(57)【要約】  本発明は、式［IおよびII］：2007534695.tif 000431を持つ化合物、およびそれらを癌の処置に使用する方法に関する。
2007534695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IまたはII：
【化１】
2007534695.tif 000426
［式中、
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、N02、OR5、NR6R7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
Bは、O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2、またはCR9R10である；
Vは、NR11または-(CR37R38)p-である（ただし、VR11がNである場合、R1はアルキルまたはシクロアルキルであるものとする）；
WおよびXは、それぞれ独立して、CまたはNである；
Yは、O、S、およびNR12から選択される；
Zは、-CR13R14-、または-(CR13R14)lNR15-である；
lは、0〜2である；
nは、WおよびXがどちらもCである場合は0〜4、XまたはWの一方がNである場合は0〜3、そしてXおよびWがどちらもNである場合は0〜2である；
pは、1〜4である；
R3、R5、R6、R7、R8、R11およびR15は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから独立して選択される；
R4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択される（ただし、
（a）R4がフェニルである場合は、
（i）R4がヒドロキシおよびアミドの両方で置換されることはなく、
（ii）R4が-NRSO2R-（式中、Rはアルキルまたはアリールである）で置換されることもなく；
（b）R4がピリジルである場合は、R4がヒドロキシおよびメトキシの両方で置換されることはなく；そして
（c）R4がピリミジニルである場合は、それが＝Oで置換されることはない）；
R9およびR10は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CN、NO2またはSO2NH2から選択される；
R13およびR14は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
Aは、以下の一つから選択される：
【化２】
2007534695.tif 000427
（式中、
Dは、SまたはOである；
mは、0〜6である；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、H、ハロゲン、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、-CN、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R28およびR29は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリールから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）；そして、
R37およびR38は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、またはアルキルである］
を持つ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
R1が、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換C1〜C4アルキル、または置換もしくは無置換C3〜C8シクロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項３】
R1が、フルオロフェニル、置換メチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項2の化合物。
【請求項４】
R2が、C1〜C4アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項５】
R4が、置換されていてもよいフェニル、ピリジノン、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピラゾリル、またはピロリジルである、請求項1の化合物。
【請求項６】
R4が、酸素、フェニル、C1〜C4アルキル、またはハロゲンで置換されている、請求項5の化合物。
【請求項７】
BがO、NHCH2、CH2またはCH(OH）であり、YがOまたはSであり、Zが-CR13R14または-NR15であり、R13、R14、およびR15がそれぞれHである、請求項1の化合物
【請求項８】
Aが、置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンである、請求項1の化合物。
【請求項９】
置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42、または-C(O)NR43R44であり、R39、R40 、R41、R42、R43、およびR44が、独立して、H、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、-NR43R44がヘテロシクロアルキルを形成する、請求項8の化合物。
【請求項１０】
Aが、-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、ハロゲン、C1〜C4アルキル、-C＝C-R45、‐C≡C-R46、アリール、またはヘテロアリールで置換されたピリジンであり、R45およびR46が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)R47、-NR39COR40、アリール、またはヘテロアリールである、請求項7の化合物。
【請求項１１】
前記C1〜C4アルキルが、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、またはヘテロアリールアルキルで置換されている、請求項10の化合物。
【請求項１２】
R41およびR42が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジルであり、R39がHであり、R40が、メチル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物。
【請求項１３】
R43およびR44がHであり、R45およびR46が、それぞれ、C1〜C4アルキル、-CH2NH2、-NH2、もしくはピロリジンで置換されていてもよい、シクロヘキセン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、またはピリジンである、請求項8の化合物。
【請求項１４】
ピリジンが、フェニル基（これはCONH2、メチル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、-CONHCH2CH2NHCH3、もしくはCH2CONH2で置換されていてもよい）、ピリジン、またはピペラジンで置換されている、請求項8の化合物。
【請求項１５】
Aが、-NR41R42または-NR39CO2R40で置換されたピリミジンである、請求項8の化合物。
【請求項１６】
R41およびR42がHまたはメチルであり、R39およびR40が独立してHまたはアルキルである、請求項15の化合物。
【請求項１７】
式III：
【化３】
2007534695.tif 000428
［式中、R1は置換されていてもよいフェニルまたはアルキルであり、ZはNHまたはNCH3であり、R2はF、Cl、CH3またはCF3であり、R3はHであり、YはOまたはSである］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項１８】
R1がC3〜C7シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、または-(CH2)n-R50であり、nが1〜3であり、R50がH、置換もしくは無置換フェニル、アミノ、アミド、CN、-C(O)2H、または-C(O)2CH3である、請求項17の化合物。
【請求項１９】
式IV：
【化４】
2007534695.tif 000429
［式中、R2はハロまたはHであり、R3はHであり、R4は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピラゾール、または置換されていてもよいピリジルであり、Aは置換されていてもよいピリジルである］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項２０】
R4が、置換されていてもよいピリジノンまたはピリジン-N-オキシドである、請求項19の化合物。
【請求項２１】
式V：
【化５】
2007534695.tif 000430
［式中、R1は、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Aは置換されていてもよいピリミジンまたはピリジンであり、R2はハロまたはHであり、R13およびR14はHであるか、それらが結合している炭素と共に全体としてシクロプロピルを形成する］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項２２】
約1.0μM未満のIC50値を持つ請求項1の化合物。
【請求項２３】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
治療有効量の請求項1の化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、c-Metなどの増殖因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害することにより抗癌剤として役立つ化合物に関する。これらの化合物を含む医薬組成物は、c-Metなどの増殖因子および抗血管新生受容体を介して作動するシグナル伝達系路に関係する（癌以外の）疾患の処置にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願）
本願は、米国仮特許出願第60/564,842号（2004年4月23日出願）および第60/639,178号（2004年12月23日出願）に関して、米国特許法第119条（e）項に基づく優先権の利益を主張し、前記仮特許出願の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、癌の処置に有用な以下の式IおよびIIを持つ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは医薬的に許容できる塩を対象とする。
【化１】
2007534695.tif 000003
［式中、
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、N02、OR5、NR6R7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
Bは、O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2、またはCR9R10である；
Vは、NR11または-(CR37R38)p-である（ただし、VR11がNである場合、R1はアルキルまたはシクロアルキルであるものとする）；
WおよびXは、それぞれ独立して、CまたはNである；
Yは、O、S、およびNR12から選択される；
Zは、-CR13R14-、または-(CR13R14)lNR15-である；
lは、0〜2である；
nは、WおよびXがどちらもCである場合は0〜4、XまたはWの一方がNである場合は0〜3、そしてXおよびWがどちらもNである場合は0〜2である；
pは、1〜4である；
R3、R5、R6、R7、R8、R11およびR15は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから独立して選択される；
R4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択される（ただし、
（a）R4がフェニルである場合は、
（i）R4がヒドロキシおよびアミドの両方で置換されることはなく、
（ii）R4が-NRSO2R-（式中、Rはアルキルまたはアリールである）で置換されることもなく；
（b）R4がピリジルである場合は、R4がヒドロキシおよびメトキシの両方で置換されることはなく；そして
（c）R4がピリミジニルである場合は、それが＝Oで置換されることはない）；
R9およびR10は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CN、NO2またはSO2NH2から選択される；
R13およびR14は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
Aは、以下の一つから選択される：
【化２】
2007534695.tif 000004
（式中、
Dは、SまたはOである；
mは、0〜6である；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、H、ハロゲン、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、-CN、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R28およびR29は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリールから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）；そして、
R37およびR38は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、またはアルキルである］。
【０００４】
（発明の詳細な記載）
本発明は、上に定義した式IおよびIIの化合物、上記化合物を使用する医薬組成物、および癌の処置に上記化合物を使用する方法を提供する。
【０００５】
本明細書において「アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、別段の定義がない限り、1〜12個の炭素原子を含有する一価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。好ましいアルキル基は、1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキル基である。アルキル基は、置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和炭化水素基である。アルキル基は、利用可能な任意の結合点で置換されていてよい。もう一つのアルキル基で置換されたアルキル基を「分枝鎖状アルキル基」ともいう。典型的アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。典型的置換基としては、以下の基の一つ以上が挙げられるが、これらに限定されるわけではない：アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、アリール、ヘテロアリール、ハロ（F、Cl、Br、Iなど）、ハロアルキル（CCl3またはCF3など）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、-COOH、-COOR、-C(O)R、-OCOR、アミノ、カルバモイル（-NHCOOR-または-OCONHR-）、尿素（-NHCONHR-）またはチオール（-SH）。
【０００６】
本明細書において「アルケニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、2〜12個の炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素二重結合とを含有する直鎖状、分枝鎖状または環状の炭化水素基を指す。アルケニル基も、利用可能な任意の結合点で置換されていてよい。アルケニル基の典型的置換基としては、アルキル基に関して上に列挙したものが挙げられる。
【０００７】
本明細書において「アルキニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、2〜12個の炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素三重結合とを含有する直鎖状、分枝鎖状または環状の炭化水素基を指す。アルキニル基も、利用可能な任意の結合点で置換されていてよい。アルキニル基の典型的置換基としては、アルキル基に関して上に列挙したものが挙げられる。
【０００８】
記号「C」の後にある下付きの数字は、その基が含有することのできる炭素原子の数を規定する。例えば「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖状または分枝鎖状の飽和炭素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、およびn-ヘキシルを包含する。文脈によっては、「C1-6アルキル」が、2つの基を架橋するC1-6アルキレンを指し、例えばプロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-メチル-ブタン-1,4-ジイルなどを包含する場合もある。「C2-6アルケニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合と2〜6個の炭素原子とを持つ直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを包含する。文脈によっては、「C2-6アルケニル」が、2つの基を架橋するC2-6アルケンジイルを指し、例えばエチレン-1,2-ジイル（ビニレン）、2-メチル-2-ブテン-1,4-ジイル、2-ヘキセン-1,6-ジイルなどを包含する場合もある。「C2-6アルキニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合と2〜6個の炭素原子とを持つ直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルを包含する。
【０００９】
本明細書において「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、炭素原子間に交互二重結合または共鳴二重結合を持たない3〜15個の炭素原子を含有するアルキルの一種である。これは1〜4個の環を含有することができる。典型的な基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、利用可能な任意の結合点で置換されていてよい。典型的な置換基として、以下の基の一つ以上が挙げられる：F、Br、またはClなどのハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、およびアルキル基に関して上述した置換基のいずれか。
【００１０】
本明細書において「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、それぞれ酸素結合（-O-）または硫黄結合（-S-）を介して結合される上述のアルキル基を表す。
【００１１】
本明細書において「アルキルオキシカルボニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、カルボニル基を介して結合されるアルコキシ基を表す。アルコキシカルボニル基は式：-C(O)ORによって表される（式中、R基は、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）。
【００１２】
本明細書において「アルキルカルボニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、カルボニル基を介して結合されるアルキル基を指す。
【００１３】
本明細書において「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、酸素結合を介して結合されるアルキルカルボニル基を表す。
【００１４】
本明細書において「アリール」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、単環式または二環式の芳香環（例えばフェニル、置換フェニルなど）、ならびに縮合している基（例えばナフチル、フェナントレニルなど）を指す。したがってアリール基は、隣接する炭素原子または適切なヘテロ原子の間に交互（共鳴）二重結合を持つ、少なくとも6個の原子を有する少なくとも一つの環を含有する（そのような環は最高で5個存在し、そこに最高で22個の原子を含有する）。アリール基は、要すれば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルS(O)m（m＝0，1，2）、またはチオールを含む（ただしこれらに限定されるわけではない）1個以上の基で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書において「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、上述のアルキル基を介して結合される上述のアリール基を表す。アラルキル基の一例はベンジル基である。
【００１６】
本明細書において「アミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、-NH2を指す。「アミノ」は、1個または2個の置換基（それらは同じであっても異なってもよく、、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニルまたはカルボキシルなどである）で置換されていてもよい。これらの置換基は、カルボン酸、本明細書に記載する任意のアルキル置換基またはアリール置換基で、さらに置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アミノ基がカルボキシルまたはカルボニルで置換されて、N-アシル誘導体またはN-カルバモイル誘導体を形成する。
【００１７】
本明細書において「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、環の少なくとも一つに少なくとも一つのヘテロ原子（O、SまたはN）を持つ、置換および無置換芳香族5員または6員単環式基、9員または10員二環式基、および11員〜14員三環式基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1個または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含有することができる。ただし、各環内のヘテロ原子の総数は4以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を持つものとする。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和、または不飽和であることができる。窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は4級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの全芳香族環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の利用可能な任意の窒素または炭素原子で結合させることができる。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、＝O、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2-アルキル、-C(＝O)アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、-NR'R''、-C(＝O)NR'R''、-CO2NR'R''、-C(＝O)NR'R''、-NR'CO2R''、-NR'C(＝O)R''、-SO2NR'R''、および-NR'SO2R''（式中、R'およびR''のそれぞれは、水素、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから、独立して選択されるか、R'およびR''が全体としてヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択される0個、1個、2個または3個の置換基を含有することができる。
【００１８】
典型的な単環式ヘテロアリール基として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００１９】
典型的な二環式ヘテロアリール基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル（benzoxaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００２０】
典型的な三環式ヘテロアリール基として、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル（phenanthrollinyl）、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において「複素環式環」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、炭素原子ならびに窒素、硫黄および/または酸素から選択される他の原子である5〜7個の環構成要素を含有する安定な飽和または部分不飽和単環式環系を指す。好ましくは、複素環式環は5員または6員の単環式環であり、窒素、酸素および/または硫黄から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する。複素環式環は置換されていてもよい。これは、複素環式環が、置換可能な一つ以上の環位置で、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ[低級]アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル（rifluoromethyl））、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ[低級]アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（前記アリールはハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立して選択される一つ以上の基によって置換されていてもよいことを意味する。そのような複素環式環の例は、イソオキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルである。複素環式環は、炭素原子を介して、または安定な構造をもたらすそのヘテロシクリルの任意のヘテロ原子を介して、親構造に結合させることができる。
【００２２】
「ヘテロ原子」という用語は、独立して選択されるO、SまたはNを意味する。原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすために水素原子を持つと考えられることに注意すべきである。
【００２３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、独立して選択される塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
【００２４】
ある官能基に「保護」という名称を付ける場合、これは、保護部位における望ましくない副反応を妨げるために、その基が修飾された形態にあることを意味する。当技術分野の技術水準を考慮し、Greene，T.W.ら「Protective Groups in Organic Synthesis」Wiley，ニューヨーク（1991）などの標準的教科書を参照すれば、本発明の化合物にとって適切な保護基は本願からわかるだろう。
【００２５】
本明細書において使用する「患者」という用語は、全ての哺乳動物種を包含する。
【００２６】
本発明の化合物と無機酸または有機酸との塩の適切な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、およびリン酸塩である。医薬的使用には不適切であるが、例えば遊離化合物IまたはII、それらの医薬的に許容できる塩の単離または精製などに使用することができる塩も、包含される。
【００２７】
一般に、本発明は、式IまたはII：
【化３】
2007534695.tif 000005
［式中、
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、N02、OR5、NR6R7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
Bは、O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2、またはCR9R10である；
Vは、NR11または-(CR37R38)p-である（ただし、VがNである場合、R1はアルキルまたはシクロアルキルであるものとする）；
WおよびXは、それぞれ独立して、CまたはNである；
Yは、O、S、およびNR12から選択される；
Zは、-CR13R14-、または-(CR13R14)lNR15-である；
lは、0〜2である；
nは、WおよびXがどちらもCである場合は0〜4、XまたはWの一方がNである場合は0〜3、そしてXおよびWがどちらもNである場合は0〜2である；
pは、1〜4である；
R3、R5、R6、R7、R8、R11およびR15は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから独立して選択される；
R4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択される（ただし、
（a）R4がフェニルである場合は、
（i）R4がヒドロキシおよびアミドの両方で置換されることはなく、
（ii）R4が-NRSO2R-（式中、Rはアルキルまたはアリールである）で置換されることもなく；
（b）R4がピリジルである場合は、R4がヒドロキシおよびメトキシの両方で置換されることはなく；そして
（c）R4がピリミジニルである場合は、それが＝Oで置換されることはない）；
R9およびR10は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CN、NO2またはSO2NH2から選択される；
R13およびR14は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
Aは、以下の一つから選択される：
【化４】
2007534695.tif 000006
（式中、
Dは、SまたはOである；
mは、0〜6である；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、H、ハロゲン、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、-CN、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R28およびR29は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリールから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）；そして、
R37およびR38は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、またはアルキルである］
を持つ化合物、またはそのそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは医薬的に許容できる塩を含む。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態では、R1が、置換もしくは無置換フェニル（例えばフルオロフェニル）、置換もしくは無置換C1〜C4アルキル（例えばメチル）、または置換もしくは無置換C3〜C8シクロアルキル（例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチル）である。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態では、R2が、C1〜C4アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態では、R4が、置換されていてもよいフェニル、または5員もしくは6員窒素含有ヘテロアリール基（例えばピリジル、ピリジノン、ピラゾリル、またはピロリジル）である。
【００３１】
本発明の一実施形態によれば、BはO、NHCH2、CH2またはCH(OH)であり、YはOまたはSであり、Zは-CR13R14または-NR15（式中、R13、R14、およびR15はそれぞれHである）である。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態では、Aが、置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり、この場合、置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42、または-C(O)NR43R44（式中、R39、R40、R41、R42、R43、およびR44は、独立して、H、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、-NR43R44がヘテロシクロアルキルを形成する）である。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、Aは、-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、ハロゲン、C1〜C4アルキル（これは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、またはヘテロアリールアルキルで置換されていてもよい）、または-C＝C-R45、-C≡C-R46（式中、R45およびR46は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)R47、-NR39COR40、アリール、またはヘテロアリールである）で置換されたピリジンであるか、あるいは、このピリジンはアリール（例えばフェニル）で置換され、そのアリールはさらに、CONH2、メチル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、-CONHCH2CH2NHCH3、またはCH2CONH2で置換されていてもよく、これらのピリジンは、ピリジル基またはピペリジル基で置換されていてもよい。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、Aは、置換されていてもよいピリミジンである。好ましい置換基としては-NR41R42または-NR39CO2R40（式中、R41およびR42は好ましくはHまたはメチルであり、R39およびR40は好ましくはHまたはアルキルである）が挙げられる。
【００３５】
本発明の一実施形態では、化合物が以下の式IIIを持つ：
【化５】
2007534695.tif 000007
［式中、R1は置換されていてもよいフェニルまたはアルキルであり、ZはNHまたはNCH3であり、R2はF、Cl、CH3またはCF3であり、R3はHであり、YはOまたはSである］。
いくつかの実施形態では、R1が、C3〜C7シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、または-(CH2)n-R50（式中、nは1〜3であり、R50はH、置換もしくは無置換フェニル、アミノ、アミド、CN、-C(O)2H、または-C(O)2CH3である）である。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、化合物が以下の式IVを持つ：
【化６】
2007534695.tif 000008
［式中、R2はハロまたはHであり、R3はHであり、R4は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピラゾール、または置換されていてもよいピリジル、ピリジノン、もしくはピリジン-N-オキシドである］。
【００３７】
本発明の一実施形態では、化合物が以下の式Vで表される：
【化７】
2007534695.tif 000009
［式中、R1は、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Aは置換されていてもよいピリミジンまたはピリジンであり、R2はハロまたはHであり、R13およびR14はHであるか、それらが結合している炭素と共に全体としてシクロアルキル（例えばシクロプロピル）を形成する］。
【００３８】
本発明は、癌などの増殖性疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物種に治療有効量の上記式IまたはIIの化合物を投与することによる方法も提供する。もう一つの実施形態として、本発明は、Metキナーゼの調整によって増殖性疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物種に、有効量の上記式IまたはIIの化合物を、少なくとも一つの他の抗癌剤と組み合わせて（同時にまたは逐次的に）投与することによる方法を提供する。好ましい実施形態では、増殖性疾患が癌である。
【００３９】
式IおよびIIの化合物のうち、いくつかは、一般に以下の反応式1〜14に従って製造することができる。これらの化合物は、当業者に知られる合成法を使って、容易に合成される。式IおよびIIの化合物の溶媒和物（例えば水和物）も、本発明の範囲に包含される。溶媒和の方法は当技術分野では広く知られている。したがって本発明の化合物は、遊離型または水和物型であることができ、下記の反応式によって例示される方法によって得ることができる。
【００４０】
本発明に記載されるピリジン類似体およびピリミジン類似体に至る一般経路を反応式1に示す。適当に置換されたピリジンまたはピリミジン1を、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、官能化されたフェノール2、4、および8で処理することにより、それぞれ所望のエーテル3、5、および9を得ることができる。化合物3のアセトアミド保護基を、メタノール中、HCl水溶液で除去すると、キー中間体5が得られる。もう一つの選択肢として、亜鉛末および塩化アンモニウムまたはアダムス(Adams)触媒（酸化白金（IV））を使って水素添加条件下でニトロ基を還元することにより、化合物9からアニリン5を得ることもできる。次に、アニリン5を例えばイソシアネート、酸塩化物でアシル化するか、カルボン酸およびカップリング試薬（例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(トリメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBroP）、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU））で処理することによって、類似体6および7を製造することができる。6のアシルチオ尿素（Y＝S、Z＝NH）の形成は、適当に置換されたイソチオシアネートでアニリン5を処理することによって達成することができる。
反応式1
【化８】
2007534695.tif 000010
T＝CR19またはN
L＝脱離基、例えばハロゲンまたはNO2
【００４１】
反応式2および3に概説する合成系路を使って、2種類の位置異性アミノピリミジン類似体14および19を製造することができる。市販の2,4-ジクロロピリミジン（10，Aldrich）から誘導されるPMB保護アミノピリジン11は、反応式1に概説したものと同じ化学反応を用いることにより、アニリン12を経由してエーテル13に変換することができる。13のPMB基は、トリフルオロ酢酸およびアニソールを使って除去することができ、その結果、化合物14が生成する。
反応式2
【化９】
2007534695.tif 000011
【００４２】
同様に、市販の4,6-ジクロロピリミジン（15，TCI America）から誘導されるPMB保護アミノピリミジン16は、PMB脱保護ステップを経て、エーテル17に変換することができる（反応式3）。17のアミンを過剰の二炭酸ジ-tert-ブチルでビス-Boc（t-ブチルオキシカルボニル）保護した後、アダムス触媒で水素添加すると、アニリン18が得られる。化合物18からは、アシル化ステップまたはチオ尿素形成ステップおよび酸性条件下でのBoc保護基の除去を経て、アミン19を得ることができる。
反応式3
【化１０】
2007534695.tif 000012
【００４３】
アミノピリダジン誘導体26は、反応式4に概説する合成系路を使って製造することができる。この合成系路は、以下の文献で言及されているものと同様の化学反応に基づいている：Chung，H.-A.ら，J. Heterocyclic Chem. 1999，36，905-910およびBryant R.D.ら，J. Heterocyclic Chem. 1995，32，1473-1476（これらの文献の開示は参照により本明細書に組み入れられる）。4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン（20，Aldrich）を、例えばテトラヒドロピラン（THP）基で保護することにより、中間体21を得ることができる。化合物21を適当に置換されたフェノールおよび塩基（すなわち水素化ナトリウム）で処理した後、ニトロ含有中間体を接触水素添加条件で還元することにより、アニリン22を得ることができる。22のアニリン基をビス-ベンジルカルバメート（Cbz）として保護した後、THP基を酸性条件下で除去することにより、化合物23を得ることができる。化合物23をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に無水トリフルオロ酢酸（TFAA）、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンで処理することにより、化合物24の3位に必要な脱離基を導入することができる。化合物24の脱離基Xを適当に置換されたアミンで置き換えた後、Cbz基を除去することにより、中間体25を生成させることができる。アニリン25は、上の反応式1〜3に記載した化学反応を使って、所望の3-アミノピリダジン類似体26に変換することができる。
反応式4
【化１１】
2007534695.tif 000013
【００４４】
2-アミノピリジン誘導体は、反応式5および6に概説する合成系路を使って製造することができる。反応式1に記載した化学反応によって誘導されるアニリン27は、ベンジルアミン中でCu粉末および炭酸カリウムと共に加熱すると、中間体28に変換することができる（反応式5）。化合物28のベンジル保護基を、パラジウム炭素を用いる接触水素添加条件下で除去すると、アミノピリジン29が得られる。中間体28または29を、カップリング試薬の存在下にイソチオシアネート30、イソシアネート32、およびカルボン酸34で処理することにより、それぞれアシルチオ尿素31、アシル尿素33、およびアミド35を得ることができる。
反応式5
【化１２】
2007534695.tif 000014
【００４５】
関連するアプローチとして、反応式1に記載する化学反応を使って得られる2-クロロピリジン中間体36は、クロロホルム中の3-クロロペルオキシ安息香酸（m-CPBA）を使って、N-オキシド37に変換することができる（WO2004/002410参照）（反応式6）。化合物37を適当に置換されたアミンで処理することにより、中間体38を得ることができる。化合物38のN-オキシドを例えばトリフェニルホスフィンで還元した後、酸性条件下でアセトアミド保護基を除去することにより、アニリン39を得ることができる。アニリン39は、上の反応式1〜5に記載した化学反応を使って、所望の類似体40に変換することができる。
反応式6
【化１３】
2007534695.tif 000015
【００４６】
40に関連する化合物への代替的アプローチでは、反応式7に図解する合成順序で、2-アミノピリジン誘導体47および48を製造することができる。この目的を達するために、塩化チオニルとの反応後にメタノール中のアンモニアで処理する2段階操作を使って、4-クロロピコリン酸（41，TCI America）を4-クロロピコリンアミド（42）に変換することができる。中間体42を、カリウムt-ブトキシドなどの塩基の存在下で、4-アミノフェノール誘導体43とカップリングすることにより、ピコリンアミド誘導体44を得ることができる。中間体44のアシル化またはアシル尿素形成により、45および46などの中間体を得ることができる。ピコリンアミド誘導体45および46を、DMF中でビス-(トリフルオロアセトキシ)-ヨードベンゼン、ピリジンおよび水で処理するか、水中で臭素、水酸化カリウムで処理すると、ホフマン転位が促進されて、所望の2-アミノピリジン誘導体47および48が生成する。反応式7
【化１４】
2007534695.tif 000016
【００４７】
チアゾール含有化合物53、57および62は、反応式8〜10に記載の合成系路を使って製造することができる。49（反応式8）または54（反応式9）の脱離基をアニリン/フェノール50で置き換えることにより、それぞれ中間体51および55を得ることができる。51および55のニトロ置換基をTHF-MeOH混合物中で亜鉛末および塩化アンモニウムを使って還元すると、それぞれアニリン52および56が生成するはずである。アニリン52および56は、上述した化学反応（前記参照）を使って、所望の化合物53および57に変換することができる。
反応式8
【化１５】
2007534695.tif 000017
反応式9
【化１６】
2007534695.tif 000018
【００４８】
アルデヒド58の還元的アミノ化はWO2004/001059（これは参照によりその全文が本明細書に組み入れられる）に記載の方法を使って達成することができ、適当に置換されたアニリン59を使用すると、ニトロ中間体60を得ることができる（反応式10）。次に、反応式8および9に記載したものと同様の化学反応を使って、所望のアミノチアゾール誘導体62を得ることができる。
反応式10
【化１７】
2007534695.tif 000019
【００４９】
ピリジン核の3位には、反応式11に概説する化学反応を使って、さまざまな置換基を組み込むことができる。この目的を達するために、4-クロロ-3-ヨードピリジン（63、Tabanella，S.ら，Org. Biomol. Chem. 2003，1，4254-4261）を、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）などの塩基の存在下で4-ニトロフェノール誘導体8とカップリングして、所望のヨウ化物中間体64を得ることができる。次に、ヨウ化物64を使って、さまざまな有機金属媒介カップリング反応を行なうことができる。その例を反応式11に図解する。ヨウ化物64を、パラジム触媒または銅触媒の存在下に、アミン（R''R'NH）、置換アルキン66、アリールボロネート67、ビニルスタンナン、およびα,β-不飽和エステルで処理することにより、それぞれ中間体65、68〜71を得ることができる。化合物65および68〜71のニトロ部分は、例えばTHF-MeOH混合物中、亜鉛末および塩化アンモニウムを使って還元することができ、得られたアニリン中間体は、上の反応式1〜5に記載した化学反応を使ってアシル化することができる。
【００５０】
次に、中間体71をα,β-不飽和アミド73に変換することができる（反応式12）。エステル71の酸促進加水分解によって誘導される化合物72を、例えばEDCI、TBTU、DCCなど（ただしこれらに限定されるわけではない）のカップリング試薬の存在下で、さまざまなアミン（R''R'NH）とカップリングすることにより、所望のアミド中間体73を得ることができる。73のニトロ部分の還元と、それに続く必須アニリン中間体のアシル化は、上の反応式1〜5に記載した化学反応を使って達成することができる。
反応式11
【化１８】
2007534695.tif 000020
反応式12
【化１９】
2007534695.tif 000021
【００５１】
中間体74をさらに修飾してプロパルギルアミン76を製造することもできる（反応式１3）。ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）などの塩基の存在下で塩化メタンスルホニルを使ってプロパルギルアルコール74のメシル化を行なうことにより、メシレート75を得ることができる。化合物75のメシレート基をさまざまなアミン（R''R'NH）で置き換えることにより、プロパルギルアミン76を得ることができる。76のニトロ部分の還元と、それに続く必須アニリン中間体のアシル化は、上の反応式1〜5に記載した化学反応を使って達成することができる。
反応式13
【化２０】
2007534695.tif 000022
【００５２】
3-アミノピリジン誘導体79および80は、反応式14に記載の合成系路に従って製造することができる。この目的を達するために、4-クロロ-3-ニトロピリジン（77、Lancaster Synthesis Ltd.）を、DMF中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、4-アミノフェノールとカップリングすることにより、ニトロ中間体78を得ることができる。上述した化学反応を使って、中間体78を所望の化合物79および80に変換することができる。79および80のアミノ置換基を、例えばアルキル化、アシル化、アリール化またはスルホン化などにより、さらに修飾することもできる。
反応式14
【化２１】
2007534695.tif 000023
【００５３】
2-アミノピリジン環の5位または3位には、それぞれヨウ化物中間体83および86を使って、置換基を組み込むことができる（反応式15および16）。2-カルボキサミド誘導体81は、上の反応式7に記載したホフマン転位プロトコールを使って、2-アミノピリジン誘導体82に変換することができる。化合物82の5位を、アセトニトリル-イソプロパノール混合物中、N-ヨードスクシンイミドでヨウ素化することにより、所望のヨウ化物中間体83を得ることができる。もう一つの選択肢として、4-クロロピリジン-2-イルカルバミン酸t-ブチル（84、CB Research and Development Inc.）を、低温でTHF中のn-ブチルリチウムと反応させた後、ヨウ素を加える2段階工程によって、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イルカルバミン酸t-ブチル（85）に変換することもできる。85のN-Boc（t-ブチルカルバメート）保護基を還流臭化水素水溶液で除去した後、塩化物中間体を、N-メチルピロリジノン（NMP）中、ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下に、高温で4-ニトロフェノール誘導体8とカップリングすることにより、ヨウ化物中間体86を得ることができる。ヨウ化物中間体83および86は、上の反応式11に記載したものと同様の化学反応を使って、さらに加工することができる。
反応式15
【化２２】
2007534695.tif 000024
反応式16
【化２３】
2007534695.tif 000025
【００５４】
メチレンで連結された（B＝CH2）類似体93および94は、反応式17に概説する合成順序に従って製造することができる。4-ブロモアニリン誘導体87のN-Boc保護によって誘導される化合物88を、低温で、臭化メチルマグネシウムで処理した後、tert-ブチルリチウムおよび2-クロロイソニコチンアルデヒド（Frey，L.F.ら，Tetrahedron Lett. 2001，42，6815-6818）で処理することにより、中間体90を得ることができる。90のピリジン環を3-クロロペルオキシ安息香酸（m-CPBA）で酸化した後、クロロ置換基をアミン（R'NH2）で置き換え、次にN-オキシド中間体をメタノール中、亜鉛およびギ酸アンモニウムで還元することにより、中間体91を得ることができる。アリルアミンを求核性アミン（R'NH2）として使用する場合は、エタノール-水混合物中、ロジウム触媒を使って、91のアミンからアリル基を除去することができる。91のヒドロキシル基は、2種類の方法によって除去することができる。例えば、パラジウム触媒の存在下で化合物91を水素化分解した後、酸性条件下（メタノール中のHCl）でアニリン上のN-Boc基を脱保護することにより、化合物92を得ることができる。もう一つの選択肢として、91のアルコールをアシル化した後、中間体をパラジウム触媒の存在下で水素化分解し、酸性条件下（塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸）でN-Boc保護基を除去することによって、化合物92を得ることもできる。次に、上の反応式1〜5に記載した化学反応を使って、中間体92をアシル化することにより、所望の化合物93および94を得ることができる。
反応式17
【化２４】
2007534695.tif 000026
【００５５】
複素環式アミド誘導体100および105は、反応式18および19に記載する合成経路に従って製造することができる。この目的を達するために、2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（97）を、市販の(E)-2-(3-メトキシアリリデン)マロン酸ジメチル（95）から出発する2段階工程で得ることができる（反応式18）。すなわち、化合物95を室温においてアニリンで処理すると中間体96が得られ、次にそれを、ジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で環化して97を生成させることができる。中間体97を塩基性条件下で加水分解することにより、2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（98）を得ることができる。次に、カルボン酸98を、DMF中、カップリング試薬、例えば1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）などの存在下で、アニリン誘導体99とカップリングすることにより、所望の化合物100を得ることができる。
反応式18
【化２５】
2007534695.tif 000027
【００５６】
ピリジルN-オキシド中間体104（反応式19）は、市販の6-ブロモピコリン酸（101）をパラジウム（0）触媒および炭酸ナトリウムの存在下でフェニル-1,3,2-ジオキサボリナン102（Aldrich）とカップリングした後、必須中間体103を高温で酸化するという2段階工程によって得ることができる。中間体104をアニリン誘導体99とカップリングすることにより、所望の化合物105を得ることができる。
反応式19
【化２６】
2007534695.tif 000028
【００５７】
式IおよびIIの化合物は、以下の癌を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）さまざまな癌の処置に有用である：
（a）癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌腫；
（b）リンパ系列の造血系腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
（c）ミエロイド系列の造血系腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
（d）間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；
（e）中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；ならびに
（f）他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化性棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫。
【００５８】
プロテインキナーゼは細胞増殖全般の調節に重要な役割を果たすので、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程（例えば良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症）の処置に役立ちうる可逆的細胞分裂抑制剤として、作用することができるだろう。
【００５９】
式IおよびIIの化合物は、アポトーシスの調整物質として、癌（上述したタイプの癌を含むが、それらに限定されるわけではない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス（herpevirus）、ポックスウイルス、エプシュタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されるわけではない）、HIV感染個体におけるAIDS発症の予防、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むが、これらに限定されるわけではない）、神経変性障害（アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、これらに限定されるわけではない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、虚血傷害（心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関係するもの）、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘発性またはアルコール性肝疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されるわけではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むが、これらに限定されるわけではない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびにがん性疼痛の処置に役立つだろう。
【００６０】
式IおよびIIの化合物は細胞RNAおよびDNA合成のレベルを調整しうる。したがってこれらの薬剤は、ウイルス感染症（HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプシュタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されるわけではない）の処置に役立つだろう。
【００６１】
式IおよびIIの化合物は癌の化学予防に役立ちうる。化学予防とは、開始変異原性事象（initiating mutagenic event）を阻止するか、既に傷害を被っている前悪性細胞の進行を阻止することによって、浸潤癌の発生を阻害すること、または腫瘍の再発を阻害することと定義される。
【００６２】
式IおよびIIの化合物は、腫瘍血管新生および転移の阻害にも役立ちうる。
【００６３】
「抗癌」剤という用語は、17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル-テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、VEGF阻害剤、例えばアバスチンなどの抗VEGF抗体、ならびにZD6474およびSU6668などの小分子を含めて、癌の処置に有用なあらゆる公知薬剤を包含し、バタラニブ、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、およびCEP-7055も含まれる。Genentechの抗Her2抗体（例えばハーセプチン）も利用することができる。適切なEGFR阻害剤として、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびセツキシマブが挙げられる。全Her（pan Her）阻害剤として、カナーチニブ（canertinib）、EKB-569、およびGW-572016が挙げられる。また、Src阻害剤、ならびにカソデックス（Casodex（登録商標））（ビカルタミド，Astra Zeneca）、タモキシフェン、MEK-1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3阻害剤、およびイマチニブなどのPDGF阻害剤も含まれる。また、充実性腫瘍への血流を遮断することにより、癌細胞への栄養供給を絶つことで癌細胞を静止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤も含まれる。アンドロゲン依存性癌腫を同様に非増殖性にする去勢も利用することができる。また、IGF1R阻害剤、非受容体チロシンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼの阻害剤、ならびにインテグリンシグナリングの阻害剤も包含される。さらなる抗癌剤として、微小管安定化剤、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標）とも呼ばれる）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）とも呼ばれる）、7-O-メチルチオメチルパクリタキセル（米国特許第5,646,176号に開示されている）、4-デスアセチル-4-メチルカーボネートパクリタキセル、3'-tert-ブチル-3'-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3'-デフェニル-3'-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル（2000年11月14日に出願された米国特許出願第09/712,352号に開示されている）、C-4メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシエポチロンA、デスオキシエポチロンB、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル]-4-アザ-17-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン（WO99/02514に開示されている）、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(アミノメチル)-4-チアゾリル]-1-メチルエテニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン（米国特許第6,262,094号に開示されている）およびその誘導体、ならびに微小管破壊剤剤も挙げられる。CDK阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体、生物学的応答調整物質、成長阻害剤、抗ホルモン治療剤、ロイコボリン、テガ���ル、ならびに造血増殖因子も適切である。
【００６４】
さらなる細胞毒性剤として、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキセート、ダカルバジン、L-アスパラギナーゼ、カンプトテシン、トポテカン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
【００６５】
活性成分を含有する医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルション、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に適した形態をとることができる。経口使用のための組成物は、当技術分野で知られる任意の医薬組成物製造方法に従って製造することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された服用しやすい調製物が得られるように、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される一つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容できる賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど、造粒剤および崩壊剤、例えば微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など、結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドンまたはアラビアゴムなど、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであることができる。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、薬物の不快な味を遮蔽するために、または消化管における崩壊および吸収を遅延させることによって、より長期間にわたって持続的作用が得られるように、公知の技法によってコーティングしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピル-セルロースなどの水溶性味マスキング材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの遅延材料を使用することができる。
【００６６】
経口用の製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提供するか、活性成分がポリエチレングリコールなどの水溶性担体またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒質と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００６７】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁剤は一つ以上の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、および一つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有することができる。
【００６８】
油性懸濁剤は、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）中または鉱油（例えば流動パラフィン）中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。服用しやすい経口調製物が得られるように、甘味剤（例えば上述したもの）および着香剤を添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ-トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することによって、保存することができる。
【００６９】
水を加えることによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に挙げたものによって例示される。その他の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が含まれていてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって、保存することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルションの形態をとることもできる。油相は植物油、例えばオリーブオイルおよび落花生油、もしくは鉱油、例えば流動パラフィン、またはそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤として、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを挙げることができる。エマルションは甘味剤、着香剤、保存剤および酸化防止剤も含有することができる。
【００７１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどを使って製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤、ならびに酸化防止剤も含有することができる。
【００７２】
医薬組成物は滅菌注射用水溶液剤の形態をとることができる。使用してもよい許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。
【００７３】
滅菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。例えば、まずダイズ油とレシチンとの混合物に活性成分を溶解することができる。次に、その油性溶液を水およびグリセロール混合物に投入し、加工してマイクロエマルションを形成させる。
【００７４】
注射用溶液剤または注射用マイクロエマルションは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。もう一つの選択肢として、本化合物の循環濃度が一定に維持されるような方法で、溶液剤またはマイクロエマルションを投与することが有利な場合もある。そのような一定濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を利用することができる。そのような装置の一例は、Deltec CADD-PLUS（商標）モデル5400静脈内ポンプである。
【００７５】
医薬組成物は、筋肉内投与用および皮下投与用の滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態をとることができる。この懸濁剤は、上述したような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使って、公知の技術で製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、非経口的に許容できる無毒性希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤（例えば1,3-ブタンジオール中の溶液剤）であることもできる。また、滅菌不揮発性油(fixed oil)は、溶媒または懸濁媒として便利に使用される。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に役立つ。
【００７６】
式IおよびIIの化合物は、薬物を直腸投与するために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるので直腸内では融解して薬物を放出することになるような適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、製造することができる。そのような材料として、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、さまざまな分子量を持つポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【００７７】
局所外用には、式Iの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ジェル剤、溶液剤または懸濁剤などを使用する。（本願において局所外用は洗口剤および含嗽剤を包含するものとする）。
【００７８】
本発明のための化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルおよび鼻腔内送達装置の局所外用により、鼻腔内に投与するか、当業者によく知られている形態の経皮皮膚貼付剤を使って経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形態で投与する場合、投薬は、当然、その投薬レジメンの全体を通して、断続的にではなく連続的になる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、さまざまな分子量を持つポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使って、坐剤の形で送達することもできる。
【００７９】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合、通常、1日量は処方医によって決定され、投与量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重症度に応じて変動するだろう。
【００８０】
固定用量として製剤化する場合、上記複合製品には、上述の投与量範囲内の本発明化合物と、それぞれ認可された投与量範囲内の他の医薬活性物質または処置とを使用する。また、複合製剤が不適切である場合には、式IおよびIIの化合物を、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と共に逐次的に投与することもできる。本発明では投与順序に制限はなく、式IおよびIIの化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤を投与する前に投与してもよいし、公知の抗癌剤または細胞毒性剤を投与した後に投与してもよい。
【００８１】
アッセイ
本発明化合物の薬理学的性質は、いくつかの薬理アッセイによって確認することができる。本発明の化合物およびその塩を使って、以下の典型的薬理アッセイを行なった。
Metキナーゼアッセイ
【表１】
2007534695.tif 000029
【表２】
2007534695.tif 000030
【００８２】
Metキナーゼアッセイに使用するインキュベーション混合物は、合成基質ポリGlu：Tyr（4：1）、ATP、ATP-γ-33P、および緩衝液（Mn++および/またはMg++、DTT、BSAおよびトリス緩衝液を含有するもの）を含有する。反応を27℃で60分間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸（TCA）を最終濃度が4％になるように添加することによって停止した。Filtermateユニバーサルハーベスター（Packard Instrument Co.，コネチカット州メリデン）を使ってGF/Cユニフィルタプレート（Packard Instrument Co.，コネチカット州メリデン）上にTCA沈殿物を集め、TopCount 96ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co.，コネチカット州メリデン）を使って濾液を定量した。キナーゼ活性の50％を阻害するのに必要な濃度（IC50）を決定するために、用量応答曲線を作成した。化合物を10mMになるようにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、6つの濃度で、それぞれ4重に評価した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は1％である。IC50値は非線形回帰分析によって求め、16％の変動係数（SD/平均，n＝6）を持っていた。
【００８３】
本発明の好ましい化合物は、0.01〜100μMのIC50値でMetキナーゼを阻害する。最も好ましい化合物は0.5μM未満のIC50値を持つ。
【００８４】
本発明のさらなる主題は、癌、炎症および関節炎の制御を含む上述した用途のための医薬品であって、少なくとも一つの上記式IおよびIIの化合物またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の少なくとも一つを含有するもの、ならびに上述の増殖性疾患に対抗する活性（癌、炎症および/または関節炎に対抗する活性を含む）を持つ医薬品を製造するための上記式IおよびIIの化合物の使用も包含する。
【００８５】
以下の実施例および製造例では、本発明を製造し使用する方法および工程を説明するが、それらは限定ではなく例示である。本願特許請求の範囲によって定義される本発明の要旨および範囲に包含される実施形態は他にも存在しうると理解すべきである。
（実施例）
【００８６】
以下に、本発明の好ましい実施形態である実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。反応は全て、乾燥窒素雰囲気下または乾燥アルゴン雰囲気下で、絶えず磁気撹拌しながら行なった。蒸発および濃縮は全て、減圧下にロータリーエバポーレーターで行なった。市販の試薬は、改めて精製することなく、受け取ったものをそのまま使用した。溶媒は市販の無水等級とし、さらなる乾燥または精製は行なわずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm）を使って行なった。
【００８７】
分析用逆相（RP）HPLCは、Phenomenex Luna C18 S5 4.6mm×50mmカラムまたはYMC S5 ODS 4.6×50mmカラムを使って行なった。いずれの場合も、以下の移動相系で、4分間の直線的勾配（100％A：0％B→0％A：100％B）を使用した：A＝90％H2O/MeOH＋0.2％H3PO4；B＝90％MeOH/H2O＋0.2％H3PO4、流速＝4mL/分、220nmで検出。
【００８８】
分取用逆相（RP）HPLCは、以下のカラムの一つで、10％メタノール、90％水、0.1％TFA（溶媒A）と90％メタノール、10％水、0.1％TFA（溶媒B）とを用いる直線的勾配溶出、220nmでの検出で行なった：A-島津S5 ODS-VP 20×100mmカラム、流速は20mL/分；B-YMC S5 ODS 30×100mmカラム、流速は20mL/分；C-Phenomonex 30×250mmカラム、流速は10mL/分；D-YMC S5 ODS 20×250mmカラム、流速は10mL/分；E-YMC S10 ODS 50×500mmカラム、流速は50mL/分；またはF-YMC S10 ODS 30×500mmカラム、流速は20mL/分。
【００８９】
最終生成物は全て、1H NMR、RP HPLC、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ESI MS）または大気圧イオン化質量分析（API MS）によって特徴づけた。1H NMRスペクトルは500MHz JEOL装置または400MHz Bruker装置を使って取得した。13C NMRスペクトルは100または125MHzで記録した。磁場強度は、溶媒ピークに対するδ（百万分率，ppm）の単位で表し、ピークの多重度は以下のように示す：s，一重線；d，二重線；dd，二重線の二重線；dm，多重線の二重線；t，三重線；q，四重線；br s，幅広い一重線；m，多重線。
【００９０】
よく使用する試薬には以下の略号を用いる：BocまたはBOC：カルバミン酸t-ブチル；Fmoc：カルバミン酸9H-フルオレニルメチル；TEA：トリエチルアミン；NMM：N-メチルモルホリン；Ms：メタンスルホニル；DIEAまたはDIPEA：ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基；NMP：N-メチルピロリジノン；BOP試薬：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(トリメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；EDCI：1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；RTまたはrt：室温；tR：保持時間；h：時間；min：分；PyBroP：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；TBTU：O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；DMAP：4-N,N-ジメチルアミノピリジン；HOBtまたはHOBT：ヒドロキシベンゾトリアゾール；Na(OAc)3BH：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；HOAc：酢酸；TFA：トリフルオロ酢酸；LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；EtOAc：酢酸エチル；DMF：ジメチルホルムアミド；THF：テトラヒドロフラン；DCE：1,2-ジクロロエタン；Et2O：ジエチルエーテル；DCM：ジクロロメタンまたは塩化メチレン；m-CPBA：4-クロロペルオキシ安息香酸。
【実施例１】
【００９１】
【化２７】
2007534695.tif 000031
N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)マロンアミド
【化２８】
2007534695.tif 000032
A）4-(4-アミノフェノキシ)ピリジン
4-クロロピリジン塩酸塩（Aldrich，3.0g，20.0mmol）のジメチルスルホキシド（40mL）溶液を4-アミノフェノール（Aldrich，2.1g，20.0mmol）および水酸化ナトリウムペレット（2.0g，50.0mmol）で処理し、その混合物を100℃で18時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、氷-水混合物（300g）に注ぎ込み、Et2O（150mL×3）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）し、濃縮することにより、4-(4-アミノフェノキシ)アニリンを淡黄色固体（3.5g，94％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.38（dd，2H，J＝5.5，1.5Hz），6.83-6.79（m，4H），6.63-6.59（m，2H），5.13（br s，2H）；MS（ESI+）m/z 187.2 (M＋H)+。
【００９２】
【化２９】
2007534695.tif 000033
B）3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸
3-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル（Aldrich，5.0mL，40mmol）の塩化メチレン（100mL）溶液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン（8.4mL，48mmol）を加え、次に4-フルオロアニリン（Aldrich，3.6mL，38mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、100mLの飽和NaHCO3溶液でクエンチした。水層をクロロホルム（100mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を黄色油状物として得た。この油状物は静置すると固化した（10g）。1H NMR（CDCl3）δ 9.30（br s，1H），7.55（m，2H），7.05（t，2H，J＝8.8Hz），4.28（q，2H，J＝7.2Hz），3.49（s，2H），1.35（t，3H，J＝7.1Hz）；MS（ESI+）m/z 226.11 (M＋H)+。
【００９３】
上記のエステルをエタノール100mLに溶解し、0℃に冷却した。1N NaOH水溶液（100mL）を加え、反応を0℃で1時間撹拌した。エタノールを除去するために反応を減圧下で濃縮した。その水溶液をEtOAc（50mL）で抽出した後、1N HCl水溶液で酸性にした。その水溶液をEtOAc（100mL×5）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を黄色固体（6.31g，84％）として得た。それを、これ以上精製せずに使用した。1H NMR（DMSO-d6）δ12.9（br s，1H），10.3（br s，1H），7.59（m，2H），7.16（t，2H，J＝8.9Hz），3.34（s，2H）；MS（ESI+）m/z 198.43 (M＋H)+。
【００９４】
C）N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)マロンアミド
4-(4-アミノフェノキシ)ピリジン（93mg，0.50mmol）のDMF溶液を3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（99mg，0.50mmol）、DIPEA（113μL，0.65mmol）およびTBTU（209mg，0.65mmol）で処理し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮することでDMFを除去し、残渣をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。EtOAc相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、標題の化合物を灰白色泡状物（140mg，76％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.30（s，1H），10.24（s，1H），8.43（dd，2H，J＝5.5，1.5Hz），7.70（d，2H，J＝9.1Hz），7.63-7.60（m，2H），7.17-7.14（m，4H），6.89（dd，2H，J＝5.5，1.5Hz），3.46（s，2H）；MS（ESI+）m/z 365.9 (M＋H)+。
【実施例２】
【００９５】
【化３０】
2007534695.tif 000034
1-(4-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
【化３１】
2007534695.tif 000035
A）4-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン
4,6-ジクロロピリミジン（Aldrich，0.74g，5.0mmol）、2-フルオロ-4-ニトロフェノール（Aldrich，0.79g，5.0mmol）およびDMF（10ml）の混合物を炭酸カリウム（0.72g，5.2mmol）で処理し、80℃で3時間加熱した。その混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をイソプロピルエーテルで摩砕することにより、4-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジンを黄色固体（1.3g，94％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.80（s，1H），8.51（dd，1H，J＝8.6，2.5Hz），8.31（d，1H，J＝9.1Hz），7.87（d，1H，J＝9.1Hz），7.84（s，1H）。
【００９６】
【化３２】
2007534695.tif 000036
B）4-クロロ-6-(2-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン
4-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン（1.3g，4.8mmol）のメタノール（120mL）溶液をラネーニッケル（1.5g，水性スラリー）で処理し、反応混合物を（ラテックス風船からの）水素のブランケット下に室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2と水とに分配した。塩化メチレン相を分離し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。1-2％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、4-クロロ-6-(2-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジンを白色固体（600mg，52％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.64（s，1H），7.39（s，1H），6.97（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），6.46（dd，1H，J＝13.1，2.5Hz），6.38（dd，1H，J＝8.6，2.5Hz），5.44（br s，2H）；MS（ESI+）m/z 240.04 (M＋H)+。
【００９７】
C）1-(4-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
塩化4-フルオロフェニルアセチル（Lancaster，0.52g，3.0mmol）をNaSCN（0.27g，3.3mmol）とEtOAc（12mL）の混合物に加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を、4-クロロ-6-(2-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジンの1：1 EtOAc/CH2Cl2（5ml）溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/H2Oに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。10-35％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製することにより、標題の化合物を黄色結晶性固体（0.85g，65％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.40（s，1H），11.81（s，1H），8.67（s，1H），7.90（dd，1H，J＝12.1，2.0Hz），7.62（s，1H），7.47-7.41（m，2H），7.38-7.35（m，2H），7.17（t，2H，J＝8.8Hz），3.81（s，2H）；MS（ESI+）m/z 434.98 (M＋H)+。
【実施例３】
【００９８】
【化３３】
2007534695.tif 000037
1-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)-3-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)チオ尿素
4-(4-アミノフェノキシ)ピリジン（実施例1の化合物A）および実施例2の化合物Cの製造について概説した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。収率：10％。1H NMR（CDCl3）δ12.3（s，1H），8.63（s，1H），8.49,（d，2H，J＝6.2Hz），7.71（d，2H，J＝8.9Hz），7.31-7.27（m，2H），7.14-7.09（m，4H），6.90（dd，2H，J＝4.8，1.4Hz），3.73（s，2H）；MS（ESI+）m/z 382.2 (M＋H)+。
【実施例４】
【００９９】
【化３４】
2007534695.tif 000038
N1-(4-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
4-クロロ-6-(2-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン（29mg，0.12mmol，実施例2の化合物B）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（26mg，0.13mmol，実施例1の化合物B）のDMF（1.5mL）溶液をDIPEA（24μl，0.14mmol）およびTBTU（46mg，0.14mmol）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc（25mL）で希釈し、有機相を食塩水（20mL×3）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。1-3％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製することにより、標題の化合物を白色固体（35mg，78％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.49（s，1H），10.25（s，1H），8.65（s，1H），7.78（d，1H，J＝12.1Hz），7.63-7.57（m，3H），7.40-7.34（m，2H），7.16（t，2H，J＝8.8Hz），3.48（s，2H）；MS（ESI+）m/z 419.21 (M＋H)+。
【実施例５】
【０１００】
【化３５】
2007534695.tif 000039
N1-(3-フルオロ-4-(6-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
N1-(4-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド（100mg，0.42mmol，実施例4）のn-BuOH（3mL）溶液を2Mメチルアミン/THF（0.2mL）で処理し、スクリューキャップバイアル中、80℃で12時間加熱した。その混合物を濃縮し、0.1％TFAを含有するMeOH-H2Oの勾配を用いる分取用HPLCで、残渣を精製した。生成物含有画分を凍結乾燥することにより、標題の化合物を淡黄色固体（60mg，34％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.58（s，1H），10.36（br s，2H），8.19（br s，1H），7.76（d，1H，J＝12.1Hz），7.64-7.62（m，2H），7.36-7.27（m，2H），7.15（dd，2H，J＝8.8，8.8Hz），5.95（br s，1H），3.49（s，2H），2.80（s，3H）；MS（ESI+）m/z 414.16 (M＋H)+。
【実施例６】
【０１０１】
【化３６】
2007534695.tif 000040
6-(2-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
【化３７】
2007534695.tif 000041
A）N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)-6-クロロピリミジン-4-アミン
4,6-ジクロロピリミジン（Aldrich，1.48g，10.0mmol）、2,4,6-トリメトキシベンジルアミン塩酸塩（2.33g，10.0mmol）、DIPEA（4.8mL，27.7mmol）、およびn-BuOH（50mL）の混合物を100℃で2時間加熱した。その混合物を冷却し、水（200mL）で希釈し、沈殿した生成物を、減圧濾過により、ブフナー漏斗上に集めた。生成物を冷水、エーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、灰白色固体（2.8g，90％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.28（s，1H），7.38（s，1H），6.49（s，1H），6.25（s，2H），4.34（s，2H），3.77（s，9H）。
【０１０２】
【化３８】
2007534695.tif 000042
B）6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン
N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)-6-クロロピリミジン-4-アミン（2.2g，7.11mmol）、2-フルオロ-4-ニトロフェノール（1.1g，7.0mmol）、および2-メトキシエチルエーテル（50mL）の混合物を160℃で60時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O（200mL）に注ぎ込んだ。固体を集め、2M Na2CO3水溶液およびH2Oで洗浄した後、ブフナー漏斗上で減圧乾燥した。粗生成物をジオキサン（40mL）中のTFA（20mL）で処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。EtOAc相を分離し、乾燥し（MgSO4）、濃縮し、1-2％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン（440mg，31％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.31（dd，1H，J＝10.4，2.5Hz），8.14（dd，1H，J＝9.8，2.0Hz），8.04（s，1H），7.61（dd，1H，J＝8.3，8.3Hz），7.07（s，2H），6.02（s，1H）；MS（ESI+）m/z 251.15 (M＋H)+。
【０１０３】
【化３９】
2007534695.tif 000043
C）6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン（439mg，1.2mmol）、BOC2O（261mg，1.2mmol）、DMAP（10mg）、およびTHF（10mL）の混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。1-2％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製することにより、6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを白色固体（110mg，26％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.59（s，1H），8.39（dd，1H，J＝8.8，1.1Hz），8.32（dd，1H，J＝10.3，2.4Hz），8.15（ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz），7.67（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），7.45（s，1H），1.44（s，9H）；MS（ESI-）m/z 349.08 (M-H)。
【０１０４】
【化４０】
2007534695.tif 000044
D）6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（11mg，0.031mmol）のMeOH（2mL）溶液をPtO2で処理し、反応混合物を（ラテックス風船からの）水素のブランケット下で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮することにより、6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（8mg，81％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.62（s，1H），8.43（d，1H，J＝2.5Hz），8.36（dd，1H，J＝9.8，2.5Hz），8.36（dd，1H，J＝9.8，2.5Hz），8.20-8.17（m，1H），7.71（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），7.49（s，1H），1.48（s，9H）。
【０１０５】
E）6-(2-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（8mg，0.025mmol）および(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（6mg，0.031mmol，実施例1の化合物B）、TBTU（11mg，0.034mmol）、ならびにDIPEA（6μL，0.030mmol）から、実施例1の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。1-1.5％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体（10mg，80％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.48（s，1H），10.46（s，1H），10.25（s，1H），8.39（s，1H），7.74-7.77（m，1H），7.62（d，1H，J＝5.5Hz），7.61（d，1H，J＝4.9Hz），7.36-7.30（m，2H），7.17-7.13（m，2H），3.48（s，2H），1.46（s，9H）；MS（ESI+）m/z 500.12 (M＋H)+。
【実施例７】
【０１０６】
【化４１】
2007534695.tif 000045
6-(2-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
【化４２】
2007534695.tif 000046
A）6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（実施例6の化合物C，44mg，0.13mmol）の無水DMF（1mL）溶液を氷浴中で冷却し、60％NaH（44mg，0.16mmol）で処理し、同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物をヨードメタン（10μL，0.15mmol）で処理し、0〜5℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。その混合物をH2O（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、生成物（35mg，74％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.57（d，1H，J＝1.1Hz），8.37（dd，1H，J＝9.8，3.0Hz），8.19（ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz），7.71（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），7.66（s，1H），3.38（s，3H），1.51（s，9H）。
【０１０７】
【化４３】
2007534695.tif 000047
B）6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
1：1 EtOH/MeOH（2mL）中の6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの混合物をPtO2（10mg）で処理し、反応混合物を（ラテックス風船からの）H2のブランケット下で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮することにより、所望の生成物（30mg，75％）を明褐色固体として得た。MS（ESI+）m/z 365.13 (M＋H)+。
【０１０８】
C）6-(2-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
EtOAc/CH2Cl2中の6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（30mg，0.068mmol）、塩化4-フルオロフェニルアセチル（Lancaster，15mg，0.088mmol）およびNaSCN（9mg，0.11mmol）から、実施例2の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。1-40％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー により、標題の化合物（30mg，83％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.40（s，1H），11.79（s，1H），8.55（s，1H），7.86（dd，1H，J＝12.1，2.5Hz），7.54（d，1H，J＝1.1Hz），7.45-7.35（m，4H），7.20-7.14（ddd，2H，J＝8.8，8.8，2.1Hz），3.81（s，2H），3.36（s，3H），1.49（s，9H）；MS（ESI+）m/z 530.09 (M＋H)+。
【実施例８】
【０１０９】
【化４４】
2007534695.tif 000048
1-(3-フルオロ-4-(6-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
6-(2-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（実施例7，25mg，0.047mmol）を4M HCl/1,4-ジオキサン（3mL）で処理し、室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとに分配した。EtOAc相を分離し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。1％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（10mg，50％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.37（s，1H），11.77（s，1H），8.09（s，1H），7.82（d，1H，J＝11.6Hz），7.41-7.35（m，5H），7.32-7.28（m，1H），7.19-7.14（m，2H），3.81（s，2H），2.78（s，3H）；MS（ESI+）m/z 430.07 (M＋H)+。
【実施例９】
【０１１０】
【化４５】
2007534695.tif 000049
1-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
【化４６】
2007534695.tif 000050
A）6-(N,N-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン
6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン（実施例6の化合物B，150mg，0.60mmol）、BOC2O（275mg，1.26mmol）、DMAP（5mg）、およびTHF（20mL）の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。5-15％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（180mg，67％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.62（d，1H，J＝1.0Hz），8.42-8.39（m，1H），8.21（ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz），7.77（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），7.49（d，1H，J＝1.1Hz），1.49（s，18H）；MS（ESI+）m/z  451.12 (M＋H)+。
【０１１１】
【化４７】
2007534695.tif 000051
B）6-(N,N-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン
トルエン（5mL）およびMeOH（3mL）中の6-(N,N-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン（175mg，0.38mmol）の混合物をPtO2（35mg）で処理し、反応混合物を（ラテックス風船からの）H2のブランケット下で15時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、1-10％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、生成物（110mg，68％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.56（s，1H），7.17（s，1H），6.97（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），6.46（dd，1H，J＝12.6，2.5Hz），6.38（dd，1H，J＝8.8，2.5Hz），5.40（s，2H），1.89（s，18H）。
【０１１２】
【化４８】
2007534695.tif 000052
C）1-(4-(N,N-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
EtOAc/CH2Cl2中の6-(N,N-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン（20mg，0.048mmol）、塩化4-フルオロフェニルアセチル（Lancaster，10mg，0.062mmol）、およびNaSCN（95mg，0.062mmol）から、実施例2の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。10-20％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（23mg，77％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.40（s，1H），11.79（s，1H），8.59（s，1H），7.88（dd，1H，J＝12.5，1.8Hz），7.46-7.41（m，2H），7.38-7.35（m，3H），7.17（dd，2H，J＝8.8，8.8Hz），3.81（s，2H），1.47（s，18H）；MS（ESI+）m/z 616.12 (M＋H)+。
【０１１３】
D）1-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
1-(4-(N,N-ジ-tert-ブチルカルボニル-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素（18mg，0.029mmol）および4M HCl/ジオキサン（1.5mL）の混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を分離し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、1-2％MeOH/CH2Cl2を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題の化合物（12mg，99％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.38（s，1H），11.77（s，1H），8.05（s，1H），7.83（dd，1H，J＝12.3，1.8Hz），7.41-7.35（m，3H），7.31（dd，2H，J＝8.8，8.8Hz），7.17（t，1H，J＝8.8Hz），7.02（s，2H），5.89（s，1H），3.81（s，2H）；MS（ESI+）m/z 416.06 (M＋H)+。
【実施例１０】
【０１１４】
【化４９】
2007534695.tif 000053
N1-1-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
【化５０】
2007534695.tif 000054
A）N1-(4-(N,N-ジ-tert-ブチルカルボニル-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
DMF中の6-(N,N-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン（実施例9の化合物B，20mg，0.048mmol）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，14mg，0.072mmol）、DIPEA（12μL，0.069mmol）の混合物から、実施例1の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。15-50％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（23mg，80％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.47（s，1H），10.24（s，1H），8.58（d，1H，J＝1Hz），7.77（dd，1H，J＝12.9，1.8Hz），7.63-7.60（m，2H），7.37-7.36（m，2H），7.32（s，1H），7.15（t，2H，J＝8.8Hz），1.47（s，18H）；MS（ESI+）m/z 600.17 (M＋H)+。
【０１１５】
B）N1-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
N1-(4-(N,N-ジ-tert-ブチルカルボニル-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド（20mg，0.032mmol）から、実施例9の化合物Dの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物（13mg，98％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.42（s，1H），10.24（s，1H），8.03（s，1H），7.73（d，1H，J＝11.0Hz），7.61（dd，2H，J＝9.2，4.9Hz），7.33-7.30（m，1H），7.28-7.23（m，1H），7.18-7.13（m，2H），6.89（s，2H），5.80（s，1H），3.47（s，2H）；MS（ESI+）m/z 400.09 (M＋H)+。
【実施例１１】
【０１１６】
【化５１】
2007534695.tif 000055
1-(4-(6-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化５２】
2007534695.tif 000056
A）N-(4-メトキシベンジル)-6-クロロピリミジン-4-アミン
4,6-ジクロロピリミジン（Aldrich，3.6g，24.2mmol）、4-メトキシベンジルアミン（2.7g，19.7mmol）、DIPEA（5ml，28.8mmol）、およびn-BuOHの混合物を3時間、加熱還流した。その混合物を濃縮し、残渣をH2O（150mL）およびEtOAc（175mL）で処理した。EtOAc相を分離し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、標題の化合物（4.5g）を得て、それを、これ以上精製せずに使用した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.29（s，1H），8.13（br s，1H），7.25（d，2H，J＝8.2Hz），6.90（d，2H，J＝8.2Hz），6.56（s，1H），4.48（s，2H），3.75（s，3H）。
【０１１７】
【化５３】
2007534695.tif 000057
B）N-(4-メトキシベンジル)-6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン
N-(4-メトキシベンジル)-6-クロロピリミジン-4-アミン（2.3g，9.2mmol）、2-フルオロ-4-ニトロフェノール（1.45g，9.2mmol）、DIPEA（15mL）、および2-メトキシエチルエーテル（75mL）の混合物を、密封した耐圧瓶中、160℃で50時間加熱した。その混合物を冷却し、破砕した氷（200g）に注ぎ、EtOAc（200mL）で処理した。10分間激しく撹拌した後、不溶物を濾去した。EtOAc相を飽和Na2CO3水溶液（100mL）、食塩水（100mL×3）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。得られたゴム状固体をイソプロピルエーテルで摩砕することにより、標題の化合物（1.75g，76％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.32（dd，1H，J＝10.2，2.0Hz），8.15（d，2H，J＝9.2Hz），8.05（br s，1H），7.61（dd，1H，J＝8.4，8.4Hz），7.26（d，2H，J＝8.5Hz），6.91（d，2H，J＝8.5Hz），6.14（br s，1H），4.48（br s，2H），3.74（s，3H）。
【０１１８】
【化５４】
2007534695.tif 000058
C）N-(4-メトキシベンジル)-6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン
N-(4-メトキシベンジル)-6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン（150mg，0.41mmol）の1：1 MeOH/THF（20mL）溶液を塩化アンモニウム（0.22g，4.1mmol）および亜鉛末（＜20ミクロン，0.27g，4.2mmol）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物に亜鉛末（150mg）を追加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、70℃で20分間加熱した。その混合物を濾過することで無機固体を除去し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと食塩水とに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（145mg，99％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.10（br s，1H），7.76（br s，1H），7.21（d，2H，J＝8.6Hz），6.88（d，3H，J＝8.6Hz），6.44（dd，1H，J＝12.7，2.0Hz），6.36（dd，1H，J＝8.3，2.3Hz），5.79（s，1H），4.41（br s，2H），3.73（s，3H）；MS（ESI+）m/z 341.18 (M＋H)+。
【０１１９】
【化５５】
2007534695.tif 000059
D）2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート
シアン酸銀（0.912g，6.08mmol，1.05当量）を塩化4-フルオロフェニルアセチル（Lancaster，0.794ml，5.79mmol，1.0当量）のトルエン（16ml）溶液に室温で加えた。反応混合物を遮光し、加熱還流した。60分後に、その混合物を室温に冷却し、濾過（Acrodisc，PTFE 0.2μM）することにより、0.36M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液を得て、それを、これ以上精製せずに使用した。
【０１２０】
E）1-(4-(6-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
N-(4-メトキシベンジル)-6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン（88mg，0.26mmol）のTHF（2mL）溶液を0.36M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（0.72mL，0.26mmol）で処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテルで摩砕することにより、標題の化合物（125mg，93％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.00（s，1H），10.50（s，1H），8.09（s，1H），7.85（br s，0.5 H），7.66（d，1H，J＝12.6Hz），7.36-7.15（m，9.5 H），6.88（d，1H，J＝8.1Hz），5.91（s，1H），4.42（br s，2H），3.72（s，2H），3.71（s，3H）；MS（ESI+）m/z 520.14 (M＋H)+。
【実施例１２】
【０１２１】
【化５６】
2007534695.tif 000060
N1-(4-(6-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
DMF中のN-(4-メトキシベンジル)-6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン（実施例11の化合物C，200mg，0.59mmol）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，128mg，0.65mmol）、TBTU（228mg，0.71mmol）、およびDIPEA（123μL，0.71mmol）から、実施例1の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。イソプロピルエーテルによる摩砕で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（250mg，82％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.43（s，1H），10.25（s，1H），8.09（s，1H），7.85（s，1H），7.72（dd，1H，J＝9.1，5.0Hz），7.62（dd，2H，J＝8.8，5.0Hz），7.31-7.21（m，4H），7.15（dd，2H，J＝8.8，8.8Hz），6.88（m，2H），5.90（s，1H），4.42（br s，2H），3.71（s，3H），3.46（s，2H）；MS（ESI+）m/z 520.14 (M＋H)+。
【実施例１３】
【０１２２】
【化５７】
2007534695.tif 000061
1-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化５８】
2007534695.tif 000062
A）N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
市販の2-フルオロ-4-ニトロフェノールから、Burckhalter，J.H.ら（J. Am. Chem. Soc. 1948，70，1363）の手順に従って、標題の化合物の製造した。ニトロフェノール（5.73g，36.5mmol）および無水酢酸（3.72g，36.5mmol）を酢酸（20mL）に溶解してから、PtO2（150mg）を加えた。反応混合物をH2雰囲気（50psi）下に室温で24時間振とうした。形成された沈殿物を減圧濾過によって集め、濾紙を酢酸（25mL）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（2.0g）を得た。濾紙上に残っている固体をMeOHで処理して生成物を溶解させ、Pt2Oを濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を1：1 EtOAc/ヘキサン類（200mL）で摩砕することにより、標題の化合物の第2収穫を得た（1.8g，全体で62％）。1H NMR（DMSO-d6）δ9.83（s，1H），9.51（s，1H），7.50（dd，1H，J＝13.6，2.5Hz），7.03（d，1H，J＝8.5Hz），6.84（dd，1H，J＝9.3，9.3Hz），1.98（s，3H）；MS（ESI+）m/z 170.23 (M＋H)+。
【０１２３】
【化５９】
2007534695.tif 000063
B）N-(4-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
4,6-ジクロロピリミジン（1.50g，10.0mmol）、N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド（1.70g，10.0mmol）、K2CO3（1.8g，13.0mmol）、およびDMF（15mL）の混合物を70℃で1.5時間加熱した。その混合物を元の体積の半分まで濃縮し、氷浴で冷却した。その混合物をH2O（100mL）で処理して生成物を沈殿させ、それを減圧濾過によって集めた。生成物をH2Oで洗浄し、漏斗上で終夜、減圧乾燥することにより、標題の化合物（2.0g，71％）を灰色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.26（s，1H），8.67（s，1H），7.78（dd，1H，J＝12.6，2.0Hz），7.56（s，1H），7.37-7.30（m，2H），2.08（s，3H）；MS（ESI+）m/z 282.10 (M＋H)+。
【０１２４】
【化６０】
2007534695.tif 000064
C）N-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（1.0g，3.5mmol）および約7M NH3/MeOH（5mL）の混合物を密封耐圧瓶中、100℃で、2時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。まず50％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とし、次に5％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（175mg，20％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.17（s，1H），8.02（s，1H），7.70（dd，1H，J＝13.2，2.2Hz），7.26（dd，1H，J＝8.8，2.2Hz），7.22（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），6.89（br s，2H），2.05（s，3H）；MS（ESI+）m/z 263.15 (M＋H)+。
【０１２５】
【化６１】
2007534695.tif 000065
D）6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン
N-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（175mg，0.67mmol）、1M HCl（6mL）、およびMeOH（2mL）の混合物を3時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、Na2CO3水溶液で塩基性（pH 8）にし、EtOAc（25mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（140mg，96％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.02（s，1H），6.89（dd，1H，J＝9.0，9.0Hz），6.80（br s，2H），6.43（dd，1H，J＝12.7，2.8Hz），6.35（dd，1H，J＝8.8，2.2Hz），5.67（s，1H），5.34（br s，2H）。
【０１２６】
E）1-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
THF中の6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-アミン（92mg，0.42mmol）および0.36M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，1.3mL，0.45mmol）から、実施例11について上述したように、標題の化合物を製造した。1：1 EtOH/H2Oで摩砕してから、無水EtOHで摩砕することにより、粗生成物を精製した。生成物を減圧乾燥することにより、標題の化合物（100mg，60％）を得た。合わせた濾液をEtOAcで抽出し洗浄することにより、純度がわずかに落ちる生成物の第2収穫（45mg，27％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.99（s，1H），10.50（s，1H），8.01（s，1H），7.65（dd，1H，J＝12.6，2.1Hz），7.33（dd，2H，J＝8.1，6.0Hz），7.28（dd，1H，J＝8.6，2.0Hz），7.22（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），7.17-7.12（m，2H），6.89（br s，2H），5.80（s，1H），3.71（s，2H）；MS（ESI+）m/z 400.09 (M＋H)+。
【実施例１４】
【０１２７】
【化６２】
2007534695.tif 000066
N1-(4-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
【化６３】
2007534695.tif 000067
A）2-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン
2,4-ジクロロピリミジン（Aldrich，0.74g，5.0mmol）、2-フルオロ-4-ニトロフェノール（Avacado，0.79g，5.0mmol）、K2CO3（0.76g，5.5mmol）、およびDMF（50mL）の混合物を100℃で2時間加熱した。その混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液（100mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、2-フェノキシピリミジン位置異性体と4-フェノキシピリミジン位置異性体の混合物を黄色固体として得た。10-40％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、それら位置異性体を分離することにより、標題の化合物（0.71g，53％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.76（dd，1H，J＝6.0，1.6Hz），8.43 (dt, 1H，J＝9.8，2.2Hz），8.23（dd，1H，J＝8.8，1.6Hz），7.80（dt，1H，J＝9.8，2.2Hz），7.48（dd，1H，J＝6.0，2.2Hz）。
【０１２８】
【化６４】
2007534695.tif 000068
B）N-(4-メトキシベンジル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン（0.66g，2.44mmol）、4-メトキシベンジルアミン（0.34g，3.45mmol）、K2CO3（0.37g，2.66mmol）、およびDMF（15mL）の混合物を100℃で1時間加熱した。その混合物を冷却し、H2O（100mL）で希釈し、EtOAc（100mL）で抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液および食塩水でそれぞれ2回洗浄した。有機物を乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、粗生成物を得た。1-3％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（275mg，29％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.40-8.21（m，2H），8.16（dd，1H，J＝8.8，1.7Hz），7.98（br s，0.5H），7.73-7.55（m，1.5 H），7.16（br s，1H），6.85-6.71（m，3H），6.37（s，1H），4.43（br s，1H），3.95（br s，1H），3.69（s，3H）。
【０１２９】
【化６５】
2007534695.tif 000069
C）N-(4-メトキシベンジル)-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-2-アミン
実施例11の化合物Cについて記述した手順と同様の手順を使って、N-(4-メトキシベンジル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-2-アミン（270mg，0.73mmol）を、1：1 THF/MeOH（20mL）中、亜鉛末（475mg，7.3mmol）およびNH4Cl（387mg，7.3mmol）で還元することにより、標題の化合物を得た。1-3％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（235mg，95％）を褐色の薄膜として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.01（s，1H），7.65（br s，0.5 H），7.49（br s，0.5H），7.08（br s，1H），6.83（br s，2H），6.81（m，1H），6.69（br s，2H），6.39（br s，0.5H），6.31（br s，0.5H），6.01（m，1H），5.26（br s，2H），4.24（br s，1H），3.95（br s，1H），3.61（s，3H）；MS（ESI+）m/z 341.16 (M＋H)+。
【０１３０】
D）N1-(4-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
実施例1の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、N-(4-メトキシベンジル)-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-2-アミン（34mg，0.10mmol）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，22mg，0.11mmol）、TBTU（39mg，0.12mmol）およびDIPEA（23mL，0.17mmol）から、標題の化合物を得た。生成物を3：1 イソプロピルエーテル/EtOAcで摩砕することにより、標題の化合物（35mg，61％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.47（br s，1H），10.26（s，1H），8.15（s，1H），7.77（m，3H），7.61（m，2H），7.35-7.25（m，2H），7.15（dd，2H，J＝8.8，8.8Hz），6.81-6.73（m，2H），6.24（s，1H），4.32（br s，1H），3.96（br s，1H），3.68（s，1H），3.48（s，2H）；MS（ESI+）m/z 520.14 (M＋H)+。
【実施例１５】
【０１３１】
【化６６】
2007534695.tif 000070
1-(4-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
N-(4-メトキシベンジル)-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-2-アミン（実施例14の化合物C，34mg，0.10mmol）のTHF（1ml）溶液を0.36M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.31mL，0.11mmol）で処理し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、固体をまず3：1 イソプロピルエーテル/EtOAcで摩砕してから、CH2Cl2で摩砕することにより、標題の化合物（32mg，62％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.47（s，1H），10.26 (s,1H），8.15（s，1H），7.76（d，1H，J＝12.6Hz），7.61（dd，3H，J＝9.1，5.0Hz），7.29（s，2H），7.31-7.21（m，3H），6.81（s，3H），6.24（s，1H），4.32（s，1H），3.96（s，1H），3.68（s，3H），3.48（s，2H）；MS（ESI+）m/z 520.14 (M＋H)+。
【実施例１６】
【０１３２】
【化６７】
2007534695.tif 000071
N1-(4-(2-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
TFA（1mL）中のN1-(4-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド（実施例14，25mg，0.048mmol）、アニソール（52mg，0.48mmol）の混合物を85℃で6時間加熱した。TFAを減圧下で除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。1-2％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（12mg，63％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.00（s，1H），10.51（s，1H），8.02（s，1H），7.66（dd，1H，J＝12.6，2.0Hz），7.42-7.31（m，2H），7.32-7.27（m，1H），7.23（t，2H，J＝8.6Hz），7.16（t，2H，J＝9.1Hz），6.91（s，2H），3.73（s，2H）；MS（ESI+）m/z 400.11 (M＋H)+。
【実施例１７】
【０１３３】
【化６８】
2007534695.tif 000072
1-(4-(2-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例16について記述した手順と同様の手順を使って、1-(4-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（実施例15，20mg，0.039mmol）から、標題の化合物を製造した。まずEtOAcを、次に1-2％MeOH/CH2Cl2を溶離液とするSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（10mg，62％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.01（s，1H），10.52（s，1H），8.20（d，1H，J＝6.0Hz），7.70（dd，1H，J＝12.1，2.0Hz），7.36-7.30（m，6H），7.16（dd，2H，J＝8.8，8.8Hz），6.45（d，1H，J＝6.1Hz），3.73（s，2H）；MS（ESI+）m/z  400.09 (M＋H)+。
【実施例１８】
【０１３４】
【化６９】
2007534695.tif 000073
N1-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド・塩酸塩
【化７０】
2007534695.tif 000074
A）N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド（実施例13の化合物A，1.33g，7.87mmol）、2-クロロ-4-ニトロピリジン（Aldrich，1.24g，7.87mmol）、K2CO3（1.6g，11.8mmol）、およびDMF（25mL）の混合物を100℃で9時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。30-80％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（1.6g，73％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.24（s，1H），8.65（s，1H），7.89-7.64（m，1H），7.56（s，1H），7.46-7.19（m，2H），2.06（s，3H）；MS（ESI+）m/z 281.16 (M＋H)+。
【０１３５】
【化７１】
2007534695.tif 000075
B）N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（0.98g，3.5mmol）、m-クロロペルオキシ安息香酸（＞90％，1.3g，7.6mmol）、およびCHCl3（(50mL）の混合物を、室温で60時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をEt2O（100mL×2）で摩砕することにより、標題の化合物（0.89g，87％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.25（s，1H），8.34（d，1H，J＝7.1Hz），7.80（d，1H，J＝13.2Hz），7.49（d，1H，J＝3.3Hz），7.33（d，2H，J＝4.9Hz），7.02（dd，1H，J＝7.1，3.3Hz），2.06（s，3H）；MS（ESI-）m/z 295.04 (M-H）。
【０１３６】
【化７２】
2007534695.tif 000076
C）N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（205mg，0.62mmol）、4-(2-アミノエチル)モルホリン（Aldrich，169mg，1.30mmol）、および無水EtOHの混合物を16時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O（3mL）で処理し、10g Varian C-18カートリッジにのせた。そのカートリッジを、まずH2Oで溶出させ、次に30％MeOH/H2Oで溶出させた。所望の生成物を含有する画分をプールし、体積が5mLになるまで濃縮し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、標題の化合物（100mg，40％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.22（s，1H），7.84（d，1H，J＝6.1Hz），7.77（dd，1H，J＝13.2，2.2Hz），7.31（dd，1H，J＝8.8，2.2Hz），7.24（t，1H，J＝8.8Hz），6.41（m，1H），6.13（dd，1H，J＝5.5，2.2Hz），5.81（d，1H，J＝2.2Hz），3.60-3.52（m，4H），3.31-3.28（m，2H），2.38（t，2H，J＝7.1Hz），2.34（m，4H），2.06（s，3H）；MS（ESI+）m/z 405.22 (M＋H)+。
【０１３７】
【化７３】
2007534695.tif 000077
D）N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)フェニル)アセトアミド（100mg，0.26mmol）、およびポリスチレン上のポリマー担持トリフェニルホスフィン（1.4〜2.0mmol/g）（500mg）ならびにDMF（2mL）の混合物を、135℃で15時間撹拌した。その混合物を濾過することで樹脂を除去し、樹脂をDMFおよびEtOAcで洗浄した。濾液および洗液を合わせて濃縮した。分取用HPLC（島津S5 VP-ODS 20×100mm）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（45mg，46％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.33（s，1H），8.02（d，1H，J＝6.6Hz），7.84（dd，1H，J＝13.2，2.0Hz），7.39-7.31（m，2H），6.52（s，1H），6.10（s，1H），3.83（br s，4H），3.64（m，2H），3.28（m，6H），2.08（s，3H）；MS（ESI+）m/z 375.12 (M＋H)+。
【０１３８】
【化７４】
2007534695.tif 000078
E）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2-アミン・塩酸塩
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（40mg）、MeOH（1mL）、および6M HCl（0.2mL）の混合物を3時間、加熱還流した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を凍結乾燥することにより、標題の化合物（30mg，76％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.12（br s，1H），8.85（br s，1H），7.95（d，1H，J＝7.2Hz），7.08（dd，1H，J＝8.8，8.8Hz），6.65-6.63（m，2H），6.54（d，1H，J＝8.3Hz），6.31（br s，1H），3.85（m，6H），3.33（m，6H）；MS（ESI-）m/z 373.14 (M-H）。
【０１３９】
F）N1-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2-アミン・塩酸塩（15mg，0.043mmol）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，10mg，0.052mmol）、TBTU（17mg，0.052mmol）、DIPEA（30μL）、およびDMF（1mL）の混合物から、実施例1の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。粗生成物を分取用HPLC（島津S5 VP-ODS 20×100mm）で精製した。HPLC精製によって得た生成物を1M HClで処理し、凍結乾燥することにより、標題の化合物（10mg，40％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.37（s，1H），10.05（s，1H），9.90（br s，1H），7.90（d，1H，J＝6.1Hz），7.75（d，1H，J＝13.2Hz），7.58-7.55（m，2H），7.53-7.50（m，1H），7.40（d，1H，J＝8.8Hz），7.24（t，1H，J＝8.8Hz），7.08-7.03（m，3H），6.39（d，1H，J＝6.1Hz），6.11（s，1H），3.80-3.81（m，4H），3.67-3.65（m，2H），3.47（br s，2H），3.20（br s，4H）；MS（ESI+）m/z 512.12 (M＋H)+。
【実施例１９】
【０１４０】
【化７５】
2007534695.tif 000079
N1-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
【化７６】
2007534695.tif 000080
A）N1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
2-フルオロ-4-ニトロフェノール（Avacado，1.00g，6.37mmol）のテトラヒドロフラン（4mL）およびメタノール（6mL）溶液に、0℃で、亜鉛末（2.08g，31.8mmol，＜10ミクロン）を加え、次に塩化アンモニウム（1.70g，31.8mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。その不均一混合物を、メタノールを使って、Celite（登録商標）の薄いパッド越しに濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、4-アミノ-2-フルオロフェノールを褐色固体として得て、それを、これ以上精製せずに使用した（656mg，81％）。
【０１４１】
3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，197mg，1.00mmol）をジメチルホルムアミド（4mL）に溶解した。トリエチルアミン（140μL，1.00mmol）を加え、その溶液を0℃に冷却した。4-アミノ-2-フルオロフェノール（実施例19のステップA，127mg，1.00mmol）を加えた後、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬，442mg，1.00mmol）を加えた。反応を室温まで温めた後、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで塩化メチレンを除去し、水を加えて生成物を沈殿させた。濾過および水を使った摩砕により、標題の化合物（211mg，69％）を白色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ7.61-7.57（m，2H），7.51（dd，1H，J＝13，2.5Hz），7.08-6.99（m，3H），6.88（t，1H，J＝9.4Hz），3.51（s，2H）；MS（ESI+）m/z 307.44 (M＋H)+。
【０１４２】
B）N1-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
N1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド（31mg，0.10mmol）、酢酸銅(II)（27mg，0.15mmol）、ピリジン-4-イルボロン酸（25mg，0.20mmol）、およびピリジン（16μL，0.20mmol）を、この順序で、圧力管に入れた。その管に塩化メチレン（0.5mL）を投入し、密封した。反応を120℃で5時間撹拌した。5％メタノール/酢酸エチルを使って、反応混合物をシリカゲル越しに濾過した。濃縮後に、粗生成物を分取用HPLCで精製した。適当な画分を濃縮することでメタノールを除去し、得られた水溶液を飽和NaHCO3溶液（5mL）で塩基性にした。その水溶液をEtOAc（10mL×3）で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を4N HCl/ジオキサンで処理し、濃縮した。水と共に凍結乾燥することにより、標題の化合物（8mg，21％）を黄色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.31（d，2H，J＝6.1Hz），7.72（dd，1H，J＝12.7，2.4Hz），7.49-7.46（m，2H），7.27-7.25（m，1H），7.15（t，1H，J＝8.8Hz），6.97（t，2H，J＝8.7Hz），6.85（dd，2H，J＝5.1，1.2Hz），3.46（s，2H）；MS（ESI+）m/z 384.21 (M＋H)+。
【実施例２０】
【０１４３】
【化７７】
2007534695.tif 000081
N1-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
【化７８】
2007534695.tif 000082
A）2-フルオロ-4-アミノフェノール
MeOH（100ml）中の酸化白金（0.010g）および2-フルオロ-4-ニトロフェノール（Aldrich，1.24g，7.78mmol，1.0当量）の混合物を、50psiのH2雰囲気下に、室温で撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（1.00g，100％）を固体として得て、それを、これ以上精製せずに使用した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.57（s，1H），6.46-6.47（m，1H），6.33-6.46（m，1H），6.19-6.21（m，1H），4.79（s，2H）；MS（ESI+）m/z 128 (M＋H)+。
【０１４４】
【化７９】
2007534695.tif 000083
B）4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン
水素化ナトリウム（60％，0.104g，2.60mmol，1.1当量）を2-フルオロ-4-アミノフェノール（0.30g，2.36mmol，1.0当量）のDMF（6.5mL）溶液に室温で加え、反応混合物を30分間撹拌した。2-クロロ-4-ニトロピリジン（Aldrich，0.374g，2.36mmol，1.0当量）を加え、反応混合物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaCl水溶液でクエンチし、酢酸エチル（70mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を10％LiCl水溶液（70mL×3）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（0.430g，76％）を得て、それを、これ以上精製せずに使用した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.27（d，1H，J＝5.7Hz），6.90-7.04（m，3H），6.42-6.54（m，2H），5.54（s，2H）；MS（ESI+）m/z 239 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：239.0387，実測値：239.0391。
【０１４５】
C）N1-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニルマロンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（0.091mL，0.525mmol，2.5当量）を、4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン（0.050g，0.21mmol，1.0当量）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，0.041g，0.21mmol，1.0当量）、およびPyBroP（0.117g，0.252mmol，1.2当量）のCH2Cl2（1.0mL）溶液に、0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、12時間撹拌した。反応混合物を飽和NaCl水溶液でクエンチし、その混合物をCH2Cl2（20mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merck，40-63μM，230-240メッシュ，3/1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製することにより、標題の化合物（0.056g，64％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.61（s，1H），10.34（s，1H），8.36-8.38（m，1H），7.91-7.93（m，1H），7.67-7.71（m，2H），7.46-7.48（m，2H），7.04-7.26（m，4H），3.56（s，2H）；MS（ESI+）m/z 418 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：418.0770，実測値：418.0767。
【実施例２１】
【０１４６】
【化８０】
2007534695.tif 000084
1-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
塩化4-フルオロフェニルアセチル（Aldrich，0.072mL，0.525mmol，2.5当量）を、チオシアン酸ナトリウム（0.056g，0.695mmol，3.3当量）の酢酸エチル（2.0mL）溶液に、室温で加え、反応混合物を1.5時間撹拌することにより、2-(4-フルオロフェニル)エタノイルイソチオシアネートの溶液（0.263M）を得た。4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン（0.050g，0.21mmol，1.0当量）のCH2Cl2（1.0mL）溶液を、2-(4-フルオロフェニル)エタノイルイソチオシアネート溶液に滴下し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merck，40-63μM，230-240メッシュ，3/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題の化合物（0.058g，64％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.46（s，1H），11.84（s，1H），8.35-8.33（m，1H），8.02-8.33（m，1H），6.99-7.52（m，8H），3.84（s，2H）；MS（ESI+）m/z 434 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：434.0542，実測値：434.0547。
【実施例２２】
【０１４７】
【化８１】
2007534695.tif 000085
N1-(4-(2-(ベンジルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
【化８２】
2007534695.tif 000086
A）4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
二炭酸ジ-tert-ブチル（0.920g，4.22mmol，4.5当量）を、4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン（実施例20の化合物B，0.224g，0.939mmol，1.0当量）およびトリエチルアミン（0.391mL，3.00mmol，3.0当量）のTHF（10mL）溶液に加え、反応混合物を55℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1N HClでクエンチした。その溶液をCH2Cl2（70mL×3）で抽出し、合わせた有機抽出物を1N NaOH（100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merck，40-63μM，230-240メッシュ，4：1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題の化合物（0.270g，85％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.35-8.36（m，1H），7.55-7.57（m，1H），7.45-7.46（m，1H），7.21-7.24（m，1H），6.96-6.97（m，2H），1.40（s，9H）；MS（ESI+）m/z 339 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：339.0912，実測値：339.0915。
【０１４８】
【化８３】
2007534695.tif 000087
B）tert-ブチル 4-(2-(ベンジルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバメート
4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（0.100g，0.295mmol，1.0当量）を、dppf.PdCl2（Matrix Scientific，0.011g，0.0148mmol，0.05当量）、dppf（0.012g，0.022mmol，0.075当量）、およびNaOt-Bu（0.040g，0.414mmol，1.4当量）の脱気トルエン溶液に、室温で加えた。反応混合物にベンジルアミン（0.045mL，0.414mmol，1.4当量）を加え、得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N HClでクエンチし、その溶液をCHCl3（50mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を1N NaOH（70mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merck，40-63μM，230-240メッシュ，2：1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題の化合物（0.020g，17％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ7.80-7.90（m，1H），7.35-7.45（m，1H），7.19-7.24（m，3H），6.91-6.93（m，2H），6.59（br m，1H），6.10-6.20（m，1H），5.75（br m，1H），5.30-5.40（m，1H），4.34（s，2H），1.46（s，9H）；MS（ESI+）m/z 410 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：410.1880，実測値：410.1884。
【０１４９】
【化８４】
2007534695.tif 000088
C）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-ベンジルピリジン-2-アミン・塩酸塩
ジオキサン中の無水HCl（4N，2.00mL，8.00mmol，165当量）を4-(2-(ベンジルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（0.020g，0.0489mmol，1.0当量）に加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（0.017g，100％）を固体として得て、それを、これ以上精製せずに使用した。MS（ESI+）m/z 310 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：310.1356，実測値：310.1364。
【０１５０】
D）N1-(4-(2-(ベンジルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（0.014mL，0.081mmol，3.5当量）を4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-ベンジルピリジン-2-アミン・塩酸塩（0.008g，0.023mmol，1.0当量）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，0.005g，0.023mmol，1.0当量）、およびPyBroP（0.013g，0.028mmol，1.2当量）のCH2Cl2（1.0mL）溶液に、0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCクロマトグラフィー（YMC-ODS-A．C-18．S10，30×500mm，0.1％TFAを含む20-90％水性MeOH，30分勾配で溶出）で精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、混合物をCHCl3（10mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（0.0025g，45％）を固体として得た。MS（ESI+）m/z 489 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：489.1738，実測値：489.1743。
【実施例２３】
【０１５１】
【化８５】
2007534695.tif 000089
1-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化８６】
2007534695.tif 000090
A）3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン
水素化カリウム（30％，0.520g，3.90mmol，3.0当量）を2-フルオロ-4-アミノフェノール（実施例20の化合物A，0.254g，2.00mmol，1.5当量）のDMF（5.0mL）溶液に室温で加え、反応混合物を15分間撹拌した。4-クロロ-ピリジン（Aldrich，0.200g，1.30mmol，1.0当量）を加え、反応混合物を150℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1N NaOHでクエンチし、その溶液を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を1N NaOH水溶液（30mL×2）で洗浄した後、10％LiCl水溶液（50mL×3）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.44-8.46（m，2H），6.89-7.03（m，1H），6.87-6.88（m，2H），6.44-6.56（m，2H），5.51（s，2H）；MS（ESI+）m/z 205 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：205.0777，実測値：205.0775。
【０１５２】
B）1-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
シアン酸銀（0.912g，6.08mmol，1.05当量）を、遮光した塩化4-フルオロフェニルアセチル（Aldrich，0.794mL，5.79mmol，1.0当量）のトルエン（16mL）溶液に室温で加えた。反応混合物を60分間加熱還流した後、室温に冷却した。反応混合物を濾過し（Acrodisc，PTFE 0.2μM）、得られた2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート溶液（0.36M，0.75mL，0.27mmol，1.1当量）を、3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン（0.050g，0.245mmol，1.0当量）のCH2Cl2（2.0mL）溶液に、室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaCl水溶液でクエンチし、その混合物をCH2Cl2（30mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merck，40-63μM，230-240メッシュ，0-5％MeOH/CHCl3で溶出）で精製することにより、標題の化合物（0.043g，46％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.60（s，1H），8.47（s，2H），7.77-7.80（m，1H），6.92-7.48（m，8H），3.75（s，2H）；MS（ESI+）m/z 384 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：384.1160，実測値：384.1147。
【実施例２４】
【０１５３】
【化８７】
2007534695.tif 000091
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化８８】
2007534695.tif 000092
A）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-ベンジルピリジン-2-アミン
ベンジルアミン（9.1mL，83.8mmol，20当量）を、密封管中で、4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン（実施例20の化合物B，1.0g，4.19mmol，1.0当量）、銅粉末（0.266g，4.19mmol，1.0当量）およびK2CO3（0.578g，4.19mmol，1.0当量）に加え、160℃に12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaCl水溶液でクエンチした。その溶液を酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用逆相HPLC（YMC C-18 ODS-A S10 50×500mm，0.1％TFAを含む10-90％水性MeOH，30分勾配で溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮した。濃縮物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、CH2Cl2（100mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（0.675g，52％）を固体として得た。1H NMR（CD3OD)δ7.78-7.80（m，1H），7.28-7.30（m，5H），6.80-6.90（m，1H），6.52-6.55（m，2H），6.18-6.20（m，1H），5.87-5.88（m，1H），4.40（s，2H）；MS（ESI+）m/z 310 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：310.1356，実測値：310.1360。
【０１５４】
【化８９】
2007534695.tif 000093
B）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン
水酸化パラジウム/炭素（10％，0.050g）を、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-ベンジルピリジン-2-アミン（0.245g，0.790mmol，1.0当量）の5％HCO2H-MeOH（10mL）溶液に、（風船からの）水素のブランケット下、室温で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、Celite（登録商標）越しに濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取用HPLC（YMC ODS-A S10 30×500mm，0.1％TFAを含む10-90％水性MeOH，30分勾配）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮した。濃縮物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、混合物をCHCl3（35mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（0.045g，26％）を固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ7.62-7.63（m，1H），6.77-6.82（m，1H），6.38-6.47（m，2H），6.09-6.11（m，1H），5.83-5.84（m，1H）；MS（ESI+）m/z 220 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：220.0886，実測値：220.0877。
【０１５５】
C）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート（実施例11の化合物D，0.362M，0.351mL，0.127mmol，1.3当量）を4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（0.022g，0.100mmol，1.0当量）のCH2Cl2（2.0mL）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で13時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merckgel 40-63μM，230-240メッシュ，1：1 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標題の化合物（0.025g，64％）を固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ7.62-7.67（m，2H），7.23-7.29（m，2H），7.07-7.12（m，2H），6.95-6.99（m，2H），6.12-6.14（m，1H），5.86-5.87（m，1H），3.61（s，2H）；MS（ESI+）m/z 399 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：399.1269，実測値：399.1269。
【０１５６】
別法として、実施例24を以下の方法で製造した：
【化９０】
2007534695.tif 000094
A'）4-クロロピコリンアミド
4-クロロピコリン酸（TCI America，5.4g，34.2mmol，1.0当量）および塩化チオニル（30mL）の不均一混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷浴中、アンモニアのMeOH溶液（7N，45mL）で処理し、反応混合物を15分間撹拌した。次に、氷浴を除去し、反応を室温まで温めた後、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcからの再結晶で精製することにより、生成物（5.14g，96％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.61-8.63（m，1H），8.21（m，1H），8.03-8.04（m，1H），7.76-7.83（m，2H）；MS（ESI+）m/z 157 (M＋H)+。
【０１５７】
【化９１】
2007534695.tif 000095
B'）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド
4-アミノ-2-フルオロフェノール（実施例20の化合物A，0.81g，6.4mmol，1.0当量）のDMF（6.5mL）溶液を、室温で、カリウムtert-ブトキシド（0.79g，7.1mmol，1.1当量）で処理し、反応混合物を1時間撹拌した。4-クロロピコリンアミド（1.0g，6.4mmol，1.0当量）を加え、反応混合物を110℃に8時間加熱した。反応を室温に冷却し、反応混合物を水でクエンチした。得られた不均一溶液を濾過し、固形物を水で洗浄した。固体を少量のMeOHで摩砕した後、Et2Oで摩砕した。固体を濾過し、減圧下で乾燥することにより、生成物（1.3g，82％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.49-8.50（m，1H），8.12（br s，1H），7.71（br s，1H），7.35-7.36（m，1H），7.14-7.16（m，1H），7.01-7.06（m，1H），6.44-6.47（m，2H），5.53（s，2H）；MS（ESI+）m/z 248 (M＋H)+。
【０１５８】
【化９２】
2007534695.tif 000096
C'）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネートの溶液（実施例11の化合物D，トルエン中0.29M，54.9mL，15.9mmol，2.1当量）を、10/3 DCM/DMF（65mL）中の4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド（1.86g，7.53mmol，1.0当量）に室温で加え、反応混合物を17時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl3に再溶解した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、有機画分を分離し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1/3 ヘキサン/EtOAcで溶出した後、生成物を溶出させるためにCHCl3中の5％MeOHで溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮することにより、生成物（2.2g，69％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.62（s，1H），8.54（d，1H，J＝5.60Hz），8.16-8.19（m，1H），7.76-7.84（m，2H），7.35-7.49（m，5H），7.16-7.23（m，3H），3.76（s，2H）；MS（ESI+）m/z 427 (M＋H)+。HRMS（ESI+）計算値：427.1218，実測値：427.1214。
【０１５９】
D'）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
ビス-(トリフルオロアセトキシ)-ヨードベンゼン（Aldrich，3.09g，7.20mmol，1.4当量）を、1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（2.19g，5.14mmol，1.0当量）、水（0.241mL，13.4mmol，2.6当量）およびピリジン（1.62mL，20mmol，3.9当量）のDMF（20mL）溶液に、室温で加え、反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、Et2Oで抽出し、有機層を捨てた。水層を1N NaOHで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を10％LiCl水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0-5％MeOH/CHCl3で溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮した。0℃に冷却したTHF（50mL）に残渣を溶解し、無水HCl（4N，10mL，40mmol，7.8当量）で処理した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌したところ、不均一な溶液が得られた。その溶液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標題の化合物（1.38g，63％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.09（s，1H），10.65（s，1H），7.97-8.00（m，1H），7.83-7.90（m，3H），7.35-7.48（m，4H），7.15-7.21（m，2H），6.70-6.72（m，1H），6.16-6.17（m，1H），3.77（s，2H）；MS（ESI+）m/z 399 (M＋H)+。HRMS（ESI+）計算値：399.1269；実測値：399.1258。元素分析（C20H16N4O3F2・1.0HCl・0.22H2Oとして）計算値：C；54.75，H；4.01，N；12.77，Cl；8.08.実測値：C；54.75，H；4.35，N；4.35，Cl；8.06。
【実施例２５】
【０１６０】
【化９３】
2007534695.tif 000097
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド
ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL，0.200mmol，2.0当量）を、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，0.022g，0.100mmol，1.0当量）、2-フルオロ-5-メチル安息香酸（Aldrich，0.015g，0.100mmol，1.0当量）、EDCI（0.021g，0.11mmol，1.1当量）およびHOBT（0.014g，0.100mmol，1.0当量）のDMF（0.700mL）溶液に、室温で加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CHCl3（10mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取用HPLC（YMC ODS-A S10 30×500mm，0.1％TFAを含む30-90％水性MeOH，30分勾配）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮した。濃縮物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、その混合物をCHCl3（30mL×3）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（0.014g，40％）を固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ7.67-7.80（m，2H），7.36-7.45（m，3H），7.03-7.14（m，2H），6.14-6.16（m，1H），5.89-5.90（m，1H），2.29（s，3H）；MS（ESI+）m/z 356 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：356.1211，実測値：356.1203。
【実施例２６】
【０１６１】
【化９４】
2007534695.tif 000098
N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（0.105mL，0.604mmol，3.3当量）を、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，0.040g，0.183mmol，1.0当量）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，0.054g，0.274mmol，1.5当量）、およびPyBroP（0.139g，0.298mmol，1.6当量）のCH2Cl2（2.0mL）溶液に、0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、その溶液をCHCl3（10mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merck 40-63μM，230-240メッシュ，0-6％MeOH/CHCl3で溶出）で精製することにより、標題の化合物（0.056g，77％）を固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ7.67-7.68（m，2H），7.48-7.52（m，2H），7.13-7.25（m，1H），7.10-7.12（m，1H），6.94-6.99（m，2H），6.16-6.17（m，1H），5.88-5.89（m，1H），3.30（s，2H）；MS（ESI）m/z 399 (M-H+)；HRMS（ESI+）計算値：399.1269，実測値：399.1261。
【実施例２７】
【０１６２】
【化９５】
2007534695.tif 000099
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオ尿素
塩化4-フルオロフェニルアセチル（Aldrich，0.017mL，0.126mmol，2.5当量）をチオシアン酸ナトリウム（0.014g，0.176mmol，3.5当量）の酢酸エチル（1.0mL）溶液に室温で加え、反応混合物を1.5時間撹拌することにより、2-(4-フルオロフェニル)エタノイルイソチオシアネート溶液（0.126M）を得た。4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，0.011g，0.050mmol，1.0当量）をCH2Cl2（1.0mL）に溶解し、2-(4-フルオロフェニル)エタノイルイソチオシアネート（0.126M，0.50mL，0.063mmol，1.3当量）を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Merck，40-63μM，230-240メッシュ，0-6％MeOH/CHCl3で溶出）で精製することにより、標題の化合物（0.008g，38％）を固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ7.85-7.95（m，1H），7.67-7.69（m，1H），7.13-7.28（m，4H），6.95-7.00（m，2H），6.05-6.15（m，1H），5.90-5.91（m，1H），3.65（s，2H）；MS（ESI+）m/z 415 (M＋H)+；HRMS（ESI+）計算値：415.1040，実測値：415.1041。
【実施例２８】
【０１６３】
【化９６】
2007534695.tif 000100
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化９７】
2007534695.tif 000101
A）N-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（実施例18の化合物B，62mg，0.21mmol）、4-フルオロアニリン（47mg，0.42mmol）、および2-メトキシエチルエーテル（91mL）の混合物を140℃で15分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、EtOAc（20mL）で希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し（数回）、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物と親ピリジンとの4：1混合物を明褐色油状物（45mg，58％）として得た。この生成物を、これ以上精製せずに、後続のステップに使用した。MS（ESI+）m/z 372.1 (M＋H)+。
【０１６４】
【化９８】
2007534695.tif 000102
B）N-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)フェニル)アセトアミド（45mg）、ポリスチレン上のポリマー担持トリフェニルホスフィン（約3mmol/g）（200mg，Fluka）およびDMF（3mL）の混合物を、135℃で48時間加熱した。樹脂を濾去し、DMFおよびEtOAcで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で濃縮した。30-80％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（22mg，51％）を淡紅色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.24（s，1H），8.99（s，1H），8.03（d，1H，J＝6.3Hz），7.80（dd，1H，J＝13.0，2.1Hz），7.63-7.60（m，2H），7.36-7.29（m，2H），7.05（dd，1H，J＝9.1，8.6Hz），6.44（dd，1H，J＝5.5，2.2Hz），6.09（d，1H，J＝2Hz），2.07（s，3H）；MS（ESI+）m/z 356.7 (M＋H)+。
【０１６５】
【化９９】
2007534695.tif 000103
C）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド（18mg，0.051mmol）、6M HCl（0.1mL，0.60mmol）およびMeOH（1.5mL）の混合物を2時間、加熱還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にした後、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（14mg，88％）を赤色ゴム質として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.97（s，1H），7.98（d，1H，J＝5.8Hz），7.64-7.60（m，2H），7.05（dd，2H，J＝9.1，8.8Hz），6.97（dd，1H，J＝9.4，8.8Hz），6.51（dd，1H，J＝13.3，2.6Hz），6.40（ddd，2H，J＝9.0，6.2，2.1Hz），6.08（d，1H，J＝2.0Hz），5.44（br s，2H）；MS（ESI+）m/z 314.17 (M＋H)+。
【０１６６】
D）1-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン（11mg，0.035mmol）のTHF（1mL）溶液を氷浴で冷却し、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネートのトルエン溶液（実施例11の化合物D，250μL，0.070mmol）で処理し、室温で2時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで摩砕することにより、標題の化合物（11mg，65％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.04（s，1H），10.56（s，1H），9.01（s，1H），8.03（d，1H，J＝5.6Hz），7.77（dd，1H，J＝13.3，2.0Hz），7.63-7.60（m，2H），7.41-7.31（m，5H），7.19-7.14（m，2H），7.05（dd，1H，J＝9.1，8.5Hz），6.43（dd，1H，J＝6.2，2.1Hz），6.10（d，1H，J＝2.1Hz），3.74（s，2H）；MS（ESI+）m/z 493.2 (M＋H)+。
【実施例２９】
【０１６７】
【化１００】
2007534695.tif 000104
N1-(4-(6-(4-(ベンジルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
【化１０１】
2007534695.tif 000105
A）N-(4-(6-(4-(ベンジルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（実施例13の化合物B，281mg，1.00mmol）、4-ベンジルオキシアニリン（Aldrich，398mg，2.00mmol）、および2-メトキシエチルエーテル（2mL）の混合物を160℃で45分間加熱した。冷却した混合物をH2O（50mL）で処理し、EtOAc（100mL）で抽出した。EtOAc抽出物を食塩水（25mL×3）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（200mg，22％）を紫色固体として得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ10.19（s，1H），9.43（s，1H），8.23（s，1H），7.72（dd，1H，J＝12.5，2.0Hz），7.44-7.42（m，4H），7.38（dd，2H，J＝8.0，6.9Hz），7.33-7.23（m，3H），6.98（d，2H，J＝9.0Hz），6.07（s，1H），5.07（s，2H），2.05（s，3H）；MS（ESI+）m/z 445.13 (M＋H)+。
【０１６８】
【化１０２】
2007534695.tif 000106
B）6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-アミン
N-(4-(6-(4-(ベンジルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（150mg，0.34mmol）、6M HCl（0.5mL）およびMeOH（3mL）の混合物を2時間、加熱還流した。その混合物を濃縮してMeOHを除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（123mg，90％）を淡紅色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.37（s，1H），8.24（s，1H），7.46-7.31（m，7H），6.99-6.92（m，3H），6.48（dd，1H，J＝12.5，2.7Hz），6.39（dd，1H，J＝8.6，2.7Hz），5.97（s，1H），5.39（br s，2H），5.08（s，2H）；MS（ESI+）m/z 403.09 (M＋H)+。
【０１６９】
C）N1-(4-(6-(4-(ベンジルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド
6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-アミン（45mg，0.11mmol）、3-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例1の化合物B，24mg，0.12mmol）、TBTU（48mg，0.15mmol）、DIPEA（0.26mL，0.15mmol）、およびDMF（1mL）の混合物から、実施例1の化合物Cの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。粗生成物をイソプロピルエーテルで摩砕することにより、標題の化合物（56mg，88％）を淡紅色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.47（s，1H），10.27（s，1H），9.45（s，1H），8.25（s，1H），7.77（dd，1H，J＝12.7，2.0Hz），7.65-7.62（m，2H），7.46（d，4H，J＝7.3Hz），7.40（dd，2H，J＝7.6，7.3Hz），7.37-7.29（m，3H），7.17（dd，2H，J＝9.0，8.3Hz），7.00（d，2H，J＝9.0Hz），6.09（s，1H），5.09（s，2H)，3.49（s，2H）；MS（ESI+）m/z 582.3 (M＋H)+。
【実施例３０】
【０１７０】
【化１０３】
2007534695.tif 000107
1-(4-(6-(4-(ベンジルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
THF中の6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例29の化合物B，45mg，0.11mmol）および2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネートのトルエン溶液（実施例11の化合物D，0.13mmol）から、実施例11の化合物Eの製造について記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。粗生成物をイソプロピルエーテルで摩砕することにより、標題の化合物（58mg，90％）を淡紅色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.02（s，1H），10.54（s，1H），9.46（s，1H），8.24（s，1H），7.70（dd，1H，J＝12.7，2.4Hz），7.46-7.26（m，9H），7.18（dd，2H，J＝9.6，8.3Hz），7.00（d，2H，J＝9.6Hz），6.11（s，1H），5.09（s，2H），3.75（s，2H）；MS（ESI+）m/z 582.3 (M＋H)+。
【実施例３１】
【０１７１】
【化１０４】
2007534695.tif 000108
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化１０５】
2007534695.tif 000109
A）N-(4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
2,4-ジクロロピリミジン（Aldrich，1.5g，10.0mmol）、N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド（0.85g，5.0mmol）、K2CO3（0.76g，5.5mmol）、およびCH3CN（100mL）の混合物を2時間、加熱還流した。その混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。EtOAc相を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。30％EtOAc/ヘキサン類から100％EtOAcへの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（1.1g，78％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.22（s，1H），8.63（d，1H，J＝5.6Hz），7.74（dd，1H，J＝12.6，2.4Hz），7.34-7.26（m，3H），2.01（s，3H）。
【０１７２】
【化１０６】
2007534695.tif 000110
B）N-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（100mg，0.36mmol）、4-フルオロアニリン（Aldrich，40mg，0.36mmol）、および1,4-ジオキサン（3mL）の混合物を2時間、加熱還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで摩砕することにより、灰色の固体を得た。その生成物をMeOHに溶解し、シリカゲル（150mg）で処理し、その混合物を濃縮乾固した。化合物をシリカゲル上に濃縮し、それをシリカゲルカラムにのせて、まずはEtOAcで溶出し、次に100：1 MeOH/NH4OH/CH2Cl2で溶出することにより、標題の化合物（40mg，31％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.19（s，1H），9.61（s，1H），8.33（d，1H，J＝5.6Hz），7.71（d，1H，J＝12.7Hz），7.40（s，2H），7.30-7.26（m，2H），6.86（dd，2H，J＝8.3，8.3Hz），6.50（d，1H，J＝5.4Hz），2.05（s，3H）；MS（ESI+）m/z 357.13 (M＋H)+。
【０１７３】
【化１０７】
2007534695.tif 000111
C）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド（32mg，0.09mmol）、6M HCl（0.2mL）およびMeOH（2mL）の混合物を2時間、加熱還流した。その混合物を冷却し、EtOAc（20mL）で希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。1％Et3Nを含有する30-40％EtOAc/ヘキサン類を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物（15mg，46％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.55（s，1H），8.25（d，1H，J＝5.5Hz），7.43（br s，2H），6.92-6.85（m，3H），6.45（dd，1H，J＝13.5，2.1Hz），6.38-6.35（m，2H），5.35（br s，2H）。MS（ESI+）m/z 315.17 (M＋H)+。
【０１７４】
D）1-(3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン（10mg，0.032mmol）のTHF（1mL）溶液を氷浴で冷却し、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネートのトルエン溶液（実施例11の化合物D，228μL，0.064mmol）で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで摩砕することにより、標題の化合物（15mg，93％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.56（s，1H），9.68（s，1H），8.39（d，1H，J＝5.7Hz），7.76（dd，1H，J＝13.5，2.1Hz），7.43（br s，2H），7.46-7.35（m，6H），7.18（dd，2H，J＝8.8，8.8Hz），6.57（d，1H，J＝5.4Hz），3.76（s，2H）；MS（ESI+）m/z 492.0 (M＋H)+。
【実施例３２】
【０１７５】
【化１０８】
2007534695.tif 000112
1-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)-3-(4-((2-(ピリジン-2-イルアミノ)チアゾール-5-イル)メチルアミノ)フェニル)チオ尿素
【化１０９】
2007534695.tif 000113
A）N1-((2-(ピリジン-2-イルアミノ)チアゾール-5-イル)メチル)ベンゼン-1,4-ジアミン
2-(ピリジン-2-イルアミノ)-チアゾール-5-カルバルデヒド（0.10g，0.49mmol，WO2004/001059）、ベンゼン-1,4-ジアミン（0.105g，0.97mmol）およびトリエチルシラン（0.19mL，1.2mmol）のCH2Cl2-TFA（3：1，4mL）溶液を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。標題の化合物を出発アルデヒドおよびベンゼン-1,4-ジアミンと共に含有する粗生成物を、そのまま次のステップに使用した。
【０１７６】
B）1-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)-3-(4-((2-(ピリジン-2-イルアミノ)チアゾール-5-イル)メチルアミノ)フェニル)チオ尿素
塩化4-フルオロフェニルアセチル（7.4μL，0.053mmol）をNaSCN（4.5mg，0.055mmol）のEtOAc（0.5mL）懸濁液に加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次にこの混合物を、Aで得た上記混合物（14.5mg）のCH2Cl2（0.5ml）溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2-5％MeOH-CHCl3勾配溶出を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題の化合物（2mg）を橙色薄膜として得た。MS（ESI+）m/z 493.2 (M＋H)+。
【実施例３３】
【０１７７】
【化１１０】
2007534695.tif 000114
1-(4-(3-エチルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化１１１】
2007534695.tif 000115
A）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン
4-クロロ-3-ヨードピリジン（1.50g，6.30mmol，Tabanella，S.ら，Org. Biomol. Chem. 2003，1，4254-4261に従って製造）、2-フルオロ-ニトロフェノール（Lancaster，2.0g，12.7mmol）、DIPEA（5mL）、およびNMP（10mL）の混合物を150℃で加熱した。12時間後に、2-フルオロ-ニトロフェノール（0.50g，3.18mmol）を反応混合物に追加し、加熱を4時間続けた。揮発成分の大半を減圧下に75℃で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液（150mL）で処理し、EtOAc（100mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、0-100％CH2Cl2/ヘキサン類を使用し、次に2％MeOH/CH2Cl2を使用して精製することにより、標題の化合物（1.0g，43％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.96（s，1H），8.47（d，2H，J＝5.5Hz），8.44（dd，1H，J＝2.7，9.2Hz），7.49（dd，1H，J＝8.8，8.2Hz），7.07（d，1H，J＝5.5Hz）；MS（ESI+）：m/z 361.05 (M＋H)+。
【０１７８】
【化１１２】
2007534695.tif 000116
B）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ビニルピリジン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（200mg，0.56mmol）、トリブチルビニルスズ（212mg，0.67mmol）のDMF（1mL）溶液をCsF（169mg，1.12mmol）で処理した後、(Ph3P)4Pd（36mg，0.031mmol）およびCuI（10mg，0.056mmol）で処理し、その混合物を45℃で1時間加熱した。その混合物を冷却し、CH2Cl2（15mL）およびH2O（10mL）で希釈し、激しく振とうした後、Celite（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキを1：1 CH2Cl2/EtOAcで洗浄し、洗液を濾液と合わせた。その溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、褐色油状物を得た。0-2％MeOH/CH2Cl2を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、準純粋生成物を得た。その生成物を2M HCl/Et2O（10mL）で処理し、沈殿した塩酸塩誘導体を濾過によって集め、Et2OおよびEtOAcで洗浄することにより、黄色固体（145mg，87％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.11（s，1H），8.64（s，1H），8.51-8.48（m，1H），8.24（d，1H，J＝7.7Hz），7.83-7.79（m，1H），7.28（d，1H，J＝6.0Hz），7.02-6.95（m，1H），6.24（d，1H，J＝17.6Hz），5.68（d，1H，11.5Hz）；MS（ESI+）：m/z  261.18 (M＋H)+。
【０１７９】
上記の塩酸塩を以下のように遊離塩基に変換した。ピリジン塩酸塩（230mg）をNaHCO3（25mL）およびEtOAc（20mL）と共に均一になるまで撹拌し、EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。標題の化合物（190mg）を黄色油状物として得た。
【０１８０】
【化１１３】
2007534695.tif 000117
C）4-(3-エチルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ビニルピリジン（80mg，0.30mmol）の1：1 EtOAc/MeOH（2mL）溶液を、10％パラジウム-炭素（30mg）上、ラテックス風船からのH2を使って、1時間水素添加した。その混合物にPt2O（10mg）を加え、反応を1時間続けた。その混合物をCelite（登録商標）越しに濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（50mg，63％）を黄色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.33（s，1H），8.22（d，1H，J＝5.6Hz），6.96（dd，1H，J＝8.7，9.1Hz），6.50（dd，1H，J＝2.0，13.7Hz），6.56（d，1H，J＝5.6Hz），6.41（dd，1H，J＝2.5，6.1Hz），2.69（q，2H，J＝7.6Hz），1.21（t，3H，J＝7.6Hz）。
【０１８１】
D）1-(4-(3-エチルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
4-(3-エチルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン（23mg，0.10mmol）のCH2Cl2（1mL）溶液を、0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.33mL，0.11mmol）で処理し、その混合物を室温で2.5時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1：1 イソプロピルエーテル/EtOAcで摩砕することにより、黄色固体を得た。その生成物を無水MeOH（1mL）および2M HCl/Et2O（1mL）で処理し、室温で5分間撹拌し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（15mg，36％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.04（s，1H），10.57（s，1H），8.41（s，1H），8.26（d，1H，J＝5.6Hz），7.76（dd，1H，J＝2.0，12.7Hz），7.40-7.28（m，4H），7.19-7.14（m，3H），6.54（d，1H，J＝5.6Hz），3.73（s，2H），2.72（q，2H，J＝7.6Hz），1.23（t，3H，J＝7.6Hz）；MS（ESI+）：m/z  412.20 (M＋H)+。
【実施例３４】
【０１８２】
【化１１４】
2007534695.tif 000118
1-(4-(2-アミノ-3-エチルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2007534695.tif 000119
A）(4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（CB Research and Development Inc.，5.0g，22.0mmol）、TMEDA（8mL）の無水THF（100mL）溶液を窒素雰囲気下に置き、-70℃に冷却し、2.5M n-BuLi/ヘキサン類（22.0mL，54.8mmol）を30分かけて滴下した。その混合物を-70℃で1時間撹拌した後、-70℃でI2（14g，110mmol）の無水THF（16mL）溶液を滴下した。添加が完了した後、反応を-70℃で30分間撹拌してから、室温に温めた。その混合物を亜硫酸水素ナトリウム（16g）のH2O（100mL）溶液で処理し、30分間撹拌してから、EtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-5％MeOH/CH2Cl2で溶出）で生成物を精製することにより、標題の化合物（5.8g，78％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.46（s，1H），8.29（d，1H，J＝5.6Hz），7.46（d，1H，J＝5.0Hz），1.44（s，9H）；MS（ESI-）：m/z 352.99 (M-H)-。
【０１８３】
【化１１６】
2007534695.tif 000120
B）4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン
48％臭化水素酸中の(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（5.6g，15.8mmol）の懸濁液を100℃で10分間加熱することにより、透明な溶液を得た。その混合物を冷却し、破砕した氷で処理し、6M NaOHで塩基性にした。沈殿した生成物を減圧濾過によって集め、H2Oで洗浄し、漏斗上である程度吸引することにより、白色固体を得た。その生成物をTHFに溶解し、溶液をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（3.7g，93％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ7.84（d，1H，J＝5.1Hz），6.73（d，1H，J＝5.6Hz），6.51（br s，2H）；MS（ESI+）：m/z  254.97 (M＋H)+。
【０１８４】
【化１１７】
2007534695.tif 000121
C）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン
4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（3.6g，14.2mmol）および2-フルオロ-4-ニトロフェノール（Lancaster，4.5g，28.4mmol）、DIPEA（3.6mL，20.7mmol）およびNMP（8mL）の混合物をガラス製圧力容器に入れ、170℃まで急速に加熱し、加熱を18時間続けた。揮発成分を減圧下で留去し、粘性残渣を氷水（150mL）に注ぎ込んだ。ゴム状固体を崩壊させるために、混合物を15分間超音波処理し、混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液で7.5に調節した。固体を減圧濾過によって集め、H2Oで洗浄し、漏斗上である程度吸引した。ある程度乾燥させた固体をトルエン（150mL）に懸濁し、その混合物を減圧下で濃縮した。この工程を3回繰り返すことにより、褐色固体を得た。生成物をMeOH（150mL）に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン（8mL）で処理し、室温で5分間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得た塩酸塩をEtOAcで洗浄、摩砕し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄した後、乾燥した（MgSO4）。そのEtOAc溶液を活性炭で処理し、室温で10分間撹拌し、活性炭を濾去した。その溶液を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（3.9g，74％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.39（dd，1H，J＝2.5，10.7Hz），8.12（dd，1H，J＝1.5，9.2Hz），7.86（d，1H，J＝5.6Hz），7.32（dd，1H，J＝8.6，8.6Hz），6.40（br s，2H），6.18（d，1H，J＝5.6Hz）。
【０１８５】
【化１１８】
2007534695.tif 000122
D）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ビニルピリジン-2-アミン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミンおよびトリブチルビニルスズから、スティルカップリング反応により、実施例33のステップBに記述した方法と同じ方法で、標題の化合物を製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.35（dd，1H，J＝10.7，3.1Hz），8.09（d，1H，J＝9.2Hz），7.85（d，1H，J＝5.6Hz），7.31-7.15（m，1H），6.54（dd，1H，J＝17.8，11.7Hz），6.24（br s，2H），6.20（d，1H，J＝5.6Hz），5.71（d，1H，J＝17.8Hz），5.46（d，1H，J＝11.7Hz）；MS（ESI+）：m/z 276.17 (M＋H)+。
【０１８６】
【化１１９】
2007534695.tif 000123
E）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ビニルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ビニルピリジン-2-アミン（60mg，0.22mmol）の1,4-ジオキサン（0.5mL）およびtert-ブチルアルコール（1.5mL）溶液をBoc2O（140mg，0.64mmol）で処理し、65℃で5時間加熱した。その混合物を冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（50mg，60％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.37（s，1H），8.41（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.22（d，1H，J＝5.6Hz），8.15（d，1H，J＝8.6Hz），7.42（t，1H，J＝8.6Hz），6.86（d，1H，J＝5.6Hz），6.58（dd，1H，J＝17.8，11.7Hz），5.82（d，1H，J＝16.3Hz），5.52（d，1H，J＝11.7Hz），1.42（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 376.18 (M＋H)+。
【０１８７】
【化１２０】
2007534695.tif 000124
F）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-エチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ビニルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（48mg，0.13mmol）の溶液を、10％パラジウム-炭素（10mg）およびPt2O（5mg）上、ゴム風船からのH2を使って、1.5時間水素添加した。その混合物をCelite（登録商標）越しに濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（40mg，89％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.04（s，1H），8.03（d，1H，J＝5.6Hz），6.95（dd，1H，J＝8.6，8.6Hz），6.50（dd，1H，J＝2.5，13.2Hz），6.41（dd，1H，J＝2.5，9.4Hz），6.36（d，1H，J＝5.6Hz），5.44（s，2H），2.67-2.62（m，2H），1.43（s，9H），1.11（t，3H，J＝7.1Hz）；MS（ESI+）：m/z 348.22 (M＋H)+。
【０１８８】
【化１２１】
2007534695.tif 000125
G）3-エチル-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
THF中の4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-エチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（20mg，0.058mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（232μL，0.070mmol）から、実施例33のステップDと同じ方法で、標題の化合物を製造した。MS（ESI+）：m/z  527.31 (M＋H)+。
【０１８９】
H）1-(4-(2-アミノ-3-エチルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
3-エチル-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（16mg，0.03mmol）を無水THF（0.5mL）に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン（1.5mL）で処理し、室温で3時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取用HPLC方法Aで生成物を精製することにより、標題の化合物（5mg，36％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.6（s，1H），7.80-7.79（m，4H），7.43-7.33（m，4H），7.16（dd，2H，J＝8.9，8.9Hz），6.19（d，1H，J＝7.1Hz），3.73（s，2H），2.71-2.66（m，2H），1.10（t，3H，J＝7.1Hz）；MS（ESI+）：m/z 427.18 (M＋H)+。
【実施例３５】
【０１９０】
【化１２２】
2007534695.tif 000126
1-(4-(3-(2-(4-アミノシクロヘキサ-1-エニル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化１２３】
2007534695.tif 000127
A）トリフルオロメタンスルホン酸4-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキサ-1-エニル
N-Boc-4-アミノシクロヘキサノン（Astatech Inc.，213mg，1.0mmol）のTHF（7mL）溶液を-70℃に冷却し、0.5M KHMDS/トルエン溶液（2.4ml，1.2mmol）で処理した。その混合物を-70℃で20分間撹拌し、フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（392mg，1.1mmol）のTHF（4mL）溶液を滴下し、-70℃で25分間撹拌した。その混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、10％Na2CO3および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（10-25％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（180mg，52％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ5.68（s，1H），4.50（s，1H），3.82（s，1H），2.68-2.25（m，3H），2.22-1.89（m，2H），1.87-1.63（m，1H），1.43（s，9H）。
【０１９１】
【化１２４】
2007534695.tif 000128
B）4-(2-(トリメチルシリル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル
反応フラスコ中のトリフルオロメタンスルホン酸4-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキサ-1-エニル（170mg，0.49mmol）、トリメチルシリルアセチレン（138μL，0.98mmol）、Et3N（0.68mL）およびTHF（8mL）の混合物をアルゴンでパージし、CuI（14mg，0.072mmol）および(Ph3P)4Pd（27mg，0.024mmol）で順に処理した。反応混合物を室温で25分間撹拌した後、EtOAc（50mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-25％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（116mg，81％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ6.06（s，1H），4.50（s，1H），3.76（s，1H），2.46（d，1H，J＝18.8Hz），2.36-2.14（m，2H），2.00-1.78（m，2H），1.66-1.50（m，1H），1.43（s，9H），0.27-0.05（m，9H）。
【０１９２】
【化１２５】
2007534695.tif 000129
C）4-エチニルシクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル
4-(2-(トリメチルシリル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル（112mg，0.38mmol）のTHF溶液を-15℃に冷却し、1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液（Aldrich，440μL，0.44mmol）で処理し、その混合物を-15℃で40分間撹拌した。その混合物を5％Na2CO3（25mL）で処理し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を5％Na2CO3および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（83mg，99％）を褐色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ6.09（s，1H），4.51（s，1H），3.77（s，1H），2.82（s，1H），2.47（d，1H，J＝18.3Hz），2.35-2.16（m，2H），2.04-1.79（m，2H），1.72-1.51（m，1H），1.43（s，9H）。
【０１９３】
【化１２６】
2007534695.tif 000130
D）4-(2-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A，130mg，0.36mmol）およびN-Boc-4-エチニルシクロヘキサ-3-エンアミン（80mg，0.36mmol）の無水THF（2mL）溶液をEt3N（2mL）で処理し、減圧/アルゴンパージによって脱気した。その溶液をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（20mg，0.0018mmol）およびCuI（10mg，0.054mmol）で処理した後、2時間、加熱還流した。その混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（0-40％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（124mg，76％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.68（s，1H），8.51（d，1H，J＝5.6Hz），8.43（dd，1H，J＝2.5，10. 7Hz），8.15（d，1H，J＝9.2Hz），7.49（dd，1H，J＝8.6，8.6Hz），7.14（d，1H，J＝5.6Hz），6.85（d，1H，J＝7.1Hz），6.04-6.00（m，1H），3.48-3.35（m，1H），2.36-2.25（m，1H），2.17-2.04（m，2H），2.03-1.89（m，1H），1.78-1.69（m，1H），1.46-1.35（m，1H），1.36（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 454.27 (M＋H)+。
【０１９４】
【化１２７】
2007534695.tif 000131
E）4-(2-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル
4-(2-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル（110mg，0.24mmol）、鉄粉、約325メッシュ（150mg，2.7mmol）、NH4Cl（280mg，5.3mmol）、DMF（1mL）、H2O（1mL）およびEtOH（1mL）の混合物を100℃で30分間加熱した。その混合物を、濾過ケーキの洗浄にDMFを使ってCelite（登録商標）のパッド越しに濾過し、飽和NaHCO3水溶液で濾液をpH8まで塩基性にした。その混合物をEtOAcで2回抽出し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（105mg）を得て、それを、これ以上精製せずに使用した。MS（ESI+）：m/z 424.27 (M＋H)+。
【０１９５】
【化１２８】
2007534695.tif 000132
F）4-(2-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル
4-(2-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル（50mg，0.12mmol）の乾燥CH2Cl2（2mL）溶液を0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.8mL，0.24mmol）で処理し、その混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（10-60％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（50mg，69％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.03（s，1H），10.57（s，1H），8.57（s，1H），8.36（d，1H，J＝5.7Hz），7.78（dd，1H，J＝1.8，13.1Hz），7.41-7.29（m，3H），7.16（dd，3H，J＝8.6，8.6Hz），6.85（d，1H，J＝8.3Hz），6.70（d，1H，J＝5.7Hz），6.13-6.08（m，1H），3.73（s，2H），3.51-3.41（m，1H），2.38-2.27（m，1H），2.27-2.20（m，2H），1.82-1.72（m，1H），1.54-1.28（m，2H），1.37（s，9H）；ESI MS)：m/z 603.24 (M＋H)+。
【０１９６】
G）1-(4-(3-(2-(4-アミノシクロヘキサ-1-エニル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
4-(2-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)シクロヘキサ-3-エニルカルバミン酸tert-ブチル（40mg，0.066 mol）の無水1,4-ジオキサン（2mL）溶液を-10℃に冷却し、4M HCl/1,4-ジオキサン（4mL）で処理した。その混合物を-5℃で2.5時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。その混合物を、加熱せずに減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（32mg，84％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.05（s，1H），10.61（s，1H），8.69（s，1H），8.44（d，1H，J＝6.1Hz），8.06（d，1H，J＝2.0Hz），7.80（dd，1H，J＝12.7，2.0Hz），7.46-7.38（m，1H），7.35（dd，1H，J＝8.6，5.6Hz），7.19-7.13（m，1H），6.82（d，1H，J＝5.6Hz），6.17（s，1H），3.74（s，2H），3.73-3.62（m，2H），3.62-3.54（m，1H），3.34-3.22（m，1H），2.31（s，1H），1.99-1.96（m，1H），1.71-1.66（m，1H）；MS（ESI+）：m/z 503.12 (M＋H)+。
【実施例３６】
【０１９７】
【化１２９】
2007534695.tif 000133
1-(4-(3-(3-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
【化１３０】
2007534695.tif 000134
A）3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A，300mg，0.83mmol）、プロパルギルアルコール（Aldrich，145μL，2.50mmol）、Et3N（2mL）および無水THF（2mL）の溶液を減圧/アルゴンパージによって脱気し、Pd(Ph3P)4（31mg，0.027mmol）およびCuI（10mg，0.054mmol）で処理した。その混合物をアルゴン雰囲気下で10分間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAc（25mL）およびH2O（20mL）で希釈した。EtOAc相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。0-3％MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで粗製残渣を精製することにより、所期の生成物（185mg，77％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.69（s，1H），8.49（d，1H，J＝5.6Hz），8.43（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.17（d，1H，J＝9.2Hz），7.57（t，1H，J＝8.6Hz），7.04（d，1H，J＝5.6Hz），5.40（t，1H，J＝6.1Hz），4.28（d，2H，J＝6.1Hz）；MS（ESI+）：m/z 289.13 (M＋H)+。
【０１９８】
【化１３１】
2007534695.tif 000135
B）(1-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)アゼチジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール（43mg，0.15mmol）およびDIPEA（45μL，0.26mmol）の無水THF（1.5mL）溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（15mg，0.11mmol）で少しずつ処理した。0℃で1時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDMF（1.0mL）、DIPEA（45μL，0.26mmol）およびアゼチジン-3-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Beta Pharma Inc.，145mg，0.78mmol）で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（1-5％MeOH/CH2Cl2で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（33mg，48％）を無色の油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.74（s，1H），8.51（d，1H，J＝5.6Hz），8.41（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.15（d，1H，J＝9.2Hz），7.53（t，1H，J＝8.6Hz），7.09（d，1H，J＝6.1Hz），6.86（t，1H，J＝5.6Hz），3.39（s，2H），3.24-3.14（m，2H），3.07-2.98（m，2H），2.94-2.87（m，2H），2.37-2.26（m，1H），1.33（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 401.20（100），[(M-C4H9)]+；m/z 457.20（25），(M＋H)+。
【０１９９】
【化１３２】
2007534695.tif 000136
C）(1-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)アゼチジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例35のステップEと同じ方法で、鉄粉（50mg，0.091mmol）およびNH4Cl（96mg，1.82mmol）を使って、(1-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)アゼチジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル（30mg，0.66mmol）を還元することにより、標題の化合物を製造した。生成物は精製せずに後続の反応に使用した。MS（ESI+）：m/z 371.24（100），[(M-C4H9)]+；m/z 427.27（25），(M＋H)+。
【０２００】
【化１３３】
2007534695.tif 000137
D）(1-(3-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)アゼチジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
標題の化合物を、(1-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)アゼチジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル（25mg，0.059mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.37mL，0.11mmol）から、実施例33のステップDと同じ方法で製造することにより、標題の化合物を白色固体（20mg，57％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.04（s，1H），10.58（s，1H），8.63（s，1H），8.37（d，1H，J＝5.5Hz），7.78（d，1H，J＝12.6Hz），7.40-7.33（m，4H），7.16（dd，2H，J＝8.8，8.9Hz），6.89-6.87（m，1H），6.68（d，1H，J＝5.5Hz），3.73（s，2H），3.45（s，2H），3.26-3.24（m，2H），3.07-3.04（m，2H），2.98-2.96（m，2H），2.38-2.35（m，2H），1.32（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 606.26 (M＋H)+。
【０２０１】
E）1-(4-(3-(3-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
(1-(3-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)アゼチジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル（20mg，0.033mmol）をCH2Cl2（2mL）に溶解し、TFA（0.5mL）で処理し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、TFA塩を得た。そのTFA塩を無水MeOHに溶解し、1.0M HCl/エーテルで処理し、5分間撹拌し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（9mg，45％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.06（s，1H），8.96（m，1H），8.61-8.52（m，1H），8.36-8.25（s，2H），7.82（d，1H，J＝12.2Hz），7.45-7.42（m，2H），7.37-7.33（m，2H），7.18-7.14（m，2H），6.92（d，1H，J＝6.1Hz），4.48（s，2H），4.27-3.98（m，2H），3.76（s，2H），3.30-3.20（m，1H），3.16-3.00（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 506.18 (M＋H)+。
【０２０２】
実施例36に記述した方法と同様の方法で実施例37〜40を製造した。
【実施例３７】
【０２０３】
【化１３４】
2007534695.tif 000138
1-(4-(3-(3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
MS（ESI+）：m/z 492.17 (M＋H)+。
【実施例３８】
【０２０４】
【化１３５】
2007534695.tif 000139
1-(3-フルオロ-4-(3-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.63（s，1H），9.44（s，1H），8.91（s，1H），8.50（d，1H，J＝6.2Hz），7.84-7.78（m，1H），7.45-7.39（m，2H），7.38-7.32（m，2H），7.16（t，2H，J＝8.8Hz），6.85（d，1H，J＝6.2Hz），4.26（s，2H），3.75（s，2H），3.34（br s，4H），2.49（br s，4H）；MS（ESI+）：m/z 506.23 (M＋H)+。
【実施例３９】
【０２０５】
【化１３６】
2007534695.tif 000140
1-(4-(3-(3-(4-アミノピペリジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.62（s，1H），8.81（s，1H），8.48（d，1H，J＝6.1Hz），8.31（s，2H），7.80（dd，1H，J＝2.2，12.7Hz），7.44-7.33（m，4H），7.19-7.13（m，2H），6.78（d，1H，J＝5.7Hz），4.40（s，2H），3.74（s，2H），3.64-3.60（m，2H），3.34-3.22（m，1H），3.19-3.13（m，2H），2.16-2.13（m，2H），1.99-1.88（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 506.23 (M＋H)+。
【実施例４０】
【０２０６】
【化１３７】
2007534695.tif 000141
(±)-1-(4-(3-(3-(3-アミノピロリジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
1H NMR（DMSO-d6）δ11.08（s，1H），10.65（s，1H），8.96（s，1H），8.54（d，1H，J＝6.1Hz），7.83（d，1H，J＝12.7Hz），7.43（s，2H），7.37-7.33（m，2H），7.16-7.14（m，2H），6.90（d，1H，J＝5.6Hz），4.62（s，2H），4.06-3.87（m，1H），3.75（s，2H），3.70-3.55（m，3H），3.49-3.44（m，2H），2.25-2.08（m，1H）；MS（ESI+）：m/z 506.22 (M＋H)+。
【実施例４１】
【０２０７】
【化１３８】
2007534695.tif 000142
1-(3-フルオロ-4-(3-(3-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
【化１３９】
2007534695.tif 000143
A）(3R,4R)-1-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール
3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール（実施例36の化合物A，43mg，0.15mmol）およびDIPEA（45μL，0.26mmol）の無水THF（1.5mL）溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（15mg，0.11mmol）で少しずつ処理した。0℃で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDMF（1.0mL）、DIPEA（45μL，0.26mmol）および(3R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール（Lexicon Pharmaceutical Corp.，94mg，0.6mmol）で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮でした。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-1.5％MeOH/CH2Cl2で溶出）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（38mg，59％）を褐色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.72（s，1H），8.54（d，1H，J＝5.6Hz），8.40（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.14（d，1H，J＝9.2Hz），7.43（t，1H，J＝8.6Hz），7.15（d，1H，J＝5.6Hz），4.99-4.81（m，1H），4.11-4.10（m，0.5H），3.92-3.84（m，1H），3.54（s，2H），3.59-3.50（m，0.5H），3.16-3.15（m，1H），2.79-2.75（m，1H），2.60-2.32（m，4H），1.70-1.59（m，4H）；MS（ESI+）：m/z 427.24 (M＋H)+。
【０２０８】
【化１４０】
2007534695.tif 000144
B）(3R,4R)-1-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール
(3R,4R)-1-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール（35mg，0.082mmol）、DMF（1mL）、EtOH（1mL）およびH2O（1mL）の混合物をFe粉末（67mg，1.2mmol，2.4mmol）で処理し、100℃で45分間加熱した。その混合物をCelite（登録商標）越しに濾過し、NaHCO3で塩基性にし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗製アニリン（16mg，50％）を得て、それを、これ以上精製せずに、次のステップにそのまま使用した。MS（ESI+）：m/z 397.28 (M＋H)+。
【０２０９】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(3-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
(3R,4R)-1-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール（16mg，0.04mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.13mL，0.04mmol）から、実施例33のステップDと同様の方法で、標題の化合物を製造した。生成物を分取用HPLC（カラムA）で精製し、実施例36のステップEと同じ方法で塩酸塩に変換することにより、標題の化合物（9mg，33％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.62（s，1H），8.86（s，1H），8.45（d，1H，J＝6.1Hz），7.81（d，1H，J＝12.2Hz），7.45-7.40（m，4H），7.33-7.28（m，4H），7.16（dd，2H，J＝9.2，8.6Hz），6.80（d，1H，J＝6.1Hz），4.64（s，1H），4.34（s，2H），3.84-3.70（m，4H），2.70-3.55（m，2H），3.55-2.98（m，3H），2.08-1.92（m，2H），1.92-1.75（m，2H）；MS（ESI+）：m/z  576.25 (M＋H)+。
【実施例４２】
【０２１０】
【化１４１】
2007534695.tif 000145
1-(3-フルオロ-4-(3-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化１４２】
2007534695.tif 000146
A）N-Boc-プロパルギルアミン
ジ-tert-ブチル-ジカーボネート（21.8mg，100.0mmol）をTHF（25mL）に溶解し、その溶液を0℃に冷却し、温度を15℃未満に保ちながら、プロパルギルアミンの溶液（Aldrich，5.0g，90.0mmol）を滴下した。その混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン類に溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過した（生成物を溶出させるために0-100％CH2Cl2/ヘキサン類を使用した）。生成物を含有する溶出液を減圧下で濃縮することにより、無色の油状物を得た。それをヘキサン類（150mL）に溶解し、0℃に冷却することにより、白色結晶を得た。結晶を濾過によって集め、減圧下で乾燥することにより、標題の化合物（10.5g，75％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ4.75（s，1H），3.95（s，2H），2.25-2.24（m，1H），1.48（s，9H）。
【０２１１】
【化１４３】
2007534695.tif 000147
B）3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例35のステップCに従い、1：1 Et3N/THF（3mL）中のPd(Ph3P)4（9mg，0.008mmol）およびCuI（1.5mg，0.008mmol）を使って、N-Boc-プロパルギルアミン（98mg，0.63mmol）および4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A，150mg，0.42mmol）から、薗頭（Sonagashira）クロスカップリング反応により、標題の化合物を製造した。標題の化合物（124mg，76％）を赤色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.66（s，1H），8.50（d，1H，J＝5.6Hz），8.40（dd，1H，J＝2.5，10.7Hz），8.15（d，1H，J＝9.2Hz），7.52（dd，1H，J＝8.1，8.6Hz），7.33-7.30（m，1H），7.07（d，1H，J＝5.6Hz），3.95（d，2H，J＝5.6Hz），1.35（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 388.21 (M＋H)+。
【０２１２】
【化１４４】
2007534695.tif 000148
C）3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-アミン
3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル（300mg，0.78mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液をTFA（2mL）で処理し、室温で45分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（180mg，80％）を赤色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.65（s，1H），8.47（d，1H，J＝5.6Hz），8.43（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.17（d，1H，J＝8.6Hz），7.54（t，1H，J＝8.6Hz），7.04（d，1H，J＝5.6Hz），3.49（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 288.17 (M＋H)+。
【０２１３】
【化１４５】
2007534695.tif 000149
D）N-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド
3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-アミン（80mg，0.26mmol）の無水CH2Cl2（2.5mL）溶液を0℃に冷却し、塩化クロロアセチル（40mg，0.37mmol）で処理し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮することで溶媒および過剰の試薬を除去し、残渣をCH3CN（1.5mL）に再溶解し、ピロリドン（55mg，0.78mmol）で処理し、室温で4時間撹拌した。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（0-10％MeOH/CH2Cl2で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（40mg，39％）を褐色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.66（s，1H），8.50（d，1H，J＝6.1Hz），8.41（dd，1H，J＝2.8，10.4Hz），8.18-8.15（m，2H），7.51（dd，1H，J＝8.3，8.8Hz），7.06（d，1H，J＝5.5Hz） 4.10（d，2H，J＝5.5Hz），3.01（s，2H），2.47-2.43（m，4H），1.67-1.63（m，4H）；MS（ESI+）：m/z 399.27 (M＋H)+。
【０２１４】
【化１４６】
2007534695.tif 000150
E）N-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド
N-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド（35mg，0.088mmol）を、実施例35のステップEと同様の方法で、Fe粉末（67mg，1.21mmol）およびNH4Cl（128mg，2.42mmol）を使って還元することにより、標題の化合物を製造した。その生成物を精製せずに後続の反応に使用した。黄色油状物（30mg，93％）。MS（ESI+）：m/z 319.24 (M＋H)+。
【０２１５】
F）1-(3-フルオロ-4-(3-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
N-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド（32mg，0.088mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.40ml，0.12mmol）から、THF（0.5ml）を使って、実施例33のステップDと同様の方法で、標題の化合物を製造した。生成物を分取用HPLC（カラムB）で精製した。生成物含有画分を過剰の1M塩酸で処理し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥することにより、標題の化合物（30mg，63％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.62（s，1H），10.09（s，1H），9.17-9.14（m，1H），8.65（s，1H），8.43（d，1H，J＝5.6Hz），7.81（dd，1H，J＝2.5，12.7Hz），7.44-7.33（m，4H），7.19-7.12（m，2H），4.31（d，2H，J＝5.6Hz），4.05（d，2H，J＝5.6Hz），3.74（s，2H），3.56-3.51（m，2H），3.05-2.99（m，2H），1.96-1.90（m，2H），1.88-1.79（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 548.26 (M＋H)+。
【実施例４３】
【０２１６】
【化１４７】
2007534695.tif 000151
1-(3-フルオロ-4-(3-(3-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化１４８】
2007534695.tif 000152
A）N-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド
3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-アミン（実施例36の化合物A，80mg，0.26mmol）、4-ヒドロキシピペリジン（79mmol，0.78mmol）および塩化クロロアセチル（40mg，0.36mmol）から、実施例42のステップDの場合と同じ方法で、標題の化合物を製造した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1-3％MeOH/CH2Cl2で溶出）で残渣を精製することにより、白色泡状物（40mg，36％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.65（s，1H），8.49（d，1H，J＝5.5Hz），8.41（dd，1H，J＝10.4，2.7Hz），8.18-8.12（m，2H），7.55-7.50（m，1H），7.05（d，1H，J＝6.0Hz），4.54（d，1H，J＝3.8Hz），4.11（d，2H，J＝6.0Hz），3.43-3.36（m，1H），2.86（s，2H），2.64-2.58（m，2H），2.12-2.05（m，2H），1.67-1.61（m，2H），1.44-1.36（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 429.18 (M＋H)+。
【０２１７】
【化１４９】
2007534695.tif 000153
B）N-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド
N-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド（33mg，0.077mmol）を、実施例35のステップEと同様の方法で、Fe（粉末，67mg，1.21mmol）、NH4Cl（128mg，2.42mmol）を使って還元することにより、標題の化合物を製造した。生成物（30mg，100％）は黄色油状物として得られ、後続のステップではそれをそのまま使用した。MS（ESI+）：m/z 399.27 (M＋H)+。
【０２１８】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(3-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
N-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド（25mg，0.063mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.40mL，0.12mmol）から、THF（0.5ml）を使って、実施例33のステップDと同様の方法で、標題の化合物を製造した。生成物を分取用HPLC（カラムB）で精製した。生成物含有画分を過剰の1N塩酸で処理し、濃縮し、凍結乾燥することにより、標題の化合物（10mg，30％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.08（s，1H），10.64（s，1H），9.83-9.72（m，1H），9.25-9.20（m，1H），8.66（s，1H），8.45（d，1H，J＝6.1Hz），7.83（dd，1H，J＝2.0，13.2Hz），7.46-7.35（m，3H），7.21-7.11（m，2H），6.77（d，1H，J＝6.1Hz），4.33-4.31（m，2H），3.99-3.94（m，2H），3.92-3.89（m，1H），3.76（s，2H），3.46-3.40（m，2H），3.29-3.21（m，2H），3.10-3.00（m，1H），1.98-1.87（m，2H），1.72-1.62（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 528.25 (M＋H)+。
【実施例４４】
【０２１９】
【化１５０】
2007534695.tif 000154
(S)-1-(3-フルオロ-4-(3-(3-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化１５１】
2007534695.tif 000155
A）(S)-N-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-アミン（実施例36の化合物A，55mg，0.19mmol）をCH2Cl2（5mL）に溶解し、クロロギ酸4-ニトロフェニル（0.38mg，0.19mmol）およびピリジン（15μL，0.19mmol）で処理した。反応混合物を室温で混合した。1時間後に、混合物をEt3N（30mL，0.20mmol）および(S)-(+)-1-(2-ピロリジニルメチル)ピロリドン（Aldrich，32mg，0.21mmol）で処理し、室温で15時間撹拌した。次に、その混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、1M NaOHおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（0-10％MeOH/CH2Cl2で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（53mg，60％）を黄色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.65（s，1H），8.49（d，1H，J＝6.1Hz），8.41（dd，1H，J＝2.8Hz，10.5Hz），8.16（d，1H，J＝7.7Hz），7.52（dd，1H，J＝8.3，8.8Hz），7.05（d，1H，J＝6.1Hz），4.11-4.06（m，2H），3.99-3.95（m，2H），3.76（s，2H），3.16-3.11（m，2H），2.57-2.48（m，2H），2.43-2.41（m，2H），3.36-2.34（m，2H），1.90-1.86（m，2H），1.76-1.62（m，3H）；MS（ESI+）：m/z 468.27 (M＋H)+。
【０２２０】
【化１５２】
2007534695.tif 000156
B）(S)-N-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
(S)-N-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド（50mg，0.11mmol）を、実施例35のステップEと同様の方法で、Fe（粉末，67mg，1.21mmol）、NH4Cl（128mg，2.42mmol）を使って還元することにより、標題の化合物を製造した。生成物（36mg，75％）は黄色油状物として得られ、後続のステップではそれをそのまま使用した。MS（ESI+）：m/z 438.30 (M＋H)+。
【０２２１】
C）(S)-1-(3-フルオロ-4-(3-(3-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
(S)-N-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド（36mg，0.057mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.37mL，0.11mmol）から、実施例33のステップDと同じ方法で、標題の化合物を製造した。生成物を分取用HPLC（カラムB）で精製し、実施例43のステップCに従ってその塩酸塩に変換することにより、標題の化合物（10mg，25％）を琥珀色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.60（s，1H），9.56（s，1H），8.58（s，1H），8.38（d，1H，J＝5.6Hz），7.80（dd，1H，J＝2.6，12.7Hz），7.42（dm，1H，J＝10.6Hz），7.38-7.31（m，2H），7.30-7.25（m，1H），7.20-7.10（m，2H），6.69（d，1H，J＝6.1Hz），4.26-4.12（m，2H），3.79-3.69（m，3H），3.56（s，2H），3.31-3.18（m，2H），3.17-2.93（m，2H），2.14-2.02（m，4H），2.03-1.76（m，5H），1.71-1.61（m，1H）；MS（ESI+）：m/z 617.20 (M＋H)+。
【実施例４５】
【０２２２】
【化１５３】
2007534695.tif 000157
(E)-1-(4-(3-(3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパ-1-エニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二トリフルオロ酢酸塩
【化１５４】
2007534695.tif 000158
A）(E)-3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリル酸tert-ブチル
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A，150mg，0.42mmol）、tert-ブチルアクリレート（Aldrich，107mg，0.84mmol）、トリ-n-ブチルアミン（0.21mL，0.92mmol）およびDMF（2mL）の混合物を、減圧/アルゴンパージによって脱気した後、Pd(OAc)2（17mg，0.078mmol）で処理した。その混合物をアルゴン下に100〜130℃で45分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。相を分離し、EtOAc抽出物を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-20％EtOAc/CH2Cl2で溶出）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（118mg，78％）を、室温で固化する淡黄色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.02（s，1H），8.49（d，1H，J＝5.5Hz），8.46（dd，1H，J＝2.5，11.7Hz），8.21（dm，1H，J＝9.2Hz），7.74（d，1H，J＝16.3Hz），7.65（dd，1H，J＝8.1，8.6Hz），6.95（d，1H，J＝6.1Hz），6.77（d，1H，J＝16.3Hz），1.47（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 361.15 (M＋H)+。
【０２２３】
【化１５５】
2007534695.tif 000159
B）(E)-3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(E)-3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリル酸tert-ブチル（115mg，0.32mmol）を1：1 TFA/CH2Cl2（6mL）で摩砕し、室温で1.5時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH（5mL）および2M HCl/Et2O（15mL）で処理し、減圧下で濃縮した。MeOH（5mL）および2M HCl/Et2O（15mL）による2回目の処理を行い、再び濃縮することにより、標題の化合物（120mg）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.17（s，1H），8.62（d，1H，J＝6.6Hz），8.50（dd，1H，J＝2.6，10.1Hz），8.25（d，1H，J＝9.1Hz），7.78（d，1H，J＝16.3Hz），7.74（dd，1H，J＝8.1，8.6Hz），7.17（d，1H，J＝6.1Hz），6.87（d，1H，J＝16.3Hz）；MS（ESI+）：m/z 305.11 (M＋H)+。
【０２２４】
【化１５６】
2007534695.tif 000160
C）(E)-1-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロイル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
(E)-3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリル酸（143mg，0.42mmol）、4-N-Boc-アミノピペリジン（Aldrich，84mg，0.42mmol）のDMF（1.5mL）溶液をDIPEA（160μL，0.92mmol）およびTBTU（160mg，0.50mmol）で処理し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（まず30-100％EtOAc/ヘキサン類で溶出させ、次に5％MeOH/CH2Cl2で溶出させる）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（110mg，54％）を明褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.15（s，1H），8.48（d，1H，J＝5.6Hz），8.44（dd，1H，J＝2.5，10.5Hz），8.18（d，1H，J＝9.2Hz），7.69（d，1H，J＝15.3Hz），7.58（dd，1H，J＝8.6，8.6Hz），7.50（d，1H，J＝15.7Hz），6.97（d，1H，J＝5.6Hz），6.89（d，1H，J＝7.6Hz），4.31-4.16（m，2H），3.55-3.46（m，1H），3.20-3.14（m，1H），2.83-2.81（m，1H），1.82-1.71（m，2H），1.34-1.18（m，2H），1.37（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 431.04（100）[(M-C4H9)+H]+；m/z 487.10（90）(M＋H)+。
【０２２５】
【化１５７】
2007534695.tif 000161
D）(E)-1-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロイル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
(E)-1-(3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロイル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（100mg，0.21mmol）を、実施例35のステップEと同様の方法で、Fe粉末（55mg，2.7mmol）、NH4Cl（280mg，5.3mmol）を使って還元することにより、標題の化合物を製造した。生成物（90mg，95％）は明褐色固体として得られ、後続のステップにはそれをそのまま使用した。MS（ESI+）：m/z 457.18 (M＋H)+。
【０２２６】
【化１５８】
2007534695.tif 000162
E）(E)-1-(3-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロイル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
(E)-1-(3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロイル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（42mg，0.092mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.50mL，0.15mmol）から、実施例33のステップDと同様の方法で、標題の化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-5％MeOH/EtOAcで溶出）で精製することにより、生成物（20mg，33％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.05（s，1H），10.59（s，1H），9.03（s，1H），8.37（d，1H，J＝5.6Hz），7.82-7.74（m，2H），7.47（d，1H，J＝15.8Hz），7.42-7.33（m，4H），7.20-7.13（m，2H），6.89（d，1H，J＝8.1Hz），6.63（d，1H，J＝5.6Hz），4.31（d，1H，J＝13.7Hz），4.19（d，1H，J＝12.7Hz），3.74（s，2H），3.56-3.47（m，1H），3.22-3.13（m，1H），2.84-2.76（m，1H），1.76（s，2H），1.37（s，9H），1.32-1.20（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 636.23 (M＋H)+。
【０２２７】
F）(E)-1-(4-(3-(3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパ-1-エニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二トリフルオロ酢酸
(E)-1-(3-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロイル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（15mg，0.024mmol）を無水MeOH（0.5mL）に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン（1.5mL）で処理し、室温で1時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮することによって粗生成物を得て、それを分取用HPLC（カラムA）で精製した。生成物含有画分を過剰の1M塩酸で処理し、濃縮し、凍結乾燥することにより、標題の化合物（8mg，44％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.61（s，1H），9.10（s，1H），8.44（s，1H），7.91（m，3H），7.86-7.69（m，2H），7.55-7.28（m，5H），7.23-7.08（m，2H），6.80-6.72（m，1H），5.61-5.33（m，1H），4.45-4.20（m，2H），3.74（s，2H），3.39-3.07（m，2H），2.82-2.68（m，1H），1.91-1.51（m，2H），1.50-1.15（m，1H）；MS（ESI+）：m/z 536.16 (M＋H)+。
【実施例４６】
【０２２８】
【化１５９】
2007534695.tif 000163
1-(3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化１６０】
2007534695.tif 000164
A）2-(2-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A，50mg，0.14mmol）および2-エチニルピリジン（Aldrich，57mg，0.54mmol）、THF（1mL）ならびにEt3N（1mL）の混合物を減圧/アルゴンパージによって脱気し、CuI（3mg，0.016mmol）および(Ph3P)4Pd（10mg，0.009mmol）で順に処理した。その混合物を65℃で45分間加熱し、冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとに分配し、EtOAc相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-1.5％MeOH/CH2Cl2で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（42mg，89％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.91（s，1H），8.60（d，1H，J＝4.5Hz），8.45（dd，1H，J＝2.6，10.7Hz），8.19（d，1H，J＝9.1Hz），7.86-7.83（m，1H），7.66（dd，1H，J＝8.7，8.7Hz），7.57（d，1H，J＝7.6Hz），7.45-7.42（m，2H），7.14（d，1H，J＝4.5Hz）；MS（ESI+）：m/z 336.20 (M＋H)+。
【０２２９】
【化１６１】
2007534695.tif 000165
B）3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン
標題の化合物を、2-(2-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン（30mg，0.090mmol）から、実施例35のステップEと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（20mg）を褐色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 306.20 (M＋H)+。
【０２３０】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン（19mg，0.062mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.50mL，0.15mmol）から、実施例33のステップDと同様の方法で、標題の化合物を製造した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-100％EtOAc/CH2Cl2で溶出）で反応混合物を精製することにより、白色固体を得た。それを実施例33のステップDと同様の方法で塩酸塩に変換することにより、標題の化合物（19mg，60％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.61（s，1H），8.79（s，1H），8.63（d，1H，J＝5.6Hz），8.47（d，1H，J＝5.6Hz），7.89-7.86（m，1H），7.83（dd，1H，J＝1.5，12.7Hz），7.67（d，1H，J＝7.6Hz），7.47-7.43（m，2H），7.39-7.35（m，1H），7.30-7.27（m，1H），7.20-7.16（m，2H），7.14-7.10（m，1H），6.77（d，1H，J＝5.6Hz），3.75（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 485.17 (M＋H)+。
【実施例４７】
【０２３１】
【化１６２】
2007534695.tif 000166
1-(3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化１６３】
2007534695.tif 000167
A）3-(2-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A，50mg，0.14mmol）および3-エチニルピリジン（57mg，0.54mmol）、THF（1mL）ならびにEt3N（1mL）の混合物を減圧/アルゴンパージによって脱気し、CuI（3mg，0.016mmol）、および(Ph3P)4Pd（10mg，0.009mmol）で順に処理した。その混合物を60℃で45分間加熱し、冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとに分配し、EtOAc相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-1.5％MeOH/CH2Cl2で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（33mg，77％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.86（s，1H），8.65（s，1H），8.61-8.57（m，2H），8.45（dd，1H，J＝2.6，10.7Hz），8.18（d，1H，J＝9.2Hz），7.90（d，1H，J＝9.2Hz），7.62（dd，1H，J＝8.7，8.7Hz），7.46（dd，1H，J＝4.6 , 8.1Hz），7.17（d，1H，J＝5.6Hz）；MS（ESI+）：m/z 336.19 (M＋H)+。
【０２３２】
【化１６４】
2007534695.tif 000168
B）3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン
標題の化合物を、3-(2-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン（30mg，0.090mmol）から、実施例35のステップEと同様の方法で製造することにより、標題の化合物を褐色固体（25mg，93％）として得た。MS（ESI+）：m/z 306.20 (M＋H)+。
【０２３３】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
3-フルオロ-4-(3-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン（22mg，0.072mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.50mL，0.15mmol）から、実施例33のステップDと同様の方法で、標題の化合物を製造した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-100％EtOAc/CH2Cl2で溶出）で反応混合物を精製することにより、白色固体を得た。それを実施例33のステップDと同様の方法で塩酸塩に変換することにより、標題の化合物（15mg，38％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.04（s，1H），10.59（s，1H），8.76（s，1H），8.74（d，1H，J＝1.1Hz），8.60（dd，1H，J＝5.6，1.1Hz），8.45（d，1H，J＝6.1Hz），7.98（d，1H，J＝7.7Hz），7.80（d，1H，J＝12.1Hz），7.47-7.45（m，1H），7.41（s，2H），7.36-7.34（m，2H），7.16（dd，2H，J＝8.8，8.9Hz），6.78（d，1H，J＝5.5Hz），3.74（s，2H）；MS（ESI+）：485.13 m/z。
【実施例４８】
【０２３４】
【化１６５】
2007534695.tif 000169
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-ブロモイソニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１６６】
2007534695.tif 000170
A）塩化2-ブロモ-イソニコチン酸アシル
2-ブロモ-イソニコチン酸（Lancaster，70mg，0.34mmol）の塩化チオニル（1.2mL）溶液を還流温度で1.5時間加熱した。その混合物を濃縮し、塩化2-ブロモイソニコチノイルの粗生成物を、これ以上精製せずに、次にステップにそのまま使用した。
【０２３５】
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-ブロモイソニコチンアミド
上記の残渣に、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，70mg，0.32mmol）のCH2Cl2（3mL）溶液を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（75mg，45％）を黄色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.03（s，1H），8.62（d，1H，J＝5.0Hz），8.17（s，1 H），7.89-8.04（m，4H），7.71（d，1H，J＝8.8Hz），7.51（t，1H，J＝9.3Hz），6.72（dd，1H，J＝7.1，2.2Hz），6.18（d，1H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 403, 405 (M＋H)+。
【実施例４９】
【０２３６】
【化１６７】
2007534695.tif 000171
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)イソニコチンアミド・ビス-トリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
2007534695.tif 000172
A）2-(4-フルオロフェニルアミノ)イソニコチン酸
DMF（18mL）中の2-フルオロ-イソニコチン酸（Aldrich，423mg，3.0mmol）および4-フルオロアニリン（555mg，5.0mmol）の混合物に、室温で、NaH（60％油分散液として500mg）を加え、その混合物を85℃で75分間加熱した。反応混合物に酢酸（0.7mL）を加え、減圧下で濃縮した。残渣にEtOAc（100mL）および水（20mL）を加え、20分間撹拌し、固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥することにより、所期の生成物（600mg，50％）を黄褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.98（s，1H），8.43（s，1H），8.04（d，1H，J＝4.9Hz），7.69（dd，2H，J＝8.8，4.9Hz），7.24（s，1H），7.05（dd，2H，J＝8.2，6.0Hz）；MS（ESI+）m/z  233.3 (M＋H)+。
【０２３７】
【化１６９】
2007534695.tif 000173
B）塩化2-(4-フルオロフェニルアミノ)イソニコチン酸アシル
2-(4-フルオロフェニルアミノ)イソニコチン酸（464mg，2.0mmol）および塩化チオニル（10mL）の混合物を還流温度で2時間加熱した。反応を減圧下で濃縮し、粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
【０２３８】
C）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)イソニコチンアミド
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，450mg，2.1mmol）の1,2-ジクロロエタン（10mL）溶液を、上で得た塩化アシルの1,2-ジクロロエタン（10mL）溶液に、氷浴温度で撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜静置した。反応混合物にEtOAc（150mL）および飽和NaHCO3水溶液 (50mL）を加えた。EtOAc層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（69mg，6.3％）を黄色固体（ビス-TFA塩）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.90（s，1H），9.32（s，1H），8.27（d，1H，J＝5.5Hz），7.92-7.07（m，11H），6.68（dd，1H，J＝7.1，2.2Hz），6.10（d，1H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 217.9 (M＋H)+。
【実施例５０】
【０２３９】
【化１７０】
2007534695.tif 000174
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
6-ヒドロキシピコリン酸（Aldrich，28mg，0.20mmol）およびHOBt（28mg，0.21mmol）のDMF（2mL）溶液に、室温で、EDCI・HCl（50mg，0.26mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，42mg，0.19mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（24mg，25％）を明褐色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.03（dd，1H，J＝12.6，2.2Hz），7.79-7.36（m，5H），6.85（d，1H，J＝8.8Hz），6.67（dd，1H，J＝7.2，4.4Hz），6.22（d，1H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 341.3 (M＋H)+。
【実施例５１】
【０２４０】
【化１７１】
2007534695.tif 000175
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
2-ヒドロキシニコチン酸（Aldrich，42mg，0.30mmol）およびHOBt（18mg）のDMF（2mL）溶液に、室温で、EDCI・HCl（80mg，0.42mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，65mg，0.30mmol）を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（70mg，49％）をベージュ色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.59（dd，1H，J＝7.1，2.2Hz），8.03（dd，1H，J＝12.6，2.2Hz），7.83（d，1H，J＝7.7Hz），7.75（dd，1H，J＝6.6，2.2Hz），7.44（d，1H，J＝8.8Hz），7.32（t，1H，J＝8.8Hz），6.67（m，2H），6.21（d，1H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 341.2 (M＋H)+。
【実施例５２】
【０２４１】
【化１７２】
2007534695.tif 000176
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
2-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸（Lancaster，72mg，0.47mmol）およびHOBt（50mg）のDMF（5mL）溶液に、室温で、EDCI・HCl（130mg，0.68mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，110mg，0.50mmol）を加え、反応混合物を室温で72時間以上撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（125mg，55％）をベージュ色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.46（d，1H，J＝7.9Hz），8.03（dd，1H，J＝12.7，2.8Hz），7.83（d，1H，J＝7.1Hz），7.44（dd，1H，J＝8.8，2.2Hz），7.33（t，1H，J＝8.8Hz），6.67（dd，1H，J＝7.7，2.7Hz），6.45（d，1H，J＝7.7Hz），6.21（d，1H，J＝2.8Hz），2.40（s，3H）；MS（ESI+）m/z 355.2 (M＋H)+。
【実施例５３】
【０２４２】
【化１７３】
2007534695.tif 000177
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
2-ヒドロキシ-5-クロロニコチン酸（Avocado，87mg，0.50mmol）およびHOBt（40mg）のDMF（4mL）溶液に、室温で、EDCI・HCl（130mg，0.68mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，110mg，0.50mmol）を加え、反応混合物を72時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（115mg，45％）をベージュ色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.50（d，1H，J＝3.3Hz），8.03（dd，1H，J＝12.6，2.1Hz），7.84（m，2H），7.46（d，1H，J＝8.8Hz），7.34（t，1H，J＝8.8Hz），6.67（dd，1H，J＝7.2，2.2Hz），6.21（d，1H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 375.1, 377.1 (M＋H)+。
【実施例５４】
【０２４３】
【化１７４】
2007534695.tif 000178
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
2-ヒドロキシ-5-ブロモ-ニコチン酸（147mg，0.67mmol，Syn. Comm.，1989，19，553-559）およびHOBt（30mg）のDMF（4mL）溶液に、室温で、EDCI・HCl（160mg，0.83mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，147mg，0.67mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（120mg，33％）をベージュ色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.22（s，1H），12.23（s，1H），8.40（d，1H，J＝2.8Hz），8.14（d，1H，J＝2.8Hz），8.12-7.46（m，5H），6.68（dd，1H，J＝7.2，2.2Hz），6.14（d，1H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 419/421 (M＋H)+。
【実施例５５】
【０２４４】
【化１７５】
2007534695.tif 000179
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸（Wako，77mg，0.50mmol）およびHOBt（50mg）のDMF（5mL）溶液に、室温で、EDCI・HCl（130mg，0.68mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，110mg，0.50mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に75℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、分取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（70mg，29％）を白色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.22（br s，1H），12.53（s，1H），8.47（d，1H，J＝5.5Hz），8.04（d，1H，J＝2.2Hz），7.95（d，1H，J＝8.2Hz），7.82（s，2H），7.46-7.42（m，2H），6.70（dd，1H，J＝7.7，2.7Hz），6.39（s，1H），6.14（d，1H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 355.3 (M＋H)+。
【実施例５６】
【０２４５】
【化１７６】
2007534695.tif 000180
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
2007534695.tif 000181
A）3-ブロモ-5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピリジン-4-オール
無水THF（20mL）中の3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシピリジン（2.53g，10mmol，Synthesis，2001，14，2175-2179の手順に従って製造したもの）の不均一混合物に、Ar雰囲気下、-78℃で、臭化フェニルマグネシウム溶液（1M THF溶液11mL，11mmol）を加えた。15分間撹拌した後、n-BuLi溶液（2Mシクロヘキサン溶液5.5mL）を加え、反応混合物をAr雰囲気下、-78℃で、15分間撹拌した。この混合物に、ベンズアルデヒド（2.15mL）を加え、反応混合物をAr雰囲気下、-78℃で、2時間撹拌した。反応混合物をHOAc（3mL）およびTFA（3mL）の添加によってクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc/MeOH//750：250：50で溶出した後、ヘキサン/EtOAc/MeOH/Et3N//460：460：50：10で溶出）で残渣を精製することにより、所期の生成物（2.85g，91％）を白色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.13（s，1H），8.04（s，1H），7.41-7.20（m，5H），5.94（s，1H）；MS（ESI+）m/z 280，282 (M＋H)+。
【０２４６】
【化１７８】
2007534695.tif 000182
B）3-ベンジル-5-ブロモピリジン-4-オール
CH2Cl2（30mL）中の3-ブロモ-5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピリジン-4-オール（2.55g，91mmol）、TFA（16mL）およびEt3SiHの混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc/MeOH//600：300：50で溶出した後、ヘキサン/EtOAc/MeOH//400：400：50：10で溶出）で残渣を精製することにより、不純な生成物を得た。それを少量のMeOHおよびEt2Oで摩砕することにより、所期の生成物（255mg，10％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.75（br s，1H），8.13（s，1H），7.54（s，1H），7.26-7.14（m，5H），2.49（s，2H）。
【０２４７】
【化１７９】
2007534695.tif 000183
C）5-ベンジル-4-ヒドロキシニコチン酸
3-ベンジル-5-ブロモピリジン-4-オール（220mg，0.83mmol）の無水THF（8mL）溶液に、Ar雰囲気下、-78℃で、MeLi溶液（1.5M THF溶液0.61mL，0.92mmol）を加えた。5分間撹拌した後、n-BuLi溶液（2Mシクロヘキサン溶液0.5mL，1.0mmol）を加え、その混合物をAr雰囲気下、-78℃で、15分間撹拌した。反応混合物に-78℃で20分間、二酸化炭素を吹き込んだ。次に、HOAc（2mL）の添加によって反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（100mg，35％）を白色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（DMF-d7）δ12.99（br s，1H），8.69（s，1H），8.28（s，1H），7.35-7.19（m，5H），3.90（s，2H）；MS（ESI+）m/z 230.1 (M＋H)+。
【０２４８】
D）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
4-ヒドロキシ-5-ベンジルニコチン酸（35mg，0.15mmol）およびHOBt（30mg）のDMF（2.5mL）溶液に室温でEDCI・HCl（80mg，0.42mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，35mg，0.16mmol）を加え、反応混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（35mg，43％）を白色TFA固体塩として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.25（br s，1H），12.44（s，1H），8.59（d，1H，J＝4.9Hz），8.08（dd，1H，J＝13.2，2.2Hz），7.97（d，1H，J＝7.1Hz），7.81（d，1H，J＝9.4Hz），7.52-7.19（m，7H），6.72（dd，1H，J＝7.2，2.2Hz），6.15（d，1H，J＝2.5Hz），3.81（s，2H），3.51（br s，2H）；MS（ESI+）m/z 431.2 (M＋H)+。
【実施例５７】
【０２４９】
【化１８０】
2007534695.tif 000184
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８１】
2007534695.tif 000185
A）(E)-2-(3-(フェニルアミノ)アリリデン)マロン酸ジメチル
2-(3-メトキシアリリデン)マロン酸ジメチルエステル（Acros Organics，200mg，1.0mmol）のTHF（2mL）溶液に室温でアニリン（300mg，3.2mmol）を加え、反応混合物を60℃で8.5時間加熱した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（150mg，57％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.16（d，1H，J＝12.7Hz），8.06（t，1H，J＝12.7Hz），7.74（d，1H，J＝12.7Hz），7.30（t，2H，J＝8.7Hz），7.16（d，2H，J＝7.7Hz），6.98（t，1H，J＝7.7Hz），6.35（t，1H，J＝12.1Hz），3.69（s，3H），3.65（s，3H）。
【０２５０】
【化１８２】
2007534695.tif 000186
B）2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
上で得たアニリン付加物（130mg，0.50mmol）のメタノール（8mL）溶液に室温でNaH（60％NaOH油分散液として50mg，1.2mmol）を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。その混合物に酢酸（0.3mL）を加え、体積が約4mLになるまで濃縮し、反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（105mg，92％）を黄色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.30（dd，1H，J＝7.2，2.2Hz），7.87（dd，1H，J＝6.6，1.7Hz），7.57-7.38（m，5H），6.53（t，1H，J＝7.0Hz），3.84（s，3H）；MS（ESI+）m/z 230.3 (M＋H)+。
【０２５１】
【化１８３】
2007534695.tif 000187
C）2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メタノール（6mL）および水（1mL）中の2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（70mg，0.31mmol）およびLiOH（40mg）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にEtOAc（50mL）および1N HCl水溶液（15mL）を加えた。EtOAc層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、生成物（55mg，83％）を明黄色固体として得た。1H NMR（DMF-d7）δ11.77（br s，1H），8.57（dd，1H，J＝7.4，2.0Hz），8.26（dd，1H，J＝6.6，1.6Hz），7.64-7.55（m，5H），6.88（t，1H，J＝7.0Hz）；MS（ESI+）m/z 216.2 (M＋H)+。
【０２５２】
D）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（36mg，0.17mmol）およびHOBt（18mg）のDMF（3mL）溶液に室温でEDCI・HCl（45mg，0.23mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，36mg，0.17mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（32mg，36％）をベージュ色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.35（br s，1H），12.11（s，1H），8.52（dd，1H，J＝7.3，2.1Hz），8.08（dd，1H，J＝6.6，2.1Hz），8.03（d，1H，J＝2.3Hz），7.89（d，1H，J＝7.2Hz），7.81（s，1H），7.54-7.36（m，6H），6.69-6.63（m，2H），6.08（d，1H，J＝2.4Hz），3.55（br s，1H）；MS（ESI+）m/z 417.2 (M＋H)+。
【実施例５８】
【０２５３】
【化１８４】
2007534695.tif 000188
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)ピリジル-N-オキシド-アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８５】
2007534695.tif 000189
A）6-(4-フルオロフェニル)ピコリン酸
10％Na2CO3水溶液4mLを含有する2-ブロモ-ピコリン酸（Aldrich，2.02g，10mmol）のDME溶液をArガスでパージした。この混合物にPd(PPh3)4を加えた後、2-(4-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン（Aldrich，2.40g，11.5mmol）およびEtOH（20mL）を加え、その混合物をArガスでパージした。反応混合物を密封管中、100℃で2.5時間加熱した。2-ブロモ-ピコリン酸（900mg）およびPd(PPh3)4を追加し、Arガスでパージした後、100℃で4.5時間加熱した。反応にトリフルオロ酢酸（20mL）を加え、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣にMeOH（150mL）を加え、不溶物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH//900：100で溶出した後、EtOAc/MeOH/HOAc//700：1500：50で溶出）で精製することにより、所期の生成物（1.0g，ボリナン出発物質に基づいて40％）を白色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.01（d，1H，J＝7.7Hz），7.94-7.87（m，3H），7.73（d，1H，J＝7.7Hz），7.13（t，2H，J＝8.8Hz）；MS（ESI+）m/z  234 (M＋H)+。
【０２５４】
【化１８６】
2007534695.tif 000190
B）6-(4-フルオロフェニル)ピコリン酸-N-オキシド
CH2ClCH2Cl（30mL）中のピコリン酸誘導体（1.0g，4.6mmol）、Na2HPO4 (1.2g）およびm-CPBA（1.1g，約70％，Aldrich製）を室温で2時間撹拌した。反応混合物にNa2HPO4 (0.8g）およびm-CPBA（1.0g）を追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物にCHCl3 (160mL）および2N HCl水溶液（50mL）を加え、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/HOAc//700：240：60で溶出）で残渣を精製することにより、所期の生成物をm-CPBAが混入した状態で得た。この不純物を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物（175mg，16％）を白色固体として得た。1H NMR（DMF-d7）8.45（dd，1H，J＝8.3，2.2Hz），8.15（d，1H，J＝2.2Hz），8.13-8.00（m，4H），7.45（t，2H，J＝8.7Hz）。
【０２５５】
C）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)ピリジル-N-オキシド-アミド・トリフルオロ酢酸塩
6-(4-フルオロフェニル)ピコリン酸-N-オキシド（23mg，0.1mmol）およびHOBt（10mg）のDMF（2mL）溶液に室温でEDCI・HCl（30mg，0.16mmol）を加えた後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，22mg，0.1mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製することにより、標題の化合物（25mg，46％）を白色固体（TFA塩）として得た。1H NMR（DMF-d7）δ14.00（s，1H），8.43（dd，1H，J＝8.0，2.2Hz），8.15（dd，1H，J＝12.8，2.4Hz），8.08（d，1H，J＝7.1Hz），7.99-7.37（m，9H），6.72（dd，1H，J＝7.0，2.4Hz），6.32（d，1H，J＝2.3Hz），3.7（br s，2H）；MS（ESI+）m/z 417.2 (M＋H)+。
【実施例５９】
【０２５６】
【化１８７】
2007534695.tif 000191
1-(4-(3-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化１８８】
2007534695.tif 000192
A）2-(4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸
25mL丸底フラスコに4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A，120mg，0.33mmol）、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸（Frontier Scientific，131mg，0.50mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（Strem Chemicals，38mg，0.033mmol）、および炭酸ナトリウム（245mg，2.3mmol）を投入した。そのフラスコに窒素を吹き込んだ後、ジオキサンおよび水（各1mL）を投入した。80℃で10時間撹拌した後、その混合物を室温に冷却してから、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（30％MeOH/EtOAc）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（120mg，99％）を白色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.61（s，1H），8.48（d，1H，J＝5.6Hz），8.22（dd，1H，J＝10.4，2.8Hz），8.14-8.11（m，1H），7.54（d，2H，J＝8.1Hz），7.41（d，2H，J＝8.0Hz），7.40（m，1H），7.05（d，1H，J＝5.7Hz），3.56（s，2H）；MS（ESI+）m/z 369.16 (M＋H)+。
【０２５７】
【化１８９】
2007534695.tif 000193
B）2-(4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
25mL丸底フラスコに2-(4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸（50mg，0.136mmol）、HOBT（46mg，0.34mmol）、およびEDCI（65mg，0.34mmol）を投入した。そのフラスコに窒素を吹き込んだ後、DMF（1mL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を0℃に冷却し、次に水酸化アンモニウム（0.5mL）を投入した。反応を0℃で1時間撹拌した後、食塩水（5mL）で希釈し、酢酸エチル（5mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％MeOH/EtOAc）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（33mg，66％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.49（s，1H），8.38（d，1H，J＝5.6Hz），8.10（dd，1H，J＝10.4，2.4Hz），7.99（m，1H），7.45（d，2H，J＝8.2Hz），7.30（d，2H，J＝8.2Hz），7.28（m，1H），6.93（d，1H，J＝5.6Hz），3.44（s，2H）；MS（ESI+）m/z 368.18 (M＋H)+。
【０２５８】
C）1-(4-(3-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
2-(4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド（33mg，0.09mmol）のTHF（0.8mL）およびメタノール（1.2mL）溶液をZn末（59mg，0.9mmol）で処理した後、塩化アンモニウム（48mg，0.9mmol）で処理した。その混合物を室温で4時間撹拌した後、メタノールを使ってCelite（登録商標）の薄いパッド越しに濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。EtOAc相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物（25mg，82％）を黄色油状物として得た。この油状物は、これ以上精製しなくても、次のステップで使用するには十分な純度を持っていた。1H NMR（CD3OD）δ8.33（s，1H），8.19（d，1H，J＝5.6Hz），7.49（d，2H，J＝8.1Hz），7.32（d，2H，J＝8.2Hz），6.82（t，1H，J＝8.8Hz），6.61（d，1H，J＝5.6Hz），6.44 (qd, 1H，J＝12.8，2.8Hz），3.48（s，2H）；MS（ESI+）m/z 338.25 (M＋H)+。
【０２５９】
上記のアミンをTHF（1mL）に溶解した後、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート（実施例11の化合物D，250μL，0.074mmol，0.3Mトルエン溶液）を投入した。室温で1時間撹拌した後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％MeOH/EtOAc）で反応を直接精製することにより、標題の化合物を白色固体として得た。その固体をジオキサン（2mL）に溶解し、0℃に冷却した。無水HCl（2mL，1Nエーテル溶液）を加えた。0℃で5分間撹拌した後、その溶液を減圧下で濃縮した。得られたHCl塩をアセトニトリル/水から凍結乾燥することにより、標題の化合物（23mg，57％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.02（s，1H），10.59（s，1H），8.83（s，1H），8.58（d，1H，J＝6.4Hz），7.79（dd，1H，J＝12.8，2.4Hz），7.60（d，2H，J＝8.4Hz），7.46-7.34（m，4H），7.31-7.28（m，2H），7.11（t，2H，J＝8.7Hz），6.88（d，1H，J＝5.6Hz），3.70（s，2H），3.40（s，2H）；MS（ESI+）m/z 517.19 (M＋H)+。
【実施例６０】
【０２６０】
【化１９０】
2007534695.tif 000194
1-(4-(3-(4-(アミノメチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】
2007534695.tif 000195
A）4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド
実施例59のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（86％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ9.92（s，1H），8.56（s，1H），8.41（d，1H，J＝6Hz），8.12（dd，1H，J＝10.3，2.6Hz），8.05-8.01（m，1H），7.90（d，2H，J＝8.3Hz），7.73（d，2H，J＝8.2Hz），7.35（t，1H，J＝8.4Hz），6.95（d，1H，J＝6Hz）；MS（ESI+）m/z 339.19 (M＋H)+。
【０２６１】
【化１９２】
2007534695.tif 000196
B）4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
メタノール（2mL）中の4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド（81mg，0.24mmol）に、酢酸アンモニウム（185mg，2.4mmol）を加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（16mg，0.24mmol）を加えた。反応を室温で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（2mL）に溶解した後、トリエチルアミン（50μL，0.36mmol）、DMAP（スパチュラチップ）、および二炭酸ジ-tert-ブチル（Aldrich，57mg，0.26mmol）を順次加えた。反応を室温で2時間撹拌した後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc）で直接精製することにより、標題の化合物（13mg，12％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.50（s，1H），8.37（d，1H，J＝5.6Hz），8.09（dd，1H，J＝6.1，2.6Hz），8.01-7.99（m，1H），7.45（d，2H，J＝8Hz），7.26（d，2H，J＝8.2Hz），7.25（m，1H），6.95（d，1H，J＝5.6Hz），4.16（s，2H），1.35（s，9H）；MS（ESI+）m/z 440.19 (M＋H)+。
【０２６２】
C）1-(4-(3-(4-(アミノメチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例59のステップCと同様の方法で製造した。アシル尿素形成後に、4N HCl/ジオキサン（5mL）を加えた。室温で5分間撹拌した後、反応を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。適当な画分を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。トルエンを加えてから濃縮した（5mL×2）。得られた固体をアセトニトリル/水から凍結乾燥することにより、標題の化合物のTFA塩（6mg，25％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.00（s，1H），10.53（s，1H），8.55（s，1H），8.40（d，1H，J＝4Hz），7.73（dd，1H，J＝12, 4Hz），7.67（d，2H，J＝8Hz），7.51（d，2H，J＝8Hz），7.34-7.27（m，4H），7.13-7.09（m，2H），6.73（d，1H，J＝4Hz），4.03（s，2H），3.68（s，2H）；MS（ESI+）m/z 489.18 (M＋H)+。
【実施例６１】
【０２６３】
【化１９３】
2007534695.tif 000197
1-(3-フルオロ-4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化１９４】
2007534695.tif 000198
A）4-(5-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例59のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（87％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.62（s，1H），8.46（d，1H，J＝6Hz），8.36（d，1H，J＝2.4Hz），8.24（dd，1H，J＝10.4，2.8Hz），8.15-8.11（m，1H），7.84（dd，1H，J＝8.8，2.4Hz），7.41（t，1H，J＝8.4Hz），7.04（d，1H，J＝5.6Hz），6.92（d，1H，J＝8.8Hz），3.61-3.59（m，4H），3.56-3.54（m，4H），1.50（s，9H）；MS（ESI+）m/z 496.23 (M＋H)+。
【０２６４】
【化１９５】
2007534695.tif 000199
B）4-(5-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（96％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.34（s，1H），8.29（d，1H，J＝2Hz），8.18（d，1H，J＝6Hz），7.78（dd，1H，J＝9.2，2.8Hz），6.87-6.83（m，2H），6.61（d，1H，J＝5.6Hz），6.48（dd，1H，J＝12.8，2.8Hz），6.44-6.41（m，1H），3.50-3.46（m，8H），1.38（s，9H）；MS（ESI+）m/z 466.25 (M＋H)+。
【０２６５】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（28％）をHCl塩として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.33（s，1H），10.76（s，1H），9.09（s，1H），8.74（d，1H，J＝6.8Hz），8.57（d，1H，J＝2.4Hz），8.16（dd，1H，J＝8.8，2Hz），7.91（dd，1H，J＝12.8，2Hz），7.61（t，1H，J＝8.8Hz），7.55-7.50（m，1H），7.42-7.38（m，2H），7.28（d，1H，J＝6.5Hz），7.27-7.18（m，3H），3.98（m，4H），3.82（s，2H），3.23（m，4H）；MS（ESI+）m/z 545.19 (M＋H)+。
【実施例６２】
【０２６６】
【化１９６】
2007534695.tif 000200
N-(3-フルオロ-4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
THF/DMF（各1mL）中の4-(5-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（実施例61の化合物B，32mg，0.069mmol）に、2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例57の化合物C，15mg，0.069mmol）、DIPEA（60μL，0.35mmol）を加え、次にTBTU（Fluka，33mg，0.10mmol）を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応をEtOAc（5mL）で希釈し、10％塩化リチウム水溶液（5mL×2）で洗浄した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（5mL×1）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、0℃に冷却し、4N HCl/ジオキサン（5mL）で処理した。その溶液を室温に温めた後、室温で2時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取用HPLCで精製した。適当な画分を濃縮してメタノールを除去した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。その水溶液をEtOAc（10mL×2）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をTHF（2mL）に溶解し、0℃に冷却し、エーテル中の1N HCl（0.5mL）で処理した。その混合物を0℃で5分間撹拌してから濃縮した。得られた白色固体をアセトニトリル/水から凍結乾燥することにより、標題の化合物のHCl塩（26mg，56％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.16（s，1H），8.92（s，1H），8.59（d，1H，J＝6.4Hz），8.53（dd，1H，J＝7.2，2Hz），8.47（d，1H，J＝2.4Hz），8.10（dd，1H，J＝6.4，2Hz），8.04（d，1H，J＝12Hz），7.99（dd，1H，J＝8.8，2.4Hz），7.54-7.46（m，7H），7.20（d，1H，J＝6.4Hz），7.97（d，1H，J＝9.2Hz），6.68（t，1H，J＝6.8Hz），3.82-3.80（m，4H），3.12（m，4H）；MS（ESI+）m/z 545.19 (M＋H)+。
【実施例６３】
【０２６７】
【化１９７】
2007534695.tif 000201
N1-((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(3-フルオロ-4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)マロンアミド・塩酸塩
THF（1mL）中の4-(5-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（実施例61の化合物B，32mg，0.069mmol）に、DIPEA（60μL，0.35mmol）を加え、次に3-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル（Aldrich，10μL，0.076mmol）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応をEtOAc（5mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL×1）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物（65mg）をTHF（2mL）に溶解した後、1N水酸化ナトリウム水溶液（2mL）を投入した。その溶液を室温で6時間撹拌した。その溶液を濃縮することでTHFを除去した後、1N HCl水溶液でpH4〜5に酸性化した。固体を減圧濾過によって集め、水で洗浄することにより、対応する酸を白色固体（30mg，2段階で78％）として得た。MS（ESI+）m/z 552.21 (M＋H)+。
【０２６８】
上述のようにTBTUを使って、上記の酸をD(-)-フェニルグリシンアミド（Bachem）とカップリングすることにより、標題の化合物のHCl塩（32％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.64（s，1H），8.89（s，1H），8.74（d，1H，J＝8Hz），8.56（d，1H，J＝5.6Hz），8.46（d，1H，J＝2.4Hz），7.96（d，1H，J＝8.8Hz），7.84（d，1H，J＝12Hz），7.74（s，1H），7.46-7.37（m，4H），7.31-7.22（m，5H），7.06（d，1H，J＝9.2Hz），5.34（d，1H，J＝8Hz），3.81-3.78（m，4H），3.40（s，2H），3.12（m，4H）；MS（ESI+）m/z 584.25 (M＋H)+。
【実施例６４】
【０２６９】
【化１９８】
2007534695.tif 000202
1-(3-フルオロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化１９９】
2007534695.tif 000203
A）3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリジン
実施例59のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物が無色の油状物として得られる。1H NMR（CD3OD）δ8.83（d，1H，J＝1.6Hz），8.69（s，1H），8.61（d，1H，J＝5Hz），8.56（d，1H，J＝5.8Hz），8.27（dd，1H，J＝10.4，2.8Hz），8.20-814（m，2H），7.72-7.55（m，1H），7.53（t，1H，J＝8.6Hz），7.08（d，1H，J＝6Hz）；MS（ESI+）m/z 312.15 (M＋H)+。
【０２７０】
【化２００】
2007534695.tif 000204
B）3-フルオロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物が無色の油状物として得られる。MS（ESI+）m/z 282.12 (M＋H)+。
【０２７１】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（ステップBおよびCの総合収率47％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.14（s，1H），10.73（s，1H），9.16（d，1H，J＝1.6Hz），9.08（s，1H），8.90（dd，1H，J＝5.2，1.2Hz），8.78（d，1H，J＝6.4Hz），8.56（d，1H，J＝8Hz），7.95-7.90（m，2H），7.60（t，1H，J＝8.8Hz），7.55-7.52（m，1H），7.44-7.41（m，2H），7.26-7.21（m，3H），3.82（s，2H）；MS（ESI+）m/z 461.16 (M＋H)+。
【実施例６５】
【０２７２】
【化２０１】
2007534695.tif 000205
1-(3-フルオロ-4-(3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
【化２０２】
2007534695.tif 000206
A）4-(4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例59のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物が無色の油状物として得られる。1H NMR（CD3OD）δ8.48（s，1H），8.32（d，1H，J＝5.6Hz），8.08（dd，1H，J＝12, 4Hz），7.97（d，1H，J＝8Hz），7.38（d，2H，J＝8.8Hz），7.21-7.18（m，1H），6.95-6.92（m，3H），3.46（m，4H），3.09-3.06（m，4H），1.10（s，9H）；MS（ESI+）m/z 495.23 (M＋H)+。
【０２７３】
【化２０３】
2007534695.tif 000207
B）4-(4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（ステップAおよびBの総合収率94％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.30（s，1H），8.14（d，1H，J＝5.6Hz），7.45（d，2H，J＝8.8Hz），6.98（d，2H，J＝8.8Hz），6.83（t，1H，J＝8.8Hz），6.58（d，1H，J＝5.6Hz），6.48（dd，1H，J＝12.8，2.4Hz），6.43-6.41（m，1H），3.49（m，4H），3.11-3.09（m，4H），1.16（s，9H）；MS（ESI+）m/z 465.24 (M＋H)+。
【０２７４】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（37％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.01（s，1H），10.60（s，1H），8.77（s，1H），8.51（d，1H，J＝6.4Hz），7.78（d，1H，J＝12Hz），7.59（d，2H，J＝8.4Hz），7.44-7.40（m，2H），7.31-7.28（m，2H），7.13-7.08（m，4H），7.03（d，1H，J＝6.4Hz），3.70（s，2H），3.42（m，4H），3.15（m，4H）；MS（ESI+）m/z 544.26 (M＋H)+。
【実施例６６】
【０２７５】
【化２０４】
2007534695.tif 000208
N-(3-フルオロ-4-(3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・三塩酸塩
実施例62と同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（43％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.15（s，1H），8.83（s，1H），8.56-8.52（m，2H），8.10（dd，1H，J＝6.8，2.4Hz），8.04（dd，1H，J＝11.6，2Hz），7.61（d，2H，J＝8.8Hz），7.55-7.45（m，7H），7.15（d，1H，J＝6.8Hz），7.09（d，2H，J＝8.8Hz），6.61（t，1H，J＝6.8Hz），3.44（m，4H），3.15（m，4H）；MS（ESI+）m/z 562.36 (M＋H)+。
【実施例６７】
【０２７６】
【化２０５】
2007534695.tif 000209
N-(3-フルオロ-4-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２０６】
2007534695.tif 000210
A）3-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン
実施例59のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（77％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.67（s，1H），8.56（d，1H，J＝8Hz），8.27（dd，1H，J＝12, 4Hz），8.16（d，1H，J＝8Hz），7.58（d，2H，J＝8Hz），7.39（d，2H，J＝8Hz），7.36（m，1H），7.15（d，1H，J＝4Hz），3.91（t，2H，J＝8Hz），2.90（t，2H，J＝8Hz），0.90（s，9H），0.00（s，6H）；MS（ESI+）m/z 469.25 (M＋H)+。
【０２７７】
【化２０７】
2007534695.tif 000211
B）3-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（76％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.44（s，1H），8.32（d，1H，J＝4Hz），7.57（d，2H，J＝8Hz），7.36（d，2H，J＝8.4Hz），6.95（t，1H，J＝8Hz），6.75（d，1H，J＝4Hz），6.61（d，1H，J＝8Hz），6.55（d，1H，J＝4Hz），3.90（t，2H，J＝6.8Hz），2.89（t，2H，J＝6.4Hz），0.87（s，9H），0.00（s，6H）；MS（ESI+）m/z 439.26 (M＋H)+。
【０２７８】
C）N-(3-フルオロ-4-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例62のステップCと同様の方法で製造した。アミド形成後に、得られた黄色油状物をTHF（2mL）に溶解し、次に室温において、TBAF（Aldrich，180μL，1M THF溶液）で1時間処理した。反応をEtOAc（10mL）で希釈し、水および食塩水（各5mL）で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（10％メタノール/EtOAc）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（72％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.59（dd，1H，J＝7.6，2.0Hz），8.41（s，1H），8.26（d，1H，J＝5.6Hz），7.91-7.85（m，2H），7.55-7.46（m，5H），7.41（d，2H，J＝6.7Hz），7.29（d，2H，J＝8.1Hz），7.26（m，1H），7.13（t，1H，J＝8.7Hz），6.69（d，1H，J＝6Hz），6.64（t，1H，J＝7.2Hz），3.73（t，2H，J＝7.2Hz），2.82（t，2H，J＝6.8Hz）；MS（ESI+）m/z 522.27 (M＋H)+。
【実施例６８】
【０２７９】
【化２０８】
2007534695.tif 000212
N-(4-(3-(4-(2-アミノエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
THF（1mL）中のN-(3-フルオロ-4-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例67の化合物C，40mg，0.077mmol）に、DIPEA（27μL，0.154mmol）を加え、次に塩化メタンスルホニル（Aldrich，7μL，0.092mmol）を加えた。室温で30分間撹拌してから、反応を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール3mLに溶解し、圧力管に移した。水酸化アンモニウム（7mL）を加え、管を密封し、50℃で8時間加熱した。室温に冷却した後、反応をEtOAc（10mL）で希釈し、水（10mL×2）で洗浄した後、食塩水（10mL×1）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。適当な画分を濃縮してメタノールを除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。水層をEtOAc（20mL×2）で抽出し、プールした有機抽出物を食塩水（10mL×1）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジオキサン（2mL）に溶解し、エーテル中の1N HCl（1mL）を投入した。その溶液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル/水から凍結乾燥することにより、標題の化合物のHCl塩（24mg，53％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.13（s，1H），8.74（s，1H），8.55-8.51（m，2H），8.09（dd，1H，J＝6.4，2Hz），8.03（m，1H），7.64（d，2H，J＝6Hz），7.63（m，1H），7.54-7.41（m，6H），7.38（d，2H，J＝8.4Hz），7.04（d，1H，J＝6Hz），6.68（t，1H，J＝6.8Hz），3.02（m，2H），2.89（m，2H）；MS（ESI+）m/z 521.27 (M＋H)+。
【実施例６９】
【０２８０】
【化２０９】
2007534695.tif 000213
N-(4-(3-(4-((2-(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
【化２１０】
2007534695.tif 000214
A）4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸メチル
実施例59のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（77％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.66（s，1H），8.52（d，1H，J＝6Hz），8.22（dd，1H，J＝10.4，2.8Hz），8.16-8.13（m，1H），8.10（d，2H，J＝8.4Hz），7.97（d，2H，J＝8Hz），7.44（t，1H，J＝8.5Hz），7.06（d，1H，J＝6Hz），3.93（s，3H）；MS（ESI+）m/z 369.22 (M＋H)+。
【０２８１】
【化２１１】
2007534695.tif 000215
B）4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸メチル
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（99％）を黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.38（s，1H），8.24（d，1H，J＝6Hz），8.01（d，2H，J＝8.4Hz），7.66（d，2H，J＝8.4Hz），6.85（t，1H，J＝9.2Hz），6.65（d，1H，J＝6Hz），6.48（dd，1H，J＝12.8，2.4Hz），6.43（d，1H，J＝2.8Hz），3.82（s，3H）；MS（ESI+）m/z 339.28 (M＋H)+。
【０２８２】
【化２１２】
2007534695.tif 000216
C）4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸メチル
実施例62のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（81％）を黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.66（dd，1H，J＝7.2，2Hz），8.56（s，1H），8.40（d，1H，J＝6Hz），8.13（d，2H，J＝8.4Hz），7.97-7.95（m，2H），7.78（d，2H，J＝8.4Hz），7.55-7.52（m，2H），7.38-7.31（m，3H），7.26（t，1H，J＝7.2Hz），6.82（d，1H，J＝5.6Hz），6.72（t，1H，J＝6.7Hz），3.94（s，3H）；MS（ESI+）m/z 554.21 (M＋H)+。
【０２８３】
D）N-(4-(3-(4-((2-(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
THF（5mL）中の上記エステル（159mg，0.29mmol）に1N NaOH水溶液（5mL）を加えた。室温で20時間撹拌した後、反応を濃縮することでTHFを除去した。その水溶液を1N HCl水溶液でpH4に酸性化した。酸を濾過によって集め、水で洗浄することにより、所期の生成物（144mg，92％）を黄褐色固体として得た。MS（ESI+）m/z 540.21 (M＋H)+。
【０２８４】
TBTUを使って上述のようにアミドを製造することにより、標題の化合物のHCl塩（62％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.21（s，1H），8.93-8.90（m，2H），8.68-8.64（m，2H），8.21（dd，1H，J＝6.4，2Hz），8.16（m，1H），8.11（d，2H，J＝8Hz），7.90（d，2H，J＝8.4Hz），7.69-7.65（m，2H），7.60-7.47（m，4H），7.16（d，1H，J＝5.6Hz），6.80（t，1H，J＝7Hz），3.64（t，2H，J＝5.2Hz），3.17（t，2H，J＝5.2Hz），2.65（s，3H）；MS（ESI+）m/z 596.37 (M＋H)+。
【実施例７０】
【０２８５】
【化２１３】
2007534695.tif 000217
N-(4-(3-(4-((2-アミノエチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
実施例69と同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.17（s，1H），8.87-8.85（m，2H），8.64（d，1H，J＝6.4Hz），8.59（dd，1H，J＝7.6，2.4Hz），8.16（dd，1H，J＝6.8，2.4Hz），8.10（m，1H），8.06（d，2H，J＝8.4Hz），8.00（br s，2H），7.85（d，2H，J＝8.4Hz），7.64-7.60（m，2H），7.55-7.42（m，4H），7.13（d，1H，J＝6Hz），6.75（t，1H，J＝7.2Hz），3.56-3.53（m，2H），3.04-2.99（m，2H）；MS（ESI+）m/z 582.32 (M＋H)+。
【実施例７１】
【０２８６】
【化２１４】
2007534695.tif 000218
N-(4-(3-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
実施例69と同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（56％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.08（s，1H），8.87（br s，1H），8.75（s，1H），8.54-8.51（m，2H），8.08（dd，1H，J＝6.8，2.4Hz），8.02（m，1H），7.99（d，2H，J＝8.4Hz），7.77（d，2H，J＝8.4Hz），7.56-7.53（m，2H），7.47-7.34（m，4H），6.99（d，1H，J＝5.6Hz），6.67（t，1H，J＝6.8Hz），3.61-3.57（m，2H），3.23-3.21（m，2H），2.77（s，3H），2.76（s，3H）；MS（ESI+）m/z 610.30 (M＋H)+。
【実施例７２】
【０２８７】
【化２１５】
2007534695.tif 000219
1-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化２１６】
2007534695.tif 000220
A）3-フルオロ-4-(3-ニトロピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン
DMF（5mL）中の4-アミノ-2-フルオロフェノール（実施例19のステップA参照，127mg，1.0mmol）に、窒素下、室温で、水素化ナトリウム（80mg，2mmol，60％）を加えた。室温で10分間撹拌した後、4-クロロ-3-ニトロピリジン塩酸塩（Lancaster，195mg，1.0mmol）を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した後、EtOAc（50mL）で希釈し、水、10％塩化リチウム水溶液、次に食塩水で洗浄した（各30mL×1）。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAcで溶出）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（150mg，60％）を黄橙色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.13（s，1H），8.63（d，1H，J＝6Hz），7.09（t，1H，J＝9.2Hz），6.92（d，1H，J＝6Hz），6.55（dd，1H，J＝13.2，2.4Hz），6.45（dd，1H，J＝9.2，2.4Hz），5.61（s，2H）；MS（ESI+）m/z 250.18 (M＋H)+。
【０２８８】
【化２１７】
2007534695.tif 000221
B）1-(3-フルオロ-4-(3-ニトロピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
3-フルオロ-4-(3-ニトロピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン（158mg，0.63mmol）のTHF（3mL）溶液を、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネートのトルエン溶液（実施例11の化合物D，1.3mmol）で処理し、室温で2時間撹拌してから、50℃で5分間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をDMF（15mL）およびSiO2（150mg）で処理し、その混合物を減圧下で濃縮乾固し、SiO2カラムにのせた。そのカラムを20-60％EtOAc/ヘキサン類で溶出することによって得た生成物を、イソプロピルエーテルによる摩砕でさらに精製することにより、淡黄色固体（120mg，25％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.63（s，1H），9.19（s，1H），8.67（d，1H，J＝5.6Hz），7.85（d，1H，J＝11.7Hz），7.46-7.45（m，2H），7.39-7.35（m，2H），7.18（dd，2H，J＝8.6，8.6Hz），7.01（d，1H，J＝6.1Hz），3.76（s，2H）。
【０２８９】
C）1-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
3：1 MeOH/THF（20mL）中の1-(3-フルオロ-4-(3-ニトロピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（125mg，0.29mmol）の懸濁液を、ラテックス風船からのH2を使って、Pt2O（50mg）上で、6時間水素添加した。Celite（登録商標）を利用して触媒を除去し、濾液を濃縮することにより、標題の化合物（85mg，74％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.03（s，1H），10.55（s，1H），8.03（s，1H），7.75（dd，1H，J＝2.5，13.2Hz），7.65（d，1H，J＝5.1Hz），7.38-7.35（m，3H），7.23-7.16（m，3H），6.42（d，1H，J＝5.1Hz），5.26（s，2H），3.75（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 399.35 (M＋H)+。
【実施例７３】
【０２９０】
【化２１８】
2007534695.tif 000222
1-(4-(3-((1S,4S)-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化２１９】
2007534695.tif 000223
A）(1S,4S)-4-((4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
N-Boc-cis-1,4-ジアミノシクロヘキサンカルボン酸（Chem-Imprex International，24mg，0.10mmol）のTHF（1mL）溶液を0℃に冷却し、Et3Nで処理した後、イソブチルクロロホルメートで処理した。5分後に、その混合物を1-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（実施例72の化合物C，27mg，0.068mmol）のTHF（0.5mL）溶液で処理し、撹拌を0℃で10分間続けてから、室温で2時間撹拌した。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、EtOAc相を分離し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（50-100％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（13mg，21％）を白色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 624.25 (M＋H)+。
【０２９１】
B）1-(4-(3-((1S,4S)-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
(1S,4S)-4-((4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル（10mg，0.016mmol）の無水MeOH（0.5mL）溶液を0℃に冷却し、4M HCl/1,4-ジオキサン（2mL）で処理した。その混合物を0℃で1.5時間撹拌した後、室温で20分間撹拌し、最後に減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。残渣を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物（4mg，33％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.64（s，1H），9.28（s，1H），8.40-8.37（m，1H），7.94（s，1H），7.83（dd，1H，J＝2.1，12.7Hz），7.47-7.33（m，5H），7.19-7.14（m，3H），7.07-7.02（m，1H），3.75（s，2H），3.25-3.15（m，1H），2.85-2.76（m，1H），1.97-1.84（m，2H），1.85-1.61（m，5H）；MS（ESI+）：m/z 524.26 (M＋H)+。
【実施例７４】
【０２９２】
【化２２０】
2007534695.tif 000224
1-(4-(3-((1R,4R)-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・ビス-トリフルオロ酢酸塩
【化２２１】
2007534695.tif 000225
A）(1R,4R)-4-((4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
標題の化合物を、1-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（実施例72の化合物C，57mg，0.14mmol）およびN-Boc-trans-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボン酸（Anaspec Inc.，51mg，0.21mmol）から、実施例73のステップAについて記述した方法と同様の方法で製造することにより、標題の化合物（32mg，66％）を白色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 624.41 (M＋H)+。
【０２９３】
B）1-(4-(3-((1R,4R)-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例73について記述した方法と同様の方法で、(1S,4S)-4-((4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル（25mg）から、標題の化合物を製造した。反応混合物を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物（7mg，23％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.61（s，1H），9.94（s，1H），9.19（s，1H），8.28（d，1H，J＝5.6Hz），7.82（dd，1H，J＝2.0，13.2Hz），7.79-7.76（m，3H），7.43（dd，1H，J＝2.0，8.6Hz），7.38-7.33（m，2H），7.17（dd，2H，J＝9.2，6.6Hz），6.86（d，1H，J＝5.6Hz），3.74（s，2H），3.08-2.95（m，1H），2.67-2.43（m，1H），2.01-1.88（m，4H），1.53-1.43（m，2H），1.37-1.27（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 524.35 (M＋H)+。
【実施例７５】
【０２９４】
【化２２２】
2007534695.tif 000226
1-(4-(3-((1R,4R)-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化２２３】
2007534695.tif 000227
A）((1R,4R)-4-((4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド) フェノキシ)ピリジン-3-イル) カルバモイル)シクロヘキシル)メチルカルバミン酸ベンジル
標題の化合物を、1-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（実施例72の化合物C，50mg，0.13mmol）およびtrans-4-((ベンジルオキシカルボニル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸（40mg，0.14mmol，Schaus，J.M.ら，J. Med. Chem. 1998，41，1943-1955に記載の合成系路に従って製造したもの）から、実施例73のステップAに従って製造することにより、標題の化合物（30mg，34％）を白色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 672.34 (M＋H)+。
【０２９５】
B）1-(4-(3-((1R,4R)-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
((1R,4R)-4-((4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル) アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルバモイル)シクロヘキシル)メチルカルバミン酸ベンジル（25mg，0.037mmol）のMeOH（1.5mL）溶液を、ゴム風船からのH2を使って、10％パラジウム-炭素（15mg）上で4時間、水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（18mg，90％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.62（s，1H），9.64（s，1H），9.01（s，1H），8.17（d，1H，J＝5.6Hz），7.79（dd，1H，J＝2.5，12.7Hz），7.42-7.35（m，4H），7.30（dd，1H，J＝8.6，9.2Hz），7.18（m，2H），6.66（d，1H，J＝5.6Hz），3.75（s，2H），2.39（d，2H，J＝6.6Hz），1.87-1.81（m，4H），1.46-1.35（m，1H），1.33-1.10（m，1H），0.95-0.77（m，4H）；MS（ESI+）：m/z 538.28 (M＋H)+。
【実施例７６】
【０２９６】
【化２２４】
2007534695.tif 000228
1-(4-(3-(シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
1-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（実施例72の化合物C，25mg，0.062mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液をEt3N（10μL，0.074mmol）および塩化シクロヘキサンカルボニル（Aldrich，11mg，0.074mmol）で処理し、室温で2時間撹拌した。その混合物に塩化シクロヘキサンカルボニル（11mg，0.074mmol）を追加し、反応を18時間継続した。その混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（50-100％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（19mg，61％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.03（s，1H），10.57（m，1H），9.60（m，1H），8.99（s，1H），8.15（d，1H，J＝5.6Hz），7.76（dd，1H，J＝2.0，13.2Hz），7.39-7.33（m，3H），7.28（dd，1H，J＝8.6，9.2Hz），7.18-7.14（m，2H），6.65（d，1H，J＝5.1Hz），3.73（s，2H），1.81-1.71（m，5H），1.64-1.61（m，1H），1.43-1.34（m，2H），1.29-1.14（m，3H）；MS（ESI+）：m/z 509.27 (M＋H)+。
【実施例７７】
【０２９７】
【化２２５】
2007534695.tif 000229
1-(4-(3-(4-アミノピペリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・ビス-トリフルオロ酢酸塩
【化２２６】
2007534695.tif 000230
A）1-(3-フルオロ-4-(3-(4-(2-フェノキシアセトアミド)ピペリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
トリホスゲン（50mg，0.17mmol）のCH2Cl2（0.4mL）溶液を-10℃に冷却し、1-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（実施例72の化合物C，67mg，0.17mmol）およびDIPEA（65μL，0.37mmol）のCH2Cl2（0.4mL）溶液で処理した。その混合物を-10℃で10分間撹拌した後、4-((カルボベンジルオキシ)アミド)ピペリジン（40mg，0.17mmol，Schaus，J.M.ら，J. Med. Chem. 1998，41，1943-1955に記載の手順を使って製造したもの）およびDIPEA（65μl，0.37mmol）のCH2Cl2（0.4mL）溶液で処理した。その混合物を2分間撹拌してから室温に温め、次に40℃に10分間加熱した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-5％MeOH/CH2Cl2で溶出）で生成物を精製することにより、標題の化合物（50mg，45％）を黄色固体として得た。MS（ESI+）m/z 659.29 (M＋H)+。
【０２９８】
B）1-(4-(3-(4-アミノピペリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・ビス-トリフルオロ酢酸塩
1-(3-フルオロ-4-(3-(4-(2-フェノキシアセトアミド)ピペリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（45mg，0.068mmol）の無水MeOH（2.5mL）溶液を、ゴム風船からのH2を使って、10％パラジウム-炭素（15mg）上で、2.5時間水素添加した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.57（s，1H），8.55（s，1H），8.27（m，1H），8.14（d，1H，J＝5.6Hz），7.75（dd，1H，J＝2.0，12.7Hz），7.37-7.33（m，3H），7.23-7.14（m，3H），6.65（d，1H，J＝5.1Hz），4.05-3.98（m，2H），3.73（s，2H），3.05-2.91（m，1H），2.88-2.83（m，2H），1.83-1.74（m，2H），1.34-1.20（m，2H）；MS（ESI+）m/z 525.35 (M＋H)+。
【実施例７８】
【０２９９】
【化２２７】
2007534695.tif 000231
1-(4-(2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化２２８】
2007534695.tif 000232
A）2-(4-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C，88mg，0.23mmol）、4-(ジヒドロキシボラン)フェニル酢酸ピナコールエステル（Frontier Scientific Inc.，92mg，0.35mmol）、Na2CO3（170mg，1.61mmol）、1,4-ジオキサン（2mL）およびH2O（2mL）の混合物を減圧/アルゴンパージによって脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（27mg，0.023mmol）で処理した。100℃で3時間加熱した後、1N塩酸を使って混合物をpH6に調節した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcとpH7のリン酸緩衝液とに分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。生成物を2：1 EtOAc/MeOHで摩砕することにより、所期の生成物（70mg，80％）を橙褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.34（s，1H），8.23（dd，1H，J＝3.1，10.5Hz），8.05（d，1H，J＝10.2Hz），7.94（d，1H，J＝6.1Hz），7.32-7.25（m，5H），6.26（d，1H，J＝6.1Hz），5.62（s，2H），3.57（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 384.16 (M＋H)+。
【０３００】
【化２２９】
2007534695.tif 000233
B）2-(4-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
2-(4-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸（65mg，0.17mmol）の無水DMF（1.2mL）溶液をPyBOP（125mg，0.24mmol）およびHOBt（32mg，0.24mmol）で処理した後、DIPEA（60μL，0.35mmol）およびNH4Cl（19mg，0.35mmol）で処理した。その混合物を室温で20分間撹拌してから減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-8％MeOH/CH2Cl2で溶出）で生成物を精製することにより、標題の化合物（40mg，62％）を琥珀色油状物として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.23（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.05（d，1H，J＝9.2Hz），7.93（d，1H，J＝6.1Hz），7.42-7.32（m，2H），7.33-7.25（m，4H），6.92（s，1H），6.25（d，1H，J＝5.6Hz），5.64（s，2H），3.36（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 383.17 (M＋H)+。
【０３０１】
【化２３０】
2007534695.tif 000234
C）2-(4-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
2-(4-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド（32mg，0.086mmol）、DMF（1mL）、EtOH（1mL）およびH2O（1mL）の混合物をFe粉末（67mg，1.2mmol）およびNH4Cl（128mg，2.4mmol）で処理し、その混合物を100℃で20分間加熱した。その混合物をCelite（登録商標）越しに濾過し、リン酸緩衝液を使って濾液のpHをpH7に調節した後、その混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、所期の生成物（20mg，67％）を黄褐色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 353.32 (M＋H)+。
【０３０２】
D）1-(4-(2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
2-(4-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド（19mg，0.054mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.27mL，0.081mmol）から、実施例33のステップDについて記述した方法と同様の方法で、標題の化合物を製造した。反応混合物を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物（9mg，26％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）：δ11.03（s，1H），10.57（s，1H），7.93（d，1H，J＝7.1Hz），7.76（dd，1H，J＝2.0，13.2Hz），7.44-7.42（m，3H），7.37-7.29（m，6H），7.16（dd，2H，J＝8.6，8.8Hz），6.94（s，1H），6.31（d，1H，J＝7.1Hz），3.72（s，2H），3.43（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 532.24 (M＋H)+。
【実施例７９】
【０３０３】
【化２３１】
2007534695.tif 000235
1-(4-(2-アミノ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化２３２】
2007534695.tif 000236
A）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C，100mg，0.27mmol）および2-エチニルピリジン（Aldrich，57mg，0.54mmol）、THF（2mL）ならびにEt3N（2mL）の混合物を減圧/アルゴンパージによって脱気し、CuI（6mg，0.032mmol）および(Ph3P)4Pd（20mg，0.017mmol）で順に処理した。その混合物を60℃で45分間加熱し、冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-1.5％MeOH/CH2Cl2で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（55mg，58％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.53（d，1H，J＝5.1Hz），8.39（dd，1H，J＝2.5，10.7Hz），8.15（dm，1H，J＝8.1Hz），7.97（d，1H，J＝5.6Hz），7.81（d，1H，J＝8.1 Hz ), 7.71（d，1H，J＝7.6Hz），7.52（dd，1H，J＝8.6，8.6Hz），7.38-7.34（m，1H），6.71（s，2H），6.21（d，1H，J＝5.6Hz）；MS（ESI+）：m/z 351.25 (M＋H)+。
【０３０４】
【化２３３】
2007534695.tif 000237
B）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン（35mg，0.1mmol）、THF（1.5mL）およびMeOH（1.5ml）の混合物を亜鉛末（65mg，1.0mmol）およびNH4Cl（53mg，1.0mmol）で処理し、60℃で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、標題の化合物（25mg，78％）を褐色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 321.2 (M＋H)+。
【０３０５】
C）1-(4-(2-アミノ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン（25mg，0.078mmol）のTHF（2mL）溶液を0℃に冷却し、0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.26mL，0.078mmol）で処理した。1時間後に、混合物を室温に温め、15分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物をTFA塩として得た。そのTFA塩を無水MeOHに溶解し、0℃において、1M HCl/Et2Oで処理し、5分間撹拌した。次にその混合物を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（18mg，41％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.63（s，1H），8.62（d，1H，J＝4.5Hz），8.22（s，2H），7.99（d，1H，J＝7.1Hz），7.94-7.81（m，3H），7.48-7.44（m，3H），7.37-7.33（m，2H），7.16（dd，2H，J＝6.2，9.2Hz），6.30（d，1H，J＝7.1Hz），3.74（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 500.21 (M＋H)+。
【実施例８０】
【０３０６】
【化２３４】
2007534695.tif 000238
1-(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化２３５】
2007534695.tif 000239
A）4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド（実施例24の化合物B'，190mg，0.76mmol）、tert-ブチルアルコール（2mL）、1,4-ジオキサン（1mL）、DMF（1mL）およびBoc2O（167mg，0.76mmol）の混合物を65℃で16時間加熱した。Boc2O（85mgおよび60mg）をそれぞれ16時間後および32時間後に追加し、その混合物を合計40時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30-60％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（180mg，68％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.74（s，1H），8.52（d，1H，J＝5.6Hz），8.13（s，1H），7.72（s，1H），7.62（d，1H，J＝13.7Hz），7.35-7.31（m，3H），7.18（dd，1H，J＝5.6，2.5Hz），1.39（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 348.22  (M＋H)+。
【０３０７】
【化２３６】
2007534695.tif 000240
B）4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
KOH（280mg，5.0mmol）のH2O（2mL）溶液を0〜5℃に冷却し、臭素（162mg，1.0mmol）を滴下し、その混合物を5分間撹拌した。その混合物に4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（347mg，1.0mmol）を固体として一度に加えた後、1,4-ジオキサン（3mL）を加えて固形物を溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、55℃で45分間撹拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、HOAc（0.5mL）で処理し、発泡がおさまるまで撹拌した。その混合物を再び55℃に20分間加熱し、室温に冷却し、KOH（350mg）で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30-70％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（265mg，83％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.67（s，1H），7.77（d，1H，J＝6.1Hz），7.56（d，1H，J＝11.7Hz），7.26-7.18（m，2H），6.12（dd，1H，J＝2.0，6.1Hz），5.93（s，2H），5.74（d，1H，J＝2.5Hz），1.47（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 320.23 (M＋H)+。
【０３０８】
【化２３７】
2007534695.tif 000241
C）4-(2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
無水ピリジン（0.5mL）中の4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（150mg，0.47mmol）を10℃に冷却し、塩化アセチル（33μL，0.47mmol）で処理し、その混合物を45分間撹拌した。反応に塩化アセチル（16μL，0.24mmol）を追加し、撹拌を25分間継続した。その混合物をEtOAc（20mL）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（115mg，68％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.55（s，1H），9.71（s，1H），8.16（d，1H，J＝5.5Hz），7.63-7.55（m，2H），7.29-7.23（m，2H），6.68-6.63（m，1H），2.02（s，3H），1.48（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 362.22  (M＋H)+。
【０３０９】
【化２３８】
2007534695.tif 000242
D）N-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)アセトアミド
4-(2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（110mg，0.30mmol）の4M HCl/1,4-ジオキサン（1.5mL）溶液を0℃で20分間撹拌した後、室温で25分間撹拌した。混合物をEtOAc（25mL）および飽和NaHCO3水溶液（20mL）で希釈し、5分間、激しく撹拌した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（69mg，87％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.49（s，1H），8.13（d，1H，J＝5.6Hz），7.60（m，1H），6.95（dd，1H，J＝8.6，9.2Hz），6.60（dd，1H，J＝2.5，5.6Hz），6.48（dd，1H，J＝2.5，13.2Hz），6.40（dd，1H，J＝2.0，8.6Hz），5.44（s，2H），2.02（s，3H）。
【０３１０】
E）1-(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
N-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)アセトアミド（20mg，0.077mmol）のTHF（1mL）溶液を0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.26mL，0.77mmol）で処理し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物をTFA塩として得た。そのTFA塩を無水MeOHに溶解し、0℃において、1M HCl/Et2Oで処理し、5分間撹拌した。次にその混合物を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（12mg，33％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.04（s，1H），10.65（s，1H），10.58（s，1H），8.18（d，1H，J＝6.1Hz），7.77（dd，1H，J＝2.0，12.7Hz），7.56（m，1H），7.40-7.30（m，5H），7.18-7.14（m，2H），6.71（dd，1H，J＝2.5，6.1Hz），3.74（s，2H），2.03（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 441.18 (M＋H)+。
【実施例８１】
【０３１１】
【化２３９】
2007534695.tif 000243
N-(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンズアミド・塩酸塩
N-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)アセトアミド（実施例24の化合物B'，15mg，0.057mmol）のTHF（0.5mL）溶液をDIPEA（15μL，0.086mmol）および塩化2,6-ジフルオロベンゾイル（10mg，0.057mmol）で処理し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物をTFA塩として得た。そのTFA塩を無水MeOHに溶解し、0℃において、1M HCl/Et2Oで処理し、5分間撹拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（15mg，60％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.17（s，1H），10.79（s，1H），8.21（d，1H，J＝6.1Hz），7.89（dd，1H，J＝2.0，12.7Hz），7.66-7.59（m，1H），7.53-7.50（m，2H），7.42（dd，1H，J＝8.6，9.2Hz），7.28（dd，2H，J＝8.1，8.1Hz），6.80（dd，1H，J＝2.0，6.1Hz），2.06（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 402.13 (M＋H)+。
【実施例８２】
【０３１２】
【化２４０】
2007534695.tif 000244
1-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化２４１】
2007534695.tif 000245
A）N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド（実施例13の化合物A，1.33g，7.87mmol）、2-クロロ-4-ニトロピリジン（Aldrich，1.24g，7.87mmol）、K2CO3（1.6g，11.8mmol）、およびDMF（25mL）の混合物を100℃で9時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30-80％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（1.6g，73％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.25（s，1H），8.35（d，1H，J＝7Hz），7.80（d，1H，J＝14Hz），7.50（d，1H，J＝3Hz），7.33（m，2H），7.02（m，1H），2.06（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 281.16 (M＋H)+。
【０３１３】
【化２４２】
2007534695.tif 000246
B）N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)-3-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド（0.98g，3.5mmol）、＞90％のm-クロロペルオキシ安息香酸（1.3g，7.6mmol）、およびCHCl3（50mL）の混合物を室温で60時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2O（100mL×2）で摩砕することにより、標題の化合物（0.89g，86％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.25（s，1H），8.35（d，1H，J＝7.3Hz），7.80（d，1H，J＝13Hz），7.33-7.32（m，3H），7.02（dd，1H，J＝3.5，7.5Hz），2.06（s，3H）；MS（ESI-）：m/z 295.04 (M＋H)+。
【０３１４】
【化２４３】
2007534695.tif 000247
C）N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)-3-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩（205mg，0.62mmol）、4-(2-アミノエチル)モルホリン（Aldrich，169mg，1.30mmol）、および無水EtOHの混合物を16時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O（3mL）で処理し、10g Varian C-18カートリッジにのせた。そのカートリッジを、まずH2Oで溶出し、次に30％MeOH/H2Oで溶出した。所期の生成物を含有する溶出液をプールし、体積が5mLになるまで濃縮し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（100mg，40％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.22（s，1H），7.84（d，1H，J＝6Hz），7.77（dd，1H，J＝2, 12Hz），7.31（dd，1H，J＝2, 9Hz），7.24（dd，1H，J＝9, 9Hz），6.41（m，1H），6.13（dd，1H，J＝2, 6Hz），5.81（d，1H，J＝2.5Hz），3.56-3.48（m，2H），3.31-3.19（m，4H），2.38（t，2H，J＝7Hz），2.40-2.28（m，4H），2.06（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 405.22 (M＋H)+。
【０３１５】
【化２４４】
2007534695.tif 000248
D）N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ-1-オキシド)フェニル)アセトアミド（100mg，0.26mmol）、ならびにポリスチレン上のポリマー担持トリフェニルホスフィン（1.4〜2.0mmol/g）（500mg）およびDMF（2mL）の混合物を、135℃で15時間撹拌した。その混合物を濾過することで樹脂を除去し、樹脂をDMFおよびEtOAcで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮した。粗生成物を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物（45mg，24％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.33（s，1H），8.02（d，1H，J＝7Hz） 7.84（dd，1H，J＝2, 13Hz），7.39-7.31（m，2H），6.52（s，1H），6.10（s，1H），3.83（s，4H），3.60-3.48（m，2H），3.32-3.18（m，6H），2.08（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 375.12 (M＋H)+。
【０３１６】
【化２４５】
2007534695.tif 000249
E）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2-アミン・塩酸塩
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（40mg）、MeOH（1mL）、および6M HCl（0.2mL）の混合物を3時間、加熱還流した。その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を凍結乾燥することにより、標題の化合物（30mg）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.12（s，1H），8.85（s，1H），7.95（d，1H，J＝7Hz），7.08（dd，1H，J＝9, 9Hz），6.65-6.63（m，2H），6.54（d，1H，J＝8Hz），6.31（s，1H），3.90-3.75 (m 6H），3.37-3.21（m，6H）；MS（ESI-）：m/z 373.14 (M＋H)+。
【０３１７】
F）1-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2-アミン塩酸塩（15mg，0.045mmol）のMeOH（5mL）溶液をEt3N（2mL）で処理し、その混合物を室温で5分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、残渣をTHF（1mL）に懸濁し、0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，180mL，0.054mmol）で処理した。その混合物を撹拌してから減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3とに分配した。EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物をTFA塩として得た。そのTFA塩を無水MeOHに溶解し、0℃において、1N HCl/Et2Oで処理し、5分間撹拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（10mg，43％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.05（s，1H），10.61（s，1H），7.98（d，1H，J＝7.1Hz），7.86-7.73（m，1H），7.48-7.38（m，1H），7.37-7.30（m，3H），7.24-7.04（m，2H），6.60（s，1H），6.26（s，1H），3.98-3.60（m，8H），3.74（s，2H），3.39-3.19（m，4H）；MS（ESI+）：m/z 512.2 (M＋H)+。
【０３１８】
実施例82について記述した方法と同様の方法で実施例83〜85を製造した。
【実施例８３】
【０３１９】
【化２４６】
2007534695.tif 000250
1-(3-フルオロ-4-(2-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.62（s，1H），7.93（d，1H，J＝7.1Hz），7.83（d，1H，J＝12.7Hz），7.45-7.33（m，4H），7.16（dd，2H，J＝8.6，9.2Hz），6.64（s，1H），6.23（s，1H），3.95-3.76（m，4H），3.74（s，2H），3.70-3.48（m，4H），3.48-3.35（m，2H），3.20-3.-04（m，2H），2.02-1.93（m，2H）。
【実施例８４】
【０３２０】
【化２４７】
2007534695.tif 000251
1-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.62（s，1H），10.37（s，1H），7.93（d，1H，J＝7.1Hz），7.82（dd，1H，J＝2.0，12.7Hz），7.45（dd，1H，J＝2.6，8.6Hz），7.40（d，1H，J＝8.6Hz），7.37-7.33（m，2H），7.16（dd，2H，J＝8.7，9.1Hz），6.65（s，1H），6.24（s，1H），3.75（s，2H），3.45-3.36（m，2H），3.13-3.03（m，2H），2.73（s，3H），2.72（s，3H），1.94-1.90（m，2H）。
【実施例８５】
【０３２１】
【化２４８】
2007534695.tif 000252
1-(4-(2-(4-(ジメチルアミノ)ブチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
MS（ESI+）：m/z 498.2 (M＋H)+。
【実施例８６】
【０３２２】
【化２４９】
2007534695.tif 000253
1-(4-(2,6-ジアミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化２５０】
2007534695.tif 000254
A）4-クロロピリジン-2,6-ジカルボキサミド
ケリダム酸（3.19g，17.0mmol）、PCl5（2.1g）およびCCl4（30mL）を6時間還流した後、65℃に冷却し、穏やかな還流下にMeOH（5mL）で処理した。その混合物を5時間還流した後、減圧下で濃縮した。残渣を氷水（50mL）で処理し、沈殿した固体を濾過によって集め、漏斗上で吸引乾燥することにより、白色針状の2,6-ビスカルボメトキシ-4-クロロピリジン（2.4g）を得た。生成物を約7M NH3/MeOHで処理し、室温で1時間撹拌した。その混合物を濾過することにより、標題の化合物を白色固体として集めた（1.8g，53％）。1H NMR（DMSO-d6）δ8.91（s，2H），8.15（s，2H），7.87（s，2H）。
【０３２３】
【化２５１】
2007534695.tif 000255
B）4-(2,6-ジカルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
N-Boc-4-アミノ-2-フルオロフェノール（228mg，1.0mmol）のDMF（2mL）溶液をt-BuOK（124mg，1.1mmol）で処理し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を4-クロロピリジン-2,6-ジカルボキサミド（200mg，1.0mmol）およびK2CO3（35mg，0.5mmol）で処理し、80℃で1.5時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc（10mL）およびH2O（10mL）で処理し、不溶物を除去するために濾過した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30-100％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で残渣を精製することにより、標題の化合物（170mg，44％）を、10％の出発クロロピリジンを含有する白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.77（s，1H），8.86（s，2H），7.87（s，1H），7.63（d，1H，J＝12.1Hz），7.55（s，2H），7.38-7.31（m，2H），1.48（s，9H）。
【０３２４】
【化２５２】
2007534695.tif 000256
C）4-(2,6-ジアミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
4-(2,6-ジカルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（110mg，0.28mmol）から、実施例80のステップBについて記述した手順と同様の手順を使って、標題の化合物を製造した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-2％MeOH/EtOAcで溶出）により、標題の化合物（60mg，63％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.60（s，1H），7.50（dd，1H，J＝1.8，13.6Hz），7.21（dd，1H，J＝2.2，8.7Hz），7.13（dd，1H，J＝8.7，9.2Hz），5.40（s，4H），5.13（s，2H），1.47（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 335.23 (M＋H)+。
【０３２５】
【化２５３】
2007534695.tif 000257
D）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2,6-ジアミン
標題の化合物を、4-(2,6-ジアミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（30mg，0.089mmol）から、実施例80のステップDで記述した方法と同様の方法で製造することにより、透明な油状物（20mg，100％）を得た。MS（ESI+）：m/z 235.22 (M＋H)+。
【０３２６】
E）1-(4-(2,6-ジアミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2,6-ジアミン（19mg，0.081mmol）および2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネートのトルエン溶液（0.3M，実施例11の化合物D，0.27mL，0.081mmol）から、実施例33のステップDと同様の方法で、標題の化合物を製造した。反応混合物を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物をTFA塩として得た。そのTFA塩を無水MeOHに溶解し、0℃において、1M HCl/Et2Oで処理し、5分間撹拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（8mg，24％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.01（s，1H），10.51（s，1H），7.68（dd，1H，J＝2.6，12.7Hz），7.36-7.30（m，3H），7.22-7.14（m，3H），5.52（s，4H），5.15（s，2H），3.73（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 414.09 (M＋H)+。
【実施例８７】
【０３２７】
【化２５４】
2007534695.tif 000258
1-(4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化２５５】
2007534695.tif 000259
A）4-ブロモ-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
4-ブロモ-3-フルオロベンゼンアミン（Lancaster，7.05g，37.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（40mL）溶液に、室温で、(Boc)2O（8.10g，37.1mmol）およびトリエチルアミン（5.17mL，37.1mmol）を加えた。反応混合物を終夜、加熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％ジクロロメタン/ヘキサンで溶出した後、20％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で残渣を精製することにより、4-ブロモ-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（5.30g，収率49％）を得た。MS（ESI+）：m/z 290.2 (M＋H)+。
【０３２８】
【化２５６】
2007534695.tif 000260
B）4-((2-クロロピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
4-ブロモ-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（2.60g，9.0mmol）の無水THF（30mL）溶液に、-78℃で、シリンジからMeMgBr（3.0M Et2O溶液，3.1mL，9.3mmol）を加えた。その溶液をその温度で10分間撹拌した後、0.5時間にわたって0℃に温めた。その溶液を再び-78℃に冷却し、t-BuLiの溶液（1.7Mヘキサン溶液，10.6mL，18.1mmol）を4分かけて加えた。得られた溶液を5分間撹拌してから、2-クロロイソニコチンアルデヒド（1.41g，10mmol）(製造についてはFrey，L.F.ら，Tetrahedron Lett. 2001，42，6815を参照されたい）の無水THF（25mL）溶液を3分間で加えた。反応混合物を-78℃で20分間撹拌し、MeOH 2.0mLを加えた。次に、その溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc 200mLに溶解した。次にそれをH2O（50mL×2）、食塩水（50mL×2）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮後に、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0％-50％EtOAc/ヘキサンで溶出）で残渣を精製することにより、4-((2-クロロピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（1.30g，収率41％）を得た。MS（ESI+）：m/z 353.28/355.24 (M＋H)+。
【０３２９】
【化２５７】
2007534695.tif 000261
C）4-((2-クロロピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（100mL）および酢酸エチル（10mL）の混合物に溶解している4-((2-クロロピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（1.20g，3.40mmol）に、m-CPBA（70％，2.34g，9.48mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（50％EtOAc/ヘキサン、100％EtOAc、次いで10％MeOH/EtOAcで溶出）で残渣を精製することにより、4-((2-クロロピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（840mg，収率67％）を得た。MS（ESI+）：m/z 369.13/371.13 (M＋H)+。
【０３３０】
【化２５８】
2007534695.tif 000262
D）4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
4-((2-クロロピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（80mg，0.22mmol）のEtOH（2.0mL）溶液に、N1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン（225mg，2.2mmol）を加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱し、溶媒を除去することにより、粗製4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチルを得て、それを次のステップにそのまま使用した。MS（ESI+）：m/z 435.37 (M＋H)+。
【０３３１】
4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（約0.22mmol）のMeOH（2.0mL）溶液に亜鉛（114mg，1.75mmol）およびNH4CO2H（139mg，2.20mmol）を加えた。その懸濁液を終夜還流した。亜鉛（114mg）およびNH4CO2H（139mg）を追加し、その懸濁液を2時間還流した。その溶液を冷却してから濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（10-30％MeOH/DCMで溶出）で残渣を精製することにより、4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（80mg，収率87％）を得た。MS（ESI+）：m/z 419.34 (M＋H)+。
【０３３２】
【化２５９】
2007534695.tif 000263
E）4-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-2-アミン
4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（80mg，0.19mmol）のMeOH（5.0mL）溶液に、濃HCl 2mLおよびパラジウム-炭（10％，200mg）を加えた。その懸濁液をH2雰囲気下に75℃で24時間加熱した。その混合物を冷まし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を濃NH4OH 1mLに溶解し、それをDCM（5mL×5）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。それを濾過してから減圧下で濃縮することにより、4-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-2-アミン（31mg，収率40％）を得た。MS（ESI+）：m/z 303.31 (M＋H)+。
【０３３３】
F）1-(4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-2-アミン（30mg，0.1mmol）のDCM（2mL）溶液に、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネートの溶液（実施例11の化合物D，0.347Mトルエン溶液，0.25mL）を加えた。その混合物を室温で0.5時間撹拌してから、MeOHでクエンチした。その溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLCで精製した。望ましい画分を集め、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、トリフルオロ酢酸を除去するためにポリマー担持ジエチレントリアミン（50mg）を加えた。濾過および濃縮後に、1N HCl（0.5mL）の添加によって残渣を塩酸塩に変換し、凍結乾燥することにより、1-(4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素塩酸塩（8.0mg，収率14％）を得た。MS（ESI+）：m/z 482.24 (M＋H)+。
【実施例８８】
【０３３４】
【化２６０】
2007534695.tif 000264
1-(4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化２６１】
2007534695.tif 000265
A）4-((2-クロロピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例87のステップBに記述した方法と同様の方法で製造した。2-クロロイソニコチンアルデヒド（141mg，1.0mmol）を4-((2-クロロピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル（190mg，収率57％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 335.27/337.27 (M＋H)+。
【０３３５】
【化２６２】
2007534695.tif 000266
B）4-((2-クロロピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例87のステップCに記述した方法と同様の方法で製造した。4-((2-クロロピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル（78mg，0.23mmol）を4-((2-クロロピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル（36mg，収率44％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 351.28/353.27 (M＋H)+。
【０３３６】
【化２６３】
2007534695.tif 000267
C）4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例87のステップDに記述した方法と同様の方法で製造した。4-((2-クロロピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル（36mg，0.1mmol）を4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル（16mg，収率40％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 401.38 (M＋H)+。
【０３３７】
【化２６４】
2007534695.tif 000268
D）(4-アミノフェニル)(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)メタノール
4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル（16mg，0.04mmol）のDCM（1mL）溶液に、Et3SiH（0.1mL）/DCM中のTFA（10％，0.2mL）を加えた。その混合物を半時間撹拌したが、LC-MSでは反応が検出されなかった。Et3SiH 0.1mLおよびDCM中のTFA（10％）0.8mLを追加し、その混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、固相抽出法（Waters Oasis（登録商標）MCX抽出カートリッジ）で精製することにより、(4-アミノフェニル)(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)メタノール（6.0mg，収率50％）を得た。MS（ESI+）：m/z 301.40 (M＋H)+。
【０３３８】
E）1-(4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例87のステップFに記述した方法と同様の方法で製造した。4-アミノフェニル-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)メタノール（6.0mg，0.02mmol）を1-(4-((2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・ビス-トリフルオロ酢酸（6.1mg，収率43％）に変換した。1H NMR（CD3OD）δ7.82（d，1H，J＝6.4Hz），7.50（m，2H），7.36（m，4H），7.07（m，3H），6.75（m，1H），5.68（s，1H），3.71（s，2H），3.21-3.49（m，4H），2.90（s，6H），2.08（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 480.31 (M＋H)+。
【実施例８９】
【０３３９】
【化２６５】
2007534695.tif 000269
1-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
2007534695.tif 000270
A）4-((2-(アリルアミノ)ピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
4-((2-クロロピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（実施例87のステップC，500mg，1.36mmol）のEtOH（14mL）溶液にアリルアミン（1.0mL，13.6mmol）を加えた。その混合物を80℃で終夜加熱した。冷却してから溶媒を除去し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0％-15％MeOH/DCMで溶出）で残渣を精製することにより、4-((2-(アリルアミノ)ピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（440mg，収率83％）を得た。MS（ESI+）：m/z 390.19 (M＋H)+。
【０３４０】
【化２６７】
2007534695.tif 000271
B）4-((2-(アリルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例87のステップDに記述した方法と同様の方法で製造した。4-((2-(アリルアミノ)ピリジン-N-オキシド-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（440mg，1.13mmol）を4-((2-(アリルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（400mg，収率95％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 374.33 (M＋H)+。
【０３４１】
【化２６８】
2007534695.tif 000272
C）酢酸(2-(アリルアミノ)ピリジン-4-イル)(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロフェニル)メチル
4-((2-(アリルアミノ)ピリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（400mg，1.1mmol）のTHF（10mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）（0.2mL，1.1mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（360mg，3.0mmol）およびAc2O（0.29mL，3.0mmol）を加えた。その混合物を終夜撹拌した後、1時間加熱還流した。冷却してから溶媒を減圧下で除去し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0％-100％EtOAc/ヘキサン）で残渣を精製することにより、酢酸(2-(アリルアミノ)ピリジン-4-イル)(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロフェニル)メチル（390mg，収率85％）を得た。MS（ESI+）：m/z 416.33 (M＋H)+。
【０３４２】
【化２６９】
2007534695.tif 000273
D）酢酸(2-アミノピリジン-4-イル)(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロフェニル)メチル
酢酸(2-(アリルアミノ)ピリジン-4-イル)(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロフェニル)メチル（380mg，0.91mmol）のEtOH/H2O（10：1，40mL）混合物溶液を、その溶液中にN2を1時間吹き込むことによって脱気した。その混合物にRh(PPh3)3Cl（80mg，0.09mmol）を加えた。溶媒を除去するためにその溶液を還流し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、続いて分取HPLC精製を行なうことにより、酢酸(2-アミノピリジン-4-イル)(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロフェニル)メチル・トリフルオロ酢酸塩（185mg，収率42％）を得た。MS（ESI+）：m/z 376.26 (M＋H)+。
【０３４３】
【化２７０】
2007534695.tif 000274
E）4-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
TFA塩である酢酸(2-アミノピリジン-4-イル)(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロフェニル)メチル（180mg，0.37mmol）のMeOH（10mL）溶液に10％Pd/C（90mg）を加えた。その懸濁液をH2雰囲気下で1時間撹拌した。触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（3％MeOH/DCMで溶出）で残渣を精製することにより、TFA塩である4-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（73mg，収率46％）を得た。MS（ESI+）：m/z 318.24 (M＋H)+。
【０３４４】
【化２７１】
2007534695.tif 000275
F）4-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2-アミン
TFA塩である4-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル（73mg，0.17mmol）のDCM（4.0mL）溶液にTFA（1.0mL）を加えた。その溶液を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより、4-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2-アミン・ビス-トリフルオロ酢酸（70mg，収率93％）を得た。MS（ESI+）：m/z 218.12 (M＋H)+。
【０３４５】
G）1-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例87のステップFに記述した方法と同様の方法で製造した。2TFA塩である4-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2-アミン（19mg，0.042mmol）を1-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩（19mg，収率88％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.94（s，1H），10.47（s，1H），7.76（m，3H），7.50（d，1H，J＝11.5Hz），7.10-7.26（m，4H），7.10（m，2H），6.65（d，1H，J＝6.5Hz），6.55（s，1H），3.89（s，2H），3.65（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 397.26 (M＋H)+。
【実施例９０】
【０３４６】
【化２７２】
2007534695.tif 000276
1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化２７３】
2007534695.tif 000277
A）4-(4-アミノ-2-クロロフェノキシ)ピコリンアミド
4-アミノ-2-クロロフェノール（Aldrich，430mg，3.0mmol）のDMF（2.0mL）溶液に、室温で、KOt-Bu（352mg，3.2mmol）を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、その溶液に4-クロロピコリンアミド（468mg，3.0mmol）およびK2CO3（221mg，1.6mmol）を加えた。得られた懸濁液を90℃で終夜加熱した。その懸濁液を冷却してからEtOAc 100mLおよびH2O 50mLで希釈した。有機層を分離し、食塩水（25mL×2）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮後に、固体をDCM 50mLで摩砕した。次に、固体を集め、DCM（20mL×2）、EtOAc（5.0mL）で洗浄し、乾燥することにより、4-(4-アミノ-2-クロロフェノキシ)ピコリンアミド（320mg，収率40％）を得た。MS（ESI+）：m/z 264.12/266.07 (M＋H)+。
【０３４７】
【化２７４】
2007534695.tif 000278
B）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例87のステップFに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（1.0mL）中の4-(4-アミノ-2-クロロフェノキシ)ピコリンアミド（79mg，0.30mmol）を1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（65mg，収率49％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.05（s，1H），10.58（s，1H），8.52（d，1H，J＝4.5Hz），8.15（s，1H），7.98（s，1H），7.70（s，1H），7.55（m，1H），7.39（m，3H），7.27（m，1H），7.16（m，3H），3.73（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 443.17 (M＋H)+。
【実施例９１】
【０３４８】
【化２７５】
2007534695.tif 000279
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（実施例90，27mg，0.06mmol）のDMF（1.0mL）溶液にH2O（2.2mg，0.12mmol）、ピリジン（0.04mL）およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン（Aldrich，39mg，0.09mmol）を室温で加えた。その溶液を終夜撹拌した後、分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物を得た。それをさらに、1N HCl溶液（0.5mL）の添加によって、1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素塩酸塩（19mg，収率70％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ13.50（s，1H），11.02（s，1H），10.57（s，1H），7.80-7.95（m，4H），7.55（m，1H），7.37（m，1H），7.30（m，2H），7.11（m，2H），6.60（m，1H），6.00（s，1H），3.70（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 415.16 (M＋H)+。
【実施例９２】
【０３４９】
【化２７６】
2007534695.tif 000280
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化２７７】
2007534695.tif 000281
A）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例90のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（1.0mL）中の4-(4-アミノ-3-クロロフェノキシ)ピコリンアミド（39mg，0.19mmol）が、分取用HPLC精製後に、1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（18mg，収率41％）に変換された。MS（ESI+）：m/z 443.13/445.14 (M＋H)+。
【０３５０】
B）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例91について記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（1.0mL）中の1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（18mg，0.04mmol）を1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-クロロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（10mg，収率55％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ13.47（s，1H），11.26（s，1H），11.08（s，1H），8.37（d，1H，J＝8.5Hz），7.95（d，1H，J＝7.5Hz），7.88（s，2H），7.62（s，1H），7.35（m，3H），7.17（m，2H），6.64（d，1H，J＝7.5Hz），6.13（s，1H），3.76（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 415.18/417.17 (M＋H)+。
【実施例９３】
【０３５１】
【化２７８】
2007534695.tif 000282
1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
【化２７９】
2007534695.tif 000283
A）4-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)ピコリンアミド
実施例90のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。4-アミノ-2-メチルフェノール（246mg，2.0mmol）を4-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)ピコリンアミド（230mg，収率47％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 244.15 (M＋H)+。
【０３５２】
B）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例87のステップFに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（1.0mL）中の4-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)ピコリンアミド（48mg，0.2mmol）を1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（35mg，収率41％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.92（s，1H），10.44（s，1H），8.44（d，1H，J＝5.5Hz），8.06（s，1H），7.63（s，1H），7.50（s，1H），7.42（m，1H），7.31（m，2H），7.24（d，1H，J＝2.0Hz），7.06-7.12（m，4H），3.69（s，2H），2.02（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 423.17 (M＋H)+。
【実施例９４】
【０３５３】
【化２８０】
2007534695.tif 000284
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
実施例91のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（1.0mL）中の1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（27mg，0.06mmol）が、HPLC精製後に、1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩（24mg，収率88％）に変換された。1H NMR（DMSO-d6）δ13.18（s，1H），10.93（s，1H），10.45（s，1H），7.88（d，1H，J＝7.0Hz），7.73（s，2H），7.50（m，2H），7.29（m，2H），7.10（m，3H），6.56（d，1H，J＝7.0Hz），5.91（d，1H，J＝2.5Hz），3.68（s，2H），2.02（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 395.20 (M＋H)+。
【実施例９５】
【０３５４】
【化２８１】
2007534695.tif 000285
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化２８２】
2007534695.tif 000286
A）4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノール
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール（Aldrich，414mg，2.0mmol）のMeOH（10mL）溶液に10％Pd/C（100mg）を加えた。その懸濁液をH2雰囲気下に12時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮することにより、4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノール（350mg，収率95％）を得た。これは次のステップに使用するのに十分な純度を持っていた。MS（ESI+）：m/z 178.02 (M＋H)+。
【０３５５】
【化２８３】
2007534695.tif 000287
B）4-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピコリンアミド
実施例90のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（2.0mL）中の4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノール（177mg，1.0mmol）を4-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピコリンアミド（180mg，収率61％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 298.20 (M＋H)+。
【０３５６】
【化２８４】
2007534695.tif 000288
C）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例87のステップFに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（1.0mL）中の4-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピコリンアミド（30mg，0.1mmol）を1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（30mg，収率63％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 477.12 (M＋H)+。
【０３５７】
D）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例91のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（1.0mL）中の1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（26mg，0.055mmol）が、分取用HPLC精製後に、1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素塩酸塩（15mg，収率56％）に変換された。1H NMR（DMSO-d6）δ13.40（s，1H），11.28（s，1H），10.95（s，1H），8.25（d，1H，J＝8.5Hz），7.97（d，1H，J＝7.0Hz），7.88（s，2H），7.72（d，1H，J＝2.5Hz），7.65（m，1H），7.35（m，2H），7.19（m，2H），6.66（d，1H，J＝2.5Hz），3.75（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 449.14 (M＋H)+。
【実施例９６】
【０３５８】
【化２８５】
2007534695.tif 000289
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化２８６】
2007534695.tif 000290
A）4-(3-フルオロ-4-ピバルアミドフェノキシ)ピコリンアミド
4-アミノ-3-フルオロフェノール（Oakwood Products Inc.，252mg，2.0mmol）のNMP（4.0mL）溶液に4-クロロピコリンアミド（312mg，2.0mmol）およびDIEA（0.3mL）を加えた。その溶液をマイクロ波加熱器中、250℃で加熱した。その溶液を冷却してからH2Oで希釈し、EtOAc（40mL×3）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮後に、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0-30％MeOH/DCMで溶出）で残渣を精製することにより、4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピコリンアミドを含有する画分（純度50％，HPLC-UV検出）を得た。MS（ESI+）：m/z 248.12 (M＋H)+。
【０３５９】
先のステップで得た4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピコリンアミドのTHF（3.0mL）およびDCM（10.0mL）溶液に、1N NaOH（5.0mL）および塩化トリメチルアセチル（0.25mL，2mmol）を室温で加えた。その溶液を2時間撹拌した後、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮後に、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー（0％-100％EtOAc/ヘキサンで溶出）で残渣を精製することにより、4-(3-フルオロ-4-ピバルアミドフェノキシ)ピコリンアミド（110mg，2段階で収率17％）を得た。MS（ESI+）：m/z 332.18 (M＋H)+。
【０３６０】
【化２８７】
2007534695.tif 000291
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)ピバルアミド
実施例91のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。アセトニトリル（4mL）中の4-(3-フルオロ-4-ピバルアミドフェノキシ)ピコリンアミド（110mg，0.33mmol）をN-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)ピバルアミド（70mg，収率70％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 304.21 (M＋H)+。
【０３６１】
【化２８８】
2007534695.tif 000292
C）4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)ピバルアミド（70mg，0.23mmol）のMeOH（3mL）溶液に6N HCl 2mLを加えた。その混合物を48時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を固相抽出法（Waters Oasis（登録商標）MCX抽出カートリッジ）で精製することにより、4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（27mg，収率54％）を得た。MS（ESI+）：m/z 220.21 (M＋H)+。
【０３６２】
D）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例87のステップFに記述した方法と同様の方法で製造した。THF（2.0mL）中の4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（28mg，0.095mmol）が、分取用HPLC精製後に、1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸（23mg，収率47％）に変換された。1H NMR（DMSO-d6）δ11.20（s，1H），10.77（s，1H），8.23（m，1H），7.94（d，1H，J＝6.5Hz），7.70（s，2H），7.45（m，1H），7.35（m，2H），7.16（m，3H），6.64（d，1H，J＝2.5Hz），6.11（s，1H），3.75（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 399.12 (M＋H)+。
【実施例９７】
【０３６３】
【化２８９】
2007534695.tif 000293
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化２９０】
2007534695.tif 000294
A）4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノール
1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン（Aldrich，15.0g，84.7mmol）のDMF（25.0mL）溶液にK2CO3（17.6g，127.8mmol）およびベンジルアルコール（8.8mL，85.0mmol）を加えた。その懸濁液を終夜撹拌した。次に、反応混合物にH2O（100mL）を加え、その溶液を終夜、4℃に保った。次に沈殿物を集め、H2Oで洗浄することにより、2つの異性体の混合物（22.4g）［比率1：1の1-(ベンジルオキシ)-2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンおよび2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン］を得た。
【０３６４】
［1-(ベンジルオキシ)-2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンおよび2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン］（22.4g，84.5mmol）のEtOAc（20.0mL）およびMeOH（100.0mL）溶液に10％Pd/C（1.0g）を加えた。その懸濁液をH2雰囲気下で12時間撹拌した。次に、その懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮することにより、2つの異性体の混合物（12.6g）［比率1：1の4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノールおよび6-アミノ-2,3-ジフルオロフェノール］を得た。MS（ESI+）：m/z 146.00 (M＋H)+。
【０３６５】
【化２９１】
2007534695.tif 000295
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)ピバルアミド
実施例90のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（3.0mL）中の4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノールと6-アミノ-2,3-ジフルオロフェノールの混合物（580mg，4.0mmol）を、4-(4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミドと4-(6-アミノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミドの混合物（300mg）に変換した。MS（ESI+）：m/z 266.13 (M＋H)+。
【０３６６】
実施例96のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。4-(4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミドと4-(6-アミノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミドの混合物（300mg，1.13mmol）を、4-(2,3-ジフルオロ-4-ピバルアミドフェノキシ)ピコリンアミドと4-(2,3-ジフルオロ-6-ピバルアミドフェノキシ)ピコリンアミドの混合物（406mg）に変換した。MS（ESI+）：m/z 350.20 (M＋H)+。
【０３６７】
実施例91のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。4-(2,3-ジフルオロ-4-ピバルアミドフェノキシ)ピコリンアミドと4-(2,3-ジフルオロ-6-ピバルアミドフェノキシ)ピコリンアミドの混合物（400mg）をビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼンと反応させることにより、分取用HPLC精製後に、N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)ピバルアミド・トリフルオロ酢酸塩（120mg，収率24％）を得た。MS（ESI+）：m/z 322.23 (M＋H)+。
【０３６８】
【化２９２】
2007534695.tif 000296
C）4-(4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン
実施例96のステップCに記述した方法と同様の方法で製造した。N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)ピバルアミド・トリフルオロ酢酸塩（120mg，0.27mmol）を4-(4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（52mg，収率81％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 238.11 (M＋H)+。
【０３６９】
D）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例87のステップFに記述した方法と同様の方法で製造した。THF（3.0mL）中の4-(4-アミノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（24mg，0.10mmol）を1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸（21mg，収率40％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.27（s，1H），10.84（s，1H），8.02（m，1H），7.96（d，1H，J＝8.5Hz），7.73（s，2H），7.34（m，3H），7.17（m，2H），6.70（m，1H），6.20 (d,1H，J＝2.0Hz），3.75（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 417.10 (M＋H)+。
【実施例９８】
【０３７０】
【化２９３】
2007534695.tif 000297
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド・塩酸塩
【化２９４】
2007534695.tif 000298
A）1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
1-ベンジルヒドラジン二塩酸塩（Aldrich，0.98g，5.0mmol）のEtOH（30mL）溶液にDIEA（2.0mL）および2,4-ジオキソペンタン酸エチル（0.70mL，5.0mmol）を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1N NaOH（10mL）で溶解した。その溶液を60℃で1時間加熱した。その溶液を冷却してからDCM（50mL×3）で抽出した。水層をpH2.0に中和してから、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。それを濾過し、濃縮することにより、1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（1.0g，収率92％）を得た。MS（ESI+）：m/z 217.12 (M＋H)+。
【０３７１】
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド・塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，25mg，0.11mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（25mg，0.11mmol）とカップリングすることにより、分取用HPLC精製後に、N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩（10mg，収率20％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.64（s，1H），7.8-7.98（m，3H），7.00-7.65（m，9H），6.71（m，1H），6.15（s，1H），5.65（s，2H），2.24（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 418.21 (M＋H)+。
【実施例９９】
【０３７２】
【化２９５】
2007534695.tif 000299
2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド・塩酸塩
【化２９６】
2007534695.tif 000300
A）2-(4-フルオロベンジルチオ)酢酸エチル
2-メルカプト酢酸エチル（Aldrich，1.0mL，9.1mmol）のアセトニトリル（10.0mL）溶液にK2CO3（2.76g，20.0mmol）および1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン（2.27g，12.0mmol）を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した。濾過および濃縮後に、SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、2-(4-フルオロベンジルチオ)酢酸エチル（1.89g，収率91％）を得た。MS（ESI+）：m/z 251.08 (M＋H)+。
【０３７３】
【化２９７】
2007534695.tif 000301
B）2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)酢酸エチル
2-(4-フルオロベンジルチオ)酢酸エチル（1.89g，8.29mmol）のDCM（20.0mL）溶液に、-40℃で、m-CPBA（77％，1.86g，8.29mmol）のDCM（20.0mL）溶液を滴下した。その溶液を-40℃から室温まで終夜撹拌した。次にその溶液をポリマー担持ジエチレントリアミンでクエンチした。濾過および濃縮後に、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)酢酸エチル（2.0g，収率98％）を得た。MS（ESI+）：m/z 267.09 (M＋H)+。
【０３７４】
【化２９８】
2007534695.tif 000302
C）2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)酢酸
2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)酢酸エチル（1.60g，6.55mmol）のTHF（10.0mL）およびMeOH（20.0mL）溶液に1N NaOH（20.0mmol）を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残った水溶液を1N HCl（25.0mL）で中和した。それをEtOAc（100mL×3）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。次にその溶液を濾過し、減圧下で濃縮することにより、2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)酢酸（1.25g，収率88％）を得た。MS（ESI+）：m/z 217.05 (M＋H)+。
【０３７５】
D）2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド・塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン・二塩酸塩（実施例24の化合物B，29mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)酢酸（22mg，0.1mmol）とカップリングすることにより、2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド・塩酸塩（17mg，収率37％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.94（s，1H），7.97（d，1H，J＝7.5Hz），7.85（m，3H），7.39-7.45（m，4H），7.23（t，2H，J＝7.5Hz），6.70（m，1H），6.13（d，1H，J＝2.5Hz），4.32（d，1H，J＝11.0Hz），4.11（d，1H，J＝11.0Hz），3.98（d，1H，J＝13.0Hz），3.65（d，1H，J＝13.0Hz）；MS（ESI+）：m/z 418.26 (M＋H)+。
【実施例１００】
【０３７６】
【化２９９】
2007534695.tif 000303
2-(4-フルオロベンジルスルホニル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド・塩酸塩
【化３００】
2007534695.tif 000304
A）2-(4-フルオロベンジルスルホニル)酢酸エチル
2-(4-フルオロベンジルスルフィニル)酢酸エチル（370mg，1.52mmol）のDCM（5.0mL）溶液にm-CPBA（77％，450mg，2.0mmol）を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した後、ポリマー担持ジエチレントリアミン（1.5g）でクエンチした。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、2-(4-フルオロベンジルスルホニル)酢酸エチル（360mg，収率91％）を得た。MS（ESI+）：m/z 283.10 (M＋H)+。
【０３７７】
【化３０１】
2007534695.tif 000305
B）2-(4-フルオロベンジルスルホニル)酢酸
実施例99のステップCに記述した方法と同様の方法で製造した。2-(4-フルオロベンジルスルホニル)酢酸エチル（340mg，1.31mmol）を2-(4-フルオロベンジルスルホニル)酢酸（270mg，収率81％）に変換した。MS（ESI+）：m/z 255.05 (M＋H)+。
【０３７８】
C）2-(4-フルオロベンジルスルホニル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド・塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン・二塩酸塩（50mg，0.17mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法で同様の方法で、2-(4-フルオロベンジルスルホニル)酢酸（33mg，0.14mmol）とカップリングすることにより、2-(4-フルオロベンジルスルホニル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)アセトアミド・塩酸塩（30mg，収率45％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.40（s，1H），11.15（s，1H），7.97（d，1H，J＝7.0Hz），7.80-7.90（m，3H），7.47（m，4H），7.26（t，2H，J＝8.5Hz），6.72（d，1H，J＝7.0Hz），6.14（d，1H，J＝2.0Hz），4.69（s，2H），4.27（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 434.15 (M＋H)+。
【実施例１０１】
【０３７９】
【化３０２】
2007534695.tif 000306
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
【化３０３】
2007534695.tif 000307
A）1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチル（Aldrich，2.31g，15mmol）のTHF（40mL）およびDMF（10mL）溶液に、室温で、4-フルオロアニリン（1.67g，15mmol）を加え、反応混合物を2.5時間撹拌した。固体の沈殿が観察された。反応系内に得られた、マイケル付加によって形成される4-フルオロアニリン付加物中間体に、EDCI・HCl（3.85g，20mmol）およびDMAP（120mg）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N HCl水溶液（50mL）およびEtOAc（150mL）を加え、EtOAc層を分離し、水層をEtOAc（150mL）で洗浄し、合わせたEtOAc層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、半固形物（約4.4g）を得た。この粗生成物にエーテル（100mL）およびメタノール（15mL）を加え、撹拌し、固体を濾過することにより、不要な固体生成物（870mg）を得た。濾液を濃縮することにより、半固形の粗製所期生成物（2.95g，粗製物80％）を得た。これは、これ以上精製しなくても、次のステップに使用するには十分な純度を持っていた。1H NMR（DMSO-d6）δ8.23（dd，1H，J＝7.2，2.2Hz），7.57（dd，1H，J＝6.6，1.7 Hz z), 7.32-7.34（m，2H），7.17（t，2H，J＝8.8Hz），6.32（t，1H，J＝7.1Hz），3.89（s，3H）；MS（ESI+）m/z 248.2 (M＋H)+。
【０３８０】
【化３０４】
2007534695.tif 000308
B）1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メタノール（60mL）中の1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（粗製物2.45g，12mmol）および6N NaOH水溶液（2.5mL）の混合物を、室温で4時間撹拌した。室温で撹拌しながら反応混合物に濃HCl（1mL）をゆっくり加え、沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥することにより、所期の酸生成物（2.1g）を黄色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（50mL）と混合し、EtOAc（130mL×2）で洗浄した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のエーテルで摩砕することにより、生成物の第2収穫を得た（195mg，合計2.30g，82％）。1H NMR（DMSO-d6）δ8.47（dd，1H，J＝7.2，2.2Hz），8.19（dd，1H，J＝6.6，1.7 Hz），7.62-7.60（m，2H），7.42（t，2H，J＝8.8Hz），6.78（t，1H，J＝7.1Hz）；MS（ESI+）m/z 234.2 (M＋H)+。
【０３８１】
C）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，58mg，0.20mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（47mg，0.20mmol）とカップリングすることにより、N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩（22mg，収率23％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.40（s，1H），12.13（s，1H），8.58（d，1H，J＝5.0Hz），8.13（d，1H，J＝5.0Hz），8.07（d，1H，J＝10.0Hz），7.98（d，1H，J＝7.5Hz），7.89（s，2H），7.40-7.60（m，6H），6.72（m，2H），6.17（d，1H，J＝2.5Hz）；MS（ESI+）m/z 435.18 (M＋H)+。
【実施例１０２】
【０３８２】
【化３０５】
2007534695.tif 000309
(S)-N1-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)マロンアミド・塩酸塩
【化３０６】
2007534695.tif 000310
A）3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド（実施例24の化合物B'，1.0g，4.0mmol）のDMF（10.0mL）溶液に、DIEA（2.0mL）および3-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル（Aldrich，0.75mL，6.0mmol）を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、3-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル（0.20mL，1.6mmol）を追加した。その混合物を2時間撹拌した後、EtOAc（200mL）で希釈した。それをH2Oおよび食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をDCMで摩砕し、濾過することにより、3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル（900mg，収率62％）を得た。MS（ESI+）m/z 362.28 (M＋H)+。
【０３８３】
【化３０７】
2007534695.tif 000311
B）3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル
実施例91のステップAに記述した方法と同様の方法で製造した。DMF（10.0mL）中の3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル（900mg，2.5mmol）を、3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル（710mg，収率86％）に変換した。MS（ESI+）m/z 334.26 (M＋H)+。
【０３８４】
【化３０８】
2007534695.tif 000312
C）3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸
実施例99のステップCに記述した方法と同様の方法で製造した。3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル（700mg，2.10mmol）を、3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（630mg，収率98％）に変換した。MS（ESI+）m/z 306.20 (M＋H)+。
【０３８５】
D）(S)-N1-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)マロンアミド・塩酸塩
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（30mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、(S)-2-アミノ-2-フェニルアセトアミド塩酸塩（Acros，28mg，0.15mmol）とカップリングすることにより、(S)-N1-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)マロンアミド・塩酸塩（25mg，収率53％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.68（s，1H），8.80（d，1H，J＝8.0Hz），7.96（d，1H，J＝7.5Hz），7.77-7.90（m，4H），7.20-7.45（m，8H），6.70（m，1H），6.12（s，1H），5.39（d，1H，J＝7.5Hz），3.48（d，1H，J＝15.0Hz），3.41（d，1H，J＝15.0Hz）；MS（ESI+）m/z 438.26 (M＋H)+。
【実施例１０３】
【０３８６】
【化３０９】
2007534695.tif 000313
(R)-N1-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)マロンアミド・塩酸塩
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例102の化合物C，30mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、(R)-2-アミノ-2-フェニルアセトアミド塩酸塩（Bachem，28mg，0.15mmol）とカップリングすることにより、(R)-N1-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)マロンアミド・塩酸塩（14mg，収率30％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.65（s，1H），8.76（d，1H，J＝8.0Hz），7.92（d，1H，J＝7.0Hz），7.75-7.88（m，4H），7.20-7.43（m，8H），6.66（m，1H），6.09（s，1H），5.35（d，1H，J＝8.0Hz），3.45（d，1H，J＝15.0Hz），3.37（d，1H，J＝15.0Hz）；MS（ESI+）m/z 438.23 (M＋H)+。
【実施例１０４】
【０３８７】
【化３１０】
2007534695.tif 000314
(S)-2-(3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-フェニル酢酸メチル・塩酸塩
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例102の化合物C，30mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、(S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸メチル塩酸塩（Aldrich，30mg，0.10mmol）とカップリングすることにより、(S)-2-(3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-フェニル酢酸メチル・塩酸塩（21mg，収率43％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.58（s，1H），9.04（d，1H，J＝7.0Hz），7.97（d，1H，J＝7.0Hz），7.75-7.88（m，3H），7.42（m，7H），6.72（d，1H，J＝7.0Hz），6.12（s，1H），5.45（d，1H，J＝7.0Hz），3.63（s，3H），3.43-3.38（m，2H）；MS（ESI+）m/z 453.26 (M＋H)+。
【実施例１０５】
【０３８８】
【化３１１】
2007534695.tif 000315
(R)-2-(3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-フェニル酢酸メチル・塩酸塩
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例102の化合物C，30mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸メチル・塩酸塩（Aldrich，30mg，0.10mmol）とカップリングすることにより、(R)-2-(3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-フェニル酢酸メチル・塩酸塩（25mg，収率51％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.58（s，1H），9.03（d，1H，J＝7.0Hz），7.96（d，1H，J＝7.0Hz），7.77-7.88（m，3H），7.42（m，7H），6.71（d，1H，J＝7.5Hz），6.12（s，1H），5.44（d，1H，J＝7.0Hz），3.63（s，3H），3.44-3.38（m，2H）；MS（ESI+）m/z 453.29 (M＋H)+。
【実施例１０６】
【０３８９】
【化３１２】
2007534695.tif 000316
N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-シクロペンチルマロンアミド・塩酸塩
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例102の化合物C，30mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、シクロペンタンアミン（Aldrich，17mg，0.2mmol）とカップリングすることにより、N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-シクロペンチルマロンアミド・塩酸塩（18mg，収率44％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.34（s，1H），10.66（s，1H），8.15（d，1H，J＝7.0Hz），7.96（d，1H，J＝7.0Hz），7.77-7.88（m，3H），7.42（m，2H），6.70（d，1H，J＝7.5Hz），6.12（s，1H），3.98（m，1H），3.69（s，2H），1.78（m，2H），1.63（m，2H），1.49（m，2H），1.37（m，2H）；MS（ESI+）m/z 373.30 (M＋H)+。
【実施例１０７】
【０３９０】
【化３１３】
2007534695.tif 000317
N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-シクロヘキシルマロンアミド・塩酸塩
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例102の化合物C，30mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、シクロヘキサンアミン（Aldrich，20mg，0.2mmol）とカップリングすることにより、N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-シクロヘキシルマロンアミド・塩酸塩（22mg，収率52％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ14.00（s，1H），10.72（s，1H），8.10（d，1H，J＝7.0Hz），7.97（d，1H，J＝7.0Hz），7.88（m，3H），7.44（m，2H），6.70（m，1H），6.14（d，1H，J＝2.0Hz），3.54（m，1H），3.27（s，2H），1.66-1.75（m，4H），1.52（m，1H），1.15-1.25（m，5H）；MS（ESI+）m/z 387.32 (M＋H)+。
【実施例１０８】
【０３９１】
【化３１４】
2007534695.tif 000318
N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-ネオペンチルマロンアミド・塩酸塩
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例102の化合物C，30mg，0.10mmol）を、実施例1のステップCに記述した方法と同様の方法で、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン（Aldrich，12mg，0.2mmol）とカップリングすることにより、N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-ネオペンチルマロンアミド・塩酸塩（13mg，収率32％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.34（s，1H），10.69（s，1H），8.08（m，1H），7.96（d，1H，J＝7.0Hz），7.87（m，3H），7.44（m，2H），6.70（m，1H），6.13（d，1H，J＝2.0Hz），3.34（s，2H），2.91（d，2H，J＝6.5Hz），0.84（s，9H）；MS（ESI+）m/z 375.32 (M＋H)+。
【実施例１０９】
【０３９２】
【化３１５】
2007534695.tif 000319
(S)-2-(3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-フェニル酢酸・塩酸塩
実施例99のステップCに記述した手順と同様の手順で、(S)-2-(3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-フェニル酢酸メチル塩酸塩（実施例102の化合物D，14mg，0.028mmol）を加水分解することにより、(S)-2-(3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-フェニル酢酸・塩酸塩（13mg，収率97％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.20（s，1H），10.57（s，1H），8.92（d，1H，J＝7.0Hz），7.95（d，1H，J＝7.0Hz），7.87（d，1H，J＝11.0Hz），7.70（s，2H），7.41（m，8H），6.69（d，1H，J＝7.5Hz），6.12（d，1H，J＝2.0Hz），5.35（d，1H，J＝7.5Hz），3.42（s，2H）；MS（ESI+）m/z 439.27 (M＋H)+。
【実施例１１０】
【０３９３】
【化３１６】
2007534695.tif 000320
N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンズアミド・塩酸塩
【化３１７】
2007534695.tif 000321
A）N-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンズアミド
4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン（実施例20の化合物B，64mg，0.27mmol）、THF（1ml）、Et3N（100μL）の溶液に、塩化2,6-ジフルオロベンゾイル（Aldrich，33μL，0.27mmol）を滴下し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、EtOAc相を分離し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（102mg，100％）を白色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 418.18 (M＋H)+。
【０３９４】
B）N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンズアミド・塩酸塩
スクリューキャップバイアル中のN-(4-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンズアミド（70mg，0.19mmol）、3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン（44mL，0.35mmol）、Cs2CO3（85mg，0.26mmol）およびCuCl（17mg，0.17mmol）の混合物をN2でパージした。その混合物にNMPおよび2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン（31mg，0.17mmol）を加え、次にそれを120℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、EtOAc相を分離し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。分取用HPLC（カラムC）での精製および塩酸塩への変換を、実施例33のステップDと同様の方法で行なうことにより、標題の化合物（7mg，7％）を灰白色固体として得た。MS（ESI+）：m/z 517.37 (M＋H)+。
【実施例１１１】
【０３９５】
【化３１８】
2007534695.tif 000322
N-(4-(2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-(4-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド（実施例78の化合物C，18mg，0.05mmol）のDMF（1.5mL）溶液を、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例101の化合物B，11mg，0.05mmol）、DIPEA（10μL，0.06mmol）およびTBTU（19mg，0.06mmol）で処理した。その混合物を室温で40時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLC（カラムA）で精製することにより、標題の化合物をTFA塩として得た。そのTFA塩を無水MeOHに溶解し、0℃において、1M HCl/Et2Oで処理し、5分間撹拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（15mg，47％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.11（s，1H），8.56（dd，1H，J＝2.2，7.1Hz），8.13（dd，1H，J＝2.2，6.7Hz），8.00（dd，1H，J＝2.2，12.6Hz），7.96（d，1H，J＝7.7Hz），7.60-7.57（m，2H），7.48-7.33（m，10H），6.94（s，1H），6.72（dd，1H，J＝7.2，7.2Hz），6.38（d，1H，J＝7.2Hz），3.95（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 568.23 (M＋H)+。
【実施例１１２】
【０３９６】
【化３１９】
2007534695.tif 000323
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)-アセチル)尿素・塩酸塩
【化３２０】
2007534695.tif 000324
A）1-((2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノキシ)メチル)ベンゼン
DMF（20mL）中の2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン（5.4g，30.8mmol）、ベンジルアルコール（3.2mL，30.8mmol）および炭酸カリウム（6.4g，46.1mmol）の混合物を、周囲温度で72時間撹拌した。水（60mL）を加え、その混合物を4℃で24時間冷却した。得られた沈殿物を濾過し、水で濯ぎ、減圧下で乾燥することにより、生成物（7.5g，92％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（CDCl37.90-7.94（m，1H），7.38-7.44（m，5H），6.85-6.90（m，1H），5.22（s，2H）。
【０３９７】
【化３２１】
2007534695.tif 000325
B）4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノール
1-((2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノキシ)メチル)ベンゼン（4.1g，15.6mmol）を投入したフラスコ（排気した後、窒素でパージする操作を順に3回繰り返したもの）に、10％パラジウム炭素（0.40g）を加えた。その固体に、窒素雰囲気下で無水メタノール（100mL）を加えた。次に、その混合物を水素雰囲気下で16時間、撹拌した。反応混合物に30分間、窒素を吹き込んでから、その混合物をCelite（登録商標）のパッド越しに濾過し、それをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した後、トルエンと共沸させることにより、標題の化合物を暗褐色固体（2.2g，99％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.05（br s，1H），6.53-6.65（m，2H），4.68（s，2H）；MS（ESI+）m/z 146 (M＋H)+。
【０３９８】
【化３２２】
2007534695.tif 000326
C）4-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド
DMF（30mL）中の水素化カリウム（30-35％鉱油分散液，1.9g，13.9mmol）の混合物に、4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノール（1.7g，11.6mmol）をDMF（5mL）溶液として加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、4-クロロピコリンアミド（1.8g，11.6mmol）を加え、反応混合物を100℃に135時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、10％塩化リチウム水溶液でクエンチした後、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をクロロホルムと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、固体（3.0g，98％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.51-8.57（m，1H），8.14（br s，1H），7.74（br s，1H），7.37-7.38（m，1H），7.17-7.30（m，2H），6.74-6.80（m，1H），5.62（s，2H）；MS（ESI+）m/z 266 (M＋H)+。
【０３９９】
【化３２３】
2007534695.tif 000327
D）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
THF（5mL）中の4-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド（0.15g，0.57mmol）の均一混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（0.10mL，0.57mmol）を加えた。その混合物を周囲温度で2分間撹拌してから、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート（実施例11の化合物D，0.36Mトルエン溶液，2.0mL，0.72mmol）を加えた。3.5時間後に、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート（0.36Mトルエン溶液，2.0mL，0.72mmol）を反応混合物に加えた。さらに2時間してから、2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート（0.36Mトルエン溶液，2.0mL，0.72mmol）を反応混合物に加えた。次にその混合物を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣にEt2Oによる処理および超音波処理を行い、得られた白色固体を濾過によって除去した。その固体にEt2O処理および超音波処理をさらに2回行なってから、減圧濾過することにより、白色固体（0.23g，91％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.29（s，1H），10.92（s，1H），8.56（d，1H，J＝5.6Hz），8.21-8.26（m，1H），8.16（br s，1H），7.76（br s，1H），7.66-7.71（m，1H），7.12-7.44（m，6H），3.77（s，2H）；MS（ESI+）m/z 445 (M＋H)+。
【０４００】
E）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)-アセチル)尿素・塩酸塩
ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン（Aldrich，0.18g，0.42mmol）を、1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)-アセチル)尿素（0.13g，0.30mmol）、水（0.01mL，0.60mmol）およびピリジン（0.05mL，0.66mmol）のDMF（2mL）溶液に、室温で加えた。10分後に、DMF（2mL）を追加した。次に、反応混合物を16時間撹拌した後、減圧下で元の体積の約半分まで濃縮した。得られた混合物を6N HClとEt2Oとに分配し、水溶液をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を捨てた。水層をNaHCO3（水溶液）で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0-5％MeOH/CHCl3で溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮した。残渣をTHF（1mL）に溶解し、0℃に冷却し、HCl（4Nジオキサン溶液，0.5mL，2.0mmol）で処理した。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した後、凍結乾燥することにより、標題の化合物（73mg，53％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.54（br s，1H），11.35（s，1H），10.95（s，1H），8.24-8.28（m，1H），7.95-8.01（m，3H），7.73-7.77（m，1H），7.35-7.39（m，2H），7.16-7.20（m，2H），6.72-6.74（m，1H），6.25（s，1H），3.78（s，2H）；HRMS（ESI+）：417.1175 (M＋H)+ 計算値，417.1187 (M＋H)+ 実測値。
【実施例１１３】
【０４０１】
【化３２４】
2007534695.tif 000328
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化３２５】
2007534695.tif 000329
A）2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェノール
2,6-ジフルオロフェノール（10.0g，76.9mmol）を、Kirkら，J. Heterocyclic Chem. 1976，13，1253に記載の条件と類似する方法で、標題の化合物（12.7g，94％）に変換した。1H NMR（CDCl3）δ12.15（br s，1H），8.01-8.10（m，2H）。
【０４０２】
【化３２６】
2007534695.tif 000330
B）4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノール
2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（2.1g，12.1mmol）を、Demopoulosら，J. Med. Chem. 2004，47，2706に記載の方法と同様の方法で、標題の化合物（1.7g，99％）に変換した。MS（ESI+）m/z 146 (M＋H)+。
【０４０３】
【化３２７】
2007534695.tif 000331
C）4-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド
4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノールの代わりに4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノール（0.44g，3.0mmol）を使った点以外は実施例112の化合物Cの製造と同様の方法で、4-クロロピコリンアミド（0.47g，3.0mmol）を標題の化合物（0.23g，29％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.60（d，1H，J＝5.6Hz），8.22（br s，1H），7.83（br s，1H），7.45-7.46（m，1H），7.30-7.32（m，1H），6.43-6.49（m，2H），5.94（s，2H）；MS（ESI+）m/z 266 (M＋H)+。
【０４０４】
【化３２８】
2007534695.tif 000332
D）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
4-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド（104mg，0.39mmol）を、実施例112の化合物Dの製造と同様の方法で、標題の化合物（91mg，52％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.07（s，1H），10.62（s，1H），8.50（d，1H，J＝5.6Hz），8.11（br s，1H），7.72（br s，1H），7.61（m，2H），7.36-7.37（d，1H，J＝2.3Hz），7.23-7.31（m，3H），7.11（m，2H），3.69（s，2H）；HRMS（ESI+），445.1124 (M＋H)+ 計算値，445.1117 (M＋H)+ 実測値。
【０４０５】
E）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)-アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
粗生成物を分取用HPLC（YMC S10 ODS，30×500mm，0.1％TFAを含む58％→90％水性メタノールの30分勾配）で精製した点以外は実施例112の化合物Eの製造と同様の方法で、1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素（87mg，0.20mmol）を、標題の化合物に変換した。適当な画分を合わせて凍結乾燥することにより、標題の化合物（23mg，22％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.09（s，1H），10.63（s，1H），7.92（d，1H，J＝7.2Hz），7.62-7.72（m，4H），7.27-7.31（m，2H），7.09-7.14（m，2H），6.68-6.70（m，1H），6.17-6.18（m，1H），3.69（s，2H）；MS（ESI+）m/z 417 (M＋H)+。
【実施例１１４】
【０４０６】
【化３２９】
2007534695.tif 000333
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
【化３３０】
2007534695.tif 000334
A）4-(2,5-ジフルオロ-4-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピコリンアミド
DMF（4mL）中の2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例57の化合物C，43mg，0.20mmol）の均一混合物に、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和物（22mg，0.16mmol）を加えた。その混合物を均一になるまで撹拌してから、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩（102mg，0.53mmol）を加えた。2分後に、4-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド（実施例112の化合物C，53g，0.20mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。次に、反応混合物を40℃に温め、さらに143時間撹拌した。その混合物を周囲温度まで冷ましてからEtOAcと10％LiCl（水溶液）とに分配した。有機層を10％LiCl（水溶液）で2回洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：3 ヘキサン/EtOAcで溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（45mg，49％）を得た。MS（ESI+）m/z 463 (M＋H)+。
【０４０７】
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
4-(2,5-ジフルオロ-4-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピコリンアミド（45mg，0.10mmol）を、実施例112の化合物Eの製造と同様の方法で、標題の化合物（19mg，40％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ13.40（br s，1H），12.47（s，1H），8.53-8.57（m，2H），8.12-8.13（m，1H），7.92-7.93（m，1H），7.83（s，2H），7.66-7.71（m，1H），7.46-7.53（m，5H），6.66-6.72（m，2H），6.19（s，1H）；HRMS（ESI+），435.1269 (M＋H)+ 計算値，435.1258 (M＋H)+ 実測値。
【実施例１１５】
【０４０８】
【化３３１】
2007534695.tif 000335
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
【化３３２】
2007534695.tif 000336
A）4-(2,5-ジフルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピコリンアミド
DMF（3mL）中の1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例101の化合物B，50mg，0.21mmol）および4-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド（実施例112の化合物C，69mg，0.26mmol）の均一混合物に、DIPEA（0.05mL，0.26mmol）およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)-ウランヘキサフルオロホスフェート（TBTU）(83mg，0.26mmol）を加えた。得られた溶液を18時間撹拌してから10％LiCl（水溶液）でクエンチした。その混合物をEtOAcと10％LiCl（水溶液）とに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を10％LiCl（水溶液）で2回洗浄してから、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：3 ヘキサン/EtOAcで溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（22mg，22％）を得た。。MS（ESI+）m/z 481 (M＋HE)+。
【０４０９】
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
4-(2,5-ジフルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピコリンアミド（22mg，0.04mmol）を、実施例112の化合物Eの製造と同様の方法で、標題の化合物（21mg，95％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ13.71（br s，1H），12.43（s，1H），8.48-8.57（m，2H），8.10-8.13（m，1H），7.93-7.95（m，3H），7.61-7.70（m，1H），7.53-7.56（m，2H），7.29-7.39（m，2H），6.64-6.72（m，2H），6.10（s，1H）；HRMS（ESI+），453.1175 (M＋H)+ 計算値，453.1168 (M＋H)+ 実測値。
【実施例１１６】
【０４１０】
【化３３３】
2007534695.tif 000337
(±)-N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N3-(1-フェニルエチル)マロンアミド・塩酸塩
【化３３４】
2007534695.tif 000338
A）3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル
4-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド（実施例112の化合物C，1.0g，3.9mmol）を、実施例102の化合物Aの製造と同様の方法で、標題の化合物（320mg，22％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.32（s，1H），8.54（d，1H，J＝5.5Hz），8.14-8.17（m，2H），7.75（br s，1H），7.61-7.65（m，1H），7.42-7.43（m，1H），7.24-7.25（m，1H），4.12（q，2H，J＝7.2Hz），3.60（s，2H），1.20（t，3H，J＝7.2Hz）；MS（ESI+）m/z 380 (M＋H)+。
【０４１１】
【化３３５】
2007534695.tif 000339
B）3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸
MetOH（8mL）中の3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル（305mg，0.80mmol）の不均一混合物に、1M NaOH水溶液（1.70mL，1.70mmol）を加えた。その混合物を1時間撹拌してから1N HCl水溶液（5mL）で酸性化した。反応をEtOAcで抽出した後、合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（317mg）を得た。それを、これ以上精製せずに使用した。HRMS（ESI+），352.0745 (M＋H)+ 計算値，352.0752 (M＋H)+ 実測値。
【０４１２】
【化３３６】
2007534695.tif 000340
C）(±)-4-(2,5-ジフルオロ-4-(3-オキソ-3-(1-フェニルエチルアミノ)プロパンアミド)-フェノキシ)ピコリンアミド
DMF（3mL）中の3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（89mg，0.25mmol）および(±)-1-フェニル-エタンアミン（Aldrich，0.05mL，0.38mmol）の均一混合物にDIPEA（0.07mL，0.38mmol）およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウランヘキサフルオロホスフェート（TBTU）（121mg，0.38mmol）を加えた。得られた溶液を15時間撹拌した後、10％LiCl（水溶液）でクエンチした。その混合物をEtOAcと10％LiCl（水溶液）とに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を10％LiCl（水溶液）で2回洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：3 ヘキサン/EtOAcで溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（42mg，37％）を得た。HRMS（ESI+），455.1532 (M＋H)+ 計算値，455.1528 (M＋H)+ 実測値。
【０４１３】
D）(±)-N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N3-(1-フェニル-エチル)マロンアミド・塩酸塩
(±)-4-(2,5-ジフルオロ-4-(3-オキソ-3-(1-フェニルエチルアミノ)プロパンアミド)フェノキシ)-ピコリンアミド（41mg，0.09mmol）を、実施例112の化合物Eの製造と同様の方法で、標題の化合物（26mg，62％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.46（s，1H），8.70（d，1H，J＝7.8Hz），8.21-8.26（m，1H），8.00（d，1H，J＝7.2Hz），7.89（s，2H），7.67-7.72（m，1H），7.22-7.36（m，5H），6.73-6.76（m，1H），6.21-6.22（m，1H），4.93-4.96（m，1H），3.57（s，2H），1.35（d，3H，J＝7.0Hz）；HRMS（ESI+），427.1582 (M＋H)+ 計算値，427.1574 (M＋H)+ 実測値。
【実施例１１７】
【０４１４】
【化３３７】
2007534695.tif 000341
(±)-N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N3-(シアノ(フェニル)-メチル)マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３３８】
2007534695.tif 000342
A）(±)-4-(4-(3-(シアノ(フェニル)メチルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2,5-ジフルオロフェノキシ)ピコリンアミド
(±)-1-フェニルエタンアミンの代わりに(±)-2-アミノ-2-フェニルアセトニトリル塩酸塩（Aldrich，47mg，0.28mmol）を使用した点以外は実施例116の化合物Cの製造と同様の方法で、3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（実施例116の化合物B，70mg，0.20mmol）を、標題の化合物（67mg，72％）に変換した。MS（ESI+）m/z 466 (M＋H)+。
【０４１５】
B）(±)-N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N3-(シアノ-(フェニル)メチル)マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩
粗生成物を分取用HPLC（YMC S10 ODS，30×500mm，0.1％TFAを含む34％→90％水性メタノールの30分勾配）で精製した点以外は実施例112の化合物Eの製造と同様の方法で、(±)-4-(4-(3-(シアノ(フェニル)メチルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2,5-ジフルオロ-フェノキシ)ピコリンアミド（65g，0.14mmol）を、標題の化合物に変換した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、標題の化合物（38mg，49％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.40（s，1H），9.47（d，1H，J＝7.63Hz），8.21-8.26（m，1H），7.99（d，1H，J＝7.2Hz），7.86（br s，2H），7.68-7.73（m，1H），7.43-7.54（m，5H），6.74-6.77（m，1H），6.20-6.22（m，2H），3.55（m，2H）；HRMS（ESI+），438.1378 (M＋H)+ 計算値，438.1374 (M＋H)+ 実測値。
【実施例１１８】
【０４１６】
【化３３９】
2007534695.tif 000343
(±)-N1-(2-アミノ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)マロンアミド・ビストリフルオロ酢酸塩
(±)-N1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N3-(シアノ(フェニル)-メチル)マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例117の化合物B，21mg，0.04mmol）を、Campianiらが記述した条件（Tetrahedron 2002，58，3689）と同様の方法で、標題の化合物に変換した。臭化コバルトはAlfa Aesarから購入した。粗生成物を分取用HPLC（YMC S5 ODS，10×250mm，0.1％TFAを含む10％→90％水性メタノールの30分勾配）で精製した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、標題の化合物（5mg，21％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.39（s，1H），8.72（d，1H，J＝8.5Hz），8.12-8.17（m，1H），7.90-7.94（m，3H），7.59-7.63（m，2H），7.27-7.34（m，4H），6.60-6.62（m，1H），6.09-6.10（m，1H），5.09-5.10（m，1H），3.10-3-50（m，6H）；HRMS（ESI+），442.1691 (M＋H)+ 計算値，442.1678 (M＋H)+ 実測値。
【実施例１１９】
【０４１７】
【化３４０】
2007534695.tif 000344
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
【化３４１】
2007534695.tif 000345
A）1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸
6,6-ジメチル-5,7-ジオキサスピロ[2.5]-オクタン-4,8-ジオン（Aldrich，51mg，0.3mmol）のDMF（0.5mL）溶液に、室温で、4-フルオロアニリン（Aldrich，33mg，0.3mmol）を加えた。反応混合物を90℃で2時間加熱し、室温に冷却し、次のステップにそのまま使用した。
【０４１８】
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
DMF（0.5ml）中の1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸（0.3mol）、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-アミン（実施例24の化合物B，21.9mg，0.1mmol）の混合物に、HATU（76mg，0.2mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.1mL，0.57mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、メタノール2mLでクエンチした。反応混合物を分取用HPLCで精製した。望ましい画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（18mg，43％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.76（br s，1H），7.95（d，1H，J＝7.2Hz），7.91（m，1H），7.68（m，2H），7.50(m, 1H），7.44（t，1H，J＝10.0Hz），7.24（m，2H），6.70（m，1H），6.11（d，1H，J＝2.8Hz），3.91（m，2H），3.78（t，1H，J＝5.0Hz），2.41（m，2H）；MS（ESI+）m/z 425.15 (M＋H)+。
【実施例１２０】
【０４１９】
【化３４２】
2007534695.tif 000346
N-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３４３】
2007534695.tif 000347
A）N-(3-フルオロ-4-(3-ニトロピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
3-フルオロ-4-(3-ニトロピリジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン（実施例72の化合物A）から、実施例62と同様の方法で製造することにより、標題の化合物（89％）を黄褐色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ9.13（s，1H），8.72（dd，1H，J＝8，4Hz），8.60（d，1H，J＝6Hz），8.07（d，1H，J＝12Hz），8.01-7.99（m，1H），7.58-7.55（m，2H），7.45（t，1H，J＝8Hz），7.40-7.32（m，3H），6.99（d，1H，J＝4Hz），6.76（t，1H，J＝8Hz）；MS（ESI+）m/z 465.18 (M＋H)+。
【０４２０】
B）N-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例59のステップCと同様の方法で製造した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（10％MeOH/EtOAc）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物のHCl塩（58％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.07（s，1H），8.59（dd，1H，J＝7.6，2.4Hz），8.14（dd，1H，J＝6.4，2Hz），8.04（s，1H），7.99（dd，1H，J＝13.2，2.4Hz），7.66（d，1H，J＝5.2Hz），7.63-7.60（m，2H），7.46-7.41（m，3H），7.22（t，1H，J＝9.2Hz），6.74（t，1H，J＝7.2Hz），6.46（d，1H，J＝5.2Hz），5.26（br s，2H）；MS（ESI+）：m/z 435.26 (M＋H)+。
【実施例１２１】
【０４２１】
【化３４４】
2007534695.tif 000348
N-(3-フルオロ-4-(3-(ピロリジン-3-イルメチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
DCE（1mL）中のN-(4-(3-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例120，30mg，0.07mmol）に、3-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（CB Research and Development Inc.，28mg，0.14mmol）、酢酸（5μL，0.084mmol）を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（23mg，0.104mmol）を加えた。室温で6時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（23mg）を追加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に4N HCl/ジオキサン（5mL）を投入し、室温でさらに1時間撹拌した。反応を10％MeOH/EtOAc（10mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（10mL）で洗浄した。水相を10％MeOH/EtOAc10mLで逆抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製した。適当な画分を濃縮することでメタノールを除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。その水溶液を10％MeOH/EtOAc（20mL×3）で抽出し、プールした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（1mL）/水（3mL）/1N HCl水溶液（0.2mL）から凍結乾燥することにより、標題の化合物のHCl塩（25mg，60％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.17（s，1H），8.59（dd，1H，J＝7.6，2Hz），8.30（s，1H），8.16（dd，1H，J＝6.4，2Hz），8.10（dd，1H，J＝12.8，2Hz），8.00（d，1H，J＝6.4Hz），7.64-7.58（m，3H），7.52（t，1H，J＝9.2Hz），7.46-7.42（m，2H），7.00（d，1H，J＝6Hz），6.75（t，1H，J＝7.2Hz），3.72-3.64（m，3H），3.37-3.26（m，1H），3.17-3.10（m，1H），2.97-2.92（m，1H），2.74-2.66（m，1H），2.10-2.03（m，1H），1.75-1.68（m，1H）；MS（ESI+）m/z 518.29 (M＋H)+。
【実施例１２２】
【０４２２】
【化３４５】
2007534695.tif 000349
N-(4-(3-(2-アミノエチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例121と同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（52％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.10（s，1H），8.52（dd，1H，J＝7.6，2.4Hz），8.25（s，1H），8.09（dd，1H，J＝6.8，2.4Hz），8.06-8.02（m，1H），7.96（d，1H，J＝6.4Hz），7.56-7.52（m，3H），7.42-7.34（m，3H），6.92（d，1H，J＝6Hz），6.68（t，1H，J＝6.8Hz），3.50-3.48（m，2H），3.00-2.99（m，2H）；MS（ESI+）m/z 478.29 (M＋H)+。
【実施例１２３】
【０４２３】
【化３４６】
2007534695.tif 000350
N-(3-フルオロ-4-(3-(ピペリジン-2-イルメチルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例121と同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（71％）を黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.17（s，1H），8.59（dd，1H，J＝7.2，2Hz），8.51（s，1H），8.16（dd，1H，J＝6.8，2Hz），8.11（dd，1H，J＝13.2，2.4Hz），8.02（d，1H，J＝6.4Hz），7.63-7.58（m，3H），7.51（t，1H，J＝8.8Hz），7.46-7.41（m，2H），7.01（d，1H，J＝6Hz），6.75（t，1H，J＝6.8Hz），3.70-3.63（m，1H），3.52-3.45（m，1H），3.30-3.27（m，2H），2.86-2.84（m，1H），1.95-1.93（m，1H），1.80-1.62（m，3H），1.58-1.44（m，2H）；MS（ESI+）m/z 532.31 (M＋H)+。
【実施例１２４】
【０４２４】
【化３４７】
2007534695.tif 000351
N-(4-(3-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例121と同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（58％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.10（s，1H），8.57（s，1H），8.52（dd，1H，J＝7.6，2Hz），8.09（dd，1H，J＝6.8，2.4Hz），8.03（dd，1H，J＝13.2，2.4Hz），7.90（d，1H，J＝6.4Hz），7.56-7.51（m，3H），7.44（t，1H，J＝8.8Hz），7.39-7.35（m，2H），6.92（d，1H，J＝6.4Hz），6.68（t，1H，J＝7.2Hz），3.33（s，2H），3.10（s，2H），2.77（s，3H），2.76（s，3H），1.07（s，6H）；MS（ESI+）m/z 548.34 (M＋H)+。
【実施例１２５】
【０４２５】
【化３４８】
2007534695.tif 000352
N-(4-(3-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例121と同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（65％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.10（s，1H），8.52（dd，1H，J＝7.2，2Hz），8.30（s，1H），8.09（dd，1H，J＝6.8，2.4Hz），8.03（dd，1H，J＝12.8，2Hz），7.96（d，1H，J＝6.4Hz），7.56-7.52（m，3H），7.43-7.35（m，3H），6.93（d，1H，J＝6Hz），6.68（t，1H，J＝7.2Hz），3.65-3.56（m，2H），3.48-3.45（m，3H）；MS（ESI+）m/z 508.27 (M＋H)+。
【実施例１２６】
【０４２６】
【化３４９】
2007534695.tif 000353
1-(4-(2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化３５０】
2007534695.tif 000354
A）4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
THF（18mL）中の(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（CB Research and Development Inc.，2.0g，8.75mmol）に、窒素下、-78℃で、n-BuLi（13.7mL，21.9mmol，1.6Mヘキサン類溶液）を滴下した。-78℃で45分間撹拌した後、DMF（1.93mL）のTHF（2mL）溶液を滴下した。反応を-78℃で30分間撹拌した後、ゆっくりと室温まで温めた。反応を1N HCl水溶液でクエンチした後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）で塩基性にし、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（0.95g，42％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.44（s，1H），10.13（s，1H），8.47（d，1H，J＝5.2Hz），7.40（d，1H，J＝5.6Hz），1.48（s，9H）。
【０４２７】
【化３５１】
2007534695.tif 000355
B）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
DMF（5mL）中の2-フルオロ-ニトロフェノール（Aldrich，700mg，4.44mmol）に、水素化ナトリウム（60％，180mg，4.44mmol）を加えた。室温で5分間撹拌した後、その混合物に4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（0.95g，3.7mmol）のDMF（5mL）溶液を加えた。反応混合物を60℃で20時間撹拌した。室温まで冷却してから、反応をEtOAc（50mL）で希釈し、10％塩化リチウム水溶液（40mL×2）で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（50％EtOAc/ヘキサン類）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（1.0g，72％）を黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ10.59（s，1H），8.37-8.25（m，2H），7.67（t，1H，J＝7.6Hz），6.60（d，1H，J＝6Hz），1.59（s，9H）。
【０４２８】
【化３５２】
2007534695.tif 000356
C）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
メタノール（1mL）中の4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（75mg，0.2mmol）に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム（7.6mg，0.20mmol）を加えた。0℃で30分撹拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（1mL）でクエンチした。反応をEtOAc（5mL）で希釈し、層を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（65mg，86％）を白色固体として得た。それを、これ以上精製せずに使用した。1H NMR（CD3OD）δ8.28（dd，1H，J＝10.4，2.8Hz），8.22-8.18（m，2H），7.45（t，1H，J＝8.4Hz），6.68（d，1H，J＝6Hz），4.81（s，2H），1.57（s，9H）；MS（ESI+）m/z 380.27 (M＋H)+。
【０４２９】
【化３５３】
2007534695.tif 000357
D）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.14（d，1H，J＝6Hz），6.97（t，1H，J＝8.8Hz），6.62-6.54（m，2H），6.46（d，1H，J＝6.4Hz），4.64（s，2H），1.55（s，9H）；MS（ESI+）m/z 350.11 (M＋H)+。
【０４３０】
E）1-(4-(2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.99（s，1H），10.56（s，1H），7.82（d，1H，J＝7.2Hz），7.74（dd，1H，J＝13.6，2.8Hz），7.31-26（m，3H），7.19-7.02（m，3H），6.16（d，1H，J＝7.2Hz），4.57（s，2H），3.69（s，2H）；MS（ESI+）m/z 429.16 (M＋H)+。
【実施例１２７】
【０４３１】
【化３５４】
2007534695.tif 000358
1-(4-(2-アミノ-3-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化３５５】
2007534695.tif 000359
A）(2-ビス-BOC-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロエタン（1mL）中の4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（実施例126の化合物B，75mg，0.2mmol）に、0℃で、メチルアミン（240μL，0.24mmol，2M THF溶液）、酢酸（14μL，0.24mmol）を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（400mg，1.89mmol）を加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc（5mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％MeOH/EtOAc）で粗生成物を精製することにより、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（37mg，47％）を黄色油状物として得た。
【０４３２】
ジクロロメタン（1mL）中の4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（48mg，0.122mmol）およびDMAP（16mg，0.134mmol）に、二炭酸ジ-tert-ブチル（Aldrich，32mg，0.15mmol）を加えた。室温で30分の撹拌後に、ビス-BOC物質とトリス-BOC物質の混合物（2：1）が観察された。DMAPおよび二炭酸ジ-tert-ブチルを追加した。室温で30分間撹拌した後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc）で反応を直接精製することにより、標題の化合物（44mg，61％）を黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.50（d，1H，J＝5.2Hz），8.15-7.97（m，2H），7.43（d，1H，J＝5.6Hz），7.07（t，1H，J＝8.4Hz），4.64（s，2H），2.83（s，3H），1.44（s，27H）；MS（ESI+）m/z 593.34 (M＋H)+。
【０４３３】
B）1-(4-(2-アミノ-3-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物のHCl塩（60％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.88（s，1H），10.35（s，1H），7.45-7.42（m，1H），7.30（m，3H），7.11-7.07（m，4H），6.52（d，1H，J＝7.2Hz），4.02（s，2H），3.66（s，2H），2.54（s，3H）；MS（ESI+）m/z 442.30 (M＋H)+。
【実施例１２８】
【０４３４】
【化３５６】
2007534695.tif 000360
1-(4-(2-アミノ-3-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
【化３５７】
2007534695.tif 000361
A）(2-BOC-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メチル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例127のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（14％）を黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.30（dd，1H，J＝10.4，2.8Hz），8.23-8.20（m，2H），7.52（t，1H，J＝8.4Hz），6.64（d，1H，J＝7.2Hz），4.71（s，2H），3.65（t，2H，J＝6Hz），3.40（m，2H），1.57（s，18H）；MS（ESI+）m/z 523.32 (M＋H)+。
【０４３５】
B）1-(4-(2-アミノ-3-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物のTFA塩（45％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ11.12（s，1H），10.69（s，1H），8.01（d，1H，J＝6.8Hz），7.87（dd，1H，J＝12.8，2.4Hz），7.53-7.40（m，4H），7.26-7.20（m，2H），6.68（d，1H，J＝7.2Hz），4.34（s，2H），3.81（s，2H），3.75（t，2H，J＝7.2Hz），3.18（m，2H）；MS（ESI+）m/z 472.24 (M＋H)+。
【実施例１２９】
【０４３６】
【化３５８】
2007534695.tif 000362
N-(4-(2-アミノ-3-((2-アミノエチルアミノ)メチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３５９】
2007534695.tif 000363
A）(2-BOC-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メチル(2-BOC-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例127のステップAと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（19％）を黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.30（dd，1H，J＝10，2.4Hz），8.23-8.20（m，2H），7.52（t，1H，J＝8.4Hz），6.61（d，1H，J＝7.2Hz），4.65（s，2H），3.39（m，2H），3.25（m，2H），1.61（s，27H）；MS（ESI+）m/z 622.47 (M＋H)+。
【０４３７】
B）N-(4-(2-アミノ-3-((2-アミノエチルアミノ)メチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例59のステップCと同様の方法でニトロ基を還元し、次に実施例62と同様の方法でアミドを形成させることにより、標題の化合物のTFA塩（28％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.09（s，1H），8.52（dd，1H，J＝7.2，2Hz），8.09（dd，1H，J＝6.4，2Hz），7.99（dd，1H，J＝12.8，2.4Hz），7.89（d，1H，J＝6.4Hz），7.56-7.52（m，2H），7.49-7.47（m，1H），7.39-7.33（m，3H），6.68（t，1H，J＝7.2Hz），6.07（d，1H，J＝7.2Hz），4.25（s，2H），3.20（m，2H），3.08（m，2H）；MS（ESI+）m/z 507.23 (M＋H)+。
【実施例１３０】
【０４３８】
【化３６０】
2007534695.tif 000364
N-(4-(2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３６１】
2007534695.tif 000365
A）3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（3mL）中の4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（実施例126の化合物C，100mg，0.26mmol）に、イミダゾール（21mg，0.31mmol）を加え、次に塩化tert-ブチルジメチルシリル（40mg，0.26mmol）を加えた。室温で1時間撹拌した後、さらに1当量の塩化tert-ブチルジメチルシリル（40mg，0.26mmol）を加えた。反応を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタン（10mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（50％EtOAc/ヘキサン類）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（102mg，79％）を白色固体として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.16（dd，1H，J＝10.4，2.8Hz），8.09-8.05（m，2H），7.29（t，1H，J＝8.4Hz），6.53（d，1H，J＝5.6Hz），4.84（s，2H），1.43（s，9H），0.84（s，9H），0.00（s，6H）；MS（ESI+）m/z 494.29 (M＋H)+。
【０４３９】
【化３６２】
2007534695.tif 000366
B）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-メチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例59のステップCと同様の方法で製造することにより、標題の化合物（95mg，98％）が黄色油状物として得られる。1H NMR（CD3OD）δ7.90（d，1H，J＝6Hz），6.76（t，1H，J＝8.8Hz），6.43（dd，1H，J＝12.8，2.8Hz），6.39-6.37（m，1H），6.21（d，1H，J＝5.6Hz），4.85（s，2H），1.39（s，9H），0.81（s，9H），0.01（s，6H）；MS（ESI+）m/z 464.34 (M＋H)+。
【０４４０】
【化３６３】
2007534695.tif 000367
C）3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例62と同様の方法で製造することにより、標題の化合物（86％）を無色の油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.51（dd，1H，J＝7.6，2.4Hz），7.93（d，1H，J＝6Hz），7.84-7.80（m，2H），7.40-7.37（m，2H），7.21-7.15（m，3H），7.06（t，1H，J＝8.8Hz），6.57（t，1H，J＝6.8Hz），6.26（d，1H，J＝5.6Hz），4.86（s，2H），1.40（s，9H），0.82（s，9H），0.00（s，6H）；MS（ESI+）m/z 679.34 (M＋H)+。
【０４４１】
【化３６４】
2007534695.tif 000368
D）4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
THF（2mL）中の3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（119mg，0.176mmol）に、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム（260μL，0.264mmol，1M THF溶液）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水で洗浄してから、食塩水で洗浄し（各10mL）、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（5％MeOH/EtOAc）で粗生成物を精製することにより、標題の化合物（66mg，66％）を黄色油状物として得た。1H NMR（CD3OD）δ8.62（dd，1H，J＝7.2，2Hz），8.04（d，1H，J＝6Hz），7.94-7.90（m，2H），7.50-7.46（m，2H），7.33-7.25（m，3H），7.20（t，1H，J＝8.8Hz），6.67（t，1H，J＝6.8Hz），6.40（d，1H，J＝5.2Hz），4.78（s，2H），1.49（s，9H）；MS（ESI+）m/z 565.17 (M＋H)+。
【０４４２】
E）N-(4-(2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
THF（2mL）中の4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（33mg，0.058mmol）に、室温で、4N HCl/ジオキサン（10mL）を加えた。室温で8時間撹拌した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製した。適当な画分を濃縮し、トルエン（3mL×2）を加え、得られた混合物を再び濃縮した。残渣をアセトニトリル（1mL）/水（3mL）から凍結乾燥することにより、標題の化合物のTFA塩（14mg，42％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.08（s，1H），8.52（dd，1H，J＝7.2，2Hz），8.09（dd，1H，J＝6.8，2Hz），7.99（dd，1H，J＝12.8，2.4Hz），7.81（d，1H，J＝7.2Hz），7.56-7.52（m，2H），7.48-7.46（m，1H），7.39-7.34（m，2H），7.30（t，1H，J＝9.2Hz），6.67（t，1H，J＝7.2Hz），6.21（d，1H，J＝7.2Hz），4.58（s，2H）；MS（ESI+）m/z 465.17 (M＋H)+。
【実施例１３１】
【０４４３】
【化３６５】
2007534695.tif 000369
1-(4-(2-アミノ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化３６６】
2007534695.tif 000370
A）4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C，100mg，0.27mmol）、2-エチニルピリジン（Aldrich，56μL，0.54mmol）、Et3N（2mL）、およびTHF（2mL）の溶液を、減圧/アルゴンパージによって脱気した後、CuI（6mg，0.032mmol）および(Ph3P)4Pd（20mg，0.017mmol）で処理した。反応混合物を60℃で45分間加熱し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。0-1.5％MeOH/CH2Cl2を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（55mg，57％）を暗緑黄色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ8.53（d，1H，J＝5.1Hz），8.42-8.37（m，1H），8.19-8.12（m，1H），7.96（d，1H，J＝5.6Hz），7.85-7.78（m，1H），7.71（d，1H，J＝7.6Hz），7.52（t，1H，J＝8.6Hz），7.36（ddd，1H，J＝7.6，5.1, 1.0Hz），6.71（s，2H），6.21（d，1H，J＝5.6Hz）；MS（ESI+）：m/z 351.25 (M＋H)+。
【０４４４】
【化３６７】
2007534695.tif 000371
B）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン
亜鉛末（65mg，1.0mmol）およびNH4Cl（53mg，1.0mmol）を使って、実施例11のステップCと同じ方法で、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン（35mg，0.10mmol）を還元することにより、標題の化合物を製造した。これにより、標題の化合物（25mg，78％）を褐色油状物として得た。MS（ESI+）：m/z 321.25 (M＋H)+。
【０４４５】
C）1-(4-(2-アミノ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン（25mg，0.078mmol）および0.3M 2-(4-フルオロフェニル)アセチルイソシアネート/トルエン溶液（実施例11の化合物D，0.26mL，0.078mmol）から、実施例11のステップEと同じ方法で、標題の化合物を製造した。分取用HPLC（カラムB）で粗生成物を製造した。TFA塩を、実施例36のステップEの場合と同じ方法で、塩酸塩に変換することにより、標題の化合物（18mg，40％）を褐色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.63（s，1H），8.62（d，1H，J＝4.6Hz），8.23（s，1H），7.99（d，1H，J＝7.1Hz），7.94-7.84（m，3H），7.87-7.76（m，1H），7.51-7.42（m，3H），7.39-7.32（m，2H），7.21-7.13（m，2H），6.30（d，1H，J＝7.1Hz），3.74（s，2H）。MS（ESI+）：m/z 498.11 (M＋H)+。
【実施例１３２】
【０４４６】
【化３６８】
2007534695.tif 000372
N-(4-(2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-(4-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド（実施例78の化合物C，18mg，0.05mmol）および1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例101の化合物B，11mg，0.05mmol）から、実施例62と同じ方法で、標題の化合物を製造した。分取用HPLC（カラムB）で粗生成物を製造した後、TFA塩を塩酸塩（15mg，50％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ12.11（s，1H），8.58-8.54（m，1H），8.13（dd，1H，J＝6.6，2.2Hz），8.00（dd，1H，J＝12.6，2.2Hz），7.96（d，1H，J＝7.7Hz），7.59（dd，2H，J＝8.8，4.9Hz），7.47-7.41（m，6H），7.40-7.35（m，3H），6.94（s，1H），6.72（t，1H，J＝7.1Hz），6.38（d，1H，J＝7.1Hz），3.44（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 568.23 (M＋H)+。
【実施例１３３】
【０４４７】
【化３６９】
2007534695.tif 000373
1-(4-(2-アミノ-3-(2-(5-アミノピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化３７０】
2007534695.tif 000374
A）6-(2-(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-3-アミン
3-アミノ-6-ブロモピリジン（Alfa Aesar，1.0g，5.8mmol）、エチニルトリメチルシラン（1.7mL，17.3mmol）、CH3CN（3mL）、DMF（2mL）およびEt3N（2mL）の混合物をCuI（60mg，0.32mmol）および(Ph3P)4Pd（114mg，0.10mmol）で処理し、その混合物を45℃で1.5時間撹拌した。エチニルトリメチルシラン（1.7mL，17.3mmol）を反応に追加し、その混合物を2時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。0-6％EtOAc/ヘキサン類を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（0.75g，68％）を褐色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ7.85（s，1H），7.15（d，1H，J＝8.1Hz），6.81（d，1H，J＝8.1Hz），5.76（s，2H），0.19（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 191.20 (M＋H)+。
【０４４８】
【化３７１】
2007534695.tif 000375
B）6-(2-(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
6-(2-(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-3-アミン（0.5g，2.6mmol）のTHF溶液を-50℃に冷却し、1.0M NaHMDS/THF溶液（5.3mL，5.5mmol）を滴下した。その混合物を-20℃に温め、BOC無水物で一度に処理し、25分かけて室温まで温めた。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、EtOAc相を分離し、食塩水で洗浄した。そのEtOAc溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。0-25％EtOAc/ヘキサン類を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、生成物（0.5g，67％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.80（s，1H），8.58（d，1H，J＝2.0Hz），7.86（dd，J＝8.6，2.5Hz，1 H），7.44（d，1H，J＝8.6Hz），1.47（s，9H），0.22（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 291.34 (M＋H)+。
【０４４９】
【化３７２】
2007534695.tif 000376
C）6-エチニルピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
6-(2-(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（62mg，0.21mmol）のTHF（5mL）溶液を-15℃に冷却し、1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム（Aldrich，0.25mL，0.25mmol）で処理し、40分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。EtOAc相を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（45mg，100％）を灰白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.78（s，1H），8.58（d，1H，J＝2.5Hz），7.92-7.84（m，1H），7.46（d，1H，J＝8.6Hz），4.17（s，1H），1.47（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 219.20 (M＋H)+。
【０４５０】
【化３７３】
2007534695.tif 000377
D）6-(2-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例46のステップAと同じ方法で、6-エチニルピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C）から、標題の化合物を44％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ9.77（s，1H），8.56（s，1H），8.40-8.36（m，1H），8.14（d，1H，J＝8.8Hz），7.94（d，1H，J＝5.5Hz），7.89（d，1H，J＝8.2Hz），7.59（d，1H，J＝8.8Hz），7.53-7.47（m，1H），6.63（br s，2H），6.21（d，1H，J＝6.0Hz），1.47（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 466.22 (M＋H)+。
【０４５１】
【化３７４】
2007534695.tif 000378
E）6-(2-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例11のステップCと同じ方法で、6-(2-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから、標題の化合物を定量的収率で製造した。MS（ESI+）：m/z 436.29 (M＋H)+。
【０４５２】
【化３７５】
2007534695.tif 000379
F）6-(2-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例11のステップEと同じ方法で、6-(2-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから、標題の化合物を80％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.02（s，1H），10.56（s，1H），9.78（s，1H），8.59（d，1H，J＝2.5Hz），7.91（dd，1H，J＝8.6，2.5Hz），7.81（d，1H，J＝5.6Hz），7.75（dd，1H，J＝12.7，2.5Hz），7.68（d，1H，J＝8.6 Hz,), 7.44-7.27（m，5H），7.19-7.13（m，2H），6.47（s，2H），5.86-5.81（m，1H），1.48（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 615.34 (M＋H)+。
【０４５３】
G）1-(4-(2-アミノ-3-(2-(5-アミノピリジン-2-イル)エチニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
6-(2-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（23mg，0.037mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液をTFA（0.5mL）で処理し、室温で1時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取用HPLC（カラムB）によって粗生成物を精製し、実施例36のステップEと同じ方法で、塩酸塩（11mg，52％）に変換した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.05（s，1H），10.62（s，1H），8.05（s，1H），7.97（d，1H，J＝2.7Hz），7.94（d，1H，J＝7.1Hz），7.82（d，1H，J＝12.1Hz），7.66（d，1H，J＝8.8Hz），7.45-7.45（m，2H），7.35（dd，2H，J＝8.2，5.5Hz），7.20（d，1H，J＝6.6Hz），7.16（t，2H，J＝8.8Hz），6.24（d，1H，J＝6.6Hz），3.74（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 515.19 (M＋H)+。
【実施例１３４】
【０４５４】
【化３７６】
2007534695.tif 000380
N-(4-(2-アミノ-3-(3-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・三塩酸塩
【化３７７】
2007534695.tif 000381
A）(3R,4R)-1-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール
(3R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール（Lexicon Pharma，1.56g，10.0mmol）および3-クロロ-3-メチル-1-ブチン（GFS Chmeical, Inc.，1.36g，13.2mmol）、THF（15mL）およびEt3N（13.3mmol）の混合物をCuI（77mg，0.78mmol）で処理した。発熱反応が起こり、それと共に沈殿物が形成された。室温で15時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水相をEtOAcで2回抽出し、合わせたEtOAc相を乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、明褐色固体（1.0g，45％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ4.20（br s，1H），3.13-3.04（m，1H），2.95（dd，1H，J＝10.1，6.6Hz），2.77（dd，1H，J＝10.1，2.6Hz），2.64（m，3H），2.61（m，2H），2.55-2.46（m，1H），2.26（s，1H），1.85-1.74（m，4H），1.38（s，3H），1.36（s，3H）；MS（ESI+）：m/z 223.29 (M＋H)+。
【０４５５】
【化３７８】
2007534695.tif 000382
B）(3R,4R)-1-(4-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール
実施例35のステップDと同じ方法で、(3R,4R)-1-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オールおよび4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C）から、標題の化合物を57％の収率で製造した。1H NMR（CDCl3）δ8.10（dd，1H，J＝10.2，2.5Hz），8.03（d，1H，J＝9.2Hz），7.99（d，1H，J＝5.6Hz），7.13-7.06（m，1H），6.26（d，1H，J＝6.1Hz），5.18（br s，2H），4.21（m，1H），3.10-2.99（m，1H），2.96（s，1H），2.70（dd，2H，J＝9.7，3.1Hz），2.66-1.15（m，2H），1.87-1.76（m，5H），133-1.32（m，2H），1.32（m，3H）；1.34（m，3H）；MS（ESI+）：m/z 470.20 (M＋H)+。
【０４５６】
【化３７９】
2007534695.tif 000383
C）(3R,4R)-1-(4-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オール
実施例11のステップCと同じ方法で、(3R,4R)-1-(4-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オールから、標題の化合物を95％の収率で製造した。MS（ESI+）：m/z 440.37 (M＋H)+。
【０４５７】
D）N-(4-(2-アミノ-3-(3-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・三塩酸塩
実施例62と同じ方法で、(3R,4R)-1-(4-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オールおよび1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例101の化合物B）から、標題の化合物を収率50％で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ12.14（s，1H），8.62-8.54（m，1H），8.14（dd，3H，J＝6.6，2.0Hz），8.05（d，1H，J＝13.2Hz），7.99（d，1H，J＝7.1Hz），7.62-7.51（m，5H），7.42（t，2H，J＝8.6Hz），6.78-6.70（m，1H），6.32（d，1H，J＝7.1Hz），4.65（br s，1H），3.94-3.84（m，1H），3.71（d，2H，J＝16.8Hz），3.60（m，2 H），3.52（m，1H），3.22-3.08（m，2H），2.00-1.91（m，2H），1.88-1.78（m，2H），1.70（s，6H）；MS（ESI+）：m/z 655.40 (M＋H)+。
【実施例１３５】
【０４５８】
【化３８０】
2007534695.tif 000384
1-(4-(2-アミノ-3-(3-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・三塩酸塩
実施例11のステップEと同じ方法で、(3R,4R)-1-(4-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-3-オールから、標題の化合物を40％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.62（s，1H），7.97（d，2H，J＝6.6Hz），7.80（d，1H，J＝11.7Hz），7.51-7.40（m，2H），7.38-7.32（m，2H），7.16（t，2H，J＝8.6Hz），6.25（d，1H，J＝6.6Hz），4.63-4.53（m，1H），3.79-3.68（m，1H），3.74（s，2H），3.68-3.56（m，2 H），3.51-3.43（m，2H），3.08-2.99（m，4H），1.98-1.92（m，2H），1.89-1.77（m，2H），1.64（s，6H）；MS（ESI+）：m/z 619.41 (M＋H)+。
【実施例１３６】
【０４５９】
【化３８１】
2007534695.tif 000385
1-(3-フルオロ-4-(3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化３８２】
2007534695.tif 000386
A）3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール
実施例36のステップAと同じ方法で、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例33の化合物A）およびプロパルギルアルコール（Aldrich）から、標題の化合物を77％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.69（s，1H），8.49（d，1H，J＝5.6Hz），8.43（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.17（d，1H，J＝9.2Hz），7.57（t，1H，J＝8.6Hz），7.04（d，1H，J＝5.6Hz），5.40（t，1H，J＝6.1Hz），4.28（d，2H，J＝6.1Hz）；MS（ESI+）：m/z 289.15 (M＋H)+。
【０４６０】
【化３８３】
2007534695.tif 000387
B）3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール
実施例11のステップCと同じ方法で、3-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールから、標題の化合物を95％の収率で製造した。MS（ESI+）：m/z 259.21 (M＋H)+。
【０４６１】
C）1-(3-フルオロ-4-(3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
実施例11のステップEと同じ方法で、3-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールから、標題の化合物を36％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.06（s，1H），10.63（s，1H），8.79（s，1H），8.49（d，1H，J＝6.1Hz），7.82（d，1H，J＝12.2Hz），7.45-7.40（m，2H），7.38-7.33（m，2H），7.23-7.13（m，2H），6.89（d，1H，J＝6.1Hz），4.37（s，2H），3.74（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 438.23 (M＋H)+。
【実施例１３７】
【０４６２】
【化３８４】
2007534695.tif 000388
N-(4-(2-アミノ-3-(3-アミノプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
【化３８５】
2007534695.tif 000389
A）3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例42のステップAと同じ方法で、N-Bocプロパルギルアミン（実施例42の化合物A）および4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C）から、標題の化合物を59％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.35（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.12（d，1H，J＝9.2Hz），7.88（d，1H，J＝5.6Hz），7.39（t，1H，J＝8.6Hz），7.31（t，1H，J＝5.1Hz），6.53（s，2H），6.15（d，1H，J＝5.6Hz），3.92（d，2H，J＝5.6Hz），1.36（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 403.34 (M＋H)+。
【０４６３】
【化３８６】
2007534695.tif 000390
B）3-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例11のステップCと同じ方法で、3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチルから、標題の化合物を定量的収率で製造した。MS（ESI+）：m/z 373.35 (M＋H)+。
【０４６４】
【化３８７】
2007534695.tif 000391
C）3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例62と同じ方法で、3-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチルおよび1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例101の化合物B）から、標題の化合物を48％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ12.07（s，1H），8.57（dd，1H，J＝7.1，2.0Hz），8.12（dd，1H，J＝6.6，2.0Hz），8.00-7.93（m，1H），7.75（d，1H，J＝6.1Hz），7.61（d，2H，J＝5.1Hz），7.59（d，1H，J＝4.6Hz），7.48-7.37（m，4 H），7.30-7.25（m，1 H），6.72（t，1H，J＝7.1Hz），6.37（br s，1H），5.80（d，1H，J＝6.1Hz），4.00（d，2H，J＝5.1Hz），1.38（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 588.26 (M＋H)+。
【０４６５】
D）N-(4-(2-アミノ-3-(3-アミノプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
実施例36のステップEと同じ方法で、3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチルから、標題の化合物を80％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ12.13（s，1H），8.57（dd，1H，J＝7.1，2.0Hz），8.51（s，2 H），8.14（dd，1H，J＝6.6，2.0Hz），8.11-8.02（m，1H），7.98-7.90（m，1H），7.60（dd，2H，J＝9.2，5.1Hz），7.53（d，1H，J＝9.2Hz），7.46-7.37（m，3H），6.76-6.71（m，1H），6.20（d，1H，J＝6.6Hz），4.11-4.04（m，2H）；MS（ESI+）：m/z 488.16 (M＋H)+。
【実施例１３８】
【０４６６】
【化３８８】
2007534695.tif 000392
1-(4-(2-アミノ-3-(3-アミノプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
【化３８９】
2007534695.tif 000393
A）3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル
実施例11のステップEと同じ方法で、3-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチルから、標題の化合物を38％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.02（s，1H），10.55（s，1H），7.80-7.73-7.69（m，2H），7.38-7.29（m，3H），7.33（d，1H，J＝5.1Hz），7.30-7.21（m，1H），7.21-7.13（m，2H），6.37（br s，1H），5.76（d，1H，J＝6.1Hz），4.00（s，2H），3.73（s，2H），1.38（s，9H）；MS（ESI+）：m/z 552.24 (M＋H)+。
【０４６７】
B）1-(4-(2-アミノ-3-(3-アミノプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・二塩酸塩
実施例11のステップEと同じ方法で、3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチルから、標題の化合物を65％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.05（s，1H），10.61（s，1H），8.48（br s，3H），7.90（d，1H，J＝6.6Hz），7.84-7.76（m，2H），7.45-7.39（m，1H），7.39-7.32（m，3H），7.20-7.13（m，2H），6.11（d，1H，J＝6.1Hz），4.09-4.03（m，2H），3.74（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 452.12 (M＋H)+。
【実施例１３９】
【０４６８】
【化３９０】
2007534695.tif 000394
1-(4-(2-アミノ-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化３９１】
2007534695.tif 000395
A）3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール
実施例36のステップAと同じ方法で、プロパルギルアルコール（Aldrich）および4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C）から、標題の化合物を46％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.40-8.34（m，1H），8.13（d，1H，J＝8.6Hz），7.88（d，1H，J＝5.6Hz），7.42（t，1H，J＝8.6Hz），6.49（s，2H），6.14（d，1H，J＝6.1Hz），5.26-5.20（m，1H），4.26（d，2H，J＝6.1Hz）；MS（ESI+）：m/z 304.23 (M＋H)+。
【０４６９】
【化３９２】
2007534695.tif 000396
B）3-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール
3-(2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールから、標題の化合物を65％の収率で製造した。MS（ESI+）：m/z 274.21 (M＋H)+。
【０４７０】
C）1-(4-(2-アミノ-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
3-(2-アミノ-4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールから、標題の化合物を48％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.05（s，1H），10.60（s，1H），7.86（d，1H，J＝7.1Hz），7.83-7.77（m，1H），7.44-7.37（m，2H），7.37-7.32（m，3 H），7.20-7.13（m，2H），6.14（d，J＝6.6Hz，1H），4.37（s，2H），3.74（s，2H）；MS（ESI+）：m/z 453.28 (M＋H)+。
【実施例１４０】
【０４７１】
【化３９３】
2007534695.tif 000397
N-(4-(2-アミノ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
【化３９４】
2007534695.tif 000398
A）3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2-アミン
実施例42のステップAと同じ方法で、1-ジメチルアミン-2-プロピン（Aldrich）および4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3-ヨードピリジン-2-アミン（実施例34の化合物C）から、標題の化合物を64％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.36（dd，1H，J＝10.7，2.5Hz），8.11（d，1H，J＝8.6Hz），7.93（d，1H，J＝5.6Hz），7.30（t，1H，J＝8.6Hz），6.43（br s，2H），6.28（d，1H，J＝6.1Hz），3.41（s，2H），2.05（s，6H）；MS（ESI+）：m/z 331.28 (M＋H)+。
【０４７２】
【化３９５】
2007534695.tif 000399
B）4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)ピリジン-2-アミン
実施例11のステップCと同じ方法で、3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2-アミンから、標題の化合物を77％の収率で製造した。MS（ESI+）：m/z 301.30 (M＋H)+。
【０４７３】
C）N-(4-(2-アミノ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・二塩酸塩
実施例62と同じ方法で、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)ピリジン-2-アミンおよび1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（実施例101の化合物B）から、標題の化合物を71％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ12.14（s，1H），11.39（s，1 H），8.60-8.53（m，1H），8.33（s，1H），8.14（dd，1H，J＝6.6，2.2Hz），8.05（dd，1H，J＝12.7，2.2Hz），7.98（d，1H，J＝7.0Hz），7.61（d，1H，J＝5.3Hz），7.58（d，1H，J＝4.8Hz），7.56-7.50（m，1H），7.37-7.47（m，3H），6.76-6.69（m，1H），6.30（d，1H，J＝7.0Hz），4.39（s，2H），2.84（s，6H）；MS（ESI+）：m/z 480.28 (M＋H)+。
【実施例１４１】
【０４７４】
【化３９６】
2007534695.tif 000400
1-(4-(2-アミノ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
実施例11のステップEと同様の方法で、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イニル)ピリジン-2-アミンから、標題の化合物を70％の収率で製造した。1H NMR（DMSO-d6）δ11.46（br s，1H），11.07（s，1H），10.64（s，1H），8.37 br（s，1H），7.98（t，1H，J＝7.5Hz），7.81（d，1H，J＝13.6Hz），7.43-7.32（m，4H），7.20-7.09（m，2H），6.27（d，1H，J＝7.0Hz），4.38（s，2H），3.75（s，2H），2.84（s，6H）；MS（ESI+）：m/z 516.31 (M＋H)+。
【実施例１４２】
【０４７５】
【化３９７】
2007534695.tif 000401
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
【化３９８】
2007534695.tif 000402
A）4-(4-アミノフェノキシ)ピコリンアミド
実施例24のステップB'の記述と同様の方法で、4-アミノフェノールから出発して、標題の化合物を製造した。収率：85％，MS（ESI+）m/z 230 (M＋H)+。
【０４７６】
【化３９９】
2007534695.tif 000403
B）1-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素
実施例24のステップC'の記述と同様の方法で、標題の化合物を製造した。収率：95％。MS（ESI+）m/z 409 (M＋H)+。
【０４７７】
C）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)尿素・塩酸塩
実施例24のステップD'の記述と同様の方法で、標題の化合物を製造した。収率：58％。1H NMR（DMSO-d6）δ12.86（s，1H），10.97（s，1H），10.51（s，1H），7.91（d，1H，J＝6.0Hz），7.67（d，3H，J＝9.0Hz），7.34（dd，2H，J＝9.0，5.0Hz），7.21（d，2H，J＝9.0Hz），7.16（t，2H，J＝9.0Hz），6.63（dd，1H，J＝9.5，2.0Hz），6.05（d，1H，J＝2.0Hz），3.73（s，2H）；MS（ESI+）m/z 381 (M＋H)+。
【実施例１４３】
【０４７８】
【化４００】
2007534695.tif 000404
1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル)尿素
【化４０１】
2007534695.tif 000405
A）2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸
3-ヒドロキシフェニル酢酸（Acros，3.04g，20mmol）のDMF（20mL）溶液に、K2CO3（6.90g，50mmol）および臭化ベンジル（4.75mL，40mmol）を室温で加えた。反応混合物を24時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に濾液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過とそれに続く濃縮により、粗製2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸ベンジルを得て、それを次のステップに使用した。MS（ESI+）m/z 355 (M+Na)+。
【０４７９】
粗製2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸ベンジルをMeOH（20mL）とTHF（50mL）の混合物に溶解した。この溶液に1N NaOH 40mL（40mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液をジエチルエーテル（50mL×2）で抽出した。次に水溶液を1N HCl（50mL）で酸性化したところ、標題の化合物が沈殿した。固体を濾過によって集めた（4.35g，2段階で90％）。MS（ESI+）m/z 265 (M+Na)+.
【０４８０】
【化４０２】
2007534695.tif 000406
B）2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)アセチルイソシアネート
2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸（484mg，2.0mmol）のDCM（10mL）溶液に、室温で、DMF 1滴および塩化チオニル（0.30mL，4mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、50℃で0.5時間撹拌した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン5mLに溶解し、AgOCN（600mg，4.0mmol）を加えた。その懸濁液を0.5時間撹拌し、濾過することにより、2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)アセチルイソシアネートのトルエン溶液（0.40M）を得た。
【０４８１】
【化４０３】
2007534695.tif 000407
C）1-(2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)アセチル)-3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)尿素
実施例24のステップC'の記述と同様の方法で、本実施例のステップBで得た溶液を使って、標題の化合物を製造した。収率：63％。MS（ESI+）m/z 515 (M＋H)+。
【０４８２】
【化４０４】
2007534695.tif 000408
D）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)アセチル)尿素
実施例24のステップD'の記述と同様の方法で、標題の化合物を製造した。収率：61％。MS（ESI+）m/z 487 (M＋H)+。
【０４８３】
E）1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル)尿素
EtOAc（5mL）とMeOH（3mL）との混合物に溶解した1-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)アセチル)尿素（150mg，0.31mmol）に、10％Pd/C（200mg）を加えた。その懸濁液をH2雰囲気下で撹拌した。濾過とそれに続く濃縮により、標題の化合物（77mg，63％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.95（s，1H），10.54（s，1H），9.35（s，1H），7.74（d，1H，J＝6.0Hz），7.68（dd，1H，J＝13.0，2.0Hz），7.30（dd，1H，J＝9.0，1.1Hz），7.23（t，1H，J＝9.0Hz），7.07（t，1H，J＝8.0Hz），6.69（s，1H），6.68（d，1H，J＝7.0Hz），6.62（dd，1H，J＝7.0，2.0Hz），6.10（dd，1H，J＝6.0，2.0Hz），5.90（s，2H），5.73（d，1H，J＝2.0Hz），3.27（s，2H）；MS（ESI+）m/z 397 (M＋H)+。
【実施例１４４】
【０４８４】
【化４０５】
2007534695.tif 000409
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)-1-メチル尿素・塩酸塩
【化４０６】
2007534695.tif 000410
A）2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミド
メチルアミンのTHF溶液（2.0M，5mL，10mmol）に塩化4-フルオロフェニルアセチル（518mg，3.0mmol）を-78℃で加えた。反応混合物を-78℃から室温まで1時間撹拌した。その溶液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過とそれに続く濃縮により、標題の化合物（490mg，98％）を得た。MS（ESI+）m/z 168 (M＋H)+。
【０４８５】
【化４０７】
2007534695.tif 000411
B）3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)-1-メチル尿素
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミド（89mg，0.53mmol）のTHF（2mL）溶液に-78℃でMeLi/Et2O溶液（1.6M，0.34mL，0.55mmol）を加えた。その溶液を-78℃で5分間撹拌した後、20％ホスゲン/トルエン溶液（1.9M，0.29mL，0.55mmol）を素速く導入した。2分後に、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド（実施例24の化合物B'，100mg，0.40mmol）を加え、続いてDMF（2mL）およびDIEA（0.4mL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、H2Oでクエンチした。次にその溶液をEtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物（77mg，33％）を得た。MS（ESI+）m/z 441 (M＋H)+。
【０４８６】
C）3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)-1-メチル尿素・塩酸塩
実施例24のステップD'の記述と同様の方法で、標題の化合物を製造した。収率：24％。1H NMR（DMSO-d6）δ13.20（s，1H），11.17（s，1H），7.90（d，1H，J＝7.0Hz），7.78-7.74（m，3H），7.39-7.34（m，2H），7.23-7.21（m，2H），7.10-7.05（m，2H），6.63（dd，1H，J＝7.0，2.0Hz），6.08（d，1H，J＝2.0Hz），4.00（s，2H），3.24（s，3H）；MS（ESI+）m/z 413 (M＋H)+。
【実施例１４５】
【０４８７】
【化４０８】
2007534695.tif 000412
(R)-N1-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化４０９】
2007534695.tif 000413
A）3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル
実施例112の化合物Eの製造と同様の方法で、3-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル（実施例116の化合物A，0.73g，1.9mmol）を、標題の化合物（0.24g，35％）に変換した。MS（ESI+）m/z 352 (M＋H)+。
【０４８８】
【化４１０】
2007534695.tif 000414
B）3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸
実施例116の化合物Bの製造と同様の方法で、3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸エチル（0.24g，0.68mmol）を標題の化合物（0.039mg，18％）に変換した。HRMS（ESI+），計算値：324.0796 (M＋H)+，実測値：324.0795 (M＋H)+。
【０４８９】
【化４１１】
2007534695.tif 000415
C）(R)-N1-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例103の製造と同様の方法で、3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸（0.039g，0.12mmol）を(R)-2-アミノ-2-フェニルアセトアミド塩酸塩（Bachem，0.023g，0.12mmol）とカップリングすることにより、標題の化合物（0.0048g，7％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.33（s，1H），8.77（d，1H，J＝7.8Hz），8.10-8.19（m，1H），7.90（d，1H，J＝7.2Hz），7.60-7.75（m，4H），7.17-7.39（m，6H），6.66-6.69（m，1H），6.11（s，1H），5.35（d，1H，J＝7.8Hz）；HRMS（ESI+），計算値：456.1483 (M＋H)+，実測値：456.1487 (M＋H)+。
【実施例１４６】
【０４９０】
【化４１２】
2007534695.tif 000416
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
【化４１３】
2007534695.tif 000417
A）4-(4-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピコリンアミド
実施例115の化合物Aの製造と同様の方法で、4-(4-アミノフェノキシ)ピコリンアミド（実施例142の化合物A，0.030g，0.13mmol）を実施例57の化合物C（0.028g，0.13mmol）とカップリングすることにより、標題の化合物（0.057g，100％）を得て、それを、これ以上精製せずに使用した。MS（ESI+）m/z 427 (M＋H)+。
【０４９１】
【化４１４】
2007534695.tif 000418
B）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例112の化合物Eの製造と同様の方法で、4-(4-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)ピコリンアミド（0.055，0.13mmol）を標題の化合物（0.0093g，16％）に変換した。1H NMR（CD3OD）δ12.10（s，1H），8.59-8.61（m，1H），7.88-7.90（m，1H），7.69-7.76（m，3H），7.39-7.53（m，5H），7.10-7.13（m，2H），6.66（t，1H，J＝6.9Hz），6.53-6.55（m，1H），6.07-6.08（m，1H），4.75（br s，2H）；HRMS（ESI+），計算値：399.1457 (M＋H)+，実測値：399.1453 (M＋H)+。
【実施例１４７】
【０４９２】
【化４１５】
2007534695.tif 000419
N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
【化４１６】
2007534695.tif 000420
A）1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
DMF（10ml）中の2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチル（Aldrich，2.0g，13mmol，1.0当量）および4-フルオロベンジルアミン（1.5mL，13mmol，1.0当量）の不均一混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、室温において、EDCI（3.4g，18mmol，1.4当量）およびDMAP（0.11g，9.91mmol，0.07当量）で処理し、得られた溶液を12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液でクエンチし、その溶液を酢酸エチル（50mL×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を10％LiCl水溶液（70mL×3）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、生成物（2.5g，73％）を固体として得た。それを、これ以上精製せずに使用した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.17-8.20（m，1H），8.03-8.05（m，1H），7.38-7.46（m，2H），7.16-7.22（m，2H），6.37（dd，1H，J＝6.94Hz），5.13（s，2H），3.73（s，3H）；HRMS（ESI+），計算値：262.0879，実測値：262.0885.
【０４９３】
【化４１７】
2007534695.tif 000421
B）1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（2.4g，9.2mmol，1.0当量）のMeOH（25mL）溶液を、室温において、5N水酸化ナトリウム水溶液（4.6mL，24mmol，2.6当量）で処理し、反応混合物を15時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機画分を捨てた。水性画分を0℃に冷却し、濃HClで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下で乾燥することにより、生成物（1.6g，70％）を得た。それを、これ以上精製せずに使用した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.39-8.44（m，2H），7.42-7.46（m，2H），7.18-7.24（m，2H），6.78（dd，1H，J＝6.98Hz），5.31（s，2H）；HRMS（ESI+），計算値：248.0723，実測値：248.0718。
【０４９４】
【化４１８】
2007534695.tif 000422
C）4-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド
1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（0.10g，0.41mmol，1.0当量）、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド（0.10g，0.41mmol，1.0当量）およびTBTU（0.17g，0.45mmol，1.1当量）の均一なDMF（2mL）溶液を、室温において、DIPEA（0.18mL，1.0mmol，2.5当量）で処理し、反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を10％LiCl水溶液（15mL）でクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（40mL×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を10％LiCl水溶液（50mL×4）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2，酢酸エチルで溶出）で精製することにより、生成物（0.13g，67％）を固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ12.26（s，1H），8.49-8.56（m，2H），8.33-8.36（m，1H），8.15（br m，1H），8.03-8.07（m，1H），7.74-7.75（m，1H），7.51-7.54（m，1H），7.41-7.46（m，4H），7.20-7.24（m，3H），6.71（dd，1H，J＝6.89Hz），5.32（s，2H）。HRMS（ESI+），計算値：477.1374，実測値：477.1378。
【０４９５】
D）N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン（0.12g，0.28mmol，1.1当量）を、4-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド（0.12g，0.26mmol，1.0当量）および水（0.01mL，0.51mmol，2.0当量）のDMF（1mL）溶液に、室温で加えた。その均一混合物にピリジン（0.065mL，0.77mmol，3.0当量）を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液（1mL）でクエンチし、得られた溶液をジエチルエーテル（5mL×3）で抽出し、有機層を捨てた。水性画分を1N NaOH水溶液で中和し、得られた溶液を9/1 CHCl3/MeOH（10mL×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，0-3％MeOH/CHCl3で溶出）で精製し、適当な画分を減圧下で濃縮した。遊離塩基をTHFに溶解し、0℃に冷却し、その均一溶液を無水4N HCl/ジオキサンで処理した。反応混合物を室温に温め、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾液を捨てた。固体を減圧下で乾燥することにより、標題の化合物（0.082g，66％）をHCl塩として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ13.66（br s，1H），8.49-8.51（m，1H），8.39-8.49（m，1H），8.37-8.39（m，1H），8.00-8.09（m，3H），7.54-7.56（m，1H），7.43-7.48（m，3H），7.19-7.24（m，2H），6.69-6.72（m，2H），6.21-6.22（m，1H），5.32（s，2H）；HRMS（ESI+），計算値：449.1425，実測値：449.1406。
【実施例１４８】
【０４９６】
【化４１９】
2007534695.tif 000423
N-(4-フルオロベンジル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
【化４２０】
2007534695.tif 000424
A）1-((4-フルオロベンジル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸
1,1-シクロプロパンカルボン酸（Aldrich，390mg，3.0mmol）のTHF（5mL）溶液に、0℃で、トリエチルアミン（0.42mL，3.0mmol）を加えた。0℃で30分間撹拌した後、塩化チオニル（0.219mL，3.0mmol）を反応混合物に加えた。その混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、4-フルオロベンジルアミン（Aldrich，375mg，3.0mmol）のTHF（2mL）溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、酢酸エチル（100mL）で希釈し、1N NaOH（10mL）で抽出した。水相を1N HClでpH1〜2に酸性化した。形成された固体を濾過によって集めた（343mg，48％）。MS（ESI+）m/z 238.24 (M＋H)+。
【０４９７】
【化４２１】
2007534695.tif 000425
B）N-(4-フルオロベンジル)-N-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド（実施例24の化合物B'，49mg，0.2mmol）のDMF（2mL）溶液に、室温で、1-((4-フルオロベンジル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（47mg，0.2mmol）、HATU（Perseptive Biosystem，114mg，0.3mmol）、およびDIEA（0.2mL，1.1mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、メタノール4mLの添加によってクエンチした。反応混合物を分取用HPLCで精製した。望ましい画分を合わせ、K2HPO4水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。形成された固体を濾過によって集めた（29mg，31％）。1H NMR（DMSO-d6）δ10.78（br s，1H），8.53（d，1H，J＝5.5Hz），8.47（t，1H，J＝5.5Hz），8.11（s，1H），7.88（dd，1H，J＝13.2，2.3Hz），7.70（s，1H），7.47（d，1H，J＝9.2Hz），7.38（t，1H，J＝9.2Hz），7.34-7.29（m，3H），7.22（dd，1H，J＝5.5，2.8Hz），7.13（t，2H，J＝8.8Hz），4.30（d，2H，J＝5.5Hz），1.37（d，4H，J＝10.6Hz）；MS（ESI+）m/z 467.12 (M＋H)+。
【０４９８】
C）N-(4-フルオロベンジル)-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
N-(4-フルオロベンジル)-N-(4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド（25mg，0.05mmol）のDMF（1mL）溶液に、室温で、ピリジン（0.2mL）、水（0.1mL）、および[ビス(トリフルオロアセトキシル)-ヨード]ベンゼン（Aldrich，34mg，0.08mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、メタノール2mLの添加によってクエンチした。反応混合物を分取用HPLCで精製した。望ましい画分を合わせ、K2HPO4水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のCH3CN/H2Oに溶解し、凍結乾燥することにより、標題の化合物（21mg，90％）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ10.87（br s，1H），8.44（t，1H，J＝6.0Hz），7.91（d，1H，J＝6.6Hz），7.88 (d,1H，J＝13.2Hz），7.37-7.29（m，6H），7.13（t，2H，J＝8.8Hz），4.29（d，2H，J＝6.1Hz），1.38（d，4H，J＝2.2Hz）；MS（ESI+）m/z 439.14 (M＋H)+。
【国際調査報告】
2007534695.tif 000432
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