(57)【要約】  本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢの阻害剤を含む（これらに限定しない。）システインプロテアーゼ阻害剤である、下式（Ｇ、Ｅ、Ｆ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の意味は本明細書に示されている。）により表される新規クラスの化合物に関する。これらの化合物は、骨粗しょう症などの疾患の、骨再吸収の阻害が示される治療に有用である。2007502781.tif 000040
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、以下の化学式の化合物または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体に関する。
【化１】
2007502781.tif 000039
[式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、１個から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択された１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、１個から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成でき、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個から６個のハロにより場合によっては置換されており；
Ｒ４は、水素または１個から６個のハロにより置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ５、−ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ５、−ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
各Ｇは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍまたはカルボニルであり、前記基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＯｍＲ５、−ＳＯｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＯＨ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキルであり、前記基は、ハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲａ、−ＳＲａまたは−ＳＯｍＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されることができ；
Ｒａは、水素であり、またはハロおよび−ＯＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、水素であり、またはハロおよび−ＯＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているかまたはそれらの間にある窒素原子と一緒になってＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成でき、このＣ３〜８ヘテロシクリル環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
ｍは、ゼロから２の整数であり；
ｎは、１から３の整数である。]
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環を形成でき、前記環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、１個から６個のハロにより場合によっては置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ｎ−プロピル、イソブチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたは２，２−ジクロロエチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチルまたは３，３，３，２，２−ペンタフルオロエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、フェニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、フェニルまたはヘテロアリールである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｇが、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＳＯｍＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
１−［２−［４−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル］−４−チアゾリル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２−ジフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−シクロブタンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−プロパン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル）−４−イル］−シクロプロパン酢酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
である請求項１に記載の化合物、
または製薬的に許容できるその塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体、および製薬用担体を含む製薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量の、治療を必要とする哺乳動物における、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、ページェット病、異常増加骨代謝回転、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマチ様関節炎、骨関節炎、補てつ周囲骨変性、骨形成不全、アテローム硬化症、肥満、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療に有用な薬剤の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体の使用。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体、ならびに、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、破骨同化作用剤、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１ベータ阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびに製薬的に許容できるその塩類およびそれらの混合物からなる群から選択される他の薬剤とを含む製薬組成物。
【請求項１３】
骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、ページェット病、異常増加骨代謝回転、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマチ様関節炎、骨関節炎、補てつ周囲骨変性、骨形成不全、アテローム硬化症、肥満、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の、治療を必要とする哺乳動物における治療に有用な薬剤の調製において、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体、ならびに、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、または破骨同化作用剤、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１ベータ阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびに製薬的に許容できるその塩類およびそれらの混合物からなる群から選択される他の薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒトおよび他の動物における種々の疾患は、異常な骨再吸収に関与するか、または異常な骨再吸収を伴う。このような疾患としては、限定しないが、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、ページェット病、異常増加骨代謝回転、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマチ様関節炎、骨関節炎、補てつ周囲骨変性、骨形成不全、アテローム硬化症、肥満、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫が挙げられる。これらの疾患のうち最も一般的なものの１つは、骨粗しょう症であり、その最も頻繁な出現は、閉経後の女性に生じる。骨粗しょう症は、低骨質量および骨組織のミクロ構築の劣化を特徴とする全身骨格疾患であり、骨の脆弱化および骨折に対する感受性の増加をもたらす。骨粗しょう症の骨折は、高齢人口における罹患率および死亡率の主要原因である。女性の５０％ほどおよび男性の三分の一は、骨粗しょう症骨折を経験している。老齢人口の大部分は、低骨密度および骨折の高い危険性を有している。骨粗しょう症および骨再吸収を伴う他の病態の予防および治療双方の重大な必要性がある。骨粗しょう症加えて骨喪失を伴う他の疾患は、一般に慢性病態であるので、適切な療法は、通常長期間の慢性治療を必要とすると考えられている。
【０００２】
骨粗しょう症は、骨強度の喪失および骨折率の増加をもたらす、骨構築と無機質化の喪失進行性を特徴とする。骨格は、新規な骨を作る骨芽細胞と骨を破壊または再吸収する破骨細胞との間のバランスにより一定して再構築される。幾つかの疾患病態と年齢が進行すると、骨形成と再吸収との間のバランスが破壊され、骨は、より速い速度で除かれる。形成を超えた再吸収のこのような持続的不均衡により、より弱い骨構造および骨折のより高い危険性をもたらす。
【０００３】
骨吸収は、多核巨細胞である破骨細胞により主として行われる。破骨細胞は、失ず骨組織に細胞付着して、次いで細胞外区画または小腔を形成することにより骨を再吸収する。この小腔は、プロトン−ＡＴＰポンプにより低ｐＨに維持される。この小腔における酸性環境は、骨の初期脱ミネラル化、次いでシステインプロテアーゼなどのプロテアーゼによる骨蛋白質またはコラーゲンの分解を進める。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら、１９８０年、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ１９２：３６５〜３６８頁；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．ら、１９８４年、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ：４４１〜４４７頁；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら、１９８７年、Ｂｏｎｅ  ８：３０５〜３１３頁参照、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。コラーゲンは、骨の有機マトリクスの９５％を構成している。したがって、コラーゲン分解に関与しているプロテアーゼは、骨代謝回転の必須の成分であり、その結果、骨粗しょう症の発生および進行に関与する。
【０００４】
カテプシン類は、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、結合組織の正常な生理学的機能を果し、加えて結合組織の病理学的分解を果す。カテプシン類は、細胞内蛋白質分解および代謝回転率ならびに再構築において主要な役割を演じる。今日まで、多数の起源から多くのカテプシン類が特定され、配列決定されている。これらのカテプシン類は、多種多様の組織に天然に存在する。例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＺがクローン化されている。カテプシンＫ（略語ｃａｔ  Ｋによっても知られている）は、カテプシンＯおよびカテプシンＯ２としても知られている。１９９６年５月９日に公開されたＫｈｅｐｒｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＰＣＴ出願ＷＯ  ９６／１３５２３を参照、この全体を参照により本明細書に組み込む。カテプシンＬは、正常なリソソーム蛋白分解に関係し、加えて、限定しないが、黒色腫の転移など、幾つかの疾患状態に関係している。カテプシンＳは、アルツハイマー病、喘息、アテローム硬化症、慢性閉塞性肺疾患および自己免疫疾患（限定しないが、若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身紅斑性狼蒼、リウマチ様関節炎および橋本甲状腺炎など）；アレルギー性疾患（限定しないが、喘息など）；ならびに同種異系免疫応答（限定しないが、臓器移植または組織移植片の拒絶など）に関係している。カテプシンＢ濃度の増加および酵素の再分布は、腫瘍に見られ、腫瘍侵襲および転移における役割を示唆する。さらに、異常カテプシンＢ活性は、リウマチ様関節炎、骨粗しょう症、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患および骨および関節疾患などの疾患状態に関係している。
【０００５】
哺乳動物のカテプシン類は、原生動物、扁形動物、線虫および節足動物ファミリーのものなど、疾患原因寄生虫により発現されるパパイン様システインプロテアーゼに関連している。これらのシステインプロテアーゼは、これら生物のライフサイクルにおいて本質的な役割を演じている。
【０００６】
Ｅ−６４（トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）などのシステインプロテアーゼ阻害剤は、骨再吸収を阻害する効果があることが知られている。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら、１９８７年、Ｂｏｎｅ  ８：３０５〜３１３頁を参照、この全体を参照により本明細書に組み込む。最近、カテプシンＫがクローン化され、骨粗しょう症において特異的に発現されることが判った。Ｔｅｚｕｋａ，Ｋ．ら、１９９４年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９：１１０６〜１１０９頁；Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．ら、１９９５年、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５７：１２９〜１３４頁；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．およびＯｋａｍｏｔｏ，Ｋ．１９９５年、Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｈｏｐｐｅ  Ｓｅｙｌｅｒ  ３７６：３７９〜３８４頁；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：２１２６〜２１３２頁；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．ら、１９９６年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１２５１１〜１２５１６頁を参照、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。クローニングと共に、骨再吸収の減少を伴う大理石骨病表現型を特徴とする常染色体劣性遺伝疾患、ピクノ骨形成不全は、カテプシンＫ遺伝子に存在する変異に位置づけされる。今日まで、カテプシンＫ遺伝子において特定された全ての変異は、コラゲナーゼ活性を失わせることが知られている。Ｇｅｌｂ，Ｂ．Ｄ．ら、１９９６年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３：１２３６〜１２３８頁；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．ら、１９９６年、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ  ６：１０５０〜１０５５頁；Ｈｏｕ，Ｗ．−Ｓ．ら、１９９９年  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３、７３１〜７３８頁を参照、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。したがって、カテプシンＫは、破骨細胞媒介骨再吸収に関与すると思われる。
【０００７】
カテプシンＫは、３７ｋＤａのプレ−プロ酵素として合成され、リソソーム区画に位置し、低ｐＨにおいて成熟２７ｋＤａ酵素に自動的になって活性化される。ＭｃＱｕｅｎｃｙ，Ｍ．Ｓ．ら、１９９７年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：１３９５５〜１３９６０頁；Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ，Ａ．ら、１９９７年、Ｂｏｎｅ  ２０：８１〜８６頁を参照、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。カテプシンＫは、アミノ酸レベルで５６％配列同一性を有するカテプシンＳに最も緊密に関連している。カテプシンＫのＳ２Ｐ２基質特異性は、それぞれ、アルギニンなどの陽電荷残基、フェニルアラニンまたはロイシンなどの疎水性残基についてのＰ１位およびＰ２位における優先性を有していて、カテプシンＳのものと類似している。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら、１９９６年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：２１２６〜２１３２頁；Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．ら、１９９６年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１２５１７〜１２５２４頁を参照、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。カテプシンＫは、ｐＨ４〜８の間で有意な活性を有する広いｐＨ範囲で活性であり、したがって、ｐＨが約４〜５である破骨細胞の再吸収小腔において良好な触媒活性を与える。
【０００８】
骨中の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンは、カテプシンＫの良好な基質である。Ｋａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．ら、１９９８年、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３３１：７２７〜７３２頁を参照、この全体を参照により本明細書に組み込む。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるインビトロ実験は、インビトロでの骨再吸収の減少を示し、この減少は、カテプシンＫｍＲＮＡの翻訳の減少のためであろう。Ｉｎｕｉ，Ｔ．ら、１９９７年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：８１０９〜８１１２頁を参照、この全体を参照により本明細書に組み込む。カテプシンＫの結晶構造は解決されている。ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら、１９９７年、Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０５〜１０９頁；Ｚｈａｏ，Ｂ．ら、１９９７年、Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０９〜１１頁を参照、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。また、カテプシンＫの選択的ペプチドベースの阻害剤が開発されている。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら、１９９６年、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３１５：８５〜８９頁；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．ら、１９９７年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４：１４２４９〜１４２５４頁を参照、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、カテプシンＫの阻害剤は、骨再吸収を減少できる。このような阻害剤は、骨粗しょう症などの骨再吸収に関与する疾患を治療するのに有用となろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、治療および／または予防を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性病態または疾患を治療および／または予防できる化合物に関する。本発明の一実施形態は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2007502781.tif 000002
の化合物、製薬的に許容できるその塩類、エステル類、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体により例示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、以下の化学式の化合物または製薬的に許容できるその塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体に関する。
【００１３】
【化３】
2007502781.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、１個から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、１個から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成でき、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個から６個のハロにより場合によっては置換されており；
Ｒ４は、水素または１個から６個のハロにより置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ５、−ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ５、−ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
各Ｇは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍまたはカルボニルであり、前記基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＯｍＲ５、−ＳＯｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＯＨ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキルであり、前記基は、ハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲａ、−ＳＲａまたは−ＳＯｍＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されることができ；
Ｒａは、水素であり、またはハロおよび−ＯＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、水素であり、またはハロおよび−ＯＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているかまたはそれらの間にある窒素原子と一緒になってＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成でき、このＣ３〜８シクロアルキル環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
ｍは、ゼロから２の整数であり；
ｎは、１から３の整数である。]
【００１４】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環を形成でき、前記環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されている。
【００１５】
本発明の他のクラスにおいて、Ｒ３は、１個から６個のハロにより場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００１６】
本発明の他のクラスにおいて、Ｒ３は、ｎ−プロピル、イソブチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２，２−ジクロロエチルである。
【００１７】
本発明の他のクラスにおいて、Ｒ４は、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチルまたは３，３，３，２，２−ペンタフルオロエチルである。
【００１８】
本発明の他のクラスにおいて、Ｄは、フェニルである。
【００１９】
本発明の他のクラスにおいて、Ｅは、フェニルまたはヘテロアリールであり、前記フェニル基またはヘテロアリール基は、炭素または１個から５個のハロを有するヘテロ原子のいずれかで場合によっては置換されている。
【００２０】
本発明の他のクラスにおいて、各Ｇは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＳＯｍＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）である。
【００２１】
上記の好ましい実施形態に関しては、他に述べない限り、特定の好ましい基の全ての組合せを含むことを意味する。
【００２２】
本発明の具体的な実施形態は、限定しないが、
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
１−［２−［４−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル］−４−チアゾリル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２−ジフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−シクロブタンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−プロパン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル）−４−イル］−シクロプロパン酢酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
および製薬的に許容できるそれらの塩類、エステル類、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体が挙げられる。
【００２３】
上記の式Ｉの化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物もまた、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、製薬的に許容できる担体および本出願に具体的に開示されたいずれかの化合物の単独または他の開示されたいずれかの化合物と組み合わせを含む製薬組成物を包含することが意図されている。本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書に含まれている教示から明らかになるであろう。
【００２４】
有用性
本発明の化合物は、カテプシン類の阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性疾患または病態の治療または予防のために有用である。具体的には、本発明の化合物は、カテプシンＫの阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫ依存性疾患または病態の治療または予防するために有用である。
【００２５】
「カテプシン依存性疾患または病態」とは、１種以上のカテプシンの活性に依存する病的状態を言う。「カテプシンＫ依存性疾患または病態」とは、カテプシンＫの活性に依存する病的状態を言う。カテプシンＫ活性に伴う疾患としては、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、ページェット病、異常増加骨代謝回転、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマチ様関節炎、骨関節炎、補てつ周囲骨変性、骨形成不全、アテローム硬化症、転移性骨疾患、悪性高カルシウムまたは多発性骨髄腫を含む癌が挙げられる。ここに請求する化合物によるこのような治療における必要な治療量は、具体的な疾患によって変わり、当業者により容易に確かめることができる。治療と予防の双方が、本発明の範囲に意図されるが、これらの病態の治療が好ましい使用である。
【００２６】
本発明の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるカテプシン活性を阻害する方法である。
【００２７】
この実施形態の一クラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物においてカテプシン依存病態を治療または予防する方法である。
【００２９】
実施形態のクラスは、該カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００３０】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における骨の喪失を阻止する方法である。本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における骨の喪失を軽減する方法である。骨の再吸収の阻害におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、文献により知られており、Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．、Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．、Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．、Ｂｌａｋｅ，Ｓ．、Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．、Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．、Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．ｗ．、Ｒｕ，Ｙ．、Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．、Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．およびＧｏｗｅｎ，Ｍ．を参照されたい。ヒトカテプシンＫの効力のある選択的阻害は、非ヒト霊長類において骨再吸収のインビボ阻害をもたらす。Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１６：１７３９〜１７４６頁；２００１年；およびＶｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．、Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．、Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．、Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．、Ｂｏｓｓａｒｄ；Ｍ．Ｊ．、Ｃａｒｒ，Ｔ．、Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．、Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．およびＧｏｗｅｎ，Ｍ。カテプシンＫのペプチドアルデヒド阻害剤は、インビボおよびインビトロ双方で骨再吸収を阻害する、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６〜１４０６頁；１９９７年。
【００３１】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における骨粗しょう症を治療または予防する方法である。骨粗しょう症の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、文献により知られており、Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．、Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．、Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．、Ｂｏｙｄｅ，Ａ．Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．、Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｃｈｕ，Ｐ．、およびＶｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．を参照されたい。障害性破骨細胞の骨再吸収は、カテプシンＫ欠乏マウスにおいて大理石骨病をもたらす。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３４５３〜１３４５８頁；１９９８年。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるリウマチ様関節炎病態を治療または予防する方法である。関節周囲骨の進行性破壊は、リウマチ様関節炎（ＲＡ）患者において関節機能不全および能力障害の主要原因であることが文献により知られており、Ｇｏｌｄｉｎｇ  ＳＲ、「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２年；１４：４０６〜１０頁を参照されたい。ＲＡ患者の関節組織の分析により、カテプシンＫ陽性破骨細胞は、リウマチ様滑液病変を伴う病巣骨再吸収を媒介する細胞タイプであるという証拠が提供されている。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ、Ｌｉ，Ｗ、Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ、Ｗｅｂｅｒ，Ｅ．、Ｌｅｖｙ，Ｒ、Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ、Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ、Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｎｄ  Ｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  Ｓｙｎｏｖｉｕｍ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２年；４６：６６３〜７４頁を参照されたい。さらに、全身性骨喪失は、重篤なＲＡを伴う罹患率の主要原因である。股関節および脊髄骨折の頻度が、慢性ＲＡ患者において実質的に増加する。Ｇｏｕｌｄ  Ａ、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ．Ｄｅｖｌｉｎ  Ｊら、「Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ．１９９８年；２５：１２８２〜９頁を参照されたい。亜関節骨における再吸収および全身性骨喪失の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、リウマチ様関節炎の進行に対する薬理学的処置に関する妥当なアプローチを表している。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における変形性関節炎の進行を治療または予防する方法である。変形性関節炎（ＯＡ）は、関節軟骨面の侵食、関節周囲軟骨内骨化／骨増殖症、および肋軟骨下の骨硬化症とシスト形成など、関節において十分に定義された変化を伴うことが文献により知られており、Ｏｅｔｔｍｅｉｅｒ  Ｒ、Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ、「Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｐ」、Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌ．１９８９年；１８：１６５〜７４頁を参照されたい。最近、ＯＡの開始と進行に対する肋軟骨下骨硬化症の潜在的な寄与が示唆されている。反復性衝撃荷重に応答する関節としての硬化した軟骨下骨は、関節を介する力を減衰させ、分配する能力に劣り、関節軟骨面を横切って加わるより大きな機械的ストレスにさらされる。次にこれにより、軟骨の磨耗と原線維の形成を促進する、Ｒａｄｉｎ，ＥＬおよびＲｏｓｅ  ＲＭ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄａｍａｇｅ」、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９８６年；２１３：３４〜４０頁を参照されたい。カテプシンＫ阻害剤などの抗再吸収剤による過大な亜関節骨再吸収阻害は、肋軟骨下骨の代謝回転率の阻害をもたらし、したがってＯＡ進行に対する好ましい影響を有し得る。上記の仮説に加えて、最近、カテプシンＫ蛋白質の発現が、滑液線維芽細胞、マクロファージ様細胞、ならびに滑膜からの軟骨細胞およびＯＡ患者に由来する関節軟骨標本において確認されている、Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ、Ｌｉ，Ｗ、Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ、Ｗｅｂｅｒ，Ｅ．、Ｌｅｖｙ，Ｒ、Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ、Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ、Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｎｄ  Ｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  Ｓｙｎｏｖｉｕｍ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２年；４６：６６３〜７４頁；およびＤｏｄｄ，ＲＡ、Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ、Ｄｒａｋｅ，ＦＨ、Ｇｏｗｅｎ，Ｍ、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  ｉｎ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｔｓｓｕｅｓ」．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  １９９９年；４２：１５８８〜９３頁；およびＫｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ、Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ、Ｌｉ，Ｔ−Ｆ、Ｓａｌｏ．Ｊ、Ｌａｓｓｕｓ，Ｊら、「Ａｃｉｄｉｃ  ｃｙｓｔｅｉｎ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅ���ｍａｔｉｓｍ  ２００２年；４６：９５３〜６０頁を参照されたい。このように、これらの最近の研究は、変形性関節炎の進行を伴う関節軟骨におけるＩＩ型コラーゲンの破壊におけるカテプシンＫの役割を示唆した。したがって、本発明に記載された変形性関節炎の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、２つの異なる機構を含み、１つは、破骨細胞駆動の肋軟骨下骨の代謝回転の阻害に対するものであり、２つは、ＯＡ患者の滑液および軟骨におけるＩＩ型コラーゲン変性の直接の阻害に対するものである。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における癌を治療する方法である。カテプシンＫは、ヒト乳癌、前立腺癌および脊索腫に発現し、マトリクス分解の可能性を有することが文献により知られており、Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ  ＡＪ、Ｂｉｌｂｅ  Ｄ、Ｂｏｗｌｅｒ  ＷＢ、Ｆａｒｌｅｙ  Ｄ、Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ  Ｂ、Ｋｏｋｕｂｏ  Ｔ、Ｉｎａｏｋａ  Ｔ、Ｓｌｏａｎｅ  Ｊ、Ｅｖａｎｓ  ＤＢ、Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ＪＡ、「Ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７年１２月１日；５７（２３）：５３８６〜９０頁、Ｂｒｕｂａｋｅｒ  ＫＤ、Ｖｅｓｓｅｌｌａ  ＲＬ、Ｔｒｕｅ  ＬＤ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．、Ｃｏｒｅｙ  Ｅ．「Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３年１８、２２２〜３０頁、Ｈａｅｃｋｅｌ  Ｃ、Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｓ、Ｋｕｅｓｔｅｒ  Ｄ、Ｏｓｔｅｒｔａｇ  Ｈ、Ｓａｍｉｉ  Ｍ、Ｂｕｅｈｌｉｎｇ  Ｆ、Ｂｒｏｅｍｍｅ  Ｄ、Ｃｚｅｒｎｉａｋ  Ｂ、Ｒｏｅｓｓｎｅｒ  Ａ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｃｈｏｒｄｏｍａ」Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０００年７月；３１（７）：８３４〜４０頁を参照されたい。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるアテローム硬化症を治療する方法である。カテプシンＫは、ヒトアテロームに発現され、有意なエラスターゼ活性を有することが文献により知られており、Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ、Ｓｈｉ  ＧＰ、Ｓｉｍｏｎ  ＤＩ、Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ、Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ  Ｓ  ａｎｄ  Ｋ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｍａ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９８年８月１０２、５７６〜８３頁を参照されたい。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における肥満を治療する方法である。カテプシンＫｍＲＮＡは、幾つかのマウス肥満モデルにおける脂肪組織、またヒト肥満男性の脂肪組織において増加することが文献により知られており、Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ  Ｃ、Ｃｏｓｔａ  Ｍ、Ｎｏｖｅｌｌｉ  ＳＥ、Ａｍｒｉ  ＥＺ、Ｂｅｎｚｉ  Ｌ、Ｂｅｒｔａｃｃａ  Ａ、Ｃｏｈｅｎ  Ｐ、Ｄｅｌ  Ｐｒａｔｏ  Ｓ、Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＪＭ、Ｍａｆｆｅｉ  Ｍ．「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ  ｉｎ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ」Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３年、１９５、３０９〜２１を参照されたい。
【００３７】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における慢性閉塞的肺疾患を治療する方法である。カテプシンＫは、肺線維症における役割を演じていることが文献により知られており、Ｂｕｈｌｉｎｇ，Ｆ．ら、「Ｐｉｖｏｔａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００４年６月；１６４（６）：２２０３〜１６頁を参照されたい。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、上記のいずれかの化合物またはいずれかの製薬組成物の治療的有効量を、哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における寄生虫感染を治療する方法である。哺乳動物のカテプシン類は、これらの寄生虫のライフサイクルにおいて重要な役割を演じるパパイン様システインプロテアーゼに関連していることが文献に知られている。このような寄生虫は、マラリア、アメリカトリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ジアルジア虫症、トリコモナス症、アメーバ症、住血吸虫症、肝蛭症、肺吸虫症および腸管回虫に関与しており、Ｌｅｃａｉｌｌｅ  Ｆ、Ｋａｌｅｔａ  Ｊ、Ｂｒｏｍｍｅ  Ｄ、「Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｐａｒａｓｉｔｉｃ  ｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅ  ｃｙｓｔｅｉｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｅｓｉｇｎ」Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  ２００２年１０２、４４５９〜８８頁を参照されたい。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、アルツハイマー病、アテローム硬化症、慢性閉塞性肺疾患、癌および自己免疫疾患（限定しないが、若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身紅斑性狼蒼、リウマチ様関節炎および橋本甲状腺炎など）；アレルギー性疾患（限定しないが、喘息など）；ならびに同種異系免疫応答（限定しないが、臓器移植または組織移植片の拒絶など）など、カテプシンＳに関連する哺乳動物疾患を治療する方法である。カテプシンＳ活性は、上記疾患状態に関連することが知られており、Ｍｕｎｇｅｒ  ＪＳ、Ｈａａｓｓ  Ｃ、Ｌｅｍｅｒｅ  ＣＡ、Ｓｈｉ  ＧＰ、Ｗｏｎｇ  ＷＳ、Ｔｅｐｌｏｗ  ＤＢ、Ｓｅｌｋｏｅ  ＤＪ、Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ．「Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  Ａ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９９５年３１１、２９９〜３０５頁、Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ、Ｚｈａｎｇ  Ｙ、Ｐａｎ  ＪＨ、Ｗａｄａ  Ｙ、Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ、Ｎａｉｔｏ  Ｍ、Ｋｏｄａｍａ  Ｔ、Ｔｓｉｍｉｋａｓ  Ｓ、Ｗｉｔｚｔｕｍ  ＪＬ、Ｌｕ  ＭＬ、Ｓａｋａｒａ  Ｙ、Ｃｈｉｎ  ＭＴ、Ｌｉｂｂｙ  Ｐ、Ｓｈｉ  ＧＰ．「Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３年１１１、８９７〜９０６頁、Ｚｈｅｎｇ  Ｔ、Ｚｈｕ  Ｚ、Ｗａｎｇ  Ｚ、Ｈｏｍｅｒ  ＲＪ、Ｍａ  Ｂ、Ｒｉｅｓｅ  ＲＪ  Ｊｒ、Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ  Ｊｒ、Ｓｈａｐｉｒｏ  ＳＤ、Ｅｌｉａｓ  ＪＡ．「Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＩＬ−１３  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｌｕｎｇ  ｃａｕｓｅｓ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−  ａｎｄ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０００年１０６、１０８１〜９３頁、Ｓｈｉ  ＧＰ、Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ、Ｋｕｚｕｙａ  Ｍ、Ｙｅ  Ｑ、Ｄｕ  Ｊ、Ｚｈａｎｇ  Ｙ、Ｐａｎ  ＪＨ、Ｌｕ  ＭＬ、Ｃｈｅｎｇ  ＸＷ、Ｉｇｕｃｈｉ  Ａ、Ｐｅｒｒｅｙ  Ｓ、Ｌｅｅ  ＡＭ、Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ、Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．「Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｅｉｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ  ｇｒｏｗｔｈ」Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００３年９２、４９３〜５００頁、Ｎａｋａｇａｗａ  ＴＹ、Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ  ＷＨ、Ｌｉｒａ  ＰＤ、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｕｓ  ＲＪ、Ｐｅｔｒｕｓｊｏｖａ  Ｎ、Ｓｔｏｃｋ  Ｊ、ＭｃＮｅｉｓｈ  ＪＤ、Ｅａｓｔｍａｎ  ＳＥ、Ｈｏｗａｒｄ  ＥＤ、Ｃｌａｒｋｅ  ＳＲ、Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ  ＥＦ、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ＥＡ、Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  ＡＹ．「Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎｖａｒｉａｎｔ  ｃｈａｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ��９９９年１０、２０７〜１７頁を参照されたい。
【００４０】
本発明の例示は、必要とする哺乳動物において骨粗しょう症の治療および／または予防のための薬剤の調製における上記のいずれかの化合物の使用である。さらなる本発明の例示は、カテプシン機能に関連する、骨喪失、骨再吸収、骨折、転移性骨疾患および／または障害の治療および／または予防のための薬剤の調製における上記のいずれかの化合物の使用である。
【００４１】
本発明の化合物は、単独で、または、好ましくは、標準的な製薬の実施による製薬組成物中の製薬的に許容できる担体または希釈剤との、場合によっては、硫酸アルミニウムなどの知られたアジュバントとの組み合わせで、哺乳動物、好ましくはヒトに投与できる。この化合物は、経口で、または、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所経路投与など非経口で投与できる。
【００４２】
経口使用の錠剤の場合、通常使用される担体としては、乳糖およびトウモロコシ澱粉が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が通常添加される。カプセル形態での経口投与のための、有用な希釈剤は、乳糖および乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。本発明による治療用化合物の経口使用のための、選択された化合物を、例えば、錠剤またはカプセルの形態、または水溶液または懸濁液として投与できる。錠剤またはカプセル形態の経口投与のために、活性薬物成分は、乳糖、澱粉、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど、経口用の、非毒性で製薬的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。液体形態での経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水など、任意の経口用の、非毒性で製薬的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要な場合、好適な、結合剤、潤滑剤、分解剤および着色剤もまた、該混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定しないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要な場合、有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望の場合、ある種の甘味剤および／または香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のために、有効成分の滅菌溶液が、通常調製され、この溶液のｐＨは、適切に調整され、緩衝化される。静脈内使用のために、溶質の全濃度は、製剤を等張にするよう制御すべきである。
【００４３】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞など、リポソーム送達系の形態でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。
【００４４】
本発明の化合物は、この化合物分子が結合される一個一個の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達できる。本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体として溶解性ポリマー類と結合されてもよい。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー類のクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクチン酸とポリグリコール酸とのコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲル類の架橋または両親媒性ブロックコポリマー類に結合させることができる。
【００４５】
この化合物はまた、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、ページェット病、異常増加骨代謝回転、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマチ様関節炎、骨関節炎、補てつ周囲骨変性、骨形成不全、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療または予防に有用な知られた薬剤と組み合わせにおいて有用である。ここに開示された化合物と、骨粗しょう症または他の骨疾患の治療または予防に有用な他の薬剤との組合せは、本発明の範囲内である。当業者は、どのような薬剤の組合せが有用であるかを、薬物および関与する疾患の特性に基づいて、識別することができるであろう。このような薬剤としては、以下のものが挙げられる：有機ビスホスホネート；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ＰＴＨなどの破骨細胞のアナボリック剤；および製薬的に許容できるそれらの塩類および混合物。好ましい組合せは、本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。他の好ましい組合せは、本発明の化合物とエストロゲン受容体モジュレーターである。他の好ましい組合せは、本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。他の好ましい組合せは、本発明の化合物と破骨細胞のアナボリック剤である。
【００４６】
「有機ビスホスホネート」としては、限定しないが、化学式
【００４７】
【化４】
2007502781.tif 000004
[式中ｎは、０から７の整数であり、ＡとＸは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０分枝状アルキルまたはシクロアルキル、２つまたは３つのＮを含有する二環式環構造、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ１０分枝状またはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、ｎが０である場合、ＡとＸの双方は、ＨまたはＯＨから選択されず；またはＡとＸは炭素原子またはそれらが結合する原子と一緒になってＣ３〜Ｃ１０環を形成する。]
の化合物が挙げられる。
【００４８】
前述の化学式において、上記アルキル基は、上記化学式にとって十分な原子が選択されるという条件で、直鎖、分枝状または環式であってよい。Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキルとしては、多種多様の置換基を含むことができ、その非限定例としては、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選択されるものが挙げられる。
【００４９】
前述の化学式はまた、Ａ置換基および／またはＸ置換基に関して複雑な炭素環式、芳香族およびヘテロ原子構造を包含することが意図され、その非限定例としては、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル、およびクロロフェニルチオが挙げられる。
【００５０】
このビスホスホネート類の製薬的に許容できる塩類および誘導体もまた、本明細書において有用である。塩類の非限定例としては、アルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム、およびモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル置換アンモニウムからなる群から選択されるものが挙げられる。好ましい塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアンモニウム塩からなる群から選択されるものである。ナトリウム塩類がより好ましい。誘導体の非限定例としては、エステル類、水和物およびアミド類からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００５１】
本発明の療法剤に関して、本明細書に用いられる「ビスホスホネート」および「ビスホスホネート類」とは、ジホスホネート類、二リン酸類およびジリン酸類ならびにこれらの物質の塩類および誘導体をも包含することを意味している。ビスホスホネートまたはビスホスホネート類に関して、特定の命名法の使用は、特に指定しない限り、本発明の範囲を限定することを意味していない。現在、通常の当業者による使用における混用された命名法のため、本発明のビスホスホネート化合物の特定量またはパーセンテージの言及においては、本明細書で他に指定しない限り、酸活性重量を基準にしている。例えば、語句の「アレンドロン酸の活性重量を基準にして、アレンドロネート、製薬的に許容できるその塩類およびその混合物からなる群から選択される約５ｍｇの骨再吸収阻害ビスホスホネート」とは、選択されたビスホスホネート化合物量が、５ｍｇのアレンドロン酸を基準にして算出されていることを意味している。
【００５２】
本明細書に有用なビスホスホネート類の非限定例としては、以下のものが挙げられる。
【００５３】
アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００５４】
アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸モノナトリウム三水和物としても知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物。
【００５５】
１９９０年５月１日発行のＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらへの米国特許第４，９２２，００７号；１９９１年５月２８日発行のＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらへの米国特許第５，０１９，６５１号；１９９６年４月２３日発行のＤａｕｅｒらへの米国特許第５，５１０，５１７号；１９９７年７月１５日発行のＤａｕｅｒらへの米国特許第５，６４８，４９１号に記載されている（これらの全ては、全体を本明細書に参照により組み込む。）アレンドロン酸およびアレンドロネート。
【００５６】
１９９０年１１月１３日発行のＩｓｏｍｕｒａらへの米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている（この全体を、本明細書に参照により組み込む。）シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（インカドロネート、シマドロネートとして公式に知られている。）のＹＭ１７５。
【００５７】
ベルギー国特許第６７２，２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ３２、４１１１頁（１９６７）に記載されている（これら２つとも全体を本明細書に参照により組み込む。）１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）およびジナトリウム塩（クロドロネート、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ）。
【００５８】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００５９】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００６０】
１９９０年５月２２日発行の米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている、（この全体が、本明細書に参照により組み込む。）Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート）のＢＭ−２１０９５５としても知られている１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００６１】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イエチリデン（ミノドロネート）。
【００６２】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
【００６３】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
【００６４】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００６５】
米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている（この全体を、本明細書に参照により組み込む。）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）。
【００６６】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
【００６７】
１９８９年１０月２４日のＢｒｅｌｉｅｒｅへの米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている（この全体を、本明細書に参照により組み込む。）（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロネート）。
【００６８】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。
【００６９】
ビスホスホネート類の非限定例としては、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレンドロネート、ならびに製薬的に許容できるこれらの塩類およびエステル類が挙げられる。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロネート、特にアレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例示は、アレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。この塩は、水の全モル数または水の非全モル数により水和できる。好ましいビスホスホネートのさらなる例示は、特に水和塩が、アレンドロネートモノナトリウム三水和物である場合、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。
【００７０】
２つまたはそれ以上のビスホスホネート活性物の混合が利用できることを認識する。
【００７１】
有機ビスホスホネートの正確な投与量は、投与計画、選択された特定のビスホスホネート、哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別および病態、治療を受ける障害の性質と重症度、他の関連する医療因子および身体的因子により変わる。したがって、正確な治療的有効量は、予め特定できず、介護者または臨床医により容易に決定できる。適量は、動物モデルおよびヒトの臨床試験のルーチン実験により決定できる。一般に、ビスホスホネートの適量は、骨再吸収阻害効果を得るために選択され、すなわち、ビスホスホネートの骨再吸収阻害量を投与する。ヒトに関して、ビスホスホネートの有効な経口用量は、典型的には、約１．５μｇ／ｋｇ体重から６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ体重から２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロネートモノナトリウム三水和物に関して、投与される普通のヒトの用量は、一般に約２ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日、好ましくは、約５ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日の範囲である。米国において、アレンドロネートモノナトリウム三水和物に関する現在承認されている投与量は、骨粗しょう症を予防するために５ｍｇ／日、骨粗しょう症を治療するために１０ｍｇ／日、ページェット病を治療するために４０ｍｇ／日である。
【００７２】
代わりの投与計画において、ビスホスホネートは、毎日でない間隔で、例えば、週一回の投与、週二回の投与、二週ごとの投与、および月二回の投与で投与できる。週一回の投与計画で、アレンドロネートモノナトリウム三水和物は、３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の用量で投与されるであろう。
【００７３】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害するか、または阻止する化合物を称す。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、限定しないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【００７４】
「エストロゲン受容体ベータモジュレーター」は、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）に対して選択的に活性化するか、または拮抗する化合物である。ＥＲβの活性化は、ＥＲβ媒介事象を介して、トリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成における鍵酵素）の転写を増加させる。エストロゲン受容体ベータ活性化作用物質の例は、２００１年１１月８日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／８２９２３、および２００２年５月２０日公開のＷＯ  ０２／４１８３５に見ることができ、これら双方は、全体を本明細書に参照により組み込む。
【００７５】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの、受容体への結合を妨害するかまたは阻止する化合物を称す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００７６】
「破骨細胞のプロトンＡＴＰアーゼ阻害剤」とは、プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤を称し、破骨細胞の頂端膜に見られ、骨再吸収過程において重要な役割を演じることが報告されている。このプロトンポンプは、骨粗しょう症および関連する代謝疾患の治療と予防に潜在的に有用である骨再吸収の阻害剤デザインの魅力的な標的を表す。Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ」ＤＤＴ、４：１６３〜１７２頁（１９９９））を参照、この全体を本明細書に参照により組み込む。
【００７７】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を称す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関して阻害活性を有する化合物は、当業界によく知られたアッセイを用いることにより容易に同定できる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の６欄、およびＷＯ  ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載または引用されているアッセイを参照されたい。用語の「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、本明細書に用いられる場合、同じ意味である。
【００７８】
使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、限定しないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、米国特許第４，２９４，９２６号および米国特許第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，８２０，８５０号および米国特許第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、米国特許第４，５３７，８５９号、米国特許第４，４１０，６２９号、米国特許第５，０３０，４４７号および米国特許第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、米国特許第４，９１１，１６５号、米国特許第４，９２９，４３７号、米国特許第５，１８９，１６４号、米国特許第５，１１８，８５３号、米国特許第５，２９０，９４６号および米国特許第５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第４，６８１，８９３号、米国特許第５，４８９，６９１号および米国特許第５，３４２，９５２号を参照）およびセリバスタチン（リバスタチンとしても知られているＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が挙げられる。これらの構造式および当該方法に使用することのできるさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁、米国特許第４，７８２，０８４号および米国特許第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書に用いられる用語のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての製薬的に許容できるラクトンおよび開環酸形態（すなわち、ラクトン環は開環して遊離酸を形成する）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩形態およびエステル形態を含み、したがって、このような塩類、エステル類、開環酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開環酸形態の図は、構造ＩおよびＩＩとして下記に示される。
【００７９】
【化５】
2007502781.tif 000005
【００８０】
開環酸形態が存在できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤において、塩およびエステル形態は、好ましくは開環酸から形成でき、このような全ての形態は、本明細書に用いられる用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する用語の「製薬的に許容できる塩類」とは、本発明に使用される化合物の非毒性塩類を意味し、一般に遊離酸を、好適な有機または無機塩基と反応させることにより調製され、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオン類から形成されたもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン類から形成されたこれらの塩類がある。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例としては、限定しないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナプトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩を挙げることができる。
【００８１】
記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収された場合、薬物形態を放出させ、薬物を改善された療法効力にさせる様式で開裂できるプロドラッグとして作用できる。
【００８２】
上記に用いられる「インテグリン受容体拮抗物質」とは、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を、選択的に拮抗し、阻害し、または反作用する化合物、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を、選択的に拮抗し、阻害し、または反作用する化合物、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの双方への結合を、選択的に拮抗し、阻害し、または反作用する化合物、毛細管内皮細胞に発現される特定のインテグリン（類）の活性を拮抗し、阻害し、または反作用する化合物を称す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗物質を称す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組合せの拮抗物質を称す。ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：１５９１〜１５９６頁（１９９９）のＨ．Ｎ．Ｌｏｄｅおよび共同研究者は、自発的癌転移の根絶において、抗血管形成αｖインテグリン拮抗物質と腫瘍特異的抗体サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白質との間で相乗効果を観察した。彼らの結果は、この組合せが、癌および転移性腫瘍増殖の治療可能性を有することを示唆した。αｖβ３インテグリン受容体拮抗物質は、現在入手できる全ての薬剤とは異なる新規なメカニズムにより骨再吸収を阻害する。インテグリン類は、細胞−細胞および細胞−マトリクス相互作用を媒介するヘテロ二量体の膜間接着受容体である。インテグリンαおよびβサブユニットは非共有結合的に相互作用し、二価のカチオンに依存して、細胞外マトリックスリガンドと結合する。破骨細胞の最も富むインテグリンは、αｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、細胞移動および極性化に重要な細胞骨格の組織化において律速的な役割を演じていると思われる。αｖβ３の拮抗効果は、骨再吸収阻害、再狭窄阻害、黄斑変性阻害、関節炎阻害ならびに癌および転移性増殖阻害から選択される。
【００８３】
「骨芽細胞アナボリック剤」とは、ＰＴＨなどの骨を構築する薬剤を称す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそのアミノ末端断片および類縁体の断続的投与は、骨の喪失を予防し、捕捉し、部分的に反転させ、動物およびヒトにおいて骨形成を刺激することが示されている。検討のため、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら、「Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ」Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １４：６９０〜７０９頁（１９９３）を引用する。骨形成を刺激し、それによって骨質量および強度を増加させるのに副甲状腺ホルモンの臨床的利点を試験により示した。結果は、ＲＭ  ＮｅｅｒらのＮｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４  １４３４〜１４４１頁（２００１）により報告された。
【００８４】
さらに、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）のような副甲状腺ホルモン関連蛋白質断片または類縁体は、有効な抗カルシウム尿効果を示し［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら、「Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ」ＪＣＥＭ  ８６：１５２５〜１５３１頁（２００１）を参照］、また骨粗しょう症を治療するためのアナボリック剤としての可能性を有し得る。
【００８５】
「非ステロイド系抗炎症薬類」またはＮＳＡＩＤ類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１およびＣＯＸ−２によるアラキドン酸の前炎症性プロスタグランジン類への代謝を阻害する。ＮＳＡＩＤ類の非限定例としては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナック、エトドラック、フェノポルフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ジフルニサル、メクロフェナメートおよびフェニルブタゾンが挙げられる。
【００８６】
「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」またはＣＯＸ−２阻害剤とは、身体における疼痛および炎症に寄与するＣＯＸ−２補酵素を阻害する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のタイプを称する。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブが挙げられる。
【００８７】
「インターロイキン−１ベータの阻害剤」またはＩＬ−１βとは、単球、マクロファージ、Ｔ−リンパ球を活性化し、マイトジェンまたは抗原に対する応答を増強する他の細胞により産生される溶解性因子であるＩＬ−１の阻害剤を称す。ＩＬ−１１Ｂ阻害剤の非限定例としては、ジアセレインおよびレインが挙げられる。
【００８８】
「ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤」とは、アラキドン酸経路に関与する阻害剤または３種の主要酵素の全て−すなわち、５−ＬＯＸ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を称す。ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤の非限定例は、リコフェロンである。
【００８９】
固定用量として製剤化される場合、このような組合せ製造物は、下記の投与量範囲内の本発明の化合物および承認投与量範囲内の他の製薬的に活性な薬剤（１つまたは複数）を使用する。あるいは、組合せ製剤が不適切な場合、本発明の化合物は、知られた製薬的に許容できる薬剤（１種または複数）と連続して使用できる。
【００９０】
本発明の化合物に関して用語の「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）とは、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤など）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形は、それぞれこの化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時投与および連続投与を含むこととして理解される。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグがその範囲内に含まれる。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで容易に望ましい化合物に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、用語の「投与」は、具体的に開示された化合物または具体的に開示され得ないが、患者への投与後、インビボで特定の化合物に変換する化合物による、記載された種々の病態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製に関する従来の方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されており、この全体を本明細書に参照により組み込む。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物の生物学的環境への導入の際に産生される活性種を含む。
【００９１】
本明細書に用いられる用語の「組成物」は、特定量における特定成分を含んでなる生成物、ならびに特定量で特定成分の組合せから、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するように意図されている。
【００９２】
本明細書に用いられる用語の「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的応答または医療的応答を誘発する活性化合物量または薬剤量を意味する。
【００９３】
本明細書に用いられる用語の疾患を「治療すること」または疾患の「治療」は、疾患を予防すること、すなわち、疾患に対して暴露されるか、または疾患に罹りやすい可能性があるが、疾患症状をまだ経験していないか、または示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発生させないようにすること、疾患を阻止すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発生を捕捉するか、または軽減すること、または疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退縮を引き起こすこと、を含む。
【００９４】
本明細書に用いられる用語の「骨再吸収」とは、破骨細胞が骨を分解する過程を称す。
【００９５】
本発明はまた、製薬的に許容できる担体または希釈剤と共にまたは製薬的に許容できる担体または希釈剤の非存在において、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、骨粗しょう症または他の骨疾患の治療に有用な製薬組成物を包含する。本発明の適切な組成物としては、例えば、生理食塩水、例えば、７．４のｐＨレベルにおける、本発明の化合物および製薬的に許容できる担体を含む水溶液が挙げられる。この溶液は、局所ボーラス注入により患者の血流に導入できる。
【００９６】
本発明による化合物をヒト対象に投与する場合、毎日の投与量は、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重症度によって一般に変わる投与量で処方医師により通常決定される。
【００９７】
１つの例示的な適用において、化合物の適量を、カテプシン依存性病態の治療を受ける哺乳動物に投与する。本発明の経口投与量は、表示された効果に用いられる場合、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。経口投与に関しては、該組成物は、治療を受ける患者に対する投与量が症状に適応して、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。薬剤は、典型的に約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈注入について、一定速度の注入の間、最も好ましい用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／分から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利なこととして、本発明の化合物を毎日単回投与で投与してもよく、または毎日の全投与量を、毎日２回、３回または４回に分けた用量で投与してもよい。さらに本発明の好ましい化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を経る鼻腔内形態で、または通常の当業者によく知られている経皮皮膚用パッチのこれらの形態を用いて経皮経路を経て投与できる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、この用法用量は、投与計画を通じて断続的というよりも連続的である。
【００９８】
本発明の化合物は、カテプシン媒介病態を治療するために有用な他の薬剤と組み合わせて使用できる。このような組合せの個々の成分は、治療過程中、異なる時間に別々に、または分けた投与形態で同時にあるいは単回の組合せ形態で投与できる。したがって本発明は、全てこのような療法の同時または交互治療を包含することを理解すべきであり、したがって、用語の「投与すること」がこのように解釈される。本発明の化合物とカテプシン媒介病態を治療するために有用な他の薬剤との組合せの範囲は、エストロゲン機能に関連する障害を治療するために有用ないずれかの製薬組成物との任意の組合せを原則として含むことが理解される。
【００９９】
したがって、本発明の範囲は、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨなどの骨芽細胞アナボリック剤、および製薬的に許容できるそれらの塩類および混合物から選択された第２の薬剤と組み合わせた当該請求化合物の使用を包含する。
【０１００】
本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書に含まれている教示から明らかとなろう。
【０１０１】
定義
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク所在、１９９４年、１１１９〜１１９０頁に記載されているように）を有することができ、ラセメート、ラセミ混合物として、および本発明に含まれる光学異性体など、全ての可能性のある異性体およびそれらの混合物を有する、個々のジアステレオマーとして生じ、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在でき、両互変異性体は、たとえただ１つの互変異性構造が示されていても本発明の範囲により包含されるように意図されている。例えば、下記の化合物Ａに対するいずれの請求も、互変異性構造Ｂ、およびその逆もまた同様、ならびにそれらの混合物を含むことが理解される。
【０１０２】
【化６】
2007502781.tif 000006
【０１０３】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａなど）が、いずれかの構成体において一度以上生じる場合、各発生時におけるその定義は、他の発生時ごととから独立している。また、置換基と可変基との組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容できる。置換基から環系に引かれたラインは、表示された結合が置換可能な任意の環炭素原子に結合し得ることを示している。環系が多環式である場合、結合は近位の環上だけの任意の適切な炭素原子に結合することが意図されている。
【０１０４】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、通常の当業者により選択され、化学的に安定であり、当業界に知られた方法、ならびに容易に入手できる出発物質から前述のこれらの方法により容易に合成できる化合物を提供できることが理解される。置換基がそれ自体、１つ以上の基により置換される場合、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素上であっても、または異なる炭素上であってもよいことが理解される。語句の「１つ以上の置換基により場合によっては置換されている」は、語句の「少なくとも１つの置換基により場合によっては置換されている」と等しくとるべきであり、このような場合、好ましい実施形態は、ゼロから３つの置換基を有する。
【０１０５】
本明細書に用いられる「アルキル」は、他に特定しない限り、１個から１０個の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図されている。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」におけるＣ１〜Ｃ１０は、線状、分枝状、または環式配列における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」としては、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【０１０６】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、他に指定されない限り、前記アルキルが、酸素ブリッジを介して結合されている上記に定義のアルキル基を表す。
【０１０７】
用語の「シクロアルキル」または「炭素環式」とは、他に指定されない限り、全炭素原子が３個から８個、またはこの範囲内の任意の数のアルカン類の環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。
【０１０８】
炭素原子数が特定されない限り、用語の「アルケニル」とは、２個から１０個の炭素原子および炭素二重結合に対して少なくとも１個の炭素を含有する、非芳香族の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を称す。好ましくは、炭素二重結合に対して１個の炭素が存在し、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルキルに関しては上記のとおり、アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環式部分は、二重結合を含有でき、置換アルケニル基が示される場合、置換できる。
【０１０９】
用語の「シクロアルケニル」とは、他に指定されない限り、炭素二重結合に対して少なくとも１個の炭素を含有する３個から１０個の炭素原子の環式環（すなわち、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオセンチル）を意味する。
【０１１０】
用語の「アルキニル」とは、他に特定されない限り、炭素三重結合に対して少なくとも１個の炭素を含有する、２個から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を称す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられる。アルキルに関しては上記のとおり、アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環式部分は、三重結合を含有でき、置換アルキニル基が示される場合、置換できる。
【０１１１】
ある場合において、置換基は、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなどのゼロを含む炭素範囲により定義できる。アリールがフェニルであるとする場合、この定義は、フェニル自体ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含む。
【０１１２】
本明細書に用いられる「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、各環において１２個までの原子の任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味するように意図されている。このようなアリール構成要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、結合は、芳香環を経ることが理解される。
【０１１３】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアリール」は、各環が１０個までの原子の安定な単環式環、二環式環または三環式環を表し、少なくとも１つの環が、芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個までのヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、限定はしないが：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられる。ヘテロアリール置換基が、二環式であり、１つの環が、非芳香族であるか、またはヘテロ原子含有しない場合、結合は、それぞれ芳香族環を経るか、またはヘテロ原子含有環を経ることが理解される。ヘテロアリールが、窒素原子を含有する場合、その対応するＮ−オキシド類はまた、この定義により包含されることが理解される。
【０１１４】
当業者により認識されるとおり、本明細書に用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むように意図される。用語の「ケト」とは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書に用いられる用語の「アルコキシ」とは、アルキル部分を意味し、アルキルは上記に定義されたとおりであり、酸素原子を介して分子の残基に結合している。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
【０１１５】
用語の「ハロアルキル」とは、他に特定しない限り、上記に定義されたアルキル基を意味し、１個から５個、好ましくは１個から３個のハロゲンで置換されている。代表的例としては、限定はしないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが挙げられる。
【０１１６】
用語の「ハロアルコキシ」は、Ｒが、１個から５個、好ましくは１個から３個のハロゲンで置換されている上記に定義されたアルキルである−ＯＲ基を表す。代表的例としては、限定はしないが、トリフルオロメチルオキシ、ジクロロエチルオキシなどが挙げられる。
【０１１７】
用語の「アリールアルキル」は、アルキルが上記に定義されたとおりであるアルキル部分を含み、アリールが上記に定義されたとおりであるアリール部分を含む。アリーアルキルの例としては、限定はしないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、およびクロロフェニルエチルが挙げられる。アルキルアリールの例としては、限定はしないが、トルイル、エチルフェニル、およびプロピルフェニルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリールが上記に定義されたとおりであるヘテロアリール部分を含み、アルキル部分を含有する系を称す。ヘテロアリールアルキルの例としては、限定はしないが、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびイミダゾリルメチルが挙げられる。
【０１１９】
用語の「シクロアルキルアルキル」は、アルキルが上記に定義されたとおりであるアルキル部分を含み、またシクロアルキルが上記に定義されたとおりであるシクロアルキル部分を含む。シクロアルキルアルキルの例としては、限定はしないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチルなどが挙げられる。
【０１２０】
用語の「ヒドロキシアルキル」とは、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは、同じ炭素原子上に双方ともが存在しないという条件で、１個から６個の炭素原子の線状一価の炭化水素基または１つまたは２つのヒドロキシ基で置換されている３個から６個の炭素の分枝状一価の炭化水素基を意味する。代表的な例としては、限定はしないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【０１２１】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、他に特定されない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の５員環から１０員環を意味するように意図され、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」としては、以下に限定はしないが：ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。ヘテロ環が窒素を含有する場合、その対応するＮ−オキシド類はまた、この定義に包含されている。
【０１２２】
本発明はまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、該窒素原子は、当業界によく知られている方法によりＮ−オキシドに変換できる。また、式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールなどの基または窒素原子（１個または複数）を含有する任意の基を含有する場合、これらの基は、適切な保護基により保護できる。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、１９８１年に見ることができ、その開示は、その全体を参照により本明細書に組み込む。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業界によく知られている方法により調製できる。
【０１２３】
用語の「アルキル」または「アリール」またはそれらの接頭語根が、置換基（例えば、アリールＣ０〜８アルキル）の名称で現れたらいつでも、「アルキル」および「アリール」に関して上記のこれらの限定を含むものとして説明される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１〜１０）は、アルキル部分または環式アルキル部分における炭素原子数を独立して称するか、またはアルキルが、その接頭語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を称す。
【０１２４】
本発明の化合物の製薬的に許容できる塩類としては、形成された無機酸または有機酸として本発明の化合物の従来の非毒性塩類が挙げられる。例えば、従来の非毒性塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製された塩類が挙げられる。上記の製薬的に許容できる塩類および他の典型的な製薬的に許容できる塩類の調製は、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年：６６：１〜１９頁に、より十分に記載されており、参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の製薬的に許容できる塩類は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する本発明の化合物から合成できる。一般に、塩基性化合物の塩類は、遊離塩基を、イオン交換クロマトグラフィによるか、または適切な溶媒中、または種々の溶媒の組合せ中、理論量または過剰の所望の塩形成無機酸または有機酸と反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩類は、適切な無機または有機塩基との反応により形成される。
【０１２５】
本明細書の目的のために、以下の略語は表示された意味を有する：
ＡｃＯＨ                ＝酢酸
ＢＦ３                  ＝三フッ化ホウ素
Ｂｏｃ                  ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ              ＝ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ＢｕＬｉ                ＝ブチルリチウム
ＣＣｌ４                ＝四塩化炭素
ＣＨ２Ｃｌ２              ＝メチレンクロリド
ＣＨ３ＣＮ              ＝アセトニトリル
ＣＨＣｌ３              ＝クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３              ＝炭酸セシウム
ＣｕＩ                  ＝ヨウ化銅
ＤＡＳＴ                ＝三フッ化ジエチルアミノサルファー
ＤＩＰＥＡ              ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                  ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                  ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ                ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ                  ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                  ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ              ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ                ＝エタノール
ＨＡＴＵ                ＝ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ                ＝酢酸
Ｋ２ＣＯ３                ＝炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ              ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＫＯＢｕｔ                ＝カリウムｔ−ブトキシド
ＬＤＡ                  ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ                ＝水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ              ＝メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ                ＝メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ              ＝メタンスルホン酸
ＭｇＳＯ４                ＝硫酸マグネシウム
Ｍｓ                    ＝メタンスルホニル＝メシル
ＭｓＣｌ                ＝塩化メタンスルホニル
ＮａＢＨ４                ＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ                  ＝水素化ナトリウム
ＮａＩ                  ＝ヨウ化ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ３            ＝水素化シアノホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３                ＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３              ＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ                  ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                ＝硫酸ナトリウム
ＮＢＳ                    ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ３                      ＝アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ                  ＝塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ                    ＝パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２                  ＝塩化パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      ＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３            ＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＧ                        ＝保護基
ＰＰｈ３                    ＝トリフェニルホスフィン
（ＰｈＯ）３ＰＭｅＩ        ＝ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム
ＰＰＴＳ                    ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ｉＰｒ２Ｎｌｉ              ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＰｙＢＯＰ                  ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ                        ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．              ＝飽和水
ＴＦＡ                      ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      ＝テトラヒドロフラン
ＴｉＣｌ４                  ＝四塩化チタン
ｔｌｃ                      ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳＣｌ                  ＝クロロトリメチルシラン
Ｍｅ                        ＝メチル
Ｅｔ                        ＝エチル
ｎ−Ｐｒ                    ＝第一級プロピル
ｉ−Ｐｒ                    ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ                    ＝第一級ブチル
ｉ−Ｂｕ                    ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ                    ＝第二級ブチル
ｔ−Ｂｕ                    ＝第三級ブチル
【０１２６】
本発明の新規化合物は、適切な物質を用いて以下の一般法により調製でき、以下の具体的実施例によりさらに例示される。しかしながら、実施例に示された化合物は、発明として考慮される属のみを形成するものとして解釈してはならない。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を説明している。当業者は、以下の調製法の条件およびプロセスの知られた変法をこれらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。全ての温度は、他に特記しない限り摂氏度である。
【０１２７】
スキーム
本発明の化合物は、下記に示されるスキーム１に従って調製できる。すなわち、α−アミノエステルを、ハロアルキルケトンに加えて、ＴｉＣｌ４、ＭｇＳＯ４またはトリフルオロ酢酸イソプロピルなどの脱水剤の存在下、イミンに脱水できるアミナールを形成できる。水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によるイミンの還元により、アミンを得る。エステル加水分解および適切に置換されたアミノアセトニトリルとのアミド形成により、現行発明の化合物を得る。Ｄ系上の置換基がハロゲンである場合、適切なボロン酸とのパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、さらなる現行発明の化合物を得る。本反応におけるボロン酸部分は、ボロンピナコレート種または適切なアリールスタナンにより置換できるであろう。ボロン酸カルボン酸基は、アルキルエステルとして場合によっては保護でき、次いで加水分解すると現行発明の化合物を得ることができる。
【０１２８】
【化７】
2007502781.tif 000007
【０１２９】
本発明の化合物はまた、下記に示されるスキーム２に従って調製できる。アルデヒドを、アミノアルコールと縮合すると、環式アミナールを得ることができる。３当量のグリニャール試薬または有機リチウム試薬との処理により、適切にアルキル化されたアミノアルコールを得る。Ｊｏｎｅｓ酸化またはＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３などのクロム系、あるいは２ステップ酸化（例えば、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎに次いでＮａＣｌＯ）によるアルコールの酸化により、対応するカルボン酸を得る。スキーム１に記載されたペプチドカップリングおよびＳｕｚｕｋｉ反応により現行発明の化合物を得る。
【０１３０】
【化８】
2007502781.tif 000008
【０１３１】
現行発明の化合物を作製するために用いられるカルボン酸−臭化アリールは、スキーム３に示されたとおり調製できる。ブロモフェニルアセトニトリルのＬＤＡまたはＫＨＭＤＳなどの塩基処理に次いで、ヨウ化メチルまたは１−ブロモ−２−クロロエタンなどのハロゲン化アルキルとの処理によりアルファ置換ベンゾニトリル類を得る。あるいは、このアルキル化は、水酸化ナトリウム、ハロゲン化アルキルおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの適切な相間移動触媒を用いる相間移動条件下で実施できる。塩基性条件下でのニトリルの加水分解により対応するカルボン酸を得る。この置換臭化アリールを、スキーム１４に記載されたアリールボロンピナコレートと結合すると、現行発明の化合物を得ることができる。あるいは、臭化アリールはそれ自体、ビス（ピナコレート）ジボロンとのパラジウム触媒反応によりアリールボロンピナコレートに変換できる。この生じたアリールボロンピナコレートは、スキーム１、２、５、６、または１３に示されているＳｕｚｕｋｉカップリング反応においてボロン酸の代わりに使用して現行発明の化合物を得ることができる。
【０１３２】
【化９】
2007502781.tif 000009
【０１３３】
現行発明の化合物を作製するために用いられるカルボン酸−臭化アリールはまた、スキーム４に示されたとおり調製できる。臭化ブロモフェニルベンジルと、適切に置換されたエステルエノレートとの処理によりブロモアリール−アルキルカルボン酸エステルを得る。この中間体を、スキーム１４に記載されている適切に置換されたアリールボロン酸と結合し、次いでエステルを塩基性加水分解することにより、現行発明の化合物を得ることができる。
【０１３４】
【化１０】
2007502781.tif 000010
【０１３５】
現行発明の化合物はまた、下記に示されるスキーム５に従って調製できる。アルデヒドまたはヘミアセタールは、アルコール部分が適切な保護基で保護されているアミノアルコールを水の共沸除去により縮合できる。生じたイミンの、グリニャール試薬または有機リチウム試薬との処理により、適切にアルキル化されたアミノアルコールを得る。次にアルコール保護基を除去し、アルコールを、スキーム１に記載された方法によるか、または最初にＳｕｚｕｋｉ反応を実施し、次いでアルコールをＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３による酸化に次いでペプチドカップリングにより現行発明の化合物に変換することができる。
【０１３６】
【化１１】
2007502781.tif 000011
【０１３７】
現行発明の化合物はまた、下記に示されるスキーム６に従って調製できる。スキーム１、２、または５に記載されたアルファ−アミノ酸の、アルファ−アミノ酸アミドとのペプチドカップリングに次いで、生じた第一級アミドの脱水により（Ｖｏｅｇｅｌ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｅｎｎｅｒ，Ｓ．Ａ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ  １９９６年、７９、１８６３頁）現行発明の化合物を得る。
【０１３８】
【化１２】
2007502781.tif 000012
【０１３９】
スキーム２および５の最初に用いられる幾つかのアミノアルコールの合成は、スキーム７〜１１に記載されている。例えば、Ｒ＝Ｍｅである（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールの合成は、下記のスキーム７に記載されている。適切な二保護アスパラギン酸を出発して、カルボキシ基を、標準的な文献方法（すなわち、混合無水物形成に次いでＮａＢＨ４還元）を用いてアルコールに還元できる。次に２−アミノ−４−メチルペンタン−１，４−ジオール（Ｒ＝Ｍｅ）の保護版を、グリニャール反応または有機リチウム化反応により生成できる。最後に、ヒドロキシ部分を、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて所望のフルオロ体に変換できる。次いでこのアミノアルコールの保護または無保護版を、スキーム１、２、および５に従って現行発明の化合物に変換できる。
【０１４０】
【化１３】
2007502781.tif 000013
【０１４１】
４−フルオロロイシノールはまた、スキーム８に従って合成できる。４，５−デヒドロロイシンを、下記のスキームに記載されているとおり（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンに変換する。次にこの中間体を、ＨＦ−ピリジンなどのヒドロフッ素化試薬で処理して（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得る。次いで塩基性加水分解（すなわち、Ｂａ（ＯＨ）２またはＮａＯＨ）により（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールを得る。
【０１４２】
【化１４】
2007502781.tif 000014
【０１４３】
Ｒ＝Ｍｅである４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンの合成は、下記のスキーム９に記載されている。適切な二保護セリンを出発して、ヨウ素化は（ＰｈＯ）３Ｐ＋ＭｅＩ−などの試薬を用いて実施できる。生じたヨウ化物の亜鉛化は、Ｚｎ−ＣｕカップルとＴＭＳＣｌとを用いて進行できる。次に生じた亜鉛化物を、塩化アルカノイルとパラジウム触媒のカップリング反応を行って、ケトンを生成する。最後に、ケトン部分は、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて所望のジフルオロ誘導体に変換できる。次いでこのアミノ酸またはアミノアルコールの保護または無保護版を、スキーム１、２、３および５に従って現行発明の化合物に変換できる。
【０１４４】
【化１５】
2007502781.tif 000015
【０１４５】
本発明に用いられるアミノアルコール類はまた、スキーム１０に従って合成できる。保護アミノ酸を、ＥｔＯＨなどの溶媒中、またはＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの混合溶媒系中、ＬｉＣｌなどの添加物の有無においてＮａＢＨ４などの還元剤により還元する。次にアミノ保護基を、保護基の性質によって適切な方法により除去する。
【０１４６】
【化１６】
2007502781.tif 000016
【０１４７】
本発明に用いられる（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン−１−オールは、スキーム１１に記載されている。Ｎ−ベンゾイル−５，５，５−トリフルオロロイシン（Ｏｊｉｉｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、５４、４５１１〜４５２２頁）は、還流条件下、６Ｍ  ＨＣｌなどの水性酸により加水分解できる。次いでアミノ酸ＨＣｌ塩の中間体を、Ｎ−アセチル−５，５，５−トリフルオロロイシンに変換させ、アミノ基のキラル中心を、酵素法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９６年、２６、１１０９〜１１１５頁）により分割する。次に単離された５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンを、ベンジルカルバメートなどの保護基で保護し、カルボン酸基をエステル化する。次いで４位における２種のジアステレオマーを、フラッシュカラムクロマトグラフィにより分離する。エナンチオーマーの１つである（２Ｓ，４Ｓ）保護アミノ酸を、スキーム１０に記載されているアミノアルコールに変換する。
【０１４８】
【化１７】
2007502781.tif 000017
【０１４９】
現行発明の化合物はまた、下記に示されるスキーム１３に従って調製できる。ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中、ヨウ化ナトリウムの存在下で適切にＮ保護されたアミノ酸誘導体とオキセタントシレートとの反応により、対応するオキセタンエステルを得、ジボランとの処理によりオルトエステルを得る。アミノ保護基の除去によりアミンを得、上記に記載された反応条件下、式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒドまたは式Ｒ４Ｃ（ＯＨ）（ＯＲ）（式中Ｒはアルキル基である）のヘミアセタールとの縮合によりイミンを得る。上記に記載された反応条件下、イミンとグリニャール試薬または有機リチウム化試薬との処理によりＮ−アルキル化誘導体を得る。オルトエステルの除去により対応するカルボン酸を得てから、ペプチドカップリング条件下でアミノアセトニトリルとの縮合に次いで上記のＳｕｚｕｋｉ反応により現行発明の化合物に変換される。
【０１５０】
【化１８】
2007502781.tif 000018
【０１５１】
現行発明の化合物はまた、スキーム１４に示されるように調製できる。適切なＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基を含有するハロゲン化アリールを、ビス（ピナコレート）ジボロンと結合させてアリールピナコレートを得ることができる。これを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でカルボン酸含有臭化アリールと結合させて現行発明の化合物を得ることができる。あるいは、このアリールピナコレートを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でカルボン酸エステル含有臭化アリールと結合させてアルキルエステルを得ることができ、次いで加水分解して現行発明の化合物を得ることができる。
【０１５２】
【化１９】
2007502781.tif 000019
【０１５３】
スキーム１、２、および６に示されている式ハロ−Ｄ−ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＯＨのカルボン酸はまた、スキーム１５に示されるとおり調製できる。適切に置換された臭化ベンジル、ヨウ化ベンジルまたはトリフル化ベンジル（キラルまたはラセミであってよい）は、塩基性条件下、アルファアミノ酸エステルと結合できる。次いで水性塩基との加水分解により酸を得、これを現行発明の例に変換できる。
【０１５４】
【化２０】
2007502781.tif 000020
【０１５５】
現行発明の化合物を作製するために用いられる式ＨＯＯＣ−Ｇ−Ｅ−Ｂｒの臭化カルボン酸を、スキーム１６に示されるとおり調製できる。臭化ブロモフェニルベンジルと、適切に置換されたエステルのエノレートとの処理により、ブロモアリール−アルキルカルボン酸エステルを得る。この中間体を、スキーム１４に記載されたように適切に置換されたアリールボロン酸と結合させることができ、次いでエステルの塩基性加水分解により、現行発明の化合物を得ることができる。あるいは、スキーム１４に記載されたＳｕｚｕｋｉカップリング前にエステルを加水分解してもよい。
【０１５６】
【化２１】
2007502781.tif 000021
【０１５７】
以下の実施例は、選択された本発明の化合物の合成を記載する。
【実施例１】
【０１５８】
Ｎ１（シアノメチル）−Ｎ２｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
【０１５９】
【化２２】
2007502781.tif 000022
【０１６０】
ステップ１：（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミン
Ｌ−ロイシノール（６．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）室温溶液に、トリエチルアミン（１１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（８．５ｇ）を加えた。この混合物を、室温で２時間撹拌してから水を加えた。有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると標題化合物が得られ、残渣を次の反応にそのまま用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２２〜１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，１５Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２：（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン
【０１６１】
ステップ１の（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミン（５０ｇ）およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（３５ｍＬ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、１６時間加熱還流し、その時間、水をディーンスタークトラップに採取した。溶媒を減圧蒸発させて、残渣は、溶出液としてヘキサン類と酢酸エチル（９：１）を用いてＳｉＯ２で精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、０．８８（ｍ，１５Ｈ）、０．０６（ｓ，３Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
ステップ３：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４２ｍＬ）を、１，４−ジブロモベンゼン（２５．８ｇ）の−７０℃ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に加え、混合物を２５分間撹拌した。次に（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（３１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、滴下により加え、この混合物を１．５時間撹拌した。次いでこれを、激しく撹拌しながら、酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（２Ｌ）、氷（３００ｇ）および塩化アンモニウム（１００ｇ）の混合物に徐々に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣が得られ、そのまま用いた。上記の残渣をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。フッ化ｔ−ブチルアンモニウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１１０ｍＬ）を滴下により加え、この混合物を４時間反応させた。これを、激しく撹拌しながら、酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（２Ｌ）および塩化アンモニウム（１００ｇ）に注いだ。有機層を分離し、さらに木層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣が得られ、これを、溶出液として酢酸エチルとヘキサン類の勾配（１：５から１：４）を用いるＳｉＯ２により精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．６（２Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、２．６〜２．７（１Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．３〜１．４（１Ｈ，ｍ）、１．２〜１．３（１Ｈ，ｍ）、０．７５〜０．９（６Ｈ，ｄｄ）。
【０１６３】
ステップ４：（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オール
ステップ３の臭化物（２７．７ｇ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１５．７ｇ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびｎ−プロパノール（５００ｍＬ）から作製された懸濁液に窒素流を１５分間通した。次にＰｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３の１：３混合物（３．５ｇ）を加え、反応液を７０℃に加温し、窒素下８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２Ｌ）と氷（５００ｇ）に注いだ。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、酢酸エチルとヘキサン類の勾配（１：４から１：３）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、再度アセトンとトルエン（１：１０）とのクロマトグラフィで精製した。残渣を熱ヘキサン類（２００ｍＬ）に溶解し、撹拌下、０℃に冷却した。得られた固体をろ過し、乾燥して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．７（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、７．６（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ）、３．７（１Ｈ（ＯＨ），ｍ）、３．５〜３．６（１Ｈ，ｍ）、３．３〜３．４（１Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｍ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、２．３〜２．４（１Ｈ（ＮＨ），ｍ）、１．６５〜１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．２〜１．４（３Ｈ，ｍ）、０．８〜０．９（６Ｈ，ｄｄ）。
【０１６４】
ステップ５：（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オール
ステップ４のスルフィド（１９ｇ）の０℃トルエン（４００ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．８１ｇ）を加えた。次に３０％過酸化水素（１２．２ｍＬ）を徐々に加え、混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を、氷、希釈チオ硫酸ナトリウム水および酢酸エチルの混合物に徐々に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、溶出液として酢酸エチルとヘキサン類（１：１）を用いるＳｉＯ２により精製して生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０５（２Ｈ，ｄ）、８．０（２Ｈ，ｄ）、７．８５（２Ｈ，ｄ）、７．７（２Ｈ，ｄ）、４．６〜４．７（１Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．２（３Ｈ，ｓ）、２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、１．７〜１．８（１Ｈ，ｍ）、１．２〜１．５（２Ｈ，ｍ）、０．８〜０．９５（６Ｈ，ｄｄ）。
【０１６５】
ステップ６：Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンの調製
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（５２９ｍＬのＣＨ３ＣＮ中０．４４Ｍ；下記の注を参照）の懸濁液を０℃に冷却し、ステップ５のアルコール（２０ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。混合物を０〜５℃で３．５時間撹拌した。これを、激しく撹拌しながらｐＨ４のＮａ２ＨＰＯ４（１．５Ｌ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせて、水とブライン（１：１）で、また希釈ＮａＨＳＯ３水とブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固して残渣を得、これを次の精製のために２つのバッチに分けた。
【０１６６】
上記の粗製酸（１０ｇ）を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）に溶解し、冷０．１Ｎ  ＮａＯＨ（３×２５０ｍＬ）に抽出した。抽出液を合わせてジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄してから、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に徐々に酸性にした。カルボン酸を酢酸イソプロピル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、酢酸イソプロピル層を乾燥し、濃縮して本質的に純粋な生成物を得、そのまま次のステップに用いた。
注：酸化剤（Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９（１９９８）５３２３〜５３２６頁に記載されたとおりであるが、ＨＰＬＣグレードのＣＨ３ＣＮ（０．５％水を含有する）を用いて調製し、水を加えなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０５（２Ｈ，ｄ）、７．９５（２Ｈ，ｄ）、７．８（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、４．４５〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６（１Ｈ，ｍ）、３．２（３Ｈ，ｓ）、２．８〜３．０（広幅  ｍ，ＮＨ／ＯＨ）１．９５〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６（２Ｈ，ｍ）、０．９〜１．０（６Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
ステップ７：Ｎ１（シアノメチル）−Ｎ２｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ７の酸（９ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．６ｇ）、塩酸アミノアセトニトリル（３．９４ｇ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．９ｍＬ）を滴下により加え、混合物を室温に温めて１６時間撹拌した。これを、氷と飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：１）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製した。次いで標題化合物を、ジエチルエーテル中１６時間撹拌し、ろ過し、乾燥した（ｍｐ  １４０．５℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０（２Ｈ，ｄ）、７．９５（２Ｈ，ｄ）、７．８（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、２．６５〜２．７（１Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．９５（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２】
【０１６８】
Ｎ１（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【０１６９】
【化２３】
2007502781.tif 000023
【０１７０】
ステップ１：ベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノエート
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジルエステル（３０ｇ）を、ジメトキシエタン（９０ｍＬ）に溶解し、この溶液を−５℃に冷却した。−１０℃より低く温度を維持するような方法で、Ｎ−メチルモルホリン（１０．３２ｍＬ）を加え、次いでクロロギ酸イソブチル（１２．７ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した。固体を素早くろ過し、ジメトキシエタン（９０ｍＬ）で洗浄した。−５０℃に冷却されたろ液に、−３０℃と−１５℃との間に温度を維持するような方法で、水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ）を水溶液として注意深く加えた。全ての水素化物を加えたら、−１５℃より低く温度を維持するような方法で、水（５００ｍＬ）を加えた。この懸濁液をろ過し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥してベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノエートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．３〜７．４５（５Ｈ，ｍ）、５．８５〜５．９５（１Ｈ，ＮＨ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、３．９５〜４．１（２Ｈ，ｍ）、３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、１．４（９Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
ステップ２：ベンジル［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］アセテート
ジクロロメタン（９２５ｍＬ）に溶解されたステップ１のアルコール（９５．７ｇ）に、ピリジン（６２５ｍＬ）を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。無水ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１０５．７ｇ）を加え、混合物を室温に温めて１時間撹拌した。次にこれを、９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×６００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、１：１比率の酢酸エチルとヘキサン類に次いで酢酸エチルを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製してベンジル［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］アセテートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ７．８（１Ｈ，ＮＨ）、７．３〜７．４５（５Ｈ，ｍ）、５．０５〜５．１５（２Ｈ，ｍ）、４．４〜４．５（１Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ）、４．０〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．６〜３．８（２Ｈ，ｍ）。
【０１７２】
ステップ３：（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
臭化メチルマグネシウム（２２７ｍＬのジエチルエーテル中３Ｍ溶液）を、−２０℃でトルエン（３４０ｍＬ）およびＴＨＦ（３４０ｍＬ）の混液に加えた。次に、−１０℃より低く温度を維持しながらステップ２のエステル（４０ｇ）を温ＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）として、滴下により加え、混合物を２時間熟成させた。次いでこの混合物を、水（１０００ｍＬ）と酢酸（２００ｍＬ）の混液に徐々に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水層を分離し、有機層を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。生成物を、ジクロロメタンおよび連続抽出器を用いて水層を合わせてから抽出した。ジクロロメタン抽出液を、ヘプタンの補助により蒸発乾固した。残渣を、エタノールおよびジクロロメタン（１：３０）を用いてＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製して（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ６．１〜６．４（１Ｈ，ＮＨ）、４．４５〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．７（１Ｈ，ｓ）、１．６５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．２５（６Ｈ，ｍ）。
【０１７３】
ステップ４：（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ステップ３のアルコール（４７．８ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液として、三フッ化（ジエチルアミノ）サルファー（４８．５ｇ）の−７０℃ジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温に温めて１時間撹拌した。これを、次に飽和ＮａＨＣＯ３水（８００ｍＬ）の０℃混合物に注意して加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。さらに水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせて、乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：５）に次いで酢酸エチルを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製して（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ７．６（１Ｈ，ＮＨ）、４．４〜４．５（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、１．８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．４（６Ｈ，２ｓ）。
【０１７４】
ステップ５：（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オール
９０％エチルアルコール水（２１６ｍＬ）に溶解されたステップ４のフルオロ誘導体（２１．０ｇ）に、水酸化カリウム（２１．９ｇ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却した。次に混合物を濃縮し、トルエン（３×３００ｍＬ）と共に共蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、０．５時間撹拌した。この懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固して（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．４〜３．５（１Ｈ，ｍ）、３．２〜３．３（１Ｈ，ｍ）、３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ）、１．５〜１．７（２Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．３（３Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
ステップ６：（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミン
ステップ５のアミノアルコール（２１．０ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２１ｇ）に次いでトリエチルアミン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、０℃の飽和塩化アンモニウム水に徐々に注ぎ、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．６〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．４〜３．５（１Ｈ，ｍ）、３．１〜３．２（１Ｈ，ｍ）、１．６〜１．８（２Ｈ，ｍ）、１．３５〜１．４５（６Ｈ，ｍ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）、０．１（６Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
ステップ７：（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン
ベンゼン（１２６ｍＬ）に溶解されたステップ６のアミン（３１．５ｇ）に、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（２１．６ｍＬ）を加えた。水を採取するためにディーンスタークトラップを用いて、この溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン類中４％酢酸エチルを用いてＳｉＯ２により精製して（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン−２−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．９〜７．９５（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．７〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．６（１Ｈ，ｍ）、１．９〜２．０（２Ｈ，ｍ）、１．３〜１．４（６Ｈ，ｍ）、０．９（９Ｈ，ｓ）、０．１（３Ｈ，ｓ）、０．０５（３Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
ステップ８：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オール
１，４−ジブロモベンゼン（０．２６ｇ）の−７５℃ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４２ｍＬの２．５Ｍヘキサン類溶液）を加え、混合物を２０分間熟成させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のステップ７のイミン（０．３２９ｇ）を加え、混合物を２時間熟成させた。次に、この混合物を、水（５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１ｇ）および破砕氷の混合物に加えた。これを、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。
【０１７８】
同じ方法を、ジブロモベンゼン（１．２ｇ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８４ｍＬ）、およびイミン（１．３８ｇ）を用いて繰り返し、反応混合物を上記のとおり処理した。両調製物の残渣を合わせてＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液の６ｍＬ）を加え、混合物を＋５℃で１６時間撹拌した。これを、水（５０ｍＬ）、塩化アンモニウム（１ｇ）および破砕氷の混合物に注ぎ、有機層を分離した。さらに水層を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサン類（１：５）を用いてＳｉＯ２により精製して（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５（２Ｈ，ｍ）、４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ）、３．８（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）、３．３〜３．４（１Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．０（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、１．７〜１．９（２Ｈ，ｓ）、１．３〜１．４（６Ｈ，ｍ）。
【０１７９】
ステップ９：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシン
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（６６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中０．４４Ｍ；注）の懸濁液を０℃に冷却し、ステップ８のアルコール（１．５５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を滴下により加えた。混合物を０〜５℃で３．５時間撹拌した。これを、激しく撹拌しながらｐＨ４のＮａ２ＨＰＯ４（２００ｍＬ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせて、水とブライン（１：１）で、次いで希釈ＮａＨＳＯ３水とブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固してＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンを得、これを次のステップにそのまま用いた。
注：酸化剤（Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９（１９９８）５３２３〜５３２６頁に記載されたとおりであるが、ＨＰＬＣグレードのＣＨ３ＣＮ（０．５％水を含有する）を用いて調製し；水を加えなかった。
【０１８０】
ステップ１０：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ）を、ステップ９の酸（１．５ｇ）、塩酸１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル（１．１８ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．９４ｇ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の０℃懸濁液に加え、混合物を室温で４８時間反応させた。次にこれを、氷と希釈塩化アンモニウム水に注いだ。混合物を、酢酸エチルとエーテル（１：１）で抽出し、有機層を合わせて、ｐＨ３の希釈Ｎａ２ＨＰＯ４とブラインとで洗浄した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：２）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製して、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドを、次のステップに十分な純度状態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１５（１Ｈ，ＮＨ）、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．８５（１Ｈ，ＮＨ）、１．３５〜１．５５（８Ｈ，ｍ）、１．１〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．０５（１Ｈ，ｍ）。
【０１８１】
ステップ１１：Ｎ１（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
ステップ１０の臭化物（０．３３８ｇ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．２５２ｇ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）から作製された懸濁液に窒素流を１５分間通した。次にＰｄＣｌ２，ｄｐｐｆ（０．１ｇ）を加え、反応液を８５℃に加温し、窒素下５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と氷に注いだ。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：２）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１５（１Ｈ，ＮＨ）、７．１〜７．２（４Ｈ，ｍ）、７．５〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４（２Ｈ，ｍ）、４．３〜４．４（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８（１Ｈ，ＮＨ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、１．９〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．３〜１．５（８Ｈ，ｍ）、１．０〜１．１（１Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０１８２】
ステップ１２：Ｎ１（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ１１のスルフィド（０．２６５ｇ）の０℃トルエン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．００２ｇ）および７−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．０１ｇ）を加えた。次に３０％過酸化水素（０．１３７ｍＬ）を徐々に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、氷、希釈チオ硫酸ナトリウム水および酢酸エチルの混合物に徐々に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、これを、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類およびジクロロメタン（１：１：０．１）を用いるＳｉＯ２により精製した。残渣をジエチルエーテル中、粉砕してＮ１（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．２（１Ｈ，ＮＨ）、８．０５〜８．１（２Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．０（２Ｈ，ｍ）、７．８（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．６（１Ｈ，ｍ）、３．２（３Ｈ，ｓ）、２．８〜２．９（１Ｈ，ＮＨ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、１．３〜１．５（８Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９〜１．０（１Ｈ，ｍ）。
【実施例３】
【０１８３】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸の調製
【０１８４】
【化２４】
2007502781.tif 000024
【０１８５】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
２２ｍＬの水酸化ナトリウム（水中５０％Ｗ／Ｗ）中、４−ブロモフェニルアセトニトリル（１８．０ｇ）の室温溶液に、１−ブロモ−２−クロロエタン（１２．０ｍＬ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（６２７ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。エーテル層を、水（１００ｍＬ）、塩酸（１００ｍＬ、水中１０％  ＨＣｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサン類を用いて粉砕により精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、１．７４〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．５７（２Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
ステップ２：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１の１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１３ｇ）の室温エチルアルコール（１１０ｍＬ）溶液に、５６ｍＬの水酸化ナトリウム（水中２５％ＮａＯＨｗ／ｗ）溶液を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、氷と塩酸（１Ｎ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５０（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、１．５３〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０１８７】
ステップ３：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
実施例２、ステップ１０のＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド（２．０ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．２４ｇ）および酢酸カリウム（１．５３ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液に窒素流を１５分間通した。次に、触媒［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（１８１ｍｇ）を加え、窒素下、混合物を６５℃に一晩加温した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルとヘキサン類（１：１、１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および氷（５０ｇ）に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチルとヘキサン類（１：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：３から１：２）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１５（１Ｈ，ｂｓ）、７．７８（２Ｈ，ｄ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）、４．３１〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．４８（９Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．１１（１Ｈ，ｍ）、０．８７〜０．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
ステップ４：１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
ステップ３のボロネート（１５０ｍｇ）、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６５ｍｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に窒素流を１５分間通し、［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（１２ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷（１０ｇ）と１．０Ｎ塩酸（１５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル中５０％酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸（１：１：１％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いてスイッシュすることにより標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１６（１Ｈ，ｂｓ）、７．６９（２Ｈ，ｄ）、７．６１（２Ｈ，ｄ）、７．５３（２Ｈ，ｄ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、４．３３〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．０２〜１．０９（１Ｈ，ｍ）、０．８７〜０．９５（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５３２．４（Ｍ＋１）＋。
【実施例４】
【０１８９】
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０１９０】
【化２５】
2007502781.tif 000025
【０１９１】
ステップ１：（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−［（１Ｚ）−２，２−ジフルオロエチリデン］−４−メチルペンタン−２−アミンの調製
ベンゼン中、（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミン（実施例４、ステップ１、８．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（５．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークトラップを付けて一晩還流した。溶媒を減圧留去した。残渣を、ショートシリカカラムを通し、ヘキサン類：酢酸エチル（１０：１）で溶出して、標題化合物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．７２（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｄｔ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜０．７８（ｍ，１５Ｈ）、０．０６（ｓ，３Ｈ）、０．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
ステップ２：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中２．５Ｍ、１．４３ｍＬ）を、１，４−ジブロモベンゼン（８８４ｍｇ）の−７０℃ＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。次に（２Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２−ジフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（１．０ｇ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液を、滴下により加え、混合物を１．５時間撹拌した。次いでこれを、激しく撹拌しながら塩化アンモニウムの氷冷飽和溶液に徐々に注いだ。３部分の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、これを溶出液としてヘキサン類と酢酸エチルの勾配（９０：１０から７５：２５）を用いるＳｉＯ２により精製して標題化合物を得た。上記の化合物（２００ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ＨＦ−ピリジン（４０μＭ）を滴下により加え、混合物を１６時間反応させた。これを、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて激しく振った。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、これを溶出液としてヘキサン類と酢酸エチル（８０：２０から６０：４０）の勾配を用いるＳｉＯ２により精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．６（２Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、６．０（１Ｈ，ｄｔ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｔ）、３．５〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．３〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、１．６〜１．７（１Ｈ，ｍ）、１．３〜１．４（１Ｈ，ｍ）、１．２〜１．３（１Ｈ，ｍ）、０．９（３Ｈ，ｄ）、０．８（３Ｈ，ｄ）。
【０１９３】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンの調製
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（５．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中０．４０Ｍ；下記の注を参照）の懸濁液を０℃に冷却し、ステップ２のアルコール（２５０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（３．７ｍＬ）溶液を滴下により加えた。混合物を０〜５℃で３．５時間撹拌した。この時間後、２．０ｍＬの該酸化剤を加えた。１．５時間後、これを、激しく撹拌しながらＮａ２ＨＰＯ４緩衝液（１０ｍＬ中０．４ｇ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせて、水とブライン（１：１）で、また希釈ＮａＨＳＯ３水とブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固して残渣を得、これを次のステップにさらに精製することなく用いた。
注：酸化剤（Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９（１９９８）５３２３〜５３２６頁に記載されたとおりであるが、ＨＰＬＣグレードのＣＨ３ＣＮ（０．５％水を含有する）を用いて調製し、水を加えなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．４（２Ｈ，ｄ）、６．０５（１Ｈ，ｄｔ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｔ）、２．７〜３．０（広幅  ｍ，ＮＨ／ＯＨ）、１．８５〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．５（２Ｈ，ｔ）、０．９５（３Ｈ，ｄ）、０．９（３Ｈ，ｄ）。
【０１９４】
ステップ４：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド
ステップ３の酸（２５８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３３７ｍｇ）、塩酸１−アミノシクロプロパンカルボニトリル（１７５ｍｇ）を加えた。撹拌１分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ）を滴下により加え、混合物を１６時間撹拌した。これを、飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ヘキサン類と酢酸エチル（８０：２０から５０：５０）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．４（２Ｈ，ｄ）、６．０５（１Ｈ，ｄｔ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．３（１Ｈ，ｍ）、２．４〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、１．８〜１．９（１Ｈ，ｍ）、１．４〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．１（２Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｔ）。
【０１９５】
ステップ５：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ４の臭化アリール（５．２３ｇ）およびビス（ピナコレート）ジボロン（３．８ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３．７ｇ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３０９ｍｇ）を加えた。窒素流を懸濁液に１分間通した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。これを室温に冷却し、分液ロートに移した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、さらに水層を２部分の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を、シリカゲル（８０：２０から５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望のボロネートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１５（ｂｓ，ＮＨ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、６．０２（１Ｈ，ｄｔ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｑ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．５０（１６Ｈ，ｍ）、０．８５〜１．０５（８Ｈ，ｍ）。
【０１９６】
ステップ６：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
マイクロ波用の封管可能なチューブ中、ステップ５のアリールボロネート（２２０ｍｇ）、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例３、ステップ２、７０ｍｇ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６５ｍＬ）ＤＭＦ（４．５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１１ｍｇ）から作製された懸濁液に窒素流を１分間通した。次にこの混合物を、５００秒間（固定保持時間：ＯＦＦ）のマイクロ波（ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ）中、１２０℃で（高吸収レベル）加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム液に注いだ。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により残った残渣を、ヘキサン類と酢酸エチル（９０：１０から３０：７０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の勾配を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１３（ｂｓ，ＮＨ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）、７．６２（２Ｈ，ｄ）、７．５１（４Ｈ，ｍ）、６．０９（１Ｈ，ｔｄ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．００（２Ｈ，ｍ）、０．９４（６Ｈ，ｍ）。
【実施例５】
【０１９７】
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド
【０１９８】
【化２６】
2007502781.tif 000026
【０１９９】
標題化合物は、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドおよび実施例４に記載されている１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミドから調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン  ｄ６）：δ８．２（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、６．２５〜６．０（ｍ，１Ｈ）、４．１〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．３４（ｍ，８Ｈ）、１．２８〜１．２（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ（Ｍ＋１）：５１４
【実施例６】
【０２００】
１−［２−［４−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル］−４−チアゾリル］−シクロプロパンカルボン酸
【０２０１】
【化２７】
2007502781.tif 000027
【０２０２】
ステップ１：エチル（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート
アセトニトリル（５６ｍＬ）中、エチル（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート（１０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１４．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、亜硝酸イソアミル（１０．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温に温めて一晩撹拌してから、濃縮し、１：２の酢酸エチル：ヘキサン類で懸濁し、ろ過した。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製によって標題化合物を得た。
【０２０３】
ステップ２：エチル１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ分散物（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に次いでジブロモエタン（０．３８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。さらに当量の各ＮａＨとジブロモエタンを加え、混合物を５５℃で２時間撹拌して冷却した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製によって標題化合物を得た。
【０２０４】
ステップ３：エチル１−［２−［４−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル］−４−チアゾリル］−シクロプロパンカルボキシレート
エチル１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（実施例３、ステップ３、２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６３ｍＬ）を、窒素流により１０分間脱気してから、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製によって標題化合物を得た。
【０２０５】
ステップ４：１−［２−［４−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル］−４−チアゾリル］−シクロプロパンカルボン酸
エチル１−［２−［４−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル］−４−チアゾリル］−シクロプロパンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１０％酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン類＋１％酢酸）による精製によって標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン  ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５８５（ｄ，２Ｈ）、４．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，８Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５３８．９［Ｍ＋１］＋
【実施例７】
【０２０６】
１−［［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２−ジフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−シクロブタンカルボン酸
【０２０７】
【化２８】
2007502781.tif 000028
【０２０８】
ステップ１：メチル１−（３−ブロモベンジル）シクロブタンカルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、メチルシクロブタンカルボキシレート（６．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加える。３０分後、臭化３−ブロモベンジル（１３．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室温に温める。該混合物をエーテルと１Ｍ  ＨＣｌとの間に分配し、ＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製によって標題化合物を得た。
【０２０９】
ステップ２：メチル１−［［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２−ジフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−シクロブタンカルボキシレート
ステップ１の臭化物を用いて、標題化合物を、実施例４、ステップ６に記載されたとおり調製した。
【０２１０】
ステップ３：４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２−ジフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−シクロブタンカルボン酸
ステップ２のメチルエステルを、実施例６、ステップ４に記載されたとおり加水分解して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン  ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．０９（ｄｔ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，３Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，８Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，６Ｈ）
【実施例８】
【０２１１】
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−プロパン酸
【０２１２】
【化２９】
2007502781.tif 000029
【０２１３】
ステップ１：３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
イソ酪酸エチル（２．３２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の−７８℃ＬｉＨＭＤＳ（２０ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）に加えた。混合物を６０分間反応させ、臭化４−ブロモベンジル（６．２５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として加えた。この混合物を−７８℃で１時間反応させてから０℃で２時間反応させた。混合物を氷と１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をろ過した。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱してから、室温に冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物をｉ−ＰｒＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を氷で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により残った残渣を、ヘキサン類中で粉砕して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．６５〜１０．７５（１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．３５〜７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．１〜７．２（２Ｈ，ｄ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、１．１５〜１．２（６Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
ステップ２：４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−プロパン酸
実施例３、ステップ３のボロネート（２４９ｍｇ）、３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１５３ｍｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８００μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素流を１５分間通した。次に、触媒［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（５０ｍｇ）を加え、この混合物を窒素下、８０℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷（１０ｇ）、水（２０ｍＬ）、希釈塩酸（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に注いだ。次いでこれを、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸（１：２：０．０１）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．２（１Ｈ，ｂｓ）、７．７（２Ｈ，ｄ）、７．５〜７（４Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．６（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｂｓ）、２．７５〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、１．４〜１．５（６Ｈ，ｍ）、１．３〜１．４（１Ｈ，ｍ）、１．２（６Ｈ，ｓ）、０．９〜１．１５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５４８．２（Ｍ＋１）＋
【実施例９】
【０２１５】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【０２１６】
【化３０】
2007502781.tif 000030
【０２１７】
標題化合物を、実施例３に記載されたとおり調製した。
ＭＳデータ：
【実施例１０】
【０２１８】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【０２１９】
【化３１】
2007502781.tif 000031
【０２２０】
ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
１８．４ｍＬの水酸化ナトリウム（水中５０％ｗ／ｗ）溶液中、３−ブロモフェニルアセトニトリル（１５．０ｇ）の室温溶液に、１−ブロモ−２−クロロエタン（９．５ｍＬ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５２２ｍｇ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、分配した。エーテル層を、水（１００ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジエチルエーテルとヘキサン類を用いるスイッシュにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６４（２Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
ステップ２：１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１の１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１２ｇ）の室温エチルアルコール（１００ｍＬ）溶液に、５０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（水中２５％ＮａＯＨｗ／ｗ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、氷と１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．８０（１Ｈ，ｂｓ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．４１（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．２８（２Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
ステップ３：１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例３、ステップ３のボロネート（１５０ｍｇ）、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６５ｍｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素流を１５分間通し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（１２ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷（１０ｇ）と１．０Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル中５０％酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸（１：３：１％から１：２：１％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いるスイッシュにより標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．７０（１Ｈ，ｂｓ）、８．１７（１Ｈ，ｂｓ）、７．７０〜７．７７（３Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．３５〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．２８〜１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．０７〜１．１１（１Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．９９（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５３２．４（Ｍ＋１）＋。
【実施例１１】
【０２２３】
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸
【０２２４】
【化３２】
2007502781.tif 000032
【０２２５】
ステップ１：メチル（４−ブロモフェニル）アセテート
塩化アセチル（１０ｍＬ）を、−７８℃でメタノール（１００ｍＬ）に加え３０分間撹拌し、次いで４−ブロモフェニル酢酸を添加した。次にこの混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。溶媒の留去により残った残渣を、ジエチルエーテルに溶解した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５２（２Ｈ，ｄ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０２２６】
ステップ２：メチル２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート
ジイソプロピルアミン（３．９ｍＬ）の０℃ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（１１．１ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。これを−７８℃に冷却し、ステップ１のエステル（５．８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。この混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（６．３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下により加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、徐々に室温に温めて１時間撹拌した。反応混合物を氷（５０ｇ）と飽和塩化アンモニウム水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、溶出液としてヘキサン類中の酢酸エチル（２０分間２％から１５％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｄ）、３．８１（１Ｈ，ｑ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｄ）。
【０２２７】
ステップ３：２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸
ステップ２のメチル２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（２．０ｇ）の０℃ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、１６．５ｍＬの水酸化リチウム（１．０Ｎ）溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を氷と１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５２（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、３．８０（１Ｈ，ｑ）、１．４５（３Ｈ，ｄ）。
【０２２８】
ステップ４：４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸
実施例３、ステップ３のボロネート（１３７ｍｇ）、ステップ３の２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（６２ｍｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３５０μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素流を１５分間通し、次いで［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（１１ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷（１０ｇ）と１．０Ｎ塩酸（１５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル中５０％酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸（１：３：１％から１：１：１％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いるスイッシュにより標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．８０（１Ｈ，ｂｓ）、８．１６（１Ｈ，ｂｓ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）、７．６８（２Ｈ，ｄ）、７．５８（２Ｈ，ｄ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、４．３６〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｑ）、３．５０〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．５２（３Ｈ，ｄ）、１．４２〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．０６〜１．１１（１Ｈ，ｍ）、０．８９〜０．９７（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：５１８．４（Ｍ−１）＋。
【実施例１２】
【０２２９】
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸
【０２３０】
【化３３】
2007502781.tif 000033
【０２３１】
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸
ジイソプロピルアミン（１．５２ｍＬ）の０℃ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（４．３ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。これを−７８℃に冷却し、実施例１１、ステップ２のメチル２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（２．４ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を徐々に加えた。この混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（２．５ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下により加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、徐々に室温に温めて１時間撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲは、５０％変換を示した。反応混合物を０℃に冷却し、２０ｍＬのカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下により加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温めて１時間撹拌した。反応混合物を氷（５０ｇ）と飽和塩化アンモニウム水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣が得られ、これをＴＨＦ（３０ｍＬ）とメチルアルコール（１５ｍＬ）で希釈した。溶液を０℃に冷却し、２０ｍＬの水酸化リチウム（１．０Ｎ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を氷と１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジエチルエーテルとヘキサン類を用いるスイッシュにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）１０．８５（１Ｈ，ｂｓ）、７．５３（２Ｈ，ｄ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）。
【０２３２】
ステップ２：４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸
実施例３、ステップ３のボロネート（１６０ｍｇ）、ステップ１の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（７７ｍｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素流を１５分間通し、次いで［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（１３ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷（１０ｇ）と１．０Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル中５０％酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸（１：３：１％から１：１：１％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いるスイッシュにより標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）１０．８０（１Ｈ，ｂｓ）、８．１７（１Ｈ，ｂｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、４．３６〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｓ）、１．４２〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．０６〜１．１１（１Ｈ，ｍ）、０．９０〜０．９７（１Ｈ，ｍ）；ロイシンＮＨなし。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５３４．２（Ｍ＋１）＋。
【実施例１３】
【０２３３】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパン酢酸
【０２３４】
【化３４】
2007502781.tif 000034
【０２３５】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロパンメタノール
１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１．２ｇ）の−１０℃１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）とクロロギ酸イソブチル（０．７７８ｍＬ）とを連続的して加えた。０．５時間後、混合物をろ過し、ろ液を−３０℃に冷却した。水（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．１８５ｇ）を加え、この混合物を１時間反応させた。次にこれを室温に温め、水（１００ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注いだ。これを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン類中で粉砕して、次のステップに使用するのに十分な純度の残渣を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、４．７〜４．８（１Ｈ，ＯＨ）、３．６５（２Ｈ，ｂｓ）、０．７５〜０．９５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
ステップ２：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロパンメタノール（０．２２５ｇ）の−７８℃ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６３ｍＬ）に次いで塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間、０℃で１時間反応させた。これを、氷と１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（０．１４７ｇ）を加えた。混合物を、７０℃で２時間加熱してから、室温に冷却した。これを水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：５）で溶出するシリカゲルのショートベッドを通して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５〜７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．３５〜７．４（２Ｈ，ｄ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、０．９５〜１．０５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
ステップ３：［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］酢酸
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（０．５９ｇ）の水（０．５ｍＬ）とＫＯＨ（０．５６６ｇ）とを含有するエタノール（４ｍＬ）溶液を、１１０℃で１６時間加熱した。エタノールの大部分を減圧留去し、残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をｐＨ４〜５の酸性にしてから、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をそのまま、次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．４（２Ｈ，ｄ）、７．２５〜７．３（２Ｈ，ｄ）、２．６（２Ｈ，ｓ）、０．８５〜０．９５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
ステップ４：１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパン酢酸
実施例３、ステップ３のボロネート（０．２４９ｇ）、［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］酢酸（０．１５３ｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８００μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素流を１５分間通した。次いで触媒［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（５０ｍｇ）を加え、この混合物を窒素下、８０℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷（１０ｇ）、水（２０ｍＬ）、希塩酸（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に注いだ。次にこれを、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸（２：３：０．０１）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテル中粉砕することにより標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１５（１Ｈ，ＮＨ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、７．６（２Ｈ，ｄ）、７．５（２Ｈ，ｄ）、７．４（２Ｈ，ｄ）、４．３〜４．４（１Ｈ，ｍ）、３．５（１Ｈ，ｍ）、３．８〜３．９（１Ｈ，ＮＨ）、２．５５（２Ｈ，ｓ）、１．３５〜１．５（６Ｈ，ｍ）、０．８〜１．３５（８Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５４６．０（Ｍ＋１）＋
【実施例１４】
【０２３９】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【０２４０】
【化３５】
2007502781.tif 000035
【０２４１】
標題化合物を実施例３に記載されたとおり調製した。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５１４．２（Ｍ＋１）＋。
【実施例１５】
【０２４２】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【０２４３】
【化３６】
2007502781.tif 000036
【０２４４】
標題化合物を実施例３に記載されたとおり調製した。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５００．２（Ｍ＋１）＋。
【実施例１６】
【０２４５】
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸の合成
【０２４６】
【化３７】
2007502781.tif 000037
【０２４７】
実施例３、ステップ３のボロネート（０．２４９ｇ）、４−ブロモフェニル酢酸（０．１５１ｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８００μＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素流を１５分間通した。次いで触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（５０ｍｇ）を加え、この混合物を窒素下、８０℃に３時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷（１０ｇ）、水（２０ｍＬ）、希塩酸（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に注いだ。次にこれを、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸（１：１：０．０１）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いるスイッシュにより標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．５〜１１（１Ｈ，ＣＯＯＨ）、８．２（１Ｈ，ｂｓ）、７．７〜７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．６５〜７．０（２Ｈ，ｄ）、７．５５〜７．６（２Ｈ，ｄ）、７．４〜７．４５（２Ｈ，ｄ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７〜３．７５（２Ｈ，ｓ）、３．５〜３．６（１Ｈ，ｍ）、１．９〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．４〜１．５５（６Ｈ，ｍ）、１．３〜１．４（２Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．１（１Ｈ，ｍ）、０．８５〜１．０（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５０６．２（Ｍ＋１）＋
【実施例１７】
【０２４８】
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成    
【化３８】
2007502781.tif 000038
【０２４９】
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸の調製
４−ブロモフェニル酢酸（６０ｇ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（６０．５ｍＬ）およびヨードメタン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液に、−２０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  ＴＨＦ（５８６ｍＬ）を３０分かけて滴下により加えた。反応混合物を、−２０℃で２時間撹拌し、２時間かけて室温に温め、最後に室温で２時間撹拌した。一定分量のＮＭＲは、５０％変換を示した。これを−２０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  ＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。この混合物を、２時間かけて室温に温め、室温で一晩熟成させた。一定分量のＮＭＲは、７５％変換を示した。反応混合物を、氷と６Ｎ  ＨＣｌ（１９０ｍＬ）に注ぎ、分配し、エーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して標題化合物を得た。ＮＭＲは、約２０％の４−ブロモフェニル酢酸を示した。これはそのままステップ２に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物）（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５２（２Ｈ，ｄ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、３．７９（１Ｈ，ｑ）、１．４６（３Ｈ，ｄ）。
出発物質のピークは記載していない。
【０２５０】
ステップ２：（１Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエートの調製
ステップ１の２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（６０．８ｇ）のトルエン（９２５ｍＬ）溶液に２１℃で、塩化オキサリル（２８ｍＬ）に次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３０μＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（８６ｍＬ）を、２０分かけて滴下により加えた。添加時の温度は１５℃まで上昇し、バッチを室温で２時間熟成させた。これを−７８℃に冷却し、（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（３７ｍＬ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液を滴下により加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、０℃まで温めて一晩撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌しながら氷と水（７００ｍＬ）に注いだ。次にこれを分配し、トルエン（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１０％ＨＣｌ（７００ｍＬ）、（１：１）水／ブライン（７００ｍＬ）、５０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（７００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：９９から１０：９０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物）（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５４（２Ｈ，ｄ）、７．３４（２Ｈ，ｄ）、５．０４（１Ｈ，ｑ）、４．１２〜４．０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．８６（１Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ）、１．４１（３Ｈ，ｄ）、１．１６（３Ｈ，ｔ）。
【０２５１】
ステップ３：（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸の調製
ステップ２の（１Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（４３．８ｇ）のＭｅＯＨ（４４０ｍＬ）溶液に、０℃で３０％過酸化水素（３７ｍＬ）を滴下し、次に内温を５℃以下に保ちながら、４Ｎ水酸化リチウム（３７ｍＬ）を徐々に添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷と６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを約１に調製した。亜硫酸ナトリウム水（２Ｍ、１７０ｍＬ）を、激しく撹拌して内温を２０℃以下に保ちながら滴下により加えた。６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約４に調製した。トルエン（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水洗（３×７００ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン類を用いるスイッシュにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物）（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．８１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（２Ｈ，ｄ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、３．７９（１Ｈ，ｑ）、１．４６（３Ｈ，ｄ）。
【０２５２】
ステップ４：（１Ｒ）−１−フェニルエタナミニウム（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエートの調製
ステップ３の（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（２０ｇ）の２−プロパノール（３５０ｍＬ）と水（１８ｍＬ）溶液に、２１℃で（Ｒ）−（＋）−アルファ−メチルベンジルアミン（１１．２３ｍＬ）の１４ｍＬ  ２−プロパノール溶液を一度に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、７７℃に加熱してから沈殿全てを溶解させた。混合物を室温にゆっくりと冷却し、一晩放置して塩を沈殿させた。これをろ過し、２−プロパノール（２×３５ｍＬ）で洗浄し、真空して標題化合物を得た。母液を、１７０ｍＬの溶媒に濃縮し、７７℃に加熱して全ての沈殿を溶解した。この混合物をゆっくりと室温に冷却し、一晩放置してこの塩を沈殿させた。これをろ過し、２−プロパノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥してさらに標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物）（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ６．６５〜６．６０（５Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ）、６．４８（２Ｈ，ｄ）、３．６０（１Ｈ，ｑ）、２．７６（１Ｈ，ｑ）、０．８０（３Ｈ，ｄ）、０．６１（３Ｈ，ｄ）。
【０２５３】
ステップ５：（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸の調製
０℃の水（１Ｌ）中、ステップ４の（１Ｒ）−１−フェニルエタナミニウム（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（１１ｇ）の懸濁液に、内温を５℃以下に保ちながら、水酸化ナトリウム（１Ｎ、４７ｍＬ）を滴下により加えた。水層を、酢酸イソプロピル（２×９００ｍＬ）で洗浄した。水層を、再度０℃に冷却し、ＩＮ  ＨＣｌ（約５２ｍＬ）で処理してｐＨを４に調整した。これを酢酸イソプロピル（２×９００ｍＬ）で抽出して、有機層を、水（２×９００ｍＬ）とブライン（１Ｌ）で洗浄した。これを乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物）（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．８４（１Ｈ，ｂｓ）、７．５３（２Ｈ，ｄ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、３．７９（１Ｈ，ｑ）、１．４６（３Ｈ，ｄ）。
【０２５４】
ステップ６：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（４００ｍｇ）およびステップ５の（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム（２．８ｍＬ）を加えた。この混合物を、１０分間窒素により泡立たせ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（３３ｍｇ）を加えた。この混合物を１０分間窒素により再度泡立たせた。反応混合物を、８０℃で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加してｐＨを４に調整した。これを、ＥｔＯＡｃ（１×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×８０ｍＬ）に次いで飽和ＮａＣｌ液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類（１：３（５００ｍＬ）、次いで酢酸エチル中１％エタノール）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物）（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１０．７５（１Ｈ，ｂｓ）８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、４．４０〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｑ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．３４（１０Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．１８（１Ｈ，ｍ）、１．０８〜１．０６（１Ｈ，ｍ）、０．９９〜０．９（１Ｈ，ｍ）
旋光度＝＋７２．５（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【０２５５】
製薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、１００ｍｇのＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル）−Ｌ−ロイシンアミドを、十分に微粉砕の乳糖により製剤化して、サイズ０の硬質カプセルに充填するために全量５８０〜５９０ｍｇを用意する。
【０２５６】
本明細書に開示された化合物を、先に開示された化合物に関連する増強された薬理学的プロフィルを有する。
【０２５７】
カテプシンＫアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。次いで各希釈液から２μＬのＤＭＳＯを、アッセイ緩衝液中、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）および２５μＬのヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間温置した。２５μＬのアッセイ緩衝液中、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基（ＡＭＣ）の加水分解に次いで、１０分間分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
【０２５８】
カテプシンＬアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。次いで各希釈液から２μＬのＤＭＳＯを、アッセイ緩衝液中、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）および２５μＬのヒトカテプシンＬ（０．５ｎＭ）に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間温置した。２５μＬのアッセイ緩衝液中、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基（ＡＭＣ）の加水分解に次いで、１０分間分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
【０２５９】
カテプシンＢアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。次いで各希釈液から２μＬのＤＭＳＯを、アッセイ緩衝液中、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）および２５μＬのヒトカテプシンＢ（４．０ｎＭ）に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間温置した。２５μＬのアッセイ緩衝液中、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基（ＡＭＣ）の加水分解に次いで、１０分間分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
【０２６０】
カテプシンＳアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。次いで各希釈液から２μＬのＤＭＳＯを、アッセイ緩衝液中、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）および２５μＬのヒトカテプシンＳ（２０ｎＭ）に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間温置した。２５μＬのアッセイ緩衝液中、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基（ＡＭＣ）の加水分解に次いで、１０分間分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
【国際調査報告】
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