(57)【要約】  本発明は、対象の筋機能を増進するために、式(A)の成長ホルモン放出因子類似体、X-GRFペプチド、および医薬品に許容できるこれらの塩を使用する方法を提供する。また、本明細書における開示は、対応する方法、パッケージおよび組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の筋機能を増進する方法であって、前記対象に
(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグ、ならびに
(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物
からなる群から選択される薬剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記GHセクレタゴーグが、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記GRF類似体が、下記式AのGRF類似体である、請求項2に記載の方法。
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【請求項４】
Xが、
【化１Ａ】
2007509079.tif 000020
【化１Ｂ】
2007509079.tif 000021
【化１Ｃ】
2007509079.tif 000022
からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
A30が、
(a)結合、
(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、ならびに
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(b)のアミノ酸配列
からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
前記GRFペプチドが、
(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(a)のポリペプチド
からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
前記GRF類似体が、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である、請求項2に記載の方法。
【請求項８】
前記筋機能が、
(a)筋強度、
(b)筋持久性、ならびに
(c)(a)および(b)の両方
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記筋機能が、筋強度である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記筋強度が、末梢筋強度である、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記筋機能が、筋持久性である、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
前記増進が、
(a)呼吸不快感、
(b)脚部不快感、ならびに
(c)(a)および(b)の両方
からなる群から選択されるパラメータの減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記増進が、前記対象の除脂肪体重の増加をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記増進が、前記対象の脂肪量の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が消耗症に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記消耗症が、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全、うっ血性心不全、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、癌、栄養失調、脆弱化、不動化対麻痺および脊髄障害からなる群から選択される状態を伴う、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が重篤な消耗症に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が20以下の体格指数を有する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が理想体重の90%未満の体重を有する、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が雄であり、かつ前記対象が16以下の除脂肪量指数を有する、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が雌であり、かつ前記対象が15以下の除脂肪量指数を有する、請求項17に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬剤が、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内、肺内、非経口、直腸内および局所からなる群から選択される経路により投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
前記GHセクレタゴーグが、約0.0001mgから約4mgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
前記GHセクレタゴーグが、約1mgおよび約2mgからなる群から選択される用量で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
対象の筋機能を増進することを目的とする、
(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグ、ならびに
(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物
からなる群から選択される薬剤の使用。
【請求項２６】
前記GHセクレタゴーグが、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される、請求項25に記載の使用。
【請求項２７】
前記GRF類似体が、下記式AのGRF類似体である、請求項26に記載の使用。
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【請求項２８】
Xが、
【化２Ａ】
2007509079.tif 000023
【化２Ｂ】
2007509079.tif 000024
【化２Ｃ】
2007509079.tif 000025
からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。
【請求項２９】
A30が、
(a)結合、
(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、ならびに
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(b)のアミノ酸配列
からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。
【請求項３０】
前記GRFペプチドが、
(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(a)のポリペプチド
からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。
【請求項３１】
前記GRF類似体が、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である、請求項26に記載の使用。
【請求項３２】
前記筋機能が、
(a)筋強度、
(b)筋持久性、ならびに
(c)(a)および(b)の両方
からなる群から選択される、請求項25に記載の使用。
【請求項３３】
前記筋機能が、筋強度である、請求項32に記載の使用。
【請求項３４】
前記筋強度が、末梢筋強度である、請求項33に記載の使用。
【請求項３５】
前記筋機能が、筋持久性である、請求項32に記載の使用。
【請求項３６】
前記増進が、
(a)呼吸不快感、
(b)脚部不快感、ならびに
(c)(a)および(b)の両方
からなる群から選択されるパラメータの減少をもたらす、請求項25に記載の使用。
【請求項３７】
前記増進が、前記対象の除脂肪体重の増加をもたらす、請求項25に記載の使用。
【請求項３８】
前記増進が、前記対象の脂肪量の減少をもたらす、請求項25に記載の使用。
【請求項３９】
前記対象が消耗症に罹患している、請求項25に記載の使用。
【請求項４０】
前記消耗症が、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全、うっ血性心不全、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、癌、栄養失調、脆弱化、不動化対麻痺および脊髄障害からなる群から選択される状態を伴う、請求項39に記載の使用。
【請求項４１】
前記対象が重篤な消耗症に罹患している、請求項25に記載の使用。
【請求項４２】
前記対象が20以下の体格指数を有する、請求項41に記載の使用。
【請求項４３】
前記対象が理想体重の90%未満の体重を有する、請求項41に記載の使用。
【請求項４４】
前記対象が雄であり、かつ前記対象が16以下の除脂肪量指数を有する、請求項41に記載の使用。
【請求項４５】
前記対象が雌であり、かつ前記対象が15以下の除脂肪量指数を有する、請求項41に記載の使用。
【請求項４６】
前記薬剤が、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内、肺内、非経口、直腸内および局所からなる群から選択される投与経路に適合する、請求項25に記載の使用。
【請求項４７】
前記GHセクレタゴーグが、約0.0001mgから約4mgの用量での投与に適合する、請求項25に記載の使用。
【請求項４８】
前記GHセクレタゴーグが、約1mgおよび約2mgからなる群から選択される用量での投与に適合する、請求項25に記載の使用。
【請求項４９】
対象の筋機能を増進するための医薬品の製造を目的とする、
(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグ、ならびに
(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物
からなる群から選択される薬剤の使用。
【請求項５０】
(i)(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグ、ならびに
(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物
からなる群から選択される薬剤、ならびに
(ii)対象の筋機能を増進するための説明書
を含むパッケージ。
【請求項５１】
前記GHセクレタゴーグが、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項５２】
前記GRF類似体が、下記式AのGRF類似体である、請求項51に記載のパッケージ。
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【請求項５３】
Xが、
【化３Ａ】
2007509079.tif 000026
【化３Ｂ】
2007509079.tif 000027
【化３Ｃ】
2007509079.tif 000028
からなる群から選択される、請求項52に記載のパッケージ。
【請求項５４】
A30が、
(a)結合、
(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、ならびに
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(b)のアミノ酸配列
からなる群から選択される、請求項52に記載のパッケージ。
【請求項５５】
前記GRFペプチドが、
(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(a)のポリペプチド
からなる群から選択される、請求項52に記載のパッケージ。
【請求項５６】
前記GRF類似体が、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である、請求項51に記載のパッケージ。
【請求項５７】
前記筋機能が、
(a)筋強度、
(b)筋持久性、ならびに
(c)(a)および(b)の両方
からなる群から選択される、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項５８】
前記筋機能が、筋強度である、請求項57に記載のパッケージ。
【請求項５９】
前記筋強度が、末梢筋強度である、請求項58に記載のパッケージ。
【請求項６０】
前記筋機能が、筋持久性である、請求項57に記載のパッケージ。
【請求項６１】
前記増進が、
(a)呼吸不快感、
(b)脚部不快感、ならびに
(c)(a)および(b)の両方
からなる群から選択されるパラメータの減少をもたらす、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項６２】
前記増進が、前記対象の除脂肪体重の増加をもたらす、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項６３】
前記増進が、前記対象の脂肪量の減少をもたらす、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項６４】
前記対象が消耗症に罹患している、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項６５】
前記消耗症が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎不全、うっ血性心不全、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、癌、栄養失調、脆弱化、不動化対麻痺および脊髄障害からなる群から選択される状態を伴う、請求項64に記載のパッケージ。
【請求項６６】
前記対象が重篤な消耗症に罹患している、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項６７】
前記対象が20以下の体格指数を有する、請求項66に記載のパッケージ。
【請求項６８】
前記対象が理想体重の90%未満の体重を有する、請求項66に記載のパッケージ。
【請求項６９】
前記対象が雄であり、かつ前記対象が16以下の除脂肪量指数を有する、請求項66に記載のパッケージ。
【請求項７０】
前記対象が雌であり、かつ前記対象が15以下の除脂肪量指数を有する、請求項66に記載のパッケージ。
【請求項７１】
前記薬剤が、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内、肺内、非経口、直腸内および局所からなる群から選択される投与経路に適合する、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項７２】
前記GHセクレタゴーグが、約0.0001mgから約4mgの用量での投与に適合する、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項７３】
前記GHセクレタゴーグが、約1mgおよび約2mgからなる群から選択される用量での投与に適合する、請求項50に記載のパッケージ。
【請求項７４】
対象の筋機能を増進するための組成物であって、
(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグ、および
(b)医薬品に許容できる担体
を含む組成物。
【請求項７５】
前記GHセクレタゴーグが、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される、請求項74に記載の組成物。
【請求項７６】
前記GRF類似体が、下記式AのGRF類似体である、請求項75に記載の組成物。
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【請求項７７】
Xが、
【化４Ａ】
2007509079.tif 000029
【化４Ｂ】
2007509079.tif 000030
【化４Ｃ】
2007509079.tif 000031
からなる群から選択される、請求項76に記載の組成物。
【請求項７８】
A30が、
(a)結合、
(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、ならびに
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(b)のアミノ酸配列
からなる群から選択される、請求項76に記載の組成物。
【請求項７９】
前記GRFペプチドが、
(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する前記(a)のポリペプチド
からなる群から選択される、請求項76に記載の組成物。
【請求項８０】
前記GRF類似体が、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である、請求項75に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、GH放出因子(GRF)およびこれらの類似体などの成長ホルモン(GH)セクレタゴーグ、ならびにこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
消耗症は、種々の疾患を伴う重篤な臨床状態である。一般に、この状態は、除脂肪体重の減少を伴う一方で、脂肪量は減少、増加または安定を維持することがある、故意でないある程度の体重減少を特徴とする。これらの患者において、筋消耗は、根底にある疾患の重篤度とは無関係に、予後不良および期待生存率の低さを頻繁に伴う。
【０００３】
消耗症タイプの状態の例は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。COPDは、慢性気管支炎および肺気腫による進行性気道閉塞を特徴とする。体重減少および筋消耗は、これらの患者において機能能力および死亡率の独立予測因子である(Schols他、1998年)。したがって、筋量増加および筋機能を促進するためにタンパク同化処置が考慮されてきた。栄養充足(Ferreira他、2000年)、タンパク同化ステロイド(Weisberg他、2002年; Ferreira他、1998年)ならびに成長ホルモンの短期間(3週間)投与(Burdet他、1997年)は、特に筋機能に関して、ある程度の成果を挙げている。肺疾患(肺気腫、慢性気管支炎)は大いに注目されているが、COPDが2つの主要素、肺および末梢(筋量)、を含意する、多要素疾患であることは、ここ数年、臨床的にますます現実味を帯びている。これら2つの要素の展開は、パラレルではない。いくつかのプロスペクティブおよびレトロスペクティブな試験は、故意でない体重減少または除脂肪体重の減少は死亡率の独立予測因子であり、かつ持久性運動能力の低下、生活の質の悪化および医療費利用の増加を伴うことを明白に示している。
【０００４】
成長ホルモン(GH)は、タンパク同化効果を有しかつ加齢とともに分泌が減少するところから、いくつかの臨床状態における筋量および筋機能の増加を目的とする数多くの臨床試験の課題とされてきた。成長ホルモン補充療法による患者の筋量および筋機能の改善を目的とする臨床試験の大部分は、組換えヒトGH(rhGH)を用いて行われており、健常ボランティアにおいても特別な患者集団においても、非常に高頻度で除脂肪体重の増加をもたらしている。しかし、体組成におけるこれらの変化は、所望の臨床結果である筋機能においては非常に一貫性のない変化をもたらす。これに関連して、Zachwieja他(1999年)は、筋強度の増加とはまれにしか関連しなかった、除脂肪体重において一貫した増加を示している、健常高齢ボランティアで行われた一連の研究を再調査した。COPD患者において、組換え成長ホルモンを用いて2つの研究が行われている。これらはどちらも、除脂肪体重の有意な増加をもたらすが、その一方の研究(Pape他、1991年)は、機能向上を、最大吸気圧(PImax)の向上という形態でのみ、報告しており、これに対して他方(Burdet他、1997年)は、PImax、握力または運動能力におけるいかなる変化をも示すことはできなかった。
【０００５】
消耗症を伴う他の状態はHIV感染症またはAIDSである。これら特定の状態において、組換えGHの投与は、体組成および運動能力のどちらにもポジティブな効果を示している(Schambelan他、1996年)。
【非特許文献１】Zachwieja et al. Phys Ther. 1999; 79 (1): 76-82.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、科学文献から、様々な程度の消耗症の患者におけるGH補充療法は、ほとんどの場合、筋量が増加する方向への体組成の重要な変化をもたらすが、筋機能および臨床状態に関しては種々の結果をもたらすことが明らかである。タンパク同化療法の機能面での結果のばらつきは、悪液質または消耗症に罹患している患者に対する療法の成功にとって重大である。したがって、消耗症患者において、筋量ばかりでなく筋機能をも回復させることができる療法の必要性は、非常に大きい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
［発明の要旨］
本発明は、GHセクレタゴーグ(例えば、GRFおよびこれらの類似体)およびこれらの使用に関する。
【０００８】
第一の側面において、本発明は対象の筋機能を増進する方法を提供し、前記方法は、前記対象に、(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグ、ならびに(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物から成る群から選択された薬剤を投与することを含む。一実施形態において、GHセクレタゴーグは、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される。もう1つの実施形態において、前記GRF類似体は、下記のGRF類似体である：
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分（rigidifying moiety）を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【０００９】
さらに他の実施形態において、Xは、
【００１０】
【化１Ａ】
2007509079.tif 000002
【化１Ｂ】
2007509079.tif 000003
【化１Ｃ】
2007509079.tif 000004
【００１１】
からなる群から選択される。
【００１２】
さらに他の実施形態において、A30は、(a)結合、(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(b)のアミノ酸配列からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、GRFペプチドは、(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(a)のポリペプチドからなる群から選択される。実施形態において、GRF類似体は、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である。
【００１３】
他の側面において、本発明は、筋機能が、(a)筋強度、(b)筋持久性、ならびに(c)(a)および(b)の両方、からなる群から選択される、筋機能を増進するための方法をもまた提供する。一実施形態において、筋機能は筋強度であり、さらに他の実施形態において、筋強度は末梢筋強度である。他の実施形態において、筋機能は、筋持久性である。さらに他の実施形態において、筋機能の増進は、(a)呼吸不快感、(b)脚部不快感、ならびに(c)(a)および(b)の両方、からなる群から選択されるパラメータの減少をもたらす。さらに他の実施形態において、増進は、対象の除脂肪体重の増加および/または対象の脂肪量の減少をもたらす。他の実施形態において、対象は消耗症に、さらに他の実施形態において、対象は慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全、うっ血性心不全、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、癌、栄養失調、脆弱化、不動化対麻痺および脊髄障害からなる群から選択される状態を伴う消耗症に罹患している。さらに他の実施形態において、対象は重篤な消耗症に罹患している。一実施形態において、対象は20以下の体格指数および/または理想体重の90%未満の体重を有する。一実施形態において、対象は雄であり、かつ16以下の除脂肪量指数を有するか、または対象は雌であり、かつ15以下の除脂肪量指数を有する。実施形態において、薬剤は、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内、肺内、非経口、直腸内および局所からなる群から選択される経路により投与される。他の実施形態において、GHセクレタゴーグは、約0.0001mgから約4mg、さらに他の実施形態においては、約0.0001mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mg、さらに他の実施形態においては、約2mgの用量で投与される。
【００１４】
他の側面において、本発明は、対象の筋機能を増進するための、(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグならびに(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物からなる群から選択される薬剤の使用を提供する。一実施形態において、GHセクレタゴーグは、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される。他の実施形態において、前記GRF類似体は、下記式AのGR類似体である：
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【００１５】
さらに他の実施形態において、Xは、
【００１６】
【化２Ａ】
2007509079.tif 000005
【化２Ｂ】
2007509079.tif 000006
【化２Ｃ】
2007509079.tif 000007
【００１７】
からなる群から選択される。
【００１８】
さらに他の実施形態において、A30は、(a)結合、(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(b)のアミノ酸配列からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、GRFペプチドは、(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(a)のポリペプチドからなる群から選択される。実施形態において、GRF類似体は、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である。
【００１９】
さらに他の実施形態において、本発明は、筋機能が、(a)筋強度、(b)筋持久性、ならびに(c)(a)および(b)の両方、からなる群から選択される、筋機能を増進するための薬剤の使用をもまた提供する。一実施形態において、筋機能は筋強度であり、さらに他の実施形態において、筋強度は末梢筋強度である。他の実施形態において、筋機能は、筋持久性である。さらに他の実施形態において、筋機能の増進は、(a)呼吸不快感、(b)脚部不快感、ならびに(c)(a)および(b)の両方、からなる群から選択されるパラメータの減少をもたらす。さらに他の実施形態において、筋機能の増進は、対象の除脂肪体重の増加および/または対象の脂肪量の減少をもたらす。他の実施形態において、対象は消耗症に罹患しており、さらに他の実施形態において、消耗症は慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全、うっ血性心不全、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、癌、栄養失調、脆弱化、不動化対麻痺および脊髄障害からなる群から選択される状態を伴う。さらに他の実施形態において、対象は重篤な消耗症に罹患している。一実施形態において、対象は20以下の体格指数および/または理想体重の90%未満の体重を有してよい。一実施形態において、対象は雄であり、かつ16以下の除脂肪量指数を有するか、または対象は雌であり、かつ15以下の除脂肪量指数を有する。他の実施形態において、薬剤は、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内、肺内、非経口、直腸内および局所からなる群から選択される投与経路に適合する。さらに他の実施形態において、GHセクレタゴーグは、約0.0001mgから約4mg、さらに他の実施形態においては、約0.0001mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mg、さらに他の実施形態においては、約2mgの用量での投与に適合する。
【００２０】
さらに他の側面において、本発明は、対象の筋機能を増進するための医薬品の製造を目的とする、(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグならびに(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物からなる群から選択される薬剤の使用を提供する。
【００２１】
さらに他の側面において、本発明は、(i)(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグならびに(b)GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物からなる群から選択される薬剤;ならびに(ii)対象の筋機能を増進するための説明書を含むパッケージを提供する。一実施形態において、GHセクレタゴーグは、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される。他の実施形態において、前記GRF類似体は、下記式AのGRF類似体である：
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【００２２】
さらに他の実施形態において、Xは、
【００２３】
【化３Ａ】
2007509079.tif 000008
【化３Ｂ】
2007509079.tif 000009
【化３Ｃ】
2007509079.tif 000010
【００２４】
からなる群から選択される。
【００２５】
さらに他の実施形態において、A30は、(a)結合、(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(b)のアミノ酸配列からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、GRFペプチドは、(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(a)のポリペプチドからなる群から選択される。他の実施形態において、GRF類似体は、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である。
【００２６】
他の側面において、本発明は、筋機能を増進するための説明書を含むパッケージを提供する。一実施形態において、筋機能は、(a)筋強度、(b)筋持久性、ならびに(c)(a)および(b)の両方、からなる群から選択される。一実施形態において、筋機能は筋強度、さらに他の実施形態において、筋強度は末梢筋強度である。他の実施形態において、筋機能は、筋持久性である。さらに他の実施形態において、前記筋機能の増進は、(a)呼吸不快感、(b)脚部不快感、ならびに(c)(a)および(b)の両方、からなる群から選択されるパラメータの減少をもたらす。他の実施形態において、筋機能の増進は、対象の除脂肪体重の増加および/または対象の脂肪量の減少をもたらす。さらに他の実施形態において、対象は消耗症に罹患しており、さらに他の実施形態においては、消耗症は慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎不全、うっ血性心不全、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、癌、栄養失調、脆弱化、不動化対麻痺および脊髄障害からなる群から選択される状態を伴う。さらに他の実施形態において、対象は重篤な消耗症に罹患している。一実施形態において、対象は20以下の体格指数および/または理想体重の90%未満の体重を有する。一実施形態において、対象は雄であり、かつ16以下の除脂肪量指数を有するか、または対象は雌であり、かつ15以下の除脂肪量指数を有する。他の実施形態において、薬剤は、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内、肺内、非経口、直腸内および局所からなる群から選択される投与経路に適合する。さらに他の実施形態において、GHセクレタゴーグは、約0.0001mgから約4mg、さらに他の実施形態においては、約0.0001mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mg、さらに他の実施形態においては、約2mgの用量での投与に適合する。
【００２７】
さらに他の側面において、本発明は、対象の筋機能を増進するための組成物であって、(a)成長ホルモン(GH)セクレタゴーグおよび(b)医薬品に許容できる担体を含む組成物を提供する。一実施形態において、GHセクレタゴーグは、GH放出因子(GRF)およびGRF類似体からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、前記GRF類似体は、下記式AのGRF類似体である：
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【００２８】
他の実施形態において、Xは、
【００２９】
【化４Ａ】
2007509079.tif 000011
【化４Ｂ】
2007509079.tif 000012
【化４Ｃ】
2007509079.tif 000013
【００３０】
からなる群から選択される。
【００３１】
さらに他の実施形態において、A30は、(a)結合、(b)天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(b)のアミノ酸配列からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、GRFペプチドは、(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、および(c)C末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(a)のポリペプチドからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、GRF類似体は、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(配列番号7)である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
［発明の詳細な説明］
本発明は、GHセクレタゴーグの新規使用、より具体的には、GRFおよびその類似体の新規使用に関する。本発明はまた、筋機能を改善する方法にも関する。
【００３３】
第一の側面において、本発明は対象の筋機能を増進する方法を提供する。一実施形態において、方法は、成長ホルモン(GH)セクレタゴーグならびにGHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物からなる群から選択される薬剤の投与を含む。本明細書において使用される「GHセクレタゴーグ」は、直接または間接的に、GH分泌および/またはGH分泌の増加をもたらすことができる、天然または合成のあらゆる化合物または分子を表す。
【００３４】
実施形態において、GHセクレタゴーグは、成長ホルモン放出因子(GRF; 成長ホルモン放出ホルモン[GHRH]とも称される)またはGRF類似体である。
【００３５】
一実施形態において、GRFは、ヒトGRF(hGRF)である。
【００３６】
ヒト成長ホルモン放出因子(hGRF)は、C末端がNH2修飾された、44個のアミノ酸からなるペプチドで、本明細書においてはhGRF(1-44)NH2と称され、かつ以下の構造を有する：
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2  (配列番号2)
【００３７】
したがって、直前に述べた44アミノ酸型のアミノ酸配列は下記の通りである:
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu  (配列番号3)
【００３８】
最小活性中心は、上述の配列の最初の29個のアミノ酸を含み、本明細書においてはhGRF(1-29)NH2と称され、かつ下記の構造を有する:
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2  (配列番号4)
【００３９】
したがって、直前に述べた29アミノ酸型のアミノ酸配列は下記の通りである:
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg  (配列番号5)
【００４０】
1-44および1-29型は、1-44型が以下の追加のアミノ酸を含み、それが1-44型の30-44位に相当するという点で異なっている:
Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu  (配列番号6)
【００４１】
一実施形態において、前記GRF類似体は、下記式AのGRF類似体である：
X-GRFペプチド  (A)
［式中、
前記GRFペプチドは、下記式B；
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0  (B)  (配列番号1)
（ここで、
A1は、TyrまたはHisであり、
A2は、ValまたはAlaであり、
A8は、AsnまたはSerであり、
Al3は、ValまたはIleであり、
A15は、AlaまたはGlyであり、
A18は、SerまたはTyrであり、
A24は、GlnまたはHisであり、
A25は、AspまたはGluであり、
A27は、Met、Ile、またはNleであり、
A28は、SerまたはAsnであり、
A30は、結合または1から15個までの残基のアミノ酸配列であり、かつ
R0は、NH2またはNH-(CH2)n-CONH2であり、n=1から12である）
のペプチドであり；かつ
Xは、アミド結合により前記ペプチドのN-末端に固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は5から7個の原子のバックボーンを意味し；
ここで、前記バックボーンはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC6〜C12アリールにより置換されていることができ、かつ前記バックボーンは、バックボーンの少なくとも2個の原子に連結している少なくとも1つの剛直化部分を含み；
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和C3〜C9シクロアルキル、およびC6〜C12アリールからなる群から選択される］
【００４２】
実施形態において、上述のXは、
【００４３】
【化５Ａ】
2007509079.tif 000014
【化５Ｂ】
2007509079.tif 000015
【化５Ｃ】
2007509079.tif 000016
【００４４】
からなる群から選択される。
【００４５】
実施形態において、上述のA30は、結合、天然GRFペプチドの30〜44位に相当するアミノ酸配列、およびC末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する30〜44断片由来の前記アミノ酸配列からなる群から選択される。
【００４６】
実施形態において、上述のGRFペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、配列番号5のアミノ酸配列を含むポリペプチド、およびC末端からの1〜14アミノ酸欠損を有する(a)のポリペプチドからなる群から選択される。
【００４７】
一実施形態において、上述のGRF類似体は、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2である。
【００４８】
上述のGRF類似体を調製する方法は、米国特許第5861379号(Ibea他、1999年1月19日)、米国特許第6020311号(Brazeau他、2000年2月1日)、米国特許第6458764号(Gravel他、2002年10月1日)、および米国出願公開2004/0171534 A1(Gravel他、2004年9月2日公開)に記載されている。
【００４９】
実施形態において、本発明は哺乳類、およびさらにはヒト、を治療する方法をもまた、提供する。
【００５０】
実施形態において、本明細書に記載の方法はまた、筋機能を向上させることにも関する。本明細書において使用される「筋機能」は、筋肉が特に適応、特殊化、または使用される働きと定義される。例えば、横隔膜などの肺筋肉は、肺を収縮および拡張させて呼気および吸気を可能にするために使用される。したがって、肺筋肉機能の増進は、肺吸気圧(PImax)増加などの呼吸能力の増進をもたらすことになる。筋機能の測定法は、筋肉ごとに特異的である。PImaxなどの筋機能を測定する技術は、一般的に当業者には周知である(下記実施例を参照)。
【００５１】
本明細書に記載の方法は、筋強度の向上に関する。本明細書において使用される「筋強度」は、力に抵抗するパワーと定義される。筋強度は、当業者には既知の種々の技術により測定することができる(下記実施例を参照)(「Skeletal Muscle Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease」、American Thoracic Society and European Respiratory Society Statement、AM J Respir Crit Care Med Vol 159、S1〜S40頁、1999年)。一実施形態において、筋強度は末梢筋強度(例えば、四頭筋強度)である。
【００５２】
他の実施形態において、本明細書に記載の方法は、筋持久性の向上に関する。本明細書において使用される「筋持久性」は、長期にわたるストレス性の努力または活動を維持する能力と定義される。筋持久性を測定する技術は、筋肉ごとに特異的であり、かつ一般的に当業者には周知である(下記実施例を参照)。筋持久性測定法の一例として、「Measurement of Symptoms, Lung Hyperinflation, and Endurance during Exercise in Chronic Obstructive Pulmonary Disease」、Denis E. O'Donnell、Miu Lam およびKatherine A. Webb、Am J. Respir Crit Care Med、1998年、158:1557〜1565頁を参照されたい。
【００５３】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、呼吸不快感および/または脚部不快感(または脚部疲労)の減少をもたらす。
【００５４】
さらに他の実施形態において、本方法は、除脂肪体重の増加および/または脂肪量の減少をもたらす。除脂肪体重は、脂肪が存在しない場合の対象の体重を表す。したがって除脂肪体重は、骨、臓器、筋肉などの重量を含む。それ故、脂肪量は対象の体重の残りの部分である。除脂肪体重は、下記の式を用いて評価することができる:
男性の場合=  (1.10×体重(kg))-128×(体重2/(100×身長(m))2)、
女性の場合=  (1.07×体重(kg))-148×(体重2/(100×身長(m))2)。
除脂肪体重(および最終的には、脂肪量)はまた、二重X線吸収法(またはDEXA)(Morabia他、1999年)を用いて定量的に評価することもできる。
【００５５】
実施形態において、本方法は、消耗症に罹患している可能性のある対象に関する。消耗症は臓器または組織の大きさの減少を伴う状態である。消耗症は通常、除脂肪量減少、より具体的には筋量減少を伴う。消耗症はまた、「悪液質」または「筋肉欠乏」とも称される。消耗症は、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全、うっ血性心不全、HIV感染症、AIDS、癌、栄養失調、脆弱化(例えば、老化に伴うもの)、不動化(例えば、脳卒中によるもの)、対麻痺および脊髄障害などのいくつかの状態を伴うことがある。さらに他の実施形態において、対象は重篤な消耗症(例えば、重症悪液質または重症筋肉欠乏)に罹患していることがある。本明細書において使用される「重篤な消耗症」は、筋量の過度な減少に関連する。この筋量の過度の減少は、上記に列挙した1つまたは複数の状態に罹患している患者において、通常、観察されることがある。
【００５６】
対象の体組成および最終的に、筋肉消耗症または筋肉欠乏の程度を定めるための方法でよく認識されたものがいくつかある。一実施形態において、筋肉欠乏の程度は、定められた期間にわたる故意でない体重減少により測定する。他の実施形態において、体組成は、理想体重(IBW)に基づくパーセンテージとして算出される。IBWは、「Metropolitan Life」表に基づき、患者の性別、年齢および身長に対する理想体重に対する患者の体重の比率として定義される。さらに他の実施形態において、対象の体組成は、体格指数(BMI)を用いて算出することができる。BMIは、下記の式を用いて算出される:
BMI= 体重(kg)／身長2(m)
20から25のBMIを有する対象は、正常な体重を有するとみなされる。20未満のBMIを有する対象は、重症筋肉欠乏を有するか、または消耗症に罹患しているとみなされる。25を超えるBMIを有する対象は過体重であり、30を超えるBMIを有する対象は肥満であるとみなされる。他の実施形態において、体組成は、二重エネルギーX線吸収法(DEXA)技術(「Dual-energy x-ray absorptiometry for total-body and regional bone-mineral and soft-tissue composition」、Richard B. Mazess、Howard S. Barden、Joseph P. BisekおよびJames Hanson、Am J Clin Nutr、1990年、51:1106〜1112頁)により定量的に測定される。この技術は、除脂肪体重の測定、または除脂肪量(除脂肪体重と骨塩量との合計)および脂肪量(全体重-除脂肪量)の測定を可能にする。DEXAはまた、除脂肪体重指数(LBMI)および除脂肪量指数(FFMI)の測定をも可能にする(「Physiologic Effects of Nutritional Support and Anabolic Steroids in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease」、Annemie M. W.J. Schols、Peter B. Soeters、Rob Mostert、Rob J. Pluymers、Emiel F.M. Wouters、AM J. Respir Crit Care Med、1995年、152:1268〜1274頁)。
【００５７】
患者の体格指数(BMI)が20以下である場合、体重が理想体重の90%以下である場合、または除脂肪量指数(FFMI)が16以下(男性)もしくは15以下(女性)である場合、患者は重篤な消耗症であるとみなされることが、当技術分野で一般的に報告されている。これらの値は、臨床状態によって異なり得る。
【００５８】
上述したように、種々の実施形態において、上記のGHセクレタゴーグは、上述の筋機能の増進に効果を及ぼし、かつ上述の状態を防止または治療するための処方または医薬品として、治療的に使用されてよい。本発明は、治療的用量のGHセクレタゴーグを、例えばそれを必要としている患者または対象に、医薬品に許容できる処方で投与する、医療処置の対応法を提供する。したがって、本発明はまた、GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる賦形剤または担体を含む治療用組成物をも提供する。一実施形態において、このような組成物は、上述の筋機能の増進に効果を及ぼし、かつ上述の状態を治療するのに十分な、治療上または予防上効果的な量のGHセクレタゴーグを含む。治療用組成物は、医薬品に許容できるpHにおいて、水溶液に溶解してもよい。
【００５９】
「治療上効果的な量」は、上述の筋機能の増進に効果を及ぼすため、および上述の状態の進行を低減するためなどの、所望の治療成果を達成するために、必要な投与量および期間において効果的な量を表す。GHセクレタゴーグの治療上効果的な量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体の所望の反応を引き出すための化合物の能力などの因子によって異なってよい。投与計画は、最適治療反応を提供するように調整することができる。治療上効果的な量はまた、化合物のいかなる毒性または有害作用よりも治療上有益な効果の方がまさるような量でもある。「予防上効果的な量」は、上述の状態の発生率または進行度を防止または抑制するなどの、所望の予防成果を達成するために、必要な投与量および期間において効果的な量を表す。予防上効果的な量は、治療上効果的な量で記載したように決定され得る。いかなる特定の対象に関しても、個体の必要性および組成物の投与または投与の監督を行う人物の専門的判断に基づき、特定の投与計画を経時的に調整してよい。一実施形態において、GHセクレタゴーグ投与量は、約0.0001mgから約4mg、さらに他の実施形態においては、約0.0001mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mg、さらに他の実施形態においては、約2mgである。
【００６０】
本明細書において使用される「医薬品に許容できる担体」または「賦形剤」は、生理学的に適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。一実施形態において、担体は、非経口投与に適している。別法として、担体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、舌下、または経口投与に適し得る。医薬品に許容できる担体は、滅菌水溶液またはディスパージョン、および滅菌注射用溶液またはディスパージョンの即時調製のための滅菌パウダーを含む。薬学的な活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野ではよく知られている。慣習的に用いられている任意の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。補助的な活性化合物もまた本組成物に配合することができる
【００６１】
治療用組成物は、一般的には、滅菌され、かつ製造および貯蔵条件下で安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、または高薬剤濃度に適した他の秩序構造として処方化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、およびこれらの適切な混合物を含む溶剤または分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、ディスパージョンの場合には必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により維持され得る。多くの場合、組成物中に、例えば、糖類、多価アルコール（例えばマンニトール、ソルビトールなど）、または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン、を組成物に含めることにより達成することができる。さらに、GHセクレタゴーグは、徐放性処方、例えば徐放性ポリマーを含む組成物、として投与されることができる。活性化合物は、化合物を急速放出から保護するだろう担体を用いて、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む放出制御処方などに調製され得る。生分解性で生体適合性のポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー(PLG)などが使用され得る。このような処方の調製のための数多くの方法が特許を取得しているか、または一般的に当業者には周知である。
【００６２】
滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物(例えば、GHセクレタゴーグ)を、必要に応じて上記に列挙した成分の1つまたは組合せを含む適切な溶媒に配合することと、それに続くろ過滅菌により調製することができる。一般に、ディスパージョンは、ベーシックな分散媒体および上記に列挙した成分中の他の必要な成分を含む滅菌ビヒクル中に活性化合物を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌パウダーの場合、調製の好ましい方法は、予め滅菌濾過した溶液から、活性成分に任意の所望の追加成分を加えたパウダーを産生する、真空乾燥および凍結乾燥である。本発明の代替的側面に基づけば、GHセクレタゴーグは、その溶解性を向上させる1つまたは複数の追加の化合物とともに処方化されてよい。
【００６３】
本発明の他の側面に基づけば、GHセクレタゴーグを含む本発明の治療用組成物は、容器、キットまたはパッケージ(例えば市販のパッケージ)であって、上述の筋機能の増進に効果を及ぼし、かつ上述の状態を防止または治療するための使用に関する説明書をさらに含むもの、に入れて提供されてよい。説明書は、使用により呼吸不快感および/または脚部不快感の減少、脂肪量の減少、または除脂肪体重の増加をもたらすことを表示してよい。
【００６４】
したがって、本発明は、GHセクレタゴーグまたは上述の組成物を、上述の筋機能の増進に効果を及ぼし、かつ上述の状態を防止または治療するための説明書とともに含むパッケージ(例えば市販のパッケージ)をさらに提供する。
【００６５】
本発明は、上述の筋機能の増進に効果を及ぼし、かつ上述の状態を防止または治療するためのGHセクレタゴーグの使用をさらに提供する。本発明は、上述の筋機能の増進に効果を及ぼし、かつ上述の状態を防止または治療するための医薬品の調製を目的とするGHセクレタゴーグの使用をさらに提供する。本発明の組成物の投与は、経口、経皮、静脈内、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内、肺内、非経口、直腸内および局所からなる群から選択される経路に由来することができる。実施形態において、上述の説明書は、薬剤または組成物が皮下に投与されてよいことを表示することができる。さらに他の実施形態において、説明書は、GHセクレタゴーグの投与量が約0.0001mgから約4mg、さらに他の実施形態においては、約0.0001mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mgから約2mg、さらに他の実施形態においては、約1mg、さらに他の実施形態においては、約2mgの用量で投与されることをもまた表示してよい。
【００６６】
他の側面において、本発明は、GHセクレタゴーグおよび医薬品に許容できる担体を含む組成物をもまた提供する。一実施形態において、組成物は、筋機能、筋強度、および/または筋持久性を向上させるために使用され得る。
【００６７】
本明細書において提示される結果は、消耗症(例えば、COPD関連消耗症)に罹患している患者へのGHセクレタゴーグ(例えばGRF類似体、TH9507)の投与は、血清IGF-1レベルを有意に増加させ、除脂肪体重を増加させ、脂肪量を減少させ、驚くべきことに、筋強度、筋機能および筋持久性を向上させたことを明白に示している。
【００６８】
本発明の種々の実施例が本明細書に開示されているが、当業者に共通の一般的知識に基づき、本発明の範囲内で数多くの適合調整および変更がなされる可能性がある。このような変更は、実質的には同一の方法で同一の結果を達成するために本発明のいずれかの側面に関する既知の等価物の置換を含む。数値範囲には、範囲を規定する数字が含まれる。請求項において、語「含む」は、オープンエンドな用語として使用されており、実質的には句「含むが、限定されない」と等価である。以下の実施例は、本発明の種々の側面を例証しており、かつ本明細書に開示の本発明の幅広い側面を限定するものではない。
【００６９】
(実施例)
(実施例1)
試験薬
下記の試験において使用される化合物は、(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2(本明細書において、TH9507とも称される)であり、C6側鎖であるヘキセノイル 部分がNH2末端でTyr 1に固定されているヒト成長ホルモン放出因子(hGRF)の44-アミノ酸配列を含む合成のヒト成長ホルモン放出因子類似体である。(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2、すなわちTH9507は、下記の構造を有する:
(trans)CH3-CH2-CH=CH-CH2-CO-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2  (配列番号7)
【００７０】
(ヘキセノイル trans-3)hGRF(1-44)NH2は、米国特許第5861379号(Ibea 他、1999年1月19日)に記載の方法により合成された。
【００７１】
(実施例2)
材料および方法
本明細書において提示される結果は、多施設ランダム化及び二重盲検化プラセボ対照試験から得られた。化合物TH9507は、3ヶ月間にわたり毎日(1または2mg用量で)皮下注射により投与された。患者は、男女ともに、50歳以上で、1995年のAmerican Thoracic Society基準による安定期COPDの患者であった。
【００７２】
［体格指数(BMI)基準］
50歳から64歳の被験者に関して、そのBMIは、27(kg/m2)以下であった。これらの被験者に関して、そのBMIが、23から27であった場合、1秒間の強制呼気容量(FEV1)は、予測値の50%以下である(Hankinson JL、Odencrantz JR、Fedan KP、「Spirometric reference values from a sample of the general US population.」AM J. Respir Crit Care Med. 1999年、159:179〜187頁)。65歳以上の被験者に関して、そのBMIは、28 (kg/m2)以下であった。これらの被験者に関して、そのBMIが、24から28であった場合、1秒間の強制呼気容量(FEV1)は、予測値の50%以下である(Hankinson JL、Odencrantz JR、Fedan KP.「Spirometric reference values from a sample of the general US population.」AM J. Respir Crit Care Med. 1999年、159:179〜187頁)。
【００７３】
［統計］
1、2および3ヶ月でのベースラインからの変化を比較するために、ANOVAを使用した。ANOVAには、Tukey調整を用いたグループ間の比較が含まれる。全般的治療効果(グループ間(inter-group)解析)および全般的時間効果(グループ内(within group)解析)を評価するために反復測定解析を使用した。
【００７４】
［解析された集団］
集団は、ITT-LOCF(Intent To Treat - Last Observation Carried Forward)を用いて解析された。サブグループは下記の基準に従って形成された:低除脂肪量指数(低FFMI：女性で<15、男性で<16)、低BMI(BMI<20)。
【００７５】
(実施例3)
被験者のグループ分け
有害事象および安全性検査パラメータ(血液学、生化学、尿検査)を、標準的検査方法を用いて測定した。
【００７６】
本明細書において提示した試験の被験者のグループ分けを図1に示す。早期中止の数は、3つのグループにおいて同程度であった。2mgグループの1名の患者は、1ヶ月の治療後に、クレアチンホスホキナーゼ(CPK)および血清グルタミンオキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)値(*)の上昇を示し、このことがあるいは治療に関連すると考えられたが、この患者を除いて、中止の理由はいずれも、試験薬には関係しなかった。
【００７７】
表1(下記)に、試験の被験者のベースラインの特徴を示す。
【００７８】
【表１】
2007509079.tif 000017
【００７９】
(実施例4)
全試験期間にわたる血清IGF-1レベル
血清IGF-1を、酸-エタノール抽出後に、Esoterix(登録商標) RIAキット(Esoterix Inc.、Calabasas Hill、CA)を用いて、製造業者の説明書に従って測定した。このキットの感受性は、10ng/mLである。
【００８０】
ベースラインを超える有意な増加が、各試験タイムポイントにおいて両方のTH9507処置グループ(*P<0.001、図2)で観察され、3ヶ月後には下記の変化が観察された:プラセボ:-6%;1mg:+50%;2mg:+92%。治療効果は用量依存性であり(P<0.001)、かつプラセボと比較したとき有意に異なっていた(P<0.001)(図2)。同様に、ベースラインおよびプラセボと比較してIGF-1の有意な増加が、低FFMI集団および低BMI集団に観察された(それぞれ、3ヵ月後において、+103%および+129%)。
【００８１】
(実施例5)
体組成の変化
体組成(除脂肪体重および脂肪量)を二重エネルギーX線吸収法(DEXA)により評価した。
【００８２】
［除脂肪体重］
全集団において、ベースラインおよびプラセボと比較したとき、除脂肪体重は両方の用量で、有意に増加した(*P<0.001、図3A)。増加は、早くも1ヵ月後において著しかった。3ヵ月後に、変化は下記の通りであった:プラセボ:-0.1kg;1mg:+1.3kg;2mg:+0.9kg。低FFMI集団に関して、除脂肪体重は、ベースライン(*P<0.001)およびプラセボ(P<0.05)と比較したとき、両方の用量で有意に増加した(図3B)。治療期間終了時に、変化は下記の通りであった:プラセボ:-0.1kg;1mg:+1.2kg;2mg:+1.7kg。低BMI集団に関して、除脂肪体重は、ベースラインと比較したとき(*P<0.001)、両方の用量で増加した(図3C)。治療期間終了時に、変化は下記の通りであった:プラセボ:-0.1kg;1mg:+1kg;2mg:+1.3kg。
【００８３】
［脂肪量］
全集団に関して、ベースラインと比較したとき、脂肪量は両方の用量で、有意に減少し(*P<0.001、#P<0.01)、一方でプラセボグループにおいて増加が観察された(+P<0.05)(図4)。変化は、プラセボと比較すると有意であったが、処置グループ間では有意ではなかった。治療期間終了時に、変化は下記の通りであった:プラセボ:+0.4kg;1mg:-0.7kg;2mg:-0.5kg。同様に、ベースラインおよびプラセボと比較して脂肪量の有意な減少が、低FFMI集団(3ヵ月後において、プラセボ:+0.1kg;1mg:-1.1kg;2mg:-0.9kg)および低BMI集団(3ヵ月後において、プラセボ:+0.4kg;1mg:-1.0kg;2mg:-1.1kg)で観察された。
【００８４】
(実施例6)
筋機能
末梢筋強度をアイソキネティック筋強度試験により測定した。簡単に述べると、大腿四頭筋の強度を評価するために、被験者は膝を90°/秒で伸展しなければならない。
【００８５】
最大能力の75%でサイクルエルゴメータによって行われた試験中に、呼吸困難および脚部不快感の評価のためにアイソタイムでのボルグスケールが測定された。
【００８６】
［筋強度］
全集団に関して、筋強度は2mg用量においてベースラインを超えて有意に増加した(*P<0.05)(図5A)。1mg用量に関しては、傾向が観察された(P=0.06)(図5A)。低FFMI集団に関して、ベースラインを超える有意な結果が両方のTH9507処置グループにおいて観察された(*P<0.05)(図5B)。低BMI集団に関して、筋強度は1mg用量でベースラインを超えて有意に増加(+P<0.01)し、一方、2mgでは傾向が観察された(P=0.08)(図5C)。表2は個々の筋強度の結果を示している。
【００８７】
【表２】
2007509079.tif 000018
【００８８】
呼吸不快感および脚部不快感(または脚部疲労)の両方のボルグスケールは、2mg用量で、ベースラインを超えて有意に減少し、両方の症状の改善を示している(**P<0.01)(図6AおよびB)。
【００８９】
本出願を通じて、本発明が関連する技術分野の状態をより十分に記述するために種々の参考文献を参照している。これらの参考文献の開示は、参照として本特許出願に援用されている。
【００９０】
（参考文献）
2007509079.tif 000019
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本明細書において提示した研究の被験者のグループ分けの図である。
【図２】全試験期間にわたる血清IFG-1レベルの図である。データは平均±標準偏差(SD)で示す。
【図３】全集団(A)、低FFMI集団(B)および低BMI集団(C)における除脂肪体重の変化の図である。データは平均±SDで示す。
【図４】全集団における脂肪量の変化の図である。データは平均±SDで示す。
【図５】全集団(A)、低FFMI集団(B)および低BMI集団(C)における筋強度(90°/秒での膝伸展)のベースラインを超える変化の図である。データは平均±SDで示す。
【図６】サイクルエルゴメータ試験中の呼吸(A)および脚部(B)不快感のBorg Scaleでの変化の図である。データは平均±SDで示す。
【図１】
2007509079.tif 000032
【図２】
2007509079.tif 000033
【図３】
2007509079.tif 000034
【図４】
2007509079.tif 000035
【図５】
2007509079.tif 000036
【図６】
2007509079.tif 000037
【配列表】
2007509079000001.app
【国際調査報告】
2007509079.tif 000038
2007509079.tif 000039
2007509079.tif 000040