(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な１，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体Ｉ、これらの化合物を含む薬剤組成物及びそれらによる治療方法に関する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に応答する中枢神経系疾患及び障害の治療に有用である。2007509108.tif 000012
2007509108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2007509108.tif 000009
［式中、
Ｒ５はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、−アルキル−ＯＲａ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル[但しＲａは水素又はアルキルである]であり、
Ｒ７は、
【化２】
2007509108.tif 000010
［式中、Ｒｂ及びＲｃの一方は水素であり、
Ｒｂ及びＲｃの他方は、
水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル又は−ＮＲｄ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅ；
（但し、前記アルキル及びアルコキシはヒドロキシ、アルコキシ、ハロ及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒｄ及びＲｅは互いに独立に水素及びアルキルから選択され、
Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素及びアルキルから選択される）
−ＮＲｆＲｇ、−アルキル−ＮＲｆＲｇ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、−Ｏ−ＮＲｆＲｇ；−Ｏ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｈ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；
（但し、Ｒｈは水素又はアルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇは互いに独立に水素又はアルキルであるか、又は
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素と一緒に５員から７員の複素環を形成し、
（前記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を任意選択で含むことができ、かつ
前記複素環は、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は−ＮＲ’Ｒ’’（但しＲ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい））
であるか、又は
Ｒｂ及びＲｃは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表す]
であるか、或いは、Ｒ７は、
−ＮＲｈ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｉ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｉ若しくは−Ｃ≡−Ｃ−Ｒｉ；
［式中、Ｒｈは水素又はアルキルであり、
Ｒｉはアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルはヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はアルキルで任意選択で置換されている］、又は
−ＮＲｊＲｋ、−アルキル−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ若しくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＮＲｊＲｋ；
［式中、Ｒｊ及びＲｋは互いに独立に、水素、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｒ’Ｒ’’及び−アルキル−Ｒｌ
（但し、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルであり、
Ｒｌは１個の窒素原子を含む５員から７員の複素環であり、
（前記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を任意選択で含むことができ、かつ
前記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で
任意選択で置換されていてもよい））
から選択されるか、
又は、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している窒素と一緒に５員から７員の複素環
（但し、前記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を含むことができ、
前記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル若しくは−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい）
を形成する］
であるか、
或いは、Ｒ７はヘテロアリール基
［前記ヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル及びアルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている］
である］
但し、
７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−（３−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
１，７−ジフェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、又は
７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール。
ではない化合物、又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
メチル、ｔｅｒｔブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、エトキシカルボニル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ及び−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が
【化３】
2007509108.tif 000011
［式中、Ｒｂ及びＲｃの一方は水素であり、
Ｒｂ及びＲｃの他方は、
水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル又は−ＮＲｄ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅ；
（但し、前記アルキル及びアルコキシはヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）
−ＮＲｆＲｇ、−アルキル−ＮＲｆＲｇ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、−Ｏ−ＮＲｆＲｇ；−Ｏ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｈ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；
であり、
但し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ’及びＲ’’は請求項１に記載の通りである］
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が３，４−メチレン−ジオキシフェニルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、
−ＮＲｈ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｉ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｉ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒｉ；
［式中、Ｒｈは水素又はアルキルであり、
Ｒｉはアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルはヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はアルキルで任意選択で置換されている］、
或いは、
−ＮＲｊＲｋ、−アルキル−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＮＲｊＲｋ；
［式中、Ｒｊ及びＲｋは互いに独立に、水素、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｒ’Ｒ’’及び−アルキル−Ｒｌ
［但し、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルであり、
Ｒｌは１個の窒素原子を含む５員から７員の複素環であり、
（前記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を任意選択で含むことができ、かつ
前記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい）］
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している窒素と一緒に５員から７員の複素環
［但し、前記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を含むことができ、
前記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい］
を形成する］
である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７がハロ又はメチルで任意選択で置換されたインドリル、ピリジル又はフリル（１−メチル−５−インドリル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又は３−クロロ−ピリジン−４−イル）である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
７−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
Ｏ−メチル７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
７−（Ｎ−ベンジリデンアミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（Ｎ−（４−シアノベンジリデン）アミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（Ｎ−（３−シアノベンジリデン）アミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−（エトキシカルボニル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−シアノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロフェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−（ジエチルアミノメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（ピリジン−４−イル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−シアノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−ニトロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（４−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
Ｏ−メチル７−（３−アセトミドフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
Ｏ−メチル７−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
５−シアノ−７−（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（４−ベンズアミジル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−エチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−メチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−（１−モルホリニルメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（４−ピリジル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−７−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ベンズイミダゾール；
７−（４−ピリジルＮ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−クロロ−４−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−クロロ−４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−アセチルフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロフェニルベンズイミダゾール；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル；
３−（６−シアノ−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル；
７−（４−モルホリニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
５−ｔ−ブチル−７−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（１−メチル−５−インドリル）−１−フェニル−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−フリル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−イル）アクリルアミド；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−ピペリジニルプロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−モルホリニル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチル−［１，４］−ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ−プロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−イル）アクリルアミド；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
７−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（４−ヒドロキシピペリジニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（１−（１−（４−ヒドロキシエチルピペラジニル）エチル）−１−メチルアミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール；
７−（１−（１−（４−メチルピペラジニル）エチル）−１−メチル）アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール；
７−（３−（４−モルホリノ）プロプ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロピオンアミド；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アクリルアミド；
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（４−（（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−１−ブチル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アクリルアミド；
１−フェニル−７−（３−（１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル））プロプ−１−イニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（３−（１−ピペリジニル）プロプ−１−イニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−［１−（３−ジメチルアミノ）ピロリジニル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
であるか、
又はそのＮ−オキシド又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
治療上有効な量の請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、或いは化合物
７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−（３−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
１，７−ジフェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、又は
７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項９】
医薬品を作製するための請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、或いは化合物
７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−（３−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
１，７−ジフェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、又は
７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための薬剤組成物を作製するための使用であって、前記疾患、障害又は状態が中枢神経系でのＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に応答する請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患、障害又は状態が、不安障害、広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、恐怖症、動物恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、全身性若しくは物質誘発性不安障害、ストレス障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害、睡眠障害、記憶障害、けいれん性障害、てんかん、子供の熱性けいれん、月経前症候群、筋肉のけいれん若しくは痙縮、薬物乱用又は薬物依存の影響、アルコール離脱の影響或いは日周性リズムの障害である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
麻酔状態、鎮静作用及び筋肉弛緩の誘発及び維持、或いは、麻酔状態又は胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査などの簡単な処置に先行する前投薬のための請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む生きた動物の体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記障害、疾患又は状態が中枢神経系でのＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に応答し、それを必要とする生きた動物の体に、薬剤として有効な量の請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、或いは化合物
７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−（３−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
１，７−ジフェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、又は
７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体、これらの化合物を含む薬剤組成物、及びそれらによる治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に応答する中枢神経系疾患及び障害の治療、特に不安及び関連疾患と戦うために有用である。
【背景技術】
【０００３】
例えばベンゾジアゼピン受容体などのＧＡＢＡＡ受容体複合体上の調節因子部位は、古典的な抗不安薬のベンゾジアゼピンなどの抗不安薬のための標的である。ＧＡＢＡＡ受容体の多くのアイソフォームが存在する。各受容体にはα１〜６、β１〜３、γ１〜３、δ、ε及びθサブユニットのアイソフォームからのサブユニットを含む五量体の複合体である。
【０００４】
欧州特許第ＥＰ６１６８０７号はベンゾジアゼピン受容体配位子として使用するためのベンズイミダゾール化合物を記載している。さらに、そこには５つの化合物、７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、７−（３−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、１，７−ジフェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、７−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−５−トリフルオロ−メチルベンズイミダゾール及び７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールが中間体として開示されている。これらの化合物の薬剤としての使用は開示されていない。
【０００５】
ＷＯ９６／３３１９４、ＷＯ９６／３３１９１及びＷＯ９６／３３１９２はＧＡＢＡ受容体複合体に対して親和性を有するベンズイミダゾール化合物を記載している。
【０００６】
ＷＯ９８／３４９２３はＧＡＢＡ受容体複合体のための配位子としてのフェニルベンズイミダゾール誘導体を記載している。
【０００７】
ＷＯ９８／１７６５１及びＷＯ００／７８７２８は例えば麻酔薬として使用するためのベンズイミダゾール化合物を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、最適化された生化学的なプロファイルを有する化合物を見出すことが引き続き強く求められている。さらに、望ましくない副作用を伴わない効果的な化合物を見出すことが引き続き強く必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
その第１の態様では、本発明は式Ｉの化合物、
【化１】
2007509108.tif 000003
（式中、Ｒ５及びＲ７は以下に定義する通りである）
又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１０】
その第２の態様では、薬剤として有効な量の本発明の化合物又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物を提供する。
【００１１】
他の態様では、中枢神経系でのＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に応答するヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための薬剤組成物の製造のための、本発明の化合物又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩の使用を提供する。
【００１２】
さらに他の態様では、本発明は、中枢神経系でのＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に応答するヒトを含む生きた動物の体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法に関する。この方法は、それを必要とするそうした生きた動物の体に、治療上有効な量の本発明の化合物又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を投与するステップを含む。
【００１３】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
１，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体
その第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化２】
2007509108.tif 000004
［式中、
Ｒ５はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、−アルキル−ＯＲａ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル[但しＲａは水素又はアルキルである]であり、
Ｒ７は、
【化３】
2007509108.tif 000005
［式中、Ｒｂ及びＲｃの一方は水素であり、
Ｒｂ及びＲｃの他方は、
水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル又は−ＮＲｄ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅ；
（但し、上記アルキル及びアルコキシはヒドロキシ、アルコキシ、ハロ及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒｄ及びＲｅは互いに独立に水素及びアルキルから選択され、
Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素及びアルキルから選択される）
−ＮＲｆＲｇ、−アルキル−ＮＲｆＲｇ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、−Ｏ−ＮＲｆＲｇ；−Ｏ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｈ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；
（但し、Ｒｈは水素又はアルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇは互いに独立に水素又はアルキルであるか、又は
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素と一緒に５員から７員の複素環を形成し、
（上記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を任意選択で含むことができ、かつ
上記複素環は、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は−ＮＲ’Ｒ’’（但しＲ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい））
であるか、又は
Ｒｂ及びＲｃは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表す]
であるか、或いは、Ｒ７は、
−ＮＲｈ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｉ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｉ若しくは−Ｃ＝−Ｃ−Ｒｉ；
［式中、Ｒｈは水素又はアルキルであり、
Ｒｉはアルキル又はフェニルであり、上記アルキル又はフェニルはヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はアルキルで任意選択で置換されている］、又は
−ＮＲｊＲｋ、−アルキル−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ若しくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＮＲｊＲｋ；
［式中、Ｒｊ及びＲｋは互いに独立に、水素、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｒ’Ｒ’’及び−アルキル−Ｒｌ
（但し、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルであり、
Ｒｌは１個の窒素原子を含む５員から７員の複素環であり、
（上記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を任意選択で含むことができ、かつ
上記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で
任意選択で置換されていてもよい））
から選択されるか、
又は、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している窒素と一緒に５員から７員の複素環
（但し、上記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を含むことができ、
上記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル若しくは−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい）
を形成する］
であるか、
或いは、Ｒ７はヘテロアリール基
［上記ヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル又はアルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている］
である］
但し、
７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−（３−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
１，７−ジフェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、
７−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、又は
７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
ではない化合物、
又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を提供する
【００１５】
一実施形態ではＲ５はハロである。他の実施形態ではＲ５はトリフルオロメチルである。さらに他の実施形態ではＲ５はトリフルオロメトキシである。他の実施形態ではＲ５はシアノである。さらに他の実施形態ではＲ５はニトロである。他の実施形態では、Ｒ５はメチル、エチル又はｔｅｒｔブチルのアルキルである。さらに他の実施形態ではＲ５はアルコキシである。他の実施形態ではＲ５は−アルキル−ＯＲａである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ又は−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３などの−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒａである。他の実施形態ではＲ５はエトキシカルボニルなどの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。さらに他の実施形態ではＲａは水素である。他の実施形態ではＲａはアルキルである。他の実施形態ではＲ５はヒドロキシメチルなどのヒドロキシアルキルである。
【００１６】
特別の実施形態では、Ｒ５はメチル、ｔｅｒｔブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、エトキシカルボニル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ及び−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の群から選択される。
【００１７】
他の実施形態では、Ｒ７は、
【化４】
2007509108.tif 000006
［式中、
Ｒｂ及びＲｃの一方は水素であり、
Ｒｂ及びＲｃの他方は
・水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル又は−ＮＲｄ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅ；
そのアルキル及びアルコキシはヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒｄ及びＲｅは互いに独立に水素及びアルキルから選択され；
Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素及びアルキルから選択され；
・−ＮＲｆＲｇ、−アルキル−ＮＲｆＲｇ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ、−Ｏ−ＮＲｆＲｇ；−Ｏ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｈ−アルキル−ＮＲｆＲｇ；
Ｒｈは水素又はアルキルであり、；
Ｒｆ及びＲｇは互いに独立に水素又はアルキルであるか、又は
Ｒｆ及びＲｇはそれらが結合している窒素と一緒に５員から７員の複素環を形成し、
その複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を任意選択で含むことができ、
その複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい］
である。
【００１８】
他の実施形態ではＲｂは水素である。さらに他の実施形態ではＲｃは水素である。
【００１９】
さらに特別の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル又は−ＮＲｄ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅであり、そのアルキル及びアルコキシはヒドロキシ、ハロ及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’及びＲ’’は以下に定義の通りである。
【００２０】
さらに他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方は水素である。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はクロロ又はフルオロなどのハロである。さらに他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はシアノである。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はヒドロキシである。さらに他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はニトロである。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はトリフルオロメチルである。さらに他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はトリフルオロメトキシである。他の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方はアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルなどの任意選択で置換されたアルキルである。特別の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシ−２−プロピルである。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はメトキシなどのアルコキシである。さらに他の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方は−ＮＲ’Ｒ’’で置換されたアルキル又はアルコキシである。特別の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方はアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル又はジメチルアミノエトキシである。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はアセチルなどのアルキルカルボニルである。他の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方はアセトアミド又はＮ−メチル−アセトアミドなどの−ＮＲｄ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅである。さらに他の実施形態ではＲｄは水素である。他の実施形態ではＲｄはメチルなどのアルキルである。さらに他の実施形態ではＲｅはメチルなどのアルキルである。
【００２１】
さらに他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方は−ＮＲｆＲｇである。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方は−アルキル−ＮＲｆＲｇである。さらに他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方はアミノカルボニルなどの−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇである。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方は−Ｏ−ＮＲｆＲｇである。さらに他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方は−Ｏ−アルキル−ＮＲｆＲｇである。他の実施形態ではＲｂ及びＲｃの他方は−ＮＲｈ−アルキル−ＮＲｆＲｇである。特別の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方はアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ又はエチルアミノである。さらに特別の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの他方は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イル−メチル、モルホリン−４−イル−メチル又は２−（モルホリン−４−イル）エトキシである。
【００２２】
他の実施形態ではＲｂ及びＲｃは一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表す。したがって、Ｒ７は３，４−メチレンジオキシフェニルである。
【００２３】
さらに他の実施形態では、Ｒ７は
−ＮＲｈ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｉ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｉ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒｉ；
［式中、Ｒｈは水素又はアルキルであり、
Ｒｉはアルキル又はフェニルであり、上記アルキル又はフェニルはヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はアルキルで任意選択で置換されている］、
或いは、
−ＮＲｊＲｋ、−アルキル−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋ又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＮＲｊＲｋ；
［式中、Ｒｊ及びＲｋは互いに独立に、水素、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｒ’Ｒ’’及びアルキル−Ｒｌ
［但し、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルであり、
Ｒｌは１個の窒素原子を含む５員から７員の複素環であり、
（上記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を任意選択で含むことができ、かつ
上記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい）］
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している窒素と一緒に５員から７員の複素環
［但し、上記複素環は環員として、１個の酸素原子及び／又は１個の追加の窒素原子及び／又は１つの炭素−炭素二重結合及び／又は１つの炭素−窒素結合を含むことができ、
上記複素環はトリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に水素又はアルキルである）で任意選択で置換されていてもよい］
を形成する］
である。
【００２４】
他の実施形態ではＲ７はアセトアミドなどの−ＮＲｈ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｉである。
【００２５】
さらに他の実施形態では、Ｒ７はベンジリデンアミノ、４−シアノベンジリデンアミノ又は３−シアノベンジリデンアミノなどの−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｉである。
【００２６】
他の実施形態では、Ｒ７は又は４−ヒドロキシ−ブチン−１−イルなどの−Ｃ≡Ｃ−Ｒｉである。
【００２７】
さらに他の実施形態では、Ｒ７は４−モルホリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル−エチル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル−エチル）−アミノ又は３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルなどの−ＮＲｊＲｋである。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ７はジエチルアミノプロピル又はＮ−メチル−Ｎ−（シアノエチル）−アミノブチルなどの−アルキル−ＮＲｊＲｋである。
【００２９】
さらに他の実施形態では、Ｒ７は３−（ジエチルアミノ）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（ピペリジン−１−イル）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（モルホリン−４−イル）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（ホモピペラジン−４−イル）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（シアノエチルアミノ）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（プロピルアミノ）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（ジメチルアミノエチルアミノ）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロペン−３−オン−１−イル、３−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−プロペン−３−オン−１−イル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル−エテニル、１−メチルピペリジン−４−イル−メチル−カルバモイル−エテニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−カルバモイル−エテニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−カルバモイル−エテニル又はＮ−メチル−Ｎ−（シアノエチル）−カルバモイル−エテニルなどの−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｉＲｋである。
【００３０】
さらに他の実施形態ではＲ７はアセトニリデンメチルなどの−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ７はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルエチルなどの−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｊＲｋである。
【００３２】
さらに他の実施形態では、Ｒ７は３−（モルホリン−４−イル）−プロピン−１−イル、３−（ピペリジン−１−イル）−プロピン−１−イル又は３−（１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジンイル））プロピン−１−イルなどの−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＮＲｊＲｋである。
【００３３】
他の実施形態では、Ｒ７は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル及びアルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されたヘテロアリール基である。
【００３４】
さらに他の実施形態では、Ｒ７はハロ又はメチルで任意選択で置換されたインドリル、ピリジル又はフリルである。特別の実施形態では、Ｒ７は１−メチル−５−インドリル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル又は３−クロロ−ピリジン−４−イルから選択される。
【００３５】
特別の実施形態では、本発明の化合物は、
７−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
Ｏ−メチル７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
７−（Ｎ−ベンジリデンアミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（Ｎ−（４−シアノベンジリデン）アミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（Ｎ−（３−シアノベンジリデン）アミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−（エトキシカルボニル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−シアノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロフェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−（ジエチルアミノメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（ピリジン−４−イル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アミノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（３−シアノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−ニトロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（４−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
Ｏ−メチル７−（３−アセトミドフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
Ｏ−メチル７−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム；
５−シアノ−７−（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（４−ベンズアミジル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−エチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−メチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−（１−モルホリニルメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
５−シアノ−７−（４−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（４−ピリジル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−７−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ベンズイミダゾール；
７−（４−ピリジルＮ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−クロロ−４−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−クロロ−４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−アセチルフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロフェニルベンズイミダゾール；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル；
３−（６−シアノ−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル；
７−（４−モルホリニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
５−ｔ−ブチル−７−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（１−メチル−５−インドリル）−１−フェニル−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−フリル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−イル）アクリルアミド；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−ピペリジニルプロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−モルホリニル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチル−［１，４］−ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ−プロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−イル）アクリルアミド；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
７−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（４−ヒドロキシピペリジニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−フェニルベンズイミダゾール；
７−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（１−（１−（４−ヒドロキシエチルピペラジニル）エチル）−１−メチルアミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール；
７−（１−（１−（４−メチルピペラジニル）エチル）−１−メチル）アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール；
７−（３−（４−モルホリノ）プロプ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロピオンアミド；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アクリルアミド；
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−（４−（（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−１−ブチル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アクリルアミド；
１−フェニル−７−（３−（１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル））プロプ−１−イニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
１−フェニル−７−（３−（１−ピペリジニル）プロプ−１−イニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
７−［１−（３−ジメチルアミノ）ピロリジニル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；
又はそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか、又はその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である。
【００３６】
上述の実施形態の２つ以上の任意の組合せも本発明の範囲内である。
【００３７】
置換基の定義
本発明の文脈では、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００３８】
本発明の文脈では、アルキル基は一価の直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は好ましくはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む１個〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル）を含む。一実施形態では、アルキルはブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルを含むＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の他の実施形態ではアルキルはＣ１〜３−アルキル基を表す。これらは具体的にはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００３９】
本発明の文脈では、アルコキシ基はアルキルが上記に定義の通りである「アルキル−Ｏ−」基を表す。
【００４０】
１個の窒素原子を含む５員から７員の複素環には、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン及びモルホリンが含まれる。
【００４１】
本発明の文脈では、ヘテロアリール基は、その環構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持する芳香族の単環式若しくは二環式の複素環基を表す。好ましいヘテロ原子には窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）が含まれる。
【００４２】
本発明の好ましい単環式ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、例えばオキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール４−イル、イソキサゾール５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール３−イル、イソチアゾール４−イル、イソチアゾール５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル又は６−ピリミジルを含む芳香族５員及び６員の複素環単環基が含まれる。
【００４３】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基には、インドリジニル、特に２−、５−又は６−インドリジニル；インドリル、特に２−、５−又は６−インドリル；イソインドリル、特に２−、５−又は６−イソインドリル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に２−、５−又は６−ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に２−、５−又は６−ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル、特に２−、５−又は６−ベンズイミダゾリル；ベンゾチアゾリル、特に５−又は６−ベンゾチアゾリル；プリニル、特に２−又は８−プリニル；キノリニル、特に２−、３−、６−又は７−キノリニル；イソキノリニル、特に３−、６−又は７−イソキノリニル；シノリニル、特に６−又は７−シノリニル；フタラジニル、特に６−又は７−フタラジニル；キナゾリニル、特に２−、６−又は７−キナゾリニル；キノキサリニル、特に２−又は６−キノキサリニル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２−、３−、６−又は７−イル；プテリジニル、特に２−、６−又は７−プテリジニル；及びインデニル、特に１−、２−、３−、５−又は５−インデニルが含まれる。
【００４４】
薬剤として許容される塩
本発明の化合物は、目的とする投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬剤として（すなわち生理学的に）許容される塩、プレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００４５】
薬剤として許容される付加塩の例には、非限定的に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、エイコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。そうした塩は当技術分野でよく知られ、かつ記載されている手順によって形成させることができる。
【００４６】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含む化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
【００４７】
本発明の文脈では、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も薬剤として許容される塩として考慮する。好ましい「オニウム塩」にはアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１つ又は複数の反応基又は誘導可能な基が改変されている化合物を含む適切なプロドラッグの例が含まれる。特に興味あるものは、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基が改変されている化合物である。適切な誘導体の例はエステル又はアミドである。
【００４９】
本発明の化合物は水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒と一緒に可溶性の形態でも、また不溶性の形態で提供されてもよい。可溶性の形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物形態も含まれる。一般に、本発明のためには、可溶性の形態は不溶性の形態と同等と見なす。
【００５０】
立体異性体
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を有することができ、そうした化合物が異性体の形で存在するということを当業者は理解されよう。
【００５１】
これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は本発明の範囲内である。
【００５２】
当業者に周知の光学異性体の分割方法を使用することができ、それは当分野の普通の研究者に明らかであろう。そうした方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎの「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）で考察されているものなどが含まれる。
【００５３】
光学活性化合物は、光学的に活性な出発原料から調製することもできる。
【００５４】
Ｎ−オキシド
本発明の文脈では、Ｎ−オキシドは、窒素含有化合物、例えばそうしたＮ−オキシドを形成できるＮ−含有複素環化合物、及び１つ又は複数のアミノ基を保持する化合物のオキシド誘導体を表す。例えば、ピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４−イル誘導体であってよい。
【００５５】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、酢酸などの酸の存在下、高温で過酸化水素などの通常の酸化剤を用いた対応する窒素ベースの酸化、或いは、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中で過酢酸などの過酸を用いた反応、又はクロロホルム若しくはジクロロメタン中で３−クロロペルオキシ安息香酸を用いた反応によって調製することができる。
【００５６】
標識化化合物
本発明の化合物は標識化された形態でも、標識化されていない形態でも使用することができる。本発明の文脈では、「標識化する」ことは関係する化合物へのマーカーの結合を表す。それによって前記化合物の定量的検出を容易にすることができる。
【００５７】
本発明の標識化化合物は、様々な診断方法における診断手段の放射性トレーサー又はモニター剤として、またインビボでの受容体映像化用に有用である。
【００５８】
本発明の標識化異性体は、少なくとも１種の放射性核種を標識として含むことが好ましい。陽電子放出核種はすべて使用の候補である。本発明の文脈では、放射性核種は２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択されることが好ましい。
【００５９】
本発明の標識化異性体を検出するための物理的方法は、ポジション（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ）放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子映像コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）又はその組合せから選択することができる。
【００６０】
調製方法
本発明の化合物は化学合成の通常の方法、例えば実施例に記載のものによって調製することができる。本出願で記載のプロセスのための出発原料は周知であるか、又は市販の化学品から通常の方法によって容易に調製することができる。
【００６１】
また、本発明の化合物は、通常の方法を用いて本発明の別の化合物に転換させることもできる。
【００６２】
本明細書で記載の反応最終生成物は、通常の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒と溶媒和していない形態でも、それらと溶媒和した形態でも存在することができる。一般に、溶媒和した形態は、本発明のためには、溶媒和していない形態と同等と見なす。
【００６４】
生物学的活性
本発明の化合物はＧＡＢＡＡ受容体複合体を調節することができる。これらの化合物について、その特異的サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体複合体に結合する能力を試験することができる。
【００６５】
したがって、ＧＡＢＡＡ受容体のための配位子である本発明の化合物は、中枢神経系の様々な障害の治療及び／又は予防に使用される。したがって、他の態様では、本発明の化合物は、中枢神経系でのＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に応答する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。
【００６６】
特別の実施形態では、本発明の化合物は、
不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、対人恐怖症を含む動物恐怖症及び他の恐怖症、強迫性障害並びに全身性又は物質誘発性不安障害；
外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害；
睡眠障害；
記憶障害；
けいれん性障害、例えばてんかん又は子供の熱性けいれん；
月経前症候群；
例えば下半身不随患者における筋肉のけいれん又は痙縮；
アルコール離脱を含む薬物乱用又は薬物依存の影響；並びに
例えば時差ぼけ又は交代勤務の影響に苦しむ対象における日周性リズムの障害
の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。
【００６７】
本発明の化合物は、
麻酔状態、鎮静作用及び筋肉弛緩の誘発及び維持、並びに、
麻酔状態又は胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査などの簡単な処置に先行する前投薬
にも有用である。
【００６８】
有効薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、今のところ、一日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは一日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは一日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であると考えられる。しかし、これらは、投与の実際の様式、投与する形態、考慮された指示、対象、特に当該対象の体重、さらに担当の医師又は獣医の選好及び経験に応じて変わる。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合可能な化合物を検出するためのアッセイでの放射性配位子として有用である。
【００７０】
薬剤組成物
本発明の他の態様では、薬剤として有効な量の本発明の化合物を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００７１】
治療に使用する本発明の化合物は原料のままの化合物の形態で投与することもできるが、活性成分を、任意選択で生理学的に許容される塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、バッファー、希釈剤及び／又は他の常用される薬剤用助剤と一緒に薬剤組成物中に含むことが好ましい。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物又は薬剤として許容される塩或いはその誘導体を、１種又は複数の薬剤として許容される担体、したがって、任意選択で当技術分野で周知で使用されている他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む薬剤組成物を提供する。担体は、処方（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）での他の成分と適合し、かつそのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【００７３】
本発明の薬剤組成物は、経口、経直腸、気管支、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、経膣又は腸管外（皮膚、皮下、筋肉内、腹膜内、静脈内、動脈内、脳内、眼内の注射又は注入を含む）投与に適したものか、或いは、散剤及び液剤のエアロゾル投与を含む吸入若しくは吹送によるか、又は徐放性システムによる投与に適した形態のものであってよい。徐放性システムの適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれる。このマトリックスは造形品、例えば膜又はマイクロカプセルの形態であってよい。
【００７４】
したがって、本発明の化合物は、通常の補助剤、担体又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物及びその単位剤形にすることができる。そうした形態には、固体、特に錠剤、充てんカプセル剤、粉及びペレットの形態のもの、並びに液体、特に水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤及びそれを充てんしたカプセル剤（これらはすべて経口で使用される）、経直腸投与用の坐剤、腸管外で使用の滅菌した注射液剤が含まれる。そうした薬剤組成物及びその単位剤形は、通常の成分を一般的な割合で含むことができる。これには、追加の活性化合物を加えても加えなくてもよく、また付加的な原理を付与してもしなくてもよい。そうした単位剤形は、用いようとする日量範囲に見合う適切な有効量の任意の活性成分を含むことができる。
【００７５】
本発明の化合物は広範囲の経口及び腸管外剤形で投与することができる。以下の剤形が、本発明の化合物か、又は本発明の化合物の薬剤として許容される塩のどちらかを活性成分として含むことができることは、当業者に明らかであろう。
【００７６】
本発明の化合物から薬剤組成物を調剤するために、薬剤として許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体の形態の調剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ、坐剤及び分散性の顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化用材料としても働くことができる１種又は複数の物質であってよい。
【００７７】
散剤では、担体は微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。
【００７８】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合されており、かつ所望の形状及びサイズに圧縮されている。
【００７９】
散剤及び錠剤は５％又は１０％から７０％の活性化合物を含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「調剤」という用語は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物で処方することを含むものとする。そのカプセル中で、担体を有しているか又は有していない活性成分は担体で囲まれており、したがってその担体は活性成分と一緒になる。同様に、カシェ及びトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ及びトローチ剤を、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【００８０】
坐剤を調剤するためには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ワックスをまず溶融させ、活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を好都合なサイズの型の中に注ぎ、冷却させて固化させる。
【００８１】
経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが周知である担体をさらに含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供することができる。
【００８２】
液体調剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、腸管外注射液の調剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方することができる。
【００８３】
したがって、本発明による化合物は腸管外投与用（例えば注射、例えば静脈内注射又は連続的注入によって）に処方することができ、アンプル、事前充てんのシリンジ、少容積注入液の単位用量形態であるか、又は保存剤を加えたマルチ用量容器であってよい。組成物は、オイル媒体若しくは水性媒体中の懸濁剤、液剤又は乳剤の形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの処方剤を含むことができる。或いは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌したピロゲンフリーの水で構成するための滅菌した固体の無菌単離、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態であってよい。
【００８４】
経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤及び増粘剤を望むように加えることによって調剤することができる。
【００８５】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微分化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム又は他の周知の懸濁化剤などの粘性材料を用いて水に分散させて作製することができる。
【００８６】
使用するすぐ前に、経口投与のための液の形態の調剤に転換することを目的とした固体調剤も含む。そうした液の形態には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。活性成分に加えて、そうした調剤は、着色剤、芳香剤、安定化剤、バッファー、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。
【００８７】
表皮に局所投与するためには、本発明の化合物を、軟膏、クリーム又はローション、或いは経皮パッチとして処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性ベース若しくはオイル状ベースと一緒に処方することができる。ローションは、水性ベース若しくはオイル状ベースで処方することができ、一般に１種又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含むことになる。
【００８８】
口内での局所投与に適した組成物には、芳香性のベース、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性なベース中に活性成分を含むドロップ状錠剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤を含む。
【００８９】
液剤又は懸濁剤は、通常の手段、例えば点滴器、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接施用する。組成物は、単一用量形態又はマルチ用量形態で提供することができる。
【００９０】
気道への投与はエアロゾルの処方によっても実施することができる。この処方は、活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素或いは他の適切な気体などの適切な噴射剤で加圧化された充てん物で提供される。エアロゾルはレシチンなどの界面活性剤も好都合に含むことができる。定量性の弁を備えることで薬物の用量を制御することができる。
【００９１】
或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベース中への化合物の粉末ミックスで提供することができる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成することが好都合である。粉末組成物は例えば、例えばゼラチンのカプセル剤又はカートリッジ、或いは粉末をそこから吸入器で投与することができるブリスター包装の単位用量形態であってよい。
【００９２】
経鼻組成物を含む気道への投与にための組成物では、化合物は一般に、例えば５ミクロン程度又はそれ以下の小さい粒子サイズを有する。そうした粒子サイズは当技術分野で周知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。
【００９３】
望むなら、活性成分の徐放性をもたらすようになされた組成物を用いることができる。
【００９４】
薬剤の調剤は好ましくは単位剤形である。そうした形態では、調剤は適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形はパッケージ化した調剤であってよく、そのパッケージはバイアル又はアンプル中にパッケージ化した錠剤、カプセル剤及び散剤などの別々の量での調剤を含む。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ又はトローチ剤自体であってよく、或いは、これらのいずれかの適当な数がパッケージ化された形態のものであってよい。
【００９５】
経口投与用には錠剤又はカプセル剤、静脈内投与及び連続注入用には液剤が好ましい組成物である。
【００９６】
本発明の薬剤組成物は、当分野のいずれの技術者も、所望のフォーミュレーションに適した標準的な方法及び従来の技術を用いて作製することができる。望むなら、活性成分の徐放性をもたらすようになされた組成物を用いることができる。
【００９７】
処方及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見ることができる。
【００９８】
治療上効果的な用量は、症状又は状態を寛解させる活性成分の量を指す。治療効力及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物で標準的な薬理学的手順によって測定することができる。治療効果と毒性効果との用量比は治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。大きな治療指数を示す薬剤組成物が好ましい。
【００９９】
投与される用量はもちろん、治療を受ける個体の年齢、重量及び状態、並びに投与経路、剤形及びレジメン、及び所望の結果に合わせて注意深く調整しなければならない。正確な投与量はもちろん医師によって決められなければならない。
【０１００】
治療される疾患の性質及び重篤さに応じた実際の投与量は医師の裁量の範囲内であり、投与量を本発明の個別の環境に合わせて調節することによって変え、所望の治療効果をもたらすことができる。しかし、本発明では個々の用量当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含む薬剤組成物が治療上の処置に適していると考えられる。
【０１０１】
活性成分は、１日当たり１回又は数回の服用で投与することができる。ある場合は、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．しかない投与量でも満足な結果が得られる。本発明では、投与量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらの実施例は特許請求した本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０３】
（実施例１）
７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３．２ｇ、８．２ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸（１．６８ｇ、１２．３ミリモル）、炭酸ナトリウム（５．６８ｇ、４１ミリモル）、１，３−プロパンジオール（２．９４ｍｌ、４１ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を、水（１３ｍｌ）及びジメトキシエタン（２６ｍｌ）の混合物中で還流下で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水に分配させ、有機抽出物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９９：１、容積／容積）で溶出させて精製した。生成物を、適当な溶出液画分から溶媒を除去し、続いて２−プロパノール（５０ｍｌ）から残留物を結晶化させて単離した。収率：２．７ｇ（９３％）、ｍ／ｚ、３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
（実施例２）
１−フェニル−７−（３−ピリジル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３７０ｍｇ、１ミリモル）、ジエチル３−ピリジルボラン（２２０ｍｇ、１．５ミリモル）、重炭酸ナトリウム（４２０ｍｇ、５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル）の混合物を、水（５ｍｌ）及びジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物中で還流下で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水に分配させ、有機抽出物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンとアセトンの混合物（９：１、容積／容積）で溶出させて精製した。生成物を、適当な溶出液画分から溶媒を除去し、続いて残留物を水とエタノールの混合物で摩砕して単離した。収率：１３０ｍｇ（３８％）、ｍ／ｚ、３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（実施例３）
１，７−ジフェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３７０ｍｇ、１ミリモル）、ベンゼンボロン酸（１８０ｍｇ、１．５ミリモル）、炭酸カリウム（７００ｍｇ、５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル）の混合物を、水（５ｍｌ）及びジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物中で還流下で終夜撹拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配させた。有機相を集め、ブラインで洗浄して乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノールから再結晶化させて生成物を灰白色の固形物として得た（１６０ｍｇ、４７％）、ｍ／ｚ、３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
（実施例４）
７−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１ミリモル）、塩化ベンゾイル（０．２３ｍｌ、２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２ミリモル）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で、周囲温度下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと塩酸（４Ｍ）に分配させた。水相を炭酸ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物乾燥して減圧下で濃縮し、得られたゴム状物をジエチルエーテルと石油エーテルの混合物で摩砕して固形状の灰白色の生成物を得た（１４５ｍｇ、３８％）、ｍ／ｚ、３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
（実施例５）
７−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１．０ｇ、２．６ミリモル）、３−クロロベンゼンボロン酸（０．６ｇ、３．８７ミリモル）、１，３−プロパンジオール（１ｍｌ、１２．９ミリモル）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．９ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を還流下で１時間撹拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで、酢酸エチルとリグロインの混合物（２：３、容積／容積）で溶出させて精製した。溶媒を除去して所望の生成物を白色固形物として得た（０．９ｇ、９４％）、ｍ／ｚ、３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
（実施例６）
７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム
窒素で飽和させたギ酸（７０ｍｌ）と水（２３ｍｌ）の混合物中の７−（３−アミノフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール（３．４ｇ、１１．０ミリモル）溶液にラネーニッケル（３ｇ）を加え、得られた混合物を還流下で１時間撹拌した。高温の反応混合物を、セライト充てん物を通してろ過して水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮物を炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機相を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１容積／容積）で溶出させて精製して７−（３−（ホルミルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールを黄色がかった固形物として得た（１ｇ、２７％）。
【０１０９】
上記中間体（０．４ｇ、１．１７ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）中で懸濁させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２ｇ、１．７６ミリモル）を加えた。得られた混合物を還流下で１時間撹拌した。冷却して沈殿した粗生成物をろ別し、炭酸ナトリウム水溶液、水及びエタノールで順次洗浄した。シリカゲルによりカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルで溶出させて標記生成物を白色結晶として得た（５０ｍｇ、１３％）、ｍ／ｚ、３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
（実施例７）
Ｏ−メチル７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム
これは、７−（３−（ホルミルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾール（０．４ｇ、１．１７ミリモル）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５ｇ、１．７６ミリモル）から上記生成物と同様にして調製した。生成物を白色固形物として得た（０．３ｇ、７４％）、ｍ／ｚ、３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
（実施例８）
７−（Ｎ−ベンジリデンアミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
無水トルエン（１０ｍｌ）中の７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．５０ｇ、１．８１ミリモル）の溶液に、ベンズアルデヒド、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）及びモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物を還流下で１．５時間撹拌した。ろ過してモレキュラーシーブを除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）と酢酸エチルに分配させた。有機相を乾燥して濃縮し、濃縮物を、シリカゲルを通して酢酸エチルとリグロインの混合物（１：１容積／容積）で溶出させた。溶出液から溶媒を除去して所望の生成物を黄色固形物として得た（０．３７ｇ、５６％）、ｍ／ｚ、３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
（実施例９）
７−（Ｎ−（４−シアノベンジリデン）アミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１．０ｇ、３．６１ミリモル）及び４−シアノベンズアルデヒド（０．４７ｇ、３．６１ミリモル）から上記生成物と同様にして調製して０．９６ｇを得た（６８％）、ｍ／ｚ、３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（実施例１０）
７−（Ｎ−（３−シアノベンジリデン）アミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１．０ｇ、３．６１ミリモル）及び３−シアノベンズアルデヒド（０．４７ｇ、３．６１ミリモル）から上記生成物と同様にして調製して０．９０ｇを得た（６４％）、ｍ／ｚ、３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
（実施例１１）
７−（３−アミノフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１．９ｇ、５．５ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸ヘミ硫酸塩（１．５３ｇ、８．３ミリモル）、１，３−プロパンジオール（２ｍｌ、２７．５ミリモル）、炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．５ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物中で、還流下で１時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、粗生成物をろ別し、水で洗浄して空気乾燥した。ジクロロメタン中で摩砕して所望の生成物を灰色の固形物として得た（１．５ｇ、８８％）、ｍ／ｚ、３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
（実施例１２）
７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１．０ｇ、２．７ミリモル）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．６２ｇ、４．１ミリモル）、１，３−プロパンジオール（０．９７ｍｌ、１３．５ミリモル）、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中で、還流下で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を水と酢酸エチルに分配させた。有機相を乾燥して減圧下で濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルから結晶化させて生成物を白色結晶として得た（６６０ｍｇ、６６％）、ｍ／ｚ、３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例１３）
１−フェニル−７−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）フェニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．５５ｇ、１．５ミリモル）、ピリジン（１ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５７ｇ、３ミリモル）の混合物を還流下で終夜緩やかに撹拌した。酢酸エチル（５ｍｌ）を冷却された混合物に加え、得られた沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄して空気乾燥した。この中間体のスルホン酸ピリジニウム（１ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、６ミリモル）を加え、得られた混合物を周囲温度下で終夜撹拌した。塩化カルシウム水溶液（２Ｍ、３０ｍｌ）を注意深く加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いて酢酸エチルで溶出させて精製した。溶出液から溶媒を除去し、２−プロパノールから結晶化させて所望の生成物を得た（１５ｍｇ、２％）、ｍ／ｚ、４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（実施例１４）
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾール
５−エトキシカルボニル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（０．７０ｇ、１．８ミリモル）、３−アセトアミドフェニルボロン酸（０．４８ｇ、２．７ミリモル）、１，３−プロパンジオール（０．６５ｍｌ、８．９ミリモル）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中で、還流下で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を水と酢酸エチルに分配させた。有機相を乾燥して減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチル中で摩砕して生成物を灰白色の固形物として得た（０．４８ｇ、６７％）、ｍ／ｚ、４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（実施例１５）
７−（３−アミノフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中で、５−エトキシカルボニル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（２．１ｇ、５．３６ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸（１．１ｇ、８．０４ミリモル）、１，３−プロパンジオール（１．９ｍｌ、２６．８ミリモル）、炭酸カリウム（３．７ｇ、２６．８ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）から上記生成物と同様にして調製した。標記生成物を灰白色の固形物として得た（１．３０ｇ、６８％）、ｍ／ｚ、３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（実施例１６）
５−（エトキシカルボニル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、ジメトキシエタン（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合物中で、５−エトキシカルボニル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（２．７ｇ、６．８９ミリモル）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１．５７ｇ、１０．３ミリモル）、１，３−プロパンジオール（２．５ｍｌ、３４．４ミリモル）、炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．４ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）から７−（３−アセトアミドフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。標記生成物を灰白色の固形物として得た（２．１ｇ、８２％）、ｍ／ｚ、３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例１７）
７−（３−シアノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロフェニルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３．１ｇ、８ミリモル）、３−シアノフェニルボロン酸ｇ（１．７６ｇ、１２ミリモル）、１，３−プロパンジオール（２．９ｍｌ、４０ミリモル）、炭酸カリウム（５．５４ｇ、４０ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合物中で還流下で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を水と酢酸エチルに分配させた。有機相を乾燥して減圧下で濃縮し、濃縮物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、リグロインと酢酸エチル（１：１容積／容積）の混合物で溶出させて精製した。生成物を、溶出液から溶媒を蒸発させて単離し、ジエチルエーテルで摩砕して結晶化させた（０．７８ｇ、２７％）、ｍ／ｚ、３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（実施例１８）
５−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３−ニトロフェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）から、７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。同様の手順で精製して標記化合物を得た（１３ｍｇ、８％）、ｍ／ｚ、３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（実施例１９）
５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３−ヒドロキシメチルフェニル−ボロン酸（７６ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（水の中に２Ｍ、０．５ｍｌ、１３８ｍｇ、１．０ミリモル）を窒素雰囲気下でチューブに順次加え、２２時間還流させた。窒素ブローしてチューブを乾燥させ、固体残留物を洗浄した（アセトニトリル中のトリフルオロ酢酸、０．１％、１．５ｍｌで３回）。液体を蒸発させて、得られた固形物をジクロロメタン／メタノール（１９：１）に溶解させ、ＳＰＥカラム（Ｃ１８、Ｉｓｏｌｕｔｅ、２ｇ、６ｍｌ）を通して溶出させて固形物を得た（１９０ｍｇ）。この固形物をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解させ、分取（ｐｒｅｐ）ＬＣＭＳカラムを通して溶出させ、溶媒を除去した後、所望の生成物をガラス状物として得た（７０ｍｇ、３２％）、ｍ／ｚ、３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
（実施例２０）
５−シアノ−７−（３−（（１−メチルピペラジン４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１．０ｇ、２．９０ミリモル）、３−ヒドロキシメチル−フェニルボロン酸（４４０ｍｇ、２．９０ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３０ｍｇ、２．９０ミリモル）をトルエン（８．０ｍｌ）及びエタノール（２．０ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（水の中に２Ｍ、２．９ｍｌ、８００ｍｇ、５．８ミリモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気、還流下で１６時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を用いてシリカゲルの充てん層（ｐｌｕｇ）に通して溶出させた。有機相を減圧下で濃縮し、得られたゴム状物を酢酸エチル及びジクロロメタンで摩砕した。５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニル−ベンズイミダゾールを灰白色の固形物として得た（５００ｍｇ、３９％）、ｍ／ｚ、３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．５４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍｌ、４．６２ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍｌ、１．６９ミリモル）を順次加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製液（約０．１４Ｍの生成物）を直接次の段階で使用した。
【０１２５】
粗５−シアノ−７−（３−メタンスルホニルメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（２．０ｍｌ、０．１４Ｍのジクロロメタン中の溶液）をジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−メチルピペラジン（０．０４４ｍｌ、０．４０ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去した。分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を透明無色のガラス状物として得た（４３ｍｇ、７％）、ｍ／ｚ、４０８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（実施例２１）
５−シアノ−７−（３−（ジエチルアミノメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
５−シアノ−７−（３−（１−メチルピペラジン４−イル）メチルフェニル）−１−フェニル−ベンズイミダゾールについては、５−シアノ−７−（３−メタンスルホニルメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（２．０ｍｌ、ジクロロメタン中の０．１４Ｍ溶液）及びジエチルアミン（０．０４１ｍｌ、０．４０ミリモル）を出発原料として用いて調製した。分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を透明無色のガラス状物として得た（４３ｍｇ、７％）、ｍ／ｚ、３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（実施例２２）
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３−アセトアミドフェニルボロン酸（９０ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）を一緒にし、その混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、２ｇのシリカＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラムを用いて、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出させて精製した。このカラムからの溶離液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をさらに分取ＬＣＭＳで精製し、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化させて生成物を白色固形物として得た（６４ｍｇ、３６％）、ｍ／ｚ、３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（実施例２３）
５−シアノ−７−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）から、７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。同様の手順で精製して標記化合物を得た（４７ｍｇ、２９％）、ｍ／ｚ、３２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
（実施例２４）
５−シアノ−７−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３−メトキシフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）から、７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。同様の手順で精製して標記化合物を得た（５１ｍｇ、３１％）、ｍ／ｚ、３２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
（実施例２５）
５−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、４−シアノフェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）から、７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。同様の手順で精製して標記化合物を得た（９４ｍｇ、５９％）、ｍ／ｚ、３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（実施例２６）
５−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）から７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。同様の手順で精製して標記化合物を得た（６７ｍｇ、４３％）、ｍ／ｚ、３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
（実施例２７）
５−シアノ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製し、９０時間還流させ、続いて窒素を用いて溶媒を除去してオイル状の残留物を得た。残留物をアセトニトリル（３ｍｌ）にとり、得られた固形物をろ別し、減圧下で乾燥して所望の生成物を得た（４９０ｍｇ、７７％）、ｍ／ｚ、３１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
（実施例２８）
５−シアノ−７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−フェニルベンズイミダゾール
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３−ジメチルアミノフェニル−ボロン酸（８２ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）を一緒にし、その混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、２ｇのシリカＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラムを用いて、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出させて精製した。溶離液を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルに懸濁させ、次いでジエチルエーテルで処理して生成物を沈殿させた。ジエチルエーテルから再結晶化させて標記化合物を得た（６４ｍｇ、３８％）、ｍ／ｚ、３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
（実施例２９）
５−シアノ−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）を一緒にし、その混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、２ｇのシリカＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラムを用いて、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出させて精製した。溶離液を減圧下で濃縮し、生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化させて標記化合物を得た（７５ｍｇ、４４％）、ｍ／ｚ、３３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
（実施例３０）
５−シアノ−７−（ピリジン４−イル）−１−フェニルベンズイミダゾール
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、ピリジン４−イルボロン酸（６２ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）を一緒にし、その混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、２ｇのシリカＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラムを用いてジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出させて精製した。溶離液を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルに懸濁させ、次いでジエチルエーテルで処理して生成物を沈殿させた。ろ過して母液を除去し、残留固形物を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出させてさらに精製した。ジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化させて標記化合物を得た（４８ｍｇ、３２％）、ｍ／ｚ、２９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例３１）
７−（３−アミノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール
水素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ、６．１６ミリモル）の無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中での撹拌懸濁液に、７−（３−アミノフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニル−ベンズイミダゾール（１．１ｇ、３．０８ミリモル）を加えた。窒素雰囲気中、周囲温度で４８時間撹拌を継続した。重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１容積／容積）を用いてシリカゲルを通して溶出させた。溶出液から溶媒を除去して標記生成物を黄色固形物として得た（０．３８ｇ、３９％）、ｍ／ｚ、３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例３２）
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（モルホリン４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
５−エトキシカルボニル−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（１．７ｇ、４．５７ミリモル）の無水トルエン（２０ｍｌ）中での撹拌懸濁液に、塩化チオニル（０．８０ｍｌ、１０．９６ミリモル）を加え、撹拌を周囲温度で終夜継続した。過剰の塩化チオニル及びトルエンを減圧下で蒸発させて除去した。酢酸エチル（１．５６ｇ）で摩砕して残留物から中間体の５−エトキシカルボニル−７−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールを沈殿させた。
【０１３８】
この中間体（０．５ｇ、１．２８ミリモル）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（０．４４ｍｌ、５．１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌し、続いて水を加えて、粗生成物を沈殿させた。沈殿物をろ別し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルで溶出させて精製した。溶出液から溶媒を除去して標記生成物を無色のゴム状物として得た。このゴム状物を無水ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル塩酸（０．５ｍｌ、２Ｍ）を加えて所望の生成物をＨＣｌ塩として得た（０．４０ｇ、７１％）、ｍ／ｚ、４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
（実施例３３）
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（１−メチルピペラジン４−イル）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で、５−エトキシカルボニル−７−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（０．５０ｇ、１．２８ミリモル）及び１−メチルピペラジン（０．５０ｇ、３．８４ミリモル）から上記生成物と同様にして調製し、標記生成物を塩酸塩として得た（０．５ｇ、８０％）、ｍ／ｚ、４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
（実施例３４）
５−エトキシカルボニル−７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で５−エトキシカルボニル−７−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（０．５０ｇ、１．２８ミリモル）及びジメチルアミン（約２ｍｌ）から、５−エトキシカルボニル−７−（３−（モルホリン−４−イル−メチル）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して標記生成物を灰白色の固形物として得た（０．１３ｇ、２５％）、ｍ／ｚ、４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
（実施例３５）
５−シアノ−７−（３−シアノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、３−シアノフェニルボロン酸（７３ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）を一緒にし、その混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を２ｇのシリカＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラムを用いて、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出させて精製した。溶離液を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を得た（９．３ｍｇ、６％）、ｍ／ｚ、３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
（実施例３６）
５−シアノ−７−（４−ニトロフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、４−ニトロフェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）から調製した。同様の手順で精製して標記化合物を得た（５６ｍｇ、３３％）、ｍ／ｚ、３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
（実施例３７）
７−（４−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）、トルエン（３．０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）、４−アセトアミドフェニルボロン酸（９０ｍｇ、０．５ミリモル）、エタノール（３．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）から７−（３−アセトアミドフェニル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した。同様の手順で精製して標記化合物を得た（６６ｍｇ、３７％）、ｍ／ｚ、３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
（実施例３８）
７−（３−アセトアミドフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
無水酢酸（３ｍｌ）中の７−（３−アミノフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．３２ｇ、０．９ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、引き続いて硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９７：３、容積／容積）で溶出させて精製して所望の生成物を得た（０．２７ｇ、７６％）、ｍ／ｚ、３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（実施例３９）
Ｏ−メチル７−３−アセトアミドフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム
これは、Ｏ−メチル７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニル−ベンズイミダゾールオキシム（７０ｍｇ、０．２ミリモル）を標準的条件下で、無水酢酸でアセチル化して灰白色の固形物生成物を得た（４４ｍｇ、５７％）、ｍ／ｚ、３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例４０）
Ｏ−メチル７−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシム
これは、ギ酸（６ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物中で５−シアノ−７−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（０．４ｇ、１．２ミリモル）、ラネーＮｉ（０．６ｇ）から、Ｏ−メチル７−（３−アミノフェニル）−５−ホルミル−１−フェニルベンズイミダゾールオキシムと同様にして調製した。中間体のアルデヒドを精製することなく使用し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンで処理して標記生成物を得た（３０ｍｇ、１４％）、ｍ／ｚ、３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例４１）
５−シアノ−７−（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
５−シアノ−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールは、５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールのために述べた方法を用いて、トルエン（８．０ｍｌ）及びエタノール（２．０ｍｌ）中で、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（１．０ｇ、２．９０ミリモル）、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（４４０ｍｇ、２．９０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３０ｍｇ、２．９０ミリモル）及び炭酸カリウム（水の中に２Ｍ、２．９ｍｌ、８００ｍｇ、５．８ミリモル）から調製した。５−シアノ−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールを白色固形物として得た（７１１ｍｇ）、ｍ／ｚ、３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
５−シアノ−７−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールを、５−シアノ−７−（３−メタンスルホニルメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールのために述べた方法を用いて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で、５−シアノ−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．５４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍｌ、４．６２ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍｌ、１．６９ミリモル）から調製した。粗製溶液（約０．１４Ｍの生成物）を直接次の段階で使用した。
【０１４９】
標記化合物を、５−シアノ−７−（３−ジエチルアミノメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールのために述べた方法を用いて、５−シアノ−７−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（２．０ｍｌ、ジクロロメタン中に０．１４Ｍの溶液）及びジエチルアミン（０．０４１ｍｌ、０．４０ミリモル）から調製した。分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を透明無色のガラス状物として得た（３８ｍｇ、７％）、ｍ／ｚ、３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
（実施例４２）
７−（４−ベンズアミジル）−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
これを、５−シアノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製し、７０時間還流させ、続いて窒素を用いて溶媒を除去してオイル状の残留物を得た。残留物をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）にとり、分取ＬＣＭＳカラムを通して溶出させ、溶媒を除去した後、所望の生成物をガラス状物として得た（９９ｍｇ、４４％）、ｍ／ｚ、３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例４３）
７−３−アセトアミドフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール及び７−（３−エチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール
７−（３−アセトアミドフェニル）−５−エトキシカルボニル−１−フェニルベンズイミダゾール（１．０ｇ、２．５１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中での撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２ｇ、５ミリモル）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で６日間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、メタノールと酢酸エチルの混合物（１：１９容積／容積）で溶出させて２つの標記生成物：７−（３−アセトアミドフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール（０．３８ｇ、４２％）、ｍ／ｚ、３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋及び７−（３−エチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−フェニルベンズイミダゾール（０．２０ｇ、２３％）、ｍ／ｚ、３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０１５２】
（実施例４４）
７−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール及び７−（３−メチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の７−（３−アミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール（１．０ｇ、２．８ミリモル）の溶液にヨードメタン（１．６ｍｌ、２５．７ミリモル）及びトリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６．６ミリモル）を加え、得られた混合物を４０℃で終夜撹拌し、続いてそれを酢酸エチルとブラインに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲルでクロマトグラフにかけて、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：１容積／容積）で溶出させた。適当な溶出液画分から溶媒を除去して７−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール（８３ｍｇ、８％）、ｍ／ｚ、３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋及び７−（３−メチルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１−フェニルベンズイミダゾール（２６ｍｇ、３％）、ｍ／ｚ、３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０１５３】
（実施例４５）
１−フェニル−７−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
無水トルエン（６０ｍｌ）中での７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール（６．０ｇ、１６．３ミリモル）の懸濁液に塩化チオニル（１．４３ｍｌ、１９．５ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、酢酸エチルで摩砕して残留物から７−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールを沈殿させた。５．６５ｇ（９０％）。
【０１５４】
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の上記生成物（０．９７ｇ、２．５ミリモル）の冷却した（０℃）溶液に１−メチルピペラジン（０．８４ｍｌ、７．５ミリモル）を加え、得られた混合物を周囲温度下で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルと水に分配させた。有機相を塩化カルシウム水溶液（３Ｍ）及び水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて所望の生成物を得た。それをジエチルエーテルと石油エーテルの混合物（１：５、容積／容積）中で摩砕して沈殿させた。０．２ｇ（１８％）、ｍ／ｚ、４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例４６）
７−（３−（１−モルホリンイルメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、ＮＭＰ（５ｍｌ）中で７−（３−（クロロメチル）−フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．９７ｇ、２．５ミリモル）及びモルホリン（０．７４ｍｌ、７．５ミリモル）から、上記生成物と同様にして調製し、０．８１ｇ（７４％）を得た。ｍ／ｚ、３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例４７）
７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、ＮＭＰ（５ｍｌ）中で７−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．９７ｇ、２．５ミリモル）及びジメチルアミン（２ｍｌ）から、上記生成物と同様にして調製し、０．５４ｇ（５５％）を得た。ｍ／ｚ、３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（実施例４８）
５−シアノ−７−（４−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
５−シアノ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾール（６２ｍｇ、０．２ミリモル）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（３９ｍｇ、０．３ミリモル）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５９μｌ、６１ｍｇ、０．３ミリモル）、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）及び樹脂に担持したトリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ、０．３ミリモル）を順次チューブに加え、周囲温度で７０時間振とうさせた。液体をろ別し、樹脂をジクロロメタン（２ｍｌ）で２回、メタノール（２ｍｌ）で２回洗浄した。一緒にしたろ液を蒸発させ、残留物をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中に溶解させ、分取ＬＣＭＳカラムを通して溶出させ、溶媒を除去した後、所望の生成物をガラス状物として得た（１５ｍｇ、１４％）、ｍ／ｚ、４２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（実施例４９）
７−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の７−（３−アセトアミドフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．３５ｇ、０．８８ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０９ｇ、鉱油中に６０％の懸濁液、２．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、続いてヨードメタン（０．４４ｍｌ、７ミリモル）を加え、温度を３０分間で４０℃に上昇させた。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配させた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲルを通してジクロロメタンとメタノールの混合物（９７：３、容積／容積）で溶出させた。溶出液から溶媒を除去して標記生成物を得た（０．１３ｇ、３６％）、ｍ／ｚ、４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例５０）
１−フェニル−７−（４−ピリジル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３．０ｇ、７．５ミリモル）、ピリジン４−ボロン酸（１．３８ｇ、１１．２ミリモル）、１，３−プロパンジオール（２．７ｍｌ、３７．３ミリモル）、炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．３ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合物中で、還流下で５日間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を水と酢酸エチルに分配させた。有機相を乾燥して減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、リグロインと酢酸エチルの混合物（１：１容積／容積）で溶出させて精製した。溶出液から溶媒を蒸発させて生成物を黄色がかった固形物として単離した（１．５５ｇ、６１％）、ｍ／ｚ、３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例５１）
５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−７−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ベンズイミダゾール
５−エトキシカルボニル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（６．５ｇ、１６．６ミリモル）、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（５．１２ｇ、２４．９ミリモル）、１，３−プロパンジオール（６ｍｌ、８２．９ミリモル）、炭酸カリウム（１１．４ｇ、８２．９ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）の混合物中で、還流下で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注加し、粗５−エトキシカルボニル−１−フェニル−７−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ベンズイミダゾール（６．６ｇ、９３％）をろ別し、水で洗浄し空気乾燥した。
【０１６１】
この生成物（０．５ｇ、１．１７ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．０４ｇ、１．１７ミリモル）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で６日間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルを通して酢酸エチルで溶出させた。高純度の画分を濃縮し、エーテル塩酸をこの濃縮物に加えて、標記生成物を塩酸塩として単離した（０．２４ｇ、４９％）、ｍ／ｚ、３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例５２）
７−（４−ピリジルＮ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−（４−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１．２５ｇ、３．６９ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液にｍＣＰＢＡ（１．０ｇ、５．９ミリモル）を加え、得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲルを通して酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１、容積／容積）で溶出させて標記生成物を得た（１．１５ｇ、８８％）、ｍ／ｚ、３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（実施例５３）
７−（３−クロロ−４−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−（４−ピリジルＮ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．８ｇ、２．２５ミリモル）のオキシ塩化リン（３ｍｌ）中の溶液を８０℃で３時間撹拌した。冷却した溶液に炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとリグロインの混合物（１：１、容積／容積）で溶出させて精製した。濃縮した溶出液にエーテル塩酸（２Ｍ）を加え、標記生成物を塩酸塩として得た（０．４４ｇ、４８％）、ｍ／ｚ、３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例５４）
７−（３−クロロ−４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これを、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中で、７−（３−クロロ−４−ピリジル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．４５ｇ、１．２０ミリモル）及びｍＣＰＢＡ（０．７４ｇ、４．３ミリモル）から、７−（４−ピリジルＮ−オキシド）−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールと同様にして調製して標記生成物を得た（０．１２ｇ、２６％）、ｍ／ｚ、３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
（実施例５５）
７−（３−アセチルフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（７．３８ｇ、１９ミリモル）、３−アセチルフェニルボロン酸（４．６７ｇ、２８．５ミリモル）、１，３−プロパンジオール（６．８ｍｌ、９５ミリモル）、炭酸カリウム（１３．１ｇ、９５ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）の混合物中で、窒素雰囲気、還流下で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、セライト充てん物を通してろ過し、フィルターを酢酸エチルで濯いだ。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを濃縮物に加えて標記生成物を沈殿させた。（６．１７ｇ、８５％）、ｍ／ｚ、３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例５６）
７−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロフェニルベンズイミダゾール
これは、ジメトキシエタン（６．４ｍｌ）及び水（３．２ｍｌ）の混合物中で、７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．７８ｇ、２ミリモル）３−フルオロフェニルボロン酸（０．４２ｇ、３ミリモル）、１，３−プロパンジオール（０．７２ｍｌ、１０ミリモル）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）から上記生成物と同様にして調製した。標記生成物をリグロインから結晶化させた（０．６１ｇ、８６％）、ｍ／ｚ、３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
（実施例５７）
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル
メチルアクリレート（２．７ｍｌ、３０ミリモル）、７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３．４８ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミン（２．７９ｍｌ、２０ミリモル）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１６１ｍｇ、０．５３ミリモル）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）を一緒にし、その混合物をアルゴン雰囲気下で１７時間、還流加熱させた。混合物を冷却し、Ｄｉｃａｌｉｔｅでろ過してろ液を減圧下で濃縮した。結晶が生成し、これをろ過して単離し、乾燥して標記化合物を得た（３．２ｇ、９２％）、ｍ／ｚ、３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（実施例５８）
３−（６−シアノ−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル
メチルアクリレート（０．２７ｍｌ、３ミリモル）、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（３４６ｍｇ、１．０ミリモル）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ミリモル）酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１６．１ｍｇ、０．０５ミリモル）及びアセトニトリル（５ｍｌ）をＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で混ぜた。混合物をアルゴン雰囲気下で１７時間還流加熱した。混合物を冷却してＤｉｃａｌｉｔｅでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。結晶が生成し、これをろ過して単離し、乾燥して標記化合物を得た（２５０ｍｇ、８３％）、ｍ／ｚ、３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（実施例５９）
７−（４−モルホリニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
アニリン（１．１２ｍｌ、１２．３ミリモル）及び２，３−ジフルオロ−１−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼン（２．８ｇ、１２．３ミリモル）の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。ジクロロメタンを加え、得られた沈殿物をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルに再溶解した。１０％パラジウム担持のカーボン（０．５ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ）を加え、得られた懸濁液を５バールで１時間水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液減圧下で濃縮した。ギ酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で２４時間加熱した。減圧下で濃縮して７−フルオロ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールを紫色の固形物として得た（３．０ｇ、８７％）、ｍ／ｚ、２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
７−フルオロ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（４００ｍｇ、１．４ミリモル）に、モルホリン（１ｍｌ、１．１ミリモル）を加え、混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波装置で、２４５℃で１０．５分間加熱した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけて標記化合物を固形物として得た（５０ｍｇ、１０％）、ｍ／ｚ、３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例６０）
５−ｔ−ブチル−７−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
５−ｔ−ブチル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール（９４ｍｇ、０．２５ミリモル）、トルエン（１．５ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１２５ミリモル）、３−ジメチルアミノ−フェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ミリモル）、エタノール（１．５ｍｌ）及び炭酸カリウム（水の中に１Ｍ、０．５ｍｌ、６９ｍｇ、０．５ミリモル）を窒素雰囲気下で順次Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌ（商標）に加え、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波装置で、１８０℃で７０秒間（初期電力１５０Ｗ）照射した。チューブを窒素ブローして乾燥し、残留固形物をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解させ、分取ＬＣＭＳカラムを通して溶出させた。溶媒を除去した後、所望の生成物をガラス状物として得た（１０２ｍｇ、４２％）、ｍ／ｚ、３７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例６１）
７−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール（０．９ｇ、２．４ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１５ｇ、鉱油中に６０％の懸濁液、３．５ミリモル）を周囲温度で加えた。水素の発生が停止したら、ヨードメタン（０．２５ｍｌ、２．６ミリモル）を加え、撹拌を１５分間継続した。４倍容積の水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を塩化カルシウム水溶液（３Ｍ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを通して、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（２：３、容積／容積）で溶出させた。リグロイン中の濃縮溶出液を摩砕して標記生成物を得た（０．３５ｇ、３７％）、ｍ／ｚ、３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例６２）
７−（１−メチル−５−インドリル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１．０ｇ、２．５ミリモル）、１−メチル−５−インドリルボロン酸（０．６５ｇ、３．７３ミリモル）、１，３−プロパンジオール（０．９ｍｌ、１２．４ミリモル）、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（２０ｍ１）及び水（１０ｍｌ）の混合物中で、還流下、窒素雰囲気で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水に分配させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール中で摩砕して標記生成物を灰白色の固形物として得た（０．８２ｇ、８４％）、ｍ／ｚ、３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
（実施例６３）
７−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−（３−アセチルフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．９５ｇ、２．５ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）中の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、２．６ミリモル）を加え、得られた混合物を６０℃で２０分間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物酢酸エチルと水に分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で小容積（１〜２ｍｌ）になるまで濃縮した。濃縮物にリグロインを加えると標記生成物が沈殿した（０．６５ｇ、６８％）、ｍ／ｚ、３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例６４）
７−（３−フリル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（０．５ｇ、１．２５ミリモル）、３−フランボロン酸（０．２ｇ、１．８７ミリモル）、１，３−プロパンジオール（０．４５ｍｌ、６．２ミリモル）、炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．２ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）の混合物を、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合物中で、還流下、窒素雰囲気で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水に分配させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中で摩砕して標記生成物を灰白色の固形物として得た（０．２２ｇ、５４％）、ｍ／ｚ、３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（実施例６５）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール０．５〜２．５％の勾配で溶出させた）標記化合物を白色固形物として得た（３００ｍｇ、５３％）、ｍ／ｚ、３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（実施例６６）
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン
三塩化アルミニウム（１．４６ミリモル、１９５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中での撹拌懸濁液に、Ｎ−メチルピペラジン（１．８３ミリモル、２０３ｌ）を滴下した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、これに、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル（０．７３ミリモル、２５０ｍｇ）の溶液を滴下した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。冷却して、炭酸ナトリウム水溶液（５％、５ｍｌ）を加え、混合物を振とうさせた。有機相を疎水性のフリットを通してろ別し、減圧下で蒸発させて灰白色の固形物を得た。ジエチルエーテルから再結晶化させて標記化合物を白色固形物として得た（１６０ｍｇ、５３％）、ｍ／ｚ、４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
（実施例６７）
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−ピペリジニルプロプ−２−エン−１−オン
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製し、標記化合物を白色固形物として得た（１５０ｍｇ、５１％）、ｍ／ｚ、４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例６８）
１−４−モルホリンイル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製し、標記化合物を白色固形物として得た（３５０ｍｇ、６０％）、ｍ／ｚ、４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例６９）
１−（４−メチル−[１，４]−ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製し、標記化合物を白色固形物として得た（８０ｍｇ、２６％）、ｍ／ｚ、４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（実施例７０）
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製し、溶媒を除去した後、標記化合物を白色固形物として得た（１３ｍｇ、５％）、ｍ／ｚ、３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例７１）
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ−プロピルアクリルアミド
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製し、溶媒を除去した後、標記化合物を白色固形物として得た（１６ｍｇ、６％）、ｍ／ｚ、３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（実施例７２）
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール２〜５％の勾配で溶出させた）標記化合物を白色固形物として得た（２９ｍｇ、５％）、ｍ／ｚ、４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例７３）
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製し、溶媒を除去した後、標記化合物を白色固形物として得た（４０ｍｇ、１２％）、ｍ／ｚ、４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例７４）
７−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−（３−アセチルフェニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（（０．７６ｇ、２．０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中での氷冷溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．０ｍｌ、３Ｍ）の溶液を５分間にわたって滴下した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液、続いて酢酸エチルを加えた。
【０１８６】
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（１：１、容積／容積）で溶出させて精製して標記生成物を得た（０．２６ｇ、３３％）、ｍ／ｚ、３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
（実施例７５）
７−（４−ヒドロキシピペリジニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−フルオロ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．７８ミリモル）に、ピペリジン（２ｇ、２３ミリモル）を加え、混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波装置中で２４５℃で２．５分間加熱した。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフにかけて標記化合物を固形物として得た（３５０ｍｇ、５４％）、ｍ／ｚ、３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例７６）
７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−フェニルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
これは、７−ヨード−５−メチル−１−フェニルベンズイミダゾール（８４ｍｇ、０．２５ミリモル）を用いて５−ｔ−ブチル−７−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製し、所望の生成物を得た（５７ｍｇ、２７％）、ｍ／ｚ、３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例７７）
７−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（９．７ｇ、２５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９ｇ、５ミリモル）のピロリジン（７５ｍｌ）中での撹拌溶液に、ピロリジン（７５ｍｌ）中の３−ブチン−１−オル（７．０ｇ、０．１モル）、次いでヨウ化銅（Ｉ）（４７５ｍｇ、２．５ミリモル）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら７５℃で加熱した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で処理してジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して残留物（１３．６ｇ）を得た。この残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／ジエチルエーテル４：１で溶出させた）を用いてフラッシュクロマトグラフにかけて所望の生成物を得た（３．９５ｇ、４８％）、ｍ／ｚ、３３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例７８）
７−（１−（１−（４−ヒドロキシエチルピペリジニル）エチル）−１−メチルアミノ）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
７−フルオロ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（２．４ｇ、８．６ミリモル）にＮ−メチルエタノールアミン（９．６ｍｌ、１２ミリモル）を加え、混合物（複数のバッチで）を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波装置で、２４５℃で４．５分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配させた。有機相を分離して乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフにかけて、７−［１−（ヒドロキシエチル）−１−メチルアミノ］−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールを固形物として得た（１．２ｇ、４２％）、ｍ／ｚ、３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
０℃でのジクロロメタン中の７−［１−（ヒドロキシエチル）−１−メチルアミノ］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール（１．２ｇ、３．６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ミリモル）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．２８ｍｌ、３．６ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。得られた残留物を、シリカゲルを用いてクロマトグラフにかけて７−［１−（２−メチルスルホニルヒドロキシ）エチル−１−メチルアミノ］−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールを固形物として得た（１．０ｇ、６７％）。
【０１９２】
０℃でのジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）中の７−［１−（２−メチルスルホニルヒドロキシ）エチル−１−メチルアミノ］−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（２８ｍｇ、０．０６７ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１ｍｌ、０．９ミリモル）を加えた。反応液を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物をゴム状物として得た（５．６ｍｇ、１８％）、ｍ／ｚ、４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（実施例７９）
７−（１−（１−（４−メチルピペリジニル）エチル）−１−メチル）アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
０℃でのジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）中の７−［１−（２−メチルスルホニルヒドロキシ）エチル−１−メチルアミノ］−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（２８ｍｇ、０．０６７ミリモル）の溶液にＮ−メチルピペラジン（０．１ｍｌ）を加えた。反応を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物をゴム状物として得た（９．９ｍｇ、３５％）、ｍ／ｚ、４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例８０）
７−（３−（４−モルホリノ）プロプ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
７−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３２ｍｇ、０．１ミリモル）、トルエン（０．６ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２μｌ、３９ｍｇ、０．３ミリモル）をＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌ（商標）に順次加え、−１５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９μｌ、１３ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度に上げながら０．５時間撹拌し、次いで１．５時間撹拌した。次いで、混合物を−１５℃に冷却し、モルホリン（１１μｌ、１１ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度に上げながら０．５時間撹拌し、次いで０．５時間撹拌した。次いで混合物、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波装置を用いて２００℃（３００Ｗの初期電力）で１８００秒間照射した。チューブを窒素ブローして乾燥し、固形残留物をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中に溶解し、分取ＬＣＭＳカラムを通して溶出させ、溶媒を除去した後、所望の生成物をガラス状物として得た（６１ｍｇ、６０％）、ｍ／ｚ、３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（実施例８１）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロピオンアミド
Ｄａｎｋｓ及びＤｅｓａｉ（Ｔ．Ｎ．Ｄａｎｋｓ及びＢ．Ｄｅｓａｉ、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、４、１７９〜１８０頁）の手順によって、アルミナで支持したホーメートを調製した。Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌ（商標）にアルミナで支持したギ酸塩（０．５ｇ）、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒（０．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド（０．０６４ミリモル、２５ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）を加え、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波装置を用いて１８０℃で６００秒間照射した。混合物をろ過して固形支持体を除去し、ろ液をＬＣＭＳで精製し、蒸発させた後、標記化合物を固形物として得た（７．８ｍｇ、３１％）、ｍ／ｚ、３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
（実施例８２）
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
４−ｔ−ブチル−２，６−ジニトロフェノールを出発原料として用いて、５−ｔ−ブチル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾールを、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製し、所望の生成物を得た（１１．７５ｇ、４４％）、ｍ／ｚ、３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
５−ｔ−ブチル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾールを出発原料として用いて、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして標記化合物を調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（２５ｍｇ、２２％）、ｍ／ｚ、３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例８３）
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（７．２ｍｇ、６％）、ｍ／ｚ、４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例８４）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（３２ｍｇ、２５％）、ｍ／ｚ、４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（実施例８５）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（１１．４ｍｇ、９％）、ｍ／ｚ、４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（実施例８６）
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（１５．３ｍｇ、１２％）、ｍ／ｚ、４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例８７）
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
７−（４−ヒドロキシブチニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１ｇ、３．０３ミリモル）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、触媒量のＤｅｇｕｓｓａ触媒（パラジウム、活性炭上に１０重量％（乾燥ベース）、５０％水を含む）を加えた。これをＢｕｃｈｉ水素化器を用いて５バールの圧力で１８時間、水素ガス処理した。反応混合物をセライトでろ過し、蒸発させて乾燥し、７−（４−ヒドロキシ）ブチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールを黄色オイル状物として得た。これは放置すると結晶化した。
【０２０３】
７−（４−ヒドロキシ）ブチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（９００ｍｇ、２．７ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１３ｍｌ、８．１ミリモル）中に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．３ｍｌ、２．９７ミリモル）を加え、０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固形物を酢酸エチルで摩砕しろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、メシラートを黄色オイル状物として得た。
【０２０４】
メシラート（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミン（０．１ｍｌ、９．７×１０−４モル）を加えた。得られた溶液を振とうさせながら６０℃で６６時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）で精製して標記化合物を得た（１５．９ｍｇ、１９％）、ｍ／ｚ、３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例８８）
７−（４−（（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−１−ブチル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
これは、３−メチルアミノプロピオニトリル（０．１ｍｌ、１．０７ミリモル）を用いて、７−（４−（ジエチルアミノ）ブチル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩と同様にして調製し、所望の生成物を得た（３．５ｍｇ、４％）、ｍ／ｚ、４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例８９）
３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（７．３ｍｇ、７％）、ｍ／ｚ、３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例９０）
１−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（６．２ｍｇ、６％）、ｍ／ｚ、３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例９１）
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリルアミド
これは、３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステルから１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンと同様にして調製した。オイル状の残留物を分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を白色固形物として得た（５．６ｍｇ、５％）、ｍ／ｚ、３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例９２）
１−フェニル−７−（３−（１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル））プロプ−１−イニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、モルホリンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて、７−（３−（４−モルホリニル）プロプ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールと同様にして調製し、所望の生成物を得た（１８ｍｇ、２４％）、ｍ／ｚ、３８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例９３）
１−フェニル−７−（３−（１−ピペリジニル）プロプ−１−イニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、７−（３−（４−モルホリニル）プロプ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールと同様に調製し、所望の生成物を得た（１３ｍｇ、１７％）、ｍ／ｚ、３８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例９４）
７−［１−（３−ジメチルアミノ）ピロリジニル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
７−フルオロ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１．０７ミリモル）及び３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１．７ｇ、１５ミリモル）をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波装置の中で２４５℃で３．５分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配させた。有機相を分離して乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物を固形物として得た（１５０ｍｇ）ｍ／ｚ、３７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
中間体
７−アミノ−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール
４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾニトリル（５０ｇ、０．２２モル）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）中での冷却（５℃）溶液に、アニリン（４０ｍｌ、０．４４モル）を１時間かけて滴下した。得られた混合物をさらに０℃で１時間撹拌し、続いて氷水（１４００ｇ）に注加した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、空気乾燥してＮ−フェニル−４−シアノ−２，６−ジニトロアニリンを定量的に得た。
【０２１３】
Ｎ−フェニル−４−シアノ−２，６−ジニトロアニリン（１６．４ｇ、５７．８ミリモル）及びＳｎＣｌ２、２Ｈ２Ｏ（１３０．５ｇ、０．５８モル）の無水エタノール（３００ｍｌ）中での撹拌懸濁液に、周囲温度でギ酸（９０ｍｌ）を滴下した。反応は発熱的であった。周囲温度で反応を終夜進行させた。得られた混合物を、炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えてアルカリ性にし、これをセライトでろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を冷酢酸エチルで摩砕して標記生成物を得た（８．６５ｇ、６４％）。
【０２１４】
７−アミノ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、出発原料として４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオリドを用いて、７−アミノ−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した（１１ｇ、７５％）。
【０２１５】
５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール
７−アミノ−５−シアノ−１−フェニルベンズイミダゾール（１２．５ｇ、５３．４ミリモル）の塩酸（９０ｍｌ、２５％重量／容積）中の懸濁液を、水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３．７ｇ、５３．４ミリモル）の溶液でジアゾ化した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化カリウム（１４．２ｇ、８５．５ミリモル）の水（４０ｍｌ）中の溶液を滴下した。０℃１０分間撹拌を継続し、次いで温度を３０分間で８０℃に上げた。冷却後、亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。乾燥し濃縮した有機抽出物をカラムクロマトグラフで最終処理して標記生成物を得た（６．５ｇ、３５％）。
【０２１６】
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
これは、４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオリドから、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した（６．８ｇ、６７％）。
【０２１７】
５−エトキシカルボニル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、エチル４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾエートから５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製した（０．７ｇ、５０％）。
【０２１８】
５−ｔ−ブチル−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、４−ｔ−ブチル−２，６−ジニトロフェノールを出発原料として用いて、５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製し、所望の生成物を得た（１１．７５ｇ、４４％）、ｍ／ｚ、３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
７−ヨード−５−メチル−１−フェニルベンズイミダゾール
これは、４−メチル−２，６−ジニトロフェノールを出発原料として用いて５−シアノ−７−ヨード−１−フェニルベンズイミダゾールと同様にして調製し、所望の生成物を得た（１．４５ｇ、１６％）、ｍ／ｚ、３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
７（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
７−ヨード−１−フェニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（９．７ｇ、２５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９ｇ、５ミリモル）のピロリジン（７５ｍｌ）中での撹拌溶液に、２−プロピン−１−オル（５．６ｇ、０．１モル）のピロリジン（７５ｍｌ）中の溶液を加え、次いでヨウ化銅（Ｉ）（４７５ｍｇ、２．５ミリモル）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら７５℃に加熱した。５時間後、反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して残留物（１４．５ｇ）を得た。この残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／ジエチルエーテル４：１で溶出した）でフラッシュクロマトグラフにかけて所望の生成物を得た（２．５３ｇ、３２％）、ｍ／ｚ、３１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
試験方法
試験方法１
インビトロでの３Ｈ−フルニトラゼパム（３Ｈ−ＦＮＭ）結合の阻害
ＧＡＢＡ認識部位及びベンゾジアゼピン調節因子単位を、３Ｈ−フルニトラゼパムで選択的に標識化することができる。
【０２２２】
組織調製
調製は、別段の指定のない限り、０〜４℃で実施する。オスのウィスター系ラット（１５０〜２００ｇ）の大脳皮質を、ホモジナイザーを用いて、２０ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で５〜１０秒間ホモジナイズする。懸濁液を２７，０００×ｇで１５分間遠心分離にかけ、ペレットをバッファー（２７，０００×ｇで１０分間遠心分離にかけたもの）で３回洗浄する。洗浄したペレットを２０ｍｌのバッファー中でホモジナイズし、水浴（３７℃）で３０分間インキュベートして内生ＧＡＢＡを取り除き、次いで２７，０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。次いでペレットをバッファー中でホモジナイズし、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。最終のペレットを３０ｍｌのバッファー中に懸濁させ、調製物を凍結させ、−２０℃で保存する。
【０２２３】
アッセイ
膜調製物を解凍し、２℃で、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。ペレットを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて２０ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−クエン酸塩、ｐＨ７．１  で２回洗浄し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。最終のペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−クエン酸塩、ｐＨ７．１（元の組織ｇ当たり５００ｍｌのバッファー）中に再懸濁させ、次いで結合アッセイに使用する。０．５ｍｌの分量の組織を２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−ＦＮＭ（１ｎＭ、最終濃度）に加え、混合して２℃で４０分間インキュベートする。クロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を用いて非特異的結合を測定する。インキュベーション後、サンプルに５ｍｌの氷冷したバッファーを加え、これを、吸引下のＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に直接注ぎ、直ちに５ｍｌの氷冷バッファーで洗浄する。フィルター上の放射能量を、通常の液体シンチレーション計数法で測定する。特異的結合は全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０２２４】
結果
ＩＣ５０の計算の前に、特異的結合の２５〜７５％の阻害を得なければならない。
【０２２５】
試験値はＩＣ５０（３Ｈ−ＦＮＭの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））で与えられる。
【０２２６】
【数１】
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（式中、Ｃｏは対照アッセイでの特異的結合であり、Ｃｘは試験アッセイでの特異的結合である。（計算では通常の質量作用の動力学を仮定する）。）
【０２２７】
本発明の多くの化合物を用いたこれらの実験による試験結果を以下の表２に示す。
【０２２８】
【表１】
2007509108.tif 000008
【国際調査報告】
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