(57)【要約】本発明は、グリシントランスポーター阻害剤であって、統合失調症のようなCNSにおける障害の治療に有効な新規化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2007528879.tif 000011
で表されるフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩であって、
式中、nは0、1または2であり、
mは0、1または2であり、
pは2または3であり、
R1は、HまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
R2は、ハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；または場合によりC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R3は、ハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；または場合によりC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R4は、HまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；
R5は、H、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であって、アリールが場合によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、NO2またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されているか；またはアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、
以下の化合物：
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルグリシン、
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルアラニン、
を除く、前記のフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩。
【請求項２】
pが2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
pが3である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1がC1-6-アルキル、例えばメチルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
nが0である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
nが1または2である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R2がハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）または C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール ；または単環式のヘテロアリールから独立して選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
nが1であり、R2がハロゲン、例えばF、Cl、Br；C1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシ；C1-6-アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル；ハロ-C1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチル；場合によりハロゲン (例えば1つまたは2つのCl)、C1-6-アルキル (例えば1つのメチル)またはC1-6-アルキルオキシ (例えば1つのメトキシ)で置換されたフェニル；またはチオフェニルから選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
nが2であり、R2がハロゲン、例えばFから独立して選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
mが0である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
mが1または2である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
R3がハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール ；または場合によりC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから独立して選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
mが1であり、R3がハロゲン、例えばClまたはF；C1-6-アルキル、例えばメチル；C1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシ；ハロ-C1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチル；フェニル-C1-6-アルキルオキシ、例えばフェニル メトキシ；場合によりハロゲン（例えば1つのクロロ）、C1-6-アルキル（例えば1つのメチル）、C1-6-アルキルオキシ（例えば1つのメトキシ）、ハロ-C1-6-アルキル（例えば1つのトリフルオロメチル）またはハロ-C1-6-アルキルオキシ（例えば1つのトリフルオロメトキシ）で置換されたフェニル；場合によりC1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたチオフェン ；場合によりC1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたモルホリン；場合によりC1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたピリミジン；場合によりC1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたフラン；または場合によりC1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたイソオキサゾールから選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
mが2であり、R3がハロゲン、例えばClから独立して選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
R4がC1-6-アルキル、例えばメチルである、請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
R5がHである、請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１７】
以下の化合物：
2-({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸, 
({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({3-[5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(R)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸, 
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-(N-モルホリノ)-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル }-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-チエニル)-フェニル)-インダン-1-イル]- エチル}-メチル-アミノ)-酢酸, 
から選択される請求項1の化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項１９】
心的外傷後ストレス障害、または統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害の治療のための薬剤を製造するために、請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物を使用する方法。
【請求項２０】
治療的に有効な量の請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む動物の生体における、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症のようなCNSにおける障害の治療に有効なグリシントランスポーター阻害剤である新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系（CNS）における主要な興奮性アミノ酸であり、2つのクラスの受容体、それぞれイオンチャネル型および代謝調節型受容体を通して作用する。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、これらの受容体に対するアゴニストの親和性に基づいて、3つのサブタイプ、すなわちN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)、(R,S)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-5-メチルイソキサゾール -4-イル)プロパン酸 (AMPA) およびカイニン酸受容体に分けられる。
【０００３】
NMDA受容体は、グリシンやポリアミンのような調節化合物に対する結合部位を含む。グリシンのその受容体への結合により、NMDA受容体の活性化が増強される。前記NMDA受容体活性化は、統合失調症およびNMDA受容体の機能不全に関連するその他の疾患の治療に有益である。活性化はグリシントランスポーターの阻害により達成することができる。 
【０００４】
分子クローニングにより、2つのタイプのグリシントランスポーター、GlyT-1およびGlyT-2の存在が明らかとなっており、GlyT-1はさらにGlyT-1a、GlyT-1bおよびGlyT-1cに細別することができる。
【０００５】
前記NMDA受容体は、統合失調症に似た精神病状態を誘導するフェンシクリジンのような化合物により遮断される。同様に、ケタミンのようなNMDAアンタゴニストは、統合失調症に似た陰性および認知症状を誘導する。このことは、NMDA受容体の機能不全が統合失調症の病態生理に関連することを示唆している。
【０００６】
前記NMDA受容体は、いくつかの疾患、例えば疼痛（非特許文献1）、痙縮、ミオクローヌスおよびてんかん (非特許文献2)、学習および記憶 (非特許文献3)、心的外傷後ストレス障害 (略語: PTSD) (非特許文献4) に関連している。
【０００７】
グリシントランスポーターアンタゴニストまたは阻害剤は、統合失調症の治療において非常に有益であると考えられている（特許文献1）。
【０００８】
グリシントランスポートアンタゴニストまたは阻害剤は、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方およびその他の精神病の治療に有用であり、認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷（trauma to the head）もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善に有用である。同様に、てんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害は、グリシントランスポーターアンタゴニストによって利益を得ることができる。
グリシンを用いた臨床試験が報告されている（非特許文献5および非特許文献6）。統合失調症の症状を改善するための高用量グリシンを用いた治療が報告されている。NMDA関連疾患の治療のためにより有効な化合物が必要とされている。
【特許文献１】特許公開（WO）第97/20533号パンフレット
【非特許文献１】Yaksh Pain 1989, 37, 111-123
【非特許文献２】Truong et. al. Movement Disorders 1988, 3, 77-87
【非特許文献３】Rison et. al. Neurosci. Biobehav. Rev.  1995, 19, 533-552
【非特許文献４】Heresco-levy et. al. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002, 5:301-307、表題：“Pilot-controlled trial of D-cycloserine for the treatment of post-traumatic stress disorder”
【非特許文献５】Javitt et. al. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236
【非特許文献６】Leiderman et. al. Biol. Psychiatry 1996, 39, 213-215
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、グリシン輸送の強力な阻害剤である式Iの化合物に関する。式Iの化合物はまた、従来化合物に比べて副作用が少ない。1つの態様において、本発明は、置換基が以下のように定義される式I
【００１０】
【化１】
2007528879.tif 000002
【００１１】
の化合物に関する。
【００１２】
さらに本発明は、薬剤として使用される前記式Iの化合物を提供する。
【００１３】
さらに本発明は、上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば薬学的に許容される酸付加塩、および少なくとも1つの薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含んでなる医薬調合物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害の治療のための薬剤を製造するために、上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、心的外傷後ストレス障害の治療のための薬剤を製造するために、上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、治療的に有効な量の上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、ヒトを含む動物の生体における、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療のための方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、治療的に有効な量の上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、ヒトを含む動物の生体における心的外傷後ストレス障害を治療する方法を提供する。
【００１８】
（定義）
「ハロゲン」という語句はフルオロ（fluoro）、クロロ（クロロ）、ブロモ（ブロモ）またはヨード（iodo）を意味する。
【００１９】
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。
【００２０】
「C1-6-アルキル」という語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から6個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。
「C2-6-アルケニル」という語句は、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがそれらに限定されない、1つの二重結合を含み、2から6個までの炭素原子を有する前記基を表す。
【００２１】
「C2-6-アルキニル」という語句は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、1つの三重結合を含み、2から6個までの炭素原子を有する前記基を表す。
「C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」、「C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」、「アリール-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」、「アリール-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」等の語句は、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上述のように定義される前記基を表し、「ハロ」はハロゲンを意味し、そして「アリール」は以下に定義されるとおりである。
【００２２】
「C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」という語句は、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルおよびC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上述のように定義される前記基を表す。
【００２３】
本明細書で使用される場合に、「C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル」という語句は、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上述のように定義される、式C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）-O-CO-の基を示す。
【００２４】
「アリール」という語句は、フェニルおよびナフチルのような炭素環、芳香族系を示す。
「単環式ヘテロアリール」という語句は、1から5個までの炭素原子およびO、SまたはNから選択される1つまたは2つ以上のヘテロ原子を含む5-から6-員環までの芳香族系、例えばオキサチアゾール（oxathiazoles）、ジオキサゾール（dioxazoles）、ジチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール（isothiazoles）、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、フランまたはチオフェン、例えば、3H-1,2,3-オキサチアゾール、1,3,2-オキサチアゾール、1,3,2-ジオキサゾール、3H-1,2,3-ジチアゾール、1,3,2-ジチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1H-イミダゾール、1H-ピラゾール、1H-ピロール、フランまたはチオフェンのような単環式の5員環、またはオキサチアジン（oxathiazines）、ジオキサジン（dioxazines）、ジチアジン（dithiazines）、オキサジアジン（oxadiazines）、チアジアジン（thiadiazines）、トリアジン、オキサジン、チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、オキサチイン（oxathiins）、ジオキシン（dioxins）、ジチイン（dithiins）、ピリジン、ピランまたはチイン（thiins）、例えば、1,2,3-オキサチアジン、1,2,4-オキサチアジン、1,2,5-オキサチアジン、1,4,2-オキサチアジン、1,4,3-オキサチアジン、1,2,3-ジオキサジン、1,2,4-ジオキサジン、4H-1,3,2-ジオキサジン、1,4,2-ジオキサジン、2H-1,5,2-ジオキサジン、1,2,3-ジチアジン、1,2,4-ジチアジン、4H-1,3,2-ジチアジン、1,4,2-ジチアジン、2H-1,5,2-ジチアジン、2H-1,2,3-オキサジアジン、2H-1,2,4-オキサジアジン、2H-1,2,5-オキサジアジン、2H-1,2,6-オキサジアジン、2H-1,3,4-オキサジアジン、2H-1,2,3-チアジアジン、2H-1,2,4-チアジアジン、2H-1,2,5-チアジアジン、2H-1,2,6-チアジアジン、2H-1,3,4-チアジアジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、2H-1,2-オキサジン、2H-1,3-オキサジン、2H-1,4-オキサジン、2H-1,2-チアジン、2H-1,3-チアジン、2H-1,4-チアジン、ピラジン、ピリダジン、1,3-ピリミジン、4H-1,3-オキサチイン、1,4-オキサチイン、4H-1,3-ジオキシン、1,4-ジオキシン、4H-1,3-ジチイン、1,4-ジチイン、ピリジン、2H-ピランまたは2H-チインのような単環式の6員環を示す。
【００２５】
「アルカリ金属」という語句は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムを示す。
【００２６】
式Iの化合物に包含されるフェニルインダン誘導体は、IUPAC命名法に従って命名され、以下に示すような番号付けは説明のために用いられ、いかなる方法によっても本発明を限定するものではない。
【００２７】
【化２】
2007528879.tif 000003
【００２８】
特に、インダン環系におけるC1〜C7は、番号1、2、3、4、5、6、7等として呼ばれる炭素がそれぞれC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7として示されることを表し、そしてこれは、インダン環系のC1に結合するフェニルにおけるC1〜C6に同様に適用される。従って、5-メチルであるR2の特定の実施態様は、インダン環のC5に結合するメチル基を示す。さらに、(R2)n置換基は、C4〜C7 (C1〜C3ではなく)のいずれか1つに結合することができ、そして(R3)m置換基は、フェニル基のC2〜C6のいずれか1つに結合することができる。インダン環系のC1に隣接する星印は、その位置において、式Iの化合物がR-またはS-立体配置、またはその混合物を有することを示す。窒素とカルボニルとの間のC’に隣接する星印は、その位置において、式Iの化合物がR-またはS-立体配置、またはその混合物を有することを示す。従って、式Iの化合物は、(R,R)-、(R,S)-、(S,R)-または(S,S)-立体配置、またはそれらの混合物を有することができ、これら全てが式Iのフェニルインダン化合物に含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、グリシントランスポーターの強力な阻害剤である式Iの化合物に関し、従って、それらは統合失調症のようなNMDAの機能不全に関連する疾患の治療に有用である。
【００３０】
1つの態様において、本発明は、式I
【００３１】
【化３】
2007528879.tif 000004
【００３２】
で表されるフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩であって、
式中、nは0、1または2であり、
mは0、1または2であり、
pは2または3であり、
R1は、HまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
R2は、ハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；場合によりC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R3は、ハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；場合によりC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R4は、HまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；
R5は、H、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であって、アリールが場合によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、NO2またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されているか；またはアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、
以下の化合物：
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルグリシン、
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルアラニン、
を除く、前記のフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
式Iの化合物の1つの実施態様において、pは2である。式Iの化合物のもう1つの実施態様において、pは3である。
【００３４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1は水素（H）である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1はC1-6-アルキル、例えばメチルである。
【００３５】
インダン環において、Hを除いて置換基が存在しない場合には、nは0であり、従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、nは0である。
【００３６】
あるいは、インダン環に結合する1つまたは2つのR2基が存在することができ、R2基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、ハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）または C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；単環式ヘテロアリールから選択される。従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、nは1である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、nは2である。
【００３７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はハロゲン、例えばF、Cl、Br、特に、4-Cl、5-Cl、5-F、5-Brまたは6-Clから選択される。
【００３８】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はC1-6-アルキルオキシ、例えば メトキシ、特に5-メトキシから選択される。
【００３９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はC1-6-アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル、特に6-メチルスルファニルから選択される。
【００４０】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はハロ-C1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチルから選択される。
【００４１】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はフェニル、特に5-フェニルから選択される。  
【００４２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はハロゲン、特に1つまたは2つのハロゲン、例えば1つまたは2つのClで置換されたフェニル、特に、オルト、メタまたはパラ位における1つのClで、またはメタおよびパラ位における2つのClで置換された5-フェニルから選択される。
【００４３】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はC1-6-アルキル、特に1つのC1-6-アルキル、例えば1つのメチルで置換されたフェニル、特に、オルト、メタまたはパラ位における1つのメチルで置換された5-フェニルから選択される。
【００４４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はC1-6-アルキルオキシ、特に1つのC1-6-アルキルオキシ、例えば1つのメトキシで置換されたフェニル、特に、オルト、メタまたはパラ位における1つのメトキシで置換された5-フェニルから選択される。
【００４５】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2はチオフェニルから選択される。
【００４６】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R2は4、5または6位に存在する。
【００４７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが2である場合に、R2は両方ともハロゲン、例えばFまたはCl、特に5-Fおよび6-Fから独立して選択される。
【００４８】
フェニル環において、Hを除いて置換基が存在しない場合には、mはゼロであり、従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、mは0である。
【００４９】
あるいは、フェニル環に結合する1つまたは2つのR3基が存在することができ、R3基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、ハロゲン；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）または ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール ；場合によりC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式ヘテロアリールから選択される。従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、mは1である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、mは2である。 
【００５０】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はハロゲン、例えばClまたはF、特に、2-F、4-Cl、4-Fから選択される。
【００５１】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はC1-6-アルキル、例えばメチル、特に、2-メチル、3-メチルまたは4-メチルから選択される。
【００５２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はC1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシ、特に、3-メトキシまたは4-メトキシから選択される。
【００５３】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はフェニル-C1-6-アルキルオキシ、例えばフェニルメトキシ、特に、4-フェニルメトキシから選択される。
【００５４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はハロ-C1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチル、特に、3-トリフルオロメチルから選択される。
【００５５】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はフェニル、特に、4-フェニルから選択される。
【００５６】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はハロゲン、例えば1つのClで置換されたフェニルから選択される。ハロゲンは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、Clは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。
【００５７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はC1-6-アルキル (例えば1つのメチル)で置換されたフェニルから選択される。
【００５８】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はC1-6-アルキルオキシ、例えば1つのメトキシで置換されたフェニルから選択される。C1-6-アルキルオキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、メトキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。
【００５９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はハロ-C1-6-アルキル、例えば1つのトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選択される。ハロ-C1-6-アルキルは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、トリフルオロメチルは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つ、例えばメタ位にあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。
【００６０】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3はハロ-C1-6-アルキルオキシ、例えば1つのトリフルオロメトキシで置換されたフェニルから選択される。ハロ-C1-6-アルキルオキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、トリフルオロメトキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つ、例えばメタ位にあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。
【００６１】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3は場合によりC1-6-アルキルで置換されたチオフェン、特に4-チオフェンから選択される。
【００６２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3は場合によりC1-6-アルキルで置換されたモルホリン、特に4-モルホリンから選択される。
【００６３】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3は場合によりC1-6-アルキルで置換されたピリミジン、特に4-ピリミジンから選択される。
【００６４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3は場合によりC1-6-アルキルで置換されたフラン、特に4-フランから選択される。
【００６５】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3は場合によりC1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたイソオキサゾールから選択される。
【００６６】
C1-6-アルキルは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、1つまたは2つのメチル基は、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよい。特定の実施態様において、イソオキサゾール基は4位にある。
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R3は1、2、3、4、5または6位にあることができる。典型的には、R3は2、3または4位にある。
【００６７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが2である場合に、R3は両方ともハロゲン、例えばFまたはCl、特に3-Clおよび4-Clから独立して選択される。
【００６８】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R4は水素である。
【００６９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R4はC1-6-アルキル、例えばメチルである。
【００７０】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5はHである。
【００７１】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5はC1-6-アルキルである。
【００７２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5は、場合によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、NO2またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されたフェニルである。
【００７３】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5は、場合によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、NO2またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されたフェニル-C1-6-アルキルである。
【００７４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムである。
【００７５】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、前記化合物は、以下の化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩から選択される：
2-({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸, 
({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({3-[5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(R)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸, 
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-(N-モルホリノ)-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-チエニル)-フェニル)-インダン-1-イル]- エチル}-メチル-アミノ)-酢酸。
【００７６】
これらの化合物はそれぞれが特定の実施態様であり、個々の請求項の対象となり得る。
【００７７】
本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。
【００７８】
適当な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸（ethanedisulfonic）、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）および8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン（8-bromotheophylline）等が含まれる。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載の薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７９】
金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。
【００８０】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００８１】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶剤とともに溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在することができる。概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等であると考えられる。
【００８２】
本発明の化合物は1つまたは2つ以上の不斉中心を有し、そして、分割され、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物のようないずれの光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）も、本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマトリックス（matrix）を用いたクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物はまた、例えば、d-またはl-（酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸（camphorsulphonate））塩の分別晶出（fractional crystallization）によっても光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。
【００８４】
当業者に公知であるその他の光学対掌体の分割方法を使用することもできる。前記方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論されている方法が含まれる。
【００８５】
光学活性化合物はまた、場合により光学活性な出発物質から製造することもできる。
【００８６】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８７】
さらに、いくつかの本発明の化合物は、異なる互変異性体で存在することができ、前記化合物が形成することができる互変異性体はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００８８】
本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、前記のプロドラッグは一般式 （I） の化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式（I）の化合物に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣用の方法は、例えば「”Design of Prodrugs”, ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
【００８９】
本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。
【００９０】
上述のように、式Iの化合物はグリシントランスポーターの強力な阻害剤であり、従って、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病の予防を含む治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療に適用することができる。
【００９１】
従って、さらなる態様において、本発明は薬剤として使用するための式Iの化合物に関する。
【００９２】
本発明はまた、式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含んでなる医薬調合物に関する。前記調合物は、上述の式Iの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００９３】
医薬調合物の実施態様において、式Iの化合物は1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの量で存在する。
【００９４】
本発明はまた、グリシン輸送の阻害剤が有益である疾患または障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iの化合物を使用する方法に関する。前記薬剤は、上述の式Iの実施態様のうちいずれか1つを含むことができる。
【００９５】
特に、本発明はまた、統合失調症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。前記統合失調症は、統合失調症の陽性および陰性症状の両方ならびにその他の精神病を含む。
【００９６】
さらなる実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、多重梗塞性痴呆症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、AIDSの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痴呆症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、ハンチントン舞踏病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、内部のまたは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、頭部への外傷の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、脳卒中の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痙攣性障害の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、てんかんの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痙縮の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、ミオクローヌスの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、心的外傷後ストレス障害の治療のための薬剤を製造するために、上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法に関する。前記薬剤は、上述の式Iの実施態様のうちいずれか1つを含むことができる。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、ヒトを動物の生体において、投与を必要とする対象に治療的に有効な量の式I化合物を投与することを含む、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方を含む統合失調症、およびその他の精神病からなる群から選択される疾患または障害の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害の治療の方法に関する。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、ヒトを含む動物の生体において、治療的に有効な量の上述の式I化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、心的外傷後ストレス障害の治療方法に関する。
【００９９】
＜医薬調合物＞
本発明の化合物は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と組み合わせて、投与することができる。本発明による医薬調合物は、その他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術に従って製剤化することができる。
【０１００】
前記医薬調合物は、特に、経口、 直腸、 経鼻、 肺、 局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、 経皮、 嚢内（intracisternal）、 腹腔内、 膣および非経口 （皮下、 筋肉内、 髄腔内（intrathecal）、 静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために製剤化することができる。好ましい経路は、治療対象者の一般的な状態および年齢、治療されるべき状態の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。
【０１０１】
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、 丸剤（pills）、ロゼンジ（lozenges）、散剤および顆粒剤のような固体の剤形が含まれる。適当な場合には、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。
【０１０２】
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１０３】
非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１０４】
その他の適当な投与形態としては、坐剤、 スプレー剤、 軟膏、 クリーム剤、 ゲル剤、 吸入剤、 皮膚パッチ剤（dermal patches）、 インプラント等が含まれる。
【０１０５】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mg、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mg、さらに好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.05〜約10 mgの範囲内であり、1〜3回投与のように1回または2回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、治療対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度、および治療される付随した疾患、および当業者にとっては明らかなその他の因子に依存する。
【０１０６】
製剤は、当業者に公知の方法により、都合よくは単位剤形（unit dosage form）で存在することができる。1日あたり１から3回までのような1日あたり1回または2回以上の経口投与のための典型的な単位剤形は、0.01〜約1000 mg、好ましくは約0.05〜約500 mg、およびさらに好ましくは約0.5〜約200 mgまでを含むことができる。
【０１０７】
静脈内、 髄腔内、 筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分程度である。
【０１０８】
本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離酸が有効性を有する化合物の塩基付加塩である。式（I）の化合物が遊離酸を含む場合には、前記塩は、通常の方法により、式（I）の化合物の遊離酸の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される塩基で処理することによって製造することができる。代表的な例は上述のとおりである。
【０１０９】
非経口投与のために、式（I）の新規化合物の滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマ油またはピーナッツ油における溶液が使用される。前記水溶液は必要な場合に適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。前記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される前記の滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
【０１１０】
適切な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および様々な有機溶剤が含まれる。固体のキャリアーの例は、ラクトース、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク（talc）、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸セルロースおよびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体のキャリアーの例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に前記キャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックス（wax）と混合して含むことができる。式（I）の新規化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。前記製剤は、当業者に公知の方法により、都合よくは単位剤形で存在することができる。
【０１１１】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もしくは非水系液体での液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。
【０１１２】
経口投与に固体のキャリアーが使用される場合には、調合物は錠剤か、散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはロゼンジの形態でよい。
【０１１３】
固体のキャリアーの量は幅広く変化するが、通常、約25 mg〜約1 gである。
【０１１４】
液体のキャリアーが使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用の滅菌された液体の形態でよい。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、下記の「式Iの化合物の製造方法」の項におけるような、式Iの化合物を製造する方法、特に方法a、bおよびcに関する。本発明のさらなる態様としては、スキーム1〜4に開示される中間体の製造、およびそれらの中間体も挙げられる。
【０１１６】
＜式Ｉの化合物の製造方法＞
本発明化合物は、以下の一般的な方法により製造される。
【０１１７】
方法a：式IIのアルキル化剤と式IIIのアミンとの反応。
【０１１８】
【化４】
2007528879.tif 000005
【０１１９】
置換基R1〜R5、n、mおよびpは上述の定義のとおりである。LGは脱離基を意味し、典型的にはハライド、メタンスルホネート、トシレート、またはトリフルオロメタンスルホネートである。前記反応は、典型的には、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような無機塩基、またはN-エチルジイソプロピルアミンのような有機塩基を含むエタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中で、40〜80℃の上昇させた温度において行われる。R5が水素である式Iの化合物は、R5が上述の定義どおりであるか、または不溶性ポリマーである対応するエステルCOOR5の加水分解により製造することができる。これは、例えば、アルコール溶剤において水酸化ナトリウム水溶液を用いる塩基性条件下で、または第三級ブチルエステルの加水分解または不溶性ポリマーからの切断における酸性条件下で行われる。
【０１２０】
方法b：式Iの本発明化合物は、例えばテトラヒドロフラン中のボラン-メチルスルフィド錯体を用いる、エステルの存在下でのアミド結合の選択的還元により、式IVの中間体から製造することもできる。
【０１２１】
【化５】
2007528879.tif 000006
【０１２２】
方法c：式Iの化合物は、同一の式Iの中間体であって、式中、R5は上述のように定義されるが水素は除かれ、R2およびR3は上述のように定義され、典型的には、R2および／またはR3はハライド、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフレート）またはノナフレートであり、R4、nおよびmは上述のように定義され、そしてsは1または2である前記中間体から製造することもできる。これらの化合物は、その後、C-CおよびC-Nカップリングに使用される。
【０１２３】
置換基R1〜R5、n、mおよびpが上述のように定義される式IIの中間体は、スキーム1に記載されるように製造することができる。
【０１２４】
【化６】
2007528879.tif 000007
【０１２５】
スキーム1
置換基R1〜R5、n、mおよびpは上述のように定義され、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）またはtertブチルジメチルシリル（TBDSM）のような保護基を意味する。式Vの3-フェニルインダン-1-オンおよび式VIの3-フェニルインダン-1-オールは、例えば「Boegesoe et al  Journal of Medicinal Chemistry  (1983),  26(7),  935-47」または「Sommer et al, Journal of Organic Chemistry, (1990), 55 (16), 4822-4827」に記載される製造方法において公知である。3-フェニルインダン-1-オンは、例えば、メタノールまたはエタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、または当業者に公知のケトンの還元のための類似の試薬を用いて、対応するインダノールに還元することができる。アルコールVIの対応する式VIIの1-フェニル-インダンへのさらなる還元は、「Miyai et al, Synlett, 1999,2,182」の方法を用いるクロロジメチルシランおよび三塩化インジウムの使用、または氷酢酸におけるヨウ化水素および赤リンの使用により行われる。その後、式VIIの中間体は、ジメチルスルホキシドにおける水素化ナトリウムを用いて、保護された1-ブロモアルキルアルコールでアルキル化することができ、式VIIIの中間体が得られる。この保護基は、典型的にはtertブチルジメチルシリル（TBDMS）またはテトラヒドロピラニル（THP）のようなシリル保護基である。テトラヒドロフランにおけるテトラブチルアンモニウムフロリドを用いる保護基の除去により、式IXの中間体アルコールが得られる。式IXのアルコールの式IIのブロミドへの変換は、当業者にとって標準的な方法、例えばジクロロメタンにおける四臭化炭素およびポリマー担持トリフェニルホスフィンの使用による。
【０１２６】
式IVの中間体は、スキーム2に記載されるように製造することができる。
【０１２７】
【化７】
2007528879.tif 000008
【０１２８】
スキーム2
式IVの中間体は、スキーム2に記載される合成手順を用いて製造することができる。式Xの置換されたインダン-1-オンは市販のものを利用することができ、またはその製造方法は文献に記載されている。式Xのインダノンを、Knoevenagel反応においてシアノ酢酸エチルエステルを用いて変換することにより、式XIの2-シアノ-2-(インダン-1-イリデン) 酢酸エチルエステルが得られる。置換されたフェニルマグネシウムブロミドの銅触媒による1,4付加により、中間体XIIが得られる。塩基性条件下でのエチルエステルの加水分解、それに続くニトリル基の酸性加水分解、および引き続いての脱炭酸反応により、式XIIIの1-フェニル-インダン-1-酢酸が得られる。式XIIIの中間体のラセミ混合物のエナンチオマーは、スキーム3に示されるように製造することができる。式XIIIの中間体の式XIVのN-(1-(R)-フェニル-エチル)-2-(1-フェニル-インダン-1-イル)-アセトアミド誘導体への変換は、標準的な条件下で行われる。これらはフラッシュクロマトグラフィーにより分離することができ、その後、分離されたジアステレオ異性体は鏡像異性的に純粋な式XIIIの1-フェニル-インダン-1-酢酸に加水分解することができる。
【０１２９】
【化８】
2007528879.tif 000009
【０１３０】
スキーム3
sが1である式IVの中間体の製造には、スキーム4に示される手順による式XIIIの中間体の同族体化（homologate）が必要である。
【０１３１】
【化９】
2007528879.tif 000010
【０１３２】
スキーム4
sが1である式XIIIのカルボン酸中間体を、ボラン-テトラヒドロフラン錯体のような標準的な条件を用いて還元することにより、式IXの対応するアルコールが得られる。テトラヒドロフラン中における四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いる該アルコールの臭素化により、式XIIのブロミドが得られる。アルカリ金属のシアン化塩（alkaline metal cyanide salt）での処理により式XVのニトリルが得られる。酸性条件下での式XVの中間体の加水分解により、式XIIIの同族体化（homologated）カルボン酸が得られる。スキーム4において生成する式IIの中間体は方法aにおいても使用できることに留意すべきである。
【０１３３】
中間体の酸である式XIIIをその後、例えばテトラヒドロフラン中において1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンを用いる標準的なペプチドカップリング条件を用いて、式IIIのアミノ酸誘導体と結合させることにより、式IVの中間体を得ることができる。
【０１３４】
式IIIのアミノ酸誘導体は、市販のものを利用することができ、またはそれらの合成については文献に記載されている。N-メチル-L-アラニンブチルエステルおよびN-Me-D-アラニンブチルエステルは、「Van der Auwera et al Intl. J. Pep.  Prot. Res.  (1988),  31(2),  186-91」の方法に従って製造することができる。
【実施例】
【０１３５】
（全般的な方法）
分析LC-MSデータは、APPI源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム：粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系：A = 水/トリフルオロ酢酸(100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度はUV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (RT) は分で表す。
【０１３６】
LC-MS-分取精製（Preparative LC-MS-purification）は、APCI源を有する類似の装置で行った。カラム：粒子サイズ5 μmの50 X 20 mm YMC ODS-A；方法：7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。留分の回収は、分流式MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
1H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500 装置、Varian Unity Inova 400分光計において500.13 MHzで、またはBruker AC 250装置における250.13 MHzで記録した。重水素置換塩化メチレン（99.8%D）、クロロホルム（99.8%D）またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語: s =シングレット（singlet）、 d =ダブレット（doublet）、t =トリプレット（triplet）、 q = カルテット（quartet）、 qui = クインテット（quintet）、 h = ヘプテット（heptet）、 dd = ダブルダブレット（double doublet）、  dt =ダブルトリプレット（double triplet）、 dq = ダブルカルテット（double quartet）、 tt = トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）、 m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロードなシングレット（broad singlet）を、NMRシグナルの多重度に関して使用する。
【０１３７】
イオン交換クロマトグラフィーには以下の物質：Varian社製SCX-カラムMega Bond Elut(R) (1 g)（Chrompack cat. No. 220776）を使用した。使用する前に、メタノール（3 mL）における酢酸の10%溶液でSCX-カラムの前処理を行った。照射による錯体解離（de-complexation） のために、Philipps社製の紫外線光源（300 W）を使用した。
【０１３８】
＜出発物質：3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オールの製造＞
3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸の製造
3,4-ビスフルオロ-ブロモベンゼン （154g、0.8 mol）およびマグネシウム（21g、0.875mol）を乾燥エーテル（500 mL）に溶解させ、30分間加熱還流を行い、その後、トルエン（500 mL）に溶解した3-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル（189g、0.8 mol）を添加して、そしてエーテルを反応液から連続的に留去した。この蒸留は、溶液温度が80℃に達するまで継続した。その後、混合物を30分間加熱還流し、氷および12 M HCl（100 mL）中に注ぎ入れた。有機相を分離し、ここに9M NaOH（100 mL）および水（200 mL）を添加した。混合物を30分間還流し、その後、室温に冷却した。相を分離し、水性層を分離して、その後、濃HClで酸性化した。トルエンを添加し、相を分離した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、中間体3-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸（250g）を酢酸（300mL）、水（300 mL）および硫酸（300 mL）に溶解した。該混合物を5時間加熱還流し、その後、氷に注ぎ入れた。結晶質の酸をろ過し、エーテルに溶解し、そして乾燥した（MgSO4）。エーテル溶液をビーカーに移し、ヘキサン（1.5L）を添加した蒸気浴（steam bath）において蒸発させることにより、表題の酸を得た。収量134g。
【０１３９】
3-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-オンの製造
塩化チオニル（100 mL）を含むDMF（0.5 L）に溶解した3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸（134g、0.45 mol）を蒸気浴上で1時間加熱した。該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン（500 mL）に溶解して、その後、三塩化アルミニウム（78g）のジクロロメタン溶液（1 L）にゆっくりと添加した。この混合物を1時間加熱還流し、その後、氷上に注ぎ入れ、そして相を分離した。有機相を分離し、水および1N NaOHで洗浄した。その後、有機相をジクロロメタンを用いて溶出するシリカプラグ（silica plug）を通してろ過した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして、生成物をシクロヘキサンから再結晶化させることにより、表題生成物および6-クロロ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-インダン-1-オンを1：1混合物として得た。
【０１４０】
3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オールの製造
3-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-オンおよび6-クロロ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-インダン-1-オンの1:1混合物（80g）を、エタノール（500 mL）に溶解し、該溶液に水素化ホウ素ナトリウム（5g）を添加した。この混合物を1時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル相を1M HCLで洗浄した。エーテル相をシクロヘキサン（500 mL）で希釈し、3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オールを該溶液から再結晶化させた（10g）。mp. 96-98oC。
【０１４１】
＜出発物質 3-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-オンの製造＞
（3-アミノ-6-クロロ-1-シアノ-1-p-トリル-1H-インデン-2-カルボン酸メチルエステルの製造）
4-メチル-ベンジルニトリル（23g、0.17 mol）および4-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンニトリル（23g、0.16 mol）を、カリウムtert-ブトキシド（37g、0.33mol）のDMF溶液（250 mL）に室温で添加した。該混合物を45分間撹拌し，その後、クロロ酢酸メチルエステル（20 ML）を滴加した。反応を常温（ambient temperature）で4時間撹拌し、その後で氷に注ぎ入れた。表題化合物を結晶化し、ろ過し、その後水およびエーテルで洗浄した。収量は34g、64%。
【０１４２】
（3-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-オンの製造）
3-アミノ-6-クロロ-1-シアノ-1-p-トリル-1H-インデン-2-カルボン酸メチルエステル (32g) を酢酸（100 mL）に溶解し、90℃に加熱した。該混合物に濃H2SO4溶液（52 mL）および水（20 mL）を慎重に添加した。この混合物を115℃で3時間加熱し、冷却した後に氷上に移した。その後、該混合物をエーテルで抽出して、有機相を水で洗浄し、そしてその後に2N NaOHで抽出した。水性相を2M HClで酸性化し、得られた油状物を傾瀉（decanted）してNMP（100 mL）に溶解した。該溶液を140℃で90分加熱した。溶液を冷却し、少量の2N NaOHを含む氷に注ぎ入れた。表題化合物を沈殿させ、ろ過し、その後ジクロロメタンに再溶解させた。これをその後乾燥させ（MgSO4）、ヘプタンを添加した。再結晶化させた表題化合物は、20g、m.p. 112-114℃である。
【０１４３】
＜式VIの中間体の製造＞
（3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-オール）
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-オン（Boegesoe et al  Journal of Medicinal Chemistry  (1983),  26(7),  935-47）（2.14 g）をエタノール（15 mL）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（95 mg、2.51 mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後にジエチルエーテルおよび水の混合物に溶解した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（x2）で再抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を乾燥し（MgSO4）、ろ過して、減圧下で濃縮することにより、生成物を橙色の粘性油状物として得た。収量：2.14g、100%。
【０１４４】
＜式VIIの中間体の製造＞
（1-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン）
3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オール（3.0g、10.7 mmol）を氷酢酸（3 mL）に溶解し、赤リン（431 mg、13.9 mmol）およびヨウ化水素酸水溶液（57%）（3 mL）を窒素雰囲気下で添加した。反応を、18時間加熱還流した後に室温に冷却した。その後、該溶液を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで希釈した。二相性混合物をろ過することにより、不溶性の副生成物を除去した。その後、有機層を分離し、水性層をジエチルエーテルで再抽出した。その後、合わせた有機抽出物を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸発させることにより淡黄色の油状物を得た。収量：2.6g、92%。
【０１４５】
以下の中間体を類似の方法により製造した：
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-オールから1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン  
3-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン-オールから
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン 
3-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-オールから
1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン。
【０１４６】
（5-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-インダン）
6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-インダン-1-オール（1.0g、4.07 mmol）をジクロロメタン（2.2 mL）に溶解し、5分間かけて、三塩化インジウム（0.045mg、0.20 mmol）およびジメチルクロロシラン（4 mL）の溶液に、窒素雰囲気下における室温で添加した。2.5時間後に、水およびジエチルエーテルを添加し、相を分離した。水性相をジエチルエーテル（2X）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する留分から生成物を同定し、合わせた留分を減圧下で濃縮した。収量：937mg、94%。
【０１４７】
＜式VIIIの中間体の製造＞
tert-ブチル-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
窒素雰囲気下、50℃において、水素化ナトリウム（456 mg、11.4 mmol）を乾燥DMSO（8 mL）中で1時間撹拌した。その後、懸濁物を室温に冷却した後に、DMSO （1 mL）に溶解した3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン（2.6g、9.83 mmol）を、反応液に1分間かけて添加した。その後、溶液を室温で1時間撹拌した後に、DMSO（1 mL）に溶解した1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シラン（2.83 g、11.2 mmol）を3分間かけて添加した。該溶液を21時間撹拌した後に、薄い懸濁液が形成する。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、そして、分離した有機層を少量のトルエンの存在下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収量：4.6g、107%。
【０１４８】
以下の中間体を類似の方法により製造した。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン。
【０１４９】
＜式IXの中間体の製造＞
（3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール）
tert-ブチル-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン（4.29g、9.83 mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（90 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（THF において1M、10.8 mmol、10 mL）を添加した。その後、該溶液を室温で5時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で蒸発させ、20：80そしてその後で33：67の割合にある酢酸エチル／シクロヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を関連する留分から同定し、その後、該留分を合わせて減圧下で蒸発させることにより、無色の油状物として生成物を得た。収量2.1g、66%。
【０１５０】
以下の中間体を類似の方法で製造した：
tert-ブチル-{3-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(3,4 ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール
tert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール
tert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ--インダン-1-イル]-プロパン-1-オール
tert-ブチル-{3-[1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ--インダン-1-イル]-プロパン-1-オール。
【０１５１】
＜式IIの中間体の製造＞
（1-(3-ブロモ-プロピル)-5,6-ビスフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン）
3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール（2.1g、6.51 mmol）および四臭化炭素（2.16g、6.51 mmol）を室温でジクロロメタン（60 mL）に溶解した。該溶液にトリフェニルホスフィン（2.76g、10.55 mmol）を2分間で添加した。該溶液を室温で18時間撹拌した。さらなる量の四臭化炭素（400mg、1.3 mmol）を添加し、該溶液を室温で16時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、ジクロロメタンそしてその後でジクロロメタン／メタノール（19：1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を関連する留分からtlcにより同定した。その後、これらを合わせ減圧下で濃縮することにより油状物を得た。収量：1.5g、60%。
【０１５２】
以下の化合物を類似の方法で製造した：
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン
1(R)-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダンから1(R)-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1(S)-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダンから1(S)-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダンから1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダンから1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン。
【０１５３】
＜式XIの中間体の製造＞
(6-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
6-クロロ-インダノン（40g、0.24 mol）をトルエン（400 mL）に溶解した。該溶液にシアノ酢酸エチル（108.5g、0.96 mol）、酢酸アンモニウム（18.5g、0.24 mol）、氷酢酸（28.8g、0.48mol）およびピペリジン（2.37 mL、0.024 mol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、18時間加熱還流した。その後、この混合物を室温に冷却した。混合物を水、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後ブライン（brine）で洗浄した。分離した有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をジエチルエーテルとともに粉砕し（triturated）、その後、ろ過により回収した（filtered off）。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、その後、メタノールで洗浄した。生成物を恒量となるように風乾した。収量36g、57%。
【０１５４】
そして、類似の方法により以下を製造した：
5-クロロ-インダン-1-オンから(5-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
5-メトキシ-インダン-1-オンから(5-メトキシ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
5-フルオロ-インダン-1-オンから(5-フルオロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
5-ブロモ-インダン-1-オンから(5-ブロモ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル 
＜式XIIの中間体の製造＞
(6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
シアン化銅（31.1g、0.348 mmol）を、窒素雰囲気下、乾燥THF（700 mL）中で撹拌した。10分の間に4-クロロフェニルマグネシウムブロミド（444 mL、0.444 mol、ジエチルエーテルにおいて1.0M）を添加した。該混合物を30分間撹拌した。THF（900 mL）における(6-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル（50.6g、0.193 mol）の溶液を添加し、混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、その後、冷却した塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。その後、生成物を酢酸エチルで抽出し、ろ過することにより不溶性の不純物を除去した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（15:85）で溶出する中圧液体クロマトグラフィーで精製した。生成物を関連する留分から単離した。収量37g、81%。
【０１５５】
そして、類似の方法により以下を製造した：
(5-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロフェニルマグネシウムブロミドから(5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(6-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-メトキシフェニルマグネシウムブロミドから(6-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5 -クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-メトキシフェニルマグネシウムブロミドから(5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5 -メトキシ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロフェニルマグネシウムブロミドから(5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5 -フルオロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロ-フェニルマグネシウムブロミドから(5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドから(5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5-ブロモ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロ-フェニルマグネシウムブロミドから(5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
＜式XIIIの中間体の製造＞
[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル（23.4 g）を水酸化カリウム（70g、1.25 mol）、エチレングリコール（150 mL）および水（70 mL）の溶液に溶解した。該溶液を40時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収量20g、100%。
【０１５６】
そして、類似の方法で以下を製造した：
(5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル) -インダン-1-イル]-酢酸
(5-クロロ-1-(-4メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-クロロ 1-(4-メトキシ-フェニル)--インダン-1-イル]-酢酸
(6-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[6-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル。
[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド（9.6g, 0.023 mmol）を氷酢酸（300 mL）に溶解した。撹拌した溶液に濃塩酸（600 mL）を添加した。得られた混合物を60時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、その後、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離した後に、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、琥珀色の油状物を得た。収量8.8g。
【０１５７】
そして、類似の方法により以下を製造した：
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸。
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸
1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(R)-(4-クロロ-フェニル)-インダン（2.3g、7.28 mmol）を水（60 mL）において撹拌し、濃硫酸（100mL）をゆっくりと該混合物に添加した。得られた混合物を150℃で3時間撹拌し、その後、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、4：１のペンタン／酢酸エチルそしてその後で1：1のペンタン／酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する留分から生成物を同定し、それらを合わせて濃縮することにより、油状物を得た。収量1.5g, 61%。
【０１５８】
そして、類似の方法により以下を製造した：
1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(S)-(4-クロロ-フェニル)-インダンから3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオン酸
1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダンから3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸
1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダンから3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸。
【０１５９】
＜式XVの中間体の製造＞
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エタノール
[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸（2.6g、8.1 mmol）をTHF（25 mL）に溶解し、10℃以下に冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体（THFにおける1.0 M、24.3 mmol、24.3 mL）をこの溶液に15分間かけて滴加し、反応液を室温に温めて、室温で４時間撹拌した。その後、該溶液を10℃以下に冷却し、メタノール（10 mL）を10分間かけて滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その後、該溶液を5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、無色の油状物を得た。収量2.48g、96%。
【０１６０】
そして、類似の方法で以下を製造した：
-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸から2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エタノール
[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸から2-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エタノール
-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸から2-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エタノール。
【０１６１】
＜式XVIの中間体の製造＞
1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(R)-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1(R)-(4-クロロ-フェニル)-インダン（2.8g、7.57 mmol）をジメチルスルホキシド（100 mL）に溶解した。該溶液にシアン化ナトリウム（3.15g、64.3 mmol）を添加した。その後、得られた混合物を撹拌しながら120℃で１時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、その後、水に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、分離した有機相をブライン溶液で洗浄し、溶剤を少量のトルエンの存在下において減圧下で除去することによって、赤色の油状物として生成物を得た。収量2.3g、96%。
【０１６２】
そして、類似の方法で以下を製造した：
1-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1(S)-(4-クロロ-フェニル)-インダンから1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(S)-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダンから1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン
1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダンから1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン。
【０１６３】
＜式XIVの中間体の製造＞
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド
(R)-アルファ-メチルベンジルアミン（3.73g、30.8 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解し、窒素雰囲気下に置いて、0℃に冷却した。反応液の温度を5℃に維持しながら、4-ジメチルアミノピリジン（2.5g、20.6 mmol）を添加し、引き続き、ジクロロメタン（190 mL）に溶解した[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸（3.3g、10.28 mmol）の溶液を添加した。反応温度を5℃以下に維持しながら、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI）を添加した（2.36g、12.3 mmol）。該混合物を室温で3日間撹拌し、その後、水、1M HClで洗浄し、そして水で再び洗浄した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮することにより、褐色の油状物を得た。収量4.5g。シクロヘキサンにおける10%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、2種の生成物が得られた。第一の溶出生成物は：
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド、収量630 mg
である。
【０１６４】
第二の溶出生成物は：
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド、収量1.0g
である。
【０１６５】
そして、以下の中間体を類似の方法により製造した：
[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸から
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド。
【０１６６】
＜式IVの中間体の製造＞
2(S)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン 1(R)-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
(S)-N-メチルアラニン-tert-ブチルエステル（920mg、4.7 mmol）をジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。4-ジメチルアミノピリジン（874 mg、7.17 mmol）を添加し、ジクロロメタン（20 mL）に溶解した3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸（0.75g、2.24 mmol）の溶液を添加し、その後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI）（515 mg、2.69 mmol）を添加した。混合物を18時間撹拌し、その後、混合物を1M HClで、そしてブラインで洗浄した。分離した有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより生成物を得た。収量：1.12g。
【０１６７】
そして、類似の方法で以下を製造した。
【０１６８】
3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオン酸および(S)-N-メチルアラニン-tertブチルエステルから2(S)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸および(R)-N-メチルアラニン-tertブチルエステルから2(R)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル
3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸および (S)-N-メチルアラニン-tertブチルエステルから2(R)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸およびサルコシンブチルエステルから({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸およびサルコシンブチルエステルから({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸および (S)-N-メチルアラニンtertブチルエステルから2(S)(-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル
3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸および (R)-N-メチルアラニンtertブチルエステルから2(R)(-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-インダン-1-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-ブロモ-インダン-1(R)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル 
5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-ブロモ-インダン-1(S)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-5-クロロ-インダン-1-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル。
【０１６９】
本発明化合物の製造
＜実施例1＞
1a 2-({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ヒドロクロリド
1-(3-ブロモ-プロピル)-1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン （75 mg、0.195 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解した。該溶液にN-メチルアラニンtert-ブチルエステル（90 mg、0.566 mmol）およびポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン（18 mg、0.566 mmol base）を添加した。その後、該懸濁液を80℃で6時間加熱し、冷却し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を9：1のジクロロメタン／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。tert-ブチルエステルを、関連する留分を蒸発させることにより油状物（10mg、11%）として単離した。その後、このエステルをトリフルオロ酢酸（1ml）および水（0.05ml）の混合物に溶解し、室温で18時間置いた。その後、該溶液を蒸発させ、残渣に2M HCl（3 mL）を添加した。その後、該溶液を凍結乾燥することにより無色の固体として生成物を得た。収量：7 mg, 73%。1H NMR, LC-MS (m/z) (MH)+ 408.3 RT=2.44 (UV, ELSD) 83%, 99%。
【０１７０】
そして、以下の化合物を類似の方法で製造した。
【０１７１】
1b ({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸, ヒドロクロリド
収量19 mg、52%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.82  (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.02-3.18 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 4H) LC-MS (m/z) (MH)+ 394 RT=2.48  (UV,ELSD) 91%, 99%。
【０１７２】
1c 2-({3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量42mg, 22%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.54 (d, 3H) 1.6-1.8 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.83 (s, 3H) 2.-3.0 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 2H), 4.0 (br s, 1H), 7.2-7.30 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H)  LC-MS (m/z) (MH)+406.3 RT=2.48  (UV,ELSD) 72%, 99%。 
【０１７３】
1d  ({3-[5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量17.4 mg, 54%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.64 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (s, 3H),  2.8-2.95 (m, 2H), 3.1-3.22 (br m, 1H), 4-4.06 (br s, 2H), 6.95-7.03 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H) LC-MS (m/z) (MH)+ 360.1  RT=2.18 (UV, ELSD) 79%, 95%。
【０１７４】
1e 2-({3-[6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量37 mg、100%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.56 (d, 3H) 1.60-1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H)  LC-MS (m/z) (MH)+ 2.37 (UV, ELSD) 78%, 87%。
【０１７５】
1f 2-({3-[6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量24mg、80%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  1.58 (d, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.18 (m, 1H),  LC-MS (m/z) (MH)+ 2.48 (UV, ELSD) 86%, 100%。
【０１７６】
＜実施例2＞
2a ({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
2(R)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン 1(S)-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(1.34g、2.73 mmol) を無水テトラヒドロフランに溶解し、冷却した（0〜5℃）不活性雰囲気下で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（THFにおける1M溶液）（75 mL、75 mmol）を、温度が0〜5℃を維持するような速度で添加した。添加後、反応液を16時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後に、10% (w/v)の炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加した。その後、該混合物をさらに16時間撹拌した。水（100 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（3 X 50 mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（brine）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮することにより、中間体ブチルエステル（1.26 g、100%）を得た。その後、該化合物（1.09、2.37 mmol）を、トリフルオロ酢酸（31.8 mL）および水（1.6 mL）中において、室温で18時間撹拌した。その後、該溶液を減圧下で濃縮し、引き続きトルエンの存在下で再蒸発させた。粗製生成物を、45分間で、30:70:0.01のMeCN/H2O/TFA〜98:2:0.01のMeCN/H2O/TFAを用いて溶出する分取逆相HPLCにより精製した。化合物を関連する留分から単離し、化合物を凍結乾燥することにより白色の固体を得た。収量：196mg、18%。
【０１７７】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9-3.05 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.2 (dt, 1H), 7.25 (m, 7H) LC-MS (m/z) (MH)+ 406 (UV/ELSD) 92%, 97%。
【０１７８】
そして、以下の化合物を類似の方法で製造した。
【０１７９】
2b ({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量（50mg）。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (s,3H), 2.9-3.2 (m, 4H), 4.08 (m, 1H), 7.25 (m, 7H) LC-MS (m/z) (MH)+ 406 (UV/ELSD) 89%, 94%。
【０１８０】
2c ({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：30 mg。 
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.20 (dt, 1H), 7.25 (m, 7H)。 
LC-MS (m/z) (MH)+ 406 (UV/ELSD) 88%, 98%。
【０１８１】
2d ({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：53mg。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.18 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H)。 
LC-MS (m/z) (MH)+ 406 (UV/ELSD) 72%, 100%。
【０１８２】
2e ({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量：7mg、49%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.36 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H),3.0-3.2 (m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H)。 
LC-MS (m/z) (MH)+ 378 RT=2.36 (UV/ELSD) 83%, 100%。
【０１８３】
2f ({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量：28mg、95%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.36 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.0-3.2 (br m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H)。
LC-MS (m/z) (MH)+  378, RT=2.36 (UV/ELSD) 81%, 100%。
【０１８４】
2g  2(R)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：87mg、96%。 
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (br m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.80 (br s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.24 (s,1H)。  
LC-MS (m/z) (MH)+ 402.2 RT=2.31 (UV/ELSD) 79%, 98%。
【０１８５】
2h 2-(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：75mg、100%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (br m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.80 (br s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.24 (s,1H)。 
LC-MS (m/z) (MH)+ 402.2 RT=2.31 (UV/ELSD) 82%, 99%。
【０１８６】
2i ({2-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量：70mg、68%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.30 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (m, 4H)。
LC-MS (m/z) (MH)+  374.0 RT=2.18 (UV/ELSD) 61%, 92%。
【０１８７】
2j 2-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
収量：0.36g、98%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.23 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (dd, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 5H)。
LC-MS (m/z) (MH)+  374.1 RT=2.21 (UV/ELSD) 90%, 97%。
【０１８８】
2k 2-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量  5mg、10%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.23 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.04 (br m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.17-7.4 (m,  10H)。
LC-MS (m/z) (MH)+  449.9 RT=2.72 (UV/ELSD) 88%, 99%。
【０１８９】
2l  ({2-[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸 tert-ブチルエステル（4.3g、10 mmol）を無水テトラヒドロフラン（125 mL）に溶解し、0℃に冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体（50ml、50mmol、THFにおける1M）を添加し、反応液を16時間還流して、その後室温に冷却した。1M NaOH水溶液（100ml）を添加し、該溶液を2時間加熱還流した。その後、溶液を冷却し、水（50 mL）を添加した。その後、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した（3 X 50 mL）。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、その後、有機抽出物をMgSO4で乾燥した。その後、有機抽出物をろ過し、減圧下で濃縮することにより粗製tert-ブチルエステル（3.1g）を得た。その後、これを95:5のジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した化合物を関連留分から同定した後に、合わせて蒸発させることにより生成物（2.0g）を得た。中間体ブチルエステル（0.5g、12 mmol）に1M HCl/AcOH（50 mL）を添加し、該溶液を室温で16時間撹拌した。該溶液を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を、45分間で30:70:0.01のMeCN /H2O/TFA〜98:2:0.01のMeCN /H2O/TFAを用いて溶出する分取逆相HPLCにより精製した。その後、精製した留分を蒸発させ、生成物を2M HClで処理し、酢酸エチルで抽出した（3 X 20mL）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。
【０１９０】
収量：210mg、96%。
【０１９１】
＜実施例3＞
3a  2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-ブロモ-インダン-1(S)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸 tert-ブチルエステル(3.1g, 8.4 mmol)を0℃でテトラヒドロフランに溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（THFにおける1M）を不活性雰囲気下で添加した。その後、該溶液を1.5時間加熱還流し、16時間室温に置いた。1N NaOH（100 mL）をゆっくりと反応液に添加し、添加後、混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、その後酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（2X）。合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサンにおける10%〜50%酢酸エチル勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物({2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステルを関連する留分から単離した。収量：1.1g（27%）。
【０１９２】
その後、({2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸 tert-ブチルエステルをジメトキシエタン（20 mL）に溶解し、窒素下で室温に置いた。該溶液にテトラキスパラジウム（70 mg）、2M Na2CO3水溶液およびエタノール（2 mL）に溶解した4-メトキシフェニルボロン酸（530 mg、30 mmol）を添加した。その後、該溶液を16時間加熱還流し、冷却して、酢酸エチル（30 mL）および1M NaOH（10 mL）を添加した。有機層を分離し、その後、水およびブラインで洗浄した。分離した有機層をその後乾燥し（MgS04）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、20分の間にヘプタン／酢酸エチル（5：1）で開始し、ヘプタン／酢酸エチル（2：1）で終了する勾配溶出を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。中間体生成物を関連する留分から同定し、減圧下で濃縮することにより、2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ブチルエステル（530 mg、53%）を得た。ブチルエステルをその後1M HCl/AcOH（15 mL）に溶解し、室温で16時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、90:10:0.5のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（25% v/v）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する留分を蒸発させた後、生成物に4M HCl（20 mL）を添加した。その後、生成物を酢酸エチル（3 X 30 mL）で抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして減圧下で蒸発させることにより、生成物を無色の発泡体として得た。
【０１９３】
収量：190 mg、37%。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 2.3 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 4.05 (br 2, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.40 (br m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H)。
LC-MS (m/z) (MH)+ 450.0685 RT=2.59 (UV/ELSD) 99%, 100%。
【０１９４】
以下の化合物を類似の方法で製造した。
【０１９５】
3b 2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
収量：230 mg。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H, 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.9 (m ,1H), 3.0 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.48 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H)。
LC-MS (m/z) (MH)+  450.1705 RT=2.61 (UV/ELSD) 99%, 100%。
【０１９６】
＜実施例4＞
4a  2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-(N-モルホリノ)-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ジヒドロクロリド
(実施例2kのブチルエステルの脱ベンジル化)
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert ブチルエステル（0.875g、1.64 mmol）をエタノール（60 mL）および酢酸エチル（29 mL）および1,2ジクロロベンゼン（9.7 mL）に溶解した。溶液を通してアルゴンバブリングを行い、10分間撹拌した。炭素担持水酸化パラジウム（20%）（0.365g）および酢酸（6 mL）を室温で添加した。反応を水素雰囲気下（1気圧）に85分間置き、その後、混合物をセライト（celite）を通してろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert ブチルエステルを酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化した。収量0.627g、86%。
【０１９７】
（トリフレートへの変換）
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert ブチルエステル（0.610g、1.37 mmol）をジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。ジクロロメタン（20mL）に溶解したN-フェニルトリフルイミド（N-phenyltriflimide）（0.982g、2.75 mmol）を窒素雰囲気下で前記溶液に添加した。その後、トリエチルアミン（0.19mL、1.37 mmol）を添加し、溶液を0℃で2時間撹拌し、その後に室温で5日間撹拌した。その後、該溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、そして水で洗浄した。分離した有機層を1NのNaOHで洗浄し、その後、水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（9：1、その後で/：3）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を関連する留分から同定し、合わせて減圧下で濃縮することにより、2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ブチルエステルを得た。収量（0.5g、63%）。
【０１９８】
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ブチルエステル（80 mg、0.14 mmol）、リン酸カリウム（41 mg、0.194 mmol）およびモルホリン（14.5 μL、0.166 mmol）をテトラヒドロフラン（0.7 mL）に溶解し、密閉したバイアルに入れ、110℃で60分間マイクロ波照射に付した。反応バイアルをその後室温に冷却した後に、反応混合物をHyFloを通してろ過した。HyFloをその後酢酸エチルで洗浄した（5x）。そして、ろ液を減圧下で蒸発させた後、粗製生成物を、5gのシリカカートリッジを用い、シクロヘキサン／酢酸エチル（90:10）およびその後シクロヘキサン／酢酸エチル（70:30）で溶出するVacMasterろ過ユニットで精製した。モルホリノで置換した中間体ブチルエステルを無色の残渣として単離した（40 mg）。その後、これをトリフルオロ酢酸／水（95：5）（1.5 mL）に溶解し、該溶液を室温で一晩撹拌した。その後、溶液を1N HCl（5 ml）で希釈し、凍結乾燥した。粗製生成物をアセトニトリル／水勾配（70分間で、水において30%〜63%のアセトニトリル）で溶出する分取HPLC（preparative HPLC）により精製した。関連する留分を合わせて蒸発させ、1N HCl（5mL）に再溶解させて、その後凍結乾燥を行うことにより、生成物を白色固体として得た。収量35 mg、85%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.58 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9 (m, 1H),3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.72 (br s, 4H), 4.17 (br s, 4H),4.25 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (d, 2H)。
【０１９９】
LC-MS (m/z) (MH)+ 457.0617 RT=2.01 (UV/ELSD) 95%, 100%。
【０２００】
4b 2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
({2-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ブチルエステル（30mg、0.055 mmol）、3-メトキシベンゼンボロン酸および炭酸カリウム（11.4 mg、0.082 mmol）をトルエン（0.75 mL）に溶解し、マイクロ波用バイアルに入れて密封した。溶液を通した窒素バブリングの後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.1 mg、0.0026 mmol）およびエタノール（0.75 m）を添加した。該反応物を140℃で40分間照射した。その後、反応混合物を5gのシリカカートリッジに直接添加し、シクロヘキサンにおける10％酢酸エチルそしてその後で30％酢酸エチルで溶出させることにより、反応混合物を精製した。中間体2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ブチルエステルを無色の残渣（18 mg）として単離した。その後、これをトリフルオロ酢酸／水（95:5）（1.5 mL）に溶解し、溶液を室温で8時間撹拌した。その後、該溶液を1N HCl（5 ml）で希釈し、凍結乾燥した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（70分間で、水において30%〜63%のアセトニトリル）で溶出する分取HPLCにより精製した。関連する留分を合わせて蒸発させ、生成物を1N HCl（5mL）に再溶解させて、その後凍結乾燥を行うことにより、生成物を白色固体として得た。
【０２０１】
収量14 mg、82%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.87-3.0 (br m, 5H), 3.1 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07 ( br s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H), 7.58 (d, 2H)
LC-MS (m/z) (MH)+ 450.106 RT=2.64 (UV/ELSD) 100%, 100%。
【０２０２】
以下の化合物を類似の方法により製造した：
4c 2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-チエニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
収量：22.6 mg、84%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.87-3.0 (br m, 5H), 3.1 (br m, 2H), 4.05 (br s, 1H),  7.22-7.35 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.6 (m, 6H)。
LC-MS (m/z) (MH)+ 426.0583 RT=2.59 (UV/ELS) 100%, 100%。
【０２０３】
＜薬理試験＞
本発明の化合物に関して、良く認知されそして信頼性の高いグリシン取り込み測定試験において試験を行った。
【０２０４】
＜[3H]-グリシンの取り込み＞
ヒトGlyT-1bでトランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに播種した。実験に先立ち、細胞をHBS (10 mM Hepes-tris (pH 7.4)、2.5 mM KCl、1 mM CaCl2、2.5 mM MgSO4)で2回洗浄し、試験化合物とともに6分間プレインキュベートした。その後、10 nM 3H-グリシンをそれぞれのウェルに添加し、インキュベーションを15分間継続した。該細胞をHBSで2回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをTriluxシンチレーションカウンター (Wallac社製) で計測した。
【０２０５】
試験結果により、上述のアッセイにおいて、本発明で製造された化合物がすべて、IC50として10000 nM以下、例えば2000 nM以下の阻害を示すことが示された。
【０２０６】
また、本発明の化合物につき、良く認知されそして信頼性の高い微小透析試験において試験を行った。
【０２０７】
＜方法＞
最初の体重が275〜350 gの雄Sprague-Dawleyラットを使用した。前記動物を、餌と水道水は自由に摂取させ、室内温度（21±2℃）および湿度（55±5%）の管理条件下において、12時間明/暗サイクル下で飼育した。
【０２０８】
ラットはハイプノーム（hypnorm）/ドルミカム（2ml/kg）で麻酔し、腹側海馬 (座標 ブレグマの後方5.6 mm 、側方-5.0 mm 、硬膜の腹側7.0 mm) に透析プローブチップを配置する脳内ガイドカニューレ（CMA/12）を、脳に定位固定的に（stereotaxically）埋め込んだ。ラットは少なくとも2日間かけて手術から回復させた。実験当日に、微小透析プローブ（CMA/12、直径0.5 mm、長さ3 mm）をガイドカニューレを通して挿入した。前記プローブはデュアルチャンネルスイベル（dual channel swivel）を通して微量注入ポンプに接続した。ろ過したリンガー溶液（145 mM NaCl、3 mM KCl、1 mM MgCl2、1.2 mM CaCl2）を用いる微小透析プローブの灌流を、プローブを脳内に挿入するすぐ前に開始し、実験の間も1 μl/分の一定流量で続けた。安定化の165分後に、実験を開始した。実験期間全体にわたって、20または40分でサンプリングを行う方法を用いた。時間点は、微小透析部位からプローブ出口（probe outlet）までの灌流の時間のずれに関して補正を行った。
【０２０９】
実験の後、ラットは断頭により屠殺した。脳を摘出し、凍結させ、切片（20 μm）にして、プローブの位置を確認した。
【０２１０】
＜透析液におけるグリシンの解析＞
透析液におけるグリシンの濃度を、o-フタルアルデヒドを用いたプレカラムオンライン誘導体化の後に、蛍光検出HPLCの方法により解析した。システムは、Agilent 製1100 蛍光検出器 (励起266〜340 nm；発光305〜340 nm) を用いるHypersil AA-ODSカラム (5 μm、2.1 x 200 mm、Agilent社製) からなる。移動相はA： 20 mM酢酸ナトリウム、0.018%トリエチルアミン、0.3 %テトラヒドロフラン（pH 7.2）、B: 20 mM酢酸ナトリウム、40%アセトニトリルおよび40%メタノール（pH 7.2）からなる。オーブンの温度は40℃に設定し、 流速は0.45 ml/分とした。 標準グリシン溶液の範囲（0.1〜10 μM）でのキャリブレーションの後に、データを回収し、ChemStationソフトウェア（Agilent社製）を用いて解析した。
【０２１１】
＜データの表示＞
化合物の投与の直前における、連続した3つのグリシンサンプルの平均値をそれぞれの実験の基礎レベルとして使用し、データは基礎値（100%に標準化された、基礎となるプレインジェックションの値の平均値）に対する百分率に変換した。
【国際調査報告】
2007528879.tif 000012
2007528879.tif 000013
2007528879.tif 000014