(57)【要約】本発明は、結石の前方および背後（体外衝撃波結石破砕術）、または結石の背後（体内結石破砕術）に一時的プラグを注入することによって、結石破砕術の成功率を顕著に高め、かつ組織損傷の危険性を減らす。本発明の１つの態様は、管腔内に逆熱応答性ポリマー溶液を注入し、それによって、体外または体内結石破砕術の間に結石またはその破片が移動するのを防ぐことに関する。
2007508116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結石破砕術の方法であって：
逆熱応答性ポリマーを含む第１組成物を結石から第１の距離を離して哺乳類の管腔内に注入し、その際に該第１組成物は前記結石と接触しない；
必要に応じて、逆熱応答性ポリマーを含む第２組成物を前記結石から第２の距離を離して前記管腔内に注入し、その際に該第２組成物は前記結石と接触しない；さらに
前記結石にエネルギーを当てて、該結石を多数の破片に粉砕する；工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記逆熱応答性ポリマーが、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト重合体または分岐共重合体であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記逆熱応答性ポリマーが、ブロック重合体または分岐共重合体であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記逆熱応答性ポリマーが、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記逆熱応答性ポリマーが、ポロキサミン1107、ポロキサミン1307、ポロキサマー338およびポロキサマー407より成る群から選択され、かつ必要に応じて精製されたものであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記逆熱応答性ポリマーが、必要に応じて精製されたポロキサマー407であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記逆熱応答性ポリマーの溶液が、約10℃と40℃の間の転移温度を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記逆熱応答性ポリマーの溶液が、約15℃と30℃の間の転移温度を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記逆熱応答性ポリマーの溶液が、約25℃の転移温度を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の距離が、約1cmと約5cmの間であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の距離が、約2cmと約4cmの間であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の距離が約3cmであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の距離が、約1cmと約5cmの間であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の距離が、約2cmと約4cmの間であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の距離が約3cmであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、経皮的アクセスデバイス(percutaneous access device)を介して前記管腔内に注入されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、カテーテルまたはシリンジを介して前記管腔内に注入されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記カテーテルが、デュアルルーメンカテーテルまたはトリプルルーメンカテーテルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記エネルギーが、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記管腔が、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記管腔が、尿管または腎臓あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記結石が、腎結石、膵石、唾石または胆石であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記結石が腎結石であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳類がヒトであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、約5％から約30％の前記逆熱応答性ポリマーを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、約10％から約25％の前記逆熱応答性ポリマーを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２７】
逆熱応答性ポリマーを含む前記組成物が、コントラスト増強剤(contrast-enhancing agent)をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２８】
前記コントラスト増強剤が、放射線不透過性物質、常磁性体、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、色素および放射性核種含有物質より成る群から選択されることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記逆熱応答性ポリマーが、約1.5から1.0の多分散指数(polydispersity index)を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３０】
前記逆熱応答性ポリマーが、約1.2から1.0の多分散指数を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記逆熱応答性ポリマーが、約1.1から1.0の多分散指数を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３２】
前記熱応答性ポリマーが必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；かつ該逆熱応答性ポリマーの溶液が約10℃と40℃の間の転移温度を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３３】
前記熱応答性ポリマーが必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；かつ該逆熱応答性ポリマーの溶液が約15℃と30℃の間の転移温度を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３４】
前記熱応答性ポリマーが必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；かつ該逆熱応答性ポリマーの溶液が約25℃の転移温度を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３５】
前記エネルギーが、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔が、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３６】
前記逆熱応答性ポリマーが、ポロキサミン1107、ポロキサミン1307、ポロキサマー338およびポロキサマー407より成る群から選択され、かつ必要に応じて精製されたものであり；さらに前記管腔が、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３７】
前記逆熱応答性ポリマーが、必要に応じて精製されたポロキサマー407であり；さらに前記管腔が、尿管または腎臓、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３８】
前記逆熱応答性ポリマーが、ポロキサミン1107、ポロキサミン1307、ポロキサマー338およびポロキサマー407より成る群から選択され、かつ必要に応じて精製されたものであり；前記エネルギーが、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔が、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３９】
前記熱応答性ポリマーが、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマーの溶液が約10℃と40℃の間の転移温度を有し；前記エネルギーが、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔が、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４０】
前記熱応答性ポリマーが、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマーの溶液が約15℃と約30℃の間の転移温度を有し；前記エネルギーが、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔が、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４１】
前記熱応答性ポリマーが、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマーの溶液が約25℃の転移温度を有し；前記エネルギーが、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔が、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４２】
前記熱応答性ポリマーが、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマーの溶液が約10℃と40℃の間の転移温度を有し；前記エネルギーは電気水圧衝撃波であり；さらに前記管腔が、尿管または腎臓、あるいはその部分であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2003年10月14日出願の米国仮特許出願第60/510,505号に基づく優先権を主張する；その明細書の記載は引用によって全てが本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
尿路結石症または腎結石症の罹患率は、高齢化人口の増加に伴い上昇している。近年のドイツの疫学研究は、一般ドイツ人口における腎結石の罹患率が、1971年における約0.5%から、2000年における約1.5％に上昇していることを示す（非特許文献１）。尿路結石症は、米国でも重要な医療問題となっている。一般人口の5-10％がその生涯の間に尿結石を発症すると見積もられている（非特許文献２）。尿路結石の発現のピークは、通常20歳から30歳の間であり、男性は女性よりも罹りやすい。
【０００３】
1980年代に導入されてから、結石破砕術のような低侵襲処置、ならびに尿管鏡が、尿管における結石の症例の大半での治療の好ましい方法となっており；さらに、膵臓および胆嚢のような体の他の部分において発生する結石への適用の可能性を有する。結石破砕術は、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線のような様々な形態のエネルギーを用いて、尿路結石（例えば腎結石）のような生体結石を破砕する医療処置である。エネルギーの力は、体外的にまたは体内的に適用される場合に、通常、集束させかつ継続または連続した突発波で、腎結石を体から抽出されまたは排尿されるより小さな破片に細かく砕く。膵石、唾石および胆石のような体内で形成された、ならびに脈管系で形成された他の結石への適用が、米国およびヨーロッパを横断するいくつかの研究所で現在進行中である。
【０００４】
上述したように、1980年における体外衝撃波結石破砕術（ESWL）の導入は、外科手術から非侵襲処置へと腎および尿路結石症の管理を変化させた。ESWLは、衝撃波によって腎および尿路結石をより小さな破片に破砕する方法である。それら小さな破片はその後、自然に通過できる。全ての衝撃波発生装置が、楕円体の幾何学的原理に基づくものである。衝撃波は、半楕円体内で楕円の第１焦点（「F1」）で作られ、患者内の第２焦点（「F2」）に方向付けられる。焦点領域は、衝撃波が集中するF2にある領域である。初代のDornier HM3の焦点領域は2cmを越えたが；最新の電磁発生装置は、平均6mmほどの焦点領域を有する。それら衝撃波におけるエネルギーは、大きな石をより小さな石に破砕する。このような非侵襲的アプローチは、外科的介入または内視鏡的手段を用いることなく、患者から石をなくすることを可能にする。
【０００５】
しかしながら、標準的なESWLの結果として生じ得るいくつかの厄介な問題がある。臨床経験によると、約85％の標準的な破砕率、および約65-70％の結石消失率がESWLによって達成されることが示されている。この方法による主な問題は、腎結石が破砕されるときに、そのエネルギーが尿管および腎臓全体に亘り広く石を分散させることである。さらに、破片は検出不可能になる（例えば、蛍光透視によって画像化するには小さすぎる）が、容易に通過するにはまだ大きすぎることがある。さらには、石が破砕された後、衝撃波処置が焦点F2にまだ集束し、石の再分布が処置の範囲の外にそれら石を動かせることが生じ得る。従って、その処置の間、腎結石および生じた破片を、焦点F2の中の狭い空間に閉じ込めることは非常に有益であろう。本明細書に記載のこのアプローチにおける改善は、石の背後および前方にプラグ(plug)を設置し、それによって特定の空間に石を閉じ込めることである。処置の後、プラグを取り除き、小さくなった石を通過させることができる。
【０００６】
腎結石の治療への別のアプローチは、体内衝撃波結石破砕術である。一般的なアプローチは、ホルミウム：YAGレーザーによって作られる2100nmのレーザーエネルギーを用いる。クマリン色素レーザーも使用できる。レーザーは、光ファイバーの先端に水蒸気気泡を生じさせ、そのエネルギーが石に運搬されて破砕をもたらす。しかしながら、レーザー結石破砕術の間における近位の尿管結石の移動が、高い割合での尿管鏡検査の失敗の原因となる。さらには、プローブ内に配置された２つの電極の間で点火され、結石を囲む液相を通って結石の方に広がる放電を利用する電気水圧結石破砕術がある。様々な機械的移動防止用のバックストップが開発されており、レーザーまたは衝撃波に関して、腎結石の背後へのそれらデバイスの設置、および続いて破砕後の小さくなった石の除去を含む。本明細書に記載されている同様のアプローチは、石の背後に一時的なプラグを導入し、石およびその破片が尿道または腎臓のさらに近くに移動するのを防ぐ。このアプローチは、破砕の後、容易に除去できるプラグを必要とする。
【０００７】
本発明の目的は、結石破砕術（破石術）を円滑にすることである。本発明は概して、液体で存在しかつ患者の体内でゲルに変化する物質（逆熱応答性ポリマー(inverse thermosensitive polymer)）の使用を含む。本発明の逆熱応答性ポリマーは、体温より低い温度では液体で存在し、かつほぼ体温またはそれより高い温度でゲルになる物質の使用を含む。液体からゲルへの転移が生じる温度は転移温度と称され、特定温度に対して小さな温度範囲であろう。
【非特許文献１】Hesse A. et al. European Urology 2003, 44, 709-713
【非特許文献２】Pak, C. T. Diseases of the Kidney, 5th Edition; Boston; Little, Brown & Co.; 1993; pp.729-743
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの態様は、結石破砕術の方法に関するものであり、逆熱応答性ポリマーを含む第１組成物を結石から第１の距離を離して哺乳類の管腔内に注入し、その際に該第１組成物は前記結石と接触しない；必要に応じて、逆熱応答性ポリマーを含む第２組成物を前記結石から第２の距離を離して前記管腔内に注入し、その際に該第２組成物は前記結石と接触しない；さらに前記結石にエネルギーを当てて、該結石を多数の破片に粉砕する；工程を含む。
【０００９】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト重合体または分岐共重合体である。
【００１０】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、ブロック重合体または分岐共重合体である。
【００１１】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンである。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、ポロキサミン1107、ポロキサミン1307、ポロキサマー338およびポロキサマー407より成る群から選択され、必要に応じて精製されたものである。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマー407である。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、約10℃と40℃の間の転移温度を有する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、約15℃と30℃の間の転移温度を有する。
【００１６】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、約25℃の転移温度を有する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記第１の距離は約1cmと約5cmの間である。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記第１の距離は約2cmと約4cmの間である。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記第１の距離は約3cmである。
【００２０】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記第２の距離は約1cmと約5cmの間である。
【００２１】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記第２の距離は約2cmと約4cmの間である。
【００２２】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記第２の距離は約3cmである。
【００２３】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記組成物は、経皮的アクセスデバイス(percutaneous access device)を介して前記管腔内に注入される。
【００２４】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記組成物は、カテーテルまたはシリンジを介して前記管腔内に注入される。
【００２５】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記カテーテルは、デュアルルーメンカテーテルまたはトリプルルーメンカテーテルである。
【００２６】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記エネルギーは、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線である。
【００２７】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記管腔は、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分である。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記管腔は尿管または腎臓あるいはその部分である。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記結石は、腎結石、膵石、唾石または胆石である。
【００３０】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記結石は腎結石である。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記哺乳類はヒトである。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記組成物は、約5％から約30％の前記逆熱応答性ポリマーを含む。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記組成物は、約10％から約25％の前記逆熱応答性ポリマーを含む。
【００３４】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、逆熱応答性ポリマーを含む前記組成物は、コントラスト増強剤(contrast-enhancing agent)をさらに含む。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記コントラスト増強剤は、放射線不透過性物質、常磁性体、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、色素および放射性核種含有物質より成る群から選択される。
【００３６】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマー溶液は約1.5から1.0の多分散指数(polydispersity index)を有する。
【００３７】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマー溶液は約1.2から1.0の多分散指数を有する。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマー溶液は約1.1から1.0の多分散指数を有する。
【００３９】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；かつ該逆熱応答性ポリマー溶液は約10℃と40℃の間の転移温度を有する。
【００４０】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；かつ該逆熱応答性ポリマー溶液は約15℃と30℃の間の転移温度を有する。
【００４１】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；かつ該逆熱応答性ポリマー溶液は約25℃の転移温度を有する。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記エネルギーは、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔は、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分である。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、ポロキサミン1107、ポロキサミン1307、ポロキサマー338およびポロキサマー407より成る群から選択され、必要に応じて精製されたものであり；さらに前記管腔は、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分である。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマー407であり；さらに前記管腔は尿管または腎臓、あるいはその部分である。
【００４５】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記逆熱応答性ポリマーは、ポロキサミン1107、ポロキサミン1307、ポロキサマー338およびポロキサマー407より成る群から選択され、必要に応じて精製されたものであり；前記エネルギーは、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔は、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分である。
【００４６】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマー溶液は約10℃と40℃の間の転移温度を有し；前記エネルギーは、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔は、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分である。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマー溶液は約15℃と30℃の間の転移温度を有し；前記エネルギーは、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔は、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分である。
【００４８】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマー溶液は約25℃の転移温度を有し；前記エネルギーは、音波衝撃波、空気振動、電気水圧衝撃波、またはレーザー光線であり；さらに前記管腔は、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸、あるいはその部分である。
【００４９】
１つの実施形態では、本発明は前記の方法であって、前記熱応答性ポリマーは、必要に応じて精製されたポロキサマーまたはポロキサミンであり；該逆熱応答性ポリマー溶液は約10℃と40℃の間の転移温度を有し；前記エネルギーは電気水圧衝撃波であり；さらに前記管腔は、尿管または腎臓、あるいはその部分である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
概要
本発明は、結石の前方および背後（体外衝撃波結石破砕術）、または結石の背後（体内結石破砕術）に一時的プラグを注入することによって、結石破砕術の成功率を顕著に高め、かつ組織損傷の危険性を減らす。本発明は、体の解剖学的管腔を詰まらせるかまたは管腔内に存在し得る有機物質（例えば、腎結石、胆石および膵石のような生体結石）を除去するために結石破砕術を実施する際に、結石周囲の体組織への損傷の危険性を減らす。本発明の１つの態様は、管腔内に逆熱応答性ポリマーを注入し、それによって、体外または体内結石破砕術の間に結石またはその破片が移動するのを防ぐことに関する。１つの実施形態では、本発明は、破砕処置の間に生じた結石破片の上流への移動を防ぐ。また、本発明は、周囲組織への損傷を最小限にしながら、結石およびそれから生じた破片、あるいは他の生体および非生体／外来物質へのエネルギーの繰り返しまたは連続適用を可能にする。本発明は、結石破砕術の成功率を顕著に高め、組織の損傷の危険性を減らし、さらに処置時間を減らす。
【００５１】
定義
便宜のため、本明細書、実施例および添付の請求項で用いられている特定の用語を以下に記載する。
【００５２】
冠詞「a」および「an」は、その冠詞の文法上の対象物の１以上（すなわち、少なくとも１つ）を称するのに用いられる。例示として、「要素(a element)」は、１または１より多くの要素を意味する。
【００５３】
「逆転ゲル化(reversibly gelling)」および「逆熱応答性」の用語は、ゲル化が、温度の低下ではなく、温度上昇によって生じるようなポリマーの特性を称する。
【００５４】
「転移温度」の用語は、逆熱応答性ポリマーのゲル化が生じる温度または温度範囲を称する。
【００５５】
「コントラスト増強剤(contrast-enhancing agent)」は、例えば、Ｘ線撮影または蛍光透視等そのような物質を監視および検出する方法によって、哺乳類被験者への注入の間に監視することが可能である物質を称する。コントラスト増強剤の例として、放射線不透過性物質が挙げられる。放射線不透過性物質を含むコントラスト増強剤は、水溶性または水不溶性のいずれであってもよい。水溶性の放射線不透過性物質の例として、メトリザミド、イオパミドール、イオタラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウムおよびメグルミンが挙げられる。水不溶性の放射線不透過性物質として、例えば、金、チタン、銀、ステンレス鋼、それらの酸化物、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム等のような、金属および酸化金属が挙げられる。
【００５６】
本明細書において用いられている「ポリマー」の用語は、２以上のオリゴマー単位の化学的結合によって形成される分子を意味する。化学的単位は通常、共有結合によってお互いに連結する。ポリマー中の２以上の結合単位は、全て同じでもよく、その場合、ポリマーはホモポリマーと称される。また、それらは異なっていてもよく、その場合、ポリマーは様々な単位の組合せであろう。そのようなポリマーは共重合体（コポリマー）とも称される。
【００５７】
本明細書で用いられている「生体適合性」の用語は、生きた組織において、毒性反応、有害反応、または免疫学的反応をもたらさないことによって、生物学的に適合した特性を有することを称する。
【００５８】
「ポロキサマー」の用語は、その末端水酸基の両方がポリオキシエチレン化されたPPGのコアから成り、すなわち、互換可能である一般式(PEG)X-(PPG)Y-(PEG)Xおよび(PEO)X-(PPO)Y-(PEO)Xに該当する、対称ブロック共重合体を意味する。各ポロキサマーの名称は、XおよびYによって示される個々のモノマー単位の平均数に関連する任意のコード番号で終わる。
【００５９】
「ポロキサミン」の用語は、一般式[(PEG)X-(PPG)Y]2-NCH2CH2N-[(PPG)Y-(PEG)X]2に該当する、エチレンジアミンのポリアルコキシル化対称ブロック共重合体を意味する。各ポロキサミンの名称は、XおよびYによって示される個々のモノマー単位の平均数に関連する任意のコード番号が続く。
【００６０】
本明細書で用いられている「逆熱応答性ポリマー」の用語は、周囲温度で水に溶解するが、生理的温度で少なくとも部分的に水から相分離するポリマーを称する。逆熱応答性ポリマーとして、ポロキサマー407、ポロキサマー188、Pluronic(登録商標)F127、Pluronic(登録商標)F68、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(N-ビニルカプロラクタム)；および特定のポリ(オルガノホスファゼン)が挙げられる。Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 549-554を参照。
【００６１】
「多分散指数(polydispersity index)」の語は、特定のポリマーについて、「数平均分子量」に対する「重量平均分子量」の比を称する；それは、ポリマー試料中の個々の分子量の分布を反映する。
【００６２】
「重量平均分子量」の語は、ポリマーの分子量の特定の単位を称する。重量平均分子量は、以下のように算出される：多数のポリマー分子の分子量を特定する；それら分子量の二乗を加算する；その後、分子の全質量でそれを割る。
【００６３】
「数平均分子量」の語は、ポリマーの分子量の特定の単位を称する。数平均分子量は、個々のポリマー分子の分子量の一般的な平均である。それは、ｎ個のポリマー分子の分子量を特定し、その質量を合計し、さらにそれをｎで割ることによって特定される。
【００６４】
「結石」の用語は、凝固、凝縮、凝固、硬結等によって結合して形成された固形物の塊または小瘤を意味する。一般的な同義語は、例えば、石、凝塊、トーン(tone)、瘤または小石である。しばしば、生物学的に、結石は身体の中空臓器または管に見られる鉱物塩の硬い塊である。１つの実施形態において、結石は、身体の臓器（例えば腎臓）内に見られる石様の物体である。
【００６５】
「管腔」の用語は、例えば動脈、静脈、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、小腸または大腸の内側（すなわち、生体系における開口部、空間または空洞）のような、管状構造または中空臓器によって囲まれた空間を意味する。
【００６６】
結石
結石は、例えば腎臓、膵臓、尿管および胆嚢のような身体の特定部分で発生する。生体結石が、特にそれらが鉱物塩から成る場合に、小石または石と称されることは珍しくない。例えば、胆管系で形成された結石は胆石と呼ばれる。膀胱で生じるものは、膀胱結石としても知られている。腎臓に生じる小石は、しばしば腎結石と呼ばれる。膀胱の小石は膀胱結石としても知られている。唾液管または唾液腺において小石の存在を観察することも可能である。
【００６７】
生体で発見される小石には４つの主なタイプがある。小石の大部分、約75％は、カルシウムを含有し、しばしばリン酸カルシウムと混ざって、シュウ酸カルシウムから構成される。別の１５％は、リン酸マグネシウムアンモニウムから構成され；これらの小石はしばしば「トリプル結石(triple stone)」またはスツルバイト結石と称される。残りの石の大半は、尿酸またはシスチンから成る。これら小石は非常に大きいため、自然に通過することはできず、しばしば医療の介入が必要となる。
【００６８】
結石破砕術
より大きな生体結石は、そのサイズが身体からの非外科的除去を妨げるため、しばしば粉砕することを必要とする。この処置は結石破砕術として知られている。（例えば、光、化学的または物理的エネルギーによって）結石を粉砕することは、結石の元の位置から生じた破片を分散させるであろう。身体から除去されない破片は新たな結石を形成するための核を形成し得るため、全ての破片を除去することが重要である。これは、しばしば粉砕処置が破片を身体の近づきにくいまたは未知の領域に移動させて破片の捕獲および除去を妨げまたは妨害するという事実によって困難なものになっている。
【００６９】
どこでエネルギーを発生させるかに関して、結石破砕術に言及することがよくある。体外結石破砕術は、必要とされるエネルギーは身体の外側で発生させる；体内結石破砕術は、必要とされるエネルギーを身体の内側で発生させる；両方の方法が以下により詳細に記載されている。
【００７０】
体外結石破砕術
１つの実施形態では、体外衝撃波結石破砕術（ESWL）と呼ばれる処置において、結石を破砕するために運ばれるエネルギーは、例えば結石破砕装置(lithotriptor)からのように、患者の体の外側から発せられ、破砕の標的である結石に到達するまで患者の体を通って進む。ESWLは、腎結石症を治療するのに通常用いられる石を破砕する方法である。ヒトの体内に存在し体液中に閉じ込められた例えば腎結石のような目的物の破砕のために高い強度の集束衝撃波を作る様々な結石破砕装置および方法が存在する。水中でスパークギャップ放電を発生させる結石破砕装置が、患者の体内の腎結石を破砕するために衝撃波を合わせかつ集束させる半楕円反射板内で衝撃波を発生させるのに用いられてきた。また、患者の体内の石に方向付けできる磁気誘導された自己集束(self-converging)衝撃波を作るために、球欠の形状でコイルおよび結合ラジエーター(mating radiator)を用いる結石破砕装置も存在する。また、球状のキャップ上にモザイク形態で配置された圧電素子が、結石が位置すべきキャップの幾何学的中心に集束された高い強度の衝撃波を作るのに用いられることを特徴とする結石破砕装置も存在する。
【００７１】
体外結石破砕装置による結石症の処置は、例えば腎結石のような結石が衝撃波の焦点の中に位置するように、結石破砕装置および患者をお互いに対して正確に位置決めするために、例えば超音波位置決めシステムのようないくつかの手段を必要とする。次に、集束衝撃波は患者の体内に運ばれ、自然に除去され得る破片に結石を崩壊させるために結石に衝撃を与える。
【００７２】
上述したように、例えばＸ線システムまたは超音波システムのような位置決めシステムは、患者内での結石の位置を特定するのにも必要とされる。結石を特定するマーク、および焦点の位置を示す指示器を含む位置決めシステムによって、視覚表示がもたらされる。例えばヒトの体内でin situで腎結石を崩壊させるためにこのタイプのデバイスが利用され、機器を用いた身体の侵襲を回避する利点を有する。
【００７３】
体内結石破砕術
体内結石破砕術は、内視鏡の助けを借りて進められ、結石に近接して置かれたプローブを利用する。破砕に要求されるエネルギーは、プローブを介して結石に運ばれ、処置手順は、破砕の間可視化される。エネルギー運搬の形態は異なっていてよく、従って、体内結石破砕技術は下記の群に分けられる：超音波、レーザー、電気水圧、および機械／弾道衝撃。
【００７４】
最後の群は、例えば、結石の近くで爆発物を爆発させ、さらに爆発によって発せられる衝撃波を生じさせ、結石に直接作用させてそれを小片に粉砕することを含む。そのような技術の例は、米国特許第4,605,003号に開示されており、外側の細いチューブ内に挿入された内側のチューブを含みかつ爆発層またはガス発生層を備える結石破砕装置に言及する。爆発層またはガス発生層の爆破によって、外側の細いチューブまたは内側チューブを石と衝突させ、石を粉砕する。
【００７５】
機械衝撃技術の例は、米国特許第5,448,363号に見ることができ、その中に、結石を定期的に打つハンマー要素が設けられた内視鏡的結石破砕装置が開示されている。ハンマー要素は、それを回転軸の周りで弧を描いて振り抜かせて台に衝突させる線形空気噴流によって空圧で駆動される。その操作が機械／弾道原理に基づく結石破砕装置について開示する多くの他の特許が周知であり、例えば、米国特許第5,722,980号および米国特許第6,261,298号が挙げられる。
【００７６】
レーザー技術の例は、米国特許第4,308,905号に記載されており、その特許は、結石を粉砕するのに必要なエネルギーを伝導させるレーザー光伝導ファイバーが設置された多目的結石破砕装置に関するものである。
【００７７】
超音波技術は比較的一般的であり、その安全性および有用性のため広く受け入れられている。この原則によると、超音波プローブは、結石に直接暴露した際に破壊効果を有する高周波数の超音波エネルギーを出す。プローブ先端と石の直接の接触は超音波結石破砕術の効力に必須である。この技術は、例えば米国特許第6,149,656号に記載されているように、多くの結石破砕装置において実施されている。
【００７８】
さらには、プローブ内に配置された２つの電極の間で点火され、結石を囲む液相を通って結石の方に広がる衝撃波を作り出す放電を利用する電気水圧結石破砕術がある。電気水圧結石破砕術は、最も古い形態の「パワー」結石破砕術として定義される。電気水圧結石破砕装置は、石に隣接して置かれた可撓プローブの先端で電極から高エネルギー衝撃放電を放出する。それは、膀胱結石粉砕の非常に効果的な手段であり、この用途のための慣例となっていると考えられる。電気水圧結石破砕処置の間に生じる衝撃波は十分な力であるため、プローブは軟組織に対して5mmより近くで使用すべきではなく、さもなければ厳しい損傷がもたらされるであろう。放電は液相内で発生するため、放電によって生じる衝撃波のエネルギーと、周囲の液体の水圧と、液体流中での破片の衝突との組合せによって結石が破壊される。
【００７９】
従来の結石破砕術での問題
結石破砕術において、液体媒体を介してエネルギーが結石に間接的に移送されることは容易に理解される。従って、破砕に必要なエネルギーの量は、作業液を介してエネルギーが運ばれた後、結石の強度に打ち勝ち、その破砕を生じさせるのに十分でなければならない。ポリマーマトリックス中に閉じ込められた結石には、さらに付加的なエネルギーが必要であろう。残念ながら、衝撃波を作ることによるそのような高レベルのエネルギーの放出は、隣接組織に有害となり、それによって患者にとっておそらく危険なものになるであろう。
【００８０】
衝突または衝撃波の機械的エネルギーをもたらすことによって結石を破壊することが意図されたほとんど全ての結石破砕装置の別の問題は、エネルギーの各パルスによって石が通常「移動」して、以前の場所を離れて別の場所に「投入」されるという事実である。このことは操作を複雑なものとし、周囲の組織に機械的損傷を生じさせ得る。本発明は、これら問題の両方を解決する。
【００８１】
本発明の方法
本発明は、結石の破砕の前に、結石の前方および背後（体外衝撃波結石破砕術）、または結石の背後（体内結石破砕術）に一時的プラグを注入することによって、結石破砕術の成功率を顕著に高め、かつ組織損傷の危険性を減らす。両方の適用におけるプラグは、逆熱応答性ポリマーの水溶液から成る。これらポリマー溶液は、体温より低い温度では液体であり、ほぼ体温以上でゲルになる。ポリマー溶液は、体の外部から、従って体温より低い温度で出発する。ゲルが液体のままである時間を延ばすため、ポリマー溶液をさらに冷却してもよい。好ましい温度は、ポリマー溶液のゲル化温度より約10℃低い温度である。
【００８２】
プラグの導入／除去
ポリマー溶液は、体外衝撃波結石破砕アプローチのために結石の背後及び前方に、また体内結石破砕アプローチのために結石のちょうど背後に、カテーテルを介して導入することができる。１つの実施形態では、カテーテルを用いて、逆熱応答性ポリマー以外にまたはそれに加えて、１以上の流体を施してもよい。カテーテルは、ポリマー以外にまたはそれに加えて１以上の流体を施すこともできる拡張カテーテルであってもよい。１つの実施形態では、カテーテルは3-10 Frenchのサイズであり、より好ましくは3-6 Frenchである。
【００８３】
別の実施形態では、カテーテルは、腎結石の背後にポリマー溶液を運ぶための１つのルーメン、腎結石の前方にポリマー溶液を運ぶための１つのルーメン、および造影剤溶液、生理食塩水のような他の流体を運ぶため、または処置後にゲルを溶解させるための溶液を運ぶための１つのルーメンを有する、トリプルルーメンカテーテルであってよい。
【００８４】
別の実施形態では、液体の逆熱応答性ポリマーを体内に注入するのに用いられるシリンジまたは他の機構として、例えば、1-50ccの容量または1-5ccの容量のシリンジのような、1-100ccのシリンジが挙げられる。シリンジに加えられる圧力は、手でまたは自動シリンジプッシャー(automated syringe pusher)によって加えることができる。
【００８５】
逆熱応答性ポリマーのゲル化は、温度およびポリマー濃度に依存する。従って、破砕処置の後、ゲルの溶解をもたらすゲルの周りへの流体の注入によってゲルを除去することができる。その流体は、ゲル化温度よりも約10℃低い好ましい温度でその溶解に用いるため、冷却してもよい。その流体は、カテーテルまたはシリンジを介して経皮的に注入することができる。
【００８６】
逆熱応答性ポリマー
通常、体温またはその辺りの温度でゲルになる本発明の方法で用いられる逆熱応答性ポリマーは、液体形状で患者の体内に注入できる。一旦体温に達した注入物質は、液体からゲルへの転移を受ける。本発明の方法に関連して用いられる逆熱応答性ポリマーは、逆熱ゲル化特性を有するブロック共重合体を含むであろう。ブロック共重合体は、例えば、生分解性で生体適合性のポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドの共重合体のような、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体をさらに含んでいてよい。また、逆熱応答性ポリマーは、例えば抗血管新生薬のような治療薬を含んでいてもよい。
【００８７】
逆熱応答性ポリマーの分子量は、好ましくは1,000と50,000の間であり、より好ましくは5,000と35,000の間である。好ましくは、ポリマーは水溶液の形態である。例えば、典型的な水溶液は、約5％から約30％のポリマーを含有し、好ましくは約10％から約25％である。適切な熱応答性ポリマー（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）の分子量は、例えば、5,000と25,000の間であり、特に、7,000と20,000の間である。
【００８８】
哺乳類に投与される逆熱応答性ポリマー製剤のpHは、通常、哺乳類の体への注入に適している約6.0から約7.8である。例えば塩酸または水酸化ナトリウムのような適切な酸または塩基によってpHレベルを調整することができる。
【００８９】
適切な逆熱応答性ポリマーとして、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（PEO-PPO）ブロック共重合体が挙げられる。２つの例として、Pluronic(登録商標)F127およびF108が挙げられ、それらは、それぞれ12,600および14,600の分子量を有するPEO-PPOブロック共重合体である。これらの各化合物は、BASF(Mount Olive, N.J.)から利用可能である。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）中12-25％の濃度のPluronic(登録商標)F108は、適切な熱応答性ポリマー物質の１例である。PBS中12-25％のPluronic(登録商標) F127は適切な物質の別の例である。低濃度の色素（例えばクリスタルバイオレット）、ホルモン、治療薬、充填剤および抗生物質を逆熱応答性ポリマーに添加してもよい。通常、体温でゲルとして存在しかつ体温より低い温度で液体である他の生体適合性で生分解性のPEO-PPOブロック共重合体も本発明に基づき使用することができる。
【００９０】
特に、Pluronic(登録商標)ポリマーは、独自の界面活性能力、ならびにかなり低い毒性および免疫反応を有する。これらの製品は、急性の経口および経皮毒性が低く、また過敏または感作を生じさせる可能性が低く、さらに一般的な慢性および亜慢性毒性が低い。実際、Pluronic(登録商標)ポリマーは、医療用途におけるおよび食品添加物としての直接の使用に関してFDAにより承認されている僅かな界面活性剤に含まれる（BASF(1990) Pluronic（登録商標）& Tetronic（登録商標）Surfactants, BASF Co., Mount Olive N.J.）。最近、いくつかのPluronic(登録商標)ポリマーが、薬剤の治療効果およびアデノウイルス介在の遺伝子導入効率を高めることが見出されている(March K L, Madison J E, Trapnell B C. "Pharmacokinetics of adenoviral vector-mediated gene delivery to vascular smooth muscle cells: modulation by poloxamer 407 and implication for cardiovascular gene therapy" Hum Gene Therapy 1995, 6, 41-53)。
【００９１】
ポロキサマーの平均分子量は、約1,000から16,000ダルトン以上の範囲である。ポロキサマーは連続した一連の反応の産物であるため、個々のポロキサマー分子の分子量は、平均分子量の辺りで統計的分布を形成する。さらには、市販されているポロキサマーは、実質量のポリ（オキシエチレン）ホモポリマーおよびポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）ジブロックポリマーを含有する。それら副産物の相対量は、ポロキサマーの成分ブロックの分子量が大きくなると増加する。これら副産物は、製品によって、ポリマーの全質量の約15から約50％を構成するであろう。
【００９２】
逆熱応答性ポリマーは、水溶性ポリマーの分画方法を用いて精製することができ、その方法は、水に既知量のポリマーを溶解させ、そのポリマー溶液に可溶性の抽出塩(extraction salt)を添加し、その溶液を、２つの明確な相が現れるのに適した時間一定の最適温度で維持し、さらにその相を物理的に分離する工程を含む。さらには、好ましい分子量のポリマー画分を含む相を元の容量まで水で希釈し、元の濃度に達するまで抽出塩を添加し、さらにポリマーが開始材料よりも狭い分子量分布を有しかつ最適の物理特性が回収できるまで必要なだけ分離プロセスを繰返してもよい。
【００９３】
ある実施形態では、精製ポロキサマーまたはポロキサミンは、約1.5から約1.0の多分散指数を有する。１つの実施形態では、精製ポロキサマーまたはポロキサミンは、約1.2から約1.0の多分散指数を有する。１つの実施形態では、精製ポロキサマーまたはポロキサミンは、約1.1から約1.0の多分散指数を有する。
【００９４】
前記の方法は、水中のポリマーと適当な塩から構成される水性２相系を形成することから成る。そのような系では、相分離を誘導するために単一相のポリマー−水系に可溶性塩を添加して、高塩低ポリマーの底部相(bottom phase)と、低塩高ポリマーの上部相（upper phase）をもたらすことができる。低分子量ポリマーは差別的に高塩低ポリマー相に分配される。この方法を用いて分画できるポリマーとして、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール）およびポリ（エチレンオキシド）のようなグリコール、例えばポロキサマー、ポロキサミンおよびポリオキシプロピレン／ポリオキシブチレン共重合体のようなポリオキシアルキレンブロック共重合体、ならびに例えばポリビニルアルコールのような他のポリオールが挙げられる。それらポリマーの平均分子量は、約800から100,000ダルトン以上の範囲に亘るであろう（米国特許第6,761,824号を参照）。前述した精製方法は本質的に、ポロキサマー分子、ポリ（オキシエチレン）ホモポリマーおよびポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）ジブロック副産物の間での、サイズおよび極性、従って溶解性の違いを利用する。通常低分子量画分および副産物を含むポロキサマーの極性画分を除去して、ポロキサマーの高分子量画分の回収を可能にする。この方法によって回収されたより大きな分子量のポロキサマーは、より高い平均分子量、より低い多分散性、および水溶液中でのより高い粘度を有し、開始材料または市販されているポロキサマーとは実質的に異なる物理的特性を有する。
【００９５】
他の精製方法を用いて所望の結果を達成してもよい。例えば、国際公開第92/16484号は、潜在的に有害な副作用を生じさせることなく有益な生物学的効果を示すポロキサマー188の画分を単離するため、ゲル透過クロマトグラフィーを使用することを開示する。それによって得られた共重合体は、1.07以下の多分散性を有し、かつ実質的に飽和されている。潜在的に有害な副作用は、そのポリマーの低分子量で不飽和の部分に関連し、一方、医療的に有益な効果は均一なより高い分子量の物質に存在することが示されている。他の同様に改善された共重合体が、共重合体の合成の間にポリオキシプロピレン中央ブロックを精製するか、または共重合体生成物自体を精製することによって得られる（例えば、米国特許第5,523,492号および米国特許第5,696,298号を参照）。
【００９６】
さらに、米国特許第5,567,859号に開示されているように、ポリオキシアルキレンブロック共重合体を分画するのに超臨界流体抽出技術が用いられている。1.17未満の多分散性を有するかなり均一なポリオキシアルキレンブロック共重合体から成る精製画分が得られた。この方法に基づき、2200ポンド／平方インチ(psi)の圧力および40℃の温度で維持された二酸化炭素流中においてより低分子量の画分を除去した。
【００９７】
さらには、米国特許第5,800,711号は、塩抽出および液相分離技術を用いた低分子量種のバッチ除去による、ポリオキシアルキレンブロック共重合体の分画の方法を開示する。ポロキサマー407およびポロキサマー188は、この方法で分画された。それぞれの場合で、開始材料と比較してより高い平均分子量およびより低い多分散指数を有する共重合体画分が得られた。しかしながら、多分散指数の変化は僅かであり、ゲル透過クロマトグラフィーによる分析は、ある低分子量物質がまだ残存することを示唆した。分画ポリマーの水溶液の粘度は、特定の医療および薬剤運搬適用に重要な特性である10℃と37℃の間の温度で市販のポリマーの粘度よりも顕著に高かった。それにもかかわらず、それらポリマーの低分子量混入物のいくつかは、体内で用いたときに有害な副作用を生じさせると考えられており、分画処理で除去されることが特に重要である。結果的に、この方法で分画されたポリオキシアルキレンブロック共重合体は全ての医療用途に適さなかった。
【００９８】
好ましい実施形態において、用いられるポリマーは、例えば、一般構造式A-B、(A=B)n、A-B-A（例えばPluronic（登録商標））、または(A-B-A)n（ここで、AはPEO部分であり、BはPPO部分であり、ｎは１より大きい）のような、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（PEO-PPO）ブロックポリマーである。別の好ましい実施形態では、用いられるポリマーは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（PEO-PPO）の分岐ポリマー様の四官能性ポロキサミン（例えばTetronic（登録商標））である。
【実施例】
【００９９】
実施例１：選択されたPluronic（登録商標）およびTetronic（登録商標）ポリマー溶液のゲル化温度
ポリマーをプラスチックチューブに量り取った。所望の濃度を達成するために、25質量％（w%）に関して4、20質量％（w%）に関して5をその質量に掛け、さらに生理食塩水を添加することによって所望の最終質量を達成した。溶液を４℃の冷蔵庫に置き、通常翌朝に準備ができた。ゲル化点はブルックフィールド（Brookfield）粘度計での測定値であり、その粘度がプレート／コーン（plate/corn）の範囲（＞102,000cP）を越えた点がゲル化温度と呼ばれた。
【表１】
2007508116.tif 000003
【０１００】
実施例２：ヨード造影剤を含む選択されたPluronic（登録商標）およびTetronic（登録商標）ポリマー溶液のゲル化温度
精製ポリマーを50mLの遠心チューブに量り取り、生理食塩水と100%のOmnipaque 300との１：１混合物を特定の質量％に達するまで加えた。ゲル化点をブルックフィールド（Brookfield）粘度計で測定し、その粘度がプレート／コーン（plate/corn）の範囲（＞102,000cP）を越えた点がゲル化温度と呼ばれた。全ての溶液をさらに加熱して37℃にして、物質がその粘度範囲をまだ超えておりかつ依然としてゲルの状態であることを確認した。
【表２】
2007508116.tif 000004
【０１０１】
実施例３：プラスチックチューブ実験
内径0.9cmのプラスチックチューブを尿管の模倣物として用いた。チューブを生理食塩水で部分的に満たし、腎結石をチューブの中央に置いた。石に近接してチューブ内に尿管鏡を置き、冷却ポリマー溶液を石の背後に注入した。電気水圧結石破砕術またはレーザー結石破砕術のいずれかを用いて石を破砕した。例えば精製Pluronic F108(ポロキサマー338)、Pluronic F127（ポロキサマー407）およびTetronic 137のような様々な熱応答性ポリマー溶液を、15から25w%の範囲に亘る濃度でこの設定において試験した。全ての場合で、石はより小さな粒子に破砕され、ゲルは全ての破片を捕獲する。より低いポリマー濃度（15w%）はかなり軟らかいゲルをもたらしたが、一方、より高いポリマー濃度（25w%）は、ポリマー溶液の粘度の上昇および速いゲル化の開始のため、配置するのが困難であった。
【０１０２】
実施例４：ブタ尿管実験
ブタの尿管（約25cm長）をトレイに固定し、そのトレイを37℃に加熱した水浴に沈めた。鞘を尿管に挿入し、小さな（約5mm）の焼石膏(Plaster of Paris)腎結石模倣物を、砕石バスケット(stone basket)を用いて鞘を介して尿管に進めた。尿管境の作業チャンネルを介して、3Fカテーテルを石の約3cm背後に進め、さらに1.5mLの20w%精製pluronic F127（ポロキサマー407）溶液を注入した。ポロキサマーゲルはメチレンブルーで青色に着色させた。室温の生理食塩水を用いて約5mL／分の流速で、尿管の灌漑を達成した。ゲルのゲル化温度は約15℃であるため、20分間の灌漑の間にゲルの希釈はほとんど観察されなかった。室温の生理食塩水かまたは冷却水のいずれかをゲルに注入することによって溶解を容易に達成した。冷却水は、室温の生理食塩水よりもゲルを溶解させるのに少ない容量が必要であった（20mL対35mL）。
【０１０３】
実施例５：in vivo実験
独立して２匹の成体メスブタを麻酔した。それぞれにおいて、下方での正中切開を行い、左の尿管を隔離し、膀胱の近くで尿管切開術を実施し、さらにガイドワイヤーを尿管を上昇させて腎臓まで進めた。次に、尿管切開術を施した場所のほぼ10cm近位まで尿管において石を押し上げた。堅い尿管鏡(Stortz)を尿管に通し、石を可視化し、3 Frenchのカテーテルを、尿管鏡を介して石を越えて通過させ、精製ポロキサマー407の冷却20w%溶液を注入し、カテーテルを取り除き、さらに電気水圧プローブを尿管鏡を介して石まで通した。破片が近位に前進することなく、石をうまく粉砕した。尿管を外科的に切除して、病理学検査は尿管鏡による操作と一致した反応性上皮を表した。動物を安楽死させた。要約すれば、両方の実験で、尿管に認識できる悪影響をもたらすことなく、石はうまく粉砕された。
【０１０４】
参照による取り込み
本明細書で上げられている全ての米国特許および米国特許出願公開は参照によって組み込まれる。
【０１０５】
当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、あるいは日常的な実験以上のものを用いないで確認できることを認識するであろう。そのような等価物は、以下の請求項に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、結石を含む管腔へのカテーテルの配置を示す。
【図２】図２は、熱応答性ポリマー組成物の配置および結石の背後へのプラグの形成を示す。
【図３】図３は、結石破砕術前のゲル（プラグ）および結石の位置を示す。
【図４】図４は、体内結石破砕術のための結石破砕プローブの配置を示す。
【図５】図５は、結石の破砕の結果を示しており、結石破片が腎臓全体に亘り広く分散するのが防がれている。
【図６】図６は、カテーテルを介した生理食塩水のゲルへの注入によるゲル（プラグ）の溶解を示す。
【図７】図７は、容易に通過できる小さな結石破片を有する、ゲル（プラグ）の溶解後の尿管を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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