(57)【要約】   埋め込み型医療用具のためのコーティング及びその製造方法が開示され、該コーティングは、生体分解性の、生体腐食性の及び／又は生体再吸収性のＡＢＡ又はＡＢのブロックコポリマーを含む。該ブロックコポリマーに生物活性剤を抱合することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを有する埋め込み型基材を含む医療用品であって、前記コーティングが、ＡＢＡ又はＡＢのブロックコポリマーを包含し、前記ブロックコポリマーが部分Ａ及び部分Ｂを有し、その際、一方の部分が生体反応を生じ、他方の部分が前記ブロックコポリマーに構造的機能性を付与する医療用品。
【請求項２】
前記医療用品がステントである請求項１の医療用品。
【請求項３】
ブロックＡが生体的部分であり、ブロックＢが構造的部分である請求項１の医療用品。
【請求項４】
ブロックＢが生体的部分であり、ブロックＡが構造的部分である請求項１の医療用品。
【請求項５】
前記生体的部分が、ポリ（アルキレングリコール類）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ポリ（エチレングリコール）−ヒアルロン酸、ポリ（エチレングリコール）−ヒアルロン酸−ステアロイル、ポリ（エチレングリコール）−ヒアルロン酸−パルミトイル、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）−ヘパリン並びにそれらのコポリマーから成る群から選択される請求項１の医療用品。
【請求項６】
前記ポリ（アルキレングリコール）が、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）とのグラフトコポリマー及びそれらのコポリマーから成る群から選択される請求項５の医療用品。
【請求項７】
前期構造的部分が、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（乳酸）又はそれらのコポリマーを含む請求項１の医療用品。
【請求項８】
前記ブロックコポリマーが、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１の医療用品。
【請求項９】
前記コーティングに組み入れられる第１の生物活性剤をさらに含む請求項１の医療用品。
【請求項１０】
前記ブロックコポリマーに抱合される活性剤をさらに含む請求項１の医療用品。
【請求項１１】
前記ブロックコポリマーに抱合される前記活性剤がジアゼニウムジオレートである請求項１０の医療用品。
【請求項１２】
医療用品の製造方法であって、埋め込み型基材の少なくとも一部の上にコーティングを塗布することを含み、前記コーティングがＡＢＡ又はＡＢのブロックコポリマーを包含し、前記ブロックコポリマーの一方の部分が生体反応を生じ、他方の部分が前記ブロックコポリマーに構造的機能性を付与する方法。
【請求項１３】
前記医療用品がステントである請求項１２の方法。
【請求項１４】
ブロックＡが生体的部分であり、ブロックＢが構造的部分である請求項１２の方法。
【請求項１５】
ブロックＢが生体的部分であり、ブロックＡが構造的部分である請求項１２の方法。
【請求項１６】
前記生体的部分が、ポリ（アルキレングリコール類）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ポリ（エチレングリコール）−ヒアルロン酸、ポリ（エチレングリコール）−ヒアルロン酸−ステアロイル、ポリ（エチレングリコール）−ヒアルロン酸−パルミトイル、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）−ヘパリン並びにそれらのコポリマーから成る群から選択される請求項１２の方法。
【請求項１７】
前記ポリ（アルキレングリコール）が、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレングリコール）とのグラフトコポリマー及びそれらのコポリマーから成る群から選択される請求項１６の方法。
【請求項１８】
前期構造的部分が、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（乳酸）又はそれらのコポリマーを含む請求項１２の方法。
【請求項１９】
前記ブロックコポリマーが、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）及びそれらの混合物から成る群から選択されるむ請求項１２の方法。
【請求項２０】
前記コーティングに組み入れられる第１の生物活性剤をさらに含む請求項１２の方法。
【請求項２１】
前記ブロックコポリマーに抱合される活性剤をさらに含む請求項１２の方法。
【請求項２２】
前記ブロックコポリマーに抱合される前記活性剤がジアゼニウムジオレートである請求項２１の方法。
【請求項２３】
コーティングを有する埋め込み型基材を含む医療用品であって、前記コーティングがホスホリルコリン又はポリアスピリンを含む医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出用の血管ステントのような薬剤送達用具のためのコーティング及びその製造方法を指向する。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患を治療する手段である。上腕動脈又は大腿動脈を介して、バルーン部を有するカテーテル組立体を経皮的に患者の循環器系に導入する。バルーン部が閉塞病変を横切って位置するまで、冠状脈管構造の中を通ってカテーテル組立体を進める。病変を横切る所定の位置ですぐに、バルーンを所定のサイズに膨張させて、病変のアテローム斑に対して放射状に圧迫し、内腔壁を再造形する。次いで、バルーンをさらに小さな外形にしぼませて、カテーテルを患者の脈管構造から引き抜けるようにする。
【０００３】
上記の処置に関連する問題には、内膜弁の形成又は動脈内層の引き裂きが挙げられ、それらは、バルーンをしぼませた後の導管を破壊し、閉塞させうる。さらに、処置後数ヵ月にわたって、血栓症及び動脈の再狭窄が発生する可能性があり、それらは、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術を必要とする可能性がある。動脈内層の崩壊による動脈の閉塞の一部又は全部を軽減するために、並びに血栓症及び再狭窄の発生の機会を減らすために、ステントを内腔に埋め込んで血管の開放性を維持する。
【０００４】
ステントは、機械的介入としてだけでなく、生体的治療を提供する媒体としても使用される。機械的介入として、ステントは、物理的に開放を保ち、所望であれば、通路の壁を拡張するように機能する足場として作用する。通常、ステントは、カテーテルによって小さな血管を介して挿入でき、その後、所望の位置に至るとすぐに、さらに大きな直径に拡張できるように圧縮可能である。ＰＴＣＡ処置に適用されているステントを開示している特許文献における例には、Palmazに発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Gianturcoに発行された米国特許第４，８００，８８２号及びWitktorに発行された米国特許第４，８８６，０６２号で説明されたステントが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬剤をステントに適用することによって生体的治療を達成することができる。薬剤を適用したステントによって病変部位における治療物質の局所投与が提供される。治療部位に有効濃度を提供するために、そのような薬剤の全身性投与は、患者に有害な又は毒性のある影響を生じることが多い。全身性の投与に比べて全体として低いレベルの薬剤が投与されるが、特定の部位で濃縮されるという点で局所送達は治療の好ましい方法である。従って、局所送達は、副作用が少なく、且つさらに好都合な成績を達成する。ステントに薬剤を適用するために提案されている方法の１つには、ステントの表面にコートされたポリマーキャリアの使用が含まれる。溶媒、溶媒に溶解されたポリマー及び混合物に分散された治療物質を含む溶液がステントに塗布される。溶媒を蒸発させると、ステントの表面には、ポリマー及びポリマーに含浸された治療物質のコーティングが残る。
【０００６】
ステントを介した治療剤の局所投与は、再狭窄を低減することにおいて幾つかの都合の良い成績を示している。しかしながら、薬剤の局所送達のためのさらに良好でさらに有効なコーティングに対する大きなニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
コーティングを有する埋め込み型基材を含む医療用品が提供するものであり、該コーティングはＡＢＡ又はＡＢのブロックコポリマーを含み、該ブロックコポリマーは、部分Ａ及び部分Ｂを有し、その際、一方の部分は生体反応を生じ、他方の部分は構造的機能性を持つブロックコポリマーを提供する。生体的部分の例には、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩、スルホン化デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、又はそれらのコポリマーが挙げられる。構造的部分の例には、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エーテルアミド）、又はそれらのコポリマーが挙げられる。コーティングは、コーティングに組み入れられる生体活性剤を含むことができ、ブロックコポリマーの抱合される生体活性剤を含むことができる。ＡＢＡブロックコポリマーに抱合されることができる生体活性剤の例には、パクリタキセル、アンチセンス剤、ポリアルギニン、ラパマイシン及びその構造的誘導体又は機能的類縁体、たとえば、エベロリムス、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン並びに酸化窒素源、たとえばジアゼニウムジオレート類が挙げられる。
【０００８】
コーティングを有する埋め込み型基材を含む医療用品が提供するものであり、該コーティングはホスホリルコリン又はポリアスピリンを含む。
【０００９】
医療用品を製造する方法が提供するものであり、該方法は、埋め込み型基材の少なくとも一部の上にコーティングを塗布することを含み、該コーティングは、ＡＢＡ又はＡＢのブロックコポリマーを含み、その際、一方の部分は生体反応を生じ、他方の部分は該ブロックコポリマーに構造的機能性を付与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．用語及び定義
以下の定義が適用される。
用語「生体分解性」、「生体腐食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」のコーティング及び／又はポリマーは、血液のような体液に暴露された場合、完全に分解され及び／又は腐食されることが可能である、及び生体によって徐々に再吸収され、吸収され及び／又は除去されるコーティング及び／又はポリマーとして定義される。コーティング及び／又はポリマーの分解過程及び最終的な吸収及び除去は、たとえば、加水分解、代謝過程、全体の又は表面の腐食などによって生じることができる。
【００１１】
「生体分解性」、「生体腐食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」のステントコーティング及び／又はそのようなステントコーティングを形成するポリマーを参照する場合はいずれも、分解、腐食、吸収及び／又は再吸収の過程が完了した後、ステント上にコーティングは残らないことが理解される。用語、「分解性」、「生分解性」又は「生体分解性」が本出願で使用される場合はいずれも、それらは、生体分解性、生体腐食性、生体吸収性及び生体再吸収性のコーティング及び／又はポリマーを広く含めるように意図される。
【００１２】
「生体分解性」、「生体腐食性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」は、コーティング及び／又はコーティングを作製するポリマー及び／又は生体分解性、生体腐食性、又は生体吸収性及び生体再吸収性のポリマーの固有の特性として定義される。
【００１３】
用語「生体有益性」は、患者の生体による生成物の分解及び吸収の結果として、患者に生体的利益をもたらす生分解性生成物を言う。
【００１４】
「速放性」は、１５日未満で、たとえば７〜１４日以内にステントコーティングから薬剤の実質的に全量を生体内に放出することとして定義される。「徐放性」は、１５日以上、たとえば、１５〜５６日以内にステントコーティングから薬剤の実質的に全量を生体内に放出することとして定義される。
【００１５】
用語「ブロックコポリマー」及び「グラフトコポリマー」は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により使用されている専門用語に従って定義されている。「ブロックコポリマー」は、直鎖配置のブロックを含有するコポリマーを言う。ブロックは、モノマー単位が隣接部分を欠く少なくとも１つの構成的又は立体的な特徴を有するポリマー分子の一部として定義される。「グラフトコポリマー」は、側鎖として主鎖に接続される１以上の種のブロックを持つ高分子から成るポリマーを言い、これらの側鎖は、主鎖とは異なる構成的又は立体的な特徴を有する。
【００１６】
２．発明の実施態様
本発明の実施態様に係る、ステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、以下の４層を含むことができる多層構造であることができる：
（ａ）薬剤−ポリマー層（「リザーバ」又は「リザーバ層」とも呼ばれる）又は別の方法では、ポリマーを含まない薬剤層；
（ｂ）任意の下塗り層；
（ｃ）任意の上塗り層及び／又は
（ｄ）任意の仕上げ塗り層。
【００１７】
ポリマー又はポリマーの混合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、ステントを溶媒でスプレーする又はステントを溶媒に浸漬することにより、得られたポリマー溶液をステントに塗布することによって、ステントコーティングの各層をステント上に形成することができる。溶液をステント上に塗布した後、溶媒を蒸発させることによってコーティングを乾燥させる。乾燥を高い温度で実施すれば、乾燥の工程を加速することができる。
【００１８】
薬剤をリザーバ層に組み入れるには、上述のようにステント上に塗布されるポリマー溶液に薬剤を配合することができる。或いは、ポリマーを含まない薬剤層を作るには、薬剤を好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解することができ、ステントを薬剤溶液でスプレーする又は薬剤溶液に浸漬することにより、得られた薬剤溶液をステント上に塗布することができる。実施態様の１つでは、たとえば、リザーバ層を形成するポリマーに抱合(conjugate)される追加の薬剤又は活性剤を有することによって、リザーバは、追加の活性剤又は薬剤を適宜、組み入れることができる。
【００１９】
薬剤を溶液として導入する代わりに、たとえば、適当な溶媒相における懸濁液のようなコロイド系として薬剤を導入することができる。懸濁液を作製するには、コロイド化学で使用される従来の技法を用いて薬剤を溶媒相に分散することができる。種々の因子、たとえば、薬剤の性質によって、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成する溶媒と共に、溶媒相に分散されるべき薬剤の量を選択することができる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、上述のように、混合物をステント上に塗布することができる。或いは、ポリマー溶液と混合しないで、薬剤懸濁液をステント上に塗布することができる。
【００２０】
薬剤−ポリマー層をステント表面の少なくとも一部に直接塗布して、リザーバ層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤又は薬剤のためのリザーバとして役立たせることができる。任意の下塗り層をステントとリザーバに間に塗布してステントへの薬剤−ポリマー層の接着を改善することができる。任意の上塗り層をリザーバの少なくとも一部の上に
塗布することができ、薬剤の放出率を制御するのを助ける律速膜として役立つ。実施態様の１つでは、上塗り層は、本質的にいかなる活性剤も薬剤も含まない。別の実施態様では、リザーバ層に含有される活性剤又は薬剤のほかに、上塗り層は、たとえば、上塗り層を形成するポリマーに抱合される追加の薬剤又は活性剤を有することによって、上塗り層は、追加の活性剤又は薬剤を組み入れることができる。上塗り層が使用されるのであれば、コーティングの生体適合性を改善するために、上塗り層の少なくとも一部の上に任意の仕上げ塗り層を塗布することができる。
【００２１】
上塗り層及び仕上げ塗り層の双方を有するコーティングから薬剤を放出する方法は少なくとも３つの工程を含む。先ず、薬剤−ポリマー層／上塗り層の界面の上の上塗り層のポリマーによって薬剤が吸収される。次に、上塗り層の高分子間の空隙を移動の通路として用いて、薬剤が上塗り層の中を通って拡散する。次に、薬剤が上塗り層／仕上げ層の界面に達する。最終的に、同様の方法で薬剤が仕上げ塗り層の中を通って拡散し、仕上げ塗り層の外面に達し、外面から脱離する。この時点で、薬剤は血流に放出される。結果として、上塗り層及び仕上げ塗り層の併用が、使用されるならば、律速バリアとして役立つことができる。
【００２２】
実施態様の１つでは、ステントコーティングのいずれか又はすべてが、生体有益性且つ生体分解性、腐食性、吸収性及び／又は再吸収性の両方であるポリマーから成ることができる。別の実施態様では、コーティングの最外層をそのようなポリマーに限定することができる。
【００２３】
さらに詳細に説明すると、上述の４つすべての層（すなわち、下塗り層、リザーバ層、上塗り層及び仕上げ塗り層）を有するステントコーティングでは、最外層は、仕上げ塗り層であり、それは、生体有益性且つ生体分解性、腐食性、吸収性及び／又は再吸収性の両方であるポリマーから成る。この場合、残りの層（すなわち、下塗り層、リザーバ層、上塗り層）も適宜、生体有益性且つ生体分解性、腐食性、吸収性及び／又は再吸収性の両方であるポリマーから作ることができ、各層でポリマーは同一であることができ、又は異なることができる。
【００２４】
仕上げ塗り層を使用しなければ、上塗り層が最外層になることができ、生体有益性且つ生体分解性の両方であるポリマーから成る。この場合、残りの層（すなわち、下塗り層及びリザーバ層）も、生体有益性且つ生体分解性の両方であるポリマーから作ることができ、４層それぞれでポリマーは同一であることができ、又は異なることができる。
【００２５】
仕上げ塗り層も上塗り層も使用しなければ、ステントコーティングは、たった２層、任意の下塗り層及びリザーバしか有することができない。この場合、リザーバがステントコーティングの最外層であり、生体有益性且つ生体分解性の両方であるポリマーから成る。下塗りも適宜、生体有益性且つ生体分解性のポリマーから作ることができ、それはリザーバ及び下塗りにおいて同一であることもでき、又は異なることもできる。
【００２６】
生体分解性、腐食性、吸収性及び／又は再吸収性且つ生体有益性のポリマーの生体分解、腐食、吸収及び／又は再吸収は、少なくとも３つの結果を生じることが期待される。第１に、リザーバ層又は上塗り層、又はその両方を形成するポリマーの穏やかな消失によって薬剤の放出率が高まる。適当な分解性ポリマーを選択することによって、所望に応じて速放性又は徐放性の薬剤を提供するようにステントコーティングを操作することができる。当業者は、速放性又は徐放性を有するステントコーティングが特定の薬剤に望ましいかどうかを決定することができる。たとえば、１〜２週間以内に放出されることが必要であることが多い移動抑制剤を添加されるステントには、速放性を推奨してもよい。増殖抑制剤については、徐放性が必要であってもよい（３０日間までの放出時間）。
【００２７】
第２に、追加の活性剤又は薬剤が上塗り層のポリマーに抱合されるのであれば、その活性剤又は薬剤は、分解、腐食、吸収及び／又は再吸収の結果として上塗り層のポリマーが消失するにつれて放出されることが期待されるので、追加の治療効果が提供される。本実施態様は、本出願において後でさらに詳細に記載される。
【００２８】
第３に、同時に生体有益性である、生体分解性、腐食性、吸収性及び／又は再吸収性のポリマーが分解する場合、ポリマーの分解生成物は、患者の生体によって吸収されることができ、追加の医学的且つ生体的な利益をもたらす、さらにそのほかの追加の活性剤として役立つことができる。
【００２９】
ステントコーティングのいずれかを作製するのに使用することができる、生体有益性でもある、生体分解性、腐食性、吸収性及び／又は再吸収性のポリマーには、ＡＢＡブロックコポリマー、ＡＢブロックコポリマーのようなコポリマー又は以下に定義するような必ずしもブロックコポリマーではないが、依然としてＡＢＡ若しくはＡＢのブロックを含むポリマーが挙げられる。ＡＢＡブロックコポリマー及びＡＢブロックコポリマーは双方ともポリマー部分Ａ及びポリマー部分Ｂを含有する。
【００３０】
ＡＢＡブロックコポリマーを説明する方法の１つは、式［−Ａ−Ａ−Ａ−］ｍ−［Ｂ−Ｂ−Ｂ］ｎ−［Ａ−Ａ−Ａ］ｐ−（式中、ｍ、ｎ及びｐはそれぞれ０より大きい整数である）の使用によることができる。ＡＢブロックコポリマーは、式［−Ａ−Ａ−Ａ−］ｍ−［Ｂ−Ｂ−Ｂ］ｎ（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０より大きい整数である）によって説明することができる。ＡＢＡ及びＡＢのブロックコポリマーのブロックは、Ａ及びＢのブロックの数を決定する整数の値が、それ自体の正当性においてポリマーとみなされるのに個々のブロックが普通十分長いことを保証することができるので、末端において連結されなくてもよい。従って、ＡＢＡブロックコポリマーは、ポリＡブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−ｃｏ−ポリＡブロックコポリマーと命名することができ、ＡＢブロックコポリマーは、ポリＡブロック−ｃｏ−ポリＢブロックコポリマーと命名することができる。３ブロックのサイズより大きいブロック「Ａ」及び「Ｂ」は通常、相互又はランダムであることができる。約３００〜約４０，０００ダルトンの間、たとえば、約８００〜約３０，０００ダルトンの間、たとえば約１５，０００ダルトンのブロックＡの分子量を持つブロックコポリマーを有するように「ｍ」及び「ｐ」の値を選択することができる。約５０，０００〜約２５０，０００ダルトンの間、たとえば、約８０，０００〜約２００，０００ダルトンの間、たとえば約１００，０００ダルトンのブロックＢの分子量を持つブロックコポリマーを有するように「ｎ」の値を選択することができる。
【００３１】
ＡＢＡ及びＡＢのブロックコポリマーでは、一方のポリマー部分が血液適合性（「生体適合性部分」）を持つブロックコポリマーを提供することができ、他方のポリマー部分（「構造的部分」）がブロックコポリマーがステントコーティングを作製するのに好適でなければならないために必要とする機械的特性及び接着性を持つブロックコポリマーを提供することができる。実施態様の１つでは、部分Ａが生体適合性部分であり、部分Ｂが構造的部分である。別の実施態様では、部分Ａは、構造的部分であり、部分Ｂは生体適合性部分である。生体適合性部分及び構造的部分は、ＡＢＡ及びＡＢのブロックコポリマーを生体分解性にするように選択される。好適な生体適合性部分の例には、ポリ（アルキレングリコール類）、たとえば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩（ＡＭＰＳ及びその塩）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ＰＥＧのヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸パルミトイルとのコポリマー、ヘパリン、ＰＥＧのヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）とＰＥＧのグラフトコポリマー、或いはこれらのコポリマーが挙げられる。好適な生体適合性部分の分子量は、化合物の腎臓クリアランスを保証するように４０，０００ダルトン未満であることができ、たとえば、約３００〜約４０，０００ダルトンの間、たとえば、約８００〜約３０，０００ダルトンの間、たとえば約１５，０００ダルトンであることができる。
【００３２】
好適な構造的部分の例には、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）、ポリ（エステルアミド）、メタクリル酸ブチル断片を含有する部分、ラウリル基を含有する部分、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（アスピリン）及びこれらのコポリマーが挙げられる。構造的部分を含むブロックの分子量は、約２０，０００〜約２５０，０００ダルトンの間、さらに狭くは、約８０，０００〜約２００，０００ダルトンの間、たとえば約１００，０００ダルトンであることができる。
【００３３】
生分解性ＡＢＡブロックコポリマーの一例は、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ）である。ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧブロックコポリマーの考えられる構造の１つは式（Ｉ）によって示される：
式（Ｉ）
【化１】
2007500041.tif 000002
【００３４】
式（Ｉ）で示されるＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧブロックコポリマーでは、ＰＥＧブロックが生分解性部分を構成する一方でＰＣＬブロックが構造的部分を構成する。所望であれば、部分の位置を入れ替えてＢＡＢブロックコポリマー、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ）を得ることができる。ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬブロックコポリマーの考えられる構造の１つは式（ＩＩ）によって示される：
式（ＩＩ）
【化２】
2007500041.tif 000003
【００３５】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）により示されるブロックコポリマーは、当業者に既知の常法、たとえば、ＰＥＧとＰＣＬとの酸又は塩基に触媒される共重縮合によって合成することができる。本発明に係るステント及び／又はステントコーティングを作製するのに好適なＰＥＧを含有するポリエステルの別の例には、ＰＥＧとＰＢＴとのブロックコポリマー、たとえば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＥＧ−ＰＢＴ）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）が挙げられる。ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーは、たとえば、ジブチレンテレフタレートのＰＥＧとのトランスエステル化によって得ることができる。本発明に係るステント及び／又はステントコーティングを作製するのに好適なＰＥＧを含有するポリエステルの別の例には、ＰＥＧとＰＬＡとのブロックコポリマー、たとえば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ）が挙げられる。ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧでは、エチレングリコールに由来する単位の分子量は、約５５０〜約３０、０００ダルトンの間であることができ、乳酸に由来する単位の分子量は、約２０，０００〜約１５０、０００ダルトンの間であることができる。
【００３６】
ＰＥＧ−ＰＢＴ及びＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧのブロックコポリマーは、商標名、ポリアクティブのもとで知られており、オランダのイソティス（Iso Tis）社から入手可能である。ポリアクティブでは、エチレングリコールに由来する単位とブチレンテレフタレートに由来する単位との間の比は、約０．６７：１〜約９：１の間であることができる。エチレングリコールに由来する単位の分子量は、約３００〜約４、０００ダルトンの間であることができ、ブチレンテレフタレートに由来する単位の分子量は、約５０，０００〜約２５０、０００ダルトンの間、たとえば、１００，０００ダルトンであることができる。
【００３７】
或いは、所望であれば、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ及びＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧのブロックコポリマーの部分の位置を入れ替えて、ＢＡＢブロックコポリマー、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ）及びポリ（乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）（ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）を得ることができる。
【００３８】
ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ及びＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマーはすべてエステル結合を持つ断片を含有する。エステル結合は、水に不安定な結合であることが知られている。ややアルカリ性の血液に接触すると、エステル結合は触媒された加水分解の対象とされるので、ブロックコポリマーの生体分解性を確保することになる。ＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ及びＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡの群に属するブロックコポリマーごとの分解生成物の１つは、ＰＥＧであることが期待され、それは、生体適合性が極めて高い。ＰＥＧはまた、生体有益性である追加の利点を有しており、病変部で平滑筋細胞の増殖を低減するので、再狭窄を抑えることができる。
【００３９】
実施態様の１つでは、上述のＡＢＡブロックコポリマー及び／又はＡＢブロックコポリマーの代わりに、又はそれに加えて、ＡＢＡブロックコポリマー及び／又はＡＢブロックコポリマー以外の化合物を、これら化合物が生体分解性及び生体有益性の両方である限り、ステントコーティングの層のいずれかを作製するのに使用することができる。そのような化合物の例には、ポリアスピリン及びホスホリルコリンが挙げられる。
【００４０】
ステントコーティングのいずれの層も、上述の生分解性のＡＢＡブロックコポリマー又はＡＢブロックコポリマー、又はそのようなコポリマーの１より多くの混合物を任意の量で含有することができる。層の１００％未満が生分解性のＡＢＡブロックコポリマー又はＡＢブロックコポリマーから成るのであれば、他の、代替のポリマーが残部を構成することができる。使用することができる代替のポリマーの例には、ポリアクリレート類、たとえば、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、並びにフッ素化されたポリマー及び／又はコポリマー、たとえば、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（たとえば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル。ポリオレフィン、ポリイソブチレートとエチレンαオレフィンのコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（たとえば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族化合物（たとえばポリスチレン）、ポリビニルエステル（たとえば、ポリ酢酸ビニル）ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレンメチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド類（たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート類、ポリオキシメチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキシ樹脂、ポリウレタン類、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル又はカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００４１】
ステントコーティングを作製するのに好適な一部の溶媒の代表例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、及びジオキサンが挙げられる。一部の溶媒の混合物も同様に使用することができる。混合物の代表例には、
（１）ＤＭＡＣとメタノール（たとえば、質量混合比５０：５０）；
（２）水、ｉ−プロパノール及びＤＭＡＣ（たとえば、質量混合比１０：３：８７）；
（３）ｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量混合比８０：２０、５０：５０又は２０：８０）；
（４）アセトンとシクロヘキサノン（たとえば、質量混合比８０：２０、５０：５０又は２０：８０）；
（５）アセトンとキシレン（たとえば、質量混合比５０：５０）；
（６）アセトン、ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ及びキシレン（たとえば、質量混合比１０：５０：４０）；及び
（７）１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルム（たとえば、質量混合比８０：２０）が挙げられる。
【００４２】
ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳは、テキサス州、アマリロのテックスプレー（Tech Spray）社によって製造された溶媒の商標名であり、微量のニトロメタンと共に、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物９３．７％を含み、残部はメタノールである。当業者は、溶解される特定のポリマーに好適な溶媒又は溶媒の混合物を選択するであろう。
【００４３】
リザーバ層に使用することができる治療物質は、患者のために治療効果又は予防効果を発揮することができるいかなる物質も含むことができる。治療物質は、小分子物質、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどを含んでもよい。たとえば、血管の平滑筋細胞の活性を抑えるように治療物質を設計すればよい。平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び／又は増殖を抑制して、再狭窄を抑制するようにそれを指向させることができる。
【００４４】
使用することができる治療物質の例は、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１のシグマ−アルドリッチにより製造される、又はメルクから入手可能なコスメゲン）のような増殖抑制物質である。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。活性剤は、増殖抑制物質、抗腫瘍物質、抗炎症物質、抗血小板物質、抗凝固物質、抗フィブリン物質、抗血栓物質、有糸分裂抑制物質、抗生物質、抗アレルギー物質及び抗酸化物質の種類のもとに分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤抗体、組換えヒルジン及びアンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、並びに、ラパマイシン及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ノバルティスから入手可能なエベロリムス（EVEROLIMUS）の商品名で知られる）や４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその誘導体又機能的類縁体が挙げられる。
【００４５】
上述のように、薬剤をポリマーに抱合させて、薬剤−ポリマー付加体を形成することができる。次いで、リザーバ層及び／又は上塗り層を作製するのに薬剤−ポリマー付加体を使用することができる。抱合された薬剤に加えて、コーティングに薬剤を含浸させることができる。たとえば、薬剤−ポリマー付加体を好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、得られた薬剤−ポリマー付加体の溶液を上述のようにステント上に塗布することができる。
【００４６】
抱合された薬剤は、本発明の実践において治療効果又は予防効果を発揮することができるいかなる物質も含むことができる。ＡＢＡブロックコポリマーとの抱合に使用することができる薬剤の一部の例には、パクリタキセル、アンチセンス剤（たとえば、レンステン−ＮＧ）、ポリアミン（たとえば、Ｒ７）、ラパマイシン及びエベロリムス、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその構造的誘導体又は機能的類縁体、並びにジアゼニウムジオレートのような酸化窒素（ＮＯ）源である分子が挙げられる。
【００４７】
ＡＢＡブロックコポリマーに追加の薬剤を抱合させる方法の１つは、コポリマーの反応性の官能基を利用することである。たとえば、ＡＢＡブロックコポリマーがＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧである場合、抱合の工程を実施するのにＰＥＧブロックの末端ヒドロキシルを使用することができる。ＡＢＡブロックコポリマーに追加の薬剤を抱合させることは、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧにジアゼニウムジオレート型の酸化窒素供与体を結合させる工程によって説明することができる。
【００４８】
ジアゼニウムジオレート型の酸化窒素供与体は、酸化窒素の求核アミンとの付加体である。「ＮＯＮＯエート」としても知られるジアゼニウムジオレートは、生体適合性が高く、やや酸性の媒体中で、自然にＮＯを放出する。使用することができるジアゼニウムジオレートの一例は、スペルミンジアゼニウムジオレート（ＳＤＤ）である。
【００４９】
１，３−プロパンジアミン、Ｎ−｛４−［１−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ］ブチル｝−ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートとしての化学名でも知られるＳＤＤは、式ＮＨ２−（ＣＨ２）３−Ｎ［Ｎ＋（Ｏ）−（Ｎ−−ＯＨ］−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を有する脂肪族ＮＯＮＯエートであり、オレゴン州、ユージーンのモレキュラープローブ社から入手可能である。或いは、そのほかのジアゼニウムジオレート型ＮＯ供与体を使用することができる。ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧのＰＥＧブロックに抱合することができる代替のジアゼニウムジオレート型ＮＯ供与体の一部の例には、式ＣＨ３−Ｎ＋Ｈ２−（ＣＨ２）６−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＋（Ｏ−）＝Ｎ−Ｏ−（ＭＡＨＭＡ−ＮＯ）を有する１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチルアンモニオ）エチル］アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート及び式Ｏ−Ｎ＋［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋Ｈ３］＝Ｎ−Ｏ−（ＤＥＴＡ−ＮＯ）を有するＺ−１−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−アンモニオエチル）アミノ］ジアゼン−１，２−ジオレートが挙げられる。ＭＡＨＭＡ−ＮＯ及びＤＥＴＡ−ＮＯは、ミシガン州、アナーバーのカイマンケミカル社から入手することができる。
【００５０】
ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧブロックコポリマーへのＳＤＤの抱合を実施するために、トシル化（塩化トシルによる処理）によって、又は代替的に、トレシル化（塩化トレシルとの反応による）によって、コポリマーのＰＥＧブロックをあらかじめ誘導体化することができる。塩化トシルは、式ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２Ｃｌ（ＴｓＣｌ）を有するトルエンの誘導体、塩化パラ−トルエンスルホニルである。ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧの誘導体化の工程は、ステントの外側、又はステント上で直接、実施することができる。トシル化又はトレシル化の工程は、ＰＥＧブロックの末端ヒドロキシルでの攻撃を含み、それぞれ、反応（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）によって説明することができる
【化３】
2007500041.tif 000004
【００５１】
或いは、反応図式（ＩＶ）に従って、塩化トレシル（塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）を用いてＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧを誘導体化することができ、ヒドロキシ基を介してトレシル基がＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧの主鎖に結合される。
【化４】
2007500041.tif 000005
【００５２】
次に、ＳＤＤを抱合することによってトシル化又はトレシル化されたＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧを改変することができる。２つの１級アミノ基及び１つの２級アミノ基の存在によって、アミノ基のアルキル化を介して、ＳＤＤは容易にトシル化又はトレシル化されたＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧに抱合される。抱合の考えられる工程の１つは、反応（Ｖ）のようにトシル化ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧについて示される。
【化５】
2007500041.tif 000006
【００５３】
反応（ＩＩＩ〜Ｖ）によって記載された工程に従ってＳＤＤにより、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧの一方又は双方のＰＥＧブロックを改変することができる。当業者は、反応（ＩＩＩ〜Ｖ）により記載されたＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧにＳＤＤを抱合する２段階工程を実施することができる条件を決定することができる。得られるポリマー付加体は、Ｄｚ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ（一方のＰＥＧブロックが改変される）又はＤｚ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ−Ｄｚ（２つのＰＥＧブロックが改変される）として概要的に記載することができ、その際、ＤｚはＳＤＤに由来する断片である。
【００５４】
たとえば、バルーン拡張可能なステント又は自己拡張可能なステントのようなステントを参照して本発明のコーティング及び方法を記載してきた。しかしながら、コーティングの使用はステントに限定されず、そのほかの種々の医療用具と共にコーティングを使用することができる。本発明の実施態様と併せて使用することができる埋め込み型医療用具の例には、ステント移植、移植（たとえば、大動脈移植）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、アキウス冠動脈シャント及び心内膜リード（たとえば、ガイダント社から入手可能なファインライン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下にある構造は事実上いかなる設計であってもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（たとえば、エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、白金、白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はそれらの組み合わせのような金属材料又は合金から作製されるが、これらに限定されない。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様とともに使用することができる。
【００５５】
「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。
【実施例】
【００５６】
以下の実施例を提供して本発明の実施態様をさらに説明する。
【００５７】
実施例１
以下の成分を混合することにより第１の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；及び
（ｂ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００５８】
スプレーすることによって第１の組成物を、１８ｍｍのＰＥＮＴＡステント（ガイダント社から入手可能）のむき出しの表面に塗布し、乾燥して下塗り層を形成することができる。約０．２気圧（約３ｐｓｉ）のフィード圧及び約１．３気圧（約２０ｐｓｉ）の噴霧圧と共に、０．０１４のファンノズルを有し、約６０℃に維持されたスプレーコーターを使用することができる。約７０μｇの湿性のコーティングを塗布することができる。約６０℃で約２時間、下塗りを乾燥させて下塗り層を得ることができる。
【００５９】
以下の成分を混合することにより第２の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、その際、各ＰＥＧブロックの分子量は約１０、０００ダルトンであることができ、ＰＣＬブロックの分子量は約７０、０００ダルトンであることができる；
（ｂ）約０．０５質量％〜約２．０質量％の間、たとえば、約１．０質量％のパクリタキセル；及び
（ｃ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００６０】
第２の組成物は、約３００μｇのＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ及び約２００μｇのパクリタキセルを含有することができる。下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用い、その後、たとえば、上述のように焼くことにより乾燥させることによって、第２の組成物を乾燥させた下塗り層の上に塗布し、リザーバ層を形成することができる。
【００６１】
以下の成分を混合することにより第３の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ
（ｂ）残部、ＤＭＡＣ溶媒
【００６２】
下塗り層及びリザーバ層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用い、第３の組成物を乾燥させたリザーバ層の上に塗布し、上塗り層を形成することができる。約２００μｇの湿性のコーティングを塗布し、その後、たとえば、上述のように焼くことにより乾燥させる。
【００６３】
実施例２
実施例１で記載したように下塗り層をステント上に塗布することができる。
以下の成分を混合することにより組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のＰＣＬ；
（ｃ）約０．０５質量％〜約２．０質量％の間、たとえば、約１．０質量％のパクリタキセル；及び
（ｄ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００６４】
組成物は、約２００μｇのＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、約１００μｇのＰＬＣ及び約２００μｇのパクリタキセルを含有することができる。下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用い、その後、たとえば、上述のように焼くことにより乾燥させることによって組成物を乾燥させた下塗り層の上に塗布し、リザーバ層を形成することができる。
【００６５】
実施例３
実施例１に記載したようにステントをコートすることができるが、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧを含む上塗り層の代わりに、上塗り層は、Ｄｚ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ−Ｄｚ付加体から成ることができる。
【００６６】
実施例４
実施例１に記載したようにステントをコートすることができる。以下の成分を混合することにより組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のポリアスピリン；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のエベロリムス；及び
（ｃ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００６７】
組成物は、約１５０μｇのポリアスピリン及び約１００μｇのエベロリムスを含有することができる。下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用い、その後、たとえば、上述のように焼くことにより乾燥させることによって組成物を乾燥させた上塗り層の上に塗布し、仕上げ塗り層を形成することができる。
【００６８】
実施例５
実施例１に記載したようにステントをコートすることができるが、パクリタキセルを含むリザーバ層の代わりに、リザーバ層はエベロリムスを含むことができる。
【００６９】
実施例６
以下の成分を混合することにより第１の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のＰＥＧ−ＰＢＴ；及び
（ｂ）残部、溶媒混合物、約４：１の質量比で１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムを含む混合物。
【００７０】
使用することができるＰＥＧ−ＰＢＴの銘柄は、約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を有することができる。ＰＥＧ単位の分子量は約３００ダルトンであることができ、ＰＢＴブロックの分子量は約１００，０００ダルトンであることができる。実施例１に記載されたように、１８ｍｍのＰＥＮＴＡステントのむき出しの表面に第１の組成物を塗布し、下塗り層を形成することができる。下塗りは約７０μｇのＰＥＧ−ＰＢＴを含有することができる。
【００７１】
下塗り層を形成した後、以下の手順に従って、３つの部分層を含むリザーバ層を形成することができる。以下の成分を混合することにより第２の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のポリ（Ｌ−アルギニン）Ｒ７；及び
（ｂ）残部、約３：１の質量比でメタノールと水を含有する溶媒混合物。
【００７２】
上述の技法を用いて第２の組成物を下塗り層の上に塗布し、たとえば、焼くことによって乾燥させて第１のリザーバ部分層を形成することができる。
【００７３】
以下の成分を混合することにより第３の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のヒアルロン酸；及び
（ｂ）残部、約３：１の質量比でエタノールと水を含有する溶媒混合物。
【００７４】
上述の技法を用いて第３の組成物を第１のリザーバ部分層の上に塗布し、たとえば、焼くことによって乾燥させて第２のリザーバ部分層を形成することができる。
【００７５】
以下の成分を混合することにより第４の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約３．０質量％のＰＥＧ−ＰＢＴ；及び
（ｂ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの溶媒混合物。
【００７６】
使用することができるＰＥＧ−ＰＢＴの銘柄は、約３０モル％のＰＢＴ単位及び約７０モル％のＰＥＧ単位を有することができる。ＰＥＧブロックの分子量は約１，０００ダルトンであることができ、ＰＢＴブロックの分子量は約１００，０００ダルトンであることができる。上述の技法を用いて第４の組成物を第２のリザーバ部分層の上に塗布し、たとえば、焼くことにより乾燥させて第３のリザーバ部分層を形成することによってリザーバ層の形成を完了することができる。リザーバ層全体は、約３００μｇのＲ７、約２００μｇのヒアルロン酸及び約３００μｇのＰＥＧ−ＰＢＴを含有することができる。
【００７７】
以下の成分を混合することにより第５の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、約２０モル％のＰＢＴ単位及び約８０モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧ単位の分子量は約４，０００ダルトンであることができる；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、同じ銘柄のＰＥＧ−ＰＢＴのヒアルロン酸との付加体；及び
（ｃ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの混合物。
【００７８】
約２：１のＰＥＧ−ＰＢＴとヒアルロン酸の質量比にて、ＰＥＧ−ＰＢＴをヒアルロン酸によりエステル化することによってＰＥＧ−ＰＢＴ−ヒアルロン酸の付加体を合成することができる。当業者は、エステル化を実施することができる条件を決定することができる。
【００７９】
上述のスプレー及び乾燥の技法を用いて第５の組成物を乾燥させたリザーバ層に塗布して上塗り層を形成することができる。上塗り層は、約２００μｇのＰＥＧ−ＰＢＴ及び約１００μｇのヒアルロン酸を含有することができる。
【００８０】
実施例７
以下の成分を混合することにより第１の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のシルクエラスチンタンパク質ブロックコポリマー；及び
（ｂ）残部、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８１】
シルクエラスチンタンパク質ブロックコポリマーは、アミノ酸の反復するブロックを組み合わせるので、シルクの特徴を示す機械的強度とエラスチンの特徴を示す柔軟性を持つコポリマーを提供する。シルクエラスチンブロックコポリマーは、カリフォルニア州、サンディエゴのプロテインポリマーテクノロジーズ社から入手することができる。実施例１に記載されたように、１８ｍｍのＰＥＮＴＡステントのむき出しの表面に第１の組成物を塗布して下塗り層を形成することができる。下塗りは約７０μｇのシルクエラスチンを含有することができる。
【００８２】
下塗り層を形成した後、以下の手順に従って、２つの部分層を含むリザーバ層を形成することができる。以下の成分を混合することにより第２の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のポリ（Ｌ−アルギニン）Ｒ７；及び
（ｂ）残部、約３：１の間の質量比でメタノールと水を含有する溶媒混合物。
【００８３】
上述の技法を用いて第２の組成物を下塗り層の上に塗布し、たとえば、焼くことによって乾燥させて第１のリザーバ部分層を形成することができる。
【００８４】
以下の成分を混合することにより第３の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のヒアルロン酸；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のシルクエラスチン及び
（ｃ）残部、約３：１の質量比でエタノールと水を含有する溶媒混合物。
【００８５】
上述の技法を用いて第３の組成物を第１のリザーバ部分層の上に塗布し、たとえば、焼くことにより乾燥させて第２のリザーバ部分層を形成することによってリザーバ層の形成を完了することができる。リザーバ層全体は、約１００μｇのＲ７、約１００μｇのヒアルロン酸及び約１００μｇのシルク−エラスチンを含有することができる。
【００８６】
以下の成分を混合することにより第４の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のシルクエラスチン及び
（ｂ）残部、約３：１の質量比でメタノールと水を含有する溶媒混合物。
【００８７】
上述の技法を用いて第４の組成物をリザーバ層の上に塗布し、たとえば、焼くことにより乾燥させて中間層を形成することができる。中間層は約５０μｇのシルク−エラスチンを含有することができる。
【００８８】
以下の成分を混合することにより第５の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、約２０モル％のＰＢＴ単位及び約８０モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧ単位の分子量は約４，０００ダルトンであることができる；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧ単位の分子量は約３００ダルトンであることができる；及び
（ｃ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの混合物。
【００８９】
上述のように同様のスプレー及び乾燥の技法を用いて、第５の組成物を乾燥させたリザーバ層に塗布して上塗り層を形成することができる。次いで、約８０℃で約３０分、次いで約５０℃で約１時間加熱することによって上塗り層を焼なましすることができる。上塗り層は、それぞれ１００μｇのＰＥＧ−ＰＢＴを含有することができる。
【００９０】
実施例８
実施例６に記載されたように下塗り層でステントをコートすることができる。
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧ単位の分子量は約３００ダルトンであることができる；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のエベロリムス；及び
（ｃ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの混合物を含む第１の組成物を調製することができる。
【００９１】
組成物は、約１００μｇのＰＥＧ−ＰＢＴ及び約１００μｇのエベロリムスを含有することができる。下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用い、その後、たとえば、上述のように焼くことにより乾燥させることによって、組成物を乾燥させた下塗り層の上に塗布し、リザーバ層を形成することができる。
【００９２】
以下の成分を混合することにより第２の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のＰＥＧ−ＰＢＴ；及び
（ｂ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの混合物。
【００９３】
リザーバ層を作製するのに使用したのと同一種のＰＥＧ−ＰＢＴを使用することができる。上述の技法を用いて第２の組成物をリザーバ層の上に塗布し、たとえば、焼くことにより乾燥させて中間層を形成することができる。中間層は約７０μｇのＰＥＧ−ＰＢＴを含有することができる。リザーバ層／中間層の順序を４回繰り返し、約４００μｇの合計エベロリムス負荷を達成することができる。
【００９４】
リザーバ層／中間層の系の形成に続いて、実施例７で記載したように上塗り層を形成することができる。
【００９５】
実施例９
実施例６に記載されたように下塗り層でステントをコートすることができる。
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧ単位の分子量は約３００ダルトンであることができる；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のエベロリムス；及び
（ｃ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの混合物を含む第１の組成物を調製することができる。
【００９６】
組成物は、約１００μｇのＰＥＧ−ＰＢＴ及び約１００μｇのエベロリムスを含有することができる。下塗り層を塗布するのに使用したのと同様のスプレー技法及び器具を用い、その後、たとえば、上述のように焼くことにより乾燥させることによって組成物を乾燥させた下塗り層の上に塗布し、リザーバ層を形成することができる。
【００９７】
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧ単位の分子量は約３００ダルトンであることができる；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のポリアスピリン；及び
（ｃ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの混合物を含む第２の組成物を調製することができる。
【００９８】
上述の技法を用いて第２の組成物をリザーバ層の上に塗布し、たとえば、焼くことにより乾燥させて中間層を形成することができる。中間層は約５０μｇのＰＥＧ−ＰＢＴ及び５０μｇのポリアスピリンを含有することができる。リザーバ層／中間層の順序を４回繰り返し、約４００μｇの合計エベロリムス負荷及び約２００μｇの合計ポリアスピリン負荷を達成することができる。
【００９９】
以下の成分を混合することにより第３の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％の、約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ。ＰＥＧ単位の分子量は約３００ダルトンであることができる；
（ｂ）約１．０質量％〜約１５質量％の間、たとえば、約２．０質量％のポリアスピリン；及び
（ｃ）残部、上述の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムの混合物。
【０１００】
上述のように同様のスプレー及び乾燥の技法を用いて、第３の組成物を乾燥させたリザーバ層／中間層の系に塗布して上塗り層を形成することができる。次いで、約８０℃で約３０分、次いで約５０℃で約１時間加熱することによって上塗り層を焼なましすることができる。上塗り層は、約１００μｇのＰＥＧ−ＰＢＴ及び約２００μｇのポリアスピリンを含有することができる。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、さらに広い側面において本発明から逸脱することなく変更及び修正を行うことができることは当業者に明白であろう。従って、添付のクレームは、その範囲内に、そのような変更及び修正のすべてを本発明の精神及び範囲の中に入るものとして包含するものである。
【国際調査報告】
2007500041.tif 000007
2007500041.tif 000008
2007500041.tif 000009
2007500041.tif 000010
2007500041.tif 000011