(57)【要約】
2007532658.tif 000065  ピリミジン誘導体およびキナゾリン誘導体の投与、ならびにこれらを含む医薬組成物の投与を含む、がんの治療方法について記載する。
2007532658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物のがんの治療方法であって、
(a) 式I：
【化１】
2007532658.tif 000039
［式中、
Dは以下のいずれか1つであり;
【化２】
2007532658.tif 000040
X1は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、もしくはC1-4ヒドロキシアルキル;
X2は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1、もしくはアラルキル;
X3は水素もしくはハロゲン;
X4は水素、C1-4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、もしくはC3-7シクロアルキル;
pは1、2、もしくは3;
tは0もしくは1;
WはNもしくはC-R、ここでRは水素、ハロゲン、もしくはシアノ;
Q1は水素、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、C1-2アルキル、C1-2アルコキシもしくはC1-2ハロアルコキシ;
Q2はA1もしくはA2;
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OR1、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3、または
ZはNR2、かつmは0もしくは1、または
Zは酸素、かつmは0もしくは1、または
ZはCH2NR2、かつmは0もしくは1;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、もしくはヘテロアリール;
R1はC1-4アルキル;
R2、R3、およびR4は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5からそれぞれ独立して選択され;
R5はC1-4アルキル、もしくはC3-7シクロアルキル;そして
Zが酸素の場合、Z1はS(O)2であり、
Dが以下の場合、
【化３】
2007532658.tif 000041
X2はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1もしくはアラルキルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、
(b) 式II：
【化４】
2007532658.tif 000042
［式中、
YはCR6、かつVはN;
またはYはCR6、かつVはCR7であって;
R6は基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-であり、式中Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、そのそれぞれは場合によって1もしくは2個のハロ、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよく;
R7は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノからなる群から選択され;
UはR8基1個によって置換され、かつ場合によって独立して選択された少なくとも1個のR9基によって置換された、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルもしくは1H-ベンゾトリアゾリル基;
R8はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルからなる群から選択されるか;
またはR8はトリハロメチルベンジルもしくはトリハロメチルベンジルオキシ;
またはR8は以下の式の基であって、
【化５】
2007532658.tif 000043
式中、R10のそれぞれはハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択され; かつnは0〜3; そして
R9はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体とを該哺乳動物に投与することをを含んでなる前記方法。
【請求項２】
(a) 式Iの化合物が式Ia：
【化６】
2007532658.tif 000044
［式中、
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、またはNR3R4;  そして
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIa：
【化７】
2007532658.tif 000045
［式中、R11は-Clまたは-Br、XはCH、N、またはCF、そしてZはチアゾールまたはフランである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化８】
2007532658.tif 000046
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化９】
2007532658.tif 000047
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化１０】
2007532658.tif 000048
の化合物の一塩酸塩であり、 かつ
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化１１】
2007532658.tif 000049
の化合物の二トシル酸塩一水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化１２】
2007532658.tif 000050
の化合物の一塩酸塩であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化１３】
2007532658.tif 000051
の化合物の二トシル酸塩無水物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
(a) 式I：
【化１４】
2007532658.tif 000052
［式中、
Dは以下のいずれか1つであり;
【化１５】
2007532658.tif 000053
X1は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、もしくはC1-4ヒドロキシアルキル;
X2は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1、もしくはアラルキル;
X3は水素もしくはハロゲン;
X4は水素、C1-4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、もしくはC3-7シクロアルキル;
pは1、2、もしくは3;
tは0もしくは1;
WはNもしくはC-R、ここでRは水素、ハロゲン、もしくはシアノ;
Q1は水素、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、C1-2アルキル、C1-2アルコキシもしくはC1-2ハロアルコキシ;
Q2はA1もしくはA2;
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OR1、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3、または
ZはNR2、かつmは0もしくは1、または
Zは酸素、かつmは0もしくは1、または
ZはCH2NR2、かつmは0もしくは1;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、もしくはヘテロアリール;
R1はC1-4アルキル;
R2、R3、およびR4は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5からそれぞれ独立して選択され;
R5はC1-4アルキル、もしくはC3-7シクロアルキル;そして
Zが酸素の場合、Z1はS(O)2であり、
Dが以下の場合、
【化１６】
2007532658.tif 000054
X2はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1もしくはアラルキルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、
(b) 式II：
【化１７】
2007532658.tif 000055
［式中、
YはCR6、かつVはN;
またはYはCR6、かつVはCR7であって;
R6は基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-であり、式中Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、そのそれぞれは場合によって1もしくは2個のハロ、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよく;
R7は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノからなる群から選択され;
UはR8基1個によって置換され、かつ場合によって独立して選択された少なくとも1個のR9基によって置換された、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルもしくは1H-ベンゾトリアゾリル基;
R8はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルからなる群から選択されるか;
またはR8はトリハロメチルベンジルもしくはトリハロメチルベンジルオキシ;
またはR8は以下の式の基であって
【化１８】
2007532658.tif 000056
式中、R10のそれぞれはハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択され; かつnは0〜3; そして
R9はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
(a) 式Iの化合物が式Ia：
【化１９】
2007532658.tif 000057
［式中、
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、またはNR3R4;  そして
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIa：
【化２０】
2007532658.tif 000058
［式中、R11は-Clまたは-Br、XはCH、N、またはCF、そしてZはチアゾールまたはフランである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化２１】
2007532658.tif 000059
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化２２】
2007532658.tif 000060
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化２３】
2007532658.tif 000061
の化合物の一塩酸塩であり、
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化２４】
2007532658.tif 000062
の化合物の二トシル酸塩一水和物である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化２５】
2007532658.tif 000063
の化合物の一塩酸塩であり、
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化２６】
2007532658.tif 000064
の化合物の二トシル酸塩無水物である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式I、IaもしくはIbの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、式II、IIaもしくはIIbの化合物、またはその塩、溶媒和物 もしくは生理学的に機能性の誘導体とを含む、治療に使用するための組み合わせ医薬。
【請求項１２】
がん治療に有用な医薬の製造のための、式I、IaもしくはIbの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、式II、IIaもしくはIIbの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体とを含む、組み合わせ医薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、配合薬、およびこれを利用するがんの治療方法に関する。特定すると、本発明は、VEGFR阻害薬とErb-B2および/またはErb-B1阻害薬の配合薬、ならびにこの配合薬のがん治療での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんを含む過剰増殖性障害の治療は腫瘍学分野で継続中の目標である。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖および分化中、細胞増殖および分化のレギュレーションに関与する各種タンパク質中の特異的チロシン残基のリン酸化を触媒する(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401)。こうしたキナーゼの多くの不適切な、または制御のきかない活性化、すなわち例えば過剰発現または突然変異による異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性の結果として、無制御細胞増殖がもたらされることが示されている。
【０００３】
がんにおいては、固形腫瘍の増殖が血管新生に依存することが示されている。白血病の進行ならびに悪性腹水および胸水に関係する体液の蓄積にも、前血管新生因子が関与している(Folkmann, J., J. Nat'l.Cancer Inst., 1990, 82, 4-6、参照)。したがって、前血管新生経路を標的とすることが、これらの満たされていない重要な医療上のニーズがある分野での新規な治療薬を提供するために広く求められている戦略の1つである。
【０００４】
血管新生の過程の中心は、血管内皮成長因子(VEGF)および血管内皮成長因子受容体(群)(VEGFR)と称されるその受容体である。VEGFのための以下の3種のPTK受容体が同定されている: VEGFR-1(Flt-1); VEGFR-2(Flk-1およびKDR)ならびにVEGFR-3(Flt-4)。これらの受容体は血管新生に関与し、シグナル導入に関わる(Mustonen, T.ら、J. Cell Biol. 1995:129:895-898; Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist,vol. 5, No 90001, 3-10, April 2000)。
【０００５】
特に対象とするのはVEGFR-2であり、これは主として内皮細胞で発現する膜貫通受容体PTKの1つである。VEGFによるVEGFR-2の活性化は腫瘍血管新生を開始するシグナル導入経路中の重要な1ステップである。
【０００６】
したがって、VEGFR-2キナーゼドメインの拮抗作用はチロシン残基のリン酸化をブロックして血管新生の開始を混乱させるので、これによってがんまたはその他の不適切な血管新生に関係する障害のための有力な治療法を提供するものと見られる。
【０００７】
タンパク質チロシンキナーゼのerbBファミリーは、ヒト悪性腫瘍に関わるとされてきたキナーゼの別のグループである。例えばErb-B1(EGFR)受容体活性の上昇は、非小細胞性肺、膀胱、腎細胞、ならびに頭部および頚部がんに関係するものとされてきた。c-Erb-B2活性の増大は、乳房、卵巣、胃および膵臓がんに関係がある。したがって、こうしたタンパク質チロシンキナーゼの阻害は異常なErbファミリータンパク質キナーゼ活性に特徴がある障害の治療法を提供するはずである。
【０００８】
国際特許出願PCT/US01/49367(2001年12月19日出願、WO 02/059110として2002年8月1日公開)に、VEGFRファミリーのPTKを含むPTKが考察されている。この公開出願では、5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミドおよびその塩酸塩を含む、二環式ヘテロ芳香族化合物が開示されている。これらの化合物はVEGFR-2に対する阻害活性を示す。国際特許出願PCT/EP99/00048(1999年1月8日出願、WO 99/35146として1999年7月15日公開)には、ErbBファミリーのPTKを含むPTKが考察されている。この公開出願では、以下を含む二環式ヘテロ芳香族化合物が開示されている: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン; (4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン; (4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンおよびそれらの塩酸塩。これらの化合物はerbBファミリーのPTKに対する阻害活性を示す。
【０００９】
併用療法は例外的なものというよりも、がん治療において急速に標準になりつつある。がん専門家は、併用して利用するときに、がんの作用に苦しむ個体に対してより有効かつ/または強力な治療法を提供する、抗新生物性化合物を常に探索している。典型的には、効果的な併用療法は単独療法よりも改善され、またむしろ相乗的でもある効果を提供するものである。
【００１０】
VEGFおよびErbB阻害薬の併用がいくつかの臨床前腫瘍モデルで検討されている(Ciardiello F.ら、Clin Cancer Res 2000; 6(9):3739-3747; Baker CHら、Cancer Res 2002; 62(7):1996-2003; Shaheen RMら、Br J Cancer 2001; 85(4):584-589; Jung YDら、Eur J Cancer 2002; 38(8):1133-1140)。ヒト結腸がん腫移植片を保有するマウス中で、抗EGFR mAb(c225)およびVEGFアンチセンスによる併用治療はそれぞれ単独に比較して、生存率が有意に改善された(Ciardiello F.ら、Clin Cancer Res 2000; 6(9):3739-3747)。同様に、腹膜がん症のマウスモデルで、Erb-B1およびVEGF受容体に対する抗体の併用の結果、いずれかの抗体単独に比較して、血管新生および腹水形成が減少した(Baker CHら、Cancer Res 2002; 62(7):1996-2003)。
【００１１】
ここで本発明者らは単独療法よりも増大した活性を提供する、化学療法剤の配合薬を特定した。特に、VEGFRファミリーのキナーゼの阻害薬とErbBファミリーのキナーゼの阻害薬を配合した多剤併用について記載する。
【発明の開示】
【００１２】
簡単に述べると、本発明の1態様では、哺乳動物のがんの治療方法であって、以下の(a)および(b)を該哺乳動物に投与することをを含むものが提供される:
(a)式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体;
【化１】
2007532658.tif 000003
【００１３】
式中、
Dは以下のいずれか1つであり;
【化２】
2007532658.tif 000004
【００１４】
X1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、もしくはC1-C4ヒドロキシアルキル;
X2は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1、もしくはアラルキル;
X3は水素もしくはハロゲン;
X4は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、もしくはC3-C7シクロアルキル;
pは1、2、もしくは3;
tは0もしくは1;
WはNもしくはC-R、ここでRは水素、ハロゲン、もしくはシアノ;
Q1は水素、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシもしくはC1-C2ハロアルコキシ;
Q2はA1もしくはA2;
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OR1、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3、または
ZはNR2、かつmは0もしくは1、または
Zは酸素、かつmは0もしくは1、または
ZはCH2NR2、かつmは0もしくは1;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、もしくはヘテロアリール;
R1はC1-C4アルキル;
R2、R3、およびR4は水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5からそれぞれ独立して選択され;
R5はC1-C4アルキル、もしくはC3-C7シクロアルキル;そして
Zが酸素の場合、Z1はS(O)2であり、
Dが以下の場合、
【化３】
2007532658.tif 000005
【００１５】
X2はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1もしくはアラルキル;
(b)式IIの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体;
【化４】
2007532658.tif 000006
【００１６】
式中、
YはCR6、かつVはN;
またはYはCR6、かつVはCR7であって;
R6は基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-であり、式中Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、そのそれぞれは場合によって1もしくは2個のハロ、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよく;
R7は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノからなる群から選択され;
UはR8基1個によって置換され、かつ場合によって独立して選択された少なくとも1個のR9基によって置換された、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルもしくは1H-ベンゾトリアゾリル基;
R8はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルからなる群から選択されるか;
またはR8はトリハロメチルベンジルもしくはトリハロメチルベンジルオキシ;
またはR8は以下の式の基であって
【化５】
2007532658.tif 000007
【００１７】
式中、R10のそれぞれはハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択され; かつnは0〜3; そして
R9はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。
【００１８】
別の態様中、本発明では、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、式IIの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体とを、場合によって製薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００１９】
さらに別の態様中、本発明では、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、式IIの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体とを含む、治療での使用のための配合薬が提供される。
【００２０】
さらに別の態様中、本発明では、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、式IIの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体とを含む、がんの治療用の医薬製造のための配合薬が提供される。
【００２１】
発明の詳細な説明
用語は容認されている意味の範囲内で使用している。以下の定義はそれを明確にする意図によるが、定義された用語を限定するわけではない。
【００２２】
本明細書で使用する「式(X)の化合物」は、式Xの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であって、この際XはI、IIもしくは同類の任意の数を意味する。例えば、式Iの化合物とは、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【００２３】
本明細書で使用する用語「新生物」とは、細胞または組織の異常増殖物を称し、良性物、すなわち非がん性増殖物、および悪性物、すなわちがん性増殖物を含むものと解釈すべきである。用語「新生物性」は新生物とこれに関係することを意味する。
【００２４】
本明細書で使用する用語「薬剤」とは、組織、器官系、動物、哺乳動物、ヒト、またはその他の対象物で所望の効果をもたらす物質を意味するものと解釈すべきである。したがって、用語「抗新生物性薬剤」とは、組織、器官系、動物、哺乳動物、ヒト、またはその他の対象物で抗新生物性効果をもたらす物質を意味するものと解釈すべきである。また、「薬剤」は、単一化合物でも、2種以上の化合物の配合物もしくは組成物でもよい。
【００２５】
本明細書で使用する用語「有効な量」とは、例えば研究者または医師が探求する組織、器官系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、その量を受容しなかった対応する対象物に比較して、疾病、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防または軽減、あるいは疾病もしくは障害の進行速度の低下の結果をもたらす量を意味する。この用語は正常な生理学的機能を強化するのに有効な量もその範囲内に含む。
【００２６】
本明細書で使用する用語「低級」とは、1〜6個の炭素を持つ基である。
【００２７】
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、1〜12炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖炭化水素であって、場合によって以下の群から選択される置換基で置換されているものである: 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、メルカプト、場合によってアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルで置換されたカルバモイル、場合によってアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、または低級パーフルオロアルキル。これらは複数の置換が可能である。本明細書で使用する「アルキル」の例として、限定するわけではないが、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、およびイソプロピルなどが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する用語「アルキレン」とは、1〜10炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖2価炭化水素ラジカルであって、場合によって以下を含む群から選択される置換基で置換されているものである：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルで置換されたカルバモイル、場合によってアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級パーフルオロアルキル。これらは複数の置換が可能である。本明細書で使用する「アルキレン」の例として、限定するわけではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する用語「Cx-y」(ここでxおよびyは整数)とは、特定の化学用語中、それに接続される炭素原子の数を示している。例えば用語「C1-4アルキル」とは、本明細書で定義するアルキル基であって、少なくとも1個、そして最大で4個の炭素原子を含有するものである。用語「C1-4アルキレン」とは、本明細書で定義するアルキレン基であって、少なくとも1個、そして最大で4個の炭素原子を含有するものである。
【００３０】
本明細書で使用する用語「C1-4ハロアルキル」とは、直鎖または分枝鎖炭化水素であって、少なくとも1個のハロゲンで置換された、少なくとも1個、そして最大で4個の炭素原子を含有するものである。本発明で有用な分枝鎖または直鎖「C1-4ハロアルキル」基の例として、限定するわけではないが、1個以上のハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、で独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する用語「C1-4ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも1個のヒドロキシで置換された直鎖または分枝鎖炭化水素であって、少なくとも1個、そして最大で4個の炭素原子を含有するものである。本発明で有用な直鎖または分枝鎖「C1-4ヒドロキシアルキル」基の例として、限定するわけではないが、1個以上のヒドロキシ基で独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する用語「C3-7シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素原子を持つ非芳香族環式炭化水素環であって、場合によってこれに接続されたC1-4アルキレンリンカーを含むものである。代表的な「C3-7シクロアルキル」基として限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環式」または用語「ヘテロシクリル」とは、不飽和であるかまたは1以上の不飽和結合を持つ3〜12員の非芳香族環であって、S、SO、SO2、O、またはNから選択される1個以上のヘテロ原子置換を含有し、場合によって以下の群から選択される置換基で置換されているものである：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルで置換されたカルバモイル、場合によってアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキル。これらは複数の置換が可能である。こうした環は場合によって1個以上の別の「ヘテロ環式」環(群)またはシクロアルキル環(群)に融合していてもよい。「ヘテロ環式」の例として、限定するわけではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが含まれる。本明細書で使用する用語「アリール」とは、場合によって置換されたベンゼン環または場合によって置換されたベンゼン環系であって、1個以上の任意の置換されたベンゼン環に融合して、例えばアントラセン、フェナントレンもしくはナフタレン環系を形成しているものである。代表的な任意の置換基として以下が含まれる：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルで置換されたカルバモイル、場合によってアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリール。これらは複数の置換が可能である。「アリール」基の例として限定するわけではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニル、およびこれらの置換された誘導体が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する用語「アラルキル」とは、低級アルキレンリンカーを介して接続されている、その非置換および置換化合物を含めて本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール基であり、この場合低級アルキレンは本明細書で定義するものである。本明細書で使用する用語「ヘテロアラルキル」は用語「アラルキル」の範囲内に含まれるものである。用語ヘテロアラルキルは、低級アルキレンリンカーを介して接続されている、本明細書で定義するヘテロアリール基として定義される。ここで低級アルキレンは本明細書で定義するものである。「ヘテロアラルキル」を含む「アラルキル」の例として、限定するわけではないが、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-イソキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソキサゾリルメチル、および2-イミダゾリルエチルが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アリールアミノ」とは、1個のアミノ基-NR2-をを介して接続されている、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでR2は本明細書で定義するものである。
【００３６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、単環式5〜7員芳香環、またはこうした単環式5〜7員芳香環2個を含む縮合二環式芳香環系である。これらのヘテロアリール環は1個以上の窒素、硫黄、および/または酸素ヘテロ原子を含有し、この場合、N酸化物および硫黄酸化物ならびに二酸化物も可能なヘテロ原子置換基であり、場合によって3個までの以下の群から選択されるもので置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルで置換されたカルバモイル、場合によってアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリール。これらは複数の置換が可能である。本明細書で使用する「ヘテロアリール」基の例として以下が含まれる：フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、およびこれらの置換体。
【００３７】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」とは、基RaO-であって、Raが上記定義のアルキルであり、用語「C1-2アルコキシ」とは、Raが上記定義のC1-2アルキルである、基RaO-である。
【００３８】
本明細書で使用する用語「ハロアルコキシ」とは、基RaO-であって、Raが上記定義のハロアルキルであり、用語「C1-2ハロアルコキシ」とは、Raが上記定義のC1-2ハロアルキルである、基RaO-である。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アラルコキシ」とは、基RbRaO-であって、Raがアルキレン、かつRbがアリールで、ともに上記定義のものである。
【００４０】
本明細書で使用する用語「シアノアルキル」とは、Raが上記定義のC1-3アルキレンである、基-RaCNである。本発明で有用な、代表的な「シアノアルキル」基として、限定するわけではないが、シアノメチル、シアノエチル、およびシアノプロピルが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する用語「アミノスルホニル」とは、基-SO2NH2である。
【００４２】
本明細書で使用する用語「アロイル」とは、Raが本明細書で定義するアリールである、基RaC(O)-である。
【００４３】
本明細書で使用する用語「ヘテロアロイル」とは、Raが本明細書で定義するヘテロアリールである、基RaC(O)-である。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニル」とは、Raが本明細書で定義するアルキルである、基RaOC(O)-である。
【００４５】
本明細書で使用する用語「アシルオキシ」とは、Raが本明細書で定義するアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、基RaC(O)O-である。
【００４６】
本明細書で使用する用語「アロイルオキシ」とは、Raが本明細書で定義するアリールである、基RaC(O)O-である。
【００４７】
本明細書で使用する用語「ヘテロアロイルオキシ」とは、Raが本明細書で定義するヘテロアリールである、基RaC(O)O-である。
【００４８】
本明細書で使用する用語「生理学的に機能性の誘導体」とは、製薬上許容されるあらゆる式IまたはIIの化合物の誘導体であり、例えばエステルまたはアミドであって、哺乳動物に投与したとき、(直接または間接的に)式IもしくはIIの化合物またはその活性代謝物を供給することができるものである。こうした誘導体は当業者にとっては過度の実験を要せずに、以下の教示を参考にすれば、明快なものである：Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition,vol 1: Principles and Practice。この中の生理学的に機能性の誘導体の教示の部分について、参照として本明細書中に組み入れる。
【００４９】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、溶質(本発明では式IまたはIIの化合物)と溶媒によって形成される多様な化学量論的複合体である。本発明の目的のためのこれらの溶媒は溶質の生物学的活性を妨害することがあってはならない。好適な溶媒の例として、限定するわけではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、使用する溶媒は製薬上許容される溶媒である。製薬上許容される好適な溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。
【００５０】
式IまたはIIの化合物は互変異性体を形成してもよいことに留意すべきである。本発明の化合物、より特定すると式IまたはIIの化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれるものと解釈すべきである。
【００５１】
式IおよびIIの化合物は、多形性として知られている特徴的な2以上の形態で結晶化する能力を持つので、こうした多形形態(多形)が式IおよびIIの範囲内にあるものと解釈すべきである。多形性は一般的に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する応答の1つとして発生し得るもので、また結晶化過程での変動による結果でもある。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解性、および融点などの当分野で知られている各種の物理的特性によって識別され得る。
【００５２】
典型的には、式IおよびIIの化合物の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」の中に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩である。式IおよびIIの化合物の塩として、式IおよびIIの化合物の置換基上の窒素から誘導される酸付加塩が含まれる。代表的な塩として以下のものの塩が含まれる：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、硫酸水素、酒石酸水素、ホウ酸、臭化物、カルシウムエデト酸、カムシル酸、炭酸、塩化物、クラブラン酸、クエン酸、二塩酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン、臭酸、塩酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、メチル臭化物、メチル硝酸、メチル硫酸、マレイン酸一カリウム、粘液酸、ナプシル酸、硝酸、N-メチルグルカミン、シュウ酸、パモ酸(エンボン酸)、パルミチン酸、パントテン酸、リン酸/二リン酸、ポリガラクチュロン酸、カリウム、サリチル酸、ナトリウム、ステアリン酸、次酢酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トシル酸および二トシル酸、トリエトヨウ化物、トリメチルアンモニウムならびに吉草酸。製薬上許容されないその他の塩も、本発明の化合物の調製において有用であることがあり、それらは本発明の別の態様を形成する。さらに、こうした塩は無水物でも水和物でもよい。
【００５３】
1実施形態中、式Iの化合物は塩酸塩としてのもの、好ましくは一塩酸塩である。
【００５４】
1実施形態中、式IIの化合物は塩酸または二トシル酸塩としてのもの、好ましくは二トシル酸塩、さらに好ましくは二トシル酸塩の一水和物である。
【００５５】
上述のように、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体および式IIの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体の投与を含む、がんの治療方法が提供される。
【００５６】
1実施形態中、式Iの化合物は式Iaの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化６】
2007532658.tif 000008
【００５７】
式中、
Q2がA2の場合、Q3はA1、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、またはNR3R4; そして
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００５８】
好ましい1実施形態中、式Iの化合物は式Ibの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化７】
2007532658.tif 000009
【００５９】
別の好ましい実施形態中、式Iの化合物は式Icの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化８】
2007532658.tif 000010
【００６０】
別の実施形態中、式IIの化合物は式IIaの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化９】
2007532658.tif 000011
【００６１】
式中、R11は-Clまたは-Br、XはCH、N、またはCF、そしてZはチアゾールまたはフランである。
【００６２】
別の好ましい実施形態中、式IIの化合物は式IIbの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化１０】
2007532658.tif 000012
【００６３】
別の好ましい実施形態中、式IIの化合物は式IIcの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化１１】
2007532658.tif 000013
【００６４】
別の好ましい実施形態中、式IIの化合物は式IIdの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化１２】
2007532658.tif 000014
【００６５】
最も好ましい1実施形態中、式Iの化合物は式Ibの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体、そして式IIの化合物は式IIbの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【００６６】
最も好ましい1実施形態中、式Iの化合物は式Ibの化合物の一塩酸塩、そして式IIの化合物は式IIbの化合物の二トシル酸塩一水和物である。
【００６７】
別の最も好ましい1実施形態中、式Iの化合物は式Ibの化合物の一塩酸塩、そして式IIの化合物は式IIbの化合物の二トシル酸塩無水物である。
【００６８】
各可変形態についての好ましい基を各可変形態について別々に上に列記してきたが、本発明の好ましい化合物には、式(I)および(II)中の各可変形態の複数が、各可変形態について好ましい、より好ましい、または最も好ましい基から選択されるものが含まれる。したがって、本発明は、好ましい、より好ましい、または最も好ましい基のすべての組み合わせを含むことを想定している。
【００６９】
本発明の方法中、式Iおよび式IIの化合物は治療上適切などんな配合でも組み合わせて、同時にまたは順次使用することができる。化合物は(1)両化合物を含む単一の医薬組成物、または(2)それぞれが化合物の一方を含む別々の医薬組成物として、同時に投与することによって、本発明にしたがって組み合わせて使用することができる。あるいは、一方を最初に、そして他方を2番目に、またはその逆に投与する、順次法によって、化合物を別々に投与することもできる。こうした順次投与は時間的に近接していても、離れていてよい。
【００７０】
本発明のがん治療方法には、本発明の配合薬とともに、少なくとも1種の別のがん治療法を、任意の治療上適切な組み合わせで、同時または順次併用して施用するものも含まれる。この別のがん治療法には、放射線療法、外科的療法および/または少なくとも1種の別の化学療法が含まれ、これには少なくとも1種の別の抗新生物薬の投与が含まれる。
【００７１】
好ましい1実施形態中、本発明の方法によって治療するがんは、乳房、非小細胞肺、前立腺、結腸直腸、腎、または膀胱がんである。別の好ましい実施形態中、本発明の方法によって治療するがんは、中皮腫、肝胆道がん、多発性骨髄腫、肉腫、または白血病である。
【００７２】
治療での使用のために、式Iの化合物または式IIの化合物を原化学物質として投与することは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することも可能である。上に示したように、利用する配合薬のこうした要素を別の医薬組成物中で供給することも、1つの医薬製剤中に共に製剤化することもできる。したがって、本発明ではさらに、医薬組成物の配合物であって、その一方が式Iの化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むものと、式IIの化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物との配合薬が提供される。
【００７３】
あるいは、式Iの化合物、式IIの化合物、および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。式Iおよび式IIの化合物は上に記載したが、本発明のがん治療方法では上記のあらゆる組み合わせを使用することができる。好ましい組成物はさらに、上記の好ましい化合物、および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【００７４】
担体(群)、希釈剤(群)または賦形剤(群)は製剤のその他の成分と適合性があり、その受益体に有害でないという点において、許容されるものでなくてはならない。本発明の別の態様によれば、式Iの化合物、および式IIの化合物を個別または一緒に1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００７５】
本発明の医薬組成物の成分は、どんな経路による投与用にも製剤化することができる。その適切な経路は治療する特定のがんと、治療を受ける対象物に応じて決められるものである。好適な医薬製剤として、経口、経直腸、経鼻、局所(バッカル、舌下、経皮を含む)、経膣または腸管外(筋肉内、皮下、静脈および罹患組織に直接、を含む)投与用のもの、また吸入もしくは吹き込みによる投与に好適な形態が含まれる。製剤は、必要に応じて、個別投与剤形で好都合に提供することができ、また、製薬分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【００７６】
経口投与に適応させた医薬製剤は以下のような個別単位で提供することができる：カプセルもしくは錠剤; 粉剤もしくは顆粒; 水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液; 可食性フォームもしくはホイップ; または水中油液状エマルジョンもしくは油中水液状エマルジョン。
【００７７】
例えば、錠剤もしくはカプセルの形態の経口投与用には、活性薬物成分を経口用の非毒性で、製薬上許容される、エタノール、グリセロール、水などの不活性担体と配合することができる。粉剤は、化合物を好適な細粒度に粉砕し、同様に粉砕した可食性炭水化物、例えばでんぷんもしくはマンニトール、などの医薬担体、と混合することによって、調製する。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させてもよい。
【００７８】
カプセルは、上記の粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシートに充填することによって、調製することができる。充填操作の前に、粉末混合物に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセルが摂取されたときに医薬の利用性を向上させることもできる。
【００７９】
その上、所望または必要な場合は、混合物に好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤として以下が含まれる：でんぷん、ゼラチン、グルコースもしくはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然もしくは人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど。これらの剤形で使用する潤滑剤として以下が含まれる：オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど。崩壊剤として限定するわけではないが、でんぷん、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化もしくはスラグ(slug)化し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、加圧して錠剤にすることによって、製剤化することができる。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物と希釈剤もしくは上記の基剤、および場合によって以下のものと混合することによって、調製することができる：カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤および/またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸着剤。粉末混合物は、シロップ、でんぷんペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース性またはポリマー物質の溶液などの結合剤とともに湿潤化し、スクリーンを強制通過させることによって、顆粒化することができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を錠剤機にかけて、その結果不完全に形成されたスラグを破砕して顆粒にすることができる。顆粒はステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加によって、潤滑化して、錠剤成形ダイに貼りつくのを防止することができる。次に潤滑化した混合物を圧縮して錠剤にすることができる。本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と配合して、顆粒化またはスラグ化の段階を経由しないで、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコート、糖もしくはポリマー材料のコートおよびワックスの光沢コートからなる、透明もしくは不透明保護コーティングを施すこともできる。別種の単位剤形を識別するために、これらのコーティング剤に染料を添加することができる。
【００８０】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液剤を単位剤形として調製して、所定の量が既定量の化合物を含有するようにすることができる。シロップは好適に香味を付けた水性溶液に化合物を溶解することによって調製することができ、一方エリキシルは非毒性のアルコール性ビヒクルの使用によって調製する。懸濁液は化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくはその他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【００８１】
必要に応じて、経口投与用の単位剤形製剤をマイクロカプセルに封入することができる。この製剤は、例えばコーティングまたは粒子状物質のポリマー、ワックスなどへの埋め込みによって、放出を延期または持続させるように調製することができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物の成分を、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達方式の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物の成分を、その化合物分子を連結させる個性的な担体としてモノクローナル抗体を使用することによって、送達することもできる。化合物を、標的化が可能な薬物担体として、可溶性ポリマーに連結することもできる。こうしたポリマーとして以下が含まれる：ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシン。さらに、化合物を、薬物の制御放出を達成させるのに有用な、例えば以下のような生分解性ポリマーの1クラスに連結させることができる：ポリ乳酸、ポルエプシロン(polepsilon)カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマー。
【００８４】
経皮投与に適応させた医薬製剤を、受益対象の表皮と長期間の密着を持続させることを目的として、個別パッチとして存在させることができる。例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に一般的に記載されている、イオントフォレシス(iontophoresis)によって、パッチから送達することができる。
【００８５】
局所投与用に適応させた医薬製剤を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、アエロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
【００８６】
眼、または例えば口および皮膚などのその他の組織の治療用には、製剤は好ましくは局所軟膏またはクリームとして施用する。軟膏に製剤化する場合、活性成分をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用する。あるいは、活性成分を水中油クリーム基剤または油中水基剤とともにクリームに製剤化することができる。
【００８７】
眼への局所投与に適応させた医薬製剤として、活性成分を好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤が含まれる。
【００８８】
口内への局所投与に適応させた医薬製剤として、キャンディ、トローチおよびうがい薬が含まれる。
【００８９】
直腸投与に適応させた医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供することができる。
【００９０】
鼻への投与に適応させた、担体が固体である場合の医薬製剤として、例えば粒子サイズが20〜500ミクロンの範囲の粗粉剤が含まれ、吸い込みが実施される様相で、すなわち鼻に密着させた粉剤容器から鼻腔を経由する急速吸入によって、これを投与する。担体が液体である場合の鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与のために好適な製剤として、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【００９１】
吸入による投与に適応させた医薬製剤として、微粒子ダストまたはミストが含まれ、これを各種の型の定量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吹き込み器によって製造することができる。
【００９２】
膣投与に適応させた医薬製剤として、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が含まれる。
【００９３】
腸管外投与に適応させた医薬製剤として、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を想定する受益対象の血液と等張性にする溶質を含有する水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および濃化剤を含む水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は単位投与または数次投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルとして提供することができ、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存して、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみでよいようにすることができる。即席注射溶液および懸濁液を滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９４】
上に特に記載した成分の外に、該当する製剤のタイプに関連する分野で常套的なその他の薬剤を製剤に含ませる、例えば経口投与に好適な製剤に香味剤を含ませることができるものと理解すべきである。
【００９５】
本発明の医薬組成物成分の治療上有効な量は、限定するわけではないけれども、以下を含む多数の要因によって決められるものであるが、究極的には担当する医師または獣医の裁量によるものとなる：哺乳動物の年齢および体重、治療を要する的確な障害およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与の経路。典型的には、治療のために本発明の医薬組成物の成分を、1日に受益対象(哺乳動物)の体重について0.1〜100 mg/kgの範囲、さらに通常は1日に体重について1〜10 mg/kgの範囲を与えることとなる。許容される1日の投与量は約0.1〜約1000 mg/日、好ましくは約0.1〜約100 mg/日である。
【００９６】
上記の式Iの化合物と式IIの化合物を含む医薬組成物は哺乳動物のがんを治療するための療法において、またそのための医薬の調製において有用である。
【００９７】
1実施形態中、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。
【００９８】
以下の例は説明のみを目的とするものであって、いかなる意味でも本発明の範囲を限定する意図はない。例示した化合物について示した物理データはこれらの化合物に当てはめた構造と一致している。
【実施例】
【００９９】
本明細書で使用する場合、これらの方法、手順および実施例で使用する記号および常法は、最新の科学文献、例えば以下で使用されているものと一致させている：Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry。標準的1文字または3文字短縮語は一般的にアミノ酸残基を示すために使用し、これは別に明記する以外はL-配置を想定している。別に明記する以外は、すべての出発物質を市販業者から取得し、それ以上の精製をしないで使用した。特に、以下の短縮語を実施例および明細書全体で使用する場合がある:
g(グラム);                            mg(ミリグラム);
L(リッター);                          mL(ミリリッター);
μL(マイクロリッター);                psi(ポンド/平方インチ);
M(モル濃度);                          mM(ミリモル濃度);
i.v.(静脈内);                         Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);                      mol(モル);
mmol(ミリモル);                       RT(室温);
min(分);                              h(時間);
mp(融点);                             Tr(保持時間); 
TLC(薄層クロマトグラフィー);          RP(逆相);
MeOH(メタノール);                     I-PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン);                TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(トリフルオロ酢酸無水物);         THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);           EtOAc(酢酸エチル);
DME(1,2-ジメトキシエタン);            DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン);
DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N'-ジメチルプロピレン尿素);     CDI(1,1-カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル);            HOAc(酢酸);
HOSu(N-ヒドロキシスクシンイミド);
HOBT(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(meta-クロロ過安息香酸);          Et(エチル);
EDC(エチルカルボジイミド塩酸);         BOC(tert-ブチルオキシカルボニル);
FMOC(9-フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);         Ac(アセチル);
atm(気圧);                             TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル);
TMS(トリメチルシリル);                 TIPS(トリイソプロピルシリル);
TBS(t-ブチルジメチルシリル);           OMe(メトキシ);
DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);        Me(メチル);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド);     
TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド);  tBu(tert-ブチル)
エーテルについての言及のすべてはジエチルエーテルであり、ブラインはNaClの飽和水性溶液である。別に指定する以外は、全温度を℃(摂氏度)で表現している。別に明記した以外は、全反応を不活性雰囲気中、室温で実施した。
【０１００】
式Iの化合物について、1H NMRスペクトルをVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、またはGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトを100万分の1(ppm、δ単位)で表現した。カップリング定数はヘルツ(Hz)単位とする。スプリットパターンは見かけの多重度で記載し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(ブロード)で表現する。
【０１０１】
低分解能マススペクトル(MS)を、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiii分光計で記録した。高分解能MSは、JOEL SX-102A分光計を使用して取得した。すべてのマススペクトルをエレクトロスプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)、電子衝突(EI)によるか、高速原子衝撃(FAB)方法によって取得した。赤外(IR)スペクトルを、Nicolet 510 FT-IR分光計で1-mm NaClセルを使用して、取得した。すべての反応を0.25 mm E. Merckシリカゲルプレート(60F-254)上の薄層クロマトグラフィーにより、UV光、5％エタノール性ホスホモリブデン酸またはp-アニスアルデヒド溶液で可視化して、モニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル(230-400 mesh, Merck)上で実施した。旋光性は、Perkin Elmer Model 241 Polarimeterを使用して取得した。融点はMel-Temp II装置を使用して測定し、補正しなかった。
【０１０２】
式IIの化合物について、1H NMRスペクトルを以下によって取得した：Bruker AMX500分光計上500 MHz、Bruker分光計上300 MHz、Bruker AC250もしくはBruker AM250分光計上250 MHz、およびVarian Unity Plus NMR分光計上300もしくは400 MHz。J値はHzで示す。マススペクトルは以下の装置の1つによって取得した：VG Micromass Platform(電子スプレー陽性もしくは陰性)、HP5989A Engine(サーモスプレー陽性)またはFinnigan-MAT LCQ(イオントラップ)質量分析計。単離することができなかったか、またはあまりにも不安定で完全に特性決定できなかったいくつかの中間体について、純度を確認し、また反応の進行を追跡するために、分析用薄層クロマトグラフィー(tlc)を使用した。別に明記しない限り、これはシリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を使用して実施した。
【０１０３】
式(I)の化合物の遊離塩基およびHCl塩は、以下の操作にしたがって調製することができる：国際特許出願No. PCT/US01/49367(2001年12月19日出願、WO 02/059110として2002年8月1日公開)、および国際特許出願No. PCT/US03/019211(2003年6月17日出願、WO 03/106416として2003年12月24日公開)。これらの出願の式(I)の化合物およびその塩の調製を教示する範囲について、参照として本明細書中に組み入れる。これらの操作のいくつかは、その他の変法および操作とともに、本明細書中で再度引用する。
【０１０４】
式(II)の化合物の遊離塩基、HCl塩および二トシル酸塩は、以下の操作にしたがって調製することができる：国際特許出願No. PCT/EP99/00048(1999年1月8日出願、WO 99/35146として1999年7月15日公開)。これらの出願の式(II)の化合物およびその塩の調製を教示する範囲について、参照として本明細書中に組み入れる。これらの操作のいくつかは、その他の変法および操作とともに、本明細書中で再度引用する。
【０１０５】
以下の例で、式(I)の化合物の合成に特に有用な中間体の合成を記載する:
中間体例1
2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾールの調製
【化１３】
2007532658.tif 000015
【０１０６】
工程1:
室温で、アセトン350 ml中の3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール18.5 g(0.11 mol)の撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム20 g(0.14 mol)を添加した。溶液をアルゴン下で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。生成した固体に、飽和水性NaHCO3(600 mL)およびクロロホルム-イソプロパノールの4:1混合物(200 ml)を添加し、混合物を撹拌して、層を分離させた。クロロホルム:イソプロパノール(4 x 200 mL)をさらに添加して、水性相を洗浄し、まとめた有機相を乾燥した(Na2SO4)。ろ過および溶媒の除去によって、褐色固体を取得した。固体をエーテル(200 mL)で洗浄して、2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾールが黄色固体(15.85 g, 73 ％)として得られた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ8.51(s, 1H), 7.94(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H)。MS(ES+, m/z)192(M+H)。
【０１０７】
工程2: 
-30℃に冷却しておいた塩化メチレン(2.0 mL)中の三フッ化エーテル酸ホウ素(12.5 mmol, 1.77 g)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(11 mmol, 1.17 g)を2 minかけて添加した。混合物を0℃に15 min加温し、その後-70℃に冷却した。ニトロインダゾール(10 mmol, 1.77 g)を塩化メチレン(30 mL)中でスラリー化し、冷却した混合物にこの全部を一度に添加した。混合物を-70℃で15 min、そして常温で17 h撹拌した。17 h後、混合物は赤色で不均質だった。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)によって反応停止させると、有機層が分離した。水性層を塩化メチレン(30 mL)で抽出した。塩化メチレン層をまとめて、水(30 mL)で抽出した。塩化メチレン層を、〜10 mLが残るまで減圧下で蒸留した。プロパノール(10 mL)を添加し、塩化メチレンの残留物を減圧下で除去して、黄色スラリーを生成させた。生成物をろ過によって単離して、2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾール(65 ％, 7mmol, 1.25 g)を明黄色粉末として取得した。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ8.51(s, 1H), 7.94(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H)。MS(ES+, m/z)192(M+H)。
【０１０８】
工程3:
25 ml丸底フラスコ中で、3-メチル-6-ニトロインダゾール(7.27 mmol, 1.28 g)をDMSO(4.0 mL)中で撹拌しながら溶解させ、濃硫酸(7.27 mmol, 0.73 g)で処理して、濃スラリーを生成させた。このスラリーを硫酸ジメチル(21.1 mmol, 2.66 g)で処理した。混合物を窒素下で50℃に72 h加熱した。72 h後、黄色濃スラリーが得られた。スラリーを冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)で徐々に処理した。混合物を塩化メチレン(2 x 20 mL)で抽出した。塩化メチレン層をまとめて、水(20 mL)で逆抽出した。塩化メチレン層をプロパノール(10 mL)で処理し、減圧蒸留によって塩化メチレンを除去した。固体をろ過によって単離し、黄色固体をヘプタン(5 mL)で洗浄し、風乾した。2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾール生成物(70％, 0.97 g)が明黄色固体として得られた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ8.51(s, 1H), 7.94(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H)。MS(ES+, m/z)192(M+H)。
【０１０９】
工程4:
250 mL三口丸底フラスコに、3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール硫酸塩(5.0 g, 18.2 mmol)および塩化メチレン(25 mL)を入れた。混合物を25℃で撹拌し、DMSO(5 mL)で処理した。硫酸ジメチル(6.7 g, 5.0 mL, 53.0 mmol)をシリンジで添加し、反応物を70℃浴中で還流しながら加熱した。7 h後、HPLC分析で、出発物質の9％であることが示された。この時点で、加熱を停止し、精製を開始した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(35 mL)をRTで反応混合物に添加した。層を分離させ、水性層を塩化メチレン(25 mL)で抽出した。塩化メチレン層をまとめて、水(2 x 25 mL)で洗浄した。塩化メチレン層を、その容積の半分が除去されるまで、減圧蒸留した。プロパノール(25 mL)を添加し、全塩化メチレンが除去されるまで、減圧蒸留を継続した。これによって黄色スラリーが生成し、これを25℃で1 h撹拌した。生成物をろ過によって単離し、生成した黄色固体をヘプタン(10 mL)で洗浄した。これによって2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾール(70％, 2.43 g)が黄色固体として得られた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ8.51(s, 1H), 7.94(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H)。MS(ES+, m/z)192(M+H)。
【０１１０】
中間体例2
2,3-ジメチル-6-アミノ-2H-インダゾールの調製
【化１４】
2007532658.tif 000016
【０１１１】
工程1:
2-メトキシエチルエーテル(12 ml)中の2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾール(1.13 g)の撹拌溶液に0℃で、濃HCl 8.9 ml中の塩化錫(II) 4.48 gの溶液を5 minで滴下した。添加が終了後、氷浴を取り外し、溶液をさらに30 min撹拌した。反応物にジエチルエーテル約40 mlを添加すると、沈殿が形成された。生成した沈殿をろ過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体(1.1 g, 95 ％)、2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミンHCl塩が得られた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.77(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.88(m, 1H), 4.04(s, 3H), 2.61(s, 3H)。MS(ES+, m/z)162(M+H)。
【０１１２】
工程2:
2-L三口丸底フラスコに窒素の出入口および機械的撹拌手段を取り付けた。適度の窒素流入を開始し、反応器に10 ％ Pd/C(50％水分, 6.0 g)を添加した。撹拌を開始し、反応器にメタノール(750 mL)および中間体例1の生成物(50 g)を添加した。ギ酸アンモニウム(82.54 g)を水(120 mL)に溶解させた。このギ酸アンモニウムの水溶液を反応溶液に、25℃または25〜30℃の反応温度を維持するような添加速度で添加した。反応を25℃で進行させた。6 h後、HPLC分析に基づいて、反応が終了したことを判定した。混合物をろ過して、触媒をメタノール(50 mL)で洗浄した。メタノール層をまとめて、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水(200 mL)に溶解し、塩化メチレン(3 x 250 mL)で抽出した。塩化メチレン層をまとめて、真空下で、溶媒の約半分が除去されるまで、溶媒を除去した。ヘプタン(400 mL)を添加し、約 300 mLの反応生成物スラリーが残るまで真空蒸留を続けた。生成物をろ過によって単離し、真空下、50℃で4 h乾燥し、2,3-ジメチル-6-アミノ-2H-インダゾールを遊離塩基(40.76 g, 96.7 ％)として取得した。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.31(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 4.95(s, br, 2H), 3.85(s, 3H), 2.44(s, 3H)MS(ES+, m/z)162(M+H)。
【０１１３】
中間体例3
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミンの調製
【化１５】
2007532658.tif 000017
【０１１４】
工程1
THF(15 mL)およびエタノール(60 mL)中の中間体例2の生成物(2.97 g, .015 mol)およびNaHCO3(5.05 g, .06 mol)の撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(6.70 g, .045 mol)をrtで添加した。反応物を85℃で4時間撹拌した後、懸濁液をrtまで冷却し、ろ過し、エチル酢酸で完全に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した固体をエチル酢酸とともに練和して、N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミン(89 ％, 3.84 g)を取得した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.28(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 5.18(br s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.43(s, 3H)。MS(ES+, m/z)274(M+H)。
【０１１５】
工程2
空気駆動機械的撹拌器、温度計、および窒素入口/出口を装備した1-L三口フラスコに、EtOH/THF(4/1) 425 mL(13 volumes)中の中間体例2の生成物(32.89 g, 0.204 mol, 1.0 equiv)の溶液、炭酸水素ナトリウム(51.42 g, 0.612 mol, 3.0 equiv)を、そして次に2,4-ジクロロピリミジン(45.59 g, 0.306 mol, 1.5 equiv)を添加した。フラスコ内容物を75℃に加熱し、74〜76℃に6〜7 h維持した。反応の進行(中間体例2の生成物 < 2％)をHPLCによってチェックした。反応内容物を30 minかけて20〜25℃まで冷却し、20〜25℃に30 min維持した。その後反応内容物をさらに30 minかけて10〜12℃まで冷却し、この温度にさらに10 min維持した。内容物をろ過し、フィルターケーキをEtOAc(2 x 100 mL, 3.0 volumes)、および脱イオン水(514 mL, 15.6 volumes)で洗浄した。次にフィルターケーキを35℃で一晩、真空オーブンで乾燥して、所望の生成物 44.75 gを白色固体(80.1％)として取得した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.28(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 5.18(br s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.43(s, 3H)。MS(ES+, m/z)274(M+H)。
【０１１６】
中間体例4
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,2,3-トリメチル-2H-インダゾール-6-アミンの調製
【化１６】
2007532658.tif 000018
【０１１７】
工程1
DMF(50 ml)中の中間体例3(7.37 g)の生成物の撹拌溶液に、室温でCs2CO3(7.44 g, 2 eqv.)およびヨードメタン(1.84 ml, 1.1 eqv.)を添加した。混合物をrtで一晩撹拌した。次に反応混合物を氷-水浴中に注ぎ入れ、ろ過によって沈殿を回収し、水で洗浄した。沈殿を風乾して、N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,2,3-トリメチル-2H-インダゾール-6-アミンを灰白色固体(6.43 g, 83％)として取得した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.94(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88(m, 1H), 6.24(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.62(s, 3H)。MS(ES+, m/z)288(M+H)。
【０１１８】
工程2
空気駆動機械的撹拌器、温度計、添加用ロートおよび窒素入口/出口を装備した3L三口フラスコに、DMF(272 mL, 5 volumes)および中間体例3の生成物(54.4 g, 0.20 mol, 1.0 equiv)を撹拌しながら添加した。反応混合物にさらに、反応温度を20〜25℃に維持しながら、炭酸セシウム(194.5 g, 0.60 mol, 3.0 equiv)を添加した。反応混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。温度を20〜30℃に維持しながら、〜10分間かけてヨードメタン(45.1 g, 0.32 mol, 1.6 equiv)を添加した。反応混合物を20〜30℃で撹拌した(典型的には、反応は1〜2時間で完結する)。温度を25〜40℃に維持しながら〜30分かけて、脱イオン化H2O(925 mL, 17 volumes)を添加した。反応混合物を20〜25℃で40分撹拌した。生成物をろ過によって単離し、その後フィルターケーキをH2O/DMF(6:1, 252 mL, 4.6 volumes)で洗浄した。湿潤ケーキを40〜45℃で真空乾燥して、N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,2,3-トリメチル-2H-インダゾール-6-アミン(51.7 g, 90.4％)を黄色固体として単離した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.94(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88(m, 1H), 6.24(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.62(s, 3H)。MS(ES+, m/z)288(M+H)。
【０１１９】
中間体例5
5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７】
2007532658.tif 000019
【０１２０】
工程1
2-メトキシエチルエーテル(43 mL)中の2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(4.6 g, 0.021 mol)の撹拌溶液に、0℃で15 minかけて、濃HCl 32 mL中の塩化錫(II) 16.1 gの溶液を滴下した。添加が完了後、氷浴を取りはずし、溶液をさらに30 min撹拌した。反応物にジエチルエーテルを約130 mL添加した。混合物を1 h、激しく撹拌した。混合物をNaOHおよびNaHCO3の溶液によって塩基性化し、酢酸エチル(x 3)で抽出した。まとめた酢酸エチル層を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を取得した。粗生成物をメタノールとともに練和して、純5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド2.4 g が薄茶色固体として得られた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.11-7.10(m, 3H), 6.95(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60(dd, J = 8.1 & 2.4 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 2.36(s, 3H)。MS(ES+, m/z)187(M+H)。
【０１２１】
中間体例6
4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリンの調製
【化１８】
2007532658.tif 000020
【０１２２】
工程1
臭化4-ニトロベンジル(40 g, 0.185 mol)とメタンスルフィン酸ナトリウム(19.5 g, 1 eqv.)をエタノール(460 mL,〜0.4M)中で混合した。混合物を撹拌し、80℃まで還流下で加熱した。3 hr後、反応混合物をrtまで冷却し、ろ過して、灰白色固体を回収した。固体をEtOHで2回洗浄し、風乾して、メチル4-ニトロベンジルスルホン37 gが得られた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ8.27(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 2.96(s, 3H)。MS(ES+, m/z)216(M+H)。
【０１２３】
メチル4-ニトロベンジルスルホン(9.5 g, 0.044 mol)と酢酸エチル(220 mL,〜0.2M)中の10％ Pd/C(0.95 g, 0.1 w/w)を混合した。混合物を40 psiの水素圧のParr振蕩機に入れた。〜3 hr後、反応混合物を50％ MeOH/EtOAc(400 mL)中に注ぎ入れ、30 min激しく撹拌した。混合物をセライトおよびシリカゲルのパッドを通してろ過した。パッドの上部の黒色物質を除去し、80％ MeOH/EtOAc(200 mL)に入れて、30 min激しく撹拌した。混合物を再びセライトおよびシリカゲルのパッドを通してろ過した。この工程を2回反復した。すべてのろ液をまとめた。蒸発させ、乾燥させた。EtOAcとともに練和して、純4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリンを取得した。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.03(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 4.20(s, 2H), 2.79(s, 3H)。MS(ES+, m/z)186(M+H)。
【０１２４】
工程2
磁性撹拌棒および還流凝縮器を装備した丸底フラスコ(1.0 L)に、臭化4-ニトロベンジル(40 g, 0.185 mol, 1.0 eq.)、メタンスルフィン酸ナトリウム(21.7 g, 0.213 mol, 1.15 eq.)およびエタノール(400 mL, 200 proof, 10 vol.)を添加する。混合物を80℃に2時間、還流下で撹拌および加熱する。高速HPLCによって反応の進行をチェックする(HPLCで臭化4-ニトロベンジル < 0.5％と示されたとき、反応は完了したものと判断する)。混合物を室温まで冷却する。ろ過し、ケーキをエタノール(40 mL)で洗浄する。湿潤ケーキ(15 g, 46.2 mmol)をそれ以上乾燥しないで、次の水素化ステップに使用した。
【０１２５】
500 mL水素化フラスコに、上記の湿潤ケーキ、メチル4-ニトロベンジルスルホン(15 g, 46.2 mmol、「そのまま」使用)、10％ Pd/C(0.1 g, 1％ w/w)およびエタノール(120 mL, 200 proof)および水(40 mL)を添加する。反応器の空気を水素(3回)と交換する。反応器をH2(65 psi)中、室温で30分、そして50℃で2時間、振蕩する。HPLCによって反応の進行をチェックする(HPLCでメチル4-ニトロベンジルスルホン < 0.2％と示されたとき、反応は完了したものと判断する)。混合物を80℃に加熱する。熱溶液をセライト(2.0 g)のパッドを通してろ過し、パッドをEtOH(10 mL)で洗浄する。ろ液を結晶化用丸底フラスコ(500 mL)に移す。スラリーを、60 mLが残るまで、60℃の簡易減圧(house vacuum)で蒸留する。スラリーを1時間で0℃に冷却する。真空ろ過によって結晶を単離し、容器および結晶をエタノール(10 mL)で洗浄する。生成物を50℃の簡易減圧で、一定の重量になるまで乾燥する。灰白色固体(7.3 g)を取得した。収率は2段階をまとめて85％、HPLCによる生成物の純度は99％である。
【０１２６】
中間体例7
4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニルアミンの調製
【化１９】
2007532658.tif 000021
【０１２７】
エタノール(50 mL)中の1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン(3.0 g, 17.4 mmol)の溶液に、ナトリウム-2-チオプロポイル酸塩(2.7 g, 17.4 mmol)を添加した。12 h後、溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をEtOAcで希釈し、ろ過して、残留塩を除去した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、減圧下で除去し、生成物をそれ以上精製しないで進行させた。次に、この硫化物をCH2Cl2(50 mL)で希釈し、m-クロロペルオキシ安息香酸(〜70％)(6.6 g, 38.4 mmol)を一部ずつ添加した。tlcによって反応が完了したことを判定し、減圧下で溶媒を除去した。残った残渣をEtOAcで希釈し、1M NaOH(2 x 100 mL)で洗浄した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、減圧下で除去し、生成物をそれ以上精製しないで進行させた。次に、残渣をグライム(glyme)(8.0 mL)で希釈し、HCl(8.0 mL)中のSnCl2(13.8 g, 69 mmol)の溶液を滴下した。溶液を2 h撹拌し、tlcによって還元が完了したことを判定した。反応混合物をEt2Oで希釈し、その結果、生成物がHCl塩として沈殿した。固体を回収し、Et2O(2 x 100 mL)で洗浄して、純アニリン(〜2.4 g, 65％)を取得した。1H NMR(300 MHz, d6DMSO+NaHCO3)δ7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 3.18-3.09(m, 1H), 1.21(d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０１２８】
中間体例8
4-[2-(メチルスルホニル)エチル]アニリンの調製
【化２０】
2007532658.tif 000022
【０１２９】
エタノール(70 mL)中の1-(ブロモエチル)-4-ニトロベンゼン(3.0 g, 13.0 mmol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.0 g, 14.0 mmol)を添加した。12 h後、溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をEtOAcで希釈し、ろ過して、残留塩を除去した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、減圧下で除去し、生成物をそれ以上精製しないで進めた。次に、硫化物をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、m-クロロペルオキシ安息香酸(〜70％)(8.2 g, 48.8 mmol)を一部ずつ添加した。tlcによって反応が完了したことを判定し、溶媒を減圧下で除去した。残った残渣をEtOAcで希釈し、1M NaOH(2 x 100 mL)で洗浄した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、減圧下で除去し、生成物をそれ以上精製しないで進めた。次に、Parr振蕩容器内で、残渣をEtOAc(50 mL)中の炭素上のパラジウム(10 mol ％)のスラリーに添加した。次に、反応物を40 atmの水素ガス中に入れた。溶液を2 h振蕩し、tlcによって還元が完了したことを判定した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、粗固体を取得した。混合物を熱EtOAc中で再結晶化させて、純アニリン(〜1.8 g, 69％)を取得した。1H NMR(300 MHz, d6DMSO+NaHCO3)δ6.93(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.09(bs, 2H), 3.31-3.26(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.84-2.79(m, 2H)。
【０１３０】
中間体例9
4-[1-(メチルスルホニル)エチル]アニリンの調製
【化２１】
2007532658.tif 000023
【０１３１】
CH2Cl2(100mL)中の4-ニトロフェニルカルボノール(3.0 g, 17.9 mmol)およびトリエチルアミン(3.5 mL, 21.0 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(1.7 mL, 21.0 mmol)を滴下した。1 h後、tlcによって反応が完了したことを判定し、飽和水性NaHCO3によって反応を停止させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成した残渣をエタノール(100 mL)に溶解させ、ナトリウムチオメトキシド(1.5 g, 21.0 mmol)を一部ずつ添加した。12 h後、溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をEtOAcで希釈し、ろ過して、残留塩を除去した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、減圧下で除去し、生成物をそれ以上精製しないで進めた。次に、硫化物をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、m-クロロペルオキシ安息香酸(〜70％)(10.8 g, 62 mmol)を一部ずつ添加した。tlcによって反応が完了したことを判定し、溶媒を減圧下で除去した。残った残渣をEtOAcで希釈し、1M NaOH(2 x 100 mL)で洗浄した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、減圧下で除去し、生成物をそれ以上精製しないで進めた。次に、Parr振蕩容器内で、残渣をEtOAc(50 mL)中の炭素上のパラジウム(10 mol ％)のスラリーに添加した。次に、反応物を40 atmの水素ガス中に入れた。溶液を2 h振蕩し、tlcによって還元が完了したことを判定した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、粗固体を取得した。混合物を熱EtOAc中で再結晶化させて、純アニリン(〜2.0 g, 57％)を取得した。1H NMR(300 MHz, d6DMSO+NaHCO3)δ7.06(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53(d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 4.23(q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 1.21(d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０１３２】
中間体例10
4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]アニリンの調製
【化２２】
2007532658.tif 000024
【０１３３】
THF中のt-ブトキシド(5.76g, 0.051 mol)の撹拌溶液に、メチル4-ニトロベンジルスルホン(5 g, 0.023 mol)を添加し、その後ヨードメタン(2.89 ml, 0.046 mol)を添加した。混合物をrtで1 hr撹拌した。さらにt-ブトキシド(2.9 g)およびヨードメタン(0.5 ml)を添加した。混合物をrtでさらに1 hr撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、6N HClで酸性化した。混合物を酢酸エチル(x 3)で抽出した。まとめた酢酸エチル層を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。固体をエタノールと共に練和して、純1-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-4-ニトロベンゼンを取得した。
【０１３４】
2-メトキシエチルエーテル(70 mL)中の1-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-4-ニトロベンゼン(3.32 g, 0.014 mol)の撹拌溶液に、0℃で、濃HCl 20.5 mL中の塩化錫(II) 10.35 gの溶液を、15 minかけて滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、溶液をさらに30 min撹拌した。反応物にジエチルエーテル約 70 mLを添加した。混合物を1 h激しく撹拌した。沈殿が形成され、これをろ過によって回収した。固体をCH2Cl2に溶解させ、1N NaOH で洗浄した。混合物をCH2Cl2(x 3)で抽出した。まとめたCH2Cl2層を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]アニリンを灰白色固体として取得した。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.21(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 2.58(s, 3H), 1.64(s, 6H)。
【０１３５】
（実施例１）
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2007532658.tif 000025
【０１３６】
工程1
イソプロパノール(6 ml)中の中間体例4(200 mg, 0.695 mmol)および5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(129.4 mg, 0.695 mmol)の溶液に、濃HClを4滴添加した。混合物を一晩還流加熱した。混合物をrtまで冷却し、エーテル(6 ml)で希釈した。沈殿をろ過によって回収し、エーテルで洗浄した。5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミドの塩酸塩を灰白色固体として単離した。1H NMR(400 MHz, d6DMSO+NaHCO3) δ9.50(br s, 1H), 8.55(br s, 1H), 7.81(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86(m, 1H), 5.74(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.48(s, 3H)。MS(ES+, m/z)438(M+H)。
【０１３７】
工程2
磁性撹拌棒、温度計、還流凝縮器、および窒素入口/出口を装備した250-mL三口フラスコに、撹拌しながら、エタノール(60 mL, 10 volumes)、中間体例4の生成物(6.00 g, 20.85 mmol, 1.0 equiv)および5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(4.00 g, 21.48 mmol, 1.03 equiv)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱した。反応混合物を68〜72℃で3 hr撹拌した後、ジオキサン (0.11 mL, 0.44 mmol, 0.02 equiv) 中の4M HClを約2 minかけて添加した。HPLC分析によって、中間体例4の出発生成物について、< 1.5％になるまで、反応混合物を68〜72℃で撹拌した(典型的には、この反応は > 8 hrで完了する)。反応混合物を約30 minで20℃に冷却し、20〜22℃で40 min撹拌した。次に生成物をろ過によって単離し、フィルターケーキをエタノール(20 mL, 3.3 volumes)で洗浄した。湿潤ケーキを真空下、45〜50℃で乾燥した。5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミドの一塩酸塩(9.52 g, 96.4％)を白色固体として単離した。1H NMR(400 MHz, d6DMSO+NaHCO3) δ9.50(br s, 1H), 8.55(br s, 1H), 7.81(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86(m, 1H), 5.74(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.48(s, 3H)。MS(ES+, m/z)438(M+H)。
【０１３８】
工程3:
MeOH 14 mL中の中間体例4の生成物(1.1 g, 3.8 mmol)の撹拌懸濁液に、室温で、5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(0.78 g, 4.2 mmol, 1.1 equiv)を添加した。反応混合物を還流しながら3 h加熱し、次に1,4-ジオキサン中の4M HCl(19 μL, 0.076 mmol)を一度に添加した。4 h後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。生成した固体をMeOH 10 mLで洗浄し、真空乾燥して、5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸1.3 g(72％)を白色固体として取得した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ10.95(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.40(m, 3H), 6.93(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 4.08(s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.56(s, 3H)。
【０１３９】
工程4
THF 10 mL中の中間体例4の生成物(1.1 g, 3.7 mmol)の撹拌懸濁液に、5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(0.70 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv)を室温で添加した。反応混合物を還流しながら3 h加熱し、その後1,4-ジオキサン中の4M HCl(18 μL, 0.072 mmol)を一度に添加した。5 h後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。生成した固体をTHF 16 mLで洗浄し、空気乾燥して、5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸1.6 g(92％)を明黄色固体として取得した。
【０１４０】
工程5
CH3CN 10 mL中の中間体例4の生成物(1.0 g, 3.6 mmol)の撹拌懸濁液に、5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(0.70 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv)を室温で添加した。反応混合物を還流しながら3 h加熱し、その後1,4-ジオキサン中の4M HCl(18 μL, 0.076 mmol)を一度に添加した。20 h後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。生成した固体をCH3CN 10 mLで洗浄し、空気乾燥して、5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチル ベンゼンスルホンアミド一塩酸1.3 g(73％)を灰白色固体として取得した。
【０１４１】
工程6
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ] ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド メタンスルホン酸塩の調製
250 mLフラスコ中、実施例1、工程1の生成物(1.0 g, 2.29 mmol)を水(19 mL)でスラリー化した。メタンスルホン酸(0.231 g, 2.4 mmol)を全部一度に添加し、混合物を還流して5 min加熱した。混合物を1 hかけ0℃まで冷却し、ろ過によって単離し、空気乾燥した。5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ] ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド メタンスルホン酸塩(1.03 g, 84％)を白色固体として取得した。mp = 247〜248℃。
【０１４２】
工程7:
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸一水和物の調製
丸底フラスコに、どんな形態でもよいが、実施例1、工程1の一塩酸塩2.6 gを添加した。次にイソプロパノール(15 volumes) 39 mLを添加した。混合物を油浴中で75℃まで加熱し、その後0.05N水性HCl(5.4 volumes) 14 mLを添加した。透明溶液を65℃まで冷却し、その後実施例1, 工程1の一塩酸塩の一水和物(0.05〜0.1 wt ％)を播種した。濁った溶液を65℃で60分間撹拌し、その後〜0.25〜0.5℃/minで0℃まで冷却した。生成した白色固体をろ過し、真空下、RTで一定重量になるまで乾燥して、88％の5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸一水和物を取得した。
【０１４３】
実施例2は、上記実施例1の一般的工程にしたがい、中間体例4および適切なアニリンを使用して、調製した。適切なアニリンは、中間体例5〜10について記載したものと同様の工程を使用して調製した。
【０１４４】
（実施例２）
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン
【化２４】
2007532658.tif 000026
【０１４５】
1H NMR(300 MHz, d6DMSO+NaHCO3) δ9.37(bs, 1H), 7.88(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78(m, 3H), 7.47(s, 1H), 7.22(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91(dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.84(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 4.09(s, 3H), 3.51(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.65(s, 3H)。MS(ES+, m/z)437(M+H), 435(M-H)。
【０１４６】
（実施例３）
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンの二トシル酸塩一水和物(式(II)の化合物の二トシル酸塩一水和物)
1(a) N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン(式(II)の化合物の遊離塩基)の調製
【化２５】
2007532658.tif 000027
【０１４７】
表記化合物を、国際出願 WO 02/02552: p. 16, 19行〜p. 17, 3行の工程D、ならびにWO 99/35146: p. 56, 20-32行および実施例29、p. 100, 18-29行、にしたがって、5-(4-{3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ}-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.6 equiv)および2-メタンスルホニル-エチルアミン(1 equiv)から調製した。1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)9.60(bs, 1H); 9.32(bs, 1H); 8.82(bs, 1H); 8.34(d, 1H); 8.0(s, 1H); 7.88(d, 1H); 7.74(d, 1H); 7.45(m, 1H); 7.34-7.23(m, 4H); 7.17(m, 1H); 6.83(d, 1H); 5.27(s, 2H); 4.42(s, 2H); 3.59(m, 2H); 3.40(m, 2H, 水のピークによって不明瞭); 3.12(s, 3H); MS m/z 581(M+H+)。
【０１４８】
1(b) N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンの二トシル酸塩一水和物(式(II)の化合物の二トシル酸塩一水和物)の調製
【化２６】
2007532658.tif 000028
【０１４９】
段階 1: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-ヨード-4-キナゾリンアミンの調製
【化２７】
2007532658.tif 000029
【０１５０】
N-メチルピロリジノン(8.26 wt, 8 vol)中のフルオロベンジルオキシアニリン(0.894 wt, 1.03 equiv)の溶液に、約20℃で、4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(1 wt)を添加し、初期の発熱が鎮まった後、生成した溶液を20〜25℃で少なくとも30分間撹拌した。暗色溶液をトリエチルアミン(0.58 vol, 1.2 equiv)で処理し、混合物を20〜30分間撹拌した。イソプロパノール(2.5 vol)を添加し、混合物を約50℃まで加熱した。容器に、温度を約50℃に維持しながら、水(3 volまで)を10〜15分で徐々に添加した。結晶化が開始されたとき、その添加を停止し、生成したスラリーを約50℃で30〜45分間熟成させた。(3 volのうち)残っている水があれば添加し、その後容器に、温度を約50℃に維持しながら、さらに水(5 vol)を約30分かけて添加した。生成したスラリーを約30分で約20℃に冷却し、20℃で少なくとも30分熟成させた。固体をろ過によって回収し、水(2 x 5 vol)、その後イソプロパノール(5 vol)で順次洗浄した。生成物を約60℃で真空乾燥し、表記化合物をクリーム色の結晶固体として取得した。
【０１５１】
段階 2: 5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルボアルデヒド 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
【化２８】
2007532658.tif 000030
【０１５２】
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-ヨード-4-キナゾリンアミン (1 wt)、ホウ酸(0.37 wt, 1.35 equiv)、および活性炭上の10％ パラジウム(0.028wt ,50％水湿潤)の混合物をIMS(15 vol)中でスラリー化した。生成した懸濁液を5分間撹拌し、ジ-イソプロピルエチルアミン(0.39 vol, 1.15 equiv)で処理し、反応が完了する(HPLC分析によって判定)まで、約70℃に約3時間加熱した。混合物をテトラヒドロフラン(THF, 15 vol)で希釈し、(熱いまま、GFAろ紙を通して)ろ過して、触媒を除去した。容器をIMS(2 vol)で洗い流した。
【０１５３】
水(3 vol)中のp-トルエンスルホン酸一水和物(1.54 wt, 4.1 equiv)の溶液を、65℃に維持したろ液に5〜10分かけて添加した。結晶化後、懸濁液を60〜65℃で1時間撹拌し、約1時間かけて約25℃に冷却し、この温度でさらに2時間撹拌した。固体をろ過によって回収し、IMS(3 vol)で洗浄し、その後約50℃で真空乾燥して、表記化合物を黄色-橙色結晶固体を取得した。
【０１５４】
段階 3: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンの二トシル酸塩無水物(式(II)の化合物の二トシル酸塩無水物)の調製
【化２９】
2007532658.tif 000031
【０１５５】
5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルボアルデヒド 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(1 wt)および2-(メチルスルホニル)エチルアミン塩酸(0.4 wt, 1.6 equiv)をTHF(10 vol)中に懸濁させた。続いて、酢酸(0.35 vol, 4 equiv)およびジイソプロピルエチルアミン(1.08 vol, 4 equiv)を添加した。生成した溶液を30〜35℃で約1時間撹拌し、その後約23℃に冷却した。次に、トリアセトキシホウ水素ナトリウム(0.66 wt, 2 equiv)を、約15分かけて連続的に添加した(この時点で、いくらかの泡立ちが見られる)。生成した混合物を約22℃で約2時間撹拌し、その後HPLC分析用にサンプルを採った。5M水性水酸化ナトリウム(5 vol)の添加によって反応を停止させ、約30分撹拌した(この苛性化合物の添加の開始時点で、いくらかの泡立ちが見られる)。
【０１５６】
次に水性相を分離し、THF(2 vol)で抽出し、まとめたTHF抽出物を次に10％w/v水性塩化ナトリウム溶液(4 vol)で洗浄した。THF(7 vol)1中のp-トルエンスルホン酸一水和物(pTSA, 1.77 wt, 6 equiv)の溶液を調製し、約55℃まで加温した。このpTSA溶液にN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンのTHF溶液を、バッチ温度を約55±3℃2に維持しながら、少なくとも30分かけて添加した。生成した懸濁液を約55℃で2時間撹拌し、約60分かけて20〜25℃まで冷却し、この温度で約30分熟成させた。固体をろ過によって回収し、THF(2 x 2 vol)で洗浄し、約40℃で真空乾燥して、所望の化合物を淡黄色結晶固体として取得した。
【０１５７】
段階 4: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンの二トシル酸塩一水和物(式(II)の化合物の二トシル酸塩一水和物)の調製
【化３０】
2007532658.tif 000032
【０１５８】
テトラヒドロフラン(THF, 14 vol)および水(6 vol)中のN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンの二トシル酸塩無水物(1 wt)の懸濁液を約55〜60℃に30分加熱して溶液とし、これをろ過によって清澄化し、その系をTHF/水(7:3, 2 vol)で結晶化容器中に流し入れた。生成した溶液を還流加熱し、テトラヒドロフラン(9 vol, 水との95％ w/w共沸混合物)を大気圧で蒸留除去した。
【０１５９】
溶液にN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン二トシル酸一水和物(0.002 wt)を播種した。結晶化が確定した後、反応温度を55℃超に維持しながら、水(6 vol)を添加した。混合物を約2時間かけて5〜15℃に冷却した。固体をろ過によって回収し、テトラヒドロフラン/水(3:7比、2 x 2 vol)で洗浄し、45℃で真空乾燥して、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン二トシル酸一水和物を明黄色結晶固体として取得した。
【０１６０】
（実施例４）
(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミンならびにその二塩酸および二トシル酸塩の調製
【化３１】
2007532658.tif 000033
【０１６１】
(a) 2-ブロモ-4-ニトロフェノールの調製
2-ブロモ-4-ニトロアニソール(20 g, 0.086 mol)を室温、N2下で、DMF(414 mL)に溶解させた。エチルチオール酸ナトリウム(17.4 g, 0.207 mol)を添加し、反応混合物を115℃に2時間加温した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(200 mL)および1M HCl(水性、200 mL)で希釈した。相を分離し、所望の生成物を1M NaOH(水性、150 mL X 3)中に抽出した。塩基性水性抽出物をまとめて、濃HClを使用して酸性化した。酸性水性溶液からEtOAc(250 mL X 2)を使用して、所望の生成物を抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物質を真空除去して、薄茶色半固体(9.8 g, 収率52％)を取得した。1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(m, 1H); 8.09(m, 1H); 7.07(d, 1H)。
【０１６２】
(b) 2-ブロモ-1-(3-フルオロベンジルオキシ)-4-ニトロベンゼンの調製
2-ブロモ-4-ニトロフェノール(4.86 g, 0.0223 mol)、トリフェニルホスフィン(7.6 g, 0.0290 mol)、3-フルオロベンジルアルコール(3.65 g, 0.0290 mol)を混合してTHF(89 mL)に溶解した。反応物の温度を0℃まで冷却し、DIAD(4.50 g, 0.0290 mol)を添加した。反応物を室温まで徐々に加温し、3時間撹拌した後、水(100 mL)およびEtOAc(100 mL)で希釈した。層を分離し、EtOAc(200 mL X 2)で水性層を抽出した。有機抽出物をまとめて、ブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物質を真空除去し、残った半固体をジエチルエーテルで処理した。固体をろ過によって除去した。生成したろ液から揮発物質を真空除去し、Biotage LCシステムでEtOAc:ヘキサン(90/10)を使用して、物質を精製し、表記化合物を黄色固体(3.73 g, 収率68％)として取得した。1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(d, 1H); 8.26(m, 1H); 7.45(m, 1H); 7.38(d, 1H); 7.30(m, 2H); 7.17(m, 1H); 5.39(s, 2H)。
【０１６３】
(c) 3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリンの調製
N2のブランケット下で、Pt/C(5％, 0.37 g)をParr Shakerフラスコに添加した。エタノール(150 mL)および2-ブロモ-1-(3-フルオロベンジルオキシ)-4-ニトロベンゼン(3.73 g, 0.011 mol)を添加し、反応混合物をParr Shaker Apparatusに30 psiのH2下で、5時間おいた。反応物をセライトのパッドを通してろ過して、触媒を除去し、ろ液から揮発物質を除去した。残渣をCH2Cl2(5 mL)中に溶解し、濃HCl(1 mL)で処理した。沈殿をろ過によって回収し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを使用して、遊離塩基とした(2.27g, 収率67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.4(m, 1H); 7.23(m, 2H); 7.11(m, 1H); 6.86(d, 1H); 6.77(m, 1H); 6.48(m, 1H); 5.0(s, 2H); 4.93(bs, 2H)。
【０１６４】
(d) 6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-キナゾリン-4-イル)アミンの調製
表記化合物を、工程Aにしたがって、3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリン(0.79 g, 2.7 mmol)および4-クロロ-6-ヨード-キナゾリン(0.8g, 2.7 mmol)から調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(bs, 1H); 9.10(s, 1H); 8.87(s, 1H); 8.29(d, 1H); 8.03(s, 1H); 7.68(m, 1H); 7.62(d, 1H); 7.45(m, 1H); 7.33-7.26(m, 3H); 7.16(m, 1H); 5.28(s, 2H)。
【０１６５】
(e) 5-(4-(3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ)-キナゾリン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドの調製
表記化合物を、工程B、およびその後工程Cにしたがって、6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-キナゾリン-4-イル)アミン(1.0 g, 1.82 mmol)および(1,3ジオキソラン-2-イル)-2-(トリブチルスタニル)フラン(1.17 g, 2.73 mmol)から、調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ11.89(bs, 1H); 9.66(s, 1H); 9.41(s, 1H); 8.90(s, 1H); 8.49(d, 1H); 8.05(m, 1H); 7.96(d, 1H); 7.75(m, 1H); 7.70(m, 1H); 7.61(m, 1H); 7.43(m, 1H); 7.30(m, 3H); 7.16(m, 1H); 5.29(s, 2H)。
【０１６６】
(f) (4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミン二塩酸の調製
表記化合物を、工程Dにしたがって、ジクロロエタン(12 mL)中の5-(4-(3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ)-キナゾリン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.623 g, 1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.167 mL, 1.2 mmol)、酢酸(0.216 mL 3.6 mmol)、および2-メタンスルホニルエチルアミン(0.447 g, 3.6 mmol)の混合物から調製した。反応混合物を還流しながら1時間加温し、次にrtまで冷却した後、トリアセトキシホウ水素ナトリウム(0.5 g)を添加した。0.5時間の撹拌後、別のアリコートのトリアセトキシホウ水素ナトリウム(0.5 g)を添加し、反応物をさらに0.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(水性、50 mL)の添加によって、反応を停止させた。EtOAc(50 mL)を添加し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物質を真空除去した。Biotageカラムクロマトグラフィー(溶出液: CH2Cl2, EtOH, Et3N(150:8:1))を使用して、化合物の精製を実施した。適切な画分をまとめて、揮発物質を真空除去した。化合物をEtOAcおよびEt2Oから結晶化して、黄色固体を取得した。この物質を最少量のEtOAcに溶解し、ジエチルエーテル中の2M HCl(0.5 mL)を添加することによって、その塩酸塩を作製し、暗黄色固体(0.27 g, 収率35％)を取得した。1H NMR(DMSO-d6)δ11.70(bs, 1H); 9.84(bs, 2H); 9.59(s, 1H); 8.89(s, 1H); 8.39(d, 1H); 8.14(s, 1H); 7.93(d, 1H); 7.80(d, 1H); 7.45(m, 1H); 7.31(m, 4H); 7.16(m, 1H); 6.83(m, 1H); 5.30(s, 2H); 4.43(s, 2H); 3.67(m, 2H); 3.40(m, 2H); 3.12(s, 3H)。
【０１６７】
(g) (4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン二トシル酸の調製
工程Dおよび実施例1(e)にしたがって、5-(4-[3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルボアルデヒドのHCl塩を調製し、実施例1(h)の工程にしたがって、トシル酸塩に転換させる。生成するカルボアルデヒドトシル酸塩生成物を使用し、実施例1(i)の工程にしたがって、(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン二トシル酸塩を調製する。
【０１６８】
（実施例５）
(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンならびにその二塩酸および二トシル酸塩の調製
【化３２】
2007532658.tif 000034
【０１６９】
(a) N-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-クロロフェニル)-6-(1-エトキシビニルエーテル)-キナゾリン-4-イル)-アミンの調製
アセトニトリル(100 mL)中の6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-キナゾリン-4-イルアミン(12.6 g, 24.93 mmol)の懸濁液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(9 g, 24.93 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.75 g, 2.29 mmol)を添加した。反応混合物を18 h還流し、その後シリカゲルプラグを通してろ過した。生成した溶液を5％水性 NH4OH(200 mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を黄色固体(7.2 g, 収率64％)として取得した。1H NMR(400 MHz, d6 DMSO)δ9.92(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.08(m, 1H), 8.01(m, 1H), 7.76(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.32(m, 3H), 7.22(m, 1H), 5.28(s, 2H), 5.02(s, 1H), 4.56(s, 1H), 4.01(q, 2H), 1.42(t, 3H); ESI-MS m/z 449.9(M+H)+。
【０１７０】
(b) N-{4-[(3-フルオロベンジルオキシ)]-クロロフェニル}-6-[2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]-[トリフルオロアセチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミンの調製
0℃に冷却した、THF(150 mL)/H2O(5 mL)混合物中のN-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-クロロフェニル)-6-(1-エトキシビニルエーテル)-キナゾリン-4-イル)-アミン(7.1 g, 15.8 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.81 g, 15.8 mmol)を添加した。生成した混合物を0.25時間撹拌し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この粗N-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-クロロフェニル)-6-(ブロモメチルケトン)-キナゾリン-4-イル)-アミンおよびN-(トリフルオロアセチル)-N-(メタンスルホニルエチル)-アミノメチルチオアミド(4.61g, 15.8 mmol)をDMF(50 mL)に溶解し、70℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、その後ジクロロメタン(300 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を泡状物(4.6 g, 収率42％)として取得した。ESI-MS m/z 694.1(M+H)+。
【０１７１】
(c) N-{4-[(3-フルオロベンジルオキシ)]-クロロフェニル}-6-[2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]-アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミン塩酸の調製
メタノール(100 mL)中のN-{4-[(3-フルオロベンジルオキシ)]-クロロフェニル}-6-[2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]-[トリフルオロアセチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミン(4.6 g, 6.63 mmol)の溶液に、2M NaOH(50 mL)を添加した。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、容積を1/2に濃縮し、H2O(100 mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(300 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成したアミンをジクロロメタン/メタノール(3:1, 100 mL)に溶解させ、次に4M HCl/ジオキサン(20 mL)を添加した。生成した混合物を濃縮およびろ過して、表記化合物を黄色固体(4.0 g, 収率90％)として取得した。1H NMR(400 MHz, d4 MeOH)δ9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.63(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.04(m, 1H), 5.24(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.84(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.12(s, 3H); ESI-MS m/z 597.1(M+H)+。
【０１７２】
(d) (4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン二トシル酸の調製
工程3(a)〜(c)にしたがって、(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンのHCL塩を調製し、次に実施例1および2の工程にしたがって、(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン二トシル酸塩に転換させた。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO)11.4(br s, 1H), 9.51(br s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.68(d, J = 9 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.96(d, J = 9 Hz, 1H), 7.89(d, J = 2 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.47(m, 5H), 7.34(m, 3H), 7.20(t, J = 9Hz, 1H), 7.10(d, J = 8Hz, 4H), 5.32(s, 2H), 4.76(d, 2H), 3.61(s, 4H), 3.15(s, 3H), 2.28(s, 6H)。
【０１７３】
生物学的データ
腫瘍の研究: BT474
SCIDマウス中で腫瘍断片の連続的移植によって、BT474異種移植を維持した。腋窩部位への腫瘍断片の皮下注入によって、腫瘍を発症させる。
【０１７４】
腫瘍の研究: NCI H322
ATCCからNCI H322細胞を取得し、RPMI 1640 + 10％ ウシ胎仔血清、ピルビン酸ナトリウムおよびL-グルタミン中、37℃、95/5％ 空気/CO2雰囲気中で培養した。トリプシン消化後、細胞を収穫し、PBS中、密度を2x106細胞/200 μlとした。腋窩部位への細胞懸濁液の皮下注入によって、腫瘍を発症させた。そのほかに、いくつかの実験を、SCIDマウス中で腫瘍断片の連続的移植後に実施した。腋窩部位への腫瘍断片の皮下注入によって、腫瘍を発症させた。
【０１７５】
腫瘍の研究: 測定
本明細書で使用する異種移植片モデルについては、固形腫瘍を、皮膚を介した電子カリパス(caliper)測定によって測定した。測定は典型的には週に2回実施した。
【０１７６】
腫瘍の研究: 製剤化および投与
薬物をP.O.経路によって投与した。実施例1および実施例3の化合物またはその塩を水性0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.1％ Tween 80中で製剤化し、対応する表および図に示すように、懸濁液として1日に1回、21日間投与した。これらの研究はIACUC # 468および603に基づいて実施した。結果を表1〜4、ならびに図1および2に示す。図1および2はそれぞれ表3および4に含まれるデータのグラフによる説明である。
【０１７７】
表1に、BT474(乳房)を皮下(s.c.)移植したヒト片移植マウスモデルに実施例1の化合物および/または実施例3の化合物を投与する、2つの独立した実験の結果を要約する。「Exp.1」と表記した欄は、図1中、グラフの最後の要素点であるデータとして示した結果を含んでいる。「Exp. 2」と表記した欄は、独立した実験の類似の結果を含んでいる。データはビヒクルに比較した、腫瘍増殖の抑制パーセントで示している。
【表１】
2007532658.tif 000035
【０１７８】
表2に、NCI H322(非小細胞肺がん腫)を皮下移植したヒト片移植マウスモデルに実施例1の化合物および/または実施例3の化合物を投与する、2つの独立した実験の結果を要約する。「Exp.3」と表記した欄は、図2中、グラフの最後の要素点であるデータとして示した結果を含んでいる。「Exp. 1」および「Exp. 2」と表記した欄は、独立した実験の類似の結果を含んでいる。データはビヒクルに比較した、腫瘍増殖の抑制パーセントで示している。N.D. は実験を実施しなかったことを意味している。
【表２】
2007532658.tif 000036
【０１７９】
表3は、図1のグラフの各データポイントについての平均腫瘍体積および平均の標準誤差(S.E.M.)を示すものである。平均腫瘍体積はmm3で示している。
【０１８０】
表4は、図2のグラフの各データポイントについての平均腫瘍体積および平均の標準誤差(S.E.M.)を示すものである。平均腫瘍体積はmm3で示している。
【表３】
2007532658.tif 000037
【表４】
2007532658.tif 000038
【０１８１】
図１は、代表的な1実験であり、BT474(乳房)を皮下移植したヒト片移植マウスモデルに実施例1の化合物および/または実施例3の化合物を投与したものを図示したものである。BT474 s.c.ヒト片移植マウスモデルで、単剤治療としての実施例1の化合物はいくらかの抗腫瘍活性(約16〜78％の腫瘍増殖抑制)を示した。同一のモデル中の単剤治療としての実施例3の化合物の投与も、抗腫瘍活性(最大投与量で約21〜99％の腫瘍増殖抑制)を示した。実施例1の化合物と実施例3の化合物を配合して使用したとき、治療中に79〜109％の腫瘍増殖抑制が観察された。
【０１８２】
図２は、代表的な1実験であり、NCI H322(非小細胞肺がん腫)を皮下移植したヒト片移植マウスモデルに実施例1の化合物および/または実施例3の化合物を投与したものを図示したものである。NCI H322 s.c.ヒト片移植マウスモデルで、単剤治療としての実施例1の化合物はいくらかの抗腫瘍活性(約86〜88％の腫瘍増殖抑制)を示した。同一のモデル中の単剤治療としての実施例3の化合物の投与も、抗腫瘍活性(試験した最大投与量で約28〜54％の腫瘍増殖抑制)を示した。実施例1の化合物と実施例3の化合物を配合して使用したとき、治療中に60〜108％の腫瘍増殖抑制が観察された。
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
【図１】図1は、実施例1の化合物および実施例3の化合物を個別に、ならびに併用して投与した、皮下ヒト片移植マウスモデルでの、BT474(ヒト乳房腫瘍系)に対する抗腫瘍活性を示している。この図は表3のデータを図示したものである。
【図２】図2は、実施例1の化合物および実施例3の化合物を個別に、ならびに併用して投与した、皮下ヒト片移植マウスモデルでの、NCI-H322(非小細胞肺がん腫)に対する抗腫瘍活性を示している。この図は表4のデータを図示したものである。
【図１】
2007532658.tif 000066
【図２】
2007532658.tif 000067
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月14日(2006.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 式I：
【化１】
2007532658.tif 000068
［式中、
Dは以下のいずれか1つであり;
【化２】
2007532658.tif 000069
X1は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、もしくはC1-4ヒドロキシアルキル;
X2は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1、もしくはアラルキル;
X3は水素もしくはハロゲン;
X4は水素、C1-4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、もしくはC3-7シクロアルキル;
pは1、2、もしくは3;
tは0もしくは1;
WはNもしくはC-R、ここでRは水素、ハロゲン、もしくはシアノ;
Q1は水素、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、C1-2アルキル、C1-2アルコキシもしくはC1-2ハロアルコキシ;
Q2はA1もしくはA2;
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OR1、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3、または
ZはNR2、かつmは0もしくは1、または
Zは酸素、かつmは0もしくは1、または
ZはCH2NR2、かつmは0もしくは1;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、もしくはヘテロアリール;
R1はC1-4アルキル;
R2、R3、およびR4は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5からそれぞれ独立して選択され;
R5はC1-4アルキル、もしくはC3-7シクロアルキル;そして
Zが酸素の場合、Z1はS(O)2であり、
Dが以下の場合、
【化３】
2007532658.tif 000070
X2はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1もしくはアラルキルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、
(b) 式II：
【化４】
2007532658.tif 000071
［式中、
YはCR6、かつVはN;
またはYはCR6、かつVはCR7であって;
R6は基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-であり、式中Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、そのそれぞれは場合によって1もしくは2個のハロ、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよく;
R7は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノからなる群から選択され;
UはR8基1個によって置換され、かつ場合によって独立して選択された少なくとも1個のR9基によって置換された、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルもしくは1H-ベンゾトリアゾリル基;
R8はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルからなる群から選択されるか;
またはR8はトリハロメチルベンジルもしくはトリハロメチルベンジルオキシ;
またはR8は以下の式の基であって、
【化５】
2007532658.tif 000072
式中、R10のそれぞれはハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択され; かつnは0〜3; そして
R9はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体とを含む、がんの治療に使用するための医薬の製造のための組み合わせ医薬の使用。
【請求項２】
(a) 式Iの化合物が式Ia：
【化６】
2007532658.tif 000073
［式中、
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、またはNR3R4;  そして
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIa：
【化７】
2007532658.tif 000074
［式中、R11は-Clまたは-Br、XはCH、N、またはCF、そしてZはチアゾールまたはフランである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化８】
2007532658.tif 000075
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化９】
2007532658.tif 000076
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化１０】
2007532658.tif 000077
の化合物の一塩酸塩であり、 かつ
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化１１】
2007532658.tif 000078
の化合物の二トシル酸塩一水和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化１２】
2007532658.tif 000079
の化合物の一塩酸塩であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化１３】
2007532658.tif 000080
の化合物の二トシル酸塩無水物である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
(a) 式I：
【化１４】
2007532658.tif 000081
［式中、
Dは以下のいずれか1つであり;
【化１５】
2007532658.tif 000082
X1は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、もしくはC1-4ヒドロキシアルキル;
X2は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1、もしくはアラルキル;
X3は水素もしくはハロゲン;
X4は水素、C1-4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、もしくはC3-7シクロアルキル;
pは1、2、もしくは3;
tは0もしくは1;
WはNもしくはC-R、ここでRは水素、ハロゲン、もしくはシアノ;
Q1は水素、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、C1-2アルキル、C1-2アルコキシもしくはC1-2ハロアルコキシ;
Q2はA1もしくはA2;
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OR1、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3、または
ZはNR2、かつmは0もしくは1、または
Zは酸素、かつmは0もしくは1、または
ZはCH2NR2、かつmは0もしくは1;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、もしくはヘテロアリール;
R1はC1-4アルキル;
R2、R3、およびR4は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5からそれぞれ独立して選択され;
R5はC1-4アルキル、もしくはC3-7シクロアルキル;そして
Zが酸素の場合、Z1はS(O)2であり、
Dが以下の場合、
【化１６】
2007532658.tif 000083
X2はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)R1もしくはアラルキルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、
(b) 式II：
【化１７】
2007532658.tif 000084
［式中、
YはCR6、かつVはN;
またはYはCR6、かつVはCR7であって;
R6は基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-であり、式中Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、そのそれぞれは場合によって1もしくは2個のハロ、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよく;
R7は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノからなる群から選択され;
UはR8基1個によって置換され、かつ場合によって独立して選択された少なくとも1個のR9基によって置換された、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルもしくは1H-ベンゾトリアゾリル基;
R8はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルからなる群から選択されるか;
またはR8はトリハロメチルベンジルもしくはトリハロメチルベンジルオキシ;
またはR8は以下の式の基であって
【化１８】
2007532658.tif 000085
式中、R10のそれぞれはハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択され; かつnは0〜3; そして
R9はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
(a) 式Iの化合物が式Ia：
【化１９】
2007532658.tif 000086
［式中、
Q2がA2の場合、Q3はA1であって、Q2がA1の場合、Q3はA2であり;
式中、
A1は水素、ハロゲン、C1-3アルキル、そして
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)によって定義される基であり、式中
ZはCH2、かつmは0、1、2、もしくは3;
Z1はS(O)2、S(O)、もしくはC(O); そして
Z2はC1-4アルキル、またはNR3R4;  そして
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、かつ
(b) 式IIの化合物が式IIa：
【化２０】
2007532658.tif 000087
［式中、R11は-Clまたは-Br、XはCH、N、またはCF、そしてZはチアゾールまたはフランである。］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化２１】
2007532658.tif 000088
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体であり、
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化２２】
2007532658.tif 000089
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化２３】
2007532658.tif 000090
の化合物の一塩酸塩であり、
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化２４】
2007532658.tif 000091
の化合物の二トシル酸塩一水和物である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(a) 式Iの化合物が式Ib：
【化２５】
2007532658.tif 000092
の化合物の一塩酸塩であり、
(b) 式IIの化合物が式IIb：
【化２６】
2007532658.tif 000093
の化合物の二トシル酸塩無水物である、請求項６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
1実施形態中、式Iの化合物は式Iaの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化６】
2007532658.tif 000094
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
好ましい1実施形態中、式Iの化合物は式Ibの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化７】
2007532658.tif 000095
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
別の好ましい実施形態中、式Iの化合物は式Icの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化８】
2007532658.tif 000096
【国際調査報告】
2007532658.tif 000097