(57)【要約】  本発明は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）成分および消炎成分を含む併用薬を提供する。本発明はさらに、状態を有する者に、ＩＲＭ成分および消炎成分を含む併用薬を投与することによって、該状態を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルココルチコイド、非ステロイド系消炎薬、免疫抑制薬、または免疫療法薬を含む消炎成分；および
イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含むＩＲＭ成分；
を含む併用薬。
【請求項２】
前記ＩＲＭ成分は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９の少なくとも１つのアゴニストを含む、請求項１に記載の併用薬。
【請求項３】
前記ＩＲＭ成分は、少なくともＴＬＲ７またはＴＬＲ８のアゴニストを含む、請求項２に記載の併用薬。
【請求項４】
前記ＩＲＭ成分は、ＴＬＲ８選択的アゴニストを含む、請求項１に記載の併用薬。
【請求項５】
複数の製剤を含む、請求項１に記載の併用薬。
【請求項６】
第１の製剤は前記ＩＲＭ成分を含み、第２の製剤は前記消炎成分を含む、請求項５に記載の併用薬。
【請求項７】
前記消炎成分は、グルココルチコイドを含む、請求項１に記載の併用薬。
【請求項８】
前記グルココルチコイドは、アルクロメタゾン、アムシドニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチコステロン、コルチゾン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコトロン、ジフロラゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、またはトリアムシノロンを含む、請求項７に記載の併用薬。
【請求項９】
前記消炎成分は、非ステロイド系消炎薬を含む、請求項１に記載の併用薬。
【請求項１０】
前記非ステロイド系消炎薬は、アセクロフェナク、アセメタシン、アミノピリン、アザプロパゾン、ベンジダミン、ブロムフェナク、ブフェキサマック、カルプロフェン、シノキシカム、デキスケトプロフェン、ジクロフェナック、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチレート、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、またはトルメチンを含む、請求項９に記載の併用薬。
【請求項１１】
前記消炎成分は、免疫抑制薬を含む、請求項１に記載の併用薬。
【請求項１２】
前記免疫抑制薬は、アセトレチン、アレファセプト、アナキンラ、鎮痛薬、オーラノフィン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、イソトレチノイン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、モンテルカスト、ミコフェナレート、ペニシラミン、ピメクロリムス、ロシグリタゾン、シロリムス、スルファサラジン、タクロリムス、タザロテン、ベルテポルフィン、ザフィルルカスト、またはジロートンを含む、請求項１１に記載の併用薬。
【請求項１３】
前記消炎成分は、免疫療法薬を含む、請求項１に記載の併用薬。
【請求項１４】
前記免疫療法薬は、炎症誘発性分子に対する抗体を含む、請求項１３に記載の併用薬。
【請求項１５】
前記免疫療法薬は、アダリムマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、またはメポリズマブを含む、請求項１４に記載の併用薬。
【請求項１６】
ＴＬＲ８選択的アゴニスト；および
消炎化合物；
を含む、併用薬。
【請求項１７】
前記ＴＬＲ８選択的アゴニストは、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項１６に記載の併用薬。
【請求項１８】
前記消炎化合物は、グルココルチコイド、非ステロイド系消炎薬、免疫抑制薬、または免疫療法薬を含む、請求項１６に記載の併用薬。
【請求項１９】
前記消炎化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＭＩＰ１−α、ＭＣＰ−１、ＣＯＸ−２、またはＮＦκＢのインヒビターを含む、請求項１６に記載の併用薬。
【請求項２０】
複数の製剤を含む、請求項１６に記載の併用薬。
【請求項２１】
第１の製剤は前記ＴＬＲ８選択的アゴニストを含み、第２の製剤は前記消炎化合物を含む、請求項２０に記載の併用薬。
【請求項２２】
ＩＲＭ化合物で治療可能な状態を治療する方法であって、前記状態を有する対象に、
（ａ）前記状態を治療するのに有効な量のＩＲＭ化合物；および
（ｂ）前記ＩＲＭ化合物投与の副作用を制限するのに有効な量の消炎化合物；
を含む併用薬を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記消炎化合物は、グルココルチコイド、非ステロイド系消炎薬、免疫抑制薬、または免疫療法薬を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＲＭ化合物および前記消炎化合物は、異なる部位に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＩＲＭ化合物および前記消炎化合物は、異なる時に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９の少なくとも１つのアゴニストを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８のアゴニストを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ８選択的アゴニストを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記消炎化合物は、グルココルチコイドを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記グルココルチコイドは、アルクロメタゾン、アムシドニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチコステロン、コルチゾン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコトロン、ジフロラゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、またはトリアムシノロンを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記消炎化合物は、非ステロイド系消炎薬を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記非ステロイド系消炎薬は、アセクロフェナク、アセメタシン、アミノピリン、アザプロパゾン、ベンジダミン、ブロムフェナク、ブフェキサマック、カルプロフェン、シノキシカム、デキスケトプロフェン、ジクロフェナック、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチレート、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、またはトルメチンを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記消炎化合物は、免疫抑制薬を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記免疫抑制薬は、アセトレチン、アレファセプト、アナキンラ、鎮痛薬、オーラノフィン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、イソトレチノイン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、モンテルカスト、ミコフェナレート、ペニシラミン、ピメクロリムス、ロシグリタゾン、シロリムス、スルファサラジン、タクロリムス、タザロテン、ベルテポルフィン、ザフィルルカスト、またはジロートンを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記消炎化合物は、免疫療法薬を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫療法薬は、炎症誘発性分子に対する抗体を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記免疫療法薬は、アダリムマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、またはメポリズマブを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
ＴＬＲ８選択的アゴニストで治療可能な状態を治療する方法であって、前記状態を有する対象に、
（ａ）前記状態を治療するのに有効な量のＴＬＲ８選択的アゴニスト；および
（ｂ）ＴＬＲ８選択的アゴニスト投与の副作用を制限するのに有効な量の消炎化合物；
を含む併用薬を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＴＬＲ８選択的アゴニストおよび前記消炎化合物は、異なる部位に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＩＲＭ化合物および前記消炎化合物は、異なる時に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記消炎化合物は、グルココルチコイド、非ステロイド系消炎剤、免疫抑制薬、または免疫療法薬を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記消炎化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＭＩＰ１−α、ＭＣＰ−１、ＣＯＸ−２、またはＮＦκＢのインヒビターを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
消炎化合物で治療可能な状態を治療する方法であって、前記状態を有する対象に、
（ａ）前記状態を治療するのに有効な量の消炎化合物；および
（ｂ）免疫抑制を制限するのに有効な量のＩＲＭ化合物；
を含む併用薬を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
前記ＩＲＭ化合物および前記消炎化合物は、異なる部位に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＩＲＭ化合物および前記消炎化合物は、異なる時に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
医療を提供するためのＩＲＭ化合物の投与に随伴する炎症を寛解する方法であって、
前記医療を提供するのに有効な量のＩＲＭ化合物を投与すること；および
前記ＩＲＭの投与に随伴する前記炎症を低減するのに有効な量の消炎化合物を投与すること；
を含む、方法。
【請求項５０】
前記ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８のアゴニストを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ８選択的アゴニストを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記消炎化合物は、グルココルチコイド、非ステロイド系消炎薬、免疫抑制薬、または免疫療法薬を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記消炎化合物は、グルココルチコイドを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記グルココルチコイドは、アルクロメタゾン、アムシドニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチコステロン、コルチゾン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコトロン、ジフロラゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、またはトリアムシノロンを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記消炎化合物は、非ステロイド系消炎薬を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
前記非ステロイド系消炎薬は、アセクロフェナク、アセメタシン、アミノピリン、アザプロパゾン、ベンジダミン、ブロムフェナク、ブフェキサマック、カルプロフェン、シノキシカム、デキスケトプロフェン、ジクロフェナック、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチレート、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、またはトルメチンを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記消炎化合物は、免疫抑制薬を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
前記免疫抑制薬は、アセトレチン、アレファセプト、アナキンラ、鎮痛薬、オーラノフィン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、イソトレチノイン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、モンテルカスト、ミコフェナレート、ペニシラミン、ピメクロリムス、ロシグリタゾン、シロリムス、スルファサラジン、タクロリムス、タザロテン、ベルテポルフィン、ザフィルルカスト、またはジロートンを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記消炎化合物は、免疫療法薬を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
前記免疫療法薬は、炎症誘発性分子に対する抗体を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記免疫療法薬は、アダリムマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、またはメポリズマブを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
炎症性の状態を治療するための医薬組成物を製造するための、ＩＲＭ化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
免疫系のある主要な側面を刺激することにより作用するほかに、他のある側面を抑制することにより作用する新しい薬剤化合物を発見するために、近年多大な努力が払われ、目覚しい成功を収めた（たとえば、米国特許第６，０３９，９６９号明細書および米国特許第６，２００，５９２号明細書参照）。免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として本明細書で言及されているこれらの化合物は、トル（Ｔｏｌｌ）様受容体（ＴＬＲ）として知られる基本的免疫系機構を介して、選択されたサイトカイン生合成を誘導するように作用すると思われる。それらは、多種多様な疾患および状態を治療するのに有用な可能性がある。たとえば、ある種のＩＲＭは、ウイルス性疾患（たとえば、ヒト乳頭腫ウイルス、肝炎、ヘルペス）、腫瘍形成（たとえば、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、黒色腫）、およびＴH２介在性疾患（たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症）の治療に有用な可能性があり、また、ワクチンアジュバントとしても有用である。
【０００２】
ＩＲＭ化合物の多くは、小さい有機分子イミダゾキノリンアミン誘導体である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書参照）が、多数の他の化合物類も知られており（たとえば、米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第６，１９４，４２５号明細書；および米国特許第６，１１０，９２９号明細書参照）、またそれ以上のものが今もまだ発見されている。他のＩＲＭは、ＣｐＧを含む、オリゴヌクレオチドのような、より大きい分子量を有する（たとえば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＩＲＭの治療可能性を考慮すれば、また既に行われた重要な研究にもかかわらず、それらの使用および治療効果を拡大する、かなりの継続的必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ＩＲＭ化合物および消炎化合物は、それぞれ投与して、ある一定の治療的利益を得ることができる。ＩＲＭ化合物および消炎化合物の併用薬は、これらの化合物の投与を含む治療の治療的利益を提供するが、このような治療に随伴する副作用を低減することが判明している。
【０００５】
該併用薬は、ＩＲＭ化合物で治療可能な状態を効果的に治療すると同時にＩＲＭ療法に随伴する副作用を寛解することが可能である。該併用薬はまた、消炎化合物を投与することにより治療可能な状態の効果的な治療法を提供すると同時に消炎剤療法に随伴する副作用（たとえば、免疫抑制）を軽減することも可能である。
【０００６】
したがって、本発明は、消炎成分およびＩＲＭ成分を含む併用薬を提供する。該消炎成分は、グルココルチコイド、非ステロイド系消炎薬、免疫抑制薬、免疫療法薬、またはそれらの任意の組合せの１つまたは複数を含んでもよい。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ成分は、ＴＬＲ８選択的アゴニストを含む。他の実施形態では、該ＩＲＭ成分は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む。
【０００７】
別の態様において、本発明は、ＩＲＭ化合物で治療可能な状態を治療する方法を提供する。概して、本方法は、該状態を治療するのに有効な量のＩＲＭ化合物；および該状態をＩＲＭ化合物で治療することに付随する炎症を制限するのに有効な量の消炎化合物；を含む併用薬を、該状態を有する対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ成分は、ＴＬＲ８選択的アゴニストを含む。他の実施形態では、該ＩＲＭ成分は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む。
【０００８】
別の態様において、本発明は、消炎化合物で治療可能な状態を治療する方法を提供する。概して、本方法は、該状態を治療するのに有効な量の消炎化合物；および該状態を該消炎化合物で治療することに付随する副作用を制限するのに有効な量のＩＲＭ化合物；を含む併用薬を、該状態を有する対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ成分は、ＴＬＲ８選択的アゴニストを含む。他の実施形態では、該ＩＲＭ成分は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む。
【０００９】
本発明の様々な他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲および添付図面を参照して、容易に明白になるはずである。明細書全体にわたっていくつかの箇所に、例を列挙することによって指針が提供されている。いずれの場合にも、列挙されているリストは、代表グループの役割を果たすに過ぎず、排他的リストと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１つまたは複数の薬剤の投与を含む治療法は、該治療薬に随伴する副作用を招く可能性がある。副作用は、重症度が異なる可能性があり、たとえば、患者の不快、患者の治療遵守の低下、治療中断、治療停止、または死さえも招くことがある。
【００１１】
治療に随伴する副作用の低減は、たとえば、有害な副作用のために治療を一時的にまたは永久的に停止しなければならない可能性および／または頻度を減らすことができる。したがって、治療に随伴する副作用を低減することにより、患者遵守を高め、その結果、未完の治療に伴う経済的費用を減らすことができる。治療に随伴する副作用の低減はまた、たとえば、治療完結を推進するか、または所与の耐容レベルの治療副作用に対して、該治療がより多い治療投与量を含むことを許容するかのいずれかによって、治療効果を向上させることができる。結果として、薬剤療法の副作用が該治療法の治療成績に悪影響を及ぼす範囲を制限する方法は、かなりの医学的および経済的利益を有する。
【００１２】
ＩＲＭ化合物は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがそれらに限定されるものではない免疫賦活活性を有することができる。結果として、ＩＲＭ化合物は、たとえば、ウイルス感染症（たとえば、陰部疣贅および肛門周囲疣贅またはＩＩ型単純ヘルペスウイルス）および新生物腫瘍（たとえば、基底細胞癌、光線性角化症、または黒色腫）を治療するために考案された薬剤療法で使用することが可能である。ある種のＩＲＭ化合物の投与を含むある種の治療法に随伴する副作用は、浮腫、掻痒、および疼痛を含む炎症の徴候を含む。このような徴候の存在は、一視点では、該薬剤が目的通りに作用している（すなわち、対象の免疫系を賦活することにより、たとえば、ウイルス感染症を一掃する）指標であるが、個々の反応は、重症度の点で異なる可能性がある。もし可能であれば、このような副作用を低減し、その後もなお、有効な治療法を続行することが望ましいであろう。
【００１３】
炎症の異常な調節は、たとえば、アレルギー、喘息、変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む関節炎、および自己免疫の状態（たとえば、紅斑性狼瘡）等の、ある種の炎症性疾患を起こす可能性がある。消炎化合物は、免疫系を抑制することができ、それによって、炎症反応を低減することができる。結果として、炎症性疾患に随伴する望ましくないほど高い免疫活性を低下させることによって炎症性疾患を治療するために考案された治療法に、消炎化合物を使用することが可能である。抑制された免疫系は、炎症性疾患の症状を軽減することができるが、特に該消炎化合物が全身投与されるかまたは長期投与されるとき、二次感染または新生物疾患により罹り易いままにしておく可能性もある。たとえば、ある種の消炎化合物（ＴＮＦ−αインヒビター）を服用している患者は、たとえば、マイコバクテリウム結核症（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ニューモシステス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、アスペルギリス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、またはコクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）による、ある種の日和見感染症の危険性にさらされている。ＴＮＦ−αインヒビターを服用している患者はまた、汎血球減少症およびリンパ腫を含むがそれらに限定されるものではない、ある種の他の状態を発症する高い危険性にさらされている可能性もある。
【００１４】
本発明は、一般的に、ＩＲＭ化合物および消炎化合物を含む併用薬を提供する。一般的に言えば、該併用薬は、１つの化合物の治療効果を提供し−すなわち、該化合物は、状態を治療するのに有効な量で与えられる（一次的な状態を治療するための「一次治療」）−第２の化合物は、第１の化合物を投与することの副作用を軽減するのに有効な量で与えられる（「二次治療」）。たとえば、日和見感染症等の場合には、該二次治療は、二次的な状態を治療すると言われることもある。該二次的な状態の二次的な性質は、たとえば、一次治療等の一次的な−または発生前の−事象の結果としての、二次的な状態の発症を指し、該一次的な状態と該二次的な状態の相対的重症度を表すことを意図するものではない。本発明の併用薬はまた、２つ以上のＩＲＭ化合物または２つ以上の消炎化合物を含む併用薬も含む。
【００１５】
併用薬は、該ＩＲＭ化合物および該消炎化合物の両者を一緒に投与できるように、１つの医薬組成物で提供することが可能である。代替実施形態では、併用薬は、複数の医薬組成物を使用して提供することが可能である。このような実施形態では、該２つの化合物を、たとえば、異なる時に、異なる投与経路によって等々、別々に投与できるように、ＩＲＭ化合物を１つの医薬組成物で提供することが可能であり、また消炎化合物を第２の医薬組成物で提供することが可能である。したがって、該ＩＲＭ化合物および該消炎化合物を異なる投与方式で与えることも可能である。
【００１６】
特に指示がない限り、化合物への言及は、異性体（たとえば、ジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等々を含む、あらゆる薬学的に許容し得る形態の化合物を包含することができる。特に、化合物が光学活性である場合、該化合物への言及は、該化合物の鏡像異性体のそれぞれならびに該鏡像異性体のラセミ混合物を包含することができる。
【００１７】
上記の通り、ある種のＩＲＭ化合物は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがそれらに限定されるものではない強力な免疫調節活性を有する。ある種のＩＲＭは、サイトカイン類の産生および分泌を調節する。たとえば、ある種のＩＲＭ化合物は、たとえば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１等の、サイトカイン類の産生および分泌を誘導する。
【００１８】
あるＩＲＭは、たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；米国特許第４，９２９，６２４号明細書；米国特許第５，２６６，５７５号明細書；米国特許第５，２６８，３７６号明細書；米国特許第５，３４６，９０５号明細書；米国特許第５，３５２，７８４号明細書；米国特許第５，３８９，６４０号明細書；米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第５，４８２，９３６号明細書；米国特許第５，７５６，７４７号明細書；米国特許第６，１１０，９２９号明細書；米国特許第６，１９４，４２５号明細書；米国特許第６，３３１，５３９号明細書；米国特許第６，３７６，６６９号明細書；米国特許第６，４５１，８１０号明細書；米国特許第６，５２５，０６４号明細書；米国特許第６，５４１，４８５号明細書；米国特許第６，５４５，０１６号明細書；米国特許第６，５４５，０１７号明細書；米国特許第６，５７３，２７３号明細書；米国特許第６，６５６，９３８号明細書；米国特許第６，６６０，７３５号明細書；米国特許第６，６６０，７４７号明細書；米国特許第６，６６４，２６０号明細書；米国特許第６，６６４，２６４号明細書；米国特許第６，６６４，２６５号明細書；米国特許第６，６６７，３１２号明細書；米国特許第６，６７０，３７２号明細書；米国特許第６，６７７，３４７号明細書；米国特許第６，６７７，３４８号明細書；米国特許第６，６７７，３４９号明細書；米国特許第６，６８３，０８８号明細書；米国特許第６，７５６，３８２号明細書；米国特許第６，７９７，７１８；号明細書；米国特許第６，８１８，６５０号明細書；米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書；および米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書に開示されているもの等の、小さい有機分子（タンパク質、ペプチド等々の大きい生体分子とは対照的に、たとえば、約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満の分子量）である。
【００１９】
小分子ＩＲＭのさらなる例は、ある種のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および米国特許第６，０２８，０７６号明細書に記載のもの等）、ある種のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載のもの等）、ある種のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載のもの等）、ある種のベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載のもの等）、窒素含有複素５員環に縮合した４−アミノピリミジンのある誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書；米国特許第６，０２８，０７６号明細書および米国特許第６，３２９，３８１号明細書；ならびに国際公開第０２／０８９０５号パンフレットに記載のアデニン誘導体等）、およびある種の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号明細書に記載のもの等）を包含する。
【００２０】
他のＩＲＭは、オリゴヌクレオチド配列等の大きい生体分子を含む。幾つかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含み、たとえば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書；米国特許第６，２０７，６４６号明細書；米国特許第６，２３９，１１６号明細書；米国特許第６，３３９，０６８号明細書；および米国特許第６，４０６，７０５号に記載されている。一部のＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、たとえば、米国特許第６，４２６，３３４号明細書および米国特許第６，４７６，０００号明細書に記載のもの等の、合成の免疫調節性構造モチーフを含むことができる。他のＩＲＭヌクレオチド配列は、ＣｐＧ配列を欠き、たとえば、国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００２１】
他のＩＲＭは、リン酸アミノアルキルグルコサミニド（ＡＧＰ）等の生体分子を包含し、また、たとえば、米国特許第６，１１３，９１８号明細書；米国特許第６，３０３，３４７号明細書；米国特許第６，５２５，０２８号明細書；および米国特許第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００２２】
本発明の幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、窒素含有複素５員環に縮合した２−アミノピリジンまたは窒素含有複素５員環に縮合した４−アミノピリミジンを包含することが可能である。
【００２３】
本発明で使用するのに適当なＩＲＭ化合物としては、窒素含有複素５員環に縮合した２−アミノピリジンを有する化合物などがある。このような化合物は、たとえば、アミド置換イミダゾキノリンアミン類、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン類、尿素置換イミダゾキノリンアミン類、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン類、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、尿素置換イミダゾキノリンエーテル類、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン類等の置換イミダゾキノリンアミン類を含むがそれらに限定されるものではないイミダゾキノリンアミン類、およびイミダゾキノリンジアミン類；アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル類、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類を含むがそれらに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、およびテトラヒドロイミダゾキノリンジアミン類；アミド置換イミダゾピリジンアミン類、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン類、尿素置換イミダゾピリジンアミン類、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン類、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、尿素置換イミダゾピリジンエーテル類、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミン類を含むがそれらに限定されるものではないイミダゾピリジンアミン類；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類；イミダゾナフチリジンアミン類；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン類；オキサゾロキノリンアミン類；チアゾロキノリンアミン類；オキサゾロピリジンアミン類；チアゾロピリジンアミン類；オキサゾロナフチリジンアミン類；チアゾロナフチリジンアミン類；およびピリジンアミン類、キノリンアミン類、テトラヒドロキノリンアミン類、ナフチリジンアミン類、またはテトラヒドロナフチリジンアミン類に縮合した１Ｈ−イミダゾダイマーを包含する。
【００２４】
ある実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン等のイミダゾキノリンアミン、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、または４−アミノ−α，α，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールであってもよい。
【００２５】
代替実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【００２６】
他の代替実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、置換イミダゾキノリンアミンは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、またはイミダゾキノリンジアミンを指す。本明細書で使用されるとき、置換イミダゾキノリンアミン類は１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを具体的にかつ明確に除外する。
【００２８】
ある実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドまたはＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド等の、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００２９】
ある代替実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール等の、テトラヒドロイミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００３０】
他の代替実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−シクロヘキシルウレア等の、イミダゾナフチリジンアミンであってもよい。
【００３１】
さらに他の代替実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミド等の、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００３２】
適当なＩＲＭ化合物はまた、上述のプリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列も包含してもよい。
【００３３】
本発明の幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、小分子免疫応答調節剤（たとえば、約１０００ダルトン未満の分子量）であってもよい。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、またはＴＬＲ８のアゴニスト等の、少なくとも１つのＴＬＲのアゴニストであってもよい。該ＩＲＭはまた、場合により、ＴＬＲ９のアゴニストであってもよい。ある実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ８選択的アゴニストを包含する。他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７選択的アゴニストである。さらに他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７／８アゴニストである。
【００３５】
本発明に関して使用されるとき、ＴＬＲのアゴニストは、ＴＬＲと組み合わせるとき、ＴＬＲ介在性細胞応答を引き起こすことができる化合物を指す。（ａ）ＴＬＲに直接結合することによって、または（ｂ）たとえば、ＴＬＲに直接結合する別の分子と錯体を形成するか、または他の化合物がＴＬＲに直接結合できるように、他の方法で結果的に別の化合物の修飾をもたらすことにより、間接的にＴＬＲと結合することによって、化合物がＴＬＲ介在性細胞応答を引き起こすことができるかどうかとは関係なく、化合物を、ＴＬＲのアゴニストと考えることが可能である。化合物は、１つまたは複数の特定のＴＬＲのアゴニスト（たとえば、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、またはＴＬＲ７／８アゴニスト）として同定されることがある。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「ＴＬＲ８選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ８のアゴニストの役割を果たすが、ＴＬＲ７のアゴニストの役割は果たさない化合物を指す。「ＴＬＲ７選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ７のアゴニストの役割を果たすが、ＴＬＲ８のアゴニストの役割は果たさない化合物を指す。「ＴＬＲ７／８アゴニスト」は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の両者のアゴニストの役割を果たす化合物を指す。
【００３７】
ＴＬＲ８選択的アゴニストまたはＴＬＲ７選択的アゴニストは、表示のＴＬＲおよびＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９、またはＴＬＲ１０の１つまたは複数のアゴニストの役割を果たす可能性がある。したがって、「ＴＬＲ８選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ８のアゴニストの役割を果たし、そのほかのＴＬＲの役割を果たさない化合物を指すこともあり、あるいはＴＬＲ８および、たとえば、ＴＬＲ６のアゴニストの役割を果たす化合物を指すこともある。同様に、「ＴＬＲ７選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ７のアゴニストの役割を果たし、そのほかのＴＬＲの役割を果たさない化合物を指すこともあるが、ＴＬＲ７および、たとえば、ＴＬＲ６のアゴニストの役割を果たす化合物を指すこともある。
【００３８】
ある特定の化合物のＴＬＲアゴニズムは、適当な方法で評価することが可能である。たとえば、試験化合物のＴＬＲアゴニズムを検出するためのアッセイは、たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１３２０７９号明細書に記載されており、またこのようなアッセイで使用するのに適した組換え細胞株は、たとえば、国際公開第０４／０５３０５７号パンフレットに記載されている。
【００３９】
使用する個々のアッセイにかかわらず、特定のＴＬＲにより仲介される生物活性の少なくとも閾値上昇を来たす化合物でアッセイを実施するのであれば、化合物を、該特定のＴＬＲのアゴニストとして同定することができる。逆に、明記されたＴＬＲにより仲介される生物活性を検出するために考案されたアッセイを実施するために使用されるとき、化合物が、生物活性の閾値上昇を引き出すことができなければ、明記されたＴＬＲのアゴニストの役割を果たさないとして、化合物を同定することが可能である。特に指示がない限り、生物活性の上昇は、適切な対照で確認されたものを上回る、同一生物活性の上昇を指す。アッセイは、適切な対照と一緒に実施してもよく、しなくてもよい。ある特定のアッセイで化合物のＴＬＲアゴニズムを決定するために、対照の実施を常に必要とするとは限らないある特定のアッセイ（たとえば、特定のアッセイ条件で、適切な対照で確認される値の範囲）を、経験とともに、当業者は十分に熟知することが可能である。
【００４０】
所定のアッセイで、ある特定の化合物が、ある特定のＴＬＲのアゴニストであるかないかを決定するためのＴＬＲ介在性生物活性の正確な閾値上昇は、アッセイのエンドポイントとして観測される生物活性、アッセイのエンドポイントを測定または検出するために使用される方法、該アッセイの信号対雑音比、該アッセイの正確さ、および両ＴＬＲに対する化合物のアゴニズムを決定するために同じアッセイが使用されるかどうかを含むがそれらに限定されるものではない、当該技術分野で公知の因子によって、左右される可能性がある。したがって、可能性がある全てのアッセイについて、化合物をある特定のＴＬＲのアゴニストまたは非アゴニストであると同定するために必要なＴＬＲ介在性生物活性の閾値上昇を全般的に述べることは、実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な閾値を容易に決定することができる。
【００４１】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を使用するアッセイは、化合物を、細胞に形質移入されたＴＬＲのアゴニストとして同定するために、たとえば、約１〜約１０μＭの濃度で該化合物が提供されるとき、たとえば、ＴＬＲ介在性生物活性（たとえば、ＮＦκＢ活性化）の少なくとも３倍上昇という閾値を使用することが可能である。しかし、ある状況では、異なる閾値および／または異なる濃度範囲が適当なこともある。また、異なるアッセイには異なる閾値が適切なこともある。
【００４２】
適当な消炎化合物は、たとえば、グルココルチコイド類、非ステロイド系消炎薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制薬、および免疫療法薬（すなわち、抗体）等の、消炎活性を有する化合物を包含する。幾つかの実施形態では、該消炎化合物は、たとえば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＭＩＰ１−α、ＭＣＰ−１、ＣＯＸ−２、またはＮＦκＢ等の、１つまたは複数のプロ炎症性生物学的メディエーター（たとえば、サイトカインまたは酵素）インヒビターの役割を果たすことができる。
【００４３】
適当なグルココルチコイド類としては、とえば、アルクロメタゾン、アムシドニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチコステロン、コルチゾン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｔｏｌｏｎｅ）、ジフロラゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、およびトリアムシノロンなどがある。
【００４４】
適当なＮＳＡＩＤとしては、たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、アミノピリン、アザプロパゾン、ベンジダミン、ブロムフェナク、ブフェキサマック、カルプロフェン、シノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、デキスケトプロフェン、ジクロフェナック、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチレート類（たとえば、アセチル化サリチレート類−アスピリン−および非アセチル化サリチレート類）、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、およびトルメチンなどがある。
【００４５】
適当な免疫抑制薬としては、たとえば、アセトレチン（ａｃｅｔｒｅｔｉｎ）、アレファセプト、アナキンラ、鎮痛薬（たとえば、アセトアミノフェン）、オーラノフィン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、フェキソフェナジン、イソトレチノイン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、モンテルカスト、ミコフェナレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎａｌａｔｅ）、ペニシラミン、ピメクロリムス、ロシグリタゾン、シロリムス、スルファサラジン、タクロリムス、タザロテン、ベルテポルフィン、ザフィルルカスト、およびジロートンなどがある。
【００４６】
適当な免疫療法薬（たとえば、抗体）としては、アダリムマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、および、たとえば、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−１、抗ＩＬ−８、または抗ＩＬ−１２抗体等の、炎症誘発性分子に対する抗体などがある。
【００４７】
一態様において、本発明は、ＩＲＭ化合物および消炎化合物を含む併用薬を提供する。ある実施形態では、該消炎化合物は、グルココルチコイド、免疫抑制薬、または免疫療法薬、あるいはそれらの組合せを包含することができる。一実施形態では、該併用薬は、ＩＲＭ化合物およびグルココルチコイドを含む。代替実施形態では、該併用薬は、免疫抑制薬を含む。また別の代替実施形態では、該併用薬は免疫療法薬を含む。
【００４８】
このような併用薬は、たとえば、ＩＲＭ化合物の投与を含む治療に随伴する炎症の範囲を減じるのに有用なことがある。たとえば、表２および表３は、ＩＲＭ化合物およびデキサメタゾン、グルココルチコイド消炎化合物の様々な組合せによるＰＢＭＣの治療に応答した、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるプロ炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）合成の用量依存的減少を示す。
【００４９】
表２および表３に示す併用薬は、様々な濃度でグルココルチコイドを使用し、様々な組合せが、用量依存的様式でＴＮＦ−αの合成を減少する。したがって、該グルココルチコイドの濃度を変えることにより、所望の炎症低下を達成するように、併用薬を調整することが可能であろう。また、１つまたは複数の代替グルココルチコイド類、免疫抑制薬、または免疫療法薬を使用することにより、所望の炎症低下を達成することも可能であろう。
【００５０】
表１に示す各併用薬は、公知のＴＬＲ７／８アゴニストである、ＩＲＭ化合物４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを含む。しかし、本発明の他の実施形態は、異なるＴＬＲ７／８アゴニスト、ＴＬＲ７選択的アゴニスト、ＴＬＲ８選択的アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、または前述の２つ以上の任意の組合せを含むことができる。
【００５１】
このような併用薬はまた、たとえば、抗ＴＮＦ療法等の、炎症を阻止するために考案された治療を受けている患者が経験する可能性がある、１つまたは複数の副作用を制限するために有用な可能性がある。場合により、該併用薬は、たとえば，（１）患者に、より高用量の、たぶん、より有効な用量の、該消炎化合物に我慢させることによって、（２）該ＩＲＭ化合物と該消炎化合物との間の好ましい治療的相互作用を提供することによって、または両者によって、該療法の効果を向上させることが可能である。
【００５２】
幾つかの実施形態では、たとえば、抗ＴＮＦ療法等の、炎症を阻止するために考案された治療を受けている対象が経験する可能性がある免疫抑制を制限するために、該併用薬を使用することができる。本明細書で使用されるとき、免疫抑制を制限することは、消炎治療のみを受けている対象と比較した、本発明の併用薬を受けている対象における免疫機能の所望の回復を指すことができる。幾つかの実施形態では、免疫抑制を制限することは、二次的な状態（たとえば、日和見感染症、悪性腫瘍、または汎血球減少症）の可能性または範囲、あるいは二次的な状態に随伴する症状の重症度を低減することとして現れることもある。
【００５３】
炎症を阻止するために考案された治療法を使用して、たとえば、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー等々の、炎症性疾患を治療することが可能である。このような治療法は、治療が開始された状態を引き起こす異常な免疫応答を抑制するほかにも、別の状況では患者をある種の感染から保護する正常な免疫応答を抑制する可能性がある、消炎化合物（たとえば、ＴＮＦインヒビター）の全身投与を含むことがある。
【００５４】
ＩＲＭ化合物の局所（すなわち、非全身）投与は、限局的に免疫を賦活して、局所日和見感染症の可能性および範囲を低減したり、または、たとえば、皮膚の日和見感染症（たとえば、非定型抗酸菌感染症、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ））または肺の日和見感染症（たとえば、非定型抗酸菌感染症、および、たとえば、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉｓ  ｓｐｐ．）、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、およびコクシジオイデス種（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）による、日和見性真菌感染症）の重症度を低下させたりすることができる。
【００５５】
ある種のＩＲＭ化合物（たとえば、ＴＬＲ８アゴニスト）の局所投与は、たとえば、一般的に全身性消炎（たとえば、抗ＴＮＦ）療法の効果を妨げることなく、限局的免疫応答を推進して日和見感染症を予防的にまたは治療的に処置することができるＴＮＦ−αを、限局的に誘導することができる。
【００５６】
ある種のＩＲＭ化合物の全身投与は、全身的に免疫を賦活して、全身性日和見感染症の可能性または範囲を低減したり、または、非感染性疾患、たとえば、ある種のリンパ腫および汎血球減少症等の、可能性または重症度を低下させたりすることができる。たとえば、ある種のＩＲＭ化合物は、Ｉ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ−α）の産生および分泌を選択的に誘導するが、ＴＮＦ−αの産生および分泌は、ほとんどまたは全く誘導しないことができる。したがって、該併用薬は、治療レベルの抗ＴＮＦ活性を提供すると同時に、ＩＦＮ−α介在性免疫賦活を誘導して、ＩＲＭ化合物と併用されないとき抗ＴＮＦ療法に随伴する免疫抑制を、低減することができる。
【００５７】
もう１つの例として、本発明の併用薬を使用して、炎症を阻止するために考案された治療法に随伴する他の副作用の可能性、範囲、または重症度を制限することが可能である。たとえば、ある種のＩＲＭを使用して、このような治療法に随伴する悪心または嘔吐の、可能性、頻度、および／または重症度を制限することが可能である。
【００５８】
幾つかの実施形態では、該併用薬を使用して、ＴH２介在性炎症性疾患に対する治療効果を向上させることができる。該消炎化合物は、炎症性疾患と関連したＴH２免疫応答を低減するために使用することが可能である。該ＩＲＭ化合物を与えて、基礎的な免疫応答を、ＴH２応答から、ＴH１免疫応答またはＴH３免疫応答のいずれかに変換することが可能である。該炎症性疾患と関連した原因抗原は、ＴH２免疫応答（該疾患を仲介する）はそれほどではなく、むしろＴH１免疫応答またはＴH３免疫応答（該疾患を仲介しない）を誘導することになる。結果として得られる治療効果の向上は、該消炎化合物の副作用を制限する活性に追加されることもあり、その代わりになることもある。結果として、ＴH２介在性炎症性疾患の対する治療効果向上は、該ＩＲＭ化合物と該消炎化合物との間の好ましい治療的相互作用の結果であって、ＩＲＭ化合物と併用されるとき、患者が、より高用量の該消炎化合物に耐えられること（したがって、より高用量の該消炎化合物を患者に投与すること）が、単なる原因ではない。
【００５９】
ある特定の併用薬に含まれるＩＲＭ化合物は、たとえば、該ＩＲＭ化合物で抑制しようとしている二次的な状態の本質（局所日和見感染症、全身性日和見感染症、または非感性）によって異なる可能性がある。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７／８アゴニストであってもよい。代替実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７選択的アゴニストであってもよい。さらなる代替実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ８選択的アゴニストであってもよい。さらに他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ９のアゴニストであってもよい。あるいは、本発明の併用薬は、所望のＴＬＲアゴニズム活性の任意の組合せを有する２つ以上のＩＲＭ化合物（たとえば、ＴＬＲ８選択的アゴニストおよびＴＬＲ９アゴニスト）を含んでもよい。
【００６０】
該消炎化合物は、グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、免疫抑制薬、または免疫療法用消炎化合物であってもよい。消炎性疾患が、該併用薬を使用して治療される一次的な状態である実施形態の場合、該消炎化合物は、該炎症性疾患の治療に適した消炎薬であってもよい。ある実施形態では、該消炎化合物は、グルココルチコイドを含むことができる。代替実施形態では、該消炎化合物は、免疫抑制薬（たとえば、エタネルセプト）を含むことができる。別の代替実施形態では、該消炎化合物は、免疫療法薬（たとえば、アダリムマブ、インフリキシマブ、または抗ＴＮＦ抗体）を含むことができる。あるいは、本発明の併用薬は、２つ以上の消炎化合物を含んでもよい。
【００６１】
特定の実施形態とは関係なく、該併用薬は、該ＩＲＭ化合物および該消炎化合物の両者を含む１つの製剤で提供することが可能である。あるいは、該併用薬は、複数の製剤を含んでもよい。該併用薬が複数の製剤で提供されるとき、該ＩＲＭ化合物および該消炎化合物は、同一製剤で提供されてもよく、異なる製剤で提供されてもよい。本発明の併用薬に関連して使用するのに適当な製剤は、詳細に後述する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、ＴＬＲ８選択的アゴニストおよび消炎化合物を含む併用薬を含む。このような併用薬は、たとえば、ＴＬＲ８選択的アゴニストの投与に随伴する炎症の範囲を減少するために有用な可能性がある。該消炎化合物は、たとえば、グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、免疫抑制薬、または免疫療法薬を含む、適当な消炎化合物であってもよい。
【００６３】
該併用薬は、該ＴＬＲ８選択的アゴニストおよび該消炎化合物の両者を含む１つの製剤で提供することが可能である。あるいは、該併用薬は、複数の製剤を含んでもよい。該併用薬が複数の製剤で提供されるとき、該ＴＬＲ８選択的アゴニストおよび該消炎化合物は、同一製剤で提供されてもよく、異なる製剤で提供されてもよい。本発明の併用薬に関連して使用するのに適当な製剤は、詳細に後述する。
【００６４】
該併用薬は、対象に投与するのに適した任意の製剤または製剤の組合せで提供することが可能である。適当なタイプの製剤は、たとえば、米国特許第５，７３６，５５３号明細書；米国特許第５，２３８，９４４号明細書；米国特許第５，９３９，０９０号明細書；米国特許第６，３６５，１６６号明細書；米国特許第６，２４５，７７６号明細書；米国特許第６，４８６，１８６号明細書；欧州特許第ＥＰ  ０  ３９４  ０２６号明細書；および国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットに記載されている。該併用薬の各成分は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または任意の形態の混合物を含むがそれらに限定されるものではない、適当な形態で提供することが可能である。上記の通り、該併用薬の各成分は、一緒に提供してもよく、別々の製剤で提供してもよい。該併用薬の各成分は、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、または媒体を含む製剤で投与される。たとえば、製剤は、たとえば、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、非エアゾールスプレー剤、ゲル剤、ローション剤、錠剤、エリキシル剤等々の、従来の剤形で投与することが可能である。該製剤は、アジュバント、皮膚浸透促進剤、着色料、香味料、香料、モイスチュアライザー、増粘剤等々を含むがそれらに限定されるものではない、１つまたは複数の添加物をさらに含んでもよい。
【００６５】
該併用薬の１つまたは複数の成分を含有する製剤は、たとえば、非−非経口的、または非経口的等の、適当な方法で投与することが可能である。本明細書で使用されるとき、非−非経口的は、経口摂取を含む、消化管を経由する投与を指す。非経口的は、たとえば、静脈内、筋内、経皮、皮下、経粘膜的（たとえば、吸入による）、または局所的等の、消化管を経由する投与以外の投与を指す。
【００６６】
本発明の併用薬で提供されるＩＲＭ化合物および消炎化合物の量は、その化合物が、一次治療として与えられるかまたは二次治療として与えられるかによって、少なくともある程度、左右される。概して、一次治療を提供するのに有効な化合物の量は、本発明の併用薬以外で一次的な状態を治療するのに有効な化合物の量と実質的に異ならない。しかし、場合により、一次的な状態を治療するために（すなわち、一次治療を提供するために）有効な化合物の量は、該併用薬の二次成分がない時に、該状態を治療するのに有効な量と幾らか異なることがある。
【００６７】
たとえば、幾つかの実施形態では、該一次成分と該二次成分との間の好ましい治療的相互作用のために、一次治療を提供するのに有効な化合物の量は幾らか減少する可能性がある。もう１つの例として、該二次成分が、該一次成分のアンタゴニストの役割を果たすのであれば、一次治療を提供するのに有効な化合物の量は、いくらか増加する可能性がある。このような場合には、該二次治療は、該一次治療を提供するのに有効な該一次成分化合物の増量に起因する副作用の増加を相殺するのに十分な利益を提供する。
【００６８】
幾つかの実施形態では、一次治療を提供するために有効な化合物の量は、必ずしも変化しないかもしれないが、該併用薬の該二次成分によって提供される該二次治療により、患者はより高用量に耐えることが可能になるため、より高用量が実行可能である。
【００６９】
併用薬の二次成分として、一次治療の副作用を制限するために有効なＩＲＭ化合物の量は、該副作用（たとえば、悪心、免疫抑制等々）の可能性、範囲、または重症度を低減するのに有効な量である。たとえば、悪心を制限するために有効な量は、たとえば、患者の気持ちが悪くなる可能性、このような気持ちの重症度、を低減したり、または、たとえば、嘔吐の頻度を減少したりするために有効な量のこともある。もう１つの例として、免疫抑制を制限するために有効な量は、たとえば、二次的な状態の、可能性または程度、あるいは二次的な状態に随伴する症状の重症度を低減するのに十分な量のこともある。
【００７０】
本発明のある特定の併用薬で副作用を制限するためのＩＲＭ化合物の正確な量は、たとえば、ＩＲＭ化合物の物理的性質および化学的性質；担体の性質；該ＩＲＭ化合物と組み合わせる消炎療法；所期の投与方式；該消炎療法によって対象の免疫系が抑制される範囲；ＩＲＭ化合物の投与方法；該対象は、今問題にしている二次的な状態の危険性にさらされているかどうか、また、そうであれば、そのような二次的な状態の本質；および該製剤が投与される種等の、に公知の因子によって変わる可能性がある。したがって、可能性がある全ての適用について、免疫抑制を制限するために有効なＩＲＭ化合物の量となる量を全般的に述べることは、実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な量を容易に決定することができる。
【００７１】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、たとえば、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態では、該方法は、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を投与することにより、実施することが可能である。こうした実施形態の一部では、該方法は、約１０μ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量、たとえば、約１００μ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含む。
【００７２】
該ＩＲＭ化合物は、たとえば、約０．００１〜約１０％のＩＲＭ化合物（特に指示がない限り、本明細書に記載のパーセンテージは全て、製剤総量に関して、重量／重量で示す）を含む製剤で、対象に投与することが可能であるが、幾つかの実施形態では、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を提供する製剤を使用して、該ＩＲＭ化合物を投与することが可能である。ある実施形態では、該方法は、約０．０１〜約１％のＩＲＭ化合物を含む製剤、たとえば、約０．１〜約０．５％のＩＲＭ化合物を含む製剤を、対象に投与することを含む。
【００７３】
併用薬の二次成分として、一次治療の副作用を制限するために有効な、消炎化合物の量は、副作用（たとえば、浮腫、掻痒、疼痛等々）の可能性、範囲、または重症度を低減するのに有効な量である。たとえば、ＩＲＭ化合物の投与に随伴する炎症を低減するために有効な消炎化合物の量は、該ＩＲＭ化合物のみを受けている対象に比して、本発明の併用薬を受けている対象における炎症の可能性または程度を低減するのに十分な量であろう。
【００７４】
本発明のある特定の併用薬において副作用を制限する（たとえば、炎症を低減する）ための消炎化合物の正確な量は、たとえば、該消炎化合物の物理的性質および化学的性質；該消炎化合物の効力；担体の性質；該消炎化合物と組み合わせられるＩＲＭ化合物；所期の投与方式；対象の免疫系の特性（たとえば、免疫抑制、免疫不全、免疫刺激）；該消炎化合物の投与方法；および該製剤が投与される種等の、当該技術分野で公知の因子によって変わる可能性がある。したがって、可能性がある全ての適用について、免疫抑制を制限するために有効な消炎化合物の量となる量を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な量を容易に決定することができる。
【００７５】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、たとえば、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分な消炎化合物を該対象に投与することを含むが、幾つかの実施形態では、該方法は、この範囲外の濃度で消炎化合物を投与することにより実施することが可能である。こうした実施形態の一部では、該方法は、約１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分な消炎化合物を該対象に投与することを含む。ある実施形態では、該方法は、約５０μｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、たとえば、約２００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を、提供するのに十分な消炎化合物を投与することを含む。
【００７６】
該消炎化合物は、たとえば、約０．００１〜約１０％の消炎化合物を含む製剤を、対象に投与することが可能であるが、幾つかの実施形態では、該消炎化合物は、この範囲外の濃度で化合物を提供する製剤を使用して投与することが可能である。幾つかの実施形態では、該方法は、約０．０１〜約２．５％の消炎化合物を含む製剤を対象に投与することを含む。ある実施形態では、該方法は、約０．０５〜約１．０％の消炎化合物を含む製剤、たとえば、約０．１〜約０．５％の消炎化合物を含む製剤を、対象に投与することを含む。
【００７７】
本発明の併用薬の各成分の投与方式は、他の成分の投与方式と同じであってもよく、異なってもよい。具体的には、成分の投与方式は、ある特定の成分が一次治療（すなわち、一次成分）を提供するのか、または一次治療に随伴する副作用を低減または制限することを目的とする（すなわち、二次成分）のかによって左右されるであろう。いずれの場合にも、化合物の投与方式は、たとえば、化合物の物理的性質および化学的性質、該併用薬の他の化合物の化学的性質および物理的性質、担体の性質、投与される該併用薬の他の化合物の量、対象の免疫系の状態（たとえば、免疫抑制、免疫不全、免疫刺激）、該化合物の投与方法、該一次成分の化合物と該二次成分の化合物との間の相互作用の存在および範囲、および該製剤が投与される種等の、当該技術分野で公知の多くの因子に、少なくともある程度、左右される可能性がある。
【００７８】
該併用薬の一次成分については、さらなる因子として、たとえば、該一次的な状態を治療するために使用される化合物の一般的な投与方式などがある。
【００７９】
該併用薬の二次成分については、さらなる因子として、たとえば、該一次治療に随伴する副作用の重症度などがある。
【００８０】
したがって、可能性がある全ての本発明の併用薬の各成分について、投与方式を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して適切な投与方式を容易に決定することができる。
【００８１】
本発明の幾つかの実施形態では、該二次成分化合物を、たとえば、１日に１回から多回まで、投与することが可能である。たとえば、該二次成分化合物を、１日に約１回から１週間に約４回まで、投与することが可能であるが、幾つかの実施形態では、本発明の方法は、この範囲外の頻度で該二次成分化合物を投与することにより実施されることもある。ある実施形態では、該二次成分化合物は、１週間に約３回から１日に約２回まで、投与される。一実施形態では、該二次成分化合物を、「必要に応じて」投与することが可能である。代替実施形態では、該二次成分を、１日１回、１週間に３日、投与することが可能である。代替実施形態では、該二次成分化合物を、１日１回、１週間に４日、投与することが可能である。別の代替実施形態では、該二次成分化合物を、１日１回、１週間に５日、投与することが可能である。別の代替実施形態では、該二次成分化合物を、１日１回、その週、毎日、投与することが可能である。また別の代替実施形態では、該二次成分化合物を、１日２回、１週間に少なくとも１日、投与することが可能である。該二次成分化合物を、１週間に２日以上かつ１週間に７日未満、投与するときはいつも、必要に応じて、連日または非連日、該化合物を投与することが可能である。
【００８２】
本発明の方法は、適当な対象に対して実施することが可能である。適当な対象は、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウシを含むがそれらに限定されるものではない動物を包含する。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本発明の特徴、利点、および他の詳細をさらに説明するために選択されたにすぎない。しかし、実施例はこの目的に役立つが、使用される個々の材料および量ならびに他の条件および詳細は、本発明の範囲を不当に限定するような状況で解釈すべきでないことは、明確に理解されよう。
【００８４】
実施例で使用したＩＲＭ化合物は、表１で確認される。
【００８５】
【表１】
2007513165.tif 000002
【００８６】
実施例１
健常なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺で、ＥＤＴＡ入り真空採血管（ニュージャージー州リンカーンパークにあるベクトン・ディッキンソン・ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に採取した。ヒストオペイク（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７（ミズーリ州セントルイスにあるシグマ・アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を使用して、密度勾配遠心分離で、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を全血から分離した。ＰＢＭＣを、ハンクの平衡化塩類溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ミネソタ州ホプキンスにあるセロックス・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Ｃｅｌｏｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｐｋｉｎｓ，ＭＮ））で２回洗浄し、次いで３〜４×１０6細胞／ｍＬで、ＲＰＭＩ完全培地（ミネソタ州ホプキンスにあるセロックス・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Ｃｅｌｏｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｐｋｉｎｓ，ＭＮ））中に懸濁した。該ＰＢＭＣ懸濁液を、表２に示すデキサメタゾン濃度の１つでデキサメタゾン（ミズーリ州セントルイスにあるシグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を含有する等体積のＲＰＭＩ完全培地が入っている４８ウェル平底無菌組織培養プレート（ニュージャージー州リンカーンパークにあるベクトン・ディッキンソン・ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に加えた。
【００８７】
１時間後、最終濃度１μＭまでＩＲＭ１を加え、次いで、３７℃でさらに２４時間インキュベートした。インキュベーション後、該細胞を、４℃、１０００ｒｐｍ（〜２００×ｇ）で５〜１０分間、遠心分離した。無細胞培養上澄を、滅菌ポリプロピレン・ピペットで除去し、滅菌ポリプロピレン試験管に移す。サンプルを、分析まで−７０℃で維持した。
【００８８】
該サンプルを、培地中に分泌されたＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αについて分析した。分泌されたＩＦＮ−α濃度は、ヒューマン・マルチ・スペシーズ・キット（Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｋｉｔ）（ニュージャージー州ピスカタウェ−にあるＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））を使用して、ＥＬＩＳＡで測定した。分泌されたＴＮＦ−αは、ＥＬＩＳＡ（ミネソタ州ミネアポリスにあるＲ  ＆  Ｄシステムズ（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で分析した。結果を表２に示す。
【００８９】
【表２】
2007513165.tif 000003
【００９０】
実施例２
ヒトＰＢＭＣを採取し、実施例１に記載の通りに調製した。細胞を、表３に示す濃度の１つの、デキサメタゾン中で培養した。１時間後、細胞をＩＲＭ化合物、ＬＰＳで処理するか、あるいは未刺激のままにしておき、次いで、さらに２４時間インキュベートした。
【００９１】
分泌されたＴＮＦ−αは、ＥＬＩＳＡ（カリフォルニア州カマリロにあるバイオソース・インターナショナル・インコーポレーテッド（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））で分析した。結果は、ｐｇ／ｍＬとして表し、表３に示す。
【００９２】
【表３】
2007513165.tif 000004
【００９３】
実施例３
デキサメタゾン溶液を食塩水で調製し、オスＣＦＷマウス（マサチューセッツ州ウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））に、１回または１日１回、５日間、経口投与した（３ｍｇ／ｋｇ）。デキサメタゾン最終投与の３０分後、１０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するように食塩水で調製したＩＲＭ２溶液を、該マウスに負荷した。ＩＲＭ２負荷の２時間後または３時間後のいずれかに、マウスから採血した。血清サンプルを、実施例１に記載のＥＬＩＳＡで、ＴＮＦについて分析した。結果は、ｐｇ／ｍＬとして表し、表４に示す。
【００９４】
【表４】
2007513165.tif 000005
【００９５】
実施例４
ヒトＰＢＭＣを採取し、実施例１に記載の通りに調製した。細胞を、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（マウス抗ヒトＴＮＦ、ウィスコンシン州マディソンにあるプロベガ・コーポレーション（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））とともにインキュベートした。１時間後、細胞を、ＩＲＭ化合物、ＬＰＳで処理するか、または未刺激のままにしておき、次いでさらに２４時間インキュベートした。
【００９６】
分泌されたＴＮＦ−αおよびＩＬ−６を、ＥＬＩＳＡ（カリフォルニア州カマリロにあるバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））で分析した。各サイトカインについて、結果を、ｐｇ／ｍＬで表す。
【００９７】
分泌されたＩＦＮは、脳心筋炎を負荷したＡ５４９ヒト肺癌細胞を使用するウイルス中和バイオアッセイを使用して分析した。該バイオアッセイ法の詳細は、Ｇ．Ｌ．ＢｒｅｎｎａｎおよびＬ．Ｈ．Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇにより、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂｉｏａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ  Ｐｌａｔｅｓ」，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９８３年６月／７月、７８（参照により本明細書に援用する）に記載されている。簡単に記載すると、該方法は、以下の通りである：Ａ５４９細胞を、サンプルの希釈液または標準インターフェロンとともに、３７℃で２４時間、インキュベートする。次いで、インキュベートした細胞を、脳心筋炎ウイルス接種源に感染させる。感染した細胞を、３７℃でさらに２４時間インキュベートしてから、ウイルスの細胞変性作用について評価する。クリスタルバイオレット染色後、プレートを視覚的に採点することにより、該ウイルスの細胞変性作用を定量化する。結果は、ＮＩＨヒト白血球ＩＦＮ標準に関して得られた値を基準にして、アルファ・レファレンス（ａｌｐｈａ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）単位／ｍＬとして表す。
結果を表５に示す。
【００９８】
【表５】
2007513165.tif 000006
【００９９】
実施例５
ヒトＰＢＭＣを採取し、実施例１に記載の通りに調製した。１時間後、ＩＲＭ３、ＩＲＭ４、ＩＲＭ５、ＩＲＭ６、ＩＲＭ７、ＩＲＭ８、ＩＲＭ９、またはＩＲＭ１０を、１μＭの最終濃度まで加え、次いで、３７℃でさらに２４時間インキュベートした。実施例１に記載の通りに、サンプルを、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αについて分析した。結果は、デキサメタゾンによる、用量依存的様式での、ＩＲＭ−誘導性ＴＮＦ−α阻害を示す。
【０１００】
本書に引用した、特許の全開示内容、特許文献および出版物は、それぞれが個々に組み込まれたかのように、その全体を参照により本書に援用する。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書が、優先するであろう。
【０１０１】
本発明に対する様々な変更および改変は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者に明白になるであろう。説明に役立つ実施形態および実施例は、例として提供されているに過ぎず、本発明の限定を意図するものではない。本発明の範囲は、冒頭に記載されている特許請求の範囲によって限定されるだけである。
【国際調査報告】
2007513165.tif 000007