(57)【要約】  式ＩＩの化合物は、カテプシンＫの阻害剤であり、かつ骨粗鬆症の治療又は予防に有用である。    【化１】2007517852.tif 000078（式中、Ｒ１及びＲ２の一方はハロであり、他方はＨ又はハロであり、Ｒ３は、任意にフッ素化されたＣ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキルであり、Ｒ４はＨであり又はＲ３はＲ４と隣接の主鎖炭素原子と共に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択された１〜３個の置換基で任意に置換された；又はメチレン基で任意に架橋されたスピロ−Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；若しくはＯ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２（式中、ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）である）から選択されたヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ６飽和ヘテロ環を規定し；Ｒ５は独立に、Ｈ又はメチルから選択され、Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ６は、任意に置換された単環系又は二環系の安定な炭素環又はヘテロ環であり、ｍは独立に、０、１又は２である）。【選択図】なし
2007517852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化１】
2007517852.tif 000075
（式中、
Ｒ１及びＲ２の一方はハロであり、他方はＨ又はハロであり；
Ｒ３は、任意にフッ素化されたＣ１〜Ｃ５直鎖又は分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ４はＨであり；又は
Ｒ３はＲ４と共に、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択された１〜３個の置換基で任意に置換された；又はメチレン基で任意に架橋されたスピロ−Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；若しくは
Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２から選択されたヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ６飽和ヘテロ環を規定し；
Ｒ５は独立に、Ｈ又はメチルから選択され；
Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６は、任意に置換された単環系又は二環系の安定な、炭素環又はヘテロ環であり、その又はそれぞれの環が、４、５又は６個の環原子と、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のへテロ原子とを有し、任意の置換基が、Ｒ７から選択された１〜３個のメンバーを含み；
Ｒ７は独立に、ハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＸＮＲａＲｂ、−ＸＮＲｂＲ９、−ＮＲｂＣ１〜Ｃ４アルキルＲ９、ＮＨ２ＣＯ−、Ｘ−Ｒ９、Ｘ−Ｏ−Ｒ９、Ｏ−Ｘ−Ｒ９、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｘ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲ９、Ｘ−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｘ−ＮＨＳＯｍＲ９、Ｘ−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ９、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｘ−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ９は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、フェニルであり、そのいずれもがＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は独立に、ヒドロキシ、ＸＲ９、−ＸＮＲａＲｂ、−ＸＮＲｂＲ９、−ＮＲｂＣ１〜Ｃ４アルキルＲ９、ニトロ、シアノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルから選択され；
Ｘは独立に、結合又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒａは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒｂは独立に、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍは独立に、０、１又は２である。）。
【請求項２】
前記立体化学配置が、下記の部分構造に記載されている通りである、請求項１記載の化合物：
【化２】
2007517852.tif 000076
。
【請求項３】
前記立体化学配置が、下記の部分構造に記載されている通りである、請求項１記載の化合物：
【化３】
2007517852.tif 000077
。
【請求項４】
Ｒ２がハロであり、かつＲ１がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフルオロである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２がフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４分枝鎖のアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がイソ−ブチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３とＲ４が一緒になってスピロシクロアルキルを規定する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３とＲ４が一緒になってスピロシクロヘキシルを規定する、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨである、請求項１記載化合物。
【請求項１２】
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１記載化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が置換フェニルである、請求項１記載化合物。
【請求項１４】
前記置換基が、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＲ９、−ＮＲｂＣ１〜Ｃ４アルキルＲ９、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖のアルキル又は−Ｏ−Ｒ９を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換基が、−ＮＨ−ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＨ２ピリジル又は−ＮＨ−フェニルを含み、フェニル又はピリジル環がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＲ９又は−ＮＲｂＣ１〜Ｃ４アルキルＲ９で置換されている、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
前記置換基が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、フェニルを含み、そのいずれもがＲ１０で任意に置換されている、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
前記置換基が、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリルから選択され、そのいずれもがＲ１０で任意に置換されている、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
前記置換基が、Ｒ１０で任意に置換されているチアゾリル、５−メチル−チアゾリル又はチエニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
前記置換基が、Ｒ１０で任意に置換されているチアゾール−４−イル、５−メチルチアゾール−４−イル又はチエン−２−イルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
チアゾリル、５−メチルチアゾリル又はチエニルが、モルホリニル、モルホリニルメチル−、ピペリジニル、ピペリジニルメチル−、ピペラジニル、ピペラジニルメチルで置換されており、そのいずれもがＣ１〜Ｃ３アルキル、フルオロ、ジフルオロ又はＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−で置換されている、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
チアゾリル、５−メチルチアゾリル又はチエニルへの置換基が、メチルで置換されているピペリド−４−イル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はメチルオキシエチル−でＮ−置換されているピペラジニル、或いは非置換又はフルオロ又はジ−フルオロで４−置換されているピペリド−１−イルメチル−である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記置換基が、Ｒ１０で任意に置換されているモルホリン、ピペリジン又はピペラジン環を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
ＲａでＮ−置換されているピペリド−４−イル又はＮ−ピペラジニル、或いは−ＮＲａＲｂで４−置換されているピペリジン−１−イルを含む、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、任意に置換されているベンゾチアゾール又はベンゾフリル又はベンゾオキサゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
前記置換基が、−ＯＲ９、−ＯＸＲ９、−ＮＲｂＲ９又は−ＮＲｂＸＲ９である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が、ピペリド−４−イル、ピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イル又はモルホリノであり、そのいずれもがＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６への任意の置換基が、Ｎ−モルホリニルエチルオキシ、Ｎ−メチルピペリド−４−イルオキシ又はＮ−メチルモルホリン−３−イルメチルオキシである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１から２７のいずれか一項記載の化合物の、カテプシンＫによって媒介される障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項３０】
前記障害が、骨粗鬆症、歯肉炎や歯周炎などの歯肉疾患、パジェット病、悪性高カルシウム血症、代謝性骨疾患、骨関節炎やリウマチ様関節炎など軟骨又は基質の過剰な分解を特徴とする疾患、新生組織形成を含む骨癌、疼痛から選択される、請求項２９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤、特にパパインスーパーファミリー阻害剤に関するものである。本発明は、カテプシンＫなどの生理的プロテアーゼの不均衡に起因する障害の予防又は治療に有用な新規化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーは、哺乳類、無脊椎動物、原生動物、植物及び細菌を含めて多種多様な種に広く分布している。カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ及びＳを含めて、いくつかの哺乳類のカテプシン酵素は、このスーパーファミリーに属し、その活性の不適当な調節は、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、糸球体腎炎及び腫瘍浸潤を含めて、いくつかの代謝障害に関与している。病原性カテプシン様酵素には、細菌性ジンジパイン（bacterial gingipain）、マラリアファルシパイン（malarial falcipain）Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ以下参照、並びにニューモシスチスカリニ（Pneumocystis carinii）、トリパノソーマクルーズ及びブルセイ（Trypanosoma cruzei and brucei）、クリシジアフシキュラタ（Crithidia fusiculata）、住血吸虫種（Schistosoma spp）からのシステインプロテアーゼが含まれる。
【０００３】
カテプシンＫの不適当な調節は、骨粗鬆症、歯肉炎や歯周炎などの歯肉疾患、パジェット病、悪性高カルシウム血症及び代謝性骨疾患を含めていくつかの障害に関与している。カテプシンＫは、骨関節炎の滑膜の軟骨吸収細胞中で高レベルであることを考えると、骨関節炎やリウマチ様関節炎など軟骨又は基質の過剰な分解を特徴とする疾患に関与している。転移性新生細胞は、通常は周囲基質を分解する高レベルのタンパク質分解酵素を発現しており、したがってカテプシンＫの阻害は、新生組織形成を治療する助けとなり得る。
国際公開第０２／０５７２７０号は、式Ｉの化合物を開示している。
【０００４】
【化１】
2007517852.tif 000003
【０００５】
式中、ＵＶＷＸＹは、ジペプチドシステインプロテアーゼ阻害剤のＰ３及びＰ２に広く対応し、Ｚは、とりわけＯ、Ｓ、メチレン又は−ＮＲ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルキルアリールなどであり、Ｐ１及びＱ１はそれぞれ、様々な炭素鎖及び環状基で任意に置換されたメチレンである。この化合物は、トリパノソーマなどの原虫感染の治療に有用であると言われている。
今回、ハロゲン原子を特定の環位置に導入すると、カテプシンＫに対する効力が１桁増大することを発見した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
システインプロテアーゼ阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な記述）
本発明により、式ＩＩの化合物、及び医薬として許容し得るその塩が提供される。
【０００８】
【化２】
2007517852.tif 000004
【０００９】
式中、Ｒ１及びＲ２の一方はハロであり、他方はＨ又はハロであり；
Ｒ３は、任意にフッ素化されたＣ１〜Ｃ５直鎖又は分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ４はＨであり；又は
Ｒ３はＲ４と隣接の主鎖炭素原子と共に、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択された１〜３個の置換基で任意に置換された；又はメチレン基で任意に架橋されたスピロ−Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；若しくは
Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２（式中、ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である）から選択されたヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ６飽和ヘテロ環を規定し；
Ｒ５は独立に、Ｈ又はメチルから選択され；
Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６は、任意に置換された単環系又は二環系の安定な、炭素環又はヘテロ環であり、その又はそれぞれの環が、４、５又は６個の環原子と、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のへテロ原子とを有し、任意の置換基が、Ｒ７から選択された１〜３個のメンバーを含み；
Ｒ７は独立に、ハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＸＮＲｂＲ９、−ＮＲｂＣ１〜Ｃ４アルキルＲ９、ＮＨ２ＣＯ−、Ｘ−Ｒ９、Ｘ−Ｏ−Ｒ９、Ｏ−Ｘ−Ｒ９、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｘ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲ９、Ｘ−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｘ−ＮＨＳＯｍＲ９、Ｘ−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ９、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｘ−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ９は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、フェニルであり、そのいずれもがＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は独立に、ヒドロキシ、−Ｘ−Ｒ９、−ＸＮＲａＲｂ、−ＸＮＲｂＲ９、−ＮＲｂＣ１〜Ｃ４アルキルＲ９、ニトロ、シアノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルから選択され；
Ｘは独立に、結合又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
ｍは独立に、０、１又は２である。
【００１０】
特定の理論又は特定の変数について仮の結合様式の帰属に拘泥するものではないが、本明細書で使用されるＰ１、Ｐ２及びＰ３は、便宜上提供されているにすぎず、通常のその意味を有し、酵素のＳ１、Ｓ２及びＳ３サブサイト（この場合、Ｓ１は開裂部位に隣接し、Ｓ３は開裂部位から遠く離れている）をそれぞれ満たすと考えられる阻害剤のその部分を意味する。
【００１１】
好ましくは、Ｐ１基の立体化学配置は、下記の部分構造に記述する通りである。
【００１２】
【化３】
2007517852.tif 000005
【００１３】
好ましくは、Ｒ１及び／又はＲ２のハロゲンは、塩素であり、最も好ましくはフッ素である。Ｒ２がハロ、特にフッ素であり、かつＲ１がＨであることが一般に好ましいが、本発明は、Ｒ１がハロ、特にＦであり、かつＲ２がＨである又はＲ１及びＲ２がそれぞれＦである化合物に及ぶ。
【００１４】
Ｐ１基は、下記などの代替の形で存在することができ、本発明は、このような代替の形のすべてにまで及ぶことが理解されよう。
【００１５】
【化４】
2007517852.tif 000006
【００１６】
好ましくは、Ｐ２基の立体化学配置は、下記の部分構造で記述するようなＬ−アミノ酸に対応するが、本発明は、Ｄ−異性体にも及ぶ。
【００１７】
【化５】
2007517852.tif 000007
【００１８】
本発明は、他のキラル中心での異性体及びエナンチオマーもすべて含む。
一般に好ましいＰ２基には、Ｒ４がＨであり、かつＲ３がイソ−ブチルであるものが含まれる。さらに好ましいＰ２基は、ホモ−ｔ−ブチル、すなわち−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
代替の好ましいＰ２基には、Ｒ３とＲ４が共に、シクロペンチル、シクロヘプチル、特にシクロヘキシルなどのスピロシクロアルキルを規定するものが含まれる。
Ｐ２シクロアルキルが置換されている場合、該置換は、通常は主鎖への結合に対してパラである。代表的な置換基には、モノフルオロ、ジフルオロ、モノヒドロキシ、ジェミナルヒドロキシル及びメチル置換基、モノメチル又はジェミナルメチルが含まれる。
代替のＰ２基には、Ｒ３とＲ４が共に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２又はＮＲｘ（式中、ＸはＨ又はメチルである）から選択されたヘテロ原子が、主鎖への結合点に対してパラ又はメタに対応する位置にある６員の飽和ヘテロ環を規定するものが含まれる。
直前の２つのパラグラフによる代表的なＰ２基には、下記のものが含まれる。
【００１９】
【化６】
2007517852.tif 000008
【００２０】
一般に好ましいＰ２基には、下記のものが含まれる。
【００２１】
【化７】
2007517852.tif 000009
【００２２】
Ｒ５がＨであることが一般に好ましい。
【００２３】
好ましいＥ基には、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、特に−Ｓ（＝Ｏ）２−、最も好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−が含まれる。
【００２４】
通常は、Ｒ６は、５個又は特に６個の環原子を有する単環系環、或いは４、５又は６員環に縮合させた６員環を含む二環系環構造である。
【００２５】
典型的なＲ６基には、飽和若しくは不飽和のヘテロ環又は飽和若しくは不飽和の炭素環が含まれ、そのいずれもが、上記に記載する通り任意に置換されている。例示的な変形には、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル；アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル及びキノキサリニルからなどのヘテロシクリルが含まれ、そのいずれもが、上記に記載する通り任意に置換されていてもよい。
【００２６】
したがって、飽和ヘテロ環には、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド及びイミダゾリジニル−２，４−ジオンなどの基が含まれ、不飽和ヘテロ環には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルなどの基が含まれる。いずれの場合にも、ヘテロ環は、フェニル環と縮合して、二環系を形成することができる。
【００２７】
好ましい単環系Ｒ６基には、置換ピリジル、置換ピリミジル；置換フェニル、具体的にはＲａでＮ−置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−（ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ、２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ、１−ピリド−２−イルメチルアミノ、ピペラジン−１−イル、ピペリド−４−イル又はＮ−ピペラジニル；或いは−ＮＲａＲｂで４−置換されたピペリジン−１−イルなどの環状基で置換されたフェニルが含まれる。フェニルＲ６は、３位又は４位（パラ又はメタ）を例えばこのような環状基で好都合に置換されている。
【００２８】
単環系Ｒ６（フェニルなど）の代替の環状置換基には、フェニルなどのアリール基、或いはチオフェン、フリル、トリアゾール、チアゾール、ジアゾール、ピラゾール若しくはピロリジンなどの５又は６員のヘテロアリール基が含まれる。この文脈で好ましい環状置換基には、チアゾール−２−イル、ピリド−３−イル、特にピリド−２−イル、チエン−２−イル又はチアゾール−５−イルが含まれる。この環状置換基（すなわち、Ｒ７）は、通常は直接このようなＲ６種に結合されている（すなわち、Ｘは結合である）が、例えば−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＮＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）−などのアミンスペーサー、−ＣＨ２−などのＣ１〜Ｃ３アルキルスペーサー又はエチルオキシなどのＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシスペーサーも含むことができる。
直前のパラグラフにおけるＲ６への環状置換基はいずれも、上記に記載する通りＲ１０で置換することができる。例えば、チアゾリルなどのヘテロ環Ｒ７基を、メチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換することができる。
【００２９】
好ましくは、直前の２つのパラグラフにおけるＲ６への環状置換基はいずれも、それ自体を環状基（すなわち、Ｒ７はＲ９部分を含む）、通常はピペリジン、ピペラジン又はモルホリンなどの飽和ヘテロ環状基で置換することができ、この飽和環状基は、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、フルオロ、ジフルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ又はＣ１〜Ｃ３アルキルオキシＣ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換されている。Ｒ７の規定で提供されているように、この飽和環状基（すなわち、Ｒ９）は、Ｘ（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、アミン（例えば、−ＮＨ−）、アミド、スルホンアミドなどによってＲ６基と間隔を置くことができるが、通常は直接又はメチレンを介して結合されている。
【００３０】
直前のパラグラフによる代表的なＲ９基には、ＲａでＮ−置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−（ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ、２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ、１−ピリド−２−イルメチルアミノ、ピペラジン−１−イル、ピペリド−４−イル又はＮ−ピペラジニル；或いは−ＮＲａＲｂで４−置換されたピペリジン−１−イルなどのヘテロ環が含まれる。
【００３１】
一般に好ましいＲ９置換基には、４−メチル−ピペラジン−４−イルや４−メチルオキシエチル−ピペラジン−４−イルなどの４−置換されたピペラジン−４−イル；フルオロ若しくはジフルオロで任意に４−置換されたピペリド−１−イルメチル；又はモルホリニルメチルが含まれる。
単環系Ｒ６（フェニルなど）への代替の好ましい置換基には、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝状のアルキル又は−Ｏ−Ｒ９が含まれる。
したがって、代表的なＲ６基には、下記のものが含まれる。
【００３２】
【化８】
2007517852.tif 000010
【００３３】
さらに代表的なＲ６基には、下記のものが含まれる。
【００３４】
【化９】
2007517852.tif 000011
【００３５】
式中、Ｒｑ及びＲｑ’は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルから選択され、或いは共に、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンなど不飽和の５〜７員環を規定する。この環は、Ｒ１０、具体的にはＣ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ又はジフルオロに対応する基で置換することができる。
一般に好ましいＲ６基には、下記のものが含まれる。
【００３６】
【化１０】
2007517852.tif 000012
【００３７】
Ｒ６の代表的な二環系基には、下記のものが含まれる：ナフチレニル、特にナフチレン−２−イル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル、ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イル、特にＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾフラニル、さらに特に５−（２−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル；７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル、特にハロゲン置換ベンゾフラニル、さらに特に５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル、特にＣ１〜Ｃ６アルキル置換ベンゾフラニル、最も特に３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；特にＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、さらに特に５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル及びキノリン−Ｓ−イル；キノキサリニル、特にキノキサリン−２−イル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２−イル；インドリル、特にインドール−２−イル、特にインドール−６−イル、インドール−５−イル、特にＣ１〜Ｃ６アルキル置換インドリル、さらに特にＮ−メチルインドール−２−イル；フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、特にフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル及びＣ１〜Ｃ６−アルキル置換フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、特に３−メチル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル；チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、さらに特にＣ１〜Ｃ６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、さらに特に５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルである。
【００３８】
好ましいＲ６基には、具体的に環の２位に結合されたナフチル、キノロイル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル及びインドリニルなど二環系環が含まれる。二環系Ｒ６基に対する好ましい置換基には、ＲａでＮ−置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−（ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ、２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ、１−ピリド−２−イルメチルアミノ、ピペラジン−１−イル、ピペリド−４−イル又はＮ−ピペラジニル、或いは−ＮＲａＲｂで４−置換されたピペリジン−１−イルが含まれる。具体的にベンゾフラニルに関連して特に好ましい置換基には、２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ及びＮ−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ及び下記に記載のものが含まれる。
【００３９】
一般に好ましい二環系Ｒ６基は、置換基が−ＯＲ９又は−ＮＲｂＲ９であるものを含めて、任意に置換されたベンゾチアゾール又はベンゾフリル又はベンゾオキサゾリルである。例えば、好ましいＲ６基には、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換され、かつ／又はオキシ、メチルオキシ又はエチルオキシによってベンゾフリルと間隔を置いたピペリジン、ピペラジン又はモルホリンなどの飽和ヘテロ環で５位が非置換又は置換されたベンゾフラ−２−イルが含まれる。したがって、特に好ましいベンゾフリルＲ６基には、下記のものが含まれる。
【００４０】
【化１１】
2007517852.tif 000013
【００４１】
一般式ＩＩに戻すと：
Ｘは、通常はメチレン又は特に結合である。
【００４２】
単独の又はＣ１〜Ｃ４アルコキシなどの化合物表現内のＣ１〜Ｃｎアルキル（式中、ｎは４である）には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルなどが含まれ、ｎが他の値の場合、同様に拡張される。例えばＣ５アルキルには、ホモ−ｔ−ブチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）が含まれる。
【００４３】
ハロゲン又はハロには、ブロモ、クロロ、特にフルオロが含まれる。
ハロアルキルは、少なくとも１個の炭素原子が１〜３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を有する、上記に記載のようなアルキル基を意味する。代表的なハロアルキル基には、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００４４】
本発明で使用するＰ１構成単位は新規化合物を表し、本発明の追加の態様を成す。したがって、本発明のこのさらなる態様は、次式の化合物を提供する。
【００４５】
【化１２】
2007517852.tif 000014
【００４６】
式中、Ｒ１及びＲ２は上記に記載の通りであり、ＰＧは、下記に記載のような窒素保護基、特にホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。本発明のこの態様は、さらに対応する非保護アミン（すなわち、ＰＧ＝Ｈ）を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明のこの態様の好ましい実施態様は、次式の化合物を含む。
【００４８】
【化１３】
2007517852.tif 000015
式中、ＰＧは上記に記載する通りである。
【００４９】
本発明は、さらに下記の実施例に例示のような様々な新規Ｐ３構成単位を酸として又はカルボキシ保護基で保護して含む。
【００５０】
本発明の好ましい化合物には、表Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれからＰ３、Ｐ２及びＰ１メンバーを独自に選択することによって形成されたそれらの置換体が含まれる：
【００５１】
【表Ａ】
2007517852.tif 000016
【００５２】
【表Ｂ】
2007517852.tif 000017
【００５３】
【表Ｃ】
2007517852.tif 000018
2007517852.tif 000019
2007517852.tif 000020
2007517852.tif 000021
【００５４】
本発明の追加の態様は、上記に規定するような化合物を含む医薬組成物、及び医薬として許容し得るそのための担体又は希釈剤を含む。
【００５５】
本発明の別の態様は、上記に規定するような化合物の、下記のものなどのカテプシンＫによって媒介された障害の治療用医薬品を製造する際の使用である：骨粗鬆症、歯肉炎や歯周炎などの歯肉疾患、パジェット病、悪性高カルシウム血症、代謝性骨疾患、骨関節炎やリウマチ様関節炎など軟骨又は基質の過剰な分解を特徴とする疾患、新生組織形成を含む骨癌、疼痛である。
【００５６】
本発明の化合物は、本発明の追加の態様を成す塩を形成することができる。式ＩＩの化合物の医薬として許容し得る適切な塩には、有機酸の塩、特に酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩、コハク酸塩が含まれるが、これらに限定されないカルボン酸の塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸の塩；並びに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩及びスルホン酸塩などの無機酸の塩が含まれる。式ＩＩの化合物は、場合によっては水和物として単離することができる。
【００５７】
本発明は、プロドラッグ、溶媒和物、複合体及び式ＩＩの化合物をインビボで放出する他の形にまで及ぶことが理解されよう。
作用剤は、単独投与が可能であるが、製剤の一部分として存在することが好ましい。このような製剤は、上記に規定する作用剤を、１以上の許容し得る担体／賦形剤及び場合によっては他の治療物質と共に含む。担体は、製剤の他の物質と相溶であり、受容者に有害でないという意味で許容し得るものでなければならない。
製剤には、直腸、経鼻、局所（口腔内及び舌下を含めて）、腟内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含めて）投与に適したものが含まれるが、製剤は経口的投与される製剤であることが好ましい。製剤は、単位用量形態、例えば錠剤及び徐放性カプセル剤で存在できることが好都合であり、薬学の技術分野で公知の任意の方法で調製することができる。
【００５８】
このような方法には、上記に規定する作用剤を担体と会合させるステップを含む。一般に、作用剤を、液体担体又は微細化固体担体又は両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要なら生成物を造形することによって製剤を調製する。本発明は、式ＩＩの化合物又は医薬として許容し得るその塩を、医薬として許容し得る担体又はビヒクルと結合又は会合させるステップを含む医薬組成物の調製方法にまで及ぶ。医薬製剤の製造が、医薬品賦形剤と塩の形の有効成分を密接に混合するものである場合、塩基性でない、すなわち酸性又は中性である賦形剤を使用することが好ましい。
【００５９】
本発明において経口投与用の製剤は、それぞれ所定量の作用剤を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤；散剤又は顆粒；水性液体又は非水性液体の作用剤の溶液又は懸濁液；或いは水中油型液体乳濁剤又は油中水型液体乳濁剤及びボーラスなど別のユニットとして存在することができる。
【００６０】
経口投与用の組成物（例えば、錠剤及びカプセル剤）に関して、適切な担体という用語は、一般的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖及びデンプンなどのビヒクル；充填剤及び担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス、オイル及びコロイドシリカなどの滑沢剤を包含する。ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバリングなどの矯味剤に使用することができる。剤形を容易に認識し得るものとするために着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤を、当技術分野で公知の方法によって被覆することもできる。
【００６１】
錠剤は、場合によっては１以上の副物質を用いて、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈液、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と任意に混合させた作用剤を、適切な機械で散剤や顆粒など易流動性の形に圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈液で湿潤させた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤を、任意に被覆し又は刻み目をつけることができ、或いは作用剤の持続又は制御放出をもたらすように配合することができる。
【００６２】
経口投与に適した他の製剤には、矯味基剤、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカント中に作用剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなどの不活性基剤中に作用剤を含む香錠；並びに適切な液体担体中に作用剤を含む洗口剤が含まれる。
本発明の化合物又は製剤のための適切な用量は、適応症及び患者に依存し、通常の動物治験によって容易に決まる。細胞内で（パパインスーパーファミリーの生理的プロテアーゼの阻害するための）濃度である０．１〜２５μＭなどおよそ０．０１〜１００μＭ、より好ましくは０．０１〜１０μＭを提供する用量が、通常は望ましく、かつ実現可能である。
本発明の化合物を、様々な溶液相及び固相の化学的性質によって調製する。
【００６３】
化合物は、通常は最終生成物阻害剤のＰ１、Ｐ２及びＰ３部分を反映する構成単位として調製する。特定の理論又は特定の変数について仮の結合様式の帰属に拘泥するものではないが、本明細書で使用される抽象的概念Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は、便宜上提供されているにすぎず、実質的にはSchlecter & Bergerの通常のその意味を有し、酵素のＳ１、Ｓ２及びＳ３サブサイト（この場合、Ｓ１は開裂部位に隣接し、Ｓ３は開裂部位から遠く離れている）をそれぞれ満たすと考えられる阻害剤のその部分を意味する。式Ｉで規定される化合物は、結合様式に関わらず本発明の範囲内であるものとする。
【００６４】
大雑把に言えば、Ｐ１構成単位は、Ｎ−保護された６−フルオロ−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロールであり、Ｐ２は、Ｎ−保護されたアミノ酸であるが、Ｐ３は、通常は置換ヘテロアロイル又はアロイル部分などのキャッピング基を含む。
まず、適切な保護された構成単位を個別に調製し、続いてカップリングさせる。すなわち、Ｐ２＋Ｐ１→Ｐ２−Ｐ１。或いは、構成単位の前駆体をカップリングさせ、阻害剤配列の合成の後半段階で改変する。次いで、所望の構造の別の構成単位、構成単位の前駆体又は予め作製されたより大きい断片を、成長鎖に結合させることができる。例えば、Ｒ３−Ｅ−Ｐ２＊＋Ｐ１→Ｒ３−Ｅ−Ｐ２−Ｐ１又はＲ３−Ｅ＊＋Ｐ２−Ｐ１→Ｒ３−Ｅ−Ｐ２−Ｐ１（式中、＊は活性化型を意味する）。
【００６５】
２つのアミノ酸、アミノ酸とペプチド又は２つのペプチド断片のカップリングは、アジド方法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は水溶性カルボジイミド）方法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）方法、ウッドワード試薬Ｋ−方法、カルボニルジイミダゾール方法、リン試薬又は酸化−還元方法などの標準的カップリング手順を使用して実施することができる。これらの方法の一部（特に、カルボジイミド方法）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ＤＭＡＰを添加することによって改善させることができる。これらのカップリング反応は、溶液（液相）でも固相でも行うことができる。
【００６６】
より明確には、カップリングステップは、一方の反応物質の遊離カルボキシルと他方の反応物質の遊離アミノ基を、カップリング剤の存在下で脱水カップリングさせて、リンキングアミド結合を形成するものである。このようなカップリング剤の説明は、ペプチド化学に関する一般的な教科書、例えば以降単にＢｏｄａｎｓｚｋｙと呼ばれるM. Bodanszky、「ペプチド化学（Peptide Chemistry）」、2nd rev ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)に出ており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。適切なカップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−［（３ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドの存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。実用的で有用なカップリング剤は、単独の又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール若しくは４−ＤＭＡＰの存在下の市販のヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムである。別の実用的で有用なカップリング剤は、市販のテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。さらに別の実用的で有用なカップリング剤は、市販のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。
【００６７】
カップリング反応を不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で実施する。過剰の第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン又は４−ＤＭＡＰを添加して、反応混合物をｐＨ約８に維持する。反応温度は、通常は０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常は１５分〜２４時間である。
【００６８】
非天然の構成アミノ酸の官能基は、一般にカップリング反応中、保護して、望ましくない結合の形成を回避しなければならない。使用することができる保護基は、以降単にＧｒｅｅｎｅと呼ばれるＧｒｅｅｎｅ、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、John Wiley & Sons, New York (1981)及び「ペプチド：分析、合成、生物学（The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology）」、Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
Ｃ−末端残基のα−カルボキシル基は、通常は開裂してカルボン酸を与えることができるエステルとして保護する。使用することができる保護基には、１）メチル、トリメチルシリル及びｔ−ブチルなどのアルキルエステル、２）ベンジルや置換ベンジルなどのアラルキルエステル又は３）トリクロロエチルやフェナシルエステルなど温和な塩基若しくは温和な還元手段によって開裂することができるエステルが含まれる。
【００７０】
カップリング対象の各アミノ酸のα−アミノ基は、通常はＮ−保護されている。当技術分野で公知の任意の保護基を使用することができる。このような基の例には：１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びｐ−トルエンスルホニルなどのアシル基；２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）や置換ベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート基；３）ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート基；４）シクロペンチルオキシカルボニルやアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート基；５）トリフェニルメチルやベンジルなどのアルキル基；６）トリメチルシリルなどのトリアルキルシリル；並びに７）フェニルチオカルボニルやジチアスクシノイルなどのチオール含有基が含まれる。好ましいα−アミノ保護基は、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃである。ペプチド合成のために適切に保護されたアミノ酸誘導体は多数市販されている。
【００７１】
次のカップリングステップの前に、α−アミノ保護基を通常は開裂する。Ｂｏｃ基を使用する場合、好ましい方法は、無溶媒の又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、或いはジオキサン中又は酢酸エチル中のＨＣｌである。次いで、得られたアンモニウム塩を、カップリングの前に又は現場で、水性緩衝液、或いはジクロロメタン又はアセトニトリル又はジメチルホルムアミド中第３級アミンなどの塩基性溶液で中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合、好ましい試薬は、ジメチルホルムアミド中ピペリジン又は置換ピペリジンであるが、任意の第２級アミンを使用することができる。脱保護を０℃〜室温の温度、通常は２０〜２２℃で実施する。
【００７２】
側鎖官能基を有する天然又は非天然のアミノ酸のいずれかを、通常ペプチドの調製中は、上記に記載する基のいずれかを使用して保護する。当業者は、これらの側鎖官能基に適した保護基の選択及び使用は、アミノ酸及びペプチド中の他の保護基の存在に依存することを理解するであろう。このような保護基の選択の際には、その基が、α−アミノ基の脱保護及びカップリング中に除去されないことが望ましい。
【００７３】
例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として使用する場合、以下の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分を使用して、Ｌｙｓ及びＡｒｇなどのアミノ酸のアミノ側鎖を保護することができ；アセトアミドメチル、ベンジル（Ｂｎ）又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニル部分を使用して、システインのスルフィド含有側鎖を保護することができ；ベンジル（Ｂｎ）エーテルを使用して、セリン、トレオニン又はヒドロキシプロリンのヒドロキシ含有側鎖を保護することができ；かつベンジルエステルを使用して、アスパラギン酸及びグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護することができる。
【００７４】
Ｆｍｏｃをα−アミン保護のために使用する場合、通常はｔｅｒｔブチルをベースとする保護基が許容し得るものである。例えば、Ｂｏｃをリジン及びアルギニンのために使用し、ｔｅｒｔ．ブチルエーテルをセリン、トレオニン及びヒドロキシプロリンのために使用し、かつｔｅｒｔ−ブチルエステルをアスパラギン酸及びグルタミン酸のために使用することができる。トリフェニルメチル（トリチル）部分を使用して、システインのスルフィド含有側鎖を保護することができる。
【００７５】
阻害剤配列が完了すると、保護基はどれも、保護基の選択によって決まるどんな方式によっても除去する。これらの手順は、当業者に公知である。
一般式ＩＩの化合物の合成の第１段階は、通常は官能化されたＰ１構成単位の溶液の調製である。本発明による化合物の別の命名法を使用することができる。便宜上、炭水化物命名法を、一般に本明細書では使用する。二環系Ｐ１基への典型的なスキームは、Mayer zum Reckendorf, Chem. Ber. 101 (1968), 3802-3807に記載されている４ステップで１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−アロフラノースから得られる適切に保護された中間体の閉環で始まり、３Ｓ，４Ｒの立体化学配置の前駆体を与える。
【００７６】
【化１４】
2007517852.tif 000022
【００７７】
スキーム１では、誘導体１のアジド基を、例えばエタノール又はメタノールのようなアルコールなど適切な溶媒中、適切なチャーコール担持パラジウム又は他の触媒を使用して接触水素化によって遊離アミンに還元する。得られた求核性窒素は、自発的に又は場合によってはトリエチルアミンや酢酸ナトリウムなどのような適切な塩基の存在下で反応し、Ｃ−６位が５，５−二環系を形成する。Ｃ−６における離脱基は、スルホン酸エステルに限定されず、ハロゲンなど他の離脱基も、本発明による化合物の合成全体を通して使用することができる。アジド残基のアミンへの還元は、アジド誘導体をトリアルキル−又はトリアリールホスフィンで処理し、続いて形成されたイミン誘導体を加水分解するなど文献により公知の他の方法によって行うこともできる。閉環した後、アミンを、化合物３のベンジルカルバメートのようなカルバメート又は通常酸では開裂されない同様の他の任意の保護基など適切な保護基でＮ−保護することができる。適切な保護基は、「有機化学の保護基（Protective groups in organic chemistry）」（3rd edition, 1999, Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts (Wiley&sons)）に出ている。
【００７８】
３Ｒ，４Ｓ二環系では、Tetrahedron Asymmetry, 10 (1999) 1855-1859に記載のように調製することができる３−アジド−３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グロフラノースを出発物質として同様の手法を使用することができる。次いで、この中間体をスキーム２に記載のように処理することができる。
【００７９】
【化１５】
2007517852.tif 000023
【００８０】
化合物４を、化合物４の５，６−アセタールを選択的に加水分解することができる希釈酢酸や類似物など温和な酸で処理して、ジオールを得ることができる。第１級アルコールは、塩化ｐ−トルエンスルホニルのようなアルキル−又はアリールスルホニルクロリドと選択的に反応して、化合物５を生じることができる。誘導体５のアジド基を、例えばエタノール又はメタノールのようなアルコールなど適切な溶媒中、適切なチャーコール担持パラジウム又は他の触媒を使用して接触水素化によって遊離アミンに還元する。得られた求核性窒素は、自発的に又は場合によってはトリエチルアミンや酢酸ナトリウムなどのような適切な塩基の存在下で反応し、Ｃ−６位が５，５−二環系を形成し、そのカルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）など適切な保護基でＮ−保護して、化合物６を生じることができる。
或いは、３−アジド−３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−イドフラノース（Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1(1984), 237-241）は、スキーム３による３Ｒ，４Ｓ二環系のための適切な出発物質となり得る。
【００８１】
【化１６】
2007517852.tif 000024
【００８２】
化合物６を、化合物６の５，６−アセタールを選択的に加水分解することができる希釈酢酸や類似物など温和な酸で処理して、ジオールを得ることができる。第１級アルコールは、塩化ｐ−トルエンスルホニルのようなアルキル−又はアリールスルホニルクロリドと選択的に反応して、化合物７を生じることができる。誘導体７のアジド基を、例えばエタノール又はメタノールのようなアルコールなど適切な溶媒中、適切なチャーコール担持パラジウム又は他の触媒を使用して接触水素化によって遊離アミンに還元する。得られた求核性窒素は、自発的に又は場合によってはトリエチルアミンや酢酸ナトリウムなどのような適切な塩基の存在下で反応し、Ｃ−６位が５，５−二環系を形成し、そのベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）など適切な保護基でＮ−保護して、化合物８を生じることができる。
閉環は、上記に示す基体に限定されず、スキーム４に示すような誘導体にも適用することができる。
【００８３】
【化１７】
2007517852.tif 000025
【００８４】
スキーム４のＲｘは、メチル、トリフルオロメチル、ｐ−メチルフェニル又は容易に入手可能なアルキルスルホニルハライド中に存在する同様の残基から選択することができ、好ましくはChem. Ber. 101 (1968), 3802-3807に記載のようなジオールの第１級アルコール上の位置選択的反応に適した嵩高いＲｘとすることができる。Ｒ１’及びＲ２’は、規定するようなＲ１及びＲ２である。Ｐｇは、ベンジルカルバメートのようなカルバメートや、酸では通常は開裂されない同様の任意の保護基などの適切な保護基とすることができる。
閉環反応のための別の基体は、スキーム５に示す化合物とすることができる。
【００８５】
【化１８】
2007517852.tif 000026
【００８６】
スキーム５のＲｘは、メチル、トリフルオロメチル、ｐ−メチルフェニル又は容易に入手可能なアルキルスルホニルハライド中に存在する同様の残基から選択することができ、好ましくはChem. Ber. 101 (1968), 3802-3807に記載のようなジオールの第１級アルコール上の位置選択的反応に適した嵩高いＲｘとすることができる。Ｒ１’及びＲ２’は、上記に規定するようなＲ１及びＲ２である。Ｒｙは、水素原子又はヒドロキシル保護基、好ましくはエーテル型保護基とすることができる。好ましくはＲｙは水素原子である。ＰＧは、スキーム５の誘導体のための、カルバメートなど適切なＮ−保護基とすることができ、Ｒｙは、通常は水素原子である。
５，５−二環系を得るための他の方法は、G. Lin及びZ. Shi, Tetrahedron, 53, 4, 1369-1382, 1997により開示されている。
スキーム６に、スキーム１で得られた５，５−二環系化合物の別の修正形態を概説する。
【００８７】
【化１９】
2007517852.tif 000027
【００８８】
化合物９は、モノ−オール９を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒中、ベンジルハライド、特に臭化ベンジルなど所望のアルキル化剤の存在下で水素化ナトリウムや水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによって置換メチルエーテル、特にベンジルエーテルなど適切な酸安定保護基で保護する。次いで、得られた物質を、G. J. Ewing及びM. J. Robins, Org. Lett. 1, 4, 1999, 635-636又は本明細書中の参考文献により開示されている方法に従って化合物１０に還元することができる。好ましくは、過剰の三フッ化ホウ素エーテラートを用いて、トリアルキルシランなどの還元剤の存在下で、特にジクロロメタンなどの適切な非プロトン性溶媒中、過剰のトリエチルシランを用いて還元を行う。例えば、適切な溶媒又は酢酸エチル−エタノールなどの溶媒混合物中チャーコール担持パラジウムを使用して、水素雰囲気中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で化合物１０を接触水素化し、続いて生成物をピリジン中無水酢酸で処理すると、中間体１１が生じる。上記に記載のような接触水素化を繰り返すことによって、モノ−オール１２が得られる。
フッ素を化合物１２に導入し、次いで二環系化合物をスキーム７に従ってＮ−脱保護することができる。
【００８９】
【化２０】
2007517852.tif 000028
【００９０】
化合物１３を、［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド］（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））などのフッ素化剤又はジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）など同様のフッ素化剤で処理することができ、Ｃ−５で立体配置を反転させた生成物１４を生じる。次いで、化合物１４を、例えばナトリウムメトキシドのメタノール溶液又は水酸化ナトリウムや炭酸ナトリウムなどの無機塩基を含む同様の任意のアルカリ性溶液で処理し、続いてジクロロメタン−トリフルオロ酢酸溶液などの酸性条件を使用してＮ−脱保護することによって、或いは「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、3rd edition, 1999, Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts (Wiley & Sons)に出ている他の方法によって脱アセチルする。
或いは、上記の誘導体９をスキーム８に従って処理することによって、エピマーのフッ素を得ることができる。
【００９１】
【化２１】
2007517852.tif 000029
【００９２】
Ｃ−５での立体配置の反転は、化合物１６を光延条件下で反応させて、安息香酸エステルを生じることによって行うことができる。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を用いてエステル加水分解し、続いてモノ−オールを臭化ベンジルで処理すると、ベンジルで保護されたエピマー１７がもたらされる。スキーム８の反応ステップｄ〜ｊは、スキーム６及び７で記載の通りである。
スキーム９に、「ジフルオロ誘導体」（式中、Ｒ１及びＲ２はフルオロである）への別の経路を示す。
【００９３】
【化２２】
2007517852.tif 000030
【００９４】
Ｐ１構成単位の合成は、Mayer zum Reckendorf, Chem. Ber. 101 (1968), 3802-3807に記載されている化合物２１（３−アジド−３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−アロフラノース）から開始することができる。化合物２１を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、臭化ベンジル又は塩化ベンジルのようなベンジル化剤で処理すると、誘導体２２が生じる。次いで、化合物２２を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、三フッ化ホウ素エーテラートやトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなど過剰のルイス酸を用いて、トリエチルシランなどのトリアルキルシランで処理する。次いで、得られたアジドを、例えばチャーコール担持パラジウムを使用して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で接触水素化してすることによって選択的に還元して、化合物２３を得ることができる。或いは、アジドは、トリフェニルホスフィン−水と、その後に続く保護で適切なカルバメートを生じるなど文献により公知の他の方法で還元することができる。次のステップで位置選択性の問題を回避するために、化合物２３を、ピリジンやトリエチルアミンなど無溶媒の有機塩基中又はジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒と塩基の混合物中、塩化ベンゾイルなど塩化アシルや酸無水物などのアシル化剤で処理して、化合物２４を得ることができる。上記に記載のように化合物２４を接触水素化すると、ジオール２５が生じる。化合物２５の第１級アルコールにおける選択的ベンジル化を、文献により公知の複数の方法で行うことができる。スキーム９では、ジオールをトルエンなど適切な溶媒中、ジブチルスズオキシドと共に還流して、スズアセタールを形成する。次いで、スズアセタールを、ＤＭＦ中、小過剰の臭化ベンジル及びフッ化セシウムと反応させ、所望の化合物２６をもたらすことができる。２６を、ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンなど適切な酸化剤で酸化すると、第２級アルコールが、ジフッ化物２８に変換するのに適切なケト化合物２７に変換する。これは、化合物２７を、ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）などの過剰のフッ素化剤又はジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理することによって行うことができる。化合物２８の安息香酸エステルをナトリウムメトキシドのメタノール溶液などのアルカリで開裂し、続いて接触水素化を用いて脱ベンジル化して、ジオール２９を得ることができる。第１級アルコールにおけるスルホン酸エステルの選択的導入は、ジクロロメタンなど適切な溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下で、小過剰のアルキル−又はアリールスルホニルクロリドを換算温度で添加し、室温にまで徐々に上昇させて、化合物２９をこのスルホニル化剤で処理し、モノ−オール３０が生じることによって行うことができる。化合物３０をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸の混合物などの酸性条件下で処理すると、アミンが遊離し、生成物をトリエチルアミンなどの塩基で処理すると、分子内閉環が開始し、構成単位３１が生じる。
スキーム１０及び１１に、５，５−二環系への代替経路を示す。
【００９５】
【化２３】
2007517852.tif 000031
【００９６】
スキーム１０では、Ｃ−３及びＣ−４における置換基がシス関係であり、Ｌｇがハロゲンやスルホン酸エステルなどの離脱基であり、かつＲがアジドに等しく又は窒素が適切なＮ−保護基で保護された（上記に記載のように又は当技術分野で公知の方法で入手可能である）化合物３２などの誘導体を、上記に記載のものなどのフッ素化剤で処理することができ、化合物３３が生成される。アジドの還元又は適切な脱保護方法によって、マスクされたアミンを遊離すると、アミンは、Ｃ−６における分子内攻撃を行い、構造３４を有する５，５−二環系を生成することができ、任意にＮ−保護されることがある（Ｐｇ＝保護基又は水素原子）。上記に記載するものなど適切な還元剤又は同様の還元剤を用いてＣ−１を還元すると、構成単位３５が生じる。
スキーム１１に、ジフルオロ−５，５−二環系への代替経路を示す。
【００９７】
【化２４】
2007517852.tif 000032
【００９８】
スキーム１１では、Ｃ−３及びＣ−４における置換基がシス関係であり、Ｌｇがハロゲンやスルホン酸エステルなどの離脱基であり、かつＲがアジドに等しく又は窒素が適切な保護基で保護された（上記に記載のように又は当技術分野で公知の方法で入手可能である）化合物３６を、スワーン型反応又は他の適切な方法で酸化することができ、化合物３７が生じることができる。スキーム１１による化合物３７を、上記に記載するものなど過剰のフッ素化剤で処理すると、化合物３８が生じる。アジドの還元又は適切な脱保護方法によって、３８のマスクされたアミンを遊離すると、アミンは、Ｃ−６における分子内攻撃を行い、構造３９を有する５，５−二環系を生成することができ、任意にＮ−保護されることがある（Ｐｇ＝保護基又は水素原子）。上記に記載するものなど適切な還元剤又は同様の還元剤を用いてＣ−１を還元すると、構成単位４０が生じる。
スキーム１２に、化合物（式中、Ｒ１又はＲ２はクロロなどのハロゲンである）への好都合な経路を示す。
【００９９】
【化２５】
2007517852.tif 000033
【０１００】
次いで、Ｐ１構成単位を、下記に概説又は例示され、或いは国際公開第００／６９８５５号又は国際公開第０２／０５７２７０号に開示されたものなど通常の溶液相又は固相の化学的性質によって、天然又は非天然Ｐ２アミノ酸及びＰ３基で伸長させる。Ｐ２及びＰ３基は、エナンチオマーとして市販され又はラセミ化合物から分割でき又は当業者に公知の簡単な化学転換を使用して得ることができる。例えば、ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）化学反応（S. L. Buchwald & J. P. Wolfe, Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 1144）を使用して４−（メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を得、続いて合成することができる。４−（１−ピペリジン−４−イル）−安息香酸などの他のＰ３コアを、フリーデル−クラフツアシル化反応を使用して１−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノンから調製し、続いて当業者に公知の標準的化学転換を使用して合成する。或いは、５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２−ベンゾフラン−２−カルボン酸など他のＰ３部分を、L. S. Richter & T. R. GadekによりTetrahedron Lett., 1994, 35, 4705に詳述のように、固相での光延反応を使用して調製する。
【０１０１】
【化２６】
2007517852.tif 000034
【０１０２】
ウレタン化合物（すなわち、Ｅが−ＯＣ（＝Ｏ）−である）を、例えばＲ６アルコールとＰ２アミノ酸のイソシアナートとの反応によって形成することができる。イソシアナート又は等価反応性中間体は、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にＰ２−アミノ酸のアミノ基とホスゲン又はジニトロフェニルカルボナートとの反応によって形成することができる。或いは、これらを、Ｐ２アミノ酸のアミノ基と適切なクロロホルマート、例えばクロロギ酸ベンジルとの反応によって形成することができる。
スルホンアミド誘導体（すなわち、Ｅ＝Ｓ（＝Ｏ）２−）は、Ｐ２アミノ酸のアミノ基を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジメチルアミノピリジンなど適切な塩基の存在下で、適切な塩化スルホニルと反応させることによって調製することができる。
スルファミド誘導体（すなわち、Ｅ＝ＮＲａＳ（＝Ｏ）２−）は、塩化スルホニル溶媒中、適切なＲ６アミンを反応させ、続いて形成された塩化スルファモイル誘導体を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、上記に記載するＲ４アミノ酸のアミノ基と反応させることによって調製することができる。
或いは、スキーム１４及び実施例に示すように、ヒドロキシルとしてのＰ１構成単位を伸長し、その後酸化することができる。
【０１０３】
【化２７】
2007517852.tif 000035
【０１０４】
本明細書では「Ｎ−保護基」又は「Ｎ−保護された」という用語は、アミノ酸又はペプチドのＮ−末端を保護し、或いはアミノ基を合成手順中に望ましくない反応から保護するための基を指す。一般に使用されるＮ−保護基は、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley & Sons, New York, 1981）に開示されている。Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアルキル基；及びトリメチルシリルなどのシリル基が含まれる。好ましいＮ−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含まれる。
【０１０５】
ヒドロキシ及び／又はカルボキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの同書で広範囲に概説され、メチルなどのエーテル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチルなどの置換メチルエーテル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリイソプロピルシリルなどのシリルエーテル；１−エトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどの置換エチルエーテル；トリチル及びピクシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、特に塩化物）などのアラルキル基が含まれる。エステルヒドロキシ保護基には、ホルマート、ベンジルホルマート、クロロアセタート、メトキシアセタート、フェノキシアセタート、ピバロアート、アダマントアート、メシトアート、ベンゾアートなどのエステルが含まれる。カルボナートヒドロキシ保護基には、メチルビニル、アリル、シンナミル、ベンジルなどが含まれる。
【０１０６】
（実施態様の詳細な説明）
次に、本発明の様々な実施態様は、下記の実施例に関連して、例として記述されるものにすぎない。
【実施例】
【０１０７】
（実施例１）
（Ｐ１構成単位の構築）
【０１０８】
【化２８】
2007517852.tif 000036
【０１０９】
メタノール中、５４（５．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０％、Ａｃｒｏｓ、０．６６ｇ）の混合物を、わずかに陽圧で水素化した。ＴＬＣ（石油エーテル−酢酸エチル７：３及びジクロロメタン−メタノール９：１、モリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムで染色）によって、出発物質が、ＡＭＣを着色する主要な非ＵＶ活性点及びいくつかのより弱くより高い移動点（ジクロロメタン−メタノール９：１）に完全に変換したことが示唆された後、水素を１時間に３回換えた。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、粗化合物５５を得た。
【０１１０】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中残渣及びピリジン（３．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（０．９３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、追加のピリジン（３ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（０．８ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  硫酸水溶液（２回×５０ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（１回×５０ｍＬ）で連続洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル１：４（３５０ｍＬ）、２：３（２５０ｍＬ）、１：１（２５０ｍＬ）、３：２（２５０ｍＬ）及び３：１（１５０ｍＬ）を使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（直径：４ｃｍ、ＹＭＣ−ゲル：５０ｇ、充填溶離液：酢酸エチル：石油エーテル１：４）にかけると、終夜真空乾燥した後、泡沫状シロップの化合物５６（２．７１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、２ステップで６２％）が得られた。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, 1.33, 1.52 (2 s, 6H, C(CH3)2), 2.34 (2 d, 1H, -OH), 3.04 (m, 1H, H-6a), 3.97 (m, 1H, H-6b), 4.19 (m, 1H, H-5), 4.33 (m, 1H, H-3), 4.68, 4.84 (2 d, 1H, H-2), 4.79 (t, 1H, H-4), 5.08-5.24 (m, 2H, CH2Ph), 5.86 (br s, 1H, H-1), 7.30-7.42 (m, 5H, Ar-H) .
【０１１１】
【化２９】
2007517852.tif 000037
【０１１２】
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び化合物５６（２．１７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、臭化ベンジル（０．８１ｍｍｏｌ、６．８ｍｍｏｌ）を５分間で添加した。１時間撹拌した（ＴＬＣ：酢酸エチル：石油エーテル２：３）後、メタノール（約２ｍＬ）を添加して、過剰の試薬を分解し、次いで酢酸エチル（１８０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で即座に分液した。有機層を水（３回×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル１：４（１００ｍＬ）、３：７（２５０ｍＬ）及び２：３（２５０ｍＬ）を使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（直径：４ｃｍ、ＹＭＣ−ゲル：４０ｇ、充填溶離液：酢酸エチル：石油エーテル１：４）にかけると、終夜真空乾燥した後、無色シロップ（２．７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、９８％）が得られた。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, 1.31 (s, 3H, C(CH3)(CH3)), 1.51 (d, 3H, C(CH3)(CH3)), 3.29 (m, 1H, H-6a), 3.78-3.96 (m, 2H, H-5及びH-6b), 4.22 (dd, 1H, H-3), 4.64, 4.84 (2 M, 4H, H-2, H-4及びCH2Ph), 5.07-5.22 (m, 1H, CH2Ph), 5.94 (m, 1H, H-1), 7.28-7.39 (m, 10H, Ar-H) .
【０１１３】
【化３０】
2007517852.tif 000038
【０１１４】
ジクロロメタン（２８ｍＬ）中化合物７（２．６３５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（９．９ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃で三フッ化ホウ素エーテル化合物（７．９ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。次いで、該反応混合物を室温で２４時間撹拌し（ＴＬＣ：石油エーテル−酢酸エチル４：１及び酢酸エチル−トルエン３：２）、次いで１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及びいくらかの固体炭酸水素ナトリウムを、泡立ちが終わるまで慎重に添加した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分液した。有機層を、１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（１回×１００ｍＬ）及び食塩水（１回×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。酢酸エチル：トルエン３：２（７５０ｍＬ）を使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（直径：４ｃｍ、ＹＭＣ−ゲル：４８ｇ、充填溶離液：酢酸エチル−トルエン３：２）にかけると、ＴＬＣによる純度が約８５−９０％の無色硬質シロップ（１．３８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、６０％）が得られた。LR-MS:C21H24NO5の計算値:370.2.実測値:370.0[M+H].
【０１１５】
【化３１】
2007517852.tif 000039
【０１１６】
酢酸エチル（５０ｍＬ）中、化合物５８（１．３８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（Ａｃｒｏｓ、１０％、０．１２ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、わずかに過圧で水素化した。水素を１時間に２回換え、反応をＬＣ−ＭＳによって監視した。１時間後、追加の炭素担持パラジウム（０．１ｇ）を添加し、反応混合物をさらに１時間水素で処理した。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。該残渣を２：１ピリジン−無水酢酸（１８ｍＬ）で終夜処理し、次いで濃縮した。該残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ  硫酸水溶液（２回×４０ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（１回×４０ｍＬ）で連続洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。酢酸エチル：トルエン１：４（２００ｍＬ）及び１：３（１５０ｍＬ）を使用して、該残渣（トルエン−酢酸エチル４：１に溶解）をフラッシュクロマトグラフィー（直径：３ｃｍ、ＹＭＣ−ゲル：２０ｇ、充填溶離液：酢酸エチル：トルエン１：４）にかけると、終夜真空乾燥した後、無色シロップ（１．１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、８０％）が得られた。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 2.08 (s, 3H, COCH3), 3.10 (m, 1H, H-6a), 3.74-3.99 (m, 3H, H-1a, H-5及びH-6b), 4.11 (m, 1H, H-1b), 4.16-4.74 (m, 4H H-3, H-4及びCH2Ph), 5.31 (m, 1H, H-2), 7.28-7.40 (m, 5H, Ar-H) .
【０１１７】
【化３２】
2007517852.tif 000040
【０１１８】
酢酸エチル（３０ｍＬ）中、化合物６０（１．０８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（１０％、０．１５ｇ）の混合物を、わずかに過圧で２時間水素化し（ＴＬＣ：トルエン−酢酸エチル４：１及び１：１）、次いでセライトを通して濾過し、濃縮した。混合物をジクロロメタン（３回×１０ｍＬ）から濃縮し、次いでジクロロメタンに溶解し、該溶液に、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＴＨＦ中５０％、２．１２ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、追加のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＴＨＦ中５０％、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でもう一晩撹拌し（ＴＬＣ：トルエン−酢酸エチル１：１、ニンヒドリン染色）、次いで１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液を、泡立ちが終わるまで慎重に添加した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。トルエン−酢酸エチル４：１を使用して、残渣（トルエン−酢酸エチル４：１に溶解）をフラッシュクロマトグラフィー（直径：３ｃｍ、シリカ：２５ｇ、充填溶離液：トルエン−酢酸エチル４：１）にかけると、終夜真空乾燥した後、無色シロップの化合物６２（０．４９ｇ、１．７ｍｍｏｌ、５９％）が得られた。いくらかの出発物質及び硫黄中間体を、反応混合物から回収することができる。
LR-MS:C9H13FNO5の計算値:234.1.実測値:234.0[M+2H-t-ブチル].
【０１１９】
（実施例２）
（典型的Ｐ２の伸長）
【０１２０】
【化３３】
2007517852.tif 000041
【０１２１】
化合物６２（０．４９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（９．５ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ  ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１ｍＬ）を添加し、次いで室温で３０分間撹拌した（ＴＬＣ：トルエン−酢酸エチル３：２、ニンヒドリン染色）。メタノール洗浄したDowex W X 8（５０〜１００メッシュ、Ｈ＋−型）を慎重に添加し（ｐＨをｐＨ試験紙で監視し）、中性になるまで添加し、次いで該混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を０℃で添加した。次いで、該反応混合物を室温で５５分間撹拌し（ＴＬＣ：ジクロロメタン−メタノール９：１、ニンヒドリン染色）、次いで濃縮した。メタノール：ジクロロメタン５：９５（１５０ｍＬ）、７：９３（１００ｍＬ）及び１：９（２００ｍＬ）を使用して、残渣（ジクロロメタン−メタノール９５：５に溶解）をカラムクロマトグラフィー（直径：２ｃｍ、シリカ：１５ｇ、充填溶離液：ジクロロメタン−メタノール９５：５）にかけると、硬質シロップが得られ、放置すると結晶化した（０．３９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８８％）。
NMRデータ (400 MHz, DMSO-d6): 1H, 3.34, 3.44 (2 dd, 1H, H-6a), 3.60-3.70 (m, 2H, H-1a及びH-6b), 3.89 (dd, 1H, H-1b), 4.15 (d, 1H, H-3), 4.51 (br s, 1H, H-2), 4.76 (dd, 1H, H-4), 5.26 (dd, 2JH,F = 48.3 Hz, H-5) .
【０１２２】
【化３４】
2007517852.tif 000042
【０１２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物６４（０．３４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２２ｇ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン一水和物（０．３４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、１０％  クエン酸水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（３回×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を合わせ、水（１回×２０ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３回×２０ｍＬ）で連続洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（４０−６０％、階段状勾配溶離）にかけると、無色非晶質固体の１５（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。
LR-MS:C13H22FN2O5の計算値:305.1.実測値:305.1[M+2H-t-ブチル].
【０１２４】
（実施例３）
（典型的Ｐ３の伸長）
【０１２５】
【化３５】
2007517852.tif 000043
【０１２６】
化合物６５（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加し、次いで室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンと共濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、該残渣、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５１ｇ）及びベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸（０．０５２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮した。次いで、該残渣を１０％  クエン酸水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を合わせ、水（１回×１０ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３回×１０ｍＬ）で連続洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。該残渣を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−６０％、階段状勾配溶離）にかけると、無色ガラス質固体の６６（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８９％）が得られた。
LR-MS:C21H26FN2O5の計算値:405.2.実測値:405.1[M+H].
【０１２７】
（実施例４）
（Ｐ１ケトンへの酸化）
【０１２８】
【化３６】
2007517852.tif 000044
【０１２９】
撹拌された化合物６６（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。９０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１：１  １Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液−１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液（４回×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−６０％、階段状勾配溶離）にかけると、無色発泡体の６７（０．０７２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７１％）が得られた。化合物６７は、幾何異性体（回転異性体）とその水和物の混合物として得られる。
【０１３０】
LR-MS:C21H24FN2O5の計算値:403.2.実測値:403.0[M+H].６７のケト型のＮＭＲ試料を下記の通り得た；５ｍｇの化合物６７（水和物／ケトの比が６：４の幾何異性体と水和物形の混合物）をＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、次いでＮＭＲ装置で１００℃にまで加熱し、次いで５０℃になるまで放置し、そのときＮＭＲは、微量の水和物形しか示さず、回転異性体の比は２：１であった。
NMRデータ (500 MHz, DMSO-d6, 50℃): 1H, 0.90-1.04 (m, 4 x CH3, 主及び副), 1.39-1.82 (m, 2 x CH2CH(CH3)2及び2 x CH2CH(CH3)2, 主及び副), 3.56 (m, H-6a, 副), 3.82 (m, H-6A, 主), 3.97-4.25 (m, 4 x H-1, 主及び副及びH-6b, 副), 4.37 (dd, H-6b, 主), 4.62 (d, H-3, 副), 4.79 (m, H, 主), 4.84 (d, H-3, 主), 4.94 (m, H-4, 主), 5.12 (m, H-4, 副), 5.15-5.34 (m, H-5 主及びH-5 副, H 副, JH,F 主 = 49.1 Hz, JH,F 副 = 49.4 Hz), 7.35 (t, 1H, Ar-H), 7.47 (t, 1H, Ar-H), 7.57-7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.78 (d, 1H, Ar-H), 8.18 (d, -NH, 副), 8.70 (d, -NH, 主) .
【０１３１】
（実施例５）
（代替Ｐ３）
【０１３２】
【化３７】
2007517852.tif 000045
【０１３３】
化合物５５（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。室温で４５分間撹拌した後（ＴＬＣ：石油エーテル−酢酸エチル１：１及び酢酸エチル−メタノール−酢酸−水４０：３：３：２）、該反応混合物を濃縮し、トルエン（３回×５ｍＬ）から共濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、該残渣、４−（ジメチルアミノ）安息香酸（０．０５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５３ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で終夜撹拌した（ＴＬＣ：石油エーテル−酢酸エチル２：３及び酢酸エチル−メタノール−酢酸−水４０：３：３：２）。次いで、該反応混合物を濃縮し、８％  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（３回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１回×１０ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。該残渣をジクロロメタンに再溶解し、シリカで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（直径：２ｃｍ、シリカ：８ｇ、充填溶離液：石油エーテル−酢酸エチル１：１）にかける（階段状勾配溶離、酢酸エチル：石油エーテル５０−１００％）と、無色発泡体（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８０％）が得られた。
LR-MS:C21H31FN3O4の計算値:408.2.実測値:408.1[M+H].
【０１３４】
【化３８】
2007517852.tif 000046
【０１３５】
撹拌された、モノ−オール６８（０．０９６ｇ、０．２４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物は赤色になり、約３５分間撹拌した後（ＴＬＣ：石油エーテル−酢酸エチル２：３）、該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１：１  １Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液−１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液（４回×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（直径：２ｃｍ、シリカ：７ｇ、充填溶離液：石油エーテル−酢酸エチル１：１）にかける（階段状勾配溶離、酢酸エチル：石油エーテル  ５０−１００％）と、無色発泡体（０．０３９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４１％）が得られた。
LR-MS:C21H27FN3O4の計算値:404.2.実測値:404.1[M-H].
【０１３６】
（実施例６）
（代替Ｐ３）
【０１３７】
【化３９】
2007517852.tif 000047
【０１３８】
化合物５５（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加し、次いで室温で４５分間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、トルエン（３回×５ｍＬ）と共濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、該残渣、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５５ｇ）及び４−フェノキシ安息香酸（０．０７３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮した。次いで、該残渣を１０％  クエン酸水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を合わせ、水（１回×１０ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３回×１０ｍＬ）で連続洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。該残渣を、１：１  酢酸エチル：石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけると、無色硬質シロップ（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９１％）が得られた。
LR-MS:C25H30FN2O5の計算値:457.2.実測値:457.2[M+H].
【０１３９】
【化４０】
2007517852.tif 000048
【０１４０】
撹拌されたモノ−オール（０．１２８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。９０分間撹拌した後、該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１：１  １Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液−１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液（４回×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。該残渣を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−６０％、階段状勾配溶離）にかけると、無色発泡体の７１（０．０７２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７１％）が得られた。
LR-MS:C21H28FN2O5の計算値:455.2.実測値:455.1[M+H].
【０１４１】
（実施例７）
（代替Ｐ１エピマー）
【０１４２】
【化４１】
2007517852.tif 000049
【０１４３】
【化４２】
2007517852.tif 000050
【０１４４】
撹拌された化合物（６０）（１．５８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ  ナトリウムメトキシドのメタノール（５ｍＬ）溶液を室温で添加し、次いで４０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をDowex 50 WX 8（Ｈ＋−型）で中和し、濾過し、わずかにアルカリ性になるまでトリエチルアミンを添加し、次いで濃縮し、トルエン（２回×２０ｍＬ）から濃縮した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、該残渣及びイミダゾール（０．４３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．７６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％  クエン酸水溶液（３回×５０ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３回×５０ｍＬ）で連続洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（階段状勾配溶離、酢酸エチル：トルエン、５−２０％）にかけると、完全に保護された中間体（１．８６ｇ）がシロップとしてもたらされた。酢酸エチル（４０ｍＬ）中、チャーコール担持パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０％、０．２８ｇ）及び上記で得られた中間体（１．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物をわずかに過圧で１時間水素化し、次いでセライトを通して濾過し、濃縮した。該物質は真空乾燥すると結晶化し、針状の７２（１．３４ｇ、９０％）をもたらした。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.14 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.90 (m, 9H, SiC(CH3)3), 1.48 (m, 9H, C(CH3)3), 2.53 (m, 1H, OH), 2.78 (dd, 1H, - H-6A), 3.67-4.05 (m, 3H, H-1A, H-1B及びH-6B), 4.05-4.21 (m, 2H, H-3及びH-5), 4.35-4.50 (2 brs, 1H, H-2), 4.57 (m, 1H, H-4) .
【０１４５】
【化４３】
2007517852.tif 000051
【０１４６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（７２）（１．０６８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を２０分間で滴下した。次いで、該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでシリカで濃縮した。該残渣を、溶離液として石油エーテル−酢酸エチル９：１を使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけると、無色シロップ（１．３４ｇ、９７％）が得られた。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.08-0.21 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.90 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1.42-1.56 (m, 9H, C(CH3)3), 3.48 (m, 1H, H-6A), 3.70-4.01 (m, 3H, H-1A, H-1B, H-6B 副及び主), 4.21, 4.30 (2d, 1H, H-3), 4.44, 4.56 (2 brs, 1H, H-2), 4.72 (m, 1H, H-4), 5.34 (d, 1H, H-5), 7.45 (t, 2H, Ar-H), 7.58 (t, 1H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, Ar-H) .
【０１４７】
【化４４】
2007517852.tif 000052
【０１４８】
撹拌された（７３）（１．３４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ  ナトリウムメトキシドのメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で添加し、次いで１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をDowex 50 WX 8（Ｈ＋−型）で中和し、濾過した。得られた溶液を、（ＩＩ）（０．１８７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して上記のように同様に得られた溶液に添加し、次いで濃縮した。該残渣を、溶離液としてトルエン−酢酸エチル３：２を使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけると、無色シロップの７４が得られ、真空乾燥すると結晶化した（１．０９１ｇ、９２％）。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.06-0.20 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.89 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1.42-1.54 (m, 9H, C(CH3)3), 2.03 (brs, 1H, OH), 3.28 (dd, 1H, H-6A), 3.53-3.79 (m, 3H, H-1A, H-1B, H-6B), 4.19及び4.34-4.56 (2 m, 4H, H-2, H-3, H-4及びH-5) .
【０１４９】
【化４５】
2007517852.tif 000053
【０１５０】
テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）被覆されたフラスコ中の撹拌された（７４）（０．４２８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Deoxofluor（ＴＨＦ中５０％、０．５３ｍＬ）を室温で添加すると、わずかな温度上昇が生じた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（２回×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカで濃縮した。該残渣を、溶離液として石油エーテル−酢酸エチル９：１を使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけると、無色オイルの（ＩＶ）（０．１１８ｇ、２７％）が得られた。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.08-0.20 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.89 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1.42-1.53 (m, 9H, C(CH3)3), 3.26及び3.36 (2 dd, 1H, H-6A), 3.64 (m, 1H, H-1A), 3.73-4.04 (m, 3H, H-1B, H-6B), 4.20 (dd, 1H, H-3*), 4.40, 4.51 (2 s, 1H, H-2), 4.69 (m, 1H, H-4*) 4.86, 4.98 (2 brs, 1H, H-5). * 交換可能.
【０１５１】
【化４６】
2007517852.tif 000054
【０１５２】
撹拌された（７５）（０．２２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、ＴＨＦ（０．７０ｍＬ）中１Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、次いで室温で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカで濃縮した。該残渣を、溶離液としてトルエン−酢酸エチル１：１を使用したカラムクロマトグラフィーにかけると、無色硬質シロップの７５（０．１５０ｇ、９６％）が得られた。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ1.46-1.53 (m, 9H, C(CH3)3), 2.70 (d, 0.3H, OH-副), 3.26-3.46 (m, 1.7H, H-6A及びOH-主), 3.75-4.04 (m, 3H, H-1A, H-1B及びH-6B), 4.29, 4.34 (2d, 1H, H-3* 副及び主), 4.43, 4.50 (2 brs, 1H, H-2 副及び主), 4.74 (m, 1H, H-4*), 4.89, 5.02 (2 brs, 1H, H-5) .
【０１５３】
【化４７】
2007517852.tif 000055
【０１５４】
（７５）（０．０９９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加し、次いで室温で３５分間撹拌し、次いで濃縮し、トルエン（３回×５ｍＬ）から濃縮した。該残渣である、ＤＭＦ（４ｍＬ）中１−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物（０．０６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド×ＨＣｌ（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン一水和物（０．１０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、該反応物を半分の体積に濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％  クエン酸水溶液（３回×１５ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３回×１５ｍＬ）で連続洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。該残渣を、酢酸エチル−トルエン  ３：２を使用したカラムクロマトグラフィーにかけると、無色硬質シロップ（０．１３７ｇ、９５％）の（７６）がもたらされた。
NMRデータ (400 MHz, CDCl3, 選択シグナル): 1H, δ0.89-1.01 (m, 6H, C(CH)2), 4.98, 5.07 (2 dd, 1H, H-5主及びH-5 副)
LR-MS:C17H30FN2O5の計算値:361.2.実測値:361.1[M+H].
【０１５５】
【化４８】
2007517852.tif 000056
【０１５６】
（７６）（０．１３７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＴＦＡを０℃で添加し、次いで室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、トルエン（３回×５ｍＬ）から濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、残渣である１−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物（０．０６４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド×ＨＣｌ（０．０８０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸（０．０６５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、該反応物を半分の体積に濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％  クエン酸水溶液（３回×１５ｍＬ）及び１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３回×１５ｍＬ）で連続洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。該残渣を、酢酸エチル−トルエン３：２を使用したカラムクロマトグラフィーにかけると、無色硬質シロップの（７７）（０．１４８ｇ、９６％）がもたらされた。
LR-MS:C21H26FN2O5の計算値:405.2.実測値:405.1[M+H].
【０１５７】
【化４９】
2007517852.tif 000057
【０１５８】
撹拌された（７７）（０．１４８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．１７１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、該反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで１：１  １Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液／１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液（３回×１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（階段状勾配溶離、酢酸エチル：トルエン、４０−５０％）にかけると、無色発泡体の（ＶＩＩＩ）（０．１０５ｇ、７１％）がもたらされた。
NMRデータ (100 MHz, CDCl3, 選択シグナル): 13C, δ206.7及び206.5 (C=O 主及び副). 
LR-MS: C21H24FN2O5の計算値:403.2. 実測値:403.1 [M+H].
【０１５９】
（実施例８）
（追加のカテプシンＫ阻害剤）
続いて、下記に概説する固相方法を使用して、表に列挙するＮ−保護されたＰ２及びＰ３酸を実施例１のＰ１構成単位にカップリングさせることによって、下記の表に示す化合物８．１〜８．１３及び８．１５〜８．２０を合成した。化合物８．１４を、下記に概説するように溶液相で合成した。商業上の供給源から容易には入手できないＰ２及びＰ３構成単位の構築は、下記に出ている。
【０１６０】
【表１】
2007517852.tif 000058
2007517852.tif 000059
2007517852.tif 000060
2007517852.tif 000061
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2007517852.tif 000063
2007517852.tif 000064
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2007517852.tif 000068
2007517852.tif 000069
【０１６１】
Ｐ２構成単位
【０１６２】
【化５０】
2007517852.tif 000070
【０１６３】
８．１〜８．１３及び８．１５〜８．６７の固相合成は、一般に国際公開第０２／８８１０６号に記載のように、公知の化学的性質を使用したマーフィーのリンカー法を使用して実施した。ＦｍｏｃＮＨ二環系のケトン官能基を、酸に不安定なセミカルバゾンとして誘導体化し、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ及びＮＭＭを使用してアミノメチル官能化ポリマー支持樹脂に結合させるためのカルボン酸を提供した。Ｆｍｏｃを除去した後、対応するＰ２  Ｆｍｏｃ酸を、対称無水物を予備成形させた場所にカップリングさせた。カップリングをまず８時間実施し、次いで新鮮な試薬を用いて終夜繰り返した。Ｆｍｏｃを除去した後、標準的カップリング条件を使用してＰ３酸を導入した。樹脂の洗浄、乾燥及びそれからの開裂によって、所望の粗物質が得られ、カラムクロマトグラフィー又は分取ｈｐｌｃによって精製した。修正された手順が必要であった化合物を下記に記載する。
【０１６４】
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（６−フルオロ−３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−アミド（実施例８．６）
樹脂結合Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｐ１（１５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、インドール−２−カルボン酸（２４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を添加した。次いで、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。該反応を終夜撹拌し、次いでＤＭＦ（７回×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５回×１０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（５回×１０ｍＬ）で洗浄した。真空下１７時間乾燥した後、生成物を、１０ｍＬのＴＦＡ：水（９５：５）中で４５分間懸濁することによって樹脂から開裂した。次いで、ろ液をＮ２流下濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥して、白色固体の表題化合物が得られた。化合物を、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳによって特性決定し、ケトン型及び水和物型が共に存在することを示した。
【０１６５】
４−ピペリジン−４−イル安息香酸（実施例８．９）
４−フェニルピペリジン（１０．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．７４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化アセチル（４．００ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を上記の溶液に滴下した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、ｈｐｌｃによって完結したと見なされると、水で抽出し、乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色オイル（１０．６ｇ、８４％）を得た。これを放置すると凝固し、さらに精製することなく使用した。黄色オイル（１０．６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（１８．３ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、続いて塩化アルミニウム（２０．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完結すると、フラスコを氷塩浴に入れ、混合物を−２０℃で３時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物を氷−水に注ぎ込み、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３回）で抽出し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）に溶解し、ＨＣｌ（６Ｎ）を０℃で添加して、溶液をｐＨ５に酸性化した。沈殿物（７．９ｇ）を濾別し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、残渣を６Ｎ  ＨＣｌに懸濁し、１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールで再結晶した。結晶を濾別し、表題化合物（５．０５ｇ、６３％）を得た。
【０１６６】
４−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）安息香酸（実施例８．１５）
５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（１０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、二塩化ジブチルスズ（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、フェニルシラン（１１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温でさらに１７時間撹拌させた。次いで、該反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）で精製して、金色オイルの１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２６０、２６２）を得て、その後のステップで直接使用した。マグネチックスターラ棒を含む反応チューブに、４−カルボキシフェニルボロン酸（０．０５ｍｍｏｌ）、臭化チオフェン（０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）を加えた。次いで、該反応チューブをシールし、マイクロ波照射（１００Ｗ、４分間）によって１５０℃に加熱し、その温度で１０分間保持した。室温まで放冷した後、該反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿物を濾別した。次いで、この粗生成物をシリカプラグに通して、無機種を除去し、濃縮して、茶色粉末の表題化合物（ＭＳ  ＥＳ＋で、ｍ／ｚ＝３０４）を得、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６７】
４−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）安息香酸（実施例８．１６）
４−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）安息香酸を合成するために、ピペリジンを先の実験においてモルホリンで置換した。
【０１６８】
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例８．１７）
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルブロモアセタート（０．６３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を４時間加熱還流した。該反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３回×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、茶色オイルの（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（１．１７ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（１．１７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。泡立ちが終わると、反応物を６０℃で１．５時間加熱した。水（１０ｍＬ）、続いて水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）で該反応を止めた。該反応物を濾過し、ろ液を酢酸エチル（３回×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し及び真空中で濃縮して、茶色オイルの２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エタノール（０．９９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  １６６（Ｍ＋Ｈ）＋。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ポリマーによって支持されたトリフェニルホスフィン（７２８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１０分間撹拌した。５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エタノール（２１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で１６時間撹拌した。該反応物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。該生成物を、ｎ−ヘプタン中５０％  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを溶離液としてシリカで精製して、黄色固体の５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（３７５ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（３７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（３４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留水溶液を凍結乾燥器で終夜乾燥して、茶色固体の粗表題化合物（ＭＳ  ３２６（Ｍ＋Ｈ、５．３分））を得、さらに精製することなくＨ２Ｎ−Ｌｅｕ−Ｐ１へのカップリングに使用した。
【０１６９】
５−［２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例８．１８）
４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルブロモアセタート（０．５２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を４時間加熱還流し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３回×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、茶色オイルの（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（１．１９ｇ、９８％）を得た。ＭＳ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（１．１９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。泡立ちが終わると、該反応物を６０℃で１．５時間加熱した。水（１０ｍＬ）、続いて水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）で反応を止めた。該反応物を濾過し、ろ液を酢酸エチル（３回×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、茶色オイルの２−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）−エタノール（１．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ポリマーによって支持されたトリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１０分間撹拌した。５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）−エタノール（０．４５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で１６時間撹拌した。該反応物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。生成物を、シリカを用いてｎ−ヘプタン中５０％  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶離して精製して、黄色固体の５−［２−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５４８ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中５−［２−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５４８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（４５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留水溶液を凍結乾燥器で終夜乾燥して、茶色固体の粗表題化合物（ＭＳ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、Ｈ２Ｎ−Ｌｅｕ−Ｐ１とのカップリングに直接使用した。
【０１７０】
４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．１９及び８．２０）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中チオカルボニルジイミダゾール（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン（１．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。該反応を室温で２時間、次いで５５℃で１時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ２０ｍＬを真空中で除去した。ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（１０ｍＬ）を添加し、該反応物を１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（１０ｍＬ）をさらに添加し、該反応物を５５℃で８時間維持した。浅黄色沈殿物（１．００ｇ）を観察し、濾別し、乾燥し、次のステップで直接使用した。チオ尿素（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（１．２８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、十分に乾燥した。この手順によって、浅黄色固体の表題化合物（１．２３ｇ、７７％）がもたらされた。
【０１７１】
［１−（６−フルオロ−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例８．２０）
Ｆｍｏｃ−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（０．３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、出発物質を消費し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を慎重に滴下した。有機層を除去し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、浅茶色固体（０．２８７ｇ、９６％）を得た。この物質を精製せずに（ｃｒｕｄｅ）次のステップで使用した。（１−フルオロカルボニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中Ｈ２Ｎ−Ｐ１に添加した。ＮＭＭ（０．０２７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を終夜放置した。樹脂を濾別して、使用済み試薬を除去し、新たな試薬を添加し、反応をさらに２４時間繰り返した。ＤＭＦ（１０ｍＬ×１０回）及びＤＣＭ（１０ｍＬ×１０回）で洗浄した後、樹脂に結合した表題化合物（収率５０％に等しいローディング）を得た。
【０１７２】
［１−（６−フルオロ−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例８．１４）
【０１７３】
【化５１】
2007517852.tif 000071
【０１７４】
実施例８．１４は、固相上ではなく溶液中で調製した。６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に０℃で溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。０〜４℃で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を高真空下にて４時間放置して、茶色オイルがもたらされた。該残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ．ＨＣｌ（１７１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２２６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３３７μｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、無色オイル（２４２ｍｇ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５）がもたらされた。［１−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（２６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は即座に明茶色になった。室温で２．５時間撹拌した後、黄色溶液をＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色残渣がもたらされた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；１：２）による精製により、無色オイルの表題化合物１４７ｍｇが得られた；［Ｍ＋Ｈ］＋３９３）。
【０１７５】
４−チオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８．２１）
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、次いで５５℃で１時間加熱した。該反応物を真空中でおよそ半分の体積に濃縮し、メタノール性アンモニア（７Ｎ、１０７．４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を５５℃で１６時間加熱した。該反応物を真空中でおよそ半分の体積に濃縮し、０℃に冷却し、その時点で生成物が溶液から沈殿した。生成物を濾過によって収集して、白色固体の表題化合物（３．３ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.40 (9H, s), 3.32 (4H, s), 3.71 (4H, s), 7.42 (1H,s).
【０１７６】
４−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−チオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）懸濁液に、４−（２−ブロモアセチル）−安息香酸（１３．３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を２．５時間加熱還流した。該反応物を真空中で濃縮し、固体を水（２００ｍＬ）で洗浄して、白色固体の表題化合物（３．９ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 3.58 (8H, m), 4.86 (1H, s), 6.95 (1H,s), 7.97 (2H, d, J 8 Hz), 8.1 (2H, d, J 8Hz).
【０１７７】
４−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸
４−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４Ｎ、２５ｍＬ）中塩酸に溶解し、該反応物を室温で２時間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮して、４−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸を得た。トリメトキシエタン（６．５ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、該反応物を５０℃で１．５時間加熱した。該反応物を室温まで放冷し、次いでアセトニトリル（２５ｍＬ）及び酢酸ナトリウム緩衝液（１Ｎ、ｐＨ５．５、１０ｍＬ）中４−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸（５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該反応を室温で１．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．５ｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で１６時間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％  メタノール）で精製して、無色オイルの表題生成物（０．９ｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３４８（１００％  Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
４−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エチル］−モルホリン（実施例８．２２）
モルホリン（１．２０ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．９５ｍｍｏｌ）溶液に、２−アセチル−５−ブロモチオフェン（１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を、マイクロ波オーブン中１５０℃で５分間加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で１６時間撹拌した。該反応物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）で希釈し、形成された固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（３回×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）で精製して、茶色オイルの表題生成物を得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２７６（１００％、Ｍ＋Ｈ）、２７８（１００％、Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
４−［５−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸
４−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エチル］−モルホリン（０．３６ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（２ｍＬ、２：１）に懸濁した。窒素ガスを反応物中に５分間バブリングし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を、マイクロ波オーブン中１５０℃で１０分間加熱した。該反応物を真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％  メタノール）で精製して、茶色オイルの表題生成物を得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３１８（５０％  Ｍ＋Ｈ）、２３１（１００％、Ｍ＋Ｈ−モルホリン）。
【０１８０】
４−｛［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（実施例８．２３）
１−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒド（５．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ安息香酸メチル（５．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中で混合した。酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温でさらに１７時間撹拌させた。次いで、該反応混合物を真空下に濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）で精製して、浅黄色固体の４−｛［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２４６）を得、その後のステップで直接使用した。
【０１８１】
メチルエステル（２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（５．５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１８時間撹拌した。該反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に中和し、Ｎ２流によって濃縮した。生成物を水に再懸濁し、凍結乾燥して、白色固体の４−｛［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ  ２３２）を得、その後のステップで直接使用した。
【０１８２】
４−［５−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−フラン−２−イル］−安息香酸（実施例８．２５）
２−アセチルフラン（２０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２０ｍｍｏｌ）を、溶媒を含まないチタンイソプロポキシド（３２ｍｍｏｌ）に添加し、該反応物を、Ｎ２中室温で３時間撹拌した。次いで、メタノール（９０ｍＬ）を添加し、続いて慎重にＮａＢＨ４（３２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。室温で１０分間撹拌した後、０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加することにより反応を止め、得られた混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５から２０％  ＥｔＯＡｃ）にかけると、金色オイルの純４−（１−フラン−２−イル−エチル）−モルホリンが得られた：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７６ｍｍｏｌ、収率１４％。
【０１８３】
４−（１−フラン−２−イル−エチル）−モルホリン（１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）で取り込み、０℃で撹拌した。窒素を反応容器に通過させ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を入れたDreschelビンにバブリングし、その間、臭素（ＤＣＭ２ｍＬ中１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加した後、反応を室温で２時間撹拌し、次いでより多くのＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５から１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製した後、金色オイルの４−［１−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−エチル］−モルホリンを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２６０、２６２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４６ｍｍｏｌ、収率４２％。
【０１８４】
４−［１−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−エチル］−モルホリン（０．５４ｍｍｏｌ）をトルエン７ｍｌで取り込み、４−カルボキシメチルフェニルボロン酸（０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．７ｍｌ）溶液として添加した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液１２ｍｌ、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を、窒素雰囲気中７０℃で１７時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製した。これによって、粉末状灰色固体の純４−［５−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−フラン−２−イル］−安息香酸メチルエステルがもたらされた：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋、０．０８ｍｍｏｌ、収率１５％。
【０１８５】
このエステル（０．０８ｍｍｏｌ）を１８％  ＨＣｌ中７０℃に２時間加熱し、その時点でＨＰＬＣは、出発物質がすべて加水分解されたことを示した。該反応物を冷却し、溶液から沈殿した白色固体の生成物を濾過によって収集し、次のステップで直接使用した。
【０１８６】
４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−安息香酸（実施例８．２６）
マグネチックスターラ棒を含む反応チューブに、４−フルオロ安息香酸エチル（１ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ピリドール（ｐｙｒｉｄｏｌ）（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。次いで、該反応チューブをシールし、マイクロ波照射（１００Ｗ、４分間）によって１５０℃に加熱し、その温度で８０分間保持した。該溶液を濾過して、不溶の炭酸カリウムを除去し、次いで真空中で濃縮した。該残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固体の４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−安息香酸エチルエステルを得て、マイクロ波照射（２００Ｗ）によって１５０℃で３分間加熱して６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩６３ｍｇ（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２２９）を得て、ＨＰＬＣ及びＭＳによって特性決定した。
【０１８７】
４−［２−（１−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．２７）
４−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル
Ｂｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−アラニン−ＯＨ（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、これにピリジン（０．２５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素アンモニウム（０．４９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、透明オイルを得た（０．７９ｇ）。これをエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、これに、ローソン試薬（４．３１ｍｍｏｌ、１．７４ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、該残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色オイルを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、白色固体（０．７３ｇ）を得た。これをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（３．３４ｍｍｏｌ、０．８６ｇ）を添加した。該反応物を５０℃に１時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、白色固体（０．３９ｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３７７．２３）。
【０１８８】
４−［２−（１−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸
４−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステルをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液で１時間脱保護した。溶媒を真空中で除去し、残渣を凍結乾燥して、白色固体を得て、下記の通りメチル化した。４−［２−（１−メチルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステル（０．４４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）及び酢酸ナトリウム緩衝液（１Ｎ、ｐＨ５．５、１ｍＬ）中ホルムアルデヒド（１．１当量）と共に１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で２時間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、該残渣を、マイクロ波照射（２００Ｗ）によって１５０℃で３分間加熱して６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩１３４ｍｇ（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２７７）を得、ＨＰＬＣ及びＭＳによって特性決定した。
【０１８９】
Ｅ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ビニル］−安息香酸（実施例８．２８）
ポリマー支持体上の｛４−（メトキシカルボニル）ベンジル（トリフェニル）｝ホスホニウムブロミド。
４−ブロモメチル安息香酸メチル（２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍＬ中ＰＳ−トリフェルホスフィン樹脂（Ｆｌｕｋａ、３ｍｍｏｌ／ｇ）４．４ｇの懸濁液に添加した。該溶液を６５℃で４８時間穏やかに撹拌した。該ホスホニウム樹脂をＤＭＦ（４回×４０ｍＬ）、ＤＣＭ（４回×４０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（２回×４０ｍＬ）で洗浄し、真空中で１８時間乾燥した。
【０１９０】
Ｅ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ビニル］−安息香酸
マグネチックスターラ棒を含む反応チューブに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｍｍｏｌ）、ポリマー支持体上の｛４−（メトキシカルボニル）ベンジル（トリフェニル）｝ホスホニウムブロミド（１．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（４ｍＬ）を加えた。次いで、該反応チューブをシールし、マイクロ波照射（１００Ｗ、３分間）によって１５０℃に加熱し、その温度で５分間保持した。該溶液を濾過して、不溶の炭酸カリウムを除去し、次いで真空中で濃縮した。該残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固体のＥ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステルを得て、マイクロ波照射（２００Ｗ）によって１５０℃で３分間加熱して６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩９０ｍｇ（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２１５）を得て、ＨＰＬＣ及びＭＳによって特性決定した。
【０１９１】
Ｅ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−安息香酸（実施例８．２９）
実施例８．２８と同じ。１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドをアルデヒドとして使用した。白色粉末の表題化合物（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２２９）を得て、ＨＰＬＣ及びＭＳによって特性決定した。
【０１９２】
Ｅ−４−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ビニル］−安息香酸（実施例８．３０）
実施例８．２８と同じ。３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドをアルデヒドとして使用した。白色粉末の表題化合物（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２２９）を得て、ＨＰＬＣ及びＭＳによって特性決定した。
【０１９３】
４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−安息香酸（実施例８．３１）
Ｅ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステルは、イソプロパノール中Ｐｄ／Ｃ（基材重量の１０％）、ギ酸アンモニウム（５当量）を使用して、マイクロ波照射（２００Ｗ）によって１５０℃で５分間加熱して水素化した。該溶液を、セライトを通して濾過して、不溶の触媒を除去し、水で希釈し、凍結乾燥して、過剰のギ酸アンモニウムを除去した。得られた固体を、マイクロ波照射（２００Ｗ）によって１５０℃で３分間加熱して６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２１７）を得て、ＨＰＬＣ及びＭＳによって特性決定した。
【０１９４】
４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−安息香酸（実施例８．３２）
実施例８．３１と同じ。４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル（実施例８．２９）をメチルエステルとして使用した。白色粉末の表題化合物（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２３１）を得て、ＨＰＬＣ及びＭＳによって特性決定した。
【０１９５】
４−メチル（ピリジン−２−イル）アミノメチル安息香酸カリウム（実施例８．３３）
２−メチルアミノピリジン（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル安息香酸メチル（１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合し、二塩化ジブチルスズ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、フェニルシラン（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌させた。次いで、該反応混合物をＮ２流によって濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色オイルの４−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル安息香酸メチル（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２５７）を得て、その後のステップで直接使用した。
【０１９６】
メチルエステル（０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１８時間撹拌した。該反応混合物をＮ２流によって濃縮し、水に再懸濁し、生成物を凍結乾燥して、オフホワイトの固体の４−メチル（ピリジン−２−イル）アミノメチル安息香酸カリウム（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ  ２４３）を得て、その後のステップで直接使用した。
【０１９７】
４−（２−｛１（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸ナトリウム（実施例８．３４）
４−プロピオニル安息香酸エチル（２．０ｍｍｏｌ）、ピロリジノンヒドロトリブロミド（２．１ｍｍｏｌ）及び２−ピロリジノン（２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中５０Ｃで２．５時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、真空下に濃縮し、該残渣オイルをＨ２ＯとＭＴＢＥで分液した。水層をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１  ｉヘキサン：ＭＴＢＥ）で精製して、透明オイルの４（２’−ブロモプロピオニル）安息香酸エチルがもたらされた。
【０１９８】
４（２’−ブロモプロピオニル）安息香酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ（Ｍｅ）Ａｌａ  チオアミド（０．５ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中８０Ｃで３時間加熱した。該混合物を冷却し、Ｎ２流によって濃縮し、粗生成物をＨ２ＯとＭＴＢＥで分液した。水層をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＫＨＳＯ４、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、黄色オイルを得た。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１  ｉヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、濃黄色の分画がもたらされた。数時間放置すると、この分画は色が抜け、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１  ｉヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって透明オイルの４−（２−｛１（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸エチルを単離した：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝４０５（ＭＨ＋）及び３４９（Ｍ−ＢＯＣ＋）。
【０１９９】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中エチルエステル（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５３ｍＬ）を添加し、該反応混合物を１８時間撹拌した。該反応混合物を真空下に濃縮し、生成物を水に再懸濁し、凍結乾燥して、白色固体の４−（２−｛１（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸ナトリウム（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ  ３７７（ＭＨ＋）及び３２１（Ｍ−ＢＯＣ＋））を得て、その後のステップで直接使用した。
【０２００】
４−｛２−［１（Ｓ）−（ジメチルアミノ）エチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝安息香酸リチウム（実施例８．３５）
４−（２−｛１（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸エチルを、先に記載のように調製した。
【０２０１】
ＢＯＣ−保護されたアミン（０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、該反応混合物を２時間撹拌した。該反応混合物を真空下に濃縮して、粘性浅黄色オイルがもたらされた。オイルを１：１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮに溶解し、凍結乾燥して、４−｛２−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）エチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝安息香酸エチル塩酸塩がもたらされた。
【０２０２】
ＡｃＯＨを１Ｍ  ＮａＯＡｃにｐＨ５．５に到達するまで添加することによって、ｐＨ５．５の緩衝液を調製した。該アミン塩酸塩（０．２８ｍｍｏｌ）を、１：１  緩衝液：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（水中３７重量％；０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間後、該反応混合物をＮ２流によって濃縮した。該残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）で精製した。合わせたＨＰＬＣ分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。１Ｈ−ＮＭＲによって、ＥｔＯＡｃが存在していないことを確認した。
【０２０３】
該エチルエステル（０．１９ｍｍｏｌ）を、１：１  Ｈ２Ｏ：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４２ｍＬ）を添加し、該反応混合物を１７時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを添加して、該反応混合物をｐＨ８に調整した。該混合物を真空下に濃縮し、１：１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮに再懸濁し、凍結乾燥して、白色固体の４−（２−｛１（Ｓ）−［（ジメチル）アミノ］エチル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸リチウム（ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋））を得て、その後のステップで直接使用した。
【０２０４】
５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例８．３６）
５−メトキシベンゾフランカルボン酸エチル（２２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ  三臭化ホウ素メチルスルフィド錯体のジクロロメタン（６８．１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。該混合物を終夜加熱還流した。該溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の５−ヒドロキシベンゾフランカルボン酸エチルを得た。ポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン（８．９６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、５−ヒドロキシベンゾフランカルボン酸エチル（５．９７ｍｍｏｌ）を５分間で添加し、続いて４−Ｎ−ｂｏｃ−３−モルホリンカルボン酸（５．９７ｍｍｏｌ）も５分間で添加した。該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、透明オイルの５−（４−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝４０６。５−（４−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．４７ｍｍｏｌ）を、４．０Ｍ  塩酸のジオキサン溶液３０ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、得られたアミンを無水ジクロロメタンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（５．６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。次いで、クロロギ酸アリル（２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を、不活性雰囲気中、室温で終夜撹拌した。該混合物を１．０Ｍ  塩酸溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の５−（４−アロック−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３９０。５−（４−アロック−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３ｍＬに溶解した。次いで、１．０Ｍ  水酸化リチウム溶液３ｍＬを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去した後、混合物を１Ｍ  塩酸溶液でコンゴーレッドに酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、白色固体の５−（４−アロック−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。次いで、５−（４−アロック−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（３当量）を、先に記載するようにペプチド（６００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ／ｇ）に、ＤＭＦ中ＨＢＴＵ（３当量）、ＨＯＢｔ（３当量）及びＮＭＭ（６当量）を用いて室温で終夜組み込んだ。アロック基を、（１）ＤＣＭ（４回×１分）；（２）無水ＤＣＭ中ボランジメチルアミン複合体（４０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）（２回×１５分）；（３）ＤＣＭ（３回×１分）；（４）ＤＭＦ（３回×１分）；（５）ジオキサン−水（９：１）（３回×１分）；（６）ＤＭＦ（３回×１分）；（７）ＭｅＯＨ（３回×１分）；（８）ＤＣＭ（３回×１分）で除去し、ペプチド樹脂を、ＴＨＦ中、室温において二塩化ジブチルスズ（５当量）、フェニルシラン（５当量）及び３７％  ホルムアルデヒド水溶液（５当量）で２時間処理した。手順の残部を、一般的プロトコルに記載のように実施した。
【０２０５】
３−メチル−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例８．３７）
４−メトキシフェノール（０．１１９ｍｏｌ）を乾燥トルエンに溶解し、室温において水素化ナトリウム（０．１２０ｍｏｌ）で６０時間処理した。ナトリウムフェノラート溶液を＋１００℃に加熱し、α−クロロアセトアセタート（０．０９ｍｏｌ）を添加した。＋１１０℃でさらに４時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、暗茶色オイルの粗α−（４−メトキシフェノキシ）アセトアセタートを得た。リン酸（０．２２ｍｏｌ）を室温でＰ２Ｏ５（０．３５ｍｏｌ）と混合し、＋１３０℃で４時間撹拌した。該混合物を放置して＋１００℃に冷却し、該アセトアセタートを徐々に添加し、その温度で２時間保持した。室温に冷却した後、氷を撹拌された溶液に慎重に添加し、トルエンで抽出し、真空中で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の３−メチル−５−メトキシベンゾフランカルボン酸エチルを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２３５。３−メチル−５−メトキシベンゾフランカルボン酸エチル（８．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ  三臭化ホウ素メチルスルフィド錯体のジクロロメタン（２５．５９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。該混合物を終夜加熱還流した。該溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の３−メチル−５−ヒドロキシベンゾフランカルボン酸エチルを得た。
【０２０６】
ポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン（１．３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、３−メチル−５−ヒドロキシベンゾフランカルボン酸エチル（０．９１ｍｍｏｌ）を５分間で添加し、続いて４−Ｎ−ｂｏｃ−３−モルホリンカルボン酸（０．９１ｍｍｏｌ）も５分間で添加した。該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、透明オイルの３−メチル−５−（４−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝４１９。
【０２０７】
３−メチル−５−（４−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（１．０５ｍｍｏｌ）を、４．０Ｍ  塩酸のジオキサン溶液３０ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去した後、得られたアミンを、メタノールと、ｐＨ＝５．３の酢酸及び酢酸ナトリウムの緩衝溶液との２：１の混合物２０ｍＬに溶解した。３７％  ホルムアルデヒド水溶液（１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で終夜撹拌した。メタノールを真空下で除去し、水を凍結乾燥によって除去した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の３−メチル−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３３４。３−メチル−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００μｌに溶解した。次いで、１．０Ｍ  水酸化リチウム溶液３００μｌを添加し、該混合物を室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、水を凍結乾燥によって除去して、白色固体の表題化合物を得た：ＭＳ  ＥＳ−において、ｍ／ｚ＝３０４。
【０２０８】
４−［２−（１−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−５−イル］−安息香酸リチウム塩（実施例８．３８）
４−（２−アジド−アセチル）−安息香酸メチルエステル
４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（１５．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２０ｍＬ）及び酢酸（４．８ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（３１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を４℃で終夜撹拌した。エタノールを除去し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該溶媒を真空中で除去して、黄色固体を得て、エタノールで再結晶して、浅黄色固体の表題化合物（２．６ｇ）を得た。ＩＲ  ２１１７ｃｍ−１
【０２０９】
４−（２−アミノ−アセチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩
４−（２−アジド−アセチル）−安息香酸メチルエステル（６．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、塩酸水溶液（６．５３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。触媒量の炭素担持パラジウム（１０％重量）を添加し、該反応物を水素の雰囲気中３時間撹拌した。該反応物を濾過し、該溶媒を真空中で除去して、黄色固体の表題化合物（１．３ｇ）を得、精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝１９４。
【０２１０】
４−｛２−［２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−安息香酸メチルエステル
４−（２−アミノ−アセチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩（２．２２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ．ＨＣｌ（２．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−（Ｌ）−アラニン（２．４４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁した。ＮＭＭ（２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２時間撹拌した。該反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％  クエン酸（２回×２５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（２回×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、茶色オイルの残渣を得た。１０−５０％  酢酸エチル／イソヘキサンを溶離液としてシリカクロマトグラフィーで精製すると、浅黄色オイルの表題化合物（６２０ｍｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３７９。
【０２１１】
４−｛２−（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−安息香酸メチルエステル
４−｛２−［２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−安息香酸メチルエステル（１．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦに溶解し及びローソン試薬（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を５時間加熱還流し、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を１０％  クエン酸（２回×５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、黄色オイルの残渣を得て、シリカクロマトグラフィーで精製して、浅黄色固体の表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) 1.5(s, 9H), 1.6(d, 7Hz), 2.8 (brs, 3H), 3.9(s, 3H), 5.6(brm, 1H), 7.6(m, 2H), 7.9(s, 1H), 8.0(m, 2H).
【０２１２】
４−｛２−（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−安息香酸
４−｛２−（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−安息香酸メチルエステル（０．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応を室温で終夜撹拌し、メタノールを真空中で除去した。水溶液を１Ｍ  塩酸でｐＨ＝３に調整（ｔａｋｅ）し、酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、オフホワイトの粉末を得て、５０−８０％  酢酸エチル／イソヘキサンを溶離液としてシリカクロマトグラフィーで精製した。白色粉末の表題化合物（２５２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３６３。
【０２１３】
４−［２−（Ｓ）−（１−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル
４−｛２−（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−安息香酸（０．７５ｍｍｏｌ）を、５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下に３時間配置して、明茶色オイルの残渣を得た。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、緩衝液（１ｍＬ、１Ｍ  酢酸ナトリウム／酢酸、ｐＨ＝５．５）を添加した。ホルムアルデヒド（０．８３ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水性物を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２回×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体の表題化合物（１５８ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) 1.5(d, J 7Hz), 2.3(s, 6H), 3.9(s, 3H), 3.95(q, J 7Hz), 7.7(m, 2H), 8.0(m, 3H).
【０２１４】
４−［２−（１−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−５−イル］−安息香酸リチウム塩
４−｛２−（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−安息香酸（０．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．５４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。該反応物を終夜撹拌し、メタノールを真空中で除去した。該残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥して、オフホワイトの固体の表題化合物（１４３ｍｇ）を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２７７。
【０２１５】
５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例８．３９）
５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４．９ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に懸濁し、塩化チタン（ＩＩＩ）（９１ｍＬ、２Ｍ  塩酸中＞１０％）と酢酸アンモニウム（２６５ｍＬ、４Ｍ）との混合物に添加した。該反応物を２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、明茶色固体を得て、シリカクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体の表題化合物（１．５７ｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２０５。
【０２１６】
５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（７．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（１９．２ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で終夜撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、浅黄色固体の表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２３３。
【０２１７】
５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、水酸化リチウム（１．２ｍＬ、水中１Ｍ）を添加した。該反応物を室温で終夜撹拌した。該溶液を１Ｍ  塩酸でｐＨ＝７に調整し、エタノールを真空中で除去した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチルを真空中で除去して、黄色粉末の表題化合物（７５ｍｇ）を得、精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２０５。
【０２１８】
４−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸（実施例８．４０）
Ｂｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−アラニン−ＯＨ（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、これにピリジン（０．２５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素アンモニウム（０．４９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、透明オイル（０．７９ｇ）を得た。これを、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、これにローソン試薬（４．３１ｍｍｏｌ、１．７４ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色オイルを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、白色固体（０．７３ｇ）を得た。これをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（３．３４ｍｍｏｌ、０．８６ｇ）を添加した。該反応物を５０℃に１時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、白色固体（０．３９ｇ）（ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３７７．２３））を得、続いて対応する酸に加水分解した。
【０２１９】
４−［２−（１−ジメチルアミノ−２−メトキシ−エチル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．４１）
Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（ＯＭｅ）−ＯＨ（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、これに、ピリジン（０．３１ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素アンモニウム（０．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．５５ｇの透明オイルを得た。これを、エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、これにローソン試薬（２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）で精製して、黄色オイルの（２−メトキシ−１−チオカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ）を得た。
【０２２０】
該エステル（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（１．１８ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）を添加した。該反応物を５０℃に１時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、０．１３８ｇの黄色固体を得た。Ｂｏｃ基を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１時間処理することによって除去し、その後反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、遊離アミン（０．０９３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をジメチル化した。粗ＨＣｌ塩をメタノール５ｍＬに溶解し、ｐＨ５．５の酢酸ナトリウム／酢酸２．５ｍＬで緩衝化した。ホルムアルデヒドを添加し（０．５８ｍｍｏｌ）、該反応物を１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し（０．５８ｍｍｏｌ、０．０３６ｇ）、該反応物をさらに３０分間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、６０ｍｇの黄色固体を得た。最後に、メチルエステルを、室温で１Ｍ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）で２時間加水分解した。該反応混合物を真空中で濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の酸をリチウム塩として６２ｍｇ得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３０７．０４）
【０２２１】
４−［２−（４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．４２）
４−フルオロ−２−［４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ）を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で２時間処理した。次いで、該反応混合物を真空中で濃縮し、水から凍結乾燥して、黄色固体（０．８ｇ）を得た。粗ＨＣｌ塩をメタノール５ｍＬに溶解し、ｐＨ５．５の酢酸ナトリウム／酢酸２．５ｍＬで緩衝化した。ホルムアルデヒドを添加し（０．３８ｍｍｏｌ、０．００３２ｍＬ）、該反応物を１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し（０．３８ｍｍｏｌ、０．０２４ｇ）、該反応物をさらの３０分間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色固体を得た（０．０７５ｇ）。最後に、メチルエステルを、室温で１Ｍ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）で２時間加水分解した。該反応混合物を真空中で濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の酸をリチウム塩として６２ｍｇ得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３０６．８８）
【０２２２】
２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸（実施例８．４３）
２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
該アミド（０．３２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、これにローソン試薬（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色オイルを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、白色固体（０．３６ｇ）を得た。これをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（０．４１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を５０℃に１時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、白色固体（０．３４ｇ）を得た。次いで、メチルエステルを１Ｍ  ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）で３時間処理した。定量的に加水分解した後、粗生成物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮した後、生成物をアセトニトリル／水から凍結乾燥して、白色固体の表題化合物（０．３２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３９３．０３）。
【０２２３】
５−（４−Ｎ−メチルモルホリノ−２Ｓ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸リチウム（単一のエナンチオマーとしての実施例８．３６）
５−（４−ｂｏｃ−モルホリノ−２Ｒ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸エチル
４−Ｂｏｃ−２Ｒ−ヒドロキシメチルモルホリンを、Heterocycles, 1993 35, 105-109に記載されている方法に従って調製した。乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中ポリマーによって支持されたトリフェニルホスフィン（２．４ｍｍｏｌ）とヒドロキシメチルモルホリン（１．２ｍｍｏｌ）との混合物に、５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該混合物をさらに１６時間撹拌し、濾過し、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、室温でさらに１６時間撹拌した。濾過し、真空中で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン）で精製して、オイルの５−（４−ｂｏｃ−モルホリノ−２Ｒ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸エチル（０．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝４０６。
【０２２４】
５−（４−Ｎ−メチルモルホリノ−２Ｒ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸リチウム
５−（４−ｂｏｃ−モルホリノ−２Ｒ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸エチル（０．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌し、真空中で浅黄色オイルに濃縮した。粗ベンゾフラン塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合し、二塩化ジブチルスズ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで５分間撹拌した後、フェニルシラン（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温でさらに１７時間撹拌させた。次いで、該反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル、イソプロパノール、トリエチルアミン）で精製して、透明オイルの５−（４−Ｎ−メチルモルホリノ−２Ｒ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸エチルを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３２０。
【０２２５】
ジオキサン５ｍＬ中５−（４−Ｎ−メチルモルホリノ−２Ｒ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸エチル（０．６ｍｍｏｌ）に、水１ｍＬ中ＬｉＯＨ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流し、真空中で濃縮して、白色固体の５−（４−Ｎ−メチルモルホリノ−２Ｒ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸リチウムを得た：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ  ２９２。
【０２２６】
５−（４−Ｎ−メチルモルホリノ−２Ｓ−メチルオキシ）ベンゾフランカルボン酸リチウム
白色固体のＳ−異性体（ＭＳ  ＥＳ＋においてｍ／ｚ  ２９２）を、Ｒ−異性体を調製するために使用する方法に従うが、４−Ｂｏｃ−２Ｒ−ヒドロキシメチルモルホリンを４−Ｂｏｃ−２Ｓ−ヒドロキシメチルモルホリンで置換して調製した。
【０２２７】
４−（３−メチル−５−モルホリノ−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（実施例８．４４）
５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８．５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４２．５ｍｍｏｌ）を１Ｍ  水溶液として添加した。反応物を８０℃に２時間加熱し、その後出発物質がすべて消費された。次いで、反応物を真空中で濃縮し、該残渣をＤＣＭで取り込み、１Ｍ  ＨＣｌで振盪した。次いで、得られた２相混合物を濾過し、濾過物（ｆｉｌｔｒａｎｔ）をヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。これによって、オフホワイトの固体の５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸が得られた：ＭＳ  ＡＰ−において、ｍ／ｚ＝２１９、２２１［Ｍ−Ｈ］−、６．７９ｍｍｏｌ、８０％。
【０２２８】
５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬ及びモルホリン（７．４７ｍｍｏｌ）で取り込み、ＷＳＣ．ＨＣｌ（７．４７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３３−５０％  ＥｔＯＡｃ）にかけると、淡金色オイルの（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンが得られた：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２９０、２９２［Ｍ＋Ｈ］＋、４．６７ｍｍｏｌ、６９％。
【０２２９】
ＴＨＦ（４．４５ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＴＨＦ．ＢＨ３錯体を含むフラスコに、（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２中２．５時間還流撹拌した。次いで、メタノールをガス発生が止むまで添加し、続いて１Ｍ  ＮａＯＨ１０ｍｌを添加し、該反応物をさらに７時間還流撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌで取り込み、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、酸の層を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃに抽出し直した。溶媒を除去すると、無色オイルの４−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−モルホリンが得られた：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２７６、２７８［Ｍ＋Ｈ］＋、９８ｍｍｏｌ、５５％。
【０２３０】
４−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−モルホリン（０．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍＬで取り込み、ＥｔＯＨ１ｍＬ中４−カルボキシメチルフェニルボロン酸（０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液６ｍＬ、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気中７０℃で１７時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭ（×２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３３−９９％  ＥｔＯＡｃ）で精製した。これによって、ワックス質白色固体の純４−（３−メチル−５−モルホリ−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−安息香酸メチルエステルがもたらされた：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．０９０ｍｍｏｌ、９％。
このエステル（０．０９ｍｍｏｌ）を、１８％  ＨＣｌ中７０℃に２時間加熱し、この時点でＨＰＬＣは、出発物質がすべて加水分解されたことを示した。該反応物を冷却し、溶液から沈殿した白色固体の生成物を濾過によって収集した。これをさらに精製することなく、標準的手順を使用してカップリングさせた。
【０２３１】
３−メチル−４−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−安息香酸（実施例８．４５）
３つ口フラスコに、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（２．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。該溶液を、Ｎ２ガスで３０分間バブリングさせることによって脱気し、次いでＮ２中８０℃に３時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、４−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−モルホリン（２．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を８０℃に加熱し、さらに１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、セライトパッドを通して濾過して、黒色粒子を除去した。有機層を分別し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０−９９％  ＥｔＯＡｃ）にかけると、灰色粉末状固体の３−メチル−４−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルが得られた：ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５１ｍｍｏｌ、２３％。
【０２３２】
このエステル（０．５１ｍｍｏｌ）を、１８％  ＨＣｌ中７０℃に２時間加熱し、この時点でＨＰＬＣは、出発物質がすべて加水分解されたことを示した。該反応物を冷却し、溶液から沈殿した白色固体の生成物を濾過によって収集した。これをさらに精製することなく、標準的手順を使用してカップリングさせた。
【０２３３】
４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．４６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−プロピオニル安息香酸（８９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（９３５μＬ、１５ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。該混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇのシリカ、２／１  石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）により、白色固体の４−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（７４４ｍｇ、７７％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.24 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.03 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 8.0及び8.12 (ABq, 4H)
【０２３４】
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中、４−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（７４４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ピロリドンヒドロトリブロミド（１．９８ｇ）及び２−ピロリジノン（３８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、窒素中５０℃で３時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、次いでエーテル（５０ｍＬ）に再溶解した。該エーテル溶液を、水（２０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で連続洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色オイルの粗４−（２−ブロモ−プロピオニル）−安息香酸メチルエステル（１．０２５ｇ）を得て、ハンチ（Hantzsch）カップリングに直接使用した。この物質は、１Ｈ  ＮＭＲで決定して、９１％の所望のブロモケトン、５％の出発物質及び４％の４−ブロモ−１−ブタノールを含有していた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.92 (d, 3H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H), 5.28 (q, 1H, J = 7 Hz), 8.07及び8.14 (ABq, 4H)
【０２３５】
ＴＨＦ３６ｍＬ中、上記の４−（２−ブロモ−プロピオニル）−安息香酸メチルエステル及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（J. Med. Chem.、1998, 5037-5054、９１７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をすべてを、Ｎ２中、７０℃で２時間還流した。該沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５／１  石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）により、明黄色固体の４−［４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２４ｍｇが得られた。該沈殿物をクロマトグラフィー（シリカ、２／１  石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）にかけると、化合物がもう３２ｍｇ得られた。全収率は４４％である。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.46 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.42, (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.68及び8.04 (ABq, 4H).
【０２３６】
上記のメチルエステル（５６４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＮａＯＨ１．３５ｍＬ、ＴＨＦ５ｍＬ及び水３．６５ｍＬと共に６０℃で４時間加熱した。該反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍＬ及びＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬに注ぎ入れ、次いで氷浴中、５％  クエン酸でｐＨ３に酸性化した。該層を分液し、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、明黄色固体の４−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３７ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.48 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 7.74及び8.12 (ABq, 4H).
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ ppm: 12.6, 28.3, 42.8, 48.1, 80.3, 119.1, 127.8, 128.2, 130.1, 140.5, 145.6, 154.6, 167.2, 171.4.
LCMS: (M + H)+ 404, (M - H)- 402.
【０２３７】
４−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣の４−（５−メチル−２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、ＡｃＯＨ／ＡｃＯＮａ緩衝液（ｐＨ約５．５、５ｍＬ）及びホルムアルデヒド（０．５４７ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（０．５４７ｍｍｏｌ）で処理し及び室温で終夜撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．４０３ｍｍｏｌ、９５％）がもたらされた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３８】
４−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．４７）
４−（２−ブロモアセチル）安息香酸（１．２３ｍｍｏｌ）及び１−モルホリンチオカルボキサミド（１．２３ｍｍｏｌ、J. Med. Chem 1998, 41, 5037-5054）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、次いで３．５時間還流した。次いで、該反応混合物を室温になるまで放置し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、少量のジエチルエーテルで４回洗浄した。粗生成物を１：１  熱ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃで結晶化して、第１結晶の無色針状物（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.94 (4H, m), 7.49 (1H, s), 3.72 (4H, m), 3.44 (4H, m).
【０２３９】
４−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．４８）
４−（２−ブロモアセチル）安息香酸（１．２３ｍｍｏｌ）及び１−ピペリジンチオカルボキサミド（１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、次いで３時間還流した。次いで、該反応混合物を室温になるまで放置し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、少量のジエチルエーテルで３回洗浄した。粗生成物を１：１  熱ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃで結晶化して、第１結晶の無色針状物（０．２８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ7.93 (4H, m), 7.40 (1H, s), 3.48 (4H, m), 1.60 (6H, m).
【０２４０】
４−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．４９）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中チオカルボニルジイミダゾール（４４．９ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ＴＨＦ（４４ｍｍｏｌ）中２Ｍ  ジメチルアミンを分割して室温で添加し、温度上昇を観察した。最終添加から４０分後、該反応混合物を５５℃に１時間加熱し、次いで再び室温になるまで放置した。次いで、該反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体のイミダゾール−１−カルボチオ酸ジメチルアミドを得た。この物質を新たに調製されたメタノール（４０ｍＬ）中飽和アンモニアで６０時間処理し、次いで真空中で濃縮し、沈殿した残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過によって収集した。該沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、わずかに黄色の固体（１．７１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を得て、その後のステップで使用した。４−（２−ブロモアセチル）安息香酸（１．２３ｍｍｏｌ）及び１−ピペリジンチオカルボキサミド（１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、次いで３時間還流した。次いで、該反応混合物を室温になるまで放置し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、少量のジエチルエーテルで３回洗浄した。粗生成物を１：１  熱ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃで結晶化して、第１結晶の無色針状物（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ7.94 (4H, m), 7.37 (1H, s), 3.11 (6H, m).
【０２４１】
４−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．５０）
４−プロピオニル安息香酸（１１．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１．１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド×ＨＣｌ（２．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、得られた溶液をＤＣＭで希釈し、１０％  クエン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で連続洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）にかけると、無色オイルが得られ、放置すると結晶化した（２．６７ｇ）。上記からのベンジルエステルの一部分（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２−ピロリジノン（０．３７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及びピロリドンヒドロトリブロミド（１．８５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と共に１．５時間還流した。得られた反応混合物を室温になるまで放置し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。上記から得られたブロミドを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中イソプロピルチオカルボキサミド（０．４４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と直接混合し、終夜還流し、次いでシリカで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ３Ｎ）にかけると、明赤色オイル（１．２８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）が得られた。アセトニトリル（７ｍＬ）、酢酸（１．３ｍＬ）及び３７％  ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）中、上記で得られたチアゾール誘導体（０．２５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ）を０℃で添加し、次いで室温で終夜撹拌した。追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した後、該反応混合物を水で希釈し、０．５Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）にかけると、わずかに黄色の結晶質固体（０．１１５ｇ）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ8.09 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.27-7.32 (5H, m), 5.38 (2H, s), 4.27 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.22 (6H, d).上記からのベンジルエステル（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、６０℃において、ＴＨＦ（２ｍＬ）中１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）で終夜処理することによって加水分解した。次いで得られた溶液は、１０％  クエン酸水溶液を用いてわずかに酸性にし、次いでジクロロメタンを使用して抽出した。次いで、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール）にかけると、結晶質固体の表題化合物（０．１９ｇ）が得られ、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３０４。
【０２４２】
４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．５１）
エタノール２５ｍＬに、４−（２−ブロモアセチル）安息香酸（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌｅ）及びＮ−メチルチオ尿素（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌｅ）を添加した。該反応混合物を３時間還流し、ＴＬＣにより、出発物質が消失し、蛍光性生成物が形成していることがわかった。該反応物を氷上で冷却した。生成物を濾過で収集し、予め０℃に冷却されたエタノールで２回（２回×３ｍＬ）、続いてジエチルエーテルで洗浄した。乾燥した後、生成物４８６ｍｇを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.97 (2H, d), 7.89 (2H, d), 7.32 (1H, s), 2.96 (3H, s).
【０２４３】
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．５２）
アセトン（１０ｍＬ）中４，４−ジフルオロピペリジン（塩酸塩、１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌｅ）を、アセトン（１０ｍＬ）中エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．０２ｍＬ、１０ｍｍｏｌｅ）の混合物に０℃で徐々に滴下した。添加が完了すると、該反応物を室温で１時間撹拌下に維持した。３Ｎ  塩酸（１５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮した。
【０２４４】
該残渣に、濃塩酸（２０ｍＬ）を添加し、該反応物を８０℃で５時間維持した。水（３０ｍＬ）を、該反応物に添加した。炭酸アンモニウムで中和した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、真空中で乾燥して、粗中間体の４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボチオ酸アミド（１．２１ｇ）を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、上記からの残渣（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌｅ）及び４−（２−ブロモアセチル）安息香酸（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌｅ）を５時間還流した。ＴＬＣにより、出発物質が消失し、蛍光性生成物が形成していることがわかった。該反応物を氷上で冷却した。固体を濾過によって収集した。生成物をエタノールで再結晶した（３８０ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.96 (4H, m), 7.51 (1H, s), 3.66 (4H, m) 2.12 (4H, m).
実施例８．５３〜８．６１及び８．６３において下記の表題化合物の収率は、一般に３０〜９０％であった。
【０２４５】
４−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．５３）
イソプロピル−チオ尿素（２．４７ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、混合物を８０℃に２時間加熱した。体積を５ｍＬに低減し、次いで混合物を−２０℃に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２６３．１であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４６】
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．５４）
４−メチル−ピペラジン−１−カルボチオ酸アミド（２．４７ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、該混合物を８０℃に２時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３０４．１であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４７】
３−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．５５）
イソプロピル−チオ尿素（２．４７ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、該混合物を８０℃に２時間加熱した。体積を５ｍＬに低減し、次いで該混合物  を−２０℃に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ｍ／ｚ＝２６３．１  ＭＳ  ＥＳ＋において、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４８】
４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．５６）
４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４７ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、混合物を８０℃に２時間加熱した。体積を５ｍＬに低減し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加した。次いで、該混合物を−２０℃に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２８９．１であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４９】
４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．５７）
酢酸（０．５ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３００ｍＬ）及びポリスチレンに結合させたシアノボロヒドリド（２．３６ｍｍｏｌ／ｇ、９００ｍｇ）を添加した。次いで、スラリーを室温で１６時間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、樹脂をメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。該溶液を真空中で濃縮乾固した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝３０３．１であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５０】
４−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．５８）
ピリジン−３−イル−チオ尿素（２．０６ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、混合物を８０℃に２時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２９８．０であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５１】
４−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．５９）
ピリジン−２−イル−チオ尿素（２．０６ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、該混合物を８０℃に２時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２９８．０であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５２】
４−（２−シクロペンチルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．６０）
アンモニア（水中３７％、８ｍＬ）及びメタノール（３２ｍＬ）中イソチオシアナト−シクロペンタン（４ｇ）を、１６時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シクロペンチル−チオ尿素（２．０６ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、該混合物を８０℃に２時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２８９．０５であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５３】
４−（２−シクロプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（実施例８．６１）
イソチオシアナト−シクロプロパン（４ｇ）を、アンモニア（水中３７％、８ｍＬ）及びメタノール（３２ｍＬ）と０℃で混合し、次いで室温で１６時間撹拌した。次いで、該混合物を０℃に冷却し、濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥した。シクロプロピル−チオ尿素（２．０６ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間時間撹拌した後、該混合物を８０℃に２時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２６１．０であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５４】
４−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（実施例８．６２）
４−（２−シクロプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、室温で７２時間撹拌した。該混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンと水で分液した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。この固体を、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、ｐＨ４になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。該混合物を真空中で濃縮し、次いで得られた残渣をジクロロメタン−メタノールに再溶解し、シリカで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール）にかけると、オフホワイトの固体の表題化合物（０．１ｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２７５．０であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定した。
【０２５５】
４−［２−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−安息香酸（実施例８．６３）
３−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４７ｍｍｏｌ）４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。室温で５分間撹拌した後、該混合物を８０℃に１時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ＭＳ  ＥＳ＋においてｍ／ｚ＝３０４．１。次いで、この固体をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（２：１）中で混合し、室温で２０分間維持した。該混合物をほとんど乾固するまで濃縮し、この濃縮物をジクロロメタンから１回及びジエチルエーテル中１Ｎ  ＨＣｌから１回濃縮した。残った固体を、酢酸（０．５ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）と混合し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３００ｍＬ）及びポリスチレンに結合させたシアノボロヒドリド（２．３６ｍｍｏｌ／ｇ、９００ｍｇ）を添加した。次いで、該スラリーを室温で１６時間撹拌した。次いで、該スラリーを濾過し、樹脂をメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空中で濃縮乾固した。ＭＳ  ＥＳ＋において、ｍ／ｚ＝２８９．０であり、ｈｐｌｃ及びＭＳによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５６】
２−（１−メチルピペラジン−４−イル）−６−（４−カルボキシフェン−１−イル）−ピリジン塩酸塩（実施例８．６４）
２．６−ジブロモピリジン（１１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及び１−メチルピペラジン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６ｇ）を添加した。該溶液を８０℃に３０分間加熱し、次いで室温になるまで放置し、酢酸エチル及び水で希釈した。水層を慎重に抽出し、有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで充填）は、溶離液として酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン２０：２：１を使用した。純分画を収集し、濃縮した。該残渣１．５４ｇをジメトキシメタン（４８ｍＬ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５．０ｇ）を添加した。該溶液を脱気し、Ｎ２中１５分間撹拌した。４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１６ｇ）、続いて１Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを添加した。該溶液をもう１回脱気し、加熱還流し、１２時間撹拌した。該溶液を濾過し、濾滓を酢酸エチル及びジメトキシメタンで慎重に抽出した。該抽出液を蒸発させ、溶離液として酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン２０：２：１を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで充填）で精製した。純分画を収集し、濃縮した。該残渣を濃塩酸３０ｍＬに溶解し、１２時間還流した。該溶液を蒸発させて、固体の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ2.7 (3H, m) 3.3 (4H, m) 4.5 (4H, m) 7.0 (1H, m) 7.4 (1H, m) 7.8 (1H, m) 8.0 (1H, m) 8.15 (1H, m) 11.5 (1H, bs).
【０２５７】
４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−安息香酸塩酸塩（実施例８．６５）
２．６−ジブロモピリジン（２．０ｇ）を、ジメトキシメタン及びモルホリン（４．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ）を添加した。該溶液を１時間加熱還流し、次いで室温になるまで放置した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、階段状勾配溶離（ヘキサン中酢酸エチル  ２０−３３％）を使用した。純分画を濃縮し、次いで実施例８．６４に記載のようにスズキカップリングにかけ、次いで上記に記載のようなフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純分画を収集し、濃縮し、次いで該残渣を濃塩酸３０ｍＬに溶解し、１時間還流した。得られた溶液を蒸発させて、固体の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ3.6 (4H, m) 3.7 (4H, m) 6.9 (1H, m) 7.3 (1H, m) 7.7 (1H,M) 7.9 (2H, m) 8.1 (2H, m).
【０２５８】
（実施例９）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンズアミドの流動相合成
【０２５９】
【化５２】
2007517852.tif 000072
【０２６０】
ａ）［（１Ｓ）−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２’）
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１’）（２０．２４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２０．２４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２２．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．２６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（４０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１、Ｒｆ  ０．２３）で精製して、化合物２（１５．６２ｍｍｏｌ、７７％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９５（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
ｂ）［（１Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３’）
化合物２’（１５．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を、デス−マーチンペルヨージノン（ｐｅｒｉｏｄｉｎｏｎｅ）（１５．６１ｍｍｏｌ）で処理し、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、該溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、該残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１、Ｒｆ  ０．３７）で精製して、化合物３（９．３８ｍｍｏｌ、６０％）がもたらされた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９３（１５％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、４１１（１００％、［ＭＨ＋Ｈ２Ｏ］＋）。
【０２６２】
ｃ）［（１Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３，３−ジメトキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４’）
化合物３’（８．４９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）溶液を、１，１，２−トリメチルオルトホルマート（２４ｍＬ）及びｐ−ＴｓＯＨ（触媒量）で処理し、６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温にまで冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４’（７．４２ｍｍｏｌ、８７％）がもたらされた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６３】
ｄ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３，３−ジメトキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンズアミド（５’）
化合物４’（０．６２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、触媒量のＰｄ（炭素中１０重量％のＰｄ）で処理した。該反応物を、水素雰囲気中３〜４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、セライトケーキを通して濾過し、該ケーキをエタノールで洗浄し、有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、該残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−安息香酸（０．６０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．６２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．６２５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物をＨＰＬＣで監視した。該反応が終了する（４時間）と、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、該残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５（０．３０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６０４（１００％［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６４】
ｅ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンズアミド（６’）
化合物５’（０．２１ｍｍｏｌ）を、溶媒を含まないトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。該反応をＨＰＬＣで綿密に監視して、３級アミドの開裂を回避した。出発物質が消失する（３時間４５分間）とすぐに、ＴＦＡを窒素流中で除去し、該残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液し、有機抽出物を乾燥し、真空下に濃縮し、該残渣をアセトニトリル−水１：１（２ｍＬ）に溶解し、終夜凍結乾燥して、白色固体の化合物６’（０．２０ｍｍｏｌ、９４％）がもたらされた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５８（１０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５７６（１００％、［ＭＨ＋Ｈ２Ｏ］＋）。
【０２６５】
（生物学的実施例）
（カテプシンＫタンパク質分解触媒活性の決定）
ＰＤＢに記載するものなどのヒト組換え酵素を使用して、カテプシンＫに好都合なアッセイを実施する。
ＩＤ      ＢＣ０１６０５８  標準；ｍＲＮＡ；ＨＵＭ；１６９９  ＢＰ．
ＤＥ      ホモサピエンスカテプシンＫ（濃化異骨症）、ｍＲＮＡ（ｃＤＮＡ  クローン  ＭＧＣ：２３１０７
ＲＸ      ＭＥＤＬＩＮＥ；ＲＸ  ＰＵＢＭＥＤ；１２４７７９３２．
ＤＲ      ＲＺＰＤ；ＩＲＡＬｐ９６２Ｇ１２３４．
ＤＲ      ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ；Ｐ４３２３５；
【０２６６】
組換えカテプシンＫを、大腸菌（Ｅ  ｃｏｌｉ）、ピチア（Ｐｉｃｈｉａ）及びバキュロウイルス（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ）系を含めて様々な市販の発現系で発現させることができる。精製された酵素は、通常の方法でプロ配列を除去することによって活性化する。
【０２６７】
運動定数を決定するのに標準的アッセイ条件は、蛍光発生的ペプチド基質、通常はＨ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣを使用し、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを含む１００ｍＭ  Ｍｅｓ／トリス、ｐＨ７．０又は１０００ｍＭ  リン酸Ｎａ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＰＥＧ４０００  ｐＨ６．５又は５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２０ｍＭ  システインを含む１００ｍＭ  酢酸Ｎａ、ｐＨ５．５で、いずれの場合にも安定剤として１Ｍ  ＤＴＴを任意に含むもので決定された。使用する酵素濃度は、５ｎＭであった。基質の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭとして調製した。スクリーニングを一定の基質濃度６０μＭで実施し、詳細な運動に関する試験は、２５０μＭからの基質を２倍希釈して行った。アッセイにおいて全ＤＭＳＯ濃度は、３％未満に維持された。アッセイはすべて、周囲温度で行った。プロダクト蛍光（３９０ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）は、Labsystems Fluoroskan Ascent蛍光プレートリーダで監視した。プロダクト進行曲線を、ＡＭＣプロダクトの発生に従って１５分間作製した。
【０２６８】
（阻害試験）
試験化合物の濃度を可変にして上記のアッセイを使用して、潜在的な阻害剤をスクリーニングする。反応は、酵素を基質及び阻害剤の緩衝溶液に添加することによって開始した。Ｋｉ値は、式１に従って算出した。
【０２６９】
【数１】
2007517852.tif 000073
式中、ｖ０は、反応速度であり、Ｖは、最大速度であり、Ｓは、ミカエリス定数をＫＭとする基質濃度であり、Ｉは、阻害剤濃度である。
Ｐ１基において顕著なハロゲン置換基を有する本発明の化合物のアッセイは、上記に記載する国際公開第０２／０５７２７０号の最も密接に区別された化合物と比較して行った。
【０２７０】
【表２】
2007517852.tif 000074
【０２７１】
略語
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＲＴ        室温
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
Ａｃ        アセチル
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＤＭＡＰ    ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
【０２７２】
明細書及び下記の特許請求の範囲全体を通して、文脈上が要求しない限り、「含む（comprise）」という単語及び「含む（comprises）」や「含んでいる（comprising）」などの変形は、記載された整数、ステップ、整数の群又はステップの群を含むものであって、他のいかなる整数、ステップ、整数の群又はステップの群を排除するものではないことが示唆されていると理解されよう。
【国際調査報告】
2007517852.tif 000079
2007517852.tif 000080