(57)【要約】  本発明は、カテプシンＳの選択的阻害のための化合物、組成物および方法を提供する。好ましい局面において、カテプシンＳが、少なくとも１種の他のカテプシンイソ酵素の存在下で選択的に阻害される。本発明はまたカテプシンＳを選択的に阻害することによる、対象の疾患状態を処置する方法も提供する。
2007502836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007502836.tif 000138
〔式中、
Ｑは、０−２個のＲＱで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリルから成る群から選択されるヘテロ環(ここで、Ｑは環窒素原子を介して−Ｃ(＝Ｏ)−に結合している)；およびＮＲ２５Ｒ２６であり；
各ＲＱは、独立してＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３−、アセチル、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａは、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＲ３Ｒ４−Ｏ−、および−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ１Ｒ２−から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１およびＲ３の各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１ａは、独立して０−３個のＲ１３で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、０−２個のＲ１３で置換されている)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ２２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ５およびＲ７は、一体となってＣ５−Ｃ７シクロアルキルを形成し(ここで、該Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルのメチレンは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１１は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは、０−３個のＲ１３で置換されている)、および０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ１７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、アセチル、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、および０−３個のＲ１３で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、および０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、同じＮ原子上のＲ１５およびＲ１６は一体となって、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１−２個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニルおよびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは、０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ２０で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から１０−員ヘテロアリールから成る群から選択されるメンバーであり；ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ２０で置換されており；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１２、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ(Ｃ−Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＦ２Ｈから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；ここで、該５−から７−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよく；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、０−２個のＲ１３で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、ｔＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−、０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、２個のＲ２４は、一体となってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ２５およびＲ２６の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ２２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
該化合物が、式：
【化２】
2007502836.tif 000139
〔式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、０−１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が、式：
【化３】
2007502836.tif 000140
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択され；
Ｒ１ａは、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が、式：
【化４】
2007502836.tif 000141
〔式中、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)；０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニルから成る群から選択され；
Ｒ１ａは、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
該化合物が、式：
【化５】
2007502836.tif 000142
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択され；
Ｒ１ａは、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ２０で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１２、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３から成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、１個の窒素を含む５−員ヘテロ環式環(ここで、該５−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよい)を形成する。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
該化合物が、式：
【化６】
2007502836.tif 000143
〔式中、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１ａは、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ２０で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり、
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１２、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ(Ｃ−Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＦ２Ｈから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、１個の窒素を含む５−員ヘテロ環式環(ここで、該５−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよい)を形成する。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈ、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーである、
請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、独立して、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１ａが、独立して、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル０−２個のＲＱで置換されている、０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり；
Ａｒが、０−３個のＲ２０で置換されているフェニル；各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロアリールが０−２個のＲ２０で置換されている、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル、４−メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、２,６−ジメチルモルホリニル、および３,５−ジメチルモルホリニルから成る群から選択されるヘテロ環(ここで、Ｑは環窒素原子を介して−Ｃ(＝Ｏ)−に結合している)であり；
Ｒ１が、独立して、から成る群から選択されるメンバーでありシクロヘキシルメチル、４,４−ジメチル−シクロヘキシルメチル、スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル、スピロ[３.５]ノン−７−イルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、アリル、ブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチルメチル、ｔ−ブチルエチル、４−エチル−４−ヒドロキシル−シクロヘキシルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニルおよび４−メチルスルホニルフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ５がＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、フェネチル、ベンジル、フェニルおよびベンジルオキシメチルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒが、０−３個のＲ２０で置換されているフェニル、０−２個のＲ２０で置換されているイソオキサゾリル、０−２個のＲ２０で置換されているピリジルであり；
各Ｒ２０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＨ２、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２から成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、１個の窒素を含む５−員ヘテロ環式環(ここで、該５−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ２４は、独立して、メチル、およびＦから成る群から選択されるメンバーであり；
あるいは、２個のＲ２４が一体となってシクロプロピルおよびシクロブチルを形成し得る、
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｈ、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーである、
請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル、４−メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、２,６−ジメチルモルホリニル、および３,５−ジメチルモルホリニルから成る群から選択されるヘテロ環(ここで、Ｑは環窒素原子を介して−Ｃ(＝Ｏ)−に結合している)であり；
Ｒ１が、独立して、シクロヘキシルメチル、４,４−ジメチル−シクロヘキシルメチル、スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル、スピロ[３.５]ノン−７−イルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、ｔ−ブチルメチル、ｔ−ブチルエチル、フェニルメチルスルホニルメチルおよびベンジルスルファニルメチルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル、フェネチル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒが、０−３個のＲ２０で置換されているフェニル、０−２個のＲ２０で置換されているピリジニル、および０−２個のＲ２０で置換されているイソオキサゾリルであり；
各Ｒ２０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＨ２、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２から成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、１個の窒素を含む５−員ヘテロ環式環(ここで、該５−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよい)を形成する；
各Ｒ２４が、独立して、メチル、エチルおよびＦから成る群から選択されるメンバーであり；
あるいは、２個のＲ２４が一体となってシクロプロピルおよびシクロブチルを形成し得る、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈ、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ７がＨである、請求項４記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル、４−メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、２,６−ジメチルモルホリニル、および３,５−ジメチルモルホリニルから成る群から選択されるヘテロ環(ここで、Ｑは環窒素原子を介して−Ｃ(＝Ｏ)−に結合している)；およびＮＲ２５Ｒ２６であり；
Ｒ３が、独立して、シクロヘキシルメチル、４,４−ジメチル−シクロヘキシルメチル、スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル、スピロ[３.５]ノン−７−イルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、ｔ−ブチルメチル、ｔ−ブチルエチル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、４,４−ジメチルシクロヘキシル、フェニルメチルスルホニルメチルおよびベンジルスルファニルメチルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、フェネチル、ベンジル、フェニルおよびベンジルオキシメチルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒが、０−３個のＲ２０で置換されているフェニル、および０−２個のＲ２０で置換されているイソオキサゾリルであり；
各Ｒ２０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ(Ｃ−Ｏ)ＣＨ３、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２から成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、１個の窒素を含む５−員ヘテロ環式環(ここで、該５−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ２４は、独立して、メチル、およびＦから成る群から選択されるメンバーであり；
あるいは、２個のＲ２４が一体となってシクロプロピルおよびシクロブチルを形成し得て、
Ｒ２５およびＲ２６の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい、
請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
モルホリン−４−カルボン酸(Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
[４−(Ｒ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｒ)−イル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
３−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
[１−(Ｒ)−ベンジルオキシメチル−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチルエステル；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−３−(Ｒ)−メチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−ベンジルスルファニル−１−(Ｒ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｒ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
(Ｒ)−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(２−シクロヘキシル−エチル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
５,５−ジメチル−２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ヘキサン酸[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−アミド；
４,４−ジメチル−２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ペンタン酸[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−アミド；
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｒ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−５−フェニル−ペンタン酸｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−アミド；
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−フェネチル−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−フェネチル−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ペント−４−エン酸｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−アミド；
２−(Ｓ)−(４−クロロ−フェニル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
(Ｒ)−５,５−ジメチル−２−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ヘキサン酸[２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチル]−アミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−４−チオモルホリン−４−イル−ブチルアミド；
４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−ｐ−トリル−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(３−エチル−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−２−メチル−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル−ブチルアミド；
Ｎ−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(３−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−メチル]−２−メチル−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
２−(Ｒ)−(４−メタンスルホニル−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
(Ｓ,Ｓ)−モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロペンチル−１−(Ｓ)−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸(２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル｝−エチル)−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸(２−シクロヘキシル−１(Ｓ)−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル｝−エチル)−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−メチル−１−(Ｓ)−(ピリジン−３−イルアミノメチル)−プロピルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｓ)−[２−(ベンゾチアゾール−２−イルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−２−シクロヘキシル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｓ)−[２−(ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−２−シクロヘキシル−エチル｝−アミド；
(Ｓ,Ｓ)−モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−スピロシクロプロピル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸３,３−ジメチル−１−(Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブチルエステル；
[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸３,３−ジメチル−１−(Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブチルエステル；
｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(４−アセチルスルファモイル−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
[１−(Ｓ)−メチル−２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
(Ｓ,Ｓ)−[１−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル−メチル)−プロピル]−カルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(２,６−ｃｉｓ−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
(Ｓ,Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸２−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(２,６−ｃｉｓ−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−スピロ−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−ジメチルカルバモイル−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エチルエステル；
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−アゼチジン−１−イル−１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステル；
[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−(Ｒ,Ｓ)−フェニル−エチルエステル；
[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−(Ｒ)−フェニルメタンスルホニルメチル−エチルエステル；および
[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物および賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物に、治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物における、カテプシンＳ活性を阻害する方法。
【請求項１７】
該式Ｉの化合物についてのカテプシンＳ阻害定数が１０μＭ未満である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該式Ｉの化合物についてのカテプシンＳ阻害定数が１.０μＭ未満である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該式Ｉの化合物についてのカテプシンＳ阻害定数が０.１μＭ未満である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１種の他のカテプシンの存在下で、カテプシンＳが選択的に阻害される、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
上記の少なくとも１種の他のカテプシンに対する、該式Ｉの化合物の阻害定数が、該式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍大きい、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
上記の少なくとも１種の他のカテプシンに対する、該式Ｉの化合物の阻害定数が、該式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍大きい、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
上記の少なくとも１種の他のカテプシンに対する、該式Ｉの化合物の阻害定数が、該式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍大きい、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該化合物が、請求項１４に記載の化合物から選択される、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００３年８月２０日出願の米国特許出願６０／４９６,９８０の優先権を主張しており、その教示は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
発明の背景
システインプロテアーゼは、酵素の活性部位におけるシステイン残基の求核スルフヒドリル基によるペプチド結合の加水分解を触媒する、タンパク質の酵素クラスを代表する。哺乳動物における数種の正常および疾患過程が、システインプロテアーゼ活性と関連し、それは下記を含むがこれに限定されない：骨粗鬆症、骨関節症(Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109-12;Saftig, P., E. Hunziker, et al., Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293-303;Saftig, P., E. Hunziker, et al., Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95(23), 13453-8)、歯周病、ページェット病、アテローム性動脈硬化症(Jormsjo, S., D. M. Wuttge, et al., Am J Pathol 2002 161(3), 939-45)、多発性硬化症(Beck, H., G. Schwarz, et al., Eur J Immunol 2001, 31(12), 3726-36)、リウマチ性関節炎(Nakagawa, T. Y., W. H. Brissette, et al., Immunity 1999, 10(2), 207-17;Hou, W. S., Z. Li, et al., Am J Pathol 2001, 159(6), 2167-77)、若年性糖尿病、狼瘡、喘息(Cimerman, N., P. M. Brguljan, et al., Pflugers Arch 2001, 442(6 Suppl 1), R204-6)、組織拒絶反応、アルツハイマー病(Lemere, C. A., J. S. Munger, et al., Am J Pathol 1995, 146(4), 848-60)、パーキンソン病(Liu, Y., L. Fallon, et al., Cell 2002, 111(2), 209-18)、神経変性、ショック(Jaeschke, H., M. A. Fisher, et al., J Immunol 1998, 160(7), 3480-6)、癌(Fernandez, P. L., X. Farre, et al., Int J Cancer 2001, 95(1), 51-5)、マラリア(Malhotra, P., P. V. Dasaradhi, et al., Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245-54)、アメリカトリパノソーマ症(Eakin, A. E., A. A. Mills, et al., J Biol Chem 1992, 267(11), 7411-20)、リーシュマニア症、住血吸虫症(shistosomiasis)、および嗜眠性脳炎(Caffrey, C. R., S. Scory, et al., Curr Drug Targets 2000, 1(2), 155-62;Lalmanach, G., A. Boulange, et al., Biol Chem 2002, 383(5), 739-49)。
【０００３】
カテプシンは、酵素分類ＥＣ３.４.２２に属するシステインプロテアーゼのサブクラスである(Barrett, A. J., N. D. Rawlings, et al., Handbook of proteolytic enzymes. London, Academic Press)。カテプシンは、リソソーム、エンドソーム、および細胞外タンパク質分解において重要な役割を担い、故に、多くの疾患過程に関与している。例えば、カテプシンＢ[ＥＣ３.４.２２.１]は、腫瘍転移において役割を担うと仮説が立てられている(Berquin, I. M. and B. F. Sloane Adv Exp Med Biol 1996, 389, 281-94)。
【０００４】
カテプシンＳ[ＥＣ３.４.２２.２７]は、マクロファージおよび樹状細胞のような専門的抗原提示細胞において多く発現される。カテプシンＳは、適切なＭＨＣクラスII抗原提示に必須であることが示されている(Shi, G. P., J. A. Villadangos, et al., Immunity 1999, 10(2) 197-206)。そのＭＨＣクラスII抗原提示における非余剰的な役割の結果、カテプシンＳは、炎症、関節炎およびアテローム性動脈硬化症と関連する。カテプシンＫ[ＥＣ３.４.２２.３８]の、破骨細胞における選択的発現は、カテプシンＫがＩ型コラーゲンを分解する能力と組み合わさっており、それが正常および病的骨リモデリングにおいて役割を担うことを示唆する(Bromme, D., K. Okamoto, et al., J Biol Chem 1996, 271(4), 2126-32)。哺乳動物におけるいくつかの病的障害を処置するための、特異的システインプロテアーゼ化合物および方法が、本分野で必要とされている。本発明は、それらのおよび他の要求を満たす。
【０００５】
発明の要約
本発明は、カテプシンＳの選択的阻害のための化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、他のカテプシンイソ酵素存在下で、カテプシンＳ選択的である。好ましい態様において、本発明の化合物は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で、カテプシンＳ選択的である。本発明はまた、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害することにより、対象の疾患状態を処置する方法も提供する。好ましい局面において、カテプシンＳは、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で選択的に阻害される。
【０００６】
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007502836.tif 000003
〔式中、
Ｑは、０−２個のＲＱで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリルから成る群から選択されるヘテロ環(ここで、Ｑは環窒素原子を介して−Ｃ(＝Ｏ)−に結合している)；およびＮＲ２５Ｒ２６であり；
各ＲＱは、独立してＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３−、アセチル、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａは、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＲ３Ｒ４−Ｏ−、および−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ１Ｒ２−から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１およびＲ３の各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１ａは、独立して０−３個のＲ１３で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
【０００７】
Ｒ２およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、０−２個のＲ１３で置換されている)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ２２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ５およびＲ７は、一体となってＣ５−Ｃ７シクロアルキルを形成し(ここで、該Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルのメチレンは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１１は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは、０−３個のＲ１３で置換されている)、および０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ１７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、アセチル、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、および０−３個のＲ１３で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、および０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、同じＮ原子上のＲ１５およびＲ１６は一体となって、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１−２個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
【０００８】
Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニルおよびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは、０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ２０で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から１０−員ヘテロアリールから成る群から選択されるメンバーであり；ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ２０で置換されており；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１２、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ(Ｃ−Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＦ２Ｈから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；ここで、該５−から７−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよく；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、０−２個のＲ１３で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、ｔＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−、０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、２個のＲ２４は、一体となってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ２５およびＲ２６の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ２２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
第２の局面において、本発明は、上記の通りの式Ｉの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
第３の局面において、本発明は、治療的有効量の上記で定義の通りの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物における、カテプシンＳ活性を阻害する方法を提供する。
【００１１】
これらおよび他の局面において、目的および態様は、添付の図面および下記の詳細な記載を読むことにより、より明白となろう。
【００１２】
図面の簡単な説明
図１はＭＨＣ  II抗原提示を記載する。
【００１３】
発明の詳細な記載
Ｉ. 定義
特記されない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、一般的に、本発明が属する分野の当業者に共通して理解されているのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用されている命名法ならびに有機化学および分析化学における研究室法は既知のものであり、当分野で一般的に用いられているものである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、下記の略語および用語は、その用語を使用する文脈において明白に修飾されない限り、下記で定義した意味を有する：
【表１】
2007502836.tif 000004
【００１５】
有機ラジカルまたは化合物と関連して、上記および下記で使用する“低級”なる用語は、７個まで(７個を含む)、および好ましくは４個まで(４個を含む)および(非分枝鎖として)１個または２個の炭素原子を含む、分枝または非分枝でよい、化合物またはラジカルを各々意味する。
【００１６】
有機ラジカルまたは化合物と関連して、上記および下記で使用する“ペルフルオロ”なる用語は、フッ素で置換された少なくとも２個の利用可能な水素を有する化合物またはラジカルを各々意味する。例えば、ペルフルオロフェニルは、１,２,３,４,５−ペンタフルオロフェニルを、ペルフルオロメタンは１,１,１−トリフルオロメチルを、およびペルフルオロメトキシは１,１,１−トリフルオロメトキシを意味する。
【００１７】
アルキル基は、分枝または非分枝であり、１個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を有する。アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを意味する。
【００１８】
アルケニルは、２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルケニル、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルを意味する。
【００１９】
アルキニルは、２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキニル、例えばアセチレニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニルまたはイソブチニルを意味する。
【００２０】
アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されているアミノ、または所望により置換されているアミノ−オキシまたはトリフルオロメチルから選択される３個までの置換基で置換されていてよい。
【００２１】
アルキレンは、１個から７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン、すなわち１個から７個の炭素原子の２価炭化水素ラジカルを意味する；例えば、直鎖アルキレンは、式−(ＣＨ２)ｎ(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６または７である)の２価ラジカルである。好ましくは、アルキレンは、１個から４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン鎖、またはＣ１−Ｃ３−アルキル(好ましくはメチル)でモノ置換されている、または同一は異なる原子をＣ１−Ｃ３−アルキル(好ましくはメチル)でジ置換されているメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を意味し、炭素原子の総数は７個まで(７個を含む)である。
【００２２】
アルコキシ(またはアルキルオキシ)基は、好ましくは１−７個の炭素原子、より好ましくは１−６個の炭素原子を含み、例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、好ましくはメトキシを意味する。アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−アルキルオキシを含む。
【００２３】
ハロゲン(ハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味し、またブロモまたはヨードでもよい。
【００２４】
アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えば、フェニルまたは、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンから選択される、１個、２個または３個のラジカルで、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているフェニル(これらすべては、所望により、例えば前記で定義の通りさらに置換されている)、または１−または２−ナフチル；または１−または２−フェナントレニルを意味する。アルキレンジオキシは、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合した２価置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンはまた、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合した２価置換基であり、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−フェニルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【００２５】
アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニルまたは、アルコキシ、フェニル、ハロゲン、アルキルもしくはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されているフェニル、とりわけフェニルまたは、アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されているフェニル、および特にフェニルである。
【００２６】
Ｒとしての置換フェニル基の例は、例えば４−クロロフェン−１−イル、３,４−ジクロロフェン−１−イル、４−メトキシフェン−１−イル、４−メチルフェン−１−イル、４−アミノメチルフェン−１−イル、４−メトキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチル−(メチル)−アミノメチルフェン−１−イル、３−アミノメチルフェン−１−イル、４−Ｎ−アセチルアミノメチルフェン−１−イル、４−アミノフェン−１−イル、３−アミノフェン−１−イル、２−アミノフェン−１−イル、４−フェニル−フェン−１−イル、４−(イミダゾール−１−イル)−フェニル、４−(イミダゾール−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(モルホリン−１−イル)−フェン−１−イル、４−(モルホリン−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(２−メトキシエチルアミノメチル)−フェン−１−イルおよび４−(ピロリジン−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(チオフェニル)−フェン−１−イル、４−(３−チオフェニル)−フェン−１−イル、４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−フェン−１−イル、ならびに所望によりヘテロ環式環を置換されている４−(ピペリジニル)−フェニルおよび４−(ピリジニル)−フェニルである。
【００２７】
ベンジルは、フェニル−ＣＨ２−基を意味する。置換ベンジルは、フェニル環が１個またはそれ以上の環系置換基で置換されているベンジル基を意味する。代表的ベンジル基は、４−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジルなどを含む。
【００２８】
ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または、例えばアルキル、ニトロまたはハロゲンで特にモノ−もしくはジ−置換されている、これらのラジカルのいずれかを意味する。ピリジルは、２−、３−または４−ピリジル、有利には２−または３−ピリジルを意味する。チエニルは２−または３−チエニルを意味する。キノリニルは、好ましくは２−、３−または４−キノリニルを意味する。イソキノリニルは、好ましくは１−、３−または４−イソキノリニルを意味する。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好ましくは各々３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルを意味する。チアゾリルは、好ましくは２−または４−チアゾリル、および最も好ましくは、４−チアゾリルを意味する。トリアゾリルは、好ましくは１−、２−または５−(１,２,４−トリアゾリル)である。テトラゾリルは、好ましくは５−テトラゾリルである。
【００２９】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、または置換、とりわけモノ−またはジ−置換されている、これらのラジカルのいずれかを意味する。
【００３０】
ビアリールは、好ましくは、例えば、各々、所望により、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されている、ビフェニル、すなわち２、３または４−ビフェニル、好ましくは、４−ビフェニル、またはヘテロ環式−炭素環式ビアリール、好ましくは、例えば、チエニルフェニル、ピロリルフェニルおよびピラゾリルフェニルを意味する。
【００３１】
シクロアルキルは、所望によりアルキルで置換されている、３個から１０個の環炭素を含む、飽和環状炭化水素を意味し、有利には、所望によりアルキルで置換されている、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００３２】
アミノは、所望により例えば、アルキルで置換されていてよい。
【００３３】
炭素環は、５から７環員の飽和または部分的不飽和環状炭化水素であり、ここで、１個から２個の環員が、所望により下記の基の１個で置換されていてよい：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ−(ここで、Ｒは、本発明のラジカルである)。
【００３４】
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上の、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含み、かつ３から１０、好ましくは５から８環原子の、飽和環状炭化水素を意味する；例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノである；これらのすべては、所望により、例えばアリールについて上記で定義の通りに置換されていてよい。
【００３５】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなカチオン性塩、ならびに、アンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩である。
【００３６】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸もまた、塩基性基、例えばピリジルが構造の一部を形成するとき、可能である。
【００３７】
“処置”、“処置し”および“処置する”なる用語は、疾患および／またはその附随症状を軽減するまたは無くす方法を意味する。
【００３８】
“阻害”、“阻害する”および“阻害剤”なる用語は、特異的作用または機能を阻止する化合物、または阻止する方法を意味する。
【００３９】
“阻害定数”、Ｋｉは、酵素−阻害剤複合体の解離定数、阻害剤の酵素に対する結合親和性の逆数である。古典的阻害について、Ｋｉの値は酵素濃度より大きく、かつＫｉは、複数の阻害剤濃度での競合的基質に対する反応の速度のモニタリングにより測定できる。次いで、阻害速度を、非直線的回帰により、下記式に適合させる：
【数１】
2007502836.tif 000005
(式中、ｖｏは、阻害剤の非存在下での基質処理の初期速度であり、ｖｉは、濃度[Ｉ]の阻害剤での基質処理の初期速度であり、Ｋｍは定常状態ミハエリス定数(Fersht, A. Structure and Mechanism in Protein Science. New York, W. H. Freeman and Company, 1999)であり、そして[Ｓ]は競合的基質の濃度である)。
【００４０】
上記の古典的阻害について、遊離阻害剤濃度が総阻害剤濃度と等しいことを仮定する。酵素濃度[Ｅ]とほぼ等しいＫｉを有する阻害剤について、遊離阻害剤濃度が総阻害剤濃度と等しいとの仮定は、もはや価値はなく、別の式を、見かけの阻害定数、Ｋｉａｐｐを測定するために、記載の方法を使用して適合させなければならない(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)：
【数２】
2007502836.tif 000006
阻害定数、Ｋｉは、見かけの阻害定数、Ｋｉａｐｐから、下記の関係を使用して、競合的阻害剤について決定できる：
【数３】
2007502836.tif 000007
【００４１】
２個の隣接環のいずれかが、共通して２個の(例えば２個のみの)隣接原子を有する多環式環系は、“オルト−縮合”していると言う。このような環系は、ｎ個の共通側鎖および２ｎ個の共通原子を有する。
【００４２】
“治療的有効量”は、処置すべき状態または障害の症状の１個またはそれ以上の発症を防止するのにまたはある程度軽減するのに充分な、投与している化合物の量である。
【００４３】
本明細書で使用する“組成物”は、特異的な量で特異的成分を含む製品、ならびに、特異的量の特異的成分の組み合わせに、直接的または間接的に、由来する何らかの製品を包含することを意図する。“薬学的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合しなければならず、その受け手に危険ではないことを意味する。
【００４４】
“対象”は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物を意味する。ある態様において、対象はヒトである。
【００４５】
II. 全般
カテプシンＳは、哺乳動物において、いくつかの正常および疾患過程と関与するシステインプロテアーゼである。特に、カテプシンＳは、ＭＨＣクラスII抗原提示におけるその役割の結果、炎症、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症と直接関与する。好ましい局面において、本発明は、カテプシンＳの活性を阻害する化合物を提供する。本発明はまたカテプシンＳの活性を阻害することにより、哺乳動物におけるいくつかの疾患状態を処置する方法も提供する。より好ましい局面において、本発明の化合物は、少なくとも１種のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。
【００４６】
III. 化合物
Ａ. 化合物の製造
一つの態様において、本発明で使用するアリールアミノエチルアミン１Ａ(スキーム１)を、E. Altman et al., J. Med Chem. 2002, 45, 2352-54およびその引用文献に記載のような、オキサゾリジン−２−オンの芳香族性アミンでの脱炭酸的開環により製造できる。
【化２】
2007502836.tif 000008
【００４７】
本発明で使用するジアミンの他の合成経路をスキーム２に説明する。
【化３】
2007502836.tif 000009
ａ)[ＢＨ３・ＴＨＦ、ＴＨＦ０℃]または[ｉ)ＴＥＡ、ｉ−ブチル−クロロホルメート、ＴＨＦ、０℃；ii)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ、０℃、ＲＴ]；
ｂ)ｉ)Dess-Martinペルヨージナン、ＤＣＭ；ii)ＮＨＲ９Ａｒ、ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ；
ｃ)ＰＧの除去。
【００４８】
Ｎ−保護アミノ酸を、ＢＨ３法または、対応する混合無水物のＮａＢＨ４還元のいずれかを使用して、還元し[R. C. Larock A guide to functional group preparations pp. 548-552, Wiley-VCH, 1989]、２Ａ(スキーム２)を得ることができる。次いで、アルコールをアルデヒドに酸化し、得られたアルデヒドをアミンで還元的アミノ化して、２Ｂを得ることができる。この中間体を、ＰＧに関して適当な試薬、例えば、ＢｏｃではＴＦＡを使用して、脱保護できる。
【００４９】
本発明で使用するインドリンの合成法は、文献に広く記載され、当分野の当業者に既知である。典型的な方法は、下記の引用文献に記載の方法を含むが、これらに限定されない：(ａ)G. W. Gribble et al., Synthesis 1977, 859；(ｂ)A. Smith et al., Chem. Commun. 1965, 427；(ｃ)Ｇ. W. Gribble et al., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7812；(ｄ)J. G. Berger Synthesis 1974, 508；(ｅ)L. J. Dolby et al., J. Hetelocycl. Chem. 1966, 3, 124；(ｆ)W. A. Remers et al., J. Org. Chem. 1971, 36, 279；(ｇ)S. O'Brien et al., J. Chem. Soc. 1960, 4609；(ｈ)Y. Kikugawa et al., Synthesis 1978, 477。
【００５０】
本発明で使用する、商業的に市販されていないα−およびβ−アミノ酸は、文献に広く記載され、当分野の当業者に既知である。適当な方法は、下記の引用文献に記載の方法を含むが、これらに限定されない：(ａ)D. J. Ager et al., Current opinion in drug discovery & development 2001, 4, 800-807；(ｂ)R. O. Duthaler Tetrahedron 1994, 50, 1539-1650；(ｃ)M. J. O'Donnell Aldrichimica Acta 2001, 34, 3-15；(ｄ)K. B. Sharpless et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207-17；(ｅ)E. Juaristi et al., Aldrichimica Acta 1994, 27, 3-11；(ｆ)D. C. Cole Tetrahedron 1994, 50, 9517-9582およびそれらの引用文献。
【００５１】
式ＩにおけるＡが−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２である、本発明の化合物は、スキーム３に示す方法により製造できる。ポリスチレンアルデヒド(ＰＡＬ)樹脂を、モノアリールジアミン(ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ａｒ)で還元的アミノ化し、樹脂３Ａ(スキーム３)を得た。この物質をＮ−保護アミノ酸で、標準条件[A. R. Chamberlin, Chem. Rev. 1997, 97, 2243-2266に記載の通り]を使用してアシル化し、製品を次いでピペリジンで脱保護して、３Ｂを得た。ＱＣＯＣｌでの標準条件下でのアシル化後、ＴＦＡを使用した樹脂からの開裂により、３Ｃを得る。
【化４】
2007502836.tif 000010
ａ)ｉ)ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ａｒ、ＡｃＯＨ、ＤＭＦ、ｒｔ；
ii)ＮａＨＢ(ＯＡｃ)３、ＤＭＦ；
ｂ)ＦｍｏｃＨＮＣＨＲ１ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＤＩＣ、ＤＭＦ、ｒｔ；
ii)ＤＭＦ中、２０％ピペリジン
ｃ)ｉ)ＱＣＯＣｌ、塩基、ＤＭＦ、ｒｔ；
ii)ＴＦＡ／ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ。
【００５２】
式Ｉにおいて、Ａ＝−ＣＲ３Ｈ−Ｏ−である本発明の化合物の説明を、スキーム４に記載する。
【化５】
2007502836.tif 000011
【化６】
2007502836.tif 000012
【００５３】
モノ置換されたスクシネート誘導体の合成法は当分野で既知であり、(ａ)D. A. Evans et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 6411；(ｂ)D. W. C. MacMillan et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2912；(ｃ)S. Azam et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996, 621；(ｄ)A. Abell et al., Org. Lett.2002, 4, 3663；(ｅ)R. J. Cherney et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1297；(ｆ)G. Shapiro et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2447；(ｇ)N. J. S. Harmat et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1261を含む、多くの文献に記載されている。代表的方法をスキーム５に記載し、そこではオキサゾリジノンキラル助剤の酸塩化物でのアシル化が、構造式５Ａを提供する。対応するエノレートのｔ−ブチルブロモアセテートでのアルキル化、続くキラル助剤のＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２介在開裂により、エナンチオマー的に純粋なモノ置換コハク酸モノエステル５Ｃを得る。
【００５４】
Ｓｙｎ−２,３−ジ置換スクシネート誘導体は、(ａ)M. J. Crimmin et al., Synlett 1993, 137；(ｂ)C. Xue et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 865(引用して本明細書に包含する)を改変した、スキーム６に説明した化学を使用して、接近できる。中間体５Ｃを、２.２当量の強塩基を使用してエノール形成に付し、続いて１.５当量のＲ３Ｘ(ここで、Ｘ＝ＯＴｆ、Ｉ、Ｂｒなど)でクエンチして、ｓｙｎジアステレオマー６Ａを、クロマトグラフィーの後に排他的に得た。
【化７】
2007502836.tif 000013
【００５５】
Ａｎｔｉ−２,３−ジ置換スクシネート誘導体は、M. J. Crimmin et al., Synlett 1993, 137に記載のＣ−３炭素中心の選択的介入を介して得ることができる。
【００５６】
あるいは、ラセミ体コハク酸エステルを、(ａ)H. Oikiwa et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6169；(ｂ)B. Wirz et al., Tetrahedron:Asymmetry 1997, 8, 187およびそれらの引用文献に記載の方法に従って、酵素触媒速度論的分割を介して、エナンチオマーを富化したコハク酸に変換できる。
【００５７】
式ＩにおいてＡ＝−ＣＨＲ３−ＣＨＲ１−である本発明の化合物を、スキーム７に記載の通りに製造できる。
【化８】
2007502836.tif 000014
式ＩにおいてＡ＝−Ｏ−ＣＲ３Ｈ−である本発明の化合物の説明を、スキーム８に提供する。
【化９】
2007502836.tif 000015
【００５８】
Ｂ. 好ましい化合物
カテプシンＳ活性を阻害する化合物は、両方とも２００３年３月２４日に出願された米国仮出願６０／４５７,８４８および６０／４５７,５９５、および２００３年６月１３日に出願された６０／４７８,６２５に見ることができる。これらの前記の出願の内容を、引用して本明細書に包含する。
【００５９】
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１０】
2007502836.tif 000016
〔式中、
Ｑは、０−２個のＲＱで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリルから成る群から選択されるヘテロ環(ここで、Ｑは環窒素原子を介して−Ｃ(＝Ｏ)−に結合している)；およびＮＲ２５Ｒ２６であり；
各ＲＱは、独立してＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３−、アセチル、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａは、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＲ３Ｒ４−Ｏ−、および−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ１Ｒ２−から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１およびＲ３の各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１ａは、独立して０−３個のＲ１３で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、０−２個のＲ１３で置換されている)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ２２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであるか；
【００６０】
あるいは、Ｒ５およびＲ７は、一体となってＣ５−Ｃ７シクロアルキルを形成し(ここで、該Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルのメチレンは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１１は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは、０−３個のＲ１３で置換されている)、および０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ１７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、アセチル、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、および０−３個のＲ１３で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、および０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、同じＮ原子上のＲ１５およびＲ１６は一体となって、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１−２個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
【００６１】
Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニルおよびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは、０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ２０で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から１０−員ヘテロアリールから成る群から選択されるメンバーであり；ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ２０で置換されており；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１２、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ(Ｃ−Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＦ２Ｈから成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；ここで、該５−から７−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよく；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、０−２個のＲ１３で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、ｔＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−、０−１個のＲ１９で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から成る群から選択されるメンバーであるか；
あるいは、２個のＲ２４は、一体となってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ２５およびＲ２６の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ２２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００６２】
本発明の化合物は、カテプシンＳ阻害剤である。特に好ましい態様において、カテプシンＳ阻害剤は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせに対して阻害性ではない。
【００６３】
好ましい局面において、本発明は、式Ｉａ：
【化１１】
2007502836.tif 000017
〔式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、０−１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される各々独立したメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１３で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００６４】
他の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｂ：
【化１２】
2007502836.tif 000018
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択され；
Ｒ１ａは０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００６５】
さらに別の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｃ：
【化１３】
2007502836.tif 000019
〔式中、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)；０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ１３で置換されているフェニルから成る群から選択され；
Ｒ１ａは、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００６６】
さらにまた別の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｄ：
【化１４】
2007502836.tif 000020
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択され；
Ｒ１ａは、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ２０で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１２、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３から成る群から選択されるメンバーであり；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９は、一体となって、１個の窒素を含む５員ヘテロ環式環(ここで、該５員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−員ヘテロ環式環は、所望により０−２個のＲ２４で置換されていてよい)を形成する。〕
の化合物を提供する。
【００６７】
別の局面において、本発明は、式Ｉｅ：
【化１５】
2007502836.tif 000021
〔式中、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、各々、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個のＲ１ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１ａは、０−２個のＲＱで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲＱで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、０−２個のＲ１３で置換されているフェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２１で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ(＝Ｏ)２から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２２Ｒ２３、０−３個のＲ１３で置換されているフェニル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ２０で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり、
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１２、ＳＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(−Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ(Ｃ−Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＦ２Ｈから成る群から選択されるメンバーであり；
あるいは、Ｒ２０およびＲ９、一体となって、１個の窒素を含む５−員ヘテロ環式環(ここで、該５−員ヘテロ環式環は、Ａｒにオルト縮合しており；ここで、該５−員ヘテロ環式環は、所望により、０−２個のＲ２４で置換されていてよい)を形成する。〕
の化合物を提供する。
【００６８】
Ｑは、好ましくは下記構造を有する：
【化１６】
2007502836.tif 000022
【００６９】
好ましい式Ｉの化合物を、下記に示す：
１. モルホリン−４−カルボン酸(Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチルエステル；
２. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
３. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
４. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
５. [２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
６. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
７. [４−(Ｒ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｒ)−イル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
８. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
９. ３−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
１０. [１−(Ｒ)−ベンジルオキシメチル−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
１１. モルホリン−４−カルボン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチルエステル；
１２. モルホリン−４−カルボン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチルエステル；
１３. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
１４. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
１５. ２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
１６. ２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−３−(Ｒ)−メチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
１７. モルホリン−４−カルボン酸｛２−ベンジルスルファニル−１−(Ｒ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
１８. モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｒ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
１９. (Ｒ)−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２０. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド；
【００７０】
２１. ２−(Ｒ)−(２−シクロヘキシル−エチル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２２. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
２３. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
２４. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２５. ５,５−ジメチル−２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ヘキサン酸[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−アミド；
２６. ４,４−ジメチル−２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ペンタン酸[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−アミド；
２７. ２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド；
２８. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２９. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｒ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
３０. ２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−５−フェニル−ペンタン酸｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−アミド；
３１. ２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
３２. Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−フェネチル−ブチルアミド；
３３. ２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
３４. Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−ブチルアミド；
３５. ２−(Ｓ)−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
３６. ２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
３７. ２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
３８. ４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−フェネチル−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
３９. ４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド；
４０. ４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド；
【００７１】
４１. ２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
４２. ２−(Ｓ)−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
４３. ２−(Ｒ)−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
４４. ４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
４５. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
４６. ２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
４７. ２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ペント−４−エン酸｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−アミド；
４８. ２−(Ｓ)−(４−クロロ−フェニル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド；
４９. (Ｒ)−５,５−ジメチル−２−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ヘキサン酸[２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチル]−アミド；
５０. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド；
５１. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−４−チオモルホリン−４−イル−ブチルアミド；
５２. ４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド；
５３. ２−(Ｓ)−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
５４. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
５５. Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
５６. −｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
５７. Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−ｐ−トリル−ブチルアミド；
５８. ２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド；
５９. ２−(Ｒ)−(３−エチル−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
６０. Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
【００７２】
６１. Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−ブチルアミド；
６２. ２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
６３. ２−(Ｓ)−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
６４. ２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−２−メチル−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
６５. Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル−ブチルアミド；
６６. Ｎ−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
６７. ２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(３−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−メチル]−２−メチル−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
６８. Ｎ−[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
６９. Ｎ−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
７０. Ｎ−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド；
７１. ２−(Ｒ)−(４−メタンスルホニル−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
７２. (Ｓ,Ｓ)−モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
７３. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロペンチル−１−(Ｓ)−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
７４. モルホリン−４−カルボン酸(２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル｝−エチル)−アミド；
７５. モルホリン−４−カルボン酸(２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル｝−エチル)−アミド；
７６. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−メチル−１−(Ｓ)−(ピリジン−３−イルアミノメチル)−プロピルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
７７. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
７８. モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｓ)−[２−(ベンゾチアゾール−２−イルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−２−シクロヘキシル−エチル｝−アミド；
７９. モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｓ)−[２−(ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−２−シクロヘキシル−エチル｝−アミド；
８０. (Ｓ,Ｓ)−モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
【００７３】
８１. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
８２. モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−スピロシクロプロピル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；
８３. [１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
８４. [１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸３,３−ジメチル−１−(Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブチルエステル；
８５. [２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸３,３−ジメチル−１−(Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブチルエステル；
８６. ｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
８７. ｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
８８. ｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
８９. [２−(４−アセチルスルファモイル−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
９０. [２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
９１. [１−(Ｓ)−メチル−２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
９２. (Ｓ,Ｓ)−[１−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル−メチル)−プロピル]−カルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
９３. [２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(２,６−ｃｉｓ−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
９４. (Ｓ,Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸２−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステル；
９５. [２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
９６. [２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルエステル；
９７. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(２,６−ｃｉｓ−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
９８. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステル；
９９. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
１００. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルエステル；
【００７４】
１０１. [２−(５−フルオロ−３,３−スピロ−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
１０２. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；
１０３. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；
１０４. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−ジメチルカルバモイル−エチルエステル；
１０５. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステル；
１０６. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エチルエステル；
１０７. [２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−アゼチジン−１−イル−１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステル；
１０８. [１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
１０９. [１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−(Ｒ,Ｓ)−フェニル−エチルエステル；
１１０. [１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−(Ｒ)−フェニルメタンスルホニルメチル−エチルエステル；
１１１. [１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル。
【００７５】
本発明の化合物は、遊離形で、または塩形成基が存在するとき、その塩として、またはエステル形成基が存在するとき、そのエステルとして得られる。
【００７６】
酸性基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物との塩に、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下、変換できる。得られた塩を、遊離化合物に、例えば、酸との処理により変換できる。これら、または他の塩はまた得られた化合物の精製にも使用できる。アンモニウム塩は、適当なアミン、例えば、ジエチルアミンなどとの反応により得られる。
【００７７】
ある態様において、塩基性基を有する本発明の化合物を、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、または有機カルボン酸、例えば非置換またはハロゲンで置換されている、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、非置換または置換(例えばハロゲンで)されている、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸と、形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００７８】
遊離化合物と、その塩またはエステルの形の化合物の密接な関係の観点から、化合物を本明細書で言及するとき、対応する塩またはエステルも、それらがその状況で可能であるかまたは適合である限り、意図される。
【００７９】
その塩を含む化合物は、また、その水和物の形で得ることができ、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００８０】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の化合物は、また、薬学的に許容される、生理学的に開裂されるエステルの形でも存在でき、そして、それ自体、本発明の範囲内に包含される。このような、薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、生理学的条件下で加溶媒分解または開裂により、遊離ヒドロキシル基を含む対応する本発明の化合物に変換できる、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のもの、好ましくは所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
【００８１】
当業者には明白なように、ある本発明の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体および個々の異性体を、全て本発明の範囲内に包含することが意図される。
【００８２】
本発明は、カテプシンＳを選択的に阻害する化合物を提供する。ある好ましい態様において、本発明は、カテプシンイソ酵素、例えばカテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷおよびＸの存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。より好ましい局面において、本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する化合物を提供する。
【００８３】
カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。
【００８４】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【００８５】
IV. 組成物
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に、カテプシンＳ活性を阻害するために、およびカテプシンＳ依存性障害、特に慢性神経障害性疼痛(ＷＯ０３／０２０２８７参照)、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害；喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害；および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置のために、経腸、例えば経口または経直腸、経皮、局所および非経腸投与される。
【００８６】
より具体的に、本医薬組成物は、有効なカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を含む。
【００８７】
薬理学的に活性な本発明の化合物は、有効量のそれを、その経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して含む、医薬組成物の製造に有用である。
【００８８】
好ましいのは、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドを得た；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物；および／またはｅ)吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐薬は好ましくは脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００８９】
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングされていてよい。
【００９０】
経皮投与に適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。好ましい担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長期にわたり送達させるための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。
【００９１】
例えば、皮膚および眼への局所投与に適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００９２】
該医薬製剤は、有効なカテプシンＳ阻害量の上記の本発明の化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて含む。
【００９３】
他の活性成分と組み合わせて、本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、または同じもしくは異なる投与経路で、または同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【００９４】
投与する活性化合物の量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態に、および、投与形に依存する。約５０から７０kgの哺乳動物への経口投与の単位用量は、約５から５００mgの活性成分を含み得る。
【００９５】
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
本発明の一つの局面において、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む本発明の組成物は、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。より好ましい局面において、本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する、組成物を提供する。
【００９７】
本発明の他の局面において、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。
【００９８】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を利用する本発明の組成物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【００９９】
Ｖ. 方法
カテプシンＳ阻害剤としてのその活性の観点から、本発明の化合物は、カテプシンＳの上昇したレベルが関与する疾患および医学的状態の処置および予防のための薬剤として、哺乳動物に特に有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害；喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害；および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置に有用である。
【０１００】
有利な効果は、一般に本分野で既知の、および下記に説明した通りの、インビトロおよびインビボ薬理学的試験により評価する。
【０１０１】
上記の特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、サルまたは単離臓器および組織、ならびに、天然または、例えば、組み換え技術で製造したいずれかの哺乳動物酵素調製物を使用して証明できる。本発明の化合物は、インビトロに溶液、例えば、好ましくは水溶液または懸濁液の形で、およびインビボに経腸または非経腸、好ましくは経口で、例えば、懸濁液または水溶液で、または固体カプセル製剤として適用できる。インビトロの用量は約１０−５モル濃度から１０−９モル濃度の範囲である。インビボの投与量は、投与経路に依存し、約０.１から１００mg／kgの範囲内である。
【０１０２】
リウマチ性関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎効果は、先に記載されたようなアジュバント関節炎のラットモデルを使用して、またはそれに準じて測定できる(R. E. Esser, et al., J. Rheumatology 1993, 20, 1176)。骨関節症の処置のための本発明の化合物の効果は、先に記載されたようなウサギ部分的側半月切除のモデルを使用して、またはそれに準じて、測定できる(Colombo et al., Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886)。このモデルでの本発明の効果は、先に記載されたように、組織学的採点法を使用して定量できる(O'Byrne et al., Inflamm. Res. 1995, 44, S 177-S118)。
【０１０３】
本発明はまた、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カテプシンＳを阻害するための、および本明細書に記載のカテプシンＳ依存性状態、例えば、炎症、リウマチ性関節炎および骨関節症のようなカテプシンＳ依存性状態を処置するための、哺乳動物における使用に関する。
【０１０４】
好ましい局面において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、相応じた有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるリウマチ性関節炎、骨関節症、および炎症(および上記で定義の他の疾患)を処置する方法を提供する。
【０１０５】
好ましい局面において、本発明の方法は、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０６】
カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。
【０１０７】
さらに、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、有効なカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を投与することを含む、カテプシンＳを選択的に阻害する方法を提供する。好ましい局面において、本発明の方法は、カテプシンイソ酵素、例えばカテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷおよびＸの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を使用する。より好ましい局面において、本発明の方法は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を使用する。
【０１０８】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を利用する本発明の方法は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【０１０９】
VI. 実施例
Ａ. 一般法
無水として記載した全溶媒は、製造者からその方法で購入し、受け取ったまま使用した。購入した他の全ての試薬は、受け取ったまま使用した。特記されない限り、全ての反応は窒素の陽圧下で行った。シリカゲルクロマトグラフィーは、予充填カートリッジならびに自動フラクション収集と共に直線溶媒勾配を作るための装置を使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは下記の通り報告した：δスケールの化学シフト(内部標準として、残存プロトン(protio)溶媒)、多重度(ｓ＝singlet、ｄ＝doublet、ｔ＝triplet、ｑ＝quartet、ｍ＝multiplet)、統合および結合定数、ヘルツで。１３ＣスペクトルはＡＰＴ実験として記録し、内部標準としての残存溶媒と共にppmで報告した。
【０１１０】
参考例１. (Ｓ)−２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−メチルエチルアミンの合成
工程Ａ：(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒドの製造。(Ｓ)−(−)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−プロパノール(５２３mg、２.９８mmol、１.０当量)を、４５mL塩化メチレンに、磁気撹拌棒を備えた１００mL丸底フラスコ中で溶解した。この透明で均質な溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(１.５２３ｇ、３.５９１mmol、１.２当量)を一度に添加し、濁った白色反応混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで、反応の終了をモニターした。反応混合物を１００mL酢酸エチルで希釈した。重亜硫酸ナトリウム溶液(２Ｍ、２０mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離した。水性層を３×３０mL  ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を５０mL  １Ｍ  ＮａＯＨ、続いて飽和ＮａＣｌ(３０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過およびロータリーエバポレーションにより、所望の生成物を黄色油状物として得た(４７５mg、９２％収率、Ｒｆ＝０.６３、１：１  ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１１１】
工程Ｂ：[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒド(４７３mg、２.７４mmol)およびｐ−アニシジン(１.０３１ｇ、８.３７１mmol、３.０当量)を、４５mLのＭｅＯＨに０℃で、磁気撹拌棒を備えた１００mL丸底フラスコ中で溶解した。所望により、酢酸(４６９μＬ、８.２１mmol、３.０当量)をシリンジを介して添加して、反応を促進できる。撹拌している暗色溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド(３２６mg、５.８２mmol、１.８９当量)を添加した。ガス発生および退色が観察された。反応物を、室温にゆっくり３０分にわたり撹拌しながら温め、反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が終了すると、混合物を１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、３×５０mL酢酸エチルで抽出した。得られた有機物を５０mL飽和ＮａＨＣＯ３、４０mL飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチルの蒸発により７２８mgの褐色油状物を得た。自動化ＩＳＣＯクロマトグラフィーによる精製により、透明油状物の[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５８３mg、２.０７９mmol、７６％収率)を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２８１.２、実測値２８１.５。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.21 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.47 (s, 9H), 3.05 (dd, 1H, J=12.2, 7.3 Hz), 3.13 (dd, 1H, J=12.2, 4.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.93 (broad s, 1H), 4.62 (broad s, 1H), 6.60 (d, 2H, J=6.8 Hz), 6.80 (2H, d, J=6.8 Hz)。
【０１１２】
工程Ｃ：[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３８３mg、１.３７mmol)を、１０mLのトリフルオロ酢酸溶液(１０ｖ／ｖ％、塩化メチレン中)に、室温で、磁気撹拌棒を備えた２５mL丸底フラスコ中で添加した。反応物は５分後に色が濃紫色／黒色に変わった。反応物をＨＰＬＣ／ＭＳにより終了が判断されるまで、室温で撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート塩を褐色油状物(３９４mg、１.３４mmol、９８％収率)として得て、次反応に直接使用する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値１８１.１、実測値１８１.５。
【０１１３】
参考例２. (Ｒ)−３−ベンジルオキシ−Ｎ１−(４−メトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミン
工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−ＯＢｎ−セリン(７５０mg、２.５４mmol)、ｐ−アニシジン(３４４mg、２.７９mmol)およびＨＯＢｔ(３７７mg、２.７９mmol)を５０mL丸底フラスコに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２(６mL)で処理した。次いで、反応物をＥＤＣＩ(５３５mg、２.７９mmol)で処理し、２時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ  ＨＣｌで２回および１Ｍ  ＮａＯＨで２回抽出した。有機物を、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、４５０mg(４４％)の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.49 (s, 9H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 5.45-5.60 (m, 1H), 6.87 (d, 2H, J=8.8), 7.30-7.41 (m, 7H), 8.20-8.33 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４０１.２、実測値４０１.４。
【０１１４】
工程Ｂ：工程Ａの生成物(４００mg、１.００mmol)を、ボラン(１Ｍ)のＴＨＦ中の氷冷溶液に添加した。冷却浴を除去し、反応物を２４時間撹拌し、その時点で過剰な試薬を５％ＮａＨＳＯ４を使用してクエンチした。反応物を酢酸エチルで希釈し、２回１Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた残渣はＢｏｃ基がない物質を含み、幾分かはまだそれを含んだ(ＨＰＬＣ−ＭＳで)。油状物をＭｅＯＨ(２mL)および４Ｍ  ＨＣｌ(２mL)で処理し、３時間撹拌した。溶媒を次いで除去し、反応物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。水性相を２回以上酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。
【０１１５】
参考例３. (Ｓ)−Ｎ１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミンの合成
工程Ａ：(Ｓ)−２−(ベンジルカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒド。
(Ｓ)−２−(ベンジルカルボニルアミノ)−プロパノール(５ｇ、２３.９mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン(１２.２６ｇ、１.１当量)で処理した。混合物を２時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、溶媒を真空で除去した。次いで残渣を水酸化ナトリウム(１Ｍ、５００mL)および酢酸エチル(５００mL)に分配した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、透明油状物を得て、それをさらに精製することなく次工程に直ぐに使用した。
【０１１６】
工程Ｂ：[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−２−(ベンジルカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒドを、メタノール(３００mL)に溶解した。酢酸(４mL、２.９当量)を添加し、混合物を４−トリフルオロメトキシアニリン(９.６mL、３当量)で処理し、１５分撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(４.３６ｇ、２.９当量)を添加して、幾分泡だった。混合物を３時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。これを、次いで塩酸(１Ｍ、５００mL×２)および酢酸エチル(５００mL)に分配した。有機物を重炭酸ナトリウム(５００mL)、塩水(５００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、透明油状物を得て、それを０−１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１１７】
工程Ｃ：(Ｓ)−Ｎ１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミン
[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(２３.９mmol)を、エタノール(２００mL)に溶解し、次いで窒素下に置いた。１０％パラジウム／炭素(０.５ｇ)を添加し、混合物を水素下(大気圧)で一晩撹拌した。反応が終了したとき、混合物をセライトを通して濾過した。セライトをエタノール(５×５０ml)で洗浄し、次いで真空で蒸発させて、褐色油状物(４.０３ｇ、１７.２１mmol、７２％収率、３工程で)を得た。
【０１１８】
参考例４. ２,２−ジメチル−５−フルオロインドリンの合成
工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロアニリン(９.０２ｇ、４２.７mmol)のＴＨＦ(１１２mL)溶液を−６０℃にcryocool装置を使用して冷却した。溶液を１.７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉのペンタン(６３mL、１０６.７mmol)溶液を滴下して処理した。最初の当量の塩基が消費された後、黄色溶液が形成された。反応物を−２０℃に温め、その温度で２.５時間撹拌した。反応物を次いでメタクリルブロマイド(５.６７ｇ、４２.７mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液を滴下して処理し、さらに１.５時間、−２０℃で撹拌した。反応を、次いで水の添加によりクエンチした。室温になった後、反応物を酢酸エチルで処理し、水および塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を次いで除去し、残渣をヘキサン中の０−２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルで精製し、１１.３ｇ(８０％収率)の[４−フルオロ−２−(２−メチル−アリル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.50 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.32-6.50 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J1=3.0, J2=9.1), 6.93 (ddd, 1H, J1=3.0, J2=8.5, J3=11.5), 7.65-7.82 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ)の計算値２１０.１、実測値２１０.３。
【０１１９】
工程Ｂ：[４−フルオロ−２−(２−メチル−アリル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１０ｇ、４.１４mmol)のサンプルをアニソール(５mL)、ジクロロメタン(５mL)およびトリフルオロ酢酸(５mL)で処理し、４時間撹拌した。溶媒を除去し、反応物をマイクロ波反応容器にメタンスルホン酸(３mL)を使用して移した。反応物を１７０℃で１０分加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰の撹拌している１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。水性相を２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた油状物を０−７０％ｔ−ブチルエチルエーテルおよびヘキサンの勾配を使用したシリカゲルで精製し、４５０mg(６６％収率)の２,２−ジメチル−５−フルオロインドリンを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.08 (s, 6H), 2.58 (s, 2H), 6.24 (dd, 1H, J1=4.4, J2=8.4), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値１６６.１、実測値１６６.４。
【０１２０】
参考例５. ３,３−ジメチル−５−フルオロインドリンの合成
S. Coulton et al. 、ＷＯ９９２５７０９に記載の方法に従い、下記の改変をした。Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(２−メチル−アリル)−アセトアミド(５ｇ、２４.１２mmol)を、アルミニウムトリクロライド(７ｇ、５２.４mmol)と共にマイクロ波試験管に添加した。試験管を蓋し、１５０℃で２０分、マイクロ波下で加熱した。スラリーを水および酢酸エチルで後処理し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液の３回の洗浄で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を次いで濾過し、ロータリーエバポレーションして、純粋１−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エタノンを定量的収率で得た。これを遊離インドリンに、全５ｇの生成物を２０mLの６Ｍ  ＨＣｌに懸濁させ、マイクロ波で２００℃で１０分加熱することにより変換した。得られた５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールは、冷却すると塩酸塩として定量的収率で結晶化した。この物質は、以前に報告された化合物と同一であった。
【０１２１】
参考例６. (Ｓ)−[１−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
工程Ａ：(Ｓ)−シクロプロピルグリシンを、D. J. Bayston et al. 、米国特許６,１９１,３０６が報告したものの改変法により製造した。(Ｒ)−フェネチル−(Ｓ)−シクロプロピルグリシン(１６.８ｇ、７６.７mmol)のサンプルをＴＨＦ(２００mL)、水(１００mL)および１０％Ｐｄ／Ｃ(４.７６ｇ)で処理した。撹拌している混合物にギ酸(１７mL)を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。物質をメタノールと数回共沸させ、真空下で乾燥させて４.７５ｇ(５４％収率)の所望の物質を固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０１２２】
前工程からの物質(４.７５ｇ、４１mmol)を、１３０mLの１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、ベンジルクロロホルメート(５.９２ｇ、４９.５mmol)で激しく撹拌しながら処理した。反応物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで２回抽出した。有機物を廃棄し、水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、７.３８ｇ(７２％収率)の(Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸を白色固体として得た。
【０１２３】
工程Ｂ：(Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸(３.２ｇ、１２.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を氷／水浴で冷却し、ＴＨＦ中のＢＨ３の１Ｍ溶液(１６.７mL、１６.７mmol)で処理した。反応物を４時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで泡が無くなるまで処理した。反応物を一晩撹拌し、有機溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルで処理し、分液漏斗に移した。水性相を廃棄し、有機物を２回１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルで精製し、１.５ｇ(５０％収率)の(Ｓ)−(１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを白色固体として得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.26-0.37 (m, 1H), 0.34-0.44 (m, 1H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J1=5.8, J2=11.1), 3.79-3.88 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 5H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３６.１、実測値２３６.３。
【０１２４】
工程Ｃ：(Ｓ)−[１−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルを、前工程からのアルコールおよび１当量の３,３−ジメチル−５−フルオロインドリン(ＷＯ９９２５７０９)をカップリングパートナーとして使用した以外、参考例３に準じた方法で６７％収率で製造した；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３８３.２、実測値３８３.４。
【０１２５】
参考例７. ５−フルオロ−３,３−スピロシクロプロピル−インドリンの合成
工程Ａ：５−フルオロイサチン(５ｇ、３０.２mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液を氷／水浴で冷却し、水素化ナトリウム(１.４４ｇ、６０.６mmol)で少しずつ処理した。反応物を１５分撹拌し、最後の添加後、次いでｐ−メトキシベンジルクロライド(５.３２ｇ、４５.３mmol)で処理し、１時間撹拌した。反応を次いで過剰のメタノールのゆっくりした添加によりクエンチした。泡の発生が止んだ後、反応物を水(１００mL)に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７.１ｇ(８２％)の５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 3.79 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H, J1=3.6, J2=8.6), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.19 (ddd, 1H, J1=J2=8.6, J3=3.6), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２８６.１、実測値２８６.３。
【０１２６】
工程Ｂ：５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(７.１ｇ、２４.９mmol)のヒドラジン水和物(３５mL)およびエタノール(１５mL)の溶液を一晩還流し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６.１ｇ(９０％)の５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 3.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.63 (dd, 1H, J1=4.2, J2=8.6), 6.82-6.91 (m, 3H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２７２.１、実測値２７２.３。
【０１２７】
工程Ｃ：５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(６.１２ｇ、２２.６mmol)のＤＭＦ(６５mL)溶液を氷／水浴で冷却し、ジブロモエタン(６.３５ｇ、３３.８mmol)、続いて水素化ナトリウム(１.０９ｇ、４５mmol)で少しずつ処理した。０℃で１時間撹拌後、反応物を−７８℃に冷却し、過剰のメタノールで処理した。泡の発生が止んだ後、反応物を水(１００mL)に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４.１ｇ(６１％)の５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−スピロシクロプロピルオキシインドールを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.54 (dd, 2H, J1=4.0, J2=7.8), 1.83 (dd, 2H, J1=4.3, J2=8.1), 3.77 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.57 (dd, 1H, J1=2.5, J2=8.0), 6.69 (dd, 1H, J1=4.2, J2=8.5), 6.81 (dd, 1H, J1=2.5, J2=9.3), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２９８.１、実測値２９８.３。
【０１２８】
工程Ｄ：５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−スピロシクロプロピルオキシインドール(３.３８ｇ、１１.４mmol)のＴＦＡ(２０mL)溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を次いで除去し、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗液が中性になるまで洗浄した。有機相を次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１.９４ｇ(９６％)の５−フルオロ−スピロシクロプロピルオキシインドールを得た；1H NMR (MeOD, 400 MHz)δ 1.76-1.86 (m, 4H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値１７８.２、実測値１７８.３。
【０１２９】
工程Ｅ：５−フルオロ−スピロシクロプロピルオキシインドール(１７２mg、９７μmol)のサンプルを氷／水浴で冷却し、ＬＡＨの１.０Ｍ溶液(１.９４ml、１.９mmol)で処理した。反応物を室温で１５分、次いで５０℃で３時間撹拌し、最後に氷／水浴で再冷却した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ(１.９mL)続いて水(１.９mL)で処理した。反応物をセライトを通して濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、粗物質の５−フルオロ−スピロシクロプロピルインドリンを精製せずに使用した。
【０１３０】
加えて、他の３,３−スピロ−シクロアルキルインドリンの合成がまた(１)Jackson, A. H. et al. Tetrahedron (1968), 24(1), 403-13；(２)Jansen, A. B. A. et al. Tetrahedron (1965), 21(6), 1327-31；(３)Bermudez, J. et al. J. Med. Chem. (1990), 33(7), 1929-32；(４)Nishio, T. et al. Helv. Chim. Acta (1990), 73(6), 1719-23；(５)Nishio, T. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1991), (1), 141-3；(６)Kucerovy, A. et al. Synth. Commun. (1992), 22(5), 729-33；(７)Kato, M. et al. Chem. Pharm. Bull.(1995), 43(8), 1351-7にも記載されている。
【０１３１】
参考例８. ２,２,５−トリフルオロインドリンの合成
工程Ａ：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(９５６mg、５.７９mmol、１当量)を乾燥ＤＭＦ中の溶液として、撹拌している水素化ナトリウム(２７８mg、１１.６mmol、２当量)の乾燥ＤＭＦ中のスラリーに１５分にわたり、Ｈ２発生のために適当に加圧した不活性雰囲気下、滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、ｐ−メトキシベンジルクロライドをシリンジを介して反応物に添加した。溶液を次いで２時間撹拌し、水の添加により後処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を２回水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより、５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを赤色固体として得た(１.３ｇ、８０％収率)。1H NMR (CDCl3)δ (ppm):7.3-7.24 (m, 3H), 7.20 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.9-6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.6, 3.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ＝２８６.１  (Ｍ＋１)。
【０１３２】
工程Ｂ：工程Ａの生成物(２００mg、０.７０１mmol、１当量)を１０mLの乾燥ＤＣＭに溶解し、不活性雰囲気下に置いた。ＤＡＳＴ(３３９mg、２.１０３mmol、３当量)をシリンジを介して添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムの添加により後処理し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固した。得られた粗物質を、酢酸エチル／ヘキサンを溶媒系として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (CDCl3)δ (ppm):7.3-7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.09 (td, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ＝３０８.１(Ｍ＋１)。
【０１３３】
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物(１.１７８ｇ、３.８３mmol、１当量)を７５mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、不活性雰囲気下に置いた。ＬｉＡｌＨ４(２９１mg、７.６６mmol、２当量)を、固体として、Ｎ２の陽圧下に−７８℃で添加した。反応物をその温度で３０分撹拌し、次いで６時間かけて室温に温めた。反応物を水、続いて４当量の水性ＫＯＨの滴下により後処理した。スラリーを５００mLの水で希釈し、２×２００mL分の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固した。得られた粗物質を、酢酸エチル／ヘキサンを溶媒系として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３２０mgの純粋物質(２８％)を得た。1H NMR (CD3OD)δ (ppm):7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ＝２９４.１(Ｍ＋１)。
【０１３４】
工程Ｄ：工程Ｃの生成物(５０mg、０.１７０４mmol、１当量)を１mLのＴＦＡに取り込んだ。溶液をマイクロ波試験管に入れ、密封し、１７５℃で５分加熱した。得られた黒色溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、２×５０mL分の酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固した。得られた固体をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０：５０混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量２３.８mgの白色固体(８１％)。1H NMR (DMSO D6)δ (ppm):10.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (td, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.8 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.5 (s, 2H)。
【０１３５】
実施例１
モルホリン−４−カルボン酸(Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチルエステル
【化１７】
2007502836.tif 000023
Ｌ−シクロヘキシルアラニン(４.００ｇ、２３.４mmol)の０.５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４(１２０mL)の懸濁液に、０℃でＮａＮＯ２水溶液(４０mL  Ｈ２Ｏ中１２.１ｇ)をゆっくり滴下した。約１時間後に添加が終了し、その時点で溶液を室温に温めた。１６時間後、反応混合物をエーテル(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４(１×２００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタン(１０mL／１００mL)から再結晶させて、２.１ｇ(５２％収率)の(Ｓ)−シクロヘキシル乳酸を微細な白色針状結晶として得た。
【０１３６】
(Ｓ)−シクロヘキシル乳酸(５５８mg、３.４２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌している懸濁液に、２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルアミン(６１６mg、３.４２mmol)、ＨＡＴＵ(１.４２９ｇ、３.７６mmol)、およびＤＩＥＡ(１.７９mL、１０.３mmol)を添加した。反応混合物を室温で、数時間、出発物質がＬＣＭＳで消失するまで撹拌した。酢酸エチル(１００mL)を添加し、溶液を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４(２×１００mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、３２０mgの３−シクロヘキシル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−プロピオンアミドを白色粉末として得た。
【０１３７】
３−シクロヘキシル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−プロピオンアミド(２６３mg、０.７９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)中の撹拌している懸濁液に、ピリジン(０.１mL)および４−ニトロフェニルクロロホルメート(２０２mg、１.０１mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その時点で出発物質はＬＣＭＳで消失していた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、対応する混合カーボネートを白色粉末として得た。
【０１３８】
得られたカーボネート(５０mg、０.０９４mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１.０mL)に溶解し、過剰のモルホリン(０.１mL)を添加し、反応物を室温でしばらく出発物質がＬＣＭＳで消失するまで撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４４８.２５、実測値４４８.５。
【０１３９】
実施例２
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化１８】
2007502836.tif 000024
表題化合物を、実施例４に概説の方法に従い、２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルアミンから出発して合成した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４４７.２７、実測値４４７.５。
【０１４０】
実施例３
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化１９】
2007502836.tif 000025
表題化合物を、実施例４に概説の方法に従い、Ｎ１−(４−フルオロフェニル)−エタン−１,２−ジアミンから出発して合成した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４２１.２５、実測値４２１.５。
【０１４１】
実施例４
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化２０】
2007502836.tif 000026
工程Ａ：アルデヒド−官能化ポリスチレン樹脂(“Pal-Resin”、１６.７６ｇ＠１.０５mmol／ｇ、１７.６mmol)をＤＭＦ(５０ml)中で１０分膨張させた。Ｎ１−(４−メトキシ−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン(５.８５ｇ、３５mmol、スキーム１に従い製造)のＤＭＦ(１５０mL)溶液、続いて酢酸(８.１mL、８当量)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１.２ｇ、５２.８mmol当量)を次いで添加し、混合物を１６時間、室温で振盪させた。還元的にアミノ化された樹脂を次いで濾過し、洗浄した(ＤＭＦ×３、メタノール／ジクロロメタン等量混合物×４、アセトニトリル×３)。
【０１４２】
工程Ｂ：樹脂(１７.６mmol)をジメチルホルムアミド(５０mL)で膨張させ、Ｆｍｏｃ−ＣＨＡ−ＯＨ(２０.４５ｇ、３当量)、ＨＯＢｔ(８.０８ｇ、３当量)およびＤＩＣ(４.５８mL、３当量)の溶液を添加した。混合物を３時間振盪させ、次いで洗浄した(ジメチルホルムアミド×３、メタノール／ジクロロメタン等量混合物×４、アセトニトリル×３)。
【０１４３】
生成物の合成を、洗浄を自動で行う自動化洗浄モジュールを備えた、Argonaut Quest 210で行う。
【０１４４】
工程Ｃ：Ｆｍｏｃ脱保護。
樹脂(２５０mg、０.１６３mmol)を反応容器に量り入れ、続いて撹拌棒を入れ、次いでピペリジンのジメチルホルムアミド溶液(４mLの２０％溶液)で処理し、混合物を１時間撹拌する。樹脂を次いで洗浄する(３×ジメチルホルムアミド、３×ジクロロメタン)。
【０１４５】
工程Ｄ：ウレア形成。
ジクロロメタン(１０mL)に溶解したモルホリンカルボニルクロライド(３当量、０.４９０mmol)の溶液を、樹脂(０.１６３mmol)に添加した。ＤＩＥＡ(３当量、０.４９０mmol)を添加し、反応物を３時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミドで４回、ジクロロメタンで４回洗浄し、次いで窒素で乾燥させた。
【０１４６】
工程Ｅ：開裂。
樹脂をトリフルオロ酢酸、ジクロロメタンおよび水の混合物(４５：４５：１０、１０mL)で処理する。それを１時間撹拌し、次いで再処理し、５分撹拌し、次いでもう１回洗浄し、バイアルに濾過して入れる。溶媒を真空で蒸発させ、次いでWaters質量指示ＬＣＭＳ系(７.５分法、勾配１０−９０％アセトニトリル／水と０.３５％トリフルオロ酢酸)を使用して精製する。化合物を次いで分析し、次いで凍結乾燥により固体に濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３６ＦＮ４Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４３３.２７、実測値４３３.５。
【０１４７】
実施例５
[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化２１】
2007502836.tif 000027
Ｌ−シクロヘキシルアラニン(４.００ｇ、２３.４mmol)の０.５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４(１２０mL)中の撹拌している懸濁液に、０℃でＮａＮＯ２(４０mL  Ｈ２Ｏ中１２.１ｇ)をゆっくり添加した。約１時間後に添加が終了し、その時点で溶液を室温に温めた。１６時間後、反応混合物をエーテル(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４(１×２００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタン(１０mL／１００mL)から再結晶させて、２.１ｇ(５２％収率)の(Ｓ)−シクロヘキシル乳酸を微細な白色針状結晶として得た。
【０１４８】
(Ｓ)−シクロヘキシル乳酸(３００mg、１.７４mmol)、モルホリン(０.１５mL、１.７４mmol)、およびＤＩＥＡ(０.９１mL、５.２３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の撹拌している溶液に、ＨＡＴＵ(７２８mmol、１.９２mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３(２×１００mL)、塩水(１×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、対応するアミドを無色油状物として得て、それを精製せずに使用した。
【０１４９】
得られたアミド(１.７４mmol)をピリジン(５mL)に溶解し、４−ニトロフェニルクロロホルメート(４０５mg、２.２１mmol)を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、その時点で出発物質はＬＣＭＳで消失していた。反応物を次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡＣ(１００mL)を添加し、有機層を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、５５０mg(７８％収率、２段階で)のニトロフェニルカーボネートを白色粉末として得た。
【０１５０】
Ｎ１−(４−フルオロフェニル)−エタン−１,２−ジアミン.２ＨＣｌ(１１０mg、０.４８mmol)およびＤＩＥＡ(０.３４mL、１.９３mmol)のＴＨＦ(２.０mL)中の撹拌している懸濁液に、前工程で得たニトロフェニルカーボネート(１９６mg、０.４８mmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、１８時間後、出発物質はＬＣＭＳで消失していた。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、続いて逆相ＨＰＬＣで２回目の精製をして、実施例５の表題化合物を白色粉末(５５mg、２７％収率)として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４２２.２４、実測値４２２.５。
【０１５１】
実施例６
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化２２】
2007502836.tif 000028
(Ｒ)−２−(シクロヘキシルメチル)コハク酸−１−メチルエステル(４７０mg、２.０６mmol)(Acros Organics)をモルホリン(３５０mg、４.００mmol、２当量)およびＨＡＴＵ(７４５mg、２.２６mmol)で処理した。試薬を乾燥ジクロロメタン(５mL)に溶解し、ジイソプロピルエチル−アミン(１mL、５.７４１mmol)で処理した。反応物を一晩撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターし、反応物を直接分取ＬＣ／ＭＳで精製した。生成物を透明油状物として得た(４６０mg、１.５４mmol、７５％)。この得られた生成物(４６０mg、１.５４mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)の２：１混合物に溶解し、０℃の氷浴に置いた。水酸化リチウム(４５mg、１.８７mmol、１.２当量)を一度に添加し、８時間撹拌し、２３℃にゆっくり温めた。反応終了後、メタノールを蒸発により除去した。酢酸エチル(７５mL)を添加し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)で抽出した。水性相を２×７５mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)、飽和塩化ナトリウム(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２２０mgの生成物を黄色油状物として得た(０.７７mmol、５０％収率)。得られた生成物の一部(２２０mg、０.７７mmol)、Ｎ１−(４−フルオロ−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン(１９３mg、０.８５mmol、１.１当量、スキーム１に従い製造)およびＨＡＴＵ(２８０mg、０.８５mmol、１.１当量)を乾燥ジクロロメタン(４mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(４００μＬ、５.７４１mmol)で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物を直接分取ＬＣ／ＭＳで精製し、５６mg(０.１０mmol、１３％)の表題化合物を白色固体として得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.74-1.96(m, 13H), 2.42-2.98(m, 3H), 3.21-3.98(m, 12H), 7.11-7.36(m, 4H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４２０.５、実測値４２０.５。
【０１５２】
実施例７
[４−(Ｒ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｒ)−イル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化２３】
2007502836.tif 000029
工程Ａ：１−(４−(Ｒ)−アジド−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｒ)−イル)−５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび１−(４−(Ｒ)−アジド−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｓ)−イル)−５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの合成。
３−(Ｒ)−アジド−４−(Ｒ)−ヒドロキシテトラヒドロフラン(２３２mg、１.８mmol)のサンプルをジクロロメタン(１０mL)に溶解し、氷／水浴で冷却し、Dess-Martinペルヨージナン(９１７mg、２.２mmol)で処理した。反応物を室温に温め、１時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は反応が終了したことを示した。得られたケトンの溶液を次いで５−フルオロ−３,３−ジメチルインドリン(３２８mg、２.０mmol)および酢酸(１４８mg、２.７mmol)のメタノール(１０mL)およびＴＨＦ(５mL)の溶液で処理した。反応物を次いでナトリウムシアノボロハイドライド(１７０mg、２.７mmol)で処理し、一晩撹拌した。揮発物を次いで真空で除去し、反応物を酢酸エチルに取り込み、１Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−５０％酢酸エチルの直線勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５５mg(３１％)のｔｒａｎｓ異性体および５０mg(１０％)のｔｒａｎｓ異性体を得た。
【０１５３】
１−(４−(Ｒ)−アジド−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｒ)−イル)−５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.77(m, 2H), 6.38(dd, J=6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 4.09(dd, J=10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.03(m, 3H), 3.83(dd, J=10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.45(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.26(d, J=8.2 Hz, 1H), 1.32(s, 3H), 1.31(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２７７.３、実測値２７７.４。
１−(４−(Ｒ)−アジド−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｓ)−イル)−５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.77(m, 2H), 6.44(dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.11(m, 2H), 4.02(m, 3H), 3.75(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.23(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 1.29(s, 3H), 1.27(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２７７.３、実測値２７７.４。
【０１５４】
工程Ｂ. １−(４−(Ｒ)−アジド−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｒ)−イル)−５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(５５mg、０.２０mmol)のサンプルをメタノール(５mL)およびＰｔＯ２(２.４mg、０.０１mmol)で処理した。水素流を反応中５分バブリングし、反応物を水素のバルーン圧下に３時間撹拌した。反応中の雰囲気を窒素に戻し、反応物をセライトのベッドを通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を除去し、得られた物質を高真空で１時間乾燥させた。反応物を次いでイソプロパノール(１０mL)および(Ｓ)−炭酸１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル(８１mg、０.２０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３８mg、０.３mmol)で処理した。反応物を室温で２４時間、次いで６０℃で４時間撹拌した。揮発物を次いで真空で除去し、反応物を酢酸エチルに取り込み、１Ｍ  ＨＣｌで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの直線勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６４mg(６２％)の物質を得た；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.16(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.66(ddd, J=8.9, 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.39(dd, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 5.08(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.44-3.64(m, 7H), 3.32(d, J=6.6 Hz, 1H), 3.29(m, 1H), 3.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 1.55(m, 8H), 1.25-1.37(m, 2H), 1.29(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.12(m, 2H), 0.78-0.93(m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ４０ＦＮ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１８.６、実測値５１８.６。
【０１５５】
同様の一連の反応は、１−(４−(Ｒ)−アジド−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｓ)−イル)−５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを対応する[４−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−(Ｒ)−イル]−カルバミン酸(Ｓ)−１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステルに変換する：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ４０ＦＮ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１８.６、実測値５１８.６。
【０１５６】
実施例８
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化２４】
2007502836.tif 000030
表題化合物を、実施例６に記載の方法に従い、オフホワイト色固体として合成した：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８ＦＮ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４６０.３、実測値４６０.５。
【０１５７】
実施例９
３−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化２５】
2007502836.tif 000031
工程Ａ：Acros Organicsの(Ｒ)−２−(シクロヘキシルメチル)コハク酸−１−メチルエステル(２１１mg、０.９３mmol)を(５００μＬ、２.８７mmol、３.１当量)のジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ(３６０mg、１.０９６mmol、１.２当量)および(Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン)(２１０mg、０.９３mmol、１当量)で処理した。試薬を乾燥ジクロロメタン(５mL)に溶解させた。反応物を５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。揮発物を除去し、反応物を直接自動化順相クロマトグラフィー(０−１００％酢酸エチルのヘキサン勾配)により精製した。(Ｒ)−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド酸メチルエステルを透明油状物として得た(２２０mg、０.６０mmol、６５％)。
【０１５８】
工程Ｂ：(Ｒ)−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド酸メチルエステル(２２０mg、０.６０mmol、１.０当量)をＭｅＯＨ(４.５mL)およびＨ２Ｏ(３mL)の混合物に溶解し、０℃氷浴に入れた。水酸化リチウム(３０mg、１.２５mmol、２.１当量)を一度に添加し、８時間撹拌し、ゆっくり２３℃に温めた。ＬＣ／ＭＳにより反応終了が判断された後、メタノールを蒸発により除去した。酢酸エチル(７５mL)を得られた溶液に添加し、１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)で抽出した。水性相を２×７５mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)、飽和塩化ナトリウム(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１８３mgの(Ｒ)−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド酸を黄色油状物として得(０.５２mmol、８６％)、次反応に直接使用した。
【０１５９】
工程Ｃ：(Ｒ)−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド酸(２２０mg、０.５２mmol)をモルホリン(１１０μＬ、１.２６mmol、２.４当量)およびＨＡＴＵ(２３８mg、０.７２mmol、１.４当量)で処理した。試薬を乾燥ジクロロメタン(４mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(３１５μＬ、１.８１mmol、３.５当量)で処理した。ＬＣ／ＭＳにより反応終了を判断し、揮発物を蒸発させ、反応物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、１３１mg(０.２５mmol、４０％)のオフホワイト色固体を得た：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４２０.３、実測値４２０.５。
【０１６０】
実施例１０
[１−(Ｒ)−ベンジルオキシメチル−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化２６】
2007502836.tif 000032
表題化合物を、実施例５に概説する方法に従い、１−(Ｒ)−ベンジルオキシメチル−２(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルアミンから出発して合成した。
1H-NMR(CD3OD)δ 7.35(m, 5H), 6.78(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.42(m, 1H), 5.28(m, 1H), 4.52(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.60(m, 11H), 3.43(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.87(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.67(m, 5H), 1.42(m, 2H), 1.18(m, 3H), 0.92(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３２Ｈ４２ＦＮ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５６８.３１、実測値５６８.６。
【０１６１】
実施例１１
[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化２７】
2007502836.tif 000033
実施例１０の表題化合物(５０mg、０.０８８mmol)を最小量のメタノール(約１−２mL)に溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。空気を反応容器から排気し、Ｈ２ガスをバルーンを介して挿入した。反応混合物をＨ２雰囲気下で数時間撹拌し、その時点の後、出発物質はＬＣＭＳで消失していた。Ｐｄ／Ｃを濾過し、粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(３０mg、７１％収率)。
1H-NMR(CD3OD)δ 6.78(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.49(m, 1H), 5.28(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.62(m, 9H), 3.47(m, 3H), 3.12(m, 2H), 2.89(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.67(m, 5H), 1.45(m, 2H), 1.19(m, 3H), 0.92(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７８.２６、実測値４７８.５。
【０１６２】
実施例１２
モルホリン−４−カルボン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチルエステル
【化２８】
2007502836.tif 000034
表題化合物を、実施例１に概説の方法に従い、２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチルアミンから出発して合成した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４６２.２７、実測値４６２.２。
【０１６３】
実施例１３
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド
【化２９】
2007502836.tif 000035
表題化合物を、実施例６に記載の方法に従い、オフホワイト色固体として合成した：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８６.３、実測値４８６.４。
【０１６４】
実施例１４
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化３０】
2007502836.tif 000036
表題化合物を、実施例６に記載の方法に従い、オフホワイト色固体として合成した：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５００.３、実測値５００.４。
【０１６５】
実施例１５
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化３１】
2007502836.tif 000037
表題化合物を実施例２１に記載の方法に従い、明褐色固体として合成した：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８６.３、実測値４８６.４。
【０１６６】
実施例１６
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−３−(Ｒ)−メチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化３２】
2007502836.tif 000038
工程Ａ：４−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６２０mg、１.４９mmol、１.０当量)をＴＨＦ(３５mL)に溶解し、０℃氷水浴で冷却した。過酸化水素(３１ｗ／ｗ％)(６５４μＬ、５.９７mmol、４.０当量)およびＬｉＯＨ(７２mg、２.９８mmol、２.０当量)の水(７.５mL)溶液を反応混合物に添加した。反応物を０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳで終了を判断した。飽和亜硫酸ナトリウム(１８mL)および重炭酸ナトリウム(１８mL)を反応に添加する。ＴＨＦをロータリーエバポレーションにより蒸発させ、水性層をＣＨ２Ｃｌ２(３×７５mL)で抽出してキラル助剤を除去する。水性層を０℃で６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル(４×７５mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２８１mg(１.１０mmol、７３％)の２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得て、工程Ｂに直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１４Ｈ２４Ｏ４(Ｍ＋Ｎａ＋)の計算値２７９.３、実測値２７９.３。
【０１６７】
工程Ｂ：２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３８mg、０.５４mmol、１.０当量)を乾燥ＴＨＦ(３mL)に溶解し、−７８℃にアセトン／ドライアイス浴で乾燥させた。リチウムジイソプロピルアミド(ＴＨＦ中２.０Ｍ、６００μＬ、１.２０mmol、２.２当量)を反応物に添加し、−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル(４０μＬ、０.６５mmol、１.２当量)を添加し、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ(２mL)を−７８℃で添加して、反応をクエンチした。ＴＨＦおよびＭｅＯＨをロータリーエバポレーションにより除去し、酢酸エチル(３０mL)に溶解した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ(２０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１３０mg(０.５１、９６％)の透明油状物を得た。反応により、出発物質および所望の生成物、２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−３−(Ｒ)−メチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの３：１混合物を得る。物質を直接使用する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ２６Ｏ４(Ｍ＋Ｎａ＋)の計算値２９３.３、実測値２９３.３。
【０１６８】
工程Ｃ：３−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−２−(Ｒ)−メチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２１に従い製造した。生成物を単離し、次反応に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８７.３、実測値４８７.４。
【０１６９】
工程Ｄ：３−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−２−(Ｒ)−メチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド酸を、実施例２１に従い製造した。生成物を単離し、次反応に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２１Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４３１.２、実測値４３１.４。
【０１７０】
工程Ｅ：表題化合物２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−３−(Ｒ)−メチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミドを、実施例２１に従い製造した。生成物を、質量指示ＨＰＬＣで単離し、１２mgの白色固体を蒸発および凍結乾燥後に得た(０.０２０mmol、３.６％、３工程で)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５００.３、実測値５００.５。
【０１７１】
実施例１７
モルホリン−４−カルボン酸｛２−ベンジルスルファニル−１−(Ｒ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化３３】
2007502836.tif 000039
工程Ａ：２−(Ｒ)−アミノ−３−ベンジルスルファニル−プロピオン酸(１.２１ｇ、５.７５mmol、１.０当量)をアセトニトリル(１８mL)および水(１.５mL)に懸濁し、Ｅｔ３Ｎで処理し、２３℃で２０分撹拌した。モルホリンカルボニルクロライドをシリンジを介して添加し、３時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。終了したら、反応物を酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)および塩水で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２.８０ｇの３−(Ｒ)−ベンジルスルファニル−２−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸を明黄色油状物として得て、それを次工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３２５.１、実測値３２５.３。
【０１７２】
工程Ｂ：３−ベンジルスルファニル−２−(Ｒ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(１８２mg、０.５６mmol、１.２当量)、スキーム１ａのＮ１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−(Ｓ)−プロパン−１,２−ジアミン(１１０mg、０.４７mmol、１.０当量)、およびＨＡＴＵ(１８５mg、０.５６mmol、１.２当量)をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ(２４５μＬ、１.４１mmol、３.０当量)をシリンジを介して添加し、得られた混合物をＬＣ／ＭＳで終了をモニターした。反応終了後、溶媒を蒸発させ、直接質量指定ＨＰＬＣで精製して、２２mg(０.０３mmol、５％)のオフホワイト色固体(一ＴＦＡ塩)を得た：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４１.２、実測値５４１.３。
【０１７３】
実施例１８
モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｒ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチルカルバモイル]−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド
【化３４】
2007502836.tif 000040
工程Ａ：３−ベンジルスルファニル−２−(Ｒ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(７８０mg、２.４１mmol、１.０当量)をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃氷水浴に置いた。ｍＣＰＢＡ(７７％)(１.６２ｇ、７.２２mmol、３当量)を一度に添加し、ＬＣ／ＭＳで終了まで撹拌した。反応を硫化ジメチル(５mL)でクエンチし、溶媒を蒸発させた。質量指定ＨＰＬＣでの直接精製により、２−(Ｒ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸を透明油状物として得た(７３mg、０.２１mmol、９％)：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３５７.１、実測値３５７.３。
【０１７４】
工程Ｂ：２−(Ｒ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸(７３mg、０.２１mmol、１.０当量)、スキーム１ａからのＮ１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−(Ｓ)−プロパン−１,２−ジアミン(４８mg、０.２１mmol、１.０当量)、ＥＤＣ(５９mg、０.３１mmol、１.５当量)、およびＨＯＢＴ(３８mg、０.２５mmol、１.２当量)をＣＨ２Ｃｌ２に室温で溶解した。Ｎ−メチルモルホリン(２２５μＬ、２.０５mmol、１０当量)をシリンジを介して添加し、反応物をＬＣ／ＭＳで終了をモニターした。溶媒を蒸発させ、反応物を質量指定ＨＰＬＣで精製し、４４mg(０.０６mmol、３１％)のオフホワイト色固体を一ＴＦＡ塩として得た：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７３.２、実測値５７３.３。
【０１７５】
実施例１９
(Ｒ)−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化３５】
2007502836.tif 000041
Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４３２.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１７６】
実施例２０
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド
【化３６】
2007502836.tif 000042
化合物を、適当なジアミンを使用して実施例６に準じた方法で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２８.３、実測値５２８.６。
【０１７７】
実施例２１
２−(Ｒ)−(２−シクロヘキシル−エチル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化３７】
2007502836.tif 000043
工程Ａ：４−シクロヘキシル−酪酸(３.４ｇ、２０.０mmol、１.０当量)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。数滴のＤＭＦ(１００μＬ)を添加し、続いて塩化チオニル(２.０７mL、２０.０mmol、１当量)をシリンジを介してゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた４−シクロヘキシル−ブチリルクロライドを、さらに精製せずに工程Ｂに直接使用した。
【０１７８】
工程Ｂ：Evans, D. A., et al. Tetrahedron 1988, 44, 5525に記載のように行い、４−シクロヘキシル−ブチリルクロライドを使用した。(Ｓ)−４−ベンジル−３−(４−シクロヘキシル−ブチリル)−オキサゾリジン−２−オン(５.６５ｇ、１７.１５mmol、８８％)を白色固体として単離した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３(Ｍ＋Ｎａ＋)の計算値３５２.３、実測値３５２.１。
【０１７９】
工程Ｃ：Evans, D. A., et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 6411に記載のように行い、(Ｓ)−４−ベンジル−３−(４−シクロヘキシル−ブチリル)−オキサゾリジン−２−オンを使用した。３−(Ｒ)−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル)−５−シクロヘキシル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５ｇ、５.６３mmol、８４％)を透明油状物として単離し、ジアステレオマーの＞２０：１混合物であった：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.66-0.78(m, 2H), 0.96-1.14(m, 6H), 1.30(s, 9H), 1.32-1.56(m, 7H), 2.34(dd, 1H, J=16.8, 4.0 Hz), 2.61(dd, 1H, J=12.4, 6.0 Hz), 2.66(dd, 1H, J=16.8, 10.4 Hz), 3.21(dd, 1H, J=13.6, 3.2 Hz), 3.96-3.21(m, 3H), 4.55(m, 1H), 7.13-7.23(m, 5H)。
【０１８０】
工程Ｄ：３−(Ｒ)−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル)−５−シクロヘキシル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０１ｇ、４.５３mmol、１.０当量)を４５：５０：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ溶液で処理した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターし、１時間後終了した。溶液を蒸発させ、定量的量の３−(Ｒ)−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル)−５−シクロヘキシル−ペンタン酸を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.80-0.91(m, 2H), 1.09-1.27(m, 6H), 1.44-1.53(m, 1H), 1.61-1.73(m, 6H), 2.12(s, 2H), 2.35(dd, 1H, J=17.2, 4.0 Hz), 2.49(dd, 1H, J=13.6, 9.6 Hz), 2.71(dd, 1H, J=17.6, 10.8 Hz), 3.03(dd, 1H, J=13.6, 3.2 Hz), 3.87-3.97(m, 3H), 4.43(m, 1H), 6.90-7.10(m, 5H)。
【０１８１】
工程Ｅ：３−(Ｒ)−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル)−５−シクロヘキシル−ペンタン酸(１.７６ｇ、４.５３mmol、１.０当量)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、ＨＡＴＵ(１.３ｇ、５.０mmol、１.１当量)、モルホリン(６８０μＬ、７.７７mmol、１.７当量)およびＤＩＰＥＡ(８７０μＬ、５.０mmol、１.１当量)ｄｅｓよりした。あるいはさらに１当量のモルホリンを反応に使用でき、ＣＨ２Ｃｌ２を反応溶媒として使用できる。反応をＬＣ／ＭＳでモニターする。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(２×１０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗混合物を工程Ｆに直接使用するか、または順相シリカクロマトグラフィーで、２０−５０％酢酸エチルのヘキサン勾配を使用して精製し、１−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−２−(Ｒ)−(２−シクロヘキシル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−ブタン−１,４−ジオンを白色固体として得る(１.９１ｇ、４.１８mmol、９２％)：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.80-0.91(m, 2H), 1.09-1.27(m, 6H), 1.44-1.53(m, 1H), 1.61-1.73(m, 6H), 2.12(s, 2H), 2.35(dd, 1H, J=17.2, 4.0 Hz), 2.49(dd, 1H, J=13.6, 9.6 Hz), 2.71(dd, 1H, J=17.6, 10.8 Hz), 3.03(dd, 1H, J=13.6, 3.2 Hz), 3.48-3.72(m, 8H), 3.87-3.97(m, 3H), 4.43(m, 1H), 6.90-7.10(m, 5H), 8.02(s, 1H)。
【０１８２】
工程Ｆ：キラル助剤を実施例１６の工程Ａに準じた方法で除去した。２−(Ｒ)−(２−シクロヘキシル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸を白色固体として単離した(１.０ｇ、３.３６mmol、８０％)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２９８.２、実測値２９８.１。
【０１８３】
工程Ｇ：２−(Ｒ)−(２−シクロヘキシル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸(９８mg、０.３３mmol、１.０当量)をＤＭＦ(２mL)に溶解し、ＨＡＴＵ(１３７mg、０.３６mmol、１.１当量)、(Ｓ)−Ｎ１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミン(８５mg、０.３６mmol、１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(６３μＬ、０.３６mmol、１.１当量)で処理した。あるいはＣＨ２Ｃｌ２を、出発物質の溶解度に基づき、反応溶媒として使用できる。反応をＬＣ／ＭＳでモニターする。反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(２×１０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。あるいは、粗反応物を直接質量指定ＨＰＬＣで精製できる。質量指定ＨＰＬＣにより、蒸発および凍結乾燥後表題化合物を白色固体として得る：1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.74-0.82(m, 2H), 1.08-1.65(m, 13H), 1.21(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.38(dd, J=4.8, 15.6 Hz, 1H), 2.65(m, 1H), 2.74(dd, J=9.6, 15.6 Hz, 1H), 3.10(m, 2H), 3.54-3.66(m, 8H), 4.11(m, 1H), 6.45(m, 2H), 6.97(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、値Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算５１４.３、実測値５１４.２。
【０１８４】
実施例２２
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド
【化３８】
2007502836.tif 000044
本化合物は、実施例６に準じた方法で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１４.３、実測値５１４.６。
【０１８５】
実施例２３
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド
【化３９】
2007502836.tif 000045
本化合物は、実施例６に準じた方法で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３２Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９０.３、実測値５９０.６。
【０１８６】
実施例２４
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化４０】
2007502836.tif 000046
本化合物は、実施例６に準じた方法で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２８.３、実測値５２８.６。
【０１８７】
実施例２５
５,５−ジメチル−２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ヘキサン酸[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−アミド
【化４１】
2007502836.tif 000047
５,５−ジメチル−ヘキシ−２−エン酸を、Chatterjee, A. K. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(37), 11360-11370の変法を使用して製造した。４,４−ジメチル−１−ペンテン(５.０mL、３４.７７mmol、１.５当量)およびアクリル酸(１.５４mL、２２.５１mmol、１.０当量)をルテニウム触媒([１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン]ジクロロ[[２−(１−メチルエトキシ−)フェニル]メチレン−]ルテニウム、２８２mg、０.４５mmol、２mol％)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加し、１２時間、窒素雰囲気下で加熱還流した。得られた褐色溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ(３×１５mL)で洗浄した。有機相を４Ｍ  ＨＣｌ(２０mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体５,５−ジメチル−ヘキシ−２−エン酸を明褐色油状物(３.１６ｇ、２２.２１mmol、９９％)として得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.94(s, 9H), 2.11(d, 2H, J=8.0 Hz), 5.82(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.12(dt, 1H, J=16.0, 8.0 Hz)。
【０１８８】
５,５−ジメチル−ヘキシ−２−エン酸を５,５−ジメチル−ヘキサン酸に、実施例２６、工程Ｂに記載の方法で還元した。
【０１８９】
５,５−ジメチル−ヘキサン酸を表題化合物に実施例２１に記載の方法を使用して変換させた。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.80(s, 9H), 1.18(m, 2H), 1.21(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.43-1.52(m, 2H), 2.40(dd, J=4.8, 16 Hz, 1H), 2.61(m, 1H), 2.76(dd, J=9.6, 15.6 Hz, 1H), 3.11(m, 2H), 3.52-3.65(m, 8H), 4.10(m, 1H), 6.64(m, 2H), 6.98(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８８.３、実測値４８８.２。
【０１９０】
実施例２６
４,４−ジメチル−２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ペンタン酸[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−アミド
【化４２】
2007502836.tif 000048
工程Ａ：メチルジエチルホスホノアセテート(１３.３５mL、７３.６mmol、１.０５当量)ＴＨＦ(３０mL)に溶解し、−７８℃にアセトン−ドライアイス浴で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)(４５.８mL、７３.２mmol、１.０５当量)を２０分にわたりゆっくり添加した。トリメチルアセトアルデヒド(６.０ｇ、６９.６mmol、１.０当量)を反応物に添加し、−７８℃で２０分撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。水(３０mL)を添加してクエンチし、エチルエーテル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４,４−ジメチル−ペント−２−エン酸メチルエステル、無色液体(８.５２ｇ、６０.０mmol、８６％)を得て、次反応に直接使用した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.89(s, 9H), 3.64(s, 3H), 5.64(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.88(d, 1H, J=16.0 Hz)。
【０１９１】
工程Ｂ：４,４−ジメチル−ペント−２−エン酸メチルエステル(８.５２ｇ、６０.０mmol)を、ＭｅＯＨ(３０mL)および酢酸エチル(３０mL)に溶解した。パラジウム／炭素(１０ｗｔ％)(５０mg)を反応物に添加し、Ｈ２バルーン(１気圧)下に置いた。反応物を１２時間撹拌し、窒素でフラッシュし、セライトのパッドを通して濾過した。蒸発により、４,４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル(７.０ｇ、４８.５mmol、８１％)が無色油状物として得られた：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.89(s, 9H), 1.53-1.57(m, 2H), 2.26-2.30(m, 2H), 3.67(s, 3H)。
【０１９２】
工程Ｃ：４,４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル(７.０ｇ、４８.５mmol、１.０当量)をＮａＯＨ(４.０ｇ、１００mmol、２.１当量)の水(５mL)溶液で処理した。均質溶液を４−５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL×３)で抽出した。水性層を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１.５に酸性化し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。合わせた酢酸エチルフラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４,４−ジメチル−ペンタン酸(５.３５ｇ、４１.１mmol、８５％)を無色油状物として得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.89(s, 9H), 1.53-1.57(m, 2H), 2.26-2.30(m, 2H)。
【０１９３】
４,４−ジメチル−ペンタン酸を表題化合物に実施例２１に記載の方法を使用して変換した。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.90(s, 9H), 1.18(d, J=6.8 Hz 3H), 1.20-1.29(m, 2H), 1.77(dd, J=9.2, 14 Hz, 1H), 2.39(dd, J=6.4, 15.6 Hz, 1H), 2.61(dd, J=8.4, 15.6 Hz, 1H), 2.82(m, 1H), 2.99-3.05(m, 1H), 3.21(dd, J=6.8, 12.8 Hz, 1H), 3.50-3.65(m, 8H), 4.04(m, 1H), 6.63-6.66(m, 2H), 6.96-6.99(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７４.３、実測値４７４.２。
【０１９４】
実施例２７
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド
【化４３】
2007502836.tif 000049
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１４.３、実測値５１４.５。
【０１９５】
実施例２８
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化４４】
2007502836.tif 000050
化合物を実施例６に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９２.３、実測値５９２.５。
【０１９６】
実施例２９
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｒ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化４５】
2007502836.tif 000051
化合物を実施例２８の合成から、マイナーなジアステレオマーとして単離した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９２.３、実測値５９２.５。
【０１９７】
実施例３０
２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−５−フェニル−ペンタン酸｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−アミド
【化４６】
2007502836.tif 000052
化合物を実施例２１に従って合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５５０.３、実測値５５０.５。
【０１９８】
実施例３１
２−(Ｒ)−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化４７】
2007502836.tif 000053
化合物を実施例２１に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.96(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.03-1.93(m, 12H), 2.39(dd, J=4.4, 15.2 Hz, 1H), 2.70-2.76(m, 1H), 3.11(dd, J=8.4, 12.8 Hz, 1H), 3.26(dd, J=4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.52-3.66(m, 8H), 3.87(m, 1H), 6.59-6.63(m, 2H), 6.98-7.00(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１４.３、実測値５１４.２。
【０１９９】
実施例３２
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−フェネチル−ブチルアミド
【化４８】
2007502836.tif 000054
化合物を実施例２１に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.97(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.0(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.70-1.94(m, 3H), 2.43(dd, J=3.2, 14.8 Hz, 1H), 2.55-2.60(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.14(dd, J=9.2, 13.2 Hz, 1H), 3.28(m, 1H), 3.51-3.63(m, 8H), 3.93(m, 1H), 4.61(bs, 1H), 6.60(m, 2H0, 6.95(m, 2H), 7.05-7.18(m, 5H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５３６.３、実測値５３６.５。
【０２００】
実施例３３
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化４９】
2007502836.tif 000055
化合物を実施例２５に従い、アリルシクロペンテンを使用して合成した。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.97(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.0(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30-1.69(m, 12H), 1.90(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.75-2.82(m, 2H), 3.11(dd, J=8.4, 12.4 Hz, 1H), 3.26(dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 3.54-3.67(m, 8H), 3.89(m, 1H), 6.59-6.65(m, 2H), 6.97-7.00(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２８.３、実測値５２８.５。
【０２０１】
実施例３４
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−ブチルアミド
【化５０】
2007502836.tif 000056
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０８.２、実測値５０８.４。
【０２０２】
実施例３５
２−(Ｓ)−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化５１】
2007502836.tif 000057
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１４.３、実測値５１４.４。
【０２０３】
実施例３６
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド
【化５２】
2007502836.tif 000058
化合物を実施例２５に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 1.13(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.14-1.84(m, 14H), 2.55(dd, J=3.6, 14.8 Hz, 1H), 2.87-2.95(m, 2H), 3.31(d, J=6.8 Hz, 3.69-3.81(m, 8H), 4.05(m, 1H), 6.82-6.85(m, 2H), 7.15-7.17(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１４.３、実測値５１４.３。
【０２０４】
実施例３７
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド
【化５３】
2007502836.tif 000059
化合物を実施例２５に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 1.15(m, 2H), 1.47-2.10(m, 14H), 5.57(m, 1H), 2.70-2.99(m, 3H), 3.12-3.35(m, 2H), 3.69-3.84(m, 8H), 4.20(m, 1H), 6.80-6.82(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.31-7.40(m, 5H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３２Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９０.３、実測値５９０.３。
【０２０５】
実施例３８
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−フェネチル−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド
【化５４】
2007502836.tif 000060
化合物を実施例２１に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.98(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45-1.90(m, 4H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.80-2.82(m, 2H), 3.19(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.51-3.65(m, 8H), 3.95(m, 1H), 6.68-6.70(m, 2H), 6.98-6.99(m, 2H), 7.00-7.21(m, 5H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２２.３、実測値５２２.２。
【０２０６】
実施例３９
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−ブチルアミド
【化５５】
2007502836.tif 000061
化合物を実施例２１に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.81(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20-1.43(m, 4H), 2.52(dd, J=4.8, 16 Hz, 1H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.11(dd, J=10, 16 Hz, 1H), 3.38-3.50(m, 8H), 3.86(m, 1H), 3.92(dd, J=4.8, 10.4 Hz, 1H), 6.34-6.36(m, 2H), 6.78-6.80(m, 2H), 7.15-7.26(m, 5H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０８.３、実測値５０８.２。
【０２０７】
実施例４０
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−ブチルアミド
【化５６】
2007502836.tif 000062
化合物を実施例２１に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 1.76-1.90(m, 2H), 2.58-2.65(m, 2H), 2.72-2.77(m, 1H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.24-3.30(m, 1), 3.49-3.66(m, 8H), 3.97(m, 1H), 4.09(dd, J=4.8, 10.4 Hz, 1H), 5.43-6.46(m, 2H), 6.87-6.89(m, 2H), 7.18-7.40(m, 10H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７０.３、実測値５７０.２。
【０２０８】
実施例４１
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化５７】
2007502836.tif 000063
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２６.２、実測値５２６.５。
【０２０９】
実施例４２
２−(Ｓ)−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化５８】
2007502836.tif 000064
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４２.２、実測値５４２.５。
【０２１０】
実施例４３
２−(Ｒ)−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化５９】
2007502836.tif 000065
化合物を、実施例４２の合成物からマイナーな方の生成物として単離する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４２.２、実測値５４２.５。
【０２１１】
実施例４４
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−Ｎ−[１−(ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド
【化６０】
2007502836.tif 000066
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４２.２、実測値５４２.５。
【０２１２】
実施例４５
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド
【化６１】
2007502836.tif 000067
化合物を実施例６に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５６２.３、実測値５６２.５。
【０２１３】
実施例４６
２−(Ｒ)−(２−シクロペンチル−エチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド
【化６２】
2007502836.tif 000068
化合物を実施例２５に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 1.15-1.64(m, 2H), 1.42-1.85(m, 12H), 2.44(dd, J=3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.83-2.92(m, 2H), 3.55-3.65(m 9H), 5.28(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.77-6.80(m, 2H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.39-7.53(m, 5H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５６２.３、実測値５６２.５。
【０２１４】
実施例４７
２−(Ｒ)−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ペント−４−エン酸｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−アミド
【化６３】
2007502836.tif 000069
化合物を実施例２１に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.97(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.88-1.93(m, 1H), 2.15-2.32(m, 2H), 2.40(dd, J=4, 16 Hz, 1H), 2.73-2.82(m, 1H), 2.85-2.90(m, 1H), 31.0-3.13(m, 1H), 3.24-3.31(m, 1H), 3.51-3.67(m, 8H), 3.90(m, 1H), 4.97-5.08(m, 2H), 5.74-5.81(m, 1H), 6.61-6.63(m, 2H), 6.98-7.01(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７２.３、実測値４７２.２。
【０２１５】
実施例４８
２−(Ｓ)−(４−クロロ−フェニル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−[１−(Ｓ)−フェニル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−ブチルアミド
【化６４】
2007502836.tif 000070
化合物を実施例２１に従って合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 2.63(dd, J=4.4, 15.6 Hz, 1H), 3.26(dd, J=10.0, 16 Hz, 1H), 3.42-3.69(m, 9H), 4.14-4.21(m, 1H), 5.13(dd, J=6, 8.8 Hz, 1H), 6.50-6.53(m, 2H), 6.97-7.00(m, 2H), 7.27-7.52(m, 10H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７６.２、実測値５７６.１。
【０２１６】
実施例４９
(Ｒ)−５,５−ジメチル−２−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ヘキサン酸[２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチル]−アミド
【化６５】
2007502836.tif 000071
Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：３９５.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２１７】
実施例５０
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド
【化６６】
2007502836.tif 000072
化合物を実施例６に従ってｃｉｓ−２,６−ジメチルモルホリンを使用して合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.79-0.85(m, 2H), 1.06-1.21(m, 14H), 1.42-1.82(m, 6H), 2.22-2.40(m, 2H), 2.61-2.76(m, 3H), 3.01-3.13(m, 2H), 3.36-3.55(m, 2H), 3.77-3.81(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.26-4.29(m, 1H), 6.62-6.65(m, 2H), 6.95-6.97(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２８.３、実測値５２８.６。
【０２１８】
実施例５１
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−４−チオモルホリン−４−イル−ブチルアミド
【化６７】
2007502836.tif 000073
化合物を実施例６に従ってチオモルホリンを使用して合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.81-0.85(m, 2H), 1.08-1.23(m, 5H), 1.19(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.42-1.83(m, 6H), 2.35(dd, J=4.4, 15.6 Hz, 1H), 2.50-2.76(m, 6H), 3.09(dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.20(dd, J=7.6, 12.8 Hz, 1H), 3.66-3.85(m, 4H), 4.01-4.07(m, 1H), 6.73-6.75(m, 2H), 7.01-7.03(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１６.２、実測値５１６.５。
【０２１９】
実施例５２
４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド
【化６８】
2007502836.tif 000074
化合物を実施例６に従ってｌ−アセチル−ピペラジンを使用して合成する。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 00.74-0.78(m, 2H), 0.98-1.16(m, 5H), 1.11(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36-1.76(m, 6H), 2.01(s, 3H), 2.30-2.35(m, 1H), 2.59-2.72(m, 2H), 2.98(dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 3.07-3.09(m, 2H), 3.35-3.54(m, 8H), 3.96-4.01(m, 1H), 6.59-6.61(m, 2H), 6.90-6.92(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３９Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４１.３、実測値５４１.６。
【０２２０】
実施例５３
２−(Ｓ)−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化６９】
2007502836.tif 000075
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５３８.３、実測値５３８.５。
【０２２１】
実施例５４
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−Ｎ−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化７０】
2007502836.tif 000076
Ｃ２８Ｈ４２ＦＮ３Ｏ３(Ｍ＋１)のＨＰＬＣ−ＭＳ＝４８８.４。
【０２２２】
実施例５５
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド
【化７１】
2007502836.tif 000077
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７６.２、実測値５７６.５。
【０２２３】
実施例５６
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド
【化７２】
2007502836.tif 000078
化合物を実施例５５の合成からのマイナーな方の生成物として合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７６.２、実測値５７６.５。
【０２２４】
実施例５７
Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−ｐ−トリル−ブチルアミド
【化７３】
2007502836.tif 000079
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２２.３、実測値５２２.５。
【０２２５】
実施例５８
２−(Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−オキソ−ブチルアミド
【化７４】
2007502836.tif 000080
本化合物を実施例６の方法に準じて合成した。オキソン酸化を実施例５１の化合物に用い、スルホンを得た。McCarthy, J. R. et al. Org. Synth., CV9, 446に記載の通りの方法を使用した。1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.73-0.79(m, 2H), 1.00-1.19(m, 7H), 1.10(d, J=6.8 Hz), 1.34-1.75(m, 6H), 2.34-2.37(m, 1H), 2.64-2.71(m, 2H), 2.94-3.08(m, 7H), 3.79-4.01(m, 5H), 6.53-6.56(m, 2H), 6.87-6.89(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４８.２、実測値５４８.２。
【０２２６】
実施例５９
２−(Ｒ)−(３−エチル−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化７５】
2007502836.tif 000081
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.70(t, J=7.6 Hz, 3H), 0.95-1.57(m, 13H), 1.12(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.30(dd, J=4.4, 15.6 Hz, 1H), 2.58-2.64(m, 1H), 2.72(m, 1H), 3.00(dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J=7.6, 12.4 Hz, 1H), 3.38-3.57(m, 8H), 4.02-4.04(m, 1H), 6.58-6.61(m, 2H), 6.91-6.93(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４４.３、実測値５４４.２。
【０２２７】
実施例６０
Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド
【化７６】
2007502836.tif 000082
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４８.２、実測値５４８.４。
【０２２８】
実施例６１
Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−フェニル−ブチルアミド
【化７７】
2007502836.tif 000083
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８０.２、実測値４８０.４。
【０２２９】
実施例６２
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化７８】
2007502836.tif 000084
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９８.２、実測値４９８.４。
【０２３０】
実施例６３
２−(Ｓ)−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化７９】
2007502836.tif 000085
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１０.２、実測値５１０.４。
【０２３１】
実施例６４
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−２−メチル−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化８０】
2007502836.tif 000086
工程Ａ：２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸(２.００ｇ、７.１１mmol、１.０当量)、２−(Ｓ)−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール(１.５９ｇ、７.３３mmol、１.０３当量)およびＨＡＴＵ(２.４１ｇ、７.３３mmol、１.０３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、室温で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(３.９mL、２１.９８mmol、３.１当量)をシリンジを介して添加し、反応をＬＣ／ＭＳでモニターする。終了したら、反応物を蒸発させ、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(２×３０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー((０−１００％)ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)により、２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(１−(Ｓ)−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミドを透明油状物(１.０６ｇ、２.８９mmol、４１％)として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３６７.２、実測値３６７.４；ＴＬＣ(１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)Ｒｆ＝０.１５。
【０２３２】
工程Ｂ：２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(１−(Ｓ)−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド(２.３１ｇ、６.３０mmol、１.０当量)をＣＨ２Ｃｌ２(３２mL)に溶解し、室温で撹拌する。Dess-Martinペルヨージナン(２.６７ｇ、６.３０mmol、１.０当量)を一度に添加し、反応をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣでモニターする。終了したら、反応をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１００mL)、ＮａＨＣＯ３(１００mL)および塩水で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(１−(Ｓ)−ホルミル−２−メチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド(１.４１ｇ、３.８９mmol、６２％)を得て、次工程に直接使用する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３６５.２、実測値３６５.４。
【０２３３】
工程Ｃ：２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(１−(Ｓ)−ホルミル−２−メチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド(３５０mg、０.９６mmol、１.０当量)および５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン(２４０μＬ、１.９２mmol、２.０当量)をＭｅＯＨ(２.５mL)に溶解し、酢酸(１０６mL、１.９２mmol、２.０当量)をシリンジを介して室温で添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１２１mg、１.９２mmol、２.０当量)を一度に添加し、反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。終了したら、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取質量指定ＨＰＬＣによる精製により、蒸発および凍結乾燥後表題化合物を白色固体として得た(２.６mg、５.６−mol、０.６％)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７３.３、実測値４７３.５。
【０２３４】
実施例６５
Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル−ブチルアミド。
【化８１】
2007502836.tif 000087
工程Ａ：４−メチレン−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(９.０ｇ、６５.１mmol、９１％)をDella, E. W. et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 2110の方法で、市販の４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから合成し、次反応に直接使用した。1H NMR(CHCl3, 400 MHz)δ 1.23-1.27(m, 3H), 1.55-1.62(m, 2H), 1.97-2.09(m, 4H), 2.31-2.46(m, 3H), 4.09-4.19(m, 2H), 4.64(s, 2H)。
【０２３５】
工程Ｂ：４−メチレン−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのＬＡＨでの還元は上記参考文献の通りである。生成物を蒸留により精製し、(４−メチレン−シクロヘキシル)−メタノールを透明油状物として得た(３.６７ｇ、２９.０９mmol、５０％、工程ＡおよびＢで)。
【０２３６】
工程Ｃ：(４−メチレン−シクロヘキシル)−メタノールを、Boehm, M. F. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3146に記載のようにシクロプロパン化し、スピロ[２.５]オクト−６−イル−メタノール(３４０mg、２.４２mmol、７５％)を薄黄色油状物として得た。1H NMR(CHCl3, 400 MHz)δ 0.17-0.27(m, 4H), 0.88-0.91(m, 2H), 1.09-1.25(m, 2H), 1.52-1.54(m, 2H), 1.69-1.75(m, 3H), 3.49-3.51(m, 2H)。
【０２３７】
工程Ｄ：スピロ[２.５]オクト−６−イル−メタノール(２.５７ｇ、１８.３mmol、１.０当量)をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)に溶解し、氷水浴に０℃で置いた。ピリジニウムジクロメート(ＰＣＣ)(７.９ｇ、３６.６mmol、２.０当量)を添加し、反応を撹拌しながら室温で４時間温めた。粗反応物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、蒸発させた。粗物質をジエチルエーテルに溶解し、セライトパッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで７回洗浄した。溶媒を蒸発させて、スピロ[２.５]オクタン−６−カルボアルデヒドを褐色油状物(２.９８ｇ、定量的量)で得て、それを直接使用した。1H NMR(CHCl3, 400 MHz)δ 0.17-0.27(m, 4H), 0.88-0.91(m, 2H), 1.09-1.25(m, 2H), 1.52-1.54(m, 2H), 1.69-1.75(m, 3H), 9.44(d, 1H, J=1.2 Hz)。
【０２３８】
４−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ−３−(Ｒ)−スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２６に記載の方法に従い、製造した。ｔ−ブチルエステル脱保護はTrzeciak, A. et al. Synthesis 1996, 1443の改変法を用いた。４−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ−３−(Ｒ)−スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０mg、０.０９mmol、１.０当量)を乾燥ジオキサン(５mL)に窒素下で溶解し、続いてＥｔ３Ｎ(２００μＬ、１.４３mmol、１６当量)およびＴＭＳ−ＯＴｆ(２００μＬ、１.１１mmol、１２.３当量)をシリンジを介して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで６５℃で１.５時間加熱した。終了したら、２mLの水を添加し、揮発物を蒸発させた。生成物をエチルエーテルで希釈し、水、および塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ−３−(Ｒ)−スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル−酪酸(５０mg、定量的量)を白色固体として得て、次工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ５(Ｍ＋Ｎａ＋)の計算値４２２.２、実測値４２２.１。４−(４−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ−３−(Ｒ)−スピロ[２.５]オクト−６−イルメチル−酪酸を表題化合物に実施例２１に記載の方法に従い変換した。
【０２３９】
Ｎ−[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｒ)−スピロ[２,５]オクト−６−イルメチル−ブチルアミド：1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.05-0.10(m, 4H), 0.63-1.63(m, 10H), 1.05(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.23(dd, J=4.8, 15.6 Hz, 1H), 2.55(dd, J=9.6, 15.6 Hz, 1H), 2.65(m, 1H), 2.92(dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 3.02(dd, J=7.2, 12.4 Hz, 1H), 3.32-3.51(m, 8H), 3.92-3.96(m, 1H), 6.50-6.53(m, 2H), 6.81-6.85(m, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２６.３、実測値５２６.５。
【０２４０】
実施例６６
Ｎ−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド
【化８２】
2007502836.tif 000088
Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋１)のＨＰＬＣ−ＭＳ＝５３６.４。
【０２４１】
実施例６７
２−(Ｓ)−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−｛１−(Ｓ)−[(３−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−メチル]−２−メチル−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化８３】
2007502836.tif 000089
化合物を実施例６に従って合成する４。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２０.２、実測値５２０.５。
【０２４２】
実施例６８
Ｎ−[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド
【化８４】
2007502836.tif 000090
化合物を実施例２１に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５６４.３、実測値５６４.５。
【０２４３】
実施例６９
Ｎ−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド
【化８５】
2007502836.tif 000091
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 0.32-0.44(m, 2H), 0.45-0.58(m, 2H), 0.88(s, 3H), 0.92-1.01(m, 1H), 1.07(s, 3H), 1.17-1.30(m, 1H), 2.64(dd, 1H, J=8.7, 17.3), 2.74(d, 1H, J=8.4), 2.91(d, 1H, J=8.8), 3.02(dd, 1H, J=3.8, 13.8), 3.15-3.28(m, 2H), 3.42-3.68(m, 10H), 4.11(dd, 1H, J=4.6, 9.8), 6.27(dd, 1H, J=4.4, 8.0), 6.56-6.63(m, 2H), 7.44(d, 2H, J=8.0), 7.50(d, 2H, J=8.4)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５６２.３、実測値５６２.５。
【０２４４】
実施例７０
Ｎ−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(Ｓ)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチルアミド
【化８６】
2007502836.tif 000092
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.43(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.74-6.79(m, 2H), 6.30-6.36(m, 2H), 4.00(dd, J=10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.30-3.57(m, 8H), 3.17-3.26(m, 1H), 3.00-3.15(m, 3H), 2.53(dd, J=16.2, 4.6 Hz, 1H), 0.80-0.90(m, 1H), 0.38-0.45(m, 1H), 0.28-0.36(m, 1H), 0.13-0.23(m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７４.５、実測値５７４.４。
【０２４５】
実施例７１
２−(Ｒ)−(４−メタンスルホニル−フェニル)−Ｎ−｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化８７】
2007502836.tif 000093
化合物を実施例２１に従って合成し、マイナーな方のジアステレオマーとして単離した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５８６.２、実測値５８６.４。
【０２４６】
実施例７２
(Ｓ,Ｓ)−モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化８８】
2007502836.tif 000094
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 7.02(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.75(dt, J=9.1, 3.5 Hz, 2H), 4.2(dd, J=9, 6.8 Hz, 1H), 4.08(dt, J=13, 6.8 Hz, 1H), 3.6(m, 4H), 3.36(m, 4H), 3.15(m, 2H), 1.68(m, 5H), 1.49(m, 2H), 1.18(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16(m, 3H), 0.89(m, 2H)。Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４Ｏ４(Ｍ＋１)のＨＰＬＣ−ＭＳ＝４４７.３。
【０２４７】
実施例７３
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロペンチル−１−(Ｓ)−[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化８９】
2007502836.tif 000095
Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４(Ｍ＋１)のＨＰＬＣ−ＭＳ＝４３３.３。
【０２４８】
実施例７４
モルホリン−４−カルボン酸(２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−｛３−メタンスルホニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル｝−エチル)−アミド
【化９０】
2007502836.tif 000096
化合物を実施例１７に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３９Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９３.３、実測値５９３.５。
【０２４９】
実施例７５
モルホリン−４−カルボン酸(２−シクロヘキシル−１(Ｓ)−｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル｝−エチル)−アミド
【化９１】
2007502836.tif 000097
化合物を実施例１７に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１５.３、実測値５１５.５。
【０２５０】
実施例７６
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[２−メチル−１−(Ｓ)−(ピリジン−３−イルアミノメチル)−プロピルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化９２】
2007502836.tif 000098
化合物を実施例６４に従って合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３９Ｎ５Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４４６.３、実測値４４６.４。
【０２５１】
実施例７７
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−メチル−２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド；Ｃ２１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４２２.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【化９３】
2007502836.tif 000099
【０２５２】
実施例７８
モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｓ)−[２−(ベンゾチアゾール−２−イルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−２−シクロヘキシル−エチル｝−アミド；Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４７４.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化９４】
2007502836.tif 000100
【０２５３】
実施例７９
モルホリン−４−カルボン酸｛１−(Ｓ)−[２−(ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチルカルバモイル]−２−シクロヘキシル−エチル｝−アミド
Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４５８.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【化９５】
2007502836.tif 000101
【０２５４】
実施例８０
(Ｓ,Ｓ)−モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化９６】
2007502836.tif 000102
Ｃ２７Ｈ４１ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋１)のＨＰＬＣ−ＭＳ＝４８９.３。
【０２５５】
実施例８１
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化９７】
2007502836.tif 000103
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.85(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70(m, 2H), 6.44(m, 1H), 6.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 3.62(m, 3H), 3.53(m, 1H), 3.26-3.38(m, 7H), 3.09(dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 3.04(d, J=8.4 Hz, 1H), 1.57-1.76(m, 5H), 1.27(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.04-1.50(m, 6H), 0.96(m, 1H), 0.76-0.89(m, 2H), 0.56(m, 1H), 0.45(m, 1H), 0.34(m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ４３ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１５.７、実測値５１５.５。
【０２５６】
実施例８２
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−スピロシクロプロピル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチルカルバモイル]−エチル｝−アミド
【化９８】
2007502836.tif 000104
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.85(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.65(ddd, J=9.3, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.40(dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 6.31(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.23(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 3.62(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.36(m, 10H), 3.14(dd, J=13.8, 4.6 Hz, 1H), 1.66(m, 4H), 1.43(m, 1H), 1.34(m, 1H), 1.15(m, 2H), 0.819-1.08(m, 6H), 0.56(m, 1H), 0.46(m, 1H), 0.34(m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ４２ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１３.７、実測値５１３.５。
【０２５７】
実施例８３
[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化９９】
2007502836.tif 000105
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０２.３、実測値５０２.４。
【０２５８】
実施例８４
[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸３,３−ジメチル−１−(Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブチルエステル
【化１００】
2007502836.tif 000106
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.00(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.56(d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.04-4.20(m, 1H), 3.87-3.97(m, 1H), 3.42-3.80(m, 8H), 3.10-3.20(m, 1H), 1.81(dd, J=15.0, 10.1 Hz, 1H), 1.42-1.50(m, 1H), 1.24(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95(s, 9H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７６.５、実測値４７６.３。
【０２５９】
実施例８５
[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸３,３−ジメチル−１−(Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブチルエステル
【化１０１】
2007502836.tif 000107
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.92-6.96(m, 2H), 6.53-6.58(m, 2H), 6.358(dd, J=42.6, 42.6 Hz, 1H), 5.35-5.41(m, 1H), 3.98-4.13(m, 1H), 3.84-3.98(m, 1H), 3.40-3.80(m, 8H), 3.10-3.20(m, 1H), 1.81(dd, J=14.9, 10.2 Hz, 1H), 1.42-1.50(m, 1H), 1.24(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95(s, 9H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５８.５、実測値４５８.３。
【０２６０】
実施例８６
｛２−メチル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１０２】
2007502836.tif 000108
化合物を実施例５に概説の通り合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５３０.３、実測値５３０.５。
【０２６１】
実施例８７
｛３−フェニル−１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１０３】
2007502836.tif 000109
化合物を実施例５に概説の通り合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３１Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９２.３、実測値５９２.６。
【０２６２】
実施例８８
｛１−(Ｓ)−[(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ブチル｝−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１０４】
2007502836.tif 000110
化合物を実施例５に概説の通り合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５３０.３、実測値５３０.５。
【０２６３】
実施例８９
[２−(４−アセチルスルファモイル−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステルを得た；
【化１０５】
2007502836.tif 000111
Ｃ２５Ｈ３８Ｎ４Ｏ７Ｓ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５３９.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２６４】
実施例９０
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステルを得た；
【化１０６】
2007502836.tif 000112
Ｃ２７Ｈ４０ＦＮ３Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４９０.６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２６５】
実施例９１
[１−(Ｓ)−メチル−２−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１０７】
2007502836.tif 000113
Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ５；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４２３.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２６６】
実施例９２
(Ｓ,Ｓ)−[１−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル−メチル)−プロピル]−カルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１０８】
2007502836.tif 000114
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 6.74(m, 2H), 6.38(s, 1H), 5.33(d, J=7.86 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 3.94(m, 1H), 3.68(m, 5H), 3.57(m, 3H), 3.22(d, J=8.35 Hz, 1H), 3.22(d, J=8.35 Hz, 1H), 3.1(m, 2H), 2.99(dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.7(m, 7H), 1.44(m, 2H), 1.26(m, 10H), 1.14(m, 3H), 0.91(m, 2H)。Ｃ２７Ｈ４１ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋１)のＨＰＬＣ−ＭＳ＝５０４.３。(１１８６３６)。
【０２６７】
実施例９３
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(２,６−ｃｉｓ−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステル
【化１０９】
2007502836.tif 000115
Ｃ２９Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５１８.６(Ｍ＋Ｈ＋)；1H-NMR(400 MHz)□(DMSO-D6)7.23(m, 1H), 6.79(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.35(m, 1H), 5.19(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.66(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.62(m, 4H), 2.19(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.53(m, 4H);1.24(m, 3H);1.02(m, 18H), 0.88(m, 2H)。
【０２６８】
実施例９４
(Ｓ,Ｓ)−[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸２−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステルを得た；Ｃ２９Ｈ４３ＦＮ４Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５３１.７(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１０】
2007502836.tif 000116
【０２６９】
実施例９５
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステルを得た；Ｃ２８Ｈ４３ＦＮ４Ｏ５Ｓ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５６７.６(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１１】
2007502836.tif 000117
【０２７０】
実施例９６
[２−(５−フルオロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルエステルを得た；Ｃ２７Ｈ４０ＦＮ３Ｏ３Ｓ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５０６.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１２】
2007502836.tif 000118
【０２７１】
実施例９７
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(２,６−ｃｉｓ−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステルを得た；Ｃ２９Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５１８.６(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１３】
2007502836.tif 000119
【０２７２】
実施例９８
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステルを得た；Ｃ２９Ｈ４３ＦＮ４Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５３１.７(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１４】
2007502836.tif 000120
【０２７３】
実施例９９
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステルを得た；Ｃ２８Ｈ４３ＦＮ４Ｏ５Ｓ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５６７.６(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１５】
2007502836.tif 000121
【０２７４】
実施例１００
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルエステルを得た；Ｃ２７Ｈ４０ＦＮ３Ｏ３Ｓ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５０６.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【化１１６】
2007502836.tif 000122
【０２７５】
実施例１０１
[２−(５−フルオロ−３,３−スピロ−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１１７】
2007502836.tif 000123
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 6.66(m, 1H), 6.41(dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 6.32(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.24(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.45-3.77(m, 10H), 3.41(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.15(dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.7, 5.8 Hz, 1H), 1.59-1.81(m, 6H), 1.37-1.50(m, 2H), 1.21(d, J=6.8 Hz. 3H), 1.12-1.26(m, 3H), 0.95(m, 6H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３９ＦＮ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８８.６、実測値４８８.４。
【０２７６】
実施例１０２
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルエステルを得た；Ｃ２８Ｈ４２ＦＮ３Ｏ３；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４８８.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１８】
2007502836.tif 000124
【０２７７】
実施例１０３
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルエステルを得た；Ｃ２７Ｈ４０ＦＮ３Ｏ３；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４７４.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１１９】
2007502836.tif 000125
【０２７８】
実施例１０４
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−ジメチルカルバモイル−エチルエステルを得た；Ｃ２５Ｈ３８ＦＮ３Ｏ３；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４４８.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１２０】
2007502836.tif 000126
【０２７９】
実施例１０５
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エチルエステルを得た；Ｃ２７Ｈ４０ＦＮ３Ｏ５Ｓ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：５３８.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１２１】
2007502836.tif 000127
【０２８０】
実施例１０６
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−シクロヘキシル−１−(Ｓ)−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エチルエステルを得た；Ｃ２７Ｈ４２ＦＮ３Ｏ４；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４９１.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１２２】
2007502836.tif 000128
【０２８１】
実施例１０７
[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸２−アゼチジン−１−イル−１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチルエステルを得た；Ｃ２６Ｈ３８ＦＮ３Ｏ３；ＨＰＬＣ−ＭＳ：４６０.５(Ｍ＋Ｈ＋)
【化１２３】
2007502836.tif 000129
【０２８２】
実施例１０８
[１−(Ｓ)−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１２４】
2007502836.tif 000130
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.67-6.74(m, 2H), 6.34-6.41(m, 1H), 5.27-5.33(m, 1H), 5.03-5.09(m, 1H), 3.40-3.75(m, 8H), 3.13-3.26(m, 4H), 1.55-1.81(m, 6H), 1.30-1.46(m, 2H), 1.26(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.03-1.25(m, 3H), 0.78-0.99(m, 3H), 0.43-0.58(m, 2H), 0.27-0.41(m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ４３ＦＮ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１６.３、実測値５１６.５。
【０２８３】
実施例１０９
[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−(Ｒ,Ｓ)−フェニル−エチルエステル
【化１２５】
2007502836.tif 000131
化合物を(Ｌ)−マンデル酸を使用して実施例５に概説の通り合成する。化合物をジアステレオマーの混合物として単離する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９８.３、実測値４９８.３。
【０２８４】
実施例１１０
[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−(Ｒ)−フェニルメタンスルホニルメチル−エチルエステル
【化１２６】
2007502836.tif 000132
工程Ａ：この反応をDeechongkit, S.;You, S.-L.;Kelly, J. W. Org. Lett. 2004, 6, 497が以前記載のように、(Ｓ)−メチルグリシデート１１０ａおよびベンジルメルカプタンを使用して行った。(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル１１０ｂ(７.４１ｇ、３１.４１mmol、９２％)を粘性油状物として単離した：ＭＳ、Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２２７.１、実測値２２７.３。
【０２８５】
工程Ｂ：この反応をDeechongkit, S.;You, S.-L.;Kelly, J. W. Org. Lett. 2004, 6, 497が以前記載のように、(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル１１０ｂおよび水酸化リチウムを使用して行った。(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸１１０ｃ(３.０８ｇ、１４.５１mmol、４６％)を粘性油状物として単離した：ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｎａ＋)の計算値２３５.１、実測値２３５.３。
【０２８６】
工程Ｃ：この反応を実施例５に上記の通り、(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸１１０ｃを使用して行った。(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１０ｄ(３.４１ｇ、１１.８７mmol、６７％)を粘性油状物として単離した：ＭＳ、Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２８２.１、実測値２８２.４。
【０２８７】
工程Ｄ：オキソン(２ＫＨＳＯ５.ＫＨＳＯ４.Ｋ２ＳＯ４)(１０.５５ｇ、１７.１７mmol、３.０当量)をＨ２Ｏ(２５mL、０.７Ｍ)に溶解し、(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１０ｄ(１.６１ｇ、５.７３mmol、１.０当量)のＭｅＯＨ(２５mL、０.３Ｍ)溶液に０℃で３０分にわたり添加した。反応物をＬＣ／ＭＳで終了をモニターした。反応の終了の判断後(１２時間)、ＭｅＯＨを真空で蒸発させた。得られた溶液をＨ２Ｏ(３０mL)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×５０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ(７５mL)および飽和ＮａＣｌ(５０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を真空で除去し、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オン１１０ｅを粘性油状物(１.６０ｇ、５.１１mmol、８９％)として得て、それを皿に精製することなく次工程に使用した：ＭＳ、Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３１４.１、実測値３１４.３。
【０２８８】
工程Ｅ：この反応物を実施例５に上記の通り、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オン１１０ｅを使用して行った。(Ｒ)−炭酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−フェニルメタンスルホニルメチル−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル１１０ｆ(１.９８ｇ、４.１４mmol、８１％)を、クロマトグラフィー後に白色固体として単離した：ＭＳ、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ９Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７９.１、実測値４７９.３。
【０２８９】
混合カーボネートから、表題化合物を実施例５に記載の通り製造し、白色固体として単離する：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ３Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９０.３、実測値５９０.２。
【０２９０】
実施例１１１
[１−(Ｓ)−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−２−メチル−プロピル]−カルバミン酸１−(Ｓ)−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【化１２７】
2007502836.tif 000133
化合物を実施例５に概説の通り(Ｌ)−テトラヒドロマンデル酸を使用して合成する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ４２ＦＮ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０４.３、実測値５０４.６。
【０２９１】
Ｂ. カテプシン阻害活性のアッセイ
カテプシンＳ
カテプシンＳの最適な基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度０.３−３ｎＭ(活性部位)のカテプシンＳを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの５０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２９２】
カテプシンＫ
カテプシンＫの最適基質である、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度３.５ｎＭ(活性部位)のカテプシンＫを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの４０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２９３】
カテプシンＬ
カテプシンＬの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度０.１ｎＭ(活性部位)のカテプシンＬを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの２０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２９４】
カテプシンＢ
カテプシンＢの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度１.５ｎＭ(活性部位)のカテプシンＢを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの１０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２９５】
本発明の化合物の好ましいカテプシンＳ阻害定数は１０μＭ未満である。本発明の化合物のより好ましい阻害定数は１.０μＭ未満である。本発明の化合物の最も好ましい阻害定数は０.１μＭ未満である。
【０２９６】
カテプシンイソ酵素の存在下でのカテプシンＳ選択性を、本発明の化合物のカテプシンイソ酵素阻害定数に対する同じ化合物のカテプシンＳ阻害定数の比率から決定した。カテプシンＳに選択的な好ましい本発明の化合物は、１０より大きい比率を有する。カテプシンＳに選択的なより好ましい本発明の化合物は、１００より大きい比率を有する。カテプシンＳに選択的な最も好ましい本発明の化合物は、１０００より大きい比率を有する。
【０２９７】
【表２】
2007502836.tif 000134
【表３】
2007502836.tif 000135
【表４】
2007502836.tif 000136
【表５】
2007502836.tif 000137
ａ式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数：＋、＜１０μＭ；＋＋、＜１.０μＭ；＋＋＋、＜０.１μＭ。
ｂ他のカテプシンを超えているカテプシンＳに対する式Ｉの化合物の選択性：＋、＞１０；＋＋、＞１００；＋＋＋、＞１０００。
【０２９８】
前記で本発明は、理解を明白にするために説明および例示の方法で幾分詳細に記載しているが、一定の変化および修飾を添付の特許請求の範囲の範囲内で行い得ることは明白であろう。加えて、本明細書で記載した各文献はその全体を、個々に各引用文献が引用により包含されたのと同程度に本明細書に包含する。
【図面の簡単な説明】
【０２９９】
【図１】図１はＭＨＣ  II抗原提示を記載する。
【図１】
2007502836.tif 000144
【国際調査報告】
2007502836.tif 000145
2007502836.tif 000146