(57)【要約】  カテプシンＳ、Ｋ、Ｂ及びＬの阻害剤としての、新規な式（ＩＩ）のジフルオロ化アミド誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩及びＮ−オキシド、治療薬としてのそれらの使用、並びにそれらの製造法が開示される。
2007509175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2007509175.tif 000120
〔式中、
Ｘ1は、メチレン、エチレン又は結合であり、そして、ｓｕｂ1からｓｕｂ4は一般的な置換基である〕
の骨格構造を有する化合物。
【請求項２】
式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ：
【化２】
2007509175.tif 000121
〔式中、
Ｘ1は、メチレン、エチレン又は結合であり、そして、ｓｕｂlからｓｕｂ8は一般的な置換基である〕
から成るグループから選択される骨格構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化３】
2007509175.tif 000122
〔式中
Ａは下記式：
【化４】
2007509175.tif 000123
で表される基であり；
Ｘ1は、メチレン、エチレン又は結合であり；
Ｘ2は、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ3Ｒ13であり；
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2及びＳＯ2ＮＨから成るグループから選択され；
Ｘ4は、ＣＨ（Ｒ12）又はＣＨ（Ｒ12）−ＣＨ2であり；
Ｘ5は、メチレン、エチレン、プロピレン又は結合であり；
Ｘ6は、結合又は（Ｃ1-2）アルキレンであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ13ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2ＮＣ（Ｏ）−又はＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）2−であり；又は、Ｒ1は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され、それらの各々は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル又はヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；
Ｒ3 は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、又はヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され、そ
れらは（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ
9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1-6）アルキルであり；又は、Ｒ3及びＲ4は、Ｒ3及びＲ4の両者に結合している炭素原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆであり、又はＲ5は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルであり、それらの各々は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ6は、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-6）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ7は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；又は、Ｒ7及びＲ8は、結合した原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ9は、存在する場合はいずれも独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）−ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｓ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）Ｒ8から成るグループから選択され；
Ｒ12は、Ｈ、又はアミド、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル若しくはヒドロキシにより場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘ
テロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ13は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；そして、
ｎは、０又は１若しくは２の整数である〕
の構造を有する化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項４】
Ａが下記式：
【化５】
2007509175.tif 000124
で表される基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ2-6）アルキル又は−Ｘ6ＯＲ9で場合により置換される（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｘ6は結合であり、そして、Ｒ9は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、Ｈ又は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ2が、ＣＨＯ、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されるヘテロ（Ｃ5-13）アリールである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが下記式：
【化６】
2007509175.tif 000125
で表される基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ5がプロピレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13は、アルキル又は（Ｃ6-12）アリールである、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が（ｉ）Ｒ13Ｃ（Ｏ）−、ここで、Ｒ13はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである；（ｉｉ）Ｒ13ＯＣ（Ｏ）−、ここで、Ｒ13は、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである；（ｉｉｉ）（Ｃ1-9）アルキル；又は（ｉｖ）ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がＨである、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化７】
2007509175.tif 000126
〔式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）：
【化８】
2007509175.tif 000127
〔式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｂ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１６】
式（Ｉｃ）：
【化９】
2007509175.tif 000128
〔式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｃ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１７】
式（Ｉｄ）：
【化１０】
2007509175.tif 000129
〔式中、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ11及びＸ5は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｄ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１８】
Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ13は、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が下記式：
【化１１】
2007509175.tif 000130
で表される基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１４、１５、１８又は１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3がＨ、下記式：
【化１２】
2007509175.tif 000131
で表される基又はＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、−Ｘ6ＯＲ9で場合により置換された（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｘ6は結合であり、そしてＲ9は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１６、１８又は１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が、ＣＨ3−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−又はＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がＨ又はメチルである、請求項１４〜１６及び１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ5が（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１４、１５、１７、１８〜２１及び２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ5が下記式：
【化１３】
2007509175.tif 000132
で表される基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ5が（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１６、１８、１９及び２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ5が、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ3ＣＨ2又はＣＨ3、又は下記式：
【化１４】
2007509175.tif 000133
で表される基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ6が、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリールである、請求項１６、１８、１９、２４、２７及び２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ6が、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル又はオキサゾリルであり、その各々が場合により１つ若しくはそれ以上のアリール又はアルキル置換基で置換された、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ6が、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル、５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル、５−（５−メチル−チエン−２−イル）−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ6が、ベンゾオキサゾール−２−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13はアルキル又は（Ｃ6-12）アリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、又は、下記式：
【化１５】
2007509175.tif 000134
で表される基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の化合物：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド：
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミド：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド：
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（Ｓ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ペンタン酸シアノメチル−アミド；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−イソブチルアミノ−５−フェニル−ペンタン酸シアノメチル−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
から成るグループから選択される請求項３に記載の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項３６】
請求項２に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
カテプシンＳの酵素活性の上昇が、患者に請求項２に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することによって該患者の病態に寄与する、患者におけるカテプシンＳを阻害する方法。
【請求項３８】
カテプシンＳの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
カテプシンＳの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
カテプシンＢの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
カテプシンＫの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
カテプシンＳ、Ｋ又はＢの酵素活性を阻害する医薬を製造するための、以下の化合物：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；又は、
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
の一つ、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）の、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
疼痛、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌若しくは皮膚癌のような癌を治療するための、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を患者に投与することを含む、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、疼痛、筋ジストロフィー、炎症、多発性硬化症、過敏性腸疾患、関節リウマチ、喘息、自己免疫応答、慢性閉塞性肺疾患及び細気管支炎から選択される疾患又は病状のような、カテプシンＳの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４５】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＫ又はＢ阻害有効量を患者に投与することを含む、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び皮膚癌のような癌から選択される疾患又は病状のような、カテプシンＫ又はＢの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４６】
請求項３に記載の化合物のシステインプロテアーゼ阻害有効量を患者に投与することを含む、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周病、異染性白質萎縮症、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性
天疱瘡、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸疾患、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎、喘息、自己免疫応答、慢性閉塞性肺疾患並びに細気管支炎から選択される疾患又は病状のような、システインプロテアーゼの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４７】
請求項３５に記載の化合物のカテプシンＫ又はＢ阻害有効量を患者に投与することを含む、疼痛、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び皮膚癌のような癌から選択される疾患又は病状のような、カテプシンＫ又はＢの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４８】
請求項４２に記載の化合物のシステインプロテアーゼ阻害有効量を患者に投与することを含む、疼痛、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び皮膚癌のような癌から選択される疾患又は病状のような、システインプロテアーゼの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４９】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＫ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＫの上昇したレベルの患者においてカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５０】
請求項４２に記載の化合物のカテプシンＫ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＫの上昇したレベルの患者においてカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５１】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＳの上昇したレベルの患者においてカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５２】
請求項３５に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＳの上昇したレベルの患者においてカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５１】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＢ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＢの上昇したレベルの患者においてカテプシンＢ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５２】
請求項４２に記載の化合物のカテプシンＢ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＢの上昇したレベルの患者においてカテプシンＢ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５３】
請求項４２に記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における変形性関節症を治療する方法。
【請求項５４】
Ｒ1が下記式：
【化１６】
2007509175.tif 000135
で表される基である、請求項３〜１０、１２〜１８又は２０〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
以下：
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；及び、
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
から成るグループから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５６】
以下：
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；及び、
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
の化合物の一つの、請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項５７】
請求項５５に記載の化合物のカテプシンＫ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＫの上昇したレベルの患者においてカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５８】
請求項５５に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＳの上昇したレベルの患者においてカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５９】
請求項５５に記載の化合物のカテプシンＢ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＢの上昇したレベルの患者においてカテプシンＢ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項６０】
請求項５５に記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における変形性関節症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患、特に、カテプシンＳ、Ｋ及びＢの活性に関連する疾患を治療するための新規なケト−オキサジアゾール誘導体の使用に関する。本発明は、又、そのような化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位にシステイン残基が存在することによって特徴付けられる、ある種のペプチダーゼを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の正常な分解及びプロセシングに関連している。しかしながら、例えば、発現の増加又は活性の増強の結果としてのシステインプロテアーゼの異常な活性は、病的な結末となり得る。これに関しては、ある種のシステインプロテアーゼが、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周病、異染性白質萎縮症及びその他を包含する、多くの病態に関連している。
【０００３】
例えば、カテプシンＳのようなカテプシン活性の増加は、例えば、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸疾患、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を包含するがこれらには限定されない自己免疫障害、喘息を包含するがこれには限定されないアレルギー障害、及び臓器移植又は組織移植を包含するがこれには限定されない同種免疫応答のような、多くの疾患の病理及び／又は徴候の原因となっている。カテプシンＳは、又、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）のような過剰なエラストリシス、細気管支炎、喘息及び気管支炎のような過剰な気管のエラストリシス、肺炎、及びプラーク破裂及びアテロームのような心臓血管疾患を包含する障害に関係しているとも見られている。カテプシンＳは、原線維形成に関係しているとされており、従って、カテプシンＳの阻害剤は、全身性アミロイド症の治療に有効であろうと思われる。
【０００４】
滑液における、例えば、カテプシンＢの活性は、変形性関節症モデルにおいて有意に上昇する（Ｆ．Ｍｅｈｒａｂａｎ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．１９９７；５６，１０８−１１５）。同様に、カテプシンＫは、滑液繊維芽細胞媒介コラーゲン分解における臨界的プロテアーゼである（Ｗ．−Ｓ．Ｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９，２１６７−２１７７）。それ故に、例えば、カテプシンＢ及びＫの阻害は、例えば、変形性関節症のような変形性関節疾患の治療に有用な方法である。カテプシンＫの阻害は、例えば、骨吸収の阻害の原因となる（Ｇ．Ｂ．Ｓｔｒｏｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．２００１，１６，１７３９−１７４６）。カテプシンＫ阻害剤は、それ故に、骨粗鬆症の治療に有用である。
【０００５】
カテプシンは、結合組織の分解、生理活性タンパク質の生成及び抗原プロセシングに重要な役割を演じていることは周知である。それらは骨粗鬆症、筋ジストロフィー、気管支炎、気腫、ウイルス感染、癌転移及びアルツハイマー病及びハンチントン病のような神経変性疾患に関係しているとみなされている。最近、カテプシン阻害剤における関心の増加が、骨粗鬆症に対するカテプシンＫ又はカテプシンＬ、及び免疫調節に対するカテプシンＳのような潜在的な治療標的と共に、生起している（Ｗ．Ｋｉｍ，Ｋ．Ｋａｎｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００２，１２，４１９−４３２）。カテプシンＫ又はＢの活性の増加は、多くの疾患の病理及び／又は徴候の原因となる。従って、カテプシンプロテアーゼの活性を阻害する分子は、そのような疾患の治療における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの態様において、カテプシンＳ、Ｂ及びＫの酵素活性を阻害し、且つ、式Ｉ：
【化１】
2007509175.tif 000003
式中
Ａは下記式：
【化２】
2007509175.tif 000004
で表される基であり；
【０００７】
Ｘ1は、メチレン、エチレン又は結合であり；
Ｘ2は、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ3Ｒ13であり；
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2及びＳＯ2ＮＨから成るグループから選択され；
Ｘ4は、ＣＨ（Ｒ12）又はＣＨ（Ｒ12）−ＣＨ2であり；
Ｘ5は、メチレン、エチレン、プロピレン又は結合であり；
Ｘ6は、結合又は（Ｃ1-2）アルキレンであり；
【０００８】
Ｒ1は、Ｈ、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ13ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2ＮＣ（Ｏ）−又はＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）2−であり；又は、Ｒ1は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され、それらの各々は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル又はヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；
Ｒ3 は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、又はヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され、それらは（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換される；
【０００９】
Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1-6）アルキルであり；又は、Ｒ3及びＲ4は、Ｒ3及びＲ4の両者に接続している炭素原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆであり、又はＲ5は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルであり、それらの各々は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−
Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ6は、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-6）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9，−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
【００１０】
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ7は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；又は、Ｒ7及びＲ8は、結合した原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ9は、存在する場合はいずれも独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
【００１１】
Ｒ10は、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3
）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）−ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｓ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）Ｒ8から成るグループから選択され；
Ｒ12は、Ｈ、又はアミド、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル若しくはヒドロキシにより場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
【００１２】
Ｒ13は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ13は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；そして、
ｎは、０又は１若しくは２の整数である；
の構造を有する化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様において、発明の主題は式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの骨格構造であり、ここで、ｓｕｂlからｓｕｂ8は、一般的な置換基である。具体的なｓｕｂlからｓｕｂ8の置換基は、本発明のこの態様の一部ではなく、そして、これらの位置で置換可能ないかなる化学基又はラジカル（以後「一般置換基」という）であってもよく、従来のいずれかの手段によって、又は将来開発されるいずれかの新技術によって可能となる置換も含まれる。従って、本出願の目的のためには、「一般置換基」は、請求項の要素又は請求項を限定するものとしての役割を持たず、それ自身新規で進歩性を有する、又は本発明の時点において未知なものであってもよい。
【００１４】
【化３】
2007509175.tif 000005
【００１５】
本発明の更に別の態様において、発明の主題として、ｓｕｂ1からｓｕｂ8において、公知の置換基を有する式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの骨格構造が包含される。本出願の目的のためには、「公知の置換基」は、本発明の時点において、当業者が、以下に指針として開示される具体的な置換反応を用いることにより、本発明の実施において、過度な実験をすることなしに、ｓｕｂ1からｓｕｂ8において現実に置換するとみなされる化学基又はラジカルを意味する。
【００１６】
本発明の更に別の態様において、本発明の主題として、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの骨格構造、及び以下に開示される、ｓｕｂ1からｓｕｂ8における具体的な置換基が包含される。本発明において開示される具体的な置換基は、「特定置換基」と呼ばれる。本出願の目的のために、特定置換基は、請求項に列挙されていれば、請求項を限定する役割を有し、そして、それ自身により、又は骨格構造に含まれる他の置換基と共にその骨格構造と組み合わせて、特許性を付与することができる。
【００１７】
定義：
特に断らない限り、本明細書及び請求項で使われる以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
化合物の「関連化学実体」とは、該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護基置換誘導体、個々の異性体、異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を意味し、それらは、当業者により過度な実験なしで製造することができる。
【００１８】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載される通りである。
「アシルアミノ」は、アシルＮＨ−基を意味し、ここで、アシルは本明細書に定義される通りである。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載される通りである。典型的なアルコキシ基としては、アリルオキシ、ジフルオロメトキシメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載される通りである。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシ−及びエトキシカルボニルが挙げられる。
【００１９】
単独で表される「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する、直鎖状の若しくは分枝鎖状の、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する（例えば、（Ｃ1-6）アルキルとしては
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる）。別の基と共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキルの様な）は、示された原子数を有する、直鎖状の若しくは分枝鎖状の、飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味し、原子が示されていない場合は、結合を意味する（例えば、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルとしては、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が挙げられる）。アルキルが不飽和の脂肪族基を表す場合、その様な基は、該不飽和脂肪族基の炭素−炭素間の多重結合を介して、酸素、窒素又は硫黄原子と直接結合することはできないということは、当業者には理解されるであろう。
【００２０】
「アルキレン」は、特に断らない限り、直鎖状の若しくは分枝鎖状の、飽和又は不飽和の、示された数の炭素原子を有する脂肪族の二価の基を意味し、（Ｃ1-2）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ2−）及びエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられる。アルキレンが不飽和脂肪族の二価の基を表す場合、その様な基は、該不飽和脂肪族の二価の基の炭素−炭素間の多重結合を介して、酸素、窒素又は硫黄原子と直接結合することはできないということは、当業者には理解されるであろう。
【００２１】
「アルキレンジオキシ」は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキレンは、上記で定義した通りである。典型的なアルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシが挙げられる。
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は、既に記載した通りである。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルである場合である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アルキル基は、既に記載した通りである。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルである場合である。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、既に記載した通りである。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオが挙げられる。
【００２２】
「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を形成し、環系における全ての原子がｓｐ2混成軌道を有し、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分構造を意味する。
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に記載した通りである。典型的なアロイル基としては、ベンゾイル、並びに１−及び２−ナフトイルが挙げられる。
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基であり、ここで、アロイルは、既に定義された通りである。
【００２３】
基又は基の一部としての「アリール」は、（ｉ）場合により置換されているフェニル又はナフチルの様な、６から１２個の炭素原子を有する単環又は多環の芳香族炭素環部分構造；又は（ｉｉ）場合により置換されている一部飽和した多環芳香族炭素環部分構造を意味し、ここで、アリール及びシクロアルキル又はシクロアルケニルは、縮合してテトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル環の様な環構造を形成する。特に定義された場合を除いて、アリール基は、１つ又はそれ以上の、同一でも異なってもよいアリール基置換基で置換されてもよく、ここで、「アリール基置換基」としては、例えば、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ（又は酸生物同配体）、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ3Ｙ4、−ＣＯＮＹ3Ｙ4、−ＳＯ2ＮＹ3Ｙ4、−ＮＹ3−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＹ3ＳＯ2アルキル又は場合によりアリールで置換されるアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又は−ＮＹ3Ｙ4（ここで、Ｙ3及びＹ4は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；又は−ＮＹ3Ｙ4基は、環状アミンを形成してもよい）が挙げられる。典型的な、場合により置換されている（Ｃ6-12）アリールとしては、ビフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ジメチルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、フルオロフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ナフチル、ペンタフルオロフェニル、フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル等が挙げられるが、それらに限定されない。本出願においてＲ6基に結合する置換基を定義するために使用される、場合により置換された（Ｃ6-12）アリールとしては、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル等が挙げられる。
【００２４】
「アリールアルキルオキシ」は、アリールアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アリールアルキル基は、既に記載された通りである。典型的なアリールアルキルオキシとしては、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。
「アリールアルキルオキシカルボニル」は、アリールアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アリールアルキル基は、既に記載された通りである。典型的なアリールアルキルオキシカルボニルは、ベンジルオキシカルボニルである。
「アリールアルキルチオ」は、アリールアルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アリールアルキル基は、既に記載された通りである。典型的なアリールアルキルチオは、ベンジルチオである。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。典型的なアリールオキシ基としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられ、それぞれ場合により置換される。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。典型的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００２５】
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル」は、飽和の又は部分不飽和の、示された数の環構成炭素原子を含む単環、縮合二環又は橋かけ多環基、及びそれらのいずれかの炭素環ケトン、チオケトン又はイミノケトン誘導体をも意味する（例えば、（Ｃ3-12）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル等が挙げられる）。シクロアルキルが不飽和の環状基を表す場合、その様な環は、炭素−炭素間の多重結合を介して、酸素、窒素又は硫黄原子と直接結合することはできないということは、当業者には理解されるであろう。
「シクロアルキレン」は、二価の、飽和又は部分不飽和の、示された数の環構成炭素原子を含む単環又は橋かけ多環基、及びそれらのいずれかの炭素環ケトン、チオケトン又はイミノケトン誘導体をも意味する。
【００２７】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、本明細書に記載した通りである。典型的なヘテロアロイル基としては、ピリジルカルボニルが挙げられる。
「ヘテロアロイルアミノ」は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基を意味し、ここで、ヘテロアロイル部分は、既に記載した通りである。
【００２８】
基として又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、（ｉ）場合により置換された約５個から約１３個の環構成員を有する芳香族の単環又は多環の有機部分構造を意味し、ここで、環構成員の１つ又はそれ以上は、炭素以外の元素（類）、例えば、窒素、酸素又は硫黄であり（その様な基の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル基が挙げられ、それらは、特に定義された場合を除いて、上記のように定義された１つ又はそれ以上のアリール基置換基で場合により置換される）；（ｉｉ）場合により置換された部分飽和の多環ヘテロ炭素環部分構造を意味し、ここで、ヘテロアリール及びシクロアルキル又はシクロアルケニル基は、共に縮合して環構造を形成する（その様な基の例としては、特に定義された場合を除いて、上記のように定義された１つ又はそれ以上の「アリール基置換基」で場合により置換されたピリンダニル基が挙げられる）。場合により置換される基としては、特に定義された場合を除いて、上記のように定義された１つ又はそれ以上の「アリール基置換基」が挙げられる。Ｒ6を定義するために本出願において使用される、場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリールとしては、ベンズオキサゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル，３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル、５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル等が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロアリールアルキル基は、既に記載した通りである。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、場合により置換されたピリジルメトキシが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、既に記載した通りである。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、場合により置換されたピリジルオキシが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、示された１つ又はそれ以上の環構成炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−又は−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分構造で置換された場合の、本出願で定義されるシクロアルキルを意味する。ここで、Ｒは、水素、（Ｃ1-6）アルキル、保護基であり、又は環構成窒素の結合点の役割を有する自由原子価、及びそれらのいずれかの炭素環ケトン、チオケトン又はイミノケトン誘導体をも表す（例えば、用語ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルとしては、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル，ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル等が挙げられる）。好適な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル等が挙げられる。非保護及び保護誘導体の両者は、本発明の範囲内である。
「ヘテロシクロアルキレン」は、示された１つ又はそれ以上の環構成炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるヘテロ原子部分構造で置換された場合の、本出願で定義されるシクロアルキレンを意味し、ここで、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル又は保護基である。
【００３１】
本開示において使用される「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又はそれらの原子の空間的配置において異なる、本発明の化合物を意味する。原子の空間的配置の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして、互いに重ね合わすことのできない鏡像体である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に対して結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、２つの正反対の対掌性を示すエナンチオマーの形態を有する。「ラセミ混合物」は、両者のエナンチオマーを１：１の比率で含む。しかしながら、本出願の用語においては、両者のエナンチオマーが存在する場合は、それらの比率に関係なくラセミ混合物という用語が使われる。１超のキラル中心を有する化合物は、２n-1のエナンチオマー対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。１超のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又はジアステレオマーの混合物として存在することができ、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる。キラル中心が１つ存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配位により特徴付けられる。絶対配位は、キラル中心に結合した置換基の空間的配置をいう。エナンチオマーは、キラル中心の絶対配位により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ  及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により記載される。立体化学命名法の取り決め、立体化学決定の方法及び立体異性体の分離は、当業者に公知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。本発明の化合物を記載するため、本開示において使用される名称及び説明図は、全ての可能性のある立体異性体を包含するということが理解される。従って、例えば、［モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドという名称は、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド及びモルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド、並びにそれらのラセミ体又はいかなる混合物をも含むことを意味する］。
【００３２】
「Ｎ−オキシド誘導体」は、窒素が酸化状態（即ち、Ｎ−Ｏ）であり、そして所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
「薬学的に許容される」とは、一般に安全で非毒性であり、そして生物学的に又はそれ以外ででも好ましくないものではない、医薬組成物を製造するために有益であることを意味し、獣医学的使用並びにヒトに対する薬学的使用に許容されることも含まれる。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」とは、上記で定義されたように薬学的に許容される、所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。その様な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」には、無機又は有機の塩基との反応可能な酸性プロトンが存在する場合、形成することができる塩基付加塩も又含まれる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００３５】
「プロドラッグ」は、代謝の手段により生体内で本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、生体内での加水分解により、親分子に転換し得る。一方、カルボキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、生体内での加水分解により、親分子に転換し得る。ヒドロキシル基を有する本発明の化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、琥珀酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルである。カルボキシル基を有する本発明の化合物の好適なエステルとしては、例えば、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，ｐ３７９に記載されたものがある。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のエステルの特に有用な部類は、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８９，３２，ｐ２５０３−２５０７に記載のものから選択される酸部分構造から形成することができ、そして、置換（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、２つのアルキル基が一体化してもよい、及び／又は酸素原子若しくは場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子が介在するジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル、更に特には、（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル等のジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステルが挙げられる。
【００３６】
「保護誘導体」は、反応部位又は複数の反応部位が保護基でブロックされている本発明の化合物の誘導体を意味する。本発明の化合物の保護誘導体は、本発明の化合物の製造において有用であり、又はそれ自体活性なカテプシンＳ阻害剤であり得る。好適な保護基の総合的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【００３７】
「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために動物に投与された場合、疾患のそのような治療の効果に充分である量を意味する。
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、以下を包含する：
（１）疾患にかかりやすいが、しかし未だに疾患の病理又は徴候を経験していない又は示していない動物における発症から、疾患を予防すること；
（２）疾患の病理又は徴候を経験している、又は示している動物における疾患を阻害すること（即ち、病理及び／又は徴候の更なる発症を阻止すること）；又は
（３）疾患の病理又は徴候を経験している、又は示している動物における疾患を改善すること（即ち、病理及び／又は徴候を逆転させること）。
【００３８】
命名法：
本発明の化合物及び本発明の化合物の製造において使用されるその中間体並びに出発物質は、命名法のＩＵＰＡＣの規則に準拠して命名され、この際、特性基は、酸類、エステル類、アミド類等の様な順序で、主官能基として言及する優先性が低下する。もう一つの方法として、化合物は、Ａｕｔｏ  Ｎｏｍ  ４.０（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）によっても命名される。［例えば、式（Ｉ）の化合物で、式中、Ｒ1はモルホリン−４−カルボニルであり；Ｘ1はメチレンであり；Ｒ5はメチルであり；Ｒ2はＨであり；そしてＡは、
【化４】
2007509175.tif 000006
であり、ここで、Ｒ3はエチルであり、Ｒ4はＨであり；そしてＸ2はＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここで、Ｒ6は、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである化合物は、即ち以下の構造：
【化５】
2007509175.tif 000007
を有する化合物は、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミドと命名される。
【００３９】
しかしながら、構造式と命名法による名称の両者によって言及される特別の化合物においては、構造式と命名法による名称が一致しない場合、構造式の方が命名法による名称より優先されると理解される。
【００４０】
本発明を特徴付ける種々の新規性の特徴は、本開示の一部を形成する付属の請求項において、特殊性を伴って指摘される。本発明、その作用する利点、その利用により達成される具体的な目的をよりよく理解するために、本発明の好ましい実施態様が説明され記載されている以下の記載を参照する必要がある。
【００４１】
上記の式（Ｉ）に関して、特別のグループ分けは以下の通りである。
Ｘ1は、特にメチレンを表すことができる。
Ａは、特に、
【化６】
2007509175.tif 000008
を表すことができ、式中、Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ2-6）アルキル又は場合により−Ｘ6ＯＲ9で置換された（Ｃ1-6）アルキルであり［ここで、Ｘ6は結合であり、そしてＲ9は（Ｃ1-6）アルキルである］；Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1-6）アルキルであり；そしてＸ2は、ＣＨＯ、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｒ6である［ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されるヘテロ（Ｃ5-13）アリールである］。
【００４２】
Ａは、又、特に、
【化７】
2007509175.tif 000009
を表すことができ、式中、Ｘ5はプロピレンであり、そしてＲ11は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13は、アルキル又は（Ｃ6-12）アリールである。
【００４３】
Ｒ1は、特にＲ13Ｃ（Ｏ）−を表すことができ、ここで、Ｒ13はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである。
Ｒ1は、又、特にＲ13ＯＣ（Ｏ）−を表すことができ、ここで、Ｒ13は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである。
Ｒ1は、又、特に（Ｃ1-9）アルキルを表すことができる。
Ｒ1は、又、特にヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルを表すことができる。
Ｒ2は、特にＨを表すことができる。
Ｒ5は、特にヘテロ（Ｃ1-9）アルキルを表すことができる
Ｒ5は、又、特に（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルを表すことができる。
【００４４】
特別の属：
本発明の化合物の特別グループは、式（Ｉａ）：
【化８】
2007509175.tif 000010
式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記した通りである；
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに式（Ｉａ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護基誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００４５】
Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ13がヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物は一例である。
Ｒ1が以下の基：
【化９】
2007509175.tif 000011
である式（Ｉａ）の化合物は、特別な例である。
【００４６】
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉａ）の化合物は一例である。
Ｒ3が、Ｈ、以下の基：
【化１０】
2007509175.tif 000012
又はＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2である式（Ｉａ）の化合物は、特別な例である。
【００４７】
Ｒ4が、Ｈ又はメチルである式（Ｉａ）の化合物は、一例である。
Ｒ5が、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉａ）の化合物は、一例である。
Ｒ5が以下の基：
【化１１】
2007509175.tif 000013
を表す式（Ｉａ）の化合物は、特別な例である。
【００４８】
本発明の化合物の特別なグループは、Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−（特に以下の基：
【化１２】
2007509175.tif 000014
であり；Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：  
【化１３】
2007509175.tif 000015
又は（Ｃ1-6）アルキル（特に、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−）であり；Ｒ4が、Ｈ又はメチルであり；そしてＲ5が（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化１４】
2007509175.tif 000016
である；式（Ｉａ）の化合物である。
【００４９】
本発明の化合物の特別なグループは、Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−（特に以下の基：
【化１５】
2007509175.tif 000017
であり；Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化１６】
2007509175.tif 000018
又は（Ｃ1-6）アルキル（特に、ＣＨ3−ＣＨ2−）であり；Ｒ4が、Ｈ又はメチルであり、そしてＲ5が（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化１７】
2007509175.tif 000019
である；式（Ｉｂ）の化合物である。
【００５０】
本発明の化合物の更に特別なグループは式Ｉｃ：
【化１８】
2007509175.tif 000020
式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記した通りである；
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｃ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００５１】
Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ13がヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである式（Ｉｃ）の化合物は一例である。Ｒ1が以下の基：
【化１９】
2007509175.tif 000021
である式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００５２】
Ｒ3が、−Ｘ6ＯＲ9［ここで、Ｘ6は結合であり、そしてＲ9は（Ｃ1-6）アルキルである］で場合により置換される（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。Ｒ3が、ＣＨ3−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−又はＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−である式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００５３】
Ｒ4がＨ又はメチルである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。
Ｒ4がＨである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。
【００５４】
Ｒ5が、（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。
Ｒ5が、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3又は以下の基：
【化２０】
2007509175.tif 000022
を表す式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。Ｒ5が以下の基：
【化２１】
2007509175.tif 000023
である式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００５５】
Ｒ6が、場合により（Ｃ1-9）アルキルで置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリール、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールである式（Ｉｃ）の化合物は一例である。典型的な、場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリール基としては、場合により置換されたベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル又はオキサゾリルが挙げられる。Ｒ6が、ベンズオキサゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル、５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル、５−（５−メチル−チエン−２−イル）−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル等である式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。Ｒ6が、ベンゾオキサゾール−２−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イルである式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００５６】
本発明の化合物の特別なグループは、Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−（特に下記の基：
【化２２】
2007509175.tif 000024
であり；Ｒ3が、−Ｘ6ＯＲ9で場合により置換された（Ｃ1-6）アルキル（特に、ＣＨ3−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−又はＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−であり）であり；Ｒ4がＨであり；そしてＲ5が、（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化２３】
2007509175.tif 000025
であり；Ｒ6が、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリール（特に、ベンゾオキサゾール−２−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル及び５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル）である、式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５７】
本発明の化合物の更に特別なグループは、式（Ｉｄ）：
【化２４】
2007509175.tif 000026
式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ11及びＸ5は上記した通りである；
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに式（Ｉｄ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００５８】
Ｒ1がＲ13Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ13がヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである式（Ｉｄ）の化合物は一例である。Ｒ1が以下の基：
【化２５】
2007509175.tif 000027
である式（Ｉｄ）の化合物は、特別な例である。Ｒ5が、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｄ）の化合物は一例である。Ｒ5が  以下の基：
【化２６】
2007509175.tif 000028
で表される式（Ｉｄ）の化合物は、特別な例である。
【００５９】
Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13がアルキル又は（Ｃ6-12）アリールである式（Ｉｄ）の化合物は、一例である。Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3又は以下の基：
【化２７】
2007509175.tif 000029
で表される式（Ｉｄ）の化合物は、特別な例である。
Ｘ１がプロピレンである式（Ｉｄ）の化合物は、一例である。
【００６０】
本発明化合物の特別なグループは、式（Ｉｄ）の化合物であり、式中、Ｒ1はＲ13Ｃ（Ｏ）−（特に、以下の基：
【化２８】
2007509175.tif 000030
であり；Ｒ5は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に、以下の基：
【化２９】
2007509175.tif 000031
であり；Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13［特に、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3］又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13（特に、以下の基：
【化３０】
2007509175.tif 000032
であり、そしてＸ1はプロピレンである。
【００６１】
本発明の特別な化合物としては、以下が挙げられる：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；  
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，  ３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミド；
【００６２】
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
【００６３】
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ペンタン酸  シアノメチル−アミド；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−イソブチルアミノ−５−フェニル−ペンタン酸シアノメチル−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
【００６４】
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；及び、
それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに式（Ｉａ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）。
【００６５】
薬理及び有用性：
本発明の化合物は、カテプシンＳの阻害剤であり、そのようなものとして、カテプシンＳ活性が疾患の病理及び／又は徴候に寄与する疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸疾患、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を包含するがこれらに限定されない自己免疫障害、喘息を包含するがこれに限定されないアレルギー障害、及び臓器移植又は組織移植を包含するがこれに限定されない同種免疫応答を治療するのに有用であろう。
【００６６】
カテプシンＳは、又、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）のような過剰なエラストリシス、細気管支炎、喘息及び気管支炎のような過剰な気管のエラストリシス、肺炎及びプラーク破裂及びアテロームのような心臓血管疾患を包含する障害に関係しているとも見られている。カテプシンＳは、原線維形成に関係しているとされ、従って、カテプシンＳの阻害剤は、全身性アミロイド症の治療に有効であろう。
【００６７】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に知られた方法によって測定することができる。試験化合物によるプロテアーゼ活性及びその阻害を測定するための好適なインビトロアッセイは公知である。典型的には、アッセイは、ペプチドに基づく基質のプロテアーゼ誘発加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細については、後に実施例３１、３２、３３、３４に説明する。
【００６８】
本発明の化合物は、又、カテプシンＫ及びＢの阻害剤であり、そのようなものとして、カテプシンＫ及びＢ活性が疾患の病理及び／又は徴候に寄与している疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、疼痛、変形性関節症、骨粗鬆症又は、肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌又は皮膚癌のような癌の治療に有用であろう。
【００６９】
投与及び医薬組成物：
一般的に、本発明の化合物は、単独で、或いは１つ又はそれ以上の治療剤との併用で、当業者に公知の、通常のそして許容されるいずれかの様式を経て、治療的に有効な量で投与されるであろう。治療的に有効な量は、対象の疾患の重症度、年齢及び相対的健康度、使用される化合物の力価及び別の因子に広範に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の治療的に有効な量は、約１マイクログラム／ｋｇ体重（μｇ／ｋｇ）／日から約６０ミリグラム／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ）／日、典型的には、約１μｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲で変化し得る。それ故に、８０ｋｇのヒト患者に対する治療有効量は、約８０μｇ／日から約４.８ｇ／日までの範囲、典型的には約８０μｇ／日から約１.６ｇ／日までの範囲であり得る。一般的に、個人的な知識及び本願の開示に依存して行動する当業者は、与えられた疾患を治療するための本発明の化合物の治療的有効量を確定することはできるであろう。
【００７０】
本発明の化合物は、以下の経路の一つによって医薬組成物として投与することができる：経口、全身（例えば、経皮、鼻内又は坐薬により）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エーロゾル又はその他の適切な組成物のいずれかの形態とすることができ、そして、一般的に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで本発明の化合物を含む。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を助けるものであり、有効成分の治療的利点に悪影響を与えてはならない。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体のいずれでもよく、エーロゾルの場合には、当業者に一般的に入手可能なガス状賦形剤であり得る。
【００７１】
固体の医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、石灰の粉末、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、その他を包含する。液体及び半固体の賦形剤は、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、及び石油、動物、植物又は合成品由来の油を包含する種々の油（例えば、落花生油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油、その他）から選択することができる。好ましい液体の担体、特に注射用溶液は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールを包含する。
【００７２】
組成物中の本発明の化合物の量は、製剤の型、剤型の大きさ、賦形剤の種類及び薬学の当業者に公知のその他の因子に広範に依存して変化する。一般的に、与えられた疾患を治療するための本発明の化合物の組成物は、０.０１質量％から１０質量％、好ましくは０.３質量％から１質量％の有効成分及び残りの賦形剤又は複数の賦形剤を含むであろう。好ましくは、医薬組成物は、連続治療用に単一剤型で、又は、症状の緩和が特に必要なときには、任意な単一剤型で投与される。本発明の化合物を含有する代表的な医薬処方は、実施例３５に記載されている。
【００７３】
化学：
本発明の化合物の製造方法：
本発明の化合物は、本願により、又は従来使われてきた又は文献記載の方法を意味する公知の方法、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載の方法を適用することにより、製造することができる。
【００７４】
以下に記載される反応において、反応性を有する官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基は、それらが最終生成物に所望される場合は、反応中のそれらの無用の関与を避けるために保護する必要があろう。標準的な実施方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）に従って、従来の保護基を使用することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、反応スキーム１に従って進めることによって製造することができる：
【化３１】
2007509175.tif 000033
【００７６】
ここで、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、発明の開示において定義された通りである。このように、工程１において、酸は式のアミノ化合物と縮合して、β−ヒドロキシアミドを与えることができる。この縮合反応は、適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）；１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等）、及び場合により適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等）及び非求核性塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等、又はそれらの好適な組み合わせ）を用いて、室温で行うことができ、そして反応を完結するのに２から１０時間を要する。次いで、β−ヒドロキシアミドは、第二工程において酸化され、式（Ｉｃ）の化合物を与える。この酸化反応は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて、ジクロロメタンの様な不活性溶媒中で、約０℃から約室温の温度で、都合よく行うことができる。
【００７７】
もう１つの方法として、本発明の化合物は、反応スキーム２に従って進めることにより製造することができる：
【化３２】
2007509175.tif 000034
ここで、各Ｘ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、発明の開示において定義された通りであり、そしてＰＧは、好適な保護基である。このように、工程１において、酸を、式のアミノ化合物と縮合させ、β−ヒドロキシアミドを得ることができる。保護基の除去（工程２）に続いて、Ｒ1基の導入（工程３）及び酸化（工程４）により、式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【実施例】
【００７８】
本発明は、本発明に従う式（Ｉ）の化合物（実施例）及び中間体（参考例）の製造を説明する以下の実施例によって更に例証されるが、しかしそれらによって限定されるものではない。
【００７９】
1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００、Ｕｎｉｔｙ−４００、ＵｎｉｔｙＰｌｕｓ−５００又はＩｎｏｖａ−５００機で記録した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、ケミカルシフト（δ）は、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表現される。略号は以下の意味を有する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｑ＝四重線；ｄｄ＝二重二重線；ｄｄｄ＝二重の二重二重線。
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、移動相としてヘプタン／ＴＨＦ／１，２−ジクロロエタン混合物を用い、クロマジル１０ミクロン、１００オングストロームシリカの入った、４.６ｍｍ内径ｘ２５０ｍｍのカラムで測定した。
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、又はＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＬＣＴ−ＴＯＦ  ＭＳで測定した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のＲF値は、Ｍｅｒｃｋのシリカプレートを用いて定量した。
【００８０】
略語
ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＳ：２−モルホリノエタンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８１】
〔参考例１〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル
【化３３】
2007509175.tif 000035
無水のＴＨＦ（３ｍＬ）中の、臭化銅（Ｉ）（４.２６ｍｍｏｌ、６１１.１ｍｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化リチウム（８.５２ｍｍｏｌ、７４０  ｍｇ）溶液を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、−７８℃に冷却した。ベンジルマグネシウムクロリド（２０質量％／ＴＨＦ、４.２６ｍｍｏｌ、３.２５ｍＬ）溶液を、次いで乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ  １９９３，２３（１８），２５１１−２５２６を参照］（３.５９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（１.０７ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4-7.17 (m, 10H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.7 (2xs, 5H), 3.24 (dd, J = 18.5, 4.4 Hz, 1H), 3.0 (dd, J = 18.2, 4.1 Hz, 1H); LC/MS: 100％ 378 (M+Na)。
【００８２】
〔参考例２〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化３４】
2007509175.tif 000036
ベンジルマグネシウムクロリドの代わりにプロピルマグネシウムクロリドを用いること以外は、参考例１と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 5.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.2 (dd, J = 18.3, 4.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 18.3, 4.1 Hz, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS: 330 (M+Na)。
【００８３】
〔参考例３〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル
【化３５】
2007509175.tif 000037
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（３.３１０ｇ、９.３１ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（７ｍＬ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、０.５ＮのＭａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を注意深く加えた。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１１０ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４その後１／３で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（１.７９７ｇ、５１.１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 10H), 5.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H)； LC/MS: 97％ 400 (M+Na)。
【００８４】
〔参考例４〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエスル・塩酸塩
【化３６】
2007509175.tif 000038
メタノール（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（７.８０６ｇ、２０.６８ｍｍｏｌ）溶液及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（４１.４ｍｍｏｌ、１０，３ｍＬ）を、５０ｐｓｉの条件下で、１０％のＰｄ／Ｃ（１.０ｇ）を用いて水素化した。８時間後、１０％のＰｄ／Ｃ（１.０ｇ）を更に加えた。２４時間後、触媒をセライトパッドで濾過して除去した。そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた淡黄色の固体を最少量のメタノールに溶解し、エーテル（１５０ｍＬ）に徐々に加えた。得られたスラリーを３０分間熟成し、次いで濾過した。白色の固体を減圧下で乾燥し、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（４.９５０ｇ、８５.５％）を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 8.6 (b, 3H), 7.3 (m, 5H), 4.26 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.3 (t, J = 17.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H); LC/MS: 100％ 244 (M+1)。
【００８５】
〔参考例５〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−５−フェニル−ペンタン酸メチルエスル
【化３７】
2007509175.tif 000039
乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（２.５０ｇ、８.９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２２.３ｍｍｏｌ、２.８９ｇ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下で、モルホリンカルボニルクロリド（１３.４ｍｍｏｌ、２.０ｇ）を滴下した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル（１１０ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１その後２／１で溶出して精製し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２.８２ｇ、８８.５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 5H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.7 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H)。LC/MS: 100％ 357 (M+1)。
【００８６】
〔参考例６〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸
【化３８】
2007509175.tif 000040
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／１体積比、４０ｍＬ）中の、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２.８１ｇ、７.８８ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・１水和物（６６２ｍｇ、１５.７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。６ＮのＨＣｌでｐＨを１に調節し、そして水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−５−フェニル−ペンタン酸（２.５０９ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.2 (b, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.3 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H)；LC/MS: 94％ 343 (MH+)。
【００８７】
〔参考例７〕
（Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−ヘキサン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
【化３９】
2007509175.tif 000041
−７８℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３.５３ｇ、３４.８８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ2雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ／ヘキサン、３４.８８ｍｍｏｌ、１３.９５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４.８８ｍｍｏｌ、５.５２ｇ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９３，２３（１８），２５１１−２５２６を参照）（１６.６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。−７８℃で更に２時間撹拌した後、反応液を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで暖めた。１ＮのＮａＯＨでｐＨを３に調節し、ＴＨＦを減圧下で除去した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（９０ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／３その後１／２で溶出して精製し、（Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−ヘキサン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（２.４１７ｇ、３４.５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39-3.06 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.45 (2s, 9H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 422 (M+1)。
【００８８】
〔参考例８〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
【化４０】
2007509175.tif 000042
乾燥テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン酸１−メチルエステル（１.００ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（６３４.１ｍｇ、３.９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、マロン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステルマグネシウム塩（１.３３９ｇ、３.９１ｍｍｏｌ）（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７９，１８（１），７２−７４に従って製造した）を加えた。混合物を室温で更に２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル（６０ｍＬ）及び０.５ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（１.１７ｇ、８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (dd, J = 18.7, 4.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 18.5, 4.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); 
LC/MS: 93％ 402 (M+Na)。
【００８９】
〔参考例９〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化４１】
2007509175.tif 000043
トルエン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−ヘキサン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（１.０６ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５.８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下で、６.５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（７２７ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.2 (dd, J = 18.3, 4.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 18.2, 4.0 Hz, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)； LC/MS: 77％ 322 (MH+)。
【００９０】
〔参考例１０〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【化４２】
2007509175.tif 000044
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルを使用する以外は、上記の参考例９と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (m,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 18.4, 4.3 Hz, 1H), 3.0 (dd, J = 18.4, 4.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H); LC/MS: >85％ 280 (MH+)。
【００９１】
代替法
０℃に冷却したエーテル（２０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）懸濁液に、Ｎ2雰囲気下で、メチルリチウム（１.６Ｍ溶液／エーテル、２１.３ｍｍｏｌ、１３.３ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（３.５５ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ  １９９３，２３（１８），２５１１−２５２６を参照）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、メタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、次いで、エーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸  メチルエステル（２６１ｍｇ、２６％）を得た。
【００９２】
〔参考例１１〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル
【化４３】
2007509175.tif 000045
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（９１５ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（３ｍＬ、ＸＳ）の混合物を３５℃で４７時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１５０ｍＬ）に注意深く加えた。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル（１５６ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (q,
J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 0.98 (d,
J = 6.6 Hz, 6H);  LC/MS: 98％ 366 (M+Na)。
【００９３】
〔参考例１２〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル
【化４４】
2007509175.tif 000046
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを用いること以外は上記の参考例１１と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (q,
J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.67 (t, J = 18.8 Hz, 3H)；LC/MS: 94％ 324 (M+Na)。
【００９４】
〔参考例１３〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル
【化４５】
2007509175.tif 000047
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は上記の参考例１１と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステルを製造した。
ＬＣ／ＭＳ：９６％３３０（ＭＨ+）、(Ｍ＋Ｎａ）：３５４。
【００９５】
〔参考例１４〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩
【化４６】
2007509175.tif 000048
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル（３３３ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）とジオキサン（４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌとの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）上で、５５ｐｓｉの条件下で水素化した。７時間後、更に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えて、水素化を再開した。５.５時間後、反応は進まなくなった。触媒を濾別し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、水素化条件下に置いた。６.５時間後、触媒を、セライトパッドを通した濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩を黄色の粘着性のある固体（２４０ｍｇ、定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.8 (b, 3H), 4.35 (b, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.9 (m,
3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；LC/MS: 90％ 210 (M+1)。
【００９６】
〔参考例１５〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩
【化４７】
2007509175.tif 000049
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステルを用いること以外は、上記の参考例１４と同様の手順により、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩を製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 4.8 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.4-2.8 (m, 2H), 1.73 (t, J = 18.9 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 168 (M+1)。
【００９７】
〔参考例１６〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩
【化４８】
2007509175.tif 000050
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は、参考例１４と同様の手順により、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝１９６（ＭＨ+）。
【００９８】
〔参考例１７〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸メチルエステル
【化４９】
2007509175.tif 000051
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩（２３８ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２.４２ｍｍｏｌ、３１３ｍｇ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下で、モルホリンカルボニルクロリド（１.４５ｍｍｏｌ、２１８ｍｇ）を滴下した。混合物を室温で２３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（３０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル（１２ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１その後２／１で溶出して精製し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（２０６ｍｇ、６６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 5.2 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC/MS: 90％ 345 (M+Na)。
【００９９】
〔参考例１８〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ペンタン酸メチルエステル
【化５０】
2007509175.tif 000052
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩を用いること以外は、上記の参考例１７と同様の手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.37-2.55 (m, 2H), 1.67 (t, J = 18.7 Hz, 3H)；LC/MS: 100％ 303 (M+ Na)。
【０１００】
〔参考例１９〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル
【化５１】
2007509175.tif 000053
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチル・塩酸塩を用いること以外は、参考例１７と同様の手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを製造した。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３０９（ＭＨ+）。
【０１０１】
〔参考例２０〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸
【化５２】
2007509175.tif 000054
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／１体積比、４ｍＬ）中のメチルエステル（２０５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・一水和物（８０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを１ＮのＨＣｌでｐＨ１に調節し、そして、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸（１６８ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.4 (b, 1H), 5.3 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC/MS: 90％ 309 (M+1)。
【０１０２】
〔参考例２１〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化５３】
2007509175.tif 000055
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステルを用いること以外は、参考例２０と同様の手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ペンタン酸を製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.9 (b, 1H), 5.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.38-2.65 (m, 2H), 1.70 (t, J = 18.9 Hz, 3H)； LC/MS: 100％ 267 (M+1)。
【０１０３】
〔参考例２２〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸
【化５４】
2007509175.tif 000056
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は、参考例２０と同様の手順で、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸を製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.3 (b, 1H), 5.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.6-2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS: 83％ 295 (M+1)。
【０１０４】
〔参考例２３〕
５−チオフェン−２−イル−オキサゾール
【化５５】
2007509175.tif 000057
メタノール（４５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３.０ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１.７２ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２.１２ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で加えた。混合物を５時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した（冷水浴）。残留物をエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い酢酸エチル／ヘプタン＝１／５で溶出して精製し、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール（０.８５２ｇ、３７％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (dd, J = 5, 3.8 Hz, 1H); LC/MS: 100％ 152 (M+1)。
【０１０５】
〔参考例２４〕
｛（Ｓ）−１−[ヒドロキシ−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2007509175.tif 000058
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−チオフェン−２−イル−オキサゾール（０.８５ｇ、５.６２ｍｍｏｌ）の溶液中に、トリエチルボラン（１.０Ｍ／ＴＨＦ、５.６２ｍｍｏｌ、５.６２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ／ヘキサン、５.６２ｍｍｏｌ、３.５１ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.８１ｍｍｏｌ、０.５２６ｇ）の溶液を徐々に加えた。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで０℃に暖め、そして１０％（容量）のＨＯＡｃ／エタノール（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（９０ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／２その後１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６３ｍｇ、３８％）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ (異性体混合物) 7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.0 (b, 1H), 3.6 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 2H), 1.4 および 1.3 (2s, 9H), 1.0 および 0.9 (2t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS: 100 339 (M+1)。
【０１０６】
〔参考例２５〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩
【化５７】
2007509175.tif 000059
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の｛（Ｓ）−ｌ−［ヒドロキシ−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６１ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３.０ｍＬ、ＸＳ）中４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を黄褐色の固体（定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.5 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H),
7.3 (s, 1H), 7.1 (dd, J = 5, 3.6 Hz, 1H), 4.8 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (b, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 100％ 239 (M+1)。
【０１０７】
〔参考例２６〕
１−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2007509175.tif 000060
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール中の（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.０ｇ、５.３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロメタン（３.９１ｇ、６４.０９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（２.７０ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／３で溶出して精製し、所望のアルコール（１.０９ｇ、８２％）を淡黄色の油状固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.2-4.8 (m, 4H), 3.15-3.8 (m, 2H), 1.69-1.6 (m, 2H), 1.47 (2xs, 9H), 1.02 および 1.0 (2xt, J = 7.1 Hz, 3H)；LC/MS: 2 異性体, 計100％ 149 (M-BOC+1)。
【０１０８】
〔参考例２７〕
（ｌ−エチル−３−ニトロ−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2007509175.tif 000061
乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（１−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.８３ｇ、７.３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.４９ｇ、１４.７５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下でトリメチルシリルクロリド（１.２０ｇ、１１.０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１１０ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／４で溶出して精製し、（１−エチル−３−ニトロ−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.５０５ｇ、８６％）を無色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.4-4.65 (m, 4H); 3.55 (m, 1H), 1.2-1.7 (m, 11H), 0.98 (2xt, J = 7.4 Hz, 3H), 0.13 (2s, 9H)；LC/MS: 2 異性体, 計100％ 221 (M-BOC+1)。
【０１０９】
〔参考例２８〕
｛１−［（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2007509175.tif 000062
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の（１−エチル−３−ニトロ−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１８ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレンジイソシアネート（１.３８ｇ、８.５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−ブチン（５８６ｍｇ、８.５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（１０滴）を加えた。混合物を、密封したカラス瓶の中で、５０℃で２８時間加熱し、その後室温に冷却した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を更に２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／５で溶出して精製し、｛１−[（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６４ｍｇ、７２％）を無色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.0 (2s 1H), 4.4-4.9 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.2-1.6 (m, 17H), 1.0 (m, 3H), 0.11および0.1 (2xs, 9H); LC/MS: 2 異性体, 計67％ 271 (M-BOC+1)。
【０１１０】
〔参考例２９〕
２−アミノ−１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩
【化６１】
2007509175.tif 000063
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛１−［（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、Ｎ2雰囲気下で、ジオキサン（５.０ｍＬ、ＸＳ）中４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、アミン塩（４７５ｍｇ、９９％）を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.25 (2xs, 1H), 5.0 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.8 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.3 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.0 (t, J = 6.7 Hz, 3H);  LC/MS: 100％ 199 (M+1)。
【０１１１】
〔参考例３０〕
５−メチル−３−オキサゾール−５−イル−イソオキサゾール
【化６２】
2007509175.tif 000064
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１.０Ｍ／ＤＣＭ、２５.５ｍｌ、２５.５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で撹拌中の、乾燥塩化メチレン（３５ｍＬ）中の５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（３.０ｇｍ、２１.３ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間に亘って滴下した。反応混合物を−７８℃で５.５時間撹拌した。反応液を−４０℃まで温め、氷（６０ｇｍ）でクエンチした。二相混合物を室温まで暖めた後、酒石酸カリウムナトリウム・四水和物（１００ｍｌの飽和水溶液）を加えた。二層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒドを白色固体（１.３ｇｍ）として得た。
【０１１２】
ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１.７５ｇｍ、８.９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.２４ｇｍ、８.９７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（３５ｍＬ）中の５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド（１.０ｇｍ、８.９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５時間還流（９０℃）した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色を帯びた固体（１.２５ｍｇ）として得た。
LC/MS: 87％, 238 (M+1)
【０１１３】
〔参考例３１〕
（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−[５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル]−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2007509175.tif 000065
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５−メチル−３−オキサゾール−５−イル−イソオキサゾール（１.８ｇｍ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルボラン（１Ｍ／ＴＨＦ、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ／ヘキサン、４.８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９８.７ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで−３０℃まで暖め、エタノール中の酢酸（４％、２５０ｍｌ）でクエンチし、２時間撹拌を継続しながら、その間室温まで暖めた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、室温で１.５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカを用い、塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、標題の化合物を淡黄色固体（８３０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【０１１４】
〔参考例３２〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−[５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル]−ブタン−１−オール・塩酸塩
【化６４】
2007509175.tif 000066
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.７５ｇｍ、２.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（３.３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、反応液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、そして、室温で更に１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色を帯びた固体（０.７５ｇｍ）として得た。
1H NMR [(CD)3SO]: δ 8.18 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), LC/MS 100％, 238 (M+1)
【０１１５】
〔参考例３３〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化６５】
2007509175.tif 000067
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２.００ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキシアミジン（１.０３ｇ、１０.２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌し、１.２５当量のＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.７０ｍｍｏｌ／ｇ、６.３０ｇ、１０.７２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を１５℃まで暖めている間、窒素雰囲気化で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、そして、濾液を減圧下で蒸発乾固した［ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）］。
残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）内で、１６０℃で３分間加熱した。室温まで冷却し、減圧下で蒸発乾固した［ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）］。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸溶液（５０ｍＬ）を滴下しながら室温で撹拌した。３時間後、反応液を減圧下で蒸発乾固し、再びジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。３当量のシリシクルトリアミン−３を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。減圧下で蒸発させ、１.０４ｇ（全工程６１％）を得た［ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）］。
もう一つの方法として、ＢＯＣ保護基の脱離を、ジオキサン中のＨＣｌで行い、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を得た。
【０１１６】
〔参考例３４〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化６６】
2007509175.tif 000068
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２.００ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１.３ｇ、９.５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.９０ｍｍｏｌ／ｇ、６ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物をＮ2雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固した［ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ+）、２９６（Ｍ＋Ｈ+−イソブテン）］。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）で１８０℃で３時間加熱し、そして室温まで冷却し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチル濃度を５％から６５％に傾斜させた溶媒で溶出）で精製し、生成物を白色固体として得た。
［ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｎａ+）；２３４（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）］。
【０１１７】
生成物をジクロロメタンン（４５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を減圧下で蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解した。シリシクルトリアミン−３（９.９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（７７５ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3):δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 4.93 & 4.75 (2xd, J= 5Hz
& 3.5Hz, 1H), 3.25 &3.11 (2xm, 1H), 1.78-1.42 (2xm, 2H), 1.04 & 1.01 (2x t, J= 7.5Hz, 3H)。[LC/MS m/z=234 (M+H)]。
【０１１８】
〔参考例３５〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−[ｌ，２，４]オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
【化６７】
2007509175.tif 000069
【０１１９】
以下の反応スキームに記載された通りに合成した。
【化６８】
2007509175.tif 000070
【０１２０】
｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
メタノール（８０ｍｌ）中の（２−シアノ−１−エチル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９.５３ｇ、４４ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、メタノール（８０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン・塩酸塩（３.０５ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０.２ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（２５％）で連続して処理した。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及び水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。残留した黄色油状物質を、酢酸エチルとヘプタンの混合物で溶出する中圧液体クロマトグラフィー（ｍｐｌｃ）で精製し、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.５ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（ＭＨ+）。
【０１２１】
｛１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）
ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中の｛１−（ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル）−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（２.５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、安息香酸（１.３６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２.１４ｇ、１１ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１.３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.３５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタン＝２／３（体積比）中にトリエチルアミン（１％）を含有する混合溶媒で溶出する中圧液体クロマトグラフィー（ｍｐｌｃ）で精製し、｛１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（ＭＨ+）。
【０１２２】
２−アミノ−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（５）
ジグライム中の（３）（１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，Ｓ００２１９）内で、１５０℃で４０分間加熱した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ内で、８０℃で３時間、減圧下で蒸発させ、茶色の固体を得た。これをジクロロメタン（４０ｍｌ）に入れ、そして室温で２時間トリフルオロ酢酸で処理した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物を水に取り込み、ＤＣＭで洗浄し、水層を１ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、２−アミノ−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（３００ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1HNMR (CDCl3): δ 8.14-8.10 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.83 & 4.65 (d, J= 5Hz, 1H), 3.18-3.05 (2m, 1H), 1.71-1.20(m, 2H), 1.05-0.97 (2xt, J= 7.2Hz, 3H)。
【０１２３】
〔参考例３６〕
（Ｓ）−２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸
【化６９】
2007509175.tif 000071
ピリジン（５ｍｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.０１ｇ）及び無水酢酸（１１ｍｍｏｌ、１.１２ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、そして得られた溶液を０℃に冷却した。（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（１０ｍｍｏｌ、２.３３ｇ、Ａ）を一度に加えて、得られた反応混合物を５時間撹拌した。
１Ｍの塩酸（２５０ｍｌ）を加え、次いで、混合物を分液漏斗に移した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。集めた有機相を水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｓ）−２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（２.５３５ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｎａ+）；２７６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２４】
〔参考例３７〕
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステル
【化７０】
2007509175.tif 000072
（Ｓ）−２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（１.８２ｍｍｏｌ、０.５ｇ、Ａ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−メチルポリスチレン（３.６４ｍｍｏｌ、１.９２ｇ、Ｂ）を加えて、得られた反応混合物を２分間撹拌した。４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸ヒドラジド（１.６５ｍｍｏｌ、０.３６３ｇ、Ｃ）を加えて、反応混合物を終夜攪拌した。１６時間後、ＬＣ／ＭＳ分析により、未だヒドラジドが残っていることが分かった。ポリスチレンメチルイソシアナート（１.６５ｍｍｏｌ、１.１５ｇ）を加えて、撹拌を８時間継続した。反応混合物を吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステルを黄色の泡状物質（０.５ｇ、６４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ分析から、ヒドラジドが未だ存在することが分かった。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｎａ+）；４７８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２５】
〔参考例３８〕
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−[５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ブチルエステル
【化７１】
2007509175.tif 000073
上記で得られた酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステルを５分割し、それぞれを、次に示す様に別々に反応させた。
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステル（０.２１ｍｍｏｌ、０.１ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、溶液をＳｍｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ合成反応容器に満たした。ポリスチレン上の、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン（１.０５ｍｍｏｌ、０.４５６ｇ、２.３ｍｍｏｌ／ｇ負荷）及びｐ−トルエンスルホン酸クロリド（０.２５ｍｍｏｌ、０.０４８ｇ）を加えて、反応混合物をマイクロ波合成器で、１５０℃で１０分間（固定保持時間）加熱した。集めた反応混合物を吸引濾過し、次いで、樹脂を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄し、集めた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム、粗生成物をカプレットに載せ、１７ｍｌ／分の流速、１２ｍｌ／画分、酢酸エチル／ヘプタン＝０／１００から３０／７０％の勾配溶媒（１２０ｍｌ）；酢酸エチル／ヘプタン＝３０／７０（２４０ｍｌ）；酢酸エチル／ヘプタン＝３０／７０から５０／５０％の勾配溶媒（６０ｍｌ）；酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０（３００ｍｌ））で精製し、酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブチルエステル（０.２８ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】
〔参考例３９〕
（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2007509175.tif 000074
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブチルエステル（０.６１ｍｍｏｌ、０.２８ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム水和物（１.２２ｍｍｏｌ、０.０５１ｇ）を加え、次いで反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を有する分液漏斗に移した。相を分離し、有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、高減圧下で乾燥し、（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２２５ｇ、８９％）を黄色油状物質として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｎａ+), ４１８（Ｍ＋Ｈ+)
【０１２７】
〔参考例４０〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブタン−１−オール
【化７３】
2007509175.tif 000075
（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５４ｍｍｏｌ、０.２２５ｇ）をジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に再溶解し、シリシクルトリアミン（５.４ｍｍｏｌ、１.４７ｇ）を加えた。反応混合物を６０時間（週末を越えて）撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を蒸発させ、（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブタン−１−オール（０.１６４ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２８】
〔参考例４１〕
２−シクロプロピル−[ｌ，３，４]オキサジアゾール
【化７４】
2007509175.tif 000076
シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０ｇ、０.１ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７.３ｍＬ、０.１５ｍｏｌ）の混合物を２８時間還流し、次いで室温に冷却した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、溶媒のトルエンとの共沸除去により乾燥した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド（４.３６ｇ
、４４％）を得た。
シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド（３１.３５ｇ、０.３１ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ）の混合物を終夜還流して加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチル及びメタノールを蒸留で除去した。残留物の減圧蒸留により、２−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール（２２ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.24(s, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.15 (m, 4H)。LCMS: 100％, 111 (MH+)。
【０１２９】
〔参考例４２〕
｛１−[５−シクロプロピル−[ｌ，３，４]オキサジアゾール−２−イル）ヒドロキシ−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2007509175.tif 000077
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール（２.１６ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン、１２.３ｍＬ、１９.６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、ＭｇＢｒ2・ＯＥｔ2（５.０６９２ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４５℃まで暖め、次いで、その温度で１.５時間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.７ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−２０℃まで暖め、そして３.５時間その温度で撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた有機物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンとの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーで精製し、｛１−［（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.８３ｇ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（ＭＨ+）。
【０１３０】
〔参考例４３〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ−酢酸との化合物
【化７６】
2007509175.tif 000078
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中｛１−［（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステル（２.８３ｇ、９.９５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させ、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ−酢酸との化合物を得た。
ＬＣＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝１９８（ＭＨ+）。
【０１３１】
〔参考例４４〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステル
【化７７】
2007509175.tif 000079
トリホスゲンをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これにジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸・塩酸塩（１.００ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）（参考例１５を参照）、ジイソプロピルエチルアミン（１.８８ｍＬ、１０.８０ｍｍｏｌ）混合物を１時間に亘って、シリンジ・ポンプを通して加えた。更に１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のホモモルホリン・塩酸塩（０.６７ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１.９０ｍＬ、１０.９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、１ＭのＫＨＳＯ3（２ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮し、淡黄色の油状物質を得た。粗物質を、シリカゲル（２０ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０から１００／０の勾配溶媒で溶出して精製した。（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステルを白色固体（０.４０ｇ、２８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.12 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 7H), 3.55 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (t, J = 18.7 Hz, 3H). 
LC／MS：100％；295（M＋H）；317（M＋Na）。
【０１３２】
〔参考例４５〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化７８】
2007509175.tif 000080
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステル（０.３８ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１５ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（３５ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで、メタノール／テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留物を６Ｍの塩酸（０.２５ｍＬ）で酸性にし、次いでジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸を白色固体（０.３６ｇ、９９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.6 (bs, 1H), 6.60 (d, 8.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (t, J = 19.2Hz, 3H)。
LC/MS: 100％ 281 (M+H)
【０１３３】
〔参考例４６〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸メチルエステル
【化７９】
2007509175.tif 000081
アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（５.２５ｇ）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５.０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩（５.７９ｇ、０.０２５ｍｏｌ）を加え、次いで、室温で５時間撹拌した。ホモモルホリン・塩酸塩（３.６１ｇ、２６.２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２.５ｍｌ）を加えて、反応液を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を水（１５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、Ｋ2ＣＯ3水溶液、ＨＣｌ（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１から８／２（体積比）、次いで酢酸エチルで溶出するカラム・クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（４.８ｇ）を淡黄色の油状物質として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
〔参考例４７〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸
【化８０】
2007509175.tif 000082
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は、上記の参考例４５と同様な手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
〔参考例４８〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−イソプロピル−[ｌ，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化８１】
2007509175.tif 000083
参考例３３の手順に従って同様に製造した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
〔参考例４９〕
｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2007509175.tif 000084
ジグライム（２ｍｌ）中の｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を無水トリメチル酢酸（０.２１２ｍｌ、１.０４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、反応混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製のマイクロ波Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ中で、１７０℃で５分間加熱した。溶媒を高減圧化で蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン＝１／４の混合液で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル｝−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の油状物質（１００ｍｇ）（ジアステレオマーの混合物）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.92-4.69 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.57-3.41 & 3.32-3.15 (2xbs, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H), 1.45 & 1.44 (2xs, 9H), 1.43 & 1.39 (2xs, 9H), 0.99 & 0.96 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 314 (M+H)。
【０１３７】
〔参考例５０〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
【化８３】
2007509175.tif 000085
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.１１ｇ、６.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５.１８ｍｌ、６７.２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、次いで、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＰＳ−トリスアミン（５.３８ｇ、２０.１８ｍｍｏｌ、３.７５ｍｍｏｌ／ｇ負荷）で処理し、反応液を室温で４時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させ、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを橙色油状物質（９７５ｍｇ）として得た（ジアステレオマーの混合物）。
1H NMR (CDCl3) δ : 4.73 & 4.58 (2xd, J=5Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.64-2.31 (bs, 3H), 1.69-1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 & 0.97 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 214 (M+H)。
【０１３８】
〔参考例５１〕
（Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2007509175.tif 000086
塩化メチレン（８０ｍｌ）中の４−フルオロ安息香酸（１.７０ｇ、０.０１２ｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２.１２ｇ、０.０１１ｍｏｌ）の懸濁液を、（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、０.０１２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.５４ｍｌ、０.０１１ｍｏ１）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、塩化メチレン（４０ｍｌ）で希釈し、飽和の重炭酸水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘプタン＝２／１の混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、灰色を帯びた白色の固体（２.２０ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.10-7.95 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 5.43-5.24 (m, 2H), 5.22-5.05 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 370 (M+H)。
【０１３９】
上記で得られた固体化合物（２４０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をジグライム（５ｍｌ）に取り込み、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ、Ｓ００２１９）中で１６０℃で１８分間加熱した。溶媒を高減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン＝１／４の混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ヒドロキシ−メチル｝プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１４８ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.16-8.09 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.98-4.73 (m, 2H), 4.13-3.87 (m, 1H), 3.82-3.35 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.46 & 1.34 (2xs, 9H), 1.02 & 0.99 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 352 (M+H)。
【０１４０】
〔参考例５２〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−[５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，  ４−オキサジアゾール−３−イル]−ブタン−１−オール
【化８５】
2007509175.tif 000087
（Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いること以外は、上記の参考例５０に従って同様に製造した。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18-8.05 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 4.92 & 4.73 (2xd, J=5Hz, 1H), 3.27-3.05 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H), 1.02 & 1.00 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 252 (M+H)。
【０１４１】
〔参考例５３〕
｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2007509175.tif 000088
塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.１２ｇ、２４.７８ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（３.４６ｍｏｌ、２４.８２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。次いで、シクロプロピルカルボニルクロリド（２.２５ｍｌ、２４.７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間４５分撹拌し、次いで塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）、重炭酸飽和水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体（７.１６ｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｎａ）。
ジオキサン（１５０ｍｌ）中の上記の化合物（７.４５ｇ、０.０２４ｍｏｌ）の溶液を１５時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体（５ｇ）として得た。1H NMR (CDCl3) δ : 4.94-4.74 (m, 2H), 3.97 & 3.85 (2xm, 1H), 3.62 & 3.48 (2xbs, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.72-1.42 (m, 2H), 1.44 & 1.39 (2xs, 9H), 1.26-1.18 (m, 4H), 0.98 & 0.95 (2xt, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 298 (M+H)。
【０１４２】
〔参考例５４〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・ＨＣｌ塩
【化８７】
2007509175.tif 000089
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４３ｍｏｌ、０.１７２ｍｍｏｌ）中の｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.４１ｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／エーテル混合溶媒で粉末化し、次いで、濾過し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・ＨＣｌ塩を褐色の固体（２.４７ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (bs, 2H), 5.37 & 5.14 (2xd, 1H), 3.88 & 3.73 (2xm, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.92-1.50 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.08 & 1.06 (2xt, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 198 (M+H)。
【０１４３】
〔実施例１〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化８８】
2007509175.tif 000090
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（１０４ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩（８６.７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２１９ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（１１３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）、希ＨＣｌ（３０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝２／１その後１／０で溶出して精製し、モルホリン−４−カルボン酸（ｌ−｛ｌ−[（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル]−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（１４６ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳは２異性体を示す。計１００％；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）。
【０１４４】
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（１４５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５質量％ジクロロメタン溶液、１.７３ｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（１９３ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）の溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１その後２／１で溶出して精製し、所望のケトン（１１９ｍｇ、８１％）を黄褐色の固体として得た。  
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (d, 7.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.15 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz,  6H); 
LC/MS: 28％ 512 (M+H2O+Na) および 68％ 494 (M+Na)。
【０１４５】
〔実施例２〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化８９】
2007509175.tif 000091
ＰｙＢＯＰ（１７１.７３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５７５ｍｌ、０.３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ−酢酸（０.３０ｍｍｏｌ）との化合物を、乾燥塩化メチレン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（８８.２９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで２度抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミドを白色固体（８７ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：９７％；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）。
【０１４６】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５質量％ＤＣＭ溶液、０.７９ｇｍ、０.２８ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）中のモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（６７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、室温で２.５時間撹拌した。反応液を、ＮａＨＣＯ3水溶液中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（１１０.６８ｍｇ、０.７０ｍｍ
ｏｌ）溶液でクエンチした。有機層を分離し、次いで水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドを白色粉末（４８ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.50-2.22 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 0.98 (t+t, 6H)。
LC/MS 95％, 472 (M+1)。
【０１４７】
〔実施例３〕
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド
【化９０】
2007509175.tif 000092
ＰｙＢＯＰ（６８.６９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０２３ｍｌ、０.１３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブタン−１−オール（３８.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（４ｍｌ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（３４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝プロピルカルバモイル）−ヘキシル］−アミドを白色固体（６１ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：７１％；ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋１）。
【０１４８】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５質量％ＤＣＭ溶液、０.５８ｇｍ、０.２１ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（８ｍｌ）中のモルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド（６１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（８１.４３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒により溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミドを白色粉末（３９ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 5.16 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.06 (t, J=7Hz, 3H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H)。
LC/MS: 96％, 592 (M+1)。
【０１４９】
〔実施例４〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化９１】
2007509175.tif 000093
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 6H), 5.25 (m, 1H), 5.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.7 (dd,
J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.8 Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.1 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 35％ 560 (M+H2O+Na) および 65％ 542 (M+Na)。
【０１５０】
〔実施例５〕
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミド
【化９２】
2007509175.tif 000094
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.6 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.2 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 13, 7.2 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.1 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
LC/MS: 26％, 526 (M+H2O+Na) および 74％, 508 (M+Na)。
【０１５１】
〔実施例６〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド
【化９３】
2007509175.tif 000095
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.3 (m, 1H), 5.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.67 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.1 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
LC/MS: 37％ 484 (M+H2O+Na) および 63％ 484 (M+CH3CN)。
【０１５２】
〔実施例７〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
【化９４】
2007509175.tif 000096
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを淡褐色の固体として製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.15 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.5 (m, 3H), 5.35 (m, 1H), 5.2 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 37％ 520 (M+H2O+Na) および 63％ 502 (M+Na)。
【０１５３】
〔実施例８〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
【化９５】
2007509175.tif 000097
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.2 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 5.4 (dd, J = 12.2, 7 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 13, 7.3 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.67 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
LC/MS: 6％ 520 (M+H2O+Na) および 94％ 502 (M+Na)。
【０１５４】
〔実施例９〕
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化９６】
2007509175.tif 000098
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ酢酸塩を用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 6H), 5.27 (m, 1H), 5.0 (d, J = 7.0 Hz, 1H major), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H minor), 4.7 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.3 Hz, 2H), 2.4-2.2 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 12％ 560 (M+H2O+Na) および 83％ 542 (M+Na)。
【０１５５】
〔実施例１０〕
モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミド
【化９７】
2007509175.tif 000099
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩の代わりに、２−アミノ−１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミドを白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3): δ ca 2:1 異性体混合物  7.4 (b, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H major), 5.2 (d, J = 7.2 Hz, 1H minor), 4.7 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (m, 6H);
LC/MS: 100％ 473 (M+1)。
【０１５６】
〔実施例１１〕
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド
【化９８】
2007509175.tif 000100
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は上記の実施例３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミドを白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.08-0.94 (2xt, 6H)。
LC/MS: 99％, 512 (M+1)。
【０１５７】
〔実施例１２〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−[（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル]−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化９９】
2007509175.tif 000101
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例２と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.08 (d, J = 9Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.22 (t, J= 17Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.95 (t, J= 9Hz, 3H);LC/MS: 97％, 479 (M+1)。
【０１５８】
〔実施例１３〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−[（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−ブチル｝−アミド
【化１００】
2007509175.tif 000102
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.53 (dd, J = 3.6, 1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 5, 3.6 Hz, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 13, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.7 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 100％ 561 (M+1)。
【０１５９】
〔実施例１４〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１０１】
2007509175.tif 000103
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンズオキサゾール−２−イル−ペンタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J =
7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.2 (m, 6H), 5.6 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (t, J= 16.8 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 543 (M+1)。
【０１６０】
〔実施例１５〕
モルホリン−４−カルボン酸[１−（２−ベンズオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル]−アミド
【化１０２】
2007509175.tif 000104
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンズオキサゾール−２−イル−３−メトキシ−プロパン−１−オールを用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸［１−（２−ベンズオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミドを製造した。  
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.2 (m, 6H), 5.7 (m, 1H), 5.1 (d, J = 7 Hz, 1H major), 5.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H minor), 4.8 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (t, J= 16.2 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H);
LC/MS: 94％ 545 (M+1)。
【０１６１】
〔実施例１６〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１０３】
2007509175.tif 000105
ＤＭＦ中、（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンズオキサゾール−２−イル−２−メチル−ペンタン−１−オン・塩酸塩（８０.６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸（０.１０２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８.６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍＬ）の混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷却した１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。酢酸エチル及びヘプタン混合溶媒で溶出するシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド（８２％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.8 (d, J = 7.8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.53 (dt,
J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8, 1.2 Hz, 1H), 7.2 (m, 6H), 4.9 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.1 (t, J= 16.8 Hz, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.9 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 557 (M+1)。
【０１６２】
〔実施例１７〕
モルホリン−４−カルボン酸[（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル]−アミド
【化１０４】
2007509175.tif 000106
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチロニトリル・塩酸塩を用いること以外は実施例１のＰｙＢＯＰカップリング法に従って、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2 (m, 10H), 5.1 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 H, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H);
LC/MS: 100 ％ 485 (M+1)。
【０１６３】
〔実施例１８〕
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド
【化１０５】
2007509175.tif 000107
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及びアミノ−アセトニトリル・塩酸塩を用いること以外は、実施例１のＰｙＢＯＰカップリング法に従って、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (b, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.7 (dd,
J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H); LC/MS: 83 ％ 403 (M+Na)。
【０１６４】
〔実施例１９〕
モルホリン−４−カルボン酸[（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル]−アミド
【化１０６】
2007509175.tif 000108
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−ペンタン−１−オール・塩酸塩（１０４.４ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸（２３１ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０８ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷却した１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で溶出するシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド（２２３ｍｇ、７５％）を得た。
【０１６５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド（２１７ｍｇ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５％ＤＣＭ溶液、２当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液中のチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド（８３ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.0 (s, 1H), 5.0 (d, J = 7 Hz, 1H),
4.64 (dd, J = 13, 7.3 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J= 16.5 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.9 ( t, J=  7.3 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 440. (M+1)
【０１６６】
〔実施例２０〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド
【化１０７】
2007509175.tif 000109
乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（９７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩（８３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６６ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン（５０〜１００％の勾配）で溶出して精製し、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（３−シアノプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ブチル）−アミド（１２０ｍｇ、７５％）を無色のガラス状固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ブチル）−アミド（１１０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。反応液をＮａ2Ｓ2Ｏ3（０.２６Ｍ、２ｍＬ）溶液でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン（５０から１００％の傾斜）で溶出して精製し、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド（８２ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, 6.2H), 5.28 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.66 (m,
1H), 3.78 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.98
(m, 1H0, 1.85 (m, 1H), 1.69 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.15 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5Hz, 3H); LC/MS: 97％ 458 (M+H)。
【０１６８】
〔実施例２１〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−[（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピルカルバモイル]−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１０８】
2007509175.tif 000110
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４‐オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例２０と同様の手順により、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド（９８ｍｇ、６５％）を白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=14, J=7.5 Hz, 1H), 3.75 ( m, 6H), 3.55 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.10 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 6H);
LC/MS: 70％ 486 (M+1) および 30％ 504 (M+1+H2O)。
【０１６９】
〔実施例２２〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１０９】
2007509175.tif 000111
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２０と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド（１２２ｍｇ、７１％）を白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.3 (m,1H), 5.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=13, 7.0 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (d, J=7 Hz, 6H), 0.9 (t, J=7.0 Hz, 6H);
LC/MS: 72％ 474 (M+1) および 28％ 492 (M+1+H2O)。
【０１７０】
〔実施例２３〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１１０】
2007509175.tif 000112
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（１７５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（２４０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２２６ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.１０４ｍｌ、０.６０ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応液を終夜室温で撹拌した。高減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り込み、１Ｎの塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカ（１０ｇカラム）を用いて、酢酸エチル／ヘプタン混合溶媒（２／１）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミドを褐色の油状物質（６０ｍｇ）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
塩化メチレン（３ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（５７ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５９ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（０.２６Ｍ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘプタン＝１／１の混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−  ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドを灰色を帯びた白色の固体（４１ｍｇ）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
〔実施例２４〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド  
【化１１１】
2007509175.tif 000113
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを７／３のジアステレオマー異性体の混合物として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.19 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.03 & 4.96 (2xd, J=7Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.45-3.26 (m, 4H), 3.18 (t, J=16.8Hz, 2H), 2.52-2.18 (m, 2H), 2.17-1.94 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 536 (M+H)。
【０１７３】
〔実施例２５〕
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド
【化１１２】
2007509175.tif 000114
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (m, 2H), 7.31 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 5.07 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.58-2.28 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.66 (t, J=18.8Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 498 (M+H)。
【０１７４】
〔実施例２６〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−[１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル]−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１１３】
2007509175.tif 000115
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを３／１のジアステレオマー異性体混合物として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.20 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.02 & 4.96 (2xd, J=7Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 4H), 3.43-3.28 (m, 4H), 3.18 (t, J=16.5Hz, 2H), 2.48-2.21 (m, 3H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 520 (M+H)。
【０１７５】
〔実施例２７〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１１４】
2007509175.tif 000116
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドを、５／１のジアステレオマー異性体混合物として製造した。
1H NMR (CDCl3) : 7.44 & 7.39 (2xd, J=7.3Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.05 & 4.98 (2xd,
J=6.5Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.47-2.23 (m,
3H), 2.15-1.76 (m, 6H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.3Hz,
3H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。
MS :  486 (M+H)。
【０１７６】
〔実施例２８〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸[（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル]−アミド
【化１１５】
2007509175.tif 000117
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のポリスチレンに結合したカルボジイミド（５７０ｍｇ、０.７
３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（１３５ｍｇ）の懸濁液を１０分間撹拌した。ＨＯＢＴ（６０ｍｇ）を加えて、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアミノアセトニトリル・塩酸塩（３４ｍｇ）及びトリエチルアミン（５２μＬ）の懸濁液を加えて、終夜室温で撹拌した。ＰＳ−トリスアミン（４９３ｍｇ）を加えて、室温で２時間３０分間撹拌した。濾過後、濾液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させ、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーで精製し、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸[（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル]−アミドを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
〔実施例２９〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化１１６】
2007509175.tif 000118
４，４−ジフルオロ−２−［（［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−ブチロニトリル・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例２８と同様の手順により、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］アミドを製造した。
ＬＣＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
〔実施例３０〕
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化１１７】
2007509175.tif 000119
カップリン剤としてＴＯＴＵを、そして塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸及び１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル・塩酸塩を反応させて製造した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
〔実施例３１〕
カテプシンＳのアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ：５０ｍＭ（ｐＨ６.５）；ＥＤＴＡ：２.５ｍＭ；及びＮａＣｌ：１００ｍＭ、ＤＴＴ：０.５ｍＭ；及び０.０１％トリトンＸ−１００を含む、４０μＬ）で希釈した。
ヒトカテプシンＳ（ウエル中の最終濃度は１.７４ｎＭ）を希釈物に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５から１０秒間混合し、覆いをして室温で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ウエル中の最終濃度は０.０８ｍＭ）をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）で５分間行った。見掛けの阻害定数（Ｋi）を、標準数学モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
【０１８０】
〔実施例３２〕
カテプシンＢのアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６）；ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ；２％ＤＭＳＯ；及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２.５ｍＭ、を含む）で希釈した。
ヒトカテプシンＢ（最終濃度０.３ｎｇ／μｌ）を希釈物に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、覆いをして、室温で３０分間インキュベーとした。Ｚ−ＦＲ−ｐＮａ（最終濃度１００μＭ）をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４０５ｎｍ）で６０分間行った。明白な阻害定数（Ｋi）を、標準数学的モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
【０１８１】
〔実施例３３〕
カテプシンＫアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ：５０ｍＭ（ｐＨ５.５）；ＥＤＴＡ：２.５ｍＭ；及びＤＴＴ：２.５ｍＭを含む、４０μｌ）で希釈した。ヒトカテプシンＫ（アッセイバッファ２５μｌ中、０.０９０６ピコモル（ｐＭｏｌｅｓ））を希釈物に加えた。アッセイ溶液を、シェーカープレート上で５から１０秒間混合し、覆いをして、室温で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイバッファ２５μｌ中４ナノモル（ｎＭｏｌｅｓ））をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）で５分間行った。見掛けの阻害定数（Ｋi）を、標準数学モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
【０１８２】
〔実施例３４〕
カテプシンＬのアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ：５０ｍＭ（ｐＨ６）；ＥＤＴＡ：２.５ｍＭ；及びＤＴＴ：２.５ｍＭを含む、４０μｌ）で希釈した。ヒトカテプシンＬ（０.２ｎｇ／μＬのもの１０μｌ、最終濃度０.０２ｎｇ／μｌ）を希釈物に加えた。アッセイ溶液を、シェーカープレート上で５から１０秒間混合し、覆いをして、室温で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（０.１ｍＭのもの１０μｌ、最終濃度１０μＭ）をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）で３０分間行った。見掛けの阻害定数（Ｋi）を、標準数学モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
本発明の化合物を、プロテアーゼ阻害のために上記したアッセイに従って試験し、選択的カテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。カテプシンＳに対する本発明の化合物の見掛けの阻害定数（Ｋi）は、約１０-10Ｍから約１０-7Ｍの範囲内であった。
【０１８３】
〔実施例３５〕
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬処方：
経口剤処方
式Ｉの化合物                    １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物                １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                １８ｍｇ
着香料
水                              適量加え１００ｍＬにする
【０１８４】
静脈注射剤処方
式Ｉの化合物                    ０.１〜１０ｍｇ
デキストロース・一水和物        適量を加え等張化する
クエン酸・一水和物              １.０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                ０.１８ｍｇ
水                              適量加え１.０ｍＬにする
【０１８５】
錠剤処方
式Ｉの化合物                    １％
微結晶セルロース                ７３％
ステアリン酸                    ２５％
コロイダル・シリカ              １％
【０１８６】
本発明の好ましい実施態様に適用するものとして、本発明の基本的な新規特徴を記載し、指摘したが、例示した組成物及び方法の形態及び詳細において、種々の省略や置換や変更が、本発明の精神から離れることなく当業者によってなされ得ることは、理解されるであろう。例えば、実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で実行して同じ結果を得るような、化学ラジカルの置換及び／又は方法の工程は、本発明の範囲内であることは、はっきりと意図されている。
本発明は、例示としてのみ提示された上記の実施態様によって限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義された保護の範囲内で、種々の方法で変形することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月31日(2005.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化１】
2007509175.tif 000136
〔式中、
Ａは下記式：
【化２】
2007509175.tif 000137
で表される基であり；
Ｘ1は、メチレン、エチレン又は結合であり；
Ｘ2は、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ3Ｒ13であり；
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2及びＳＯ2ＮＨから成るグループから選択され；
Ｘ4は、ＣＨ（Ｒ12）又はＣＨ（Ｒ12）−ＣＨ2であり；
Ｘ5は、メチレン、エチレン、プロピレン又は結合であり；
Ｘ6は、結合又は（Ｃ1-2）アルキレンであり；
Ｒ1は、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ13ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2ＮＣ（Ｏ）−又はＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）2−であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル又はヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；
Ｒ3 は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、又はヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され、それらは（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1-6）アルキルであり；又は、Ｒ3及びＲ4は、Ｒ3及びＲ4の両者に結合している炭素原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆであり、又はＲ5は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルであり、それらの各々は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ6は、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-6）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ7は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル
及びヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；又は、Ｒ7及びＲ8は、結合した原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ9は、存在する場合はいずれも独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）−ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｓ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）Ｒ8から成るグループから選択され；
Ｒ12は、Ｈ、又はアミド、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル若しくはヒドロキシにより場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ13は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；そして、
ｎは、０又は１若しくは２の整数である〕
の構造を有する化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項４】
Ａが下記式：
【化３】
2007509175.tif 000138
で表される基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ2-6）アルキル又は−Ｘ6ＯＲ9で場合により置換される（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｘ6は結合であり、そして、Ｒ9は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がＨ又は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ2が、ＣＨＯ、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリールである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが下記式：
【化４】
2007509175.tif 000139
で表される基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ5がプロピレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13は、アルキル又は（Ｃ6-12）アリールである、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が（ｉ）Ｒ13Ｃ（Ｏ）−、ここで、Ｒ13はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである；（ｉｉ）Ｒ13ＯＣ（Ｏ）−、ここで、Ｒ13は、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである；（ｉｉｉ）（Ｃ1-9）アルキル；又は、（ｉｖ）ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がＨである、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化５】
2007509175.tif 000140
〔式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）：
【化６】
2007509175.tif 000141
〔式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｂ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１６】
式（Ｉｃ）：
【化７】
2007509175.tif 000142
〔式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｃ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１７】
式（Ｉｄ）：
【化８】
2007509175.tif 000143
〔式中、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ11及びＸ5は、前記した通りである〕
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｄ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１８】
Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ13は、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が下記式：
【化９】
2007509175.tif 000144
で表される基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１４、１５、１８又は１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3がＨ、下記式：
【化１０】
2007509175.tif 000145
で表される基又はＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、−Ｘ6ＯＲ9で場合により置換された（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｘ6は結合であり、そしてＲ9は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１６、１８又は１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が、ＣＨ3−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−又はＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がＨ又はメチルである、請求項１４〜１６及び１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ5が（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１４、１５、１７、１８〜２１及び２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ5が下記式：
【化１１】
2007509175.tif 000146
で表される基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ5が（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである、請求項１６、１８、１９及び２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ5が、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ3ＣＨ2又はＣＨ3、又は下記式：
【化１２】
2007509175.tif 000147
で表される基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ6が、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリールである、請求項１６、１８、１９、２４、２７及び２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ6が、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル又はオキサゾリルであり、その各々が場合により１つ若しくはそれ以上のアリール又はアルキル置換基で置換された、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ6が、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル、５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル、５−（５−メチル−チエン−２−イル）−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル又は５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ6が、ベンゾオキサゾール−２−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル又は５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13はアルキル又は（Ｃ6-12）アリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、又は、下記式：
【化１３】
2007509175.tif 000148
で表される基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の化合物：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（Ｓ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ペンタン酸シアノメチル−アミド；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−イソブチルアミノ−５−フェニル−ペンタン酸シアノメチル−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
から成るグループから選択される請求項３に記載の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護された誘導体及びそれらの個々の異性体及び異性体の混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護された誘導体及びそれらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に
許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項３６】
請求項３に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
カテプシンＳの酵素活性の上昇が、患者に請求項３に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することによって該患者の病態に寄与する、患者におけるカテプシンＳを阻害する方法。
【請求項３８】
カテプシンＳの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
カテプシンＳの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
カテプシンＢの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
カテプシンＫの阻害剤としての化合物の投与によって改善することができる状態に罹患している、又はそのような状態になりやすい患者の治療のための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
カテプシンＳ、Ｋ又はＢの酵素活性を阻害する医薬を製造するための、以下の化合物：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；又は、
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
の一つ、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）の、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
疼痛、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌若しくは皮膚癌のような癌を治療するための、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を患者に投与することを含む、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、疼痛、筋ジストロフィー、炎症、多発性硬化症、過敏性腸疾患、関節リウマチ、喘息、自己免疫応答、慢性閉塞性肺疾患及び細気管支炎から選択される疾患又は病状のような、カテプシンＳの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４５】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＫ又はＢ阻害有効量を患者に投与することを含む、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び皮膚癌のような癌から選択される疾患又は病状のような、カテプシンＫ又はＢの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４６】
請求項３に記載の化合物のシステインプロテアーゼ阻害有効量を患者に投与することを含む、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周病、異染性白質萎縮症、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸疾患、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎、喘息、自己免疫応答、慢性閉塞性肺疾患並びに細気管支炎から選択される疾患又は病状のような、システインプロテアーゼの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４７】
請求項３５に記載の化合物のカテプシンＫ又はＢ阻害有効量を患者に投与することを含む、疼痛、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び皮膚癌のような癌から選択される疾患又は病状のような、カテプシンＫ又はＢの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４８】
請求項４２に記載の化合物のシステインプロテアーゼ阻害有効量を患者に投与することを含む、疼痛、変形性関節症、骨粗鬆症、又は肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び皮膚癌のような癌から選択される疾患又は病状のような、システインプロテアーゼの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【請求項４９】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＫ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＫの上昇したレベルの患者においてカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５０】
請求項４２に記載の化合物のカテプシンＫ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＫの上昇したレベルの患者においてカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５１】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＳの上昇したレベルの患者においてカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５２】
請求項３５に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＳの上昇したレベルの患者においてカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５３】
請求項４２に記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における変形性関節症を治療する方法。
【請求項５４】
Ｒ1が下記式：
【化１４】
2007509175.tif 000149
で表される基である、請求項３〜１０、１２〜１８又は２０〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
以下：
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；及び、
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
から成るグループから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５６】
以下：
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；及び、
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
の化合物の一つの、請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項５７】
請求項５５に記載の化合物のカテプシンＫ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＫの上昇したレベルの患者においてカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５８】
請求項５５に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＳの上昇したレベルの患者においてカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項５９】
請求項５５に記載の化合物のカテプシンＢ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＢの上昇したレベルの患者においてカテプシンＢ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項６０】
請求項５５に記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における変形性関節症を治療する方法。
【請求項６１】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＢ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＢの上昇したレベルの患者においてカテプシンＢ活性を選択的に阻害する方法。
【請求項６２】
請求項４２に記載の化合物のカテプシンＢ阻害有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、カテプシンＢの上昇したレベルの患者においてカテプシンＢ活性を選択的に阻害する方法。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月20日(2005.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４４】
請求項３に記載の化合物のカテプシンＳ阻害有効量を患者に投与することを含む、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、疼痛、筋ジストロフィー、炎症、多発性硬化症、過敏性腸疾患、関節リウマチ、喘息、自己免疫障害、慢性閉塞性肺疾患、及び細気管支炎、から選択された疾患又は病状のような、カテプシンＳの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４６】
請求項３に記載の化合物のシステインプロテアーゼ阻害有効量を患者に投与することを含む、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周病、異染性白質萎縮症、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸疾患、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎、喘息、自己免疫障害、慢性閉塞性肺疾患、及び細気管支炎から選択された疾患又は病状のような、システインプロテアーゼの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４７】
請求項３５に記載の化合物のカテプシンＫ又はＢ阻害有効量を患者に投与することを含む、変形性関節症、骨粗鬆症又は、肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び皮膚癌のような癌から選択された疾患又は病状のような、カテプシンＫ又はＢの上昇したレベルを包含する疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患、特に、カテプシンＳ、Ｋ及びＢの活性に関連する疾患を治療するための新規ジフルオロ誘導体の使用に関する。本発明は、又、そのような化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位にシステイン残基が存在することによって特徴付けられる、ある種のペプチダーゼを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の正常な分解及びプロセシングに関連している。しかしながら、例えば、発現の増加又は活性の増強の結果としてのシステインプロテアーゼの異常な活性は、病的な結末となり得る。これに関しては、ある種のシステインプロテアーゼが、関節炎、アテローム性動脈硬化、気腫、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周病、異染性白質萎縮症及びその他を包含する、多くの病態に関連している。
【０００３】
例えば、カテプシンＳのようなカテプシン活性の増加は、例えば、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸疾患、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を包含するがこれらには限定されない自己免疫障害、喘息を包含するがこれには限定されないアレルギー障害、及び臓器移植又は組織移植を包含するがこれには限定されない同種免疫応答のような、多くの疾患の病理及び／又は徴候の原因となっている。カテプシンＳは、又、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）のような過剰なエラストリシス、細気管支炎、喘息及び気管支炎のような過剰な気管のエラストリシス、肺炎、及びプラーク破裂及びアテロームのような心臓血管疾患を包含する障害に関係しているとも見られている。カテプシンＳは、原線維形成に関係しているとされており、従って、カテプシンＳの阻害剤は、全身性アミロイド症の治療に有効であろうと思われる。
【０００４】
滑液における、例えば、カテプシンＢの活性は、変形性関節症モデルにおいて有意に上昇する（Ｆ．Ｍｅｈｒａｂａｎ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．１９９７；５６，１０８−１１５）。同様に、カテプシンＫは、滑液繊維芽細胞媒介コラーゲン分解における臨界的プロテアーゼである（Ｗ．−Ｓ．Ｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９，２１６７−２１７７）。それ故に、例えば、カテプシンＢ及びＫの阻害は、例えば、変形性関節症のような変形性関節疾患の治療に有用な方法である。カテプシンＫの阻害は、例えば、骨吸収の阻害の原因となる（Ｇ．Ｂ．Ｓｔｒｏｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．２００１，１６，１７３９−１７４６）。カテプシンＫ阻害剤は、それ故に、骨粗鬆症の治療に有用である。
【０００５】
カテプシンは、結合組織の分解、生理活性タンパク質の生成及び抗原プロセシングに重要な役割を演じていることは周知である。それらは骨粗鬆症、筋ジストロフィー、気管支炎、気腫、ウイルス感染、癌転移及びアルツハイマー病及びハンチントン病のような神経変性疾患に関係しているとみなされている。最近、カテプシン阻害剤における関心の増加が、骨粗鬆症に対するカテプシンＫ又はカテプシンＬ、及び免疫調節に対するカテプシンＳのような潜在的な治療標的と共に、生起している（Ｗ．Ｋｉｍ，Ｋ．Ｋａｎｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００２，１２，４１９−４３２）。カテプシンＫ又はＢの活性の増加は、多くの疾患の病理及び／又は徴候の原因となる。従って、カテプシンプロテアーゼの活性を阻害する分子は、そのような疾患の治療における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの態様において、カテプシンＳ、Ｂ及びＫの酵素活性を阻害し、且つ、式Ｉ：
【化１】
2007509175.tif 000150
式中
Ａは下記式：
【化２】
2007509175.tif 000151
で表される基であり；
【０００７】
Ｘ1は、メチレン、エチレン又は結合であり；
Ｘ2は、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又はＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ3Ｒ13であり；
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2及びＳＯ2ＮＨから成るグループから選択され；
Ｘ4は、ＣＨ（Ｒ12）又はＣＨ（Ｒ12）−ＣＨ2であり；
Ｘ5は、メチレン、エチレン、プロピレン又は結合であり；
Ｘ6は、結合又は（Ｃ1-2）アルキレンであり；
【０００８】
Ｒ1は、Ｈ、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ13ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ8Ｒ7ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ13Ｓ（Ｏ）2ＮＣ（Ｏ）−又はＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）2−であり；又は、Ｒ1は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択さ
れ、それらの各々は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘ
テロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル又はヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；
Ｒ3 は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、又はヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され、それらは（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換される；
【０００９】
Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1-6）アルキルであり；又は、Ｒ3及びＲ4は、Ｒ3及びＲ4の両者に接続している炭素原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆであり、又はＲ5は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルであり、それらの各々は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−
Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ6は、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-6）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9，−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
【００１０】
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ7は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから成るグループから選択され；又は、Ｒ7及びＲ8は、結合した原子と共に、（Ｃ3-8）シクロアルキレン又は（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ9は、存在する場合はいずれも独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
【００１１】
Ｒ10は、（Ｃ1-6）アルキル又はハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）−ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｓ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）Ｒ8から成るグループから選択され；
Ｒ12は、Ｈ、又はアミド、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル若しくはヒドロキシにより場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
【００１２】
Ｒ13は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル及びハロ−置換（Ｃ1-6）アルキルであり、ここで、Ｒ13は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ6ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＲ9、−Ｘ6ＳＲ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6ＮＣ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｘ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ10及び−Ｘ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10から成るグループから独立して選択される１から５個の基で場合により置換され；そして、
ｎは、０又は１若しくは２の整数である；
の構造を有する化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉａ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様において、発明の主題は式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの骨格構造であり、ここで、ｓｕｂlからｓｕｂ8は、一般的な置換基である。具体的なｓｕｂlからｓｕｂ8の置換基は、本発明のこの態様の一部ではなく、そして、これらの位置で置換可能ないかなる化学基又はラジカル（以後「一般置換基」という）であってもよく、従来のいずれかの手段によって、又は将来開発されるいずれかの新技術によって可能となる置換も含まれる。従って、本出願の目的のためには、「一般置換基」は、請求項の要素又は請求項を限定するものとしての役割を持たず、それ自身新規で進歩性を有する、又は本発明の時点において未知なものであってもよい。
【００１４】
【化３】
2007509175.tif 000152
【００１５】
本発明の更に別の態様において、発明の主題として、ｓｕｂ1からｓｕｂ8において、公知の置換基を有する式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの骨格構造が包含される。本出願の目的のためには、「公知の置換基」は、本発明の時点において、当業者が、以下に指針として開示される具体的な置換反応を用いることにより、本発明の実施において、過度な実験をすることなしに、ｓｕｂ1からｓｕｂ8において現実に置換するとみなされる化学基又はラジカルを意味する。
【００１６】
本発明の更に別の態様において、本発明の主題として、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの骨格構造、及び以下に開示される、ｓｕｂ1からｓｕｂ8における具体的な置換基が包含される。本発明において開示される具体的な置換基は、「特定置換基」と呼ばれる。本出願の目的のために、特定置換基は、請求項に列挙されていれば、請求項を限定する役割を有し、そして、それ自身により、又は骨格構造に含まれる他の置換基と共にその骨格構造と組み合わせて、特許性を付与することができる。
【００１７】
定義：
特に断らない限り、本明細書及び請求項で使われる以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
化合物の「関連化学実体」とは、該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護基置換誘導体、個々の異性体、異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を意味し、それらは、当業者により過度な実験なしで製造することができる。
【００１８】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載される通りである。
「アシルアミノ」は、アシルＮＨ−基を意味し、ここで、アシルは本明細書に定義される通りである。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載される通りである。典型的なアルコキシ基としては、アリルオキシ、ジフルオロメトキシメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載される通りである。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシ−及びエトキシカルボニルが挙げられる。
【００１９】
単独で表される「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する、直鎖状の若しくは分枝鎖状の、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する（例えば、（Ｃ1-6）アルキルとしては
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる）。別の基と共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキルの様な）は、示された原子数を有する、直鎖状の若しくは分枝鎖状の、飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味し、原子が示されていない場合は、結合を意味する（例えば、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルとしては、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が挙げられる）。アルキルが不飽和の脂肪族基を表す場合、その様な基は、該不飽和脂肪族基の炭素−炭素間の多重結合を介して、酸素、窒素又は硫黄原子と直接結合することはできないということは、当業者には理解されるであろう。
【００２０】
「アルキレン」は、特に断らない限り、直鎖状の若しくは分枝鎖状の、飽和又は不飽和の、示された数の炭素原子を有する脂肪族の二価の基を意味し、（Ｃ1-2）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ2−）及びエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられる。アルキレンが不飽和脂肪族の二価の基を表す場合、その様な基は、該不飽和脂肪族の二価の基の炭素−炭素間の多重結合を介して、酸素、窒素又は硫黄原子と直接結合することはできないということは、当業者には理解されるであろう。
【００２１】
「アルキレンジオキシ」は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキレンは、上記で定義した通りである。典型的なアルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシが挙げられる。
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は、既に記載した通りである。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルである場合である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アルキル基は、既に記載した通りである。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルである場合である。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、既に記載した通りである。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオが挙げられる。
【００２２】
「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を形成し、環系における全ての原子がｓｐ2混成軌道を有し、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分構造を意味する。
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に記載した通りである。典型的なアロイル基としては、ベンゾイル、並びに１−及び２−ナフトイルが挙げられる。
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基であり、ここで、アロイルは、既に定義された通りである。
【００２３】
基又は基の一部としての「アリール」は、（ｉ）場合により置換されているフェニル又はナフチルの様な、６から１２個の炭素原子を有する単環又は多環の芳香族炭素環部分構造；又は（ｉｉ）場合により置換されている一部飽和した多環芳香族炭素環部分構造を意味し、ここで、アリール及びシクロアルキル又はシクロアルケニルは、縮合してテトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル環の様な環構造を形成する。特に定義された場合を除いて、アリール基は、１つ又はそれ以上の、同一でも異なってもよいアリール基置換基で置換されてもよく、ここで、「アリール基置換基」としては、例えば、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ（又は酸生物同配体）、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ3Ｙ4、−ＣＯＮＹ3Ｙ4、−ＳＯ2ＮＹ3Ｙ4、−ＮＹ3−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＹ3ＳＯ2アルキル又は場合によりアリールで置換されるアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又は−ＮＹ3Ｙ4（ここで、Ｙ3及びＹ4は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；又は−ＮＹ3Ｙ4基は、環状アミンを形成してもよい）が挙げられる。典型的な、場合により置換されている（Ｃ6-12）アリールとしては、ビフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ジメチルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、フルオロフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ナフチル、ペンタフルオロフェニル、フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル等が挙げられるが、それらに限定されない。本出願においてＲ6基に結合する置換基を定義するために使用される、場合により置換された（Ｃ6-12）アリールとしては、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル等が挙げられる。
【００２４】
「アリールアルキルオキシ」は、アリールアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アリールアルキル基は、既に記載された通りである。典型的なアリールアルキルオキシとしては、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。
「アリールアルキルオキシカルボニル」は、アリールアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アリールアルキル基は、既に記載された通りである。典型的なアリールアルキルオキシカルボニルは、ベンジルオキシカルボニルである。
「アリールアルキルチオ」は、アリールアルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アリールアルキル基は、既に記載された通りである。典型的なアリールアルキルチオは、ベンジルチオである。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。典型的なアリールオキシ基としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられ、それぞれ場合により置換される。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。典型的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００２５】
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、既に記載された通りである。典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル」は、飽和の又は部分不飽和の、示された数の環構成炭素原子を含む単環、縮合二環又は橋かけ多環基、及びそれらのいずれかの炭素環ケトン、チオケトン又はイミノケトン誘導体をも意味する（例えば、（Ｃ3-12）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル等が挙げられる）。シクロアルキルが不飽和の環状基を表す場合、その様な環は、炭素−炭素間の多重結合を介して、酸素、窒素又は硫黄原子と直接結合することはできないということは、当業者には理解されるであろう。
「シクロアルキレン」は、二価の、飽和又は部分不飽和の、示された数の環構成炭素原子を含む単環又は橋かけ多環基、及びそれらのいずれかの炭素環ケトン、チオケトン又はイミノケトン誘導体をも意味する。
【００２７】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、本明細書に記載した通りである。典型的なヘテロアロイル基としては、ピリジルカルボニルが挙げられる。
「ヘテロアロイルアミノ」は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基を意味し、ここで、ヘテロアロイル部分は、既に記載した通りである。
【００２８】
基として又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、（ｉ）場合により置換された約５個から約１３個の環構成員を有する芳香族の単環又は多環の有機部分構造を意味し、ここで、環構成員の１つ又はそれ以上は、炭素以外の元素（類）、例えば、窒素、酸素又は硫黄であり（その様な基の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル基が挙げられ、それらは、特に定義された場合を除いて、上記のように定義された１つ又はそれ以上のアリール基置換基で場合により置換される）；（ｉｉ）場合により置換された部分飽和の多環ヘテロ炭素環部分構造を意味し、ここで、ヘテロアリール及びシクロアルキル又はシクロアルケニル基は、共に縮合して環構造を形成する（その様な基の例としては、特に定義された場合を除いて、上記のように定義された１つ又はそれ以上の「アリール基置換基」で場合により置換されたピリンダニル基が挙げられる）。場合により置換される基としては、特に定義された場合を除いて、上記のように定義された１つ又はそれ以上の「アリール基置換基」が挙げられる。Ｒ6を定義するために本出願において使用される、場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリールとしては、ベンズオキサゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル，３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル、５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル等が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロアリールアルキル基は、既に記載した通りである。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、場合により置換されたピリジルメトキシが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、既に記載した通りである。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、場合により置換されたピリジルオキシが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、示された１つ又はそれ以上の環構成炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−又は−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分構造で置換された場合の、本出願で定義されるシクロアルキルを意味する。ここで、Ｒは、水素、（Ｃ1-6）アルキル、保護基であり、又は環構成窒素の結合点の役割を有する自由原子価、及びそれらのいずれかの炭素環ケトン、チオケトン又はイミノケトン誘導体をも表す（例えば、用語ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルとしては、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル，ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル等が挙げられる）。好適な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル等が挙げられる。非保護及び保護誘導体の両者は、本発明の範囲内である。
「ヘテロシクロアルキレン」は、示された１つ又はそれ以上の環構成炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるヘテロ原子部分構造で置換された場合の、本出願で定義されるシクロアルキレンを意味し、ここで、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル又は保護基である。
【００３１】
本開示において使用される「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又はそれらの原子の空間的配置において異なる、本発明の化合物を意味する。原子の空間的配置の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして、互いに重ね合わすことのできない鏡像体である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に対して結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、２つの正反対の対掌性を示すエナンチオマーの形態を有する。「ラセミ混合物」は、両者のエナンチオマーを１：１の比率で含む。しかしながら、本出願の用語においては、両者のエナンチオマーが存在する場合は、それらの比率に関係なくラセミ混合物という用語が使われる。１超のキラル中心を有する化合物は、２n-1のエナンチオマー対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。１超のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又はジアステレオマーの混合物として存在することができ、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる。キラル中心が１つ存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配位により特徴付けられる。絶対配位は、キラル中心に結合した置換基の空間的配置をいう。エナンチオマーは、キラル中心の絶対配位により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ  及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により記載される。立体化学命名法の取り決め、立体化学決定の方法及び立体異性体の分離は、当業者に公知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。本発明の化合物を記載するため、本開示において使用される名称及び説明図は、全ての可能性のある立体異性体を包含するということが理解される。従って、例えば、［モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドという名称は、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド及びモルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド、並びにそれらのラセミ体又はいかなる混合物をも含むことを意味する］。
【００３２】
「Ｎ−オキシド誘導体」は、窒素が酸化状態（即ち、Ｎ−Ｏ）であり、そして所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
「薬学的に許容される」とは、一般に安全で非毒性であり、そして生物学的に又はそれ以外ででも好ましくないものではない、医薬組成物を製造するために有益であることを意味し、獣医学的使用並びにヒトに対する薬学的使用に許容されることも含まれる。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」とは、上記で定義されたように薬学的に許容される、所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。その様な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」には、無機又は有機の塩基との反応可能な酸性プロトンが存在する場合、形成することができる塩基付加塩も又含まれる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００３５】
「プロドラッグ」は、代謝の手段により生体内で本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、生体内での加水分解により、親分子に転換し得る。一方、カルボキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、生体内での加水分解により、親分子に転換し得る。ヒドロキシル基を有する本発明の化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、琥珀酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルである。カルボキシル基を有する本発明の化合物の好適なエステルとしては、例えば、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，ｐ３７９に記載されたものがある。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のエステルの特に有用な部類は、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８９，３２，ｐ２５０３−２５０７に記載のものから選択される酸部分構造から形成することができ、そして、置換（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、２つのアルキル基が一体化してもよい、及び／又は酸素原子若しくは場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子が介在するジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル、更に特には、（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル等のジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステルが挙げられる。
【００３６】
「保護誘導体」は、反応部位又は複数の反応部位が保護基でブロックされている本発明の化合物の誘導体を意味する。本発明の化合物の保護誘導体は、本発明の化合物の製造において有用であり、又はそれ自体活性なカテプシンＳ阻害剤であり得る。好適な保護基の総合的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【００３７】
「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために動物に投与された場合、疾患のそのような治療の効果に充分である量を意味する。
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、以下を包含する：
（１）疾患にかかりやすいが、しかし未だに疾患の病理又は徴候を経験していない又は示していない動物における発症から、疾患を予防すること；
（２）疾患の病理又は徴候を経験している、又は示している動物における疾患を阻害すること（即ち、病理及び／又は徴候の更なる発症を阻止すること）；又は
（３）疾患の病理又は徴候を経験している、又は示している動物における疾患を改善すること（即ち、病理及び／又は徴候を逆転させること）。
【００３８】
命名法：
本発明の化合物及び本発明の化合物の製造において使用されるその中間体並びに出発物質は、命名法のＩＵＰＡＣの規則に準拠して命名され、この際、特性基は、酸類、エステル類、アミド類等の様な順序で、主官能基として言及する優先性が低下する。もう一つの方法として、化合物は、Ａｕｔｏ  Ｎｏｍ  ４.０（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）によっても命名される。［例えば、式（Ｉ）の化合物で、式中、Ｒ1はモルホリン−４−カルボニルであり；Ｘ1はメチレンであり；Ｒ5はメチルであり；Ｒ2はＨであり；そしてＡは、
【化４】
2007509175.tif 000153
であり、ここで、Ｒ3はエチルであり、Ｒ4はＨであり；そしてＸ2はＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここで、Ｒ6は、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである化合物は、即ち以下の構造：
【化５】
2007509175.tif 000154
を有する化合物は、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミドと命名される。
【００３９】
しかしながら、構造式と命名法による名称の両者によって言及される特別の化合物においては、構造式と命名法による名称が一致しない場合、構造式の方が命名法による名称より優先されると理解される。
【００４０】
本発明を特徴付ける種々の新規性の特徴は、本開示の一部を形成する付属の請求項において、特殊性を伴って指摘される。本発明、その作用する利点、その利用により達成される具体的な目的をよりよく理解するために、本発明の好ましい実施態様が説明され記載されている以下の記載を参照する必要がある。
【００４１】
上記の式（Ｉ）に関して、特別のグループ分けは以下の通りである。
Ｘ1は、特にメチレンを表すことができる。
Ａは、特に、
【化６】
2007509175.tif 000155
を表すことができ、式中、Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ2-6）アルキル又は場合により−Ｘ6ＯＲ9で置換された（Ｃ1-6）アルキルであり［ここで、Ｘ6は結合であり、そしてＲ9は（Ｃ1-6）アルキルである］；Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1-6）アルキルであり；そしてＸ2は、ＣＨＯ、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｒ6である［ここで、Ｒ6は、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されるヘテロ（Ｃ5-13）アリールである］。
【００４２】
Ａは、又、特に、
【化７】
2007509175.tif 000156
を表すことができ、式中、Ｘ5はプロピレンであり、そしてＲ11は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13は、アルキル又は（Ｃ6-12）アリールである。
【００４３】
Ｒ1は、特にＲ13Ｃ（Ｏ）−を表すことができ、ここで、Ｒ13はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである。
Ｒ1は、又、特にＲ13ＯＣ（Ｏ）−を表すことができ、ここで、Ｒ13は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである。
Ｒ1は、又、特に（Ｃ1-9）アルキルを表すことができる。
Ｒ1は、又、特にヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルを表すことができる。
Ｒ2は、特にＨを表すことができる。
Ｒ5は、特にヘテロ（Ｃ1-9）アルキルを表すことができる
Ｒ5は、又、特に（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルを表すことができる。
【００４４】
特別の属：
本発明の化合物の特別グループは、式（Ｉａ）：
【化８】
2007509175.tif 000157
式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記した通りである；
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに式（Ｉａ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護基誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００４５】
Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ13がヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物は一例である。
Ｒ1が以下の基：
【化９】
2007509175.tif 000158
である式（Ｉａ）の化合物は、特別な例である。
【００４６】
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉａ）の化合物は一例である。
Ｒ3が、Ｈ、以下の基：
【化１０】
2007509175.tif 000159
又はＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2である式（Ｉａ）の化合物は、特別な例である。
【００４７】
Ｒ4が、Ｈ又はメチルである式（Ｉａ）の化合物は、一例である。
Ｒ5が、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉａ）の化合物は、一例である。
Ｒ5が以下の基：
【化１１】
2007509175.tif 000160
を表す式（Ｉａ）の化合物は、特別な例である。
【００４８】
本発明の化合物の特別なグループは、Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−（特に以下の基：
【化１２】
2007509175.tif 000161
であり；Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化１３】
2007509175.tif 000162
又は（Ｃ1-6）アルキル（特に、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−）であり；Ｒ4が、Ｈ又はメチルであり；そしてＲ5が（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化１４】
2007509175.tif 000163
である；式（Ｉａ）の化合物である。
【００４９】
本発明の化合物の更に特別なグループは式（Ｉｂ）： 
【化１５】
2007509175.tif 000164
式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記した通りである；
の化合物、対応するそれらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｂ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００５０】
Ｒ1がＲ13Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ13がヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである式（Ｉｂ）の化合物は、一例である。Ｒ1が以下の基：
【化１６】
2007509175.tif 000165
である式（Ｉｂ）の化合物は、特別な例である。
【００５１】
Ｒ3がＨ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｂ）の化合物は一例である。Ｒ３が、Ｈ、以下の基：
【化１７】
2007509175.tif 000166
又はＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉｂ）の化合物は、特別な例である。
【００５２】
Ｒ4が、Ｈ又はメチルである式（Ｉｂ）の化合物は、一例である。
Ｒ5が、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｂ）の化合物は、一例である。Ｒ５が以下の基：
【化１８】
2007509175.tif 000167
を表す式（Ｉｂ）の化合物は、特別な例である。
【００５３】
本発明の化合物の特別なグループは、Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−（特に以下の基：
【化１９】
2007509175.tif 000168
であり；Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化２０】
2007509175.tif 000169
又は（Ｃ1-6）アルキル（特に、ＣＨ3−ＣＨ2−）であり；Ｒ4が、Ｈ又はメチルであり、そしてＲ5が（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化２１】
2007509175.tif 000170
である；式（Ｉｂ）の化合物である。
【００５４】
本発明の化合物の更に特別なグループは式Ｉｃ：
【化２２】
2007509175.tif 000171
式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記した通りである；
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに、式（Ｉｃ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００５５】
Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ13がヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである式（Ｉｃ）の化合物は一例である。Ｒ1が以下の基：
【化２３】
2007509175.tif 000172
である式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００５６】
Ｒ3が、−Ｘ6ＯＲ9［ここで、Ｘ6は結合であり、そしてＲ9は（Ｃ1-6）アルキルである］で場合により置換される（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。Ｒ3が、ＣＨ3−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−又はＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−である式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００５７】
Ｒ4がＨ又はメチルである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。
Ｒ4がＨである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。
【００５８】
Ｒ5が、（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。
Ｒ5が、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3又は以下の基：
【化２４】
2007509175.tif 000173
を表す式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。Ｒ5が以下の基：
【化２５】
2007509175.tif 000174
である式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００５９】
Ｒ6が、場合により（Ｃ1-9）アルキルで置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリール、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールである式（Ｉｃ）の化合物は一例である。典型的な、場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリール基としては、場合により置換されたベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル又はオキサゾリルが挙げられる。Ｒ6が、ベンズオキサゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル、５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル、５−（５−メチル−チエン−２−イル）−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル等である式（Ｉｃ）の化合物は、一例である。Ｒ6が、ベンゾオキサゾール−２−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イルである式（Ｉｃ）の化合物は、特別な例である。
【００６０】
本発明の化合物の特別なグループは、Ｒ1が、Ｒ13Ｃ（Ｏ）−（特に下記の基：
【化２６】
2007509175.tif 000175
であり；Ｒ3が、−Ｘ6ＯＲ9で場合により置換された（Ｃ1-6）アルキル（特に、ＣＨ3−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−又はＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−であり）であり；Ｒ4がＨであり；そしてＲ5が、（Ｃ1-9）アルキル又は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に以下の基：
【化２７】
2007509175.tif 000176
であり；Ｒ6が、（Ｃ1-9）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール又はヘテロ（Ｃ5-13）アリールで場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリール（特に、ベンゾオキサゾール−２−イル、３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル及び５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル）である、式（Ｉｃ）の化合物である。
【００６１】
本発明の化合物の更に特別なグループは、式（Ｉｄ）：
【化２８】
2007509175.tif 000177
式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ11及びＸ5は上記した通りである；
の化合物、それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに式（Ｉｄ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００６２】
Ｒ1がＲ13Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ13がヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである式（Ｉｄ）の化合物は一例である。Ｒ1が以下の基：
【化２９】
2007509175.tif 000178
である式（Ｉｄ）の化合物は、特別な例である。Ｒ5が、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキルである式（Ｉｄ）の化合物は一例である。Ｒ5が  以下の基：
【化３０】
2007509175.tif 000179
で表される式（Ｉｄ）の化合物は、特別な例である。
【００６３】
Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、ここで、Ｒ13がアルキル又は（Ｃ6-12）アリールである式（Ｉｄ）の化合物は、一例である。Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3又は以下の基：
【化３１】
2007509175.tif 000180
で表される式（Ｉｄ）の化合物は、特別な例である。
Ｘ１がプロピレンである式（Ｉｄ）の化合物は、一例である。
【００６４】
本発明化合物の特別なグループは、式（Ｉｄ）の化合物であり、式中、Ｒ1はＲ13Ｃ（Ｏ）−（特に、以下の基：
【化３２】
2007509175.tif 000181
であり；Ｒ5は（Ｃ6-12）アリール（Ｃ1-6）アルキル（特に、以下の基：
【化３３】
2007509175.tif 000182
であり；Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13［特に、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3］又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13（特に、以下の基：
【化３４】
2007509175.tif 000183
であり、そしてＸ1はプロピレンである。
【００６５】
本発明の特別な化合物としては、以下が挙げられる：
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；  
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，  ３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミド；
【００６６】
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
【００６７】
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ペンタン酸  シアノメチル−アミド；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−イソブチルアミノ−５−フェニル−ペンタン酸シアノメチル−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド；
【００６８】
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｒ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド；及び、
それらの対応するＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物；並びに式（Ｉａ）のそのような化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの保護誘導体、それらの個々の異性体及び異性体混合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）。
【００６９】
薬理及び有用性：
本発明の化合物は、カテプシンＳの阻害剤であり、そのようなものとして、カテプシンＳ活性が疾患の病理及び／又は徴候に寄与する疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸疾患、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を包含するがこれらに限定されない自己免疫障害、喘息を包含するがこれに限定されないアレルギー障害、及び臓器移植又は組織移植を包含するがこれに限定されない同種免疫応答を治療するのに有用であろう。
【００７０】
カテプシンＳは、又、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）のような過剰なエラストリシス、細気管支炎、喘息及び気管支炎のような過剰な気管のエラストリシス、肺炎及びプラーク破裂及びアテロームのような心臓血管疾患を包含する障害に関係しているとも見られている。カテプシンＳは、原線維形成に関係しているとされ、従って、カテプシンＳの阻害剤は、全身性アミロイド症の治療に有効であろう。
【００７１】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に知られた方法によって測定することができる。試験化合物によるプロテアーゼ活性及びその阻害を測定するための好適なインビトロアッセイは公知である。典型的には、アッセイは、ペプチドに基づく基質のプロテアーゼ誘発加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細については、後に実施例３１、３２、３３、３４に説明する。
【００７２】
本発明の化合物は、又は、カテプシンＫ及びＢの阻害剤であり、そのようなものとして、カテプシンＫ及びＢ活性が疾患の病理及び／又は徴候に寄与している疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、変形性関節症、骨粗鬆症又は、肺癌、白血病（Ｂ細胞及びＴ細胞、急性）、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、大腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌又は皮膚癌のような癌の治療に有用であろう。
【００７３】
投与及び医薬組成物：
一般的に、本発明の化合物は、単独で、或いは１つ又はそれ以上の治療剤との併用で、当業者に公知の、通常のそして許容されるいずれかの様式を経て、治療的に有効な量で投与されるであろう。治療的に有効な量は、対象の疾患の重症度、年齢及び相対的健康度、使用される化合物の力価及び別の因子に広範に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の治療的に有効な量は、約１マイクログラム／ｋｇ体重（μｇ／ｋｇ）／日から約６０ミリグラム／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ）／日、典型的には、約１μｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲で変化し得る。それ故に、８０ｋｇのヒト患者に対する治療有効量は、約８０μｇ／日から約４.８ｇ／日までの範囲、典型的には約８０μｇ／日から約１.６ｇ／日までの範囲であり得る。一般的に、個人的な知識及び本願の開示に依存して行動する当業者は、与えられた疾患を治療するための本発明の化合物の治療的有効量を確定することはできるであろう。
【００７４】
本発明の化合物は、以下の経路の一つによって医薬組成物として投与することができる：経口、全身（例えば、経皮、鼻内又は坐薬により）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エーロゾル又はその他の適切な組成物のいずれかの形態とすることができ、そして、一般的に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで本発明の化合物を含む。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を助けるものであり、有効成分の治療的利点に悪影響を与えてはならない。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体のいずれでもよく、エーロゾルの場合には、当業者に一般的に入手可能なガス状賦形剤であり得る。
【００７５】
固体の医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、石灰の粉末、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、その他を包含する。液体及び半固体の賦形剤は、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、及び石油、動物、植物又は合成品由来の油を包含する種々の油（例えば、落花生油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油、その他）から選択することができる。好ましい液体の担体、特に注射用溶液は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールを包含する。
【００７６】
組成物中の本発明の化合物の量は、製剤の型、剤型の大きさ、賦形剤の種類及び薬学の当業者に公知のその他の因子に広範に依存して変化する。一般的に、与えられた疾患を治療するための本発明の化合物の組成物は、０.０１質量％から１０質量％、好ましくは０.３質量％から１質量％の有効成分及び残りの賦形剤又は複数の賦形剤を含むであろう。好ましくは、医薬組成物は、連続治療用に単一剤型で、又は、症状の緩和が特に必要なときには、任意な単一剤型で投与される。本発明の化合物を含有する代表的な医薬処方は、実施例３５に記載されている。
【００７７】
化学：
本発明の化合物の製造方法：
本発明の化合物は、本願により、又は従来使われてきた又は文献記載の方法を意味する公知の方法、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載の方法を適用することにより、製造することができる。
【００７８】
以下に記載される反応において、反応性を有する官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基は、それらが最終生成物に所望される場合は、反応中のそれらの無用の関与を避けるために保護する必要があろう。標準的な実施方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）に従って、従来の保護基を使用することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、反応スキーム１に従って進めることによって製造することができる：
【化３５】
2007509175.tif 000184
【００８０】
ここで、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、発明の開示において定義された通りである。このように、工程１において、酸は式のアミノ化合物と縮合して、β−ヒドロキシアミドを与えることができる。この縮合反応は、適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）；１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等）、及び場合により適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等）及び非求核性塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等、又はそれらの好適な組み合わせ）を用いて、室温で行うことができ、そして反応を完結するのに２から１０時間を要する。次いで、β−ヒドロキシアミドは、第二工程において酸化され、式（Ｉｃ）の化合物を与える。この酸化反応は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて、ジクロロメタンの様な不活性溶媒中で、約０℃から約室温の温度で、都合よく行うことができる。
【００８１】
もう１つの方法として、本発明の化合物は、反応スキーム２に従って進めることにより製造することができる：
【化３６】
2007509175.tif 000185
ここで、各Ｘ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、発明の開示において定義された通りであり、そしてＰＧは、好適な保護基である。このように、工程１において、酸を、式のアミノ化合物と縮合させ、β−ヒドロキシアミドを得ることができる。保護基の除去（工程２）に続いて、Ｒ1基の導入（工程３）及び酸化（工程４）により、式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【実施例】
【００８２】
本発明は、本発明に従う式（Ｉ）の化合物（実施例）及び中間体（参考例）の製造を説明する以下の実施例によって更に例証されるが、しかしそれらによって限定されるものではない。
【００８３】
1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００、Ｕｎｉｔｙ−４００、ＵｎｉｔｙＰｌｕｓ−５００又はＩｎｏｖａ−５００機で記録した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、ケミカルシフト（δ）は、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表現される。略号は以下の意味を有する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｑ＝四重線；ｄｄ＝二重二重線；ｄｄｄ＝二重の二重二重線。
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、移動相としてヘプタン／ＴＨＦ／１，２−ジクロロエタン混合物を用い、クロマジル１０ミクロン、１００オングストロームシリカの入った、４.６ｍｍ内径ｘ２５０ｍｍのカラムで測定した。
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、又はＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＬＣＴ−ＴＯＦ  ＭＳで測定した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のＲF値は、Ｍｅｒｃｋのシリカプレートを用いて定量した。
【００８４】
略語
ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＳ：２−モルホリノエタンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８５】
〔参考例１〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル
【化３７】
2007509175.tif 000186
無水のＴＨＦ（３ｍＬ）中の、臭化銅（Ｉ）（４.２６ｍｍｏｌ、６１１.１ｍｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化リチウム（８.５２ｍｍｏｌ、７４０  ｍｇ）溶液を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、−７８℃に冷却した。ベンジルマグネシウムクロリド（２０質量％／ＴＨＦ、４.２６ｍｍｏｌ、３.２５ｍＬ）溶液を、次いで乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ  １９９３，２３（１８），２５１１−２５２６を参照］（３.５９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（１.０７ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4-7.17 (m, 10H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.7 (2xs, 5H), 3.24 (dd, J = 18.5, 4.4 Hz, 1H), 3.0 (dd, J = 18.2, 4.1 Hz, 1H); LC/MS: 100％ 378 (M+Na)。
【００８６】
〔参考例２〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化３８】
2007509175.tif 000187
ベンジルマグネシウムクロリドの代わりにプロピルマグネシウムクロリドを用いること以外は、参考例１と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 5.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.2 (dd, J = 18.3, 4.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 18.3, 4.1 Hz, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS: 330 (M+Na)。
【００８７】
〔参考例３〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル
【化３９】
2007509175.tif 000188
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（３.３１０ｇ、９.３１ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（７ｍＬ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、０.５ＮのＭａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を注意深く加えた。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１１０ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４その後１／３で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（１.７９７ｇ、５１.１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 10H), 5.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H)； LC/MS: 97％ 400 (M+Na)。
【００８８】
〔参考例４〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエスル・塩酸塩
【化４０】
2007509175.tif 000189
メタノール（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（７.８０６ｇ、２０.６８ｍｍｏｌ）溶液及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（４１.４ｍｍｏｌ、１０，３ｍＬ）を、５０ｐｓｉの条件下で、１０％のＰｄ／Ｃ（１.０ｇ）を用いて水素化した。８時間後、１０％のＰｄ／Ｃ（１.０ｇ）を更に加えた。２４時間後、触媒をセライトパッドで濾過して除去した。そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた淡黄色の固体を最少量のメタノールに溶解し、エーテル（１５０ｍＬ）に徐々に加えた。得られたスラリーを３０分間熟成し、次いで濾過した。白色の固体を減圧下で乾燥し、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（４.９５０ｇ、８５.５％）を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 8.6 (b, 3H), 7.3 (m, 5H), 4.26 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.3 (t, J = 17.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H); LC/MS: 100％ 244 (M+1)。
【００８９】
〔参考例５〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−５−フェニル−ペンタン酸メチルエスル
【化４１】
2007509175.tif 000190
乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（２.５０ｇ、８.９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２２.３ｍｍｏｌ、２.８９ｇ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下で、モルホリンカルボニルクロリド（１３.４ｍｍｏｌ、２.０ｇ）を滴下した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル（１１０ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１その後２／１で溶出して精製し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２.８２ｇ、８８.５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 5H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.7 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H)。LC/MS: 100％ 357 (M+1)。
【００９０】
〔参考例６〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸
【化４２】
2007509175.tif 000191
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／１体積比、４０ｍＬ）中の、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２.８１ｇ、７.８８ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・１水和物（６６２ｍｇ、１５.７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。６ＮのＨＣｌでｐＨを１に調節し、そして水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−５−フェニル−ペンタン酸（２.５０９ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.2 (b, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.3 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H)；LC/MS: 94％ 343 (MH+)。
【００９１】
〔参考例７〕
（Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−ヘキサン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
【化４３】
2007509175.tif 000192
−７８℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３.５３ｇ、３４.８８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ2雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ／ヘキサン、３４.８８ｍｍｏｌ、１３.９５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４.８８ｍｍｏｌ、５.５２ｇ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９３，２３（１８），２５１１−２５２６を参照）（１６.６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。−７８℃で更に２時間撹拌した後、反応液を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで暖めた。１ＮのＮａＯＨでｐＨを３に調節し、ＴＨＦを減圧下で除去した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（９０ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／３その後１／２で溶出して精製し、（Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−ヘキサン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（２.４１７ｇ、３４.５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39-3.06 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.45 (2s, 9H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 422 (M+1)。
【００９２】
〔参考例８〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
【化４４】
2007509175.tif 000193
乾燥テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン酸１−メチルエステル（１.００ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（６３４.１ｍｇ、３.９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、マロン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステルマグネシウム塩（１.３３９ｇ、３.９１ｍｍｏｌ）（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７９，１８（１），７２−７４に従って製造した）を加えた。混合物を室温で更に２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル（６０ｍＬ）及び０.５ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（１.１７ｇ、８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (dd, J = 18.7, 4.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 18.5, 4.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); 
LC/MS: 93％ 402 (M+Na)。
【００９３】
〔参考例９〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化４５】
2007509175.tif 000194
トルエン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−ヘキサン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（１.０６ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５.８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下で、６.５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（７２７ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.2 (dd, J = 18.3, 4.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 18.2, 4.0 Hz, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)； LC/MS: 77％ 322 (MH+)。
【００９４】
〔参考例１０〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【化４６】
2007509175.tif 000195
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルを使用する以外は、上記の参考例９と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 18.4, 4.3 Hz, 1H), 3.0 (dd, J = 18.4, 4.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H); LC/MS: >85％ 280 (MH+)。
【００９５】
代替法
０℃に冷却したエーテル（２０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）懸濁液に、Ｎ2雰囲気下で、メチルリチウム（１.６Ｍ溶液／エーテル、２１.３ｍｍｏｌ、１３.３ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（３.５５ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ  １９９３，２３（１８），２５１１−２５２６を参照）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、メタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、次いで、エーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸  メチルエステル（２６１ｍｇ、２６％）を得た。
【００９６】
〔参考例１１〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル
【化４７】
2007509175.tif 000196
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（９１５ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（３ｍＬ、ＸＳ）の混合物を３５℃で４７時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１５０ｍＬ）に注意深く加えた。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４で溶出して精製し、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル（１５６ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H);  LC/MS: 98％ 366 (M+Na)。
【００９７】
〔参考例１２〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル
【化４８】
2007509175.tif 000197
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを用いること以外は上記の参考例１１と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (m, 5H), 5.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.67 (t, J = 18.8 Hz, 3H)；LC/MS: 94％ 324 (M+Na)。
【００９８】
〔参考例１３〕
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル
【化４９】
2007509175.tif 000198
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は上記の参考例１１と同様の手順により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステルを製造した。
ＬＣ／ＭＳ：９６％３３０（ＭＨ+）、(Ｍ＋Ｎａ）：３５４。
【００９９】
〔参考例１４〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩
【化５０】
2007509175.tif 000199
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル（３３３ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）とジオキサン（４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌとの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）上で、５５ｐｓｉの条件下で水素化した。７時間後、更に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えて、水素化を再開した。５.５時間後、反応は進まなくなった。触媒を濾別し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、水素化条件下に置いた。６.５時間後、触媒を、セライトパッドを通した濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩を黄色の粘着性のある固体（２４０ｍｇ、定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.8 (b, 3H), 4.35 (b, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.9 (m,
3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；LC/MS: 90％ 210 (M+1)。
【０１００】
〔参考例１５〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩
【化５１】
2007509175.tif 000200
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステルを用いること以外は、上記の参考例１４と同様の手順により、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩を製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 4.8 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.4-2.8 (m, 2H), 1.73 (t, J = 18.9 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 168 (M+1)。
【０１０１】
〔参考例１６〕
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩
【化５２】
2007509175.tif 000201
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は、参考例１４と同様の手順により、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝１９６（ＭＨ+）。
【０１０２】
〔参考例１７〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸メチルエステル
【化５３】
2007509175.tif 000202
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩（２３８ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２.４２ｍｍｏｌ、３１３ｍｇ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下で、モルホリンカルボニルクロリド（１.４５ｍｍｏｌ、２１８ｍｇ）を滴下した。混合物を室温で２３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（３０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル（１２ｇ）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１その後２／１で溶出して精製し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（２０６ｍｇ、６６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 5.2 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC/MS: 90％ 345 (M+Na)。
【０１０３】
〔参考例１８〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ペンタン酸メチルエステル
【化５４】
2007509175.tif 000203
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩を用いること以外は、上記の参考例１７と同様の手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステルを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.37-2.55 (m, 2H), 1.67 (t, J = 18.7 Hz, 3H)；LC/MS: 100％ 303 (M+ Na)。
【０１０４】
〔参考例１９〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル
【化５５】
2007509175.tif 000204
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチル・塩酸塩を用いること以外は、参考例１７と同様の手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを製造した。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３０９（ＭＨ+）。
【０１０５】
〔参考例２０〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸
【化５６】
2007509175.tif 000205
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／１体積比、４ｍＬ）中のメチルエステル（２０５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・一水和物（８０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを１ＮのＨＣｌでｐＨ１に調節し、そして、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸（１６８ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.4 (b, 1H), 5.3 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC/MS: 90％ 309 (M+1)。
【０１０６】
〔参考例２１〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化５７】
2007509175.tif 000206
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステルを用いること以外は、参考例２０と同様の手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ペンタン酸を製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.9 (b, 1H), 5.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.38-2.65 (m, 2H), 1.70 (t, J = 18.9 Hz, 3H)； LC/MS: 100％ 267 (M+1)。
【０１０７】
〔参考例２２〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸
【化５８】
2007509175.tif 000207
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は、参考例２０と同様の手順で、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸を製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.3 (b, 1H), 5.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.6-2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS: 83％ 295 (M+1)。
【０１０８】
〔参考例２３〕
５−チオフェン−２−イル−オキサゾール
【化５９】
2007509175.tif 000208
メタノール（４５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３.０ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１.７２ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２.１２ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で加えた。混合物を５時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した（冷水浴）。残留物をエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い酢酸エチル／ヘプタン＝１／５で溶出して精製し、５−チオフェン−２−イル−オキサゾール（０.８５２ｇ、３７％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (dd, J = 5, 3.8 Hz, 1H); LC/MS: 100％ 152 (M+1)。
【０１０９】
〔参考例２４〕
｛（Ｓ）−１−[ヒドロキシ−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2007509175.tif 000209
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−チオフェン−２−イル−オキサゾール（０.８５ｇ、５.６２ｍｍｏｌ）の溶液中に、トリエチルボラン（１.０Ｍ／ＴＨＦ、５.６２ｍｍｏｌ、５.６２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ／ヘキサン、５.６２ｍｍｏｌ、３.５１ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.８１ｍｍｏｌ、０.５２６ｇ）の溶液を徐々に加えた。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで０℃に暖め、そして１０％（容量）のＨＯＡｃ／エタノール（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（９０ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／２その後１／１で溶出して精製し、（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６３ｍｇ、３８％）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ (異性体混合物) 7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.0 (b, 1H), 3.6 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 2H), 1.4 および 1.3 (2s, 9H), 1.0 および 0.9 (2t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS: 100 339 (M+1)。
【０１１０】
〔参考例２５〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩
【化６１】
2007509175.tif 000210
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の｛（Ｓ）−ｌ−［ヒドロキシ−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６１ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３.０ｍＬ、ＸＳ）中４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を黄褐色の固体（定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.5 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H),
7.3 (s, 1H), 7.1 (dd, J = 5, 3.6 Hz, 1H), 4.8 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (b, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 100％ 239 (M+1)。
【０１１１】
〔参考例２６〕
１−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2007509175.tif 000211
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール中の（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.０ｇ、５.３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロメタン（３.９１ｇ、６４.０９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（２.７０ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／３で溶出して精製し、所望のアルコール（１.０９ｇ、８２％）を淡黄色の油状固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.2-4.8 (m, 4H), 3.15-3.8 (m, 2H), 1.69-1.6 (m, 2H), 1.47 (2xs, 9H), 1.02 および 1.0 (2xt, J = 7.1 Hz, 3H)；LC/MS: 2 異性体, 計100％ 149 (M-BOC+1)。
【０１１２】
〔参考例２７〕
（１−エチル−３−ニトロ−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2007509175.tif 000212
乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（１−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.８３ｇ、７.３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.４９ｇ、１４.７５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下でトリメチルシリルクロリド（１.２０ｇ、１１.０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１１０ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／４で溶出して精製し、（１−エチル−３−ニトロ−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.５０５ｇ、８６％）を無色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.4-4.65 (m, 4H); 3.55 (m, 1H), 1.2-1.7 (m, 11H), 0.98 (2xt, J = 7.4 Hz, 3H), 0.13 (2s, 9H)；LC/MS: 2 異性体, 計100％ 221 (M-BOC+1)。
【０１１３】
〔参考例２８〕
｛１−［（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2007509175.tif 000213
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の（１−エチル−３−ニトロ−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１８ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレンジイソシアネート（１.３８ｇ、８.５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−ブチン（５８６ｍｇ、８.５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（１０滴）を加えた。混合物を、密封したカラス瓶の中で、５０℃で２８時間加熱し、その後室温に冷却した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を更に２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル（３５ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／５で溶出して精製し、｛１−[（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６４ｍｇ、７２％）を無色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.0 (2s 1H), 4.4-4.9 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.2-1.6 (m, 17H), 1.0 (m, 3H), 0.11および0.1 (2xs, 9H); LC/MS: 2 異性体, 計67％ 271 (M-BOC+1)。
【０１１４】
〔参考例２９〕
２−アミノ−１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩
【化６５】
2007509175.tif 000214
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛１−［（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、Ｎ2雰囲気下で、ジオキサン（５.０ｍＬ、ＸＳ）中４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、アミン塩（４７５ｍｇ、９９％）を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.25 (2xs, 1H), 5.0 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.8 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.3 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.0 (t, J = 6.7 Hz, 3H);  LC/MS: 100％ 199 (M+1)。
【０１１５】
〔参考例３０〕
５−メチル−３−オキサゾール−５−イル−イソオキサゾール
【化６６】
2007509175.tif 000215
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１.０Ｍ／ＤＣＭ、２５.５ｍｌ、２５.５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で撹拌中の、乾燥塩化メチレン（３５ｍＬ）中の５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（３.０ｇｍ、２１.３ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間に亘って滴下した。反応混合物を−７８℃で５.５時間撹拌した。反応液を−４０℃まで温め、
氷（６０ｇｍ）でクエンチした。二相混合物を室温まで暖めた後、酒石酸カリウムナトリウム・四水和物（１００ｍｌの飽和水溶液）を加えた。二層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒドを白色固体（１.３ｇｍ）として得た。
【０１１６】
ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１.７５ｇｍ、８.９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.２４ｇｍ、８.９７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（３５ｍＬ）中の５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド（１.０ｇｍ、８.９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５時間還流（９０℃）した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色を帯びた固体（１.２５ｍｇ）として得た。
LC/MS: 87％, 238 (M+1)
【０１１７】
〔参考例３１〕
（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−[５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル]−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
2007509175.tif 000216
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５−メチル−３−オキサゾール−５−イル−イソオキサゾール（１.８ｇｍ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルボラン（１Ｍ／ＴＨＦ、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ／ヘキサン、４.８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９８.７ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで−３０℃まで暖め、エタノール中の酢酸（４％、２５０ｍｌ）でクエンチし、２時間撹拌を継続しながら、その間室温まで暖めた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、室温で１.５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカを用い、塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、標題の化合物を淡黄色固体（８３０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【０１１８】
〔参考例３２〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−[５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル]−ブタン−１−オール・塩酸塩
【化６８】
2007509175.tif 000217
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.７５ｇｍ、２.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（３.３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、反応液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、そして、室温で更に１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色を帯びた固体（０.７５ｇｍ）として得た。
1H NMR [(CD)3SO]: δ 8.18 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), LC/MS 100％, 238 (M+1)
【０１１９】
〔参考例３３〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化６９】
2007509175.tif 000218
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２.００ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキシアミジン（１.０３ｇ、１０.２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌し、１.２５当量のＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.７０ｍｍｏｌ／ｇ、６.３０ｇ、１０.７２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を１５℃まで暖めている間、窒素雰囲気化で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、そして、濾液を減圧下で蒸発乾固した［ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）］。
残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）内で、１６０℃で３分間加熱した。室温まで冷却し、減圧下で蒸発乾固した［ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）］。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸溶液（５０ｍＬ）を滴下しながら室温で撹拌した。３時間後、反応液を減圧下で蒸発乾固し、再びジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。３当量のシリシクルトリアミン−３を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。減圧下で蒸発させ、１.０４ｇ（全工程６１％）を得た［ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）］。
もう一つの方法として、ＢＯＣ保護基の脱離を、ジオキサン中のＨＣｌで行い、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を得た。
【０１２０】
〔参考例３４〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化７０】
2007509175.tif 000219
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２.００ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１.３ｇ、９.５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.９０ｍｍｏｌ／ｇ、６ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物をＮ2雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固した［ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ+）、２９６（Ｍ＋Ｈ+−イソブテン）］。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）で１８０℃で３時間加熱し、そして室温まで冷却し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチル濃度を５％から６５％に傾斜させた溶媒で溶出）で精製し、生成物を白色固体として得た。
［ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｎａ+）；２３４（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）］。
【０１２１】
生成物をジクロロメタンン（４５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を減圧下で蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解した。シリシクルトリアミン−３（９.９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（７７５ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3):δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 4.93 & 4.75 (2xd, J= 5Hz & 3.5Hz, 1H), 3.25 &3.11 (2xm, 1H), 1.78-1.42 (2xm, 2H), 1.04 & 1.01 (2x t, J= 7.5Hz, 3H)。[LC/MS m/z=234 (M+H)]。
【０１２２】
〔参考例３５〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−[ｌ，２，４]オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
【化７１】
2007509175.tif 000220
【０１２３】
以下の反応スキームに記載された通りに合成した。
【化７２】
2007509175.tif 000221
【０１２４】
｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
メタノール（８０ｍｌ）中の（２−シアノ−１−エチル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９.５３ｇ、４４ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、メタノール（８０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン・塩酸塩（３.０５ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０.２ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（２５％）で連続して処理した。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及び水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。残留した黄色油状物質を、酢酸エチルとヘプタンの混合物で溶出する中圧液体クロマトグラフィー（ｍｐｌｃ）で精製し、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.５ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（ＭＨ+）。
【０１２５】
｛１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）
ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中の｛１−（ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル）−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（２.５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、安息香酸（１.３６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２.１４ｇ、１１ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１.３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.３５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタン＝２／３（体積比）中にトリエチルアミン（１％）を含有する混合溶媒で溶出する中圧液体クロマトグラフィー（ｍｐｌｃ）で精製し、｛１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルバムイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（ＭＨ+）。
【０１２６】
２−アミノ−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（５）
ジグライム中の（３）（１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，Ｓ００２１９）内で、１５０℃で４０分間加熱した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ内で、８０℃で３時間、減圧下で蒸発させ、茶色の固体を得た。これをジクロロメタン（４０ｍｌ）に入れ、そして室温で２時間トリフルオロ酢酸で処理した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物を水に取り込み、ＤＣＭで洗浄し、水層を１ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、２−アミノ−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（３００ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1HNMR (CDCl3): δ 8.14-8.10 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.83 & 4.65 (d, J= 5Hz, 1H), 3.18-3.05 (2m, 1H), 1.71-1.20(m, 2H), 1.05-0.97 (2xt, J= 7.2Hz, 3H)。
【０１２７】
〔参考例３６〕
（Ｓ）−２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸
【化７３】
2007509175.tif 000222
ピリジン（５ｍｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.０１ｇ）及び無水酢酸（１１ｍｍｏｌ、１.１２ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、そして得られた溶液を０℃に冷却した。（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（１０ｍｍｏｌ、２.３３ｇ、Ａ）を一度に加えて、得られた反応混合物を５時間撹拌した。
１Ｍの塩酸（２５０ｍｌ）を加え、次いで、混合物を分液漏斗に移した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。集めた有機相を水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｓ）−２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（２.５３５ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｎａ+）；２７６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２８】
〔参考例３７〕
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステル
【化７４】
2007509175.tif 000223
（Ｓ）−２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（１.８２ｍｍｏｌ、０.５ｇ、Ａ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−メチルポリスチレン（３.６４ｍｍｏｌ、１.９２ｇ、Ｂ）を加えて、得られた反応混合物を２分間撹拌した。４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸ヒドラジド（１.６５ｍｍｏｌ、０.３６３ｇ、Ｃ）を加えて、反応混合物を終夜攪拌した。１６時間後、ＬＣ／ＭＳ分析により、未だヒドラジドが残っていることが分かった。ポリスチレンメチルイソシアナート（１.６５ｍｍｏｌ、１.１５ｇ）を加えて、撹拌を８時間継続した。反応混合物を吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステルを黄色の泡状物質（０.５ｇ、６４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ分析から、ヒドラジドが未だ存在することが分かった。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｎａ+）；４７８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２９】
〔参考例３８〕
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−[５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]ブチルエステル
【化７５】
2007509175.tif 000224
上記で得られた酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステルを５分割し、それぞれを、次に示す様に別々に反応させた。
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−ブチルエステル（０.２１ｍｍｏｌ、０.１ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、溶液をＳｍｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ合成反応容器に満たした。ポリスチレン上の、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン（１.０５ｍｍｏｌ、０.４５６ｇ、２.３ｍｍｏｌ／ｇ負荷）及びｐ−トルエンスルホン酸クロリド（０.２５ｍｍｏｌ、０.０４８ｇ）を加えて、反応混合物をマイクロ波合成器で、１５０℃で１０分間（固定保持時間）加熱した。集めた反応混合物を吸引濾過し、次いで、樹脂を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄し、集めた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム、粗生成物をカプレットに載せ、１７ｍｌ／分の流速、１２ｍｌ／画分、酢酸エチル／ヘプタン＝０／１００から３０／７０％の勾配溶媒（１２０ｍｌ）；酢酸エチル／ヘプタン＝３０／７０（２４０ｍｌ）；酢酸エチル／ヘプタン＝３０／７０から５０／５０％の勾配溶媒（６０ｍｌ）；酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０（３００ｍｌ））で精製し、酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブチルエステル（０.２８ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
〔参考例３９〕
（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
2007509175.tif 000225
酢酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブチルエステル（０.６１ｍｍｏｌ、０.２８ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム水和物（１.２２ｍｍｏｌ、０.０５１ｇ）を加え、次いで反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を有する分液漏斗に移した。相を分離し、有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、高減圧下で乾燥し、（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２２５ｇ、８９％）を黄色油状物質として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｎａ+), ４１８（Ｍ＋Ｈ+)
【０１３１】
〔参考例４０〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブタン−１−オール
【化７７】
2007509175.tif 000226
（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５４ｍｍｏｌ、０.２２５ｇ）をジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に再溶解し、シリシクルトリアミン（５.４ｍｍｏｌ、１.４７ｇ）を加えた。反応混合物を６０時間（週末を越えて）撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を蒸発させ、（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブタン−１−オール（０.１６４ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３２】
〔参考例４１〕
２−シクロプロピル−[ｌ，３，４]オキサジアゾール
【化７８】
2007509175.tif 000227
シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０ｇ、０.１ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７.３ｍＬ、０.１５ｍｏｌ）の混合物を２８時間還流し、次いで室温に冷却した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、溶媒のトルエンとの共沸除去により乾燥した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド（４.３６ｇ、４４％）を得た。
シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド（３１.３５ｇ、０.３１ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ）の混合物を終夜還流して加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチル及びメタノールを蒸留で除去した。残留物の減圧蒸留により、２−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール（２２ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.24(s, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.15 (m, 4H)。LCMS: 100％, 111 (MH+)。
【０１３３】
〔参考例４２〕
｛１−[５−シクロプロピル−[ｌ，３，４]オキサジアゾール−２−イル）ヒドロキシ−メチル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2007509175.tif 000228
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール（２.１６ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン、１２.３ｍＬ、１９.６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、ＭｇＢｒ2・ＯＥｔ2（５.０６９２ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４５℃まで暖め、次いで、その温度で１.５時間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.７ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−２０℃まで暖め、そして３.５時間その温度で撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた有機物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンとの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーで精製し、｛１−［（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.８３ｇ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（ＭＨ+）。
【０１３４】
〔参考例４３〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ−酢酸との化合物
【化８０】
2007509175.tif 000229
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中｛１−［（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステル（２.８３ｇ、９.９５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させ、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ−酢酸との化合物を得た。
ＬＣＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝１９８（ＭＨ+）。
【０１３５】
〔参考例４４〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステル
【化８１】
2007509175.tif 000230
トリホスゲンをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これにジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸・塩酸塩（１.００ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）（参考例１５を参照）、ジイソプロピルエチルアミン（１.８８ｍＬ、１０.８０ｍｍｏｌ）混合物を１時間に亘って、シリンジ・ポンプを通して加えた。更に１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のホモモルホリン・塩酸塩（０.６７ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１.９０ｍＬ、１０.９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、１ＭのＫＨＳＯ3（２ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮し、淡黄色の油状物質を得た。粗物質を、シリカゲル（２０ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０から１００／０の勾配溶媒で溶出して精製した。（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステルを白色固体（０.４０ｇ、２８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.12 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 7H), 3.55 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (t, J = 18.7 Hz, 3H)。
LC／MS：100％；295（M＋H）；317（M＋Na）。
【０１３６】
〔参考例４５〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化８２】
2007509175.tif 000231
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステル（０.３８ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１５ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（３５ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで、メタノール／テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留物を６Ｍの塩酸（０.２５ｍＬ）で酸性にし、次いでジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸を白色固体（０.３６ｇ、９９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.6 (bs, 1H), 6.60 (d, 8.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (t, J = 19.2Hz, 3H)。
LC/MS: 100％ 281 (M+H)
【０１３７】
〔参考例４６〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸メチルエステル
【化８３】
2007509175.tif 000232
アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（５.２５ｇ）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５.０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ヘプタン酸メチルエステル・塩酸塩（５.７９ｇ、０.０２５ｍｏｌ）を加え、次いで、室温で５時間撹拌した。ホモモルホリン・塩酸塩（３.６１ｇ、２６.２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２.５ｍｌ）を加えて、反応液を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を水（１５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、Ｋ2ＣＯ3水溶液、ＨＣｌ（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１から８／２（体積比）、次いで酢酸エチルで溶出するカラム・クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（４.８ｇ）を淡黄色の油状物質として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
〔参考例４７〕
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸
【化８４】
2007509175.tif 000233
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを用いること以外は、上記の参考例４５と同様な手順により、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
〔参考例４８〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−イソプロピル−[ｌ，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化８５】
2007509175.tif 000234
参考例３３の手順に従って同様に製造した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
〔参考例４９〕
｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2007509175.tif 000235
ジグライム（２ｍｌ）中の｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を無水トリメチル酢酸（０.２１２ｍｌ、１.０４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、反応混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製のマイクロ波Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ中で、１７０℃で５分間加熱した。溶媒を高減圧化で蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン＝１／４の混合液で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル｝−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の油状物質（１００ｍｇ）（ジアステレオマーの混合物）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.92-4.69 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.57-3.41 & 3.32-3.15 (2xbs, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H), 1.45 & 1.44 (2xs, 9H), 1.43 & 1.39 (2xs, 9H), 0.99 & 0.96 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 314 (M+H)。
【０１４１】
〔参考例５０〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
【化８７】
2007509175.tif 000236
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.１１ｇ、６.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５.１８ｍｌ、６７.２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、次いで、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＰＳ−トリスアミン（５.３８ｇ、２０.１８ｍｍｏｌ、３.７５ｍｍｏｌ／ｇ負荷）で処理し、反応液を室温で４時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させ、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを橙色油状物質（９７５ｍｇ）として得た（ジアステレオマーの混合物）。
1H NMR (CDCl3) δ : 4.73 & 4.58 (2xd, J=5Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.64-2.31 (bs, 3H), 1.69-1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 & 0.97 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 214 (M+H)。
【０１４２】
〔参考例５１〕
（Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
2007509175.tif 000237
塩化メチレン（８０ｍｌ）中の４−フルオロ安息香酸（１.７０ｇ、０.０１２ｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２.１２ｇ、０.０１１ｍｏｌ）の懸濁液を、（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、０.０１２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.５４ｍｌ、０.０１１ｍｏ１）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、塩化メチレン（４０ｍｌ）で希釈し、飽和の重炭酸水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘプタン＝２／１の混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、灰色を帯びた白色の固体（２.２０ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.10-7.95 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 5.43-5.24 (m, 2H), 5.22-5.05 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 370 (M+H)。
【０１４３】
上記で得られた固体化合物（２４０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をジグライム（５ｍｌ）に取り込み、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ、Ｓ００２１９）中で１６０℃で１８分間加熱した。溶媒を高減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン＝１／４の混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ヒドロキシ−メチル｝プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１４８ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.16-8.09 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.98-4.73 (m, 2H), 4.13-3.87 (m, 1H), 3.82-3.35 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.46 & 1.34 (2xs, 9H), 1.02 & 0.99 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 352 (M+H)。
【０１４４】
〔参考例５２〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−[５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−ブタン−１−オール
【化８９】
2007509175.tif 000238
（Ｓ）−１−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いること以外は、上記の参考例５０に従って同様に製造した。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18-8.05 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 4.92 & 4.73 (2xd, J=5Hz, 1H), 3.27-3.05 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H), 1.02 & 1.00 (2xt, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 252 (M+H)。
【０１４５】
〔参考例５３〕
｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
2007509175.tif 000239
塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.１２ｇ、２４.７８ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（３.４６ｍｏｌ、２４.８２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。次いで、シクロプロピルカルボニルクロリド（２.２５ｍｌ、２４.７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間４５分撹拌し、次いで塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）、重炭酸飽和水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体（７.１６ｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｎａ）。
ジオキサン（１５０ｍｌ）中の上記の化合物（７.４５ｇ、０.０２４ｍｏｌ）の溶液を１５時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体（５ｇ）として得た。1H NMR (CDCl3) δ : 4.94-4.74 (m, 2H), 3.97 & 3.85 (2xm, 1H), 3.62 & 3.48 (2xbs, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.72-1.42 (m, 2H), 1.44 & 1.39 (2xs, 9H), 1.26-1.18 (m, 4H), 0.98 & 0.95 (2xt, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 298 (M+H)。
【０１４６】
〔参考例５４〕
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・ＨＣｌ塩
【化９１】
2007509175.tif 000240
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４３ｍｏｌ、０.１７２ｍｍｏｌ）中の｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.４１ｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／エーテル混合溶媒で粉末化し、次いで、濾過し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・ＨＣｌ塩を褐色の固体（２.４７ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (bs, 2H), 5.37 & 5.14 (2xd, 1H), 3.88 & 3.73 (2xm, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.92-1.50 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.08 & 1.06 (2xt, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 198 (M+H)。
【０１４７】
〔実施例１〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化９２】
2007509175.tif 000241
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（１０４ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩（８６.７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２１９ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（１１３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）、希ＨＣｌ（３０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝２／１その後１／０で溶出して精製し、モルホリン−４−カルボン酸（ｌ−｛ｌ−[（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル]−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（１４６ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳは２異性体を示す。計１００％；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）。
【０１４８】
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（１４５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５質量％ジクロロメタン溶液、１.７３ｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（１９３ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）の溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１その後２／１で溶出して精製し、所望のケトン（１１９ｍｇ、８１％）を黄褐色の固体として得た。  
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (d, 7.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.15 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 
LC/MS: 28％ 512 (M+H2O+Na) および 68％ 494 (M+Na)。
【０１４９】
〔実施例２〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化９３】
2007509175.tif 000242
ＰｙＢＯＰ（１７１.７３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５７５ｍｌ、０.３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ−酢酸（０.３０ｍｍｏｌ）との化合物を、乾燥塩化メチレン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（８８.２９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで２度抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミドを白色固体（８７ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：９７％；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）。
【０１５０】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５質量％ＤＣＭ溶液、０.７９ｇｍ、０.２８ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）中のモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（６７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、室温で２.５時間撹拌した。反応液を、ＮａＨＣＯ3水溶液中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（１１０.６８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）溶液でクエンチした。有機層を分離し、次いで水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドを白色粉末（４８ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.50-2.22 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 0.98 (t+t, 6H)。
LC/MS 95％, 472 (M+1)。
【０１５１】
〔実施例３〕
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド
【化９４】
2007509175.tif 000243
ＰｙＢＯＰ（６８.６９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０２３ｍｌ、０.１３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−ブタン−１−オール（３８.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（４ｍｌ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（３４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝プロピルカルバモイル）−ヘキシル］−アミドを白色固体（６１ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：７１％；ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋１）。
【０１５２】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５質量％ＤＣＭ溶液、０.５８ｇｍ、０.２１ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（８ｍｌ）中のモルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−｛ヒドロキシ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−プロピルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド（６１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（８１.４３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカを用い、塩化メチレン及び酢酸エチルの混合溶媒により溶出するカラム・クロマトグラフィーにより、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミドを白色粉末（３９ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 5.16 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.06 (t, J=7Hz, 3H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H)。
LC/MS: 96％, 592 (M+1)。
【０１５３】
〔実施例４〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化９５】
2007509175.tif 000244
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 6H), 5.25 (m, 1H), 5.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.8 Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.1 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 35％ 560 (M+H2O+Na) および 65％ 542 (M+Na)。
【０１５４】
〔実施例５〕
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミド
【化９６】
2007509175.tif 000245
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−メチル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−５−メチル−ヘキシル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.6 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.2 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 13, 7.2 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.1 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
LC/MS: 26％, 526 (M+H2O+Na) および 74％, 508 (M+Na)。
【０１５５】
〔実施例６〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド
【化９７】
2007509175.tif 000246
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.3 (m, 1H), 5.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.67 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.1 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
LC/MS: 37％ 484 (M+H2O+Na) および 63％ 484 (M+CH3CN)。
【０１５６】
〔実施例７〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
【化９８】
2007509175.tif 000247
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを淡褐色の固体として製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.15 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.5 (m, 3H), 5.35 (m, 1H), 5.2 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 37％ 520 (M+H2O+Na) および 63％ 502 (M+Na)。
【０１５７】
〔実施例８〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
【化９９】
2007509175.tif 000248
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.2 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 5.4 (dd, J = 12.2, 7 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 13, 7.3 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.67 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
LC/MS: 6％ 520 (M+H2O+Na) および 94％ 502 (M+Na)。
【０１５８】
〔実施例９〕
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１００】
2007509175.tif 000249
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・トリフルオロ酢酸塩を用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 6H), 5.27 (m, 1H), 5.0 (d, J = 7.0 Hz, 1H major), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H minor), 4.7 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.3 Hz, 2H), 2.4-2.2 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 12％ 560 (M+H2O+Na) および 83％ 542 (M+Na)。
【０１５９】
〔実施例１０〕
モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミド
【化１０１】
2007509175.tif 000250
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩の代わりに、２−アミノ−１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛３，３−ジフルオロ−１−［１−（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ヘキシル｝−アミドを白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3): δ ca 2:1 異性体混合物  7.4 (b, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H major), 5.2 (d, J = 7.2 Hz, 1H minor), 4.7 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (m, 6H);
LC/MS: 100％ 473 (M+1)。
【０１６０】
〔実施例１１〕
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミド
【化１０２】
2007509175.tif 000251
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は上記の実施例３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛１−［５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ヘキシル）−アミドを白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.08-0.94 (2xt, 6H)。
LC/MS: 99％, 512 (M+1)。
【０１６１】
〔実施例１２〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−[（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル]−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１０３】
2007509175.tif 000252
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例２と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.08 (d, J = 9Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.22 (t, J= 17Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.95 (t, J= 9Hz, 3H);LC/MS: 97％, 479 (M+1)。
【０１６２】
〔実施例１３〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−[（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−２−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−ブチル｝−アミド
【化１０４】
2007509175.tif 000253
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−２−イル−オキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.53 (dd, J = 3.6, 1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 5, 3.6 Hz, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 13, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.7 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 100％ 561 (M+1)。
【０１６３】
〔実施例１４〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１０５】
2007509175.tif 000254
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンズオキサゾール−２−イル−ペンタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.2 (m, 6H), 5.6 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (t, J= 16.8 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 543 (M+1)。
【０１６４】
〔実施例１５〕
モルホリン−４−カルボン酸[１−（２−ベンズオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル]−アミド
【化１０６】
2007509175.tif 000255
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンズオキサゾール−２−イル−３−メトキシ−プロパン−１−オールを用いること以外は上記の実施例１と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸［１−（２−ベンズオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミドを製造した。  
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.2 (m, 6H), 5.7 (m, 1H), 5.1 (d, J = 7 Hz, 1H major), 5.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H minor), 4.8 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (t, J= 16.2 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H);
LC/MS: 94％ 545 (M+1)。
【０１６５】
〔実施例１６〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１０７】
2007509175.tif 000256
ＤＭＦ中、（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンズオキサゾール−２−イル−２−メチル−ペンタン−１−オン・塩酸塩（８０.６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸（０.１０２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８.６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍＬ）の混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷却した１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。酢酸エチル及びヘプタン混合溶媒で溶出するシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−１−メチル−ブチルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド（８２％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.8 (d, J = 7.8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.53 (dt,
J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8, 1.2 Hz, 1H), 7.2 (m, 6H), 4.9 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.1 (t, J= 16.8 Hz, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.9 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 557 (M+1)。
【０１６６】
〔実施例１７〕
モルホリン−４−カルボン酸[（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル]−アミド
【化１０８】
2007509175.tif 000257
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチロニトリル・塩酸塩を用いること以外は実施例１のＰｙＢＯＰカップリング法に従って、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2 (m, 10H), 5.1 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 H, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H);
LC/MS: 100 ％ 485 (M+1)。
【０１６７】
〔実施例１８〕
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミド
【化１０９】
2007509175.tif 000258
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及びアミノ−アセトニトリル・塩酸塩を用いること以外は、実施例１のＰｙＢＯＰカップリング法に従って、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル］−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (b, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H); LC/MS: 83 ％ 403 (M+Na)。
【０１６８】
〔実施例１９〕
モルホリン−４−カルボン酸[（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル]−アミド
【化１１０】
2007509175.tif 000259
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−ペンタン−１−オール・塩酸塩（１０４.４ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸（２３１ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０８ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷却した１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で溶出するシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド（２２３ｍｇ、７５％）を得た。
【０１６９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド（２１７ｍｇ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５％ＤＣＭ溶液、２当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液中のチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−１−ホルミル−１−メチル−ブチルカルバモイル）−４−フェニル−ブチル］−アミド（８３ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.0 (s, 1H), 5.0 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 13, 7.3 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J= 16.5 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.9 ( t, J=  7.3 Hz, 3H); 
LC/MS: 100％ 440. (M+1)
【０１７０】
〔実施例２０〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド
【化１１１】
2007509175.tif 000260
乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（９７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩（８３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６６ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン（５０〜１００％の勾配）で溶出して精製し、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（３−シアノプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ブチル）−アミド（１２０ｍｇ、７５％）を無色のガラス状固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ブチル）−アミド（１１０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。反応液をＮａ2Ｓ2Ｏ3（０.２６Ｍ、２ｍＬ）溶液でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２ｇ）を用い、酢酸エチル／ヘプタン（５０から１００％の傾斜）で溶出して精製し、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ブチル｝−アミド（８２ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, 6.2H), 5.28 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.66 (m,1H), 3.78 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.98 (m, 1H0, 1.85 (m, 1H), 1.69 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.15 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5Hz, 3H); LC/MS: 97％ 458 (M+H)。
【０１７２】
〔実施例２１〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−[（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピルカルバモイル]−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１１２】
2007509175.tif 000261
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４‐オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例２０と同様の手順により、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド（９８ｍｇ、６５％）を白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=14, J=7.5 Hz, 1H), 3.75 ( m, 6H), 3.55 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.10 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 6H);
LC/MS: 70％ 486 (M+1) および 30％ 504 (M+1+H2O)。
【０１７３】
〔実施例２２〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１１３】
2007509175.tif 000262
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２０と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド（１２２ｍｇ、７１％）を白色固体として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.3 (m,1H), 5.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=13, 7.0 Hz, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (d, J=7 Hz, 6H), 0.9 (t, J=7.0 Hz, 6H);
LC/MS: 72％ 474 (M+1) および 28％ 492 (M+1+H2O)。
【０１７４】
〔実施例２３〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１１４】
2007509175.tif 000263
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（１７５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（２４０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２２６ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.１０４ｍｌ、０.６０ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応液を終夜室温で撹拌した。高減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り込み、１Ｎの塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカ（１０ｇカラム）を用いて、酢酸エチル／ヘプタン混合溶媒（２／１）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミドを褐色の油状物質（６０ｍｇ）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
塩化メチレン（３ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−３，３−ジフルオロ−ヘキシル）−アミド（５７ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５９ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（０.２６Ｍ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘプタン＝１／１の混合溶媒で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−  ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドを灰色を帯びた白色の固体（４１ｍｇ）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
〔実施例２４〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド  
【化１１５】
2007509175.tif 000264
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを７／３のジアステレオマー異性体の混合物として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.19 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.03 & 4.96 (2xd, J=7Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.45-3.26 (m, 4H), 3.18 (t, J=16.8Hz, 2H), 2.52-2.18 (m, 2H), 2.17-1.94 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 536 (M+H)。
【０１７７】
〔実施例２５〕
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミド
【化１１６】
2007509175.tif 000265
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝−ブチル）−アミドを製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (m, 2H), 7.31 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 5.07 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.58-2.28 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.66 (t, J=18.8Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.4Hz, 3H)。
MS : 498 (M+H)。
【０１７８】
〔実施例２６〕
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−[１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル]−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミド
【化１１７】
2007509175.tif 000266
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル｝−アミドを３／１のジアステレオマー異性体混合物として製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.20 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.02 & 4.96 (2xd, J=7Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 4H), 3.43-3.28 (m, 4H), 3.18 (t, J=16.5Hz, 2H), 2.48-2.21 (m, 3H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H)。
MS : 520 (M+H)。
【０１７９】
〔実施例２７〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミド
【化１１８】
2007509175.tif 000267
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを用いること以外は、上記の実施例２３と同様の手順により、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−３，３−ジフルオロ−ヘキシル｝−アミドを、５／１のジアステレオマー異性体混合物として製造した。
1H NMR (CDCl3) : 7.44 & 7.39 (2xd, J=7.3Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.05 & 4.98 (2xd, J=6.5Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.47-2.23 (m, 3H), 2.15-1.76 (m, 6H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。
MS :  486 (M+H)。
【０１８０】
〔実施例２８〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸[（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル]−アミド
【化１１９】
2007509175.tif 000268
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のポリスチレンに結合したカルボジイミド（５７０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸（１３５ｍｇ）の懸濁液を１０分間撹拌した。ＨＯＢＴ（６０ｍｇ）を加えて、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアミノアセトニトリル・塩酸塩（３４ｍｇ）及びトリエチルアミン（５２μＬ）の懸濁液を加えて、終夜室温で撹拌した。ＰＳ−トリスアミン（４９３ｍｇ）を加えて、室温で２時間３０分間撹拌した。濾過後、濾液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させ、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で溶出するカラム・クロマトグラフィーで精製し、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸[（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル]−アミドを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
〔実施例２９〕
ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化１２０】
2007509175.tif 000269
４，４−ジフルオロ−２−［（［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘプタン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−ブチロニトリル・塩酸塩を用いること以外は、上記の実施例２８と同様の手順により、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］アミドを製造した。
ＬＣＭＳ：１００％；ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
〔実施例３０〕
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−３，３−ジフルオロ−ヘキシル］−アミド
【化１２１】
2007509175.tif 000270
カップリン剤としてＴＯＴＵを、そして塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−[（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ]−ヘプタン酸及び１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル・塩酸塩を反応させて製造した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
〔実施例３１〕
カテプシンＳのアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ：５０ｍＭ（ｐＨ６.５）；ＥＤＴＡ：２.５ｍＭ；及びＮａＣｌ：１００ｍＭ、ＤＴＴ：０.５ｍＭ；及び０.０１％トリトンＸ−１００を含む、４０μＬ）で希釈した。
ヒトカテプシンＳ（ウエル中の最終濃度は１.７４ｎＭ）を希釈物に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５から１０秒間混合し、覆いをして室温で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ウエル中の最終濃度は０.０８ｍＭ）をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）で５分間行った。見掛けの阻害定数（Ｋi）を、標準数学モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
【０１８４】
〔実施例３２〕
カテプシンＢのアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６）；ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ；２％ＤＭＳＯ；及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２.５ｍＭ、を含む）で希釈した。
ヒトカテプシンＢ（最終濃度０.３ｎｇ／μｌ）を希釈物に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、覆いをして、室温で３０分間インキュベーとした。Ｚ−ＦＲ−ｐＮａ（最終濃度１００μＭ）をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４０５ｎｍ）で６０分間行った。明白な阻害定数（Ｋi）を、標準数学的モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
【０１８５】
〔実施例３３〕
カテプシンＫアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ：５０ｍＭ（ｐＨ５.５）；ＥＤＴＡ：２.５ｍＭ；及びＤＴＴ：２.５ｍＭを含む、４０μｌ）で希釈した。ヒトカテプシンＫ（アッセイバッファ２５μｌ中、０.０９０６ピコモル（ｐＭｏｌｅｓ））を希釈物に加えた。アッセイ溶液を、シェーカープレート上で５から１０秒間混合し、覆いをして、室温で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイバッファ２５μｌ中４ナノモル（ｎＭｏｌｅｓ））をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）で５分間行った。見掛けの阻害定数（Ｋi）を、標準数学モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
【０１８６】
〔実施例３４〕
カテプシンＬのアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬで製造し、次いでアッセイバッファ（ＭＥＳ：５０ｍＭ（ｐＨ６）；ＥＤＴＡ：２.５ｍＭ；及びＤＴＴ：２.５ｍＭを含む、４０μｌ）で希釈した。ヒトカテプシンＬ（０.２ｎｇ／μＬのもの１０μｌ、最終濃度０.０２ｎｇ／μｌ）を希釈物に加えた。アッセイ溶液を、シェーカープレート上で５から１０秒間混合し、覆いをして、室温で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（０.１ｍＭのもの１０μｌ、最終濃度１０μＭ）をアッセイ溶液に加え、引き続き加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）で３０分間行った。見掛けの阻害定数（Ｋi）を、標準数学モデルを使用して酵素プログレス曲線から計算した。
本発明の化合物を、プロテアーゼ阻害のために上記したアッセイに従って試験し、選択的カテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。カテプシンＳに対する本発明の化合物の見掛けの阻害定数（Ｋi）は、約１０-10Ｍから約１０-7Ｍの範囲内であった。
【０１８７】
〔実施例３５〕
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬処方：
経口剤処方
式Ｉの化合物                    １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物                １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                １８ｍｇ
着香料
水                              適量加え１００ｍＬにする
【０１８８】
静脈注射剤処方
式Ｉの化合物                    ０.１〜１０ｍｇ
デキストロース・一水和物        適量を加え等張化する
クエン酸・一水和物              １.０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                ０.１８ｍｇ
水                              適量加え１.０ｍＬにする
【０１８９】
錠剤処方
式Ｉの化合物                    １％
微結晶セルロース                ７３％
ステアリン酸                    ２５％
コロイダル・シリカ              １％
【０１９０】
本発明の好ましい実施態様に適用するものとして、本発明の基本的な新規特徴を記載し、指摘したが、例示した組成物及び方法の形態及び詳細において、種々の省略や置換や変更が、本発明の精神から離れることなく当業者によってなされ得ることは、理解されるであろう。例えば、実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で実行して同じ結果を得るような、化学ラジカルの置換及び／又は方法の工程は、本発明の範囲内であることは、はっきりと意図されている。
本発明は、例示としてのみ提示された上記の実施態様によって限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義された保護の範囲内で、種々の方法で変形することができる。
【国際調査報告】
2007509175.tif 000271
2007509175.tif 000272
2007509175.tif 000273
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