(57)【要約】  本発明は、置換されたチアゾールの製造方法に向けられている。置換されたチアゾールである、エチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラートは、ＴＥＩ−６７２０としても知られており、通風及び高尿酸血症の治療のために有用である。この化合物は、キサンチンオキシダーゼを阻害し、したがって尿酸産生を阻止する、置換されたチアゾールの種類に属する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｒ１−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２      （Ｉ）
（式中、Ｒ１は、ヘテロアリール、フェニル又は（１個、２個、３個若しくは４個の、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２および−ＮＯ２からなる群から独立して選択された置換基によって置換された）フェニルからなる群から選択される。）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
Ｒ１−Ｃ＝Ｎ      （ＩＩ）
を有する化合物を、塩基及びＨ２Ｓと反応させる工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
塩基が、式（ＩＩＩ）：
（Ｍ）＋（ＹＨ）−      （ＩＩＩ）
（式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム、リチウム又は−ＮＨ４であり、Ｙは、酸素又は硫黄である。）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、少なくとも１０ｐｓｉの圧力下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、約０℃から約１５０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が水である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、１個の−ＯＨ置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｍがナトリウムであり、Ｙが硫黄である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｍがナトリウムであり、Ｙが酸素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミドの製造方法であって、４−ヒドロキシベンゾニトリル及び硫化水素ナトリウムを、少なくとも１０ｐｓｉの圧力下で約０℃から約１５０℃の温度で溶媒中で反応させることを含む、前記方法。
【請求項１１】
圧力が６０ｐｓｉであり、温度が７０℃であり、溶媒が水である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化１】
2007500724.tif 000005
（式中、Ｒ１は、ヘテロアリール、フェニル又は（１個、２個、３個若しくは４個の、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２および−ＮＯ２からなる群から独立して選択された置換基によって置換された）フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびＣ２−Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびＣ２−Ｃ６−アルキニルからなる群から選択される。）
の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）：
Ｒ１−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２      （Ｉ）
を有する化合物を、式（Ｖ）：
【化２】
2007500724.tif 000006
（式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及び−Ｆからなる群から選択される。）
を有する化合物と反応させる工程
を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記方法が、約０℃から約１５０℃の温度で実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が溶媒中で実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒がエタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、１個の−ＯＨ置換基で置換されたフェニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２がエチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がメチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘが−Ｃｌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−Ｓ−カルボキシラートの製造方法であって、４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミドを、エチル−２−クロロアセトアセタートと、約０℃から約１５０℃の温度で有機溶媒中で反応させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
温度が８０℃であり、有機溶媒がエタノールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＶ）：
【化３】
2007500724.tif 000007
（式中、Ｒ１は、ヘテロアリール、フェニル又は（１個、２個、３個若しくは４個の、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２および−ＮＯ２からなる群から独立して選択された置換基によって置換された）フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびＣ２−Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびＣ２−Ｃ６−アルキニルからなる群から選択される。）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
Ｒ１−Ｃ≡Ｎ      （ＩＩ）
を有する化合物を、塩基及びＨ２Ｓと反応させて、式（Ｉ）：
Ｒ１−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２      （Ｉ）
の化合物を得る工程、並びに
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、式（Ｖ）：
【化４】
2007500724.tif 000008
（式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及び−Ｆからなる群から選択される。）
を有する化合物と反応させる工程
を含む、前記方法。
【請求項２３】
工程（ａ）に於ける塩基が、式（ＩＩＩ）：
（Ｍ）＋（ＹＨ）−      （ＩＩＩ）
（式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム、リチウム又は−ＮＨ４であり、Ｙは、酸素又は硫黄である。）
の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）が、少なくとも１０ｐｓｉの圧力下で実施される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）及び（ｂ）が溶媒中で実施される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）及び（ｂ）が、約０℃から約１５０℃の温度で実施される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
連続方法として実施される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−Ｓ−カルボキシラートの製造方法であって、
（ａ）４−ヒドロキシベンゾニトリル、水酸化ナトリウム及び硫化水素を、少なくとも１０ｐｓｉの圧力下で約０℃から約１５０℃の温度で溶媒中で反応させる工程、並びに
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、エチル−２−クロロアセトアセタートと、約０℃から約１５０℃の温度で溶媒中で反応させる工程
を含む、前記方法。
【請求項２９】
（ａ）に於いて、圧力が６０ｐｓｉであり、温度が７０℃であり、溶媒が水であり、および（ｂ）に於いて、温度が８０℃であり、溶媒がエタノールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）に於いて使用する溶媒が、（ｂ）に於いて使用する同じ溶媒である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）に於いて、圧力が６０ｐｓｉであり、温度が７０℃であり、溶媒がエタノールであり、および（ｂ）に於いて、温度が８０℃であり、溶媒がエタノールである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたチアゾールの製造方法に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
化合物、エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラートは、ＴＥＩ−６７２０としても知られており、通風及び高尿酸血症の治療のために有用である。この化合物は、キサンチンオキシダーゼを阻害し、したがって尿酸産生を阻止する、置換されたチアゾールの種類に属する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＴＥＩ−６７２０の合成には、２工程が含まれる。第一工程に於いて、アリールニトリルをチオアミドに転化させる。第二工程に於いて、このチオアミドをチアゾールに転化させる。ＴＥＩ−６７２０の治療的有用性のために、一般的に置換されたチアゾール、特にＴＥＩ−６７２０の合成を改良することに重要性が継続している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明の第一実施態様は、式（Ｉ）：
Ｒ１−（Ｃ≡Ｓ）−ＮＨ２      （Ｉ）
（式中、Ｒ１は、フェニル又は（１個、２個、３個若しくは４個の、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択された置換基によって置換された）フェニルである。）
を有する化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
Ｒ１−Ｃ≡Ｎ      （ＩＩ）
を有する化合物を、Ｈ２Ｓ及び塩基と反応させる工程
を含む方法に向けられている。
【０００５】
式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＶ）：
【０００６】
【化５】
2007500724.tif 000002
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびＣ２−Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびＣ２−Ｃ６−アルキニルからなる群から選択される。）
を有する化合物を製造するための有用な中間体である。
【０００７】
従って、本発明の第二実施態様は、式（ＩＶ）の化合物の製造方法であって、
（ｂ）式（Ｉ）を有する化合物と、式（Ｖ）：
【０００８】
【化６】
2007500724.tif 000003
（式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を有する化合物とを反応させる工程
を含む方法に向けられている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、ＴＥＩ−６７２０の合成に於ける重要な中間体であるチオアミドを単離するための新規な方法を開示する。チオアミド中間体の単離によって、チアゾールのよりきれいな合成が可能になり、以前は必要であった水性作業が回避される。更に、本発明は、触媒の必要性を排除し、更に処理時間を短縮し、および生成物収率を増加させる合成を開示する。全体的に、本発明は、大規模合成及び商業的に実行可能なＴＥＩ−６７２０の製造方法を可能にする。
【００１０】
（用語の定義）
本明細書及び付属する特許請求の範囲を通して使用するとき、下記の用語は下記の意味を有する。
【００１１】
本発明の方法の全ては、連続方法として実施することができる。本明細書で使用されるとき、用語「連続方法」は、中間体の単離無しに実施される工程を表す。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、２から６個の炭素を含有し、および２個の水素の除去によって形成される、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、これらに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、および５−ヘキセニルが含まれる。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、２から６個の炭素を含有し、および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、これらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、フェニル基又は二環式若しくは三環式縮合環系（但し、縮合環の１個又は２個以上はフェニル基である。）を意味する。二環式縮合環系は、本明細書に於いて定義されるようなシクロアルキル基又は他のフェニル基に縮合されたフェニル基によって例示される。三環式縮合環系は、本明細書に於いて定義されるようなシクロアルキル基又は他のフェニル基に縮合された二環式縮合環系によって例示される。アリールの代表例には、これらに限定されないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、芳香族５員又は６員環（但し、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される。）を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基は、炭素原子又は窒素原子を介して親分子単位に結合されている。用語「ヘテロアリール」には、また、二環式系（ここで、ヘテロアリール環が、フェニル基、本明細書に於いて定義されるような単環式シクロアルキル基、本明細書に於いて定義されるような複素環基又は追加のヘテロアリール基に縮合されている。）及び三環式系（ここで、二環式系が、フェニル基、本明細書に於いて定義されるような単環式シクロアルキル基、本明細書に於いて定義されるような複素環基又は追加のヘテロアリール基に縮合されている。）が含まれる。ヘテロアリールの代表例には、これらに限定されないが、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、用語「塩基」は、反応の過程の間にプロトンを受け入れることができる試薬を表す。塩基の例には、炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム；ハロゲン化物、例えば、フッ化セシウム；リン酸塩、例えば、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素カリウム；水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム；ジシリルアミド、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド及びナトリウムヘキサメチルジシラジド；トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン及びジイソプロピルエチルアミン；複素環式アミン、例えば、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジン；二環式アミン、例えば、ＤＢＮ及びＤＢＵ並びに水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムが含まれる。特定の転化のために選択される塩基は、出発物質の性質、反応が行われる溶媒又は溶媒群及び反応が行われる温度に依存する。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「溶媒」は、溶液の分散媒体を指す。溶媒の例には、Ｃ２−Ｃ５アルキルアミド、例えば、ホルムアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど；Ｃ４−Ｃ６ジアルコキシアルキル、例えば、ＤＭＥ、１，２−ジエトキシエタンなど；Ｃ１−Ｃ４アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；Ｃ３−Ｃ１０ケトン、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、２−ブタノン、２−ペンタノン、２，５−ヘプタンジオンなど；Ｃ５−Ｃ７炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど；場合により置換された芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、１，４−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど；エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど並びに水が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルキル」は、本明細書に於いて定義されるようなアルキル基を介して親分子単位にぶら下がっている、本明細書に於いて定義されるようなアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが含まれる。
【００２０】
収率％のようなパーセンテージは、出発物質及び生成物のＨＰＬＣ分析によって得た。値は、ピーク面積から計算した。
【００２１】
略語
高速液体クロマトグラフィーのためのＨＰＬＣ。
【００２２】
合成方法
本発明の方法は、下記の合成反応図式と結び付けて、より良く理解されるであろう。本発明の化合物は、下記に示す合成に於いて、適切な反応剤及び試薬の置換によって製造できることが、当業者に容易に明らかであろう。この例は、実施態様を例示するために示され、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。
【００２３】
【化７】
2007500724.tif 000004
【００２４】
反応図式１に於いて、式（Ｉ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の転化は、溶媒中での、前者のＨ２Ｓ及び塩基との反応によって達成することができる。好ましい実施態様に於いて、塩基は、式（ＩＩＩ）：
（Ｍ）＋（ＹＨ）−      （ＩＩＩ）
（式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム、リチウム又はアンモニウムであり、Ｙは、酸素又は硫黄である。）
を有する化合物である。この反応は、一般的に、少なくとも１０ｐｓｉの圧力下で、約０℃から約１５０℃の温度で、温度及び反応剤の性質に依存して約１５分間から数日間進行する。好ましい実施態様に於いて、この転化は、６０ｐｓｉの圧力、７０℃の温度及び水の溶媒中で達成される。
【００２５】
式（ＩＶ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の転化は、溶媒中で式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって達成できる。この反応は、一般的に、約０℃から約１５０℃の温度で、温度及び反応剤の性質に依存して約１５分間から数日間進行する。好ましい実施態様に於いて、この転化は、８０℃の温度及びエタノールの溶媒中で達成される。
【００２６】
本発明の一つの実施態様に於いて、４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミド（式（Ｉ）の化合物）は、４−ヒドロキシベンゾニトリル（式（ＩＩ）の化合物）、Ｈ２Ｓ及び硫化水素ナトリウム（式（ＩＩＩ）の塩基及び化合物）を、少なくとも１０ｐｓｉの圧力下で約０℃から約１５０℃の温度で溶媒中で反応させることによって製造される。本発明の好ましい実施態様に於いて、圧力は６０ｐｓｉであり、温度は７０℃であり、および溶媒は水である。
【００２７】
本発明の他の実施態様に於いて、エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−Ｓ−カルボキシラート（式（ＩＶ）の化合物）は、４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミド（式（Ｉ）の化合物）を、エチル−２−クロロアセトアセタート（式（Ｖ）の化合物）と、約０℃から約１５０℃の温度で溶媒中で反応させることによって製造される。本発明の好ましい実施態様に於いて、温度は８０℃であり、溶媒はエタノールである。
【００２８】
本発明の別の実施態様に於いて、エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−Ｓ−カルボキシラート（式（ＩＶ）の化合物）は、
（ａ）４−ヒドロキシベンゾニトリル（式（ＩＩ）の化合物）、Ｈ２Ｓ及び水酸化ナトリウム（式（ＩＩＩ）の塩基及び化合物）を、少なくとも１０ｐｓｉの圧力下で約０℃から約１５０℃の温度で溶媒中で反応させる工程、並びに
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、エチル−２−クロロアセトアセタートと、約０℃から約１５０℃の温度で溶媒中で反応させる工程
によって製造される。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様に於いて、（ａ）に於いて、圧力は６０ｐｓｉであり、温度は７０℃であり、および溶媒は水である。（ｂ）に於いて、温度は８０℃であり、溶媒はエタノールである。本発明の一つの特に好ましい実施態様に於いて、（ａ）に於いて、圧力は６０ｐｓｉであり、温度は７０℃であり、および溶媒はエタノールである。（ｂ）に於いて、温度は８０℃であり、溶媒はエタノールである。
【００３０】
本発明を、本発明の範囲を限定することを意図しない反応図式１の他の特に好ましい実施態様に関連して説明する。一方、本発明は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる、全ての代替、修正及び均等を包含する。従って、下記の実施例は、本発明の特に好ましい実施を例示し、この実施例はある種の好ましい実施態様の例示の目的のためであり、および最も有用であり、この手順及び概念的側面の容易に理解される説明であると信じられるものを提供するために示されることが理解される。
【実施例１】
【００３１】
４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミド
蒸留水（１２５ｍＬ）中の、４−シアノフェノール（５０．０ｇ、０．４２モル）及びＮａＳＨ（１５．５ｇ、０．２１モル）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで、この混合物を真空下に置き、Ｈ２Ｓでフラッシュし、圧力を数分間４０から５０ｐｓｉにした。次いで、この混合物を７０℃に加熱し、４０から４５分間攪拌した。この混合物を、７０℃で、５６ｐｓｉの一定圧力下で、５時間１５分間、激しく攪拌した。Ｈ２Ｓ圧力を取り除き、反応物を室温にまで冷却させた。この反応物を、２Ｍ  ＨＣｌ（６６ｍＬ）でｐＨ５から７にまで中和した。生成物を濾過し、フィルターケークを蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、および真空下で８０から８５℃で２２時間乾燥して、６２．７４ｇ（９７．５７％）の所望の生成物を得た。
【実施例２】
【００３２】
エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
４−シアノフェノール（２３．８２ｇ、０．２モル）、ＮａＯＨ（８ｇ、０．２モル）及び２００ｍＬのエタノールの混合物を、加圧ボトル内で８０℃に加熱しながら混合した。次いで、硫化水素ガスを導入し、チオアミド化が、ＨＰＬＣによって完全であると決定されるまで、圧力を３０から６０ｐｓｉに上昇させた。チオアミド生成物を単離することなく、ＨＣｌをこのボトルに、ｐＨが３．５より低くなるまで添加し、Ｈ２Ｓガスを除去し、およびボトルを真空下で２０分間３０から４０℃に置いた。次いで、この反応物を７０℃に加熱し、反応溶液にエチル２−クロロアセトアセタート（１．１当量）を添加した。この反応物を、還流下に２から３時間混合し、十分なＨ２Ｏで処理して、反応混合物中のＮａＣｌ塩を溶解させ、室温にまで冷却し、十分な水で処理して、生成物を沈殿させ、および固体を濾過によって集めた。この沈殿を水で洗浄し、窒素を流しながら８０℃で乾燥させて、５０．５０ｇ（８４．２％）の所望の生成物を得た。
【国際調査報告】
2007500724.tif 000009
2007500724.tif 000010
2007500724.tif 000011
2007500724.tif 000012
2007500724.tif 000013
2007500724.tif 000014