(57)【要約】  本発明は、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩からの、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンの製造方法に関する。この方法によれば、ａ）２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩または互変異性体を、塩化剤および式（Ｉ）のホルミアミド［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ４−アルキル基または−Ｒ１−Ｒ２−は−（ＣＨ２）ｎ、その際、ｎは４〜６であり、あるいは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を示す］と一緒に、溶剤を添加することなく、５０〜１３０℃の温度で反応させ、ｂ）工程ａ）で得られた反応生成物を、水と一緒に０〜１００℃の温度で反応させ、かつ無機塩基を用いて、ｐＨ値を１〜６に調整し、かつｃ）工程ｂ）で得られた水性反応混合物を、７０〜１２０℃の温度で、反応を維持することにより加水分解下で、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンを形成する。本発明による方法は、得られるべき最終生成物の十分な収率および高レベルの純度を可能にする。使用する溶剤、助剤および残留物質による顕著に減少した反応容量および顕著に簡単な方法に基づいて、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルミルアミノピリミジンの製造に必要なコストを顕著に減少させる。
2007534659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩からの、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンの製造方法において、
ａ）２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩または互変異性体を、塩化剤および式（Ｉ）
【化１】
2007534659.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ４−アルキル基を意味するか、あるいは−Ｒ１−Ｒ２−は−（ＣＨ２）ｎ−（その際、ｎ＝４〜６である）または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を示す］のホルムアミドと、溶剤を添加することなく、５０〜１３０℃で反応させ、
ｂ）工程ａ）からの反応生成物を、０〜１００℃で、水と反応させ、かつ無機塩基を用いてｐＨ値１．０〜６．０に調整し、かつ、
ｃ）工程ｂ）からの水性反応混合物を、７０〜１２０℃で加水分解しながら、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンに変換する、ことを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩からの、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンの製造方法。
【請求項２】
出発材料として２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロオキシピリミジンを、ヘミスルフェート、塩酸塩一水和物または水不含の塩酸塩の形で、好ましくは原料として水不含の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩化剤として、酸塩化物官能性を有する試薬、好ましくはホスゲン、塩化オキサリル、クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リン、特に好ましくはオキシ塩化リンを使用する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）のアミドを、前工程中で塩化剤と反応させ、引き続いて２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンのみを少量ずつ添加する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ−ホルミルモルホリン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり、式（Ｉ）のアミド１．０〜５．０モルを使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり、塩化剤３．０〜７．０モルを使用する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応工程ａ）を、７０〜１１０℃の温度範囲で実施する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）中で無機塩基として、溶解性の塩化物塩を形成する塩基、好ましくは苛性ソーダ、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭化水素ナトリウム、苛性カリ、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよび炭化水素カリウムから成る群から選択された、１種以上の化合物を使用する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
塩基として苛性ソーダを使用する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
塩化剤１モル当たり、無機塩基２〜３モルを使用する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）中で、ｐＨ値２．０〜５．０、好ましくは３．０〜４．０までの部分中和を実施する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程ａ）からの反応生成物を２０〜６０℃で反応させる、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｃ）中の加水分解を、７０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の温度で実施する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｃ）を、溶剤の不含下で実施する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
反応を、中間生成物を単離することなく、たとえばワンポット反応として実施する、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
プリン誘導体を製造するため、特に製薬学的作用物質を製造するための、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法により製造された２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンの使用。
【請求項１８】
製薬学的作用物質、特に抗ウイルス薬を製造するための、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法により製造された２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンの使用。
【請求項１９】
ＡＩＤＳを治療するための製薬学的作用物質を製造するための、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルミアミドピリミジンは、プリン誘導体を製造するための重要な中間生成物であり、この場合、これは、たとえばウイルス性疾患の治療、たとえばＡＩＤＳの克服の際の、製薬学的作用物質としての使用が見いだされている。このような医薬ならびにこれを製造するための方法については、詳細に記載されている（Susan M. Daluge et al., Ncleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 19 (1&2), 297-327 (2000)参照）。
【０００２】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンを合成するための方法は、技術水準に応じてすでに記載されている。公知方法は、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン（またはその塩）を、塩化剤およびホルミアミドおよび／またはVilsmeyer−型の試薬を用いて変換させる原理に基づくものである。その際、副次的反応に対して保護されない傾向のあるアミノ基が、ホルムアミジンとして保護され、この場合、ヒドロキシル基は塩化され、かつ後続の工程で、保護基は部分的または完全にさらに分離する。この全合成機序は、以下の式を用いて示される：
【０００３】
【化１】
2007534659.tif 000003
【０００４】
これらの反応は、特許文献においてすでに詳細に取り扱われている。たとえば、ＵＳ６５５２１９３によれば、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−ヘミスルフェートＡと、クロロメチレン−ジメチルアンモニウムクロリド（Vilsmeyer−試薬）とを、クロロホルム中で反応させ、Ｂ（Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３）を、８１％の収率で得て、これを加水分解し、Ｃを９５％の収率で得て、さらにＣを、リン酸塩緩衝液中で２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンＤに変換し、６８％の収率で得られることが記載されている。この全収率は、全３工程に亘って５２％に達した。ＵＳ６５５２１９３の教示によれば、第１の反応工程（塩化）に関しては、不活性溶剤、たとえばジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンが必要不可欠である。
【０００５】
ＵＳ５６６３３４０またはＥＰ６８４２３６では、Ａをオキシ塩化リンを用いて、ジメチルホルムアミドの存在下で、不活性溶剤（たとえばトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンが挙げられる）の使用下で塩化し、Ｂ（Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３）を形成させ、さらに反応させることによりＣ（Ｂを単離することなく）を８５％の収率で得ることが記載されている。ＣからＤへの変換は、水性プロピオン酸の存在下で、６４％の収率で実施する。したがって全収率は５４％に達する。
【０００６】
たしかに技術水準による前記方法は、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジＤを中間生成物として、抗ウイルス薬を製造するために使用する目的のためには十分であるが、しかしながら、著しい欠点が明らかである。塩化工程ａ）に関しては、著量の塩化溶剤および／または芳香族溶剤を使用する。これらは、不適切な空時収量ならびに顕著な環境汚染を招く。塩化工程から得られた塩を含む廃水は、廃棄しなければならず、ＣをＤに加水分解する後続の工程のために、新たに試薬（リン酸塩緩衝液またはプロピオン酸）を添加しなければならない。
【０００７】
さらに技術水準からは、「ワンポット変法」でのいくつかの試みがなされているにもかかわらず、ＡからＤを、中間生成物を単離することなく製造するための直接的な方法が可能であることについては明らかにされていない。すべてのこれらの要因は、使用される原料の量および廃棄すべき残留物の量を増加させ、生成物中での空時収量を低下させ、かつ付加的に著しい環境汚染を招く。
【０００８】
したがって本発明の課題は、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩から、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンを、高い空時収量で製造するための、簡単かつ環境汚染のない方法を提供することに基づく。付加的に、この方法は、中間生成物の単離なしで極めて簡単に実施することができる（ワンポット反応）。
【０００９】
本発明の課題は、
ａ）２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩または互変異性体を、塩化剤および式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2007534659.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ４−アルキル基を意味するか、あるいは−Ｒ１−Ｒ２−は−（ＣＨ２）ｎ−（その際、ｎ＝４〜６である）または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を示す］のホルムアミドと、溶剤を添加することなく、５０〜１３０℃で反応させ、
ｂ）工程ａ）からの反応生成物を、０〜１００℃で水と反応させ、かつ無機塩基を用いてｐＨ値１．０〜６．０に調整し、かつ、
ｃ）工程ｂ）からの水性反応混合物を、７０〜１２０℃で加水分解しながら２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンに変換する、ことにより解決される。
【００１１】
驚くべきことに、適した反応において、反応混合物は、塩化工程で溶剤を用いることなく実施した場合、溶剤を使用した場合に比べて良好に撹拌可能であり、かつ生成物および副生成物の溶解条件に基づいて、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンを、複合反応混合物から、高い純度で得ることができることを見いだした。
【００１２】
本発明による方法のための原料として、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩または互変異性体を使用する。遊離塩基の易酸化性のために、特にヘミスルフェート、塩酸塩一水和物および水不含の塩酸塩が適している。不必要な試薬消費または望ましくない硫酸イオンを排除するために、特に好ましくは、水不含の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩を使用する。
【００１３】
塩化剤として、酸塩化物官能性を有する種々の無機および有機性試薬を使用することができる。たとえばホスゲン、塩化オキサリル、クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（Vilsmeyer試薬）、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リンが挙げられ、特に好ましくはオキシ塩化リンを使用する。
【００１４】
さらに式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
2007534659.tif 000005
によるホルムアミドは、出発材料のアミノ基をホルミル化し、かつホルムアミジンとして保護するのに役立つ。
【００１６】
中間生成物として、工程ａ）中で、式（ＩＩ）
【００１７】
【化４】
2007534659.tif 000006
［式中、基Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、さらなる反応の際に再度分離して、最終生成物を生じ、したがって、使用される式（Ｉ）のアミドとは無関係に、常に同じ最終生成が得られる。基Ｒ１およびＲ２は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４−アルキル基を意味し、かつ特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよび／またはｎ−ブチルである。二者択一的に、基Ｒ１およびＲ２は、単結合を介して結合されていてもよく、かつ−（ＣＨ２）ｎ−（その際、ｎ＝４〜６である）または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−の意味であってもよい］の２，５−ジホルムアミド−４，６−ジクロロピリミジンが得られる。式（Ｉ）の好ましいアミドはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジンおよびＮ−ホルミルモルホリンである。特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００１８】
塩化工程中の反応成分のモル比は、広い範囲で可変であってもよい。好ましくは２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり、１〜５モルの式（Ｉ）のホルムアミドを使用する。さらに好ましくは、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり３〜７モルの塩化剤を使用する。オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの使用の特別な場合に関して、好ましくは、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり、３〜５モルのオキシ塩化リンおよび１〜３モルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する。
【００１９】
好ましい実施態様によれば、最初に塩化剤をホルムアミドと一緒に混合し、第２工程で専ら２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンを、場合によってはゆっくりと計量供給するか、あるいは、少しずつ添加する。この方法で、添加した不溶性の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンを、連続的に反応させて、構造（ＩＩ）の溶解性の生成物を得、その結果、撹拌性がなおも保証される。
【００２０】
好ましい実施態様において、塩化剤を予め導入する。その後に、２０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドを供給し、かつ反応混合物を５〜１８０分に亘ってこの温度で反応させる。２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンを、５０〜１３０℃、好ましくは５０〜１００℃の温度で、１５分〜５時間に亘って計量供給する。その後に後反応を１〜３０時間に亘って５０〜１３０℃、好ましくは７０〜１１０℃の温度で実施する。
【００２１】
好ましい実施態様において、反応工程ａ）を７０〜１１０℃の温度範囲で実施する。
【００２２】
後続の加水分解工程は、原則として、２種の異なる方法で実施することができる。一の方法は、必要な水の量を直接的に塩化混合物に計量供給する。これは、他の反応容器を必要としないため有利であるが、しかしながら高い熱生成に基づいて供給時間が長くなるといった欠点を有する。もう一つの方法は、その塩化剤混合物を、予め装入された水に対して計量供給して、同様の結果を得ることができる。
【００２３】
添加または予め供給された水は、加水分解終了時に、良好に撹拌可能な反応混合物を得るのに十分なものでなければならない。本発明によれば、これに関して使用された２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり、２〜５ｌの水で十分である。
【００２４】
加水分解工程ｂ）は、０〜１００℃の温度で実施される。好ましくは２０〜６０℃の範囲で実施する。
【００２５】
引き続いて、得られる反応混合物を、無機塩基を用いて定められたｐＨ値に調整し、かつこの方法で部分的に加水分解する。
【００２６】
無機塩基としては、原則、溶解性塩化物塩を形成するすべての塩基が適している。好ましくは苛性ソーダ、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、苛性カリ、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムである。特に好ましくは苛性ソーダである。使用される塩基の量は、調整すべきｐＨ値に応じて定められ、かつ典型的には、使用される塩化剤１モル当たり２〜３モルに達する。
【００２７】
ｐＨ値は重要な意味を持ち、それというのもＢからＣを介してＤへの選択的反応を制御するためである。不適切に選択されたｐＨ値は、生成物の減少した収率および／または望ましくない副生成物を生じる。本発明によれば、ｐＨは、ｐＨ１．０〜６．０、好ましくはｐＨ２．０〜５．０、特に好ましくはｐＨ３．０〜４．０の定められた値に調整し、その際、ｐＨは、ガラス電極を用いて２０℃の温度で測定する。場合により、ｐＨ値は実施する反応過程において、連続的にｐＨ制御のための他の塩基を添加することにより調整される。
【００２８】
さらなる反応は、水性混合物を７０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の温度に加熱することにより実施する。１〜２０時間の反応時間において、中間生成物を単離することなく、望ましい最終生成物２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンが形成される。これは、反応混合物中で不溶性であり、かつ当業者に公知の方法により分離され、洗浄され、かつ乾燥させることができる。
【００２９】
本発明に対して本質的であるとされるのは、この最後の反応工程を、溶剤不含下（痕跡量であってさえも不含）で実施することである。それというのも、水不溶性の２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンが、反応混合物中で溶解し始めることを見いだしたことによるものであって、この場合、これは、ピリミジンをさらなる加水分解に対してより攻撃されやすくし、最終的に、加水分解後の生成物の減少した収率および／または生成物の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンでの汚染を生じる。
【００３０】
本発明による方法は、十分な収率を提供し、この場合、これは、技術水準による方法の収率をわずかにのみ下廻るに過ぎない。他方では、最終生成物の高い純度が約束されるといった利点を有する。顕著に減少した反応容量、溶剤、助剤および出発材料の削減ならびにプロセス技術的に顕著に簡略化された方法に基づいて、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルミルアミノピリミジンに関する顕著に減少した製造コストを提供する。
【００３１】
本発明の他の態様は、本発明による方法により製造された２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルミルアミノピリミジンの、プリン誘導体製造のために使用に関する。さらに本発明は、本発明による方法により製造された２−アミノ−４，６−ジクロロ−ホルムアミノピリミジンの、製薬学的作用物質、特に抗ウイルス薬、たとえばＡＩＤＳを治療するための抗ウイルス薬を製造するための、その使用に関する。
【００３２】
以下の実施例は、本発明による方法を例証するのに役立つが、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００３３】
実施例
例１
オキシ塩化リン６１．３３ｇ（０．４０モル）を予め装入した、５０℃で、４５分に亘って、ジメチルホルムアミド１８．２７ｇ（０．２５モル）を滴加した。その後に、７０℃に加熱し、かつ４５分に亘って２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩１７．８６ｇ（０．１０モル）をスパチュラにより添加した。その後に、混合物を９０℃に加熱し、かつ２０時間に亘って撹拌した。暗色で、適度に粘性があるが、しかしながら均一かつ簡単に撹拌可能な混合物が形成された。これを２０℃に冷却し、かつ外部冷却下で、水２００ｇと混合した。５０％濃度の苛性ソーダ８２．０３ｇを添加することによって、ｐＨ値を０．６から４．０に調整し、この反応混合物を９０℃に加熱し、かつ８時間に亘って撹拌した。１８℃に冷却し、沈澱した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥させた。
【００３４】
８．２８ｇの純粋な２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンが、９８．７％の含量で得られた。収率は、使用された２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンに対して３９．５％であった。
【００３５】
例２
オキシ塩化リン６１．３３ｇ（０．４０モル）を予め装入し、かつ５０℃で加熱した。４５分に亘って、ジメチルホルムアミド２９．２４ｇ（０．４０モル）を滴加した。その後に混合物を７２℃に加熱し、かつ４５分に亘って、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩  １７．８６ｇ（０．１０モル）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、かつ１７時間に亘って撹拌した。その後に混合物を２０℃に冷却し、外部冷却下で水２００ｇと混合した。５０％濃度の苛性ソーダ８８．３５ｇを添加することによって、ｐＨを０．５から３．６に調整し、この反応混合物を９７℃に加熱し、かつ４時間に亘って撹拌した。この混合物を１８℃に冷却し、沈澱した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥させた。
【００３６】
純粋な２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジン  ７．９２ｇを、９７．６％の含量で得た。収率は、使用された２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンに対して３７．４％であった。
【００３７】
例３（比較例）
トルエン１８０ｍｌおよびオキシ塩化リン７６．７ｇ（０．５モル）を予め装入した。５０℃で４５分に亘って、ジメチルホルムアミド２９．２ｇを滴加した。その後に７０℃で２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩  １７．８６ｇ（０．１モル）を少しずつ添加した。その後に、混合物を２０時間に亘って９０℃で撹拌した。撹拌器およびフラスコ壁に付着する粘性物質が形成され、かつトルエン中で部分的にのみ溶解した。
【００３８】
冷却後に、混合物に水３００ｇを供給し、５０％濃度の苛性ソーダ８９．６ｇを添加することによってｐＨを５．０に調整し、かつトルエン相を除去した。分離困難な境界相が形成された。トルエン相を蒸発させた後に、粗２，５−ビス−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４，６−ジクロロピリミジン１５．９ｇが残留した。
【００３９】
水相を、３回に亘ってそれぞれ酢酸エチルエステル２００ｍｌで抽出し、その後に、有機相を蒸発濃縮した。２，５−ビス−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンの第２の未精製画分が残留した。
【００４０】
水２５０ｇおよび８５％濃度のリン酸５．７ｇを予め装入し、苛性ソーダ３．７ｇを用いてｐＨ４．０に調整し、かつ２個の粗生成物の混合物を添加した。その後に、リン酸１０．５ｇを用いて、再度ｐＨ４．０に調整した。混合物を１００℃で４時間に亘って撹拌した。冷却後に、沈澱した生成物を濾別し、洗浄し、かつ乾燥させた。２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジン１１．３ｍｇが、８３．８％の含量で得られた。純粋な収率は、使用された２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンに対して４５．７％であった。
【００４１】
トルエンの代わりに、クロロベンゼンを使用して同様の実施される試験は、反応混合物の改善された撹拌性を導く。クロロベンゼンで３回抽出した後に、同様の反応をリン酸塩緩衝液中でおこない、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジン１２．４ｇを、７８．３％の含量で得た。これから、不完全に留去したクロロベンゼンを、さらに部分加水分解し、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが得られた。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月8日(2005.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩からの、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンの製造方法において、
ａ）２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩または互変異体を、塩化剤および式（Ｉ）
【化１】
2007534659.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ４−アルキル基を意味するか、あるいは−Ｒ１−Ｒ２−は−（ＣＨ２）ｎ−（その際、ｎ＝４〜６である）または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を示す］のホルムアミドと、溶剤を添加することなく、５０〜１３０℃で反応させ、
ｂ）工程ａ）からの反応生成物を、０〜１００℃で水と反応させ、かつ無機塩基を用いてｐＨ値１．０〜６．０に調整し、かつ、
ｃ）工程ｂ）からの水性反応混合物を、７０〜１２０℃で加水分解しながら、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンに変換する、ことを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩からの、２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンの製造方法。
【請求項２】
出発材料として２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロオキシピリミジンを、ヘミスルフェート、塩酸塩一水和物または水不含の塩酸塩の形で、好ましくは原料として水不含の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩化剤として、酸塩化物官能性を有する試薬、好ましくはホスゲン、塩化オキサリル、クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リン、特に好ましくはオキシ塩化リンを使用する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）のアミドを、前工程中で塩化剤と反応させ、引き続いて２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンのみを少量ずつ添加する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ−ホルミルモルホリン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり、式（Ｉ）のアミド１．０〜５．０モルを使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン１モル当たり、塩化剤３．０〜７．０モルを使用する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応工程ａ）を、７０〜１１０℃の温度範囲で実施する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）中で無機塩基として、溶解性の塩化物塩を形成する塩基、好ましくは苛性ソーダ、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭化水素ナトリウム、苛性カリ、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよび炭化水素カリウムから成る群から選択された、１種以上の化合物を使用する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
塩基として苛性ソーダを使用する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
塩化剤１モル当たり、無機塩基２〜３モルを使用する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）中で、ｐＨ値２．０〜５．０、好ましくは３．０〜４．０までの部分中和を実施する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程ａ）からの反応生成物を２０〜６０℃で反応させる、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｃ）中の加水分解を、７０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の温度で実施する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｃ）を、溶剤の不含下で実施する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
反応を、中間生成物を単離することなく、たとえばワンポット反応として実施する、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１から１６までのいずれか１項に記載の方法による工程およびさらに２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ホルムアミドピリミジンをプリン誘導体に変換する工程を含む、プリン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法による工程およびさらにプリン誘導体を製薬学的作用物質に変換する工程を含む、製薬学的作用物質の製造方法。
【請求項１９】
製薬学的作用物質が抗ウイルス薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗ウイルス薬がＡＩＤＳを治療するための医薬である、請求項１９に記載の使用。
【国際調査報告】
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