(57)【要約】ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａで示されるβ−カルボリン化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。この式におけるＱ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６ｂは、本明細書中に記載したとおりである。ある実施形態において、本発明は、β−カルボリン化合物、その薬学的組成物、および疾患を処置するためのその組成物の使用方法に関する。本化合物は、炎症性疾患および癌を処置するために特に有用である。2007532582.tif 000081
2007532582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａ：
【化１】
2007532582.tif 000056
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−であり；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または必要に応じて１〜４個のＲ１０によって置換された３〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ６ｂは、独立して水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択され；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７が、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ７ａは、独立して水素またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいは同一窒素原子上の２個のＲ７ａが、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ８は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立して、Ｃ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ９は、Ｃ１−３脂肪族であり；
各Ｒ１０は、独立して、＝Ｏ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択されるか、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖であり；そして
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａ：
【化２】
2007532582.tif 000057
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−であり；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７が、窒素と一緒になって、５〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は、Ｃ１−３脂肪族であり；
各Ｒ１０は、独立して、＝Ｏ、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖であり；そして
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａ：
【化３】
2007532582.tif 000058
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−であり；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１−４脂肪族である；
Ｒ９は、Ｃ１−３脂肪族である；
各Ｒ１０は、独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｇによって表される前記ヘテロシクリル環が、窒素含有ヘテロシクリル環である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇによって表される前記ヘテロシクリル環が、窒素含有Ｎ結合ヘテロシクリル環である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは、−ＣＨ２−であり；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素もしくはＣ１−３脂肪族から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７が、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ７ａは、独立して、水素またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ８は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり；
各Ｒ８ａは、独立して、Ｃ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
各Ｒ１０は、独立して、＝Ｏ、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択されるか、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑは、−ＣＨ２−であり；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員のヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素もしくはＣ１−３脂肪族基から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７が、窒素と一緒になって、５〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族である；
各Ｒ１０は、独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑは、−ＣＨ２−であり；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員のヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、メチル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、もしくはＣ１−２アルコキシである；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であるか、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ６ｂは、水素もしくはメチルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ７ａは、独立して、水素もしくはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ８は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立して、Ｃ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ１０は、独立して、＝Ｏ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択されるか、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し」；
各Ｒ１１は、独立して、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは、−ＣＨ２−であり；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された酸素もしくは窒素から選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、もしくはメチル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、もしくはＣ１−２脂肪族である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ６ｂは、水素もしくはメチルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族である；
各Ｒ１０は、独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ−ａａである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ−ａａである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロもしくはメチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であるか、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ６ｂは、水素もしくはメチルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ７ａは、独立して、水素もしくはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ１０は、独立して、＝Ｏ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択されるか、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖であり；そして
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員のヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロもしくはメチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ６ｂは、水素もしくはメチルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択されるか、または同一窒素原子上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖であり；そして
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−ＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族であり；そしてＲ５は、Ｃ１−６脂肪族、５〜６員ヘテロシクリル、もしくはＣ１−６ヒドロキシアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはピロリジニル基が、必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、もしくはＮ−ピロリジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇは、未置換、または独立してＣ１−３アルキル、ＨＯ−アルキル、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、およびＨＯ２Ｃ−アルキルからなる群から選択される１〜２個の基によって置換されており；そして
Ｒ６ｂは、メチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
【化４】
2007532582.tif 000059
【化５】
2007532582.tif 000060
【化６】
2007532582.tif 000061
【化７】
2007532582.tif 000062
【化８】
2007532582.tif 000063
【化９】
2007532582.tif 000064
【化１０】
2007532582.tif 000065
【化１１】
2007532582.tif 000066
【化１２】
2007532582.tif 000067
【化１３】
2007532582.tif 000068
【化１４】
2007532582.tif 000069
【化１５】
2007532582.tif 000070
【化１６】
2007532582.tif 000071
【化１７】
2007532582.tif 000072
【化１８】
2007532582.tif 000073
【化１９】
2007532582.tif 000074
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
【化２０−１】
2007532582.tif 000075
【化２０−２】
2007532582.tif 000076
【化２１】
2007532582.tif 000077
【化２２】
2007532582.tif 000078
【化２３−１】
2007532582.tif 000079
【化２３−２】
2007532582.tif 000080
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
請求項１、２、または３に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
患者における炎症性疾患または免疫関連性疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の請求項１、２、または３に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記疾患が、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患または多発性硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
患者における癌を処置する方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の請求項１、２、または３に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記癌が，リンパ腫、多発性骨髄腫、骨融解性骨転移、頭頸部癌、肺癌、前立腺癌、または膵臓癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌がリンパ腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
患者においてＩＫＫを阻害する方法であって、該方法は、該患者に請求項１、２、または３に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
生物学的サンプル中でＩＫＫを阻害する方法であって、該方法は、該サンプルを請求項１、２、または３に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−カルボリン化合物、その薬学的組成物、および疾患を処置するためのその組成物の使用方法に関する。本化合物は、炎症性疾患および癌を処置するために特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
転写（核）因子ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌタンパク質ファミリーの１メンバーであり、代表的にはｐ５０およびｐ６５サブユニットから構成されるヘテロダイマーである。ＮＦ−κＢは、サイトゾル内に構成的に存在しており、阻害剤のＩκＢファミリーの１つと結合することによって不活性化される。ＰａｌｏｍｂｅｌｌａらのＷＯ９５／２５５３３は、ユビキチン−プロテアソーム経路がｐ１０５〜ｐ５０へのプロセッシングならびに阻害剤タンパク質ＩκＢ−αの分解の原因となるＮＦ−κＢ活性の調節において極めて重要な役割を果たすことを教示している。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  ８４：８５３（１９９６）は、分解の前に、ＩκＢ−αがマルチサブユニットＩκＢキナーゼ複合体（ＩＫＫ）によってセリン残基３２および３６での選択的リン酸化を受けることを教示している。ＩκＢ−αは、２つの触媒サブユニットＩＫＫ−１（ＩκＢキナーゼαもしくはＩＫＫ−α）およびＩＫＫ−２（ＩκＢキナーゼβもしくはＩＫＫ−β）を有するＩＫＫによってリン酸化される。リン酸化されると、ＩκＢは、２６Ｓプロテアソームによるユビキチン化および分解のための標的とされ、核内へのＮＦ−κＢの転位を可能にし、そこで核は標的遺伝子のプロモーター内の特異的ＤＮＡ配列へ結合し、それらの転写を刺激する。ＩＫＫの阻害剤は、ＩκＢのリン酸化およびその後の下流作用、特にＮＦ−κＢ転写因子と関連する下流作用を遮断することができる。
【０００３】
ＮＦ−κＢの調節制御下にある遺伝子のタンパク質産物には、サイトカイン、ケモカイン、細胞接着分子、ならびに細胞の増殖および制御を媒介するタンパク質が含まれる。重要なことに、これらの多数の前炎症性タンパク質は、ＮＦ−κＢ活性化をいっそう刺激するために、オートクリン法またはパラクリン法のどちらかで機能することもできる。さらに、ＮＦ−κＢは、正常細胞および悪性腫瘍細胞の増殖においても役割を果たす。その上、ＮＦ−κＢは、特にＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦαまたはＩＬ−６などの前炎症性サイトカインをコードする極めて多数の遺伝子を活性化できるヘテロダイマー転写因子である。ＮＦ−κＢは、細胞のサイトゾル内に存在し、その天然型阻害剤ＩκＢとの複合体を構築する。例えばサイトカインによる細胞の刺激は、ＩκＢのリン酸化およびそれに続くタンパク質分解性分解につながる。このタンパク質分解性分解は、引き続いて細胞の核内へ移動して、極めて多数の前炎症性遺伝子を活性化するＮＦ−κＢの活性化をもたらす。
【０００４】
Ｒｉｎｅｈａｒｔらの特許文献１（１９８６）は、抗ウイルス、抗細菌、および抗腫瘍薬として有用なβ−カルボリン化合物を開示している。
【０００５】
Ｒｉｔｚｅｌｅｒらの特許文献２は、炎症性障害（例、慢性関節リウマチ）、変形関節症、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病、癌障害（細胞毒性療法の強化）およびアテローム動脈硬化症の治療に使用するためのＩκＢキナーゼ阻害活性を備えるβ−カルボリン化合物を開示している。
【０００６】
特に炎症性疾患および癌を治療するための、良好な治療特性を有する新規なＩＫＫ阻害剤を提供することは有益である。
【特許文献１】米国特許第４，６３１，１４９号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／６８６４８号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の一般的説明）
本発明は、ＩＫＫ−２の阻害剤であり、したがって炎症性疾患および癌を治療するために有用である化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００８】
【化２４】
2007532582.tif 000003
（式中、
環Ａは：
（ａ）（ｉ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｇおよび０〜１個のＲ６ａまたは（ｉｉ）１〜２個のＲ６ａによって置換されたピリジニルもしくはピリミジニル環、および
（ｂ）（ｉ）−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｗ−Ｇ、もしくは−Ｇ、（ｉｉ）０〜４個のＲ６ｂおよび（ｉｉｉ）炭素環上の０〜１個のオキソ基もしくは硫黄環上の０〜２個のオキソ基によって置換された、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルもしくはチオモルホリニル環からなる群から選択される；
各Ｒ６ａは、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはアミノから選択される；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−３脂肪族もしくは−Ｎ（Ｒ７）２から選択され、および同一炭素上もしくは隣接炭素上の２個のＲ６ｂは必要に応じて介在炭素と一緒になってＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成する；
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−もしくは−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１−３脂肪族）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール）、３〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、または５〜６員ヘテロアリール環であるが、このときＧのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて１〜４個のＲ１０によって置換された；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、アミノ、シアノ、（Ｃ１−３アルキル）１−２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、もしくは−ＣＨ２ＮＨ２である；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはＣ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、もしくはピロリジニルから選択される任意の置換基である；
Ｒ４は、水素、３〜７員ヘテロシクリル、もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）水素である；
ｂ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｃ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
各Ｒ９は、独立して水素もしくはＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはそれにそれらが結合する原子と一緒にされたＲ１０の２個の発生は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である；および
Ｒ１２は、水素もしくはアミノ酸側鎖である）によって表される、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０００９】
また別の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉ：
【００１０】
【化２５】
2007532582.tif 000004
（式中、
環Ａは：
（ａ）（ｉ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｇおよび０〜１個のＲ６ａまたは（ｉｉ）１〜２個のＲ６ａによって置換されたピリジニルもしくはピリミジニル環、および
（ｂ）（ｉ）−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｗ−Ｇ、もしくは−Ｇ、（ｉｉ）０〜４個のＲ６ｂおよび（ｉｉｉ）炭素環上の０〜１個のオキソ基もしくは硫黄環上の０〜２個のオキソ基によって置換された、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルもしくはチオモルホリニル環からなる群から選択される；
各Ｒ６ａは、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはアミノから選択される；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−３脂肪族もしくは−Ｎ（Ｒ７）２から選択され、および同一炭素上もしくは隣接炭素上の２個のＲ６ｂは必要に応じて介在炭素と一緒になってＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成する；
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−もしくは−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１−３脂肪族）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール）、３〜７員ヘテロシクリル環、または５〜６員ヘテロアリール環であるが、このときＧのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて１〜３個のＲ１０によって置換されている；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、アミノ、シアノ、（Ｃ１−３アルキル）１−２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、もしくは−ＣＨ２ＮＨ２である；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、−ＣＦ３である；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくは（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノである；
Ｒ４は、水素、３〜７員ヘテロシクリル、もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６脂肪族基、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環であるが、このときＲ５は必要に応じてハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって置換されている；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立してＣ１−４脂肪族から選択される；
各Ｒ９は、独立して水素もしくはＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である；および
Ｒ１２は、水素もしくはアミノ酸側鎖である）によって表される、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（２．化合物および用語の定義）
本発明の化合物には概して上述した化合物が含まれるが、さらに本明細書に開示したクラス、サブクラス、および種によって詳細に説明される。本明細書で使用する場合、他に特に指定しない限り以下の定義が適用される。本発明のためには、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．にしたがって定義されている。さらに、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，  ａｎｄ  “Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００１２】
本明細書で使用する用語「脂肪族」は、完全に飽和している、または１つもしくは複数の未飽和単位を含有するが、それらが芳香族ではない直鎖、分岐、もしくは環状Ｃ１−Ｃ１２炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基には、置換もしくは未置換の直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成物が含まれる。単独で、または大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」には、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。単独で、または大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」には、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「シクロアルキル」には、完全に飽和している、または１つもしくは複数の未飽和単位を含有するが、それらが芳香族ではない環状Ｃ３−Ｃ１２炭化水素が含まれる。
【００１３】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子と置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。
【００１４】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を意味しており、窒素および硫黄の任意の酸化形および任意の塩基性窒素の四元化形を含んでいる。同様に用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含んでいる。１つの例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分未飽和環中では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であってよい。
【００１５】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１４員を有する脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、飽和であっても部分未飽和であっても、同様に必要に応じて置換された環を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、さらにまたラジカルもしくは結合点が脂肪族環上に存在するデカヒドロナフチルもしくはテトラヒドロナフチルなどにおけるように１つまたは複数の芳香族もしくは非芳香族環に縮合されている脂肪族環も含んでいる。架橋環系もまた、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「複素環式」の範囲内に含まれる。
【００１６】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルなどの５〜１４員を有する芳香族環基を意味する。用語「アリール」は、さらに必要に応じて置換された環も意味する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されることがある。「アリール」は、芳香族環が１つまたは複数の環に縮合されている縮合多環式芳香族環系を含んでいる。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルが含まれる。本明細書で使用される用語「アリール」の範囲内にさらに含まれるのは、インダニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロナフチルなどにおけるように、ラジカルもしくは結合点が芳香族環上にある、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合されている基である。
【００１７】
本明細書で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、１つまたは複数、好ましくは１〜４個の環状炭素が各々Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子によって置換された３〜１４員、好ましくは５〜１０員を有する非芳香族環系を含んでいる。複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが含まれる。本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にさらに含まれるのは、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどにおけるように、ラジカルもしくは結合点が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある、非芳香族ヘテロ原子含有環が１つまたは複数の芳香族または非芳香族環に縮合されている基である。架橋環系もまた、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内に含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「炭素環式」は、飽和であっても部分未飽和であっても、同様に必要に応じて置換された環を意味する。
【００１８】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、５〜１４員を有するヘテロ芳香族環基を意味する。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが含まれる。用語「ヘテロアリール」の範囲内にさらに含まれるのは、ラジカルもしくは結合点がヘテロ芳香族環上にある、ヘテロ原子環が１つまたは複数の芳香族または非芳香族環に縮合されている基である。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、さらに必要に応じて置換された環も意味する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と互換的に使用されることがある。
【００１９】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つまたは複数の置換基を含有していてよい。他に規定しない限り、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル基の未飽和炭素原子上の適切な置換基の例には、一般に、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護ＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−ＲＯ）（ＲＯ）（式中各ＲＯは、独立して水素、置換もしくは未置換脂肪族基、未置換ヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、もしくは置換−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される、またはＲＯの２つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒に、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分未飽和、もしくは完全未飽和単環式もしくは二環式環を形成する；ｙは、０〜６である；およびＶは、リンカー基である）が含まれる。他に規定しない限り、ＲＯの脂肪族基もしくはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
【００２０】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つまたは複数の置換基を含んでいてよい。他に規定しない限り、脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例には、一般にアリールもしくはヘテロアリール基の未飽和炭素について上記に列挙した置換基および以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（式中、各Ｒ＊は、独立して水素、未置換脂肪族基または置換脂肪族基から選択される）が含まれる。脂肪族基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
【００２１】
他に規定しない限り、非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基には、一般に−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（式中、各Ｒ＋は、独立して水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換ＣＨ２（Ｐｈ）、または未置換ヘテロアリールもしくは複素環式環から選択される、またはＲ＋の２つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒に、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分未飽和、または完全未飽和の単環式もしくは二環式環を形成する）が含まれる。他に規定しない限り、脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
【００２２】
上述したように、一部の実施形態では、ＲＯ（もしくはＲ＋または本明細書および特許請求の範囲に同様に規定した任意の他の変量）の２つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒に、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分未飽和、または完全未飽和の単環式もしくは二環式環を形成する。
【００２３】
ＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書および特許請求の範囲に同様に規定した任意の他の変量）の２つの独立した発生がそれらの介在原子と一緒にされた場合に形成される例示的な環には、以下の：ａ）同一原子に結合しており、その原子と一緒になって１つの環、例えばＮ（ＲＯ）２を形成するＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書および特許請求に同様に規定された任意の他の変量）の２つの独立した発生であって、このときＲＯの両方の発生は窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を生成する発生；およびｂ）相違する原子に結合しており、その原子の両方と一緒になって１つの環を形成するＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書および特許請求に同様に規定された任意の他の変量）の２つの独立した発生であって、例えばフェニル基がＯＲＯ
【００２４】
【化２６】
2007532582.tif 000005
の２個の発生と置換されると、ＲＯのこれらの２個の発生は、それらがそれに結合している酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環：
【００２５】
【化２７】
2007532582.tif 000006
を形成する発生、が含まれるが、それらに限定されない。ＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書および特許請求の範囲に同様に規定した任意の他の変量）の２つの独立した発生がそれらの介在原子と一緒になって形成される場合には様々な他の環（例、スピロ、および架橋環も）が形成され得ること、そして上述した例は限定することを意図していないことは理解されるであろう。
【００２６】
他に規定しない限り、用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を結合する有機成分を意味する。リンカーは、代表的には、酸素もしくは硫黄などの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの単位、またはアルキリデン鎖などの原子の鎖から構成される。リンカーの分子量は、代表的には約１４〜２００の範囲内、好ましくは約６個の原子までの長さを備える１４〜９６の範囲内である。リンカーの例には、必要に応じて置換された飽和もしくは未飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖が含まれ、このときその鎖の１または２つの飽和炭素は必要に応じて−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ２−によって置換された。
【００２７】
用語「アルキリデン鎖」または「アルキレン鎖」は、完全に飽和していてよい、または１つもしくは複数の未飽和単位を有していてよい必要に応じて置換された、直鎖もしくは分岐炭素鎖を意味する。任意の置換基は、脂肪族基について上述したとおりである。
【００２８】
置換基または変量の組み合わせは、そのような組み合わせが安定性または化学的に実現可能な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。安定性化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間にわたり水分もしくは他の化学反応性条件の不在下で、４０℃以下、好ましくは２５℃以下の温度で保持された場合に実質的に変化しない化学的構造の化合物である。
【００２９】
他に規定しない限り、本明細書に記載した構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置を含むことが意図されている。このため、本発明の化合物の単一立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内に含まれる。他に規定しない限り、本明細書に記載した構造は、１つまたは複数の同位体的に豊富な原子の存在下でのみ相違する化合物を含むことも意図されている。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素原子の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃが富裕な炭素による炭素の置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
（３．代表的な化合物についての説明）
式Ｉの化合物の１つの実施形態では、環Ａは、１〜２個のＲ６ａ基によって置換されたピリジニルもしくはピリミジニル環から選択される。この実施形態では、好ましい環Ａには、以下で各々式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂによって示されている３−ピリジニルもしくは５−ピリミジニル環が含まれる。
表１．環Ａがピリジルまたはピリミジニルである化合物
【００３１】
【化２８】
2007532582.tif 000007
好ましくは、Ｒ６ａは、ハロ、またはクロロもしくはメチルなどのＣ１−６脂肪族から選択される。Ｒ６ａがメチルなどの脂肪族基である場合は、Ｒ６ａ基にとって好ましい位置は、上記のＩＩ−Ｃに示したように、ピリジニル環の２位またはピリミジニル環の４位にある。特定の環Ａ部分は、２−メチル−３−ピリジニルおよび４−メチル−５−ピリミジニルである。式ＩＩ−Ｃ（式中、Ｒ６ａはメチル基である）の化合物は、ＩＫＫ阻害についての生物学的試験において、驚くべきことに上述のＲｉｔｚｅｌｅｒらのＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０１／６８６４８に記載された化合物などの非置換環Ａピリジンを有する類似の化合物よりはるかに強力であることが見いだされている。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、または（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである。好ましいＲ１基は、水素、メチル、アミノおよびフルオロなどの小さな基である。
【００３３】
好ましいＲ２基には、水素およびハロが含まれる。クロロは、好ましいＲ２ハロ基である。
【００３４】
好ましいＲ３基には、水素およびハロ（特にクロロ）およびアルコキシが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロピルメトキシなどのＣ１−４アルコキシ基が含まれる。
【００３５】
また別の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環から選択される。これらは、一般に式ＩＩＩの化合物であると指定されている。非芳香族環Ａ基の例には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびチオモルホリニル環が含まれる。好ましくは、そのような非芳香族環は、（ｉ）−Ｃ（Ｒ９）３もしくは−Ｗ−Ｇ、（ｉｉ）０〜４個のＲ６ｂ、および（ｉｉｉ）環状炭素上の０〜１個のオキソ基または環状硫黄上の０〜２個のオキソ基によって置換されている。より好ましくは、そのような非芳香族環は、（ｉ）−Ｗ−Ｇ、（ｉｉ）０〜２個のＲ６ｂ、および（ｉｉｉ）環状炭素上の０〜１個のオキソ基または環状硫黄上の０〜２個のオキソ基によって置換されている。
【００３６】
好ましいＧは、−ＮＲ４Ｒ５もしくは３〜７員のヘテロシクリル環である。好ましくは、Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５もしくは５〜６員ヘテロシクリル環であり、このときＧは１〜４個のＲ１０によって置換されている。より好ましくは、Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５もしくは５〜６員ヘテロシクリル環であり、このときＧは１〜２個のＲ１０によって置換されている。
【００３７】
好ましいＲ４は、水素、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１−６脂肪族、より好ましくは、水素もしくはＣ１−６脂肪族である。Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシであってもよい。
【００３８】
好ましいＲ５は、水素、必要に応じて置換された５〜６員のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、もしくはヘテロシクリル環、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、より好ましくは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である。また別の好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１−６脂肪族、より好ましくは、水素またはＣ１−６脂肪族である。
【００３９】
様々な式ＩＩＩ（環Ａは非芳香族環である）の化合物を表２に示した。より見やすいように、これらの非芳香族環Ａ化合物上の置換基は、一部の場合におけるオキソ基を除いて、図示されていない。
表２．環Ａが非芳香族である化合物
【００４０】
【化２９】
2007532582.tif 000008
【００４１】
【化３０】
2007532582.tif 000009
環Ａが非芳香族の６員複素環式環である場合は、環Ａ上の−Ｗ−Ｇおよび−Ｃ（Ｒ９）３置換基のために好ましい位置は、β−カルボリン部分が結合している位置に対してオルトである。例えば、化合物ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−ＪおよびＩＩＩ−Ｍにおいては、−Ｗ−Ｇおよび−Ｃ（Ｒ９）３が結合するために好ましい位置は環Ａ窒素、または化合物ＩＩＩ−Ｆの場合にはＮ−Ｉである。
【００４２】
好ましくは、Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−（式中、Ｒ９は、水素である）である。より好ましくは、Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−である。Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６脂肪族、置換もしくは未置換フェニル、置換もしくは未置換ベンジルまたはアミノ酸側鎖、特に天然アミノ酸の側鎖である。特定の天然アミノ酸側鎖の例には、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、チロシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖が含まれる。
【００４３】
１つの実施形態では、ＷはＱ−Ｃ（Ｏ）−である。この実施形態では、好ましいＱは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ２−である。
【００４４】
また別の実施形態では、環Ａは、０〜２個のＲ６ｂによって置換されている。好ましいＲ６ｂ基はメチルである。環Ａが非芳香族６員環である場合は、１つの実施形態は式ＩＩＩ（β−カルボリン部分が結合している位置にパラである環Ａの位置上に２つのメチル基が存在する）の化合物を提供する。この実施形態の１つの例は、環Ａが６，６−ジメチル−モルホリニル環である化合物である。好ましくは、そのような化合物はさらに上述したように−Ｗ−Ｇによって置換されている。
【００４５】
環Ａがモルホリニル環である場合は、以下で式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａの化合物によって示すように、モルホリン環の３位で「Ｓ」立体配置を有する化合物が見いだされる。
【００４６】
【化３１】
2007532582.tif 000010
（式中、ｎは０〜４である、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＧおよびＲ６ｂは上記に定義したとおりである）。類推によって、「Ｓ」立体学的配置は、式ＩＩＩの他の６員非芳香族環Ａ化合物のためにも好ましいと予測される。
【００４７】
式Ｉの化合物の１つの実施形態は、式ＩＩＩ−Ａまたは（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ（式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、メチルもしくはアミノである；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはハロである；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルコキシ、もしくは（Ｃ１−６脂肪族）２アミノである；
環Ａは、０〜２個のＲ６ｂによって置換されている；
Ｒ６ｂは、Ｃ１−３脂肪族である；
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−である。
【００４８】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２もしくは−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１−３脂肪族）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール）、３〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、または５〜６員のヘテロアリール環（式中、Ｇのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて１〜４個のＲ１０によって置換されている）である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：ａ）水素である；
ｂ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｃ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
Ｒ９は、水素である；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である；および
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６脂肪族、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ベンジルである）の化合物に関する。
【００４９】
式Ｉの化合物のまた別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａまたは（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ（式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、メチルもしくはアミノである；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはハロである；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルコキシ、もしくは（Ｃ１−６脂肪族）２アミノである；
環Ａは、０〜２個のＲ６ｂによって置換されている；
Ｒ６ｂは、Ｃ１−３脂肪族である；
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−である。
【００５０】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−もしくは−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１−３脂肪族）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１−６脂肪族）、および−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール）、５〜６員のヘテロシクリル環、もしくは５〜６員のヘテロアリール環（式中、Ｇのヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル部分は必要に応じて１〜３個のＲ１０によって置換されている）である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、水素、またはハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立してＣ１−４脂肪族から選択される；
Ｒ９は、水素である；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である；および
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６脂肪族、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ベンジルである）の化合物に関する。
【００５１】
また別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａまたは（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ（式中：
Ｒ１は、水素、メチル，フルオロもしくはアミノである；
Ｒ２は、クロロである；
Ｒ３は、水素もしくはアルコキシである；
環Ａは、−Ｗ−Ｇおよび０〜２個のＲ６ｂによって置換されている；
Ｒ６ｂは、メチルである；
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−である。
【００５２】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２もしくは−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１−６脂肪族）、および−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール）、３〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、または５〜６員のヘテロアリール環（式中、Ｇのヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて１〜４個のＲ１０によって置換されている）である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：ａ）水素である；
ｂ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｃ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
Ｒ９は、水素である；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である；および
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、もしくはベンジルである）の化合物に関する。
【００５３】
さらにまた別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａまたは（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ（式中：
Ｒ１は、水素、メチル，フルオロもしくはアミノである；
Ｒ２は、クロロである；
Ｒ３は、水素もしくはアルコキシである；
環Ａは、−Ｗ−Ｇおよび０〜２個のＲ６ｂによって置換されている；
Ｒ６ｂは、メチルである；
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−である。
【００５４】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−もしくは−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１−３脂肪族）、および−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール）、５〜６員のヘテロシクリル環、または５〜６員のヘテロアリール環（式中、Ｇのヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は必要に応じて１〜３個のＲ１０によって置換されている）である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立してＣ１−４脂肪族から選択される；
Ｒ９は、水素である；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である；および
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、もしくはベンジルである）の化合物に関する。
【００５５】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物は、式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ’：
【００５６】
【化３２】
2007532582.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＧは、（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａについて規定したとおりである）の化合物である。
【００５７】
また別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａａ：
【００５８】
【化３３】
2007532582.tif 000012
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ９）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、アミノ、シアノ、（Ｃ１−３アルキル）１−２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６脂肪族）−ＣＯ２−、もしくは（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、もしくはＣ１−３ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくは（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノである；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
環Ａは、０〜４個のＲ６ｂによって置換されている；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−６脂肪族基から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
各Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【００５９】
さらにまた別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａ：
【００６０】
【化３４】
2007532582.tif 000013
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ９）−、もしくは−Ｃ（Ｒ９）２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、アミノ、シアノ、（Ｃ１−３アルキル）１−２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６脂肪族）−ＣＯ２−、もしくは（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、もしくはＣ１−３ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくは（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノである；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
環Ａは、０〜４個のＲ６ｂによって置換されている；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−６脂肪族基から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立してＣ１−４脂肪族から選択される；
各Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してＲ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【００６１】
１つの実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａ（式中：
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
環Ａは、０〜２個のＲ６ｂによって置換されている；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−３脂肪族基から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物に関する。
【００６２】
また別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａ（式中：
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
環Ａは、０〜２個のＲ６ｂによって置換されている；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−６脂肪族基から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族である；
Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してＲ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物に関する。
【００６３】
また別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａ（式中：
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された酸素もしくは窒素から選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、メチル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、もしくはＣ１−２脂肪族である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
環Ａは、０〜２個のＲ６ｂによって置換されている；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−３脂肪族基から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物に関する。
【００６４】
さらにまた別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａ（式中：
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された酸素もしくは窒素から選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、メチル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、もしくはＣ１−２脂肪族である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
環Ａは、０もしくは２個のＲ６ｂによって置換されている；
各Ｒ６ｂは、独立してＣ１−３脂肪族基から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立してＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してＲ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物に関する。
【００６５】
式ＩＩＩ−Ａ−ａの好ましい化合物では、Ｑは−ＣＨ２−である；Ｇは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−ＮＲ４Ｒ５から選択される；Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；およびＲ５は、Ｃ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、もしくはＣ１−６ヒドロキシアルキルである。式ＩＩＩ−Ａ−ａの他の好ましい化合物では、Ｑは−ＣＨ２−である；Ｇは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−ＮＲ４Ｒ５から選択される；Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；およびＲ５は、Ｃ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはモノ−もしくはジアルキルアミノアルキルである。式ＩＩＩ−Ａ−ａの好ましい化合物では、Ｇは、未置換、または独立してＣ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、＝Ｏ、Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ３、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、もしくはフェニルから選択される１〜４個の基によって置換されている。より好ましいのは、Ｇが未置換、または独立してＣ１−３アルキル、ＨＯ−アルキル、アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、およびＨＯ２Ｃ−アルキルからなる群から選択される１〜２個の基によって置換された化合物である。上記の実施形態各々における式ＩＩＩ−Ａ−ａの化合物については、モルホリンの３位での（Ｓ）立体配置が好ましい。
【００６６】
また別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａ：
【００６７】
【化３５】
2007532582.tif 000014
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ４は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ６ｂは、独立して水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立して＝Ｏ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【００６８】
さらにまた別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａ：。
【００６９】
【化３６】
2007532582.tif 000015
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ６ｂは、独立して水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族である；
Ｒ９は、Ｃ１−３脂肪族である；
各Ｒ１０は、独立して＝Ｏ、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【００７０】
さらにまた別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａ：
【００７１】
【化３７】
2007532582.tif 000016
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｒ９）−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、アミノ、もしくは（Ｃ１−２アルキル）１−２アミノである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ６ｂは、独立して水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族である；
Ｒ９は、独立してＣ１−３脂肪族から選択される；
各Ｒ１０は、独立してＲ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【００７２】
さらにまた別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａ：
（式中、
Ｑは−ＣＨ２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員のヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、ハロもしくはメチルである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は：
ａ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、または
ｂ）ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によってさらに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル基によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ６ｂは、独立して水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ７ａは、独立して水素、またはＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７ａは窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
各Ｒ８は、独立して必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である；
各Ｒ８ａは、独立してＣ１−４脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
各Ｒ１０は、独立して＝Ｏ、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、もしくは−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択される、またはＲ１０の２個の発生は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式３〜８員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリル環を形成する；
各Ｒ１１は、独立して−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７ａ、−ＣＮ、−ＳＲ８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物に関する。
【００７３】
また別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａ
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−である；
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５または１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された５〜６員のヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、ハロもしくはメチルである；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２アルコキシ、もしくはＣ１−２ハロアルキルである；
Ｒ３は、水素である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２によって必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である；
各Ｒ６ｂは、独立して水素もしくはＣ１−６脂肪族から選択される；
各Ｒ７は、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族から選択される、または同一窒素原子上の２個のＲ７は窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族である；
各Ｒ１０は、独立してＲ１１、Ｔ−Ｒ１１、もしくはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択される；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される；
Ｔは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレン鎖である；および
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＣＯ２−である）の化合物に関する。
【００７４】
ＩＩＩ−Ａ−ａａの好ましい化合物は、
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−である；
Ｇは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくは−ＮＲ４Ｒ５から選択される；
Ｒ１は、水素、ハロもしくはメチルである；
Ｒ２は、ハロである；
Ｒ３は、水素である；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族である；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６脂肪族、もしくはＣ１−６ヒドロキシアルキルである。
【００７５】
各Ｒ６ｂは、独立して水素もしくはＣ１−３脂肪族から選択される。好ましくは、各Ｒ６ｂは、水素もしくはメチルである）の化合物である。
【００７６】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａの好ましい化合物では、Ｇは、必要に応じて１〜４個のＲ１０によって置換された３〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環である。他の好ましい実施形態では、Ｇは、必要に応じて１〜２個のＲ１０によって置換された３〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環である。さらに他の好ましい実施形態では、３〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環は、必要に応じて１〜４個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員の窒素含有Ｎ結合ヘテロシクリルである。さらに他の好ましい実施形態では、３〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環は、必要に応じて１〜２個のＲ１０によって必要に応じて置換された３〜７員の窒素含有Ｎ結合ヘテロシクリルである。
【００７７】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａの好ましい化合物では、未置換、または独立してＣ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、＝Ｏ、Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ３、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ≡ＣＨ−、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、もしくはフェニルから選択される１〜４個の基によって置換されている。他の好ましい実施形態では、Ｇは、未置換、または独立してＣ１−３アルキル、ＨＯ−アルキル、アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、およびＨＯ２Ｃ−アルキルからなる群から選択される１〜２個の基によって置換されている。
【００７８】
上記の実施形態各々における式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物については、環Ａモルホリンの３位にある（Ｓ）立体配置が好ましい。
【００７９】
特定の式Ｉの化合物の例は、以下の表３および４に示されている。表３および表４に記載の化合物（および一般に本明細書の他の場所で記載かつ例示した化合物）については、メチル基は−ＣＨ３、−Ｍｅ、によって、または特異的に例示した水素原子を伴わない単線（化合物６４〜２０７において例示した）によって表示することができる。
表３．式Ｉの化合物の特定の例
【００８０】
【化３８】
2007532582.tif 000017
【００８１】
【化３９】
2007532582.tif 000018
【００８２】
【化４０】
2007532582.tif 000019
【００８３】
【化４１】
2007532582.tif 000020
【００８４】
【化４２】
2007532582.tif 000021
【００８５】
【化４３】
2007532582.tif 000022
【００８６】
【化４４】
2007532582.tif 000023
【００８７】
【化４５】
2007532582.tif 000024
以下の表４は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物の特定の例を示している。
表４．式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物の特定の例
【００８８】
【化４６】
2007532582.tif 000025
【００８９】
【化４７】
2007532582.tif 000026
【００９０】
【化４８】
2007532582.tif 000027
【００９１】
【化４９】
2007532582.tif 000028
【００９２】
【化５０】
2007532582.tif 000029
【００９３】
【化５１】
2007532582.tif 000030
【００９４】
【化５２】
2007532582.tif 000031
【００９５】
【化５３】
2007532582.tif 000032
【００９６】
【化５４】
2007532582.tif 000033
【００９７】
【化５５】
2007532582.tif 000034
【００９８】
【化５６】
2007532582.tif 000035
【００９９】
【化５７】
2007532582.tif 000036
【０１００】
【化５８】
2007532582.tif 000037
【０１０１】
【化５９】
2007532582.tif 000038
【０１０２】
【化６０】
2007532582.tif 000039
【０１０３】
【化６１】
2007532582.tif 000040
それらのＩκＢキナーゼ阻害特性およびその他の薬理学的特性に基づくと、化合物例番号１〜３０、３９〜６２および６４〜２０６が好ましい。より好ましいのは、化合物例番号１、２、７、１０、１１、１３、１６、１７、１９〜２７、３９〜６２、６４〜７７、７９〜１８０、１８２〜１９１、１９３〜２０１、および２０４〜２０７である。
【０１０４】
（４．使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
本発明の化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物へ、経口製剤および注射（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下など）を含む、様々な投与経路によって投与することができる。本発明の化合物を含有する多数の他の製剤は、当業者であれば、以下に規定する適切な薬学的賦形剤（もしくは担体）を利用して容易に処方することができる。
【０１０５】
様々な組成物のための薬学的に受容可能な賦形剤（もしくは担体）および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）（これは、本明細書中に参考として援用される）に見いだすことができる。薬学的に受容可能な賦形剤（もしくは担体）には、矯味剤、製薬用色素もしくは顔料、溶媒、補助溶媒、緩衝液系、界面活性剤、保存料、甘味剤、粘性剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、錠剤分解剤、結合剤および樹脂が含まれる。
【０１０６】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ｐｐ．１２８８−１３００（１９９０）（これは、本明細書中に参考として援用される）に記載されているような従来型矯味剤を使用できる。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜２％の矯味剤を含有している。
【０１０７】
Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ＆  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，ｐｐ．８１−９０（１９８６）（これは本明細書中に参考として援用される）に記載されているような従来型の色素および／または顔料もまた使用できる。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜２％の色素および／または顔料を含有している。
【０１０８】
本発明の薬学的組成物は、一般に約０．１〜９９．９％の溶媒を含有している。好ましい溶媒は水である。好ましい補助溶媒には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。本発明の薬学的組成物は、約０〜５０％の補助溶媒を含有している。
【０１０９】
好ましい緩衝液系には、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタール酸およびグルタミン酸ならびにそれらのナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩が含まれる。特に好ましい緩衝液は、リン酸、酒石酸、クエン酸および酢酸ならびにそれらの塩である。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜５％の緩衝液を含有している。
【０１１０】
好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノリンエステルおよびエーテル、アルキル硫酸塩ならびに脂肪酸のナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩が含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜２％の界面活性剤を含有している。
【０１１１】
好ましい保存料には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびそれらの塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸および硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる。特に好ましい保存料は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜２％の保存料を含有している。
【０１１２】
好ましい甘味料には、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトールおよびアスパルテームが含まれる。特に好ましい甘味料は、スクロースおよびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜５％の甘味料を含有している。
【０１１３】
好ましい粘性剤には、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、グアールガム、キサンタンガムおよびトラガカントが含まれる。特に好ましい粘性剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアールガム、ポビドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムである。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜５％の粘性剤を含有している。
【０１１４】
好ましい充填剤には、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、圧縮性の糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロおよび微結晶セルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜７５％の充填剤を含有している。
【０１１５】
好ましい潤滑剤／流動促進剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜７％、好ましくは、約１〜５％の潤滑剤／流動促進剤を含有している。
【０１１６】
好ましい錠剤分解剤には、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムならびに微結晶セルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜２０％、好ましくは、約４〜１５％の錠剤分解剤を含有している。
【０１１７】
好ましい結合剤には、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロースおよびソルビトールなどの糖溶液、ならびにエチルセルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、一般に約０〜１２％、好ましくは、約１〜１０％の結合剤を含有している。
【０１１８】
単一製剤を作製するためには、当業者に公知のさらなる物質が本発明の化合物と結合されてもよい。または、複数回投与製剤の一部としてさらなる物質が哺乳動物に個別に投与されてもよい。
【０１１９】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製するためには、不活性の、薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体は、固体または液状のどちらであってもよい。固形の調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。一般に、散剤および錠剤は、約５〜９５重量％の有効成分から構成されてよい。例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖およびラクトースなどの適切な固形担体は当該分野において知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適合する固形製剤として使用できる。様々な組成物のための薬学的に受容可能な担体および製造方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）に見いだすことができる。
【０１２０】
液状調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一般的な液状調製物には、非経口注射のための水およびプロピレングリコール水溶液または経口溶液、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が含まれる。液状調製物は、さらにまた鼻腔内投与のための液剤を含むことができる。
【０１２１】
吸入用に適合するエーロゾル調製物には、液剤および不活性圧縮ガス（例、窒素）などの薬学的に受容可能な担体と結合することのできる散剤形の固体が含まれる。
【０１２２】
同様に、経口または非経口投与のどちらかのために液状調製物へ使用直前に変換させることのできる固形調製物もまた含まれる。そのような液状形には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エーロゾル剤および乳剤の形状を取ることができ、このために当該分野において従来型と同様にマトリックスもしくはリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【０１２４】
本発明の化合物を投与する好ましい様式は経口である。好ましくは、薬学的組成物は、単位製剤である。そのような形状では、調製物は、適切な量の有効成分、例えば所望の目的を達成するために有効な量を含有する適切なサイズの単位用量に分割される。
【０１２５】
単位用量の調製物中の有効成分（化合物）の量は、特定の用途にしたがって、約０．０１〜４，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１〜１，０００ｍｇ、より好ましくは、約０．０１〜５００ｍｇ、およびいっそうより好ましくは約０．０１〜２５０ｍｇの間で変動または調整され得る。経口投与のために代表的な推奨１日量レジメンは、１〜４回の分割投与で、通常は約０．０２〜２，０００ｍｇ／日の範囲内である。便宜上、総１日量は分割して、必要に応じて１日の間で少しずつ投与することができる。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１〜５回で、または持続注入として投与される。そのような投与は、長期もしくは短期療法のために使用できる。単一製剤を作製するために賦形剤もしくは担体材料と結合できる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変動するであろう。代表的な調製物は、通常は約５〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有するであろう。好ましくは、そのような調製物は、約２０〜８０重量％の活性化合物を含有しているであろう。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体は、実際的なサイズ対用量関係を提供するために十分な濃度で使用される。薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体は、総計で、重量で約０．１〜９９．９％の、好ましくは重量で約２０〜８０％の本発明の薬学的組成物を含むことができる。
【０１２７】
患者の状態が改善されると、該当する場合は、維持量の本発明の化合物、組成物もしくは組み合わせを投与することができる。その後に、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで減少させることができる。症状が所望レベルまで緩和されている場合は、治療を中止しなければならない。しかし、患者は疾患症状の何らかの再発に基づいて長期間ベースでの間欠的治療を必要とすることがある。
【０１２８】
任意の特定患者のための特定の用量および治療レジメンは変動してよく、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、患者の性別および食事、投与時間、排泄率、特定の薬物の組み合わせ、治療される症状の重症度および経過、治療される状態に対する患者の素因および処置を行なう医師の判断を含む様々な因子に依存する。特定の状況に対する適正な投与レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内にある。本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、上述した因子に基づいて、主治医の判断によって調節することができる。当業者であれば理解できるように、上述した用量より少ないか、または多い用量が必要になることがある。
【０１２９】
本発明の化合物は、広範囲の疾患、症状および障害（特に、炎症性もしくは免疫関連）である疾患、症状および障害の有効な処置（投与後の発生の合理的な時間、および投与後の合理的な持続時間を含）を提供することが理解される。食物、食習慣、先在状態、飲酒およびその他の全身性状態は本発明の薬物がその投与後に作用するための時間遅延を延長させるかも知れないが、最適用量は合理的な時間量内および時間量間に効果的な薬物療法を生じさせるであると理解されている。
【０１３０】
用語「有効量」は、所望の治療作用（例えば、ＩＫＫ−２阻害、および／または炎症性の疾患もしくは障害の重症度の処置もしくは軽減、および／または癌の重症度の処置もしくは軽減）をもたらすような、本発明の化合物、組成物、薬学的品またはその他の有効成分の量を説明することが意図されている。
【０１３１】
本発明の化合物は、水和系を含む非溶媒和形ならびに溶媒和形で存在することができる。一般に、水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒を用いた溶媒和形は、本発明のためには非溶媒和形と同等である。
【０１３２】
本発明の化合物は、有機および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適合する酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびその他の鉱物ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩は、遊離塩基形を、従来の方法で塩を生成するために、十分な量の所望の酸と接触させる工程によって調製される。遊離塩基形は、希釈水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、重炭酸アンモニウムまたはナトリウムなどの適切な希釈塩基水溶液を用いて塩を処理することによって再生することができる。遊離塩基形は、極性溶媒中での溶解度などの所定の物理的特性においてそれらの各塩形とは幾分相違するが、これらの塩は他の点では本発明のためにはそれらの各遊離塩基形と同等である。
【０１３３】
それらの薬理学的特性のために、本発明による化合物はＩｋＢキナーゼの上昇した活性に関係する疾患、障害、および症状の予防療法および治療のために適合する。これらには、例えば、関節炎症（例、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびその他の関節炎状態）、急性滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、痛風、毒性ショック症候群、肺炎症性疾患（例、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシスなど）、骨吸収性疾患、再還流障害、癌腫、白血病、肉腫、リンパ節腫瘍、皮膚癌、リンパ腫、アポトーシス、移植片対宿主反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、同種移植拒絶およびハンセン病が含まれる。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物は、免疫関連性の疾患、症状および障害、例えばウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペス属のウイルスなど）、寄生虫感染症（例えば、大脳マラリアなどのマラリア）ならびに酵母および真菌感染症（例えば、真菌性髄膜炎）の治療に使用できる。さらに、本発明の化合物は、感染症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、感染症もしくは悪性腫瘍に続発性の悪液質、ＡＩＤＳもしくは癌に続発性の悪液質、ケロイドおよび瘢痕組織形成、発熱、糖尿病、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）に起因する熱および筋痛症を治療するために有用な可能性がある。本発明の化合物は、さらにまた多発性硬化症（ＭＳ）、虚血性脳障害、例えば脳梗塞（脳卒中）および頭部外傷などの、ＴＮＦ−αの過剰発現が関係している脳の疾患または障害の治療においても有用である。本発明の化合物は、乾癬、アルツハイマー病、癌性障害（細胞毒性療法の増強）、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療においてもまた有用である。
【０１３５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、癌を治療するために、特にＩＫＫ活性が異常に高い癌を治療するために有用である。治療できる癌のタイプには、びまん性ラージＢ細胞、原発性縦隔Ｂ細胞および外套細胞などのリンパ腫；多発性骨髄腫；骨融解性骨転位；頭頸部扁平上皮癌；前立腺癌；膵臓癌および非小細胞性肺癌が含まれる。１つの実施形態では、本化合物はＡＢＣリンパ腫に対して有用である。癌を治療するためには、化合物は単剤として、または癌治療のために有用であることが知られている他の物質と併用して使用できる。そのような他の物質の例には、ボルテゾミブ；カペシチビン；ゲムシタビン；イリノテカン；フルダラビン；５−フルオロウリシルもしくは５−フルオロウリシル／ロイコボリン；パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン系；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキシプラチンを含む白金剤系；例えばドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシンを含むアントラサイクリン系；ミトキサントロン；デキサメタゾン；ビンクリスチン；エトポシド；プレドニゾン；サリドマイド；ハーセプチン；テモゾロミド；ならびにメルファラン、クロラムブシル、およびシクロホスファミドなどのアルキル化剤が含まれる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、炎症性および免疫関連性の疾患、障害および症状、より詳細には、ＲＡ、喘息、ＩＢＤ、乾癬、ＣＯＰＤおよびＭＳなどの炎症性疾患を治療するために特に有用である。本発明の化合物は、ＮＦ−κＢ、ＴＮＦ−α、およびＩＫＫが活性を調節することが知られている経路における他の酵素の活性に関連する疾患、障害または症状を治療するために有用である。
【０１３７】
本発明の化合物は、新規骨形成の減少または骨吸収の上昇のいずれか、あるいはその両方の組み合わせの結果として、骨の欠損もしくは欠乏が存在する骨関連性の疾患、症状または障害を治療するためにもまた有用である。特定の例には、骨粗鬆症、歯周病、骨髄炎、慢性関節リウマチ、無菌性の関節のゆるみおよび骨融解性病変（代表的には癌関連性）が含まれる。関節の炎症を特徴とする慢性関節リウマチは、さらに軟骨および骨の破壊とも関連していることは知られている。さらに、ＩＫＫ阻害剤がコラーゲン誘発性関節炎のマウスモデルにおいて軟骨および骨量減少の阻害を生じさせたことが報告されている。例えば、ＭｃＩｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  （２００３），４８（９），２６５２−２６５９を参照されたい。
【０１３８】
骨粗鬆症は、骨量の減少が存在する極めて多数の別個の疾患に適用される広義語である。これらには、原発性骨粗鬆症（例、閉経後、老年性骨粗鬆症および若年性骨粗鬆症）および続発性骨粗鬆症が含まれる。続発性骨粗鬆症の例は、慢性疾患（例、慢性腎疾患、肝不全症、消化器吸収不良、慢性不動化および、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周病および無菌性人工関節のゆるみを含む慢性炎症性疾患）、内分泌機能不全関連疾患（例、糖尿病、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、精巣機能低下症および下垂体機能低下症）、薬物関連症状（例、コルチコステロイド、ヘパリン、抗痙攣薬、アルコールおよび免疫抑制薬）、ならびに血液障害（例、転移性疾患、骨髄腫、白血病、ゴーシェ病および貧血）に関連する骨粗鬆症であろう。ＩκＢの直接的な、またはＮＦ−κＢ経路の間接的な阻害は、骨粗鬆症および変形性関節症を治療するために有用であることが報告されている。例えば、ＰＣＴ国際出願公開公報ＷＯ２００３１０４２１９、ＷＯ２００３１０３６５８、ＷＯ２００３０２９２４２、ＷＯ２００３０６５９７２、およびＷＯ９９６５４９５を参照されたい。したがって、本発明は、それを必要とする患者における骨量減少を治療または予防するための方法であって、前記患者に本発明の化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。本発明の化合物を投与する工程を含む、患者において骨形成を発生させる方法もまた提供される。
【０１３９】
本発明のまた別の実施形態は、ＩＫＫ触媒活性および／またはＩκＢリン酸化の阻害に関連するＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現の活性化を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、ＩＫＫ触媒活性および／またはＩκＢリン酸化を阻害し、それによってＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現の活性化を阻害するために有効である有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４０】
本発明の１つの実施形態では、そのような治療を必要とする患者における炎症性もしくは免疫関連性生理的障害、症状もしくは疾患を治療する方法であって、前記患者に、前記炎症性もしくは免疫関連性の生理的障害、症状もしくは疾患を治療するために有効である量の本発明の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、炎症性の疾患、障害または症状、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患または多発性硬化症である。
【０１４１】
本発明のさらにまた別の実施形態では、そのような治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記患者に、ある量の本発明の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０１４２】
本発明は、様々な障害、症状および疾患、特に本質的に炎症性または免疫関連性である障害、症状および疾患を治療するために、式（Ｉ）を有する化合物、本発明の化合物を作製する方法、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体もしくは賦形剤から薬学的組成物を作製する方法、ならびに１つまたは複数の本発明の化合物を使用する方法を含んでいる。本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および中性組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤もしくは担体と一緒に処方することができ、結果として生じる組成物は、様々な障害、症状および疾患を治療するために、霊長類、例えばチンパンジーおよびヒト（例、男性および女性）および動物（例、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）などの哺乳動物へインビボで投与することができる。その上、本発明の化合物を使用すると、様々な障害、症状および疾患を治療するために有用である薬学的品を調製することができる。
【０１４３】
１つまたは複数の本発明の化合物は、障害、疾患もしくは症状を治療するための単剤療法の用途において使用できるが、それらは、本発明の化合物もしくは組成物（治療薬）の使用が同一および／または他のタイプの障害、症状および疾患を処置するための１つまたは複数の治療薬の使用と組み合わせる併用療法においても使用することができる。併用療法は、これらの治療薬の同時または連続的投与を含んでいる。または、治療薬は、患者に投与される１つの組成物に結合することができる。
【０１４４】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、ＩＫＫの他の阻害剤などの他の治療薬、ＮＦ−κＢおよびＴＮＦ−α関連状態を治療する際に有用な他の物質、ならびに他の障害、症状および疾患を治療するために有用な物質と組み合わせて使用される。詳細には、細胞周期またはミトコンドリア機能を破壊させる物質などのアポトーシスを誘導する物質は、本発明のＩＫＫ阻害剤と組み合わせる際に有用である。ＩＫＫ阻害剤と併用するための代表的な物質には、抗増殖剤（例、メトトレキセート）および本明細書に全体として組み込まれる米国特許出願公開ＵＳ２００３／００２２８９８、第１４ページ第０１７３〜０１７４段落に開示されている物質が含まれる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、細胞毒性剤、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療物質と組み合わせて投与される。本発明のＩＫＫ阻害剤と組み合わせて使用するために適合する細胞毒性剤の非限定的例には、カペシチビン；ゲムシタビン；イリノテカン；フルダラビン；５−フルオロウラシルもしくは５−フルオロウラシル／ロイコボリン；パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン系；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキシプラチンを含む白金剤系；例えばドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシンを含むアントラサイクリン系；ミトキサントロン；デキサメタゾン；ビンクリスチン；エトポシド；プレドニゾン；サリドマイド；ハーセプチン；テモゾロミド；ならびにメルファラン、クロラムブシル、およびシクロホスファミドなどのアルキル化剤が含まれる。他の組み合わせは、本発明の範囲内にとどまったまま実施できると理解されている。
【０１４５】
本発明のまた別の態様は、生物学的サンプルもしくは患者におけるＩＫＫ活性の阻害に関するが、その方法は、患者に投与する工程、または前記生物学的サンプルと式Ｉの化合物もしくは前記化合物を含む組成物を接触させる工程を含んでいる。本明細書で使用する用語「生物学的サンプル」は、一般に、インビボ、インビトロ、およびエックスビボ物質を含んでおり、さらに制限なく、細胞培養もしくはその抽出物；哺乳動物から入手した生検材料もしくはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出液を含んでいる。
【０１４６】
本発明のさらにまた別の態様は、単一パッケージ内に個別容器を含むキットを提供することであるが、このとき本発明の薬学的化合物、組成物および／またはそれらの塩は、ＩｋＢキナーゼが１つの役割を果たす障害、症状および疾患を治療するために薬学的に受容可能な担体と組み合わせて使用される。
【０１４７】
（５．一般的合成方法）
本発明の化合物は、以下の一般スキームによって例示され、以下に示す調製実施例を参照することによって、類似化合物について当業者に知られている方法によって調製できる。
スキームＩ
【０１４８】
【化６２】
2007532582.tif 000041
上記のスキームＩは、式Ｉの化合物を入手するための一般的経路を示している。環Ａ炭酸１ａは、Ｉを生じさせるために所望のアミノβ−カルボリン２ａと結合することができる。本発明の化合物を調製するために有用である多数の１ａ中間体は、知られている出発材料および化学方法から、特に本明細書に詳述した合成実施例に照らして容易に入手することができる。スキームＩＩ−ＩＶは、様々なβ−カルボリン中間体２ａを作製するための経路を記載している。
スキームＩＩ
【０１４９】
【化６３】
2007532582.tif 000042
工程：（ａ）（ｉ）ＨＣＯＣＯ２Ｈ（ｉｉ）ＨＣｌ（ｂ）Ｐｄ／Ｃ（ｃ）ＮＣＳ（ｄ）ＮａＮＯ２（ｅ）ＮａＯＭｅ（ｆ）Ｐｔ／Ｈ２
上記のスキームＩＩは、β−カルボリン部分（Ｒ１は水素、Ｒ２はクロロ、およびＲ３はアルコキシである）を作製するための経路を示している。このスキームはメトキシであるＲ３について例示しているが、他のＲ３アルコキシ基を有するβ−カルボリンが工程（ｅ）においてＮａＯＭｅを他のナトリウムもしくは金属アルコキシドと置換する工程によって入手できることが、当業者に理解される。
スキームＩＩＩ
【０１５０】
【化６４】
2007532582.tif 000043
【０１５１】
【化６５】
2007532582.tif 000044
工程：（ａ）ＮａＨＭＤＳ、ＭｅＩ（ｂ）Ｈ２、ラネーニッケル、ＰｔＯ（ｃ）ｉ．  ＴＦＡ  ｉｉ．  ＣＨＯＣＯ２Ｈ  ｉｉｉ．  ＨＣｌ（ｄ）Ｐｄ／Ｃ、キシレン、１６０℃（ｅ）ｉ．  ＮＣＳ、１Ｎ  ＨＣｌ  ｉｉ．  ＮａＮＯ２、ＴＦＡ  ｉｉｉ．  Ｈ２、Ｐｔ
上記のスキームＩＩＩは、β−カルボリン中間体（Ｒ１はメチルなどのアルキル、Ｒ２はクロロなどのハロ、およびＲ３は水素である）を調製するための経路を示している。当業者は、メチル以外のＲ１アルキル基またはクロロ以外のＲ２ハロ基を入手するための上記のスキームを改変し得る方法を理解するであろう。
スキームＩＶ
【０１５２】
【化６６】
2007532582.tif 000045
工程：（ａ）ｉ．  ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、ｉｉ．  ＳｎＢｕ３Ｃｌ（ｂ）５％  Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、１０％  ＣｕＩ、ＤＭＦ、一晩還流（ｃ）３当量のＮＨＭＤＳ、ＴＨＦ、室温で一晩置く（ｄ）ｉ．  ＴＦＡ／ＮａＮＯ３  ｉｉ．  飽和ＮａＨＣＯ３、ｉｉｉ．  ５％  Ｐｔ（Ｓ）、ＮＨ４Ｏ２ＣＨ
上記のスキームＩＶは、β−カルボリン中間体（Ｒ１はフルオロ、Ｒ２はクロロ、およびＲ３は水素である）を作製するための経路を示している。このスキームの即時の改変が、他の中間体の調製を可能にすることは理解されるであろう。例えば、他のＲ２基は、工程（ｂ）において４−クロロ−２−ヨードアニリンを、４位においてクロロ以外の置換基を有する他の２−ヨードアニリンと置換することによって導入することができる。
スキームＩＶ−Ａ
【０１５３】
【化６７】
2007532582.tif 000046
上記のスキームＩＶＡは、β−カルボリン中間体（Ｒ１は水素、Ｒ２はクロロ、およびＲ３は水素である）を作製するための経路を示している。このスキームの即時の改変が、他の中間体の調製を可能にすることは理解されるであろう。
【０１５４】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物を作製するために特に有用な中間体は、中間体３ａ：
【０１５５】
【化６８】
2007532582.tif 000047
（式中、Ｒ１３は、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１５もしくはカルボン酸保護基である；Ｒ１４は、上記に規定したようにアミノ保護基、水素もしくは−Ｗ−Ｇである；およびＲ１５は、有機ラジカルである）である。アミノ保護基は、当技術分野においてよく知られている。適切なアミノ保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）などのアルコキシカルボニル基ならびにベンジルおよびパラ−メトキシベンジルなどのベンジル基が含まれる。モルホリン環の３位にあるカルボン酸基は、単純アルキルまたはメチル、エチル、ベンジル、もしくはペンタフルオロフェニルエステルなどのアリールエステルなどの任意の安定性エステル基として保護することができる。１つの実施形態では、Ｒ１４は−Ｗ−Ｇであり、そしてＲ１３は、−ＯＨ、ハロ、またはカルボン酸保護基である。様々な保護基は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓにより発行されたＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９に詳述されている。
【０１５６】
中間体３ａの好ましいエナンチオマーは、（Ｓ）−３ａ：
【０１５７】
【化６９】
2007532582.tif 000048
（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、上述されたとおりである）である。
【０１５８】
カルボン酸もしくはその活性化形態（酸性塩化物など）のような中間体３ａもしくは（Ｓ）−３ａは、上記のスキームＩに略述したような適切なアミノ−β−カルボリンと結合することができる。Ｒ１４がアミノ保護基である場合は、アミド結合反応は、式ＩＶ：
【０１５９】
【化７０】
2007532582.tif 000049
（式中、Ｒ１４はアミノ保護基であり、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は上述したとおりである）の化合物として示した有用な中間体をさらに提供する。式ＩＩＩ−Ａ−ａａ（式中、Ｒ６ｂはそれぞれメチルである）の特定の化合物は、Ｒ１４保護基を取り除き、続いて公知の方法を用いて−Ｗ−Ｇ部分を結合させる工程によって式ＩＶの化合物から調製できることは、当業者に理解されるであろう。または、式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物は、最初に中間体３ａ（式中、Ｒ１４は−Ｗ−Ｇであり、Ｒ１３はカルボン酸もしくはその誘導体である）を構築することによって調製できる。したがって、適切なアミノβ−カルボリンとのアミド結合反応は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物を直接的に提供する。
スキームＶ
【０１６０】
【化７１】
2007532582.tif 000050
工程：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、３−ブロモ−２−メチル−プロペン、ＭｅＣＮ（ｂ）Ｉ２、ＮａＨＣＯ３、ＭｅＣＮ（ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ、トルエン、１１０℃（ｄ）Ｈ２、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、１０％  ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ
上記のスキームＶは、非保護ｉ−１９を含む式３ａの中間体を作製するための経路を示している。様々な３ａの中間体を提供するためのｉ−１９におけるアミノ酸およびカルボン酸基の選択的保護および脱保護は、当業者の知識の範囲内に含まれるであろう。
【０１６１】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物を作製するために有用な別の中間体は、式Ｖ、好ましくは（Ｓ）−Ｖ：
【０１６２】
【化７２】
2007532582.tif 000051
（式中、Ｒ１３は、ハロもしくは他の離脱基、ＯＨ、ＯＲ１５、もしくはカルボン酸保護基である、Ｒ１５は、Ｃ１−６脂肪族、アリールもしくはベンジルなどの有機ラジカルである、環Ａは０〜２もしくは０〜４個のＲ６ｂである、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６ｂは上記に規定したとおりである）の化合物である。
【０１６３】
本発明の化合物を作製するために有用な別の中間体は、ＶＩ、好ましくは（Ｓ）−ＶＩ：
【０１６４】
【化７３】
2007532582.tif 000052
（式中、Ｒ１３およびＲ１３ａの一方は、ＯＨもしくはハロなどの離脱基、および他方はＯＲ１５もしくはカルボン酸保護基である、Ｒ１５は、Ｃ１−６脂肪族、アリールもしくはベンジルなどの有機ラジカルである、環Ａは０〜２を有する、およびＲ６ｂは上記に規定したとおりである）である。
【実施例】
【０１６５】
（合成実施例）
調製方法においては以下の略語を使用する：ＲＴもしくはｒｔは室温；ｈ、ｈｒもしくはｈｒｓは時間；ｍｉｎは分；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミド；ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＤＱはジクロロジシアノベンゾキノン；ｍＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨはメタノール；ＥｔＯＨはエタノール；ＭｅＣＮはアセトニトリル；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＡＩＢＮはアゾビシソブチロニトリル；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウム；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウム；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル；ＡｃＯＨは酢酸；およびＤＭＦはジメチルホルムアミドである。ＴＢＴＵはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩である。
【０１６６】
（中間体１：７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸）
１０ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）の市販の６−フルオロトリプトアミン塩酸塩に５０ｍＬの１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．４）を加えて懸濁液を生じさせ、これを室温（ＲＴ）で攪拌した。酢酸エチル中のグリオキサル酸一水和物の懸濁液（１．１当量、５１．２８ｍｍｏｌ、４．７２ｇ）を攪拌懸濁液に少しずつ加えた。この懸濁液をＲＴで一晩（１６時間）攪拌し、沈降した固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルの両方を用いて洗浄した。次にサンプルを真空中で乾燥させると定量的収率で淡黄色の固体が生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４）：δ  ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ，方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．１７分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３５．０。
【０１６７】
（中間体２：７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン）
７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸（５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコ内の１３０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ中に懸濁させ、攪拌しながら一晩（１６時間）還流させた。冷却すると、淡褐色の固体が沈殿し、これを濾過によって収集し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄した。上記の濾過によって入手した塩を次に高温メタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、ｐＨが約９となるように３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５〜１０ｍＬ）を用いて処理した。この混合液に１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、これをＲＴで攪拌させた。ロータリーエバポレーター上でメタノールを蒸発させると所望の遊離塩基の水性白色懸濁液が得られたので、これを濾過によって収集した（３．２ｇ、収率７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．７３（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．２５分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９１．１。
【０１６８】
（中間体３：７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン）
７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３．５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）は、大気へ開口したコンデンサーを装備した２５０ｍＬ丸底フラスコ内でキシレン（６０ｍＬ）中に懸濁させ、加熱した。この高温反応混合液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．２当量、７００ｍｇ）を加え、この混合液をキシレン中で一晩（１２〜１４時間）にわたり還流した。この溶液をセライトパッドに通して濾過し、収集した濾液をロータリーエバポレーター上で蒸発させると、褐色／黄褐色固体（３．０ｇ、収率８８％）として所望の生成物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．８８分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８７．１。
【０１６９】
（中間体４：６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン）
７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン（２．１５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中に懸濁させた。この混合液にＮＣＳ（１．８５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、生じた混合液をＲＴで一晩攪拌した。この反応混合液を濾過すると、淡黄色固体（２．１ｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８６（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．１９分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２１．１。
【０１７０】
（中間体５：６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン（２．１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（２５０ｍＬ）内に入れ、そしてＮａＮＯ３（１．１３６ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。ＴＦＡ（４８ｍＬ）を次にフラスコへ加え、生じた混合液を一晩還流させた。次にＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去した。生じたスラリーを水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、完全に超音波処理した。生じた懸濁液を濾過すると、黄色固体（２．０ｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｍ，２Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．２４分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６．２。
【０１７１】
（中間体６：６−クロロ−７−メトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
メタノール（０．４６２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン大気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６８４ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。生じた溶液をＲＴで２０分間攪拌し続けた。６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に加え、生じた混合液をＲＴで攪拌した。Ｈ２Ｏを添加すると、褐色固体が沈殿したので、これを濾過すると所望の６−クロロ−７−メトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、収率９７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０２（ｓ，３Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．２８分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７８。
【０１７２】
（中間体７：６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
６−クロロ−７−メトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに懸濁させ、１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をＲＴで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過してメタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られた。この残留物をメタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させて力強く攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に添加した。沈殿した淡褐色固体を濾過により収集し、真空中で完全に乾燥させると、所望の生成物が得られた（５１２ｍｇ、定量的収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ３．９０（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．１２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４８。
【０１７３】
（中間体８：６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
標的化合物は、中間体１から中間体７について略述した方法にしたがって調製したが、このとき中間体１のための出発物質は未置換トリプトアミンであった。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンのための代替合成法は、ＰＣＴ特許出願公開公報ＷＯ０１／６８６４８Ａ１（この全体が、本明細書において参考として援用される）の第３４ページ、実施例１５に記載されている。
【０１７４】
（方法Ａ：６，７，８−置換−β−カルボリンのための結合方法）
６，７，８−置換−９Ｈ−β−カルボリン（１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｍｍｏｌ）および適切なカルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内へ入れてピリジン（５ｍＬ）中に懸濁させた。生じた混合液を６０℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーションによってピリジンを除去し、５％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。生じた沈殿した固体は、濾過によって収集した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が得られた。
【０１７５】
（方法Ｂ：６，８−置換−β−カルボリンのための結合方法）
６，８−置換−９Ｈ−β−カルボリン（１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｍｍｏｌ）および、結合させるべきカルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内へ入れてピリジン（５ｍＬ）中に懸濁させた。生じた混合液を一晩攪拌した。ロータリーエバポレーションによってピリジンを除去し、５％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。生じた沈殿した固体は、濾過によって収集した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が得られた。
【０１７６】
（実施例１：Ｎ−（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２−メチルニコチン酸（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内へ入れてピリジン（２ｍＬ）中に懸濁させた。生じた混合液を８０℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーションによってピリジンを除去し、５％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。生じた沈殿した固体は、濾過によって収集した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物（収率：５０〜７０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７７分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７．１。
【０１７７】
（実施例２：４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ａにしたがって６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび４−メチル−５−ピリミジンカルボン酸から収率８０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：ギ酸標準物質）：０．９５分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８。
【０１７８】
（中間体９：６−クロロ−７−エトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
ナトリウムエトキシド（２３２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合液を一晩攪拌し続けた。この反応混合液を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって溶液のｐＨを約４へ調整した。ＥｔＯＡｃを用いて水溶液を抽出した（３×）。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると収率４０〜６０％で所望の生成物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４（ｔ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．３７分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９１．９。
【０１７９】
（中間体１０：６−クロロ−７−エトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
６−クロロ−７−エトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールに懸濁させ、２５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をＲＴで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過し、メタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られ、所望の６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（８０ｍｇ、５５％）であると決定された。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４／ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６（ｔ，３Ｈ），３．９１（ｑ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：ギ酸標準物質）：１．１６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６２．０。
【０１８０】
（実施例３：Ｎ−（６−クロロ−７−エトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
所望の化合物は、方法Ａにしたがって６−クロロ−７−エトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から収率４０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １．３９（ｔ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｍ，３Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．９８分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８１．３。
【０１８１】
（中間体１１：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をアルゴン大気下でＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。これにＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で一晩加熱した。この反応混合液をＲＴへ冷却させた後、水を加えると、濃橙色の固体が沈降した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると所望の生成物が得られた（２３０ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０６（ｓ，６Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．４１分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９０．９。
【０１８２】
（中間体１２：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（８２８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに懸濁させ、１６６ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液を周囲温度で一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過し、メタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られ、所望の６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（５００ｍｇ、収率６７％）であると決定された。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．８０（ｓ，６Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．３２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６１．１。
【０１８３】
（実施例４：Ｎ−（６−クロロ−７−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
所望の化合物は、方法Ａにしたがって６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から収率４０〜６０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４／ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．２９分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８０．３。
【０１８４】
（中間体１３：６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２００ｍｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリンの溶液にシリンジを介して１−メチルピペラジン（２２６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をＲＴで一晩攪拌し続けた。水を加えると、橙色の固体が沈殿した。この固体を濾過し、洗浄し、乾燥させると２３６ｍｇ（収率９１％）の所望の６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリンが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４６。
【０１８５】
（中間体１４：６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
２３６ｍｇの６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリンを１００ｍＬのメタノール中に懸濁させ、アルゴン下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）を加えた。フラスコを水素でフラッシュし（３×）、反応混合液をＲＴの水素大気下で一晩攪拌した。反応混合液を濾過し、セライトパッドを使用してＰｄ／Ｃを除去した。反応混合液を蒸発させて溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１１９ｍｇ（収率５５％）の所望の６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−アミノ−９Ｈ−β−カルボリンが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：極性酢酸アンモニウム）：１．３２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１６。
【０１８６】
（実施例５：２−クロロ−Ｎ−［６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−ニコチンアミド）
所望の化合物は、方法Ａにしたがって６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）―８−アミノ−９Ｈ−β−カルボリンおよび２−クロロ−ニコチン酸から収率２５％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．４６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５５。
【０１８７】
（中間体１５：ｒａｃ−テレビン酸の分割）
テレビン酸をＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨの１０：１混合液中に溶解させ［５５０ｍＬ中の１０ｇのテレビン酸（１７．７ｇの塩）］、５０〜５５℃へ加熱し、その後に（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミンを加えた。反応混合液を２分間攪拌し、その後はＲＴで１５分間放置した。反応混合液に濃縮塩（３回の再結晶化サイクルを用いてより小さなスケール状で調製）を播種し、１０〜１５秒間超音波処理し、ＲＴで一晩放置した。固体を濾過して取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。この塩を再溶解させることによって同一溶媒混合液中で再結晶化を実施した（２４ｍｇ／ｍＬ）。この混合液を穏やかに還流させながら短期間にわたり加熱した（懸濁液中に結晶はほとんど残らなかった）。混合液をＲＴに一晩放置した。この固体を以前に記載したように処理した。
【０１８８】
エナンチオマーの過剰は、ＴＢＴＵ結合から入手した対応するアミドのプロトンＮＭＲを用いる粗い方法で決定した。
【０１８９】
（Ｒ）−（＋）−テレビン酸の再生：塩を水（３２０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、６５℃へ加熱し、１．２当量の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。生じた反応混合液を４℃で一晩放置した。固体を濾過して取り出し、少量の冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させた（収率２５〜３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：０．３３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５９．０。
【０１９０】
（実施例６：２，２−ジメチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｂにしたがって６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび（Ｒ）−テルビン酸（中間体１５）から収率８０〜９０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．２２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．３。
【０１９１】
（実施例７：１，２，２−トリメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｂにしたがって６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび１，２，２−トリメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸から収率６８％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ  １．２３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．１７分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．３。
【０１９２】
（中間体１６：Ｎ−ベンジル−セリンベンジルエステル）
メタノール中のＬ−セリン−ベンジルエステル−ＨＣｌ（２．３ｇ）、ベンズアルデヒド（１．０５当量）および酢酸ナトリウム（１当量）の混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を加えた。生じた混合液を周囲温度で１５時間攪拌し、これをエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配させた。分離した有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（３×）で抽出した。結合水性抽出物をエーテルで洗浄し、４．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮すると２．３２ｇの所望の化合物が得られた（ワックス状固体、収率８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８６。
【０１９３】
（中間体１７：４−ベンジル−６−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル）
９０ｍＬのＭｅＣＮ中のＮ−ベンジル−セリンベンジルエステル（中間体１６、６．３５ｇ）の溶液に周囲温度で３−ブロモ−２−メチル−プロペン（５．６ｍＬ）、ＫＩ（７４０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ）を加えた。この反応混合液を周囲温度で７２時間攪拌した。１ｍＬの３−ブロモ−２−メチル−プロペンを加え、反応混合液をさらに１５時間攪拌した。ＴＬＣ（１：１；ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に基づくとほんの少量の出発物質しか残留しなかった。生じた混合液に１１．２ｇのヨウ素を加えた。４時間攪拌した後、ＴＬＣ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により完全な転換が証明された。反応混合液をエーテル（３００ｍＬ）および０．５Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）中へ分配した。分離した有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカ上で精製（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると６．６５ｇ（黄色がかった油状物、収率６４％、約４：１の混合物）の化合物４−ベンジル−６−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。主要成分：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄ，１Ｈ），３．１６−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６。
【０１９４】
（中間体１８：４−ベンジル−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル）
１１ｍＬのトルエン中の４−ベンジル−６−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１７、１．２３ｇ）および水素化トリブチルスズ（１．８ｍＬ、２．５当量）の溶液に１．５時間をかけてトルエン中のＡＩＢＮ（２５ｍｇ／ｌｍＬ）の溶液を還流しながら加えた。混合液を冷却させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル中の１５％の１Ｍ  ＨＣｌおよびヘキサン中に分配させた。分離したヘキサン層をアセトニトリル溶液で２回抽出した。合わせたアセトニトリル溶液をヘキサンで２回洗浄し、濃縮した。残留物をエーテルおよび１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３中に分配した。分離したエーテル層を０．４Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上で精製（７．５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると７６０ｍｇ（油状物、収率８５％）の化合物４−ベンジル−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４０。
【０１９５】
（中間体１９：６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸）
４０ｍＬの１０％  ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（窒素下）中の４−ベンジル−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１８、１．２５ｇ）の溶液に活性炭上の２５０ｍｇの２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。この反応混合液を水素（バルーン）でパージし、周囲温度で７２時間攪拌した。生じた灰色の混合液に、溶解を助けるために４ｍＬの水を加えた。濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をエタノール（２×）を用いて共蒸発させ、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕した。生成した白色固体を濾別し、高真空下で乾燥させると５５９ｍｇの６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（収率９５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．３５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｔ，１Ｈ），４．１７（ｂｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０。
【０１９６】
（中間体２０：４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸）
１７ｍＬのエタノール（窒素下）中の６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（中間体１９、５４０ｍｇ）の懸濁液に活性炭上の１００ｍｇの１０％  Ｐｄおよび８３０μＬ（約３当量）の３７％ホルムアルデヒド水溶液を加えた。この混合液を水素（バルーン）でパージし、周囲温度で５時間攪拌した。生じた灰色の混合液に、溶解を助けるために４ｍＬの水および４ｍＬのメタノールを加えた。濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕した。生成した白色固体を濾別し、高真空下で乾燥させると５７４ｍｇの４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸（収率９７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７４。
【０１９７】
（実施例８：４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｂにしたがって６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸から収率６１％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ  １．１５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．３３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．２。
【０１９８】
（実施例９：２，２−ジメチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ａにしたがって６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび（Ｒ）−テルビン酸から収率６０〜８０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．９４分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８。
【０１９９】
（中間体２１：６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
シクロプロピルメチルアルコール（０．９２１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン大気下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（４５５ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。生じた溶液をＲＴで２０分間攪拌し続けた。６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に加え、生じた混合液をＲＴで攪拌した。Ｈ２Ｏを添加すると、褐色固体が沈殿したので、これを濾過すると所望の６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、収率８５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．３５（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｂ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．６３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１８。
【０２００】
（中間体２２：６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノールに懸濁させ、１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をＲＴで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過してメタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られた。この残留物をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させて力強く攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に添加した。沈殿した淡褐色固体を濾過により収集し、真空中で完全に乾燥させると、所望の６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３７１ｍｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ０．３６（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．２８分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８。
【０２０１】
（実施例１０：Ｎ−（６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
所望の化合物は、方法Ａにしたがって６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から収率４０〜６０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ０．２９（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．１８分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０５。
【０２０２】
（中間体２３：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアルコール（６．０当量）をアルゴン大気下でＤＭＦ中のＮａＨ（６．０当量）の攪拌懸濁液に加えた。生じた溶液をＲＴで２０分間攪拌し続けた。６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（１．０当量）を攪拌溶液に加え、生じた混合液をＲＴで攪拌した。Ｈ２Ｏを添加すると、褐色固体が沈殿したので、これを濾過すると所望の６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（定量的収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２３（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．２６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５。
【０２０３】
（中間体２４：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノール中に懸濁させ、１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。フラスコに水素バルーンを装備し、反応混合液をＲＴで一晩攪拌した。セライトパッドに通して濾過してメタノールを蒸発させると、濃褐色固体が得られた。この残留物をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させて力強く攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に添加した。沈殿した固体を濾過により収集し、真空中で完全に乾燥させると、所望の６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３８０ｍｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．４３（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．３４分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０５。
【０２０４】
（実施例１１：Ｎ−［６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノーエトキシ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）］−２−メチル−ニコチンアミド）
所望の化合物は、方法Ａにしたがって６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から収率４０〜６０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９２（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４。
【０２０５】
（実施例１２：２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
方法Ａを用いて６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸を反応させた。この生成物に約５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、生じた混合液をＲＴで攪拌し続けた。反応を完了するまでＬＣ−ＭＳによって追跡した。全溶媒を除去するために蒸発させると粗ＨＣｌ塩が得られた。所望の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５４分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９。
【０２０６】
（中間体２５：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸）
市販のイタコン酸およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの混合液を約２０〜２５分間にわたり１６０℃へ加熱した。この混合液を１００℃へ冷却させ、次に固化を防止するためにＭｅＯＨを用いて希釈した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化させると、生成物が収率５６％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：０．１３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０１．０。
【０２０７】
（実施例１３：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
方法Ｂにしたがって６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸からｄｉ−ＨＣｌ塩として収率７０〜８０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：０．９９分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４００。
【０２０８】
（実施例１４：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
方法Ａにしたがって６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸から、溶離剤として８５／７．５／７．５のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨを用いる半分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いる精製後に収率６０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４４（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．４２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３０。
【０２０９】
（中間体２６：６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のスラリーを、アルゴンを用いて脱ガスした。活性炭上のパラジウム（Ｃ上の２０％（ｗ／ｗ）、５０ｍｇ）を加え、反応容器を水素でフラッシュした。スラリーを６時間にわたり水素バルーン下で攪拌し、次にセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮すると褐色固体として６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４００ｍｇ）が生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４８（ｂｒ  ｓ，１）；８．９９-  ８．９８（ｍ，  １）；  ８．３７-  ８．３５（ｍ，１）；８．１１-  ８．０９（ｍ，１）；７．７４-  ７．７２（ｍ，１）；５．６５（ｂｒ  ｓ，２）。ＨＣＯＯＨ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．００分間。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）：  ２３６。
【０２１０】
（実施例１５：Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
ピリジン（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで攪拌した。２−メチルニコチン酸（７０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１００℃で１日間攪拌した。減圧下でピリジンを除去し、生じた黒色の油状物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて粉砕した。生成した沈降物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。この物質をＥｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを用いて処理すると灰色の固体であるｄｉ−ＨＣｌ塩であるＮ−（６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１５（ｓ，１）；１１．０３（ｓ，１）；９．３３（ｓ，１）；８．９９-  ８．９７（ｍ，１）；８．９２-  ８．８９（ｍ，１）；８．７９-  ８．７３（ｍ，２）；８．５０（ｍ，１）；７．７０（ｍ，１）；２．８０（ｓ，３）．ＨＣＯＯＨ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝０．９１分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５５。
【０２１１】
（中間体２７：６−クロロ−７−メチルスルファニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
マグネチック・スターラーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−β−カルボリン（中間体５、３．９５９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および１００ｍＬの無水ＤＭＦを装填した。生じた橙色の混合液を０℃へ冷却し（氷浴および水浴）、それに粉末形態のチオメトキシドナトリウム（１．８０９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、ＲＴへ加温し、４：１のＨ２Ｏ／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の攪拌混合液（５００ｍＬ）へ緩徐に加えた。沈降した固体を吸引濾過によって収集し、風乾させると橙色粉末として４．０１７ｇの６−クロロ−７−メチルスルファニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリンが得られた。粗物質は、次の工程において直接的に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ８．９１（１Ｈ，ｄ）８．６３（１Ｈ，ｓ）８．４２（１Ｈ，ｄ）８．１７（１Ｈ，ｄｄ）２．５４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ギ酸標準物質法）保持時間：１．４３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：  ２９４。
【０２１２】
（中間体２８：６−クロロ−７−メチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
マグネチック・スターラーを装備した５００ｍＬの丸底フラスコに６−クロロ−７−メチルスルファニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（４．０１１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および２００ｍＬの無水エタノールを装填した。生じた混合液へ塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬの０．３３Ｍ溶液、２４．７ｍｍｏｌ）、塩酸水溶液（１０ｍＬの１Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）、および鉄粉（７．７３４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を６０℃（油浴）へ加熱し、３．５時間にわたり強力に攪拌した。この反応液をＲＴへ冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を用いて希釈し、活性炭（約２．５ｇ）を加えた。生じた混合液をＲＴでさらに１．５時間攪拌し、セライトパッドに通して濾過し、生じた濾液を濃縮すると（回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐ）、次に真空ポンプ）５．１５３ｇの黄色がかった橙色の固体が得られた。この固体をＭｅＯＨ（５０〜１００ｍＬ）中に再溶解させ、攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）へ緩徐に加えた。この混合液をＲＴで４５分間攪拌し、生じた固体を吸引濾過により収集し、風乾すると黄褐色固体として３．４７６ｇの６−クロロ−７−メチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンが得られたので、これ以上精製せずにその後の工程において使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ８．８７（１Ｈ，ｓ）８．３５−８．２４（１Ｈ，ｍ）８．１６−８．０６（１Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）２．３２（３Ｈ，  ｓ）．ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：２．１２分間。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）：２６４。
【０２１３】
（実施例１６：Ｎ−（６−クロロ−７−メチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
マグネチック・スターラーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに６−クロロ−７−メチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（中間体２８、２．３３６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）および８０ｍＬの無水ピリジン中の２−メチルニコチン酸（３．２１９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を装填した。生じた反応混合液にＲＴで固体の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．０８０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２日間にわたり１００℃（油浴）へ加熱した。生じた反応混合液をＲＴへ冷却し、濃縮（回転蒸発器）すると、褐色残留物が得られた。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中へ再溶解し、５：１のＨ２Ｏ／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の攪拌混合液（６００ｍＬ）へ緩徐に加え、ＲＴで約１８時間攪拌した。沈降した固体を吸引濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして風乾させると褐色固体として３．０３６ｇの粗Ｎ−（６−クロロ−７−メチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミドが得られた。粗物質はＨＰＬＣによって精製した（収率＝約４０〜６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７２（１Ｈ，ｓ）１０．５０（１Ｈ，ｓ）８．９７（１Ｈ，ｓ）８．６２（１Ｈ，ｄｄ）８．５７（１Ｈ，ｓ）８．４１（１Ｈ，ｄ）８．３３−８．２７（１Ｈ，ｍ）８．２１（１Ｈ，ｄ）２．７３（３Ｈ，ｓ）２．４１（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：１．８９分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３。
【０２１４】
（中間体２９：６−クロロ−７−エチルスルファニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
マグネチック・スターラーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコに５ｍＬの無水ＤＭＦ中の６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（１０２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を装填した。生じた橙色の混合液へＲＴで粉末形態のチオエトキシドナトリウム（８０％純粋、６９．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。反応混合液をＲＴで４５分間攪拌し、次にＨ２Ｏ／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の５：１混合液（約３０ｍＬ）を滴下法で加えた。生じた沈降した固体を吸引濾過によって収集し、１：１のヘキサン／ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして風乾させると橙色固体として９５．０ｍｇの６−クロロ−７−エチルスルファニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリンが得られた（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ  ８．９１（１Ｈ，ｓ）８．６３（１Ｈ，ｓ）８．４２（１Ｈ，ｄ）８．１８（１Ｈ，ｄ）  ３．０４（２Ｈ，ｑ）１．２０（３Ｈ，ｔ）．保持時間（ＬＣ、ギ酸標準物質法）：１．７１分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０８。
【０２１５】
（中間体３０：６−クロロ−７−エチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
マグネチック・スターラーを装備した５０ｍＬの丸底フラスコに１０ｍＬの無水エタノール中の６−クロロ−７−エチルスルファニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（８５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を装填した。生じた橙色の混合液にＲＴで０．３３Ｍの塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）および鉄粉（６８０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃へ加熱し、２０時間にわたり強力に攪拌した。次に、この混合液をＲＴへ冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて希釈し、活性炭（約１８０ｍｇ）を加えた。生じた混合液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮すると７７．８ｍｇの６−クロロ−７−エチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンが黄色固体（＞９９％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ  ８．９４（１Ｈ，ｓ）８．３３−８．２９（１Ｈ，ｍ）８．２１−８．１８（１Ｈ，ｍ）７．７３（１Ｈ，ｓ）２．８５（２Ｈ，ｑ）１．２１（３Ｈ，ｔ）．ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：２．１３分間。（Ｍ＋＝２７８；Ｍ−＝２７６）。
【０２１６】
（実施例１７：Ｎ−（６−クロロ−７−エチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
マグネチック・スターラーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコに６−クロロ−７−エチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３ｍＬの無水ピリジン中の２−メチルニコチン酸（３６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を装填した。生じた淡橙色混合液にＲＴで固体の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を５日間にわたり８０℃へ加熱した。次に、反応混合液をＲＴへ冷却し、濃縮すると、褐色の粘性シロップが得られた。このシロップを最少量（約２ｍＬ）のＭｅＯＨ中へ溶解し、５：１のＨ２Ｏ／飽和重炭酸ナトリウムの混合液（約２０ｍＬ）へ緩徐に加え、ＲＴで約２．５時間攪拌した。生じた沈降した固体を吸引濾過によって収集し、１：１のヘキサン／ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして風乾させると黄褐色固体（約３８％）として２１．０ｍｇのＮ−（６−クロロ−７−エチルスルファニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミドが得られた。ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：２．３３分間。（Ｍ＋  ＝  ３９７；  Ｍ−  ＝  ３９５）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ  ８．８９（１Ｈ，ｓ）８．６３−８．５８（１Ｈ，ｍ）８．４４−８．３８（２Ｈ，ｍ）８．３６（１Ｈ，ｄ）８．１５（１Ｈ，ｄ）７．５２−７．４４（１Ｈ，ｍ）２．９８（２Ｈ，ｑ）２．８４（３Ｈ，ｓ）１．２０（３Ｈ，ｔ）。
【０２１７】
（中間体３１：［２−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−７−イルスルファニル）―エチル］−ジメチル−アミン）
マグネチック・スターラーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコに２ｍＬの無水ＤＭＦ中の６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を装填した。マグネチック・スターラーを装備した１０ｍＬの別の丸底フラスコに２ｍＬの無水ＤＭＦ中の２−ジメチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を装填した。生じた懸濁液にシリンジを介してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の０．４３ｍＬの１．６Ｍ溶液、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＲＴで５分間攪拌した。次に、シリンジを介してこのチオアニオン溶液を６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリンへ加え、生じた赤色の溶液をＲＴで３０分間攪拌した。この反応混合液をＨ２Ｏ／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の５：１混合液（３０ｍＬ）へ緩徐に加え、ＲＴで数時間放置した。生じた沈降した固体を吸引濾過によって収集し、風乾させると橙色固体として１０９ｍｇの［２−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−７−イルスルファニル）−エチル］−ジメチル−アミンが得られた（８３％）。ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：１．３５分間。（Ｍ＋＝３５１；Ｍ−＝３４９）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ  ８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）８．６６（１Ｈ，ｓ）８．４３（１Ｈ，ｄ）８．１９（１Ｈ，ｄｄ）３．１８−３．１３（２Ｈ，ｍ）２．５７−２．５２（２Ｈ，ｍ）２．２１（６Ｈ，ｓ）。
【０２１８】
（中間体３２：６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
マグネチック・スターラーを装備した５０ｍＬの丸底フラスコに８ｍＬの無水エタノール中の［２−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−７−イルスルファニル）−エチル］−ジメチル−アミン（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を装填した。生じた橙色の混合液にＲＴで０．３３Ｍの塩化アンモニウム水溶液（１．９５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）および鉄粉（５４０ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃へ加熱し、２０時間にわたり強力に攪拌した。次に、この混合液をＲＴへ冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、活性炭（約１５０ｍｇ）を加えた。生じた混合液をセライトパッドに通して濾過し、生じた濾液を濃縮すると１０３ｍｇの６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンが黄色固体として得られた。粗生成物は、結合工程において直接的に使用した。ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：１．３４分間。（Ｍ＋  ＝  ３２１；  Ｍ−  ＝  ３１９）．    １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｓ）  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ）  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ）  ７．７５  （１Ｈ，  ｓ）  ３．２３−３．１３  （４Ｈ，  ｍ）  ２．８４  （６Ｈ，  ｓ）。
【０２１９】
（実施例１８：Ｎ−［６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノーエチルスルファニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−２−メチル−ニコチンアミド）
マグネチック・スターラーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコに４．５ｍＬの無水ピリジン中の６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−メチルニコチン酸（３９．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を装填した。生じた淡橙色混合液にＲＴで固体の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９５．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を８０℃へ３日間にわたり加熱した。次に、反応液をＲＴへ冷却し、濃縮すると、褐色の粘性シロップが得られた。このシロップを最少量（約２ｍＬ）のＭｅＯＨ中へ溶解し、５：１のＨ２Ｏ／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約２５ｍＬ）へ緩徐に加え、酢酸エチルを用いて抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色残留物（７９．６ｍｇ）が得られた。残留物をＭｅＯＨ（約５ｍＬ）中に再溶解させ、綿栓に通して濾過した。生じた濾液に１，４−ジオキサン中のＨＣＬ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液をＲＴで３時間攪拌し、攪拌しながらジエチルエーテル（３０ｍＬ）へ滴下法で加えた。生じた沈降した生成物を吸引濾過によって収集し、エーテルを用いて洗浄し、そして風乾させると黄色粉末として３６．３ｍｇのＮ−［６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−２−メチル−ニコチンアミド−ｔｒｉｓ塩酸塩が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）  δ  ８．９５  （１Ｈ，  ｓ）  ８．６２  （１Ｈ，  ｄｄ）  ８．４３  （１Ｈ，  ｓ）  ８．３８−８．３４  （２Ｈ，  ｍ）  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ）  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ）  ３．０９  （２Ｈ，  ｔ）  ２．８５  （３Ｈ，  ｓ）  ２．３０  （２Ｈ，  ｔ）  １．９９  （６Ｈ，  ｓ）．ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：１．５６分間。（Ｍ＋  ＝  ４４０；  Ｍ−  ＝  ４３８）。
【０２２０】
（中間体３３：モルホリン−３（Ｓ），４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のモルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（２．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＲＴで攪拌した。トリエチルアミン（７．４７ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ、４．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＲＴで１時間攪拌し、その間に反応液は透明な黄色溶液を生成した。この溶液を減少した容量（約２５ｍＬ）まで濃縮し、水（１５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いて希釈した。混合液を分液漏斗へ注入し、さらに水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮すると白色固体が得られた。過剰なＢＯＣ２Ｏを含有する固体をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。６Ｎ  ＨＣｌを用いて水層をｐＨ約２へ酸性化し、次にＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて急速に抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を乾燥し、濾過し、濃縮すると白色固体が得られた（３．０７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  １２．９５  （ｂｒ  ｓ，  １）；  ４．３４  -  ４．３０  （ｍ，  １）；  ４．１８  -  ４．１０  （ｍ，  １）；  ３．８３  -  ３．７４  （ｍ，  １）；  ３．５９  -  ３．５１  （ｍ，  ２）；  ３．３９  -  ３．３２  （ｍ，  １）；  ３．２１  -  ２．９５  （ｍ，  １）；  １．４１  -  １．３６  （ｍ，  ９）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＥＬＳＤ  Ｒｆ＝１．０８分間。Ｍ−Ｈ  ＝  ２３０。
【０２２１】
（実施例１９：４−メチル−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
ＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）中のモルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（３．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のスラリーをＲＴで攪拌した。ＣＨ２Ｏ水溶液（３．４２ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中で３７％（ｗ／ｗ））を加え、次にＰｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、活性炭上で２０％（ｗ／ｗ））を加えた。フラスコに水素（１ａｔｍ）を装填し、灰色のスラリーを水素バルーン下のＲＴで２４時間攪拌した。フラスコを窒素でパージし、黒色スラリーをＭｅＯＨで希釈し、濾紙に通して濾過し、減少した容量へ濃縮した。青色がかった灰色の溶液を０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過して残留しているＰｄ（ＯＨ）２を除去し、濃縮して無色透明油状物が得られた。この油状物を２４時間にわたり高真空下に置き、白色の固体の泡を分離した。泡をピリジン（２００ｍＬ）中に溶解し、６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３．７４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次にＥＤＣＩ（５．８７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。透明な浅橙色溶液をＲＴで２４時間攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮すると褐色の油状物が得られたので、これを高真空下に置いた。生じた褐色の泡をＭｅＯＨで粉砕し、生成された沈降物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。生じた浅黄色固体をキラルＨＰＬＣによって精製すると白色固体（３．２３ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  １１．３６  （ｓ，  １）；  １０．０２  （ｓ，  １）；  ９．０４  （ｓ，  １）；  ８．３８  （ｄ，  １）；  ８．２２  -  ８．２１  （ｍ，  １）；  ８．１５  （ｄ，  １）；  ７．９１  -  ７．９０  （ｍ，  １）；  ４．００  （ｄｄ，  １）；  ３．８５  -  ３．８１  （ｍ，  １）；  ３．６９  -  ３．５８  （ｍ，  ２）；  ２．９９  -  ２．９５  （ｄｄ，  １）；  ２．８９  -  ２．８５  （ｍ，  １）；  ２．３２  （ｓ，  ３）；  ２．３２  -  ２．２４  （ｍ，  １）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．８９分間。キラル分取ＨＰＬＣ：１０％（ｖ／ｖ）  ＥｔＯＨ／ヘキサン。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム。Ｒｆ＝１１．５〜１４分間。生成物のエナンチオ純度≧９９％  ｅｅ。
【０２２２】
（方法Ｃ：４−モルホリン置換アナログのための方法）
中間体３４、中間体３５および実施例２０について記載したとおり
中間体３４：３（Ｓ）−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン（１０６ｍＬ）中のモルホリン−３（Ｓ），４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで攪拌した。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣＩ（４．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。透明な橙色から褐色の溶液をＲＴで１４時間攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減少した容量へ濃縮し、次に１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサン（５００ｍＬ）の攪拌溶液へ滴下法で加えた。生成した沈降物を濾過し、１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄した。濾液を減少した容量へ濃縮し、沈降物の第２収穫物を収集した。固体生成物を２時間にわたり高真空下に置くと浅黄色〜浅褐色固体として３（Ｓ）−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ）が生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  １１．３０  （ｓ，  １）；  １０．１３  （ｓ，  １）；  ９．０６  （ｓ，  １）；  ８．４０  -  ８．３８  （ｍ，  １）；  ８．１９  -  ８．１６  （ｍ，  ２）；  ７．９８  （ｓ，  １）；  ４．６７  -  ４．４７  （ｍ，  ２）；  ３．９６  -  ３．６０  （ｍ，  ２）；  ３．６４  -  ３．３９  （ｍ，  ３）；  １．４２  （ｓ，  ９）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝２．３１分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ４３１。
【０２２３】
（中間体３５：２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３（Ｓ）−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで攪拌した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、この溶液をＲＴで４５分間攪拌し、次に残留物まで濃縮した。残留物をもう１回ＣＨ２Ｃｌ２から濃縮すると黄褐色の固体が得られたので、これをアルゴン下でＴＨＦ（１３ｍＬ）中へ溶解した。完全な溶解を確実にするために穏やかな加温を時々必要とした。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナル（６９３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＲＴで３０分間攪拌し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）水溶液を添加してクエンチした。この混合液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮すると淡褐色固体が得られた。カラムクロマトグラフィー（２％〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体（９１５ｍｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  １１．３０  （ｓ，  １）；  ９．８８  （ｓ，  １）；  ９．０４  （ｓ，  １）；  ８．３９  -  ８．３７  （ｍ，  １）；  ８．２０  -  ８．１５  （ｍ，  ２）；  ７．９５  （ｓ，  １）；  ３．９９  -  ３．８２  （ｍ，  ３）；  ３．６９  -  ３．６３  （ｍ，  ２）；  ３．４４  -  ３．３２  （ｍ，  １）；  ３．２７  -  ３．１１  （ｍ，  ３）；  ２．９２  -  ２．８０  （ｍ，  １）；  ２．４４  -  ２．３２  （ｍ，  １）；  １．９９  -  １．６７  （ｍ，  ５）；  １．３３  （ｓ，  ９）．ＨＣＯＯＨ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３９分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ５１４．キラルＨＰＬＣ。
【０２２４】
サンプルのエナンチオ純度をチェックした。サンプルは、≧９７％  ｅｅ．であった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム。１５％（ｖ／ｖ）  ＥｔＯＨ／０．１％  Ｅｔ２ＮＨを含有するヘキサン。
【０２２５】
（実施例２０：４−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩）
ＭＥＯＨ（１６ｍＬ）中の２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１３ｍＬ）水溶液を加えた。この溶液をＲＴで３０〜４５分間攪拌すると、その間に微細な黄色沈降物が生成された。この反応混合液を濃縮すると、浅黄色固体（７５５ｍｇ）として４−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  １３．３０  （ｓ，  １）；  １１．５６  （ｂｒ  ｓ，  １）；  ９．６３  （ｂｒ  ｓ，  １）；  ９．４６  （ｓ，  １）；  ８．８７  -  ８．８５  （ｍ，  １）；  ８．６６  -  ８．５７  （ｍ，  ２）；  ８．２５  （ｓ，  １）；  ４．３８  -  ４．２６  （ｍ，  １）；  ４．２４  -  ４．０８  （ｍ，  １）；  ４．０４  -  ３．８６  （ｍ，  ２）；  ３．８６  -  ３．６８  （ｍ，  ２）；  ３．５７  -  ３．３９  （ｍ，  １）；  ３．３９  -  ３．０２  （ｍ，  ４）；  ２．９９  -  ２．７６  （ｍ，  １）；  ２．１０  -  １．８４  （ｍ，  ３）；  １．７５  -  １．５６  （ｍ，  １）．ＨＣＯＯＨ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝０．８１分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ４１４。
（中間体３６：ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−カルボリン−８−イル）−アミド）
ピリジン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで攪拌した。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣＩ（６１５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、橙色の溶液をＲＴで１．５時間攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、橙色の油性固体へ濃縮し、これを引き続いてＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の５％  ＭｅＯＨを用いて粉砕し、濾過によって捕捉すると淡黄色固体としてｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−カルボリン−８−イル）アミドが得られた（７４０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１７  （ｓ，  １）；  ９．８９  （ｓ，  １）；  ９．０４  （ｓ，  １）；  ８．３６  （ｄ，  １）；  ８．１８  -  ８．０８  （ｍ，  ２）；  ７．９５  （ｓ，  １）；  ６．９２  （ｄ，  １）；  ４．３２  -  ４．２２  （ｍ，  １）；  ３．１６  -  ３．０９  （ｍ，  １）；  ２．１３  -  ２．０１  （ｍ，  １）；  １．９６  -  １．７５  （ｍ，  ３）；  １．７４  -  １．５９  （ｍ，  １）；  １．５８  -  １．４２  （ｍ，  １）；  １．０７  （ｓ，  ９）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝２．５２分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ４２９。
【０２２６】
（実施例２１：ｃｉｓ−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（７３６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＲＴで２０分間攪拌し、次に橙色の油状物へ濃縮した。この油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて中和した。生じた混合液をさらにＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈した。水層を取り出し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた（５０７ｍｇ）。これらの固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．５ｍＬ）の溶液を加えた。鮮黄色溶液を３０分間攪拌し、次に濃縮すると黄色粉末（６００ｍｇ）としてｃｉｓ−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２９  （ｓ，  １）；  ８．７５  （ｄ，  １）；  ８．５３  （ｄ，  １）；  ８．３７  （ｓ，  １）；  ８．０２  （ｓ，  １）；  ４．０５  -  ３．９５  （ｍ，  １）；  ３．４２  -  ３．３４  （ｍ，  １）；  ２．４６  -  １．８０  （ｍ，  ６）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．６５分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ３２９。
【０２２７】
（実施例２２：４−（２−アミノ−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩）
方法Ｃにしたがって、２−アミノアセトアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−３−カルボン酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：    δ  ９．３７  （ｓ，  １）；  ８．７６  （ｄ，  １）；  ８．５５  （ｄ，  １）；  ８．４４  （ｄ，  １）；  ８．０６  （ｄ，  １）；  ４．６８  -  ４．５５  （ｍ，  ２）；  ４．１７  -  ３．９９  （ｍ，  ３）；  ３．８４  -  ３．７３  （ｍ，  ２）；  ３．５７  -  ３．３９  （ｍ，  ４）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．６９分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ３７４。
【０２２８】
（実施例２３：４−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩（初回溶出ジアステレオマー））
方法Ｃにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−３−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３２  （ｓ，  １）；  ８．７６  （ｄ）；  ８．５５  （ｄ，  １）；  ８．４１  （ｓ，  １）；  ８．０８  （ｓ，  １）；  ４．３８  （ｄ，  １）；  ４．３２  -  ４．２１  （ｍ，  １）；  ４．１６  -  ４．０９  （ｍ，  １）；  ４．０４  -  ３．９５  （ｍ，  ２）；  ３．７９  -  ３．５７  （ｍ，  ２）；  ３．４７  -  ３．４０  （ｍ，  １）；  ３．２２  -  ３．０５  （ｍ，  ２）；  １．４４  （ｄ，  ３）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３８分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ３８８。
【０２２９】
（実施例２４：４−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−モルホリン−３（Ｒ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩（第２溶出ジアステレオマー））
方法Ｃにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−３−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３４  （ｓ，  １）；  ８．７７  （ｄ，  １）；  ８．５５  （ｄ，  １）；  ８．４２  （ｓ，  １）；  ８．０６  （ｓ，  １）；  ４．４２  （ｄ，  １）；  ４．３０  -  ４．１２  （ｍ，  １）；  ４．０７  -  ３．９２  （ｍ，  ３）；  ３．８９  -  ３．７４  （ｍ，  １）；  ３．６５  -  ３．４９  （ｍ，  １）；  ３．２５  -  ２．９０  （ｍ，  ３）；  １．３６  （ｄ，  ３）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．５７分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ３８８。
【０２３０】
（実施例２５：２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
ピリジン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで攪拌した。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（２１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣＩ（３１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、わずかに濁った浅橙色の溶液をＲＴで１６時間攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮すると黄色の油状物が得られたので、これを高真空下に４時間置いた。生じた黄褐色のガラスを室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中でスラリー化させた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、スラリーを直ちに溶解させると透明な橙色の溶液が生成された。この溶液をＲＴで４５分間攪拌し、次に濃縮すると褐色残留物が生じた。残留物をトルエン（３×１０ｍＬ）から共沸させ、黄色固体が得られた。希Ｎａ２ＣＯ３水溶液は、少量の１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を水溶液のｐＨが１０に達するまでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えることによって調製した。黄色固体を最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、攪拌しながら水溶液へ滴下法で添加した。生成した沈降物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下に置くと浅黄色固体（１４７ｍｇ）として２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．００  （ｓ，  １）；  ８．３７  -  ８．３４  （ｍ，  １）；  ８．１６  -  ８．１３  （ｍ，  ２）；  ７．８３  （ｍ，  １）；  ５．６６  -  ５．００  （ｂｒ  ｓ，  ２）；  ３．４２  -  ３．４０  （ｍ，  １）；  ２．７０  -  ２．６２  （ｍ，  １）；  ２．０２  -  １．９０  （ｍ，  １）；  １．７０  -  １．５４  （ｍ，  ５）；  １．４２  -  １．２９  （ｍ，  ２）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．４６分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ３４３。
【０２３１】
（実施例２６：４−（２（Ｒ）−アミノ−プロピル）−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩）
方法Ｃにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−３−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３５  （ｓ，  １）；  ８．７７  （ｍ，  １）；  ８．５５  （ｍ，  １）；  ８．４３  （ｓ，  １）；  ８．０１  （ｓ，  １）；  ４．４５  （ｄ，  １）；  ４．２６  （ｍ，  １）；  ４．０９−３．９１  （ｍ，  ３）；  ３．７９  （ｍ，  １）；  ３．６３  （ｍ，  １）；  ３．２８−２．９９  （ｍ，  ３）；  １．３７  （ｄ，  ３）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３９分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ３８８。
【０２３２】
（実施例２７：４−（２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピル）−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩）
方法Ｃにしたがって、適切なアラニンアルデヒドを用いて還元によりアルキル化したラセミ性モルホリン−３−カルボン酸を用いた。脱保護工程の前にカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３４  （ｓ，  １）；  ８．７７  （ｄ，  １）；  ８．５５  （ｄ，  １）；  ８．４２  （ｓ，  １）；  ８．０４  （ｓ，  １）；  ７．４４  -  ７．２３  （ｍ，  ５）；  ４．３９  （ｄ，  １）；  ４．６５  -  ４．０７  （ｍ，  １）；  ４．４０  -  ３．８２  （ｍ，  ４）；  ３．５０  -  ３．２５  （ｍ，  １）；  ３．３０  -  ３．１４  （ｍ，  １）；  ３．１１  -  ２．８８  （ｍ，  ３）；  ２．８５  -  ２．６９  （ｍ，  １）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．９０分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ４６４。
【０２３３】
（方法Ｄ：クロマトグラフィー条件）
ＬＣＭＳ
カラムのタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム、５μｍ、サイズ５０×４．６ｍｍ
ランタイム：５．００分間のラン
ＮＨ４ＯＡｃ条件：
溶媒Ａ：
１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
９９％  Ｈ２Ｏ
１％  ＭｅＣＮ
溶媒Ｂ：
１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
５％  Ｈ２Ｏ
９５％  ＭｅＣＮ
標準勾配：
初期条件−９５％  Ａ、５％  Ｂ
３．５分の勾配  ５％〜１００％  Ｂ
３．５〜４．３分にわたり１００％  Ｂで維持する
４．３〜５分  初期条件
極性勾配：
初期条件−７０％  Ａ、３０％  Ｂ
３．５分の勾配  ７０％〜１００％  Ｂ
３．５〜４．３分にわたり１００％  Ｂで維持する
４．３〜５分  初期条件
非極性勾配：
初期条件−１００％  Ａ
３．５分の勾配  ０％〜５０％  Ｂ
３．５〜４．３分にわたり１００％  Ｂで維持する
４．３〜５分  初期条件
ＨＣＯＯＨ条件：
溶媒Ｃ：
０．１％  ＨＣＯＯＨ
９９％  Ｈ２Ｏ
１％  ＭｅＣＮ
溶媒Ｄ：
０．１％  ＨＣＯＯＨ
５％  Ｈ２Ｏ
９５％  ＭｅＣＮ
標準勾配：
初期条件−９５％  Ｃ、５％  Ｄ
３．５分の勾配  ５％〜１００％  Ｄ
３．５〜４．３分にわたり１００％  Ｄで維持する
４．３〜５分  初期条件
極性勾配：
初期条件−７０％  Ｃ、３０％  Ｄ
３．５分の勾配  ７０％〜１００％  Ｄ
３．５〜４．３分にわたり１００％  Ｄで維持する
４．３〜５分  初期条件
非極性勾配：
初期条件−１００％  Ｃ
３．５分の勾配  ０％〜５０％  Ｄ
３．５〜４．３分にわたり１００％  Ｄで維持する
４．３〜５分  初期条件
（中間体３７：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、ＨＣｌ塩）
５−クロロトリプトアミン塩酸塩（５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を４０ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ＝４．８）および４０ｍＬの水に溶解させた。グリオキサル酸（１．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を１回で加え、溶液をＲＴで一晩攪拌した。生じた高粘度のスラリーを濾過し、薄緑色の固体を１００ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中に懸濁させ、濃ＨＣｌ（１５分毎に２ｍＬ）を間欠的に添加して１時間にわたり還流冷却器下で１２５℃へ加熱した。ＲＴへ冷却した後、４．３８ｇ（９０％）の６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、ＨＣｌ塩を濾過によって青灰色の固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ９．６２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １），  ７．３９  （ｄ，  １），  ７．０９  （ｄｄ，  １），  ４．３３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  ２）．ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝１．５６分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ２０７。
【０２３４】
（中間体３８：（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−フェニル−メタノン）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、ＨＣｌ塩（１０．２ｇ、４２ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下で１００ｍＬの乾燥ピリジン中に懸濁させ、氷水浴中で０℃へ冷却した。塩化ベンゾイル（７．３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を低温溶液へ滴下法で加え、その後に氷浴から反応液を取り除いて室温で一晩攪拌し続けた。反応は、固体で詰まるまで水を加えることによってクエンチした。それらの固体を濾過によって捕捉し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水に再懸濁させ、超音波処理し、再濾過すると結晶の橙色固体として１．２７ｇ（９４％）の（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−フェニル−メタノンが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  −  １０．５９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０  −  ７．５  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．６０  −  ４．８３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．９９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ．，  ２Ｈ）．ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝２．６８分間。Ｍ＋Ｈ  ＝  ３１１。
【０２３５】
（中間体３９：２−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−４−オン）
（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−フェニル−メタノン（１．７６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＤＱ（２．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．８当量）を固体として混合し、−７８℃に冷却した。１５ｍＬの９：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液を−７８℃に冷却し、生じたスラリーを冷却した固体へ添加し、さらに１５ｍＬのＴＨＦを添加した（さらに−７８℃に冷却した）。藍色の溶液を−７８℃で２時間攪拌し、次に室温へ徐々に加温し、さらに２時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを添加してこの反応をクエンチし、３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を２×１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１×１００ｍＬのブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥し、濾過して濃縮すると、油性橙色固体として１．３８ｇ（７５％）の２−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−４−オンが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１−１２．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．２９−７．８８（ｍ，８Ｈ），４．９３−５．１８（ｂｒ，２Ｈ），４．６０−４．４６（ｂｒ，２Ｈ）。正確な質量：３２４．０７。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝２．１５分間。Ｍ＋Ｈ＝３２５。
【０２３６】
（中間体４０：４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリン）
粗２−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−４−オン（４ｇ）を３０ｍＬの無水ヒドラジン中に溶解させ、Ｎ２大気下で還流させながら６時間攪拌し（１３０℃の油浴）、その後にこの反応混合液を室温へ冷却するに任せ、一晩放置した。沈降した黄色固体を濾過によって除去し、水で洗浄すると２×５ｍＬ、７８５ｍｇ（３０％）の４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリンがオフホワイトの固体として得られた。それ以上沈降が発生しなくなるまで、追加の水を結合濾液へ加えた。これらの固体をさらに濾過によって取り除くと、黄色固体として１．０５６ｇ（３９％）の４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリンが得られた（総収率６９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝１．６８分間。Ｍ＋Ｈ＝２１８。
【０２３７】
（中間体４１：Ｎ−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）
４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリン（１．０５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１当量）を４ｍＬの無水ピリジンおよび２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、Ｎ２大気下で０℃へ冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、５当量）を冷却した溶液へ滴下法で加えた。完全に添加したら、反応液を氷浴から取り出し、室温で約１．５時間攪拌した。反応は水（１０ｍＬ）を緩徐に添加することによってクエンチし、２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出し、２×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１×１００ｍＬのブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥し、濾過し、橙色の固体へ濃縮した。これらの固体は１０〜１５ｍＬのＥｔ２Ｏによって粉砕し、濾過によって捕捉すると黄色固体として１．２３ｇ（８１％）のＮ−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝２．１２分間。Ｍ＋Ｈ＝３１４。
【０２３８】
（中間体４２：Ｎ−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）
Ｎ−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍＬのＴＦＡ中に溶解し、ＮａＮＯ２（５４１ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、２当量）を１回で添加した。溶液を室温で４時間攪拌した。回転蒸発器によって揮発性物質を除去し、生じた油性橙色固体を水に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し、濾過すると１３２ｍｇ（９２％）のＮ−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８７（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝２．２７分間。Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０２３９】
（中間体４３：Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）
粗Ｎ−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、反応容器をＮ２で３回、真空パージした。白金（２０ｍｇ、活性炭上で２０重量％）を急速に加え、反応容器を再びＮ２で３回、真空パージし、次にＨ２でさらに３回真空パージした。この反応液を１ａｔｍのＨ２大気下で一晩攪拌し続けた。完了後、反応容器をＨ２でパージし、セライトに通して濾過した。セライトは濾液が透明になるまで、メタノールを用いて数回洗浄した。結合した濾液を濃縮すると、黄色固体（１１２ｍｇ、９５％）としてＮ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，２Ｈ）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝１．９５分間。Ｍ＋Ｈ＝３２９。
【０２４０】
（中間体４４：Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−２−メチル−ニコチンアミド）
Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（９０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）および２−メチルニコチン酸（４５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２大気下で１．５ｍＬの無水ピリジン中に溶解した。ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．６当量）を１回で加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、生じた暗色固体を濾過によって捕捉した。これらの固体を３：１のメタノール−ＤＭＳＯ溶液中で粉砕すると、淡黄色固体としてＮ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−２−メチル−ニコチンアミド（４１ｍｇ、３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９４（ｂｒ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１），９．００（ｓ，１），８．６４（ｄ，１），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝１．９８分間。Ｍ＋Ｈ＝４４８。
【０２４１】
（中間体４５：Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−ニコチンアミド）
Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（９０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）および２−メチルニコチン酸（４０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２大気下で１．５ｍＬの無水ピリジン中に溶解した。ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．６当量）を１回で加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応液をクエンチし、上述したプロトコールにしたがって処置すると３８ｍｇ（３２％）のＮ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−ニコチンアミドが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８９（ｂｒ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１），９．２８（ｓ，１），８．９７（ｓ，１），８．８４（ｄ，１），８．４３（ｄ，１），８．３７（ｓ，１），７．８５（ｓ，１），７．７６（ｓ，１），７．６７（ｍ，１）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝１．９４分間。Ｍ＋Ｈ＝４３４。
【０２４２】
（実施例２８：Ｎ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド）
Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−ニコチンアミド（４１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁させ、それに２ｍＬのＫ２ＣＯ３水溶液（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。生じた透明溶液を６０℃で１６時間加熱し、その後に室温へ冷却するに任せた。追加の水を加えると微細な固体が生成されるのでこれを濾過によって捕捉し、Ｅｔ２Ｏ中の１０ｍＬの５％  ＭｅＯＨを用いて１回洗浄し、高真空下で乾燥すると粉末状黄色固体として１８ｍｇのＮ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミドが得られた（収率５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝１．６３分間。Ｍ＋Ｈ＝３５２。
【０２４３】
（実施例２９：Ｎ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド）
Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］−ニコチンアミド（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁させ、それに２ｍＬのＫ２ＣＯ３水溶液（１２１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。生じた透明な溶液を６０℃で１１時間にわたり加熱した。室温へ冷却した後、微細な固体が沈降したのでこれを濾過によって捕捉し、１０ｍＬの水で洗浄すると２．７８ｍｇ（１０％）のＮ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミドが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１），８．４２（ｄ，１），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，２Ｈ）。ギ酸標準条件。ＤＡＤ  ＲＴ＝１．５５分間。Ｍ＋Ｈ＝３３８。
【０２４４】
（中間体４６：３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の３−インドールアセトニトリル（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（１３．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．３５ｇ、７０ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応混合液を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合液に加え、生じた沈降物を濾過によって捕捉した。固体を高温メタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を緩徐に冷却するに任せ、生成した明るい橙色の固体を濾過によって単離すると３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（９．２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｄ，１）；７．７０−７．６６（ｍ，２）；７．４２−７．２９（ｍ，２）；４．１２（ｓ，２）；１．６３（３，９）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝３．３１分間。Ｍ＋Ｈ＝２５７。
【０２４５】
（中間体４７：３−（シアノ−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をアルゴン大気下で−７８℃に冷却した。ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をそれに加え、低温溶液を３０分間攪拌した。それにインドメタン（６２７μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その間に０℃へ徐々に加温しながら反応混合液を１．５時間攪拌した。それにＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、溶液を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いて希釈した。水層を取り出し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いて抽出した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３×５０ｍＬ）、次にブラインを用いて合わせた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥、濾過し、橙色の油へ濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製すると、３−（シアノ−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｄ，１）；７．７３（ｄ，１）；７．６９（ｓ，１）；７．７４−７．２９（ｍ，２）；４．５６（ｑ，１）；１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２，３）；１．６３（ｓ，９）。
【０２４６】
（中間体４８：３−（２−アミノ−１−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
メタノール（１５ｍＬ）中の３−（シアノ−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ、３．１４ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。ラネーニッケル触媒（Ｈ２Ｏ中で５０重量（ｇ）％懸濁液、１ｍＬ）をそれに加え、反応容器にキャップをし、アルゴンを用いて３回真空パージし、同様に水素を用いて真空パージした。この混合液を１ａｔｍの水素大気下で２２時間攪拌し、アルゴンを用いて真空パージし、セライトに通して濾過した。濾液を油（６７０ｍｇ）へ濃縮し、ＬＣＭＳによって主として所望の化合物３−（２−アミノ−１−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから構成されることが決定された。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．７８分間。Ｍ＋Ｈ＝２７５。
【０２４７】
（中間体４９：４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸）
粗３−（２−アミノ−１−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ、約２．４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌し、減圧下で油性固体へ濃縮した。生じた油を３ＭのＮａＯＡｃ：ＡｃＯＨ緩衝液溶液（ｐＨ＝４．８、１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中に室温で溶解した。それにグリオキサル酸（２２５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で４時間攪拌し、次に乾燥するまで濃縮した。生じた固体をＬＣＭＳによって主として所望の化合物４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸であると決定し、引き続いてそれ以上精製せずに使用した。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．２４分間。Ｍ＋Ｈ＝２３１。
【０２４８】
（中間体５０：４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン）
粗４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸（約２．４４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、５ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を１２０℃で１時間加熱し、次に室温へ冷却させた。濃橙褐色の固体を濾過によって除去し、次にメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）をそれに加えると、粘性の黄色スラリーが生成した。この反応混合液を濾過すると、ＬＣＭＳによって主として４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３８６ｍｇ）から構成されると決定された黄色固体が生成した。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．２３分間。Ｍ＋Ｈ＝１８７。
【０２４９】
（中間体５１：４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン）
４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ１Ｈ−β−カルボリン（２１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。Ｐｄ（炭素上で１０重量％、２１ｍｇ）触媒をそれに加え、反応混合液を１６０℃で２４時間攪拌し、次に室温へ冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させると、４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン（２１０ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７３（ｂｒ  ｓ，１）；８．７８（ｂｒ  ｓ，１）；８．１９（ｄ，１）；８．１３（ｓ，１）；７．６２（ｂｒ  ｓ，１）；７．５３（ｔ，１）；７．２５（ｔ，１）；２．７８（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝２．２４分間。Ｍ＋Ｈ＝１８３。
【０２５０】
（中間体５２：６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン）
４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン（９７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ）中に溶解させ、室温で攪拌した。ＮＣＳ（８５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応混合液を５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をそれに加え、反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥し、濾過し、濃縮すると油として６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリンが得られた（１０８ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１）；８．１９  （ｓ，１）；８．１１（ｓ，  １）；７．５７−７．５４（ｍ，２）；２．８２（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝２．４８分間。Ｍ＋Ｈ＝２１７。
【０２５１】
（中間体５３：６−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン）
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。ＮａＮＯ３（１０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応混合液を３０分間攪拌し、次に濃縮して橙色の残留物を得た。この残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解して飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加して中和すると黄色固体が生成されるので、これを濾過によって捕捉し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄すると、６−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（８２ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１）；８．６５（ｓ，１）；８．５５（ｓ，１）；８．２９（ｓ，１）；２．８９（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝３．００分間。Ｍ＋Ｈ＝２６２。
【０２５２】
（中間体５４：６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。白金触媒（炭素上で１０重量％、２４ｍｇ）をそれに加え、反応容器にキャップをし、アルゴンを用いて３回真空パージし、同様に水素を用いて同様に真空パージした。反応混合液を１ａｔｍの水素大気下で１．５時間攪拌し、アルゴンを用いて真空パージし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、０．２μＭシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮すると、淡褐色の油として６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（６７ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｓ，１）；８．２９（ｓ，１）；７．７４（ｄ，１）；７．１０（ｄ，１）；２．９８（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．８９分間。Ｍ＋Ｈ＝２３１。
【０２５３】
（実施例３０：Ｎ−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド）
ピリジン（４ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン大気下の室温で攪拌した。ニコチノイルクロリド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応混合液を１２時間攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。反応混合液を振とうし、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥し、濾過し、濃縮すると橙色の粘性油としてＮ−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド（５．２ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６７（ｓ，１）；１０．７０（ｓ，１）；９．２７（ｓ，１）；８．８３（ｓ，２）；８．４５（ｓ，１）；８．２０−８．１２（ｍ，２）；７．８３（ｓ，１）；７．６６（ｓ，１）；２．８０（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．９２分間。Ｍ＋Ｈ＝３３７。
【０２５４】
（中間体５５：１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液にｍＣＰＢＡ（１７２ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）、その後に第２部分のｍＣＰＢＡ（８４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した沈降物を濾過し、Ｅｔ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥させると１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（７４ｍｇ）。
【０２５５】
（実施例３１：１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
ピリジン（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のスラリーを７０℃へ加熱した。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、生じた濃色油をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた。ＭｅＯＨ溶液をＮａＨＣＯ３水溶液の攪拌溶液へ滴下法で加えると、黄色沈降物が生成された。固体を濾過し、乾燥し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ中へ溶解させた。一晩攪拌した後、生じた黄色固体を濾過し、乾燥させると黄色固体である１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドの二塩酸塩が得られた（７８ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ９．２６（ｓ，１）；８．７４（ｄ，１）；８．５４（ｄ，１）；８．３７（ｄ，１）；７．９４（ｄ，１）；５．０１（ｄｄ，１）；４．１５−３．７５（ｍ，４）；３．６４−３．５８（ｍ，２）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．５７分間。Ｍ＋Ｈ＝３７９。
【０２５６】
（中間体５６：６，６−ジメチル−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジオキサン（５８ｍＬ）中の６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（５．５６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、５８ｍＬ）を加えた。生じた無色透明溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．１４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液のｐＨは約７であると確証された。この反応混合液を分液漏斗内へ注入し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出して過剰なジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが除去された。ｐＨ３に到達するまで、攪拌しながら６ＮのＨＣｌ水溶液を添加して水層を酸性化した。この混合液をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）を用いて迅速に抽出し、有機層を結合し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過し、そして濃縮すると無色透明油が産生した。油をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（１５０ｍＬ）を用いて粉砕化し、そして濃縮すると白色固体が産生した。固体生成物を数時間にわたり高真空ポンプ上に配置し、その後に８．８５ｇの６，６−ジメチル−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（収率９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９５（ｓ，１）；４．３５（“ｄｄ”，１）；３．９８−３．８３（ｍ，２）；３．４８（“ｄｄ”，１）；２．８１（“ｄｄ”，１）；１．３９（“ｄｄ”，９）；１．１５（ｓ，３）；１．０８（“ｄｄ”，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝０．９８分間。Ｍ−Ｈ＝２５８。
【０２５７】
（中間体５７：（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸アミドｔｅｒｔ−ブチルエステル）
所望の化合物は、方法Ｃにしたがって６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび６，６−ジメチル−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから収率８７％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １１．３３（ｓ，１）；１０．１４（ｓ，１）；９．０５（ｓ，１）；８．３８（ｄ，１）；８．２１（ｄ，１）；８．１６（ｄ，１）；７．９４（ｓ，１）；４．７０−４．５６（ｍ，１）；４．２５−４．１４（ｍ，１）；４．０７（ｄｄ，１）；３．６４−３．５６（ｍ，１）；３．３０−３．１４（ｍ，１）；１．４１（“ｄｄ”，９）；１．２１（ｓ，３）；１．１５（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．８４分間。Ｍ＋Ｈ＝４５９．キラルＨＰＬＣ：≧９５％  ｅｅ。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム。１５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ／０．１％のＥｔ２ＮＨを含有するヘキサン。
【０２５８】
（中間体５８：［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩）
所望の化合物は中間体３５のためと同一方法を用いて（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して還元アルキル化工程においてＢｏｃ−アラニナルを用いて収率６０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．１６（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５７分間。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１６．２。
方法Ｅ：［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を用いた結合方法、結合すべき［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、酸（１．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４〜６ｍｍｏｌ、塩基性ｐＨ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に取り入れた。この生じた混合液を周囲温度で４〜１５時間攪拌した。反応混合液を次にＥｔＯＡｃおよび１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に分配した。分離した水相はＥｔＯＡｃを用いてさらに抽出した。結合抽出物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して乾燥し、完全に濃縮した。残留物をシリカ（２〜７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると対応する生成物が得られた。
【０２５９】
（実施例３９：６，６−ジメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド：）
４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３  ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）（１．５ｇ）を５当量のトリエチルアミンと一緒にジクロロメタン（８０ｍＬ）中に懸濁させた。トリフルオロ酢酸無水物（５６μＬ、２当量）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（５％  メタノール／ジクロロメタン、生成物Ｒｆ  ０．３）によって精製すると１ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，７．３  ｐｐｍでのＣＤＣｌ３ピークに関して）δ１０（ｓ，１Ｈ），９．７（ｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｔ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｄ，１Ｈ），１．４（ｄ，３Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：１．８４分間。（Ｍ＋＝５１２；Ｍ−＝５１０）。
【０２６０】
（実施例４０：４−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は先行実施例にしたがって４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３  ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）および酢酸無水物から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メチル−ｄ３  アルコール−ｄ）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５４分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５８。
【０２６１】
（実施例４１：４−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｅにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メチル−ｄ３  アルコール−ｄ）：δ１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５４分間。
ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）：  ４９４．
（実施例４２：４−｛２−［（−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸を用いて収率５１％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．２７（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，  ｄ），８．２２（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），４．１（１Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．１（２Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｍ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５０分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５１。
【０２６２】
（実施例４３：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−{（Ｓ）−２−［（２−メチル−ピリジン−３カルボニル）アミノ］−プロピル}−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩および２−メチル−ニコチン酸から収率７５％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．１６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５．５。
【０２６３】
（実施例４４：６，６−ジメチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３  ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）（３００ｍｇ）を３当量のトリエチルアミンと一緒に塩化メチレン（１２ｍＬ）中に懸濁させた。モルホリン−４−カルボニルクロリド（７０ｍｇ、１．３当量）を加え、混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物をシリカプレート上の分取ＴＬＣ（溶離剤として１０／９０  メタノール／酢酸エチル、生成物Ｒｆ  ０．４）によって分離した。収量：８３ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，３．３  ｐｐｍでのＣＤ３ＯＤピークに関して）δ８．８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９−７．９９（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６（ｍ，５Ｈ），３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｄ，１Ｈ），２．６−２．７２ｍ，１Ｈ），２．３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０（ｓ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｄ，３Ｈ），１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：２．３９分間。（Ｍ＋＝５２９；Ｍ−＝５２７）。
【０２６４】
（実施例４５：４−｛（Ｓ）−２−［（１−アセチル−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｅにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メチル−ｄ３  アルコール−ｄ）：δ１．２１（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．０７分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５。
【０２６５】
（実施例４６：６，６−ジメチル−４−｛−２−［（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド：）
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび５−メチルイソキサゾールカルボニルクロリドを用いて収率６１％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｓ），８．７（１Ｈ，ｄ），８．６（１Ｈ，ｄ），８．２（２Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ）．６．４７（１Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｄ），２．７（１Ｈ，ｍ），２．３（４Ｈ），２．１（１Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｍ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．８１分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６。
【０２６６】
（実施例４７：６，６−ジメチル−４−［２−（３−メチル−ウレイド）−プロピル］−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド：）
４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３ＨＣｌ塩）（３００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（４当量）およびメチルイソシアネート（２当量）を同時に加えた。室温に１時間おいた後、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した。生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（５％  メタノール／ジクロロメタン、生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製すると２００ｍｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，７．３  ｐｐｍでのＣＤＣｌ３ピークに関して）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），４．２（ｓ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．６−３（ｍ，７Ｈ），２．３（ｄ，１Ｈ），２．２（ｔ，１Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準物質法）保持時間：１．６２分間。（Ｍ＋＝４７３；Ｍ−＝４７１）。
【０２６７】
（実施例４９：｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−エチル−カルバミン酸メチルエステル）
６８ｍＬの無水ピリジン中の（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩（３．４５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間にわたり３回に分けて、クロロギ酸メチル（９．２ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、４．２当量）の３Ｍ  ＤＣＭ溶液を加えた。２時間後、１０ｍＬの水を加え、混合液を乾燥するまで濃縮した。残留物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬのＫ２ＣＯ３の０．５Ｍ水溶液中に分配した。分離した水相は５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。結合有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると２．４８ｇ（粘性油、収率７７％）の所望の生成物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７０分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４．１。
【０２６８】
（実施例５０：４−｛２−［（２，４−ジメチル−ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび２，４−ジメチルニコチン酸を用いて収率５０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．２７（１Ｈ，ｓ），１０（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｄ），８．２４（３Ｈ，ｍ），７．８  （１Ｈ，  ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１（３Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｄ），１．３（３Ｈ，ｓ），１．２（６Ｈ，ｍ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５３分間。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５０。
【０２６９】
（実施例５１：６，６−ジメチル−４−｛２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび２−ピラジンカルボン酸を用いて収率６２％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９（１Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｄ），８．６（１Ｈ，ｄ），８．４（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｍ），２．１（４Ｈ，ｍ），１．２３（９Ｈ，ｍ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．６９分間。ＭＳ（Ｍ＋）：５２２．２。
【０２７０】
（実施例５２：ピリジン−３，４−ジカルボン酸４−（｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド）３−メチルアミド）
０．６ｍＬの無水アセトニトリル中の［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ピリジンカルボン酸無水物（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を周囲温度で１時間攪拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、残留物をピリジン（０．６ｍＬ）中に取り出した。生じた混合液にＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍメチルアミン溶液およびＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液中に分配した。分離した水相はＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。結合有機相を水、およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥し、そして完全に濃縮した。残留物をシリカゲル（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製すると、白色固体として標題化合物が収率３６％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．２４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５（３Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｓ）６．５（１Ｈ，ｄ），３．０８（２Ｈ，ｄ），３．３５（１Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，ｍ），１．８６（４Ｈ，ｍ），０．５（３Ｈ，ｓ），０．３７（６Ｈ，ｍ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．４６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７９。
【０２７１】
（実施例５３：６，６−ジメチル−４−｛（４−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ）−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド：）
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび４−メチルピリミジン−５−カルボン酸を用いて収率５５％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １１．２６（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）９．０４（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ）８．３（２Ｈ，ｍ）８．２２−８．１７（２Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ），４．２（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．２（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｍ），２．１（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｍ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５５分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３７。
【０２７２】
（実施例５４：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛（Ｓ）−２−［（４−メチル−ピリジン−３カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩および４−メチル−ニコチン酸から収率７９％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．４６（ｍ，３Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．２２分間。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５．５。
【０２７３】
（実施例４７：４−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、反応液を濃縮し、粗生成物はＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）を用いて共沸した。粗中間体、ＴＢＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（４５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１８時間にわたり攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色固体（５１．０ｍｇ、６２％）が得られ、これはＮＭＲおよびＬＣＭＳによって４−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドであることが証明された。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９４（ｂｒｓ，１）；１１．３６（ｂｒ  ｓ，１）；１０．１６（ｓ，１）；９．０６（ｓ，１）；８．３９（ｄ，１）；８．２２（ｄ，１）；８．１９（ｄ，１）；７．９５（ｓ，１）；４．７７−４．５２（ｍ，１）；４．２８−４．１３（ｍ，１）；４．１３−４．００（ｍ，１）；３．６８−３．５２（ｍ，１）；３．２２−３．１２（ｍ，１）；１．４４（ｓ，３）；１．４１−１．３８（ｍ，６）；１．２８−１．２４（ｍ，２）；１．２２（ｓ，３）；１．２５（ｓ，３）；１．１１−１．０７（ｍ，１）．ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３１分間。Ｍ＋Ｈ＝５０１。
【０２７４】
（実施例５５：６，６−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）アミド）
所望の化合物は、方法Ｃに記載した方法にしたがって６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸および（ｓ）−テトラヒドロイソキノリンアルデヒドを用いて作製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９．１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ），３．２（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，ｍ）１，４８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．４３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０５。
【０２７５】
（中間体５９：６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩）
メタノール（４１ｍＬ）中の５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の透明な褐色溶液にジオキサン（４Ｍ、９１ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。この反応液を室温で３０分間攪拌すると、その間に浅褐色の沈降物が生成され始めた。この混合液を２５０ｍＬ容量の強力に攪拌したＥｔ２Ｏ中に注入した。生じたスラリーを室温で１５分間攪拌し、次に濾過すると浅橙色の固体が産生した。固体を一晩高真空ポンプ上に配置し、その後に９．７１ｇの６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた（収率９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．４７（ｓ，１）；１１．７７（ｓ，１）；９．４２（ｓ，１）；８．８６（ｄ，１）；８．６６（ｄ，１）；８．５８（ｄ，１）；８．２５（ｄ，１）；４．４１−４．３７（ｍ，２）；４．０５（ｄｄ，１）；３．３２−３．２８（ｍ，１）；３．０４−３．００（ｍ，１）；１．３４（ｓ，３）；１．３０（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．４８分間。Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０２７６】
（実施例５６：４−（２−アミノ−ブチル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（さらに中間体６０））
方法Ｃにしたがって５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適切なアルデヒドを用いて、（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを作製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０６（ｓ，１）；８．３７（ｄ，１）；８．１９（ｄ，１）；８．１５（ｄ，１）；７．８５（ｄ，１）；６．７５（ｂｒ  ｓ，２）；３．９６−３．８５（ｍ，２）；３．１７−３．１３（ｍ，１）；２．８９（ｄ，１）；２．７８−２．７４（ｍ，１）；２．６７−２．５９（ｍ，１）；２．２６−２．２０（ｍ，１）；２．１４（ｄ，１）；１．５８−１．５０（ｍ，１）；１．３２（ｓ，３）；１．３２−１．２３（ｍ，１）；１．１８（ｓ，３）；０．８７（ｔ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．２７分間。Ｍ＋Ｈ＝４３０。
【０２７７】
（実施例５７：６，６−ジメチル−４−｛２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド、ＨＣｌ塩）
ピリジン（４ｍＬ）中の４−（２−アミノ−ブチル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチル−ニコチン酸（３８．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７１．５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次に水（５ｍＬ）で希釈した。この混合液を分液漏斗内へ注入し、さらに水（２０ｍＬ）で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの上方で乾燥し、濾過し、濃縮すると黄褐色の油が得られたので、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた黄色固体をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣＬを加えた。この混合液を５分間攪拌し、次に濃縮すると１０３ｍｇの６，６−ジメチル−４−｛２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた（収率７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３１（ｂｒ  ｓ，１）；１１．４１（ｂｒ  ｓ，１）；１１．１４（ｂｒ  ｓ，１）；９．４４（ｓ，１）；８．８５（ｄ，１）；８．７３−８．６４（ｍ，３）；８．５２（ｓ，１）；８．３２（ｓ，１）；７．７２（ｓ，１）；４．６４−３．５５（ｍ，６）；３．２４−３．０６（ｍ，１）；２．９５−２．８１（ｍ，１）；２．７１（ｓ，３）；１．８９−１．７４（ｍ，１）；１．５５−１．４１（ｍ，１）；１．３２（ｓ，３）；１．２３（ｓ，３）；０．９３（ｔ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．６６分間。Ｍ＋Ｈ＝５４９。
【０２７８】
（中間体６１：４−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
方法Ｃにしたがって５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適切なアルデヒドを用いて、（１−ホルミル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを作製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０５（ｓ，１）；８．３７（ｄ，１）；８．２１（ｄ，１）；８．１６（ｄｄ，１）；７．９０（ｄ，１）；６．７１（ｂｒ  ｓ，２）；３．９３−３．８６（ｍ，２）；３．１８−３．１４（ｍ，１）；２．９１（ｄ，１）；２．７０−２．６５（ｍ，２）；２．２１（ｄｄ，１）；２．１５（ｄ，１）；１．７４−１．６６（ｍ，１）；１．３１（ｓ，３）；１．１９（ｓ，３）；０．８５（ｄ，３）；０．８０（ｄ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．２７分間。Ｍ＋Ｈ＝４４４。
【０２７９】
（実施例５８：６，６−ジメチル−４−｛３−メチル−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
ピリジン（３５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（１．４７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチル−ニコチン酸（５４４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．０２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で６．５時間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合液を分液漏斗内へ注入し、さらに水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）でさらに希釈した。これらの層を振とうかつ分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると橙色の半固体の残留物が得られたので、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた黄色固体を一晩高真空ポンプ上に配置し、その後に１．４３ｇの６，６−ジメチル−４−｛３−メチル−２−［（２−メチルピリジン−３−カルボニル）−アミノ−ブチル］−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた（収率７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．３２（ｓ，１）；１０．０８（ｓ，１）；９．０２（ｓ，１）；８．４６（ｄｄ，１）；８．３８（ｄ，１）；８．２１−８．１４（ｍ，３）；７．９７（ｄ，１）；７．６４（ｄｄ，１）；７．２３（ｄｄ，１）；４．２３−４．１４（ｍ，１）；３．９９−３．８７（ｍ，２）；３．２２−３．１９（ｍ，１）：３．０２（ｄ，１）；２．８５（ｄｄ，１）；２．５２（ｓ，３）；２．３０（ｄｄ，１）；２．１１（ｄ，１）；２．０５−１．９５（ｍ，１）；１．３２（ｓ，３）；１．２１（ｓ，３）；０．９３（ｄ，３）；０．８６（ｄ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．６７分間。Ｍ＋Ｈ＝５６３。
【０２８０】
（実施例５９：６，６−ジメチル−４−｛３−メチル−２−（Ｓ）−［（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｅにしたがって中間体６１および適切な酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，メチル−ｄ３  アルコール−ｄ）：δ０．８７（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０７（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４２。
【０２８１】
（中間体６２：｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
無水ピリジン（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（３．３１６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラナルを用いて（Ｓ）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸を還元的にアルキル化する工程によって調製した）の溶液を室温で攪拌した。６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（１．８６９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣＩ（２．８９４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温のアルゴン大気下で１４〜１８時間攪拌した。この反応液を部分的に濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗内へ移した。混合液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮すると濃色残留物が得られた。カラムクロマトグラフィー（０〜８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって淡黄褐色固体として｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（２．６８８ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２５（ｓ，１）９．９４（ｓ，１）８．８８（ｓ，１）８．１８（ｓ，１）８．０２（ｓ，１）７．９２（ｓ，１）６．７３（ｄ，１）３．９５−３．８５（ｍ，２）３．６６（ｂｒ  ｓ，１）３．１６−３．０８（ｍ，１）２．８８（ｄ，１）２．７６（ｓ，３）２．５１−２．４０（ｍ，１）２．２３（ｄｄ，１）１．９９（ｄ，１）１．３４（ｂｒ  ｓ，１２）１．１７（ｓ，３）１．０８（ｄ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＥＬＳＤ  Ｒｆ＝２．０７分間。Ｍ＋Ｈ＝５３０。
【０２８２】
（実施例６０：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−ピリジン−３カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応液を室温のアルゴン大気下で１４時間攪拌した。この反応液を濃縮すると黄色固体が生成された（２．８４ｇ）。この固体を無水ピリジン（４０ｍＬ）中に溶解し、室温のアルゴン大気下で攪拌した。トリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．３９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、２−メチル−ニコチン酸（０．８６８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１４〜１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。この混合液を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を含有する分液漏斗内へ注入した。混合物を振とうし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた残留物をＥｔＯＡｃ（１０〜２０ｍＬ）中に溶解し、４：１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）の攪拌溶液へ滴下法で加えた。生成された沈降物を濾過によって収集し、風乾すると黄褐色固体として（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた（３．１５１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８（ｓ，１）９．９８（ｓ，１）８．８１（ｓ，１）８．４５−８．３９（ｍ，１）８．２６（ｄ，１）８．１３（ｓ，１）７．９７（ｓ，１）７．８９（ｓ，１）７．６４−７．５６（ｍ，１）７．２４−７．１２（ｍ，１）４．２５−４．１０（ｍ，１）３．９１−３．８２（ｍ，２）３．２０−３．１０（ｍ，１）２．９４（ｄ，１）２．７１（ｓ，３）２．６１−２．４９（ｍ，１）２．３７（ｓ，３）２．０６−２．０２（ｍ，２）１．３０（ｓ，３）１．１６（ｄ，３）１．１５（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＥＬＳＤ  Ｒｆ＝１．５７分間。Ｍ＋Ｈ＝５４９。
【０２８３】
（中間体６３：３，５−ジフルオロ−４−トリブチルスタナニル−ピリジン）
滴下漏斗によってｎ−ブチルリチウム（１．０当量、７６ｍｍｏｌ、４７．６ｍＬ、ヘキサン中で１．６Ｍ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０５当量、８０ｍｍｏｌ、１１．２ｍＬ）の溶液へ窒素大気（Ｎ２）下の−７８℃で加えた。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次にシリンジを介してＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロピリジン（１．０５当量、８０ｍｍｏｌ、９．２ｇ）の溶液を滴下法で加えた。ベージュ色の沈降物が生成されるのが観察された。反応液を−７８℃で９０分間攪拌し、次に塩化トリブチルスズ（１．０当量、７６ｍｍｏｌ、２０．７ｍＬ）をシリンジにより滴下法で加え、生じた溶液を２時間かけて室温へ加温するに任せた。水（５ｍＬ）を加え、次に大まかに２５０ｍＬのＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。生じた材料をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１５０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると無色油として３，５−ジフルオロ−４−トリブチルスタナニル−ピリジンが得られた（２７．５ｇ、８８％）。この物質をそれ以上精製せずに粗のまま使用した。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：３．３５分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６。
【０２８４】
（中間体６４：４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン）
Ｓｔｉｌｌｅ結合：粗中間体６３（１．１当量、７０ｍｍｏｌ、２７．５ｇ）および２−ヨード−４−クロロ−フェニルアミン（１．０当量、６４ｍｍｏｌ、１６．２ｇ）のジメチルホルムアミド（２５６ｍＬ）溶液を１５分間にわたりＮ２を用いて脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、３．２ｍｍｏｌ、２．２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量、６．４ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を加え、懸濁液を還流させながらＮ２大気下で１５時間にわたり加熱した。混合液を室温へ冷却し、短いセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、ロータリーエバポレーター上でジメチルホルムアミドを除去した。粗物質をアセトニトリル（３００ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンを用いて洗浄し（２×２００ｍＬ）、次に真空中で濃縮した。この物質を次に酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、水（２×２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた固体はジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて粉砕して暗色を除去し、最少量のメタノール中に溶解し、濾過して不溶性不純物を除去し、真空中で濃縮すると４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミンが黄褐色固体として得られたので（１２．３ｇ、約８０％）、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ５．２８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ）および８．５８（ｓ，２Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７０分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：観察されなかった。
【０２８５】
（中間体６５：６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン）
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．０当量、１３０ｍｍｏｌ、１３０ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下漏斗を介してＴＨＦ中の粗中間体６４（１．０当量、４３ｍｍｏｌ、１０．４ｇ）の溶液へ室温のＮ２大気下で加えた。１５時間攪拌した後、過剰の塩基を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）の慎重な添加によってクエンチし、大多数のＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去した。生じたスラリーは酢酸エチル（４００ｍＬ、次に２×２００ｍＬ）で抽出し、結合有機物は飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過した。シリカゲルを加え、スラリーをロータリーエバポレーター上で濃縮した。この物質は９６：４ジクロロメタン／メタノールを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５精製システム（ショートカラム）を使用して精製すると、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリンが得られた（７．８ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．７１−７．６１（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）および１２．１６（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７０分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２１。
【０２８６】
（中間体６６：６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン）
硝酸ナトリウム（１．５当量、５３ｍｍｏｌ、４．５ｇ）をトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）中の中間体６５（１．０当量、３５ｍｍｏｌ、７．８ｇ）の溶液に少しずつ加え、生じた混合液を３時間にわたり７０℃へ加熱した。室温へ冷却した後、トリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除去すると粗固体が得られるので、これを少量のメタノール中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液の強力に攪拌した混合液（５００ｍＬ）へ滴下法で加えた。生じたスラリーを１５分間で攪拌し、次に沈降した固体を吸引濾過によって収集し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、次に真空中で乾燥させると６−クロロ−４−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（約９．５ｇ）が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程において使用した。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７９分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６。
【０２８７】
硫化白金（約０．１当量、１ｇ）を６−クロロ−４−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（１．０当量、３５ｍｍｏｌ、９．３ｇ）およびエタノール（１７５ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（３．０当量、１０５ｍｍｏｌ、６．６ｇ）の懸濁液を加え、生じた混合液を７５℃で４時間加熱した。室温へ冷却した後、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートプラグに通して濾過し、大量のメタノールを用いて洗浄し、次に濾液を真空中で濃縮するとベージュ色の固体が得られた。この固体を最少量のメタノール中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液の強力に攪拌した混合液に滴下法で加えた。１５分間攪拌した後、沈降した固体を吸引濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥するとベージュ色の粉末として６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（５．８ｇ、７０％、２工程）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ５．７６（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），および１１．７１（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５９分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６。
【０２８８】
（実施例６１：４−（２−アセチルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物を中間体６６および酢酸無水物から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）および１．０８（ｄ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７３分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４。
【０２８９】
（実施例６２：６，６−ジメチル−４−｛２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｅにしたがって中間体６６およびメチルニコチン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），δ８．９０（ｓ，１Ｈ），δ８．４４（ｄ，１Ｈ），δ８．３４（ｓ，１Ｈ），δ８．２９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｔ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）および１．２０（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．６７分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５３。
【０２９０】
（実施例６３：［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸）
６０ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（２．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．７ｍＬのトリエチルアミン（２．０当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸（７８０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を周囲温度で１．５時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合液を粘性黄色スラリーへ濃縮した。より多くの水を加え（３０ｍＬ）、生じたスラリーを周囲温度で１０分間攪拌し、そして濾過した。収集した黄色固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させると１．８０ｇ（７１％）の所望の生成物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．２６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１７．１。
【０２９１】
方法Ｆ：［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸からの逆アミドのための結合方法
結合すべき［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｍｍｏｌ）およびアミン（１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内へ入れてピリジン（５ｍＬ）中に懸濁させた。生じた混合液を一晩攪拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に分配した。分離した水相はＥｔＯＡｃを用いてさらに抽出した。結合抽出液を水およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して乾燥し、そして完全に濃縮した。残留物をシリカで精製すると所望の生成物が得られた。
【０２９２】
（実施例６４：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸およびピロリジンから収率８２％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．６８（ｍ，７Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．７５分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．３。
【０２９３】
（実施例６５：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド。）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸およびピペリジンから収率９０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．８６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．３。
【０２９４】
（実施例６６：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド。）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸およびモルホリンから収率８６％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３．７２（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８６．３。
【０２９５】
（実施例６７：（Ｓ）−４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸および２−メチルアミノ−エタノールから収率５５％で調製した。１ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１．５Ｈ），３．１７（ｓ，１．５Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２．５Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，１．５Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．９４（ｍ，０．５Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．４７分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４。
実施例６８：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド。
【０２９６】
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸および３−アミノピリジンから調製した。生成物は塩酸塩として収率５５％で単離した。１ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．４８−８．５５（ｍ，３Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．２。
【０２９７】
（実施例６９：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸および４−（アミノエチル）ピリジンから調製した。生成物は塩酸塩として収率５３％で単離した。１ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．４７分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７．３。
【０２９８】
（実施例７０：４−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−メタノール（１１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に溶解させた。生じた黄色溶液を室温で１０分間攪拌し、次にＥＤＣ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合液を一晩攪拌し続けた（１６時間）。水（４ｍＬ）を加え、混合液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液の間に分配した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出し、結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンおよびメタノール勾配）によって精製すると黄色の泡として純粋の４−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた（１５２ｍｇ、６２％）。２当量の濃ＨＣｌを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってビスＨＣｌ塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０３（ｄ，１Ｈ），１０．５１（ｄ，１Ｈ），８．９７−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），４．１６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１９−０．９７（ｍ，１）。ＭＳ（ＮＨ４ＯＡｃ標準条件、ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋  ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．５１分間。
【０２９９】
（実施例７１：４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸および４−ヒドロキシピペラジンから収率３１％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９（３Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ）１．３４（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．５分間。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１
（実施例７２：４−ジエチルカルバモイルメチル−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸およびジエチルアミンから収率６０％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８７（１Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），４．１（３Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０（１Ｈ，ｄ），２．７（１Ｈ，ｄ），１．３（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｍ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．９６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７２。
【０３００】
（実施例７３：６，６−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸および１−メチルピペラジンから収率１２％で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１１．２８（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２１−８．１５（２Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７（５Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．４（３Ｈ，ｍ），１．２（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．３４分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５００。
【０３０１】
（実施例７４：４−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は方法Ｆにしたがって［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸および２，６−ジメチルモルホリンから調製した。クロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が収率：７０〜８０％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，１Ｈ），２．４７（ｔ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：ギ酸アンモニウム標準物質）：１．１４分間（ダイオードアレイ）。（Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１４，（Ｍ−Ｈ＋）：５１２。
【０３０２】
（実施例７５：１−｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−アセチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル）
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびメチルイソニペコテート（１３７ｍｇ、１３０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０分間攪拌した。ＥＤＣを加え、反応混合液を室温で一晩攪拌し続けた（１６時間）。追加のメチルイソニペコテート（１３７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合液をさらに２４時間攪拌した。水（４ｍＬ）を加え、混合液を濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。追加の酢酸エチル（７５＋５０ｍＬ）を用いて水相を逆抽出した。結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール勾配）によって精製すると黄色の泡として遊離塩基が得られた（１５０ｍｇ、５７％）。２当量の濃ＨＣｌを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってｂｉｓ−ＨＣｌ塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．０４（ｄ，１Ｈ），１０．４８（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．７９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．１３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８−２．９７（ｍ，９Ｈ），２．８４−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ４ＯＡｃ標準条件，ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．７２分間。
【０３０３】
（実施例７６：（Ｓ）−４−［２−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド−ビス−塩酸塩）
２，２−ジメチルモルホリン（３．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）（Ｃｏｔｔｌｅ，  Ｄ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４６，１１，２８６−２９１の方法にしたがって調製した）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２．６６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を−１０℃へ冷却した。ブロモアセチルクロリド（２．２ｍＬ、４．０８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温へ緩徐に加温した。反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、シリカゲルのプラグを通過させた。溶出液を黄色油（３．４５ｇ、５６％）へ濃縮し、これを次の工程で使用した。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．２０分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３７。
【０３０４】
中間体５９（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に懸濁させた。１Ｍ炭酸カリウム（０．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥し、乾燥するまで濃縮した。遊離塩基をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、室温で攪拌した。２−ブロモ−１−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、滴下法で加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９３：７のジクロロメタン：メタノール）により黄色油が得られ、これを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。真空中で濃縮すると、標題化合物が黄色固体として得られた（２２ｍｇ、２９％）。１ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．１６分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１４。
【０３０５】
（実施例７７：４−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル）−メチル−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１４５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０分間攪拌した。ＥＤＣ（１８４ｍｇ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌し続けた（１６時間）。水（２ｍＬ）を加え、生じた混合液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を５０ｍＬの１Ｍ炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（７５＋２×５０ｍＬ）。結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、濾過し、そして完全に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン勾配）によって精製すると黄色の泡として純粋の４−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（１４８ｍｇ、５９％）が得られた。２当量の濃ＨＣｌを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってｂｉｓ−ＨＣｌ塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０８−７．８４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．７９−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ４ＯＡｃ標準条件，ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３９分間。
【０３０６】
（実施例７８：（Ｓ）−４−［２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド−ｂｉｓ−塩酸塩）
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン塩酸塩（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（Ｍａｓａｍｕｎｅ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８９，  ５４，  １７５６の方法を用いて調製した）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、０℃へ冷却した。トリエチルアミン（４０５ｍｇ、０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。クロロアセチルクロリド（２２６ｍｇ、０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、滴下法で加えた。この混合液を室温へ加温し、さらに３０分間攪拌した。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで抽出し、次にＭｇＳＯ４に通して乾燥した。有機層を褐色油へ濃縮した。重量：２４２ｍｇ（８２％）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：１．２４分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７６．５．この物質をそれ以上精製せずに次の工程へ回した。
【０３０７】
中間体５９（４９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中に溶解した。炭酸カリウム（４７７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を４０℃へ加温した。２−クロロ−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（２４２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）（上述したとおりに調製した）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、滴下法で加えた。この反応液を８０℃へ加温し、一晩攪拌した。反応液を４０℃へ冷却した。ヨウ化ナトリウム（２０７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）中に溶解し、１回で加えた。反応液を４０℃で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水，ブラインで２回抽出し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥させた。有機層を濾過し、真空中で橙色泡へ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノール）により黄色固体が得られ、これを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し，乾燥するまで濃縮した。エーテルを用いて粉砕すると、標題化合物が黄色固体として得られた（１８ｍｇ、３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準物質）：２．０２分間。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９８。
【０３０８】
（実施例７９：４−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル）｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
無水エーテルおよびトルエン（１ｍＬ：１ｍＬ）の混合液中の１−｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−アセチル｝−ピペリジン−４−カルバミン酸メチルエステル（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃のＮ２大気下で攪拌した。この溶液に臭化メチルマグネシウム（エーテル中で３．０Ｍ、３０６μＬ、０．９１７ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることでクエンチした。生じた混合液を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いてさらに希釈した。水層を除去し、酢酸エチル（３０×２ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を結合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムに通して乾燥し、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた（８５ｍｇ）。残留物をＨＰＬＣによって精製すると純粋生成物が得られた（１３ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＨＣＤＣｌ３）：δ １０．９４（ｄ，１Ｈ），１０．４７（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．０３（ｍ，１７Ｈ）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．８５分間。Ｍ＋Ｈ＝５４２。
【０３０９】
（実施例８０：４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、生じた溶液を０℃へ冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、２．１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に１回で加え、そして生じた濁った混合液を１０分間攪拌し続けた。その後にヨウ化メチルを加え、混合液を数時間かけて室温へ加温するに任せた。一晩（１２時間）攪拌し続けた。淡橙色の混合液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルおよび水中に分配した。水相は追加のエーテルを用いて逆抽出した。結合抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、濾過し、そして浅黄色固体へ濃縮した。固体をヘキサン（５０ｍＬ）中の４％酢酸エチルを用いて粉砕すると、クリーム色の固体として３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（１．８ｇ、３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。
【０３１０】
こうして調製した３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（３０５μＬ）を加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。追加のトリフルオロ酢酸（３００μＬ）を加え、反応液を室温で３日間攪拌した。浅黄色の溶液を濃縮すると油性残留物が得られたので、エーテルを用いて粉砕した。固体を吸引濾過によって収集し、真空中で乾燥した。３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オンを単離し、そのトリフルオロ酢酸塩として使用した（３８１ｍｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  ＭＨｚ）δ３．４４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０３１１】
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オントリフルオロ酢酸塩（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、８５μＬ）をピリジン（３ｍＬ）中に溶解させ、１０分間攪拌した。ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で４日間攪拌した。水を加え（３ｍＬ）、クエンチした反応液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、そして抽出液を結合した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、濾過し、乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム、酢酸エチル、メタノール勾配）によって精製すると黄色の泡として４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドが得られた（９１ｍｇ，７３％）。２当量の濃ＨＣｌを遊離塩基のエタノール溶液に加えることによってｂｉｓ−ＨＣｌ塩を調製した。濃縮し、次にエーテル粉砕を行うと、自由流動性の黄色粉末として塩が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ４ＯＡｃ標準条件，ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．７９分間。
【０３１２】
（実施例８１：６，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド）
所望の化合物は、方法Ｃ、ＥおよびＦにしたがって６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（中間体５４）およびピロリジンから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ９．１７（ｓ，１）８．３９（ｓ，１）８．２６（ｄ，１）８．１７（ｄ，１）４．７４−４．５２（ｍ，３）４．４７−４．３０（ｍ，１）３．８０−３．５２（ｍ，３）３．４８−３．３４（ｍ，４）３．０１（ｓ，３）１．７６−１．５５（ｍ，４）１．５０（ｓ，３）１．４３（ｓ，３）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件、ＥＬＳＤ  Ｒｆ＝２．０１分間。Ｍ＋Ｈ＝４９８。
【０３１３】
上記で一般に、および本明細書の表３および４に詳細に例示した本発明の化合物は上述した方法にしたがって調製できることは理解される。
【０３１４】
所定の代表的化合物についての実験データを以下の表５に提供する。
表５：代表的化合物についてのＬＣＭＳデータ：
【０３１５】
【化７４】
2007532582.tif 000053
【０３１６】
【化７５】
2007532582.tif 000054
【０３１７】
【化７６】
2007532582.tif 000055
（生物学的試験）
本発明の化合物はＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の有効な阻害剤であり、それゆえこのキナーゼの活性によって誘発または悪化させられる状態を治療するために有用である。式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボＩκＢキナーゼ阻害活性は、当該分野において公知の様々な方法によって決定することができる。本発明の化合物によって示されるＩκＢキナーゼに対する強力な親和性は、ＩκＢキナーゼの５０％阻害を提供するために必要とされる濃度（単位ｎＭ）の化合物である、ＩＣ５０値（単位ｎＭ）として測定することができる。
【０３１８】
以下は、ＩＫＫを調節する化合物を評価および選択するために有用であり得るアッセイの実施例である。
【０３１９】
（ＩκＢキナーゼ酵素阻害を測定するためのアッセイ）
候補薬理学的物質によるＩκＢキナーゼ複合体に対する阻害活性を検出および測定するためのインビトロアッセイは、ＩκＢのＳｅｒ３２およびＳｅｒ３６両方に及ぶポリペプチド（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｐ２５９６３、Ｓｗｉｓｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）ならびにリン酸化生成物（例えば、ポリペプチドのリン酸化形態）にのみ結合する、モノクローナルもしくはポリクローナルいずれかである特異的抗体を検出するための物質（例えば、市販で入手できる抗−ホスホ−セリン３２ＩκＢ抗体）を使用することができる。抗ホスホセリン３２ＩκＢ抗体によってリン酸化生成物を検出する実施例では、抗体−ホスホ−ポリペプチド複合体が形成されると、複合体は様々な分析方法（例えば、放射能、発光、蛍光、または吸光度）によって検出することができる。ＤＥＬＦＩＡ（解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ）法（時間分解蛍光光度法、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用するためには、複合体をビオチン結合プレート（例えば、Ｎｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ被覆プレート）上に固定化して、ユーロピウムへ結合体化した二次抗体を用いて検出する、または抗体結合プレート（例、タンパク質Ａ被覆プレート）上に固定化してユーロピウム（例、ストレプトアビジン−ユーロピウム）へ結合体化したビオチン結合タンパク質を用いて検出することができる。活性レベルは、基質であるポリペプチドに対応する合成ホスホペプチドを用いて標準曲線と相関付けることができる。このアッセイを実施するための材料を調製する方法を、以下でより詳細に記載する。
【０３２０】
（ＩκＢキナーゼ複合体の単離）
ＩκＢ−αキナーゼ複合体は、４０ｍＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を用いて最初に１０ｍＬのＨｅＬａ  Ｓ３細胞抽出液Ｓ１００画分（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ８８：２１３−２２２）を希釈することによって調製した。次に、４０％硫酸アンモニウムを加え、氷上で３０分間インキュベートした。生じた沈降したペレットは、５ｍＬのＳＥＣ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ２−グリセロホスフェート）を用いて再溶解し、２０，０００×ｇで１５分間にわたり遠心して浄化し、０．２２μｍのフィルターユニットに通して濾過した。サンプルは、４℃で２ｍＬ／分で作動するＳＥＣ緩衝液を用いて平衡化した３２０ｍＬのＳＵＰＥＲＯＳＥ−６ゲル濾過ＦＰＬＣカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に装填した。６７０ｋＤａ分子量マーカーに及ぶ画分を、活性化のためにプールした。キナーゼ含有プールは１００ｎＭ  ＭＥＫＫ１Δ（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）、Ｃｅｌｌ  ８８：２１３−２２２）、２５０μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ２−グリセロホスフェート、２．５μＭ  ミクロシスチン−ＬＲとの３７℃での４５分間にわたるインキュベーションによって活性化した。活性化された酵素はその後の使用時まで−８０℃で貯蔵した。
【０３２１】
（ＩκＢキナーゼホスホ−トランスフェラーゼ活性の測定）
９６ウェルプレートの１ウェル当たりにおいて、５μＬの２０％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ２−グリセロホスフェート、２μＭ  ミクロシスチン−ＬＲ、０．１％ウシ血清アルブミン）を用いて１：２５に希釈した４０μＬの活性化酵素とともに２５℃で３０分間プレインキュベートした。５μＬの２００μＭペプチド基質（ビオチン−（ＣＨ２）６−ＤＲＨＤＳＧＬＤ（ホスホＳ）ＭＫＤ−ＣＯＮＨ２）＋５００μＭ  ＡＴＰを各ウェルに加え、１時間インキュベートし、その後５０μＬの５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１％  ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを用いてクエンチした。５μＬのクエンチしたキナーゼ反応液を、９０μＬの２μｇ／ｍＬの抗−ホスホＩκＢ  Ｓ３２／Ｓ３６抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）を含有するタンパク質Ａプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）へ移した。サンプルを、振とうしながら２時間インキュベートした。ＰＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０を用いて３回洗浄した後、９０μＬのストレプトアビジン結合ユーロピウムキレート剤（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を、０．１μｇ／ｍＬで各ウェルに加え、振とうしながら１時間インキュベートした。ＰＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０を用いて３回洗浄した後、１００μＬのＤＥＬＦＩＡ強化溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を各ウェルに加えた。ユーロピウムシグナルは、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）上の３３０ｎＭの励起および６１５ｎＭの発光で読み取った。このアッセイは、以前に酵素濃度および試験した酵素希釈のための時間に関して線形であることが示されているので、ユーロピウムシグナルのレベルを使用して、候補薬理学的物質の阻害活性を決定した。
【０３２２】
本発明の化合物は、ＩＫＫ複合体の活性阻害剤であった。本発明の化合物は、種々の程度のＩκＢキナーゼ阻害活性を示せることが理解される。本明細書に記載したインビトロおよび細胞ベースアッセイなどのアッセイ方法によると、本発明の化合物についてのＩκＢキナーゼ阻害ＩＣ５０値は、一般に約１０マイクロモル未満、好ましくは約１．０マイクロモル未満、そしてより好ましくは約１００ナノモル未満であった。本発明の化合物は、さらにＩＫＫ−１とは反対にＩＫＫ−２を阻害するために選択的であった。
【０３２３】
（細胞アッセイ）
（多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞系および患者由来ＭＭ細胞の単離）
ＲＰＭＩ  ８２２６およびＵ２６６ヒトＭＭ細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。ＭＭ細胞系は全て、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン（Ｐｅｎ）および１００μｇ／ｍのストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手できるＧＩＢＣＯブランドの細胞培養生成物）内で培養した。患者由来ＭＭ細胞は患者骨髄（ＢＭ）吸引液からＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（Ｂ細胞濃縮キット）分離システム（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を用いて精製した。ＭＭ細胞の純度は、ＰＥ結合体化抗ＣＤ１３８抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いるフローサイトメトリーによって確認した。
【０３２４】
（骨髄ストローマ細胞培養）
骨髄（ＢＭ）試験片は、ＭＭを有する患者から入手した。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｉｐａｑｕｅ密度沈降法によって分離した単核球（ＭＮＣ）を使用して、以前に記載されたように長期ＢＭ培養を確立した（Ｕｃｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １９９３，８２：３７１２−３７２０）。細胞は、０．２５％トリプシンおよび０．０２％  ＥＤＴＡを含有するＨａｎｋ緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ）中で採取し、洗浄し、遠心分離によって採取した。
【０３２５】
（ＤＮＡ合成率の測定による細胞増殖）
増殖を、以前に記載されたように測定した（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９６：２９４３（２０００））。ＭＭ細胞（３×１０４細胞／ウェル）を、３７℃で４８時間にわたって９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）内で培地または本発明のＩＫＫ阻害剤の存在下でインキュベートした。ＤＮＡ合成は、分割細胞内への［３Ｈ］−チミジン（［３Ｈ］−ＴｄＲ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の組み込みによって測定した。細胞には、４８時間の培養の最後８時間中に、［３Ｈ］ＴｄＲ（０．５μＣｉ／ウェル）を用いてパルスした。全実験を、３回ずつ実施した。
【０３２６】
（ＭＴＴ細胞生存性アッセイ）
ＭＭ増殖に本発明の化合物が及ぼす阻害作用を、代謝活性細胞による黄色テトラゾリウムＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の還元を測定することによって評価した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １７４：３１１−３２０，１９９４）。４８時間培養からの細胞は、４８時間培養の最後４時間中に各ウェルへ１０μＬの５ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴ、次に０．０４Ｎ  ＨＣｌを含有する１００μＬのイソプロパノールを用いてパルスした。吸光度は分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）を用いて、５７０ｎｍで測定した。
【０３２７】
（電気泳動移動度シフトアッセイによるＮＦ−κＢ活性化）
電気泳動移動度シフト分析（ＥＭＳＡ）は、以前に記載されたように実施した（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１，２０：４５１９）。手短には、ＭＭ細胞を本発明のＩＫＫ阻害剤（１０μＭで９０分間）を用いてプレインキュベートし、その後にＴＮＦ−α（５ｎｇ／ｍＬ）を用いて１０〜２０分間刺激した。次に細胞をペレット化し、４００μＬの低張性溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍＬのロイペプチン、５μｇ／ｍＬのアプロチニン）中に再懸濁し、氷上で２０分間保持した。４℃で遠心（１４，０００ｇで５分間）した後、核ペレットを氷上で２０分間にわたり１００μＬの低張性溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍＬロイペプチン、５μｇ／ｍＬアプロチニン）を用いて抽出した。４℃で遠心分離（１４，０００ｇで５分間）した後、核抽出物として上清を収集した。二本鎖ＮＦ−κＢコンセンサスオリゴヌクレオチドプローブ（５’−ＧＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＣ−３’、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＣＡ）を、［（３２Ｐ］ＡＴＰを用いて末端標識した（２２２  ＴＢｑ／ｍＭで５０μＣｉ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）。１ｎｇのオリゴヌクレオチドおよび５μｇの核タンパク質を含有する結合反応を、総量１０μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、４％グリセロール（ｖ／ｖ）、および０．５μｇのポリ（ｄＩ−ｄＣ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で室温で２０分間実施した。スーパーシフト分析のために、１μｇの抗ｐ６５  ＮＦ−κＢ  Ａｂを放射標識プローブを添加する直前に反応混合液の５分前に加えた。サンプルを４％ポリアクリルアミドゲル上に装填し、Ｗｈａｔｍａｎ  ｐａｐｅｒ（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ，Ｕ．Ｋ）へ移し、オートラジオグラフィーによって視認した。
【０３２８】
（びまん性ラージＢ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞増殖アッセイ）
ＡＢＣ様（ＬＹ３およびＬｙ１０）およびＧＣＢ様（Ｌｙ７およびＬｙ１９）ＤＬＢＣＬ細胞系（Ａｌｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０３：５０３−５１１；Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９４：１８６１−１８７４）は、１週当たり２回細胞を継代培養する工程によって増殖培地（ＧＭ、ＩｓｃｏｖｅのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で維持した。細胞は、増殖アッセイにおいてプレーティングする前に一晩にわたりＩｓｃｏｖｅのＤＭＥＭ培地＋０．５％ＦＢＳ中で飢餓状態にさせた。アッセイ当日、細胞を計数し、トリパンブルー染色を用いて生存性について検査した。Ｌｙ３およびＬｙ１０細胞については、５，０００個の細胞を９６ウェルプレート内の１ウェル当たりのＧＭ中でプレーティングした。Ｌｙ７およびＬｙ１９細胞は１ウェル当たり１０，０００個の細胞でプレーティングした。ＩＫＫ阻害剤を最初にＤＭＳＯ中に溶解し、次に８０μＭ〜０．０１μＭの最終濃度に達するまでＧＭ中に希釈した。各濃度を３回ずつプレーティングした。細胞生存性は、標準ＷＳＴ−Ｉ細胞性育成アッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて決定した。
【０３２９】
（梢血単球（ＰＢＭＣ）サイトカイン遊離アッセイ）
ヒトＰＢＭＣはＦｉｃｏｌｌ勾配法によって健常ドナー全血から精製した。ＰＢＳ洗浄後、ＰＢＭＣをＡＩＭ−Ｖ培地中に再懸濁させた。１００％ＤＭＳＯ中で連続的に希釈した本発明のＩＫＫ阻害剤を１μＬで９６ウェルプレートの底部に加え、１ウェル当たりＡＩＭ−Ｖ培地中の１８０μＬの４．５×１０５ＰＢＭＣと混合した。３７℃で４０分間にわたりＰＢＭＣを阻害剤とプレイインキュベートした後、細胞は３７℃で５時間にわたり２０μＬのＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）または抗ＣＤ３（０．２５μｇ／ｍＬ）および抗ＣＤ２８（０．２５μｇ／ｍＬ）（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）のいずれかを用いて刺激した。上清を収集し、標準の市販で入手できるＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−１βまたはＴＮＦ−α遊離について評価した。
【０３３０】
（ヒト軟骨細胞基質金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）遊離アッセイ）
１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手できるＧＩＢＣＯブランドの細胞培養製剤）および１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ）を含有するヒト軟骨細胞系ＳＷ１３５３（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を培養した。細胞は９６ウェルのポリ−Ｄ−リシンプレート（ＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴ、黒色／透明底部、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）内に播種した。１μＬで連続希釈したＩＫＫ阻害剤を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、１ウェル当たり１８０μＬの４．５×１０５個の軟骨細胞と混合した。３７℃で１時間にわたり細胞を化合物とプレインキュベートした後、細胞は３７℃で２４時間にわたり２０μＬのＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を用いて刺激した。次に上清を収集し、市販で入手できるＥＬＩＳＡキットを用いて基質金属プロテイナーゼ（ＭＭＰ）の産生について評価した。
【０３３１】
（ヒト線維芽細胞様滑膜細胞（ＨＦＬＳ）アッセイ）
関節置換術で入手されたＲＡ滑膜組織から単離したＨＦＬＳは、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によって提供された。本発明のＩＫＫ阻害剤を、それらがこれらの細胞からのＴＮＦ−もしくはＩＬ−１β誘導性のＩＬ−６もしくはＩＬ−８の遊離を遮断する能力について市販で入手できるＥＬＩＳＡキットを用いて試験した。細胞培養条件およびアッセイ方法は、Ａｕｐｐｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６３：４２７−４３３（１９９９）に記載されている。
【０３３２】
（ヒト臍帯血由来マスト細胞アッセイ）
ヒト臍帯血は、Ｃａｍｂｒｅｘ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した。マスト細胞は、Ｈｓｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９３：１２３−１３３（２００１）によって記載された方法に類似する方法で分化かつ培養した。本発明のＩＫＫ阻害剤をそれらがＩｇＥ−またはＬＰＳ−誘導性のＴＮＦα遊離を遮断する能力について市販で入手できるＥＬＩＳＡキットを用いて試験した。
【０３３３】
（破骨細胞分化および機能アッセイ）
ヒト破骨細胞は、Ｃａｍｂｒｅｘ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から低温保存形として入手した。細胞は、製造業者の取扱説明書に基づいて培養中で分化させた。本発明のＩＫＫ阻害剤を、以前に記載されたように分化、骨吸収およびコラーゲン分解を遮断する能力について試験した（Ｋｈａｐｌｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７１：１４２−１５１（２００３）；Ｋａｒｓｄａｌ，Ｍ．Ａ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７８：４４９７５−４４９８７（２００３）；ａｎｄ  Ｔａｋａｍｉ，Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６９：１５１６−１５２３（２００２）を参照されたい）。
【０３３４】
（慢性関節リウマチのラットモデル）
本発明の所定の化合物は、慢性関節リウマチのための１つまたは複数のラットモデルにおいて活性であることが見いだされた。そのような試験は文献において知られており、Ｃｏｎｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α（ＴＮＦ−α）  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  ｂｙ  ＧＷ３３３３，  ａ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＮＦ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  ａｎｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８（３），９００−９０８（２００１）に記載されているような標準ラットＬＰＳモデル；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（１９８９）ｐ．３６３−３８０“Ｒａｔ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｗｅｉｃｈｍａｎ  ａｕｔｈｏｒ  ｏｆ  ｂｏｏｋ  ｃｈａｐｔｅｒ｛Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ  Ｉｎｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ｝に記載されているようなラットアジュバント誘導性関節炎モデル；およびＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（１９８９）ｐ．３９５−４１３“Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ”ＤＥ  Ｔｒｅｎｔｈａｍ  ａｎｄ  ＲＡ  Ｄｙｎｅｓｕｉｓ−Ｔｒｅｎｔｈａｍ  ａｕｔｈｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｏｋ  ｃｈａｐｔｅｒ｛Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ  Ｉｎｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ｝に記載されているようなラットコラーゲン誘導性関節炎モデルが含まれる。さらに、“Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ”（１９９９）  ｂｙ  Ａ．Ｂｅｎｄｅｌｅ，Ｊ．ＭｃＣｏｍｂ，Ｔ．Ｇｏｕｌｄ，Ｔ．ＭｃＡｂｅｅ，Ｇ．Ｓｅｎｎｅｌｌｏ，Ｅ．Ｃｈｌｉｐａｌａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｇｕｙ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ２７（１）１３４−１４２も参照されたい。
【０３３５】
上述したモデルなどの１つまたは複数のラットモデルの結果に基づくと、式ＩＩ−Ｃの化合物は、驚くべきことに環Ａがピリジン環である他の化合物と比較して極めて優れていることが見いだされた。さらにラットモデルでは、式ＩＩＩ−Ａ−ａの化合物、特に式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物は、驚くべきことに環Ａがモルホリン環である他の化合物に比較して優れていることが見いだされた。
【０３３６】
本発明者らは本発明の多数の実施形態について記載してきたが、基本的な実施例は本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更できることは明白である。従って、本発明の範囲は、例として提示してきた特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【国際調査報告】
2007532582.tif 000082
2007532582.tif 000083