(57)【要約】本発明は、ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）を調節する１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３模倣物に関する。本発明は、さらに、ビタミンＤレセプターの活性に関連する疾患または状態の１つ以上の症状の処置、予防または改善のための、薬学的組成物および方法に関し、この処置、予防または改善は、有効量の式（Ｉ）の化合物を使用する。特定の実施形態では、上記化合物は、ビス−アリール誘導体である。一実施形態では、本明細書中に提供される化合物は、ビタミンＤレセプターのアゴニストである。別の実施形態では、本明細書中に提供される化合物は、ビタミンＤレセプターのアンタゴニストである。
2007509847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007509847.tif 000034
を有する化合物であって、その単一の異性体、異性体の混合物、もしくは異性体のラセミ混合物として；その溶媒和物もしくは多形体として；またはそのプロドラッグもしくは代謝物として；またはその薬学的に受容可能な塩としてのものであり；
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、プソイドハロ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化２】
2007509847.tif 000035
からなる必要に応じて置換されているシクロアルキルを形成し、ここでｋは、１〜６の整数であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化３】
2007509847.tif 000036
からなる群より選択される必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＡは、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１６ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０であり；そしてＢは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｙ−であり、ここでＲｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして各ｐは独立して、０〜２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、プソイドハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アジド、−Ｒ１４−Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＳＲ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、プソイドハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ＸはＲ２５であり；
Ｙは独立して、Ｒ３０、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２または−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）であり；
Ｒ２５およびＲ３０は、各々独立して、以下：
（ｉ）必要に応じて置換されているアルキルであって、該アルキルは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、チオキソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロアラルキル、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９および−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９からなる群より選択される、アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じて置換されているアルケニルもしくは必要に応じて置換されているアルキニルであって、これらのいずれかは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、チオキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、アルケニルもしくはアルキニル；
のような（ｉ）または（ｉｉ）から選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；これらの全ては、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ３４はさらに水素であり得；
各Ｒ１４は独立して、直接結合であるか、またはアルキレンであり；
各Ｒ１５およびＲ１７は独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびアミノから選択され；
各Ｒ１６およびＲ２０は独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択され；そして
各Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択されるか；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ２１は独立して、アルキル、−ＯＲ２２または−Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４であり；
Ｒ２２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｊは独立して、ＯまたはＳであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２が置換シクロヘキシルを形成する場合、該シクロヘキシルは、ｇｅｍ−ジアリール置換基に対して４位で置換されている場合、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリールおよび必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されており；そして
ただし、Ｒ２５またはＲ３０のいずれもが：
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２−５−テトラゾリル；
−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；
−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）；
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）；
−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−２−オン；
−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）；
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン；
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；または
−ＣＨ２ＣＨ２−５−テトラゾリル
でない、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、プソイドハロ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化４】
2007509847.tif 000037
からなるシクロアルキルを形成し、ここでｋは１〜６の整数であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化５】
2007509847.tif 000038
からなる群より選択される必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１６ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０であり；そしてＢは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｙ−であり、Ｒｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして各ｐは独立して、０〜２であり；
Ｒ２５およびＲ３０は、各々独立して、以下：
（ｉ）必要に応じて置換されているアルキルであって、該アルキルは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、チオキソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロアラルキル、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９および−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９からなる群より選択される、アルキル；
（ｉｉ）置換プロピル、置換ブチルまたは置換ペンチルであって、該必要に応じて置換されているプロピル、該必要に応じて置換されているブチルまたは該必要に応じて置換されているペンチルはさらに、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換され得る、置換プロピル、置換ブチルまたは置換ペンチル；あるいは
（ｉｉｉ）必要に応じて置換されているアルケニルまたは必要に応じて置換されているアルキニルであって、これらのいずれかは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、チオキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、アルケニルまたはアルキニル
のような（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）から選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；これらの全ては、１〜１０個の置換基で必要に応じて置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ３４はさらに水素であり得；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、請求項１に記載された通りである、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ２５、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、群ａ）もしくは群ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキル、群ｃ）もしくは群ｄ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニル、または群ｅ）もしくは群ｆ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニルであり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４はさらに、群ｇ）から選択される必要に応じて置換されているシクロアルキルであり得；
Ｒ３４はさらに水素であり得；
群（ａ）は、
【化６】
2007509847.tif 000039
からなり
群（ｂ）は、
【化７】
2007509847.tif 000040
からなり、
群（ｃ）は、
【化８】
2007509847.tif 000041
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなり、そして
群（ｄ）は、
【化９】
2007509847.tif 000042
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなり、
群（ｅ）は、
【化１０】
2007509847.tif 000043
からなり、
群（ｆ）は、
【化１１】
2007509847.tif 000044
からなり、そして
群（ｇ）は、
【化１２】
2007509847.tif 000045
からなり、
各Ｚは、独立して、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲは、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；各ｎは、独立して０〜４の整数であり；各ｍは、独立して、１〜２の整数であり、そして各ｑは、独立して、０〜４の整数であり；
群ａ）、ｂ）ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）の任意の成員は、必要に応じてハロゲン化され得る、
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＲ２５であり；
Ｙは−ＳＲ３２または−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、水素であり；そして
Ｒ２５、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、請求項３で記載されたとおりである、
化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＲ２５であり；
Ｙは−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、水素であり；そして
Ｒ２５およびＲ３１は、請求項３で記載されたとおりである、
化合物。
【請求項６】
Ｒ２５が、群（ａ）から選択される必要に応じて置換されているアルキルであり、そしてＲ３１が、群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（２−エチル−４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−［４−（１−エチル−１−｛４−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル］−３−メチルフェニル｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；および
３−［４−（１−エチル−１−｛４−［３（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル］−３−メチルフェニル｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール
からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素またはハロであり、そしてＲ４が、アルキル、ハロまたはハロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり、そしてＲ４が、水素またはハロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２５が、群（ｃ）または群（ｄ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニルであり、Ｒ３１が、群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
（Ｚ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
（Ｅ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；および
（Ｅ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、アルキルまたはハロアルキルであり、そしてＲ４が水素またはハロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２５が、群（ｅ）または群（ｆ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニルであり、そしてＲ３１が、群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下：
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；および
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール
からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＲ２５であり；
ＹがＲ３０であり；そして
Ｒ２５およびＲ３０が、請求項１で記載されたとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換されているアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ２５およびＲ３０は、各々独立して、群ａ）もしくは群ｂ）から選択される置換アルキル、群ｃ）もしくは群ｄ）から選択される置換アルケニル、または群ｅ）もしくは群ｆ）から選択される置換アルキニルであり；
群（ａ）は、
【化１３】
2007509847.tif 000046
からなり、
群（ｂ）は、
【化１４】
2007509847.tif 000047
からなり、
群（ｃ）は、
【化１５】
2007509847.tif 000048
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなり、
群（ｄ）は、
【化１６】
2007509847.tif 000049
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなり、
群（ｅ）は、
【化１７】
2007509847.tif 000050
からなり、
群（ｆ）は、
【化１８】
2007509847.tif 000051
からなり、
各Ｚは、独立して、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲは、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；各ｎは、独立して０〜４の整数であり；各ｍは、独立して、１〜２の整数であり、そして各ｑは、独立して、０〜４の整数であり；
群ａ）、ｂ）ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）の任意の成員は、必要に応じてハロゲン化され得る、
化合物。
【請求項２２】
Ｒ２５は、群ａ）から選択される必要に応じて置換されているアルキル、群ｃ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニル、または群ｅ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニルであり、そしてＲ３０は、群ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、アルキルまたはハロアルキルであり、そしてＲ４が水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
ＸはＲ２５であり；
Ｙは−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２は、エチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、メチルであり；
Ｒ２５は、
【化１９】
2007509847.tif 000052
からなる群より選択され；そして
Ｒ３１は、
【化２０】
2007509847.tif 000053
からなる群より選択され、
各Ｚは、独立して、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲは、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、そして各ｍは独立して、１〜２の整数である、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＲ２５であり；
Ｙは−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２は、エチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、メチルであり；
Ｒ２５は、
【化２１】
2007509847.tif 000054
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなる群より選択され；そして
Ｒ３１は、
【化２２】
2007509847.tif 000055
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなる群より選択され；
各Ｚは、独立して、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲは、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、そして各ｍは独立して、１〜２の整数である、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＲ２５であり；
Ｙは−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２は、エチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、メチルであり；
Ｒ２５は、
【化２３】
2007509847.tif 000056
からなる群より選択され；そして
Ｒ３１は、
【化２４】
2007509847.tif 000057
からなる群より選択され、
各Ｚは、独立して、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲは、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、そして各ｍは独立して、１〜２の整数である、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物と１種以上のさらなる成分とを含む薬学的組成物であって、該成分は、抗癌剤、抗自己免疫剤、副甲状腺ホルモン、カルシウム補充物、関節炎治療薬化合物、抗炎症化合物、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、炎症誘発性サイトカインのインヒビター、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、ＣＯＸ−１インヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項２９】
ビタミンＤレセプター活性が関係している疾患または障害の１つ以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、該方法は、該処置、該予防または該改善を必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、副甲状腺機能亢進、腎不全、骨軟化症、腸管吸収不良症候群、骨粗しょう症、アルツハイマー病、高増殖性皮膚病、乾癬、かゆみ、ざ瘡および脂漏性皮膚炎からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
乳癌大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、脳グリア腫瘍、扁平上皮癌、卵巣癌、骨髄性白血病、骨肉腫；骨髄線維症および黒色腫の１つ以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、該方法は、該処置、該予防または該改善を必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、該方法は、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン、微小管阻害剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキサン類、パクリタキセル、ドセタキセル、アルキル化剤、シクロファスファミド、メルファラン、バイオコロエチルイトロスウレア、ヒドロキシ尿素、白金剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、抗生物質類、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼインヒビター類、エトポシド、カンプトテシン類、または任意の他の細胞傷害性因子、エストラムスチンリン酸塩、プレドニムスチン、ステロイド類、抗ステロイド類、エストロゲン類、抗エストロゲン類、アンドロゲン類、抗アンドロゲン類、糖質コルチコイド類およびデキサメタゾンを含む群より選択される１種のさらなる活性成分を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、該方法が、化学療法または放射線療法と組み合わせて請求項１に記載の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
レセプターの活性を調節するための、およびビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）の活性に関連する疾患または障害の１種以上の症状の処置、予防または改善のための、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３模倣物およびそれらの組成物ならびに方法が、提供される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（ビタミンＤレセプター）
ビタミンＤレセプター（ＶＤＲまたはＮＲ１Ｉ１）は、核レセプタースーパーファミリーの古典的内分泌レセプターサブグループの成員であり、これはまた、レチノイン酸レセプター、チロイドホルモンレセプター、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプター、鉱質コルチコイドレセプターおよび糖質コルチコイドレセプターを含む。ビタミンＤレセプターは、スーパーファミリーの他の成員と類似の構造および機能を有し、これらの全ては、特定のリガンドに応答して遺伝子発現を調節するために、それらの標的遺伝子のプロモーターにおけるシス作用性エレメントに結合し得る。
【０００３】
ビタミンＤレセプターの天然リガンドは、ビタミンＤ３代謝物である、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３［１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３］である。そのリガンドに関連するビタミンＤレセプターは、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とヘテロダイマー複合体を形成し、これは、遺伝子転写を活性化するために、標的遺伝子の制御領域におけるビタミンＤ特異的応答エレメント（ＶＤＲＥ）に結合する。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の古典的標的器官は、骨、腎臓、副甲状腺および腸であり、ここで、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、身体のカルシウムおよびリン酸のホメオスタシスの維持、骨カルシウム流動化（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、ならびに骨発生のためのミネラル化において、役割を果たす。
【０００４】
さらに、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、多様な範囲の非古典的な生理学的機能（例えば、副甲状腺ホルモンの合成および分泌、皮膚、筋肉および生殖細胞の分化および増殖、神経細胞および肝臓細胞の再成、免疫応答の制御、インスリン分泌ならびに生殖器発生）において役割を果たすことが発見されている。
【０００５】
これらの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の非古典的作用の多くは、いわゆる迅速な応答を生じるシグナル伝達経路と連結している、推定膜レセプターとの相互作用を介して媒介されると考えられる。これらとしては、例えば、ＭＡＰキナーゼ活性化に対する作用、ラット島におけるインスリンの放出、血管内皮細胞におけるＰ１３キナーゼの活性化、ならびにＣａ２＋および塩化物イオンのチャネルの開口が挙げられる。
【０００６】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の広範な範囲の生理学的作用の発見は、ビタミンＤレセプターにより媒介されるか、またはビタミンＤレセプターにより他の方法で影響を受ける、広範な種類の疾患および障害、あるいは、ビタミンＤレセプター活性が関与する疾患および障害に対する、ビタミンＤ調節因子の治療的使用を拡大している。ビタミンＤレセプター活性が関与する疾患および障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：乾癬のような高増殖性皮膚病（掌蹠膿疱症（掌蹠膿疱症）、稽留性先端皮膚炎および爪乾癬を含む）、角質化および角化症の撹乱、ざ瘡、および脂漏性皮膚炎のような脂腺の障害（特許文献１および特許文献２）；癌（これとしては、乳癌（非特許文献１；非特許文献２）；結腸癌（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）；前立腺癌、（非特許文献７）；脳グリア腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｇｌｉａｌ  ｔｕｍｏｕｒ）（非特許文献８）；扁平上皮癌、（非特許文献９）；卵巣癌、（特許文献３、特許文献４）が挙げられるが、これらに限定されない）；骨髄性白血病、（非特許文献１０、非特許文献１１、特許文献５）；骨肉腫；骨髄線維症；黒色腫；免疫系の疾患または免疫系の不均衡（例えば、移植片対宿主反応（ｈｏｓｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｇｒａｆｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）および対宿主性移植反応（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）ならびに移植拒絶（特許文献６）；自己免疫疾患（これとしては、円板状エリテマトーデスおよび全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病（非特許文献１２、特許文献７）が挙げられるが、これらに限定されない）；多発性硬化症（特許文献８）；自己免疫型の慢性皮膚病（例えば、強皮症および尋常天疱瘡）、ならびに炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患（特許文献９）、ぜん息、（特許文献１０）；慢性関節リウマチ（特許文献１１）；ならびに、多くの他の疾患状態（これらとしては、認知障害または老年痴呆（アルツハイマー病）；（特許文献１２）、副甲状腺機能亢進；（特許文献１３）および骨粗しょう症（特許文献１４）が挙げられるが、これらに限定されない）。
【０００７】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、およびそのアナログの治療的用途は、それらの高カルシウム血性作用（すなわち、血清カルシウムを増加する作用）に起因して、伝統的に限定されている。この作用は、死に至る重篤な高カルシウム血をもたらし得る。従って、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の合成アナログの設計における以前の努力は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の所望の特性をその高カルシウム血性作用から分けるためになされてきた。しかし、現在までの努力では、それらの努力は限定的にしか成功していない。
【０００８】
現在のところ、患者における使用に認証されている合成１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３アナログの例としては、乾癬の処置用のカルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより販売）、腎不全の処置用のパリカルシトール（ｐａｒｉｃａｌｃｉｔｏｌ）（Ｚｅｍｐｌａｒ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより販売）、副甲状腺機能亢進のためのドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）（Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（登録商標）、Ｂｏｎｅ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｔ．）および２２−オキサカルシトリオール（オキサカルシトリオール）（マキサカルシトール（ｍａｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）；Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓとしても公知）が挙げられる。Ｚｅｍｐｌａｒ（登録商標）は、前立腺癌（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の非古典的標的）の処置のために、放射線療法と組み合わせて有効であるということを、最近の研究は示している（非特許文献１３）。
【０００９】
他の臨床薬物候補としては、ＺＫ１６１４２２およびＺＫ１５２０２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧによる開発下）、ＲＯ２７−２３１０およびＲＯ２３−７５５３（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅによる開発下）ならびにＥＢ１０８９、（Ｌｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる開発下）が挙げられる．他の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３アナログは、特許文献に記載されている。
【００１０】
いくつかの現在の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３-アナログは、カルシウム流動化（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）効果とそれらの有用な効果との間にいくらかの程度の分離を示しているが、特に、急性投与または慢性投与のいずれかを必要とする処置での使用のための、これらの活性のなおより良好な分離を示すアナログについての研究が進行している。
【特許文献１】米国特許第４，７２８，６４３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０３７，８１６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４４４，６５８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４０７，０８２号明細書
【特許文献５】米国特許第４，３９１，８０２号明細書
【特許文献６】米国特許第４，７４９，７１０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６６５，３８７号明細書
【特許文献８】米国特許第６，４７９，４７４号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３５８，９３９号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６０３，０３１号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，７４３，５９６号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，５７３，２５５号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，３７６，４７９号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，１５０，３４６号明細書
【非特許文献１】Ｊ．ＮＣＩ  １９９７年，第８９巻，ｐ．２１２−２１８
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  １９８９年，第１巻，ｐ．１８８−１９１
【非特許文献３】Ｌｏｉｎｔｉｅｒら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８７年，第７巻，ｐ．８１７−８２２
【非特許文献４】Ｎｉｅｎｄｏｒｆら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８７年，第２７巻，ｐ．８１５−８２８
【非特許文献５】Ｔａｎａｋａら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９０年，第２７６巻，ｐ．４１５−４２３
【非特許文献６】Ｈａｌｌｉｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９４年，第１３４巻，ｐ．１７１０−１７１７
【非特許文献７】Ｕｒｏｌｏｇｙ  １９９４年，第４６巻，ｐ．３６５−３６９
【非特許文献８】Ｂａｕｄｅｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１９９６年，第１００巻，ｐ．３
【非特許文献９】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １９９５年，第３巻，ｐ．３１−５０
【非特許文献１０】Ｂｌｏｏｄ，１９８９年，第７４巻，ｐ．８２−９３
【非特許文献１１】ＰＮＡＳＵＳＡ  １９８３年，第８０巻，ｐ．２０１−２０４
【非特許文献１２】Ｍａｔｈｉｅｕら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９４年，第３７巻，ｐ．５５２−５５８
【非特許文献１３】Ｄｕｎｌａｐら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３年，第８９巻，ｐ．７４６−７５３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一局面では、新規の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３模倣物のファミリーが開示される。本願化合物および組成物は、高カルシウム血性作用が低減したビタミンＤレセプター活性を導入することに影響を及ぼすことが示される化合物を包含する。これらの化合物は、ビタミンＤレセプター活性に関連する疾患および障害の処置に適切である可能性が高い。ビタミンＤレセプター活性に関連する疾患および障害としては、癌、肉腫、骨髄腫、乾癬のような高増殖性皮膚病、ビタミンＤ関連代謝病（例えば、副甲状腺機能亢進）、慢性腎臓病および骨粗しょう症、自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症）、自己免疫状態（例えば、移植拒絶およびアルツハイマー病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
（発明の要旨）
核レセプターの活性を調節するための、薬学的組成物および方法での使用のための化合物が提供される。特に、ビタミンＤレセプターを調節するための、組成物および方法での使用のための化合物が提供される。特定の実施形態では、上記化合物は、ビス−アリール誘導体である。一実施形態では、本明細書中に提供される化合物は、ビタミンＤレセプターのアゴニストである。別の実施形態では、本明細書中に提供される化合物は、ビタミンＤレセプターのアンタゴニストである。別の実施形態では、本明細書中に提供される化合物は、ビタミンＤレセプターのインバースアゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニストである。低い効力を示す部分的アゴニストは、特定の実施形態では、アンタゴニストであることが理解されるはずである。
【００１３】
本明細書中に提供される組成物および方法での使用のための化合物は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２５】
2007509847.tif 000003
を有し、その単一の異性体、異性体の混合物、もしくは異性体のラセミ混合物として；その溶媒和物もしくは多形体として；またはそのプロドラッグもしくは代謝物として；またはその薬学的に受容可能な塩としてのものであり；
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、プソイドハロ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００１５】
【化２６】
2007509847.tif 000004
からなる必要に応じて置換されているシクロアルキルを形成し、ここでｋは、１〜６の整数であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００１６】
【化２７】
2007509847.tif 000005
からなる群より選択される必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＡは、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１６ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０であり；そしてＢは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｙ−であり、ここでＲｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして各ｐは独立して、０〜２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、プソイドハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アジド、−Ｒ１４−Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＳＲ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、プソイドハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ＸはＲ２５であり；
Ｙは独立して、Ｒ３０、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２または−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）であり；
Ｒ２５およびＲ３０は、各々独立して、以下：
（ｉ）必要に応じて置換されているアルキルであって、該アルキルは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、チオキソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロアラルキル、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９および−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９からなる群より選択される、アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じて置換されているアルケニルもしくは必要に応じて置換されているアルキニルであって、これらのいずれかは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、チオキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、アルケニルもしくはアルキニル；
のような（ｉ）または（ｉｉ）から選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；これらの全ては、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ３４はさらに水素であり得；
各Ｒ１４は独立して、直接結合であるか、またはアルキレンであり；
各Ｒ１５およびＲ１７は独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびアミノから選択され；
各Ｒ１６およびＲ２０は独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択され；そして
各Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択されるか；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ２１は独立して、アルキル、−ＯＲ２２または−Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４であり；
Ｒ２２ｉは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｊは独立して、ＯまたはＳであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２が置換シクロヘキシルを形成する場合、該シクロヘキシルは、ｇｅｍ−ジアリール置換基に対して４位で置換されている場合、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリールおよび必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されており；そして
ただし、Ｒ２５またはＲ３０のいずれかが：
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２−５−テトラゾリル；
−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；
−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）；
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）；
−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−２−オン；
−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）；
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン；
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；
−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；または
−ＣＨ２ＣＨ２−５−テトラゾリル
でない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（Ａ．定義）
他で特に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語の全ては、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。特許、出願、公開された出願および他の刊行物の全ては、その全体が参考として援用される。本明細書中の用語に対して複数の定義が存在する場合、他で特に述べない限り、本節での定義を使用する。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「核レセプター」とは、例えば、ステロイド類、レチノイド類、ビタミンＤ３およびチロイドホルモン類に対するレセプターである、制御タンパク質のスーパーファミリーの成員をいう。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーターにおける、シス作用性エレメントに結合し、それらに対するリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。核レセプターは、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて、分類され得る。例えば、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび鉱質コルチコイドレセプター類は、ホモダイマーとして、インバーテッドリピートとして構築されたホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。他の例は、共通パートナーであるレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとして、ＨＲＥと結合する、レセプター類（レチノイン酸、チロイドホルモン、ファルネソイド（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ）Ｘレセプター、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子およびエクジソンにより活性化されたレセプターを含む）である。後者の群の所属は、ビタミンＤレセプターである。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「ビタミンＤレセプター」または「ＶＤＲ」とは、そのようなレセプターの哺乳動物の形態の全てをいい、これらとしては、例えば、代替のスプライスアイソフォームおよび天然に存在するアイソフォームが挙げられる（例えば、Ｈｕｂｅｒら、Ｇｅｎｅ、２９０、：３５−４３（２００２）を参照のこと）。代表的なビタミンＤレセプター種としては、レセプターのヒト型（登録番号ＮＭ＿００５６９３）、ラット型（登録番号ＮＰ＿０３３５３０）およびマウス型（登録番号ＡＡＨ０６７１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な誘導体」とは、化合物の塩類、エステル類、エノールエーテル類、エノールエステル類、アセタール類、ケタール類、オルトエステル類、ヘミアセタール類、ヘミケタール類、酸類、塩基類、その溶媒和物類、その水和物類またはそのプロドラッグをいう。そのような誘導体は、そのような誘導体化について公知の方法を使用して、当業者に容易に調製され得る。生成された化合物は、実質的な毒性作用なしに、動物またはヒトに投与され得、そしてその化合物は、薬学的に活性であるか、またはプロドラッグであるかのいずれかである。薬学的に受容可能なキャリアとしては、：アミン塩（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンであるが、これに限定されない）、クロロプロカイン、塩素、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐａｒａ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウムであるが、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムであるが、これらに限定されない）；遷移金属塩（例えば、亜鉛であるが、これに限定されない）；ならびに他の金属塩（例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない；そしてまた、これらとしては、鉱酸の塩（例えば、塩酸塩および硫酸塩であるが、これらに限定されない）；ならびに有機酸塩（例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエステルとしては、酸基のアルキルエステル、酸基のアルケニルエステル、酸基のアルキニルエステル、酸基のアリールエステルエステル、酸基のヘテロアリールエステル、酸基のアラルキルエステル、酸基のヘテロアラルキルエステル、酸基のシクロアルキルエステルおよび酸基のヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。上記酸基としては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエノールエーテルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）が挙げられるが、これに限定されない。薬学的に受容可能なエノールエステルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒分子または水分子との複合体であるか、あるいは、化合物と、１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３もしくは４つの溶媒分子もしくは水分子との複合体である。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「処置」とは、疾患または障害の症状の１つ以上が改善されるかまたは他の方法で有利に改変される、任意の様式を意味する。処置はまた、本明細書中の組成物の任意の薬学的使用（例えば、核レセプター媒介性疾患もしくは障害の処置のための使用、または核レセプター活性（ビタミンＤレセプター活性を含む）が関係する疾患もしくは障害の処置のための使用）を包含する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の「症状の改善」は、永久的であれ一時的であれ、その組成物の投与に起因し得るかまたは関連し得る、任意の軽減をいう。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「ＩＣ５０」とは、そのような応答を測定するアッセイにおいて、最大応答（例えば、核レセプター（ビタミンＤレセプターを含む）の調節）の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または投薬量をいう。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「ＥＣ５０」とは、特定の試験化合物により誘導、誘発または増強される、特定の応答の最大発現の５０％において、用量依存性応答を誘発する、特定の試験化合物の投薬量、濃度または量をいう。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、インビボでの投与の際に、１つ以上の工程またはプロセスによって代謝されるか、または他に、化合物の生物学的に、薬学的にもしくは治療的に活性な形態に変換される、化合物をいう。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、その活性化合物が代謝経路によって再生されるように、改変される。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性または輸送特性を変化させるように、副作用もしくは毒性をマスキングするように、薬物の香りを改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するように、設計され得る。インビボでの薬学動態学的プロセスおよび薬物代謝の知識により、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物が公知になると、その化合物のプロドラッグを設計し得る（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ３８８−３９２を参照のこと）。
【００２６】
本明細書中で記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、他で特に詳述されない限り、その化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を包含することが意図される。同様に、互変異性形の全てもまた、含まれることが意図される。
【００２７】
本明細書中に提供される化合物は、キラル中心を含み得ることが理解されるはずである。そのようなキラル中心は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置のいずれかであり得るか、あるいはそれらの混合物であり得る。従って、本明細書中に提供される化合物は、立体鏡像的に純粋であり得るか、あるいは立体異性的混合物またはジアステレオマー混合物であり得る。本明細書中に提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解されるはずである。そのようにして、その（Ｒ）形である化合物の投与は、インビボでエピマー化を受ける化合物にとって、その（Ｓ）形である化合物の投与と等価であることを、当業者は認識する。
【００２８】
必要に応じて、活性（＋）および（−）または（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、あるいは従来技術（例えば、逆相ＨＰＬＣ）を使用して分割され得る。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋」とは、そのような純度を評価するために当業者に使用される、標準的な分析方法（例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ））により決定されるような容易に検出可能な不純物を含まないことと十分に均質であるか、あるいは、さらなる精製がその物質の物理的特性および化学的特性（例えば、酵素活性および生物学的活性）を検出可能に改変しないように、十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を精製するための、化合物の精製方法は、当業者に公知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合、さらなる精製は、その化合物の特定の活性を増大し得る。
【００３０】
「アルキル」とは、単に炭素原子と水素原子とからなり、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、かつ、その分子の残りに、単結合によって結合されている、直鎖もしくは分枝状の炭化水素鎖基をいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などである。
【００３１】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、上で定義された通りのアルキルである）である基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（ｉｓｏ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジメチルエトキシ（ｔ−ブトキシ）などである。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」とは、単に炭素原子と水素原子とからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜８個の炭素原子を有し、かつ、その分子の残りに、単結合または二重結合によって結合している、直鎖もしくは分枝状の炭化水素鎖基をいい、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−（ここで、Ｒはアルキル（低級アルキルを含む）である）をいう。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とはＲＯ−およびＲＳ−（ここで、Ｒは、アリール、（フェニルのような低級アリールを含む）である）をいう。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」とは、一実施形態では１〜約２０個の炭素原子を有し、別の実施形態では１〜１２個の原子を有する、直鎖、分枝状もしくは環状の（特定の実施形態では、直鎖もしくは分枝状の）、二価脂肪族炭化水素基をいう。さらなる実施形態では、アルキレンは、低級アルキレンを含む。アルキレン基に沿って、１つ以上の酸素、硫黄（Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２基を含む）が挿入され得るか、あるいは、必要に応じて、窒素原子（−ＮＲ−および−Ｎ＋ＲＲ−基を含む）で置換され得る。ここで、その窒素の置換基（単数または複数）は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはＣＯＲ’（ここでＲ’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである）、−ＯＹまたは−ＮＹＹ（ここで、Ｙは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルである）である。アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）およびエチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」とは、１〜６個の原子を有するアルキレン基をいう。特定の実施形態では、アルキレン基は、低級アルキレン（１〜３個の炭素原子のアルキレンを含む）である。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「アルキリデン」とは、１つの原子が別の基に、二重結合を形成して結合する、二価の基（例えば、＝ＣＲ’Ｒ）をいう。アルキリデン基としては、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、「アリールアルキリデン」とは、Ｒ’またはＲのいずれかがアリール基である、アルキリデン基をいう。「シクロアルキリデン」基は、Ｒ’とＲとが結合して炭素環式環を形成する、基である。「ヘテロシクリリデン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｉｄｅｎｅ）」とは、Ｒ’およびＲ’’の少なくとも１つがその鎖中にヘテロ原子を含み、Ｒ’とＲ’’とが結合して複素環を形成する、基である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」とは、単に炭素原子と水素原子とからなり、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜８個の炭素原子を有し、かつ、単結合もしくは三重結合により分子の残りに結合している、直鎖もしくは分枝状の炭化水素鎖基をいい、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「アミジノ」とは、式−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素またはアルキルである）を有する基を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「アミノ」とは、−ＮＨ２、−ＮＨＲまたは−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、アルキル基である）をいう。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「アラルキル」とは、アルキルの水素原子の１つがアリール基により置き換えられている、アルキル基をいう。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「アリール」とは、６〜１９個の炭素原子を含む、芳香族の単環式もしくは多環式の基をいう。アリール基としては、例えば、非置換もしくは置換のフルオレニル、非置換もしくは置換のフェニル、および非置換もしくは置換のナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「アジド」とは、式−Ｎ３を有する基をいう。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、特定の実施形態では３〜１０個の炭素原子を有し、他の実施形態では３〜６個の炭素原子を有する、飽和の単環式もしくは多環式の環系をいう；これらの全ては、必要に応じて、オキソ、チオキソ、または環外のアルキリデンで置換され得る。「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」とは、それぞれ、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む、単環式もしくは多環式の環系をいう。シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基は、特定の実施形態では、３〜１０個の炭素原子を含み得る。シクロアルケニル基は、さらなる実施形態で、４〜７個の炭素原子を含み、シクロアルキニル基は、さらなる実施形態で、８〜１０個の炭素原子を含む。シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基の環系は、１つの環から構成され得るか、あるいは、縮合、架橋もしくはスピロ連結様式で一緒に結合し得る２つ以上の環から構成され得る。「シクロアルケニル、シクロアルキニル（Ｃｙｃｌｏａｌｋ（ｅｎ）（ｙｎ）ｙｌ）」とは、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む、シクロアルキル基をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「ホルムアミジノ」とは、式−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有する基をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「グアニジノ」とは、式−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’（ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素またはアルキルである）を有する基をいう。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」とは、水素原子の１つ以上のハロゲンで置き換えられているアルキル基をいう。そのような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、ＲＯ−（ここで、Ｒはハロアルキル基である）をいう。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの水素原子の１つがヘテロアリール基により置き換えられている、アルキル基をいう。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、特定の実施形態では、環系中の原子の１つ以上（一実施形態では１〜３個）がヘテロ原子（炭素以外の元素（窒素、酸素または硫黄が挙げられるが、これらに限定されない））である、約５〜約１５員の、単環式もしくは多環式の芳香環系をいう。ヘテロアリール基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合し得る。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジルピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とから構成される、安定な３〜１８員の環基をいう。本発明の目的のために、ヘテロシクリル基は、縮合環系または架橋環系を含み得る、単環式環系、二環式環系、三環式環系または四環式環系であり得る；ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得る；その窒素原子は、必要に応じて四級化され得る；そのヘテロシクリル基は、芳香族または部分飽和もしくは完全飽和であり得る。そのようなヘテロシクリル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；カルバゾリル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ジオキソラニル、ジベンゾフラニル、デカヒドロイソキノリル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニルピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キノクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホン。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「ヒドラゾン」とは、二重結合を形成して別の基の炭素原子に結合する、＝ＮＮＲ２（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）のような二価の基をいう。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「イミド」とは、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、共有結合して環を形成する、メチレン、エチレンまたはプロピレン基である）を有する環式基をいう。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「イミノ」とは、二重結合を形成して別の基の炭素原子に結合する、＝ＮＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）のような二価の基をいう。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「必要に応じて置換されているアルキル」、「必要に応じて置換されているアルケニル」および「必要に応じて置換されているアルキニル」とは、それぞれ、１つ以上の置換基により必要に応じて置換され得る、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基をいう。上記置換基は、独立して、ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ここでｔは１または２である）、−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり、ここで：
Ｒｘは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか；あるいは
ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒｖは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；そして
Ｊは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「必要に応じて置換されているアリール」、「必要に応じて置換されているシクロアルキル」、「必要に応じて置換されているヘテロアリール」および「必要に応じて置換されているヘテロシクリル」とは、それぞれ、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されている、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基をいい、その置換基は、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、必要に応じてハロ、シアノ、ヒドロキシで置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノまたは必要に応じて置換されている硫化物、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｒｕ−ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｕ−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）からなる群より選択され、ここで：
各Ｒｕは、独立して、アルキレンまたは直接結合であり；
各Ｒｖは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；
Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
各Ｒｘは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；そして
Ｊは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「オキシム」とは、二重結合を形成して他の基の炭素原子に結合している、＝Ｎ−ＯＨのような二価の基をいう。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「オキソ」とは、炭素に二重結合している酸素原子をいう。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、プソイドハライドまたはプソイドハロ基は、実質的にハライドと類似して挙動する基である。そのような化合物は、ハライドと同じ様式で使用され得、ハライドと同じ様式で処置され得る。プソイドハライドとしては、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、およびアジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「チオキソ」とは、炭素に二重結合した硫黄原子をいう。
【００６１】
任意の所定の置換基の数が特定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じかまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ１−３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の炭素を含む、同じかまたは異なるアルコキシ基を１つ以上含み得る。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は、他で特に示されない限り、一般的な使用の認識された略語に従うか、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照のこと）に従う。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、化学的文献において受容された意味を有する。
ＡｃＯＨ      酢酸
ａｎｈｙｄ    無水物
ＣＤＩ        １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ｃｏｎｃ      濃縮
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＯＴＡＰ    Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムプロパンメチルスルフェート
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール（１００％）
Ｈｅｘ        ヘキサン
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＨ４ＯＡｃ    酢酸アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム担持活性炭素
Ｐｄ［ＰＰＨ３］４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｓａｔｄ        飽和
ＴＢＡＦ        テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＳＣＩ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
（Ｂ．本発明の化合物の好ましい実施形態）
核レセプターの活性を調節するための組成物および方法で使用するための化合物が提供される。特に、ビタミンＤレセプターを調節するための組成物および方法で使用するための化合物が、提供される。
【００６４】
第１の実施形態では、本発明の要旨において上に記載されるような、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００６５】
【化２８】
2007509847.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、その単一の異性体、異性体の混合物、もしくは異性体のラセミ混合物として；その溶媒和物もしくは多形体として；またはそのプロドラッグもしくは代謝物として；またはその薬学的に受容可能な塩としてのものであり；ここで：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、プソイドハロ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００６６】
【化２９】
2007509847.tif 000007
からなる必要に応じて置換されているシクロアルキルを形成し、ここでｋは、１〜６の整数であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００６７】
【化３０】
2007509847.tif 000008
からなる群より選択される必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＡは、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１６ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０であり；そしてＢは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｙ−であり、ここでＲｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして各ｐは独立して、０〜２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、プソイドハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アジド、−Ｒ１４−Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＳＲ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、プソイドハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ＸはＲ２５であり；
Ｙは独立して、Ｒ３０、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２または−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）であり；
Ｒ２５およびＲ３０は、各々独立して、以下：
（ｉ）必要に応じて置換されているアルキルであって、該アルキルは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、チオキソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロアラルキル、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９および−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９からなる群より選択される、アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じて置換されているアルケニルもしくは必要に応じて置換されているアルキニルであって、これらのいずれかは、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、チオキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、アルケニルもしくはアルキニル；
のような（ｉ）または（ｉｉ）から選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；これらの全ては、１〜１０個の置換基で置換され得、該置換基は、各々独立して、オキソ、ハロ、プソイドハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、−ＯＲ１５、−ＯＲ１６ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＳＲ１５、−ＳＲ１６ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｒ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＮ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ３４はさらに水素であり得；
各Ｒ１４は独立して、直接結合であるか、またはアルキレンであり；
各Ｒ１５およびＲ１７は独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびアミノから選択され；
各Ｒ１６およびＲ２０は独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択され；そして
各Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、これらの全ては、置換されている場合、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択されるか；
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ２１は独立して、アルキル、−ＯＲ２２または−Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４であり；
Ｒ２２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｊは独立して、ＯまたはＳであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２が置換シクロヘキシルを形成する場合、該シクロヘキシルは、ｇｅｍ−ジアリール置換基に対して４位で置換されている場合、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリールおよび必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されており；そして
ただし、Ｒ２５またはＲ３０のいずれかが：
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ２−５−テトラゾリル；−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）；−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−２−オン；−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）；−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ；−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２；または−ＣＨ２ＣＨ２−５−テトラゾリルでない。
【００６８】
その第１の実施形態の第１の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−ＳＲ３２または−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素である、
化合物である。
【００６９】
上記第１の実施形態の第２の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素である、
化合物である。
【００７０】
上記第１の実施形態の第３の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２５およびＲ３１が、必要に応じて置換されているアルキルであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素である、
化合物である。
【００７１】
上記第１の実施形態の第４の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−ＯＲ３１；であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２５が、必要に応じて置換されているアルケニルであり；
Ｒ３１が、必要に応じて置換されているアルキルであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素である、
化合物である。
【００７２】
上記第１の実施形態の第５の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２５が、必要に応じて置換されているアルキニルであり；
Ｒ３１が、必要に応じて置換されているアルキルであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素である、
化合物である。
【００７３】
上記第１の実施形態の第６の局面は、ＸがＲ２５であり、ＹがＲ３０である、化合物である。
【００７４】
上記第１の実施形態の第７の局面は、ＸがＲ２５であり；ＹがＲ３０であり；そして
Ｒ２５およびＲ３０が、各々独立して、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルである、化合物である。
【００７５】
上記第１の実施形態の第８の局面は、
ＸがＲ２５であり；
ＹがＲ３０であり；そして
Ｒ２５およびＲ３０が、各々独立して、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルであり；そしてＲ３およびＲ４が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである、
化合物である。
【００７６】
上記第２の実施形態の第９の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９であり；
Ｒ１およびＲ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり；
Ｒ２５が、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニルまたは必要に応じて置換されているアルキニルであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、以下のような（ｉ）および（ｉｉ）から選択され：
Ｒ２８およびＲ２９が、必要に応じて置換されているアルキルであり、
Ｒ２８およびＲ２９の１つが、必要に応じて置換されているアルキルであり、Ｒ２８およびＲ２９のもう１つが、水素である、
化合物である。
【００７７】
上記第２の実施形態の第１０の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９であり；
Ｒ１およびＲ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり；
Ｒ２５が、上で定義されたとおりの群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキル、上で定義されたとおりの群（ｃ）または群（ｄ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニル、あるいは上で定義されたとおりの群（ｅ）または群（ｆ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニルであり；
Ｒ２８およびＲ２９が、以下のような（ｉ）および（ｉｉ）から選択され：
Ｒ２８およびＲ２９が、上で定義された通りの群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキルであり、
Ｒ２８およびＲ２９の１つは、必要に応じて置換されているアルキルであり、Ｒ２８およびＲ２９のもう１つは、水素である、
化合物である。
【００７８】
上記第１の実施形態の別の局面では、好ましい化合物は、
３−（２−メチル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−フェニル−エチル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
３−（４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
３−（４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
１−｛４−［４−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；および
１−（４−｛１−アセチル−４−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−フェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
である。
【００７９】
本発明の第２の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、プソイドハロ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００８０】
【化３１】
2007509847.tif 000009
からなる必要に応じて置換されているシクロアルキルを形成し、ここでｋは、１〜６の整数であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００８１】
【化３２】
2007509847.tif 000010
からなる群より選択される必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、ここで、Ａが、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１６ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０であり；そしてＢは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｙ−であり、ここでＲｙは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして各ｐは独立して、０〜２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、プソイドハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アジド、−Ｒ１４−ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＳＲ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−ＮＲ１７Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、プソイドハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ２５、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、群ａ）または群ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキル、群ｃ）または群ｄ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニル、あるいは群ｅ）または群ｆ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニルであり；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、さらに、群ｇ）から選択される必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；そして
Ｒ３４はさらに水素であり得；
群（ａ）は、
【００８２】
【化３３】
2007509847.tif 000011
からなり
群（ｂ）は、
【００８３】
【化３４】
2007509847.tif 000012
からなり、
群（ｃ）は、
【００８４】
【化３５】
2007509847.tif 000013
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなり、そして
群（ｄ）は、
【００８５】
【化３６】
2007509847.tif 000014
のシス立体配座およびトランス立体配座の両方からなり、
群（ｅ）は、
【００８６】
【化３７】
2007509847.tif 000015
からなり、
群（ｆ）は、
【００８７】
【化３８】
2007509847.tif 000016
からなり、そして
群（ｇ）は、
【００８８】
【化３９】
2007509847.tif 000017
からなり、
各Ｚは、独立して、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、ここでＲは、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；各ｎは、独立して０〜４の整数であり；各ｍは、独立して、１〜２の整数であり、そして各ｑは、独立して、０〜４の整数であり；
群ａ）、ｂ）ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）の任意の成員は、必要に応じてハロゲン化され得る、
化合物である。
【００８９】
上記第２の実施形態の第１の局面は、式（Ｉ）を有する化合物であり、ここで：
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であり；そして
Ｒ２５およびＲ３１が、各々独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルである。
【００９０】
上記第２の実施形態の第２の局面は、式（Ｉ）を有する化合物であり、ここで：
ＸはＲ２５であり；
Ｙは−ＯＲ３１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
本明細書中、そのシクロアルキルは、
【００９１】
【化４０】
2007509847.tif 000018
であり、ここでｋは１〜６の整数であり；
そのヘテロシクリルは、
【００９２】
【化４１】
2007509847.tif 000019
からなる群より選択され；ｉ
ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミジノ、グアニジノ、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１６ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０であり；ここでＢは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｙ−であり、Ｒｙは、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして各ｐは独立して、０〜２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であり；そして
Ｒ２５およびＲ３１は、各々独立して、上で定義される通りの群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキル、上で定義される通りの群（ｃ）または群（ｄ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニル、上で定義される通りの群（ｅ）または群（ｆ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニル；上で定義される通りの群（ｇ）から選択される必要に応じて置換されているシクロアルキル、上で定義される通りの群（ｈ）から選択される必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１４−Ｒ２０は、発明の要旨で定義されている。
【００９３】
上記第２の実施形態の第３の局面は、Ｒ２５およびＲ３１が必要に応じて置換されているアルキルである、化合物である。
【００９４】
上記第２の実施形態の第４の局面は、Ｒ２５が群（ａ）から選択され、Ｒ３１が群（ｂ）から選択される、化合物である。
【００９５】
上記第２の実施形態の第５の局面は、以下の化合物である：
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（２−エチル−４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−［４−（１−エチル−１−｛４−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル］−３−メチルフェニル｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；および
３−［４−（１−エチル−１−｛４−［３（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル］−３−メチルフェニル｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール。
【００９６】
上記第２の実施形態の第７の局面は、化合物３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールである。
【００９７】
上記第２の実施形態の第８の局面は、Ｒ２５が群（ａ）から選択され；Ｒ３１が群（ｂ）から選択され；Ｒ３がアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ４が水素である、化合物である。
【００９８】
上記第２の実施形態の第９の局面は、化合物３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールである。
【００９９】
上記第２の実施形態の第１０の局面は、Ｒ２５が必要に応じて置換されているアルケニルであり、Ｒ３１が必要に応じて置換されているアルキルである、化合物である。
【０１００】
上記第２の実施形態の第１１の局面は、Ｒ２５群（ｃ）および群（ｄ）から選択され、Ｒ３１が群（ａ）および群（ｂ）から選択される、化合物である。
【０１０１】
上記第２の実施形態の第１２の局面は、以下の化合物である：
（Ｚ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
（Ｅ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；および
（Ｅ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール。
【０１０２】
上記第２の実施形態の第１３の局面は、Ｒ２５が必要に応じて置換されているアルキニルであり、Ｒ３１が必要に応じて置換されているアルキルである、化合物である。
【０１０３】
上記第２の実施形態の第１４の局面は、Ｒ２５が群（ｅ）および群（ｆ）から選択され、Ｒ３１が群（ａ）および群（ｂ）から選択される、化合物である。
【０１０４】
上記第２の実施形態の第１５の局面は、以下の化合物である：
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；および
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール。
【０１０５】
上記第２の実施形態の第１６の局面は、式（Ｉ）を有する化合物であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、アルキルであり；
ＸはＲ２５であり；
Ｙは−ＯＲ３１であり；
Ｒ２５は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニルまたは必要に応じて置換されているアルキニルであり；そして
Ｒ３１は、必要に応じて置換されているアルキルである。
【０１０６】
上記第２の実施形態の第１７の局面は、式（Ｉ）を有する化合物であり、ここで：
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルである、
上記第２の実施形態の第１８の局面は、
Ｒ１およびＲ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり；
Ｒ２５およびＲ３１が置換アルキルである、
化合物である。
【０１０７】
上記第２の実施形態の第１９の局面は、
Ｒ２５が、
【０１０８】
【化４２】
2007509847.tif 000020
から選択され、
Ｒ３１が、
【０１０９】
【化４３】
2007509847.tif 000021
である、化合物である。
【０１１０】
上記第２の実施形態の第２０の局面は、
Ｒ１およびＲ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、メチルであり；
Ｒ２５が置換アルケニルであり；そして
Ｒ３１が置換アルキルである、
化合物である。
【０１１１】
上記第２の実施形態の第２１の局面は、
Ｒ２５が、
【０１１２】
【化４４】
2007509847.tif 000022
のシス立体配座およびトランス立体配座から選択され、
Ｒ３１が、
【０１１３】
【化４５】
2007509847.tif 000023
から選択される、
化合物である。
【０１１４】
上記第２の実施形態の第２２の局面は、
Ｒ１およびＲ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４がメチルであり；
Ｒ２５が置換アルキニルであり；そして
Ｒ２５が置換アルキルである、
化合物である。
【０１１５】
上記第２の実施形態の第２３の局面は、
Ｒ２５が、
【０１１６】
【化４６】
2007509847.tif 000024
から選択され；
Ｒ３１が、
【０１１７】
【化４７】
2007509847.tif 000025
から選択される、
化合物である。
【０１１８】
上記好ましい実施形態の第２４の局面は、式（Ｉ）を有する本発明の化合物であり、ここで：
ＸはＲ２５であり；
ＹはＲ３０であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、水素であり；そして
Ｒ２５およびＲ３０は、各々独立して、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルである。
【０１１９】
上記好ましい実施形態の第２５の局面は、式（Ｉ）を有する化合物であり、ここで：
ＸはＲ２５であり；
ＹはＲ３０であり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
ここで、そのシクロアルキルは、
【０１２０】
【化４８】
2007509847.tif 000026
であり、ここでｋは１〜６の整数であり；
そのヘテロシクリルは、
【０１２１】
【化４９】
2007509847.tif 000027
からなる群より選択され：
ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミジノ、グアニジノ、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｒ１６ＯＲ１５、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１６、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−Ｒ１４−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１８）Ｒ１９または−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０であり；Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｙ−であり、ここでＲｙは、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして各ｐは独立して、０〜２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、プソイドハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、水素であり；そして
Ｒ２５およびＲ３０は、各々独立して、上で定義されたとおりの群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキル、上で定義されたとおりの群（ｃ）または群（ｄ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニル、上で定義されたとおりの群（ｅ）または群（ｆ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニル；上で定義されたとおりの群（ｇ）から選択される必要に応じて置換されているシクロアルキル、上で定義されたとおりの群（ｈ）から選択される必要に応じて置換されているアリールあるいは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１４〜Ｒ２０は、発明の要旨で定義されている。
【０１２２】
上記第２の実施形態の第２６の局面は、Ｒ２５およびＲ３０が群（ａ）および群（ｂ）から選択される、化合物である。
【０１２３】
上記第２の実施形態の第２７の局面は、Ｒ２５が群（ｃ）および群（ｄ）から選択され、Ｒ３０が群（ａ）および群（ｂ）から選択される、化合物である。
【０１２４】
上記第２の実施形態の第２８の局面は、Ｒ２５が群（ｅ）および群（ｆ）から選択され、Ｒ３０が群（ａ）および群（ｂ）から選択される、化合物である。
【０１２５】
上記第２の実施形態の第２９の局面は、Ｒ２５およびＲ３０が群（ｃ）および群（ｄ）から選択される、化合物である。
【０１２６】
上記第２の実施形態の第３０の局面は、Ｒ２５が群（ｃ）または群（ｄ）から選択され、Ｒ３０が群（ｅ）から群（ｆ）から選択される、化合物である。
【０１２７】
上記第２の実施形態の第３１の局面は、Ｒ２５およびＲ３０が群（ｅ）または群（ｆ）から選択される、化合物である。
【０１２８】
上記第２の実施形態の第３２の局面は、
ＸがＲ２５であり；
Ｙが−ＳＲ２７であり；
Ｒ１およびＲ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４がメチルであり；
Ｒ２５が、上で定義されたとおりの群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキル、上で定義されたとおりの群（ｃ）または群（ｄ）から選択される必要に応じて置換されているアルケニル、あるいは上で定義されたとおりの群（ｅ）または群（ｆ）から選択される必要に応じて置換されているアルキニルであり；そして
Ｒ２７が、上で定義されたとおりの群（ａ）または群（ｂ）から選択される必要に応じて置換されているアルキルである、
化合物である。
【０１２９】
（Ｃ．化合物の調製）
本明細書中に提供される合成実施例における出発材料は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順によって利用可能である。市販の化合物の全てを、他で特に示さない限り、さらなる精製をすることなく使用した。ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＤ２Ｃｌ２（９９．９％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｃ６Ｄ６（９９．５％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（９９．９％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、示されるような実験の全てに使用した。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。顕著なピークを、集計し、これらとしては、代表的に以下が挙げられる：プロトンの数、および多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、ブロードな一重線）。ケミカルシフトを、テトラメチルシランに対する百万分率（δ）として報告する。低分解質量分析スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルとして得た。このスペクトルを、逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸または０．０５％酢酸アンモニウム）を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＨＰＬＣ／ＭＳ機器で記録した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０−４００メッシュ）を使用して、標準的なプロトコル（Ｓｔｉｌｌら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２９２３（１９７８））に従って、行った。
【０１３０】
以下の記載において、示された式の置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような寄与が安定な化合物を生じる場合にのみ、許容されることが理解される。
【０１３１】
以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があり得ることもまた、当業者に理解される。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられ、これらは、当業者に周知であり、本明細書中に記載されるようなものである。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、第２版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに詳述されている。
【０１３２】
以下の例示は、本明細書中の本願化合物の一般的調製を示し、化学合成の分野の当業者に代表的に公知である反応からなる。置換基Ｒ１〜Ｒ３４、ＸおよびＹは、発明の要旨にて上で定義されたとおりである。当業者は、各置換基に対して、どの選択が各スキームの反応条件に可能であるかを、容易に確かめることができる。さらに、それらの置換基は、今までに明細書中に示されたような成分から選択され、そして当業者に公知のスキームに従って、出発物質、中間体および／または最終生成物に結合され得る。
【０１３３】
また、上記生成物の多くは、１つ以上に異性体（つまり、Ｅ／Ｚ異性体、鏡像異性体および／またはジアステレオマー）として存在し得ることも当業者に明らかである。
【０１３４】
一般的に、式Ｉの化合物（例えば、ジアリール化合物（３））は、スキーム１に示されるような酸触媒反応によって調製され得る。従って、例えば、芳香族化合物（１）がフェノール（例えば、Ｘ＝ＯＨ）である場合、その化合物は、アラルキルアルコール（２）と縮合され得、ジアリール生成物３（例えば、Ｘ＝ＯＨ）を生成し得る。類似の生成物３もまた、２の代わりに置換スチレンを用いて、酸またはルイス酸により媒介される条件下で、達成され得る。チオフェノール類１（Ｘ＝ＳＨ）もまた、類似の縮合反応を受け、チオフェノール生成物３（Ｘ＝ＳＨ）を得ることができる。
【０１３５】
（スキーム１）
【０１３６】
【化５０】
2007509847.tif 000028
さらに、対称化合物（例えば、ｇｅｍ−ジアリールアルカン（５））は、スキーム２に示したような類似の条件下で調製され得る。従って、例えば、芳香族化合物（４）は、オルト置換フェノール（Ｘ＝ＯＨ）であり、この化合物は、ケトン（例えば、Ｒ１Ｒ２ＣＯ）と縮合されて、ジフェノール類５（Ｘ＝ＯＨ）を生成し得る。同様に、環状ケトンおよび複素環式ケトンは、４と縮合されて、それぞれ、スピロ環式ジフェノールおよびスピロ複素環式ジフェノールを生じる。ここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、シクロアルキル置換基およびヘテロシクリル置換基を形成する。チオフェノール類４（Ｘ＝ＳＨ）もまた、類似の縮合反応を受け、ジチオフェノール類５（Ｘ＝ＳＨ）を生成する。
【０１３７】
（スキーム２）
【０１３８】
【化５１】
2007509847.tif 000029
式Ｉのさらなる化合物は、上記プロドラッグ（例えば、ジフェノール類）の誘導体を生成することにより、達成され得る。従って、例えば、フェノール３またはジフェノール５は、求電子試薬（例えば、アルキルハライド）と反応され得、対応する生成物（例えば、アルキルアリールエーテル）を生成する。さらに、例えば、フェノール類（３または５）は、アジリジン類、エポキシド類、イソシアネート類、イソチアシアネート類と反応され得、それぞれ、アミノアルキルエーテル類、ヒドロキシアルキルエーテル類、カルバメート類およびチオカルバメート類を生成し得る。チオフェノール類（３または５、Ｘ＝ＳＨ）もまた、求電子試薬と類似の反応を受け、アルキルハライドとの反応より、対応する生成物（例えば、チオエーテル類）を形成し得る。
【０１３９】
スキーム３に示されるように、フェノール類（例えば、３）は、Ｕｌｌｍａｎｎエーテル合成（例えば、Ｍａｒｃｏｕｘら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９、１０５３９（１９９７）を参照のこと）によって、ジアリールエーテル（６）に変換され得る。
【０１４０】
（スキーム３）
【０１４１】
【化５２】
2007509847.tif 000030
フェノール３（例えば、Ｘ＝ＯＨ）は、スキーム４に示すように、対応するアリールトリフレート類３（例えば、Ｘ＝ＯＴｆ）に転換され得、続いて、遷移金属触媒によるＣ−Ｃ、Ｃ−ＯまたはＣ−Ｎ結合形成反応により、広い種類のさらなる化合物に変換され得る。さらに、芳香族化合物３がアリールハライド３（例えば、Ｘ＝Ｂｒ）である場合、その化合物は同じ変換を受け得る。これらのクロスカップリング反応は、当業者に周知であり、そして広く文献に報告されている。従って、アリールトリフレート類、臭化物類、塩化物類およびヨウ化物類３は、スキーム４に示したように、選択される合成に対して、適切な試薬とのクロスカップリング反応を受け得る。この合成としては、以下のプロセスが挙げられるが、これらに限定されない：Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、アリールアミノ化、アリールアミド化、アリールアシル化、アリールカルボニル化およびケトンアリール化（一般的概説については、（ａ）Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．、Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．（編）；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９８；（ｂ）Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ：Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｓｕｊｉ，Ｊ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９５を参照のこと）。
【０１４２】
（スキーム４）
【０１４３】
【化５３】
2007509847.tif 000031
上記化合物のさらなる同化（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）もまた、多くの異なる方法で行われ得、この方法は、当業者に公知である。例えば、アルキン８は、ＬｉＡｌＨ４により部分還元され得る（例えば、Ｂｏｒｄｅｎ，Ｗ．Ｔ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２、４８９８−４９０１（１９７０）を参照のこと）か、あるいは、リンドラー触媒により部分還元され得、それぞれ、対応するＥ−アルケンまたはＺ−アルケンを生成する。スキーム５は、Ｅ−アルケン１０の調製を示す。さらに、８は、Ｐｄ／Ｃ触媒による水素化を介する完全還元を受け得、対応するアルカンを得る。
【０１４４】
（スキーム５）
【０１４５】
【化５４】
2007509847.tif 000032
さらに、Ｒ２８が水素である場合、例えば、アリールアミン９が種々の求電子試薬（例えば、塩化スルホニル）を反応され、スルホンアミド９（Ｒ２８＝Ｓ（Ｏ）２Ｒ）を得ることができる。また、同じアミン９は、アルデヒドとの多数の他の反応（例えば、還元アミノ化）または臭化アリールとのさらなるアリールアミノ化を受け、ジアリールアミン類を生成し得る。
【０１４６】
式ＩのＲ１およびＲ２が一緒になってオキソ基を形成するような、ジアリール化合物（１３）は、種々の条件下で調製され得る。例えば、スキーム６は、塩化ベンゾイル（１１）と臭化アリール（１２）との、活性銅種により媒介されるクロスカップリン反応を介する、ケトン１３の生成を示す（Ｓｔａｃｋ，Ｄ．Ｅ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３、４６７２−４６７３（１９９１））。生じたジアリールケトン１３は、広く文献に報告されているように、硫黄イリドまたはジアゾアルカンの付加によってエポキシドに変換され得る。得られたエポキシドは、当業者に公知の条件下で、エピスルフィドに転換され得る。ケトン１３はまた、スキーム６に示されるように、代表的なオレフィン化反応、すなわち、ウィッティヒオレフィン化またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈオレフィン化を受け得る（Ｍａｅｒｃｋｅｒ  Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１４：２７０−４９０（１９６５）；Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２５：７３−２５３（１９７７））。さらに、１３は、有機リチウムまたはグリニャール試薬の付加、その後の、生じたカルビノールの脱水素により、アルケン１４に変換され得る。アルケン１４は、アジリジン類、エポキシド類およびシクロプロパン類のような生成物に変換され得る。従って、例えば、アジリジン類は、アジドとアルケン１４との混合物の熱分解または光分解により、調製され得る。
【０１４７】
（スキーム６）
【０１４８】
【化５５】
2007509847.tif 000033
（Ｄ．化合物活性の評価）
本願化合物および組成物の活性を特徴付け、プロファイルするために、種々の方法が使用され得ることを、当業者は認識する。好ましくは、そのような化合物は、本明細書中に記載されるインビボまたはインビトロでのアッセイの１つにおいて、ビタミンＤレセプターについて１０μＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。好ましくは、そのような化合物は、本明細書中に開示される任意の方法により測定されるような、少なくとも５００ｎＭ、好ましくは少なくとも２００ｎＭ、より好ましくは少なくとも１００ｎＭ、そして最も好ましくは少なくとも２０ｎＭという、親和性を示す。
【０１４９】
本願化合物の活性をアッセイするための適切な細胞ベースのアッセイとしては、同時トランスフェクションアッセイ、ＬＢＤ−Ｇａｌ  ４キメラの使用、およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｌｅｈｍａｎｎ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２７２、Ｎｏ．６３１３７−３１４０（１９９７）を参照のこと）。
【０１５０】
さらに、高親和性リガンドを同定するために、化合物の活性をスクリーニングする多くの生化学的スクリーニング様式が存在し、これとしては、直接結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、蛍光偏光アッセイ、ＦＲＥＴおよび時間分解ＦＲＥＴベースの活性化補助因子リクルートアッセイ（ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｓｓａｙ）が挙げられるが、これらに限定されない（概して、Ｇｌｉｃｋｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ７、Ｎｏ．１、３−１０（２００２）を参照のこと）。
【０１５１】
ビタミンＤアナログおよび模倣物を特徴付けする１つの方法は、それらの血清ＶＤＲ結合タンパク質（ＶＢＰ）への結合親和性を測定するための方法である。ＶＢＰ結合親和性とその高カルシウム血性活性との間に正の相関が存在すると考えられ、ＶＢＰ結合アッセイは、目的の化合物の高カルシウム血性特性を評価するために使用され得る。
【０１５２】
ＤＢＰ競合結合アッセイを行う標準的な方法は、文献に記載されている（Ｂｏｅｈｍら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ  ６：２６５−２７５（１９９９）、Ｄｕｓｓｏら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８（４）：１６８７−９２（１９９１）を参照のこと）。一般的に、その方法は、ＤＢＰの供給源としてラット血清を使用する工程、および希釈した血清を３Ｈ−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３±冷競合（ｐｌｕｓ  ａｎｄ  ｍｉｎｕｓ  ｃｏｌｄ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）化合物とともにインキュベートする工程を包含する。結合３Ｈ−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３および遊離３Ｈ−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、デキストラン／木炭により分離され、サンプルは遠心分離され、そして上清が収集され、シンチレーションカウンターでカウントされる。
【０１５３】
直接結合アッセイは、本願化合物のＶＤＲへの相対的結合を決定するように確立され得る。ＶＤＲへの結合は、以前に記載されたような、酵母発現プラスミドにおける完全長ヒトＶＤＲの発現により達成され得る（Ｄ．Ｐ．ＭｃＤｏｎｎｅｌｌら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９、３５１７−３５２３（１９８９））。酵母形質転換体からの細胞抽出物が調製され得、トリチウム化１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用する飽和分析およびＳｃａｔｃｈａｒｄ分析に使用され得る。ヒドロキシルアパタイト樹脂は、以前に記載されたように、未結合リガンドから結合リガンドを分けるために使用され得る（Ｅ．Ａ．Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８、２６６２５−２６６３３（１９９３））。
【０１５４】
他の結合アッセイは、蛍光物質を使用し、これらは、当該分野で周知であり、例えば、Ｌａｋｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｒ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９８３）；Ｈｅｒｍａｎ，Ｂ．、Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅ、Ｐａｒｔ  Ｂ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３０巻、（編）Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｌ．  ＆  Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｌ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ．２１９−２４３（１９８９）；Ｔｕｒｒｏ，Ｎ．Ｊ．、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ：Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｌ，Ｉｎｃ．ｐｐ．２９６−３６１（１９７８）に記載される。
【０１５５】
サンプルにおける蛍光は、フルオロメーター、蛍光顕微鏡または蛍光プレートリーダーを使用して測定され得る。一般的に、これらのシステムの全ては、励起光源を有し、この光源は、励起オプティクスを通ってサンプルを励起させる規定の最大波長およびバンド幅を有する光源をつくるために操作され得る。
【０１５６】
代表的に、その励起波長は、その蛍光サンプルをその励起スペクトルまたは吸収スペクトル内で選択的に励起するように設計される。大部分のＦＲＥＴベースのアッセイについて、励起波長は、通常、アクセプターの直接的な励起を最小にしながら、ドナーの有効な励起を可能にするように選択される。応答の際、サンプル（蛍光物質である場合）は、励起波長とは異なる波長を有する放射線を放射する。次いで、収集オプティクスは、そのサンプルからの発光を集め、それを１つ以上の検出器（例えば、光電子増倍管またはＣＣＤカメラ）に方向付ける。好ましくは、検出器は、特異的な光波長を選択するフィルターを備え、モニタリングする。時間分解適用（例えば、時間分解ＦＲＥＴ）に関して、励起光学経路および／または発光光学経路は、照明を正確に終結させて、次いで、正確な時間にわたって待って、その後放射光を収集する、制御機構を備える。比較的長命の光の放出を示す、ランタニドのような化合物を使用することにより、検出感度および精度の顕著な増強を得ることが可能である。
【０１５７】
検出デバイスは、サンプルが走査されている間に、そのサンプルを特定の温度で維持する、温度コントローラーを備え得る。一実施形態によると、多軸平行移動ステージは、複数のサンプルを保持するマイクロタイタープレートを動かし、それにより、異なるウェルを、曝露されるように配置する。多軸平行移動ステージ、温度コントローラー、自動焦点合わせ特徴、ならびに画像化およびデータ収集に関連するエレクトロニクスは、適切にプログラム化されたデジタルコンピュータにより作動され得る。このコンピュータはまた、アッセイの間に収集されたデータを、提示用の別のフォーマットに移し得る。
【０１５８】
蛍光マイクロプレートリーダーに適切な機器としては、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒa４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから市販されている）が挙げられるが、これに限定されない。９６ウェルベースのアッセイについては、透明な底を有する黒い壁のプレート（例えば、Ｃｏｓｔａｒにより製造されたプレート）が好ましい。
【０１５９】
発光測定に適切な機器としては、標準的な液体シンチレーションプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、もしくはＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｎｏｒｔｈｓｔａｒが挙げられるが、これらに限定されない）、またはＰａｃｋａｒｄ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒおよび多くの他の製造業者から市販されている等価物が挙げられる。
【０１６０】
蛍光標識したリガンドが利用可能である場合、蛍光偏光アッセイは、わずかな量の標識リガンドの、化合物での置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の結果として起こる、蛍光偏光の変化を測定することにより、目的の各レセプターへの化合物の結合を検出する方法を提供する。さらに、このアプローチはまた、蛍光標識された活性化補助因子ペプチドの、核レセプターに対するリガンド依存性関与をモニタリングし、目的の核レセプターへのリガンド結合を検出するために、使用され得る。
【０１６１】
化合物がモノマーレセプターに結合する能力、または化合物がＲＸＲとのヘテロダイマー複合体に結合する能力もまた、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して、化合物が、レセプターに対して既知の親和性を有する放射標識リガンドと競合し得る程度を評価することにより、同種のアッセイフォーマットで測定され得る。このアプローチにおいて、放射標識された化合物（例えば、トリチウム化１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（Ａｍｅｒｓｈａｍ）のような放射標識されたリガンド）により放射された放射活性は、その化合物が、ＶＤＲが結合しているシンチラント（例えば、Ｙｓｉ−銅含有ビーズ）に近接された場合、光学的シグナルを生成する。ＶＤＲは、ＣＶ−１培養物中で、ｐＣＭＸ−ｈＶＤＲから調製され得る。次いで、ＶＤＲ含有ＣＶ−１抽出物は、抗ＶＤＲウサギ抗体とともにインキュベートされ、その結果、ＶＤＲは、抗体−抗原複合体形成を介して、抗ウサギＩｇＧで被膜されたＹｔｔｒｉｕｍ  ＳＰＡビーズに結合する。次いで、このＶＤＲとＳＰＡビーズとの混合物は、トリチウム化１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と目的の競合リガンドとの両方と一緒にインキュベートされ得る。放射標識された化合物が核レセプターから置き換えられない場合、核レセプター結合シンチラントから放出される光の量が減少し、そしてこの光は、標準的マイクロプレート液体シンチレーションプレートリーダー（例えば、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏΒｅｔａリーダー）を使用して容易に検出され得る。
【０１６２】
核レセプターのヘテロダイマー化もまた、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、または時間分解ＦＲＥＴにより測定され得、本明細書中に提供される化合物の、核レセプターに結合するという能力をモニタリングする。両方のアプローチは、供与体分子から受容体分子へのエネルギー移動は、供与体および受容体が近接に存在する場合にのみ起こるという事実に依存する。代表的に、目的の核レセプターの精製ＬＢＤは、ビオチンで標識され、次いで、化学量論量のランタニド標識ストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）と混合され、そしてＲＸＲ（すなわち、代替のヘテロダイマー）の精製ＬＢＤは、適切な発色光団（例えば、ＣＹ５O）で標識される。等モル量の改変されたＬＢＤの各々は、一緒に混合され、少なくとも１時間平衡にされ、その後、可変濃度の試験化合物または一定濃度の試験化合物のいずれかを添加し、それに対して、活性が決定される。平衡化の後、時間分解蛍光試薬は、蛍光プレートリーダーを使用して定量される。次いで、試験化合物の活性は、蛍光  対  添加された試験化物の濃度のプロットから評価され得る。
【０１６３】
このアプローチはまた、活性化補助因子ペプチドと核レセプターとのリガンド依存性相互作用を測定し、それによって、本明細書中に開示される化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を特徴付けるために、開発され得る。代表的に、この場合のアッセイは、組換えエピトープ、すなわち、親和性タグ化核レセプターリガンド結合ドメイン（ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ（ＬＢＤ））融合タンパク質、および活性補助因子ペプチド（例えば、ステロイドレセプター活性補助因子１（ＳＲＣ−１）、ＴＩＦ２、ＤＲＩＰ１またはＡＩＢ１）のレセプター相互作用ドメイン（−ＬＸＸＬＬモチーフ）（配列番号１）に由来の合成ビオチン化ペプチドの使用を包含する。代表的に、タグ化ＬＢＤは、タグに特異的な抗体の使用を介して、ランタニドキレート（例えば、ユーロピウム（Ｅｕ））で標識される。活性補助因子ペプチドは、ストレプトアビジン−ビオチン結合を介して、アロフィコシアニンで標識される。
【０１６４】
核レセプターに対するアゴニストの存在下において、上記ペプチドは、タグ化ＬＢＤ結合ユーロピウムおよびタグ化ＬＢＤ結合アロフィコシアニンに、非常に近接にリクルート（ｒｅｃｒｕｉｔ）され、ユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動を可能にする。３４０ｎｍの光で上記複合体を励起する際、ユーロピウムキレートにより吸収される励起エネルギーは、アロフィコシアニン部分に移動し、その結果、６６５ｎｍでの発光が生じる。ユーロピウムキレートがアロフィコシアニン部分とは近接にならない場合、エネルギー移動はほとんどないかまたはなく、ユーロピウムキレートの励起は、結果として、６１５ｎｍの発光を生じる。従って、６６５ｎｍで発光される光の強度は、タンパク質−タンパク質相互作用の強度の指標を与える。核レセプターアンタゴニストの活性は、化合物の、核レセプターに対するアゴニストの活性を競合的に阻害するという能力を決定することにより、測定され得る。
【０１６５】
直接結合アッセイに加えて、種々の細胞ベースのアッセイの方法論は、本発明の化合物のＶＤＲに対する親和性を同定およびプロファイルするスクリーニングアッセイでうまく使用され得る。これらのアプローチとしては、同時トランスフェクトアッセイ、転座アッセイ、競合アッセイ、および内因性核レセプターの過剰発現する遺伝子活性化技術の使用が挙げられる。
【０１６６】
同時トランスフェクトアッセイ戦略の３つの基本的改変物が存在する：全長核レセプターを使用する同時トランスフェクトアッセイ；均質なＤＮＡ結合ドメインに融合した目的の核レセプターのリガンド結合ドメインを含むキメラ核レセプターを使用する、同時トランスフェクトアッセイ；および、哺乳動物の２つのハイブリッドアッセイ系の使用に基づくアッセイ。
【０１６７】
上記基本的な同時トランスフェクトアッセイは、その発現がＤＮＡ配列の制御下にあるレポーター遺伝子を含むレポータープラスミド（これは、核レセプターと相互作用し得る）を用いる、細胞中の目的の核レセプターを発現する発現プラスミドの細胞への同時トランスフェクトに基づく（例えば、米国特許第５，０７１，７７３号；同第５，２９８，４２９号、および同第６，４１６，９５７号）。トランスフェクトされた細胞の、核レセプターに対するアゴニストで処理は、そのレセプターの転写活性を増大する。転写活性は、種々の標準的な手順により測定され得るレポーター遺伝子の発現の増加により影響を受ける。
【０１６８】
本方法の一実施形態では、宿主細胞は、核レセプターへテロダイマー（代表的にＲＸＲを有する）および適切な補助因子を内因的に発現する。代表的に、そのような場合は、一次細胞型に直接由来する一次細胞または一次細胞株を使用する場合に起こり得、本発明の化合物を特徴付けるために使用される。従って、アッセイ系の作製は、本明細書中に記載されるように、細胞への適切なレポーター遺伝子（単数または複数）の移動を必要とする。あるいは、内因性遺伝子の発現は、試験化合物の添加に応答したＶＤＲ転写活性をモニタリングするために使用され得る。
【０１６９】
別の局面では、宿主細胞は、適切な核レセプターの十分な内因性発現を欠損し得、その場合、以下に記載のように、宿主細胞は、発現プラスミドでの細胞株のトランスフェクトにより誘導され得る。
【０１７０】
代表的に、発現プラスミドは：（１）プロモーター（例えば、ＳＶ４０初期領域プロモーター、ＨＳＶｔｋプロモーターもしくはホスホグリセリン酸キナーゼ（ｐｇｋ）プロモーター、ＣＭＶプロモーター、Ｓｒαプロモーター）、または当該分野で公知の他の適切な制御エレメント、（２）クローン化ポリヌクレオチド配列（例えば、レセプターをコードするｃＤＮＡ）、補助因子またはそのフラグメント（これは、センス配向でプロモーターに連結し、それにより、プロモーターからの転写は、機能的タンパク質をコードするＲＮＡを産生する）、ならびに（３）ポリアデニル化配列、を含む。限定とは解釈されるべきでない一例として、本発明の発現カセットは、ｃＤＮＡ発現クローニングベクターを含み得るか、あるいは、公知であり、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，（ＣＡ）、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，（ＣＡ）もしくはＣｌｏｎｔｅｃｈ，（ＣＡ）のような製造者から市販されている他の好ましい発現ベクターを含み得る。あるいは、学問的なグループにより開発された発現ベクター（例えば、もともとＥｖａｎｓｌａｂで開発されたｐＣＭＸベクター（Ｗｉｌｌｅｙら  Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９：１０３３−１０４５（１９９５）））もまた、使用され得る。
【０１７１】
発現カセットにおける転写制御配列は、意図される用途に基づいて作業者により選択され得る；特定の使用に依存して、転写制御は、誘導可能で、抑制可能で、構築性で、細胞型に特異的で、発生段階に特異的で、性別に特異的な、または他の所望のタイプの、プロモーターもしくは制御配列を使用し得る。
【０１７２】
あるいは、発現プラスミドは、内因性染色体配列の発現を活性化または増大する活性化配列を含み得る。そのような活性化配列としては、例えば、合成ジンクフィンガーモチーフ（例えば、米国特許第６，５３４，２６１号、および同第６，５０３，７１７１号）、または標的化配列と一緒になった強力プロモーター配列またはエンハンサー配列が挙げられ、これらによって、目的の遺伝子の上流の活性化配列の相同組換えもしくは非相同組換えを可能にする。
【０１７３】
これらの方法の一局面において、ビタミンＤレセプターの完全ｃＤＮＡ配列をコードする全長遺伝子が使用され得、これとしては、例えば、ヒトＶＤＲ（登録番号ＮＭ＿００５６９３）、ラットＶＤＲ（登録番号ＮＰ＿０３３５３０）、マウスＶＤＲ（登録番号ＡＡＨ０６７１６）が挙げられる。さらに、ＶＤＲ多形（例えば、ＦｏｋＩ、ＢｓｍＩ、ＡｐａＩ制限酵素およびＴａｑＩ制限酵素に対する異なる感受性によって同定される、制限エンドヌクレアーゼ消化の差により同定されるもの）もまた、比較分析に有用であり得る。
【０１７４】
これらの方法の別の実施形態で、これらの全長遺伝子のキメラは、全長核レセプターに代えて使用される。そのようなキメラは、代表的に、異質ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に連結したＶＤＲのリガンド結合ドメイン（アミノ酸２３５〜４２２番目）を含む。
【０１７５】
代表的に、そのようなキメラ構築物に関して、別個の、十分に定義された核レセプター由来の異質ＤＮＡ結合ドメインが使用され、これとしては、例えば、糖質コルチコイドレセプターＧＲ（登録番号ＮＭ＿０００１７６）（アミノ酸４２１−４８６番目）のＤＢＤ、鉱質コルチコイドレセプター、ＭＲ（登録番号ＮＭ＿０５５７７５）（アミノ酸６０３−６６８番目）、アンドロゲンレセプター、ＡＲ（登録番号ＸＭ＿０１０４２９ＮＭ＿０５５７７５）（アミノ酸９２９−１００４番目）のＤＢＤ、プロゲステロンレセプター、ＰＲ（アミノ酸６２２−６９５番目）のＤＢＤ、およびエストロゲンレセプターα、ＥＲα（登録番号ＸＭ＿０４５９６７）（アミノ酸１８５−２５０番目）のＤＢＤが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
あるいは、酵母由来の転写制御因子または細菌由来の転写制御因子由来のＤＮＡ結合ドメイン（例えば、ＧＡＬ  ４スーパーファミリーおよびＬｅｘ  Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＩＬＥＣ）／Ｕｍｕｄスーパーファミリー）が使用され得る。
【０１７７】
ＧＡＬ４（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ０４３８６）は、ガラクトース誘導遺伝子の発現に対する正の調節因子である（例えば、Ｋｅｅｇａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３１：６９９−７０４（１９８６）を参照のこと）。好ましくは、Ｇａｌ４タンパク質の最初の９６のアミノ酸が使用され、最も好ましくは、酵母Ｇａｌ４タンパク質の最初の１４７のアミノ酸が使用される。
【０１７８】
ＶＤＲのようなＲＸＲとのヘテロダイマーとして機能し得るこれらのレセプターに関して、上記方法は、代表的に、目的の核レセプターとＲＸＲとの両方に対して、発現プラスミドの使用を包含する。そのような配列としては、ＲＸＲ遺伝子ファミリー（ＲＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２９５７）、ＲＸＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＭ＿０４２５７９）およびＲＸＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＭ＿０５３６８０）を含む）のメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
補助因子、または核レセプターへテロダイマーを調節するように作用する化合物を同定するために、哺乳動物の２−ハイブリッドアッセイが使用され得る（例えば、米国特許第５，６６７，９７３号、同第５，２８３，１７３号、および同第５，４６８，６１４号を参照のこと）。このアプローチは、２つのタンパク質（「ｂａｉｔ」および「ｐｒｅｙ」）の相互作用に対する強力な転写活性化因子の再構築によって、インビボでのタンパク質−タンパク質相互作用を同定する（Ｆｉｅｌｄｓ  ＳおよびＳｏｎｇ  Ｏ  Ｎａｔｕｒｅ  ３４０：２４５（１９８９）；Ｗｉｌｌｅｙら、Ｇｅｎｅ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９  １０３３−１０４５（１９９５））。
【０１８０】
この系は、２つの融合タンパク質の間の機能的ダイマー相互作用に依存する。１つのタンパク質は、ＧＡＬ４ＵＡＳ含有レポーター遺伝子に結合する能力を有するＧＡＬ４  ＤＮＡ−結合ドメイン融合を保有する。もう１つのタンパク質は、ＶＰ１６トランス活性化ドメイン融合を保有する。一緒に発現されるとき、ＤＮＡ結合および転写活性化は、単一の複合体中に再構築される。例えば、ＧＡＬ−ＳＲＣ−１融合タンパク質とＶＰ１６−ＶＤＲ融合タンパク質との間の機能的相互作用は、適切なレポータープラスミド（例えば、ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）を含むルシフェラーゼレポーター構築物）の構成的活性化をもたらすはずである。
【０１８１】
そのようなレポータープラスミドは、標準的な分子生物学的技術を使用して、適切な最小プロモーターから下流のレポーター遺伝子をコードするｃＤＮＡを置き換えることにより、構築され得る。例えば、ルシフェラーゼーレポータープラスミドは、次々に適切な応答エレメントに連結するヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター（チミジンキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基−１０５〜＋５１に位置する、ｐＢＬＣＡＴ２（Ｌｕｃｋｏｗ  ＆  Ｓｃｈｕｔｚ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１５  ５４９０−５４９４（１９８７）））から下流のホタルルシフェラーゼ（代表的に、ＳＶ４０小ｔイントロンおよびポリ−Ａテイルを有する（ｄｅ  Ｗｅｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７  ７２５−７３５（１９８７））をコードするｃＤＮＡを置き換えることにより、構築され得る。
【０１８２】
トランス活性化ドメインは、当該分野で周知であり、そして当業者により容易に同定され得る。例としては、ＧＡＬ４活性化ドメイン、ＴＡＴ、ＶＰ１６、およびそれらのアナログが挙げられる。
【０１８３】
応答エレメントは周知であり、当該分野に全面的に記載されている。そのような応答エレメントとしては、以下により詳細に記載されるような、十分に定義された６価のハーフサイトに基づくダイレクトリピート構造またはインバーテッドリピート構造が挙げられる。例示的なホルモン応答エレメントは、０〜６個までのヌクレオチドの範囲を有するスペーサーにより分けられた２つ以上のハーフサイトの少なくとも１つのダイレクトリピートから構成される。上記スペーサーヌクレオチドは、Ａ、Ｃ、ＧまたはＴのいずれか１つからランダムに選択され得る。本発明の実施での使用に企図される応答エレメントのハーフサイトの各々は、配列：−ＲＧＢＮＮＭ−を含み、ここでＲはＡまたはＧから選択され、ＢはＧ、ＣまたはＴから選択され；各Ｎは、独立してＡ、Ｔ、Ｃ、またはＧから選択され；そしてＭはＡまたはＣから選択されるが、ただし、その−ＲＧＢＮＮＭ−配列の少なくとも４つのヌクレオチドは、配列−ＡＧＧＴＣＡ−の対応する位置におけるヌクレオチドと同一である。本発明の化合物をプロファイルするために使用される応答エレメントは、必要に応じて、Ｎだけ先行され得、ここでｘは、０〜５までの範囲内である。本発明の方法で有用な好ましい応答エレメントとしては、ＤＥ３型応答エレメントが挙げられる。
【０１８４】
ホルモン応答エレメントの選択は、使用されるアッセイのタイプに依存する。全長ＶＤＲを使用する場合、公知のＶＤＲ  ＲＥが代表的に使用され得る。ＶＤＲ−ＬＢＤ−Ｇａｌ４融合の場合、ＧＡＬ４  ＵＡＳが使用される。代表的に、ＧＡＬ４  ＵＡＳは、配列５’ＣＧＧＲＮＮＲＣＹＮＹＮＣＮＣＣＧ−３’（配列番号２）（ここで、Ｙ＝ＣまたはＴであり、Ｒ＝ＡまたはＧであり、そしてＮ＝Ａ、Ｃ、ＴまたはＧである）を含み、４コピーのタンデムリピートとして存在する。
【０１８５】
多数のレポーター遺伝子系が当該分野で公知であり、これとしては、例えば、以下が挙げられる：アルカリホスファターゼ（Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．ら、Ｇｅｎｅ、６６、１−１０（１９８８）；およびＫａｉｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６３、４９−６０（１９９７）を参照のこと）、β−ガラクトシダーゼ（米国特許第５，０７０，０１２号（１９９１年１２月３日発行、Ｎｏｌａｎら）、およびＢｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍ．Ｂｉｏｌｕｍ．４、９９−１１１（１９８９）を参照のこと）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（Ｇｏｒｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２  １０４４−５１（１９８２）を参照のこと）、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ（米国特許第５，７４１，６５７号および同第５，９５５，６０４号）、触媒的抗体、ルシフェラーゼ（米国特許第５，２２１，６２３号；同第５，６８３，８８８号；同第５，６７４，７１３号；同第５，６５０，２８９号；および同第５，８４３，７４６号）ならびに天然の蛍光タンパク質（Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７  ５０９−４４（１９９８））。
【０１８６】
発現プラスミドとレポータープラスミドとを同時トランスフェクトする多数の方法は、当業者に公知であり、プラスミドを適切な細胞型に導入する同時トランスフェクトに使用され得る。
【０１８７】
これらのスクリーニングアプローチは、高親和性でＶＤＲと相互作用する化合物の選択を可能にする。好ましくは、そのような化合物は、本明細書中に開示される任意の方法によって測定されるような、少なくとも５００ｎＭ、好ましくは少なくとも２００ｎＭ、より好ましくは少なくとも１００ｎＭ、そして最も好ましくは少なくとも２０ｎＭという親和性を示す。
【０１８８】
ＶＤＲの活性化のための候補である任意の化合物は、これらの方法により試験され得る。一般的に、化合物は、数種の異なる濃度で試験され、存在する場合、レセプターの活性化を検出して認識する機会を最適にする。代表的に、アッセイはトリプリケートで行われ、１５％未満の実験誤差内で変化する。各実験は、代表的に、３回以上繰り返され、類似の結果を有する。
【０１８９】
レポーター遺伝子の活性は、内部コントロールに従来的に基準化され得、データが未処理細胞に対するホールド活性化（ｆｏｌｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）としてプロットされる。正のコントロール化合物（アゴニスト）は、アッセイデータの基準化のための高コントロールおよび低コントロールとしてＤＭＳＯと一緒に含まれ得る。同様に、アンタゴニスト活性は、化合物の、アゴニストの活性を競合的に阻害するという能力を決定することにより、測定され得る。
【０１９０】
さらに、上記化合物および組成物は、ＶＤＲおよび他の核レセプターにより調節されることが公知の遺伝子の発現を増加または減少する能力について、ＲＮＡレベルを分析するノーザンプロット、ＲＴＰＣＲまたはオリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析を使用して、評価され得る。ウエスタンブロット分析は、ＶＤＲ標的遺伝子によりコードされるタンパク質の発現を測定するために使用され得る。ＶＤＲにより制御されることが公知の遺伝子としては、ＩＧＦ結合タンパク質−３（ＩＧＦＢＰ−３）、カルビンジン−Ｄ（２８ｋ）、カルビンジン−Ｄ（９ｋ）、２５（ＯＨ）Ｄ（３）２４−ヒドロキシラーゼおよびＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質β（Ｃ／ＥＢＰβ）、オステオカルシン、オステオポンチン、ＮＦ−ｋβリガンド（ＲＡＮＫＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
ここまでで考察された方法の全ては、高処理能力スクリーニングでの使用に適合され得る。高処理能力スクリーニングシステムは、市販されており（例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ；Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｍｅｎｔｏｒ、ＯＨ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡを参照のこと）、これらは、これらのアッセイが高処理能力様式で行われることを可能にする。これらのシステムは、代表的に、手順全体を自動化し、この手順は、全てのサンプルおよび試薬をピペットで取る工程、液体分配時間インキュベーション（ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｏｅｎｓｉｎｇ  ｔｉｍｅｄ  ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）、およびアッセイに適切な検出器（単数または複数）でのマイクロプレートの最終読み取りを包含する。これらの構成可能なシステムは、高処理能力および迅速なスタートアップならびに高程度の可動性およびカスタム化を提供する。そのようなシステムの製造は、種々の高処理能力システムに対して詳細なプロトコルを提供する。従って、例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．は、遺伝子転写、リガンド結合などの調節を検出するスクリーニングシステムを記載する技術公示を提供する。
【０１９２】
洗浄工程または液体分離工程を必要としないアッセイは、そのような高処理能力スクリーニングシステムに好ましく、これとしては、生化学的アッセイ、例えば、蛍光偏光アッセイ（例えば、Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ、５、Ｎｏ．５、２９７（２０００）を参照のこと）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（例えば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９０、３１−４９（２００２）を参照のこと）ならびに蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）または時間分解ＦＲＥＴベースの活性補助因子リクルートアッセイ（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８１、Ｎｏ．３、２１７−２５（２００２）；（Ｚｈｏｕら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１２、Ｎｏ．１０、ｐｐ．１５９４−６０４（１９９８））が挙げられる。
【０１９３】
確立された動物モデルは、本願化合物に直接関係する多くの疾患について存在し、これらは、本願化合物をさらにプロファイルおよび特徴付けするために使用され得る。これらのモデル系としては、糖尿病異脂肪血症を研究するためのＺｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットまたは（ｄｂ／ｄｂ）マウス、腫瘍増殖研究のための腫瘍細胞が移植されたヌードマウス、Ｉ型糖尿病研究のための非肥満性糖尿病マウス（ＮＯＤ）、ならびに骨粗しょう症研究のための卵巣切除されたラット（ＯＶＸ）が挙げられる。
【０１９４】
さらに、ＶＤＲ動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）は、本願化合物および組成物をインビボでさらに評価するために使用され得る（例えば、Ｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４、９８３１−９８３５、１９９７を参照のこと）。
【０１９５】
（Ｅ．薬学的組成物の処方）
本明細書中に提供される薬学的組成物は、本明細書中に提供される、治療有効量の１種以上の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を含み、これらは、本明細書中に定義されるような、ビタミンＤレセプターにより媒介されるか、またはビタミンＤレセプターにより他の様式で影響を受けるか、あるいはＶＤＲ活性が関係する、ヒトおよび動物の疾患、障害および状態の予防、処置または改善に有用である。
【０１９６】
上記化合物、組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体は、好ましくは、経口投与のために適切な薬学的調製物（例えば、溶液、懸濁液、錠剤、分散可能錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性処方物またはエリキシル剤）に処方されるか、あるいは非経口投与のために無菌溶液または無菌懸濁液中に処方され、また、経皮パッチ調製物および乾燥粉末吸入物に処方される。代表的に、上記化合物は、当該分野で周知の技術および手順を使用して、薬学的組成物に処方される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第４版、１９８５、１２６；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１５版、１９７５を参照のこと）。
【０１９７】
薬学的組成物では、有効濃度の１種以上の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、少なくとも１つの適切な薬学的キャリア、ビヒクル、希釈剤または溶媒と混合される。非毒性キャリアとバランスをとって０．００５％〜１００％の範囲で活性成分を含む投薬形態または組成物が、調製され得る。企図される組成物は、０．００１％〜１００％の活性成分を含み得、好ましくは０．１〜８５％、代表的には７５〜９５％の活性成分を含み得る。さらに、上記化合物は、上記組成物中の単一の薬学的に活性な成分として処方され得るか、あるいは他の活性成分と組み合わせられ得る。
【０１９８】
上記活性化合物は、薬学的に受容可能なキャリア中に、処置される患者に対して所望されない副作用なしで、治療的に有用な効果を及ぼすのに十分な量で含められる。治療有効濃度は、本明細書ならびに国際特許出願公開第９９／２７３６５号および同第００／２５１３４号に記載されるインビトロ系およびインビボ系を使用して化合物を試験することにより、実験的に決定され得、次いで、ヒトへの投薬のためにそこから推定され得る。
【０１９９】
薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収率、不活性化率および排泄率、その化合物の物理化学的特徴、投薬スケジュール、および投与される量、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。例えば、送達される量は、本明細書中に記載されるような、核レセプター活性に関連する疾患または障害の症状、あるいは核レセプター活性が関係する疾患または障害の症状の１つ以上を改善するのに十分である。
【０２００】
代表的に、治療有効投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約５０−１００μｇ／ｍｌという活性成分の血漿中濃度を生じるべきである。薬学的組成物は、代表的に、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供するべきである。薬学的投薬単位形態は、投薬単位形態１つあたり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
【０２０１】
上記活性成分は、適切な経路（経口経路、非経口経路、直腸経路、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）経路および局在的（ｌｏｃａｌｌｙ）経路を含む）によって、一度に投与され得るか、または時間間隔をあけて投与される多数のより少しの容量に分けられ得る。正確な投薬量および処置期間は、処置される疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロでの試験データから推定することにより、実験的に決定され得ことが理解される。濃度および投薬量の値はまた、軽減されるべき状態の重篤度に応じて変化し得ることに注意されたい。任意の特定の被験体について、特定の投薬レジメンは、長期にわたって、個人の要望、および組成物を投与する人または組成物の投与を管理する人の専門的な判断に従って、調節されるべきであることがさらに理解される。本明細書中で示される濃度範囲は、単なる例示であり、本願組成物の範囲または実施を限定することは意図されないこともまた、理解される。
【０２０２】
上記化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化する方法が使用され得る。そのような方法は、当業者に公知であり、そのような方法としては、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を使用する方法、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標））を使用する方法、または炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解する方法が挙げられるが、これらに限定されない。上記化合物の誘導体（例えば、その化合物のプロドラッグ）もまた、有効な薬学的組成物を処方する際に使用され得る。
【０２０３】
上記化合物（単数もしくは複数）を混合する際、または上記化合物（単数もしくは複数）を添加する際、生じた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。生じる混合物の形態は、多くの因子に依存し、その因子としては、意図される投与様式、および上記化合物の選択キャリアもしくはビヒクルへの溶解度が挙げられる。有効濃度は、処置される疾患、障害または状態の症状を軽減するのに十分であり、実験的に決定され得る。
【０２０４】
上記薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、適切な量の化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液もしくは無菌非経口懸濁液、および経口用液もしくは経口懸濁液、および油−水エマルジョン）で、ヒトおよび動物に投与するために提供される。薬学的で治療的な活性化合物およびその誘導体は、代表的に、単位投薬形態または複数回投薬形態で処方および投与される。本明細書中で使用される場合、単位投薬形態とは、ヒトおよび動物被験体に適切であり、かつ当該分野で公知のように個々に包装された、物理的に別個の単位をいう。各単位容量は、所望の治療効果を生じるのに十分な、事前決定された量の治療的に活性な化合物を、必要とされる薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と関連して、含む。単位投与形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、ならびに個々にパッケージングされた錠剤またはカプセル剤が挙げられる。複数回投与形態は、分離された単位投薬形態で投与される、単一容器中にパッケージングされた複数の同一の単位投薬形態である。複数回投薬形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントビンもしくはガロンビンが挙げられる。従って、複数回投薬形態は、パッケージ中の、分離されていない複数の単位投薬形態である。
【０２０５】
（経口投与用の組成物）
薬学的な経口投薬形態は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。固体投薬形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原末剤である。経口錠剤の型としては、腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされ得る、圧縮された咀嚼ロゼンジおよび圧縮錠剤が挙げられる。カプセル剤は、硬質ゼラチンカプセル剤または軟質ゼラチンカプセル剤であり得、一方、顆粒剤および散剤は、非発砲形態または発砲形態で提供され得、ここで、他の成分との組み合わせは、当業者に公知である。
【０２０６】
特定の実施形態では、上記処方物は、固体投薬形態であり、好ましくはカプセル剤または錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意の以下の成分、または類似の性質を有する化合物を含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤、滑沢剤；グライダント；甘味剤；および矯味矯臭剤。
【０２０７】
結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシアゴム、ゼラチン溶液、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、セキショウシおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、およびリン酸二カルシウムが挙げられる。グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、任意の認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物；ならびにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤおよびＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人口甘味剤（例えば、サッカリン）、ならびに任意の多くのスプレー乾燥された香料が挙げられる。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果物）から抽出された天然香料、ならびに好ましい感覚を生じる化合物の合成ブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルであるが、これらに限定されない）が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、モノオレイン酸ソルビタン、ジエチレングリコールモノステアレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０２０８】
全ての実施形態において、錠剤処方物およびカプセル剤処方物は、当業者に公知のようにコーティングされ得、それによって、活性成分の溶解を改変し得るか、または活性成分の溶解を持続させ得る。経口投与が所望される場合、上記化合物は、その化合物を胃の酸性環境から保護する組成物中に提供され得る。従って、例えば、上記化合物は従来の腸溶性崩壊可能なコーティング（例えば、フェニルサリチレート、ワックスおよびセルロースアセテートフタレート）でコーティングされ得る。催吐性コーティングとしてはまた、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。上記組成物はまた、制酸薬および他のそのような成分と組み合わせて処方され得る。
【０２０９】
単位投薬形態がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含み得る。さらに、単位投薬形態は、その投薬単位の物理的形態を改変する種々の他の物質（例えば、糖のコーティングおよび他の腸溶剤のコーティング）を含み得る。上記化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエファー剤、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューインガムなどの成分として投与され得る。シロップ剤は、上記活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、および特定の防腐剤、色素および着色剤および香料を含み得る。
【０２１０】
上記活性成分はまた、所望の作用を損なわない他の材料と混合され得るか、または所望の作用を補助する材料（例えば、制酸薬、Ｈ２遮断薬および利尿薬）と混合され得る。上記活性成分は、本明細書中に記載されるような、化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体である。
【０２１１】
糖コーティングされた錠剤は、薬学的に受容可能な物質の異なる層が適用されている、圧縮錠剤である。フィルムコーティングされた錠剤は、ポリマーまたは他の適切なコーティングでコーティングされている、圧縮錠剤である。複合的な圧縮錠剤は、１回以上の圧縮サイクルによって、先に述べた薬学的に受容可能な物質を使用して作製された、圧縮錠剤である。
【０２１２】
液体経口投薬形態としては、水溶液、水性エマルジョン、水性懸濁液、非発泡性の顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。エマルジョンは、水中油または油中水のいずれかである。
【０２１３】
エリキシル剤は、透明で、甘味をつけられた、水性アルコール調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に受容可能なキャリアとしては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖（例えば、スクロース）の濃縮水溶液であり、防腐剤を含み得る。エマルジョンは、２相系であり、ここで、１つの液体は、もう１つの液体の全体にわたって小球の形態で分散される。エマルジョンに使用される薬学的に受容可能なキャリアは、非水性液体、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に受容可能な懸濁剤および防腐剤を使用する。液体経口投薬形態に再構成される、非発泡性顆粒剤に使用される薬学的に受容可能な物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口投薬形態に再構成される、発泡性顆粒剤に使用される薬学的に受容可能な物質としては、有機酸および二酸化炭素の供給源が挙げられる。着色剤および矯味矯臭剤は、上記投薬形態の全てに使用される。
【０２１４】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。エマルジョンに使用される非水性液体の例としては、鉱物油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍおよびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人口甘味剤（例えば、サッカリン）が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、モノオレイン酸ソルビタン、ジエチレングリコールモノラウリン酸、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素、およびそれらの混合物が挙げられる。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果物）から抽出された天然香料、および好ましい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０２１５】
固体投薬形態に関して、例えば、プロピレンカルボネート、植物油またはトリグリセリドでの溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセルに被包される。そのような溶液、およびその溶液の調製物および被包物は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に開示される。液体投薬形態に関して、例えば、プロピレングリコールでの溶液は、十分な量の薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水）で希釈され得、投与のために容易に測定され得る。
【０２１６】
あるいは、液体経口処方物または半固体経口処方物は、活性化合物またはその塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）および他のそのようなキャリア中に溶解または分散し、そしてそれらの溶液または懸濁液を硬質ゼラチンカプセル殻または軟質ゼラチンカプセル殻中に被包することによって、調製され得る。他の有用な処方物としては、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号および同第４，３５８，６０３号に示される処方物が挙げられる。簡潔にいうと、そのような処方物としては、本明細書中に提供される化合物、ジアルキル化モノアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタンが挙げられるが、これに限定されない）、ジグリメ、トリグリメ、テトラグリメ、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０とは、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量をいう）、１種以上の抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ））、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、ホスホン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメート）を含有する処方物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
他の処方物としては、薬学的に受容可能なアセタールを含む水性アルコール性溶液が挙げられるが、これに限定されない。これらの処方物に使用されるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する、任意の薬学的に受容可能な水混和性溶媒であり、これらとしては、プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２１８】
（注射可能物、溶液およびエマルジョン）
非経口投与（一般的に、注射、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかによって特徴付けられる）もまた、本明細書中に企図される。非経口投与のための調製物としては、注射の準備ができている無菌溶液、使用の直前に溶媒と合わせる準備ができている無菌乾燥不溶性生成物（例えば、凍結乾燥粉末）（注射用錠剤を含む）、注射の準備ができている無菌懸濁液、使用の直前にビヒクルと合わせる準備ができている無菌乾燥不溶性生成物ならびに無菌エマルジョンが挙げられる。
【０２１９】
さらに、処方される場合、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解増強剤、ならびに他のそのような薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオリエートおよびシクロデキストリン））を含み得る。
【０２２０】
静脈内に投与される場合、適切なキャリアとしては、生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、および増粘剤および可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールならびにそれらの混合物）を含有する溶液が挙げられる。
【０２２１】
非経口調製物に使用される薬学的に受容可能なキャリアとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤
、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
【０２２２】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンガー溶液注射剤、等張性デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロースおよび乳酸化リンガー溶液注射剤が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物源の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、および落花生油が挙げられる。静菌濃縮物または静真菌濃縮物における抗菌剤は、フェノールもしくはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウムおよび塩化ベンズエトニウムを含む複数回投与容器中にパッケージングされた非経口調製物に添加されるべきである。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、ホスフェートおよびシトレートが挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの金属封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的キャリアとしてはまた、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。
【０２２３】
上記薬学的に活性な化合物の濃縮物は、注射が所望の薬学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調整される。正確な容量は、当該分野で公知のように、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０２２４】
単位投薬非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針を有するシリンジにパッケージングされる。非経口投与のための調製物の全ては、当該分野で公知のように、かつ当該分野で実施されるように、無菌性でなければならない。
【０２２５】
上記化合物は、微粉化形態または他の適切な形態で懸濁され得るか、あるいはより溶解性の生成物を生じるため、またはプロドラッグを生じるために誘導体化され得る。生じる混合物の形態は、多くの因子（意図される投与様式および選択キャリアまたはビヒクルへの化合物の溶解度が挙げられる）に依存する。有効濃度は、上記状態の症状を軽減するのに十分であり、実験的に決定され得る。
【０２２６】
（凍結乾燥粉末）
本発明の目的はまた、凍結乾燥粉末であり、これは、溶液、エマルジョンおよび他の混合物としての投与のために再構成され得る。それらはまた、固体またはゲルとして再構成および処方され得る。
【０２２７】
無菌性の凍結乾燥粉末は、本明細書中に提供される化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、適切な溶媒中に溶解することにより調製される。その溶媒は、粉末の溶解性を向上する賦形剤、または粉末の他の薬学的成分、粉末から調製された再構成溶液を含み得る。使用され得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記溶媒はまた、緩衝剤（例えば、シトレート、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、または代表的にはおよそ中性のｐＨの、当業者に公知の他のそのような緩衝剤）を含み得る。溶液の連続的滅菌濾過、その後の、当業者に公知の標準的条件下での凍結乾燥は、所望の処方物を提供する。一般的に、生じる溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、単一投薬量（１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇ）の化合物、または複数回投薬量の化合物を含む。凍結乾燥粉末は、適切な条件下（例えば、約４℃〜室温）で保存され得る。
【０２２８】
この凍結乾燥粉末の注射用水での再構成は、非経口投与での使用のための処方物を提供する。再構成のために、滅菌水または他の適切なキャリア１ｍＬあたり、約１〜５０ｍｇ、好ましくは５〜３５ｍｇ、より好ましくは約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末が添加される。正確な量は、選択した化合物に依存する。そのような量は、実験的に決定され得る。
【０２２９】
（局所的投与）
局所的混合物は、局在的投与または全身投与のために記載されるように、調製される。生じた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏剤、エマルジョン、溶剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、泡沫、エアロゾル、噴霧剤、坐剤、包帯、経皮パッチまたは局所的投与に適切な任意の他の処方物として処方される。
【０２３０】
上記化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、局所的適用（例えば、吸入（例えば、炎症性疾患、特に喘息の処置に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載する、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、および同第４，３６４，９２３号を参照のこと））のためのエアロゾルとして処方され得る。気道への投与のためのこれらの処方物は、ネブライザ用の、またはガス注入用の微粉砕粉末としての、エアロゾルもしくは溶液の形態であり得、これは、単独であるかまたは不活性キャリア（例えば、ラクトース）と組み合わせられる。そのような場合、上記処方物の粒子は、代表的に、５０ミクロン未満の直径、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する。
【０２３１】
上記化合物は、局在的適用または局所的適用（例えば、皮膚および粘膜（例えば、眼）への局所的適用）のためにゲル、クリーム、およびローションの形態で、ならびに眼への適用のために、または大槽内適用もしくは脊髄内適用のために、処方され得る。局所的投与は、経皮送達のために考察され、そしてまた、眼もしくは粘膜への投与のために、または吸入治療のために、考察される。上記活性化合物単独の鼻用の溶液、または他の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた上記活性化合物の鼻用溶液もまた、投与され得る。
【０２３２】
これらの溶液、特に眼での使用を意図した溶液は、適切な塩を有する、０．０１％〜１０％の等張性溶液（約ｐＨ５〜７）として処方され得る。
【０２３３】
（徐放性処方物）
一定レベルの投薬量が維持されるような、持続放出（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）系または徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）系の移植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）もまた、本明細書中に企図される。簡単にいうと、本明細書中に提供される化合物は、固体不活性マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化されたポリ塩化ビニルもしくは可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸エステルのヒドロゲルおよびメタクリル酸エステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル）中に分散され、このマトリックスは、外側のポリマー膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーＩ）により取り囲まれ、体液に不溶性である。上記化合物は、放出速度制御工程で、外側のポリマー膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含有された活性化合物の百分率は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および被験体の要望に依存する。
【０２３４】
（他の投与経路用の組成物）
他の投与経路（例えば、経皮パッチおよび直腸投与）もまた、本明細書中に企図される。
【０２３５】
経皮パッチ（イオン泳動（ｉｏｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）デバイスおよび電気泳動デバイスを含む）は、当業者に周知である。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号；同第６，２６１，５９５号；同第６，２５６，５３３号；同第６，１６７，３０１号；同第６，０２４，９７５号；同第６，０１０，７１５号；同第５，９８５，３１７号；同第５，９８３，１３４号；同第５，９４８，４３３号；および同第５，８６０，９５７号に開示される。
【０２３６】
直腸投与のための薬学的投薬形態は、全身効果のための、直腸坐剤、直腸カプセル剤および直腸錠剤である。直腸坐剤とは、本明細書中に使用される場合、体温で溶融または軟化して、１種以上の薬学的にまたは治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入される固形物を意味する。直腸坐剤に使用される薬学的に受容可能な物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させる薬剤である。基剤の例としては、カカオ脂（シオブローマ脂（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｏｉｌ））、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用され得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋およびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮方法または成型方法のいずれかにより調製され得る。直腸坐剤の代表的重量は、約２〜３ｇｍである。
【０２３７】
直腸投与のための錠剤およびカプセル剤は、同一の薬学的に受容可能な物質を使用して、経口投与用の処方物での方法と同じ方法によって、製造される。
【０２３８】
（標的化処方物）
本明細書中に提供される化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体はまた、特定の組織、レセプター、または処置される被験体の身体の他の領域に標的化されるように、処方され得る。多くのそのような標的化方法は、当業者に周知である。そのような標的化方法の全ては、インスタントな組成物での使用のために、本明細書中に企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号；同第６，２７４，５５２号；同第６，２７１，３５９号；同第６，２５３，８７２号；同第６，１３９，８６５号；同第６，１３１，５７０号；同第６，１２０，７５１号；同第６，０７１，４９５号；同第６，０６０，０８２号；同第６，０４８，７３６号；同第６，０３９，９７５号；同第６，００４，５３４号；同第５，９８５，３０７号；同第５，９７２，３６６号；同第５，９００，２５２号；同第５，８４０，６７４号；同第５，７５９，５４２号および同第５，７０９，８７４号を参照のこと。
【０２３９】
一実施形態では、リポソーム懸濁液（組織標的化リポソーム（例えば、腫瘍組織化リポソーム）を含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして適切であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム処方物は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように調製され得る。簡単にいうと、マルチラメラビヒクル（ＭＬＶ）のようなリポソームは、卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリンとを（７：３モル比）をフラスコの内側でふいて乾かすことにより、形成され得る。本明細書中に提供される化合物の、二価カチオンを欠くリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液が添加され、上記脂質膜が分散されるまで上記フラスコが振とうされる。生じたベシクルを洗浄して被包されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中に再懸濁する。
【０２４０】
（製造物品）
上記化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、パッケージング材料、本明細書中に提供される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体、およびステロイド核レセプターの活性を調節するために、またはステロイド核レセプター媒介性疾患もしくは障害、またはステロイド核レセプターが関係する疾患もしくは障害の処置、予防または改善のために、上記化合物もしくは組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体が使用されるということを示すラベルを備える、製造物品としてパッケージングされ得る。
【０２４１】
本明細書中に提供される製造物品は、パッケージング材料を含む。薬学的生成物をパッケージングする際に使用されるパッケージング材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号を参照のこと。薬学的なパッケージング材料の例としては、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および選択された処方物および意図される投与様式および処置に適切な任意のパッケージング材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
（Ｆ．処置方法および併用療法）
本願化合物および組成物は、ヒトおよび動物の障害および疾患の、局所的処置もしくは全身処置または予防に有用な薬学的組成物で使用するために意図される。これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）皮膚組織機能：これらとしては、高増殖性皮膚病（例えば、乾癬（掌蹠膿疱症、稽留性先端皮膚炎および爪乾癬を含む））、角質化障害および角化症障害（例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、しゅさ、光線角化症、萎縮性皮膚、皮膚の老化、医薬により誘導された皮膚萎縮症、創傷治癒障害および先天性角質化障害）、脂腺の障害（例えば、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、（米国特許第４，７２８，６４３号および同第５，０３７，８１６号）、中断された毛髪成長に関連する障害（例えば、男性ホルモン性脱毛、円形脱毛／全脱毛、ならびに化学療法により誘導された脱毛）が挙げられる；
（ｂ）癌（癌の発症、癌の進行および癌関血管形成ならびに転移を含む。特定の癌としては、乳癌（Ｊ．ＮＣＩ  ８９：２１２−２１８、（１９９７）；Ｌａｎｃｅｔ  １：１８８−１９１、（１９８９））；結腸癌（Ｌｏｉｎｔｉｅｒら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：８１７−８２２、（１９８７）、Ｎｉｅｎｄｏｒｆら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７：８１５−８２８、（１９８７）、Ｔａｎａｋａら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２７６：４１５−４２３、（１９９０）、Ｈａｌｌｉｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３４：１７１０−１７１７、（１９９４））；前立腺癌（良性前立腺肥大を含む）（Ｕｒｏｌｏｇｙ  ４６：３６５−３６９、（１９９４））；脳グリア腫瘍（Ｂａｕｄｅｔ，Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．、１００、３（１９９６））；扁平上皮癌、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ３：３１−５０、（１９９５））；卵巣癌、（米国特許第６，４４４，６５８号、同第６，４０７，０８２号）；骨髄性白血病、（Ｂｌｏｏｄ  ７４：８２−９３、（１９８９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８０：２０１−２０４、（１９８３）、米国特許第４，３９１，８０２号）；骨肉腫；肺の腺癌、膵臓の腺癌、膀胱の移行上皮癌、骨髄線維症、および黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない；
（ｃ）免疫系疾患、または免疫系の不均衡、例えば、移植片対宿主反応および宿主対移植片反応、移植拒絶、（米国特許第４，７４９，７１０号）、ならびに自己免疫疾患および炎症性疾患であり、これらとしては、円板状エリテマトーデスおよび全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病（Ｃ．Ｍａｔｈｉｅｕら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３７：５５２−５５８、（１９９４）、米国特許第５，６６５，３８７号）；多発性硬化症（米国特許第６，４７９，４７４号）；自己免疫型の慢性皮膚病（例えば、強皮症および尋常天疱瘡）、ならびに炎症性疾患（例えば、腸疾患（米国特許第６，３５８，９３９号））、ぜん息（米国特許第６，６０３，０３１号）；慢性関節リウマチ（米国特許第４，７４３，５９６号）ならびに認知障害または老年痴呆（アルツハイマー病）（米国特許第６，５７３，２５５号）が挙げられるが、これらに限定されない；
（ｄ）ホルモンに関連する疾患、およびカルシウムホメオスタシスに対するビタミンＤの代謝調節機能に関連する疾患であり、これらとしては、副甲状腺機能亢進（米国特許第６，３７６，４７９号）；慢性腎疾患（ＦｒｉｅｄｍａｎおよびＮｏｒｒｉｓ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏ．＆Ｍｅｔ．１３（５）１８９−１９４（２００２））ならびに骨粗しょう症（米国特許第６，１５０，３４６号）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
（皮膚組織機能）
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、ケラチノサイトの増殖および分化に対するその作用によって、皮膚組織機能において重要な役割を果たす（米国特許第６，６０３，０３１号）。さらに、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、炎症性Ｔ細胞の活性および増殖を抑制し、それによって乾癬および関連障害の病理に寄与する炎症性媒介因子の産生を阻害するように、作用する。
【０２４４】
従って、一局面において、本発明はまた、ケラチノサイトの増殖および／または分化に関連する皮膚組織機能の障害の出現を予防する方法、またはその障害を罹患する患者を処置する方法を提供し、ここで、本発明の任意の化合物または組成物は、そのような処置を必要とする被験体に投与される。
【０２４５】
一局面において、本発明はさらに、乾癬、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、湿疹、しゅさ、光線角化症、脂漏性皮膚炎、および先天性角質化障害の出現を予防する方法、またはそれらの障害を罹患する患者を処置する方法を提供し、ここで、本発明の任意の化合物または組成物は、そのような処置を必要とする被験体に投与される。処置の一局面では、本発明の化合物または組成物は、被験体に局所的に投与される。
【０２４６】
別の局面では、本発明はさらに、自然の皮膚の老化に起因する萎縮性皮膚、光曝露に起因する萎縮性皮膚、または医薬に誘導された皮膚萎縮の出現を予防する方法、またはそれらの障害を罹患する患者を処置する方法を提供し、この方法は、糖質コルチコイド類での処置により、そのような処置を必要とする被験体に任意の本願化合物または組成物を適用することによる。処置の一局面では、本発明の化合物または組成物は、被験体に局所的に投与される。
【０２４７】
別の局面では、本発明はさらに、創傷治癒を加速させる方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要としている患者に、本願化合物または組成物を局所的に適用することによる。
【０２４８】
臨床観測から、脱毛は多くの場合、ビタミンＤ３耐性くる病（これは、初期幼年期に発症する）を併発することが公知であり、このことは、毛髪成長の調節における１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の役割を示唆している。
【０２４９】
従って、本発明はまた、中断された毛髪成長を併発する疾患（男性ホルモン性脱毛、円形脱毛／全脱毛、化学療法で誘導された脱毛）の処置方法、またはカルシトリオールの副作用（特に、高カルシウム血）を引き起こすことなく生理学的毛髪成長を支持する方法を提供し、これらの方法は、皮膚の罹患領域に本発明の任意の化合物または組成物を適用する工程を包含する。
【０２５０】
（癌）
動物での研究は、特定の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３化合物およびそのアナログが悪性細胞増殖の強力なインヒビターであり、そして細胞分化および／またはアポトーシスの誘導因子／刺激因子であることを示している。さらに、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、癌の進行の予防において役割を果たし、癌誘導血管形成を阻害し（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４：２１４−２２０（２０００））、そして癌転移を阻害するように作用し得（ＨａｎｓｅｎＣ．Ｍ．ら：Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｉｎｔｈ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌａ．、Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ  ５０８−５０９  （１９９４））、そして良性前立腺肥大を処置するのに有効である（Ｕｒｏｌｏｇｙ  ４６：３６５−３６９（１９９４））ということを支持する証拠が存在する。
【０２５１】
従って、本発明はまた、癌（癌の発症、癌の進行および癌関連血管新生を含む）、転移ならびに侵襲の処置方法または予防方法を提供する。これらの処置方法または予防方法の一局面では、本願化合物および組成物は、同じ容量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、高カルシウム血の減少効果を生じる。一局面では、癌は、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脳グリア腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｇｌｉａｌ  ｔｕｍｏｒ）、扁平上皮癌、卵巣癌、骨髄性白血病、骨肉腫；肺の腺癌および膵臓の腺癌、膀胱の移行上皮癌、骨髄線維症および黒色腫からなる群より選択される。
【０２５２】
（癌の予防）
癌の予防の戦略は、発癌プロセスにおいて、予防的指標が介在すると仮定されるかどうかに依存して、３つのカテゴリー（一次、二次および三次）に分けられ得る（Ｂｅｒｔｒａｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：３０１２−３０３１、（１９８７））。一次予防は、発癌の開始に作用し、第一の工程の介在が起こり得ることを表す。発癌プロセスがすでに始まっていて、癌の進行を減少することにより発癌プロセスを妨害する試みがなされる場合、それは、二次の予防と呼ばれ得る。一次予防試験および二次予防試験における被験体は、検出可能な病変を有さないが、それらは、発達する癌に関して高いリスクで選択され得る。前癌性病変が存在した後、三次予防が始まり得、この目的は、これらの病変を退行または消失させることによるか、あるいはそれらの癌への発展を予防するかのいずれかにより、これらの病変を変化させることである。
【０２５３】
従って、本発明はまた、被験体における発癌の開始を予防または回避するための一次の予防戦略を提供し、この戦略は、被験体に、十分量の本発明の任意の化合物または組成物を投与する工程による。上記戦略の一局面では、本願化合物および組成物は、同じ用量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、高カルシウム血効果の減少を生じる。好ましい実施形態では、予防されるべき癌は、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脳グリア腫瘍、扁平上皮癌、卵巣癌、骨髄性白血病、骨肉腫；肺の腺癌、および膵臓の腺癌、膀胱の移行上皮癌、骨髄線維症；および黒色腫からなる群より選択される。
【０２５４】
別の実施形態では、本発明はまた、被験体における発癌の開始を予防または回避するための二次の予防戦略を提供し、この戦略は、被験体に、十分量の本発明の任意の化合物または組成物を投与する工程による。上記戦略の一局面では、本願化合物および組成物は、同じ用量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、高カルシウム血効果の減少を生じる。好ましい実施形態では、予防されるべき癌は、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脳グリア腫瘍、扁平上皮癌、卵巣癌、骨髄性白血病、骨肉腫；肺の腺癌、および膵臓の腺癌、膀胱の移行上皮癌、骨髄線維症；および黒色腫からなる群より選択される。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明はまた、被験体における病変退行または病変消失を引き起こすための三次の予防戦略を提供し、この戦略は、被験体に、十分量の本発明の任意の化合物または組成物を投与する工程による。上記戦略の一局面では、本願化合物および組成物は、同じ用量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、高カルシウム血効果の減少を生じる。好ましい実施形態では、予防されるべき癌は、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脳グリア腫瘍、扁平上皮癌、卵巣癌、骨髄性白血病、骨肉腫；肺の腺癌、および膵臓の腺癌、膀胱の移行上皮癌、骨髄線維症；および黒色腫からなる群より選択される。
【０２５６】
（癌処置）
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の、細胞の増殖および分化を制御するという能力は、多くの系において十分に確立されている。その系としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：前立腺（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）２１：１４７−１５８（２００２）に概説されている、乳房（Ｃｏｌｓｔｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４４：６９３−７０２（１９９２）；ＣｏｌｓｔｏｎおよびＨａｎｓｅｎ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ９：４５−５９（２００２））、結腸（Ｓｈａｂａｈａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）５４（１５）：４０５７−４０６４（１９９４）、膵臓（Ｚｕｇｍａｉｅｒら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ７３：１３４１−１３４６（１９９６）、骨髄性白血病（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９８（２）：３９１−８（１９８４）、Ｚｈｏｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ）８７：３９２９−３９３２（１９９０））、ヒト癌細胞（Ｈａｎｓｅｎら、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｉｎｔｈ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌａ．、（１９９４）ｐｐ．５０８−５０９）．および黒色腫（Ｃｏｌｓｔｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １０８（３）１０８３−６（１９８１））。ビタミンＤは、Ｇ０／Ｇ１期における細胞周期の進行を停止させることにより癌細胞の増欲を阻害することが示されている（ＣｏｌｓｔｏｎおよびＨａｎｓｅｎ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  ９（１）４５−５９（２００２））。ＶＤＲは、細胞周期関連遺伝子（例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターｐ２１およびｐ２７）を制御するということを、研究は示している（Ｌｉｕら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ  １０：１４２−１５３（１９９６）、Ｍｕｔｏら、Ｂｌｏｏｄ  ９３：２２２５−２２３３（１９９９））、Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５７：２８５１−２８５５（１９９７）。
【０２５７】
ビタミンＤはまた、増殖因子（例えば、網膜芽腫タンパク質およびインスリン様増殖因子結合タンパク質−３（ＩＧＦＢＰ−３））に対して阻害作用を有し、従って、悪性細胞増殖を妨害する際に役割を果たし得ると考えられる（Ｂｏｙｌｅら、Ｊ  Ｕｒｏｌ  １６５：１３１９−１３２４（２００１））。ビタミンＤ化合物は、多くの異なる癌細胞タイプにおいてアポトーシスを誘導することにより、細胞増殖を停止させ得ることもまた、示される。ここで、１つの可能性の高い機構は、ビタミンＤおよびそのアナログによる、抗アポトーシス因子Ｂｃｌ−２の下方制御である（Ｂｌｕｔｔら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：１０−１７（２０００））。
【０２５８】
従って、本発明はまた、被験体における癌の侵襲または転移を阻害する方法を提供し、この方法は、被験体に、十分量の本発明の任意の化合物または組成物を投与する工程による。上記方法の一局面では、本願化合物および組成物は、同じ用量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、高カルシウム血効果の減少を生じる。好ましい実施形態では、予防されるべき癌は、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脳グリア腫瘍、扁平上皮癌、卵巣癌、骨髄性白血病、骨肉腫；肺の腺癌、および膵臓の腺癌、膀胱の移行上皮癌、骨髄線維症；および黒色腫からなる群より選択される。
【０２５９】
本発明の別の局面では、本発明は、細胞におけるアポトーシスを誘導する方法を提供し、この方法は、被験体に、有効量の任意の本願組成物を投与する工程による。
【０２６０】
（免疫系疾患または免疫系の不均衡）
ビタミンＤは、活性化マクロファージにおいて産生され、免疫系の重要な制御因子であり、この免疫系において、ビタミンＤは炎症性応答を調節する際に重要な役割を果たす。ＶＤＲは、皮膚抗原に対するＣＤ４＋Ｔヘルパー２細胞媒介性抗体応答を促進し、免疫学的自己耐性の確立または維持において役割を果たすことを、最近の研究は示唆する（Ｈａｙｅｓら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９（２）：２７７−３００（２００３））。
【０２６１】
従って、本発明は、被験体における炎症性応答、免疫応答または自己免疫応答の発生を予防する方法、あるいはそれらの応答を低減する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、本発明の任意の化合物または組成物を投与する工程による。上記方法の一局面では、本願化合物および組成物は、同じ用量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、高カルシウム血効果の減少を生じる。好ましくは、炎症性免疫応答または炎症性自己免疫応答は、関節炎、腸疾患、Ｉ型糖尿病、ぜん息、狼瘡、移植片拒絶および多発性硬化症から選択される。
【０２６２】
関節炎は、該して、関節の炎症により特徴付けられる障害のクラスに関し、このクラスの重要な成員は、慢性関節リウマチおよび骨関節炎である。慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的で通常対称性の炎症により特徴付けられる慢性症状であり、関節構造および関節周囲構造の進行性崩壊を生じる可能性がある。骨関節炎（ＯＡ）は、関節炎の最も一般的な型であり、関節軟骨の退行性損失、軟骨下骨硬化症、連続的な骨増殖体形成を伴う関節縁における軟骨および骨の成長、ならびに一般的に、第２骨膜炎症により特徴付けられる。
【０２６３】
従って、本発明はまた、被験体における関節炎を処置または予防する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要としている被験体に、本発明の任意の化合物または組成物を投与する工程による。腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の両方を包含し、これらは、別個であるが関連性のある多遺伝子性障害である。最近、ＩＢＤ感受性遺伝子座が、ビタミンＤレセプターおよび２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１−ａ−ヒドロキシラーゼ遺伝子と同じ領域に対してマッピングされた（Ｌａｂｕｄａら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．７：１４４７−５３（１９９２））。従って、いくらかの個体において、減少した骨ミネラル化およびＩＢＤへの感受性の二重表現型の基礎をなす、カルシトリオール合成、輸送、または利用における遺伝的欠損が存在し得ると考えられる。そのようにして、患者への１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の投与の治療的影響は、これらの遺伝的欠損を補うことにより（少なくとも部分的に）達成され得る。
【０２６４】
従って、本発明はまた、被験体における腸疾患を処置または予防する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要としている被験体に、本発明の任意の化合物または組成物を投与する工程による。上記方法の一局面において、本願化合物および組成物は、高カルシウム血の出現を引き起こさないか、あるいは高カルシウム血の出現を排除または減少するために投与される。
【０２６５】
（Ｉ型糖尿病）
Ｉ型糖尿病は、高血糖（１４０ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖）、口渇の増大および尿産物の増大、血中コレステロールの増大、ならびに血中トリグリセリド濃度の増大により、特徴付けられる。Ｉ型糖尿病は、自己免疫起源を有し、通常は肥満に関連しないと考えられる。Ｉ型糖尿病を発症するリスクのある患者は、Ｉ型糖尿病を発症する家族歴を有する者、またはインスリンもしくは膵臓細胞に対する循環抗体を有すると同定されている個体、あるいは空腹時血糖レベルの上昇を示す者である。
【０２６６】
非肥満性糖尿病（ｎｏｎ−ｏｂｅｓｅ  ｄｉａｂｅｔｉｃ（ＮＯＤ））マウスは、ヒトＩ型糖尿病のモデルとして使用される。なぜなら、島細胞の崩壊は、両方の系において自己免疫反応により生じるからである。ＮＯＤマウスにおけるＩ型糖尿病の発症は、Ｔ細胞媒介性であり、ＣＤ８＋細胞およびＣＤ４＋細胞の両方の関与に関係する（Ｗｉｃｋｅｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：１７９−２００（１９９５））。このモデルにおいて、食事を与えられたＮＯＤのメスの７０〜８０％が、糖尿病を発症し、そして食事を与えられたオスの２０％が、糖尿病を発症する（Ｍａｋｉｎｏら、Ｅｘｐ．Ａｎｉｍ．３０：１３７−１４０（１９８１））。このモデル系において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の投与は、メスのＮＯＤマウスにおける糖尿病の発生率を減少し、そして発症を遅延させた（Ｍａｔｈｉｅｕら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３７：５５２−５５８（１９９４））。
【０２６７】
従って、一実施形態において、本発明は、ヒト患者における糖尿病の発症を遅延させる方法を包含し、この方法は、Ｉ型糖尿病を発症するリスクのある患者に、本発明の任意の化合物または組成物を有効量投与する工程を包含し、その結果、糖尿病または糖尿病症状（すなわち、高血糖）の発症が遅延または排除される。上記方法の一局面において、本願化合物および組成物は、同じ用量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、高カルシウム血影響の減少を生じる。
【０２６８】
別の実施形態では、本発明は、糖尿病症状の重篤度を低減させる方法であり、この方法は、ヒトＩ型糖尿病の患者に、本発明の任意の化合物または組成物を有効量投与する工程を包含し、その結果、糖尿病症状（すなわち、高血糖）が減少される。上記方法の一局面では、本願化合物および組成物は、高カルシウム血の出現を引き起こさないか、あるいは高カルシウム血の出現を排除または減少するために投与される。
【０２６９】
（副甲状腺機能亢進）
副甲状腺機能亢進の疾患は、１つ以上の副甲状腺による副甲状腺ホルモンの過剰な分泌に起因する、全身性障害である。この疾患は、血中副甲状腺ホルモンレベルの上昇、ならびに異常なカルシウム代謝、リン代謝および骨代謝をもたらし得る副甲状腺の拡大により特徴付けられ、最終的に、高い骨の代謝回転、骨の損失、ミネラル化の欠損、臀部骨折および他の骨折を生じる。
【０２７０】
副甲状腺機能亢進は、原発性副甲状腺機能亢進、二次性副甲状腺機能亢進および三次性副甲状腺機能亢進にサブカテゴリー化される。原発性副甲状腺機能亢進において、副甲状腺の成長は、天然で自律的であり、通常、腫瘍（例えば、副甲状腺線種）に起因する。二次副甲状腺機能亢進は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３欠失および／または耐性に関連し、そして代表的に、例えば、腎不全、骨軟化症および腸管吸収不良症候群を罹患する患者において生じる。三次副甲状腺機能亢進は、生物学的機能亢進をともなう、副甲状腺の自律的な増殖により特徴付けられる。三次副甲状腺機能亢進は、二次副甲状腺機能亢進を有する患者において発生し、ここで、二次副甲状腺機能亢進に関連する可逆的な過形成は、ビタミンＤレセプターを有する拡大された組織を、不可逆的な増殖欠失に変換させる。副甲状腺機能亢進の全ての型において、骨異常（例えば、骨質量の減少またはミネラル含量の減少）が共通しており、腎障害が起こり得る。
【０２７１】
従って、本発明はまた、被験体における副甲状腺機能亢進を処置または予防する方法を提供し、この方法は、その被験体に、本発明の任意の化合物または組成物を十分量投与する工程による。好ましくは、副甲状腺機能亢進は、ビタミンＤ欠乏に関連する二次副甲状腺機能亢進である。
【０２７２】
（骨粗しょう症）
骨粗しょう症は、多様な疾患の群についての包括的な記載であり、これは、類骨と骨との組織学的正常比を有する、単位体積あたりの骨質量の減少により特徴付けられる。単位体積あたりの質量が適切な機械的支持に必要とされるレベル未満のレベルにまで減少する場合、これらの疾患の影響が特に重大である。骨粗しょう症は、高齢者における罹患率の特に重要な原因である。最も頻繁な症状は、背中の疼痛および脊柱の変形であり、これらは、特に、腰領域および胸椎領域における堆骨の崩壊に起因する。
【０２７３】
ビタミンＤは骨の代謝に重要な役割を果たすので、骨粗しょう症の処置に関する研究が目的となっている。骨粗しょう症の処置のために開発されているビタミンＤアナログとしては、１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビタミンＤ３（ＥＤ−７１として公知、Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された）、および２−メチレン−１９−ｎｏｒ−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（２ＭＤとして公知、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｌｕｍｎｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎにより開発された）が挙げられる。２ＭＤは、高度に強力であり、かつ骨に特異的なビタミンＤアナログであると示されており、これは、骨芽細胞媒介性骨カルシウム流動を、腸のカルシウム輸送よりも大きな程度にまで刺激する（ｄｅ  Ｌｕｃａら、ＰＮＡＳ（２００２）９９（２１）：１３４８７−１３４９１）。現在進行中のヒト臨床実験は、ＥＤ−７１であり、これは、卵巣切除されたラットモデルにおいて骨質量を増加させることが示されている（Ｔｓｕｒｕｋａｍｉ  Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ  ５４：１４２−１４９（１９９４）。骨量の減少および骨粗しょう症の予防および処置に使用される、より伝統的な薬剤としては、例えば、エストロゲン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３およびビスホスホネート（例えば、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ））が上げられる（概説に関しては、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（Ｍａｒｃｕｓ、Ｒ．、Ｆｅｌｄｍａｎ、Ｄ．およびＫｅｌｓｅｙ、Ｆ．、（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６を参照のこと）。
【０２７４】
別の局面では、本願化合物および組成物は、以下と分類される全ての疾患の発生を処置または予防するように意図される：骨粗しょう症、特に閉経後の骨粗しょう症、老年性骨粗しょう症、特発性骨粗しょう症、不動化骨粗しょう症、分娩後骨粗しょう症、若年性骨粗しょう症、ならびに、生殖腺機能不全に二次的な骨粗しょう症、栄養不良に二次的な骨粗しょう症、過プロラクチン血症に二次的な骨粗しょう症、胃腸管、肝臓もしくは腎臓の障害に二次的な骨粗しょう症、および、事前の骨軟化症の後遺症である骨粗しょう症、慢性アシドーシス後遺症である骨粗しょう症、甲状腺中毒の後遺症である骨粗しょう症、副甲状腺機能亢進の後遺症である骨粗しょう症、糖質コルチコイド過剰の後遺症である骨粗しょう症（骨髄に関連する）、ならびに骨粗しょう症の遺伝型（例えば、骨形成不全およびその改変物）、ならびに結合組織の他の遺伝的障害。
【０２７５】
（併用療法および拍動性療法）
別の実施形態では、本願化合物および組成物は、治療的に有効なパルス用量の化合物または組成物として、高カルシウム血、特に、症候性高カルシウム血を誘導することなく治療効果を有するのに十分な量で、被験体に投与され得、これは、米国特許第６，５２１，６０８号（これは、本明細書中に参考として援用される）における記載の実施例１、２、３および４に示される通りである。
【０２７６】
「高カルシウム血」とは、正常な範囲を超える血漿中カルシウム濃度（例えば、ヒトにおいて約１０．５ｍｇ／ｄＬを超える血漿中カルシウム濃度）をいう。米国特許第６，５２１，６０８号（これは、本明細書中に参考として援用される）の欄６、第２と第３とのパラグラフ全部および付録ＩＩに示されるように、高カルシウム血は、種々のグレードに分けられ得る。
【０２７７】
「症候性高カルシウム血」とは、高カルシウム血の兆候または症状の１つ以上に関連する高カルシウム血をいう。高カルシウム血の初期兆候としては、脱力、頭痛、傾眠、悪心、嘔吐、口渇、便秘、筋肉痛、骨痛、または金属味が挙げられる。後期兆候としては、多発異形成、多尿、体重減少、膵炎、光恐怖、かゆみ、腎機能障害、アミノトランスフェラーゼ上昇、高血圧、心不整脈、精神病、昏迷、または昏睡が挙げられる。
【０２７８】
「パルス」用量とは、薬物の一定の薬学動態的半減期、身体からのその排除率、およびその高カルシウム血（ｃａｌｃｅｍｉｃ）指数を考慮して、治療利点を有するのに十分な期間（しかし、用量の間で高カルシウム血を回避するのに十分な期間）にわたってＤ薬物の血中または組織中レベルを超生理学的濃度にまで上昇させるのに十分な量での薬物の投与をいう。
【０２７９】
簡単にいうと、そのような方法では、患者は、処置の前にカルシウムが減少した食生活に配置されて維持され、腸の吸収を最小にし、そして使用される化合物および組成物の最大用量を可能にする。代表的に、その食生活は、日常のカルシウム摂取を４００〜５００ｍｇと制限するように設計され、被験体にさらなる水を飲むことを要求して、適切な経口的水和を促進する。
【０２８０】
基礎臨床試験は、代表的に、カルシウム、ホスフェートおよび１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の血漿中レベルを決定するために開始され、被験体は、疾患が進行するまで、または４週間まで（どちらかが最初にくるまで）、一週間に一度、パルス用量の本願化合物で処置され、その後、登録から２ヶ月にわたって続けられる。顕著な毒性が現れたら、処置は停止される。被験体は、投与後に、少なくとも２〜３日にわたって、高カルシウム血の症状について毎日モニタリングされる。患者は、高カルシウム血の存在または高カルシウム血の任意に生理学的結果の存在をモニタリングするために、種々の臨床試験が施され得る。そのような試験は、０時間、２４時間、４８時間におけるカルシウム、クレアチニン、総ビリルビン、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼのベースラインレベル、ならびに全血球算定を包含し得る。他の可能な臨床試験としては、ホスフェート、０、６、２４、４８時間における１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レベル、ならびに２日目のカルシウムおよびヒドロキシプロリンのための２４時間後の尿収集が挙げられる。
【０２８１】
初期用量は、文献または動物研究で示された安全容量から選択され得、その後、多段階的増大スキーム（例えば、Ｇｏｒｄｏｎおよびｉｌｌｓｏｎ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：２０６３−２０７５、１９９２）により記載されたスキーム）から選択され得る。
【０２８２】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の場合、例えば、パルス用量は、各被験体に毎週与えられ、その被験体は、高カルシウム血の初期兆候および初期症状（例えば、脱力、頭痛、傾眠、悪心、嘔吐、口渇、便秘、筋肉痛、骨痛、または金属味）についてモニタリングされ得る。上記患者はまた、任意のより重篤な兆候（例えば、多発異形成、多尿、体重減少、膵炎、光恐怖、かゆみ、腎機能障害、アミノトランスフェラーゼ上昇、高血圧、心不整脈、精神病、昏迷、昏睡および異所性石灰化）についてモニタリングされ得る。適切な処置は、治療的毒性を実証する任意の患者に対して始められ、そして処置は、血漿中カルシウムが正常に戻るまで停止される。
【０２８３】
（癌の処置のための併用療法）
抗腫瘍活性の劇的な増大を生じる、ビタミンＤアナログと他の抗癌薬物との同時処置の有望な報告が存在する（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７：４１６４−４１７３（２００１）に概説される）。従って、糖質コルチコイドデキサメタゾンとの併用は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の高カルシウム血を減少しながら前立腺癌細胞の増殖を阻害することおよびその前立腺癌細胞のアポトーシスを誘導することに対して相乗効果を実証する（Ｙｕら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｉｎｓｔ．２１  ９０（２）１３４−４１（１９９８））。これらの研究は、転移性のアンドロゲン誘導性前立腺癌（ＡＩＰＣ）に対する臨床試験にまで広げられており、ここでは、高用量のカルシトリオール（経口的１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）が、ドセタキセルとともに６週間にわたって毎週投与されている。この臨床試験の結果は、ドセタキセル単独と比較した場合、併用療法に対する応答の増大を示した（Ｂｅｅｒ  ら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２１（１）：１２３−１２８（２００３））。
【０２８４】
本発明に従う悪性状態の処置のために、本発明の化合物または組成物は、薬学的組成物中の活性成分として単独で投与されるか、あるいは抗癌剤と同時投与される。特定の実施形態では、本発明の組成物および抗癌剤は、（例えば、投与が単一の組成物によって達成され得るように）単一治療組成物の一部である。他の実施形態では、本発明の組成物および抗癌剤は、（例えば、各組成物が被験体に別々に投与され得るように）別々の組成物である。好ましい実施形態では、本発明の組成物および抗癌剤は、ほぼ同じ時間において（例えば、互いに数秒以内、数分以内、または数時間以内）、被験体に投与される。
【０２８５】
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物または組成物と抗癌剤との同時投与が包含される。そのような適切な薬剤としては、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、微小管阻害剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキサン類（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル））、アルキル化剤（例えば、シクロファスファミド、メルファラン、バイオコロエチルイトロスウレア、ヒドロキシ尿素）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗生物質類（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼインヒビター類（例えば、エトポシド、カンプトテシン類）または任意の他の細胞傷害性因子、（エストラムスチンリン酸塩、プレドニムスチン）、核ホルモンレセプターに作用するホルモンもしくは薬剤（ステロイド類および抗ステロイド類、エストロゲン類、抗エストロゲン類、アンドロゲン類、抗アンドロゲン類、糖質コルチコイド類、デキサメタゾンなど）が挙げられる。
【０２８６】
本明細書中で特許請求される併用療法の別の例は、前立腺癌の処置における、本明細書中に提供される本願化合物または組成物と放射線治療との同時投与である（Ｄｕｎｌａｐら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ８９：７４６−７５３（２００３））。
【０２８７】
種々の抗癌薬と併用される本発明の化合物または組成物は、癌細胞に対する毒性作用の顕著な増大を引き起こし得、それによって、治療効果の増大を提供することが理解される。詳細には、顕著に増大された増殖阻害効果が、薬物が単独で使用される処置レジメンと比較して、より低いの濃度抗癌薬を利用する上記開示された併用によって得られるので、抗癌薬に関連する副作用が、より多い用量で単独で使用される抗癌薬によって通常観察される副作用よりも顕著に減少される治療を提供する可能性がある。これらの同時投与される抗癌剤の潜在的な用量範囲は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２８８】
別の局面では、本発明は、本発明の化合物または組成物である抗癌剤；（ｉ）抗癌剤、（ｉｉ）骨剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤；ならびに生理学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物である。
【０２８９】
または、本発明の範囲には、核レセプターリガンドまたは他の薬剤（これらは、骨疾患もしくは骨障害を軽減することが公知である）の投与と組み合わせて、任意の本願化合物または組成物の有効投与量を同時投与することが含まれる。例えば、前立腺癌は、多くの場合、骨に転移し、骨量減少および関連の疼痛を引き起こす。そのような骨剤としては、複合化エストロゲン類またはその等価物、カルシトニン、ビスホスホネート、カルシウム補充物、コバラミン、百日咳毒素およびホウ素が挙げられ得る。
【０２９０】
抗エストロゲン類（例えば、ＴａｍｏｘｉｆｅｎＴＭ）もまた、公知の骨剤であり、本発明の化合物および組成物と組み合わせて適切に使用れ得る。
【０２９１】
（免疫抑制のための併用療法）
特定の実施形態では、本発明は、処置方法を提供し、この方法は、ａ）ｉ）少なくとも１種の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３応答性疾患の症状を有する被験体、ｉｉ）本発明の化合物もしくは組成物、およびｉｉｉ）抗自己免疫剤、を提供する工程；ならびにｂ）治療有効量の本発明の組成物と治療有効量の抗自己免疫剤とを、上記症状が軽減される条件下で上記被験体に投与する工程、を包含する。
【０２９２】
抗自己免疫剤としては、インターロイキン−１０、インターロイキン−４、ＴＮＦαインヒビター、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリンＡ）および抗炎症薬（例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））ならびにステロイド類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
別の実施形態では、本発明は、処置方法を提供し、この方法は、ａ）ｉ）少なくとも１種の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３応答性疾患の症状を有する被験体、ｉｉ）本発明の化合物もしくは組成物、およびｉｉｉ）インターロイキン−４、を提供する工程；ならびにｂ）治療有効量の本発明の組成物と治療有効量のインターロイキン−４とを、上記症状が軽減される条件下で上記被験体に投与する工程、を包含する。
【０２９４】
特定の実施形態では、本発明の組成物およびインターロイキン−４は、（例えば、投与が単一の組成物によって達成され得るように）単一治療組成物の一部である。他の実施形態では、本発明の組成物およびインターロイキン−４は、（例えば、各組成物が被験体に別々に投与され得るように）別々の組成物である。好ましい実施形態では、本発明の組成物およびインターロイキン−４は、ほぼ同じ時間において（例えば、互いに数秒以内、数分以内、または数時間以内）、被験体に投与される。
【０２９５】
特定の実施形態では、本発明は、処置方法を提供し、この方法は、ａ）ｉ）少なくとも１種の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３応答性疾患の症状を有する被験体、ｉｉ）本発明の化合物もしくは組成物、およびｉｉｉ）抗自己免疫剤、を提供する工程；ならびにｂ）治療有効量の本発明の組成物と治療有効量の抗自己免疫剤とを、上記被験体に投与する工程、を包含する。
【０２９６】
（骨粗しょう症の処置のための併用療法）
本発明はまた、骨粗しょう症を罹患したヒトに投与するための併用療法を包含し、この方法は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはその生理学的に活性なフラグメント（ｈＰＴＨＦ  １−３４）と、例えば、本明細書中の特許請求された任意の化合物もしくは組成物との組み合わせを包含する。
【０２９７】
別の実施形態では、上記併用療法はさらに、食事性のカルシウム補修物および本明細書中の特許請求された任意の化合物または組成物を包含する。本発明はまた、この方法での使用のために意図された薬学的組成物を包含する。
【０２９８】
特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物、および副甲状腺ホルモンまたはカルシウム補充物は、（例えば、投与が単一の組成物によって達成され得るように）単一治療組成物の一部である。他の実施形態では、本発明の化合物または組成物、および副甲状腺ホルモンまたはカルシウム補充物は、（例えば、各組成物が被験体に別々に投与され得るように）別々の組成物である。好ましい実施形態では、本発明の組成物、および副甲状腺ホルモンまたはカルシウム補充物は、ほぼ同じ時間において（例えば、互いに数秒以内、数分以内、または数時間以内）、被験体に投与される。
【０２９９】
副甲状腺ホルモンｈＰＴＨＦ  １−３４の投与の範囲は、例えば、１００〜７００ユニット／日、より好ましくは２００〜６００ユニット／日、最も好ましくは４００〜５００ユニット／日で使用され得、ここで、「ユニット」は、ｈＰＴＨＦ  １−３４のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、および確立されたＰＴＨバイオアッセイの１つにおける比較バイオアッセイに関して定義される。異なるＰＴＨアナログの効力の割合は、異なるアッセイにおいて異なる。「ユニット」は、ニワトリの高カルシウム血アッセイにおいて表される。
【０３００】
他のＰＴＨＦ分子に関して、投与範囲は、ヒトにおける骨の再構築を刺激するのに非常に十分であるが、正味の骨の再吸収または十分な骨のミネラル流動を生じて、高カルシウム血または高カルシウム尿を生じるほどではない、範囲である。ｈＰＴＨ１−３４以外の化合物に関して、投薬量は、体重に基づいて定量され得るか、あるいは適切に確立された参照基準に関して定量され得る。
【０３０１】
本発明で使用される場合、「食事性のカルシウム補充」との用語により、通常の食事にカルシウムを１日の栄養所要量として推奨されているレベルよりも多いレベルで補充する工程が意味される。従って、大人に対する食事性のカルシウム補充は、食事＋補充の経口摂取合計を３８〜５０ミリモル／日にまで増加するのに十分なカルシウムの投与を包含する。食事性のカルシウム補充が使用される場合、カルシウムは、非毒性形態で投与される。本明細書中で言及される投薬割合とは、存在するカルシウムの量をいい、実際の使用する化合物の投薬割合は、投与される化合物の式量を使用してそこから容易に計算され得る。ミルクまたはカルシウムの任意の非毒性塩が利用され得るが、ただし、対イオンは、それが投与されるヒトに対して毒性でない。代表的な適切な非毒性対イオンとしては、炭酸イオン、リン酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、塩酸イオンおよびグリセリンリン酸イオンが挙げられる。食事性のカルシウム補充の上限は、当業者に周知のように、カルシウムの毒性作用により決定され、これは、患者間においてわずかに変化する。代表的に、ヒトにおいて、１日あたりの最大所要量は、１日あたる２０００ｍｇのカルシウムである。
【０３０２】
（関節炎の処置のための併用療法）
本発明に従う関節炎の処置に関して、本発明の化合物または組成物は、薬学的組成物中の活性成分として単独で適切に投与されるか、あるいは以下から選択される少なくとも１つの関節炎治療薬化合物と同時投与される：マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター，炎症誘発性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインのインヒビター（例えば、抗ＴＮＦ分子、ＴＮＦ可溶性レセプター，およびＩＬ１β），非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えば、プロスタグランジンシンターゼインヒビター（例えば、サリチル酸コリンマグネシウム，サリチルサリチル酸），またはコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾン，プレドニゾン，もしくはコルチゾン）。
【０３０３】
特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と関節炎治療薬化合物とは、（例えば、投与が単一の組成物によって達成され得るように）単一治療組成物の一部である。他の実施形態では、本発明の化合物または組成物と関節炎治療薬化合物とは、（例えば、各組成物が被験体に別々に投与され得るように）別々の組成物である。好ましい実施形態では、本発明の組成物と関節炎治療薬化合物とは、ほぼ同じ時間において（例えば、互いに数秒以内、数分以内、または数時間以内）、被験体に投与される。特定の実施形態では、上記活性化合物を鎮痛性医薬または他の疼痛末梢医薬（例えば、アセトアミノフェンもしくはイブプロフェン）と一緒に投与することもまた、有利であり得る。
【０３０４】
（腸疾患の処置のための併用療法）
本発明に従う腸疾患の処置に関して、本発明の化合物または組成物は、薬学的組成物中の活性成分として単独で適切に投与されるか、あるいは以下から選択される少なくとも１つの抗炎症化合物と同時投与される：マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター，炎症誘発性サイトカインのインヒビター（例えば、抗ＴＮＦ分子、ＴＮＦ可溶性レセプター，およびＩＬ１  β），非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えば、プロスタグランジンシンターゼインヒビター（例えば、サリチル酸コリンマグネシウム，サリチルサリチル酸），またはコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾン，プレドニゾン，もしくはコルチゾン）。
【０３０５】
特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と抗炎症化合物とは、（例えば、投与が単一の組成物によって達成され得るように）単一治療組成物の一部である。他の実施形態では、本発明の化合物または組成物と抗炎症化合物とは、（例えば、各組成物が被験体に別々に投与され得るように）別々の組成物である。好ましい実施形態では、本発明の組成物と抗炎症化合物とは、ほぼ同じ時間において（例えば、互いに数秒以内、数分以内、または数時間以内）、被験体に投与される。特定の実施形態では、上記活性化合物を鎮痛性医薬または他の疼痛末梢医薬（例えば、アセトアミノフェンもしくはイブプロフェン）と一緒に投与することもまた、有利であり得る。
【実施例】
【０３０６】
（実施例１）
（３，３−ビス［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−ペンタンの調製）
Ａ．  ｏ−クレゾール（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）と３−ペンタノン（４．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物を、０℃で冷却し、次いで、濃Ｈ２ＳＯ４（１８ｇ）を滴下した。１５分後、その反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。生じた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）、ブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０：１００〜２０：８０）、表題化合物（４．１ｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５−６．９０（４Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｄ），４．５９（２Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．００（４Ｈ，ｑ），０．５９（６Ｈ，ｔ）。
【０３０７】
（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェノールの調製）
Ｂ．  ３，３−ビス［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−ペンタン（５．７５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、イミダゾール（１．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、その反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×７５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（無水Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮した後、粗製物質を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０：１００〜２０：８０）により精製し、表題化合物（５．８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８１−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．００（４Ｈ，ｑ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．５９（６Ｈ，ｔ），０．２０（６Ｈ，ｓ）。
（トリフルオロメタンスルホン酸４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニルエステルの調製）
Ｃ．  −１０℃に冷却した４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェノール（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と２、６−ルチジン（０．７０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（０．８４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間撹拌したあと、その反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（２．１５ｇ、定量分析）を得た。この表題化合物を、さらなる精製をすることなく次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２−７．１４（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．０１（９Ｈ，ｓ），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．２１（６Ｈ，ｓ）；Ｒｆ＝０．９０（シリカ，ＤＣＭ）。
【０３０８】
（４−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールの調製）
Ｄ．  オーブン乾燥させてアルゴンを散布したフラスコに、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（４６ｍｇ）および無水ＣｕＩ（１５ｍｇ）を加えた。そのフラスコに、アルゴン下で、トリフルオロメタンスルホン酸４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチルフェニルエステル（０．４２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で１５時間加熱したあと、その反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０：１００〜１０：９０）、表題化合物（０．１２ｇ、３２％）を橙色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（１．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．６３（６Ｈ，ｓ），１．０１（９Ｈ，ｓ），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．２０（６Ｈ，ｓ）；Ｒｆ＝０．１０（シリカ，１：９ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）。
【０３０９】
Ｅ．  実施例１Ｄに記載した様式と類似の様式で、しかし、２−メチル−３−ブチン−２−オールを適切なアルキンと置き換えて、以下の化合物を調製した：
５−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−３−エチルペント−４−イン−３−オール：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．６９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．０１（９Ｈ，ｓ），０．６６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．１２（６Ｈ，ｓ）；
５−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール；
５−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−５−メチルヘキシ−１−イン−３−オール：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．９４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８），１．６３−１．７７（２Ｈ，重なったｄｄｄ，Ｊ＝７），１．００（９Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ａｐｐｔ，Ｊ＝６．８），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．２０（６Ｈ，ｓ）。
【０３１０】
（４−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オールの調製）
Ｆ．  ４−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）を、圧力フラスコ中に調製し、窒素流でスパージし（５分間）、次いで、５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、Ｐａｒｒ水素化装置に移した。このフラスコを簡単に排気し、窒素を戻し充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌ）し（２サイクル）、簡単に排気し、そして水素を戻し充填し（２サイクル）、次いで、水素で加圧した（６０ｐｓｉ）。１２時間振とうした後、そのフラスコを、簡単に排気し、窒素で戻し充填した（２サイクル）。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そしてその濾過剤を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．２５ｇ、８３％）を白色の粘着性固体として得た。この化合物を、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９２−６．９７（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），１．０３（９Ｈｓ），０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．２２（６Ｈ，ｓ）。
【０３１１】
（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールの調製）
Ｇ．  ４−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オール（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液（１．０Ｍ）を添加した。１．５時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０：１００〜４０：６０）、表題化合物（０．１４ｇ、７４％）を白色の粘着性固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．２１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｓ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３１２】
（３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｈ．  ４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチル−フェニル］プロピル｝−２−メチルフェノール（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＣｓＦ（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ、８０  ｍｏｌ）および（Ｓ）−グリシドール（２９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、その混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０：１００〜７５：２５）、表題化合物（８０ｍｇ、４７％）を白色の粉末固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．８８−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９７−４．１１（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｓ），０．５８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ１５５．０，１４７．２，１４２．０，１３８．４，１３５．７，１３１．２，１３０．４，１２８．５，１２６．９，１２６．３，１２６．２，１１０．９，７１．４，７１．３，７０．１，６４．６，４９．３，４５．２，２９．８，２９．６，２８．３，２０．０，１７．０，８．９。
【０３１３】
Ｉ．  実施例１Ｆ〜１Ｈの合成で記載した様式と類似の様式で、以下の化合物を、実施例１Ｅのそれぞれの中間体から調製した：
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６），６．８８−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），３．９８−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．９９（１Ｈ，ａｐｐｔ，Ｊ＝５．６），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．５３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．５８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ１５５．０，１４７．１，１４２．０，１３８．６，１３５．６，１３１．１，１３０．４，１２８．６，１２６．９，１２６．３，１２６．２，１１０．９，７５．１，７１．３，７０．１，６４．６，４９．３，３９．７，３１．７，２９．６，２７．５，２０．１，１７．０，８．９，８．４；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．８９−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，６．６，１１．１），３．６９−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．６，１３．９），２．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．４，１３．９），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．９７（１Ｈ，ａｐｐｔ），１．７３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（１Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．５８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．８８−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．４），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．４），３．７２（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．４，１３．９），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．１，１３．９），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（１Ｈ，ｍ），０．９１（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｄ，Ｊ＝６．６），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５３．７，１４６．０，１４１．１，１３６．８，１３４．５，１３０．４，１２９．６，１２７．６，１２６．１，１２５．４，１２５．１，１０９．８，７０．２，６９．６，６９．０，６３．６，４８．４，４６．６，３８．０，２８．９，２８．７，２４．４，２３．１，２１．９，１９．４，１６．３，８．２。
【０３１４】
（実施例２）
（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールの調製）
実施例１Ｇに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を、５−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１），６．８２−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３１５】
（３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｂ．  Ｉ実施例１Ｈに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を、４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．２７（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．４），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．４），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３１６】
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの２つのジアステレオマーを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム、１．０ｃｍ  ×  ２５ｃｍ）により、５ｍＬ／分において１：９ＩＰＡ−Ｈｅｘで溶出して、分割した。第１の異性体（Ｒｆ：１６．０４分、ｄｅ＞９６％）および第２の異性体（Ｒｆ：２１．７９分、ｄｅ＞９６％）を、白色の粉末固体として得た。保持時間およびジアステレオマー過剰を、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、０．４６ｃｍ  ×  ２５ｃｍ；１：９  ＩＰＡ−Ｈｅｘ、１ｍＬ／分）により決定した。絶対立体化学は、単離した生成物の各々について割り当てられなかった。２つのジアステレオマーのうちの１つは、図１および図２に示されるマウスの研究で、化合物Ｂとして提出された。
【０３１７】
（３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イニル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｃ．  実施例２Ａ〜２Ｂに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を５−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−３−エチルペント−４−イン−３−オールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．４），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３，１１．４），２．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．７７（４Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３１８】
（実施例３）
（（Ｅ）−４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールの調製）
Ａ．  １−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６５℃で６時間加熱した。周囲温度にまで冷却した後、その反応混合物を、連続して、Ｈ２Ｏ（０．２１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．２１ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（０．６３ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、（Ｅ）−１−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−エン−３−オール（０．１５ｇ、６８％）を得た。これを、さらなる精製をすることなく次の工程に使用した。
【０３１９】
実施例１Ｇに記載した様式と類似の様式で、（Ｅ）−１−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−エン−３−オールを脱保護し、その粗製物質を、順相分取クロマトグラフィー（ＹＭＣカラム、５−３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（７４ｍｇ、３６％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．７），４．４９（１Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．３），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．６１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３２０】
（（Ｅ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｂ．  実施例１Ｈに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を（Ｅ）−４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．９０−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．９），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．４），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．４），２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．６１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．３，１４８．５，１４１．３，１３４．７，１３３．２，１３０．９，１３０．３，１３０．１，１３０．０，１２６．５，１２６．２，１２５．７，１２５．２，１１０．３，８１．６，７０．７，６９．４，６４．１，４９．１，３５．４，２９．３，２６．０，２０．４，１６．８，８．６。
【０３２１】
（（Ｅ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｃ．  実施例３−Ａ−Ｂに記載したように、表題化合物を５−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−３−エチルペント−４−イン−３−オールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．９１−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８９（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），１．６４（４Ｈ，重なったｑ），１．４２（１Ｈ，ｓ），０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），０．６１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０３２２】
（（Ｚ）−４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールの調製）
Ｄ．  １−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、窒素流でスパージし（５分間）、次いで、５％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を入れた。次に、水素雰囲気（周囲圧）を、その反応フラスコに、入口針を有する水素が充填した風船により導入した。水素で簡単にスパージ（５分間）した後、その反応混合物を、３時間、周囲圧で撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。その濾過剤をＥｔＯＡｃでリンスし、そして合わせた濾液を濃縮して、（Ｚ）−１−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−エン−３−オール（０．２８ｇ，７１％）を得、これを、さらなる精製をすることなく次の工程に使用した。
【０３２３】
実施例１Ｇに記載した様式と類似の様式で、（Ｚ）−１−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチルペント−１−エン−３−オールを脱保護し、その粗製生成物を、順相分取クロマトグラフィー（ＹＭＣカラム、０−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．６），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９），３．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），２．０４（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．６８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３２４】
（（Ｚ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｅ．  実施例１Ｈ、に記載した様式と類似の様式で、表題化合物を（Ｚ）−４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．９０−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１１．６），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．９０（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．１，１４８．０，１４１．２，１３５．１，１３３．０，１３２．１，１３０．７，１３０．６，１２９．４，１２８．２，１２６．３，１２５．４，１２５．３，１１０．１，７５．０，７０．４，６９．２，６３．９，４８．９，３４．９，２９．１，２５．５，２０．３，１６．６，８．４。
【０３２５】
（実施例４）
（４−［１−（４−ブロモフェニル）−１−エチルプロピル］−２−メチルフェノールの調製）
Ａ．  エチル４−ブロモベンゾエート（１．６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を０℃に冷却し、次いで、臭化エチルマグネシウムのＥｔ２Ｏ（７．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）溶液（３．０Ｍ）を滴下した。１５分後、その反応混合物を、氷浴から取り出し、周囲温度で撹拌した。１８時間後、不透明な混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−ペンタン−３−オール（２．４５ｇ、定量分析）を無色の液体として得、これを、さらなる精製をすることなく次の工程に使用した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．２６（２．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），１．７８−１．８６（４Ｈ，重なった４重線，Ｊ＝７），０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３２６】
０℃に冷却したＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−ペンタン−３−オール（２．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とｏ−クレゾールとの撹拌懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４．０ｇ）を滴下した。１．５時間後、その反応混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した．生じた粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ、０：１００〜１０：９０）、表題化合物（２．１ｇ、６４％（最適でない））を無色の液体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），４．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），０．６１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３２７】
（１−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−１−エチルプロピル］−フェニル｝−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールの調製）
Ｂ．  ４−［１−（４−ブロモフェニル）−１−エチルプロピル］−２−メチルフェノール（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．８３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を還流で加熱した。２０時間後、その反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、クロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ、０：１００〜１５：８５）、５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−エチルプロピル］−２−ベンジルオキシトルエン（２．２ｇ、８２％）を無色の液体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３２８】
実施例１Ｄに記載した様式と類似の様式で、しかし２−メチル−３−ブチン−２−オールを４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールで置き換えて，表題化合物を５−［１−（４−ブロモフェニル）−１−エチルプロピル］−２−ベンジルオキシトルエンから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），５．０５（２Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．０７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３２９】
（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールの調製）
Ｃ．  実施例１Ｆに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を１−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−１−エチルプロピル］−フェニル｝−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９（４Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．４），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．６１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．７，１４６．８，１４１．４，１３９．５，１３１．１，１２８．４，１２８．１，１２７．２，１２２．９，１１４．４，８０．０，４９．２，３５．４，３３．８，３３．３，２９．７，２６．１，１６．４，８．８。
【０３３０】
（３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｄ．  実施例１Ｈに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８（４Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．４），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．４），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．４），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．１，１３．９），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，９．６，１３．９），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．７７−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（１Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．４，１４６．７，１４１．７，１３９．６，１３１．１，１２８．４，１２８．１，１２６．７，１２５．８，１１０．５，８０．０，７０．８，６９．６，６４．３，４９．３，３５．４，３３．７，３３．３，２９．６，２６．１，１６．９，８．８。
【０３３１】
（３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｅ．  実施例４Ａ−Ｄに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を、エチル４−ブロモベンゾエートをメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエートで置き換えて、２−メチル−３−ブチン−２−オールを４−メチルペント−１−イン−３−オールで置き換えることによって、調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．８９−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．４，１３．９），２．５３−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６０−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９２（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｄ），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０３３２】
（３−（２−エチル−４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｆ．  実施例４Ａ−Ｄに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を、ｏ−クレゾールを２−エチルフェノールで置き換えて、エチル４−ブロモベンゾエートをメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエートで置き換えることによって、調製した：１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５２．５，１４４．９，１３９．７，１３６．２，１３３．５，１３０．０，１２８．５，１２７．７，１２６．６，１２５．０，１２４．３，１０８．９，７８．３，６９．１，６７．６，６２．３，４７．５，３３．７，３０．８，２９．１，２７．９，２４．４，２２．３，１８．３，１３．３，７．１；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０３３３】
（実施例５）
（４−［１−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−メチルフェノールの調製）
Ａ．  実施例４Ａに記載した様式と類似の様式で、表題化合物をｐ−アニス酸メチルから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．９３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），０．５１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３３４】
（１−｛４−［１−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−メチルフェニル｝−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールの調製）
Ｂ．  実施例１Ｃ−Ｄに記載した様式と類似の様式で、２−メチル−３−ブチン−２−オールを４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールで置き換えることにより，表題化合物を４−［１−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−メチルフェノールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），４．２６（１Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．０６（９Ｈ，ｓ），０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３３５】
（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−フェノールの調製）
Ｃ．  実施例１Ｆに記載した様式と類似の様式で、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−メチルフェニル｝−４，４−ジメチルペンタン−３−オールを、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−メチルフェニル｝−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．４），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．９６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ），０．８０（９Ｈ，ｍ），０．５１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３３６】
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％拡散、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、０℃に冷却し、エタンチオール（７４μｌ、１．０ｍｍｏｌ）で滴下した。その反応混合物を氷浴から取り出し、周囲温度で撹拌した。１０分後、さらなるＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、撹拌を促進した。生じた混合物に、１−｛４−［１−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−メチルフェニル｝−４，４−ジメチルペンタン−３−オール（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を油浴に移し、還流で加熱した。３時間後、その混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ、０：１００〜２５：７５）、表題化合物（３６ｍｇ、３７％、最適化でない）を粘着性の白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．００−７．０６（３Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．６），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．６，１３．９），２．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．４，１３．９），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５４（１Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。
【０３３７】
（３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｄ．  実施例１Ｈに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−フェノールから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），４．０２−４．１３（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．４），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．４），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．６），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．６，１３．９），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．１，１３．９），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．５７（１Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．６１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５６．５，１４６．７，１４２．４，１３８．１，１３５．５，１３０．４，１２９．７，１２８．５，１２６．２，１１４．１，８０．６，７０．９，６９．７，６４．３，４９．４，３５．６，３２．６，３１．０，２９．８，２６．３，２０．３，９．０。
【０３３８】
（実施例６）
（４，４−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの調製）
Ａ．  実施例１Ａに記載した様式と類似の様式で、表題化合物を、３−ペンタノンを１−アセチル−４−ピペリドンで置き換えることによって調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．３３−３．４２（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０５（６Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ）。
【０３３９】
（１−（４−｛１−アセチル−４−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オンの調製）
Ｂ．  ４，４−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝エタノン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１−ブロモピナコロン（０．８７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、６０％ｗ／ｗ  ＮａＨ（油中に懸濁、０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１ｇ）を添加した。その反応混合物を５０℃で加熱した。３０分後、その混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた抽出物を、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、５０：５０〜１００：０）、表題化合物（１．２ｇ、７６％）を白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．８３（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．２４（１８Ｈ，ｓ）。
【０３４０】
（１−（４−｛４−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３−メチルフェニル｝−４−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−ピペリジン−１−イル）−エタノンの調製）
Ｃ．  実施例６Ｂに記載した様式と類似の様式で、１−｛４−［１−アセチル−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェノキシ｝−３，３−ジメチルブタン−２−オンを、１当量の１−クロロピナコロンおよび炭酸セシウムを使用することにより調製した。次いで、１−｛４−［１−アセチル−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェノキシ｝−３，３−ジメチルブタン−２−オンを、実施例１Ｈとしての（Ｓ）−グリシドールでアルキル化し、１−（４−｛１−アセチル−４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−メチルフェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オンを得た。
【０３４１】
０℃に冷却した１−（４−｛１−アセチル−４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−メチルフェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。８時間後、その反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（１：９〜９：１）中の０．０５％ＴＦＡで溶出して精製し、表題化合物（０．１０ｇ、７３％）を白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９６−７．０１（４Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．４），３．６７−３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．００（９Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
（３−（４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオールの調製）
Ｄ．  １ＮＮａＯＨ（８ｍＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１−（４−｛４−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３−メチルフェニル｝−４−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル）エタノン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（８〜９ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層を凍結乾燥し、その粗製物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（１：９〜９：１）中の０．０５％ＴＦＡで溶出して精製し、表題化合物（８．２ｍｇ、２４％）をそのＴＦＡ塩として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．００（４Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ａｐｐｔ），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６６（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０３４３】
Ｅ．  実施例６Ａ−６Ｃに記載した様式と類似の様式で、以下の化合物を、それぞれ、１−アセチル−４−ピペリドンを２，２，２−トリフルオロアセトフェノンまたは２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピオフェノンのいずれかで置き換えることにより、調製した：
３−（２−メチル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−フェニルエチル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．０９−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８３（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０１（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４（Ｍ＋ＮＨ４＋）；
３−（２−メチル−４−｛２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−フェニルプロピル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０１（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６１４（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０３４４】
（実施例７）
（２−ハイブリッドアッセイ）
化合物活性を、改変した哺乳動物２−ハイブリッドアッセイを使用して、レセプター活性化をモニタリングするためにＶＤＲと補助因子ＳＲＣ−１との相互作用を使用して、決定した。
【０３４５】
ｐＣＭＸ−ＶＰ１６−ＶＤＲレセプターキメラを、ｐＣＭＸ−ＶＰ１６のＡｓｐ７１８／ＢａｍＨ１部位に、ヒトＶＤＲタンパク質のリガンド結合ドメインのアミノ酸９２〜４２５番目をコードするヌクレオチドをクローニングすることにより、構築した（Ｕｍｅｓｏｎｏら、Ｃｅｌｌ  ６５（７）１２５５−６６）（１９９１）。
【０３４６】
ｐＣＭＸ−ＧＡＬ４−ＳＣＲ−１を、ベクターｐＣＭＸ−ＧＡＬ４に、ＳＲＣ−１のアミノ酸３８１−８９１番目をコードするヌクレオチド（アミノ酸１−１４７番目に対してＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインをコードするヌクレオチドを含む）をクローニングすることにより構築した（Ｐｅｒｌｍａｎｎら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ７１４１１−１４２２（１９９３））。
【０３４７】
Ｇａｌ４−ｔｋ−Ｌｕｃ（ＧＡＬ４ＵＡＳ−Ｔｋ−ルシフェラーゼ）レセプター構築体を、Ｇａｌ４ＵＡＳ（Ｋａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８  ９６２９−９６３５（１９９３））の４つのコピーをｔｋ−ＬｕｃのＨｉｎｄ  ＩＩＩ部位に挿入することにより構築した。Ｈｉｎｄ  ＩＩＩおよびＸｈｏ  Ｉでの消化によりＭＴＶ−ＬＵＣからＭＴＶ−ＬＴＲプロモーター配列を除去した後、（Ｌｕｃｋｏｗら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１５  ５４９０（１９８７）に記載される）Ｈｉｎｄ  ＩＩＩおよびＸｈｏ  Ｉでの消化によりプラスミドｐＢＬＣＡＴ２から得られた単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼ遺伝子プロモーター（−１０５〜＋５１）を、ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇおよびＥｖａｎｓ（Ｃｅｌｌ  ５５  ８９９−９０６（１９８８））により記載されたプラスミドＭＴＶ−ＬＵＣに挿入することにより、その親プラスミドｔｋ−Ｌｕｃを調製した。正確なクローニングは、制限消化および／または配列決定により確認した。
【０３４８】
発現プラスミドで一過性にトランスフェクトされたＴ１７５フラスコ（ｐＣＭＸ−ＶＰ１６−ＶＤＲ（０．５μｇ）、ｐＣＭＸ−ＧＡＬ４−ＳＲＣ−１（４．９μｇ）、ＧＡＬ４ＵＡＳ−Ｔｋ−ルシフェラーゼ（４．９μｇ）およびｐＣＭＸ−ｂ−ガラクトシダーゼ（２．７μｇ））において、ＣＶ−１（Ａｆｒｉｃａｎ  Ｇｒｅｅｎ  Ｍｏｎｋｅｙ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｃｅｌｌｓ）（ＡＴＴＣ）細胞を７０％集密度で使用して、トランスフェクション試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、製造業者により提供される推奨プロトコルおよび指示に従って、アッセイを行った。
【０３４９】
アッセイプレートを、各化合物を約０．５μｌ、３８４ウェルプレートのウェルに分散して、細胞の添加後に約１０μＭという最終化合物濃度を達成することにより、調製した。５時間、３７℃でのトランスフェクション試薬でのインキュベーション後、トランスフェクトされた細胞を、トリプシン処理し、遠心分離し、培地に再懸濁しｍそしてアッセイプレートに添加した（４５μｌ、１ウェルあたり５０００個の細胞）。化合物およびスクリーニング細胞の両方を含むアッセイプレートを、組織培養インキュベーター中で、約２０時間、３７℃でインキュベートした。
【０３５０】
トランスフェクトされた細胞を化合物とともにインキュベーションした後、培地を吸引し、溶解緩衝液（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ  １００、１０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、５ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｃｉｎｅ  ｐＨ７．８）を添加した。ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（０．７３ｍＭ  ＡＴＰ、２２．３ｍＭ  Ｔｒｉｃｉｎｅ、０．１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５５ｍＭ  Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ、０．１５ｍＭ  Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ、０．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  硫酸マグネシウム）の存在下で、標準的な照度計（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｎｏｒｔｈｓｔａｒリーダー、または等価物）を使用して、推奨される操作指示および条件に従って、ルシフェラーゼ活性を測定した。以前に記載されたように（Ｗｉｌｌｅｙら、Ｇｅｎｅ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、９：１０３３−１０４５（１９９５））、トランスフェクション効率に対して基準化するために、ルシフェラーゼの値を、ｐＣＭＸ−ＧＡＬ４発現ベクターを使用して、β−ガラクトシダーゼの値を用いて基準化した。
【０３５１】
レポーター駆動のルシフェラーゼ活性は、ＶＤＲ同時トランスフェクションがない場合、観察されず、このことは、上記化合物のＶＤＲ依存性を示している。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３のルシフェラーゼ活性（ＥＣ５０）の５０％導入をもたらすリガンド濃度は、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３について約２〜１０ｎＭであったが、一方、本発明の大部分の化合物のＥＣ５０は、約１０μＭ〜１０ｎＭの範囲にある。
【０３５２】
以下の例示的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ５０を有するアゴニスト活性、および５０〜１００％における効力を示した：
３−（２−メチル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−フェニル−エチル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
３−（２−メチル−４−｛２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−フェニル−プロピル｝−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
１−（４−｛１−アセチル−４−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−フェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
（Ｚ）−３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−エニル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルフェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール；ａｎｄ
３−（４−｛１−エチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−フェニル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール。
【０３５３】
（実施例８）
（インビボ遺伝子制御およびカルシウム電位）
（３日間の）有効用量研究を、標準的なＢＡＬＢ／ｃマウスに対して行い、それによって、以下に記載される胸腺欠格ヌードマウス研究に対する化合物を選択した。２週齢のオスのＢａｌｂ／ｃマウス（Ｈａｒｌａｎ）を体重測定し、１日目の体重に従って６の群にわけた。動物に標準的な食事を与え、標準的な照明条件下で収容した。化合物を、４％エタノールを有するゴマ油ビヒクル中に入れた。エタノールを、窒素でのスパージによる蒸発により除去した。その後、２０Ｇ使い捨て供給針（０．１ｍＬ用量容積）を有する１ｃｃシリンジを介して、胃管栄養法により経口投与した。投与を３日間にわたって毎日行い、動物の体重を０日目、１日目および３日目に測定した。投与の最終日に、最終投与の６時間後、動物を安楽死させ、そして腎臓を収集し、腎臓についてサンプリングした。２週齢のオスの胸腺欠格ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ＣＯ）に、標準的な食事を与え、標準的な照明条件下に収容した。化合物を、４％エタノールを有するゴマ油ビヒクル中に入れた。エタノールを、窒素でのスパージによる蒸発により除去した。その後、２０Ｇ使い捨て供給針（０．１ｍＬ用量容積）を有する１ｃｃシリンジを介して、胃管栄養法により経口投与した。投与を１４日間にわたって一日おきに行った（６匹の動物／投与群）。動物の体重を、３日目、７日目、１０日目および１４日目にモニタリングした。投与の最終日、最終投与の４〜６時間後、動物を安楽死させた。腎臓を収集し、２４−ヒドロキシラーゼ遺伝子発現についてサンプリングし、カルシウム決定のために血液を収集した。
【０３５４】
ＰＣＲアッセイに関して、それぞれの製造業者のプロトコルに従って、腎臓をグアニジン含有緩衝液にホモジナイズし、全ＲＮＡをＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ）を使用して腎臓全体から単離し、ＲＮｅａｓｙカラム（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してさらに精製した。ＲＮＡを、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ）（５ユニット／５μｌ反応）およびマウスＣｙｐ２４逆方向プライマー（ＧＧＧＴＡＧＣＧＴＧＴＡＴＴＣＡＣＣＣＡ）（配列番号３）を使用する逆転写によって、増幅した。ＲＴ反応を、３８４プレートにおいて、４００ｎＭの逆方向プライマー、５００μＭのｄＮＴＰ、およびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＲＴが補充された試薬緩衝剤を使用して、トリプリケートで行った。ＲＴ反応を、ＤＮＡＥｎｇｉｎｅ熱サイクラー（ＰＴＣ−２００、ＭＪＲｅｓｅａｒｃｈ）で行った（５０°Ｃで３０分間；７２°Ｃで５分間）。
【０３５５】
リアルタイム定量ＰＣＲを、Ｐｒｉｓｍ  ７９００ＨＴ（ＡＢＩ）を使用して、上記の逆転写反応からの産物全体（５μｌ）を使用して、３８４ウェルアッセイプレートで行った。反応を、逆方向プライマーおよび順方向プライマー（ＣＣＣＡＡＧＴＧＴＧＣＣＡＴＴＣＡＣＡ）（配列番号４）を４００ｎＭで用いて、プローブ（ＣＴＣＧＧＡＣＣＣＴＴＧＡＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣ）（配列番号５）を１００ｎＭの濃度で用いて行った。反応を、０．５ｕｎｉｔｓ／２０μＬ反応の濃度のＮａｔｉｖｅ  Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２００μＭ  ｄＮＴＰおよびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給された緩衝液を使用して行った。ＰＣＲを、９５℃で開始インキュベーションを１分間行い、その後、９５℃を１２秒間、６０℃を６０秒間を４０サイクルおこなって、実施した。６点標準曲線は、１．６×１０７〜１．６×１０２コピーのｓｓＤＮＡから較正点と平行で走った。結果を、上記機器に備わったデータ分析およびソフトウエアパケット（ＳＤＳ）を使用して分析した。
【０３５６】
カルシウム決定を、ヘパリン処理された血漿サンプルを用いて、比色アッセイ（Ｓｉｇｍａ  ５８８−３）を使用して、マイクロナイズドプレートフォーマットで行った。このアッセイにおいて血液から調製された血漿サンプル（２μＬ）を、Ａｒｓｅｎａｚｏ  ＩＩ色素を含む試験試薬と反応させた。酸性培地中に存在する場合、カルシウムとＡｒｓｅｎａｚｏとの複合体は、紫色を呈し、これは、標準曲線に対して６００ｎＭにおける標準プレートリーダーを使用して決定した。
【０３５７】
結果を、図１および図２に要約する。図１は、最終投与の３時間後に測定された、１４日目の胸腺欠格ヌードマウスにおける血漿カルシウムレベルについての、本発明の選択化合物である化合物Ｂの４つの用量に対する、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の効果を比較する。投薬量は、μｇ／ｋｇで測定され、血漿カルシウムレベルは、ｍｇ／ｄｌで測定された。（アスタリスク（＊）は、ビヒクルコントロールと比較してＰ＜０．０５であることを意味する（スチューデントｔ検定））。図２は、シクロフィリン発現に対する腎臓２４−ヒドロキシラーゼ遺伝子発現についての、化合物Ｂの４つの異なる用量に対する１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の効果を比較する。（アスタリスク（＊）は、ビヒクルコントロールと比較してＰ＜０．０５であることを意味する（スチューデントｔ検定））。
【０３５８】
図１および図２の結果は、化合物Ｂは、血漿カルシウム濃度を上昇させることなく（図１）、２４−ヒドロキシラーゼ（公知のＶＤＲ標的遺伝子）のＲＮＡ発現の用量応答性増大を誘導し得る（図２）ことを示す。
【０３５９】
（実施例９）
（マイクロアレイ分析）
オリゴヌクレオチドマイクロアレイ実験は、１０μｇの全ＲＮＡに対して行われ得、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒｉｔａ、ＣＡ）により開発されたプロトコルに従って分析され得る。簡単にいうと、試験アレイに対して性質の決定を行った後、骨、腸および腎臓由来のサンプルを、１６時間、４５℃で、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｍｏｕｓｅ  Ｇｅｎｏｍｅアレイ（４３０セット）に対してハイブリダイズし、その間に、腫瘍ＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅアレイ（ＨＧ−Ｕ１３３セット）に対してハイブリダイズする。このアレイを、洗浄し、次いで、ストレプトアビジン−フェコエリトリンで染色した（ゲノムアレイは、抗ストレプトアビジンＡｂで増幅される）。このアレイを、Ｇｅｎｅ  Ａｒｒａｙスキャナー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）でスキャンした。生データを集め、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＭＩＣＲＯＡＲＲＡＹ  ＳＵＩＴＥ  ａｎｄ  ＤＡＴＡ  ＭＩＮＩＮＧ  ＴＯＯＬＳソフトウエアを使用することにより分析した。２つのサンプルプール由来の２つの複製に関して実験を行い得る。比較と１００％の一致を有する遺伝子のみが、有意に異なる（Ｐ＜０．０５）と考察される。
【０３６０】
一旦、所望の化合物活性（すなわち、抗増殖または骨形成）と所望されない（高カルシウム血性）化合物活性との比が反映されると遺伝子のセットが同定されると、プロモーターベースの同時トランスフェクト実験のようなインビトロアッセイが開発され得る。これらのアッセイは、インビトロでの結果を予測し得、従って、さらなる化学的最適化を迅速に誘導するための、抗腫瘍効果を高カルシウム血性効果から分けやすくなった、改善した化合物の同定のための、合理的根拠として使用され得る。
【０３６１】
多くの改変および偏光は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載および例示される教示および構造においてなされ得ることを、当業者は理解する。従って、本明細書中に記載および例示される教示および構造は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定しないことが理解される。本発明の範囲は、特許請求の範囲により定義され、これは、本出願の出願時における、公知の等価物および予測しがたい等価物を含む。
【図面の簡単な説明】
【０３６２】
【図１】図１は、４つの異なる用量（μｇ／ｋｇ）で、１４日間、一日置きに投与された、本発明の１つの選択化合物である化合物Ｂを投与された無胸腺症ヌードマウスにおける１４日目の血漿中カルシウム（ｍｇ／ｄｌ）のレベルを示す。
【図２】図２は、４つの異なる用量（μｇ／ｋｇ）で、１４日間、一日置きに投与された、本発明の１つの選択化合物である化合物Ｂを投与されたマウスにおける、腎臓中の２４−ヒドロキシラーゼ発現のレベル（サイクロフィリンに対して基準化された値）を示す。
【図１】
2007509847.tif 000058
【図２】
2007509847.tif 000059
【配列表】
2007509847000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月6日(2006.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2007509847000001.app
【国際調査報告】
2007509847.tif 000062
2007509847.tif 000063
2007509847.tif 000064
2007509847.tif 000065
2007509847.tif 000066