(57)【要約】  ３．８，１１．１，１２．９，１７．８及び２１．７±０．２°２θにおけるＰＸＲＤピークを伴うフルバスタチンナトリウムの多形形態の調製方法を供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．８，１１．１，１２．９，１７．８及び２１．７±０．２°２θにおけるピークを伴うＰＸＲＤパターンにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形態の調製方法であって、
ａ）混合物を得るために、フルバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを約１：４〜６（Ｋｇ／Ｌ）のエステル対アセトニトリルの割合におけるアセトニトリル、及び約１：１．３〜１：２（Ｋｇ／Ｌ）のエステル対水の割合における水と組み合わせる工程；
ｂ）上記エステルを加水分解するために水酸化ナトリウムを上記混合物と組み合わせ、これにより溶液を得る工程、ここで水性水酸化ナトリウムが使用される場合、上記水の割合は工程（ａ）に供されるものを超えないこと；
ｃ）結晶フルバスタチンナトリウムを沈殿させるために更にアセトニトリルを上記溶液と組み合わせる工程；及び、
ｄ）結晶フルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含んで成る方法。
【請求項２】
前記アルキルエステルがアセトニトリルと約１：５〜６（Ｋｇ／Ｌ）の割合において組み合わされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ｃ）におけるアセトニトリルの添加が約１：１５〜約１：２５（Ｋｇ／Ｌ）の割合をもたらす、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記の割合が約１：１９．５〜１：２０．５（Ｋｇ／Ｌ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記エステル対水の割合が約１：１．３〜１：１．８（Ｋｇ／Ｌ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液が、アセトニトリルの添加後約２〜約２４時間維持される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が約５時間維持される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アセトニトリルと組み合わせる前に、溶解を促進するために前記混合物を約３０℃〜約４０℃の温度に加熱する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記混合物が約３５℃の温度に加熱される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
加熱後、前記溶液が室温に冷却される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記エステルがｔ−ブチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ブチルエステルは使用されないが、前記割合がブチルエステルの重量に基づき計算される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
３．８，１１．１，１２．９，１７．８及び２１．７±０．２°２θにおけるピークを伴うＰＸＲＤパターンにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形態の調製方法であって、
ａ）約１：４〜６（Ｋｇ／Ｌ）のフルバスタチン対アセトニトリルの割合におけるアセトニトリル中、及び約１：１．３〜１：２（Ｋｇ／Ｌ）のフルバスタチン対水の割合における水中でフルバスタチンナトリウム溶液を調製する工程、ここで当該割合はフルバスタチンのブチルエステルのモル重量に基づく；
ｂ）結晶フルバスタチンナトリウムを沈殿させるために、上記溶液を追加量のアセトニトリルと組み合わせる工程；及び、
ｃ）上記結晶フルバスタチンナトリウムを回収する工程、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記フルバスタチン対アセトニトリルの割合が約１：５〜６（Ｋｇ／Ｌ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（ｂ）におけるアセトニトリルの添加が、約１：１５〜１：２５（Ｋｇ／Ｌ）の割合をもたらす、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記割合が約１：１９．５〜１：２０．５（Ｋｇ／Ｌ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記フルバスタチン対水の割合が約１：１．３〜１：１．８（Ｋｇ／Ｌ）である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗高コレステロール血症剤のフルバスタチン、及びより具体的には、その
モノナトリウム塩の固体特性に関する。
【０００２】
本出願は、２００４年６月１８日に出願された米国特許出願第１０／８７１，９１６号の継続出願であり、２００３年１０月３日に出願された米国仮出願第６０／５０７，９５４号及び２００４年２月１９日に出願された６０／５４５，４６６号の利益を主張し、これらの全ては引用例により本明細書中に組み入れられている。
【背景技術】
【０００３】
循環器疾患の合併症、例えば、心筋梗塞、脳卒中、及び末梢血管疾患は、米国における疾患の半数を説明する。血流中の高レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、血液の流れを妨げ、そして破裂及び血栓を促進しうる冠動脈病変の形成に関連する。Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。血漿ＬＤＬレベルの減少は、循環器疾患を伴う患者における、及び循環器疾患は有さないが高コレステロール血症を伴う患者における臨床的事象のリスクを低下することを示してきた。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。
【０００４】
スタチン薬は、循環器疾患のリスクにおける患者の血流中のＬＤＬのレベルを低下するために利用できる現在最も治療的に有効な薬剤である。当該クラスの薬剤は、とりわけ、コンパクチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、及びフルバスタチンを含む。スタチン薬剤の作用のメカニズムは、いくつか詳細に解明されている。これらは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ酵素を競合的に阻害することによりコレステロール及び肝臓中の他のステロールの合成を分裂させる(「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」)。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロールの生合成における律速工程であるＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への変換を触媒する。従って、その阻害は肝臓におけるコレステロールの形成速度の減少に導く。
【０００５】
［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は、スタチン薬である。慣用名フルバスタチンとして知られ、そして遊離酸形態として示される以下の分子式（Ｉ）を有する：
【化１】
2007507497.tif 000002
【０００６】
フルバスタチンは商品名Lescol（登録商標）として商業的に入手可能である。フルバスタチンは、２０及び４０ｍｇの当量のフルバスタチンを含有するカプセル中、及び８０ｍｇの当量のフルバスタチンを含有する持続性放出タブレット中にモノナトリウム塩として供される。フルバスタチン及びそのナトリウム塩は米国特許第４，７３９，０７３号に記載されている。’０７３特許の実施例６（ａ）において、（±）フルバスタチンのメチルエステル前駆体は、メタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解され、メタノールの留去後、粗フルバスタチン塩を産出する。実施例６（ｂ）において、フルバスタチンメチルエステルは、メタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解されている。当該エタノールの留去後、当該残渣は水中で得られ、そして凍結乾燥される。当該凍結乾燥生成物は、１９４℃〜１９７℃の範囲の融点を有した。実施例８において、実施例６（ｂ）において記載されている通り、エタノール中の水酸化ナトリウムによるフルバスタチンラクトンの開環により、当該ナトリウム塩が調製された。実施例８の生成物は、３４１３，２９７８，２９３６，１５７２及び１２１６ｃｍ-1におけるバンドを伴いＫＢｒペレットにおいて赤外スペクトルを産出した。
【０００７】
米国特許第６，１２４，３４０号に従い、’０７３特許の実施例６（ｂ）及び８において行われたフルバスタチンナトリウムの凍結乾燥は、形態Ａと命名された結晶形態、及びアモルファス物質の混合物として固形フルバスタチンナトリウムを産出する。当該’３４０特許は、低い吸湿性及び光安定性を有するとされるフルバスタチンナトリウムの他の結晶形態の分光学的特性を示す。当該他の形態は’３４０特許において形態Ｂと称される。これは３３４３，２９９５，１５８７，１５３６，１３８６，１３３７，１０４２及び１０１４ｃｍ-1におけるバンドを伴う赤外スペクトルにより、及び以下の粉末Ｘ線回析ピーク位及び強度により特徴づけれらる。
【０００８】
【表１】
2007507497.tif 000003
【０００９】
フルバスタチンナトリウム形態Ａは以下の粉末Ｘ線回析ピーク位及び強度を有するとされている。
【表２】
2007507497.tif 000004
米国特許出願第２００３／００３２６６６号は、形態Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦと称されるフルバスタチンモノナトリウムの４つの結晶形態の存在を報告する。当該形態の水含量は３〜３２％の範囲である。新規なフルバスタチンナトリウムの結晶形態は、当該試料を２０〜９０％の範囲の相対湿度の雰囲気下で貯蔵することにより得られた。
【００１０】
’６６６公報に従い、フルバスタチンナトリウム形態ＣのＰＸＲＤパターンは、以下のｄ−値における特徴的なピーク及び定性的な強度を有する：
【表３】
2007507497.tif 000005
（ｖｓ）＝極めて強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；
（ｗ）＝弱い強度；及び（ｖｗ）＝極めて弱い強度。
【００１１】
’６６６公報に従い、フルバスタチンナトリウム形態ＤのＰＸＲＤパターンは、以下のｄ−値における特徴的なピーク及び定性的な強度を有する：
【表４】
2007507497.tif 000006
【００１２】
’６６６公報に従い、フルバスタチンナトリウム形態ＥのＰＸＲＤパターンは、以下のｄ−値における特徴的なピーク及び定性的な強度を有する：
【表５】
2007507497.tif 000007
【００１３】
’６６６公報に従い、フルバスタチンナトリウム形態ＦのＰＸＲＤパターンは、以下のｄ値における特徴的なピーク及び定性的な強度を有する：
【表６】
2007507497.tif 000008
【００１４】
国際出願ＷＯ０２／３６５６３は、鏡像異性的に純粋な［３Ｒ，５Ｓ］及び［３Ｓ，５Ｒ］フルバスタチンナトリウムの結晶形態を開示することも言及に値する。
【００１５】
本発明はまた、フルバスタチンナトリウム及び凝集相において示すことができる特性に関する。異なる結晶形態（多形性）の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の特性である。式（Ｉ）におけるフルバスタチンのような１つの分子、又はフルバスタチンナトリウムのような塩複合体は、異なる物性、例えば、融点、Ｘ線回析パターン、赤外吸収指紋領域、及びＮＭＲスペクトルを有する多様な固体を生じる。当該結晶形態は、アモルファス物質又は他の結晶形態と異なる熱挙動を生じうる。熱挙動は、キャピラリー融点、熱量計分析（「ＴＧＡ」）、及び示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）といった技術により研究室において測定され、そしていくつかの多形形態を他のものと区別するために使用することができる。異なる結晶形態の物性における違いは、バルク固体における隣接分子（複合体）の配向及び分子内相互作用をもたらす。従って、多形体は、多形ファミリーにおける他の形態と比較して明らかに有利な及び／又は不利な物性を有する同じ分子式を持つ異なる固体である。これらの特性は、固体において塩が得られる条件を調節することにより影響されうる。
【００１６】
典型的な固体の物性は、製粉された固体の流動性である。流動性は、当該物質が医薬製品に加工される間に取り扱われる場合に影響する。粉末化合物の粒子が互いに容易に流動しない場合、製剤の専門家は、滑走剤、例えば、コロイド性シリコンジオキシド、タルク、スターチ又は三塩基性リン酸カルシウムの使用を必要とする、タブレット又はカプセル製剤を開発することを考慮する必要がある。
【００１７】
医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液中の溶解度、特に患者の胃液におけるこれらの溶解度である。例えば、消化管を介する吸収が遅い場合、有害となる環境に蓄積しないようにゆっくりと溶解するための患者の胃又は腸中の状態が不安定である薬剤がしばしば所望される。言い換えると、スタチン薬の場合のように、薬剤の有効性が薬剤のピーク血流レベルに相関する場合、当該方法は有利ではない。スタチン薬により供された薬剤はＧＩ系により速く吸収され、より急速な溶解形態は、比較量のより緩徐な溶解形態よりも増加した有効性を示すようである。
【００１８】
最も急速な、化合物の溶解性固体はアモルファスであることがしばしばある。アモルファス形態は、結晶形態において存在する安定化分子間相互作用の多くを有さないためにしばしば結晶形態よりも安定でない。従って、アモルファス形態を有することにより、当該化合物を溶液中に入れたときに、安定化分子内相互作用を壊す必要がなく、このため当該溶解速度は遅延しない。これらは結晶形態よりも急速に溶解するが、化合物のアモルファス形態は不利益を有しうる。アモルファス状態の化合物は、しばしば同じ化合物の結晶形態よりもより吸湿性である（但し、豊富な場合、例えば、結晶外の湿密度の変化に応答して、水が結晶に出入りすることを許容する広いチャンネルを結晶が有する場合を除く）。水は薬剤の安定性の問題に結びつく。例えば、アスピリンの古いボトルが開封されたときの酢の特徴的な匂いを誘導するアスピリンの分解は、水により触媒された加水分解反応である。従って、薬物として使用され、そしておそらく包装から使用するまで長期間保管される化合物の固体を選択する場合、水に低い透過性を有する形態を選択することが賢明である。フルバスタチンモノナトリウムの場合、話によれば、形態Ｂと称される結晶形態は、米国特許第４，７３９，０７３号中の以下の手順により得られる塩の部分的な結晶／部分的なアモルファス形態よりも吸湿性がより低いことがすでに明らかにされている。
【００１９】
ラセミ体フルバスタチンナトリウムの６つの異なる結晶形態が今日までに報告され、そしてこれらのうち少なくとも１つは吸湿性が低く、当該化合物の発見により最初に報告された固体であるとされるが、フルバスタチンナトリウムの他の結晶形態の発見は未だ所望される。新規な結晶形態及び医薬的に有用な化合物の溶媒和化合物の発見は、製剤化学者がデザインに利用できる物質のレパートリーを拡大することにより医薬製品の機能特性を向上するための新しい機会を供する。例えば、新規な結晶形態は、低い吸湿性、標的とされた放出プロフィール、一貫した投薬（タブレッティング組成物のタブレッティングダイへの良好な流れにより可能となる）、又は他の所望の特性を伴う薬剤の医薬的な剤形をデザインするために使用することができる。この度、フルバスタチンの新規な多形形態及び溶媒和化合物が発見された。
【発明の開示】
【００２０】
発明の概要
ある観点において、本発明は、以下の工程を含んで成る３．８，１１．１，１２．９，１７．８及び２１．７±０．２°２θにおけるピークを伴うＰＸＲＤパターンにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形態の調製方法を供する：
ａ）混合物を得るために、フルバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを約１：４〜６（Ｋｇ／Ｌ）のエステル対アセトニトリルの割合におけるアセトニトリル、及び約１：１．３〜１：２（Ｋｇ／Ｌ）のエステル対水の割合における水と組み合わせる工程；
ｂ）上記エステルを加水分解するために水酸化ナトリウムを上記混合物と組み合わせ、これにより溶液を得る工程、ここで水性水酸化ナトリウムが使用される場合、上記水の割合は工程（ａ）に供されるものを超えないこと；
ｃ）結晶フルバスタチンナトリウムを沈殿させるために更にアセトニトリルを上記溶液と組み合わせる工程；及び、
ｄ）結晶フルバスタチンナトリウムを回収する工程。
好ましくは、上記アルキルエステルは、約１：５〜６（Ｋｇ／Ｌ）の割合においてアセトニトリルと組み合わされる。好ましくは、工程（ｃ）におけるアセトニトリルの添加は、約１：１５〜約１：２５（Ｋｇ／Ｌ）の割合、より好ましくは１：１９．５〜１：２０．５の割合をもたらす。好ましくはエステル対水の割合は約１：１．３〜１：１．８（Ｋｇ／Ｌ）とする。好ましくは上記溶液は、アセトニトリルの添加後、約２〜２４時間、より好ましくは約５時間維持する。好ましくはアセトニトリルと組み合わせる前に、上記混合物は、溶解を促進させるために約３０℃〜約４０℃の温度に加熱される。より好ましくは、上記混合物は約３５℃の温度に加熱される。好ましくは、加熱後、上記溶液は室温に冷却される。好ましくは、上記エステルはｔ−ブチルである。ブチルエステルが使用されない場合、好ましくは上記割合はブチルエステルの重量に基づき計算される。
【００２１】
他の観点において、本発明は、以下の工程を含んで成る、３．８，１１．１，１２．９，１７．８及び２１．７±０．２°２θにおけるピークを伴うＰＸＲＤパターンにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形態の調製方法を供する：
ａ）約１：４〜６（Ｋｇ／Ｌ）のフルバスタチン対アセトニトリルの割合におけるアセトニトリル中、及び約１：１．３〜１：２（Ｋｇ／Ｌ）のフルバスタチン対水の割合における水中でフルバスタチンナトリウム溶液を調製する工程、ここで当該割合はフルバスタチンのブチルエステルのモル重量に基づく；
ｂ）結晶フルバスタチンナトリウムを沈殿させるために上記溶液を追加量のアセトニトリルと組み合わせる工程；及び、
ｃ）上記結晶フルバスタチンナトリウムを回収する工程。
好ましくは上記フルバスタチン対アセトニトリル比は、約１：５〜６（Ｋｇ／Ｌ）である。好ましくは工程（ｂ）におけるアセトニトリルの添加は、約１：１５〜約１：２５（Ｋｇ／Ｌ）、より好ましくは約１：１９．５〜１：２０．５（Ｋｇ／Ｌ）の割合をもたらす。好ましくは、フルバスタチン対水の割合は約１：１．３〜１：１．８（Ｋｇ／Ｌ）である。
【００２２】
他の観点において、本発明は、３．８，１１．１，１２．９，１７．８及び２１．７±０．２°２θにおけるピークを伴うＰＸＲＤパターン（形態ＸＩＶ）を有する有効量のフルバスタチンナトリウム形態、及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んで成る医薬組成物を供する。また、このような組成物由来の医薬剤形、例えば、タブレットを供する。また、患者に対して有効量の当該医薬組成物を投与することを含んで成る高コレステロール血症又は高脂血症に苦しむ患者の治療方法も供する。
【００２３】
好ましい態様の詳細な説明
本開示に使用される、「上昇温度」の語は、周囲温度以上又は約２５℃以上の温度を意味する。好ましくは上昇温度は５０℃以上であり、そして特に液体に関して使用される場合、特に好ましい上昇温度はこのような液体の沸点である。
【００２４】
「低級アルキル」はＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味する。
【００２５】
「懸濁」又は「スラリー」の語は、完全な溶解が起こらない不均一な混合物を意味する。
【００２６】
本発明は、［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸モノナトリウム（フルバスタチンナトリウム）の結晶形態を供する。フルバスタチンナトリウムの結晶形態は形態ＸＩＶと命名されている。そのようにすることにおいて、我々は、名称として、フルバスタチンナトリウムの他の結晶形態を呼ぶために当該分野における他のもの使用されているローマアルファベット名の代わりにローマ数字を使用することを選択した。
【００２７】
［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（±）フルバスタチンナトリウムの２つのエナンチオマーが、単一の単位格子において共結晶化しているか、あるいはこれらが互いに鏡像である分離単位格子内で結晶化しているかについては、未だ当該新規の結晶形態の全てを測定していない。従って、本発明の結晶形態は、図において示された通り、これらが、純粋又は豊富な［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（＋）及び［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（−）フルバスタチンナトリウム、あるいはフルバスタチンナトリウムのラセミ体から調製されているかどうかに関係なく、実質的に同じＰＸＲＤパターンを示す結晶を含むことが考えられる。
【００２８】
本発明の結晶化プロセスにより、形態ＸＩＶは、他の結晶形態から実質的に自由に得られ、Ｘ線粉末回析により測定されるように５％以下のいずれかの他の結晶形態を意味する。形態ＢのＸＲＤパターンは、当該新規の結晶形態のＸＲＤパターンと有意に異なる。形態ＢのいくつかのＸＲＤピークは、新規形態のＸＲＤピークとオーバーラップしない。形態Ｂの検出は１２．２，１６．４及び２２．６±０．２°２θにおいて可能である。
【００２９】
フルバスタチン形態ＸＩＶは、フルバスタチンナトリウムの水和物形態である。フルバスタチンナトリウム中の水のレベルは、当業界に既知な方法を使用するカール・フィッシャー法により測定される。フルバスタチンナトリウムのいくつかの新規な結晶形態は、水に加えて残留溶媒を含み、これはＴＧＡ重量損失値がカール・フィッシャー値よりも有意に大きいという事実にみられる。フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、以下の水和状態において見出すことができる：一水和物、セスキ水和物、二水和物（水を約７〜８％含む）；三水和物（水を約１１〜１３％含む）；四水和物（水を約１４〜１６％含む）；ヘミペンタ水和物、五水和物（水を約１７〜１８％含む）；形態ＸＩＶは約６％以下の水、約３重量％程度で得ることができる。
【００３０】
フルバスタチンは、商業者から購入することができ、又は既知なプロセスにより、例えば、米国特許第４，７３９，０７３号に開示されるプロセスにより合成することができる既知の化合物である。特に米国特許第４，７３９，０７３号は、フルバスタチン及びフルバスタチンナトリウムの調製方法の開示のために本明細書に組み入れられている。出発原料としてのフルバスタチンを使用する本発明のプロセスにおいて、他に示さない限りフルバスタチンナトリウム形態Ｂが好ましい。
【００３１】
フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、３．８，１１．１，１２．９，１７．８及び２１．７±０．２°２θにおける特徴的ピーク、及び９．２，１４．８，１５．７，１８．３，２０．３，２５．５及び２６．９±０．２°２θを伴うＰＸＲＤ回析を生じる（図１）。いくつかの結晶は、形態ＸＩＶに関する全てのピークを有し、形態ＸＩＶの多くの特徴を示すが、１２．４±０．２°２θにおける追加的なピークを有する（図４）。フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、図２において示されるＤＳＣサーモグラムを生じ、ここで２つの主な吸熱ピークは９０℃以下及び約１１０℃においてみることができる。上記試料の水含量は、約７．１ｗｔ％である。ＴＧＡによる乾燥におけるロスは７．５ｗｔ％である。フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、８日間の０〜１００％の相対湿度に暴露後安定であり、そして約３〜１７％の水含量において平衡化した。フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、一水和物、セスキ水和物、ニ水和物、ヘミペンタ水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物形態である。フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶのＩＲスペクトルは図３、３ａ、及び３ｂに示される。
【００３２】
形態ＸＩＶは、白色から淡黄色の粉末の外観を有する。安定性の実験は、その外観が、４０℃での３ヶ月間の保管後にも変化しないことを示した。
【００３３】
本発明は更に、２５、４０、及び５５℃の温度における少なくとも３ヶ月間の保管後、約５％以下の形態Ｂに変換するフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを供する（表１を参照のこと）。
【００３４】
【表７】
2007507497.tif 000009
【００３５】
フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、スラリー、即ち不均一混合物を得るために、変換に影響するために必要な時間、フルバスタチンナトリウムをトルエンとＣ５〜Ｃ７直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、例えば、へキサンとの混合物中で懸濁することにより、そしてそれから当該混合物から形態ＸＩＶを分離することにより調製することができる。形態ＸＩＶはまた、形態VII を１００％ＲＨ下で１１日間保管することにより調製することができる。
【００３６】
フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶはまた、フルバスタチンの直鎖又は分岐鎖低級アルキルエステルから直接調製することができる。当該出発原料は、エタノール、水とエタノールの混合物、プロパン−２−オール、及び水とプロパン−２−オールの混合物、ＴＨＦと水の混合物、及びプロパン−１−オールと水の混合物からなる群から選択される溶媒系中の約１モル当量の水酸化ナトリウムを含む溶液中に溶解される。好ましい混合物は、約８〜９％の水及びＴＨＦ以外の９１〜９２％の有機溶媒；好ましくは約５％の水を含む混合物の水混合物を含む。当該出発原料は、好ましくは上昇温度、例えば、溶媒系の還流温度において溶解される。上昇温度において、アセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン、及びＭＴＢＥから成る群から選択される貧溶媒は、上昇温度において、形態ＸＩＶの沈殿を誘導するために当該溶液に添加される。あるいは、当該貧溶媒は省略することができ、そしていくつかの溶媒系、例えば、プロパン−２−オール：水混合物から冷却することにより沈殿が誘導される。生じた混合物を冷却後、形態ＸＩＶは、慣習的な技術、例えば、ろ過、デカンティング、遠心分離等、好ましくは不活性な窒素様雰囲気下におけるろ過により当該溶媒系及び貧溶媒から分離することができる。当該分離した形態ＸＩＶは乾燥させることができる。適当な乾燥条件は減圧下における５０℃である。
【００３７】
他のプロセスに従い、形態ＸＩＶは、水、及びメタノール、エタノール、及びＴＨＦから成る群から選択される有機溶媒を含む溶媒系における約１モル当量の水酸化ナトリウムを含む溶液中で上記出発原料を加水分解することにより、フルバスタチンの直鎖又は分岐鎖低級アルキルエステルから調製される。加水分解後、当該有機溶媒を留去し、そして任意的に更に水を添加し、当該水溶液を水非混合性溶媒、例えば、酢酸エチル、及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出することができる。それから当該水を留去し、そして当該残渣をアセトニトリル中で得て、そしてアセトニトリルから再結晶させ、形態ＬＸＸＸVII を産出する。留去工程後に残る水の量があまりに少ない場合、形態Ｂが得られる。好ましくは留去後に残る水の量は少なくとも１グラムあたり約１ｍＬのフルバスタチンナトリウムである。形態ＬＸＸＸVII は慣習的な技術、例えば、ろ過、デカンティング、遠心分離等、好ましくは窒素様の不活性雰囲気下におけるろ過によりアセトニトリルから分離することができる。それから当該分離された形態ＬＸＸＸVII を乾燥し、形態ＸＩＶを得ることができる。適当な乾燥条件は、約３０℃〜約６０℃、例えば、約４０℃〜約５０℃、より好ましくは減圧下における。好ましい減圧は、約１００ｍｍＨｇ以下、好ましくは約５０ｍｍＨｇ以下である。
【００３８】
形態ＸＩＶはまた、ＭＴＢＥ、ヘキサン、アセトニトリル、又はジクロロメタンを、溶媒としてのエタノール、プロパン−２−オール、又はテトラヒドロフラン中のフルバスタチンナトリウムの溶液に部分添加することにより調製することができ、ここで当該溶液は、添加の前、間、又は後に加熱され、そして当該結晶形態が回収される。部分添加の例は滴下である。ある態様において、上記貧溶媒を滴下し、続いて加熱し、続いて冷却し、そして撹拌して当該結晶形態を回収する。上記溶媒は、水、好ましくは約１０％容量以下を含んでよい。他の態様において、形態ＸＩＶは、水中のフルバスタチンナトリウムの溶液をイソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、又はアセトンを組み合わせることにより調製することができる。添加後、当該反応混合物を撹拌し、そして当該結晶は慣習的な方法により回収することができる。
【００３９】
形態ＸＩＶは、前述のプロセスにより高純度で調製することができる。多形的に純粋であることに追加して、フルバスタチンナトリウムの形態ＸＩＶへの結晶化は、不純物を除去するのに特に有効である。例えば、形態ＸＩＶの試料のＨＰＬＣは、典型的には０．５％のフルバスタチンのヒドロキシエピマー、及び１％以下の全不純物しか含まないことを示す。ＨＰＬＣは Pharmacopeial Previews, 1999, 24, 8420の方法に従い行った。
【００４０】
形態ＸＩＶはまた、フルバスタチンの直鎖又は分岐鎖低級アルキルエステル、例えば、Ｃ1〜Ｃ4エステルから直接調製することができる。エステルの例は、メチル、エチル、Ｉ−プロピル、及びｔ−ブチルを含む。当該エステルは水及びアセトニトリルと組み合わされ、続いて水酸化ナトリウムが添加される。当該エステルと水の好ましい割合は、約１：１．３〜１：２（Ｋｇ／Ｌ）、最も好ましくは約１：１．３〜１：１．８（Ｋｇ／Ｌ）である。当該エステルとアセトニトリルの好ましい割合は、約１：４〜６（Ｋｇ／Ｌ）、より好ましくは約１：５〜６（Ｋｇ／Ｌ）である。当該重量はエステル、好ましくはブチルエステルに基づき計算される。水酸化ナトリウムの添加後、当該エステルは加水分解され、そして溶液は最終的な形態になる。
【００４１】
使用される水酸化ナトリウムは水性又は固体のどちらでもよい。水性水酸化ナトリウムが使用される場合、水溶液に存在する水は上記割合において考慮される。
【００４２】
追加的なアセトニトリルはそれから上記溶液と組み合わされ、フルバスタチンナトリウム溶液を沈殿する。フルバスタチン対アセトニトリルの最終的な割合は、好ましくは１：１５〜１：２５（Ｋｇ／Ｌ）、より好ましくは約１：１９．５〜１：２０．５（Ｋｇ／Ｌ）である。
【００４３】
供された具体的な例において、アセトニトリルの添加後、沈殿は自発的に生じるが、当該溶液は収率を増加するために維持される。当該溶液は好ましくは約２〜約２４時間、より好ましくは約５時間維持される。本発明のプロセスは、アセトニトリルの溶液への添加後の非自発的沈殿も包含する。形態ＸＩＶは、慣習的な技術、例えば、ろ過、デカンティング、遠心分離等、好ましくは減圧下におけるろ過により当該反応混合物から回収することができる。回収された形態ＸＩＶは、好ましくはアセトニトリルで洗浄され、そして乾燥される。適当な乾燥条件は、減圧下における約４０℃である。
【００４４】
エステルでの開始に追加して、上記プロセスは水とアセトニトリルの混合物中のフルバスタチンナトリウムの溶液から行うことができる。
【００４５】
結晶形態ＸＩＶは、とりわけフルバスタチンの精製に有用である。また医薬組成物としても有用である。
【００４６】
上記形態の粒子サイズ分配（ＰＳＤ）は、いくつかの技術により研究されている。最も一般的なＰＳＤ技術は、ふるい、沈降、エレクトゾーンセンシング(Coulter Counter)、顕微鏡観察、及び低角レーザー光散乱法(LLALLS)を含む。フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、好ましくは、約４００μｍ以下、より好ましくは約３００μｍ以下、より好ましくは約２００μｍ以下、より好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下の最大粒子サイズを有する。当該最大サイズは光学顕微鏡下で見ることができる。
【００４７】
新規なフルバスタチンナトリウム形態を使用する医薬組成物、及び剤形、及び医薬処理方法
フルバスタチンは、哺乳類、特にヒトにおける抗高コレステロール血症及び抗高脂血症に効果を及ぼす。従って、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、フルバスタチンをヒトの消化管、血流、及び肝臓に送達するため、並びにアテローム性動脈硬化の危険がある、又は苦しんでいる哺乳類に有用である。特に、これらは医薬組成物及び剤形における活性成分として有用である。当該目的のために、これらはヒト及び動物に投与するための多様な組成物及び剤形に処方することができる。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、任意的な１又は複数の他の活性成分との混合物中のフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶ又はフルバスタチンナトリウムの他の結晶形態とこれらの混合物を含む。当該活性成分に追加して、本発明の医薬組成物は１又は複数の賦形剤を含んでよい。賦形剤は多様な目的で当該組成物に添加される。
【００４９】
希釈剤は固形医薬組成物のバルクを増加し、そして患者にとってより容易な組成物を含む医薬剤形を作ることができ、提供者に取り扱いを注意させる。固形組成物のための希釈剤は、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、スターチ、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウムニ水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
【００５０】
タブレット等の剤形に成型された固形医薬組成物は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤をともに結合するのを助けることを含む機能を有する賦形剤を含んでよい。固形医薬組成物の結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒトロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメチルアクリレート、ポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、及びスターチを含む。
【００５１】
患者の胃中の成型された固形医薬組成物の溶解割合は、上記組成物に対して崩壊剤を添加することにより増加させることができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド性シリコンジオキシド、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアーゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ（例えば、Explotab（登録商標））、及びスターチを含む。
【００５２】
滑走剤は、非成型固形組成物の流動特性を向上させるために添加することができ、投薬量の精度を向上する。滑走剤としての機能を有する賦形剤は、コロイド性シリコンジオキシド、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、スターチ、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【００５３】
剤形、例えば、タブレットが、粉末組成物の成型により製造される場合、当該組成物はパンチとダイの圧力にかけられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向を有し、圧痕及び他の表面の不規則さを有する製品の原因となりうる。潤滑剤は、ダイから当該製品の接着を減少させ、且つ容易に開放させるために組成物生物に添加してよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００５４】
芳香剤及び芳香増強剤は、患者にとってより味のよい剤形を作る。本発明の組成物中に含むことができる医薬製品のための一般的な芳香剤及び芳香増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００５５】
固形及び液体組成物はまた、これらの外観を向上させ、及び／又は患者の製品及び単位投与量レベルの認識を促進するためにいずれかの医薬的に受容可能な着色料を使用して染色することができる。
【００５６】
本発明の液体医薬組成物において、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶ及びいずれかの他の固形賦形剤は、液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はグリセリン中に溶解又は懸濁させる。
【００５７】
液体医薬組成物は、組成物に活性成分又は液体担体に溶解しない他の賦形剤を均一に分散するために乳化剤を含んでよい。本発明の液体組成物中に有用となる乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールを含む。
【００５８】
本発明の液体組成物はまた、製品の口当たりを向上させるために及び／又は消化管の内側をコーティングするために増粘剤を含んでよい。このような薬剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーゴム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカルボネート、プロピレングリコールアルギネート、グリコール酸ナトリウムスターチ、スターチトラガカント、及びキサンタンゴムを含む。
【００５９】
甘味剤、例えば、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖は、味を向上させるために添加することができる。
【００６０】
防腐剤及びキレート剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミンテトラ酢酸は、貯蔵安定性を向上させるために、摂取に安全なレベルにおいて添加することができる。
【００６１】
本発明に従う液体組成物はまた、バッファー、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含んでよい。
【００６２】
賦形剤及び使用量の選択は、経験及び標準的な手順及び当該分野において関連した実験の考慮に基づき製剤化学者により容易に決定することができる。
【００６３】
本発明の固形組成物は、粉末、顆粒、凝集体、及び成型組成物を含む。当該剤形は、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入、及び眼投与に適当な剤形を含む。いずれかの場合に与えられる最も適当な経路は処理すべき状態の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。当該薬用量は、単位用量形態において慣習的に存在してよく、そして医薬業界に周知ないずれかの方法により調製される。
【００６４】
剤形は、固形剤形、例えば、タブレット、粉末、カプセル、座薬、包、トローチ、及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液、及びエリキシルを含む。
【００６５】
本発明の特に好ましい剤形は、上記組成物を含むカプセルであり、好ましくはハード又はソフトシェル中の本発明の粉末又は顆粒固形組成物である。当該シェルはゼラチンから作ることができ、そして任意的に可塑剤、例えば、グリセリン、及びソルビトール、並びに不透明剤、又は着色料を含む。特に好ましいカプセル充填物は、本発明の１又は複数のフルバスタチンナトリウム結晶形態に追加して、賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、アルファ化澱粉、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクを含む。
【００６６】
本発明の他の特に好ましい剤形は、本発明の１又は複数のフルバスタチンナトリウム結晶形態に追加して、賦形剤微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭酸水素カリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、及びポリエチレングリコール８０００を含む圧縮タブレットである。
【００６７】
活性成分及び賦形剤は、当業界に既知の方法に従い組成物及び剤形に処方することができる。
【００６８】
タブレット又はカプセル充填物のための組成物は、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法において、粉末形態中のいくつか又は全ての活性成分及び賦形剤は、かき混ぜられ、それから液体、典型的には水の存在において更に混合され、顆粒にするための粉末を生じる。当該顆粒はふるいにかけ、及び／又は粉砕され、乾燥させ、それから所望の粒子サイズにふるいにかけ及び／又は粉砕される。当該顆粒はタブレットであってよく、又は他の賦形剤、例えば、滑走剤、及び／又は潤滑剤をタブレット化の前に添加することができる。
【００６９】
タブレット組成物は、乾式混合により慣習的に調製することができる。例えば、活性剤と賦形剤の混合組成物は、スラグ又はシートに成型し、それから成型顆粒に粉砕される。当該成型顆粒は続いてタブレットに圧縮することができる。
【００７０】
乾式顆粒化の代わりに、粉砕化組成物は、直接的な圧縮技術を使用して直接成型剤形に圧縮することができる。直接的な圧縮は、顆粒のないより均一なタブレットを生成する。直接的な圧縮タブレット化に特に適当な賦形剤は、微結晶性セルロース、噴霧乾燥化ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド性シリカを含む。直接的な圧縮タブレット化におけるこれら及び他の賦形剤の適当な使用は、特に直接的な圧縮タブレット化の処方の試みにおいて経験と技術を有する当業者に既知である。
【００７１】
本発明のカプセル充填物は、タブレット化の引例を伴い説明された上述の混合物及び顆粒のいずれかを含んでよく、これらのみ最終タブレット化工程にかけられない。
【００７２】
カプセル、タブレット、及びロゼンジ、並びに他の単位剤形は、好ましくは約１０〜約１００ｍｇのフルバスタチン薬用量を含む。好ましくは当該薬用量は約２０〜約８０ｍｇのフルバスタチンである。より特別には、即時型又は非調節放出剤形は、好ましくは約２０〜約４０ｍｇのフルバスタチンを含み、そして持続性放出剤形は、好ましくは約６０〜約１００ｍｇのフルバスタチン、より好ましくは約８０ｍｇのフルバスタチンを含む。
【００７３】
ある好ましい態様に関して本発明を記述することにより、本発明のフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶの調製方法及び、これらの同定に適当な技術は、以下の実施例により更に説明される。これらの例は例示的な目的のみを供し、そして如何なる場合も本発明を制限することを意図しない。
【実施例】
【００７４】
全般
粉末Ｘ線回析データは、固体検出器を装備したＳＣＩＮＴＡＧ  Ｘ線回析計モデルＸ’ＴＲＡにおける当業界に既知の方法を使用して得られた。１．５４１８オングストロームの銅放射を使用した。ゼロバックグランドを伴う円形アルミニウムサンプルホルダーを使用した。検出限界：約５％の形態Ｂである。
【００７５】
ＤＳＣ分析は Mettler 821 Star e において行った。試料の重量は約５ｍｇとした；当該試料は３０℃〜２００℃で１０℃／分の速度でスキャンした。当該オーブンは、４０ｍｌ／分の流速における窒素ガスで常にパージした。３つの孔を伴う蓋で覆われた標準的な４０μｌのアルミニウムるつぼを使用した。
【００７６】
ＴＧＡ分析は、Mettler M3 メーターを使用して行った。試料の重量は約１０ｍｇとした；当該試料は２５℃〜２００℃で１０℃／分の速度でスキャンした。当該オーブンは、４０ｍｌ／分の流速における窒素ガスで常にパージした。１つの孔を伴う蓋で覆われた標準的な７０μｌのアルミニウムるつぼを使用した。
【００７７】
ＩＲ分析は DRIFTt モデルの Perkin Elmer "Spectrum One" FT-IR スペクトロメーターを使用して行った。４０００〜４００ｃｍ-1の間隔において、試料を４．０ｃｍ-1の分解能で１６回スキャンした。
【００７８】
フルバスタチンナトリウムの水含量は、カール・フィッシャー法、又は熱重量分析のような当業界に既知な方法により測定する。
【００７９】
当業者は開示において使用される以下の略語が医薬及び有機化学の分野において広く使用するものであると理解するであろう。使用される略語は以下を含む：
【表８】
2007507497.tif 000010
【００８０】
調製
以下に記載する全ての調製は、他に示された場合を除きフルバスタチンナトリウム形態Ｂにおいて行った。
【００８１】
フルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶの調製
実施例１
フルバスタチンナトリウム（３．０ｇ）をトルエン（６０ｍｌ）とヘキサン（６０ｍｌ）の混合物中に、還流温度において１９時間懸濁した。それから当該混合物を室温に冷却した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２２時間乾燥させ、１．２ｇ（３９％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【００８２】
実施例２
フルバスタチンメチルエステル（３．０ｇ）を水（０．７５ｍｌ）及びエタノール（７．５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に添加した。当該混合物を還流温度に加熱し、そして出発原料がＨＰＬＣで検出できなくなるまで撹拌した。それから５８ｍｌのＭＴＢＥを当該溶液に１．５時間に渡り滴下した。当該溶液中に濁りが現れた。当該混合物をゆっくりと室温に冷却し、そして一昼夜撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、２．２１ｇ（７２．３％）のフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た。
【００８３】
実施例３
フルバスタチンメチルエステル（２．０ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に添加した。出発原料がＨＰＬＣで検出できなくなるまで当該混合物を７０℃で約１．７５時間撹拌した。それから４０ｍｌのＭＴＢＥを当該溶液に滴下した。当該混合物をゆっくりと室温に冷却し、そして一昼夜撹拌した。当該生成物がろ過できなかったため、更に１００ｍｌのＭＴＢＥを添加し、当該混合物を週末にかけて撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、１．４５ｇ（７１．２％）のフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た。
【００８４】
実施例４
フルバスタチンメチルエステル（２．０ｇ）をプロパン−２−オール（１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に添加した。出発原料がＨＰＬＣで検出できなくなるまで当該混合物を約７０℃で２時間撹拌した。それからアセトニトリル（４０ｍｌ）を当該混合物中に滴下した。当該混合物をゆっくりと室温に冷却し、そして一昼夜撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、１．５４ｇ（７５．５％）のフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た。
【００８５】
実施例５
フルバスタチンメチルエステル（３．０ｇ）を水（０．７５ｍｌ）とプロパン−２−オール（７．５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に添加した。当該混合物を還流温度に加熱し、そして１ｍｌのプロパン−２−オールを添加した。２時間後、当該混合物を室温に冷却し、そして２時間撹拌した。ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）を当該溶液に２０分間にわたり滴下し、そして生じた混合物を更に１．５時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、１．９ｇ（６２％）のフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た。
【００８６】
実施例６
フルバスタチンナトリウム（３．０ｇ）をプロパン−２−オール（５０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を滴下し、そして当該混合物を還流温度で１／２時間撹拌した。それから、当該混合物を室温に冷却し、そして当該温度で１６時間撹拌した。更にＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を添加し、更なる沈殿を得た。５時間後、当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で５０℃で２４時間乾燥させ、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た（１．４ｇ、４８％）。
【００８７】
実施例７
フルバスタチンナトリウム（３０．０ｇ）をプロパン−２−オール（５００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。得られた溶液を還流温度で１．５時間撹拌した。それから当該混合物を室温に冷却し、そして当該温度で１６時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、プロパン−２−オール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２３時間乾燥させ、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た（１４．８ｇ、４９％）。
【００８８】
実施例８
フルバスタチンナトリウム（３．０ｇ）をプロパン−１−オール（３０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）を滴下し、そして当該混合物を還流温度で１時間撹拌した。それから、当該混合物を室温に冷却し、そして当該温度で３時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＭＴＢＥ（２×１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２０時間乾燥させ、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た（２．２ｇ、７４％）。
【００８９】
実施例９
フルバスタチンナトリウム（４．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）を滴下し、そして当該混合物を還流温度で１時間撹拌した。それから、当該混合物を室温に冷却し、そして当該温度で４．５時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た（１．９ｇ、４７％）。
【００９０】
実施例１０
フルバスタチンナトリウム（４．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ジクロロメタン（４０ｍｌ）を滴下し、そして当該混合物を還流温度で４０分間撹拌した。それから、当該混合物を室温に冷却し、そして当該温度で２４時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た（３．８ｇ、９４％）。
【００９１】
実施例１１
フルバスタチンナトリウム（４．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ヘキサン（４０ｍｌ）を滴下し、そして当該混合物を還流温度で４０分間撹拌した。それから当該混合物を室温に冷却し、そして当該温度で４時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶを得た（２．６ｇ、６６％）。
【００９２】
実施例１２
２５０ｍｌの丸底フラスコにフルバスタチン（２０．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、水（６０ｍｌ）、及びエタノール（１００ｍｌ）、及びＮａＯＨ（１．９４ｇ）を入れた。当該混合物が透明になり、そして原料がＨＰＬＣにより観察されなくなるまで撹拌した。当該溶液をろ過し、そしてＥｔＯＨを蒸留した。水（１５７ｍｌ）を当該スラリー混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。当該透明な溶液を６つに分けた。
【００９３】
実施例１３
実施例１２において記載したフルバスタチンナトリウムの溶液（４２ｍｌ）を、水の容量が約１．５ｍｌになるまで濃縮し、それからＩＰＡ（６８ｍｌ）を添加し、そして当該混合物を室温で１８時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＩＰＡ（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、１．１２ｇ（約３３％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【００９４】
実施例１４
実施例１２において記載したフルバスタチンナトリウムの溶液（４２ｍｌ）を、水の容量が約１．８ｍｌになるまで濃縮し、それからアセトニトリル（６８ｍｌ）を添加し、そして当該混合物を室温で１７．５時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、２．１８ｇ（約６４％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た（形態Ｂ：非検出）。
【００９５】
実施例１５
実施例１２において記載したフルバスタチンナトリウムの溶液（４２ｍｌ）を、水の容量が約０．８ｍｌになるまで濃縮し、それからアセトン（６８ｍｌ）を添加し、そして当該混合物を室温で２４．５時間撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２２時間乾燥させ、２．６５ｇ（約７８％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【００９６】
実施例１６
アセトニトリル（３０ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）を実施例１２において記載したフルバスタチンナトリウムの溶液（３０ｍｌ）に添加した。当該相は分離し、そして当該有機相をブライン（１５ｍｌ）で抽出し、それからアセトニトリル（３０ｍｌ）を当該有機相に添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、アセトニトリル（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、１．９９ｇ（約８０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶ（＋ＮａＣｌ残渣）を得た。
【００９７】
実施例１７
ＥｔＯＡｃ（３２ｍｌ）及びブライン（１６ｍｌ）を実施例１２において記載したフルバスタチンナトリウムの溶液（３２ｍｌ、約３ｇのフルバスタチンナトリウムを含む）に添加した。当該相は分離し、そして当該有機相をブライン（１０ｍｌ）で抽出し、それからＥｔＯＡｃ（３２ｍｌ）を当該有機相に添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、２．４３ｇ（約８０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶ（＋ＮａＣｌ残渣）を得た。
【００９８】
実施例１８
２５０ｍｌの丸底フラスコにフルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、水（２７ｍｌ）、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）、及びＮａＯＨ（０．２９ｇ）を入れた。当該混合物を１．５時間撹拌し、それからＴＨＦ（２．５ｍｌ）を添加した。更に０．５時間後、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を再度添加し、そして当該溶液は透明になった。当該溶液を更に５時間撹拌し、それからＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。当該透明な溶液を２つに分けた。
【００９９】
実施例１９
実施例１８において記載したとおり調製したフルバスタチンナトリウムの溶液を重量が１．５１ｇになるまで濃縮し、それからアセトニトリル（３０ｍｌ）を添加し、そして当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。当該生成物を窒素流化におけるろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、０．５６ｇ（約４０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【０１００】
実施例２０
実施例１８において記載したとおり調製したフルバスタチンナトリウムの溶液を重量が１．５ｇになるまで濃縮し、それからアセトン（３０ｍｌ）を添加し、そして当該混合物を室温で一昼夜撹拌する。当該生成物を窒素流化におけるろ過により単離し、アセトンで洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、１ｇ（約７２％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【０１０１】
実施例２１
水（５６ｍｌ）、アセトニトリル（２００ｍｌ）、及びＦＤＥ−ｔＢｕ（４０ｇ）を１Ｌの撹拌容器に添加した。２５℃において、７．５ｇの４７％ＮａＯＨ溶液を添加し、そして当該混合物を３５℃に加熱した。当該混合液は加水分解中に透明になった。反応の完了（３〜４時間）はＨＰＬＣにより決定した。それから当該混合物を２５℃に冷却した。アセトニトリル（６００ｍｌ）を当該混合物に添加した。当該混合物を収率が増加するように〜５時間撹拌し、そして形成した沈殿を減圧下でろ過した。当該湿った生成物を１２０ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。当該湿った生成物を真空オーブン中４０℃で乾燥させ、ＦＬＶ  Ｎａ形態ＸＩＶ結晶を得た（収率：８７％）。
【０１０２】
ＸＲＤパターンにおいて１２．４±０．２°２θにおけるピークを有する、フルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶの調製
実施例２２
１００ｍｌの丸底フラスコにフルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．３５ｇ）を入れた。当該混合物を３５℃に加熱した。２時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、そして当該混合物を更に４．５時間撹拌し、それからＭｅＯＨを留去した。当該水の容量は８容量とし、そして当該混合物をＥｔＯＡｃ（２４ｍｌ）で抽出した。当該水溶液が約１容量の水を含むように蒸発させ、そしてＡＣＮ（６０ｍｌ）を添加した。当該溶液を室温で一昼夜撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＡＣＮ（１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、ＸＲＤパターンにおいて１２．４±０．２°２θにおけるピークを有する、３．１８ｇ（８５．７％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【０１０３】
実施例２３
１００ｍｌの丸底フラスコにフルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．３１ｇ）を入れた。当該混合物を３５℃に加熱し、そして４．５時間撹拌し、それから水（１０ｍｌ）を添加し、ＭｅＯＨを留去した。当該水の容量を８容量とし、そして当該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。当該水溶液が約１容量の水を含むように蒸発させ、そしてＡＣＮ（６０ｍｌ）を添加した。当該溶液を室温で一昼夜撹拌した。当該生成物を窒素下におけるろ過により単離し、ＡＣＮで洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させ、ＸＲＤパターンにおいて１２．４±０．２°２θにおけるピークを有する、１．０６ｇ（２８．６％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【０１０４】
形態ＬＸＸＸVII を介するフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶの調製方法
実施例２４
機械的な撹拌機及び温度計を装備した１Ｌの容器に、４０ｇのフルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び２４０ｍｌのＭｅＯＨを入れた。２０ｍｌの水に溶解させた３．５４ｇのＮａＯＨを添加し、そして当該混合物を３５℃に加熱した。１時間後、当該溶液は透明になり、そして１００ｍｌの水を添加した。当該反応溶液を４時間撹拌しながら３５℃に維持した。ＭｅＯＨを４０℃で減圧下において蒸留し、そして１ｇのフルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して８容量の容量とするように水（２３０ｍｌ）を添加した。当該水性混合物を２４０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。減圧ろ過後、当該水を減圧下において６０℃で蒸留した。最大溶解度を得るために激しく撹拌しながらＡＣＮ（１２０ｍｌ）を室温において添加した。当該透明な溶液中の水の量はカール・フィッシャー法により測定し、そして１．６容量として計算し、それから６８０ｍｌのＡＣＮを添加した。当該反応溶液は一昼夜撹拌しながら２５℃に維持した。当該生成物をＮ2流下における減圧ろ過により単離し、ＡＣＮ（１００ｍｌ）（結晶形態ＬＸＸＸVII ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で２５時間乾燥させ、２９．２ｇ（７８．８％）のフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶを得た。
【０１０５】
実施例２５
フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｇ）、メタノール（４８０ｍｌ）、４７％ＮａＯＨ溶液（１４．８７ｇ）及び水（３２．１ｍｌ）を撹拌容器中に添加し、３５℃に加熱した。当該溶液が透明になったら（〜１時間）、更に水（８０ｍｌ）を添加した。当該溶液を３５℃で更に２時間撹拌した。６０ｍｍＨｇ、及び４０℃のジャケット温度における減圧蒸留によりメタノールを蒸留した。蒸留が完了したら、ＡＣＮ（２４０ｍｌ）及び水（５４ｍｌ）を溶解が生じるまで添加した。ＡＣＮ（６８０ｍｌ）を溶液の半分（１９３ｇ）に２５℃で添加した。ＡＣＮの添加の間に生成物が沈殿した。当該混合物を２５℃で更に１２時間撹拌し、それから減圧下でろ過し、そして当該湿った生成物をＡＣＮ（１２０ｍｌ）で洗浄した。当該湿った生成物のＸＲＤ検出は形態ＬＸＸＸVII （形態Ｂ：非検出）であった。当該湿った生成物を真空オーブン中４０℃で１２〜１５時間乾燥させた。乾燥生成物のＸＲＤ検出は形態ＸＩＶであった。
【０１０６】
実施例２６
フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ）、メタノール（２４０ｍｌ）、４７％ＮａＯＨ溶液（７．４４ｇ）、及び水（１６．１ｍｌ）を撹拌容器中に添加し、そして３５℃に加熱した。当該溶液が透明になったら（〜１時間）、更に水（４０ｍｌ）を添加した。当該溶液を３５℃で更に２時間撹拌した。６０ｍｍＨｇ、及び４０℃のジャケット温度における減圧蒸留によりメタノールを蒸留した。蒸留が完了したら、ＡＣＮ（１２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を溶解が生じるまで添加した。ＡＣＮ（６８０ｍｌ）を２５℃で当該溶液に添加した。ＡＣＮの添加の間に生成物が沈殿した。当該混合物を２５℃で更に１２時間撹拌し、それから減圧下でろ過し、そして当該湿った生成物をＡＣＮ（１２０ｍｌ）で洗浄した。当該湿った生成物のＸＲＤ検出は形態ＬＸＸＸVII であった。当該湿った生成物を真空オーブン中４０℃で１２〜１５時間乾燥させた。乾燥生成物のＸＲＤ検出は形態ＸＩＶであった。
【０１０７】
実施例２７
５００ｇのフルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び３０００ｍｌのメタノールを１０リットルの容器に添加し、そして室温で撹拌した。４５．５ｇの１００％ＮａＯＨと２５０ｍｌの水の溶液を添加した。ジャケット温度を４０℃に設定することにより当該混合物を３５〜３６℃に加熱した。当該混合物は透明になった（〜６０分）。ＫＦの結果に従い、当該溶液は２．７容量の水を含んだ（１ｇのフルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステルあたり）。当該反応の完了は９０分後、ＨＰＬＣにより決定された。ジャケット中４０℃、及び＜６０ｍｍＨｇの減圧でメタノールを蒸留した。２６８０ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を５℃に冷却し、そして一昼夜撹拌した。朝に３０００ｍｌのＭＴＢＥを添加した。当該混合物を２５℃に加熱し、そして２０分間撹拌した。撹拌を相分離のために止めた。当該水相を水の除去のために６０℃及び＜６０ｍｍＨｇの減圧で蒸留した。１５００ｍｌのＡＣＮを２５℃で添加し、そして当該混合物は透明な溶液になった。１５００ｍｌのＡＣＮを当該溶液に添加し、そして当該溶液を２５℃で一昼夜（〜１６時間）撹拌した。ＡＣＮの添加の間、沈殿が生じた。当該生成物を吸引によりろ過し、そして１５００ｍｌのＡＣＮで洗浄した。６１０ｇの湿った生成物を得た（ＸＲＤにより形態８７であると決定された）。湿った生成物を真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させた。３８０ｇの乾燥生成物を得た（ＸＲＤにより形態ＸＩＶであると決定された。）
【０１０８】
安定性試験
実施例２８
フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶは、０〜１００％ＲＨの相対湿度で７日間暴露後、安定であり、そして３〜１６％の水含量において平衡化した。当該結果は、次の表に要約される。フルバスタチン形態ＸＩＶは、一水和物、セスキ水和物、二水和物、ヘミペンタ水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物形態において存在する。
【０１０９】
７日間の異なる相対湿度におけるフルバスタチンナトリウム結晶形態ＸＩＶの水の取り込み（％）及び結晶形態
【表９】
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【０１１０】
このように、本発明を特に好ましい態様に関して記述し、そして実施例により説明することにより、当業者は、記述され且つ説明された発明に対する改変が、以下のクレームにより明らかな発明の精神及び範囲から離れていないことを認識するだろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶの粉末Ｘ線回析を示す。
【図２】フルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３】４０００〜４００ｃｍ−１でスキャンしたフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶのＩＲスペクトルを示す。一方図３ａはスペクトルの４０００〜１５００ｃｍ−１領域を拡大し、そして図３ｂはスペクトルの１５００〜４００ｃｍ−１領域を拡大する。
【図３ａ】４０００〜４００ｃｍ−１でスキャンしたフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶのＩＲスペクトルを示す。一方図３ａはスペクトルの４０００〜１５００ｃｍ−１領域を拡大し、そして図３ｂはスペクトルの１５００〜４００ｃｍ−１領域を拡大する。
【図３ｂ】４０００〜４００ｃｍ−１でスキャンしたフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶのＩＲスペクトルを示す。一方図３ａはスペクトルの４０００〜１５００ｃｍ−１領域を拡大し、そして図３ｂはスペクトルの１５００〜４００ｃｍ−１領域を拡大する。
【図４】１２．４±０．２°２θにおける追加ピークを有するフルバスタチンナトリウム形態ＸＩＶの粉末Ｘ線回析を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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