(57)【要約】ヒトまたは動物被験体におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）で示される新規置換ベンゾアゾール化合物、組成物および方法が提供される。前記の新規化合物、組成物は、Ｒａｆキナーゼが介在する疾患、例えば癌を治療するために単独でまたは少なくとも１種の追加薬剤と組み合わせて使用し得る。別の局面において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に、該被験体において腫瘍増殖を小さくするかまたは防止するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物を投与する工程を包含するヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供する。2007509058.tif 000225
2007509058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2007509058.tif 000210
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、Ｘ１およびＸ３は独立して、Ｎ、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択され、式中のＲ４は水素または低級アルキルであり（但し、Ｘ１およびＸ３の少なくとも一つは、Ｎまたは−ＮＲ４−でなければならないこと条件とする）；
Ｘ２は−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中のｍは０、１、２、３または４であり；
Ａ１は、置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、あるいは置換もしくは非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、またはヘテロアリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
それぞれのＲ３およびＲ３’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択され；そして
ｐおよびｑは、独立して０、１、２または３である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘ１が−ＮＲ４−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が次の構造：
【化２】
2007509058.tif 000211
を有する化合物であって、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が次の構造：
【化３】
2007509058.tif 000212
を有し、
式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
ｒは１または２であり；
Ｘ４は−ＣＨ−またはＮであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０およびＲ１２が水素または低級アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が低級アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
次式（ＩＩ）：
【化４】
2007509058.tif 000213
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、Ｘ２は−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中のｍは０、１、２、３または４であり；
Ａ１は置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、あるいは置換または非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；そして
Ｒ４は水素または低級アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ４が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１が次の構造：
【化５】
2007509058.tif 000214
を有し、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が次の構造：
【化６】
2007509058.tif 000215
を有し、
式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
ｒは１または２であり；
Ｘ４は−ＣＨ−またはＮであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０およびＲ１２が水素または低級アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１が低級アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
次式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007509058.tif 000216
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、Ｘ１は−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、式中のＲ４は水素または低級アルキルであり
Ｘ２は−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中のｍは０、１、２、３または４であり；
Ａ１は置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、あるいは置換もしくは非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、またはヘテロアリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；そして
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｘ１が−ＮＲ４−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がメチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ１が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ１が次の構造：
【化８】
2007509058.tif 000217
を有し、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が次の構造：
【化９】
2007509058.tif 000218
を有し、
式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
ｒは１または２であり；
Ｘ４は−ＣＨ−またはＮであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１０およびＲ１２が水素または低級アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１１が低級アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
次式（ＩＶ）：
【化１０】
2007509058.tif 000219
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、Ｘ１は−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、式中のＲ４は水素または低級アルキルであり；
Ａ１は置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素あるいは置換または非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；そして
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
Ｘ１が−ＮＲ４−である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４がメチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ１が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ１が次の構造：
【化１１】
2007509058.tif 000220
を有し、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、
請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が次の構造：
【化１２】
2007509058.tif 000221
を有し、
式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
ｒは１または２であり；
Ｘ４は−ＣＨ−またはＮであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
ｎが１である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１０およびＲ１２が水素または低級アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１１が低級アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
次式（Ｖ）：
【化１３】
2007509058.tif 000222
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、Ｒ１は、水素、あるいは置換または非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、またはヘテロアリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５０】
Ｒ４が水素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４がメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が次の構造：
【化１４】
2007509058.tif 000223
を有し、
式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
ｒは１または２であり；
Ｘ４は−ＣＨ−またはＮであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
ｎが１である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１０およびＲ１２が水素または低級アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１１が低級アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
次式（ＶＩ）：
【化１５】
2007509058.tif 000224
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５８】
Ｒ４が水素である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４がメチルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
ｎが１である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１０およびＲ１２が水素または低級アルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６３】
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−ピリジン−２−イル｝アセトアミドである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６４】
ヒトまたは動物被験体に薬学的に受容可能な担体と一緒に投与した場合に該ヒトまたは動物被験体においてＲａｆ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、１３、２７、３８、４９、５７または６３に記載の化合物を含有する組成物。
【請求項６５】
さらに、癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤を含有する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
ヒトまたは動物被験体においてＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、１３、２７、３８、４９、５７または６３に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体においてＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項６８】
ヒトまたは動物被験体においてＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、１３、２７、３８、４９、５７または６３に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体において癌疾患を治療する方法。
【請求項６９】
前記の癌がメラノーマ、甲状腺乳頭癌、胆管癌、胆嚢癌、結腸直腸癌、肺癌、膵癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、または肺癌である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
さらに、前記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤を投与する工程を包含する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ヒトまたは動物被験体においてＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、１３、２７、３８、４９、５７または６３に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体においてホルモン依存性癌疾患を治療する方法。
【請求項７３】
前記ホルモン依存性癌が乳癌または前立腺癌である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
さらに、前記ヒトまたは動物被験体に癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤を投与する工程を包含する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
ヒトまたは動物被験体においてＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１、１３、２７、３８、４９、５７または６３に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体において血液癌疾患を治療する方法。
【請求項７７】
さらに、前記ヒトまたは動物被験体に癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤を投与する工程を包含する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
医薬として使用するための請求項１、１３、２７、３８、４９、５７または６３に記載の化合物。
【請求項８０】
癌治療用の医薬の製造における、請求項１、１３、２７、３８、４９、５７または６３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規な置換ベンゾアゾール（ｂｅｎｚａｚｏｌｅ）化合物およびその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、該新規化合物と薬学的に受容可能な担体との組成物、ならびに癌の予防または治療における該新規化合物の単独での使用または少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせた使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｒａｆセリン／トレオニンキナーゼは、外部細胞刺激に反応して複雑な転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの必須成分である。Ｒａｆ遺伝子は、ｒａｓ癌遺伝子に結合することが知られている高度に保存されたセリン−トレオニン特異的プロテインキナーゼをコードする。これらは、レセプターチロシンキナーゼ、ｐ２１  ｒａｓ、Ｒａｆプロテインキナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫ活性化因子またはＭＡＰＫＫ）キナーゼおよびＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼからなると考えられているシグナル伝達経路の一部であり、究極的には転写因子をリン酸化する。この経路において、Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓによって活性化され、二重特異性トレオニン／チロシンキナーゼであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼの２つイソ型（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる）をリン酸化し、活性化する。Ｍｅｋの二つのイソ型は、マイトジェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ、細胞外リガンド調節キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる）を活性化する。これらのＭＡＰＫは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際にこれらの転写プログラムを開始する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼの関与は、多くの細胞機能、例えば増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響を及ぼし、これらを調節する。
【０００３】
多くのシグナル伝達経路におけるＲａｆの本質的な役割と立場の両方は、哺乳動物細胞において調節解除されたおよび主要阻害性のＲａｆ変異体を使用する研究によってならびに生化学的および遺伝子技術モデル生物を用いる研究によって実証されている。多くの場合に、細胞のチロシンリン酸化を刺激するレセプターによるＲａｆの活性化は、Ｒａｓの活性に依存し、ＲａｓがＲａｆの上流で機能していることを示す。活性化すると、Ｒａｆ−１は次いでＭｅｋ１をリン酸化し、活性化し、下流のエフェクター、例えばＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）に対するシグナルの伝播をもたらす（非特許文献１）。Ｒａｆセリン／トレオニンキナーゼは、動物細胞の増殖に関係のある主要なＲａｓエフェクターであると考えられている（非特許文献２）。
【０００４】
Ｒａｆキナーゼは、３つの別個のイソ型、すなわちＲａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）、Ａ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆを有し、これらはＲａｓと相互作用してＭＡＰＫキナーゼ経路を活性化する能力、組織分布および細胞下の局在によって区別される（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓによって活性化され、二重特異性トレオニン／チロシンキナーゼであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼの２つのイソ型（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる）をリン酸化し、活性化する。二つのＭｅｋイソ型は、マイトジェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ、また細胞外リガンド調節キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる）を活性化する。これらのＭＡＰＫは、多数の基質、例えば転写因子のサイトゾルタンパク質およびＥＴＳファミリーをリン酸化する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼの関与は、多くの細胞機能、例えば増殖、分化、生存、細胞周期進行およびアポトーシスに影響を及ぼし、調節する。
【０００５】
Ｒａｓ遺伝子の中の一つの遺伝子の活性化変異が、全ての腫瘍の約２０％において認めることができ、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は全ての腫瘍の約３０％において活性化される（非特許文献６）（非特許文献７）。最近の研究により、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ変異がメラニン細胞新形成の開始における重要なステップであることが明らかにされている（非特許文献８）。さらにまた、ごく最近の研究により、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインにおける活性化変異が、約６６％のメラノーマ、１２％の結腸癌腫、および１４％の肝臓癌で生じることが明らかになっている（非特許文献９）（非特許文献１０）（非特許文献１１）。
【０００６】
ＲａｆキナーゼのレベルでのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害剤は、過剰発現または変異レセプターチロシンキナーゼ、活性化細胞内チロシンキナーゼを有する腫瘍、異常発現Ｇｒｂ２（Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプタータンパク質）を有する腫瘍およびＲａｆ自体の活性化突然変異を含む腫瘍に対する治療剤として潜在的に有効であり得る。初期の臨床試験では、Ｂ−Ｒａｆをも阻害するＲａｆ−１キナーゼの阻害剤が、癌治療において治療剤としての見込みを示している（非特許文献１２；非特許文献１３）。また、Ｂ−ＲａｆとＣ−Ｒａｆの両方を阻害する経口投与Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＢＡＹ４３−９００６が、現在、メラノーマを含め種々の悪性腫瘍を有する被験体の第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験において世界中で臨床評価を受けつつある（非特許文献１４）。
【０００７】
ＲＮＡアンチセンス技術の応用による細胞株におけるＲａｆ発現の中断は、ＲａｓとＲａｆの両方が介在した腫瘍原性を抑制することを示している（非特許文献１５；非特許文献１６）。最近の研究では、メラノーマ細胞におけるＲＮＡ干渉によるＢ−Ｒａｆ量の減少は、ＭＡＰキナーゼカスケードの十分な阻害、増殖能力の低下、および足場非依存性細胞成長を支持することができないことをもたらした（非特許文献１７）。
【０００８】
数種のＲａｆキナーゼ阻害剤が、生体外および／または生体外アッセイにおいて腫瘍細胞増殖の阻害において効果を示すと記載されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７各公報参照）。その他の特許公報および特許出願明細書には、Ｒａｆキナーゼ阻害剤の白血病を治療するための使用（例えば、特許文献８および特許文献９各公報、ならびに特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；および特許文献１３各公報を参照）、または乳癌を治療するための使用（例えば、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７および特許文献１８各公報、ならびに特許文献１９公報参照）が示唆されている。
【０００９】
ある種のベンゾアゾール化合物およびそのＲａｆキナーゼ阻害剤としての使用が、特許文献２０および特許文献２１公報に開示されている。しかし、これらの公開出願は、本発明のカルボキサミド化合物を開示していない。
【特許文献１】米国特許第６，３９１，６３６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３５８，９３２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０３７，１３６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７１７，１００号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４５８，８１３号明細書
【特許文献６】米国特許第６，２０４，４６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，２６８，３９１号明細書
【特許文献８】米国特許第６，２６８，３９１号明細書
【特許文献９】米国特許第６，２０４，４６７号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００２０１３７７７４号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００２００８２１９２号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００１００１６１９４号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００１０００６９７５号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，３５８，９３２号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，７１７，１００号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，４５８，８１３号明細書
【特許文献１７】米国特許第６，２６８，３９１号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，２０４，４６７号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００１００１４６７９号明細書
【特許文献２０】国際公開第０３０８２２７２号パンフレット
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００４０１２２２３７Ａ１号明細書
【非特許文献１】Ｃｒｅｗｓら，Ｃｅｌｌ，１９９３年，第７４巻，ｐ．２１５
【非特許文献２】Ａｖｒｕｃｈら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９４年，第１９巻，ｐ．２７９
【非特許文献３】Ｍａｒｉａｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０００年，第３５１巻，ｐ．２８９−３０５，
【非特許文献４】Ｗｅｂｅｒら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００年，第１９巻，ｐ．１６９−１７６，
【非特許文献５】Ｐｒｉｔｃｈａｒｄら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９５年，第１５巻，ｐ．６４３０−６４４２，
【非特許文献６】Ｂｏｓら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８９年，第４９巻，ｐ．４６８２−４６８９，
【非特許文献７】Ｈｏｓｈｉｎｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９年，第１８巻，ｐ．８１３−８２２，
【非特許文献８】Ｐｏｌｌｏｃｋら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２年，第２５巻，ｐ．１−２，
【非特許文献９】Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，第４１７巻，ｐ．９４９−９５４，
【非特許文献１０】Ｙｕｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２年，第６２巻，ｐ．６４５１−６４５５，
【非特許文献１１】Ｂｒｏｓｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２年，第６２巻，ｐ．６９９７−７０００，
【非特許文献１２】Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００２年，第８巻，ｐ．２２４３−２２４８，
【非特許文献１３】Ｓｅｂａｓｔｉｅｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００２年，第８巻，ｐ．２２４９−２２５３，
【非特許文献１４】Ｔｕｖｅｓｏｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００３年，第４巻，ｐ．９５−９８，
【非特許文献１５】Ｋｏｌｃｈら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１年，第３４９巻，ｐ．４１６−４２８，
【非特許文献１６】Ｍｏｎｉａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６年，第２巻，第６号，ｐ．６６８−６７５，
【非特許文献１７】Ｔｕｖｅｓｏｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００３年，第４巻，ｐ．９５−９８，
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
次式（Ｉ）：
【００１１】
【化１６】
2007509058.tif 000003
〔式中、Ｘ１およびＸ３は独立してＮ、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択され、式中のＲ４は水素または低級アルキルであり（但し、Ｘ１およびＸ３の少なくとも一つはＮまたは−ＮＲ４−でなければならないこと条件とする）；
Ｘ２は−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中のｍは０、１、２、３または４であり；
Ａ１は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、置換または非置換低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
それぞれのＲ３およびＲ３’は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択され；かつ
ｐおよびｑは、独立して０、１、２または３である〕
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物およびその薬学的に受容可能な塩または溶解性増強部分を有するエステルあるいはプロドラッグが提供される。
【００１２】
別の実施形態において、次式（ＩＩ）：
【００１３】
【化１７】
2007509058.tif 000004
（式中、Ｘ２、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記で定義した通りである）
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００１４】
別の実施形態において、次式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化１８】
2007509058.tif 000005
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである）
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００１６】
別の実施形態において、次式（ＩＶ）：
【００１７】
【化１９】
2007509058.tif 000006
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである）
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００１８】
さらに別の実施形態において、次式（Ｖ）：
【００１９】
【化２０】
2007509058.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義した通りであり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される）
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００２０】
さらに別の実施形態において、次式（ＶＩ）：
【００２１】
【化２１】
2007509058.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記で定義した通りであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００２２】
別の局面において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に、該被験体において腫瘍増殖を小さくするかまたは防止するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物を投与する工程を包含するヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供する。
【００２３】
さらに別の局面において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に、該被験体において腫瘍増殖を小さくするかまたは防止するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物を、癌治療用の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含するヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供する。
【００２４】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物を、癌療法で通常用いられるような癌治療用の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて含有してなる組成物を提供する。
【００２５】
さらに他の局面では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物を提供する。さらに、本発明は、癌治療薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、癌、例えば悪性メラノーマ、甲状腺乳頭癌、胆管癌、胆嚢癌、結腸直腸癌、肺癌、膵癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、乳癌または肺癌の治療に有用である。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の詳細な説明に記載のような組成物、使用方法、および製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の一つの局面によれば、次式（Ｉ）：
【００２９】
【化２２】
2007509058.tif 000009
〔式中、Ｘ１およびＸ３は独立してＮ、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択され、式中のＲ４は水素または低級アルキルであり（但し、Ｘ１およびＸ３の少なくとも一つはＮまたは−ＮＲ４−でなければならないこと条件とする）；
Ｘ２は−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中のｍは０、１、２、３または４であり；
Ａ１は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、置換または非置換低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
それぞれのＲ３およびＲ３’は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択され；かつ
ｐおよびｑは、独立して０、１、２または３である〕
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物およびその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００３０】
本発明の幾つかの局面において、式（Ｉ）のＸ１は−ＮＲ４−である。従って、幾つかの実施形態において、次式（ＩＩ）：
【００３１】
【化２３】
2007509058.tif 000010
（式中、Ｘ２、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記で定義した通りである）
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のＸ３はＮでありかつＸ４は−ＣＨ−である。従って、本発明の幾つかの局面において、次式（ＩＩＩ）：
【００３３】
【化２４】
2007509058.tif 000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである）
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のＸ２は−ＮＨ−である。従って、本発明の幾つかの局面において、次式（ＩＶ）：
【００３５】
【化２５】
2007509058.tif 000012
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである）
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＸ１は−ＮＲ４−であり、Ｘ２は−ＮＨ−であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４は−ＣＨ−でありかつＡ１は次の構造
【００３７】
【化２６】
2007509058.tif 000013
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される）
を有する。従って、本発明の幾つかの局面において、次式（Ｖ）：
【００３８】
【化２７】
2007509058.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義した通りであり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される）
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。代表的であるが非限定的な実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、例えば、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択し得る。
【００３９】
さらに別の実施形態において、式（Ｖ）のＲ１は、次の構造：
【００４０】
【化２８】
2007509058.tif 000015
（式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
ｒは１または２であり；
Ｘ４は−ＣＨ−またはＮであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
を有する。この幾つかの現在好ましい実施形態において、ｒは１でありかつＸ４はＮである。従って、本発明の幾つかの局面において、本発明は、次式（ＶＩ）：
【００４１】
【化２９】
2007509058.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記で定義した通りであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４２】
別の局面において、本発明は、Ｒａｆ関連疾患、例えば癌を患うヒトまたは動物被験体の治療方法を提供する。従って、本発明は、このような治療を必要とするヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、前記被験体に、治療有効量の前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物を、単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含するヒトまたは動物被験体を治療する方法が提供する。
【００４３】
別の局面において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に、該被験体において腫瘍増殖を小さくするかまたは防止するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物を投与する工程を包含するヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供する。
【００４４】
さらに別の局面において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に、該被験体において腫瘍増殖を小さくするかまたは防止するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物を、癌治療用の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含するヒトまたは動物被験体のＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供する。併用療法剤とし使用するのに適した多数の抗癌剤が、本発明の方法で使用するために考慮される。実際、本発明では、多数の抗癌剤、例えば：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣薬；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌剤、トキシンおよび／または放射性核種と複合させたモノクローナル抗体；生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロン類［例えば、ＩＦＮ−ａなど］およびインターロイキン類［例えば、ＩＬ−２など］など）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化誘発剤（例えば、全トランス−レチノイン酸など）；遺伝子治療用薬剤；アンチセンス治療用薬剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管形成阻害剤などの投与が考慮されるが、これらに限定されない。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される開示化合物と同時投与するのに適した化学療法化合物および抗癌療法剤のその他の多数の例が、当業者に知られている。
【００４５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用されるべき抗癌剤は、アポトーシスを誘発または促進する薬剤からなる。アポトーシスを誘発する薬剤としては、放射線；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子レセプター［ＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子レセプター［ＶＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子レセプター［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子レセプター［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばグリベック（登録商標）［イマチニブ・メシレートまたはＳＴＩ−５７１］）；アンチセンス分子；抗体［例えば、ハーセプチン（登録商標）抗ＨＥＲモノクローナル抗体およびリツキサン（登録商標）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体］；抗エストロゲン［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤［例えば、セレコキシブ（登録商標）、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）］；ならびに癌化学療薬〔例えば、イリノテカン（カンプトサール（登録商標））、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ（登録商標））、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ（登録商標）、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）またはタキソール、ダカルバジン、アルデスロイキン、カペシタビン、およびイレッサ（登録商標）（ゲフィニチブ）〕；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスポリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明のこの局面の幾つかの実施形態において、本発明の化合物と併用すべき抗癌剤としては、例えば、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツズマブが挙げられる。
【００４７】
別の局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで示される少なくとも１つの化合物を、ヒトまたは動物被験体に投与するのに適した薬学的に受容可能な担体と一緒に、単独でまたは他の抗癌剤と一緒に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００４８】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【００４９】
さらに別の局面において、本発明は、酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。この酵素はｐ２１ｒａｓの下流エフェクターであるため、本発明の阻害剤は、ｒａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは獣医学用の医薬組成物において有用であり、例えば、ｒａｆキナーゼが介在する腫瘍および／または癌性細胞増殖の治療において有用である。特に、これらの化合物は、ヒトまたは動物の治療、例えばマウスの癌の治療において有用である。なぜなら、これらの癌の進行は、ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、従ってｒａｆキナーゼ活性を阻害することによるこのカスケードの妨害による治療に感受性であるためである。従って、本発明の化合物は、癌、例えば悪性メラノーマ、甲状腺乳頭癌、胆管癌、胆嚢癌、結腸直腸癌、肺癌、膵癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、乳癌および肺癌の治療に有用である。
【００５０】
「Ｒａｆ阻害剤」とは、本明細書では、以下で一般的に記載されるＲａｆ／Ｍｅｋフィルトレーションアッセイで測定されるような、Ｒａｆキナーゼ活性に関して約１００μＭ以下およびさらに典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を示すために使用される。本発明の化合物が阻害することが明らかにされるであろうＲａｆキナーゼの好ましいイソ型としては、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）が挙げられる。「ＩＣ５０」とは、酵素（例えば、Ｒａｆキナーゼ）の活性を最大値の半値のレベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本発明の代表的な化合物が、Ｒａｆに対して阻害活性を示すことが見出された。本発明の化合物は、本明細書中に記載のＲａｆキナーゼアッセイで測定されるように、Ｒａｆに関して、好ましくは約１０μＭ以下、さらに好ましくは約５μＭ以下、場合によってはさらに好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。
【００５１】
本明細書で使用されるように、「ベンゾアゾール」という用語は、ベンゾイミダゾール類、ベンゾチアゾール類およびベンゾオキサゾール類を包含する。
【００５２】
「アルキル」という語句は、異種原子を含有していないアルキル基を示す。従って、この語句は、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。また、この語句は、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体、例えば
【００５３】
【化２９ａ】
2007509058.tif 000017
なども包含するが、これらに限定されない。また、この語句は、環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルならびに上記で定義したような直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されたこのような環を包含する。従って、このアルキル基という語句は、一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を包含する。好ましいアルキル基としては、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基ならびに環状アルキル基が挙げられる。
【００５４】
本明細書中で使用される「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。代表的な低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。低級アルキル基は、例えばハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはシアノ基などで置換されていてもよい。ハロ置換およびヒドロキシ置換低級アルキルの代表例としては、クロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ヒドロキシエチル、パーフルオロペンチル、パーフルオロヘプチルなどが挙げられる。その他の適当な置換低級アルキル部分としては、例えばアラルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される「低級アルコキシ」とは、ＲＯ−（式中、Ｒは低級アルキルである）を示す。低級アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を示す。「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカルを示す。「ハロ低級アルキル」という用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルラジカルを示す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを示す。「ハロ低級アルコキシ」という用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシラジカルを示す。
【００５７】
「アミノ」とは、本明細書では基−ＮＨ２を示す。「アルキルアミノ」という用語は、本明細書では基−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または低級アルキルから選択される）を示す。「アリールアミノ」という用語は、本明細書では基  −ＮＲＲ’（式中、ＲはアリールでありかつＲ’は水素、低級アルキル、またはアリールである）を示す。「アラルキルアミノ」という用語は、本明細書では基−ＮＲＲ’（式中、Ｒは低級アラルキルでありかつＲ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである）を示す。
【００５８】
アミノ酸という用語は、Ｄ−またはＬ−立体化学を有するα−アミノ酸およびβ−アミノ酸の両方を示し、２０種の一般的なアミノ酸で認められる側鎖以外の側鎖を有する合成、非天然アミノ酸を包含するが、これに限定されない。非天然アミノ酸は、商業的に入手できるかまたは米国特許第５，４８８，１３１号公報およびその中の参考文献に従って調製し得る。アミノ酸は、さらに置換されてそのアミノ基、カルボキシ基、または側鎖基に対する修飾を含んでいてもよい。これらの修飾として、ペプチド合成で常用される多数の保護基が挙げられる。
【００５９】
「アルコキシアルキル」という用語は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２（式中、ａｌｋ１はアルキルまたはアルケニルであり、かつａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである）を示す。「低級アルコキシアルキル」という用語は、ａｌｋ１が低級アルキルまたは低級アルケニルであり、かつａｌｋ２が低級アルキルまたは低級アルケニルであるアルコキシアルキルを示す。「アリールオキシアルキル」という用語は、基−アルキル−Ｏ−アリールを示す。「アラルコキシアルキル」という用語は、アラルキルが低級アラルキルである基−アルケニル−Ｏ−アラルキルを示す。
【００６０】
「アルコキシアルキルアミノ」という用語は、本明細書では基−ＮＲ−（アルコキシアルキル）（式中、Ｒは、典型的には水素、低級アラルキル、または低級アルキルである）を示す。「アミノ低級アルコキシアルキル」という用語は、本明細書ではアルコキシアルキルが低級アルコキシアルキルである場合のアミノアルコキシアルキルを示す。
【００６１】
「アミノカルボニル」という用語は、本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を示す。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは低級アルキルでありかつＲ’は水素または低級アルキルである）を示す。「アリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、ＲはアリールでありかつＲ’は水素、低級アルキルまたはアリールである）を示す。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは低級アラルキルでありかつＲ’は水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである）を示す。
【００６２】
「アミノスルホニル」とは、本明細書では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を示す。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’（式中、Ｒは低級アルキルでありかつＲ’は水素または低級アルキルである）を示す。「アラルキルアミノスルホニルアリール」という用語は、本明細書では基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキル（式中、アラルキルは低級アラルキルである）を示す。
【００６３】
「カルボニル」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００６４】
「カルボニルオキシ」とは、一般に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏを示す。このような基としてはエステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル、アリール、または低級アラルキルである）が挙げられる。「カルボニルオキシシクロアルキル」という用語は、一般に、本明細書では「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を意味し、すなわちこの場合にはＲがカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルそれぞれである。「アリールカルボニルオキシ」という用語は、本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール（式中、アリールは単環式または多環式カルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである）を示す。「アラルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル（式中、アラルキルは低級アラルキルである）を示す。
【００６５】
「スルホニル」という用語は、本明細書では基−ＳＯ２−を示す。「アルキルスルホニル」とは、構造−ＳＯ２Ｒ−（式中、Ｒはアルキルである）で表される置換スルホニルを示す。本発明の化合物に用いられるアルキルスルホニル基は、典型的にはその骨格構造に１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。従って、本発明の化合物に用いられる典型的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル（すなわち、式中のＲがメチルである）、エチルスルホニル（すなわち、式中のＲがエチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、式中のＲがプロピルである）などが挙げられる。「アリールスルホニル」という用語は、本明細書では基−ＳＯ２−アリールを示す。「アラルキルスルホニル」という用語は、本明細書では基−ＳＯ２−アラルキル（式中のアラルキルは低級アラルキルである）を示す。「スルホンアミド」という用語は、本明細書では−ＳＯ２ＮＨ２を示す。
【００６６】
本明細書中で使用される「カルボニルアミノ」という用語は、二価の基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を示し、このカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル基で置換することができる。このような基としては、カルバミン酸エステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シクロアルキル、またはアリールあるいは低級アラルキルである）のような部分が挙げられる。「低級アルキルカルボニルアミノ」という用語は、Ｒがその骨格内に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキルであるアルキルカルボニルアミノを示す。「アリールカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアリールである）を示す。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」という用語は、Ｒが低級アラルキルである場合のカルボニルアミノを示す。本明細書で使用される「アミノカルボニル」という用語は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を示し、この場合のカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、前記のように、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル基で置換することができる。
【００６７】
本明細書で使用され「グアニジノ」または「グアニジル」という用語は、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から誘導される部分を示す。このような部分としては、形式的二重結合を有する窒素原子で結合される部分〔グアニジンの「２」−位、例えば、ジアミノメチレンアミノ（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−〕および形式的単結合を有する窒素原子のいずれかで結合される部分〔グアニジンの「１」−位および／または「３」−位、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−〕が挙げられる。これらの複数の窒素原子のいずれかにおける水素原子は、適当な置換基、例えば低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルで置換することができる。
【００６８】
本明細書で使用される「アミジノ」という用語は、部分Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（このラジカルは、「Ｎ１」窒素で存在する）および部分Ｒ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（この基は「Ｎ２」窒素で存在する）部分を意味し、式中のＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルであり得る。
【００６９】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の複素環または炭素環アルキル置換基を示す。典型的なシクロアルキル置換基は、３〜８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、この場合のそれぞれの骨格原子は炭素または異種原子のいずれかである。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、環構造に１〜５個、さらに典型的には１〜４個の異種原子を有するシクロアルキル置換基を示す。本発明の化合物に用いられる適当な異種原子は、窒素、酸素または硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。カルボシクロアルキル基は、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。「多環式」という用語は、シクロアルキル置換基と一緒に使用される場合には、本明細書では縮合および非縮合アルキル環構造を示す。このような多環構造の例としては、３個またはそれ以上の原子により連結された２個の橋頭原子を有する二環式化合物が挙げられる。二環式構造の例は、橋頭原子が、それぞれ２個の炭素原子、２個の炭素原子および１個の炭素原子を有する３つの腕で連結されているビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
【００７０】
本明細書で使用される「置換複素環」または「複素環式基」あるいは複素環という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の異種原子を含有する３または４員環、あるいは窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１〜３個の異種原子を含有する５または６員環を示す；この場合、５員環は０〜２個の二重結合を有し、また６員環は０〜３個の二重結合を有し；この場合、窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく；この場合、窒素および硫黄異種原子は、必要に応じて四級化されていてもよく；かつ前記複素環のいずれかがベンゼン環または前記で独立して定義された他の５または６員複素環に縮合された任意の二環式基が挙げられる。従って、「複素環」という用語は、窒素が異種原子である環ならびに部分的におよび完全に飽和された環を包含する。好ましい複素環としては、例えば：ジアザピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニルが挙げられる。
【００７１】
複素環部分は、非置換であることができるし、あるいはヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、この場合のＲは低級アルキルまたは低級アルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される種々の置換基でモノ置換またはジ二置換することができる。
【００７２】
前記複素環式基は、本明細書の開示に関連して有機化学および医薬品化学の当業者には明らかなように種々の位置で結合されていてもよい。
【００７３】
【化３０】
2007509058.tif 000018
【００７４】
【化３１】
2007509058.tif 000019
（式中、Ｒは、Ｈまたは本明細書に記載のような複素環式置換基である）。
【００７５】
代表的な複素環としては、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフトピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルが挙げられる。
【００７６】
「アリール」とは、３〜１４個の骨格炭素原子または異種原子を有する必要に応じて置換されていてもよい単環式および多環式芳香族基を示し、炭素環アリール基および複素環アリール基を包含する。炭素環式アリール基は、芳香環の全ての環原子が炭素であるアリール基である。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、芳香環の環原子として１〜４個の異種原子を有し、残りの環原子が炭素原子であるアリール基を示す。アリール置換基と一緒に使用される場合には、「多環式アリール」という用語は、本明細書では、少なくとも１個の環構造が芳香族である縮合および非縮合環構造、例えばベンゾジオキソゾロ（これは、フェニル基に縮合した複素環構造を有する）、すなわち、
【００７７】
【化３２】
2007509058.tif 000020
ナフチルなどを示す。本発明の化合物において置換基として用いられる代表的なアリール部分としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどが挙げられる。
【００７８】
「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を示す。典型的には、本発明の化合物に用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物に用いられる適当なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【００７９】
代表的なヘテロアリール基としては、例えば、以下に示すものが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、さらに置換することができ、また本明細書の開示に関連して有機化学および医薬品化学の当業者には明らかなように、種々の位置で結合され得る。
【００８０】
【化３３】
2007509058.tif 000021
代表的なヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルが挙げられる。
【００８１】
「ビアリール」という用語は、相互に縮合されていない２個のアリール基が結合した基または置換基を示す。代表的なビアリール化合物としては、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。好ましい必要に応じて置換されていてもよいビアリール基としては、２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジルアミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）−４−メトキシベンゼンおよび［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロールが挙げられる。
【００８２】
「ヘテロアリールアリール」という用語は、２個のアリール基のうちの１個がヘテロアリール基であるビアリール基を示す。代表的なヘテロアリールアリール基としては、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。好ましい必要に応じて置換されていてもよいヘテロアリールアリール基としては、５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロパ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジンおよびベンジルイミダゾールが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアリールヘテロアリール」という用語は、両方のアリール基がヘテロアリール基であるビアリール基を示す。代表的なヘテロアリールヘテロアリール基としては、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。好ましい必要に応じて置換されていてもよいテロアリールヘテロアリール基としては、２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミンおよびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミンが挙げられる。
【００８４】
「必要に応じて置換されていてもよい」または「置換された」とは、一価または二価のラジカルによる１個またはそれ以上の水素原子の置換を示す。適当な置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが挙げられる。置換および非置換という用語は、置換基のリストを導入する場合には、該リストのそれぞれのメンバーに適用することを目的とする。例えば、「置換および非置換アリール、ヘテロアリール、またはアルキル」という語句および「置換および非置換アリール、ヘテロアリール、またはアルキル」という語句は、それぞれ置換されているかまたは非置換であるアリール、ヘテロアリール、およびアルキル基を特定することを目的とする。
【００８５】
この置換基は、それ自体、置換することができる。この置換基の置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルであることができ、この場合のＲは、典型的には水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。
【００８６】
置換された置換基が直鎖の基を含む場合には、置換は、その鎖内で起こり得る（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）かまたは鎖の末端で起こり得る（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）。置換された置換基は、共有結合した炭素原子または異種原子の直鎖、分枝または環状の配置であることができる。
【００８７】
本明細書で使用される「カルボキシ保護基」という用語は、化合物の他の官能部位を伴う反応が行われる間、カルボン酸官能基を遮断または保護するのに用いられる常用のカルボン酸保護エステル基の１個でエステル化されているカルボニル基を示す。さらにまた、カルボキシ保護基は、固体支持体に結合させることができ、それによって化合物は、加水分解方法により開裂されて対応する遊離酸を放出するまで、カルボン酸エステルとして前記固体支持体に結合したままである。代表的なカルボキシ保護基としては、例えば、低級アルキルエステル、二級アミドなどが挙げられる。
【００８８】
本明細書中で使用される語句、「薬学的に受容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の毒性のない酸塩またはアルカリ土類金属塩を示す。これらの塩は、式Ｉの化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができるし、あるいはその塩基または酸官能基を適当な有機または無機酸または塩基それぞれと別々に反応させることによってその場で調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの反応剤で四級化することができる。それにより、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００８９】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに使用し得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができるし、あるいはカルボン酸部分を適当な塩基、例えば薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩と、あるいはアンモニアと、あるいは有機一級、二級または三級アミンと反応させることにより別々に調製することができる。薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を基材とするカチオン、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など、ならびに毒性のないアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な別の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される「薬学的に受容可能なエステル」という用語は、生体内で加水分解するエステルを示し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すエステルを包含する。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、この場合のそれぞれのアルキルまたはアルケニル部分は、６個以下の炭素原子を有することが都合がよい。具体的なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される「薬学的に受容可能なプロドラッグ」という用語は、適切な医学的判断の範囲内において過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利点／リスク比と釣り合いがとれておりかつ目的とする用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグおよび可能な場合には本発明の化合物の双性イオン体を示す。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中での加水分解により、生体内で急速に変換されて前記の式の親化合物を生成する化合物を意味する。十分な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方が本明細書に参考として組み込まれる。
【００９２】
「癌」という用語は、Ｒａｆキナーゼの阻害により有利に治療できる癌疾患、例えば、悪性メラノーマ、甲状腺乳頭癌、胆管癌、胆嚢癌、結腸直腸癌、肺癌、膵癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、乳癌および肺癌などの癌を示す。
【００９３】
本発明の例示的実施形態において、Ａ１は、例えば、フェニル、フェニルアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、アルキルベンゾエート、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ナフタレニル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、フラニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、および１，４’−ビピペリジン−１’−イルであってもよく、これらはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、および置換または非置換アミノ、イミノ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル低級アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａ１は、置換フェニル、例えば、置換または非置換ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルハロフェニル、アルコキシハロフェニル、アルキルチオフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、アルコキシビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、フラニルフェニル、（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル、ピリミジン−５−イルフェニル、およびキノリジニルフェニルであってもよい。さらに別の実施形態において、Ａ１は、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、ブロモクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルブロモフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフルオロフェニルからなる群から選択される置換フェニルである。
【００９４】
本発明の代表的な実施形態において、本発明の化合物としては、例えば、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサアミド、４−｛［６−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル、４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキアミド、４−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、３−｛［６−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（メチルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−５−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−４［（｛４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、５−（｛２−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、および４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）−メチル］ピリジン−２−カルボキサミド、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾキサゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド、ならびに実施例で示した他の代表的な化合物が挙げられる。
【００９５】
別の局面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物の製造方法ならびにこのような方法に有用な合成中間体に関する。
【００９６】
本発明の化合物は、非対称的に置換された炭素原子を含有する。このような非対称的に置換された炭素原子は、特定の非対称的に置換された炭素原子における複数の立体異性体の混合物または単一の立体異性体からなる本発明の化合物をもたらし得る。結果として、本発明の化合物ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一のジアステレオマーが本発明に包含される。本明細書で使用される「Ｓ」および「Ｒ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５：１３−３０（１９７６）によって定義された通りである。αおよびβという用語は、環状化合物の環の位置について用いられる。基準面のα−側は、好ましい置換基が低い数の位置にある側である。基準面の反対側にある置換基は、β記述子が割り当てられる。この用法は、「α」が「その面より下」を意味し、絶対配置を示す環状ステレオペアレント（ｓｔｅｒｅｏｐａｒｅｎｔ）についての用法と異なることが認められるべきである。本明細書で使用されるαおよびβ立体配置という用語は、ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ  ＩＮＤＥＸ  ＧＵＩＤＥ−ＡＰＰＥＮＤＩＸ  ＩＶ（１９８７）ｐａｒａｇｒａｐｈ  ２０３によって定義されている通りである。
【００９７】
本発明はまた、以下に詳細に説明するような、本発明の化合物の製造方法およびこのような方法に有用な合成中間体に関する。
【００９８】
（合成法）
ベンゾイミダゾール核を含有する本発明の化合物は、当業者に周知の方法、例えば国際公開第ＷＯ０３０８２２７２号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００４０１２２２３７Ａ１号公報に記載の方法を使用して多数の合成経路によって製造し得る。一つのこのような経路は、以下のスキームＩに示す通りである。ピリジルエーテルＩｇは、４−ハロピリジンＩｃをフェノールＩｆと塩基性条件下で連結することによって形成される。得られるアミドＩｇは、ＫＯＨおよび臭素で処理してピリジルアミンＩｈを生成させ、次いでこれを種々の酸と連結してアミドアミドＩｉを形成する。Ｉｉの還元によりジアミンＩｊを得、これは種々のチオイソシアネートと連結してベンゾイミダゾールＩｋを形成し得る。
【００９９】
【化３４】
2007509058.tif 000022
オキサゾール構造を含有する化合物は、同様に、前記の方法に従ってまたは別の公知の一般的な方法、例えば国際公開第ＷＯ０３０８２２７２号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００４０１２２２３７Ａ１号公報に記載の方法に従って製造し得る。さらにまた、Ｈａｖｉｖら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１：１７１９）は、ヒドロキシアニリンをエチルキサントゲン酸カリウムで処理するオキサゾール核を組み立てる方法を記載している。次いで、得られるスルフリルベンゾオキサゾールは、塩素化し、アミンと連結し得る。
【０１００】
【化３５】
2007509058.tif 000023
ベンゾチアゾール核を含有する化合物もまた、公知の方法、例えば国際公開第ＷＯ０３０８２２７２号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００４０１２２２３７Ａ１号公報に記載の方法に従って製造し得る。オルト−ハロアミンは、チオイソシアネートと反応してチオ尿素を形成し得る。次いで、ＮａＨによる還元は、チアゾール環の形成を可能にする。
【０１０１】
【化３６】
2007509058.tif 000024
ベンゾオキサゾール類を合成するための中間体は、一般に次の経路によって製造し得る：
【０１０２】
【化３７】
2007509058.tif 000025
本発明の化合物は、生体外または生体内で癌細胞の増殖を阻止するのに有用である。本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、あるいは薬学的に受容可能な担体または賦形剤と組み合わせて使用してもよい。適当な薬学的に受容可能な担体または賦形剤としては、例えば、配合剤ならびに薬物送達調節剤および向上剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオウ交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２種またはそれ以上の組合せが挙げられる。その他の適当な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）（本明細書に参考として組み込まれる）に記載されている。
【０１０３】
本発明の化合物の有効量は、一般に、本明細書に記載のアッセイのいずれかによるか、当業者に公知の別のＲａｆキナーゼ活性アッセイによるか、または癌の症状の阻止または緩和を検出することにより、Ｒａｆ活性を検出可能に阻害するのに十分な量を包含する。
【０１０４】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される宿主および具体的な投与方法に応じて変化するであろう。しかし、個々の被験体について具体的な投与量は、種々の因子、例えば用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける具体的な疾患の重症度に依存することが理解されるであろう。所定の状況についての治療有効量は、日常実験により容易に決定できるし、通常の臨床医の技術および判断の範囲内にある。
【０１０５】
本発明の目的のために、治療有効用量は、一般に、１回の用量でまたは分割した用量で宿主に投与される１日当たりの総量であり、例えば１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、さらに好ましくは１日当たり１．０〜３０ｍｇ／体重１ｋｇの量であり得る。投薬単位組成物は、１日量を構成するためのその約数のこのような量を含有し得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、所望ならば、慣用の毒性のない薬学的に受容可能な担体、補助剤およびビヒクルを含有する単位投薬製剤で経口、非経口、舌下、エアロゾル適用または吸入噴霧、直腸または局所投与し得る。局所投与はまた、経皮投与、例えば経皮貼付剤またはイオン泳動装置の使用も包含し得る。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入法を包含する。
【０１０７】
注射製剤、例えば、滅菌注射剤水溶液または油性懸濁液は、公知の技術に従って適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤し得る。この滅菌注射剤はまた、毒性のない非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射剤溶液または懸濁液、例えば１，３−プロパンジオールに溶解した溶液であり得る。許容し得るビヒクルおよび使用し得る溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらにまた、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用される。この目的には、任意の混合不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドを使用し得る。さらにまた、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に用途を見出される。
【０１０８】
薬剤の直腸投与用の坐薬は、薬剤を適当な非刺激性賦形剤、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール（これらは、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融し、薬剤を放出する）と混合することによって調製することができる。
【０１０９】
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を挙げ得る。このような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような固形剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた緩衝剤を含有し得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性被覆剤を用いて調製することができる。
【０１１０】
経口投与用の液状剤形としては、水などの当該技術分野で慣用される不活性希釈剤を含有する薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を挙げ得る。このような組成物はまた、補助剤、例えば湿潤剤、乳濁剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、着香剤および芳香剤を含有し得る。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野で知られているように、リポソームは、一般にリン脂質またはその他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層または多重膜水和液状結晶により形成される。リポソームを形成できる任意の毒性のない生理学的に許容し得かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態のこの組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９７６）参照。
【０１１２】
本発明の化合物は、単一の活性医薬剤として投与できるが、癌の治療で使用される１種またはそれ以上の別の薬剤と併用することもできる。癌を治療するために本発明の化合物との併用に有用な代表的な薬剤としては、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ（グリベック）、アントラサイクリン類、リツキマブ、トラスツマブ、およびその他の癌化学療法剤が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるべき前記の化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）に示されるような治療量で使用されるか、またはこのような治療有効量は、当業者には公知である。
【０１１４】
本発明の化合物およびその他の抗癌剤は、推奨される最大臨床投薬量またはそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の反応に応じて所望の治療応答を得るように変化させ得る。前記の併用剤は、別々の組成物としてまたは両方の薬剤を含有する単一剤形として投与することができる。併用剤として投与する場合には、治療剤は、別々の組成物（これは同時にまたは種々の時間で投与される）として製剤することができるか、または単一組成物として投与することができる。
【０１１５】
抗エステロゲン剤、例えばタモキシフェンは、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期の停止を誘発することによって乳癌の増殖を阻止する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化は、細胞周期の停止におけるその阻害活性が弱められ、それによって抗エステロゲン耐性に寄与するようにｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を変化させることが明らかにされた（Ｄｏｎｏｖａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらによって報告されているように、ＭＥＫ阻害剤を用いた処理によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン抵抗性乳癌細胞株においてｐ２７のリン酸化状態を変え、そのようにすることでホルモン感受性を回復させた。従って、一つの局面において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は、ホルモン依存性の癌、例えば乳癌および前立腺癌の治療において、慣用の抗癌剤を用いてこれらの癌で通常認められるホルモン抵抗性を完全に変える（ｒｅｖｅｒｓｅ）ために使用し得る。
【０１１６】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液癌においては、染色体転座が、構成的に活性化されたＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼを招く。苦しんでいる患者は、Ａｂ１キナーゼ活性の阻害の結果として、グリベック、すなわち小分子チロシンキナーゼ阻害剤に反応する。しかし、進行期の疾患をもつ多くの患者は、最初はグリベックに反応するが、次いでＡｂ１キナーゼドメインにおける耐性付与突然変異体により、その後に再発する。生体外研究により、ＢＣＲ−Ａｖ１はＲａｆキナーゼ経路を用いてその効果を誘発することが実証されている。さらにまた、同じ経路において２種以上のキナーゼを阻害すると、耐性付与突然変異体に対する追加の保護が得られる。従って、本発明の別の局面において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液癌の治療において、少なくとも１種の追加薬剤に対する耐性を完全に変えるかまたは防止するために、グリベックなどの少なくとも１種の追加薬剤と併用することができる。
【０１１７】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解されるであろう。以下の実施例は、例として示すものであり、本発明を限定することを目的とするものではない。
【実施例】
【０１１８】
以下の実施例の化合物において使用される代表的な側鎖は、一般に以下の方法に従って調製し得る：
実施例１
Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０１１９】
【化３８】
2007509058.tif 000026
トリエチルアミン（５ｍＬ、３５．６ミリモル）を、酸１ａ（３．３４ｇ、１１．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４４ｍＬ）に懸濁し攪拌した懸濁液に０℃で加えた。反応を０℃で１時間保持し、その後にクロロギ酸イソブチル（１．８ｍＬ、１３．９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解した溶液を滴加した。０℃で１時間経過した後に、水（８ｍＬ）に溶解したアジ化ナトリウム（２．２８ｇ、３５．１ミリモル）の溶液を加え、得られる反応物を０℃で４５分間保持した。反応溶液を水性スラリーに濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。これらの相を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、そして水性部分を一緒にしてＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。一緒にした有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２．７１ｇ（８．６ミリモル、７５％）の橙色固体を粗製アシルアジドとして得た。
【０１２０】
アシルアジド（３２２ｍｇ、１．０２モル）とｔ−ブタノール（０．２ｍＬ、２．０９ミリモル）とを乾燥トルエン（１２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を１００℃に加熱し、この温度で１．５時間保持した。反応物を室温まで冷却し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。これらの相を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。一緒にした有機部分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（９：１、４：１、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、１３１ｍｇ（０．３６ミリモル、３６％）の橙色固体を１ｂとして得た：
【０１２１】
【化３９】
2007509058.tif 000027
【０１２２】
【化４０】
2007509058.tif 000028
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ＢＯＣカルバメート１ｂ（１８１ｍｇ、０．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に懸濁した攪拌懸濁液に加えた。得られた反応物を室温で３．５時間保持し、次いで濃縮した。粗残留物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。一緒にした有機部分を濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（０．５：９９．５、０．７５：９９．２５、１：９９、２：９８、５：９５のメタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、９４ｍｇ（０．３６ミリモル、７２％）の明るい橙色の固体を１ｃとして得た：
【０１２３】
【化４１】
2007509058.tif 000029
【０１２４】
【化４２】
2007509058.tif 000030
ピリジン（０．０８ｍＬ、０．９９ミリモル）と無水酢酸（０．０４ｍＬ、０．４２ミリモル）とを、２−アミノピリジン１ｃ（９４ｍｇ、０．３６ミリモル）を乾燥ジオキサン（１．７ｍＬ）に懸濁し攪拌した懸濁液に加えた。得られた反応混合物を８５℃に加熱して、２時間保持した。反応物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。これらの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一緒にした有機部分を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（２：１、１：１、１：２、１：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、７５ｍｇ（０．２５ミリモル、６９％）の橙色固体を１ｄとして得た：
【０１２５】
【化４３】
2007509058.tif 000031
【０１２６】
【化４４】
2007509058.tif 000032
アセトアミド１ｄ（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．０３ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁した懸濁液にＨ２を装填し、得られる反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で１時間保持した。得られた混合物を濾過し、残った固形物をＥｔＯＡｃとメタノールで十分に洗浄した。一緒にした有機部分を蒸発させて、６０ｍｇ（０．２２ミリモル、８８％）の褐色残留物をフェニレンジアミンとして得、これをさらに精製することなく次に持ち越した。
【０１２７】
前記のジアミン（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオイソシアネート（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加えた。反応物を１６時間保持した。得られた反応物に、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７４ミリモル）、次いで塩化第二鉄（４５ｍｇ、０．２８ミリモル）を加えた。得られた暗色反応混合物を室温で１６時間保持し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に懸濁し、セライトを用いて濾過した。残った固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした濾液を分配し、分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。半分取ＨＰＬＣで精製して、１ｅをＴＦＡ塩として得、これを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一緒にした有機部分を食塩水および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた残留物をモノクエン酸塩として再構成した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２４分。
【０１２８】
実施例２
Ｎ−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−３−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０１２９】
【化４５】
2007509058.tif 000033
３−（２−フルオロ−５−イソチオシアナトフェニル）−テトラヒドロ−フランを使用して実施例１に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．５１分。
【０１３０】
実施例３
Ｎ−（４−｛［１−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０１３１】
【化４６】
2007509058.tif 000034
４−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用して実施例１に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ３．４１分。
【０１３２】
実施例４
Ｎ−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０１３３】
【化４７】
2007509058.tif 000035
４−フルオロ−３−イソプロピルフェニルイソチオシアネートを使用して実施例１に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ３．２８分。
【０１３４】
実施例５
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−フルオロ−３−（３−フリル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０１３５】
【化４８】
2007509058.tif 000036
３−（２−フルオロ−５−イソチオシアナトフェニル）−フランを使用して実施例１に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．０２分。
【０１３６】
実施例６
Ｎ−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−テトラヒドロ−フラン−２−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０１３７】
【化４９】
2007509058.tif 000037
２−（２−フルオロ−５−イソチオシアナトフェニル）−テトラヒドロフランを使用して実施例１に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８７分。
【０１３８】
実施例７
Ｎ−［４−（｛２−［（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イルｌ−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１３９】
【化５０】
2007509058.tif 000038
１．  ［（４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミンの合成
臭素（１．３当量）を水酸化カリウム（１０当量）の溶液に−１０℃で滴加した。４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボキサミド（１当量）を加え、次いでジオキサンを加え、得られた混合物を６０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸（５当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を６０℃に１時間加熱した。この溶液を酢酸でｐＨ＝８にした。冷却すると［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミンが橙色固体として沈殿し、これを濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥した。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６１
２．  １−メチル−Ｎ−（４−｛［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＢＯＰ（２当量）を加え、この混合物を周囲温度で均質になるまで攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られる１−メチル−Ｎ−（４−｛［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８６．２
３．  Ｎ−（４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した１−メチル−Ｎ−（４−｛［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、Ｎ−（４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３５６．２
４．  Ｎ−［４−（｛２−［（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した４−クロロ−３−（メチルエチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）にＮ−（４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、Ｎ，Ｎ−［４−（｛２−［（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５３４．１。
【０１４０】
実施例８
１−エチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１４１】
【化５１】
2007509058.tif 000039
１．  １−（エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
エタノールに溶解したエチルピペリジン−４−カルボキシレート（１当量）に、ヨードエタン（１．１当量）と炭酸カリウム（２当量）を加え、得られた混合物を１６時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濾過した。エタノールを濃縮し、塩化メチレンと水の間で分配した。次いで、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。次いで、これに濃塩酸と水（２：１）を加え、混合物を５時間還流した。次いで、得られた１−（エチル）ピペリジン−４−カルボン酸をトルエンと共に共沸した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１５８
２．  （（１−エチル）（４−ピペリジル））−Ｎ−｛４−｛４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ｝（２−ピリジル）｝カルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１−（エチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物に、ＢＯＰ（２当量）を加え、混合物を周囲温度で均質になるまで攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた（（１−エチル）（４−ピペリジル））−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］｝（２−ピリジル））カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４００．２
３．  Ｎ−［４−｛３−アミノ−４−（メチルアミノ）｝フェノキシ］（２−ピリジル）−（１−エチル（４−ピペリジル））カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した（（１−エチル）（４−ピペリジル））−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］｝（２−ピリジル））カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、Ｎ−［４−｛３−アミノ−４−（メチルアミノ）｝フェノキシ］（２−ピリジル）−（ｌ−エチル（４−ピペリジル））カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３７０．２
４．  １−エチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）にＮ−［４−｛３−アミノ−４−（メチルアミノ）｝フェノキシ］（２−ピリジル）−（１−エチル（４−ピペリジル））−カルボキサミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して１−エチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５５７．６。
【０１４２】
実施例９
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１４３】
【化５２】
2007509058.tif 000040
１．  １−（メチルエチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
メタノールに溶解したエチルピペリジン−４−カルボキシレート（１当量）にアセトン（１当量）と酢酸（５％）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を加え、攪拌を１６時間続けた。次いで、混合物を濃縮し、これに炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮してエチル−１−（メチルエチル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。次いで、これに濃塩酸と水（２：１）を加え、混合物を５時間還流した。次いで、得られた１−（メチルエチル）ピペリジン−４−カルボン酸をトルエンと共に共沸した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１７２
２．  Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−［１−（メチルエチル）（４−ピペリジル］カルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１−（メチルエチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＢＯＰ（２当量）を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたＮ−｛４−［４−（メチルアミノ）３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−［１−（メチルエチル）（４−ピペリジル］カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４．２
３．  Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−［１−メチルエチル）（４−ピペリジル）］カルボキサミドの合成
メタノールに溶解したＮ−｛４−［４−（メチルアミノ）３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−［１−（メチルエチル）（４−ピペリジル］カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−［１−（メチルエチル）（４−ピペリジル）］カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８４．２
４．  Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）にＮ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−［１−（メチルエチル）（４−ピペリジル）］カルボキサミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕してＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７１．６。
【０１４４】
実施例１０
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１４５】
【化５３】
2007509058.tif 000041
１．  １−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
エタノールに溶解したエチルピペリジン−４−カルボキシレート（１当量）に２−ブロモ−１−メトキシエタン（１当量）と炭酸カリウム（２当量）とを加え、得られた混合物を１６時間還流した。次いで、得られた混合物を濾過し、濃縮した。次いで、これにエタノールと水（３：１）および水酸化ナトリウム（１当量）を加え、これを１６時間還流した。次いで、得られた１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸をトルエンと共に共沸した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８
２．  ［１−（２−メトキシエチル）（４−ピペリジル）｝−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−［ピリジル）｝カルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＢＯＰ（２当量）を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた［１−（２−メトキシエチル）（４−ピペリジル）｝−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３０．２
３．  Ｎ−｛４［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝［１−（２−メトキシエチル）（４−ピペリジル）］カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した［１−（２−メトキシエチル）（４−ピペリジル）］−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、Ｎ−｛４［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝［１−（２−メトキシエチル）（４−ピペリジル）］カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４００．２
４．  Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）にＮ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝［１−（２−メトキシエチル）（４−ピペリジル）］カルボキサミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５８７．６。
【０１４６】
実施例１１
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１４７】
【化５４】
2007509058.tif 000042
塩化メチレンに溶解したＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１当量）に−７８℃で、塩化メチレンに溶解した１Ｍ三臭化ホウ素（１０当量）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、この混合物を周囲温度にし、２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物の生成を示した。反応を０℃で飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて停止させた。得られた混合物を濃縮し、次いでｐＨ＝９にした。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製してＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７３．６。
【０１４８】
実施例１２
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１４９】
【化５５】
2007509058.tif 000043
１．  ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］−２−ピリジル｝カルバモイル）ピペリジンカルボキシレートの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＢＯＰ（２当量）を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られるｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］−２−ピリジル｝カルバモイル）ピペリジンカルボキシレートをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７２．２
２．  ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］−２−ピリジル−カルバモイル）ピペリジンカルボキシレートの合成
メタノールに溶解したｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］−２−ピリジル｝カルバモイル）ピペリジンカルボキシレートと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジンカルボキシレートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２．２
３．  Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジンカルボキシレート（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して生成物を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した生成物にトリフルオロ酢酸を加えて、Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２９．５。
【０１５０】
実施例１３
１−アセチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１５１】
【化５６】
2007509058.tif 000044
ジオキサンに溶解したＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）とに無水酢酸（１当量）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。このようにして生成した１−アセチル−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドを分取クロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７１．５。
【０１５２】
実施例１４
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−ピペリジン−４−イルプロパンアミドの合成
【０１５３】
【化５７】
2007509058.tif 000045
１．  ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（Ｎ−｛４−｛４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］−２−ピリジルカルバモイル）エチル］ピペリジンカルボキシレートの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−４−ピペリジル｝プロパン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＢＯＰ（２当量）を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（Ｎ−｛４−｛４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］−２−ピリジルカルバモイル）エチル］ピペリジンカルボキシレートをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝５００．２
２．  ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］−２−ピリジル｝カルバモイル）エチル］ピペリジンカルボキシレートの合成
メタノールに溶解したｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（Ｎ−｛４−｛４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］−２−ピリジルカルバモイル）エチル］ピペリジンカルボキシレートと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］−２−ピリジル｝カルバモイル）エチル］ピペリジンカルボキシレートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７０．２
３．  Ｎ−［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチルベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−３−（４−ピペリジル）プロパンアミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）にｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］−２−ピリジル｝カルバモイル）エチル］ピペリジンカルボキシレート（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して生成物を得た。次いで、生成物にトリフルオロ酢酸を加えてＮ−｛４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−ピペリン−４−イルプロパンアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５５７．６。
【０１５４】
実施例１５
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの合成
【０１５５】
【化５８】
2007509058.tif 000046
メタノールに溶解したＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−ピペリジン−４−イルプロパンアミド（１当量）にホルマリン（２当量）と酢酸（５％）を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは生成物の生成を示した。次いで、得られた粗製混合物を濃縮し、これに炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、分取クロマトグラフィーで生成してＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７１．６。
【０１５６】
実施例１６
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの合成
【０１５７】
【化５９】
2007509058.tif 000047
１．  Ｎ−［４−（２−｛［２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−３−［１−（メチルエチル）（４−ピペリジル）］プロパンアミドの合成
メタノールに溶解したＮ−［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ−１−メチルベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−３−（４−ピペリジル）プロパンアミド（１当量）にアセトン（２当量）と酢酸（５％）を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは生成物の生成を示した。次いで、得られた粗製混合物を濃縮し、これに炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、分取クロマトグラフィーで生成してＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロパンアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５９９．６。
【０１５８】
実施例１７
Ｎ〜１〜−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−メチルグリシンアミドの合成
【０１５９】
【化６０】
2007509058.tif 000048
１．  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）アセトアミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］酢酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＢＯＰ（２当量）を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）アセトアミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３２．２
２．  Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］アセトアミドの合成
メタノールに溶解した２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）アセトアミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４０２．２
３．  Ｎ〜１〜−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−メチルグリシンアミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］アセトアミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して生成物を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した生成物にトリフルオロ酢酸を加えて、Ｎ〜１〜−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−メチルグリシンアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８９．４。
【０１６０】
実施例１８
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−モルホリン−４−イルブタンアミドの合成
【０１６１】
【化６１】
2007509058.tif 000049
１．  Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−４−モルホリノ−４−イルブタンアミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した４−モルホリノ−４−イルブタン酸（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＢＯＰ（２当量）を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに［４−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル］メチルアミン（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたＮ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−４−モルホリノ−４−イルブタンアミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１６．２
２．  Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−４−モルホリン−４−イルブタンアミドの合成
メタノールに溶解したＮ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−４−モルホリノ−４−イルブタンアミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−４−モルホリン−４−イルブタンアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８６．２
３．  Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−モルホリン−４−イルブタンアミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−４−モルホリン−４−イルブタンアミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−モルホリン−４−イルブタンアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７３．６。
【０１６２】
実施例１９
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
【０１６３】
【化６１ａ】
2007509058.tif 000050
１．  ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジニル］−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝アセトアミドの合成
アセトニトリルに溶解した２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝アセトアミド（１当量）に、１−メトキシ−２−ピペリジニルエタン（１当量）と炭酸カリウム（２当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジニル］−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４５．２
２．  Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジニル］アセトアミドの合成
メタノールに溶解した２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジニル］−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝アセトアミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジニル］アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５．２
３．  Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
メタノールに溶解した２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジニル］アセトアミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性ｐＨにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝６０２．６。
【０１６４】
実施例２０
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
【０１６５】
【化６２】
2007509058.tif 000051
塩化メチレンに溶解したＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（１当量）に、−７８℃で、塩化メチレンに溶解した１Ｍ三臭化ホウ素（１０当量）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、この混合物を周囲温度にし、２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物の生成を示した。反応を０℃で飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて停止させた。得られた混合物を濃縮し、次いでｐＨ＝９にした。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製してＮ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５８８．６。
【０１６６】
実施例２１
Ｎ−（４−｛［２−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０１６７】
【化６３】
2007509058.tif 000052
テトラヒドロフランに溶解したＮ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］｝−２−ピリジルアセトアミド（１当量）に、ＥＤＣ（２当量）とＨＯＡＴ（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）と２−（４−クロロフェニル）酢酸（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してＮ−｛４−［２−（アセチルアミノ）（４−ピリジルオキシ）］−２−アミノフェニル｝−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た。これに酢酸を加え、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。粗製物を分取クロマトグラフィーで精製してＮ−（４−｛［２−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７．９。
【０１６８】
実施例２２
Ｎ−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミドの合成
【０１６９】
【化６４】
2007509058.tif 000053
テトラヒドロフランに溶解した［５−（２−アミノ（４−ピリジルオキシ））−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］（４−クロロフェニル）−アミン（１当量）に、ＥＤＣ（２当量）とＨＯＡＴ（１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）と安息香酸（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製してＮ−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７０．９。
【０１７０】
実施例２３
Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素の合成
【０１７１】
【化６５】
2007509058.tif 000054
工程１：  Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボキサミドの合成
火炎乾燥フラスコに、４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（１．１当量）、トリエチルアミン（２．１当量）およびトルエン２０ｍＬを加え、７５℃で１．５時間加熱した。これに、２−モルホリン−４−イルエチルアミン（１．２当量）加え、得られた混合物を７５℃で一夜攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチルと蒸留水の間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、エーテルと共に磨砕し、次いでヘキサンと共に磨砕して、精製生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１７
工程２：  Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボキサミドの合成
メタノールに溶解したＮ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボキサミドを入れたフラスコに、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素添加してＮ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボキサミドを定量的な量で得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８７
工程３：  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンイソチオシアネートの合成
０℃でアセトンに溶解した３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルアミンに、炭酸水素ナトリウム（２当量）とチオホスゲン（２当量）を加えた。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウムと硫酸ナトリウムとを用いて乾燥し、濃縮して３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンイソチオシアネートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１９２
工程４：  Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素の合成
メタノールに溶解した３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボキサミド（１当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは対応するチオ尿素の生成を示した。これに無水塩化第二鉄（１．５当量）を加え、３時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性ｐＨにした。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、分取クロマトグラフィーで精製してＮ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４。
【０１７２】
実施例２４
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０１７３】
【化６６】
2007509058.tif 000055
１．  Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミドの合成
４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１当量）とトリエチルアミン（２当量）をテトラヒドロフランに溶解した溶液を、２−クロロアセチルクロリドで処理し、室温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。塩化メチレンに溶解した２％メタノールを用いてシリカゲル上で精製して、Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミドを明るい橙色の固体として得た。ＨＰＬＣ＝３．８２分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３３７
２．  Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成
Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（１当量）、１−エチルピペラジン（３当量）および炭酸カリウム（４当量）を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中で、６０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して橙色固体を得た。塩化メチレンに溶解した２０％メタノールを用いてシリカゲル上で精製して、Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドを赤色固体として得た。ＨＰＬＣ＝３．２６分；  ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５
３．  Ｎ−（４−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成
メタノールに溶解したＮ−（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドと、鉛で被毒した触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を、その黄色い色が消失するまで水素添加した。次いで、反応物を濾過して触媒を除去し、濃縮して、Ｎ−（４−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドを褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ＝２．００分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５
４．  ２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
メタノールに溶解したＮ−（４−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（１当量）を１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２−イソチオシアナトベンゼン（１当量）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌して対応するチオ尿素を生成させた。これに塩化鉄（ＩＩＩ）（１．２当量）を加え、４時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色粗製固体を得た。５％酢酸エチルを溶解したジエチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドを黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ＝３．４０分；ＭＳ：ＭＨ＋＝５７２。
【０１７４】
実施例２５
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−クロロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０１７５】
【化６７】
2007509058.tif 000056
１．  ４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロピリジンの合成
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１）の混合物を、Ｎ２で０．５時間脱気した。２−ブロモ−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１当量）を加え、さらに１０分間脱気した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量）、３−フルオロピリジン−４−イル−４−ボロン酸（１当量）、および炭酸ナトリウム（３当量）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサンに溶解した１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロピリジンを得た。ＨＰＬＣ＝４．５７分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２５３
２．  ４−クロロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゼンアミン
４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロピリジン（１当量）を、酢酸中で鉄（０）（３当量）と共に室温で１０時間攪拌した。反応物を炭酸ナトリウムで中和し、濾過して鉄を除去した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−クロロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを得た。ＨＰＬＣ＝１．７２分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２２３
３．  ４−（２−クロロ−５−イソチオシアナトフェニル）−３−フルオロピリジン
４−クロロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（１当量）と炭酸水素ナトリウム（２当量）とをアセトン中に含有する混合物を、チオホスゲン（２当量）で処理し、０℃で５分攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−（２−クロロ−５−イソチオシアナトフェニル）−３−フルオロピリジン。ＨＰＬＣ＝５．５４分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２６５
４．  Ｎ−｛４−［（２−｛［４−クロロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
４−（２−クロロ−５−イソチオシアナトフェニル）−３−フルオロピリジン（１当量）とＮ−（４−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１当量）とをメタノール中に含有する混合物を室温で１６時間攪拌した、対応するチオ尿素を得た。次いで、これに塩化鉄（ＩＩＩ）（１．２当量）を加え、さらに４時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製褐色固体を得た。ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−｛４−［（２−｛［４−クロロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝３．３７分；ＭＳ：ＭＨ＋＝５０３。
【０１７６】
実施例２６
Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０１７７】
【化６８】
2007509058.tif 000057
１．  Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
２−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１当量）、３−イソプロピルベンジルアミン（１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４当量）を含有する混合物を、ＮＭＰ中で、２３５℃で１５分間マイクロ波に暴露した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサンに溶解した１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た。ＨＰＬＣ＝５．５０分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２９９
２．  ２−（３−イソプロピルフェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールの合成
Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンに臭化水素酸（４５％）を加え、１７０℃で１０分間マイクロ波に暴露した。次いで、反応物を炭酸ナトリウム（飽和溶液）で中和し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（３−イソプロピルフェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールを得た。ＨＰＬＣ＝４．６３分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２８５
３．  Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
２−（３−イソプロピルフェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オール（１当量）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（１．４当量）、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（４当量）および炭酸カリウム（１．２当量）をジメチルホルムアミド中に含有する混合物を、２００℃で１５分間マイクロ波に暴露した。次いで、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝４．８７分；ＭＳ：ＭＨ＋＝４１９。
【０１７８】
実施例２７
Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【０１７９】
【化６９】
2007509058.tif 000058
１．  １−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリドの合成
フラスコを火炎で乾燥し、窒素雰囲気下に置いた。無水塩化メチレンに溶解した１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１当量）をフラスコに加え、水浴中で２０℃に冷却した。ジメチルホルムアミドを加え、次いで塩化メチレンに溶解した塩化オキサリル（１．４当量）を加えた。反応物を２時間還流し、室温にし、濃縮し、トルエンと共に共沸して、１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリドを淡黄色綿毛状固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１６２
２．  Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
フラスコを火炎で乾燥し、窒素雰囲気下に置いた。無水塩化メチレンに溶解した１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（１当量）をフラスコに加え、０℃にした。これに、４−クロロピリジン−２−アミン（１当量）とジイソプロピルエチルアミン（５当量）とを無水塩化メチレン中に含有する溶液を加え、これを０℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。塩化メチレンに溶解した１０％メタノールを用いてシリカゲル上で精製して、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドを綿毛状黄色結晶質固体として得た。ＨＰＬＣ＝２．３９分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２５４
３．  Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オール（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４当量）、および炭酸カリウム（１．２当量）をジメチルホルムアミド中に含有する混合物を、室温で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（１．４当量）を加え、混合物を２２０℃で２０分間マイクロ波に暴露した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ＝４．７４分；ＭＳ：ＭＨ＋＝５１６。
【０１８０】
実施例２８
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０１８１】
【化７０】
2007509058.tif 000059
１．  ４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
トリフルオロ酢酸をそのままでｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレートに加え、室温で５時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、固形生成物をトルエンと共に共沸し、次いで減圧下に２４時間置いて、４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＨＰＬＣ＝３．０７分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３２１
２．  ４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２当量）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１．５当量）、およびジイソプロピルアミン（５当量）をテトラヒドロフラン中に含有する混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、これに塩化アンモニウム（２当量）を加え、得られた混合物を一緒に４８時間攪拌した。反応物を濃縮した。ヘキサンに溶解した５０％アセトンを用いてシリカゲル上で精製して、４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドを明黄色固体として得た。ＨＰＬＣ＝３．７０分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３１９
３．  ４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの合成
液体臭素（２当量）を水酸化カリウム（１０当量）の水溶液に０℃で滴加した。少量のジオキサンに溶解した４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１当量）を加えた。反応物を０．５時間で室温にし、次いで赤色均質溶液を示すまで５５℃に１時間加熱した。反応物を０℃に戻し、酢酸（過剰量）を加えた。この混合物を５５℃で０．５時間加熱し、室温まで冷却し、炭酸ナトリウムを加えて中和した。反応物を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを橙色固体として得た。ＨＰＬＣ＝３．１０分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２９２
４．  Ｎ−（４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
窒素雰囲気下で、４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−アミン（１当量）とジイソプロピルエチルアミン（４当量）とを塩化メチレン中で０℃にした。塩化アセチル（１．１当量）を滴加し、混合物を５分間攪拌した。反応物を室温にし、水を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してＮ−（４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝３．２１分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３３３
５．  Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
メタノールに溶解したＮ−（４−（２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−イル）アセトアミドと、鉛で被毒した触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を、その黄色い色が消失するまで水素添加した。次いで、反応物を濾過して触媒を除去し、濃縮してＮ−（４−（５−アミノ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝２．２５分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３
６．  Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１当量）をメタノールに溶解した溶液を、１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２−イソチオシアナトベンゼン（１当量）で処理し、室温で１６時間攪拌して対応するチオ尿素を生成させた。次いで、これに塩化鉄（ＩＩＩ）（１．２当量）を加え、さらに４時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製褐色固体を得た。ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝３．０２分；ＭＳ：ＭＨ＋＝４９０。
【０１８２】
実施例２９
Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−ピペリジン−４−イルアセトアミドの合成
【０１８３】
【化７１】
2007509058.tif 000060
１．  ５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１当量）と１−イソプロピル−３−イソチオシアナトベンゼン（１当量）とをメタノール中に含有する混合物を室温で１６時間攪拌して、対応するチオ尿素を生成させた。次いで、これに塩化鉄（ＩＩＩ）（１．２当量）を加え、さらに４時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製褐色固体を得た。トルエンを用いて磨砕することにより精製して、５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを褐色固体として得た。ＨＰＬＣ＝３．６３分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３７４
２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（３−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（１当量）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＨＡＴＵ（２当量）を加え、得られた混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに、５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１当量）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ＝４．６３分；ＭＳ：ＭＨ＋＝５９９
３．  Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−ピペリジン−４−イルアセトアミドの合成
水およびアセトニトリルに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）にトリフルオロ酢酸（２当量）を加え、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を液体窒素で凍結させ、凍結乾燥試料からＮ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−ピペリジン−４−イルアセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝３．４９分；ＭＳ：ＭＨ＋＝４９９。
【０１８４】
実施例３０
Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成
【０１８５】
【化７２】
2007509058.tif 000061
１．  ５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１当量）と１−イソプロピル−３−イソチオシアナトベンゼン（１当量）とをメタノール中に含有する混合物を室温で１６時間攪拌して、対応するチオ尿素を生成させた。次いで、これに塩化鉄（ＩＩＩ）（１．２当量）を加え、さらに４時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製褐色固体を得た。トルエンを用いて磨砕することにより精製して５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを褐色固体として得た。ＨＰＬＣ＝３．６３分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３７４
２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（３−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（１当量）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）との混合物にＨＡＴＵ（２当量）を加え、得られた混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに、５−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１当量）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ＝４．６３分；ＭＳ：ＭＨ＋＝５９９
３．  Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成
水およびアセトニトリルに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）にトリフルオロ酢酸（２当量）を加え、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を液体窒素で凍結させ、凍結乾燥試料からＮ−（４−（２−（３−イソプロピルフェニルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝３．４９分；ＭＳ：ＭＨ＋＝４９９
４．  Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成
Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（１当量）、氷酢酸（２当量）、およびホルマリン（７．５当量）をテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）中に含有する混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、室温で１時間攪拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［４−（｛２−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ＝３．５１分；ＭＳ：ＭＨ＋＝５１３。
【０１８６】
実施例３１
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］アセトアミドの合成
【０１８７】
【化７３】
2007509058.tif 000062
Ｌ−プロリノール（３．０当量）を、アセトニトリルに溶解した２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−２−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝アセトアミド（１当量）に加えた。得られた混合物を６０℃にした。ＬＣ／ＭＳは１時間の攪拌後に定量的な転化を示した。反応物を溶媒の容量の約半分の容量まで濃縮し、次いで水と酢酸エチルの間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にして、水、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して純粋な生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４０２．２。
【０１８８】
【化７４】
2007509058.tif 000063
２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミドを、メタノール中でＰｄ／Ｃの存在下で４時間水素添加した。触媒をセライトに通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮してＮ−［４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３７２．４。
【０１８９】
【化７５】
2007509058.tif 000064
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネートを、Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドのメタノール溶液に加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。チオ尿素の生成がＬＣ／ＭＳで確認された。塩化第二鉄を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで環化が完結した後に、反応混合物を濃縮し、水性炭酸ナトリウムを塩基性ｐＨまで加えた。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝５５９．３。
【０１９０】
実施例３２
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミドの合成
【０１９１】
【化７６】
2007509058.tif 000065
アミノピリジン（１．０当量）、ＢＯＰ（２．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）をＤＭＦに溶解した溶液に、Ｎ−Ｂｏｃホモプロリン（１．０当量）を加えた。得られた溶液を６０℃で一夜加熱した。この溶液をロータリーエバポレーターでその元の容量の約４分の１に濃縮し、次いで水およびＥｔＯＡｃに注いだ。二つの層を分離し、有機層を水次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカを加え、溶液を濃縮した。次いで、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ−＞１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの勾配）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７２．５。
【０１９２】
【化７７】
2007509058.tif 000066
上記ニトロアニリンを、メタノール中でＰｄ／Ｃの存在下で４時間水素添加した。触媒をセライトに通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮してフェニレンジアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２．４。
【０１９３】
【化７８】
2007509058.tif 000067
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネートを、フェニレンジアミンのメタノール溶液に加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。チオ尿素の生成がＬＣ／ＭＳで確認された。塩化第二鉄を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより環化が完結した後に、反応混合物を濃縮し、水性炭酸ナトリウムを塩基性ｐＨまで加えた。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、ジオキサンに溶解したＨＣｌで、室温で３０分間処理することによって保護基を除去し、その後に溶媒を除去した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２９．５。
【０１９４】
実施例３３
Ｎ−［４−（｛２−［２−フルオロ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０１９５】
【化７９】
2007509058.tif 000068
【０１９６】
【化８０】
2007509058.tif 000069
５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１．０当量）、４−ピリジルボロン酸（２．０当量）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をＤＣＭと、エチレングリコールジメチルエーテルおよび２Ｍ水性炭酸ナトリウム（４．０当量）中で混合した。得られた溶液にアルゴンを２０分間パージし、次いで１００℃で一夜加熱した。この時点で、反応混合物を冷却し、次いで水およびＥｔＯＡｃに注いだ。二つの層を分離し、有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカを加え、溶液を濃縮した。次いで、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ−＞１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの勾配）で精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２１９．２
【０１９７】
【化８１】
2007509058.tif 000070
上記ニトロフェニル化合物を、メタノール中でＰｄ／Ｃの存在下で４時間水素添加した。触媒をセライトに通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して所望のアニリンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８９．２
【０１９８】
【化８２】
2007509058.tif 000071
上記アニリン（１．０当量）を、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム（４．０当量）の二相混合物中で０℃まで冷却した。この時点で、チオホスゲン（１．０当量）を加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、この時点で二つの相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０１９９】
【化８３】
2007509058.tif 000072
２−フルオロ−５−（４−ピリジル）フェニルイソチオシアネートをｄｃｍ溶液として、フェニレンジアミンのメタノール溶液に加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。チオ尿素の生成がｌｃ／ｍｓで確認された。塩化第二鉄を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。ｌｃ／ｍｓにより環化が完結した後に、反応混合物を濃縮し、水性炭酸ナトリウムを塩基性ｐｈまで加えた。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６９．５。
【０２００】
実施例３４
Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２０１】
【化８４】
2007509058.tif 000073
アミノピリジン（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．７当量）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶解し攪拌した溶液に、室温で、クロロアセチルクロリド（１．４当量）を１５分間にわたって滴加した。２時間後に、ＬＣは所定の生成物への８０％の転化と、少量の出発原料と若干のビスアシル化生成物（＜１０％）を示した。得られた溶液をその初めの容量の約４分の１までロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで水およびＥｔＯＡｃに注いだ。二つの層を分離し、有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカを加え、溶液を濃縮した。次いで、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−＞６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配）で精製して、所望の生成物を得た（収率３９％）。
【０２０２】
【化８５】
2007509058.tif 000074
ジメチルホルムアミド中の２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−２−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝アセトアミド（１当量）と炭酸カリウム（３．３当量）との混合物に、４−メチルピペリジン（２．８当量）を加えた。得られた混合物を６０℃にもっていった。ＬＣ／ＭＳは１時間攪拌後に定量的な転化を示した。反応物を水と酢酸エチルの間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にして、水、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカの充填物に通し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４００．２。
【０２０３】
【化８６】
2007509058.tif 000075
Ｎ−｛４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−（４−メチルピペリジル）アセトアミドを、Ｐｄ／Ｃの存在下で４時間水素添加した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を濃縮してＮ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−（４−メチルピペリジル）アセトアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３７０．２。
【０２０４】
【化８７】
2007509058.tif 000076
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−２−（４−メチルピペリジル）アセトアミドをメタノールに溶解した溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンイソチオシアネートを加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。チオ尿素の生成がＬＣ／ＭＳで確認された。塩化第二鉄を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより環化が完結した後に、反応混合物を濃縮し、水性炭酸ナトリウムを塩基性ｐＨまで加えた。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２７．２。
【０２０５】
実施例３５〜６８
実施例３５〜６８のグリシンアミドを、示した出発原料と試薬を使用して前記の方法と同様の方法で合成した。
【０２０６】
実施例３５
Ｎ−［４−（｛２−［（２−フルオロ−５−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２０７】
【化８８】
2007509058.tif 000077
実施例３６
２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０２０８】
【化８９】
2007509058.tif 000078
実施例３７
Ｎ−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２０９】
【化９０】
2007509058.tif 000079
実施例３８
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２１０】
【化９１】
2007509058.tif 000080
実施例３９
Ｎ−｛４−［（２−｛［２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２１１】
【化９２】
2007509058.tif 000081
実施例４０
Ｎ−［４−（｛２−［（２，４−ジフルオロ−５−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２１２】
【化９３】
2007509058.tif 000082
実施例４１
Ｎ−４−（｛２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２１３】
【化９４】
2007509058.tif 000083
実施例４２
Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜、Ｎ〜２〜−ジエチルグリシンアミドの合成
【０２１４】
【化９５】
2007509058.tif 000084
実施例４３
Ｎ〜２〜、Ｎ〜２〜−ジエチル−Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（２−フルオロ−５−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］グリシンアミドの合成
【０２１５】
【化９６】
2007509058.tif 000085
実施例４４
Ｎ〜２〜、Ｎ〜２〜−ジエチル−Ｎ〜１〜−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝グリシンアミドの合成
【０２１６】
【化９７】
2007509058.tif 000086
実施例４５
Ｎ〜２〜、Ｎ〜２〜−ジエチル−Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］グリシンアミドの合成
【０２１７】
【化９８】
2007509058.tif 000087
実施例４６
Ｎ〜２〜、Ｎ〜２〜−ジエチル−Ｎ〜１〜−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝グリシンアミドの合成
【０２１８】
【化９９】
2007509058.tif 000088
実施例４７
Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜２〜−プロピルグリシンアミドの合成
【０２１９】
【化１００】
2007509058.tif 000089
実施例４８
Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（２−フルオロ−５−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜−プロピルグリシンアミドの合成
【０２２０】
【化１０１】
2007509058.tif 000090
実施例４９
Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜１〜−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−プロピルグリシンアミドの合成
【０２２１】
【化１０２】
2007509058.tif 000091
実施例５０
Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−２−プロピルグリシンアミドの合成
【０２２２】
【化１０３】
2007509058.tif 000092
実施例５１
Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜１〜−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−プロピルグリシンアミドの合成
【０２２３】
【化１０４】
2007509058.tif 000093
実施例５２
Ｎ〜１〜−｛４−［（２−｛［２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜２〜−プロピルグリシンアミドの合成
【０２２４】
【化１０５】
2007509058.tif 000094
実施例５３
Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（２，４−ジフルオロ−５−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜２〜−プロピルグリシンアミドの合成
【０２２５】
【化１０６】
2007509058.tif 000095
実施例５４
Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜−エチル−Ｎ〜２〜−プロピルグリシンアミドの合成
【０２２６】
【化１０７】
2007509058.tif 000096
実施例５５
Ｎ−［４−（｛２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−ピペリジン−１−イルアセトアミドの合成
【０２２７】
【化１０８】
2007509058.tif 000097
実施例５６
Ｎ−［４−（｛２−［（２−フルオロ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−ピペリジン−１−イルアセトアミドの合成
【０２２８】
【化１０９】
2007509058.tif 000098
実施例５７
Ｎ−［４−（｛２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２２９】
【化１１０】
2007509058.tif 000099
実施例５８
２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０２３０】
【化１１１】
2007509058.tif 000100
実施例５９
２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０２３１】
【化１１２】
2007509058.tif 000101
実施例６０
２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−［４−（｛２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０２３２】
【化１１３】
2007509058.tif 000102
実施例６１
２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−［４−［（２−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０２３３】
【化１１４】
2007509058.tif 000103
実施例６２
２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−［４−（｛２−［（２−フルオロ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０２３４】
【化１１５】
2007509058.tif 000104
実施例６３
２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０２３５】
【化１１６】
2007509058.tif 000105
実施例６４
２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（｛２−［（２−フルオロ−５−ピリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０２３６】
【化１１７】
2007509058.tif 000106
実施例６５
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２３７】
【化１１８】
2007509058.tif 000107
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン〔１．０当量；Ｏ．Ｔａｋｕｎａ、Ｈ．Ｙｏｓｈｉｔａｋａ、Ｙ．Ｋａｏｒｕ、Ｏ．Ｙｏｓｈｉｔａｋａ、Ｍ．Ｈｉｄｅａｋｉ．国際公開第ＷＯ２００３０１８０１９号パンフレット．炎症性呼吸器疾患治療用の置換２−（１，１−ジオキサペルヒドロ−１，４−チアゼピン−７−イル）アセトアミドの調製〕を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２．７当量）に０℃で加えた。２０分後に、ＭｅＩ（１．１当量）を滴加した。この混合物を２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：ＭＨ＋＝２１６．１（ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡ（３：１）に溶解し、一夜攪拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、透明油状物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１１６．０
【０２３８】
【化１１９】
2007509058.tif 000108
実施例６６
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−（クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２３９】
【化１２０】
2007509058.tif 000109
実施例６７
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミドの合成
【０２４０】
【化１２１】
2007509058.tif 000110
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（１．０当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２．６当量）に０℃で加えた。２０分後に、ＭｅＩ（１．１当量）を滴加した。この混合物を２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１３２．１（ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡ（３：１）に溶解し、一夜攪拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、透明油状物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝８７．９。
【０２４１】
【化１２２】
2007509058.tif 000111
実施例６８
Ｎ−｛４−［（２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（３−メオキシアゼチジン−１−イル）アセトアミドの合成  
【０２４２】
【化１２３】
2007509058.tif 000112
実施例６９
Ｎ−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝プロパンアミドの合成
【０２４３】
【化１２４】
2007509058.tif 000113
１．  Ｎ−［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミドの合成
【０２４４】
【化１２５】
2007509058.tif 000114
７１ａ（１当量）とｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５当量）とをジオキサン（４ｍＬ）に懸濁した攪拌した懸濁液に、塩化プロピオニル（２当量）を加え、室温で一夜保持した。ヒドラジン（１当量）を加え、２時間攪拌した。粗生成物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。二つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（０．５：９９．５、０．７５：９９．２５、１：９９、２：９８、メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して３１０ｍｇの明るい橙色の固体を７１ｂとして得た：
【０２４５】
【化１２６】
2007509058.tif 000115
２．  Ｎ−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝プロパンアミドの合成
【０２４６】
【化１２７】
2007509058.tif 000116
プロピオンアミド７１ｂ（１当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１０モル％）とをメタノール（４ｍＬ）に懸濁した懸濁液にＨ２を装填し、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で１時間保持した。得られた混合物を濾過し、残った固形物をＥｔＯＡｃとメタノールで十分に洗浄した。一緒にした有機部分を蒸発させて、２７２ｍｇの褐色残留物をフェニレンジアミンとして得、これをさらに精製することなく次に持ち越した。
【０２４７】
前記のジアミン（１当量）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネート（１当量）を加えた。反応物を１６時間保持した。得られた反応物に、ピリジン（３当量）、次いで塩化第二鉄（１．１当量）を加えた。得られた暗色反応混合物を室温で１６時間保持し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に懸濁し、セライトを用いて濾過した。残った固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした濾液を分配し、分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。半分取ＨＰＬＣで精製して、７１ｃをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．２１分。
【０２４８】
実施例７０
Ｎ−（４−｛［１−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【０２４９】
【化１２８】
2007509058.tif 000117
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを使用して実施例６９に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ３．７２分。
【０２５０】
実施例７１
Ｎ−［４−（｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパンアミドの合成
【０２５１】
【化１２９】
2007509058.tif 000118
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソチオシアネートを使用して実施例６９に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ３．４７分。
【０２５２】
実施例７２
Ｎ−［４−（｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパンアミドの合成
【０２５３】
【化１３０】
2007509058.tif 000119
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソチオシアネートを使用して実施例６９に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ３．５２分。
【０２５４】
実施例７３
Ｎ−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−３−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパンアミドの合成
【０２５５】
【化１３１】
2007509058.tif 000120
３−（２−フルオロ−５−イソチオシアナト−フェニル）−テトラヒドロ−フランを使用して実施例６９に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．７３分。
【０２５６】
実施例７４
２−メトキシ−Ｎ−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０２５７】
【化１３２】
2007509058.tif 000121
１．  ２−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【０２５８】
【化１３３】
2007509058.tif 000122
ｉＰｒ２ＮＥｔ（６当量）と乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）との溶液にメトキシ酢酸（２当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間保持し、その時点でＨＡＴＵ（２．２当量）を加え、攪拌を室温で１時間続けた。７６ａ（１当量）を加え、このフラスコを密封し、得られた溶液を５０℃に一夜加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、二つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機部分を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（０．５：９９．５、０．７５：９９．２５、１：９９、２：９８、メタノール−ＣＨ２Ｃ１２）で精製して、６４０ｍｇの明るい橙色の固体を７６ｂとして得た：
【０２５９】
【化１３４】
2007509058.tif 000123
２．  ２−メトキシ−Ｎ−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０２６０】
【化１３５】
2007509058.tif 000124
メトキシアセトアミド７６ｂ（１当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１０モル％）とをメタノール（４ｍＬ）に懸濁した懸濁液にＨ２を装填し、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で１時間保持した。得られた混合物を濾過し、残った固形物をＥｔＯＡｃとメタノールで十分に洗浄した。一緒にした有機部分を蒸発させて、２７２ｍｇの褐色残留物をフェニレンジアミンとして得、これをさらに精製することなく次に持ち越した。
【０２６１】
前記のジアミン（１当量）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネート（１当量）を加えた。反応物を１６時間保持した。得られた反応物に、ピリジン（３当量）、次いで塩化第二鉄（１．１当量）を加えた。得られた暗色反応混合物を室温で１６時間保持し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に懸濁し、セライトを用いて濾過した。残った固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした濾液を分配し、分離した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。半分取ＨＰＬＣで精製して、７６ｃをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２４分。
【０２６２】
実施例７５
Ｎ〜２〜−イソプロピル−Ｎ〜１〜−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝グリシンアミドの合成
【０２６３】
【化１３６】
2007509058.tif 000125
１．  ｛［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２６４】
【化１３７】
2007509058.tif 000126
ｉＰｒ２ＮＥｔ（４．５当量）と乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）との溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（１．５当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間保持し、その時点でＨＡＴＵ（２当量）を加え、攪拌を室温で１時間続けた。７７ａ（１当量）を加え、このフラスコを密封し、得られた溶液を５０℃に一夜加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、二つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機部分を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（０．５：９９．５、０．７５：９９．２５、１：９９、２：９８、メタノール−ＣＨ２Ｃ１２）で精製して、４．１１ｇの明るい橙色の固体を７７ｂとして得た。
２．  ２−アミノ−Ｎ−｛４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミドの合成
【０２６５】
【化１３８】
2007509058.tif 000127
７７ｂ（１当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１０モル％）とをメタノール（４ｍＬ）に懸濁した懸濁液にＨ２を装填し、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で１時間保持した。得られた混合物を濾過し、残った固形物をＥｔＯＡｃとメタノールで十分に洗浄した。一緒にした有機部分を蒸発させて、３８０ｍｇの褐色残留物をフェニレンジアミンとして得、これをさらに精製することなく次に持ち越した。
【０２６６】
前記のジアミン（１当量）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネート（１当量）を加えた。反応物を１６時間保持した。得られた反応物に、ピリジン（３当量）、次いで塩化第二鉄（１．１当量）を加えた。得られた暗色反応混合物を室温で１６時間保持し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に懸濁し、セライトを用いて濾過した。残った固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした濾液を分配し、分離した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。
【０２６７】
前記グリシン−アミド（１当量）にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間保持した。得られた粗生成物を濃縮し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて２０ｍｇの７７ｃを褐色半−固体として得た。
３．  Ｎ〜２〜−イソプロピル−Ｎ〜１〜−｛４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝グリシンアミドの合成
【０２６８】
【化１３９】
2007509058.tif 000128
７７ｃ（１当量）とアセトン（２当量）とをＭｅＯＨ（１００μＬ）に溶解した溶液を、室温で３０分間保持し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加え、得られた懸濁液の攪拌を３０分間続けた。得られた粗生成物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分配し、二つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯに溶解し、半分取ＨＰＬＣで精製してＴＦＡ塩として７７ｄを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．００分。
【０２６９】
実施例７６
Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−３−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜−イソプロピルグリシンアミドの合成
【０２７０】
【化１４０】
2007509058.tif 000129
３−（２−フルオロ−５−イソチオシアナト−フェニル）−テトラヒドロフランを使用して実施例７５に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８０分。
【０２７１】
実施例７７
Ｎ〜１〜−｛４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−イソプロピルグリシンアミドの合成
【０２７２】
【化１４１】
2007509058.tif 000130
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを使用して実施例７５に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．０２分。
【０２７３】
実施例７８
Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜−イソプロピルグリシンアミドの合成  
【０２７４】
【化１４２】
2007509058.tif 000131
４−フルオロ−３−イソプロピルフェニルイソチオシアネートを使用して実施例７５に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．０５分。
【０２７５】
実施例７９
Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（２−フルオロ−５−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ〜２〜−イソプロピルグリシンアミドの合成
【０２７６】
【化１４３】
2007509058.tif 000132
２−フルオロ−５−イソプロピルフェニルイソチオシアネートを使用して実施例７５に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．０９分。
【０２７７】
実施例８０
Ｎ〜２〜−シクロペンチル−Ｎ〜１〜−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−３−イルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］グリシンアミドの合成
【０２７８】
【化１４４】
2007509058.tif 000133
３−（２−フルオロ−５−イソチオシアナト−フェニル）−テトラヒドロフランを使用して実施例７５に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．８６分。
【０２７９】
実施例８１
１−イソプロピルアゼチジン−３−イル４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イルカルバメートの合成
【０２８０】
【化１４５】
2007509058.tif 000134
工程１：  ３−［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２８１】
【化１４６】
2007509058.tif 000135
酸１（１当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に、０℃でトリエチルアミン（３．０当量）を加え、得られた反応物を０℃で４５分保持して均質溶液を得た。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１．１当量）を加え、反応物を保持し、冷却浴を取り去った。反応物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（３回）、一緒にした水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物をトルエンに懸濁した。この懸濁液にＮ−ＢＯＣアゼチジン−２−オール（１当量）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱し、保持した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した（３回）。一緒にした水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＣＯ３と食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製残留物をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９：１、４：１、２：１、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、６２５ｍｇ（７０％）の明るい橙色の固体を２として得た：
【０２８２】
【化１４７】
2007509058.tif 000136
工程２：  ３−［４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２８３】
【化１４８】
2007509058.tif 000137
ニトロアニリン８３ｂ（１当量）を乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に懸濁した懸濁液に、アルゴンを２０分間にわたって噴霧した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を一度に加え、反応容器に、水素を満たした風船を取り付けた三方コックで栓をした。反応混合物に水素をパージし、反応物を室温で３時間保持した。反応物を、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮して４７４ｍｇ（９４％）の褐色残留物を８３ｃとして得た。この物質は、さらに生成することなく次に持ち越した。精製：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０７分。
工程３：  １−イソプロピルアゼチジン−３−イル４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イルカルバメートの合成
【０２８４】
【化１４９】
2007509058.tif 000138
ジアミン８３ｃ（１当量）を乾燥ＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネート（１．３当量）を加え、反応物を室温で１４時間保持した。ピリジン（３当量）を加え、反応物を０℃に冷却した。ＦｅＣｌ３（１．２当量）を一度に加え、得られた反応物を０℃で５分間保持し、次いで室温で１２時間保持した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて分配した。得られた混合物を、セライトを用いて濾過し、残った固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、一緒にした相を分配し、分離した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し（３回）、一緒にした水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−アセトン）で精製した。得られた物質をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、得られた反応物を室温で２時間保持した。反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて分配した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し（３回）、一緒にした水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰量のアセトンとＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈで処理した。反応物を室温で１４時間保持し、次いで濃縮した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３回）。一緒にした酸性水性相を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えることによって塩基性（ｐＨ＝８）にした。得られた濁った水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、一緒にした有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をさらに分取ＨＰＬＣで精製し、モノメシレート塩として再構成して、７２ｍｇの２を白色固体として得た：
【０２８５】
【化１５０】
2007509058.tif 000139
実施例８２
ベンゾイミダゾール環の形成に使用される種々の中間体の合成をこの実施例に記載する
実施例８２ａ．  ４−フルオロ−３−シクロペンチル−１−ニトロベンゼン
【０２８６】
【化１５１】
2007509058.tif 000140
攪拌棒を備えたスチール製圧力容器において、酢酸ナトリウム（４当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３当量）をＤＭＡ（ジメチルアセトアミド、０．２Ｍ）に懸濁した。窒素を１０分間吹き込み、次いで２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１当量）とシクロペンテン（５当量）を加えた。容器を密封し、１４０℃で１４時間加熱した。次いで、容器を室温まで冷却し、内容物を希釈し（酢酸エチル）、水（２回）、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで連続して洗浄し、次いで無水Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、濾過し、油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル上でヘキサンに溶解した３％酢酸エチル）により、淡緑色油状物をオレフィン異性体混合物として得た（８３％）。  
【０２８７】
メタノール（６０ｍＬ）中でパラジウム担持炭素（０．５ｇ  １０％ｗ／ｗ）を用いて８０ｐｓｉｇおよび室温での水素添加により、両者を単一の揮発性のアルカン２’−フルオロフェニルシクロペンタンに転化させた。
【０２８８】
２’−フルオロフェニルシクロペンタンの無水酢酸溶液（０．２Ｍ）を−１０℃に冷却した。硫酸（１％ｖ／ｖに調製するために）を加えた。次いで、硝酸（１．１５当量）を滴加した。添加が完了した後に、反応物を室温に加温した。室温で３０分後に、ＴＬＣは反応完結を示した。混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルに抽出した（２回）。一緒にした抽出液を水、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで連続して洗浄し、次いで無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上でヘキサンに溶解した３％酢酸エチル）により、４−フルオロ−３−シクロペンチル−１−ニトロベンゼン（収率４８％）を得た。
【０２８９】
実施例８２ｂ．  １−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンゼンの合成
スチール製ボンベに、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１当量）と７０％弗化水素−ピリジン（２５ｇ／ｇアニリン）を入れた。次いで、亜硝酸ナトリウム（１．５当量）を分割して５分間にわたって加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いでボンベを密封し、８５℃で１時間加熱した。次いで、溶液を水／氷で急冷し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンゼンを得た。
【０２９０】
【化１５２】
2007509058.tif 000141
実施例８２ｃ．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンゼン（１当量）を濃硫酸（１．６５Ｍ）に溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却した。次いで、硝酸カリウム（１当量）を、反応温度が７℃を超えないように少しずつ加えた。添加が完了した後に、混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー（８５％Ｈｅｘ：１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを得た。
【０２９１】
【化１５３】
2007509058.tif 000142
実施例８２ｄ．  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンアミン合成
メタノールに溶解した４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンに、触媒量のパラジウム担持炭素（１０％）を加えた。この混合物を、水素雰囲気下で室温で１時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンアミンを得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝１６８
実施例８２ｅ．  １−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノンの合成
内部温度計を備えた三ツ口フラスコに、硫酸を加え、氷／塩／水浴中で−１０℃に冷却した。硫酸に溶解した２’−フルオロアセトフェノン（１当量）を、滴加ロートで１０分間にわたって滴加し、０．２Ｍ溶液を得た。次いで、硫酸に溶解した硝酸（１．１５当量）を、５℃を越えない速度で滴加した。添加が完了した後に、得られた溶液を３０分間攪拌した。溶液を氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー（８５％Ｈｅｘ：１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノンを得た。
【０２９２】
【化１５４】
2007509058.tif 000143
実施例８２ｆ．  １−フルオロ−４−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの合成
トルエンに溶解したＫＨＭＤＳ（１当量）を、トリフェニルホスフィンメチルブロミド（１．２当量）のＴＨＦ攪拌懸濁液に、窒素下に−７８℃で５分間にわたって滴加した。滴加完了後に、溶液を室温まで５分間加温し、次いで二回目に−７８℃に冷却した。次いで、ＴＨＦに溶解した１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン（１当量）を管により前記冷却懸濁液に１０分間にわたって加えた。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、次いでシクロヘキサンを加え、混合物を手短に加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー（８５％Ｈｅｘ：１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、１−フルオロ−４−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンを得た。
【０２９３】
【化１５５】
2007509058.tif 000144
実施例８２ｇ．  ２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルオキシランの合成
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１当量）をジクロロメタンに溶解し、窒素下に氷／塩／水浴中を使用して−１０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタンに溶解したＭＣＰＢＡ（１．５当量）を滴下し、得られた溶液を室温まで加温し、４８時間攪拌した。溶液を１０％亜硫酸ナトリウムで反応停止させ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（８５％Ｈｅｘ：１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルオキシランを得た。
【０２９４】
【化１５６】
2007509058.tif 000145
実施例８２ｈ．  ２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）プロパナールの合成
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルオキシラン（１当量）を、窒素雰囲気下でエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解した。ＢＦ３−エーテラート（０．８７当量）を室温で滴加し、滴加が終了した後に、溶液を１時間攪拌した。次いで、溶液を水で反応停止させ、エチルエーテルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー（８５％Ｈｅｘ：１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）プロパナールを得た。
【０２９５】
【化１５７】
2007509058.tif 000146
実施例８２ｉ．  ２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルペンタ−４−エナールの合成
酢酸パラジウム（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）、塩化リチウム（１．０当量）をＴＨＦに溶解した溶液に、窒素下に室温で、ＴＨＦに溶解した２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）プロパナール（１．１当量）、アリルアルコール（１．０当量）、トリエチルアミン（１．２当量）およびトリエチルボラン（２．４当量）を連続的に加えた。溶液を２時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー（８５％Ｈｅｘ：１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルペンタ−４−エナールを得た。
【０２９６】
【化１５８】
2007509058.tif 000147
実施例８２ｊ．  ２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルブタン−１，４−ジオールの合成
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルペンタ−４−エナール（１当量）をジクロロメタン：メタノール（３：１）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、この溶液に青い色が認められるまでオゾンを吹き込んだ。次いで、この溶液に空気を通送し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルブタン−１，４−ジオールを得た。生成物はさらに同定することなく次の工程で使用した。
【０２９７】
実施例８２ｋ．  ３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−テトラヒドロ−３−メチルフランの合成
トリフェニルホスフィン（２当量）をジクロロメタンに溶解した溶液に、窒素下に０℃で無水トリフリック酸（１当量）を滴加した。１５分後に、ジクロロメタンに溶解した２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルブタン−１，４−ジオール（１当量）、次いで炭酸カリウム（１当量）を加えた。得られた混合物を室温に５時間加温した。この混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー（８５％Ｈｅｘ：１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−テトラヒドロ−３−メチルフランを得た。
【０２９８】
【化１５９】
2007509058.tif 000148
実施例８２ｌ．  ４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−３−メチルフラン−３−イル）ベンゼンアミンの合成  
メタノールに溶解した３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−テトラヒドロ−３−メチルフランに、触媒量のパラジウム担持炭素（１０％）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下に室温で１時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−３−メチルフラン−３−イル）ベンゼンアミンを得た。      
【０２９９】
ＭＳ：ＭＨ＋＝１９６。
【０３００】
実施例８２ｍ．  ［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステルの合成  
【０３０１】
【化１６０】
2007509058.tif 000149
アニリン１（１当量）とｉＰｒ２ＮＥｔ（２当量）とを乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（２当量）を加えた。反応物を２時間にわたって室温まで加温した。反応物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄し、一緒にした水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機部分を濃縮して、橙色残留物を２として得た。この残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１当量）を加え、得られた反応物を室温で１４時間保持した。反応物の容量を少なくし、残った溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。二つの層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機層を濃縮して、橙色固体を３として得、これはさらに精製することなく次に持ち越した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２９分。
【０３０２】
実施例８２ｎ．  ４−（３−アミノフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オール（３）の合成
【０３０３】
【化１６１】
2007509058.tif 000150
乾燥ＴＨＦに１Ｍ溶液として溶解した１当量の公知化合物１（国際公開第ＷＯ９５２１４５２号パンフレット）を、アルゴン下に−２０℃に冷却した。次いで、ＴＨＦに２Ｍ溶液として溶解した１．１当量のグリニャール化合物２（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、注射器で滴加した。反応物を−２０℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、次いで手短に還流させた。
【０３０４】
次いで、溶液を氷浴中で冷却し、過剰量の希水性ＨＣｌを注意深く滴加した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞７にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を減圧下で除去して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した３０％酢酸エチル）で精製した。次いで、化合物３をヘキサン／酢酸エチル溶液からさらに再結晶することによって精製して、透明油状物を収率７５％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．３（ＭＨ＋）。
【０３０５】
実施例８２ｏ．  ３−［４−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］フェニルアミンの合成
【０３０６】
【化１６２】
2007509058.tif 000151
１Ｍ溶液として乾燥ＤＭＦに溶解した化合物３（１当量）に、室温で１．１当量の水素化ナトリウムを加えた。この溶液を３０分間反応させた。次いで、得られた溶液を０℃に冷却し、１．１当量のヨウ化メチルを加えた。次いで、反応物を徐々に室温まで加温し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して、化合物４を十分な純度で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．３（ＭＨ＋）。
【０３０７】
実施例８２ｐ．  ３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルアミンの合成
【０３０８】
【化１６３】
2007509058.tif 000152
化合物３を６ＮのＨＣｌ溶液中で、マイクロ波反応装置で５分間１５０℃に加熱した。溶液を中和し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後に、得られた中間体をエタノールに溶解し、水素ガス雰囲気中でＰｔＯを用いて還元した。触媒をセライトで濾過することによって除去し、エタノールを蒸発させて化合物５を得た。
【０３０９】
実施例８２ｑ．  １−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−アミドの合成
【０３１０】
【化１６４】
2007509058.tif 000153
１Ｍ溶液としてアセトンに溶解した１当量の化合物１および４当量の炭酸カリウムに、１当量のトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロメチル溶液を加えた。溶液を手短に還流し、冷却し、溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて２を得た。
【０３１１】
実施例８３
Ｎ−（４−｛［２−（｛３−［４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１２】
【化１６５】
2007509058.tif 000154
化合物８５ａ（１当量）を、アルゴン下でジクロロメタンに溶解して１Ｍ溶液を得た。次いで、ＤＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１当量）を加え、溶液を１時間反応させた。
【０３１３】
水を加え、二つの相を分離し、有機溶媒を減圧除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物８５ｂをほぼ定量的収率で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ５５７．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．６１分。
【０３１４】
実施例８４〜５１５
次の表１の化合物（実施例８４〜５１５）を、実施例１〜８３に記載の方法に従って同様に合成した。
【０３１５】
（表１）
【０３１６】
【化１６６】
2007509058.tif 000155
【０３１７】
【化１６７】
2007509058.tif 000156
【０３１８】
【化１６８】
2007509058.tif 000157
【０３１９】
【化１６９】
2007509058.tif 000158
【０３２０】
【化１７０】
2007509058.tif 000159
【０３２１】
【化１７１】
2007509058.tif 000160
【０３２２】
【化１７２】
2007509058.tif 000161
【０３２３】
【化１７３】
2007509058.tif 000162
【０３２４】
【化１７４】
2007509058.tif 000163
【０３２５】
【化１７５】
2007509058.tif 000164
【０３２６】
【化１７６】
2007509058.tif 000165
【０３２７】
【化１７７】
2007509058.tif 000166
【０３２８】
【化１７８】
2007509058.tif 000167
【０３２９】
【化１７９】
2007509058.tif 000168
【０３３０】
【化１８０】
2007509058.tif 000169
【０３３１】
【化１８１】
2007509058.tif 000170
【０３３２】
【化１８２】
2007509058.tif 000171
【０３３３】
【化１８３】
2007509058.tif 000172
【０３３４】
【化１８４】
2007509058.tif 000173
【０３３５】
【化１８５】
2007509058.tif 000174
【０３３６】
【化１８６】
2007509058.tif 000175
【０３３７】
【化１８７】
2007509058.tif 000176
【０３３８】
【化１８８】
2007509058.tif 000177
【０３３９】
【化１８９】
2007509058.tif 000178
【０３４０】
【化１９０】
2007509058.tif 000179
【０３４１】
【化１９１】
2007509058.tif 000180
【０３４２】
【化１９２】
2007509058.tif 000181
【０３４３】
【化１９３】
2007509058.tif 000182
【０３４４】
【化１９４】
2007509058.tif 000183
【０３４５】
【化１９５】
2007509058.tif 000184
【０３４６】
【化１９６】
2007509058.tif 000185
【０３４７】
【化１９７】
2007509058.tif 000186
【０３４８】
【化１９８】
2007509058.tif 000187
【０３４９】
【化１９９】
2007509058.tif 000188
【０３５０】
【化２００】
2007509058.tif 000189
【０３５１】
【化２０１】
2007509058.tif 000190
【０３５２】
【化２０２】
2007509058.tif 000191
【０３５３】
【化２０３】
2007509058.tif 000192
【０３５４】
【化２０４】
2007509058.tif 000193
【０３５５】
【化２０５】
2007509058.tif 000194
【０３５６】
【化２０６】
2007509058.tif 000195
【０３５７】
【化２０７】
2007509058.tif 000196
【０３５８】
【化２０８】
2007509058.tif 000197
【０３５９】
【化２０９】
2007509058.tif 000198
【０３６０】
【化２１０】
2007509058.tif 000199
【０３６１】
【化２１１】
2007509058.tif 000200
【０３６２】
【化２１２】
2007509058.tif 000201
【０３６３】
【化２１３】
2007509058.tif 000202
【０３６４】
【化２１４】
2007509058.tif 000203
【０３６５】
【化２１５】
2007509058.tif 000204
【０３６６】
【化２１６】
2007509058.tif 000205
【０３６７】
【化２１７】
2007509058.tif 000206
【０３６８】
【化２１８】
2007509058.tif 000207
【０３６９】
【化２１９】
2007509058.tif 000208
【０３７０】
【化２２０】
2007509058.tif 000209
実施例５１６
Ｒａｆ／Ｍｅｋフィルトレーションアッセイ
緩衝液
アッセイ緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ
洗浄緩衝液：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭピロリン酸ナトリウム、
５００ｍＭ  ＮａＣｌ
停止試薬：３０ｍＭ  ＥＤＴＡ
材料
Ｒａｆ、活性：  Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１４−３５２
Ｍｅｋ、不活性：Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１４−２０５
３３Ｐ−ＡＴＰ：  ＮＥＮ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＮＥＧ６０２ｈ
９６ウェルアッセイプレート：ＦａｌｃｏｎＵ底ポリプロピレンプレート＃３５−１１９０
フィルター装置：    Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＶＭ  ０９６  ＯＲ
９６ウェルフィルトレーションプレート：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ  １  ＃ＭＡＩＰ  ＮＯＢ
シンチレーション液：Ｗａｌｌａｃ  ＯｐｔｉＰｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」＃１２００−４３９
アッセイ条件
Ｒａｆ  約１２０ｐＭ
Ｍｅｋ  約６０ｎＭ
３３Ｐ−ＡＴＰ  １００ｎＭ
反応時間  室温で４５〜６０分
アッセイプロトコール
ＲａｆとＭｅｋとを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）に、２×最終濃度で一緒にし、ポリプロピレンアッセイプレート（ＦａｌｃｏｎＵ底ポリプロピレン９６ウェルアッセイプレート＃３５−１１９０）に１ウェル当たり１５μＬを分注した。バックグラウンドレベルは、Ｒａｆを含有せずにＭｅｋとＤＭＳＯとを含有するウェルで決定した。
【０３７１】
Ｒａｆ／Ｍｅｋを入れたウェルに、１００％ＤＭＳＯに希釈した１０×ｒａｆキナーゼ阻害剤試験化合物３μＬを加えた。アッセイ緩衝液に希釈した２．５×３３Ｐ−ＡＴＰを１ウェル当たりに１２μＬ加えることによって、ｒａｆキナーゼ活性反応を開始させた。４５〜６０分後に、７０μＬの停止試薬（３０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を加えることによってこの反応を停止させた。フィルトレーションプレートを７０％エタノールで５分間予め濡らし、次いで洗浄緩衝液を用いて濾過することにより洗浄した。次いで、反応ウェルから試料（９０μＬ）をフィルトレーションプレートに移した。フィルトレーションプレートを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター装置を使用して洗浄緩衝液で６回洗浄した。このプレートを乾燥させ、１ウェル当たり１００μＬのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ  ＯｐｔｉＰｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」＃１２００−４３９）を加えた。次いで、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０読取装置を用いてＣＰＭを測定した。
【０３７２】
実施例５１７
アッセイ２：ビオチン化Ｒａｆスクリーニング
生体外Ｒａｆスクリーニング
Ｒａｆセリン／トレオニンキナーゼの種々のイソ型〔例えば、ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよび変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）；例えば、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＡＦ−ＥＲＫ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｂ−ＲＡＦ」，Ｃｅｌｌ  １１６：８５５−８６７（Ｍａｒｃｈ  １９，２００４）；および「Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｃ−Ｒａｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  １４−３−３  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ−Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅｓ  Ｏｆ  １４−３−３  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ  ２７９（１４）：１４０７４−１４０８６（Ａｐｒｉｌ  ２，２００４）参照〕の活性を、ＡＴＰ、ＭＥＫ基質を準備し、リン酸部分のＭＥＫ残基への移動をアッセイすることによって測定することができる。Ｒａｆの組換えイソ型を、ヒトＲａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターを感染させたｓｆ９昆虫細胞から精製することにより得た。組換えキナーゼ不活性ＭＥＫを、大腸菌で発現させ、精製後にＢｉｏｔｉｎで標識した。それぞれのアッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯで連続的に希釈し、次いでＡＴＰ（１μＭ）を加えた反応緩衝液中で、Ｒａｆ（０．５ｎＭ）およびキナーゼ不活性ビオチン−ＭＥＫ（５０ｎＭ）と混合した。その後に、反応物を室温で２時間インキュベートし、０．５Ｍ  ＥＤＴＡを加えることにより反応を停止させた。停止した反応混合物を、ニュートラダビン（ｎｅｕｔｒａｄａｖｉｎ）で被覆したプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、１時間インキュベートした。リン酸化された生成物を、１次抗体としてウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）抗体を使用しかつ２次抗体としてユーロピウム標識抗ウサギ抗体を使用して、ＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光装置（Ｗａｌｌａｃ）を用いて測定した。時間分解蛍光をＷａｌｌａｃ  １２３２  ＤＥＬＦＩＡ蛍光光度計で読み取った。それぞれの化合物の５０％阻止（ＩＣ５０）濃度を、ＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトフェアを使用して非線形回帰によって算出した。
【０３７３】
実施例５１７の手順を使用して、実施例１〜４６６、４６８〜４７６および４７８の化合物が１０μＭ未満のＩＣ５０でｒａｆキナーゼ阻害活性を有することが明らかにされた。
【０３７４】
本発明の好ましい実施形態を例証し、説明したが、本明細書において本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更を行うことができることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2007509058.tif 000226
2007509058.tif 000227
2007509058.tif 000228