(57)【要約】以下に表される式を有するアミン化合物を開示する。この化合物は、薬学的組成物として調製され得、そして哺乳動物（ヒトを含む）における種々の状態（非限定的な例として疼痛、炎症、外傷性創傷などが挙げられる）の予防および処置のために使用され得る。このアミン化合物の薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体もまた提供される。薬学的に受容可能なキャリア、および薬学的有効量の本発明の化合物を含む、薬学的組成物もまた提供される。2007517045.tif 000274
2007517045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007517045.tif 000245
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体であって、
ここで、
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ２’から独立して選択され；
ＹはＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’およびＮＲ２’から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることはできず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、ならびに置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される、
アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体。
【請求項２】
式：
【化２】
2007517045.tif 000246
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体であって、
ここで、
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ２’から独立して選択され；
ＹはＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’およびＮＲ２’から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることはできず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、ならびに置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択されるが；
ただし、
Ａ、ＢおよびＹが全てＣＨ２であるとき、Ｒ３はアルコキシ−４−キナゾリノン−２−イルではなく；Ａ、ＢおよびＹが全てＣＨ２であり、ＷがＮであり、ＺがＣＲ４であるとき、Ｒ４はアルキルアミノでもジアルキルアミノでもアルキルアリールアミノでもなく；そして、ＡがＣＯのとき、Ｒ３はアルキルでも非置換フェニルでもない、
アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体。
【請求項３】
式：
【化３】
2007517045.tif 000247
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体であって、
ここで、
Ａ、ＢおよびＹはＣＲ２’Ｒ２’であり；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることはできず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、ならびに置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される、
アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体。
【請求項４】
式：
【化４】
2007517045.tif 000248
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体であって、
ここで、
Ａ、ＢおよびＹはＣＲ２’Ｒ２’であり；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることはできず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、ならびに置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択されるが；
ただし、
Ａ、ＢおよびＹが全てＣＨ２であるとき、Ｒ３はアルコキシ−４−キナゾリノン−２−イルではなく；Ａ、ＢおよびＹが全てＣＨ２であり、ＷがＮであり、ＺがＣＲ４であるとき、Ｒ４はアルキルアミノでもジアルキルアミノでもアルキルアリールアミノでもなく；そして、ＡがＣＯのとき、Ｒ３はアルキルでも非置換フェニルでもない、
アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１が置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２がＨであり；そしてＲ３が置換または非置換のアリールである、請求項３または請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が置換アリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アリールにおける置換が、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
アリールにおける置換が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
アリールにおける置換が２位または４位においてである、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２がＨであり；そして、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が置換または非置換のピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が置換２−ピリジルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
２−ピリジルにおける置換が３位においてである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
２−ピリジルにおける置換が４位においてである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
２−ピリジルにおける置換が５位においてである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
２−ピリジルにおける置換が６位においてである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、３，５−二置換２−ピリジルまたは３，４−二置換２−ピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
２−ピリジルにおける置換が、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから独立して選択される、請求項１２〜請求項１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
２−ピリジルにおける置換が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から独立して選択される、請求項１２〜請求項１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＷおよびＺがともにＣＲ４である、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＷがＣＲ４であり、ＺがＮである、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＷがＮであり、ＺがＣＲ４である、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、アミド、およびＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；ここでＸは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ２’であり；各Ｒ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；Ｒ３”が、水素、ヘテロ置換基およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；そして、ｎは０〜４から選択され；ただし、Ｘが結合以外のものであり、Ｒ３”がヘテロ置換基であるとき、ｎは少なくとも２である、請求項２０〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが結合であり、各Ｒ２’がＨであり；そしてｎが０〜４である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；各Ｒ２’がＨであり；そしてｎが２〜４である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３”が、置換または非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２５または請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３”がヘテロ置換基である、請求項２５または請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３”が、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、およびＳＯ２ＮＭｅ２から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がＨを表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、置換アリールであり、Ｒ２がＨである、請求項１〜請求項３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記置換が３位または４位においてである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が３，４−二置換アリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が置換ヘテロアリールであり、Ｒ２がＨである、請求項１〜請求項３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が置換ピリジルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が２−ピリジルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
ピリジルにおける置換が、３位、４位および５位から選択される。請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が置換３−ピリジルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
ピリジルにおける置換が４位または５位においてである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が３，４−二置換２−ピリジルまたは３，５−二置換２−ピリジルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
ピリジルにおける置換が、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから独立して選択される、請求項３５〜請求項４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記置換が、ｔ−Ｂｕ、Ｃｌ、Ｆ、ｉｓｏ-Ｐｒ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ２’、ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、ＣＮ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮおよびＮＲ１Ｒ２から独立して選択される、請求項３５〜請求項４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ、ＢおよびＹが全てＣＨ２である、請求項１〜請求項４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
式：
【化５】
2007517045.tif 000249
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、アミン化合物であって、
ここで、
Ａ、ＢおよびＹはＣＲ２’Ｒ２’であり；
Ｗは、ＣＲ４およびＮから選択され；
ＺはＣＲ４であり；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ２’はいずれも、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、ならびに置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；そして、
ｍは０〜４から選択される、
アミン化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式：
【化６】
2007517045.tif 000250
によって示され、ここでＲ５が、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、式：
【化７】
2007517045.tif 000251
によって示され、ここでＲ５が、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、式：
【化８】
2007517045.tif 000252
によって示され、ここでＲ５が、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、式：
【化９】
2007517045.tif 000253
によって示され、ここでＲ５が、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、式：
【化１０】
2007517045.tif 000254
によって示され、ここでＲ５が、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、式：
【化１１】
2007517045.tif 000255
によって示され、ここでＲ５が、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５１】
ＷおよびＺがともにＣＲ４である、請求項４４〜請求項５０のいずれかの１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＷがＮであり、ＺがＣＲ４である、請求項４４〜請求項５０のいずれかの１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、アミドおよびＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；ここでＸは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ２’であり；各Ｒ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、ならびに置換または非置換のアラルキルから選択され；Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基、ならびにアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；ｎは０〜４から選択され；ただし、Ｘが結合以外のものであり、Ｒ３”がヘテロ置換基であるとき、ｎは少なくとも２である、請求項５１または請求項５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４がＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが結合であり、各Ｒ２’がＨであり；ｎが０〜４である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；各Ｒ２’がＨであり；そしてｎが２〜４である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３”が、置換または非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項５５または請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３”がヘテロ置換基である、請求項５５または請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３”が、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、およびＳＯ２ＮＭｅ２から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４がＨを表す、請求項５１または請求項５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ａ、ＢおよびＹが全てＣＨ２である、請求項４４〜請求項６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＡおよびＢが、ＣＨ２およびＣＨＣＨ３から独立して選択され、ＹがＣＨ２である、請求項４４〜請求項６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、式：
【化１２】
2007517045.tif 000256
によって示され、Ｒ１がヘテロアリールであり、そしてＲ５’が、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｆ、ＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅおよびＳＯ２ＣＦ３から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１が、置換および非置換のピリジルから選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記置換が、ｔ−Ｂｕ、Ｃｌ、Ｆ、ｉｓｏ-Ｐｒ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ２’、ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、ＣＮ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮおよびＮＲ１Ｒ２から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が、置換または非置換のインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物が、式：
【化１３】
2007517045.tif 000257
によって示され、
Ｒ１”が、Ｈ、アルキル、および−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”によって表される基から選択され；
ここで、
各Ｒ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基、ならびにアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；そして、
ｎは２〜５から選択される、
請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４が−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
各Ｒ２’がＨであり；そしてｎが２〜４である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ３”が、置換または非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３”が置換または非置換の：
【化１４】
2007517045.tif 000258
であり、ここでＲ２は請求項３で定義される通りである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３”がヘテロ置換基である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３”が、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ハロ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨ２、およびＳＯ２ＮＭｅ２から選択され、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
ＷおよびＺが、ともにＣＲ４である、請求項６３〜請求項７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
ＷがＮであり、ＺがＣＲ４である、請求項６３〜請求項７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、アミドおよびＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；ここでＸは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ２’であり；各Ｒ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、ならびに置換または非置換のアラルキルから選択され；Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基、ならびにアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；ｎは０〜４から選択され；ただし、Ｘが結合以外のものであり、Ｒ３”がヘテロ置換基であるとき、ｎは少なくとも２である、請求項７４または請求項７５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４がＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｘが結合であり、各Ｒ２’がＨであり；そしてｎが０〜４である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；各Ｒ２’がＨであり；そしてｎが２〜４である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３”が、置換または非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項７８または請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ３”がヘテロ置換基である、請求項７８または請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３”が、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、およびＳＯ２ＮＭｅ２から選択され、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ４がＨを表す、請求項７４または請求項７５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
Ａ、ＢおよびＹがすべてＣＨ２である、請求項６３〜請求項８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
ＡおよびＢが、ＣＨ２およびＣＨＣＨ３から独立して選択され、そしてＹがＣＨ２である、請求項６３〜請求項８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
式：
【化１５】
2007517045.tif 000259
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体であって、
ここで、
Ａ、ＢおよびＹは、ＣＯ、ＮＲ２’およびＣＲ２’Ｒ２’から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＲ２’、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から独立して選択され；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される、
アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体。
【請求項８７】
式：
【化１６】
2007517045.tif 000260
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体であって、
ここで、
ＡおよびＢは、ＣＲ２’Ｒ２’、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ２’から独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ２’Ｒ２’およびＮＲ２’から独立して選択され；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される、
アミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体。
【請求項８８】
式：
【化１７】
2007517045.tif 000261
【化１８】
2007517045.tif 000262
【化１９】
2007517045.tif 000263
【化２０】
2007517045.tif 000264
【化２１】
2007517045.tif 000265
【化２２】
2007517045.tif 000266
【化２３】
2007517045.tif 000267
【化２４】
2007517045.tif 000268
【化２５】
2007517045.tif 000269
【化２６】
2007517045.tif 000270
【化２７】
2007517045.tif 000271
【化２８】
2007517045.tif 000272
【化２９】
2007517045.tif 000273
からなる群から選択される、請求項３または請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８９】
化合物であって：
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル)フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［７−（３−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン；
７−（３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
６−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−アミン；
７−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−７−ｍ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェネチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ｏ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ｍ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ｐ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（シクロへキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５，６，７，８−テトラヒドロ−７−フェネチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（４−（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−オール；
７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−７−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４，４−トリメチルキノリン−７−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−７−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体からなる群から選択される、化合物。
【請求項９０】
化合物であって：
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［７−（３−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
７−（３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体および互変異性体からなる群から選択される、化合物。
【請求項９１】
薬学的に受容可能なキャリア、および薬学的有効量の、請求項１〜請求項９０のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項９２】
前記キャリアが非経口性キャリアである、請求項９１に記載の薬学的組成物。
【請求項９３】
前記キャリアが経口性キャリアである、請求項９１に記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
前記キャリアが局所性キャリアである、請求項９１に記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
前記キャリアが非経口性キャリアである、請求項９１に記載の薬学的組成物。
【請求項９６】
哺乳動物において疾患または状態を、予防、処置または改善するための方法であって、疾患処置有効量または状態処置有効量の請求項９１に記載の薬学的組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９７】
前記疾患または状態が、疼痛状態である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記疾患または状態が、自己免疫疾患である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記疾患または状態が、炎症性疾患または炎症性状態である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記疾患または状態が、神経性疾患もしくは神経性状態、または神経変性疾患もしくは神経変性状態である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
哺乳動物において、急性、炎症性およびニューロパシー性疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛を含む疼痛；パーキンソン病、アルツハイマー病ならびに多発性硬化症；神経性炎症、外傷性脳損傷、発作および脳炎により媒介されるか、またはこれらを引き起こす疾患および障害；中枢神経が媒介する神経精神性の疾患および障害、躁鬱、双極性疾患、不安、総合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；癲癇および痙攣障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全、腸機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸性および気道性の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性硬化症により媒介されるか、またはこれらを引き起こす疾患および障害；痒み／掻痒、乾癬；脱毛症(毛髪喪失)；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害から選択される疾患または状態を予防、処置または改善するための方法であって、疾患処置有効量または状態処置有効量の請求項９１に記載の薬学的組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０２】
前記疾患または状態が、パーキンソン病である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記疾患または状態が、外傷性脳損傷である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾患または状態が、発作である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０６】
前記疾患または状態が、疼痛である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０７】
前記疾患または状態が、ニューロパシー性疼痛である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０８】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する熱傷または刺激の症状、光への曝露に起因する熱傷または刺激の症状、催涙ガスへの曝露に起因する熱傷、気管支収縮または刺激の症状、ならびに酸への曝露に起因する熱傷または刺激の症状からなる群から選択される、少なくとも１つの症状に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、疾患処置有効量または状態処置有効量の請求項９１に記載の薬学的組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０９】
請求項１０８に記載の方法であって、前記疼痛が、乳房切除術後の疼痛症候群、断端疼痛、幻想肢痛、咽頭ニューロパシー性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒蛇の咬傷、蜘蛛の咬傷、虫刺され、疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、ギヤン−バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭側神経痛、膝神経痛（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、蝶形口蓋神経痛（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、眼窩上神経痛、ヴィディウス神経痛、洞頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、緊張性頭痛、分娩、出産、腸管ガス、月経、癌および外傷からなる群から選択される状態と関連する、方法。
【請求項１１０】
薬として使用するための、請求項１〜請求項９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
請求項１〜請求項９０のいずれか１項に記載の化合物であって：急性、炎症性およびニューロパシー性疼痛、慢性疼痛、歯痛、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛を含む疼痛；パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経性炎症、外傷性脳損傷、発作および脳炎により媒介されるか、またはこれらを引き起こす疾患および障害；中枢神経が媒介する神経精神疾患および障害、躁鬱、双極性疾患、不安、総合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；癲癇および痙攣障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全、腸機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸性および気道性の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性硬化症により媒介されるか、またはこれらを引き起こす疾患および障害；痒み／掻痒、乾癬；脱毛症(毛髪喪失)；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；そして腎臓障害から選択される疾患または状態の、処置または予防において薬として使用するための、化合物。
【請求項１１２】
使用であって、急性、炎症性およびニューロパシー性疼痛、慢性疼痛、歯痛、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛を含む疼痛；パーキンソン病、アルツハイマー病ならびに多発性硬化症；神経性炎症、外傷性脳損傷、発作および脳炎により媒介されるか、またはこれらを引き起こす疾患および障害；中枢神経が媒介する神経精神疾患および障害、躁鬱、双極性疾患、不安、総合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；癲癇および痙攣障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全、腸機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸性および気道性の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性硬化症により媒介されるか、またはこれらを引き起こす疾患および障害；痒み／掻痒、乾癬；脱毛症(毛髪喪失)；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；そして腎臓障害から選択される疾患または状態の、処置または予防のための薬の製造における、請求項１〜請求項９０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、テトラヒドロナフチリジン族の新規アミン化合物、およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明のアミン化合物および薬学的組成物を使用した、哺乳動物における炎症関連状態（例えば、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞（しかし、これらに限定されない））を予防および／または処置するための方法、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害の処置および予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
体内のシグナル伝達経路の研究は、イオンチャネルの存在を解き明かし、そしてこれらの役割を説明しようとしてきた。イオンチャネルは、異なる２つの特徴を有する内在性膜タンパク質である：これらイオンチャネルは、膜電位または化学的リガンドの直接結合のような特異的シグナルによってゲート（ｇａｔｅ）（開閉）され、そして一旦開くと、これらイオンチャネルは、細胞膜を横切って非常に高速でイオンを通す。
【０００３】
多くの型のイオンチャネルが存在する。イオンに対する選択性に基づき、イオンチャネルは、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けられ得る。カルシウムチャネルは、他の型のイオンよりカルシウムイオンに対する透過性が大きく、カリウムチャネルは他のイオンよりカリウムイオンを選択する、などである。イオンチャネルはまた、それらのゲートメカニズムに従って分類され得る。電位依存性イオンチャネルにおいて、開口の確率は膜電位に依存し、一方、リガンド依存性イオンチャネルにおいて、開口の確率は低分子（リガンド）の結合によって制御される。リガンド依存性イオンチャネルは、リガンドからシグナルを受けるので、これらチャネルはまた、そのリガンドに対する「レセプター」とみなされ得る。
【０００４】
リガンド依存性イオンチャネルの例としては、ｎＡＣｈＲ（ニコチンアセチルコリンレセプター）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸レセプター）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、サイクリックヌクレオチド依存性チャネル、などが挙げられる。
【０００５】
一過性レセプター電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多くの組織および細胞型において発現されるタンパク質の、巨大かつ多様なファミリーを構成する。このファミリーのチャネルは、神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の色調（ｔｏｎｅ）、および代謝ストレスなどに対する応答を媒介し、そしてこれらのチャネルは、種々の生物、組織および細胞型（非興奮性平滑筋および非興奮性ニューロン細胞を含む）において見出される。さらに、ＴＲＰ関連チャネルタンパク質は、いくつかの疾患（例えば、いくつかの腫瘍障害および神経変性障害など）に関係する。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
侵害受容器は、特化した一次求心性ニューロンであり、疼痛の感知を導く一連のニューロンにおける最初の細胞である。これらの細胞のレセプターは、別個の有害な化学的刺激または物理的刺激によって活性化され得る。侵害受容器の基幹機能としては、有害な刺激の脱分極への変換が挙げられ、この変換は、活動電位、一次感覚部位から中枢神経系におけるシナプスへの活動電位の伝達、およびシナプス前末端における活動電位の神経伝達物質の放出への転換を惹起し、これらの全てがイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に有益な１つのＴＲＰチャネルタンパク質は、バニロイドレセプターである。ＶＲ１としても公知のバニロイドレセプターは、非選択性カチオンチャネルであり、このチャネルは一連の異なる刺激（カプサイシン刺激、熱刺激および酸刺激を含む）、脂質二重層代謝産物（アナンダミド）（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、ならびにリポキシゲナーゼ代謝産物によって活性化あるいは感作される。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＶＲ１は一価カチオンを区別しないが、Ｃａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋の透過性の順序で二価カチオンについて注目に値する優先性を示す。Ｃａ２＋は特にＶＲ１の機能に重要である。なぜなら、細胞外Ｃａ２＋は、脱感作（特定の化学的シグナルまたは物理的シグナルへの全体的な応答を減少させることによって、特定の刺激に対してニューロンを順応させ得るプロセス）を媒介するからである。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおける一次感覚ニューロンにおいて高度に発現され、そして多くの内臓器官（真皮、骨、膀胱、胃腸管および肺を含む）を神経支配する。このＶＲ１はまた、他のニューロン組織および非ニューロン組織（ＣＮＳ、核、腎臓、胃およびＴ細胞を含む）において発現される。ＶＲ１チャネルは、６個の膜貫通領域を有するイオンチャネルのスーパーファミリーの一員であり、ＴＲＰファミリーのイオンチャネルと最も高い相同性を有する。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、温度刺激および酸刺激に対する感覚感受性が低減していることが示された。例えば、非特許文献３を参照のこと。このことは、ＶＲ１が疼痛応答の生成のみでなく、感覚神経の基礎活性の維持にも寄与するという概念を支持する。ＶＲ１アゴニストおよびＶＲ１アンタゴニストは、種々の起源および病因の疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛））の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。これらはまた、関節炎の処置、パーキンソン病の処置、アルツハイマー病の処置、発作の処置、ブドウ膜炎の処置、喘息の処置、心筋梗塞の処置、疼痛症候群（急性および慢性［ニューロパシー性］）の処置および予防、外傷性脳損傷の処置および予防、脊髄損傷の処置および予防、神経変性障害の処置および予防、脱毛症（毛髪消失）の処置および予防、炎症性腸疾患および自己免疫障害の処置および予防、腎臓障害の処置および予防、肥満の処置および予防、摂食障害の処置および予防、癌の処置および予防、統合失調症の処置および予防、癲癇の処置および予防、睡眠障害の処置および予防、認知の処置および予防、鬱病の処置および予防、不安の処置および予防、血圧の処置および予防、脂質障害の処置および予防、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための抗炎症剤として有用である。
【０００９】
本発明の化合物のような化合物は、バニロイドレセプターと相互作用し、これによってこれらの状態を処置または予防または改善させる役割を果たし得る。
【００１０】
異なる構造の広範な種々のバニロイド化合物（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示される化合物）は、当該分野で公知である。バニロイド化合物またはバニロイドレセプター調節因子の特に注目すべき例は、カプサイシンまたはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド（これは唐辛子植物から単離される）、カプサゼピン（非特許文献４）、およびオルバニルすなわちＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（非特許文献５）である。
【００１１】
特許文献５は、ジアリールピペラジンおよび関連化合物を開示し、これらは、カプサイシンレセプターまたはＶＲ１レセプターとしても公知であるバニロイドレセプター（特に、Ｉ型バニロイドレセプター）に対して、高選択性および高親和性で結合する。これらの化合物は、慢性疼痛状態および急性疼痛状態、痒みおよび尿失禁の処置において有用であるといわれる。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８は、バニロイドレセプターに高親和性を有する化合物が、胃−十二指腸潰瘍を処置するのに有用であることを示唆する。
【００１３】
特許文献９は、特定のキナゾロンの誘導体を、α１Ａ／Ｂアドレナリン作用性レセプターアンタゴニストとして記載し、特許文献１０および特許文献１１はともに、女性の性機能障害の処置に使用されるこれと同じ分類の化合物を記載する。特許文献１２は、レセプター調節因子として適用の可能性がある特定の置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミドアナログを記載する。また、特許文献１３は、特定の二環式ピリミジン誘導体を記載し、特許文献１４および特許文献１５は、縮合複素環式ＰＤＥ７インヒビターを記載する。
【００１４】
特許文献１６および特許文献１７は共に、鎮痛性活性、中枢神経系活性および精神薬理学的（ｐｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ）活性を示すといわれる一連の３−ウレイドピロリジンを記載する。これらの特許は、特に、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニルウレアおよび化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレアをそれぞれ開示する。特許文献１８および特許文献１９は、一連のピラゾール誘導体を開示し、これらはＮＰＹレセプターサブタイプＹ５と関係する障害および疾患（例えば、肥満）の処置に有用であると述べられる。特許文献１８は、特に、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示する。特許文献１９は、特に、以下の化合物を開示する：５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００１５】
特許文献２０は、一連のピペラジン誘導体を記載する。この出願は特に、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを開示する。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／１６３１８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／１６３１９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／０５３５５８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０７６４２７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０４／０４１２５９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０４／５６７７４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０３／１０４２３０号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００３／００９２９０８号明細書
【特許文献１５】国際公開第０２／０８７５１３号パンフレット
【特許文献１６】米国特許第３，４２４，７６０号明細書
【特許文献１７】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１８】国際公開第０１／６２７３７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第００／６９８４９号パンフレット
【特許文献２０】独国特許出願公開第２５０２５８８号明細書
【非特許文献１】Ｍｉｎｋｅら，ＡＰＳｔｒａｃｔｓ  ２００２年、第９号、ｐ６
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，第４１８号，ｐ１８６−１９０
【非特許文献３】Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年，第１４号，ｐ３０６−３１３
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７年，第５３号，ｐ４７９１
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第３６号，ｐ２５９５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
ここで本発明者らは、特定の化合物がＶＲ−１アンタゴニストとして驚くほどの力価および選択性を有することを発見した。本発明の化合物は、ＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であるとみなされる。なぜなら、特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すからである。
【００１７】
（発明の要旨）
テトラヒドロナフチリジン化合物が、哺乳動物のイオンチャネル（例えば、ＶＲ１カチオンチャネル）を修飾（ｍｏｄｉｆｙ）し得ることが見出された。この知見は、治療上価値を有する新規化合物に繋がる。この知見はまた、活性成分として本発明のアミンを有する薬学的組成物へと、そして哺乳動物における一連の状態（例えば、種々の起源および病因の疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛））であるが、これらに限定されない）を処置、予防または改善するための、それらアミンの使用に繋がる。
【００１８】
本発明の化合物は、炎症性疼痛の処置に有用であり、ならびに関連する痛覚過敏および異痛の処置に有用である。本発明の化合物はまた、ニューロパシー性疼痛、ならびに関連する痛覚過敏症および異痛症（例えば、三叉神経痛または疱疹性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、交感神経依存性疼痛（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ  ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  ｐａｉｎ）、求心路遮断症候群（例えば、腕神経叢捻除））の処置にも有用である。本発明の化合物はまた、関節炎の処置のための抗炎症剤として、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊椎損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎臓障害、肥満、摂食障害、癌、総合失調症、癲癇、睡眠障害、認知、鬱病、不安、血圧、脂質障害、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置する因子としても有用である。
【００１９】
一つの局面において、本発明は、インビボでイオンチャネルを修飾し得るテトラヒドロナフチリジン化合物を提供する。このように修飾される代表的なイオンチャネルとしては、電位依存性チャネルおよびリガンド依存性チャネルが挙げられ、バニロイドチャネルのようなカチオンチャネルが含まれる。
【００２０】
従って、本発明の第１の局面において、式（１）：
【００２１】
【化３０】
2007517045.tif 000003
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得るアミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体が開示され、ここで
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＣＯ、ＣＳ、ＮＲ１およびＮＲ２から独立して選択され；
ＹはＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＮＲ１およびＮＲ２から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることができず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。
【００２２】
より詳細には、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、次式を有するアミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体を提供する：
【００２３】
【化３１】
2007517045.tif 000004
ここで
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’、ＣＯ、ＣＳ、およびＮＲ２'から独立して選択され；
ＹはＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’、およびＮＲ２’から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることができず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。さらなる実施形態において、Ａ、ＢおよびＹはすべて、ＣＨ２を表し得る。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は、本発明のテトラヒドロナフチリジン化合物、および薬学的なキャリア、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面において、この薬学的組成物は、本明細書中に記載されるアミン化合物のうちの１つ以上を含み得る。さらに、本明細書中で開示する薬学的組成物および処置方法において有用である本発明のアミン化合物は、調製され、使用されるとき、すべて薬学的に受容可能である。
【００２５】
本発明のさらなる局面において、本発明は、本明細書中に列挙された状態のうちのある状態、そして特に例をあげると、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害と関係し得る状態に感受性がある哺乳動物、またはその状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の、ここに記載される薬学的組成物のうちの１つ以上を投与することを含む。
【００２６】
処置の局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を惹起する状態もしくは感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関わる状態に感受性があるか、またはこのような状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。本発明のアミン化合物は、以下の種々の起源または病因の疼痛の処置のための鎮痛剤としての用途を有する：例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ）神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群（Ｇｕｉｌｌｉａｎ  Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ)、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性ニューロパシーなどの他の医原性ニューロパシー）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流疾患（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｅｘ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人障害および泌尿器障害と関係する内臓疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【００２７】
処置の局面のさらなる方法において、本発明は、以下に感受性があるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する：神経変性疾患および神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症）；神経性炎症が媒介するかまたは神経性炎症を生じる疾患および障害（例えば、外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中枢神経が媒介する神経精神疾患および障害（例えば、鬱躁、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸機能不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道性の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患）；炎症が媒介するかまたは炎症を生じる、疾患および障害（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症）；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎臓障害。この方法は、状態処置有効量もしくは状態予防有効量の、先に記載した薬学的組成物のうちの１つ以上を投与することを含む。
【００２８】
さらなる局面において、本発明は、本発明のアミン化合物を合成するための方法を提供し、代表的な合成プロトコルおよび合成経路は、本明細書中で後に開示される。
【００２９】
他の目的および利点は、以下の例示的な図面を参照して次の詳細な説明を考慮することより、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
（発明の詳細な説明）
（定義）
化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。本発明の範囲と一致して、本明細書に定義されるおよび／または下記の任意の部分は種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義がそれらの範囲内でそのような置換された部分を含むことが意図されることも理解されるべきである。非限定的な例によって、このような置換基は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノを含み得る。
【００３１】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であって、ここでＲが水素、本明細書中に定義される通りの、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるものをいう。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ基であって、ここでＲ’が水素、本明細書中に定義される通りの、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、そしてＲが水素、本明細書中に定義される通りの、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるものをいう。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒであって、ここでＲが水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるものをいう。
【００３４】
「置換アルケニル」とは、本明細書中の「置換」の定義で列挙される基を含有し、そして特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルケニル基をいう。
【００３５】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲであって、ここでＲがアルキルであるものをいう。具体的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３６】
「置換アルコキシ」は、本明細書中で「置換」の定義で列挙される基を含有し、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルコキシ基をいう。
【００３７】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’であって、ここでＲが水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、そしてＲ’がアルキルまたはシクロアルキルであるものをいう。
【００３８】
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖状配置、分枝状配置または環状配置、および芳香族性不飽和の不在により特徴付けられるヒドロカルビル有機化合物または基をいう。脂肪族としては、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびアルキニレンが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は典型的に、１個または２個〜約１２個の炭素原子を有する。
【００３９】
「アルキル」は、特に約１１個までの炭素原子を有し、低級アルキルとしてより特定すると１個〜８個の炭素原子を、そしてさらに特定すると１個〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この炭化水素鎖は、直鎖状または分枝状のいずれであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。用語「アルキル」はまた、以下に定義される「シクロアルキル」を含む。
【００４０】
「置換アルキル」とは、本明細書中で「置換」の定義で列挙される基を含有し、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキル基をいう。
【００４１】
「アルキレン」とは、特に約１１個までの炭素原子、より特定すると１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基であって、直鎖状または分枝状であり得るものをいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により例示される。
【００４２】
「置換アルキレン」とは、本明細書中で「置換」の定義で列挙される基を含有し、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキレン基をいう。
【００４３】
「アルケニル」とは、好ましくは約１１個までの炭素原子（特に、２〜８個の炭素原子、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子）を有する、一価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有するものをいう。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニルなどが挙げられる。
【００４４】
「アルケニレン」とは、特に約１１個までの炭素原子、そしてより特定すると２〜６個の炭素原子を有する、二価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有するものをいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基により例示される。
【００４５】
「アルキニル」とは、特に約１１個までの炭素原子を有し、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子を有する、アセチレン型不飽和ヒドロカルビル基であって、これは直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するものをいう。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン型の、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００４６】
「置換アルキニル」は、本明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そしてより特定すると、１〜３個の置換基）を有するアルキニル基をいう。
【００４７】
「アルカノイル」とは、本明細書中で使用される場合、「アシル」を包含し得、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲが、水素または上で定義した通りのアルキルであるものをいう。
【００４８】
「アリール」とは、親の芳香環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、一価の芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基としては、アセアントリレンから誘導される基、アセナフチレンから誘導される基、アセフェナントリレンから誘導される基、アントラセンから誘導される基、アズレンから誘導される基、ベンゼンから誘導される基、クリセンから誘導される基、コロネンから誘導される基、フルオランテンから誘導される基、フルオレンから誘導される基、ヘキサセンから誘導される基、ヘキサフェンから誘導される基、ヘキサレンから誘導される基、ａｓ−インダセンから誘導される基、ｓ−インダセンから誘導される基、インダンから誘導される基、インデンから誘導される基、ナフタレンから誘導される基、オクタセンから誘導される基、オクタフェンから誘導される基、オクタレンから誘導される基、オバレンから誘導される基、ペンタ−２，４−ジエンから誘導される基、ペンタセンから誘導される基、ペンタレンから誘導される基、ペンタフェンから誘導される基、ペリレンから誘導される基、フェナレンから誘導される基、フェナントレンから誘導される基、ピセンから誘導される基、プレイアデンから誘導される基、ピレンから誘導される基、ピラントレンから誘導される基、ルビセンから誘導される基、トリフェニレンから誘導される基、トリナフタレンから誘導される基などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００４９】
「置換アリール」は、明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）で必要に応じて置換され得るアリール基をいう。
【００５０】
「縮合アリール」とは、環炭素のうちの２つが第二のアリール環または脂肪族環と共通しているアリールをいう。
【００５１】
「アルカリール（Ａｌｋａｒｙｌ）」とは、上に定義した通りの１つ以上のアルキル基で置換された、上に定義した通りのアリール基をいう。
【００５２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上に定義した通りの１つ以上のアリール基で置換された、上に定義した通りのアルキル基をいう。
【００５３】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基であって、ここで「アリール」が上に定義した通りであるものをいう。
【００５４】
「アルキルアミノ」とは、基アルキル−ＮＲ’−であって、ここでＲ’が、水素およびアルキルから選択されるものをいう。
【００５５】
「アリールアミノ」とは、基アリール−ＮＲ’であって、ここでＲ’が、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択されるものをいう。
【００５６】
「アルコキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）ＯＲであって、ここでＲが、本明細書中に定義される通りのアルキル基またはシクロアルキル基を表すものをいう。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシであって、ここでアルコキシが本明細書中に定義される通りであるものをいう。
【００５８】
「アルキルアリールアミノ」とは、基−ＮＲＲ’であって、ここでＲがアルキル基またはシクロアルキル基を表し、そしてＲ’が本明細書中に定義される通りのアリールであるものをいう。
【００５９】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲが、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基であるものをいう。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒであって、ここでＲが、本明細書中に定義される通りのアルキル基またはシクロアルキル基であるものをいう。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲであって、ここでＲが、本明細書中に定義される通り必要に応じて置換され得る、本明細書中に定義される通りのアルキル基またはシクロアルキル基であるものをいう。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００６３】
「置換アミノ」は、本明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に基−Ｎ（Ｒ）２であって、ここで各々のＲが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より選択され、そしてここで両方のＲ基が結合してアルキレン基を形成するものをいう。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００６４】
「アミノカルボニル」または「アミド」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲであって、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基が結合してアルキレン基を形成するものをいう。
【００６５】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲであって、ここで各々のＲが独立して、水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここで２つのＲ基が結合してアルキレン基を形成するものをいう。
【００６６】
「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲであって、ここで各々のＲが独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基が結合してアルキレン基を形成するものをいう。
【００６７】
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキル基であって、ここでアリールアルキルが本明細書中に定義した通りであるものをいう。
【００６８】
「アリールアミノ」とは、基−ＮＨＲであって、ここでＲが本明細書中に定義される通りのアリール基を表すものを意味する。
【００６９】
「アリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールであって、ここでアリールが本明細書中に定義される通りであるものをいう。
【００７０】
「アリールスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲが、本明細書中に定義される通りのアリール基またはヘテロアリール基であるものをいう。
【００７１】
「アジド」とは、基−Ｎ３をいう。
【００７２】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であって、ここで各々のＲ基が独立して、水素、本明細書中に定義される通りの、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらが必要に応じて本明細書中に定義される通りに置換され得るものをいう。
【００７３】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００７４】
「カルボキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００７５】
「シクロアルキル」とは、環状ヒドロカルビル基であって、３個〜約１０個の炭素原子を有し、そして単環式環または縮合多環式環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、必要に応じて、１〜３個のアルキル基で置換され得るものをいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単環構造、およびアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【００７６】
「置換シクロアルキル」とは、本明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルキル基をいう。
【００７７】
「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲであって、ここでＲがシクロアルキルであるものをいう。このようなシクロアルコキシ基としては、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【００７８】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、そして単環式環または縮合多環式環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、そして少なくとも１個そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する、環式ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルケニル基としては、例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単環構造が挙げられる。
【００７９】
「置換シクロアルケニル」は、明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルケニル基をいう。
【００８０】
「縮合シクロアルケニル」とは、環炭素原子のうちの２つが第二の脂肪族環または芳香環と共通しており、そしてオレフィン型不飽和シクロアルケニル環に芳香族性を与えるように位置しているシクロアルケニルをいう。
【００８１】
「シアナト」とは、基−ＯＣＮをいう。
【００８２】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【００８３】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’であって、ここで、ＲおよびＲ’が独立して、本明細書中に定義される通りの、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、置換シクロヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、または置換ヘテロアリール基を表すものを意味する。
【００８４】
「エテニル」とは、置換または非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【００８５】
「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【００８６】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【００８７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【００８８】
「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨをいう。
【００８９】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２をいう。
【００９０】
「置換」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、同じ置換基（単数または複数）または別の置換基（単数または複数）と置き換えられている基をいう。典型的な置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５、ここで、Ｘは各々独立してハロゲンである；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であるか、または必要に応じ、Ｒ１８とＲ１９とは、それらの両方が結合する原子とともに、シクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；そしてＲ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００９１】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【００９２】
【化３３】
2007517045.tif 000005
これらの式において、Ｒ６’およびＲ７’のうちの１つは、水素であり得、そしてＲ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ６’およびＲ７’は、結合して５〜８個の原子の（飽和または不飽和の）環式環を形成し得、この環式環は必要に応じてＮ、ＯもしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アルキルもしくはヘテロアルキルなどである。
【００９３】
「ヘテロ」とは、化合物、または化合物に存在する基を記載するために使用される場合、この化合物または基に含まれる１つ以上の炭素原子が、窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個のヘテロ原子、特に１〜３個のヘテロ原子を有する上記のヒドロカルビル基のうちのいずれか（例えば、アルキル（例えば、ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘテロアルキル）、アリール（例えば、ヘテロアリール）、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、など）に適用され得る。
【００９４】
「ヘテロアリール」とは、親のヘテロ芳香族環系のうちの１個の原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、一価のヘテロ芳香族基をいう。典型的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジンから誘導される基、アルシンドールから誘導される基、カルバゾールから誘導される基、β−カルボリンから誘導される基、クロマンから誘導される基、クロメンから誘導される基、シンノリンから誘導される基、フランから誘導される基、イミダゾールから誘導される基、インダゾールから誘導される基、インドールから誘導される基、インドリンから誘導される基、インドリジンから誘導される基、イソベンゾフランから誘導される基、イソクロメンから誘導される基、イソインドールから誘導される基、イソインドリンから誘導される基、イソキノリンから誘導される基、テトラヒドロイソキノリンから誘導される基、イソチアゾールから誘導される基、イソオキサゾールから誘導される基、ナフチリジンから誘導される基、オキサジアゾールから誘導される基、オキサゾールから誘導される基、ペリミジンから誘導される基、フェナントリジンから誘導される基、フェナントロリンから誘導される基、フェナジンから誘導される基、フタラジンから誘導される基、プテリジンから誘導される基、プリンから誘導される基、ピランから誘導される基、ピラジンから誘導される基、ピラゾールから誘導される基、ピリダジンから誘導される基、ピリジンから誘導される基、ピリミジンから誘導される基、ピロールから誘導される基、ピロリジンから誘導される基、キナゾリンから誘導される基、キノリンから誘導される基、テトラヒドロキノリンから誘導される基、キノリジンから誘導される基、キノキサリンから誘導される基、テトラゾールから誘導される基、チアジアゾールから誘導される基、チアゾールから誘導される基、チオフェンから誘導される基、トリアゾールから誘導される基、キサンテンから誘導される基など。特にヘテロアリールは、他の飽和環系を含み得、したがって、インドリン、インドリジン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンから誘導され得る。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員の間のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導される基である。
【００９５】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下が挙げられる：
【００９６】
【化３４】
2007517045.tif 000006
ここで、各々のＹはカルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、ここでＲ４は本明細書中で定義される通りである。
【００９７】
代表的なシクロヘテロアルキルの例としては、以下が挙げられる：
【００９８】
【化３５】
2007517045.tif 000007
ここで、各々のＸは、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、そしてここでＲ６’はＲ２であり、Ｒ２およびＲ４は本明細書中で定義される通りである。
【００９９】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下が挙げられる：
【０１００】
【化３６】
2007517045.tif 000008
ここで、各々のＸは、ＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、ここでＲ４は本明細書中で定義される通りである。
【０１０１】
置換基を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下が挙げられる：
【０１０２】
【化３７】
2007517045.tif 000009
ここで、各々のＸは、Ｃ−Ｒ４、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、ここでＲ４は本明細書中で定義される通りである。
【０１０３】
「ヘテロ置換基」とは、ハロ原子、Ｏ原子、Ｓ原子またはＮ原子を含む官能基であって、本発明の化合物のＷまたはＺに直接的に置換基として存在するＣＲ４基中の、Ｒ４として存在し得るか、または、化合物中に存在する「置換」アリール基、「置換」ヘテロアリール基、および「置換」脂肪族基中の置換基として存在し得るものをいう。
ヘテロ置換基の例としては以下が挙げられる：
【０１０４】
【化３８】
2007517045.tif 000010
ここで、各々のＲは、独立して、アリールまたは脂肪族であり、必要に応じて置換基を有する。Ｒ基を含むヘテロ置換基の中でも、本明細書中で定義される通りのアリールのＲ基およびアルキルのＲ基を有する物質が好ましい。実現可能な場合、各々のＲは、水素を含み得る。また、実現可能な場合、同じ原子に対して存在する２つのＲ基は、結合して、３〜８個の原子からなる複素環式環を形成し得る。例えば、ＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、およびＣＯＮＲ２の２つのＲ基は、Ｎ原子とともに結合して、Ｎ−モルホリノ環、Ｎ−ピロロ環、Ｎ−ピペリジノ環、およびＮ−ピラゾリロ環を形成し得る。好ましいヘテロ置換基は、上に列挙されるものである。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、安定な複素環式非芳香環および安定な複素環式縮合環をいう。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み得、そして１つの複素環式環を含むことのみ必要とする。複素環式環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、そして次の例示的な例において示され：
【０１０６】
【化３９】
2007517045.tif 000011
必要に応じて、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１つ以上の基で置換される。置換する基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらは例えば、ラクタム誘導体およびウレア誘導体を提供する。例において、ＭはＣＲ７、ＮＲ２、Ｏ、またはＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２またはＳであり、ここでＲ２は本明細書中で定義される通りである。Ｒ７およびＲ８は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択される。
【０１０７】
「ジヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１０８】
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に、ヒドロキシル基のうちの一方または両方が置換されているジヒドロキシホスホリル基をいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。
【０１０９】
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
【０１１０】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に、アミノ基が１つまたは２つの置換基で置換されているアミノヒドロキシホスホリルをいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。特定の実施形態において、ヒドロキシル基もまた置換され得る。
【０１１１】
「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲであって、Ｒがアルキルであるものをいう。
【０１１２】
「置換チオアルコキシ」は、明細書中で「置換」の定義で列挙される基を包含し、そして特に、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するチオアルコキシ基であって、この置換基が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択されるものをいう。
【０１１３】
「スルファニル」とは、基ＨＳ−をいう。「置換スルファニル」とは、Ｒが本明細書中に記載される任意の置換基であるＲＳ−のような基をいう。
【０１１４】
「スルホニル」とは、二価の基−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換スルホニル」とは、Ｓ（Ｏ２）−Ｒのような基であって、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基であるものをいう。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、基Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、そして、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」とは、Ｒ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のような基であって、ここで各々のＲが、独立して、本明細書中に記載される任意の置換基であるものをいう。
【０１１５】
「スルホキシド」とは、二価の基−Ｓ（Ｏ）−をいう。「置換スルホキシド」とは、Ｓ（Ｏ）−Ｒのような基であって、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基であるものをいう。
【０１１６】
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒをいう。特定の実施形態において、ＲはＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１１７】
「チオアリールオキシ」とは、基−ＳＲであって、Ｒがアリールであるものをいう。
【０１１８】
「チオケト」とは、基＝Ｓをいう。
【０１１９】
「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【０１２０】
有機合成分野の当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族性であれ非芳香族性であれ、環の大きさ、不飽和の程度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを理解する。一般に、複素環式環は、そのヘテロ芳香環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。
【０１２１】
「薬学的に受容可能」とは、連邦もしくは州政府の管理機関によって認可されるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識される、動物における使用（そして特にヒトにおける使用）に関する薬局方に列挙されることを意味する。
【０１２２】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であって、そして親化合物の所望される薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いて形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸を用いて形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。塩としてはさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、無毒性の受容可能な、酸性官能基のカチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１２３】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアをいう。
【０１２４】
「予防すること」または「予防」とは、疾患または障害を得る危険性の軽減（すなわち、その疾患の臨床学的症状のうちの少なくとも１つを、その疾患に曝され得るかまたはその疾患に罹り易くなり得るが、未だその疾患の症状を経験も提示もしていない被験体において、発症させないこと）をいう。
【０１２５】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、そしてインビボで薬学的に活性である本発明の化合物に加溶媒分解によってかまたは生理学的条件下でなる化合物（本発明の化合物の誘導体を包含する）をいう。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態をいう。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、水和物）が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物がさらに挙げられる。
【０１２７】
「被験体」は、ヒトを包含する。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で相互交換可能に使用される。
【０１２８】
「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与される場合、その疾患についてのそのような処置を達成するのに十分な化合物量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などによって変動し得る。
【０１２９】
任意の疾患または障害についての「処置すること」または「処置」とは、１つの実施形態において、疾患または障害を改善させること（すなわち、その疾患またはその臨床学的症状のうちの少なくとも１つの発症を抑止するかまたは軽減すること）をいう。別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、被験体が識別しないこともあり得る、少なくとも１つの身体パラメータを改善することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）か、生理学的に（例えば、身体パラメータの安定化）か、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、疾患もしくは障害の発症を遅延させること、またはさらに疾患もしくは障害の発症を予防することをいう。
【０１３０】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質または順番、もしくは空間的な原子の配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも、理解されるべきである。空間的に原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１３１】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合せることが不可能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えばこの不斉中心は４個の異なる基と結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ順位則およびＳ順位則によって記されるか、またはこの分子が偏光面を回転させ、そして右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体として）示される様式によって記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてかまたはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１３２】
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であって、かつ水素原子および電子の転位が変化する、化合物をいう。したがって２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動を通して平衡であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、これらが酸または塩基のいずれかを用いた処理により急速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性のもう一つ別の例は、酸または塩基を用いた処理により同様に形成される、フェニルニトロメタンのａｃｉ形およびｎｉｔｒｏ形である。代表的なエノール構造、ケト構造およびエノール−ケト平衡が、以下に例示される：
【０１３３】
【化４０】
2007517045.tif 000012
互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性および最適な生物学的活性の獲得に適切であり得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）立体異性体もしくは（Ｓ）立体異性体としてかまたはそれらの混合物として生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または名称（ｎａｍｉｎｇ）は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ混合物またはその他の混合物）の両方を含むことが意図される。立体配置の決定および立体異性体の分離に関する方法は、当該分野で周知である。
【０１３５】
（化合物）
本発明は、哺乳動物における広範な状態、中でもとりわけ、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞の予防および／または処置、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害または自己免疫状態の処置および予防に有用である、テトラヒドロナフチリジン化合物を提供する。
【０１３６】
第１の実施形態において、本発明は、式（１）に従うテトラヒドロナフチリジン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体を提供する：
【０１３７】
【化４１】
2007517045.tif 000013
ここで、
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＣＯ、ＣＳ、ＮＲ１、およびＮＲ２から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＮＲ１、およびＮＲ２から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることができず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。
【０１３８】
より詳細には、インビボでイオンチャネルを修飾し得る次式を有するアミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体が提供される：
【０１３９】
【化４２】
2007517045.tif 000014
ここで
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ２’から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＲ２’Ｒ２’およびＮＲ２’から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択されるが、ただし、ＷおよびＺがともにＮになることができず；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２’のそれぞれは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。
【０１４０】
式（１）に従う化合物は、例えばさらに次の通り定義され得る：
Ａ、ＢおよびＹがすべてＣＨ２であるとき、Ｒ３はアルコキシ−４−キナゾリノン−２−イルではなく；
Ａ、ＢおよびＹがすべてＣＨ２であり、ＷがＮであり、ＺがＣＲ４であるとき、Ｒ４はアルキルアミノでもジアルキルアミノでもアルキルアリールアミノでもなく；そして
ＡがＣＯのとき、Ｒ３は水素でもアルキルでも非置換フェニルでもない。
【０１４１】
適切には、Ａ、ＢおよびＹは、ＣＲ２’Ｒ２’を独立して表す。
【０１４２】
適切には、Ｒ１は置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２はＨまたは低級アルキル（例えば、Ｈ）であり；そしてＲ３は置換または非置換アリールである（例えば、Ｒ３は置換アリールである)。
【０１４３】
Ｒ３が置換アリールを表すとき、適切には、アリールにおける置換は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから独立して選択される。アリールにおけるこの置換は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’からも、適切に、独立して選択される。アリールにおけるこの置換は、４−ハロ、４−アミド、４−アルキルおよび４−アルコキシからも、適切に、独立して選択される。
【０１４４】
アリールにおける置換は、例えば、２位または４位においてであり得る。
【０１４５】
あるいは、Ｒ１は置換アリールまたはヘテロアリールを表し得：Ｒ２はＨまたは低級アルキル（例えば、Ｈ）であり；そしてＲ３は置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１４６】
例えば、Ｒ３は置換または非置換のピリジルであり得る。例えば、Ｒ３は置換２−ピリジルであり得る。２−ピリジルにおける置換は、例えば、３位においてであり得る。あるいは、２−ピリジルにおける置換は、４位においてであり得る。あるいは、２−ピリジルにおける置換は、５位においてであり得る。あるいは、２−ピリジルにおける置換は、６位においてであり得る。
【０１４７】
例えば、Ｒ３は３，５−二置換２−ピリジルまたは３，４−二置換２−ピリジルを表し得る。
【０１４８】
適切には、２−ピリジルにおける置換は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから独立して選択される。置換はまた、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’からも、独立して選択される。置換はまた、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ２、およびＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からも、独立して選択される。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態において、ＷおよびＺはともにＣＲ４である。あるいは、ＷはＣＲ４であり、ＺがＮである。あるいは、ＷがＮであり、ＺはＣＲ４である。適切には、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、アミド、およびＸ（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；ここでＸは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ２’であり；各々のＲ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基、ならびにアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；そしてｎは０〜４から選択され；ただし、Ｘが結合以外のものであり、Ｒ３”がヘテロ置換基であるとき、ｎは少なくとも２である。特定の実施形態において、Ｒ４はＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”であり得、ここでＸは結合であり得、各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは０〜４である。あるいは、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり得；各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは２〜４である。
【０１５０】
上の実施形態において、Ｒ３”は置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして特定の実施形態において、Ｒ３”はヘテロ置換基である。特定の実施形態において、Ｒ３”は、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＭｅ２から選択される。例えば、Ｒ４はＨを表し得る。
【０１５１】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、置換アリールであり、Ｒ２はＨである。適切には、アリールにおける置換は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、およびジアルキルアミノから独立して選択される（例えば、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＢｒおよびＮＲ１Ｒ２から独立して選択される）。例えば、置換は、３位または４位においてである。例えば、Ｒ１は３，４−二置換アリールである。
【０１５２】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１は、置換ヘテロアリールであり、Ｒ２はＨである。例えば、Ｒ１は置換ピリジル（例えば、２−ピリジル)であり；例えば、ここでピリジルにおける置換は、３位、４位および５位から選択される。例えば、Ｒ１は、３，４−二置換２−ピリジルまたは３，５−二置換２−ピリジルである。
【０１５３】
あるいは、Ｒ１は置換３−ピリジルであり；例えば、ここでピリジルにおける置換は、４位または５位においてである。
【０１５４】
ピリジルにおける置換は、例えば、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから独立して選択される。適切には、置換は、ｔ−Ｂｕ、Ｃｌ、Ｆ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ２’、ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、ＣＮ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮおよびＮＲ１Ｒ２から独立して選択され得る。適切には、置換は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、およびジアルキルアミノから独立して選択され得る（例えば、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＢｒおよびＮＲ１Ｒ２から独立して選択される）。
【０１５５】
Ａ、ＢおよびＹは、例えば、すべてＣＨ２を表し得る。あるいは、ＡがＣＯを表し得、ＢおよびＹがＣＨ２を表し得る。あるいは、ＢがＣＯを表し得、ＡおよびＹがＣＨ２を表し得る。
【０１５６】
式（１）の化合物についてさらに言及すると、特定の実施形態において、ｚはＣＨまたはＣＸ３であり、ここでＸはハロである。
【０１５７】
式（１）の化合物についてなお言及すると、特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のチオフェン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のジピリジン、あるいはハロ置換メチルピリジンであり得る。
【０１５８】
式（１）の化合物についてなお言及すると、特定の実施形態において、Ｒ１またはＲ２のうちの一方はＨであり、そしてＲ１およびＲ２の他方は、アリール、置換または非置換のアリール（特にヘテロ置換アリール）、置換または非置換のピリジン、特にｔ−ブチルピリジンであり得る。
【０１５９】
さらなる実施形態において、本発明は、式（２）に従うアリールアミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体を提供する：
【０１６０】
【化４３】
2007517045.tif 000015
ここで
Ａ、ＢおよびＹは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＲ１、ＮＲ２、およびＣＲ１Ｒ４から独立して選択され；
ＷおよびＺは、ＣＲ１Ｒ４、ＣＯ、ＮＲ１、ＮＲ２、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から独立して選択され；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。
【０１６１】
適切には、ＷおよびＺは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＲ１、ＮＲ２、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から独立して選択される。
【０１６２】
式（２）の化合物の特定の実施形態において、Ａ、ＢおよびＹは、ＣＯ、ＮＲ２’、およびＣＲ２’Ｒ２’から独立して選択され；ＷおよびＺは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＲ２’、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から独立して選択され；Ｒ２はそれぞれ、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のアラルキルから選択される。例えば、Ａ、ＢおよびＹはそれぞれ、ＣＨ２を表す。
【０１６３】
なおさらなる実施形態において、本発明は、式（３）に従うアミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体を提供する：
【０１６４】
【化４４】
2007517045.tif 000016
ここで
Ａ、ＢおよびＹは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＲ１、ＮＲ２、およびＣＲ１Ｒ４から独立して選択され；
Ｗは、ＣＲ１Ｒ４、ＣＯ、ＮＲ１、ＮＲ２、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。
【０１６５】
適切には、Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＲ１、ＮＲ２、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から独立して選択される。
【０１６６】
式（３）の化合物の特定の実施形態において、Ａ、ＢおよびＹは、ＣＯ、ＮＲ２’、およびＣＲ２’Ｒ２’から独立して選択され；ＷおよびＺは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＲ２’、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から独立して選択され；そしてＲ２’はそれぞれ、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択される。
【０１６７】
式（３）の化合物についてさらに言及すると、特定の実施形態おいて、ＷはＯであり、Ｒ３はピリジンであり、Ｒ１またはＲ２のうちの一方はＨであり、そしてＲ１およびＲ２の他方は、ヘテロ置換アリールである。
【０１６８】
式（２）の化合物に関するさらなる特定の実施形態において、本発明は、インビボでイオンチャネルを修飾し得る次式を有するアミン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体を包含する：
【０１６９】
【化４５】
2007517045.tif 000017
ここで
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＣＯ、ＣＳ、ＮＲ１およびＮＲ２から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＮＲ１およびＮＲ２から独立して選択され；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。
【０１７０】
上の化合物の特定の実施形態において、ＡおよびＢは、ＣＲ２’Ｒ２’、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ２’から独立して選択され；Ｙは、ＣＲ２’Ｒ２’、およびＮＲ２’から独立して選択され；Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択される。
【０１７１】
式（１）により上に記載した化合物の中でも、Ｒ３が６員のアリールまたはヘテロアリール環である物質が、通常、好ましい。
【０１７２】
特定の実施形態において、式（１）に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびに、その立体異性体および互変異性体は、次式により記載され得る：
【０１７３】
【化４６】
2007517045.tif 000018
ここで
ＡおよびＢは、ＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＣＯ、ＣＳ、ＮＲ１、およびＮＲ２から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＲ２Ｒ４、ＮＲ１、およびＮＲ２から独立して選択され；
Ｗは、ＣＲ４およびＮから選択され；
ＺはＣＲ４であり；
Ｒ１は、置換および非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；ｍは、０〜４から選択される。
【０１７４】
上の改変体式の化合物の特定の実施形態において、Ａ、ＢおよびＹは、ＣＲ２’Ｒ２’であり；Ｗは、ＣＲ４およびＮから選択され；ＺはＣＲ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルである。適切には、Ａ、ＢおよびＹは、すべてＣＨ２であり得、そしてｍは０〜３から選択される。
【０１７５】
この式のさらなる改変体の化合物は、以下を含み得る：
【０１７６】
【化４７】
2007517045.tif 000019
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｍおよびｎは、０〜３から独立して選択される。この改変体では、ｍは、例えば０を表し得；ｎは、例えば、０を表し得；Ｒ５は、例えば４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択され得；ｍは、例えば、０を表し得；そしてｎは、例えば、０を表し得る；
【０１７７】
【化４８】
2007517045.tif 000020
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｍおよびｎは、０〜３から独立して選択される。適切には、Ｒ５は、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択され得；ｍは、例えば、０を表し得；そしてｎは、例えば、０を表し得る；
【０１７８】
【化４９】
2007517045.tif 000021
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｍおよびｎは、０〜３から独立して選択される。適切には、Ｒ５は、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択され得；ｍは、例えば、０を表し得；ｎは、例えば、０を表し得る；
【０１７９】
【化５０】
2007517045.tif 000022
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｍおよびｎは、０〜３から独立して選択される。適切には、Ｒ５は、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択され得；ｍは、例えば、０を表し得；ｎは、例えば、０を表し得る；
【０１８０】
【化５１】
2007517045.tif 000023
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｍおよびｎは、０〜３から独立して選択される。適切には、Ｒ５は、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択され得；ｍは、例えば、０を表し得；ｎは、例えば、０を表し得る；
【０１８１】
【化５２】
2007517045.tif 000024
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｍおよびｎは、０〜３から独立して選択される。適切には、Ｒ５は、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択され得；ｍは、例えば、０を表し得；ｎは、例えば、０を表し得る；
【０１８２】
【化５３】
2007517045.tif 000025
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｍおよびｎは、０〜３から独立して選択される；ならびに
【０１８３】
【化５４】
2007517045.tif 000026
ここでＲ５は、Ｒ４、ｔ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＣＦ３、ジアルキルアミノ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＣｌから選択され；そしてｎは、０〜３である。
【０１８４】
前述の構造において、ＷおよびＺは、例えば、ともにＣＲ４を表し得る。あるいは、ＷはＮを表し得、そしてＺはＣＲ４を表し得る。適切には、Ｒ４が、Ｈ、シアノ、アミド、およびＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；ここでＸは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ２’であり；各々のＲ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；そしてｎは、０〜４から選択され；ただし、Ｘが結合以外のものであり、Ｒ３”がヘテロ置換基である場合、ｎは少なくとも２である。特定の実施形態において、Ｒ４はＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”であり得、ここで、Ｘは結合であり得、各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは０〜４である。あるいは、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり得；各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは２〜４である。
【０１８５】
上の実施形態において、Ｒ３”は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、そして特定の実施形態において、Ｒ３”はヘテロ置換基である。特定の実施形態において、Ｒ３”はＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ，ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２およびＳＯ２ＮＭｅ２から選択される。例えばＲ４は、Ｈを表し得る。適切には、Ａ、ＢおよびＹはすべてＣＨ２である。あるいは、ＡおよびＢは、ＣＨ２およびＣＨＣＨ３から独立して選択され、そしてＹはＣＨ２である。あるいは、ＡおよびＢは、ＣＨ２およびＣＯから独立して選択され、そしてＹはＣＨ２である。あるいは、ＡおよびＢは、ＣＯおよびＣＳから独立して選択され、ＹはＮＲ２である。
【０１８６】
さらなる改変体化合物は、次式により定義される：
【０１８７】
【化５５】
2007517045.tif 000027
ここでＲ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ５’は、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｆ、ＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅおよびＳＯ２ＣＦ３から選択される。
【０１８８】
適切には、Ｒ１は、置換および非置換のピリジルから選択される。適切には、この置換は、ｔ−Ｂｕ、Ｃｌ、Ｆ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ２’、ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、ＣＮ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、およびＮＲ２’Ｒ２’から選択される。
【０１８９】
あるいは、Ｒ１は、置換または非置換のインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択され得る。この発明の特定の局面において、この化合物は、次式により表される：
【０１９０】
【化５６】
2007517045.tif 000028
ここで  
Ｒ１”は、Ｈ、アルキル、および−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；各々のＲ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；
Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；そして、
ｎは２〜５から選択される。
【０１９１】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”であり、各々のＲ２’はＨであり得、この場合、ｎは２〜４であり得る。Ｒ３”はまた、置換または非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり得る。特に、Ｒ３”は、置換または非置換の
【０１９２】
【化５７】
2007517045.tif 000029
であり得、ここでＲ２は、本明細書中で定義される通りである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ３”はヘテロ置換基であり、そしてより詳細には、Ｒ３”は、ＣＯＯＨ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ハロ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨ２、およびＳＯ２ＮＭｅ２から選択される。
【０１９３】
ある実施形態において、ＷおよびＺは、ともにＣＲ４である。あるいは、ＷはＮであり、ＺはＣＲ４である。
【０１９４】
適切には、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、アミド、およびＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；ここでＸは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ２’であり；各々のＲ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；ｎは０〜４から選択され；ただし、Ｘが結合以外のものであり、Ｒ３”がヘテロ置換基であるとき、ｎは少なくとも２である。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｘ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”であり得、ここでＸは結合であり得、各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは０〜４である。あるいは、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり得；各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは２〜４である。
【０１９５】
上の実施形態において、Ｒ３”は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、そして特定の実施形態において、Ｒ３”は、ヘテロ置換基である。特定の実施形態において、Ｒ３”は、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＭｅ２から選択される。例えばＲ４は、Ｈを表し得る。
【０１９６】
適切には、Ａ、ＢおよびＹは、すべてＣＨ２である。あるいは、ＡおよびＢは、ＣＨ２およびＣＨＣＨ３から独立して選択され、そしてＹはＣＨ２である。
【０１９７】
上記の構造改変体に対応する化合物の、特定の非限定的な例は、以下の通りである：
【０１９８】
【化５８】
2007517045.tif 000030
【０１９９】
【化５９】
2007517045.tif 000031
上の全ての化合物の例において、Ｒ５は、４−ｔ−Ｂｕ、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−ｉｓｏ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＯＣＦ３、４−ＯＣＨＦ２、４−ＳＯ２ＣＦ３、４−ＳＯ２Ｒ２’、４−ＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’、４−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮ、３，４−ジＣｌおよび４−ＮＲ２’Ｒ２’から選択され得る。上の全ての化合物の例において、ＷおよびＺは、例えば、ともにＣＲ４を表し得る。あるいは、ＷはＮを表し得、ＺはＣＲ４を表し得る。適切には、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、アミド、およびＸ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”により表される基から選択され；ここでＸは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ２’であり；各々のＲ２’は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；Ｒ３”は、水素、ヘテロ置換基およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、ビシクロアリール、およびビシクロヘテロアリール環から選択され；そして、ｎは０〜４から選択され；ただし、Ｘが結合以外のものであり、Ｒ３”がヘテロ置換基であるとき、ｎは少なくとも２である。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｘ−（ＣＲ２’Ｒ２’）ｎ−Ｒ３”であり得、ここでＸは結合であり得、各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは０〜４である。あるいは、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり得；各々のＲ２’はＨであり得；そしてｎは２〜４である。
【０２００】
上の実施形態において、Ｒ３”は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、そして特定の実施形態において、Ｒ３”は、ヘテロ置換基である。特定の実施形態において、Ｒ３”は、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯＮＭｅ２から選択される。例えばＲ４は、Ｈを表し得る。適切には、Ａ、ＢおよびＹは、すべてＣＨ２である。あるいは、ＡおよびＢは、ＣＨ２およびＣＨＣＨ３から独立して選択され、ＹはＣＨ２である。あるいは、ＡおよびＢは、ＣＨ２およびＣＯから独立して選択され、ＹはＣＨ２である。あるいは、ＡおよびＢは、ＣＯおよびＣＳから独立して選択され、ＹはＮＲ２である。
【０２０１】
本発明の範囲内のさらなる改変体化合物は、後で本明細書中において、および実施例において、非限定的な様式で提示される。これらの例は、説明の目的のためにのみあるのであって、本発明を限定するとは決して解釈すべきではないということが、理解されるべきである。
【０２０２】
本発明の式３に関するさらなる化合物は、以下に提示される。
【０２０３】
【化６０】
2007517045.tif 000032
特定の局面において、本発明は、上の式に従う化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝によって切断可能な基を有し、加溶媒分解によってかまたは生理学的条件下でインビボにおいて、薬学的に活性である本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、およびＮ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両形態において活性を有するが、この酸感受性形態は、しばしば、哺乳動物生物体中での溶解性という利点、組織適合性という利点または遅延放出という利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸性化合物と置換もしくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、酸無水物、または酸混合無水物）を包含する。本発明の化合物にぶら下がる酸性基から誘導される、簡単な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、好ましいプロドラッグである。場合により、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を調製することが望ましい。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
【０２０５】
（薬学的組成物)
薬剤として使用される場合、本発明のアミン化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬分野において周知の様式で調製され得、そして少なくとも１つの活性な化合物を含み得る。
【０２０６】
一般的に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的には、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して、医師が決定する。
【０２０７】
本発明の薬学的組成物は、種々の経路（口腔、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内）により投与され得る。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、注射可能な組成物としてかもしくは経口組成物として、または軟膏としてか、ローションとしてかもしくはパッチとして（全て経皮投与用）、いずれかで処方される。
【０２０８】
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液もしくは液体懸濁物、またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提供される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単一の投薬量として適した、物理的に独立した単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるよう計算された活性物質の予め定められた量を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含むものをいう。代表的な単位投薬形態としては、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプルもしくはシリンジが挙げられ、または固形組成物の場合には、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、少量の成分（約０．１重量％〜約５０重量％、または、好ましくは約１重量％〜約４０重量％）であり、残りは種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態の形成に役立つ処理補助剤である。
【０２０９】
経口投与に適した液体形態は、緩衝剤、懸濁剤および調剤用剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着色剤、嬌味嬌臭剤などとともに、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルを含み得る。固形形態は、例えば、以下の成分のいずれか、または同様な性質の化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または嬌味嬌臭剤（例えば、ペパーミント香料、サリチル酸メチル香料またはオレンジ香料）。
【０２１０】
注射可能な組成物は、代表的に、注射可能な滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝化食塩水、または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づく。先のように、このような組成物における活性化合物は、代表的には少量の成分であり、しばしば、約０．０５重量％〜１０重量％であり、残りは注射可能なキャリアなどである。
【０２１１】
経皮組成物は、代表的には、一般的には約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５重量％〜約１５重量％の範囲における量で活性成分を含む、局所用軟膏または局所用クリームとして処方される。軟膏として処方される場合、活性成分は、代表的に、パラフィン性または水混和性のいずれかの軟膏基剤と組み合わされる。あるいは、活性成分は、例えば水中油型のクリーム基剤とともに、クリーム中に処方され得る。このような経皮処方物は、当該分野で周知であり、そして一般的に、この活性成分またはこの処方物の安定した皮膚浸透を増強するための、さらなる成分を含む。このような公知の経皮処方物および成分の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１２】
本発明の化合物はまた、経皮用デバイスによって投与され得る。従って、経皮投与は、レザバ型もしくは多孔膜型、または固体マトリクス種のいずれかのパッチを使用して達成され得る。
【０２１３】
経口投与可能な組成物、注射可能な組成物、または局所投与可能な組成物に関する上記成分は、単に代表的なものであるにすぎない。他の物質および処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは本明細書中で参考として援用される）の第８部において提示される。
【０２１４】
本発明の化合物はまた、徐放形態で投与されてもよく、または徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出され得る。
【０２１５】
以下の処方例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０２１６】
（処方１−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物を、錠剤プレス中に入れ、２４０ｍｇ〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０ｍｇ〜９０ｍｇの活性アミド化合物）を形成する。
【０２１７】
（処方２−カプセル剤）
式Ｉの化合物を、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比で、乾燥粉末として混合する。この混合物を、２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性アミド化合物）中に充填する。
【０２１８】
（処方３−液剤）
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、１０号メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、次いで予め作製した、水中の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）との溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、および着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、総量５ｍＬを生成する。
【０２１９】
（処方４−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物を、錠剤プレスに入れ、４５０ｍｇ〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性アミド化合物）を形成する。
【０２２０】
（処方５−注射剤）
式Ｉの化合物を、緩衝化した滅菌食塩水の注射可能な水性媒体中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度まで溶解させるかまたは懸濁させる。
【０２２１】
（処方６−局所用）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を、約７５℃で融解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を加え、そして得られた混合物が凝固するまで撹拌する。
【０２２２】
（処置方法）
本アミン化合物は、哺乳動物の状態の処置のための治療剤として使用される。従って、本発明の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性状態、自己免疫状態および炎症性状態を予防および／または処置するための治療剤としての用途を見出す。
【０２２３】
処置方法の局面において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害と関連する状態に感受性があるか、またはこのような状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の、先に記載した薬学的組成物のうちの１つ以上を投与することを包含する。
【０２２４】
なお別の処置方法の局面において、本発明は、疼痛応答を生じる状態、もしくは感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関する状態に感受性があるか、またはこれらの状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。本アミンは、種々の起源または病因の疼痛（例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および関節リウマチと関連した疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の医原性ニューロパシー）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人障害および泌尿障害と関連した内蔵疼痛）、歯痛、および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。
【０２２５】
処置局面のさらなる方法において、本発明は、神経変性疾患および神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症）、神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患および障害（例えば、外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中枢神経が媒介する神経精神疾患および障害（例えば、躁鬱、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害）；癲癇および痙攣障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸機能不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道性の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患、および慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性硬化症）；痒み／掻痒（例えば、）；脱毛症（毛髪喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎臓障害）に感受性があるか、またはこれらに罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。この方法は、状態処置有効量または状態予防有効量の、先に記載した薬学的組成物の１つ以上を投与することを包含する。
【０２２６】
本発明のさらなる局面として、特に前述の状態および疾患の処置または予防における薬として使用するための本アミン化合物を提供する。本発明者らは、また、前述の状態および疾患のうちの１つの処置または予防のための薬の製造における、本アミン化合物の使用を提供する。
【０２２７】
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、いずれも約１〜約１２０時間、そして特に２４〜９６時間に及ぶ。適切な定常状態レベルを達成するため、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの予め充填したボーラスもまた、投与され得る。最大の総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して１日あたり約２ｇを超えないことが期待される。
【０２２８】
長期の状態（例えば、神経変性状態および自己免疫状態）の予防および／または処置に関しては、処置のためのレジメンは、通常、何ヶ月にも、または何年にもわたり、そのため、経口投薬が、患者の利便性および耐性にとって好ましい。経口投薬に関して、１日あたり１〜５回、そして特に２〜４回、そして代表的には３回の経口用量が、代表的なレジメンである。これらの投薬形式を使用して、各用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのアミド誘導体を与え、好ましい用量は、それぞれにおいて約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇを与える。
【０２２９】
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成されるのと同様かまたはそれより低い血中レベルを提供するように選択される。
【０２３０】
神経変性状態、自己免疫状態または炎症性状態の発生を予防するために使用される場合、本発明のアミド誘導体は、代表的には医師の助言および監督の下で、上記の投薬レベルで、これらの状態を発症させる危険性のある患者に投与される。特定の状態を発症させる危険性のある患者としては、一般的に、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を発症する可能性が特に高いことを、遺伝子検査または遺伝子スクリーニングによって同定された患者が挙げられる。
【０２３１】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与されてもよく、または本発明の化合物は、他の薬剤（他の活性なアミド誘導体を含む）と組み合わせて投与されてもよい。
【０２３２】
（一般的合成手順）
本発明のテトラヒドロナフチリジン化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的、または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合に、他の処理条件もまた、他に示されない限り、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者により決定され得る。
【０２３３】
さらに、当業者にとっては明らかであるように、特定の官能基が所望されない反応を受けることを妨げるため、従来の保護基が必要とされ得る。特定の官能基にとって適切な保護基、ならびに保護および脱保護にとって適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１ならびに本明細書中に引用される参考文献において、記載されている。
【０２３４】
例えば、本発明のアミド誘導体は、クロロ誘導体と適切に置換したアミンとの反応により調製され得、その生成物は、公知の標準的手順により単離および精製され得る。このような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中で先に列挙した、代表的なテトラヒドロナフチリジンの調製に関する詳細を提示する。本発明の化合物は、有機合成分野の当業者により、公知または商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。
【０２３５】
（合成スキーム１）
種々のＮ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体を、下記の一般的な手順を使用して調製する。従って、ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩を、酢酸ホルムアミジンと反応させ、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オンを生成し、次にこの生成物をＰＯＣｌ３と反応させることにより、４−クロロ誘導体が得られる。この中間体クロロ誘導体を次いで置換アニリンまたはアミンと縮合させることにより、所望のＮ−置換−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンが得られる。当該分野で周知の標準的な手順を用いた脱ベンジル化、続いて、適切な２−ハロ−ピリジンの求核性の転位により、適切なＮ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンが得られる。代表的な例として、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム１に提示する。
【０２３６】
【化６１】
2007517045.tif 000033
（合成スキーム２）
逆に、Ｎ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体を、まず７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オンを脱保護し、その生成物を適切な２−ハロ−ピリジンと反応させることにより、７−（ピリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オンを得て、これをＰＯＣｌ３と反応させ、続いて、適切なアニリンまたはアミンと縮合させることにより、適切なＮ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得ることにより調製する。代表的な例として、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム２に提示する。
【０２３７】
【化６２】
2007517045.tif 000034
（合成スキーム３）
２−置換ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体を、下に提示した合成順序を使用して調製する。１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩とチオ尿酸との反応により、中間体７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを形成する。次いで、この中間体メチルチオ誘導体を、上（スキーム２）に概説した合成順序に供し、適切なＮ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体を得、これを酸化して対応するスルホン誘導体を得、次いで適切な求核性試薬と反応させることにより、類似の２−置換−Ｎ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体が得られる。代表的な例として、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム３に提示する。
【０２３８】
【化６３】
2007517045.tif 000035
（合成スキーム４）
逆に、２−クロロアセトアミジン塩酸塩を、適切な求核剤と反応させ、適切なアミジン誘導体を生成する。このアミジンを、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩と反応させることにより、中間体２−置換Ｎ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体が得られる。次いで、この中間体ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、スキーム２で記載した反応順序に供し、適切に、２−置換−Ｎ−置換−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体が得られる。代表的な例として、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム４に提示する。
【０２３９】
【化６４】
2007517045.tif 000036
（合成スキーム５）
合成スキーム２に従うことにより得られた、適切なＮ−アリール置換−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−アリールピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、酢酸銅およびトリエチルアミンの存在下で、対応するＮ−置換−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンと適切なアリールボロン酸との反応により調製する。代表的な例として、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ｍ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製を、スキーム５に提示する。
【０２４０】
【化６５】
2007517045.tif 000037
（合成スキーム６）
適切な７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−１−置換）キノリン−７−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体を、１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−７−ニトロキノリンから出発して調製する。このニトロキノリン誘導体を適切なアルキル化薬と反応させることによりＮ−置換ニトロキノリンが得られ、このＮ−置換ニトロキノリンを当該分野で公知の標準的な手順を使用して還元して、７−アミノキノリン誘導体が得られる。次いで、誘導されて生じたアミノキノリンを、適切な４−クロロ−７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンと縮合させることにより、所望の７−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−１−置換）キノリン−７−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体が得られる。代表的な例として、Ｎ−モルホリノエチル（Ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｏｎｅｔｈｙｌ）誘導体の調製を、スキーム６に提示する。
【０２４１】
【化６６】
2007517045.tif 000038
（合成スキーム７）
置換アミジンを使用し、かつ下に示すスキームに提示される、同様な反応順序により、２−置換生成物を得る。例えば、同様な反応順序で２−トリフルオロメチル置換生成物を得るために、トリフルオロメチルアミジンを使用してもよい。
【０２４２】
【化６７】
2007517045.tif 000039
（合成スキーム８）
同様に、２−置換誘導体を得るために、置換アミジンを使用して、スキーム８で提示する通りの、別の反応順序を使用してもよい。
【０２４３】
【化６８】
2007517045.tif 000040
以下の合成実施例および生物学的実施例を、本発明を例示するために提示する。これらの実施例を、本発明の範囲を制限するものとは決して解釈すべきではない。下の実施例において、温度は、（他に示されない限り）全て摂氏温度である。これらの代表的な化合物の合成を、上で提示した方法に従い、そして適切な、当業者に公知の試薬、出発物質および精製方法を使用して実施した。
【０２４４】
（本発明の例示的な化合物）
以下の化合物を、本発明の方法に従い調製した。対応する化合物を、本明細書中上記、および請求の範囲において列挙した。他に示されない限り、マイクロ波中での反応を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．製の、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波モデルまたはＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波モデル中で実施した。
【実施例】
【０２４５】
（実施例１）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２４６】
【化６９】
2007517045.tif 000041
（Ａ．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２４７】
【化７０】
2007517045.tif 000042
１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン塩酸塩（１２．８９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシドメタノール溶液（２５％ｗｔ／ｗｔ、５０ｍＬ、２１６．２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、酢酸ホルムアミジン（５．４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。この反応混合物を、出発物質が全て消費されるまで還流した(２時間)。メタノールを真空中で除去し、生じた白色固体をクロロホルム：イソプロパノールの３：１混合物に溶解させた。この混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることより、白色固体（９．４ｇ、９０％）として所望の生成物を得た。
【０２４８】
【化７１】
2007517045.tif 000043
（Ｂ.７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン）
【０２４９】
【化７２】
2007517045.tif 000044
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタンに溶解させ、Ｎ２（ｇ）雰囲気中で攪拌した。この混合物に、ＰＯＣｌ３（２９ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．７５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流したのち、真空中で溶媒を除去し、赤色の残渣を得た。この残渣を酢酸エチル２０ｍＬ中に溶解させ、水２０ｍｌを加えた。この溶液を氷および固体ＮａＨＣＯ３で中和した。中和後、酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生じた赤色残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製し、黄色結晶（３．８ｇ、３８％）として所望の化合物を得た。
【０２５０】
【化７３】
2007517045.tif 000045
（Ｃ．７−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２５１】
【化７４】
2007517045.tif 000046
７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４３ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、続いてＨＩ／Ｈ２Ｏ（０．２ｍｌ、４７％）を加えた。この混合物を、密封した管に入れた状態で、マイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  ｃｒｅａｔｏｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で、１０分間１３０℃に加熱した。この溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、黄色固体（８００ｍｇ、９１％）として所望の化合物を得た。この黄色固体を直接次の工程で使用した。Ｍ＋Ｈ＝３８５。
【０２５２】
（Ｄ．Ｎ−（４−（トリフロロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２５３】
【化７５】
2007517045.tif 000047
７−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（１．５ｇ、２０％ｗｔ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（ｇ）雰囲気中（６０ＰＳＩ）で３日間、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒにのせて振盪させた。この混合物を、セライトに通して濾過し、エバポレートすることにより、黄色固体（８７％）として１．０ｇの物質を得た。この黄色固体を直接次の工程で使用した。
【０２５４】
【化７６】
2007517045.tif 000048
（Ｅ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２５５】
【化７７】
2007517045.tif 000049
Ｎ−（４−（トリフロロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサンとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとの混合物（４：１）（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、２，３−ジクロロピリジン（１．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密封した管に入れた状態で、マイクロ波（Ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で１６時間１５０℃に加熱した。この溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、茶色残渣を得た。この残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製し、オフホワイトの粉末（３４０ｍｇ、２６％）として、所望の化合物を得た。
【０２５６】
【化７８】
2007517045.tif 000050
（実施例２）
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２５７】
【化７９】
2007517045.tif 000051
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン（０．３１２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）と、実施例１．Ｂ．で記載のとおり調製した７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．４６７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）との混合物を、密封した管に入れた状態で、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で５分間１７０℃に加熱した。室温まで冷ますと、沈殿物が形成された。混合物をヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、濾過して沈殿物を集めることにより、黄褐色の固体として表題の化合物０．５７６ｇを得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７３。
【０２５８】
（実施例３）
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩）
【０２５９】
【化８０】
2007517045.tif 000052
（Ａ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２６０】
【化８１】
2007517045.tif 000053
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２で記載のとおり調製したＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３５９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（０．３０４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（活性炭担持１０％ｗｔ．、４０ｍｇ）の混合物を、ｒ．ｔ．で１時間、次に６０℃で２時間攪拌した。混合物を、ｒ．ｔ．まで冷却し、セライトに通して濾過した。減圧して濾液を濃縮することにより白色固体を得て、この白色固体を水に溶解させた。この混合物を、クロロホルム：イソプロパノールの３：１混合物を用いて２度抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮乾固することにより、表題の化合物０．２６ｇ（９６％）を得た。この化合物を、さらに精製せずに直接使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３。
【０２６１】
（Ｂ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩）
【０２６２】
【化８２】
2007517045.tif 000054
ＤＭＦ中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１７３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（０．９１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管に入れた状態で、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で２時間２００℃に加熱した。この混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮することにより、油を残した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、薄黄色の油として表題の化合物０．０３５ｇを得た。
【０２６３】
この油を１ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、ジエチルエーテル（０．０９ｍＬ）中で１．０ＭのＨＣｌを用いて処理した。ここで生じた固体を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、０．０３０ｇの薄黄色の固体を得た。
【０２６４】
【化８３】
2007517045.tif 000055
（実施例４）
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩）
【０２６５】
【化８４】
2007517045.tif 000056
表題の化合物を、上述の実施例３で提示した一般的な手順を用いて、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１０８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３．Ａ）（０．１１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で１時間加熱することにより調製した。
【０２６６】
【化８５】
2007517045.tif 000057
（実施例５）
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩）
【０２６７】
【化８６】
2007517045.tif 000058
（Ａ．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６８】
【化８７】
2007517045.tif 000059
１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン塩酸塩（０．２８５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアミジン塩酸塩（０．１４９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（メタノール溶液中２５％ｗｔ／ｗｔ、１．９ｍｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）の混合物を、密封した管に入れた状態で、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で１５分間１００℃に加熱した。この混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、減圧して濃縮することにより、褐色の固体を残した。この固体を、水（３０ｍｌ）に溶解させ、クロロホルム：イソプロパノールの３：１混合物（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。この合わせた有機抽出物を、硫酸カリウムを用いて乾燥させ、濃縮乾固することにより、表題の化合物（０．１９６ｇ、７２％）を残した。この化合物を、さらに精製せずに直接使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８６。
【０２６９】
（Ｂ．７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン）
【０２７０】
【化８８】
2007517045.tif 000060
１，２−ジクロロエタン中の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５．１６ｍＬ、５６．３５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８９ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間８０℃に加熱した。この混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、砕いた氷（１００ｍＬ）上に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、この混合物を塩基性（ｐＨ＝約８）にし、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色の油を残した。この油をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、褐色の油として表題の化合物１．７６ｇ（８２％）を生じた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０４。
【０２７１】
（Ｃ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２７２】
【化８９】
2007517045.tif 000061
表題の化合物を、上述の実施例２で提示した一般的な手順を用い、７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５８３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン（０．３３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）を使用して調製した。オフホワイトの粉末として、表題の化合物０．５２４ｇ（６６％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１７。
【０２７３】
（Ｄ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩）
【０２７４】
【化９０】
2007517045.tif 000062
表題の化合物を、実施例３．Ａ．で提示した一般的な手順を用い、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４５３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（０．６９ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、活性炭で担持したパラジウム１０％ｗｔ．（１００ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を使用して調製した。白色の泡状体として、表題の化合物０．３３４ｇ（９４％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２７。
【０２７５】
（Ｄ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩）
【０２７６】
【化９１】
2007517045.tif 000063
表題の化合物を、実施例３．Ｂ．で提示した一般的な手順を用い、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（０．０７１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を使用し、１時間この反応混合物を加熱して調製した。薄黄色の固体（１５ｍｇ、１０％）として、表題の化合物を得た。
【０２７７】
【化９２】
2007517045.tif 000064
（実施例６）
（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩）
【０２７８】
【化９３】
2007517045.tif 000065
表題の化合物を、実施例５で提示した一般的な手順を用い、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で２−クロロ−３−(トリフルオロメチル）ピリジン（０．０８４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、実施例５．Ｄ．によるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１２８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を使用し、調製した。薄黄色の固体として、表題の化合物を得た。
【０２７９】
【化９４】
2007517045.tif 000066
（実施例７）
（（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−［７−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩）
【０２８０】
【化９５】
2007517045.tif 000067
（Ａ．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２８１】
【化９６】
2007517045.tif 000068
表題の化合物を、上述の実施例２で提示した一般的な手順を用い、アセトニトリル（３ｍＬ）中で２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−アミン（０．３２ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）、および実施例１．Ｂ．で記載のとおり調製した７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．６２１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。褐色の固体（０．７５６ｇ、８４％）として、表題の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７５。
【０２８２】
（Ｂ．１−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン）
【０２８３】
【化９７】
2007517045.tif 000069
メタノール（１０ｍＬ）中の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１．２５ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）、および活性炭で担持したパラジウム１０％ｗｔ．（７５ｍｇ）の混合物を、２時間６０℃に加熱した。この混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、セライトに通して濾過した。この濾液を減圧して濃縮することにより、白色固体を得て、この白色固体を水に溶解させた。この混合物を、クロロホルム：イソプロパノールの３：１混合物を用いて２度抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮乾固して、白色固体０．５５ｇ（９８％）を得た。この固体（０．２４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間ｒ．ｔ．で攪拌し、水（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。この溶媒を濃縮することにより、油を残し、この油をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、白色固体として表題の化合物０．１８０ｇ（５４％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９５。
【０２８４】
（Ｃ．７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミノ塩酸塩）
【０２８５】
【化９８】
2007517045.tif 000070
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン（０．０６９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中で０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液０．８５ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１時間０℃で攪拌した。この混合物を、一晩攪拌しながらｒ．ｔ．まで徐々に温め、再度０℃まで冷却した。水（１ｍＬ）を滴下した。５分後、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、この混合物をｒ．ｔ．まで温めた。水（３ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。この溶媒を濃縮することにより、油を残し、この油をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製した。このようにして得られた無色の油（０．０２０ｇ）をジエチルエーテルに溶解させ、ジエチルエーテル（０．０５ｍＬ）の１．０Ｍ  ＨＣｌを用いて処理し、固体を生成した。この固体を、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、乾燥させることにより、生成物（１７ｍｇ）を得た。
【０２８６】
【化９９】
2007517045.tif 000071
（実施例８）
（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン）
【０２８７】
【化１００】
2007517045.tif 000072
実施例３．Ａ．で記載のとおり調製したＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（１７），１９７９）（０．０８８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管に入れた状態で、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）により１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、ｒ．ｔ．まで冷まし、水（２０ｍｌ）に注いだ。この混合物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮することにより、油を残した。この油を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、白色固体（０．０４９ｇ、４８％）として表題の化合物を得た。
【０２８８】
【化１０１】
2007517045.tif 000073
（実施例９）
（［７−（３−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン）
【０２８９】
【化１０２】
2007517045.tif 000074
実施例１．Ｄ．で記載のとおり調製したＮ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０：１）（１．１ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液に、２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（１７），１９７９）（０．１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）により１５０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮することにより、固体を残した。この固体を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（７５ｍｇ、４９％）として所望の化合物を得た。
【０２９０】
【化１０３】
2007517045.tif 000075
（実施例１０）
（７−（３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２９１】
【化１０４】
2007517045.tif 000076
（Ａ．２−クロロ−３−（エチルスルホニル）ピリジン）
【０２９２】
【化１０５】
2007517045.tif 000077
２−クロロピリジン−３−アミン（６．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＦ４（２０ｍＬ、５０％）を０℃で加えた。５分間攪拌後、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．５ｇ）の溶液を、温度を５℃未満に維持した状態で滴下した。次いで、エーテルを加え、塩を沈殿させ、濾過し、エーテルですすぐことにより、桃色の結晶（８．６ｇ、８２％）を得た。この結晶を、０℃でアセトニトリルに溶解させ、ナトリウムエタンチオラート（５０ｍｍｏｌ、４．２ｇ）を加え、２４時間攪拌した。この溶媒を濾過後、エバポレートし、その残渣をＨＰＬＣにより精製し、橙色の固体（０．８ｇ、１０％）として物質を得た。次いで、この物質をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させ、ｍ−ＣＰＢＡ（３．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を一晩攪拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、オフホワイトの粉末（０．５ｇ、５１％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０６。
【０２９３】
（Ｂ．７−（３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロオメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０２９４】
【化１０６】
2007517045.tif 000078
表題の化合物を、実施例９で提示した手順に従い、実施例１．Ｄ．に記載のとおり調製したＮ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（エチルスルホニル）ピリジン（０．１４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて調製し、０．０６２ｇの白色固体を得た。
【０２９５】
【化１０７】
2007517045.tif 000079
（実施例１１）
（［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン）
【０２９６】
【化１０８】
2007517045.tif 000080
表題の化合物を、実施例９で提示した手順に従い、実施例１．Ｄ．に記載のとおり調製したＮ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロピリジン（０．１３４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を９時間１７０℃で熱することにより調製し、０．０６２ｇの白色固体を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９０。
【０２９７】
（実施例１２）
（（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン）
【０２９８】
【化１０９】
2007517045.tif 000081
表題の化合物を、実施例９で提示した手順に従い、実施例１．Ｄ．に記載のとおり調製したＮ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１８５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を６時間１８０℃で熱することにより調製し、薄黄色の固体０．１３０ｇを得た。
【０２９９】
【化１１０】
2007517045.tif 000082
（実施例１３）
（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン）
【０３００】
【化１１１】
2007517045.tif 000083
（Ａ．２−モルホリノエタン−１，１−ジアミン）
【０３０１】
【化１１２】
2007517045.tif 000084
水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、６０％）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ、無水）中のモルホリン（５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３０分間室温で、窒素中で攪拌した。塩酸クロロアセトアミジン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度にこの溶液に加え、一晩５０℃で攪拌した。溶媒を減圧することにより除去し、暗褐色の油質残渣を、直接次の工程で使用した。
【０３０２】
（Ｂ．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オン）
【０３０３】
【化１１３】
2007517045.tif 000085
Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボン酸エチル塩酸塩（２．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および２−モルホリノエタン−１，１−ジアミン（約２０ｍｍｏｌ）を、メタノール中のナトリウムメトキシド（１２ｍＬ、２５％ｗｔ）の溶液に溶解させ、密封した管に入れた状態で、１００℃で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、ＣＨＣｌ３およびｉ−ＰｒＯＨ（３：１、５×８０ｍＬ）により抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、褐色の固体残渣を、直接次の工程で使用した。ＭＳ：．３４１．４
（Ｃ．７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン）
【０３０４】
【化１１４】
2007517045.tif 000086
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１２．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ、無水）中の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オン（約１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、９０℃で３０分間、予め温めておいた油浴の中で攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、褐色の油質残渣を、直接次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９．２。
【０３０５】
（Ｄ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３０６】
【化１１５】
2007517045.tif 000087
アセトニトリル（２ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で５分間、マイクロ波で照射した。溶媒を除去し、その残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、白色の泡状体（１２０ｍｇ、２５％）として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７２．１。
【０３０７】
（Ｅ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３０８】
【化１１６】
2007517045.tif 000088
炭素粉末で担持した、触媒量の水酸化パラジウム（２０％Ｐｄ、水分ｅａ．６０％）を、メタノール中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、水素雰囲気中、一晩室温で攪拌した。反応溶液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮することにより、白色の粉末（１５０ｍｇ、７７％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２．３。
【０３０９】
（Ｆ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３１０】
【化１１７】
2007517045.tif 000089
ジオキサン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．２ｍＬ）中の、ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（モルホリノメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および２、３−ジクロロピリジン（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１０時間、マイクロ波で照射した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を薄黄色の泡状体（２７ｍｇ、３１％）として得た。
【０３１１】
【化１１８】
2007517045.tif 000090
（実施例１４）
（Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３１２】
【化１１９】
2007517045.tif 000091
（Ａ．７−ベンジル−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３１３】
【化１２０】
2007517045.tif 000092
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、実施例１．Ｂ．に記載のとおり調製した７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（１．３４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管に入れた状態で、１００℃で１６時間加熱した。暗色のスラリーを室温まで冷まし、ジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過して集め、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を用いて粉砕し、乾燥させることにより、黄褐色の固体（１．３ｇ、８１％）を得た。この黄褐色の固体を、直接使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８３。
【０３１４】
（Ｂ．Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３１５】
【化１２１】
2007517045.tif 000093
メタノール（２０ｍＬ）中の、７−ベンジル−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１．６７ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）、および活性炭で担持したパラジウム（１００ｍｇ）１０％ｗｔ．を、１時間６０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷まし、セライトを通して濾過した。この濾液を減圧することにより濃縮し、白色固体を得た。この白色固体を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させた。混合物を、酢酸エチルを用いて３度抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮乾固することにより、０．８２ｇの黄褐色の固体を得た。この化合物を、メタノール：クロロホルム（０−２０％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色固体として所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９３。
【０３１６】
（Ｃ．Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３１７】
【化１２２】
2007517045.tif 000094
表題の化合物を、実施例９で提示した手順に従い、Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（１７），１９７９）（０．１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。薄黄色の固体として、表題の化合物０．０８５ｇを得た。
【０３１８】
【化１２３】
2007517045.tif 000095
（実施例１５）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３１９】
【化１２４】
2007517045.tif 000096
表題の化合物を、実施例９で提示した手順に従い、Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（０．０９２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用し、この反応混合物を１０時間１７０℃で加熱することにより調製し、薄黄色の固体０．０３８ｇを得た。
【０３２０】
【化１２５】
2007517045.tif 000097
（実施例１６）
（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３２１】
【化１２６】
2007517045.tif 000098
（Ａ．２−クロロ−３−（イソプロピルスルホニル）ピリジン）
【０３２２】
【化１２７】
2007517045.tif 000099
２−クロロピリジン−３−アミン（６．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＦ４（２０ｍＬ、５０％）を０℃で加えた。５分間攪拌後、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．５ｇ）の溶液を、温度を５℃未満に保ちながら滴下した。次にエーテルを加え、塩を沈殿させ、濾過し、エーテルですすぐことにより、桃色の結晶（８．６ｇ、８２％）を得た。この結晶を０℃でアセトニトリルに溶解させ、ナトリウム２−プロパンチオレート（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。溶媒を濾過後、エバポレートし、残渣をＨＰＬＣにより精製し、橙色の固体（０．９８ｇ、１１％）として物質を得た。次に、この物質をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させ、ｍＣＰＢＡ（３．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。この溶液を、ＮａＨＣＯ３で中和し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、オフホワイトの粉末（０．７ｇ、５９％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２０。
【０３２３】
（Ｂ．Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３２４】
【化１２８】
2007517045.tif 000100
表題の化合物を、実施例９で提示した手順に従い、実施例１．Ｄ．に記載のとおり調製したＮ−（４−（トリフロロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（イソプロピルスルホニル）ピリジン（０．０７０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用して調製することにより、白色固体０．０７３ｇを得た。
【０３２５】
【化１２９】
2007517045.tif 000101
（実施例１７）
（７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）
【０３２６】
【化１３０】
2007517045.tif 000102
（Ａ．２−アミノ−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ)−オン）
【０３２７】
【化１３１】
2007517045.tif 000103
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（１１．５ｍＬ、２５％ｗｔ）中の、Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボン酸エチル塩酸塩（２．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびグアニジン塩酸塩（１．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封した管に入れた状態で、１００℃で一晩攪拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨＣｌ３およびｉ−ＰｒＯＨ（３：１、５×８０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、薄黄色の粉末（２．４５ｇ、９６％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７．２。
【０３２８】
（Ｂ．２−ベンジル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン）
【０３２９】
【化１３２】
2007517045.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２３ｍＬ、無水）中の２−アミノ−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ)−オン（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、予め温めておいた油浴の中で、９０℃で４５分間攪拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、暗褐色の半固体を、メタノールに溶解させた。合わせた酢酸エチルおよびメタノールの溶液を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。触媒を真空中で除去し、薄褐色の固体（２．６ｇ、８３％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７５．２。
【０３３０】
（Ｃ．２−ベンジル−Ｎ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，７−ジアミン）
【０３３１】
【化１３３】
2007517045.tif 000105
ヨウ化ナトリウム（２５２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（１ｍＬ、４７％水溶液）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ベンジル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾトリフルオリド（４４６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応溶液を１００℃で一晩攪拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の油（４４０ｍｇ、７９％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４００．２。
【０３３２】
（Ｄ．Ｎ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，７−ジアミン）
【０３３３】
【化１３４】
2007517045.tif 000106
クロロ蟻酸１−クロロエチル（８６４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ、無水）中の２−ベンジル−Ｎ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，７−ジアミン（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。加えた後、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、固体の残渣をジエチルエーテルで洗浄した。薄褐色の固体（８３４ｍｇ、９０％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１０．２。
【０３３４】
（Ｅ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）
【０３３５】
【化１３５】
2007517045.tif 000107
ジオキサン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．２ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，７−ジアミン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロピリジン（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１０時間、マイクロ波で照射した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄い橙色の固体（１０ｍｇ、５％）として生成物を得た。
【０３３６】
【化１３６】
2007517045.tif 000108
（実施例１８）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３３７】
【化１３７】
2007517045.tif 000109
（Ａ．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３３８】
【化１３８】
2007517045.tif 000110
実施例１．Ｂ．に記載のとおり調製した７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、アニリン（０．３９ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１８０℃で６００秒間、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で加熱した。溶媒を真空中で除去し、ベージュ色の粉末（１．５ｇ、定量的）として所望の生成物を得た。この粗生成物を、次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７。
【０３３９】
（Ｂ．５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３４０】
【化１３９】
2007517045.tif 000111
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（１．５ｇ、２０％ｗｔ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（ｇ）雰囲気（６０ＰＳＩ）中で１日間、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒにのせて振盪させた。この混合物をセライトに通して濾過し、エバポレートすることにより、黄色の固体として０．９５ｇ（定量的）の物質を得た。この黄色の固体を、そのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７。
【０３４１】
（Ｃ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３４２】
【化１４０】
2007517045.tif 000112
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４：１）（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。この混合物に、２，３−ジクロロピリジン（４２３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１５０℃で１６時間、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、褐色の残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、オフホワイトの粉末（１９０ｍｇ、２７％）として所望の化合物を得た。
【０３４３】
【化１４１】
2007517045.tif 000113
（実施例１９）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３４４】
【化１４２】
2007517045.tif 000114
（Ａ．７−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３４５】
【化１４３】
2007517045.tif 000115
７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、４−フルオロベンゼンアミン（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２００℃で６００秒間、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で加熱した。溶媒を真空中で除去することにより、ベージュ色の粉末（０．３１３ｇ、９７％）として、所望の生成物を得た。この粗生成物を、次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５。
【０３４６】
（Ｂ．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３４７】
【化１４４】
2007517045.tif 000116
７−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（０．５ｇ、２０％ｗｔ）を加えた。この混合物をＨ２（ｇ）雰囲気（６０ＰＳＩ）中で１日間、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒにのせて振盪させた。この混合物をセライトに通して濾過し、エバポレートすることにより、灰色の結晶として０．４７ｇ(定量的)の物質を得た。この灰色の結晶を、そのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４５。
【０３４８】
（Ｃ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド[３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３４９】
【化１４５】
2007517045.tif 000117
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４：１）の混合物（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に、２，３−ジクロロピリジン（４２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１５０℃で１６時間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのマイクロ波で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、褐色の残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、オフホワイトの粉末（２００ｍｇ、３０％）として所望の化合物を得た。
【０３５０】
【化１４６】
2007517045.tif 000118
（実施例２０）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３５１】
【化１４７】
2007517045.tif 000119
（Ａ．７−ベンジル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３５２】
【化１４８】
2007517045.tif 000120
７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン（４６９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、続いてＨＩ／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ、４７％）を加えた。この混合物を、１３０℃で６００秒間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのマイクロ波で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、橙色の固体（７００ｍｇ、９５％粗生成物）として生成物を得た。この粗生成物を次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８６。
【０３５３】
（Ｂ．Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３５４】
【化１４９】
2007517045.tif 000121
７−ベンジル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（０．２ｇ、２０％ｗｔ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（ｇ）雰囲気（６０ＰＳＩ）中で１日間、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒにのせて振盪させた。この混合物をセライトに通して濾過し、エバポレートすることにより、橙色の油として１．３ｇ（定量的）を得た。この橙色の油をそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９６。
【０３５５】
（Ｃ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３５６】
【化１５０】
2007517045.tif 000122
Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４：１）の混合物（２ｍＬ）に溶解した。この混合物に、２，３−ジクロロピリジン（９８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５０℃で１６時間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのマイクロ波で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、褐色の残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、オフホワイトの粉末（５０ｍｇ、２８％）として、所望の化合物を得た。
【０３５７】
【化１５１】
2007517045.tif 000123
（実施例２１）
（Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３５８】
【化１５２】
2007517045.tif 000124
表題の化合物を、実施例２０．Ｃ．に提示した手順に従い、Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏ，ＪＯＣ，４４（１７），１９７９）（０．１１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用して調製し、オフホワイトの粉末（５５ｍｇ、２６％）として、所望の化合物を得た。
【０３５９】
【化１５３】
2007517045.tif 000125
（実施例２２）
（７−（３−クロロピリジン-２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３６０】
【化１５４】
2007517045.tif 000126
（Ａ．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３６１】
【化１５５】
2007517045.tif 000127
表題の化合物を、実施例２０．Ａ．に提示した手順に十分に従い、７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロスルホニル）アニリン（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して調製し、褐色の固体（２７８ｍｇ．８２％）として、所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４９。
【０３６２】
（Ｂ．５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３６３】
【化１５６】
2007517045.tif 000128
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、クロロ蟻酸１−クロロエチル（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間攪拌した。クロロホルムを真空中で除去し、３０ｍｌのメタノールを加え、この混合物を３０分間加熱した。反応が終了すると、メタノールを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、生成物（１６３ｍｇ、８３％）を得た。この粗物質を次の工程で使用した。Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０３６４】
（Ｃ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
表題の化合物を、実施例２０．Ｃ．に提示した手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（１３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を使用して調製し、オフホワイトの粉末（４０ｍｇ、１９％）として、所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０。
【０３６５】
（実施例２３）
（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３６６】
【化１５７】
2007517045.tif 000129
表題の化合物を、実施例２０．Ｃ．に提示した手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏ，ＪＯＣ，４４（１７），１９７９）（０．２００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して調製し、オフホワイトの粉末（７５ｍｇ、１９％）として、所望の化合物を得た。
【０３６７】
【化１５８】
2007517045.tif 000130
（実施例２４）
（［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン）
【０３６８】
【化１５９】
2007517045.tif 000131
（Ａ．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オン）
【０３６９】
【化１６０】
2007517045.tif 000132
メタノール中のナトリウムメトキシド（３４ｍＬ、２５％ｗｔ）の溶液中の、Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボン酸エチル塩酸塩（８．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封した管に入れた状態で、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷ました後、ヨードメタン（５．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨＣｌ３およびｉ−ＰｒＯＨ（３：１、１０×４０ｍＬ）により抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、ベージュ色の粉末（７．６ｇ、８８％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８７．９。
【０３７０】
（Ｂ．７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン）
【０３７１】
【化１６１】
2007517045.tif 000133
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３２．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ、無水）中の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オン（７．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、９０℃で１時間、予め温めておいた油浴の中で攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、薄褐色の油質の残渣を直接次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７．１。
【０３７２】
（Ｃ．７−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３７３】
【化１６２】
2007517045.tif 000134
ヨウ化ナトリウム（３．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（１０ｍＬ、４７％水溶液）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（８．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾトリフルオリド（５．０６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の溶液に加え、この反応溶液を、１００℃で一晩攪拌した。そこで生成した固体を濾別し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。白色の針状固体（８．２ｇ、７３％）として、生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１．７。
【０３７４】
（Ｄ．Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３７５】
【化１６３】
2007517045.tif 000135
クロロ蟻酸１−クロロエチル（５７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ、無水）中の７−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。加えた後、この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕することにより、ベージュ色の固体（４５４ｍｇ、６７％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４０．７。
【０３７６】
（Ｅ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３７７】
【化１６４】
2007517045.tif 000136
ジオキサン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロピリジン（３８６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１０時間、マイクロ波で照射した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体（１００ｍｇ、１７％）として生成物を得た。
【０３７８】
【化１６５】
2007517045.tif 000137
（実施例２５）
（［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン）
【０３７９】
【化１６６】
2007517045.tif 000138
ｍ−ＣＰＢＡ（１４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、７０％）を、エタノール（５ｍＬ）中の実施例２４による７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)の溶液に加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液、亜二チオン酸ナトリウムの水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる精製後、白色の粉末（１６ｍｇ、１７％）として生成物を得た。
【０３８０】
【化１６７】
2007517045.tif 000139
（実施例２６）
（６−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−アミン）
【０３８１】
【化１６８】
2007517045.tif 000140
（Ａ．７−ベンジル−Ｎ−（４−(トリフルオロメチル)フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−アミン）
【０３８２】
【化１６９】
2007517045.tif 000141
２−ベンジル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（ＷＯ０３／０７６４２７を参照）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)を、１ｍＬの無水トルエンに溶解させた。この混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｏｌ％、８５ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（３３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、続いてＮａＯｔＢｕ（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ)を加えた。５分間混合した後、４−(トリフルオロメチル)アニリン（０．１５３ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を１６０℃で１２００秒間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのマイクロ波で加熱した。この反応混合物を濾過し、溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることより、茶色がかった紫の残渣を得た。この残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、オフホワイトの粉末（２８８ｍｇ、９２％）として所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８４。
【０３８３】
（Ｂ．Ｎ−（４−（トリフルオロメチル)フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−アミン）
【０３８４】
【化１７０】
2007517045.tif 000142
６−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル)フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−アミン（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ)をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（０．２ｇ、２０％ｗｔ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（ｇ）雰囲気中（６０ＰＳＩ）で１日間、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒにのせて振盪させた。この混合物を、セライトに通して濾過し、エバポレートすることにより、灰色の結晶として０．２１ｇ（定量的)の物質を得た。この灰色の物質をそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９４。
【０３８５】
（Ｃ．６−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル)−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−アミン）
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル)フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−アミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)を、ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４：１）の混合物（３ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、２，３−ジクロロピリジン（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間１５０℃で、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのマイクロ波で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることより、褐色の残渣を得た。この残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、オフホワイトの粉末（７６ｍｇ、２７％）として所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０５。
【０３８６】
（実施例２７）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３８７】
【化１７１】
2007517045.tif 000143
ナトリウムメトキシド（１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ、無水）中の実施例２５による７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルスルホニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。濃縮後、固体の残渣をジエチルエーテルで粉砕することにより、白色の粉末（７０ｍｇ、８１％）として生成物を得た。
【０３８８】
【化１７２】
2007517045.tif 000144
（実施例２８）
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３８９】
【化１７３】
2007517045.tif 000145
（Ａ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３９０】
【化１７４】
2007517045.tif 000146
アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例２４．Ｂ．による７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５３７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１０分間、マイクロ波で照射した。そこで生成した固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した。薄褐色の固体（７５０ｍｇ、６０％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１８．９。
【０３９１】
（Ｂ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３９２】
【化１７５】
2007517045.tif 000147
クロロ蟻酸１−クロロエチル（７３２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ、無水）中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６６０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。加えた後、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕することにより、薄褐色の固体（３０３ｍｇ、３６％）として生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２９．４。
【０３９３】
（Ｃ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３９４】
【化１７６】
2007517045.tif 000148
ジオキサン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（２３５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロピリジン（２７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１０時間、マイクロ波で照射した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体（１００ｍｇ、２５％）として生成物を得た。
【０３９５】
【化１７７】
2007517045.tif 000149
（実施例２９）
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０３９６】
【化１７８】
2007517045.tif 000150
ｍ−ＣＰＢＡ（１４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）中の実施例２８．Ｃ．によるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルチオ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間攪拌した。そこで生成した固体を濾別し、真空中で乾燥させた（５０ｍｇ）。この固体をメタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド（９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、亜二チオン酸ナトリウムの水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。カラムにより精製し、白色の固体として生成物（３３ｍｇ、３９％）を得た。
【０３９７】
【化１７９】
2007517045.tif 000151
（実施例３０）
（（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−アミン）
【０３９８】
【化１８０】
2007517045.tif 000152
表題の化合物を、実施例７Ａに記載のとおり調製した。
【０３９９】
【化１８１】
2007517045.tif 000153
（実施例３１）
（７−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４００】
【化１８２】
2007517045.tif 000154
ヨウ化ナトリウム（７２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（２．０ｍＬ、４７％水溶液）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例５．Ｂ．で調製した７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾトリフルオリド（１．３ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応溶液を１００℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解させた。固体炭酸ナトリウムを、ｐＨ＞７になるまでこの溶液に加え、次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ベージュ色の固体（９１０ｍｇ、５４％）として生成物を得た。
【０４０１】
【化１８３】
2007517045.tif 000155
（実施例３２）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）
【０４０２】
【化１８４】
2007517045.tif 000156
ＤＭＳＯ中の実施例２５による７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルスルホニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｕｎｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で１０分間、マイクロ波で照射した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。２相間の固体を濾別し、この固体をメタノールに溶解させ、溶解しない固体を濾別した。濾液を濃縮することにより、ベージュ色の粉末（２０ｍｇ、４１％）として生成物を得た。
【０４０３】
【化１８５】
2007517045.tif 000157
（実施例３３）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）
【０４０４】
【化１８６】
2007517045.tif 000158
表題の化合物を、実施例３２で提示した手順に従い、調製した。
【０４０５】
【化１８７】
2007517045.tif 000159
（実施例３４）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）
【０４０６】
【化１８８】
2007517045.tif 000160
表題の化合物を、実施例３２で提示した手順に従い、調製した。
【０４０７】
【化１８９】
2007517045.tif 000161
（実施例３５）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４０８】
【化１９０】
2007517045.tif 000162
（Ａ．Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４０９】
【化１９１】
2007517045.tif 000163
クロロ蟻酸１−クロロエチル（５４３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ、無水）中の実施例３１による７−ベンジル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下した。加えた後、この反応混合物を、窒素雰囲気中、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、薄橙色の油質の残渣を、次の工程で直接使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３９．０。
【０４１０】
（Ｂ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４１１】
【化１９２】
2007517045.tif 000164
ジオキサン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（約１．９ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロピリジン（５６２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１０時間、マイクロ波で照射した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体（１０２ｍｇ、１２％）として生成物を得た。
【０４１２】
【化１９３】
2007517045.tif 000165
（実施例３６）
（５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−７−ｍ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４１３】
【化１９４】
2007517045.tif 000166
実施例７による５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、ｍ−トリルボロン酸（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｇ、０．０９５ｍＬ）を加え、粉砕して活性化した４Ａモレキュラシーブスを３９０ｍｇ加えた。この混合物を６時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。この残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製し、赤味がかった粉末（１４ｍｇ、９．６％）として所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７５。
【０４１４】
（実施例３７）
（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル）
【０４１５】
【化１９５】
2007517045.tif 000167
表題の化合物を、実施例３２で提示した手順に従い、調製した。
【０４１６】
【化１９６】
2007517045.tif 000168
（実施例３８）
（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４１７】
【化１９７】
2007517045.tif 000169
ヨウ化ナトリウム（４３４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（０．４ｍＬ、４７％水溶液）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例１のように調製した７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および３−アミノキノリン（４１８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応溶液を、１５０℃で２０分間、マイクロ波で処理し、その後、溶媒を除去した。残渣を水に懸濁させ、固体炭酸ナトリウムをｐＨ＞８になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体（４０５ｍｇ、５８％）として生成物を得た。
【０４１８】
【化１９８】
2007517045.tif 000170
（実施例３９）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェネチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４１９】
【化１９９】
2007517045.tif 000171
（Ａ．５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２０】
【化２００】
2007517045.tif 000172
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（１．５ｇ、２０％ｗｔ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（ｇ）雰囲気中（６０ＰＳＩ）で３日間、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒにのせて振盪させた。この混合物を、セライトに通して濾過し、エバポレートすることにより、黄色の固体（９６％）として０．９ｇの物質を得て、この黄色の固体をそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５２。
【０４２１】
（Ｂ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２２】
【化２０１】
2007517045.tif 000173
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４：１）の混合物（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、２，３−ジクロロピリジン（１．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１５０℃で１６時間、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、エバポレートすることにより、黄色の固体（９００ｍｇ、８６％）を得て、この黄色の固体をそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６３。
【０４２３】
（Ｃ．４−クロロ−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン）
【０４２４】
【化２０２】
2007517045.tif 000174
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）雰囲気中で攪拌した。この混合物に、ＰＯＣｌ３（２．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．４４ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流し、溶媒を真空中で除去することにより、赤色の残渣を得た。この残渣を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍｌの水を加えた。この溶液を、氷および固体ＮａＨＣＯ３で中和した。中和後、酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。この生じた赤色の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、黄色の結晶（０．３１ｇ、３２％）として所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８１。
【０４２５】
（Ｄ．７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−フェネチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４２６】
【化２０３】
2007517045.tif 000175
アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．０２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタンアミン（０．０６５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した容器に入れた状態で、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で１０分間１８０℃に加熱した。この反応混合物を、ｒ．ｔ．まで冷まし、濃縮乾固した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体（１９ｍｇ）として所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６６。
【０４２７】
（実施例４０）
（Ｎ−（４−クロロフェネチル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４２８】
【化２０４】
2007517045.tif 000176
表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用し、この反応混合物を２５分間加熱することにより調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４００。
【０４２９】
（実施例４１）
（Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４３０】
【化２０５】
2007517045.tif 000177
表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用して調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８６。
【０４３１】
（実施例４２）
（Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４３２】
【化２０６】
2007517045.tif 000178
方法−表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、ヨウ化水素酸（０．１ｍＬ）およびＮａＩ（０．０１３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間加熱することにより調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０６。
【０４３３】
（実施例４３）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４３４】
【化２０７】
2007517045.tif 000179
表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用し、６０分間反応混合物を加熱することにより調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０６。
【０４３５】
（実施例４４）
（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４３６】
【化２０８】
2007517045.tif 000180
（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、フェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６８ｇ、０．０９５ｍＬ）を加えた。この混合物を６時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製し、赤味がかった粉末（８．０ｍｇ、６．０％）として所望の化合物を得た。
【０４３７】
【化２０９】
2007517045.tif 000181
（実施例４５）
（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ｏ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４３８】
【化２１０】
2007517045.tif 000182
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、ｏ−トリルボロン酸（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｇ、０．０９５ｍＬ）を加えた。この混合物を６時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、赤味がかった粉末（６．０ｍｇ、５％）として所望の化合物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５。
【０４３９】
（実施例４６）
（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ｍ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４４０】
【化２１１】
2007517045.tif 000183
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、ｍ−トリルボロン酸（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６８ｇ、０．０９５ｍＬ）を加えた。この混合物を６時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、赤味がかった粉末（６．２ｍｇ、５％）として所望の化合物を得た。
【０４４１】
【化２１２】
2007517045.tif 000184
（実施例４７）
（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ｐ−トリルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４４２】
【化２１３】
2007517045.tif 000185
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、ｐ−トリルボロン酸（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６８、０．０９５ｍＬ）を加えた。この混合物を６時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−１００％）の勾配を使用して精製することにより、赤味がかった粉末（１２．８ｍｇ、１０％）として所望の化合物を得た。
【０４４３】
【化２１４】
2007517045.tif 000186
（実施例４８）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４４４】
【化２１５】
2007517045.tif 000187
表題の化合物を、実施例２７に提示した手順に従って調製した。
【０４４５】
【化２１６】
2007517045.tif 000188
（実施例４９）
（Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４４６】
【化２１７】
2007517045.tif 000189
表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用し、この反応混合物を６０分間加熱することにより調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９５。
【０４４７】
（実施例５０）
（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４４８】
【化２１８】
2007517045.tif 000190
表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用し、この反応混合物を６０分間加熱することにより調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４。
【０４４９】
（実施例５１）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４５０】
【化２１９】
2007517045.tif 000191
表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用し、この反応混合物を６０分間加熱することにより調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８０。
【０４５１】
（実施例５２）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４５２】
【化２２０】
2007517045.tif 000192
表題の化合物を、上記の実施例３９に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用し、この反応混合物を６０分間加熱することにより調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２。
【０４５３】
（実施例５３）
（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４５４】
【化２２１】
2007517045.tif 000193
ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、８０℃で４８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄橙色の粉末（７ｍｇ、９．５％）として生成物を得た。
【０４５５】
【化２２２】
2007517045.tif 000194
（実施例５４）
（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−フェネチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４５６】
【化２２３】
2007517045.tif 000195
表題の化合物を、上記の実施例５３に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用して調製した。
【０４５７】
【化２２４】
2007517045.tif 000196
（実施例５５）
（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４５８】
【化２２５】
2007517045.tif 000197
表題の化合物を、上記の実施例５３に記載の手順に従い、適切な試薬および出発物質を使用して調製した。
【０４５９】
【化２２６】
2007517045.tif 000198
（実施例５６）
（２−（４−（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル）
【０４６０】
【化２２７】
2007517045.tif 000199
４−クロロ−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル）（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（参考文献：Ａｘｔｏｎ，Ｃ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９２，２２０３．に従い調製した）、およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を、１８０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、薄黄色の固体（５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０４６１】
【化２２８】
2007517045.tif 000200
（実施例５７）
（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−オール）
【０４６２】
【化２２９】
2007517045.tif 000201
水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、６０％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ、無水）中の２−（メタンスルホニル）エタノール（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１０分間攪拌した。この溶液（０．６ｍＬ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（メチルスルホニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１５０℃で２０分間、マイクロ波で照射した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、薄褐色の固体（５ｍｇ、１２％）として生成物を得た。
【０４６３】
【化２３０】
2007517045.tif 000202
（実施例５８）
（７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン）
【０４６４】
【化２３１】
2007517045.tif 000203
４−クロロ−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（７．５ｍｇ）、７−アミノ−４，４−ジメチルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ）（参考文献：Ｓｎｏｗ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３３９４に従い調製した）、およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を、１８０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、オフホワイトの固体（６ｍｇ）を得た。
【０４６５】
【化２３２】
2007517045.tif 000204
(実施例５９）
（Ａ．１−（３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−７−ニトロキノリン−１（２Ｈ）−イル)エタノン：）
【０４６６】
【化２３３】
2007517045.tif 000205
ピリジン（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−７−ニトロキノリン（Ｒａｍｉら，ＷＯ  ０３／０６８７４９）（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）の攪拌した溶液に、無水酢酸（０．４６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を室温で１０時間攪拌し、次に６０℃で５時間加熱した。冷却後、この混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、エバポレートした。残渣をクロマトグラフィにより精製し、薄黄色の固体（５５０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９。
【０４６７】
（Ｂ．１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：）
【０４６８】
【化２３４】
2007517045.tif 000206
ニトロ化合物（５３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ)、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気中（１  ａｔｍ）で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧してエバポレートした。残渣をクロマトグラフィにより精製し、薄黄色の固体（３８０ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１９。
【０４６９】
（Ｃ．１−（７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル)エタノン：）
【０４７０】
【化２３５】
2007517045.tif 000207
塩化物（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)、およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を、１８０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製し、生成物（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６３。
【０４７１】
（Ｄ．７−（３−クロロピリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−７−イル)ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４７２】
【化２３６】
2007517045.tif 000208
１−（７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル)エタノン（１０ｍｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、および５Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。冷却した溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、エバポレートした。残渣をＴＬＣにより精製し、オフホワイトの固体（７ｍｇ）を得た。
【０４７３】
【化２３７】
2007517045.tif 000209
(実施例６０）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４，４−トリメチルキノリン−７−イル)ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４７４】
【化２３８】
2007517045.tif 000210
塩化物（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ)、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４，４−トリメチルキノリン−７−アミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を、１８０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＬＣにより精製し、オフホワイトの泡状体として生成物を得た。
【０４７５】
【化２３９】
2007517045.tif 000211
(実施例６１）
（１−（７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル)エタノン）
【０４７６】
【化２４０】
2007517045.tif 000212
（Ａ．１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−７−アミン：）
【０４７７】
【化２４１】
2007517045.tif 000213
ＬｉＡｌＨ４（８００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ)および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の攪拌した混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−アミノ−４，４−ジメチルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)の溶液を、０℃で加えた。この混合物を、室温で２４時間、Ｎ２中で攪拌し、次に乾燥させていないＴＨＦ、１０％ＮａＯＨ水溶液で慎重に処理し、セライトに通して濾過した。この濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートした。残渣をクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物（２７０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７７。
【０４７８】
（Ｂ．１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン：）
【０４７９】
【化２４２】
2007517045.tif 000214
−１５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−７−アミン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ）の攪拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の無水酢酸（７０μＬ）の溶液を加えた。この混合物を、−１５℃で３０分間攪拌し、次にゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製し、泡状体として生成物を得た。
【０４８０】
【化２４３】
2007517045.tif 000215
（Ｃ．１−（７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル)エタノン）
【０４８１】
【化２４４】
2007517045.tif 000216
塩化物（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)、１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)、およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）の混合物を、１８０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、エバポレートした。残渣をＴＬＣにより精製し、薄黄色の固体（１８ｍｇ）として生成物を得た。
【０４８２】
【化２４５】
2007517045.tif 000217
(実施例６２）
（７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−(１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−７−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）
【０４８３】
【化２４６】
2007517045.tif 000218
１−（７−（７−（３−クロロピリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル)エタノン（１０ｍｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、および５Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。冷却した溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、エバポレートした。残渣をＴＬＣにより精製し、薄黄色の固体（５ｍｇ）を得た。
【０４８４】
【化２４７】
2007517045.tif 000219
上に例示したアミン化合物に加えて、本発明の様々な置換アミンを含め、以下に列挙した次の化合物を、上に記載した手順および合成スキーム、あるいはそれらに何らかの変更を加えた手順および合成スキーム、ならびに対応する出発物質、適切な試薬、当業者に公知の精製法を使用して調製することが可能である。
【０４８５】
【化２４８】
2007517045.tif 000220
【０４８６】
【化２４９】
2007517045.tif 000221
【０４８７】
【化２５０】
2007517045.tif 000222
【０４８８】
【化２５１】
2007517045.tif 000223
【０４８９】
【化２５２】
2007517045.tif 000224
【０４９０】
【化２５３】
2007517045.tif 000225
【０４９１】
【化２５４】
2007517045.tif 000226
【０４９２】
【化２５５】
2007517045.tif 000227
【０４９３】
【化２５６】
2007517045.tif 000228
【０４９４】
【化２５７】
2007517045.tif 000229
【０４９５】
【化２５８】
2007517045.tif 000230
【０４９６】
【化２５９】
2007517045.tif 000231
【０４９７】
【化２６０】
2007517045.tif 000232
次にあげた実施例６３〜実施例６７の生物学的実施例は、本発明を説明するために提示しており、その範囲を限定するものと解釈すべきでは決してない。以下の実施例における温度は全て、(他に示さない限り)摂氏温度である。
【０４９８】
(実施例６３）
（カルシウム画像化アッセイを使用した、インビトロにおける効力を決定するための、ＶＲ１アンタゴニストのハイスループットスクリーニング）
ＶＲ１タンパク質は、約１０個のカルシウムイオンと１個のナトリウムイオンとを交換して、ニューロンの膜を脱分極させ、細胞内カルシウムイオンレベルを上昇させる熱依存性（ｈｅａｔ−ｇａｔｅｄ）陽イオンチャネルである。したがって、ＶＲ１レセプターにおける化合物の機能上の活性を、カプサイシンに反応しないＶＲ１レセプターの改変体を発現している２９３細胞の細胞内カルシウムレベルの変化を測定することにより決定することができる。２波長性レシオメトリック（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）色素であるＦｕｒａ２を、統合したフルイディクスおよび温度制御機能を備える卓上型走査型蛍光測定器（Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した９６ウェルフォーマット中のカルシウムイオンの相対レベルの指標として使用した。
【０４９９】
２波長性レシオメトリック色素であるＦｕｒａ２を、統合したフルイディスクおよび温度制御機能を備える卓上型走査型蛍光測定器（Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した、９６ウェルフォーマット中の[Ｃａ２＋]の相対レベルの指標として使用した。
【０５００】
５％  Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％  Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００ｕｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ、５μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｅ、および１０％熱不活化ＦＢＳを含む、ＤＭＥＭ培地の存在下、ｈＶＲ１を発現しているＨＥＫ２９３細胞を、ＰＤＬで覆われた９６ウェル黒色壁プレート上で増殖させた。アッセイ前に、生理食塩水中で、３７℃で４０分間、５μｇ／ｍＬのＦｕｒａ２をこの細胞に加えた。次に細胞を生理食塩水で洗浄し、色素を除去した。
【０５０１】
このアッセイは、前処理フェーズ、および後に続く処理フェーズの二段階からなる。前処理フェーズで、５０μｌの化合物溶液を細胞に加えた。直後に、アゴニスト（食塩水およびＨＣｌでｐＨ５．７まで緩衝化した１０ｍＭのクエン酸）の存在下で、５０μｌの試験化合物を加えた。カルシウムの相対濃度を示すために、Ｆｕｒａ２を３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させた。４秒間隔で３分間行なわれた実験経過を通して、波長変化を測定した。３４０ｎＭで励起したときと３８０ｎＭで励起したときとの蛍光比を、分析のために記録した。化合物−アゴニストを添加後の蛍光比の最高点から、処理前の基底の蛍光比を減算して応答を測定し、ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して試験した各濃度を計算した。次のように、データを阻害百分率として表した。
【０５０２】
【数１】
2007517045.tif 000233
各化合物のＩＣ５０を確立するために、化合物を１０ｎＭ〜３．３μＭの範囲に及ぶ濃度で試験した。次いで用量応答曲線を決定し、そこから各化合物のＩＣ５０を計算した。
【０５０３】
阻害百分率値の相対強度および対応するＩＣ５０を、下の表１に提示する。
【０５０４】
【表１−１】
2007517045.tif 000234
【０５０５】
【表１−２】
2007517045.tif 000235
【０５０６】
【表１−３】
2007517045.tif 000236
【０５０７】
【表１−４】
2007517045.tif 000237
【０５０８】
【表１−５】
2007517045.tif 000238
【０５０９】
【表１−６】
2007517045.tif 000239
【０５１０】
【表１−７】
2007517045.tif 000240
【０５１１】
【表１−８】
2007517045.tif 000241
【０５１２】
【表１−９】
2007517045.tif 000242
表１の目的のために、各化合物の活性を次のように表す。
「＋」        化合物は、カプサイシンの刺激によって誘導されるカルシウムイオン流入の０〜２５％の阻害を示した。
「＋＋」      化合物は、カプサイシンの刺激によって誘導されるカルシウムイオン流入の２６〜５０％の阻害を示した。
「＋＋＋」    化合物は、カプサイシンの刺激によって誘導されるカルシウムイオン流入の５１〜７５％の阻害を示した。
「＋＋＋＋」  化合物は、カプサイシンの刺激によって誘導されるカルシウムイオン流入の７６％以上の阻害を示した。
「＊＊＊＊」  化合物は、＜１００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
「＊＊＊」   化合物は、１０１−５００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
「＊＊」    化合物は、５０１−１０００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
「＊」       化合物は、＞１０００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
ＩＡ−不活性。
ＮＴ−このモデルでは試験していない。しかしながら、この化合物をカプサイシン結合アッセイで試験したこと、および本発明の化合物の述べられた有用性と一致した活性が観察されたということに、注目すべきである。
【０５１３】
（実施例６４）
（Ｏｐｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓを使用した２電極電圧固定記録（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））
（卵母細胞の準備）
ＮＡＳＣＯから得たＸｅｎｏｐｕｓの卵巣を、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、２ｍｇ／ｍｌ）を使用して、酵素解離により単離した。次いで個々の卵母細胞に、ＨｓＶＲ１  ＲＮＡ（０．５μｇ／μｌ）を注射した。注射した卵母細胞を、標準卵母細胞インキュベーション溶液であるＮＤ９６中に１６℃で保存した。ＮＤ９６は、９６ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＣａＣｌ２、５０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎを含んでいた。カプサイシンが誘導したＶＲ１電流が、注射してから４〜５日後、卵母細胞内に観測される。
【０５１４】
８個の卵母細胞を記録チャンバに入れる。３ＭのＫＣｌ溶液で満たしたときに０．５〜１ＭＯｈｍの抵抗をもつ２本のガラス電極を、各卵母細胞に突き刺す。電極の動きおよび卵母細胞の突き刺しは、ソフトウェア（ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ１．１，Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御される。
【０５１５】
卵母細胞内のＶＲ１の発現を、２５０ｎＭのカプサイシンを使用して確認する。実験中の卵母細胞への試験溶液の送達も、ソフトウェアで制御される。この溶液を、９６ウェルプレート中で調製し、８チャネルピペッターによって機械的に、卵母細胞記録チャンバにピペットで移す。
【０５１６】
各適用に対し安定した電流振幅が獲得されるまで、卵母細胞を２５０μＭのカプサイシン２５０μｌの数回の適用に曝露する。
【０５１７】
試験溶液を含んでいる９６ウェルプレート一式を、卵母細胞への溶液の適用の順番が、次のとおりであるように調製する：２５０ｎＭのカプサイシン２５０μｌに続き、標準卵母細胞食塩水（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｏｃｙｔｅ  ｓａｌｉｎｅ）で数分間洗浄する。次いで１ｍｌの試験化合物を、ある特定の試験濃度で加え、直後に同じ濃度のこの化合物２５０μｌおよび２５０ｎＭのカプサイシンを加える。
【０５１８】
カプサイシンが誘導したＶＲ１電流を、試験化合物の存在中および非存在中で、濃度ごとに記録する。標準試験濃度は、０．３〜２０００ｎＭの範囲に及ぶ。
【０５１９】
ＶＲ１電流ブロックの定量的測定を、内向き電流によって描かれる曲線の下側の面積を計算することにより実施した。化合物の濃度が上昇する中でカプサイシンが誘導した電流に対して得られた数を、獲得された最大の電流に標準化する。次いでこれらの点を対数目盛でプロットし、ヒル関数により当てはめる。次いで試験した各化合物のＩＣ５０値を、得られたヒル関数による当てはめ値から計算した。
【０５２０】
カプサイシンが誘導した電流を５０％を超えて阻害する全ての化合物を、ポジティブとみなした。このアッセイで試験された化合物について得られたデータを、下の表２に提示する。化合物１のＩＣ５０用量応答データも、図１に示す。
【０５２１】
【表２】
2007517045.tif 000243
表２の目的のために、各化合物の活性を次のように表す。
「＊＊＊＊」  化合物は、＜１００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
「＊＊＊」   化合物は、１０１〜５００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
「＊＊」    化合物は、５０１〜１０００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
「＊」     化合物は、＞１０００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０５２２】
（実施例６５）
（熱痛覚過敏）
カリフォルニア州サンディエゴのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから得たＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを１５０〜１７５ｇで購入し、試験前に少なくとも一週間飼った。これらの動物にイソフルオラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ)の麻酔をかけた状態で、０．９％の食塩水ｓｕｂ−Ｑ中の２％のカラゲーナン１００μｌを注射することにより、右側の腹側後肢（ｖｅｎｔｒａｌ  ｈｉｎｄｐａｗ）に痛みを誘導した。次いで１時間後、動物に濃度３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投薬した。２時間後、試験チャンバの中で２０〜３０分間慣れさせた後に、熱試験装置を使用して、肢を引っ込めるまでの潜伏時間を、動物の両方の後肢で試験した。２〜３回の試験を、１０分間隔で実施した。図２で示したように、３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１の用量が、肢を引っ込める潜伏時間を著しく延長し、熱痛覚過敏の逆転を示した。この図は、基準線および送達ビヒクル、コントロール化合物、用量３０ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与後２時間までの、動物が熱の刺激によって引っ込めるまでの時間を秒で表示している。
【０５２３】
（実施例６６）
（薬物動態プロフィール）
化合物１の薬物動態プロフィールを、ラットの静脈内投与および経口投与後に評価した。カリフォルニア州サンディエゴのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから得たＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを、２４時間慣れさせた。
【０５２４】
本発明の化合物を、用量１ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与のために０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で処方し、用量５ｍｇ／ｋｇでの経口投与のために１ｍｇ／ｍＬの濃度で処方した。全ての動物の体重を、投薬前に量った。この体重を使用して、各動物に対する実際の用量を計算した。静脈内用量を、１分未満で頚静脈カテーテルを通じて投与した。経口投与の体積は、口腔洗浄を通して投与した全てのＰＯラットについて、１．５ｍＬであった。
【０５２５】
ＩＶ投薬については、血液サンプルを、投薬前および投薬後ｔ＝２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３６０、４８０分に、頚動脈カテーテルを通じてヘパリン処理済みの注射器を使用して集めた。ＰＯ投薬については、血液サンプルを、投薬前および投薬後ｔ＝５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３６０、４８０分に、頚動脈カテーテルを通じてヘパリン処理済みの注射器を使用して集めた。各時点で、２５０μＬの血液を各動物から得た。等しい体積の０．９％生理食塩水を戻して脱水を防いだ。全血サンプルを、遠心分離するまで氷上に保った。血液サンプルを、４℃で１０分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、血漿上層部を、清潔なバイアルに移し、−８０℃で保管した。
【０５２６】
血漿を分析した。ラットのＰＫ特性を、下の表３に提示する。
【０５２７】
【表３】
2007517045.tif 000244
（実施例６７）
（血漿タンパク質結合の分析）
分画分子量が５，０００であるＨａｒｖａｒｄ／Ａｍｉｋａの膜を、ｄＨ２Ｏですすぎ、次いでＧｉｂｃｏが供給するｐＨ７．４のＰＢＳに入れた。膜を１時間浸しておいた。試験品のストックを、ＤＭＳＯ中に２ｍＭのワルファリン、アトロピンとともに保存した。次いでこの試験品を、最終的に１０μＭの濃度（０．５％ＤＭＳＯ  ｖ／ｖ）になるまで、クエン酸ナトリウム中のヒト血漿、ラット血漿、マウス血漿に投与した。
【０５２８】
次いで、予め浸しておいた膜を透析チェンバ内に入れた。５００μＬのＰＢＳをチェンバの片側に加え、５００μＬの試験品含有マトリックスを、チャンバの別の側に加えた。次いでこのチャンバを、予め３７℃まで温めておいた、密閉した加熱したロッカーの中に入れ、少なくとも２２時間平衡化させた。２２時間後、両側の試料をサンプルとして採取した。ドナー側の１００μＬを、５００μＬのＰＢＳに加えた。ＰＢＳ側の１００μＬを、２０μＬの新たなマトリックスに加えた。次いでこのサンプルを、１：１アセトニトリルを用いて粉砕し、１０分間１０，０００ＲＰＭで遠心分離した。１００μＬの上清を、分析のためにＬＣ／ＭＳバイアルの中に入れた。
【０５２９】
標準物を、５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５、０．００５μＭの濃度で、１：５の血漿：ＰＢＳ混合物中に調製した。サンプルおよび標準物を、ＨＰＬＣバイアルの中に入れ、ＬＣ／ＭＳによりアッセイした。タンパク質結合値を、次のとおり計算した：
結合％＝［（ドナー中の濃度−レシーバー中の濃度）／（ドナー中の濃度）］×１００
回収％＝［（ドナー中の濃度＋レシーバー中の濃度）／（通常の初期濃度）］×１００。
【０５３０】
上式により、化合物１は、９９％を超えるラットおよびヒトの血漿タンパク質結合を示した。
【０５３１】
前述の記載より、本発明の組成物および方法における種々の改変および変更が当業者に思い浮かぶであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのこのような改変は、その範囲に含まれることが意図される。
【０５３２】
特許および特許出願が挙げられるがこれらに限定されない、本明細書中に引用された全ての刊行物は、あたかも個々の刊行物が本明細書中で参考として援用されると具体的かつ別個に示されているかのように、あたかも十分に記載されたかのように、本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０５３３】
【図１】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する際の、化合物１の活性を実証するグラフ。このグラフは、電気生理学を用いて作成した用量応答曲線を示す。
【図２】肢を引っ込めるまでの潜伏時間の延長により測定した、熱痛覚過敏を阻害する際の、化合物１の活性を実証するグラフ。このグラフは、基準線および刺激後２時間の時点で測定した、肢の引っ込めが起こるまでの時間間隔を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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