(57)【要約】式Ｉ：【化１】2007534758.tif 000057（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｙ、及びＺは、ここで定義されるとおりである）の化合物は、ケモカイン受容体活性の調節物質であり、慢性関節リウマチや動脈硬化症のような自己免疫性病理像と同様に、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含む、ある炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患並びにアトピー性病状の予防又は治療に有用である。また、本発明は、ケモカイン受容体が関係するそのような疾患の予防又は治療における、これらの化合物からなる医薬組成物、これら化合物又は医薬組成物の使用に向けられる。
2007534758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007534758.tif 000053
［式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−、及びＣＯ−より選択され；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は水素、−ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ０−３アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及びフェニルから選択され；
ここにおいて、前記アルキル及びシクロアルキルは、未置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ヘテロ環、＝Ｏ、及びＣＮより独立に選択される１〜７の置換基で置換されており；
ここにおいて、前記フェニル及びヘテロ環は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で選択されており；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、未置換又はフルオロ及びヒドロキシ基より独立に選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏ（二重結合を介して前記環に接続される酸素）より選択され；
Ｒ３は、ＺがＣである場合、水素、未置換又は１〜３のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換又は１〜３のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、及びヘテロ環より選択され；
Ｒ３はＯであるか、又はＺがＮである場合、存在せず；
Ｒ４は、水素、未置換又は１〜３のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換又は１〜３  フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、及びヘテロ環より選択され；
Ｒ５は未置換又は１〜６のフルオロ、ヒドロキシル又はその両方で置換されたＣ１−６アルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１より選択される１つ以上の置換基で置換されたピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１より選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−ヘテロ環、−ＣＮ、並びにＣＯＲ１１より選択され；
Ｒ６は水素、未置換又は１〜３のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換又は１〜３のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、及びヘテロ環より選択され；
Ｒ７は水素、又は未置換若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルより独立に選択される１〜３の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素、未置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、及びＣＯＲ１１より選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、未置換又は１〜３のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１３より選択され；
若しくは、Ｒ７及びＲ８は一緒になってＣ２−４アルキル又はＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで５〜７員環を形成し；
Ｒ９は水素、未置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、及びＣＯＲ１１より選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、並びに未置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、及びＣＯＲ１１より選択される１〜６の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルより選択され；
若しくは、Ｒ８及びＲ９は一緒になってＣ１−４アルキル又はＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルで３〜６員環を形成し；
Ｒ１０は水素、未置換又は１〜６のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルより選択され；
若しくは、Ｒ８及びＲ１０は一緒になってＣ２−３アルキルで５〜６員環を形成し、ここで当該アルキルは未置換又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
若しくは、Ｒ８及びＲ１０は一緒になってＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルで６〜８員環を形成し、ここで当該アルキルは未置換又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
若しくは、Ｒ８及びＲ１０は一緒になって−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−で６〜７員環を形成し、ここで当該アルキルは未置換又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ  、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ  、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１５は、未置換又は１〜６のフルオロで置換される−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、未置換又はフルオロ及びヒドロキシより独立に選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、及び＝Ｏ（ここでＲ１５は二重結合を介して前記環に接続される）より選択され；
Ｒ１６は水素、フルオロ、未置換又はフルオロ及びヒドロキシルより独立に選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−３アルキルより選択されるか、若しくは、Ｒ１５が二重結合を通して前記環に接続されている場合、Ｒ１６は存在せず；
ｎは０、１又は２であり；
前記破線は、任意の一重結合を表す］の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩、並びにそれらの個々のジアステレオマ及び鏡像異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2007534758.tif 000054
である請求項１の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩、並びにそれらの個々のジアステレオマ及び鏡像異性体。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2007534758.tif 000055
である請求項１の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩、並びにそれらの個々のジアステレオマ及び鏡像異性体。
【請求項４】
ＺがＮである請求項１の化合物。
【請求項５】
ＹがＯである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が未置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びＣＯＲ１１より独立に選択される１〜６の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル及び−ＣＯＲ１１より独立に選択される１〜６の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、並びに未置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びＣＯＲ１１より独立に選択される１〜７の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）より選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
ＺがＣであるときＲ３が水素であるか、又はＺがＮであるときＲ３が存在しない、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が１〜６のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、クロロ、ブロモ及びフェニルより選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ及びフェニルより選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素、未置換又は１〜６のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシより選択される、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１５がフルオロ、未置換又は１〜６のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ及び＝Ｏより選択される、請求項１の化合物。
【請求項１２】
以下より選択される化合物：
【化４】
2007534758.tif 000056
及びそれらの医薬的に許容できる塩、並びにそれらの個々のジアステレオマ及び鏡像異性体。
【請求項１３】
不活性担体及び請求項１の化合物からなる医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性及び免疫調節性障害又は疾患の治療に有用な薬剤製造のための請求項１の化合物の使用。
【請求項１５】
障害又は疾患が慢性関節リウマチである、請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインとは、強力な走化活性を持つ小さな（７０〜１２０アミノ酸）炎症性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球や好中球などの種々の細胞を炎症サイトヘ誘致するために広範な細胞により放出される走化性サイトカインである［Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３，１６５−１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２，５９３−６３３（１９９４）の総説］。これらの分子は、元々、４つの保存されたシステインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２つのサブファミリーに分割された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２、及びＩＰ−１０を含むＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これらの２つのシステインが単独アミノ酸によって隔てられており、一方ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、及びエオタキシンを含むＣＣ−ケモカインファミリーでは、これらの２つのアミノ酸基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白質−２（ＮＡＰ−２）、及び黒色腫増殖刺激活性蛋白質（ＭＧＳＡ）のようなαケモカインは、主として好中球に対して走化性であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、及びエオタキシンのようなβケモカインは、マクロファージ、単球、Ｔ−細胞、好酸球、及び好塩基球に対して走化性である［Ｄｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６６６（１９９６）］。
【０００３】
前記ケモカインは、種々な細胞型により分泌され、白血球と他の細胞上に存在する特異的なＧ−蛋白共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）に結合する［Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９−１６５（１９９４）の総説］。これらのケモカイン受容体は、現在のところ１５の特徴付けられたメンバーと一定数のオーファンより成るＧＰＣＲｓのサブファミリーを形成する。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、及びＬＴＢ４のような無差別な化学誘引物質の受容体とは異なって、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に表現される。したがって、特異的なケモカインの産生により、特定の白血球サブセットの動員機構がもたらされる。
【０００４】
同種のリガンドへ結合して、ケモカイン受容体は、連携した３量体Ｇ蛋白質を通じて細胞内シグナルを変換し、細胞内カルシウム濃度の急速な上昇をもたらせる。以下の特徴的パターンでβ−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７つのヒトケモカイン受容体が存在する。ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）（ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ）［Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３−２２１２８（１９９５）、Ｂｅｏｔｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，７２，４１５−４２５（１９９３）］、ＣＣＲ−２ＡとＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）、ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）（エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−２，ＭＣＰ−３）［Ｒｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７）］、ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）（ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１）［Ｒｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７）］、ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）（ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）［Ｓａｎｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２−３３６７（１９９６）］、及びダフィー血液型抗原、（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１）［Ｃｈａｕｄｈｕｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，７８３５−７８３８（１９９４）］。前記β−ケモカインには、他のケモカイン中、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症蛋白質」）、ＭＣＰ（「単球走化性蛋白質」）とＲＡＮＴＥＳ（「ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ」／「活性化による制御、正常Ｔの表現、分泌」）が含まれる。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４のようなケモカイン受容体は、炎症性及び免疫調節性障害及び疾患の重要なメディエータ（伝達物質）であると関係付けられており、その疾患には、慢性関節リウマチやアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病理像と同様に喘息、鼻炎、アレルギー性疾患が含まれる。ＣＣＲ−５遺伝子の３２塩基対ホモ接合体欠失であるヒトは、慢性関節リウマチに対してより低い罹病性を示すようである［Ｇｏｍｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４２，９８９−９９２（１９９９）］。アレルギー性炎症における好酸球の役割の総説には、Ｋｉｔａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，２４２１−２４２６（１９９６）がある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の一般的な総説には、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８（７），４２６−４４５（１９９８）がある。
【０００６】
ケモカインの一つのサブセットは、単球とマクロファージの強力な化学誘引物質である。これらの中で最もよく特徴付けられたものは、ＭＣＰ−１（単球走化性蛋白質１）で、その一次受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯動物とヒトを含む多様な種の炎症刺激に対応して種々の細胞型において産生され、単球とリンパ球のサブセットの走化性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症サイトにおける単球とマクロファージの浸潤に相関する。マウスの相同組換によるＭＣＰ−１かＣＣＲ２の欠失により、チオグリコレート注入とリステリア菌感染症に対応する単球動員の顕著な減衰がもたらされる［Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７，６０１−６０８（１９９８）、Ｋｕｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１７５７−１７６２（１９９７）、Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）、Ｋｕｚｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１２０５３−１２０５８（１９９７）］。その上、これらの動物において、住血吸虫又はミコバクテリア抗原の注射により誘発された肉芽腫病変への単球浸潤が減少した［Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）、Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５４，１４０７−１４１６（１９９９）］。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ２活性化が炎症サイトへの単球動員において大きな役割を果たし、この活性化に拮抗すると、免疫応答に充分な抑制を起こし、免疫炎症及び自己免疫疾患において治療効果が得られることを示す。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体のようなケモカイン受容体を調節する薬剤はそのような障害と疾患に有用であろう。
【０００８】
さらに、血管壁炎症病変への単球動員が、アテロームプラーク形成の病態形成の主要な成因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症病状下で、血管壁への損傷の後に内皮細胞と血管内膜平滑筋細胞により産生され、分泌される。損傷のサイトへ動員された単球は、血管壁へ浸潤し、放出されたＭＣＰ−１に対応して泡沫細胞に分化する。いくつかのグループが、現在までに、大動脈の病変サイズ、マクロファージ含有量、及び壊死が、高脂肪飼料で維持されたアポ−Ｅ  −／−、ＬＤＬ−Ｒ  −／−又はアポＢの遺伝子導入マウスヘ戻し交配されたＭＣＰ−１  −／−  又はＣＣＲ２  −／−  マウスで減衰されていることを示した［Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３９４，８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３，７７３−７７８（１９９９）］。したがって、ＣＣＲ２拮抗剤は、動脈壁での単球動員と分化を損なうことによりアテローム性病変形成と病理学的な進行を阻害する可能性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、さらに、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2007534758.tif 000003
【００１１】
（ここにおいて、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｙ、及びＺは、ここで定義されるとおりである）の化合物へ向けられ、当該化合物は、ケモカイン受容体活性の調整物質（モジュレータ）であり、慢性関節リウマチや動脈硬化症のような自己免疫性病理像と同様に、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含む、ある炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患並びにアトピー性病状の予防又は治療に有用である。また、本発明は、ケモカイン受容体が関係するそのような疾患の予防又は治療における、これらの化合物からなる医薬組成物、これら化合物又は医薬組成物の使用に向けられる。
（本発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2007534758.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−、及びＣＯ−より選択され；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は水素、−ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ０−３アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及びフェニルから選択され；
ここにおいて、前記アルキル及びシクロアルキルは、未置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ヘテロ環、＝Ｏ、及びＣＮより独立に選択される１〜７の置換基で置換されており；
ここにおいて、前記フェニル及びヘテロ環は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で選択されており；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、未置換又はフルオロ及びヒドロキシ基より独立に選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２並びに＝Ｏ（二重結合を介して前記環に接続される酸素）より選択され；
Ｒ３は、ＺがＣである場合、水素、未置換又は１〜３のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換又は１〜３のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、及びヘテロ環より選択され；
Ｒ３はＯであるか、又はＺがＮである場合、存在せず；
Ｒ４は、水素、未置換又は１〜３フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換又は１〜３  フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、及びヘテロ環より選択され；
Ｒ５は未置換又は１〜６のフルオロ、ヒドロキシル又はその両方で置換されたＣ１−６アルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１より選択される１つ以上の置換基で置換されたピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１より選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−ヘテロ環、−ＣＮ、並びにＣＯＲ１１より選択され；
Ｒ６は水素、未置換又は１〜３のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換又は１〜３のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、及びヘテロ環より選択され；
Ｒ７は水素、又は未置換若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルより独立に選択される１〜３の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素、未置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、及びＣＯＲ１１より選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、未置換又は１〜３のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１３より選択され；
若しくは、Ｒ７及びＲ８は一緒になってＣ２−４アルキル又はＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで５〜７員環を形成し；
Ｒ９は水素、未置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、及びＣＯＲ１１より選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、並びに未置換又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、及びＣＯＲ１１より選択される１〜６の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルより選択され；
若しくは、Ｒ８及びＲ９は一緒になってＣ１−４アルキル又はＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルで３〜６員環を形成し；
Ｒ１０は水素、未置換又は１〜６のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び未置換又は１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルより選択され；
若しくは、Ｒ８及びＲ１０は一緒になってＣ２−３アルキルで５〜６員環を形成し、ここで当該アルキルは未置換又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
若しくは、Ｒ８及びＲ１０は一緒になってＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルで６〜８員環を形成し、ここで当該アルキルは未置換又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
若しくは、Ｒ８及びＲ１０は一緒になって−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−で６〜７員環を形成し、ここで当該アルキルは未置換又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ  、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルより独立に選択され、ここで当該アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、未置換又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ  、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルより独立に選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ１５は、未置換又は１〜６のフルオロで置換される−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、未置換又はフルオロ及びヒドロキシより独立に選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、及び＝Ｏ（ここでＲ１５は二重結合を介して前記環に接続される）より選択され；
Ｒ１６は水素、フルオロ、未置換又はフルオロ及びヒドロキシルより独立に選択される１〜６の置換基で置換されたＣ１−３アルキルより選択されるか、若しくは、Ｒ１５が二重結合を通して前記環に接続されている場合、Ｒ１６は存在せず；
ｎは０、１又は２であり；
前記破線は、任意の一重結合を表す］の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩、並びにそれらの個々のジアステレオマ及び鏡像異性体に向けられる。
【００１４】
本発明の実施態様は、式Ｉａ：
【００１５】
【化３】
2007534758.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｚ、及びＹについてはここに記載したとおりである）の化合物、及びそれらの医薬的に許容できる塩、個々のジアステレオマ、及び鏡像異性体を含む。
【００１７】
また、本発明の実施態様は、式Ｉｂ：
【００１８】
【化４】
2007534758.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１５、及びＲ８についてはここに記載したとおりである）の化合物、それらの医薬的に許容できる塩、個々のジアステレオマ、及び鏡像異性体を含む。
【００２０】
本発明のある実施態様では、ＺはＮである。
【００２１】
本発明のある実施態様では、Ｙは−ＣＨ２−又は−Ｏ−で、特に、ＹはＯである。
【００２２】
本発明のある実施態様では、Ｒ１は未置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びＣＯＲ１１より独立に選択される１〜６の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、未置換又はハロ、トリフルオロメチル及びＣＯＲ１１より独立に選択される１〜６の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び未置換又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びＣＯＲ１１より独立に選択される１〜７の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）より選択される。特に、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキル、及び１〜６のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルより選択される。
【００２３】
また、本発明の実施態様は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１６の１つ以上が水素である式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施態様は、ＺがＣである場合、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物を含む。また、本発明の実施態様は、ＺがＮである場合、Ｒ３が存在しない式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
加えて、本発明の実施態様は、Ｒ５が、１〜６のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、１〜６のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、クロロ、ブロモ及びフェニルより選択される式Ｉの化合物を含む。特に、これらの実施態様は、Ｒ５が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ及びフェニルより選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２６】
加えて、本発明の実施態様は、Ｒ８が、水素、未置換又は１〜６のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシより選択される式Ｉの化合物を含む。特に、これらの実施態様は、Ｒ８が、水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシより選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１５が、フルオロ、未置換又は１〜６のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ及び＝Ｏ（ここで酸素は二重結合を介して前記環へ結合する）より選択される式Ｉの化合物を含む。特に、これらの実施態様は、Ｒ１５が、ヒドロキシ、フルオロ、メチル及び＝Ｏ（酸素は二重結合を介して前記環へ結合する）より選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施態様は、Ｒ１６がフルオロ又は水素であるか、又は、Ｒ１５が二重結合を介して前記環へ結合している場合、Ｒ１６が存在しない式Iの化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施態様は、ｎが１である式Ｉの化合物を含む。
【００３０】
ジアステレオマと鏡像異性体の独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、ここで記述される方法の適切な修飾により当技術分野において公知の技術で達成できる。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物、又は、必要に応じ、既知の絶対立体配置を持つ不斉中心を含む試薬で誘導化される結晶性中間体のエックス線結晶解析で決定できる。
【００３１】
当業者には当然であるが、ここで使用するハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００３２】
ここで使用される「アルキル」とは、二重又は三重結合を全く持たない直鎖状、分岐状及び環状の炭素構造を意味する。Ｃ１−８アルキルにおけるように、Ｃ１−８とは、直鎖状又は分岐状の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基を示し、当該Ｃ１−８アルキルは、具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級（ｔ−）ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む。より広範囲には、Ｃａ−ｂアルキル（ａとｂが整数を表す）とは、直鎖状又は分岐状のａからｂまでの炭素を持つ基を示す。Ｃ０アルキルにおけるように、Ｃ０とは直接の共有結合の存在を示す。「シクロアルキル」とは、その部分又は全体が３個以上の原子からなる環であるアルキル基を示す。
【００３３】
ここで使用される「ヘテロ環」とは以下の基を含む。ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、及びそれらのＮオキシド。
【００３４】
ここで、用語「環」は、どのようなタイプの環構造の形成又は存在について言及するのにも使用され、独立した環、縮合環、及び既存の環に形成されるブリッジ構造を含む。環は、非芳香族又は芳香族であってもよい。そのうえ、時には、ここで、環構造の存在又は形成は、複数の置換基が「…Ｒ８及びＲ９は一緒になってＣ１−４アルキルである…」のように「一緒になって」と定義されて開示される。この場合、用語「環」が使用されているかどうかにかかわらず、環が必ず形成される。
【００３５】
ここで、語句「医薬的に許容できる」は、適切な医学判断の範囲内において、合理的な利益／リスク比に相応し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症なく、ヒトと動物の組織に接触して使用するのに適切であるそれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤型について言及するために使用されている。
【００３６】
ここで使用される「医薬的に許容できる塩」とは、親化合物を修飾してその酸又は塩基の塩を作り出すその誘導体を示す。医薬的に許容できる塩の例には、アミンのような塩基性残基の無機酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。前記の医薬的に許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸より形成される親化合物の慣用の非毒性塩か第四アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸より誘導された塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステリアン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモア酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸より調製された塩が含まれる。
【００３７】
慣用の化学的方法を用いて、塩基又は酸部分を含む親化合物より本発明の医薬的に許容できる塩を調製できる。一般に、水又は有機溶媒又はこの２つの混合物中で、化学量論量の適当な塩基又は酸とこれらの化合物の遊離酸又は塩基型を反応させて、そのような塩を調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性溶媒がこれらの反応に使用される。適当な塩類は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に示されている。
【００３８】
本発明中の具体的な化合物は、実施例に記載した化合物、医薬的に許容できるそれらの塩、それらの個々のジアステレオマ及び鏡像異性体からなる群より選択される化合物を含む。
【００３９】
当該対象の化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者において、有効量の前記化合物の投与を有することからなるその調節方法において有用である。
【００４０】
本発明は、ケモカイン受容体活性の調節物質としての前記化合物の使用に向けられている。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節物質として有用である。
【００４１】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性の調節物質としての有用性は、ＣＣＲ−２結合測定に容易に適用できるＶａｎ  Ｒｉｐｅｒら（Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，８５１−８５６（１９９３））により開示されたケモカイン結合アッセイのように、当技術分野において既知の方法により証明することができる。
【００４２】
単球、ＴＨＰ−１細胞又は真核細胞にクローンニングされた受容体を相同的に発現した後の細胞を含む種々の細胞型上の内因性ＣＣＲ−２受容体への１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することにより、ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性を測定した。前記細胞を結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．５０％ＢＳＡ又は０．５％ヒト血清）中に懸濁し、テスト化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加え、室温で１時間結合させた。次に、前記細胞をＧＦＢフィルター上に採集し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量化した。
【００４３】
走化性アッセイは、静脈全血又はフィコールハイパック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）遠心とその後のノイラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球によるロゼット形成により精製された白血球泳動血液より単離された、Ｔ細胞を除去したＰＢＭＣ（単球）を使用して行われた。一旦単離すると、前記細胞を０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１×１０７細胞／ｍｌに懸濁した。２μＭカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用い、３０分間３７℃で暗所にて細胞を蛍光ラベルした。ラベルした細胞を２回洗浄し、Ｌ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）及び０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ１６４０中に５×１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ溶媒に１０ｎｇ／ｍｌに希釈されたＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は溶媒のみを下側のウエルへ加えた（２７μｌ）。ＤＭＳＯ又は種々な濃度のテスト化合物で１５分間プレインキュベーションした後、単球（１５０，０００  細胞）をフィルターの上側に加えた（３０μｌ）。拡散による希釈を防ぐために、同一濃度のテスト化合物又はＤＭＳＯを下側のウエルへ加えた。５％ＣＯ２中３７℃で６０分間のインキュベーション後、前記フィルターを取り外し、フィルターの前記上側を０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、前記フィルター中へ移行しなかった細胞を取り除いた。化学誘引物質非存在下で、偶発的移動（化学運動性）を測定した。
【００４４】
特に、以下の例の化合物は、前記のアッセイでＣＣＲ−２受容体に結合する活性を持っており、一般に、ＩＣ５０がおよそ１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節物質として使用中の前記化合物の内在活性を示す。
【００４５】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトのような哺乳動物で好酸球及び／又は白血球の機能を妨げるか、又は促進する標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又は白血球の機能を調節するのに特に有用である。それにしたがって、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、慢性関節リウマチやアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病理像と同様にアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、喘息を含む広範囲で多様な炎症性及び免疫調節性障害と疾患、アレルギー性疾患、アトピー性病状の治療、予防、改善、抑制、又はそれらのリスクの軽減に有用であろう。
【００４６】
例えば、炎症を阻害する（すなわち、軽減又は予防する）ために、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１又はそれ以上の機能を阻害する該当化合物を投与できる。結果として、白血球遊走、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミン）又は炎症性メディエータ放出のような１又はそれ以上の炎症プロセスが阻害される。
【００４７】
ヒトのような霊長類に加えて、本発明の方法に従って、他の種々な哺乳類を治療できる。例えば、牛、羊、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯動物又はネズミ科動物を含む哺乳動物を治療できるが、これらに限定されない。しかしながら、また、前記方法を鳥類のような他の種（例えば、ニワトリ）において実践できる。
【００４８】
本発明の化合物を使用して、炎症と感染症に関連した疾患、病状を治療できる。ある実施態様としては、前記疾患又は病状は炎症反応を調節するために、白血球の作用が阻害又は促進されうるものである。
【００４９】
ケモカイン受容体機能の阻害剤で治療できるヒト又は他の種の疾患又は病状には次のものが含まれるが、それらのみには限定されない。喘息、特に気管支の喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は慢性関節リウマチに関連したＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）のような呼吸アレルギー疾患を含む炎症性又はアレルギー性疾患と病状；全身性アナフィラキシー又は過敏症反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、虫刺されアレルギー、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病のような自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶反応又は移植片対宿主反応病を含む移植片拒絶反応（例えば、移植におけるもの）；クローン病や潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）と皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触性皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋肉炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴うがん。また、ケモカイン受容体機能の阻害剤は、脳卒中（Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：３０８−３１７，２００２；Ｔａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：７８０−７８４，２００２）、肥満、ＩＩ型糖尿病、及び神経因性と炎症性疼痛の治療と予防に有用であるかもしれない。望ましくない炎症反応が阻害されうる他の疾患又は病状で治療できるものには、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎が含まれるが、それらのみには限定されない。
【００５０】
ケモカイン受容体の調節物質で治療できるヒト又は他の種の疾患又は病状には、次のものが含まれるが、それらのみには限定されない。エイズ又は他のウイルス感染のような免疫不全症候群を伴う個人における免疫抑制、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受けている個人；受容体機能における先天性欠損又は他の原因による免疫抑制；及び寄生虫症のような感染症病には、線虫（丸虫）、（鞭虫症、ぎょう虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫類（吸虫）（住血吸虫症、肝吸虫症）、多節条虫類（条虫）（包虫症、無鉤条虫症、有鉤嚢虫症）、臓器虫、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ属）、好酸球性胃腸炎  （例えば、アニサキ種、フォカネマ種）、及び皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）のような蠕虫感染が含まれるが、それらのみには限定されない。
【００５１】
また、ケモカイン受容体の内部移行を誘導して細胞上の受容体発現の損失を起こすのに十分な化合物の送達、又は細胞移動の誤った指示をもたらす方法での化合物の送達を考慮する場合、前記炎症性、アレルギー性、自己免疫性疾患の治療にケモカイン受容体機能の促進剤を考慮できる。
【００５２】
したがって、本発明の化合物は、自己免疫性病理像と同様に広範多様な炎症性、免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性病状、アトピー性病状の治療、予防、改善、抑制、又はそのリスクの軽減に有用である。ある具体的な実施態様では、本発明は、慢性関節リウマチ又は乾癬性関節炎のような自己免疫疾患の治療、予防、改善、抑制、又はそのリスクの軽減のための対象化合物の使用に向けられている。
【００５３】
別の側面としては、ＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の推定上の特異的作動薬又は拮抗剤を評価するのに、本発明を使用できる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの準備と実行のためのこれらの化合物の使用に向けられている。例えば、この発明の化合物は、より強力な化合物の卓越したスクリーニングツールとなる受容体変異体を分離するのに有用である。その上、この発明の化合物は、例えば、拮抗阻害により他の化合物のケモカイン受容体への結合部位を確定し、決定するのに有用である。また、本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含む前記ケモカイン受容体の推定上の特異的調節物質を評定するのに有用である。当技術分野において理解されるように、これらの受容体の高い結合親和力を持つ非ペプチド性（代謝抵抗性を持つ）化合物の不足により、上記ケモカイン受容体の特異的作動薬と拮抗剤の完全な評定が困難であった。したがって、この発明の化合物は、これらの目的のために販売される市販製品となる。
【００５４】
本発明は、さらに、ヒトと動物においてケモカイン受容体活性を調節するための薬剤の製造法に向けられており、本発明の化合物を製薬上の担体又は希釈剤と混合するプロセスを有する。
【００５５】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特にヘルペスウイルス又はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染症の治療、予防、改善、抑制、そのリスクの軽減、及びエイズのような結果的病状の開始の治療と遅延に現在の化合物を使用するように向けられる。エイズの治療又はＨＩＶによる感染の予防又は治療とは、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性のものの両方、及びＨＩＶへの実際の接触又はその可能性のような広範囲なＨＩＶ感染症の状態を治療することを含むように定義されるが、それらのみには限定されない。例えば、この発明の化合物は、例えば、輸血、臓器移植、体液の交換、噛み傷、針の突き刺し事故、手術中の患者血液への接触による過去のＨＩＶへの曝露の疑い後のＨＩＶ感染症を治療するのに有用である。
【００５６】
本発明のさらなる側面では、対象化合物は標的細胞のＣＣＲ−２のようなケモカイン受容体へケモカインが結合することを阻害する方法に使用でき、この方法は、ケモカイン受容体へケモカインが結合することを阻害するのに有効な量の化合物で標的細胞と接触させることを含む。
【００５７】
ケモカイン受容体活性の調節を必要とする上記の方法で治療される前記対象は、哺乳動物、例えばヒトで男性又は女性である。ここで使用される「調節」とは、拮抗、アゴニズム、部分的拮抗、インバースアゴニズム、及び／又は、部分的なアゴニズムを含むように意図されている。本発明のある側面では、調節は、ケモカイン受容体活性の拮抗について言及する。用語「治療上有効量」とは、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトの生物的又は医学的反応を引き出す対象化合物量を意味する。
【００５８】
ここで使用される、用語「組成物」とは、特定量の特定成分からなる製品、並びに特定量の特定成分の組み合わせより直接又は間接的に生じるいかなる生成物をも含むように意図される。「医薬的に許容できる」により、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分に適合性があり、その患者にとって有害でないことを意味する。
【００５９】
用語、化合物の「の投与」や化合物を「投与する」とは、治療を必要とする個人に発明化合物を提供することを意味すると理解されるべきである。
【００６０】
ここで使用されるように、用語「治療」とは、前記病状の治療、又は予防若しくは予防的治療の両者について言及する。
【００６１】
その結果、慢性関節リウマチやアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病理像と同様に、喘息とアレルギー性疾患を含む炎症性及び免疫調節性障害と疾患の治療、予防、改善、抑制、又はそのリスクの軽減ためのケモカイン受容体活性を調節する併用療法、及び上述したこれらの病理像は、この発明化合物とそのような有用性が既知である他の化合物との併用により例解される。
【００６２】
例えば、炎症の治療、予防、改善、抑制、又はそのリスクを軽減するのに、当該化合物を次の消炎剤や鎮痛薬と併用できる。オピエート作動薬、５−リポキシゲナーゼの阻害剤のようなリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害剤のようなインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素の合成阻害剤、非ステロイド消炎剤又はサイトカイン抑制消炎剤（例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニール、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物との併用）。同様に、当該化合物を痛み止め、カフェイン、Ｈ２−拮抗剤、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムなどの増強剤、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリンのようなうっ血除去薬、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファンのような鎮咳剤、利尿剤、鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン剤と併用できる。
【００６３】
同様に、本発明の化合物が有用である疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他剤と併用で本発明の化合物を使用できる。そのような他剤を、そのために普通使用される経路と量で、同時に、又は連続して、本発明の化合物と共に投与できる。本発明の化合物を同時に１つ以上の他剤と併用する場合、本発明の化合物に加えて、そのような他剤を含む医薬組成物を使用できる。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、また、他の１つ以上の有効成分を含む組成物が含まれる。
【００６４】
本発明のＣＣＲ２拮抗剤化合物のようなＣＣＲ２拮抗剤と併用できる他の有効成分の例には、別々に投与されるか、又は同一の医薬組成物に含まれるかして、下記のものが含まれるが、それらのみには限定されない。（ａ）ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８，ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７、及びＷＯ９８／５８９０２に記述されたもののようなＶＬＡ−４拮抗剤、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメサゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンのようなステロイド類、（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、及び他のＦＫ−５０６型のような免疫抑制剤、（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどのような抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗剤）、（ｅ）β２−作動薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗剤（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）のような非ステロイド性抗喘息薬、（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロズ酸、フェンチアザック、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール、及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン）、サリチル酸系薬剤（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェ���ルブタゾン）  のような非ステロイド性消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）、（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（ｉ）前記ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３、及びＣＣＲ−５の他の拮抗剤、（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロボスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、及び他のスタチン）、隔離剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害薬（エゼチミブ）、ニコチン酸、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベンザフィブラート）、及びプロブコールのようなコレステロール低下薬、（ｋ）インスリン、スルホニルウレア剤、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、及びグリタゾン剤（トログリタゾン及びピオグリタゾン）のような抗糖尿病薬、（ｌ）インターフェロンベータ（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β）の調剤、（ｍ）酢酸グラチラマーの調剤、（ｎ）ＣＴＬＡ４Ｉｇの調剤、（ｏ）ヒドロキシクロロキンの調剤、（ｐ）コパクソン（登録商標）、及び（ｑ）５−アミノサリチル酸やそれのプロドラッグのような他の化合物、アザチオプリン、６−メルカプトプリンやメトトレキセートなどの代謝拮抗剤、及び細胞毒性がん化学療法剤。
【００６５】
本発明化合物対２番目の有効成分の重量比は、変化可能で、各成分の有効量に依存することになる。一般に、各有効量を使用することになる。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、一般に、本発明化合物対当該ＮＳＡＩＤの重量比が約１０００：１より１：１０００の範囲、又は約２００：１より約１：２００の範囲で変化する。一般に、また、本発明化合物を他の有効成分と組み合わせる場合、前記の範囲内にとどまるが、その都度、各有効成分の有効量を使用するべきである。
【００６６】
そのような併用では、別々に、又は同時に、本発明化合物と他の活性薬剤を投与できる。また、１薬剤の投与が他の薬剤の投与より前、同時、又は後となることが可能である。
【００６７】
経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入法スプレー、経鼻、腟、直腸、舌下、又は局所経路で本発明化合物を投与できて、単独又は一緒に、各投与経路に適した慣用の非毒性で医薬的に許容できる担体、補助剤、及び媒体を含む適当な用量単位製剤で、本発明化合物を調剤できる。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿などの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【００６８】
便利なように、用量単位剤型で、本発明化合物を投与するための医薬組成物を提供することができるし、当薬学技術分野でよく知られているどれかの方法を用いても調剤できる。方法のすべてには、１つ以上の付属成分を構成する担体と前記有効成分を結合させるステップが含まれる。一般に、前記有効成分と液性担体又はきめ細かく分割された固体担体又は両方を一様に且つ緊密に結合させ、必要なら、次に、当該生成物を必要な製剤に形成することにより医薬組成物を調製する。当該医薬組成物では、疾患のプロセス又は病状において、所期の前記効果を及ぼすのに十分な量の有効な前記目的化合物が含まれている。ここで使用されるように、用語「組成物」とは、特定量の特定成分からなる製品、並びに特定量の特定成分の組み合わせより直接又は間接的に生じるいかなる生成物をも含むように意図される。
【００６９】
前記有効成分を含む前記医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬質又は軟質カプセル剤、又はシロップ又はエリキシールのような経口使用に適した剤型をとることができる。医薬組成物の製造に関して当業者に公知のすべての方法に従って経口使用のために意図される組成物を調製できるし、薬学的に上品で口に合う調剤を提供するために、そのような組成物は、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤から成るグループより選択される１つ以上の薬剤を含むことがある。錠剤は、その製造に適した非毒性で医薬的に許容できる賦形剤との混合物中に前記有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ソーダ、乳糖、リン酸カルシウム又はりん酸ナトリウムのような不活性希釈剤、とうもろこし澱粉又はアルギン酸のような顆粒化剤と崩壊剤、澱粉、ゼラチン又はアカシアのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような平滑剤であることがある。前記錠剤にはコーティングが施してないかもしれないし、又は胃腸管中での崩壊と吸収を遅らせて、その結果、より長い期間持続した作用を提供するために、公知の技術によりコーティングが可能である。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。また、米国特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４  に記述された技術により錠剤をコーティングして制御放出用に浸透圧療法錠剤を形成できる。
【００７０】
また、経口使用のための製剤は、前記有効成分を不活性な固体の希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン）と混ぜて形成する硬質ゼラチンカプセルとして、又は前記有効成分を水性又は油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）  と混ぜて形成する軟質ゼラチンカプセルとして提供されることがある。
【００７１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した前記有効物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムとアラビアゴム）であり、分散剤又は湿潤剤は、自然発生するホスファチド（例えば、レシチン）、又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合体（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合体（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合体（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合体（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であることがある。また、前記水性懸濁液には、１つ以上の保存薬  （例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の芳香剤、及び１つ以上の甘味剤（蔗糖かサッカリン）が含まれることがある。
【００７２】
植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、胡麻油又はココナツ油）又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）に前記有効成分を懸濁して油性懸濁液を調剤できる。前記油性懸濁液には、増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセタノール）が含まれることがある。口に合う経口調剤を得るために、上記に示した甘味剤、及び芳香剤を加えることがある。これらの組成では、アスコルビン酸のような酸化防止剤を加えて保存可能にできる。
【００７３】
水性懸濁液の調製に適当な分散性粉末と顆粒に水を追加することにより、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤と混合した前記有効成分が得られる。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記に既に例示されている。また、追加賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤、及び着色剤が存在することがある。
【００７４】
また、前記本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の剤型をとることがある。前記油性相は、植物油（例えば、オリーブ油又はラッカセイ油）、又は鉱物油（例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物）であることがある。適当な乳化剤は、自然発生するゴム（例えば、アラビアゴムかトラガントゴム）、自然発生するホスファチド［例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルか部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）］、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合体（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。また、前記乳剤は、甘味剤と芳香剤を含むことがある。
【００７５】
シロップとエリキシールは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて調剤できる。また、そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、芳香剤、着色剤を含むことがある。
【００７６】
前記医薬組成物は、無菌注射用の水性又は油性懸濁液の剤型をとることがある。この懸濁液は、上記のこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知技術に従って調剤できる。また、前記無菌注射用調剤は、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）中の無菌注射用溶液又は懸濁剤であることがある。使用できる許容媒体と溶媒の中には、水、リンゲル溶液、及び等張食塩溶液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習上使用される。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含むどんな無刺激性不揮発性油も使用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射用調剤に使用される。
【００７７】
また、本発明化合物は、本剤直腸投与のために、坐剤の剤型で投与できる。これらの組成は、常温で固体ですが、直腸温度で液体であり、そのために直腸で溶けて前記薬物を放出するような適当な無刺激性賦形剤と混合して調剤できる。そのような材質には、ココアバターとポリエチレングリコールがある。
【００７８】
局所使用では、本発明化合物を含むクリーム、軟膏剤、ゼリー、溶液又は懸濁液などが採用される。（この適用目的のために、局所適用には、口内洗浄剤とうがい薬が含まれる。）
本発明の医薬組成物と方法は、さらに、上記の病状の治療に通例適用され、ここで言及されるように、他の治療上有効な化合物も有することがある。
【００７９】
一般に、ケモカインの受容体調節を必要とする病状リスクの治療、予防、改善、抑制、軽減のためには、適切な用量レベルは、１日当り患者の１ｋｇ体重当りおよそ０．０１〜５００ｍｇで、単回又は複数回用量で投与できる。ある実施態様では、用量レベルは、１日当り約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ又は１日当り約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇとなる。適当な用量レベルは、１日当り約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当り約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、１日当りの用量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与では、前記組成物は、有効成分１．０〜１，０００  ｍｇ又は２．０〜５００又は３．０〜２００、特に、治療される前記患者の前記用量の症状に応じた調節を行うために前記有効成分の１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１，０００ｍｇを含む錠剤の剤型で提供される。前記化合物は、１日当り１〜４回、又は１日当り１回又は２回の療法で投与できる。
【００８０】
しかしながら、次の事項が考慮されるべきである。どんな特定の患者の具体的な用量レベルと用量回数も異なることが可能で、使用される具体的化合物の活性、前記化合物の代謝安定性と作用時間、その年齢、体重、健康全般、性別、食生活、投与様式と時間、排泄速度、薬物併用、前記特定病状の重篤度、及び療法を受ける患者を含む種々な因子に依存する。
スキーム
この発明の化合物を製造するいくつかの方法が、以下のスキームと実施例で説明されている。出発物質は、市販で入手できるか、又は文献で既知の手順又は説明されるように作成される。さらに、本発明は、上記に定義されるように前記式Ｉの化合物の製造プロセスを提供し、このプロセスは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）の構成化合物の多くの異なった合成系列、又は式（Ｖ）及び式（ＩＶ）の化合物の製造プロセスを含む。
【００８１】
【化５】
2007534758.tif 000007
【００８２】
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、及びＸは、式Ｉにあるように定義され、Ｒ１０ａは、水素又は保護基としてのメチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジルのようなアルキル基のどちらかを表し、Ｒ７は、水素又はＢｏｃやトリフルオロ酢酸のようなアミン保護基を表す（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  １９９１）。式ＩＩＩと式Ｖで破線により示される２つの炭素原子間結合は、式Ｉで定義されたように一重又は二重結合を表す。
【００８３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの中間体を利用して式Ｉの目的化合物を構築する１つの一般的な方法が、スキーム１で説明されている。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基及びＤＭＡＰのような触媒の存在下、ＰｙＢｒｏｐを用いるような標準アミド結合形成反応条件下で酸ＩＩＩａとアミンＩＶのカップリングを行うと、中間体１−１が得られる。Ｂｏｃ保護基の脱保護によりアミン１−２が得られる。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物の存在下で、ケトンＩＩを用いて１−２の還元的アルキル化を行うと、式Ｉａの化合物が得られる。Ｒ８又はＲ１０が水素以外である場合、ジアステレオマの混合物（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｅ．，Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）が、前記還元的アミノ化のステップより生じることに注意を要する。分離の性格により、順相、逆相又はキラルのカラムを使用するクロマトグラフィーによりこれらのジアステレオマをそれらの各成分へ分離できる。アルデヒドとの還元的アルキル化、又は例えばハロゲン化アルキルとのアルキル化により、さらに、化合物Ｉａを前記式Ｉの化合物に完成させることができる。
スキーム  １
【００８４】
【化６】
2007534758.tif 000008
【００８５】
前記式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの部分構造に関係する代替的な合成系列は、スキーム  １Ａに示されている。アミンＩＩＩｂは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物の存在下でケトンＩＩと還元的アルキル化され、第二級アミン１−３が得られる。前記フルオロアセトアミド基（Ｒ１２＝ＣＯＣＦ３）を含む多くの保護基のどれかを使用してアミン基の保護を実行でき、トリエチルアミンのような塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物と処理してこの基を取り付けることができる。その後、Ｒ１０ａの性質に依存する条件を用いて、結果として生成される化合物１−４のエステル官能基を開裂する。炭素上に固定されたパラジウムのような触媒を使用する水素化分解により、例えば、ベンジルエステルを開裂して、式Ｖの部分構造を得る。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基とＤＭＡＰのような触媒の存在下でＰｙＢｒｏｐを用いるような標準アミド結合形成反応条件下で前記酸Ｖと前記アミンＩＶのカップリングにより、前記中間体１−５が得られる。代わりに、前記酸Ｖを対応する酸塩化物に変換し、次に、トリエチルアミンのような塩基の存在下においてアミンＩＶで処理して１−５を得ることができる。化合物Ｉａを得るための保護基（Ｒ１２）の除去は、前記保護基の性質により、種々の方法により達成できる。過剰の水素化ホウ素ナトリウムによる処理、又は水酸化リチウムのような塩基による処理により、例えば、トリフルオロ酢酸基を取り除くことができる。
スキーム  １Ａ
【００８６】
【化７】
2007534758.tif 000009
【００８７】
代わりに、スキーム１Ｂに示されるように、スキーム１Ａの中間体１−３により直接アクセスできる。この場合、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物の存在下で、アミンＩＩＩｃをケトンＩＩと還元的にアルキル化して第二級アミン１−３ａを得る。その後、ＬＤＡのような塩基で処理して、１−３ａのエノラートを生成し、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトンを含むがそれらに限定されない種々の求電子剤でそれをアルキル化できる。スキーム  １Ａで概説されている同一のステップを使用して、結果としてできる化合物１−３を前記式Ｉ又はＩａの化合物へ導くことができる。
スキーム  １Ｂ
【００８８】
【化８】
2007534758.tif 000010
【００８９】
前記式Ｉのケモカイン受容体調節物質製造の代替手順は、スキーム１Ｃに示される。この手順によると、化合物Ｉｂと１ｃは、空気酸化により中間体１−５（この製造法は、文献に記述されている）より容易に製造される。
スキーム  １Ｃ
【００９０】
【化９】
2007534758.tif 000011
【００９１】
前記式ＩＶのヘテロ環は、文献手順に従っていくつかの方法で製造できるか、又は市販で入手できる。そのような製造法の１つが、スキーム２で示される。この例では、最初に、ニトリル２−１は、例えば、メタノール及びアンモニア中でラネー（登録商標）Ｎｉのような適当な還元剤でアミンに還元される。その後、前記アミン（２−２）は、適当な無水物又は酸塩化物によりアシル化されて、アミド２−３が得られる。オキシ塩化リン及び塩化亜鉛の存在下で、アミド２−３をイミン２−４に環化できる。ＤＣＭ中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して、前記イミン（２−４）をアミンＩＶａに還元できる。
スキーム  ２
【００９２】
【化１０】
2007534758.tif 000012
【００９３】
多くの方法で前記シクロペンタン中核部分構造ＩＩＩを製造することができる。それらの１つが、スキーム３、３ａ、及び３ｂに示されている。  スキーム３によると、市販で入手可能なホモキラルラクタム３−１を水素化し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような適当な触媒の存在下で、当該飽和の３−２をニ炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理する。次に、適当なアルコールＲ１０ａ−ＯＨ存在下での前記アミド結合の塩基触媒による開裂により、各エステルＩＩＩｅが得られる。好ましくは、ジオキサンのような非プロトン性溶媒中ＨＣｌのような酸で前記ＢＯＣ保護基を取り除き、塩の型をしたアミンＩＩＩｆを得る。このアミンをベンゾフェノンイミンと混合すると、各Ｓｃｈｉｆｆ塩基ＩＩＩｇが形成され、簡単なろ過により純品を得ることができ塩化アンモニウムを取り除くことができる。
スキーム  ３
【００９４】
【化１１】
2007534758.tif 000013
【００９５】
次に、イミン基の加水分解を助けるために、ＨＣｌのような酸で所望のシスジアステレオマＩＩＩｈとＩＩＩｉを処理し、その結果として生じるアミノ基ＩＩＩｊを、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミド（スキーム３Ｂ）の型で適切に保護できる。その後、中間体ＩＩＩｋに存在するエステル基を開裂して、酸ＩＩＩｌを得ることができる。適用される前記手順は、当該エステルの性質により、例えば、ベンジルエステルは水素化分解で、ｔ−ブチルエステルは酸性条件下で、開裂できて、アルキルエステルは、酸又は塩基条件下で加水分解できる。
スキーム  ３Ｂ
【００９６】
【化１２】
2007534758.tif 000014
【００９７】
スキーム１において化合物ＩＩＩａの代わりに化合物  ＩＩＩｌを使用することができ、スキーム１ＡにおいてＩＩＩｂの代わりにＩＩＩｊを使用することができ、スキーム１ＢにおいてＩＩＩｃの代わりにＩＩＩｆを使用することができる（唯一の差は、前記シクロペンタン環が完全に飽和されていると定義される）ことに注意を要する。前記ＩＩＩ型の化合物を製造する代替方法は、スキーム３Ｃに示されている。この経路によると、市販で入手可能なＩＩＩｍは、酸触媒存在下でメチル又はベンジルアルコールのような適切なアルコールを使用して、エステルＩＩＩｎに変換される。Ｂｏｃ２Ｏによる処理でＩＩＩｎのアミンを保護すると、ＩＩＩｏが得られる。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）のような塩基、及びハロゲン化アルキルのような求電子剤を使用してアルキル化を行うと、ＩＩＩｐが得られ、ここで得られる主要なジアステレオマは、通常、シス−１，３−異性体である。シス／トランス異性体の分離は、この時点又は次のステップ後に、カラムクロマトグラフィーを使用して実行できる。所望により、Ｐｄ／Ｃのような触媒を使用する水素化により、ＩＩＩｑが得られる。Ｒ１０がベンジルである場合、ＩＩＩｐの水素化により、直接ＩＩＩｒが得られる。他の場合、ＮａＯＨ処理のような種々の条件を使用してＩＩＩｑを加水分解して、ＩＩＩｒが得られる。所望により、ＩＩＩｒをＨＣｌ又はＴＦＡで処理して、ＩＩＩｄ（スキーム２ａで使用）が得られる。
スキーム  ３Ｃ
【００９８】
【化１３】
2007534758.tif 000015
【００９９】
いくつかの場合、前記反応を容易にするか、又は不要な反応生成物を避けるために、前記の反応スキームを実行する順序を変更できる。
【実施例】
【０１００】
以下の手順は、後記の実施例で使用される化合物か、市販で入手できないかもしれない化合物と置換することができる後記の実施例で使用される化合物を製造する代表的な手順である。
中間体  １
【０１０１】
【化１４】
2007534758.tif 000016
【０１０２】
手順Ａ
ステップＡ
【０１０３】
【化１５】
2007534758.tif 000017
【０１０４】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペン−２−エンカルボン酸（１２７ｇ、１．０ｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１６８ｇ、２．０ｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物を３０分間攪拌し、次に、固体のＢｏｃ２Ｏ（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた。当該混合物を週末中攪拌し、ろ過して不溶性物質を取り除き、ＴＨＦを留去し、０℃で冷却した。当該残渣に、ｐＨ＝３．０になるまで２ＮのＨＣｌ（約５００ｍＬ）水溶液を加えた。発生する沈殿をろ過して集め、水で洗浄し、一夜減圧乾燥した。白色固体（２２７ｇ、１００％）として所望の酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：５．９５（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ
【０１０５】
【化１６】
2007534758.tif 000018
【０１０６】
パールシェーカーで５０ポンドの水素圧下で、５００ｍＬメタノール中の前記酸（ステップＡ、手順Ａ、中間体５）（２２７ｇ、１．０ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を１時間水素化した。触媒をろ過して取り除き、当該ろ液を蒸発させた。ジクロロメタン中に当該残渣を溶かし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後、当該ろ液を蒸発させ、減圧乾燥した。薄黄色固体（２２６．０ｇ、９９％）として表題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ、計算値２３０，測定値２３０。
ステップＣ
【０１０７】
【化１７】
2007534758.tif 000019
【０１０８】
機械的に攪拌中の５００ｍＬのＤＭＦに溶かした前記酸（ステップＢ、手順Ａ、中間体５）（２２６．０ｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液へ、固体の炭酸カリウム（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。当該混合物を２０分間攪拌し、純粋な臭化ベンジル（１１８ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が見られた。室温で３時間攪拌後、全体の当該混合物を氷水混合物（１，０００ｍＬ）中へ放出した。未精製な当該生成物をエーテル（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。合わせた当該エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、黄色固体を得た。この固体を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４００ｍＬ）と混合し、一夜攪拌し、濃縮した。生じた固体をろ過して集め、エーテルで洗浄、減圧乾燥した。表題生成物を、ＨＣｌ塩（１４０ｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＤ
【０１０９】
【化１８】
2007534758.tif 000020
【０１１０】
前記アミノベンジルエステルＨＣｌ塩（ステップＣ、手順Ａ、中間体５）（１２７ｇ、０．５ｍｏｌ）を５００ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、ベンゾフェノンイミン（９１ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一夜攪拌し、ろ過して当該無機塩を取り除いた。当該ろ液を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。当該残渣を２００ｍＬのトルエン中へ溶かし、溶媒を留去した。この手順をもう一度繰り返した。茶色のオイルとして、表題化合物（１７８ｇ）を得、次のステップでこれ以上精製しないで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，８Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ）。
ステップＥ
【０１１１】
【化１９】
2007534758.tif 000021
【０１１２】
３００ｍＬＴＨＦ中の前記出発用Ｓｃｈｉｆｆ塩基ベンジルエステル（ステップＤ、手順Ａ、中間体５）（７６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を窒素保護下−７８℃で冷却した。攪拌中、ヘプタンに溶かしたＬＤＡ溶液（２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって加えた。当該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、５０ｍＬのＴＨＦに溶かした６８ｍＬのヨウ化イソプロピル（４４０ｍｍｏｌ）溶液を加え、３０分間継続して攪拌した。冷却浴を取り外して、前記反応温度を０℃まで上昇させた。２時間攪拌後、その混合物全体を蒸発させてＴＨＦを取り除いた。当該残渣をエーテル（１，０００ｍＬ）に溶かし、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。未精製の当該生成物を５００ｍＬのＴＨＦに溶かし、４００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌと混合し、１時間攪拌し、ＴＨＦを５０℃で留去した。当該水性溶液をヘキサンで抽出（３回）し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ＞９）にし、５００ｍＬのジクロロメタンに溶かしたＢｏｃ２Ｏ（５３ｇ）の溶液と混合し、３０分間攪拌した。当該有機相を分離し、当該水相をジクロロメタンで抽出（３回）した。合わせた当該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。ＦＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で当該残渣を精製し、シスとトランス異性体（約１：１、２４ｇ）の混合物として表題化合物の混合物を得た。さらにＭＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、単一のシス異性体（速い溶出、５．０ｇ）とトランス異性体（遅い溶出、４．３ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４の計算値：３６１、測定値：３６２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＦ
【０１１３】
【化２０】
2007534758.tif 000022
【０１１４】
上記シス−Ｂｏｃアミノエステル（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと１時間攪拌し、溶媒を留去し、高減圧下で乾燥して表題生成物（１．０５ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２の計算値：２６１、測定値：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＧ
【０１１５】
【化２１】
2007534758.tif 000023
【０１１６】
３０ｍＬのジクロロメタン中の上記のアミノエステル（ＨＣｌ塩、１．０５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４オングストローム、１．０ｇ）、ＤＩＥＡ（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌した。当該反応を飽和水性炭酸ナトリウムで停止し、ろ過して不溶性物質を取り除いた。未精製な当該生成物をジクロロメタン中へ抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去し、高減圧下で乾燥した。さらに精製しないで、未精製な当該生成物を次のステップで使用した。
ステップＨ
【０１１７】
【化２２】
2007534758.tif 000024
【０１１８】
未精製な前記アミノエステル（ステップＧ、手順Ａ、中間体５）（６．８５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、３９．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物へ、ＴＦＡＡ（６．９１ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。当該反応物を室温で１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌと食塩水で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。未精製な当該生成物をＭＰＬＣ（２０／８０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．７ｇ、４２．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：４４２．２１、測定値：４４２．３。
ステップＩ
【０１１９】
【化２３】
2007534758.tif 000025
【０１２０】
前記アミド（ステップＨ、手順Ａ、中間体５）（４．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を水素バルーン下で２時間攪拌し、セライトを通してろ過し、減圧濃縮して１４−Ｃ（３．９２ｇ、９９＋％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：３５２．１７，測定値：３５２．１５。
手順Ｂ
ステップＡ
【０１２１】
【化２４】
2007534758.tif 000026
【０１２２】
マグネチックスターラー攪拌されている５００ｍＬのＤＭＦに溶かしたＢｏｃ−アミノ酸（ステップＡ、手順Ａ、中間体５）（１５９ｇ、０．７ｍｏｌ）の溶液へ、固体の炭酸カリウム（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。生じた当該混合物を２０分間攪拌し、純粋な臭化ベンジル（８４ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が見られた。室温で一夜攪拌後、当該混合物全体を氷水混合物（１，０００ｍＬ）中へ放出した。未精製な当該生成物を酢酸エチルで抽出（８００ｍＬで２回）した。合わせた当該有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して茶色のオイルを得た。この物質を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３５０ｍＬ）と混合し、発泡が停止するまで攪拌した。５００ｍＬのエーテルを加え、ろ過して沈殿を集め、エーテルとヘキサンで洗浄した。所望の生成物をＨＣｌ塩（１６４ｇ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．３８（ｍ，５Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ
【０１２３】
【化２５】
2007534758.tif 000027
【０１２４】
２００ｍＬのジクロロメタン中の前記アミノエステルＨＣｌ塩（ステップＡ、手順Ｂ、中間体５）（３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシブス（４オングストローム、２０ｇ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を数回に分割して添加した。添加が完了した後、当該混合物を室温で一夜攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止し、セライトを通してろ過した。未精製な当該生成物をジクロロメタン中へ抽出（３回）し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。当該残渣をＦＣ［１０％（ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ  １／９）／ＤＣＭ０］で精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を留去した。当該残渣をＴＨＦと混合し、溶媒を留去し、トルエンへ再び溶かし、溶媒を留去し、減圧乾燥して薄茶色のオイル（３８ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｍ，５Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ
【０１２５】
【化２６】
2007534758.tif 000028
【０１２６】
窒素下で固体カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、５００ｍＬの無水ＴＨＦを加え、−７８℃で冷却した。１００ｍＬのＴＨＦへ溶かした前記アミノエステル（ステップＢ、手順Ｂ、中間体５）（３８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって加えた。ドライアイス／アセトン槽をドライアイス／水（約−１５℃）へ変更した。当該混合物を１時間、−１５℃で攪拌し、再び、−７８℃で冷却した。ヨウ化イソプロピル（６５ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）の純粋な溶液を加えた。当該フラスコを再び−１５℃槽中に配置した。数分後、多量の白色沈殿が形成された。当該反応混合物を、さらに、１時間攪拌し、氷と水の混合物中へ注入し、エーテルで抽出（３回）した。当該エーテル層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。当該残渣をジクロロメタンに溶かし、再び硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。当該残渣を減圧乾燥し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と混合し、窒素下０℃で冷やした。当該溶液へピリジン（３３ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を１滴づつ加えた。１時間後、当該反応を水で停止した。当該有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を留去した後、当該残渣をＦＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して薄茶色オイル（４１ｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは５：１のシス／トランス異性体混合物を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ＝ＣＨ：シス：６．０６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），トランス：５．９２（ｍ，０．２Ｈ），５．７９（ｍ，０．２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：４４０、測定値：４４０。
ステップＤ
【０１２７】
【化２７】
2007534758.tif 000029
【０１２８】
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の前記不飽和ベンジルエステル（ステップＣ、手順Ｂ、中間体５）（４１ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を５０ポンド水素圧下でパールシェーカーで一夜水素化した。セライトのパッドを通し、ろ過して当該触媒を取り除いた。当該ろ液を蒸発させ、ジクロロメタンへ溶かし、溶媒を留去し、一夜減圧乾燥した。べとべとした白色固体（３２．５ｇ、１００％）として所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：３５２、測定値：３５２。
中間体２
【０１２９】
【化２８】
2007534758.tif 000030
【０１３０】
ステップＡ
【０１３１】
【化２９】
2007534758.tif 000031
【０１３２】
２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（約４．０ｇ）を加えた。当該反応混合物をパールシェーカーに入れ、５０ポンド圧力下で一夜振とうした。セライトを通して当該溶液をろ過し、減圧濃縮して所望のアミン（３８ｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：１８９、測定値：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ
【０１３３】
【化３０】
2007534758.tif 000032
【０１３４】
上記アミン（ステップＡ、中間体２）（３８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かした。当該溶液を０℃まで冷やし、その後、ＴＦＡＡ（３６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。当該反応混合物をさらに１０分間氷浴中で攪拌し、その後、室温まで暖めた。当該反応を３０分間で終了し、水中へ放出し、ＤＣＭで抽出（２回）した。当該有機物層を１Ｎ  ＨＣｌと飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して所望のアミド（５６ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２８５、測定値：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＣ
【０１３５】
【化３１】
2007534758.tif 000033
【０１３６】
前記アミド（ステップＢ、中間体２）（７３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物に、２００ｍＬの酢酸を加えた。当該反応混合物を室温で５分間攪拌し、その後濃硫酸（２００ｍＬ）を加えた。発熱反応が見られた。３０分後、ＴＬＣにより完全な変換が示された。当該混合物を室温まで冷やし、その後、氷水（２，０００ｍＬ）中へ注入し、ＥｔＯＡｃで抽出（５００ｍＬで３回）した。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、減圧乾燥した。薄黄色固体として所望のアミド（７２．７ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｑ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２３．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ１２Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２９７、測定値：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＤ
【０１３７】
【化３２】
2007534758.tif 000034
【０１３８】
前記アミド（ステップＣ、中間体２）（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、その後、固体のＫ２ＣＯ３（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を１５時間還流し、その後、減圧濃縮した。当該濃縮物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（５回）した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ＦＣ［１０％（ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ  １／９）／ＤＣＭ］で精製してアミン（ステップＤ、中間体２）（３０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２０１、測定値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３
【０１３９】
【化３３】
2007534758.tif 000035
【０１４０】
ステップＡ
【０１４１】
【化３４】
2007534758.tif 000036
【０１４２】
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を室温で水素化した。２４時間後、当該反応混合物をろ過し、溶媒を留去し、１０．４ｇ（１００％）の当該残渣生成物を２５０ｍｌのメタノール及びＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍｌ）に溶かした。当該反応が完了するまで（７２時間）、生じた当該混合物を室温で攪拌した。メタノールを蒸発させ、その後、高減圧下で乾燥してオフホワイトの固体として表題化合物を得た（１６．０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．７３（ｍ，６Ｈ）。
ステップＢ
【０１４３】
【化３５】
2007534758.tif 000037
【０１４４】
無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の前記中間体（ステップＡ、中間体４）（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、生じた混合物を２４時間攪拌した。当該反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、黄色いオイル状の残渣をエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、溶媒を留去した。当該生成物に塩化アンモニウム不純物が含まれていないことを確認するために、この操作を２回繰り返した。生じた当該オイルを減圧下で完全に乾燥し、表題化合物（＞１８．０３ｇ、１００％）を得、これ以上の精製は不要であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５−７．１８（ｍ，１０Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
ステップＣ
【０１４５】
【化３６】
2007534758.tif 000038
【０１４６】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かした−７８℃のＬＤＡ［ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＬｉ（３０．４ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、７６．１ｍｍｏｌ）より調製される］の溶液へ、前記エステル（ステップＢ、中間体４）をゆっくり加えた（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）。生じた暗紅色の当該溶液を２０分間攪拌し、その後２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）で反応を停止した。当該反応混合物を３時間にわたって徐々に０℃まで暖め、さらに３時間この温度を維持した。水で当該反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。当該有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮してオイルを得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした未精製の前記Ｓｃｈｉｆｆ塩基（２０．０ｇ）の溶液へ、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加え、室温で３時間攪拌した。すべての揮発性物質を除去した後、当該塩酸塩をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）へ溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。生じた当該混合物を室温で一夜攪拌した。当該有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮してオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １９：１）により精製し、所望の生成物（４．９１ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：４．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＤ
【０１４７】
【化３７】
2007534758.tif 000039
【０１４８】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした前記エステル（ステップＣ、中間体４）（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）へ溶かしたＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。当該反応が完了するまで（１８時間）、生じた当該混合物を８０℃で加熱した。減圧下でメタノールを取り除き、未精製な生成物を水／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１：４）に溶かし、０℃まで冷やした。当該混合物の酸性度をｐＨ  ６に調整した。当該ＥｔＯＡｃ層を分離し、水と食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮してオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１  ＋２％ＡｃＯＨ）による精製により、表題の酸（３９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体４
【０１４９】
【化３８】
2007534758.tif 000040
【０１５０】
ステップＡ
【０１５１】
【化３９】
2007534758.tif 000041
【０１５２】
フラスコに、Ｂｏｃ−アミノ酸（中間体３、１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）、イソキノリン塩酸塩（中間体２、０．９４４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。生じた当該混合物を窒素下で３６時間攪拌した。当該混合物全体をシリカゲルカラムへ付し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。べとべとした固体（１．５ｇ、８２％）として、所望のＢｏｃ−アミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５４、測定値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ
【０１５３】
【化４０】
2007534758.tif 000042
【０１５４】
前記Ｂｏｃアミノアミド（ステップＡ、中間体６）を１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで１時間処理し、溶媒を留去し、減圧乾燥した。黄色い固体（１．２ｇ）として中間体４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３５４、測定値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５
【０１５５】
【化４１】
2007534758.tif 000043
【０１５６】
室温にてアセトニトリル／水（１５ｍＬ、１：１）中の５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、ＳＥＬＥＣＴＯＲＴＭ）を一気に加え、当該反応が完了するまで攪拌した。当該反応混合物に固体のＮａＣｌを加え、その後、エーテルで抽出（５０ｍＬで４回）した。当該エーテル層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮し、表題化合物（０．３４ｇ、６５％）を得、これ以上の精製は不要であった。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１
【０１５７】
【化４２】
2007534758.tif 000044
【０１５８】
ステップＡ
【０１５９】
【化４３】
2007534758.tif 000045
【０１６０】
６０ｍＬの２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３に溶かした５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル溶液を０．７ｇのラネー・ニッケルで処理した。次に、５０ポンド水素圧下で１８時間、パール装置で当該混合物を振とうした。セライトを通して当該混合物をろ過し、当該ろ液を減圧濃縮し、茶色のオイルとして４．６２ｇのアミン生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５６−７．５８，（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）。
ステップＢ
【０１６１】
【化４４】
2007534758.tif 000046
【０１６２】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かしたステップＡより得られた前記生成物（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を１．１０ｍＬ（１１．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸及び１．６４ｍＬ（１１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで０℃にて処理し、当該混合物を室温で１６時間攪拌した。当該溶媒を蒸発させ、未精製な当該混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより２０〜３０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサンで溶出して精製した。クリーム色の固体として、表題生成物（１．７７ｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３２．１、測定値：２３２．１。
ステップＣ
【０１６３】
【化４５】
2007534758.tif 000047
【０１６４】
ステップＢより得られた前記生成物（１．５０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２．６６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、１．９９ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の亜鉛（ＩＩ）塩化物を加え、当該混合物を９８℃で２４時間、その後１２０℃で４日間攪拌した。冷やした当該混合物をＤＣＭで希釈し、５Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。当該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、０．１５３ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１３．２０、測定値：２１４．０５。
ステップＤ
【０１６５】
【化４６】
2007534758.tif 000048
【０１６６】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かしたステップＣより得られた前記生成物（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を０．３７ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、当該混合物を一夜攪拌した。過剰の還元剤をろ過して除き、当該ろ液を減圧濃縮した。オイル（ラセミ混合物）として未精製な表題生成物（０．１７５ｇ）を得、これ以上精製しないで次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５．２１測定値：２１６．０５。
ステップＥ
【０１６７】
【化４７】
2007534758.tif 000049
【０１６８】
Ｎ２雰囲気下、ＤＣＭに溶かしたＮ２下の中間体１（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、９６μＬ（１．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加え、当該混合物を２時間攪拌した。過剰当該塩化チオニルをＮ２雰囲気下で蒸発させ、減圧下で１時間乾燥した。生じた当該オイルをＤＣＭ（１ｍＬ）に再び溶かし、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かしたステップＤより得られた前記生成物（０．１７５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その後、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を当該混合物へ加え、生じた茶色の当該混合物を２４時間攪拌した。当該反応を少量の水を加えて停止し、当該層を分離した。当該有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。生じた未精製当該混合物をＥｔＯＨに溶かし、２．０当量の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、１時間攪拌した。当該反応を水で停止し、蒸発し、ＤＣＭで抽出した。当該有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、２つの立体異性体の混合物として４．２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５２．５５、測定値：４５３．２５。
実施例２と実施例３
【０１６９】
【化４８】
2007534758.tif 000050
【０１７０】
ステップＡ
【０１７１】
【化４９】
2007534758.tif 000051
【０１７２】
ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした中間体４（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体５（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）、及び粉砕したモレキュラーシーブス（４オングストローム、５０ｍｇ）の溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜攪拌した。当該反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で停止し、１５ｍＬ  ＤＣＭを追加して希釈した。当該有機層を分離し、当該水性相をジクロロメタンで洗浄（１５ｍＬで２回）した。当該有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。分取用ＴＬＣ（溶出液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）により当該未精製生成物を精製して、４つのジアステレオマの混合物として表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、ヘキサン中１０％エチルアルコール、９．０ｍＬ／分）による分離により、純粋で単一の前記ジアステレオ異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ａｐｐｄｔ，Ｊ＝１．４，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ２の計算値：４５６．２４、測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３。
ステップＢ
【０１７３】
【化５０】
2007534758.tif 000052
【０１７４】
ステップＡより得られた前記生成物（２２１ｍｇ）を室温で４カ月間、シンチレーションバイアルに保存した。当該酸化生成物を逆相ＨＰＬＣで分離し、１３．２ｍｇの未同定酸化生成物と共に３７．２ｍｇの実施例２の生成物と２．１１ｍｇの実施例３の生成物を得た。
実施例２：    １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３：    １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６２（ａｐｐｄｔ，Ｊ＝２．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ３の計算値：４７０．２４、測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．２。
【０１７５】
本発明をそれらのある特定の実施態様に関して記載し、説明してきたが、当業者には、本発明の思想と範囲より外れることなく、手順とプロトコルの種々な適用、変更、修飾、置換、削除、又は追加が可能であると認識できるであろう。例えば、上記で設定されたような特定の用量以外の有効量を、上記に示した本発明化合物によるすべての適応症に対して治療される哺乳動物の応答に応じて、応用してもよい。同様に、観察される具体的な薬理反応は、剤型及び使用される投与方法と同様に、選択される活性化合物、又は製薬担体が存在するか否かに従いそしてそれに依存する。また、そのような結果における予測されたバリエーション又は差異は、本発明の目的及び実施に従って予期される。したがって、本発明は、以下に述べる特許請求の適用範囲により定義され、そのような特許請求が妥当である限り広範囲に解釈されるよう意図されている。
【国際調査報告】
2007534758.tif 000058