(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンに関し、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は請求項に記載した通り定義される。該物質は狭心症の治療のほかに心筋梗塞の予防及び治療のための心臓保護成分を含む抗不整脈薬として使用するのに適している。それらはまた、虚血的に誘発された外傷の間、特に虚血的に誘発された心臓不整脈のトリガリングの間に起こる病態生理学的事象を予防的に抑制する。【化１】2007513076.tif 000028
2007513076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2007513076.tif 000026
の化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
上記式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏp−（ＣＨ2）n−（ＣＦ2）o−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−（ＣＦ2）s−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、−Ｏt−（ＣＨ2）u−（ＣＦ2）v−ＣＦ3又は−（ＳＯw）x−（ＣＨ2）y−（ＣＦ2）z−ＣＦ3であり；
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｗはゼロ、１又は２であり；
ｔ、ｕ、ｖ、ｘ、ｙ及びｚは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは互いに独立してゼロ又は１であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
ｆはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｇはゼロ又は１であり；
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）h−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｊはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２又は３であり；
ｈはゼロ、１、２、３又は４であり；
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）aa−ヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｂｂはゼロ又は１であり；
ｃｃはゼロ、１、２又は３であり；
ａａはゼロ、１、２、３又は４であり；
Ｒ４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−（ＣＦ2）ff−ＣＦ3、−（ＳＯgg）hh−（ＣＨ2）jj−（ＣＦ2）kk−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄｄ、ｅｅ及びｆｆは互いに独立してゼロ又は１であり；
ｇｇはゼロ、１又は２であり；
ｈｈはゼロ又は１であり；
ｊｊはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｋｋはゼロ又は１であり；
或いは、
Ｒ４は−（ＣＨ2）ll−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり；
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏmm−（ＣＨ2）nn−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｍｍはゼロ又は１であり；
ｎｎはゼロ、１、２又は３であり；
ｌｌはゼロ、１、２、３又は４であり；
或いは、
Ｒ４は−（ＣＨ2）oo−ヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏpp−（ＣＨ2）rr−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｐｐはゼロ又は１であり；
ｒｒはゼロ、１、２又は３であり；
ｏｏはゼロ、１、２、３又は４である。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏp−（ＣＨ2）n−（ＣＦ2）o−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−（ＣＦ2）s−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素又はＦであり；
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは互いに独立してゼロ又は１であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
ｆはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｇはゼロ又は１であり；
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）h−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり；
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｊはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２又は３であり；
ｈはゼロ、１、２、３又は４であり；
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）aa−ヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｂｂはゼロ又は１であり；
ｃｃはゼロ、１、２又は３であり；
ａａはゼロ、１、２、３又は４であり；
Ｒ４は水素又はＦである；
請求項１記載の式Ｉの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｑ及びｒは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素又はＦであり；
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
或いは、
Ｒ３はフェニルであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｊはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２又は３であり；
或いは、
Ｒ３はヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｂｂはゼロ又は１であり；
ｃｃはゼロ、１、２又は３であり；
Ｒ４は水素又はＦである；
請求項１又は２記載の式Ｉの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｑ及びｒは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素又はＦであり；
Ｒ３はＣｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、エトキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６若しくは７個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
或いは、
Ｒ３はフェニルであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１又は２つにより置換されており；
ｊ及びｋは互いに独立してゼロ又は１であり；
或いは、
Ｒ３はヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１又は２つにより置換されており；
ｂｂ及びｃｃは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ４は水素又はＦである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル−ベンゾイル）グアニジン及び製薬上許容しうるその塩から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
下記式II：
【化２】
2007513076.tif 000027
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１〜４に記載の意味を有し、そして、Ｌは求核置換を受け得る脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させることを含む，請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の製造方法。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項８】
虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のため、不整脈、致死的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は発作又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患、癌、転移、前立腺肥大及び前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝の撹乱、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過剰興奮から生じる障害、癲癇又は中枢誘発痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病からの後期損傷、血栓症、内皮細胞機能不全から生じる障害、間歇性跛行の治療又は予防のため、内部器官の線維性障害、肝臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、血管の線維性障害及び心臓の線維性障害の治療又は予防のため、心不全又はうっ血性心不全、急性若しくは慢性の炎症性障害、原虫により生じた障害、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための医薬の製造のため、並びに外科的処置及び臓器移植のための使用のため、外科的処置のための移植片の保存及び保管のため、バイパス手術における使用のため、心停止後の蘇生における使用のため、加齢関連の組織変化を阻止するため、加齢に対抗するか又は寿命を延長するために指向された医薬の製造のため、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のため、又は診断薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項９】
虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のため、不整脈、致死的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は発作又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患、癌、転移、前立腺肥大及び前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝の撹乱、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過剰興奮から生じる障害、癲癇又は中枢誘発痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病からの後期損傷、血栓症、内皮細胞機能不全から生じる障害、間歇性跛行の治療又は予防のため、内部器官の線維性障害、肝臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、血管の線維性障害及び心臓の線維性障害の治療又は予防のため、心不全又はうっ血性心不全、急性若しくは慢性の炎症性障害、原虫により生じた障害、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための医薬の製造のため、並びに外科的処置及び臓器移植のための使用のため、外科的処置のための移植片の保存及び保管のため、バイパス手術における使用のため、心停止後の蘇生における使用のため、加齢関連の組織変化を阻止するため、加齢に対抗するか又は寿命を延長するために指向された医薬の製造のため、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のため、又は診断薬の製造のための、他の医薬又は活性成分と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１０】
軽減された心臓毒性及び細胞毒性の特性を有する医薬を製造するための、心臓毒性及び細胞毒性の医薬又は活性成分と組み合わせた、請求項９記載の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１１】
虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項８又は９に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１２】
致死的な心室細動の治療用医薬を製造するための、単独、又は、請求項８又は９に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１３】
転移の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項８又は９に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１４】
心臓の線維性障害、心不全又はうっ血性心不全の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項８又は９に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１５】
製薬上許容しうる担体及び添加物と共に請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト用、獣医用及び／又は植物保護の用途のための医薬。
【請求項１６】
他の薬理学的に活性な成分又は医薬と組み合わせた製薬上許容しうる担体及び添加物と共に請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト用、獣医用及び／又は植物保護の用途のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
下記式Ｉ：
【化１】
2007513076.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は特許請求の範囲に記載した意味を有する］のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン及び製薬上許容しうるその塩は置換されたアシルグアニジンであり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換輸送体、ＮＨＥ）を抑制する。ＮＨＥ抑制特性のため式Ｉの化合物及び製薬上許容しうるその塩はＮＨＥ活性化により誘発される疾患及びＮＨＥ関連損傷により二次的に誘発される疾患の予防及び治療のために適している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
既知化合物と比較して本発明の化合物はＮａ+／Ｈ+交換の抑制における非常に高い活性及び改良されたＡＤＭＥＴ特性により差別化される。生体異物構造（特に、むしろ「非天然／人工」であるＳＦ5置換基の導入）は組織分布に有利に影響する。これにより特にインビボの曝露が増大する。これには吸収特性への大きな影響が伴わず、アシルグアニジンの高い生物学的利用能が保持される。
【０００３】
文献記載の一部のアシルグアニジンとは対照的に、本明細書に記載した式Ｉの化合物及び製薬上許容しうるその塩は望ましくない不都合な塩類利尿薬（saliduretic）の特性を示さない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は下記式Ｉ：
【化２】
2007513076.tif 000004
［式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏp−（ＣＨ2）n−（ＣＦ2）o−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−（ＣＦ2）s−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、−Ｏt−（ＣＨ2）u−（ＣＦ2）v−ＣＦ3又は−（ＳＯw）x−（ＣＨ2）y−（ＣＦ2）z−ＣＦ3であり；
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｗはゼロ、１又は２であり；
ｔ、ｕ、ｖ、ｘ、ｙ及びｚは互いに独立してゼロ又は１であり；
【０００５】
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは互いに独立してゼロ又は１であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
ｆはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｇはゼロ又は１であり；
【０００６】
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）h−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり；
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｊはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２又は３であり；
ｈはゼロ、１、２、３又は４であり；
【０００７】
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）aa−ヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｂｂはゼロ又は１であり；
ｃｃはゼロ、１、２又は３であり；
ａａはゼロ、１、２、３又は４であり；
【０００８】
Ｒ４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−（ＣＦ2）ff−ＣＦ3；−（ＳＯgg）hh−（ＣＨ2）jj−（ＣＦ2）kk−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄｄ、ｅｅ及びｆｆは互いに独立してゼロ又は１であり；
ｇｇはゼロ、１又は２であり；
ｈｈはゼロ又は１であり；
ｊｊはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｋｋはゼロ又は１であり；
【０００９】
或いは、
Ｒ４は−（ＣＨ2）ll−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり；
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏmm−（ＣＨ2）nn−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｍｍはゼロ又は１であり；
ｎｎはゼロ、１、２又は３であり；
ｌｌはゼロ、１、２、３又は４であり；
【００１０】
或いは、
Ｒ４は−（ＣＨ2）oo−ヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏpp−（ＣＨ2）rr−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｐｐはゼロ又は１であり；
ｒｒはゼロ、１、２又は３であり；
ｏｏはゼロ、１、２、３又は４である］
のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン及び製薬上許容しうるその塩に関する。
【００１１】
好ましいものは、式Ｉの化合物において、式中、意味が以下の通り、即ち：
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏp−（ＣＨ2）n−（ＣＦ2）o−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−（ＣＦ2）s−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素又はＦであり；
【００１２】
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏa−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ａ、ｂ及びｃは互いに独立してゼロ又は１であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
ｆはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｇはゼロ又は１であり；
【００１３】
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）h−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり；
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｊはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２又は３であり；
ｈはゼロ、１、２、３又は４であり；
【００１４】
或いは、
Ｒ３は−（ＣＨ2）aa−ヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｂｂはゼロ又は１であり；
ｃｃはゼロ、１、２又は３であり；
ａａはゼロ、１、２、３又は４であり；
Ｒ４は水素又はＦであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
【００１５】
特に好ましいものは、式Ｉの化合物において、式中、意味が以下の通り、即ち：
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｑ及びｒは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素又はＦであり；
【００１６】
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−ＣＦ3、炭素原子
１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６、７若しくは８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
【００１７】
或いは、
Ｒ３はフェニルであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｊはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２又は３であり；
【００１８】
或いは、
Ｒ３はヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｂｂはゼロ又は１であり；
ｃｃはゼロ、１、２又は３であり；
Ｒ４は水素又はＦであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
【００１９】
極めて好ましいものは、式Ｉの化合物において、式中、意味が以下の通り、即ち：
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−ＣＦ3であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｑ及びｒは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素又はＦであり；
【００２０】
Ｒ３はＣｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、エトキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−ＣＦ3、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６若しくは７個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられてよく；
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄはゼロ、１又は２であり；
ｅはゼロ又は１であり；
【００２１】
或いは、
Ｒ３はフェニルであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１又は２つにより置換されており；
ｊ及びｋは互いに独立してゼロ又は１であり；
或いは、
Ｒ３はヘテロアリールであり；
これは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１又は２つにより置換されており；
ｂｂ及びｃｃは互いに独立してゼロ又は１であり；
Ｒ４は水素又はＦであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
【００２２】
１つの実施形態においては、好ましいものは、この点に関し、式Ｉの化合物において、式中、Ｒ１が水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６［式中Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3である］ 又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−ＣＦ3であり、ここでｍはゼロ、１又は２であり、そしてｑ及びｒは互いに独立してゼロ又は１であり；特に好ましいものは、式Ｉの化合物において、式中、Ｒ１が水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ６［式中Ｒ５及びＲ６は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3である］ 、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−（ＳＯm）q−（ＣＨ2）r−ＣＦ3であり、ここでｍはゼロ、１又は２であり、そしてｑ及びｒは互いに独立してゼロ又は１であり；極めて好ましいものは、式中、Ｒ１が水素、メチル、エチル、ＣＦ3−ＣＨ2−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ3であるものである。別の実施形態においては、Ｒ１が水素、メチル又はエチル、特にメチル又はエチルである化合物が好ましい。
【００２３】
更に別の実施形態においては、好ましいものは、式Ｉの化合物においてＲ２が水素又はＦであり；特に好ましいものは、Ｒ２が水素である化合物である。
【００２４】
更に別の実施形態においては、好ましいものは、式Ｉの化合物において、Ｒ３がＣｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、エトキシ、ＮＲ９Ｒ１０［式中Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−ＣＨ2−ＣＦ3である］又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−ＣＦ3［式中ｄはゼロ、１又は２であり、そしてｅはゼロ又は１である］、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６若しくは７個を有するシクロアルキル［ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられていてよい］、フェニル［ここでこれは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3（式中ｊはゼロ又は１であり、そしてｋはゼロ、１、２又は３である）、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されている］、又はヘテロアリール［ここでこれは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3（式中ｂｂはゼロ又は１であり；そしてｃｃはゼロ、１、２又は３である）、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されている］であるものであり；特に好ましいものは、Ｒ３がＣｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、エトキシ、ＮＲ９Ｒ１０［式中Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−ＣＨ2−ＣＦ3である］又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−（ＳＯd）e−ＣＦ3［式中ｄはゼロ、１又は２であり、そしてｅはゼロ又は１である］、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個を有するアルキル又は炭素原子３、４、５、６若しくは７個を有するシクロアルキル［ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子により置き換えられていてよい］、フェニル［ここでこれは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏj−（ＣＨ2）k−ＣＦ3（式中ｊ及びｋは互いに独立してゼロ又は１である）、メトキシ、エトキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１〜２つにより置換されている］、又はヘテロアリール［ここでこれは未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏbb−（ＣＨ2）cc−ＣＦ3（式中ｂｂ及びｃｃは互いに独立してゼロ又は１である）、メトキシ、エトキシ、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される基１〜２つにより置換されている］であるものであり；極めて好ましいものはＲ３がＣｌ、−ＣＮ又は−ＳＯ2ＣＨ3である化合物である。
【００２５】
別の実施形態においては、Ｒ４が水素及びＦである式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ４が水素である化合物が特に好ましい。
別の実施形態においては、ｐ、ｔ、ａ及びｄｄが互いに独立して１である式Ｉの化合物が好ましい。
【００２６】
置換基Ｒ１〜Ｒ４が不斉中心１つ又はそれ以上を含む場合、これ等は互いに独立してＳ又はＲ配置のいずれかを有してよい。化合物は光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体として、又は全ての比におけるこれ等の混合物として存在できる。
【００２７】
本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２８】
アルキル基は直鎖又は分枝鎖であってよい。これはそれらが置換基を担持するか、又は他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシ基の場合にも適用する。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔ−ブチル（＝１,１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。アルキル基中水素原子１つ又はそれ以上、例えば１、２、３、４又は５つがフッ素原子で置き換えられていてよい。このようなフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。置換アルキル基は何れの位置において置換されていてもよい。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。シクロアルキル基中水素原子１つ又はそれ以上、例えば１、２、３又は４つがフッ素原子で置き換えられていてよい。置換シクロアルキル基は何れの位置において置換されていてもよい。
【００２９】
フェニル基は未置換であるか、又は、１回又はそれ以上、例えば１回、２回又は３回、同じか又は異なる基で置換されていてよい。フェニル基が置換されている場合、同じか又は異なる１つ又は２つの置換基を有するものが好ましい。このことは同様に例えばフェニルアルキル又はフェニルオキシのような基における置換されたフェニル基にも適用する。モノ置換されたフェニル基における置換基は、２位、３位又は４位において存在してよい。ジ置換されたフェニル基は２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位において置換されていてよい。トリ置換されたフェニル基における置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,４,５位、２,４,６位、２,３,６位又は３,４,５位に有ってよい。
【００３０】
ヘテロアリール基は環原子１つ又はそれ以上が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子、例えば１、２又は３窒素原子、１又は２酸素原子、１又は２硫黄原子又は種々のヘテロ原子の組み合わせである芳香族環化合物である。ヘテロアリール基は全ての位置において、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位において結合していてよい。ヘテロアリールは未置換であるか、又は１回又はそれ以上、例えば１回、２回又は３回、同じか又は異なる基で置換されていてよい。このことは同様に例えばヘテロアリールアルキルの場合のようなヘテロアリール基にも適用する。ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリニルである。
【００３１】
ヘテロアリール基は特に、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−又は５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。同様に包含されるものはこれ等の化合物の相当するＮ−オキシド、即ち例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルである。
【００３２】
特に好ましい複素芳香族基は２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−ピラジニル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル及び３−又は４−ピリダジニルである。
【００３３】
本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法に関するものであり、これは、下記式II：
【化３】
2007513076.tif 000005
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は記載した意味を有し、そして、Ｌは求核置換を受け得る脱離基である］の化合物をグアニジンと反応させることを含む。
【００３４】
Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、基礎をなすカルボニルクロリド（式II：Ｌ＝Ｃｌ）から当業者の知る態様で有利に得られ、カルボニルクロリド自体もやはり基礎をなすカルボン酸（式II：Ｌ＝ＯＨ）と例えばチオニルクロリドから知られた態様により製造できる。式IIのカルボニルクロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、基礎をなす安息香酸（式II；Ｌ＝ＯＨ）類から知られた態様で式IIの他の活性化酸誘導体を直接製造することも可能であり、例えばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノール中気体ＨＣｌで処理することにより、式IIのイミダゾリドはカルボニルジイミイダゾールで処理することにより、式IIの混成酸無水物は不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5又はトシルクロリドを用いて製造することが可能であり、並びにジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いた安息香酸類の活性化も可能である。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するのに適した多くの方法がソース文献を示すＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐ．３５０）に記載されている。
【００３５】
グアニジンとの式IIの活性化カルボン酸誘導体の反応は好ましくは、プロトン性又は非プロトン性の極性であるが不活性な有機溶媒中知られた態様において行う。グアニジンとのメチルベンゾエート（式II；Ｌ＝ＯＣＨ3）の反応に適することがわかっているものは、２０℃〜各溶媒沸点までの温度におけるメタノール、イソプロパノール又はＴＨＦである。塩非含有グアニジンとの式IIの化合物の大部分の反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で行う。しかしながら、グアニジンとの式IIの化合物の反応において、溶媒として、塩基、例えばＮａＯＨの存在下の水を使用することも可能である。
【００３６】
ＬがＣｌである場合は、酸スカベンジャーを、例えば過剰なグアニジンの形態で添加するのが有利であり、これによりハロゲン化水素酸を捉える。
【００３７】
式IIの化合物は下記の通り、即ち：
【化４】
2007513076.tif 000006
【００３８】
ａ）式IIIの４−ニトロフェニル硫黄５フッ化物誘導体を還元して式IVのアミンとすること、
ｂ）式IVの化合物をアミノ基のオルト位でハロゲン化剤でハロゲン化して式Ｖの化合物とすること、
ｃ）式Ｖの化合物におけるハロゲン置換基を適切な求核試薬又は有機元素化合物、例えばアルキルホウ素化合物で、必要に応じて触媒の共存下に、置換基Ｒ２で置き換えること、及び、
ｄ）式VIの化合物におけるアミノ官能基をハロゲン置換基で置き換えること、
ｅ）式VIIの化合物におけるハロゲン置換基をニトリル官能基で置き換えること、
ｆ）式VIIIの化合物のニトリル官能基を加水分解してカルボン酸とすること、
ｇ）ペンタフルオロスルファニル基のオルト位において式IXの化合物をニトロ化することにより式Ｘの化合物とすること、
ｈ）式Ｘのニトロ化合物を還元してアニリンとすること、
ｉ）適した求核試薬を用いて式XIの化合物におけるアミノ官能基をＲ３で置き換えること、
及び、
ｋ）式XIIの化合物を式IIの化合物に変換すること、ここで式II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI及びXIIの化合物において、
Ｒ１〜Ｒ４は式Ｉと同様に定義され、
Ｌは式IIと同様に定義され、そして、
Ｘ及びＹは互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、
を包含する。
【００３９】
式IIの化合物を製造するための操作法はまず段階ａにおいて芳香族ニトロ化合物の芳香族アミンへの還元のための原則として知られた方法により式IIIの化合物を式IVの化合物に変換することである。このような方法は例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，８２１−８２８及びそこに引用されている文献に記載されている。
【００４０】
その後（段階ｂ）、式IVの化合物を有機溶媒Ａに溶解し、ハロゲン化剤、例えば臭素化剤と反応させる。この場合の反応温度は一般的に−３０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて一般的に１０分〜２０時間である。得られた反応混合物は、その後のシリカゲル層を通した濾過、有機溶媒Ａによる洗浄、そして、溶媒の真空下除去後の再結晶、蒸留又はクロマトグラフィーのような従来の精製法による生成物の精製により後処理することができる。例えば式IIの化合物０.１〜１０モルを有機溶媒Ａ１０００ｍｌに溶解する。例えば、ハロゲン化剤０.８〜１.２当量をハロゲン化しようとする式IIの化合物１モルに対して使用する。「ハロゲン化剤」という用語は例えば元素ハロゲン、ハロゲン−アミン複合体、環状及び非環状のＮ−ハロゲン化カルボキサミド及び−イミド及び尿素類を意味し、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｎ，１９９９，６１９−６２８及びそこに引用されている文献、又はＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，７０４−７０７及びそこに引用されている文献に記載されており、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｈ2ＳＯ4中のＨＢｒ、又は１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオンが挙げられる。「臭素化剤」という用語は例えば臭素単体、臭素−アミン複合体、環状及び非環状のＮ−臭素化カルボキサミド及び−イミド及び尿素であり、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｎ，１９９９，６２２−６２４及びそこに引用されている文献、又はＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，７０４−７０７及びそこに引用されている文献に記載されており、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｈ2ＳＯ4中のＨＢｒ又は１，３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオンが挙げられ、後者は分子当たり２臭素原子を転移させることができる。「有機溶媒Ａ」という用語は好ましくは非プロトン性の溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメチレン又はアセトニトリルを意味する。反応において生成する如何なるＨＸも有機又は無機の塩基によ��捕捉できる。
【００４１】
段階ｃにおいては、その後、式Ｖの化合物を有機溶媒Ｂに溶解し、求核試薬Ｒ１-又は置換基Ｒ１を含む元素化合物と反応させることにより式Ｖの化合物を得る。この場合塩基Ａを添加すること、及び、触媒金属塩Ａを添加することが可能である。反応温度はこの場合一般的に−２０℃〜＋１５０℃であり、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて、一般的に０.５時間〜２０時間である。得られた反応混合物はその後のシリカゲル層を通した濾過、有機溶媒Ｂによる洗浄、そして、溶媒の真空下除去後の再結晶、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィー、蒸留又は水蒸気蒸留のような従来の精製法による生成物の精製により後処理することができる。例えば式Ｖの化合物０.１〜１０モルを有機溶媒Ｂ１０００ｍｌに溶解する。例えば、求核試薬Ｒ１-又は置換基Ｒ１を含む元素化合物０.８〜３当量を式Ｖの原料化合物１モル当たり使用する。「求核試薬Ｒ１-」という用語は強塩基、例えばアルキル−又はアリールリチウム化合物、有機マグネシウム化合物、アルコラート又はリチウムジイソプロピルアミドなどで化合物Ｒ１−Ｈを脱プロトン化して得られる化合物を意味する。「置換基Ｒ１を有する有機元素化合物」とは、例えば有機リチウム化合物Ｒ１−Ｌｉ、有機マグネシウム化合物Ｒ１−Ｍｇ−Ｈａｌ（式中Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、有機ホウ素化合物、例えばＲ１−Ｂ（ＯＨ)２、Ｒ１−ボロン酸エステル、例えば、
【化５】
2007513076.tif 000007
Ｒ１−ボロン酸無水物、例えば、
【化６】
2007513076.tif 000008
又は有機亜鉛化合物Ｒ１−Ｚｎ−Ｚ（式中Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を意味する。「塩基Ａ」という用語はクロスカップリング反応において補助的な塩基として使用されるものを意味し、例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３又はＭ．Ｌａｍａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９又はＳ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，２６３−３０３及びいずれの場合にもそこに引用されている文献に記載されており、例えばＮａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ3ＰＯ4、Ｎ（エチル）3が挙げられる。「有機溶媒Ｂ」という用語はプロトン性又は非プロトン性の溶媒、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、アルコール、水又はそれらの混合物を意味する。１つの実施形態においては、水との混合物が好ましい。「触媒金属塩」という用語はＳｕｚｕｋｉ及びＮｅｇｉｓｈｉ反応に使用され、そして例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３又はＭ．Ｌａｍａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９又はＳ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，２６３又はＧ．Ｃ．Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，１００９９又はＧ．Ｃ．Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１３６６２及びいずれの場合にもそこに引用されている文献に記載されているようなとりわけＰｄ及びＮｉ触媒を意味し、例えば付加されたリガンド、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）又はＰｄ2（ｄｂａ）3が挙げられる。
【００４２】
段階ｄにおいては、その後、式VIの化合物を、例えばＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，９３５−９３６又はＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，６７８−６７９及びそこに引用されている文献に記載されている通り、例えばＳａｎｄｍｅｙｅｒ又はＧａｔｔｅｒｍａｎｎ反応により、ハロゲン官能基によりアミン官能基を置き換えるための他の芳香族アミンに関して記載されているようなジアゾ化ハロゲン化剤、例えばジアゾ化臭素化剤を用いたジアゾ化ハロゲン化法により式VIIの化合物に変換する。Ｍ．Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，２４２６又はＳ．Ｏａｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８０，５３，１０６５の方法が好ましい。
【００４３】
段階ｅにおいては、式VIIの化合物を、例えば触媒金属塩Ｂを添加して、シアニド化剤
と溶媒Ｃ中で反応させる。反応温度は一般的に２０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて一般的に１時間〜２０時間である。得られた反応混合物をシリカゲル又は珪藻土の層を通して吸引濾過し、そして濾液を水性抽出により後処理することができる。真空下に溶媒を蒸発させた後、式VIIIの化合物を再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィー、蒸留又は水蒸気蒸留のような従来の精製法により精製する。例えば式VIIの化合物０.１〜１０モルを有機溶媒Ｃ１０００ｍｌに溶解する。例えばシアニド化剤１〜１０当量を反応させようとする式VIIの化合物１モルに対して使用する。「シアニド化剤」という用語は例えばアルカリ金属シアン化物若しくはＺｎ（ＣＮ）2単独、又は金属亜鉛（好ましくは亜鉛粉の形態のもの）と混合したものを意味する。「有機溶媒Ｃ」という用語は好ましくは非プロトン性の極性溶媒、例えばＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、ＤＭＳＯを意味する。「触媒金属塩Ｂ」という用語は特にＳｕｚｕｋｉ反応で使用され、そして、例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３又はＭ．Ｌａｍａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９又はＳ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，２６３及びそこに引用されている文献に記載されているようなＰｄ及びＮｉ触媒を意味し、例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3が挙げられる。
【００４４】
得られた式VIIIの化合物はその後、例えば塩基の存在下段階ｆにおいて加水分解して式ＩＸのカルボン酸とする。これは例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，１９８６−１９８７又はＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，１１７９−１１８０及びそこに引用されている文献に記載されているような芳香族ニトリルを加水分解するための当業者の知る方法により行うことができる。
【００４５】
段階ｇにおいては、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ  ＩＶ，ｐａｒｔ  １，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９９２，ｐ．２６２−３４１に記載されているようなニトロ化剤を用いてニトロ化する。
【００４６】
段階ｈにおいては、芳香族ニトロ化合物を還元して芳香族アミンとするための原則として知られた方法により式Ｘのニトロ化合物を式ＸＩの化合物に変換する。そのような方法は例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，８２１−８２８及びそこに引用されている文献に記載されている。
【００４７】
段階ｉにおいては、式XIのアニリンをＲ３によるアミン基の置き換えにより式XIIの化
合物にジアゾ化置換経路で変換する。このような方法は当業者の知る通りであり、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ  Ｉ，ｐａｒｔ  ２，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９９０，ｐ．１０８７−１１３６及びそこに引用されている文献に記載されている。
例えば式XIのアニリンは例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｃｈｗｅｆｅｌ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ，ｐａｒｔ  ２，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９８５，ｐ．１０６９−１０７０に記載されている通りジアゾ化置換経路により式XII（Ｒ３＝ＳＯ2Ｃｌ）のスルホクロリドに変換できる。
【００４８】
段階ｋにおいては、式XIIの化合物を当業者の知る、そして上記した方法により、式IIの化合物に誘導体化する。この段階においては、例えば式XIIのスルホクロリド（Ｒ３＝ＳＯ2Ｃｌ）をまず相当するスルフィン酸に変換（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｃｈｗｅｆｅｌ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ，ｐａｒｔ  １，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９８５，ｐ．６２０−６２１及びＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｓｃｈｗｅｆｅｌ−，Ｓｅｌｅｎ−，Ｔｅｌｌｕｒ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９５５，ｐ．３０４−３０９）し、そしてその後、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｃｈｗｅｆｅｌ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ，ｐａｒｔ  ２，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９８５，ｐ．１１４５−１１４９に記載の通りアルキル化してメチルスルホンを得ることが可能である。カルボン酸からメチルエステルへの同時エステル化が起こる。
【００４９】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は段階ｂ及びｃを行うことなく合成を実施することにより製造される。Ｒ３がＮＲ９Ｒ１０である式Ｉの化合物は段階ｉを行うことなく合成を実施することにより製造される。原料化合物中の官能基はまた保護された形態又は前駆体の形態として存在してよく、そしてその後、上記した方法により製造される式IIの化合物における所望の基に変換してよい。相当する保護基の手法は当業者の知る通りである。同様に適切な官能基を当業者の知る方法により誘導体化することができる。例えばＲ３はＮＨ2である化合物は適切なハロゲン化アルキル又はハロゲン化２,２,２−トリフルオロエチ
ル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル又はヨウ化２,２,２−トリフルオロエチルと反応させることによりＲ３がＮＲ９Ｒ１０である化合物に変換することができ、ここでＲ９及びＲ１０は互いに独立して水素、炭素原子１、２、３若しくは４個を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり、そして両者が同時に水素ではない。
【００５０】
式Ｉのペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンは一般的に弱塩基であり酸に結合して塩を形成できる。好適な酸付加塩は全ての製薬上許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
式Ｉの化合物は置換されたアシルグアニジンであり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換輸送体、ＮＨＥ）、特にサブタイプＮＨＥ−１を抑制する。
【００５１】
ＮＨＥ抑制特性のため、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩はＮＨＥの活性化又は活性化ＮＨＥにより誘発される疾患及びＮＨＥ関連損傷により二次的に生じる疾患の予防及び治療のために適している。式Ｉの化合物はまたＮＨＥを部分的にのみ抑制することにより、例えば低用量の使用により、疾患を治療及び予防するために使用してよい。
【００５２】
ＮＨＥ阻害剤は細胞ｐＨ調節に対するその作用を介して主に機能するため、それらは一般的に細胞内ｐＨを調節する他の化合物と有利に組み合わせることができ、その場合好適な組み合わせの相手は炭酸脱水酵素群の阻害剤、重炭酸イオンを輸送する系の阻害剤、例えば重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）又はナトリウム依存性クロリド−ビカルボナート交換輸送体（ＮＣＢＥ）及び他のＮＨＥサブタイプに対して抑制作用を示すＮＨＥ阻害剤であり、その理由は、これ等を介することにより、本明細書に記載したＮＨＥ阻害剤の薬理学的に関連するｐＨ調整作用を増強又はモジュレートすることが可能であるためである。
【００５３】
本発明の化合物の使用は獣医学及びヒト医学における急性及び慢性の疾患の予防及び治療に関する。
即ち、本発明のＮＨＥ阻害剤は虚血及び再灌流により誘発された疾患の治療に適している。
【００５４】
本明細書に記載した化合物はその薬理学的特性により抗不整脈薬として適している。その心臓保護成分のため、ＮＨＥ阻害剤は心筋梗塞の予防及び心筋梗塞の治療のため、並びに狭心症の治療のために非常に適しており、その場合、それらは、虚血誘発損傷の発症に関連する、特に虚血誘発性の心不整脈のトリガリングにおける、病態生理学的過程を予防的に抑制するか又は大きく低減する。病的な低酸素及び虚血性の状況に対して保護するその作用のため、本発明により使用される式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機序の抑制により、全ての急性若しくは慢性の虚血誘導損傷又はそれにより一次的若しくは二次的に誘発された疾患の治療のための医薬として使用できる。
【００５５】
本発明はまた、外科的介入のための医薬としてのその使用にも関する。即ち、前記化合物は臓器移植の間に使用することができ、その化合物は摘出の前及び最中においてドナー内の臓器を保護するため、例えば生理学的バス液による処理又はその中における保存の間及びレシピエント生物への移動の間に摘出臓器を保護するための両方で使用することが可能である。
【００５６】
本発明の化合物は同様に例えば心臓並びに末梢器官及び血管に対する血管形成的外科的介入を実施する場合に保護作用を有する価値ある医薬となる。
本発明の化合物はまたバイパス手術、例えば冠血管に対するバイパス手術及び冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）において実施する場合、使用してよい。
【００５７】
虚血誘発損傷に関するその活性に応じて、本発明の化合物Ｉは心停止後の蘇生において同様に使用してよい。本発明の化合物は致死的な不整脈のための医薬として利点を有する。心室細動は停止し、心臓の生理学的洞調律が再開する。
【００５８】
ヒトの組織及び器官、特に心臓のＮＨＥ１阻害剤は虚血及び再灌流により生じた損傷に対してのみならず、特に癌の治療及び自己免疫疾患の治療に使用されているもののような医薬の細胞毒性作用に対しても効果的な保護を示すため、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の組み合わせ投与は前記化合物の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑制するために適している。ＮＨＥ１阻害剤との併用投与によって生ずる細胞毒性作用、特に心臓毒性の軽減は更に、その細胞毒性を有する治療薬の用量の増大及び／又はそのような医薬を用いた投薬の延長をも可能にする。このような細胞毒性療法の治療上の利益はＮＨＥ阻害剤との組み合わせにより大きく増大させることができる。
【００５９】
更にまた、式Ｉの本発明のＮＨＥ１阻害剤及び／又は製薬上許容しうるその塩は甲状腺ホルモンの心臓に損傷を与える生産過剰、甲状腺中毒症がある場合、又は、甲状腺ホルモンを外部供給する際に使用できる。即ち式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は心臓毒性を有する医薬を用いた治療を改良するために適している。
【００６０】
虚血誘発の損傷に対するそれらの保護作用により、本発明の化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬としても適しており、例えば発作の又は脳浮腫の治療に適している。
【００６１】
式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩はまた中枢神経系の過剰興奮により誘発される疾患及び障害の治療及び予防のため、特に癲癇性の障害、中枢誘発の間代性及び強直性の痙攣、心理的うつ状態、不安障害及び精神病の治療のために適している。これらの場合においては本明細書に記載したＮＨＥ阻害剤は単独で或いは抗癲癇活性若しくは抗精神病活性成分を有する他の物質、又は炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドと組み合わせて、及び他のＮＨＥ又はナトリウム依存性のクロリド−ビカルボナート交換輸送体（ＮＣＢＥ）の阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。
【００６２】
式Ｉの本発明により使用される化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩はまた同様に、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック及び細菌性ショックのようなショックの型の治療のために適している。
【００６３】
式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は同様に、それら自体がＮＨＥ阻害剤として血小板凝固を抑制することができるため、血栓性の障害の予防及び治療のために使用できる。それらは更に虚血及び再灌流の後に生じる炎症及び凝固のメディエーター、特にフォン・ビルブラント因子及び血栓形成性セレクチン蛋白の過剰放出を抑制又は防止することができる。即ち、重大な血栓形成性因子の病原性の作用を軽減又は排除できる。従って本発明のＮＨＥ阻害剤は他の抗凝固剤及び／又は血栓溶解活性成分、例えば組み換え又は天然の組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗剤、第Ｘａ因子拮抗剤、線溶活性を有する医薬物質、トロンボキサン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第VIIａ因子拮抗剤、クロピドグレル、チクロピジン等と組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤及び／又は炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドとの組み合わせ使用が特に有益である。
【００６４】
ＮＨＥ１阻害剤は更に細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖及び血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用を特徴としている。従って本発明の式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は増殖が一次的又は二次的な原因である疾患のための価値ある治療薬として適しており、そして従って、抗アテローム性動脈硬化症剤、慢性の腎不全、癌に対する薬剤として使用できる。
【００６５】
細胞の遊走はＮＨＥ阻害剤により抑制されることがわかっている。従って式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は細胞の遊走が一次的又は二次的な原因である疾患、例えば顕著な転移傾向を有する癌のための価値ある治療薬として適している。
【００６６】
ＮＨＥ１阻害剤は更に線維性障害の遅延又は予防を特徴としている。即ち式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は心線維症並びに肺線維症、肝線維症、腎線維症及び他の線維性疾患の治療のための薬剤として適している。即ちそれらは器官の肥大及び過形成の治療のため、例えば心臓及び前立腺に対して使用できる。従ってこれ等は心疾患（うっ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防及び治療のため、並びに、前立腺過形成又は前立腺肥大の治療及び予防のために適している。
【００６７】
本態性高血圧においてはＮＨＥの顕著な上昇があるため、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は高血圧の予防及び治療のため、並びに、心臓血管障害の治療のために適している。これ等の場合、それらは高血圧治療のため、及び心臓血管障害の治療のため単独で、又は適する組み合わせで及び処方パートナーと共に使用できる。即ち、例えば、チアジド様作用を有する利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロン及びシュードアルドステロン拮抗剤、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロン１つ又はそれ以上を組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ阻害剤は更に、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカーと、及び例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル又はカプトプリルのようなＡＣＥ阻害剤と、組み合わせて使用できる。別の有益な組合せのパートナーはまた、ベータブロッカー、例えばメトプロロール、アルブテロール等、アンジオテンシン受容体及びその受容体サブタイプの拮抗剤、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラット、ゲモパトリラット、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、アデノシン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルの抑制剤及び活性化剤、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル及びこれ等の誘導体、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）（ｃｈａｎｎｅｌ）の活性化剤、Ｋｖ１．５の抑制剤である。
【００６８】
ＮＨＥ１阻害剤は顕著な抗炎症作用を有し、従って抗炎症剤として使用できることが判明した。炎症のメディエーターの放出の抑制はこの点に関して注目に値する。即ち化合物は単独又は慢性及び急性の炎症性障害の予防又は治療のための抗炎症剤と組み合わせて使用できる。有利に使用される組合せの相手はステロイド及び非ステロイドの抗炎症剤である。本発明の化合物は更に原虫により起こる障害、例えばマラリア及び家禽のコクシジウム症の予防又は治療のために使用できる。
【００６９】
更にまたＮＨＥ１阻害剤は血清リポ蛋白に対して有益な作用を示すことが見出された。高リポ蛋白血症と称される高すぎる血液中の脂肪の濃度が動脈硬化性の血管病変、特に冠動脈心疾患発病の本質的危険因子を意味することは一般に認知されている。従って、上昇した血清中リポ蛋白の低下はアテローム性動脈硬化性障害の予防及び退行のための格別な重要性を有する。血清中の総コレステロールを低減することのほかに、この総コレステロールの特定のアテローム形成性の脂質画分、特に低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）及び超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の比率を低下させることは、これ等の脂質画分がアテローム形成危険因子であるため、特に重要である。一方、冠動脈心疾患に対抗する保護作用は高密度リポ蛋白が持っているとされる。従って、脂質低下剤は、総コレステロールのみならず、特にＶＬＤＬ及びＬＤＬの血清中コレステロール画分をも低減可能であるべきである。今回ＮＨＥ１阻害剤は血清脂質濃度に影響することに関連して価値ある治療上有用な特性を示すことが見出された。即ち、それらは例えばコレステロール及び脂質がリッチな食物の食餌摂取量の増大に起因して、又は、病理学的代謝変化、例えば遺伝関連の高脂血症の場合に観察される通り、ＬＤＬ及びＶＬＤＬの上昇した血清中濃度を顕著に低下させる。従ってそれらは起因危険因子を排除することによるアテローム性動脈硬化性の病変の予防及び退行のために使用できる。本明細書では一次性高脂血症のみならず例えば糖尿病に伴って生じるある種の二次性高脂血症をも包含する。更に、ＮＨＥ１阻害剤は代謝異常により誘発される梗塞形成の著しい低減、及び特に、誘発された心筋梗塞の大きさ及びその重症度の顕著な低減をもたらす。従って式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は、高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため；アテローム発生の予防のための医薬の製造のため；アテローム性動脈硬化症の予防及び治療のための医薬の製造のため、上昇したコレステロール濃度により誘発される疾患の予防及び治療のための医薬の製造のため、内皮細胞機能不全により誘発される疾患の予防及び治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症誘発高血圧の予防及び治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症誘発血栓症の予防及び治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症誘発及び内皮細胞機能不全誘発の虚血性損傷及び虚血後再灌流損傷の予防及び治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症誘発及び内皮細胞機能不全誘発の心臓肥大症及び心筋症及びうっ血性心不全（ＣＨＦ）の予防及び治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症誘発及び内皮細胞機能不全誘発の冠動脈攣縮及び心筋梗塞の予防及び治療のための医薬の製造のため、血圧降下物質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシ受容体拮抗剤と組み合わせて前記の障害を治療するための医薬の製造のために有利に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又は製薬上許容しうるその塩と血中脂質濃度を低下させる活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばロバスタチン又はプラバスタチン）との組合せは、後者が脂質低下作用をもたらし、従って式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又は製薬上許容しうるその塩の脂質低下作用を増大させるため、活性成分の増強された作用及び低減した使用量の好ましい組合せであることがわかっている。即ち、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は種々の起源の内皮細胞損傷に対して効果的な保護をもたらす。内皮細胞機能不全の症候群に対する血管のこのような保護は式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩が冠動脈攣縮、末梢血管疾患、特に間歇性跛行、アテローム発生及びアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び拡張性心筋症及び血栓性障害の予防及び治療のための価値ある医薬であることを意味している。
【００７０】
また、ＮＨＥ１阻害剤が抑制されているインスリン抵抗性を有する非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療するのに適していることが見出された。この点に関連し、本発明の化合物の抗糖尿病活性及びその作用の質を増強するために、それらをメトホルミンのようなビグアニドと、グリブリド、グリメピリド、トルブタミド等の抗糖尿病性スルホニル尿素と、グルコシダーゼ阻害剤と、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲアゴニストと、異なる投与形態のインスリン製品と、ＤＢ４阻害剤と、インスリン感受性増強剤と、又は、メグリチニドと組み合わせることが有益である場合がある。
【００７１】
急性の抗糖尿病作用のほかに、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は糖尿病の後期合併症の発症を妨げる作用を示し、従って糖尿病からの後期損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び糖尿病の結果として生じる他の障害の予防及び治療のための医薬として使用できる。この関連においてそれらはＮＩＤＤＭ治療に関して前記した抗糖尿病薬と有利に組み合わせることができる。インスリンの有益な剤形との組合せがこの関連において特に重要となる。
【００７２】
ＮＨＥ１阻害剤は、急性の虚血事象とその後の同じく急性のストレス性再灌流の事象に対抗する保護作用以外に、慢性的に進行する加齢の過程の顕在化に関連し、そして、急性の低灌流状態とは独立して、正常な、非虚血状態で起こる全ての哺乳動物の疾患及び障害に対抗する直接治療上利用可能な作用も示す。現在ではＮＨＥ阻害剤で治療を受けるものとなっている病気、病弱性及び死亡のような長期の加齢期間に亘るこれ等の病理学的な加齢関連の顕在化は、生命維持に不可欠な器官及びそれらの機能における加齢関連の変化に本質的に起因し、そして加齢生物においてますます重要となっている疾患及び障害である。加齢関連の機能的欠陥又は器官消耗の加齢関連の顕在化につながる障害は、例えば収縮及び弛緩の反応に対する血管の不適切な応答及び反応性である。収縮性及び弛緩性の刺激に対する血管の反応性のこのような加齢関連の減退は心臓血管系、更には生存と健康の本質的過程であり、ＮＨＥ阻害剤により顕著に排除又は軽減できる。血管の反応性の維持の１つの重要な機能及び手段は、内皮細胞の機能不全における加齢関連の進行の遮断又は遅延であり、これはＮＨＥ阻害剤により高度に顕著に排除できる。即ち式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は内皮細胞機能不全の加齢関連の進行、特に間歇性跛行の治療及び防止に非常に適している。
【００７３】
加齢の過程を特徴付ける別の変動性の例は、心臓の収縮性の減退及び心臓の必要な拍出に対する心臓の適応性の減退である。加齢の過程の結果としての心臓のこの衰えた効率性は、大部分の場合において、特に心筋組織内の結合組織の付着により生じる心臓の機能不全と関連している。結合組織のこの付着は心臓重量の増大、心臓の肥大、及び制限された心機能を特徴としている。心臓の臓器のこのような加齢を殆ど完全に抑制することができたことは驚きであった。即ち式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の治療及び予防のために非常に適している。
【００７４】
増殖の抑制を通じて既に発生した癌を治癒させることが可能であるのみならず、ＮＨＥ阻害剤を通じて癌の加齢関連発生率を低減し顕著に遅延することができる。特に注目すべき所見は、全ての器官であって特定の型の癌のみではない加齢の結果として起こる障害が抑制されるか、又は、極めて顕著に遅延して起こる点である。即ち式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は加齢関連型の癌の治療、特に予防のために適している。
【００７５】
ＮＨＥ阻害剤を用いれば、心臓、血管、肝臓等の調査した全器官の加齢関連障害の発生において顕著に時間がシフトした遅延及び高齢者の癌の顕著な遅延が観察された。一方、他の如何なる薬剤の群又は如何なる天然産品でも今日まで達成できなかった程度までの寿命の延長も驚きである。ＮＨＥ阻害剤のこの独特の作用は、ヒト及び動物に対する活性成分単独の使用のほかに、これ等のＮＨＥ阻害剤を、老年医学において使用され、そして異なる作用機序に基づく他の活性本体、手段、物質及び天然産品と組み合わせることも可能とする。老年医学療法において使用される活性成分のこのようなクラスは特にビタミン及び抗酸化活性を有する物質である。カロリー負荷又は食物摂取と加齢過程との間には相関があるため、食餌手段との組合せは例えば食欲抑制剤と共に実施することができる。同様に、血圧降下薬、例えばＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、利尿剤、Ｃａ+2拮抗剤等、又は、代謝正常化薬、例えばコレステロール低下剤との組合せも考慮に値する。即ち式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩は加齢関連の組織変化の防止のため、及び高いクオリティオブライフを維持しながら寿命を延長するために非常に適している。
【００７６】
本発明の化合物は多くの障害（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において例えば赤血球、血小板又は白血球のような測定を容易に受けることが可能な細胞中においても増大する細胞ナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換輸送体）の効果的な抑制剤である。従って本発明により使用される化合物は、例えば高血圧のみならずアテローム性動脈硬化症、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性障害等の種々の型を判断して識別するための診断薬としてのそれらの使用における明確で単純な科学的道具として適している。
【００７７】
更にまた、単独で又は他の活性な医薬成分若しくは医薬と組み合わせて、製薬上許容しうる担体及び添加剤と共に式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含むヒト用、獣医用又は植物保護の用途のための医薬も特許請求する。この点に関し、式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩を含む医薬は例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸内に、経皮的に又は吸入により投与することができ、好ましい投与は障害の特定の特徴による。更に式Ｉの化合物は獣医用の医薬及びヒト用の医薬の両方において単独で又は製薬用賦形剤と共に使用してよい。医薬は一般的に式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩を投与単位当たり０.０１ｍｇ〜１ｇの量で含有する。
【００７８】
所望の医薬品製剤のために適する賦形剤は、熟練した技術者がその専門知識に基づきよく知るものである。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及び他の活性成分担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー剤、保存料、可溶化剤又は着色料を使用することが可能である。
【００７９】
経口投与の形態のためには、活性化合物はこの目的に適する添加剤、例えば担体、安定化剤又は不活性希釈剤と混合し、従来の方法で適切な剤型、例えば錠剤、コーティングされた錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤に変換する。使用できる不活性の担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチである。更にまた製剤は乾燥顆粒及び湿式顆粒の両方で行ってよい。好適な油性の担体又は溶媒の例は植物性又は動物性の油、例えばヒマワリ油又は魚肝油である。
【００８０】
皮下、筋肉内又は静脈内投与のためには、使用する活性化合物は所望によりこの目的のための慣用的な物質、例えば可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤と共に、溶液、懸濁液又は乳液に変換する。適する溶媒の例は水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコース若しくはマンニトールの溶液、或いは上記種々の溶媒の混合物である。
【００８１】
エアロゾル又はスプレーの形態で投与するための医薬品製剤として適するものは、例えば、製薬上許容しうる溶媒、例えば特にエタノール若しくは水、又はこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性成分及び／又は製薬上許容しうるその塩の液剤、懸濁剤又は乳剤である。所望により製剤は更に界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、並びに高圧ガスのような他の医薬品用賦形剤を含有してよい。このような製剤は通常は活性成分を約０.１〜１０、特に約０.３〜３質量％の濃度で含有する。
【００８２】
投与すべき式Ｉの活性成分の用量及び投与の頻度は、使用する化合物の活性の強度及び持続時間により異なり；更にまた治療すべき障害の性質及び重症度、並びに、治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重及び個体の応答性により異なる。
【００８３】
体重約７５ｋｇの患者に対する式Ｉの化合物及び／又は製薬上許容しうるその塩の一日当たり用量は平均して少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ〜最大１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重である。障害の急性のエピソードの場合、例えば心筋梗塞直後の場合は、より高用量、特により高頻度の投薬、例えば一日
当たり４単回投与までを要する場合がある。例えば集中治療室内の梗塞患者の場合は特にi.v.投与で一日当たり７００ｍｇまでが必要である場合があり、そして本発明の化合物は注入により投与することができる。
【００８４】
略記法：
ＡＤＭＥＴ：吸収−分布−代謝−排出−毒性学
ＣＤＩ：ジイミダゾール−１−イルメタノン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＩＰ：ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
ｅｑ．：当量
ＨＯＡｃ：酢酸
ＫＯｔＢｕ：カリウム２−メチルプロパン−２−オレエート
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｐ：融点
ＭＴＢ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＯＡｃ：アセテート
ｄｐｐｆ：１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエタン−１,２−ジアミン
【実施例】
【００８５】
〔実験の部〕
実施例１
Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル−ベンゾイル）グアニジン
【化７】
2007513076.tif 000009
【００８６】
ａ）４−アミノフェニル硫黄５フッ化物
【化８】
2007513076.tif 000010
濃（３２パーセント）ＨＣｌ水溶液中の塩化スズ（II）（１４６５ｇ、７.７３モル）の溶液を８０℃に攪拌しながら加熱し、次に氷冷しながら、４−ニトロフェニル硫黄５フッ化物（５８４ｇ、２.３４４モル）を１時間かけて８回に分けて導入した。内部温度はこの間１００℃未満に維持した。その後、混合物を１.５時間８５℃の内部温度で攪拌し、次に更に１時間かけて４５℃に冷却した。氷（１２ｋｇ）、ＮａＯＨ（２ｋｇ）及びジクロロメタン（１.５Ｌ）の混合物を調製し、激しく攪拌しながら反応混合物に添加した。相を分離させ、各回ジクロロメタン１Ｌを用いて３回水相を抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。淡黄色結晶性粉末として４−アミノフェニル硫黄５フッ化物５１０ｇを得た。融点６３〜６５℃。
【００８７】
ｂ）４−アミノ−３−ブロモフェニル硫黄５フッ化物
【化９】
2007513076.tif 000011
４−アミノフェニル硫黄５フッ化物（５１０ｇ、２.３２７モル）をジクロロメタン（７Ｌ）に溶解し、溶液を５℃に冷却し、そして、攪拌しながら１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（３２６ｇ、１.１４モル）を内部温度が３〜８℃に維持されるように数回に分けて氷冷しながら導入した（約１時間）。次に混合物を攪拌放置し、１時間外部からの冷却無しで室温に温めた。混合物をシリカゲル床（容量約１Ｌ）を通して濾過し、ジクロロメタン（５.５Ｌ）で洗浄し、そして濾液を真空下に蒸発させた。赤褐色の結晶性の塊約７００ｇが得られ、そして６０℃でｎ−ヘプタン（６００ｍＬ）に溶解し、そして次に４℃の冷蔵庫中で結晶化させた。吸引濾過により褐色味を帯びた結晶として４−アミノ−３−ブロモフェニル硫黄５フッ化物５９０ｇ（８５％）を得た。融点５９〜５９.５℃。
【００８８】
ｃ）４−アミノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物
【化１０】
2007513076.tif 000012
Ｃｓ2ＣＯ3（７９４ｇ、２.７モル）、ジメトキシエタン（２Ｌ）、水３００ｍｌ）及びトリメチルボロキシン（ＴＨＦ中５０パーセント溶液、２２５ｇ、０.９モル）の混合物を７０℃に加熱し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ｘＣＨ2Ｃｌ2（３７ｇ、４５ミリモル）を添加し、そしてジメトキシエタン（４００ｍｌ）中の４−アミノ−３−ブロモフェニル硫黄５フッ化物（２７０ｇ、０.９モル）の溶液を２時間かけて滴加し、その間、反応混合物を還流下に加熱した。その後、更に３時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し、ＭＴＢエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、シリカゲルカラム（１４ｘ７ｃｍ、７０〜２００μｍ）を通して濾過し、ＭＴＢエーテル（２５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させた。黒色半結晶性の塊４９０ｇが得られ、水蒸気蒸留に付した。濃縮物合計５.５Ｌを採取し、これより、生成物の結晶を析出させた。濃縮物をＭＴＢエーテルで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。４−アミノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（１８１ｇ、７６％）を無色の結晶として得た。融点６５〜６６℃。
【００８９】
ｄ）４−ブロモ−３−エチルフェニル硫黄５フッ化物
【化１１】
2007513076.tif 000013
アセトニトリル（２６０ｍｌ）中の亜硝酸ｔ−ブチル（９０パーセント純度、３７ｍｌ、２８０ミリモル）及びＣｕＢｒ2（３５.８ｇ、１６０ミリモル）の混合物を５℃に冷却し、そして攪拌及び氷冷しながら、ＭＴＢエーテル（１４０ｍｌ）中の４−アミノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（３０.９ｇ、１３２.５ミリモル）の溶液を１時間かけて５〜８℃で滴加した。窒素の発生が約２分後に開始した。次に混合物を１時間かけて攪拌しながら室温に戻し、氷（２５０ｇ）、２６％ＮＨ3水溶液（５０ｍｌ）及びＭＴＢエーテル（２５０ｍｌ）の混合物を添加し、混合物を１０分間攪拌した。相を分離させ、水相をＭＴＢエーテル（各回１５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機相を水４００ｍｌとともに１回振とうした。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び有機相の蒸発により赤茶色の油状物として得られた４−ブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物３９ｇは８％の４,５−ジブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物が混在していたが、更に精製することなくその後の使用に付した。純度９０％に基づけば収率８９％であった。
【００９０】
ｅ）４−シアノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物
【化１２】
2007513076.tif 000014
ジメチルアセトアミド（９００ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（１３６.４ｇ、純度８０％、０.３６７モル）、Ｚｎ（ＣＮ）2（７２.８ｇ、０.６２モル）及びＺｎ粉（７.２ｇ、０.１１モル）の混合物を攪拌しながら窒素ブランケット下に１２５℃に加熱し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ｘＣＨ2Ｃｌ2（３２.７ｇ、４０ミリモル）を添加した。１時間１２５℃で攪拌した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ｘＣＨ2Ｃｌ2（１６.３ｇ、２０ミリモル）及びＺｎ粉（３.６ｇ、５５ミリモル）を再度添加し、攪拌を２時間１２５℃で継続した。次に混合物を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（４００ｍｌ）で希釈し、１５分間ＮＨ4Ｃｌの５Ｎ水溶液（２５０ｍｌ）及び水（４５０ｍｌ）を添加しながら激しく攪拌した。混合物を珪藻土層を通して吸引濾過し、相を分離させ、水相をｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（４５０ｍｌ）と共に振とうし、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。得られた黒色の残留物をｎ−ヘプタン２００ｍｌに溶解し、濾過し、再度真空下に蒸発させた。暗褐色の液体７８ｇが得られ、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（７ｘ５５ｃｍ、６０〜２００μｍ、ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン４：１〜３：２）で精製した。得られた第１画分は黄色味を帯びた液体４−ブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（前駆体）６.５ｇであり、つぎに淡黄色油状物として４−シアノ−３−メチル−フェニル硫黄５フッ化物７１.１ｇ（８０％）を得た。
【００９１】
ｆ）２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化１３】
2007513076.tif 000015
エチレングリコール（１６０ｍｌ）中の４−シアノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（４１.２ｇ、１６９.４ミリモル）、ＮａＯＨ（２０.４ｇ、５１０ミリモル）及び水（６０ｍｌ）の混合物を１３０℃に加熱し、４時間この温度で攪拌した。次に室温に冷却し、ＭＴＢエーテル（１５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）で希釈し、混合物を吸引濾過した。濾液の相を分離させ、水相を濃塩酸水溶液で酸性化し、析出した固体を吸引濾過した。無色結晶として２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸４１.１ｇ（９３％）を得た。融点１３８〜１３９℃。
【００９２】
ｇ）２−メチル−５−ニトロ−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化１４】
2007513076.tif 000016
２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸６.０ｇを９０％ＨＮＯ3水溶液６０ｍｌに溶解し、そしてＲＴにおいて９６％Ｈ2ＳＯ4を６ｍｌ滴加した。混合物を２８時間ＲＴで放置し、次に氷３００ｇに注ぎ込み、水３００ｍｌを添加し、１時間攪拌した後、生成物を濾過した。風乾して淡黄色固体６.５ｇを得た。融点２１８〜２２０℃。Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.２７  ＭＳ（ＥＳ-）：３０６
【００９３】
ｈ）５−アミノ−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化１５】
2007513076.tif 000017
２−メチル−５−ニトロ−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸６.５ｇをＭｅＯＨ１００ｍｌ及びＨＯＡｃ２０ｍｌに溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇを添加した。２０時間大気圧及びＲＴにおいて水素下に水素添加した。反応が不完全であったため、４８時間６ｂａｒ水素圧下ＲＴで水素下を継続した。次に触媒を濾去し、そして、溶媒を真空下に除去した。淡灰色の固体５.７ｇを得た。融点１８７〜１８９℃。
Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.２３  ＭＳ（ＥＳ-）：２７６
【００９４】
ｉ）５−クロロスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化１６】
2007513076.tif 000018
５−アミノ−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸１.０ｇをＨＯＡｃ３０ｍｌに溶解し、そして氷３０ｇ及びＨＣｌ飽和水溶液３０ｍｌを添加した。次に０℃において水１ｍｌ中のＮａＮＯ2２７４ｍｇの溶液を１分間かけて滴加した。混合物を１５分間０℃で攪拌した。次に得られた懸濁液をＨＯＡｃ中ＳＯ2の飽和溶液３０ｍｌ中のＣｕＣｌ６.１ｍｇ及びＣｕＣｌ2ｘ２Ｈ2Ｏ ６１.５ｍｇの０℃に冷却した懸濁液に少しずつ添加した。混合物を１時間０℃で、次に１時間ＲＴで攪拌した。その後反応混合物を各回２００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、揮発成分を真空下に除去した。生成物１.３ｇが得られ、直ぐにその後の反応に付した。
【００９５】
ｋ）２−メチル−５−スルフィノ−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化１７】
2007513076.tif 000019
５−クロロスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸１.２ｇを水５０ｍｌ中のＮａ2ＳＯ3 ４.２ｇの７０℃に加熱した溶液に少しずつ添加し、その間、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液を用いて溶液のｐＨを９〜１１に維持した。混合物を２０分間７０℃で攪拌し、ＲＴに冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２とした。混合物を１６時間ＲＴで放置し、次に生成物を濾過し、真空下に乾燥した。白色固体１.０ｇを得た。融点２８８〜２９０℃（分解）。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ１：１）＝０.５２
【００９６】
ｌ）メチル５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾエート
【化１８】
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２−メチル−５−スルフィノ−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸１.０ｇを水１０ｍｌに懸濁し、そしてＮａＯＨの２Ｎ水溶液３.１ｍｌを添加した（フェノールフタレイン：塩基性）。水を真空下に除去し、次に各回２０ｍｌのトルエンを用いて２回共蒸発させた。次に２ナトリウム塩を無水ＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、そしてヨウ化メチル０.６９ｍｌを添加した後、まず６０℃で４時間、次にＲＴで１５時間攪拌した。反応混合物を水１００ｍｌに注ぎ込み、生成物の最初の区分（５００ｍｇ）を吸引濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液でｐＨ２とし、そして各回３０ｍｌのＥＡで３回抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより更に白色結晶４６０ｍｇを得た。融点１２７℃。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.３６
【００９７】
ｍ）Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル）グアニジン
塩化グアニジン０.７０ｇ及びＫＯｔＢｕ０.６８ｇを無水ＤＭＦ２０ｍｌ中３０分間ＲＴで攪拌した。次にこの懸濁液をメチル５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾエート０.４３ｇに添加し、１６時間ＲＴで攪拌した。次に反応混合物を水２００ｍｌに注ぎ込み、ＨＣｌ水溶液でｐＨ８とし、各回１００ｍｌのＥＡで３回抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌに懸濁し、生成物を濾過した。無色結晶１９０ｍｇを得た。融点２５４〜２５６℃。
Ｒf（ＥＡ）＝０.２２  ＭＳ（ＥＳ+）：３８２
【００９８】
実施例２
Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル）グアニジンメタンスルホン酸塩
【化１９】
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実施例１の標題化合物９.３ｇを水１００ｍｌに懸濁し、水１０ｍｌ中のメタンスルホン酸２.３ｇの溶液を添加した。その後混合物を３０分間ＲＴで攪拌し、次に水を減圧下に除去し、得られたメタンスルホン酸塩１１.７ｇをその後水１１０ｍｌから再結晶させ、白色結晶としてＮ−（５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル）グアニジンメタンスルホン酸塩１０.０ｇを得た。融点２３０℃
【００９９】
実施例３
Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル）グアニジン塩酸塩
【化２０】
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実施例２の標題化合物３００ｇをＮａ2ＣＯ3の飽和水溶液５０ｍｌに懸濁し、各回４０ｍｌのＥＡで２回抽出した。ＥＡ相をその後ＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をＭｅＯＨ １０ｍｌに溶解し、ＨＣｌの１０％水溶液２ｍｌと混合した。揮発物質を減圧下除去し、白色結晶２３０ｍｇを得た。融点２７６〜２７８℃。
【０１００】
ＮＨＥ阻害の測定
ＮＨＥ−１阻害に関する阻害濃度ＩＣ50を以下の通り測定した。
ＮＨＥ−１阻害に関する阻害濃度ＩＣ50はＦＬＩＰＲ試験においてヒトＮＨＥ−１を発現するトランスフェクトされた細胞系におけるｐＨｉの回収の測定により調べた。
試験はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）で、透明基部を有するブラックウォールの９６穴マイクロプレートを用いて実施した。種々のＮＨＥサブタイプを発現するトランスフェクトされた細胞系（親細胞系ＬＡＰ−１は突然変異誘発及びその後の選択の結果として内因性ＮＨＥ活性を示さない）を〜２５０００細胞／ウェルの細胞密度で前日に播種した。トランスフェクト細胞の生育培地（Ｉｓｃｏｖｅ＋１０％ウシ胎仔血清）は更に選択用抗生物質としてＧ４１８を含有しており、これによりトランスフェクト配列の存在を確保した。
【０１０１】
実際の試験は生育培地の除去及びウェル当たり１００μｌのローディング緩衝液（２０ｍＭ ＮＨ4Ｃｌ、１１５ｍＭ塩化コリン、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，５ｍＭグルコース；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調整］中、５μＭＢＣＥＣＦ−ＡＭ［２’,７’−ビス（カルボキシエチル）−５−（及び−６−）カルボキシフルオレセイン、アセトキシメチルエステル］）の添加により開始した。次に細胞を２０分間３７℃でインキュベートした。このインキュベートによりその蛍光強度がｐＨｉに依存している蛍光染料及び細胞を僅かにアルカリ性とするＮＨ4Ｃｌの細胞へのローディングが起こる。非蛍光染料前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭはエステルとして膜透過性である。実際の染料ＢＣＥＣＦは膜透過性ではないが、エステラーゼにより細胞内部では遊離する。
【０１０２】
２０分間のこのインキュベーションの後、ＮＨ４Ｃｌ及び遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含有するローディング緩衝液を、各々４００μｌの洗浄緩衝液（１３３.８ｍＭ塩化コリン、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調整］）を用いて細胞ウォッシャー（Ｔｅｃａｎ  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）で３回洗浄することにより除去した。ウェル内に残った残留容量は９０μｌ（５０〜１２５μｌが可能）であった。この洗浄工程で遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭが除去され、そして外部ＮＨ4+イオンの除去の結果、細胞内酸性化（〜ｐＨｉ６.３〜６.４）が起こる。細胞外ＮＨ4+の除去により、そして、その後のＮＨ3の細胞膜の瞬間的通過により、細胞内ＮＨ4+とＮＨ3及びＨ+の平衡がかく乱されるため、洗浄過程により細胞内にはＨ+が残存し、これが細胞内酸性化の原因であった。このことは、十分長期間持続すれば最終的には細胞死をもたらす。この時点では、細胞外ナトリウムイオンはクローニングされたＮＨＥアイソフォームの活性を介してｐＨｉの瞬間的回復をもたらすため、洗浄緩衝液はナトリウム非含有（＜１ｍＭ）であることが重要であった。同様に、使用する全緩衝液（ローディング緩衝液、洗浄緩衝液、回復緩衝液）は、ビカーボネートの存在が親ＬＡＰ−１細胞系に存在する干渉性ビカーボネート依存性ｐＨｉ調節系の活性化をもたらすことになるため、ＨＣＯ3-イオンを含有しないことが重要であった。
【０１０３】
次に（酸性化後２０分以内に）酸性化された細胞を有するマイクロプレートをＦＬＩＰＲに移した。ＦＬＩＰＲにおいては、細胞内蛍光染料をアルゴンレーザー光により発せられた４８８ｎｍの波長の光により励起し、測定されるパラメーター（レーザー出力、照射時間及びＦＬＩＰＲに組み込まれたＣＣＤカメラの絞り）をウェルあたり平均蛍光シグナルが３００００〜３５０００の相対蛍光単位となるように選択した。
【０１０４】
ＦＬＩＰＲの実際の測定はソフトウエア制御下に二秒ごとにＣＣＤカメラにより写真撮影することにより開始した。１０秒後、細胞内ｐＨの回復は、ＦＬＩＰＲ内に組み込まれた９６穴ピペッターを用いながら回復緩衝液（１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース；ｐＨ７.４［ＮａＯＨで調整］）９０μｌを添加することにより開始した。陽性対照ウェル（１００％ＮＨＥ活性）は純粋な回復緩衝液を添加したものとし、陰性対照（０％ＮＨＥ活性）には洗浄緩衝液を添加した。被験物質の二倍濃度の回復緩衝液を全ての他のウェルに添加した。ＦＬＩＰＲ測定は６０測定（２分）後に終了した。
【０１０５】
生データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラムに送った。このプログラムはまず各被験物質濃度につきＮＨＥ活性を計算し、そしてそれらより、物質のＩＣ50値を算出する。ｐＨｉ回復の進行は実験を通じて直線的ではなかったが最終的には高ｐＨｉ値においてＮＨＥ活性が低下することにより降下するため、測定の評価のためには陽性対照の蛍光の増大が直線的である部分を選択することが重要であった。
【０１０６】
【表１】
2007513076.tif 000023
【０１０７】
インビボ薬物動態−「ｎ−ｉｎ−ｏｎｅ法」によるプロファイリング
曝露データ及び分布容積を以下の通り特徴的薬物動態データとして測定した。
本発明の実施例１のＮＨＥ−１阻害剤及び比較参照物質としての既知のＮＨＥ−１阻害剤である下記式：
【化２１】
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のカリポリドを水性の僅かに酸性の媒体に溶解した（水、ｐＨ４.１Ｍ塩酸で調整）。このように作成した水性製剤の濃度は溶液１ｇに付き各物質約１.５ｍｇであった。この製剤１０ｍｌを絶食雄性ビーグル犬の頸静脈内に挿管することにより単回ポーラス投与した（イヌの体重ｋｇ当たり各物質約１ｍｇを投与）。５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間後に第２のカテーテルを用いて採血し、適切な血漿用試験管中１０００Ｇで遠心分離することによりヘパリン処理した血漿を作成した。
【０１０８】
血漿試料は後処理し、ＨＰＬＣ分離の後、ＭＳ／ＭＳで定量した。この方法の特異性が高いため、複数の物質の同時測定が可能であった。曝露はＷｉｎＮｏｎｌｉｎコンピュータープログラムを用いて濃度−時間プロット（図１参照）から計算し、既知のＮＨＥ−１比較参照物質の曝露と比較した。種々の物質を同時に同じ動物において測定したため、結果は化合物の正確な比較となり、分布容積のランキングが可能であった。
【０１０９】
【表２】
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【０１１０】
図１の濃度−時間プロットから明確な通り、本発明の化合物はより長時間にわたって血中に保持され、従って、曝露は比較参照物質のカリポリドより約２〜３倍高値である。カリポリドは２４時間後にはもはや血漿中に検出不可能であった。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】実施例１の化合物及びカリポリド約１ｍｇ／ｋｇを各々の場合投与した後のイヌの血漿中の濃度−時間のプロット。ｙ軸：血漿中のμｇ／ｍｌ単位の測定化合物の濃度。ｘ軸：時間（ｈ）
【図１】
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【国際調査報告】
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