(57)【要約】  5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのジヒドレート及び無水結晶形態。
2007530681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２３．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有する5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン ジヒドレートの結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる結晶形態。
【請求項２】
前記物質のＸ線粉末回折図形が、更に、２４．９度２θ（±０．２度θ）にピークを含み、及び前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる請求項１に記載の結晶物質。
【請求項３】
前記物質のＸ線粉末回折図形が、更に、１７．３度２θ（±０．２度θ）にピークを含み、及び前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる請求項１又は２に記載の結晶物質。
【請求項４】
前記物質のＸ線粉末回折図形が、２４．３、１２．１、１８．５及び１７．６度２θ（±０．２度θ）にピークを含み、及び前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶物質。
【請求項５】
実質的に図１に示されるものと同一である、Ｃｕｋα放射線を用いて作られたＸ線粉末回折図形を有する5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン ジヒドレートの結晶形態。
【請求項６】
前記物質の少なくとも５０％が、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶ジヒドレートの形態で存在する5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレート。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶物質、及び医薬的に許容可能なキャリヤ又は希釈剤を含む医薬配合物。
【請求項８】
１１．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有する無水5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの結晶形態ＩＩＩであって、前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる結晶形態ＩＩＩ。
【請求項９】
前記物質のＸ線粉末回折図形が、更に、２２．５及び８．３度２θ（±０．２度２θ）にピークを含み、及び前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる請求項８に記載の結晶物質。
【請求項１０】
前記物質のＸ線粉末回折図形が、更に、１２．０、１２．４及び５．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含み、及び前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる請求項８又は９に記載の結晶物質。
【請求項１１】
前記物質のＸ線粉末回折図形が、２０．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含み、及び前記Ｘ線粉末回折図形がＣｕｋα放射線を用いて作られる請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶物質。
【請求項１２】
実質的に図３に示されるものと同一である、Ｃｕｋα放射線を用いて作られたＸ線粉末回折図形を有する無水5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの結晶形態ＩＩＩ。
【請求項１３】
前記物質の少なくとも５０％が、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の結晶無水形態ＩＩＩとして存在する5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン。
【請求項１４】
請求項８〜１２のいずれか１項に記載の結晶物質、及び医薬的に許容可能なキャリヤ又は希釈剤を含む医薬配合物。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートの結晶形態を製造する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｄ）を含む方法：
（ａ）5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンをＨ2Ｏ及び水混和性溶剤の混合物中に溶解して、飽和の又はほぼ飽和の溶液を形成する工程、但し、Ｈ2Ｏの量は、少なくとも、化学量論的ジヒドレートを形成するのに必要とされる量でなければならない；
（ｂ）溶液を冷却して、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートを溶液から沈殿させる工程；
（ｃ）沈殿物を溶液から除去する工程；及び
（ｄ）固体の乾燥を、全表面溶剤が除去されるまで行う工程。
【請求項１６】
請求項８〜１２のいずれか１項に記載の5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの無水形態ＩＩＩの結晶を製造する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を含む方法：
（ａ）5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレート又はトリヒドレートを乾燥して、水を除去し及び無水材料を生成する工程；
（ｂ）無水固体を無水溶剤中に溶解して、飽和の又はほぼ飽和の溶液を生成する工程；
（ｃ）溶液を冷却して、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの無水形態ＩＩＩ結晶を沈殿させる工程；
（ｄ）沈殿物を溶液から分離する工程；及び
（ｅ）固体の乾燥を、全表面溶剤が除去されるまで行う工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
２００４年４月２日に出願された仮出願60/559,354の利益をここに主張する。
発明の背景
１．技術分野
本発明は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのジヒドレート及び無水結晶形態に関する。
２．背景情報
5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンは、非核酸のＨＩＶ−１逆転写酵素阻害薬である。その化学構造は以下のとおり記載される。
【０００２】
【化１】
2007530681.tif 000003
【０００３】
5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの合成、ＨＩＶ感染の治療のためのその使用、及びこの物質を含み及びこの使用に適する医薬組成物が、米国特許6,420,359号明細書及び対応のWO0196338に記載されている。
発明の概要
5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンを、米国特許6,420,359号明細書及び対応のWO0196338に記載されている方法で製造した場合に、得られる材料が、乏しい結晶トリヒドレートであることを見い出した。更に、トリヒドレートは、製剤の開発において使用されるこの薬剤物質の最も望ましい形態ではないことを見い出した。
本発明の第１態様は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのジヒドレート結晶形態の発見を含む。このジヒドレート結晶形態は、薬剤物質又は製剤の貯蔵の際に出会う可能性が最も高い温度及び湿度で熱力学的に又は動力学的に好ましく及び従って従来技術により提供されるトリヒドレートより医薬的に好ましい。本発明は、また、このジヒドレート結晶形態を製造する方法を含む。
【０００４】
更に、適切な条件下で、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのいくつかの無水多形体が形成され得ることを見い出した。無水形態ＩＩＩ（ＡＦＩＩＩ）として指定される、これらのうちの１つは、いくつかの試験された周囲条件で相安定性を示し、それは、それが医薬的に許容可能であることを示し、及び生物学的試験が、薬剤の他の結晶形態を用いて達成できるより高い血漿中濃度を導くことを示す。従って、本発明は、更に、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの無水形態ＩＩＩ及びその製造方法を含む。
【０００５】
図面の簡単な説明
図１は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートのＸＲＰＤパターンである。
図２は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートのＤＳＣ熱曲線である。
図３は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
図４は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水形態ＩＩＩのＤＳＣ熱曲線である。
図５は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの相平衡状態図である。
【０００６】
発明の詳細な記載
１．特性Ｘ線粉末回折図形による同定
上述したように、本発明は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの２つの新規な結晶形態、ジヒドレート及び無水形態ＩＩＩを含む。これらは、それらの特性Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形により同定され及び互いに及び本発明の部分ではない他の結晶形態から区別される。
本発明に従った5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのジヒドレート結晶形態は、２３．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を用いることにより特徴付けられ、ここで、該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
好ましくは、本発明によるジヒドレートは、２３．４及び２４．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられ、及びここで該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
より好ましくは、本発明のジヒドレートは、２３．４、２４．９及び１７．３度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられ、及びここで該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
【０００７】
更により好ましくは、本発明のジヒドレートは、２３．４、２４．９、１７．３、２４．３、１２．１、１８．５及び１７．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられ、及びここで該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
より具体的には、本発明のジヒドレートは、実質的に、図１に示されるものと同一である、ＣｕＫα放射線を用いて作られるＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられる。
本発明の5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの無水物形態ＩＩＩ結晶形態は、１１．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられ、及びここで該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
好ましくは、本発明の無水物形態ＩＩＩ結晶形態は、１１．６、２２．５及び８．３度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられ、及びここで該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
より好ましくは、本発明の無水物形態ＩＩＩ結晶形態は、１１．６、２２．５、８．３、１２．０、１２．４及び５．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられ、及びここで該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
【０００８】
更により好ましくは、本発明の無水物形態ＩＩＩ結晶形態は、１１．６、２２．５、８．３、１２．０、１２．４、５．８及び２０．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられ、及びここで該Ｘ線粉末回折図形は、ＣｕＫα放射線を用いて作られる。
より具体的には、本発明の無水物形態ＩＩＩ結晶形態は、実質的に、図３に示されるものと同一である、ＣｕＫα放射線を用いて作られるＸ線粉末回折図形を有することにより特徴付けられる。
実験誤差を考慮するために、上記２θ値は、正確には±０．２度２θであると考えられるべきである。即ち、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの与えられたサンプルが本発明のジヒドレート又は無水物形態ＩＩＩ結晶形態であるかを評価する際、サンプルについて実験的に観察される２θ値が、特性値(characteristic value)の±０．２度２θ内にある場合には、上記特性値と同一であると考えられるべきである。
本発明の結晶形態は、好ましくは、実質的に純粋な形態にある、即ち、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのほかの結晶形態を含まない薬剤活性物質として使用される。それにもかかわらず、本発明は、また、他の結晶形態との混合で、ジヒドレート結晶形態又は無水物形態ＩＩＩ結晶形態を包含する。薬剤活性物質が、結晶形態の混合物であるべきである場合、物質は、本件明細書に記載のジヒドレート又は無水物形態ＩＩＩ結晶形態のいずれかを少なくとも５０％含むのが好ましい。
【０００９】
２．合成
本発明は、更に、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのジヒドレート及び無水物形態ＩＩＩの合成方法を提供する。
（Ａ）本発明による一般的合成方法
（ｉ）5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのジヒドレート結晶形態の生成のための一般的合成方法
最も一般的な用語において、ジヒドレート結晶形態は、いずれかの合成方法（米国特許第6,420,359号明細書及び対応のWO 0196338に記載されたものを含むが、これらに限定されない）により製造された、粗い形態にある5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンを再結晶化することにより製造される。これは、周囲温度付近で水混和性及び液体である溶剤及び水の混合物において5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンを懸濁することにより達成される。適切な溶剤は、低級アルキルニトリル（例えば、アセトニトリル及びプロピオンニトリル）、低級アルキルアルコール（Ｃ１−７、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール）、ポリエーテルを含む環式及び非環式エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジグリム）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルアセタミド）、スルホキシド（例えば、ＤＭＳＯ）、スルホン（例えば、スルホラン）、低級アルキルケトン（例えば、アセトン）、及び低級アルキルニトロアルカン（例えば、ニトロメタン）を含む。サスペンションを、飽和又は飽和に近い透明溶液が得られるまで加熱する。水の量は、少なくとも、使用される5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの量について化学量論的ジヒドレート、及び約９０％未満の全体的溶剤混合物を形成するのに必要とされるものでなければならない。溶液が得られない場合、付加的容量の溶剤を、次いで、上昇温度で、透明溶液が形成されるまで添加する。溶液を、次いで、結晶沈殿物が最初に観察されるまで、低温までゆっくりと冷却する。スラリーを、次いで、沈殿が本質的に中断するまで、その温度で保持する。沈殿物を、次いで、例えば、ろ過により、溶液から除去する。固形物を、次いで、全表面溶剤が除去されるまで乾燥し、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートを得る。
【００１０】
（ｉｉ）5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの無水物形態ＩＩＩの生成のための一般的合成方法
（いずれかの方法により製造された）5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレート又はトリヒドレートを乾燥して、Ｈ2Ｏを除去する。この乾燥は、任意の手段、例えば、オーブンにおいて、２３℃又はより高温で及び大気圧又は減圧下で乾燥することにより行うことができる。それは、延長期間の、固形物にわたる乾燥した不活性ガスの強力な通過により乾燥することができ、又はそれは、例えば、水と共沸混合物を形成し得る溶剤と共に水を除去するための蒸留により、化学的に乾燥することができる。典型的な溶剤は、低級アルキルニトリル（例えば、アセトニトリル）、低級アルキルアルコール（例えば、エタノール及びイソプロパノール）及びエーテル（例えば、ジオキサン及びＴＨＦ）である。乾燥は、分析が、＜１％水が残ることを示すまで行う。この乾燥固形物は、次いで、無水溶剤中に溶解し、その中において、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンが、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンについて飽和又はほぼ飽和である溶液が得られるように、高温で溶解性（例えば、エタノール）である。この溶液は、次いで、結晶沈殿物が最初に観察されるまで、ゆっくりと低温に冷却し、又は場合により、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩの種結晶を（入手可能であれば）オリジナルの溶液へ添加してもよい。スラリーは、次いで、沈殿が表明(pronounce)されるまでこの温度で保持し、次いで、ろ過するか又は更に冷却し及び次いでろ過するいずれかを行う。固形物は、次いで、全表面溶剤が除去されるまで乾燥し、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩを提供する。
【００１１】
（Ｂ）本発明による具体的合成の実施例
本発明による5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの２種の結晶形態の具体的合成を以下の実施例において記載する。
実施例１：5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートの製造
湿潤ケーキとしての粗い5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン２９．１ｋｇを、不活性化された４００Ｌ反応器に充填した。反応器を再び不活性化させ、次いで、ＭｅＣＮ１０５ｋｇ及び０．００２Ｍ  ＨＣｌ８．３ｋｇを充填し、及び混合物を７０℃に暗所で加熱し及びそこで３０分間保持した。溶液を、次いで、２２℃に１時間にわたり冷却し、１時間保持し、及びそのようにして得られたスラリーを遠心分離にかけ、ケーキを８：１  ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ  ３５ｋｇで洗浄した。再結晶化した5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン湿潤ケーキ（１８．５５ｋｇ）を、次いで、パックアウト(pack out)し、及び再び反応器に戻した。反応器を不活性化させ、次いで、Ｈ2Ｏ１２．６ｋｇ及びＥｔＯＨ（ＳＤＡ−２Ｂ）７７．７ｋｇを充填し、及び混合物を７０℃に暗所で加熱した。一旦溶液になったら(Once in solution)、混合物を、インライン研磨フィルターを介して第２反応器中へ、移送を助け及び第１反応器を洗浄する８：１  ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ  ２２．１ｋｇを用いて熱移送した。約２２Ｌの溶剤を、次いで、大気圧蒸留により除去した。得られた溶液に、次いで、３００ｇの６Ｎ  ＨＣｌを添加して、純度（〜２％）のエーテル5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンをプロトン化した。溶液を次いで５０℃に１時間かけて冷却し、及び１００ｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートについて播種した。混合物を、次いで、直線的に、２２℃まで８時間かけて冷却した。そのようにして得られたスラリーを、次いで、遠心分離にかけ、ケーキを１５ｋｇの８：１  ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏで洗浄した。固形物を遠心分離内において、ＫＦ水分析が７．５％に達するまで乾燥して、１４．４５ｋｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレート（中間体エーテル5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンＣｌからの全体的収率６７％）を無色固形物として得た：ＨＰＬＣ純度９９．１％、Ｍ．ｐ．１９９℃；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ:  8.69 (d, J= 7.0Hz, 1H, ), 8.62 (d, J= 8.7Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 4.7, 1.6Hz, 1H), 7.8 (dd, J= 5.4, 5.4Hz, 1H), 7.70 (dd, J=  7.2, 7.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 7.9, 4.7Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.0Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 6.2, 6.2Hz, 2H), 4.18 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (dd, J= 6.2, 6.2Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0Hz, 3H). 13C NMR (125MHz, d6-DMSO)δ: 166.25 (C6), 157.68 (C15), 153.95 (C12), 151.31 (C21), 151.13 (C9), 144.02 (C2), 141.21 (C7), 140.47 (C30), 135.36 (C23), 131.70 (C4), 131.11 (C13), 130.58 (C26), 128.86 (C8), 128.02 (C27), 122.28 (C28), 122.07 (C29), 120.24 (C3 + C14), 119.24 (C25), 101.92 (C22), 68.87 (C20), 40.36 (C17), 36.71 (C16), 30.59 (C19), 13.40 (C18).  C25H27N5O5についての分析計算: C, 62.88; H, 5.70; N, 14.67.  実測 C, 62.86; H, 5.72; N, 14.54.
【００１２】
実施例２：5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩの製造
２２．５ｋｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートを減圧オーブン（４０℃／４４ｍｍ）内において乾燥して、一定質量とし、これには約６０時間かかり、及び最終的に、２０．４ｋｇ（９８％回収）の無水5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンが得られた。この固形物を、次いで、光から保護された、不活性化された２００Ｌ反応器に充填した。８２リットルの無水エタノールを、次いで、添加し、及び得られたスラリーを加熱して、還流させた。更なる無水エタノール（１０Ｌ）を、次いで、添加して、透明溶液を得た。この溶液を、直線的に、６７℃まで、１時間かけて冷却し、及び次いで、２リットルの無水エタノール中におけるスラリーとして表面添加された5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩ  ２０５ｇを用いて播種した。バッチを、次いで、直線的に、３５℃まで、４時間かけて冷却し、及び次いで、直線的に、３０℃まで、１２時間かけて冷却した。バッチを、次いで、１０℃まで、１時間かけて冷却し、スラリーを得た。この混合物を、次いで、減圧蒸留にかけ（３０℃／４００ｍｍ）、３２リットルのエタノールを収集した。得られたスラリーを、次いで、１０℃まで、１時間かけて冷却し、及び次いで、ろ過し、ケーキを６リットルのエタノールで洗浄した。固形物を、次いで、２０時間乾燥（４２℃／５１ｍｍ）して、１９．２ｋｇ（９４％）の5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩをオフホワイトの固形物として得た。
【００１３】
実施例３：5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートの製造
不活性化された４００Ｌ反応器を、１１．２ｋｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンＨＣｌ（２４．０モル、１ｅｑ．）及び９．９ｋｇのＮａ3ＰＯ4（６０．０モル、２．５ｅｑ．）で充填し、及び反応器を再不活性化させた。３．７５ｋｇのＭｅＯＨ及び５３．７ｋｇのＣＨ2Ｃｌ2を、次いで、充填し、その後、１２５ｋｇのＨ2Ｏを充填した。混合物を、１００ｒｐｍで、１５分間、２２℃で攪拌し、次いで、３４．５ｋｇの３２％過酢酸／ＨＯＡｃ（１４６モル、６．１ｅｑ．）を１０分かけて充填した。得られた混合物を、良好に、暗所において、２．５時間、２２℃で攪拌し、及び次いで５℃に冷却した。この冷却混合物に対して、次いで、ゆっくりと、９１．９ｋｇの２Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3を４５分かけて添加し、内部温度を１５℃未満に保持した。混合物を、次いで、２２℃で、１時間攪拌し、及び次いで、有機溶剤を４５℃／５０ｍｍでの蒸留により除去し、３１Ｌの留出物を収集した。内容物を、次いで、４時間、２２℃で攪拌し、及び得られたスラリーを遠心分離にかけ、及び得られたケーキを７５ｋｇのＨ2Ｏで洗浄した。得られた湿潤ケーキ（１５．５ｋｇ）を次いでパックアウト(pack out)し及び反応器に戻した。２９．１ｋｇの湿潤ケーキの全体について、異なるバッチからの付加的な１３．６ｋｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン湿潤ケーキを、次いで、反応器に充填した。
【００１４】
反応器を不活性化し、次いで１０５ｋｇのＭｅＣＮ及び８．３ｋｇの０．００２Ｍ  ＨＣｌを反応器に充填し、及び混合物を７０℃に暗所で加熱し、及そこで３０分間保持した。溶液を、次いで、２２℃に、１時間かけて冷却し、この温度で１時間保持し、及びそのようにして得られたスラリーを遠心分離にかけ、ケーキを３５ｋｇの８：１  ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏで洗浄した。再結晶化された5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン湿潤ケーキ（１８．５５ｋｇ）を、次いで、パックアウトし、及び再び反応器へ戻した。反応器を不活性化し、次いで、１２．６ｋｇのＨ2Ｏ及び７７．７ｋｇのＥｔＯＨ（ＳＤＡ−２Ｂ）を充填し、及び混合物を７０℃まで暗所において加熱した。一旦溶液になったら、混合物を、インライン研磨フィルターを介して第２反応器中へ、移送を助け及び第１反応器を洗浄する８：１  ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ  ２２．１ｋｇを用いて熱移送した。約２２Ｌの溶剤を、次いで、大気圧蒸留により除去した。得られた溶液に、次いで、３００ｇの６Ｎ  ＨＣｌを添加して、純度（〜２％）のエーテル5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンをプロトン化した。溶液を次いで５０℃に１時間かけて冷却し、及び１００ｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ２Ｈ2Ｏを用いて播種した。混合物を、次いで、直線的に、２２℃まで８時間かけて冷却した。そのようにして得られたスラリーを、次いで、遠心分離にかけ、ケーキを１５ｋｇの８：１  ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏで洗浄した。固形物を遠心分離内において、ＫＦ水分析が７．５％に達するまで乾燥して、１４．４５ｋｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレート（5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンＣｌからの全体的収率６７％）を９９．１％のＨＰＬＣ純度を有する無色固形物として得た。M.p. 199℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ:  8.69 (d, J= 7.0Hz, 1H, ), 8.62 (d, J= 8.7Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 4.7, 1.6Hz, 1H), 7.8 (dd, J= 5.4, 5.4Hz, 1H), 7.70 (dd, J=  7.2, 7.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 7.9, 4.7Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.0Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 6.2, 6.2Hz, 2H), 4.18 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (dd, J= 6.2, 6.2Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0Hz, 3H). 13C NMR (125MHz, d6-DMSO) δ: 166.25 (C6), 157.68 (C15), 153.95 (C12), 151.31 (C21), 151.13 (C9), 144.02 (C2), 141.21 (C7), 140.47 (C30), 135.36 (C23), 131.70 (C4), 131.11 (C13), 130.58 (C26), 128.86 (C8), 128.02 (C27), 122.28 (C28), 122.07 (C29), 120.24 (C3 + C14), 119.24 (C25), 101.92 (C22), 68.87 (C20), 40.36 (C17), 36.71 (C16), 30.59 (C19), 13.40 (C18).  C25H27N5O5についての分析計算: C, 62.88; H, 5.70; N, 14.67.  実測 C, 62.86; H, 5.72; N, 14.54.
【００１５】
実施例４：5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩの実験室合成
２．０５ｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートを減圧オーブンにおいて８５℃で乾燥して一定質量とした。得られた固形物を、次いで、８ｍＬの無水エタノールから、７０℃で再結晶化し、及びゆっくりと、周囲温度まで１８時間かけて冷却した。得られたスラリーを、次いで、ろ過し、及び少量の無水エタノールで洗浄し、簡潔に空気乾燥し、次いで、窒素スイープ下で乾燥して、一定質量、１．６７ｇ（８８％）とした。ＸＲＰＤは、サンプルが、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩであることを示した。
【００１６】
実施例５：5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩの製造
２２ｋｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレート（４６．１モル、１ｅｑ．）をトレイドライヤーに置き、及び４０ｍｍ減圧及び６０℃で、ＫＦ水分析が、Ｈ2Ｏ含量＜０．２％を示すまで乾燥した（４８時間）。固形物（１９．５ｋｇ）を、次いで、不活性化された２００Ｌ反応器に充填し、それを、次いで、再不活性化した。８０Ｌの無水エタノール（ＳＤＡ−２Ｂ）を、次いで、充填し、及び混合物を、１００ｒｐｍで、温度が８２℃に上昇したときに攪拌した。反応器アリコートの取り出しにより、透明溶液が示された。混合物を、次いで、７２℃に冷却し、及びエタノールスラリーとしての２００ｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩで表面播種した。反応器の内容物を、次いで、直線的に、周囲温度まで、１８時間かけて冷却し、次いで、更に、１４℃まで冷却し、及びこの温度で１時間保持し、次いでろ過した。得られたケーキを、次いで、一定質量まで、減圧オーブンにおいて、６０℃で、２４時間乾燥して、１９．２ｋｇの5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩ（９５％）をオフホワイト固形物として得た。ＸＲＰＤによる材料の分析及びオーセンティックスタンダード(authentic standard)との比較により、それは、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水物形態ＩＩＩ多形体であることが示された。ＨＰＬＣ純度は９９．２％であることが分かった。M.p. 198.2℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:  8.69 (d, J= 7.0Hz, 1H, ), 8.62 (d, J= 8.7Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 4.7, 1.6Hz, 1H), 7.8 (dd, J= 5.4, 5.4Hz, 1H), 7.70 (dd, J=  7.2, 7.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 7.9, 4.7Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.0Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 6.2, 6.2Hz, 2H), 4.18 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (dd, J= 6.2, 6.2Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0Hz, 3H). 13C NMR (125MHz, d6-DMSO)δ: 166.25 (C6), 157.68 (C15), 153.95 (C12), 151.31 (C21), 151.13 (C9), 144.02 (C2), 141.21 (C7), 140.47 (C30), 135.36 (C23), 131.70 (C4), 131.11 (C13), 130.58 (C26), 128.86 (C8), 128.02 (C27), 122.28 (C28), 122.07 (C29), 120.24 (C3 + C14), 119.24 (C25), 101.92 (C22), 68.87 (C20), 40.36 (C17), 36.71 (C16), 30.59 (C19), 13.40 (C18).  C25H23N5O3についての分析計算: C, 62.92; H, 5.30; N, 15.77.  実測 C, 62.76; H, 4.97; N, 15.72.
【００１７】
３．Ｘ線粉末回折方法論
高品質のＸ線粉末回折計を、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの種々の結晶形態間を区別する目的で使用することができる。
本発明によるジヒドレート及び無水物形態ＩＩＩ結晶の典型的ＸＲＰＤパターンは、Bruker AXSＸ線粉末回折計、モデルＤ８アドバンスを用いて作った。器具は、長い高精度焦点ｘ線チューブを備える。チューブパワーを４０ｋＶ及び４０ｍＡにセットした。機器を、パラフォーカスモード(parafocusing mode)で、１．０ｍｍドライバージェンススリット(drivergence slit)、１．０ｍｍ飛散防止スリット、０．２ｍｍ検出器スリット、０．６ｍｍモノクロメータースリット、グラファイトモノクロメーター及びＮａＩシンチレーション検出器を用いて操作した。ステップスキャンを、２〜３５°２θ、ステップあたり０．０５°、ステップあたり４ｓｅｃで操作した。レファレンスクオーツスタンダード(reference quartz standard)を使用して、機器配置をチェックした。サンプルを、分析のために、ゼロバックグラウンドシリコンホルダーを充填することにより製造した。得られたＸＲＰＤパターンを図１及び３において再生した。
【００１８】
４．特徴付けのための付加的方法
本発明の結晶形態は、場合により、更に、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により特徴付けることができる。本発明によるジヒドレート及び無水物形態ＩＩＩ結晶形態についてのＤＳＣ熱曲線を、図２及び４にそれぞれ示す。
特徴付けの更なる手段は、熱顕微鏡検査である。ジヒドレートは、熱顕微鏡検査（加熱速度＝１０℃／分）により、偏光顕微鏡を用いて観察されたときに以下の熱的事象を示す：
１．脱水相を生じる、〜７５〜１１２℃の範囲で脱水を示す揮発物の発生及び結晶曇り。
２．〜１５５〜１６２℃の範囲での脱水相の溶融。
３．〜１６２〜１８８℃の範囲での再結晶化。
４．〜１９５〜２０３℃の範囲での最終溶融。
更に、ジヒドレートが、化学量論的ジヒドレートであることを、熱重量分析／フーリエ変換赤外分光分析（ＴＧＡ／ＦＴＩＲ）又は同様の技術により確認することができる。
【００１９】
５．ジヒドレート及び無水物形態ＩＩＩについての熱力学的優先
溶解性実験を使用して、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの種々の形態についての図５に示したユニークな相平衡状態図を決定した。相平衡状態図は、無水物形態ＩＩＩが、２５℃で無水物形態Ｉを越えて熱力学的に好ましいことを示す。また、無水物形態ＩＩＩは、＜〜２．７±０．５質量％の水を含むエタノール溶液との関連での場合、２５℃でジヒドレート及び無水物形態Ｉを越えて熱力学的に好ましい。逆に、ジヒドレートは、＞〜２．７質量％の水を含み及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンで飽和されたエタノール溶液との関連での場合、無水物形態Ｉ及び形態ＩＩＩを越えて熱力学的に好ましい。
６．実用性
本発明に従った5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンのジヒドレート及び無水物形態ＩＩＩを、米国特許6,420,359号明細書及び対応するWO 0196338に記載された方法で、ヒトＨＩＶ感染を治療するために使用することができる。これらの２つの結晶形態のいずれかにおける化合物は、米国特許6,420,359号明細書及び対応するWO 0196338に記載された投与レジメント(dosing regiment)に従って、医薬配合物に導入及び投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン  ジヒドレートのＤＳＣ熱曲線である。
【図３】図３は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン無水形態ＩＩＩのＤＳＣ熱曲線である。
【図５】図５は、5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンの相平衡状態図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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