(57)【要約】  少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含む吸入に適した医薬製剤。2007509941.tif 000016
2007509941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入に適した医薬製剤であって、少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含んでなる該製剤。
【請求項２】
２５℃、４０パーセントＲＨ平衡下で、少なくとも０．３パーセントの重量増を示す、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
少なくとも約１重量％の前記ラクトース無水物を含んでなる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
ドライパウダー製剤である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
エアゾール製剤である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記少なくとも１つの医薬が、鎮痛剤、抗狭心症剤、抗感染薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン剤、ホルモン、キサンチン系薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つのβアゴニストを含んでなる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１つのβアゴニストがサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、フォルモテロール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項７記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記少なくとも１つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含んでなる、請求項７記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのβアゴニストが硫酸サルブタモールを含んでなる、請求項７記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがモメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つのβアゴニストおよび少なくとも１つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項１４記載の医薬製剤。
【請求項１６】
少なくとも１つの医薬がベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、ツロブテロール、（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］メチル］ベンゼンメタノール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの医薬が硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１８】
少なくとも１つのさらなる賦形剤をさらに含んでなる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記ラクトース無水物が非晶質ラクトースを含んでなる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項２０】
本質的に、少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物からなる医薬製剤。
【請求項２１】
２５℃、４０パーセントＲＨ平衡下で、少なくとも０．３パーセントの重量増を示す、請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１記載の医薬製剤の薬学的に有効な量を投与することを含んでなる、哺乳動物における呼吸器疾患の治療方法。
【請求項２３】
前記呼吸器疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染、上気道疾患、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤がドライパウダー製剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記製剤がエアゾール製剤中に含まれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの医薬が鎮痛剤、抗狭心症剤、抗感染薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン剤、ホルモン、キサンチン系薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つのβアゴニストを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つのβアゴニストがサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、フォルモテロール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのβアゴニストが硫酸サルブタモールを含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがモメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つ医薬が少なくとも１つのβアゴニストおよび少なくとも１つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの医薬がベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、ツロブテロール、（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］メチル］ベンゼンメタノール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの医薬が硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤がさらに少なくとも１つのさらなる賦形剤を含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
前記ラクトースが非晶質ラクトースを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含む医薬製剤をその中に含んでなる吸入器。
【請求項４１】
製剤が少なくとも１重量％のラクトース無水物を含み、そしてここで２５℃、４０パーセントＲＨ平衡下で該製剤が少なくとも０．３パーセントの重量増を示す、請求項４０記載の吸入器。
【請求項４２】
ドライパウダー吸入器である、請求項４０記載の吸入器。
【請求項４３】
ドライパウダー吸入器がＤｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入器である、請求項４２記載の吸入器。
【請求項４４】
前記吸入器が定量噴霧式吸入器である、請求項４０記載の吸入器。
【請求項４５】
前記少なくとも１つの医薬が鎮痛剤、抗狭心症剤、抗感染薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン剤、ホルモン、キサンチン系薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項４０記載の吸入器。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つのβアゴニストを含んでなる、請求項４０記載の吸入器。
【請求項４７】
前記少なくとも１つのβアゴニストがサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、フォルモテロール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項４６記載の吸入器。
【請求項４８】
前記前記少なくとも１つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含んでなる、請求項４６記載の吸入器。
【請求項４９】
前記少なくとも１つのβアゴニストが硫酸サルブタモールを含んでなる、請求項４６記載の吸入器。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項４０記載の吸入器。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがモメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項５０記載の吸入器。
【請求項５２】
前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項５０記載の吸入器。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの医薬が少なくとも１つのβアゴニストおよび少なくとも１つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項４０記載の吸入器。
【請求項５４】
前記少なくとも１つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、前記少なくとも１つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項５３記載の吸入器。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの医薬がベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、ツロブテロール、（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］メチル］ベンゼンメタノール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項４０記載の吸入器。
【請求項５６】
前記少なくとも１つの医薬が硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項４０記載の吸入器。
【請求項５７】
前記医薬製剤がさらに少なくとも１つのさらなる賦形剤を含んでなる、請求項４０記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ラクトースを用いる吸入に適した医薬製剤およびその投与方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入器は、医薬品を気道に投与するための公知の装置である。吸入器は、呼吸器疾患の局所的軽減に一般的に用いられるが、経肺経路はまた、鎮痛剤およびホルモンなどの種々の医薬品の全身送達が可能なルートも提供する。
【０００３】
吸入器の２つの主要なタイプには、加圧式定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）がある。ＭＤＩは、吸入用活性成分を含有するエアゾールの霧を生成させるための揮発性噴射剤を用いる。ＤＰＩはドライパウダー粒子の形で活性成分を気道へ送達する。肺へのターゲッティングを容易にするために、吸入器内に用いる活性成分は一般的に５μｍ未満であり、そのため本質的に粘着性である。エアゾール化による分散は、吸入器の分散力学および製剤の組み合わせにより達成される。
【０００４】
吸入ドライパウダー製剤は、通常、少なくとも１つの微粉化した活性物質および生物学的に不活性な担体を含んでなる。後者は、製造を容易にするための希釈剤およびエアゾール化補助剤として、吸入ドライパウダー中に用いる。製剤の製造および活性成分の肺への送達を最適化および調節するために、担体は一般に、微粒子および粗粒子を所定の割合で含んでなる。担体は、任意の許容される薬理学的に不活性な物質（単数または組み合わせ）を含むことができる。ＤＰＩ中に最も一般に用いられる賦形剤は、α−ラクトース一水和物である。
【０００５】
ラクトースは、αまたはβのいずれかの結晶形で存在できる。βラクトースは無水物であり、９７％以下の相対湿度（ＲＨ）では非吸湿性である。９７％以上のＲＨでは、βラクトースは水分を吸収し、変旋光してα−一水和物を生成する。α一水和物は、非吸湿性である。Angbergら（Int. J. Pharm. 73, 209-220 (1991)）は、３１％のα−ラクトースおよび６９％のβ−ラクトースからなるローラー乾燥された無水ラクトース中への水和水の取り込みを研究するために、２５℃で微量熱量測定を用いることを開示している。示差走査熱量計および水蒸気取り込み測定もまた行われた。さらに、Angbergらは、無水α−ラクトースが１つの水分子を受け入れてα−ラクトース一水和物になることができるを開示している。β−ラクトースは無水型でのみ存在できるが、変旋光してα−ラクトースになりその後水を取り込むことができる。
【０００６】
ドライパウダー吸入器の性能は、一般的に、製剤が何らかの方法で環境から保護されていない限り、保存および使用されている環境条件に影響を受ける。特に、周囲空気の高い相対湿度は、粉末の物理的安定性およびインビトロ性能に悪影響を及ぼすと考えられている。例えば、Jashnaniら(Int. J. Pharm. 113, 123-130. 1995)は、任意の所定の温度で相対湿度の増加に伴って、温度が高くなればなるほど顕著な差異を伴って、アルブテロールおよび硫酸アルブテロールの両方に関して微粒子量または微粒子パーセントが減少することを開示している。Ganderton および Kassem (Advances in Pharm Sci. 165-191, 1992) は、高い相対湿度が毛管作用による薬物と担体間の粘着力の増加をもたらすことを開示している。Hickeyら(Pharm. Tech. 58-82, 1994)は、粒子間凝集は、通常、空気の相対湿度が増加するに従って増加することを開示している。６５％より大きい湿度において、近接する粒子間の空間において液体が凝縮する。これにより近接する粒子間に液体の架橋をもたらすことができ、表面張力の影響で誘引力をもたらす。さらに、Jashnaniら(Int. J. Pharm, 130, 13-24, 1996)は、異なる環境条件下でドライパウダー吸入器モデルに入れておいた、同様に微粉化した結晶性粉末からエアゾールを形成させて、アルブテロールの３つの塩および遊離塩基から形成されるエアゾールを比較した結果を開示している。全体的に見て、Jashnaniらは、最も疎水性の高い塩であるステアリン酸アルブテロールが、最も吸入器から移動かつエアゾール化されやすく、温度および湿度に対して最も低い感受性を示したことを開示している。
【０００７】
悪環境下での保存によりもたらされる物理性能の劣化を評価および予防するための試みにおいて、種々の方法が用いられてきた。Maggiら(Int. J. Pharm. 177, 1, 83-91, 1999))は、装置の性能に対する水分取り込みの影響を確認するための新規なドライパウダー吸入器の２つの試作品に関する加速安定性試験の使用を開示している。リザーバーベースの複数回投与ドライパウダー吸入器(例えば、Turbuhaler（登録商標）、製造および販売：Astra Zeneca, Wilmington, Delaware (例えば、Wetterlim(Pharm. Res 5, 506-508, 1988))は、該吸入器中に乾燥剤収容容器を有している。Williamsら(STP Pharma Sci 19(3) 243-250, 2000)は、ＭＤＩシステム内に除湿剤を内蔵することにより、ＭＤＩキャニスター中への水分進入によりもたらされる好ましくない結果を最小にするのに役立つことを示した。
【０００８】
装置へ乾燥剤インテグラルを使用することもまた、吸入薬の化学的安定性を高めることが示された。例えば、Wuら（ＷＯ２０００／０７８２８６）は化学的安定性を高めた医薬用エアゾールステロイド液剤を開示している。該ステロイドは、Ｃ−１７位またはＣ−２１位にＯＨ基を有する２０−ケトステロイドであり、該エアゾール容器はかかるステロイドの化学分解を抑制することが見いだされている非金属製の内面を有する。
【０００９】
あるいはまた、環境に対するドライパウダー製剤の耐湿性を増加させることにより、環境湿度に対するドライパウダー製剤の物理性能の感受性を抑制することを見込むことができる。KellerおよびMueller-Waltz（ＷＯ２０００／０２８９７９）は、耐湿性の改善、すなわち水分に対する粉末混合物の感受性の低下のためのステアリン酸マグネシウムの使用を開示している。Mueller-Waltzら(Drug Delivery to the Lungs XI, The Aerosol Society, London, 2000, 26-29)による、フォルモテロールフマル酸塩、硫酸サルブタモールおよびサルブタモール塩基を含有する製剤に関しても、このような考え方が開示されている。
【００１０】
無水ラクトース型の使用が開示されている。さらに具体的には、FiguraおよびEpple（Journal of Thermal analysis, 44, (1995) 45-53 ）は、時間分解および温度分解Ｘ線回折ならびに示差走査熱量計による無水ラクトース型（αＨおよびαＳ）の研究を開示している。
【００１１】
上記の開示の全てを実際に使用するためには、乾燥剤または第３の薬剤が非吸入性であるか、あるいは製剤中での任意の追加の吸入賦形剤の臨床的容認可能性を証明するために安全性データが作成される必要がある。このように、製剤への物理的安定性増強効果を明らかにするために、吸入製剤中に用いる賦形剤が所望される。あるいはまた、安定性の問題に関する潜在的問題および保存期間（すなわち、吸入器に製剤を入れた時点から開始する時間）に応じた微粒子量の減少に取り組む必要性も当業界に存在する。当該技術分野で公知のように、”微粒子画分（fine particle fraction)”またはＦＰ画分(FP fraction)は、放出された総量と比較した、”吸入可能な”サイズのエアゾール化医薬の所定量内の粒子の割合を指す。製品寿命を通じて一定のＦＰ画分を実現する医薬製剤の提供が強く所望される。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
１つの側面において、本発明は少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含んでなる吸入に適した医薬製剤を提供する。
【００１３】
他の側面において、本発明は哺乳動物における呼吸器疾患の治療方法を提供する。該方法は、哺乳動物に医薬製剤の治療的有効量を投与することを含んでなる。
【００１４】
他の側面において、本発明は医薬製剤を用いる吸入器を提供する。
【００１５】
本発明は多くの驚くべき優位性と利点を提供する。例えば、本発明は、とりわけより低い相対湿度条件で水分吸収力（desiccant capacity)の改善を示しうる吸入医薬製剤を提供するという点で大変に有益である。その上、本吸入医薬製剤は、通常の吸入製剤と比較してＦＰ画分の安定性の改善を示すことができる。その上、活性物質の化学分解は、かかる製剤中の水分の存在により介在されると考えられる。このように、本吸入医薬製剤は通常の製剤と比較して活性物質の化学的安定性を高めることができる。驚いたことに、本発明の医薬製剤は、その水分吸収能力にもかかわらず、保存による凝集をほとんど示さない能力を有する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書に示す実施形態について、以下に本発明を説明する。これらの実施形態は本発明を説明するために示されるものであって、本発明がこれらの実施形態により限定されるものではないことが理解されなければならない。
【００１７】
本明細書に記載の全ての出版物、特許、および特許出願は、上記下記にかかわらず、各出版物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照として取り込まれているかのように、その全体を同一の範囲まで本願に引用して援用する。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられるとき、単数形の”a”、”an”および”the”は、内容により明らかに否定される場合を除いて、複数の指示対照を含むことに留意しなければならない。
【００１９】
１つの側面において、本発明は吸入に適した医薬製剤を提供する。本医薬製剤は少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含んでなる。１つの実施形態において、本医薬製剤は本質的に少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物からなる。１つの実施形態において、本医薬製剤は少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物からなる。
【００２０】
好都合には、本医薬製剤は２５℃、４０パーセントＲＨの平衡下で、少なくとも０．３パーセントの重量増を示す。さらに好ましくは、本製剤は２５℃、３０パーセントＲＨで平衡化すると、少なくとも０．２パーセントの重量増を示す。本製剤は、２５℃、２０パーセントＲＨの平衡下で、少なくとも０．１パーセントの重量増を示す。本発明のためには、”平衡”という用語は、４時間保存後の０．１重量％未満の重量変化として定義される。
【００２１】
本発明のためには、本明細書において使用される”ラクトース”という用語は、広く解釈されなければならない。例えば、ラクトースは、ラクトース一水和物、α−ラクトース一水和物およびβ−無水ラクトースの立体異性体、ならびにα−無水ラクトースを限定せずに含む、結晶質、非晶質、異性体および多型形態のラクトースを含むという意味で用いられる。ラクトース（すなわち、乳糖）は、好ましくは、用いられるプロセスに応じて異なる形態で製造されうる乳清から得られる。本明細書においては、”粒子”という用語は、種々の形、サイズ、および／または質感（種々の程度の不規則性、不均一性などを有することができる粒子または規則的および／または均一な性質を有することができる粒子を含むことができる）を含むと広く解釈されなければならない。
【００２２】
”ラクトース無水物”という用語は、種々のレベルの水分含有量を有するラクトースを含むと定義される。例えば、１つの実施形態において、ラクトース無水物はラクトース１モルに対して１モル未満の水（例えば、限定するものではないが、水を含む）を含む。１つの実施形態において、ラクトース無水物は無水ラクトースを含むことができる。ラクトースの使用により、本医薬製剤は種々のレベルの水を含む。例えば１つの実施形態において、本医薬製剤は水を含まない。他の実施形態において、本医薬製剤は水を実質的に含まない。他の実施形態において、本医薬製剤は、約１、２、３、４、または５重量％以下の水を含む。
【００２３】
本発明に基づき、製剤中に用いるラクトースの量は、本明細書に記載の利点を達成するために役に立つと考えられる。例えば、１つの実施形態において、ラクトースは少なくとも１、３、または５重量％のラクトース無水物、さらに好ましくは少なくとも１０重量％のラクトース無水物を含んでなる。他の実施形態において、ラクトースは１、２、３、５、１０、２０、３０、または４０重量％の下端から５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００重量％の上端までのラクトース無水物を含む。上記の実施形態において、存在するラクトースの残りは一水和ラクトースである。
【００２４】
ラクトース無水物は、吸湿性α無水ラクトースすなわちαＨ無水ラクトースとして存在するのが好ましい。本発明のためには、”吸湿性α無水ラクトース”は、主にラクトースのα型のものと一致する結晶学的構造およびアノマー比を有することにより特徴付けられるが、一方では本質的に無水（結晶水の欠如を意味する）である。α−無水型はまた、低い環境相対湿度（ＲＨ）条件下、２５℃で、水（少なくとも１重量％）を吸収する性質を有することにより証明されるように、吸湿性でもある。上記の性質は、完全に無水のラクトースに適用される。とはいえ、本発明に含まれる部分的に無水のラクトースの型により別の吸湿性も示されることができることが理解されなければならない。
【００２５】
ラクトース無水物は種々の物理的特性を有することができる。例えば、１つの実施形態において、ラクトース無水物は約０．１、１、２、３、または４ｍ２／ｇの下端から約６、７、８、９、または１０ｍ２／ｇまでの上端の範囲の表面積を有する。１つの実施形態において、ＢＥＴ Ｎ２吸着を用いて測定するとき、ラクトース無水物は約０．０００１、０．００５、または０．００１ｍｌ／ｇの下端から約０．０５または０．０１ｍｌ／ｇの上端までの範囲の多孔性を有する。１つの実施形態において、ガスクロマトグラフィーを用いて測定するとき、ラクトース無水物は約０、５、１０、１５、２０、または２５重量％の下端から約２０、２５、３０、３５、または４０重量％の上端までの範囲のβ含有量を有する。１つの実施形態において、熱重量分析を用いて測定するとき、ラクトース無水物は約０．００１〜約５パーセントの水分含有量を有する。１つの実施形態において、インバースガスクロマトグラフィーを用いて測定するとき、ラクトース無水物は約３０〜約６０ｍＪｍ−２の範囲の表面エネルギーの分散成分（γＤｓ）を有する。
【００２６】
１つの実施形態において、ラクトース無水物は粗粒子および微粒子画分の両方を含むことができる。使用する粗粒子および微粒子の相対量は本発明に従ってかえることができる。種々の実施形態において、粗粒子および微粒子画分は好ましいサイズプロフィールを有する。例えば、ドライパウダー装置（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標））中で用いるとき、粗粒子画分は、好ましくは、約６０〜約９０μｍの範囲の体積メジアン径（Ｄ５０）および約０〜約１０％ｖ／ｖの範囲の量の１４．２μｍ以下の粒子を有する。微粒子画分は、レーザー回折を用いて測定するとき、好ましくは、約１〜約３０μｍの範囲の体積メジアン径（Ｄ５０）の粒子径および約３０〜約１００％ｖ／ｖの範囲の量の１４．２μｍ以下の粒子を有する。一般に、１つの実施形態において、本発明の医薬製剤（特にラクトースを用いたもの）は、本明細書に記載の湿度条件（限定するものではない）を含んでなる種々の湿度条件にさらすとき、水取り込みの結果として粒子径の変化を含まないかまたは実質的に含まない。
【００２７】
上記に加えて、本発明に従って用いられるラクトース無水物はさらに、所望により、特定レベルまで非晶質型で存在できる。１つの実施形態において、ラクトース無水物は少なくとも１重量％の非晶質ラクトースを含む。１つの実施形態において、ラクトース無水物は少なくとも１０重量％の非晶質ラクトースを含む。他の実施形態において、無水ラクトースはラクトース重量に基づいて、０、１、５、１０、２０、３０、または４０重量％の下端から５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００重量％の上端までの非晶質ラクトースを含む。上記の実施形態において、残りは結晶質ラクトース無水物である。上記の重量パーセントはラクトースの重量に基づく。
【００２８】
一般に、ラクトースは当該技術分野で公知の種々の方法により製造できる。Figura、L.O. and Epple M., J, Thermal Anal., (1995) 44-53 にその１例が述べられている。１つの実施形態において、例えば、吸湿性無水ラクトース（すなわち、αＨ無水ラクトース）は、１２０℃、２０ｍｂａｒの圧力下で３時間加熱することによる急速な加熱脱水により製造できる。他の方法もまた使用できる。
【００２９】
本発明のための医薬は、種々の薬学的に活性な成分（例えば、吸入療法に有用な成分）を含む。一般に、”医薬”という用語は広く解釈され、限定するものではないが、活性物質、薬物および生物活性成分ばかりでなく、バイオ医薬品も含む。種々の実施形態において、医薬は微粒子形で存在できる。従って適切な医薬は、例えば、鎮痛剤、（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ）；抗狭心症剤、（例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えば、クロモグリク酸塩、ケトチフェンまたはネドクリミル）；抗感染薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン）；抗ヒスタミン剤、（例えば、メタピリレン）；抗炎症剤、（例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニドまたは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル））；鎮咳剤、（例えば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えば、アルブテロール（例えば硫酸塩として）、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば、臭化水素酸塩として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば、酢酸塩として）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−（フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン）、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；利尿薬、（例えば、アミロリド；抗コリン剤、例えば、イプラトロピウム（例えば、臭素酸塩として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム）；ホルモン、（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン）；キサンチン系薬剤、（例えば、アミノフィリン、テオフィリン酸コリン、テオフィリン酸リジンまたはテオフィリン）；治療用タンパク質およびペプチド、（例えば、インスリン）から選択できる。適切な場合には、本医薬の活性および／または安定性を最適化するために、本医薬を塩の型（例えば、アルカリ金属塩、アミン塩または酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）もしくは溶媒和物（例えば、水和物）として使用できることは当業者には明らかであろう。さらにまた、適切な場合には、本医薬は純粋な異性体（例えば、Ｒ−サルブタモールまたはＲＲ−フォルモテロール）の型で使用できることも当業者には明らかであろう。
【００３０】
本発明に基づく医薬製剤を用いる投与のための特定の医薬は、抗アレルギー剤、気管支拡張薬、βアゴニスト（例えば、長時間作用型βアゴニスト）、および例えばクロモグリク酸塩（例えばナトリウム塩として）、サルブタモール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、ビトルテロール、フォルモテロール（例えばフマル酸塩として）、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、ベクロメタゾンエステル（例えばプロピオン酸エステル）、フルチカゾンエステル（例えばプロピオン酸エステル）、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸エステル）、ブデソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、トリプレダン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンなどの本明細書における吸入療法で定義した呼吸器疾患の治療における使用の抗炎症ステロイドを含む。勃起障害治療に有用な医薬（例えば、アルプロスタジルおよびクエン酸シルデナフィルに加えてバルデナフィル塩酸塩などのＰＤＥ−Ｖ阻害剤）もまた使用できる。吸入器と共に使用できる医薬は本明細書に記載のものに限定されないことが理解されるべきである。
【００３１】
サルメテロール（特にキシナホ酸サルメテロール）、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物が特に好ましい。
【００３２】
本発明記載の製剤が、必要に応じて、２以上の医薬の組み合わせを含むことができることは、当業者に認められるであろう。２つの活性成分を含有する製剤は喘息などの呼吸器疾患の治療で知られており、例えば、フォルモテロール（例えばフマル酸塩として）およびブデソニド、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）およびフルチカゾン（例えばプロピオン酸エステルとして）、サルブタモール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）およびベクロメタゾン（プロピオン酸エステルとして）が好ましい。
【００３３】
１つの実施形態において、使用可能な１つの特定の組み合わせは、βアゴニスト（例えば、長時間作用型βアゴニスト）および抗炎症ステロイドの組み合わせである。ひとつの実施形態はプロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールまたはその塩（とりわけキシナホ酸塩）の組み合わせを含む。本発明記載の製剤におけるプロピオン酸フルチカゾンに対するサルメテロールの比率は、好ましくは４：１〜１：２０の範囲内である。この２つの薬剤は、同一または異なる比率で、種々の方法（同時投与、順次投与、または個別投与）で投与できる。種々の実施形態において、吸入器のそれぞれの所定量または所定作動は、一般的に２５μｇ〜１００μｇのサルメテロールおよび２５μｇ〜５００μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む。本医薬製剤は，１日あたり種々の頻度の製剤として投与できる。１つの実施形態において、本医薬製剤は１日あたり２回投与される。
【００３４】
本医薬製剤は、種々の量の１以上の賦形剤およびラクトース無水物を含むことができる。例えば、種々の実施形態において、本製剤は０．０５、０．１、１、２３、５、１０、１５、２０、２５または３０重量％の下端から５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０重量％の上端までの少なくとも１つの薬学的に活性な医薬を含む事ができる。製剤の残りの部分は、ラクトース無水物および所望により他の医薬不活性成分を含む。
【００３５】
本医薬製剤は種々の吸入製剤の形で提供できる。１つの実施形態において、本医薬製剤はドライパウダー製剤の形で提供されるが、かかる製剤は公知の技術に従って実施することができる。吸入による肺への局所送達のためのドライパウダー製剤は、例えば、吸入器または吹き入れ器における使用のための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネートアルミホイル製のブリスターに入れて提供される。粉末混合製剤は一般に、本発明の化合物の吸入粉末混合物ならびにラクトースおよび、所望により、少なくとも１つのさらなる賦形剤（例えば、担体、希釈剤、など）を含む適切な粉末基剤を含む。種々の実施形態において、それぞれのカプセルまたはカートリッジは、一般的に２０μｇ〜１０ｍｇの少なくとも１つの医薬を含有することができる。１つの実施形態において、本製剤は、共沈法またはコーティングなどにより、少なくとも１つの医薬、および賦形剤物質（単数または複数）を含んでなる粒子を形成することができる。ドライパウダーとして使用する場合、製剤の包装は投薬単位または複数回投与送達に適したものであることができる。複数回投与送達の場合において、本製剤はあらかじめ計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（英国特許第２２４２１３４号／米国特許第６，０３２，６６６号、第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号、第５，５９０，６４５号、第６，３７８，５１９号および第６，５３６，４２７号を用いて）またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ（英国特許第２１７８９６５号、第２１２９６９１号および第２１６９２６５号、米国特許第４，７７８，０５４号、第４，８１１，７３１号、第５，０３５，２３７号））するか、あるいは使用時に計量（例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（欧州特許第６９７１５号、米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）を用いて）することができる。投薬単位装置の１例にはＲｏｔａｈａｌｅｒ（英国特許第２０６４３３６号）がある。１つの実施形態において、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入器は、全長に沿って間隔を置いた複数個の凹部を有するベースシートおよびそれに密閉かつ剥離可能にシールして複数個の容器の範囲を限定するリッドシートから形成される細長いストリップであって、各容器が、該容器中に少なくとも１つの医薬、ラクトース、および所望による他の賦形剤を含有する吸入製剤を有する該ストリップを含んでなる。ストリップは曲げて円筒形にできるような十分に柔軟であるものが好ましい。リッドシートおよびベースシートは、お互いにシールされていないリーディングエンドを有し、リーディングエンドの少なくとも１つは巻き上げ手段に取り付けるように組み立てられていることが好ましい。同様に、ベースシートおよびリッドシート間の機密シールは、その幅いっぱいにわたることが好ましい。リッドシートは、ベースシートの一方の端から縦方向にベースシートから剥離できることが好ましい。
【００３６】
１つの実施形態において、本製剤は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により加圧パックから送達されるサスペンジョンまたはエアゾールに（として）使用できる。かかる製剤は、加圧式吸入器、例えば、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）により送達できる。典型的なＭＤＩは、一般的に医薬製剤の送達に適したキャニスターを含む。キャニスターは、一般的に計量バルブで閉じられている、プラスチックもしくはプラスチックコートガラス瓶または好ましくは所望により陽極酸化、ラッカーコートおよび／またはプラスチックコートされていることができる金属缶（例えばアルミ缶）などとして用いられる、噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含む。フルオロカーボンポリマーにより内面をコートされたアルミ缶が特に好ましい。かかるポリマーは、複数の以下のモノマー単位：テトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＦＴＥ）、ビニルジエンフルオリド（ＰＶＤＦ）、および塩素化エチレンテトラフルオロエチレンから製造されることができる。ＭＤＩの内面の全てまたは部分に用いられるコーティングの実施形態は、米国特許第６，１４３，２７７号；第６，５１１，６５３号；第６，２５３，７６２号；第６，５３２，９５５号；および第６，５４６，９２８号に記載されている。
【００３７】
ＭＤＩはまた、１作動あたり所定量の製剤を送達するように設計され、バルブを介する噴射剤の漏出を防ぐためのガスケットを組み込んだ計量バルブを含むことができる。このガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒白ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンなどの任意の適切なエラストマー材料を含むことができる。適切なバルブは、エアゾール産業で公知の製造業者、例えば、Valois、France（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Bespak plc、UK（例えばＢＫ３００、ＢＫ３５６）および3M-Neotechnic Ltd、UK（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ（登録商標））から市販されている。計量バルブの実施形態は、米国特許第６，１７０，７１７号；第６，３１５，１７３号；および第６，３１８，６０３号に記載されている。
【００３８】
種々の実施形態において、ＭＤＩは、限定するものではないが、米国特許第６，３９０，２９１号に記載のものを含む、ＭＤＩを保存および収容するための包装容器などの他の構造物ばかりでなく、限定するものではないが米国特許第６，３６０，７３９号および第６，４３１，１６８号に記載のものなどの用量計測ユニットと組み合わせても使用できる。
【００３９】
他の側面において、本発明は医薬製剤と組み合わせた使用に適した容器に関する。本容器は、少なくとも１つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含む。本容器は、製剤が本明細書に記載の水分吸収特性を有するように構造化されている。本容器は、記載されている種々の吸入器、例えばドライパウダー吸入器および定量噴霧式吸入器と組み合わせて使用できる。ドライパウダー吸入器が使用される場合、本容器は、限定するものではないが、カプセル、カートリッジ、リザーバーのみならず、ベースシートおよびリッドシートから形成される容器などの本明細書に記載のものなどの種々の形で提供できる。定量噴霧式吸入器で使用される場合、本容器は、例えばキャニスターなどの本明細書に記載のようにして提供できる。
【００４０】
本発明の医薬製剤は、多くの呼吸器疾患の治療に使用できる。かかる呼吸器疾患は、限定するものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性および喘息様気管支炎、気腫）、気道感染および上気道疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および季節性鼻炎などの鼻炎）などの可逆的気道閉塞に関連する疾病・疾患を含む。従って、上記を考慮すれば、他の側面において、本発明はヒトなどの哺乳動物における呼吸器疾患の治療方法を提供する。本方法は、本明細書で定義した医薬製剤の薬学的に有効な量を投与することを含む。本発明のためには、”薬学的に有効な量”は広く解釈されるべきであり、該疾患の予防および／または治療を含む。
【００４１】
他の側面において、本発明は呼吸器疾患の治療方法を提供する。本方法は、本明細書で定義した装置を用いて医薬製剤の薬学的に有効な量を経口吸入または経鼻吸入により患者に投与することを含む。
【００４２】
好都合には、本発明に基づき、本医薬製剤中に存在する本医薬（単数または複数）は、通常の吸入製剤中に存在する医薬と比較してより安定なＦＰ画分を示すと考えられる。例えば、１つの実施形態において、本医薬（単数または複数）は、４０℃／７５％ＲＨで２．５ヶ月保存後に、開始時からの１０％以下のＦＰ画分の減少を示し、および／または２５℃／７５％ＲＨで３ヶ月保存後に開始時からの１５％以下のＦＰ画分の減少を示すことができる。
【００４３】
さらに、本医薬製剤は、ラクトース一水和物を使用する同様な製剤と比較して化学的安定性を高めることができる。例えば、１つの実施形態において、本医薬（単数または複数）は、不純物含量で測定するとき、少なくとも２５パーセント少ない分解を示す。
【００４４】
ここで以下の実施例を用いて本発明を説明する。この実施例は説明のためにのみ述べられるものであって、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものではないことが認識されなけばならない。実施例中、上記で定義したように、”ＡＦ”は”無水微粒子ラクトース”を指し、”ＡＣ”は”無水粗粒子ラクトース”を指す。製剤の全てにわたって、粗粒子および微粒子ラクトースの濃度をマッチさせるために、全てのエントリーに種々のパーセンテージのラクトース一水和物を含有させた。以下の実施例中に記載の微粒子画分は、ツインインピンジャー（Twin Impinger）のステージ２またはアンダーセンカスケードインパクター（Andersen Cascade Impactor）のステージ１〜５に沈着した活性成分の総放出量に対する比率として定義される（インパクターは両方とも６０ｌｍｉｎ−１の真空流量で走査した）。
【実施例】
【００４５】
実施例１
ドライパウダー製剤中での無水ラクトースの使用
ドライパウダー吸入器のＦＰ画分安定性に対する種々のタイプの無水ラクトースの影響をここで説明する。
【００４６】
ラクトース一水和物（ＭＰＳ９２μｍ）の粗粒子部分を減圧下で加熱脱水することにより、無水ラクトースの２つのバッチを製造した。この脱水方法は、Figura, L.O. and Epple M., J, Thermal Anal.,(1995) 44-53 の記載（安定型および吸湿性型の無水ラクトース（該著者らの定義による）の製造方法と主張されている）に従って実施した。この実施例の目的のために、安定型および吸湿性型の無水ラクトースの製造条件は、以下にように規定される：
安定無水ラクトース（安定型）：１２０℃、９８５ｍｂａｒ、５．５ｈｒ
吸湿性無水ラクトース（吸湿性型）：１２０℃、２０ｍｂａｒ、３．５ｈｒ。
【００４７】
無水ラクトースの第３のバッチには、市販品（無水ラクトースNF DT; Quest International, Illinois, US）を入手した。
【００４８】
実施例２
無水ラクトースの物理的特性
表１に３つの無水ラクトースバッチの物理的特性を示す。２つの無水ラクトースバッチを製造するために投入原料として用いた一水和物バッチの物理的特性も示してある。図１は、ラクトース一水和物と比較した無水ラクトースのＸ線回折パターンを示す図を示す。ラクトースの無水型の無水性は、低水分含有量により例示され、原料中のαラクトースの優位性はアノマー純度すなわち低βラクトース含有量により示される。対照的に、市販ラクトースは事実上無水であるが、高水準のβラクトースを含有する。
【表１】
2007509941.tif 000003
【００４９】
実施例３
無水ラクトースバッチの水分取り込み
ラクトースバッチの水分取り込みを測定した。図２に、蒸気吸着重量測定（gravimetric vapor sorption)(GVS)を用いて測定した、一水和物対照と比較した２つの製造した無水ラクトースバッチの水分取り込みを示す。吸湿性無水ラクトースは、安定無水ラクトースよりも著しくより低い相対湿度（ＲＨ）で重量変化を示すが、両方の物質は共に再水和に従っておおよそ５重量％の重量変化を受ける。
【００５０】
図３は、２５℃／７５％ＲＨで数日間保存したときの無水ラクトースの３つのバッチの重量変化を示す。図３は、これらの物質の吸湿性を示している。各物質をこの条件で保存し、開始時から一定時間ごとに重量変化を測定することによりこれを測定した。吸湿性α無水ラクトースは、２４時間以内に約５％重量が増すが、安定α無水ラクトースは、９日後にこれと同じ重量増を達成する。しかしながら、市販無水ラクトースは９日間の保存後に１％未満の重量変化を受けるに過ぎない。
【００５１】
このことは、水分取り込み速度および水分取り込みの臨界相対湿度に関して、無水ラクトースの異なるバッチ間の吸湿性の差異を示している。
【００５２】
実施例４
医薬製剤の微粒子画分
０．５８重量％のキシナホ酸サルメテロールおよび０．８重量％のプロピオン酸フルチカゾンを含有するドライパウダー混合物は、無水ラクトース成分が表２に記載した濃度で存在する、無水ラクトースおよびラクトース一水和物の組み合わせを用いて製造した。
【表２】
2007509941.tif 000004
【００５３】
ラクトース一水和物を用いて混合物の粒子径分布をマッチさせた。ラクトース一水和物を用いて対照バッチを製造した。高せん断ブレンダーを用いてその場でラクトース混合物を製造し、所望の薬物濃度を得るため、活性成分を添加することを可能にするために必要なラクトース混合物を除去した。製剤を欧州特許第４１６９５１号に記載の方法に従って製造し、有孔ベッド充填（perforated bed filling）方法を用いてＭＤＰＩホイルストリップ（例えば、米国特許第５，８６０，４１９号参照）中に充填した。
【００５４】
高温および高湿度での保存後のドライパウダー製剤の微粒子画分の変化を図４および表３に示す。これらのデータは、ラクトース一水和物を含有するドライパウダー製剤と比較して、安定および吸湿性α無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤のサルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの両方の微粒子画分の減少がより少ないことを示している。吸湿性α無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤は、開始時からの微粒子画分の減少がより少ないことから示されるように、安定α−無水ラクトースを含有するものよりも安定性に関して優れた性能を示した。
【表３】
2007509941.tif 000005
【００５５】
実施例５
ドライパウダー製剤中での吸湿性無水ラクトースの使用
ラクトース一水和物の微粒子および粗粒子部分（それぞれＭＰＳは２３μｍおよび９２μｍ）を、５重量％の重量減少が達成されるまで減圧下で加熱脱水（１２０℃、２０ｍｂａｒ）した。この脱水方法により、無水ラクトースの吸湿性型が生成すると主張されている(Figura, L.O. and Epple M., J, Thermal Anal.,(1995) 44-53) 。
【００５６】
無水ラクトースの物理的特性
物理的特性におよぼす脱水の影響
以下のタイプのラクトースの物理的特性を測定し、その比較を表４に示す。
【表４】
2007509941.tif 000006
【００５７】
表から示されるように、粒子径の変化に関する物理的特性の有意差はほとんど無いと思われる。脱水は、ラクトースのいずれのサイズ部分の粒子径にも影響を与えていないと思われる。本物質はその低い水分含有量により無水であることが示される。
【００５８】
無水ラクトースの水分取り込み
図５に結果を示す。図から示されるように、無水ラクトースは一水和物より著しく吸湿性であることができ、おおよそ９０パーセントまでのＲＨで５重量％よりも多くの水を吸収することができる。図５から示されるように、水の吸収速度と強度は粒子径に大きく依存しない。
【００５９】
実施例６
無水ラクトースの物理的特性に対する保存の影響
２つの無水ラクトースバッチのサンプルを、再水和に応じて５％の重量増を受けるまで、３３％および５８％ＲＨで約５日間保存した。サンプルの物理的特性（表５）は、水分含有量の増加という結果として起こったことが証明できる再水和によって粒子径、β含有量または表面積の変化を示さない。特に、総重量変化測定により、無水ラクトースは、３３パーセントＲＨおよび５８パーセントＲＨで両方を５日間保存することにより、粒子径にほとんど影響をおよぼさないで、おおよそ５パーセントの水分を吸収できる傾向があることを示している。
【表５】
2007509941.tif 000007
【００６０】
実施例７
ドライパウダー製剤中での無水ラクトースの使用
ドライパウダー製剤の製造
微粒子画分の安定性に対する無水ラクトース濃度および粒子径の影響を研究するために工夫された実験計画に従って、０．５８重量％キシナホ酸サルメテロールおよび０．８％プロピオン酸フルチカゾンを含有するドライパウダー混合物を製造するために、無水粗粒子および微粒子ラクトースバッチを用いた。混合物の粒子径分布を、ラクトース一水和物を用いてマッチさせた（表６）。高せん断ブレンダーを用いてその場でラクトース混合物を製造し、活性成分を添加することを可能にするために必要なラクトース混合物を除去した。製剤を欧州特許第４１６９５１号に記載の方法に従って製造し、有孔ベッド充填方法（ＷＯ００／７１４１９）を用いてＭＤＰＩホイルストリップ（例えば、米国特許第５，８６０，４１９号参照）中に充填した。
【表６】
2007509941.tif 000008
【００６１】
ドライパウダー製剤の水取り込み
蒸気吸着重量測定を用い、２５℃／４０％ＲＨで保存して、この粉末製剤の重量変化を測定した。図６は、保存による重量変化が製剤中での無水ラクトースの濃度と共に増加することを示している。重量変化が各製剤中での無水ラクトースの再水和の程度であると解釈すれば（図７）、無水ラクトースの含有量または粒子径にかかわらず、各製剤の再水和の速度と程度は類似している。
【００６２】
保存後の医薬製剤の粒子径
０．５８％キシナホ酸サルメテロールおよび０．８重量％プロピオン酸フルチカゾンを含有する、表６に記載の製剤のサンプルを周囲温度／５８％ＲＨで７日間保存した。製剤の粒子径（ここでは、レーザー回折を用いて測定した１４．２μｍ未満の粒子の体積百分率として定義する）を表７に示す。無水ラクトースを用いる製剤は、対照のラクトース一水和物製剤と同様に、５８％ＲＨで保存後に微粒子の減少を少し受ける。
【表７】
2007509941.tif 000009
【００６３】
医薬製剤の平衡相対湿度（ＥＲＨ）
粉末中の相対湿度を測定するために、製造工程中に平衡相対湿度（ＥＲＨ）を測定した。このパラメーターは、粒子間空隙内の相対湿度を表し、それ自体、バルク粉末の相対湿度を下げる範囲内で直接の保存環境から水分を吸収する粉末の能力の目安となる。
【００６４】
表６に記載の医薬製剤のＥＲＨデータは充填工程に応じて測定した。これらの製剤はそれぞれ０．５８％キシナホ酸サルメテロールおよび０．８％プロピオン酸フルチカゾンを含む。充填装置上の粉末混合にＲＨプローブを挿入してＥＲＨを測定した。ＭＤＰＩストリップのサブバッチ（バッチ１）の製造後、充填工程の開始時点でこの測定を行った。ついで各混合物をおおよそ１時間充填装置上に放置し、ついでＭＤＰＩストリップの第２のサブバッチ（バッチ２）の製造を行った。このバッチの製造開始時および終了時に混合物のＥＲＨを測定した。
【００６５】
種々のレベルの微粒子および粗粒子ラクトースを含有する混合物は微粒子および粗粒子無水ラクトースを含有しない混合物と比較してより低いＥＲＨを有し、これは利点である（図８）。ドライパウダー製剤は、一水和ラクトース対照（このＥＲＨは部屋の相対湿度に追随する）と比較して、粉末バルク中の水分含有量が減少したことをこれは示している。
【００６６】
医薬製剤の水分吸収力
医薬製剤（０．８％プロピオン酸フルチカゾンおよび０．５８％キシナホ酸サルメテロール）の水分吸収力を、種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースのみならず、通常のラクトース（すなわち、０／０ＡＦ／ＡＣパーセント）を使用したものについても測定した。水分吸収力は、５８％ＲＨでの保存により各製剤のサンプルがさらなる水による重量変化を受ける傾向として評価され、製造工程中での脱水の程度を維持するための製剤の能力の目安として使用される。むき出しの混合物およびブリスターストリップ中に存在する混合物を評価する。充填工程の開始時とおおよそ１時間充填装置上で環境にさらした後の混合物のサンプルを採取した（それぞれ１および２と標示した）。ＭＤＰＩストリップの２つのバッチ（混合物の暴露後直ちに製造したバッチと混合物を環境へおおよそ１時間暴露した後に製造したバッチ）から混合物を試験した。充填のおおよそ４週間後、周囲環境条件下で保存したストリップを試験した。図９に結果を示す。このテキストは、期待された重量変化の割合（すなわち、充填工程中に再水和が起こらない）を示している。これらのデータは、無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤が製造工程中に有意に再水和せず、充填後４週間までＭＤＰＩストリップ内でその水分吸収力を維持していることを示唆している。
【００６７】
示されているように、混合物ならびに微粒子および粗粒子画分を有するストリップは、通常の一水和ラクトースを用いるものと比較して一般的に大きな水分吸収力を示す。
【００６８】
医薬製剤の微粒子画分
種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤ばかりではなく、通常のラクトースを含有するドライパウダー製剤（すなわち、０／０ＡＦ／ＡＣパーセント）に関して、２５℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで保存後の製剤のサルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンのＦＰ画分を測定する。ドライパウダーＤｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入器における使用のためのストリップ中で製剤を使用する。図１０および１１に結果を示す。
【００６９】
４０℃／７５％ＲＨで保存後の、開始時からの微粒子画分の減少を表８および９に示す。吸湿性無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤は、ラクトース一水和物製剤と比較して、保存によりサルメテロールおよびフルチカゾンの両方の微粒子画分の減少の低下を示す。
【表８】
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【表９】
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【００７０】
ドライパウダー製剤の化学的安定性
種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤ばかりでなく、通常のラクトースを使用するドライパウダー製剤（すなわち、０／０ＡＦ／ＡＣパーセント）に関しても４０℃／７５％ＲＨで保存後の製剤の化学的安定性を測定する。安定性に関して２．５ヶ月保存したＭＤＰＩストリップから出したドライパウダー混合物について薬物関連不純物を分析することによりこれを評価した。得られたアッセイクロマトグラムを比較し、１−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−ベンジル）−ナフタレン−２−カルボン酸（各製剤中の主要な分解物）のレベルを定量した。結果を表１０に示す。
【表１０】
2007509941.tif 000012
【００７１】
１−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−ベンジル）−ナフタレン−２−カルボン酸の濃度は、通常のラクトース一水和物を含有するドライパウダー製剤（すなわち０／０ＡＦ／ＡＣパーセント）において最も高い。無水ラクトースを用いるドライパウダー製剤は、一水和物ベースのドライパウダー製剤よりも薬物関連不純物（特に、１−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−ベンジル）−ナフタレン−２−カルボン酸）の含有レベルがより低いことをクロマトグラフデータは示している。
【００７２】
実施例９
ドライパウダー製剤中での吸湿性無水ラクトースの使用
表１１に記載されているようにして、種々の濃度の無水微粒子および粗粒子ラクトースと共に０．５８重量％キシナホ酸サルメテロールおよび０．４％プロピオン酸フルチカゾンを含有するドライパウダー混合物を製造するために、実施例５に記載の無水粗粒子および微粒子ラクトースバッチを用いた。混合物の粒子径分布を、ラクトース一水和物を用いてマッチさせた。高せん断ブレンダーを用いてその場でラクトース混合物を製造し、活性成分を添加することを可能にするために必要なラクトース混合物を除去した。製剤を欧州特許第４１６９５１号に記載の方法に従って製造し、有孔ベッド充填方法（ＷＯ００／７１４１９）を用いてＭＤＰＩホイルストリップ（例えば、米国特許第５，８６０，４１９号参照）中に充填した。
【表１１】
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【００７３】
実施例１０
医薬製剤の水分吸収力
種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースのみならず、通常のラクトースを用いるもの（すなわち、０／０ＡＦ／ＡＣパーセント）に関しても、医薬製剤（０．４重量％プロピオン酸フルチカゾンおよび０．５８重量％キシナホ酸サルメテロール）の水分吸収力を測定する。水分吸収力は、５８％ＲＨでの保存により各製剤のサンプルがさらなる水による重量変化を受ける傾向として評価され、製造工程中での脱水の程度を維持するための製剤の能力の目安として使用される。むき出しの混合物およびブリスターストリップ中に存在する混合物を評価する。充填のおおよそ４週間後、周囲環境条件下で保存したストリップを試験した。図１２に結果を示す。このテキストは、期待された重量変化の割合（すなわち、充填工程中に再水和が起こらない）を示している。これらのデータは、無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤が製造工程中に有意に再水和せず、充填後４週間までＭＤＰＩストリップ内でその水分吸収力を維持していることを示唆している。
【００７４】
示されているように、混合物ならびに微粒子および粗粒子画分を有するストリップは、通常の一水和ラクトースを用いるものと比較して一般的に大きな水分吸収力を示す。
【００７５】
医薬製剤の微粒子画分
ドライパウダー製剤ばかりなく、通常のラクトースを使用したもの（すなわち、０／０ＡＦ／ＡＣパーセント）に関しても、２５℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで保存後のサルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンのＦＰ画分を測定する。ドライパウダーＤｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入器における使用のためのストリップにこれらの製剤を用いる。図１３および１４に結果を示す。２５℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで保存後の、開始時からの微粒子画分の減少を表１２および１３に示す。吸湿性無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤は、ラクトース一水和物製剤と比較して、サルメテロールおよびフルチカゾンの両方の微粒子画分の減少の低下を示す。
【表１２】
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【表１３】
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【００７６】
本発明を上記の実施形態を参照して説明してきたが、かかる実施形態は説明を目的とするものであって、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものではないことが認識されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】αラクトース一水和物と比較した無水ラクトースのＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】種々のタイプのラクトースのＧＶＳ水分取り込みを示すグラフである。
【図３】２５℃／７５％ＲＨで長期保存したときの種々のタイプの無水ラクトースの重量変化を示すグラフである。
【図４】種々のタイプの無水および一水和ラクトースを異なるレベル含有する種々の製剤混合物のＦＰ画分値を示すグラフである。
【図５】無水ラクトース（粗粒子および微粒子）および一水和ラクトースの水分取り込みを示すグラフである。
【図６】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物を２５℃／４０％ＲＨに暴露したときの水分取り込みを示すグラフである。
【図７】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを２５℃／４０％ＲＨで保存したときの再水和の算出率を示すグラフである。
【図８】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物の平衡相対湿度（ＥＲＨ）を示すグラフである。
【図９】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物の水分吸収力を示すグラフである。
【図１０】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物を２５℃／７５％ＲＨで保存したときのＦＰ画分値を示すグラフである。
【図１１】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物を４０℃／７５％ＲＨで保存したときのＦＰ画分値を示すグラフである。
【図１２】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物の水分吸収力を示すグラフである。
【図１３】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物を２５℃／７５％ＲＨで保存したときのＦＰ画分値を示すグラフである。
【図１４】異なるレベルの無水（微粒子および粗粒子）および一水和ラクトースを含有する種々の製剤混合物を４０℃／７５％ＲＨで保存したときのＦＰ画分値を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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