(57)【要約】  本発明は疼痛を治療する方法を対象とする。本方法は、被験体に、有効量のＰ２Ｘ受容体アンタゴニストを含む薬剤組成物を投与することを含む。本発明の方法は、疼痛、例えば外傷痛、神経因性疼痛、器官の疼痛および／または疾病に伴われる疼痛を減少するのに有用である。本発明にとって有用なＰ２Ｘ受容体アンタゴニストとしては、一般式Ｉの非ヌクレオチド化合物がある。式Ｉの化合物は疼痛を治療するために単独で使用してもよい。式Ｉの化合物はまた、疼痛を治療するために通常用いられる、その他の治療薬または補助療法と併用し、そのようにして疼痛減少という治療効果を増強することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を治療する方法であって、被験体に、有効量の次式Ｉの化合物、その互変異性体、または製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬剤組成物を投与することを含む、方法：
【化１】
2007509180.tif 000034
（式中、ＲaおよびＲbは各々独立に、水素、飽和または不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル、アリール、および飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環からなる群から選択されるか、または、
ＲaおよびＲbは一緒になって、置換されているかされていない、環炭素原子の代わりにヘテロ原子を含むか含まない、３〜７員の環を場合によって形成してもよく、
ＲcおよびＲc’は独立に、Ｈ、ＯＲ、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル、アリール、飽和もしくは不飽和複素環、および−Ｃ（Ｇ）Σからなる群から選択され、この−Ｃ（Ｇ）Σでは、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＲd、かつΣ＝Ｌ、Ｒd、ＯＲd、またはＮ（Ｒd）2であり、ただし、−ＮＲcＲc’は−Ｎ（ＯＲ）2ではあり得ず、ＯＲdは−ＯＨではあり得ず、
各Ｒdは独立に、Ｈ、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、および飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環からなる群から選択されるか、または
２つのＲd基が一緒になって、不飽和であるかそうでない、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない、４〜７員の環を場合によって形成してもよく、または
１つのＲdとＲcまたはＲc’の一方とが一緒になって、不飽和であるかそうでない、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない、４〜７員の環を場合によって形成してもよく、
ＲはＨ、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、および飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環からなる群から選択され、
ＬはＨ、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環、飽和もしくは不飽和Ｃ1~6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、Ｎ，Ｎ−二置換アミノ、Ｎ−置換アミノ、および非置換アミノからなる群から選択され、
ＬがＮ−置換アミノ、またはＮ，Ｎ−二置換アミノである場合には、Ｌの前記アミノ基の各置換基は、Ｃ1~8アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、および飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環からなる群から選択され、
ＬがＮ，Ｎ−二置換アミノである場合には、前記の群から独立に選択される２つの置換基が一緒になって、３〜７員の環を場合によって形成してもよく、前記の形成される環はその上で、前記の環形成の前に前記の選択された置換基に残存する特徴を保持し、
Ｒe＝Ｏまたは存在せず、
Ｒf＝Ｈ、ハロゲン、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環、−ＯＨ、飽和もしくは不飽和Ｃ1~6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1~6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、またはＮ，Ｎ−二置換アミノであり、ここで、Ｒfの前記Ｎ−置換アミノ基、またはＮ，Ｎ−二置換アミノ基の前記置換基は各々独立に、Ｃ1~8アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ2~6複素環、−［（ＣＯ）Ｒ］および−［（ＣＯ）−ＮＲＲ］からなる群から選択され、各Ｒは独立に前記で定義の通りであるか、または
Ｒfが−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ1~8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］または［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］である場合には、Ｒf中の前記の−ＮＲＲユニットのＲ基は、環炭素ユニットの変わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう場合によって一緒になってもよく、
Ｊ＝ＮまたはＣであり、ただし、Ｊ＝Ｎである場合にはＲgは存在せず、
ＪがＣである場合には、Ｒgは−Ｈ、ハロゲン、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル、アリール、−ＯＨ、飽和もしくは不飽和Ｃ1~6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1~6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、および−ＮＲＲからなる群から選択され、ここで、各Ｒは独立に前記で定義の通りであり、または
Ｒgが−［（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは−ＮＲＲである場合には、Ｒg中の−前記のＮＲＲユニットのＲ基は、環炭素ユニットの変わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう一緒になることもあり、
ＡおよびＢは各々独立に、−Ｃ1~3アルキレン−、−ＣＦ2−、および−（ＣＯ）−からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢの前記のＣ1~3アルキレン−ユニットは各々独立に飽和もしくは不飽和であり、Ｂの−Ｃ1~3アルキレン−ユニットの炭素は各々独立に、０〜２個のフッ素基、０〜１個のメチル基、０〜２個の−［（ＣＯ）ＯＲ］基、および０〜１個の−（ＯＲ）基で置換されているか、または
Ｂは存在せず、あるいは
ＡおよびＢの前記のＣ1~3アルキレン−ユニットのいずれかまたは双方内の一炭素ユニットはいずれも、基：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−［ＮＲ（ＣＯ）］−または−Ｎ［（ＣＯ）Ｌ］−から選択されるヘテロ原子を含有するユニットで置換されており、ここで、ＲおよびＬは各々独立に前記で定義の通りであり、ただし、（ａ）−Ａ−Ｂ−鎖上の一炭素ユニットの２以下のヘテロ原子を含有するユニットでの置換が行われ、（ｂ）前記の、−Ａ−Ｂ−鎖上の一炭素ユニットの、へテロ原子を含有するユニットでの置換または複数の置換によって、Ｘ−Ａ−Ｂ−鎖中に−Ｓ−Ｓ−または−Ｏ−Ｏ−結合は形成されず、また（ｃ）前記へテロ原子置換は、前記置換へテロ原子が、式Ｉ中に示されるテトラヒドロフラン環と直接結合するようには行われず、
Ｘ＝−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｌ、−Ｓ（Ｏ2）Ｌ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ2）ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ2）ＮＲ（ＣＯ）Ｌ、−ＮＲＲ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｌ、−Ｎ［（ＣＯ）Ｌ］2、−ＮＲ（ＳＯ2）Ｌ、−ＮＲ（ＣＯ）ＮＲ（ＳＯ2）Ｌ、−ＮＲ（ＳＯ2）ＮＲＲ、または−ＮＲ（ＳＯ2）ＮＲ（ＣＯ）Ｌであり、
ここで、ＲおよびＬは各々独立に、前記で定義の通りであり、
Ｘ中の−ＮＲＲユニットのＲ基は、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう場合によって一緒になってもよく、
ただし、式Ｉの化合物は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子と直接結合しているｓｐ3混成炭素原子と結合している、ハロゲン基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、またはアミノ基を含まず、
ただし、前記ｓｐ3混成炭素原子が：１）−［Ｓ（Ｏ）］−基、または−［Ｓ（Ｏ2）］−基の一部である硫黄原子と、また：２）１以上のハロゲン基と直接結合している化合物をこの第１の例外とし、
１’位のｓｐ3混成炭素原子が：１）フラノース環の酸素原子と、および：２）アデニンまたは８−アザアデニン部分の窒素原子結合している、式Ｉの化合物のフラノースのＣ−１’位を第２の例外とし、あるいは
Ｘは式ＩＩで提供されるような基であり：
【化２】
2007509180.tif 000035
式中：
ｎ＝１〜４を含み、
Ｙ、ＺおよびＺ’は独立に、−ＣＲＲf−、−ＮＲ−、−［Ｎ（ＣＯ）Ｌ］−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択されるか、または前記−Ｙ−Ｚ’−ユニットは一緒になって、−Ｎ＝Ｎ−ユニットまたは−ＣＲ＝ＣＲf−ユニットであるよう選択されることもあり、または−（Ｚ）2−ユニットもしくは−（Ｚ）nのサブユニットはいずれも、−ＣＲ＝ＣＲf−ユニットであるよう選択されることもあり、
ただし、式ＩＩ中に示される環は、３個のヘテロ原子しか含まず、式ＩＩ中に示されるペンダント−ＣＯ2Ｒユニットは、式ＩＩ中に記載される環の置換基であり、式ＩＩの環は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子と直接結合しているｓｐ3混成炭素原子と結合している、ハロゲン基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、またはアミノ基を含まない）。
【請求項２】
前記化合物が３−｛６−［６−（３−エチル−１−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸、３−（６−｛６−［３−エチル−１−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ウレイド］−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−イソキサゾール−５−カルボン酸、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−１−プロピル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸、５−アミノ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチンアミド、１−｛９−［６−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−フェニル−尿素、３−（｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、２−（｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、Ｎ−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−メタンスルホンアミド、１−［９−（２−ベンジル−６−ウレイドメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素メチル、スルホンアミド、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸および３−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオニルアミノ）−安息香酸からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疼痛を治療する方法であって、被験体に、有効量の次式ＩＩＩの化合物、その互変異性体、または製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬剤組成物を投与することを含む、方法：
【化３】
2007509180.tif 000036
式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒc’、Σ、Ｒ、Ｌ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｒgは、請求項１に記載の式Ｉで定義の通りであり、
Ｘ1はＮおよびＣ−Ｍからなる群から選択され、
Ｍは独立に、−Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環、−ＯＨ、Ｃ1~6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1~6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、およびＮ，Ｎ−二置換アミノからなる群から選択され、ここで、Ｍの前記アミノの前記置換基は各々独立に、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環、−［（ＣＯ）Ｒ］、−［（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ1~8アルキル）］および−［（ＣＯ）−ＮＲＲ］からなる群から選択され、Ｍが−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ1~8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］または−［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］である場合には、Ｍの前記−ＮＲＲユニットのいずれか中のＲ基は、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう場合によって一緒になってもよい。
【請求項４】
前記化合物が、５−アミノ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸、４−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソフタル酸、４−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸、６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、５−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−５−フルオロ−ニコチン酸、６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−５−フルオロ−ニコチン酸、２−［６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸、２−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ビフェニル−３−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ナフタレン−２−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソ−スピロインダン−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェネチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニルエチニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−（２−ブロモ−フェニル）−６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェネチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２，２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン）−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−ｐ−トリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ビフェニル−４−イル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸および２−｛２−ｔ−ブチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
疼痛を治療する方法であって、被験体に、有効量の次式ＩＶの化合物、その互変異性体、または製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬剤組成物を投与することを含む、方法：
【化４】
2007509180.tif 000037
式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒc’、Σ、Ｒ、Ｌ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｒgは、請求項１に記載の式Ｉで定義の通りであり、
Ｍ’は、−Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環、−ＯＨ、Ｃ1~6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1~6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、およびＮ，Ｎ−二置換アミノからなる群から選択され、ここで、Ｍの前記アミノの前記置換基は各々独立に、飽和もしくは不飽和Ｃ1~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和Ｃ2~6複素環、−［（ＣＯ）Ｒ］、−［（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ1~8アルキル）］および−［（ＣＯ）−ＮＲＲ］からなる群から選択され、Ｍ’が−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ1~8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］または−［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］である場合には、Ｍ’の前記−ＮＲＲユニットのいずれか中のＲ基は、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう場合によって一緒になってもよく、
Ｍ’および−ＣＯ2Ｒ基は独立に、ピロリジン環のいずれかの炭素に結合しており、Ｍ’は、α位のピロリジン窒素原子と結合している炭素に結合している場合には、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基ではない。
【請求項６】
前記化合物が、１−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−ベンジル−６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−フェニル−６−｛６−［３−（２−フェニル−シクロプロピル）−ウレイド］−プリン−９−イル｝−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−ベンジル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−ベンジル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−ナフタレン−２−イル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸および１−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
疼痛を治療する方法であって、被験体に、有効量の、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ＪおよびＲgが請求項１において式Ｉについて定義の通りであり、ｎが１〜４である、次式Ｖ〜ＸＩで示される化合物、その互変異性体、または製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬剤組成物を投与することを含む、方法。
【化５】
2007509180.tif 000038
【化６】
2007509180.tif 000039
【化７】
2007509180.tif 000040
【化８】
2007509180.tif 000041
【請求項８】
前記疼痛が外傷痛、神経因性疼痛、器官の疼痛、または疾病に伴われる疼痛である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記外傷痛が外傷、熱傷、術後疼痛または炎症性疼痛に起因する疼痛である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記の器官の疼痛が、眼の、角膜の、骨の、心臓の、皮膚の、内臓の、関節の、歯の、または筋肉の疼痛である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾病が、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、ヘルペス、鎌状赤血球貧血または片頭痛である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤組成物を前記被験体に局所投与する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤組成物を前記被験体に注射によって投与する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬剤組成物を前記被験体に経口投与する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤組成物を前記被験体に鼻腔内投与によって投与する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬剤組成物を前記被験体に吸入可能な形で投与する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疼痛を治療する方法に関する。より詳しくは、本発明は、疼痛を非ヌクレオチドＰ２Ｘ受容体アンタゴニストを用いて治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般用語「疼痛」は、本明細書では、組織外傷、術後疼痛、熱傷痛、炎症性疼痛に起因する外傷痛、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、ヘルペス、片頭痛などの疾病に伴われる疼痛、糖尿病性神経障害、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭神経痛、繊維筋痛症、痛風などの神経損傷または神経障害に伴われる疼痛およびその他の形の神経痛、神経因性疼痛および特発性疼痛症候群、ならびに眼および角膜の疼痛、骨の疼痛、心臓の疼痛、皮膚の疼痛、内臓（腎臓、胆嚢、胃腸など）の疼痛、関節の疼痛、歯の疼痛および筋肉の疼痛などの特定の器官または組織の疼痛をはじめ、全てのカテゴリーを表すと定義する。用語「疼痛」はまた、種々の重篤度の疼痛、すなわち、軽度の、中等度のおよび重篤な疼痛、ならびに急性および慢性双方の疼痛を含む。
【０００３】
外傷痛または侵害受容性疼痛では、外的刺激によって、侵襲または疾病に関連する組織損傷に対して正常な感覚反応が引き起こされ、この疼痛の感覚は、通常、モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬に応答するが、神経系の外傷に起因する神経因性疼痛では、疼痛の感覚は、通常、麻薬性鎮痛薬に応答しない。神経因性疼痛は神経の過感受性と関係していることが多く、何ら明白な外的刺激がなくとも持続することがある（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、１９９６、第９版、５２９頁、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）。
【０００４】
原因にかかわらず、ほとんどの疼痛治療の治療目的は、疼痛の症状を軽減することである。現在の治療としては、オピオイド麻薬性鎮痛薬、例えばモルヒネおよびフェンタニル、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェンおよびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、またはイオンチャネルブロッカー、例えばリドカインおよびノヴァカイン（ｎｏｖａｃａｉｎｅ）の使用が挙げられる。しかしながら、これらの治療は全て限界がある。例えば、オピオイド類は、耐性、依存症、便秘、呼吸抑制および鎮静を引き起こし得る。ＮＳＡＩＤＳは、胃腸の副作用をおこすことがあり、また出血時間を延長することがあり、一般に、それらは重篤な疼痛の治療では有効ではない。非選択的ナトリウムチャネルブロッカーについては、中枢神経系（ＣＮＳ）および心血管の副作用（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第９版、１９９６、３３７頁、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、ならびに角膜の損傷が報告されている。現在の治療のこういった不利益を考えると、より良い疼痛治療が必要であることは明らかである。
【０００５】
多数の公開された研究により、侵害受容におけるＰ２Ｘヌクレオチド受容体の関与が証明されている。ＡＴＰまたはベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰなどのアゴニストでのＰ２Ｘ受容体の活性化は、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ）作用と関連している（ＣｈｉｚｈおよびＩｌｌｅｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５３、５５３〜５６８頁（２０００）、ＪａｒｖｉｓおよびＫｏｗａｌｕｋ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓ．５２、２２０〜２３１頁（２００１））。ラットでは、ＡＴＰ類似体によるＰ２Ｘ3受容体の拮抗作用により、抗侵害受容性作用が生じることが示されている。（ＪａｒｖｉｓおよびＫｏｗａｌｕｋ、２００１）
【０００６】
上記のように、疼痛を治療するために、通常用いられる薬剤は、副作用を引き起こすことがあり、したがって、疼痛治療において安全かつ有効な新規薬剤が引き続き必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は疼痛を治療する方法を対象とする。本方法は、被験体に、有効量の１種以上の非ヌクレオチドＰ２Ｘ受容体アンタゴニストを含む薬剤組成物を投与することを含む。本発明の方法は、外傷痛、神経因性疼痛、器官の疼痛および疾病に伴われる疼痛などの疼痛を減少するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明にとって有用な非ヌクレオチドＰ２Ｘ受容体アンタゴニストは、一般式Ｉの化合物、および／またはその互変異性体、および／またはその製薬上許容される水和物、溶媒和物、および／または塩を含む。
【０００９】
【化１】
2007509180.tif 000002
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む新規薬剤組成物を提供する。式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｘ受容体でアンタゴニスト活性を有する点で有用である。
【００１１】
本方法の化合物は、疼痛を治療するために単独で使用してもよいし、または本方法の化合物はまた、疼痛を治療するのに有用な、その他の治療薬または補助療法と併用し、各々を個別に使用する場合よりも低い濃度の各鎮痛薬で有益な治療効果を提供することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明者らは、疼痛治療を必要とする被験体に、非ヌクレオチドＰ２Ｘ受容体アンタゴニストを投与することによって、痛覚の重篤度および／または発生が低下することを思いがけず発見した。
【００１３】
本発明は、疼痛治療を必要とする被験体において、疼痛の原因または位置にかかわらず疼痛を治療する方法を対象とする。本方法は被験体に、有効量のＰ２Ｘ受容体アンタゴニスト、好ましくは、Ｐ２Ｘ3、Ｐ２Ｘ2/3、Ｐ２Ｘ4、またはＰ２Ｘ7受容体のアンタゴニスト、およびより好ましくは、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体のアンタゴニストを含む薬剤組成物を投与することを含む。本発明の方法は、特に、疼痛が組織損傷に伴われる場合の外傷痛、神経因性疼痛、器官の疼痛または疾病に伴われる疼痛の治療において有用である。有効量のＰ２Ｘ受容体アンタゴニストとは、Ｐ２Ｘ受容体と、別のアゴニスト、例えばＡＴＰとの相互作用をアンタゴナイズし、侵害受容の減少をもたらし、疼痛症状を改善する量である。疼痛を治療する効果は、それだけには限らないが、腹部収縮などの方法で測定できる（Ｃｏｌｌｉｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３２、２９５〜３１０頁（１９６８））。
【００１４】
本発明は、疼痛症状を軽減する方法を提供する。本方法によって治療可能な、一般用語「疼痛」としては、外傷痛、神経因性疼痛、器官の疼痛、および疾病に伴われる疼痛が挙げられる。外傷痛としては、外傷、術後疼痛、熱傷痛、および炎症性疼痛に起因する疼痛が挙げられる。神経因性疼痛としては、それだけには限らないが、神経因性および特発性疼痛症候群、および糖尿病性神経障害、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭神経痛、繊維筋痛症、痛風などの神経障害に伴われる疼痛、およびその他の形の神経痛が挙げられる。器官の疼痛としては、それだけには限らないが、眼の、角膜の、骨の、心臓の、皮膚、内臓の（腎臓、胆嚢、胃腸など）、関節、歯のおよび筋肉の疼痛が挙げられる。疾病に伴われる疼痛としては、それだけには限らないが、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、ヘルペス、鎌状赤血球貧血および片頭痛に伴われる疼痛が挙げられる。本発明は、種々の重篤度の疼痛（すなわち、軽度、中等度のおよび重篤な疼痛）ならびに急性および慢性双方の疼痛を減少させる。
【００１５】
本発明にとって有用なＰ２Ｘ受容体アンタゴニストとしては、式Ｉの化合物、その互変異性体、またはその製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が挙げられる：
【００１６】
【化２】
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【００１７】
式中、ＲaおよびＲbは各々独立に、水素、（飽和または不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル（アルキレン部分の飽和および／または不飽和を含む）、アリール、および（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環からなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbは一緒になって、置換されているかされていない、環炭素原子の代わりにヘテロ原子を含むか含まない、３〜７員の環を形成することもあり、
ＲcおよびＲc’は独立に、Ｈ、ＯＲ、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル（アルキレン部分の飽和および／または不飽和を含む）、アリール、（飽和もしくは不飽和）複素環、および−Ｃ（Ｇ）Σからなる群から選択され、この−Ｃ（Ｇ）Σでは、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＲd、かつΣ＝Ｌ、Ｒd、ＯＲd、またはＮ（Ｒd）2であり、ただし、−ＮＲcＲc’は−Ｎ（ＯＲ）2ではあり得ず、ＯＲdは−ＯＨではあり得ず、
各Ｒdは独立に、Ｈ、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル（アルキレン部分の飽和および／または不飽和を含む）、アリール、ヘテロアリール、および（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環からなる群から選択されるか、または
２つのＲd基が一緒になって、不飽和であるかそうでない、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない、４〜７員の環を形成することもあり、または
１つのＲdとＲcまたはＲc’の一方とが一緒になって、不飽和であるかそうでない、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない、４〜７員の環を形成することもあり、
ＲはＨ、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル（アルキレン部分の飽和および／または不飽和を含む）、ヘテロアリール、および（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環からなる群から選択され、
ＬはＨ、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル（アルキレン部分の飽和および／または不飽和を含む）、ヘテロアリール、（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、Ｎ，Ｎ−二置換アミノ、Ｎ−置換アミノ、および非置換アミノからなる群から選択され、
ＬがＮ−置換アミノ、またはＮ，Ｎ−二置換アミノである場合には、Ｌの前記アミノ基の各置換基は、Ｃ1~8アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、および（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環からなる群から選択され、
ＬがＮ，Ｎ−二置換アミノである場合には、前記の群から独立に選択される２つの置換基が一緒になって、３〜７員の環を形成することもあり、前記の形成される環はその上で、前記の環形成の前に前記の選択された置換基に残存する特徴を保持し、
Ｒe＝Ｏまたは存在せず、
Ｒf＝Ｈ、ハロゲン、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル（アルキレン部分の飽和および／または不飽和を含む）、ヘテロアリール、（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環、−ＯＨ、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1~6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、またはＮ，Ｎ−二置換アミノであり、ここで、Ｒfの前記Ｎ−置換アミノ基、またはＮ，Ｎ−二置換アミノ基の前記置換基は各々独立に、Ｃ1~8アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ2~6複素環、−［（ＣＯ）Ｒ］および−［（ＣＯ）−ＮＲＲ］からなる群から選択され、各Ｒは独立に前記で定義の通りであるか、または
Ｒfが−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ1~8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］または［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］である場合には、Ｒf中の前記の−ＮＲＲユニット（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ基）のＲ基は、環炭素ユニットの変わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう一緒になることもあり、
Ｊ＝ＮまたはＣであり、ただし、Ｊ＝Ｎである場合にはＲgは存在せず、
ＪがＣである場合には、Ｒgは−Ｈ、ハロゲン、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル（アルキレン部分の飽和および／または不飽和を含む）、アリール、−ＯＨ、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1~6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、および−ＮＲＲからなる群から選択され、ここで、各Ｒは独立に前記で定義の通りであり、または
Ｒgが−［（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは−ＮＲＲである場合には、Ｒg中の−前記のＮＲＲユニット（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ基）のＲ基は、環炭素ユニットの変わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう一緒になることもあり、
ＡおよびＢは各々独立に、−Ｃ1~3アルキレン−、−ＣＦ2−、および−（ＣＯ）−からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢの前記のＣ1~3アルキレン−ユニットは各々独立に飽和もしくは不飽和であり得、Ｂの−Ｃ1~3アルキレン−ユニットの炭素は各々独立に、０〜２個のフッ素基、０〜１個のメチル基、０〜２個の−［（ＣＯ）ＯＲ］基、および０〜１個の−（ＯＲ）基で置換されていることもあり、または
Ｂは存在せず、あるいは
基：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−［ＮＲ（ＣＯ）］−または−Ｎ［（ＣＯ）Ｌ］−（ここで、ＲおよびＬは各々独立に前記で定義の通りである）から選択されるヘテロ原子を含有するユニットの一置換が、ＡおよびＢの前記のＣ1~3アルキレン−ユニットのいずれかまたは双方内の一炭素ユニットのいずれかと行われることがあり、ただし、−Ａ−Ｂ−鎖上の一炭素ユニットの２以下のヘテロ原子を含有するユニットでの置換が行われ、前記の、−Ａ−Ｂ−鎖上の一炭素ユニットの、へテロ原子を含有するユニットでの置換または複数の置換によって、Ｘ−Ａ−Ｂ−鎖中に−Ｓ−Ｓ−または−Ｏ−Ｏ−結合は形成されず、また前記へテロ原子置換が、前記置換へテロ原子は、式Ｉ中に示されるテトラヒドロフラン環と直接結合するようには行われず、
Ｘ＝−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｌ、−Ｓ（Ｏ2）Ｌ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ2）ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ2）ＮＲ（ＣＯ）Ｌ、−ＮＲＲ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｌ、−Ｎ［（ＣＯ）Ｌ］2、−ＮＲ（ＳＯ2）Ｌ、−ＮＲ（ＣＯ）ＮＲ（ＳＯ2）Ｌ、−ＮＲ（ＳＯ2）ＮＲＲ、または−ＮＲ（ＳＯ2）ＮＲ（ＣＯ）Ｌであり、
ここで、ＲおよびＬは各々独立に、前記で定義の通りであり、
Ｘ中の−ＮＲＲユニット（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ基）のＲ基は、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう一緒になることもあり、
ただし、式Ｉの化合物は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子と直接結合しているｓｐ3混成炭素原子と結合している、ハロゲン基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、またはアミノ基（−ＮＨ2、Ｎ−置換アミノまたはＮ，Ｎ−二置換アミノ）を含まず（一般に、この種の化合物（例えば、−［Ｃ（ＯＨ）（ＳＲ）］−、−［ＣＣｌ（ＮＲＲ）］−など）は化学的安定性が低いので）
ただし、前記ｓｐ3混成炭素原子が：１）−［Ｓ（Ｏ）］−基（スルフィニル基）、または−［Ｓ（Ｏ2）］−基（スルホニル基）の一部である硫黄原子と、また：２）１以上のハロゲン基と直接結合している化合物をこの第１の例外とし（この配置をとる部分の一例としては、トリフルオロメタンスルホニル基がある）、
１’位のｓｐ3混成炭素原子が：１）フラノース環の酸素原子と、および：２）アデニンまたは８−アザアデニン部分の窒素原子結合している、式Ｉの化合物のフラノースのＣ−１’位を第２の、および最後の例外とし、あるいは
Ｘは式ＩＩで提供されるような基であり：
【００１８】
【化３】
2007509180.tif 000004
【００１９】
式中：
ｎ＝１〜４を含み、
Ｙ、ＺおよびＺ’は独立に、−ＣＲＲf−、−ＮＲ−、−［Ｎ（ＣＯ）Ｌ］−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択されるか、または前記−Ｙ−Ｚ’−ユニットは一緒になって、−Ｎ＝Ｎ−ユニットまたは−ＣＲ＝ＣＲf−ユニットであるよう選択されることもあり、または−（Ｚ）2−ユニットもしくは−（Ｚ）nのサブユニットはいずれも、−ＣＲ＝ＣＲf−ユニットであるよう選択されることもあり、
ただし、式ＩＩ中に示される環は、３個のヘテロ原子しか含まず、式ＩＩ中に示されるペンダント−ＣＯ2Ｒユニットは、式ＩＩ中に記載される環の置換基であり、式ＩＩの環は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子と直接結合しているｓｐ3混成炭素原子と結合している、ハロゲン基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、またはアミノ基（−ＮＨ2、Ｎ−置換アミノまたはＮ，Ｎ−二置換アミノ）を含まない（この種の化合物は多くの場合不安定であるため）。
【００２０】
式Ｉのフラノシル部分は、２’−および３’−酸素基を、フラノース環上で互いにシス配向で有することが好ましい。さらに、２’，３’−アセタールまたはケタール基を支持するフラノシル部分はリボースから導かれることが好ましいが、その他のフラノース誘導体も使用できる。本発明の好ましい立体化学的実施形態としては、それだけには限らないが、式Ｉの（Ｄ）−リボース−（２’，３’−アセタールまたは−ケタール）化合物、例えば、（−）−アデノシンから誘導したアセタールに見られるものが挙げられる。
【００２１】
本方法の一実施形態では、式Ｉの化合物は、６−［６−（３−シクロプロピル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸、６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸、６−［６−（３−ブチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸、６−［６−（３−プロピル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸、２−［（｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸、３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝−３Ｈ−［ｌ，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸、３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸、｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−酢酸、１−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−酢酸、｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−酢酸、３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸、３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシメチル｝−安息香酸、（｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝−アミノ）−酢酸、１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素、１−エチル−３−｛９−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル｝−尿素、１−エチル−３−｛９−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル｝−尿素、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、５−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ペンタン酸、１−エチル−３−｛９−［６−（２−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニルメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−尿素、１−エチル−３−｛９−［６−（２−メタンスルホニルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−尿素、１−エチル−３−｛９−［６−（２−メタンスルホニルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−尿素、１−シクロペンチル−３−｛９−［６−（２−メタンスルホニルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−尿素、６−［６−（３−エチル−ウレイド）−８−ヨード−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸、３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸および３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−２−オキソ−プロピオン酸またはその製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００２２】
特に有用な実施形態は、式ＩＩのＸが環に−ＣＯ2Ｈ基を有するものである。
【００２３】
もう１つの実施形態では、本化合物は３−｛６−［６−（３−エチル−１−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸、３−（６−｛６−［３−エチル−１−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ウレイド］−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−イソキサゾール−５−カルボン酸、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ｌ−プロピル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸、５−アミノ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチンアミド、１−｛９−［６−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−フェニル−尿素、３−（｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、２−（｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、Ｎ−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−メタンスルホンアミド、１−［９−（２−ベンジル−６−ウレイドメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素メチルスルホンアミド、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸および３−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオニルアミノ）−安息香酸、またはその製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００２４】
本方法のもう１つの実施形態では、式ＩのＲbが、水素、飽和もしくは不飽和Ｃ2~8アルキル、飽和もしくは不飽和Ｃ3~7シクロアルキル、アラルキル（アルキル部分の飽和および／または不飽和を含む）、アリール、およびＣ2~6複素環（ここで、全ての環または鎖は、１以上の所望の置換基を場合によって保持することもある）からなる群から選択される。
【００２５】
本方法のもう１つの実施形態では、式ＩのＸが、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｌ、−ＮＲ（ＳＯ2）Ｌ、−ＮＲ（ＣＯ）ＮＲ（ＳＯ2）Ｌ、−ＮＲ（ＳＯ2）ＮＲ（ＣＯ）Ｌおよび式ＩＩで提供される部分からなる群から選択され、Ｙ、ＺおよびＺ’は独立に、−ＣＲＲf−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択されるか、または前記−Ｙ−Ｚ’−、−（Ｚ）2−、−（Ｚ）3−および−（Ｚ）4−ユニットは、式ＩＩで提供される、それぞれ前記の、−Ｙ−Ｚ’−ユニットおよび−（Ｚ）n−ユニットから選択される。
【００２６】
本方法のもう１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、その構造が式ＩＩＩの定義内に収まる分子、またはその互変異性体、または製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である：
【００２７】
【化４】
2007509180.tif 000005
【００２８】
式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒc’、Σ、Ｒ、Ｌ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｒgは、式Ｉで定義の通りであり、
Ｘ1はＮ（窒素）およびＣ−Ｍからなる群から選択され、
Ｍは独立に、−Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環、−ＯＨ、Ｃ1~6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1~6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、およびＮ，Ｎ−二置換アミノからなる群から選択され、ここで、Ｍの前記アミノの前記置換基は各々独立に、（飽和もしくは不飽和）Ｃ1~8アルキル、（飽和もしくは不飽和）Ｃ3~7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、（飽和もしくは不飽和）Ｃ2~6複素環、−［（ＣＯ）Ｒ］、−［（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ1~8アルキル）］および−［（ＣＯ）−ＮＲＲ］からなる群から選択され、Ｍが−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ1~8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］または−［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］である場合には、Ｍの前記−ＮＲＲユニット（Ｎ，Ｎ−に置換アミノ基）のいずれか中のＲ基は、環炭素ユニットの代わりにヘテロ原子を含むか含まない３〜７員の環が形成されるよう一緒になることもある。
【００２９】
化合物のもう１つの有用な群としては、Ｒ基がＨである式ＩＩＩのものがある。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物の例としては、５−アミノ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸、４−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソフタル酸、４−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸、６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、５−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−５−フルオロ−ニコチン酸、６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−５−フルオロ−ニコチン酸、２−［６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸、２−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］  ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ビフェニル−３−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ナフタレン−２−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソ−スピロインダン−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−���６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェネチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニルエチニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−（２−ブロモ−フェニル）−６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェネチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２，２−（３，４−ジヒドロ−ｌＨ−ナフタレン）−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−ｐ−トリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−ビフェニル−４−イル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸、２−｛２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸および２−｛２−ｔ−ブチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸またはその製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がある。
【００３１】
本方法のもう１つの実施形態では、有用な化合物は式ＩＶの定義またはその互変異性体、または製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に収まる：
【００３２】
【化５】
2007509180.tif 000006
【００３３】
式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒc、Ｒ、Σ、Ｒ、Ｌ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｒgは、式Ｉで定義の通りであり、
Ｍ’は、Ｍについて定義の通りであり、
Ｍ’および−ＣＯ2Ｒ基は独立に、ピロリジン環のいずれかの炭素に結合しており、かつ
Ｍ’は、ピロリジン窒素原子（α位）と結合している炭素に結合している場合には、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基ではない。
【００３４】
化合物のもう１つの有用な群としては、Ｒ＝Ｈである式ＩＶのものがある。
【００３５】
式ＩＶの化合物の例としては、１−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−ベンジル−６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−（２−フェニル−６−｛６−［３−（２−フェニル−シクロプロピル）−ウレイド］−プリン−９−イル｝−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−ベンジル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛２−ベンジル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−ナフタレン−２−イル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、１−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸および１−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸またはその製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がある。
【００３６】
本方法にとって有用な化合物のその他の群は、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ＪおよびＲgが式Ｉについて定義の通りであり、ｎが式ＩＩについて定義の通りである、式Ｖ〜ＸＩまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のもとに含まれる。
【００３７】
【化６】
2007509180.tif 000007
【化７】
2007509180.tif 000008
【化８】
2007509180.tif 000009
【化９】
2007509180.tif 000010
【００３８】
本方法にとって有用な化合物のその他の群は、所与の式の構造中に示されるウレイド部分（すなわち、式Ｉの−Ｎ6ＨＲc）がアミド−、グアニジノ−、またはカルバモイル部分と代わっているか、
所与の式の構造中に示されるウレイド部分が存在せず、その結果、本化合物がＮ6−アミンまたはＮ6−アミン誘導体であり、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ＪおよびＲgが式Ｉについて定義の通りであり、ｎが式ＩＩについて定義の通りである、式Ｖ〜ＸＩ、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のもとに含まれる。
【００３９】
本発明の一実施形態は、フラノース修飾アデノシン類似体および／またはその８−アザ−類似体である、好ましい化合物でのＰ２Ｘ受容体の阻害によって疼痛を減少させる方法である。
【００４０】
新規組成物
本発明はまた、それぞれ式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸまたはＸＩで表される新規化合物を提供する。さらに、ただし、式Ｉの化合物については、
（ａ）Ｒa＝Ｍｅ、Ｒe＝なし、Ｒf＝Ｈ、ＩまたはＣｌ、Ｒg＝Ｈ、Ｊ＝Ｃ、およびユニット−（Ｒc）Ｎ−（ＣＧ）−ＮＲdＲd＝−ＨＮ−（ＣＯ）−ＮＨ−（アリール）、−ＨＮ−（ＣＯ）−ＮＨ−（ヘテロアリール）、−ＨＮ−（ＣＯ）−ＮＨ−（ｎ−オクチル）、または−ＨＮ−（ＣＯ）−ＮＨ−（ｔ−ブチル）である場合には、ＲbはＭｅとは異なり、あるいは
（ｂ）Ｒa＝Ｒb＝Ｍｅ、Ｒe＝なし、Ｒf＝Ｒg＝Ｈ、Ｊ＝ＣおよびユニットＲC−Ｎ−（ＣＧ）−ＮＲdＲd’＝（Ｒ’）−Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）であり、ここで、Ｒ’がＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール−ＮＨ−（ＣＧ’）−またはアリール−ＮＨ−（ＣＧ’）−であり、Ｇ’がＯ、ＮＲおよびＳからなる群から選択され、Ｒ’’がＨ、アルキル、置換アルキルまたはアリールであり、Ｒ’’’がヘテロアリール、アラルキルまたはアリールである場合、ユニットＸ−Ａ−Ｂ−は、前記Ｒ−ＮＨ−（ＣＯ）−が、前記Ｒの環または鎖上の置換基として、少なくとも１つの−ＣＯ2Ｈ基を含む限りは、Ｒ−ＮＨ−（ＣＯ）−ではなく、あるいは、
（ｃ）ユニットＸ−Ａ−Ｂ−＝Ｈ（ＣＯ）−、ＲＯ（ＣＯ）−、ＲＯＣＨ2−、ＲＳＣＨ2−、ＲＲＮＣＨ2−である場合は、ＲaまたはＲbのうち一方はＨでなくてはならず、もう一方のＲbまたはＲaはＨ、Ｐｈ、ＭｅまたはＥｔではない。
【００４１】
さらに、ただし、式Ｖの化合物については、ＲaおよびＲbのうち少なくとも一方はメチルではない。
【００４２】
鎖または環上の所望の置換基（ある位置での水素の代わりの）とは、それらによって、良好〜優れたＰ２Ｙ12受容体結合特性を有する化合物が提供されるが、製剤中での化学的不安定性のような望ましくない特性を有する化合物、または治療される哺乳類によって耐容性良好でない、または特に、ヒトによって耐容性良好でない毒性レベルを有するものは生じない、所与のアルキル、アリール、ハロゲン、アラルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシの種類から、またはその他の種類から選択されるものである。
【００４３】
本発明の例示的化合物を表１に示す。
【００４４】
【化１０】
2007509180.tif 000011
【化１１】
2007509180.tif 000012
【化１２】
2007509180.tif 000013
【化１３】
2007509180.tif 000014
【化１４】
2007509180.tif 000015
【化１５】
2007509180.tif 000016
【化１６】
2007509180.tif 000017
【化１７】
2007509180.tif 000018
【化１８】
2007509180.tif 000019
【化１９】
2007509180.tif 000020
【化２０】
2007509180.tif 000021
【００４５】
本発明はまた、前記の誘導体の非毒性の製薬上許容される塩、例えば、それだけには限らないが、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、またはマグネシウムもしくはカルシウム塩などのアルカリ土類金属、またはＮＨ4+、ＮＥＨ3+、ＮＥ2Ｈ2+、ＮＥ3Ｈ+もしくはＮＥ4+（ここで、ＥはＣ1~4アルキルである）塩などのアンモニウムまたはモノ、ジ−、トリ−もしくはテトラアルキルアンモニウム塩を包含する。塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩などといったその他の塩も本発明において意図される。製薬上許容される塩とは、本発明の化合物ものと同様の所望の生物活性レベルを保持するが、望ましくない毒物学的影響を与えない塩である。好ましい対イオンとしては、ＮＨ4+、ナトリウム、リチウム、カリウム、塩化物、臭化物、重硫酸およびメシル酸などの一価のイオンがあり、製造の容易さ、安定性および生理学的許容度から、ナトリウム、カリウム、塩化物およびメシル酸が最も好ましい。
【００４６】
化合物調製法
本発明の化合物は、当業者によって、従来の合成法および周知のワークアップおよび精製手順を用いて合成できる。本明細書に引用した参照文献とともに以下の参照文献の一覧に、本発明に関するいくつかの中間体および化合物の合成のために用いられる一般的な手順が開示されている：Ｂａｒａｌｄｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９（３）、８０２〜８０６頁（１９９６）、Ｃａｍａｉｏｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５（１２）、２２６７〜２２７５頁（１９９７）、Ｚａｂｌｏｃｋｉら、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／４０２４３、Ｚａｂｌｏｃｋｉら、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／４０２４６、Ｍａｎｔｅｌｌら、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／９４３６８、Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８（１０）、１７２０〜１７３５頁（１９９５）、Ｃｒｉｓｔａｌｌｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８（９）、１４６２〜１４７２頁（１９９５）、Ｓｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩおよびＴａｌｅｋａｒ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、９（４）、６１９〜２７頁（１９９０）、Ｓｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩ、ＵＳＰＮ第４，７９４，１７４号（１９８８）、ＬｙｇａおよびＳｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（１２）、１９８２〜１９８８頁（１９８３）、Ｄｉｘｏｎら、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０２／０９６２４８、Ｈａｒｄｅｒｎら、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／３６４３８、Ｇｕｉｌｅら、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ００／０４０２１、Ｌｅｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３（６）、１０８７〜１０９２頁（２００３）、Ｃｏｘら、ＵＳＰＮ第５，７４７，４９６号（１９９８）。
【００４７】
多くの場合、本発明の化合物の合成には市販の出発物質を使用できる。市販されていない場合、有用な出発物質は、市販の化合物および誘導体の段階的な修飾から得ることができるか、当分野で公知の文献の方法を用いて簡単な前駆体から合成することもできる。さらに、本発明の化合物は、スキーム１から１２に示した一般法、またはその変法を用いて合成できる。
【００４８】
市販の物質は、アデノシン、α−アデノシン、２’，３’−イソプロピリジンアデノシン、５’−アセチル−２’，３’−イソプロピリジンアデノシン、Ｎ6−（２−イソペンテニル）アデノシン、２−クロロアデノシン、２−アミノ−６−クロロプリンリボシド、６−クロロプリンリボシド、イノシン、８−ブロモグアノシン、８−ブロモアデノシン、８−アジドアデノシン、８−アザグアニン、８−アザアデニン、保護されたリボン酸ラクトン誘導体および保護されたフラノース誘導体を含む。市販の供給源からその他の適当な中間体を購入し、本発明の化合物の出発物質として使用してもよいし、化学文献に記載されたように合成することもできる。
【００４９】
前記で開示したような、市販の化合物、またはそれらの誘導体を、スキーム１〜１２の方法の出発物質として使用できる。
【００５０】
スキーム１．求核芳香族置換による５’−修飾エーテルの調製
【００５１】
【化２１】
2007509180.tif 000022
【００５２】
例えば、スキーム１は、適切に官能基化されたアデノシン類似体または８−アザプリン誘導体を、適切に置換されたハロゲン化芳香族化合物または関連複素芳香族誘導体上のハロゲンと置換することによる、５’−アリール−または５’−ヘテロアリール−ヌクレオシドエーテルおよび８−アザプリン−フラノース５’−エーテル誘導体の合成のための有用な方法を開示する。スキーム１中の一般的な基は、式Ｉに記載された通りであり、また、この項の最後に一般的な定義を含む。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の好ましい基のいくつかの例を提供するが、これらの例は制限するものと考えるべきではない。例えば、スキーム１中の芳香族／複素芳香族基のＲ1およびＲ2の置換基は独立に、水素、またはアルキル、または−ＣＯ2Ｒ3などのカルボン酸誘導体を含む基であり得るが、ハロゲン、またはアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、−Ｏ−（アルキルカルボン酸）、−ＮＲ−（アルキルカルボン酸）などのエステルまたはアミドでもあり得る。スキーム１中のＲ1およびＲ2のいずれかまたは双方がハロゲンである場合には、好ましいハロゲンはクロロおよびフルオロである。当業者には当然のことながら、Ｎ6基によって競合することなく、スキーム１中の所望のカップリングが起こるのを可能にするために、Ｎ6基を、ベンジル、フタロイル等といった基または複数の基を用いて一時的に保護しなくてはならない場合もある。当分野で公知の方法を用いて前記の保護基を除去すると、本発明の化合物が得られる。多くの場合、スキーム１〜１２で概説される方法を用いて生じた化学的中間体はそれ自体で、本発明の方法の実施のために有用な化合物として有用であり得る。
【００５３】
スキーム２．フェノールのミツノブカップリングによる５’−修飾エーテルの調製
【００５４】
【化２２】
2007509180.tif 000023
【００５５】
スキーム２に記載されるように、５’−置換アリールヌクレオシド誘導体はまた、フェノールの、アデノシン、８−アザアデノシン、グアノシン、８−アザグアノシンなどの誘導体へのミツノブカップリングによっても調製できる（ミツノブ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１〜２８（１９８１）、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（５）、６７４〜８８頁（１９９４）、サントー（Ｓａｎｔｏｓｈ）およびバラスブラマニアン（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２４（８）、１０４９〜６２頁（１９９４））。スキーム２中の一般的な基は、式Ｉに記載の通りであり、また、この項の最後に一般的な定義を含む。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の好ましい基のいくつかの例を提供するが、これらの例は制限するものと考えるべきではない。例えば、スキーム２中の芳香族／複素芳香族基のＲ1およびＲ2の置換基は独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはカルボン酸、および／または−ＣＯ2Ｒ3などのカルボン酸誘導体を含む基であり得るが、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、−Ｏ−（アルキルカルボン酸）、−ＮＲ−（アルキルカルボン酸）などのエステルまたはアミドも含まれる。スキーム２中のＲ1およびＲ2のいずれかまたは双方がハロゲンである場合には、好ましいハロゲンはクロロおよびフルオロである。
【００５６】
スキーム３．イソキサゾール誘導体のミツノブカップリングによる５’−修飾イソキサゾールエーテルの調製
【００５７】
【化２３】
2007509180.tif 000024
【００５８】
あるいは、スキーム３に記載されるように、ミツノブカップリングを、ヒドロキシイソキサゾールおよびアデノシン、８−アザアデノシン、グアノシン、８−アザグアノシンなどの適切な誘導体を用いて、実施することもできる。スキーム３中の一般的な基は、式Ｉに記載の通りであり、また、この項の最後に一般的な定義を含む。スキーム中にＲ1、Ｒ2およびＲ3の好ましい基のいくつかの例を提供するが、これらの例は制限するものと考えるべきではない。例えば、スキーム３中のイソキサゾール誘導体のＲ1およびＲ2の好ましい置換基は独立に、水素、アルコキシまたはハロゲンまたはカルボン酸もしくは−ＣＯ2Ｒ3などのその誘導体を含む基であるが、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、−Ｏ−（アルキルカルボン酸）、−ＮＲ−（アルキルカルボン酸）などのエステルまたはアミドも含まれる。スキーム３中のＲ1およびＲ2のいずれかまたは双方がハロゲンである場合には、好ましいハロゲンはクロロおよびフルオロである。
【００５９】
スキーム１、２または３のいずれかの生成物がエステルを含む場合には、そのエステル自体も本発明において有用であり得る。前記エステル誘導体は、順相、もしくは逆相クロマトグラフィーによって、または適した環境において結晶化技術を用いてなど、当分野で周知の方法によって精製できる。あるいは、前記エステル誘導体は、当分野で周知の方法による、その他の誘導体、例えば、アミド、ヒドロキサム酸、および種々のアルキルエステルの合成に使用できる。
【００６０】
場合によっては、前記エステルを、塩基性条件下で加水分解するか、ケタールまたはアセタールの存在下でエステルを選択的に切断して酸性塩を提供する、当分野で公知のその他の方法を用いて切断することもできる。これらの塩もまた本発明において有用である。
【００６１】
必要に応じて、前記の酸性塩を、穏やかな酸処理で酸に変換してもよい。一般的な技術によるワークアップおよび結晶化またはクロマトグラフィーによる精製をはじめ、当分野で周知の方法による精製を用いることにより、精製された酸を得ることができる。前記の酸はまた、化学合成の技術分野の当業者に公知の方法によって、アミド、ヒドロキサム酸、アリールエステル等といったその他の有用な誘導体に変換することもできる。こういった酸誘導体もまた本発明において有用であり、同様に、結晶化またはクロマトグラフィーなどの周知の方法を用いて精製する。
【００６２】
スキーム４．固相技術を用いる、２’，３’−アセタールおよびケタールの新規アセタールおよびケタール誘導体への変換
【００６３】
【化２４】
2007509180.tif 000025
【００６４】
固相合成法を用い、一般的な中間体を用いることによって、式Ｉに包含される化合物の２’，３’−アセタールまたはケタール位、ならびに、式Ｉ化合物のＮ6位に多様性を取り入れることができる。スキーム４および５は、式Ｉの化合物のポリマー結合型相対物を用いるトランスケタール化（ｔｒａｎｓｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）手順を例示する。これらの方法を用いて、アデノシン、グアノシン、８−アザアデノシンなどの、ある種の２’，３’−アセタールまたはケタールを、その他の有用な２’，３’−ケタールまたはアセタール誘導体に変換できる。こういったポリマー結合型アプローチは、所望の反応が達成された後、１種から数種の溶媒洗浄液を用いて過剰の試薬を洗い流すことができるために、極めて有用である。所望の物質は、適切な条件下で固相から切断されるまで、精製前の形で樹脂に結合されて残存する。次いで、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来技術によって、所望の生成物の最終精製を達成する。
【００６５】
スキーム５．固相技術を用いる、６−クロロ誘導体の６−アミノ、６−アミド、６−カルバモイル、６−ウレイド、６−チオウレイド、６−グアニジノ誘導体などへの変換とその後の２’，３’−アセタールおよびケタールの新規アセタールおよびケタール誘導体への変換
【００６６】
【化２５】
2007509180.tif 000026
【００６７】
スキーム５は、式Ｉの樹脂が結合している物質を用いる、化合物調製のもう１つの変法を示す。必要に応じて、６位の官能基の導入に、ならびに２’，３’−位のトランスケタール化に有用である一連の固相手順を概説している。注目すべきは、これらの固相アプローチに用いる化学手順が、公知であり、アデノシン、グアノシン、８−アザアデノシン誘導体などの誘導体の合成に関する液相化学変換に用いられる方法と同様であることである。主な相違は出発物質を樹脂に結合する必要があること、樹脂に基づいた精製技術（濾過および適合する溶媒による洗浄）が、液相精製技術（クロマトグラフィー結晶化など）と比較して、容易であること、本発明の化合物、または本発明の化合物の合成に有用である中間体を、最終精製および／または樹脂から切断される化合物を使用する前に、樹脂から切断する必要があることである。
【００６８】
スキーム５では、６−クロロアデノシン−２’，３’−ケタールもしくはアセタール誘導体、または６−クロロ−８−アザ−アデノシン−２’，３’−ケタールもしくはアセタール誘導体などの初期中間体を、β−チオエタノールリンカー（例えば、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン；ＨＥＳＭポリスチレン樹脂、ガルシア−エテェベリア（Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８、８９３３〜７頁（１９９７））を介してポリスチレン樹脂などの樹脂と結合する。濾過およびＤＭＦなどの有用な溶媒でリンスすることによるワークアップの後、樹脂が結合している物質を、第一級または第二級アミン、アンモニアまたはヒドロキシルアミン誘導体で処理し、６−クロリドの置換を介してアミノ基を導入する。スキーム５は一般的な第一級アミン、ＲcＮＨ2を用いるプロセスを例示する。スキーム５には示されていないが、ＲcＮＨ2によるクロリドの置換から得られる樹脂が結合している生成物は、形成およびワークアップ後に、アミドまたはアミン生成物のようなその他の誘導体に変換せずにそれ自体で固相から切断でき、本発明に有用であり得る。または、前記の樹脂が結合しているＣ6アミン生成物は、それ自体、−（ＣＧ）Σ誘導体、または−（ＣＧ）Σ’誘導体に先に変換することなく、スキーム５に示されるトランスケタール化／トランスアセタール化ステップに使用でき、固相につながっている、種々の２’，３’−アセタール−６−アミン誘導体が得られる。固相から切断されると、このようなＣ6アミン物質もまた、本発明の方法に有用であり得る。必要に応じて、このようなＣ6アミン物質を、示されるように、１種以上のその他のＮ6誘導体にさらに変換できる。注目すべきは、スキーム５に示されるものなどの６−クロロ誘導体を、（Ｒc）2ＮＨまたはＲcＲc’ＮＨなどの第二級アミンで処理することによっても、本発明において有用な生成物が得られるということである。例えば、本発明の実施形態は、Ｃ6−ピペラジノ基を有する化合物を含む。この種類の化合物の好ましい実施形態は、Ｃ6に置換ピペラジノ基を含む。特に有用な種類の誘導体は、前記ピペラジノ基の末端のアミンにアリール置換基を含む。あるいは、Ｎ6基の選択的導入またはその後のステップの間の保護などのために、（Ｒc）基を、一時的な保護基として用いる場合には、所望の化学ステップまたは複数のステップにおいてその目的を果たした後に、前記（Ｒc）基を除去して本発明において有用な化合物、または本発明のこのような化合物に変換するのに有用な化合物を得ることができる。
【００６９】
液相技術と同様、スキーム５中に示されるものなどのポリマーが結合しているアミン中間体のＮ6でのアミド、チオアミド、カルバモイル、ウレイド、チオウレイド、またはグアニジノ基のその後の導入は、当分野で周知の方法を用い、または文献にあるその他の方法および試薬を用い、過剰の適切な酸／適切な溶媒中のカップリング薬剤の組合せ（例えば、メトキシプロピオン酸／ジシクロヘキシルカルボジイミド／ジクロロメタン）を用いて、または当分野で公知のその他の条件、例えば、酸塩化物、酸無水物、塩化カルボニル、クロロホルメート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボジイミド、カルバモイルクロリド、または２−アルキル−２−チオシュードウレアを含むものを用いて、またはこのような物質の化学当量を用いて一段階で行うことができる。
【００７０】
あるいは、スキーム５におけるように合成された、適した溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中、反応を可能にする温度での、適切な６−アミノ誘導体の、少量過剰のホスゲンまたはチオホスゲン溶液およびＤＩＥＡなどの第三級アミンでの処理と、それに続く過剰の求核試薬、例えば、第一級または第二級アミンでの処理とを含む、２段階アプローチを用いて、Ｎ6に基を導入すると、ワークアップ後に樹脂が結合している尿素またはチオ尿素が得られる。この反応にとって有用なその他の求核試薬としては、アルコール、フェノール、ヒドラジン誘導体などがある。必要に応じて、スキーム４中に示されるものと同様の方法で、スキーム５の結合している基質でトランスケタール化を実施することもできる。または、６−クロロアデノシン、６−クロログアノシン、６−クロロ−８−アザアデノシン誘導体などの所望のアセタールまたはケタール部分を開始するのに用いる場合には、トランスケタール化は必要でない。スキーム５においてＨＥＳＭポリスチレン樹脂について示したように、固相のβ−チオエタノールリンカーからの切断は２段階で実施する：ジクロロメタンなどの溶媒中でＭＣＰＢＡのような酸化剤を用いるチオエーテルリンカーの酸化によって、スルホンリンカーが得られ、次いで、ジクロロメタンのような溶媒中でＤＢＵのような強力な塩基で処理すると、酸化されたリンカーからのβ−エーテル部分の切断が起こり、化合物が得られ、これを、当分野で公知の技術によって精製すればよい。好ましい酸化剤として、ＭＣＰＢＡのような過酸および過酢酸が挙げられるが、過酸化水素、過マンガン酸塩、または過硫酸塩のようなその他の酸化剤を使用してチオエーテルをスルホンに酸化してもよい。好ましい脱離条件としては、ジクロロメタン中ＤＢＵ、またはトリフルオロエタノール中１０％の水酸化アンモニウムが挙げられる。
【００７１】
スキーム５中の手順を用いて形成した化合物は、固相から切断した後本発明に使用でき、または官能基変換についての周知の方法によってさらに修飾し、同様に本発明に有用な新規化合物を作出することもできる。
【００７２】
スキーム４および５に示されるトランスケタール化法において有用な、好ましいアルデヒド、アルデヒドアセタールおよびケトンケタールとしては、以下の前記のカルボニル化合物および／またはその誘導体が含まれる：ベンズアルデヒド、ビフェニル−３−カルボキサルデヒド、ビフェニル−４−カルボキサルデヒド、ビフェニル−４−イル−アセトアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド、シクロヘキサンカルバルデヒド、シクロペンタンカルバルデヒド、２，５−ジメチルベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、ナフタレン−２−カルバルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピナル、３−フェニルプロペナル、３−フェニルプロピオンアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、シクロヘキサンオン、シクロペンタノン、４−エチルシクロヘキサンオン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン、インダン−２−オン、およびプロパン−２−オン。前記ケトンのトランスケタール化にとって有用な誘導体としては、ジメトキシ−またはジエトキシ−ケタールなどのようなケタールが含まれる。
【００７３】
スキーム５に示したような固相技術を用いるＣ6位のアミンの導入に加え、液相法を用い、６−ハロゲン化プリン誘導体の仲介によって、アデノシン、８−アザアデノシン、グアノシン類似体などの６位に多様性を導入することもできる。スキーム６は５’−イソキサゾールエーテルの調製を例示し、クロリド脱離基（スキーム５および６には６−クロリドが示されているが、Ｃ6の脱離基は、このような変換に有用な別の種類、例えば、６−ブロミドまたは６−メシレート部分であってもよい）の、アンモニア、アミンまたはヒドロキシルアミン誘導体などの求核試薬での置換による、プリン／８−アザプリン環の６位でのこのような物質の導入を示す。スキーム６は一般的な第一級アミンＲcＮＨ2を用いて例示しているが、必要に応じて、第二級アミン、例えば、スキーム５に開示されるものを使用し、Ｎ，Ｎ−二置換−Ｎ6アミンを最終生成物として得ることもできる。Ｎ6−置換、およびＮ6，Ｎ6−二置換アミンは、Ｎ6−非置換アミン同様、本発明にとって有用である。これらのスキームに考慮される、Ｃ6ハロゲンまたはＣ6の別の種類の脱離基の置換にとって有用なアミンおよびアミン様化合物として、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、およびその他のＮ−アルキル−およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミン、Ｎ−アラルキルアミン、Ｎ−シクロプロピルアミンおよびその他のＮ−シクロアルキルアミン、アニリン、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミン、ヒドロキシルアミンのエーテルおよびその他のＯ−誘導体、アミノピリジンおよびその他の複素芳香族アミン、ペンダント−ＮＲcＨ基を有する複素環式化合物、複素環式アミン、およびアルキル鎖中の炭素ユニットの代わりに置換された１以上のＯ、ＮＲ、および／またはＳのようなヘテロ原子ユニットを有するアルキルアミンが含まれる。このようなＮ6生成物は本発明において有用である。しかしながら、必要に応じて、前記のＣ6ハロゲン／脱離基置換から形成されたＮ6生成物を、文献に記載の方法によって、またはスキーム５および／またはスキーム６においてこのような変換のために開示された方法によって、アミド、チオアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、グアニジン等にさらに変換し、本発明において有用なその他の誘導体を得ることができる。スキーム５および／またはスキーム６の物質は、固相から切断した後（スキーム５について）、文献において通常用いられる方法によって、例えば、クロマトグラフィーによって、または特定の場合には、結晶化によって精製できる。Ｎ6での好ましい置換基としては、Ｈ、アルキル基、アリール基、アミド、カルバメート、および尿素がある。
【００７４】
スキーム６．ミツノブ反応、６−クロリド置換、および（必要に応じて）Ｎ6−アミン誘導体化による、５’−ヘテロ芳香族エーテル−Ｎ6−誘導体の液相合成
【００７５】
【化２６】
2007509180.tif 000027
【００７６】
スキーム６中に示されるような、イソキサゾール誘導体のＲ1および／またはＲ2がエステル基（例えば、−Ｃ（ＣＯ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（ＣＯ）Ｏ−（アリール）、−（ＣＨ2）mＣ（ＣＯ）Ｏ−（アルキル）、−Ｏ（ＣＨ2）mＣ（ＣＯ）Ｏ−（アリール）など、ここで、「ｍ」は式Ｉのこのような化合物の鎖の長さを規定する）を含む場合、そのエステルは本発明に使用でき、またはアセタールまたはケタール部分およびＮ6の所望の基に適合する方法を用いて酸に変換してもよい。例えば、スキーム６に示されるエステルを、過剰の、ジオキサンおよび／またはメタノールに溶解した２Ｍの水酸化リチウム水溶液を用いて、室温（ＲＴ）で数時間加水分解すると、カルボン酸塩が得られる。この塩またはこの塩の対応する酸の精製は、先に開示したように達成できる。これらの酸および酸誘導体もまた本発明において有用である。スキーム６は、Ｃ6での脱離基（クロリドのような）の置換における求核試薬の選択肢として一般的な第一級アミン（アンモニアおよびヒドロキシルアミン誘導体を含む）および一般的な第二級アミン（ヒドロキシルアミン誘導体を含む）を用いて例示している。スキーム５に示されるように、Ｃ6−第一級、第二級または第三級アミンの合成は、スキーム６に示されるような置換反応を用いて可能であり、このような化合物は本発明において有用である。スキーム６の化合物のＮ6基の、−（ＣＧ）Σ基または−（ＣＧ）Σ’基でのさらなる修飾によってもまた、本発明の化合物が得られる。
【００７７】
スキーム７．２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸、関連アセタールおよびケタールの合成、ならびに本発明の化合物の合成のための中間体としてのそれらの使用
【００７８】
【化２７】
2007509180.tif 000028
【００７９】
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸ならびに関連アセタールおよびケタールは、種々のアミドおよびスルホンアミド誘導体の調製のための有用な中間体である。スキーム７に示されるように、この種の中間体は、液相および固相合成スキームのいずれでも使用でき、５’−、２’−、３’−アセタール／ケタール−、およびアデノシンまたは関連プリン誘導体の６位に、種々の置換基を有する化合物を調製できる。スキーム７に示される方法はまた、置換プリン誘導体、および／または８−アザプリン誘導体の調製にとって有用である。
【００８０】
スキーム７に示される、アデノシン５’−カルボン酸ユニットを含む化合物、または関連Ｎ6−置換アデノシン−５’−カルボン酸および８−アザアデノシン−５’カルボン酸も、文献に記載の方法を用いて、本発明において有用な、エステルまたはその他の物質の合成のために使用できる。さらに、このような酸のＮ6−アミンを、尿素、チオ尿素、アミド、カルバミン酸塩、グアニジン等に変換すると、同様に本発明に有用である物質を得ることができる。あるいは、アミドなどの保護基（例えば、ベンズアミド、ホルムアミド、またはトリフルオロアセトアミド）またはカルバミン酸塩（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ等）を、Ｎ6位に導入でき、次いで、フラノース誘導体の５’位にあるか、フラノース誘導体の５’位に結合している酸部分を、文献でよく知られている技術を用いて、４−スルファミルブチリル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、またはペグ化ヒドロキシ樹脂等といった固相樹脂と結合すると、樹脂が結合している物質を得ることができる。次いで、スキーム４および５に示されるものと同様のトランスケタール化技術による、樹脂が結合している物質の修飾について、固相化学の利点を得ることができる。このような酸のＮ6位に保護基を用いる場合には、トランスケタール化手順後に除去すると、樹脂が結合している化合物が得られ、これを固相から切断し、精製すると、本発明の化合物が得られる。あるいは、必要に応じて、次いで、固相上にこのように形成されたＮ6−アミンを、本明細書に開示される方法によって、または文献に記載された方法によって、アミド、カルバミン酸塩、尿素、チオ尿素またはグアニジンなどに変換してもよい。次いで、既知の方法を用いて固体支持体から切断すると、本発明の化合物が得られ、必要に応じて、よく用いられる技術を用いて、これを精製することもできる。
【００８１】
スキーム８．アデノシン誘導体のＮ6−修飾と、それに続く、５’−カルボン酸、および５’−アミド形成への酸化
【００８２】
【化２８】
2007509180.tif 000029
【００８３】
スキーム８には、Ｎ6での基の導入とそれに続くアデノシン誘導体または８−アザアデノシン誘導体の５’位の酸化に有用な、スキーム７に開示された方法の変法を示す。スキーム８はアデニンユニットを示しているが、化学の実行者ならば、スキーム８の方法をアデニンファミリーの置換メンバーに、また８−アザアデニンに広く適用できるということは理解されよう。
【００８４】
スキーム７および８に示される、５’−アミド形成反応にとって好ましいアミンおよびアミン誘導体としては、トリフルオロメタンスルホンアミド、メタンスルホンアミド、セリン、グリシン、プロリン、アントラニル酸およびその位置異性体、ならびにアントラニル酸メチルおよびその位置異性体がある。
【００８５】
スキーム９．固相技術を用いる、５’−アデノシンカルボン酸誘導体および８−アザアデノシン−５’−カルボン酸誘導体のアミノ酸アミド
【００８６】
【化２９】
2007509180.tif 000030
【００８７】
５’−カルボン酸のアミド誘導体（例えば、スキーム７およびスキーム８に示されるもの）または式Ｉの５’位で結合している酸部分のアミド誘導体として、アミノ酸、ペプチド、アミノアルコールなどに由来するアミドも含まれ得る。スキーム９には、アミノ酸、プロリンを用いて、天然、ならびに合成で導いたアミノ酸およびペプチド、または誘導体を、５’−カルボン酸または関連相同物に結合する好都合な方法を例示する。
【００８８】
スキーム９には、固相として、ポリスチレン／ＨＥＳＭのような樹脂−リンカー組合せを用いる方法の一例を示す。当分野で公知のその他の固相／リンカーを本方法に使用してよい。固相合成の技術分野で周知の方法による、基、例えば、アミノ酸（例えば、示されるようなプロリン）または一連のアミノ酸またはペプチドの結合によって、樹脂が結合しているアミンが得られる。次いで、このアミンをアデノシン５’−カルボン酸、または本発明の化合物を作製するのに有用な別の種類の誘導体と反応させると、カップリングしている生成物を得ることができる。このカップリングしている生成物が、６位にアミンを有している場合には、それを、先に記載した種々の試薬のうちの１種で、または文献において知られている試薬で処理すると、アデノシン６位に、アミド、カルバミン酸塩、尿素、チオ尿素またはグアニジンなどが得られる。あるいは、固相へのカップリングに用いられる５’−カルボン酸誘導体の６位にすでに所望の基が導入されている場合には、Ｎ6での前記の修飾を後に実行する必要はない。必要に応じて、スキーム４および５について記載したものなどの固相法を用いて、カップリングしている５’−アミド／Ｎ6−官能基化生成物を、種々の異なるアセタールまたはケタールに変換できる。合成が完了した時点で、当分野で公知の種々の方法によって、本発明の化合物の、固相からの切断を実施すればよく、そのような切断条件は用いるリンカーの種類に応じて変わる。５’−結合しているアデノシン化合物のペプチドまたはアミノ酸誘導体を切断するのに有用な切断方法には、スキーム５および９に示されるリンカー酸化／排出手順、スキーム６に記載したエステル加水分解に関する条件を用いる、水酸化物供給源、例えば水酸化リチウムでの処理、およびスキーム４に記載したような、カリウムトリメチルシラノレートを用いる加水分解、ならびにその他の樹脂／リンカー／エステル組合せの切断に有用な、当分野で公知のその他のもの（アミドを形成するアミノリシスを含む）が含まれる。必要に応じて、本発明において有用な化合物を、樹脂から切断し、先に記載したように精製することによって、それを精製された形で得ることができる。
【００８９】
スキーム１０．ヌクレオシドおよび８−アザヌクレオシドの５’−アミンおよび５’−アミン誘導体の合成
【００９０】
【化３０】
2007509180.tif 000031
【００９１】
もう１つの実施形態では、アミノ基をアデノシンもしくは８−アザアデノシン類似体の５’位に、またはこのような物質の５’相同物の鎖上に導入できる。このアミンを用いてアミド−、スルホンアミド−、およびその他の誘導体を形成できる。スキーム１０は、５’−アミンを用いて５’位で、または相同アミン誘導体の関連位置でどのようにスルホニル尿素を合成できるかを示す。さらに、５’位に、または相同体の５’鎖上に導入されたアミンはまた、アミド、尿素、カルバメート、スルホンアミドおよびその他のアミン誘導体の合成を、そのようなプロセスについて当分野で公知の方法を用いて行うのに有用である。
【００９２】
スキーム１１．酸化、ホルナー−エモンズ反応、還元、およびアミンとのカップリングを含むステップを含む、アデノシンのホモロゲーション
【００９３】
【化３１】
2007509180.tif 000032
【００９４】
さらにもう１つの実施形態では、ヌクレオシド誘導体または８−アザヌクレオシド誘導体の５’位を、１個以上の炭素原子でホモロゲートする（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）。スキーム１１は、本発明に有用である、ある種のホモロゲートされたアデノシン類似体の調製を示す。あるいは、必要に応じて、このような相同体を、続いて、アミノ酸とカップリングさせると、本発明に有用なその他の化合物を得ることもできる。スキーム１１および１２では、プロリンを用いて、アミドカップリングを例示しているが、その他のアミンまたはアミノ酸誘導体も使用できる。スキーム１２では、スキーム１１の還元ステップが省略されているが、これにより、本発明において有用な不飽和相同体が生じる。
【００９５】
スキーム１２．酸化、ウィッティヒまたはホルナー−エモンズ反応、およびアミンとのカップリングを含むステップを含む、アデノシン誘導体のホモロゲーション
【００９６】
【化３２】
2007509180.tif 000033
【００９７】
当業者ならば、本発明によって包含される化合物を製造するために、前記のスキームに示されるように、以下の実施例によって実証されるように、および／または当分野で公知の反応の適切な改変によって、出発物質は変更でき、さらなるステップを用いてもよいということは認識されよう。前記の変換のいくつかを達成するには、特定の反応性官能基の保護が必要であり得る場合もある。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基を結合および除去するのに必要な条件は、当業者には明らかであろう。
【００９８】
投与方法
本明細書に開示される活性化合物は、疼痛の感覚を減少または軽減する治療を必要とする被験体において、疼痛の感覚を減少または軽減するのに十分な単回量または複数回の量で、何らかの適した手段による、全身投与、または被験体の痛みのある部位への直接投与のいずれかによって投与する。一実施形態では、活性化合物の液体またはゲル懸濁液を、注射、液滴、スプレーまたはゲルの形で投与することによって、本発明化合物を投与する。第２の実施形態では、活性化合物または化合物類を、リポソームを介して、および／またはクリーム製剤を用いて、痛みのある部位に塗布できる。第３の実施形態では、活性化合物または化合物類を、ポンプ−カテーテルシステムを介して痛みのある部位に注入できる。第４の実施形態では、１種以上の活性化合物を、当分野で公知の適した手段によって経口投与できるが、この経口投与は錠剤、カプレット剤、またはカプセル剤の形であることが好ましい。本発明のもう１つの実施形態には、連続または選択放出装置、例えば、それだけには限らないが、ＯＣＵＳＥＲＴ（商標）システム（アルザ社（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．）、カリフォルニア州、パロアルト）中に用いられるものなどのメンブラン内に含まれる活性化合物に関する。さらなる実施形態として、活性化合物または化合物類を、眼の上に置かれるコンタクトレンズ、または皮膚の上に置かれる絆創膏内に含め、それによって保持させ、それに結合することができる。本発明のもう１つの実施形態は、痛みのある部位に適用できる消毒綿またはガーゼ帯内に含まれるか、その上に置かれる、少なくとも１種の活性化合物に関する。本発明のもう１つの実施形態は、痛みのある部位に適用できる液状スプレー内に含まれる活性化合物または化合物類に関する。このようなスプレーはまた、本発明の１種以上の化合物の鼻腔内の投与に使用でき、その結果、１種以上の活性物質が鼻腔および／または洞路（ｓｉｎｕｓ  ｐａｓｓａｇｅｓ）の痛みのある部位と接触し、その部位で物質と直接接触することによって、または体内吸収によって痛みの感覚を減少させる。本発明のその他の実施形態は、少なくとも１種の活性化合物の痛みのある部位への直接注射または少なくとも１種の活性化合物の、痛みのある部位の表面への直接的もしくは間接的適用に関する。
【００９９】
本発明の薬剤組成物に含まれる本発明の各活性化合物の量とは、疼痛を減少させるのに有効な量である。使用する、本発明の各化合物の量は、Ｐ２Ｘ受容体の侵害受容性作用をアンタゴナイズするために、被験体の痛みのある部位において、好ましくは、約１０-7〜約１０-1モル／リットル、より好ましくは、約１０-6〜約１０-1モル／リットルという各活性化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量である。
【０１００】
当業者ならば従来の基準を用いて選択できるであろうが、活性化合物を含む局所溶液は、生理学上許容されるビヒクルを含むことが最適である。ビヒクルは、既知の眼用、鼻腔内および皮膚用ビヒクルから選択し、それらとしては、それだけには限らないが、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどの水溶性ポリエーテル、ポリビニルアルコールおよびポビドンなどのポリビニル、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、鉱油および白色ワセリンなどの石油誘導体、ラノリンなどの動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、ピーナッツオイルなどの植物性脂肪およびデキストランなどの多糖、およびヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンおよび塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩が挙げられる。
【０１０１】
前記の局所投与法に加え、本発明の活性化合物を全身投与する種々の方法がある。このような手段の１つは、被験体が吸入する、活性化合物を含む呼吸性粒子のエアゾール懸濁液に関する。活性化合物は、肺を介して血流に吸収され、続いて、製薬上有効量で痛みのある部位に影響を及ぼす。呼吸性粒子は液体であっても固体であってもよく、粒径は、吸入すると口腔および喉頭を通過するのに十分なほど小さく、一般に、大きさが約１〜１０ミクロン、より好ましくは１〜５ミクロンの範囲の粒子が呼吸性と考えられる。
【０１０２】
活性化合物を、被験体の眼に全身投与するもう１つの手段は、点眼液または洗眼剤または液体製剤の点鼻薬、または被験体が吸入する呼吸性粒子の鼻腔用スプレーの形の液体／液体懸濁液を投与することに関する。鼻腔用スプレー、または点鼻薬もしくは点眼液を製造するための、活性化合物の液体薬剤組成物は、当業者に公知の技術によって、活性化合物を適したビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水または滅菌生理食塩水と組合せることによって調製できる。
【０１０３】
活性化合物を全身投与するその他の手段は、活性化合物を含有する薬剤組成物が、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形である、経口投与に関する。経口使用を対象とした組成物は、薬剤組成物を製造するための技術分野で公知のいずれかの方法にしたがって調製すればよく、このような組成物には、製薬上素晴らしく、味のよい製剤を提供するために、甘味料、矯味剤、着色剤および保存剤を含む群から選択される１種以上の薬剤を含めてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適している、非毒性の製薬上許容される賦形剤との混合物で有効成分を含む。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性の希釈剤、コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤が挙げられる。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。経口使用用製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油性媒質、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提供できる。
【０１０４】
活性化合物を、被験体の痛みのある部位に全身投与するさらなる手段は、治療上有効量の化合物が、接触を介してまたは全身吸収および循環を介して痛みのある部位に到達するような、坐剤またはペッサリーの形の活性化合物に関する。
【０１０５】
活性化合物を全身投与するさらなる手段は、ゲル、クリームまたは液体懸濁液の形の治療上有効量の活性化合物の直接術中点滴に関する。
【０１０６】
本発明の方法は、疼痛を減少させるために通常用いられる他の治療薬およびアジュバント剤と併用し、そのようにして治療薬およびアジュバント剤の作用を増強することができる。用いられるその他の治療薬としては、オピオイド（モルヒネ、フェンタニル）、ナトリウムチャネルブロッカー（ノボカイン、リドカイン）、ＮＳＡＩＤＳ（アスピリン、イブプロフェン）およびＣＯＸ−２阻害剤（ＶＩＯＸＸ（登録商標）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））が挙げられる。
【０１０７】
治療薬の中には、標的応答を達成するためのレベルに到達するのに高用量が必要とされるものがあるが、高用量は用量依存性副作用が高頻度で伴われることが多い。したがって、１種以上の本発明の化合物の、疼痛を治療するために通常用いられる治療薬との併用により、比較的低用量のその他の薬剤の使用が可能となり、その結果、このような薬剤の長期間投与にも低頻度の副作用しか伴われない。したがって、本発明の化合物のもう１つの利点は、疼痛を治療するために用いられる他の薬物の副作用を減少させることである。１種以上の本発明の化合物の一定用量を、疼痛減少を必要とする被験体に投与し、それによって疼痛を治療するために用いられる別の化合物の用量の付随的な減少が可能になることによって、他の薬物について知られている副作用、例えば耐性、依存症、便秘、呼吸抑制、鎮静、胃腸副作用および出血時間の増加を減少させることができる。
【０１０８】
以下の実施例によって本発明をさらに示すが、これらは本発明の範囲をそこに記載される具体的な手順に制限しようとするものではない。
【実施例１】
【０１０９】
５’−アリールエーテル誘導体の調製：
５−アミノ−２−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）およびジメトキシプロパン（２５ｍＬ）にアデノシン（１０ｇ、３７ｍｍｏｌを溶解し、続いて、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５Ｈ+樹脂を添加した。この混合物を５５℃で３時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、溶媒を真空除去すると、２’，３’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン（１１ｇ、９５％）が得られた。
【０１１０】
この生成物（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に溶解し、塩化トリイソプロピルシリルおよびイミダゾールとともに２３℃で１６時間撹拌した。この溶液をエーテル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）の間で分配し、エーテル相をさらなるブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。このエーテルを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させたところ、５’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−２’，３’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンアデノシンが得られた。
【０１１１】
この残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用いて、２５℃で１６時間処理した。重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬの１０Ｍ）を加え、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。この固体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフロリド（２０ｍＬの１Ｍ溶液）とともにドライアイス／アセトン浴中で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、続いて、ヘキサンで洗浄すると、５’−アルコール（５．３ｇ）が得られた。
【０１１２】
前記フェニル尿素生成物の一部（０．４１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、２０％酢酸水溶液２５ｍＬおよびテトラヒドロフラン／ジオキサン（１：１）５ｍＬに懸濁し、５０℃で２４時間撹拌した。白色懸濁液が透明な黄色の溶液になった。この混合物を濃縮し、次いで、凍結乾燥すると、０．３６０ｇ（収率９７％）の１−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素が黄色の固体として得られた。Ｃ17Ｈ18Ｎ6Ｏ5（ＭＨ+）の理論分子量３８７、ＬＣＭＳによる実測値３８７。
【０１１３】
直前の生成物の一部（０．１３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、少量の４Ａ火力乾燥モレキュラーシーブス（アルゴン流によって冷却した）を加えた。この混合物にゴム隔膜でキャップし、０℃に冷却した。この混合物に、シリンジによってトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、この混合物をこの温度で１５分間撹拌した。フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．２３０ｍｌ、４当量）を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。１当量以上のフェニルアセトアルデヒドジメチルアセタールを加え、さらに５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：２、１％トリエチルアミン）によって精製すると、０．０９５ｇの生成物（収率６０％）が黄色の固体として得られた。Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ5（ＭＨ+）の理論分子量４８９、ＬＣＭＳによる実測値４８９。
【０１１４】
このアセタール生成物の一部（０．０６８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（０．０８４ｇ、５当量）を加えると、黄色の溶液が得られた。この混合物に、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（０．０４６ｇ、１．８当量）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、ヌクレオシド類似体が白色粉末として得られた。Ｃ32Ｈ27Ｎ7Ｏ9（ＭＨ+）の理論分子量６５４、ＬＣＭＳによる実測値６５４。
【０１１５】
水素雰囲気下で、直前の生成物のニトロ基を触媒量のメタノール中１０％Ｐｄ／Ｃを用いて６時間還元した。セライトを通して濾過し、続いて、ＨＰＬＣ精製すると、５２ｍｇ（収率６２％）の標題化合物が透明な半固体として得られた。
【実施例２】
【０１１６】
５’−ヘテロアリールエーテル誘導体の調製：
２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：
２３℃で乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中１−［９−（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。
【０１１７】
３０分後、この溶液に、２−クロロニコチン酸（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で１５時間撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、ブラインで洗浄し（３×）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成物が得られた。分取逆相ＨＰＬＣを用いて純粋な化合物（１５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５４８、ＬＣＭＳによる実測値５４８。
【０１１８】
同様に、他の５’−置換ピリジンを調製した：
【０１１９】
６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：白色固体として（９ｍｇ、収率８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５４８、ＬＣＭＳによる実測値５４８。
【０１２０】
６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸：白色固体として（５ｍｇ、収率４．６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５４８、ＬＣＭＳによる実測値５４８。
【０１２１】
５−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：白色固体として（１１ｍｇ、収率１．５％）。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５８２、ＬＣＭＳによる実測値５８２。
【０１２２】
６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（異性体Ａ）＆２−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（異性体Ｂ）：
２，６−ジクロロニコチン酸との反応から２つの異性体が得られた。主要な生成物はＡ（８０ｍｇ、収率６９％）であった。Ｃ26Ｈ24Ｃ１Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）のＬＣ−ＭＳ理論値５８２、実測値５８２。微量生成物はＢ（２０ｍｇ、収率１７％）であった。Ｃ26Ｈ24Ｃ１Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５８２、ＬＣＭＳによる実測値５８２。
【０１２３】
２−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソニコチン酸：白色固体として（６０ｍｇ、収率５２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ24Ｃ１Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５８２、ＬＣＭＳによる実測値５８２。
【０１２４】
６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチンアミド：白色固体として（１５ｍｇ、収率１４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ26Ｎ8Ｏ6（ＭＨ+）の理論分子量５４７、ＬＣＭＳによる実測値５４７。
【０１２５】
６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−５−フルオロ−ニコチン酸：白色固体として（３５ｍｇ、収率１９％）。Ｃ26Ｈ23ＣｌＦＮ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量６００、ＬＣＭＳによる実測値６００。
【０１２６】
１−｛９−［６−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−フェニル−尿素：
メタノール／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中１−｛９−［６−（３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−フェニル−尿素（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、前記のように調製した）の溶液に、乾燥アルゴンを２３℃で、１０分間バブリングした。活性炭上パラジウム（１０％）を加え、懸濁液をアルゴンによってさらに５分間脱気した。水素（Ｈ2）をバルーンを介して導き、反応を５時間進行させた。この混合物を濾化し、真空濃縮すると、粗生成物が得られた。分取逆相ＨＰＬＣを用いて純粋な化合物（５ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏ6（ＭＨ+）の理論分子量５２０、ＬＣＭＳによる実測値５２０。
【０１２７】
２−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：
２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸と水の混合物（ＴＦＡ／Ｈ2０、４：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に溶解し、この懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、中間体ジオール生成物（１２０ｍｇ、収率７２％）が白色固体として得られた。Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５０８、ＬＣＭＳによる実測値５０８。
【０１２８】
乾燥トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かした、直前に記載のジオール（０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃でフェニルアセトアルデヒド（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で６時間撹拌した。減圧下で蒸発させることによって、ほとんどのトリフルオロ酢酸を除去した後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出し、ブラインで洗浄し（３×）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾化し、真空濃縮すると、粗生成物が得られた。分取逆相ＨＰＬＣを用いて純粋なアセタール化合物（７ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ31Ｈ27Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量６１０、ＬＣＭＳによる実測値６１０。
【０１２９】
その他の５’−置換ピリジン−エーテルは、直前に示したものと同様の方法を用いて種々の２’，３’−アセタールに変換した。
【実施例３】
【０１３０】
５’−イソキサゾール誘導体の合成：
３−［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ］−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン１６ｍＬ中、［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（０．５７０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマーが結合しているトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＴＰＰ；アルゴノート・テクノロジー（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．）、２．１４ｍｍｏｌ／ｇ、０．９１ｇ、１．２当量）、続いて、メチル−３−ヒドロキシ−５−イソキサゾールカルボキシレート（０．２４８ｇ、１当量）を加えた。混合物を１５分間超音波処理し、次いで、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。アルゴン流下、反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン１ｍｌに溶解したジエチルアゾジカルボキシレート（０．３３ｇ、１．１当量）をシリンジによって滴下した。この混合物を光から保護し、０℃で３０分間、次いで、室温で２０時間撹拌した。樹脂を大量のジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。洗浄から得られた有機溶液を濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー精製後に０．７４０ｇの生成物が白色固体として得られた（収率９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ18Ｈ18ＣｌＮＮ5Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量４５２、ＬＣＭＳによる実測値４５２。
【０１３１】
３−｛６−［６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸：
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中、３−［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ］−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマーが結合しているジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ；アルゴノート・テクノロジー、３．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１９０ｇ、３当量）、続いて、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（１．２当量）０．０４０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、洗浄から得られた溶液を濃縮すると、３−｛６−［６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルが黄色の油状物質として得られた。この物質（０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液０．２５０ｍＬを加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。酸ワークアップ後に単離した粗生成物を、さらなる精製を行わずに以下のステップに用いた。Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５２３、ＬＣＭＳによる実測値５２３。
【０１３２】
３−｛２−ベンジル−６−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−アミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソキサゾール−５−カルボン酸：
乾燥ジクロロメタン１．５ｍＬに溶解した前記のアセトニド（０．０７５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。この透明な混合物にトリフルオロ酢酸１．８ｍＬを加えた。混合物を０℃で５時間撹拌すると、蒸発ワークアップ後に中間体ジオールが黄色の半固体として得られた。この粗生成物（０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で、フラスコに入れた乾燥トリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解した。この混合物に、少量の３Ａモレキュラーシーブス（その場で予め火力乾燥させ、アルゴン流によって冷却したもの）を加えた。フラスコにゴム隔膜でキャップをし、０℃に冷却し、次いで、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール０．１ｍＬを加え、混合物を０℃で１８時間撹拌した。その時点で、０．１ｍＬ以上のアセタールを加え、さらに６時間撹拌した。ＨＰＬＣによって精製すると、５２ｍｇの目的生成物が透明な半固体として得られた（収率６２％）。Ｃ30Ｈ28Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５８５、ＬＣＭＳによる実測値５８５。
【０１３３】
以下のアセトニド−イソキサゾールカルボン酸類似体は、前記の塩化物置換／加水分解手順と同様の方法で、種々のアミンを用いて調製した：
【０１３４】
用いたアミン；生成物データ：
Ｎ−トランス−（シクロプロピルフェニル）アミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：５３５、実測値：５３５。
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ26Ｈ28Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：５３７、実測値：５３７。
フェネチルアミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：５２３、実測値：５２３。
ベンジルアミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：５０９、実測値：５０９。
イソブチルアミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：４７５、実測値：４７５。
シクロペンチルアミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：４８７、実測値：４８７。
Ｎ−（メチルチオフェン−イル）アミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ7Ｓ（ＭＨ+）：５１５、実測値：５１５。
５−メチルフルフリルアミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ8（ＭＨ+）：５１３、実測値：５１３。
プロピルアミン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：４６１、実測値：４６１。
アミノプロピルイミダゾール；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ8Ｏ7（ＭＨ+）：５２７、実測値：５２７。
３−メチルアミノピリジン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）：５１０、実測値：５１０。
アミノエチルピロリジン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ23Ｈ29Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）：５１６、実測値：５１６。
アニリン；生成物の理論質量（ＬＣＭＳ）：Ｃ23Ｈ22Ｎ6Ｏ7（ＭＨ+）：４９５、実測値：４９５。
【実施例４】
【０１３５】
５’−カルボキサミドアデノシン類似体２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸の液相合成
反応容器中で、ビス−アセトキシヨードベンゼン（ＢＡＩＢ、１．１５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）と、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ、０．０５１ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と、２’，３’イソプロピリデンアデノシン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とを合わせ、この反応容器に１：１アセトニトリル：水混合物３ｍＬを加えた。アルゴン下、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濾過した。白色結晶性生成物をアセトニトリル：水混合物（１：１）で洗浄し、真空乾燥すると、０．４６４ｇの生成物、８９％が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ１＝５．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
２−（｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル：
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（０．２４１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３−アミノ−安息香酸メチルエステル（０．１４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、続いて、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去した直後、固体残渣をジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いてクロマトグラフィーで精製すると、９０ｍｇ（２６％）のカルボキサミドが白色固体として得られた。Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ6（ＭＨ+）の理論分子量４５５、ＬＣＭＳによる実測値４５５。このカルボキサミド生成物（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃の、トルエン２ｍｌ中フェニルイソシアネート（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。反応物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、さらなるフェニルイソシアネート（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣ分析によって、出発物質がほぼ完全に消費されたと示されるまで、数回に分けて加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜２％メタノールを用いるクロマトグラフィーによって精製すると、５７ｍｇ（５０％）の純粋な生成物が得られ、出発物質（１０ｍｇ）を回収した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ28Ｈ27Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量：５７４、ＬＣＭＳによる実測値５７４。
【０１３７】
３−（｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶かした、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と、３−アミノ−安息香酸アリルエステル（０．２７６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とを含むバイアルに、０℃で、ＰｙＢＯＰ（０．４４３ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を０℃で４時間、周囲温度で４時間続けた。さらなるＰｙＢＯＰ（５０ｍｇ）を加え、反応を周囲温度で一晩続けた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。クルードを、ジクロロメタン中０〜２％メタノールを用いるクロマトグラフィーによって精製すると、目的のアミド生成物が得られた。Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ6（ＭＨ+）の理論分子量４８１、ＬＣＭＳによる実測値４８１。
【０１３８】
前記のものと同様の方法を用いて、フェニルイソシアネートをアミド生成物とカップリングすると、中間体フェニル尿素化合物が得られた。Ｃ30Ｈ29Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量６００、ＬＣＭＳによる実測値６００。
【０１３９】
このフェニル尿素化合物（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４時間で完了した。溶媒を除去した後、粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、目的生成物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１４０】
スルホンアミドの液相合成：
Ｎ−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−メタンスルホンアミド：
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶かした、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と、メタンスルホンアミド（０．００９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）とを含むバイアルに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。さらなるジシクロヘキシルカルボジイミド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とを加え、室温で一晩反応を続けた。反応混合物に、酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、これを１Ｎの塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した直後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１３ｍｇの目的生成物（５５％）が得られた。Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ7Ｓ（ＭＨ+）の理論分子量：５１８、ＬＣＭＳによる実測値５１８。
【実施例６】
【０１４１】
アデノシンのポリマー結合型５’−プロリン−アミドからの尿素およびアセタールの液相合成：
市販のヒドロキシメチルスルファニルメチル（ＨＥＳＭ）ポリスチレン樹脂（１．４ｍｍｏｌ／ｇ、２００メッシュ、ノババイオケム（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）；２．８２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を１５分間５０ｍＬに膨張させた。別の反応容器で、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３．４０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解し、１５分間撹拌した。ＨＥＳＭ樹脂からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをドレン排出し、活性化プロリン誘導体の溶液を樹脂に加えた。この樹脂を室温で１７時間撹拌した。次いで、溶媒をドレン排出し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥した。樹脂の質量：３．４２ｇ、９３％配合。
【０１４２】
ＢＯＣ保護基の除去：
先のステップで得た樹脂を、４０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）とともに１５分間撹拌した。溶媒をドレン排出し、ジクロロメタン中４０％トリフルオロ酢酸の新しい溶液を加え、樹脂をさらに１５分間撹拌した。この後、樹脂をジクロロメタン（５×４０ｍＬ）、２０％ジイソプロピルエチルアミン／ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）、およびメタノール（５×４０ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を真空乾燥した。クロラニル試験によって、遊離アミノ基の存在が示され、このプロリン結合型樹脂を次のステップに引き継いだ。
【０１４３】
先のステップから得たプロリン樹脂生成物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中で３０分間膨張させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをドレン排出した。別の反応容器で、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（１．４０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と、ジクロロエタン（０．９１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔＨ2Ｏ（０．７３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５５ｍＬ溶解した。この溶液を１５分間撹拌し、次いで、プロリン樹脂に加えた。この樹脂を室温で１７時間撹拌した。溶媒をドレン排出し、樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄し、４８時間真空乾燥した。いくつかのサンプルビーズに対してクロラニル試験を実施したところ、カップリングが起こったことが示された。少量の樹脂を以下の手順を用いて切断し、カルボン酸の結合を確認し、ＬＣＭＳによって分析した。Ｃ18Ｈ22Ｎ6Ｏ6（ＭＨ+）の理論分子量：４１９、ＬＣＭＳによる実測値４１９。樹脂の質量：３．６６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ、３ステップで８２％。
【０１４４】
ＨＥＳＭ樹脂の分析のための一般的な切断手順：
少量の樹脂を、５〜６当量のジクロロメタン中ｍ−クロロ過安息香酸の溶液に懸濁し、室温で７〜８時間撹拌した。次いで、この溶液をドレン排出し、樹脂を新しいジクロロメタンで５〜６回洗浄する。次いで、樹脂を４〜５当量の、ジクロロメタン中ＤＢＵの溶液に懸濁し、室温で４〜５時間撹拌する。次いで、樹脂を濾過し、溶液をＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣまたは別の方法によって分析する。化合物を回転蒸発によって溶液から回収する。
【０１４５】
先の樹脂合成ステップから得たアデノシン−プロリンアミド誘導体化樹脂（０．５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁した。エチルイソシアネート（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をキャップ付バイアル中で、５５℃で１６時間加熱した。次いで、樹脂をドレン排出し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、メタノール（３×１０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、この手順をもう一度反復し、次いで、樹脂を２４時間真空乾燥した。陰性のクロラニル試験によって、完全な反応が示された。少量のこの樹脂（６−エチル尿素のような、５’−アデノシン−（２’，３’−アセトニド）−プロリンアミド誘導体化に結合している）を、ＨＥＳＭ樹脂の切断について記載した手順によって切断し、単離した生成物をＬＣＭＳによって分析した。Ｃ21Ｈ27Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論質量：４９０、ＬＣＭＳによる実測値４９０。配合０．５２ｍｍｏｌ／ｇ、質量０．５２ｇ、９８％。
【０１４６】
また、前記の手順を用い、適切なイソシアネートを用いて、Ｒd＝−Ｃ6Ｈ11、−Ｐｈ、−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、−シクロペンチルおよびトランス−２−フェニル−シクロプロパ−１−イル基である、Ｎ6尿素を調製した。
【０１４７】
１−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸：
前記の樹脂（０．０５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸に懸濁し、次いで、ベンズアルデヒド（０．０９５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この樹脂を堅く密閉したバイアル中で２４時間撹拌した。樹脂をドレン排出し、ジクロロメタン（５×３ｍＬ）、２０％ジイソプロピルエチルアミン／ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）およびメタノール（５×３ｍＬ）で洗浄し、次いで、３時間真空乾燥した。この樹脂を、前記の切断手順を用いて切断し、粗生成物を回収し、ＬＣＭＳによって分析し、分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ25Ｈ27Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）理論分子量：５３８、ＬＣＭＳによる実測値：５３８。
【０１４８】
以下の類似体を、適切なイソシアネートとアルデヒドの組合せを用い、前記のものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳによって分析した化合物。
【０１４９】
Ｒd＝エチル、Ｒa＝ベンジルＣ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：５５２．５５、実測値：５５２．４。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝４−ビフェニルＣ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６１４．６２、実測値：６１４．３。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝３−ビフェニルＣ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６１４．６２、実測値：６１４．３。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝２−ナフチルＣ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：５８８．５８、実測値：５８８．１。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝フェニルＣ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：５９４．６３、実測値：５９４．３。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝ベンジルＣ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６０８．６５、実測値：６０８．２。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝４−ビフェニルＣ３５Ｈ３９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６７０．７３、実測値：６７０．３。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝３−ビフェニルＣ３５Ｈ３９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６７０．７３、実測値：６７０．３。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝２−ナフチルＣ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６４４．６９、実測値：６４４．３。
Ｒd＝シクロペンチル、ＲaベンジルＣ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：５９２．６２、実測値：５９２．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝フェニルＣ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：５７８．５９、実測値：５７８．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝４−ビフェニルＣ３４Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６５４．６８、実測値：６５４．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝３−ビフェニルＣ３４Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６５４．６８、実測値：６５４．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝２−ナフチルＣ３２Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６２８．６５、実測値：６２８．４。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝ベンジルＣ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６１４．６２、実測値：６１４．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝フェニルＣ３０Ｈ２９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６００．５９、実測値：６００．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝２−ナフチルＣ３４Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６５０．６５、実測値：６５０．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝４−ビフェニルＣ３６Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６７６．６９、実測値：６７６．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝３−ビフェニルＣ３６Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６７６．６９、実測値：６７６．３。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝ベンジルＣ３２Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６２８．６５、実測値：６２８．４。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝フェニルＣ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６１４．６２、実測値：６１４．５。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝４−ビフェニルＣ３７Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６９０．７２、実測値：６９０．４。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝３−ビフェニルＣ３７Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６９０．７２、実測値：６９０．５。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝２−ナフチルＣ３５Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６６４．６８、実測値：６６４．４。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝ベンジルＣ３３Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６４０．６６、実測値：６４０．３。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝３−ビフェニルＣ３８Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：７０２．７３、実測値：７０２．６。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝２−ナフチルＣ３６Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６７６．６９、実測値：６７６．６。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝ベンジルＣ３０Ｈ２９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６００．５９、実測値：６００．３。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝フェニルＣ２９Ｈ２７Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：５８６．５７、実測値：５８６．２。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝２−ナフチルＣ３３Ｈ２９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６３６．６３、実測値：６３６．５。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝４−ビフェニルＣ３５Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６６２．６６、実測値：６６２．５。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝３−ビフェニルＣ３５Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６６２．６６、実測値：６６２．５。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝３−チアナフテンＣ３１Ｈ２７Ｎ７Ｏ７Ｓ（ＭＨ＋）の理論分子量：６４２．６５、実測値：６４２．０。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝３−チアナフテンＣ３３Ｈ３１Ｎ７Ｏ７Ｓ（ＭＨ＋）の理論分子量：６７０．７１、実測値：６７０．０。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝３−チアナフテンＣ３２Ｈ２９Ｎ７Ｏ７Ｓ（ＭＨ＋）の理論分子量：６５６．６８、実測値：６５６．１。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝３−チアナフテンＣ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ７Ｓ（ＭＨ＋）の理論分子量：６５０．７２、実測値：６５０．２。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝ＣＨＣＨＰｈＣ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６２０．６７、実測値：６２０．４。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝ＣＣＰｈＣ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６１８．６５、実測値：６１８．０。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝ＣＣＰｈＣ３４Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６５０．６５、実測値：６５０．１。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝ＣＣＰｈＣ３３Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６３８．６４、実測値：６３８．１。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝ＣＣＰｈＣ３２Ｈ２９Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６２４．６２、実測値：６２４．１。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝ＣＣＰｈＣ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：５６２．５５、実測値：５６２．０。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝４−ビフェニルＣ３８Ｈ３５Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：７０２．７３、実測値：７０２．１。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝フェニルＣ３２Ｈ３１Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６２６．６３、実測値：６２６．０。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝ＣＨＣＨＰｈＣ３４Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６５２．６７、実測値：６５２．１。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝ＣＨＣＨＰｈＣ３３Ｈ３３Ｎ７Ｏ７（ＭＨ＋）の理論分子量：６４０．６６、実測値：６４０．３。
【実施例７】
【０１５０】
（スキーム８参照）１−［９−（２−ベンジル−６−ウレイドメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素メチルスルホンアミド：
反応容器中で、２’，３’−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ６−（フェニル尿素）アデノシン（０．２００ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１４８ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と、ピリジン４．０ｍＬとを合わせた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、トシレート（０．２６０ｇ、９９％）を、黄色固体として回収した。Ｃ32Ｈ30Ｎ6Ｏ7Ｓの理論分子量：６４３．１９（ＭＨ+）、実測値６４２．９。
【０１５１】
このトシレート生成物（０．２６０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、ナトリウムアジド（０．２６６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、密閉バイアル中８０℃で、撹拌しながら７時間加熱した。この混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。アジド誘導体（０．１８３ｇ、８７％）を白色固体として回収した。Ｃ25Ｈ23Ｎ9Ｏ4の理論分子量：５１４．１９（ＭＨ+）、実測値５１４．１。
【０１５２】
アジド（０．１８０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を含有するこの残渣を、テトラヒドロフラン／水混合物（１８：１）６ｍＬに溶解し、ポリスチレンが結合しているトリフェニルホスピンを加え（２．１９ｍｍｏｌ／ｇ、０．８００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、反応混合物を、アルゴン下、室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカゲルカラム（２ｃｍ×１５ｃｍ）でのクロマトグラフィーに付した。カラムをジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（８８：１０：２）で溶出すると、０．０７２ｇ（４２％）のアミンが白色固体として得られた。Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏ4の理論分子量：４８８．２０（ＭＨ+）、実測値４８８．０。
【０１５３】
前記のアミン生成物の一部（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水）２ｍＬに溶解し、メチルスルホニルエチルカルバメート（０．００８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン下、室温で７２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／／水／０．１％トリフルオロ酢酸バッファー）によって精製した。０．０１６ｇ（５９％）の生成物を白色固体として回収した。Ｃ27Ｈ28Ｎ8Ｏ7Ｓの理論分子量：６０９．１８（ＭＨ+）、実測値６０９．４。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ１１．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．０２（ｍ，５Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８】
【０１５４】
スキーム１１におけるような５’−ホモロゲート誘導体：
３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル：
ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶かした、出発化合物、１−［９−（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素（１．０７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＩＢＸ（１．０６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応が進行するにつれて白色固体が徐々に溶解した。室温で２時間撹拌した後、メチル（トリフェニルホスホリリデン）アセテート（０．８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で一晩実施した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、これを飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をイソプロピルアルコールを用いて再結晶化すると、標題化合物が得られた。Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ6（ＭＨ+）の理論分子量４８１．５、ＬＣＭＳによる実測値４８１．３。
【０１５５】
３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸：
先のステップから得た生成物（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、炭素上パラジウム（１０％ｗ／ｗ、１０ｍｇ）とを含む丸底フラスコに、窒素下、メタノール（２０ｍｌ）を加えた。水素ガスで洗い流した後、反応混合物を水素バルーンを用いる水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過し、溶媒を除去した直後、粗白色固体生成物をイソプロピルアルコールから再結晶化させると、目的のメチルエステル化合物が得られた。Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ6（ＭＨ+）の理論分子量４８３．５、実測値４８３．２。
【０１５６】
メチルエステル（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶解し、次いで、水酸化ナトリウム（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去した後、酢酸（２．１ｍｍｏｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、白色固体が沈殿した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水から再結晶化させると、純粋な目的生成物が白色固体（０．４ｇ、８３％）として得られた。Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ6（Ｍ−１）の理論分子量４６７．５、ＬＣＭＳによる実測値４６７．４。
【０１５７】
１−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸：
先のステップから得たカルボン酸生成物（０．１１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、塩化チオニル（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、冷浴を取り除き、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。この反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、固体残渣をエチルエーテルで洗浄すると、酸塩化物が得られた。ジクロロメタン１ｍＬに溶かした、Ｌ−プロリンメチルエステル（２３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）とを含むバイアルに、０℃でこの酸塩化物（６１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩、室温まで徐々に加温した。この反応混合物に、酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、これを１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残渣を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いてシリカカラムから溶出することによって精製すると、精製プロリルメチルエステル生成物（１０ｍｇ、１４％）が得られた。Ｃ28Ｈ33Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５８０．６、ＬＣＭＳによる実測値５８０．３。プロリルメチルエステル（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．１ｍｌ）に溶解し、続いて、１５％水酸化ナトリウム６μｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、十分な１Ｎの塩酸を加えてｐＨを３に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、標題化合物が白色粉末として得られた。Ｃ27Ｈ31Ｎ7Ｏ7（ＭＨ+）の理論分子量５６６．６、ＬＣＭＳによる実測値５６６．３。
【実施例９】
【０１５８】
５’−ＡＭＰアセタール／尿素誘導体の対応する異性体混合物からの、１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素異性体の混合物の酵素的合成：
アセタールジアステレオ異性体の混合物としての、ＡＭＰの２’，３’−（シンナミルアセタール）−Ｎ6−（エチル尿素）誘導体（０．７５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに入れた水（２５ｍＬ、１．４ｍｏｌ）に溶解し、ｐＨをＮａＯＨで８．３に調整した。温度を３５℃に調節し、アルカリ性ホスファターゼ（０．００３ｇ、０．００００４ｍｏｌ）を加えた、１５分以内に、この混合物は幾分か不均一となり、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を加えてヌクレオシド生成物を再可溶化した。４時間後、ＨＰＬＣによって、反応が本質的に完了したと判断した。さらなるＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加することによって反応物をワークアップし、６０℃に加熱して酵素を変性させ、０．２２μＭフィルターを通して濾過した。メタノールを真空蒸発させると、得られた溶媒から白色の微粒子固体が沈殿した。この混合物を氷浴中で冷却し、濾過した。物質を水で洗浄し、続いて、デシケーター中、Ｐ2Ｏ5上で乾燥すると、表題生成物がアセタールジアステレオマーの混合物として得られた。乾重４４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率７１％）。
【実施例１０】
【０１５９】
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル：
１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁し、デス−マーチンペルヨージネート（６．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を２時間撹拌し、その後、アリコートのプロトンＮＭＲによって、アルデヒドへの完全な変換が示された。（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム／チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、固体を温イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）に溶解した。放冷し、次いで、ヘプタンを加え、一晩撹拌した。得られた沈殿をヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥すると、目的生成物（２．９ｇ、７１％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，＜２Ｈｚ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１６Ｈｚ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＜２Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１６０】
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル：
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（３ｍＬ）に溶解した。硫酸銅（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘプタンを用いて沈殿させた。沈殿をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン−メタノール（９５：５）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付したところ、標題化合物（１２５ｍｇ、５０％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈｚ）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ）、５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１６Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６Ｈｚ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１６１】
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸：
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解した。水（１００ｍＬ）、続いて、水酸化リチウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌させた。酢酸でｐＨ５に酸性化し、真空濃縮し、次いで、クロロホルム（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、ヘプタンを用いて沈殿させると、最終生成物（３．９ｇ、８０％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６Ｈｚ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【実施例１３】
【０１６２】
マウスにおける内臓痛についての腹部収縮アッセイに対する、６−（フェニルウレイド）プリン−２’，３’−（４−エチルシクロヘキシルスピロケチル）−５’−ニコチニル−リボフラノシド（化合物Ａ）および｛６−［６−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−プリン−９−イル］−２−イソブチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール（化合物Ｂ）の作用：
本実施例によって、マウスにおける酢酸誘導性腹部収縮モデル、内臓痛のモデルにおける前記の２種の化合物の作用を実証する。用いた方法は、コリア（Ｃｏｌｌｉｅｒ）らによって記載された腹部収縮試験（コリアら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３２、２９５〜３１０頁（１９６８））の変法である。残りの実施例については、化合物：６−（フェニルウレイド）プリン−２’，３’−（４−エチルシクロヘキシルスピロケチル）−５’−ニコチニル−リボフラノシドは「化合物Ａ」と名づけ、｛６−［６−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−プリン−９−イル］−２−イソブチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノールを「化合物Ｂ」と名づけている。
【０１６３】
対照群疼痛応答
簡潔には、８個体のマウス群を対照群とし、この群中のマウスの各々に、用量体積：マウス体重比が５ｍＬ／ｋｇで生理食塩水の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を、１０分後に、用量体積：マウス体重比が１０ｍＬ／ｋｇで生理食塩水中０．９％酢酸のｉ．ｐ．注射を施す。その対照群のマウス各々を、酢酸注射後程なく各々の観察チャンバーに入れ、調査を可能にする。各試験期間を、マウスに酢酸注射した５分後に開始し、１０分間の観察からなり、その時間の間、マウスの腹部収縮数を計数する。腹部収縮は、胴の縦方向の伸びと背中のくぼんだ曲げと定義する。観察時間あたりマウスあたりの全収縮の平均数を、対照群のマウスから算出し、これが対照群動物における疼痛応答のベースラインレベルを示す。
【０１６４】
化合物Ａによる疼痛応答の阻害
前記の対照群について記載したように、化合物Ａを、一定体積の生理食塩水（５ｍＬ／ｋｇ）に懸濁した５０ｍｇ／ｋｇの用量でｉ．ｐ．投与し、１０分後酢酸を投与する。この群には８個体の動物を用い、この群の観察によって、観察時間間隔の間の平均腹部収縮数は化合物Ａを取り入れた場合、生理食塩水対照と比較して少ないという、生理食塩水対照群対化合物Ａ群の平均腹部収縮数間の統計的差異を実証する。
【０１６５】
化合物Ｂによる疼痛応答の阻害
前記の対照群について記載したように、化合物Ｂを、一定体積の生理食塩水（５ｍＬ／ｋｇ）に懸濁した５０ｍｇ／ｋｇの用量でｉ．ｐ．投与し、１０分後酢酸を投与する。この群には８個体の動物を用い、この群の観察によって、観察時間間隔の間の平均腹部収縮数は化合物Ｂを取り入れた場合、生理食塩水対照と比較して少ないという、生理食塩水対照群対化合物Ｂ群の平均腹部収縮数間の統計的差異を実証する。
【０１６６】
同様の研究で、化合物Ａと化合物Ｂは、０．９％酢酸によって引き起こされた腹部収縮の減少において生理食塩水ビヒクル対照を上回る用量依存的薬理効果を実証している。この実施例によって、式Ｉの化合物は、動物において内臓痛の発生の治療、予防または減少において有効であるということが実証される。
【０１６７】
本発明およびその製造および使用方法およびプロセスは、本発明が属する技術分野の当業者がこれを製造および使用するのが可能になるよう、十分で、明確で、簡潔な、的確な用語で記載されている。前述のものは本発明の好ましい実施形態を記載したものであり、特許請求の範囲に示される本発明の範囲から逸脱することなく、それに改変を行うことができるということは理解されよう。本発明として考えられる主題を詳しく指し示し、はっきりと特許請求するために、特許請求の範囲で本明細書をまとめる。
【国際調査報告】
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