(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）2007517843.tif 000094の新規な化合物、およびそれらの医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。これらの新規化合物は癌の治療または予防を提供する。
2007517843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007517843.tif 000078
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＳおよびＯから選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ１は、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびここで、当該Ｒ１が−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＨ２から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、メルカプト、ＣＨＯ、−ＣＯアリール、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２アリール、−ＣＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓアルキル、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓアリール、−ＳＯアリール、−ＳＯ２アリール，−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、および−（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され、ここでＲ４は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１５により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロアルキル、および少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環から選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は同時にＨではなく；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合するＮと一緒になってヘテロ環式環を形成し；ここでＲ６およびＲ７は、お互い独立に、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、シアノ、イソシアノ、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２−アリール；−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２シクロアルケニル、−ＳＯ２ヘテロシクリル、およびＣＦ３から選択され；ここでＲ８は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ２３により置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３３は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ９、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３３は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２０により、およびＮＨまたはＮＨ２を含む任意の部分の窒素上をＲ２１により置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２５およびＲ３４は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２５およびＲ３４は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２２により、およびＮＨまたはＮＨ２を含む任意の部分の窒素上をＲ２３により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選択され；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になってヘテロ環式環を形成し；ここでＲ１１およびＲ１２は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ３３により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ３４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロアルキル、アリール、または少なくとも１つの窒素原子を含む５、６または７員ヘテロシクリル環から選択され、但し、Ｒ１６およびＲ１７は同時にＨではなく；あるいはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；ここでＲ１６およびＲ１７は、お互い独立に、１以上の炭素原子上を１以上のＲ２４により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２０、Ｒ２２およびＲ３２は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ２０、Ｒ２１およびＲ３２は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２６により、およびＮＨまたはＮＨ２を含む任意の部分の窒素上をＲ２７により置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ３５は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ２１、Ｒ２３およびＲ３５は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２８により、およびＮＨを含む任意の部分の窒素上をＲ２９により置換されていてもよく；
Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；
Ｒ２７およびＲ２９は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；ここでＲ３０およびＲ３１は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ３２により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−またはＮＨ２部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ３５から選択される基により置換されていてもよく；
但し、ＸがＳであり；ＹがＣＨであり；Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；およびＲ３がＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４の場合；Ｒ１は
【化２】
2007517843.tif 000079
（式中、Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいカルボシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
ではない］
の化合物、または医薬として許容なその塩；
但し、当該化合物は、
５−メチル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボニル）−５−エチル−チオフェン−２−イル］−ウレア；
２−モルホリン−４−イル−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−メチル−５−ウレイド−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−｛３−［（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレイド｝−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；または
Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］カルボニル｝−５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）ウレア
ではない。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
Ｒ１が１以上のＲ９により１以上の炭素原子上を置換されていてもよいアリールである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３の一方が−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７であり、他方が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、他方が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３の一方がＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、他方が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり；Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロ環式環であり；およびここで、当該ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびさらにここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合するＮと一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、当該環は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化３】
2007517843.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜７のいずれか１項において定義された通りである］
の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
Ｒ６がＨであり；Ｒ７が、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロ環式環であり；ここで、当該ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびさらにここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよい、請求項１、２、５、６および８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１０】
Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７は、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロ環式環であり、ここでＲ７は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；およびＲ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい、請求項１、２、５、６、８および９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１１】
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−フェニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−シアノ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−フェニル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；および
５−（４−クロロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１２】
癌に伴う障害の治療または予防において使用する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項１３】
子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（非小細胞）、膵臓癌、大腸癌、前立腺癌またはその他の組織の癌、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、およびメラノーマ、繊維肉腫、骨肉腫などのその他のタイプの腫瘍などの腫瘍性疾患の治療または予防において使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１４】
自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、および循環器疾患を含む増殖性疾患の治療または予防において使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１５】
ヒトまたは動物において細胞増殖を制限する方法であって、当該ヒトまたは動物に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法
【請求項１６】
癌に罹患したヒトまたは動物の処置方法であって、当該ヒトまたは動物に、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１７】
癌の予防的処置方法であって、当該処置を必要とするヒトまたは動物に、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（非小細胞）、膵臓癌、大腸癌、前立腺癌またはその他の組織の癌、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、およびメラノーマ、繊維肉腫および骨肉腫を含む肉腫、悪性脳腫瘍などのその他のタイプの腫瘍などの腫瘍性疾患に罹患したヒトまたは動物の処置方法であって、当該ヒトまたは動物に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法
【請求項１９】
自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、および循環器疾患などの増殖性疾患に罹患したヒトまたは動物の処置方法であって、当該ヒトまたは動物に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩および抗腫瘍剤をヒトに投与することを含む癌の処置方法。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩およびＤＮＡ損傷剤をヒトまたは動物に投与することを含む癌の処置方法。
【請求項２２】
癌に伴う感染症の処置方法であって、当該処置を必要とするヒトまたは動物に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２３】
癌に伴う感染症の予防的処置方法であって、当該処置を必要とするヒトまたは動物に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの医薬として許容な担体、希釈剤または賦形剤と共に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
【請求項２５】
医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２６】
癌の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２７】
乳癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌またはその他の組織の癌、ならびに白血病およびリンパ腫（ＣＬＬおよびＣＭＬを含む）、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、およびメラノーマ、繊維肉腫、骨肉腫などのその他のタイプの腫瘍などの腫瘍性疾患の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２８】
自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、および循環器疾患を含む増殖性疾患の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２９】
ＣＨＫ１キナーゼの阻害方法であって、当該阻害を必要とする動物またはヒトに、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項３０】
ＣＨＫ１キナーゼ活性の阻害において使用する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項３１】
細胞増殖の制限において使用する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項３２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法であって、
ａ．式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007517843.tif 000081
［式中、Ａはチエニルであり、Ｌは置換可能基である］
の化合物と式（ＩＶ）：
【化５】
2007517843.tif 000082
のアミンと反応させて、式（Ｖ）：
【化６】
2007517843.tif 000083
の化合物を得ること；
ｂ．式（Ｖ）の化合物をボロン酸またはエステルと反応させて式（Ｉ）の化合物を形成すること；および
ｃ．場合によっては、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること、および／または
ｉｉ）医薬として許容なその塩を形成すること
を含む前記方法。
【請求項３３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法であって：
ａ．式（ＶＩＩ）：
【化７】
2007517843.tif 000084
［式中、Ａはチエニルであり、Ｒは炭化水素基である］
の化合物とボロン酸またはエステルを反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2007517843.tif 000085
の化合物を形成すること；
ｂ．式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：
【化９】
2007517843.tif 000086
のアミンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成すること；および
ｃ．場合によっては、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること、および／または
ｉｉ）医薬として許容なその塩を形成すること
を含む前記方法。
【請求項３４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法であって：
ａ．式（ＩＸ）：
【化１０】
2007517843.tif 000087
［式中、Ａはチエニルであり、Ｒは炭化水素基である］
の化合物を濃水酸化物塩基と反応させ、式（Ｘ）：
【化１１】
2007517843.tif 000088
の化合物を形成すること；
ｂ．式（Ｘ）の化合物と式（ＩＶ）：
【化１２】
2007517843.tif 000089
のアミンと反応させ、式（ＸＩ）：
【化１３】
2007517843.tif 000090
の化合物を形成すること；
ｃ．式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）の化合物およびカルボニル化試薬または（ＸＩＶ）：
【化１４】
2007517843.tif 000091
から選択される化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成すること；および
ｄ．場合によっては、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること、および／または
ｉｉ）医薬として許容なその塩を形成すること
を含む前記方法。
【請求項３５】
式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＩ）：
【化１５】
2007517843.tif 000092
［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ａはチエニル環であり、Ｒは炭化水素基であり、但し、式（ＸＩ）の化合物は３−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル］−アミドではない］
の化合物。
【請求項３６】
式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩ）：
【化１６】
2007517843.tif 000093
［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ａはチエニル環であり、Ｒは、炭化水素基である］
の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能な前駆体の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は新規な置換ヘテロ環、それらの医薬組成物および使用方法に関する。さらに、本発明は癌の治療および予防のための治療方法に関する。
【０００２】
発明の背景
化学療法および放射線照射は現在の癌の処置における主要な選択肢であるが、これら両方のアプローチの利用は正常組織における劇的な副作用および癌細胞の抵抗性の頻繁な発現により厳しく制限される。したがって、これらの処置の伴う毒性を増大させない方法での当該処置の効果の改善が非常の望まれている。これを達成する一つの方法は、本明細書に記載されるものなどの特異的増感剤（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）の使用による。
【０００３】
個々の細胞はその染色体の正確なコピーを作成し、その後これらを別々の細胞に分離することにより複製する。このＤＮＡ複製、染色体分離および分割のサイクルは、段階の順番を維持し各段階が正確に実行されることを確かめる、細胞内のメカニズムにより制御されている。これらのプロセスの鍵となるのは、細胞周期チェックポイントであり（Ｈａｒｔｗｅｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１月３日、１９８９年、第２４６巻（４９３０）：第６２９〜３４頁）、ここでＤＮＡ修復メカニズムが実施の時間を確保するために、当該周期が有糸分裂に継続していく前に細胞はとどまりうる。細胞周期には２つの当該チェックポイントがあり、ｐ５３により制御されるＧ１／Ｓチェックポイント、およびＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）により観察されるＧ２／Ｍチェックポイントである。
【０００４】
これらの細胞周期チェックポイントにより引き起こされる細胞周期停止は不可欠なメカニズムであり、それにより放射線または化学療法により起こったダメージを細胞が克服することが可能となるので、新規薬剤によりそれらを無効にすることは、ＤＮＡ損傷療法に対する腫瘍細胞の感受性を増加させることとなる。さらに、大部分の腫瘍におけるｐ５３変異によるＧ１／Ｓチェックポイントの腫瘍特異的な失効は、腫瘍選択的薬剤の提供に利用されうる。Ｇ２／Ｍチェックポイントを失効させる化学増感剤の設計のための１つのアプローチは、鍵となるＧ２／Ｍ制御キナーゼＣＨＫ１の阻害剤を開発することであり、このアプローチは、いくつかの概念研究の証明において作用することが示されている（Ｋｏｎｉａｒａｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、第２０巻：第７４５３頁；Ｌｕｏら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、第３巻：第４１１頁；Ｂｕｓｂｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００年、第６０巻：第２１０８頁；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００年、第６０巻：第５６６頁）。
【０００５】
Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎはＷＯ０３／０２９２４１において２−ウレイドチオフェン化合物を、およびＷＯ０３／０２８７３１において３−ウレイドチオフェン化合物をＣＨＫ１阻害剤として記載している。本発明は改善された特性を有する新規なＣＨＫ１阻害剤を提供する。
【０００６】
本発明の概要
本発明によれば、出願人はこのようにして、キナーゼＣＨＫ１の強力な阻害剤であり、故にＤＮＡ損傷に応答するＧ２／Ｍチェックポイントでの細胞周期停止を妨げる能力を有する新規な化合物を発見した。したがって、これらの化合物は、それらの抗増殖活性（例えば抗癌活性など）のために有用であり、そのためヒトまたは動物の生体の処置方法において有用である。当該発明はまた、当該化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における抗増殖効果の創出において使用される医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００７】
本発明は、前記化合物の医薬として許容な塩またはプロドラッグを包含する。また、本発明によれば、出願人は医薬組成物および癌の処置における前記化合物の使用方法を提供する。
【０００８】
前記特性は、例えば、癌（充実性腫瘍および白血病）、繊維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、粉瘤（ａｔｈｅｒｏｍａ）、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患ならびに網膜血管増殖を伴う癌疾患などの細胞周期停止および細胞増殖に関連する疾患状態の処置において有益であると考えられる。
【０００９】
本発明の詳細な説明
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2007517843.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＳおよびＯから選択され；Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ１は、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびここで、前記Ｒ１が−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、および−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＨ２から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、メルカプト、ＣＨＯ、−ＣＯアリール、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２アリール、−ＣＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓアルキル、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓアリール、−ＳＯアリール、−ＳＯ２アリール，−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、および−（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され、ここでＲ４は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１５により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロアルキル、および少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環から選択され、但し、Ｒ６およびＲ７が同時にＨではなく；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合するＮと一緒になってヘテロ環式環を形成し；ここでＲ６およびＲ７は、お互い独立に、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、シアノ、イソシアノ、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２−アリール；−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２シクロアルケニル、−ＳＯ２ヘテロシクリル、およびＣＦ３から選択され；ここでＲ８は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ２３により置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３３は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ９、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３３は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２０により置換されていてもよく、およびＮＨまたはＮＨ２を含む任意の部分の窒素上をＲ２１により置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２５およびＲ３４は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２５およびＲ３４は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２２により置換されていてもよく、およびＮＨまたはＮＨ２を含む任意の部分の窒素上をＲ２３により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選択され；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になってヘテロ環式環を形成し；ここでＲ１１およびＲ１２は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ３３により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ３４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロアルキル、アリール、または少なくとも１つの窒素原子を含む５、６または７員ヘテロシクリル環から選択され、但し、Ｒ１６およびＲ１７は同時にＨではなく；あるいはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；ここでＲ１６およびＲ１７は、お互い独立に、１以上の炭素原子上を１以上のＲ２４により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２０、Ｒ２２およびＲ３２は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ２０、Ｒ２１およびＲ３２は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２６により置換されていてもよく、およびＮＨまたはＮＨ２を含む任意の部分の窒素上をＲ２７により置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ３５は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；ここでＲ２１、Ｒ２３およびＲ３５は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ２８により置換されていてもよく、およびＮＨを含む任意の部分の窒素上をＲ２９により置換されていてもよく；
Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；
Ｒ２７およびＲ２９は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３０Ｒ３１、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１から選択され；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立に、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＯ２（ＮＲ３０Ｒ３１）、メルカプト、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；ここでＲ３０およびＲ３１は、お互い独立に、炭素上を１以上のＲ３２により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリル−ＮＨ−またはＮＨ２部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ３５から選択される基により置換されていてもよい］
の化合物または医薬として許容なその塩；
但し、ＸがＳであり；ＹがＣＨであり；Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；およびＲ３がＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４の場合；Ｒ１は
【００１２】
【化２】
2007517843.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいカルボシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される］とはなりえず、
さらに、前記化合物は、
５−メチル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボニル）−５−エチル−チオフェン−２−イル］−ウレア；
２−モルホリン−４−イル−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−メチル−５−ウレイド−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−｛３−［（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレイド｝−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；または
Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］カルボニル｝−５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）ウレア
ではない。
【００１４】
式（Ｉ）に含まれる可変基についての以下の置換基は、本発明のさらなる態様である。当該具体的な置換基は、必要に応じて、これ以前またはこれ以降に定義される任意の定義、請求項または態様について使用されうる。
【００１５】
Ｘは、Ｓである。
Ｘは、Ｏである。
Ｘは、ＮＨである。
Ｙは、ＣＨである。
Ｙは、Ｎである。
【００１６】
う  Ｒ１は、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロシクリルであり、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ１はヘテロシクリルであり、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ１は、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、イソキサゾリル、イソインドリル、ベンゾフラノリル、ピペリジニル、およびモルホリニルから成る群から選択されるヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ１は、１以上のＲ９により１以上の炭素原子上を置換されていてもよいアリールである。
Ｒ１は、１以上のＲ９により１以上の炭素原子上を置換されていてもよいフェニルである。
【００２１】
Ｒ１は、１以上のＲ９により１以上の炭素原子上を置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Ｒ９は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択される。
【００２２】
Ｒ１は、１以上のＲ９により１以上の炭素原子上を置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択される。
【００２３】
Ｒ１は、ｔ−ブチルではない。
Ｒ２およびＲ３は、同時にＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７ではない。
Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、他方は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である。
【００２４】
Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、他方は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨである。
Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、他方は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり、ここで、Ｒ６はＨであり、およびＲ７は、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、他方は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり、ここで、Ｒ６はＨであり、およびＲ７は、ピロリン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはアゼパン−３−イルであり、ここで前記ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはアゼパン−３−イルは、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはアゼパン−３−イルは、Ｎ上をＲ１９から選択される基により置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、他方は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり、ここで、Ｒ４およびＲ６はＨであり、およびＲ７は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはアゼパン−３−イルであり、ここで前記ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはアゼパン−３−イルは、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはアゼパン−３−イルは、Ｎ上をＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ２およびＲ３の一方は、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７であり、他方は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である。
Ｒ２およびＲ３の一方は、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７であり、他方は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり、Ｒ４はＨである。
【００２８】
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮと一緒になって、置換されていてもよい（１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよい）ヘテロ環式環を形成し；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮと一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、当該環は第２のＮ原子を含み、さらに当該環は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって、置換されていてもよい（１以上の炭素原子上を１以上のＲ２４により置換されていてもよい）ヘテロ環式環を形成し；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、当該環は第２のＮ原子を含み、さらに当該環は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ２４により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ２５から選択される基により置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ６またはＲ７が、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環の場合、当該５、６、または７員ヘテロシクリル環は、アゼパニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）［式中、ＸがＳであり、ＹがＮであり、およびＲ２およびＲ３の一方が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４である場合、Ｒ４がＨである］の化合物；または医薬として許容なその塩を提供する。
【００３３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の具体的な態様は、式（ＩＩ）：
【００３４】
【化３】
2007517843.tif 000005
【００３５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）について定義されたとおりである］
の化合物および医薬として許容なその塩である。
別の態様において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり；
Ｒ６はＨであり；Ｒ７は、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環であり；ここで、前記ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；および
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい］
の化合物；または医薬として許容なその塩を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり；
Ｒ６はＨであり；Ｒ７は、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環であり；ここで、Ｒ７は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；および
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい］
の化合物；または医薬として許容なその塩を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）：
［式中、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり；
Ｒ６はＨであり；Ｒ７は、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環であり、ここで  Ｒ７は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；および
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい］
の化合物；または医薬として許容なその塩を提供する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
［式中、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４であり；
Ｒ６はＨであり；Ｒ７は、少なくとも１つの窒素原子を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環であり；ここで前記ヘテロシクリル環は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよく；および
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、但し、Ｒ１はチエニルではなく；およびここで、Ｒ１は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ９により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい］
の化合物；または医薬として許容なその塩を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）
［式中、Ｒ１は、１以上の炭素原子をＲ９により置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４から選択され；
Ｒ４およびＲ６は両方ともＨであり；および
Ｒ７は、１以上の窒素を含む５、６、または７員ヘテロシクリル環であり、ここで前記ヘテロシクリル環は、１以上の炭素原子上を１以上のＲ１８により置換されていてもよく；およびさらにここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、当該部分の窒素はＲ１９から選択される基により置換されていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉａ）：
【００４１】
【化４】
2007517843.tif 000006
【００４２】
［式中、Ｘは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｙは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいＯ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（ＣＨ２）０−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（Ｒｂ）ＣＨ２Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＲａ、−（Ｃ６Ｈ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＲａＲｂ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキル、１つもしくは２つの酸素、または１つもしくは２つの窒素、または１つの窒素および１つの酸素、または１つの窒素および１つの硫黄、または１つの酸素および１つの硫黄の環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の新規な化合物、または医薬として許容なその塩を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は式（Ｉａ）：
［式中、Ｘは、Ｓであり；
Ｙは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいＯ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（ＣＨ２）０−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（Ｒｂ）ＣＨ２Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＲａ、−（Ｃ６Ｈ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＲａＲｂ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキル、１つもしくは２つの酸素、または１つもしくは２つの窒素、または１つの窒素および１つの酸素、または１つの窒素および１つの硫黄、または１つの酸素および１つの硫黄の環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ｘは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｙは、ＣＨであり；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいＯ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（ＣＨ２）０−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（Ｒｂ）ＣＨ２Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＲａ、−（Ｃ６Ｈ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＲａＲｂ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲａ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキル、１つもしくは２つの酸素、または１つもしくは２つの窒素、または１つの窒素および１つの酸素、または１つの窒素および１つの硫黄、または１つの酸素および１つの硫黄の環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ｘは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｙは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（ＣＨ２）０−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（Ｒｂ）ＣＨ２Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＲａ、−（Ｃ６Ｈ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＲａＲｂ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲａ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキル、１つもしくは２つの酸素、または１つもしくは２つの窒素、または１つの窒素および１つの酸素、または１つの窒素および１つの硫黄、または１つの酸素および１つの硫黄の環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ｘは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｙは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいＯ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲａ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキル、１つもしくは２つの酸素、または１つもしくは２つの窒素、または１つの窒素および１つの酸素、または１つの窒素および１つの硫黄、または１つの酸素および１つの硫黄の環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ｘは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｙは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいＯ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（ＣＨ２）０−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（Ｒｂ）ＣＨ２Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＲａ、−（Ｃ６Ｈ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＲａＲｂ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲａ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキル、１つもしくは２つの酸素、または１つもしくは２つの窒素、または１つの窒素および１つの酸素、または１つの窒素および１つの硫黄、または１つの酸素および１つの硫黄の環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ｘは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｙは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいＯ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（ＣＨ２）０−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（Ｒｂ）ＣＨ２Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＲａ、−（Ｃ６Ｈ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＲａＲｂ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキル、１つもしくは２つの酸素、または１つもしくは２つの窒素、または１つの窒素および１つの酸素、または１つの窒素および１つの硫黄、または１つの酸素および１つの硫黄の環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物と提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ｘは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｙは、ＣＨ、置換されたＣ、ＮＨ、置換されたＮ、Ｓ、Ｏから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいＯ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（ＣＨ２）０−３Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）（Ｒｂ）ＣＨ２Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨＲａ、−（Ｃ６Ｈ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＲａＲｂ、−（Ｃ６Ｈ４）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＮ−アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立に、Ｈ、または１または２の窒素環原子を有する置換されていてもよい５または６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、ＸはＳであり；
ＹはＣＨであり；
Ａはフェニルであり；
ｎは１であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａであり；
Ｒ３は、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒａは、独立に、Ｈ、または１つの窒素環原子を有する置換されていてもよい６または７員ヘテロシクリルから選択される］
の化合物を提供する。
【００５１】
本発明のさらなる態様は以下の通りである。これらのさらなる態様は式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｉａ）に関するものであり、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物に言及する場合、これは式（Ｉａ）の化合物の代替に置いても適用されることが了解される。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、特に有用な本発明の化合物は実施例のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩である。
別の態様において、本発明は、実施例１３、１５、２４、３０、３４、４７、４８、１０４、１０７、１１０、１１４、１２６、１２９、１６０、１７３、および１７６を対象とする。
【００５３】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の以下の化合物を提供する：
５−フェニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−フェニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−フェニル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−フェニル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリジン−２−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリジン−２−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリジン−２−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリジン−２−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリジン−３−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリジン−３−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリジン−３−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリジン−３−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリジン−４−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリジン−４−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリジン−４−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリジン−４−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリミジン−５−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリミジン−５−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−２−フェニル−５−｛［（ピリミジン−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−２−フェニル−５−｛［（ピリミジン−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−フェニル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（４−ｉｓｏ−ブチル−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（４−フルオロ）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−［４−（２−チエニル）］−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ベンジル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−メチル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−エチル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ブロモ−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
５−ブロモ−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−フェニル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
２−（（４−メチル）−フェニル）−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−フェニル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−メチル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド；
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−（３−シアノ−フェニル）−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−モルホリン−４−イル−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−メチルスルファニル−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−メタンスルフィニル−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−メタンスルホニル−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−フェニル−４−ウレイド−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−フェニル−５−ウレイド−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−メチル−５−ウレイド−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−エチニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−プロプ−１−イニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
５−フェニルエチニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド。
【００５４】
別の態様において、本発明は、１以上の原子が同じ元素の放射性同位体である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、癌に関連する疾患の治療または予防において使用する、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、例えば、子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（非小細胞）、膵臓癌、大腸癌、またはその他の組織の癌、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、およびその他のタイプの腫瘍（例えば、メラノーマ、繊維肉腫、骨肉腫など）などの腫瘍性疾患の治療または予防において使用される、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、および循環器疾患を含む増殖性疾患の治療または予防において使用される、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物において細胞増殖を制限する方法であって、当該ヒトまたは動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、ＣＨＫ１キナーゼの阻害方法であって、当該阻害を必要とする動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、癌に罹患したヒトまたは動物の処置方法であって、当該ヒトまたは動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、癌の予防的処置方法であって、当該処置を必要とするヒトまたは動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、例えば、子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（非小細胞）、膵臓癌、大腸癌、前立腺癌またはその他の組織の癌、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、およびその他のタイプの腫瘍（例えば、メラノーマ、繊維肉腫および骨肉腫を含む肉腫、悪性脳腫瘍）などの腫瘍性疾患に罹患したヒトまたは動物の処置方法であって、当該ヒトまたは動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、および循環器疾患などの増殖性疾患に罹患したヒトまたは動物の処置方法であって、当該ヒトまたは動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６３】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩および抗腫瘍剤をヒトまたは動物に投与することによる癌の処置方法を提供する。
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩およびＤＮＡ損傷剤をヒトまたは動物に投与することによる癌の処置方法を提供する。
【００６４】
本発明の一つの態様は、癌に関連する炎症の処置方法であって、当該処置を必要とするヒトまたは動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、癌に関連する炎症の予防的処置方法であって、当該処置を必要とするヒトまたは動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６６】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの医薬として許容な担体、希釈剤または賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬の調製における式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、癌の治療または予防のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、例えば、乳癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌またはその他の組織の癌、ならびに白血病およびリンパ腫（ＣＬＬおよびＣＭＬを含む）、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、およびその他のタイプの腫瘍（例えば、メラノーマ、繊維肉腫、骨肉腫など）などの腫瘍性疾患の治療または予防のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用を提供する。
【００６８】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、および循環器疾患を含む増殖性疾患の治療または予防のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、ＣＨＫ１キナーゼ活性の阻害において使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖の制限において使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用を提供する。
【００７０】
定義
この項において記載される定義は、この出願を通して使用される用語を明確にすることを意図する。この項において、定義は、特に言及がなければ、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物および式（Ｉａ）の化合物に適用される。用語「本明細書において（ｈｅｒｅｉｎ）」は出願全体を意味する。
【００７１】
この明細書において特に言及がなければ、この明細書で使用されている命名法は、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＨ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９年に記載された例および規則に従っており、化学構造の命名におけるその例示的化学構造名および規則について、参照することにより本明細書に援用する。
【００７２】
単独でまたは接頭詞として使用される用語「Ｃｍ−ｎ」または「Ｃｍ−ｎ基」は、ｍ〜ｎの炭素原子を有する任意の基を意味する。
この出願において使用される場合、用語「置換されていてもよい」は置換は任意選択であり、したがって、指定された原子について無置換であってもよい。置換が望まれる場合、当該置換は指定された原子上の任意数の水素が示された基からの選択により置換され、ただし指定された原子の正常な原子価を越えず、当該置換は安定な化合物を与える。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の２水素が置換される。基が明確に言及されることなく「置換されていてもよい」または「置換された」と示されている場合、好適な置換基の例示には、以下の基が含まれる：
ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、カルボニル、ケト、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ＯＨ、アルキル−（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ−（アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−アミノ、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯ−アミノ、−ＮＨ−ＣＯアルキル、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯアルキル、−カルボキシ、−アミジノ、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２アルキル、メルカプト、−Ｓアルキル、−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２−アミノ、−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリール、−アルキル−ＮＨ−シクロアルキル、−アルキル−ＮＨ−置換されていてもよいヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨ−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−アルキル−ＮＨ−アルキル−置換されていてもよいヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ポリシクリル、アルキル−アミノ、アルキル−ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２。置換される基が環の場合、任意の置換基はまた、ビシナル−Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−ＯＣ（ハロアルキル）Ｏ−、ビシナル−ＣＨ２Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−Ｓ（アルキル）Ｓ−および−Ｏ（アルキル）Ｓ−からも選択されうる。これらの置換基の各々は、それら自身がさらに置換されうる。当該さらなる置換基の好適な例には、既に述べた任意の好適な置換基が含まれる。
【００７３】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「炭化水素」は、炭素および水素（１４までの炭素原子）のみを含む任意の構造を意味する。
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１以上の水素を取り除いた結果としての任意の構造を意味する。
【００７４】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「アルキル」は、１〜約１２の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。特に特定がなければ、「アルキル」は一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
【００７５】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも２〜約１２の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００７６】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「アルキレン」は、２つの構造を一緒に連結する役目を果たす、１〜約１２の炭素原子を含む２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００７７】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも２〜約１２の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００７８】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３〜約１２の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を意味する。シクロアルキルが２以上の環を含む場合、当該環は縮合していてもしていなくてもよく、ビシクロ基を含む。縮合環は一般に、それらの間で２つの原子を共有する少なくとも２つの環を意味する。
【００７９】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３〜約１２の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する１価の環含有炭化水素基を意味する。シクロアルケニルが２以上の環を含む場合、当該環は縮合していてもしていなくてもよく、ビシクロ基を含む。
【００８０】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有し、６〜約１４の炭素原子を含む１以上のポリ不飽和炭素環を有する炭化水素基を意味し、ここで当該基の連結部分は芳香環の炭素上に位置する。アリールの例示には、フェニル、ナフチルおよびインデニルが含まれる。
【００８１】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここでＲは炭化水素基から選択される。アルコキシの例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシが含まれる。
【００８２】
用語「カルボシクリル」は、脂肪族および芳香族環構造の両方を含むことを意図しており、ここで当該閉鎖環は炭素原子からなる。これらには縮合またはブリッジの多環系が含まれうる。カルボシクリルはそれらの環構造に３〜１０の炭素原子を有し、しばしば環構造に３、４、５、６および７個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３−７カルボシクリル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタジエニルまたはフェニルなどの基を意味する。
【００８３】
「ヘテロシクリル」は、特に特定がなければ炭素または窒素で連結してもよく、少なくとも１以上の原子は窒素、硫黄または酸素から選択される４〜１２の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環またはビシクロ環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−に置換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシド（複数でもよい）を形成してもよい。ヘテロシクリルは１以上の環を含みうる。ヘテロシクリルが１以上の環を含む場合、当該環は縮合していてもいなくてもよい。縮合環は一般に、それらの間で２つの原子を共有する２以上の環を意味する。ヘテロシクリルは芳香族の特徴を有してもよく、または芳香族の特徴を有さなくてもよい。ヘテロシクリルの例には、限定はされないが、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アゼリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラニル、フリル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、オキサゾリジニルパーイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオファニル、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
【００８４】
接頭語として使用される用語「７員」、「６員」および「５員」は、各々、７、６および５の環原子を含む環を有する基を意味する。
第１の構造、分子または基の接尾語として使用される用語「置換された」（その後に１以上の化学基の名前が続く）は、当該第１の構造、分子または基の１以上の水素を１以上の名前の挙げられた化学基で置換されて得られる第２の構造、分子または基を意味する。例えば、「ニトロにより置換されたフェニル」はニトロフェニルを意味する。
【００８５】
単独で、または接尾語または接頭語として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ’の基を意味し、ここでＲおよびＲ’は、独立に、水素または炭化水素基から選択される。
【００８６】
用語ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
基の接頭語として使用される用語「ハロゲン化（された）」は、当該基の１以上の水素が１以上のハロゲンにより置換されることを意味する。
【００８７】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を意味する。
任意の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｅなど）が化合物についての任意の構成要素または式に１回以上現れる場合、各々におけるその定義は、他の全てのものにおける定義とは独立である。従って、例えば、基が０〜３のＲ１で置換されていると示されている場合、前記基は０、１、２および３のＲ１により置換されていてもよく、存在する各々のＲ１はＲ１の定義から独立に選択される。また、置換基および／または可変物の組み合わせは当該組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００８８】
本発明の種々の化合物は、特定の幾何または立体異性の形態で存在してもよい。本発明は、シス−およびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むそのような全ての化合物を本発明の範囲内に含むものとして解される。さらなる不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在してもよい。当該異性体の全てならびにその混合物は本発明に含まれることが意図されている。本明細書に記載された化合物は不斉中心を有していてもよい。不斉が生じるように置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されうる。ラセミ体の分割、または光学活性な出発物質からの合成など、当該技術分野において光学活性体の調製方法は周知である。必要であれば、ラセミ物質の分離は当該技術分野において知られた方法により達成されうる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体の多くもまた、本明細書に記載した化合物において存在しうるものであり、当該安定な異性体の全ては本発明に意図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記載されており、異性体混合物としてまたは分離された異性体として単離されうる。特定の立体化学および異性体が具体的に示されてない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオ体、ラセミ体および全ての幾何異性体が意図される。
【００８９】
置換基への結合が環の２原子を連結する結合をクロスして示されている場合、当該置換基は当該環の任意の原子に結合しうる。与えられた式の化合物の残りの部分に結合するのに介する原子が示されずに、当該置換基が列記されている場合、当該置換基は当該置換基の任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または可変物の組み合わせは、当該組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００９０】
環構造内に円が示されている場合、それは当該環系が芳香族性であることを示す。
本明細書で使用される場合、語句「保護基」は、潜在的に反応性の置換基を望まない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。当該保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンの各々についてのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基の化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年）。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容な」は、健全な医療判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症を伴わず、合理的な損益比と釣り合いのとれた、ヒトまたは動物の組織との接触の使用に適した化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するために本明細書において使用される。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容な塩」は、特許化合物がその酸塩または塩基塩を作成することにより修飾される場合の開示した化合物の誘導体を意味する。医薬として許容な塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。医薬として許容な塩には、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される、本発明の化合物の慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、当該慣用の非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導されるもの；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から調製される塩が含まれる。
【００９３】
本発明の医薬として許容な塩は、慣用の化学的手法により、塩基性または酸性部分を含む特許化合物から合成することができる。一般に、当該塩は、これらの化合物の遊離の酸体または塩基体を化学量論量の好適な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合液中で反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の列記は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年、第１４１８頁に示されており、当該開示を参照することにより本明細書に援用する。
【００９４】
「プロドラッグ」には、当該プロドラックを哺乳類の対象に投与された場合、インビボで式（Ｉ）の化合物の活性な親化合物を放出する共有結合で結合した任意の担体を含むことを意図している。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボにおいて修飾が開裂して親化合物になるような方法で、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、スルフィドリル基が、当該プロドラッグまたは式（Ｉ）の化合物が哺乳類の対象に投与された場合に開裂して各々遊離のヒドロキシ、遊離のアミノまたは遊離のスルフィドリルを形成する任意の基と結合している式（Ｉ）の化合物を含む。限定はされないが、プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などが含まれる。
【００９５】
「好適な化合物」および「好適な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤に耐えるために十分に強固な化合物を示すことを意味する。
【００９６】
組み合わせ
本明細書で定義される抗癌処置は単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術および／または放射線療法および／または化学療法を含んでもよい。当該化学療法は、１以上の抗腫瘍剤の以下のカテゴリーを含んでもよい。
（ｉ）例えばアルキル化剤またはプラチナ化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレアなど）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよびフルダラビン、ならびにフルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤など）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなど）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドなど）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシンなど）などの臨床腫瘍学において有用な抗増殖薬／抗腫瘍薬およびその組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエグゼメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテインナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤（当該阻害剤は、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤）などを含む）；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する薬剤（例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物）およびその他の作用機序により働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）例えば、上記のターゲットを目的とするものなど（例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスなど）のアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法、ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ）アプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるアプローチなどを含む、遺伝子療法アプローチ；および
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を使用する方法および抗−イディオタイプ抗体を使用する方法。
【００９７】
当該組み合わせ処置は、当該処置の個々の要素の、同時の、連続のまたは別々の投薬により達成されうる。当該組み合わせ製剤には、既に記載した薬量範囲内の本発明の化合物および他の医薬的に活性な薬剤がその認可された薬量範囲内でが使用される。
【００９８】
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣内、直腸内、吸入、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、随腔内、脳室内で、および関節への注入により投与されうる。
【００９９】
投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢および体重、ならびに、特定の患者についてもっとも適切な個々の治療法および投薬レベルを決定する際に主治医により通常考慮されるその他の要因に依存するであろう。
【０１００】
感染症の治療において使用される本発明の化合物の有効量は、温血動物において症状を緩和するため、特にヒトにおいて感染症の症状を緩和するため、感染症の進行を遅延するため、または感染症の症状を伴う患者において増悪のリスクを減少させるために十分な量である。
【０１０１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性で医薬として許容な担体は固体または液体のいずれでもよい。固形製剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）、および座剤が含まれる。
【０１０２】
固体担体は１以上の物質であってもよく、希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用してもよい。それはまた、カプセル化材料であってもよい。
【０１０３】
粉剤において、担体は微粉化された固体であり、微粉化された活性成分との混合物となる。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、望まれる形状および大きさに圧縮される。
【０１０４】
座剤組成物の調製のために、脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶解し、その中に活性成分を、例えば攪拌することにより分散させる。融解された均一混合物を、その後、都合のよいサイズの鋳型に注ぎ、冷却して固化させる。
【０１０５】
好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖類、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガラント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物のいくつかは、種々の無機酸および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができ、当該塩もまたこの発明の範囲内である。当該酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファーレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘミスルフェート、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジン、オルニチン）などが含まれる。また、塩基性の窒素含有基は以下の試薬により４級化されていてもよい：低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルハライドなど）；ジアルキルスルフェート（ジメチル、ジエチル、ジブチルなど）；ジアミルスルフェート；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルハライド）；アラルキルハライド（ベンジルブロミドなど）およびその他の試薬。無毒の生理学的に許容な塩が好ましいが、その他の塩も、例えば生成物の単離または精製において有用である。
【０１０７】
当該塩は、例えば、当該塩が不溶である溶媒または媒体中で、または減圧下でもしくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中で、１当量以上の適当な酸と遊離の塩基型の生成物を反応させること、または好適なイオン交換樹脂上で存在する塩のアニオンを別のアニオンに交換することなどの、慣用の手法により形成されうる。
【０１０８】
ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）のための式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を使用するために、それは通常、医薬組成物として標準的な薬学的慣行に従って製剤される。
【０１０９】
本発明の化合物のほかに、この発明の医薬組成物はまた、本明細書で言及した１以上の疾患状態の処置において有益である１以上の薬剤を含んでもよく、またはそれと共に（同時にまたは別々に）投与されてもよい。
【０１１０】
用語、組成物は、活性成分または医薬として許容な塩の医薬として許容な担体を伴う製剤を含むことが意図される。例えば、この発明は、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ジェル、鼻腔用スプレー、座剤、微粉剤、またはエアロゾルまたは吸入用の噴霧器、および非経口的使用（静脈内、筋肉内または注入を含む）のための無菌の水性または油性溶液または懸濁液または無菌のエマルジョンの形態に、当該技術分野において既知の手法により製剤されうる。
【０１１１】
液体型組成物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。活性化合物の滅菌した水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体剤形の例として言及されうる。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化されうる。経口投与用の水性溶液は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、および増粘剤を加えることにより調製されうる。経口使用用の水性懸濁液は、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質および医薬製剤の技術分野で既知のその他の懸濁剤と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより製造されうる。
【０１１２】
医薬製剤は単位剤形とされていてもよい。当該剤形において、当該組成物は活性成分の好適量を含む単位薬量に分割されている。単位剤形は、パッケージされた製剤であってもよく、当該パッケージは、例えば、バイアルまたはアンプルにまとめられた錠剤、カプセルおよび粉剤などの、分離量の製剤を含む。単位剤形はまた、カプセル、カシュ剤、または錠剤自体であり得る。または、それは、これらのパッケージされた剤形のいずれかの適当数であり得る。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物はインビトロでチェックポイントキナーゼ活性を阻害することが示されている。チェックポイントキナーゼの阻害剤は、有糸分裂の中期に細胞を不適切に進行させ作用した細胞のアポトーシスを引き起こし、そのため抗増殖効果を有することが示されている。したがって、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容な塩は、既に記載した腫瘍性疾患の処置のために使用されうる。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容な塩はまた、その他の増殖性疾患の処置のために有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物は幅広いＤＮＡ損傷剤と組み合わせて最も使用されそうであると考えられるが、単一の薬剤としても使用されうる。
【０１１４】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する一方または両方のアッセイにより１００マイクロモーラー以下のＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有することが同定されている。例えば、実施例２６３の化合物は０．１２ｎＭのＩＣ５０値を有し、実施例９７の化合物は０．１４ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【０１１５】
チェックポイントキナーゼ１アッセイ：このインビトロアッセイは化合物によるＣＨＫ１キナーゼの阻害を測定する。キナーゼドメインをバキュウロウイルスに発現させ、ＧＳＴタグにより精製する。その後、精製したタンパク質およびビオチン化したペプチド基質（Ｃｄｃ２５Ｃ）を３８４ウェルの自動化されたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において使用する。具体的には、ペプチド、酵素および反応バッファーを混合し、化合物の希釈物の群およびコントロールを含む３８４ウェルプレートに分注する。その後、コールドおよびホットＡＴＰを加え、反応を開始する。２時間後、ＳＰＡビーススラリー、ＣｓＣｌ２およびＥＤＴＡを加え、反応を停止し、ビオチン化ペプチドを捕捉する。プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。データを分析し、個々の化合物についてＩＣ５０を決定する。
【０１１６】
アブロゲーションアッセイ（Ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）：この細胞アッセイは、ＤＮＡ−損傷誘導Ｇ２／Ｍチェックポイントを無効にするＣＨＫ１阻害剤の能力を測定する。当該酵素に対して活性（＜２μＭ）な化合物を当該細胞アッセイで試験する。一時的に、ＨＴ２９細胞（大腸癌細胞系、ｐ５３ｎｕｌｌ）を第１日に９６ウェルプレートに付着させる。次の日に、ＤＮＡ損傷を誘導するために細胞をカンプトセシンで２時間処理する。２時間後、カンプトセシンを除去し、細胞を試験化合物とノコダゾール（チェックポイントを無効にして細胞を有糸分裂にトラップする紡錘体毒）でさらに１８時間処理する。その後、細胞をホルムアルデヒドで定着させ、ホスホヒストンＨ３（有糸分裂の特異的マーカー）の存在を染色し、細胞数を測定できるようにＨｏｅｃｈｓｔダイでラベル化する。Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）でＭｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘプロトコールを使用してプレートをスキャンする。無効化についての陽性のコントロールとして４ｍＭカフェインを使用する。
【０１１７】
化合物を１２点の薬量応答で３回試験する。データを分析し、ＥＣ５０を個々の化合物について決定する。
【０１１８】
合成
本発明の化合物は有機合成の技術分野の当業者に周知であるいくつかの方法により調製されうる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野において既知の合成方法、または当該技術分野の当業者により理解されるその変法と共に、以下に記載の方法を使用して合成されうる。当該方法には、限定はされないが、以下に記載の方法が含まれる。本明細書で引用するすべての文献は言及することによりその全体を援用する。
【０１１９】
本発明の新規化合物は、本明細書に記載した反応または技術を使用して調製されうる。反応は使用する試薬および原料に適した溶媒中で行われ、行われる変換に適している。また、以下に記載の合成方法の記述において、提案されているすべての反応条件（溶媒の選択、反応の雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップの手法を含む）は、当該技術分野の当業者により容易に認識されるはずであるその反応の標準的な条件として選択されるものと了解される。分子の種々の部分に存在する官能性は、提案される試薬または反応に適合しなければならないことは有機合成の技術分野の当業者により了解される。反応条件に不適合である置換基の限定は、当該技術分野の当業者には非常に明白であり、その場合は代替の方法を使用しなければならない。、
本明細書に含まれる実施例の出発物質は、購入により入手可能であるかまたは既知の材料から標準的方法により容易に調製されるかのいずれかである。例えば、限定はされないが、以下の反応は、本明細書で使用される出発物質および実施例のいくつかの調製の例示である。
【０１２０】
本発明の化合物を合成するための一般的手法は以下の通りである：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜１３に記載した一般的合成方法から合成されうる。スキーム１および１ａに示した第１の一般的方法は、アミノアルミネート有機金属錯体とのトリクロロアセチル保護されたもしくは遊離のウレア（メタノール中のアンモニアとの保護されたウレアの反応により生成する）の反応による、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド形成を利用する。当該ウレアはまた、クロロスルホニルイソシアネートとの保護されていないアミンの反応により１段階で形成されうる。
【０１２１】
【化５】
2007517843.tif 000007
【０１２２】
スキーム１の場合のＲ３がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であり；Ｒ２が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｒ７であり；およびＸ＝Ｓである式（Ｉ）の化合物の場合、出発物質は購入されるか、または以下のスキーム２に示した塩基性条件下での種々のベンズアルデヒドおよび硫黄元素とのシアノアセテートのＧｅｗａｌｄ反応により合成される。購入による入手が可能でない場合、対応するアルデヒドは容易に入手可能なエステルのＤＩＢＡＬ還元により合成されうる。
【０１２３】
【化６】
2007517843.tif 000008
【０１２４】
Ｒ２がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であり；Ｒ３がＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｒ７であり；およびＸがＳである、式（Ｉ）の化合物の場合、３−アミノチオフェンエステル（スキーム１ａ）は、購入されるか、または以下のスキーム３に概要が示される合成により調製される。ＤＭＦおよびＰＯＣｌ３およびヒドロキシルアミンの反応によりアクリロニトリルが得られ、これはチオグリコレートとの反応により上記の３−アミノチオフェンエステルに環化される。
【０１２５】
【化７】
2007517843.tif 000009
【０１２６】
（Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｎ）または（Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｎ）の場合、アミノエステルは以下（スキーム４）に示す、購入により入手可能なオキシムからの還元的な水の除去、それに続くアシル化および最後のジオキサン中のＨＣｌとのニトリルの反応による２−アミノオキサゾールへの環化、またはローソン試薬を使用しての対応する２−アミノチアゾールへの環化を含む、３段階の手順で製造されうる。
【０１２７】
【化８】
2007517843.tif 000010
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の製造のための代わりの方法をスキーム５または５ａに記載する。この一般的経路は、スキーム１または１ａと同じ出発物質を利用する。アミド結合形成は、種々のアミンとの対応するカルボン酸（還流中のメタノール中の濃水酸化ナトリウムでのエステルの加水分解により製造される）の反応により達成される。ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＢＯＰ、およびＨＡＴＵを含む種々のカップリング剤は、有機合成の技術分野において実務を行い訓練された者に非常に慣用の標準的なカップリング方法によりこの変換を達成するために使用されうる。最終の１級ウレアの製造は、その後、トリクロロアセチルイソシアネート、それに続くメタノール中のアンモニアによる開裂による簡単な２段階反応を使用して達成される。ウレアはまた、クロロスルホニルイソシアネートとのアミンの反応による１段階で形成されうる。
【０１２９】
【化９】
2007517843.tif 000011
【０１３０】
以下のスキーム６〜９および６ａ〜９ａに示すように、スキーム５または５ａのアミノアミドは、種々の置換ウレアおよびＮ−置換グアニジニウムの形成の共通中間体として使用されうる。イソシアネート、アシル、またはカルボニルジイミダゾールおよびアミンとの反応により、種々の置換ウレアが生産される。
【０１３１】
【化１０】
2007517843.tif 000012
【０１３２】
【化１１】
2007517843.tif 000013
【０１３３】
本発明で示されるさらなる一般的工程には式（Ｉ）の一般的化合物の構成が含まれる。その鍵となる変換として５−ブロモヘテロ環中間体のＳｕｚｕｋｉカップリングを使用する方法をスキーム１０およびスキーム１０ａに示す。購入により入手可能なアミノエステルをトリクロロアセチルウレアとして保護し、酢酸中の臭素、またはＮ−ブロモコハク酸イミドにより５位を選択的にブロモ化する。メタノール中のアンモニアにより保護基を除去し、その後のＷｅｉｎｒｅｂアミド化により、進んだブロモヘテロ環中間体を得る。最終的に目的化合物を得るために、標準的なＳｕｚｕｋｉ反応条件が使用される。購入により入手ができない場合は、通常の方法によりボロン酸が合成される。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド化およびＳｕｚｕｋｉカップリングの工程は、スキーム１０または１０ａに示されたのと異なる順番でも行われうる。最終的に、ブロモエステルおよびブロモウレアは、両方とも、式（Ｉ）の化合物を製造するために、例えば有機錫試薬を用いるＳｔｉｌｌｅカップリングおよびアルキンを用いるＳｏｎａｇａｓｈｉｒｉ反応などのその他のＰｄ−媒介変換における基質としても使用されうる。
【０１３４】
【化１２】
2007517843.tif 000014
【０１３５】
【化１３】
2007517843.tif 000015
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物を得るための別の方法として、スキーム１１または１１ａに示す“逆”Ｓｕｚｕｋｉカップリングが利用される。第１に、ヘテロ環骨格のボロネートエステルを、ヨージドの系中での形成およびそれに続くボロン化を含むブロモウレイドアミドのＰｄ−媒介変換により製造する（スキーム１０または１０ａ）。この中間体は、アリルハライド、またはＬがＰｄカップリング条件下で置換可能基であるその他の試薬とカップリングされうる。この発明は、スキーム１０または１０ａに示す最後から２番目の変換のための対応するアリールボロン酸またはエステルが容易に入手できない場合にも式（Ｉ）の合成を可能にする。
【０１３７】
【化１４】
2007517843.tif 000016
【０１３８】
【化１５】
2007517843.tif 000017
【０１３９】
式（Ｉ）のスルホンアミド化合物は、以下のスキーム１２に概説する一般的手法を使用して形成されうる。購入により入手可能なスルホニルクロリドと望ましいアミンの反応によるスルホニルアミド形成、その後の選択的脱プロトン化、その後のアジド化および還元により、アミノスルホンアミド中間体を得る。前述のトリクロロアセチルイソシアネートおよびアンモニアとの反応により１級ウレアを製造し、その後のＳｕｚｕｋｉカップリングにより、所望のスルホンアミドウレア目的分子を得る。
【０１４０】
【化１６】
2007517843.tif 000018
【０１４１】
窒素ヘテロ原子（Ｒ１＝ＮＲ１１Ｒ１２）によるＸに隣接する置換は、スキーム１３または１３ａの手法を使用して達成されうる。この反応は、ブロモウレイドアミド（スキーム１０または１０ａ）を所望のアミンと加熱することにより達成されうる。
【０１４２】
【化１７】
2007517843.tif 000019
【０１４３】
上記の合成方法またはスキーム１〜１３（および１ａ〜１３ａ）のいずれかから製造される化合物が分子のどこかに存在する保護基を有している場合は、除去および脱保護の標準的合成方法は最終化合物の製造に利用されうる。遊離のアミン生成物を与えるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカーバメートの脱保護に使用される一般的方法は、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの無水の強酸を使用することである。これにより、対応する塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として式（Ｉ）の生成物が得られる。メチルエーテルからフェノールまたはエステルから酸への開裂は、メチレンクロリド中でのルイス酸ボロントリブロミド（ＢＢｒ３）を用いての反応により行われる。ベンジルオキシカルボニルカーバメートまたはベンジルアルコールの開裂は、触媒的水素化、またはＢＢｒ３などのルイス酸の使用により行われる。これらの上述の方法は有機合成の技術分野において周知である。
【０１４４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法であって：
ａ．式（ＩＩＩ）：
【０１４５】
【化１８】
2007517843.tif 000020
【０１４６】
［式中、Ａはチエニルであり、Ｌは−ＯＲ、−ＣＯ２アルキルまたはハロゲンなどの置換可能基であり、ここでＲは炭化水素基である］
の化合物と式（ＩＶ）：
【０１４７】
【化１９】
2007517843.tif 000021
【０１４８】
のアミンと反応させて、式（Ｖ）：
【０１４９】
【化２０】
2007517843.tif 000022
【０１５０】
の化合物を得ること；
ｂ．式（Ｖ）の化合物をボロン酸またはエステルと反応させ式（Ｉ）の化合物を形成すること；および
ｃ．場合によっては、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること、および／または
ｉｉ）医薬として許容なその塩を形成すること
を含む前記方法に関する。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法であって：
ａ．式（ＶＩＩ）：
【０１５２】
【化２１】
2007517843.tif 000023
【０１５３】
［式中、Ａはチエニルであり、Ｒは炭化水素基である］
の化合物とボロン酸またはエステルを反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
【０１５４】
【化２２】
2007517843.tif 000024
【０１５５】
の化合物を形成すること；
ｂ．式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：
【０１５６】
【化２３】
2007517843.tif 000025
【０１５７】
のアミンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成すること；および
ｃ．場合によっては、
ｉ）任意の保護基を除去することを含めて、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること、および／または
ｉｉ）医薬として許容なその塩を形成すること
を含む前記方法に関する。
【０１５８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法であって：
ａ．式（ＩＸ）：
【０１５９】
【化２４】
2007517843.tif 000026
【０１６０】
［式中、Ａはチエニルであり、Ｒは炭化水素基である］
の化合物を濃水酸化物塩基と反応させ、式（Ｘ）：
【０１６１】
【化２５】
2007517843.tif 000027
【０１６２】
の化合物を形成すること；
ｂ．式（Ｘ）の化合物と式（ＩＶ）：
【０１６３】
【化２６】
2007517843.tif 000028
【０１６４】
のアミンと反応させ、式（ＸＩ）：
【０１６５】
【化２７】
2007517843.tif 000029
【０１６６】
の化合物を形成すること；
ｃ．式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）の化合物およびカルボニル化試薬または（ＸＩＶ）：
【０１６７】
【化２８】
2007517843.tif 000030
【０１６８】
から選択される化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成すること；および
ｄ．場合によっては、
ｉ）任意の保護基を除去することを含めて、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること、および／または
ｉｉ）医薬として許容なその塩を形成すること
を含む前記方法に関する。
【０１６９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用な式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＩ）：
【０１７０】
【化２９】
2007517843.tif 000031
【０１７１】
［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ａはチエニル環であり、Ｒは炭化水素基であり、ただし、式（ＸＩ）の化合物は３−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル］−アミドではない］
の化合物に関する。
【０１７２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩ）の化合物、または医薬として許容な塩、またはインビボで加水分解可能な前駆体の使用に関する。
【０１７３】
本発明は、ここで以下の説明的例示への言及によりさらに記述される。そこで特に言及がなければ：
（ｉ）温度はセルシウス温度により示され；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行われる。
（ｉｉ）有機溶媒は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒のエバポレーション（留去、濃縮）は減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までのバス温でロータリーエバポレーターを使用して行った。
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行った。
（ｉｖ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）で追跡した。反応時間は例示としてのみ示す。
（ｖ）最終生成物はプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／またはマススペクトルデータで確認されている。
（ｖｉ）収率は例示としてのみ示され、必ずしも、十分なプロセス開発により得ることができるものではない。さらに原料が必要な場合は調製を繰り返して行った。
（ｖｉｉ）示されている場合は、ＮＭＲデータは、主な特徴的プロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、特に言及がなければｄ６−ＤＭＳＯ中で３００ＭＨｚで測定する。
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有する。
（ｉｘ）溶媒の比率は容積：容積（ｖ／ｖ）の表現で示めされた。
（ｘ）ロシェル塩は酒石酸ナトリウムカリウムである。
（ｘｉ）化合物の精製は１以上の以下の方法を使用して行われた：
ａ）正規のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー；
ｂ）Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）分離システム（ＲｅｄｉＳｅｐ順相フラッシュカラム、流速３０〜４０ｍＬ／分）を使用したシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー；
ｃ）Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）分離システムを使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー；
ｄ）Ｇｉｌｓｏｎセミ分取（ｓｅｍｉｐｒｅｐ）ＨＰＬＣ分離システム（ＹＭＣ  ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱカラム、１００ｘ２０ｍｍ、Ｓ５μｍ  １２ｎｍ、溶媒として水（０．１％トリフルオロ酢酸）およびアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０分間の操作）；および
（ｘｖｉ）以下の略称を使用した：
ＣＩＶ        減圧下で濃縮；
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
エーテル      ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ      エタノール；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＭｅＯＨ      メタノール；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；および
ＴＥＡ        トリエチルアミン。
【０１７４】
実施例１
５−フェニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド
メチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレート：フェニルアセトアルデヒド（１２．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、酢酸シアノメチル（８．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および硫黄（３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（ハニグ塩基、１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液はすぐに発熱しながら暗黄色から褐色なった。反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応物を水（〜８００ｍＬ）に攪拌しながらゆっくりと加えた。オフホワイトの沈殿物が形成し、さらに３０分間攪拌後にそれを濾過した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイトの固体として表題の化合物を２３．２ｇ（１００％）得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ７．５、ｂｒ  ｓ、２Ｈ；δ７．４５、ｍ、２Ｈ；δ７．３３、ｍ、２Ｈ；δ７．２４、ｓ、１Ｈ；δ７．１８、ｍ、１Ｈ；δ３．７３、ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２３４）。
【０１７６】
２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸：攪拌中のメチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレート（１３．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。反応を２時間、またはＴＬＣもしくはＬＣＭＳにより出発原料が消失するまで加熱還流した。溶液を、元々の容積の約半分まで減圧下で濃縮した。得られた濁った混合物のｐＨを、攪拌しながら６ＮのＨＣｌ（〜３００ｍＬ）を注意深く加えることにより、３〜５に調節した。赤色のゴム状析出物を濾過し、乾燥した。沸騰させたヘキサン中で摩砕することにより精製を行った。室温まで冷却し、減圧下のオーブン中で一晩乾燥させた後に、濾過により生成物（１１．５ｇ、９４％）を純粋な形で得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ１２．０、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ７．４３、ｍ、２Ｈ；δ７．４１、ｂｒ  ｓ、２Ｈ；δ７．３３、ｍ、２Ｈ；δ７．２２、ｓ、１Ｈ；δ７．１７、ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２２０）。
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート：（３Ｓ）−アゼパン−３−アミン（５ｇ；４３．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、磁気攪拌子で攪拌しながら−７８℃まで冷却した。別のフラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド［Ｂｏｃ−ＯＳｕ］（９．７ｇ；４５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。攪拌中のアミンの溶液に、攪拌子ながら反応温度を−７８℃に保ちながら、１０〜１５分間かけて、コハク酸イミドの溶液を加えた。加え終わった後に、反応を室温まで昇温し、その後さらに４時間、またはＴＬＣ（ニンヒドリン；Ｒｆ０．３；０．１：１：１０  ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ；ＣＨ２Ｃｌ２）により反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。６ＮのＮａＯＨを加えて水層をｐＨ＞１３とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、純粋な表題化合物を粘性の油状物として得た（５．１ｇ、５４％）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ３．４、ｍ、２Ｈ；δ２．８９、ｍ、１Ｈ；δ２．７１、ｍ、１Ｈ；δ２．５４、ｍ、１Ｈ；δ１．５４、ｍ、３Ｈ；δ１．３４、ｍ、３Ｈ；δ１．２７、ｓ、９Ｈ；δ１．１２、ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２１５）。
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート：攪拌中の無水ＤＭＦ中の２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．１５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、取っておいた。残った水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をひとまとめにし、食塩水で洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。カラムクロマトグラフィーまたはＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製を行い、１００ｍｇ（７１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ７．６５、ｓ、０．５Ｈ；δ７．５６、ｄ、０．５Ｈ；δ７．５５、ｓ、０．５Ｈ；δ７．４６、ｓ、２Ｈ；δ７．４４、ｄ、０．５Ｈ；δ７．４０、ｍ、２Ｈ；δ７．３４、ｔ、２Ｈ；δ７．１７、ｔ、１Ｈ；δ４．１０、ｍ、１Ｈ；δ３．６１、ｄｑ、１Ｈ；δ３．４７、ｍ、１Ｈ；δ３．１６、ｍ、２Ｈ；δ１．７４、ｍ、３Ｈ；δ１．５６、ｍ、２Ｈ；δ１．４２、ｓ、４．５Ｈ；δ１．３８、ｓ、４．５Ｈ；δ１．３６、ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４１６）。
［α］Ｄ＝−６．５ｏ（２５℃、ｃ＝５．５、ＭｅＯＨ）。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［５−フェニル−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート：攪拌中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、室温でトリクロロアセチルイソシアネート（０．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくりと滴下した。加え終わった後に、得られた濁った溶液をさらに１時間攪拌し、その後析出物が形成した。目的の生成物を、減圧下溶媒を濃縮することにより得た。残渣をＭｅＯＨで希釈し、再度濃縮し、高度の減圧下で乾燥した。生成物は精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝６０３）。
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート：無水ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（｛［５−フェニル−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（２．０Ｍ、０．３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、目的の生成物を白色の固体として得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２段階変換について良好な収率（１００ｍｇ、７６％）で目的の生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ１１．１、ｓ、１Ｈ；δ７．９９、ｄ、０．５Ｈ；δ７．８４、ｄ、０．５Ｈ；δ７．８２、ｓ、０．５Ｈ；δ７．７２、ｓ、１Ｈ；δ７．５４、ｍ、２Ｈ；δ７．４０、ｔ、２Ｈ；δ７．２５、ｔ、１Ｈ；δ６．９８、ｂｒ  ｓ、２Ｈ；δ４．２０、ｍ、０．５Ｈ；δ４．１２、ｍ、０．５Ｈ；δ３．６５、ｍ、１Ｈ；δ３．４８、ｍ、１Ｈ；δ３．２０、ｍ、３Ｈ；δ１．７６、ｍ、３Ｈ；δ１．５９、ｍ、２Ｈ；δ１．４２、ｓ＋ｍ、５．５Ｈ；δ１．３６、ｓ、４．５Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４５９）。
【０１８５】
５−フェニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）の溶液に、４．０ＮのＨＣｌの１、４−ジオキサン（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。すぐに析出物が形成し、反応をさらに４時間室温で撹拌する。塩の形態の吸湿性特性のために、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールに溶解して減圧下濃縮し（ｘ２）、オフホワイトの固体を得た。２−プロパノールを使用しての再結晶により、６０ｍｇ（８０％）の塩酸塩を白色固体として得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ１０．９、ｓ、１Ｈ；δ９．５７、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ９．２８、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ８．４４、ｄ、１Ｈ；δ８．００、ｓ、１Ｈ；δ７．５６、ｄ、２Ｈ；δ７．３９、ｔ、２Ｈ；δ７．２４、ｔ、１Ｈ；δ７．０２、ｂｒ  ｓ、２Ｈ；δ４．３７、ｍ、１Ｈ；δ３．３０、ｍ、１Ｈ；δ３．２１、ｍ、２Ｈ；δ３．０８、ｍ、１Ｈ；δ１．９９、ｍ、１Ｈ；δ１．８４、ｍ、４Ｈ；δ１．６０、ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３５９）。
【０１８７】
以下の実施例２〜７は、適当な出発原料を使用して実施例１と類似の手法で調製した。表のＭＳは、注記がない限りＭ＋Ｈである。
【０１８８】
【表１】
2007517843.tif 000032
【０１８９】
実施例８
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボニル）−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ウレア
メチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ピリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキシレート：メチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシレート［実施例１５と同様に調製］（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および４−ピリジル−トリブチルスズ（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の混合物にＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一な混合物を密封反応容器中で撹拌しながら一晩８０℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＬＣ（５−８０％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、生成物を褐色の固体として得た（１４０ｍｇ、５０％）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ））。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＝２７８）。
【０１９１】
ベンジル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート：（３Ｓ）−アゼパン−３−アミン（１２．４ｇ；１０８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、磁気撹拌子で撹拌しながら−７８℃に冷却した。別のフラスコに、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド［Ｃｂｚ−ＯＳｕ］（２７．０ｇ；１０８ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。撹拌中のアミンの溶液に、撹拌しながら反応混合物を−７８℃に保つように１０〜１５分間かけてコハク酸イミドの溶液を加えた。添加を完了した後に、反応を室温まで昇温し、その後一晩、またはＴＬＣ（ニンヒドリン；Ｒｆ０．２５；０．１：１：１０  ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ；ＣＨ２Ｃｌ２）により反応が完了するまで撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣に、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、減圧下で濃縮した。塩酸塩をＥｔＯＡｃから再結晶し、純粋な表題化合物を白色の結晶性固体として得た（１２．５ｇ、４６％）。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；８．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ））。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２４９）。
【０１９３】
ベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート：攪拌中のベンジル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この二相の混合物にＢｏｃ２Ｏ（１１．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した）をゆっくりと加えた。反応を室温でさらに４時間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗黄色の残渣として粗生成物を得た（１８．０ｇ）。ヘキサンからの再結晶により、純粋な生成物を結晶性の固体として得た（１２．６ｇ、７２％）。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ））。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３４９）。
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−アゼパン−３−イルカーバメート：ベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート（１７．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、正圧の窒素雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２を注意深く加えた。反応容器に水素の風船を取り付け、得られた系を室温で一晩攪拌し、セライトの塊を通して濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を得て（１０．５ｇ、９８％）、精製することなく次の工程において使用した。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；６．６１（ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ））。  
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＝２１５）。
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｓ）−１−（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル｝カルボニル）アゼパン−３−イル］カーバメート：メチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ピリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、［Ｍｅ２Ａｌ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−アゼパン−３−イルカーバメート］（３当量）のＴＨＦ（４．７５ｍＬ）の溶液（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−アゼパン−３−イルカーバメート（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＴＨＦの溶液にＭｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍヘキサン、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、その後室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌して調製した）を加えた。得られた明橙色の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷で冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加えて反応をクエンチした。得られた二相溶液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。混合物ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。エバポレーションにより、淡橙色の固体を得た。ＰｒｅｐＬＣ（５−９５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）による精製により、６０ｍｇ（２１％）の表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＝４６０）。
【０１９８】
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボニル）−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ウレア（Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］カルボニル｝−５−ピリジン−４−イル−２−チエニル）ウレア）：攪拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｓ）−１−（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル｝カルボニル）アゼパン−３−イル］カーバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールに再度溶解し、減圧下で濃縮し（２ｘ）、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（４５ｍｇ、８０％）。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＝３６０）。
【０２００】
以下の実施例９〜１１は、適当な出発原料を使用して、実施例８と類似の手法により製造した。
【０２０１】
【表２】
2007517843.tif 000033
【０２０２】
実施例１２
５−エチニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド 
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート：メチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシレート［実施例１５に従って調製］（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート］のＴＨＦ溶液（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（３．８５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦの溶液にＭｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍ、９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く加え、その後１０分間攪拌することにより調製）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え、反応をクエンチした。当該混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４６２）。
【０２０３】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−［（トリメチルシリル）エチニル］チオフェン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ）をマイクロウェーブチューブ内で加え、得られた混合物を窒素で１０分間パージした。トリエチルアミン（１３０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗色の溶液を、ＳＭＩＴＨ  ＰＥＲＳＯＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（登録商標）マイクロウェーブ内で１２００秒間１４０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより暗褐色の油状物を得た。生成物はさらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３７９）。
【０２０４】
５−エチニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−［（トリメチルシリル）エチニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中５ｍＬ、１Ｍ）の溶液を加え、得られた橙色の混合物を２時間室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより褐色の油状物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ−ＨＰＬＣによる精製後に淡褐色の固体として表題の化合物を単離した（７ｍｇ、２段階について８％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３０５）。
【０２０５】
実施例１３
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド 
メチル  ３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート：攪拌中のメチル  ３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（１７．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２１６ｍＬ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（１２．９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくりと加えた。加え終わった後に、析出物が形成し、反応を室温でさらに１時間攪拌した。目的の生成物を濾過により回収し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９９％）。生成物はさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３４５）。
【０２０６】
メチル  ５−ブロモ−３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート：メチル  ３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１０．１１ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１４６ｍＬ）の０℃の溶液に、臭素（３当量）の氷酢酸（３８ｍＬ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた濁った溶液を３時間７０℃とし、その後すぐに混合物を室温まで冷却した。目的の生成物を濾過により回収し（白色固体、１２ｇ、９７％）、濾液をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４２４）。
【０２０７】
メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート：メチル  ５−ブロモ−３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液を、０℃でＮＨ３ガスで、溶液が透明になるまでパージした。混合物を２０分間室温で攪拌し、エバポレーションにより目的の生成物を白色固体として得た（７．８ｇ、９９％）。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（Ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２８０）。
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−２−チエニル｝カルボニル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート：メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、［Ｍｅ３Ａｌ／ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート］のＴＨＦ（１８ｍＬ）の溶液（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦの溶液に−７８℃でＭｅ３Ａｌ（１７．２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液をこの温度で１５分間攪拌することにより調製した）を加え、得られた濃黄色の溶液を室温に昇温し、この温度で一晩攪拌した。反応混合物を氷で冷却し、ロシェル塩の飽和溶液を加え、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、淡橙色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％Ｈ２Ｏ→９５％Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）による精製により、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（１．０ｇ、４０％）。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６；１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ））；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４４８）。
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
（経路Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１，０００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（４７０．２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２，９１９．７ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を軽度の減圧および窒素下で脱気した。パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンを溶液に加え（２５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無色の反応混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルを加え（２０ｍＬ）、得られた溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレーションの後に、残渣の固体をシリカゲル（４０ｇ）の２〜５％メタノールのメチレンクロリド溶液の３０分間かけてのグラジエントによるフラッシュクロマトグラフィーに付した。主なフラクションは痕跡量のトリフェニルホスフィンオキシドを含んでおり、同じ条件のフラッシュクロマトグラフィーに再度付し、明黄色の固体を得た（９１６ｍｇ、８８％）。
【０２１２】
ＭＳ  ＥＳ＋４６３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．４９（ｍ、１３Ｈ）。
【０２１３】
（経路Ｂ）
（２Ｅ，Ｚ）−３−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）アクリロニトリル：ＰＯＣｌ３（１３．０４９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、４０℃未満に温度を保ちながら、撹拌および冷却しながらＤＭＦ（２１．７ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）に加えた。加え終わった後に、３−フルオロアセトフェノン（８．５８７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、ヒドロキシアミン塩酸塩（１９．４５７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。各添加の後に、反応を上昇させ、ガスの発生を終了させた。添加終了時に、反応混合物の内部温度は１４０℃であった。混合物を撹拌して放置すると、すぐに固形化した。氷水をゆっくりと加え、分離した固体を濾過し、フィルター上で水で洗浄し（６ｘ５０ｍＬ）、固体を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を無水ＭｇＳＯ４乾燥し、溶媒を留去して褐色の油状物（１２ｇ）を得た。油状物をシリカゲル（１２０ｇ）の１５〜２５％酢酸エチルのヘキサン溶液の２０分間かけてのグラジエントによるフラッシュクロマトグラフィーに付した。初期に溶出したフラクションを回収し、乾固するまで濃縮した。残渣を熱石油エーテル（１５０ｍＬ）から再結晶し、オフホワイトの固体を得た（３．３３４ｇ、２６％）。
【０２１４】
ＭＳ  ＥＳ＋１８２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）  δ７．４４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０２１５】
メチル  ３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート：ナトリウムメトキシド（２５重量％、３．４２９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、メチル  チオグリコレート（１．３４１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。褐色の溶液に、（２Ｅ，Ｚ）−３−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）アクリロニトリル（２．７２４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られたクリーム状の塊状物を２０分間還流下で７６℃に加熱した。酢酸エチルを冷却した懸濁液に加え、有機層を、水（２ｘ５０ｍＬ）、その後漂白剤の希釈溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し、褐色の固体を得た。固体をシリカゲル（１２０ｇ）の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルのヘキサン溶液による２５分間かけてのフラッシュクロマトグラフィーに付した。最初のフラクションが目的の化合物であり、溶媒の留去後にオフホワイトの固体として得た（２．２８２ｇ、６０．５％）。
【０２１６】
ＭＳ  ＥＳ−２５０（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．３６−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２１７】
メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート：メチル  ３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．５１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。トリクロロアセチルイソシアネート（１．３１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、反応を室温にして一晩放置した。メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、溶媒を減圧下留去した。白色の残渣をメタノール（２００ｍＬ）中に懸濁させ、７Ｍアンモニア／メタノール溶液（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去して乾固させ、白色の粉末を得た。当該白色粉末を熱メタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温まで冷却した。固体を濾過し空気中で乾燥し、クリーム色の粉末を得た（２．８６１ｇ、９７％）。
【０２１８】
ＭＳ  ＥＳ＋２９５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］−カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．１７７ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．０９６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、トリメチルアルミニウム２Ｍヘキサン溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。当該アルミネートの少量（２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を先に調製したエステルのＴＨＦ溶液に加え、溶液を４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を２０％ロシェル塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒のエバポレーション後、残渣をシリカゲル（１２０ｇ）の５０〜７０％酢酸エチルのヘキサン溶液の４５分間かけてのグラジエントによるフラッシュクロマトグラフィーに付した。後で溶出するフラクションが目的の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］−カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートであり、ガラス状固体として単離した（７２４ｍｇ、３９％）。
【０２２０】
ＭＳ  ＥＳ＋４６３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９＋２Ｈ）。
【０２２１】
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９１６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しながらジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、乾固するまで濃縮した。この手法を５回繰り返し、白色の粉末を得た。固体を水に溶解し、濾過し、４８時間かけての凍結乾燥により溶媒を留去した。明黄色の固体を得た（６６９ｍｇ、８４％）。
【０２２２】
ＭＳ  ＥＳ＋３６３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ、６Ｈ、水）、３．２７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．５５（ｍ、４Ｈ）。
【０２２３】
実施例１４
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１３の様に調製］（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸（４４．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間窒素でパージした。ジオキサンおよびＨ２Ｏを加え、得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより黄色の油状物を得て、これをＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）で０℃で処理した。得られた濁った溶液を室温で３０分間撹拌し、その後溶媒を留去し、淡橙色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎによる精製（５％Ｈ２Ｏ→９５％Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により、目的の生成物を得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  １．４６−１．６４（ｍ、２Ｈ）１．７４−１．９０（ｍ、２Ｈ）２．６８−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、２Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４０１）。
【０２２５】
実施例１５
５−フェニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
（方法Ａ）
メチル  ５−フェニル−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート：撹拌中のメチル  ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレート［実施例１の様に調製］（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）の０℃の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（２当量）を１０分間かけてゆっくりと滴下した。加え終わった後に、得られた濁った溶液をさらに１時間室温で撹拌し、３０分後に析出物が形成した。濾過および減圧下での乾燥により目的の生成物を明黄色の固体として得た（７．７ｇ、８６％）。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ１２．５５、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ１２．４１、ｓ、１Ｈ；δ７．７３、ｍ、１Ｈ；δ７．７１、ｍ、１Ｈ；δ７．６４、ｓ、１Ｈ；δ７．４７、ｔ、２Ｈ；δ ７．３７、ｔ、１Ｈ；δ３．９５、ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４２１）。
【０２２７】
メチル  ５−フェニル−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、［Ｍｅ２Ａｌ−３−（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（４当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＴＨＦの溶液に−７８℃でＭｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、７１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、その後室温に昇温し、さらに３０分間撹拌することにより調製した）を加えた。得られた明橙色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え反応をクエンチした。得られた２層の溶液を室温まで昇温し、さらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。エバポレーションにより淡橙色の固体を得た。ＦＬＡＳＨ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、５０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１０．９ｇ（６９％）の明黄色の固体を得た。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１１．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４−３．３３（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．２６（ｍ、１３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４４５）。
【０２２９】
（方法Ｂ）
メチル  ２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート：２−アミノ  チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（４２．０ｇ、１当量）のテトラヒドロフラン（８ｖｏｌ．）の混合物に、−４０℃でテトラヒドロフラン（２ｖｏｌ．）中のトリクロロアセチルイソシアネート（１．０５当量）を温度を＜０℃に保ちながら滴下した（発熱注意！！）。得られた濁った溶液を０℃まで昇温し、３時間室温で加熱した。生成物（オフホワイトの黄色がかった固体）を濾過により得て、イソヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮しさらに生成物を回収した（９０．０ｇ、８４％）。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ））。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３４５）。
【０２３１】
メチル  ５−ブロモ−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート：０℃のメチル  ２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート（５０．０ｇ、１当量）の氷酢酸（１８ｖｏｌ．）の溶液に、臭素（３当量）の氷酢酸（２ｖｏｌ．）の溶液をゆっくりと加えた。得られた濁った溶液を室温で一晩撹拌した。目的の生成物（白色固体）を濾過により回収し、濾液をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した（４８．０ｇ、７８％）。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；７．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ））。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４２５）。
【０２３３】
メチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシレート：メチル  ５−ブロモ−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート（７５．０ｇ）を、窒素雰囲気下室温で、飽和メタノール−アンモニア（１０ｖｏｌ．）で処理した。反応を３時間室温で撹拌し、ジエチルエーテル／イソヘキサン混合液（１：１、１０ｖｏｌ．）を加えた。この混合物をその後濾過し、イソヘキサンで洗浄し、目的の生成物を白色の固体として得た。濾液を濃縮し、さらなる生成物を回収した（４９．０ｇ、９８％）。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；１０．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ））。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２８０）。
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート：テトラヒドロフラン（１０ｖｏｌ．）のＢｏｃ−３−（Ｓ）−アミノピペリジン（２当量）の溶液に、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍヘキサン溶液、２．２当量）を−４０℃で滴下した（温度を＜−５℃に保った）。混合物を１５分間撹拌し、室温（〜２５oＣ）にゆっくりと昇温した。その後、この混合物に、テトラヒドロフラン（１２ｖｏｌ．）中のメチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシレート（２８．０ｇ、１当量）の懸濁液を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し（懸濁液は上澄み溶液となる）、−７８℃に冷却し、ロシェル塩の水（４０ｖｏｌ．）の溶液（１０％）をゆっくりと加えた。混合物を昇温し、室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２０ｖｏｌ．ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｖｏｌ．ｘ１）、食塩水（１０ｖｏｌ．ｘ２）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、暗色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン、５０：５０）により、淡褐色の固体を得た（３２．０ｇ、７０％）。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ１０．９、ｓ、１Ｈ；δ９．４８、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ９．３１、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ８．４８、ｄ、１Ｈ；δ８．１０、ｓ、１Ｈ；δ７．５７、ｄ、２Ｈ；δ７．３８、ｔ、２Ｈ；δ７．２３、ｔ、１Ｈ；δ７．０１、ｂｒ  ｓ、２Ｈ；δ４．２６、ｍ、１Ｈ；δ３．２９、ｍ、１Ｈ；δ３．１１、ｍ、１Ｈ；δ２．９４、ｍ、２Ｈ；δ１．９１、ｍ、２Ｈ；δ１．６９、ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３４５）。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チエニル｝カルボニル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチエン−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、１．０当量）、フェニルボロン酸（１．５当量）および炭酸セシウム（３．０当量）のジオキサン−水（４：１、４０ｖｏｌ．）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）室温で加えた。混合物を９０℃で２〜３時間加熱し（ＬＣＭＳで出発物質がないことを確認する）、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｖｏｌ．ｘ３）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、セライトで濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン、３０：７０）で精製し、暗色の固体を得た。ジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１）中の摩砕により、目的の化合物をオフホワイトの固体として得た（４．６ｇ、８１％）。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１１．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４−３．３３（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．２６（ｍ、１３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４４５）。
【０２３９】
５−フェニル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの１，４−ジオキサンの溶液に、４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）溶液を加えた。直ぐに析出物が形成し、反応をさらに４時間室温で撹拌する。塩の形態の吸湿特性のために、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールに溶解し減圧下で濃縮し（２ｘ）、オフホワイトの固体を得た。２−プロパノールを使用して再結晶を行い、明灰色の粉末として生成物を得た（７．５ｇ、８１％）。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、δ１０．９、ｓ、１Ｈ；δ９．４８、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ９．３１、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ８．４８、ｄ、１Ｈ；δ８．１０、ｓ、１Ｈ；δ７．５７、ｄ、２Ｈ；δ７．３８、ｔ、２Ｈ；δ７．２３、ｔ、１Ｈ；δ７．０１、ｂｒ  ｓ、２Ｈ；δ４．２６、ｍ、１Ｈ；δ３．２９、ｍ、１Ｈ；δ３．１１、ｍ、１Ｈ；δ２．９４、ｍ、２Ｈ；δ１．９１、ｍ、２Ｈ；δ１．６９、ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３４５）。
【０２４１】
以下の実施例１６〜１７３は、適当な出発原料を使用して実施例１５と類似の手法により合成される。表のＭＳは、注記がなければＭ＋Ｈである。
【０２４２】
【表３−１】
2007517843.tif 000034
【０２４３】
【表３−２】
2007517843.tif 000035
【０２４４】
【表３−３】
2007517843.tif 000036
【０２４５】
【表３−４】
2007517843.tif 000037
【０２４６】
【表３−５】
2007517843.tif 000038
【０２４７】
【表３−６】
2007517843.tif 000039
【０２４８】
【表３−７】
2007517843.tif 000040
【０２４９】
【表３−８】
2007517843.tif 000041
【０２５０】
【表３−９】
2007517843.tif 000042
【０２５１】
【表３−１０】
2007517843.tif 000043
【０２５２】
【表３−１１】
2007517843.tif 000044
【０２５３】
【表３−１２】
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【０２５４】
【表３−１３】
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【０２５５】
【表３−１４】
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【０２５６】
【表３−１５】
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【０２５７】
【表３−１６】
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【０２５８】
【表３−１７】
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【０２５９】
【表３−１８】
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【０２６０】
【表３−１９】
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【０２６１】
【表３−２０】
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【０２６２】
【表３−２１】
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【０２６３】
【表３−２２】
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【０２６４】
【表３−２３】
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【０２６５】
【表３−２４】
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【０２６６】
【表３−２５】
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【０２６７】
【表３−２６】
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【０２６８】
実施例１７４
３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド 
メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル  ３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート［実施例１３と同様にして調製］（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍＬ）の溶液を乾燥アンモニアで２０分間パージした。さらに１０分間室温で撹拌後、析出物を確認し、生成物を濾過により単離した（１００％の収率）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２０１）。
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート：メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート］のＴＨＦ溶液（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦの溶液にＭｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く加え、その後１０分間攪拌することにより調製）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、酒石酸カリウムの１０％水溶液をゆっくりと加えて反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより淡黄色固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により、６２％の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３８３）。
【０２７０】
３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を３０分間室温で撹拌した。濁った溶液を乾燥メタノールで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥機に入れ、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、１．３０−２．００（ｍ、６Ｈ）；２．８９−３．２４（ｍ、４Ｈ）；３．９９−４．２０（ｍ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ））。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２８３）。
【０２７２】
実施例１７５
５−フェニル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド
メチル  ５−フェニル−３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル  ３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（０．９５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。加え終わった後に、析出物が形成し、反応をさらに１時間撹拌した。目的の生成物を濾過により得て、表題の化合物を白色の固体として得た（９９％）。生成物はさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４２１）。
【０２７３】
５−フェニル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：メチル  ５−フェニル−３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよび（３Ｓ）−アゼパン−３−アミン］のＴＨＦ溶液（（３Ｓ）−アゼパン−３−アミン（２６２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬのＴＨＦの溶液に０℃でＭｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、１．６５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、その後１０分間室温で撹拌することにより調製）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により、５０％の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。塩酸塩は、表題化合物を４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌することにより得た。濁った溶液を乾燥メタノールで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥機にいれて、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３−２．００（ｍ、６Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．９５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３５９）。
【０２７５】
実施例１７６
５−（４−クロロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド 
メチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル  ３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（３．８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（１．７ｍＬ、１４．３ｍＬ）を５分間かけてゆっくりと加えた。加え終わった後で、析出物が形成し、反応をさらに１時間撹拌した。目的の生成物を濾過により得て、表題の化合物を白色の固体として得た（９９％）。生成物はさらなる精製なしに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４５６）。
【０２７６】
メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（６．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍＬ）の溶液を乾燥アンモニアで２０分間パージした。さらに１０分間室温で撹拌した後に、析出物を確認し、生成物を濾過により得た（１００％の収率）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３１１）。
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：メチル  ３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート］のＴＨＦの溶液（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．９４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦの溶液に０℃でＭｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、その後１０分間撹拌することにより調製）を加えた。得られた黄色溶液を１０時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により、表題の化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４７９）。
【０２７８】
５−（４−クロロ−フェニル）−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を３０分間室温で撹拌した。濁った溶液を乾燥メタノールで希釈し、溶媒を減圧下除去した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥機に入れて、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．２３−９．３８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３７９）。
【０２８０】
実施例１７７
５−ベンジル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド 
メチル  ５−ベンジル−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート：撹拌中のメチル  ２−アミノ−５−ベンジルチオフェン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと５分間かけて加えた。加え終わった後に、析出物が形成し、反応をさらに１時間撹拌した。目的の生成物を濾過により得て、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（９９％）。生成物はさらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４３５）。
【０２８１】
５−ベンジル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：メチル  ５−ベンジル−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよび（３Ｓ）−アゼパン−３−アミン］のＴＨＦ溶液（（３Ｓ）−アゼパン−３−アミン（８０８ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の８．０ｍＬのＴＨＦの溶液に０℃でＭｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、３．６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、その後室温で１０分間撹拌することにより調製）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。塩酸塩は、表題化合物を４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌することにより得た。濁った溶液を乾燥メタノールで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥機に入れて、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９０−１．８９（ｍ、６Ｈ）、２．９０−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．４１（ｍ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４７３）。
【０２８３】
実施例１７８
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド
メチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレート
撹拌中のメチル  ５−フェニル−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキシレート（６３．４４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３００ｍＬ）の溶液を、乾燥アンモニアで２０分間パージした。室温で２時間撹拌後、析出物を確認し、生成物を濾過により得た（６５ｇ）。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８４（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２７７）。
【０２８５】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド：メチル  ２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレート（１．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよび（３Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン］のＴＨＦ溶液（（３Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦの溶液に、０℃で、Ｍｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後室温で１０分間撹拌することにより調製）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩基の１０％水溶液をゆっくりと加えて反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製により、１．２ｇ（７０％）の表題化合物を白色の固体として得た。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝１１．４９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３７１）。
【０２８７】
以下の実施例１７９〜２１２は、適当な出発原料を使用して、実施例１５と類似の手法により合成される。注記がなければ、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０２８８】
【表４−１】
2007517843.tif 000060
【０２８９】
【表４−２】
2007517843.tif 000061
【０２９０】
【表４−３】
2007517843.tif 000062
【０２９１】
【表４−４】
2007517843.tif 000063
【０２９２】
【表４−５】
2007517843.tif 000064
【０２９３】
【表４−６】
2007517843.tif 000065
【０２９４】
実施例２１３
５−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド 
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸：撹拌中のメチル  ３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、５０重量％ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた粘性溶液を２時間加熱撹拌し、その後直ぐに室温まで冷却した。混合物を注意しながら２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ〜３まで処理した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ）で十分に洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより表題の酸を淡黄色の固体として得た。生成物はさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２５４）。  
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．９５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた淡橙色の溶液をこの温度で１０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下した。滴下終了後、得られた橙色の溶液を室温まで昇温し一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、有機層を食塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより黄色の油状物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｈｏｒｉｚｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（３０％ＥｔＯＡｃ→４５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により目的の生成物を得た。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４３６）。
【０２９７】
５−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）に、３，４−ジメトキシ−フェニルイソシアネート（１．１当量）を加えた。得られた明褐色の溶液を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を留去した。残渣を４．０ＮのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）の溶液で処理し、得られた濁った混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の留去、その後のＧｉｌｓｏｎ（２０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ→９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製により、目的の生成物を得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、６Ｈ）、４．１０−４．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１−９．０５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝５１６）。
【０２９９】
以下の実施例２１４〜２４３は、適当な出発原料を使用して実施例２１３と類似の手法により合成される。注記がなければ、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０３００】
【表５−１】
2007517843.tif 000066
【０３０１】
【表５−２】
2007517843.tif 000067
【０３０２】
【表５−３】
2007517843.tif 000068
【０３０３】
【表５−４】
2007517843.tif 000069
【０３０４】
【表５−５】
2007517843.tif 000070
【０３０５】
【表５−６】
2007517843.tif 000071
【０３０６】
実施例２４４
Ｎ−（５−フェニル−３−｛［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］カルボニル｝−２−チエニル）ヒドラジンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１５の様に調製］（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った溶液を１時間室温で攪拌し、ＮＨ２ＮＨ２のＴＨＦ溶液（２００μＬ、１ｍＬのＴＨＦ中）を加え、得られた暗色の溶液を１０時間室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の残渣として得た。残渣をジオキサン（２ｍＬ）中の４．０ＮのＨＣｌ溶液で処理し、得られた濁った混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の留去、その後のＧｉｌｓｏｎ（５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ→９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製により、目的の生成物を得た。
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４９−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝３４．７６、１１．７７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３６０）。
【０３０８】
実施例２４５〜２４７は、ヒドラジンの代わりにヒドロキシアミンを利用する以外は、適当な出発原料を使用して類似の方法で製造された。注記がなければ、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０３０９】
【表６】
2007517843.tif 000072
【０３１０】
実施例２４８
５−フェニル−３−ウレイド−チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド 
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート：５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１ｇ、４．６０６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１０７０ｇ、５．５２７４ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。次に、ジイソプロピルエチルアミンを攪拌しながら加え、１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した；１．７５ｇ、９９％、４．６０ｍｍｏｌ。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）。
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（３−アミノ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．７３３０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＴＨＦを乾燥条件下および窒素雰囲気下で２５ｍＬフラスコに加えた。−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１９ｍＬ、５．４６６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。ゆっくりと−２０℃まで昇温し、５ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液として２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドを−２０℃でゆっくりと加えた。反応を室温まで昇温し、１０ｍＬの水を加え、有機層を水層から分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。これに、ヘキサデシルトリ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド（０．１３８７ｇ、０．２７３３ｍｍｏｌ）を加え、次に５ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（０．１１９９ｇ、３．１７０３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで反応混合物を抽出した。有機抽出液を濃縮し、順相ＭＰＬＣ；０−５０％Ｂ（Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）で単離した。０．２８２２ｇ、２５．４％。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）。
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−クロロ−２−チエニル｝スルホニル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（３−アミノ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４２７．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの乾燥ＴＨＦを、乾燥して窒素をパージした２５ｍＬフラスコに加えた。トリクロロアセチルイソシアネート（０．３８５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を撹拌しながらシリンジを使って滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。過剰の試薬を高度の減圧下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［５−クロロ−３−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。残渣を５ｍＬのメタノールに溶解し、次にアンモニアの２Ｍメタノール溶液（１．６２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。順相のカラム、５０〜１００％Ｂ（Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル）を使用したＭＰＬＣにより精製した。生成物は〜９０％Ｂで溶出する。２４８．２ｍｇの生成物を得た。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−チエニル｝スルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−クロロ−２−チエニル｝スルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１５６ｇ、０．２６３４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０６４２ｇ、０．５２６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、炭酸セシウム（０．０３０４ｇ、０．７９０１ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、磁気攪拌子を備えた窒素でパージした２５ｍＬ丸底フラスコに加えた。１ｍＬの水および３ｍＬのジオキサンを加え、２時間８０℃に加熱した。反応を放冷し、水層を除去し、有機層を濃縮し、順相カラムのＭＰＬＣで精製し、溶媒のグラジエントを６０〜７０％Ｂ（Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル）とした。２０ｍｇを単離した。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０３１８】
５−フェニル−３−ウレイド−チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−チエニル｝スルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）を１ｍＬの４ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液中で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を高度の減圧下におき、表題の化合物（１５ｍｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
【０３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、２Ｈ）、２．７８（ｑ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３８１）。
【０３２０】
実施例２４９は、フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を利用して類似の方法により作成した。注記がない限り、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０３２１】
【表７】
2007517843.tif 000073
【０３２２】
実施例２５０
５−ピペリジン−１−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１５の様に調製］（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＤＭＦを２５ｍＬのフラスコに加えた。次に１ｍＬのピペリジンを加え、反応を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、粗生成物を析出させ、これを濾過した。固体を順相ＭＰＬＣ；グラジエント３０−７０％Ｂ（Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）、により精製した。０．２４３３ｇ。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｑ、２Ｈ）、３．００（ｔ、４Ｈ）、３．１５（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、１Ｈ，）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、７Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、９．０２（ｍ、１Ｈ）、９．１６（ｍ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４５２）。
【０３２４】
５−ピペリジン−１−イル−２−ウレイド−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４３．３ｍｇ、０．５３８８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解した。４ＮのＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）の溶液を加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、生成物を高度の減圧下に数時間おいた。２４０．２ｍｇ、０．６１９２ｍｍｏｌ。
【０３２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｑ、２Ｈ）、３．００（ｔ、４Ｈ）、３．１５（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、１Ｈ，）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、７Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、９．０２（ｍ、１Ｈ）、９．１６（ｍ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３５２）。
【０３２６】
実施例２５１
２−フェニル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド
エチル  ３−ニトリロアラニネート：攪拌中のエチル（２Ｅ）−シアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（１０ｇ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）中の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３５ｇ）を１０分間かけて少しずつ加えた。濁った黄色の溶液を３０分間室温で攪拌し、その後ＮａＣｌを加え、得られたスラリーをさらに室温で１５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションにより表題の化合物を黄色の油状物として得て（２５％の収率）、それを次の工程に直接使用した。
【０３２７】
エチル  Ｎ−ベンゾイル−３−ニトリロアラニネート：攪拌中のエチル  ３−ニトリロアラニネート（１．１４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＢｚＣｌ（１．２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．３ｍＬ）を加えた。得られた濁った橙色の溶液を室温で２時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより暗褐色の油状物を得て、それをＧｉｌｓｏｎ（５％−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（５５％の収率）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２３３）。
【０３２８】
エチル  ５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート：攪拌中のエチル  Ｎ−ベンゾイル−３−ニトリロアラニネート（１．０ｇ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）の溶液にローソン試薬（１．８ｇ）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒のエバポレーションにより褐色の油状物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製により、表題の化合物を黄色の固体として得た（３５％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２４９）。
【０３２９】
エチル  ２−フェニル−５−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート：攪拌中のエチル  ５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に、トリクロロアセチルイソシアネート（２４μＬ）を５分間かけてゆっくりと加えた。加え終わった後に、析出物が形成し、反応をさらに１時間攪拌した。濾過により目的の生成物を黄色の固体として得た（９９％の収率）。生成物はさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４３６）。
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート：
エチル  ２−フェニル−５−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート］のＴＨＦ溶液（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレートの５ｍＬのＴＨＦの溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、５００μＬ）を０℃で注意深く加え、その後室温で１０分間攪拌して調製した）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（５０％の収率）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４６０）。
【０３３１】
２−フェニル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ）の４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。濁った溶液を乾燥メタノールで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥機に入れて、表題の化合物を白色の固体として得た（定量的収率）。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８５−２．０４（ｍ、６Ｈ）、２．８４−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３６１）。
【０３３３】
実施例２５２
２−メチル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸  アゼパン−３−イルアミド
エチル  ５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート：攪拌中のエチル  Ｎ−アセチル−３−ニトリロアラニネート（１．０ｅｑ）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）の溶液にローソン試薬（０．５ｅｑ）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒のエバポレーションにより褐色の油状物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製により、表題の化合物を黄色の固体として得た（５０％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝１８７）。
【０３３４】
エチル  ２−メチル−５−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート：攪拌中のエチル  ５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（１ｅｑ）を５分間かけてゆっくりと加えた。加え終わった後に、析出物が形成し、反応をさらに１時間攪拌した。濾過により目的の生成物を黄色の固体として得た（９９％の収率）。生成物はさらなる精製をすることなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３７４）。
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート：エチル  ２−メチル−５−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよび（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート］のＴＨＦの溶液（（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（４ｅｑ）の２５ｍＬのＴＨＦの溶液に、０℃で、Ｍｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、４ｅｑ）を注意深く加え、その後室温で１０分間攪拌することにより調製）を加えた。得られた黄色溶液を１０時間室温で攪拌し、反応混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により表題の化合物を黄色の固体として得た（５０％の収率）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３９８）。
【０３３６】
２−メチル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸  アゼパン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレート（１ｅｑ）の４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を３０分間室温で攪拌した。濁った溶液を乾燥メタノールで希釈し、溶媒を減圧下除去した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥機に入れて、表題の化合物を白色の固体として得た（定量的収率）。
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ  ０．８０−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−４．２０（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝２９８）。
【０３３８】
実施例２５３は、適当な出発原料を使用して、実施例２５２と類似の手法により製造した。注記がない限り、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０３３９】
【表８】
2007517843.tif 000074
【０３４０】
実施例２５４
２−フェニル−５−ウレイド−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド 
エチル  ５−アミノ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート：攪拌中のエチル  Ｎ−ベンゾイル−３−ニトリロアラニネート（１．０ｇ）の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液にＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０時間加熱還流した。溶媒のエバポレーションにより、目的の生成物を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ＝２３３）。
【０３４１】
エチル  ２−フェニル−５−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート：攪拌中のエチル  ５−アミノ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（１５３μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと加えた。加え終わった後に、析出物が形成し、反応をさらに１時間攪拌した。濾過により目的の生成物を黄色の固体として得た（９９％の収率）。生成物はさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４２１）。
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート：エチル  ２−フェニル−５−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、カニューレを通して、［Ｍｅ３Ａｌおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート］のＴＨＦ溶液（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦの溶液に、０℃で、Ｍｅ３Ａｌ（２．０Ｍヘキサン溶液、６．２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、その後室温で１０分間攪拌して調製した）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩の１０％水溶液をゆっくりと加え、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより淡黄色の固体を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％−９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）による精製により、表題の化合物を黄色の固体として得た（５０％の収率）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４６０）。
【０３４３】
２−フェニル−５−ウレイド−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の４．０ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を３０分間室温で撹拌した。濁った溶液を乾燥メタノールで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥機に入れて、表題の化合物を白色の固体として得た（定量的収率）。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．４０（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．６５（ｍ、５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝３２９）。
【０３４５】
実施例２５５
｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−５−ウレイド−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸  エチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１５と同様に調製］（２．０ｇ、４．４７４ｍｍｏｌ）を、反応フラスコのピナコールジボロン（１．７ｇ、６．７１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４２２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７３８．２ｍｇ、４．９２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に加えた。当該固体を、減圧下脱気しその後窒素を吹き込んだ６０ｍＬの無水メタノールおよび２ｍＬの無水アセトン中に分散させた。反応を３０分間６０℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、約３１％のボロン酸、約１３％の脱ブロモ化化合物、約５１％のボロネート、および５％のダイマーを確認した。その後、反応を室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、３．２ｇの生成物を明緑色の粉末として得た。
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、有効量＜４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、エチル（４−ブロモ−４−フルオロフェニル）カーバメート（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応容器中でジオキサン（４ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中に分散させた。反応容器を減圧下で脱気し、窒素を補充して、その後８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、ＬＣＰｒｅｐクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得た（７９ｍｇ）。
【０３４７】
｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−５−ウレイド−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸  エチルエステル：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ、ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを加えた。反応混合物を３時間撹拌し、減圧下濃縮し、精製し、表題の化合物を得た（６５．０ｍｇ、１３％（３工程））。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；１０．９１（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４５０）。
【０３４９】
下記の表の以下の実施例２５６〜２５８は、適当な出発原料を使用して、実施例２５５と類似の方法論により調製した。注記がなければ、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０３５０】
【表９】
2007517843.tif 000075
【０３５１】
実施例２５９
２−（｛アミノ−［（Ｅ）−トルエン−４−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
Ｎ−［１−アミノ−１−メチルスルファニル−メト−（Ｅ）−イリデン］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド：Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液を、アンモニアガスにより０℃で２時間パージした。溶液を室温に昇温後、目的の生成物が析出し、濾過により回収した。
【０３５２】
２−（｛アミノ−［（Ｅ）−トルエン−４−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１５の様に調製］（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．１ｍＬ）の溶液にＮ−［１−アミノ−１−メチルスルファニル−メト−（Ｅ）−イリデン］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６０℃で２４時間撹拌した。得られた暗色の溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより暗色の残渣を得て、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ５％→９５％）により精製し、表題の化合物を得た（７％の収率）。
【０３５３】
実施例２６０は、Ｎ−［１−アミノ−１−メチルスルファニル−メト−（Ｅ）−イリデン］−シアナミドを使用して、類似の手法により調製した。注記がない限り、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０３５４】
【表１０】
2007517843.tif 000076
【０３５５】
実施例２６１
５−フェニル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド 
ピラジン−２−カルボヒドラジド：撹拌中のメチル  ピラジン−２−カルボキシレート（１１．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の１４０ｍＬのＥｔＯＨの溶液に、ヒドラジン水和物（１５．６ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、高度の減圧下で乾燥して、表題のアミドを白色の固体として得た（１１．１ｇ、１００％）。生成物は精製なしで生成物を続く工程で使用した。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ１０．１、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ９．１２、ｄ、１Ｈ；δ８．８３、ｄ、１Ｈ；δ８．７０、ｄｄ、１Ｈ；δ４．６４、ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝１３９）。
【０３５７】
ピラジン−２−カルボニルアジド：ピラジン−２−カルボヒドラジド（１１．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬの水に溶解し、６ＮのＨＣｌ（１３．３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。撹拌中の反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（８．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の８０ｍＬの水の溶液を滴下漏斗を使用して１５〜３０分間かけてゆっくりと加えた。加え終わった後に、反応を室温まで昇温し、さらに５時間撹拌した。固体のＮａＨＣＯ３を注意深く加えることにより溶液を中和し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。合わせた有機のフラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高度の減圧下で乾燥して、２．５ｇ（２１％）の表題のアシルアジドを得た。生成物は精製なしで続く工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ９．３０、ｄ、１Ｈ；δ９．０３、ｄ、１Ｈ；δ８．９０、ｄｄ、１Ｈ）。
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フェニル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート［実施例１の様に調製した］（０．７１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボニルアジド（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ＤＭＥの溶液を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、表題の化合物を明黄色の固体として得た（０．４５ｇ、５０％）。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ１２．６、ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ；δ１２．５、ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ；δ１０．９４、ｓ、０．５Ｈ；δ１０．９２、ｓ、０．５Ｈ；δ８．９３、ｓ、０．５Ｈ；δ８．９０、ｓ、０．５Ｈ；δ８．３４、ｄ、１Ｈ；δ８．３０、ｔ、１Ｈ；δ８．０８、ｄ、０．５Ｈ；δ７．９４、ｄ、０．５Ｈ；δ７．９１、ｓ、０．５Ｈ；δ７．８２、ｓ、０．５Ｈ；δ７．６０、ｄ、２Ｈ；δ７．４３、ｔ、２Ｈ；δ７．２９、ｔ、１Ｈ；δ４．２７、ｍ、０．５Ｈ；δ４．１９、ｍ、０．５Ｈ；δ３．６９、ｍ、１Ｈ；δ３．４５、ｍ、１Ｈ；δ３．２０、ｍ、２Ｈ；δ１．７９、ｍ、３Ｈ；δ１．６０、ｍ、２Ｈ；δ１．４３、ｓ、４．５Ｈ；δ１．３８、ｓ＋ｍ、５．５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝５３７）。
【０３６０】
５−フェニル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−アゼパン−３−イルアミド：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フェニル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＭｅＯＨの溶液に、１０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）の４．０ＮのＨＣｌジオキサン溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、還流させた２−プロパノール中で摩砕することにより部分的に再結晶し、表題の化合物を明橙色の固体として得た（０．３０ｇ、７５％）。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ１２．６、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ１０．９、ｓ、１Ｈ；δ９．４９、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ９．２０、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ８．８８、ｓ、１Ｈ；δ８．５１、ｄ、１Ｈ；δ８．３６、ｄｄ、１Ｈ；δ８．３０、ｄ、１Ｈ；δ８．０７、ｓ、１Ｈ；δ７．６２、ｄ、２Ｈ；δ７．４３、ｔ、２Ｈ；δ７．２９、ｔ、１Ｈ；δ４．４２、ｍ、１Ｈ；δ３．３３、ｍ、１Ｈ；δ３．２３、ｍ、２Ｈ；δ３．１０、ｍ、１Ｈ；δ２．０２、ｍ、１Ｈ；δ１．８６、ｍ、４Ｈ；δ１．６２、ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４３７）。
【０３６２】
実施例２６２
５−フェニル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート：撹拌中の２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸［実施例１の様に調製］（６．２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に、（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１８．８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離しとっておいた。残った水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、その後合わせた有機抽出液をためておいて、食塩水で洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行い、５．０ｇ（４４％）のオフホワイトの固体を得た。
【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ７．６４、ｓ、１Ｈ；δ７．４９、ｂｒ  ｓ、２Ｈ；δ７．４７、ｄ、１Ｈ；δ７．４０、ｔ、２Ｈ；δ７．３５、ｔ、２Ｈ；δ７．１７、ｔ、１Ｈ；δ３．７４、ｍ、２Ｈ；δ２．７９、ｍ、２Ｈ；δ１．８８、ｍ、１Ｈ；δ１．７４、ｍ、１Ｈ；δ１．４４、ｍ、３Ｈ；δ１．３９、ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４０２）。
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フェニル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボニルアジド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ＤＭＥの溶液を２時間還流させた。溶媒を減圧下除去し、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して粗生成物を精製して、表題の化合物を明黄色の固体として得た（２．０ｇ、７７％）。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ１２．５、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ１０．９５、ｓ、１Ｈ；δ８．９３、ｓ、１Ｈ；δ８．３６、ｍ、１Ｈ；δ８．３１、ｄ、１Ｈ；δ８．０１、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ７．９０、ｓ、１Ｈ；δ７．６１、ｄ、２Ｈ；δ７．４４、ｔ、２Ｈ；δ７．２９、ｔ、１Ｈ；δ３．７４、ｍ、２Ｈ；δ２．８３、ｍ、２Ｈ；δ１．９３、ｍ、１Ｈ；δ１．７７、ｍ、１Ｈ；δ１．５７、ｍ、１Ｈ；δ１．４７、ｍ、２Ｈ；δ１．３９、ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝５２３）。
【０３６６】
５−フェニル−２−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フェニル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＭｅＯＨの溶液に、２０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）の４．０ＮのＨＣｌジオキサン溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、還流させた２−プロパノール中で摩砕することにより部分的に再結晶して、表題の化合物を明色の固体として得た（１．６ｇ、９２％）。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  δ１２．５８、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ１０．９６、ｓ、１Ｈ；δ９．３５、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ９．１２、ｂｒ  ｓ、１Ｈ；δ８．８９、ｓ、１Ｈ；δ８．５２、ｄ、１Ｈ；δ８．３４、ｍ、１Ｈ；δ８．３１、ｍ、１Ｈ；δ８．１５、ｓ、１Ｈ；δ７．６４、ｄ、２Ｈ；δ７．４３、ｔ、２Ｈ；δ７．２９、ｔ、１Ｈ；δ４．３１、ｍ、１Ｈ；δ３．３３、ｍ、１Ｈ；δ３．１５、ｍ、１Ｈ；δ２．９６、ｍ、２Ｈ；δ１．９５、ｍ、２Ｈ；δ１．７１、ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＝４２３）。
【０３６８】
実施例２６３は、適当な出発原料を使用して、実施例２６２と類似の方法により合成した。注記がなければ、ＭＳはＭ＋Ｈである。
【０３６９】
【表１１】
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【国際調査報告】
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