(57)【要約】水性液体媒質中に、塩化セチルピリジニウムおよび非イオン性界面活性剤を含んでなる、高い抗微生物活性を有する多目的コンタクトレンズケア溶液。本発明の一実施態様において、該非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマーである。該溶液は、必要に応じて、さらなる抗微生物成分、緩衝剤成分、粘度誘発成分、界面活性剤、タウリン、プロピレングリコールおよび／または張度成分を含有し得る。さらに、この溶液は、コンタクトレンズ装用中の眼組織膜の完全性の損失を防ぐ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多目的溶液であって、
水性液体媒質、
少なくとも約０.１ｐｐｍから約１０ｐｐｍまでの塩化セチルピリジニウム、および
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量のポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤
を含んでなる、多目的溶液。
【請求項２】
溶液は、少なくとも約０.５ｐｐｍから約９ｐｐｍまでの塩化セチルピリジニウムを含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤は、Tetronic(登録商標) 1307、Tetronic(登録商標) 1304、Tetronic(登録商標) 1107、Tetronic(登録商標) 904およびPluronic(登録商標) F87からなる群から選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分を、全溶液の少なくとも約０.０５％(ｗ／ｖ)から約５.０％(ｗ／ｖ)までの範囲でさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項６】
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の溶液。
【請求項７】
緩衝剤は、ホウ酸／水酸化ナトリウム緩衝剤およびホウ酸／ホウ酸ナトリウム緩衝剤からなる群から選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項８】
コンタクトレンズケア用の多目的溶液であって、
水性液体媒質、
少なくとも約０.１ｐｐｍから約１０ｐｐｍまでの塩化セチルピリジニウム、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量のポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
キレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、コンタクトレンズケア用の多目的溶液。
【請求項９】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項８に記載の多目的溶液。
【請求項１０】
第二抗微生物成分は、少なくとも約０.１ｐｐｍから約３ｐｐｍまでの範囲の量で存在する、請求項８に記載の多目的溶液。
【請求項１１】
ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤は、少なくとも約０.０１％(ｗ／ｖ)から約１.０％(ｗ／ｖ)までの範囲の量で存在する、請求項８に記載の多目的溶液。
【請求項１２】
緩衝剤成分はホウ酸を含有する、請求項８に記載の多目的溶液。
【請求項１３】
タウリンをさらに含んでなる、請求項８に記載の多目的溶液。
【請求項１４】
コンタクトレンズ装用中の眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、コンタクトレンズを、
水溶液であって、約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの塩化セチルピリジニウムおよび該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量のポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤を含んでなる、水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項１５】
水性溶液は、第二抗微生物剤、粘度誘発剤、キレート化剤、緩衝剤、タウリンおよび張度成分からなる群から選択される成分をさらに含んでなる、請求項１４に記載の消毒法。
【請求項１６】
コンタクトレンズ装用中に眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、使用者の目の中に配置されたコンタクトレンズを、
等張水溶液であって、
水性液体媒質、
少なくとも約０.１ｐｐｍから約１０ｐｐｍまでの塩化セチルピリジニウム、
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量のポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
全溶液の約０.０５％(ｗ／ｖ)〜約５.０％(ｗ／ｖ)の範囲の、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量のキレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、等張水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項１７】
眼の組織の損傷を緩和する方法であって、使用者の眼に、
水性液体媒質であって、
少なくとも約０.１ｐｐｍから約１０ｐｐｍまでの塩化セチルピリジニウムおよび該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量のポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤を含んでなる、水性液体媒質
を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
投与工程を、水性液体媒質が一時的に使用者の眼の中に留まるように行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
投与工程を、ソフトコンタクトレンズおよび気体透過性ハードコンタクトレンズの少なくとも１つの中に水性液体媒質の取り込みが達成されるように行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
水性液体媒質は、第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
多目的溶液であって、
水性液体媒質、
少なくとも約０.１ｐｐｍから約１０ｐｐｍまでの塩化セチルピリジニウム、
第二抗微生物剤、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量のポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤、および
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン
を含んでなる、多目的溶液。
【請求項２２】
多目的コンタクトレンズ消毒および洗浄溶液であって、
水性液体媒質、
約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの塩化セチルピリジニウム、および
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤
を含んでなる、多目的コンタクトレンズ消毒および洗浄溶液。
【請求項２３】
溶液は、約０.５ｐｐｍ〜約９ｐｐｍの塩化セチルピリジニウムを含んでなる、請求項２２に記載の溶液。
【請求項２４】
溶液は、約１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍの塩化セチルピリジニウムを含んでなる、請求項２２に記載の溶液。
【請求項２５】
非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマーである、請求項２２に記載の溶液。
【請求項２６】
ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤は、Tetronic(登録商標) 1307、Tetronic(登録商標) 1304、Tetronic(登録商標) 1107、Tetronic(登録商標) 904、Tetronic(登録商標) 904およびPluronic(登録商標) F87からなる群から選択される、請求項２５に記載の溶液。
【請求項２７】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項２２に記載の溶液。
【請求項２８】
第二抗微生物成分は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレンビグアニド塩およびポリクオタニウム-１からなる群から選択される、請求項２７に記載の溶液。
【請求項２９】
セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分を、全溶液の約０.０５％(ｗ／ｖ)〜約５.０％(ｗ／ｖ)の範囲でさらに含んでなる、請求項２２に記載の溶液。
【請求項３０】
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量でキレート化成分をさらに含んでなる、請求項２２に記載の溶液。
【請求項３１】
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分をさらに含んでなる、請求項２２に記載の溶液。
【請求項３２】
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分をさらに含んでなる、請求項２２に記載の溶液。
【請求項３３】
緩衝剤は、ホウ酸／水酸化ナトリウム緩衝剤およびホウ酸／ホウ酸ナトリウム緩衝剤からなる群から選択される、請求項３２に記載の溶液。
【請求項３４】
コンタクトレンズケア用の多目的溶液であって、
水性液体媒質、
約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの塩化セチルピリジニウム、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
キレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、コンタクトレンズケア用の多目的溶液。
【請求項３５】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項３６】
第二抗微生物成分は、ビグアニド、ビグアニドポリマー、モノマーおよびポリマー第四級アンモニウム化合物、それらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の多目的溶液。
【請求項３７】
第二抗微生物成分は、約０.１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍの範囲の量で存在する、請求項３５に記載の多目的溶液。
【請求項３８】
非イオン性界面活性剤は、ブロックコポリマーであり、約０.０１％(ｗ／ｖ)〜約１.０％(ｗ／ｖ)の範囲の量で存在する、請求項４４に記載の多目的溶液。
【請求項３９】
緩衝剤成分はホウ酸を含有する、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４０】
緩衝剤成分は、約０.０１％(ｗ／ｖ)〜約１％(ｗ／ｖ)の範囲の量で存在する、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４１】
粘度誘発成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４２】
粘度誘発成分は、全溶液の約０.０５％(ｗ／ｖ)〜約５.０％(ｗ／ｖ)の範囲の量で存在する、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４３】
張度成分は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組合せを含有し、約０.４％(ｗ／ｖ)〜約１.５％(ｗ／ｖ)の範囲で存在する、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４４】
キレート化成分はＥＤＴＡである、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４５】
キレート化成分は、全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量で存在する、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４６】
タウリンをさらに含んでなる、請求項３４に記載の多目的溶液。
【請求項４７】
コンタクトレンズ装用中の眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、コンタクトレンズを、
水溶液であって、約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの塩化セチルピリジニウムおよび該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤を含んでなる、水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項４８】
水溶液は、第二抗微生物剤、粘度誘発剤、キレート化剤、緩衝剤、タウリンおよび張度成分からなる群から選択される成分をさらに含んでなる、請求項４７に記載の消毒法。
【請求項４９】
コンタクトレンズ装用中に眼の組織細胞膜の完全性を維持する方法であって、使用者の眼の中に配置されたコンタクトレンズを、
等張水溶液であって、
水性液体媒質、
約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの塩化セチルピリジニウム、
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
全溶液の約０.０５％(ｗ／ｖ)〜約５.０％(ｗ／ｖ)の範囲の、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される粘度誘発成分、
全溶液の０.０５％(ｗ／ｖ)未満の量のキレート化成分、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を含んでなる、等張水溶液
に接触させることを含む、方法。
【請求項５０】
眼の組織の損傷を緩和する方法であって、使用者の眼に、
水性液体媒質であって、約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの塩化セチルピリジニウムおよび該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤を含んでなる、水性液体媒質
を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
投与工程を、水性液体媒質が一時的に使用者の眼の中に留まるように行う、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
投与工程を、ソフトコンタクトレンズおよび気体透過性ハードコンタクトレンズの少なくとも１つの中に水性液体媒質の取り込みが達成されるように行う、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
水性液体媒質は、第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
多目的溶液であって、
水性液体媒質、
約０.１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの塩化セチルピリジニウム、
第二抗微生物剤、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、および
眼の組織細胞膜を保護するのに有効な量のタウリン
を含んでなる、多目的溶液。
【請求項５５】
水性液体媒質および少なくとも約０.１ｐｐｍから約２ｐｐｍまでの塩化セチルピリジニウムを含んでなる、多目的溶液。
【請求項５６】
第二抗微生物成分をさらに含んでなる、請求項５５に記載の溶液。
【請求項５７】
第二抗微生物成分は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレンビグアニド塩およびポリクオタニウム-１からなる群から選択される、請求項５５に記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼およびコンタクトレンズケア用の組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、溶液の保存および／またはコンタクトレンズの消毒のための汚染除去剤として塩化セチルピリジニウムを含有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズの装用により、眼の組織および涙液膜に不都合な変化が生じる。これらの変化には、角膜乳酸アシドーシスおよび低酸素ガス透過により誘起された低酸素症の結果としての角膜の膨潤、角膜上皮組織の厚み変化、角膜上皮および内皮細胞形態の変化、上皮表面細胞剥離、充血(赤目)、角膜および結膜細胞膜の完全性の不都合な変化、並びに涙液膜の不安定化などがある。細胞膜完全性の変化は、乳酸脱水素酵素の放出、フルオレセインバリア透過性の測定または他の方法により、臨床的に測定することができる。角膜上皮細胞膜の完全性は、眼の感染を防止するために組織バリア機能を維持するために重要であると考えられている。
【０００３】
コンタクトレンズの装用中の眼の組織の不都合な変化は、コンタクトレンズケア溶液中の保存剤、消毒剤、清浄化剤および他の成分に眼の組織が接触することによっても生じることがある。このような接触は、溶液が適用中に眼の組織に直接接触することにより、またはケア溶液によりコンタクトレンズを処理している間にコンタクトレンズに吸収されて、後に装用中にコンタクトレンズから脱着される溶液に眼の組織が接触することにより、起こることがある。
【０００４】
コンタクトレンズケア溶液は、種々の機能を発揮する多成分の複雑な処方になってきている。複合した結果を伴う、コンタクトレンズおよびコンタクトレンズケア溶液の眼の組織に対する悪影響を改善する試みがなされている。眼の組織に対する悪影響を改善するためのコンタクトレンズケア溶液の成功した改良の最良の例は、コンタクトレンズの表面に結合しないポリマーコンタクトレンズ消毒剤、殺生物系の創出、並びに多目的コンタクトレンズ再湿潤溶液への水溶性ポリマーおよび電解質(例えば、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウム)の配合である。しかしながら、コンタクトレンズケア溶液の組成における好ましい変化にもかかわらず、いずれの溶液も、眼の組織に対する悪影響への何らかの対策を伴わずに、眼内で完全な性能を発揮することはない。現在ある全てのコンタクトレンズケア溶液には、涙液膜、組織または細胞膜の完全性、例えば角膜上皮細胞膜の完全性に対するいくらかの妥協が残っている。
【０００５】
今まで、使用者は、洗浄、消毒およびリンスの３工程を一つに組み合わせるポリマービグアニド第四級アンモニウム系に対して幾らかの好みを示してきた。しかしながら、ポリマー第四級アンモニウム系は、通常、抗真菌活性が弱い。さらに、ポリマービグアニドおよび第四級アンモニウム抗微生物剤の正に荷電した性質のため、それらはコンタクトレンズ材料(これらは、通常、負に帯電している)に大量に吸収または結合する傾向があり、眼の刺激を生じさせる。したがって、より高い抗微生物能力およびより小さい角膜刺激を伴うより簡単な使用を提供するために、コンタクトレンズケア生成物を改善する必要がある。
【０００６】
眼の組織に対するコンタクトレンズおよびコンタクトレンズケア溶液の悪影響を高めることなく、既知の系よりも強い抗微生物特性を有する系を処方することが望ましい。
【０００７】
以前は、塩化セチルピリジニウム(ＣＰＣ)は、パーソナルケア生成物の保存、医療機器消毒および環境除染のための抗微生物剤として有用であるが、コンタクトレンズ中の蓄積によってもたらされる眼に対する刺激のために、ソフトコンタクトレンズ洗浄溶液における使用に適当でないと考えられていた。このような刺激は、アレルギー反応、炎症、角膜びらんなどを生じさせ得る前眼部組織の刺激によってもたらされると考えられる。例えば、通例の第四級殺菌剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ＣＰＣおよびドデシルトリエタノールアミン塩酸塩は、親水性ソフトコンタクトレンズ材料中に蓄積する傾向があることを教示するTsaoらの米国特許第4908147号を参照のこと。同様に、Doiらは、米国特許第5994405号において、殺菌剤(例えばＣＰＣ)は、特にソフトコンタクトレンズ上に容易に吸着することが知られていることを示している。一旦吸着された場合、このような殺菌剤を解離させることは困難であり、殺菌剤はレンズ上に蓄積する。
【０００８】
Krezanoskiらの米国特許第3954644号は、塩化セチルピリジニウムが、柔軟性シリコーンレンズに適合する殺菌剤であり、溶液全体の約０.００１〜０.０３％の範囲の濃度で有効であることを教示している。当業界でよく知られているように、柔軟性シリコーンレンズは、シリコーンゴムから典型的に形成され、酸素透過性であり、その結果、使用者は続けて数週間装用することができる。これは、水と共に平衡状態のヒドロゲルを形成する炭化水素ポリマーから典型的に形成される親水性レンズである通例のソフトコンタクトレンズと対比し得る。このようなソフトコンタクトレンズは、典型的に、水透過性であるが、酸素透過性ではなく、したがって、使用者はそれらのソフトレンズを夜に外すことを典型的に推奨される。また、柔軟性シリコーンレンズは、水と共に平衡状態のヒドロゲルを形成するシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズと区別される。 
【０００９】
かって、本発明者以外の者は、眼科用溶液にＣＰＣを組み込むことを試みていた。例えば、Shinoharaらは、米国特許第5998488号において、抗微生物保存剤としてのＣＰＣの使用を教示している。しかしながら、また、Shinoharaらは、コンタクトレンズにＣＰＣが吸着するのを防止するため、ＣＰＣを含有する眼科用溶液中に、シクロデキストリンのような化合物を０.３％超の濃度で含有させなければならないことも教示する。これは、製造の見地および複雑さの見地の両方から望ましくない。
【００１０】
ソフトコンタクトレンズに関して使用される場合、高いＣＰＣ濃度は、高いＣＰＣのレンズ取り込みをもたらし、その結果として、高い角膜刺激を生じさせる。コンタクトレンズ吸着阻害剤を使用することもできるが、コンタクトレンズ吸着阻害剤(例えば、シクロデキストリン)の添加は、ＣＰＣ消毒効力を低下させる。取り込み阻害剤の存在に起因する消毒効力の低下を補うため、ＣＰＣ濃度を高めなければならない。これもまた、ＣＰＣレンズ取り込みおよび角膜刺激の増大をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
コンタクトレンズケア組成物に関する既知の制限を考慮すると、使用がより簡単であり、より高い抗微生物能力を示し、およびより低い角膜刺激を示すコンタクトレンズケア組成物およびそれを使用する方法を有することは有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
コンタクトレンズを処理するための新規組成物を発見した。具体的には、１０ｐｐｍを超えるＣＰＣを含有する溶液に曝す場合、コンタクトレンズはＣＰＣによって完全に飽和され得るが、１０ｐｐｍ未満のＣＰＣ濃度を有する溶液からのＣＰＣのコンタクトレンズによる取り込み量は、抗微生物効力を失うことなく顕著に低減されることを予期せずに発見した。上記の議論のように、本発明の以前は、一般に、１０ｐｐｍ以下のＣＰＣは、消毒剤として有効ではないと考えられていた。以前に見られた弱い抗微生物効力は、恐らく、ＣＰＣと、湿潤、可溶化および洗浄作用が必要とされる場合に生成物に一般に添加される他の成分(例えば、界面活性剤)との間の相互作用のためであった。このことは、表１に示すデータにより支持される。表１は、２３８ｐｐｍのトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(「ＴＰＧＳ」)非イオン性界面活性剤が９.５ｐｐｍのＣＰＣと共存する場合、該溶液は７６ｐｐｍのＴＰＧＳにてなお有効であるけれども、抗微生物活性が有効でないレベルまで低減されたことを示す。
【００１３】
非イオン性界面活性剤と組み合わせた低濃度の塩化セチルピリジニウム(ＣＰＣ)は、コンタクトレンズ消毒剤として有効であり得ることを発見した。本発明の一実施態様において、非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマーである。このような効力は、０.１ｐｐｍまたは０.３ｐｐｍから約８ｐｐｍ、９ｐｐｍまたは１０ｐｐｍまでの低い濃度範囲において見ることができる。
【００１４】
図１は、吸着平衡におけるＣＰＣ濃度の関数としてのPurevision(登録商標) レンズ(Bausch & Lomb Incorporated、ロチェスター、ニューヨーク州)によるＣＰＣ取り込み量を示す。最初の溶液は、ＣＰＣ濃度(図１に示すデータを得るために試験した溶液中５〜４０ｐｐｍの範囲である)を除いて表５(上記)のものと同じである。１レンズ当たり１００〜２００ｍｌの各々の溶液を、レンズを浸漬するために使用し、そして各溶液中のＣＰＣ濃度を１２日間モニターした。溶液中のＣＰＣ濃度と各レンズ上に吸着したＣＰＣ量との間の平衡は、６日間の浸漬後に達成された。次いで、平衡データを図１にプロットした。
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【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本組成物は、水性液体媒質中に、非イオン性界面活性剤および塩化セチルピリジニウムを含有する。本発明の一実施態様において、非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマーである。また、このような溶液は、
好適には１つのみの抗微生物成分に関して典型的に使用される濃度から低減された濃度の、さらなる抗微生物成分、
該溶液のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の緩衝剤成分、
有効量の粘度誘発成分、
該溶液に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の界面活性剤、および
該溶液に所望の張度を与えるのに有効な量の張度成分
を１以上含有し得る。さらに、該溶液はタウリンも含有し得る。タウリンを含有する利益は、S. Huthの表題「Contact Lens Care Compositions, Methods of Use, and Preparation which Protect Ocular Tissue」の米国特許出願第10/328641号(これは参照により本明細書中に組み込まれる)に開示されている。本発明の溶液は、所望の抗微生物活性および性能有効性を与え、重要なことには、実質的な、好適には強化された、レンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与える。
【００１６】
コンタクトレンズ洗浄消毒用途において、塩化セチルピリジニウムの使用を妨げる幾つかの障害が存在する。第一に、コンタクトレンズ洗浄および消毒溶液は、典型的に、主として涙液タンパク質および脂質によって汚染されたコンタクトレンズ表面を洗浄するために、かなりの量の界面活性剤を含有する。３種類の界面活性剤のなかで、一般に、非イオン性界面活性剤がコンタクトレンズ洗浄に使用されている。しかしながら、また、非イオン性界面活性剤は、一般に、微生物学試験研究室において第四級ベースの抗微生物剤を中和するために使用される。したがって、濃度は、注意深く制御しなければならない。
【００１７】
陰イオン性界面活性剤(例えば、石鹸)は、通常、正に荷電した第四級アミンベースの抗微生物剤と適合しない。換言すれば、陰イオン性界面活性剤の適用は、非ポリマーベースのポリ第四級アンモニウム化合物の微生物活性を拒むことは一般常識である。該界面活性剤と第四級アンモニウムの陽イオンとの間の静電相互作用は、正味荷電を中和し、抗微生物活性を排除し、そして、荷電中和による親水性の損失のために沈澱を形成するであろう。
【００１８】
陽イオン性界面活性剤は、アルキルアミンに適合するが、それ自身抗微生物剤であるので、眼を刺激せずに大量に添加することはできない。
本発明者らは、ＣＰＣが特別の濃度範囲において高度に活性であり、そしてコンタクトレンズ消毒に使用できることを予期せず発見した。すなわち、ＣＰＣは、洗浄剤および／または可溶化剤として作用する特定のタイプの界面活性剤と共に、これら２つを特別の混合比で使用する場合、コンタクトレンズ中に有意に蓄積することなく、コンタクトレンズ消毒に使用することができる。さらに、本発明者らは、特定の混合比で使用される特定のタイプの非イオン性界面活性剤が、消毒に関する抗微生物効果を維持しつつ、ＣＰＣのレンズへの取り込みを低減することができることを発見した。
【００１９】
多目的溶液であり得る本発明の組成物は、例えば、実質的なレンズ装用者／使用者の快適性および許容性を与える、コンタクトレンズケア用の、消毒、洗浄、浸漬、湿潤、再湿潤、リンス、保存、眼内での洗浄および状態調節組成物としての、種々の用途を有する。また、本組成物は、使用者順守を高め、すなわち、定期的かつ一貫したコンタクトレンズケアを促進し、最終的に、より良好な眼の健康を生じるかまたは助長する。あらゆるコンタクトレンズ、例えば、一般的なハードコンタクトレンズ、気体透過性ハードコンタクトレンズ、およびソフト、親水性またはヒドロゲルコンタクトレンズ(シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを含む)を、本発明によって処理することができる。
【００２０】
以前は、ＣＰＣをコンタクトレンズケア溶液に使用する場合、その有益な特性を示すためには、本発明よりも大幅に高い濃度で存在する必要があると考えられていた。このような濃度において、ＣＰＣは、該溶液によるコンタクトレンズの処理の間、コンタクトレンズに望まないように吸着または吸収され、その後、装用中にコンタクトレンズから脱着して眼の中に入り得る。したがって、ＣＰＣは、コンタクトレンズケア溶液における使用に望ましくなかった。本発明者らは、選択された非イオン性界面活性剤の存在下、ＣＰＣが低濃度(＜１０ｐｐｍ)でコンタクトレンズ消毒剤として有効であり得ることを予期せず発見した。
【００２１】
本発明における使用のための幾つかの非イオン性界面活性剤の例は、例えば、Kirk-Othmerによる「Encyclopedia of Chemical Technology」第３版第２２巻(John Wiley E Sons、１９８３年)、Sislet & Woodによる「Encyclopedia of Surface Active Agents」(Chemical Publishing Co., Inc.、１９６４年)、North American and International編「McCutcheon's Emulsifiers & Detergents」(McCutcheon Division, The MC Publishing Co.、１９９１年)、Ashによる「The Condensed Encyclopedia of Surfactants」(Chemical Publishing Co., Inc.、１９８９年)、Ashによる「What Every Chemical Technologist Wants to Know About ... Emulsifiers and Wetting Agents」第１巻(Chemical Publishing Co., Inc.、１９８８年)、Tadrosによる「Surfactants」(Academic Press、１９８４年)、Napperによる「Polymeric Stabilization of Colloidal Dispersion」(Academic Press、１９８３年)およびRosenによる「Surfactants & Interfacial Phenomena」第２版(John Wiley & Sons、１９８９年)中に開示されている(これらの全ては参照により本明細書中に組み込まれる)。その例として、限定されないが、このような界面活性剤としては、Tetronic(登録商標) 1307、Tetronic(登録商標) 904、Tetronic(登録商標) 1304、Tetronic(登録商標) 1107(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)、およびPluronic(登録商標) F87(BASF Corporation、マウント・オリーブ、ニュージャージー州)が挙げられる。そのさらなる例として、限定されないが、このような非イオン性界面活性剤としては、ブロックコポリマー、トリデシルアルコールエトキシレート、ステアリルアルコールエトキシレート、ポリエチレングリコールエステル、オクチルフェノールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、国民医薬品集のブロックコポリマー、ラウリルアルコールエトキシレート、グリセロールエステル、エチレン／プロピレンオキシドブロックコポリマー、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、デシルアルコールエトキシレート、アミンオキシド、アミンベースのブロックコポリマー、アルコールエトキシレート、およびアルコールアルコキシレートを挙げることができる。
【００２２】
さらなる抗微生物成分は、本発明の溶液に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な、あるいは、コンタクトレンズ再湿潤溶液のような溶液を適切に保存するのに有効な、任意の適当な、好適には眼科的に許容される物質であってよい。好適には、さらなる抗微生物成分は、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物から選択され、約０.１ｐｐｍ(ｗ／ｖ)〜約３ｐｐｍ(ｗ／ｖ)または５ｐｐｍ(ｗ／ｖ)未満の量で存在する。さらなる抗微生物剤の例は、モノマー第四級アンモニウムまたはビグアニド化合物、例えば、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンジアセテート、塩化ベンゼトニウム、ミリスタミドプロピルジメチルアミンであるが、これらに限定されない。また、さらなる抗微生物剤は、Polyquad.RTM.(ポリクオタニウム-１)またはポリ[オキシエチレン(ジメチルイミノ)エチレン-(ジメチルイミノ)エチレンジクロリド](WSCP(登録商標)としてBuckman Laboratories, Inc.によって市販)のようなポリマー第四級アンモニウム化合物であってもよい。本発明の組成物において、さらなる抗微生物成分の好ましい相対的に減少した濃度は、組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに極めて有効であり、それと同時に、レンズ装用者／使用者の快適性および許容性を増加させることが見出された。
【００２３】
あらゆる好適な、好適には眼科的に許容される粘度誘発剤または増粘剤を、本発明の組成物に含有し得る。粘度誘発成分は、セルロース誘導体およびそれらの混合物から選択するのが好適であり、約０.０５％(ｗ／ｖ)または約１.５％(ｗ／ｖ)〜約３％(ｗ／ｖ)または約５.０％(ｗ／ｖ)の範囲の量で存在する。いかなる特定の操作理論にも限定するものではないが、粘度誘発成分の存在は、本発明のレンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与えることを少なくとも補助し、それによって、定期的かつ一貫したコンタクトレンズケアを促進し、最終的に、より良好な眼の健康を生じるかまたは助長すると考えられる。例えば、そのような粘度誘発成分を含有する本発明の成分の組合せは、本明細書に開示する程度のレンズ装用者／使用者の快適性および許容性の利益を与えるのに有効である。
【００２４】
あらゆる好適な、必然的に眼科的に許容される張度成分を使用してよいが、非常に有用な張度成分は、塩化ナトリウムと塩化カリウムの組合せである。
【００２５】
本発明の組成物は、好適には、有効量のキレート化成分を含有する。あらゆる好適な、好適には眼科的に許容されるキレート化成分を本発明の組成物に含有し得るが、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、それらの塩およびそれらの混合物が特に好適である。より好適には、本発明の組成物は、キレート化成分を、約０.０５％(ｗ／ｖ)未満、さらに好適には０.０２％(ｗ／ｖ)またはそれ以下の有効量で含有する。本発明の組成物におけるそのような減少した量のキレート化成分でも、所望のキレート化および／または金属イオン封鎖作用を与えるのに充分であり、それと同時に、眼においてよりよく許容され、それによって、使用者の不快感および／または眼の刺激のリスクを減少させる。
【００２６】
あらゆる適当な、好適には眼科的に許容される緩衝剤成分が、本組成物中に含有され得る。該組成物のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の燐酸塩、有機アミン(例えばトロメタミン)またはホウ酸緩衝剤が好適である。
【００２７】
本明細書に記載した少なくとも１つの利益を得るために、２つまたはそれ以上の前記成分の種々の組合せを使用し得る。従って、それぞれのおよび全てのそのような組合せが本発明に含まれる。
【００２８】
一実施態様において、本組成物は、
水性液体媒質、
該溶液の残りのものと共同して、該組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量のＣＰＣ、
該組成物に接触するコンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の非イオン性界面活性剤、
該組成物のｐＨを生理学的に許容される範囲に維持するのに有効な量の燐酸塩緩衝剤成分、
有効量の粘度誘発成分、および
有効量の張度成分を含んでなる。本組成物は、有効量の、より好適には０.０５％(ｗ／ｖ)未満の範囲の、キレート化成分または金属イオン封鎖成分を含有し得る。本発明の溶液および処方溶液中に含有される各成分は、用いる濃度において、通常、眼科的に許容される。さらに、(ＣＰＣの場合、上記のように非イオン性界面活性剤と組み合わせて)本溶液中に含有される各々の成分は、用いる濃度において、通常、水性液体媒質中に溶解する。また、該溶液は、必要に応じて、該溶液の残りのものと共同して、該組成物に接触するコンタクトレンズを消毒するのに有効な量のさらなる抗微生物成分を含有し得る。
【００２９】
溶液またはその成分は、眼の組織に適合性である場合、即ち、眼の組織に接触した際に有意なまたは過度の有害作用を生じない場合に、「眼科的に許容される」という。好適には、本発明の組成物の各成分は、本発明の組成物の他の成分にも適合性である。本発明の組成物は、より好適には、実質的に眼科的に最適化されている。眼科的に最適化された組成物は、成分化学の制約内で、眼の反応を最小限にするか、またはその逆に、レンズを着けた眼に眼科的利益を与える組成物である。
【００３０】
現在の有用な抗微生物成分は、コンタクトレンズを汚染するような細菌または微生物との化学的または生理化学的相互作用によってそれらの抗微生物活性を引き出す化学物質を包含する。適当なさらなる抗微生物成分は、眼科用途に一般に使用される物質であり、下記のものを包含するがそれらに限定されない：眼科用途に使用される第四級アンモニウム塩、例えばポリ[ジメチルイミノ-２-ブテン-１,４-ジイル]クロリド、α-[４-トリス(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム]ジクロリド(化学登録番号75345-27-6、Onyx Corporationからポリクオタニウム(登録商標) １として入手可能)、ハロゲン化ベンザルコニウム、およびビグアニド、例えば、アレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマー、およびそれらの塩、抗微生物ポリペプチド、二酸化塩素先駆物質等、およびそれらの混合物。一般に、ヘキサメチレンビグアニドポリマー(ＰＨＭＢ)は、ポリアミノプロピルビグアニド(ＰＡＰＢ)とも称され、約１００,０００までの分子量を有する。このような化合物は、既知であり、Ogunbiyiらの米国特許第4759595号に開示される（その開示は、全体として本明細書に参照により組み込まれる）。
【００３１】
一般に、抗微生物成分は、使用者が消毒されたレンズを水性液体媒質から取り出し、その後、レンズを直接眼に装着して、安全かつ快適に装用できるような、眼科的に許容されるまたは安全な濃度で水性液体媒質中に存在する。あるいは、抗微生物成分は、保存有効性を維持するのに十分で、眼科的に許容されるまたは安全な濃度で、水性液体媒質中に存在する。本発明に有用なさらなる抗微生物成分は、好適には約０.００００１％(ｗ／ｖ)〜約０.０１％(ｗ／ｖ)、より好適には約０.００００５％(ｗ／ｖ)〜約０.００１％(ｗ／ｖ)の濃度で、最も好適には約０.００００５％(ｗ／ｖ)〜約０.０００５％(ｗ／ｖ)の濃度で水性液体媒質に存在する。
【００３２】
本発明に適当なさらなる抗微生物成分は、二酸化塩素先駆物質を包含する。二酸化塩素先駆物質の特定の例は、安定化二酸化塩素(ＳＣＤ)、金属亜塩素酸塩、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属亜塩素酸塩等、およびそれらの混合物である。工業銘柄亜塩素酸ナトリウムは、極めて有用な二酸化塩素先駆物質である。二酸化塩素含有錯体、例えば、二酸化塩素と炭酸塩との錯体、二酸化塩素と重炭酸塩との錯体およびそれらの混合物も、二酸化塩素先駆物質に包含される。多くの二酸化塩素先駆物質、例えばＳＣＤおよび二酸化塩素錯体の、正確な化学組成は充分に解明されていない。特定の二酸化塩素先駆物質の製造会社または製造は、McNicholasの米国特許第3278447号に開示されている(該特許は全体として本明細書に参照により組み込まれる)。有用なＳＣＤ製品の特定の例は、Rio Linda Chemical Company, Inc.によってDura Klor(登録商標)として市販されている製品、およびInternational Dioxide, Inc.によってAnthium Dioxide(登録商標)として市販されている製品を包含する。
【００３３】
二酸化塩素先駆物質が本発明の組成物に含有される場合、通常、保存またはコンタクトレンズを消毒するのに有効な量で存在する。そのような有効な保存または消毒濃度は、通常、本発明の組成物の約０.００２％(ｗ／ｖ)〜約０.０６％(ｗ／ｖ)の範囲である。二酸化塩素先駆物質は、他の抗微生物成分、例えば、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物と組み合わせて使用し得る。
【００３４】
二酸化塩素先駆物質が抗微生物成分として使用される場合、組成物は、通常、少なくとも約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し、生理学的に許容される範囲のｐＨ、例えば約６〜約１０を維持するように緩衝される。
【００３５】
一実施態様において、さらなる抗微生物成分は非酸化性である。本発明の組成物における、例えば約０.１ｐｐｍ(ｗ／ｖ)〜約３ｐｐｍ(ｗ／ｖ)または５ｐｐｍ(ｗ／ｖ)未満の範囲の、減少した量の非酸化性抗微生物成分は、コンタクトレンズを消毒するのに有効であり、眼の不快感および／または刺激を生じるような抗微生物成分のリスクを減少させることが見出された。そのような減少した濃度の抗微生物成分は、抗微生物成分を、ビグアニド、ビグアニドポリマー、それらの塩およびそれらの混合物から選択した場合に極めて有効である。
【００３６】
コンタクトレンズを本発明の組成物によって消毒する場合、レンズを消毒するのに有効な総量の抗微生物成分が使用される。そのような有効量の抗微生物成分は、通常、コンタクトレンズにおける微生物負荷または量を、３時間に１対数オーダーで減少させる。より好適には、有効量の消毒剤は、微生物量を１時間に１対数オーダーで減少させる。
【００３７】
緩衝剤成分は、組成物または溶液のｐＨを所望の範囲、例えば、生理学的に許容される約６〜約７.５または約８.５に維持するのに有効な量で存在する。特に、溶液は約７〜約８のｐＨを有する。緩衝剤成分としては、好適には１以上の燐酸塩またはトロメタミン(トリス、２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３-プロパンジオール)またはホウ酸緩衝剤、例えば、一塩基燐酸塩、二塩基燐酸塩等の組合せ、またはトロメタミンおよびトロメタミン塩酸塩が挙げられる。特に有用な燐酸塩緩衝剤は、アルカリおよび／またはアルカリ土類金属の燐酸塩から選択される緩衝剤である。好適な燐酸塩緩衝剤の例は、１つまたはそれ以上の二塩基燐酸ナトリウム(Ｎａ２ＨＰＯ４)、一塩基燐酸ナトリウム(ＮａＨ２ＰＯ４)および一塩基燐酸カリウム(ＫＨ２ＰＯ４)である。緩衝剤は、ホウ酸／水酸化ナトリウム緩衝剤またはホウ酸／ホウ酸ナトリウム緩衝剤であり得る。また、緩衝剤成分としては、アミノ酸、例えば、タウリンが挙げられ得る。本発明の緩衝剤成分は、約０.０１％(ｗ／ｖ)または約０.０２％(ｗ／ｖ)〜約０.５％(ｗ／ｖ)または１％(ｗ／ｖ)の範囲の量で使用されることが多い。
【００３８】
本発明の組成物は、通常、有効量の１つまたはそれ以上のさらなる成分、例えば、洗浄剤または界面活性剤成分、粘度誘発または増粘成分、キレート化または金属イオン封鎖成分、張度成分等、およびそれらの混合物をさらに含んでなる。さらなる成分は、コンタクトレンズケア組成物に有効であることが知られている物質から選択され、所望の作用または利益を与えるのに有効な量で含有される。さらなる成分を含有する場合、それは、通常、一般的な使用および保存条件において、組成物の他の成分に適合性である。例えば、前記のさらなる成分は、本明細書に記載した抗微生物成分および緩衝剤成分の存在下に実質的に安定である。
【００３９】
非イオン性界面活性剤成分は、通常、洗浄に有効な量、即ち、界面活性剤含有溶液に接触するコンタクトレンズから断片または付着物を除去するのを少なくとも促進する量、好適には除去するのに有効な量、で存在する。例示的界面活性剤成分は、例えば、Tetronic 1307, Tetronic 1107, Tetronic 1304, Tetronic 904, Pluronic F87およびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００４０】
非イオン性界面活性剤成分が存在する場合に、その量は、多くの要因、例えば、使用されるＣＰＣの濃度、使用される特定の界面活性剤、組成物中の他の成分等に依存して、広範囲に変化する。多くの場合、界面活性剤の量は、約０.０００３％(ｗ／ｖ)または約０.００２％(ｗ／ｖ)〜約０.１％(ｗ／ｖ)または約０.５％(ｗ／ｖ)または約１.０％(ｗ／ｖ)の範囲である。
【００４１】
本発明の溶液に使用される粘度誘発成分は、好適には、低いまたは減少した濃度で有効であり、本発明の溶液の他の成分に適合性であり、陰イオン性および非イオン性である。そのような粘度誘発成分は、界面活性剤成分の洗浄および湿潤活性を強化および／または延長し、そして／またはレンズ表面を状態調節してレンズをより親水性(より低い親油性)にし、そして／または眼における粘滑剤として作用する。溶液粘度を増加させることによって、レンズに皮膜を生じ、その皮膜は、処理されたコンタクトレンズの快適な装用を助長し得る。粘度誘発剤は、挿入時の眼の表面における衝撃を和らげる作用もし、眼の刺激を軽減する作用もする。
【００４２】
適当な粘度誘発成分は、水溶性天然ゴム、セルロース誘導ポリマー等を包含するがそれらに限定されない。有用な天然ゴムは、グアーゴム、トラガカントゴム等を包含する。有用なセルロース誘導粘度誘発成分は、セルロース誘導ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を包含する。より好適には、粘度誘発剤は、セルロース誘導体(ポリマー)およびそれらの混合物から選択される。極めて有用な粘度誘発成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)である。
【００４３】
粘度誘発成分は、好適にはUSP試験法No.911(USP 23, 1995)によって測定して、２５℃において、好適には約１.５〜約３０の範囲、または約７５０ｃｐｓもの高さに、溶液の粘度を増加させるのに有効な量で使用される。この範囲の粘度増加を得るために、約０.０１％(ｗ／ｖ)〜約５％(ｗ／ｖ)の量の粘度誘発成分を使用するのが好適であり、約０.０５％〜約０.５％までの量がより好適である。
【００４４】
キレート化または金属イオン封鎖成分は、抗微生物成分の有効性を増加させ、そして／または金属イオンと錯体を形成してより有効なコンタクトレンズ洗浄を与えるのに有効な量で、含有させるのが好適である。
【００４５】
種々の有機酸、アミン、または酸基およびアミン官能基を含有する化合物が、本発明の組成物におけるキレート化成分として作用し得る。例えば、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチルエチレン-ジアミン三酢酸、１,２-ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ヒドロキシエチルアミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、ポリ燐酸塩、クエン酸およびその塩、酒石酸およびその塩等、およびそれらの混合物が、キレート化成分として有用である。エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)およびそのアルカリ金属塩が好適であり、エデト酸二ナトリウムとしても既知のＥＤＴＡの二ナトリウム塩が特に好適である。 
【００４６】
キレート化成分は、好適には、例えば溶液の約０.０１％(ｗ／ｖ)〜約１％(ｗ／ｖ)の範囲の有効量で存在する。
【００４７】
極めて有用な実施態様において、特に、キレート化成分がＥＤＴＡ、その塩およびそれらの混合物である場合、減少した量、例えば、約０.０５％(ｗ／ｖ)未満、または約０.０２％(ｗ／ｖ)またはそれ以下の量が使用される。キレート化成分のそのような減少した量は、本発明の組成物において有効であり、それと同時に、減少した細胞毒性、不快感および／または眼の刺激を与えることが見出された。
【００４８】
使用される水性液体媒質は、処理されるレンズ、または処理したレンズの装用者に、実質的な有害作用を有さないように選択される。液体媒質は、本発明の組成物によるレンズの処理を可能にし、さらには促進するように構成される。水性液体媒質は、好都合には、少なくとも約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまたは約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの範囲の重量オスモル濃度を有する。水性液体媒質は、より好適には、実質的に等張性または高張性(例えば、僅かに高張性)および／または眼科的に許容される。
【００４９】
水性液体媒質は、好適には、有効量の張度成分を含有し、所望の張度を有する液体媒質を与える。そのような張度成分が、水性液体媒質に存在してよく、そして／または水性液体媒質に導入してよい。使用し得る適当な張度調節成分は、コンタクトレンズケア製剤に一般に使用される成分、例えば、種々の無機塩である。塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウム等は極めて有用な張度成分である。含有される張度成分の量は、溶液に所望の程度の張度を与えるのに有効な量である。そのような量は、例えば、約０.１％(ｗ／ｖ)〜約１.５％(ｗ／ｖ)の範囲である。塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組合せを使用する場合、塩化ナトリウム／塩化カリウム重量比は、約２.５〜約６または約８の範囲であるのが好適である。
【００５０】
本発明において有用なタウリンの量は、例えば角膜上皮細胞からの涙液ＬＤＨ(乳酸脱水素酵素)放出のような目的とする臨床治療方法、若しくはフルオレセインまたはローズベンガル染色のような角膜細胞膜の完全性を評価するためのフルオレセインバリア透過性測定または他の方法により、決定され得る。眼の細胞膜の完全性を評価するさらに別の方法は、上皮細胞領域を測定する共焦点顕微鏡検査の使用である。応答因子として涙液ＬＤＨを使用することに代えて、タウリンの有益な効果を示すために、涙液中の他の炎症メディエータを測定することもできる。タウリンの有効量は、主観的臨床方法、例えば掻痒(かゆみ)、涙液分泌および快適さにより決定することもできる。本発明において有用なタウリンの量は、一般に、約０.０１ｗ／ｖ％〜約２.０ｗ／ｖ％である。好適な量は、０.０５〜１.００ｗ／ｖ％である。
【００５１】
本明細書に開示する組成物を使用してコンタクトレンズを処理する方法は、本発明の範囲に含まれる。そのような方法は、コンタクトレンズに所望の処理を与えるのに有効な条件において、コンタクトレンズをそのような組成物に接触させることを含んでなる。
【００５２】
接触温度は、好適には約０℃〜約１００℃の範囲、より好適には約１０℃〜約６０℃の範囲であり、さらに好適には約１５℃〜約３０℃の範囲である。周囲温度またはほぼ周囲温度での接触が極めて好都合であり有効である。大気圧またはほぼ大気圧において接触させるのが好適である。接触は、約５分間または約１時間〜約１２時間またはそれ以上の範囲で行なうのが好適である。
【００５３】
コンタクトレンズを水性液体媒質に浸漬することによって、コンタクトレンズを水性液体媒質に接触させることができる。接触の少なくとも一部の時間において、例えば、水性液体媒質およびコンタクトレンズを含有するバイアルを振とうすることによって、コンタクトレンズを含有する液体媒質を攪拌して、レンズからの付着物の除去を少なくとも促進することができる。そのような接触工程の後に、コンタクトレンズを手でこすって、レンズから付着物をさらに除去し得る。洗浄法は、必要に応じて、使用者の眼にレンズを戻す前に、レンズを濯いで水性液体媒質を実質的に除去することも含み得る。
【実施例】
【００５４】
下記の非限定的実施例は、本発明を例示するものである。
以下は、種々の抗微生物剤および溶液を、短時間(典型的に２４時間以下)に亘って微生物負荷を減少させるそれらの能力について試験する手順である。該手順は、基本的な微生物学的チャレンジ試験であり、これは、試験生成物アリコートに幾つかの試験生命体の既知の数の生存細胞を接種し、そして種々の時間間隔で生存細胞についてアッセイすることを含む。その結果を使用して、浸漬時間における対数減少および、所望の場合、一定の殺菌曲線(時間に対する生存細胞のグラフ)を算出する。
【００５５】
カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、ATCC 10231は、コンタクトレンズ消毒剤の試験のためのＦＤＡおよびＩＳＯ／ＣＬＩ試験(FDA Premarket Notification (510k) Guidance Document for Contact Lens Care Products, Appendix A and B、１９９７年５月１日、およびISO/FDIS 14729：Ophthalmic optics-Contact Lens Care Products- Microbiological requirements and test methods for products and regimens for hygienic management of contactlenses、２００１年１月)につき特定された５つの生命体の一つである。また、コンタクトレンズ消毒剤は、それらがコンタクトレンズをリンス、洗浄、消毒、保存および再湿潤するのに使用される場合、コンタクトレンズ多目的溶液としても知られている。ＦＤＡ／ＩＳＯ規定の５つの試験生命体を以下に列挙する：
セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)(ATCC 13880)
スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538)
シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027)
カンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)
フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(ATCC 36031)。
【００５６】
カンジダ・アルビカンスは、しばしば、５つの生命体のなかで、コンタクトレンズ多目的溶液に一般に使用される陽イオン性抗微生物剤に対して最も耐性である。したがって、カンジダに対して十分な抗微生物活性を達成することは、しばしば、特定の消毒効果基準に合格するための最も困難な課題である。ＦＤＡおよびＩＳＯガイドラインは、以下の表に示す２つの消毒効果基準を規定している。
【００５７】
【表１】
2007532953.tif 000003
【００５８】
【表２】
2007532953.tif 000004
【００５９】
ＦＤＡ／ＩＳＯ規定の５つの試験生命体に対する抗微生物活性試験のための具体的試験手順は、以下のものである(カンジダ・アルビカンスを具体例として与える)：
試験試料を、０.２２μ無菌フィルターを通して無菌プラスチック高密度ポリエチレン瓶またはプラスチックフラスコ中に無菌濾過する。試験試料の１０ｍＬのアリコートを、無菌ポリスチレンプラスチック試験管中に無菌的に移す。０.０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０(SS + TWEEN)(Tween 80 (Uniquema、ウィルミントン、デラウェア州))を有する無菌食塩水(０.９０ｗ／ｖ％ＮａＣｌ)を、別のコントロール管に移す。全ての試料およびコントロールを、試験期間中２０〜２５℃に保存する。
【００６０】
カンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)の試験培養物を、通例の方法で製造する。カンジダ・アルビカンス培養物を、第一級凍結乾燥または「Culti-loop(登録商標)」培地からの寒天スラント上で生育させる。３ｍＬの０.９％無菌食塩水を使用して、培養物の生育物を寒天表面から穏やかに取り除く。得られた収穫物を、ガラスビーズを含有する適当なスクリューキャップ試験管に移し、そして約１分間ボルテックスする。ボルテックスした収穫物を、必要に応じて０.９％無菌食塩水で希釈して、１×１０ｅ８ＣＦＵ／ｍＬの濃度を有する培養物の接種物を調製する。５０μｌの培養物の接種物を、１０.０ｍＬの各試験試料およびコントロールに添加し、その結果、最終接種濃度を１ｍＬ当たり１×１０ｅ５〜１×１０ｅ６ＣＦＵ(コロニー形成単位)のカンジダ・アルビカンス(ATCC 10231)の範囲にする。各試料およびコントロール管を、短時間ボルテックスして接種物を分散させる。カンジダに対する活性を試験するための接触時間間隔は、コンタクトレンズ浸漬時間についての意図した製品のラベルの指示書に一致させるため、典型的に４時間または６時間である。
【００６１】
生存細胞濃度について試験試料を定量するため、好気的プレート計数方法を行う。適当なアッセイ時間にて、０.５ｍＬのよくボルテックスしたアリコートを試料管から取り出し、そして４.５ｍＬのLetheen Neutralizing Broth培地(Berton, Dickinson and Company、スパークス、メリーランド州)を含有するガラス試験管に添加する。予め決定した有効中和時間後、これらの試料を、４.５ｍＬのLetheen Neutralizing Broth培地を含有するガラス試験管を使用する連続的な希釈を通じて、１０倍に希釈する。０.１ｍＬのアリコートを各希釈管から取り出し、そしてSabouraud Dextrose Agar(ＳＡＢ)(Berton, Dickinson and Company、スパークス、メリーランド州)を含有する寒天プレートに塗り広げる。１０１〜１０４ＣＦＵ／ｍＬの生存細胞濃度を定量する。SS + TWEENコントロール試料を、１ｍＬの試料当たり最初に存在する(最初の接種)チャレンジ生命体の実際の濃度を決定するため、時間＝０にてのみ、３連続の１０倍希釈を使用して定量する。回収寒天プレートを、２０〜２５℃にて３〜５日間インキュベートする。
【００６２】
コロニー形成単位(ＣＦＵ)の数を、各可算寒天プレートについて計数する(通常、カンジダプレートについて８〜８０コロニー／プレートの間)。ＣＦＵ／ｍＬの対数減少を、各試料について、各時間間隔にて、各時間間隔での生存細胞の総数を基底１０の対数に変換し、そしてこれをSS + TWEENコントロールの最初の接種の基底１０の対数当量から引き算することによって決定する。対数減少値は、接触時間(特定の試験時間間隔)に対してプロットすることができ、またはそのまま評価することができる。
【００６３】
本発明の背景欄に記載したように、非イオン性界面活性剤は、微生物学試験において、第四級アンモニウム／アルキルアミン活性を停止するために一般に使用される。コンタクトレンズケア系と再循環水系との大きな違いの一つは、前者が洗浄剤として大量の界面活性剤が存在することを必要とするのに対して、後者は発泡問題に起因して界面活性剤と適合しないことである。典型的に、非イオン性界面活性剤とポリマー／非ポリマー第四級アンモニウムとは、水溶液中でイオン対または沈澱を形成するので、一緒に混合することはできない。洗浄剤レベルの非イオン性界面活性剤の存在は、通常、非ポリマー第四級アンモニウムまたはアルキルアミンについて、抗微生物活性の、完全ではないにしろ、かなりの損失をもたらすであろう。表１に示すように、非イオン性界面活性剤トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(「ＴＰＧＳ」)の添加は、アンモニウム／アルキルアミン活性を停止させる。
【００６４】
【表３】
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【００６５】
ＴＰＧＳ非イオン性界面活性剤を高めることにより生じる活性の対数減少から理解できるように、界面活性剤がＣＰＣによってもたらされる抗微生物活性の増大を減少させないように、本発明の溶液を注意深く設計しなければならない。
同様の抗微生物活性の減少は、Tween 80の濃度が１７６ｐｐｍのレベルに高められる場合に見ることができる。このようなレベルは、洗浄および消毒溶液において、典型的に必要とされる。
【００６６】
【表４】
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【００６７】
ＣＰＣは、所定の濃度の非イオン性ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー界面活性剤と共同して強い抗微生物活性を有することが表２中のデータから容易に理解される。実際、表３中に示すように、ＣＰＣの抗微生物活性に対する非イオン性界面活性剤の効果は、界面活性剤濃度が、その臨界ミセル形成濃度(ｃｍｃ)(水中のＴＰＧＳについてｃｍｃ＝２００ｐｐｍ)よりもはるかに低い場合でさえも見ることができる。
【００６８】
【表５】
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【００６９】
表４および５中に示す処方物および得られた対数減少によって示されるように、ＣＰＣの抗微生物活性は、選択された非イオン性界面活性剤、例えば、ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー非イオン性界面活性剤(例えば、TetronicまたはPluronic非イオン性界面活性剤)を使用する場合に強化される。表４および５に示すデータは、低濃度のＣＰＣが、洗浄溶液において典型的に使用される濃度範囲のPluronic F87またはTetronic 1307のどちらかを用いることで有効な抗微生物活性を有することを示す。
【００７０】
【表６】
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【００７１】
【表７】
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【００７２】
比較として、表６は、ポリ第四級アンモニウム抗微生物剤の活性に対する通例の非イオン性界面活性剤の効果が、洗浄に必要とされる濃度の５０倍高い濃度であっても、無視できることを示す。この試験で使用したポリ第四級アンモニウム抗微生物は、ポリクオタニウム-１である。このデータに基づいて、本発明者らは、コンタクトレンズ消毒用の抗微生物剤としてＣＰＣを低濃度レベルで使用するためには、一方の側のアルキル疎水性部分および他方の側の親水性部分からなる典型的な非イオン性界面活性剤(例えば、ＴＰＧＳ)を使用することは、ＣＰＣの活性に有益ではないと結論した。好適には、一方の側のアルキル疎水性部分および他方の側の親水性部分からなる非イオン性界面活性剤とＣＰＣとの比は、できるだけ低く保つか、または、このような界面活性剤を回避または除去さえすべきである。
【００７３】
【表８】
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【００７４】
表７は、種々のタイプの緩衝剤がＣＰＣ抗微生物活性に対して有する効果を示す。見られるように、抗微生物効力は、５つの試験生命体の４つについて、燐酸塩緩衝剤を用いて示されるものよりも、ホウ酸緩衝剤を用いることでより高くなる。比較として、抗微生物活性は、ホウ酸およびトリス緩衝液について同じであった。また、トリス緩衝剤の抗真菌活性は、燐酸塩緩衝液のものと同レベルであり、両緩衝液は、ホウ酸緩衝液よりも低い抗真菌活性を有することを理解することができる。
【００７５】
【表９】
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【００７６】
さらなる例として、表８は、ホウ酸／水酸化ナトリウム緩衝剤中のＣＰＣが非常に有効であることを示す。１ｐｐｍのＣＰＣ濃度にて、該溶液は単独型製品についての消毒基準を満たし得る。
【００７７】
【表１０】
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【００７８】
さらに、本発明者らは、１以上のさらなる抗微生物剤を添加する場合、本発明のＣＰＣ溶液の抗微生物活性はさらに強化され得る、と決定した。その例として、表９は、ポリクオタニウム-１をＣＰＣ消毒溶液に添加する場合、抗微生物活性が顕著に増大することを示す。
【００７９】
【表１１】
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【００８０】
さらなる例として、表１０は、ポリクオタニウム-１またはＰＨＭＢのどちらかをＣＰＣ消毒溶液に含有させることで、抗微生物活性が増大することを示す。
【００８１】
【表１２】
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【００８２】
本発明者らは、本明細書中に記載した濃度にて、ＣＰＣはコンタクトレンズ中に低い蓄積を有する、とさらに決定した。この蓄積と他の既知の抗微生物剤の蓄積とを比較するため、本発明の溶液と市販の多目的溶液OPTI-FREE(登録商標) Express(登録商標) (Alcon Laboratories、フォートワース、テキサス州)との比較を行った。
【００８３】
別の抗微生物剤に加えて、OPTI-FREE(登録商標) Express(登録商標)溶液は、５ｐｐｍのミリスタミドプロピルジメチルアミン(ＭＡＰＤ)を含有する。ＭＡＰＤは、生理学的ｐＨにて第四級アンモニウムである。OPTI-FREE(登録商標) Express(登録商標)溶液からのＭＡＰＤのレンズ中の蓄積は、眼を刺激しないと考えられる。
【００８４】
表１１は、上記表５中の処方物番号５(これは３ｐｐｍのＣＰＣを含有する)の抗微生物活性が、OPTI-FREE(登録商標) Express(登録商標)溶液のものと同様であることを示す。表１２および１３は、それぞれ上記表５に示すＣＰＣ処方物およびOPTI-FREE(登録商標) Express(登録商標)溶液による２つのタイプのレンズについてのＣＰＣおよびＭＡＰＤ取り込みならびに解離データである。各サイクルにおいて、各レンズを、レンズケース中で、３.５ｍｌの試験溶液中に１５時間浸漬させてレンズ取り込みを測定し、および２ｍｌの生理食塩水中に９時間浸漬させてレンズ解離を測定した。この試験のため、２つの一般に入手可能なレンズを使用した：Acuvue(登録商標) レンズ(Johnson & Johnson Corporation、ニューブランズウィック、ニュージャージー州)およびPurevision(登録商標) レンズ(Bausch & Lomb Incorporated、ロチェスター、ニューヨーク州)。
【００８５】
【表１３】
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【００８６】
【表１４】
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【００８７】
【表１５】
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【００８８】
結果は、OPTI-FREE(登録商標)溶液中のＭＡＰＤが、ＣＰＣよりもレンズ中に蓄積し、およびレンズから解離することを示す。このような生理食塩水への浸漬に起因して解離される相対量は、同じ装用時間中に使用者の眼の中で解離される抗微生物剤の相対量に近似する、と当業者は理解するであろう。よく知られているように、抗微生物剤の蓄積および解離のより高い量は、眼の刺激の原因であり得る。ＭＡＰＤよりも低量のＣＰＣが生理食塩水中に解離し、およびOPTI-FREE(登録商標) Express(登録商標)溶液からのＭＡＰＤのレンズ中の蓄積は眼を刺激しないと考えられることから、低量のＣＰＣを使用することは、眼を刺激しない製品をもたらし得る。
【００８９】
上記実施例の溶液を、例えば、コンタクトレンズを洗浄するために使用することができる。本発明のこの実施態様において、約３ｍｌのこの溶液を、脂質の油状沈着物が付着した親水性またはソフトコンタクトレンズを含有するレンズバイアル瓶中に導入する。コンタクトレンズを、この溶液中に室温にて少なくとも約４時間維持する。この処理は、コンタクトレンズを消毒するのに有効である。さらに、レンズ上に予め存在する沈着物の実質的な部分が除去されることが分かる。これは、この溶液が実質的な消極的コンタクトレンズ洗浄能力を有することを示している。消極的洗浄は、機械的強化または酵素的強化をせずに、コンタクトレンズを浸漬する間に生じる洗浄を意味する。
【００９０】
上記の期間の後、レンズを溶液から取り出し、使用者の眼にレンズをはめて、安全かつ快適に装用できる。あるいは、レンズを溶液から取り出した後、同じ溶液の別の部分でリンスし、リンスしたレンズを使用者の眼にレンズをはめても、安全かつ快適に装用できる。
【００９１】
あるいは、上記実施例で提供された溶液は、例えば、コンタクトレンズを湿潤または再湿潤するのに使用することができる。親水性コンタクトレンズはすぐに装用できる。そのような装用を容易にするために、レンズ装用者の眼にレンズをはめる直前に、上記溶液の１種の１滴または２滴をレンズ上に落とす。このレンズの装用は、快適かつ安全である。
【００９２】
あるいは、コンタクトレンズを装用しているレンズ使用者は、上記溶液の１種の１滴又は２滴を、レンズを装用している眼に適用することができる。この効果は、レンズの再湿潤であり、快適かつ安全なレンズの装用を可能にする。
【００９３】
種々の特定実施例および態様に関して本発明を説明したが、本発明はそれらに限定されるものではなく、請求の範囲内の変更を加えて実施し得るものと理解される。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、吸着平衡におけるＣＰＣ濃度の関数としてのPurevision(登録商標) レンズ(Bausch & Lomb Incorporated、ロチェスター、ニューヨーク州)によるＣＰＣ取り込み量を示す。最初の溶液は、ＣＰＣ濃度(図１に示すデータを得るために試験した溶液中５〜４０ｐｐｍの範囲である)を除いて表５(上記)のものと同じである。１レンズ当たり１００〜２００ｍｌの各々の溶液を、レンズを浸漬するために使用し、そして各溶液中のＣＰＣ濃度を１２日間モニターした。溶液中のＣＰＣ濃度と各レンズ上に吸着したＣＰＣ量との間の平衡は、６日間の浸漬後に達成された。次いで、平衡データを図１にプロットした。
【図１】
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【国際調査報告】
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