(57)【要約】  コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害作用を有する、一般式（Ｉ）：2007530444.tif 000178（式中、R1はアルコキシカルボニル等、R2はアルキル等、R3は水素等、R4はアルキレン等、R5は置換されていてもよい複素環基、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ等、R10は置換されていてもよい芳香環等を表す）で示される新規な化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
2007530444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007530444.tif 000160
〔式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基であり；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８は、末端でともに結合してアルキレン基を形成してもよく、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよく；
Ｒ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり、ここにおいて該複素環基は、以下の群から選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、スルファモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基であり、ここにおいて該芳香環基はハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキレン基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）の置換基が、以下に記載の群から選ばれる１〜５の基である、請求項２記載の化合物：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；および下式で示される基：
【化２】
2007530444.tif 000161
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳ、ＣＯまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基）。
【請求項４】
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、またはチエニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基が、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、またはジヒドロオキサジニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基が、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、ジオキソラニルオキシ基、オキシラニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ジヒドロピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、またはジヒドロオキサジニルオキシ基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基が、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、ジオキソラニルカルボニル基、オキシラニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ジヒドロピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、またはジヒドロオキサジニルカルボニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基が、モルホリニルカルボニルアミノ基、チオモルホリニルカルボニルアミノ基、ピペラジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジニルカルボニルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニルアミノ基、ピロリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリジニルカルボニルアミノ基、オキサゾリジニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ基、ジオキソラニルカルボニルアミノ基、オキシラニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、ジヒドロピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリニルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、イミダゾリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、またはジヒドロオキサジニルカルボニルアミノ基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロイミダゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサジニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）基およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルカノイル基；モルホリニルカルボニル基；アルキル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されててもよく：
ハロゲン原子；
オキソ基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ピリミジニル基、ピリジル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基；
【化３】
2007530444.tif 000162
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
カルボキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基、およびテトラゾリル基）；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基、該アルコキシ基、該アルコキシカルボニル基、該ベンジルオキシカルボニル基、該モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基および該モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８が、末端でともに結合してアルキレン基を形成し、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基であり、
ここにおいて該単環芳香環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルチオ基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、またはチエニル基であり、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、またはピラゾリル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
Ｒ５が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基およびジヒドロピラジニル基から選ばれる複素環基であり、ここにおいて該複素環基は以下の群から選ばれる１〜４の置換基で置換され：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ５が、以下に記載の群から選ばれる１〜４の置換基で置換されている、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、および、アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基アルキル基、またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；および
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
Ｒ５が下式で示される基であり：
【化４】
2007530444.tif 000163
〔式中、環Ａは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
Ｒ１１は、ハロゲン原子；
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基〕；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、ピリミジニル基、テトラゾリル基、またはピリジル基であり；
Ｒ１１が、
カルボキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはシアノ基で置換されていてもよいアルケニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、オキソピロリジニル基、酸化されていてもよいピリジル基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルバモイル基；
ヒドロキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニル基；
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されるか、または酸化された、ピリジル基；
アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソジヒドロオキサジアゾリル基；
ピリミジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されているフェニル基；
である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ１１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基；
カルボキシアルケニル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されたモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアルコキシル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびオキソピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
モルホリニル基；
アルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換された、または酸化されたピリジル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基；
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびシクロアルキル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；Ｒ１１が、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシアルケニル基；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルキルチオ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシアルカノイルアミノ基；モルホリニル基；アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基；またはカルボキシル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいピペリジニル基であり；
Ｒ６がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、
Ｒ７が水素原子である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、または２、２、２−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がカルボキシ（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基またはアルコキシカルボニル（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニルであり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基、Ｒ６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］  −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−｛［メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−フルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 １−メチルエチルエステル； 
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル、
またはこれらの薬理的に許容しうる塩。
【請求項１７】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれらの薬理的に許容しうる塩。
【請求項１８】
一般式（ＩＩ）：
【化５】
2007530444.tif 000164
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１０−Ｒ４−Ｚ１    （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ１は脱離基を表し、他の記号は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物を、縮合させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化６】
2007530444.tif 000165
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるテトラヒドロナフチリジン誘導体の製法。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）：
【化７】
2007530444.tif 000166
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２０】
一般式（Ｖ）：
【化８】
2007530444.tif 000167
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２１】
一般式（ＶII-a）：
【化９】
2007530444.tif 000168
（式中、Ｒ１５’は光学活性なアミノ基の保護基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示されるジアステレオマー混合物またはその塩。
【請求項２２】
一般式（ＩＸ）：
【化１０】
2007530444.tif 000169
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物と、一般式（ＶIII−ａ）：
【化１１】
2007530444.tif 000170
（式中、Ｒ３は請求項１における意義と同一意義を有し、Ｒ１５’は請求項２１における意義と同意義を有する。）
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１２】
2007530444.tif 000171
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるジアスレテオマー混合物の製法。
【請求項２３】
一般式（ＩＸ）：
【化１３】
2007530444.tif 000172
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化１４】
2007530444.tif 000173
（式中、Ｒ１５’は光学活性なアミノ基の保護基を表し、Ｒ３は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物とを反応させ、得られる一般式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１５】
2007530444.tif 000174
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるジアスレテオマー混合物をジアステレオマー分割し、光学活性なアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、一般式（ＶＩＩ−ｂ）：
【化１６】
2007530444.tif 000175
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性化合物の製法。
【請求項２４】
一般式（ＩＸ）：
【化１７】
2007530444.tif 000176
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物に代えて、一般式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2007530444.tif 000177
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を用いる請求項２２または請求項２３記載の製法。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２６】
動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症またはエンドトキシン血症の予防・治療法であって、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することからなる方法。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれかひとつに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症またはエンドトキシン血症の患者の治療における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有する、新規テトラヒドロナフチリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症、特に血清中の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールが高いことが動脈硬化性疾患の危険因子であることは、数多くの疫学的調査で明らかとなっている。事実３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬をはじめとして、ＬＤＬコレステロールを低下させる薬剤が冠動脈疾患の予防を目的として使用されており、多くの大規模臨床試験で一定の効果が実証されている。しかしながら、その冠動脈疾患予防効果には限界があり、いまだ十分に満足できるものではない。
【０００３】
一方、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール濃度が低いことが動脈硬化性疾患の強力な危険因子であることが、近年多くの疫学的調査や大規模臨床試験により明らかとなってきた。ＨＤＬには様々な抗動脈硬化作用が知られており、動脈硬化性疾患の予防あるいは治療に有用な手段として、ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬剤の可能性が注目されている。しかしながら、現在この目的で満足に使用できる薬剤は存在しない。フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）類およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のＨＤＬコレステロール上昇作用は低く、またニコチン酸誘導体はＨＤＬコレステロールを有意に上昇させるが重大な耐容問題がある。そのため、ＨＤＬコレステロールを顕著に上昇させ、動脈硬化性疾患の進展を予防または逆行させることができる耐容性の良好な薬剤が求められている。
【０００４】
血清中の各種リポ蛋白の異化調節機構には種々の蛋白質の関与が知られているが、この中でもコレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）の役割が注目されている。ＣＥＴＰはリポ蛋白間でコレステリルエステル（ＣＥ）とトリグリセリドの転送を行う蛋白質であり、ＨＤＬからＬＤＬまたは超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）へのＣＥの転送を媒介する。したがって、ＣＥＴＰ活性はリポ蛋白粒子中の脂質組成に大きな影響を与える。例えば、ウサギおよびハムスターにおいて、ＣＥＴＰに対する活性中和モノクローナル抗体を投与するとＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下することが知られている。また、遺伝子変異によりＣＥＴＰ活性が減少・欠損した人では血中ＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下している。一方、ＣＥＴＰを発現させたトランスジェニックマウスおよびトランスジェニックラットにおいてはＨＤＬコレステロールが低下し、ＬＤＬコレステロール濃度が上昇していることが知られている。すなわち、ＣＥＴＰは血清中脂質調節に大きく寄与していると考えられ、ＨＤＬコレステロールの減少とＬＤＬコレステロールの上昇といった血清脂質プロファイルの変化をもたらす。これらのことからＣＥＴＰ活性の高値は動脈硬化惹起性であると考えられる。
【０００５】
実際に、ＣＥＴＰ活性は動物種により異なり、ウサギなどＣＥＴＰ活性の高い動物ではコレステロール負荷による動脈硬化病変が容易に形成され、逆にラットなどＣＥＴＰ活性の低い動物では惹起されにくいことが知られている。また、コレステロールを負荷したウサギにおいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを投与してＣＥＴＰ活性を持続的に抑制した場合、血中ＨＤＬコレステロール濃度の上昇と動脈硬化病変の抑制といった効果が確認されている。
【０００６】
以上の知見から、ＣＥＴＰ活性はＨＤＬコレステロールと逆相関の関係にあると考えられ、ＣＥＴＰ活性を阻害すれば動脈硬化性疾患に対する危険度を下げることができると期待される。そしてＣＥＴＰ活性を阻害する化合物は、ＨＤＬからＬＤＬあるいはＶＬＤＬへのコレステロール転送を阻害し、動脈硬化抑制性のＨＤＬコレステロールを増加させると同時に動脈硬化惹起性のＬＤＬコレステロールを減少させることにより、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症に対する予防または治療薬としてこれまでにない有用な医療手段を提供する事が期待される。
【０００７】
ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物としては、例えば、テトラヒドロキノリン誘導体がある（特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
しかし、これら化合物においては、水溶性が低いため、通常の経口投与製剤として投与しても体内への吸収が悪く、薬効を奏するために必要な薬剤の血中濃度がなかなか得られないという欠点がある（特許文献４参照）。
このため、上記欠点を克服した新規化合物が望まれている。
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／１７１６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／１７１６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ００／１７１６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ０３／６３８６８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、かつ、既存のＣＥＴＰ阻害化合物の欠点を改善した、新規テトラヒドロナフチリジン誘導体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007530444.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基であり；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８は、末端でともに結合してアルキレン基を形成してもよく、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよく；
Ｒ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕
で示されるテトラヒドロナフチリジン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）は、立体異性体の混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形状の各立体異性体を包含する。例えば、本発明化合物は、炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができるので、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはこれらの混合物で存在しうる。本発明化合物は、それら異性体あるいはそれらの混合物を包含する。また、本発明化合物（Ｉ）に二重結合が包含される場合は幾何異性体（シス体、トランス体）が存在し、また本発明化合物（Ｉ）にカルボニルなどの不飽和結合が含有される場合は互変異性体が存在するが、本発明化合物は、それら異性体あるいはその混合物を包含する。
また、本発明の化合物（Ｉ）の薬理的に許容しうる塩には、分子内塩、水和物、溶媒和物なども包含される。
【００１２】
酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい５〜７員環の単環式芳香環基が好ましく、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル等を具体例としてあげることができる。
【００１３】
本発明において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員の複素環が好ましく、以下のものを具体例としてあげることができる。５員環の例としては、たとえば、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリルなどがあげられる。
【００１４】
６員環の例としては、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルなどがあげられる。
さらに７員環の例としては、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルがあげられる。
さらに８員環の例としては、アゾシニル、オキソシニル及びチオシニルがあげられる。
【００１５】
さらに本発明において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基、および、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基における複素環部分としては、上述の酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基をあげることができる。
【００１６】
なおこれら芳香環基、複素環基等において、具体的な結合点が示されていない場合には、可能な全ての結合点を包含する。例えば「ピリジル基」という用語は２−、３−または４−ピリジル基を意味し、「チエニル基」という用語は２−または３−チエニル基を意味する。その他の芳香環基、複素環基も同様である。
【００１７】
また、本明細書において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の、複素環基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基および複素環カルボニルアミノ基が置換されている場合には、当該基中の複素環のヘテロ原子がが酸化されたものも含む。具体的には、当該基に含まれる複素環のヘテロ原子がＮ−オキシド、Ｓ−オキシド（ＳＯ）、またはＳ，Ｓ−ジオキシド（ＳＯ２）である化合物が包含される。
【００１８】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
アルキル基またはアルキルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０の飽和炭化水素鎖、および、環状の炭素数３〜１０の飽和炭化水素鎖を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキル基である。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがあげられる。
【００１９】
アルコキシ基またはアルコキシとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基および環状の炭素数３〜１０のアルキルオキシ基を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキルオキシ基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキルオキシ基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシなどが挙げられる。
【００２０】
アルキレン基またはアルキレンとは、直鎖状炭化水素鎖の両末端の各炭素から水素原子を除いた飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは炭素数１〜４のアルキレンであり、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが具体例としてあげられる。また、本発明において、アルキレン基が窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している場合には、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−などの式で示される基が含まれる（式中、ｍは１〜４の整数を表す）。
【００２１】
アルカノイル基またはアルカノイルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０のアルキルカルボニル基を意味し、好ましくは炭素数１−６のアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキルカルボニルである。アルカノイル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等があげられる。
【００２２】
アルケニル基またはアルケニルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数２〜１０の二重結合を１つ以上有する炭化水素鎖を意味し、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基であり、より好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基である。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルなどがあげられる。
【００２３】
特許請求の範囲および明細書中、「モノ−もしくはジ−アルキル」という用語において、それがジ−アルキルを表す場合には、アルキル部分は同一であっても、それぞれ独立したアルキル基であってもよい。また、式：
【化２】
2007530444.tif 000004
で示される構造を有する化合物は、立体配置が（２Ｒ＊，４Ｓ＊）であることを示す。（２Ｒ＊，４Ｓ＊）は、（２Ｒ，４Ｓ）と（２Ｓ，４Ｒ）の混合物を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり、ここにおいて該複素環基は、以下の群から選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、スルファモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基であり、ここにおいて該芳香環基はハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
である化合物が挙げられる。
【００２５】
また本発明においては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキレン基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）の置換基としては、以下に記載の群から選ばれる１〜５の基をあげることができる。
【００２６】
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；および下式で示される基：
【００２７】
【化３】
2007530444.tif 000005
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳ、ＣＯまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基）。
【００２８】
さらに、本発明の化合物において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、またはチエニル基が好ましく、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基としては、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、またはジヒドロオキサジニル基が好ましい。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基としては、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、ジオキソラニルオキシ基、オキシラニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ジヒドロピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、またはジヒドロオキサジニルオキシ基が好ましい。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基としては、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、ジオキソラニルカルボニル基、オキシラニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ジヒドロピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、またはジヒドロオキサジニルカルボニル基が好ましい。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基としては、モルホリニルカルボニルアミノ基、チオモルホリニルカルボニルアミノ基、ピペラジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジニルカルボニルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニルアミノ基、ピロリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリジニルカルボニルアミノ基、オキサゾリジニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ基、ジオキソラニルカルボニルアミノ基、オキシラニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、ジヒドロピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリニルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、イミダゾリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、またはジヒドロオキサジニルカルボニルアミノ基が好ましい。
【００２９】
本発明の化合物の好ましい態様としては、Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロイミダゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサジニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）基およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルカノイル基；モルホリニルカルボニル基；アルキル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されててもよく：
ハロゲン原子；
オキソ基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ピリミジニル基、ピリジル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基；
【００３０】
【化４】
2007530444.tif 000006
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
カルボキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基、およびテトラゾリル基）；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基、該アルコキシ基、該アルコキシカルボニル基、該ベンジルオキシカルボニル基、該モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基および該モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８が、末端でともに結合してアルキレン基を形成し、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基であり、
ここにおいて該単環芳香環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルチオ基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい；
である化合物をあげることができる。
【００３１】
さらにここにおいて、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、またはチエニル基であり、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、またはピラゾリル基である化合物が好ましい。
【００３２】
より好ましい化合物としては、Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
Ｒ５が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基およびジヒドロピラジニル基から選ばれる複素環基であり、ここにおいて該複素環基は以下の群から選ばれる１〜４の置換基で置換され：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；
である化合物があげられる。
【００３３】
さらに好ましい化合物としては、Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ５が、以下に記載の群から選ばれる１〜４の置換基で置換されている、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、および、アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基アルキル基、またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；および
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である化合物があげられる。
【００３４】
また、本発明において、他の好ましい態様としては、Ｒ５が下式で示される基であり：
【化５】
2007530444.tif 000007
（式中、環Ａは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
Ｒ１１は、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基を表す。）
である化合物、すなわち、下式（Ｉ−Ａ）：
【００３５】
【化６】
2007530444.tif 000008
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物があげられる。
【００３６】
ここにおいてより好ましい態様としては、
Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
環ＡおよびＲ１１が前述した基であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；
である化合物があげられる。
【００３７】
更に他の好ましい態様としては、環Ａが、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
Ｒ１１が、ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、ピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；または
ピロリジニルカルボニル基
である化合物があげられる。
【００３８】
ここにおいてより好ましい態様としては、Ｒ１がヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
環ＡおよびＲ１１が前述した基であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ１０が、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である化合物があげられる。
【００３９】
環Ａの具体例としては、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラジニル基などがあげられる。
【００４０】
より好ましい化合物としては、環Ａが、ピリミジニル基、テトラゾリル基、またはピリジル基であり；
Ｒ１１が、
カルボキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはシアノ基で置換されていてもよいアルケニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、オキソピロリジニル基、酸化されていてもよいピリジル基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルバモイル基；
ヒドロキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニル基；
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されるか、または酸化された、ピリジル基；
アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソジヒドロオキサジアゾリル基；
ピリミジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されているフェニル基；
である化合物があげられる。
【００４１】
さらに好ましい化合物としては、Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ１１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基；
カルボキシアルケニル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されたモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアルコキシル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびオキソピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
モルホリニル基；
アルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換された、または酸化されたピリジル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基；
である化合物があげられる。
【００４２】
さらにより好ましい化合物としては、Ｒ１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびシクロアルキル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；Ｒ１１が、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシアルケニル基；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルキルチオ基およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシアルカノイルアミノ基；モルホリニル基；アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基；またはカルボキシル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいピペリジニル基であり；
Ｒ６がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、
Ｒ７が水素原子である化合物があげられる。
【００４３】
とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ１がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、または２、２、２−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である化合物があげられる。他のとりわけ好ましい化合粒としては、上記において、Ｒ１がカルボキシ（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基またはアルコキシカルボニル（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ６が上記と同様である化合物があげられる。
【００４４】
更にとりわけ好ましい化合物としては、Ｒ１がエトキシカルボニル基またはヒドロキシエトキシカルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、またはトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ６がメトキシ基である化合物があげられる。
【００４５】
最も好ましい化合物としては、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］  −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−｛［メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−フルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 １−メチルエチルエステル； 
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル、またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００４６】
他の最も好ましい化合物としては、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；  
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００４７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な医薬製剤とすることができる。
【００４８】
式Ｉの化合物の薬理的に許容し得る塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムとの塩；および有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容しうる塩には、式（Ｉ）の化合物とハロゲン化アルキルやハロゲン化フェニルアルキルなどとの４級塩も含まれる。
【００４９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固形製剤、あるいは溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、坐剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００５０】
これら製剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩と、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体からなる。経口投与用医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。
また、非経口投与用医薬担体としては、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて非経口用製剤とすることができる。
【００５１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５２】
本発明の化合物は、前述のとおり、優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、患者（とくにヒトを含む哺乳類）において、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症またはエンドトキシン血症の予防・治療に有用である。
【００５３】
また、本発明の化合物は、これら疾患の治療に有用な他の薬剤と共に用いてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、陰イオン交換樹脂製剤などのコレステロール吸収阻害剤、フィブレート系薬剤、ナイアシンなどのトリグリセリド低下剤、または、ＡＣＡＴ阻害剤などの他のコレステロール低下剤と組み合わせて用いることもできる。
【００５４】
また本発明の化合物は生体内利用性が改善されており、ＣＥＴＰ阻害剤として有用である。とりわけ、Ｒ１〜Ｒ１１の各置換基の末端、特に、Ｒ１、および／または、Ｒ５もしくはＲ１１の末端にカルボキシル基を有する化合物が好ましい。
【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる。
製法１
本発明の化合物は一般式（ＩＩ）：
【化７】
2007530444.tif 000009
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１０−Ｒ４−Ｚ１    （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ１は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、縮合することにより製造することができる。
【００５６】
縮合は、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
【００５７】
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、水、またはこれらの混合溶媒などがあげられる。
本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは−３０℃〜１００℃で実施する。
【００５８】
製法２
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、一般式（Ｉ−ｂ）：
【化８】
2007530444.tif 000010
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、
（ａ）一般式（ＩＩ−Ａ）：
【化９】
2007530444.tif 000011
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をシアノ化して、一般式（ＩＩ−Ｂ）：
【化１０】
2007530444.tif 000012
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｂ）化合物（ＩＩ−Ｂ）とヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させて、一般式（ＩＩ−Ｃ）：
【化１１】
2007530444.tif 000013
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｃ）化合物（ＩＩ−Ｃ）をアルカノイル化して、一般式（ＩＩ−Ｄ）：
【化１２】
2007530444.tif 000014
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｄ）さらに化合物（ＩＩ−Ｄ）を塩基で処理して環化させることにより、製造することができる。
【００５９】
工程（ａ）におけるシアノ化は、ハロゲン化シアンを、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
ハロゲン化シアンとしては、臭化シアンが好ましい。
塩基としては、慣用の塩基を好適に用いることができ、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、または炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
【００６０】
工程（ｂ）におけるヒドロキシルアミンとの反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アルキルアミン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
【００６１】
工程（ｃ）におけるアルカノイル化は、アルカノイルハライドと、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
【００６２】
工程（ｄ）の環化においては、塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、またはナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドを好適に用いることができる。
溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
また、環化工程はアルカノイル化工程に引続き、同一系内で実施させることも可能である。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−５０℃から１００℃、より好ましくは０℃から５０℃で実施する。
【００６３】
製法３
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、一般式（Ｉ−ｃ）：
【化１３】
2007530444.tif 000015
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ−Ｂ）：
【化１４】
2007530444.tif 000016
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とアジ化ナトリウムを反応させることにより、製造することができる。
当該反応は、塩化アンモニウムの存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
【００６４】
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−５０℃から１５０℃、より好ましくは２０℃から１００℃で実施する。
【００６５】
本発明の化合物（Ｉ）は、さらに、以下に示した方法等により、化合物（Ｉ）の範囲内で、適宜置換基を変換することができる。
以下の各製法において、塩基としては慣用の塩基を用いることができ、特に断りが無い限り、塩基としては製法１で挙げた塩基を好適に使用することができる。
また以下の各製法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、またはスルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）やカルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
さらにまた、以下の各製法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
なお以下の各製法において、Ｒ５における「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基」を「複素環基」と略称する。
【００６６】
（１）化合物（Ｉ−Ａ）のうち、環Ａがテトラゾリル基であり、Ｒ１１が置換されていてもよいアルキル基である化合物は、環Ａがテトラゾリル基であり、Ｒ１１が水素原子である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、式：
Ｒ１１Ａ−Ｚ２
（式中、Ｒ１１Ａは置換されていてもよいアルキル基であり、Ｚ２は脱離基を意味する。）
で示される化合物を反応させるか、あるいは、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下、式：
Ｒ１１Ａ−ＯＨ
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより、実施することができる。
本反応は、所望により、ヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化カリウムなど）を触媒量添加することにより、より好適に反応が進行する。
ホスフィン類およびアゾジカルボン酸エステル類は、光延反応に通常用いられているものをいずれも好適に使用することができる。ホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸エステル類はジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジホルメートなどがあげられる。
【００６７】
（２）化合物（Ｉ−Ａ）のうち、環Ａが２−オキソジヒドロピリミジニル基であり、Ｒ１１が置換されていてもよいアルキル基である化合物は、環Ａが２−ヒドロキシピリミジニル基であり、Ｒ１１が水素原子である化合物と、式：
Ｒ１１Ａ−Ｚ２
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
本反応は、（１）と同様にして実施することができる。
【００６８】
（３）Ｒ５が、置換されていてもよいアミノ基または式：
【化１５】
2007530444.tif 000017
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式：
【化１６】
2007530444.tif 000018
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、また塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。
【００６９】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
さらに、本反応には、ホスフィン類を添加させてもよい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等を好適に用いることができる。
【００７０】
（４）Ｒ５が置換されていてもよいアミノ基または式：
【化１７】
2007530444.tif 000019
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式：
【化１８】
2007530444.tif 000020
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
本反応は、塩基の存在下または非存在下、所望により銅触媒を添加して、適当な溶媒中で実施することができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
塩基は（３）で挙げた塩基と同様のものを好適に用いることができる。
さらに本反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコール、フェニルフェノールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
【００７１】
（５）Ｒ５が置換されていてもよいアミノ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、式：
（Ｒ２０）３Ｓｎ−ＮＲ２１Ｒ２２
（式中、Ｒ２０はアルキル基を表し、ＮＲ２１Ｒ２２は、置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒、塩基、およびホスフィン類としては、（３）と同様のものを好適に用いることができる。
【００７２】
（６）Ｒ５がシアノ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシアン化亜鉛などのシアン化金属類をパラジウム触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
パラジウム触媒は、（３）と同様のものを好適に用いることができる。
【００７３】
（７）Ｒ５が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応のアルキルアルコールとを、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒を用い、塩基の存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒および塩基としては、（３）と同様のものを好適に用いることができる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、（３）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
【００７４】
（８）Ｒ５が置換されていてもよいアルケニル基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応するアルケンとをカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒は、（３）と同様のものを好適に用いることができる。
塩基としては、（３）で挙げた塩基を好適に用いることができるほか、炭酸銀を使用することもできる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、（３）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
【００７５】
（９）Ｒ５が置換されていてもよいアルコキシ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物をアルコキシ化することにより製造することができる。
アルコキシ化は、適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、所望により銅触媒を添加して、対応のアルコールと反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、前述の（３）で挙げた塩基、とりわけ炭酸セシウムを好適に用いることができる。
銅触媒としては、（４）であげた銅触媒を好適に用いることができる。
さらに本反応は、１，１０−フェナントロリン、２−アミノピリジンなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
【００７６】
（１０）Ｒ５が置換されていてもよいアルコキシ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物と、対応するアルカリ金属アルコキシドを、適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。対応するアルカリ金属アルコキシドは、対応するアルキルアルコールを水素化アルカリ金属またはアルカリ金属で処理することにより得ることができる。
【００７７】
（１１）Ｒ５が置換されていてもよいアルキルチオ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応するアルキルチオールを反応させることにより、製造することができる。
本反応は前述の（９）と同様にして実施することができ、１，１０−フェナントロリンやエチレングリコールを添加することによりより好適に反応が進行する。
【００７８】
（１２）Ｒ５が置換されていてもよい複素環基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環である化合物と対応する複素環ホウ酸類または対応する複素環ホウ酸エステル類をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリングはパラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
本反応は、（３）と同様にして実施することができる。
【００７９】
（１３）Ｒ５が置換されていてもよい複素環基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応する複素環アルキルスズ化合物とをカップリングさせることにより製造することができる。
本反応は、（５）と同様にして実施することができる。
【００８０】
（１４）Ｒ５がアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩を反応させることにより製造することができる。
アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩は、たとえば、バスキン（Ｂａｓｋｉｎ）ら、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、第４３巻、８４７９ページ（２００２年）記載の方法に準じ、製造することができる。
また本反応は、同文献記載の方法に準じ、銅触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
銅触媒としては、（４）と同様のものを用いることができ、とりわけヨウ化銅を好適に用いることができる。
【００８１】
（１５）Ｒ５上の置換基として、式：
【化１９】
2007530444.tif 000021
で示される基（記号は前記と同一意味を有する）を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物と式：
【化２０】
2007530444.tif 000022
で示される化合物（式中、Ｘ１１はＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＰ(ＲＰは保護基)であり、ｑは１〜４の整数である）を、縮合し、さらに必要によりアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など慣用のものを用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下に実施することができる。本反応は（１）と同様にして実施することができる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、接触還元、酸処理などの慣用の方法により実施することができる。
【００８２】
（１６）Ｒ５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、シアノ基またはシアノアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより製造することができる。
接触還元は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下に触媒を用いて還元する。触媒としては、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、白金−炭素などの白金触媒等をあげることができる。
【００８３】
（１７）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物を、対応するハロゲン化モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
【００８４】
（１８）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と対応するアルキルイソシアネートを適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００８５】
（１９）Ｒ５上の置換基として、式：
【化２１】
2007530444.tif 000023
（式中、Ｒ１２はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、式：
【化２２】
2007530444.tif 000024
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネート（Ｒ１２ＮＣＯ）を反応させることにより、製造することができる。本反応は、（１８）と同様にして実施することができる。
【００８６】
（２０）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アミノ基を有する化合物と、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミンとを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合させることにより製造することができる。
カルボニル化剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の慣用のものを用いることができる。
【００８７】
（２１）Ｒ５上の置換基として、モルホリニルカルボニルアミノ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、モルホリンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中で縮合させることにより製造することができる。本反応は（２０）と同様にして実施することができる。
【００８８】
（２２）Ｒ５上の置換基として、式：
【化２３】
2007530444.tif 000025
（式中、Ｘ１２は、Ｏ、またはＮＨを表す。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として式：
Ｈ−Ｘ１２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
本反応は、（２０）と同様にして実施することができる。
【００８９】
（２３）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいカルバモイル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と所望のアミンを縮合させることにより製造することができる。
縮合は適当な溶媒中、縮合剤で処理することにより実施することができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの慣用のものを好適に用いることができる。
さらに縮合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤を添加することにより、より好適に実施できる。
【００９０】
（２４）Ｒ５上の置換基として、式：
【化２４】
2007530444.tif 000026
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と、式：
【化２５】
2007530444.tif 000027
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより製造することができる。
本反応は（２３）と同様にして実施することができる。
【００９１】
（２５）Ｒ５上の置換基としてテトラゾリル基が含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物とアジ化アルカリ金属塩を、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
アジ化アルカリ金属塩としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどをあげることができる。
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩が好ましい。
【００９２】
（２６）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルキルテトラゾリル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、テトラゾリル基を有する化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、（１）と同様にして実施することができる。
【００９３】
（２７）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアミノ基または式：
【化２６】
2007530444.tif 000028
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を有する化合物と、対応するアミン、または、式：
【化２７】
2007530444.tif 000029
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
【００９４】
（２８）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルキルアミノ基または式：
【化２８】
2007530444.tif 000030
（式中、Ｒ１３はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、モルホリニル基またはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
を含む基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基または式：
【化２９】
2007530444.tif 000031
（式中、記号は前記と同一意味を有する．）
で示される基を有する化合物と、対応するハロゲン化アルキルまたは対応するスルホン酸アルキルエステル類とを反応させることにより得ることができる。
スルホン酸アルキルエステル類としては、メタンスルホン酸とのエステル、トルエンスルホン酸とのエステル、トリフルオロメタンスルホン酸とのエステルなどを好適に用いることができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
【００９５】
（２９）Ｒ５上の置換基として、式：
【化３０】
2007530444.tif 000032
（式中、Ｘ１３は、Ｏ、またはＮＨを表し、他の記号は同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として式：
Ｚ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１３−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、Ｚ３は、脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を閉環することにより、製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
【００９６】
（３０）Ｒ５上の置換基として、カルボキシル基を含む化合物は、Ｒ５上の置換基としてアルコキシカルボニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、常法により、適当な溶媒中、塩基または酸で処理することにより実施することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。
【００９７】
（３１）Ｒ５上の置換基として、カルボキシル基が含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することもできる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。
【００９８】
（３２）Ｒ５上の置換基としてカルバモイル基が含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。
【００９９】
（３３）Ｒ５上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、カルボキシアルケニル基、ベンジルオキシカルボニルアルケニル基またはベンジルオキシカルボニルアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより製造することもできる。
接触還元は、（１６）と同様にして実施することができる。
【０１００】
（３４）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アルカノイルオキシ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は（３０）と同様にして実施することができる。
【０１０１】
（３５）Ｒ５上の置換基にスルフィン（ＳＯ）またはスルホキシド（ＳＯ２）が含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基にＳを有する化合物（たとえば、Ｒ５上の置換基として、チオモルホリニル基やアルキルチオ基を有する化合物など）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤で処理することにより実施することができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類を好適に用いることができる。
【０１０２】
（３６）Ｒ５上の置換基にＮ−オキシドが含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基にＮを有する化合物（たとえば、Ｒ５上の置換基としてピリジル基を有する化合物）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、（３５）と同様にして実施することができる。
【０１０３】
（３７）Ｒ５上の置換基として、１，２−ジヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、モノ−もしくはジ−アルキルジオキソラニル基で置換されたアルキル基を有する化合物を適当な溶媒中、酸で処理することにより製造することができる。
酸としては、前述のもののほか、強酸性樹脂も好適に使用することができる。
【０１０４】
（３８）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基および置換されていてもよいアルコキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、対応するアルコールのアルカリ金属塩を適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
アルコールのアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などをあげることができる。
【０１０５】
（３９）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基およびアミノ基で置換されたアルキル基、または、ヒドロキシ基および置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、アンモニアまたは対応するモノ−もしくはジ−アルキルアミン類を、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【０１０６】
（４０）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシカルバミミドイル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、シアノ基を有する化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩を、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
【０１０７】
（４１）Ｒ５上の置換基として、オキソジヒドロオキサジアゾリル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシカルバミミドイル基を有する化合物とカルボニル化剤を、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
カルボニル化剤は、（２０）と同様のものを用いることができる。
【０１０８】
（４２）Ｒ５上の置換基として、スルホ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、（３０）と同様にして実施することができる。
【０１０９】
（４３）Ｒ５上の置換基として、スルファモイル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、スルホ基を有する化合物と所望のアミンを縮合することにより、製造することができる。
縮合は、適当な溶媒中、Ｒ５上の置換基として、スルホ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在または非存在下、所望のアミンと反応させることにより実施することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化リンなど、慣用のものを用いることができる。
【０１１０】
（４４）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物を還元して製造するか、あるいは、一旦カルボキシル基を酸無水物またはエステルに変換したのち、還元することによって製造することができる。
酸無水物に変換する工程は、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、実施することができる。
エステルに変換する工程は、縮合剤の存在下、適当な溶媒中でアルコール類と反応させることにより実施することができる。本工程は、アミンの変わりに所望のアルコールを使用するほかは（２３）と同様にして実施することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素類（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体など）、水素化アルミニウム類（水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を好適に用いることができる。
【０１１１】
（４５）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アルコキシカルボニルアルキル基を有する化合物を還元することにより製造することができる。
還元は、（４４）と同様にして実施することができる。
【０１１２】
（４６）Ｒ１０がシアノ基で置換された、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（以下、芳香環基と称する）である化合物は、Ｒ１０がハロゲン原子で置換された芳香環基である化合物をシアノ化して製造することができる。
シアノ化は、（６）と同様にして実施することができる。
【０１１３】
（４７）Ｒ１が、水素原子である化合物は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物またはベンジルオキシカルボニル基である化合物を酸処理もしくは還元することにより製造することができる。
酸処理は（３７）と同様にして、還元は（３３）と同様にして、それぞれ実施することができる。
【０１１４】
（４８）Ｒ１が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、あるいは、置換されていてもよいカルバモイル基である化合物は、Ｒ１が水素原子である化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤と所望のアルコール類または所望のアミン類と反応させることにより製造することができる。
本反応は、（２０）と同様にして実施することができる。
【０１１５】
（４９）Ｒ５上の置換基としてヨウ素原子を有する化合物は、Ｒ５の置換基として臭素原子を有する化合物をヨウ化することにより製造することができる。
ヨウ化は、適当な溶媒中、所望により銅触媒を添加して、対応のヨウ化アルカリ金属と反応させることにより、実施することができる。
銅触媒としては、（４）と同様のものを用いることができる。
さらに本反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
【０１１６】
（５０）Ｒ５上の置換基として、アミノ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物を、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応に付すより製造することができる。
クルチウス反応は、慣用のアジド化剤（ジフェニルホスホリルアジドなど）を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより実施することができる。
本反応は、さらに、アルコール類を添加し、Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物を製し、ついで、アルコキシカルボニル基を除去することにより実施してもよい。
アルコキシカルボニル基の除去は、除去されるアルコキシカルボニル基の種類に応じ、酸処理、還元などの常法により実施することができる。酸処理は（３７）と同様にして、還元は（３３）と同様にして実施することができる。
【０１１７】
（５１）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ベンジルオキシ基を有する化合物を接触還元することにより製造することができる。還元は、（３３）と同様にして実施することができる。
【０１１８】
（５２）Ｒ５上の置換基として、オキソ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。
酸化剤としては、慣用の酸化剤を用いることができ、クロム酸−ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、デス・マーチン試薬（１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。
【０１１９】
（５３）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシ基を含む化合物は、Ｒ５の置換基として、ヒドロキシ基を含む化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、対応の化合物を用いて、（１）と同様にして実施することができる。
【０１２０】
（５４）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを縮合させることにより得られる。
対応するカルボン酸との縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に好適に実施することができる。本反応は、（２３）と同様にして実施することができる。
また、対応するカルボン酸の反応性誘導体との縮合は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で塩基の存在または非存在下に実施することができる。
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等をあげることができる。
【０１２１】
（５５）Ｒ５上の置換基として、式：
【化３１】
2007530444.tif 000033
（式中、Ｒ１４はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として式：
【化３２】
2007530444.tif 000034
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体を縮合することにより、製造することができる。
本反応は、（５４）と同様にして実施することができる。
【０１２２】
（５６）Ｒ５上の置換基として、マレイミド基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基を有する化合物とマレイン酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
【０１２３】
（５７）Ｒ５上の置換基として、ピリジル基とヒドロキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として窒素原子が酸化されたピリジル基で置換されたアルキル基を有する化合物とトリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
【０１２４】
（５８）Ｒ５上の置換基として、ハロゲン原子を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理することにより、製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素など）とホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）を好適に用いることができる。
【０１２５】
（５９）Ｒ５上の置換基として、シアノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてシアノアルケニル基を有する化合物を還元することにより、製造することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理するか、または接触還元することにより実施することができる。
還元剤としては、シアノ基を還元せずに二重結合のみを還元する還元剤であればよく、例えば、臭化銅存在下に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適に用いることができる。
接触還元は、（３３）と同様にして実施することができる。
【０１２６】
（６０）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物（Ｉ）は、Ｒ５上の置換基としてホルミル基を有する化合物を還元させることにより、製造することもできる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
本反応は、（４５）の還元工程と同様にして実施することができる。
【０１２７】
（６１）Ｒ６がヒドロキシ基である化合物は、Ｒ６がメトキシ基である化合物を脱メチル化することにより製造することができる。
脱メチル化は、適当な溶媒中、脱メチル化剤で処理することにより実施することができる。
脱メチル化剤としては、ヨウ化トリメチルシリル、臭化水素／酢酸、三臭化ホウ素、濃硫酸等の慣用の試薬を用いることができる。
【０１２８】
（６２）Ｒ６が置換されていてもよいアルコキシ基である化合物は、Ｒ６がヒドロキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、（１）と同様にして実施することができる。
【０１２９】
（６３）Ｒ６が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物は、Ｒ６がヒドロキシ基である化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、対応するハロゲン化アルキルスルホニルまたは対応するアルキルスルホン酸無水物を反応させることにより、実施することができる。
【０１３０】
（６４）Ｒ６がシアノ基である化合物は、Ｒ６が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、（６）と同様にして実施することができる。
【０１３１】
（６５）Ｒ６がアミノアルキル基である化合物は、Ｒ６がシアノ基である化合物を還元することにより製造することができる。
還元は、（１６）と同様にして実施することができる。
【０１３２】
（６６）Ｒ６がアルキル基である化合物は、Ｒ６が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化はパラジウム触媒、銀触媒、および銅触媒の存在下、適当な溶媒中、アルキルアルミニウム類を反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、銀触媒としては炭酸銀、銅触媒としては塩化銅（Ｉ）を好適に用いることができる。
【０１３３】
（６７）Ｒ５上の置換基として、イミダゾリニル基またはオキサゾリニル基を有する化合物は、（ｉ）Ｒ５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を、酸の存在下、所望のアルコールと適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させて、Ｒ５上の置換基としてアルコキシカルボニミドイル基が含まれる化合物を製し、次いで（ｉｉ）Ｒ５上の置換基としてアルコキシカルボニミドイル基が含まれる化合物と２−アミノエタノールまたはエチレンジアミンを適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより製造することができる。
【０１３４】
（６８）Ｒ１上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物は、(i) Ｒ１上の置換基としてヒドロキシアルキル基を含む化合物を（５２）と同様の方法で酸化してＲ１上の置換基としてオキソ基を含む化合物を得、(ii) Ｒ１上の置換基としてオキソ基を含む化合物を酸化することにより製造することができる。
第２の工程における酸化は適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、酸化銀（Ｉ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを好適に用いることができる。
【０１３５】
（６９）Ｒ１上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物は、Ｒ１上の置換基としてヒドロキシアルキル基を含む化合物を酸化することにより直接製造することができる。
酸化は、酸化剤としてJones試薬、過マンガン酸カリウム等を用いて実施することができる。
【０１３６】
（７０）Ｒ１が水素原子である化合物は、Ｒ１がエトキシカルボニルである化合物をシリルハライドまたは塩基で処理することにより製造することができる。シリルハライドとして、ヨウ化トリメチルシリルを好適に用いることができる。塩基として、水酸化ナトリウムを好適に用いることができる。
【０１３７】
（７１）化合物（Ｉ−Ａ）のうち、Ｒ１１がヒドロキシル基である化合物は、(i) Ｒ１１がハロゲン原子である化合物を、ジボロンまたはボランと反応させてＲ１１がボロン酸エステルである化合物を得、(ii) Ｒ１１がボロン酸エステルである化合物を過酸化物と反応させることにより製造することができる。過酸化物として、過酸化水素液、m-クロロ過安息香酸、またはOXONETM(DuPont製)等を好適に用いることができる。
【０１３８】
上述した式（Ｉ）の化合物の各製法において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。
【０１３９】
すなわち、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、水素雰囲気下で、適当な溶媒中、接触還元により保護基を除去することができる。
ベンジル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして接触還元により保護基を除去することができる。
ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、適用な溶媒中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸など）で処理することにより、保護基を除去することができる。
テトラヒドロピラニル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして、酸で処理することにより、保護基を除去することができる。
【０１４０】
必要に応じて、上記のＲ１、Ｒ５、Ｒ６またはＲ１１の変換に係る反応（１）〜（７１）と同様の反応を適用することにより、本発明の化合物（Ｉ）の他の置換基も変換することができる。
【０１４１】
原料化合物（ＩＩ）は、新規化合物であり、一般式（Ｖ）：
【化３３】
2007530444.tif 000035
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、式（ＩＶ）：
Ｒ５−Ｚ４    （ＩＶ）
（式中、Ｚ４は脱離基を表し、Ｒ５は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより、製造することができる。
【０１４２】
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
本反応は、適当な溶媒中（例えば、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、または非存在下、室温から加熱下に実施することができる。
【０１４３】
また、本反応は所望により、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）およびホスフィン類〔例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル〕を添加し、室温で実施することができる。
【０１４４】
化合物（Ｖ）は、新規化合物であり、以下に示す反応工程式により製造することができる。
【化３４】
2007530444.tif 000036
（式中、Ｒ１５は、アミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基などの慣用の保護基を用いることができる。また光学活性なアミノ基の保護基（例えば、α−メチルベンジルオキシカルボニル基などのベンジル位に不斉中心を有する光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基など）を用いれば、化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）の製造工程でジアステレオマー分割を行い、ついで保護基を除去することにより、光学活性な化合物（Ｖ）を製造することができる。
【０１４５】
式（ＩＸ）で表される化合物は、ベンゾトリアゾール、式（ＸＩ）で示される化合物及び式（Ｘ）で示されるアルデヒド類を、適当な溶媒（例えば、トルエン）中で室温で反応させることにより製造することができる。
【０１４６】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物及び式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、または、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸）の存在下、適当な溶媒中（たとえば、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）で加熱もしくは室温（たとえば、０℃〜１５０℃、好ましくは、２５℃〜１２０℃）で反応させることにより、製造することができる。
【０１４７】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、適宜、アルカノイル化、アルコキシカルボニル化、アルキル化などを行うことにより製造することができる。
【０１４８】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基を除去することにより、製造することができる。保護基の除去は、保護基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、還元などの常法により、実施することができる。保護基としてベンジルオキシカルボニル基またはα−置換ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合は、適当な溶媒中（たとえば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸など）、水素雰囲気下に、接触還元することにより除去することができる。式（ＶＩＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基の除去は、式（ＶＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基の除去と同様にして実施することができる。
【０１４９】
アミノ基の保護基として、光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基などの光学活性な保護基を用いた場合において、ジアステレオマー分割は慣用の方法により実施することができ、例えば、再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより、実施することができる。
【０１５０】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＩ）
【化３５】
2007530444.tif 000037
で示される化合物と反応させることによっても製造することができる。かかる反応は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物の反応と同様に実施することができる。
また、（１）から（６９）の各製法に準じ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各置換基は、所望の置換基に変換することができる。
一般式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１０−Ｒ４−Ｚ１    （ＩＩＩ）
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合することにより製造することができる。
縮合は、ＷＯ００／１７１６５パンフレットまたは上記の製法１と同様にして実施することができる。
【０１５１】
上記化合物の製造のための出発物質および試薬は、多くの化合物は商業的に入手することができるか、または文献で公表されており、あるいは文献に発表されている方法か、または一般的な有機合成法を用いて容易に製造することができる。
【０１５２】
なお、本明細書において、「３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフチリジン」とは、「１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン」と同一構造を意味する。
【０１５３】
実験例
本発明化合物のＣＥＴＰ活性阻害作用について、下記の試験を行った。
アクセプター・マイクロエマルジョンの調製
１‐パルミトイル‐２‐オレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン（３．５ｍｇ）、オレイン酸コレステリル（３ｍｇ）およびトリオレイン（０．７ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合し、窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、1,4−ジオキサン（０．２５ｍｌ）  を加え攪拌し溶解させた。氷浴上でソニケーションしながら上記脂質溶解液（０．２ｍｌ）をトリス‐食塩水−ＥＤＴＡ（ＴＳＥ）緩衝液［１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ］（１０ｍｌ）の水面下にＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いてゆっくり注入した。その後氷浴上にて一時間ソニケーションした後、４℃で保存した。
【０１５４】
ドナーマイクロエマルジョンの調製
卵ＰＣ（フォスファチジルコリン）（０．３３ｍｇ）およびＢＯＤＩＰＹ‐ＣＥ（０．６２ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合した。窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、ＴＳＥ緩衝液（３ｍｌ）を加え氷浴中でソニケーションした。これを０．２２μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存した。
【０１５５】
インビトロにおけるＣＥＴＰ活性阻害作用
試料溶液はジメチルスルホキシドを溶媒として調製した。ＴＳＥ緩衝液にて０．６４％に希釈した健常人血漿１８７μＬと試料溶液または溶媒のみ３μＬを添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで５％のドナー・マイクロエマルジョンおよび５％のアクセプター・マイクロエマルジョンを含むＴＳＥ緩衝液１０μＬを添加し、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション前後でＥｘ．５５０ｎｍ／Ｅｍ．６００ｎｍにおける蛍光強度を測定した。溶媒のみで得られたインキュベーション前後での測定値の差をＣＥＴＰ活性とし、試料による測定値の差の低下率をＣＥＴＰ活性の阻害率とした。ＣＥＴＰ活性の阻害率より各試料のＩＣ５０値を算出した。
結果
【０１５６】
2007530444.tif 000038
【実施例】
【０１５７】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお実施例において、式：
【化３６】
2007530444.tif 000039
で示される構造を有する化合物は、立体配置が（２Ｒ＊，４Ｓ＊）であることを示す。また、Ｍｅはメチル基を表す。
【０１５８】
実施例１
（１）ベンゾトリアゾール９．６ｇとトルエン１５０ｍの懸濁液に、５−アミノ−２−メトキシピリジン１０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液を滴下した。続けて、３０℃以下で、プロピオンアルデヒド６．３５ｍｌのトルエン２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。懸濁液をろ過した後、得られた結晶を、エーテルで洗浄して、（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン１９．７ｇを得た。ｍｐ：１０９．３−１１０．３℃。
【０１５９】
（２）  （１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン１５ｇ、Ｎ−ビニル−カルバミン酸ベンジルエステル９．４ｇをトルエン２００ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を１００ｍｇ加え、窒素気流下、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混液に反応液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル１４．３１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル５．１ｇ、ピリジン１８ｍｌを、塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、エチルクロロホルメート１４．３ｍｌを滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．５８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
（４）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．５ｇとギ酸アンモニウム２．０９ｇを、メタノール５０ｍｌに溶解し、窒素気流下、１０％パラジウム炭素５５０ｍｇを加え、４０℃で３０分間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９０：１→２０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．８８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
（５）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２ｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン３．４６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、１５０℃に加熱し５時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．０８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
（６）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、室温下、水素化ナトリウム（６２．７％）１７ｍｇを加え、１０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１５８ｍｇ加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２／６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例２
（１）（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコール１６．１ｇおよびピリジン１０．７ｍｌをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル２６．６ｇのクロロホルム溶液１００ｍｌを滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７０：３０）で精製し、ｐ−ニトロフェニル  （Ｓ）−１−フェニルエチル  カーボネート３５．６ｇを得た。
【０１６５】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３４．３ｇ、ｐ−ニトロフェニル  （Ｓ）−１−フェニルエチル  カーボネート３５．３ｇ、トリエチルアミン１７．１ｍｌをアセトニトリル２５０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４４．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４４．０ｇをヘキサン１００ｍｌから再結晶して（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３．８３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．４９ｇのエタノール溶液８５ｍｌに、１０％パラジウム炭素２．０ｇを加えて水素雰囲気下４時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．４９ｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン９．５ｇを、1,4−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．５５ｍｌを加えて５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（６）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）９４２ｍｇを加え、３０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド８．７ｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．０１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２／６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例３
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルエステル８４０ｍｇ、ピリジン０．９５６ｍｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下でクロロギ酸エチル１．１３ｍｌの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．００ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．００ｇのエタノール溶液１０ｍｌに、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えて水素雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
（３）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６１０ｍｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン１．０６ｇを、1,4−ジオキサン５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９５１ｍｌを加えて終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（４）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７３５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）８４ｍｇを加え、３０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド０．４６３ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２／６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例４
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．３８ｇを1,4−ジオキサン３６ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム１１．４ｇ、ヨウ化銅３６０ｍｇおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン４２０μｌを加え、窒素気流下１０５℃で２４時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のＮＨシリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルと酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取して、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７．２３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例５
【化３７】
2007530444.tif 000040
対応原料化合物を用いて、実施例４と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例６
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム２００ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１ｇ、ベンジルアルコール１８．６ｍｌ、トリエチルアミン１２．６ｍｌを加え室温で５分間一酸化炭素を通じた後、９０℃に加熱し一酸化炭素雰囲気下終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１；次いで、ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．６４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例７
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７５２ｍｇを、テトラヒドロフラン１８ｍｌとメタノール６ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で４時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮して、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５６４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例８
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、モルホリン０．０３ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５０ｍｇを室温で加えた。氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１塩酸塩７０ｍｇを加え、トリエチルアミン０．０４ｍｌを滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例９−１３
対応原料化合物を用いて、実施例８と同様に処理して、表１記載の化合物を得た。
【表１】
2007530444.tif 000041
【０１８０】
実施例１４
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇを、トルエン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２ｍｌ、ジフェニルホスホリルアジド１．５ｍｌ、ベンジルアルコール０．５ｍｌを室温で加えた後、９０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→７：３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２７ｇを、テトラヒドロフラン６０ｍｌとメタノール４０ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素４００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．４６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１５
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを、トルエン２ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６．９ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５４．８ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル９．０ｍｇ、ピロリジン４７μｌを加え、窒素気流下、室温で４５分撹拌後、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、エーテルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５８．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１６−３０
対応原料化合物を用いて、実施例１５と同様に処理して、表２記載の化合物を得た。
【表２】
2007530444.tif 000042
【０１８４】
【表３】
2007530444.tif 000043
【０１８５】
実施例３１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを酢酸エチル１ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル０．０９ｍｌを加えた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルおよびヘキサンを加えて、析出した粉末をろ過して（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−(モルホリン−４−イル)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩１１２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例３２
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、イソプロパノール１ｍｌに溶解し、ヨウ化銅２．７ｍｇ、エチレングリコール３１μｌ、リン酸カリウム１１９ｍｇ、２−メチルアミノエタノール２０μｌを加え、窒素気流下、８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：７）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［メチル−（２−ヒドロキシエチル）］アミノピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５８．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例３３−３４
対応原料化合物を用いて、実施例３２と同様に処理して、表３記載の化合物を得た。
【表４】
2007530444.tif 000044
【０１８８】
実施例３５
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、トルエン２ｍｌに溶解し、ヨウ化銅７．２ｍｇ、２−フェニルフェノール２５．５ｍｇ、リン酸カリウム３１８．４ｍｇ、（±）−ピペリジン−３−イル−メタノール１７２．８ｍｇを加え、窒素気流下、８０℃に加熱し、５日間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例３６
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４５ｍｇのエタノール溶液２ｍｌに、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．３３２ｍｌを加えて５０℃で１時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例３７
【化３８】
2007530444.tif 000045
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例３８
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１．５ｍｌに、氷冷下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ−トルエン溶液）０．４８６ｍｌを加えて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→７０：３０）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例３９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７００ｍｇのエタノール溶液１０ｍｌに、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えて水素雰囲気下で終夜撹拌した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３１３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例４０
【化３９】
2007530444.tif 000046
対応原料化合物を用いて、実施例３９と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例４１
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇの塩化メチレン溶液１ｍｌに、１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソ−ル−３−（１Ｈ）−オン７４ｍｇを加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例４２
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌに、氷冷下で水素化ナトリウム（６２．７％）９．４ｍｇを加えて室温で１０分間撹拌した。そこにヨウ化メチル０．０１９ｍｌを加えて、室温で２時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例４３−４７
対応原料化合物を用いて、実施例１５と同様に処理して、表４記載の化合物を得た。
【表５】
2007530444.tif 000047
【０１９７】
実施例４８
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９３８ｍｇを、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）の混合溶媒６ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素気流下、室温で、１３時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１０：０→９：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例４９
【化４０】
2007530444.tif 000048
対応原料化合物を用いて、実施例４８と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例５０
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを、塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍｌ、塩化アセチル１９μｌを加え、窒素気流下、室温で２時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０３．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例５１−５５
対応原料化合物を用いて、実施例５０と同様に処理して、表５記載の化合物を得た。
【表６】
2007530444.tif 000049
【０２０１】
実施例５６
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、２−ヨードエタノール２６μｌ、過剰の炭酸カリウムを加え、窒素気流下、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例５７−５８
対応原料化合物を用いて、実施例５６と同様に処理して、表６記載の化合物を得た。
【表７】
2007530444.tif 000050
【０２０３】
実施例５９−６０
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理して、表７記載の化合物を得た。
【表８】
2007530444.tif 000051
【０２０４】
実施例６１
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを、塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍｌ、エチルイソシアネート２０μｌを加え、窒素気流下、室温で２時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エチルカルバモイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０４．４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例６２
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、アセチルクロリド０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−アセチルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例６３−６５
対応原料化合物を用いて、実施例６２と同様に処理して、表８記載の化合物を得た。
【表９】
2007530444.tif 000052
【０２０７】
実施例６６
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、カルボベンジルオキシグリシン２１０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７０ｍｇを室温で加えた後、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２４０ｍｇを加え、トリエチルアミン０．１５ｍｌを滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（｛５−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル}−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６３１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例６７−６８
対応原料化合物を用いて、実施例６６と同様に処理して、表９記載の化合物を得た。
【表１０】
2007530444.tif 000053
【０２０９】
実施例６９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（｛５−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６３１ｍｇを、メタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（２−アミノアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例７０
【化４１】
2007530444.tif 000054
対応原料化合物を用いて、実施例３９と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例７１
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、塩化メチレン４ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール６０ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液にモルホリン０．０５ｍｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−｛［（モルホリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例７２
【化４２】
2007530444.tif 000055
対応原料化合物を用いて、実施例７１と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例７３
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（２−アミノアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール４０ｍｇ、トリエチルアミン０．０８ｍｌを加え、室温で３時間３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→３：７）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例７４
【化４３】
2007530444.tif 000056
対応原料化合物を用いて、実施例７３と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例７５
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−クロロブチリルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８３ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム１８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例７６
【化４４】
2007530444.tif 000057
対応原料化合物を用いて、実施例７５と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例７７
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９０ｍｇを、クロロホルム４ｍｌに溶解し、氷冷下、メシルクロリド０．１ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌを加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４３ｍｇを得た。
【０２１８】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４３ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４８ｍｇを加えた後、室温で４時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例７８
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、トルエン１０ｍｌに溶解し、無水マレイン酸１５０ｍｇを加え、１時間３０分加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例７９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５０ｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、ベンジルアルコール１．０２ｍｌ、ヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇおよび炭酸セシウム１．６１ｇを加え、窒素気流下１００℃で６時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物にベンジルアルコール０．５１ｍｌ、ヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇ、炭酸セシウム０．８０ｇおよびトルエン２ｍｌを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物にベンジルアルコール０．５１ｍｌ、ヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇおよび炭酸セシウム０．８０ｇを加え、窒素気流下１００℃で５時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標）ろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇ、炭酸セシウム１．６１ｇおよびトルエン５ｍｌを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標）ろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例８０−８１
対応原料化合物を用いて、実施例７９と同様に処理して、表１０記載の化合物を得た。
【表１１】
2007530444.tif 000058
【０２２２】
実施例８２
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５２ｇをメタノール２７０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素を加えて水素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．３３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例８３
【化４５】
2007530444.tif 000059
対応原料化合物を用いて、実施例８２と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例８４
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６３％）１１ｍｇを加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル２３μｌを加え、氷冷下２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例８５−８８
対応原料化合物を用いて、実施例８４と同様に処理して、表１１記載の化合物を得た。
【表１２】
2007530444.tif 000060
【０２２６】
実施例８９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２００ｍｇおよび２−ブロモエタノール１６２μｌを加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例９０−９２
対応原料化合物を用いて、実施例８９と同様に処理して、表１２記載の化合物を得た。
【表１３】
2007530444.tif 000061
【０２２８】
実施例９３
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ピリミジン−２−イルメタノール４１ｍｇ、トリフェニルホスフィン９８ｍｇを加え、氷冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液１６３μｌを滴下し、室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例９４−１０７
対応原料化合物を用いて、実施例９３と同様に処理して、表１３記載の化合物を得た。
【表１４】
2007530444.tif 000062
【０２３０】
【表１５】
2007530444.tif 000063
【０２３１】
実施例１０８
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２８ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例１０９
【化４６】
2007530444.tif 000064
対応原料化合物を用いて、実施例１０８と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１１０
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、モルホリン３０μｌを加え、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１塩酸塩６６ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４６ｍｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例１１１−１１３
対応原料化合物を用いて、実施例１１０と同様に処理して、表１４記載の化合物を得た。
【表１６】
2007530444.tif 000065
【０２３５】
実施例１１４
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸６０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１１５
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２６ｍｇをクロロホルム１．５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸２４８ｍｇを加え、室温で４０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メタンスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１１６
【化４７】
2007530444.tif 000066
対応原料化合物を用いて、実施例１１５と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例１１７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇのクロロホルム溶液１０ｍｌに、ｍ−クロロ過安息香酸７９ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［２−（１−オキシピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１１８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（１−オキシピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１５ｍｇ、トリフルオロ酢酸無水物０．２２６ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１１９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（｛５−［（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８０ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２→０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１２０
【化４８】
2007530444.tif 000067
対応原料化合物を用いて、実施例５０と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例１２１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４７ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１２２
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを２−メトキシエタノール１．０ｍｌに溶解し、ヨウ化銅２１ｍｇ、１，１０−フェナントロリン４１ｍｇおよび炭酸セシウム３６８ｍｇを加え、窒素気流下１１０℃で１５時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のＮＨシリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−メトキシエチルエステル３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１２３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇをイソプロピルアルコール２ｍｌに溶解し、２−メルカプトエタノール９６μｌ、ヨウ化銅２０ｍｇ、エチレングリコール６２μｌおよび炭酸カリウム１５６ｍｇを加え、窒素気流下８０℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１２４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇをイソプロピルアルコール２ｍｌに溶解し、チオグリコール酸メチルエステル１２０μｌ、ヨウ化銅２０ｍｇ、エチレングリコール６２μｌおよび炭酸カリウム１５６ｍｇを加え、窒素気流下８０℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール６ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメチルスルファニルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１２５
【化４９】
2007530444.tif 000068
対応原料化合物を用いて、実施例１１０と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１２６−１２７
対応原料化合物を用いて、実施例１１５と同様に処理して、表１５記載の化合物を得た。
【表１７】
2007530444.tif 000069
【０２４８】
実施例１２８
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル０．０２ｍｌとトリエチルアミン０．０４ｍｌを加え、３０分間撹拌した。反応液をろ過し、氷冷下、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム１８ｍｇを加え、１時間４０分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１２９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム１２ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２ｍｌを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例１３０
【化５０】
2007530444.tif 000070
対応原料化合物を用いて、実施例１２９と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１３１
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム２８ｍｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン０．１５ｍｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した後、水素化ナトリウム２８ｍｇと２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン０．１５ｍｌを加え、５０℃で２時間３０分撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エトキシメチル}ピリミジン−２−イル)］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
(２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エトキシメチル}ピリミジン−２−イル)］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸１ｍｌを加え、１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［（２−ヒドロキシ）エトキシメチル］ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例１３２
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇを、塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン８５５ｍｇと四臭化炭素１．３５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ブロモメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６／６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（２）モルホリン０．０２ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム９ｍｇを加えた後、３０分間撹拌した。反応液に、氷冷下、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ブロモメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１２ｍｇを加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−{５−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例１３３−１３６
対応原料化合物を用いて、実施例１３２と同様に処理して、表１６記載の化合物を得た。
【表１８】
2007530444.tif 000071
【０２５６】
実施例１３７
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３６７ｍｇ、アクリル酸ベンジルエステル１８０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６１ｍｇ、ジシクロヘキシルメチルアミン１６２ｍｇ、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム３９ｍｇを、1,4−ジオキサン４ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で３日間撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２３：２→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例１３８−１３９
対応原料化合物を用いて、実施例１３７と同様に処理して、表１７記載の化合物を得た。
【表１９】
2007530444.tif 000072
【０２５８】
実施例１４０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−(２−（ベンジルオキシカルボニルビニル)ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．０２ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール９ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素６００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例１４１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、テトラヒドロフラン１５ｍｌとメタノール５ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素１６０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１４２
【化５１】
2007530444.tif 000073
対応原料化合物を用いて、実施例１４１と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１４３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル０．０４ｍｌとトリエチルアミン０．０６ｍｌを加え、３０分間撹拌した。反応液をろ過し、氷冷下、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム５８ｍｇを加え、１時間３０分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロペニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１４４
【化５２】
2007530444.tif 000074
対応原料化合物を用いて、実施例１４３と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１４５
【化５３】
2007530444.tif 000075
対応原料化合物を用いて、実施例１１０と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１４６  
臭化銅２２７ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液１ｍｌに氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５％トルエン溶液９８２ｍｇを滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、そこへ２−ブタノール０．２９ｍｌを加えた。次いで（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌを滴下し、同温度で２時間撹拌した後、室温まで昇温し、さらに２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１４７
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３８５ｍｇ、アジ化ナトリウム９９ｍｇ、塩化アンモニウム８１ｍｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１４８
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ピリジン−４−ボロン酸８７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇおよび炭酸カリウム１１７ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で２時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１４９−１５０
対応原料化合物を用いて、実施例１４８と同様に処理して、表１８記載の化合物を得た。
【表２０】
2007530444.tif 000076
【０２６８】
実施例１５１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、２−トリブチルスタニルピリジン１０５μｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に１０％フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％フッ化カリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１５２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、５−ホルミルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル１６４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇおよび炭酸ナトリウム９０ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１５３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウム−テトラヒドロフラン溶液０．３３ｍｌを滴下し、窒素気流下氷冷で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１５４
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３５０ｍｇを1,4−ジオキサン１ｍｌに溶解し、ピロリジン−２−オン１００ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン２１ｍｇおよび炭酸セシウム２４１ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のＮＨシリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（ピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１５５
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン４６８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４６７ｍｌ、および1,4−ジオキサン５ｍｌの混合物を２日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）３１ｍｇを加え、１５分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド０．１７１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１５６
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム２８ｍｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に１−ブロモメチル−３，５−ジメチルベンゼン１７１ｍｇを加え、室温で一日撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４／５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２６８ｍｇを、トルエン１０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４４ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５７ｍｇ、モルホリン０．０６ｍｌを加え窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を５０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加えた後、ろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジメチルベンジル）−［（５−モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１５７
【化５４】
2007530444.tif 000077
対応原料化合物を用いて、実施例１５６−（１）と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１／５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１５８
【化５５】
2007530444.tif 000078
対応原料化合物を用いて、実施例１５６−（２）と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１５９
【化５６】
2007530444.tif 000079
対応原料化合物を用いて、実施例１３７と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１６０
【化５７】
2007530444.tif 000080
対応原料化合物を用いて、実施例１４１と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８０】
実施例１６１−１７６
対応原料化合物を用いて、実施例１５６と同様に処理して、表１９記載の化合物を得た。
【表２１】
2007530444.tif 000081
【０２８１】
【表２２】
2007530444.tif 000082
【０２８２】
【表２３】
2007530444.tif 000083
【０２８３】
実施例１７７
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２１０ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６６１ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１３７ｍｇ、モルホリン４００μｌを、トルエン１０ｍｌに溶解し、窒素気流下、４０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷冷下で、水素化ナトリウム（６２．７％）１３ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、４−フルオロベンジルブロマイド８６μｌ加え、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−４−｛（４−フルオロベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例１７８−１８３
対応原料化合物を用いて、実施例１７７−（２）と同様に処理して、表２０記載の化合物を得た。
【表２４】
2007530444.tif 000084
【０２８６】
実施例１８４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．４ｇ、ヨウ化ナトリウム５．４ｇ、アセトニトリル５０ｍｌの懸濁液に、８０℃でトリメチルシリルクロライド４．６ｍｌを滴下した。滴下後、反応液を室温にもどし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９８８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１８５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０７ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、ヨウ化エチル５０μｌ加え、室温で２時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−エトキシ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１８６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇ、炭酸セシウム５５ｍｇ、２−クロロ−２，２−ジフオロ酢酸メチルエステル４４ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、７５℃で１７時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１８７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７５ｍｇ、ピリジン２８７μｌを、塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物２４０μｌを滴下し、同温で４時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５６７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１８８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７３２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、シアン化亜鉛１４２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を窒素気流下、９５℃で８時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−シアノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１８９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−シアノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５８ｍｇを、エタノール５ｍｌに溶解し、ラネーニッケル触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−６−アミノメチル−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１９０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、窒素気流下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、炭酸銀触媒量、塩化銅（Ｉ）触媒量を加え、トリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１Ｍ）４８０μｌを滴下し、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１９１
（１）５−アミノ−２−メトキシピリジン５．０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウム３．５ｇを加えた。反応液を−２５℃に冷却し、アセトアルデヒド２．２６ｍｌを加えて、同温度で２時間３０分撹拌した。硫酸ナトリウムをろ去した後、ろ液を−２５℃に冷却した。そこへＮ−ビニル−カルバミン酸ベンジルエステル７．１２ｇと三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体０．５１ｍｌを加えて、同温度で１時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル８．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル８．５５ｇ、ピリジン１０．６ｍｌを、塩化メチレン７５ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル１２．５ｍｌを滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６．１８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．８３ｇをエタノール６０ｍｌとテトラヒドロフラン６０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．８５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
（４）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．８０ｇ、５−ブロモ−２−クロロピリミジン６．９２ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．２３ｍｌを1,4−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、４時間加熱還流した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：４）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（５）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．９ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、室温下、水素化ナトリウム（６２．７％）６９７ｍｇを加え、１０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド３．８５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８／６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例１９２−１９５
対応原料化合物を用いて、実施例１５と同様に処理して、表２１記載の化合物を得た。
【表２５】
2007530444.tif 000085
【０２９９】
実施例１９６
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇ、２，５−ジブロモピリジン５．０９ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１９６ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．１ｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル１６９ｍｇを、トルエン３０ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（２）このものを、実施例１−（６）と同様に処理して、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１／６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１９７
【化５８】
2007530444.tif 000086
対応原料化合物を用いて、実施例１９６と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１／６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１９８−１９９
対応原料化合物を用いて、実施例１５と同様に処理して、表２２記載の化合物を得た。
【表２６】
2007530444.tif 000087
【０３０３】
実施例２００
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．３ｇ、６−クロロニコチノニトリル４．９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．１ｍｌを、1,4−ジオキサン２５ｍｌに溶解し、還流下２４時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（２）このものを、実施例１−（６）と同様に処理して、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．５３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例２０１
【化５９】
2007530444.tif 000088
対応原料化合物を用いて、実施例１４７と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例２０２
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇ、炭酸カリウム５１ｍｇ、２−ブロモエタノール過剰量を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、５０℃で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例２０３
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２７ｍｇと濃塩酸２ｍｌの懸濁液を、還流下、２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例２０４
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５ｇを、エタノール３０ｍｌに溶解し、０℃で、アセチルクロライド１４ｍｌを滴下した。滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニミドイルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２１ｍｇ〔ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋〕、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４０４ｍｇ〔ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋〕及び（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５９６ｍｇ〔ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋〕を得た。
【０３０９】
実施例２０５
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニミドイルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇとエチレンジアミン１５０μｌを、エタノール３ｍｌに溶解し、還流下、４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例２０６
【化６０】
2007530444.tif 000089
対応原料化合物を用いて、実施例２０５と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例２０７
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．１３ｇを、1,4−ジオキサン４０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４ｍｌ、５−クロロピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１．９ｇを加え、窒素気流下、１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（６２．７％）２２３ｍｇを加え、１０分撹拌した。３，５−ビストリフルオロベンジルブロミド１ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピラジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．３９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例２０８
【化６１】
2007530444.tif 000090
対応原料化合物を用いて、実施例７と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例２０９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−カルボキシピラジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇを、トルエン８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．６７ｍＬ、ジフェニルホスホリルアジド０．５２ｍＬを加え、窒素気流下、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間撹拌した。エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン８ｍＬに溶解し、８０℃で５日間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（５−アミノピラジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例２１０
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５ｇを、トルエン５０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．８ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３７６ｇ、２，６−ジクロロピラジン４．７ｇを加え、窒素気流下、室温で２３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（６２．７％）１３９．７ｍｇを加え、１５分撹拌した。３，５−ビストリフルオロベンジルブロミド０．９４ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピラジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８／６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例２１１
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピラジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを１，３−ジメチルイミダゾリジノン２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍｌ、モルホリン０．６ｍｌを加え、１００℃に加熱し、３日間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２３．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例２１２−２１３
対応原料化合物を用いて、実施例２１１と同様に処理して、表２３記載の化合物を得た。
【表２７】
2007530444.tif 000091
【０３１９】
実施例２１４
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、イソプロパノール５ｍｌに溶解し、ヨウ化銅１０．３ｍｇ、エチレングリコール０．１２ｍｌ、リン酸カリウム４５４ｍｇ、４−（５−ヨードピリミジン−２−イル）モルホリン３１１．５ｍｇを加え、窒素気流下、８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→３：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２２．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇをアセトニトリル０．５ｍｌに溶解し、室温で水素化ナトリウム（６２．７％）５．４ｍｇを加え、１０分撹拌した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド２７μｌを加え、２２時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例２１５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、窒素気流下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、炭酸銀触媒量、塩化銅（１）触媒量を加え、トリエチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１Ｍ）４８０μｌを滴下し、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２，６−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８３ｍｇ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋及び（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例２１６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム６１１ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン３．０２ｇ、エタノール３１．７ｍｌ、トリエチルアミン３７．９ｍｌを加え室温で１０分間一酸化炭素を通じた後、９０℃に加熱し一酸化炭素雰囲気下で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例２１７
【化６２】
2007530444.tif 000092
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理することにより、実施例２１７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例２１８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン５３μｌ、３−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩１０１．１４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２ｍｇを加えて室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を４Ｎ−塩化水素酸1,4−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液に過剰の飽和重層水を加え、１Ｎ−塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−カルボキシエチル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例２１９
【化６３】
2007530444.tif 000093
対応原料化合物を用いて、実施例２１８と同様に処理することにより、実施例２１９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例２２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン５３μｌ、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩６７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２ｍｇを加えて２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に６Ｎ−塩酸０．８５ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例２２１−２２２
対応原料化合物を用いて、実施例２２０と同様に処理することにより、表２４記載の化合物を得た。
【表２８】
2007530444.tif 000094
【０３２８】
実施例２２３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６７μｌ、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−セリンメチルエステル１１２．０２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６４．８６ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２．０２ｍｇを加えて室温で２時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液０．５５ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２９．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に６Ｎ−塩酸１ｍｌとクロロホルムを加え分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３３．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３０】
実施例２２４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４１ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５４ｍｇ、３−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル)]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{［メチル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを４Ｎ−塩化水素／酢酸エチル溶液１ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{［メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例２２５
【化６４】
2007530444.tif 000095
対応原料化合物を用いて、実施例２２４と同様に処理することにより、実施例２２５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２２６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇを、トルエン２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６６ｍｌ、ジフェニルホスホリルアジド０．５２ｍｌ、ベンジルアルコール０．２ｍｌを加え、９０℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、63%水素化ナトリウム６９ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、氷冷下、４−ブロモブチル酸エチル０．３３ｍｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−エトキシカルボニルプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−エトキシカルボニルプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、メタノール１２ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。１Ｎ−塩酸を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−カルボキシプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−カルボキシプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５４ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２５ｍｇを加え、水素雰囲気下、１時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロピル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例２２７
【化６５】
2007530444.tif 000096
対応原料化合物を用いて、実施例２２６（４）と同様に処理することにより、実施例２２７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例２２８
【化６６】
2007530444.tif 000097
対応原料化合物を用いて、実施例１４と同様に処理することにより、実施例２２８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例２２９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、アセトニトリル１０ｍｌに溶解し、オキセタン−２−オン０．０８ｍｌを加え、３日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例２３０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、テトラヒドロフラン５ｍｌとメタノ−ル１ｍｌの混合溶液に溶解し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液０．５ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例２３１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、氷冷下、63%水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、氷冷下、ヨウ化メチル３０μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[[３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−ベンジルオキシカルボニル）]アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−[[３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−ベンジルオキシカルボニル）]アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．３４ｇを、メタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例２３２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、４−ブロモブチル酸エチル１３μｌ、炭酸カリウム５０ｍｇを加え、５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（３−エトキシカルボニルプロピル）−メチル］アミノピリミジン−２−イル])アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例２３３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、トルエン４ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５４ｍｇ、ピペリジン−４−イル−酢酸エチル１１６ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０６ｍｇを、メタノール８ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で３時間３０分撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６２ｍｇを、エタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８４μｌを加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩５６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ−Ｎａ］−。
【０３４７】
実施例２３４−２３５
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（１）−（２）と同様に処理することにより、表２５記載の化合物を得た。
【表２９】
2007530444.tif 000098
【０３４８】
実施例２３６
【化６７】
2007530444.tif 000099
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（２）−（３）と同様に処理することにより、実施例２３６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ−Ｎａ］−
【０３４９】
実施例２３７−２３８
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（３）と同様に処理することにより、表２６記載の化合物を得た。
【表３０】
2007530444.tif 000100
【０３５０】
実施例２３９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム７６．４ｍｇ、臭化シアン３５ｍｇを加えて室温で１３時間半撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−シアノピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例２４０
（１）ヒドロキシルアミン塩酸塩４５．２ｍｇをジメチルスルホキシド１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９０．６μｌを加えた。反応液にテトラヒドロフランを加えて不溶物をろ去し、ろ液のテトラヒドロフランを減圧留去した。得られた溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−シアノピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇを加え、７５℃に加熱して１５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール２９ｍｇを加え、６０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例２４１
【化６８】
2007530444.tif 000101
対応原料化合物を用いて、実施例１４７と同様に処理することにより、実施例２４１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例２４２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル１２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６８ｍｇを加えた後、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１塩酸塩９６ｍｇ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−(（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−(（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミ)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３５ｍｇを、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛[５−(（Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロピオニルアミノ)ピリミジン−２−イル]−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５６】
実施例２４３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７３ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、３−クロロカルボニルプロピオン酸メチル６７μｌ、トリエチルアミン０．１９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３８ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物１３０ｍｇを、実施例２３３（２）と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例２４４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、トルエン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６６ｍｌ、ジフェニルホスホリルアジド０．５２ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、６０℃に加熱し２日間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例２４５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−アミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇを、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６２ｍｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後、エタン−１，２−ジオール７５μｌを加え、３日間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例２４６−２４８
対応原料化合物を用いて、実施例２４５と同様に処理することにより、表２７記載の化合物を得た。
【表３１】
2007530444.tif 000102
【０３６１】
実施例２４９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９２ｍｇを、アセトン５ｍｌに溶解し、氷冷下、２．６７Ｍ−酸化クロム（ＶＩ）希硫酸溶液３２０μｌを加え、４時間３０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム、水、酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例２５０−２５１
対応原料化合物を用いて、実施例２４９と同様に処理することにより、表２８記載の化合物を得た。
【表３２】
2007530444.tif 000103
【０３６３】
実施例２５２
【化６９】
2007530444.tif 000104
対応原料化合物を用いて、実施例１２１と同様に処理することにより、実施例２５２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例２５３
【化７０】
2007530444.tif 000105
対応原料化合物を用いて、実施例２４３（１）と同様に処理することにより、実施例２５３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例２５４
【化７１】
2007530444.tif 000106
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（２）と同様に処理することにより、実施例２５４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例２５５
【化７２】
2007530444.tif 000107
対応原料化合物を用いて、実施例６２と同様に処理することにより、実施例２５５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例２５６
【化７３】
2007530444.tif 000108
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（２）−（３）と同様に処理することにより、実施例２５６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ−Ｎａ］−
【０３６８】
実施例２５７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、クロロ炭酸メチル１１６μｌ、トリエチルアミン２８０μｌを加え、室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３８ｍｇを、実施例２２６（２）及び（３）と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−{[(（３−カルボキシプロピル)−(メトキシカルボニル）]アミノ}ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例２５８
【化７４】
2007530444.tif 000109
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（３）と同様に処理することにより、実施例２５８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ−Ｎａ］−
【０３７１】
実施例２５９
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、乳酸メチル１７４ｍｇ、トリフェニルホスフィン４３８ｍｇを加え、水冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液０．７３ｍｌを滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン、イソプロピルエーテル、ヘキサンを加えて析出した不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−メトキシカルボニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−メトキシカルボニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５４ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液１．１２ｍｌを滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例２６０−２６４
対応原料化合物を用いて、実施例２５９（１）と同様に処理することにより、表２９記載の化合物を得た。
【表３３】
2007530444.tif 000110
【０３７４】
実施例２６５
【化７５】
2007530444.tif 000111
対応原料化合物を用いて、実施例１１４と同様に処理することにより、実施例２６５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例２６６−２６７
対応原料化合物を用いて、実施例１２１と同様に処理することにより、表３０記載の化合物を得た。
【表３４】
2007530444.tif 000112
【０３７６】
実施例２６８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７０ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸５１ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）５２ｍｇ、トリエチルアミン７９μｌ、モレキュラーシーブス４Ａ１７０ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例２６９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８ｍｇとβ−プロピオラクトン１６μｌを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）およびＬＣ／ＭＳ（ＣＡＰＣＥＬ  ＰＡＫ  ＭＧＩＩ（資生堂）、水：メタノール＝６０：４０→０：１００、４０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］  ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例２７０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５ｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル９２８μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９６９ｍｇを加えて５０℃で終夜撹拌した。反応液を室温にもどし酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］  ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．７７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］  ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．７１ｇをエタノール３５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７．８ｍｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］  ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例２７１
【化７６】
2007530444.tif 000113
対応原料化合物を用いて、実施例２７０と同様に処理することにより、実施例２７１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例２７２−２７５
対応原料化合物を用いて、実施例２７０（１）と同様に処理することにより、表３１記載の化合物を得た。
【表３５】
2007530444.tif 000114
【０３８２】
実施例２７６−２８０
対応原料化合物を用いて、実施例２７０（２）と同様に処理することにより、表３２記載の化合物を得た。
【表３６】
2007530444.tif 000115
【０３８３】
実施例２８１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イロキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸２ｍＬと酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）で精製した。得られた残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８１μｌを加え、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ−Ｎａ］−。
【０３８４】
実施例２８２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．０ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウム−テトラヒドロフラン溶液３．３６ｍｌを加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７３５ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン２ｇを加えて、室温で終夜撹拌した。二酸化マンガンをろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８５ｍｇ、Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル６２ｍｇ、酢酸３５μｌを１，２−ジクロロエタン３ｍｌに溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１２８ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例２８３
【化７７】
2007530444.tif 000116
対応原料化合物を用いて、実施例２２４（２）と同様に処理することにより、実施例２８３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例２８４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３５ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、オキサリルクロリド７０μｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌおよびアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９３μｌと２Ｍ−トリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液５８７μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に２，６−ルチジン５００μｌとベンジルアルコール５００μｌを加えて、１５０℃で１５分間撹拌した。反応液を室温にもどし、反応液に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルメチルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルメチルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５３ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例２８５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３０ｍｇをアセトン２．５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０８ｍｇ、臭化酢酸エチル０．１２９ｍｌを加え、室温で６日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて４０時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例２８６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７０ｍｇをジメチルスルホキシド４５μｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５μｌ、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１４ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇを４Ｎ−塩酸／1,4−ジオキサン溶液３ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例２８７
【化７８】
2007530444.tif 000117
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（３）と同様に処理することにより、実施例２８７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例２８８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５２６ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、二酸化マンガン１．５ｇを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標）ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解し、ベンジロキシカルボニルアミノ（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルエステル２３８ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン９８μｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（（Ｚ）−２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（（Ｚ）−２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−アミノ−２−メトキシカルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例２８９
【化７９】
2007530444.tif 000118
対応原料化合物を用いて、実施例２３３（２）と同様に処理することにより、実施例２８９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例２９０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］―［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９４０ｍｇを、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン８５０ｍｇ、四臭化炭素１．０ｇを加え、室温で１時間撹拌した。水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５７６ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４／７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、モルホリン６０μｌを加え、室温で２日間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例２９１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物２３０ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、１５％ナトリウムメタンチオラート溶液０．３ｍｌを加え、室温で４時間３０分撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メチルスルファニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１６ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メチルスルファニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物２１０ｍｇを、クロロホルム４ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１６０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メタンスルホニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例２９２
【化８０】
2007530444.tif 000119
対応原料化合物を用いて、実施例１３７と同様に処理することにより、実施例２９２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例２９３
臭化銅（Ｉ）７４６ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、氷冷下、窒素雰囲気下で水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５％トルエン溶液３．２３ｇを滴下し、３０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、２−ブタノール９５４μｌと（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇを加え、同温度で２時間撹拌した後、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物をセライト(登録商標）でろ去し、得られたろ液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例２９４
【化８１】
2007530444.tif 000120
対応原料化合物を用いて、実施例１４７と同様に処理することにより、実施例２９４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例２９５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ、トリフェニルホスフィン４９１ｍｇを、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、四臭化炭素７７５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４／７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９４６ｍｇ、ナトリウム  ３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート２８１ｍｇを、ジメチルスルホキサイド８ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）プロピル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８０１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）プロピル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５１６μｌをエタノール３ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液５２０μｌを加え、終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−スルホプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例２９６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−スルホプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇをチオニルクロライド３ｍｌに溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３ｍｌを加えた後、氷冷下、７Ｎ−アンモニアのメタノール溶液２ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メトキシスルホニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２９ｍｇ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−スルファモイルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例２９７
（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−シアノエチル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム２９２ｍｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩１９２ｍｇを加え、８０℃に加熱し、３１時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル]ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２９７ｍｇ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−カルバモイルエチル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例２９８
（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル]ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇをアセトニトリル１ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール５１ｍｇを加え、６０℃に加熱し、２５時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル）エチル]ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例２９９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．０ｇ、シアン化亜鉛３５２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３４７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．６９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例３００
【化８２】
2007530444.tif 000121
対応原料化合物を用いて、実施例１４７と同様に処理することにより、実施例３００の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例３０１
【化８３】
2007530444.tif 000122
対応原料化合物を用いて、実施例２０２と同様に処理することにより、実施例３０１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例３０２
ヒドロキシルアミン塩酸塩２８５ｍｇをジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５７ｍｌを加えた。反応液にテトラヒドロフランを加えて不溶物をろ去し、ろ液のテトラヒドロフランを減圧留去した。得られた溶液に（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを加え、７５℃に加熱して１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例３０３
【化８４】
2007530444.tif 000123
対応原料化合物を用いて、実施例２９８と同様に処理することにより、実施例３０３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例３０４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇ、ピリジン−３−ボロン酸８７ｍｇ、炭酸カリウム１１７ｍｇを加え、窒素気流下、１００℃で２時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例３０５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８１２ｍｇ、ベンジルブロマイド２９２μｌを、アセトニトリル８ｍｌに溶解し、５０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルで結晶化、洗浄することにより、１−ベンジル−３−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）}アミノピリミジン−５−イル)ピリジニウム  ブロマイド１．０１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ−ＰｈＣＨ２Ｂｒ］＋。
【０４１７】
（２）１−ベンジル−３−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）}アミノピリミジン−５−イル)ピリジニウム  ブロマイド１１７ｍｇを、メタノール２ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを１１ｍｇ加え、窒素気流下、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例３０６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４３２ｍｇを、メタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒（１０％パラジウム炭素）をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例３０７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４３ｍｇ、トリエチルアミン４５μｌを、ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、０℃でアセチルクロライド２３μｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和クエン酸水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（１−アセチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例３０８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４０２ｍｇを、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２１０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３６１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例３０９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７２ｍｇを、無水酢酸３ｍｌに溶解し、還流下３日間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、濃アンモニア水溶液を加え、室温下、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例３１０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム９８ｍｇ、５−ホルミルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル１９７ｍｇ、炭酸ナトリウム１０８ｍｇを加え、窒素気流下、１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール０．６７ｍｌに溶解し、水０．１８ｍｌ、２−メチル−２−ブテン４４μｌ、リン酸一ナトリウム二水和物１５ｍｇを加え、水冷下、亜塩素酸ナトリウム３６ｍｇをゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−カルボキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例３１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇをクロロホルム１．５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸４８ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、少量のＮＨシリカゲルで酸性の不純物を除去し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルとイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−オキシモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例３１２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（３−ヒドロキシプロペニル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７５０ｍｇを、クロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸３０３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[１−（３−クロロベンゾイルオキシ）−２，３−ジヒドロキシプロピル]ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６７７ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１２／８１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[１−（３−クロロベンゾイルオキシ）−２，３−ジヒドロキシプロピル]ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物３６０ｍｇを、メタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（１，２，３−トリヒドロキシ）プロピルピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例３１３
（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを1,4−ジオキサン１ｍｌに溶解し、炭酸セシウム２０５ｍｇ、ピロリジン−２−オン４１μｌ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−キサンテン８１ｍｇおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４１．５ｍｇを加え、９０℃に加熱して１５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２６．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例３１４
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、ナトリウム  ３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート２２１ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）２４２ｍｇを、ジメチルスルホキサイド２ｍｌに溶解し、窒素気流下、１１０℃で３時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えた。析出した不溶物をセライト(登録商標）でろ別した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニル−エタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例３１５
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニル−エタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４１ｍｇ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３８４μｌをエタノール３ｍｌに溶解し、５０℃で３０分間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液３８５μｌ加え、終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２［Ｍ−Ｈ］―。
【０４３０】
実施例３１６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２ｇ、ナトリウム  ３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート２．６３ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）２．８８ｇを、ジメチルスルホキサイド２５ｍｌに溶解し、窒素気流下、１１０℃で６時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えた。析出した不溶物をセライト(登録商標）でろ別した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニル−エタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニル−エタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９ｇ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌをエタノール２０ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液２．７ｍｌと過酸化水素水を１０ｍｌ加え、終夜撹拌した。クロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．６８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２［Ｍ−Ｈ］―。
【０４３２】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをチオニルクロライド２ｍｌに溶解し、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン２ｍｌを加えた後、氷冷下、０．５Ｍ−アンモニアの1,4−ジオキサン溶液１５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルファモイルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７５ｍｇを得た  。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例３１７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９２７ｍｇを、塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、１００℃に加熱し２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩４６８ｍｇ、トリエチルアミン３８９μｌを加え、氷冷下から徐々に室温まで昇温しながら５時間撹拌した。飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３０ｍｇを、酢酸エチル６ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−（カルボキシメチル）スルファモイルピリミジン−２−イル)｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
実施例３１８−３１９
対応原料化合物を用いて、実施例１５６（１）と同様に処理することにより、表３３記載の化合物を得た。
【表３７】
2007530444.tif 000124
【０４３６】
実施例３２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、トルエン４ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４４ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５８ｍｇ、アセチルピペラジン９３ｍｇを加え、窒素気流下、室温で１時間撹拌した後、５０℃に加熱して５時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例３２１
【化８５】
2007530444.tif 000125
対応原料化合物を用いて、実施例３２０と同様に処理することにより、実施例３２１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例３２２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇを、1,4−ジオキサン３０ｍｌに溶解し、アクリル酸ベンジルエステル１．５７ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６６５ｍｇ、ジシクロヘキシルメチルアミン１．４２ｇ、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム４２０ｍｇを加え、窒素気流下、室温で３日間撹拌した。クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．８２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８００ｍｇを、テトラヒドロフラン１６ｍｌとメタノール４ｍｌの混合溶液に溶解し、１０％パラジウム炭素２３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、９時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３１７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例３２３
【化８６】
2007530444.tif 000126
対応原料化合物を用いて、実施例３２２と同様に処理することにより、実施例３２３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例３２４−３２５
対応原料化合物を用いて、実施例１４３と同様に処理することにより、表３４記載の化合物を得た。
【表３８】
2007530444.tif 000127
【０４４２】
実施例３２６
【化８７】
2007530444.tif 000128
対応原料化合物を用いて、実施例１５６（２）と同様に処理することにより、実施例３２６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例３２７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３１５ｍｇを、メタノール９ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：７→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−｛（３−メトキシカルボニル−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例３２８
（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−｛（３−メトキシカルボニル−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８６ｍｇを、メタノール９ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で１時間３０分撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−カルボキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例３２９
【化８８】
2007530444.tif 000129
対応原料化合物を用いて、実施例１７７（２）と同様に処理することにより、実施例３２９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９／６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例３３０
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジブロモベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、シアン化亜鉛７５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを触媒量加え、窒素気流下、１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例３３１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）  −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、イソニペコチン酸エチルエステル１０９μｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５８ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを実施例３６と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］  −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例３３２
【化８９】
2007530444.tif 000130
対応原料化合物を用いて、実施例２２４（１）と同様に処理することにより、実施例３３２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例３３３
【化９０】
2007530444.tif 000131
対応原料化合物を用いて、実施例２２４（２）と同様に処理することにより、実施例３３３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
実施例３３４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇを実施例４と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヨードピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．１８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヨードピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０４ｍｇ、ピリミジン−５−ボロン酸１１２ｍｇ、炭酸ナトリウム１１４ｍｇを加え、窒素気流下、１００℃で４時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（［５，５’］ビピリミジニル−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例３３５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、ジメチルスルホキサイド２ｍｌに溶解し、氷冷下、２Ｍ−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液３００μｌを加え、密閉容器中、４０℃で７２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
実施例３３６
【化９１】
2007530444.tif 000132
対応原料化合物を用いて、実施例３３５と同様に処理することにより、実施例３３６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例３３７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．４５ｇ、よう化ナトリウム４．６ｇ、アセトニトリル５０ｍｌの懸濁液に、８０℃でトリメチルシリルクロライド３．８ｍｌを滴下した。滴下後、反応液を室温にもどし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．０９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．０５ｇ、ピリジン１．０６ｍｌを、塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物８８５μｌを滴下し、同温で４時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．３９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、ジメチルスルホキサイド４ｍｌに溶解し、氷冷下、２Ｍ−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液１．２ｍｌを加え、密閉容器中、４０℃で４８時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６３ｍｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例３３８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇ、酢酸パラジウム３４ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８４ｍｇ、トリエチルアミン１２６μｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ぎ酸２８μｌを加え、窒素気流下、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例３３９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを1,4−ジオキサン２ｍｌに溶解し、窒素気流下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、炭酸銀触媒量、塩化銅（１）触媒量、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（１Ｍ）３６２μｌを滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
実施例３４０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、シアン化亜鉛３７ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、窒素気流下、１００℃で６時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−シアノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例３４１
【化９２】
2007530444.tif 000133
対応原料化合物を用いて、実施例３３７（１）と同様に処理することにより、実施例３４１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例３４２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５ｇ、ピリジン５１９μｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、窒素雰囲気下にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物４３２μｌを加えて１時間撹拌した。反応液に塩化メチレンと飽和クエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム３４ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１６９ｍｇ、ベンジルアルコール３．１６ｍｌ、トリエチルアミン２．１３ｍｌを加え、一酸化炭素を室温で５分間通じた後、８０℃に加熱し一酸化炭素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ベンジルオキシカルボニル−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５２０ｍｇ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１８［Ｍ＋Ｈ］＋および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例３４３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ベンジルオキシカルボニル−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１，６−ジカルボン酸 １−エチルエステル３２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１，６−ジカルボン酸 １−エチルエステル３００ｍｇとビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド１．６ｍｌの混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を１Ｎ−塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７ｍｇ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５２［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−６−［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例３４４−３４６
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理することにより、表３５記載の化合物を得た。
【表３９】
2007530444.tif 000134
【０４６７】
実施例３４７
（１）アジ化ナトリウム１０１．４ｇの水溶液６５０ｍｌに、氷冷下、アクリル酸クロリド１１７．７ｍｌのトルエン溶液３９０ｍｌを滴下し、同温度で１時間攪拌した後、氷水浴を外して室温に戻るまで攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたトルエン溶液を、８５℃に加温した（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコール１７３ｍｌ、ピリジン５２．６ｍｌおよびヒドロキノン７．９０ｇの混合物中に滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→９：１）で精製し、ビニルカルバミン酸 （Ｒ）−１−フェニルエチルエステル１６７．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］＋。
【０４６８】
（２）{［１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）}アミン２１２．５ｇ、ビニルカルバミン酸 （Ｒ）−１−フェニルエチルエステル１４３．４ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．４３ｇをトルエン２．８０ｌに溶解し、８５℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。減圧濃縮物にヘキサン−酢酸エチル（９：１）を加え、析出した結晶をろ取した。得られたジアステレオマー混合物にエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶にヘキサン−酢酸エチル（４：１）の混液を加えて攪拌し、析出した結晶をろ取することにより(（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸 （Ｒ）−１−フェニルエチルエステル３８．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
（３）(（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸 （Ｒ）−１−フェニルエチルエステル２００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３９５ｍｇを加え、７０℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．１０ｇをメタノール５５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２０．０ｇを加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．８７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．８０ｇを1,4−ジオキサン４５０ｍｌに溶解し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン３９．０１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３５．１ｍｌを加え、８０℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７．４８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６／４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
（６）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．００ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２．４６ｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１１．８ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にエーテル、ヘキサンを加え、析出した結晶をろ取し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２／６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
（７）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．００ｇをトルエン６０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム７９６ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１．０４ｇ、モルホリン１．５２ｍｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．６７ｇを加え、窒素気流下、室温で７時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．３７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
（８）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．３６ｇを、1,4−ジオキサン１５ｍｌに溶解し、水冷下、４Ｎ−塩酸／1,4−ジオキサン溶液４０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン４．４８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（９）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２３３ｍｇを、塩化メチレン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６５μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン４６ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン２ｍｌ、エチレングリコール１．０ｍｌ、トリエチルアミン０．４０ｍｌ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル１９２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例３４８−３５３
対応原料化合物を用いて、実施例３４７（９）と同様に処理することにより、表３６記載の化合物を得た。
【表４０】
2007530444.tif 000135
【０４７７】
実施例３５４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．００ｇを1,4−ジオキサン２５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム５９６ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸錯体３７８ｍｇ、アクリル酸メチル０．７８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン１．２７ｇを加え、窒素気流下、４０℃で７時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９２ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３．００ｇを加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇを、1,4−ジオキサン５ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸1,4−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１．９０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２２０ｍｇを、塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６２μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン４４ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン２．５ｍｌ、エチレングリコール１．０ｍｌ、トリエチルアミン０．４０ｍｌ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル１４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル１４１ｍｇを1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例３５５−３５７
対応原料化合物を用いて、実施例３５４（４）−（５）と同様に処理することにより、表３７記載の化合物を得た。
【表４１】
2007530444.tif 000136
【０４８３】
実施例３５８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．００ｇをトルエン４０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム５３０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６９１ｍｇ、４−エトキシカルボニルピペリジン１．３７ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８３５ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０３ｇを、1,4−ジオキサン６ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸1,4−ジオキサン溶液１５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１．７９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１３０ｍｇを、塩化メチレン２ｍｌに溶解し、ピリジン４７μｌを加えた後、氷冷下、クロロギ酸プロピル７７μｌを滴下し、窒素気流下、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸プロピルエステル１１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例３５９
【化９３】
2007530444.tif 000137
対応原料化合物を用いて、実施例３５８と同様に処理することにより、実施例３５９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例３６０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇを、1,4−ジオキサン１ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例３６１−３６４
対応原料化合物を用いて、実施例３５４（４）−（５）と同様に処理することにより、表３８記載の化合物を得た。
【表４２】
2007530444.tif 000138
【０４８９】
実施例３６５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１００ｍｇを、塩化メチレン１．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２８μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン２０ｍｇを加え、窒素気流下、同温度で５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン１．５ｍｌ、トリエチルアミン２８μｌ、２−アミノエタノール２４μｌを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 （２−ヒドロキシエチル）アミド９７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
実施例３６６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１５０ｍｇを、トルエン２．０ｍｌに溶解し、イソシアン酸 ２−クロロエチル４０ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：９）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 （２−クロロエチル）アミド１６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２／７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例３６７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２５０ｍｇを、塩化メチレン２．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１１８μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン５０ｍｇを加え、窒素気流下、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン２．５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩７０ｍｇ、トリエチルアミン２３０μｌを加え、窒素気流下、室温で４日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 メトキシアミド５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例３６８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 （２−クロロエチル）アミド１４７ｍｇを、アセトニトリル２．０ｍｌに溶解し、４０％アルミナ担持フッ化カリウム１２１ｍｇを加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標）でろ過し、ろ過した不溶物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例３６９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２５０ｍｇを、塩化メチレン２．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１１８μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン５０ｍｇを加え、窒素気流下、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン２．５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に溶解し、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩１７８ｍｇ、トリエチルアミン２３０μｌを加え、窒素気流下、室温で４日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド３０９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド２９８ｍｇに、４Ｎ−塩酸1,4−ジオキサン溶液５ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド２３７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド２１４ｍｇを、塩化メチレン３．０ｍｌに溶解し、ピリジン２８μｌを加えた後、−２０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５８μｌを加え、同温度で、窒素気流下、４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：９）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−４−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−４−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン８５ｍｇを、テトラヒドロフラン２．０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウムテトラヒドロフラン溶液０．４ｍｌをゆっくり加え、同温度で、窒素気流下３０分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、室温で、１時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン６１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例３７０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２００ｍｇを、塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、ピリジン５４μｌを加えた後、水冷下、塩化クロロアセチル４０μｌを加え、窒素気流下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−クロロアセチル−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１５６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５／６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−クロロアセチル−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン８０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、モルホリン５２μｌ、炭酸カリウム４９ｍｇを加え、室温で、３時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１−（モルホリン−４−イル）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例３７１
【化９４】
2007530444.tif 000139
対応原料化合物を用いて、実施例３７０（１）と同様に処理することにより、実施例３７１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例３７２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−(モルホリン−４−イル)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２１ｍｇを加え、１時間撹拌した後に、ヨウ化酢酸エチル７１μｌを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例３７３
【化９５】
2007530444.tif 000140
対応原料化合物を用いて、実施例３７０（１）および実施例３６と同様に処理することにより、実施例３７３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例３７４
【化９６】
2007530444.tif 000141
対応原料化合物を用いて、実施例３２２（１）と同様に処理することにより、実施例３７４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例３７５
【化９７】
2007530444.tif 000142
対応原料化合物を用いて、実施例３２２（２）と同様に処理することにより、実施例３７５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例３７６
【化９８】
2007530444.tif 000143
対応原料化合物を用いて、実施例１４３と同様に処理することにより、実施例３７６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
実施例３７７
【化９９】
2007530444.tif 000144
対応原料化合物を用いて、実施例１５と同様に処理することにより、実施例３７７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例３７８
【化１００】
2007530444.tif 000145
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理することにより、実施例３７８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例３７９
【化１０１】
2007530444.tif 000146
対応原料化合物を用いて、実施例２００と同様に処理することにより、実施例３７９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
実施例３８０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−シアノピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、塩化ヒドロキシルアンモニウム１７０ｍｇ、トリエチルアミン３４０μｌを、エタノール２ｍｌに溶解し、還流下２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例３８１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９３ｍｇ、トリエチルアミン１２６μｌを、ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、０℃でトリホスゲン２６８ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例３８２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−ブロモピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７６ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７６ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５０ｍｇ、イソニコペチン酸エチル１３１ｍｇを、トルエン３ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で２２時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例３８３
【化１０２】
2007530444.tif 000147
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理することにより、実施例３８３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例３８４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、２−ブロモピリジン６．８ｍｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３２８ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル２８２ｍｇ、ナトリウム  ｔｅｒｔ―ブトキシド６．９ｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３時間３０分間撹拌した後、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体６．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体６．３ｇを塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３．１５ｇを加え、室温で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）５８０ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドを３．２ｍｌ加え、室温で２４時間撹拌した。氷冷下、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１／６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．７ｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、モルホリン０．４５ｍｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３８ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１５２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド４９４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で８５分間撹拌した後、８０℃に加熱し、３時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２５ｇおよびヨウ化ナトリウム１．６８ｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解した後、８０℃に加熱し、窒素雰囲気下、塩化トリメチルシラン１．４ｍｌを滴下し、１９時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
（６）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５８５ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下でピリジン２１８μｌおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸１８０μｌを加え、７５分間撹拌した。反応液に飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
（７）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５０ｍｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１ｍｌおよび２Ｍ−メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、封管容器中で１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メチルアミノ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例３８５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２ｇ、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル３．７７ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２．５ｍｌを、1,4−ジオキサン１５ｍｌに溶解し、還流下、９時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．８５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．７５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）３１５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．８ｍｌ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例３８６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇと水酸化リチウム１水和物７８ｍｇをメタノール３ｍｌと水５００μｌの混液に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液を加え酸性にした。続いて酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−カルボキシオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例３８７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−カルボキシオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物５３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１１ｍｇを加えて、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、濃アンモニア水３ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例３８８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．０ｇを１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１．９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後、９５％トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．６ｇを加え、１７時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．９ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム２．５ｇおよび臭化シアン１．１ｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．３５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム３ｇおよびアジ化ナトリウム３．７ｇを加え、１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、濃縮後、再結晶（ヘキサン：イソプロパノール）することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例３８９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル５８μｌ、４０％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液０．１８ｍｌおよびトリフェニルホスフィン１２１ｍｇを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例３９０
【化１０３】
2007530444.tif 000148
対応原料化合物を用いて、実施例３８６と同様に処理することにより、実施例３９０の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例３９１
【化１０４】
2007530444.tif 000149
対応原料化合物を用いて、実施例２４０と同様に処理することにより、実施例３９１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例３９２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−{(N-ヒドロキシカルバミミドイル)−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１３ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン３１７μｌを、ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、０℃で、アセトキシアセチルクロライド１２７μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和クエン酸水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［(アセチルオキシアセチル)アミノ−（アセチルオキシアセチルオキシ)イミノメチル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
（２）２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［(アセチルオキシアセチル)アミノ−（アセチルオキシアセチルオキシ)イミノメチル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３２０ｍｇ、炭酸カリウム５７９ｍｇを、エタノール５ｍｌに懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例３９３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．０ｇを1,4−ジオキサン９０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７．５ｍｌと４，６−ジクロロピリミジン５．３ｇを加え、８０℃に加熱し、１８時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮し、１Ｎ−塩酸とジエチルエーテルを加えて分液した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２／３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．０ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）４２８．７ｍｇを加え、５分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド２．８ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。氷冷下、反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８／６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．４ｍｌおよび３−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇを加え、８０℃に加熱して５６時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）メチルアミノピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１３．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）メチルアミノピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを２Ｎ−塩酸／1,4−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（２−カルボキシエチル）メチルアミノピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例３９４
【化１０５】
2007530444.tif 000150
対応原料化合物を用いて、実施例３９３（３）と同様に処理することにより、実施例３９４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例３９５
【化１０６】
2007530444.tif 000151
対応原料化合物を用いて、実施例３９３（３）と同様に処理することにより、実施例３９５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例３９６
【化１０７】
2007530444.tif 000152
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理することにより、実施例３９６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
実施例３９７
（１）４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１１．４ｇと２−メチルアミノエタノール４．６ｍｌを加え、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、９−メチル−２−メチルスルファニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン２．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
（２）９−メチル−２−メチルスルファニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン１ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、２−メタンスルフィニル−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン７６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９３１ｍｇを1,4−ジオキサン３０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２．７ｍｌと２−メタンスルフィニル−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン７５０ｍｇを加えて８０℃に加熱し、１９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（９−メチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）アミノ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体１．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（９−メチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）アミノ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）４６ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロ）ベンジルブロマイド０．３ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に氷冷下、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（９−メチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３１．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例３９８
【化１０８】
2007530444.tif 000153
対応原料化合物を用いて、実施例３６と同様に処理することにより、実施例３９８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例３９９
（１）５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）９２．２ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、ベンジルアルコール２３６．８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、室温で２１時間撹拌した後、８０℃に加熱して３時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、減圧乾燥した後に、残渣を1,4−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．５２ｍｌを加え、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、減圧乾燥した後に、残渣をアセトニトリル６ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２３ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロ）ベンジルブロマイド０．１５ｍｌを加え、室温で１４時間半撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６８／７７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇをトルエン１ｍｌに溶解し、モルホリン１０．６μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１１．０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１４．３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド１１．６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、８０℃に加熱し、７時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［４−ベンジロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［４−ベンジロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合溶媒１ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素５ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
実施例４００
【化１０９】
2007530444.tif 000154
対応原料化合物を用いて、実施例３２２と同様に処理することにより、実施例４００の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例４０１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１９２μｌとクロロ炭酸エチル１３２μｌを加えて室温で１時間半撹拌した後、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム８７．３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、水と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−エトキシカルボニロキシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−エトキシカルボニロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、６Ｎ−塩酸を加えて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
実施例４０２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、２−メチルアミノエタノール７３μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８２ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１０７ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド１０９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、８０℃に加熱し、１７時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体１３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体１２０ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合溶媒１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素６０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３４時間半撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７２．４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例４０３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８５ｍｇをアセトン３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９８．１ｍｇとパラトルエンスルホニルクロライド３２．４ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌと（２−メトキシエチル）メチルアミン１５．１５ｍｇを加え、５０℃に加熱して３時間撹拌した後、１００℃に加熱して１６時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、１Ｎ−塩酸とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛４−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例４０４
【化１１０】
2007530444.tif 000155
対応原料化合物を用いて、実施例４０３と同様に処理することにより、実施例４０４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例４０５
【化１１１】
2007530444.tif 000156
対応原料化合物を用いて、実施例２４２（２）と同様に処理することにより、実施例４０５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例４０６
【化１１２】
2007530444.tif 000157
対応原料化合物を用いて、実施例２７０と同様に処理することにより、実施例４０６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
実施例４０７
【化１１３】
2007530444.tif 000158
対応原料化合物を用いて、実施例９３と同様に処理することにより、実施例４０７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
実施例４０８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．４ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル９０１ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．１ｇ、モルホリン２．６ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９．８４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．５ｇをテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）２０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１．５ｇを加え、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１６０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９３μｌ、トリホスゲン６２ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム３２ｍｇと２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル１２３ｍｇを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸１．０ｍｌを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２，２−ジフルオロエチルエステル１５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例４０９
【化１１４】
2007530444.tif 000159
対応原料化合物を用いて、実施例４０８と同様に処理することにより、実施例４０９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例４１０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２９０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０３μｌ、トリホスゲン１４５ｍｇを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフランを用いて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム２０ｍｇと３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７２ｍｌを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１６５ｍｇに４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液２ｍＬを加え、１時間半撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−２−カルボキシエチルエステル１４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
参考例１
２−（ベンジルオキシ）エタノール０．７５ｍｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム４００ｍｇを溶解したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に滴下し、４０分間撹拌する。反応液に氷冷下、クロロ酢酸５００ｍｇを加え、室温で１日撹拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。水層に６Ｎ−塩酸を加えｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、２−（ベンジルオキシ）エトキシ酢酸８９５ｍｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
参考例２
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン５ｇを、1,4−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．８１ｍｌ、モルホリン４．５ｍｌを加え、窒素気流下、６０℃に加熱し、４時間撹拌する。蒸留水を加え、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）にて精製し、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン６．７４ｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
（２）４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン３ｇを1,4−ジオキサン６０ｍｌに溶解し、ヨウ化銅７００ｍｇ、ヨウ化ナトリウム２２ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１,２−ジアミン０.８ｍｌを加え、１１０℃に加熱し、６日間撹拌する。蒸留水を加え、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（１９：1→７：３）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（５−ヨードピリミジン−２−イル）モルホリン２．３３ｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
参考例３
（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコール１．０ｇおよび１，１’−カルボニルジイミダゾール１．３３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、８０℃で2時間撹拌した。反応液に（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９１ｇとトリエチルアミン１．１４ｍｌを加えて、3日間加熱還流した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製し、得られたジアステレオマー混合物をヘキサンから再結晶して（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３４５ｍｇを得た。物性値は実施例２（３）で得られた化合物と同一であった。
【０５６６】
参考例４
（１）アジ化ナトリウム１５７．６ｇの水溶液１０００ｍｌに、氷冷下、アクリル酸クロリド１８２．４ｍｌのトルエン溶液６０５ｍｌを滴下し、同温度で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたトルエン溶液を、８５℃に加温した（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコール２６８ｍｌ、ピリジン８１．５ｍｌおよびヒドロキノン１２．２１ｇの混合物中に滴下し、同温度で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→８：１）で精製し、ビニルカルバミン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルエステル２４０．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］＋。
【０５６７】
（２）｛［（１−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）}アミン２１８ｇ、ビニルカルバミン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルエステル１４７．１ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．４７ｇをトルエン２．８８ｌに溶解し、８５℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製した。得られたジアステレオマー混合物にヘキサン−酢酸エチル（４：１）を加えて放置し、析出した結晶をろ取して（２Ｓ，４Ｒ）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルエステル６９．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
また、ろ液は減圧濃縮し次工程（３）に用いた。
【０５６８】
（３）上記（２）で得られた濃縮物１９４．７ｇおよびピリジン１８３ｍｌを塩化メチレン１．６５ｌに溶解した。氷冷下、クロロギ酸エチル１８０ｍｌの塩化メチレン溶液５４０ｍｌを滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサン３５０ｍｌから再結晶して（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−(（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ)−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３３ｇを得た。物性値は実施例２（３）で得られた化合物と同一であった。
【０５６９】
参考例５
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル４．４ｍｌをメタノール５ｍｌに溶解し、２−メトキシエチルアミン３．１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧蒸留により精製し、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．６１ｇを得た。沸点９８．０〜１０２．０℃  （５．８ｍｍＨｇ）、  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
参考例６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．０ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム２６５ｍｇ、酢酸カリウム３．５６ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン４．６ｇをジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水８０ｍｌを滴下した。１時間後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素を分解し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．４１ｇを得た。物性値は実施例８３で得られた化合物と同一であった。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月18日(2006.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007530444.tif 000179
〔式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基であり；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８は、末端でともに結合してアルキレン基を形成してもよく、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよく；
Ｒ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり、ここにおいて該複素環基は、以下の群から選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、スルファモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基であり、ここにおいて該芳香環基はハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキレン基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）の置換基が、以下に記載の群から選ばれる１〜５の基である、請求項２記載の化合物：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；および下式で示される基：
【化２】
2007530444.tif 000180
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳ、ＣＯまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基）。
【請求項４】
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、またはチエニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基が、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、またはジヒドロオキサジニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基が、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、ジオキソラニルオキシ基、オキシラニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ジヒドロピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、またはジヒドロオキサジニルオキシ基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基が、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、ジオキソラニルカルボニル基、オキシラニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ジヒドロピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、またはジヒドロオキサジニルカルボニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基が、モルホリニルカルボニルアミノ基、チオモルホリニルカルボニルアミノ基、ピペラジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジニルカルボニルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニルアミノ基、ピロリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリジニルカルボニルアミノ基、オキサゾリジニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ基、ジオキソラニルカルボニルアミノ基、オキシラニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、ジヒドロピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリニルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、イミダゾリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、またはジヒドロオキサジニルカルボニルアミノ基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロイミダゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサジニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）基およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルカノイル基；モルホリニルカルボニル基；アルキル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されててもよく：
ハロゲン原子；
オキソ基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ピリミジニル基、ピリジル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基；
【化３】
2007530444.tif 000181
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
カルボキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基、およびテトラゾリル基）；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基、該アルコキシ基、該アルコキシカルボニル基、該ベンジルオキシカルボニル基、該モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基および該モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８が、末端でともに結合してアルキレン基を形成し、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基であり、
ここにおいて該単環芳香環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルチオ基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、またはチエニル基であり、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、またはピラゾリル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
Ｒ５が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基およびジヒドロピラジニル基から選ばれる複素環基であり、ここにおいて該複素環基は以下の群から選ばれる１〜４の置換基で置換され：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ５が、以下に記載の群から選ばれる１〜４の置換基で置換されている、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、および、アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基アルキル基、またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；および
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
Ｒ５が下式で示される基であり：
【化４】
2007530444.tif 000182
〔式中、環Ａは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
Ｒ１１は、ハロゲン原子；
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基〕；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、ピリミジニル基、テトラゾリル基、またはピリジル基であり；
Ｒ１１が、
カルボキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはシアノ基で置換されていてもよいアルケニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、オキソピロリジニル基、酸化されていてもよいピリジル基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルバモイル基；
ヒドロキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニル基；
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されるか、または酸化された、ピリジル基；
アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソジヒドロオキサジアゾリル基；
ピリミジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されているフェニル基；
である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ１１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基；
カルボキシアルケニル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されたモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアルコキシル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびオキソピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
モルホリニル基；
アルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換された、または酸化されたピリジル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基；
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびシクロアルキル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；Ｒ１１が、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシアルケニル基；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルキルチオ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシアルカノイルアミノ基；モルホリニル基；アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基；またはカルボキシル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいピペリジニル基であり；
Ｒ６がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、
Ｒ７が水素原子である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、または２、２、２−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がカルボキシ（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基またはアルコキシカルボニル（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニルであり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基、Ｒ６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］  −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−｛［メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−フルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 １−メチルエチルエステル； 
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル、
またはこれらの薬理的に許容しうる塩。
【請求項１７】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれらの薬理的に許容しうる塩。
【請求項１８】
一般式（ＩＩ）：
【化５】
2007530444.tif 000183
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１０−Ｒ４−Ｚ１    （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ１は脱離基を表し、他の記号は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物を、縮合させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化６】
2007530444.tif 000184
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるテトラヒドロナフチリジン誘導体の製法。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）：
【化７】
2007530444.tif 000185
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２０】
一般式（Ｖ）：
【化８】
2007530444.tif 000186
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２１】
一般式（ＶII-a）：
【化９】
2007530444.tif 000187
（式中、Ｒ１５’は光学活性なアミノ基の保護基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示されるジアステレオマー混合物またはその塩。
【請求項２２】
一般式（ＩＸ）：
【化１０】
2007530444.tif 000188
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物と、一般式（ＶIII−ａ）：
【化１１】
2007530444.tif 000189
（式中、Ｒ３は請求項１における意義と同一意義を有し、Ｒ１５’は請求項２１における意義と同意義を有する。）
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１２】
2007530444.tif 000190
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるジアスレテオマー混合物の製法。
【請求項２３】
一般式（ＩＸ）：
【化１３】
2007530444.tif 000191
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化１４】
2007530444.tif 000192
（式中、Ｒ１５’は光学活性なアミノ基の保護基を表し、Ｒ３は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物とを反応させ、得られる一般式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１５】
2007530444.tif 000193
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるジアスレテオマー混合物をジアステレオマー分割し、光学活性なアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、一般式（ＶＩＩ−ｂ）：
【化１６】
2007530444.tif 000194
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性化合物の製法。
【請求項２４】
一般式（ＩＸ）：
【化１７】
2007530444.tif 000195
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１における意義と同一意義を有する。）
で示される化合物に代えて、一般式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2007530444.tif 000196
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を用いる請求項２２または請求項２３記載の製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＩ）
【化３５】
2007530444.tif 000197
で示される化合物と反応させることによっても製造することができる。かかる反応は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物の反応と同様に実施することができる。
また、（１）から（７１）の各製法に準じ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各置換基は、所望の置換基に変換することができる。
一般式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１０−Ｒ４−Ｚ１    （ＩＩＩ）
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合することにより製造することができる。
縮合は、ＷＯ００／１７１６５パンフレットまたは上記の製法１と同様にして実施することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
(２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エトキシメチル}ピリミジン−２−イル)］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸１ｍｌを加え、１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−ヒドロキシ）エトキシメチル］ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１５】
実施例２１０
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５ｇを、トルエン５０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．８ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３７６ｍｇ、２，６−ジクロロピラジン４．７ｇを加え、窒素気流下、室温で２３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）にて精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
実施例２１８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン５３μｌ、３−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩１０１．１４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２ｍｇを加えて室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を４Ｎ−塩化水素酸1,4−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液に過剰の飽和重層水を加え、１Ｎ−塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−カルボキシエチル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
実施例２２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン５３μｌ、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩６７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２ｍｇを加えて２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に６Ｎ−塩酸０．８５ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２８】
実施例２２３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６７μｌ、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−セリンメチルエステル１１２．０２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６４．８６ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２．０２ｍｇを加えて室温で２時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液０．５５ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２９．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９５】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（（Ｚ）−２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６０】
実施例４１０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２９０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０３μｌ、トリホスゲン１４５ｍｇを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフランを用いて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム２０ｍｇと３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７２μｌを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2007530444.tif 000198
2007530444.tif 000199
2007530444.tif 000200
2007530444.tif 000201