(57)【要約】本発明は、モノテルペン中に可溶化されたＣｏＱ−１０の、組成物および送達の方法に関する。溶解剤としてのモノテルペンの使用は、概して、ソフトゲルカプセルのような処方物中に、より多い量の生物活性のＣｏＱ−１０を取り込む能力に影響する。本発明は、溶液を積極的に加熱する必要を伴わないか、または穏やかに温めることによって約６０％（重量  対  重量）までの濃度で、モノテルペン中にＣｏＱ−１０を可溶化する能力を提供する。特に、モノテルペンによるＣｏＱ−１０の可溶化は、周囲温度にて達成され得る。
2007507427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化されたコエンザイムＱ−１０組成物であって、以下：
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ；
該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペン；および
受容可能なキャリア、
を含有し、ここで該組成物は、約５％と約１２％との間である、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの吸収率を提供し、該吸収率は、投与される該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの総量に基づく、組成物。
【請求項２】
前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記モノテルペンは、リモネンまたはその誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記リモネン誘導体は、ペリリルアルコール、ペリリックアシド、シス−ジヒドロペリリックアシド、トランス−ジヒドロペリリックアシド、ペリリックアシドのメチルエステル、ジヒドロペリリックアシドのメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、溶液、エリキシル、懸濁液、またはカプセルの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記カプセルは、ソフトゼラチンカプセルである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記キャリアは、大豆油である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
可溶化されたコエンザイムＱ−１０組成物であって、以下：
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ；
該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペン；および
受容可能なキャリア、
を含有し、ここで該組成物は、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの、約２．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの間の、定常状態における血漿濃度を提供する、組成物。
【請求項９】
前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記モノテルペンは、リモネンまたはその誘導体である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記リモネン誘導体は、ペリリルアルコール、ペリリックアシド、シス−ジヒドロペリリックアシド、トランス−ジヒドロペリリックアシド、ペリリックアシドのメチルエステル、ジヒドロペリリックアシドのメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、溶液、エリキシル、懸濁液、またはカプセルの形態である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記カプセルは、ソフトゼラチンカプセルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記キャリアは、大豆油である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
可溶化されたコエンザイムＱ−１０組成物であって、以下：
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ；
該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペン；および
受容可能なキャリア、
を含有し、ここで該組成物は、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの、約２．１μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌの間のピーク血漿濃度を提供する、組成物。
【請求項１６】
前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記モノテルペンは、リモネンまたはその誘導体である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記リモネン誘導体は、ペリリルアルコール、ペリリックアシド、シス−ジヒドロペリリックアシド、トランス−ジヒドロペリリックアシド、ペリリックアシドのメチルエステル、ジヒドロペリリックアシドのメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、溶液、エリキシル、懸濁液、またはカプセルの形態である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記カプセルは、ソフトゼラチンカプセルである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記キャリアは、大豆油である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの約５％と約１２％との間である、該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの吸収率を提供する、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを、該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを必要としている個体に対して送達するための方法であって、該方法は、以下の工程：
モノテルペンおよび受容可能なキャリア中に可溶化されたコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含有する組成物を提供し、それによって該個体の血漿濃度は、該個体に対して提供された該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの総量の、約５％と約１２％との間の吸収率を有する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２３】
定常状態の血漿濃度が約２．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの間であるコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを、該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを必要としている個体に対して送達するための方法であって、該方法は、以下の工程：
モノテルペンおよび受容可能なキャリア中に可溶化されたコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含有する組成物を提供し、それによって該個体の血漿濃度は、定常状態にて、約２．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの間のコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含む工程、
を包含する、方法。
【請求項２４】
ピーク血漿濃度が約２．１μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌの間であるコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを、該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを必要としている個体に対して送達するための方法であって、該方法は、以下の工程：
モノテルペンおよび受容可能なキャリア中に可溶化されたコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含有する組成物を提供し、それによって該個体の血漿濃度は、ピーク血漿濃度にて、約２．１μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌの間のコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含む、工程、
を包含する、方法。
【請求項２５】
包装された栄養補助処方物であって、以下：
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ、および該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペンを含有する処方物であって、ここで該処方物は、ゼラチンカプセル中に被包される、処方物；ならびに
個体の血漿濃度が、該個体に対して提供された該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの総量の、約５％と約１２％との間の吸収率を有するように、該処方物を使用するための説明書、
を含む、包装された栄養補助処方物。
【請求項２６】
包装された栄養補助処方物であって、以下：
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ、および該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペンを含有する処方物であって、ここで該処方物は、ゼラチンカプセル中に被包される、処方物；ならびに
個体の血漿濃度が、定常状態にて、約２．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの間であるコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含むように、該処方物を使用するための説明書、
を含む、包装された栄養補助処方物。
【請求項２７】
包装された栄養補助処方物であって、以下：
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ、および該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペンを含有する処方物であって、ここで該処方物は、ゼラチンカプセル中に被包される、処方物；ならびに
個体の血漿濃度が、ピーク血漿濃度にて、約２．１μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌの間であるコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含むように、該処方物を使用するための説明書、
を含む、包装された栄養補助処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１２０条の下で、表題「可溶化されたＣｏＱ−１０」の出願番号１０／６７４，２６８（２００３年９月２９日出願）（代理人整理番号３３５０３／ＵＳ）に対して利益を主張する一部継続出願であり、その内容は、全ての目的について、その全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、コエンザイムＱ−１０およびそのアナログの、モノテルペン中への可溶化に関し、これによって、送達において向上したバイオアベイラビリティーを提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＣｏＱ−１０（コエンザイムＱ１０）は、構造的にビタミンＫに類似する脂溶性キノンであり、そしてユビキノンとして一般的に公知である。ＣｏＱ−１０は、ほとんどの生体組織中に見出され、そしてこれは、細胞のエネルギー産生に必須である。ＣｏＱ−１０（２，３ジメチル−５メチル−６−デカプレニルベンゾキノン）は、肉類および魚介類中に少量で見出される内因性の抗酸化物質である。ＣｏＱ−１０は、全てのヒト細胞中に見出されるが、ＣｏＱ−１０の最も高い濃度は、心臓、肝臓、腎臓、および膵臓に生じる。このことは、多くの哺乳動物種の器官において、必然的に見出される。
【０００４】
ＣｏＱ−１０は、体内で合成され得るか、または栄養源に由来し得る。しかし、ＣｏＱ−１０の必要性が、ＣｏＱ−１０を合成する身体能力を上回る事態が起こり得る。ＣｏＱ−１０は、補充後の血清ＣｏＱ−１０レベルの顕著な上昇によって証明されるように、経口的な補充によって吸収され得る。
【０００５】
ＣｏＱ−１０は、ミトコンドリアと称される細胞小器官の膜内に存在するので、ＣｏＱ−１０は、重要な栄養素である。好気的（酸素）代謝のプロセスを通した栄養素の分解に由来するプロトンを往復させることによって、細胞のエネルギー、すなわちＡＴＰを産生するミトコンドリアの能力に起因して、ミトコンドリアは、細胞の「発電所（ｐｏｗｅｒ  ｈｏｕｓｅ）として公知である。ＣｏＱ−１０はまた、抗酸化物質としての２次的な役割を有する。ＡＴＰ合成においての関与に起因して、ＣｏＱ−１０は、体内のほぼ全ての細胞の機能に影響を及ぼし、その細胞を、ヒトの全組織および全器官の健康にとって必須なものにする。特に、ＣｏＱ−１０は、代謝的に非常に活性である細胞（心臓、免疫系、歯肉および胃粘膜）に影響する。
【０００６】
１種または数種の臨床試験は、ＣｏＱ−１０が、血圧のレベルおよびコレステロールのレベルを補助するのに効果的であることを示した。さらに、ＣｏＱ−１０はまた、心血管の健康を改善することが示された。ＣｏＱ−１０は、種々の疾患（例えば、特定の型の癌）を予防するのに必須な要素であると見なされている。これらの事実は、多くの者を、ＣｏＱ−１０の補充が、個体の調子が良いために重要であるという考えに導いた。
【０００７】
ＣｏＱ−１０は、ほとんどの親水性溶媒（例えば、水）にやや溶け難い。従って、ＣｏＱ−１０は、多くの場合に粉末形態、錠剤として、または懸濁液として投与される。しかし、これらの方法によるＣｏＱ−１０の送達は、上記個体に対するこの物質のバイオアベイラビリティーを制限する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当該分野において、増加された量の生物学的に利用可能なＣｏＱ−１０を、その必要がある個体に送達するための方法論の改良について必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、ユビキノン（ＣｏＱ−１０）およびその関連アナログが、様々な濃度でモノテルペン中に容易に溶解し得るという驚くべき発見に関係する。一般的に、本発見まで、ほとんどのＣｏＱ−１０を液体で送達する方法は、この「溶媒」中に約５重量％までしかＣｏＱ−１０を可溶化できなかった。代表的な溶媒は、種々の油を含んだか、または上記ＣｏＱ−１０は、懸濁液に保持された。本発明は、溶液を積極的に加熱する必要を伴わないか、または穏やかに温めることによって約６０％（重量  対  重量）までの濃度で、モノテルペン中にＣｏＱ−１０を可溶化する能力を提供する。特に、モノテルペンによるＣｏＱ−１０の可溶化は、周囲温度にて達成され得る。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、十分な量のモノテルペン、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物に関係し、このモノテルペンは、このコエンザイムＱ−１０を可溶化するのに適する。一般的に、約３０重量％〜約４５重量％のＣｏＱ−１０が、上記モノテルペン中に可溶化される。特に、モノテルペンは、リモネンである。本発明の組成物は、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）としてか、または栄養補給食品として有用である。
【００１１】
特に、本発明の組成物は、ソフトゼラチン（ソフトゲル）カプセル中に含まれる。代表的に、このソフトゼラチンカプセルは、モノテルペン中に可溶化された少なくとも５重量％のコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを含む。代表的なモノテルペンとしては、例えば、ペリリルアルコール、ペリリックアシド（ｐｅｒｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）、シス−ジヒドロペリリックアシド、トランス−ジヒドロペリリックアシド、ペリリックアシドのメチルエステル、ジヒドロペリリックアシドのメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール（ｕｒｏｔｅｒｐｅｎｏｌ）、およびその組み合わせが挙げられる。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、個体への、有効量の生物学的に利用可能なＣｏＱ−１０の送達のための方法に関係する。この方法は、モノテルペン中に可溶化されたＣｏＱ−１０を提供する工程を包含し、それによって有効量のＣｏＱ−１０は、この個体に提供される。
【００１３】
さらに別の実施形態において、本発明はまた、ＣｏＱ−１０に対する溶媒としてのモノテルペン、および、錠剤、カプセル、エリキシルなどの使用のための説明書を含む、本発明の包装された処方物を含む。
【００１４】
１つの局面において、本発明は、可溶化されたコエンザイムＱ−１０組成物を提供し、この組成物は、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ、このコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペン、および受容可能なキャリアを含有する。この組成物は、投与されるこのコエンザイムＱ−１０またはそのアナログの約５％と約１２％との間である、個体によって吸収されるコエンザイムＱ−１０投薬％を提供する。吸収されるコエンザイムＱ−１０の範囲は、約５％〜約１２％、約６％〜約１０％、および約６．５％〜約９．５％であり、この範囲は、摂取されるコエンザイムＱ−１０またはそのアナログの用量に基づく。
【００１５】
別の局面において、本発明は、可溶化されたコエンザイムＱ−１０組成物を提供し、この組成物は、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログ、このコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペン、および受容可能なキャリアを含有する。この組成物は、約２．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの間である、生物学的に利用可能なコエンザイムＱ−１０またはそのアナログの定常状態における血漿濃度を提供する。コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの定常状態における血漿濃度の適切な範囲は、約２．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌ、約２．７５μｇ／ｍｌ〜約３．２５μｇ／ｍｌ、および約２．７５μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌであり、この濃度は、摂取されるコエンザイムＱ−１０またはそのアナログの用量に基づく。
【００１６】
なおさらに別の局面において、本発明は、組成物を提供し、この組成物は、可溶化されたコエンザイムＱ−１０またはそのアナログ、このコエンザイムＱ−１０またはそのアナログを可溶化するのに適した十分な量のモノテルペン、および受容可能なキャリアを含有する。この組成物は、約２．１μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌの間の、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログのピーク血漿濃度を提供する。コエンザイムＱ−１０またはそのアナログのピーク血漿濃度の適切な範囲は、約２．１μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌ、約２．２μｇ／ｍｌ〜約２．８μｇ／ｍｌ、および約２．２μｇ／ｍｌ〜約２．５μｇ／ｍｌである。
【００１７】
別の局面において、本発明は、個体に対して、有効量の生物学的に利用可能なＣｏＱ−１０の送達するための方法に関する。本方法は、モノテルペン中に可溶化されたＣｏＱ−１０を提供し、それによって、有効量のＣｏＱ−１０が、この個体に対して提供され、その結果、吸収される用量、コエンザイムＱ−１０の定常状態の血漿濃度、またはコエンザイムＱ−１０のピーク血漿濃度が、維持される工程を包含する。
【００１８】
さらに別の実施形態において、本発明はまた、ＣｏＱ−１０に対する溶媒としてのモノテルペン、および、錠剤、カプセル、エリキシルなどの使用のための説明書を含む、本発明の包装された処方物を含み、それによって個体に対して吸収される用量、コエンザイムＱ−１０の定常状態の血漿濃度、またはコエンザイムＱ−１０のピーク血漿濃度が、維持される。
【００１９】
複数の実施形態が開示される一方で、本発明のさらに他の実施形態は、以下の詳細な説明によって当業者に明らかになり得、この詳細な説明は、本発明の例示的な実施形態を示しかつ説明する。理解され得るように、本発明は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の明らかな局面において改変され得る。従って、この図および詳細な説明は、本質的でありかつ限定的ではない例示と見なされるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（詳細な説明）
本発明は、ユビキノン（ＣｏＱ−１０）が、様々な濃度でモノテルペン中に容易に溶解し得るという驚くべき発見に関係する。ＣｏＱ−１０は、ほとんどの生体組織中に見出され、そしてこれは、細胞のエネルギー産生に必須である。ユビキノンは、呼吸の連鎖において天然に存在する水素キャリア（コエンザイムＱ）であり、そして構造的に、それは、複数のプレニル側鎖（イソプレン単位の数は、それが由来する生物に依存して変化する）を有する２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンである。ＣｏＱ−１０アナログとしては、還元ＣｏＱ−１０および半還元ＣｏＱ−１０、ならびに、例えば、ＷＯ  ８８０３０１５に記載される、ユビキノン誘導体が挙げられる。ＷＯ  ８８０３０１５の教示は、参考として本明細書中に援用される。
【００２１】
一般的に、本発見まで、ほとんどのＣｏＱ−１０の液体による送達方法は、その溶媒中に多くても約１０重量％しかＣｏＱ−１０を可溶化し得なかった。代表的な溶媒は、油を含んだか、または上記ＣｏＱ−１０は、水性懸濁液のままであった。あるいは、このＣｏＱ−１０は、錠剤または粉末で固体として提供された。
【００２２】
本発明は、ＣｏＱ−１０およびそのアナログを、約６０％（重量  対  重量）までの濃度で、溶液の加熱を必要とせずにモノテルペン（本明細書中に定義されるような）中に可溶化する能力を提供する。１つの局面において、このモノテルペンは、約０．１重量％〜約４５重量％のＣｏＱ−１０を可溶化する。
【００２３】
特に、モノテルペンによるＣｏＱ−１０およびそのアナログの可溶化は、周囲温度にて達成され得る。１つの局面において、約５〜約５０％（ＣｏＱ−１０の重量／溶媒の重量）のＣｏＱ−１０は、モノテルペン中に可溶化され得る。別の局面において、約１５〜約４０重量／重量％のＣｏＱ−１０が、モノテルペン中に可溶化され得、そしてさらに別の局面において、約２０〜約３５重量／重量％のＣｏＱ−１０が、モノテルペン中に可溶化され得る。
【００２４】
従って、語句「コエンザイムＱ−１０を可溶化するのに適した十分な量のモノテルペン」は、所与の条件（一般的に、周囲温度における条件）の設定下でＣｏＱ−１０を溶解する量のモノテルペンを意味する意図である。この決定は、当業者に理解されるべきであり、そしてこれは、溶解性の研究によるような当該分野において公知の方法によって決定され得る。
【００２５】
ＣｏＱ−１０およびそのアナログと組み合わせてモノテルペンを利用する特定の利点の１つは、この酵素が、上記モノテルペンによって溶解されることである。現在、ＣｏＱ−１０を有する多くの処方物は、懸濁液（このＣｏＱ−１０の全ては、溶解されていない状況）として市場に存在する。このことは、上記ＣｏＱ−１０の、効力およびバイオアベイラビリティーを減少する。本発明は、上記モノテルペン中にこのＣｏＱ−１０を可溶化することによって、この不利益を排除する。
【００２６】
モノテルペンの使用における特定の利点は、上記ＣｏＱ−１０またはそのアナログが、加熱されることを必要とせずに溶液中に溶解することである。このことは、上記ＣｏＱ−１０またはそのアナログが、溶解の際に分解しないために重要である。
【００２７】
本明細書中で使用される場合に、用語「モノテルペン」とは、非直鎖状の分枝を伴う１０個の炭素の骨格を有する化合物をいう。モノテルペンとは、頭−尾（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｅｎｄ）の様式で結合された２つのイソプレン単位を有する化合物をいう。用語モノテルペンはまた、「モノテルペノイド」を含むことを意図し、「モノテルペノイド」は、モノテルペン様の物質をいい、そして本明細書中でモノテルペノイド誘導体ならびにモノテルペノイドアナログを集合的に称するために大まかに使用され得る。従って、モノテルペノイドとしては、モノテルペン、アルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、酸、酸素官能基を含まない炭化水素などが挙げられ得る。
【００２８】
オイゲノール、チモールおよびカルバクロールのような、あるフェノールの化合物を、モノテルペノイドと称することは、一般的に行われることである。なぜなら、それらの機能が、本質的にモノテルペノイドと同じだからである。しかし、これらの化合物は、専門的に「モノテルペノイド」（または「モノテルペン」）ではない。なぜならそれらは、チロシンからのフェノールの生成を除いて、同じイソプレン生合成経路によって合成されないからである。しかし、本明細書中では、一般的な実施に従う。モノテルペンの適切な例としては、リモネン、ピネン、シトロネロール（ｃｉｎｔｒｏｎｅｌｌｏｌ）、テルピネン、ネロール、メンタン、カルベオール、Ｓ−リナロール、サフロール、ケイ皮酸、アピオール、ゲラニオール、チモール、シトラール、カルボン、樟脳などおよびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のテルペン類を含むテルペン類の構造および合成についての情報に関しては、その教示がその全体について本明細書中に援用される、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｋら編、２２：７０９−７６２  第３版（１９８３）を参照のこと。
【００２９】
特に、適切なリモネン誘導体としては、ペリリルアルコール、ペリリックアシド、シス−ジヒドロペリリックアシド、トランス−ジヒドロペリリックアシド、ペリリックアシドのメチルエステル、ジヒドロペリリックアシドのメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびその組み合わせが挙げられる。
【００３０】
上記ＣｏＱ−１０およびそのアナログの処方物は、多くの当該分野で公知の方法によって達成され得る。例えば、上記可溶化されたＣｏＱ−１０およびそのアナログは、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、溶液、その液体を中に含むカプレット、またはソフトゼラチンカプセルで処方され得る。多くの場合、この処方物は、受容可能なキャリア（例えば、油）、または他の懸濁化剤を含む。
【００３１】
適切なキャリアとしては、例えば、脂肪酸、そのエステルおよびその塩が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、任意の供給源（天然油または合成油、脂肪、蝋またはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）に由来し得る。さらに、この脂肪酸は、水素化されていない油、部分的に水素化された油、完全に水素化された油またはその組み合わせに由来し得るが、これらに限定されない。脂肪酸（それらのエステルおよび塩）の例示的な供給源としては、種油、魚油またはマリンオイル（ｍａｒｉｎｅ  ｏｉｌ）、キャノーラ油、植物油、ベニバナ油、ヒマワリ油、キンレンカの種の油、カラシナ種の油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、米ぬか油、ババス油、パーム油、エルカ酸の少ないナタネ油、パーム核油、ルピナスの油、ヤシ油、アマニ油、オオマツヨイグサの油、ホホバ、獣脂、牛脂、バター、鶏の脂肪、酪農場のバター脂肪、シアバターまたはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
特定の例示的な、魚油またはマリンオイルの供給源としては、甲殻類の油、マグロの油、サバの油、サケの油、メンハーデン、カタクチイワシ、ニシン、マス、イワシまたはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特に、上記脂肪酸の供給源は、魚油またはマリンオイル（ＤＨＡもしくはＥＰＡ）、大豆油またはアマニ油である。上記で特定されたキャリアの１つの代わりに、または上記で特定されたキャリアの１つとの組み合わせにおいて、蜜蝋は、適切なキャリアとして使用され得、そしてシリカ（二酸化ケイ素）のような懸濁化剤が、使用され得る。
【００３３】
本発明の処方物は、ＣｏＱ−１０およびそのアナログを必要とする個体において、ＣｏＱ−１０およびそのアナログの量を増加させるのに有用な栄養補助食品であると考えられる。
【００３４】
あるいは、本発明の処方物はまた、栄養補助食品であると考えられる。用語「栄養補助食品」は、当該分野において認識され、そして疾患を予防し得る、食品中に見出される特定の化合物を説明することが意図される。ＣｏＱ−１０またはそのアナログは、このような化合物である。
【００３５】
本発明の処方物は、種々の成分をさらに含み得、この成分は、上記ＣｏＱ−１０もしくはそのアナログの安定化を支援するか、または上記ＣｏＱ−１０もしくはそのアナログのバイオアベイラビリティーの増進を支援するか、あるいは個体の食生活に対するさらなる栄養素として役立つ。適切な添加剤としては、ビタミンおよび生物学的に受容可能なミネラルが挙げられ得る。ビタミンの例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよび葉酸が挙げられるが、これらに限定されない。ミネラルとしては、鉄、カルシウム、マグネシウム、カリウム、銅、クロム、亜鉛、モリブデン、ヨウ素、ホウ素、セレン、マンガン、その誘導体またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。これらのビタミンおよびミネラルは、いずれの供給源または供給源の組み合わせから得ることができるが、これらに限定されない。非限定的で例示的なビタミンＢ群としては、チアミン、ナイアシンアミド、ピリドキシン、リボフラビン、シアノコバラミン、ビオチン、パントテン酸またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
ビタミン（単数または複数）が存在する場合に、そのビタミン（単数または複数）は、本発明の組成物中に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある量で存在する。より特定的に、このビタミン（単数または複数）は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲にある量で存在する。さらにより具体的に、このビタミン（単数または複数）は、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇで存在する。最も具体的に、このビタミン（単数または複数）は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲にある量で存在する。例えば、ビタミンＢ群は、通常、約１ミリグラム〜約１０ミリグラムの範囲（すなわち、３マイクログラム〜５０マイクログラムのＢ１２）にある量で取り込まれる。葉酸は、例えば、概して約５０〜約４００マイクログラムの範囲で取り込まれ、ビオチンは、概して約２５〜約７００マイクログラムの範囲で取り込まれ、そしてシアノコバラミンは、約３マイクログラム〜５０マイクログラムの範囲で取り込まれる。
【００３７】
ミネラル（単数または複数）が存在する場合に、そのミネラル（単数または複数）は、本発明の組成物中に約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にある量で存在する。より特定的に、このミネラル（単数または複数）は、上記組成物中に約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で存在する。さらにより特定的に、このミネラル（単数または複数）は、上記組成物中に約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にある量で存在する。
【００３８】
種々の添加剤は、本組成物中に取り込まれ得る。本組成物の任意の添加剤としては、リン脂質、Ｌ−カルニチン、デンプン、糖、脂肪、酸化防止剤、アミノ酸、タンパク質、香料、着色料、加水分解されたデンプン、およびその誘導体、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「リン脂質」は、当該分野において認識され、そしてホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ならびにホスファチジン酸、セラミド、セレブロシド、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンをいう。
【００４０】
Ｌ−カルニチンは、当該分野において認識され、そしてミトコンドリア膜を通した物質の移動を促進する。Ｌ−カルニチンは、その細胞質からそのミトコンドリアへの脂肪酸の移動を助ける必須の脂肪酸代謝の補因子である。これは、ＣｏＱ−１０の取り込みが起こる場所として重要な因子である。
【００４１】
本発明の１つの局面において、Ｌ−カルニチンは、ＣｏＱ−１０またはそのアナログとの組み合わせでソフトゲル処方物中に含まれる。Ｌ−カルニチンとＣｏＱ−１０との適切な比は、当該分野において公知であり、そしてその比としては、その教示がその全体について本明細書中に援用される、Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ  Ｆａｒａｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ  Ｒｉｕｎｉｔｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．が１９８６年７月８日に取得した米国特許第４，５９９，２３２号に記載された比が挙げられる。特に、ソフトゲル処方物中のリモネン、ＣｏＱ−１０およびＬ−カルニチンの組み合わせは、重要である。本発明は、多量（当該分野の現在の状態における量に対して）のＣｏＱ−１０を、ソフトゲルカプセルにおいてリモネン中に、Ｌ−カルニチンのような添加剤と一緒に溶媒和する利点を提供する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「酸化防止剤」は、当該分野において認識され、そして化合物の酸化的変質を防止するかもしくは遅らせる、合成物質または天然物質をいう。例示的な酸化防止剤としては、トコフェロール、フラボノイド、カテキン、スーパーオキシドジスムターゼ、レシチン、γ−オリザノール；ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびビタミンＥ）ならびにβ−カロテン；天然成分（例えば、ローズマリー抽出物およびサンザシ抽出物中に見出されるカルノソール（ｃａｍｏｓｏｌ）、カルノシン酸、およびロスマノール、ブドウの種の抽出物またはマツの樹皮の抽出物、および緑茶抽出物中に見出されるようなプロアントシアニジン）が挙げられる。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「フラボノイド」は、当該分野において認識され、そして身体を癌から保護するのを助けると考えられる、多くの食品中に見出される植物色素を含むことを意図される。これらとしては、例えば、エピ−ガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、エピ−ガロカテキン（ＥＧＣ）、およびエピ−カテキン（ＥＣ）が挙げられる。
【００４４】
語句「可溶化されたＣｏＱ−１０およびそのアナログ」は、このコエンザイムＱ−１０が、上記ソフトゲルカプセル中に取り込まれた親油性物質によって溶媒和されることを意味することが意図される。ＣｏＱ−１０またはそのアナログを含む代表的なカプセルは、このコエンザイムまたはアナログを、乾燥粉末としてか、または結晶の懸濁液として含む。このコエンザイムの粉末または結晶化度は、その細胞による吸収を促進しないことが考えられる。本発明は、その中でこのコエンザイムは、粉末形態または結晶形態ではない処方物を提供することによってこの不利益を克服する。この親油性処方物の顕微鏡による評価は、上記コエンザイムの結晶を示さない。従って、この溶媒和されたコエンザイムは、より容易に細胞中に通過し得と考えられる。このことは、個体の生理的な構成に増加された量の上記コエンザイムを送達する点で非常に有利である。
【００４５】
任意の投薬形態、およびその組み合わせは、本発明によって企図される。このような投薬形態の例としては、チュアブル錠、エリキシル、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、カプセル、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、カプレット、ロゼンジ、咀嚼可能なロゼンジ、坐剤、クリーム、局所適用剤（ｔｏｐｉｃａｌｓ）、摂取可能な投薬形態（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅｓ）、注射剤、注入剤、ヘルスバー（ｈｅａｌｔｈ  ｂａｒ）、糖菓、動物の飼料、シリアル、シリアルコーティング（ｃｅｒｅａｌ  ｃｏａｔｉｎｇｓ）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。上記の投薬形態の調製は、当業者にとって周知である。
【００４６】
例えば、ヘルスバーは、上記処方物と賦形剤（例えば、結合剤、増量剤、香料、着色剤など）とを形成性の塊の硬さになるまで混合することによって調製され得るが、これに限定されない。その後、この塊は、引き伸ばされるかまたは型に入れられるかして「棒状の菓子（ｃａｎｄｙ  ｂａｒ）」形態を形成し、次いでこれは、乾燥されるかまたは固められ得て、最終的な製品を形成する。
【００４７】
ソフトゲルカプセルまたはソフトゼラチンカプセルは、例えば、上記処方物を適切なビヒクル（例えば、米ぬか油、モノテルペンおよび／または蜜蝋）中に分散して、高粘度混合物を形成することによって調製され得るが、これに限定されない。その後、この混合物は、ソフトゲル産業の当業者に公知の技術および機械を使用して、ゼラチンベースのフィルムによって被包される。その後、そのようにして形成された産業単位（ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｕｎｉｔ）は、一定の重量に乾燥される。代表的に、このカプセルの重量は、約１００ミリグラムと約２５００ミリグラムとの間であり、そして特定的な重量において、約１５００ミリグラムと約１９００ミリグラムとの間であり、そしてより具体的には、約１５００ミリグラムと約２０００ミリグラムとの間の重量であり得る。
【００４８】
例えば、ソフトゼラチンの殻を調製する場合に、この殻は、約２０〜７０重量％のゼラチン、概して可塑剤および約５〜約６０重量％のソルビトールを含み得る。このソフトゼラチンカプセルの充填物は、液体（主にリモネン（所望される場合、米ぬか油および／または蜜蝋との組み合わせで））であり、そしてこの充填物は、上記酸化防止剤とは別に、親水性マトリックスを含む。親水性マトリックスが存在する場合に、この親水性マトリックスは、約２００〜１０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。さらなる成分は、必要に応じて、増粘剤である。１つの実施形態において、この親水性マトリックスは、約２００〜１０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、５〜１５重量％のグリセロール、および５〜１５重量％の水を含む。このポリエチレングリコールはまた、プロピレングリコールおよび／またはプロピレンカーボネートと混合され得る。
【００４９】
別の実施形態において、上記ソフトゲルカプセルは、ゼラチン、グリセリン、水および種々の添加剤から調製される。代表的に、このゼラチンの割合（重量で）は、約３０重量％と約５０重量％との間であり、特定的に、約３５重量％と約重量％との間であり、そしてより具体的に、約４２重量％である。この処方物は、約１５重量％と約２５重量％との間のグリセリンを含み、より特定的に、約１７重量％と約２３重量％との間のグリセリンを含み、そしてより具体的に、約２０重量％のグリセリンを含む。
【００５０】
上記カプセルの残りの部分は代表的に、水である。この量は、約２５重量％と約４０重量％との間で変化し、より特定的に、約３０重量％と約３５重量％との間で変化し、そしてより具体的に、約３５重量％である。このカプセルの残りは、概して、香料（単数または複数）、糖、着色料などおよびそれらの組み合わせで構成される約２重量％と約１０重量％との間に変化し得る。このカプセルが加工された後の、最終的なカプセルの水分含量は、多くの場合、約５重量％と約１０重量％との間であり、より特定的には、７重量％と約１２重量％との間であり、そしてより具体的に、約９重量％と約１０重量％との間である。
【００５１】
製造に関しては、通常の軟らかい殻のゼラチンカプセルの製造技術は、殻の軟らかい（ｓｏｆｔ−ｓｈｅｌｌ）製品を調製するのに使用され得ることが企図される。有用な製造技術の例は、平面加工、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒによって開拓されたロータリーダイ加工、Ｎｏｒｔｏｎカプセル加工機械およびＡｃｃｏｇｅｌ機械を使用する加工、ならびにＬｅｄｅｒｌｅによって開発された加工である。これらの加工の各々は、成熟した技術であり、そしてそれらは全て、ソフトゼラチンカプセルの調製を望む者に対して広く利用可能である。
【００５２】
代表的に、ソフトゲルカプセルが、調製される場合、その総重量は、重量において約２５０ミリグラムと約２．５グラムとの間であり、例えば、４００〜７５０ミリグラムである。従って、この添加剤（例えば、ビタミンおよび酸化防止剤）の総重量は、約８０ミリグラムと約２０００ミリグラムとの間であり、あるいは約１００ミリグラムと約１５００ミリグラムとの間であり、そして特定的には、約１２０ミリグラムと約１２００ミリグラムとの間である。
【００５３】
例えば、ソフトゲルカプセルは、ＣｏＱ−１０およびリモネンの３５重量％溶液（例えば、１９３．１４ミリグラムのリモネン中に１０４ミリグラムのＣｏＱ−１０）と、約０．０１グラムと約０．４グラムとの間（例えば、０．１グラム）のトコフェロールと、約２００グラムと約２５０グラムとの間（例えば、２２５グラム）の米ぬか油と、ならびに約０．０１グラムと約０．５グラムとの間（例えば、約０．０２グラム）のβカロテンとを混合することによって調製され得る。その後、この混合物は、上記に記載されるようにゼラチンカプセル内に被包されて組み合わされる。
【００５４】
本発明はまた、ＣｏＱ−１０を含むモノテルペン、および、錠剤、カプセル、エリキシルなどの使用についての説明書が包装された処方物を提供する。代表的に、この包装された処方物は、いかなる形態であれ、個体の食生活において、ＣｏＱ−１０の量を必要とし、そしてＣｏＱ−１０の量の増加を必要とする個体に対して投与される。代表的に、必要な投与は、１日に約１回の投与〜約４回の投与である。
【００５５】
ＣｏＱ−１０は、種々の生化学的経路に関係し、そして、例えば、必然的にＣｏＱ−１０を生成する身体能力に影響を及ぼすスタチン系の薬物に関連するような心血管の状態の処置に適している。ＣｏＱ−１０はまた、種々の歯周病に関係している。さらに、ＣｏＱ−１０は、アセチルコエンザイムＡ産生の不能、神経障害（例えば、パーキンソン病、およびプラダー−ウィリー症候群のような）のようなミトコンドリアに関連する疾患および障害に関係している。
【００５６】
以下の実施例は、例示的であることのみが意図され、そして限定と考えられるべきではない。
【実施例】
【００５７】
ＣｏＱ−１０の処方物は、これらの成分を一緒に混合し、次いでソフトゲルカプセル中に収めることによって、以下の比で調製され得る。
【００５８】
【化１】
2007507427.tif 000003
実施例２は、リモネンの使用が、蜜蝋および／または米ぬか油の存在を要せずにＣｏＱ−１０を可溶化することを示す。実施例１および実施例２は、当該分野において公知である通常の方法によってソフトゲルカプセル中に取り込まれ得る。
【００５９】
【化２】
2007507427.tif 000004
実施例３および実施例４は、ＣｏＱ−１０が、増大減少可能な量で可溶化され得ることを示す。添加剤（例えば、トリグリセリドとしてのＥＰＡＸ２０５０  ＴＧ（ω−３オイル；２０％のＥＰＡ／５０％のＤＨＡ、残りの脂肪酸／トリグセリド；Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ）およびトコフェロール（５−６７  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ；ＢＤ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）は、処方物を含むこのようなリモネン中に容易に取り込まれ得る。この生じた混合物は、１個のソフトゲルカプセルあたり約１００ｍｇのＣｏＱ−１０を含む。このソフトゲルカプセルの調製は、当該分野において周知の方法によって行った。
【００６０】
【化３】
2007507427.tif 000005
実施例５および実施例６は、Ｄ−リモネンおよびエンザイムＣｏＱ−１０を含んで調製されたソフトゲルカプセルとＤ−リモネン無しで酵素ＣｏＱ−１０を含んで調製されたソフトゲルカプセルと、酵素ＣｏＱ−１０との間の比較を提供する。実施例５および実施例６は、以下の段落全体に参照されて上記モノテルペン、Ｄ−リモネンの使用を伴う送達についての効力を示す。
【００６１】
上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物の６０ｍｇの単回用量についての吸収のピーク特性、および２８日間での６０ｍｇの日用量についての定常状態における、上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物のバイオアベイラビリティーを、５人の、正常な男性ボランティア（Ｎ＝３）および正常な女性ボランティア（Ｎ＝２）において実証した。この吸収のピークについての研究を、１２時間にわたって行った。対照試料として、ボランティアを、最低限８時間、安静状態かつ絶食状態においた。連続的な血液試料を、６０ｍｇのソフトゲル製品（可溶化されたＣｏＱ１０処方物（実施例５）または実施例６（可溶化されていないＣｏＱ１０処方物）のいずれか）の摂取後、０時間、４時間、６時間、８時間後および１２時間後にて採取した。定常状態でのバイオアベイラビリティーの研究において、６０ｍｇの日用量の上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物を、朝食と一緒に摂取した。血漿中のＣｏＱ１０を、「Ａ  Ｎｅｗ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｔｈｅ  Ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ｑ１０  ｉｎ  Ｏｎｅ  Ｄｒｏｐ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｌｏｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」，Ｍａｎａｂｕ  ＭｏｒｉｔａおよびＫａｒｌ  Ｆｏｌｋｅｒｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９１（３），９５０−９５４，１９９３（この内容は、その全体について本明細書中に援用される）に記載されるヘキサン抽出物およびＨＰＬＣ検出法を使用して測定した。この可溶化されたＣｏＱ１０処方物は、実施例５に記載されるような６０ｍｇのＣｏＱ１０、１１８．１ｍｇのリモネン、３０．２６ｍｇの大豆油、およびビタミンＥを含むソフトゲルであった。上記可溶化されていない処方物は、実施例６に記載されるような６０ｍｇのＣｏＱ１０、１８８．７１ｍｇの米ぬか油、１６１．３ｍｇのビタミンＥ（およびさらなる添加剤）を含むソフトゲルカプセルであった。
【００６２】
対照の血漿中ＣｏＱ１０濃度の群平均（０．８８±０．１３μｇ／ｍｌ）は、正常範囲であった。１つの６０ｍｇカプセルの摂取後のＴｍａｘは、６時間であり、そして血漿濃度のピークの平均（Ｃｍａｘ）は、２．２８±０．１４μｇ／ｍｌであった。Ｃｍａｘにて吸収された可溶化されたＣｏＱ１０の量は、４，７６５．５１±８２５．３９μｇまたは摂取用量の７．９６±１．３８％であった。毎日の投与によって可溶化されたＣｏＱ１０の血漿濃度は、１４日目において２．６８±０．１５μｇ／ｍｌの平均プラトーレベルまで増加され、そしてその後はほぼ一定であった。２８日目の血漿濃度は、２．７５±０．２２μｇ／ｍｌであった。上記可溶化されたＣｏＱ１０の血漿中のバイオアベイラビリティーは６，４９８．９０±１，６３４．７６μｇであり、そして血漿−時間基準曲線下面積は、４２．２７±２．２９μｇ／ｍｌ・日であった。これらのデータは、この可溶化されたＣｏＱ１０処方物が、有意（ｐ＜０．００１）に吸収されたことを実証する。摂取用量の７．９６％の吸収のピーク、および２８日後の定常状態におけるバイオアベイラビリティーは、実施例６に見出されるものより有意（ｐ＜０．０１）に大きかった。
【００６３】
上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物（実施例５）の吸収は、ＣｏＱ１０結晶が、液体基剤中に懸濁したソフトゲルＣｏＱ１０製品のほとんどおよび乾燥粉末組成物のみを提供するそれらの製品のほとんどの、吸収より大きい。
【００６４】
（可溶化されたＣｏＱ１０処方物の吸収ピークの特性および定常状態におけるバイオアベイラビリティー）
世界中のコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）の使用は、日本の生産者の生産能力を上回った。ＣｏＱ１０はまた、心不全、パーキンソン病、筋肉の運動失調、エネルギー産生が低い遺伝的症候群（ｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、スタチン系の薬物によるＣｏＱ１０合成の阻害についての好ましい研究報告、ならびに、体内のＣｏＱ１０およびその前駆体が、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、従って、癌細胞の成長および素早い分裂を遮断することを示す最近の公表によって、臨床の消費者市場に急速に浸透している。ＣｏＱ１０調査におけるこれらの進歩、および臨床上の効力についての血漿中ＣｏＱ１０濃度は、約３．２μｇ／ｍｌに上昇されるべきであるという結論によって、より多くの企業は、改良された吸収および定常状態におけるバイオアベイラビリティーを有するＣｏＱ１０製品の開発を模索してきた。ＣｏＱ１０の吸収は、市場に見出される全てのＣｏＱ１０製品において同じではない。一般的に、乾燥粉末送達系は、０．５〜２％の吸収ピークを有する。ソフトゼラチンカプセル中に取り込まれる液体基剤中の乾燥粉末ＣｏＱ１０は、より良い吸収のピーク（２．０〜３．０％）を有する。このことは、その製品中のＣｏＱ１０結晶の数および大きさに依存するようである。
【００６５】
以下のデータは、可溶化されたＣｏＱ１０のソフトゲル処方物についての、６０ｍｇの単回用量における吸収のピークの特性および６０ｍｇの日用量の定常状態におけるバイオアベイラビリティーに関する。両方の研究を、同じ５人の正常なボランティア被検体について行った。吸収のピークの特性および定常状態におけるバイオアベイラビリティーの特性を、実施例６のそれらと比較した。実施例６の吸収のピークの特性および定常状態におけるバイオアベイラビリティーの特性は、同様の研究設計を使用するが、異なるボランティアを用いて収集した。
【００６６】
（方法）
５人の正常なボランティア（３人の男性／２人の女性）を、スクリーニングされた群の１５人の個体（表Ｉ）から、無作為に選択した。排除する判定基準は、：１）喫煙者、２）ＣｏＱ１０製品を摂取する個体、３）高い血漿コレステロール濃度を有する個体、４）内因的合成またはＣｏＱ１０の吸収に干渉する公知の薬物を摂取する個体、５）菜食である個体、および６）運動選手である。
【００６７】
（表Ｉ：研究におけるボランティアの身体的特徴）
【００６８】
【表１】
2007507427.tif 000006
実験設計およびそれらの義務によって完全に分類した後、このボランティアは、主任研究員による質問に回答し、そしてボランティア同意書を読みそして署名した。研究の０日目において、ボランティアは、最低限８時間の安静状態かつ絶食状態において、０６００にて試験施設に対して報告した。バイタルサインを取得し、インターキャス（ｉｎｔｅｒｃａｔｈ）を、前腕の静脈内に留置し、対照の血液試料を、対照のＣｏＱ１０血漿濃度を決定するために収集した。その後、このボランティアに、６０ｍｇの単回用量の可溶化されたＣｏＱ１０処方物を与えた。その後、ベーグルまたはシリアルを伴うオレンジジュースまたは牛乳（２％）からなる朝食を与えた。血液試料を、４時間、６時間、８時間および１２時間にて再び採取し；バイタルサインおよび安全性のデータを、同時に収集した。この研究の１日目から続けて、このボランティアは、１日に６０ｍｇの可溶化されたＣｏＱ１０処方物を次の２８日間にわたって摂取した。この時間の間、ボランティアは、彼らの通常の食生活および活動予定に従い、そしてバイタルサインおよび安全性のデータを収集する目的で最低限８時間の安静状態かつ絶食状態において、０６００にて、７日目、１４日目、２１日目、および２８日目に試験施設に戻り、そして静脈血液試料を収集し、この試料から血漿中ＣｏＱ１０濃度を決定した。
【００６９】
全てのＣｏＱ１０試料を、凝固を防ぐＥＤＴＡを含む採血管中に収集した。この試料を、氷水中で冷却し、次いで遠心分離して形成された構成要素から血漿を分離した。この血漿を、ボランティアの識別表示および収集の時間によって標識した密封可能な運搬容器中にピペットで入れ、そして−２０℃にて凍結した。全ての血漿試料を、ＣｏＱ１０分析のために一晩ドライアイス中において、独立の実験室に輸送した。使用した方法は、Ｍｏｒｉｔａ  ＆  Ｆｏｌｋｅｒ（上述）に記載されるようなヘキサン抽出およびＨＰＬＣ検出であった。
【００７０】
個々のボランティアのデータポイントを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートに入力した。記述統計学を使用して、群平均ＳＤおよび群平均ＳＥを計算した。吸収のピークおよび定常状態における毎週のレベルについての群対照とそれぞれの群試料との間の統計学的な差を、群平均の間の差について、標準的なｔ検定を使用して決定した。ｐ≦０．０５の確率を、有意であるとして受容した。
【００７１】
（結果）
（Ｉ：吸収のピークについての研究）
６０ｍｇの単回用量に対する吸収のピークについての研究に対する、個体および群の平均±ＳＥおよび平均±ＳＤの記述統計データは、表ＩＩに示され、そして１２時間の時間軸上にプロットされた個体のデータは、図１に示される。対照の血漿ＣｏＱ１０は、ボランティアの間で変化し得た（範囲＝０．７７〜１．０９μｇ／ｍｌ）。この群平均±ＳＤは、０．８８±０．１３μｇ／ｍｌであった。これは、正常範囲であると考えられる。上記可溶化されたＣｏＱ１０の摂取後４時間以内に、上記群についての血漿濃度は、有意（ｐ≦０．０１）に１．３６±０．１２μｇ／ｍｌまで増加した。血漿濃度のピークは、６時間（Ｔｍａｘ）にて生じ、そして最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、２．２８±０．１４μｇ／ｍｌであった。その後、血漿ＣｏＱ１０は、次の２時間にわたって、ＣｏＱ１０の迅速な組織取り込み期間の間に１．５８±０．２３μｇ／ｍｌの平均レベルまで急速に減少した。吸収のピークのデータから計算された吸収のピークの速度論は、表ＩＶに示される。
【００７２】
（表ＩＩ：個体および群における可溶化されたＣｏＱ１０処方物：単回投与量（６０ｍｇ）に対する吸収のピーク研究）
【００７３】
【表２】
2007507427.tif 000007
Ｃｍａｘにて吸収されたＣｏＱ１０の量は、４，７６９．５１±８２５．３９μｇであった。摂取用量（６０，０００μｇ）と比較した場合に、Ｃｍａｘにて吸収された用量のパーセントは、７．９５±１．３８％であった。Ｃｍａｘ後の最初の２時間中、２１９６．１４±５２３．８３μｇという平均は、血液外および体細胞中に分布された。この量は、Ｃｍａｘにて吸収された量の４６．４６±９．８５％であった。
【００７４】
（ＩＩ：定常状態における血漿ＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティー）
上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物についての、２８日間の６０ｍｇ／日での定常状態における血漿ＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティーについての個体および群の平均±ＳＤの記述統計データは、表ＩＩＩに示され、そして図２および図４にグラフとして示される。再び、ボランティアの間の変動が存在する。７日目において、基礎的な血漿中ＣｏＱ１０濃度は、有意（ｐ≦０．０１）に２．３９±０．１３μｇ／ｍｌまで増加した。７日目と１４日目との間のそれぞれのボランティアにおいて水平状態になった血漿濃度は、その後、ほぼ一定を維持した（図２）。２８日目における群平均の血漿中ＣｏＱ１０濃度は、２．７５±０．２２μｇ／ｍｌ（ｐ≦０．００１）であった。定常状態における計算された血漿ＣｏＱ１０の増加は、６０ｍｇ／日の一定の日用量にて、６，４５８．９０±１，６３４．７６μｇであった（表Ｖ）。定常状態の条件において、群平均における血漿ＣｏＱ１０の相対的増加は、３１４．４２±３９．０７％であった。０日目と２８日目との間の、血漿ＣｏＱ１０および時間軸曲線下の面積（ＡＵＣ０〜２８日）（ＡＵＣは、曲線下面積を意味する）は、このＣｏＱ１０バイオアベイラビリティーと同一視するのに使用される。この製品についてのＡＵＣは、４２．２７±２．２９μ／ｍｌ・日であった。
【００７５】
（表ＩＩＩ：個体および群における可溶化されたＣｏＱ１０：定常状態（６０ｍｇ／日）における血漿ＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティーについての研究）
【００７６】
【表３】
2007507427.tif 000008
（表ＩＶ：個体および群における可溶化されたＣｏＱ１０処方物における単回用量での吸収のピークの特性）
【００７７】
【表４】
2007507427.tif 000009
（ＩＩＩ：可溶化されたＣｏＱ１０の粒子および結晶の特徴）
可溶化されたＣｏＱ１０（実施例５）および実施例６の顕微鏡写真は、実施例６が、多くの小さいＣｏＱ１０の結晶を有し、一方、この可溶化されたＣｏＱ１０（実施例５）は、結晶がないことを示し、そしてそれは、溶液中のＣｏＱ１０分子の均質的な分布であるようであることを示した。
【００７８】
（考察）
この研究は、可溶化されたＣｏＱ１０の単回用量（６０ｍｇ）での吸収のピークの特性、および可溶化されたＣｏＱ１０の２８日間における６０ｍｇ／日の一定の日用量についての定常状態における血漿ＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティーを決定した。この小さい群（Ｎ＝５）についての対照の血漿ＣｏＱ１０データは、正常範囲であった（表Ｉおよび表ＩＩ）。Ｃｍａｘ（２．２８±０．１４μｇ／ｍｌ）における血漿ＣｏＱ１０の増加は、Ｃｍａｘにて血漿に添加されたＣｏＱ１０の量であるように、上記対照レベルを有意（ｐ＜０．００１）に上回った（表ＩＶおよび表Ｖ）。
【００７９】
（表Ｖ：個体および群における可溶化されたＣｏＱ１０（実施例５）：定常状態（６０ｍｇ／日）におけるＣｏＱ１０のバイオアベイラビリティーについての研究）
【００８０】
【表５】
2007507427.tif 000010
吸収のピークおよび定常状態におけるバイオアベイラビリティーのデータを、上記可溶化されたＣｏＱ１０（実施例５）と実施例６との間で比較した。比較を、図３および図４を検討することによって行った。これらの図は、時間軸上にプロットされた可溶化されたＣｏＱ１０製品およびＣｏＱ１０ｓｏｌ製品の両方の吸収のピーク曲線（図３）および定常状態におけるバイオアベイラビリティーの曲線（図４）特徴を示す。３０ｍｇの用量による実施例６についてのＣｍａｘは、上記対照レベルを上回って０．５３±０．２８μｇ／ｍｌに増加した。血漿ＣｏＱ１０におけるこの変化によって、１８１３．３３±９６．６５μｇのＣｏＱ１０が、Ｃｍａｘにて血液に追加された。吸収された摂取用量の計算されたパーセント（％）は、６．０４±０．３２％であった。これは、可溶化されたＣｏＱ１０処方物の６０ｍｇの摂取用量の血漿ＣｏＱ１０における１．４８±０．３９μｇ／ｍｌの変化、および７．９５±１．３８％より、有意に小さい。従って、可溶化されたＣｏＱ１０（実施例５）の処方物と実施例６の処方物との間の、このＣｍａｘにおける血漿ＣｏＱ１０のピークの相対的増加、このＣｍａｘにて吸収されたＣｏＱ１０の量の相対的増加、およびＣｍａｘにて吸収された摂取用量のパーセントの相対的増加は、この可溶化されたＣｏＱ１０処方物に対して、それぞれ、８０％、６０％および４０％、より大きかった。これらのデータは、３０ｍｇの投与量における実施例６が、６０ｍｇの可溶化されたＣｏＱ１０処方物より、有意（ｐ＜０．０１）に少なく吸収されることを示す。実施例６の定常状態におけるバイオアベイラビリティーもまた、図４に示されるように、可溶化されたＣｏＱ１０処方物のバイオアベイラビリティーより有意に小さい。
【００８１】
６０ｍｇの日用量を用いる２８日間にて、実施例６は、２．２６±０．７４μｇ／ｍｌの、定常状態における血漿ＣｏＱ１０濃度の群平均を生じた。これは、同じ６０ｍｇ／日の用量を用いる上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物について測定された２．７５±０．２２μｇ／ｍｌより、有意（ｐ≦０．０１）小さい。同様に、可溶化されたＣｏＱ１０、ＣｏＱ１０についてのＡＵＣｏ−２８日は、実施例６（４２．２７±２．２９−対−２９．６±４．６１μｇ／ｍｌ／日）について見出されたＡＵＣｏ−２８より、有意（ｐ≦０．０１）大きかった。これらのデータ比較もまた、上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物のＣｏＱ１０バイオアベイラビリティーが、実施例６のバイオアベイラビリティーより、有意に大きいことを示す。
【００８２】
理論によって制限されず、なぜ上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物（実施例５）が、実施例６より、より良い吸収を有するのかということは、この２つの処方物の物理的特徴によって説明され得る。実施例６および可溶化されたＣｏＱ１０処方物の両方は、同じソフトゲル被包プロセスによって作製された。この２つの処方物中の成分は、液体キャリア分子に対して異なっていた（実施例６において米ぬか油およびこの可溶化されたＣｏＱ１０処方物（実施例５）において大豆油およびＤ−リモネン油）。この２つの処方物の実験において、両方の内容物は、油性のマトリックスであった。上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物は、実施例６より、より液体性（固体性がより小さい）であるようであった。実施例６は、β−カロテンに起因して、色は赤褐色であった。この可溶化されたＣｏＱ１０処方物は、色については暗褐色であった。顕微鏡実験において、実施例６は、小さい結晶を有することが見出されたが、上記可溶化されたＣｏＱ１０は、結晶を欠いていた。この可溶化されたＣｏＱ１０処方物は、単一のＣｏＱ１０分子の大きな画分からなり、そして腸管細胞の外側に、ＣｏＱ１０のより大きい浸透圧濃度を生じ、従って、ＣｏＱ１０吸収における亢進された拡散プロセスについて、より大きい駆動力を発揮することが考えられる。
【００８３】
上記ＣｏＱ１０結晶は、体温（３７℃）より１０℃高い融点を有し、そして６５℃にて単一分子まで完全に融解するので、実施例６の、より低い吸収は、溶液中のＣｏＱ１０結晶のより大きい比率、および身体が結晶を吸収できないという生理学的な事実に起因することが考えられる。水または液体溶液中の単一分子のみが、腸管粘膜の膜を通過して吸収され得るか、または任意の上皮の細胞膜を通過して輸送され得る。
【００８４】
要約すると、上記可溶化されたＣｏＱ１０処方物の吸収のピークについての速度論、および定常状態におけるバイオアベイラビリティーは、実施例６のものより有意に大きい。摂取用量の７．９５％の吸収は、この処方物を優れた組成物にし、増加した量のＣｏＱ１０を、その必要がある被検体に提供する。
【００８５】
本発明は、好ましい実施形態についての参考と共に記載されるが、当業者は、変更が、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、形態および詳細でなされ得ることを認識する。
【００８６】
本出願全体に挙げられる全ての文献および特許は、全ての目的について本出願中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、可溶化されたコエンザイムＱ−１０についての、個々の単回用量（６０ｍｇ）における吸収のピークの曲線を示す。
【図２】図２は、可溶化されたコエンザイムＱ−１０についての、個々の日用量（６０ｍｇ／日）の、定常状態における血漿中コエンザイムＱ−１０のバイオアベイラビリティーの曲線を示す。
【図３】図３は、可溶化されたコエンザイムＱ−１０処方物（６０ｍｇ）（上部の線、黒ひし形）（実施例５）および実施例６（３０ｍｇ）（下部の線、黒四角）ついての、単回投与量における吸収ピークの曲線のグラフ表示を提供する。両方の処方物についてのＣｍａｘは、６時間にて生じた。Ｃｍａｘにおける血漿中コエンザイムＱ−１０の変化は、この可溶化されたコエンザイムＱ−１０について、有意に３倍大きかった。Ｃｍａｘにて計算された吸収された容量の割合は、この可溶化されたコエンザイムＱ−１０に関して、実施例６についての６．０４％と比べて７．９５％であった。
【図４】図４は、この可溶化されたコエンザイムＱ−１０（上部の線、黒ひし形）（実施例５）および実施例６（下部の線、黒四角）についての、６０ｍｇ／日の日用量における、定常状態のバイオアベイラビリティーの曲線のグラフ表示である。７日目、１４日目、２１日目および２８日目に血漿濃度は、可溶化されたＱ−１０処方物について有意（ｐ＜０．０１）であった。
【図１】
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【図２】
2007507427.tif 000012
【図３】
2007507427.tif 000013
【図４】
2007507427.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月30日(2006.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソフトゼラチンカプセルであって、以下：
リモネン中に可溶化された少なくとも５重量％のコエンザイムＱ−１０またはそのアナログ；および
受容可能なキャリア、
を含有し、ここで該ソフトゼラチンカプセルは、約５％と約１２％との間である、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの吸収率を提供し、該吸収率は、投与される該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの総量に基づく、ソフトゼラチンカプセル。
【請求項２】
前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項３】
前記キャリアは、大豆油である、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項４】
前記コエンザイムＱ−１０は、前記リモネン中に、約１０重量％〜約４０重量％の量で可溶化される、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項５】
前記キャリアは、米ぬか油である、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項６】
前記キャリアは、蜜蝋である、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項７】
前記ソフトゼラチンカプセルは、酸化防止剤をさらに含有する、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項８】
コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの約５％と約１２％との間である、該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの吸収率を提供する、コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを、該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログを必要としている個体に対して送達するための組成物であって、以下：
ソフトゼラチンカプセルであって、以下：
リモネン中に可溶化された少なくとも５重量％のコエンザイムＱ−１０またはそのアナログ；および
受容可能なキャリア
を含有する、ソフトゼラチンカプセル
を含有し、
それによって、該個体の血中濃度が、該個体に対して提供された該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの総量の、約５％と約１２％との間を吸収した、ソフトゼラチンカプセル、
を含有する、組成物。
【請求項９】
前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記キャリアは、大豆油である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コエンザイムＱ−１０は、前記リモネン中に、約１０重量％〜約４０重量％の量で可溶化される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記キャリアは、米ぬか油である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記キャリアは、蜜蝋である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ソフトゼラチンカプセルは、酸化防止剤をさらに含有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
包装された栄養補助処方物であって、以下：
ソフトゼラチンカプセルであって、以下：
リモネン中に可溶化された少なくとも５重量％のコエンザイムＱ−１０またはそのアナログ；
受容可能なキャリア
を含有する、ソフトゼラチンカプセル；および
該処方物を使用するための説明書、
を含み、
それによって、個体の血中濃度が、該個体に対して提供された該コエンザイムＱ−１０またはそのアナログの総量の、約５％と約１２％との間を吸収した、包装された栄養補助処方物。
【請求項１６】
前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、請求項１５に記載の包装された栄養補助処方物。
【請求項１７】
前記キャリアは、大豆油である、請求項１５に記載の包装された栄養補助処方物。
【請求項１８】
前記コエンザイムＱ−１０は、前記リモネン中に、約１０重量％〜約４０重量％の量で可溶化される、請求項１５に記載の包装された栄養補助処方物。
【請求項１９】
前記キャリアは、米ぬか油である、請求項１５に記載の包装された栄養補助処方物。
【請求項２０】
前記キャリアは、蜜蝋である、請求項１５に記載の包装された栄養補助処方物。
【請求項２１】
前記ソフトゼラチンカプセルは、酸化防止剤をさらに含有する、請求項１５に記載の包装された栄養補助処方物。
【国際調査報告】
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2007507427.tif 000016
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