(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。  【化１】2007513140.tif 000089
2007513140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007513140.tif 000085
〔式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される、少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシルの保護基であり；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される〕
の化合物の製造法であって、
【化２】
2007513140.tif 000086
式（ＩＩ）（Ｙ1はヒドロキシル又は脱離基である）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む上記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ6-10アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5が、各々水素であり；そして、
Ｒ6及びＲ7が、水素及びメチルから独立に選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2’がＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ1が、メチル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；そして、
Ｒ6及びＲ7がメチルである；
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ2が少なくとも１つのフッ素で場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ3がＣ1-6アルキルカルボニルである；
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2が少なくとも１つのフッ素で場合により置換されるＣ1-6アルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1がメチル、ヒドロキシル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ2が、−ＣＨ2ＣＦ3であり；そして、
Ｒ3が、メチルカルボニルである；
請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1がメチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
2007513140.tif 000087
で表わされる化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが約８.７度で表わされる特性ピークを示す、請求項１１に記載の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態。
【請求項１３】
約１９１℃から約２００℃の間の融解温度を示す、請求項１１に記載の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態。
【請求項１４】
ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフトが約１００４ｃｍ-1で表わされるピークを示す、請求項１１に記載の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態。
【請求項１５】
ａ）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護して、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド（Ｉ−Ｄ）を得；そして、
【化４】
2007513140.tif 000088
ｂ）非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを水中でスラリー状にして、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を得る；
ことを含む、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１２月４日出願の米国仮出願番号第６０／５２７,４７０号、及び２００４年７月２６日出願の米国仮出願番号第６０／５９１,３５４号の優先権を主張するものであり、両者は参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物の製造方法、そのような化合物の製造における中間体、及びそのような化合物の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤の製造において有用な製造方法及び中間体化合物に関する。
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、身体の免疫系の漸進的な崩壊、更に中枢及び末梢神経系の進行性の悪化を引き起こす。１９８０年代初期における、その最初の認定以来、ＡＩＤＳは急速に広がり、今や人口の比較的限定された部分内で蔓延している。徹底した研究が、現在ではより一般的にＨＩＶとして称されている原因因子、ヒトＴ−リンパ好性レトロウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）の発見につながった。
【０００４】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られるウイルス類の一メンバーであり、ＡＩＤＳの病原体である。レトロウイルスのゲノムは、逆転写によってＤＮＡに変換されるＲＮＡから構成されている。このレトロウイルスＲＮＡは、その結果、宿主細胞の染色体に安定して組み込まれ、宿主細胞の複製過程を使って、新しいレトロウイルス粒子を産生し、他の細胞への感染を進める。ＨＩＶは、身体の免疫系で極めて重要な役割を演じるヒトＴ−４リンパ球細胞に特に親和性を有しているようである。これらの白血球細胞のＨＩＶ感染は、この白血球細胞の母集団を激減させる。最終的には、免疫系は、とりわけ、ニューモシスティス・カリニ肺炎、カポジ肉腫、及びリンパ系の癌のような種々の日和見疾患に対して作用しなくなり、無効となる。
【０００５】
ＨＩＶウイルスの形成及び作用の正確な機構は判っていないが、ウイルスの同定によって、疾患を制御することに幾分かの進歩がもたらされている。例えば、薬物アジドチミジン（ＡＴＺ）は、ＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害するのに効果が見出され、それ故にＡＩＤＳに苦しむ患者に、治癒ではないが、抑える手段を与える。治癒することができるか、或いは、少なくとも致死的なＨＩＶウイルスを抑える改善された手段を提供し、それによってＡＩＤＳ又は関連した疾患の治療を行う薬物について探索が続けられている。
【０００６】
レトロウイルス複製は、通常はポリタンパク質の翻訳後プロセシングの特徴を有している。このプロセシングは、ウイルスによりコード化されたＨＩＶプロテアーゼ酵素によって達成される。これにより、続いて感染ウイルスの形成と機能を助けることになる成熟ポリペプチドが生じる。もし、この分子プロセシングを制圧すれば、ＨＩＶの正常な産生を停止する。それ故に、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、抗ＨＩＶウイルス剤として機能する可能性がある。
【０００７】
ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質ｐｏｌ２５遺伝子からの翻訳産物の一つである。このレトロウイルスプロテアーゼは、不連続な部位で別の構造ポリペプチドを切断し、これらの新しく活性化された構造タンパク質及び酵素を放出し、それによって複製能力のあるウイルス粒子とする。そういう次第であるから、強力な化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ−１ライフサイクルの早期の間は感染したＴリンパ球のプロウイルス組み込みを防止し、同時にその後期の間はウイルスタンパク質分解プロセシングを阻害することができる。加えるに、プロテアーゼの阻害剤は、多分レトロウイルスプロテアーゼに対するそれらの特異性の故に、今日到達している薬物よりもより容易に得られ、ウイルス中でより長く残り、毒性が少ないという利点を有する可能性がある。
【０００８】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物を製造する方法は、例えば、米国特許第５,９６２,６４０号、米国特許第５,９３２,５５０号、米国特許第６,２２２,０４３号、米国特許第５,６４４,０２８号、ＷＯ第０２／１００８４４号、オーストラリア特許第７０５１９３号、カナダ特許出願第２,１７９,９３５号、ヨーロッパ特許出願第０７５１１４５号、日本特許出願第１００８６７４８９号、Y. Hayashi, et al., J. Org. Chem., 66, 5537-5544 (2001); K. Yoshimura, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675-8680 (1999); 及びT. Mimoto, et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802 (1999) に記載されている。それ故、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物を製造する方法は、すでに公知であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、これらの方法は、直線型であり、それ故非効率的であった。本発明の改善された方法は、最大化された効率を有する収束型合成経路を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2007513140.tif 000003
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選ばれる少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、水素又はヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物の製造法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007513140.tif 000004
式中、
Ｙ1は、ヒドロキシル又は脱離基であり、Ｒ1は、式（Ｉ）で記載した通りである；
の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む方法に関する。
【００１１】
本発明は、更に、Ｒ3がヒドロキシル保護基であるときは、式（Ｉ）の化合物を脱保護して、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体化合物を提供する。
以下に本発明の更なる実施態様を記載する。
【００１２】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）：
【化３】
2007513140.tif 000005
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される、少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1-6アルキルから独立に選択される；
の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2007513140.tif 000006
式中、
Ｙ1はヒドロキシル又は脱離基である；
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む方法が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化５】
2007513140.tif 000007
式中、
Ｙ1はヒドロキシル、又はＰ1が好適な保護基である−ＯＰ1であり；そして、
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又は好適なヒドロキシル保護基である；
の化合物を、式（Ｖ）：
式中、
Ｙ2は脱離基である；
の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得；
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得； そして、
【化６】
2007513140.tif 000008
（ｉｉｉ）場合により、Ｒ3がヒドロキシル保護基である式（Ｉ）の化合物の脱保護を行って、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物を得る；
ことを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明の更に別の態様において、式（ＩＩ）の化合物においてＹ1がヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物を製造するための本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００１５】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される、少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００１６】
本発明の尚更に別の態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ6-10アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして、
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びメチルから独立に選択される；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されるいずれかの方法が提供される。
【００１７】
本発明の尚更に別の態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ6-10アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして、
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びメチルから独立に選択される；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されるいずれかの方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ6-10アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法を提供する。
【００１９】
本発明は、又、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのフッ素で場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法を提供する。
【００２０】
本発明の尚別の態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は少なくとも１つのフッ素で、場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２１】
本発明の更に又別の実施態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は少なくとも１つのフッ素で場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２２】
本発明の尚別の実施態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、メチルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、メチルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々水素であり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２４】
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物が以下の構造：
【化７】
2007513140.tif 000009
を有する化合物である、式（Ｉ）の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２５】
本発明において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２６】
本発明の、尚別の実施態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、メチルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２７】
また、本発明において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｒ3は、メチルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、各々Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２８】
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物が以下の構造式：
【化８】
2007513140.tif 000010
を有する化合物である、式（Ｉ）の化合物を製造するための、本明細書に記載されたいずれかの方法が提供される。
【００２９】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉ−Ｃ）：
【化９】
2007513140.tif 000011
の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１０】
2007513140.tif 000012
の化合物を、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応することを含む方法が提供される。
【００３０】
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１１】
2007513140.tif 000013
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物を得；
【化１２】
2007513140.tif 000014
（ｉｉ）式（ＩＩ−Ｃ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を得； そして、
【化１３】
2007513140.tif 000015
（ｉｉｉ）式（ＩＩ−Ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させる；
【化１４】
2007513140.tif 000016
ことを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明は、また、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を製造する方法であって、
【化１５】
2007513140.tif 000017
該方法は；
（ｉ）式（ＩＩ−Ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を得； そして、
【化１６】
2007513140.tif 000018
（ｉｉ）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護する；
ことを含む方法を提供する。
【００３２】
本発明の尚別の態様において、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を製造する方法であって、
【化１７】
2007513140.tif 000019
（ｉ）式（ＩＶ−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物を得；
【化１８】
2007513140.tif 000020
（ｉｉ）式（ＩＩ−Ｃ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を得；そして、
【化１９】
2007513140.tif 000021
（ｉｉｉ）式（ＩＩ−Ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を得； そして、
【化２０】
2007513140.tif 000022
（ｉｖ）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護する；
ことを含む方法が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−Ｅ）の化合物を製造する方法であって、
【化２１】
2007513140.tif 000023
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む方法を提供する。
【化２２】
2007513140.tif 000024
【００３４】
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ−Ｅ）の化合物を製造する方法であって、
【化２３】
2007513140.tif 000025
（ｉ）式（ＩＶ−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ｂ）の化合物と反応させて式（ＩＩ−Ｄ）の化合物を得；
【化２４】
2007513140.tif 000026
（ｉｉ）式（ＩＩ−Ｄ）の化合物をアセチル化剤で処理して式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を得；そして、
【化２５】
2007513140.tif 000027
（ｉｉｉ）式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物と反応させる；
ことを含む方法を提供する。
【化２６】
2007513140.tif 000028
【００３５】
また、式（Ｉ−Ｆ）の化合物の製造法であって、
【化２７】
2007513140.tif 000029
該方法が、
（ｉ）式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｃ）又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）の化合物を得；そして、
【化２８】
2007513140.tif 000030
（ｉｉ）式（Ｉ−Ｅ）の化合物を脱保護する；
ことを含む方法が提供される。
【００３６】
本発明の尚更なる実施態様において、式（Ｉ−Ｆ）の化合物の製造法であって、
【化２９】
2007513140.tif 000031
（ｉ）式（ＩＶ−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ｂ）と反応させ式（ＩＩ−Ｄ）の化合物を得；
【化３０】
2007513140.tif 000032
（ｉｉ）式（ＩＩ−Ｄ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を得；
【化３１】
2007513140.tif 000033
（ｉｉｉ）式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｃ）と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）の化合物を得；そして、
【化３２】
2007513140.tif 000034
（ｉｖ）式（Ｉ−Ｅ）の化合物を脱保護する；
ことを含む方法が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）：
【化３３】
2007513140.tif 000035
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００３９】
本発明の尚更なる態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４０】
本発明は、また、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、メチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、水素であり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；そして、
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４１】
また、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのフッ素で場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、水素であり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；そして、
Ｒ6及びＲ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４２】
更に、本発明は、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、少なくとも１つのフッ素で置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2’は、水素であり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；そして、
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
また、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1はメチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ2’は、水素であり；
Ｒ3はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は水素であり；そして、
Ｒ6及びＲ7はメチルである；
化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４４】
本発明の尚更なる態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1はメチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2’は、水素であり；
Ｒ3はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は水素であり；そして、
Ｒ6及びＲ7はＣ1−Ｃ6アルキルである；
化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４５】
また、Ｒ3がＣ1-6アルキルカルボニルである式（Ｉ）の化合物、及びＲ3がメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４６】
本発明の、尚別の態様において、式（ＩＩ）：
【化３４】
2007513140.tif 000036
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ3は、水素又はヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｙ1は、脱離基又はヒドロキシルである；
の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｙ1は、脱離基又はヒドロキシルである；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４８】
本発明の尚別の態様において、式（ＩＩ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｙ1は、ヒドロキシルである；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４９】
本発明の尚更なる態様において、式（ＩＩ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル及びＣ1-6アルキルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｙ1は、ヒドロキシルである；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００５０】
本発明は、又、式（ＩＩ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシル保護基であり；そして、
Ｙ1は、ヒドロキシルである；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様は、又、式（ＩＩ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシにより置換されるフェニルであり；
Ｒ3は、メチルカルボニルであり；そして、
Ｙ1は、ヒドロキシルである；
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、  （Ｉ−Ｆ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ−Ｃ）：
【化３５】
2007513140.tif 000037
で特徴付けられ、それらの全ては、式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体である。
【００５３】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を製造する方法であって、
【化３６】
2007513140.tif 000038
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物をアセチル化剤で処理する；
ことを含む方法を提供する。
【化３７】
2007513140.tif 000039
【００５４】
本発明の別の態様において、アセチル化剤が無水酢酸である、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を製造する方法が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を製造する方法であって、
【化３８】
2007513140.tif 000040
式（ＩＩ−Ｄ）の化合物をアセチル化剤で処理する；
ことを含む方法を提供する。
【化３９】
2007513140.tif 000041
【００５６】
本発明の別の態様において、アセチル化剤が無水酢酸である、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を製造する方法が提供される。
【００５７】
本発明は、また、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に関する。
【００５８】
本発明の尚別の態様において、結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド（化合物Ｉ−Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物が提供される。
【００５９】
本発明は、また、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、約８.７度で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態を提供する。
【００６０】
別の態様において、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、約８.７度及び約２０.４度で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態が提供される。尚別の態様において、上記の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、約８.７度、約２０.４度及び約１６.２度で特性ピークを示す。尚別の態様において、上記の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、約８.７度、約２０.４度、約１６.２度及び約１１.７度で特性ピークを示す。尚別の態様において、上記の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、約８.７度、約２０.４度、約１６.２度、約１１.７度及び約８.０度で特性ピークを示す。
【００６１】
本発明の尚別の態様は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、８.６度〜８.８度の範囲内で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態を提供する。尚更なる態様は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、８.６度〜８.８度の範囲内及び２０.３度〜２０.５度の範囲内で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態を提供する。尚別の態様において、上記の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内及び１６.１度〜１６.３度の範囲内で特性ピークを示す。尚別の態様において、上記の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内、１６.１度〜１６.３度の範囲内及び１１.６度〜１１.８度の範囲内で特性ピークを示す。尚別の態様において、上記の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内、１６.１度〜１６.３度の範囲内、１１.６度〜１１.８度の範囲内及び７.９度〜８.１度の範囲内で特性ピークを示す。
【００６２】
本発明は、更に、ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフト（波数：ｃｍ-1）が、約１００４で；又は、約１００４及び約１０７９で；又は、約１００４、約１０７９及び約７６０で；又は、約１００４、約１０７９、約７６０及び約８３８で；又は、約１００４及び約１０７９、約１００４、約１０７９及び約７６０で；又は、約１００４、約１０７９、約７６０、約８３８、約５１８、約５４０、約５９９、約１４７５及び約１７１５でピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を提供する。
【００６３】
また、本発明において、上記の粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークのいずれかの組み合わせ、及び上記のラマン散乱スペクトルにおけるピークのいずれかの組み合わせを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態が提供される。例えば、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θが、８.６度〜８.８度の範囲内で特性ピークを示し、且つ、ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフト（波数：ｃｍ-1）が約１００４でピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を提供する。
【００６４】
本発明の尚更なる態様は、約１９１℃〜約２００℃の間の融解温度を示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を提供する。
【００６５】
尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を製造する方法であって、
ａ）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護して、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド（Ｉ−Ｄ）を得；そして、
【化４０】
2007513140.tif 000042
【００６６】
ｂ）非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを水でスラリー状にして、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を得る；
ことを含む方法が提供される。他の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、約８.７度；又は、約８.７度及び約２０.４度；又は、約８.７度、約２０.４度及び約１６.２度；又は約８.７度、約２０.４度、約１６.２度及び約１１.７度；又は約８.７度、約２０.４度、約１６.２度、約１１.７度及び約８.０度で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚更なる態様は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内及び２０.３度〜２０.５度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、上記結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内及び２０.３度〜２０.５度の範囲内及び１６.１度〜１６.３度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、上記結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内、１６.１度〜１６.３度の範囲内及び１１.６度〜１１.８度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、上記結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内、１６.１度〜１６.３度の範囲内、１１.６度〜１１.８度の範囲内及び７.９度〜８.１度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚更なる態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態が、ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフト（波数：ｃｍ-1）が、約１００４で；又は約１００４及び約１０７９で；又は約１００４、約１０７９及び約７６０で；又は約１００４、約１０７９、約７６０及び約８３８で；又は約１００４、約１０７９、約１００４、約１０７９及び約７６０で；又は約１００４、約１０７９、約７６０、約８３８、約５１８、約５４０、約５９９、約１４７５及び約１７１５でピークを示す、その���うな方法を提供する。本発明の尚別の態様は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態が、１９１℃〜２００℃の間の融解温度を示す、そのような方法を提供する。
【００６７】
更に、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを水の存在下で撹拌することを含む、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を製造する方法が提供される。
【００６８】
本発明の尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態の製造法であって、
ａ）式（ＩＩ−Ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｂ）と反応させ、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を得；
【化４１】
2007513140.tif 000043
【００６９】
ｂ）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護して、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド（Ｉ−Ｄ）を得；そして、
【化４２】
2007513140.tif 000044
【００７０】
ｃ）非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを水中でスラリー化して、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を得る；
ことを含む方法が提供される。他の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、約８.７度；又は約８.７度及び約２０.４度；又は約８.７度、約２０.４度及び約１６.２度；又は約８.７度、約２０.４度、約１６.２度及び約１１.７度；又は約８.７度、約２０.４度、約１６.２度、約１１.７度及び約８.０度で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚更なる態様は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、及び２０.３度〜２０.５度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、上記の結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内、及び１６.１度〜１６.３度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、上記の結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内、１６.１度〜１６.３度の範囲内、及び１１.６度〜１１.８度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚別の態様において、上記の結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.６度〜８.８度の範囲内、２０.３度〜２０.５度の範囲内、１６.１度〜１６.３度の範囲内、１１.６度〜１１.８度の範囲内及び７.９度〜８.１度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。尚更なる態様は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態が、ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフト（波長：ｃｍ-1）が、約１００４で；又は、約１００４及び約１０７９で；又は、約１００４、約１０７９及び約７６０で、約１００４、約１０７９、約７６０及び約８３８で；又は、約１００４及び約１０７９で、約１００４、約１０７９及び約７６０で；又は、約１００４、約１０７９、約７６０、約８３８、約５１８、約５４０、約５９９、約１４７５及び約１７１５でピークを示���、そのような方法を提供する。本発明の尚別の態様は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態が、１９１℃〜２００℃の間の融解温度を示す、そのような方法を提供する。
【００７１】
本発明は、また、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００７２】
本発明は、また、結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド（化合物Ｉ−Ｆ）、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００７３】
本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、約８.６度で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を提供する。
【００７４】
本発明の更なる態様は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、約８.２度及び約８.６度で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を提供する。
【００７５】
本発明の尚更なる態様において、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θが、約８.２、約８.６及び約１１.１で；又は、約８.２、約８.６、約１１.１及び約１４.７で；又は、約８.２、約８.６、約１１.１、約１４.７及び約１５.５で；又は、約８.２、約８.６、約１１.１、約１４.７、約１５.５及び約１６.４；又は、約８.２、約８.６、約１１.１、約１４.７、約１５.５、約１６.４及び約１７.０で；又は、約８.２、約８.６、約１１.１、約１４.７、約１５.５、約１６.４、約１７.０、約１７.８、約１８.４及び約２０.７で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態がある。
【００７６】
本発明の尚別の態様において、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θが、８.１度〜８.３度の範囲内で特性ピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態がある。更なる態様は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内及び１１.０度〜１１.２度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内及び１４.６度〜１４.８度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内及び１５.４度〜１５.６度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内及び１６.３度〜１６.５度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内、１６.３度〜１６.５度の範囲内及び１６.９度〜１７.１度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内、１６.３度〜１６.５度の範囲内、１６.９度〜１７.１度の範囲内、１７.７度〜１７.９度の範囲内、１８.３度〜１８.５度の範囲内及び２０.６度〜２０.８度の範囲内に特性ピークを示す、そのような結晶形態を提供する。
【００７７】
本発明は、更に、ラマン散乱スペクトルにおけるラマンシフト（波数：ｃｍ-1）が、約１００２で；又は、約１００２及び約１４７１で；又は、約１００２、約１４７１及び約４６３で；又は、約１００２、約１４７１、約４６３及び約１６９５で；又は、約１００２、約１４７１、約４６３、約１６９５、約５５５、約６２２、約６５５、約７５３、約７８１、約８９９、約９７６、約１０３２、約１３２０及び約１５３６でピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を提供する。
【００７８】
また、本発明において、上記の粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークのいずれかの組み合わせ、及び上記のラマン散乱スペクトルにおける特性ピークのいずれかの組む合わせを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が提供される。例えば、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θが、８.１度〜８.３度の範囲内で特性ピークを示し、且つ、ラマン散乱スペクトルにおけるラマンシフト（波数：ｃｍ-1）が約１００２でピークを示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を提供する。
【００７９】
本発明の尚更なる態様は、約２０６℃〜約２１７℃の間の融解温度を示す、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を提供する。
【００８０】
更に、水の存在下で、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを撹拌することを含む、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態の製造法が提供される。
【００８１】
尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態の製造法であって、
ａ）式（Ｉ−Ｅ）の化合物を脱保護して、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｉ−Ｆ）を得；そして、
【化４３】
2007513140.tif 000045
【００８２】
ｂ）非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを水中でスラリー化し、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を得る；
ことを含む方法が提供される。更に、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが約８.２度で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。また、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが約８.２度、約８.６度及び約１１.１度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度及び約１４.７度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度及び約１５.５度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度、約１５.５度及び約１６.４度；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度、約１５.５度、約１６.４度及び約１７.０度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度、約１５.５度、約１６.４度、約１７.０度、約１７.８度、約１８.４度及び約２０.７度で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。本発明の尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが８.１度〜８.３度の範囲内で特性ピークを示す方法が提供される。更なる態様は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内及び１１.０度〜１１.２度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内及び１５.４度〜１５.６度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内及び１６.３度〜１６.５度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内、１６.３度〜１６.５度の範囲内及び１６.９度〜１７.１度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内、１６.３度〜１６.５度の範囲内、１６.９度〜１７.１度の範囲内、１７.７度〜１７.９度の範囲内、１８.３度〜１８.５度の範囲内及び２０.６度〜２０.８度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法を提供する。尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジ���チル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフト（波数：ｃｍ-1）約１００２で；又は、約１００２及び約１４７１で；又は、約１００２、約１４７１及び約４６３で；又は、約１００２、約１４７１、約４６３及び約１６９５で；又は、約１００２、約１４７１、約４６３、約１６９５、約５５５、約６２２、約６５５、約７５３、約７８１、約８９９、約９７６、約１０３２、約１３２０及び約１５３６でピークを示す、そのような方法が提供される。更に、本発明において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、２０６℃〜２１７℃の間の融解温度を示す、そのような方法が提供される。
【００８３】
本発明の尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）の化合物を得；
【化４４】
2007513140.tif 000046
【００８４】
ｂ）式（Ｉ−Ｅ）の化合物を脱保護して、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｉ−Ｆ）を得；そして、
【化４５】
2007513140.tif 000047
【００８５】
ｃ）非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを水中でスラリー化し、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態を得る；
ことを含む方法が提供される。更に、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが約８.２度の特性ピークを示す、そのような方法が提供される。また、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが、約８.２度、約８.６度及び約１１.１度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度及び約１４.７度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度及び約１５.５度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度、約１５.５度及び約１６.４度；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度、約１５.５度、約１６.４度及び約１７.０度で；又は、約８.２度、約８.６度、約１１.１度、約１４.７度、約１５.５度、約１６.４度、約１７.０度、約１７.８度、約１８.４度及び約２０.７度で特性ピークを示す、そのような方法が提供される。本発明の尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが８.１度〜８.３度の範囲内で特性ピークを示す方法が提供される。更なる態様は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、及び１１.０度〜１１.２度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内及び１４.６度〜１４.８度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、及び１５.４度〜１５.６度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内及び１６.３度〜１６.５度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内、１６.３度〜１６.５度の範囲内及び１６.９度〜１７.１度の範囲内；又は、８.１度〜８.３度の範囲内、８.５度〜８.７度の範囲内、１１.０度〜１１.２度の範囲内、１４.６度〜１４.８度の範囲内、１５.４度〜１５.６度の範囲内、１６.３度〜１６.５度の範囲内、１６.９度〜１７.１度の範囲内及び１７.７度〜１７.９度の範囲内、１８.３度〜１８.５度の範囲内及び２０.６度〜２０.８度の範囲内で特性ピークを示す、そのような方法を提供する。尚別の態様において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２���５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフト（波数：ｃｍ-1）約１００２で；又は、約１００２及び約１４７１で；又は、約１００２、約１４７１及び約４６３で；又は、約１００２、約１４７１、約４６３及び約１６９５で；又は、約１００２、約１４７１、約４６３、約１６９５、約５５５、約６２２、約６５５、約７５３、約７８１、約８９９、約９７６、約１０３２、約１３２０及び約１５３６でピークを示す、そのような方法が提供される。更に、本発明において、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態が、２０６℃〜２１７℃の範囲内の融解温度を示す、そのような方法が提供される。
【００８６】
また、本発明において、非晶性形態の化合物と水とのスラリーを、水１ｍｌ当り約１ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物濃度、又は、水１ｍｌ当り約１ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物濃度、又は、水１ｍｌ当り約１ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物濃度、又は、水１ｍｌ当り約５ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物濃度、又は、水１ｍｌ当り約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物濃度、又は、水１ｍｌ当り約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物濃度、又は、水１ｍｌ当り約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物濃度、又は、水１ｍｌ当り約３０ｍｇの化合物濃度で実施する、本発明の化合物の結晶性形態を製造するための、上記のいずれかの方法が提供される。
【００８７】
更に、本発明において、水と化合物のスラリーを、約２５℃〜約９５℃、又は、約２５℃〜約８５℃、又は、約３０℃〜約７５℃、又は、約４５℃〜約７５℃、又は、約５０℃〜約７５℃、又は、約６０℃の温度で保持する、本発明の化合物の結晶性形態を製造するための、上記のいずれかの方法が提供される。
【００８８】
更に、本発明において、水と化合物とのスラリーを、約６時間〜約４８時間、又は、約６時間〜約２４時間、又は、約１２時間〜約２４時間、又は、約１６時間の間撹拌する、本発明化合物の結晶性形態を製造するための、上記のいずれかの方法が提供される。
【００８９】
本明細書で使われる用語「反応させる」は、２つ以上の反応物質を互いに接触させ、化学的な変化又は変換を起こさせる、１つの化学プロセス又はプロセス群をいう。例えば、反応物質Ａ及び反応物質Ｂを互いに接触させるようにして新しい化学物質Ｃを得る場合、ＡをＢと「反応」させてＣを得るという。
【００９０】
本明細書で使われる用語「保護する」は、化合物中の官能基を非反応性の官能基で選択的にマスクし、該化合物上の別の部位で選択的に反応を起こさせるプロセスをいう。その様な非反応性の官能基を、本明細書では「保護基」と呼ぶ。例えば、本明細書で使われる「ヒドロキシルの保護基」とは、ヒドロキシル（−ＯＨ）基の反応性を選択的にマスクすることができる基をいう。本明細書で使われる「好適な保護基」とは、本発明の化合物を製造する上で有用な保護基をいう。その様な基は、一般に、対象の化合物の他の部分に干渉しない穏やかな反応条件を使用して、選択的に導入することができ、そして除去することができる。本発明のプロセス及び方法において使用される好適な保護基については、当業者は知っている。その様な保護基の化学的性質、その導入及び除去の方法は、例えば、T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999) に記載されている。本明細書で使われる用語「脱保護（すること）」、「脱保護した」又は「脱保護する」は、化合物から保護基を除去するプロセスを意味する。
【００９１】
本明細書で使われる用語「スラリー」は、懸濁した固体を含有する液体又は液体媒体中に分散した粒子の懸濁物を意味し、通常はその稠度を保持するために、撹拌しなければならない。本発明において、スラリー中に分散した粒子を含む化合物又は化合物群が、スラリーの他の成分を含む液体に、不溶性、僅かに可溶性、又は若干可溶性であってもよいように、特に意図されている。その上、スラリーを含む分散した粒子は、スラリーの形成を損なわない如何なるサイズであってもよい。有用なスラリーを形成するために必要な、分散した固体を含む化合物又は化合物群の量、スラリーの液体相を形成する液体又は液体混合物の量、及び液体／分散固体の混合物の温度は、少なくとも、分散した固体を含む化合物又は化合物群、及びスラリーの液体相を含む液体又は液体群の同一性に依存する。本発明に基づく有用なスラリーを形成するのに必要な、分散した固体、液体及び混合物の温度の同一性と量は、当業者の知識の範囲内で選択され、必要以上の実験をすることなしに決定することができる。
【００９２】
本明細書で使われる用語「スラリー化（すること）」は、スラリーを創出するプロセスを意味する。その様なスラリーは、当業者に公知の如何なる方法によっても製造することができる。例えば、分散した固体を含む化合物又は化合物群を液体相を含む液体又は液体混合物に加え、次いで、撹拌して製造することができる。これとは別に、その様なスラリーは、スラリーの液体相を含む液体又は液体混合物を、分散した固体を含む化合物又は化合物群に加え、次いで、撹拌することによって形成することができる。有用な撹拌法は、当業者に公知であり、そして、磁気撹拌子又はパドルの様な機械的手段を用いた高速撹拌及び超音波処理が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使われる用語「脱離基」は、一般に、それが結合する原子の位置で求核置換反応を起こさせる化学官能基をいう。例えば、Ｒがアルキル、アリール又は複素環である、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒの酸塩化物において、−Ｃｌ基はそれがカルボニル炭素の位置で求核置換反応を起こさせるので、一般に脱離基と呼ばれる。好適な脱離基については通常の当業者は公知であり、ハロゲン、芳香族複素環、シアノ基、アミノ基（通常は酸性条件下）、アンモニウム基、アルコキシド基、炭酸基、ギ酸エステル及びカルボジイミド等の化合物との反応で活性化されているヒドロキシ基が挙げられる。例えば、好適な脱離基として、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イミダゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミド（場合によりヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤の存在下で）又はカルボジイミド誘導体等のカルボジイミドと反応させているヒドロキシル基を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使われる用語「アセチル化剤」とは、本発明の化合物中のヒドロキシル基にアセチル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、を導入するのに有用な化合物をいう。本明細書の化学構造に使われる記号「Ａｃ−」は、本発明の化合物中のアシル基を示す。有用なアセチル化剤として、無水酢酸、塩化アセチル、臭化アセチル及びヨウ化アセチルが挙げられるが、これらに限定されない。また、その様なアセチル化剤は、例えば塩化アセチルとヨウ化ナトリウムをアセトン中で反応させて中間体のヨウ化アセチルを得る反応のような、化合物を適切に組み合わせた反応によって、その場で製造することができる。本明細書で使われる用語の「無水酢酸」は、化学式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3で示される化合物を意味する。
【００９５】
本明細書で使われる用語「脂肪族の」とは、飽和又は不飽和で、直鎖状又は分枝鎖状の、置換していないか又は以下に記載する１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。用語「脂肪族の」は、アルキル、アルケニル及びアルキニルを包含することを意図する。
【００９６】
本明細書で使われる用語「Ｃ1-6アルキル」は、置換していないか、又は、以下に述べる１つ又はそれ以上の置換基で置換していてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を表す。典型的なアルキル置換基として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「アルケニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素間二重結合を含み、置換していないか又は以下に記載する１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を表す。典型的なアルケニル置換基として、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使われる用語「フェニル」は、完全不飽和の６員炭素環基をいう。また、「フェニル」基は、本明細書では、ベンゼン誘導体とも呼ばれる。
【００９９】
本明細書で使われる用語「ヘテロアリール」とは、５〜１８個の環原子を含む、芳香族一価の単環式、二環式又は三環式の基をいい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含み、置換していないか又は以下に記載する１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で使われる用語「ヘテロアリール」は、また、本明細書に記載された窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体（又は、ヘテロアリール基が１個より多い窒素を含み、そのため１つより多いＮ−オキシド誘導体が形成される場合はＮ−オキシド誘導体類）も包含する。ヘテロアリール基の説明に役立つ例として、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２，３−ｂ]チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体の説明に役立つ例として、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、トリアジニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド及びキノリルＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の更なる例として、以下の部分が挙げられる。
【０１００】
【化４６】
2007513140.tif 000048
【０１０１】
式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシルであるか、又は式Ｉの化合物を表す。
【０１０２】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素置換基を表す。
【０１０３】
本明細書で使われる用語「Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である、の基をいう。
【０１０４】
本明細書で使われる用語「Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは６〜１０個の炭素を含むアリール基である、の基をいう。
【０１０５】
本明細書で使われる用語「ヘテロアリールカルボニルオキシ」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは上記で定義したような複素環式芳香族基である、の基をいう。
【０１０６】
本明細書で使われる用語「（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド」は、「４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド」、又は、「２−ピロリジンカルボキシアミド，４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−オキソ−４−フェニルブチル］−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−，（２Ｓ）」、とも命名される化合物を意味し、そして、化学式（Ｉ−Ｄ）で表される。
【化４７】
2007513140.tif 000049
【０１０７】
本明細書で使われる用語「（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド」は、「２−ピロリジンカルボキシアミド，Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１−オキソ−４−フェニルブチル］−３，３−ジメチル−，（２Ｓ）−」、又は、「Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド」、とも命名される化合物を意味し、化学式（Ｉ−Ｆ）で表される。
【化４８】
2007513140.tif 000050
【０１０８】
本明細書で使われる用語「結晶性の」は、化合物が三次元的に長距離秩序を示すことを意味する。
【０１０９】
本明細書で使われる用語「非晶性」は、化合物が結晶性でないことを意味する。それ故、用語「非晶性」は、本質的に無秩序である物質だけでなく、小規模の秩序を有するが、その秩序が三次元未満のものであり、及び／又は、短距離にしか及ばない物質を含むことを意図する。非晶性の物質は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、結晶学、固体ＮＭＲ、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の様な熱技術等、当該技術分野で公知の技術で特性付けをすることができる。本明細書で言及される「非晶性」物質は、非晶性及び結晶性物質の両者を含むことができることを、本明細書で特に意図している。例えば、本発明の組成物は、その化合物の７５％が非晶性の形態であり、そして、残りの２５％が結晶性の形態である、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの化合物を含むことができる。その様な組成物を本明細書においては「非晶性」と呼ぶ。
【０１１０】
本発明の組成物は、非晶性及び結晶性の両者の、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを含んでいてもよい。ある実施態様においては、組成物は、存在する全量の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの内、少なくとも約５質量％の結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを含む。他の実施態様においては、結晶性の形態は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの全量に対して、少なくとも約１０質量％、約２０質量％、約２５質量％、約５０質量％、約７５質量％、約８０質量％、約８５質量％、約９０質量％、又は少なくとも約９５質量％である。
【０１１１】
本発明の組成物は、非晶性及び結晶性の両者の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを含んでいてもよい。ある実施態様においては、組成物は、全量の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの内、少なくとも５質量％の結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを含む。他の実施態様においては、結晶性の形態は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの全量に対して、少なくとも約１０質量％、約２０質量％、約２５質量％、約５０質量％、約７５質量％、約８０質量％、約８５質量％、約９０質量％又は少なくとも約９５質量％である。
【０１１２】
添付図面において：
図１は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態のＸ線回折パターンである。
図２は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態の特徴的な示差走査熱量測定のサーモグラムである。スキャン速度：１０℃／分、縦軸：熱流量（ｗ／ｇ）；横軸：温度（℃）。
図３は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態のＸ線回折パターンである。
図４は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶形態の示差走査熱量測定の特徴的なサーモグラムである。スキャン速度：１０℃／分、縦軸：熱流量（ｗ／ｇ）；横軸：温度（℃）。
図５は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態の、分解能４ｃｍ-1で測定した特徴的なラマン散乱スペクトルである。
図６は、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態の、分解能４ｃｍ-1で測定した特徴的なラマン散乱スペクトルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１３】
当該技術分野で使われる慣例に従い、本明細書の構造式において、部分又は置換基がコア構造又は骨格構造に連結する点の結合を表現するために、下記記号：
【化４９】
2007513140.tif 000051
が使われる。本明細書で「少なくとも１つの置換基で置換される」の語句が使われる場合、問題の基が、少なくとも１つの選択された置換基で置換されてよいことを意味する。本発明の化合物中のある基が有することができる置換基の数は、置換に利用できる位置の数に依存する。例えば、本発明の化合物中のアリール環は、環上に存在する置換の程度に依存して、更に１〜５個の置換基を有することができる。本発明の化合物の１つの基が有することができる置換基の最大の数を、当業者は決定することができる。
【０１１４】
本発明に含まれる結晶形態は、Ｘ線回折法を用いて特性付けされている。Ｘ線回折パターンが、採用した測定条件に依存した測定誤差を有して得られることは、当業者は理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度が、採用した測定条件に依存して変動することは、一般的に公知である。相対強度も、また、実験条件に依存して変動し、従って、強度の正確な順位も考慮すべきでないことは、更に理解すべきである。加えて、従来のＸ線回折パターンに対する回折角の測定誤差は、２θ度で表して、一般的には約０.１であり、そして、前記の回折角に関してその程度の測定誤差を考慮すべきである。従って、本発明の結晶形態は、本明細書で開示された添付の図に表されるＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形態に限定されない。添付の図に開示されたものと実質的に同一なＸ線回折パターンを提供するいかなる結晶形態も、本発明の範囲内である。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を確定する能力は、当業者の能力の範囲内である。
【０１１５】
本発明において、本発明の発明性のある化合物又は中間体が塩基である場合は、遊離の塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファ・ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸等の有機酸で処理することを包含する、当該技術分野で公知のいずれかの好適な方法によって、所望する塩を製造することができる。
【０１１６】
本発明において、本発明の発明性のある化合物又は中間体が酸である場合は、遊離の酸を、アミン（第一級、第二級又は第三級の）；水酸化アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は同種のもので処理することを含めた、当該技術分野で公知のいずれかの好適な方法によって、所望する塩を製造することができる。好適な塩の説明に役立つ例として、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級及び第三級アミン；並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物は、少なくとも1つの不斉中心を含み、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物）、又はそれらのラセミ混合物として存在することができる。特に断らない限り、本発明の化合物の全ての立体異性体、混合物及びラセミ化合物が本発明の範囲に包含されることは、特に意図される。本明細書で、単一の立体異性体として同定される化合物は、化合物中に存在するそれぞれの不斉中心の単一の立体異性体の少なくとも約９０％から少なくとも約９９％までを少なくとも含有する形態で存在する化合物を表わすように意図される。本明細書に示された化学構造中に存在する不斉炭素で立体化学が特定されていないところは、可能性のある全ての立体構造が包含されるように、特に意図される。本発明の化合物は、立体異性的に純粋な形態、又は実質的に立体異性的に純粋な形態に製造し使用することができる。本明細書で使われる用語「立体異性的」純度とは、化合物の「エナンチオマー的」純度及び／又は「ジアステレオマー的」純度をいう。本明細書で使われる用語「立体異性的に純粋な形態」とは、単一立体異性体の含有率が少なくとも約９５％から少なくとも約９９％及びその間の全ての値である化合物を包含するように意図される。本明細書で使われる用語「実質的に立体異性的に純粋」とは、単一立体異性体の含有率が少なくとも約９０％から少なくとも約９５％及びその間の全ての値である化合物を包含するように意図される。本明細書で使われる用語「ジアステレオマー的に純粋」とは、単一ジアステレオマーの含有率が少なくとも約９５％から少なくとも約９９％及びその間の全ての値である化合物を包含するように意図される。本明細書で使われる用語「実質的にジアステレオマー的に純粋」とは、単一ジアステレオマーの含有率が少なくとも約９０％から少なくとも約９５％及びその間の全ての値である化合物を包含するように意図される。本明細書で使われる用語「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」とは、等量の反対配位の立体異性化合物を含む混合物をいう。例えば、１つの立体異性中心を持つ化合物のラセミ混合物は、立体異性中心が（Ｓ）−及び（Ｒ）−配位である化合物の等量を含むことになる。本明細書で使われる用語「エナンチオマー的に濃縮された」とは、化合物の１つの立体異性体が反対の立体異性体よりも大きな量で含有されるような組成物を意味する。同様に、本明細書で使われる用語「ジアステレオマー的に濃縮された」とは、化合物の１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーよりも大きい量で含有されるような組成物をいう。本発明の化合物は、立体異性体的に純粋（即ち、エナンチオマー的に及び／又はジアステレオマー的に純粋）又は実質的に立体異性体的に純粋（即ち、実質的にエナンチオマー的に及び／又は実質的にジアステレオマー的に純粋）な形態で得ることができる。その様な化合物は、本明細書に記載の方法に従って、立体異性体的に純粋な又は実質的に立体異性体的に純粋な物質を使った合成によって得ることができる。或いは、それらの化合物は、当業者に公知の手法を使い、ラセミ混合物及びジアステレオマー��合物を含む立体異性体の混合物の分割／分離によって得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に有用な代表的な方法として、立体化学的に純粋な試薬によるジアステレオマー混合物への誘導体化、ジアステレオマー混合物のクロマトグラフィー的な分離、光学異性体混合物のキラル固定相を使ったクロマトグラフィー的分離、共有結合誘導体の酵素的分解及び結晶化／再結晶化が挙げられる。他の有用な方法は、Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NYに記載されており、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の好ましい立体異性体は、本明細書に記載されている。
【０１１８】
本発明の１つの態様において、立体異性中心（キラル炭素）が、以下の様に規定された立体化学を有する化合物が提供される。
【化５０】
2007513140.tif 000052
【０１１９】
本発明の尚別の態様において、少なくとも２つの立体異性中心が、以下の立体化学を有する化合物が提供される。
【化５１】
2007513140.tif 000053
【０１２０】
本発明の尚別の態様において、３つの立体異性中心が、以下の立体化学を有する化合物が提供される。
【化５２】
2007513140.tif 000054
【０１２１】
置換基それ自体が本発明の合成方法に合わない場合は、置換基をその方法の反応条件に安定である好適な保護基で保護することができる。保護基は、その方法の反応順序の好適な点で除去して、所望する中間体又は目標の化合物を得ることができる。好適な保護基、並びにそれらの好適な保護基を使って異なる置換基を保護し及び脱保護する方法は、当業者に公知であり、その例は、T. Green and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, New York (1999) に見出すことができる。その記載内容は、参照により、その全文が本明細書に組み込まれる。幾つかの例においては、置換基は、本発明の方法で用いられる反応条件下で反応性があるように具体的に選定される。それらの状況の下で、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法における中間体化合物に有用な置換基か又は目標の化合物中の所望する置換基かのいずれかである、他の置換基に変換する。
【０１２２】
本発明の化合物において、Ｒ2及びＲ2’は、独立に又は一緒になって、好適な窒素保護基であってもよい。上記のごとく、好適な窒素保護基は当業者に公知であり、本発明の化合物の製造に有用である又は本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤において有用であるいずれの保護基も使用することができる。代表的な窒素保護基として、アルキル、置換アルキル、カルバメート、尿素、アミド、イミド、エナミン、スルフェニル、スルホニル、ニトロ、ニトロソ、オキシド、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、有機金属、ボリン酸及びボロン酸基が挙げられる。これらの基のそれぞれの例、これらの基を用いて窒素部分を保護する方法及び窒素部分からこれらの基を除去する方法は、上記のT. Greene及びP. Wutsの著書に開示されている。好ましくは、Ｒ2及び／又はＲ2’が独立した好適な窒素保護基である場合、好適なＲ2及びＲ2’置換基としては、アルキルオキシカルボニル（例えば、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）及びアリールオキシカルボニル（例えば、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、又はＦＭＯＣ：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）等のカルバメート保護基、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アルキル又はアリールカルボニル、置換アルキル、特にアリールアルキル（例えば、トリチル（トリフェニルメチル）、ベンジル及び置換ベンジル）等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ2及びはＲ2’が一緒になって好適な窒素保護基である場合、好適なＲ2／Ｒ2’置換基として、フタルイミド及びスタベース（ｓｔａｂａｓｅ、１，２−ビス（ジアルキルシリル）エチレン）が挙げられる。
【０１２３】
以下のプロセスは、本発明の方法に従ったＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造を示す。本発明の方法で製造される化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの強力な阻害剤であり、従って、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の予防及び治療に有用である。
【０１２４】
特に断らない限り、以下のプロセスに記載の可変のものは、上記で定義した通りである。
【０１２５】
本明細書に合成法が具体的に記載されていない出発原料又は公表された文献を参照して提供される出発原料は、市販品であるか、又は当業者に公知の方法を用いて製造可能である。ある種の合成の変更は、当業者になじみの方法で行うことができる。
【０１２６】
式（Ｉ）：
【化５３】
2007513140.tif 000055
式中、
Ｒ1が少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されるフェニルであり；そして、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が前記で定義した通りである；
の化合物は、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから選択される少なくとも１つの基で置換されるフェニルである、式Ｉの化合物から製造することができる。Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ基は、所望するヒドロキシル基置換の本発明の化合物を直接与える条件下で開裂することができる。一般に、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ基は、塩基性の条件下、目的とする変換を妨害しない溶媒中で、他の反応パラメータに適合する温度で開裂することができ、それらの全ては当業者に公知である。例えば、適切な塩基として、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム・メトキシド若しくはナトリウム・エトキシド等のナトリウム・アルコキシド、カリウム・メトキシド若しくはカリウム・エトキシド等のカリウム・アルコキシド、又はメタノール等のアルカノールとトリアルキルアミン若しくはアリールアミンの組み合わせのような、適切な試薬の組み合わせを用いてその場生成させた塩基が挙げられるが、これらに限定されない。又は、その様な変換は、目的の変換を妨げずにそれらの基の開裂に適切であることを当業者が知られている酸を使うことによって行うことができる。その様な酸として、塩酸又はヨウ化水素酸等のハロゲン化水素類、メタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸類、ベンゼンスルホン酸等のアリールスルホン酸類、硝酸、硫酸、過塩素酸又は塩素酸が挙げられるが、これらに限定されない。更に、適切な溶媒としては、反応条件に適合することが当業者に公知の溶媒が含まれ、アルキルエステル類及びアリールエステル類、アルキル、複素環及びアリールエーテル類、炭化水素類、アルキル及びアリールアルコール類、ハロゲン化アルキル及びアリール化合物類、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル及びアリールケトン類及び非プロトン性複素環溶媒が含まれる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。最後に、これらの変換は、具体的な反応物質及び溶媒に依存して、−２０℃から��００℃の温度で行うことができ、これは当業者の技術の範囲内である。更に好適な反応条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, (1999)に見出すことができる。
【０１２７】
Ｒ3が水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記で定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3がヒドロキシルの保護基である式（Ｉ）の化合物から製造することができる。好適なヒドロキシルの保護基の選択は、当業者が有する知識の範囲内である。本発明における有用で好適なヒドロキシルの保護基として、アルキル又はアリールエステル類、アルキルシラン類、アリールシラン又はアルキルアリールシラン類、炭酸アルキル又はアリール類、ベンジル基、置換ベンジル基、エーテル類又は置換エーテル類が挙げられるが、これらに限定されない。種々のヒドロキシル保護基は、当業者に公知の多くの反応条件を用いて適切に開裂することができる。用いる特定の条件は、特定の保護基、並びに、対象化合物中の他の官能基に依存することになる。好適な条件の選択は、当業者が有する知識の範囲内である。
【０１２８】
例えば、もしヒドロキシルの保護基がアルキル又はアリールエステルの場合、保護基の開裂は、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、アルコキシド等の好適な塩基、又は適切な薬剤の組み合わせを用いてその場生成させた塩基を使って行うことができる。更に又、その反応は、反応条件に適合し、目的とする変換を妨害しない溶媒中で行うことができる。例えば、好適な溶媒として、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類、又は非プロトン性複素環化合物が挙げられる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。最後に、それらの反応は、使用される具体的な反応物質に依存して、−２０℃から１００℃の適切な温度で行うことができる。好適な温度の選択は、当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, (1999)に見出すことができる。
【０１２９】
また、Ｒ3がアルキルシラン、アリールシラン又はアルキルアリールシランの場合は、それらの基は、当業者に公知の条件下で開裂することができる。例えば、その様なシラン保護基は、対象化合物を、テトラアルキルアンモニウム・フルオリド等の有機フッ化物塩又は無機フッ化物塩を用いるような、フッ化物イオン源への暴露によって開裂することができる。好適なフッ化物イオン源として、テトラメチルアンモニウム・フルオリド、テトラエチルアンモニウム・フルオリド、テトラプロピルアンモニウム・フルオリド、テトラブチルアンモニウム・フルオリド、フッ化ナトリウム及びフッ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。或いは、また、その様なシラン保護基は、緩衝剤の使用又は不使用下で、有機酸又は無機酸を使った酸性条件下で開裂することができる。例えば、好適な酸として、フッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸及びメタンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。その様なシラン保護基は、同様に、適切なルイス酸によっても開裂することができる。例えば、好適なルイス酸として、ジメチルブロモボラン、テトラフルオロホウ酸トリフェニルメチル及びある種のパラジウム（ＩＩ）塩が挙げられるが、これらに限定されない。その様なシラン保護基は、また、適切な有機又は無機の塩基性化合物を使った塩基性条件下で開裂することもできる。例えば、そのような塩基性化合物として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。シラン保護基の開裂は、選択された具体的な反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない適切な溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒の中には、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。最後に、そのような反応は、使用される具体的��反応物質に依存して、−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。好適な温度の選択は、当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, (1999)に見出すことができる。
【０１３０】
Ｒ3がベンジル又は置換ベンジルエーテルの場合、保護基の開裂は、対象化合物を適切な触媒の存在下での水素処理、好適な化合物による酸化、特定の波長の光への暴露、電気分解、プロトン酸による処理又はルイス酸による処理によって行うことができる。そのような変換を起こさせる特定の試薬の選定は、使用される具体的な対象化合物に依存することになるが、当業者の技術の範囲内である。例えば、その様なベンジル又は置換ベンジルエーテルは、好適な触媒の存在下に水素ガスを使って開裂することができる。好適な触媒として、５％パラジウム炭素、１０％パラジウム炭素、５％白金炭素又は１０％白金炭素が挙げられるが、これらに限定されない。目的の変換を起こすために使われる特定の触媒の選択及び触媒の量、水素ガスの量及びその圧力は、具体的な対象化合物及び使用される特定の反応条件に依存することになる。その様な選択は、当業者の技術の範囲内である。更に、その様なベンジル及び置換ベンジルエーテルは、好適な量の酸化剤を用いた酸化的条件下で開裂することができる。その様な好適な酸化剤として、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）、過ヨウ素酸ナトリウムを併用した酸化ルテニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）又はオゾンが挙げられるが、これらに限定されない。また、その様なエーテル類は、適切なルイス酸を使って開裂することができる。その様な好適なルイス酸として、ジメチルブロモボラン、テトラフルオロホウ酸トリフェニルメチル、トリフルオロボラン・エーテラートを併用したヨウ化ナトリウム、トリクロロボラン又は塩化錫（ＩＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。ベンジル又は置換ベンジルエーテル保護基の開裂は、選択された具体的な反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない適切な溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒の中には、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また��必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。最後に、それらの反応は、使用される具体的な反応物質に依存して、−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。好適な温度の選択は、当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, (1999)に見出すことができる。
【０１３１】
Ｒ3がメチルエーテルの場合、保護基の開裂は、対象化合物を有機又は無機酸若しくはルイス酸で処理することによって行うことができる。そのような変換を起こさせる特定の試薬の選定は、存在するメチルエーテルのタイプ、並びに他の反応条件に依存することになる。メチルエーテルを開裂する好適な試薬の選択は、当業者の有する技術の範囲内である。好適な試薬の例として、塩酸、硫酸、硝酸、パラトルエンスルホン酸又は三フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、選択された具体的な反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。最後に、それらの反応は、使用される具体的な反応物質に依存して、−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。好適な温度の選択は、当業者が持つ技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, (1999)に見出すことができる。
【０１３２】
Ｒ3が炭酸エステルの場合、保護基の開裂は、対象化合物を好適な塩基性化合物で処理することによって行うことができる。その様な好適な塩基性化合物として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。特定の試薬の選定は、存在するカルボン酸エステルのタイプ、並びに他の反応条件に依存することになる。これらの反応は、選択された具体的な反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒の中には、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。最後に、そのような反応は、使用される具体的な反応物質に依存して、−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。好適な温度の選択は、当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, (1999)に見出すことができる。
【０１３３】
更にまた、Ｒ1が少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；Ｒ3がヒドロキシルの保護基である式（Ｉ）の化合物から製造することができる。これらの化合物において、Ｒ1のＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ基並びにＲ3のヒドロキシルの保護基は、両者の保護基が同時に除去されるか、又は段階的に除去される反応条件を用いることによって除去することができる。例えば、Ｒ1がアルキルカルボニルオキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3がアルキルエステルである場合、適切な溶媒中及び適切な温度で対象化合物を塩基と反応させることによって、両者の基を開裂することができる。好適な塩基、溶媒及び温度の選択は、特定の対象化合物及び使用される特定の保護基に依存することになる。それらの選択は、当業者が有する技術の範囲内である。
【０１３４】
或いは、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ3がヒドロキシル保護基である式（Ｉ）の化合物において、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ並びにＲ3のヒドロキシル保護基を段階的に開裂し、Ｒ1がヒドロキシルで置換されるフェニルで、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。Ｒ3のヒドロキシル保護基の選択及びそれを開裂に影響を与える条件は、具体的な選択された対象化合物に依存することになり、当業者の知識の範囲内である。例えば、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3がシラン保護基である式（Ｉ）の化合物において、最初に、対象化合物をアセトニトリル中、室温でテトラブチルアンモニウム・フルオリド等のフッ化物イオン源で処理してＲ3のシラン保護基を開裂し、次にメタノールとアセトニトリルの混合物中、室温で水酸化カリウム等の塩基で処理して、Ｒ1のＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基を開裂することができる。
【０１３５】
Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｙ1が脱離基であり、Ｒ1及びＲ3が上記で定義した通りである式（ＩＩ）の化合物：
【化５４】
2007513140.tif 000056
を、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５５】
2007513140.tif 000057
又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることによって製造することができる。
【０１３６】
一般に、これらの反応は、反応を妨害しない溶媒、例えば、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、非競合的アルコール類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類の中で行われる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、使用される具体的な反応物質、溶媒及び場合によっては使用される他の添加剤に依存して、−２０℃から１００℃の温度で行われる。そのような反応は、また、場合により添加剤の添加によって促進させることができる。そのような添加剤として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、当業者の技術の範囲内である。
【０１３７】
一般に、式（ＩＩ）の化合物内の脱離基Ｙ1は、式（ＩＩ）の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物に対する十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な脱離基を含有する式（ＩＩ）の化合物を、製造し、単離及び／又は精製し、次いで式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。或いは、好適な脱離基を有する式（ＩＩ）の化合物を、合成した後、単離又は精製すること無しに、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。好適な脱離基の中には、Ｙ1が、ハロゲン、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物、又は、Ｙ1が水酸基である式（ＩＩ）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種のような試薬との反応で誘導される基がある。好適な脱離基の例として、塩素、ヨウ素、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2及びＹ1が−ＯＨである式（ＩＩ）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な脱離基は、当業者には公知であり、例えば、Humphrey, J.M.;  Chamberlin, A.R. Chem. Rev., 1997, 97, 2243; Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, (1991); Vol.6, pp 301-434;及びComprehensive Organic Transformations; Larock, R.C.; VCH: New York, (1989), Chapter 9に見出すことができる。
【０１３８】
Ｙ1がハロゲンである式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ1がヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物から、好適な試剤との反応によって製造することができる。例えば、Ｙ1が塩素である式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ1がヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行うことができる。生成した化合物は単離して、更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成し、単離や精製すること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である
【０１３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ3が水素、場合により置換されたＣ1-4アルキル基、又はＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ6-10アリールカルボニル若しくはヘテロアリールカルボニル基等の好適な保護基である式（ＩＩ）の化合物と反応させることによって製造できるものであることを、特に意図するものである。
【０１４０】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ3が、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル基、又は好適な保護基のいずれであるかは、所望する個々の生成化合物及び／又は用いられる具体的な反応条件に依存する。その様な選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１４１】
Ｙ1が芳香族複素環である式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ1がヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物から、カルボニルジイミダゾール等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はその場生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の技術の範囲内である。
【０１４２】
Ｙ1が−ＯＣ（Ｏ）アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）アリールである式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ1がヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物から、脱水条件下、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール又はカルボン酸等の好適な試薬との反応で製造することができる。好適な試薬として、塩化アセチル、塩化アセチルとヨウ化ナトリウムからその場生成させたヨウ化アセチル、アセチルイミダゾール又は脱水条件下の酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の技術の範囲内である。
【０１４３】
Ｙ1が−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリールである式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ1がヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物から、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又は式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールのクロロ蟻酸エステル等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の技術の範囲内である。
【０１４４】
Ｙ1が−ＯＳ（Ｏ2）アルキル又は−ＯＳ（Ｏ2）アリールである式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ1がヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物から、塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニル等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の技術の範囲内である。
【０１４５】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、Ｙ1が−ＯＨである式（ＩＩ）の化合物を、カルボジイミド類又はカルボジイミド由来の化学種等の試剤を用い、脱水条件下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて製造することができる。その様な好適な試剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、塩化シアヌル、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェエート（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェエート（ＢＯＰ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェエート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）及び３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、任意の添加剤の存在下で行うことができる。好適な添加剤として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１４６】
Ｒ3が好適な保護基であり、Ｙ1及びＲ1が本明細書で既に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ3が水素である式（ＩＩ）の化合物から製造することができる。好適な保護基の選択は、選択した対象化合物及び式（ＩＩ）の化合物が受けることになる反応条件に依存する。一般に、式（ＩＩ）の化合物におけるＲ3は、アルキル又はアリールエステル類、アルキルシラン類、アリールシラン類、アルキルアリールシラン類、炭酸エステル類、場合により置換されるベンジルエーテル類又は他の置換エーテル類から選択できる。その様な保護基は、当業者に公知の方法、例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, (1999)に見出される方法を用いて、Ｒ3が水素である式（ＩＩ）の化合物に導入することができる。例えば、以下に示す通り、化合物（５）は、酢酸エチル中の無水酢酸及びメタンスルホン酸と７０℃で反応させ、化合物（２）を得た。
【化５６】
2007513140.tif 000058
【０１４７】
Ｙ1がヒドロキシルであり、Ｒ1及びＲ3が、本明細書で既に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ1及びＲ3が本明細書で既に定義した通りである式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ1が本明細書で既に定義した通りであり、Ｙ2がヒドロキシル又は好適な脱離基である式（Ｖ）の化合物と反応させることにより以下のように製造することができる。
【化５７】
2007513140.tif 000059
【０１４８】
一般に、これらの反応は、反応を妨害しない溶媒、例えば、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、非競合的アルコール類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類中で行うことができる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、使用される具体的な反応物質、溶媒及び任意のその他の添加剤に依存して−２０℃から１００℃の温度で行うことができる。そのような添加剤の例として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１４９】
一般に、式（Ｖ）の化合物内の脱離基Ｙ2は、式（ＩＶ）の化合物のアミンに対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な脱離基を含有する式（Ｖ）の化合物を、製造し、単離及び／又は精製し、次いで式（ＩＶ）の化合物と反応させることができる。或いは、好適な脱離基を有する式（Ｖ）の化合物を、製造し、そして、単離又は精製すること無しに、式（ＩＶ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。式（Ｖ）の化合物における好適な脱離基の中には、ハロゲン、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物、又はＹ2がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種のような試薬との反応で誘導される基がある。好適な脱離基の例として、塩素、ヨウ素、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2及びＹ2が−ＯＨである式（Ｖ）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な脱離基は、当業者には公知であり、例えば、Humphrey, J.M.; Chamberlin, A.R. Chem. Rev., 1997, 97, 2243; Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, (1991); Vol.6, pp 301-434; 及びComprehensive Organic Transformations; Larock, R.C.; VCH: New York, (1989), Chapter 9に見出すことができる。
【０１５０】
Ｙ2がハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物から、好適な試剤との反応によって製造することができる。例えば、Ｙ2が塩素である式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＶ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成し、単離や精製すること無しに式（ＩＶ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。例えば、以下に示すように、化合物（７）を、テトラヒドロフランと水の混合溶媒中、トリエチルアミン存在下で、室温で化合物（８）と反応させ、所望する化合物（５）を得ることができる。
【化５８】
2007513140.tif 000060
【０１５１】
Ｙ1がヒドロキシであり、Ｒ3が上記に定義した通りである式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、又は当業者に公知の方法で製造可能である。
【化５９】
2007513140.tif 000061
【０１５２】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は、以下に示すスキームの通り製造することができる。一般に、Ｎ−保護アミノ酸誘導体は、その様な変換に好適な還元剤を用いてアルデヒドに還元される。例えば、好適な還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムの様な水素化ジアルキルアルミニウム剤である。式（ＩＶ）の化合物を製造する別の方法は、ＬｉＡｌＨ4又はＢＨ3若しくは例えばＮａＨＢＯ4等の好適な還元剤で適切なカルボン酸をアルコールに還元し、続いて、例えば、Ｓｗｅｒｎ条件下又はｐｙｒ・ＳＯ3／ＤＭＳＯ／ＮＥｔ3を用いて、ＰＣＣでアルコールを酸化して対応するアルデヒドにする。式（ＩＶ）の化合物を製造する別の方法は、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド又はアシルイミダゾール等の適切なカルボン酸誘導体を、例えばＬｉＡｌＨ4又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の好適な還元剤を用いて還元することである。或いは、式（ＩＶ）の化合物は、対応する酸塩化物の還元により適切なアルデヒドを作ることによって製造することができる。次に、カルボキシレートＣＯ2アニオンを添加するのと等価の化合物をアルデヒドに添加する。例えば、アルデヒドにシアン化物を加えてシアノヒドリンにし、次にそれを酸性又は塩基性条件のいずれかで加水分解し、所望する化合物（ｄ）を得ることができる。或いは、塩基性の条件下でアルデヒドにニトロメタンを加えて中間体を得、次にそれを所望する化合物に変換させてもよい。これらの化合物は、以下の手順に従って製造することができる。Ｙ3が−ＣＮである化合物の場合は、R. Pedrosa, et al., Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 347に；Ｙ3が−ＣＨ2ＮＯ2である化合物の場合は、M. Shibasaki, et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6123に見出される。
【化６０】
2007513140.tif 000062
【０１５３】
Ｙ2がヒドロキシルであり、Ｒ1が上記で定義した通りである式（Ｖ）の化合物は、市販品を入手するか、又は当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、そのような化合物は、好適な試薬を使った酸化により対応するアルコールから製造することができる。そのような酸化剤として、ＫＭｎＯ4、ピリジニウム・ジクロメート（ＰＤＣ）、Ｈ2Ｃｒ2Ｏ7（ジョーンズ試薬）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−２−オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ＮａＣｌＯ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
Ｒ4及びＲ5が水素であり、Ｒ6及びＲ7がメチルであり、そして、Ｒ2及びＲ2’が上記に定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームに基づき製造することができる。ラセミ体物質は当業者に公知の方法で分割し、エナンチオマー過剰率９５％〜１００％の範囲内で、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【化６１】
2007513140.tif 000063
【０１５５】
或いは、Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される、少なくとも１つの基で場合により置換されるフェニルであり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記に定義した通りである式（ＶＩ）：
【化６２】
2007513140.tif 000064
の化合物を、Ｒ1及びＹ2が上記に定義した通りである式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１５６】
一般に、これらの反応は、反応を妨害しない溶媒、例えば、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、非競合的アルコール類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類の中で行われる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、使用される個々の反応物質、溶媒及び任意の他の添加剤に依存して、−２０℃から１００℃の温度で行われる。そのような反応は、また、任意の添加剤の添加によって促進させることができる。そのような添加剤として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１５７】
一般に、式（Ｖ）の化合物内の脱離基Ｙ2は、式（ＶＩ）の化合物のアミノ基に対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な脱離基を含有する式（Ｖ）の化合物を、製造し、単離及び／又は精製し、次いで式（ＶＩ）の化合物と反応させることができる。或いは、好適な脱離基を有する式（Ｖ）の化合物を、製造し、単離又は精製すること無しに、式（ＶＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｖ）の化合物における好適な脱離基の中には、ハロゲン、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物、又はＹ2がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種のような試薬との反応で誘導される基がある。好適な脱離基の例として、塩素、ヨウ素、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2及びＹ2が−ＯＨである式（Ｖ）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
Ｙ2がハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物から、好適な試剤との反応によって製造することができる。例えば、Ｙ2が塩素である式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の試剤との反応によって製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＶＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＶＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１５９】
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（ＶＩ）の化合物：
【化６３】
2007513140.tif 000065
は、Ｐｇ1が好適な窒素保護基であり、Ｙ4がヒドロキシル又は好適な脱離基であり、Ｒ3が上記で定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物：
【化６４】
2007513140.tif 000066
と、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物との反応から製造することができる。
【０１６０】
式（ＶＩＩ）の化合物における好適な保護基であるＰｇ1とは、その後の、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる反応条件に対して安定なもののことである。更に、そのような保護基は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、その後脱保護によって式（ＶＩ）の化合物を得る中間体化合物を得た後、除去することができるものを選定しなければならない。好適な保護基として、第三級ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル等のカルバメート類、フタロイル等のイミド類又は好適なベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような保護基を、当業者に公知の方法に従って式（ＶＩＩ）の化合物に導入し、続いて除去して式（ＶＩ）の化合物を得ることができるが、その方法は、例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, (1999)に見出される。
【０１６１】
一般に、式（ＶＩＩ）の化合物内の脱離基Ｙ4は、式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基に対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な脱離基を含有する式（ＶＩＩ）の化合物を、製造し、単離及び／又は精製し、次いで式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。或いは、好適な脱離基を有する式（ＶＩＩ）の化合物を、製造した後、単離又は精製すること無しに、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩ）の化合物における好適な脱離基の中には、ハロゲン、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物又はＹ4がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種のような試薬との反応で誘導される基がある。好適な脱離基の例として、塩素、ヨウ素、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2及びＹ4が−ＯＨである式（ＶＩＩ）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
Ｙ4がハロゲンである式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｙ4がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）の化合物から、好適な試剤との反応で製造することができる。例えば、Ｙ4が塩素である式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｙ4がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は単離して、更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１６３】
Ｙ4が芳香族複素環である式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｙ4がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）の化合物から、カルボニルジイミダゾール等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はその場で形成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の技術の範囲内である。
【０１６４】
Ｙ4が−ＯＣ（Ｏ）アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）アリールである式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｙ4がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）の化合物から、脱水条件下、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール又はカルボン酸等の好適な試剤との反応で製造することができる。好適な試薬として、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化アセチルとヨウ化ナトリウムからその場で生成させたヨウ化アセチル、アセチルイミダゾール又は脱水条件下の酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１６５】
Ｙ4が−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリールである式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｙ4がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）の化合物から、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又は式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールのクロロ蟻酸エステル等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１６６】
Ｙ4が−ＯＳ（Ｏ2）アルキル又は−ＯＳ（Ｏ2）アリールである式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｙ4がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）の化合物から、塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニル等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１６７】
或いは、式（ＶＩ）の化合物は、Ｙ4が−ＯＨである式（ＶＩＩ）の化合物を、脱水条件下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、次いで、脱保護して、製造することができる。この様な反応は、カルボジイミド又はカルボジイミド由来の化学種等の試剤を用いることにより行うことができる。その様な好適な試剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、塩化シアヌル、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）及び３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、場合により添加剤の存在下で行うことができる。好適な添加剤として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１６８】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、Ｙ5がヒドロキシル又は好適な脱離基であり、そして、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）：
【化６５】
2007513140.tif 000067
の化合物と、Ｒ2及びＲ2’が上記で定義した通りである式（ＩＸ）の化合物：
【化６６】
2007513140.tif 000068
又はその塩若しくは溶媒和物との反応によって製造することができる。
【０１６９】
一般に、式（ＶＩＩＩ）の化合物内の脱離基Ｙ5は、式（ＩＸ）の化合物のアミノ基に対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な脱離基を含有する式（ＶＩＩＩ）の化合物を、製造し、単離及び／又は精製し、次いで式（ＩＸ）の化合物と反応させることができる。或いは、好適な脱離基を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物を、製造した後単離又は精製をすること無しに、式（ＩＸ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物における好適な脱離基の中には、ハロゲン、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、無水物、又はＹ5がヒドロキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種との反応で誘導される基がある。好適な脱離基の例として、塩素、ヨウ素、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2及びＹ5が−ＯＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
Ｙ5がハロゲンである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｙ5がヒドロキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、好適な試剤との反応で製造することができる。例えば、Ｙ5が塩素である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｙ5がヒドロキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＸ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＸ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択され具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７１】
Ｙ5が芳香族複素環である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｙ5がヒドロキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、カルボニルジイミダゾール等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの化合物は、単離して更に式（ＩＸ）の化合物と反応させるか、又はその場で形成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＸ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７２】
Ｙ5が−ＯＣ（Ｏ）アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）アリールである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｙ5がヒドロキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、脱水条件下、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール又はカルボン酸等の好適な試薬との反応で製造することができる。好適な試薬として、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化アセチルとヨウ化ナトリウムからその場で生成させたヨウ化アセチル、アセチルイミダゾール又は脱水条件下の酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＸ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＸ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７３】
Ｙ5が−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリールである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｙ5がヒドロキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又は式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールのクロロ蟻酸エステル等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＸ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＸ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７４】
Ｙ5が−ＯＳ（Ｏ2）アルキル又は−ＯＳ（Ｏ2）アリールである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｙ5がヒドロキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニル等の好適な試剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（ＩＸ）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（ＩＸ）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、所望する変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式芳香族炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、必要に応じて、水がこの変換の共溶媒として使われる。更に、そのような反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択される具体的な反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存することになる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７５】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、Ｙ5が−ＯＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物を、カルボジイミド類又はカルボジイミド由来の化学種等の試剤を用い、脱水条件下で式（ＩＸ）の化合物と反応させて製造することができる。その様な好適な試剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、塩化シアヌル、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）及び３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、任意の添加剤の存在下で行うことができる。好適な添加剤として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７６】
式（ＩＸ）の化合物は、市販品を入手するか、若しくは本明細書に記載の方法又は当業者に公知の方法で製造することができる。
【０１７７】
非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドは、標準条件を用いて最終脱保護反応の後処理を行い、減圧下で溶媒を除去することにより製造することができる（下記の実施例４に記載）。
【０１７８】
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドは、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを、約５０℃から約７５℃の温度で、好ましくは約６０℃で、約６時間から約４８時間の間の時間中、好ましくは約１６時間、水（３０ｍｇ／ｍＬ）の存在下で、スラリーの形態で撹拌しておくことにより製造することができる。次いで得られたスラリーを室温まで冷まし、濾過して固体を得る。固体は、真空オーブンで約３０℃から約６０℃の間の温度で、好ましくは４０℃で、約２時間から約２４時間の時間中、好ましくは約２時間、そして、約３０ｐｓｉの気圧下で更に乾燥することができる。
【０１７９】
非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドは、標準条件を用いて最終の脱保護反応の後処理を行い、減圧下で溶媒を除去することにより製造することができる。
【０１８０】
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチル−アミドは、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチル−アミドを、約５０℃から約７５℃の間の温度で、好ましくは約６０℃で、約６時間から約４８時間の間の時間中、好ましくは約１６時間、水（３０ｍｇ／ｍＬ）の存在下でスラリーの形態で撹拌しておくことにより製造することができる。得られたスラリーは室温まで冷まし、濾過して固体を得る。固体は、真空オーブンで約３０℃から約６０℃の間の温度で、好ましくは４０℃で、約２時間から約２４時間の時間中、好ましくは約２時間、そして、約３０ｐｓｉの気圧下で更に乾燥することができる。
【０１８１】
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｘ線源を装備したBruker AXS D8 Discover回折計を用いて、０.５ｍｍの単独キャップで、４０ｋＶ、５０ｍＡで操作して得ることができる。試料（約２から１５ｍｇ）をガラス板上に置き、スパチュラで少し平面状にする。試料板をステージ上に置き、事前設定方式を用いて試料を分析する。このシステムは、Ｘ、Ｙ及びＺの各ステージを自動的に位置合わせする様に設定されている。分析の間、試料は４°〜４０°（２θ）に亘って分析される。操作時間は６０秒当たり２回に、そして振動値を１に選択する。ステージの振動で、結晶の配向効果を最少化する。
【０１８２】
或いは、粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｘ線源を装備した、Shimadzu XRD-6000 Ｘ線回折計を用いて、４０ｋＶ、５０ｍＡで操作して得ることができる。試料（約１０〜３０ｍｇ）をシリコーン板上に置き、バックグラウンド・シグナルを無くす。試料を板上に置き、詰めて、試料ホルダー上のスライドガラスで滑らかにする。分析中、試料を連続スキャンモードで、６０ｒｐｍで回転させ、４°〜４０°の角度（２θ）に亘って、５°／分で、０.０４°／ステップの条件で分析する。使用できる試料の量が限られている場合は試料をシリコーン板（バックグラウンド０）上に置き、回転させずに分析してもよい。
【０１８３】
或いは、粉末Ｘ線回折パターンは、Bruker AXS D8 Advance回折計を用いて得ることができる。試料（約１００ｍｇ）を、カップの底部としてＳｉ（５１１）板を取り付けたルーサイト試料カップに詰め、バックグラウンド・シグナル無しとする。試料をφ面内で３０ｒｐｍの速度で回転して、結晶の配向効果を最小化する。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１.５４オングストローム）は、電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡで操作する。各試料のデータは、連続検出器スキャンモードで、１.８秒／ステップのスキャン速度、０.０４°／ステップのステップサイズで操作し、２７分間に亘って収集する。回折図は、２θが４°から３０°に亘る範囲で収集する。
【０１８４】
或いは、粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｘ線源を装備したBruker AXS D8 Advance Ｘ線回折計を用いて、４０ｋＶ、５０ｍＡで操作して得ることができる。分析中、試料を６０ｒｐｍで回転し、４°〜４０°（θ−２θ）の角度に亘って分析した。試料（約１００ｍｇ）を、カップの底部としてＳｉ（５１１）板を取り付けたルーサイト試料カップに詰め、バックグラウンド・シグナル無しとした。試料をφ面内で３０ｒｐｍの速度で回転して、結晶の配向効果を最小化した。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１.５４オングストローム）は、電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡで操作した。各試料のデータは、連続検出器スキャンモードで、１.８秒／ステップのスキャン速度、０.０４°／ステップのステップサイズで操作し、約１分〜約２分間で収集した。回折図は、２θが４°から３０°に亘る範囲で収集した。
【０１８５】
或いは、粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｘ線源を装備したBruker AXS D8 Advance回折計を用いて、４０ｋＶ、５０ｍＡで操作して得ることができる。分析の間、試料は６０ｒｐｍで回転し、４°〜４０°の角度（θ−２θ）に亘って分析した。試料（約１０ｍｇ）を、カップの底部としてＳｉ（５１１）板を取り付けたルーサイト試料カップに詰め、バックグラウンド・シグナル無しとした。試料をφ面内で３０ｒｐｍの速度で回転して、結晶の配向効果を最小化した。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１.５４オングストローム）は、電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡで操作した。各試料のデータは、連続検出器スキャンモードで、１.８秒／ステップのスキャン速度、０.０４°／ステップのステップサイズで操作し、約１分〜約２分間で収集した。回折図は、２θが４°から４０°に亘る範囲で収集した。
【０１８６】
以下に提示される実施例及び製造例は、本発明の方法を更に説明し、例証するものである。本発明は、以下の実施例の範囲によって決して限定されるものではないと理解すべきである。以下の実施例において、１つ又は複数の立体異性中心を有する化合物の立体化学的純度は、特に断らない限り、少なくとも９５％である。
【実施例】
【０１８７】
以下の実施例において、特に指示のない限り、温度は全て摂氏（℃）であり、そして、全ての部及び百分率は、特に指示のない限り質量基準である。
【０１８８】
種々の出発物質及びその他の試薬は、Aldrich Chemical Company 又はLancaster Synthesis Ltd. 等の販売業者から購入し、特に指示のない限り、更に精製することなくそのまま使用した。
【０１８９】
以下に説明する反応は、窒素、アルゴンの陽圧下で、又は乾燥管を用いて、常温で（特に断りのない限り）、無水の溶媒中で行われた。分析用薄層クロマトグラフィーは、ガラスで担持されたシリカゲルプレート（６０°Ｆ、２５４枚）（Analtech 社製（０.２５ｍｍ））上で行い、適切な溶媒比（体積比）で溶出した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析し、出発物質が消費されたことを判断して終了した。ＴＬＣプレートを、ＵＶ、ホスホモリブデン酸染色又はヨウ素染色で可視化した。
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで操作する Bruker 装置で記録し、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照規準としてクロロホルム（７.２５ｐｐｍ及び７７.００ｐｐｍ）、又はＤＭＳＯ−ｄ6（２.５０ｐｐｍ及び３９.５２ｐｐｍ）を用いて、ＤＭＳＯ−ｄ6又はＣＤＣｌ3溶液（ｐｐｍで報告）で得ら
れた。他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合、次の略語が用いられている：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。カップリング定数は、与えられている場合、ヘルツで報告する。
【０１９１】
赤外スペクトルは、Perkin-Elmer FT-IR スペクトロメーターを用いて、ニートオイル、ＫＢｒ錠剤又はＣＤＣｌ3溶液で記録し、報告は波数（ｃｍ-1）で行う。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳ又はＡＰＣＩを用いて得られた。融点は全て補正していない。
【０１９２】
最終生成物は、全て９５％以上の純度（波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる）であった。
【０１９３】
以下の実施例及び製造例において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、（ＰｈＯ）2ＰＯＣｌはリン酸クロロジフェニルを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ2ＣＯ3」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ3」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ2Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ2ＣＯ3」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＨ2Ｃｌ2」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチル第三級ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＳＯＣｌ2」は塩化チオニルを意味し、「Ｈ3ＰＯ4」はリン酸を意味し、「ＣＨ3ＳＯ3Ｈ」はメタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ2Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、そして「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味する。
【０１９４】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造
【化６７】
2007513140.tif 000069
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（Pedrosa, et al., Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 347; M. Shibasaki, et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6123; 及びIkunaka, M., et al. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1201の方法に従って製造することができる；１８５ｇ、９４８ｍｍｏｌ）を５Ｌフラスコに加え、そして、ＴＨＦ（６９５ｍＬ）中に懸濁させた。Ｈ2Ｏ（６９５ｍＬ）を注ぎ、次いで、ＮＥｔ3（２７７ｍＬ、１９９０ｍｍｏｌ）を注いだ。４５分間撹拌した後、溶液を６℃に冷却した。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（２０１ｇ、９４８ｍｍｏｌ）溶液を滴下しながら加えた。１時間半後、ｐＨを６ＮのＨＣｌ（約１７０ｍＬ）で、８.７から２.５に調整した。固体のＮａＣｌ（４６ｇ）を加え、氷浴を取り除き、室温に暖めながら混合物を激しく撹拌した。混合物を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝１／１（５０ｍＬ）を用いて４Ｌの分液漏斗へ移し、そして、下層の水溶液相を取り除いた。有機画分を５Ｌの蒸留フラスコに移し、そして、新鮮なＴＨＦ（２.５Ｌ）で希釈した。溶液を共沸蒸留で乾燥し、１気圧下でのＴＨＦの蒸留により体積を１.３Ｌまで濃縮した。共沸蒸留による乾燥を完結させるため、新鮮なＴＨＦ（２.０Ｌ）を加え、そして、溶液を１気圧下での蒸留により１.８５Ｌまで濃縮し、次いで５５℃に保持した。ｎ−ヘプタンを添加漏斗を通して滴下しながら加え、溶液に直ちに種を加えた。結晶化が開始した後、追加のｎ−ヘプタン（９５ｍＬ）を滴下しながら加えた。得られた結晶スラリーを７分間激しく撹拌した。更に、ｎ−ヘプタン（１.５２Ｌ）をゆっくりした流れとして加えた。次いで、結晶スラリーを徐々に室温にまで冷まし、そして、終夜撹拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ／ｎ−ヘプタン＝１／１（７００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブンで、４５℃から５０℃で乾燥した後、約７ｍｏｌ％のＥｔ3Ｎ・ＨＣｌを含む結晶性固体として、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（３２４ｇ、９２％）を得た：ｍｐ＝１８９−１９１℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.３０（ｍ，６Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.１，８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｄｄ，Ｊ＝１.１，７.５Ｈｚ），４.４０−４.５２（ｍ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２.９，１３.９Ｈｚ，１Ｈ），２.７６（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１３.９Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７４.４，１６９.３，１６８.１，１４９.５，１３９.７，１３９.４，１２９.５，１２８.３，１２７.９，１２６.５，１２６.３，１２４.８，１２３.３，７３.２，５３.５，３５.４，２０.８，１２.６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３７２.１４６４（３７２.１４４７：Ｃ20Ｈ22ＮＯ6の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ20Ｈ21ＮＯ6・０.０７Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，６４.３４；Ｈ，５.８６；Ｎ，３.９５；Ｃｌ，０.７０；実測値：Ｃ，６４.２７；Ｈ，５.７９；Ｎ，３.９６；Ｃｌ；０.８６。
【０１９５】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の製造
【化６８】
2007513140.tif 000070
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１１０ｋｇ、５６３ｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１９５ｋｇ）及びＴＨＦ（４１３Ｌ）の混合物に、ＮＥｔ3（１２０ｋｇ、１１８３ｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（４１４Ｌ）を常温で投入した。得られた混合物を０℃に冷却した。酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（１２０ｋｇ、５６３ｍｏｌ）を分離型反応器に加えて、次いで、ＴＨＦ（１８５Ｌ）に溶解した。得られた酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステルの溶液を１０℃に冷却し、添加の間１０℃以下の温度に保持しつつ、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸混合物に加えた。得られた二相の混合物を５℃で１時間撹拌し、濃ＨＣｌ（６２ｋｇ）でｐＨを２.５〜３.０に調整した。混合物を２５℃まで温め、層を分離した。得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を含むＴＨＦ画分を、１気圧下での蒸留で部分濃縮した。１５００Ｌの最小ポット体積を維持したまま、１気圧下での蒸留で、ＴＨＦを酢酸エチルに置換した。得られた溶液を２５℃に冷却し、次いで、無水酢酸（７４.８ｋｇ、７３３ｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１０.８ｋｇ、１１２ｍｏｌ）を投入した。混合物を約３時間に亘って、７０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、温度を２０℃に保持しつつ、水（１３２０Ｌ）でクエンチした。水溶液層を除去した後、有機画分に、酢酸エチル（６５８Ｌ）及び水（５６３Ｌ）を投入した。撹拌した後、水相を除去した。有機画分を１３質量％のＮａＣｌ水溶液で２度（２×６５０Ｌ）洗浄した。有機画分を部分濃縮し、次いで、減圧蒸留（７０〜１４０ｍｍＨｇ）により乾燥し、体積を約１５００Ｌにした。得られた溶液を４０℃に加熱し、次いで温度を４０℃に保持しつつ、ｎ−ヘプタン（１０４２Ｌ）を投入した。溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（０.１ｋｇ）の種を加え、次いで、追加のｎ−ヘプタン（４３７Ｌ）を徐々に加えた。結晶化した混合物を４０℃で１時間保持した。追加のｎ−ヘプタン（１７５Ｌ）を、４０℃の温度に保持したまま加えた。結晶性の懸濁液を冷却し、２５℃で１時間、次いで、０℃で２時間保持した。懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで濯いだ。湿潤ケーキを減圧下、５５℃で乾燥し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１７４ｋｇ、７４.５％）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．＝１５２−１５４℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.２１−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.１３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），  ５.９９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.９６−５.０７（ｍ，１Ｈ），３.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.５，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，１４.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），１.９６（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（���２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７０.４，１７０.２，１６９.６，１６９.５，１４９.５，１３７.８１，１３６.５，１２９.２，１２８.６，１２８.４，１２７.０，１２６.６，１２４.５，１２３.７，７３.１，５０.９，３５.９，２０.６，２０.５，１２.４；元素分析：Ｃ22Ｈ23ＮＯ7の計算値：Ｃ，６３.９２；Ｈ，５.６１；Ｎ，３.３９；実測値：Ｃ，６４.２２；Ｈ，５.６８；Ｎ，３.３３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４.１５７２（４１４.１５５３：Ｃ22Ｈ24ＮＯ7の計算値，Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９６】
実施例３
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド・塩酸塩の製造
【化６９】
2007513140.tif 000071
ＮＥｔ3（７５.２ｇ、７４３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８.３ｇ、３５２ｍｍｏｌ）、リン酸クロロジフェニル（１０１ｇ、３７６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１.０Ｌ）の溶液に１０℃で徐々に加えた。混合物を４５分間常温に温め、次いで、１０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３９.５ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして、得られた混合物を常温で２.７５時間撹拌した。２０％クエン酸水溶液（１.０Ｌ）を加えて、層を分離した。水性画分を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。集められた有機画分をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５００ｍＬ）で、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機画分を、ロータリー・エバポレータを用いて、９００ｇの質量まで濃縮した。３ＮのＨＣｌ／酢酸エチル溶液（５００ｍＬ）を濃縮液に加え、そして、混合物を常温で２４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで、５５℃で乾燥し、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド・塩酸塩（９８.０、９３.９％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０.４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９.５０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１７−４.３３（ｍ，２Ｈ），３.６８−４.０２（ｍ，３Ｈ），１.２３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１６５.６，１２７.９（ｄｄ，ＪCF＝２５０.２，２５７.２Ｈｚ），１２５.６（ｑ，ＪCF＝２７９.０Ｈｚ），６４.８，４８.２（ｔ，ＪCF＝３３.４  Ｈｚ），４５.７（ｔ，ＪCF＝２１.２Ｈｚ），１８.２（ｄ，ＪCF＝７.５Ｈｚ），１７.２（ａｐｐ  ｄｄ，ＪCF＝２.３，５.８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝２６１.１０１５（２６１.１０２６：Ｃ9Ｈ14Ｎ2ＯＦ5の計算値，Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ+）；元素分析値：Ｃ9Ｈ14Ｎ2ＯＣｌＦ5の計算値：Ｃ，３６.４４；Ｈ，４.７６；Ｎ，９.４４；Ｃｌ，１１.９５；Ｆ，３２.０２；実測値：Ｃ，３６.４５；Ｈ，４.８６；Ｎ，９.４３；Ｃｌ，１２.０６；Ｆ，３２.１５。
【０１９７】
実施例４
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドの製造
【化７０】
2007513140.tif 000072
ピリジン（１４９ｇ、１.８９ｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１９３ｇ、４６８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１.６Ｌ）の溶液に常温で加え、次いで、混合物を１０℃に冷却した。ＳＯＣｌ2（６２.３ｇ、５２３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液を、１５分間に亘って加え、そして、冷却を中断した。１５分後、更に、ＳＯＣｌ2（０.８０ｇ、６.７ｍｍｏｌ）を加えた。常温で２５分間撹拌した後、混合物を１０℃に冷却した。（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド・塩酸塩（１３９ｇ、４６８ｍｍｏｌ）を１５分間に亘って分割して加えた。混合物を１時間常温に温め、次いで、１０℃に冷却した。ＫＯＨ（含有量率８５％；１８６ｇ、２.８２ｍｏｌ）及びメタノール（１.１Ｌ）の溶液を５℃で、１０分間に亘って加え、次いで、Ｋ2ＣＯ3（５１.８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間常温に温め、そして、ロータリー・エバポレータを用いて、１.５ｋｇまで濃縮した。得られた混合物を０.５ＮのＨＣｌ（１.６Ｌ）及び酢酸エチル（１.４Ｌ）の間で分配し、層を分離した。有機画分を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１.４Ｌ）、０.５ＮのＨＣｌ（１.６Ｌ）、そしてＨ2Ｏ（１.４Ｌ）で順次洗浄した。有機画分を、ロータリー・エバポレータを用いて、湿潤固体になるまで濃縮し、次いで、真空オーブンで、５０℃で２４時間乾燥した。得られた固体を無水エタノール（８００ｍＬ）に溶解し、次いで、ロータリー・エバポレータで濃縮した。固体を再度エタノール（６００ｍＬ）に溶解し、次いで、ロータリー・エバポレータで濃縮し、真空オーブンで、５０℃で２４時間乾燥した。固体をエタノールに溶解し、０.１１ＮのＨＣｌ（６２０ｍＬ）を徐々に加えた。Ｈ2Ｏ（９５０ｍＬ）を徐々に加えて、得られた結晶懸濁液を終夜撹拌した。固体を濾過し、エタノール／Ｈ2Ｏ（１／３、２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５５℃で乾燥し、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（２５９ｇ、９６.９％）を白色結晶固体として得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）は、約２０：１の回転異性体混合物を示した。主回転異性体共鳴：δ：９.３４（ｓ，１Ｈ），８.６６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１５−７.３５（ｍ，５Ｈ），６.９６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），５.５６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２６−４.５４（ｍ，５Ｈ），３.８１−４.０７（ｍ，２Ｈ），２.８６−２.９０（ｍ，１Ｈ），２.７１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０.５，１３.６Ｈｚ，１Ｈ），１.８２（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ）［特徴的な少量回転異性体共鳴：δ：８.６２（５，Ｊ＝６.５Ｈｚ），５.３５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.８６（ｓ）］；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）約２０：１の回転異性体混合物を示した。主要回転異性体共鳴：δ：１７１.５，１６９.６，１６８.６，１５５.７，１３９.６，１３９.４，１２９.８，１２８.２，１２７.９（ｄｄ，ＪCF＝２５１.７，２５３.５Ｈｚ），１２６.２，１２６.０，１２５.０（ｑ，ＪCF＝２７９.２Ｈｚ），１２１.８，１１７.９，１１５.６，７３.２，６８.３，５３.０，５１.４（ｔ，ＪCF＝３２.６Ｈｚ），４３.８（ｔ，ＪCF＝２０.８Ｈｚ），３４.５，２２.４（ｄ，ＪCF＝４.１Ｈｚ），１６.９（ｄ，ＪCF＝７.３Ｈｚ），１２.５［特徴的な少量回転異性体共鳴：δ：１７１.７，１３９.１，１２９.５，６８.７，４７.０（ｔ），１６.５（ｄ）］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝５７２.２１８９（５２７.２１８４：Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｆ5の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ3Ｏ5Ｆ5の計算値：Ｃ，５６.７４；Ｈ，５.２９；Ｎ，７.３５；Ｆ，１６.６２；実測値：Ｃ，５６.５０；Ｈ，５.５０；Ｎ，７.１５；Ｆ，１６.３６。
【０１９８】
実施例６
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドの製造
非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドを、約５０℃から約７５℃の温度で、約６時間から約４８時間、水（水１ｍＬ当り３０ｍｇの化合物）と一緒にスラリーの形態で撹拌した。スラリーを室温に冷却し、濾過した。残留した固体を真空オーブンで約３０℃〜６０℃の間の温度で、約２時間〜約２４時間、約３０ｐｓｉの気圧下で乾燥した。
【０１９９】
実施例７
結晶性（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドのＸ線回折パターン
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドの粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ−Ｘ線源を装備したBruker AXS D8 AdvanceＸ線回折計を用い、４０ｋＶ及び５０ｍＡで運転して収集した。分析中、試料を６０ｒｐｍで回転させ、角度４°〜４０°（θ−２θ）から分析した。試料（約１０ｍｇ）を、カップの底にＳｉ（５１１）を装備したルーサイト試料カップに充填し、バックグラウンド・シグナル無しにした。結晶の配向効果を最少化するため、試料を３０ｒｐｍの速度でφ面内で回転した。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１.５４オングストローム）を４５ｋＶの電圧、４０ｍＡの電流で操作した。各試料のデータは、検出器連続走査モードで、１.８秒／ステップの走査速度、０.０４°／ステップのステップサイズの条件で、約１分〜２分に亘って収集した。回折図を、２θが４°から４０°に亘る範囲で収集した。結果を表１に要約する。
【０２００】
【表１】
2007513140.tif 000073
【０２０１】
【表２】
2007513140.tif 000074
【０２０２】
実施例８
３−アセトキシ−２，５−ジメチル−安息香酸の製造
【化７１】
2007513140.tif 000075
トルエン（１.０５Ｌ）中３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−安息香酸（２１１ｇ、１.２７ｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（３４.０ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５０ｍＬ、１.５９ｍｏｌ）を順次加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で６時間加熱した。加熱を止め、そして、混合物が未だ温かい間、ｎ−ヘプタン（２.１０Ｌ）を加えた。混合物を冷まし、終夜常温で撹拌した。懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで濯ぎ、そして、固体を真空オーブンで、５０℃で乾燥し、３−アセトキシ−２，５−ジメチル−安息香酸（２１２ｇ、８０.１％）を淡黄色固体として得た：ｍ．ｐ．＝１５３−１５４℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１.５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１６９.３，１６８.８，１４９.９，１３６.３，１３２.９，１２８.４，１２８.０，１２６.３，２０.８，２０.５，１３.１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝２０９.０８２２（２０９.０８１４：Ｃ11Ｈ13Ｏ4の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ11Ｈ12Ｏ4の計算値：Ｃ，６３.４５；Ｈ，５.８１；実測値：Ｃ，６３.５４；Ｈ，５.８８。
【０２０３】
実施例９
酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステルの製造
【化７２】
2007513140.tif 000076
３−アセトキシ−２，５−ジメチル−安息香酸（２０６ｇ、９９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４.０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１.０３Ｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（８０.０ｍＬ、１.０９ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を常温で１.５時間撹拌した。ｎ−ヘプタン（１.０３Ｌ）を加え、次いで、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２.０６Ｌ）を徐々に加えた。そして、層を分離した。有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液（１.００Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリー・エバポレータで濃縮し、酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステル（１９３ｇ、８６.２％）を淡黄色固体として得た：ｍ．ｐ．＝５２−５４℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.９２（ｓ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１６９.４，１６７.７，１５０.１，１３７.３，１３４.７，１３２.０，１３０.２，１２９.１，２１.２，２１.１，１３.７；元素分析：Ｃ11Ｈ11Ｏ3Ｃｌの計算値：Ｃ，５８.２９；Ｈ，４.８９；実測値：Ｃ，５８.６４；Ｈ，４.８９。
【０２０４】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造
【化７３】
2007513140.tif 000077
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１７５ｇ、８９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８７５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（８７５ｍＬ）の懸濁液に、ＮＥｔ3（２６５ｍＬ、１.８８ｍｏｌ）を常温で加えた。得られた溶液を０℃に冷却した。酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステル（１９３ｇ、８５４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４３０ｍＬ）の溶液を徐々に加えた。１時間後、Ｈ2Ｏ（２２５ｍＬ）を加え、次いで、３ＮのＨＣｌ（３９０ｍＬ）を徐々に加えた。得られた混合物を終夜撹拌して、徐々に常温まで温めた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ（４３０ｍＬ）で濯いだ。真空オーブンで、５０℃で乾燥した後、約８ｍｏｌ％のＥｔ3Ｎ・ＨＣｌを含む（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（３０１ｇ、９１.５％）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．＝２２０−２２４℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１５−７.３０（ｍ，５Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），６.７９（ｓ，１Ｈ），５.６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３９−４.５０（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ），２.９１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝３.０，１４.０Ｈｚ，１Ｈ），２.７４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１.１，１４.１Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｓ，３Ｈ），１.７２（ｓ，３Ｈ）［Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌの特徴的な共鳴：δ：３.０９（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）］；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７４.４，１６９.２，１６８.２，１４９.４，１３９.４，１３５.９，１２９.５，１２８.３，１２６.３，１２５.６，１２４.７，１２３.５，７３.２，５３.５，３５.４，２０.８，２０.６，１２.２［Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌの特徴的な共鳴：δ：４５.９，８.８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３８６.１６００（３８６.１６０４：Ｃ21Ｈ24ＮＯ6の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ21Ｈ23ＮＯ6・０.０８Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，６５.０８；Ｈ，６.１７；Ｎ，３.８２；実測値：Ｃ，６４.８８；Ｈ，６.１０；Ｎ，３.６８。
【０２０５】
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の製造
【化７４】
2007513140.tif 000078
酢酸エチル（３.００Ｌ）中（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２９６ｇ、７６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、常温でメタンスルホン酸（１６.５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（９１.０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を７５℃で、２時間加熱し、次いで、得られた溶液を常温まで冷却した。溶液を、Ｈ2Ｏ（２.０Ｌ）、半飽和のＮａＣｌ（２.０Ｌ）水溶液、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（１.０Ｌ）で順次洗浄した。得られた有機画分を、１気圧下での蒸留により、約半分の体積まで濃縮した。加熱を止め、そして、溶液を常温まで冷まし、懸濁液を得た。ｎ−ヘプタン（３.０Ｌ）を加え、そして、懸濁液を常温で終夜撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／２（１.５Ｌ）で濯いだ。真空オーブンで、５０℃で乾燥した後、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（３１６ｇ、９６.３％）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．＝１８５−１８６℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.３（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１９−７.３４（ｍ，５Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），６.７１（ｓ，１Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.６１−４.７２（ｍ，１Ｈ），２.７９−２.９０（ｍ，２Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），２.１４（ｓ，３Ｈ），１.７３（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７０.３，１６９.７，１６９.２，１６８.５，１４９.４，１３９.１，１３８.５，１３６.１，１２９.４，１２８.５，１２６.６，１２５.４，１２４.７，１２３.８，７３.９，５１.１，３５.２，２０.９，２０.８，２０.６，１２.１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４２８.１７１３（４２８.１７０９：Ｃ23Ｈ26ＮＯ7の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ23Ｈ25ＮＯ7の計算値：Ｃ，６４.６３；Ｈ，５.９０；Ｎ，３.２８；実測値：Ｃ，６４.７９；Ｈ，５.９６；Ｎ，３.１５。
【０２０６】
実施例１２
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド・塩酸塩の製造
【化７５】
2007513140.tif 000079
酢酸エチル（４９０ｍＬ）中（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８.８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、常温でリン酸クロロジフェニル（３８.４ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、そして、ＮＥｔ3（５１.０ｍＬ、３６７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。冷却を止め、得られた懸濁液を常温に温め、１時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、Ｈ2ＮＥｔ（２.０Ｍのテトラヒドロフラン溶液９６.０ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた混合物を常温に温め、そして、２時間撹拌した。２０％クエン酸水溶液（４９０ｍＬ）加え、そして、その後層を分離した。水性画分を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（４９０ｍＬ）で洗浄し、そして層を分離した。水性画分を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分をＮａＣｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで、ロータリー・エバポレータを用いて、約５００ｍＬの体積まで濃縮した。濃ＨＣｌ（６１.０ｍＬ、７３４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を常温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を、１気圧下、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）との共沸蒸留で乾燥した。得られた懸濁液を常温に冷却し、濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で濯いだ。常温で、減圧下で乾燥した後、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド・塩酸塩（３７.４ｇ、８８.２％）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．＝２３８−２３９℃（分解）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０.３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８.７０（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｓ，１Ｈ），３.７１−３.８０（ｍ，２Ｈ），３.０８−３.３４（ｍ，２Ｈ），１.２１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，３Ｈ），１.０８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１６３.８，１２８.１（ｄｄ，ＪCF＝２４８.６，２５５.５Ｈｚ），６４.８，４８.１（ｔ，ＪCF＝３３.７Ｈｚ），４５.５（ｔ，ＪCF＝２０.８Ｈｚ），３４.３，１８.３（ｄ，ＪCF＝７.４Ｈｚ），１７.４（ａｐｐ  ｄｄ，ＪCF＝２.１，５.４Ｈｚ），１４.８；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝２０７.１３１７（２０７.１３０９：Ｃ9Ｈ17Ｎ2ＯＦ2の計算値，Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ9Ｈ17ＣｌＦ2Ｎ2Ｏの計算値：Ｃ，４４.５４；Ｈ，７.０６；Ｎ，１１.５４；Ｆ，１５.６６；実測値：Ｃ，４４.４０；Ｈ，７.０６；Ｎ，１１.６５；Ｆ，１５.６１。
【０２０７】
実施例１３
酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステルの製造
【化７６】
2007513140.tif 000080
ＳＯＣｌ2（１.９０ｍＬ、２５.８ｍｍｏｌ）を０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１０.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７.６０ｍＬ、９３.９ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（９０.０ｍＬ）の溶液に滴下しながら加えた。得られた溶液を１時間、常温に温め、次いで、０℃に冷却した。（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド塩酸塩（５.７１ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を常温に温め、そして２.５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１１０ｍＬ）及びメチル第三級ブチルエーテル（１１０ｍＬ）を加え、生成した層を分離した。得られた有機画分を、２０％クエン酸水溶液（９０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（７０ｍＬ）、そして、ＮａＣｌ飽和水溶液（７０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機画分に活性炭（１４ｇ）を加えて、混合物を常温で終夜撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、メチル第三級ブチルエーテルで濯いだ。濾液をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し、ロータリー・エバポレータを用いて、体積を約９０ｍＬまで濃縮した。この未精製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステルの溶液を直接次の工程へ持ち込んだ。分析データは、この試料溶液を濃縮して得られた：ｍ．ｐ．＝８８−９３℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転異性体約１０：１の混合物を示した。主要回転異性体の共鳴：δ：８.５８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−７.４２（ｍ，５Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｓ，１Ｈ），５.３４（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.４１−４.６６（ｍ，２Ｈ），４.１９−４.３２（ｍ，２Ｈ），３.０３−３.２６（ｍ，２Ｈ），２.９５（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２.４，１３.８Ｈｚ，１Ｈ），２.７８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１.７，１３.８Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），１.７３（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１.０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１.０４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）［特徴的な少量回転異性体共鳴：δ：７.７６−７.８７（ｍ），６.７２（ｓ），５.４６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），２.０７（ｓ），１.７９（ｓ）］；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転異性体約１０：１の混合物を示した。主要回転異性体の共鳴：δ：１７０.５，１６９.２，１６９.０，１６６.８，１６６.７，１４９.４，１３９.１，１３８.８，１３６.１，１２９.７，１２８.３，１２７.８（ｄｄ，ＪCF＝２５１.２，２５４.９Ｈｚ），１２６.５，１２５.７，１２４.７，１２３.９，７３.３，６８.２，５１.４，４３.９（ｔ，ＪCF＝２０.５Ｈｚ），３３.８，３３.４，２２.０（ｄ，ＪCF＝６.０Ｈｚ），２０.８，２０.５，１７.６（ｄ，ＪCF＝７.０Ｈｚ），１５.０，１２.２［特徴的な少量回転異性体の共鳴：δ：１６９.５，１６８.９，１６７.０，１４９.５，１３８.７，１２９.３，１２８.５，１２５.４，１２４.���，１２４.２，３４.１，２１.２，１４.７］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝６１６.２８５９（６１６.２８３４：Ｃ32Ｈ40Ｎ3Ｏ7Ｆ2の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ32Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ7の計算値：Ｃ，６２.４３；Ｈ，６.３８；Ｎ，６.８３；Ｆ，６.１７；実測値：Ｃ，６２.０８；Ｈ，
６.６８；Ｎ，６.５３；Ｆ，５.８５。
【０２０８】
実施例１４
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの製造
【化７７】
2007513140.tif 000081
酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステル（上記から）のメチル第三級ブチルエーテル溶液に、常温でメタノール（３０.０ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（７.１６ｇ、５１.７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、生成した黄色の溶液を酢酸エチル（１４０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）及び０.５ＮのＨＣｌ（１４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。得られた有機画分を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（９０ｍＬ）、０.５ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１４０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（７０ｍＬ）で順次洗浄した。有機画分を１気圧下での蒸留で、約１００ｍＬの体積まで濃縮し、得られた溶液を常温まで冷却した。ジイソプロピルエーテル（１９０ｍＬ）を徐々に加えて、そして、得られた結晶懸濁液を終夜常温で撹拌した。懸濁液を濾過し、ジイソプロピルプロピルエーテル（５０ｍＬ）を用いて濯いだ。減圧下で乾燥した後、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド（９.８８ｇ、７９.１％）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．＝２０８−２１４℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）〜９：１の回転異性体混合物を示した。主要回転異性体共鳴：δ：９.２１（ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１５−７.３９（ｍ，５Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），５.４５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.９５−４.５０（ｍ，５Ｈ），３.０２−３.２２（ｍ，２Ｈ），２.８９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２.０，１３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.７２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０.４，１３.４Ｈｚ，１Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）［特徴的な少量回転異性体の共鳴：δ：６.１５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.８５（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.３４（ｓ），５.３１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），４.７３（ｓ），１.８１（ｓ）；13ＣＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）は、約９：１の回転異性体混合物を示した。主要回転異性体共鳴：δ：１７１.０，１６９.６，１６７.２，１５５.５，１３９.７，１３９.１，１３５.１，１２９.８，１２８.２，１２８.１（ｄｄ，ＪCF＝２５１.４，２５４.０Ｈｚ），１２６.２，１１８.７，１１８.６，１１６.２，７２.８，６８.５，５３.１，５１.５（ｔ，ＪCF＝３２.０Ｈｚ），４３.７（ｔ，ＪCF＝２０.５Ｈｚ），３４.２，３３.８，２２.５（ｄ，ＪCF＝４.７Ｈｚ），２０.９，１７.４（ｄ，ＪCF＝７.３Ｈｚ），１５.１，１２.２［特徴的な少量回転異性体の共鳴：δ：１７１.８，１６９.７，１６８.０，１３８.８，１２９.５，２３.１，１４.９；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝５３２.２６１４（５３２.２６２３：Ｃ28Ｈ36Ｎ3Ｏ5Ｆ2の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析：Ｃ28Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ5の計算値：Ｃ，６３.２６；Ｈ，６.６４；Ｎ，７.９０；Ｆ，７.１５；実測値：Ｃ，６３.２０；Ｈ，６.６７；Ｎ，７.８７；Ｆ，７.０７。
【０２０９】
実施例１５
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの製造
非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを、約５０℃から約７５℃の温度で、約６時間から約４８時間かけて、水と一緒に（水１ｍＬ当り３０ｍｇの化合物）スラリー形態で撹拌した。その後、スラリーを室温に冷却し、濾過した。残留した固体を真空オーブンで、約３０℃〜約６０℃の間で、約２時間〜２４時間、約３０ｐｓｉの気圧下で乾燥した。
【０２１０】
実施例１６
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドのＸ線回折パターン
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ−Ｘ線源を装備した、Bruker AXS D8 AdvanceＸ線回折計を用い、４０ｋＶ、５０ｍＡの条件で操作して収集した。分析中、試料を６０ｒｐｍで回転させ、そして、４°〜４０°（θ−２θ）の角度から分析した。
【０２１１】
試料（約１００ｍｇ）を、カップの底部にＳｉ（５１１）板を装着したルーサイト試料カップに詰めて、バックグラウンド・シグナル無しとした。結晶の配向効果を最小化するため、φ面内で３０ｒｐｍの速度で試料を回転した。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１.５４オングストローム）は、電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡで操作した。各試料のデータは、連続検出器スキャンモードで、１.８秒／ステップのスキャン速度、０.０４°／ステップのステップサイズで操作し、約１分〜約２分間に亘って収集した。回折図を、２θが４°から３０°に亘る範囲で収集した。結果を表２に要約する。
【０２１２】
【表３】
2007513140.tif 000082
【０２１３】
実施例１７
結晶性（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドのラマン散乱スペクトル
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドのラマン散乱スペクトルは、レーザー（外部キャビティー安定化ダイオードレーザーを波長７５８ｎｍで操作するＮＩＲレーザーダイオード、分光器、２Ｄアレー型荷電結合素子（ＣＣＤ）検出器）を含む、ベースユニットを装備した、Kaiser Optical Instruments社からの抑制型ラマンスペクトル（ラマン RXN1）を用いて収集した。分析中、レーザーからの光を、７８５ｎｍにおけるレーザー励起を光ファイバープローブに運ぶ多モード光ファイバーにつないだ。光ファイバーケーブルの発光をプローブヘッドでフィルターを通し、そして、レーザー光の焦点を試料に合わせた。レーザー波長の光を除去するために、試料からのバック散乱を、フィルターを通して濾別し、スペクトル分光器に送った。スペクトル分光器は全ての残留レーザー光を除去し、ラマン光を荷電結合素子（ＣＣＤ）検出器に散乱させた。分析中、試料を０〜３４５０ｃｍ-1で解析した。試料（約２〜１０ｍｇ）をガラス板状に置き、データを約１５秒から約１２０秒の時間に亘って収集した。分解能は４ｃｍ-1であった。回折図を集め、結果を以下に要約する。
【０２１４】
【表４】
2007513140.tif 000083
【０２１５】
実施例１８
結晶性（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドのラマン散乱スペクトル
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドのラマン散乱スペクトルは、レーザー（外部キャビティー安定化ダイオードレーザーを波長７５８ｎｍで操作するＮＩＲレーザーダイオード、分光器、２Ｄアレー型荷電結合素子（ＣＣＤ）検出器）を含む、ベースユニットを装備した、Kaiser Optical Instruments社からの抑制型ラマンスペクトル（ラマン RXN1）を用いて収集した。分析中、レーザー光を、７８５ｎｍにおけるレーザー励起を光ファイバープローブに運ぶ多モード光ファイバーにつないだ。光ファイバーの発光をプローブヘッドでフィルターを通し、そして、レーザー光の焦点を試料に合わせた。レーザー波長の光を除去するために、試料からのバック散乱を、フィルターを通して濾別し、スペクトル分光器に送った。スペクトル分光器は全ての残留レーザー光を除去し、ラマン光を荷電結合素子（ＣＣＤ）検出器に散乱させた。分析中、試料を０〜３４５０ｃｍ-1で解析した。試料（約２〜１０ｍｇ）をガラス板状に置き、データを約１５秒〜約１２０秒の時間に亘って収集した。分解能は４ｃｍ-1であった。回折図を集め、結果を以下に要約する。
【０２１６】
【表５】
2007513140.tif 000084
【０２１７】
本発明は、具体的な、そして好ましい実施態様を参照することにより説明しているが、当業者は通常の実験及び本発明の実施を通して、変更及び改良を行うことができることを理解している。それ故、本発明は前記の説明に限定されず、付属の請求項及びそれらに相当するものにより定義されるべきものと意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態のＸ線回折パターンである。
【図２】（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶形態の特徴的な示差走査熱量測定のサーモグラムである。スキャン速度：１０℃／分、縦軸：熱流量（ｗ／ｇ）；横軸：温度（℃）。
【図３】（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態のＸ線回折パターンである。
【図４】（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶形態の示差走査熱量測定の特徴的なサーモグラムである。スキャン速度：１０℃／分、縦軸：熱流量（ｗ／ｇ）；横軸：温度（℃）。
【図５】（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態の、分解能４ｃｍ-1で測定した特徴的なラマン散乱スペクトルである。
【図６】（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの結晶性形態の、分解能４ｃｍ-1で測定した特徴的なラマン散乱スペクトルである。
【図１】
2007513140.tif 000090
【図２】
2007513140.tif 000091
【図３】
2007513140.tif 000092
【図４】
2007513140.tif 000093
【図５】
2007513140.tif 000094
【図６】
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【国際調査報告】
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2007513140.tif 000097