(57)【要約】  重量で高い割合の活性薬剤を含有し、また胃腸管（ＧＩ管）でペレットの強い特質を減じることなく活性薬剤の吸収性と可溶性を強化する更なる成分を含むロバストペレットを作る組成物と製造法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下流加工応力に耐え得るロバストペレットであって、前記ロバストペレットは、少なくとも１個の活性材料薬剤成分、少なくとも１個の薬理許容吸水性強化剤、および少なくとも１個の薬理許容可溶性強化剤を含み、前記少なくとも１個の活性材料の薬剤成分は前記ロバストペレットの重量／重量で少なくとも５０％を構成し、前記少なくとも１個の薬理許容吸水性強化剤は界面活性剤であり、また前記少なくとも１個の薬理許容可溶性強化剤は前記少なくとも１個の活性材料薬剤成分の溶媒であることを特徴とするロバストペレット。
【請求項２】
下流加工応力に耐え得るロバストペレットの製造法であって、前記製造法は、少なくとも１個の活性材料成分を少なくとも１個の薬理許容吸水性強化剤およびすくなくとも１個の薬理許容可溶性強化剤と組合せ、かくして前記少なくとも１個の活性材料薬剤成分は前記ロバストペレットの重量／重量で少なくとも５０％を構成し、前記少なくとも１個の薬理許容吸水性強化剤は界面活性剤であり、また前記少なくとも１個の薬理許容可溶性強化剤は前記少なくとも１個の活性材料薬剤成分の溶媒であることを特徴とするロバストペレットの製造法。
【請求項３】
請求項２記載の方法で製造されるロバストペレット。
【請求項４】
前記下流加工応力が、押出し、球状化、ローラー圧縮、コーティング、圧縮、流動床乾燥、湿式造粒および錠剤化より成るグループから選択されることを特徴とする請求項１記載のロバストペレット。
【請求項５】
前記活性材料成分が、ベータラクタムペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、テトラサイクリン、フルオロキノロン、およびスルホンアミドより成るグループから選択されることを特徴とする請求項１記載のロバストペレット。
【請求項６】
前記少なくとも１個の薬理許容吸収性強化剤が、非イオン界面活性剤、親水性界面活性剤、疎水性界面活性剤、短鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、短鎖トリグリセリド、および長鎖トリグリセリドより成るグループから選択されることを特徴とする請求項１記載のロバストペレット。
【請求項７】
前記少なくとも１個の薬理許容可溶性強化剤が、メチル−２ピロリドン（ファーマソルブ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスキュトールＰ）、薬理許容アルコール、薬理許容炭化水素、およびそのいずれかの誘導体より成るグループから選択されることを特徴とする請求項１記載のロバストペレット。
【請求項８】
前記少なくとも１個の活性材料薬剤成分が、前記ロバストペレットの重量／重量で７０−９０％の量で存在するアモキシシリンであり、前記少なくとも１個の薬理許容吸収性強化剤が、前記ロバストペレットの重量／重量で２−１０％の量で存在するラブラソールであり、また前記少なくとも１個の薬理許容可溶性強化剤が、前記ロバストペレットの重量／重量で２−１０％の量で存在するＮ−メチルピロリジンであることを特徴とする請求項１記載のロバストペレット。
【請求項９】
第一、第二、および第三用量形態を含み、各用量形態それぞれが請求項１記載のロバストペレットを含む１日１回投与薬剤製品であって、前記第一用量形態は即時放出用量形態であり、前記第二および第三用量形態は遅延放出用量形態であり、前記第一、第二および第三用量形態は異なる時点に放出を開始し、前記１日１回投与薬剤製品から放出される全活性材料薬剤成分のＣｍａｘは、投与から約１２時間以下で達成され、また前記１日１回投与薬剤製品は２４時間にわたり活性材料薬剤成分の全用量を含むことを特徴とする１日１回投与薬剤製品。
【請求項１０】
仕上げ薬剤製品のための生産プロトコルの製品収量を改善する方法であって、前記プロトコルは、押出し、球状化、ローラー圧縮、コーティング、圧縮、流動床乾燥、湿式造粒、および錠剤化より成るグループから選択される下流加工を含み、前記方法が
（ａ）請求項３記載の複数のロバストペレットを作成し、
（ｂ）前記複数のロバストペレットに前記下流加工を受けさせ、
（ｃ）前記複数のロバストペレットから前記仕上げ薬剤製品を調製する、
ステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
仕上げ薬剤製品の生産プロトコルの下流加工構成部分の効率を改善する方法であって、前記下流加工構成部分は、押出し、球状化、ローラー圧縮、コーティング、圧縮、流動床乾燥、湿式造粒、および錠剤化より成るグループから選択され、前記方法が、
（ａ）請求項３記載の複数のロバストペレットを作成し、かつ
（ｂ）前記複数のロバストペレットに前記生産プロトコルの前記下流加工構成部分を受けさせる、
ステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記活性薬剤成分がアモキシシリンであることを特徴とする請求項１記載のロバストペレット。
【請求項１３】
前記ベータラクタムペニシリンが、アモキシシリン、ペニシリン、およびジクロキサシリンより成るグループから選択されることを特徴とする請求項５記載のロバストペレット。
【請求項１４】
前記セファロスポリンが、セフィキシムおよびセフポドキシムプロキシティルから成るグループから選択されることを特徴とする請求項５記載のロバストペレット。
【請求項１５】
前記マクロライドが、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシンより成るグループから選択されることを特徴とする請求項５記載のロバストペレット。
【請求項１６】
前記テトライクリンが、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、およびミノサイクリンより成るグループから選択されることを特徴とする請求項５記載のロバストペレット。
【請求項１７】
前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンより成るグループから選択されることを特徴とする請求項５記載のロバストペレット。
【請求項１８】
前記スルホンアミドが、スルファジアジンおよびスルフィソキサゾールより成るグループから選択されることを特徴とする請求項５記載のロバストペレット。
【請求項１９】
高用量の特異的活性薬剤を必要とする患者の処置方法であって、前記方法が請求項１記載のロバストペレットを含む薬剤製品を患者に投与することを含み、ロバストペレットが前記特異的活性薬剤を含有することを特徴とする処置方法。
【請求項２０】
高用量の特異的活性薬剤を必要とする患者の処置方法であって、前記方法が請求項９記載の薬剤製品を患者に投与することを含み、前記ロバストペレットが前記特異的活性薬剤を含有することを特徴とする処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年８月１１日出願の合衆国暫定出願連続番号第６０／４９４，１５５号の優先権を主張し、その開示はその全体を引用することでここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ロバストペレットを含む経口用量形態に関し、ロバストペレットは百分率で高用量の活性薬剤を含有し、また更にロバストペレットは、ロバスト（強い）機能を減じることなく胃腸管（ＧＩ管）内での活性薬剤の吸収性と可溶性を強化する追加の成分を含有する。ここで使用されかつ従来の技術で明らかなように、「ロバストペレット」という用語は、用量形態に加工中または加工後、更に標準コーティング手順を受けた後もその物理的に完全な状態を保持できるペレットを意味する。本発明のロバストペレットは、仕上げ薬剤製品を生産するために効果的に合成される用量形態を可能にする。
【０００３】
序文
ＧＩ管で溶解する薬剤は、よりたやすく吸収されることは公知である。しかし医薬品の製剤と製品開発における最大の機能の一つは、ＧＩ管内で最終製品の溶解と吸収を確実に行い制御するという挑戦である。これらの挑戦に対する一つの方法は、ラブラソール、クレモフォア、ＰＥＧ、およびポリソルベートなどのような吸収性強化剤、またはファーマソルブおよびトランスキュトール−Ｐなどの可溶性強化剤を使用することである。しかしよくあることではあるが、製剤で標的ＧＩ管送達のために必要とされる強化剤の量は、固形経口用量形態を加工する実行可能な量を越える。これら厄介な強化剤量は、あまりにも壊れやすかったり、粘着性のものになったりまたは軽量である強い（ロバスト）ペレット以下のものを生じ、従って効果的な下流加工に必要とされる必須の効用をペレットから奪ってしまうことになりかねない。多くの場合、製剤者の唯一の選択は、これら強化剤の重量を削減して製剤加工できることに限定される。
【０００４】
液状経口吸収性強化剤は、強化剤と活性薬剤をハードまたはソフトゼラチンカプセルに充填することで従来の医薬品製剤に含まれてきた。これらの製剤は、それらが患者に効果的に投与できる経口用量形態を容易に提供するために、更なる加工を必要としない。この性質の送達形態の数多くの例は、従来の技術で利用できる。合衆国特許第６，２６７，９８５号、第４，３８８，３０７号、第４，５７２，９１５号、および第４，７１３，２４６号を参照されたい。この種の市販製品の例はネオラールであり、それはシクロスポリンおよび液状吸収性強化剤を含有する。
【０００５】
不幸なことに、ある種の特異型の用量形態は、胃酸に感受性の薬剤を含有する用量形態などのように、伝統的なゼラチンカプセル送達に適合しない。更にゼラチンカプセル法は、活性薬剤送達に修正された送達パターンを考える製剤には役立たない。伝統的な液状充填ゼラチンカプセル送達システムは、不溶およびまたは低透過性活性薬剤を溶解または懸濁状態に保つよう典型的に設計され、そのため用量形態が胃に導入された際に活性薬剤は容易に吸収されるであろう。従ってゼラチンカプセルシステムの使用法は、酸感受性薬剤に胃酸が接触することを防ぎ意図された放出パターンを変更することがないことを必要とする製剤者に重大な挑戦を提起する。
【０００６】
本発明の適用に関してハードまたはソフトゼラチンカプセルを使用する際のもう一つの困難な点は、ハードまたはソフトゼラチンカプセルを更に加工することが困難であるということである。例えば部位特異的送達のため腸溶ポリマーでゼラチンカプセルを覆うことは通例ではなく、何故ならゼラチンは理想的には胃のｐＨで溶解し、小腸のｐＨでは容易に溶解しないためである。
【０００７】
更に液状吸収強化剤の大きい量を含むハードまたはソフトゼラチンカプセルの利用は、吸収強化剤が活性材料成分をＧＩ管全体に行き渡らせることの可能な手段を提供しないであろう。相互に妥当な短時間内に吸収性強化剤と活性材料が吸収部位に到達しなければ、吸収性強化剤は有益とはならないであろう。ゼラチンカプセルシステムで、必須の吸収性強化剤は、送達システムが胃の中で溶解しなければ胃から洗い流されねばならないであろう。
【発明の開示】
【０００８】
本発明のロバストペレットは、マトリックスペレットを含む製剤などのような変更放出製剤にとりわけ有用である。更にここで特に指名しないいくつかのものの中でも、もう一つの型である変更放出技術であるパルシス（登録商標）用量形態は、本発明から利益を得るであろう。パルシス(登録商標)用量形態は脈動送達システムであり、それは１２時間またはそれ以下で脈動でＧＩ管に沿った数多くの部位に活性薬剤を放出する薬剤製品を提供する。パルシス(登録商標)システムは、１日１回投与により薬剤の全日用量を送達するのにとりわけ有用である。そのパラメーターはルドニック他に発行された合衆国特許第６，５６５，８８２号、第６，５４４，５５５号、および第６，５４１，０１４号により説明されており、そのそれぞれの開示は、ここでその全体を引用することで組み込まれる。
【０００９】
ＧＩ管に沿った特異的部位を標的とするために、用量形態に各種機能的コーティングを適用することがしばしば必要になる。これらのコーティングは、望ましいＧＩ管送達を達成するのに必要とされるｐＨ依存性、ｐＨ非依存性、環境依存性、または他の機構により標的化されるものである。しかしこのようなコーティングが適用され得る前に、ペレットが押出し、球状化、ローラー圧縮、圧縮、流動床乾燥、湿式造粒、および錠剤化などいずれかの数の下流加工を受けることがしばしば必要とされる。前記吸収性強化剤および可溶化剤が調剤技術で公知であるが、製剤者がこれら材料を含ませることは、望ましい機能的コーティングの適用を可能にするのに必要な更なる加工に耐え得る高用量活性成分ビード、またはペレットを達成することを非常に難しくするものとなる。本発明のロバストペレットは、吸収性強化界面活性剤を、活性薬剤用溶媒として作用する可溶化剤とユニークに組合わせることでＧＩ管に沿った特定部位に高用量の活性薬剤を送達することを可能にする。本発明の界面活性剤型吸収性強化剤を利用する高用量製剤は、柔軟で粘着性のペレットを形成する傾向がある。更に大抵の固型ペレット製剤は、活性薬剤成分の溶剤の本発明による使用を控えるが、それは溶剤の使用があまりにももろいペレットを生成する傾向があり、ペレットを壊す原因となるためである。
【００１０】
本発明は、活性薬剤材料を界面活性剤型吸収性強化剤と、また活性薬剤成分の溶媒である可溶化剤とを組合わせる。この組合せは、驚くばかりまた反直観的に下流薬剤加工の物理的応力に耐えることのできる壊れにくいペレットを生成する。より壊れやすいペレットを生成する溶媒追加の傾向の条件下で、従来の技術に習熟した者は、溶媒を界面活性剤と組合わせる本発明がよりロバストで強くまた壊れにくいペレットを生成するという結果を生じることを期待しなかったであろう。本発明の界面活性剤と溶剤の組合せは、更にペレットが粘着性になることを防止する。
【００１１】
乾燥、押出し、球状化、ローラー圧縮、コーティングおよび圧縮などの下流加工に理想的なペレット、ビード、および顆粒は、一般的に適度な可鍛性、可撓性であり稠密でなければならない。あまりにも壊れやすく、粘着性でまたは軽い（低密度）のものであるペレット、ビードおよび顆粒は、前に述べたように下流加工の間に著しい物理的損傷を蒙ることがある。これらの物理的損傷は、加工効率の劣化と全製品産出高の低下に相関する。製剤に使用された場合には、多くの吸収性強化剤または可溶化剤はペレットに前記の望ましくない特徴をもたらす。これらの望ましくない特徴は加工の失敗に導くことになり、錠剤など、またはパルシス(登録商標)送達システムを利用するものなどのような製品の製造を困難にする。例えば、ラブラソール、クレモフォアＥ１、その他の化合物は、ベータラクタム抗生物質に対する吸収性強化剤として使用できる。しかし、吸収性強化剤が高い濃度（５％以上）で存在する場合には、その製剤はラブラソール、クレモフォアＥ１、その他の化合物の油状性質の故でうまく加工されないであろう。これらの製剤は柔軟で粘着性になる傾向を持つ。同様にファーマソルブ、トランスキュトール、薬理許容アルコール、薬理許容炭化水素、およびそれらの誘導体はベータラクタム抗生物質の溶解性強化剤として使用できる。しかし溶解性強化剤が高い濃度（５％以上）で存在する場合には、ファーマソルブ、トランスキュトール、薬理許容アルコール、薬理許容炭化水素、およびそれらの誘導体により起こる湿潤顆粒の壊れやすさに起因してうまく加工できなくなる。
【００１２】
ラブラソール、クレモフォアＥ１、その他の化合物は、ベータラクタム抗生物質と共に加工される場合には、非常に柔軟で粘着性顆粒を形成する一方、ファーマソルブ、トランスキュトール、薬理許容アルコール、薬理許容炭化水素、およびその誘導体は、ベータラクタム抗生物質と共に加工される場合には、非常に壊れやすい顆粒を形成する。本発明はこれらの両方の強化剤を同じ製剤内で組合せ、より強い製剤ペレットまたは顆粒に導くという予期しない結果を提示する。これらのペレットまたは顆粒は、流動床乾燥、コーティング、および球状化などの顆粒加工を行うことで全製品産出高を増加することができ、またより効果的なものにする。
【００１３】
同様に本発明の範囲内で、ファーマソルブ、トランスキュトール、薬理許容アルコール、薬理許容炭化水素およびその誘導体は、そうでなければあまりにも油性でロウ質になりやすいペレットおよび顆粒を生成する多くの他の吸収性強化剤と共に製剤に使用することができる。このような他の吸収性強化剤の限定されない例は、クレモフォアＥＬ、ゲルサイア、ＰＥＧ、トリグリセリド、脂肪酸、非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤、疎水性および親水性界面活性剤、ポリソルベートおよびポリソルベート製剤を含む。
【００１４】
発明の概要
本発明は、高用量の活性薬剤を含み、また薬理許容吸収性強化剤および薬剤成分の溶媒として薬理許容可溶化剤の両方を含むロバストペレットに向けられる。ここで使用されているように、高用量という用語は、薬剤成分がロバストペレットの重量／重量で少なくとも５０％を含むことを意味する。本発明は、更にロバストペレットの製造法に向けられ、また本製造法で作られるロバストペレットに向けられる。本発明はまた、ロバストペレットを含む薬剤用量形態に向けられ、その用量形態は、パルシス(登録商標)システムで体現される修飾放出特性を持つ仕上げ薬剤製品に更に加工されるのに耐え得る。本発明は更に前記または後述のロバストペレットより成る用量形態を含む仕上げ薬剤製品にも向けられる。
【００１５】
本発明に有用な薬理許容吸収性強化剤は、親水性／親油性平衡の範囲に広がる界面活性剤型、ＨＬＢ’ｓ例えば中鎖および長鎖トリグリセリドなどの強化剤である。トリグリセリドは、以下記載のものより成るグループから選択することができる：アーモンド油、ババスヤシ油、ルリチシャ油、クロフサスグリ種子油、カノラ油、ヒマシ油、ココナッツヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、メマツヨイグサ油、ブドウ種子油、アメリカホドイモ油、からし種子油、オリーブ油、ヤシ油、ヤシカーネル油、ピーナッツ油、セイヨウアブラナ油、ベニバナ油、ゴマ油、サメ肝油、大豆油、ヒマワリ油、水素添加ヒマシ油、水素添加ココナツヤシ油、水素添加ヤシ油、水素添加大豆油、水素添加植物油、水素添加綿実油および同ヒマシ油、部分水素添加大豆油、ダイズ油、トリカプロン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、トリリノレン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、飽和ポリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプロン酸グリセリド、修飾トリグリセリド、分留トリグリセリドおよびこれらの混合物。
【００１６】
本発明に有用な薬理許容可溶性強化剤は、極性または非極性溶媒型であり、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トランスキュトール、エタノール、イソプロピルアルコール、エーテル、および薬理許容炭化水素ならびにこれらの誘導体などである。
【００１７】
望ましい実施例では、活性薬剤は抗感染薬である。より望ましい実施例では、活性薬剤は抗生物質である。更により望ましい実施例では、活性薬剤はベータラクタム抗生物質である。
【００１８】
とりわけ望ましい実施例では、本発明のロバストペレットはアモキシシリン７０−９０％、ラブラソール２−１０％、およびＮ−メチルピロリジン２−１０％を含む。同様にとりわけ望ましい実施例では、本発明の用量形態はアモキシシリン７０−９０％、ラブラソール２−１０％、およびＮ−メチルピロリジン２−１０％を含むロバストペレットより成る。更にもう一つのとりわけ望ましい実施例では、本発明の仕上がり薬剤製品はアモキシシリン７０−９０％、ラブラソール２−１０％、およびＮ−メチルピロリジン２−１０％を含むロバストペレットより成る用量形態を含む。
【００１９】
特異材料成分
本発明は、ロバストペレットおよび何らかの薬剤を含有する仕上げ薬剤製品を生産するために使用することができる。しかし本発明で活性材料成分として有用な薬剤の限定されない例は、アモキシシリン、ペニシリン、およびジクロキサシリンなどのベータラクタムペニシリン；セフィキシムおよびセフポドキシムプロキセチルなどのセファロスポリン抗生物質；クラリスロマイシンおよびエリスロマイシンなどのマクロライド；テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、およびミノサイクリンなどのテトラサイクリン；シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンなどのフルオロキノロン；およびスルファジアジンおよびスルフィソキサゾールなどのスルホンアミドなどを含む。
【００２０】
本発明に有用な吸収性強化剤の限定されない例は、以下のものを含む；非イオン界面活性剤（アルキルグリコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレンステロール；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールより成るグループの少なくとも１個の部材との反応混合物；蔗糖エステル；蔗糖エーテル；スクログリセリド；およびこれらの混合物を含む）；親水性界面活性剤（ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸グリセリルＰＥＧ−２５、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−２０、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−３０、ステアリン酸グリセリルＰＧＥ−２０、オレイン酸グリセリルＰＥＧ−２０、オレイン酸グリセリルＰＥＧ−３０、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−３０、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−４０、ヤシカーネル油ＰＥＧ４０、水素添加ヒマシ油ＰＥＧ−５０、ヒマシ油ＰＥＧ−４０、ヒマシ油ＰＥＧ−３５、ヒマシ油ＰＥＧ−６０、水素添加ヒマシ油ＰＥＧ−４０、水素添加ヒマシ油ＰＥＧ−６０、トウモロコシ油ＰＥＧ−６０、カプリン酸／カプリル酸グリセリドＰＥＧ−６、カプリン酸／カプリル酸グリセリドＰＥＧ−８、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、コレステロールＰＥＧ−３０、植物ステロールＰＥＧ−２５、大豆ステロールＰＥＧ−３０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ソルビタンＰＥＧ−４０、ラウリン酸ソルビタンＰＥＧ−８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ラウリルエーテルＰＯＥ−９、ラウリルエーテルＰＯＥ−２３、オレイルエーテルＰＯＥ−１０、オレイルエーテルＰＯＥ−２０、ステアリルエーテルＰＯＥ−２０、琥珀酸ＰＥＧ−１００トコフェリル、コレステロールＰＥＧ−２４、オレイン酸ポリグリセリル−１０、トウィーン４０、トウィーン６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ノニルフェノールシリーズＰＥＧ１０−１００、オクチルフェノールシリーズＰＥＧ１５−１００、ポロキサマー、およびこれらの混合物）、疎水性界面活性剤、短鎖および長鎖脂肪酸／トリグリセリド、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロールエステル、モノおよびジエステル、アルコキシレート（クレモフォアＥＬ）、およびカプリロカプロイルマクロゴゴール−６グリセリド（ラブラソール）。
【００２１】
本発明に有用な可溶性強化剤の限定されない例は、メチル−２ピロリドン（ファーマソルブ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスキュトールＰ）、薬理許容アルコール（イソプロピルアルコールとメタノール）、薬理許容炭化水素および前記のいずれかの誘導体を含む。
【００２２】
他の不活性成分は、必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース、ラクトース、デキストロース、スターチ、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、酢酸琥珀酸ＨＰＭＣ、酢酸フタル酸セルロース、クエン酸トリエチル、滑石、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその他の薬理許容担体である。
【００２３】
薬剤用量形態生産および仕上げ薬剤製品生産における本発明のロバストペレットの使用は、下流加工運転で改善された効率と効果を生み出す。そのような加工運転の限定されない例は、湿式造粒、流動床乾燥、押出し、球状化、流動床コーティング、ローラー圧縮、および錠剤コーティングを含む。
【００２４】
前記の説明に加えて、通常技術を有する者が本発明の最良の形態を更に実行できるように以下の実施例が提供される。
【実施例】
【００２５】
実施例１
即時放出ペレット
ここで使用されるＷ／Ｗという用語は、全体としてユニット用量形態の重量に対して特定された材料の重量対重量比を表わす。
【００２６】
2007502296.tif 000002
【００２７】
実施例２
即時放出ペレット
2007502296.tif 000003
【００２８】
即時放出ペレットの調製
ラブラソール、ファーマソルブ、およびＰＶＰＫ３０は、予め定められた量の水に溶解される。溶解は低剪断または高剪断造粒機内の前もって混合されたアモキシシリン三水和物と微晶セルロース混合物に加えられる。湿式マスは次いで稠密延伸ストランドを形成するために、押出機を通して供給される。次いでこのストランドはスフェロナイザーで球形にされる。生成ペレットは次いで流動床乾燥機で乾燥される。この時点でふるいを用いて望ましいサイズのペレットが収集される。
【００２９】
実施例３
即時放出顆粒
2007502296.tif 000004
【００３０】
実施例４
即時放出顆粒
2007502296.tif 000005
【００３１】
実施例５
即時放出顆粒
2007502296.tif 000006
【００３２】
即時放出顆粒の調製
クレモフォアＥＬ、トランスキュトールＰ、およびＨＰＭＣは予め定められた量の水に溶解される。溶液は低剪断または高剪断造粒機内に前もって混合されたアモキシシリン三水和物と微晶質セルロース混合物に加えられる。顆粒は望ましいサイズに粉砕され、次いで流動床乾燥機で乾燥される。この時点でふるいを用いて望ましいサイズの顆粒が収集される。
【００３３】
実施例６
腸溶コートペレット
2007502296.tif 000007
【００３４】
腸溶コートペレットの調製
アコノンＥ、トランスキュトールＰ、およびＰＶＰＫ３０は予め定められた量の水に溶解される。溶液は低剪断または高剪断造粒機内の前もって混合されたアモキシシリン三水和物とラクトース一水和物の混合物に加えられる。湿式マスは次いで稠密延伸ストランドを形成するために押出機を通して供給される。次いでこのストランドはスフェロナイザーで球形にされる。生成ペレットは次いで流動床乾燥機で乾燥される。この時点でふるいを用いて望ましいサイズのペレットが収集される。
【００３５】
腸溶コーティングシステムは、滑石、クエン酸トリエチル、および水を一緒に３０分混合し、次いでそれをメタクリルコポリマー分散液に加え、更に追加の３０分混合することにより調製される。即時放出ペレットは流動床ボトムスプレーコーターでコーティングされる。入口空気温度は２５−３０℃の製品湿度に調節されねばならない。固形分で１０−３０％の重量増が適切な酸からの保護を提供する一環したフィルムコーティングを生成するために適用することができる。
【００３６】
実施例７
持続放出コートペレット
2007502296.tif 000008
【００３７】
持続放出コートペレットの調製
ラブラフィルＣＳ、ファーマソルブ、およびＨＰＭＣは予め定められた量の水に溶解される。溶解は低剪断または高剪断造粒機内の前もって混合されたアモキシシリン三水和物と微晶質セルロースの混合物に加えられる。湿式マスは次いで稠密延伸ストランドを形成するために押出機を通して供給される。次いでこのストランドはエフェロナイザーブ球形にされる。生成ペレットは次いで流動床乾燥機で乾燥される。この時点でふるいを用いて望ましいサイズのペレットが収集される。
【００３８】
持続放出コーティングシステムは、エチルセルロース分散液とセバシン酸シブチルを３０分混合して調製される。入口空気温度は３０℃−４０℃の製品温度を維持するように調節されねばならない。固形分で５−２０％の重量増を適用することができる。重量増加水準は望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルに依存する。
【００３９】
実施例８
薬剤高負荷即時放出顆粒またはペレット
2007502296.tif 000009
【００４０】
薬剤高負荷放出顆粒またはペレットの調製
クレモフォアＥＬ、ファーマソルブおよびＰＶＰＫ３０は予め定められた量の水に溶解される。溶液は低剪断または高剪断造粒機内のアモキシシリン三水和物に加えられる。顆粒は望ましいサイズにするため粉砕されまたは押出し／球形にされ、次いで流動床乾燥機で乾燥される。この時点でふるいを用いて望ましいサイズの顆粒／ペレットが収集される。
【００４１】
実施例９
薬剤低負荷即時放出顆粒またはペレット
2007502296.tif 000010
【００４２】
薬剤低負荷即時放出顆粒またはペレットの調製
クレモフォアＥＬ、ファーマソルブ、およびＰＶＰＫ３０は予め定められた量の水に溶解される。溶液めは低剪断または高剪断造粒機内でアモキシシリン三水和物に加えられる。顆粒は望ましいサイズにするために粉砕されまたは押出し／球形にされ、次いで流動床乾燥機で乾燥される。この時点でふるいを用いて望ましいサイズの顆粒／ペレットが収集される。
【国際調査報告】
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