(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2007530662.tif 000011（式中、R1、R3、R4、R5、R6及びR7は定義されるとおりである）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、Ａβ−ペプチド生成の阻害活性を有する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む、哺乳動物における障害及び疾患、例えば神経変性及び／又は神経障害、例えばアルツハイマー病を治療するための医薬組成物及び治療方法に関する。
2007530662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007530662.tif 000009
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
式中、
R1は-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(3-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-11員)ヘテロビシクロアルキル、-C6-C14アリール及び-(5-15員)ヘテロアリールから選択され、ここで、R1の該アルキル、アルケニル及びアルキニルの各水素原子は場合により-Fで置き換えられており；
ここで、R1がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R1は１〜３個の置換基R1aで場合により独立して置換され、そしてR1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである場合、R1は１〜３個の置換基R1bで場合により独立して置換され；
R1aはそれぞれの場合に独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-C3-C8シクロアルキル、-C4-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(3-8員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C14アリール、-(5-14員)ヘテロアリール、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1aの該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ場合により独立して置換され；
R1bはそれぞれの場合に独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C6-C14アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1bの該アルキル、アルケニル及びアルキニルは-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
R3はC1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)及び-(C0-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルケニル)から選択され、ここで、R3の該アルキル、アルケニル及びアルキニルは-OH、-C1-C4アルコキシ及び-S-(C1-C4アルキル)から選択される置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
R4は-H、-F又は-C1-C4アルキルであるか；又は
R3及びR4はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって、場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ又はペルヒドロ-2H-ピラン部分を形成してもよく、ここで、R3及びR4により形成される該部分はメチル、エチル、アリル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl、-OH、-CN、-CF3及び-OCF3から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
R5は-H、-C1-C6アルキル及び-C6-C10アリールから選択され、ここで、R5の該アルキル及びアリールは１〜３個の置換基R1aで場合により独立して置換され；又は
R5及びR1はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、場合により-(5-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-8員)ヘテロシクロアルケニル又は-(5-14員)ヘテロアリールを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜２個の更なるヘテロ原子を場合により含有し、そして、ここで該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個の更なるヘテロ原子を場合により含有し、そして、ここで該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは１〜３個の置換基R1bで場合により独立して置換され；
R6は-H、-C1-C20アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C(=NR9)R15、-C3-C12シクロアルキル、-C5-C12シクロアルケニル及び-C6-C10アリールから選択され、ここで、R6の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ独立して置換され；
R7はH、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C1-C20アルコキシ、-C2-C20アルケンオキシ、-C2-C20アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)NR14R15、-C(=NR9)R15、-S(O)nR13、-S(O)2NR14R15、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-12員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((7-20員)ヘテロビ-又はヘテロトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-15員)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R7の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ及びアルキンオキシの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR7の該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは１〜６個の-Fでそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR7はR1a、-(CH2)1-10NR9R10、-C3-C12シクロアルキル、-(4-12員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C14アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-(4-12員)ヘテロシクロアルコキシ、-C6-C12アリールオキシ及び-(5-12員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；又は
R6及びR7はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉのチアゾール環に縮合した-C6-C8シクロアルキル、-C6-C8シクロアルケニル、-C10-C14ビシクロアルキル、-C10-C14ビシクロアルケニル、-(5-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-8員)ヘテロシクロアルケニル、-(10-14員)ヘテロビシクロアルキル、-(10-14員)ヘテロビシクロアルケニル又は-C6-C10アリールを場合により形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルはＮ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、そして、ここで該ヘテロビシクロアルキル及びヘテロビシクロアルケニルはＮ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有し、そして、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル及びアリールは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ場合により独立して置換され；
R9及びR10は-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ及び-C2-C6アルキンオキシ、-OH、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C8シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(
C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここで、R9及びR10の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ及びアルキンオキシの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられており、そして、ここでR9及びR10の該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル  アリール及びヘテロアリールは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-(C0-C4)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR9及びR10の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子でそれぞれ場合により独立して置換され；又は
NR9R10は場合により(4-7員)ヘテロシクロアルキル又は(4-7員)ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１個又は２個の更なるヘテロ原子を場合により独立して含有し、そして、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-(C0-C4)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、NR9R10の(4-7員)ヘテロシクロアルキル及び(4-7員)ヘテロシクロアルケニルの該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子でそれぞれ場合により独立して置換され；
R11及びR12はＨ、-C1-C6アルキル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C8シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここでR11及びR12は、-OH、-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C2-C12アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)N NR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH及び-C(=O)O(C1-C6アルキル)から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、R11及びR12の該アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はそれぞれ場合により独立して、１〜６個の-Fで、又は-C1-C4アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で、又は１個の-OHで更に置換され；
R13はＨ、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-12員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((7-20員)ヘテロビ-又はヘテロトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R13の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニルの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR13は、-OH、-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C2-C12アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)N NR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH及び-C(=O)O(C1-C6アルキル)から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、R13の該アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はそれぞれ場合により独立して、１〜６個の-Fで、又は-C1-C4アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で、又は１個の-OHで更に置換され；
R14及びR15は-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR11R12、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここで、R14及びR15の該-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル及びC2-C20アルキニルの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR14及びR15の該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(=O)H、-S(O)nH、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)2NH2、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、ここで、R14及びR15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル置換基の各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR14及びR15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子で場合により独立して更に置換され；又は
NR14R15は場合により(4-7員)ヘテロシクロアルキル又は(4-7員)ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１個又は２個の更なるヘテロ原子を場合により独立して含有し、そして、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)nH、-S(O)nNH2、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、NR14R15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル置換基の各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでNR14R15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子で場合により独立して更に置換され；そして
ｎはそれぞれの場合に０、１、２又は３から独立して選択される整数である。
【請求項２】
R1が-C2-C12アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、(3-8員)ヘテロシクロアルキル、(7-11員)ヘテロビシクロアルキル、-C6-C14アリール及び-(5-15員)ヘテロアリールから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がR1aで置換されたC1-C4アルキルであり、ここでR1aが-C6-C10アリール又は-(5-10員)ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1が直鎖状C2-C10アルキル又は分枝鎖状C3-C10アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1が-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、又は(7-11員)ヘテロビシクロアルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1が１〜３個のフッ素原子又は塩素原子で場合により置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル又はインダニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R7が-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C3-C12シクロアルキルおよび-(3-12員)ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の該アルキル及びアルケニルの各水素原子は-Fで場合により置き換えられ、そして、ここでR7の該シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１〜６個の-Fでそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR7の該アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは-OH、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-NR9R10、-(CH2)1-6NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C6-C15アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-(4-12員)ヘテロシクロアルコキシ、-C6-C12アリールオキシ及び-(6-12員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R7が-NR9R10モルホリノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換された-C1-C12アルキルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造：
【化２】
2007530662.tif 000010
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
次の化合物：
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(1-エチル-プロピル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-シクロプロピル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(2-シクロペンチル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-イソプロピルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-シクロヘキシルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(3,3-ジメトキシ-1-メチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5-クロロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-6-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5-フルオロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；及び
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
哺乳動物における、アルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認識障害及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための医薬組成物であって、Ａβ−ペプチド生成を阻害するか又は該疾患又は身体状態を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物と医薬として許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１２】
Ａβ−ペプチド生成を阻害するのに有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、該哺乳動物においてＡβ−ペプチド生成を阻害する方法。
【請求項１３】
哺乳動物に(ａ)請求項１記載の化合物；及び(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤、ヒスタミン(H2)アンタゴニスト又は血圧降下薬；を投与することからなる、該哺乳動物におけるＡβ−ペプチド生成と関係がある疾患又は身体状態の治療方法であって、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が該疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する治療方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する、ノッチシグナル経路の調節と関係がある疾患又は身体状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
疾患又は身体状態は、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片体宿主拒絶反応疾患、自己免疫疾患及び移植による拒絶反応からなる群より選択される、請求項１４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、2004年4月1日に出願された米国特許出願番号60/558,902の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病のような神経変性障害及び／又は神経障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成に寄与し得るＡβ−ペプチドの生成の阻害にも関する。より具体的には、本発明は、チアゾール−アミン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び該化合物の使用方法、すなわちＡβ−ペプチド生成に関係があるアルツハイマー病のような神経変性障害及び／又は神経障害を治療するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
認知症は、多種多様な特徴的な病理過程に由来する。認知症を引き起こす最も一般的な病理過程は、アルツハイマー病(AD)、脳のアミロイド・アンギオパチー(CAA)及びプリオン介在性疾患である。米国の人口のうちで最も急速に増加している層である85歳以上の人々の半分近くがADに侵されている。したがって、米国のAD患者の数は、次世紀の半ばまでには約400万から約1400万に増加することが予想される。
【０００４】
ADの治療は、典型的には、付き添う家族により与えられるサポートである。定期的な刺激記憶訓練は、記憶障害の進行を遅らせるが、これを止めるわけではないことが分かっている。幾つかの薬剤、例えばAriceptTMはADの治療をもたらす。
【０００５】
ADの特徴は、アミロイド斑と呼ばれる細胞外不溶性沈着物の脳における蓄積、及び神経原線維変化と呼ばれる神経細胞内の異常病変である。斑形成の増加は、ADの危険性の増加と関係がある。実際に、アミロイド斑の存在は、神経原線維変化と共にADの決定的な病理学的診断の根拠である。
【０００６】
アミロイド斑の主成分は、アミロイドＡβ−ペプチド(Ａβ−ペプチドとも呼ばれる)であり、これは、38、40、42又は43アミノ酸を含む幾つかのタンパク質(それぞれＡβ1-38、Ａβ1-40、Ａβ1-42及びＡβ1-43 ペプチドと記載される)からなる。Ａβ−ペプチドは、一つにはインビトロ及びインビボでニューロンに対して有毒であるという理由で、神経細胞破壊を引き起こすと考えられている。
【０００７】
Ａβ−ペプチドは、695、714、751又は771アミノ酸を含む4種のタンパク質(それぞれAPP695、APP714、APP751及びAPP771と記載される)からなるより大きなアミロイド前駆体タンパク質(APPタンパク質)から誘導される。プロテアーゼが種々のAPPタンパク質内の特定のアミノ酸配列を切断することによって、Ａβ−ペプチドが生成すると考えられる。該プロテアーゼは、それらが生成するＡβ−ペプチドが細胞によって細胞外環境に分泌されるために「セクレターゼ」と呼ばれている。これらのセクレターゼはそれぞれ、Ａβ−ペプチドを生成させる切断に従って命名される。Ａβ−ペプチドのアミノ末端を形成するセクレターゼは、β−セクレターゼと呼ばれる。Ａβ−ペプチドのカルボキシル末端を形成するセクレターゼは、γ−セクレターゼと呼ばれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、Ａβ−ペプチド生成を阻害する新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び神経変性障害及び／又は神経障害を治療するための該化合物の使用方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式Ｉ
【化１】
2007530662.tif 000003
の化合物又はその医薬として許容し得る塩に関し、式中、
R1は-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(3-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-11員)ヘテロビシクロアルキル、-C6-C14アリール及び-(5-15員)ヘテロアリールから選択され、ここで、R1の前記アルキル、アルケニル及びアルキニルの各水素原子は場合により-Fで置き換えられており；ここで、R1がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R1は１〜３個の置換基R1aで場合により独立して置換され、そしてR1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである場合、R1は１〜３個の置換基R1bで場合により独立して置換され；
【００１０】
R1aはそれぞれの場合に独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-C3-C8シクロアルキル、-C4-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(3-8員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C14アリール、-(5-14員)ヘテロアリール、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1aの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ場合により独立して置換され；
R1bはそれぞれの場合に独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C6-C14アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1bの前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
【００１１】
R3はC1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)及び-(C0-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルケニル)から選択され、ここで、R3の前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは-OH、-C1-C4アルコキシ及び-S-(C1-C4アルキル)から選択される置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
R4は-H、-F又は-C1-C4アルキルであるか；又は
R3及びR4はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって、場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ又はペルヒドロ-2H-ピラン部分を形成してもよく、ここで、R3及びR4により形成される前記部分はメチル、エチル、アリル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl、-OH、-CN、-CF3及び-OCF3から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
R5は-H、-C1-C6アルキル及び-C6-C10アリールから選択され、ここで、R5の前記アルキル及びアリールは１〜３個の置換基R1aで場合により独立して置換され；又は
R5及びR1はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、場合により-(5-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-8員)ヘテロシクロアルケニル又は-(5-14員)ヘテロアリールを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜２個の更なるヘテロ原子を場合により含有し、そして、ここで前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個の更なるヘテロ原子を場合により含有し、そして、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは１〜３個の置換基R1bで場合により独立して置換され；
【００１２】
R6は-H、-C1-C20アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C(=NR9)R15、-C3-C12シクロアルキル、-C5-C12シクロアルケニル及び-C6-C10アリールから選択され、ここで、R6の前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ独立して置換され；
R7はＨ、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C1-C20アルコキシ、-C2-C20アルケンオキシ、-C2-C20アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)NR14R15、-C(=NR9)R15、-S(O)nR13、-S(O)2NR14R15、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-12員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((7-20員)ヘテロビ-又はヘテロトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-15員)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R7の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ及びアルキンオキシの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられており、そして、ここでR7の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは１〜６個の-Fでそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR7はR1a、-(CH2)1-10NR9R10、-C3-C12シクロアルキル、-(4-12員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C14アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-(4-12員)ヘテロシクロアルコキシ、-C6-C12アリールオキシ及び-(5-12員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；又は
【００１３】
R6及びR7はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉのチアゾール環に縮合した-C6-C8シクロアルキル、-C6-C8シクロアルケニル、-C10-C14ビシクロアルキル、-C10-C14ビシクロアルケニル、-(5-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-8員)ヘテロシクロアルケニル、-(10-14員)ヘテロビシクロアルキル、-(10-14員)ヘテロビシクロアルケニル又は-C6-C10アリールを場合により形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルはＮ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、そして、ここで前記ヘテロビシクロアルキル及びヘテロビシクロアルケニルはＮ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有し、そして、ここで前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル及びアリールは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ場合により独立して置換され；
【００１４】
R9及びR10は-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アル
コキシ、-C2-C6アルケンオキシ及び-C2-C6アルキンオキシ、-OH、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C8シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここで、R9及びR10の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ及びアルキンオキシの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられており、そして、ここでR9及びR10の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-(C0-C4)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR9及びR10の前記-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子でそれぞれ場合により独立して置換され；又は
【００１５】
NR9R10は場合により(4-7員)ヘテロシクロアルキル又は(4-7員)ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１個又は２個の更なるヘテロ原子を場合により独立して含有し、そして、ここで前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-(C0-C4)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、NR9R10の(4-7員)ヘテロシクロアルキル及び(4-7員)ヘテロシクロアルケニルの前記-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子でそれぞれ場合により独立して置換され；
【００１６】
R11及びR12はＨ、-C1-C6アルキル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C8シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここでR11及びR12は、-OH、-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C2-C12アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)N NR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH及び-C(=O)O(C1-C6アルキル)から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、R11及びR12の前記アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はそれぞれ場合により独立して、１〜６個の-Fで、又は-C1-C4アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で、又は１個の-OHで更に置換され；
【００１７】
R13はＨ、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-12員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((7-20員)ヘテロビ-又はヘテロトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R13の前記-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニルの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR13は、-OH、-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C2-C12アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)N NR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH及び-C(=O)O(C1-C6アルキル)から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、R13の前記アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はそれぞれ場合により独立して、１〜６個の-Fで、又は-C1-C4アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で、又は１個の-OHで更に置換され；
【００１８】
R14及びR15は-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR11R12、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここで、R14及びR15の前記-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル及びC2-C20アルキニルの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR14及びR15の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(=O)H、-S(O)nH、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)2NH2、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、ここで、R14及びR15の前記-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル置換基の各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR14及びR15の前記-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子で場合により独立して更に置換され；又は
【００１９】
NR14R15は場合により(4-7員)ヘテロシクロアルキル又は(4-7員)ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１個又は２個の更なるヘテロ原子を場合により独立して含有し、そして、ここで前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)nH、-S(O)nNH2、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、NR14R15の前記-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル置換基の各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでNR14R15の前記-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子で場合により独立して更に置換され；そして
ｎはそれぞれの場合に０、１、２又は３から独立して選択される整数である。
【００２０】
式Ｉの化合物は光学中心を有することができ、したがって種々のエナンチオマー及びジアステレオマーの立体配置で存在することができる。本発明は前記式Ｉの化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体を包含し、同様にラセミ化合物及びラセミ混合物並びに該化合物の立体異性体の他の混合物を包含する。
【００２１】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩は、該化合物の酸付加塩及び塩基性塩を包含する。
【００２２】
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシレート、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンゼート、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホエート(xinofoate salt)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
好適な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩（benzathine salt）、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩（meglumine salt）、オールアミン塩（olamine salt）、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩（tromethamine salt）及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
酸及び塩基のヘミ塩(hemisalt)、例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００２５】
好適な塩についての概説は、Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)を参照されたい。
【００２６】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩は、以下の３方法：
(ｉ) 式Ｉの化合物と所望の酸又は塩基を反応させることによる方法；
(ii) 所望の酸又は塩基を用いて、式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去することによるか、又は適切な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムを開環することによる方法；又は
(iii) 適切な酸又は塩基と反応させることによるか又は適切なイオン交換カラムを用いることによって、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換することによる方法；
のうちの１又はそれ以上により製造することができる。
【００２７】
これら３種全ての反応は、典型的には溶液中で行われる。得られる塩は、析出し、そして濾過によって回収することができる場合もあれば、溶媒の蒸発により回収することができる場合もある。得られる塩の電離度は完全に電離していることもあれば、ほとんど電離していないこともあり、様々である。
【００２８】
本発明の化合物は、完全なアモルファスから完全な結晶質に至るまでの固体状態の連続体として存在することができる。用語「アモルファス」とは、物質が分子レベルで長距離秩序(long range order)を持たず、そして温度に応じて固体又は液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、そして固体の特性を示す一方で、より形式的には液体として記載される。加熱すると固体特性から液体特性への変化が生じ、これは状態変化、典型的には２次状態変化により特徴付けられる(「ガラス転移」)。用語「結晶質」とは、物質が分子レベルで規則正しく並んだ内部構造を有し、そして明確なピークを有する特徴的なX線回折パターンを示す固相を指す。このような物質は十分に加熱された場合、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は相変化、典型的には1次相変化により特徴付けられる(「融点」)。
【００２９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態として存在することもできる。本明細書において用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と医薬として許容し得る１又はそれ以上の溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を説明するために用いられる。用語「水和物」とは、溶媒が水である場合に用いられる。
【００３０】
現在認められている有機物の水和物についての分類体系は、分離部位(isolated site)型、チャネル型、又は金属イオン配位型の水和物を定義するものであり、K. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain、Marcel Dekker、1995)を参照されたい。分離部位型の水和物とは、水分子同士が間に入った有機分子によって互いとの直接的接触から分離されているものである。チャネル型の水和物において、水分子は格子チャネル中に存在し、ここで他の水分子に隣接している。金属イオン配位型の水和物において、水分子は金属イオンに結合している。
【００３１】
溶媒又は水が強固に結合している場合、複合体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物におけるように溶媒又は水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は湿度及び乾燥状態に依存する。このような場合、非化学量論が基準となる。
【００３２】
本発明の化合物はまた、適切な条件に付された場合、中間状態(中間相又は液晶)で存在することもある。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態(融液又は溶液)の中間である。温度変化の結果として生じる中間相は「サーモトロピック」と記載され、そして水又は別の溶媒のような第二の成分の添加により生じる中間相は「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成することができる化合物は「両親媒性」と記載され、そしてこれはイオン性(例えば-COO-Na+、-COO-K+又は-SO3-Na+)又は非イオン性(例えば-N-N+(CH3)3)の極性頭部基を有する分子からなる。詳細は、N. H. Hartshorne及びA. StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第4版 (Edward Arnold、1970)を参照されたい。
【００３３】
以下で、式Ｉの化合物についてのあらゆる言及は、その塩、溶媒和物、多成分複合体及び液晶について、並びにその塩の溶媒和物、多成分複合体及び液晶についての言及を包含する。
【００３４】
本発明の化合物は、その全ての多形体及び晶癖を包含する上述の式Ｉの化合物、以下で定義されるそのプロドラッグ及び異性体(例えば光学異性体、幾何異性体及び互変異性体)並びに式Ｉの同位体標識化合物を包含する。
【００３５】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、Ｆ、Cl、Br及びＩを包含する。
【００３６】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状部分を有する飽和１価炭化水素基を包含する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン(-CH2-シクロプロピル)及びｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を包含し、ここでアルキルは上述のとおりである。アルケニルの例としてはエテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を包含し、ここでアルキルは上述のとおりである。アルキニル基の例としてはエチニル及び２−プロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルコキシ」は「アルキル-O-」を意味し、ここで「アルキル」は上述のとおりである。「アルコキシ」基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びアリルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルケンオキシ」は「アルケニル-O-」を意味し、ここで「アルケニル」は上述のとおりである。
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルキンオキシ」は「アルキニル-O-」を意味し、ここで「アルキニル」は上述のとおりである。
【００４２】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和型環式アルキル部分を包含し、ここでアルキルは上述のとおりである。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。「ビシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」基は、それぞれ２個又は３個の環からなる非芳香族の飽和型環式アルキル部分を包含し、ここで前記環は少なくとも１個の炭素原子を共有する。「ビシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」基はまた、それぞれ２個又は３個の環から成る環式部分であって、ここで１個の環はアリール又はヘテロアリールであり、そしてこれらの環は２個の炭素原子を共有する環式部分も包含する。本発明の目的のために、特に明記しない限り、ビシクロアルキル基はスピロ基及び縮合環基を包含する。ビシクロアルキル基の例としてはビシクロ-[3.1.0]-ヘキシル、ビシクロ-2.2.1]-ヘプタ-1-イル、ノルボルニル、スピロ[4.5]デシル、スピロ[4.4]ノニル、スピロ[4.3]オクチル、スピロ[4.2]ヘプチル、インダン、テラレン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(tetrahydronaphlene))及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが挙げられるが、これらに限定されない。トリシクロアルキル基の例はアダマンタニルである。他のシクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基はこの技術分野で既知であり、そしてこのような基は本明細書における「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」の定義に包含される。「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」及び「トリシクロアルケニル」はそれぞれ、炭素環員を接続する１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合(「エンドサイクリック」二重結合)及び／又は炭素環員と隣接する非環炭素とを接続する１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合(「エキソサイクリック」二重結合)を含むことを除いては、上述の非芳香族のシクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル部分をそれぞれ意味する。シクロアルケニル基の例としてはシクロペンテニル、シクロブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。ビシクロアルケニル基の例としてはノルボルネニルが挙げられるが、これに限定されない。シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル及びビシクロアルケニル基はまた、１又はそれ以上のオキソ部分で置換された基も包含する。オキソ部分を有するこのような基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル及びノルカンホリル(norcamphoryl)である。他のシクロアルケニル、ビシクロアルケニル及びトリシクロアルケニル基はこの技術分野で既知であり、そしてこのような基は本明細書における「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」及び「トリシクロアルケニル」の定義に包含される。
【００４３】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アリール」は１個の水素を除去することにより芳香族炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えばフェニル(Ph)、ナフチル、インデニル、インダニル及びフルオレニルである。「アリール」は少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基を包含する。
【００４４】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「複素環式」及び「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選択される１又はそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式基を意味する。「ヘテロビシクロアルキル」基は非芳香族の二環式基を包含し、ここでこれらの環は１個又は２個の原子を共有し、そしてここで、これらの環の少なくとも１つはヘテロ原子(Ｏ、Ｓ又はＮ)を含有する。「ヘテロビシクロアルキル」基はまた、二環式基であって、ここで１つの環はアリール又はヘテロアリール環であり、そしてここで、これらの環は１個又は２個の原子を共有し、そしてここで、これらの環の少なくとも１つはヘテロ原子(Ｏ、Ｓ又はＮ)を含有する二環式基を包含する。特に明記しない限り、本発明の目的のために、ヘテロビシクロアルキル基はスピロ基及び縮合環基を包含する。１つの実施態様において、ヘテロビシクロアルキル中の各環は４個までのヘテロ原子を含有する(即ち、０〜４個のヘテロ原子を含有するが、ただし少なくとも１個の環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する)。本発明の複素環式基はまた、１又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を包含することができる。非芳香族複素環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシル、1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノニル、1,4-ジオキサスピロ[4.3]オクチル及び1,4-ジオキサスピロ[4.2]ヘプチルである。
【００４５】
特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」はＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。１又はそれ以上のヘテロ原子を含有し、基中の少なくとも１個の環が芳香族である多環式基は「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル(tetrahydroguinolyl)、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、1,2,4-トリアジニル(trizainyl)、1,3,5-トリアジニル、イソインドリル、1-オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル及びアザインドリルである。
【００４６】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「シクロアルコキシ」は「シクロアルキル-O-」を意味し、ここで「シクロアルキル」は上述のとおりである。
【００４７】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は「アリール-O-」を意味し、ここで「アリール」は上述のとおりである。
【００４８】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルコキシ」は「ヘテロシクロアルキル-O-」を意味し、ここで「ヘテロシクロアルキル」は上述のとおりである。
【００４９】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は「ヘテロアリール-O-」を意味し、ここで「ヘテロアリール」は上述のとおりである。
【００５０】
前記に挙げた化合物から誘導されるような上述の基は、可能であるならばＣ−結合であってもＮ−結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール-1-イル(Ｎ−結合)又はピロール-3-イル(Ｃ−結合)であってよい。基を指す用語はまた、全ての可能な互変異性体を包含する。
【００５１】
１つの態様において、本発明はR3がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、アリル及び-CH2CH2SCH3から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の態様において、本発明はR5が-Hである式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
別の態様において、本発明はR6が-H、メチル、エチル、-F、-Cl、-Br及び-CF3から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
別の態様において、本発明はR1が-C2-C12アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、(3-8員)ヘテロシクロアルキル、(7-11員)ヘテロビシクロアルキル、-C6-C14アリール及び-(5-15員)ヘテロアリールから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
別の態様において、R1はR1aで置換されたC1-C4アルキルであり、ここでR1aは-C6-C10アリール又は-(5-10員)ヘテロアリールである。
【００５６】
別の態様において、R1は直鎖状C2-C10アルキル又は分枝鎖状C3-C10アルキルである。
【００５７】
別の態様において、R1は-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルキル及び(7-11員)ヘテロビシクロアルキルから選択される。
【００５８】
別の態様において、R1は１〜３個のフッ素又は塩素原子で場合により置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル又はインダニルである。
【００５９】
別の態様において、本発明は、R7が-H、-C1-C12アルキル、-C2-C12 アルケニル、-C1-C20アルコキシ、-C2-C20アルケンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-C3-C12シクロアルキル、-(3-12員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C14アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-CHO、-C(=O)(C1-C15アルキル)、-C(=O)((5-12員)ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)(C6-C14アリール)、-C(=O)((5-15員)ヘテロアリール)、-C(=O)(C5-C12シクロアルキル)、-C(=O)O(C1-C8アルキル)、-C(=O)N(C1-C10アルキル)(C1-C10アルキル)、-C(=O)N(C1-C10アルキル)(C6-C10アリール)、-C(=O)NH(C6-C10アリール)、-C(=O)N(C1-C10アルキル)((5-10員)ヘテロアリール)、-C(=O)NH((5-10員)ヘテロアリール)、-C(=O)N(C1-C10アルキル)((5-10員)ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)NH((5-10員)ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)N(C1-C10アルキル)(C5-C10シクロアルキル)、-C(=O)NH(C5-C10シクロアルキル)、-S(O)n(C1-C15アルキル)、-S(O)n(C5-C12シクロアルキル)、-S(O)n(C6-C15アリール)及び-S(O)n((5-10員)ヘテロアリール)から選択され、ここでR7の前記アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルケンオキシの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられており、そして、ここでR7の前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１〜６個の-Fで場合により独立して置換され、そして、ここでR7の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-NR9R10、-(CH2)1-10NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C3-C12シクロアルキル、-(4-12員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C15アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-(4-12員)ヘテロシクロアルコキシ、-C6-C12アリールオキシ及び-(6-12員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される、式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
別の態様において、R7は-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C3-C12シクロアルキル及び-(3-12員)ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の前記アルキル及びアルケニルの各水素原子は場合により-Fで置き換えられており、そしてここで、R7の前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１〜６個の-Fでそれぞれ場合により独立して置換され、そしてここで、R7の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは-OH、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-NR9R10、-(CH2)1-6NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C6-C15アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-(4-12員)ヘテロシクロアルコキシ、-C6-C12アリールオキシ及び-(6-12員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される。
【００６１】
別の態様において、R7は、-NR9R10 モルホリノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換された-C1-C12アルキルである。
【００６２】
別の態様において、式Ｉの化合物は以下の立体異性構造：
【化２】
2007530662.tif 000004
を有する。
【００６３】
別の態様において、上記の立体異性化合物中、R4及びR5は水素である。本発明の具体的な実施態様は、以下の式Ｉの化合物、その全ての医薬として許容し得る塩、その複合体、及び投与時に医薬活性化合物に変換するその誘導体を包含する：
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸[5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(1-エチル-プロピル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-シクロプロピル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(2-シクロペンチル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-イソプロピルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
【００６４】
2-(S)-シクロヘキシルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(3,3-ジメトキシ-1-メチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5-クロロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルアミノ)-ペンタン酸(5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5-フルオロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
【００６５】
2-(S)-(8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；及び
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド。
【００６６】
記載したように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた、本発明の範囲に含まれる。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど又は全く有し得ない式Ｉの化合物の或る種の誘導体は、体内又は体上に投与された場合、例えば加水分解により所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての更なる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)及びBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987 (Ed. E. B. Roche、American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
【００６７】
本発明のプロドラッグは、例えば式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH.
BundgaardによるDesign of Prodrugs(Elsevier、1985)に記載されるような「プロ部分(pro-moieties)」として当業者に既知の特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００６８】
本発明のプロドラッグの幾つかの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
(ｉ) 式Ｉの化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含む場合、そのエステル、例えば式(Ｉ)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)アルキルで置き換えられている化合物；
(ii) 式Ｉの化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、そのエーテル、例えば式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が(C1-C6)アルカノイルオキシメチルで置き換えられている化合物；及び
(iii) 式Ｉの化合物が第１級又は第２級アミノ官能基[-NH2又は-NHR(ここでＲはＨではない)]を含む場合、そのアミド、例えば、場合によっては式Ｉの化合物のアミノ官能基の１個又は両方の水素が(C1-C10)アルカノイルで置き換えられている化合物。
【００６９】
上記の例及び他のプロドラッグ型の例に従う置換基の更なる例は、上述の参考文献において見出すことができる。
【００７０】
更に、或る種の式Ｉの化合物は、それ自体が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用することもある。
【００７１】
式Ｉの化合物の代謝産物、即ち薬物の投与時にインビボで形成される化合物も、本発明の範囲に含まれる。本発明の代謝産物の幾つかの例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
(ｉ) 式Ｉの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3 → -CH2OH)；
(ii) 式Ｉの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR → -OH)；
(iii) 式Ｉの化合物が第３級アミノ基を含む場合、その第２級アミノ誘導体(-NR1R2 → -NHR1又は-NHR2)；
(iv) 式Ｉの化合物が第２級アミノ基を含む場合、その第１級アミノ誘導体(-NHR1 → -NH2)；
(ｖ) 式Ｉの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph → -PhOH)；及び
(vi) 式Ｉの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2 → COOH)。
【００７２】
１又はそれ以上の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、２又はそれ以上の立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス(又はZ／E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互交換可能である場合、互変異性が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケト又はオキシム基を含む式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性の形態、又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。従って、単一の化合物は１種以上の異性体で存在し得るということになる。
【００７３】
１種以上の異性を示す化合物及びその１又はそれ以上の混合物を含めて、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩又は塩基性塩、例えばｄ−乳酸塩又はl−リシン塩又はラセミ、例えばdl−酒石酸塩又はdl−アルギニン塩も含まれる。
【００７４】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶により分離することができる。
【００７５】
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ化合物(又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物)の分割が挙げられる。
【００７６】
別法として、ラセミ化合物(又はラセミ前駆体)を適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、又は、式Ｉの化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合は、１−フェニルエチルアミン若しくは酒石酸のような塩基若しくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離することができ、そして一方又は両方のジアステレオ異性体を当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００７７】
本発明のキラル化合物(及びそのキラル前駆体)は、クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、不斉樹脂上で、０〜50容量％、典型的には２％〜20％のイソプロパノール、及び０〜５容量％のアルキルアミン、典型的には0.1％のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いて、エナンチオ富化形態で得ることができる。溶離液の濃縮により、付加混合物が得られる。
【００７８】
任意のラセミ化合物が結晶化する場合、２種の異なる結晶型が生じ得る。第一の型は前記のラセミ化合物(真のラセミ化合物)であり、ここで１つの均質な形態の結晶が、当モル量の両エナンチオマーを含んで製造される。第二の型はラセミ混合物又は集合体であり、ここで２種の形態の結晶が当モル量で製造され、それぞれが単一のエナンチオマーを含む。
【００７９】
ラセミ混合物中に存在する両結晶形態は同一の物理的特性を有している一方で、これらは真のラセミ化合物とは異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に既知の慣用の技術により分離することができ、例えばE. L. Eliel及びS. H. WilenによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley、1994)を参照されたい。
【００８０】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬として許容し得る全ての同位体標識化合物を包含し、該化合物において、１又はそれ以上の原子が、同じ原子数を有するが、自然界で優勢である原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられている。
【００８１】
本発明の化合物に含まれるのに適切な同位体の例としては、水素の同位体、例えば2H及び3H、炭素の同位体、例えば11C、13C及び14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123I及び125I、窒素の同位体、例えば13N及び15N、酸素の同位体、例えば15O、17O及び18O、リンの同位体、例えば32P及び硫黄の同位体、例えば35Sが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
式Ｉの或る種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3H及びカーボン−14、即ち14Cは、容易に組み込むことができ、そしてすぐに検出できることから、本発明の目的に特に有用である。
【００８３】
より重い同位体、例えば重水素、即ち2Hによる置換により、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少に起因する或る種の治療上の利点が得られ、従って幾つかの環境において好ましい場合がある。
【００８４】
陽電子放出同位体、例えば11C、18F、15O及び13Nによる置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影法(PET)研究に有用であり得る。
【００８５】
式Ｉの同位体標識化合物は一般的に、当業者に既知の慣用技術により、又は本来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下の実施例及び製造例に記載された方法と同様の方法により製造することができる。
【００８６】
本発明の医薬として許容し得る溶媒和物は、結晶の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOである溶媒和物を包含する。
【００８７】
式Ｉの化合物のための上述の式IIの中間体化合物、その全ての塩、溶媒和物及び複合体、並びに上述のその塩の全ての溶媒和物及び複合体も、本発明の範囲に含まれる。本発明は、上記の種の全ての多形体及びその晶癖を包含する。
【００８８】
本発明の式Ｉの化合物を製造する際、本発明の目的に最良の特徴組み合わせを提供する式IIの化合物の形態を規定どおりに選択することは、当業者に知られている。このような特徴としては、中間体形態の融点、溶解性、プロセス可能性及び収率、並びに、結果的に生成物の単離時にいかに容易に精製することができるか、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の式Ｉの化合物及びその医薬として許容し得る塩は、有用な薬学的及び薬物的特性を有する。式Ｉの化合物及びその医薬として許容し得る塩は、ヒトを含む哺乳動物においてＡβ−ペプチドの生成(すなわちγ−セクレターゼ活性)を阻害する。したがって、式Ｉの化合物及びその医薬として許容し得る塩は、ヒトを含む罹患した哺乳動物において、神経変性障害及び／又は神経障害、並びに以下に挙げられる疾患、例えばアルツハイマー病の治療における治療剤として機能することができる。
【００９０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作(stroke)、多発性硬化症及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための、Ａβ−ペプチド生成を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する。
【００９１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための、Ａβ−ペプチド生成を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作、多発性硬化症及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための、このような疾患又は身体状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する。
【００９３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための、このような疾患又は身体状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する。
【００９４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作、多発性硬化症及びダウン症候群から選択される疾患又は身体状態の治療方法であって、Ａβ−ペプチド生成を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から選択される疾患又は身体状態の治療方法であって、Ａβ−ペプチド生成を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００９６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作、多発性硬化症及びダウン症候群から選択される疾患又は身体状態の治療方法であって、このような身体状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から選択される疾患又は身体状態の治療方法であって、このような身体状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００９８】
式Ｉの化合物は、単独で使用することもでき、又は他の任意の薬物、例えば任意の記憶増強剤、例えばAriceptTM、抗うつ薬、例えばZoloftTM、抗不安薬、抗精神病薬、例えばGeodonTM、睡眠障害薬、抗炎症薬、例えばCelebrexTM、BextraTM等、抗酸化剤、コレステロール調節剤(例えばLDLを減少させるか又はHDLを増加させる物質)、例えばLipitorTM、又は血圧降下剤(ただしこれらに限定されない)と組み合わせて使用することもできる。
【００９９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、Ａβ−ペプチド生成と関係がある疾患又は身体状態を治療するための医薬組成物であって、(ａ)式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩；(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤又は血圧降下薬；及び(ｃ)医薬として許容し得る担体；を含有する医薬組成物に関し、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が前記疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する。
【０１００】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作、多発性硬化症及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための医薬組成物であって、(ａ)式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩；(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤又は血圧降下薬；及び(ｃ)医薬として許容し得る担体；を含有する医薬組成物に関し、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が前記疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する。
【０１０１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための医薬組成物であって、(ａ)式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩；(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤又は血圧降下薬；及び(ｃ)医薬として許容し得る担体；を含有する医薬組成物に関し、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が前記疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する。
【０１０２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、Ａβ−ペプチド生成と関係がある疾患又は身体状態の治療方法であって、前記哺乳動物に(ａ)式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩；及び(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤又は血圧降下薬；を投与することを含む方法に関し、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が前記疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する。
【０１０３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作、多発性硬化症及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態の治療方法であって、前記哺乳動物に(ａ)式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩；及び(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤又は血圧降下薬；を投与することを含む方法に関し、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が前記疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する。
【０１０４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態の治療方法であって、前記哺乳動物に(ａ)式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩；及び(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤又は血圧降下薬；を投与することを含む方法に関し、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が前記疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する。
【０１０５】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩はまた、ヒトを含む生物におけるノッチシグナル経路を調節又は阻害するために使用することもできる。ノッチシグナル経路は、種々の細胞系統の運命決定を調節するために、虫からヒトに至るまでの生物により利用される進化的に保存された機構である。ノッチは、上皮成長因子様ホメオティック遺伝子のファミリーに属し、これは細胞外ドメインにおける長さが様々な上皮成長因子様繰り返しを有する膜貫通タンパク質をコードする。ノッチ経路のヒトの疾患における役割は一層明らかになっている。該経路の成分の全ては未だに同定されてはいないが、これまでに同定されたもののうち、互いとの相互作用に影響を与える突然変異は種々の症候群及び病的状態をもたらし得る。
【０１０６】
例えば、ノッチシグナリングは、一般的には細胞の運命決定と関係がある。ノッチの活性化が毛細血管の伸長を刺激するという発見は、このプロセスの発生を可能にするにはノッチ受容体が活性化される必要があるということを示唆する。したがって、ノッチの調節は、血管形成の調節方法を提供する。具体的には、ノッチシグナリングの調節は、血管形成の調節に使用することができる(例えばノッチシグナリングを遮断して血管形成を遮断することにより)。この血管形成のインビボでの阻害は、種々の疾患、例えば癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患及び動脈硬化症(ただしこれらに限定されない)を治療するための治療的手段として使用することができる。
【０１０７】
ノッチ経路はまた、Radtke, F.ら, Immunity 10:547-558, 1999に記載されるように、Ｔ細胞の発達及び成熟にも関与する。したがって、式Ｉの化合物及びその医薬として許容し得る塩は、免疫系を調節するための、例えば炎症、喘息、免疫組織不適合性、移植片体宿主拒絶反応、自己免疫疾患及び移植による拒絶反応の治療のための有用な候補である。
【０１０８】
更に、2002年〜2004年に公表された多くの研究から、ノッチシグナリングが種々のヒト腫瘍(例えば乳房の腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍及びＴ細胞急性リンパ性白血病が挙げられるが、これらに限定されない)においてしばしば上昇していることを示す有力な証拠が提供されている。１つの重要な研究において、重要な腫瘍型におけるノッチの役割に対する強い遺伝的なつながりが示された。具体的には、Weijzenらは、ノッチシグナリングが、ヒトのRas形質転換細胞における悪性表現型を維持することを証明した(Weijzenら (2002) Nature Med 8: 979)。ヒトの悪性腫瘍の30％はRasの３種のアイソフォームの少なくとも１つにおいて活性化突然変異を有し得るため、この発見は、ノッチ阻害剤が抗癌治療の強力な補助となる可能性を提起する。別の研究による発見から、ヒトT細胞急性リンパ性白血病／リンパ腫の発症において、異常なノッチシグナリングが中心的役割を果たすことが示唆された(Pearら、Current Opinion in Hematology (2004)、11(6)、426-433)。
【０１０９】
したがって、式Ｉの化合物及びその医薬として許容し得る塩は、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、免疫組織不適合性、移植片体宿主拒絶反応、自己免疫疾患及び移植による拒絶反応からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するために使用することができる。
【０１１０】
式Ｉの化合物又は前章に記載した任意の組み合わせは、場合により、既知のP-糖タンパク質阻害剤、例えばベラパミルと併せて使用することができる。
【０１１１】
本明細書における「Ａβ−ペプチド生成と関係がある」疾患及び身体状態についての言及は、少なくとも一部において、Ａβ−ペプチド及び／又はその生成により引き起こされる疾患又は身体状態に関する。すなわち、Ａβ−ペプチドは「Ａβ−ペプチド生成と関係がある疾患又は身体状態」にとっての１つの寄与因子ではあるが、必ずしも単一の寄与因子であるわけではない。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」とは、この用語が適用される疾患、障害若しくは身体状態、又は該疾患、障害若しくは身体状態の１又はそれ以上の症候の進行を逆行させるか、軽減するか又は阻害することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療する」とはまた、哺乳動物における疾患、障害又は身体状態の発症の可能性又は発生率を、未処置の対照個体群と比較して、又は治療前のその哺乳動物と比較して減少させることをも意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「治療する」とは、疾患、障害又は身体状態を予防することを意味することができ、そして疾患、障害又は身体状態の発病を遅らせるか又は予防すること、又は、疾患、障害又は身体状態と関係がある症候の進行を遅らせるか又は予防することを包含し得る。本明細書で使用される場合、「治療する」とはまた、疾患、障害若しくは身体状態、又は該疾患、障害若しくは身体状態と関係がある症候の重篤度を、哺乳動物が該疾患、障害又は身体状態に苦しむ前に低減させることをも意味する。このように、苦しむ前に疾患、障害又は身体状態を予防するか又はその重篤度を低減させることは、本明細書に記載されるように、投与時に疾患、障害又は身体状態に苦しんでいない対象に、本発明の組成物を投与することに関する。本明細書で使用される場合「治療する」とは、疾患、障害又は身体状態の再発、又は該疾患、障害又は身体状態と関係がある１又はそれ以上の症候の再発を予防することを意味することもある。本明細書で使用される用語「治療」及び「治療的に」とは治療する行為を指し、ここで「治療する」とは上述のとおりである。
【０１１３】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物及びその医薬として許容し得る塩は、以下の反応スキーム及び考察に記載されるように製造することができる。特に明記しない限り、以下の反応スキーム及び考察において言及されるR1、R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びnは上述のとおりである。
【０１１４】
式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、従ってラセミ混合物、ジアステレオ異性体として又は個々の光学異性体として存在し得る。
【０１１５】
式Ｉの化合物の異性体混合物は、技術的に既知の慣用方法によって単一の異性体に分離することができる。エナンチオマー又はジアステレオ異性体は、キラル・カラムクロマトグラフィーにより分離することができるか、又は適切なキラル酸又は塩基の添加により製造される対応する塩の再結晶化により分離することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、有機化学の技術分野で既知の合成方法又は当業者に周知の改良法及びこれより誘導される方法と共に、以下に記載される方法により製造することができる。好ましい方法としては、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
以下に記載される反応は、使用する試薬及び材料に適し、且つ記載された反応において使用するのに適切な溶媒中で行われる。また、以下に記載される合成方法の説明において、当然ながら、溶媒の選択、反応温度、反応時間、反応圧力及び他の反応条件(例えば水和状態、アルゴン下、窒素下等)及び後処理方法を含む全ての反応条件は、実際に用いたものであるか提示であるかに関わらず、当業者により容易に理解されるようなその反応にとって標準的なものである。別法も使用することができる。
【０１１８】
【化３】
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【０１１９】
スキームＩについて、式Ｉの化合物[式中、R1は-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(3-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-11員)ヘテロビシクロアルキルであり、又はR5はC1-C6アルキルである]は、酸触媒(例えば酢酸)／酢酸アンモニウム／乾燥剤(例えば無水Na2SO4又はMgSO4)及び還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)、水素化ホウ素ナトリウム、又は対応するポリマー結合NaBH4、ポリマー結合NaCNBH3、ポリマー結合NaBH(OAc)3、又はイミン結合を対応するアミンに還元するための文献で既知の任意の還元剤(例えば水素化)を用いるか又は用いずに、適切な溶媒中で、例えばジクロロエタン、クロロホルム、THF、MeOH、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール又はトルエン中で、室温〜還流温度で、好ましくは室温〜約65℃で、式IIの化合物をケトン又はアルデヒドと反応させることによる既知の還元的アミノ化方法を用いて、製造することができる(概説については、Baxter, Ellen W.; Reitz, Allen B. Organic Reactions (New York) (2002), 59 1-714; Tarasevich, Vladimir A.; Kozlov, Nikolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68(1), 55-72.を参照されたい)。別法として、該式Ｉの化合物は、第３級アミン(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン)、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムから選択される適切な塩基の存在下で、C1-C4アルコール、THF、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、DMSO、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、アセトン、プロピオニトリルから選択される適切な溶媒中で、室温〜還流温度の適切な温度で、式IIの化合物をアルキル-L1[ここでL1は脱離基、例えばハロゲン化物(Ｉ、Br、Cl)又はトシレート(OTs)、メシレート(OMs)、トリフレート(OTf)である]と反応させることによる既知のアルキル化方法によって製造することができる。式Ｉの化合物[ここで、R1は-C6-C14アリール又は-(5-15員)ヘテロアリールである]は、第３級 アミン(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン)、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム又はナトリウムアルコキシド(t-ブトキシド、メトキシド)、水素化カリウム又は水素化ナトリウムから選択される適切な塩基の存在下で、有機金属、例えばPd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4及びリガンド、例えばPPh3、BINAP、PPh3 PCy3、P(t-Bu)3及び文献で既知の関連するリガンドを用いるか又は用いずに、C1-C4アルコール、THF、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、DMSO、Ｎ−メチルピロリドン、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ピリジン、アセトン、プロピオニトリルから選択される適切な溶媒中で、室温〜還流温度の適切な温度で、式IIの化合物をアリール-L1又はヘテロアリール-L1[ここでL1は脱離基、例えばハロゲン化物(I、Br、Cl)又はトシレート(OTs)、メシレート(OMs)、トリフレート(OTf)である]と反応させることにより、又は既知のPd−触媒アミノ化(参考文献：J. Org. Chem., 2000, 65, 1158)により製造することができる。
【０１２０】
同様に、式IIの化合物は、標準的カップリング方法を用いて、例えばカルボジイミド、即ち1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、O-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDAC又はEDCI)、N-シクロヘキシルカルボジイミド又はN'-メチルポリスチレンを用いて、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下又は非存在下で、ジクロロメタン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル(Et2O)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル(CH3CN)、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)のような適切な溶媒中で、2-アミノ-1,3-チアゾール(文献から既知の方法を用いて製造される。参考文献：Can. J. Chem., EN, 66 (1988), 1617-1624; Chem. Heterocycl. Compd. (英語翻訳), EN, 5, (1969) 46-48; J. Org. Chem. USSR (英語翻訳), EN, 6, (1970), 1196-1200; Hoekfelt, B.; Joensson, A.; JMPCAS; J. Med. Pharm. Chem., EN, 5, (1962) 247-257.; J. Chem. Soc., (1951), 2430, 2440; J. Amer. Chem. Soc., 72 (1950), 3722; J. Chem. Soc., (1945) 455, 457.)を、Ｎ−保護アミノ酸と反応させることにより合成することができる。次いで、式IIの化合物は、ｔ−ブトキシカルボニルの場合は強酸により、又はカルボベンジルオキシカルボニルの場合は水素添加分解によりＮ−保護基を除去することにより得られる。
【０１２１】
上記のスキームの方法において使用される出発物質であって、その合成が上記で記載されていないものは、市販されているか、技術的に既知であるか又は当業者に明らかな方法を用いて既知の化合物から容易に得ることができる(例えばWO2004/033439)。
【０１２２】
別法として、式Ｉの化合物は、スキームＩに記載される方法と同様の方法を用いて、スキームIIの左から右に示されるようにして製造することができる。
【化４】
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【０１２３】
上記のスキームIIの方法において使用される出発物質であって、その合成が上記で記載されていないものは、市販されているか、技術的に既知であるか又は当業者に明らかな方法を用いて既知の化合物から容易に得ることができる。
【０１２４】
式Ｉの化合物及び上記の反応スキームにおいて示される中間体は、慣用の方法、例えば再結晶化、又は例えばシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン溶離液のグラジエント、塩化メチレン／メタノール溶離液のグラジエント又はクロロホルム／メタノール溶離液のグラジエントを用いてクロマトグラフィー分離により単離及び精製することができる。別法として、逆相分取HPLC又はキラルHPLC分離技術を使用することもできる。
【０１２５】
上記に論じたか又は示した反応のそれぞれにおいて、圧力は特に明記しない限り臨界圧ではない。約0.5気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容され、そして周囲圧力、即ち約１気圧が便宜上好ましい。
【０１２６】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩は、対応する遊離塩基又は酸の溶液又は懸濁液を、１化学当量の医薬として許容し得る酸又は塩基で処理することにより、慣用のやり方で製造することができる。慣用の濃縮又は結晶化技術を用いて、塩を単離することができる。適切な酸としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び関連の酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム及びカルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の式Ｉの化合物は、経口、非経口(例えば皮下、静脈内、筋内、胸骨内及び注入技術)、直腸、鼻内、局所又は経皮(例えばパッチの使用により)のいずれかの経路により哺乳動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は、単回投与又は分割投与(すなわち、１日あたり１〜４回の投与)で、１日当たり約0.1mg〜約1000mgの用量で投与することが最も望ましいが、治療される対象の種、体重、年齢及び状態、並びに選択される特定の投与経路に応じて必然的に変化する。しかしながら、１日当たり約0.1mg／kg〜約５gm／kg体重、好ましくは１日当たり約0.1mg／kg〜約100mg／kg体重の範囲の投薬レベルが最も望ましく用いられる。いずれにせよ、治療される動物の種及び薬物に対する個々の応答、並びに選択される医薬製剤の種類及び投与が行われる期間及び間隔に応じて、変動させることができる。幾つかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが適量を越えている場合もあれば、一方では、更に高い用量であっても有害な副作用を引き起こすことなく用いることができる場合もある。ただし、このような高い投薬レベルは、まず、１日を通して数回で投与するように少用量ずつに分割する。
【０１２８】
本発明の式Ｉの化合物は、単独で又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせて、上記で挙げた経路のいずれかにより投与することができ、そしてこのような投与は、単回投与で又は複数回投与で行うことができる。好適な医薬担体としては、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。次いで、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を医薬として許容し得る不活性担体と組み合わせることにより形成される医薬組成物は、様々な投薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンデー、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salve)、坐剤、ゼリー、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤等で容易に投与することができる。更に、経口用医薬組成物は、適当に甘味付け及び／又は風味付けすることもできる。
【０１２９】
経口投与のためには、種々の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と一緒に、種々の崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン)、メチルセルロース、アルギン酸及び或る種の複合シリケートと共に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠剤化のためにしばしば有用である。また、同様の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。これに関連して好ましい物質としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び種々のそれらの組み合わせのような希釈剤と一緒に、種々の甘味料又は矯味矯臭剤、有色物質又は色素、及び所望ならば更に乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わせることができる。
【０１３０】
非経口投与のためには、ゴマ油若しくはラッカセイ油中又は水性プロピレングリコール中の本発明の式Ｉの化合物を含有する液剤を用いることができる。水性液剤は必要ならば好適に緩衝化され(好ましくはpH８以上)、そして液体希釈剤はまず十分な食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの水性液剤は、静脈注射用途に適している。油性液剤は、関節内注射、筋内注射及び皮下注射用途に適している。無菌条件下のこれらの全ての液剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に行われる。
【０１３１】
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物におけるＡβ−ペプチド生成の阻害(即ち、γ−セクレターゼ活性の阻害)に有用であり、したがって、これらは罹患した哺乳動物における上記の障害及び疾患の治療における治療剤として機能することができる。
【０１３２】
本発明の式Ｉの化合物及びその医薬として許容し得る塩のＡβ−ペプチド生成阻害能(すなわち、γ−セクレターゼ活性阻害能)は、当業者に既知の生物学的アッセイ、例えば以下に記載されるアッセイを用いて決定することができる。
【０１３３】
γ-セクレターゼ活性の阻害における本発明の式Ｉの化合物の活性は、一般的にMcLendonら, Cell-free assays for γ-secretase activity, The FASEB Journal (第14巻, 2000年12月, 2383-2386頁)における記載に従う可溶化膜の調製において決定することができる。本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性の阻害についてのIC50活性が約100μM未満であることが分かった。
【０１３４】
以下の実施例は本発明を説明する。しかしながら、当然ながら、本発明は本明細書全体に記載されたとおりのものであり、そして特許請求の範囲に挙げられたとおりのものであり、以下の実施例の詳細により限定されるものではない。
【０１３５】
〔実施例〕
実験方法
還元的アミノ化のための一般的方法：
ａ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ジクロロメタン、ジクロロエタン又はTHF中のアミン(１〜４当量)をジクロロメタン、ジクロロエタン又はTHF中のケトン又はアルデヒド(１当量)、NaBH(OAc)3(１〜３当量)及び酢酸(１〜３当量)の溶液に加えた。混合物を、生成物が形成されるまで又は出発物質が消失するまで室温で撹拌した。混合物を希釈された塩基でクエンチし、塩化メチレン又は他の適切な溶媒、例えばクロロホルム又は酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させそして濃縮して所望のアミンを得た。精製は場合により必要であり得る。
ｂ）シアノ水素化ホウ素ナトリウム
適切な溶媒、例えばメタノール又はTHF中のケトン又はアルデヒド(１当量)、アミン(１〜４当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１〜５当量) 及び触媒量の塩化亜鉛の混合物を、生成物が形成されるまで又は出発物質が消失するまで室温〜60℃で撹拌した。混合物を希釈された塩基でクエンチし、塩化メチレン又は他の適切な溶媒、例えばクロロホルム又は酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して所望のアミンを得た。精製は場合により必要であり得る。
【０１３６】
実施例１
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
3-メチル-ブチルアルデヒド(174mmol)を無水ジオキサン400mL中に溶解し、そしてN2下で０℃に冷却した。分離フラスコ中で、臭素(174mmol)を無水ジオキサン500mL中に溶解した。臭素-ジオキサン溶液を０℃の温度を維持しながら反応溶液に滴下して添加した。無色沈殿が形成された。添加完了時に、反応混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。次いで、無水エタノール80mL中のチオウレア(244mmol)のスラリーを反応混合物に添加し、そして懸濁液を室温で更に16時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物を濾過して固体を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して残留油状物を得た。この油状物をEtOAc 200mLと1N NaOH水溶液200mLとの間に分配し、そして抽出した。有機相を水200mL及びブライン200mLで更に洗浄した。次いで有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望の生成物として5-イソプロピル-チアゾール-2-イルアミンを得た。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして直接使用した。
【０１３７】
チアゾールアミン(69mmol)を、無水DMF 170mL中、N2下で2-(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸(69mmol)と混合した。トリエチルアミン(76mmol)を反応混合物に加え、次いでHOBT(76mmol)及びEDCI(76mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc 200mLで希釈し、そして水及びブライン200mLで洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望の生成物[1-(5-イソプロピル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た。
【０１３８】
生成物(10.2mmol)をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてジオキサン中無水4.0N HCl 15mL中に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてEt2O中で摩砕して所望のアミン、2-アミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドを得た。
【０１３９】
5,7-ジフルオロ-2-テトラロン(0.3mmol)をN2下、室温で無水ジクロロメタン2.0mL中に溶解した。次いで、2-(S)-アミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド(0.3mmol)を反応溶液に添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.3mmol)及び酢酸(0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、粗製溶液をEtOAc 20mLで希釈し、そして1N NaOH水溶液及びブライン20mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドを得た。LC-MS(保持時間、M+1)：2.2分、408 [M+1].
【０１４０】
以下の表１の実施例は、上記と同様の方法により合成した。
【表１】
2007530662.tif 000007
【０１４１】
以下の表２の実施例は、上記と同様の方法に従って7-メトキシ-3,7-ジメチル-オクタナールから製造した2-アミノ-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミドを用いて製造した。
【表２】
2007530662.tif 000008
【０１４２】
実施例22及び23
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド及び2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド
ジクロロエタン中の2-(S)-アミノ-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド HCl塩(600mg、1.59mmol)及び2-テトラロン(253mg、2.07mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(530mg、2.5mmol)を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、pHを約10に調整し、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮乾固した。残留物をSCXカラムにより1M NH3／メタノールで溶離後に精製し、そして濃縮乾固して620mgを得、これを島津HPLCにより精製して、油状物として2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド(LC-MS RT=2.2分、M+1=472.5)を、及びベージュ色ガラス形態の2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド(保持時間、LC-MS RT=1.9分、M+1=458)を得た。
【０１４３】
実施例24
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(1-エチル-プロピル)-チアゾール-2-イル]-アミド
塩化メチレン３mL中の2-(S)-アミノ-ペンタン酸 [5-(1-エチル-プロピル)-チアゾール-2-イル]-アミド(107mg、0.4mmol)及び3-ペンタノン(34mg、0.4mmol)及び酢酸５滴の混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(131mg、0.62mmol)で処理し、そして室温で一晩撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(167mg)を加え、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウム／水でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固して黄色油状物を得た。該油状物を島津HPLCにより精製して、無色油状物として2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(1-エチル-プロピル)-チアゾール-2-イル]-アミドを得た(RT=1.88分、M+1=340.4)。
【０１４４】
実施例25
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド
ジクロロエタン(15mL)中の2-(S)-アミノ-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド HCl塩(200mg、0.55mmol)及び3-ペンタノン(237mg、2.76mmol)、５滴の酢酸、酢酸ナトリウム(100 mg)、硫酸ナトリウム(100mg)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(222mg、2.75mmol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮乾固した。残留物を島津HPLCにより精製して、無色油状物として2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミドを得た(LC-MS、RT=1.6分、M+1=398.6)。
【０１４５】
実施例26
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド
ジクロロエタン(２mL)及びメタノール(１mL)中の2-(S)-アミノ-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド HCl塩(100mg、0.265mmol)及び3-ヘプタノン(0.1mL)、酢酸(0.2mL)、硫酸ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(100mg)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、希水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮乾固した。残留物をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミドを単離した(LC-MS、RT= 2.2分、M+1=426.5)。
【０１４６】
実施例27
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
塩化メチレン20mL中の2-(S)-アミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド(350mg、1.4mmol)及び2-テトラロン(318mg、2.2mmol)及び５滴の酢酸の混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(462mg、2.2mmol)で処理し、 そして室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そしてSPEC SCX カートリッジに通して溶離させ、そして濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドを得た(LC-MS、RT=1.9分、M+1=372)。
【０１４７】
以下の化合物は、2-(S)-アミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドと適切なケトンとから出発する2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドの合成について実施例27に記載された方法と同様の方法により製造した。
【０１４８】
実施例28
2-(S)-(インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-(インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド。塩化メチレン中１〜３％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状物として表題化合物を得た。LC-MS RT=1.9分、M+1=358。
【０１４９】
実施例29
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド。HPLCにより精製して無色油状物として表題化合物を得た。LC-MS RT=1.5分、M+1=312。
【０１５０】
実施例30
2-(S)-(1-シクロプロピル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
塩化メチレン10mL中の2-(S)-アミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド(150mg、0.54mmol)及びシクロプロピルメチルケトン(45mg、0.54mmol)、及び５滴の酢酸の混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(172mg、0.8mmol)で処理し、そして室温で一晩撹拌した。混合物を希水酸化アンモニウムでクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、そして濃縮乾固した。残留物をHPLCにより精製して、無色油状物として2-(S)-(1-シクロプロピル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドを得た。LC-MS RT=1.4分、M+1=310。
【０１５１】
以下の化合物は、2-(S)-アミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドと適切なケトンとから出発する2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドの合成について実施例27に記載された方法と同様の方法により製造した。
【０１５２】
実施例31
2-(S)-(2-シクロペンチル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-(2-シクロペンチル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド。HPLCにより精製して無色油状物を得た。LC-MS RT=2.0分、M+1=352。
【０１５３】
実施例32
2-(S)-イソプロピルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-イソプロピルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド。HPLCにより精製して白色固体を得た。LC-MS RT=1.2分、M+1=284。
【０１５４】
実施例33
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド。HPLCにより精製して無色油状物を得た。LC-MS RT=1.7分、M+1=340。
【０１５５】
実施例34
2-(S)-シクロヘキシルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-シクロヘキシルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド。HPLCにより精製して無色油状物を得た。LC-MS RT=1.8分、M+1=324。
【０１５６】
実施例35
2-(S)-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド、HPLCにより精製して無色油状物を得た。LC-MS RT=2.3分、M+1=366。
【０１５７】
実施例36
2-(S)-(3,3-ジメトキシ-1-メチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド
2-(S)-(3,3-ジメトキシ-1-メチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド。HPLCにより精製して無色油状物を得た。LC-MS RT=1.6分、M+1=358。
【０１５８】
本明細書に記載され、そして特許請求される発明は、本明細書に開示された具体的な実施態様により範囲を限定されるものではない。なぜならば、これらの実施態様は、本発明の幾つかの態様を説明するためのものであるからである。あらゆる同等の実施態様が、本発明の範囲に含まれることが意図される。実際、本明細書に示され、そして記載される発明に加えて、その種々の変法が前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。このような変法もまた、添付の特許請求の範囲によって定められる範囲に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月22日(2006.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007530662.tif 000012
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
式中、
R1は-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(3-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-11員)ヘテロビシクロアルキル、-C6-C14アリール及び-(5-15員)ヘテロアリールから選択され、ここで、R1の該アルキル、アルケニル及びアルキニルの各水素原子は場合により-Fで置き換えられており；
ここで、R1がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R1は１〜３個の置換基R1aで場合により独立して置換され、そしてR1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである場合、R1は１〜３個の置換基R1bで場合により独立して置換され；
R1aはそれぞれの場合に独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-C3-C8シクロアルキル、-C4-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(3-8員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C14アリール、-(5-14員)ヘテロアリール、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘ
テロアリールオキシから選択され、ここで、R1aの該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ場合により独立して置換され；
R1bはそれぞれの場合に独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C6-C14アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1bの該アルキル、アルケニル及びアルキニルは-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
R3はC1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)及び-(C0-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルケニル)から選択され、ここで、R3の該アルキル、アルケニル及びアルキニルは-OH、-C1-C4アルコキシ及び-S-(C1-C4アルキル)から選択される置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
R4は-H、-F又は-C1-C4アルキルであるか；又は
R3及びR4はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって、場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ又はペルヒドロ-2H-ピラン部分を形成してもよく、ここで、R3及びR4により形成される該部分はメチル、エチル、アリル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl、-OH、-CN、-CF3及び-OCF3から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
R5は-H、-C1-C6アルキル及び-C6-C10アリールから選択され、ここで、R5の該アルキル及びアリールは１〜３個の置換基R1aで場合により独立して置換され；又は
R5及びR1はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、場合により-(5-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-8員)ヘテロシクロアルケニル又は-(5-14員)ヘテロアリールを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜２個の更なるヘテロ原子を場合により含有し、そして、ここで該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個の更なるヘテロ原子を場合により含有し、そして、ここで該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは１〜３個の置換基R1bで場合により独立して置換され；
R6は-H、-C1-C20アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(=O)R11、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C(=NR9)R15、-C3-C12シクロアルキル、-C5-C12シクロアルケニル及び-C6-C10アリールから選択され、ここで、R6の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ独立して置換され；
R7は-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C1-C20アルコキシ、-C2-C20アルケンオキシ、-C2-C20アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)OR13、-C(=NR9)R15、-S(O)nR13、-S(O)2NR14R15、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-12員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((7-20員)ヘテロビ-又はヘテロトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-15員)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R7の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ及びアルキンオキシの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR7の該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは１〜６個の-Fでそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR7はR1a、-(CH2)1-10NR9R10、-C3-C
12シクロアルキル、-(4-12員)ヘテロシクロアルキル、-C6-C14アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-(4-12員)ヘテロシクロアルコキシ、-C6-C12アリールオキシ及び-(5-12員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；又は
R6及びR7はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉのチアゾール環に縮合した-C6-C8シクロアルキル、-C6-C8シクロアルケニル、-C10-C14ビシクロアルキル、-C10-C14ビシクロアルケニル、-(5-8員)ヘテロシクロアルキル、-(5-8員)ヘテロシクロアルケニル、-(10-14員)ヘテロビシクロアルキル又は-(10-14員)ヘテロビシクロアルケニルを場合により形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルはＮ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、そして、ここで該ヘテロビシクロアルキル及びヘテロビシクロアルケニルはＮ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有し、そして、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル及びヘテロビシクロアルケニルは１〜３個の置換基R1bでそれぞれ場合により独立して置換され；
R9及びR10は-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ及び-C2-C6アルキンオキシ、-OH、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C8シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここで、R9及びR10の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ及びアルキンオキシの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR9及びR10の該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル  アリール及びヘテロアリールは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-(C0-C4)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR9及びR10の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子でそれぞれ場合により独立して置換され；又は
NR9R10は場合により(4-7員)ヘテロシクロアルキル又は(4-7員)ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１個又は２個の更なるヘテロ原子を場合により独立して含有し、そして、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-(C0-C4)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、NR9R10の(4-7員)ヘテロシクロアルキル及び(4-7員)ヘテロシクロアルケニルの該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-F、-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子でそれぞれ場合により独立して置換され；
R11及びR12はＨ、-C1-C6アルキル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、-(C0
-C4アルキレン)-(C4-C8シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここでR11及びR12は、-OH、-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C2-C12アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)N NR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH及び-C(=O)O(C1-C6アルキル)から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、R11及びR12の該アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はそれぞれ場合により独立して、１〜６個の-Fで、又は-C1-C4アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で、又は１個の-OHで更に置換され；
R13はＨ、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-12員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((7-20員)ヘテロビ-又はヘテロトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R13の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニルの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR13は、-OH、-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C2-C12アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-C(=O)NNR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH及び-C(=O)O(C1-C6アルキル)から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、R13の該アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はそれぞれ場合により独立して、１〜６個の-Fで、又は-C1-C4アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で、又は１個の-OHで更に置換され；
R14及びR15は-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR11R12、-(C0-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C4-C12シクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((C5-C20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-((C7-C20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(C0-C4アルキレン)-((3-8員)ヘテロシクロアルキル)、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)及び-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され、ここで、R14及びR15の該-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル及びC2-C20アルキニルの各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR14及びR15の該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(=O)H、-S(O)nH、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)2NH2、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、ここで、R14及びR15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル置換基の各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでR14及びR15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子で場合により独立して更に置換され；又は
NR14R15は場合により(4-7員)ヘテロシクロアルキル又は(4-7員)ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは、
Ｎ、Ｏ及びS(O)0-2から独立して選択される１個又は２個の更なるヘテロ原子を場合により独立して含有し、そして、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルは-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)nH、-S(O)nNH2、-(C0-C4アルキレン)-(C6-C14アリール)、-(C0-C4アルキレン)-((5-14員)ヘテロアリール)、-C6-C14アリールオキシ及び-(5-14員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで、NR14R15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル及び-C2-C6ヒドロキシアルキニル置換基の各水素原子は-Fで場合により独立して置き換えられ、そして、ここでNR14R15の該-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル及び-C2-C6アルキニル置換基は-Cl、-Br及び-Iから独立して選択される１〜６個の原子で場合により独立して更に置換され；そして
ｎはそれぞれの場合に０、１、２又は３から独立して選択される整数である。
【請求項２】
R1が-C2-C12アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、-(C5-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルケニル、(3-8員)ヘテロシクロアルキル、(7-11員)ヘテロビシクロアルキル、-C6-C14アリール及び-(5-15員)ヘテロアリールから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がR1aで置換されたC1-C4アルキルであり、ここでR1aが-C6-C10アリール又は-(5-10員)ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1が直鎖状C2-C10アルキル又は分枝鎖状C3-C10アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1が-(C7-C11)ビ-又はトリシクロアルキル、又は(7-11員)ヘテロビシクロアルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1が１〜３個のフッ素原子又は塩素原子で場合により置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル又はインダニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R7が-C1-C12アルキル、-C2-C12アルケニル、-C3-C12シクロアルキルおよび-(3-12員)ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の該アルキル及びアルケニルの各水素原子は-Fで場合により置き換えられ、そして、ここでR7の該シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１〜６個の-Fでそれぞれ場合により独立して置換され、そして、ここでR7の該アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは-OH、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケンオキシ、-C2-C6アルキンオキシ、-NR9R10、-(CH2)1-6NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C6-C15アリール、-(5-15員)ヘテロアリール、-(4-12員)ヘテロシクロアルコキシ、-C6-C12アリールオキシ及び-(6-12員)ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R7が-NR9R10モルホリノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換された-C1-C12アルキルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造：
【化２】
2007530662.tif 000013
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
次の化合物：
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(1-エチル-プロピル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-エチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-シクロプロピル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(2-シクロペンチル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-イソプロピルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(1-プロピル-ブチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-シクロヘキシルアミノ-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(3,3-ジメトキシ-1-メチル-プロピルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5-クロロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-6-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5-フルオロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 (5-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；
2-(S)-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド；及び
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸 [5-(5-メトキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-チアゾール-2-イル]-アミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
哺乳動物における、アルツハイマー病、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳のアミロイド・アンギオパチー、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、発作、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認識障害及びダウン症候群からなる群より選択される疾患又は身体状態を治療するための医薬組成物であって、Ａβ−ペプチド生成を阻害するか又は該疾患又は身体状態を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物と医薬として許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１２】
Ａβ−ペプチド生成を阻害するのに有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、該哺乳動物においてＡβ−ペプチド生成を阻害する方法。
【請求項１３】
哺乳動物に(ａ)請求項１記載の化合物；及び(ｂ)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤、ヒスタミン(H2)アンタゴニスト又は血圧降下薬；を投与することからなる、該哺乳動物におけるＡβ−ペプチド生成と関係がある疾患又は身体状態の治療方法であって、ここで上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、組成物が該疾患又は身体状態を治療するのに有効となるような量で存在する治療方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する、ノッチシグナル経路の調節と関係がある疾患又は身体状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
疾患又は身体状態は、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片体宿主拒絶反応疾患、自己免疫疾患及び移植による拒絶反応からなる群より選択される、請求項１４記載の組成物。
【国際調査報告】
2007530662.tif 000014
2007530662.tif 000015
2007530662.tif 000016
2007530662.tif 000017
2007530662.tif 000018