(57)【要約】  本発明は、これまでの製剤よりも良好な生物学的利用能及びより早い溶解性を示す６−メルカプトプリンの改良された製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−メルカプトプリン、及び医薬的に許容できる酸のカリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニア又はカルシウム塩を含んで成る、標準製剤に比較して、水性酸において増強された溶解性を示す医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬的に許容できる酸が、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸から成る群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
クエン酸カリウムを含んで成る請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記６−メルカプトプリンが、医薬キャリヤー粉末上に溶液から噴霧粒質化され、前記医薬キャリヤー粉末上に６−メルカプトプリンの均等膜が形成される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記噴霧粒質化が、流動層において行われる請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記６−メルカプトプリンの溶液が、
（ａ）ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒；又は
（ｂ）水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記溶媒が、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムを含んで成る請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬キャリヤー粉末が、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る請求項４記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬キャリヤー粉末が、ラクトース又は微晶性セルロースを含んで成る請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬キャリヤー粉末が、その医薬キャリヤー粉末に適用される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウムのモル量よりも高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記酸が、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸から成る群から選択される請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記酸がクエン酸である請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）６−メルカプトプリンの溶解度が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、７分以内に50％以上であり；
（ｂ）６−メルカプトプリンの50％溶解度に達する時間が、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められ；又は
（ｃ）６−メルカプトプリンの生物学的利用能が、標準の製剤に比較して、哺乳類に投与される場合、少なくとも15％改良される、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物中の６−メルカプトプリンの溶解度が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、５分以内に50％以上である請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記６−メルカプトプリンが、医薬キャリヤー粉末上に均等な膜を形成する請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記６−メルカプトプリンが、医薬キャリヤー粉末上に溶液から噴霧粒質化され、前記医薬キャリヤー粉末上に６−メルカプトプリンの均等膜が形成される請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記噴霧粒質化が、流動層において行われる請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記６−メルカプトプリンの溶液が、
（ａ）ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒；又は
（ｂ）水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記溶媒が、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムを含んで成る請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬キャリヤー粉末が、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る請求項16記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬キャリヤー粉末が、ラクトース又は微晶性セルロースを含んで成る請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記６−メルカプトプリンが、医薬キャリヤー粉末上に、水酸化カリウムを含む溶液から噴霧粒質化され、そしてさらに、前記医薬キャリヤー粉末が、その医薬キャリヤー粉末に噴霧粒質化される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウムのモル量よりも少なくともほぼわずかに高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される請求項16記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記酸が、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸から成る群から選択される請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記酸がクエン酸である請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記改良された生物学的利用能が、約５％の平均AUCt又はAUCIの上昇率である請求項13記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記改良された生物学的利用能が、約15％の平均AUCt又はAUCIの上昇率である請求項13記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記改良された生物学的利用能が、約20％の平均AUCt又はAUCIの上昇率である請求項13記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記改良された生物学的利用能が、約1.05の、標準の製剤に比較して、医薬組成物についての個々のAUCt値の平均比率の上昇である請求項13記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記改良された生物学的利用能が、約1.15の、標準の製剤に比較して、医薬組成物についての個々のAUCt値の平均比率の上昇である請求項13記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記改良された生物学的利用能が、約1.20の、標準の製剤に比較して、医薬組成物についての個々のAUCt値の平均比率の上昇である請求項13記載の医薬組成物。
【請求項３１】
約３％〜約20％の６−メルカプトプリン及び約２％〜約30％のクエン酸カリウムを含んで成る、標準の製剤に比較して、増強された溶解性を示す医薬組成物。
【請求項３２】
約８％の６−メルカプトプリン及び約５％のクエン酸カリウムを含んで成る請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３３】
（ａ）前記６−メルカプトプリンが医薬キャリヤー粉末上に溶液から噴霧粒質化され；そして
（ｂ）前記医薬キャリヤー粉末がクエン酸の溶液により予備−噴霧され、その結果、６−メルカプトプリンが医薬キャリヤー粉末上に均等な被膜を形成する請求項32記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ラクトース粒質物の表面上に均等な被膜、又は微晶性セルロース粒質物の表面上に均等な被膜に１〜35％（w/w）の６−メルカプトプリンを含んで成る物質の組成物。
【請求項３５】
６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物の製造方法であって、医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を被覆し、その結果、６−メルカプトプリンが医薬キャリヤー上に均等な膜を形成し、それにより、標準の製剤に比較して、水性酸において増強された６−メルカプトプリン溶解性質を示す６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を形成することを含んで成る方法。
【請求項３６】
医薬キャリヤー上に、６−メルカプトピリンの溶液を噴霧粒質化することを含んで成る請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記６−メルカプトプリンが、医薬キャリヤー粉末上に、水酸化カリウムを含む溶液から噴霧粒質化され、そしてさらに、前記医薬キャリヤーが、その医薬キャリヤーに適用される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウムのモル量よりも少なくともほぼわずかに高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記噴霧粒質化が、流動層グラニュレーターを使用する請求項36記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物における６−メルカプトプリンが、0.1NのHClにおいて、７分以内に50％以上の程度、溶解する請求項35記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物における６−メルカプトプリンの50％溶解度に達する時間が、前記医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められる請求項35記載の方法。
【請求項４１】
前記６−メルカプトプリンの溶液が、
（ａ）ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒；又は
（ｂ）水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る請求項36記載の方法。
【請求項４２】
前記溶媒が、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムから成る群から選択される請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物；エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムから実質的に成る請求項41記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬キャリヤーが、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る請求項35記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬キャリヤーが、ラクトース粉末又は微晶性セルロースを含んで成る請求項44記載の方法。
【請求項４６】
６−メルカプトプリンの生物学的利用能が、標準の製剤に比較して、哺乳類に前記組成物を投与する場合、少なくとも15％改良される請求項35記載の方法。
【請求項４７】
６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、６−メルカプトプリンによる処理の必要な患者に投与することを含んで成る、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を前記患者に投薬する方法であって、ここで
（ａ）前記医薬組成物が、標準の製剤に比較して、水性酸において増強された６−メルカプトプリン溶解性を示し；又は
（ｂ）医薬組成物における６−メルカプトプリンの生物学的利用能が、標準の製剤に比較して、前記組成物が哺乳類に投与される場合、少なくとも15％改良されることを特徴とする方法。
【請求項４８】
前記組成物における６−メルカプトプリンが、0.1NのHClにおいて、７分以内に50％以上の程度、溶解する請求項47記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物における６−メルカプトプリンの50％溶解度に達する時間が、前記医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められる請求項47記載の方法。
【請求項５０】
前記哺乳類が、患者の少なくとも１つである請求項47記載の方法。
【請求項５１】
白血病又は他の癌、クローン病、関節炎又は大腸炎を有するか又は有すると思われる患者に、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る、前記疾病の処理方法であって、
（ａ）前記医薬組成物が、標準の製剤に比較して、水性酸において増強された６−メルカプトプリン溶解性を示し； 
（ｂ）医薬組成物における６−メルカプトプリンの生物学的利用能が、標準の製剤に比較して、前記組成物が哺乳類に投与される場合、少なくとも15％改良され；又は
（ｃ）医薬組成物中の６−メルカプトプリンの用量が、標準の製剤に比較して、少なくとも15％低められるが、標準の製剤と同じ生物学的利用能を達成することを特徴とする方法。
【請求項５２】
前記白血病が、急性リンパ性白血病である請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物における６−メルカプトプリンが、0.1NのHClにおいて、７分以内に50％以上の程度、溶解する請求項51記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物における６−メルカプトプリンの50％溶解度に達する時間が、前記医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められる請求項51記載の方法。
【請求項５５】
前記哺乳類が、患者である請求項51記載の方法。
【請求項５６】
６−メルカプトプリンにより被覆された医薬キャリヤー粉末の粒子を含んで成る、投与量形の６−メルカプトプリンを調製するための粒質物。
【請求項５７】
前記医薬キャリヤー粉末が、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る請求項56記載の粒質物。
【請求項５８】
前記医薬キャリヤー粉末が、ラクトース又は微晶性セルロースを含んで成る請求項57記載の粒質物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、６−メルカプトプリンの改良された製剤の調製方法、及び従来技術の製剤よりも、水性条件下で６−メルカプトプリンのより早い放出性を示し、そして従来技術の製剤よりもより好ましい生物学的利用能プロフィールを示す、６−メルカプトプリンの改良された製剤を含んで成る医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
６−メルカプトプリン（６−MP）は、天然のプリン塩基の合成類似体である。身体中への吸収の後、それは特に活性S期における核酸生合成を妨げるヌクレオチドに転換される。それ自体、癌細胞の増殖を遅延するために使用される。６−MPは、成人及び子供の両者における急性リンパ球白血病の処理のために単一療法として及び組合せ療法の一部として示される（Physician's Desk Reference 57th Edition, 2003, page 1615-1618）。６−MPはまた、免疫抑制性質を示す。免疫抑制による処理が有益である疾病に関しては、表向きには示されていないが、６−MPは、いくつかのそのような病状、特にクローン病及び大腸炎に関して広く使用されて来た。
【０００３】
６−MPは経口投与され、そして部分的及び種々の吸収及び生物学的利用能を有する。経口用量の約50％が吸収される。６−MPは、特にチオプリンメチルトランスフェラーゼにより、さらに代謝を受けやすい。
【０００４】
６−MPの治療可能性を改良するための必要性は、長い間、知られて来た。中でも、アメリカ特許第4,443,435号及び第5,120,740号は、この有能な薬物の使用を改良する手段として、６−MPについてのプロドラッグの調製を記載している。この種類の研究は、アメリカ特許出願公開第20040013728号、第20030232760号、及び 第20020013287号に見出されるように、継続する。アメリカ特許第6,680,302号; 第6,576,438号; 及び第 6,355,623号は、６−MPの代謝物及び/又はチオプリンメチルトランスフェラーゼ活性をモニターし、そしてその結果に基づいて用量を設定することにより、白血病及び腸疾患、例えばクローン病又は大腸炎の６−MP処理の治療結果を改良する方法を記載する。
【０００５】
アメリカ特許第6,692,771 号及び第6,680,068号及びアメリカ特許出願公開第20030077306号及び第 20020160049号は、６−MPの身体中への侵入を助けることができるエマルジョン製剤を記載し、そしてアメリカ特許第6,602,521 号及び第 6,372,254号、及びアメリカ特許出願公開第20030133976号及び第20020164371号は、６−MPの治療性を改良する薬物供給システムを記載する。それらの後者の特許のいずれも、６−MPによる改良された生物学的利用能又は治療結果を示すデータは示されていない。６−MPの生物学的利用能を改良する６−MPの改良された供給のための製剤についての必要性が存在する。６−MPの改良された供給のための製剤について必要性が存在する。
【０００６】
標準の６−MP錠剤（Physician's Desk Reference 57th Edition, 2003, page 1615-1618に記載される）は、50rpmで回転する櫂を用いてのUSP型II溶解ユニットを用いて、酸溶解条件下で約１時間後、十分な溶解性に達する。50％の溶解度に、10〜15分で達する。この溶解速度は、所望されるほど早くはない。不十分な溶解性粉末の溶解速度を改良するための１つの方法は、それらを超微粉砕することである。６−MPの場合、超微粉砕は、標準の製剤に比較して、配合される錠剤の溶解速度をほとんど改良しない。改良される溶解速度の欠失は、標準の製剤に比較して、改良された生物学的利用能を示すためには、そのような錠剤を不可能にする。製剤へのさらなる改良性が明らかに必要とされる。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約：
本発明は、溶解槽において試験される場合、改良された溶解速度を付与する、６−メルカプトプリンの組成物に向けられる。６−メルカプトプリン及び医薬キャリヤーの溶液を粒質化し、そしてそれから錠剤を形成することにより、６−メルカプトプリンの溶解速度を改良する組成物が生成されることが見出された。６−メルカプトプリンの溶解速度の改良性が６−メルカプトプリンの生物学的利用能の改良性を導くことがさらに見出された。
【０００８】
１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンの溶解度が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、７分以内に50％以上である、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【０００９】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンの50％溶解度に達する時間が、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められる、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【００１０】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンの生物学的利用能が、標準の製剤に比較して、哺乳類に投与される場合、少なくとも15％改良される、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン、及び医薬的に許容できる酸のカリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニウム又はカルシウム塩を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１１】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン、及び医薬的に許容できる酸のカリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニア又はカルシウム塩を含んで成る、標準製剤に比較して、水性酸において増強された溶解性を示す医薬組成物に関する。１つの態様においては、前記医薬的に許容できる酸は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸から成る群から選択される。
【００１２】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン及びクエン酸カリウムを含んで成る医薬組成物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から噴霧粒質化されている、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から、流動層において行われる噴霧粒質化される、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【００１４】
もう1つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関し、ここで前記６−メルカプトプリンの溶液のための溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を含んで成る。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関し、ここで前記６−メルカプトプリンの溶液のための溶媒が、水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関し、ここで前記６−メルカプトプリンの溶液のための溶媒が、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム及びエタノール/水酸化カリウムから成る群から選択された溶媒を含んで成る。
【００１７】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関し、ここで前記６−メルカプトプリンの溶液のための溶媒が、エタノール/水酸化カリウム、又はエタノール/水/水酸化カリウムを含んで成る。
【００１８】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関し、ここで前記医薬キャリヤー粉末は、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る。
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、ラクトース又は微晶性セルロースを含んで成る許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【００１９】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関し、ここで前記医薬キャリヤー粉末は、その医薬キャリヤー粉末に適用される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウム又は他の医薬的に許容できる塩基のモル量よりも高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される。
【００２０】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる医薬キャリヤー粉末上に溶液から６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関し、ここで前記医薬キャリヤー粉末は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸から成る群から選択される酸を含んで成る溶液により予備−噴霧される。
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる、クエン酸の溶液により予備−噴霧された医薬キャリヤー粉末上に溶液から噴霧粒質化された、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【００２１】
もう１つの態様においては、本発明は、約３％〜約20％の６−メルカプトプリン及び約４％〜約30％のクエン酸カリウムを含んで成る医薬組成物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、約８％の６−メルカプトプリン及び約５％のクエン酸カリウムを含んで成る医薬組成物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが許容できる、クエン酸の溶液により予備−噴霧された医薬キャリヤー粉末上に溶液から噴霧粒質化された、約３％〜約20％の６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明のもう１つの観点においては、本発明は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記６−メルカプトプリンは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解される。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記６−メルカプトプリンは、水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解される。
【００２４】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記６−メルカプトプリンは、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムから成る群から選択される溶媒を含んで成る溶媒に溶解される。一定の態様においては、前記溶媒は、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムから実質的に成る。
【００２５】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記６−メルカプトプリンは、エタノール/水酸化カリウム、又はエタノール/水/水酸化ナトリウムに溶解される。
【００２６】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る。
【００２７】
もう１つの態様においては、本発明は、ラクトース粉末又は微晶性セルロースを含んで成る、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関する。
【００２８】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、その医薬キャリヤーに適用される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウム又はたの医薬的に許容できる塩基のモル量よりも少なくともほぼわずかに高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される。
【００２９】
もう１つの態様においては、本発明は、流動相グラヌレーターを用いての医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリン医薬組成物の製造方法に関する。
【００３０】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関する。もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンの50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関する。
【００３１】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解することを含んで成る。ある態様においては、前記溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から実質的に成る。
【００３２】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解することを含んで成る。ある態様においては、前記溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から実質的に成る。
【００３３】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解することを含んで成る。
【００３４】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解することを含んで成る。
【００３５】
ある態様においては、前記溶媒は、水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、又はエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から実質的に成る。
【００３６】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムから成る群から選択される溶媒を含んで成る溶媒に溶解することを含んで成る。
【００３７】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム及びエタノール/水酸化カリウムから成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解することを含んで成る。ある態様においては、前記溶媒は、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム又はエタノール/水酸化カリウムから実質的に成る。
【００３８】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、エタノール/水酸化カリウム、又はエタノール/水/水酸化ナトリウムに溶解することを含んで成る。
【００３９】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記方法は、６−メルカプトプリンを、エタノール/水酸化カリウム、又はエタノール/水/水酸化ナトリウムに溶解することを含んで成る。
【００４０】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る。
【００４１】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る。
【００４２】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、ラクトース粉末を含んで成る。もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、ラクトース粉末、又は微晶性セルロースを含んで成る。
【００４３】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、前記医薬キャリヤー粉末は、その医薬キャリヤー粉末に適用される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウム又は他の医薬的に許容できる塩基のモル量よりも高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される。
【００４４】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化する方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、その医薬キャリヤーに適用される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウムのモル量よりも高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される。
【００４５】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが、７分以内に50％以上の程度、0.1NのHClにおいて溶解するよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液を、流動相グラヌレーターを用いての噴霧粒質化する方法に関する。もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリン製剤の50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、増強された溶解性質を有する６−メルカプトプリンの製剤を製造するために医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を、流動相グラヌレーターを用いての噴霧粒質化する方法に関する。
【００４６】
本発明のもう１つの観点においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関する。
【００４７】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記方法は、医薬キャリヤー上への６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を包含し、ここで前記６−メルカプトプリンは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解される。ある態様においては、前記溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から実質的に成る。
【００４８】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記６−メルカプトプリンは、水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、及びエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から成る群から選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解される。ある態様においては、前記溶媒は、水及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、エタノール及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基、又はエタノール/水混合物及び少なくともほぼ理論量の医薬的に許容できる塩基から実質的に成る。
【００４９】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記溶液は、エタノール/水/水酸化カリウム、エタノール/水/水酸化ナトリウム及びエタノール/水酸化カリウムから成る群れから選択された溶媒を含んで成る溶媒に溶解された６−メルカプトプリンである。
【００５０】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記溶液は、エタノール/水酸化カリウム、又はエタノール/水/水酸化ナトリウムに溶解された６−メルカプトプリンである。
【００５１】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、ラクトース、スターチ、微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール及びスクロースから成る群から選択された粉末を含んで成る。
【００５２】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、ラクトースを含んで成る医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液の噴霧粒質化を含んで成る、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関する。
【００５３】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関し、ここで前記医薬キャリヤーは、前記医薬キャリヤー粉末は、その医薬キャリヤー粉末に適用される６−メルカプトプリン溶液における水酸化カリウム又は他の医薬的に許容できる塩基のモル量よりも高いモル量で、医薬的に許容できる酸の溶液により予備−噴霧される。
【００５４】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与する場合、標準の製剤に比較して、生物学的利用能が少なくとも約15％改良されるよう、増強された生物学的利用能性質を有する、流動相グラニュレーターを用いて医薬キャリヤー上に６−メルカプトプリンの溶液を噴霧粒質化を含んで成る、６−メルカプトプリンの医薬組成物の製造方法に関する。
【００５５】
もう１つの観点においては、本発明は、標準の製剤に比較して、水性酸において増強された溶解性を示す、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、その必要な患者に投与する方法に関する。
【００５６】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンが７分以内に50％以上の程度まで0.1NのHClに溶解し、又は６−メルカプトプリンの50％溶解度に達する時間が、50mgの６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を含んで成る錠剤の溶解度が、50rpmで回転する櫂を用いて、USP型II装置において37℃で900mlの0.1NのHClにおいて測定される場合、標準の製剤に比較して、少なくとも約30％低められるよう、水性酸において増強された溶解性を示す、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、その必要な患者に投与する方法に関する。
【００５７】
もう１つの態様においては、本発明は、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、その必要な患者に投与する方法に関し、ここでその生物学的利用能は、標準の製剤に比較して、哺乳類に前記組成物を投与する場合、少なくとも15％改良される。
もう１つの態様においては、本発明は、標準の製剤に比較して、水性酸において増強された溶解性を示す、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、白血病又は他の癌を処理するために、その必要な患者に投与する方法に関する。
【００５８】
もう１つの態様においては、本発明は、標準の製剤に比較して、水性酸において増強された溶解性を示す、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、クローン病、関節炎又は大腸炎を処理するために、その必要な患者に投与する方法に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、標準の製剤に比較して、哺乳類に投与する場合、その生物学的利用能が少なくとも15％改良される、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、白血病又は他の癌を処理するために、その必要な患者に投与する方法に関する。
【００５９】
もう１つの態様においては、本発明は、標準の製剤に比較して、哺乳類に投与する場合、その生物学的利用能が少なくとも15％改良される、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、クローン病、関節炎又は大腸炎を処理するために、その必要な患者に投与する方法に関する。
【００６０】
もう１つの態様においては、本発明は、投与される用量が、少なくとも約15％低められ、そして標準の製剤と同じ生物学的利用能を達成する、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、白血病又は他の癌を処理するためにその必要な患者に投与する方法に関する。
【００６１】
もう１つの態様においては、本発明は、投与される用量が、少なくとも約15％低められ、そして標準の製剤と同じ生物学的利用能を達成する、６−メルカプトプリンを含んで成る医薬組成物を、クローン病、関節炎又は大腸炎を処理するためにその必要な患者に投与する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
好ましい態様の記載：
本発明は、溶解槽において試験される場合、改良された溶解速度を付与し、そして哺乳類に投与される場合、改良された生物学的利用能特徴を示す、６−メルカプトプリンの組成物に向けられる。
本明細書において使用される場合、“標準の製剤”とは、商品名PURINETHOL（商標）としてアメリカ合衆国において市販されているPhysician's Desk Reference, 57th edition, 2003, pages 1615-1618に記載される製剤である。
【００６３】
本明細書において使用される場合、本発明の材料又は組成物の用語“増強された溶解性質”又は“増強された溶解性”とは、標準の製剤に比較して、本発明の材料又は組成物の改良された溶解速度又は改良された溶解性の程度を意味する。
【００６４】
本明細書において使用される場合、用語“改良された生物学的利用能”とは、同一の条件下で標準の製剤からの体液における薬物の濃度に比較して、本発明の組成物により供給される体液における薬物の濃度の上昇を言及する。薬物生物学的利用能は、ヒト又は動物において薬物動力学試験により測定される場合、時間に対する血液又は血漿に見出される薬物の濃度の曲線下の合計面積（AUC）に比例し、そして典型的には、それにより測定される。AUCは、AUCt、すなわち最後に測定された時点までの曲線下の面積として、又はAUCI、すなわち無限時点までの外挿される曲線下の面積として表され得る。
【００６５】
生物学的利用能の改良度は、薬物の標準の製剤の投与により得られる同じ対象の平均AUCに比較して、改良された製剤を投与する場合、この試験における対象の平均AUCの％上昇率により測定される。他方では、対照製剤のAUC（AUCr）に対する試験製剤（AUCf）のAUC比率が、対象当に基づいて計算され、そして次に、平均が取られる。次に、100％以上の平均比率（AUCf/AUCr）の％が、生物学的利用能の改良性である。
【００６６】
本明細書において使用される場合、用語“わずかな理論量的過剰”とは、モル％によれば、約0.1％〜約30％、好ましくは約0.5％〜約15％、より好ましくは約１％〜約５％の理論量的過剰を意味する。
本明細書において使用される場合、“予備−噴霧される”とは、酸−噴霧される医薬キャリヤーが６−メルカプトプリンの溶液と接触される前、酸により医薬キャリヤー粉末を噴霧することを意味する。
【００６７】
本明細書において使用される場合、“粉末”とは、材料に依存して、１〜800ミクロン、より好ましくは２〜500ミクロン及び最も好ましくは２〜100ミクロン又は50〜400ミクロンのサイズ範囲を有する医薬キャリヤーの粒子を意味する。
【００６８】
本発明の１つの態様は、有機溶媒に６−MPをまず溶解することにより粒質物中に配合される６−MPを含んで成る６−MP製剤に向けられる。さらなる加工のために医薬粉末に溶液を適用できるのに十分な程度、６−MPを溶解するために使用され得る溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物である。ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースは、この粒質化のための粉末として使用され得る医薬的に許容できる粉末の例である。他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。より好ましくは態様においては、６−MPの有機溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末上に噴霧粒質化される。
【００６９】
この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることによる。より好ましい態様においては、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そしてさらにより好ましい態様は、粒質化溶液を形成するためにジメチルホルムアミドを使用する。本発明のより好ましい態様においては、重量/重量（w/w）に基づいて、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約13％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして500mgのおおよその錠剤に関して、0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に配合され、そして約50mgの用量が最も好ましい。他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましい粒質物のいずれかを用いて、錠剤の重量を変えることにより調節され得る。
【００７０】
６−MPのそれらの製剤を含んで成る錠剤は、改良された溶解性質を有する。50rpmで回転する櫂を用いて、USP装置II溶解テスターにおいて、37℃で900mlの0.1NのHClにおいてそれらの錠剤を試験する場合、溶解速度は、標準の製剤に比較して、高く増強される。50％の溶解度に達する時間は、７分以下、より好ましくは５分以下であり、そして標準の製剤に比較して、50％溶解度に達する時間の30％以上の低下、より好ましくは50％の溶解度に達する時間の50％以上の低下を示す。
【００７１】
本発明のより好ましい態様は、少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール、少なくともほぼ理論量の塩基を含む水、又は少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール/水の混合物に６−MPをまず溶解することにより、粒質物中に配合される６−MPを含んで成る６−MP製剤に向けられる。塩基は、いずれかの医薬的に許容できる塩基、例えばカリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニア又はカルシウムの水酸化物又は炭酸塩から選択され、そして水酸化カリウムが好ましい。任意には、結合剤、例えばポリビニルピロリドン（PVP）が前記溶液に添加され得る。６−MPのこの塩基性溶液が、ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースから成る群から選択された医薬キャリヤー上で粒質化される。
【００７２】
他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。好ましい態様においては、６−MPの塩基性溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末に噴霧粒質化される。この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることにより実施される。より好ましい態様は、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。もう１つのより好ましい態様においては、超微晶性セルロースが、６−MPが粒質化される医薬粉末として使用され、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。
【００７３】
塩基性粒質物が、わずかに理論量的過剰のいずれかの医薬的に許容できる酸により中和される。そのような酸の例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸である。より好ましい態様においては、選択される酸は、クエン酸である。より好ましい態様においては、医薬的に許容できる酸は、それが、６−MPの塩基性有機溶液による粒質化に使用される前、わずかに理論量的過剰で医薬的に許容できるキャリヤー上に予備被覆される。より好ましい態様においては、医薬的に許容できるキャリヤーは、ラクトースであり、そしてわずかに理論量的過剰に予備負荷される医薬的に許容できる酸は、クエン酸である。酸を適用するためのより好ましい態様は、噴霧粒質化であり、そして最も好ましい方法は流動層グラニュレーターを使用する。
【００７４】
本発明の好ましい態様においては、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。本発明のもう１つの好ましい態様においては、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成る超微晶性セルロース粒質物が形成される。それらの粒質物はさらに、医薬的に許容できる酸の塩、より好ましくは酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸又は酒石酸のナトリウム又はカリウム塩、及び最も好ましくはクエン酸のカリウム塩を含んで成る。クエン酸カリウムは、６−MPに比較して、ほぼ理論量で存在する。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして650mgの合計重量の錠剤に関して0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に形成され、そして約50mgの用量の６−MPが最も好ましい。
【００７５】
他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましくは粒質物のいずれかを用いて錠剤の重量を変えることにより調節される。もう１つの態様においては、最終用量形は、約３％〜約20％の６−メルカプトプリン、及び約２％〜約30％のクエン酸カリウム、及びより好ましくは約５％〜約15％の６−MP及び約２％〜約20％のクエン酸カリウム、及び最も好ましくは約８％の６−メルカプトプリン及び５％のクエン酸カリウムを含んで成る。
【００７６】
６−MPのそれらの製剤を含んで成る錠剤は、改良された溶解性質を有する。50rpmで回転する櫂を用いて、USP装置II溶解テスターにおいて、37℃で900mlの0.1NのHClにおいてそれらの錠剤を試験する場合、溶解速度は、標準の製剤に比較して、高く増強される。50％の溶解度に達する時間は、７分以下、より好ましくは５分以下であり、そして標準の製剤に比較して、50％溶解度に達する時間の30％以上の低下、より好ましくは50％の溶解度に達する時間の50％以上の低下を示す。
【００７７】
本発明のもう１つの観点は、溶解槽において試験される場合、改良された溶解速度を付与する６−メルカプトプリンの組成物の生成方法である。標準の配合物６−MP錠剤は、50rpmで回転する櫂を用いてのUSP型II溶解ユニットを用いて、酸性溶解条件下で約１時間後十分な溶解度に達する。50％の溶解度は、10〜15分で達する。改良された溶解速度は、標準の製剤に比較して、約７分以下か又は約７分に等しく、より好ましくは約５分以下か又は約５分に等しい、50％の溶解度に達する時間として、又は50％溶解度に達する時間の30％以上の低下、より好ましくは、50％の溶解度に達する時間の50％以上は又は50％に等しい低下として本明細書において定義される。
【００７８】
本発明の１つの観点は、６−MPを有機溶媒にまず溶解することにより、６−MPを粒質物に粒質化することを含んで成る、６−MP製剤の形成方法である。さらなる加工のために医薬粉末に溶液を適用できるのに十分な程度、６−MPを溶解するために使用され得る溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物である。ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースは、この粒質化のための粉末として使用され得る医薬的に許容できる粉末の例である。他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。より好ましくは態様においては、６−MPの有機溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末上に噴霧粒質化される。この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることによる。
【００７９】
より好ましい態様においては、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そしてさらにより好ましい態様は、粒質化溶液を形成するためにジメチルホルムアミドを使用する。本発明のより好ましい態様においては、重量/重量（w/w）に基づいて、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約13％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして500mgのおおよその錠剤に関して、0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に配合され、そして約50mgの用量が最も好ましい。他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましい粒質物のいずれかを用いて、錠剤の重量を変えることにより調節され得る。
【００８０】
６−MPのそれらの製剤を含んで成る錠剤は、改良された溶解性質を有する。50rpmで回転する櫂を用いて、USP装置II溶解テスターにおいて、37℃で900mlの0.1NのHClにおいてそれらの錠剤を試験する場合、溶解速度は、標準の製剤に比較して、高く増強される。50％の溶解度に達する時間は、７分以下、より好ましくは５分以下であり、そして標準の製剤に比較して、50％溶解度に達する時間の30％以上の低下、より好ましくは50％の溶解度に達する時間の50％以上の低下を示す。
【００８１】
本発明のより好ましい態様は、少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール、少なくともほぼ理論量の塩基を含む水、又は少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール/水の混合物に６−MPをまず溶解することにより、粒質物中に６−MPを粒質化することを含んで成る６−MP製剤の製造方法に向けられる。塩基は、いずれかの医薬的に許容できる塩基、例えばカリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニア又はカルシウムの水酸化物又は炭酸塩から選択され、そして水酸化カリウムが好ましい。任意には、結合剤、例えばポリビニルピロリドン（PVP）が前記溶液に添加され得る。６−MPのこの塩基性溶液が、ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースから成る群から選択された医薬キャリヤー上で粒質化される。
【００８２】
他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。好ましい態様においては、６−MPの塩基性溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末に噴霧粒質化される。この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることにより実施される。より好ましい態様は、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。もう１つのより好ましい態様においては、超微晶性セルロースが、６−MPが粒質化される医薬粉末として使用され、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。塩基性粒質物が、わずかに理論量的過剰のいずれかの医薬的に許容できる酸により中和される。
【００８３】
そのような酸の例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸である。より好ましい態様においては、選択される酸は、クエン酸である。より好ましい態様においては、医薬的に許容できる酸は、それが、６−MPの塩基性有機溶液による粒質化に使用される前、わずかに理論量的過剰で医薬的に許容できるキャリヤー上に予備被覆される。より好ましい態様においては、医薬的に許容できるキャリヤーは、ラクトースであり、そしてわずかに理論量的過剰に予備負荷される医薬的に許容できる酸は、クエン酸である。酸を適用するためのより好ましい態様は、噴霧粒質化であり、そして最も好ましい方法は流動層グラニュレーターを使用する。本発明の好ましい態様においは、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。
【００８４】
本発明のもう１つの好ましい態様においては、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成る超微晶性セルロース粒質物が形成される。それらの粒質物はさらに、医薬的に許容できる酸の塩、より好ましくは酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸又は酒石酸のナトリウム又はカリウム塩、及び最も好ましくはクエン酸のカリウム塩を含んで成る。クエン酸カリウムは、６−MPに比較して、ほぼ理論量で存在する。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして650mgの合計重量の錠剤に関して0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に形成され、そして約50mgの用量の６−MPが最も好ましい。
【００８５】
他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましくは粒質物のいずれかを用いて錠剤の重量を変えることにより調節される。もう１つの態様においては、最終用量形は、約３％〜約20％の６−メルカプトプリン、及び約２％〜約30％のクエン酸カリウム、及びより好ましくは約５％〜約15％の６−MP及び約２％〜約20％のクエン酸カリウム、及び最も好ましくは約８％の６−メルカプトプリン及び５％のクエン酸カリウムを含んで成る。
【００８６】
６−MPのそれらの製剤を含んで成る錠剤は、改良された溶解性質を有する。50rpmで回転する櫂を用いて、USP装置II溶解テスターにおいて、37℃で900mlの0.1NのHClにおいてそれらの錠剤を試験する場合、溶解速度は、標準の製剤に比較して、高く増強される。50％の溶解度に達する時間は、７分以下、より好ましくは５分以下であり、そして標準の製剤に比較して、50％溶解度に達する時間の30％以上の低下、より好ましくは50％の溶解度に達する時間の50％以上の低下を示す。
【００８７】
本発明のもう１つの観点は、標準の製剤に比較して、増強された生物学的利用能を提供する、６−メルカプトプリンの組成物の生成方法である。増強された生物学的利用能は、約５％又はそれ以上、好ましくは約15％又はそれ以上、及び最も好ましくは20％又はそれ以上のAUCt又はAUCIの平均上昇率であり得る。他方では、試験及び参照製剤についての個々のAUCt値の平均比は、約1.05又はそれ以上、好ましくは1.15又はそれ以上、及び最も好ましくは1.20又はそれ以上である。本発明のこの観点の１つの態様は、６−MPを有機溶媒にまず溶解することにより、６−MPを粒質物に粒質化することを含んで成る、６−MP製剤の製造方法である。
【００８８】
さらなる加工のために医薬粉末に溶液を適用できるのに十分な程度、６−MPを溶解するために使用され得る溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物である。ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースは、この粒質化のための粉末として使用され得る医薬的に許容できる粉末の例である。他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。より好ましくは態様においては、６−MPの有機溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末上に噴霧粒質化される。この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることによる。
【００８９】
より好ましい態様においては、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そしてさらにより好ましい態様は、粒質化溶液を形成するためにジメチルホルムアミドを使用する。本発明のより好ましい態様においては、重量/重量（w/w）に基づいて、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約13％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして500mgのおおよその錠剤に関して、0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に配合され、そしてその錠剤における約50mgの６−MPが最も好ましい。他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましい粒質物のいずれかを用いて、錠剤の重量を変えることにより調節され得る。
【００９０】
本発明のより好ましい態様は、少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール、少なくともほぼ理論量の塩基を含む水、又は少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール/水の混合物に６−MPをまず溶解することにより、粒質物中に配合される６−MPを含んで成る６−MP製剤に向けられる。塩基は、いずれかの医薬的に許容できる塩基、例えばカリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニア又はカルシウムの水酸化物又は炭酸塩から選択され、そして水酸化カリウムが好ましい。任意には、結合剤、例えばポリビニルピロリドン（PVP）が前記溶液に添加され得る。
【００９１】
６−MPのこの塩基性溶液が、ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースから成る群から選択された医薬キャリヤー上で粒質化される。他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。好ましい態様においては、６−MPの塩基性溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末に噴霧粒質化される。この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることにより実施される。より好ましい態様は、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。
【００９２】
もう１つのより好ましい態様においては、超微晶性セルロースが、６−MPが粒質化される医薬粉末として使用され、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。塩基性粒質物が、わずかに理論量的過剰のいずれかの医薬的に許容できる酸により中和される。そのような酸の例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸である。より好ましい態様においては、選択される酸は、クエン酸である。より好ましい態様においては、医薬的に許容できる酸は、それが、６−MPの塩基性有機溶液による粒質化に使用される前、わずかに理論量的過剰で医薬的に許容できるキャリヤー上に予備被覆される。
【００９３】
より好ましい態様においては、医薬的に許容できるキャリヤーは、ラクトースであり、そしてわずかに理論量的過剰に予備負荷される医薬的に許容できる酸は、クエン酸である。酸を適用するためのより好ましい態様は、噴霧粒質化であり、そして最も好ましい方法は流動層グラニュレーターを使用する。本発明の好ましい態様においは、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。本発明のもう１つの好ましい態様においては、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成る超微晶性セルロース粒質物が形成される。
【００９４】
それらの粒質物はさらに、医薬的に許容できる酸の塩、より好ましくは酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸又は酒石酸のナトリウム又はカリウム塩、及び最も好ましくはクエン酸のカリウム塩を含んで成る。クエン酸カリウムは、６−MPに比較して、ほぼ理論量で存在する。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして650mgの合計重量の錠剤に関して0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に形成され、そして約50mgの用量の６−MPが最も好ましい。
【００９５】
他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましくは粒質物のいずれかを用いて錠剤の重量を変えることにより調節される。もう１つの態様においては、最終用量形は、約３％〜約20％の６−メルカプトプリン、及び約２％〜約30％のクエン酸カリウム、及びより好ましくは約５％〜約15％の６−MP及び約２％〜約20％のクエン酸カリウム、及び最も好ましくは約８％の６−メルカプトプリン及び５％のクエン酸カリウムを含んで成る。
【００９６】
この方法により製造される６−MPの製剤を含んで成る錠剤は、ビーグル犬において試験される場合、５％以上、好ましくは15％以上、及び最も好ましくは20％以上の改良された溶解性質及び改良された生物学的利用能を有する。
【００９７】
本発明のもう１つの観点は、標準の製剤に比較して、増強された生物学的利用能を有する６−MPの製剤を、処理の必要な患者に投与することにより、６−MPによるそのような患者の処理方法である。６−MPのよる処理の必要な患者の例は、細胞毒性薬物が有益であるいずれかの疾病、例えば白血病、特に急性リンパ球性白血病、又は他の癌を有する患者、及び免疫抑制薬物が有益であるいずれかの疾病、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎又は関節炎を有する患者である。
【００９８】
増強された生物学的利用能は、約５％又はそれ以上、好ましくは約15％又はそれ以上、及び最も好ましくは20％又はそれ以上のAUCt又はAUCIの平均上昇率であり得る。他方では、試験及び参照製剤についての個々のAUCt値の平均比は、約1.05又はそれ以上、好ましくは1.15又はそれ以上、及び最も好ましくは1.20又はそれ以上である。本発明のこの観点の１つの態様は、６−MPを有機溶媒にまず溶解することにより生成される粒質物を含んで成る、６−MP製剤を、哺乳類に投与する方法である。
【００９９】
さらなる加工のために医薬粉末に溶液を適用できるのに十分な程度、６−MPを溶解するために使用され得る溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物である。ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースは、この粒質化のための粉末として使用され得る医薬的に許容できる粉末の例である。他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。より好ましくは態様においては、６−MPの有機溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末上に噴霧粒質化される。この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることによる。
【０１００】
より好ましい態様においては、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そしてさらにより好ましい態様は、粒質化溶液を形成するためにジメチルホルムアミドを使用する。本発明のより好ましい態様においては、重量/重量（w/w）に基づいて、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約13％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして500mgのおおよその錠剤に関して、0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に配合され、そして約50mgの用量が最も好ましい。他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましい粒質物のいずれかを用いて、錠剤の重量を変えることにより調節され得る。
【０１０１】
本発明の医薬組成物を含んで成る錠剤を配合するために使用され得る他の錠剤賦形剤は、結合剤、希釈剤、砕解剤、滑剤、着色剤及び味覚マスキング剤を包含する。適切な結合剤は、超微晶性セルロース、変性されたセルロース、及びポビドンを包含する。適切な希釈剤は、リン酸水素カルシウム（CaHPO4）、無水ラクトース及びマンニトールを包含する。適切な砕解剤は、ナトリウムスターチグリコレート（タイプA）、ナトリウムスターチグリコレート（タイプB）及びクロスポビドンを包含する。適切な滑剤は、ナトリウムステアリルフマレート、ジメチコン、macrogol 6000、水素化されたヒマシ油及びステアリン酸を包含する。
【０１０２】
本発明のより好ましい態様は、少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール、少なくともほぼ理論量の塩基を含む水、又は少なくともほぼ理論量の塩基を含むエタノール/水の混合物に６−MPをまず溶解することにより生成される粒質物を含んで成る、６−MP製剤を、哺乳類に投与する方法である。塩基は、いずれかの医薬的に許容できる塩基、例えばカリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニア又はカルシウムの水酸化物又は炭酸塩から選択され、そして水酸化カリウムが好ましい。任意には、結合剤、例えばポリビニルピロリドン（PVP）が前記溶液に添加され得る。６−MPのこの塩基性溶液が、ラクトース、スターチ、超微晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末化されたセルロース、ソルビトール又はスクロースから成る群から選択された医薬キャリヤー上で粒質化される。
【０１０３】
他の医薬賦形剤粉末は、当業界において知られており、そしてまた、使用され得る。好ましい態様においては、６−MPの塩基性溶媒溶液が、均等な被膜を形成するために粉末に噴霧粒質化される。この噴霧粒質化の好ましい実施方法は、流動層グラニュレーターを用いることにより実施される。より好ましい態様は、６−MPが粒質化される医薬粉末としてラクトースを使用し、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。もう１つのより好ましい態様においては、超微晶性セルロースが、６−MPが粒質化される医薬粉末として使用され、そして最も好ましい態様は、エタノール/水の溶媒混合物、及び塩基としての水酸化カリウムを使用する。塩基性粒質物が、わずかに理論量的過剰のいずれかの医薬的に許容できる酸により中和される。そのような酸の例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸である。
【０１０４】
より好ましい態様においては、選択される酸は、クエン酸である。より好ましい態様においては、医薬的に許容できる酸は、それが、６−MPの塩基性有機溶液による粒質化に使用される前、わずかに理論量的過剰で医薬的に許容できるキャリヤー上に予備被覆される。より好ましい態様においては、医薬的に許容できるキャリヤーは、ラクトースであり、そしてわずかに理論量的過剰に予備負荷される医薬的に許容できる酸は、クエン酸である。酸を適用するためのより好ましい態様は、噴霧粒質化であり、そして最も好ましい方法は流動層グラニュレーターを使用する。本発明の好ましい態様においは、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP、及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成るラクトース粒質物が形成される。
【０１０５】
本発明のもう１つの好ましい態様においては、１〜35％の６−MP、より好ましくは５〜20％の６−MP及び最も好ましくは約11％の６−MPを含んで成る超微晶性セルロース粒質物が形成される。それらの粒質物はさらに、医薬的に許容できる酸の塩、より好ましくは酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸又は酒石酸のナトリウム又はカリウム塩、及び最も好ましくはクエン酸のカリウム塩を含んで成る。クエン酸カリウムは、６−MPに比較して、ほぼ理論量で存在する。次に、それらの粒質物は、他の錠剤賦形剤と共に混合され、そして650mgの合計重量の錠剤に関して0.5mg〜150mgの６−MPを含んで成る錠剤に形成され、そして約50mgの用量の６−MPが最も好ましい。
【０１０６】
他方では、６−MPの用量は、好ましい、より好ましい又は最も好ましくは粒質物のいずれかを用いて錠剤の重量を変えることにより調節される。もう１つの態様においては、最終用量形は、約３％〜約20％の６−メルカプトプリン、及び約２％〜約30％のクエン酸カリウム、及びより好ましくは約５％〜約15％の６−MP及び約２％〜約20％のクエン酸カリウム、及び最も好ましくは約８％の６−メルカプトプリン及び５％のクエン酸カリウムを含んで成る。
【０１０７】
１つの態様においては、前記処理の必要な患者は、標準の製剤により与えられる用量に類似する用量により処理され、それにより、増強された効能を達成される。もう１つの態様においては、処理の用量は、標準の処理と同じ生物学的利用能を有するよう低められるが、しかし低い用量の薬物によっても達成される。処理の結果は、有能な薬物への低い暴露及び改良された副作用プロフィールを伴って、標準の製剤と同じ効能である。
【０１０８】
６−メルカプトプリンの製造方法は当業界において知られている。例えば、６−メルカプトプリンは、G.H. Hitchings, G.B. Elion, アメリカ特許第2,697,702号、又は G.B. Elion , など., J. Am. Chem. Soc. 74,411 (1952)に記載される方法に従って製造され得る。
【実施例】
【０１０９】
例１：ジメチルホルムアミド溶液から噴霧粒質化されたメルカプトプリン：
６−メルカプトプリン（６−MP、Orion-Fermion, 13.2g）を、30分間、撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（DMF、Merck, 1.25L）に溶解した。ラクトース（DMV, 85g）を、流動層乾燥機/グラニュレーター（FBD）中に充填し、そして気流により懸濁した。空気入口温度は70℃であった。６−MPのDMF溶液を、前記懸濁液された流動層中に、36℃の層温度を維持する速度で噴霧した。合計噴霧時間は６時間であった。粒質化されたラクトースを続いて、FBDにおいて、70℃で１時間、乾燥し、そして1.0mmのスクリーンを通して篩い分けした。
【０１１０】
乾燥粒質物（13.2gの６−MPを含む、100mg）を、ジャガイモスターチ（AVEBE、25.9g）、超微晶性セルロース（Avicel 101, FMC, 13.2g）及びクロスカルメロースナトリウム（Ac−Di−Sol, FMC, 3.7g）と共に８分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（Brenntag, 0.5g）を添加し、そして粉末をさらに１分間、混合した。粉末を、銘刻ψβ571を有する12mmの平面の丸型ポンチを用いて、Korsch 106回転錠剤プレスにより、錠剤に圧縮した。最終錠剤の重量は542mgであり、そして６−MP含有量は50mgであった（６−MP−IBバッチ131−016−１）。
【０１１１】
溶解分析を、37℃で維持され、そして50rpmで撹拌される、900mgの0.1NのHClを用いてのUSPタイプII溶解槽（VanKel）において行った。サンプルを、5, 10, 15, 30, 45及び60分で採取した。PURINETHOL（商標）(バッチGSK03C04A)を、同一の条件下で試験した。サンプル中の６−MP含有量を、標準曲線に対して、325nmでUV分光計により測定した。測定の結果は、表１に与えられ、そして図１にグラフにより示される。
【０１１２】
【表１】
2007530692.tif 000002
【０１１３】
溶解の結果は、DMF噴霧粒質化された６−MP錠剤が、標準錠剤よりも、0.1NのHClにおいて、より早く溶解することを示す。50％溶解度に達する時間は半減され、そして５分で80％の溶解度及び10分で91％の溶解度であった。生成物の改良された溶解速度は、インビボで改良された生物学的利用能を導くことが予測される。
【０１１４】
例２：エタノール/水/KOH溶液から噴霧粒質化されたメルカプトプリン：
クエン酸（Merck, 4.6g）を、69mlのエタノール/水（70：30）に溶解した。この溶液を、次の条件を用いて、FBDグラニュレーターにより懸濁されたラクトース（DMV、80g）の層上に噴霧した：55℃の入口空気温度、28℃の層温度。６−メルカプトプリン（Orion−Fermion, 11.4g）を、前溶解された水酸化カリウム（Merck, 4.0g）を含む、430mlのエタノール/水（80：20）に溶解した。次に、６−MP溶液を、次の条件を用いて、FBD中、ラクトース/クエン酸層上に噴霧した：55℃の入口温度、28℃の層温度。層を55℃で30分間、現場乾燥した。
【０１１５】
乾燥された粒質物を、1.6mmの篩に通した。乾燥され、そして篩い分けされた粒質物（100g）を、ジャガイモスターチ（AVEBE、26g）、超微晶性セルロース（Avicel 101, FMC, 11.4g）、クロスポビドン（ISP Global Tech, 7.5g）及びコロイド状二酸化珪素（Degussa, 0.5g）と共に８分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（Brenntag, 2.2g）を添加し、そして粉末をさらに２分間、混合した。粉末を、銘刻ψβ571を有する12mmの平面の丸型ポンチを用いて、Korsch 106回転錠剤プレスにより、錠剤に圧縮した。最終錠剤の重量は647mgであり、そして６−MP含有量は50mgであった（６−MP−IBバッチ131−018−6）。
【０１１６】
溶解分析を、37℃で維持され、そして50rpmで撹拌される、900mgの0.1NのHClを用いてのUSPタイプII溶解槽（VanKel）において行った。サンプルを、5, 10, 15, 30, 45及び60分で採取した。PURINETHOL（商標）(バッチGSK03C04A)を、同一の条件下で試験した。サンプル中の６−MP含有量を、標準曲線に対して、325nmでUV分光計により測定した。測定の結果は、表２に与えられ、そして図２にグラフにより示される。
【０１１７】
【表２】
2007530692.tif 000003
【０１１８】
溶解の結果は、塩基性エタノール−水噴霧粒質化された６−MP錠剤が、標準錠剤よりも、0.1NのHClにおいて、より早く溶解することを示す。50％溶解度に達する時間は半減され、そして５分で67％の溶解度及び10分で90％の溶解度であった。生成物の改良された溶解速度は、インビボで改良された生物学的利用能を導くことが予測される。
【０１１９】
例３：超微晶化セルロース又はラクトース上に被覆された６−MPの錠剤：
この例は、６−MPが超微晶性セルロース又はラクトースのいずれか上に被覆されている錠剤からのデータを表す。表３は、両噴霧段階において、50体積％（44.4重量％）のエタノールを用いて、錠剤当たり40mgの６−MP を有する錠剤（523mg）についてのバッチ配合を示す。
【０１２０】
【表３】
2007530692.tif 000004
【０１２１】
製造方法：
溶液A:
アルコール（変性された又はUSP）（４）を、精製水（５）と共に混合し、添加し、そしてクエン酸（３）を溶解する。
被覆段階I（Aeromatic Strea 1）：
ラクトース一水和物（１）又は超微晶性セルロース（MCC）（２）上に溶液Aを噴霧する。
【０１２２】
プロセスパラメーター：
噴霧空気：１バール
ノズル  ：1.0mm
入口温度：55℃
排出温度：約24℃
噴霧速度：約９〜10g/分
気流速度：約54m3/時
【０１２３】
溶液B：
アルコール（変性されたUSP）（９）を、精製水（10）と共に混合し、添加し、そして水酸化カリウム（７）を溶解する。６−眼ルカプロプリン（６）を添加し、そして溶解する。任意には、PVP K30（８）を、この溶液に溶解する（ラクトース又はMCCのいずれかと共に−ここにおいては、MCCと共に示されている）。
【０１２４】
被覆段階II（Aeromatic Strea 1）:
溶液Bを、クエン酸又はMCC、及び被覆段階Iのクエン酸と共にラクトース一水和物上に噴霧する。
【０１２５】
プロセスパラメーター：
噴霧空気：１バール
ノズル  ：1.0mm
入口温度：55℃
排出温度：約24℃
噴霧速度：約10〜11g/分
気流速度：約54〜80m3/時
【０１２６】
乾燥：
ラクトース/クエン酸/水酸化カリウム/６−メルカプトプリン混合物又はMCC/クエン酸/水酸化カリウム/PVP/６−メルカプトプリン混合物を乾燥する。
【０１２７】
プロセスパラメーター：
入口温度：55℃
排出温度：約34℃
気流速度：約54〜80m3/時
【０１２８】
篩い分けI：
1.0mmの篩に、ラクトース/クエン酸/水酸化カリウム/６−メルカプトプリン混合物又はMCC/クエン酸/水酸化カリウム/PVP/６−メルカプトプリン混合物を通す。
1.0mmの篩に、コロイド状二酸化珪素（11）を通す。
混合I：
ラクトース/クエン酸/水酸化カリウム/６−メルカプトプリン混合物又はMCC/クエン酸/水酸化カリウム/PVP/６−メルカプトプリン混合物を、コロイド状二酸化珪素と共にタンブラーにおいて２分間ブレンドする。
【０１２９】
篩い分けII：
1.0mmの篩に、ジャガイモスターチ（12）、クロスポビドン（13）、超微晶性セルロース（14）及びPVP K30（15）を通す。
混合II：
ラクトース/クエン酸/水酸化カリウム/６−メルカプトプリン混合物又はMCC/クエン酸/水酸化カリウム/PVP/６−メルカプトプリン混合物を、ジャガイモスターチ、クロスポビドン、超微晶性セルロース及びPVP K30と共に、タンブラーにおいて８分間ブレンドする。
【０１３０】
篩い分けIII ：
1.0mmの篩に、ステアリン酸マグネシウム（16）を通す。
混合III ：
混合段階IIの混合物を、ステアリン酸マグネシウムと共にタンブラーにおいて２分間ブレンドする。
【０１３１】
錠剤化：
最終混合物を、錠剤重量523mgの錠剤（12mm、丸型凸面、R=9.5）に圧縮する。５〜７Kgの破砕耐性、脆砕：最大1.0％、砕解時間＜5分。
この例において調製された６−MP錠剤の900mlの0.1NのHClにおける37℃及び50rpmでの溶解の結果が図４に示されている。
【０１３２】
例４：ビーグル犬における６−メルカプトプリンの新規経口製剤−対−PURINETHOL（商標）の比較生物学的利用能研究：
研究目的−６−MP−IBについての改良された生物学的利用能を示すために、個々の製剤の経口摂取に続いての血漿における６−メルカプトプリンの薬物動学プロフィール（AUCt及びAUCI、Cmax, Tmax及び半減期）を決定すること。
研究企画−１つのセンター、１回の用量、ランダム化されていない、開放した標識（分析者に対しては隠された）、２回の処理、２種の期間を通しての比較生物学的利用能研究。
対象−６匹の雌のビーグル犬、生後２〜３年、9〜11kgの体重。
【０１３３】
研究管理：
１）PURINETHOL（商標）(GSK)：6-メルカプトプリンの50mg錠剤の半分（すなわち25g）、ロット番号A067350。
２）６−MP−IBバッチ131−018−６：６−メルカプトプリンの50mg錠剤の半分（すなわち、25mg）。
ビーグル犬は、絶食された状態（12時間の絶食）で半分の錠剤を受けた。錠剤を、犬の咽喉の後ろに配置した。約10mlの水を、注射器により口に注射し、飲み込みを促進した。錠剤が飲み込まれたことを確めるために、口を試験した。
【０１３４】
血液採取及び取扱：
血液サンプルを０時間及び投与後、0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0及び6.0時間で、頚静脈に挿入された内在性カテーテルから採取した。7mlの血液を、個々の時点で集めた。血液を、採取後すぐ急冷した。採血の２分以内に、血液を、EDTAを含む管に移した。血液を、１時間以内に処理し、血漿を得た。この血漿を、ジチオトレイトールにより安定化し、そして-80℃に凍結した。
【０１３５】
分析：
血漿における６−MPの分析を、確認されているLC/MS/MS法によりAnapharm Laboratoriesで行った。
研究期間：
研究セッション間の２週間の洗浄を伴っての２回の研究セッション。
【０１３６】
結果：
すべての犬についての血漿における６−MPの分析の結果が、対照PURINETHOL（商標）に関して表４に、及び試験製剤６−MP−IBに関して表５に与えられている。
濃度データからの計算された薬物動力学パラメーターの結果を、表６に集め、そして犬当たりの比率分析の結果を表７に与える。個々の処理に関するすべての６匹の犬についての平均薬物動力学プロフィールが図３に与えられている。
【０１３７】
平均AUCt及びAUCIが、標準の製剤に比較される場合、試験製剤（すなわち、本発明の組成物）に関して、両者とも約20％高いことを表６から見出すことができる。Cmaxは、ほとんど70％高い。個々の犬がそれ自体対照である、表７に示される比率分析においては、試験−対−参照製剤の生物学的利用能において1.26又は26％の平均比率上昇が存在する。
図３は、生物学的利用能における、より早い溶解製剤の利点が早い時点で存在し、そしてより高いTmax（個々の犬に対して平均を取られた）は、２種の製剤に関して同じである事実にもかかわらず、対照に比較して、試験製剤に関して短い。
【０１３８】
結論：
本発明により提供される製剤は、等用量の標準の製剤に比較される場合、６−メルカプトプリンの生物学的利用能においてインビボで20％以上の上昇率を付与することが示されている。改良された生物学的利用能は、改良された治療結果を可能にすることが予測される。
【０１３９】
【表４】
2007530692.tif 000005
【０１４０】
【表５】
2007530692.tif 000006
【０１４１】
【表６】
2007530692.tif 000007
【０１４２】
【表７】
2007530692.tif 000008
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】図１は、0.1NのHClにおける本発明の６−メルカプトプリン組成物（６−MP−IB）対PURINETHOL（商標）の溶解性を示す（例１を参照のこと）。
【図２】図２は、0.1NのHClにおける本発明の６−メルカプトプリン組成物（６−MP−IBバッチ）対PURINETHOL（商標）の溶解性を示す（例２を参照のこと）。
【図３】図３は、本発明の６−メルカプトプリン組成物（６−MP−IBバッチ）対PURINETHOL（商標）についての平均の薬物動力学プロフィールを示す（図４を参照のこと）。
【図４】図４は、例３におけるようにして調製された６−メルカプトプリン錠剤の溶解性を示す。−〔黒三角〕−＝PURINETHOL（商標）；−◆−＝超微晶性セルロースにより調製された錠剤；−〔黒四角〕−＝ラクトースにより調製された錠剤；−X−＝ラクトース錠剤、70％エタノール、30％水、ｎ＝３（３文の平均）。
【図１】
2007530692.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2007530692.tif 000014
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