(57)【要約】  本発明は、高いエナンチオマー過剰率で、式ＩのキラルシクロアルカノインドールＤＰ受容体拮抗薬の調製のための非対称水素化方法を提供する。2007532488.tif 000020
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも５０％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）で、式Ｉ：
【化１】
2007532488.tif 000015
（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ１は、Ｂｒ又は−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−アミノベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル又は４−クロロベンジルである）
の化合物又はこの塩の調製のための非対称水素化方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2007532488.tif 000016
の化合物又はこの塩を、金属キラル配位子及び水素供与体で処理することを含み、水素供与体がＨ２であるとき、方法を、約０から約５００ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）の圧力で実施し、前記金属キラル配位子が、（ａ）ルテニウム−軸性キラルホスフィン配位子錯体又は（２）ロジウム−キラルフェロセニルホスフィン配位子錯体又は（３）ロジウム−ＴＭＢＴＰ錯体である方法。
【請求項２】
前記金属キラル配位子が、ルテニウム−軸性キラルホスフィン配位子錯体であり、前記キラル配位子が、ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、シンホス、ソルビアスＢＩＮＡＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ヘキサＰＨＥＭＰ、Ｃ（１−６）−ツナホス、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ及びＴＭＢＴＰから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属キラル配位子が、（ｐ−シメン）Ｒｕ（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−Ｃｌ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記金属キラル配位子が、（キラル配位子）ＲｕＸ２［式中、Ｘのそれぞれの存在は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、アセタート、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ＢＦ４及びＢ（Ａｒ）４から選択され、Ａｒは、フェニル、ｍ−又はｐ−トリル、キシリル及びメトキシフェニルである］である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記金属キラル配位子が、ロジウム−フェロセニルホスフィン配位子錯体であり、前記フェロセニルホスフィン配位子が、ｆ−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、ワルホス、式（ｋ）のジョシホス及び式（ｌ）のタニアホスから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記金属キラル配位子がロジウム−ＴＭＢＴＰ錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化を、塩基の存在下で及び場合により第Ｉ族又は第ＩＩ族塩の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも５０％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）での、式Ｉａ：
【化３】
2007532488.tif 000017
の化合物又はこの塩の調製のための非対称水素化方法であって、式ＩＩａ：
【化４】
2007532488.tif 000018
の化合物又はこの塩を、金属キラル配位子及び水素供与体で処理することを含み、水素供与体がＨ２であるとき、方法を、約０から約５００ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）の圧力で実施し、前記金属キラル配位子が、（ａ）ルテニウム−軸性キラルホスフィン配位子錯体又は（２）ロジウム−キラルフェロセニルホスフィン配位子錯体又は（３）ロジウム−ＴＭＢＴＰ錯体である方法。
【請求項９】
前記水素化を塩基の存在下で水素で実施し、前記金属キラル配位子が、（１）ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、シンホス、ソルビアスＢＩＮＡＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ヘキサＰＨＥＭＰ、Ｃ（１−６）−ツナホス、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ又はＴＭＢＴＰとのルテニウム錯体；（２）ｆ−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、ワルホス、式（ｋ）のジョシホス、式（ｌ）のタニアホス又はＴＭＢＴＰとのロジウム錯体から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化を約０から約２０ｐｓｉｇの圧力下で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化５】
2007532488.tif 000019
（式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載に定義された通りである）
の化合物又はこの塩。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２が４−クロロベンジルである、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＤＰ受容体拮抗薬活性を有するシクロアルカノインドール誘導体は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０３／０６２２００号明細書に開示されている。
【０００２】
【化６】
2007532488.tif 000002
所望の立体異性体でエナンチオ富化されたこのような化合物の調製のための効率的な方法についての要求が存在している。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、遷移金属触媒作用エナンチオ選択的水素化による、キラルＤＰ受容体拮抗薬及びこの中間体の調製方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は、少なくとも５０％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）で、式Ｉ：
【０００５】
【化７】
2007532488.tif 000003
（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ又は−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−アミノベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル又は４−クロロベンジルである）
の化合物又はこの塩の調製のための非対称水素化方法であって、式ＩＩ：
【０００６】
【化８】
2007532488.tif 000004
の化合物又はこの塩を、金属キラル配位子及び水素供与体で処理することを含み、水素供与体がＨ２であるとき、方法を、約０から約５００ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）の圧力で実施し、該金属キラル配位子が、（ａ）ルテニウム−軸性キラルホスフィン配位子錯体又は（２）ロジウム−キラルフェロセニルホスフィン配位子錯体又は（３）ロジウム−ＴＭＢＴＰ錯体である方法を提供する。
【０００７】
式中、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２が、４−クロロベンジル又は４−トリフルオロメチルベンジルである、式Ｉの化合物及びこの医薬適合性の塩は、ＤＰ受容体の拮抗薬であり、アレルギー性鼻炎、喘息、ナイアシン誘導フラッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）並びに他のＤＰ受容体媒介状態、異常症及び疾患の治療において有用である。式中、Ｒ１がＨ、Ｂｒであり又はＲ２が、水素、ベンジル、４−ニトロベンジルもしくは４−アミノベンジルである式Ｉの化合物は、続いて所望のＤＰ拮抗薬に転換することができる中間体である。
【０００８】
本発明の方法の一つのサブセットにおいて、金属キラル配位子は、ルテニウム−軸性キラルホスフィン配位子錯体である。この一つの実施態様において、軸性キラル配位子は、ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、シンホス（Ｓｙｎｐｈｏｓ）、ソルビアス（Ｓｏｌｖｉａｓ）ＢＩＮＡＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ヘキサＰＨＥＭＰ、Ｃ（１−６）−ツナホス（ｔｕｎａｐｈｏｓ）、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ及びＴＭＢＴＰから選択される。この第二の実施態様において、金属キラル配位子は、（ｐ−シメン）Ｒｕ（軸性キラル配位子）−Ｘ２（式中、Ｘは、下記に定義する通りである）であり、好ましくは、この配位子は、ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、シンホス、ソルビアスＢＩＮＡＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ヘキサＰＨＥＭＰ、Ｃ（１−６）−ツナホス、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ及びＴＭＢＴＰから選択され、及びＸはハロゲン化物、例えば、塩化物である。
【０００９】
本発明の方法の第二サブセットにおいて、金属キラル配位子は、ロジウム−フェロセニルホスフィン配位子錯体である。この一つの実施態様において、フェロセニルホスフィン配位子は、ｆ−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、ワルホス（Ｗａｌｐｈｏｓ）、式（ｋ）のジョシホス（ｊｏｓｉｐｈｏｓ）及び式（ｌ）のタニアホス（ｔａｎｉａｐｈｏｓ）から選択される。
【００１０】
本発明の方法の第三サブセットにおいて、金属キラル配位子は、ロジウム−ＴＭＢＴＰ錯体である。一つの実施態様において、金属キラル配位子は、［（ＣＯＤ）Ｒｈ（ＴＭＢＴＰ）］Ｘ（式中、Ｘは下記に定義する通りである）であり、好ましくは、Ｘはハロゲン化物、例えば、塩化物である。
【００１１】
本発明の方法の第四サブセットにおいて、非対称水素化は、塩基の存在下で、及び場合により第Ｉ族塩又は第ＩＩ族塩の存在下で実施される。
【００１２】
本発明の方法の第五サブセットにおいて、少なくとも５０％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）での、式Ｉａ：
【００１３】
【化９】
2007532488.tif 000005
の化合物又はこの塩の調製であって、式ＩＩａ：
【００１４】
【化１０】
2007532488.tif 000006
の化合物又はこの塩を、金属キラル配位子及び水素供与体で処理することを含み、水素供与体がＨ２であるとき、方法を、約０から約５００ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）の圧力で実施し、該金属キラル配位子が、（ａ）ルテニウム−軸性キラルホスフィン配位子錯体又は（２）ロジウム−キラルフェロセニルホスフィン配位子錯体又は（３）ロジウム−ＴＭＢＴＰ錯体である方法が提供される。
【００１５】
これらの一つの実施態様において、化合物Ｉａを形成するための化合物ＩＩａの非対称水素化は、ルテニウム−軸性キラルホスフィン配位子を使用して実施され、ここで、該配位子は、ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、シンホス、ソルビアスＢＩＮＡＰ、５−Ｃｌ，６−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ヘキサＰＨＥＭＰ、Ｃ（１−６）−ツナホス、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ及びＴＭＢＴＰから選択される。金属キラル配位子は、例えば、（ｐ−シメン）Ｒｕ（軸性キラル配位子）−Ｘ２（式中、Ｘは、下記に定義する通りである）であり、好ましくは、このキラル配位子は、ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、シンホス、ソルビアスＢＩＮＡＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ヘキサＰＨＥＭＰ、Ｃ（１−６）−ツナホス、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ及びＴＭＢＴＰであり、及びＸはハロゲン化物、例えば、塩化物である。
【００１６】
これらの第二の実施態様において、金属キラル配位子は、（１）ロジウム−フェロセニルホスフィン配位子（但し、該配位子は、ｆ−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、ワルホス、式（ｋ）のジョシホス及び式（ｌ）のタニアホスから選択される）又は（２）ロジウム−ＴＭＢＴＰ錯体である。
【００１７】
これらの第三の実施態様において、化合物Ｉａを形成するための化合物ＩＩａの非対称水素化は、０から約５００ｐｓｉｇ、例えば、約０から約２５０ｐｓｉｇ又は０から約５０ｐｓｉｇ又は０から約２０ｐｓｉｇ又は０から約１０ｐｓｉｇの圧力での水素で実施され、金属キラル配位子は、（１）ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、シンホス、ソルビアスＢＩＮＡＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ヘキサＰＨＥＭＰ、Ｃ（１−６）−ツナホス、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ又はＴＭＢＴＰとのルテニウム錯体；（２）ｆ−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、ワルホス、式（ｋ）のジョシホス、式（ｌ）のタニアホス又はＴＭＢＴＰとのロジウム錯体から選択される。この非対称水素化は、好ましくは、塩基の存在下で実施される。
【００１８】
本発明の方法において、「金属キラル配位子」は、触媒前駆体及びキラル配位子から予備形成されるか又は触媒前駆体及びキラル配位子を組み合わせることによってインシトゥで形成される、光学活性ルテニウム−又はロジウム−ホスフィン錯体である。この金属キラル配位子は、一般的に、約０．００１から約１００モル％、好ましくは約０．２から約５モル％、例えば、約０．５モル％の量で使用される。
【００１９】
適切な触媒前駆体には、これらに限定されないが、［Ｒｕ（Ｌ’）Ｘ２］２、ＲｕＸ３、Ｒｕ（Ｌ’）（アリル）２、Ｒｈ（ＣＯＤ）２Ｘ、Ｒｈ（ＮＢＤ）２Ｘ、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｘ］２、［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｘ］２、［Ｒｈ（ＣＯＥ）２Ｘ］２、［Ｒｈ（エチレン）２Ｘ］２及び［Ｒｈ（チオフェン）２Ｘ］２（式中、ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエンであり、ＮＢＤはノルボルナジエンであり、ＣＯＥはシクロオクテンであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、アセタート、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ＢＦ４又はＢ（Ａｒ）４であり、Ｌ’は、アレーン（例えば、ベンゼン、トルエン、シメン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）、アルケン（例えば、エチレン、ブテン、シクロオクテン、スチレン、ノルボルネン）又はアリル（例えば、メチルアリル）である）が含まれる。適切な予備形成された金属キラル配位子の例には、これらに限定されないが、（キラル配位子）ＲｕＸ２、（キラル配位子）ＲｕＸ２（Ｙ）（式中、Ｙは、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド又はアセトンであり、及びＸは上記定義された通りである）が含まれる。ルテニウム及びロジウム触媒前駆体は、当分野で周知であり、市販されているか又は公知の文献記載の手順に従って調製することができる。
【００２０】
「軸性キラルホスフィン配位子」は、光学活性ジホスフィン（この光学活性は、分離できるエナンチオマーを生じさせる単結合の周りの制限された回転からもたらされる）を意味する。軸性キラルホスフィン配位子の例には、これらに限定されないが、表１に示されるものが含まれる。表１において、Ａｒは、例えば、フェニル、ｍ−又はｐ−トリル、キシリル及びメトキシフェニルであり、Ｚは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシであり、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシであり、Ｒｃは、Ｈ又はフェニルである。幾つかの特別の例は、ＢＩＮＡＰ（式（ａ）Ａｒ＝フェニル）、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（式（ａ）Ａｒ＝ｐ−トリル）、ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ（式（ａ）Ａｒ＝３，５−キシリル）、Ｈ８−ＢＩＮＡＰ（式（ｂ）Ａｒ＝フェニル）、シンホス（商標）（式（ｃ）Ａｒ＝フェニル）、セグホス（ＳＥＧＰＨＯＳ）（式（ｄ）Ａｒ＝フェニル）、ソルビアスＢＩＮＡＰ（式（ｅ）Ａｒ＝フェニル）、ソルビアスｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ（式（ｅ）Ａｒ＝３，５−キシリル）、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（式（ｆ）Ａｒ＝フェニル、Ｚ＝メチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｒｃ＝Ｈ）、ヘキサＰＨＥＭＰ（式（ｆ）Ａｒ＝フェニル、Ｚ＝Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ｒｃ＝Ｈ）、ツナホス（式（ｇ）Ａｒ＝フェニル及びｎは１から６である）、ＴＭＢＴＰ（式（ｈ）Ａｒ＝フェニル）、Ｐ−Ｐｈｏｓ（式（ｉ）Ａｒ＝フェニル）、ｔｏｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（式（ｉ）Ａｒ＝トリル）、ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（式（ｉ）Ａｒ＝３，５−キシリル）である。
【００２１】
【化１１】
2007532488.tif 000007
【００２２】
「フェロセニルホスフィン配位子」には、これらに限定されないが、表２に示されるもの、即ち、ワルホス（式（ｊ）（式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれメチル又はトリフルオロメチルである））、式（ｋ）のジョシホス、式（ｌ）のタニアホス及びｆ−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ（ｍ）が含まれる。
【００２３】
【化１２】
2007532488.tif 000008
【００２４】
本発明のために適している金属キラル配位子は、市販されているか又は当分野で周知である方法によって触媒前駆体とキラル配位子とから調製することができ、下記の参考例に記載されている。
【００２５】
水素供与体は、水素ガス、ギ酸もしくはギ酸ナトリウムのようなこの塩又はシクロヘキサジエンであってよい。好ましくは水素ガスが使用される。式ＩＩの化合物は、参考例１に記載した手順に従って調製することができる。
【００２６】
非対称水素化方法には、場合により、無機塩基又は有機塩基であってよい塩基が含まれてよい。式Ｉ及びＩＩの化合物の塩は、このような塩基で形成される。無機塩基は、例えば、第Ｉ族又は第ＩＩ族水酸化物、アルコキシド、アリールオキシド、アルキルアニオン、アリールアニオン、ホスホニウム、アンモニウム及びスルホニウム誘導イリドである。有機塩基には、例えば、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミドール［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、フェネチルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、α−メチルベンジルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、（ＤＡＢＣＯ）、ブチルアミン、ジブチルアミン、ジメチルフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、プロトンスポンジ、ジメチルアミノピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、テトラメチルピペリジンが含まれる。非対称水素化には、追加的に、第Ｉ族又は第ＩＩ族ハロゲン化物、トリフラート、スルホン酸塩、酢酸塩及びホウ酸塩から選択することができる塩が含まれていてよい。
【００２７】
非対称水素化は、共溶媒と共に又は共溶媒無しに有機溶媒中で実施される。適切な有機溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール；エステル、例えば、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル；アミド、例えば、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びジクロロベンゼン；エーテル、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル及びテトラヒドロフラン；ケトン、例えば、アセトン及び２−ブタノン；アレーン、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン；脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン及びヘプタン；ニトリル、例えば、アセトニトリル並びにスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドが含まれる。上記の溶媒は、単独で又は１種もしくは２種以上の溶媒の混合物中で又は水と組み合わせて使用することができる。一つの実施態様において、非対称水素化は、ヒドロキシル性溶媒、例えば、メタノール中で実施される。反応温度は、約−２０から約１２０℃、好ましくはほぼ周囲温度から約７０℃、更に好ましくは約４０から約６０℃であってよい。反応は、一般的に、約７２時間以内に完結し、通常、反応時間は約３時間から約２４時間である。
【００２８】
非対称水素化は、水素で実施するとき、０から約５００ｐｓｉｇの圧力で実施され、一つの実施態様において、圧力は約０から約２５０ｐｓｉｇであり、第二の実施態様において、圧力は約０から約１５０ｐｓｉｇであり、第三の実施態様において、圧力は約０から約５０ｐｓｉｇであり、第四の実施態様において、圧力は約０から約２０ｐｓｉｇであり、第五の実施態様において、圧力は約０から約１０ｐｓｉｇである。エナンチオ選択率は、Ｈ２圧力に対して反比例し、従って水素圧力が増加すると、一般的に、減少したエナンチオ選択率になり、約５００ｐｓｉｇよりも高いＨ２圧力で、５０％ｅｅよりも低い所望のエナンチオマーを含有する生成物混合物になることが見出された。理論によって結びつけられること無しに、本発明者らは、式ＩＩの化合物（環外二重結合においてＥ−異性体）が遷移金属触媒作用異性化を受けて、式ＩＩＩのシクロペンテン化合物を通過することによって、対応するエンド異性体になると仮定する。エンド異性体は、式Ｉのエナンチオ富化生成物を生じさせる水素気質である。低圧で、エンド異性体へのＥ−異性体の異性化は、環外二重結合の水素化よりも速い。従って、本発明の方法の他の実施態様において、水素化は、０から約２０ｐｓｉｇ、好ましくは０から約１０ｐｓｉｇの圧力で実施される。
【００２９】
本発明の他の側面は、少なくとも５０％ｅｅでの式Ｉの化合物又はこの塩の調製方法であって、式ＩＩの化合物もしくはこの塩、式ＩＩＩの化合物もしくはこの塩又はこれらの混合物を、ロジウム−キラル配位子錯体又はルテニウム−キラル配位子錯体及び塩基の存在下で、約０から約２０ｐｓｉの圧力で、水素で処理することを含む方法を提供する。
【００３０】
【化１３】
2007532488.tif 000009
【００３１】
低圧非対称水素化でのこの側面において、圧力は、好ましくは０から約１０ｐｓｉであり、全ての他の反応条件は前記の通りである。
【００３２】
（参考例１）
化合物（１３）の調製
【００３３】
【化１４】
2007532488.tif 000010
2007532488.tif 000011
【００３４】
工程１．（２Ｅ）−（２−オキソシクロペンチリデン）酢酸（化合物３）の調製
丸底フラスコに、トルエン（１２．５ｍＬ／ｇ  シクロペンタノン）、シクロペンタノン（１当量）及びシュウ酸ジエチル（１当量）を加えた。この無色の均一溶液を、２０℃で窒素下で攪拌した。ナトリウムメトキシド（メタノール中３０重量％、１当量）を、添加漏斗から１時間かけて添加した。得られたスラリーを４５℃に加温し、及び１時間熟成させた。このスラリーを１５から２０℃まで冷却し、及び１時間熟成させた。このスラリーを濾過し、ケークをトルエン（７．５ｍＬ／ｇ  シクロペンタノン）で洗浄した。ケークをトルエン（７．５ｍＬ／ｇ  シクロペンタノン）で洗浄し、及び窒素流中で１時間、及び真空中で４５℃で一晩乾燥して、化合物（２）を、薄黄色結晶性固体として、及びメチルエステルのエチルエステルに対する約２：１混合物として得た。
【００３５】
丸底フラスコに、グリオキシル酸（５０重量％水溶液、１．２８当量）を加えた。水（３．１７ｍＬ／ｍＬグリオキシル酸水溶液）を添加し、この溶液を０から５℃に冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム（１．２８当量）を、反応温度を１０℃よりも低く維持しながら、１時間かけてゆっくり添加した。添加の間に、ｐＨをモニターした。最終ｐＨを、４．５（＋／−０．１）に調節した。得られたグリオキシル酸ナトリウムの溶液を、−２℃に冷却した。別の容器に、化合物（２）（１当量）及び脱イオン水（１Ｌ／モル  化合物（２））を室温で加えた。この溶液を１０℃に冷却した。リン酸カリウム二塩基性（１．７５当量）を、この溶液に１０℃で添加した。得られた濁った溶液を−３℃に冷却し、及び３℃のグリオキシル酸ナトリウムの溶液を、これに約３０分間かけて添加した。このバッチを−３から０℃で更に１時間熟成させた。このバッチを１０℃にまで加温し、及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５２６ｍＬ／モル  化合物（２））を添加した。リン酸（８５％、２．６５当量）を添加して、ｐＨを３．０（＋／−０．１）に調節した。相を３０分間十分に混合し、分離させた。下の水性層を、ＭＴＢＥ（４０５ｍＬ／モル  化合物（２））で抽出し、ＭＴＢＥ層を一緒にした。ＭＴＢＥ層を５％食塩水で２回洗浄し、「このまま」使用した。
【００３６】
工程２．化合物（１２）の調製
窒素下の丸底フラスコに、クロロスルホン酸（３当量）を加え、続いて塩化チオニル（１．５当量）を加えた。この溶液を＋５５から＋６０℃に加熱し、及び１，４−ジフルオロベンゼン（１当量）を、２時間かけて滴下により添加した。添加が完結した後、反応混合物を＋４０℃で更に１時間熟成させ、室温に冷却させた。このバッチを、メチルｔ−ブチルエーテル（１Ｌ／モル  ジフルオロベンゼン）及び水（１Ｌ／モル  ジフルオロベンゼン）の冷却した（＋５℃）二相溶液の中に、１時間かけて添加した。層を分離し、有機層を水（２×１Ｌ／モル  ジフルオロベンゼン）で洗浄した。
【００３７】
別の容器内で、水（１Ｌ／モル  ジフルオロベンゼン）中の亜硫酸ナトリウム（１当量）及び重炭酸ナトリウム（２当量）の溶液を調製した。この溶液に、化合物（５）を含有するＭＴＢＥ層を、攪拌下に約＋２５℃で１時間かけて添加した。この二相溶液を、室温で更に１時間攪拌し、層を分離した。化合物（６）を含有する水溶液を、このまま次の工程で使用した。
【００３８】
化合物（６）の水溶液に、水酸化ナトリウム（５０％、１．２当量）及びブロモ酢酸（１．２当量）を添加した。この反応混合物（ｐＨ〜８．２０）を＋９０℃まで加熱し、１０時間熟成させ、室温に冷却して、生成物を結晶化させ、この結晶を濾過し、水（０．５Ｌ／モル  ジフルオロベンゼン）で洗浄し、＋３０から４０℃（ｍ．ｐ．〜６０℃）で真空下で乾燥して、化合物（７）を得た。
【００３９】
丸底テフロンフラスコに、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、８００ｍＬ／モル  化合物（７））、化合物（７）（１当量）及びヒドラジン（３５％水溶液、２．５当量）を加えた。この溶液を９０℃に加熱し、窒素下で６時間熟成させた。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、アセトン（２当量）をゆっくり（〜１時間）添加した。アセトンを添加した後、ヒドラゾンが結晶化を開始した。室温で１時間熟成させた後、水（１．５Ｌ／モル  化合物（７））を添加した（〜１時間）。この混合物を１時間熟成させ、濾過し、水で２回洗浄し、及び＋４０℃で真空下で乾燥して、化合物（１１）を得た。
【００４０】
反応容器に、ＴＨＦ（１．２５Ｌ／モル  化合物（１１））、化合物（１１）（１当量）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０３当量）、４−クロロベンジルクロリド（１．０５当量）及び５Ｎ  ＮａＯＨ（５当量）を、窒素下で加えた。得られた二相混合物を５０℃に加熱し、５時間攪拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、水性層をカットした。有機層を１５％ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ／モル  化合物（１１））で洗浄した。有機混合物を５０℃に加熱し、メタンスルホン酸（ＭＳＡ、１．１当量）を０．５時間かけて添加した。この添加が完結した後、０．１重量％のＭＳＡ塩種を添加して、結晶化を開始させた。このバッチを５０℃で２時間熟成させ、次いでＭＴＢＥ（４Ｌ／モル  化合物（１１））を１時間かけて添加した。５０℃で更に２時間後に、このバッチを室温に冷却し、２時間熟成させた。この混合物を濾過し、ケークをＭＴＢＥで２回洗浄し、＋４０℃で真空下で乾燥して、ヒドラジン／ＭＳＡ塩、化合物（１２）を得た。
【００４１】
工程３．化合物（１３）の調製
方法Ａ
室温のアセトニトリル（３．４Ｌ／モル  化合物（１２））中の化合物（１２）のスラリーに、化合物（３）のＭＴＢＥ溶液（ＭＴＢＥ中０．８１３Ｍ、１．１当量）を一部添加した。得られたスラリーを脱気し、＋５０から５５℃に２４時間加熱した。水（３４０ｍＬ／モル  化合物（１２））を＋５０℃で添加し、この反応混合物を室温に冷却した。このバッチを濾過し、９０／１０アセトニトリル／水（８５０ｍＬ／モル  化合物（１２））で及びメタノール（１．７Ｌ／モル  化合物（１２））で洗浄した。ケークを、オーブン内で＋４０から５０℃で２４時間乾燥して、生成物を得た。
【００４２】
方法Ｂ
丸底フラスコに、化合物（１２）（１当量）及び化合物（３）ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）塩（当量）及びプロピオン酸（３．３３Ｌ／モル  化合物（１２））をこの順序で、２０から２５℃で加えた。このスラリーを４０℃に加温し、３時間熟成させた。メタンスルホン酸（１．２当量）を３から５分間かけて添加した。このスラリーを５０から６０℃で１時間熟成させ、３０℃に冷却し、水（０．３３Ｌ／モル  化合物（１２））を約５分間かけて添加した。このスラリーを３０分間熟成させ、濾過した。薄黄色ケークを、１０％水性メタノール（水１０％、メタノール９０％、２Ｌ／モル  化合物（１２））で、濾液が無色になるまで洗浄した。このケークをエタノール（１Ｌ／モル  化合物（１２））で洗浄した。このケークをＮ２流中で、次いで真空オーブン内で４０℃で乾燥して、生成物を得た。
【００４３】
化合物（１３）ＴＭＧ塩の調製
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、９９％、２４．５ｍＬ、１９３ミリモル）を、２３℃のイソプロピルアセトアミド（ＩＰＡｃ、２８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の化合物（１３）（７０ｇ、１６１ミリモル）のスラリーに加え、この際、固体が溶解した。追加のＩＰＡｃ（１２５ｍＬ）をシーディングと共に添加し、スラリーを形成した。追加のＩＰＡｃ（１２５ｍＬ）を添加し、混合物を一晩熟成させた。このスラリーを、ＩＰＡｃを同時に添加することによって一定体積で蒸留した。上澄みが５ｍｇ／ｍＬに達したとき、蒸留を止め、スラリーを氷浴中で冷却した。結晶を濾過し、氷冷したＩＰＡｃで洗浄した。乾燥によって、９６．８重量％純度であった結晶性固体８５．６ｇを得た。
【００４４】
化合物（１３）ＤＢＵ塩の調製
ＤＢＵ（９９％、０．２１ｍＬ、１．３６ミリモル）を、６０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物（１３）（０．５０ｇ、１．２ミリモル）のスラリーに加えた。今は均一である溶液を、２３℃に冷却し、及びシーディングし、スラリーを形成した。ＭＴＢＥ（６ｍＬ）を添加し、スラリーを一晩熟成させた。固体を濾過し、４：１ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨで洗浄した。固体を乾燥して、０．５７ｇの化合物（１３）ＤＢＵ塩を得た。
【００４５】
化合物（１３）ＤＢＮ塩の調製
ＤＢＮ（９８％、０．３３ｍＬ、２．６５ミリモル）を、６０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（１３）（１．００ｇ、２．３０ミリモル）のスラリーに加えた。今は均一である溶液を、２３℃に冷却し、この際、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）を、周期的にシーディングしながら、ゆっくり添加した。得られたスラリーを６０分間熟成させた。追加のＭＴＢＥ（１１ｍＬ）をスラリーに添加し、更に熟成させた。固体を濾過し、５：１ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨで洗浄した。固体を乾燥して、０．９８ｇの化合物（１３）ＤＢＮ塩を得た。
【００４６】
化合物（１３）カリウム塩の調製
ＫＯｔＢｕ（９５％、２８５ｍｇ、２．４１ミリモル）を、２３℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（１３）（１．００ｇ、２．３０ミリモル）のスラリーに加えた。この溶液に、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた濁った溶液を、０．４５μｍシリンジフィルター（ｓｙｒｉｎｇｅ  ｆｉｌｔｅｒ）に通して濾過した。この濾液に、追加のＭＴＢＥを添加し、スラリーを形成した。このスラリーを６０分間熟成させた。固体を濾過し、５：１ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ、次いで１００％ＭＴＢＥで洗浄した。固体を乾燥して、０．５８ｇの化合物（１３）カリウム塩を得た。
【００４７】
（参考例２）
インシトゥ触媒形成
ルテニウム  不活性雰囲気グローブボックス内で、脱気したメタノール（７５ｍＬ）を、［（ｐ−シメン）ＲｕＣｌ２］２（０．３６９ｇ、０．６０ミリモル）及び（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（０．７７０ｇ、１．２４ミリモル）を含有する丸底フラスコに加える。脱気したトルエン（２５ｍＬ）を添加し、及びこの橙色不均一溶液を、再密封可能なコンテス（Ｋｏｎｔｅｓ）アダプターを有するアンプルに移す。このアンプルを密封し、グローブボックスから取り出し、５０から６０℃で攪拌しながら１から２時間加熱する。透明な橙色溶液をグローブボックス内に入れ、室温で貯蔵溶液として貯蔵する（ほぼ、［（ｐ−シメン）（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］のモル濃度＝０．０１２）。
【００４８】
ロジウム  不活性雰囲気グローブボックス内で、前記の脱気したメタノールを、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４及び所望のキラル配位子（１．１モル当量Ｌ／Ｒｈ）を含有する丸底フラスコに加える。この溶液を、室温で１時間攪拌する。［触媒］＝０．０１６Ｍ。
【００４９】
本発明を更に例示するために、下記の限定されない実施例を示す。
【実施例１】
【００５０】
［（３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）メチル−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸，ＴＭＧ及びＤＩＰＡ塩
【００５１】
【化１５】
2007532488.tif 000012
【００５２】
ＴＭＧ塩
方法Ａ．反応圧力容器に、化合物（１３）（３．０ｇ、６．９ミリモル）、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）及び攪拌棒を加える。この黄褐色スラリーを攪拌状態にし、ＴＭＧ（０．８ｍＬ、６．９ミリモル）を、注射器を通して添加する。得られる紫／褐色スラリーを脱気し（真空／窒素×５）、容器をグローブボックスの中に入れる。ルテニウム触媒、［（ｐ−シメン）（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２（８．１ｍＬ、メタノール／トルエン（３：１）中０．０１２Ｍ、１．４モル％）を注射器から加える。容器を密封し、グローブボックスから取り出し、水素／窒素／真空マニホールドに取り付ける。圧力容器に至るラインを脱気した（真空／窒素×５）後、圧力容器内の攪拌した溶液を脱気し（窒素／真空×３）、及び攪拌することなく水素ガスで圧力パージする（水素４０ｐｓｉｇ／真空×３）。次いで、反応溶液を水素ガス（１０ｐｓｉｇ）下に置き、攪拌状態にし、４５から５０℃に加温する。一晩（〜１５時間）熟成させた後、得られる均一溶液を室温に冷却し、圧力容器を大気圧に排気する。ｅｅ＝９１％。
【００５３】
方法Ｂ．グローブボックス内で、反応圧力容器に、化合物（１３）ＴＭＧ塩（２．５ｇ、４．６ミリモル）、脱気したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、［（ｐ−シメン）（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２（１．９ｍＬ、０．０２３ミリモル、０．５モル％）及び攪拌棒を加える。この容器を密封し、グローブボックスから取り出し、水素／窒素／真空マニホールドに取り付ける。圧力容器に至るラインを脱気した（真空／窒素×５）後、圧力容器内を脱気する（窒素／真空×５）。反応容器を５３℃に加熱し、水素ガスで圧力パージし（水素／真空×３）、水素ガス（１０ｐｓｉｇ）下に置く。攪拌したスラリーを一晩（〜１５時間）熟成させ、次いで室温に冷却し、圧力容器を大気圧に排気する。ｅｅ＝９１％。
【００５４】
ＤＩＰＡ塩
化合物（１３）（１．０当量）及びＥｔＯＨ（１Ｌ／モル  化合物（１３））を含有するスラリーを、窒素スパージにより脱気した。このスラリーを、脱気したＥｔ３Ｎ（１．０当量）、脱気したＥｔＯＨ（０．５Ｌ／モル  化合物（１３））洗浄液と共に、真空によりオートクレーブに加える。二重ボンベセットアップ（ｄｏｕｂｌｅ  ｂｏｍｂ  ｓｅｔ−ｕｐ）（５００ｍＬ及び１５０ｍＬ）により、予備脱気した４５％ＫＯＨ（１．０当量）を、オートクレーブに加え、続いて洗浄液として脱気したＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加える。次いで、別のシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）フラスコからの予備脱気したＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を、触媒を加えるために使用される同じラインを通して加える。このＥｔＯＨを加えることは、全てのＫＯＨ（これは触媒を害する）の装入ラインを完全に清浄にするために必要である。混合物を、窒素−真空パージ及び二重ボンベセットアップ（２Ｌ及び１５０ｍＬ）により脱気し、３：１ＥｔＯＨ−トルエン中の０．０１２Ｍ  Ｓ−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２−ｐ−シメン錯体（０．５モル％）を、オートクレーブに加え、続いてＥｔＯＨ（１００ｍＬ）洗浄液を加える。この混合物を、３回の窒素圧力パージ及び次いで３回の水素圧力パージにより、２８から２７℃で脱気する。次いで、この混合物を、２０ｐｓｉｇで５０℃で、反応が完結したと判定される（ＨＰＬＣ：＜０．１Ａ％化合物（１３）残留）まで、水素化する。
【００５５】
丸底フラスコに、粗製水素化流（１６４ｍｇ／ｍＬ、キラル遊離酸１当量）を加えた。この溶液をエタノール（２．９Ｌ／モル  遊離酸）で希釈し、ＤＩＰＡ（２当量）を添加した。この溶液を５５℃に加温した。プロピオン酸（２当量）を、５５℃で約１時間かけて添加した。このスラリーを５５℃で１時間熟成させ、１時間かけて２０℃に冷却し、１時間熟成させた。このスラリーを濾過し、ケークを冷（５℃）エタノール（１．７４Ｌ／モル  遊離酸）及び酢酸エチル（１．４５Ｌ／モル  遊離酸）で洗浄した。このケークをＮ２流中で１時間及び真空中で３５から４５℃で乾燥した。
【実施例２】
【００５６】
ロジウム触媒を使用する水素化手順
不活性雰囲気グローブボックス内で、ロジウム触媒溶液（メタノール中０．０１６Ｍ）を、メタノール中の化合物（１３）及び塩基（例えば、ＴＭＧ）を含有する圧力容器に移す。この容器を密封し、グローブボックスから取り出し、水素／窒素／真空マニホールドに取り付ける。圧力容器に至るラインを脱気した（真空／窒素×５）後、圧力容器を脱気する（窒素／真空×５）。反応容器を水素ガスで圧力パージし（水素／真空×３）、水素ガス（９０ｐｓｉｇ）下に置く。攪拌したスラリーを一晩（〜１５時間）熟成させ、圧力容器を大気圧に排気し、分析する。
【実施例３】
【００５７】
【化１６】
2007532488.tif 000013
【００５８】
触媒は、参考例２に於ける手順を使用して調製した。水素化は、実施例１、方法Ａに於ける手順を使用して実施した。
【００５９】
【表１】
2007532488.tif 000014
【００６０】
反応条件：１．２モル％触媒、５０℃、１５時間、５ｐｓｉｇ、１００ｍｇ化合物（１３）／１ｍＬ  ＭｅＯＨ。％ｅｅが負であるとき、使用した触媒の反対のエナンチオマーが、所望の生成物を与えたであろうことが理解される。
【実施例４】
【００６１】
実施例１の化合物ＴＭＧ塩の遊離酸への転化
実施例１の生成物の１０ｇ分析物（エナンチオマーの比９５．３／４．７、従って、９．５３ｇの光学的に純粋な生成物の分析物）を含有する粗製水素化溶液（１０５．５ｇ）を濃縮し、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）に数回切り替えて、もはや残留ＭｅＯＨ／トルエン／水が残留しないことを確実にした。体積を、１２ｍＬのＡｃＯＥｔ／ｇのＴＭＧ塩（１２０ｍＬ）に調節した。水（ＡｃＯＥｔに対して１．２５Ｖ％：１．５ｍＬ）を添加した。このスラリーを＋５５℃に約１０時間加熱した。このスラリーを室温に冷却し、１０時間熟成させ、濾過した。ケークをリサイクルした母液で洗浄し、ＡｃＯＥｔ（３５ｍＬ）で完全に洗浄した。これを、オーブン内で＋４０℃で乾燥して、ｅｅ〜９８．５％を有するＴＭＧ塩約９．０ｇ（８．９ｇの光学的に純粋なＴＭＧ塩の分析物；約９３％収率）を得た。この乾燥ケーク（９ｇ；遊離酸として７．１ｇ）を、ＡｃＯＥｔ（９０ｍＬ）中にスラリー化し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）で洗浄すると、２個の均一層になった。層を分離し、有機層を水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。得られたＡｃＯＥｔ溶液を、エコソルブ（Ｅｃｏｓｏｒｂ）Ｃ−９４１（遊離酸７１０ｍｇに対して１０重量％含有）で処理した。このスラリーを室温で１時間熟成させ、ソルカフロック（ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃ）（ＡｃＯＥｔで洗浄）に通して濾過した。得られた無色溶液を濃縮し、ＡｃＯＥｔの体積を２８．４ｍＬに調節し、水（ＫＦ〜５０００を作るために１４２μＬ）を添加した。このバッチを＋５５から６０℃に加熱して、溶解させた。ｎ−ヘプタン（約８ｍＬ）をゆっくり添加して結晶化させた。このバッチを＋５５℃で約１時間熟成させ、残りのｎ−ヘプタン（１０５．６ｍＬ）を＋５５℃で１から２時間かけて添加し、数時間熟成させ、室温に冷却した。濾過し、８０／２０ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（〜５０ｍＬ）で洗浄し、オーブン内で＋４０℃で２４時間乾燥して、約６．６ｇの生成物を、ｅｅ〜９９．７％を有する遊離酸として得た。
【００６２】
実施例１の化合物ＤＩＰＡ塩の遊離酸への転化
ＡｃＯＥｔ（９０ｍＬ）中の実施例１の化合物ＤＰＡ塩乾燥ケーク（９ｇ）のスラリーを、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）で洗浄して、２個の均一層を得た。層を分離し、有機層を水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。得られたＡｃＯＥｔ溶液を、エコソルブＣ−９４１（遊離酸７１０ｍｇに対して１０重量％含有）で処理した。このスラリーを室温で１時間熟成させ、ソルカフロック（＋ＡｃＯＥｔ洗浄）に通して濾過した。得られた無色溶液を濃縮し、ＡｃＯＥｔの体積を２８．４ｍＬに調節し、水（ＫＦ−５０００を作るために１４２μＬ）を添加した。このバッチを＋５５から６０℃に加熱して、溶解させた。ｎ−ヘプタン（約８ｍＬ）をゆっくり添加して結晶化させた。このバッチを＋５５℃で約１時間熟成させ、残りのｎ−ヘプタン（１０５．６ｍＬ）を＋５５℃で１から２時間かけて添加し、数時間熟成させ、室温に冷却した。スラリーを濾過し、８０／２０ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（約５０ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブン内で＋４０℃で２４時間乾燥して、約６．９ｇの生成物を得た。
【国際調査報告】
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