(57)【要約】本発明は、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化および関節リウマチの予防に有効な、下式（Ｉ）で示されるＭＣＰ−１モジュレーターまたはその医薬的に許容される塩を提供する。2007502842.tif 000087
2007502842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007502842.tif 000081
［式中、
環Ｂは３〜８炭素原子のシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であり、１〜２のＲ５で置換およびさらに０〜１のＲ５’で置換されている）、または３〜７原子のヘテロ環（ここに、ヘテロ環は、飽和または部分的に不飽和であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子を含み、−Ｃ（Ｏ）−を適宜含んでいてもよく、０〜２のＲ５で置換およびさらに０〜１のＲ５’で置換されている）であり、
ＸはＯまたはＳから選択され、
Ｚは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−(ＣＲ２５Ｒ２５)ｕ−、−ＣＲ２４＝ＣＲ２４−、−ＣＲ２５Ｒ２５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２５Ｒ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２５Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ２６)−、−Ｏ−ＣＲ２４Ｒ２４−、−ＣＲ２４Ｒ２４−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ８−ＣＲ２４Ｒ２４−、−ＣＨＲ２４−ＮＲ１５−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−ＣＲ２４Ｒ２４−、および−Ｓ(Ｏ)ｐ−ＮＲ８−から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
但し、Ｒ１がＨである場合、環Ｂは３〜８炭素原子のシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和であり、少なくとも１のＲ５で置換され、Ｒ５は(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＲ５ａおよびＲ５ａはＨ、０〜１のＲ５ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、および０〜５のＲ５ｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基から選択される）であり、
Ｒ２は０〜５のＲ７で置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され、
Ｒ３はＨ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されている（ＣＲＲ）ｒ−フェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＲＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ４ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ４ｃで置換されているメチル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜４のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ４ｂはそれぞれ、Ｈ、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ４ｃは独立してＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｆＲ４ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ４ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、および０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ４ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ４ｋ、ＮＨＳＯ２Ｒ４ｋ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ４ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
存在する場合のＲ４ｈはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基から選択され、
存在する場合のＲ４ｉはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ４ｊはそれぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよびＣ３−１０炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ４ｋはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
存在する場合のＲ５はそれぞれ、独立してＦ、（ＣＲＲ）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている（ＣＲＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ５’はそれぞれ、独立してＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(ＣＲＲ)ｒＯＨ、(ＣＲＲ)ｒＳＨ、(ＣＲＲ)ｒＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＳＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮ(Ｏ)Ｒ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)ＯＨ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｓ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)Ｈ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＳ(Ｏ)２Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＨＣ(＝ＮＲ５ｆ)ＮＲ５ｆＲ５ｆ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ５ｃで置換されている(ＣＲＲ)ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている(ＣＲＲ)ｒ−４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ５ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ５ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、Ｃ２−６ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
ここに、Ｒ５’が（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａである場合、いずれのＲ５ａもＨではなく、
存在する場合のＲ５ｂはそれぞれ、０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜２のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ５ｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、および０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、および０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ５ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ５ｈ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ５ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５ｇはそれぞれ、独立して−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ５ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
存在する場合のＲはそれぞれ、Ｈ、Ｒ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）Ｒ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ’Ｒ６ｄ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルケニル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルキニル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ１に隣接する原子上の二つのＲ６は、結合して環状アセタールを形成することができ、
存在する場合のＲ６ａはそれぞれ、Ｈ、０〜１のＲ６ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
あるいは２つのＲ６ａは、それらが結合するＮと共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つの追加ヘテロ原子を含む３〜８員複素環を形成し、
存在する場合のＲ６ａ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
存在する場合のＲ６ｂはそれぞれ、Ｈ、０〜３のＲ６ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ６ｂ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
存在する場合のＲ６ｄはそれぞれ、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３のＲ６ｅで置換されているＣ２−６アルキル、Ｃ２−４ハロアルキル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ６ｄ’はそれぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
存在する場合のＲ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ６ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ６ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、さらに該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、(ＣＨ２)ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＮＲ６ｆＲ６ｆの１〜２で置換され、
存在する場合のＲ７はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルケニル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルキニル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ２に隣接する原子上の二つのＲ７は結合して、環状アセタールを形成することができ、
存在する場合のＲ７ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ７ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ７ｂはそれぞれ、０〜３のＲ７ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ７ｄはそれぞれ、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、Ｃ２−４ハロアルキル、０〜３のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ７ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ７ｈ、（ＣＨ２）ｒフェニルおよび（ＣＨ２）ｒテトラゾリルから選択され、
存在する場合のＲ７ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ７ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ７ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
存在する場合のＲ’はそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、および０〜１のＲ１０ｂで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１０ａは共に合して、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し、
存在する場合のＲ１０ｂはそれぞれ、独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｃＲ１０ｃおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０ｃから選択され、
Ｒ１０ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｑＳＨ、（ＣＨＲ）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、０〜５のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ１１ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜５のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ１１ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、０〜２のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ１１ｄはそれぞれ、独立してＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３のＲ１１ｅで置換されているＣ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ１１ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ１１ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、および０〜５のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ１２ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＳＣ１−５アルキル、(ＣＨ２)ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、および(ＣＨ２)ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ１２ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
存在する場合のＲ１４はそれぞれ、独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは二つのＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
Ｒ１５はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルから選択され、
存在する場合のＲ２４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは２つのＲ２４はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
存在する場合のＲ２５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２５ａＲ２５ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５ａＲ２５ａ、ＮＲ２５ａＣ(Ｏ)Ｒ２５ｂ、ＮＲ２５ａＣ(Ｏ)ＯＲ２５ｄ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２５ａＲ２５ａ、および(ＣＨＲ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２５ｄから選択され、
あるいは２つのＲ２５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
存在する場合のＲ２５ａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合のＲ２５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、およびＣ３−６アルキニルから選択され、
存在する場合のＲ２５ｄはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、およびＣ３−６アルキニルから選択され、
Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキルから選択され、
ｎは１および２から選択され、
ｍは０および１から選択され、
存在する場合のｐはそれぞれ、独立して０、１および２から選択され、
存在する場合のｑはそれぞれ、独立して１、２、３および４から選択され、
存在する場合のｒはそれぞれ、独立して０、１、２、３および４から選択され、
存在する場合のｔはそれぞれ、独立して２、３および４から選択され、および
ｕは１、２および３から選択される。但し、
式：
【化２】
2007502842.tif 000082
（式中、ＲａはＣ１−６アルキルまたは(ＣＲＲ)ｔＮＲ４ａＣ(Ｏ)ＯＲ４ｄである）の化合物を除く］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、それぞれ１〜２のＲ５で置換およびさらに０〜１のＲ５’で置換されている次の環：
【化３】
2007502842.tif 000083
、およびそれぞれ０〜２のＲ５で置換およびさらに０〜１のＲ５’で置換されている次の環：
【化４】
2007502842.tif 000084
から選択され、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がそれぞれ、独立してＦ、(ＣＲＲ)ｒＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＳＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている(ＣＲＲ)ｒ−４〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ５ａがそれぞれ、独立してＨ、メチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシルから選択される）、０〜１のＲ５ｅで置換されているＣ３アルケニル（ここに、アルケニルはアリルから選択される）、０〜１のＲ５ｅで置換されているＣ３アルキニル（ここに、アルキニルはプロピニルから選択される）、および０〜５のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される）から選択され、
Ｒ５ｂがそれぞれ、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜２のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され、
Ｒ５ｄがそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択される、
請求項１〜３のいずれか１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒがそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキルおよびＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ５がそれぞれ、独立して、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ４〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ５ａがそれぞれ、独立してＨ、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される）、および
ｒがそれぞれ、０、１および２から選択される、
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ２が０〜２のＲ７で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソニコチニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピコリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリルおよびトリアジニルから選択される）から選択され、
Ｒ４がＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ４ａがそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ４ｃで置換されているメチル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、Ｃ２−６アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、および０〜４のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される）から選択され、
Ｒ４ｂがＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ４ｄがメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され、および
Ｒ８がＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される、
請求項１〜５のいずれか１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ’Ｒ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ６ａがそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは、２つのＲ６ａはそれらが結合するＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つの追加のヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し、
Ｒ６ｂがそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよび０〜１のＲ６ｅで置換されているフェニルから選択され、
Ｒ６ｄがそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｅがそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ６ｆがそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ７がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、アダマンチル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、および０〜３のＲ７ｅで置換されているピリジルから選択され、
Ｒ７ａがそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロプ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロプロピルおよび０〜１のＲ６ｅで置換されているベンジルから選択され、
Ｒ７ｂがそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、０〜１のＲ７ｅで置換されているピペリゼニル、およびアゼチジニルから選択され、
Ｒ７ｄがそれぞれ、メチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ７ｅがそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ７ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ７ｈ、（ＣＨ２）ｒフェニルおよび（ＣＨ２）ｒテトラゾリルから選択され、
Ｒ７ｆがそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、および
ｒが０または１である、
請求項１〜６のいずれか１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ’、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＮＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ’、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択される、請求項１〜７のいずれか１記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−、−ＮＲ８−、および−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−から選択される、請求項１〜８のいずれか１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが結合および−ＮＨ−から選択され、および
Ｒ２がＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはキナゾリニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピコリニル、イソニコチニル、フラニル、インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニルおよびイソキサゾリルから選択される）である、請求項１〜９のいずれか１記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｂが、
【化５】
2007502842.tif 000085
から選択され、０〜１のＲ５で置換されている、請求項１〜１０のいずれか１記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化６】
2007502842.tif 000086
で示される、請求項１〜１１のいずれか１記載の化合物。
【請求項１３】
医薬的に許容される担体および治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、ケモカインレセプター活性の調節方法。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ２レセプターにより媒介されるＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５活性の調節方法。
【請求項１６】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、ＭＣＰ−１活性の調節方法。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、障害を治療する方法であって、該障害が変形性関節症、動脈瘤、熱病、心血管系への影響、クローン病、鬱血性心不全、自動免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される方法。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療方法。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ２活性の調節方法。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５活性の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ケモカインレセプター活性のモジュレータ、該モジュレータを含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー性疾患および自動免疫疾患、特に喘息、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化および多発性硬化症の治療剤および予防剤としての該モジュレータの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球（ラスターらの文献（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）およびロリンズらの文献（Rollins, Blood 1997, 90, 909-928）を参照のこと）を引きつけ、活性化させるための多種多様な細胞によって放出される、分子量６〜１５ｋＤａの走化性サイトカインである。アミノ酸配列における最初の二つのシステインが単一アミノ酸により分離している（ＣＸＣ）か、または隣接している（ＣＣ）かにより、ＣＸＣおよびＣＣの、ケモカインの二つの主な分類がある。ＣＸＣケモカイン、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長促進活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、主として好中球およびＴリンパ球に走化性を示す一方、ＣＣケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１および−２）は他の細胞タイプの中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞および好塩基球に走化性を示す。いずれの主なケモカインサブファミリーにも分類されないリンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（ともにＣケモカイン）およびフラクタルキン（ＣＸ３Ｃケモカイン）などのケモカインもまた存在する。
【０００３】
ケモカインは、「ケモカインレセプター」というＧタンパク質結合７回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリー（ホルックの文献（Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165）を参照のこと）に属する特有の細胞表面レセプターに結合する。それらの同族リガンドの結合に際して、関連三量体Ｇタンパク質は、他の応答中、細胞内カルシウム濃度における急激な増大、細胞形状における変化、細胞内粘着性分子の増大する発現、脱顆粒および細胞移動の促進をもたらすが、ケモカインレセプターは細胞内シグナルを変換する。次のような特有の形態を有するＣＣケモカインに、結合または応答する少なくとも１０のヒトケモカインレセプターがある（Zlotnik and Oshie Immunity 2000, 12, 121を参照のこと）：  ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., Cell 1993, 72, 415-425, and Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（Charo, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, and Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（Combadiere, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, and Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］（Power, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, and Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson, et al., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367）、ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（Baba, et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898）、ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644）、ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］（Napolitano et al., J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763）、ＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（Bonini, et al., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256）およびＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−４］（Schweickert, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550）。
【０００４】
哺乳類のケモカインレセプターに加えて、哺乳類のサイトメガロウィルス、ヘルペスウィルスおよびポックスウィルスは、ケモカインレセプター（Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748を参照のこと）の結合特性を有するタンパク質を感染細胞中に発現することを示している。ヒトＣＣケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３は、これらのウィルスにコードされたレセプターを経由して、カルシウムの急速な可動化を引き起こすことができる。レセプター発現は、正常な免疫系監視および感染への応答の破壊を可能にすることにより感染に許容であることができる。さらに、ヒトケモカインレセプター、例えばＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８は、例えばヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のような微生物による哺乳類細胞の感染のためのコレセプターとして作用することができる。
【０００５】
ケモカインおよびその同族のレセプターは、炎症性、感染性および免疫調節性障害および疾患、例えば喘息およびアレルギー性疾患、ならびに自己免疫病変、例えば関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化の重要な媒介物であることに関係している（P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, et al, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders and Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack and Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174を参照のこと）。例えば、ケモカイン単球走化因子−１（ＭＣＰ−１）およびそのレセプター、ＣＣケモカインレセプター２（ＣＣＲ−２）は、白血球を炎症部位に引きつけ、次いでこれらの細胞を活性化する極めて重要な役割を果たす。ケモカインＭＣＰ−１は、ＣＣＲ−２に結合する場合、細胞内カルシウム濃度における急速な増大、細胞内粘着分子の発現の増大、細胞内脱顆粒および白血球移動の促進を誘発する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の重要性の証明は、遺伝的に改変されたマウスでの実験により提供されている。ＭＣＰ−１  −／−マウスは正常数の白血球およびマクロファージを有したが、いくつかの異なるタイプの免疫の挑戦後の炎症部位内へ単球を補充することができなかった（Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601）。同様に、ＣＣＲ−２  −／−マウスは、種々の外因性物質とともに挑戦した場合、単球を補充できないか、またはインターフェロン−γを産生できず、さらに、ＣＣＲ−２ヌルマウスの白血球はＭＣＰ−１に応答して移動せず（ボーリングらの文献（Landin Boring, et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552））、それにより、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の特異性が立証された。二つの他のグループがＣＣＲ−２  −／−マウスの異種系統と等価な結果を独立して報告している（ウィリアムらの文献（William A. Kuziel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053）およびクリハラらの文献（Takao Kurihara, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757））。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の崩壊が生理学的危機を誘発しない場合には、ＭＣＰ−１  −／−およびＣＣＲ−２  −／−動物のバイアビリティーおよび一般的に正常な健康は顕著である。総合すると、これらのデータにより、ＭＣＰ−１の作用をブロックする分子が多くの炎症および自己免疫障害を治療する際に有用であろうという結果が導かれる。この仮説は現在、以下に記載のように多くの異なる動物疾患モデルにおいて評価されている。
【０００６】
ＭＣＰ−１は関節リウマチの患者にアップレギュレートされることが知られている（コーシュらの文献（Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 - 779））。さらに、いくつかの検討は、関節リウマチの治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＭＣＰ−１をコード化するＤＮＡワクチンは、ラットにおける慢性的ポリアジュバント誘発関節炎を改善することが近年示されている（Sawsan Youssef, et al., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361）。同様に、炎症疾患症状は、コラーゲン誘発性関節炎（Hiroomi Ogata, et al., J. Pathol. 1997, 182, 106）または連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎（Ralph C. Schimmer, et al., J. Immunol. 1998, 160, 1466）のラットへのＭＣＰ−１についての抗体の直接投与により制御することができる。おそらく最も有意に、ＭＣＰ−１のペプチドアンタゴニスト、ＭＣＰ−１（９−７６）は、関節炎のＭＲＬ−ｌｐｒマウスモデルにおいて疾患の始まりを予防し、疾患症状を軽減（投与時間に依存）することが示された（Jiang-Hong Gong, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 131）。
【０００７】
ＭＣＰ−１はアテローム性動脈硬化症においてアップレギュレートされることが知られており、ＭＣＰ−１の循環レベルは治療剤での治療を通して軽減され、疾患の増悪に影響を与えることが示されている（Abdolreza Rezaie-Majd, et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 1194 - 1199）。４つの主要な検討が、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。例えば、ＭＣＰ−１  −／−マウスがＬＤＬレセプター欠損マウスと性関係を持った場合、大動脈脂質沈着において８３％の軽減が観察された（Long Gu, et al., Mol. Cell 1998, 2, 275）。同様に、ＭＣＰ−１がすでにヒトアポリポタンパク質Ｂを過剰発現したマウスから遺伝的に除去された場合、得られたマウスはＭＣＰ−１  ＋／＋アポＢ対照マウスに対して、アテローム性動脈硬化症形成から保護された（Jennifa Gosling, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 773）。同様に、ＣＣＲ−２  −／−マウスをアポリポタンパク質Ｅ  −／−マウスと異種交配させた場合、アテローム性動脈硬化症の発生率における有意の減少が観察された（Landin Boring, et al, Nature 1998, 394, 894）。最後に、アポリポタンパク質Ｅ  −／−マウスがＣＣＲ２のペプチドアンタゴニストをコード化した遺伝子を投与された場合、損傷範囲が減少し、プラーク安定性が増大する（W. Ni, et al. Circulation 2001, 103, 2096 - 2101）。
【０００８】
ＭＣＰ−１はヒト多発性硬化症においてアップレギュレートされることが知られており、インターフェロンｂ−１ｂでの有効な治療が末梢血単核細胞におけるＭＣＰ−１発現を軽減することが示され、ＭＣＰ−１が疾患の増悪に影響を与えることが示されている（Carla Iarlori, et al., J. Neuroimmunol. 2002, 123, 170 - 179）。他の検討は、多発性硬化症の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証しており、すべてのこれらの検討は多発性硬化症についての従来の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）にて立証されている。ＥＡＥを有する動物へのＭＣＰ−１についての抗体の投与は、疾患の再発を有意に減少する（K. J. Kennedy, et al., J. Neuroimmunol. 1998, 92, 98）。さらに、最近の二つの報告は現在、ＣＣＲ−２  −／−マウスがＥＡＥに耐性を示すことを示している（Brian T. Fife, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 899; Leonid Izikson, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 1075）。
【０００９】
ＭＣＰ−１は、肺移植後の閉塞性細気管支炎症候群を発症する患者においてアップレギュレートされることが知られている（Martine Reynaud-Gaubert, et al., J. of Heart and Lung Transplant., 2002, 21, 721 - 730; John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556）。閉塞性細気管支炎症候群のマウスモデルにおいて、ＭＣＰ−１への抗体の投与は、気道閉塞の減衰を生じさせ、同様に、ＣＣＲ２  −／−マウスはこれと同じモデルにおいて気道閉塞に耐性を示した（John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556）。これらのデータは、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２のアンタゴニズムが移植後の臓器拒絶の治療に有益であることがあることを示す。
【００１０】
他の検討は、喘息の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。オボアルブミンにより挑戦したマウスにおいて中性抗体でのＭＣＰ−１の隔離は、気管支過敏性および炎症における著しい減少を生じた（Jose-Angel Gonzalo, et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 157）。これにより、ＭＣＰ−１についての抗体の投与を通して、マンソン住血吸虫卵により挑戦したマウスにおいて、アレルギー性気道炎症を軽減できることが判った（Nicholas W. Lukacs, et al., J. Immunol. 1997, 158, 4398）。これと一致して、ＭＣＰ−１  −／−マウスは、マンソン住血吸虫卵での挑戦に対する軽減された応答を示した（Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601）。
【００１１】
他の検討は、腎臓疾患の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。糸球体腎炎のマウスモデルにおけるＭＣＰ−１についての抗体の投与は、糸球体半月形成およびＩ型コラーゲンの沈着における著しい減少をもたらした（Clare M. Lloyd, et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 1371）。さらに、誘発腎毒性血清腎炎のＭＣＰ−１  −／−マウスは、それらのＭＣＰ−１  ＋／＋対応体よりも有意に少ない尿細管障害を示した（Gregory H. Tesch, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 73）。
【００１２】
ある検討は、全身性エリテマトーデスの治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＭＣＰ−１  −／−マウスのＭＲＬ−ＦＡＳｌｐｒマウスとの異種交配――後者はヒト全身性エリテマトーデスに類似している致命的自己免疫疾患を有する――は野生型ＭＲＬ−ＦＡＳｌｐｒマウスよりも疾患が少なく、生存期間が長いマウスを生じる（Gregory H. Tesch, et al., J. Exp. Med. 1999, 190, 1813）。
【００１３】
ある検討は、大腸炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＣＣＲ−２  −／−マウスは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎の効果から保護された（Pietro G. Andres, et al., J. Immunol. 2000, 164, 6303）。
【００１４】
ある検討は、肺胞炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を示している。ＩｇＡ免疫複合体肺外傷のラットがラットＭＣＰ−１（ＪＥ）に対する抗体で静脈内治療した場合、肺胞炎の症状は部分的に緩和された（Michael L. Jones, et al., J. Immunol. 1992, 149, 2147）。
【００１５】
ある検討は、癌の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ヒト乳癌細胞を有する免疫欠損マウスを抗ＭＣＰ−１抗体で治療した場合、肺微小転移巣の阻害および生存率の増大が観察された（Rosalba Salcedo, et al., Blood 2000, 96, 34 - 40）。
【００１６】
ある検討は、再狭窄の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＣＣＲ２の欠損したマウスは、大腿動脈の損傷後、脈管内膜領域および脈管内膜／中膜比（野生型同腹子と比較して）の減少を示した（Merce Roque, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 554 - 559）。
【００１７】
他の検討は、ＭＣＰ−１が上記にない種々の疾患状態において過剰発現されている証拠を提供している。これらの報告は、ＭＣＰ−１アンタゴニストがそのような疾患に有用な治療薬であり得る相関的証拠を提供する。二つの報告は、炎症性腸疾患の患者の腸上皮細胞および腸粘膜におけるＭＣＰ−１の過剰発現を記載した（H. C. Reinecker, et al., Gastroenterology 1995, 108, 40, and Michael C. Grimm, et al., J. Leukoc. Biol. 1996, 59, 804）。二つの報告は、誘発性脳損傷のＭＣＰ−１ラットの過剰発現を記載する（J. S. King, et al., J. Neuroimmunol. 1994, 56, 127およびJoan W. Berman, et al., J. Immunol. 1996, 156, 3017）。別の検討は、げっ歯目心臓同種移植片におけるＭＣＰ−１の過剰発現を示し、これは移植後動脈硬化症の病因におけるＭＣＰ−１の役割を示唆している（Mary E. Russell, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6086）。ＭＣＰ−１の過剰発現は、特発性肺線維症の患者の肺内皮細胞において顕著であった（Harry N. Antoniades, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5371）。同様に、ＭＣＰ−１の過剰発現は乾癬の患者からの皮膚にて顕著であった（M. Deleuran, et al., J. Dermatol. Sci. 1996, 13, 228およびR. Gillitzer, et al., J. Invest. Dermatol. 1993, 101, 127）。最後に、最近の報告は、ＭＣＰ−１がＨＩＶ−１関連性認知症の患者の脳内および脳脊髄液内に過剰発現されることを示している（Alfredo Garzino-Demo, WO 99/46991）。
【００１８】
ＣＣＲ−２がＨＩＶのいくつかの種族についてのコレセプターとして関係していることもまた示されているはずである（B. J. Doranz, et al., Cell 1996, 85, 1149）。ＣＣＲ−２のＨＩＶコレセプターとしての使用が疾患の増悪と関連があり得ることもまた決定されている（Ruth I. Connor, et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 621）。この発見は、ＣＣＲ−２変種、ＣＣＲ２−６４Ｉの存在が人口母集団におけるＨＩＶの遅発と確実に関連がある最近の発見と一致している（Michael W. Smith, et al., Science 1997, 277, 959）。ＭＣＰ−１はこれらの工程に関わっていないが、ＣＣＲ−２への結合により作用するＭＣＰ−１アンタゴニストが、ＨＩＶ感染患者におけるエイズへの疾患の増悪を遅らせる有益な治療効果を有することができる。
【００１９】
ＣＣＲ−２はまた、ケモカインＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５についてのレセプターであることが示されているはずである（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）。本明細書記載の式（Ｉ）の新規化合物はＣＣＲ−２レセプターに結合することによりＭＣＰ−１をアンタゴナイズするので、これらの式（Ｉ）の化合物はまた、ＣＣＲ−２により媒介されるＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５の作用の有効なアンタゴニストであることができる。従って、「ＭＣＰ−１のアンタゴニズム」に対する言及が本明細書中になされている場合、これはＣＣＲ−２のケモカイン刺激のアンタゴニズム」と等価であるとみなされるべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
発明の概要
従って本発明は、ＭＣＰ−１レセプター活性の新規アンタゴニストもしくは半アゴニスト／アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
本発明は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症およびアテローム性動脈硬化を治療する方法であって、そのような治療を必要とするホストに治療的有効量の少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００２３】
本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするホストに治療的有効量の少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００２４】
本発明は、治療における使用のための新規環状誘導体を提供する。
【００２５】
本発明は、炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための新規環状誘導体の使用を提供する。
【００２６】
本発明のこれらおよび他の特徴は、次の詳細な記載中で明白となるが、式（Ｉ）：
【化１】
2007502842.tif 000003
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１およびＲ１２は以下に定義される］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩がＭＣＰ−１およびケモカイン活性の有効なモジュレータであるという本発明者の発見により達成されている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の具体的態様の詳述
ある具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）：
【化２】
2007502842.tif 000004
［式中、
環Ｂは３〜８炭素原子のシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であり、１〜２のＲ５で置換および０〜１のＲ５’で置換されている）、または３〜７原子のヘテロ環（ここに、ヘテロ環は、飽和または部分的に不飽和であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子を含み、−Ｃ（Ｏ）−を適宜含んでいてもよく、０〜２のＲ５で置換およびさらに０〜１のＲ５’で置換されている）であり、
ＸはＯまたはＳから選択され、
Ｚは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−(ＣＲ２５Ｒ２５)ｕ−、−ＣＲ２４＝ＣＲ２４−、−ＣＲ２５Ｒ２５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２５Ｒ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２５Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ２６)−、−Ｏ−ＣＲ２４Ｒ２４−、−ＣＲ２４Ｒ２４−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ８−ＣＲ２４Ｒ２４−、−ＣＨＲ２４−ＮＲ１５−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−ＣＲ２４Ｒ２４−、および−Ｓ(Ｏ)ｐ−ＮＲ８−から選択され、
【００２８】
Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
但し、Ｒ１がＨである場合、環Ｂは３〜８炭素原子のシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和であり、少なくとも１のＲ５で置換され、Ｒ５は(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＲ５ａおよびＲ５ａはＨ、０〜１のＲ５ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、および０〜５のＲ５ｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基から選択される）であり、
【００２９】
Ｒ２は０〜５のＲ７で置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され、
Ｒ３はＨ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されている（ＣＲＲ）ｒ−フェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＲＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ４ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ４ｃで置換されているメチル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜４のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ４ｂはそれぞれ、Ｈ、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
【００３０】
Ｒ４ｃは独立してＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｆＲ４ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ４ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、および０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ４ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ４ｋ、ＮＨＳＯ２Ｒ４ｋ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ４ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
存在する場合のＲ４ｈはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基から選択され、
存在する場合のＲ４ｉはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ４ｊはそれぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよびＣ３−１０炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ４ｋはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
【００３１】
存在する場合のＲ５はそれぞれ、独立してＦ、（ＣＲＲ）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている（ＣＲＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ５’はそれぞれ、独立してＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(ＣＲＲ)ｒＯＨ、(ＣＲＲ)ｒＳＨ、(ＣＲＲ)ｒＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＳＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮ(Ｏ)Ｒ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)ＯＨ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｓ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)Ｈ、(ＣＲＲ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＳ(Ｏ)２Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＨＣ(＝ＮＲ５ｆ)ＮＲ５ｆＲ５ｆ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ５ｃで置換されている(ＣＲＲ)ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている(ＣＲＲ)ｒ−４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ５ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ５ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、Ｃ２−６ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
ここに、Ｒ５’が（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａである場合、いずれのＲ５ａもＨではなく、
【００３２】
存在する場合のＲ５ｂはそれぞれ、０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜２のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ５ｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、および０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
【００３３】
存在する場合のＲ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、および０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ５ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ５ｈ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ５ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５ｇはそれぞれ、独立して−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ５ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
存在する場合のＲはそれぞれ、Ｈ、Ｒ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
【００３４】
存在する場合のＲ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）Ｒ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ’Ｒ６ｄ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルケニル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルキニル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ１に隣接する原子上の二つのＲ６は、結合して環状アセタールを形成することができ、
存在する場合のＲ６ａはそれぞれ、Ｈ、０〜１のＲ６ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
あるいは２つのＲ６ａは、それらが結合するＮと共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つの追加ヘテロ原子を含む３〜８員複素環を形成し、
存在する場合のＲ６ａ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００３５】
存在する場合のＲ６ｂはそれぞれ、Ｈ、０〜３のＲ６ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ６ｂ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
存在する場合のＲ６ｄはそれぞれ、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３のＲ６ｅで置換されているＣ２−６アルキル、Ｃ２−４ハロアルキル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ６ｄ’はそれぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００３６】
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ６ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ６ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、さらに該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、(ＣＨ２)ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＮＲ６ｆＲ６ｆの１〜２で置換され、
【００３７】
存在する場合のＲ７はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルケニル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルキニル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−１０炭素環基、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ２に隣接する原子上の二つのＲ７は結合して、環状アセタールを形成することができ、
存在する場合のＲ７ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ７ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ７ｂはそれぞれ、０〜３のＲ７ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
【００３８】
存在する場合のＲ７ｄはそれぞれ、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、Ｃ２−４ハロアルキル、０〜３のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ７ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ７ｈ、（ＣＨ２）ｒフェニルおよび（ＣＨ２）ｒテトラゾリルから選択され、
存在する場合のＲ７ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ７ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
【００３９】
存在する場合のＲ’はそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択され、
【００４０】
Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、および０〜１のＲ１０ｂで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１０ａは共に合して、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し、
存在する場合のＲ１０ｂはそれぞれ、独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｃＲ１０ｃおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０ｃから選択され、
Ｒ１０ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００４１】
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｑＳＨ、（ＣＨＲ）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、０〜５のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ１１ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜５のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ１１ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、０〜２のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され、
【００４２】
存在する場合のＲ１１ｄはそれぞれ、独立してＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３のＲ１１ｅで置換されているＣ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され、
存在する場合のＲ１１ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ１１ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００４３】
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、および０〜５のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され、
存在する場合のＲ１２ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＳＣ１−５アルキル、(ＣＨ２)ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆ、および(ＣＨ２)ｒフェニルから選択され、
存在する場合のＲ１２ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００４４】
存在する場合のＲ１４はそれぞれ、独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは二つのＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
【００４５】
Ｒ１５はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルから選択され、
【００４６】
存在する場合のＲ２４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは２つのＲ２４はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
存在する場合のＲ２５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２５ａＲ２５ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５ａＲ２５ａ、ＮＲ２５ａＣ(Ｏ)Ｒ２５ｂ、ＮＲ２５ａＣ(Ｏ)ＯＲ２５ｄ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２５ａＲ２５ａ、および(ＣＨＲ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２５ｄから選択され、
あるいは２つのＲ２５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
存在する場合のＲ２５ａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合のＲ２５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、およびＣ３−６アルキニルから選択され、
存在する場合のＲ２５ｄはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、およびＣ３−６アルキニルから選択され、
Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキルから選択され、
ｎは１および２から選択され、
ｍは０および１から選択され、
存在する場合のｐはそれぞれ、独立して０、１および２から選択され、
存在する場合のｑはそれぞれ、独立して１、２、３および４から選択され、
存在する場合のｒはそれぞれ、独立して０、１、２、３および４から選択され、
存在する場合のｔはそれぞれ、独立して２、３および４から選択され、および
ｕは１、２および３から選択される。但し、
式：
【化３】
2007502842.tif 000005
（式中、ＲａはＣ１−６アルキルまたは(ＣＲＲ)ｔＮＲ４ａＣ(Ｏ)ＯＲ４ｄである）の化合物を除く］
で示される新規化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４７】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）：
【化４】
2007502842.tif 000006
［式中、
環Ｂは３〜８炭素原子のシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和である）、または３〜７つの原子のヘテロ環（ここに、ヘテロ環は飽和または部分的に不飽和であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子を含み、−Ｃ（Ｏ）−を適宜含んでいてもよい）であり、１〜２のＲ５で置換されており、
ＸはＯまたはＳから選択され、
Ｚは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ２５Ｒ２５）ｕ−、−ＣＲ２４＝ＣＲ２４−、−ＣＲ２５Ｒ２５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２５Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２６）−、−Ｏ−ＣＲ２４Ｒ２４−、−ＣＲ２４Ｒ２４−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ８−ＣＲ２４Ｒ２４−、−ＣＨＲ２４−ＮＲ１５−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＲ２４Ｒ２４−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ８−から選択され、
【００４８】
Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され、
但し、Ｒ１ａがアリールまたはヘテロアリールである場合（但し、本発明化合物は、２００１年１２月２０日出願の米国特許出願10/027,644（代理人整理番号PH7268）、２００３年３月７日出願の米国特許出願10/383,391（代理人整理番号PH7369）、２００２年２月１２日出願の米国仮出願60/446,850および２００３年５月１日出願の米国仮出願60/467,003（代理人整理番号PH7470）に定義されているものではない）、Ｒ１は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１ａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＣＨ２−Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａでなく、
Ｒ２は０〜５のＲ７で置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され、
Ｒ３はＨ、メチルおよびエチルから選択され、
【００４９】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されている（ＣＲＲ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ４ｃで置換されているメチル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜４のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ４ｂはそれぞれ、Ｈ、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ４ｃは、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｆＲ４ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
【００５０】
Ｒ４ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、および０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され、
Ｒ４ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ４ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ４ｈはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒＣ３−１０炭素環基から選択され、
Ｒ４ｉはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され、
Ｒ４ｊはそれぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよびＣ３−１０炭素環残基から選択され、
【００５１】
Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＳＨ、（ＣＲＲ）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｓ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ５ｃで置換されている（ＣＲＲ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている（ＣＲＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ５ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
ここに、Ｒ５が（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａである場合、いずれのＲ５ａもＨではなく、
Ｒ５ｂはそれぞれ、０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜２のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
【００５２】
Ｒ５ｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、および０〜３のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、および０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され、
Ｒ５ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ５ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５ｇはそれぞれ、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
【００５３】
Ｒはそれぞれ、Ｈ、Ｒ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルケニル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルキニル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ１に隣接する原子上の二つのＲ６は結合して、環状アセタールを形成することができ、
Ｒ６ａはそれぞれ、Ｈ、０〜１のＲ６ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
あるいは、２つのＲ６ａはそれらが結合するＮと共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１の追加のヘテロ原子を含む３〜８員複素環を形成し、
【００５４】
Ｒ６ｂはそれぞれ、Ｈ、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ６ｄはそれぞれ、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ６ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、０〜３のＲ６ｅで置換されているＣ２−６アルキル、Ｃ２−４ハロアルキル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
【００５５】
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルケニル、０〜３のＲ’で置換されているＣ２−８アルキニル、および０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニルから選択され、
あるいはＲ２に隣接する原子上の二つのＲ７は結合して、環状アセタールを形成することができ、
Ｒ７ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ７ｇで置換されているメチル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜５のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
【００５６】
Ｒ７ｂはそれぞれ、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ７ｄはそれぞれ、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルケニル、０〜２のＲ７ｅで置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、Ｃ２−４ハロアルキル、０〜３のＲ７ｅで置換されているＣ２−６アルキル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ７ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
【００５７】
Ｒ’はそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、および０〜１のＲ１０ｂで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１０ａは共に合して、Ｃ３−６シクロアルキルを形成でき、
Ｒ１０ｂはそれぞれ、独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｃＲ１０ｃおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０ｃから選択され、
Ｒ１０ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００５８】
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｑＳＨ、（ＣＨＲ）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、０〜５のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ１１ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜５のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ１１ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、０〜２のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
【００５９】
Ｒ１１ｄはそれぞれ、独立してＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３のＲ１１ｅで置換されているＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１１ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ１１ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ１１ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００６０】
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｑＳＨ、（ＣＨＲ）ｑＯＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ１２ａＲ１２ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＯＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｄ、０〜５のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ１２ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、０〜５のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ１２ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、０〜２のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
【００６１】
Ｒ１２ｄはそれぞれ、独立してＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、０〜３のＲ１２ｅで置換されているＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ１２ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ１２ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ１２ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
【００６２】
Ｒ１４はそれぞれ、独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは二つのＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環基を形成し、
Ｒ２４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは２つのＲ２４は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
Ｒ２５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２５ａＲ２５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２５ａ、ＮＲ２５ａＣ（Ｏ）Ｒ２５ｂ、ＮＲ２５ａＣ（Ｏ）ＯＲ２５ｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２５ａ、および（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＮＲ２５ｄから選択され、
あるいは２つのＲ２５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し、
【００６３】
Ｒ２５ａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、およびＣ３−６アルキニルから選択され、
Ｒ２５ｄはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルから選択され、
Ｒ２６はＣ１−４アルキルから選択され、
【００６４】
ｎは１および２から選択され、
ｍは０および１から選択され、
ｐはそれぞれ、独立して０、１および２から選択され、
ｑはそれぞれ、独立して１、２、３および４から選択され、
ｒはそれぞれ、独立して０、１、２、３および４から選択され、
ｔはそれぞれ、独立して２、３および４から選択され、および
ｕはそれぞれ、独立して１、２および３から選択される］
で示される新規化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００６５】
従って別の具体的態様にて、本発明は、ｍが０である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００６６】
別の具体的態様にて、本発明は、環Ｂが１〜２のＲ５で置換およびさらに０〜１のＲ５’で置換されている次の環：
【化５】
2007502842.tif 000007
並びに０〜２のＲ５で置換およびさらに０〜１のＲ５'で置換されている次の環：
【化６】
2007502842.tif 000008
から選択され、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００６７】
別の具体的態様にて、本発明は、環Ｂが適宜０〜１のＲ５で置換されている次の環：
【化７】
2007502842.tif 000009
から選択され、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００６８】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ５はそれぞれ、独立してＦ、(ＣＲＲ)ｒＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＳＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている(ＣＲＲ)ｒ−４〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜１のＲ５ｅで置換されているＣ３アルケニル（ここに、アルケニルはアリルから選択される）、０〜１のＲ５ｅで置換されているＣ３アルキニル（ここに、アルキニルはプロピニルから選択される）および０〜５のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される）から選択され、
Ｒ５ｂはそれぞれ、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜２のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され、および
Ｒ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００６９】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、(ＣＲＲ)ｒＯＨ、(ＣＲＲ)ｒＳＨ、(ＣＲＲ)ｒＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＳＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、(ＣＲＲ)ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、(ＣＲＲ)ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ)ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、ＣＲＲ(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｈ、(ＣＲＲ)ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＲＲ)ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜１のＲ５ｅで置換されているＣ３アルケニル（ここに、アルケニルはアリルから選択される）、０〜１の５Ｒｅで置換されているＣ３アルキニル（ここに、アルキニルはプロピニルから選択される）、および０〜５のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され、
Ｒ５ｂはそれぞれ、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜２のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され、および
Ｒ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００７０】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａおよび（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ５はそれぞれ、独立して（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−４〜１０員へテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される）から選択され、および
ｒはそれぞれ、０、１および２から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００７１】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、(ＣＲＲ)ｑＯＨ、(ＣＲＲ)ｔＳＨ、(ＣＲＲ)ｔＯＲ４ｄ、(ＣＲＲ)ｔＳＲ４ｄ、(ＣＲＲ)ｔＮＲ４ａＲ４ａ、(ＣＲＲ)ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、(ＣＲＲ)ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、(ＣＲＲ)ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、(ＣＲＲ)ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、(ＣＲＲ)ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、(ＣＲＲ)ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、(ＣＲＲ)ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、(ＣＲＲ)ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、(ＣＲＲ)ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、(ＣＲＲ)ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、および(ＣＲＲ)ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、(ＣＨ２)ｒＯＨ、(ＣＨ２)ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＨ、（ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、（ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、（ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２)ｒＮＲ５ａＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、（ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２)ｒＮＲ５ａＳ(Ｏ)２Ｒ５ｂ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、および
ｒはそれぞれ、０、１および２から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００７２】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル（benzimidazalonyl）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ２は０〜２のＲ７で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソニコチニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピコリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリルおよびトリアジニルから選択される）から選択され、
【００７３】
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａおよび（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ４ｃで置換されているメチル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、Ｃ２−６アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、および０〜４のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される）から選択され、
Ｒ４ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ４ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され、および
Ｒ８はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００７４】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ２は０〜２のＲ７で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され、
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａおよび（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、０〜１のＲ４ｃで置換されているメチル、０〜３のＲ４ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、Ｃ２−６アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、および０〜４のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される）から選択され、
Ｒ４ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ４ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され、および
Ｒ８はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００７５】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ’Ｒ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ６ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは二つのＲ６ａは、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（複素環）（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し、
【００７６】
Ｒ６ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
【００７７】
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＨ）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、アダマンチル、０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、および0〜３のＲ７ｅで置換されているピリジルから選択され、
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロプ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロプロピルおよびベンジルから選択され、
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、０〜１のＲ７ｅで置換されているピペリゼニル（piperizenyl）、およびアゼチジニルから選択され、
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ７ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ７ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、および
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
【００７８】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ６ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは、２つのＲ６ａはそれらが結合するＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１の追加のヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し、
Ｒ６ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
【００７９】
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＨ）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロプ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロプロピルおよびベンジルから選択され、
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＦ３、ピロリジニル、モルホリニル、０〜１のＲ７ｅで置換されているピペリゼニル（piperizenyl）、およびアゼチジニルから選択され、
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、および
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
【００８０】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ’、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ’、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００８１】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
【化８】
2007502842.tif 000010
から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００８２】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは０〜１のＲ５で置換されている次の環：
【化９】
2007502842.tif 000011
から選択され、
Ｒ１はＨ、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ２は０〜２のＲ７で置換されているフェニルであり、
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、ＳＲ６ｄ、ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ６ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのＲ６ａはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し、
Ｒ６ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはブチルであり、
Ｒ６ｄはメチル、フェニル、ＣＦ３および（ＣＨ２）フェニルであり、および
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
【００８３】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは０〜１のＲ５で置換されている次の環：
【化１０】
2007502842.tif 000012
から選択され、
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリルおよび（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＮＲ５ａＲ５ａから選択され、
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アセチル、メチルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択され、
【００８４】
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
【化１１】
2007502842.tif 000013
から選択され、
Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ７ｂはシクロヘキシルおよびＣＦ３から選択され、および
Ｒ７ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００８５】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは０〜１のＲ５で置換されている環：
【化１２】
2007502842.tif 000014
から選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＮＲ５ａＲ５ａから選択され、
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アセチル、メチルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択され、
Ｒ７はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択され、および
Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００８６】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、環Ｂは１のＲ５で置換されている環：
【化１３】
2007502842.tif 000015
である］
の新規化合物を提供する。
【００８７】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ５はＮＲ５ａＲ５ａから選択され、
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパルギル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００８８】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、Ｚは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−および−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００８９】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ７はＣｌ、Ｂｒ、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＯＣＦ３、ＮＯ２およびＣＦ３から選択され、
Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ７ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００９０】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｚは結合および−ＮＨ−から選択され、および
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはキナゾリニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピコリニル、イソニコチニル、フラニル、インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニルおよびイソキサゾリルから選択される）である］
の新規化合物を提供する。
【００９１】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉａ）または（Ｉｃ）
［式中、
Ｚは結合であり、および
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ナフタレニル、フタラジニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、およびベンズイソチアゾリルから選択される）である］
の新規化合物を提供する。
【００９２】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ３、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＳＨ、（ＣＲＲ）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、ＣＲＲ（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（＝Ｎ）ＮＲ５ａＲ５ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピペリジニルから選択される）から選択され、
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、０〜１のＲ５ｅで置換されているＣ３アルケニル（ここに、アルケニルはアリルから選択される）、０〜１のＲ５ｅで置換されているＣ３アルキニル（ここに、アルキニルはプロピニルから選択される）、および０〜５のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される）から選択され、
Ｒ５ｂはそれぞれ、０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜２のＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され、および
Ｒ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、０〜２のＲ５ｅで置換されているＣ２−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、および０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００９３】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＤＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、’ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒはそれぞれ、独立してＨ、０〜３のＲ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル（ここに、Ｃ１−６アルキルはメチル、エチル、プロピルから選択される）、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、Ｎ３、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（＝Ｎ）ＮＲ５ａＲ５ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ５ｃで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系は、ピペリジニルから選択される）から選択され、
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、および
ｒは０、１および２から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００９４】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され、
Ｒ６ａはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−（ＣＨ２）ｒ−シクロプロピル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され、
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−（ＣＨ２）ｒ−シクロプロピル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され、
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＲＲ）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯ（ＣＨ）ｒＲ７ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ７ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ）ｒＲ７ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲＲ）ｒＲ７ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲＲ）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロプ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロプロピル、フェニルおよびベンジルから選択され、
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＦ３、ピロリジニル、モルホリニル、０〜１のＲ７ｅで置換されているピペリゼニル（piperizenyl）、およびアゼチジニルから選択され、
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、および
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
【００９５】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは、０〜１のＲ５で置換されている環：
【化１４】
2007502842.tif 000016
から選択され、
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄおよび（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ビニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、ＳＲ６ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ａ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ６ａはＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６ｂはＨまたはメチルであり、
Ｒ６ｄはメチル、フェニル、ＣＦ３または（ＣＨ２）−フェニルであり、および
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
【００９６】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは０〜１のＲ５で置換されている次の環：
【化１５】
2007502842.tif 000017
から選択される］
の新規化合物を提供する。
【００９７】
別の具体的態様にて、本発明は下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【化１６】
2007502842.tif 000018
【００９８】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは０〜１のＲ５で置換されている環：
【化１７】
2007502842.tif 000019
から選択され、
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリルおよび（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ３、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ５ａＲ５ａ、およびピペリジニルから選択され、
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アセチル、メチルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択され、
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
【化１８】
2007502842.tif 000020
から選択され、
Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ７ｂはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、シクロヘキシルおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ７ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択され、および
Ｒ１４はＨおよびメチルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【００９９】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは１のＲ５で置換されている環：
【化１９】
2007502842.tif 000021
である］
の新規化合物を提供する。
【０１００】
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ５はＮＲ５ａＲ５ａから選択され、および
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパルギル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される］
の新規化合物を提供する。
【０１０１】
別の具体的態様にて、本発明は、表１の化合物から選択される式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【０１０２】
別の具体的態様にて、本発明は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を目的とする。
【０１０３】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカインレセプター活性を調節する方法を目的とする。
【０１０４】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ−２レセプター活性を調節する方法を目的とする。
【０１０５】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ２レセプターにより媒介されるＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５活性を調節する方法を目的とする。
【０１０６】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＭＣＰ−１活性を調節する方法を目的とする。
【０１０７】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５活性を阻害する方法を目的とする。
【０１０８】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、熱病、心血管系への影響、クローン病、鬱血性心不全、自動免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化症、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
【０１０９】
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化症、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
【０１１０】
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
【０１１１】
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症および関節リウマチから選択される。
【０１１２】
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
【０１１３】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、関節リウマチを治療する方法を目的とする。
【０１１４】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、多発性硬化症を治療する方法を目的とする。
【０１１５】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化を治療する方法を目的とする。
【０１１６】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、喘息を治療する方法を目的とする。
【０１１７】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、再狭窄を治療する方法を目的とする。
【０１１８】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、臓器移植を治療する方法を目的とする。
【０１１９】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、癌を治療する方法を目的とする。
【０１２０】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、炎症性疾患を治療する方法を目的とする。
【０１２１】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ−２により少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を治療する方法を目的とする。
【０１２２】
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ２活性を調節する方法を目的とする。
【０１２３】
別の具体的態様にて、本発明は、変形性関節症、動脈瘤、熱病、心血管系への影響、クローン病、鬱血性心不全、自動免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化症、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症および関節リウマチの治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を目的とする。
【０１２４】
別の具体的態様にて、本発明は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【０１２５】
別の具体的態様にて、環Ｂは次の環：
【化２０】
2007502842.tif 000022
から選択され、適宜０〜１のＲ５で置換されていてもよい。
【０１２６】
別の具体的態様にて、環Ｂは次の環：
【化２１】
2007502842.tif 000023
から選択される。
【０１２７】
別の具体的態様にて、環Ｂは次の環：
【化２２】
2007502842.tif 000024
から選択され、０〜１のＲ５で置換されている。
【０１２８】
別の具体的態様にて、環Ｂは環：
【化２３】
2007502842.tif 000025
であり、０〜１のＲ５で置換されている。
別の具体的態様にて、環Ｂは環：
【化２４】
2007502842.tif 000026
である。
【０１２９】
別の具体的態様にて、Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−から選択される。
別の具体的態様にて、Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。
【０１３０】
別の具体的態様にて、Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。
【０１３１】
別の具体的態様にて、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
別の具体的態様にて、Ｚは結合および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【０１３２】
別の具体的態様にて、Ｚは結合であり、Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）である。
【０１３３】
別の具体的態様にて、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）である。
【０１３４】
別の具体的態様にて、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され、
Ｒ４ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され、および
Ｒ４ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択される。
【０１３５】
別の具体的態様にて、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択される。
【０１３６】
別の具体的態様にて、Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され、および
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
【０１３７】
別の具体的態様にて、Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂおよび（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ５はＮＲ５ａＲ５ａである。
【０１３８】
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択される。
【０１３９】
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１４０】
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６、０〜３のＲ６で置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３のＲ６で置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５のＲ６で置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ６で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択されるが、
但し、Ｒ１ａがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１ａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＣＨ２−Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａではなく（但し、本発明化合物は、２００１年１２月２０日出願の米国特許出願10/027,644（整理番号PH7268）、２００３年３月７日出願の米国特許出願10/383,391（PH7369）、２００２年２月１２日出願の米国仮出願60/446,850（PH7442）および２００３年５月１日出願の米国仮出願60/467,003（PH7470）に定義のものではない）、および
Ｒ５はＮＲ５ａＲ５ａである。
【０１４１】
別の具体的態様にて、Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルから選択される。
【０１４２】
別の具体的態様にて、Ｒ２は０〜２のＲ７で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ２は０〜２のＲ７で置換されているフェニルから選択される。
【０１４３】
別の具体的態様にて、Ｒ２は０〜２のＲ７で置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ナフタレニル、フタラジニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルから選択される）から選択される。
【０１４４】
別の具体的態様にて、Ｚは結合であり、Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、０〜３のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ナフタレニル、フタラジニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルから選択される）から選択される。
【０１４５】
別の具体的態様にて、Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、０〜２のＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
Ｒ６ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは二つのＲ６ａは、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し、
【０１４６】
Ｒ６ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
【０１４７】
別の具体的態様にて、Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ６ｅで置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択される。
【０１４８】
別の具体的態様にて、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、ＳＲ６ｄ、ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ６ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルまたはフェニルであり、
あるいは二つのＲ６ａは、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し、
Ｒ６ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはブチルであり、
Ｒ６ｄはメチル、フェニル、ＣＦ３または（ＣＨ２）フェニルである。
【０１４９】
別の具体的態様にて、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、および０〜３のＲ７ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され、
【０１５０】
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され、および
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
【０１５１】
別の具体的態様にて、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａおよびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂから選択される。
【０１５２】
別の具体的態様にて、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
【化２５】
2007502842.tif 000027
から選択される。
【０１５３】
別の具体的態様にて、Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ７ｂはシクロヘキシルおよびＣＦ３から選択され、および
Ｒ７ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される。
【０１５４】
別の具体的態様にて、Ｒ８はＨである。
別の具体的態様にて、Ｒ１１およびＲ１２はＨである。
別の具体的態様にて、環Ｂは−ＮＲ５ａＲ５ａである少なくとも一つのＲ５で置換されている。
【０１５５】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱せずに、他の特定の形態にて具体化することができる。本発明はまた、本明細書記載の発明の別の態様のすべての組合せを包含する。本発明のいずれかの、およびすべての具体的態様は、他のいずれかの具体的態様と一緒になって、本発明のさらなる具体的態様を記載することができることが理解される。さらに、具体的態様のいずれかの要素は、さらなる具体的態様を記載するための、いずれかの具体的態様からの他のいずれかの、およびすべての要素と組み合わせることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５６】
定義
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有することができる。不斉的に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体を製造する方法は、例えばラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成により当業者によく知られている。多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などもまた、本明細書記載の化合物に存在することができ、そのようなすべての安定な異性体が本発明に包含される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または別々の異性体形態として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体の構造が意図される。
【０１５７】
式Ｉの化合物の一方の鏡像異性体は、他方と比較して優れた活性を示すことができる。従って、すべての立体化学は本発明の一部であると考えられる。必要である場合、ラセミ物質の分離はキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより、または分割試薬、例えばヤングらの文献（Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605）に記載の塩化ショウノウ（camphonic chloride）を用いた分割により達成することができる。
【０１５８】
本明細書において用語「置換されている」は、指定された原子または環上のいずれか一つ以上の水素が、示された基から選択された基で置き換えられることを意味するが、但し、指定された原子または環原子の正常な価数は超えないで、置換により安定な化合物を生じる。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。
【０１５９】
いずれかの変数（例えばＲ１０）が化合物のいずれかの構成または化学式に２回以上ある場合、それぞれにおけるその変数の定義はあらゆる他の場合における定義から独立している。従って、例えばある基が０〜２のＲ１０で置換されていると示されている場合、その基は二つまでのＲ１０基で適宜置換されていてもよく、Ｒ１０はそれぞれ、Ｒ１０の定義から独立して選択される。置換基および／または変数の組合せはまた、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１６０】
置換基への結合が環中の二つの原子をつなげる結合と交差して示されている場合、そのような置換基は環上のいずれかの原子に結合することができる。置換基が与えられた式の化合物の残りの原子に結合していることにより、原子を示さないで記載されている場合、そのような置換基は該置換基中のいずれかの原子により結合することができる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１６１】
本明細書において「Ｃ１−８アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８アルキル基を含むものである。「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖、および鎖に沿ったいずれかの安定な点にて生じ得る一つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含むものであり、例えばエテニル、プロペニルなどである。「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖、および鎖に沿ったいずれかの安定な点にて生じ得る一つ以上の不飽和三重炭素−炭素結合を含むものであり、例えばエチニル、プロピニルなどである。「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系を含む環中に特定数の炭素原子を有する飽和環基を含むものであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＣ７シクロアルキルの場合はシクロヘプチルがある。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６シクロアルキル基を含むものである。
【０１６２】
本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、一つ以上のハロゲンで置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むもの（例えばｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である−ＣｖＦｗ）であり、例えばＣＦ３である。
【０１６３】
本明細書において用語「５〜６員環状ケタール」は、２，２−二置換１，３−ジオキソランまたは２，２−二置換１，３−ジオキサンおよびその誘導体を意味するものである。
【０１６４】
本明細書において「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定な３、４、５、６もしくは７員単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員二環式もしくは三環式を意味するものであり、これらのいずれかは飽和、部分的に不飽和または芳香族であることができる。そのような炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本明細書において用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環系」は、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）である、安定な５、６もしくは７員単環式もしくは二環式または７、８、９もしくは１０員二環式ヘテロ環を意味するものであり、炭素原子と、独立してＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４つのヘテロ原子からなり、上記定義のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれかの二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環は適宜−Ｃ（Ｏ）−、カルボニルを含んでいてもよい。ヘテロ環は、安定な構造を生じるいずれかのヘテロ原子または炭素原子にて、そのペンダント基（pendant group）に結合することができる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子上にて置換されてもよい。具体的に述べるなら、ヘテロ環中の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。本明細書において用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」は、炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つのヘテロ原子からなる安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員二環式ヘテロ芳香環を意味するものであり、事実上芳香族である。
【０１６６】
ヘテロ環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル（indolenyl）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の別の態様にて、ヘテロ環としては、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、���ラジニルおよびピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、例えば上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【０１６７】
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルである。本発明の別の態様にて、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルである���
【０１６８】
本明細書において、用語「環状アセタール」または二つの変数の場合の語句「一緒になって環状アセタールを形成し」は、置換基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を意味するものである。
【０１６９】
語句「医薬的に許容される」は、本明細書にて用いられ、適切な医学的判断の範囲内にて、過度の毒性、炎症、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症を伴わないで、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に適切であり、適度な利益／危険度比に相応の化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【０１７０】
本明細書において「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を製造することにより改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩としては、従来の非毒性塩または例えば非毒性無機酸もしくは有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えばそのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【０１７１】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を水もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に見られ、この開示は本明細書に引用される。
【０１７２】
プロドラッグが医薬品の多くの所望の性質（例えば可溶性、バイオアベイラビリティー、生産など）を増強することが知られているので、本発明化合物はプロドラッグ形態で送達（輸送）することができる。従って本発明は、現在特許請求されている化合物、その送達方法およびそれを含む組成物に及ぶものである。「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合、本発明の活性な親薬物をインビボにて放出するいずれかの共有結合担体を含むものである。本発明のプロドラッグは、決まった操作またはインビボのいずれかで改変が開裂して親化合物となるように、化合物に存在する官能基を改変することにより製造する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が本発明のプロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している、本発明化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分に強固な化合物を示す。本発明は安定な化合物を具体化するものである。
【０１７４】
「治療的有効量」は、本発明化合物のみの量または特許請求されている化合物の組合せの量、あるいはＭＣＰ−１の阻害または炎症性障害の治療もしくは予防に有効な他の有効成分と組み合わせた本発明化合物の量を含むものである。
【０１７５】
本明細書において「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療に及び、（ａ）特に哺乳類が疾患状態に罹りやすくなっているが、罹っているとまだ診断されていない場合、疾患状態がそのような哺乳類に起こることの予防、（ｂ）疾患状態の阻害、すなわち発症の停止、および／または（ｃ）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態の退化をもたらすことを含む。
【０１７６】
合成
本発明化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法により製造することができる。本発明化合物は、有機合成化学の分野にて知られている合成方法と一緒に、以下に記載の方法、またはそれについて当業者により十分認識される変形を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に引用されるすべての文献は、そのまま本明細書に引用される。
【０１７７】
本発明の新規化合物は、本項に記載の反応および技術を用いて製造することができる。反応は用いられる試薬および物質に適当な溶媒中にて行い、効果的な変換に適切である。さらに、以下に記載の合成方法の記載にて、すべての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および反応停止処理などが当業者により容易に認識され、その反応に標準な条件であるように選択されることが理解されよう。分子の種々の部分に存在する官能基は提案される試薬および反応と両立しなければならないことは有機合成の当業者により理解される。そのような反応条件と両立可能な置換基への制限は、当業者に容易に明らかであり、そうすると別法を用いなければならない。これはときどき、所望の本発明化合物を得るために、合成工程の順序を改変するか、または別のものよりもある特定の工程反応式を選択する判断が必要であろう。本分野におけるいずれかの合成経路の設計における別の主な考慮すべきことが、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることもまた認識されよう。訓練された実験者への多くの別法を記載する権限のある記載は、グリーンらの文献（Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999)）である。
【０１７８】
ケモカインアンタゴニストは、下記反応式１および２で示されるように、式１．１の化合物から由来（誘導）されうる。すなわち、式１．３の化合物は、式１．２の酸へのカップリング反応によって、式１．１の化合物から由来されうる。同様に、式１．５の化合物は、化合物１．１から化合物１．４への初期アルキル化、次いで式１．２の酸とのカップリング反応によって入手しうる。
【０１７９】
反応式１
【化２６】
2007502842.tif 000028
【０１８０】
式１．３の他の化合物は、下記反応式２に示す別法を用いて合成することができる（化合物２．４，２．５および２．６を参照；これらは全て式１．３の変体である）。すなわち、１．１のアミン誘導体と保護アミノ酸２．１のカップリング反応により、アミド２．２が得られる。これを脱保護してアミン２．３を形成でき、次いでイソシアネートの反応によって容易に誘導化することにより、尿素化合物２．４を得る。別法として、アミン２．３をアリール化して（D. Zim & S.L. Buchwald, Organic Letters 2003, 5, 2413 およびT. Wang, D.R. Magnia & L.G. Hamann, ibid, 897 参照）、化合物２．５を得ることができる。
【０１８１】
別法として、アミン２．３をイミノイルクロリドでアリール化して、化合物２．６を得ることができる。単に出発物質として化合物１．４を用いることにより、式２．４，２．５および２．６の化合物にＲ３基を導入しうることは明らかである。同様に、単に出発物質として適当にＮ−アルキル化した保護アミノ酸を用いることにより、式２．４，２．５および２．６の化合物にＲ８基を導入しうることは明らかである。
【０１８２】
反応式２
【化２７】
2007502842.tif 000029
【０１８３】
本発明化合物の合成は、反応式１および２に記載の化学作用に基づき、式１．１の化合物の合成と、式１．２の化合物の合成とを合せたものに簡素化される。反応式２で示される試薬（すなわち、化合物１．１を誘導化しうる化合物１．２以外の試薬）の合成は、一般に必要でないか（既知のもので商業上入手可能）、あるいは当業者にとって周知の化学作用によって容易に成しうる。すなわち、この議論の残りによって、式１．２および１．１の化合物の合成が集束される。
【０１８４】
式１．２の種々の化合物は、商業上入手可能であり、あるいは商業上入手しうる物質から容易に得られる。式１．２の他の誘導体は、下記反応式３で示されるように合成することができる（化合物３．３、３．６および３．８参照；これらの全ては式１．２の化合物に符合する）。すなわち、式３．１の化合物は幅広く種々の式３．３の化合物に容易に変換される（これもP.H. Carter, R.J. Cherney, WO−PCT0250019, 2002参照）。
【０１８５】
式１．２の一連のマロンアミド変体（化合物３．６参照）は、商業上入手しうるマロン酸モノエステル３．４から合成され、すなわち、該エステルを商業上入手しうるアミンとカップリング反応させて、マロンアミド３．５を得ることができ；脱保護（ＬiＯＨあるいはＫＯＨによる加水分解、またはＰd／ＣとＨ２による水添分解）により、カルボキシレート３．６を得る。また１．２の一連のヘテロ環式変体（化合物３．８参照）も、マロン酸モノエステル３．４から合成される。混合アニリン化合物３．９へのカップリング反応により、アミド３．７を得る。
【０１８６】
これらのアミド（ここで、Ｘ＝ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ５ａ）を環化し（K.Takeuchiら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 2347; G. Nawwarら, Collect. Czech. Chem. Commun. 1995, 2200; T. Hisano ら, Chem. Pharm. Bull. 1982, 2996）、次いで脱保護して（ＬiＯＨあるいはＫＯＨによる加水分解、またはＰd／ＣとＨ２による水添分解）、式３．８の化合物を得る。また式３．８の化合物は直接、酸３．４と二官能性アニリン化合物３．９の縮合（G. Trapani ら, Eur. J. Med. Chem. 1992, 39; P. Baudet ら, Helv. Chim. Acta. 1970, 1683; D. Mckinnon ら, Can. J. Chem. 1988, 2339; K. Nivalkar ら, Synth. Commun. 1996, 3535）の後、適当なエステル脱保護によっても製造することができる。
【０１８７】
反応式３
【化２８】
2007502842.tif 000030
【０１８８】
式１．１の化合物はときどき、通常の方法で市販の環状アミンから誘導され得る（注：  式１．１のアミンはＣｂｚ保護で示されているが、それらは別の保護基または非保護形態で合成することができ、この場合、反応式１および２の化学の軽微な調節のみをなす必要があろう）。他の場合にはそれらは、下記反応式４に示されるように、一般式４．１の市販のケトンから容易に誘導される。これらのケトンは、アルファ官能基化（さらに合成文献に記載されており、このアルキル化のエナンチオマー選択的変体が入手可能である）され、式４．２の化合物を与えることができる。いくつかの場合にて（Ｅｌ＝ハライド、ヒドロキシルまたはアジド）、これらの化合物はさらに合成（求核または求電子置換化学を通して必要に応じて保護基に頼って製造する）され、式４．３の化合物を与えることができ、これは還元的アミノ化および保護を通して変換（上記を参照のこと）され、式４．４の化合物（１．１の変体）を与えることができる。Ｒ１が炭素結合リンカーである場合、化合物の従来の合成方法は、エナミン４．５を経由する４．２（Ｅｌ＝ＣＯ２Ｒ）の４．６へのエナンチオ選択的変換（C. Cimarelli, et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 5557 and Y. Hayashi, et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5502）にて示される。４．４（式１．１の誘導体）の合成は、４．６から直接、または４．７への最初のエピマー化により行うことができる。
【０１８９】
反応式４
【化２９】
2007502842.tif 000031
【０１９０】
１，２−ジアミノカルボ−およびヘテロ環の合成（R. Cherney WO-PCT 02/060859を参照のこと）および２−アミノシクロアルカンカルボン酸の合成についての他の方法は、確かに存在する（文献（Ference Fulop, Chem. Rev. 2001, 101, 2181）、デュアンらの文献（J. Duan, et al. WO-01/70673）およびコーらの文献（Soo S. Ko, et al. WO-02/02525）を参照のこと）。具体的には、２−アミノシクロアルカンカルボン酸（およびそのヘテロ環変体）は、カルボン酸が付加反応、アミド形成、ウィティッヒ伸長、還元およびアルコール誘導化、還元に次ぐ還元的アミノ化、クルチウス転位などを通して広範なＲ１基に誘導化することができるため、式１．１の化合物の多用途の前駆体である。シクロアルキル基がペンダントオレフィン（pendant olefin）を含む場合には、カルボン酸はまた、Ｒ５の立体選択的導入について提供するために、立体化学的情報をリレーするために供され、環のさらなる官能基化を可能にすることができる。この化学は一般に文献（Ference Fulop, Chem. Rev. 2001, 101, 2181）に記載されており、本戦略の具体的な例は実施例項（以下参照）に記載されている。これらの方法が反応式４にて明らかなものに従って検討される場合、数多くの式１．１の化合物を合成することができることは明らかである。
【０１９１】
式Ｉの化合物の一方のジアステレオマーは、他方と比べて優れた活性を示すことができる。従って本発明を限定しない場合、以下に示す立体化学は本発明の一部であると考えられる立体化学の例である。
【化３０】
2007502842.tif 000032
【０１９２】
さらなる立体異性体は、以下に図式で示されるものに基づき明らかにされる。本明細書に例示の実施例は、シクロヘキシル環である環Ｂに限定する。さらなる環系が可能であり、それゆえさらなる立体異性体が明らかにされる。本発明化合物はまた、本明細書に示されないさらなる立体異性体にても存在することができる。
【化３１】
2007502842.tif 000033
【０１９３】
必要であるなら、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣまたはウィレンの文献（Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308 pp）に記載の塩化ショウノウなどの分割試薬もしくは鏡像異性的に純粋な酸および塩基を用いた分割により達成することができる。式Ｉのキラル化合物はまた、キラル触媒もしくはキラルリガンド、例えばジェイコブセンの文献（Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431）、または不斉合成の当業者に知られている他のエナンチオ選択的およびジアステレオ選択的反応および試薬を用いて直接合成することができる。本発明の他の特徴は、本発明の例示に与えられているか、またはそれに限定されるものではない以下に示す次の典型的な具体的態様の記載の中で明らかとなるであろう。
【実施例】
【０１９４】
特に明記されなければ、反応は不活性雰囲気（Ｎ２またはＡｒガス）下にて行うとみなすことができる。実施例中に用いる略語は、次のように定義する：  「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」は摂氏度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「１Ｈ」はプロトン、「ｈ」は時間、「Ｍ」はモル、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘルツ、「ＭＳ」は質量分析、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光析、「ｒｔ」は室温、「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ｖ／ｖ」は容積比である。「α」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者に馴染みの立体化学的記号表示である。「ＲＰ−ＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを示す。クロマトグラフ法は、多くの異なる方法が同様に機能することを考慮し、通常は明記せず、典型的には酸添加ＭｅＯＨ／水または酸添加アセトニトリル／水を用いた勾配溶離を用いた。生成物はＲＰ−ＨＰＬＣ後、酸塩として得られることが多く、所望ならば、当業者に明白であるように、水性塩基での溶解および有機溶媒での抽出により、その親遊離塩基を誘導することができる。化合物名はケムドロー・ウルトラ（ChemDraw Ultra）、バージョン8.0.8（２００４年５月）を用いて得た。問題の正確な構造についての名前がこのプログラムにより得られない場合、該プログラムに用いられる同じ方法論を用いて適当な名前を与えた。
【０１９５】
実施例に用いられる非標準試薬および合成中間体の製造
製造例Ａ１：  ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ（ｔ）−ブチルエステルの合成
製造例Ａ１、工程１：  （１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサ−４−エン−１−カルボン酸６６．０ｇ（文献（Bolm et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991）を参照のこと）を乾燥アセトン８１５ｍＬに溶解させた後、トリエチルアミン４３．４ｇを添加した。この溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル４６．７ｇを加えた。得られた溶液を１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム３５．０ｇを加えた。冷却浴を取り除き、反応物を室温まで一晩昇温させた。すべての固体物質をろ過により除去し、溶液を一部濃縮した。水をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した。集めた有機層を水および食塩水で洗浄した後、これを乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物６６．１ｇをベンゼン８００ｍＬに溶解させ、穏やかに還流温度まで昇温させた。４時間後、溶液を室温まで冷却した。ベンジルアルコール３７．５ｇおよびｐ−ＴｓＯＨ１．５ｇを加え、溶液を穏やかに還流温度まで一晩昇温させた。室温まで冷却した後、反応物を炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して（１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチルエステル９７．７ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 290.2.
【０１９６】
製造例Ａ１、工程２：  （１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチルエステルのサンプル９１．４ｇをＭｅＯＨ５００ｍＬに溶解させた後、水９５ｍＬ中の水酸化ナトリウム２５．３ｇを滴加した。３時間後、溶液を一部濃縮し、ジエチルエーテル／水混合液を加えた。水層を分離し、濃塩酸で酸性化（ｐＨ〜２）した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水および食塩水で洗浄した後、これを乾燥し、ろ過し、濃縮して（１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸７２．７ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 276.2.
【０１９７】
製造例Ａ１、工程３：  （１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸のサンプル７２ｇをジクロロメタン７５０ｍＬに溶解させた後、ＣＤＩ５０．９ｇを加えた。２．５時間後、水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた物質をジクロロメタンに溶解させ、アンモニアガスを溶液に１．５時間バブリングした。一晩撹拌した後、大部分の溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた。白色固体として沈殿した生成物を集め、（１Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステル６１．５ｇを得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 275.3.
【０１９８】
製造例Ａ１、工程４：  （１Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステルのサンプル３０．７ｇをＴＨＦ１１００ｍＬおよびＮＭＰ２２０ｍＬに溶解させた。−７８℃にて２．３Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ９６．３ｍＬを滴加した。２時間後、Ｂｏｃ２Ｏ２４．４ｇのＴＨＦ４０ｍＬ溶液を滴加した。この溶液を１．２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理した。水およびジエチルエーテルを加えた。有機層をろ過した後、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、（１Ｒ，６Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノカルボニル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステル２９．２ｇを得た。
MS 実測値: (M + Na)+ = 397.4.
【０１９９】
製造例Ａ１、工程５：  （１Ｒ，６Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノカルボニル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステルのサンプル２９．０ｇをＴＨＦ１２９０ｍＬに溶解させた。これを氷／食塩水バス中にて冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ１．５ｍＬ（２．４Ｍ）を加えた。３０分後、ヨウ素５９．０ｇを一度に加えた。バスを除去し、反応物を室温まで一晩昇温させた。得られた溶液を飽和チオ硫酸溶液で反応停止処理した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。得られたスラリーをジエチルエーテルで希釈し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．８ｇを真空ろ過により集めた。
MS 実測値: (M - C5H8O2 + H)+ = 401.1.
【０２００】
製造例Ａ１、工程６：  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのサンプル４３．３ｇをベンゼン５８０ｍＬに溶解させた後、Ｂｕ３ＳｎＨ２７．８ｇおよびＡＩＢＮ０．７ｇを加えた。得られた混合物を穏やかに還流温度まで３時間昇温させた。冷却後、溶媒を除去し、ヘキサンを加えた。得られた白色固体を真空ろ過により集め、標記化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．５ｇを得た。
MS 実測値: (M + Na)+ = 397.4.
【０２０１】
製造例Ａ２：  ７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステルの合成
標記化合物はスガらの文献（H. Suga et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11197 - 98）記載の方法を用いて既知の１Ｓ，２Ｒ−シス−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサ−４−エン−１−カルボン酸から製造した（文献（Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991）を参照のこと）。
【０２０２】
製造例Ａ３：  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの合成
製造例Ａ３、工程１：  ＭｅＯＨ３０ｍＬ中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート４．０ｇに１０％Ｐｄ／Ｃデグサ製（Degussa）６００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１気圧下３時間撹拌した後、ろ過し、濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート２．５ｇを得た。
MS (ES+) = 241.1 (M + H)+.
【０２０３】
製造例Ａ３、工程２：  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート２．５ｇの溶液をＤＭＦ３４ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した後、Ｎ−Ｃｂｚメチオニン５．３ｇ、４−メチルモルホリン３．７ｇおよびＢＯＰ８．３ｇを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸溶液で分液した。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート５．１ｇを与えた。
MS 実測値: (M + H)+ = 506.2.
【０２０４】
製造例Ａ３、工程３：  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート５．１ｇをヨードメタン４０ｍＬに溶解させた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して酸を得た。この物質をＤＭＦ３０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム６．６ｇを充填した。１２時間後、反応物を酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート２．０ｇを得た。
【０２０５】
製造例Ａ４：（（７Ｓ，８Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）カルバミン酸ベンジルエステルの合成
製造例Ａ４、工程１：２Ｌの三ツ首フラスコに、ＮａＨ６０％分散体（６０ｇ、１．５６モル）を加え、７００ｍＬのヘキサン（２回）で洗い、１ＬのＴＨＦに懸濁し、ジエチルカーボネート（１５０ｇ、１．２５モル）で処理した。懸濁液を加熱還流し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のケトン（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン）（８０．０ｇ、０．５１モル）の溶液で滴下処理した。滴下終了後、懸濁液をさらに４時間加熱還流した。混合物を氷浴中０℃に冷却し、次いで激しく撹拌しながら、氷（１．５Ｌ）、水（１００ｍＬ）および酢酸（１５０ｍＬ）の混合物に注いだ。得られる混合物をヘキサン（トータル３Ｌ）に抽出し、抽出物を水および塩水（食塩水）で洗った。ヘキサン抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮してエステルを淡黄色油状物で得た。これをさらに精製せずに用いる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δTMS: 12.25 (s, 1 H), 4.20 (q, J =  7 Hz, 2 H), 4.06- 3.96 (m, 4 H), 2.53  2.48 (m, 4 H), 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.29 ( t, J = 7 Hz, 3 H).
【０２０６】
製造例Ａ４、工程２：ベンゼン（５００ｍＬ）中の粗エステル（工程１）の溶液を、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（６１．８ｇ、０．５１モル）およびＹ６触媒（０．８ｇ）で処理し、２〜３時間加熱還流し、Dean-Starkトラップを用いて脱水した。得られる溶液を回転エバポレーターで濃縮して、褐色固体を得る。これを３００ｍＬの２０％イソプロピルアルコール／ヘキサンと共にトリチュレートして、黄褐色１５０ｇのエン−アミンとする。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δTMS: 9.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.35 7.20 (m, 5 H), 4.63  4.61 (m, 1 H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.99  3.88 (m, 4 H), 2.57  2.49 (m, 3 H), 2.24 - 2.18 (m, 1 H), 1.72  1.62 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H).
【０２０７】
製造例Ａ４、工程３：アセトニトリル３００ｍＬおよび酢酸１５０ｍＬ中のエン−アミン（工程２）の溶液を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３粉（１７０ｇ、０．８モル）で処理し、３０分間氷浴を取除いて撹拌し、次いで室温で一夜撹拌する。溶液を回転エバポレーターで濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、回転エバポレーターで２時間濃縮して、できるだけ多くの酢酸を除去する。残渣を２ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、二等分に分ける。氷浴で冷却しながら、溶液に氷を加え、溶液の各部に３０％ＮａＯＨをゆっくり加えて中和し、その間激しく撹拌する。得られる混合物を分離し、有機相を水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、回転エバポレーターで濃縮して１３７ｇのシスエステルアミンをどろっとした暗色油状物で得た。粗生成物を２ｋｇのシリカゲルにて、クロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１１３ｇの（７Ｒ，８Ｓ）−８−（Ｓ−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステルをやや黄色油状物で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δTMS: 7.34 - 7.19 (m, 5 H), 4.18 (m, 2 H), 3.95 - 3.88 (m, 4 H), 3.73 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.80 - 1.38 (m, 6 H), 1.32 - 1.25 (m, 6 H). . MS: (M+H)+ = 334.
【０２０８】
製造例Ａ４、工程４：エーテル（３００ｍＬ）中の（７Ｒ，８Ｓ）−８−（Ｓ−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（５５ｇ、０．１６５モル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、ＬＡＨ（１２．５ｇ、０．３２モル）をゆっくり加えて処理する。添加終了後、混合物を４５分間撹拌し、次いで１２ｍＬの水を滴下した後、５０ｍＬの１Ｎ−ＮａＯＨを滴下して（注意：激しい発泡）、反応を抑える（反応停止処理）。得られる懸濁液を氷浴で１〜２時間撹拌して、粒状白色懸濁液を得、これをブフナー漏斗で濾過する。固体をエーテルで洗い、コバインしたエーテル濾液を濃縮して４８ｇのアルコールを無色シロップで得る。これをさらに精製せずに用いる。このアルコール（４２ｇ、０．１４モル）／５００ｍＬのＭｅＯＨの溶液を、１３ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃで処理し、５５ｐｓｉで一夜水素添加する。混合物をセライト（Celite）で濾過し、回転エバポレーターで濃縮して（（７Ｓ，８Ｓ）−８−アミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−メタノールをシロップで得る。これをさらに精製せずに用いる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δTMS: 3.99-3.92 (bm, 4 H), 3.84 (dd, J = 3 Hz, J = 12 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 5 Hz, J = 12 Hz, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.51 (bs, 3 H), 1.67 - 1.55 (m, 7 H).
【０２０９】
製造例Ａ４、工程５：（（７Ｓ，８Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）カルバミン酸ベンジルエステル［中間体５］
２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の粗（（７Ｓ，８Ｓ）−８−アミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−メタノール（２７ｇ、０．１４モル）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ、０．１４モル）の水溶液で処理し、氷浴で冷却する。混合物を激しく撹拌し、その間ベンジルクロロホルメート（２５．６ｇ、０．１５モル）をゆっくり加える。添加終了後、混合物を３０分間撹拌する。有機層を分離し、水、塩水で洗い、濃縮して４５ｇの（（７Ｓ，８Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）カルバミン酸ベンジルエステルを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δTMS: 7.40 - 7.33 (m, 5 H), 5.11 (s, 2 H), 5.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.11 - 4.09 (m, 1 H), 3.95-3.91 (m, 4 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 1.92-1.85 (m, 2 H), 1.69 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 13 Hz, 1 H).
【０２１０】
製造例Ａ５：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル・５−オキソ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
アセトン（１００ｍＬ）中の（７Ｒ，８Ｓ）−８−（Ｓ−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（５５ｇ、０．１６５モル；製造例Ａ４、工程３参照）の溶液を、１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、２時間加熱還流する。混合物を回転エバポレーターで濃縮し、残渣を１Ｎ−ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機抽出物を水、塩水で洗い、溶媒を減圧除去して、１０ｇの（１Ｒ，２Ｓ）−エチル・５−オキソ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートを無色油状物で得る。これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０．３。
【０２１１】
製造例Ａ６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル・２−（ベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（３．００ｇ、０．００８モル）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３２ｇ、０．０３モル）／水（７ｍＬ）を加える。反応混合物をＲＴで２０ｈ撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応を抑え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出する。抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して３ｇ（９６％）のオフホワイト固体の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸とする。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 to 1.99 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.2 (bs, 1H), 4.10 (bs, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.50 (bs, 1H), 7.00 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H); MS found: (M + H)+ = 415.
【０２１２】
製造例Ａ７：ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメートの合成
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル・２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（２．０ｇ、５．３４ミリモル）の溶液を、水（８ｍＬ）、次いでＮａＢＨ４（１．０１ｇ、２６．７ミリモル）で処理した。混合物をｒｔで５ｈ撹拌し、次いで水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１００ｍＬ）で処理し、６０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで４回抽出した。コンバインした抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメートを白色固体で得た（１．４３８ｇ）ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．３。
【０２１３】
製造例Ａ８：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル・２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの合成
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル・２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（２．６２ｇ、７．０ミリモル）の溶液を、氷浴で撹拌し、水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２１ｍＬ、２１ミリモル）を約１０分にわたって滴下処理した。溶液を氷浴で４ｈ５分間撹拌し、次いでメタノール（１．７５ｍＬ）で１０分にわたり滴下処理した。混合物を氷浴で１０分間撹拌し、次いで水（２．７５ｍＬ）で約１分にわたり処理した。混合物をｒｔで３５分間撹拌し、次いで濾過し、ゼラチン状固体をジクロロメタンと共に３回トリチュレートし、濾過した。コンバインした濾液を減圧濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル・２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートを粘着性半結晶固体で得た（２．４１ｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋＝３５９．３。
MS 実測値: (M + H)+ = 458.6.
【０２１４】
製造例Ｂ１：  ２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
製造例Ｂ１、工程１  Ｎ−Ｂｏｃ２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸５．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）（S. Takagishi, et al., Synlett 1992, 360）をＤＭＦ４２ｍＬに溶解させ、この溶液に臭化アリル３．８ｍＬ（４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）を充填した。スラリーを室温にて１４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水、水および食塩水で続けて洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空濃縮して白色固体のアリルエステルを得た。この物質をジクロロメタン３０ｍＬおよびＴＦＡ１５ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を真空濃縮し、この手順を２回繰り返して推定アリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートのＴＦＡ塩を得た。
MS 実測値: (遊離M + H)+ = 246.29.  
【０２１５】
製造例Ｂ１、工程２：  工程１（約１５．７ｍｍｏｌ）から得たアリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートをＴＨＦ６０ｍＬに溶解させ、ホスゲン２４．９ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。反応物を０℃にて１５分間撹拌した。トリエチルアミン１３．１ｍＬ（９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、撹拌を２時間続けた。反応物を真空濃縮し、黄色固体を得た。黄色固体の−部２．４ｇ（約７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解させ、溶液にエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２０ｍＬ）を充填した。反応物を室温にて１４時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で続けて洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過して真空濃縮してアリル２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを白色固体１．８ｇとして得た。
MS 実測値: (M + Na)+ = 339.29.  
【０２１６】
製造例Ｂ１、工程３：  アリル２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート１．８ｇ（約５．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍＬに溶解させた。溶液にピロリジン１．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）およびＰｈ（ＰＰｈ３）４１４０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を充填した後、室温にて２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、これを１Ｎ塩酸（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で続けて洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレーションし、純粋な２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸０．８９ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ 8.59 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.2, 1.8 Hz), 3.23 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０２１７】
製造例Ｂ２：  ２−（イソプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
工程２においてエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、製造例Ｂ１記載の完全な３工程手順に従い、標記化合物を得た。
MS 実測値: (M - H)- = 289.
【０２１８】
製造例Ｂ３：  ２−（アゼチジン−１−カルボキサミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
工程２においてエチルアミンの代わりにアゼチジンを用いて、製造例Ｂ１記載の完全な３工程手順に従い、標記化合物を得た。
MS 実測値: (M - H)- = 287.
【０２１９】
製造例Ｂ４：  ２−（シクロプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
工程２においてエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、製造例Ｂ１記載の完全な３工程手順に従い、標記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 0.83 (s, 2H), 0.58 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -61.7.
【０２２０】
製造例Ｂ５：  ２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
製造例Ｂ５、工程１：  ４−（トリフルオロメチル）ベンゼナミン１０．０ｇ（０．０６１７ｍｏｌ）の乾燥メタノール２００ｍｌ溶液に、乾燥ＭＤＣ４０ｍｌ中の一塩化ヨウ素１０．４９ｇ（０．１４８ｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。石油エーテル中６％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼナミン１２．５ｇ（７０％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.42 (bs, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.87 (s, 1H).
【０２２１】
製造例Ｂ５、工程２：  １００ｍｌＲＢフラスコ中の２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼナミン１１．０ｇ（０．０３８２ｍｏｌ）、ピリジン４０ｍｌ、塩化メタンスルホニル５．３ｇ（０．０４６ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．４６ｇ（０．００３８ｍｏｌ）の混合物を１０５℃までゆっくりと加熱し、同温度を一晩維持した。反応混合物を濃縮してピリジンを留去した。石油エーテル中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗生成物を精製し、Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド４．５ｇ（３２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.88 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (s, 1H).
【０２２２】
製造例Ｂ５、工程３：  Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド３．５ｇ（９．５８９ｍｍｏｌ）、乾燥メタノール３０ｍｌおよびＤＭＦ３０ｍｌの混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフェン）フェロセン０．３２ｇ（０．５７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ１．９６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その反応混合物に、一酸化炭素を室温にて３０分間パージした。反応混合物を６０℃までゆっくりと加熱し、一酸化炭素下、同温にて一晩維持した。水を加え、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。石油エーテル中１５％酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、メチル２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート２．０ｇ（７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.75 (bs, 1H).
【０２２３】
製造例Ｂ５、工程４：  ＴＨＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌの混合物中のメチル２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート１．０ｇ（３．３６７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム０．４２４２ｇ（１０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。固体をろ過し、真空乾燥して２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸０．７ｇ（７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.13 (bs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.74, 116.5, 118.3, 122.8 (m), 128.8, 131.6, 144.3, 169.1. MS 実測値: (M - H)- = 282.  
【０２２４】
製造例Ｂ６：  ５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）安息香酸の合成
製造例Ｂ６、工程１：  ４−トリフルオロメチルアニリン５ｇ（０．０３１ｍｏｌ）の乾燥ベンゼン５０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン６．２６ｇ（８．６３ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を０℃にて加えた。塩化ピバロイル４．５ｇ（０．０４ｍｏｌ）をゆっくり加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、濃縮した。固体を石油エーテルでトリチュレーションし、ろ過し、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド６．７ｇを白色固体として得た。
【０２２５】
製造例Ｂ６、工程２：  Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下０℃にてｎ−ブチルリチウム０．６５ｇ（４．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて３時間維持し、ドライアイス上に加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体生成物を乾燥メタノール２５ｍｌに溶解させ、塩酸ガスで０℃にて３０分間パージした。混合物を室温にて２時間撹拌し、５５℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート０．５５ｇを白色固体として得た。
【０２２６】
製造例Ｂ６、工程３：  メチル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート０．２５ｇ（１．１４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１１５ｇ（０．１６ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。混合物を−４０℃以下に３時間維持し、室温にて一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ベンゾエート０．３ｇ（７５％）を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 352.
【０２２７】
製造例Ｂ６、工程４：  メチル５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ベンゾエート２．７ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５５ｍｌ溶液に、水５５ｍｌ中の水酸化リチウム０．９７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、濃縮して５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）安息香酸２ｇを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.77 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 336.  
【０２２８】
製造例Ｂ７：  ５−イソプロピル−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）安息香酸の合成
工程１において４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−イソプロピルアニリンを用いて、製造例Ｂ６記載の完全な４工程手順に従い、標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.77 (s, 1H).  MS 実測値: (M - H)- = 310. 
【０２２９】
製造例Ｃ１：  ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボン酸の合成
製造例Ｃ１、工程１：  ナトリウムエトキシドの２２％エタノール溶液５３ｍＬ（１６５ｍｍｏｌ）を、磁気的に撹拌したエタノール１００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩２０．０ｇ（１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。添加が完了したとき、黄色懸濁液を５０℃まで昇温し、加熱マントルを除去し、ムコブロム酸１５．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍＬ溶液を、温度が５５℃を超えないような速度で滴加した。この添加が完了したとき、ナトリウムエトキシドの２２％エタノール３２ｍＬ（９８ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、次いで混合物を室温まで冷却させた。懸濁液をろ過し、固体をエタノール（２ｘ２０ｍＬ）ですすぎ、集めたろ液を真空濃縮した。このようにして得られた残渣を２Ｎ水性塩酸３０ｍＬ中にて撹拌した。得られた固体をろ過により集め、氷冷水（２ｘ２０ｍＬ）ですすぎ、空気乾燥して５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸１２．１ｇをベージュ粉末として得た。
MS (ES+) = 259, 261 (M + H)+.  
【０２３０】
製造例Ｃ１、工程２：  ５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸１．６５ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）および水性水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）１９．１ｍＬ（１９．１ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ中の混合物を触媒量の１０％パラジウムカーボンで処理した。混合物を真空／窒素下脱気した後、５０ｐｓｉにて２時間水素化した。触媒をろ過により除去し、メタノールを真空下留去し、１．０Ｎ水性塩酸４０ｍＬを添加することにより水性物を酸性化した。得られた懸濁物を酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボン酸１．０６ｇを白色粉末として得た。
MS (ES+) = 181 (M+H+).
【０２３１】
製造例Ｃ２：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸の合成
製造例Ｃ２、工程１：  市販のメチル３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート７００ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）７．７５ｍＬ（７．７５ｍｍｏｌ）およびパールマン（Pearlman）触媒１００ｍｇのメタノール２０ｍＬ中の混合物を５０ｐｓｉにて２２時間水素化した。触媒をろ過により除去し、少量のメタノールですすいだ。ろ液を減圧濃縮してメタノールを留去し、水性混合物を１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた物質のＬＣ／ＭＳによる分析は、エステルがカルボン酸に加水分解されたが、臭化物は未だ存在していることを示した。この物質をメタノール２０ｍＬに溶解させ、１Ｎ水性水酸化ナトリウム５．２ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）および活性炭上の１０％パラジウム５０ｍｇの存在下５０ｐｓｉにて一晩水素化した。粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳによる分析は、臭素が未だ存在していることを示したため、パールマン触媒２００ｍｇを加え、５０ｐｓｉにおける水素化を２３時間続けた。ＭＳが反応完了を示したため、本実施例にて先に記載のように反応停止処理して白色粉末３７６ｍｇ（８１％収率）を生成物として得た。
MS (AP-) = 177 (M - H)
【０２３２】
製造例Ｃ３：  ６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリン酸塩酸塩の合成
製造例Ｃ３、工程１：  ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン２．００ｇ（１４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を酢酸１０ｍＬおよび３０％過酸化水素１．６８ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）に室温にて溶解させた後、反応物を２０時間還流した。反応物をストリッピング（stripped）してコハク色油状物を得、これをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド１．６０ｇをコハク色油状物として得た。
収率 = 71.5%.  LCMS検出 (M+H)+ = 152.09.
【０２３３】
製造例Ｃ３、工程２：  ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド１．６０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン２５ｍＬに窒素雰囲気下、室温にて溶解させた後、シアン化トリメチルシリル１．７９ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ、１．２７ｅｑ．）を加え、次いで塩化ジメチルカルバミル１．２４ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ、１．２７ｅｑ．）を３分にわたって滴加した。２０時間撹拌した。１０％炭酸カリウム（水性）２５ｍＬを加えることにより反応停止処理した。気泡が発生した。１０分間撹拌した後、ジクロロメタン２５ｍＬで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ストリッピングしてコハク色油状物を得た。３：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリノニトリル１．０８ｇをコハク色油状物として得た。
収率 = 59%.  LCMS検出 (M+H)+ = 161.14.
【０２３４】
製造例Ｃ３、工程３：  ６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリノニトリル１．０５ｇを６Ｎ塩酸（水性）に室温にて溶解させた後、２０時間還流した。アセトニトリルから３回ストリッピングすることにより反応停止処理した。固体を得た。この固体をアセトニトリル１０ｍＬ中にて還流した。溶解しなかった固体をろ別した。ろ液をストリッピングして６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリン酸塩酸塩６８０ｍｇを無色油状物として得た。
収率 = 48%.  LCMS検出 (M+H)+ = 180.16.
【０２３５】
製造例Ｃ４：  ６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸の合成
製造例Ｃ４、工程１：  ２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にてジエチルエーテルに溶解させた後、−７０℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．２８ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下漏斗により滴加した。−４０℃にて１５分間撹拌した後、−７０℃まで冷却し、二酸化炭素ガスを１０分間バブリングした。室温まで昇温させた。水を加えた後、ジエチルエーテルで３回すすいだ。水性物のｐＨを濃塩酸で３に調節した。この酸性水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸３０ｍｇを白色固体として得た。
収率 = 35%.  LCMS検出 (M+H)+ = 192.06.
【０２３６】
製造例Ｃ５：  ３−（アダマント−１−イル）ピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ５、工程１：  エチルピロール−２−カルボキシレート２．０９ｇ（１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化ガリウム（ＩＩＩ）２．９０ｇ（１６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の二硫化炭素４０ｍＬ中の混合物に加え、内容物を４０℃にて３０分間加熱した。その後、これに１−クロロアダマンタン２．８２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、内容物をさらに４０分間加熱した。反応物を氷と１．０Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒をストリッピングして粗製固体を得た。酢酸エチルにより再結晶し、２塊に分けてエチル３−（アダマント−１−イル）ピロール−５−カルボキシレートを得た。
一次結晶（1st crop）重量 = 0.67グラム。二次結晶（2nd crop）重量 = 1.10グラム。MS 実測値:  (M+H)+ = それぞれ274.44および274.45.
【０２３７】
製造例Ｃ５、工程２：  エチル３−（アダマント−１−イル）ピロール−５−カルボキシレート０．２９ｇ（１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１．０００Ｎ水酸化ナトリウム２．２０ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＭｅＯＨ１５ｍＬを混合し、一晩撹拌した。反応の途中、溶解させるためにより多くのＭｅＯＨと一緒により多くの１．０００Ｎ水酸化ナトリウム２１ｍＬを加えて、内容物を４時間還流した。内容物を１．０Ｎ塩酸でｐＨ＝１まで酸性化させた。ＭｅＯＨをストリッピングして固体および水性物を得た。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ストリッピングして３−（アダマント−１−イル）ピロール−５−カルボン酸２５０ｍｇを白色粉末として得た。
MS 実測値:  (M+H)+ =246.44
【０２３８】
製造例Ｃ６：  ３−（アダマント−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ６、工程１：  エチル３−（アダマント−１−イル）ピロール−５−カルボキシレート０．２０ｇ（０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解させた。これにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド１．６２ｍＬ（トルエン中０．５Ｍ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、次いでヨードメタン０．１０２ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた。翌日、等量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびヨードメタンを再び加えて反応を完了させた。４時間で反応を終了した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水（２ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ストリッピングしてエチル３−（アダマント−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボキシレート６００ｍｇを得、これをそのまま次の工程に用いた。
MS 実測値:  (M+H)+ =288.16.
【０２３９】
製造例Ｃ６、工程２：  製造例Ｃ５工程２における手順によりエチル３−（アダマント−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボキシレート（工程１の全内容物）を鹸化し、３−（アダマント−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸１６０ｍｇを得た。
MS 実測値:  (M-H)+ =258.10.
【０２４０】
製造例Ｃ７：  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
製造例Ｃ７、工程１：  エチル ピロール−２−カルボキシレート７．２４ｇ（５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−クロロ−２−メチルプロパン６．１８ｍＬ（５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、三塩化ガリウム１０．０ｇ（５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および二硫化炭素２００ｍＬを混合し、４５分間還流した。反応物を氷と１．０Ｎ塩酸の混合物に注いだ。水性混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ストリッピングして金色油状物９．７８ｇを得、これを最終的に結晶化した。９：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりエチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３．６２ｇを得た。
MS 実測値: (M-H)+ =196.28.
【０２４１】
製造例Ｃ７、工程２：  ハインズらの文献（John Hynes, Jr., et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 1368）の方法によるモノクロラミンの製造：  塩化アンモニウム３ｇ（５６ｍｍｏｌ）をエーテル１１０ｍＬ中にて混合し、−５℃まで冷却した。次いで濃水酸化アンモニウム４．７ｍＬを加えた後、漂白剤（Chlorox）７２ｍＬを１５分にわたって滴加した。混合物を１５分間撹拌し、各層を分離して有機層を食塩水で洗浄した。冷蔵庫内で有機層を粉末塩化カルシウムで１時間乾燥し、すぐに次の工程に用いた。エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１．６７ｇ（８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦに溶解させた。次いで水素化ナトリウム０．４１ｇ（オイル中６０％懸濁物、１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を注意深くこれに加え、窒素雰囲気下、室温にて４５分間撹拌した。次いでモノクロラミン６８．４ｍＬ（エーテル中０．１５Ｍ、１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。翌朝、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止処理し、水で希釈し、エーテル中に抽出した。エーテル層を乾燥し、ろ過し、ストリッピングしてエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノピロール−５−カルボキシレート３．１９ｇを黄色油状物として得、これを最終的に長針状物として結晶化させた。
MS 実測値: (M+H)+ =211.34.
【０２４２】
製造例Ｃ７、工程３：  エチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノピロール−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸ホルムアミジン１．４６ｇ（１４．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および２−エトキシエタノール１０ｍＬを混合し、３時間還流した。溶媒をストリッピングした後、クロロホルム（３ｘ）で再ストリッピング（restripped）して固体を得た。この固体をＭｅＯＨ５ｍＬ中にて攪拌し、ろ過し、集めた固体をジエチルエーテルですすぎ、乾燥して６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール２３３ｍｇを白色固体として得た。
LCMS 実測値: (M+H)+ = 191.
【０２４３】
製造例Ｃ７、工程４：  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール０．４３ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＰＯＣｌ３４．２１ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を混合し、４時間還流した。混合物をストリッピングした後、ジクロロメタンで３回再ストリッピングし、次いでジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで３回、食塩水で１回すすいだ。有機層を集め、乾燥し、減圧下ストリッピングして６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン４９０ｍｇをコハク色油状物として得た。
LCMS検出 (M+H)+ = 210.
【０２４４】
製造例Ｃ８：  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ８、工程１：  エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｃ７工程１から得た）３８ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１．０００Ｎ水酸化ナトリウム３９ｍＬ（３９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）およびＭｅＯＨ５０ｍＬを混合し、１時間還流した。混合物を１．０Ｎ塩酸で酸性化し、ＭｅＯＨをストリッピングし、残った水性物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ストリッピングして灰白色固体２９０ｍｇを得た。
NMR (CDCl3 + DMSO-D62滴) δ 6.50 (s, 1H);  6.46 (s, 1H);  0.95 (s, 9H).
【０２４５】
製造例Ｃ９：  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ９、工程１：  エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをまずＣ６工程１の方法によりメチル化した後、Ｃ８工程１の方法（４時間続けて還流）により鹸化し、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸を得た。
MS 実測値:  (M+H)+ = 182.10.
【０２４６】
製造例Ｃ１０：  リチウム ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−ピリミジン−４−カルボキシレートの合成
リチウム ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドの合成に用いた手順（製造例Ｈ１）を用いて、標記化合物を２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボン酸から製造した。合成により所望の生成物リチウム ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−ピリミジン−４−カルボキシレートと脱オキソ誘導体リチウム ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボキシレートの３：１混合物を得た。この混合物をそのまま用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 197.24.
【０２４７】
製造例Ｃ１１：３−ｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸の合成
製造例Ｃ１１、工程１：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（１．００ｇ、５．１５ミリモル、１当量）、ジメチルスルフェート（１．０７ｍＬ、１１．３ミリモル、２．２当量）および炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ミリモル、４当量）を、メチルエチルケトン（２０ｍＬ）中で３時間還流した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えてワークアップし、次いでメチルエチルケトンをストリッピングした。水性物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で３回抽出した。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングしてメチル・３−ｔ−ブチル−４−メトキシベンゾエート（１．１２ｇ）をコハク色油状物で得た。収率＝９７％、ＬＣＭＳ検出（Ｍ＋Ｈ)＋＝２２３．２３。
【０２４８】
製造例Ｃ１１、工程２：メチル・３−ｔ−ブチル−４−メトキシベンゾエート（１．１２ｇ、５．０３ミリモル、１当量）を、室温にて１Ｎ−ＮａＯＨ／メタノール（５０．３８ｍＬ、５０．３ミリモル、１０当量）に溶解し、次いで４時間還流した。ワークアップを行い、メタノールをストリッピングした。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いで６Ｎ−ＨＣｌでｐＨ３に調整した。固体が析出し、懸濁液を塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして３−ｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸（０．９８ｇ）を白色固体で得た。収率＝９３％、ＬＣＭＳ検出（Ｍ＋Ｈ)＋＝２０８．２５。
【０２４９】
製造例Ｃ１２：リチウム・３−ブロモ−５−ｔ−ブチルベンゾエートの合成
製造例Ｃ１２、工程１：商業上入手しうるメチル・３−ブロモ−５−ｔ−ブチルベンゾエート（８７ｍｇ、０．３２ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、０．５Ｎ水性水酸化リチウム（０．７１ｍＬ、０．３５ミリモル）で処理し、混合物を室温で６時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下ストリッピングし、水性物を凍結乾燥して、１１２ｍｇの明褐色固体を得た。この物質をそのままで次工程に用いた。
【０２５０】
製造例Ｃ１３：５−アダマンタン−１−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
製造例Ｃ１３、工程１：ジエチルオキサレート（３．８１ｍＬ、２８ミリモル、１当量）を、窒素下ＲＴにてＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、次いでほぼ還流状態にした。水素化ナトリウム（１．１８ｇ、２９ミリモル、１．０５当量）を５回に分けて、注意しながら加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−アダマンチル・メチルケトン（５．００ｇ、２８ミリモル、１当量）の溶液を、滴下漏斗で滴下した。滴下終了後、混合物を１時間還流した。ＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を極めて注意しながら加えて反応を抑え、次いで塩化メチレンで３回抽出した。有機層をコンバインし、乾燥し、減圧下ストリッピングして７．８０ｇの４−アダマンタン−１−イル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルをコハク色油状物で得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２７９。
【０２５１】
製造例Ｃ１３、工程２：４−アダマンタン−１−イル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（７．８０ｇ、２８ミリモル、１当量）、ヒドラジン水和物（１．３６ｍＬ、２８ミリモル、１当量）およびエタノール（２０ｍＬ）を、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで還流した。エタノールをストリッピングし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をコンバインし、乾燥し、ストリッピングして７．００ｇの５−アダマンタン−１−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体で得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２７５。
【０２５２】
製造例Ｃ１３、工程３：５−アダマンタン−１−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．６４ミリモル、１当量）を、ＲＴにてＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで１．０００Ｎ−ＮａＯＨ（７．２９ｍＬ、７．２９ミリモル、２当量）を加えた。一夜攪拌した。減圧下ＴＨＦをストリッピングし、次いで１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ３に調整した。酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出した。有機層をコンバインし、乾燥し、ストリッピングして８３０ｍｇの５−アダマンタン−１−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をオフホワイト固体で得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２４７。
【０２５３】
製造例Ｃ１４：５−アダマンタン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および５−アダマンタン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
製造例Ｃ１４、工程１：５−アダマンタン−１−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、７．２９ミリモル、１当量）を、窒素下ＲＴにてＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．６５ミリモル、１．０５当量）を注意して加えた。１０分後、ヨードメタン（０．５５ｍＬ、８．７５ミリモル、１．２当量）／ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。一夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で反応を抑え、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出した。有機層をコンバインし、乾燥し、ストリッピングし、次いでシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１〜３：１）で精製して、２つの生成物異性体を得た。異性体Ａ，固体生成物のｗｔ＝１．４０ｇ；異性体Ｂ，固体生成物のｗｔ＝０．３８ｇ。（異性体Ａ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝２８９（Ｍ＋Ｈ)＋；（異性体Ｂ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝２８９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５４】
製造例Ｃ１４，工程２：出発物質として５−アダマンタン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび５−アダマンタン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを用い、製造例Ｃ１３、工程３の手順に従って、標記化合物を得た。両化合物の場合のＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２６１。
【０２５５】
製造例Ｄ１：  ４，６−ジクロロキナゾリンの合成
製造例Ｄ１、工程１：  ２−アミノ−５−クロロ安息香酸１．００ｇ（５．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびギ酸３．９４ｍＬ（１０４ｍｍｏｌ、１７．８ｅｑ．）を室温にて混合した後、２．５時間還流した。室温まで冷却した後、水１５ｍＬを加えた。固体が析出した。この固体を１０分間撹拌した。固体をろ過し、水５ｍＬで２回再洗浄した。固体をろ過した後、酢酸エチル１０ｍＬ中にて５分間撹拌した。固体をろ過して６−クロロキナゾリン−４−オール８００ｍｇを黄褐色固体として得た。
収率 = 75%.  質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 180.8.  
【０２５６】
製造例Ｄ１、工程２：  ６−クロロキナゾリン−４−オール４００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、オキシ塩化リン１．９９ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ、９．６４ｅｑ．）およびトリエチルアミン０．９９ｍＬ（７．１１ｍｍｏｌ、３．２１ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にて混合した後、２．５時間還流した。反応物をストリッピングすることにより反応停止処理した後、残渣をトルエンで２回再留去して茶色固体を得た。ジクロロメタン２５ｍＬを加え、固体を溶解させた。次いで有機混合物を飽和塩化アンモニウム２５ｍＬで２回すすいだ。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして茶色固体を得た。固体を９：１〜３：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルで精製した。４，６−ジクロロキナゾリン３００ｍｇを灰白色固体として得た。
収率 = 68%.  1H NMR (400 MHz) (DMSO-D6) δ 9.16 (s, 1H): 8.33 (s, 1H), 8.17 (見掛け上t, 2H, J = 7 Hz).
【０２５７】
製造例Ｄ２：  ４−クロロ−６−フルオロキナゾリンの合成
製造例Ｄ２、工程１：  ２−アミノ−５−フルオロ安息香酸２．００ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびギ酸８．７２ｍＬ（２３１ｍｍｏｌ、１７．８ｅｑ．）を室温にて混合した後、２．５時間還流した。室温まで冷却したのち、水２５ｍＬを加えた。固体が析出した。この固体を１時間撹拌した。固体をろ過した後、ヘキサン２０ｍＬと共に撹拌した。固体をろ過し、真空下１１０℃にて４時間乾燥して６−フルオロキナゾリン−４−オール１．６６ｇを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz) (CD3OD) δ8.07(s, 1H); 7.85 (D, 1h); 7.74 (T, 1h); 7.62 (M, 1h). 
【０２５８】
製造例Ｄ２、工程２：  ６−フルオロキナゾリン−４−オール１．００ｇ（６．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、オキシ塩化リン３．４１ｍＬ（３６．６ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）およびトリエチルアミン５．０９ｍＬ（３６．６ｍｍｏｌ，６ｅｑ．）を室温にて混合した後、２時間還流した。ジクロロメタンで３回ストリッピングすることにより反応停止処理した。残渣をジクロロメタン２５ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム２５ｍＬで３回、食塩水２５ｍＬで１回すすいだ。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして粗製油状物を得た。９：１〜３：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。４−クロロ−６−フルオロキナゾリン０．９６ｇを黄褐色固体として得た。
収率 = 86%.  LCMS検出 (M+H)+ = 183.16.
【０２５９】
製造例Ｄ３：  ４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリンの合成
製造例Ｄ３、工程１：  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸５６．３４ｇ（１８５ｍｍｏｌ、タカギシらの文献（S. Takagishi, et al., Synlett 1992）を参照のこと）のジオキサン１００ｍＬ懸濁液をジオキサン中４Ｎ塩酸溶液２５０ｍＬ（１．０ｍｏｌ）の滴加により処理し、混合物を４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が完了していないことを示したため、ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液２５０ｍＬ（１．０ｍｏｌ）をさらに加え、混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応物がなお５％の出発物質を含んでいることを示したため、ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液１００ｍＬ（０．４ｍｏｌ）をさらに加え、混合物を４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで２回ストリッピングして残存する塩酸を留去した。このようにして得られた２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩をすぐに次の工程に用いた。
MS (ES+) = 206 (M+H+).
【０２６０】
製造例Ｄ３、工程２：  ２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩４４．７ｇ（１８５ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン３８．５２ｇ（３７０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２００ｍＬ懸濁液を一晩還流温度にて加熱し、この間透明溶液が観察された。混合物を室温まで冷却し、得られた固体をろ過により集め、少量の２−エトキシエタノール、次いでジエチルエーテルですすぎ、真空乾燥して灰白色固体９．７ｇを得たが、これはＮＭＲより所望の生成物ではなかった。集めたろ液を減圧濃縮し、残渣をメタノールで結晶化して６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール３１．０７ｇを灰白色板状物として２塊に分けて得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.24 (d, J=4.83 Hz, 1 H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=8.35, 4.39 Hz, 1 H).  MS (ES+) = 215 (M+H+).
【０２６１】
製造例Ｄ３、工程３：  ６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール１０．４１ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン１００ｍＬ懸濁液を還流温度にて３時間加熱し、この間透明コハク色溶液が観察された。溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、ジクロロメタン１５０ｍＬで３回ストリッピングして残存するオキシ塩化リンを留去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（１：１）３００ｍＬで分液し、混合物を気体の発生が止むまで撹拌した。各層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で続けて洗浄し、集めた水相を酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン８．１４ｇを白色固体として得た。
MS (ES+) = 233, 235 (M+H+).
【０２６２】
製造例Ｄ４：  ４−クロロ−６−トリフルオロメトキシキナゾリンの合成
製造例Ｄ４、工程１（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）：  ４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート９．７５ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液５３ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで昇温させ、７時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍＬおよびジエチルエーテル２００ｍＬの混合物中に注いだ。析出した（crashed out）塩化アンモニウムを再溶解させるために十分な水を加え、混合物を分液漏斗中にて振盪し、各層を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム１００ｍＬ、水１００ｍＬ、食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１０％〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１１．７ｇを生成物として得た。
NMR (500 MHz, DMSO) δ9.54 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 1.45 (s, 9H).  収率 = 88%.
【０２６３】
製造例Ｄ４、工程２（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸の合成）：  （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３１ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ溶液を−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍシクロヘキサン溶液１３ｍＬ（１８．３３ｍｍｏｌ）で、内部温度が−６０℃を超えない速度にて処理した。溶液を−７８℃にて１５分間撹拌した後、−４０℃まで昇温させ、２．５時間撹拌した。反応物を気体二酸化炭素で処理し、−２０℃まで昇温させながら３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処置した。混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水５０ｍＬ、食塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を熱ヘプタンでトリチュレーションし、白色粉末１．９ｇを生成物として得た。
NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7 Hz), 1.51 (s, 9 Hz).  収率 = 72%.
【０２６４】
製造例Ｄ４、工程３（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸塩酸塩の合成）：  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸１．９ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ塩酸溶液１５ｍＬに溶解させ、得られた懸濁液を室温にて６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が未完了であることを示したため、濃塩酸１ｍＬ、次いでジクロロメタン２０ｍＬを加えて固体を溶解させ、反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、メタノール（３ｘ５０ｍＬ）でストリッピングして過剰の塩酸を留去した。得られた固体を次の工程にそのまま用いた。
MS (ES+) = 222 (M + H)+.
【０２６５】
製造例Ｄ４、工程４（６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−４−オールの合成）：  ２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸塩酸塩１．５２ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン１．８４ｇ（１７．７３ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が完了したことを示したため、混合物を減圧濃縮し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１．１ｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 231 (M + H)+.  収率 = 82%.
【０２６６】
製造例Ｄ４、工程５：  ６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−オール５１５ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン１．９ｍＬ懸濁液をトリエチルアミン３ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流温度にて２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで３回ストリッピングして残存するオキシ塩化リンを留去した。残渣をジクロロメタン１００ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを激しく気体が発生するため注意深く加え、混合物を気体の発生が止むまで１０分間撹拌した。各層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ３０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン３７７ｍｇを無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.16 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=9.23, 2.20 Hz, 1 H).  MS (ES+) = 249 (M + H)+.
【０２６７】
製造例Ｄ５：  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
製造例Ｄ５、工程１（５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成）：  トリメチルシリルジアゾメタンの２．０Ｍヘキサン溶液１１．８ｍＬ（２３．６２ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸６．１２ｇ（２３．６２ｍｍｏｌ）の９：１ベンゼン／メタノール中の撹拌した溶液１００ｍＬに滴加し、反応物を２日間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示したため、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解させ、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルにより精製し、無色油状物５．２ｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 273,275 (M + H)+.  収率 = 81%.
【０２６８】
製造例Ｄ５、工程２（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成）：  ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート１４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４５６ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を充填した、フレームドライされた反応チューブから真空下、気体を除去した後、アルゴンを充填した。ジオキサン２ｍＬおよび５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２７３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空下脱気した。次いでチューブにアルゴンを充填して封をし、１００℃にて２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は出発臭化物の完全な消費を示した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、ろ過し、固体を除去し、減圧濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１５２ｍｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 310 (M + H)+.  収率 = 50%.
【０２６９】
製造例Ｄ５、工程３（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成）：  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２．４ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）を塩酸の４Ｍジオキサン溶液３０ｍＬに溶解させた。１０分間の撹拌後、高粘度白色固体が析出した。反応物を一晩撹拌し、この間混合物は均一なコハク色溶液となった。減圧濃縮し、残渣をトルエン（２ｘ５０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）でストリッピングし、過剰の塩酸を留去した。得られた黄色固体１．８５ｇをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS (ES+) = 210 (M + H)+.  
【０２７０】
製造例Ｄ５、工程４（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成）：  ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１．１ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン１．８６ｇ（１７．９０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は反応が基本的に完了したことを示したため、混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル、１％メタノール／酢酸エチル、次いで２％メタノール／酢酸エチルで溶出してシリカゲルにより精製し、ベージュ色固体１．０６ｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 205 (M + H)+.  収率 = 94%.
【０２７１】
製造例Ｄ５、工程５（２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンの合成）：  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール２１０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン１０ｍＬに溶解させ、混合物を還流温度にて４時間加熱した。溶液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）でストリッピングして過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍＬ中にて１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水３０ｍＬ、次いで食塩水３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１５０ｍｇを生成物として得た。
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 9.15 (S, 1H), 1.52 (s, 9H).
【０２７２】
製造例Ｄ６：  ４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリンの合成
製造例Ｄ６、工程１：  ２−アミノ−５−ブロモ安息香酸２．００ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン３．８６ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２０ｍＬ懸濁液を還流温度にて２時間加熱し、この間透明溶液が観察された。反応物を室温まで冷却させ、この間固体が析出した。析出物をろ過により集め、ジエチルエーテルですすぎ、所望の生成物を含む物質を得たがこれはＮＭＲ分析により純粋ではなかった。固体を酢酸エチルおよび水で分液し、溶解しなかった少量の物質をろ過により除去し、各層を分離した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して６−ブロモキナゾリン−４−オール６９０ｍｇを黄褐色固体として得た。初めの有機ろ液を濃縮して固体を得、これをジエチルエーテル中にて撹拌し、ろ過により集め、空気乾燥して６−ブロモキナゾリン−４−オール４３０ｍｇを黄褐色固体として得た。
MS (ES+) = 225/227 (M+H+).
【０２７３】
製造例Ｄ６、工程２：  ６−ブロモキナゾリン−４−オール２２７ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸３０７ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍリン酸カリウム（水溶液）１．５ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３ｍＬの５ｍＬマイクロウェーブ（マイクロ波）チューブ中の混合物を真空／アルゴン下、脱気した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をチューブに加え、混合物を再び脱気し、チューブに封をし、反応物をマイクロウェーブ内１５０℃にて３０分間加熱した。得られた黒色混合物をろ過した後、減圧濃縮した。残渣を９：１酢酸エチル／ヘプタン５０ｍＬ中に取り、水（３ｘ２０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１：１酢酸エチル／ヘプタン、１００％酢酸エチル、次いで９：１酢酸エチル／メタノールで溶出してシリカゲルにより精製し、６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール２５０ｍｇを白色粉末として得た。
MS (ES+) = 253 (M+H+).
【０２７４】
製造例Ｄ６、工程３：  ６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール２５０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３１０ｍＬ懸濁液を還流温度にて１時間加熱し、この間透明溶液が観察された。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）から濃縮して残存するＰＯＣｌ３を留去した。残渣を酢酸エチル２５ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム３０ｍＬで分液し、混合物を気体の発生が止むまで（１０分間）撹拌した。各層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１：３酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン２１７ｍｇを白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.10 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 3.86 (m, 3 H).
【０２７５】
製造例Ｄ７：  ３−（４−クロロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリルの合成
製造例Ｄ６工程２において２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに３−シアノベンゼンボロン酸を用いて、製造例Ｄ６記載の手順に従った。
MS (ES+) = 266/268 (M+H+).
【０２７６】
製造例Ｄ８：４，６−ジクロロ−２−（３−フェニルプロピル）キナゾリンの合成
製造例Ｄ８、工程１：２−アミノ−５−クロロベンズアミド（Avocado）（０．５０ｇ、２．９３ミリモル、１当量）、メチル・４−フェニルブチレート（３．１４ｇ、１７．６ミリモル、６当量）、ＮａＯＥｔ／エタノール（３．０９Ｍ、５．６９ｍＬ、１７．６ミリモル、６当量）およびエタノール（２０ｍＬ）を、一夜還流した。２５℃に冷却し、１０ｍＬの１０％ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏを加えた。固体が形成し、これを濾別し、該固体を５ｍＬのＨ２Ｏでリンスし、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＴＨＦに溶解した。乾燥し、減圧下でストリッピングした後、シリカゲルにてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）で精製して、６−クロロ−２−（３−フェニル−プロピル）キナゾリン−４−オールを黄褐色固体で得た（２００ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２９９。
【０２７７】
製造例Ｄ８、工程２：製造例Ｄ１、工程２に記載の手順により、６−クロロ−２−（３−フェニル−プロピル）キナゾリン−４−オールの試料を、４，６−ジクロロ−２−（３−フェニル−プロピル）−キナゾリンに変換した。この物質を合成後直ちに用いた。
【０２７８】
製造例Ｄ９：２，４，６−トリクロロ−キナゾリンの合成
製造例Ｄ９、工程１：２−アミノ−５−クロロベンズアミド（Avocado）（３．００ｇ、１７．５ミリモル、１．０当量）を、２５℃にて１０５ｍＬのＨ２Ｏおよび１．７５ｍＬのＨＯＡｃに懸濁した。次いでＨ２Ｏおよびナトリウムシアネート（２．８０ｇ、４３．０ミリモル、２．４６当量）の１２ｍＬ溶液をゆっくり加えた。３５℃で１時間攪拌し、３１．２６ｍＬの１．０Ｎ−ＮａＯＨをゆっくり加えた。固体が析出した。０℃に冷却し、濃ＨＣｌを注意深く加えてｐＨ＝３とした。固体を濾別し、次いで該固体をＥｔ２Ｏ中で攪拌し、次に再濾別し、高減圧下で吸引して３．３６ｇの６−クロロ−キナゾリン−２，４−ジオールを黄褐色固体で得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝１９７。
【０２７９】
製造例Ｄ９、工程２：６−クロロ−キナゾリン−２，４−ジオール（０．５０ｇ、２．５４ミリモル、１当量）、オキシ塩化リン（２．１４ｍＬ、２２．９ミリモル、９当量）、および２，６−ルチジン（０．４４ｍＬ、３．８２ミリモル、１．５当量）を混合し、２時間還流した。混合物をストリッピングし、次いで塩化メチレンより３回再ストリッピングした。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３回）および水で１回洗った。有機層を乾燥し、ストリッピングし、シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１）で精製して、２２０ｍｇの２，４，６−トリクロロ−キナゾリンを淡色固体で得た。この化合物をそのまま次工程に用いた。
【０２８０】
製造例Ｄ１０：４，６−ジクロロ−２−プロピルキナゾリンの合成
製造例Ｄ１０、工程１：２−アミノ−５−クロロベンズアミド（１．１０ｇ、６．５ミリモル、１当量）、１．０００Ｎ−ＮａＯＨ（６．５０ｍＬ、６．５ミリモル、１当量）およびＴＨＦ（溶解するのに十分量）の混合物に０℃にて、ブチリルクロリド（０．６８ｍＬ、６．５ミリモル、１当量）をゆっくりと滴下した。さらに酸クロリドと塩基を加えて、反応を完了せしめた。４日後、酢酸エチル、次いで１Ｎ−ＨＣｌを加えた。各層を分離し、有機層を１Ｎ−ＨＣｌ（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（１回）および塩水（１回）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ストリッピングして２−ブチラミド−５−クロロベンズアミド（１．４４ｇ）を白色固体で得た。質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ)＋＝２４１．０。
【０２８１】
製造例Ｄ１０、工程２：２−ブチラミド−５−クロロベンズアミド（１．０８ｇ、４．４９ミリモル、１当量）を、エタノール（１０ｍＬ）に室温にて溶解し、次いで１Ｎ−ＮａＯＨ（１３．４６ｍＬ、１３．５ミリモル、３当量）を加えた。１５分後１Ｎ−ＨＣｌの添加でｐＨ＝２とし、ワックアップを行った。固体が析出し、これを濾別し、高減圧下で吸引して６−クロロ−２−プロピルキナゾリン−４−オール（８１０ｍｇ）を白色固体で得た。収率＝８１％、質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ)＋＝２２３．０。
【０２８２】
製造例Ｄ１０、工程３：６−クロロ−２−プロピルキナゾリン−４−オール（８１０ｍｇ、３．６４ミリモル、１当量）、オキシ塩化リン（３．３０ｍＬ、３５．１ミリモル、９．６４当量）およびトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．７ミリモル、３．２１当量）を、室温で混合し、次いで２．５時間還流した。反応液を塩化メチレンより３回ストリッピングした。残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で３回、水（２５ｍＬ）で１回リンスした。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングしてコハク色油状物とした。シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１）で精製して、４，６−ジクロロ−２−プロピルキナゾリン（５１０ｍｇ）を明コハク色固体で得た。収率＝５８％
1H NMR (400 MHz) (CD3OD) □ 7.98 (s, 1H); 7.98 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.93 (d, 1H, J = 7 Hz); 3.00 (t, 2H, J = 7 Hz); 1.90 (t of q, 2 H, J = 7 Hz); 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０２８３】
製造例Ｄ１１：２−ブチル−４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリンの合成
製造例Ｄ１１、工程１：２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４９ミリモル、１当量）を、０℃にてＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、次いで１．０００Ｎ−ＮａＯＨ（０．７３ｍＬ、０．７３５ミリモル、１．５当量）を加えた。該混合物に塩化バレリル（８７μＬ、０．７３５ミリモル、１．５当量）をゆっくり滴下した。４時間後反応はほとんど進行せず。さらに１．０００Ｎ−ＮａＯＨ（５．８４ｍＬ、５．８８ミリモル、１２当量）、次いで塩化バレリル（０．７０ｍＬ、５．８８ミリモル、１２当量）を加えた。反応が完了した後、濃ＨＣｌをｐＨ＝３となるまで加えた。ＴＨＦをストリッピングし、水性物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして油状物を得た。シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１〜１：１）で精製して、２−ブチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール（１１０ｍｇ）を白色固体で得た。収率＝７８％、ＬＣＭＳ検出（Ｍ＋Ｈ)＋＝２７１．２１。
【０２８４】
製造例Ｄ１１、工程２：２−ブチル−６−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル、１当量）およびオキシ塩化リン（３．００ｍＬ、３．２２ミリモル、８７当量）を、窒素下室温にて混合し、次いで３時間還流した。反応液を塩化メチレンより３回ストリッピングした。残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で３回、水（２５ｍＬ）で１回リンスした。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして２−ブチル−４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１３０ｍｇ）を黄褐色固体で得た。ＭｅＯＨ中で調製した分析試料のＬＣＭＳ検出（Ｍ−Ｃｌ＋ＯＭｅ)＋＝２８５．２４。
【０２８５】
製造例Ｄ１２：４−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）キナゾリンの合成
製造例Ｄ１２、工程１：２−エトキシエタノール（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５．７ｇ、２４．７８ミリモル）および酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ、４９．５ミリモル）の混合物を、４ｈ加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、一夜静置させ、次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈して、生成物をさらに析出させた。固体を濾取し、２−エトキシエタノール（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）でリンスし、風乾して４．４ｇの６−ブロモキナゾリン−４−オールを黄褐色固体で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
製造例Ｄ１２、工程２：トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモキナゾリン−４−オール（１７３ｍｇ、０．７７ミリモル）および２−トリブチルスタンニルピリジン（８５０ｍｇ、２．３０ミリモル）、加えて溶解性改善のための二・三滴のＤＭＦの混合物を、真空／アルゴン下で脱泡し、次いで触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）を加え、混合物を再度脱泡し、次いで４ｈ加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、幾らかの固体を濾去する。ＬＣ／ＭＳによる分析により、固体と濾液の両方に所望生成物の存在が認められた。固体を塩化メチレン／メタノール（８：２）にスラリー化し、混合物を濾過し、該濾液を元の濾液とコンバインし、この混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルにて、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、１０６ｍｇの６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−オールを無色固体で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝２２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８７】
製造例Ｄ１２、工程３：オキシ塩化リン（１５ｍＬ）中の６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−オール（１０６ｍｇ、０．４７ミリモル）の懸濁液を、１．５ｈ加熱還流し、その間に透明コハク色溶液が観察された。溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、塩化メチレン３０ｍＬより２回ストリッピングして、残ったオキシ塩化リンのいずれも除去した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム間に分配し、混合物を１０分間攪拌した。各層を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルにて、塩化メチレン、次いで塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して精製し、１０５ｍｇの４−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）キナゾリンを白色固体で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝２４２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８８】
製造例Ｅ１：  ４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−カルボン酸
エチルチオオキサメート（ethyl thiooxamate）０．７５ｇ（５．６ｍｏｌ）および１−ブロモピナコロン１．０ｇ（５．６ｍｏｌ）のエタノール溶液を加熱し、２時間還流した。溶媒を真空留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−カルボキシレート０．８ｇを油状物として得た。エステルをメタノール５ｍｌに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌで処理し、室温にて一晩撹拌した。溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下留去して４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−カルボン酸０．５５ｇを灰白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 186.24
【０２８９】
製造例Ｅ２：  ４−（ペルフルオロエチル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 248
製造例Ｅ３：  ４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 274.3
製造例Ｅ４：  ４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 206.17
【０２９０】
製造例Ｅ５：  ４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 240.14
製造例Ｅ６：  ４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 263.13
製造例Ｅ７：  ４−（１−アダマンチル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M - H)- = 262.25
【０２９１】
製造例Ｅ８：  ４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 207.22
製造例Ｅ９：  ４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 212.05
製造例Ｅ１０：  ４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 212.05
【０２９２】
製造例Ｆ１：  ４−フェニルフラン−２−カルボン酸
製造例Ｆ１、工程１：  ４−ブロモフラン−２−カルボン酸の合成：  市販の４，５−ジブロモフラン−２−カルボン酸６．１ｇ（２２．６ｍｏｌ）を水酸化アンモニウム１００ｍｌ中にて懸濁させ、亜鉛末１．４８ｇ（２２．６ｍｏｌ）を少しずつ加えて処理し、室温にて数分間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を５Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮して主に４−ブロモフラン−２−カルボン酸からなる白色固体２．９３ｇを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 190.95および188.95. NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.3 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H). 生成物には２５％フラン−２−カルボン酸副生成物が混じっていた。NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.3 (bs, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H). 
【０２９３】
製造例Ｆ１、工程２：  ４−フェニルフラン−２−カルボン酸の合成：  ４−ブロモフラン−２−カルボン酸３８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸４８８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液をマイクロウェーブ反応チューブ中に置き、２Ｍ水性リン酸カリウム２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間窒素でパージした後、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４１．５ｍｇを加えた。混合物を再び窒素で５分間パージした後、反応チューブに封をした。混合物をマイクロウェーブオーブン中１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍｌ中に撹拌しながら注いだ。析出物をろ過し、空気乾燥して４−フェニルフラン−２−カルボン酸１９０ｍｇを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 187.07.
【０２９４】
製造例Ｆ２：  ４−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
製造例Ｆ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 217.12
製造例Ｆ３：  ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボン酸
製造例Ｆ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 255.14
【０２９５】
製造例Ｇ１：  ５−フェニルフラン−２−カルボン酸の合成
５−ブロモフラン−２−カルボン酸３８１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸４８８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液をマイクロウェーブ反応チューブ中に置き、２Ｍ水性リン酸カリウム２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素で１０分間パージした後、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４１．５ｍｇを加えた。混合物を再び窒素で５分間パージした後、反応チューブに封をした。混合物をマイクロウェーブオーブン中１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍｌに撹拌しながら注いだ。析出物をろ過し、空気乾燥して５−フェニルフラン−２−カルボン酸２０９ｍｇを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 187.13.
【０２９６】
製造例Ｇ２：  ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 255.11
【０２９７】
製造例Ｇ３：  ５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 205.10
【０２９８】
製造例Ｇ４：  ５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 205.10
製造例Ｇ５：  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 223.09
【０２９９】
製造例Ｇ６：  ５−（４−イソプロピルフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 229.15
製造例Ｇ７：  ５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 217.13
【０３００】
製造例Ｇ８：  ５−（３−シアノフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 212.12
製造例Ｇ９：  ５−（４−シアノフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 212.12
【０３０１】
製造例Ｈ１：  リチウム ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドの合成
製造例Ｈ１、工程１：  ２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸１．１ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸１．３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性リン酸カリウム８．２ｍＬ（１６．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬの２０ｍＬマイクロウェーブ中の混合物を真空／アルゴン下脱気した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をチューブに加え、混合物を再び脱気し、チューブに封をし、反応物をマイクロウェーブ中１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を水１０ｍＬに溶解させた。混合物を１．０Ｎ塩酸の添加によりｐＨ＝６まで酸性化し、得られた析出物をろ過により集め、氷冷水で２回に分けてすすぎ、空気乾燥して２−フェニルイソニコチン酸５７５ｍｇを灰白色固体として得た。MS (ES+) = 200 (M+H+).
【０３０２】
製造例Ｈ１、工程２：  ２−フェニルイソニコチン酸４５９ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の９：１ベンゼン／メタノール２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍヘキサン溶液１．１５ｍＬ（２．３０ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。混合物を室温までとし、６時間撹拌した。ＴＬＣによる分析は反応が未完であることを示したため、混合物をさらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液２３０μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をさらに２時間撹拌した。混合物のＴＬＣは変化なしのままであった。溶媒をストリッピングし、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液した。各層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、集めた水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、メチル ２−フェニルイソニコチネート３７２ｍｇを無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H). 
【０３０３】
製造例Ｈ１、工程３：  メチル ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドをシャープレスらの文献（Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 1998, 63, 1740.）記載の方法により製造した。メチル ２−フェニルイソニコチネート３７０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液を３０％水性過酸化水素３４７μＬ（３．４７ｍｍｏｌ）で処理し（これにより無色溶液が黄色に変化した）、混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる分析は所望の生成物と出発物質が８：２混合物であることを示したため、さらにメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。触媒量の二酸化マンガンを加え、混合物を気体の発生が止むまで（３０分間）撹拌した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、各層を分離し、水性物をジクロロメタン５ｍＬで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して無色ガラス状物３９７ｍｇとした。ＬＣＭＳによる分析は９５：５の比のメチル２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシド／メチル２−フェニルイソニコチネートを示した。この物質をそのまま次の工程に用いた。
MS (ES+) = 230 (M+H+).
【０３０４】
製造例Ｈ１、工程４：  メチル ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシド３９７ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍＬ溶液を０．５Ｎ水性水酸化リチウム３．６５ｍＬ（１．８１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦをストリッピングし、水溶液を凍結乾燥し、リチウム ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドを無色ガラス状物として得、これをそのまま次の工程に用いた。
【０３０５】
製造例Ｈ２：  ５−フェニルニコチン酸の合成
製造例Ｈ２、工程１：  ５−ブロモニコチン酸５００ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、フェニルボロン酸４５４ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４３ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）および炭酸ナトリウム７８７ｍｇ（７．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を窒素雰囲気下エタノール５ｍＬ、トルエン２５ｍＬおよび水５ｍＬ中、室温にて混合した。次いで反応物を２０時間還流した。水を加えた後、エタノールをストリッピングすることにより反応停止処理した。水層をジエチルエーテルで２回すすいだ。水層を濃塩酸でｐＨ＝３に調節した。酸性水層を酢酸エチルおよび少量のＴＨＦで３回抽出した。酢酸エチル／ＴＨＦ層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして５−フェニルニコチン酸３３２ｍｇを白色固体として得た。
収率 = 67%.  LCMS検出 (M+H)+ = 198.1.
【０３０６】
製造例Ｈ３：  ３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の合成
製造例Ｈ３、工程１：  エチル ３−ヨードベンゾエート０．９２ｇ（３．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、フェニルボロン酸０．８７ｇ（５．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）３７ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）および炭酸ナトリウム７０６ｍｇ（６．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にてＤＭＦ２０ｍＬに溶解させた。次いで反応物を８０℃にて１．５時間加熱した。酢酸エチルを加えることにより反応停止処理をし、水で４回すすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして暗色油状物を得た。９：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製し、３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチルエステル４２０ｍｇを油状物として得た。
収率 = 55%.  LCMS検出 (M+H)+ = 242.41.
【０３０７】
製造例Ｈ３、工程２：  エチル−３−（３−アミノフェニル）ベンゾエート１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温にてジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム９１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。−７０℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）７４μＬ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下漏斗により滴加した。１時間後、上記各試薬をさらに０．２ｅｑ加えた。１時間後、反応物をストリッピングして３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを油状物として得た。
収率 = 91%.  質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 372.1.  
【０３０８】
製造例Ｈ３、工程３：  ３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および１．０００Ｎ水酸化ナトリウム０．８０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を室温にてＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、２０時間撹拌した。ほとんど反応しなかった。水酸化ナトリウム１００ｍｇを加え、５０℃にて２０時間加熱した。水により反応停止処理した後、ジエチルエーテルで２回すすいだ。水層のｐＨを１Ｎ塩酸で３に調節した。酸性水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸９０ｍｇをコハク色固体として得た。
収率 = 65%.  質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 344.0.  
【０３０９】
製造例Ｈ４：  ３−フェニル−４−ヒドロキシ安息香酸の合成
製造例Ｈ４、工程１：  ３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸５００ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、フェニルボロン酸２８１ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１６ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）および１．５Ｍ炭酸セシウム（水性）４．６１ｍＬを窒素雰囲気下、室温にてＤＭＦ１０ｍＬに溶解させた後、４５℃にて２０時間加熱した。水１０ｍＬを加えることにより反応停止処理した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調節した。酸性水性物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を集め、水１０ｍＬで３回すすいだ。次いで酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物とした。この油状物を１：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。３−フェニル−４−ヒドロキシ安息香酸３３０ｍｇを油状物として得、これを最終的に凝固させた。
収率 = 67%.  LCMS検出 (M+H)+ = 257.23.
【０３１０】
製造例Ｈ５：  ２−フェニルピラジン−６−カルボン酸の合成
製造例Ｈ５、工程１：  ２−フェニルピラジン−６−カルボン酸をフェルダーらの文献（E. Felder, D. Pitre, S. Boveri and E. B. Grabitz, Chem. Ber. 100 (1967) 555-559）記載の方法により合成した。
LCMS検出 (M+H)+ = 201.29.
【０３１１】
製造例Ｈ６：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸の合成
製造例Ｈ６、工程１：  ０℃まで冷却したジメチル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタレート２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、水酸化リチウム一水和物１６８ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。減圧下ＴＨＦを留去し、黄色油状物を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで希釈した。水相を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸７００ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 237.
【０３１２】
製造例Ｈ６、工程２：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸７００ｍｇのＤＭＦ１５ｍＬ溶液に、室温にてＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）、３−アミノプロパンニトリル（１．２ｅｑ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエートをガラス状固体５２０ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 289.
【０３１３】
製造例Ｈ６、工程３：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエート５２０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ１５ｍＬ溶液に０℃にてＮａＮ３１１７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ０．３ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２−シアノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエート４５０ｍｇ（８０％収率）を油状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 314.
【０３１４】
製造例Ｈ６、工程４：  ０℃まで冷却したメチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２−シアノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエート５００ｍｇのＴＨＦ２０ｍＬ溶液に水酸化リチウム一水和物７６ｍｇの水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、黄色油状物を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで希釈した。水相を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 247.
【０３１５】
製造例Ｈ７：  ３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸の合成
製造例Ｈ７、工程１：  ３−（メトキシカルボニル）安息香酸８００ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に室温にてＨＡＴＵ２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパンニトリル０．３３ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ０．９２ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエートをガラス状固体９００ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 233.
【０３１６】
製造例Ｈ７、工程２：  メチル ３−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエート４００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ１５ｍＬ溶液に０℃にてＮａＮ３１１１ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ０．３ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエートを油状物１８０ｍｇ（４１％収率）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 258.
【０３１７】
製造例Ｈ７、工程３：  ０℃まで冷却したメチル ３−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエート１８０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に水酸化リチウム一水和物５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、黄色油状物を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで希釈した。水相を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸１００ｍｇ（５８％収率）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 191.
【０３１８】
製造例Ｈ８：  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）安息香酸の合成
標記化合物を文献（Bioorg. Med. Chem. 1999, 8, 7, 1559-1566）記載の手順に従って合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 220.
【０３１９】
製造例Ｈ９：  ６−フェニルピコリン酸の合成
製造例Ｈ９、工程１：  ６−ブロモピコリン酸１．０ｇを１，２−ジメトキシエタン１５ｍＬに溶解させた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５７２ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム５ｍＬおよびフェニルボロン酸９０５ｍｇを加えた。得られた溶液を還流温度にて４８時間加熱した。冷却後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＜４に調節した。白色沈殿物が形成され、ろ過によりこれを除去した。少量のろ液を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離、水／アセトニトリル／ＴＦＡにより精製し、６−フェニルピコリン酸２５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 200.1.
【０３２０】
製造例Ｈ１０：  ５−フェニルニコチン酸Ｎ−オキシドの合成
製造例Ｈ１０、工程１：  ５−フェニルニコチン酸５０ｍｇをジクロロエタン２ｍｌに溶解させた後、７７％ｍＣＰＢＡ２５０ｍｇを加えた。反応物を１５時間撹拌した後、これを濃縮し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により精製し、５−フェニルニコチン酸Ｎ−オキシド２０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 216.1.
【０３２１】
製造例Ｈ１１：  ３−（チアゾール−２−イル）安息香酸の合成
製造例Ｈ１１、工程１：  ３−シアノ安息香酸１０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１５０ｍｌに取り、０℃まで冷却した。塩化オキサリル５０ｍｌを加えた後、乾燥ＤＭＦを５滴加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去し、乾燥メタノール５０ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。過剰のメタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル層を１０％炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、濃縮してメチル ３−シアノベンゾエート７ｇを白色固体として得た。
【０３２２】
製造例Ｈ１１、工程２：  メチル−３−シアノベンゾエート２ｇ（０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ３２ｍｌおよび水８ｍｌ中の溶液にジエチルジチオホスフェート２．３ｇ（０．０１２ｍｏｌ）とともに充填し、８０℃にて２４時間加熱した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルに取った。抽出物を水で洗浄し、濃縮してメチル ３−カルバモチオイルベンゾエート２．０ｇを淡黄色固体として得た。
【０３２３】
製造例Ｈ１１、工程３：  メチル ３−カルバモチオイルベンゾエート０．６ｇ（０．００３ｍｏｌ）の酢酸６ｍｌ溶液にクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール１．１５ｇ（０．００９ｍｏｌ）および触媒量のＰＴＳＡを充填した。反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。酢酸を真空留去し、石油エーテル中５％酢酸エチルを溶離剤として用いる６０〜１２０シリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、メチル ３−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート０．５ｇを白色固体として得た。
【０３２４】
製造例Ｈ１１、工程４：  メチル ３−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート０．６ｇ（０．００２７ｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍｌおよび水１．２ｍｌ中の溶液に水酸化リチウム０．１１ｇ（０．００４６ｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＨＦを留去し、水層をエーテルで洗浄し、１．５Ｎ塩酸で酸性化した。固体生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して３−（チアゾール−２−イル）安息香酸０．４ｇを灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 204.
【０３２５】
製法Ｉ１：２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸およびその類縁体の合成
各種置換安息香酸からベンズアミド酢酸誘導体の合成は、ＷＯ０２／５００１９（CarterおよびCherney）に詳細に記載されている。
【０３２６】
製法Ｉ２：Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ）マロンアミド酸
製法Ｉ２／工程１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（３：１、２８ｍＬ）中のモノベンジルマロネート（１．１ｇ、５．６ミリモル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．０ミリモル）、メタ−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．７５ｍＬ、５．６ミリモル）およびＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．７ミリモル）で連続して処理する。混合物をＲＴで１２ｈ撹拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃとｓａｔ．（飽和）ＮＨ４Ｃｌ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出する。コンバインした有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−マロンアミド酸ベンジルエステルを油状物で得る（１．６５ｇ）。
【０３２７】
製法Ｉ２／工程２：Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−マロンアミド酸ベンジルエステルの試料（１．３９ｇ）を、ＭｅＯＨ（３９ｍＬ）に溶解する。得られる溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２７８ｍｇ）を加え、Ｈ２（１気圧）下ＲＴで１２ｈ撹拌し、濾過し、減圧濃縮してＮ−（３−トリフルオロメトキシ）−マロンアミド酸を得る（定量）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４．０６。
【０３２８】
製法Ｉ３：Ｎ−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−マロンアミド酸の合成
製法Ｉ２において、その工程１での３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンの代わりに３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて製法Ｉ２を繰返す。これにより、Ｎ−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−マロンアミド酸を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．０１。
【０３２９】
製法Ｉ４：Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−マロンアミド酸の合成
３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンの代わりに、２−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて製法Ｉ２を行なう。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８．０２。
【０３３０】
製法ＰＨＣ  Ｚ４：（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酢酸リチウム塩の合成
製法Ｉ５／工程１：Ｎ−（２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Helvetica 1947,p.107）（３．６ｇ）をＥｔＯＨに溶解し、１０５℃に加熱してから、１Ｎ−ＮａＯＨ（６０ｍＬ）と５０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加える。２．５ｈ後、反応液をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃを加える。有機層を水および塩水で洗う。次いでこれを乾燥し、濃縮して粗２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．７９ｇ）を得る。
1H NMR (CDCl3, δ ppm, 300 mHz) 5.0 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.38 (t, 1H).
【０３３１】
製法Ｉ５／工程２：この物質の一部（１．４２ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した後、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）を加える。反応液をパール装置にて、６０ｐｓｉの水素下に３ｈ置く。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒を濃縮して、３−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを得る（１．１６ｇ）。
1H NMR (CDCl3, δppm, 300 mHz) 3.40 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.02 (d, 1H).
【０３３２】
製法Ｉ５／工程３：この物質の一部（１．１５ｇ）を、ジエチルマロネートに溶解する。反応液を１６０℃（油浴温）で１．５ｈ加熱する。ｒｔに冷却後、粗反応液をフラッシュクロマトグラフィーに付して、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酢酸エチルエステルを得る（１．１４ｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．０。
【０３３３】
製法Ｉ５／工程４：この物質の一部（２００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した後、これにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ）／水（０．１ｍＬ）の溶液を加える。溶液が透明になるまで、二滴のＭｅＯＨを加える。ｒｔで２ｈ後、反応液を濃縮し、凍結乾燥して（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酢酸リチウム塩を得る（１７５ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５．０。
【０３３４】
製法Ｉ６：２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸の合成
製法Ｉ６／工程１：ｎ−ブタノール（５１ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．６６ｇ、１４．１ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．０２ｍＬ、２１．１ミリモル）を加え、３０分間還流する。冷却後、溶液を半容量まで濃縮し、水で希釈する。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。得られる黄色油状物を、残留ｎ−ブタノールの除去のため高減圧下に置き、これによって、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを黄色固体で得る（２．２５ｇ）。
【０３３５】
製法Ｉ６／工程２：５０ｍＬの１％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．０８ｇ、１０．３ミリモル）の溶液に、エチルグリオキシレート（トルエン５０％溶液２．０５ｍＬ、１０．３ミリモル、注：商業上入手しうる物質は高分子であり、１００℃で９０分間加熱してから、直ちにこの反応に使用する）とシアノホウ水素化ナトリウム（７７７ｍｇ、１２．４ミリモル）を加える。混合物を２．５ｈ撹拌し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸エチルを得る（８１９ｍｇ）。
【０３３６】
製法Ｉ６／工程３：２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸エチルの試料（７５ｍｇ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解する。得られる溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（水２ｍＬ中１２．５ｍｇ）とメタノール（２ｍＬ）を連続して加える。反応混合物を２ｈ撹拌した後、１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をコンバインし、水および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０．２２。
【０３３７】
製法Ｉ７：２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）酢酸の合成
製法Ｉ７／工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（５．８０ｇ）の溶液を、グリシンｔ−ブチルエステル（５．５０ｇ）、ＢＯＰ試薬（１８．５０ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（９．２０ｍＬ）で連続的に処理する。混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、５％水性ＬｉＣｌおよび塩水で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸ｔ−ブチルを白色固体で得る（１６ｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２。
【０３３８】
製法Ｉ７／工程２：ジオキサン（１８ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸ｔ−ブチル（１．００ｇ）の溶液を、Lawesson試薬（１．２６ｇ）で処理し、混合物を１００℃で１６ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、１０％〜５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオアミド）酢酸ｔ−ブチルを白色固体で得る（５６０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ−Ｈ）−＝３３６。
【０３３９】
製法Ｉ７／工程３：メタノール（５０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオアミド）酢酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ）の溶液を、ＮａＨＣＯ３（３．７４ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０９ｇ）で処理する。混合物を８０℃で１３ｈ加熱し、ｒｔに冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、１０％〜５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミジノ）酢酸ｔ−ブチルを白色固体で得る（２０８ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７。
【０３４０】
製法Ｉ７／工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミジノ）酢酸ｔ−ブチル（１９０ｍｇ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ）で処理し、１００℃で５ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで水、５％ＬｉＣｌ、および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）酢酸ｔ−ブチルを白色固体で得る（５８ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７。
【０３４１】
製法Ｉ７／工程５：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）酢酸ｔ−ブチル（３６７ｍｇ）の溶液を０℃にて、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、ｒｔで５ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルにて、１０％〜５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）酢酸をオフホワイト固体で得る（２７０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６１。
【０３４２】
実施例１ａ−１ｂｑ
実施例１ａ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ａ／工程１：トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解した後、これに（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（８１５．０ｍｇ）および４−メチルモルホリン（１．０ｍＬ）を加える。５分後ＢＯＰ試薬（１．４ｇ）を加え、反応液を一夜撹拌する。酢酸エチルを加え、溶液を塩水、１Ｎ−ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗う。次いで所望の（トランス）−Ｎ−［（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４８０．５ｍｇ）を、固体で集める。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．１。
【０３４３】
実施例１ａ／工程２：この物質の一部（３００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ）を加える。３ｈ後、ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＥｔＯＡｃを加える。これを塩水で洗う。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、ＮａＮ３（１６９．９ｍｇ）を加える。この溶液を８０℃で１８ｈ加熱する。０℃に冷却後、水をＥｔＯＡｃと共に加える。有機層を塩水で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して、（シス）−Ｎ−［（４−アジド−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１８０ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＝３７０．１。
【０３４４】
実施例１ａ／工程３：上記誘導体の一部（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加える。水素バルーンを加え、溶液を３ｈ撹拌する。パラジウムを濾去し、溶液を濃縮して標記化合物とする（９３ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．１。
【０３４５】
実施例１ｂ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ｂ／工程１：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した後、氷酢酸（１７ｍｇ）、アセトン（４２ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｍｇ）を加える。６ｈ後、溶液を濃縮する。得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗う。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得る（５２ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６．２。
【０３４６】
実施例１ｃ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ｃ／工程１：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した後、３７％ホルムアルデヒド／水（５０ｍｇ）を加える。１５分後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ）を加える。１ｈ後飽和ＮａＨＣＯ３を加え、幾らかのＭｅＯＨを除去する。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物（１０ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２。
【０３４７】
実施例１ｄ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素の合成
実施例１ｄ／工程１：トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５．０ｇ、３３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液４０ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌し、次いでＢｏｃ２Ｏ（７．９ｇ、３６ミリモル、６５ｍＬの１，４−ジオキサンに予め溶解）を入れた後、ＲＴで１４ｈ撹拌する。反応液を１Ｎ−ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を１Ｎ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で連続して洗った後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．０ｇ、収率１００％）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．１５。
【０３４８】
実施例１ｄ／工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１６５ｍＬ）中の（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．０ｇ、３３ミリモル）の溶液に、ピリジン（１３ｍＬ、７９ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（６．４ｍＬ、８２ミリモル）を入れる。反応液をＲＴで１４ｈ撹拌し、減圧濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、得られる溶液を水（２回）および塩水（１回）で連続して洗った後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮してメタンスルホン酸トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル（９．３ｇ、収率９６％）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．２。
【０３４９】
実施例１ｄ／工程３：ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル（２１ｇ、７２ミリモル）の溶液に、ナトリウムアジド（１４ｇ、２１６ミリモル）を入れ、６５℃で１４ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水および塩水で連続して洗う。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（シス−４−アジド−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６ｇ、収率９２％）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１．７。
【０３５０】
実施例１ｄ／工程４：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（シス−４−アジド−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、２６ミリモル）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（Degussa型、０．６３ｇ）を入れる。密封したフラスコを排気し、水素を逆充填し、これを３回繰返す。反応液を１気圧のＨ２下２ｈ攪拌した後、濾過し、減圧濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏと１Ｎ−ＨＣｌ間に分配する。水性相を塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して（シス−４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．６ｇ、収率６４％）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２１５．６。
【０３５１】
実施例１ｄ／工程５：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（シス−４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、８．３ミリモル）の溶液に、アセトン（２ｍＬ）を入れ、１０分間攪拌し、ＮａＣＮＢＨ３（１．６ｇ、２４．９ミリモル）を入れ、３ｈ攪拌し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液１ｍＬ）を入れ、１．５ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水および塩水で連続して洗った後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、［シス−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、収率６２％）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２７１．３。
【０３５２】
実施例１ｄ／工程６：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の［シス−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．６ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、これにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れ、ＲＴで１ｈ攪拌した後、減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、減圧濃縮し、これを繰返して、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−シス−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを得る。この物質の一部（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。得られる溶液にＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．７ミリモル）、２−［２−（３−イソプロピル−ウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−酢酸（５６ｍｇ、０．１６ミリモル）、およびＢＯＰ（９７ｍｇ、０．２２ミリモル）を入れ、ＲＴで１４ｈ攪拌する。反応液を水とＥｔＯＡｃ間に分配し、有機相をsat．ＮＨ４Ｃｌ、水および塩水で連続して洗った後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝５００．３。
【０３５３】
実施例１ｈ：２−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
実施例１ｈ／工程１：（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（albany Molecular Research ; ２．００ｇ、１０．７ミリモル、１当量）、アセトン（１．１８ｍＬ、１６．１ミリモル、１．５当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．４１ｇ、１６．１ミリモル、１．５当量）および５０ｍＬの塩化メチレンの試料を、ＲＴで２０時間攪拌する。２０ｍＬの１Ｎ−ＮａＯＨを加え、１０分間攪拌し、次いで塩化メチレンで３回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥し、減圧下でストリッピングして、油状物を得る。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．４１ｇ、１６．１ミリモル、１．５当量）および３７％ホルムアルデヒド（水性）（２．６２ｍＬ、３２．２ミリモル、３当量）を加える。４時間攪拌する。２０ｍＬの１Ｎ−ＮａＯＨを加え、１０分間攪拌し、次いで水溶液を塩化メチレンで３回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥し、減圧下でストリッピングして、シス−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．２０ｇ）を無色油状物で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２７１。
【０３５４】
実施例１ｈ／工程２：シス−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．２０ｇ）を、ＲＴにて１０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を加える。ＬＣＭＳで反応の完了まで、窒素下で攪拌する。減圧下塩化メチレンより３回ストリッピングして、５．００ｇのシス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ＴＦＡ塩を油状物で得る。ＭＳ実測値：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１７０。
【０３５５】
実施例１ｈ／工程３：ＣＢＺ−グリシン（１．９６ｇ、９．３５ミリモル、１当量）を窒素下ＲＴで、ＴＨＦに溶解し、次いでトリエチルアミン（３．９１ｍＬ、２８．０ミリモル、３当量）を加える。−２０℃に冷却し、次いで滴下漏斗でイソブチルクロロホルメートを滴下する。−２０℃で２０分攪拌し、次いで１０ｍＬのＴＨＦ中のシス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ＴＦＡ塩（３．７２ｇ、９．３５ミリモル、１当量）を加える。ＲＴまで加温せしめる。２時間後、得られる固体を濾別し、次いで２５ｍＬの酢酸エチルを加える。酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウムで２回、塩水で１回リンスする。有機層を乾燥し、減圧下でストリッピングして、シス−｛［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１．８６ｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３６２。
【０３５６】
実施例１ｈ／工程４：シス−｛［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１．８６ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、および２０％Ｐｄ(ＯＨ)２（４００ｍｇ）を、５０ｐｓｉのパール振とう器にてＴＬＣで完了まで水素添加する。窒素下繊維ガラス濾紙で濾過し、溶媒を減圧除去して、８７０ｍｇのシス−２−アミノ−Ｎ−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミドを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２２７。
【０３５７】
実施例１ｈ／工程５：シス−２−アミノ−Ｎ−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミド（４０ｍｇ、０．１０５ミリモル、１当量）、４，６−ジクロロ−キナゾリン（２１ｍｇ、０．１０５ミリモル、１当量）、トリエチルアミン（５８μＬ、０．４１９ミリモル、４当量）およびエタノール（２ｍＬ）を、１時間還流する。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る
（６０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３９０。
【０３５８】
実施例１ｉ：２−（６−クロロ−２−（３−フェニルプロピル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
実施例１ｉ／工程１：シス−２−アミノ−Ｎ−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミド（２４ｍｇ、０．１０６ミリモル）、４，６−ジクロロ−２−（３−フェニル−プロピル）−キナゾリン（５０ｍｇ、０．１５９ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２３ミリモル、４当量）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いで１５０℃にてＬＣＭＳで反応の完了まで、マイクロ波をあてる。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る（４．２ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝５０８。
【０３５９】
実施例１ｊ：５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピリミジン−４−カルボキサミドの、シスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ｊ／工程１：Ｎ−４−ＢＯＣ−アミノシクロヘキサノン（５．００ｇ、２３ミリモル、１当量）、ｔ−ブチルアミン（２．４６ｍＬ、２３ミリモル、１当量）およびチタン（ＩＶ）イソプロプロポキシド（６．８７ｍＬ、２３ミリモル、１当量）を混合し、窒素下ＲＴで一夜攪拌する。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、ＮａＢＨ４ペレット（０．８９ｇ、２３ミリモル、１当量）を加える。３０分後、５０ｍＬの１Ｎ−ＮａＯＨを加える。塩化メチレンを加え、不溶物質を濾過し、各層を分離する。水性層をさらに塩化メチレンで２回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥し、ストリッピングして、（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．２６ｇ）をコハク色油状物で得、これを静置により固化せしめる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２７１。
【０３６０】
実施例１ｊ／工程２：（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．７ミリモル、１当量）、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（９．２４ｍＬ、３．７ミリモル、１当量）およびジオキサン（１０ｍＬ）を混合し、ＲＴで２時間攪拌する。溶解を助成するため、ＭｅＯＨを加える。さらに４ｈ後、反応液を塩化メチレンより３回ストリッピングして、痕跡量のジオキサンを除去する。０．９９ｇのＮ−ｔ−ブチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのＨＣｌ塩をオフホワイト固体で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝１７１。
【０３６１】
実施例１ｊ／工程３：実施例１ｈ／工程３および４に記載の手順を行ない、Ｎ−ｔ−ブチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを２−アミノ−Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）アセトアミド（シスおよびトランスジアステレオマー混合物）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２２８。
【０３６２】
実施例１ｊ／工程４：２−アミノ−Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．３７ミリモル、シスおよびトランスジアステレオマー混合物）、５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸（９７ｍｇ、０．３７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ、０．８２ミリモル）、トリエチルアミン（２０８μＬ、１．４９ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ、１５７ｍｇ、０．８２ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中でコンバインし、混合物をＲＴで１６ｈ攪拌する。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗う。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る（４７ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４６９、４７１。
【０３６３】
実施例１ｋ：２−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピリミジン−４−カルボキサミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ｋ／工程１：メタノール（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド・ＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μＬ、０．１１ミリモル）の存在下、５０ｐｓｉで２時間水素添加する。触媒を濾去し、少量のメタノールでリンスし、コンバインした濾液を減圧濃縮する。残渣をＲＴ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る（７．２ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３９０。
【０３６４】
実施例１ｌ；３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ｌ／工程１：実施例１ｊ／工程４において、５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸を用い、シス−２−アミノ−Ｎ−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミドを反応させ、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４０４。
【０３６５】
実施例１ｔ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ｔ／工程１：２−アミノ−Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．４４ミリモル、１当量）、２，４，６−トリクロロ−キナゾリン（１０３ｍｇ、０．４４ミリモル、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５３ｍＬ、０．８８ミリモル、２当量）を、ＴＨＦ中ＲＴで２０時間攪拌する。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色固体で得る（１２８ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４２４。
【０３６６】
実施例１ｕ：Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（６−クロロ−２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ｕ／工程１：２．０Ｍモノメチルアミン／ＴＨＦ（Aldrich）（１．８６ｍＬ、３．７１ミリモル、５０当量）および１ｍＬのＴＨＦ中の、Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７４ミリモル、１当量）に、ＬＣＭＳで反応の完了までマイクロ波をあてる。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色固体で得る（３７ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４１９。
【０３６７】
実施例１ｗ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ｗ／工程１：マイクロ波反応チューブにて、２−アミノ−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（４８７ｍｇ、２．１３ミリモル）、６−ヨード−４−クロロキナゾリン（商業上入手；８０５ｍｇ、２．７７ミリモル）、およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５２ミリモル）を、５ｍＬのエタノールと共にコンバインし、該容器を密封し、混合物をマイクロ波により１００℃で３０分間加熱する。得られる濃赤色懸濁液を濾過し、固体をエタノールでリンスし、コンバインした濾液を減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記生成物を無色ガラス状物で得る（５８０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４８２。
【０３６８】
実施例１ｙ：Ｎ−（４−ｔ−ブチル（メチル）アミノ−シクロヘキシル）−２−（６−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミドの合成
実施例１ｙ／工程１：Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（６−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミド・ＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．４６５ミリモル、１当量）、３７％ホルムアルデヒド（水性）（１１ｍＬ、０．１４ミリモル、３当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．０６９７ミリモル、１．５当量）および塩化メチレン（５ｍＬ）を混合し、ＲＴで一夜攪拌する。１．０Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、ワークアップする（work up）。１０分攪拌し、次いで塩化メチレンで３回抽出する。有機層を乾燥し、ストリッピングして標記化合物を非晶質固体で得る（１１ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４３８。
【０３６９】
実施例１ｚ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−フェニルキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ｚ／工程１：マイクロ波反応チューブにて、Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド（３４ｍｇ、０．０７ミリモル）、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１４ミリモル）、および２．０Ｍ−Ｋ３ＰＯ４水溶液（１０６μＬ、０．２１ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦ中でコンバインし、得られる溶液を減圧下脱泡し、次いでアルゴンを逆充填する。次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１０ｍｇ、０．０１ミリモル）を加え、混合物を再度上記の脱泡に付す。チューブを密封し、反応混合物をマイクロ波により１５０℃で３０分間加熱する。反応液を冷却し、幾らかの固体を濾去し、酢酸エチルでリンスし、コンバインした濾液を減圧濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る（２７ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４３２。
【０３７０】
実施例１ａｕ：３−ブロモ−５−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例１ａｕ／工程１：２−アミノ−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．１３ミリモル）、リチウム・３−ブロモ−５−ｔ−ブチルベンゾエート（３３ｍｇ、０．１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ、０．６２ミリモル）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中でコンバインし、混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗う。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る（１９ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４６６、４６８。
【０３７１】
実施例１ａｚおよび１ｂａ：Ｎ−（２−（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリンアミドおよびそのジアステレオマー，Ｎ−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリンアミドの合成
実施例１ａｚおよび１ｂａ／工程１：シス−およびトランス−６−ブロモ−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）−シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．１２２ミリモル、１当量）、２−メトキシフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２４３ミリモル、２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ｏ）（１４ｍｇ、０．０１２１ミリモル、０．１当量）、２．０Ｍリン酸カリウム（ａｑ．）（０．１８ｍＬ、０．３６５ミリモル、３当量）およびＤＭＦを、窒素下室温で混合し、次いでマイクロ波に１５０℃で３０分間付す。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリンアミドおよびそのジアステレオマー，Ｎ−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリンアミドの両方（それぞれ約２０ｍｇ）を得る。両化合物の場合のＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４３９．３。
【０３７２】
実施例１ｂｊ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（２−メトキシフェニル）−２−プロピルキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドのシスおよびトランスジアステレオマー混合物での合成
実施例ＤＳＧ１ａ：５ｍＬマイクロ波チューブ中の、シス−およびトランス−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−クロロ−２−プロピルキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド・ビスＴＦＡ塩（４１ｍｇ、０．０７ミリモル）、２−メトキシフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）、２．０Ｍリン酸カリウム（ａｑ．）（０．１７ｍＬ、０．３４ミリモル）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、減圧／Ａｒ下で脱泡する。該チューブに触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）を加え、混合物を再度脱泡し、チューブを密封し、反応液をマイクロ波により１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（９：１、１０ｍＬ）に溶かす。この懸濁液を水で３回、塩水で１回洗い、次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末で得る（４．８ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝５０４。
【０３７３】
実施例１ｂｌ：Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−およびトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ｂｌ／工程１：２−（３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド）酢酸（２７７ｍｇ、１．１２ミリモル、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１２ミリモル、１．２当量）を、窒素下室温でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．１６μＬ、１．１２ミリモル、１．２当量）を滴下する。１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ−ブチル・シス−４−アミノ−シクロヘキシルカルバメート（２００ｍｇ、０．９３ミリモル、１当量）を滴下する。室温まで加温し、３時間後塩化メチレン（２５ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で３回リンスしてワークアップする。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして油状物を得る。シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（１：１）で精製して、ｔ−ブチル・シス−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメート（３５０ｍｇ）を油状物で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｎａ)＋＝４６６．２０。
【０３７４】
実施例１ｂｌ／工程２：ｔ−ブチル・シス−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメート塩酸塩（３５０ｍｇ、０．７９ミリモル、１当量）を、室温でジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次いで４Ｎ−ＨＣｌ（１．９７ｍＬ、７．９ミリモル、１０当量）を加える。２０時間攪拌する。反応液をＴＨＦ／塩化メチレン（１：１、２０ｍＬ）より４回ストリッピングして、Ｎ−（２−（シス−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（３００ｍｇ）を白色非晶質固体で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３４４．３２。
【０３７５】
実施例１ｂｌ／工程３：Ｎ−（２−（シス−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５８ミリモル、１当量）、４−フェニルシクロヘキサノン（２８ｍｇ、０．１５８ミリモル、１当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６７ｍｇ、０．３１６ミリモル、２当量）を、２％酢酸／塩化メチレン（１０ｍＬ）中室温で２０時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えてワークアップする。１０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして油状物を得る。シリカゲルにて１００％酢酸エチル〜塩化メチレン／メタノール（４：１）で精製して、Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（シス−およびトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４２ｍｇ）をオフホワイト非晶質固体で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝５０２．３３。
【０３７６】
実施例１ｂｍ：Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（シス−およびトランス−４−フェニルシクロヘキシル−（Ｎ−メチル）−アミノ）シクロヘキシル−アミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ｂｍ／工程１：Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（シス−およびトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３２ｍｇ、０．０６４ミリモル、１当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９６ミリモル、１．５当量）を、室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、次いでホルムアルデヒド（１６μＬ、０．１９ミリモル、３当量）を加える。２時間後１Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えてワークアップする。１０分間攪拌し、次いで塩化メチレンで３回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして油状物を得る。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩を白色固体で得る（２４ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝５１６．２８。
【０３７７】
実施例１ｂｎ：Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（４−フェニルシクロヘキス−３−エニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ｂｎ／工程１：Ｎ−（２−（シス−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３１５ミリモル、１当量）、４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキサノン（６０ｍｇ、０．３１５ミリモル、１当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、０．６３１ミリモル、２当量）を、２％酢酸／塩化メチレン（１０ｍＬ）中室温で２０時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えてワークアップする。１０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして油状物を得る。シリカゲルにて１００％酢酸エチル〜塩化メチレン／メタノール（４：１）で精製して、Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（４−フェニルシクロヘキス−３−エニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｍｇ）を黄褐色固体で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝５００．３３。
【０３７８】
実施例１ｂｏ：Ｎ−（２−（シス−４−（シス−およびトランス−４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ｂｏ／工程１：２−ブロモピリジン（１．４０ｇ、８．８６ミリモル、１当量）を、窒素下室温でジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、次いで−７０℃に冷却する。滴下漏斗で１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（５．５４ｍＬ、８．８６ミリモル、１当量）を滴下する。−７０℃で１時間攪拌し、次いで１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタール（１．５２ｇ、９．５７ミリモル、１．１当量）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液で、滴下漏斗により滴下する。０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で反応を抑える。２層を分離する。水性層をさらに塩化メチレンで２回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして油状物を得る。シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１〜１：１）で精製して、８−（２−ピリジニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．７０ｇ）をコハク色油状物で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２３６．１。
【０３７９】
実施例１ｂｏ／工程２：８−（２−ピリジニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．７０ｇ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）に溶解し、次いで３Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加える。２時間還流し、次いで室温で一夜攪拌する。正味の重炭酸ナトリウムを、発泡がやむまでゆっくり加えてワークアツプし、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングしてコハク色油状物を得、固化せしめる。固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、これにヘキサン（１０ｍＬ）を加えて固体を沈殿せしめ、次いで濾過して、４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサノン（６８０ｍｇ）を黄褐色固体で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝１９２．１。
【０３８０】
実施例１ｂｏ／工程３：Ｎ−（２−（シス−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３２ミリモル、１当量）、４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサノン（２５ｍｇ、０．１３２ミリモル、１当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５６ｍｇ、０．２６３ミリモル、２当量）を、２％酢酸／塩化メチレン（１０ｍＬ）中室温で２０時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えてワークアップする。１０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして油状物を得る。シリカゲルにて１００％酢酸エチル〜塩化メチレン／メタノール（４：１）で精製して、Ｎ−（２−（シス−４−（シス−およびトランス−４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５ｍｇ）を白色固体で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝５１９．２７。
【０３８１】
実施例１ｂｐ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジル（ｔ−ブチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−５−ｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−カルボキサミドの合成
５−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１ミリモル、実施例１ｐ参照）の試料をフリーベースし（free−based）、次いで塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解する。得られる溶液に、炭酸カリウムおよび臭化ベンジル（それぞれ１当量）を入れ、一夜攪拌する。反応が見られなくなったので、さらに炭酸カリウムおよび臭化ベンジル（１０当量）を加え、反応液を還流下に６ｈ保持する。反応混合物を冷却し、直ちにＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物（１８ｍｇ）を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４８２。
【０３８２】
実施例１ｂｑ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１ｂｑ／工程１：過剰の臭化ベンジルおよび炭酸カリウムを用い、シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ミリモル）の試料をベンジル化する（ＲＴ、数日間、溶媒としてＥｔＯＨ）。混合物を濾過し、水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して（１Ｓ，４Ｓ）−ベンジル・４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。
【０３８３】
実施例１ｂｑ／工程２：（１Ｓ，４Ｓ）−ベンジル・４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．５ｇ、６ミリモル）の試料をＴＨＦに溶解し、得られる溶液を水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液６．０ｍＬ）で滴下処理する。混合物を一夜攪拌し、水６ｍＬおよび１Ｎ−ＮａＯＨ６ｍＬで処理する。懸濁液を１ｈ攪拌し、濾過する。濾液を減圧濃縮して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）メタノールを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３１０。
【０３８４】
実施例１ｂｑ／工程３：（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（１．８６ｇ、６．０ミリモル）の試料をそのメシレートに変換する（メタンスルホニルクロリド１当量、トリエチルアミン１．５当量、塩化メチレン、ＲＴ、一夜）。一般の水性ワークアップ後、粗メシレートをＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、得られる溶液にナトリウムアジド（１当量）を入れ、ＲＴで一夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗する。有機相を乾燥し、ストリッピングして（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アジドメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルシクロヘキサンアミンを得る。この物質をＭｅＯＨに溶解し、これを２０％Ｐｄ(ＯＨ)２（１５重量％）／ＭｅＯＨの予備湿潤懸濁液に加える。懸濁液を３０ｐｓｉで１時間水素添加した後、濾過する。濾液を濃縮して、０．９５ｇの（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルシクロヘキサンアミンを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３０９。
【０３８５】
実施例１ｂｑ／工程４：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルシクロヘキサンアミン（０．４７５ｇ）の試料を、実施例１ｈ／工程１の手順に付して、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンアミン（２８０ｍｇ）を得る。この物質を実施例１ｈ／工程４の手順に従って水素添加し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンアミンを得る。この試料（９５ｍｇ）全部を、塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する。得られる溶液に、（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（１２７ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（２６８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を連続して入れる。混合物を一夜攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水で３回洗う。次に有機相をsat．重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を油状物で得る（５ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。
【０３８６】
表１−Ａ
上記例示の方法を用いて、下記表に示す化合物を製造する。各表に列挙した置換基は、表の見出しにした構造式に対応する。一定実施例（Ｅｘ）化合物の合成において、基本試薬の代用は別の化合物を提供するのに行ない、相違のポイントを“Step Altered（工程の変更）”の欄に示す。これら変更の幾つかは、商業上入手できない試薬を必要とするが、かかる特殊な試薬の合成は、前記の“実施例に用いられる非標準試薬および合成中間体の製造”と題する箇所に記載されている。所定の変更の本質は、この表に先行および後続する実施例で付与された多くの教示からすれば、当業者にとって自明であろう。Step Altered（工程の変更）の欄の“ｎ／ａ”は、“not applicable（適用せず）”を示すが、変更せずに記載の通りの手順で実施する。“ＭＳ”欄のデータは、エレクトロスプレー質量分光分析実験での（Ｍ＋Ｈ)＋イオンの観測値を示す。
【０３８７】
【化３２】
2007502842.tif 000034
【表１】
2007502842.tif 000035
【０３８８】
【表２】
2007502842.tif 000036
【０３８９】
【表３】
2007502842.tif 000037
【０３９０】
【表４】
2007502842.tif 000038
【０３９１】
【表５】
2007502842.tif 000039
【０３９２】
【表６】
2007502842.tif 000040
【０３９３】
【表７】
2007502842.tif 000041
【０３９４】
【表８】
2007502842.tif 000042
【０３９５】
【表９】
2007502842.tif 000043
【０３９６】
【表１０】
2007502842.tif 000044
【０３９７】
表１−Ｂ
上記表１−Ａに示した特定具体例の化合物名を、以下に列挙する。
実施例（化合物名）
１ａ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｂ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｃ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｄ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
１ｅ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
１ｆ：Ｎ１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロンアミド
１ｇ：Ｎ１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）マロンアミド
１ｈ：２−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
１ｉ：２−（６−クロロ−２−（３−フェニルプロピル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
１ｊ：５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
１ｋ：２−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３９８】
１ｌ：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
１ｍ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｎ：３−ｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
１ｏ：３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド
１ｐ：５−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド
１ｑ：Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−４−アダマンタン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１ｒ：Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−４−アダマンタン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１ｓ：１−（２−（（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
１ｔ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミド
１ｕ：Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（６−クロロ−２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミド
１ｖ：Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（６−クロロ−２−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミド
【０３９９】
１ｗ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ｘ：Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（６−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミド
１ｙ：Ｎ−（４−ｔ−ブチル（メチル）アミノ−シクロヘキシル）−２−（６−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イルアミノ）−アセトアミド
１ｚ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−フェニルキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａａ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（４−ｔ−ブチルフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｂ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｃ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（３−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｄ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｅ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｆ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｇ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｈ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｉ：２−（６−（３−ｔ−ブチル−５−メチルフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
１ａｊ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
【０４００】
１ａｋ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−［６−（２−フルオロフェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−アセトアミド
１ａｌ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−［６−（３−フルオロフェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−アセトアミド
１ａｍ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｎ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｏ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｐ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（４−シアノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｑ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（３−シアノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｒ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ａｓ：Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（６−ｔ−ブチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−アセトアミド
１ａｔ：３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
１ａｕ：３−ブロモ−５−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
１ａｖ：５−アダマンタン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−アミド
１ａｗ：５−アダマンタン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−アミド
【０４０１】
１ａｘ：５−アダマンタン−１−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（４−ｔ−ブチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−アミド
１ａｙ：６−ブロモ−Ｎ−（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピコリンアミド
１ａｚ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリンアミド
１ｂａ：Ｎ−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリンアミド
１ｂｂ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（３−シアノフェニル）ピコリンアミド
１ｂｃ：Ｎ−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−（３−シアノフェニル）ピコリンアミド
１ｂｄ：３−（６−（（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）安息香酸
１ｂｅ：４−（６−（（２−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）安息香酸
１ｂｆ：６−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピコリンアミド
１ｂｇ：３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−４−メトキシベンズアミド
１ｂｈ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−クロロ−２−プロピルキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
【０４０２】
１ｂｉ：２−（２−ブチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
１ｂｊ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（２−メトキシフェニル）−２−プロピルキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ｂｋ：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
１ｂｌ：Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（シス−およびトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｂｍ：Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（メチル（シス−およびトランス−４−フェニルシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｂｎ：Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−４−（４−フェニルシクロヘキス−３−エニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｂｏ：Ｎ−（２−（シス−４−（シス−およびトランス−４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１ｂｐ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル（ｔ−ブチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−５−ｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−カルボキサミド
１ｂｑ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４０３】
実施例２ａ−２ａｍ
実施例２ａおよび２ｂ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例２ａ／工程１：トルエン（８０ｍＬ）中の（７−オキソ−６−オキサビシクロ［３.２.１］オクト−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（２．２６ｇ、８．２ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍトルエン溶液１１ｍＬ)で滴下処理する。反応混合物を−７８℃で２ｈ攪拌し、５０ｍＬの１Ｎ−ＨＣlで反応を抑える。混合物をＲＴまで加温せしめ、次いでＥｔＯＡｃ（１回）で抽出する。有機相を半飽和塩水で洗う。コンバインした水性相を、ＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出する。
【０４０４】
有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して無色油状物を得る。この物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解する。得られる溶液を０℃に冷却し、これにエチルトリフェニルホスホニウムヨージド（５．３ｇ、１２．３ミリモル）およびＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液４９ｍＬ）を連続して入れる。氷浴を取除き、反応液をＲＴで４ｈ攪拌した後、１Ｎ−ＨＣl（５０ｍＬ）を加えて反応を抑える。二相混合物を１Ｎ−ＨＣl（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−２−プロペニル−シクロヘキシル）］−カルバミン酸ベンジルエステルを無色油状物で得る（０．５６ｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．２６。
【０４０５】
実施例２ａ／工程２：ＣＨ２Ｃl２（２０ｍＬ）中の無色油状物の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−２−プロペニル−シクロヘキシル）］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５６ｇ、１．９ミリモル）の溶液に、ピリジン（０．８ｍＬ、９．５ミリモル）およびDess−Martin パーヨージナン（Periodinane）（０．９ｇ、２．１ミリモル）を入れる。反応液をＲＴで１２ｈ攪拌し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の［（１Ｓ，２Ｒ）−（４−オキソ−２−プロペニル−シクロヘキシル）］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．３７ｇ）を、ＺおよびＥジアステレオマー（３：１）混合物で得る。この物質をチタン・テトライソプロポキサイド（２ｍＬ）およびＮ−メチルイソプロピルアミン（３ｍＬ）に攪拌しながら溶解する。得られる溶液をＲＴで１ｈ攪拌し、次いでこれにＭeＯＨ（６ｍＬ）およびホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ；ゆっくり添加、激しいガス発生が見られる）を入れる。反応液を１．５ｈ攪拌し、次いで０．２Ｎ−ＮaＯＨで反応を抑える。得られる混合物をＣＨ２Ｃl２で希釈し、激しく攪拌した後、セライトで濾過する。各相を分離し、有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して所望の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−プロペニル−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２９５ｍｇ、オレフィンジアステレオマー混合物、多少の４Ｓジアステレオマーが存在）を、淡黄色油状物で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．３１。
【０４０６】
実施例２ａ／工程３：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−プロペニル−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２９５ｍｇ、０．８５５ミリモル）を、ＭeＯＨ（１０ｍＬ）に溶解する。得られる溶液に、５％Ｐd／Ｃ（Degussa型、３００ｍｇ）を入れ、Ｈ２（１気圧）下ＲＴで１２ｈ攪拌し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃl２（７ｍＬ）に溶解し、得られる溶液にＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．４５５ｍＬ、２．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１７ミリモル）を入れる。この溶液を等量部に分け（たぶん０．１２２ミリモル）、実施例２ａ−２ｎ（下記表２−Ａ参照）の合成に用いる。
【０４０７】
実施例２ａ／工程４：上記工程３の（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（３７ｍｇ、０．１５ミリモル）の乾燥試料を、アミン／ＤＩＥＡ／ＤＭＡＰ溶液１．１ｍＬに溶解する。得られる溶液にＢＯＰ（０．５Ｍ−ＤＭＦ溶液０．３ｍＬ）を入れ、ＲＴで１２ｈ攪拌する。反応液をＥｔＯＡｃとsat．ＮaＨＣＯ３間に分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出する。有機相をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥してＮ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色粉末で得る（１６ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２。
またこの同じ精製によって、Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのジアステレオマーの試料も単離した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２。
【０４０８】
実施例２ｏおよび２ｐ：Ｎ−（２−（（２−オキソ−２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−プロピル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドおよびＮ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
【０４０９】
実施例２ｏおよび２ｐ／工程１：ＣＨ２Ｃl２（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．６ｇ、１２．３ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液３７ｍＬ）を加える。混合物を０℃で１０５分間攪拌する。１Ｎ−ＨＣlで反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して半アミナル（hemi−aminal）をジアステレオマー混合物で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋＝３５９．２。
この物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、これをカニューレ（６ｍＬのＴＨＦリンス）で、エチルトリフェニルホスホニウムヨージド（６．４ｇ、１４．８ミリモル）およびＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液３１ｍＬ）の予備混合（１５分）、予備冷却（０℃）溶液に加える。反応液を０℃で２５分間攪拌した後、sat．ＮＨ４Ｃlを加えて反応を抑える。二相混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−プロペニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物で得る（３．４４ｇ、収率７２％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．３。
【０４１０】
実施例２ｏおよび２ｐ／工程２：ＭeＯＨ（５０ｍＬ）中の［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−プロペニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．４４ｇ）の溶液に、５％Ｐd／Ｃ（Degussa、１ｇ）を入れる。反応フラスコを排気し、次いで水素を逆充填し、これをもう３回繰返す。反応液を１気圧のＨ２下で４ｈ攪拌し、次いで濾過し、減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−プロピル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（定量）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．３。
【０４１１】
実施例２ｏおよび２ｐ／工程３：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−プロピル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２１２ｍｇ、０．８３ミリモル）の試料を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液に｛２−［（モルホリン−１−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（３４１ｍｇ、０．９１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ミリモル）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ミリモル）を入れる。反応液をＲＴで１６ｈ攪拌し、次いでsat.ＮＨ４Ｃlで反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−（２−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−３−プロピル−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ、収率７２％）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．２。
【０４１２】
実施例２ｏおよび２ｐ／工程４：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−（２−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−３−プロピル−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）の試料を、ＴＦＡ／ジクロロメタン（１：２）に溶解し、ＲＴで３０分間攪拌した後、減圧濃縮する。残渣をＴＦＡ／ジクロロメタン（１：２）に再溶解し、ＲＴで３０分間攪拌した後、減圧濃縮する。残渣を１Ｎ−ＨＣlに溶解し、Ｅt２Ｏで洗い、次いで水性相を塩基性化し（sat．ＮaＨＣＯ３および少量の１Ｎ−ＮaＯＨ）、抽出する（ＥｔＯＡｃ、２回）。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮してモルホリン−４−カルボン酸（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（４−アミノ−２−プロピル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを遊離塩基で得る（９０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．２。
【０４１３】
実施例２ｏおよび２ｐ／工程５：遊離塩基のモルホリン−４−カルボン酸（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（４−アミノ−２−プロピル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（５９ｍｇ、０．１１ミリモル）の試料を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、得られる溶液に炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ミリモル）および１,４−ジブロモブタン（０．０１７ｍＬ、０．１４ミリモル）を入れる。反応液をＲＴで１６ｈ攪拌し、水で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥してＮ−（２−（（２−オキソ−２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−プロピル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドのＴＦＡ塩（９．９ｍｇ）を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８．３。
またこの精製により、凍結乾燥してＮ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドを白色粉末で得る（２１．４ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．２。
【０４１４】
実施例２ｑ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
実施例２ｑ／工程１：遊離塩基のモルホリン−４−カルボン酸（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（４−アミノ−２−プロピル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−４−トリフェニルメチル−フェニル）−アミド（３１ｍｇ、実施例２ｏおよび２ｐ参照）の試料を、ＭeＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、得られる溶液にアセトン（０．５ｍＬ）を入れる。反応液をＲＴで５分間攪拌し、ＮaＣＮＢＨ３（〜５０ｍｇ）を入れ、ＲＴで１２ｈ攪拌し、アセトアルデヒド（０．０５ｍＬ）を入れ、ＲＴで４ｈ攪拌し、次いでsat．ＮaＨＣＯ３で反応を抑える。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物のＴＦＡ塩（１７．８ｍｇ）を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．２９。
【０４１５】
実施例２ｒ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−イソペンチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例２ｒ／工程１：ＣＨ２Ｃl２（８４ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３.２.１]オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．１３ｇ、８．４ミリモル）の冷却（−５５℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液２１ｍＬ）を加える。混合物を３ｈ攪拌し、この間浴温を０℃に加温する。水およびメタノールで反応を抑える。懸濁液を１Ｎ−ＨＣlで処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、１Ｎ−ＨＣl、水および塩水で連続して洗い、次いで乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮してｔ−ブチル・（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ／Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−６−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボキシレートをＣ７のジアステレオマー混合物で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋＝３５９．２。
【０４１６】
この物質の一部（１．３ｇ、３．３ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解する。得られる溶液をカニューレで、イソブチリデン−トリフェニル−λ５−ホスファン（０℃の８ｍＬのＴＨＦ中、１．７ｇのイソブチルトリフェニル・ホスホニウムヨージドおよび８ｍＬの０．５Ｍ−ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦより形成）の予備冷却（０℃）溶液に加える。反応液をＲＴで３．５ｈ攪拌した後、sat．ＮaＨＣＯ３を加えて反応を抑える。二相混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル−ブト−１−エニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルを無色油状物で得る（０．８８ｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．３。
【０４１７】
実施例２ｒ／工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル−ブト−１−エニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２４ｇ、０．５７ミリモル）の試料を、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、得られる溶液に５％Ｐd／Ｃ（Degussa、４７ｍｇ）を入れる。フラスコを排気し、水素を逆充填し、これを３回繰返す。反応液を１気圧の水素下１４ｈ攪拌した後、濾過し、減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−アミノ−３−（３−メチルブチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．３。
【０４１８】
実施例２ｒ／工程３：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（３−メチルブチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の試料を、ＣＨ２Ｃl２／ＤＭＦ（１：１、２ｍＬ）に溶解する。得られる溶液に、Ｎ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ミリモル）、（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（４７ｍｇ、０．１９ミリモル、ＷＯ  ＰＣＴ０２５００１９の記載に準じ製造）、およびＢＯＰ（１１６ｍｇ、０．２６ミリモル）を連続して入れる。反応液をＲＴで１２ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃとsat．ＮaＨＣＯ３間に分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出する。有機相をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−メチルブチル）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．３。
【０４１９】
実施例２ｒ／工程４：ＣＨ２Ｃl２（１．５ｍＬ）中の｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−メチルブチル）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、ＲＴで２ｈ攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃとsat．ＮaＨＣＯ３間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮してアミンを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２。
アミンをＭeＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、これにアセトン（〜０．５ｍＬ）を入れ、混合物を５分間攪拌した後、これにＮaＣＮＢＨ３（〜２０ｍｇ）を入れる。反応液をＲＴで４ｈ攪拌し、次いでホルムアルデヒド（〜０．５ｍＬの３０％水溶液）を入れる。混合物を１．５ｈ攪拌し、sat．ＮaＨＣＯ３で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．３。
【０４２０】
実施例２ｙ、２ｚおよび２ａａ：還元アミノ化に関する概括的注解
下記表２−Ａに示されるように、実施例２ｒに略述される手順に、普通の改変を行なう。しかしながら、各ケースにおいて、予想通り最終の還元アミノ化（工程４）は進行せず、その代わりに、ジメチルアミン（実施例２ｙおよび２ｚ）またはイソプロピルアミン（実施例２ａａ）が得られる。
【０４２１】
実施例２ａｂ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例２ａｂ／工程１：１００ｍＬの塩化メチレン中のＤＭＳＯ（１８．６ｇ、０．２２モル）の溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、塩化オキサリル（１６．２ｇ、０．１３モル）で滴下処理する。滴下が終了し、溶液を３０分間攪拌した後、２０ｍＬの塩化メチレン中の（（７Ｓ，８Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デク−８−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１４．２６ｇ、０．０４４モル）の溶液が滴下処理する。滴下が終了し、溶液を４０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２６ｇ、０．２６モル）で処理し、３０分間攪拌してから、冷却浴を取除き、室温で１時間攪拌する。混合物に１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を抑え、有機層を分離し、水および塩水で連続して洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、溶媒を回転エバポレーターで除去して、１５ｇの粗アルデヒドを得、これをさらに精製せずに用いる。
【０４２２】
実施例２ａｂ／工程２：ｎ−プロピル・トリフェニルホスホニウムブロミド（２０．４２ｇ、１．０５３モル）を、ＴＨＦに懸濁し、０℃の氷浴で冷却する。０．５Ｍ−ＫＨＭＤＳ／トルエン溶液（１０６ｍＬ、０．０５３モル）を、滴下漏斗で加える。得られる赤色溶液を１０分間攪拌し、次いで中間体アルデヒド（１５ｇ、工程１参照）／ＴＨＦ溶液で処理する。混合物を室温で３時間攪拌する。溶媒を回転エバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、７．７ｇのベンジル・（（７Ｓ，８Ｓ）−７−（ブト−１−エニル）−１,４−ジオキサ−スピロ［４,５］デク−８−イル）−カルバメートを得る。
【０４２３】
実施例２ａｂ／工程３：８０ｍＬのＭeＯＨ中のベンジル・（（７Ｓ，８Ｓ）−７−（ブト−１−エニル）−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］−デクー８−イル）−カルバメート（７．７ｇ、０．０２２１モル）の溶液を、１．５ｇの１０％Ｐd／Ｃで処理し、５５psiで一夜水素添加する。混合物をセライトで濾過し、回転エバポレーターで濃縮して、４．３ｇの（７Ｒ，８Ｓ）−７−（ブチル）−８−（アミノ）−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカンを得る。これをさらに精製せずに、用いる。
【０４２４】
実施例２ａｂ／工程４：１００ｍＬのＣＨ２Ｃl２中の粗（７Ｒ，８Ｓ）−７−（ブチル）−８−（アミノ）−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン(４．２ｇ、０．０２モル)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理し、氷浴で冷却する。混合物を激しく攪拌し、その間、ベンジル・クロロホルメート（３．４２ｇ、０．０２モル）をゆっくり加える。添加終了後、混合物をさらに３０分攪拌する。有機層を分離し、水、塩水で洗い、濃縮する。残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、３ｇのベンジル・（（７Ｓ，８Ｓ）−７−（ブチル）−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］−デク−８−イル）−カルバメートを得る。
【０４２５】
実施例２ａｂ／工程５：アセトン（３０ｍＬ）中のベンジル・（（７Ｓ，８Ｓ）−７−（ブチル）−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］−デク−８−イル）−カルバメート（３ｇ、０．００８モル）の溶液を、１Ｎ−ＨＣl（３０ｍＬ）で処理し、２時間加熱還流する。混合物を回転エバポレーターで濃縮し、残渣を１Ｎ−ＮaＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃl２に抽出する。有機抽出物を水、塩水で洗い、溶媒を減圧除去して２．８ｇのベンジル・（１Ｓ，２Ｒ）−２−ブチル−４−オキソシクロヘキシルカルバメートを得る。これをさらに精製せずに用いる。
【０４２６】
実施例２ａｂ／工程６：ベンジル・（１Ｓ，２Ｒ）−２−ブチル−４−オキソシクロヘキシルカルバメート（２．６２ｇ、８ミリモル）を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７ｇ、２５ミリモル）に溶解し、ｔ−ブチルアミン（１．７ｇ、２３ミリモル）で処理する。得られる溶液を室温で１２時間攪拌する。溶液を２０ｍＬのメタノールで希釈し、ＮaＢＨ４（０．７ｇ、１８ミリモル）で２時間にわたり非常にゆっくりと処理する［注意：激しい発泡が起る］。溶液に０．２Ｎ−ＮaＯＨを加え反応を抑え、得られるスラリーを１ＬのＣＨ２Ｃl２で希釈し、分液漏斗で十分に振とうさせる。得られるエマルジョンをセライトで濾過し、固体ケークをＣＨ２Ｃl２で２回洗う。コンバインした濾液を回転エバポレーターで濃縮して、１０ｇの黄色油状物を得、これをシリカゲルにてクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２＝０．８：７．２：９２で溶離）に付して、１．８ｇのベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルカルバメートを油状物で得る。エステルがジアステレオマー混合物で得られ、これを混合物で次工程に用いる。
【０４２７】
実施例２ａｂ／工程７：８０ｍＬのＭeＯＨ中のベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１．８ｇ、０．００５モル）の溶液を、０．５ｇの１０％Ｐd／Ｃで処理し、５５psiで一夜水素添加する。混合物をセライトで濾過し、回転エバポレーターで濃縮して１．０２ｇのアミンを得る。このアミン（１．０２ｇ、４．５ミリモル）、Ｎ−Ｃｂｚグリシン（１．１３ｇ、５．４ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．０４ｇ、５．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．７５ｇ、５．４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５５ｇ、５．４ミリモル）のＣＨ２Ｃl２中混合物を、室温で一夜攪拌する。混合物を１Ｎ−ＮaＯＨで洗い、溶媒を回転エバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィー（２〜６％ＮＨ４ＯＨ／ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離）に付して、ジアステレオマーを分離し、０．８９ｇのベンジル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメートを白色固体で得る。
【０４２８】
実施例２ａｂ／工程８：４０ｍＬのＭeＯＨ中のベンジル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（８９０ｍｇ、０．００２１モル）の溶液を、０．３ｇの１０％Ｐd／Ｃで処理し、５５psiで一夜水素添加する。混合物をセライトで濾過し、回転エバポレーターで濃縮して、４９０ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドを得る。これをさらに精製せずに用いる。
【０４２９】
実施例２ａｂ／工程９：２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの試料を、２ｍＬのＣＨ２Ｃl中の３−トリフルオロメチル安息香酸（１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）、ＨＯＢＴ（１．１当量）およびトリエチルアミン（１当量）とコンバインし、室温で一夜攪拌する。反応混合物を直接シリカゲルにて、クロマトグラフィー（２〜８％ＮＨ４ＯＨ／ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離）に付して、Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．４７。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(TMS): 0.83-1.98 (m, 25H), 2.67-2.79 (m, 1H) 4.12-4.28 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０４３０】
実施例２ａｈ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドの合成
実施例２ａｈ／工程１：２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドを、エタノール中４,６−ジクロロキナゾリン（１．２当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）とコンバインする。得られる溶液をマイクロ波にて、１００℃で１時間加熱する。反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィー（２〜８％ＮＨ４ＯＨ／ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離）に付して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．４４。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δTMS: 0.52-1.77 (m, 25H), 2.36-2.48 (m, 1H), 3.92-4.06 (m, 3H), 6.52-6.63 (M, 1H), 7.37-7.55 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H).
【０４３１】
実施例２ａｋ−２ａｍ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−フェネチルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミドおよびそのイソプロピルアミノおよびイソプロピル（メチル）アミノ類縁体の合成
実施例２ｒの工程１−３に従い、工程１においてベンジルトリフェニル・イソブチルトリフェニルホスホニウムヨージドおよびｎ−ＢuＬiを代用して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェネチル−４−（２−（３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメートの試料を製造する。次いでこのカルバメートを、実施例２ｒ／工程４の手順に付して、これら三工程（ＴＦＡ、アセトン還元アミノ化、ホルムアルデヒド還元アミノ化）のそれぞれの後に少量試料を取っておき、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して実施例２ａｋ−２ａｍの化合物を得る。
【０４３２】
表２−Ａ
上記例示の方法を用いて、下記表に示す化合物を製造する。表の見出しの完全な説明に対して表１−Ａを参照。
【化３３】
2007502842.tif 000045
【表１１】
2007502842.tif 000046
【０４３３】
【表１２】
2007502842.tif 000047
【０４３４】
【表１３】
2007502842.tif 000048
【０４３５】
【表１４】
2007502842.tif 000049
【０４３６】
【表１５】
2007502842.tif 000050
【０４３７】
【表１６】
2007502842.tif 000051
【０４３８】
上記表２−Ａに示した特定具体例の化合物名を、以下に列挙する。
実施例（化合物名）
２ａ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド
２ｂ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド
２ｃ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
２ｄ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−
（トリフロオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
２ｅ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
２ｆ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
２ｇ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
【０４３９】
２ｈ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
２ｉ：Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−Ｎ３−（２−（トリフロオロメチル）フェニル）マロンアミド
２ｊ：Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−Ｎ３−（２−（トリフロオロメチル）フェニル）マロンアミド
２ｋ：Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−Ｎ３−（３−メトキシ−５−（トリフロオロメチル）フェニル）マロンアミド
２ｌ：Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−Ｎ３−（３−メトキシ−５−（トリフロオロメチル）フェニル）マロンアミド
２ｍ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−（７−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
２ｎ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−（７−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
２ｏ：Ｎ−（２−（（２−オキソ−２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−プロピル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
２ｐ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
【０４４０】
２ｑ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
２ｒ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−イソペンチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド
２ｓ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−イソペンチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
２ｔ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−イソペンチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
２ｕ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（４−メチルペンチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド
２ｖ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（４−メチルペンチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
２ｗ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド
２ｘ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
【０４４１】
２ｙ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−エチルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド
２ｚ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−エチルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフロオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
２ａａ：Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ３−（３−メトキシ−５−（トリフロオロメチル）フェニル）マロンアミド
２ａｂ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフロオロメチル）ベンズアミド
２ａｃ：３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド
２ａｄ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド
２ａｅ：５−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド
２ａｆ：４−（アダマント−１−イル）−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２ａｇ：３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
２ａｈ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
【０４４２】
２ａｉ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
２ａｊ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（ｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−（６−ｔ−ブチルピリミド［５,４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）アセトアミド
２ａｋ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−フェネチルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２ａｌ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピルアミノ）−２−フェネチルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２ａｍ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−フェネチルシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４３】
実施例３ａ−３ｅ
実施例３ａ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）アセトアミドの合成
実施例３ａ／工程１：ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｇ、１６０ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、ＬiＨＢＥt３（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液１９２ｍＬ）を加える。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した後、sat．ＮaＨＣＯ３（０．６ｍＬ／１ｍＬのＬiＨＢＥt３）を加えて反応を抑える。反応容器を−１５℃浴に移し、反応混合物をこの温度で急速に攪拌し、その間に、過酸化水素（３０％溶液７９ｍＬ）を滴下する。得られる懸濁液を−１５℃で３０分間攪拌した後、濾過し、減圧濃縮する。残渣をＥtＯＡcで希釈し、sat．ＮaＨＣＯ３、水および塩水で連続して洗った後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮してｔ−ブチル・（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ／Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−６−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボキシレートを、Ｃ７のジアステレオマー混合物で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｎa）＋＝３９９．４。
【０４４４】
実施例３ａ／工程２：ｔ−ブチル・（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ／Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−６−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボキシレート（１６ミリモル）の試料を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解する。得られる溶液をカニューレで、ｎ−プロピリデン−トリフェニル−λ５−ホスファン（４０ｍＬのＴＨＦ中の６．７ｇのｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび３４ｍＬの０．５Ｍ−ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦから０℃で形成）の予備冷却（０℃）溶液に加える。反応液を０℃で３０分間攪拌した後、sat．ＮaＨＣＯ３を加えて反応を抑える。二相混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ブト−１−エニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルを無色油状物で得る（４．８７ｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｎa）＋＝４２５．３。
【０４４５】
実施例３ａ／工程３：ＣＨ２Ｃl２（１００ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ブト−１−エニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４．８７ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）で処理し、ＲＴで２ｈ攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃとsat．ＮaＨＣＯ３間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮してアミンを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．３。
アミンをＭeＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、これにアセトン（９．０ｍＬ）を入れ、混合物を５分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ３（２．３ｇ）を入れる。反応液をＲＴで４ｈ攪拌し、次いでホルムアルデヒド（〜９ｍＬの３０％水溶液）を入れる。混合物を１．５ｈ攪拌し、sat．ＮaＨＣＯ３で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮してベンジル・（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｚ）−（ブト−１−エニル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルカルバメート（４．１４ｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．４。
【０４４６】
実施例３ａ／工程４：ベンジル・（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｚ）−（ブト−１−エニル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルカルバメート（２．０ｇ、５．６ミリモル）の試料を、ＭeＯＨ（３０ｍＬ）に溶解する。得られる溶液にPearlman 触媒（６００ｍｇ）を入れ、減圧下で脱泡した後、１２ｈ水素添加（５０psiのＨ２）する。混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣を３０％ＨＢr／ＡcＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌した後、Ｅt２Ｏと水間に分配する。水性相を塩基性化（ＮaＯＨ）し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ブチル−Ｎ１−イソプロピル−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミン（３９６ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７．３。
【０４４７】
実施例３ａ／工程５：塩化メチレン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ブチル−Ｎ１−イソプロピル−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミン（５８ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９ミリモル）、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸（５８ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２４ミリモル）を連続して入れる。反応液をＲＴで１６ｈ攪拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をsat．ＮaＨＣＯ３、水、１Ｎ−ＨＣl、水および塩水で連続して洗った後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標記化合物のＴＦＡ塩を得、これは長期の貯蔵に対して不安定であった。従って、この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相をsat．ＮaＨＣＯ３、および塩水で洗った後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物の遊離塩基，Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）アセトアミドを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８．４。
【０４４８】
実施例３ｂ：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例３ｂ／工程１：ＤＭＦ／塩化メチレン（１：１、５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ブチル−Ｎ１−イソプロピル−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミン（８１ｍｇ、０．３５ミリモル、実施例３ａ／工程４参照）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４３ミリモル）、Ｎ−Ｂoc・Ｄ−アラニン（６７ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７７ミリモル）を連続して入れる。反応液をＲＴで１６ｈ攪拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をsat．ＮaＨＣＯ３、水、１Ｎ−ＨＣl、水および塩水で連続して洗った後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮してｔ−ブチル・（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．４。
【０４４９】
実施例３ｂ／工程２：工程１のｔ−ブチル・（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの全部を、塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解する。得られる溶液を０℃に冷却した後。、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、１ｈ攪拌する。溶液を減圧濃縮し、次いで塩化メチレンより２回ストリッピングして、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）プロパンアミドのＴＦＡ塩を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８．４。
【０４５０】
実施例３ｂ／工程３：工程２の（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）プロパンアミドのＴＦＡ塩の全部を、ＤＭＦ／塩化メチレン（１：１、５ｍＬ）に溶解する。得られる溶液に、ＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ミリモル）、３−トリフルオロメチル安息香酸（６７ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７７ミリモル）を連続して入れる。反応液をＲＴで１６ｈ攪拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をsat．ＮaＨＣＯ３、水、１Ｎ−ＨＣl、水および塩水で連続して洗った後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥してＮ−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．３。
【０４５１】
実施例３ｄ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドのビス−ＴＦＡ塩の合成
実施例３ｄ／工程１：ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を、０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解してから、３Ｍ−ＭeＭgＩ／Ｅt２Ｏ溶液（４．４ｍＬ）を加える。０℃で２ｈ後、１Ｎ−ＨＣl（aq．）をＥｔＯＡｃと共に加える。有機層を乾燥し、濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アセチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．２。
【０４５２】
実施例３ｄ／工程２：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７２９ｍｇ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してから、０．５Ｍカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／トルエン（３．７ｍＬ）を加える。１ｈ後、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アセチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）／ＴＨＦ（４ｍＬ）を滴下する。反応液を２ｈにわたりｒｔまで加温した後、飽和ＮＨ４Ｃl溶液で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキシルカルバメート（３８０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例３ｄ／工程３：ＭeＯＨ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキシルカルバメート（１．１ｇ）の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ（Degussa 、３００ｍｇ）を入れる。反応フラスコを排気し、次いで水素を逆充填し、これをもう３回繰返す。反応液を１気圧のＨ２下で１２ｈ攪拌し、次いで濾過し、濃縮してｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−イソプロピルシクロヘキシルカルバメート（７８０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝２５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例３ｄ／工程４：ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−イソプロピルシクロヘキシルカルバメート（７８０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してから、これにＮ−Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１．１４ｇ）、４−メチルモルホリン（１．２ｍＬ）およびＢＯＰ（２．４２ｇ）を加える。反応液をｒｔで１２ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと１Ｎ−ＨＣl溶液間に分配する。有機相をコンバインし、飽和ＮaＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−３−イソプロピルシクロヘキシルカルバメート（７９０ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．４。
【０４５５】
実施例３ｄ／工程５：ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−３−イソプロピルシクロヘキシルカルバメート（７９０ｍｇ）を、０℃のＣＨ２Ｃl２（７ｍＬ）に溶解してから、これにトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加える。ｒｔで３０分間後、反応液を減圧濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン（１１ｍＬ）およびアセトン（３ｍＬ）に溶解した後、ＮaＢＨ（ＯＡc）３（７２０．４ｍｇ）を加える。１．５ｈ後、ホルムアルデヒド（３７％水溶液１．５ｍＬ）をＮaＢＨ（ＯＡc）３（７２０ｍｇ）と共に加える。混合物を１２ｈ攪拌し、sat．ＮaＨＣＯ３で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。得られる残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＴＦＡの勾配溶離）で精製して、ベンジル・２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメートのＴＦＡ塩（１８８ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４．４。
【０４５６】
実施例３ｄ／工程６：ＭeＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル・２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート・トリフルオロ酢酸塩（１８８ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ（Degussa、３０ｍｇ）を入れる。反応フラスコを排気し、次いで水素を逆充填し、これをもう３回繰返す。反応液を１気圧のＨ２下で３ｈ攪拌し、次いで濾過し、濃縮して２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（１２０ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．３。
【０４５７】
実施例３ｄ／工程７：ＥtＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（３０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（３０ｍｇ）を加える。混合物を８０℃で１４ｈ加熱した後、濾過し、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＴＦＡの勾配溶離）で精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドのビス−ＴＦＡ塩（３２ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．４。
【０４５８】
表３−Ａ
上記例示の方法を用い、下記表に示す化合物を製造する。表の見出しの完全な説明には、表１−Ａを参照。
【化３４】
2007502842.tif 000052
【表１７】
2007502842.tif 000053
【０４５９】
表３−Ａに示した特定具体例の化合物名を、以下に列挙する。
実施例（化合物名）
３ａ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）アセトアミド
３ｂ：Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３ｃ：Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ブチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３ｄ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
３ｅ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
【０４６０】
実施例４ａ−４ｎ
実施例４ａ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例４ａ／工程１：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（１．８ｇ）の溶液を、ヨードメタン（５０ｍＬ）およびＡg２Ｏ（５．５２ｇ）で連続して処理し、混合物をｒｔで一夜攪拌する。混合物をセライトで濾過し、固体を酢酸エチルで洗う。コンバインした濾液を水および塩水で連続して洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメートを無色ゴム状物で得る（１．７８ｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
【０４６１】
実施例４ａ／工程２：メタノール（３ｍＬ）中のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（６４ｍｇ、０．１６３ミリモル）の溶液を、大気圧の水素下ｒｔで、Pearlman触媒（２０％Ｐd（ＯＨ）２／活性炭、６５ｍｇ）と共に２２ｈ攪拌する。混合物をセライトで濾過し、固体をメタノールで洗う。濾液を濃縮して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメートを淡黄色ガラス泡状物で得（４５ｍｇ）、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９．２。
【０４６２】
実施例４ａ／工程３：アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（４５ｍｇ、０．１６３ミリモル推定）の溶液を、２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸（４３ｍｇ、０．１７４ミリモル、ＰＣＴ  ＷＯ０２５００１９参照）、ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３４８ミリモル）およびＴＢＴＵ（６２ｍｇ、０．１９２ミリモル）で連続して処理する。混合物をｒｔで２．７５ｈ攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ水性ＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液、水および塩水で連続して洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（１：３、ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメートを白色固体で得る（４８ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．３。
【０４６３】
実施例４ａ／工程４：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメート（４８ｍｇ、９９μモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理する。２．２５ｈ後、溶液を減圧濃縮する。残渣をエーテルと共に３回トリチュレートした後、減圧乾燥してＮ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色固体で得る（４５ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．２。
【０４６４】
実施例４ａ／工程５：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ、８６μモル）を、１．０Ｍ水性ＮaＯＨと酢酸エチル間に分配した後、有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、遊離塩基に変換する。残渣を１,２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（２５μＬ、０．４２９ミリモル）、アセトン（１９μＬ、０．２５７ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７３ｍｇ、０．３４３ミリモル）で連続して処理する。５．５ｈ後、水性ホルムアルデヒド（３７％、３２μＬ、０．４２９ミリモル）を加え、攪拌を８０分間続ける。混合物を減圧濃縮し、残渣を、少量のトリフルオロ酢酸含有の水より凍結乾燥して、標記化合物，Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（３１ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．３。
【０４６５】
実施例４ｂ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素の合成
実施例４ｂ／工程１：実施例４ａ／工程４および５の手順を連続して行ない、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（２６２ｍｇ）を、ベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（１３５ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．３。
【０４６６】
実施例４ｂ／工程２：ベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（１３５ｍｇ）を、３０％ＨＢr／酢酸（３ｍＬ）に溶解し、ｒｔで４５分間攪拌する。ジエチルエーテルを加え、得られるゴム状物を単離し、エーテルで洗い、ベンゼンより４回ストリッピングし、減圧乾燥して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンのジ臭酸塩（２８０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５．２。
【０４６７】
実施例４ｂ／工程３：実施例４ｂ／工程２で製造した（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの粗ジ臭酸塩（４８ｍｇ、０．１２８ミリモル推定）の試料を、アセトニトリル（４ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解する。この溶液を、２−（２−（３−イソプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸（４４ｍｇ、０．１２８ミリモル、ＰＣＴ  ＷＯ０２５００１９参照）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６８ミリモル）およびＴＢＴＵ（４９ｍｇ、０．１５３ミリモル）で連続して処理し、次いでｒｔで１．５ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を飽和水性ＮaＨＣＯ３で洗い、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥によって、標記生成物，１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素のトリフルオロ酢酸塩（４７ｍｇ）を白色粉末で得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．３。
【０４６８】
実施例４ｃ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
２−（２−（３−イソプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸の代わりに、２−（２−（アゼチジン−１−カルボキサミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸（ＰＣＴ  ＷＯ０２５００１９参照）を用いる以外は、実施例４ｂ／工程３の手順を行ない、実施例４ｂ／工程２で製造した（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの粗ジ臭酸塩（４８ｍｇ、０．１２８ミリモル推定）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．３。
【０４６９】
実施例４ｄ：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドの合成
実施例４ｄ／工程１：アセトニトリル（５ｍＬ）中の、実施例４ｂ／工程２の手順に従って製造した（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの粗ジ臭酸塩（４２３ｍｇ）の溶液を、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（２５９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ）およびＨＡＴＵ（５１６ｍｇ）で処理する。混合物をｒｔで一夜攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥してベンジル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメートを白色粉末で得る（１９２ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．３。
【０４７０】
実施例４ｄ／工程２：実施例４ｂ／工程２の手順を行ない、ベンジル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１３５ｍｇ）を、白色固体の２−アミノ−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−メトキシメチルシクロヘキシル］アセトアミド（１２０ｍｇ）に変換し、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２．３。
【０４７１】
実施例４ｄ／工程３：２−（２−（３−イソプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸の代わりに、３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸を用いる以外は、実施例４ｂ／工程３の手順を行ない、実施例４ｄ／工程２に従って製造した２−アミノ−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−メトキシメチルシクロヘキシル］アセトアミドの粗ジ臭酸塩の試料（４５ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記生成物，３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．５。
【０４７２】
実施例４ｅ：３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
実施例４ｅ／工程１：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、実施例４ｂ／工程２の手順に従って製造した（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの粗ジ臭酸塩（２７０ｍｇ）の溶液を、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（１２６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ）およびＨＡＴＵ（５１６ｍｇ）で処理する。混合物をｒｔで３ｈ攪拌する。酢酸エチルと飽和ＮaＨＣＯ３水溶液を加え、各層を分離する。水性層を別途酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮してｔ−ブチル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１８５ｍｇ）を黄色ゴム状物で得、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．４。
【０４７３】
実施例４ｅ／工程２：実施例４ａ／工程４の手順を行ない、ｔ−ブチル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１８５ｍｇ）を、２−アミノ−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩（１４５ｍｇ）に変換し、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２．３。
【０４７４】
実施例４ｅ／工程３：２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに、３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いる以外は、実施例４ｄ／工程１の手順を行ない、実施例４ｅ／工程２に従って製造した２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドの粗ビス−トリフルオロ酢酸塩の一部（５０ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記化合物，３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．５。
【０４７５】
実施例４ｆ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例４ｆ／工程１：実施例４ａ／工程４の手順を行ない、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（６６０ｍｇ、１．６８ミリモル）を、ベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩に変換し、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９．２。
【０４７６】
実施例４ｆ／工程２：ベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩（６６０ｍｇ、１．６８ミリモル推定）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、過剰のシアノホウ水素化ナトリウム（約５０〜１００ｍｇ）およびアセトン（１ｍＬ）で処理する。混合物をｒｔで一夜攪拌し、次いでさらにアセトンおよびシアノホウ水素化ナトリウムで処理する。１ｈ後、アセトアルデヒド（１ｍＬ）を加え、４ｈ後に別途アセトアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウムを加える。ｒｔで一夜攪拌後、さらにアセトアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウムを加えた後、３日間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和水性ＮaＨＣＯ３に溶解する。各層を分離し、水性相を酢酸エチルで４回抽出する。コンバインした有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９５：４：１、ｖ／ｖ)で溶離する。回転分取層クロマトグラフィーで精製して、ベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（４３０ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．４。
【０４７７】
実施例４ｆ／工程３：実施例４ｂ／工程２の手順を行って、ベンジル・（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（４３０ｍｇ）を、白色固体の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミンのジ臭酸塩（５００ｍｇ）に変換する。この物質を１．０Ｍ水性ＨＣlに溶解し、溶液をエチルエーテルで洗う。水性層のｐＨを、１．０Ｍ水性ＮaＯＨで約１２に調整する。ＮaＣl固体を、溶液が飽和になるまで加え、次いで溶液を酢酸エチルで５回抽出する。コンバインした有機層を、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミン（１７０ｍｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９．３。
【０４７８】
実施例４ｆ／工程４：２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに、２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸を用いる以外は、実施例４ｄ／工程１の手順を行ない、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミン（４０ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記化合物，Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．４。
【０４７９】
実施例４ｇ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）アセトアミドの合成
２−（２−（３−イソプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸の代わりに、２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）酢酸を用い、ＴＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用い、かつ溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる以外は、実施例４ｂ／工程３の手順を行ない、実施例４ｂ／工程２に従って製造した（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの粗ジ臭酸塩（３５ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記化合物，Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．２。
【０４８０】
実施例４ｈ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（エチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）アセトアミドの合成
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに、２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）酢酸を用いる以外は、実施例４ｄ／工程１の手順を行ない、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミン（４０ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．４。
【０４８１】
実施例４ｉ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドの合成
エタノール（４ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩（５７ｍｇ）の溶液を、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）で処理する。混合物を一夜加熱還流する。次いで混合物をｒｔに冷却し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記生成物のビス−トリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（４２ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８．４。
【０４８２】
実施例４ｊ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドの合成
実施例４ｊ／工程１：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの粗ジ臭酸塩の代わりに、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミン（９０ｍｇ）を用い、かつ溶媒としてジクロロメタンの代わりにアセトニトリルを用いる以外は、実施例４ｅ／工程１の手順を行ない、ｔ−ブチル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（２３８ｍｇ）を製造し、精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６．７。
【０４８３】
実施例４ｊ／工程２：実施例４ｅ／工程２の手順を行って、粗ｔ−ブチル・２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（２３８ｍｇ）を、２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩（２０２ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．３。
【０４８４】
実施例４ｊ／工程３：実施例４ｉの手順を行ない、２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩（５０．５ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記化合物，Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２．５。
【０４８５】
実施例４ｋ：２−アミノ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例４ｋ／工程１：２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３７ｍｇ）を用いる以外は、実施例４ｄ／工程１の手順を行ない、２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、ｔ−ブチル・２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．５。
【０４８６】
実施例４ｋ／工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔ−ブチル・２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸塩（２ｍＬ）で処理する。混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮し、凍結乾燥して標記化合物，２−アミノ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（１５ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．７。
【０４８７】
実施例４ｍ：２−（２,６−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２,４,６−トリクロロキナゾリン（１０３ｍｇ）および２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩（１５２ｍｇ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ）で処理し、混合物をｒｔで一夜攪拌する。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物，２−（２,６−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（７９ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２．２。
【０４８８】
実施例４ｎ：２−（６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−（２,６−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミド（６１ｍｇ）の溶液を、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、８０μＬ）で処理し、混合物を一夜加熱還流する。別途ジメチルアミン溶液（０．８２５ｍＬ）を加え、加熱をさらに３日間続ける。減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物，２−（６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（５４ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．７。
【０４８９】
表４−Ａ
上記例示の方法を用い、下記表に示される化合物を製造する。表の見出しの完全説明には、表１−Ａを参照。
【化３５】
2007502842.tif 000054
【表１８】
2007502842.tif 000055
【０４９０】
【表１９】
2007502842.tif 000056
【０４９１】
【表２０】
2007502842.tif 000057
【０４９２】
表４−Ａに示される特定具体例の化合物名を、以下に列挙する。
実施例（化合物名）
４ａ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４ｂ：１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
４ｃ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
４ｄ：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０４９３】
４ｅ：３−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４ｆ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４ｇ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）アセトアミド
４ｈ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（エチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）アセトアミド
４ｉ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
４ｊ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
４ｋ：２−アミノ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
４ｍ：２−（２,６−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミド
４ｎ：２−（６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【０４９４】
実施例５ａ−５ｋ
実施例５ａ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（フェノキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例５ａ／工程１：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（１２０ｍｇ）の溶液を、フェノール（４５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２５ｍｇ）で処理する。混合物をｒｔで撹拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート（７４μＬ）で約３分にわたり滴下処理する。混合物を３．５ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：５、ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（フェノキシメチル）シクロヘキシルカルバメートを白色ガラス泡状物で得る（１１０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．３。
【０４９５】
実施例５ａ／工程２：実施例４ａ／工程２の手順を行ない、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（フェノキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（１０５ｍｇ）を、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（フェノキシメチル）シクロヘキシルカルバメートに変換し、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．２。
【０４９６】
実施例５ａ／工程３：実施例４ａ／工程３の手順を行ない、実施例５ａ／工程２で製造した粗ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（フェノキシメチル）シクロヘキシルカルバメートを、オフホワイトガラス泡状物のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（フェノキシメチル）−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメート（１０５ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０．３。
【０４９７】
実施例５ａ／工程４：実施例４ａ／工程４の手順を行ない、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（フェノキシメチル）−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメート（９２ｍｇ）を、Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（フェノキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６５ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．２。
【０４９８】
実施例５ａ／工程５：実施例４ａ／工程５の手順を行ない、Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（フェノキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩（６５ｍｇ）を、凍結乾燥後に白色粉末の、標記生成物，Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（フェノキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩（５２ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．３。
【０４９９】
実施例５ｂ：Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（フェノキシメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
実施例５ａ／工程３の２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸の代わりに、２−（２−（アゼチジン−１−カルボキサミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸（ＰＣＴ  ＷＯ０２５００１９参照）を用いる以外は、実施例５ａの手順を行って、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４．３。
【０５００】
実施例５ｃ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例５ｃ／工程１：フェノールの代わりに３−ヒドロキシピリジンを用いる以外は、実施例５ａ／工程１の手順を行なって、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（１００ｍｇ）を、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシルカルバメート（１０１ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．２。
【０５０１】
実施例５ｃ／工程２：実施例４ａ／工程２〜４の手順を行って、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシルカルバメート（１０１ｍｇ）を、Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩に変換し、これをさらに精製せずに用いる。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０５０２】
実施例５ｃ／工程３：実施例５ｃ／工程２で製造したＮ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩の試料を、メタノール（３ｍＬ）に溶解し、アセトン（約１ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ）で連続して処理する。混合物をｒｔで３ｈ撹拌する。水性ホルムアルデヒド（約１ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで３日間撹拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に溶かす。各相を分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記生成物，Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのビス−トリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（１０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．２。
【０５０３】
実施例５ｄ：メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの合成
実施例５ｄ／工程１：フェノールの代わりにメチル・２−ヒドロキシベンゾエートを用いる以外は、実施例５ａ／工程１の手順を行ない、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（２００ｍｇ）を、放射状分取−層クロマトグラフィー後に、メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（２１３ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．４。
【０５０４】
実施例５ｄ／工程２：実施例４ａ／工程２の手順を行って、メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（２００ｍｇ）を、メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（１４４ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．３。
【０５０５】
実施例５ｄ／工程３：実施例４ｄ／工程１の手順を行ない、メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（１４４ｍｇ）を、メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（２００ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８．４。
【０５０６】
実施例５ｄ／工程４：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（２００ｍｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、混合物をｒｔで１ｈ撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解する。溶液をアセトン（２ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（２０４ｍｇ）で連続して処理し、混合物をｒｔで一夜撹拌する。混合物を別途シアノホウ水素化ナトリウム（１０２ｍｇ）および水性ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）で連続して処理する。混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記生成物，メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートのトリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（１８５ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．５。
【０５０７】
実施例５ｅ：２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートのトリフルオロ酢酸塩（８３ｍｇ）の溶液を、５０％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、混合物をｒｔで一夜撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標記化合物，２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末で得る（８０ｍｇ）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０．４。
【０５０８】
実施例５ｆ：メチル・３−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセタミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの合成
実施例５ｄ／工程１のメチル・２−ヒドロキシベンゾエートの代わりに、メチル・３−ヒドロキシベンゾエートを用いて、実施例５ｄの手順を行ない、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．４。
【０５０９】
実施例５ｇ：３−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸の合成
メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ．５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの代わりに、メチル・３−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートを用いて、実施例５ｅの手順を行ない、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０．４。
【０５１０】
実施例５ｈ：エチル・４−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの合成
実施例５ｄ／工程１のメチル・２−ヒドロキシベンゾエートの代わりにエチル・４−ヒドロキシベンゾエートを用いて、実施例５ｄの手順を行ない、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８．４。
【０５１１】
実施例５ｉ：４−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸の合成
メチル・２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの代わりに、エチル・４−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートを用いて、実施例５ｅの手順を行ない、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０．４。
【０５１２】
実施例５ｊ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例５ｊ／工程１：ベンゼン（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ）、２−ヒドロキシピリジン（３７７ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（０．７８ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌し、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（０．８ｇ）で１５分にわたり滴下処理する。混合物をｒｔで一夜撹拌し、減圧濃縮する。残渣を放射状分取−層クロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸（１．０６ｇ）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．４。
【０５１３】
実施例５ｊ／工程２：溶媒としてメタノールの代わりにエタノールを用いる以外は、実施例４ａ／工程２の手順を行ない、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（５４ｍｇ）を、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシルカルバメート（３６ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．２。
【０５１４】
実施例５ｊ／工程３：２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸を用いる以外は、実施例４ｄ／工程１の手順を行い、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシルカルバメート（３６ｍｇ）を、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（２−（３−（トリフルオロエチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメート（４２ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１．４。
【０５１５】
実施例５ｊ／工程４：実施例５ｄ／工程４の手順を行ない、ｔ−ブチル・（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（２−（３−（トリフルオロエチル）ベンズアミド）アセトアミド）シクロヘキシルカルバメート（４２ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後に、白色粉末の標記生成物，Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ）に変換する。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．３。
【０５１６】
実施例５ｋ：Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例５ｋ／工程１：−７８℃に冷却した２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４８ミリモル）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．０８ｍＬ、０．９６ミリモル）を加える。１０分後、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４ミリモル、手順２１ａ参照）、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３５ｍＬ、２ミリモル）を加える。反応混合物を−２０℃で３ｈ撹拌した後、水を加える。水性相をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、抽出物をコンバインし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１２０ｍｇの粗アルデヒドを得る。この物質を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られる溶液にピロリジン（０．０５ｍＬ、０．５８ミリモル）、次いでＮａＨ（ＯＡｃ）３（１２４ｍｇ、０．５８ミリモル）を入れる。反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した後、水を加える。水性相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し、抽出物をコンバインし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、７２％）を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１。
【０５１７】
実施例５ｋ／工程２：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの試料を、実施例１ｒ／工程２−３の手順に付して、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−｛３−ピロリジン−１−イルメチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得、次いでこれを実施例１ｒ／工程４の手順に付して（アセトンを省略し、還元アミノ化にホルムアルデヒドのみを使用）、ＲＰ−ＨＰＬＣ後に標記化合物のＴＦＡ塩を得る。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４。
【０５１８】
表５−Ａ
上記例示の方法を用い、下記表に示す化合物を製造する。表の見出しの完全な説明には、表１−Ａを参照。
【化３６】
2007502842.tif 000058
【表２１】
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