(57)【要約】【課題】一般式（Ｉ）の新規なテトラヒドロピリジン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体の使用を提供する。【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）の新規なテトラヒドロピリジン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体の使用により達成される。本発明は、また、前記誘導体の製造方法、前記誘導体の一つまたは一つ以上を含む医薬組成物、特にレニン阻害剤としてのそれらの使用によっても達成される。 【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の新規なテトラヒドロピリジン誘導体
【化１】
2007508260.tif 000011
式中、
ＸおよびＹは、独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し；ＸおよびＹは、両方とも同時に水素を表すことはなく、またはＸおよびＹは、共にシクロプロピル環を形成することができる；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、該ヘテロアリール環は６員の非縮合環であり、該フェニル環および該ヘテロアリール環は、３位または４位がＶで置換されている；
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-または-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表す；
ＡおよびＢは、独立して-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-または-ＳＯ２-を表す；
Ｕは、アリールまたはヘテロアリールを表す；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；-ＣＯＯ-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯＮＲ１-または-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ２)ＣＯＮＲ１-を表す；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルキルまたはシクロアルキル-低級アルキルを表す；
Ｑは、低級アルキレンまたは低級アルケニレンを表す；
Ｍは、水素；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す；
ｐは、整数１、２、３または４である；
ｒは、整数３、４、５、または６である；
ｓは、整数２、３、４または５である；
ｔは、整数１、２、３または４である；
ｕは、整数１、２または３である；
ｖは、整数２、３または４である；
および、医薬品として許容可能な塩類、溶媒複合物及び形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体等のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、及びそのメソ形。
【請求項２】
請求項１に記載のテトラヒドロピリジン誘導体、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＵは、一般式（Ｉ）で定義したものと同義であり；Ｔは、-ＣＯＮＲ１-を表し；Ｑは、低級アルキレンを表し、Ｍは水素、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれかに記載のテトラヒドロピリジン誘導体、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｔ、ＱおよびＭは、一般式(I)で定義したものと同義であり、Ｖは-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-または-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ-を表し、Ｕは一般式(I)で定義したものと同義である。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のテトラヒドロピリジン誘導体、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭは一般式(I)で定義したものと同義であり、Ｗは-４位がＶで置換されたフェニルを表す。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のテトラヒドロピリジン誘導体、ここで、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭは一般式(I)で定義したものと同義であり、ＸおよびＹは共にシクロプロピル基を形成することができる。
【請求項６】
下記の化合物からなるグループから選ばれる請求項１〜５のいずれかに記載の化合物:
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-７-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド；
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド；
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-１,２,５,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)アミド；
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-７-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イル-メチル)-アミド；
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザスピロ[２.５]-７-オクテン-７-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド；
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-１,２,５,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド；
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジフルオロ-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物および薬理学的に許容できる不活性担体または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎〔機能〕障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎症などの糖尿病に由来する合併症、血管障害および神経障害、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安神経症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎〔機能〕障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎症などの糖尿病に由来する合併症、血管障害および神経障害、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安神経症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療または予防のため、請求項１〜７のいずれかに記載の５員のヘテロアリール誘導体の薬理学的活性量を患者に投与することからなる方法。
【請求項１０】
上記に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規な５員ヘテロアリール誘導体に関する。本発明は、また、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種または１種以上を含む医薬組成物、およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連側面に関する。
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）にする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。          
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（例えば、非特許文献３、４参照。）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）作用を受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えば、ロサルタンによる）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプを過剰暴露させることになる。要するに、レニン阻害剤は、ＲＡＳのその安全性に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なる薬理学的側面を示すことが期待されるだけでなく、より重要なことであるが、それらのＲＡＳ遮断効果についても異なると期待される。
【０００５】
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、経口で生体利用率がよく、作用が長期間持続するレニン阻害剤が、要望されている。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤類が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
【０００６】
【非特許文献１】Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、１９９６、４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」
【非特許文献２】Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens)、１９９２、５、２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、１９９４、４５、４０３
【非特許文献４】Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル、１９９４、４５、Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、１９９４、２８、１５９
【非特許文献６】Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３
【非特許文献７】Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、１９９２、３２７、６６９
【非特許文献８】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、１９９５、９、６４５
【非特許文献９】Ａ・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens.）、１９９３、１１、１１５５
【非特許文献１０】Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、１９９２，１１７，２３４
【非特許文献１１】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、１９９５，９，６４５
【非特許文献１２】Ｍ・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、２０００、７、４９３
【非特許文献１５】Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、２００１、２６、１１３９
【非特許文献１６】Ｃ・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)、１９９９、６，１２７
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１
【非特許文献１７】Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら、イル・ファルマコ(Il Farmaco)、２００１、５６，２１
【０００７】
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、あるいは再狭窄などの病的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。それで、本発明は非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。
【０００８】
以下の段落は、本発明に基く化合物を構成する各種の化学部分の定義を記載し、これらとは別の明白に表示された定義がより広義の定義を与えないかぎり、明細書および請求項を通じて一様に適用されるものである。
【０００９】
用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されていてもよい。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【００１０】
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。      
【００１１】
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と共に、オレフィン結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。      
【００１２】
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と共に、三重結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。              
【００１３】
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキレンの例はメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。  
【００１４】
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。      
【００１５】
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの両末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。      
【００１６】
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。      
【００１７】
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。      
【００１８】
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ２、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２により任意にモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい。シクロプロピル基が好ましい基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は以下の式（Ｉ）で定義される意味を有し、別のアリール、別のヘテロアリールまたは別のヘテロシクリルなどを有する。
【００１９】
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは、独立して、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環とで５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ２、-低級アルキル-ＮＲ１Ｒ２-、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ベンジルオキシによって任意にモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換されていてもよい。好ましい置換基はハロゲン、低級アルコキシ、および低級アルキルである。置換基のＲ１およびＲ２は下記の式（Ｉ）に記載する意味を有する。
【００２０】
置換基Ｕについて、用語のアリールは例えばフェニル基を意味し、該基はフッ素または塩素で独立してモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-または-ペンタ-置換され、例えば、２-クロロ-３，６-ジフルオロ-フェニルなどである。
【００２１】
置換基Ｍについて、用語のアリールは例えばフィニル基を意味し、該基はフッ素または塩素で独立してモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-または-ペンタ-置換され、例えば、３，６-ジクロロ-フェニルなどである。
【００２２】
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏ-基を言い、ここで、Ａｒはアリールである。アリールオキシ基の例はフェノキシである。      
【００２３】
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なっていてもよい、飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）の５、６または７員環を意味し、これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されていてもよい。ここで、Ｒ２は下記式（Ｉ）に定義された意味を有する。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。      
【００２４】
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員の芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ２、-ＮＲ１Ｒ２-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ２、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ここで、Ｒ１およびＲ２は下記一般式（Ｉ）に定義する意味を有し、別のアリールまたは別のヘテロアリールまたは別のヘテロシクリル等で適当に置換されていてもよい。別の具体例では、上記置換基に加え、ヘテロアリールはさらにヒドロキシ-低級アルキレン-オキシ基で置換されていてもよい。ここで、低級アルキレンは上記に定義したものと同義である（低級アルキレンについての好ましい例はエチレンである）。
【００２５】
置換基Ｗについては、用語のヘテロアリールは例えばピリジニル、チアゾイル、オキサゾイルおよびイソキサゾイルを意味する。置換基Ｕについては、用語のヘテロアリールは例えばイソキサゾイル、ピラゾイルを意味する。置換基Ｍについては、用語のヘテロアリールは例えば低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキレン-オキシ、低級アルコキシで置換されたピリジニル、例えば２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルを意味する。好ましい例は２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチルである。      
【００２６】
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、ここで、Ｈｅｔはヘテロアリールである。
【００２７】
用語のヘテロアリール-低級アルキルは、上記で定義したと同じヘテロアリールが上記で定義したと同じ低級アルキル基に結合しているものを意味する。例としてはピリジニル-メチルである。 更なる例は、メチル基に結合した次のへテロアリール基である: フラニル、 チオフェニル、 ピロリル、 ピリミジニル、 インドリル、 キノリニル、 イソキノリニル、 イミダゾリル、 トリアジニル、 チアジニル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピリダジニル、 ピラゾリル、 オキサゾリル、イソキサゾリル、 クマリニル、 ベンゾチオフェニル、 キナゾリニルおよびキノキサリニル。
【００２８】
用語のアリール-低級アルキルは、上記定義と同じアリールが上記定義と同じ低級アルキル基に結合したものを意味する。 例としてはフェニル-メチル (ベンジル)である。 更なる例としてはメチル基に結合した次のアリール基:ナフチルおよびインダニルである。
【００２９】
用語のシクロアルキル-低級アルキルは上記で定義したと同じシクロアルキルが上記で定義したと同じ低級アルキル基に結合したものを意味する。 例としてはシクロプロピル-メチルである。 更なる例としてはメチル基に結合した次のシクロアルキル基: シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００３０】
シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールなる表現に関して略述した置換基は、一般式（Ｉ）の定義および請求項１乃至５における定義では、明瞭の理由で省略されているが、一般式（Ｉ）の定義や請求項１乃至５における定義は、そこに含まれているものと解すべきである。
【００３１】
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸との塩、または一般式（Ｉ）の化合物が事実上酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等との塩のどちらかの塩を包含する。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を含み、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体等のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形および医薬品として許容可能な塩類の形態で製造できる。
【００３３】
本発明は、これら全ての形態を包含する。混合物は、それ自体は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは結晶化等の既知の方法で分離可能である。
【発明の開示】
【００３４】
本発明の第一の側面は、一般式（Ｉ）の新規なテトラヒドロピリジン誘導体にある。
【化２】
2007508260.tif 000002
式中、
ＸおよびＹは、独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し；ＸおよびＹは、両方とも同時に水素を表すことはなく、またはＸおよびＹは、共にシクロプロピル環を形成することができる；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、該ヘテロアリール環は６員の非縮合環であり、該フェニル環および該ヘテロアリール環は、３位または４位がＶで置換されている；
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-または-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表す；
ＡおよびＢは、独立して-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-または-ＳＯ２-を表す；
Ｕは、アリールまたはヘテロアリールを表す；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；-ＣＯＯ-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯＮＲ１-または-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ２)ＣＯＮＲ１-を表す；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルキルまたはシクロアルキル-低級アルキルを表す；
Ｑは、低級アルキレンまたは低級アルケニレンを表す；
Ｍは、水素；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す；
ｐは、整数１、２、３または４である；
ｒは、整数３、４、５、または６である；
ｓは、整数２、３、４または５である；
ｔは、整数１、２、３または４である；
ｕは、整数１、２または３である；
ｖは、整数２、３または４である；
【００３５】
本発明の具体例では、さらに、上記に記載したと同じ一般式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン誘導体は、医薬品として許容可能な塩類、溶媒複合物および形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体等のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびそのメソ形をも包含する。
【００３６】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物のグループは、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＵが、一般式（Ｉ）で定義したものと同義であり；Ｔが-ＣＯＮＲ１-を表し；Ｑが低級アルキレンを表し、Ｍが水素、アリールまたはヘテロアリールを表す化合物である。
【００３７】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｔ、ＱおよびＭが一般式(Ｉ)で定義したものと同義であり、Ｖが-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-または-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ-を表し、Ｕが一般式(Ｉ)で定義したものと同義である化合物である。
【００３８】
一般式（Ｉ）のさらに好ましい化合物のグループは、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭが一般式(Ｉ)で定義したものと同義であり、Ｗは４位がＶで置換されたフェニルを表す化合物である。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、さらに好ましいものは、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭが一般式（Ｉ）で定義したものと同義であり、ＸおよびＹが共にシクロプロピル基を形成する化合物である。
本発明の別の具体例では、ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-を表す。
本発明の別の具体例では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、シクロプロピルなどのシクロアルキルを表す。
-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-などの上記で定義したと同じ基Ｖは、一般式Ｉの化合物に組み入れられて、Ａ はＵに結合し、-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-のアルキレン部分はＷに結合する。 
【００４０】
好ましい具体例では、ｐは整数１を表す。
好ましい具体例では、ｒは整数３または４を表す。
好ましい具体例では、ｓは整数２または３を表す。
好ましい具体例では、ｔは整数１または２を表す。
好ましい具体例では、ｕは整数１または２を表す。
好ましい具体例では、ｖは整数２または３を表す。さらに好ましい具体例では、ｖは整数２を表す。
【００４１】
一般式（Ｉ）の最も好ましい化合物は下記からなるグループから選ばれる化合物である：
8-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-７-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド;
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド;
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)アミド;
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-７-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)-アミド;
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザスピロ[２.５]-７-オクテン-７-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド;
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド;
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジフルオロ-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド。
【００４２】
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎〔機能〕障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎症などの糖尿病に由来する合併症、血管障害および神経障害、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安神経症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療および/または予防のための方法であって、該方法はヒトまたは動物に上記に定義した化合物を投与することからなる。
【００４３】
別の具体例では、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎〔機能〕障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、腎症などの糖尿病に由来する合併症、血管障害および神経障害に関連する疾患の治療および/または予防のための方法である。
【００４４】
別の具体例では、本発明は、上記の疾患の治療のためと同様にレニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の調節不全と関連した疾患の治療および/または予防のための方法である。
【００４５】
本発明は、また、上記した疾患の治療および/または予防のための薬剤を調製するため一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明の側面は、さらに、一般式（Ｉ）に基く少なくとも一つの化合物および薬理学的に許容できる担体物質および補助剤を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は上記疾患の治療または予防のため、並びに上記疾患の治療および/または予防のための薬剤調製のために用いることができる。
【００４７】
一般式(Ｉ)の誘導体または上記医薬組成物は、また、上記疾患の予防または治療のために、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ抑制剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、または上記疾患の予防または治療に有益なその他の薬剤と組み合わせても使用できる。
【００４８】
好ましい具体例では、この用量は一日当り２ｍｇ〜１０００ｍｇである。
特に好ましい具体例では、この用量は一日当り１ｍｇ〜５００ｍｇである。
もっと好ましい具体例では、この用量は一日当り５ｍｇ〜２００ｍｇである。
上記一般式（Ｉ）によって含まれる活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物および薬理学的に許容可能な不活性な担体物質または補助剤を含む医薬組成物の形で薬剤として使用できる。これらの医薬組成物は、経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の医薬品の形で用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。      
【００５０】
医薬品の製造は、説明している式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。      
【００５１】
適しているキャリアー物質としては、無機キャリアー物質だけではなく、有機キャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、有効成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。適当な坐薬に適したキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００５２】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。      
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。
【００５４】
本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）の誘導体を含む医薬組成物の調製のための方法に関する。当該方法に基いて、一般式（Ｉ）の一つまたは複数の活性成分をそれ自体既知の方法により不活性な賦形剤と混合する。
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される方法、実施例に記載する方法または類似方法によって製造できる。
【００５６】
本発明に例示されたテトラヒドロピリジン誘導体は、次の一般方法および手順を用いて、容易に入手できる出発物質から調製できる。最適な反応条件は特定の反応または使用する溶媒により変化しうるが、このような条件は決まりきった最適手順によって当該技術に熟練した者により決められる。
【００５７】
前駆体の調製:
前駆体は主要中間体および/または構成要素として調製される化合物であり、同時実行化学でのさらなる転換に適する。
【００５８】
例えば、タイプＡの化合物は既知の４-オキソピペリジン誘導体(スキーム１)から調製され、ここで、ＰＧは適当な保護基である。それに続くアシル化はタイプＢの化合物に導き(M Majewskiら; J. Org. Chem.， １９９５, ６０, ５８２５)、ここで、Ｒａは適当なエステル(例えば、エチル、メチルおよびベンジル)である。
【化３】
2007508260.tif 000003
【００５９】
ピペリジニルの５-位にあるシクロプロピル基の代わりに１個または２個のメチル基で置換された式Ｂの化合物は、既知の出発物質から類似方法、あるいは既知の次の文献(特許出願ＷＯ２００１０００５７７)によって調製できる。ビニルトリフラートＣの生成、その後に続くＰｄ(Ｏ)錯体の触媒作用によるカップリングでタイプＤのテトラヒドロピリジン誘導体に至る。ここで、Ｒｂは一般式（Ｉ）で定義したと同じ任意のＵ-Ｖ基か、あるいはこのような基の化学前駆体を任意に表す(スキーム２)。
【化４】
2007508260.tif 000004
【００６０】
タイプＤの化合物は、タイプＥの化合物にトランス保護され、次いで、ミツノブ反応を用いてフェノールまたは芳香族アルコールにカップリングしてタイプＦの誘導体に導く。ここで、該誘導体のＶおよびＵは上述の一般式Ｉで定義した意味を有する。エステルＦは前駆体Ｇを導くために任意の適当な方法で任意に切断される（スキーム３)。
【化５】
2007508260.tif 000005
【００６１】
また、タイプＤの化合物はタイプＭの化合物に還元でき、次いでタイプＮの化合物に酸化されうる(スキーム４)。アルデヒドＮは次いで還元的アミノ化反応によってタイプＯの化合物に変換でき、さらにタイプＱ'の誘導体にアシル化できる。ここで、該誘導体中のＱおよびＭは上述した一般式（Ｉ）で定義した意味を有する。他方、タイプＭの化合物は次に示す標準的な方法でエステルまたはタイプＰのカルバメートにし、その後アシル化することができる。
【化６】
2007508260.tif 000006
【００６２】
モノフッ素化誘導体の調製は市販から入手できる窒素原子が保護されたピペリジン-４-オンＳから出発できる(スキーム５)。ＤＡＳＴまたはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）のようなＦ+-合成素子を与える試薬によるフッ素化はタイプＳ’の誘導体を導くことができる。ニトリロ酢酸メチルエステルによるアシル化は例えばタイプＴ’を導くことができる。次に類似の化学を上記したと同様に用いることができる(スキーム２-４)。
【化７】
2007508260.tif 000007
【００６３】
タイプＴ”のジフッ素化誘導体は別の方法によって調製しなければならない(スキーム６)。ホルムアルデヒドおよびベンゾトリアゾールを用いたＮ-ベンジル-ｂ-アラニンエチルエステルの縮合は化合物Ｖを生成する。化合物Ｗはリフォマトスキー（Reformatsky）型試薬を用いた以下の反応によって得られる。その後、ディークマン（Dieckmann）環化により化合物Ｃ（スキーム２）の構造的に似ている化合物Ｔ”に導く。
【化８】
2007508260.tif 000008
【００６４】
ブロモアリール誘導体の調製
タイプＤのテトラヒドロピリジン誘導体へのタイプＣの化合物のカップリング反応に対して（スキーム２参照）、スキーム７に示した如く、必要とされるブロモアリール成分を調製することが必要である。タイプＨの化合物を導く光延（Mitsunobu)カップリングまたはタイプＪの化合物を導く塩化（または臭化）ベンジルを用いたアルコールのアルキル化反応は、しばしば最も便利な方法である。誘導体Ｋは、１-(３-クロロプロポキシメチル)-２-メトキシベンゼンから４-ブロモフェノールとの反応により１段階で生成できる[Vieira，E.ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Letters）、第９巻、第１３９７頁（１９９９年）]。ウィリアムソン（Williamson）合成の様な、エーテルまたはチオエーテルを調製するための他の方法が同様に使用できる[March, J、”Advanced Organic Chemistry”、第５版、John Wiley and sons出版社（２００１年）を参照]。
【００６５】
【化９】
2007508260.tif 000009
【００６６】
最終化合物の調製
タイプＧ化合物は、Ｖ、ＵおよびＭが上述された一般式（Ｉ）で示された意義をもつタイプＬのアミドを生成するため、アミンとカップリングできる。Ｎ-保護基（ＰＧ）を除去し、タイプＲの最終化合物を得る。最終化合物中のＶ、Ｕ、ＱおよびＭは、上述された一般式（Ｉ）で示された意義を有する（スキーム８）。
【化１０】
2007508260.tif 000010
【００６７】
タイプＰまたはＱ’化合物（スキーム４）は、また、スキーム３で示されるように、更に処理でき、スキーム８で示されるように脱保護され、一般式（Ｉ）で定義した最終化合物に至る。アミドカップリングの一般的方法およびＢｏｃ保護基の除去には次の２つの一般的方法が用いられる。
【００６８】
一般的見解
次の化合物が、一般式（Ｉ）で包含される化合物の合成に対して、記述された方法に従って調製された。全化合物は、１Ｈ-核磁気共鳴スペクトル分析法（３００ ＭＨｚ)および時には１３Ｃ-核磁気共鳴スペクトル分析法（７５ ＭＨｚ）（バリアン オックスフォ−ド、３００ ＭＨｚ）により、そして高速液体クロマトグラフィー質量分析法(ＬＣ-ＭＳ)により：Ａ：２分<ｔＲ<１０分；（ウォーターズ マイクロマス；Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９０ ＨＴを持つＥＳＩプローブを装備したＺＭＤプラットフォーム；カラム：２×３０ｍｍ、グロムシルＯＤＳ４、３μＭ、１２０Ａ；グラディエント：０-１００％アセトニトリル水溶液、６分、０.０５％ギ酸、流速：０.４５ｍＬ/分；ｔＲ単位は分）、B：０.１分<ｔＲ<２分；（ＨＰ１１０ＤＡＤとＨＰ１１０バイナリーポンプを持つＥＳＩプローブを装備したフィニガンＡＱＡ；カラム：ディベロシルＲＰ-ＡＱＵＥＯＵＳ、５μＭ、４.６ｍｍ×５０ｍｍ；グラディエント：５-９５％メタノール水溶液、（０.０４％ＴＦＡ）、１分、９５％メタノール水溶液、（０.０４％ＴＦＡ）、０.４分、４.５ｍＬ/分）、それからＴＬＣ（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４）により特徴付けられた。
【００６９】
略語
ＡＣＥ       アンギオテンシン変換酵素
Ａｎｇ       アンギオテンシン
ａｑ．       水性、水溶液
９-ＢＢＮ    ９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン
Ｂｎ         ベンジル
Ｂｏｃ       第三級ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ       牛血清アルブミン
ＢｕＬｉ     n-ブチルリチウム
ｃｏｎｃ．   濃縮
ＤＡＳＴ     ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＢＡＬ   水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ   ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ     ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ       Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ     ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣＬ    エチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ       酵素免疫測定法
ｅｑ.        当量（化学当量）
Ｅｔ         エチル
ＥｔＯＡｃ   酢酸エチル
ＦＣ         フラッシュクロマトグラフィー
ＨＯＢｔ     水酸化ベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ     メタノール
ｏｒｇ.      有機の
ＰＢＳ       リン酸緩衝溶液
ＰＧ         保護基
Ｐｈ         フェニル
ＲＡＳ       レニン−アンギオテンシン系
ＲＰ１８     Ｃ１８炭化水素充填逆相カラム
ｒｔ         室温
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）
ｓｏｌ       溶液
ＴＢＡＦ     テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ   第三級ブチルジメチルシリル
ｔＢｕＯＨ    第３級ブタノール
ｔＢｕＯＫ    カリウム第三級ブチレート
Ｔｆ         トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ       トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
ＴＬＣ       薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ     Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルアゾジカルボキシアミド
【００７０】
一般的方法 
一般的方法 Ａ
ジクロロメタン(２０ｍＬ/ｇ酸)中の所望のカルボン酸(１.００ｅｑ)、所望のアミン(２.００ｅｑ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(１.１０ｅｑ.)、ＨＯＢｔ(触媒量)、ＤＭＡＰ(触媒量)およびＤＩＰＥＡ(２.００ｅｑ.)の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を二価土類金属酸化物(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, １９９８, ５４, ４０９７)で洗浄し、有機抽出物を減圧下で蒸発させた。残留物をそれ以上精製すること無く使用した。
【００７１】
一般的方法Ｂ
出発物質をジクロロメタン(１０ｍＬ/ｇ出発物質)中に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ジオキサン中の４Ｍ塩酸(ジクロロメタンと同量)を加え、この反応混合物を室温で９０分放置した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣで精製して目的の化合物を得た。
【００７２】
{２-[２-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}シクロプロピル-アミン
２-クロロ-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド:
１,２-ジクロロエタン(１００ ｍＬ)中の２-クロロイソニコチノイルクロリド(Anderson, W. K., Dean, D. C., Endo, T., J. Med. Chem., １９９０, ３３, １６６７, １０ ｇ, ５６.８ ｍｍｏｌ)の溶液に、１,２-ジクロロエタン(１０ ｍｌ)中のアニリン(５.７０ｍＬ, ６２.５ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１０.２ ｍｌ，５９.６ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃で約３０分間にわたり添加した。この反応混合物を０℃で約３０分間、続いて９５℃で１時間撹拌した。水(３０ ｍＬ)を室温で添加し、混合物を濾取する。濾液ジクロロメタン(２００ ｍＬ)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ/水１:１０(１１０ ｍＬ)から結晶化し、表題化合物(１２.１２ ｇ，９２％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.８７ｍｉｎ;ＥＳ+=２３３.１。 
【００７３】
２-クロロ-３-Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド: 
ＴＨＦ(９０ｍＬ)中の化合物Ｎ(８.７９ ｇ，３７.８ ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ，５２ｍＬ，８３.２ｍｍｏｌ)を-７８℃で添加した。３０分後にＭｅＩ(７.７０ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ)を同一温度で滴下した。この混合物を-７８℃で１時間撹拌し、３３℃にまで温めた。この混合物を３３℃で３０分間撹拌した。１０％のＮＨ４ＯＨ水溶液を室温で滴下し、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＦＣによる精製で表題化合物(８.６７ｇ，８８％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.８５ｍｉｎ;ＥＳ＋=２６１.２。
【００７４】
２-クロロ-３-メチルピリジン-４-カルバルデヒド:
ジクロロメタン(１９０ｍＬ)中のピリジン誘導体(９.５８ｇ，３６.７ｍｍｏｌ)の溶液に-７８℃でＤＩＢＡＬ(ジクロロメタン中に１Ｍ，５５.１ｍＬ，５５.１ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を-７８℃で１.５時間撹拌した。水(２０ｍｌ)中の酒石酸飽和水溶液モノナトリウムモノカリウム塩を添加し、この混合物を室温に温まるまで放置した。水を添加し混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(４.４ｇ，７７％)。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.７６ｍｉｎ;ＥＳ+=１５６.１。
【００７５】
(２-クロロ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)-シクロプロピルアミン:
ＭｅＯＨ(６５ｍＬ)中のアルデヒドＰ(４.７０ｇ，３０.２ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルアミン(４.２０ｍｌ，６０.４ｍｍｏｌ)の溶液を室温で４時間撹拌した。 ＮaＢＨ４ (１.５５ ｇ，３９.２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。水、続いて１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、減圧下で溶媒を一部除去した。水相をジクロロメタン(２×)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣで精製して表題化合物を得た(４.６６ｇ，７９％)。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.４３ｍｉｎ;ＥＳ+=１９７.１。
【００７６】
{２-[２-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルアミン:
ジオキサン(５ｍｌ)中のアミンＱ(１.３０ｇ，６.６１ｍｍｏｌ)および２-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロパノール(４３３ｍｇ，１０.５８ｍｍｏｌ)の溶液を１１５℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、この混合物をＥｔ２Ｏ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣで精製して表題化合物を得た(９２６ｍｇ，４２％)。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.７９ｍｉｎ;ＥＳ+=３３７.３。
【００７７】
前駆体
８-オキソ-５-アザスピロ[２.５]オクタン-５-カルボン酸第三級ブチルエステル(Ａ１)
ｔＢｕＯＨ(４ ｍＬ)中のｔＢｕＯＫ(０.２８ｇ, ２.５ ｍｍｏｌ)の溶液に１-Ｂｏｃ-４-ピペリドン(０.５０ｇ, ２.５ｍｍｏｌ)を添加した。５分間撹拌後に、２-クロロエチルジメチルスルホニウムヨウ化物(０.５７ ｇ, ２.２５ ｍｍｏｌ, P. Kraft, Synthesis, １９９９, ４, ６９５)を１５分間にわたり少量ずつ添加した。２時間撹拌後、ｔＢｕＯＨ(４ｍＬ)中のｔＢｕＯＫ(０.２８ ｇ, ２.５ ｍｍｏｌ)の溶液を再び添加し、一晩撹拌を続けた。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒に合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥＡ/ヘプタン, １/９, ３/７, １/１)で精製して表題化合物を得た(０.２２ ｇ, ４０ ％)。
【００７８】
３,３-ジメチル-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸第三級ブチルエステル(Ａ２)
ＮａＨ(油中の６０％縣濁物，５.７１ｇ，１４３ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３５０ ｍＬ)中のＮ-Ｂｏｃ-４-ピペリドン(１３.６ ｇ，６８.０ ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で添加した。ＭｅＩ(１０.６ ｍＬ, １７０ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を０℃で３０分撹拌し、放置して室温にまで温めた。 ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン８:２)で精製し、次いでヘプタンから結晶化して表題化合物を得た(１１.０ｇ，７３％)。
【００７９】
８-オキソ-５-アザ-スピロ[２.５]オクタン-５,７-ジカルボン酸５-第三級ブチルエステル７-メチルエステル(Ｂ１)
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(１.４ｍＬ，９.９ｍｍｏｌ)の溶液に-７８℃でｎ-ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ，６.６ｍＬ，９.９ｍｍｏｌ)を滴下した。この溶液を-７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の化合物Ａ１(２.０３ｇ，９ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。この反応混合物を-７８℃で３時間撹拌し、次いでシアノギ酸メチル(０.９３ｍＬ，１１.７ｍｍｏｌ)を添加した。この反応混合物-７８℃で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ/ＴＨＦ(１:１，２０ｍＬ)中のＡｇＮＯ３(２.２ｇ，１２.９ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。１０分後に、Ｈ２Ｏ(１５ｍＬ)およびＡｃＯＨ(１５ｍＬ)を添加し、この反応混合物を放置し室温に温めた。Ａｇ塩が完全に溶解するまで２５％のＮＨ３水溶液を添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ(１×)およびジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:９)で精製して表題化合物を得た(１.３２ｇ，５２％)。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.０３ｍｉｎ;ＥＳ+:２８４.１０。
【００８０】
５,５-ジメチル-４-オキソ-ピペリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチルエステル３-メチルエステル(Ｂ２)
ＴＨＦ(９０ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(４.２０ｍＬ，２９.７ｍｍｏｌ)の溶液を-７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ，１９.８ｍＬ，２９.７ｍｍｏｌ)を添加し、この溶液を-７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ(６０ｍＬ)中の化合物Ａ２(６.１４ｇ，２７ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を-７８℃で３時間撹拌した。シアノギ酸メチル(２.７９ｍＬ，３５.１ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を-７８℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ/ＴＨＦ(１:１，６０ｍＬ)中のＡｇＮＯ３の溶液(６.５６ｇ，３８.６ｍｍｏｌ)を添加した。１０分後に、Ｈ２Ｏ(４５ｍＬ)およびＡｃＯＨ(４５ｍＬ)を添加し、反応混合物を室温にまで放置して温めた。Ａｇ塩が完全に溶解するまでアンモニアック(水中２５％)を添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ(１×)およびジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:１９→１:９)で精製し、表題化合物を得た(６.０１ｇ，７８％)。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.０３ｍｉｎ。
【００８１】
８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-５,７-ジカルボン酸５-第三級ブチルエステル７-メチルエステル(Ｃ１)
ＴＨＦ(６０ｍＬ)中のＮａＨ(油中，５５-６５％，０.７２ｇ，約１８ｍｍｏｌ)の縣濁物に、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の化合物Ｂ１(２.５５ｇ，９.００ｍｍｏｌ)の溶液を０℃で添加した。この縣濁物を０℃で３０分間撹拌した。Ｔｆ２ＮＰｈ(４.８ｇ，１３.５ｍｍｏｌ)を室温で添加し、この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を放置して室温にまで冷却し、氷を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:４)で精製して表題化合物(２.１０ｇ，５６％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.０８ｍｉｎ;ＥＳ+:４１６.０３。
【００８２】
５,５-ジメチル-４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチルエステル３-メチルエステル(Ｃ２)
化合物Ｃ１の調製に類似の方法で、化合物Ｂ２から調製した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ジクロロメタン１:１９→１:９)で精製して表題化合物(２.１５ｇ，８０％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.０９ｍｉｎ。
【００８３】
１-ベンジル-５,５-ジフルオロ-４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸エチルエステル(Ｃ３)
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のＮａＨ(油中約６０％，０.２７ｇ，約６.８ｍｍｏｌ)の縣濁物にＴＨＦ(１５ｍＬ)中の化合物Ｔ”(１.０１ｇ，３.４ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。３０分後に氷浴を除き、Ｔｆ２ＮＰｈ(１.８２ｇ，５.１ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を４５℃で７２時間加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、氷を添加し、ＴＨＦを減圧下で蒸発した。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、有機相を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン５:９５→１:９)で精製して表題化合物(１.４６ｇ，定量的収量)を得た。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.１３ｍｉｎ，ＥＳ+:４３０.１３。
【００８４】
８-{４-[３-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-５,７-ジカルボン酸５-第三級ブチルエステル７-メチルエステル(Ｄ１)
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-第三級ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３; ０.８２ ｇ, ２.５ ｍｍｏｌ)の溶液に-７８℃でＢｕＬｉ(ヘキサン中１.５Ｍ，１.７ｍＬ，２.５６ｍｍｏｌ)を添加した。この溶液を-７８℃で３０分間撹拌し、ＺｎＣｌ２(ＴＨＦ中に１Ｍ，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ)を添加した。その結果得られた溶液を放置して室温に温め、化合物Ｃ１(０.４１ｇ，１ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２３ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)を添加した。２０分後に室温で氷を反応混合物に添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:９)で精製して表題化合物(０.７５ｇ，５６％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.２８ｍｉｎ;ＥＳ+:５１６.４２。
【００８５】
４-{４-[３-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチルエステル３-メチルエステル(Ｄ２)
化合物Ｄ１の調製に類似の方法で、化合物Ｃ２から調製した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:９)で精製して表題化合物(８３２ｍｇ，４０％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.２９ｍｉｎ;ＥＳ+:５１８.２８。
【００８６】
１-ベンジル-４-{４-[３-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジフルオロ-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸エチルエステル(Ｄ３)
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-第三級ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３; １.６９ ｇ, ５.１ ｍｍｏｌ)の溶液に-７８℃でＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６Ｍ, ３.４ｍＬ，５.４ｍｍｏｌ)を添加した。この溶液を-７８℃で３０分間撹拌し、ＺｎＣｌ２(ＴＨＦ中に１Ｍ，５.７８ｍＬ，５.７８ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を放置し室温にまで温め、ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の化合物Ｃ３(１.４６ｇ，３.４ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(９８ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を添加した。この反応混合物を４５℃で１８時間加熱した。氷を加え、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン５:９５→１:９)で精製して表題化合物(１.２５ｇ，６９％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.２８ｍｉｎ，ＥＳ+=５３０.３９。
【００８７】
８-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-５,７-ジカルボン酸５-第三級ブチルエステル７-メチルエステル(Ｅ１)
ＴＢＡＦ(１.９０ｇ，６.００ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１３ｍＬ)中の化合物Ｄ１(０.９４ｇ，１.８２ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この反応混合物を６時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水および塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン２:３)で精製して表題化合物(０.５８ｇ，８０％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.０１ｍｉｎ; ＥＳ+: ４０２.２１。
【００８８】
４-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-５,５-ジメチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｅ２)
化合物Ｅ１に類似の方法で、化合物Ｄ２から調製した。 残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:１)で精製して表題化合物(０.４１ｇ, ６４％)を得た。 ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.０２ｍｉｎ;ＥＳ+:４０４.１６，弱い。
【００８９】
５,５-ジフルオロ-４-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチル エステル ３-エチル エステル  (Ｅ３)
ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)中の化合物Ｄ３(１.１１ｇ, ２.１ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(０.５ｇ, ２.３ｍｍｏｌ)の溶液をＮ２でパージした。 Ｐｄ/Ｃ(１０％, ０.１ｇ)を添加し、縣濁物をＨ２でパージした。 この反応混合物をＨ２雰囲気下で２４時間撹拌し、次にセライトで濾過した。  濾液を減圧下で蒸発した。  残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:１)で精製して表題化合物(０.８ ｇ, ９０％)を得た。  ＬＣ-ＭＳ: Ｒt=１.０２ｍｉｎ，ＥＳ+=４２６.２４。
【００９０】
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-５,７-ジカルボン酸５-第三級ブチルエステル７-メチルエステル(Ｆ１)
トルエン(１４ｍＬ)中の化合物Ｅ１(５８０ｍｇ，１.４５ｍｍｏｌ)、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール(２８０ｍｇ，１.７４ｍｍｏｌ)、アゾジカルボキシルジピペリジド(５５０ｍｇ，２.１７ｍｍｏｌ)およびトリブチルホスフィン(０.７１ｍＬ，２.９ｍｍｏｌ)の溶液を１時間室温で、次いで１時間８０℃で撹拌した。この反応混合物を放置し室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:１９→１:９→１:４)で精製し、表題化合物(０.７１ｇ，８９％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.２３ｍｉｎ;ＥＳ+:５４８.２３。
【００９１】
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチルエステル３-メチルエステル(Ｆ２)
化合物Ｆ１の調製に類似の方法で、化合物Ｅ２から調製した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:１９→１:９→２:８)で精製し表題化合物(０.３１ｇ，５７％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.２５ｍｉｎ。
【００９２】
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジフルオロ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチルエステル３-エチルエステル(Ｆ３)
トルエン(２０ｍＬ)中の化合物Ｅ３(０.７９ｇ，１.９２ｍｍｏｌ)、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール(０.３８ｇ，２.３０ｍｍｏｌ)、アゾジカルボキシルジピペリジド(０.７３ｇ，２.８８ｍｍｏｌ)、およびトリブチルホスフィン(０.９５ｍＬ，３.８４ｍｍｏｌ)の溶液を３０分間室温で、次に１時間６５℃で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却するまで放置し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:９→２:８)で精製して表題化合物(１.１ｇ，定量的収量)を得た。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.２２ｍｉｎ，ＥＳ+=５７２.３６，５１６.２４。
【００９３】
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザ-スピロ[２.５]-７-オクテン-５,７-ジカルボン酸５-第三級ブチルエステル(Ｇ１)
ＥｔＯＨ(１３ｍＬ)中の化合物Ｆ１(７１２ｍｇ，１.３０ｍｍｏｌ)の溶液に１ＭのＮａＯＨ水溶液(１３ｍＬ)を添加した。得られた混合物を９０分間８０℃で撹拌し、次に室温に冷却するまで放置した。１ＭのＨＣｌ水溶液(１３ｍＬ)を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン３:７→１:１)で精製し、表題化合物(０.７０ｇ，定量的収量)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.１５ｍｉｎ;ＥＳ+:５３４.１６。
【００９４】
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチルエステル(Ｇ２)
化合物Ｇ１の調製に類似の方法で、化合物Ｆ２から調製した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン２:３→１:１)で精製して表題化合物(０.２７ｇ，８９％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ｔＲ=１.１６ｍｉｎ.
【００９５】
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジフルオロ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-第三級ブチルエステル(Ｇ３)
ＥｔＯＨ(１９ｍＬ)中の化合物Ｆ３(１.０９ｇ，１.９０ｍｍｏｌ)の溶液に１ＭのＮａＯＨ水溶液(１９ｍＬ)を添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌し、次に１ＭのＨＣｌ水溶液(２０ｍＬ)を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物をさらに精製しなかった。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.２２ｍｉｎ，ＥＳ+=５４４.１８。
【００９６】
３-(ベンゾトリアゾール-１-イルメチルベンジルアミノ)プロピオン酸エチルエステル(Ｖ)
Ｎ-ベンジル-β-アラニンエチルエステル(２.０７ｇ，１０ｍｍｏｌ)、続いて３７％のホルムアルデヒド水溶液(０.９９ｍＬ，１２ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(７ｍＬ)中のベンゾトリアゾール(１.１９ｇ，１０ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。この溶液を一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン３:７)で精製して表題化合物(３.２４ｇ，９６％)を得た。
【００９７】
３-[ベンジル-(２-エトキシカルボニルエチル)アミノ]-２,２-ジフルオロプロピオン酸エチルエステル(Ｗ)
無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の亜鉛末(１.２５ｇ，１９.２ｍｍｏｌ)の縣濁物に、窒素下で、ＴＭＳ-Ｃｌ(１.２７ｍｌ，１０.１ｍｍｏｌ)を添加した。１０分後にブロモジフルオロ酢酸エチル(１.３６ｍＬ，１０.６ｍｍｏｌ)をゆっくり添加し、続いて１０分遅れてＴＨＦ(６ｍＬ)中の化合物Ｖ(３.２４ｇ，９.６ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。その後、１８時間室温で撹拌し、この混合物を５％のＮａＨＣＯ３水溶液(２０ｍＬ)に注ぎ、セライトで濾過した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ(４０ｍＬ)で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発した後、残留物をエーテルで希釈した。生成した固体を濾過して除き、エーテルを蒸発させた。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン２:８)で精製して表題化合物(３.０７ｇ，９３％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.０６ｍｉｎ，ＥＳ+=３４４.２６。
【００９８】
１-ベンジル-５,５-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸エチルエステル(Ｔ”)
ＴＨＦ(１５０ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(２.０８ｍＬ，１４.９ｍｍｏｌ)の溶液に、窒素下-７８℃で、ＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ，８.５２ｍＬ，１３.６４ｍｍｏｌ)を添加し、続いて４５分遅れてＴＨＦ(５０ｍＬ)中の化合物Ｗ(２.１３ｇ，６.２ｍｍｏｌ)を添加した。冷却浴を取り除き、この反応混合物を一晩ゆっくり温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(２００ｍＬ)を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(３×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:９)で精製して表題化合物(１.５ｇ，８１％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.０４ｍｉｎ，ＥＳ+=２９８.２２。
【００９９】
実施例
実施例１
８-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５-アザスピロ[２.５]-７-オクテン-７-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
一般的方法ＡおよびＢに従い、化合物Ｇ１(０.１ｍｍｏｌ)および{２-[２-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルアミンから出発した。
【０１００】
実施例２
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジメチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
一般的方法ＡおよびＢに従い、化合物Ｇ２(０.１ｍｍｏｌ)および{２-[２-(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルアミンから出発した。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=０.８９ｍｉｎ，ＥＳ+:６５４.３２。
【０１０１】
実施例３
４-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,５-ジフルオロ-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル(２,３-ジクロロベンジル)アミド
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の化合物Ｇ３(０.５２ｇ，０.９５ｍｍｏｌ)、(２,３-ジクロロベンジル)シクロプロピルアミン(０.６１ｇ，２.８５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(０.０３ｇ，０.２４ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.６６ｍＬ，３.８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(０.１８ｇ，１.１９ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(０.２７ｇ，１.４２ｍｍｏｌ)の溶液を７２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで稀釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液(２×)および塩水(１×)で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:９→２:８→４:６)で精製し、表題化合物(０.３８ｇ，二工程:５４％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.２９ｍｉｎ，ＥＳ+=７４３.３７。前者の化合物をジクロロメタン(５ｍＬ)に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ジオキサン(５ｍＬ)中の４ＭのＨＣｌを添加し、この反応混合物を９０分間室温で撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液(２×)で洗浄した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:１→１:０)で精製して表題化合物(０.２３ｇ，７１％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:Ｒt=１.００ｍｉｎ，ＥＳ+=６４３.２４。
【０１０２】
生物学的アッセイ：
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。
ガラス器内酵素アッセイ：
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。        
【０１０３】
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅen）２０を含有する上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ‐（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸（ｐＨ４．３）で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【０１０４】
生体内アッセイ：
本発明の化合物はSchnellら(Am. J. Physiol.２６４ (Heart Circ. Physiol.３３)， １９９３， Ｈ１５０９-Ｈ１５１６)により記載された方法に基いて試験できる。
【国際調査報告】
2007508260.tif 000012
2007508260.tif 000013