(57)【要約】  メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法。これは、溶媒系に溶解されたメチルフェニデートおよび少なくとも１種の有機酸を含み、溶媒系は、少なくとも１種の非水性溶媒を含む。溶媒系は、水を含んでもよい。非水性溶媒は、ポリオール類およびグリコール類、並びにそれらの関連する混合物を含むことができるが、これらに限定されるものではない。香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物などの医薬添加物を、場合によりメチルフェニデート溶液に添加し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルフェニデート溶液であって、
メチルフェニデート；および
少なくとも１種の医薬的に許容し得る有機酸
を含み、該メチルフェニデートおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が少なくとも１種の非水性溶媒を含む、メチルフェニデート溶液。
【請求項２】
少なくとも１種の有機酸が、メチルフェニデート溶液中に約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌ存在する、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項３】
溶媒系がさらに水を含む、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項４】
水が溶媒系の５０％までである、請求項３に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項５】
少なくとも１種の非水性溶媒が、溶媒系の約５０％ないし約１００％である、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項６】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項７】
少なくとも１種の非水性溶媒が、ポリオール化合物、グリコール化合物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項８】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項９】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液であって、
約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌ；および
約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸
を含み、該メチルフェニデートＨＣｌおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が、
約５０％までの水；
約３０％ないし約７０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約７０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含む、メチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１０】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１１】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１２】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１３】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１４】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液であって、
約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌ；および
約０.５ｍｇ／ｍｌないし約３.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸
を含み、該メチルフェニデートＨＣｌおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が、
約１０％ないし約４５％の水；
約４０％ないし約６０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約３０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含む、メチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１５】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１６】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１７】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１８】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項１４に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１９】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液であって、
約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌ；および
約０.５ｍｇ／ｍｌないし約１.５ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸
を含み、該メチルフェニデートＨＣｌおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が、
約３０％ないし約４０％の水；
約４５％ないし約５５％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約２０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含む、メチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２０】
少なくとも１種の有機酸がクエン酸を含む、請求項１９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２１】
少なくとも１種のポリオール溶媒がグリセリンを含む、請求項１９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２２】
少なくとも１種のグリコール溶媒がポリエチレングリコールを含む、請求項１９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２３】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項１９に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２４】
液状溶液中のメチルフェニデートの治療的有効量を投与することを含む、メチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２５】
該メチルフェニデート溶液が溶媒系中にメチルフェニデートおよび少なくとも１種の有機酸を含み、該溶媒系が少なくとも１種の非水性溶媒を含む、請求項２４に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２６】
液状溶液中のメチルフェニデートの投与が、経口投与、静脈内投与および吸入投与からなる群から選択される、請求項２４に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２７】
メチルフェニデート溶液を、メチルフェニデート溶液の投与に先立ち、予め定めた期間にわたり非反応性の容器中で保存することをさらに含む、請求項２４に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２８】
少なくとも１種の有機酸が、メチルフェニデート溶液中に約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌ存在する、請求項２５に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２９】
該溶媒系がさらに水を含む、請求項２５に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３０】
水が溶媒溶液の５０％までである、請求項２５に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３１】
少なくとも１種の非水性溶媒が、溶媒溶液の約５０％ないし約１００％である、請求項２５に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３２】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３３】
少なくとも１種の非水性溶媒が、ポリオール類、グリコール類およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３４】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、メチルフェニデート溶液に溶解することをさらに含む、請求項２５に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３５】
化学的に安定なメチルフェニデート溶液の製造方法であって、
メチルフェニデートの用量を決定すること；
該メチルフェニデートおよび約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸を溶媒系に溶解すること、
を含み、該溶媒系が、
約５０％までの水；
約３０％ないし約７０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約７０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含むものである、方法。
【請求項３６】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項３７】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項３８】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項３９】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、該メチルフェニデート溶液に溶解することをさらに含む、請求項３５に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項４０】
メチルフェニデートＨＣＬ溶液の製造方法であって、
メチルフェニデートＨＣＬの用量を決定すること；
該メチルフェニデートＨＣＬおよび約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸を溶媒系に溶解すること、
を含み、該溶媒系が：
約１０％ないし４５％の水；
約４０％ないし約６０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約３０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含むものである、方法。
【請求項４１】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４２】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４３】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４４】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、該メチルフェニデートＨＣｌ溶液に溶解することをさらに含む、請求項４０に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４５】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法であって、
メチルフェニデートＨＣｌの用量を約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍｇ／ｍｌで決定すること；
該メチルフェニデートＨＣｌおよび約０.５ｍｇ／ｍｌないし約１.５ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸を溶媒系に溶解すること、
を含み、該溶媒系が、
約３０％ないし４０％の水；
約４５％ないし約５５％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約２０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含むものである、方法。
【請求項４６】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４７】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４８】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４９】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、該メチルフェニデートＨＣｌ溶液に溶解することをさらに含む、請求項４５に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メチルフェニデート溶液、より具体的には、十分な化学的安定性を示し、満足のいく貯蔵寿命（shelf life）を提供する、医薬的に許容し得るメチルフェニデート溶液に関する。
【０００２】
発明の背景
メチルフェニデートＨＣｌ、ＣＡＳＮｏ.２９８−５９−９、は、主に小児の注意欠陥／多動性障害を処置するために処方される。メチルフェニデートＨＣｌは、現在、典型的には５ｍｇまたはそれより高い用量で、固体をベースとするカプセル剤または錠剤として入手できる。カプセル剤や錠剤は再分割し難いので、固体をベースとする製剤には、固有の限界がある。従って、標準的に入手し得る用量の倍数以外の任意の用量を正確に投与するのは難しい。さらに、カプセル剤および錠剤は、一部の患者には嚥下の困難性を与える。従って、メチルフェニデートＨＣｌの液体製剤が望ましい。
【０００３】
不幸なことに、メチルフェニデートＨＣｌは、常套の液体媒体中で、化学的に安定ではなかった。溶液中のメチルフェニデートＨＣｌ分解の主な経路は加水分解であり、スレオ−α−フェニル−２−ピペリジン酢酸（多量）および２−ピペリジン酢酸、α−フェニル−メチルエステル（少量）の化合物の形成をもたらす。安定性に加えて、メチルフェニデートＨＣｌ溶液は、医薬的に許容し得、許容し得る風味を有さなくてはならない。
【０００４】
従って、化学的に安定で、医薬的に許容し得、かつ味のよいメチルフェニデートＨＣｌ溶液を提供するのが望ましい。
【０００５】
発明の要旨
本発明の第１の態様では、メチルフェニデート溶液を開示する。この溶液は、好ましい実施態様では、治療量のメチルフェニデートＨＣｌを含む。メチルフェニデート濃度は、典型的には所望の投与体積により決定される。好ましい溶液は、約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸をさらに含み、それは、酸っぱさをもたらすことにより風味を高める。メチルフェニデートおよび有機酸は、少なくとも１種の非水性溶媒を含む溶媒系に溶解される。このメチルフェニデート溶液は、化学的に安定である。
【０００６】
本発明の他の態様では、経口溶液としてのメチルフェニデートの投与方法を開示する。この方法には、好ましい実施態様では、治療量のメチルフェニデートＨＣｌを含有する溶液を調製すること、および、該メチルフェニデートＨＣｌ溶液を投与することが含まれる。
【０００７】
これらは、本発明のほんの２つの例示的態様にすぎず、本発明に関連する無数の態様を全て包含する列挙と見なすべきではない。これらおよび他の態様は、以下の開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。
【０００８】
発明の詳細な説明
メチルフェニデートＨＣｌは、本発明で利用される好ましい主成分である。メチルフェニデートの塩酸塩形態が現在最も一般的に利用されているが、本発明は、メチルフェニデート塩基およびメチルフェニデートの医薬的に許容され得る塩を含むがこれらに限定されるものではない、いかなる治療形のメチルフェニデート化合物にも適用可能であることが理解される。
【０００９】
メチルフェニデートＨＣｌの濃度は変動し得、所望の用量および体積により決定し得る。例えば、１ｍｇ／ｍＬメチルフェニデートＨＣｌ溶液は、一匙の経口投与量につき５ｍｇの投与量を与え、２ｍｇ／ｍｌメチルフェニデートＨＣｌ溶液は、一匙の経口投与量につき１０ｍｇの投与量を与えるであろう。これらの濃度は、現在入手可能な２つの用量に対応するが、もっと高くすることができる。しかしながら、メチルフェニデートＨＣｌが溶液で送達されるので、非標準的用量を処方するために、用量を簡単に操作できる。溶液中のメチルフェニデートＨＣｌの濃度は、好ましくは約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０.０ｍｇ／ｍｌである。
【００１０】
完全に水性の溶媒系は、溶解性と安定性の問題のために、メチルフェニデートＨＣｌ溶液には適さない。従って、医薬的に許容し得る溶媒系であって、その中でメチルフェニデートＨＣｌが適切な貯蔵寿命をもたらすのに十分に安定であるものを提供する必要がある。好ましい実施態様では、溶媒系は、少なくとも約５０％の非水性溶媒である。溶媒系に関して本明細書で示される割合は、断りの無い限り、溶媒系のみの重量／重量の割合である。
【００１１】
溶媒系の製剤化におけるもう一つの考慮すべき点は、味である。液剤の全体的な味の特徴は、小児医学の分野で特に重要である。
【００１２】
グリコール化合物は、メチルフェニデートＨＣｌ溶液の安定性を大幅に高めることが判明した。グリコールは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールもしくは任意の他の医薬的に許容し得るポリアルキレングリコール生成物、例えば当分野で「ＰＥＧ」シリーズとして知られているもの、またはこれらの混合物であり得る。ＰＥＧ化合物は、それらの化学構造のアルキレン部分中に２個または３個の炭素原子を有する、平均分子量２００ないし４０００の化学構造として定義される。
【００１３】
１００％グリコール溶液は、化学的に安定なメチルフェニデートＨＣｌ溶液をもたらすであろうが、しかしながら、得られる溶液は他の問題を提示するであろう。このレベルでは、ある種のグリコール類は、もはや医薬的に許容し得ないであろう。例えば、プロピレングリコールは、許容し得る安全性のレベルを超えるであろう。さらに、味は決して望ましくないであろう。プロピレングリコールは、メチルフェニデートＨＣｌの安定性を改善する一方で、高濃度では悪い味を与える。従って、ポリエチレングリコール（以後、ＰＥＧ）が、味および安定性の目的で好ましい。本発明の好ましい実施態様では、溶媒系は、約１０％ないし約７０％のグリコールを利用し、約１０％ないし約３０％がより好ましく、約１０％ないし約２０％が最も好ましく、約１５％が最適値である。
【００１４】
ポリオール化合物は、もう一つの医薬的に許容し得る非水性溶媒を提供する。許容し得るポリオール生成物には、化学構造中に２個より多いヒドロキシル基を有するもの、例えば、グリセリン、ソルビトール、または単糖、例えばグルコースおよびフルクトース、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのポリオール類は、溶液全体に甘味を与え、防腐剤として作用するという点で、付加的な特徴を有する。好ましい実施態様では、ポリオールはグリセリンである。本発明の溶媒系が含むのは、約３０％ないし約７０％が好ましく、約４０％ないし約６０％がより好ましく、約４５％ないし約５５％が最も好ましく、約５０％が最適値である。
【００１５】
溶媒系は完全に非水性であってもよいが、水の添加は溶液の味を改善する。好ましい実施態様では、溶媒系には多くて約５０％の水が含まれ、約１０％ないし約４５％がより好ましく、約３０％ないし約４０％が最も好ましく、約３５％が最適値である。
【００１６】
本発明の化学的に安定なメチルフェニデートＨＣｌ溶液に含まれる有機酸は、好ましくは、任意の適する医薬的に許容し得る有機酸である。適する有機酸には、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。溶液の味を高める有機酸が、特に有用である。例えば、クエン酸は、味を高める酸っぱさを加え、かつ溶液の全体的安定性において役割を果たし得る。溶媒系における有機酸の濃度は、好ましくは、約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの範囲にあり、約０.５ｍｇ／ｍｌないし約３.０ｍｇ／ｍｌがより好ましく、約０.５ｍｇ／ｍｌないし約１.５ｍｇ／ｍｌが最も好ましく、約１.０ｍｇ／ｍｌが最適値である。
【００１７】
当業者に知られているように、さらなる医薬的に許容し得る添加物を、メチルフェニデートＨＣｌ溶液に添加してもよい。これらの添加物には、香味料、着色料、緩衝剤および保存料が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のメチルフェニデート溶液は、いかなる非反応性の容器に保存してもよい。ガラスおよび／またはプラスチックの容器が現在のところ好ましい。
【００１８】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液の主な分解産物は、スレオ酢酸（threoacetic acid）であり、少量の２−ピペリジン酢酸、α−フェニル−メチルエステル成分を伴う。他の少量の反応生成物も気付かれたが、統計的に無意味である。
【００１９】
得られるメチルフェニデートＨＣｌ溶液は、典型的には、経口投与されるであろう。しかしながら、メチルフェニデートＨＣｌ溶液は、静脈内に、または、適切に噴霧されるなら吸入により、投与できる。さらに、本発明のメチルフェニデートＨＣｌ溶液は、ジェルキャップ（gel cap）で使用するために適合させてもよい。
【００２０】
液状溶液中の治療的有効量のメチルフェニデートＨＣｌは、メチルフェニデートにより処置できる障害を有する患者に投与し得る。そのような障害には、行動傷害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、鬱病、特異的読字障害（specific dyslexias）、脳機能不全、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連状態における認知力低下、老人およびアルツハイマー病患者の警戒心（alertness）が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、液状溶液中の治療的有効量のメチルフェニデートＨＣｌを、卒中の犠牲者の回復における使用のために投与してもよい。メチルフェニデートＨＣｌ溶液は、メチルフェニデート溶液の投与に先立ち、予め定めた期間にわたり非反応性の容器中で保存してもよい。
【００２１】
次の実施例で分かる通り、本発明のメチルフェニデートＨＣｌ溶液は、２５℃で、そして、加速（accelerated）保存条件下でも、安定である。現在好ましい溶液はいくらかの加水分解を受けるが、推定加水分解速度は、２５℃で短くても２年間の貯蔵寿命を予想するものである。
【００２２】
実施例１
１.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌを調製した。グリセリン、ＵＳＰ、６３０.０９ｇおよび脱イオン水３５０.０３ｇをビーカーに入れ、均一な溶液が形成されるまで撹拌した。１８１.４５ｇのポリエチレングリコール１４５０を添加し、溶解するまで撹拌した。クエン酸、ＵＳＰ、２.５０ｇを添加し、溶解するまで撹拌した。メチルフェニデートＨＣｌ、ＵＳＰ、１.０１ｇを添加し、撹拌して溶解させた。ブドウ香味料を添加し、撹拌して組み込んだ。得られた製剤をＨＤＰＥ容器に３０ｍｌの量で移し、誘導シーラー（induction sealer）を使用して容器を密封した。サンプルを２５℃／６０％ＲＨ（Ｔ１）および４０℃／７５％ＲＨ（Ｔ２）で保存した。サンプルをＨＰＬＣによりスレオ酢酸（ＴＡ）、２−ピペリジン酢酸、α−フェニル−メチルエステル（Ｅ１）およびメチルフェニデートについて、２、３、６および９ヶ月の間隔で分析した。サンプルをｐＨ、色および匂いについても試験した。実施例１からのデータを、下記表１にまとめる：
【表１】
2007508313.tif 000002
【００２３】
実施例２
２.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌを調製した。グリセリン、ＵＳＰ、６３０.０３ｇおよび脱イオン水３４９.９９ｇをビーカーに入れ、均一な溶液が形成されるまで撹拌した。１８１.５０ｇのポリエチレングリコール１４５０を添加し、溶解するまで撹拌した。クエン酸、ＵＳＰ、２.５０ｇを添加し、溶解するまで撹拌した。メチルフェニデートＨＣｌ、ＵＳＰ、２.０２ｇを添加し、撹拌して溶解させた。ブドウ香味料を添加し、撹拌して組み込んだ。実施例１の通りに溶液を処理し、分析した。
【００２４】
実施例２からのデータを、下記表２にまとめる：
【表２】
2007508313.tif 000003
【００２５】
実施例３
実施例２の通りに、３種の２.０ｍｇ／ｍｌメチルフェニデートＨＣｌ溶液を調製し、次の組成物を得た：
【表３】
2007508313.tif 000004
【００２６】
実施例１および２の通りに、溶液を、２５℃、３０℃、４０℃および５０℃での保存後、１および２ヶ月の間隔で分析した。このデータを、下記表３にまとめる：
【表４】
2007508313.tif 000005
【００２７】
本発明を詳細に記載したので、当業者は、その精神と範囲から逸脱せずに、本発明の改変を成し得ることを理解するであろう。従って、本発明の範囲は、記載した特定の実施態様に限定されることを意図していない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物が本発明の範囲を定めると意図している。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月12日(2006.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルフェニデート溶液であって、
メチルフェニデート；および
酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容し得る有機酸
を含み、該メチルフェニデートおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が少なくとも１種の非水性溶媒を含む、メチルフェニデート溶液。
【請求項２】
少なくとも１種の有機酸が、メチルフェニデート溶液中に約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌ存在する、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項３】
溶媒系がさらに水を含む、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項４】
水が溶媒系の５０％までである、請求項３に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項５】
少なくとも１種の非水性溶媒が、溶媒系の約５０％ないし約１００％である、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項６】
少なくとも１種の非水性溶媒が、ポリオール化合物、グリコール化合物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項７】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項１に記載のメチルフェニデート溶液。
【請求項８】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液であって、
約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌ；および
約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸
を含み、該メチルフェニデートＨＣｌおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が、
約５０％までの水；
約３０％ないし約７０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約７０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含む、メチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項９】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１０】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１１】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１２】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１３】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液であって、
約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌ；および
約０.５ｍｇ／ｍｌないし約３.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸
を含み、該メチルフェニデートＨＣｌおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が、
約１０％ないし約４５％の水；
約４０％ないし約６０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約３０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含む、メチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１４】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１５】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１６】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１７】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項１３に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１８】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液であって、
約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０.０ｍｇ／ｍｌのメチルフェニデートＨＣｌ；および
約０.５ｍｇ／ｍｌないし約１.５ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸
を含み、該メチルフェニデートＨＣｌおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が、
約３０％ないし約４０％の水；
約４５％ないし約５５％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約２０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含む、メチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項１９】
少なくとも１種の有機酸がクエン酸を含む、請求項１８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２０】
少なくとも１種のポリオール溶媒がグリセリンを含む、請求項１８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２１】
少なくとも１種のグリコール溶媒がポリエチレングリコールを含む、請求項１８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２２】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物をさらに含む、請求項１８に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液。
【請求項２３】
メチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法であって、液状溶液中のメチルフェニデートの治療的有効量を投与することを含み、該液状溶液が、メチルフェニデート、並びに、酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の有機酸を含み、該メチルフェニデートおよび該少なくとも１種の有機酸が溶媒系に溶解されており、該溶媒系が少なくとも１種の非水性溶媒を含む、方法。
【請求項２４】
液状溶液中のメチルフェニデートの投与が、経口投与、静脈内投与および吸入投与からなる群から選択される、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２５】
メチルフェニデート溶液を、メチルフェニデート溶液の投与に先立ち、予め定めた期間にわたり非反応性の容器中で保存することをさらに含む、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２６】
少なくとも１種の有機酸が、メチルフェニデート溶液中に約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌ存在する、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２７】
該溶媒系がさらに水を含む、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２８】
水が溶媒溶液の５０％までである、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項２９】
少なくとも１種の非水性溶媒が、溶媒溶液の約５０％ないし約１００％である、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３０】
少なくとも１種の非水性溶媒が、ポリオール類、グリコール類およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３１】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、メチルフェニデート溶液に溶解することをさらに含む、請求項２３に記載のメチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法。
【請求項３２】
化学的に安定なメチルフェニデート溶液の製造方法であって、
メチルフェニデートの用量を決定すること；
該メチルフェニデートおよび約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸を溶媒系に溶解すること、
を含み、該溶媒系が、
約５０％までの水；
約３０％ないし約７０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約７０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含むものである、方法。
【請求項３３】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項３４】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項３５】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項３６】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、該メチルフェニデート溶液に溶解することをさらに含む、請求項３２に記載のメチルフェニデート溶液の製造方法。
【請求項３７】
メチルフェニデートＨＣＬ溶液の製造方法であって、
メチルフェニデートＨＣＬの用量を決定すること；
該メチルフェニデートＨＣＬおよび約０.５ｍｇ／ｍｌないし約５.０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸を溶媒系に溶解すること、
を含み、該溶媒系が：
約１０％ないし４５％の水；
約４０％ないし約６０％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約３０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含むものである、方法。
【請求項３８】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項３９】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４０】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４１】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、該メチルフェニデートＨＣｌ溶液に溶解することをさらに含む、請求項３７に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４２】
メチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法であって、
メチルフェニデートＨＣｌの用量を約０.１ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍｇ／ｍｌで決定すること；
該メチルフェニデートＨＣｌおよび約０.５ｍｇ／ｍｌないし約１.５ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の有機酸を溶媒系に溶解すること、
を含み、該溶媒系が、
約３０％ないし４０％の水；
約４５％ないし約５５％の少なくとも１種のポリオール溶媒；および
約１０％ないし約２０％の少なくとも１種のグリコール溶媒
を含むものである、方法。
【請求項４３】
少なくとも１種の有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４４】
少なくとも１種のポリオール溶媒が、グリセリン、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４５】
少なくとも１種のグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール産物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４６】
香味料、着色料、緩衝剤、保存料およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的添加物を、該メチルフェニデートＨＣｌ溶液に溶解することをさらに含む、請求項４２に記載のメチルフェニデートＨＣｌ溶液の製造方法。
【請求項４７】
メチルフェニデートにより処置し得る障害の患者の処置方法であって、液状溶液中のメチルフェニデートの治療的有効量を投与することを含み、該液状溶液が、メチルフェニデートおよび少なくとも１種の有機酸を溶媒系中に含み、該溶媒系が少なくとも１種の非水性溶媒を含み、該液状溶液の投与が、経口投与および静脈内投与からなる群から選択される、方法。
【国際調査報告】
2007508313.tif 000006
2007508313.tif 000007
2007508313.tif 000008