(57)【要約】医薬を内部ヒト組織に適用するための方法および装置。医薬（２０）を内部ヒト組織に適用するための１つの薬物送達部材（２４）は、医薬不透過性バリア（２６）および医薬保持マトリクス（２８）を備える。医薬不透過性バリアは、内部組織の輪郭と一致するような形状である。医薬保持マトリクスは、内部ヒト組織に適用される際に、ヒトに医薬を放出する。マトリクスは、内部ヒト組織に付着するように適合され得る。本出願は、医薬を内部ヒト組織に適用するための技術に関し、より詳細には、本出願は、適用される医薬を局在化させる技術に関する。
2007508907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部ヒト組織に医薬を適用するための薬物送達部材であって、以下：
ａ）該内部組織の輪郭に一致するような形状にされた医薬不透過性バリア；
ｂ）該バリア上に配置された医薬保持マトリクスであって、該マトリクスが、該内部ヒト組織に接着し、かつ該内部ヒト組織に適用される際に該ヒト組織に医薬を放出するように適合されている、医薬保持マトリクス、
を備える、薬物送達部材。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記バリアの縁部近くの領域にマトリクスの無医薬デポジットをさらに備え、該デポジットが、該バリアの縁部を越える該医薬の移動を阻害する、薬物送達部材。
【請求項３】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記バリアが、前記内部ヒト組織の表面に一致する柔軟な材料から形成されている、薬物送達部材。
【請求項４】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記バリアが、頚部の外側表面に対応する内側表面を用いて形成されている、薬物送達部材。
【請求項５】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記バリアが、頚部の外側周縁上に適合するように構成されたキャップ部分、および子宮頚管内に延びるように構成された該キャップ部分の半径方向内側の突出部を備える、薬物送達部材。
【請求項６】
請求項５に記載の薬物送達部材であって、前記突出部が、扁平円柱上皮接合部を越えて延びるような大きさである、薬物送達部材。
【請求項７】
請求項６に記載の薬物送達部材であって、前記薬物送達デバイスが頚部に適用されるときに、前記医薬が前記扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、該医薬が前記マトリクス中に分散されている、薬物送達部材。
【請求項８】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記医薬が、５−フルオロウラシル、シスプラチン、トランス−レチノイン酸、４−ヒドロキシフェニルレチンアミド、イミキモッド、ベータカロチン、ジヘマトポルフィリンエーテル、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、５−アミノレブリン酸、組換えヒトβインターフェロン、α−ジフルオロメチルオルニチン、イフォスファミド、ロイコボリン、イドクスウリジンおよびアクラルビシン、またはこれらの部分的組み合わせからなる群より選択される薬物である、薬物送達部材。
【請求項９】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記医薬が、５−フルオロウラシルまたはシスプラチンである、薬物送達部材。
【請求項１０】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記マトリクスが、合成カルボキシポリマー、天然カルボキシポリマー、またはカルボキシコポリマーであって、これらの流動性がｐＨ依存性である、薬物送達部材。
【請求項１１】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記薬物送達部材を除去するために、前記バリアに取り付けられたひもをさらに備える、薬物送達部材。
【請求項１２】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記薬物送達部材を前記内部組織に固定するための保持具をさらに備える、薬物送達部材。
【請求項１３】
請求項１に記載の薬物送達部材であって、前記医薬が前記マトリクスから前記内部組織に移動した後に、前記バリアが溶解する、薬物送達部材。
【請求項１４】
薬物送達部材を患者の頚部上に挿入するための方法であって、薬物送達部材をアプリケーター上に取り付ける工程；該アプリケーターを該患者の頚部近くに挿入する工程；および該薬物送達部材を、該アプリケーターから該患者の頚部上に放す工程、を包含する、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記アプリケーターの一部を膨張させる工程をさらに包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、前記薬物送達部材をアプリケーター上に取り付ける工程が、該アプリケーター上に該薬物送達部材の弾性バンドを保持する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法であって、前記薬物送達部材が、さらに、５−フルオロウラシル、シスプラチン、トランス−レチノイン酸、４−ヒドロキシフェニルレチンアミド、イミキモッド、ベータカロチン、ジヘマトポルフィリンエーテル、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、５−アミノレブリン酸、組換えヒトβインターフェロン、α−ジフルオロメチルオルニチン、イフォスファミド、ロイコボリン、イドクスウリジンおよびアクラルビシン、またはこれらの部分的組み合わせからなる群より選択される薬物をを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１４に記載の方法であって、前記薬物送達部材の第１部分が、頚部の外側周縁上に配置され、そして該薬物送達部材の第２部分が、前記子宮頚管内に挿入される、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記第２部分が、扁平円形上皮接合部を越えて挿入される、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記薬物送達デバイスが頚部に適用されるときに、前記医薬が前記扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、該医薬が該薬物送達部材に適用される、方法。
【請求項２１】
頚部上皮内癌を処置するための方法であって、薬物送達部材をアプリケーター上に取り付ける工程であって、該薬物送達部材が、５−フルオロウラシル、シスプラチン、トランス−レチノイン酸、４−ヒドロキシフェニルレチンアミド、イミキモッド、ベータカロチン、ジヘマトポルフィリンエーテル、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、５−アミノレブリン酸、組換えヒトβインターフェロン、α−ジフルオロメチルオルニチン、イフォスファミド、ロイコボリン、イドクスウリジンおよびアクラルビシン、およびこれらの部分的組み合わせから本質的になる群から選択される薬物を含有する、工程；該患者の頚部近くに該アプリケーターを挿入する工程；ならびに該薬物送達部材を該アプリケーターから該患者の頚部上に放す工程、を包含する、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記アプリケーターの一部を膨張させる工程をさらに包含する、方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、該患者の頚部上に挿入する前に該アプリケーター上に該薬物送達部材を保持する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法であって、前記薬物送達部材の第１部分が、頚部の外側周縁上に配置され、そして該薬物送達部材の第２部分が、前記子宮頚管内に挿入される、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記第２部分が、扁平円形上皮接合部を越えて挿入される、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記薬物送達デバイスが頚部に適用されるときに、前記医薬が前記扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、該医薬が該薬物送達部材に適用される、方法。
【請求項２７】
医薬を患者の頚部に投与するための薬物送達部材であって、以下：
ａ）医薬不透過性バリアであって、該医薬不透過性バリアが、該頚部の外側周縁上に適合するように構成されたキャップ、および子宮頚管内に延びるように構成された該キャップ部分の半径方向内側の突出部を備える、医薬不透過性バリア；
ｂ）該バリアが該頚部上に固定されたときに、該医薬を該頚部に放出する、該バリア上に配置された医薬保持マトリクス；
ｃ）該キャップが該頚部の外側周縁上に維持され、そして該突出部が該子宮頚管内に維持されるように、該バリアを該頚部に固定する、保持具、
を備える、薬物送達部材。
【請求項２８】
請求項２７に記載の薬物送達部材であって、前記保持具が、圧力を前記頚部および前記子宮頚管の外側周囲表面に適用して、前記バリアを該頚部に固定する、薬物送達部材。
【請求項２９】
請求項２７に記載の薬物送達部材であって、前記保持具が、前記頚部および子宮頚管の外側周囲表面の圧力を適用して、前記バリアを該頚部に固定する１つ以上のリブを備える、薬物送達部材。
【請求項３０】
請求項２７に記載の薬物送達部材であって、前記保持具が、前記キャップに固定される弾性バンドおよび挿入の際に広がる前記突出部に固定されるリングを備える、薬物送達部材。
【請求項３１】
請求項２７に記載の薬物送達部材であって、前記バリアの縁部近くの領域にマトリクスの無医薬デポジットをさらに備え、該無医薬デポジットが、該バリアの縁部を越える医薬の移動を阻害する、薬物送達部材。
【請求項３２】
請求項２７に記載の薬物送達部材であって、前記突出部が、扁平円柱上皮接合部を越えて延びるような大きさである、薬物送達部材。
【請求項３３】
請求項３２に記載の薬物送達部材であって、該薬物送達部材が頚部に適用されるときに、前記医薬が前記扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、該医薬が前記マトリクス中に分散されている、薬物送達部材。
【請求項３４】
請求項２７に記載の薬物送達部材であって、前記医薬が、５−フルオロウラシル、シスプラチン、トランス−レチノイン酸、４−ヒドロキシフェニルレチンアミド、イミキモッド、ベータカロチン、ジヘマトポルフィリンエーテル、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、５−アミノレブリン酸、組換えヒトβインターフェロン、α−ジフルオロメチルオルニチン、イフォスファミド、ロイコボリン、イドクスウリジンおよびアクラルビシン、およびこれらの部分的組み合わせからなる群より選択される薬物である、薬物送達部材。
【請求項３５】
請求項２７に記載の薬物送達部材であって、前記マトリクスが、合成カルボキシポリマー、天然カルボキシポリマー、またはカルボキシコポリマーであって、これらの流動性がｐＨ依存性である、薬物送達部材。
【請求項３６】
治療剤を患者の頚部に投与するための薬物送達部材であって、該薬物送達部材が、以下：
ａ）第１開口部および第２開口部を有する管状部材であって、該第１開口部が、該第２開口部よりも大きく、該管状部材が、治療剤を含む可撓性材料から形成されている、管状部材；および
ｂ）該管状部材に接続される１つ以上のリブであって、該リブが、第１状態と第２状態との間で選択的に変形可能であり、該第１状態において、該リブによって、該管状部材が該頚部上に配置され、そして該第２状態において、該リブが、該管状部材を該頚部に固定する、リブ、
を備える、薬物送達部材。
【請求項３７】
請求項３６に記載の薬物送達部材であって、前記１つ以上のリブが、形状記憶合金から構成されている、薬物送達部材。
【請求項３８】
請求項３６に記載の薬物送達部材であって、前記管状部材が、生体付着性材料から構成されている、薬物送達部材。
【請求項３９】
請求項３８に記載の薬物送達部材であって、前記生体付着性材料が、合成カルボキシポリマー、天然カルボキシポリマー、またはカルボキシコポリマーであって、これらの流動性がｐＨ依存性である、薬物送達部材。
【請求項４０】
請求項３６に記載の薬物送達部材であって、前記管状部材が、カルボポール９３４、ペクチン、ポリビニルピロリドン、グアールガム、エチレン無水マレイン酸樹脂およびこれらの混合物からなる群より選択される生体付着性材料から構成されている、薬物送達部材。
【請求項４１】
請求項３６に記載の薬物送達部材であって、前記リブが、ニッケルチタン合金から構成される、薬物送達部材。
【請求項４２】
請求項３６に記載の薬物送達部材であって、前記治療剤が、５−フルオロウラシル、シスプラチン、トランス−レチノイン酸、４−ヒドロキシフェニルレチンアミド、イミキモッド、ベータカロチン、ジヘマトポルフィリンエーテル、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、５−アミノレブリン酸、組換えヒトβインターフェロン、α−ジフルオロメチルオルニチン、イフォスファミド、ロイコボリン、イドクスウリジンおよびアクラルビシン、またはこれらの部分的組み合わせからなる群より選択される、薬物送達部材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する背景）
本出願は、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｃｅｒｖｉｃａｌ  Ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｉｎ  Ｗｏｍｅｎ」と題された、２００３年１０月２２日に出願された、仮出願番号６０／５１３，４６３号（その全体が本明細書中において参考として援用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、医薬を内部ヒト組織に適用するための技術に関し、より詳細には、本出願は、適用される医薬を局在化させる技術に関する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
内部器官組織は、種々の疾患によって有害に影響し得る。いくつかの疾患状態は、慢性になり得、処置されない場合、病的状態および死亡状態を導き得る。診断様式の進歩によって、癌のような慢性疾患のより容易な検出が可能である。癌は、現在、病変（侵襲前病変を含む）発生の初期段階において診断され得、それによって、疾患は、比較的小さな領域の組織に局在化する。米国において、約１３，０００人の女性が、毎年、侵襲性子宮頸癌を診断され、４，５００人の女性が、毎年子宮癌で死亡している。
【０００４】
ヒト子宮頚部は、円筒形形状器官である；その下部（子宮膣部）は、膣内へと開いており、扁平上皮細胞で覆われ、検鏡の使用によって視覚化可能である。子宮膣部は、内側部分（子宮頚内膜）を通して子宮の主要部分と接続し、円柱上皮細胞で覆われた子宮腔と連続した子宮頚管を有する。子宮膣部および子宮頚内膜の上皮細胞は、子宮膣部の上側／内側部分に通常配置される扁平円柱上皮接合部と呼ばれる領域で交差する。
【０００５】
侵襲性頚部癌のほとんど全ての場合が、頚部形成異常の領域から生じる。頚部形成異常は、細胞が異常な変化を経験し、前癌病変に変化した頚部の領域である。頚部形成異常は、ほとんど一般的に、頚部の扁平円柱上皮接合部で発生する。病変は、通常、局部的に増殖し、重篤な形成異常、限局性癌、および侵襲性癌へと発達する。このような病変は、集合的に、頚部上皮内癌（ＣＩＮ）（軽度（ＣＩＮ  Ｉ）、中程度（ＣＩＮ  ＩＩ）、高度（ＣＩＮ  ＩＩＩ）の範囲の上皮異常の範囲）として記載される。
【０００６】
米国において、１８〜５５才の間の約１０〜２０人の女性のうちの１人が、頚部形成異常を有すると診断される。現在の注意の基準は、軽度の形成異常についての追跡調査および高度の形成異常についての外科的処置を提唱する。これは、高度の場合における積極的な管理に対して、軽度の場合、ほとんどまたは全く行動を必要としない。頚部形成異常の安全、有効かつ費用効果のある処置様式が無いことが、侵襲性頚部癌の増加の継続の理由の１つと考えられ、この疾患と関連する医療費用の上昇に寄与する（毎年６０億ドルと推定される）。
【０００７】
形成異常頚部細胞は、迅速に増殖する細胞であり、この細胞は、多くの公知の薬物によって停止および破壊され得る。しかし、頚部形成異常についての以前の薬物処置は、低い利益−危険を考慮して成功していない；頚部の形成異常の小さな病巣を効率的に破壊するために、高容量の薬物の全身的（全体的）投与が、頚部の形成異常の小さな病巣を効率的に破壊するのに必要であった。これは、所望の局所効果に対して、釣り合いのとれない全身の副作用を生じた。
【０００８】
頚部形成異常についての薬物処置はまた、病変に局所的に適用する場合に、有効であり得、全身の副作用を生じ得る全身薬物投与に対する利点を提供する。しかし、頚部形成異常についての以前の局在化薬物処置は、頚部上への薬物の適用および保持の困難性のため、ならびに薬物が移動する傾向があり、健常な組織に副作用を引き起こすため、成功しなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
慢性疾患（例えば、癌）の早期検出は、疾患の局所的処置および根絶の機会を提供する。このタイプの管理の主要な利点は、処置（例えば、薬物）が病変の部位に局所的に提供または適用され得、一方、同時に、周囲の組織またはより離れた組織が、強力な薬物の影響にさらされないことである。
【００１０】
本発明は、身体表面に局在化した疾患の処置のための新規な方法および装置を記載する。しかし、開示される方法および装置は、身体のいたるところの局在化した疾患も処置するために使用され得る。
【００１１】
本出願は、医薬を内部ヒト組織に適用するための方法およびデバイスに関する。１つの実施形態において、上記デバイスは、医薬を内部ヒト組織に適用するための薬物送達部材またはパッチであり、これは、医薬不透過性バリアおよび医薬保持マトリクスを備える。医薬不透過性バリアは、内部組織の輪郭に一致する。医薬保持マトリクスは、バリア上に配置される。医薬保持マトリクスは、薬物送達部材が内部ヒト組織に適用されたときに、医薬をヒト組織に放出する。マトリクスは、内部ヒト組織に付着するように適合され得、そして／または保持具が薬物送達部材を内部組織に固定するために使用され得る。１つの実施形態において、薬物送達部材は、バリアの縁部近くにマトリクスの無医薬デポジット（ａ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ）を備える。このデポジットは、バリアの縁部を越える医薬の移動を阻害する。
【００１２】
本出願は、女性に共通の疾患（頚部形成異常および局在化された頚部癌）に適用される方法およびデバイスの一例を提供する。しかし、この方法およびデバイスは、医薬を任意の内部身体病変に適用するために使用され得る。１つの実施形態において、バリアは、患者の頚部の外側表面に対応する内側表面を用いて形成される。例えば、バリアは、頚部の外側周縁上に適合するように構成されたキャップ部分および子宮頚管内に延びるように構成された突出部を備え得る。上記突出部は、扁平円柱上皮接合部を越えて、子宮頚管内に延びるような大きさであり得る。薬物送達部材が頚部に適用されるときに、医薬が扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、マトリクス中に分散され得る。
【００１３】
種々の異なる医薬が、薬物送達部材によって保持され、適用され得る。医薬の例としては、５−フルオロウラシル、シスプラチン、トランス−レチノイン酸、４−ヒドロキシフェニルレチンアミド、イミキモッド、ベータカロチン、ジヘマトポルフィリンエーテル、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、５−アミノレブリン酸、組換えヒトβインターフェロン、α−ジフルオロメチルオルニチン、イフォスファミド、ロイコボリン、イドクスウリジンおよびアクラルビシン、またはこれらの部分的組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
種々のマトリクスが、医薬を保持および放出するために使用され得る。例えば、合成および天然のカルボキシポリマーおよびコポリマー（これらの流動性がｐＨに依存する）（例えば、流動性がｐＨに依存するカルボキシビニルポリマーおよびコポリマー）が、マトリクスとして使用され得る。バリアは、医薬がマトリクスから内部組織に移動した後に溶解する材料から作製され得る。
【００１５】
薬物送達部材を患者の頚部上に挿入する１つの方法において、薬物送達部材は、アプリケーター上に取り付けられる。アプリケーターは、患者の頚部近くに挿入される。薬物送達部材は、アプリケーターから患者の頚部上に放出される。薬物送達部材の第１部分は、頚部の外側周縁上に配置され得、そして薬物送達部材の第２部分は、扁平円柱上皮接合部を越えて、子宮頚管内に挿入され得る。医薬は、医薬が扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、薬物送達部材に適用され得る。
【００１６】
１つの実施形態において、薬物送達部材は、薬物送達部材を頚部に固定するための保持具を備える。１つの保持具は、頚部の外側周縁表面および子宮頚管に圧力を適用して、バリアを頚部に固定するように構成され得る。このような保持具は、種々の形態をとり得る。１つの例は、頚部の外側周縁表面および子宮頚管に圧力を適用して、バリアを頚部に固定する、１つ以上のリブを備える保持具である。別の例は、キャップに固定される弾性バンドおよび挿入の際に広がる突出部に固定されるリングを備える保持具である。
【００１７】
本発明のさらなる利点および利益は、添付の図面とともに以下の記載および添付の特許請求の範囲を考慮した後に、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本出願は、医薬２０を内部ヒト組織２２へ適用するための方法および装置に関する。図１〜３は、医薬２０を組織に適用するための、内部組織２２に付けられた薬物送達部材２４を示す。薬物送達部材２４は、医薬不透過性バリア２６およびバリア上に配置された医薬保持マトリクス２８を備える。例示的な実施形態において、バリアは、内部ヒト組織の表面に一致する柔軟な材料から形成される。図１および２によって示される実施形態において、マトリクスは、組織に適用される際に、組織２２に付着し、医薬を組織に放出する。
【００１９】
図１〜３の例において、組織２２は、疾患に冒された領域３０を含む。マトリクスの医薬含有（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ）部分３２は、冒された領域３０およびこの冒された領域の周りの小さな縁部に医薬２０を適用するような大きさである。周縁の外側の健常な組織は、医薬２０に有意にさらされない。図１および２の例において、バリアの縁部３４の近くの領域のマトリクスの無医薬デポジット３３が、バリアの縁部を越える医薬の移動を阻害する。
【００２０】
医薬を保持および放出するために、種々のマトリクスが使用され得る。１つの実施形態において、マトリクスはまた、薬物送達部材２４を組織２２に固定する。受容可能なマトリクスの例としては、合成および天然のカルボキシポリマーおよびコポリマー（これらの流動性はｐＨに依存する）（例えば、流動性がｐＨに依存するカルボキシビニルポリマーおよびコポリマー）が、マトリクスとして使用され得る。受容可能なマトリクスのさらなる例としては、種々のカルボポール、ペクチン、ポリビニルピロリドン、グアールガム、エチレン無水マレイン酸樹脂および／またはこれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態において、マトリクスは、２．５〜７．５の範囲のｐＨを有する。
【００２１】
図２Ａの例において、薬物送達部材２４は、中に薬物処方物を保存するための、バリア２６とマトリクス２８との間に配置されるレザバ３５をさらに備える。患者に適用される場合、医薬２０は、レザバから、マトリクス２８を通って、組織２２へと行く。このようなレザバは、必要とされる量の医薬が適切なマトリクス２８中に分散され得ない場合、または医薬２０の放出について時間遅延を提供するために、含まれる。
【００２２】
図１を参照して、薬物送達部材２４は、さらに、必要に応じて、組織の表面に付着するために、感圧性接着剤の層２９を備え得る。図１の例において、感圧性接着剤の層２９は、縁部３４に適用される。含まれる場合、感圧性接着剤は、薬物送達部材２４を組織に固定するのに役立ち、さらに、薬物送達部材の縁部を越えた医薬の移動を阻害する。あるいは、生体付着剤が、内部組織への適用の前に薬物送達部材に適用され得るか、または薬物送達部材の設置の前に内部組織上に直接適用され得る。受容可能なマトリクスの例としては、合成および天然のカルボキシポリマーおよびコポリマー（これらの流動性はｐＨに依存する）（例えば、流動性がｐＨに依存するカルボキシビニルポリマーおよびコポリマー）がマトリクスとして使用され得る。適切な生体付着性材料の一例は、商品名ＲｅｐＨｒｅｓｈ  Ｖａｇｉｎａｌ  Ｇｅｌ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販される）で販売される、ポリカルボフィルである。
【００２３】
医薬が組織に放出された後に、薬物送達部材２４が除去される。図１および２によって示される例において、ひも３１が、薬物送達部材を除去するためにバリアに取り付けられている。
【００２４】
例示的な実施形態において、バリア２６は、内部組織の輪郭に一致するような形状である。例えば、バリア２６、従って、薬物送達部材は、患者の腸管、結腸、頚部、または他の外部器官および内部器官の表面に一致するような形状であり得る。図４〜１８は、頚部および頚部の輪郭に一致するような形状の薬物送達部材を示す。
【００２５】
図４および５は、頚部３６を示す。子宮膣部３８は、膣４０内へ開いており、膣は、膣壁４０ａによって規定される。子宮膣部は、扁平上皮細胞４２で覆われている。子宮膣部３８は、円柱上皮細胞４８で覆われた子宮腔と連続する子宮頚管４６を有する子宮頚内膜４４を通して子宮の主要部分と接続する。図５を参照して、子宮膣部上皮細胞および子宮頚内膜上皮細胞は、扁平円柱上皮接合部５０で交差する。
【００２６】
図６によって示される実施形態において、バリア２６は、頚部３６の外側表面５４に対応する内側表面５２を用いて形成される。バリアは、キャップ部分５６および突出部５８を備える。キャップ部分５６は、頚部の外側周縁６０の上に適合するように構成される。突出部５８は、キャップ部分５６の半径方向内側であり、子宮頚管４６内に延びるように構成されている。突出部５８は、扁平円柱上皮接合部５０を越えて延びる。１つの実施形態において、医薬２０は、薬物送達部材が頚部に適用されるときに、医薬が扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、マトリクス２８内に分散される。
【００２７】
図６〜１６によって示される実施形態において、薬物送達部材２４は、マトリクスを内側子宮頚管および外側領域に一致させるのに十分な大きさおよび可撓性である。図６、１１〜１３および１５〜１８によって示される薬物送達部材の中心は、流体の通過を可能にするのに十分な十分に大きい大きさの穴６６を備える。薬物送達部材の適用時間が２４時間未満である場合、この穴は省略され得る。１つの実施形態において、バリア２６または外側層は、可撓性材料から形成される。バリア２６は、実質的な量の薬物２０が膣４０に送達されることを妨げるように機能する任意の適切な医療グレードの材料を含み得る。例えば、バリア２６は、医療グレードのポリ塩化ビニルから作製され得る。１つの実施形態において、バリアは、医薬がマトリクスから組織に移された後に溶解する材料から形成される。
【００２８】
種々の薬物２０が、頚部上皮内癌を処置するために適切である。適切な薬物の例としては、５−フルオロウラシル、シスプラチン、トランス−レチノイン酸、４−ヒドロキシフェニルレチンアミド、イミキモッド、ベータカロチン、ジヘマトポルフィリンエーテル、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、５−アミノレブリン酸、組換えヒトβインターフェロン、α−ジフルオロメチルオルニチン、イフォスファミド、ロイコボリン、イドクスウリジンおよびアクラルビシン、またはこれらの部分的組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。治療薬物は、治療効果を患者に提供するのに十分な量で存在する。
【００２９】
種々の異なるアプリケーターが、患者の頚部の正しい位置上に薬物送達部材を挿入するために使用され得る。図７および８Ａ〜８Ｄは、薬物送達部材アプリケーター２００として使用され得る１つのツールを示す。このツールは、米国特許第６，４７５，１６４号に記載され、これは、その全体が本明細書によって参考として援用される。図７および８Ａ〜８Ｄに示されるような薬物送達部材アプリケーター２００として使用されるツールは、伸長先端２０２を有する膨張性バルーン部材２０１を備える。膨張性バルーン部材は、図８Ｂ〜８Ｄに示される膨張薬物送達部材展開位置に、または図７および８Ａに示される収縮した折り畳まれた位置に付勢され得る。膨張性バルーン構造体は、ゴム、ポリウレタン、または熱可塑性エラストマーのような適切なエラストマー材料から作製される。薬物送達部材２４は、折り畳まれたバルーン構造体上に直接装填され、そしてバルーンと一緒に、ハンドルの外側部分上に配置されるフランジ２０７内に挿入される。
【００３０】
バルーン部材２０１は、ハンドルの滑動部材２０３上に取り付けられる。滑動部材２０３の遠位端２０５は、中空シャフト２６の端部と接触するように位置付けられる。ハンドルのボタン２０８が押された場合、プランジャー２１０およびシャフト２０６が、シャフトの端部が滑動部材２０５と接触するまで、調和（ｕｎｉｓｏｎ）して移動する。滑動部材がハンドルに対して移動する場合、バルーン部材２０１および薬物送達部材１００は、保持フランジ２０７から自由である。ハンドルのボタン２０８は、押され続けられると、バルーン部材２０１は、ハンドル内に組み込まれるシリンジ構造の手段によって空気を満たされる。従って、一旦、シャフト２０６の端部が滑動部材２０５と接触すると、シールが形成される。ハンドルのボタンの連続した押し下げによって、プランジャーは、円筒形バレル２１２に対して移動し、空気を、円筒から中空シャフト２０６を通って中空スタイレット２１４へと、そしてスタイレットの出口穴２１６を通って、バルーン部材２０１の内部内へと強制する。
【００３１】
図７および図８Ａ〜８Ｄに示される実施形態において、薬物送達部材２４は、患者に挿入する前に、バルーンアプリケーター上に予め装填されている。例示的な実施形態において、マトリクス２８は、薬物送達部材を頚部に付着させる。別の実施形態において、生体付着材は、設置の前に取り付け表面に添加され得る。折り畳まれた位置のバルーン部材２０１を備える薬物送達部材アプリケーター２００は、検鏡を介して患者の膣内に挿入される。図８Ａを参照して、アプリケーター２０２の先端は、バルーン部材の肩部が頚部の口部に配置されるまで、頚部３６内に挿入される。図８Ｂを参照して、ハンドルの端部においてボタンまたはトリガーを押し下げて、保持フランジ２０７からバルーン部材の外側端部および薬物送達部材を放す。バルーン部材２０１がハンドルのボタンの継続的な押し下げから膨張するとき、バルーン部材の外側表面は、薬物送達部材を頚部の外側表面に押す。１つの実施形態において、マトリクスは、薬物送達部材２４を頚部の外側表面上に保持する生体付着特性を有する。次いで、アプリケーターバルーンは、ハンドルのボタンの開放によって収縮し得る。次いで、アプリケーターは、検鏡を介して、膣から除去され得る。薬物送達部材２４は、薬物治療が終わるまで、患者の頚部においてインタクトなままにする。患者または医療従事者は、ひも３１を引っ張ることによって、薬物送達部材２４を除去し得る。
【００３２】
アプリケーター２５０の別の例は、図９および１０によって示される。アプリケーター２５０は、薬物送達部材ホルダー２５２およびこのホルダーから延びるハンドル２５４を備える。ホルダーは、頚部の表面に対応する保持表面２５５を規定する。放出機構２５６は、薬物送達部材２４を頚部上に放出するために備えられ得る。１つの実施形態において、放出機構は、ホルダーから薬物送達部材を分離する、空気をホルダーに強制する。
【００３３】
図１１〜１６によって示される実施形態において、保持具２７０、２７０’が備えられ、これらは、バリア２６を頚部３６に固定する。保持具は、薬物送達部材を頚部に固定する際に、マトリクスを補助するように使用され得る。代替において、実質的な付着特性を有するマトリクスが、省略され、保持具が、バリアを頚部に固定する。保持具は、キャップを頚部３６の外側周縁上にそして突出部を子宮頚管４６に維持する。示される保持具２７０、２７０’は、圧力を、頚部の外側周囲表面２７２および子宮頚管に適用して、バリアを頚部に固定する。
【００３４】
図１１〜１４は、圧力を、頚部の外側周囲表面および子宮頚管に適用して、バリアを頚部に固定するリブ３１０を備える保持具２７０を示す（図１４を参照のこと）。図１１および１３は、挿入の前の１つの実施形態のバリアを示す。バリア２６は、挿入の前、漏斗形状であり、従って、第１端部３０２から第２端部３０４へとテーパー状である。第１端部および第２端部は、それぞれ、開口部を有し、ここで、第２端部開口部３０４は、第１端部開口部３０２より小さい。バリア２６は、柔軟性ポリマー、ゴムまたは柔らかいプラスチックのような任意の柔軟性または可撓性材料から構成され得る。医薬を含むマトリクスは、バリア上に配置される。
【００３５】
バリア２６の漏斗形状開口部３０２の内側表面は、中に頚部を受容するための大きさである。バリアの内壁３０３は、子宮膣部の外側表面に嵌合するように配置され、その結果、マトリクス２８内に含まれる治療薬物は、この表面に適用され得る。以下に詳細に記載されるように、バリアの第２開口部３０４は、バリアが頚部の上に配置された後に、患者の頚部内に位置付けられる。開口部３０４は、そこを通る流体の通過を可能にする。
【００３６】
バリアは、弾性材料から作製された１つ以上の支持リブ３１０を備える。支持リブ３１０は、超弾性合金または形状記憶合金（例えば、ニッケルチタンベースの合金）から構成され得る。形状記憶合金は、特定の温度において、オーステナイト状態とマルテンサイト状態との間の遷移を経験する。マルテンサイト状態にある間、リブ３１０が変形される場合、リブは、このリブがこの状態を維持する限り、この変形を維持する。リブは、形状記憶合金が転移温度に加熱される場合にそのもとの構成に戻り、このとき、リブは、オーステナイト状態に変化する。これらの転移が生じる温度は、合金の性質および材料の型によって影響される。より好ましくは、形状記憶合金材料は、薬物送達部材が移植された場合に、マルテンサイト状態からオーステナイト状態へのリブの迅速な転移を可能にするために、体温よりわずかに低い転移温度を有する。
【００３７】
図１１および１３を参照して、バリア２６は、頚部上への設置の前にマルテンサイト状態の漏斗形状を有する。図１２および１４を参照して、頚部上での設置後、バリア２６は、薬物送達部材の形状によって薬物送達部材が頚部に取り付けられるまで、患者のより温かい内部温度によって加熱される。最初に、リブ３１０は、図１３に示されるように、ほぼ「Ｓ」字形を有する。図１４を参照して、リブ３１０の形状記憶合金は、リブをオーステナイト状態に転移させ、ほぼ「Ｃ」字断面形状を有する。リブが形状を変化するとき、第２端部の開口部３０４は、第１端部の開口部まで引っ張られ、その結果、頚部の内部表面は、第２端部の内部表面と接触する（図１４を参照のこと）。結果として、バリアは、頚部３６の外側周縁上および子宮頚管内に維持される。これによって、治療薬物が、子宮頚内膜、特に、扁平円柱上皮接合部に投与され得る。図１４に示されるように、リブ３１０の下部３１１は、このように、頚部唇部（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｌｉｐ）の近位であり、それによって、頚部と密接に接触してマトリクスを保持するためのクリップとして機能し、従って、治療薬物がそこに投与され得る。図１１〜１４に示される薬物送達部材は、頚部マニピュレーターのような当該分野で公知の従来の機器を利用して患者の頚部上に設置され得る。
【００３８】
図１５および１６は、保持具２７０’を備えるなお別の実施形態の薬物送達部材を示す。保持具２７０’は、圧力を、頚部の外側周囲表面２７２および子宮頚管４６に適用して、バリアを頚部に固定する。図１５および１６に示される実施形態において、バリアは、キャップ部分５６および突出部５８を備える。キャップ部分５６は、頚部の外側周縁２７２上に適合し、ほぼ合致するように構成されている。突出部５８は、キャップ部分の半径方向内側であり、子宮頚管４６内に延びるように構成されている。示される実施形態において、突出部５８は、扁平円柱上皮接合部を越えて延びる。薬物送達部材が頚部に適用されるときに、医薬が扁平円柱上皮接合部の周りの領域に集中するように、医薬がマトリクスに適用される。保持具２７０’は、キャップに固定された弾性バンド３５４および挿入の際に広がる突出部に固定されるリング３５６を備える。リング３５６は、形状記憶合金から作製され得る。
【００３９】
図１５および１６は、患者の頚部上に保持具２７０’を備える薬物送達部材２４の適用を概略的に示す。図１５は、頚部３６上にアプリケーター２００によって適用される薬物送達部材を示す。図１６に示されるアプリケーターは、薬物送達部材が頚部に適用されるまで、拡張状態で弾性バンドを保持する。拡張状態において、弾性バンド３５４は、容易に頚部上に配置され得る。リング３５６は、最初に非拡張状態である。非拡張状態において、リング３５６は、子宮頚管内に容易に挿入され得る。図１６を参照して、リング３５６は、挿入の短時間後に拡張し、突出部３５２を子宮頚管４６内に固定する。アプリケーター２００は、除去され、弾性バンド３５４が、薬物送達部材を頚部の外側周縁に固定する。
【００４０】
本発明が特定の実施形態を参照して記載されているが、代替、改変および変化がなされ得ることが当業者に明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内であり得る全てのこのような代替、改変および変化を包含することが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、患者の内部組織に適用される薬物送達部材の側面断面図である。
【図２】図２は、医薬が薬物送達部材から組織に送達されることを示す、図１と類似する図である。
【図２Ａ】図２Ａは、患者の内部組織に適用される薬物送達部材の側面断面図である。
【図３】図３は、薬物送達部材が取り除かれ、医薬が内部組織に送達されたことを示す図である。
【図４】図４は、女性患者の器官の解剖学的図である。
【図５】図５は、標識された図５の、図４の一部の拡大図である。
【図６】図６は、頚部に適用される薬物送達部材の概略図である。
【図７】図７は、薬物送達部材を患者の頚部に挿入するためのアプリケーターの側面断面図である。
【図８Ａ】図８Ａは、図１の折り畳まれた状態のアプリケーターの側面断面図であり、患者の頚部に適用される直前の、アプリケーター上に取り付けられた薬物送達部材を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、広げられた状態の図１のアプリケーターの側面図であり、患者の頚部に適用する間の、アプリケーター上に取り付けられた薬物送達部材を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、広げられた状態であり、膨張状態である、図１のアプリケーターの側面断面図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、患者の頚部に適用される薬物送達部材から分離された、図１のアプリケーターの側面図である。
【図９】図９は、薬物送達部材を患者の頚部に挿入するためのアプリケーターの側面断面図である。
【図１０】図１０は、薬物送達部材を患者の頚部上に挿入するためのアプリケーターの図である。
【図１１】図１１は、取り付けられていない状態の薬物送達部材の斜視図である。
【図１２】図１２は、取り付けられていない状態の図１１の薬物送達部材の斜視図である。
【図１３】図１３は、患者の頚部上に配置された図１１および１２の薬物送達部材の断面図である。
【図１４】図１４は、患者の頚部に固定された図１１および１２の薬物送達部材の断面図である。
【図１５】図１５は、薬物送達部材を患者の頚部上に挿入されたアプリケーターの概略図である。
【図１６】図１６は、患者の頚部に固定された薬物送達部材の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2007508907.tif 000021
【図１６】
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【国際調査報告】
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