(57)【要約】    式Ｉ：  【化１】2007517855.tif 000040の化合物（式中、Ｒ1はＨであり；Ｒ2はアリール、ｈｅｔ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）zアリール又はＲ4であり、ここでシクロアルキル、アリール、ｈｅｔ及びＲ4基の各々は場合によっては、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているか；或いはＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に５−若しくは６−員炭素環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式環を形成し；Ｒ3はアリール、ｈｅｔ又はＲ4であり、各々は場合によっては独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ｈｅｔ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されており；Ｒ4は５−若しくは６−員炭素環式基に縮合したフェニル基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式基に縮合したフェニル基であり；Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ10とＲ11は同じか異なり、そして独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり；Ａは、場合によってはＯＨ、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-3アルキレン鎖であり；ｘは１ないし３の整数であり；ｙは１又は２であり；ｚは１ないし３の整数であり；アリールはフェニル、ナフチル、アントラシル又はフェナントリルであり；そしてｈｅｔはＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む芳香族若しくは非芳香族の４−、５−若しくは６−員複素環であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む第２の４−、５−若しくは６−員複素環に縮合している）。
2007517855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007517855.tif 000037
の化合物、及び薬学的及び／又は獣医学的に許容されるその誘導体。
式中、
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2はアリール、ｈｅｔ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）zアリール、又はＲ4であり、ここでシクロアルキル、アリール、ｈｅｔ及びＲ4基の各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から独立して、選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているか；
或いはＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に５−若しくは６−員炭素環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式環を形成し；
Ｒ1とＲ2が異なる場合は、*はキラル中心を表し；
Ｒ3はアリール、ｈｅｔ又はＲ4であり、各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ｈｅｔ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から独立して、選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されており；
Ｒ4は５−若しくは６−員炭素環式基に縮合したフェニル基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式基に縮合したフェニル基であり；
Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10とＲ11は同じか異なり、そして独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり；
Ａは、場合によってはＯＨ、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-3アルキレン鎖であり；
ｘは１ないし３の整数であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１ないし３の整数であり；
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシル又はフェナントリルであり；そして
ｈｅｔはＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む芳香族若しくは非芳香族の４−、５−若しくは６−員複素環であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む第２の４−、５−若しくは６−員複素環に縮合しており、
但し、Ｒ1がＨ、Ｒ2がフェニル、ＡがＣＨ2そしてｘが１の場合は、Ｒ3は３−ヒドロキシフェニル又は３−（Ｃ1-4アルコキシ）フェニルではない。
【請求項２】
Ｒ1はＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2はアリール、ｈｅｔ又はＣ3-8シクロアルキルであり、各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して、選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して、選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているアリールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して、選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3はアリール又はＲ4であり、各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して、選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して、選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは、場合によってはＯＨで置換されたメチレン（即ち、−ＣＨ2−）基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｘは１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
（＋）又は（−）−１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤若しくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳類におけるモノアミン輸送体機能の調節が関係する障害の治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
哺乳類におけるセロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
セロトニン及びノルアドレナリンの調節が関係する、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
哺乳類における尿障害、鬱病、疼痛、早漏、ＡＤＨＤ又は線維筋痛の治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＧＳＩ又はＵＳＩのような哺乳類における尿失禁を治療するための請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、モノアミン輸送体機能の調節が関係する障害の治療が必要な患者に投与することを含む、該障害の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、セロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療が必要な患者に投与することを含む、該障害の治療方法。
【請求項２１】
セロトニン及びノルアドレナリンの調節が関係する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、尿障害、鬱病、疼痛、早漏、ＡＤＨＤ又は線維筋痛の治療が必要な患者に投与することを含む、該障害の治療方法。
【請求項２３】
尿障害がＧＳＩ又はＵＳＩのような尿失禁である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＩＩ：
【化２】
2007517855.tif 000038
（式中、Ｒ2及びｘは請求項１〜１１のいずれか１項に定義したとおりであり、そしてＰＧは保護基である）の化合物を、式ＩＶ：
【化３】
2007517855.tif 000039
（式中、Ｒ3及びＡは請求項１〜１１のいずれか１項に定義したとおりであり、ＭはＺｎ及びＭｇから選ばれる金属であり、そしてＨａｌは塩素、臭素及びヨウ素から選ばれるハロゲン原子である）の化合物と反応させ、
そして得られた化合物を脱保護する
ことを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン再取込みを阻害する新規なアミン化合物、それらの製造法、それらを含む薬学的組成物、及びそれらの医薬への使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物はセロトニン再取込み阻害剤及びノルアドレナリン再取込み阻害剤の両方としての活性を示し、従って多様の治療領域に有用である。例えば、本発明の化合物は、モノアミン輸送体機能の調節が関係する障害、更に詳しくはセロトニン又はノルアドレナリンの再取込みの阻害が関係する障害、そして特に、尿失禁のようなセロトニン及びノルアドレナリンの両方の阻害が関係する障害の治療に有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第１の観点によると、本発明は、以下に整数１で定義される式Ｉの化合物、及び薬学的及び／又は獣医学的に許容されるその誘導体を提供する：
【化１】
2007517855.tif 000003
式中、
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2はアリール、ｈｅｔ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）zアリール、又はＲ4であり、ここでシクロアルキル、アリール、ｈｅｔ及びＲ4基の各々は場合によっては、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されていてもよいか；
或いはＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に５−若しくは６−員炭素環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環（ヘテロ環）式環を形成し；
【０００４】
Ｒ1とＲ2が異なる場合は、*はキラル中心を表し；
Ｒ3はアリール、ｈｅｔ又はＲ4であり、ここで各々は場合によっては独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ｈｅｔ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4は５−若しくは６−員炭素環式基に縮合したフェニル基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式基に縮合したフェニル基であり；
Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10とＲ11は同じか異なり、そして独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり；
Ａは、場合によってはＯＨ、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-3アルキレン鎖であり；
ｘは１ないし３の整数であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１ないし３の整数であり；
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシル又はフェナントリルであり；そして
ｈｅｔはＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む芳香族若しくは非芳香族の４−、５−若しくは６−員複素環式基であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む第２の４−、５−若しくは６−員複素環に縮合してもよく、
但し、Ｒ1がＨ、Ｒ2がフェニル、ＡがＣＨ2そしてｘが１の場合は、Ｒ3は３−ヒドロキシフェニル又は３−（Ｃ1-4アルコキシ）フェニルではない。
【０００５】
本発明の別の態様は、整数２ないし２３を参照して以下に定義される。
整数２は、整数１でＲ1がＨの化合物を提供する。
整数３は、整数１又は整数２の化合物で、Ｒ2がアリール、ｈｅｔ又はＣ3-6シクロアルキルであって、各々は場合によっては整数１で示したように置換された化合物を提供する。
整数４は整数３の化合物で、Ｒ2がアリール、ｈｅｔ又はＣ3-6シクロアルキルであって、各々が場合によっては整数１で示したように置換された化合物を提供する。
整数５は整数４の化合物で、Ｒ2がアリール又はｈｅｔであって、各々が場合によっては整数１で示したように置換された化合物を提供する。
整数６は整数５の化合物で、Ｒ2が場合によっては整数１で示したように置換されたアリールである化合物を提供する。
整数７は整数６の化合物で、Ｒ2が場合によっては整数１で示したように置換されたフェニルである化合物を提供する。
整数８は整数１ないし７のいずれかの化合物で、Ｒ2がシクロアルキル、アリール又はｈｅｔ基を含む場合は、Ｒ2は場合によっては独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3又はＣＮから選ばれる少なくとも一つで置換された化合物を提供する。
整数９は整数１ないし８のいずれかの化合物で、Ｒ3がアリール又はＲ4であり、各々が場合によって独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換された化合物を提供する。
整数１０は整数９の化合物で、Ｒ3が場合はよっては独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換された化合物を提供する。
【０００６】
整数１１は整数１０の化合物で、Ｒ3が場合はよってはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ及びＣＦ3から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換された化合物を提供する。
整数１２は整数９ないし１１のいずれかの化合物で、Ｒ3が場合によっては整数９ないし１１で示したように置換されたアリールである化合物を提供する。
整数１３は整数１２の化合物で、Ｒ3が場合によってはＣ1-3アルコキシ又はハロで置換されたアリールである化合物を提供する。
整数１４は整数１２又は整数１３の化合物で、Ｒ3が場合によっては整数９ないし１３のいずれかで示したように置換されたフェニルである化合物を提供する。
整数１５は整数１ないし１４のいずれかの化合物で、Ｒ5がＨ又はＣ1-3アルキルである化合物を提供する。
整数１６は整数１５の化合物で、Ｒ5がＨ、Ｍｅ又はＥｔである化合物を提供する。
整数１７は整数１６の化合物で、Ｒ5がＨである化合物を提供する。
整数１８は整数１ないし１７のいずれかの化合物で、Ａが場合によってはＯＨで置換されたＣ1-3アルキレン鎖である化合物を提供する。
整数１９は整数１８の化合物で、Ａが場合によってはＯＨで置換されたメチレン（−ＣＨ2−）基である化合物を提供する。
整数２０は整数１９の化合物で、Ａが非置換のメチレン基である化合物を提供する。
整数２１は整数１ないし２０のいずれかの化合物で、ｘが１である化合物を提供する。
整数２２は整数１ないし２１のいずれかの化合物で、ｙが１である化合物を提供する。
整数２３は整数１ないし２２のいずれかの化合物で、ｚが１である化合物を提供する。
【０００７】
置換基Ｒ4は上記整数で、５−若しくは６−員炭素環式基に縮合したフェニル基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式基に縮合したフェニル基として定義される。しかしながら、ある態様では又は上記の整数のいずれかに関連して、この定義は６−員炭素環式基に縮合したフェニル基、又はＮ若しくはＯヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式基に縮合したフェニル基に限定され得る。
【０００８】
上記の整数のいずれかにおいて、用語“アリール”とはフェニル、ナフチル、アントラシル又はフェナントリルを意味する。しかしながら、ある態様では、又は上記の整数のいずれかに関連して、“アリール”の定義はフェニル又はナフチルに限定され得る。
【０００９】
用語“ｈｅｔ”とは、上記整数で、Ｎ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む芳香族若しくは非芳香族の４−、５−若しくは６−員複素環式基であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む第２の４−、５−若しくは６−員複素環に縮合してもよい４−、５−若しくは６−員複素環と定義される。しかしながら、ある態様では又は上記の整数のいずれかに関連して、これはＮ若しくはＯヘテロ原子の少なくとも一つを含む芳香族若しくは非芳香族の５−若しくは６−員複素環であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基、又はＮ若しくはＯヘテロ原子の少なくとも一つを含む第２の５−若しくは６−員複素環に縮合してもよい上記５−若しくは６−員複素環；或いは少なくとも一つのＮヘテロ原子を含む芳香族若しくは非芳香族の５−若しくは６−員複素環であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基、又は少なくとも一つのＮヘテロ原子を含む第２の５−若しくは６−員複素環に縮合してもよい上記５−若しくは６−員複素環に限定され得る。前の定義では、第１の複素環が縮合し得る第２の複素環は芳香族でも非芳香族でもよい。
【００１０】
Ｒ1とＲ2が異なる態様では、*はキラル中心を表し、そしてＲ又はＳのいずれかの立体化学構造であり得る。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は生成し得、そして特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内である。
【００１１】
本発明の別の態様は、以下に定義する式Ｉａの化合物、及び薬学的及び／又は獣医学的に許容されるその誘導体を提供する：
【化２】
2007517855.tif 000004
式中、
Ｒ2は式Ｉで定義した通りであり；そして
Ｒ6とＲ7は同じか又は異なり、そして独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アル
キルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から選ばれ、ここでＲ10及びＲ11は式Ｉで定義した通りであるか；或いは  Ｒ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環を示すか；或いはＲ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した４−、５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族複素環を示し、ここで該複素環は少なくとも一つのＮ、Ｏ若しくはＳのヘテロ原子を含む。
【００１２】
１より多くのＲ6及び／又は１より多くのＲ7置換基があってもよいことに注意されたい。従って、該フェニル環は、同じか又は異なる４個までの置換基で置換されてもよい。
但し、該置換基の各々は前に掲げた可能な置換基のリストから選ばれる。従って、Ｒ6とＲ7はそれぞれ（Ｒ6）n及び（Ｒ7）mと読んでもよく、ここでｍ＋ｎの合計は４より多くはない。
【００１３】
式Ｉａの化合物において、Ｒ2は、シクロアルキル、アリール又はｈｅｔ基を含む場合は、場合によっては独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、及びＣＮから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。
【００１４】
或いは、Ｒ2はアリール、少なくとも一つのＮ若しくはＯのヘテロ原子を含む５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）zアリールであってもよく、ここでｚは１ないし３の整数であり、そしてアリールは前に定義した通りである。
【００１５】
式Ｉａに関連したある態様において、Ｒ6とＲ7は同じか又は異なってもよく、そして独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシから選ばれるか；或いはＲ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員の芳香族若しくは非芳香族の炭素環式環を示すか；或いはＲ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員の芳香族若しくは非芳香族の複素環を示し、ここで該複素環は少なくとも一つのＮ若しくはＯのヘテロ原子を含む。
【００１６】
本発明の更なる態様は、以下に定義する式Ｉｂの化合物、及び薬学的及び／又は獣医学的に許容されるその誘導体を提供する：
【化３】
2007517855.tif 000005
式中、
Ｒ6とＲ7は同じか又は異なり、そして独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから選ばれるか；或いはＲ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環を示すか；  或いはＲ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した４、５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族複素環を示し、ここで該複素環は少なくとも一つのＮ、Ｏ若しくはＳのヘテロ原子を含み；そして
Ｒ8とＲ9は同じか異なり、そして独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮから選ばれるか；或いはＲ8とＲ9は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環を示すか；或いはＲ8とＲ9は一緒に、フェニル基に縮合した４、５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族複素環を示し、ここで該複素環は少なくとも一つのＮ、Ｏ若しくはＳのヘテロ原子を含む。
【００１７】
１より多くのＲ6及び／又は１より多くのＲ7の置換基があってもよいことに注意されたい。従って、該フェニル環は、同じか又は異なる４個までの置換基で置換されてもよい。但し、該置換基の各々は前に掲げた可能な置換基のリストから選ばれる。従って、Ｒ6とＲ7はそれぞれ（Ｒ6）n及び（Ｒ7）mと読んでもよく、ここでｍ＋ｎの合計は４より多くはない。
【００１８】
これはＲ8及びＲ9についても真実であり、Ｒ8とＲ9はそれぞれ（Ｒ8）p及び（Ｒ9）qと読んでもよく、ここでｐ＋ｑの合計は４より多くはない。
【００１９】
式Ｉｂに関連したある態様において、Ｒ6とＲ7は同じか又は異なってもよく、そして独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2及びＯ（ＣＨ2）yＣＦ3から選ばれるか；或いはＲ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環を示すか；或いはＲ6とＲ7は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族複素環を示し、ここで該複素環は少なくとも一つのＮ若しくはＯのヘテロ原子を含み；そして
Ｒ8とＲ9は同じか異なり、そして独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、及びＯ（ＣＨ2）yＣＦ3から選ばれるか；或いはＲ8とＲ9は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環を示すか；或いはＲ8とＲ9は一緒に、フェニル基に縮合した５−若しくは６−員芳香族若しくは非芳香族複素環を示し、ここで該複素環は少なくとも一つのＮ若しくはＯのヘテロ原子を含む。
【００２０】
特定の態様において、本発明は式Ｉｂの化合物であって、Ｒ6はＯＥｔ、そしてＲ7、Ｒ8及びＲ9は各々Ｈである化合物を提供する。特に、Ｒ6は２−エトキシであり得る。
【００２１】
本発明の範囲内の例示的化合物は以下の通りである：
１−｛１−フェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン  ジトリフルオロ酢酸塩，
１−｛１−フェニル）−２−［２−クロロ−６−フルオロフェニル］エチル｝ピペラジン  ジトリフルオロ酢酸塩，
１−｛１−３−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン，
１−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン，
１−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン，
１−｛１−（２−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン，
１−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン  二塩酸塩，
１−［２−（２−クロロフェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン  二塩酸塩，
１−［２−（２−メトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン  二塩酸塩，及び
１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン  二塩酸塩。
【００２２】
本発明の更なる態様は下記の化合物を含む：
１−｛２−（３−メトキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ピペラジン
１−［２−（３−クロロフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ピペラジン
１−｛１−フェニル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−ブロモフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−［２−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピリジン−４−イルエチル］ピペラジン
１−｛１−フェニル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン
【００２３】
１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［１−フェニル−２−（２−プロポキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−｛２−［２−（メトキシエトキシ）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン
１−（１−ベンジル−２−フェニルエチル｝ピペラジン
１−｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン
１−［２−（２−エチルフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−｛１−フェニル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−［２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン
１−｛２−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン
【００２４】
１−｛１−（３−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−［２−（２−イソプロポキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
１−｛１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メトキシフェニル）−２−フェニル−２−ピペラジン−１−イルエタノール
１−｛１−（３−クロロフェニル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン
１−｛２−［２−（シクロプロピルオキシ）フェニル）−１フェニルエチル｝ピペラジン
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−フェニル−２−ピペラジン−１−イルエタノール
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−フェニル−２−ピペラジン−１−イルエタノール
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−エトキシフェニル）−２−フェニル−２−ピペラジン−１−イルエタノール
１−［２−（２−クロロフェニル）−１−フェニルエチル］−１，４−ジアゼパン
１−（１，３−ジフェニルエチル］ピペラジン。
【００２５】
本発明の更なる観点によると、生体内で形成された場合の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の代謝産物の１種又はそれ以上が提供される。
【００２６】
特に、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物に代謝され得ると信じられる（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＡは全て上記の式Ｉに関して定義した通りである）：
【化４】
2007517855.tif 000006
式ＩＩの代謝産物はまた、本発明の観点を構成すると考えられる。
【００２７】
薬学的及び／又は獣医学的に許容されるその誘導体とは、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又は受容体に投与すると式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を与える（直接に又は間接的に）ことができる他の化合物の薬学的又は獣医学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル又はアミド）、又はかかるプロドラッグの塩若しくは溶媒和物（例えばエステル若しくはアミドの塩若しくは溶媒和物）を意味する。
【００２８】
薬学的又は獣医学的使用には、上記の塩は薬学的又は獣医学的に許容される塩であるが、他の塩も、例えば式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の製造及びその薬学的又は獣医学的に許容される塩の製造に用途が見いだし得る。
【００２９】
上述の薬学的又は獣医学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
【００３０】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。その例には酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ｄ−カンフルスルホン酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、エジシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、ヘミエジシラート、エシレート塩、フマル酸塩、グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩（ｈｉｂｅｎｚａｔｅ）、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシラート（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩及びトシレートが含まれる。
【００３１】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。その例にはアルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン（ｄｉｏｌａｍｉｎｅ）塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩及び亜鉛塩が含まれる。
【００３２】
適当な塩を検討するために、“Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use”by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００３３】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の薬学的許容塩は、該化合物の溶液及び所望の酸又は塩基を適当に混合することにより容易に調製し得る。塩は溶液から沈殿しそして濾過により収集するか、又は溶媒の蒸発により採取し得る。塩中のイオン化の度合いは、完全にイオン化から殆ど非イオン化まで変り得る。
【００３４】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の水和物及び溶媒和物を含む。
【００３５】
包接化合物、即ち、上述の溶媒和物とは対象的に、薬物及びホストが化学量論的量又は非化学量論的量で存在する薬物−ホスト含有錯体、のような錯体もまた本発明の範囲内である。化学量論的量又は非化学量論的量であってもよい有機及び／又は無機成分の２種以上を含む薬学的薬物の錯体もまた本発明に含まれる。得られた錯体はイオン化されているか、部分的にイオン化されているか、或いは非イオン化であってもよい。かかる錯体を検討するためには、Haleblian によるJ Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975年, ８月)を参照されたい。
【００３６】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を、該化合物のいずれかの官能基で変更して、その薬学的又は獣医学的に許容される誘導体を得てもよい。かかる誘導体の例はDrugs of Today, Volume 19, Number 9,1983, pp499-538; Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316；及びH. Bundgaard Elsevierによる“Design of Prodrugs", 1985,Chapter 1に記載され（その文献の開示を参照により本願に組み入れる）、そしてエステル、カルボン酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カーバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールを含む。
【００３７】
更に、当業界で“プロ−モイエティズ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）”として知られるある種の部分、例えばH. Bundgaardによる“Design of Prodrugs” (ibid)に記載された部分を、適当な官能基が本発明の化合物内に存在する場合は、該官能基上に置いてもよいことが、当業者に理解されるであろう。
【００３８】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物は、例えばＲ1及びＲ2のある意味により定義された非対称炭素により、一つ又はそれ以上のキラル（不斉）中心を含み得る。かかる化合物は多くの立体異性体形態（例えば、一対の光学異性体、又はエナンチオマー）で存在する。本発明は本発明の化合物の、全ての幾何学的、互変異性的、及び光学的形態、並びにそれらの混合物（例えば互変異性又はラセミ混合物）を含む全ての異性体を包含することを理解されたい。
【００３９】
本発明の化合物は１つ又はそれ以上の互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルへの請求項はその互変異性形態のα−ピリドニルも含む。
【００４０】
本発明は式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの放射性標識化化合物を含むことを理解されたい。
【００４１】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物並びにそれらの薬学的及び獣医学的に許容される誘導体もまた１種より多くの結晶形で存在し得、その特性は結晶多形として知られる。全てのかかる結晶多形の形態（“多形体”）は本発明の範囲内に包含される。結晶多形は一般に温度又は圧力又は両方の変化に対する反応として生じ、そしてまた結晶化過程における変動によっても生じる。多形体はいろいろな物理的特性によって区別することができ、典型的には該化合物のＸ線回折パターン、溶解挙動、及び融点が多形体を区別するために使用される。
【００４２】
他に指示がない限り、あらゆるアルキル基は直鎖又は分岐鎖であり、炭素原子が１ないし８個、例えば１ないし６個の炭素原子、又は１ないし４個の炭素原子であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチル基である。アルキル基が１より多くの炭素原子を含む場合、それは不飽和であってもよい。従って、Ｃ1-6アルキルの用語はＣ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルを含む。同様に、Ｃ1-8アルキルはＣ2-8アルケニル及びＣ2-8アルキニルを含み、そしてＣ1-4アルキルはＣ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルを含む。
【００４３】
ハロゲンの用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表すために使用される。
【００４４】
他に指示がない限り、ｈｅｔの用語はあらゆる芳香族、飽和又は不飽和の４−、５−又は６−員の、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を４個まで含む複素環を含む。かかる複素環式基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサアゼピニル（ｏｘａｚａｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル、ジアゼピニル及びチアゾリニルが含まれる。更に、複素環の用語は縮合複素環式基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ジヒドロキナジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｄｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾジアゼピニル、インドリル及びイソインドリルを含む。ｈｅｔ、ヘテロサイクリル及びヘテロサイクリックの用語は同じように解釈すべきである。
【００４５】
疑問を回避するために、他に指示がない限り、“置換された”の用語は１個又はそれ以上の定義された基で置換されたことを意味する。基が多くの代替基から選ばれ得る場合、選ばれる基は同じでも異なってもよい。更に、“独立して”の用語は、１個より多くの置換基が多くの可能な置換基から選ばれる場合、これらの置換基は同じでも異なってもよい。
【００４６】
以後、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物、並びにそれらの薬学的及び獣医学的に許容される誘導体、前記の放射性標識化同族体、前記の異性体、及び前記の多形体を“本発明の化合物”と云う。
【００４７】
本発明の一つの態様において、“本発明の化合物”は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の薬学的及び獣医学的に許容される誘導体、例えば式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の薬学的又は獣医学的に許容される塩又は溶媒和物（例えば、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の薬学的又は獣医学的に許容される塩）である。
【００４８】
本発明の更に別の態様において、ＳＲＩ又はＮＲＩ  Ｋｉ値が２００ｎＭ以下の、セロトニン及び／又はノルアドレナリンモノアミン再取込みの阻害剤である、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物が提供される。更なる態様において、該化合物は１００ｎＭ以下のＳＲＩ及び／又はＮＲＩ  Ｋｉ値を有する。更なる態様において、該化合物は５０ｎＭ以下のＳＲＩ又はＮＲＩ  Ｋｉ値を有する。更なる態様において、該化合物は５０ｎＭ以下のＳＲＩ及びＮＲＩ  Ｋｉ値を有する。更なる態様において、該化合物は２５ｎＭ以下のＳＲＩ及びＮＲＩ  Ｋｉ値を有する。
【００４９】
スキーム１によると、式Ｉの化合物はNishimura外によるＤＥ２６１０４３３又はNatsuka外によるJ. Med. Chem. 1987, 30, 10, 1779-1787頁の方法と同様にして製造し得る。
【００５０】
或いは、式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨそしてＡが非置換であり、そしてＲ2、Ｒ3及びｘが前に定義した通りである場合は、以下に示すスキーム１の方法に従って製造し得る。
【化５】
2007517855.tif 000007
【００５１】
ＰＧは適当な窒素保護基、典型的にはＢｏｃ、ベンジル又はＣＢｚ、そして好ましくはＢｏｃを示す。ＭはＺｎ又はＭｇのような適当な反応性金属、そしてＨａｌはハロゲン、典型的にはＢｒ又はＣｌ、好ましくはＣｌを示す。
式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は市販されているか、又は市販の材料から標準的化学変換を使用して調製し得る。
【００５２】
ステップ（ａ）−マンニッヒ反応
式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、ベンゼン、ＴＨＦ又はトルエンのような適当な溶媒中で、高温で同時に水を除去して（例えば適当な乾燥剤を使用して、又はＤｅａｎ及びＳｔａｒｋ条件下で）、等モル量のベンゾトリアゾール、適当な保護された環式アミン、及びアルデヒド（Ｒ2ＣＨＯ）の反応により達成し得る。
好ましい条件は：トルエン中のベンゾトリアゾール１当量、保護された環式アミン１当量、アルデヒド１当量の、Ｄｅａｎ及びＳｔａｒｋ条件下での約５時間の還流。
【００５３】
ステップ（ｂ）−
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のベンゾトリアゾール付加物と適当な有機金属試薬（Ｒ3ＭＨａｌ）とを、トルエン又はＴＨＦのような適当な溶媒中で、Katritzky 外(Tetrahedron, 1991, 47, 2683又はChem. Soc. Rev. 363 (1994) 及びその参考文献)の方法と同様の方法で反応させることにより調製し得る。
ＭがＺｎを示す場合の好ましい条件は：Ｒ3−Ａ−ＺｎＣｌ（ＩＶ）２当量（場合によってはその場で生成される）、ＴＨＦ及びトルエン中、室温で２〜１８時間。
ＭがＭｇを示す場合： Ｒ3−Ａ−ＭｇＣｌ２.０〜２.１当量（場合によってはその場で生成される）、ＴＨＦ及び場合によっては助溶剤としてのトルエン中、−７０℃から０℃で約２時間。
場合によってはステップ（ａ）及び（ｂ）は“ワン−ポット”反応で行い得る。
【００５４】
ステップ（ｃ）−Ｎ保護基の脱保護
化合物（Ｖ）を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得るのは、T. W. Greene 及びP. Wutzによる“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載された標準的方法を用いて行われる。ＰＧは好ましくはＢｏｃである。脱保護に好ましい条件は強酸（例えばＨＣｌ又はＴＦＡ）を用いて、ＤＣＭ、ジオキサン又はエーテルのような適当な溶媒中で０℃から室温の温度で処理することである。好ましい条件は：ＴＦＡ：ＤＣＭ（容量比で１：１０から１：１）、０℃から室温の温度で、１８時間まで、又はトルエン又はＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液、０℃から室温の温度、４８時間まで、又はジオキサン及びＤＣＭ中の４Ｍ  ＨＣｌ、室温で、１８時間である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物で、ＡがＯＨで置換されたＣ1−Ｃ3アルキレン鎖、そしてＲ2、Ｒ3及びＸが前に定義したとおりである化合物は、スキーム２に従って調製し得る。
【化６】
2007517855.tif 000008
【００５６】
ＬＧは適当な脱離基を示し、例えばハロ又はメシラート、典型的にはブロモ又はクロロ、そして好ましくはブロモである。
ａは０、１又は２を示す。
式（ＶＩ）の化合物は市販されているか、或いはShimokawa外（J. Med. Chem. 1979, 22, 1, 58-63頁)の方法と同様にして製造し得る。
【００５７】
ステップ（ｄ）−アミノ化
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、過剰量の適当な保護された環式アミンと、塩基（例えばＫ2ＣＯ3、又ははＥｔ3Ｎ、ＮＭＭ、Ｈｕｅｎｉｇの塩基のような第３級アミン）の存在下で、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はＥｔＯＨのような適当な溶媒中で、室温と約７０℃の間で７２時間まで反応させることにより調製し得る。
好ましい条件は：
ＥｔＯＨ中Ｂｏｃ−ピペラジン１〜１.１当量、Ｅｔ3Ｎ３当量、６０℃で約３時間、又はＴＨＦ若しくはＤＭＦ中Ｂｏｃ−ピペラジン１当量、Ｋ2ＣＯ3１.５〜３当量、室温で１８〜７２時間。
【００５８】
ステップ（ｅ）−還元
式（ＶＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中のＮａＢＨ4又はＬｉＡｌＨ4のような適当な還元剤を用いて、室温で還元して、式（ＶＩＩＩ）のアルコールを得ることができる。
好ましい条件：
ＭｅＯＨ中ＮａＢＨ4２当量、室温で１８時間。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物のＮ保護基を、スキーム１で前に記載したステップ（ｃ）の方法を用いて脱保護して得ることができる。
【００５９】
ＡがＯＨ基で置換されたＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示す式（ＶＩＩ）の化合物は、或いはスキーム３に記載のようにして調製し得る。
【化７】
2007517855.tif 000009
【００６０】
ＲalkはＣ1-6アルキル又はベンジル基、典型的にはＣ1-4基、そして好ましくはＭｅを示す。Ｌはアルカリ金属、好ましくはＮａを示す。ａは０、１又は２を示す。ＬＧはハロ又はメシラートのような適当な脱離基、好ましくはＢｒである。式（ＩＸ）の化合物は市販されている。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、スキーム２に前述したステップ（ｄ）の方法に従って、適当な保護された環式アミン、好ましくはＢｏｃ−ピペラジンとの反応により調製し得る。
【００６１】
ステップ（ｆ）−カルボン酸エステル形成
式（Ｘ）の化合物は、適当な強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ）で水性溶媒中で処理して式（ＸＩ）の化合物を得てもよい。
好ましい条件は：
ＮａＯＨ１当量、Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（容量比で１：１）、室温で１８時間。
【００６２】
ステップ（ｇ）−ワインレッブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド形成
式（ＸＩ）の化合物とＣＨ3ＮＨＯＣＨ3との、慣用のカップリング剤（例えばＷＳＣＤＩ、ＤＣＣ）の存在下で、場合によってはＨＯＢＴ又はＨＯＡＴの存在下で、過剰の酸受容体（例えばＥｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇの塩基）を用いた、適当な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＤＣＭ）中で室温での反応は、式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。
好ましい条件は：
ＤＣＭ中、ＣＨ3ＮＨＯＣＨ3１.１当量、ＷＳＣＤＩ１.２当量、ＨＯＢＴ１.５当量、Ｅｔ3Ｎ３.５当量、室温で１８時間。
【００６３】
ステップ（ｈ）−ケトンの形成
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物と適当な有機金属試薬（典型的にはＢｕＬｉ）との反応、次いでＲ3Ｈａｌ（Ｈａｌは典型的にはＢｒ又はＩ、そして好ましくはＩ）を用いた処理により調製し得る。
好ましい条件は：
ＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉ２.０５当量、Ｒ3Ｉ２当量、−７８℃から室温で約２時間。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、或いはスキーム４に記載の方法に従って調製し得る。
【化８】
2007517855.tif 000010
ａは０、１又は２を示す。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を水性酸を用いて標準的条件下で処理して得ることができる。
【００６５】
ステップ（ｉ）−カルボン酸の還元
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適当な還元剤、例えば金属水素化物又はボラン還元剤（例えばＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌＨ4、ＢＨ3）を用いて、適当な溶媒（例えばＴＨＦ、トルエン）中で、−７８℃から室温で還元するか、又は亜クロム酸銅触媒を用いて、適当な溶媒中で高温高圧で水素添加することにより調製し得る。
好ましい条件は：
ＴＨＦ中、ＢＨ3２当量、０℃から室温で１８時間まで。
【００６６】
ステップ（ｉ）−アルコールの酸化
式（ＸＩＶ）のアルコールの酸化は、穏和な酸化剤、例えばJ. Am. Chem. Soc. 113, 7277, 1991に記載されたようなＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、又はSynthesis 639, 1994に記載されたような過ルテニウム酸テトラーｎ−アンモニウム（ＶＩＩ）／ＮＭＯを使用して、又はOrg. Synth. Coll. 7,258, 1990に記載されたようなＳｗｅｒｎ条件下で達成して、式（ＸＶ）のアルデヒドを生成し得る。
好ましい条件は：
ＤＣＭ中、（ＣＯＣｌ）2  １.５当量、ＤＭＳＯ２.５当量、Ｈｕｅｎｉｇの塩基５当量、−７８℃から室温。
【００６７】
ステップ（ｋ）−グリニャール反応
式（ＸＶ）の化合物と、場合によってはその場で生成したグリニャール試薬（Ｒ3ＭｇＨａｌ、ＨａｌはＣｌ又はＢｒを示す）との、ＴＨＦ又はエーテルのような適当な溶媒中での反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成し得る。
好ましい条件は：
ＴＨＦ中、Ｒ3ＭｇＢｒ１.２〜２.２当量、０℃から室温で１８時間。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物で、ＡがＯＨで置換され、そしてＲ2、Ｒ3及びａが前に定義した通りである化合物もまた、
【化９】
2007517855.tif 000011
から、Bolli and Ley (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1998, 2243-46)の方法と同様に調製し得る。
【００６９】
当業者は、式（Ｉ）でＡがＣ1−Ｃ4アルコキシで置換された化合物は、ＡがＯＨで置換された式（Ｉ）（又は保護基方策が必要な場合は式（ＶＩＩＩ））の化合物から、アルキル化の標準的条件を使用して得られることを理解するであろう。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＮａＨのような適当な塩基で処理し、次いで適当なアルキル化剤、Ｃ1−Ｃ4Ｈａｌ、で処理する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物で、Ｒ1とＲ2が、それらが結合した炭素原子と共に５−又は６−員環を形成する化合物は、スキーム５に記載した方法に従って調製し得る。
【化１０】
2007517855.tif 000012
ｐは１又は２を示す。
ＺはＮ、Ｏ又はＳを示す。
式（ＸＶＩ）の化合物は市販されている。
【００７１】
ステップ（ｌ）−エナミン形成
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、Yamamoto(J. Org. Chem. 1998, 63, 377-378)の方法と同様にしてケトン（ＸＶＩ）と保護された環式アミンとの反応により調製し得る。
好ましい条件は：
ヘキサン中、保護された環式アミン１.２当量、ｃａｔ．ＭｅＩ、ＢＳＡ１〜１.５当量、５０〜７５℃で約４時間。
【００７２】
ステップ（ｍ）−アミン形成
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、ベンゾトリアゾールでの処理、次いでKatritzky et. al. Synthesis, 1992, 1295の方法と同様にして、適当なＲ3−Ａ−ＭＨａｌ（Ｍは典型的にはＺｎ又はＭｇを示し、そしてＨａｌは典型的にはＣｌ又はＢｒを示す）との反応により調製し得る。
好ましい条件は：
ＴＨＦ中ベンゾトリアゾール１.３４当量で１５分から１時間、次いでＲ3−Ａ−ＺｎＣｌ  ２当量で室温で１８時間。
ステップ（ｃ）で前に記載したような式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の処理は、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７３】
他に記載がない限り、本願において：
ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味する；
ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する；
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；
ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する；
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する；
Ｈｕｅｎｉｇの塩基はＮ−エチルジイソプロピルアミンを意味する；
Ｅｔ3Ｎはトリエチルアミンを意味する；
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味する；
ＤＩＢＡＬはジイソブチルアンモニウムヒドリドを意味する；
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンは１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オンを意味する；  
ＢＳＡはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを意味する；
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；
ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを意味する；
ＭｅＯＨはメタノールを意味する；
ＥｔＯＨはエタノールを意味する；
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する；
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する；
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；
ＡｃＯＨは酢酸を意味する；そして
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
【００７４】
上記のある種の中間体は新規であり、そして本願のすべての新規な中間体は本発明の更なる観点であることを理解されたい。
【００７５】
ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣ及びキラル固定相を有するカラムを用いて分離するか、又は当業者に知られた方法を利用して分割して、個々のエナンチオマーを得てもよい。更に、キラル中間体化合物を分割しそして本発明のキラル化合物を製造するのに使用し得る。
【００７６】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類において薬理学的活性を有するので、有用である。従って、該化合物はモノアミン輸送機能の調節が関係する障害、更に詳しくは、セロトニン又はノルアドレナリンの再取込みの阻害が関係する障害、特にセロトニン及びノルアドレナリン再取込みの阻害が関係する障害、の治療又は予防に有用である。
【００７７】
従って、本発明の化合物は、尿失禁、例えば真性ストレス性尿失禁（ＧＳＩ）、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）又は老人における尿失禁；特発性排尿筋不安定、神経疾患（例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷及び発作）に続発する排尿筋過活動、及び膀胱流出障害（例えば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄）に続発する排尿筋過活動を含む過活動膀胱（ＯＡＢ）；夜尿；上記の症状の組み合わせによる尿失禁（例えば、過活動膀胱に関連した真性ストレス性尿失禁）；及び頻度及び緊急性のような尿症候の治療に有用である。
【００７８】
本発明の化合物の上記の薬理学的活性から、本発明の化合物は鬱病、例えば大鬱病、再発性鬱病、単一エピソード鬱病、潜在的症候性鬱病（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後症候性鬱病、小児の鬱病、子供虐待誘発鬱病、不妊症女性における鬱病、分娩後鬱病、月経前不快症及び気難しい老人症候群の治療にも有用である。
【００７９】
本発明の化合物の上記の薬理学的活性から、本発明の化合物はまた、認知障害、例えば、痴呆、特に退行性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病を含む）及び血管痴呆（多発脳梗塞痴呆を含む）、並びに頭蓋空間を占める損傷、トラウマ、感染及び関連症状（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒物、酸素欠乏症及びビタミン欠乏に関連した痴呆；加齢に関連した緩やかな認知損傷、特に加齢に関連した記憶障害（ＡＡＭＩ）、健忘症及び加齢に関連した認知衰退（ＡＲＣＤ）；精神障害、例えば統合失調症及び躁病；不安障害、例えば全汎不安障害、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会恐怖症及び単純な恐怖症）、パニック障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、混合した不安及び鬱病；人格障害、例えば回避的人格障害及び注意力不足過活動障害（ＡＤＨＤ）；性機能障害、例えば早漏、男性の勃起不全機能障害（ＭＥＤ）及び女性の性機能不全（ＦＳＤ）（例えば女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ））；月経前症候群；季節性情動障害（ＳＡＤ）；摂食障害、例えば拒食症及び多食症；肥満；食欲不振；薬物への耽溺又は物質の乱用から生じる化学薬品依存症、例えばニコチン、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール及びベンゾジアゼピン類への耽溺；禁断症状、例えば上記の化学薬品依存症から生じる禁断症状；頭痛、例えば偏頭痛、群発性頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害に関連した頭痛、化学薬品依存症又は化学薬品依存症から生じる禁断症状に関連した頭痛、及び緊張性頭痛；疼痛；パーキンソン病、例えばパーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソン病及び遅発性ジスキネジー；内分泌腺障害、例えば高プロラクチン血症；血管痙攣、例えば脳血管における痙攣；小脳性運動失調症；ツーレット症候群；抜毛癖；盗癖；情動不安定；病的号泣；睡眠障害（脱力発作）；及びショックの治療にも有用である。
【００８０】
本発明の化合物の上記の薬理学的活性から、本発明の化合物は、下記を含む多くの他の症状又は障害の治療にも有用である：低血圧；胃腸管障害（運動性及び排泄の変化を含む）、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、腸閉塞（例えば術後腸閉塞及び敗血症での腸閉塞）、胃不全麻痺（例えば糖尿病胃不全麻痺）、消化性潰瘍、胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ、又はその同義語ＧＥＲＤ）、鼓腸及び他の機能的腸障害、例えば消化不良（例えば非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ））及び非心臓性胸疼痛（ＮＣＣＰ）；及び腺維筋痛症候群。
【００８１】
本発明の化合物の上記の薬理学的活性から、本発明の化合物は、疼痛の治療にも有用である。例えば、緊張／ねんざからの痛み、術後の痛み（あらゆる種類の外科的手順後の痛み）、トラウマ後の痛み、やけど、心筋梗塞、急性膵炎、及び腎疝痛の治療に有用である。また、通常、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン治療及び放射線療法のような治療上の相互作用による癌関連急性疼痛症候群の治療にも有用である。更なる例には、腫瘍関連疼痛（例えば骨疼痛、頭痛及び顔面痛、内臓痛）又は癌療法に関連した痛み（例えば化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射線後症候群）、ヘルニアを起した又は破裂した椎間板によるか又は腰部（ｌｕｍｂｅｒ）脊椎間関節、仙腸関節、傍脊髄筋肉又は後部縦靭帯の異常によるであろう背中の痛みが含まれる。
【００８２】
更に、本発明の化合物は神経障害痛の治療にも有用であり得る。これは神経系における一次的な損傷又は機能不全により開始される又は引き起こされる痛みとして定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷はトラウマ及び疾病により引き起こされ、従って“神経障害痛”の用語はいろいろな原因をもつ多くの障害を包括する。これらには、糖尿病神経障害、疱疹後神経痛、背中の痛み、癌神経障害、化学療法誘発神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、トラウマ誘発神経障害、又はビタミン欠乏症が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
他のタイプの痛みには下記が含まれるが、それらに限定されない：
−炎症性の痛み、例えば、リウマチ関節炎（ＲＡ）及び骨関節炎（ＯＡ）を含む関節痛、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；
−筋肉痛、腺維筋痛、脊髄炎、血清−陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれらに限定されない筋肉−骨障害、
−中心性発作後疼痛、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病及びてんかんを含むがこれらに限定されない、神経系の損傷又は機能不全により引き起こされる疼痛として定義される中心性疼痛又は“視床疼痛”；
−狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー（Ｒａｙｎａｕｄ）現象、浮腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、骨格筋虚血を含むがこれらに限定されない心臓及び血管疼痛；
−月経困難症に関連した疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎及び膵炎を含む内臓疼痛及び胃腸障害；
−偏頭痛、前兆を伴う偏頭痛、前兆のない偏頭痛、群発性頭痛、緊張形頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛；
及び
−歯痛、側頭下顎骨顔面筋疼痛を含むがこれらに限定されない口腔顔面疼痛。
【００８４】
特に興味のある障害には、混合型尿失禁、ＧＳＩ及びＵＳＩのような尿失禁；疼痛；鬱病；強迫性障害及び外傷後ストレス性障害のような不安障害；ＡＤＨＤのような人格障害；性機能障害；及び化学薬品依存症及び化学薬品依存症から生じる禁断症候群が含まれる。
【００８５】
従って、更なる側面によると、本発明は下記を提供する：
ｉ）ヒト又は動物の医薬に使用するための本発明の化合物；
ii）モノアミン輸送機能の調節が関係する障害、例えば尿失禁、の治療に使用するための本発明の化合物；
iii）モノアミン輸送機能の調節が関係する障害の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用；
iv）セロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療に使用するための本発明の化合物；
ｖ）セロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用；
vi）ＧＳＩ又はＳＵＩのような尿失禁の治療に使用するための本発明の化合物；
vii）ＧＳＩ又はＳＵＩのような尿失禁の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用；
viii）鬱病の治療に使用するための本発明の化合物；
ix）鬱病の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用；
ｘ）モノアミン輸送機能の調節が関係する障害の治療方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、かかる治療が必要な患者に投与することを含む治療方法；
xi）セロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、かかる治療が必要な患者に投与することを含む治療方法；
xii）セロトニン及びノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、かかる治療が必要な患者に投与することを含む治療方法；
xiii）ＧＳＩ又はＳＵＩのような尿失禁の治療方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、かかる治療が必要な患者に投与することを含む治療方法；及び
xiv）鬱病の治療方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、かかる治療が必要な患者に投与することを含む治療方法。
【００８６】
本願で治療の記載は、他に明確な記述がない限り、治療的、苦痛緩和的及び予防的治療を含むことを理解されたい。
【００８７】
本発明の化合物は、単独で又は併用療法の一部として投与し得る。治療剤の組み合わせを投与するときは、活性成分を引き続き又は同時に、別々に又は組み合わされた製薬的配合物で投与し得る。
【００８８】
付加の療法のために適した薬剤の例は：
エストロゲンアゴニスト又は選択的エストロゲンレセプターモジュレータ（例えばＨＲＴ療法又はラソフォキシフェン）；
アルファ−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、例えばフェニルプロパノールアミン又はＲ−４５０；
アルファ−アドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト（例えばフェントラミン、ドキサザシン、タムスロシン、テラザシン及びプラザシン）、選択的アルファ１Ｌ−アドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト（例えばＷＯ９８／３０５６０の実施例１９）を含む；
ベータ−アドレナリン作用性アゴニスト（例えばクレンブテロール）；
ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えばトルテロジン又はオキシブチニン）、ムスカリン性Ｍ３レセプターアンタゴニスト（例えばダリフェナシン）を含む；
Ｃｏｘ阻害剤、例えばＣｏｘ−２阻害剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ又はエトリコキシブ）；
タキキニンレセプターアンタゴニスト、例えばニューロキニンアンタゴニスト（例えばＮＫ１、ＮＫ２又はＮＫ３アンタゴニスト）；
ベータ３レセプターアゴニスト；
５ＨＴ1リガンド（例えばブスピロン）；
５ＨＴ1アゴニスト、例えばトリプタン（例えばスマトリプタン又はナラトリプタン）；
ドーパミンレセプターアゴニスト（例えばアポモルフィン、その薬品としての使用の教示はＵＳ−Ａ−５９４５１１７に見られる）、ドーパミンＤ2レセプターアゴニスト（例えばプレミプリキサル、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６；又はロピニロール）を含む；
メラノコルチンレセプターアゴニスト（例えばメラノタンＩＩ）；
ＰＧＥレセプターアンタゴニスト；
ＰＧＥ１アゴニスト（例えばアルプロスタジル）；
更なるモノアミン輸送阻害剤、例えばノルアドレナリン再取込み阻害剤（例えばレボキセチン）、セロトニン再取込み阻害剤（例えばセルトラリン、フルオキセチン、又はパロキセチン）、又はドーパミン再取込み阻害剤；
５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロン又はアロセトロン）；
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えばＰＤＥ２阻害剤（例えばエリトロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−アデニン、又は参照により本願に組込まれるＥＰ０７７１７９９の実施例１００）、及び特にＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル；
１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アストラジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホル｝−４−エチルピペラジン、即ちバルデナフィル、ＢａｙｅｒＢＡ３８−９４５６としても知られる；又はＩｃｏｓ  ＬｉｌｌｙのＩＣ３５１、構造は下記参照）である。
【化１１】
2007517855.tif 000013
【００８９】
従って本発明は、更なる観点において、本発明の化合物を更なる治療剤と共に含む組み合わせを提供する。
【００９０】
人間の使用には、本発明の化合物は単独で投与できるが、人間の治療では一般に、目的とする投与経路及び標準的な製薬プラクチスに関して選択した適当な製薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
【００９１】
例えば、本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（ソフトゲルカプセル剤を含む）、小卵形剤（ｏｖｕｌｅｓ）、エリキシル剤、液剤又は懸濁剤の形態で経口的に、口腔内に又は舌下に投与することができ、それらは即時、遅延、変更、持続、二重の、制御放出又は変動的送達投与のために、矯味矯臭剤又は着色剤を含んでもよい。本発明の化合物はまた、空洞内注入（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）により投与してもよい。本発明の化合物はまた、即時分散又は即時溶解投与形態で投与してもよい。
【００９２】
かかる錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、及び澱粉（好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯又はタピオカ澱粉）のような賦形剤、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合珪酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤を含み得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤を含み得る。
【００９３】
類似の型の固体組成物もまたゼラチンカプセル中に賦形剤として使用し得る。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤には、本発明の化合物及びそれらの薬学的許容塩は、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色料若しくは色素、乳化及び／又は懸濁剤、及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びそれらの組み合わせのような希釈剤と組み合わせてもよい。
【００９４】
変更放出及び変動的放出投与形態は、即時放出投与形態について詳述した賦形剤のような賦形剤を、放出速度変更剤として作用する追加の賦形剤と共に含んでもよい。該放出速度変更剤はデバイス本体に被覆され及び／又は含まれる。放出速度変更剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに排他的に限定されない。変更放出及び変動的放出投与形態は、放出速度変更賦形剤の１種又はその組み合わせを含んでもよい。放出速度変更賦形剤は投与形態内、即ちマトリックス内、及び／又は投与形態上、即ち表面上に又は剤皮上に、存在し得る。
【００９５】
即時分散性又は溶解性投与配合物（ＦＤＤＦｓ）は下記の成分を含み得る：アスパラテーム、アセサルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント風味料、ポリエチレングリコール、煙霧シリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウム澱粉、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦｓを記載するのに本願で使用する分散性又は溶解性の用語は、使用した薬物物質の溶解性に依存する。即ち、薬物物質が不溶性の場合は、即時分散性剤形を調製することができ、そして薬物物質が溶解性の場合は、即時溶解性剤形を調製することがでる。
【００９６】
本発明の化合物は非経口的、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、外皮内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮内にも投与でき、或いは該化合物は注入技術により投与し得る。かかる非経口投与には、それらは他の物質、例えば水溶液を血液と等張性にするのに充分な塩又はグルコース、を含み得る滅菌水溶液の形態で使用するのが最もよい。水溶液は、必要な場合は適当に（好ましくはｐＨ３〜９に）緩衝すべきである。滅菌条件下での適当な非経口配合物の製造は、当業者によく知られた標準的な製薬技術により容易に成し遂げられる。
【００９７】
人間の患者への経口的及び非経口的投与には、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の１日の投与量は通常１０ないし５００ｍｇ（１回の又は分割した用量）であろう。
【００９８】
従って、例えば、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセルは、投与用の活性化合物５ｍｇないし２５０ｍｇを含み得、適宜１回で又は一時に２個又はそれ以上で投与する。医者はいずれにしても、個々の患者に最も適した実際の服量を決定するであろう。実際の用量は年齢、体重及び特定の患者の反応で変わるであろう。上記の投与量は平均的事例の例である。勿論、より高い又は低い投与量範囲が有利である個々の例があり、かかる例は本発明の範囲内である。熟練者は、ある症状（ＰＥを含む）の治療において、本発明の化合物を１回の用量として“必要に応じて”を基本として（即ち、必要に応じて又は所望により）摂取してもよいことも理解するであろう。
【００９９】
錠剤配合物例
一般に、錠剤配合物は典型的には約０.０１ｍｇから５００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、錠剤充填重量は５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲にわたり得る。１０ｍｇ錠剤の配合物例を例示する：
成分             ％ｗ／ｗ  
化合物の遊離塩基又は塩            １０.０００*
ラクトース                        ６４.１２５
澱粉                              ２１.３７５
クロスカルメロースナトリウム        ３.０００
ステアリン酸マグネシウム            １.５００
* この量は典型的には薬物活性により調節され、そして遊離塩基の重量に基づく。
【０１００】
本発明の化合物はまた鼻孔内に又は吸入により投与することができ、ドライパウダー吸入器又は加圧容器、ポンプ、スプレー若しくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの提供（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）形態で、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロトリフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適当なガスを使用して、便利に供給される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量量を送達するためのバルブを備えることにより決定し得る。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば溶媒としてエタノールと噴射剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよく、更に滑沢剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、を含んでもよい。吸入器または注入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから作ったもの）は、本発明の化合物とラクトース若しくは澱粉のような適当なパウダーベースとのパウダーミックスを含むように配合し得る。
【０１０１】
エアロゾル又はドライパウダー配合物は、各計量用量又は“パフ”が、患者に供給するための本発明の化合物を１ないし５０ｍｇ含むように調整するのが好ましい。エアロゾルを用いた１日全体の用量は１ないし５０ｍｇの範囲であり、それは１回で、又は通常１日全体で分割した用量で投与し得る。
【０１０２】
本発明の化合物は噴霧器により送達するために配合し得る。噴霧器具用の配合物は溶解剤、乳化剤又は懸濁剤として下記の成分を含み得る：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。
【０１０３】
或いは、本発明の化合物は座薬又はペッサリーの形態で投与することができ、又はそれらはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶剤、クリーム剤、軟膏又は散布剤の形態で局所的に適用し得る。本発明の化合物はまた、皮膚に又は経皮的に、例えばスキンパッチを使用して、投与し得る。それらはまた、眼、肺又は直腸経路により投与し得る。
【０１０４】
眼科での使用には、該化合物は等張性のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは等張性のｐＨ調節した滅菌食塩水中、場合によっては、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤と組み合わせて液剤として配合することができる。或いは、それらはワセリンのような軟膏剤に配合し得る。
【０１０５】
皮膚に局所適用するためには、本発明の化合物は、例えば下記の１つ又はそれ以上の混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適当な軟膏剤として配合することができる：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水。或いは、該化合物は、例えば下記の１つ又はそれ以上の混合物に懸濁又は溶解した適当なローション剤又はクリーム剤として配合することができる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル類、ワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせ使用してもよい。シクロデキストリンは薬物分子と包接又は非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体は薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能及び／又は安定性を変更し得る。薬物−シクロデキストリン錯体は殆どの投与形態及び投与経路に一般に有用である。薬物との直接錯体化の代替として、シクロデキストリンは補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は溶解剤として、使用し得る。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最も普通に使用され、適当な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１０７】
人間の患者に経口的に又は非経口的に投与するためには、本発明の化合物及びそれらの薬学的許容塩の１日の投与量は０.０１ないし３０ｍｇ／ｋｇ（１回の又は分割した用量）、好ましくは０.０１ないし５ｍｇ／ｋｇの範囲である。従って、錠剤は、投与用の化合物１ｍｇないし０.４ｇを含み、適宜１錠で又は一時に２錠又はそれ以上投与する。医者は、いずれにしても、特定の患者に最も適した実際の用量を決定する。実際の服量は年齢、体重及び特定の患者の反応で変わる。上記の投与量は勿論平均的事例の例であり、より高い又は低い投与量が有利である例があり、かかる例は本発明の範囲内である。
【０１０８】
経口投与が好ましい。
【０１０９】
獣医学的用途には、本発明の化合物は通常の獣医学的プラクチスに従って適当な許容される配合物として投与され、そして獣医は特定の動物に最も適した投薬計画及び投与経路を決定する。
【０１１０】
従って、更なる観点によると、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体を含む薬学的配合物を提供する。
【０１１１】
前に言及した組み合わせもまた、薬学的配合物の形態における使用に便利に提示され、従って、前に定義した組み合わせと薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体とを含む薬学的配合物は本発明の別の側面を構成する。かかる組み合わせの個々の成分を連続的に又は同時に、別個の又は組み合わせた薬学的配合物中で投与し得る。
【０１１２】
本発明の化合物を第２の治療薬と組み合わせて使用する場合は、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合と異なり得る。適当な用量は当業者に容易に理解されるであろう。
【０１１３】
本発明を下記の非限定的例により例示するが、この例で下記の略語及び定義が使用され得る：
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
Ａｒｂａｃｅｌ（登録商標）：フィルター剤
ｂｒ：広い
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
δ：化学シフト
ｄ：二重項
△：熱
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳ+：エレクトロスプレーイオン化正走査
ＥＳ-：エレクトロスプレーイオン化負走査
ｈ：時間
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ：質量スペクトルピーク
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｑ：四重項
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＳ+：サーモスプレーイオン化正走査
ＷＳＣＤＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
【０１１４】
以下の製造例及び実施例は本発明を例示するが、決して本発明を限定するものではない。全ての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ社のシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕ（Ｓｉ）カートリッジ（Ａｎａｃｈｅｍ）を使用して、１５ｍｍＨｇの減圧下で実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋ社のシリカゲル６０プレート（５７２９）上で実施した。融点はＧａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定したが、補正していない。ＮＭＲはＶａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ４００ＭＨＺ  ｎｍｒ分光計又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚ  ｎｍｒ分光計を使用して実施した。質量分光法はＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｐｏｌｅ質量分光計又はＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分光計を使用して実施した。
【０１１５】
便宜上、本発明の化合物を処理に従って遊離塩基の形態で単離したが、本発明の化合物の薬学的許容酸付加塩は慣用の手段により製造し得る。本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）は、前述の工程ステップの一つの処理手順中に形成し得る。
【０１１６】
化合物を前の例に記載の方法で製造したが、異なる処理又は精製条件を使用するのが必要又は望ましいかもしれないことを熟練者は理解するであろう。
【０１１７】
〔実施例〕
製造例１
４−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２】
2007517855.tif 000014
ベンズアルデヒド（５ｍｌ，５０ミリモル）、ベンゾトリアゾール（６ｇ，５０ミリモル）及びピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９.３ｇ，５０ミリモル）のトルエン（２８０ｍｌ）溶液を１４０℃で５時間加熱し、同時にＤｅａｎ及びＳｔａｒｋ条件下で水を除去した。次に反応物を更に１１０℃で１８時間撹拌し、混合物を放冷した。溶液の容量をトルエンで２８０ｍｌにし、標題の化合物をトルエン溶液として保存した。
【０１１８】
製造例２−４
下記の一般式：
【化１３】
2007517855.tif 000015
の製造物をベンゾトリアゾール、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び適当なベンズアルデヒド、Ｒ2ＣＯＨ、から、製造例１に記載した方法と同様の方法に従って製造した。
【０１１９】
【表１】
2007517855.tif 000016
【０１２０】
製造例５
４−［２−（２−クロロフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４】
2007517855.tif 000017
製造例１からの化合物の溶液（２８ｍｌ，５ミリモル）を、塩化２−クロロベンジル亜鉛の溶液（テトラヒドロフラン２０ｍｌ中０.５Ｍ，１０ミリモル）に滴下し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を０.８８アンモニア（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン：酢酸エチルの溶出勾配（１００：０から８０：２０）を使用して精製して、標題の化合物を無色油状物１.９４ｇとして得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１.４０（ｓ，９Ｈ），２.５０（ｍ，４Ｈ），２.９０（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｍ，４Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ），６.７４（ｄ，１Ｈ），６.９６（ｍ，１Ｈ），７.０３（ｍ，１Ｈ），７.１２（ｍ，２Ｈ），７.１８−７.３０（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）  ４０１[ＭＨ]+
【０１２１】
製造例６
４−｛１−フェニル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５】
2007517855.tif 000018
１，２−ジブロモエタン（０.０５ｍｌ，０.５８ミリモル）を亜鉛（４９０ｍｇ，７.５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を２分間還流加熱し、次に放冷した。クロロトリメチルシラン（０.１３ｍｌ，１ミリモル）を加え、混合物を超音波処理し、臭化２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル（１.２８ｇ，５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を５分にわたって滴下した。超音波処理を更に３０分間続け、そして次に混合物を１時間撹拌した。製造例１からの化合物の溶液（１４ｍｌ，２.５ミリモル）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を０.８８アンモニア溶液（８ｍｌ）の添加によりクエンチし、そして混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチルの溶出勾配（９５：５から８４：１６）を使用して精製して、標題の化合物を無色油状物８５９ｍｇとして得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１.４２（ｓ，９Ｈ），２.４３（ｍ，４Ｈ），２.８８（ｄｄ，１Ｈ），３.３８（ｍ，４Ｈ），３.４５（ｄｄ，１Ｈ），３.５８（ｄｄ，１Ｈ），６.８６（ｄ，１Ｈ），７.００（ｍ，１Ｈ），７.１０（ｍ，４Ｈ），７.２０（ｍ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）  ４７３[ＭＨ]+
【０１２２】
製造例７〜１０
下に示す下記の一般式：
【化１６】
2007517855.tif 000019
の化合物を、製造例６に記載したようにして、製造例１、２及び４の化合物及び適当な臭化ベンジルを使用して製造した。
【０１２３】
【表２】
2007517855.tif 000020
【０１２４】
製造例１１
４−｛１−（３−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
2007517855.tif 000021
２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（２０.５ｇ，８０.５ミリモル）をＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛の冷却（−２５℃）溶液（Ｚｎ５.０ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液、６８.８ミリモル）に加え、混合物を１時間撹拌した。この溶液を製造例３からの化合物の溶液（２２０ｍｌ，トルエン中０.１５Ｍ，３２.２ミリモル）に滴下し、そして反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を０.８８アンモニア（１００ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合物を水（３５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして相を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を褐色油状物として得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１.４２（ｓ，９Ｈ），２.４２（ｍ，４Ｈ），２.８２（ｍ，１Ｈ），３.３６−３.５０（ｍ，５Ｈ），３.５８（ｍ，１Ｈ），６.８２−７.３０（ｍ，８Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣｌ+  ４６９[ＭＨ]+
【０１２５】
製造例１２
１−（クロロメチル）−２−エトキシベンゼン
【化１８】
2007517855.tif 000022
塩化チオニル（１１５ｍｌ，１.４８モル）を２−エトキシベンジルアルコール（２１４ｇ，１.４１モル）のジクロロメタン（１.３Ｌ）溶液に滴下し、そして一旦添加が完了すると、反応物を３時間還流加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をテトラヒドロフランと共沸させた。粗生成物を蒸留により精製して、標題の化合物を無色油状物として得た。１９０ｇ（沸点：２ｍｍＨｇで８０℃）。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１.４５（ｔ，−３Ｈ），４.１０（ｑ，２Ｈ），４.７０（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｄｄ，１Ｈ），７.２５（ｄｄ，１Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例１
１−｛１−フェニル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン  ジトリフルオロ酢酸塩
【化１９】
2007517855.tif 000023
トリフルオロ酢酸（１.９ｍｌ）を製造例６からの化合物（８５９ｍｇ，１.９１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと共沸させた。固体をエーテルで粉砕して、標題の化合物を白色粉末２９６ｍｇとして得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２.８６（ｍ，４Ｈ），３.１２（ｄｄ，１Ｈ），３.２２（ｍ，４Ｈ），３.５６（ｄｄ，１Ｈ），３.９５（ｄｄ，１Ｈ），７.０８（ｍ，２Ｈ），７.１８−７.３５（ｍ，７Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）  ３５１[ＭＨ]+
【０１２７】
実施例２〜３
一般式：
【化２０】
2007517855.tif 000024
の下記の実施例を、適当な保護されたピペリジンから実施例１に記載した方法に従って製造した。
【０１２８】
【表３】
2007517855.tif 000025
【０１２９】
実施例４
１−｛１−（３−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
【化２１】
2007517855.tif 000026
トリフルオロ酢酸（１６.４ｍｌ，２１３.５ミリモル）を製造例１１からの化合物（１０.０ｇ，２１.３ミリモル）のジクロロメタン（１１０ｍｌ）氷冷溶液に滴下し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン及びジクロロメタンと共沸させた。生成物をエーテル（３００ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ，２Ｍ）に分配し、層を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン：ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（２０：８０：０：０：０から０：０：９０：１０：１）の溶出勾配を使用して精製して、標題の化合物を褐色油状物３.５ｇとして得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.７９（ｍ，５Ｈ），３.１８（ｍ，４Ｈ），３.４０（ｄｄ，１Ｈ），３.６２（ｄｄ，１Ｈ），６.８２（ｍ，３Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），７.０２（ｍ，１Ｈ），７.１９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣｌ+  ３６９[ＭＨ] +
【０１３０】
実施例５
１−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン
【化２２】
2007517855.tif 000027
トリフルオロ酢酸（４７ｍｌ）を製造例８からの化合物（２６.４ｇ，６１ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）氷冷溶液に滴下した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン及びジクロロメタンと共沸させた。生成物をエーテルで粉砕し、得られた固体を濾取しそして乾燥した。固体をジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に分配し、次に水酸化ナトリウム（６Ｍ）を完全な溶解が生じるまで加え、そして層を分離した。水性相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。残留したゴム状物をジクロロメタンに溶解し、溶液を氷中で冷却し、エーテル性塩酸を加えた。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンを用いて共沸させ、生成物をエタノールから再結晶させた。この生成物を水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ）とジクロロメタンに分配し、層を分離し、そして有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させて、標題の化合物を油状物１２ｇとして得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.４５（ｍ，４Ｈ），２.８４（ｍ，５Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），６.２３（ｔ，１Ｈ），６.８３（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｍ，３Ｈ），７.２２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣｌ+  ３３３[ＭＨ] +
【０１３１】
実施例６
１−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
【化２３】
2007517855.tif 000028
製造例１０の化合物から、該化合物をジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（９０：１０：１）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例５に記載した手順と同様の手順に従って、標題の化合物をゴム状物として２１％の収率で得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.４５（ｍ，４Ｈ），２.８０（ｍ，１Ｈ），２.９０（ｍ，４Ｈ），３.４７（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｍ，３Ｈ），７.０３（ｍ，３Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣｌ+  ３６９[ＭＨ] +
【０１３２】
実施例７
１−｛１−（２−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン
【化２４】
2007517855.tif 000029
標題の化合物を、製造例９の標題の化合物から、実施例６に記載した手順と同様の手順に従って得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.１２（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），２.５０（ｍ，４Ｈ），２.８４（ｍ，１Ｈ），２.９８（ｍ，４Ｈ），３.４２（ｍ，２Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｄｄ，１Ｈ），７.１０（ｍ，６Ｈ），７.５３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣｌ+  ３６９[ＭＨ] +
【０１３３】
実施例８
（−）−１−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン二塩酸塩
【化２５】
2007517855.tif 000030
実施例５からの化合物の一部をＨＰＬＣにより、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ  ２５０カラム及びイソプロピルアルコール：ヘキサン：ジエチルアミン（１０：９０：０.２）を使用して更に精製して、エナンチオマー１を得た。更に溶出すると第２のエナンチオマーが生成した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（９５：５：０.５）を溶離液として使用して精製して、標題の化合物の遊離塩基を得た。このゴム状物をジクロロメタンに溶解し、溶液を氷中で冷却し、そしてエーテル性塩酸で処理した。溶液を減圧下で蒸発させて、標題の化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：３.４０−３.５８（ｍ，４Ｈ），３.６２（ｍ，４Ｈ），３.８２（ｄｄ，１Ｈ），４.６３（ｍ，１Ｈ），６.６８−７.０１（ｍ，３Ｈ），７.０６（ｍ，１Ｈ），７.１９（ｄｄ，１Ｈ），７.４０（ｍ，３Ｈ），７.５２（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣｌ+  ３３３[ＭＨ]+
[α]D＝−５８.６７（ｃ＝０.１，メタノール）
実測された微量分析：Ｃ，５４.１７；Ｈ，５.８７；Ｎ，６.５３。Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ；２ＨＣｌ：Ｈ2Ｏの必要値：Ｃ，５３.９１；Ｈ，６.１９；Ｎ，６.８２％。
【０１３４】
実施例９及び１０
（−）及び（＋）−１−［２−（２−クロロフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン二塩酸塩
【化２６】
2007517855.tif 000031
実施例３からの化合物（１.２ｇ）をメタノールに溶解し、そして溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で処理し、溶液を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。水溶液を酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、食塩水で洗い、次に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。残留した黄色油状物をＨＰＬＣにより、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ  ２５０カラム、及びヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８０：２０：０.２）を溶離液として使用して更に精製して、実施例９の遊離塩基を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１）を使用して精製して、無色油状物を得た。これをジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、溶液をエーテル性塩酸（１０ｍｌ，１Ｍ）で処理し、溶液を３０分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させて、実施例９の標題の化合物を白色固体３２０ｍｇとして得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：３.３２（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｍ，５Ｈ），３.９５（ｄｄ，１Ｈ），４.７５（ｄｄ，１Ｈ），６.９４（ｄ，１Ｈ），７.００（ｄｄ，１Ｈ），７.１５（ｄｄ，１Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），７.４１（ｍ，３Ｈ），７.５７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）  ３０１[ＭＨ]+ 
実測された微量分析：Ｃ，５６.０１；Ｈ，６.１６；Ｎ，７.０９。
Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2；２ＨＣｌ：０.１５ＣＨ2Ｃｌ2の必要値：Ｃ，５６.４０；Ｈ，６.０８；Ｎ，７.２５％。
[α]D＝−８８.２２（ｃ＝０.２，メタノール）
【０１３５】
Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラムの更なる溶出は、実施例１０の遊離塩基を与えた。これを実施例９に記載したように処理して、実施例１０の標題の化合物を得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：３.３４（ｍ，２Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），３.６２（ｍ，５Ｈ），３.９５（ｄｄ，１Ｈ），４.７５（ｄｄ，１Ｈ），６.９４（ｄ，１Ｈ），７.００（ｄｄ，１Ｈ），７.１５（ｄｄ，１Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｍ，３Ｈ），７.５７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ+）  ３０１[ＭＨ]+
実測された微量分析：Ｃ，５６.７９；Ｈ，６.２１；Ｎ，７.１７。
Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2；２ＨＣｌ：０.１０ＣＨ2Ｃｌ2の必要値：Ｃ，５６.８７；Ｈ，６.１２；Ｎ，７.３３％。
[α]D＝＋８７.３２（ｃ＝０.２，メタノール）
【０１３６】
実施例１１
１−［２−（２−メトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン二塩酸塩
【化２７】
2007517855.tif 000032
ヨウ素の結晶をマグネシウム削りくず（２.４３ｇ，１００ミリモル）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を１０分間還流加熱した。混合物を追加のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）で希釈し、塩化２−メトキシベンジル（１１.７３ｇ，７５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を圧力均等化滴下濾斗を介して１時間にわたって滴下して、反応物を還流状態に維持した。反応物を更に１時間還流加熱し、次に室温に放冷した。
【０１３７】
この溶液を−７０℃に冷却し、製造例１からの化合物の溶液（１４０ｍｌ，トルエン中０.２５Ｍ，３５ミリモル）を２０分にわたって滴下した。反応物を更に１５分撹拌し、次に３０分にわたって０℃に温め、そして氷（３００ｇ）と濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。この混合物を２時間撹拌し、追加の濃塩酸（２００ｍｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。混合物を濾過し、エーテル（２×２５０ｍｌ）で洗い、そして濾液を分離した。水性層を、０.８８アンモニアを使用して注意深く塩基性化し、この溶液をジクロロメタン（４×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、そして２０％炭酸カリウム水溶液（３×２００ｍｌ）で洗い、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。残留した黄色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（９５：５：０.５から９０：１０：１）の溶出勾配を使用して精製して、黄色油状物（少量の不純物を有する生成物）に追加して、淡オレンジ色油状物を得た。この生成物のサンプルを二塩酸塩に変換して、実施例１１の標題の化合物を得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（Ｄ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：３.２２−３.６８（ｍ，１０Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），６.５８（ｍ，１Ｈ），６.８４（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｄｄ，１Ｈ），７.３６（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）  ２９７[Ｍ＋２Ｈ]+
【０１３８】
実施例１２
（−）−１−［２−（２−メトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン二塩酸塩
【化２８】
2007517855.tif 000033
実施例１１の遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で処理し、そして溶液を減圧下で蒸発させた。固体を水で粉砕し、得られた結晶を乾燥し、熱い酢酸エチルから再結晶させた。これらの白色結晶を酢酸エチル（７０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）に分配し、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗い、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして減圧下で蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにより、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ  ２５０（２０ｍｍ）カラムと、溶離液としてヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン（８０：２０：０.３）を使用して精製して、エナンチオマー１を得た。更に溶出するとエナンチオマー２が得られ、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（９０：１０：１）を使用して再度精製した。得られたゴム状物をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、溶液を１Ｎ塩酸（２ｍｌ）で処理し、次に減圧下で蒸発させて、実施例１２の標題の化合物を得た。
1Ｈｎｍｒ（Ｄ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：３.１９（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｍ，２Ｈ），３.４１（ｍ，４Ｈ），３.５６（ｄｄ，１Ｈ），４.５７（ｍ，１Ｈ），６.５８（ｄｄ，１Ｈ），６.７８（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｄｄ，１Ｈ），７.２４（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ+）  ２９７[ＭＨ]+
実測された微量分析：Ｃ，６１.０７；Ｈ，７.１１；Ｎ，７.４４。
Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2；２ＨＣｌ：０.２Ｈ2Ｏの必要値：Ｃ，６１.１９；Ｈ，７.１４；Ｎ，７.５１％。
[α]D＝−１０５.０（ｃ＝０.１１２，メタノール）
【０１３９】
実施例１３及び１４
（＋）及び（−）−１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン二塩酸塩
【化２９】
2007517855.tif 000034
ヨウ素の結晶をマグネシウム削りくず（１３.５ｇ，０.５６モル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を変色が起こるまで還流加熱した。混合物を追加のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で希釈し、製造例１２からの塩化ベンジル（８５.
２５ｇ，０.５モル）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液を滴下濾斗を介して２時間にわたって滴下して、反応物を還流状態に維持した。反応物を更に２時間還流加熱し、
次に室温に放冷した。
【０１４０】
この溶液を−７８℃に冷却し、製造例１からの化合物（９８.３７ｇ，０.２５モル）（製造例１からの溶液を減圧下で蒸発して製造）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液を３５分にわたって滴下して、温度を−６５℃より低く維持した。反応物を更に３０分間撹拌し、次に１時間にわたって０℃に温め、そして氷（５００ｇ）、濃塩酸（１００ｍｌ）、及びトルエン（１.５Ｌ）の混合物にゆっくり注いで、温度を１５℃未満に維持した。追加の濃塩酸（６５０ｍｌ）を冷却しながら部分に分けて添加し、一旦添加が完了したら、混合物を室温で４２時間撹拌した。混合物を分離し、水性相をトルエン（２×７５０ｍｌ）で洗い、氷浴中で冷却し、次に０.８８アンモニア（５２０ｍｌ）を使用して注意深く塩基性化した。この溶液をジクロロメタン（３×１Ｌ，３×７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１Ｌ）で洗い、そして減圧下で蒸発させた。残留した褐色油状物を酢酸エチル（１.２Ｌ）に溶解し、そして溶液を２０％炭酸カリウム水溶液（４×５００ｍｌ）で洗い、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。生成物をエタノール（７００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸（７００ｍｌ）を加え、そして溶液を減圧下で蒸発させて、オレンジ色固体を得た。これを熱いエタノールから再結晶させて、標題の化合物のラセミ体を白色固体として、３回の収穫で、合計１０５.３ｇを得た。この化合物の一部をＨＰＬＣにより、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム、及び溶離液としてヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン（７０：３０：０.３）を使用して更に精製して、実施例１３の遊離塩基を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（９０：１０：１）を使用して更に精製し、生成物をエーテル性塩酸で処理し、７０℃で乾燥して、実施例１３の標題の化合物を得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（Ｄ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：１.３６（ｔ，３Ｈ），３.２６−３.４５（ｍ，４Ｈ），３.５１（ｍ，４Ｈ），３.６７（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），６.６５（ｍ，１Ｈ），６.８４（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｍ，１Ｈ），７.３２（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ+）  ３１１[ＭＨ]+
実測された微量分析：Ｃ，６２.０１；Ｈ，７.４８；Ｎ，７.１９。
Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ；２ＨＣｌ；０.２５Ｈ2Ｏの必要値：Ｃ，６１.９３；Ｈ，７.４１；Ｎ，７.２２％。
[α]D＝＋８４.２２（ｃ＝０.２，メタノール）
Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムの更なる溶出で実施例１４の遊離塩基が得られた。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（９０：１０：１）を使用して更に精製し、生成物を１Ｍエーテル性塩酸で処理し、そして７０℃で乾燥して、実施例１４の標題の化合物を得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（Ｄ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：１.３７（ｔ，３Ｈ），３.２４−３.３８（ｍ，４Ｈ），３.５０（ｍ，４Ｈ），３.６１（ｍ，２Ｈ），３.９６（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｍ，１Ｈ），４.５５（ｍ，１Ｈ），６.６６（ｍ，１Ｈ），６.８５（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｍ，１Ｈ），７.３２（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ+）  ３１１[ＭＨ]+
[α]D＝−９７.０２（ｃ＝０.２，メタノール）
実測された微量分析：Ｃ，６１.２２；Ｈ，７.４７；Ｎ，７.１１。
Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ；２ＨＣｌ；０.５Ｈ2Ｏの必要値：Ｃ，６１.２２；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.１４％。
【０１４１】
この化合物の一部（２５７ｍｇ，０.６５ミリモル）を水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ，１Ｍ）に溶解し、溶液をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させて、ゴム状物を得た。これをメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、琥珀酸（７７ｍｇ，０.６５ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。溶液を均一になるまで撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で粉砕し、得られた固体を乾燥して、白色固体を得た。この固体をアセトンから２回再結晶させて、実施例１４の琥珀酸塩を得た。
1Ｈ  ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：１.３８（ｔ，３Ｈ），２.２３（ｍ，４Ｈ），２.４８（ｍ，４Ｈ），２.８５（ｍ，４Ｈ），３.２２（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｍ，１Ｈ），３.８８−４.０２（ｍ，２Ｈ），６.６４（ｄｄ，１Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ），６.８５（ｄ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，１Ｈ），７.１８（ｍ，３Ｈ），７.２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
実施例１５
実施例１、２、５、８及び１４の化合物のＮＲＩ  Ｋｉ値及びＳＲＩ  Ｋｉ値を次のようにして決定した。この結果を以下の表１に示す。
【０１４３】
生物学的活性
化合物の生物学的活性について、［3Ｈ］ニソキセチン（Ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）のヒトノルアドレナリン輸送体への結合、［3Ｈ］シタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）のヒトセロトニン輸送体への結合、及び［3Ｈ］ＷＩＮ−３５４２８のヒトドーパミン輸送体への結合と競合しそしてそれを阻害する能力により、以下のように試験した。
（ｉ）膜の調製
ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）、ノルアドレナリン輸送体（ｈＮＥＴ）又はドーパミン輸送体（ｈＤＡＴ）のいずれかを安定してトランスフェクトしたヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ−２９３）を標準的細胞培養技術の下に培養した（細胞を、３７℃、５％ＣＯ2で、１０％透析牛胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭＬ−グルタミン、及び２５０μｇ／ｍｌゲネチシンを補充したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地（ｈＳＥＲＴ及びｈＮＥＴ細胞）、又は５％ＦＣＳ、５％牛新生児血清、２ｍＭＬ−グルタミン及び２.５ｍｇ／プロマイシンを補充したＤＭＥＭ培地（ｈＤＡＴ細胞）のいずれか中で成長させた）。細胞を収穫し、遠心分離によりペレット化し、そして氷冷却膜調製バッファ中に再懸濁した。次に細胞懸濁液を均質化し、大粒状物を低速度遠心分離により除き、そして上澄を再遠心分離した（３５,０００×ｇ，４℃で３０分）。ペレット化膜を膜調製バッファに再懸濁し、タンパク質濃度を測定し（シグマタンパク質キット）、そして膜懸濁液を冷凍してアリコートで貯蔵した。
【０１４４】
（ii）阻害剤効力の決定
検定前に、それぞれのヒト輸送体タンパク質を含む膜を、適当なシンチレーション近接検定（ＳＰＡ）ビーズ、即ち、ｈＮＥＴ及びｈＤＡＴにはＰＶＴ  ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、そしてｈＳＥＲＴにはＹＳｉ  ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、に予備カップリングさせて、リガンドの枯渇を最小にし、対応する［3Ｈ］リガンドに対する検定窓を最大にした。検定バッファ（１.５×）に再懸濁（〜５０ｍｇ／ｍｌ）したＳＰＡビーズを、穏やかに撹拌しながら４℃で２時間インキュベートすることにより、膜に予備カップリングさせた（典型的にはビーズ１ｍｇ当たり膜５−４０μｇ）。カップリング後、ビーズ／膜を遠心分離により集め、洗い、そして検定バッファ（１.５×）中に、穏やかに撹拌しながら検定に要求される濃度で（典型的には５−４０ｍｇビーズ／ｍｌ）再懸濁させた。また検定前に、各［3Ｈ］リガンドを検定バッファ（１.５×）で希釈して、３×最終検定濃度（典型的な最終濃度＝１２ｎＭ［3Ｈ］ニソキセチン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、２.５ｎＭ［3Ｈ］シタロプラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）及び１０ｎＭ［3Ｈ］ＷＩＮ−３５４２８（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、これらはシンチレーション計数により確認した）のストック濃度を得た。最後に、全試験化合物を１００％ＤＭＳＯに４ｍＭで溶解し、水中の１％ＤＭＳＯ中に希釈して、適当な試験濃度を得た。
【０１４５】
検定は３８４穴ＮＢＳプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中で実施した。各検定に、試験化合物、標準的阻害剤（正のコントロール）又は化合物ベヒクル（水中のＤＭＳＯ；最終ＤＭＳＯ濃度は各検定穴で０.２５％）のいずれかの適当な希釈液２０μｌを［3Ｈ］リガンドの適当なストック（原液）２０μｌに加えた。次に対応するビーズ／膜調製物２０μｌを加え、振とうしながら１時間インキュベートする前にプレートを封鎖した。次に、直接シンチレーション計数前に、検定プレートを室温で少なくとも更に６時間（平衡に達するため）暗順応でインキュベートした。
【０１４６】
試験化合物の効力は、ＩＣ50値（放射線標識リガンドのそれぞれの輸送体タンパク質への特異的結合を最大（化合物ベヒクルのみ）反応及び最小（標準的阻害剤による完全な阻害）反応に対して５０％だけ阻害するのに必要な試験化合物の濃度）として定量した。Ｋｉ値は、各化合物について、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式、及び実験的に測定した遊離リガンド濃度及び検定に使用した膜のバッチのＫｄ（典型的なＫｄ値：ニソキセチン〜３０ｎＭ、シタロプラム〜８ｎＭそしてＷＩＮ−３５４２８〜１５ｎＭ）を使用して、ＩＣ50値の変換により導いた。
【０１４７】
（iii）膜調製バッファ
ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）ＨＥＰＥＳ
完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ）１個／５０ｍｌ
室温でｐＨ７.４、４℃で保存
検定バッファ（１.５×検定濃度）
ＨＥＰＥＳ（３０ｍＭ）
ＮａＣｌ（１８０ｍＭ）
室温でｐＨ７.４、４℃で保存
【０１４８】
（iv）検定パラメータの要約
【表４】
2007517855.tif 000035
【０１４９】
【表５】
2007517855.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月30日(2005.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007517855.tif 000041
の化合物、及び薬学的及び／又は獣医学的に許容されるその誘導体。
式中、
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2はアリール、ｈｅｔ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）zアリール、又はＲ4であり、ここでシクロアルキル、アリール、ｈｅｔ及びＲ4基の各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているか；
或いはＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に５−若しくは６−員炭素環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式環を形成し；
Ｒ1とＲ2が異なる場合は、*はキラル中心を表し；
Ｒ3はアリール、ｈｅｔ又はＲ4であり、各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ｈｅｔ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されており；
Ｒ4は５−若しくは６−員炭素環式基に縮合したフェニル基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式基に縮合したフェニル基であり；
Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10とＲ11は同じか異なり、そして独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり；
Ａは、非置換メチレン基であり；
ｘは１ないし３の整数であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１ないし３の整数であり；
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシル又はフェナントリルであり；そして
ｈｅｔはＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む芳香族若しくは非芳香族の４−、５−若しくは６−員複素環であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む第２の４−、５−若しくは６−員複素環に縮合しており、
但し、Ｒ1がＨ、Ｒ2がフェニル、ＡがＣＨ2そしてｘが１の場合は、Ｒ3は３−ヒドロキシフェニル又は３−（Ｃ1-4アルコキシ）フェニルではない。
【請求項２】
Ｒ1はＨである、請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項３】
Ｒ2はアリール、ｈｅｔ又はＣ3-8シクロアルキルであり、各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されている、請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項４】
Ｒ2は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているアリールである、請求項３記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項５】
Ｒ2は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項６】
Ｒ3はアリール又はＲ4であり、各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項７】
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているフェニルである、請求項６記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項８】
Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項９】
ｘは１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１０】
（＋）又は（−）−１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジンである、請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１１】
１−｛１−フェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−フェニル）−２−［２−クロロ−６−フルオロフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−フェニル−２−［２−クロロフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−（３−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン、
１−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−（２−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、及び
１−［２−（２−メトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
から成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１４】
哺乳類におけるセロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の使用。
【請求項１５】
セロトニン及びノルアドレナリンの調節が関係する、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
哺乳類における尿障害、鬱病、疼痛、早漏、ＡＤＨＤ又は線維筋痛の治療用医薬の製造における、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的許容塩の使用。
【請求項１７】
ＧＳＩ又はＵＳＩのような哺乳類における尿失禁を治療するための請求項１６に記載の化合物又はその薬学的許容塩の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の治療有効量を、セロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療が必要な患者に投与することを含む、該障害の治療方法。
【請求項１９】
セロトニン及びノルアドレナリンの調節が関係する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の治療有効量を、尿障害、鬱病、疼痛、早漏、ＡＤＨＤ又は線維筋痛の治療が必要な患者に投与することを含む、該障害の治療方法。
【請求項２１】
尿障害がＧＳＩ又はＵＳＩのような尿失禁である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＩＩ：
【化２】
2007517855.tif 000042
（式中、Ｒ2及びｘは請求項１〜１１のいずれか１項に定義したとおりであり、そしてＰＧは保護基である）の化合物を、式ＩＶ：
【化３】
2007517855.tif 000043
（式中、Ｒ3及びＡは請求項１〜１１のいずれか１項に定義したとおりであり、ＭはＺｎ及びＭｇから選ばれる金属であり、そしてＨａｌは塩素、臭素及びヨウ素から選ばれるハロゲン原子である）の化合物と反応させ、
そして得られた化合物を脱保護する
ことを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の製造方法。
【国際調査報告】
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