(57)【要約】  ケモカイン受容体活性のモジュレーターである式Ｉ2007534755.tif 000044［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｙ及びＺは本文中に定義］の化合物は、ある種の炎症性免疫調節障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー状態、例えば、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息、並びに、リウマトイド関節炎のような自己免疫病及びアテローム性動脈硬化症の予防または治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、ケモカイン受容体が関与する疾患を予防または治療するためのこれらの化合物及び組成物の使用を目的とする。
2007534755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007534755.tif 000040
［式中、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−、及び、−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ−、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及び、フェニルから選択され、
前記アルキル及び前記シクロアルキルは、未置換であるか、または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、二重結合を介してＲ１に結合された＝Ｏ、及び−ＣＮから独立に選択された１−７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、未置換であるか、または、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、未置換であるかまたはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、及び、Ｒ２が二重結合を介して環に結合した場合にはＯ＝から選択され、
Ｒ３は、ＺがＣの場合には、水素、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、複素環から選択されるか、または、
ＺがＮの場合にはＲ３がＯであるかまたは存在せず、
Ｒ４は、水素、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、場合によっては１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、
Ｒ５は、未置換であるかまたは１つまたは複数の１−６フルオロ及びヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたは１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、未置換であるかまたは１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１で置換されたフェニル、未置換であるかまたは１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１で置換された−Ｏ−フェニル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ及び−ＣＯＲ１１から選択され、
Ｒ６は、水素、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、
Ｒ７は、水素、及び、未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ８は、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１３及び、酸素が二重結合を介して環に結合している場合には＝Ｏから選択され、
あるいは、Ｒ７とＲ８とが一緒にＣ２−４アルキルまたはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルを表して５−７員の環を形成しており、
Ｒ９は、水素、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、及び、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
あるいはＲ８とＲ９とが一緒にＣ１−４アルキルまたはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルを表して３−６員の環を形成しており、
Ｒ１０は、水素、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
あるいはＲ８とＲ１０とが一緒にＣ２−３アルキルを表して５−６員の環を形成し、前記アルキルはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換されるかまたは未置換であり、
あるいはＲ８とＲ１０とが一緒にＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルを表して６−８員の環を形成し、前記アルキルはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換されるかまたは未置換であり、
あるいはＲ８とＲ１０とが一緒に−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−を表して６−７員の環を形成し、前記アルキルはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換されるかまたは未置換であり、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、未置換であるかまたはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２及びＲ１５が二重結合を介して環に結合している場合は＝Ｏから選択され、
Ｒ１６は、水素、フルオロ、及び、未置換であるかまたはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１５が二重結合を介して環に結合しているときはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７は、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換されたＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択され、Ｒ８とＲ１７とが同時にメチルを表すことはなく、
あるいはＲ８が二重結合を介して結合しているときはＲ１７が存在せず、
あるいはＲ１７とＲ８とが一緒に、−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−から選択されたブリッジを形成し、前記アルキル基は未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されており、
Ｒ１８は、水素、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＯ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
ｎは０、１または２から選択され、
点線は場合によっては存在する単結合を表す］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2007534755.tif 000041
を有している請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2007534755.tif 000042
を有している請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項４】
ＺがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−ＣＨ２−または−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−ＣＯＲ１１から独立に選択された１−６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル及び−ＣＯＲ１１から独立に選択された１−６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、及び、未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−ＣＯＲ１１から独立に選択された１−７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＣであるときはＲ３が水素であり、ＺがＮであるときはＲ３が存在しない請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、１−６フルオロで置換されたＣ１−６アルキル、１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、クロロ、ブロモ及びフェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１７が、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８とＲ１７とが一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化４】
2007534755.tif 000043
から選択される化合物及び医薬的に許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー及び鏡像異性体。
【請求項１３】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性免疫調節障害または疾患の治療に有用な医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記障害または疾患がリウマトイド関節炎である請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは強力な走化性活性を有している小さい（７０−１２０アミノ酸）プロ炎症サイトカインのファミリーである。ケモカインは、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球のような種々の細胞を炎症部位に誘引するために多様な細胞によって放出される走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．３，１６５−１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２，５９３−６３３（１９９４）に解説）。これらの分子は、最初は４つの保存システインの存在によって定義され第一システイン対の配置に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含むＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２つのシステインが単一アミノ酸によって隔てられているが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含むＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２つの残基が隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ増殖刺激性活性タンパク質（ＭＧＳＡ）のようなα−ケモカインは主として好中球に走化性であるが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンのようなβ−ケモカインはマクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に走化性である（Ｄｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは多様な種類の細胞から分泌され、白血球及び他の細胞に存在する特異的Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９−１６５（１９９４）に解説）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成しており、このサブファミリーは現在、特性決定された１５の構成員と多数のオーファンとから構成されている。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ及びＬＴＢ４のようなプロミスカス（散在的）な走化性誘引物質と違って、ケモカイン受容体はより選択的に白血球のサブセット上で発現される。従って、特異的ケモカインの生成は特定の白血球サブセットの補給メカニズムを提供する。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらのコグネイト（対応）リガンドに結合したときに、会合したトライマーＧタンパク質を介して細胞内シグナルを変換し、細胞内カルシウム濃度を速やかに向上させる。少なくとも７つのヒトケモカイン受容体が存在し、それらは以下の特性パターンでβ−ケモカインに結合または応答する：ＣＣＲ−１（または、“ＣＫＲ−１”または“ＣＣ−ＣＫＲ−１”）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅら，Ｃｅｌｌ，７２，４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（または“ＣＫＲ−２Ａ”／“ＣＫＲ−２Ａ”または“ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ”／“ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ”）［ＭＣＰ−１，ＭＣＰ−２，ＭＣＰ−３，ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または“ＣＫＲ−３”または“ＣＣ−ＣＫＲ−３”）［エオタキシン，エオタキシン２，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−２，ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓら，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（または“ＣＫＲ−４”または“ＣＣ−ＣＫＲ−４”）［ＭＩＰ−ｌα，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓら，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（または“ＣＫＲ−５”または“ＣＣ−ＣＫＲ−５”）［ＭＩＰ−１α，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２−３３６７（１９９６））；及びデュフィ血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，７８３５−７８３８（１９９４））。β−ケモカインはケモカインのうちでも特に、エオタキシン、ＭＩＰ（“マクロファージ炎症タンパク質”）、ＭＣＰ（“単球走化性誘引タンパク質”）及びＲＡＮＴＥＳ（“ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ”）を含む。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４のようなケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー性疾患のような炎症性免疫調節障害及び疾患並びにリウマトイド関節炎のような自己免疫病及びアテローム性動脈硬化症の重要なメディエイターであると考えられてきた。ＣＣＲ−５遺伝子の３２−塩基対欠失がホモ接合している人間は、リウマトイド関節炎に罹り難いと考えられる（Ｇｏｍｅｚら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４２，９８９−９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割は、Ｋｉｔａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，２４２１−２４２６（１９９６）に解説されている。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８（７），４２６−４４５（１９９８）に概説されている。
【０００６】
ケモカインの１つのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な走化性誘引物質である。これらのうちではＭＣＰ−１（単球走化性誘引タンパク質−１）が最もよく特性決定されており、その一次受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類及びヒトを含む様々な種の体内で炎症刺激に応答して多様な種類の細胞中で産生され、単球及びリンパ球の１つのサブセットの走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は単球及びマクロファージが炎症部位に浸潤することに相関関係を有している。相同的組換えによってマウスのＭＣＰ−１またはＣＣＲ２を欠失させると、チオグリコラート注射及びＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ感染に応答した単球補給が顕著に減少する（Ｌｕら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７，６０１−６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１７５７−１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１２０５３−１２０５８（１９９７））。更にこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリアの抗原の注射によって誘発される肉芽腫病巣への単球浸潤の減少を示す（Ｂｏｒｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎら，Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５４，１４０７−１４１６（１９９９））。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘導ＣＣＲ２活性化が炎症部位の単球補給に主要な役割を果すこと、及び、この活性に対する拮抗作用は免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に効果を与えるために十分な免疫応答抑制を生じることを示唆する。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体のようなケモカイン受容体を変調する物質はこのような障害及び疾患に有効であろう。
【０００８】
更に、血管壁の炎症病巣への単球補給はじゅく腫形成斑の形成という病理の主要な要素である。ＭＣＰ−１は高コレステロール血症状態で血管壁が損傷された後に内皮細胞及び血管内膜平滑筋細胞によって産生及び分泌される。損傷部位に補給された単球は血管壁に浸潤し、放出されたＭＣＰ−１に応答して泡沫細胞に分化する。既に複数の研究グループが、高脂肪食に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはＡｐｏＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスでは大動脈病巣の大きさ、マクロファージの含量及び壊死が減少していることを証明した（Ｂｏｒｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９４，８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３，７７３−７７８（１９９９））。従って、ＣＣＲ２アンタゴニストは動脈壁の単球補給及び分化を妨害することによってアテローム性動脈硬化症の病巣形成及び病勢進行を阻害するであろう。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は更に、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、ある種の炎症性免疫調節障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー状態、例えば、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息、並びに、リウマトイド関節炎のような自己免疫病及びアテローム性動脈硬化症を予防または治療するために有用な式Ｉ：
【００１０】
【化５】
2007534755.tif 000003
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｙ及びＺは本文中の定義と同義］の化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ケモカイン受容体が関与する上記のような疾患を予防または治療するためのこれらの化合物及び組成物の使用を目的とする。
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化６】
2007534755.tif 000004
［式中、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−、及び、−ＣＯ−から選択され、
ＺはＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ−、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及び、フェニルから選択され、
前記アルキル及び前記シクロアルキルは、未置換であるか、または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−複素環、二重結合を介してＲ１に結合された＝Ｏ、及び−ＣＮから独立に選択された１−７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、未置換であるか、または、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、未置換であるかまたはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、及び、Ｒ２が二重結合を介して環に結合した場合にはＯ＝から選択され、
Ｒ３は、ＺがＣの場合には、水素、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、複素環から選択されるか、または、
ＺがＮの場合にはＲ３がＯであるかまたは存在せず、
Ｒ４は、水素、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、場合によっては１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、
Ｒ５は、未置換であるかまたは１つまたは複数の１−６フルオロ及びヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたは１−６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたは１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１で置換された−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、未置換であるかまたは１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１で置換されたフェニル、未置換であるかまたは１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１で置換された−Ｏ−フェニル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ及び−ＣＯＲ１１から選択され、
Ｒ６は、水素、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され、
Ｒ７は、水素、及び、未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ８は、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１３及び、酸素が二重結合を介して環に結合している場合には＝Ｏから選択され、
あるいは、Ｒ７とＲ８とが一緒にＣ２−４アルキルまたはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルを表して５−７員の環を形成しており、
Ｒ９は、水素、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、及び、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
あるいはＲ８とＲ９とが一緒にＣ１−４アルキルまたはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルを表して３−６員の環を形成しており、
Ｒ１０は、水素、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＯ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
あるいはＲ８とＲ１０とが一緒にＣ２−３アルキルを表して５−６員の環を形成し、前記アルキルはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換されるかまたは未置換であり、
あるいはＲ８とＲ１０とが一緒にＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルを表して６−８員の環を形成し、前記アルキルはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換されるかまたは未置換であり、
あるいはＲ８とＲ１０とが一緒に−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−を表して６−７員の環を形成し、前記アルキルはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換されるかまたは未置換であり、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルは未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、
Ｒ１５は、水素、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、未置換であるかまたはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２及びＲ１５が二重結合を介して環に結合している場合は＝Ｏから選択され、
Ｒ１６は、水素、フルオロ、及び、未置換であるかまたはフルオロ及びヒドロキシから独立に選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１５が二重結合を介して環に結合しているときはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７は、未置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＣＯＲ１１から選択された１−６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、未置換であるかまたは１−３フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択され、Ｒ８とＲ１７とが同時にメチルを表すことはなく、
あるいはＲ８が二重結合を介して結合しているとき（Ｒ８が０の場合）はＲ１７が存在せず、
あるいはＲ１７とＲ８とが一緒に、−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−から選択されたブリッジを形成し、前記アルキル基は未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されており、
Ｒ１８は、水素、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル及び未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＯ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
ｎは０、１または２から選択され、
点線は場合によっては存在する単結合を表す］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを目的とする。
【００１３】
本発明の化合物は、式Ｉａ：
【００１４】
【化７】
2007534755.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１７、Ｚ及びＹは本文中の定義と同義］の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉｂ：
【００１６】
【化８】
2007534755.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１７及びＲ８は本文中の定義と同義］の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の実施態様は、ＺがＮである化合物を含む。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、Ｙが−ＣＨ２−または−Ｏ−である化合物、特にＹが−Ｏ−である化合物を含む。
【００１９】
追加の実施態様は、Ｒ１が、未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−ＣＯＲ１１から独立に選択された１−６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル及び−ＣＯＲ１１から独立に選択された１−６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、及び、未置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−ＣＯＲ１１から独立に選択された１−７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択される。いくつかの実施態様で、Ｒ１は、１つまたは複数のヒドロキシル及び１−６フルオロで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルである。
【００２０】
本発明の実施態様は、ＺがＣであるときにＲ３が水素である化合物、ＺがＮであるときにＲ３が存在しない化合物を含む。
【００２１】
いくつかの実施態様では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１８の１つまたは複数が水素である。
【００２２】
更に本発明の実施態様は、Ｒ５が、１−６フルオロで置換されたＣ１−６アルキル、１−６フルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、クロロ、ブロモ及びフェニルから選択される化合物を含む。より特定的にはＲ５が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ及びフェニルから選択され得る。
【００２３】
本発明のいくつかの実施態様は、Ｒ８が、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシから選択される。特に、Ｒ１７がメチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシでないときは、Ｒ８がトリフルオロメチル、メチルから選択される。
【００２４】
他の実施態様は、Ｒ１７が、未置換であるかまたは１−６フルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシから選択される化合物を含む。特に、Ｒ８がメチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシでないときは、Ｒ１７がトリフルオロメチル、メチルから選択される。
【００２５】
別の実施態様は、Ｒ８とＲ１７とが一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す化合物を含む。
【００２６】
ジアステレオマー及び鏡像異性体の個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は本文中に開示した方法論を適宜修正することによって当業界で公知のようにして行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を含む試薬で誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のＸ線結晶学によって判定し得る。
【００２７】
当業者には理解されるであろうが、本文中に使用したハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含意する。
【００２８】
本文中に使用した“アルキル”は、二重結合または三重結合をもたない線状、分枝状及び環状の炭素構造を意味する。Ｃ１−８アルキルのようなＣ１−８は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素を線状または分枝状配置で有している基を表すと定義する。従って具体的にＣ１−８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。より広義に、Ｃａ−ｂアルキル（ここにａ及びｂは整数を表す）は、ａからｂまでの個数の基を線状または分枝状配置で有している基を表すと定義する。Ｃ０アルキルのようなＣ０は直接共有結合の存在を表すと定義する。“シクロアルキル”はその全部または一部が３つ以上の原子の環を形成しているアルキルである。
【００２９】
本文中に使用した“複素環”という用語は以下の基を含意する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、及び、それらのＮ−オキシド。
【００３０】
本文中の“環”という用語は、遊離定在環、融合環及び既存の環に形成されたブリッジのような何らかのタイプの環状構造の形成または存在を表すために使用されている。環は非芳香環でもよく芳香環でもよい。更に、 “Ｒ８とＲ９とが一緒にＣ１−４アルキルである”というように、本文中ではときどき、複数の置換基が“一緒に”と定義することによって環構造の存在または形成を表す。この場合、“環”という用語が使用されているか否かにかかわりなく環が必ず形成されている。
【００３１】
本文中の“医薬的に許容される”という表現は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じることなく妥当な効果／リスク比でヒト及び動物の組織に接触して使用するために、健全な医学的判断の範囲内で適当な化合物、材料、組成物及び／または剤形を表すために使用されている。
【００３２】
本文中に使用した“医薬的に許容される塩”は、親化合物をその酸塩または塩基塩にすることによって修飾した誘導体を表す。医薬的に許容される塩の非限定的代表例は、アミンのような塩基性残基の無機または有機の酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機の塩、などである。医薬的に許容される塩は、慣用の無毒性塩、または、例えば無機または有機の無毒性酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えばこのような慣用の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導された塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製された塩を包含する。
【００３３】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から慣用の化学的方法によって調製できる。一般にこのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論的量の適正な塩基または酸と水または有機溶媒または両者の混合物中で反応させることによって調製できる。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が使用される。適当な塩は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に見出される。
【００３４】
本発明の範囲内の具体的な化合物は、実施例に記載の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩及びそれらの個々のジアステレオマー及び鏡像異性体から成るグループから選択される化合物を包含する。
【００３５】
主題化合物は、ケモカイン受容体活性の変調を必要とする患者に有効量の化合物を投与する段階を含む、ケモカイン受容体活性の変調方法に有用である。
【００３６】
本発明は、上記化合物をケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用することを目的とする。より特定的にはこれらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００３７】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明化合物の有効性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に応用できるＶａｎ  Ｒｉｐｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，８５１−８５６（１９９３）に開示されたケモカイン結合アッセイのような当業界で公知の方法によって証明し得る。
【００３８】
ＣＣＲ−２結合アッセイでは、受容体親和性を、単球、ＴＨＰ−１細胞のような多様な種類の細胞の内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害または真核細胞のクローン化受容体のヘテロロガス発現後の１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって定量できる。細胞を結合バッファ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、及び、０．５０％のＢＳＡまたは０．５％のヒト血清）に浮遊させ、被験化合物またはＤＭＳＯと１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とに添加し、室温で１時間結合させた。次に細胞をＧＦＢフィルターに収集し、５００ｍＭのＮａＣｌを含有している２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファで洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００３９】
走化性アッセイでは、静脈全血または白血球保有血（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｅｄ  ｂｌｏｏｄ）から単離しＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ遠心によって精製し次いでノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球でロゼット化したＴ細胞欠失ＰＢＭＣを使用して走化性を試験した。いったん単離した細胞を０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有しているＨＢＳＳで洗浄し、１×１０７細胞／ｍｌで浮遊させた。暗中で２μＭのＣａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）を使用して細胞を３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含んでいるＬ−グルタミン含有（フェノールレッド非含有）ＲＰＭＩ  １６４０中に５×１０６細胞／ｍｌで浮遊させた。同じ媒体で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｒｅｐｒｏｔｅｃｈ）または媒体単独を底部ウェルに加えた（２７μｌ）。ＤＭＳＯまたは種々の濃度の被験化合物で１５分間プレインキュベーション後のフィルター（３０μｌ）の上面に単球（１５０，０００細胞）を添加し、拡散による希釈を防ぐために等しい濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを底部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有しているＨＢＳＳで上面を洗浄してフィルターに移入しなかった細胞を除去した。走化性誘引物質の非存在下の自発遊走（ケモカイネーシス）を定量した。
【００４０】
具体的に後出の実施例の化合物は、上記アッセイで一般に約１μＭ未満のＩＣ５０でＣＣＲ−２受容体結合活性を有していた。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用した化合物の固有活性を表す。
【００４１】
哺乳類のケモカイン受容体は、ヒトのような哺乳動物の好酸球及び／または白血球機能を妨害または促進するためのターゲットを提供する。ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は治療目的で好酸球及び／または白血球機能を変調するために特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、様々な炎症性免疫調節障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー状態、例えば、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息、並びに、リウマトイド関節炎のような自己免疫病及びアテローム性動脈硬化症の治療、予防、軽減、管理または危険抑制に有用であろう。
【００４２】
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症を阻止（即ち、抑制または予防）するために投与し得る。その結果として、白血球遊出、走化性、細胞外排出（例えば、酵素、ヒスタミンの細胞外排出）または炎症メディエーター放出のような１つまたは複数の炎症プロセスが阻止される。
【００４３】
ヒトのような霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療できる。例えば、非限定的にウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属、ヒツジ属、ウマ属、イヌ属、ネコ属、齧歯類またはネズミ属の種のような哺乳動物を治療できる。しかしながら、鳥類の種（例えば、ニワトリ）のような他の種に対して方法を実施することもできる。
【００４４】
炎症及び感染に付随する疾患及び状態は本発明の化合物を使用して治療できる。ある実施態様では、疾患または状態が、炎症応答を変調するために白血球の作用を阻止または促進することを必要としている。
【００４５】
ケモカイン受容体機能のインヒビターによって治療できるヒトまたは他の種の疾患または状態の非限定例を以下に挙げる：炎症性またはアレルギー性疾患及び状態、例えば、喘息特に気管支喘息のような呼吸器アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、過敏反応性肺疾患、過敏反応性肺臓炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または、リウマトイド関節炎、全身性ループスエリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に付随するＩＬＤ）；全身性アナフイラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、虫刺されアレルギー；自己免疫疾患、例えば、リウマトイド関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性ループスエリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺症、ベーチェット病；（例えば、移植の場合の）同種（異型）移植片拒絶、移植片対宿主病のような移植片拒絶；クローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；硬皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬など）、及び、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚病；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌。ケモカイン受容体機能のインヒビターはまた、卒中（Ｈｕｇｈｅｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：３０８−３１７，２００２；Ｔａｋａｍｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：７８０−７８４，２００２）、肥満、ＩＩ型糖尿病、及び、神経障害性及び炎症性の疼痛の治療及び予防に有用であろう。その他にも、非限定的に再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の悪性血液疾患、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などを含む、望ましくない炎症応答を阻止することが必要な疾患または状態を治療できる。
【００４６】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療できるヒトまたは他の種の疾患または状態の非限定例を以下に挙げる：ＡＩＤＳのような免疫不全症候群もしくは他のウイルス感染症に罹患した個体、または、免疫抑制原因となる放射線治療、化学治療、自己免疫病の治療または薬物治療（例えば、コルチコステロイド治療）のような治療を受けている個体に生じる免疫抑制；受容体機能の先天性欠損または他の原因による免疫抑制；寄生虫感染のような感染症、非限定的に、ぜん虫感染症、例えば、線虫（回虫）（鞭虫症Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、ぎょう虫症Ｅｎｔｅｒｏｂｉａｓｉｓ、回虫症Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、鉤虫症Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、ストロンギロイデス症Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｉａｓｉｓ、旋毛虫症Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、フィラリア症ｆｉｌａｉｒａｓｉｓ）、吸虫（ジストマ）（住血吸虫症Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ、肝ジストマ症Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉａｓｉｓ）、条虫（サナダムシ）（包虫症Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、かぎさなだむし症Ｔａｅｎｉａｓｉｓ  ｓａｇｉｎａｔａ、嚢虫症Ｃｙｓｔｉｃｅｒｃｏｓｉｓ）、内臓ぜん虫、内臓幼虫移行症（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ種、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ種）、及び、皮下幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ，Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）。
【００４７】
更に、ケモカイン受容体のインターナリゼーションを誘発して細胞上の受容体発現を喪失させる十分な量の化合物をデリバリーすることまたは細胞の遊走の誤指示を生じる化合物をデリバリーすることを考察する場合には、上記の炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療がケモカイン受容体機能のプロモーターであると考えることもできる。
【００４８】
従って本発明の化合物は、多様な炎症性免疫調節障害及び疾患、アレルギー状態、アトピー状態、並びに、自己免疫病の治療、予防、軽減、管理または危険抑制に有用であろう。具体的な実施態様では本発明は、リウマトイド関節炎または乾癬性関節炎のような自己免疫病の治療、予防、軽減、管理または危険抑制に主題化合物を使用することを目的とする。
【００４９】
別の目的として本発明は、ＣＣＲ−２のようなケモカイン受容体の推定された特異的アゴニストまたはアンタゴニストを評価するために使用し得る。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を変調する化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実行にこれらの化合物を使用することを目的とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体の突然変異体を単離するために役立つ。更に、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体結合部位を例えば競合阻害によって確認または判定するために役立つ。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２のような推定されたケモカイン受容体特異的モジュレーターを評価するために役立つ。当業界では理解されるであろうが、上記ケモカイン受容体の特異的アゴニスト及びアンタゴニストの十分な評価は、これらの受容体に高い結合親和性を有している非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手容易でないことによって妨げられていた。従って本発明の化合物はこれらの目的に適う商品として販売され得る。
【００５０】
本発明は更に、本発明の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒト及び動物のケモカイン受容体活性変調医薬の製造方法を目的とする。
【００５１】
本発明は更に、レトロウイルス特にヘルペスウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、軽減、管理または危険抑制のため、及び、その後の病的状態例えばＡＩＤＳの治療及び発症遅延のために使用することを目的とする。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療は非限定的に、広範囲のＨＩＶ感染状態：ＡＩＤＳ、症候性及び非症候性のＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、及び、現実的または潜在的なＨＩＶ接触の治療を含む。例えば本発明の化合物は、輸血、臓器移植、体液交換、咬み傷、針刺し事故または手術中の患者血液への接触などによって過去のＨＩＶ接触が疑われるときにＨＩＶ感染を治療するために有用である。
【００５２】
本発明の別の目的として主題化合物は、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するために有効な量の化合物をターゲット細胞に接触させる段階を含む、ターゲット細胞のケモカイン受容体例えばＣＣＲ−２へのケモカインの結合を阻害する方法に使用し得る。
【００５３】
上記方法で治療される患者は、哺乳動物、例えば、ケモカイン受容体活性の変調が望まれるヒトの男性または女性である。本文中に使用した“変調”という用語は、アンタゴニズム、アゴニズム、部分的アンタゴニズム、逆アゴニズム及び／または部分的アゴニズムを含意する。本発明の１つの目的においては変調がケモカイン受容体活性のアンタゴニズムを表す。“治療有効量”という用語は、研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が求めるような生物学的または医学的応答を組織、系、動物またはヒト体内で誘発する主題化合物の量を意味する。
【００５４】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む製品、並びに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、また、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５５】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物を要治療個体に与えることを意味すると理解されたい。
【００５６】
本文中に使用した“治療”は上記状態の治療及び予防または予防的療法の双方を表す。
【００５７】
喘息及びアレルギー性疾患のような炎症性免疫調節障害及び疾患、並びに、リウマトイド関節炎のような自己免疫病及びアテローム性動脈硬化症、及び、上掲の病気の治療、予防、軽減、管理または危険抑制の目的でケモカイン受容体活性を変調する併用療法は、本発明の化合物とこのような用途で公知の他の化合物との併用によって代表される。
【００５８】
例えば、炎症の治療、予防、軽減、管理または危険抑制のためには、本発明の化合物を、オピエイトアゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター例えば５−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター例えばシクロオキシゲナーゼ−２のインヒビター、インターロイキンインヒビター、例えばインターロイキン−１のインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成のインヒビター、非ステロイド抗炎症薬、または、サイトカイン抑制性抗炎症薬と併用すればよく、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどと併用すればよい。同様に本発明の化合物を、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムのような相乗剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、または、レボ−デオキシ−エフェドリンのような充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳薬；利尿剤；及び鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンと共に投与してもよい。
【００５９】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効な疾患または状態の治療／予防／抑制または軽減に使用される他の薬物と併用し得る。このような他の薬物はそれぞれの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種類または複数の他の薬物と同時に投与する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物を使用してもよい。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種類または複数の他の薬物を含有する医薬組成物を包含する。
【００６０】
別々に投与されるかまたは同一医薬組成物として投与されることによってＣＣＲ２アンタゴニスト例えば本発明のＣＣＲ−２アンタゴニスト化合物と併用し得る他の有効成分の非限定例を以下に挙げる：（ａ）ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７及びＷＯ９８／５８９０２に記載されているようなＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アゼタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、など；（ｅ）非ステロイド抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及び、ピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフエン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）���及び、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）その他のケモカイン受容体、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５のアンタゴニスト；（ｊ）コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収インヒビター（エゼチミベ）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、及び、プロブコール；（ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニルウレア、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β）；（ｍ）グラチラマーアセテート（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）製剤；（ｎ）ＣＴＬＡ４Ｉｇ製剤；（ｏ）ヒドロキシクロロキン製剤、（ｐ）ＣｏｐａｘｏｎｅＲＴＭ、及び、（ｑ）その他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリン及びメトトレキセートのような代謝拮抗薬、及び、細胞障害性癌化学療法剤。
【００６１】
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は各成分の有効用量に依存して変わる。一般には、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用するときは、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般には約１０００：１−約１：１０００の範囲、または、約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と複数の他の有効成分とを併用する場合も一般には上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を使用する必要がある。
【００６２】
このような併用の場合、本発明の化合物と他の有効物質とを個別に投与してもよくまたは合体させて投与してもよい。更に、一方の要素の投与が（１種または複数の）他方の薬物の投与の前、同時または後のいずれでもよい。
【００６３】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）によって、噴霧吸入によって、鼻腔、膣、直腸、舌下または表在性投与経路によって投与でき、また、単独でまたは組合せて、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適当な投与単位配合物に配合できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療だけでなく本発明の化合物はヒトに使用しても有効である。
【００６４】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製できる。どの方法も、１種類または複数の補助成分を含有している担体に有効成分を会合させる段階を含む。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両者に均一かつ均質に会合させ、必要ならば調製物を所望の配合物に整形することによって調製される。有効目的化合物は疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含ませる。本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む製品、及び、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。
【００６５】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性または油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質のカプセル、またはシロップまたはエリキシル剤の形態でよい。経口使用するための組成物は、業界で公知の医薬組成物製造方法のいずれかに従って調製すればよく、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を得るために甘味料、香味料、着色剤及び保存剤から成るグループから選択された１つまたは複数の補助成分を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された有効成分を含有している。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；粘結剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガム、及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるように公知の技術によって剤皮をかけてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような徐放材料を使用するとよい。また、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載された技術によって錠剤をコーティングして制御放出型の浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい。
【００６６】
経口使用するための配合物はまた、有効成分を不活性固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよく、あるいは、有効成分を水または油媒体例えばピーナツ油、液体パラフインもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００６７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム；分散剤または湿潤剤、例えば、レシチンのような天然産ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１種類または複数の保存剤例えばエチルまたはｎ−プロピル，ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類または複数の着色剤、１種類または複数の香味料、１種類または複数の甘味料例えばショ糖またはサッカリンを含有し得る。
【００６８】
油性懸濁液は、有効成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって配合し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。服用し易い経口製剤とするために上記のような甘味料及び香味料を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存可能となる。
【００６９】
水を加えて水性懸濁液を調製するための適当な分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１種または複数の保存剤と混合された有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は上記に例示した。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色剤も存在させ得る。
【００７０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でもよい。油相は植物油例えばオリーブ油もしくは落花生油、または、鉱油例えば液体パラフィン、または、それらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産生ガム例えばアラビアガムもしくはトラガカントガム、天然産生ホスファチド例えば大豆レシチン、及び、脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステル、及び、ヘキシトール無水物例えばソルビタンモノオレエート、及び、上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。エマルションは更に甘味料及び香味料も含有し得る。
【００７１】
シロップ及びエリキシル剤には、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を配合し得る。このような配合物はまた粘滑薬、保存剤、香味料及び着色剤も含有し得る。
【００７２】
医薬組成物はまた、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上述のような適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用して公知手法に従って配合し得る。注射可能な無菌製剤はまた、非経口的に許容される無毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用できる適格なビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として慣用である。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドのような口当たりのいい不揮発油のいずれかを使用するとよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用できる。
【００７３】
本発明の組成物はまた、薬物を直腸投与する座薬剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体になり従って直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤に混合することによって調製できる。このような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００７４】
表在性使用には、本発明の化合物を含有しているクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液、などを使用する。（本願の目的では表在性使用が口内洗剤及び含嗽剤を含む）。
【００７５】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記の病気状態の治療に常用されている本文中に挙げたような他の治療有効化合物を含み得る。
【００７６】
ケモカイン受容体の変調を必要とする状態の治療、予防、軽減、管理または危険抑制のために、適当な投与量レベルは、一般には１日に患者の体重１ｋｇあたり約０．０１−５００ｍｇであり、この量を１回でまたは数回で投与する。いくつかの実施態様では、投与量レベルが１日あたり約０．１−約２５０ｍｇ／ｋｇ、または、１日あたり約０．５−約１００ｍｇ／ｋｇであろう。適当な投与量レベルは１日あたり約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５−１００ｍｇ／ｋｇ、または、１日あたり約０．１−５０ｍｇ／ｋｇであろう。この範囲内で投与量は１日あたり０．０５−０．５、０．５−５または５−５０ｍｇ／ｋｇであろう。経口投与のためには、治療される患者の症状に応じて投与量を調整できるように、組成物を、１．０−１０００ミリグラムの有効成分、または、２．０−５００、または３．０−２００、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供するとよい。化合物は１日に１−４回、または、１日に１もしくは２回の用法で投与するとよい。
【００７７】
しかしながら、個々の患者に対する個々の用量レベル及び投与頻度は、使用される特定化合物の活性、代謝安定性及び該化合物の作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与モード及び投与時間、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重篤度、治療を受けている宿主、を含む多様な要因次第で調整されるであろう。
【００７８】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は市販であるかまたは文献から公知の手順または記載の手順で製造する。本発明は更に、上記に定義の式Ｉの化合物の製造方法を提供する。方法は式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物を形成するための多くの異なる逐次段階を含む：
【００７９】
【化９】
2007534755.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１７、Ｚ及びＸは式Ｉの定義と同義であり、Ｒ１０ａは水素を表すか、または、メチル、エチル、ｔ−ブチルのようなアルキル基を表すか、または、保護基として作用するベンジルを表し、Ｒ１０ｂは水素を表すか、または、Ｂｏｃもしくはトリフルオロアセテートのようなアミン保護基を表す（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  １９９１）。式ＩＩＩに点線で示す２つの炭素原子間の結合は、式Ｉに定義したように、場合によっては存在する結合を表す。
【００８０】
式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体を利用するターゲット化合物Ｉの一般的な構築方法の１つをスキーム１に示す。酸ＩＩＩａとアミンＩＶとを、ＰｙＢｒｏｐのような標準アミド結合形成反応条件下、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミンのような塩基とＤＭＡＰのような触媒との存在下で結合させて中間体１−１とする。Ｂｏｃ保護基を除去するとアミン１−２が生じる。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化物の存在下でケトンＩＩによって１−２を還元アルキル化すると、式Ｉａの化合物となる。Ｒ８またはＲ１０が水素でないときは、還元アミノ化段階によってジアステレオマー混合物が得られることに注目されたい（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｅ．，Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。これらはクロマトグラフィーによってそれぞれの成分に分離できる。分離の種類に従って順相カラム、逆相カラムまたはキラルカラムを使用する。アルデヒドによる還元アルキル化または例えばアルキルハロゲン化物によるアルキル化によって化合物Ｉａを更に精製すると式Ｉの化合物が得られる。
【００８１】
【化１０】
2007534755.tif 000008
【００８２】
シクロペンタンコアフラグメントＩＩＩは様々な方法で製造できる。それらの１つをスキーム２に示す。スキーム２によれば、市販のホモキラルなラクタム２−１を水素化し、飽和２−２を適当な触媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理する。次に、適当なアルコールＲ１０ａ−ＯＨの存在下でアミド結合を塩基触媒開裂すると、それぞれのエステルＩＩＩａとなる。ＢＯＣ−保護基を、好ましくはジオキサンのような非プロトン性溶媒中のＨＣｌのような酸で除去すると、アミンＩＩＩｂが塩の形態で生じる。このアミンをベンゾフェノンイミンと混合すると、それぞれのシッフ塩基ＩＩＩｃが形成される。シッフ塩基ＩＩＩｃの単なる濾過によって塩化アンモニウムを除去すると純粋形態が得られる。
【００８３】
【化１１】
2007534755.tif 000009
【００８４】
ＬＤＡのような強塩基によってエステルＩＩＩｃから形成されたエノラートはアルキルハロゲン化物Ｒ１−Ｘと反応できる，ＩＩＩｄ，２−４。
【００８５】
次に、所望のシスジアステレオ異性体（ＩＩｄ）をＨＣｌのような酸で処理してイミン基の加水分解を促進し、得られたアミノ基ＩＩＩｅを例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドの形態で適宜保護する（スキーム２Ｂ）。次に、中間体ＩＩＩｆに存在するエステル基を開裂して酸ＩＩＩｇとする。使用する手順はエステルの種類に従属する。例えばベンジルエステルは水素化分解によって開裂でき、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは酸性条件下で開裂でき、アルキルエステルは酸性または塩基性条件下で加水分解できる。
【００８６】
【化１２】
2007534755.tif 000010
【００８７】
アミノフラグメントＩＶは市販品を購入するかまたは文献に記載の方法も含めたいくつかの方法で製造できる。
【００８８】
ケトンＩＩは市販品を購入するかまたは文献に記載の方法も含めたいくつかの方法で製造できる。
【００８９】
いくつかの場合には、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物が生じないように上記反応スキームの実行順序を変更してもよい。
【００９０】
以下の実施例に使用した化合物または以下の実施例に使用した化合物に代替できる化合物で市販品でないものを製造するための代表的手順を以下に示す。
【００９１】
中間体１
【００９２】
【化１３】
2007534755.tif 000011
【００９３】
段階Ａ
【００９４】
【化１４】
2007534755.tif 000012
０℃のメタノール（４０ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（２．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物にｍ−ＣＰＢＡ（６．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を室温に昇温させ、１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗混合物をシリカカラムでクロマトグラフィー精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出させると２．８ｇ（９５％）の標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
段階Ｂ
【００９６】
【化１５】
2007534755.tif 000013
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の段階Ａのアセタール（２．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）の混合物に４オングストロームの粉末モレキュラーシーブ（〜５ｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）及び最後にＴＰＡＰ（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を３時間激しく撹拌すると、この時点で反応が完了した。これを濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン：エーテル（１：４）で溶出させると標題化合物（２．６７ｇ，９６％）が得られた。
【００９７】
段階Ｃ
【００９８】
【化１６】
2007534755.tif 000014
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｂのケトン（２．８ｇ，１８ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（２８ｍｇ）、純トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を室温に昇温させ、１２時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し粗生成物をシリカゲルカラムに通した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させると４．１ｇ（７７％）の標題化合物が得られた。
【００９９】
段階Ｄ
【０１００】
【化１７】
2007534755.tif 000015
段階Ｃのシリルエーテル（４．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）に室温でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を３６時間撹拌した。減圧下にＴＦＡを除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン：エーテル（４：１）で溶出させると１．５ｇ（６５％）の標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
中間体２
【０１０２】
【化１８】
2007534755.tif 000016
【０１０３】
段階Ａ
【０１０４】
【化１９】
2007534755.tif 000017
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のオキサリルクロリド（２３７μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）  及びＤＭＳＯ（３８６μＬ，５．４４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、窒素下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の段階Ａの生成物，中間体２４（２２０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の調製溶液をシリンジから滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１．５２ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）をシリンジから添加し、得られた混合物を一夜撹拌して室温に昇温させた。真空下で溶液を蒸発させ、分取ＴＬＣ（溶出剤：６０％酢酸エチル：４０％ヘキサン）によって残渣を精製すると、生成物（１３３ｍｇ，６６％）が黄色油として得られた。
【０１０５】
段階Ｂ
【０１０６】
【化２０】
2007534755.tif 000018
エーテル（３ｍＬ）中の段階Ａの生成物（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、窒素下で、メチルマグネシウムクロリド（２０８μＬ，０．６２５ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）をゆっくりと添加して反応停止させ、次いで有機相を分離した。水相をエーテル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。この材料をそれ以上精製しないで次の反応に使用した。収量は定量的であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．３，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．９，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
段階Ｃ
【０１０８】
【化２１】
2007534755.tif 000019
ＴＨＦ／水（１ｍＬ／０．１ｍＬ）中の段階Ｂの生成物（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、水相をエーテル（６×５ｍＬ）で抽出した。有機相を集めて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、生成物（７．５ｍｇ，１８％）が透明フィルムとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．１，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．９，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．９，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
中間体３
【０１１０】
【化２２】
2007534755.tif 000020
【０１１１】
段階Ａ
【０１１２】
【化２３】
2007534755.tif 000021
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇｍ）との混合物を水素バルーン下、室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させた。残留した１０．４ｇ（１００％）の生成物を２５０ｍＬのメタノール及びＨＣＩ（１２Ｍ，６ｍＬ）に入れた。得られた混合物を室温で、反応が完了するまで（７２時間）撹拌した。メタノールを蒸発させ、次いで高真空下で乾燥すると、標題化合物が黄白色固体として得られた（１６．０ｇ，９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０１１３】
段階Ｂ
【０１１４】
【化２４】
2007534755.tif 000022
無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の段階Ａの中間体（１０．２ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると黄色油が残留したので、これをエーテル（１００ｍＬ）と研和し、濾過し、蒸発させた。生成物から塩化アンモニウム不純物が確実に除去されるようにこの処理を２回繰り返した。得られた油を真空下で十分に乾燥すると標題化合物（１８．０３ｇ，＞１００％）が得られた。それ以上の精製は不要であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５−７．１８（ｍ，１０Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】
段階Ｃ
【０１１６】
【化２５】
2007534755.tif 000023
−７８℃のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＬＤＡ（ジイソプロピルアミンから調製）（７．７ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍＬ，ヘキサン中に２．５Ｍ，７６ｍｍｏｌ）との溶液に段階Ｂのエステル（１８．０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤茶褐色の溶液を２０分間撹拌した後、２−ヨードプロパン（１４．９ｇｍ，８８．０ｍｍｏｌ）で反応停止させた。反応混合物を３時間で徐々に０℃まで昇温させ、この温度で更に３時間維持した。水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮すると油が得られた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗シッフ塩基（２０．０ｇ）の溶液にＨＣＩ（５．０ｍＬ，１２Ｍ）を添加し、室温で３時間撹拌した。揮発分が完全に除去された後、塩酸塩をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．０ｇ，１．４当量）を添加した。得られた混合物を室温で一夜激しく撹拌した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮すると、油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１９：１）によって精製すると、所望生成物（４．９１ｇ，３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１７】
段階Ｄ
【０１１８】
【化２６】
2007534755.tif 000024
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の前段階で得られたエステル（４．９１ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３．６ｇ，８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を反応が完了するまで８０℃で加熱した（１８時間）。真空下でメタノールを除去し、粗生成物を水／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ，１：４）に入れ、０℃に冷却した。混合物の酸度をｐＨ６に調整した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮すると、油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１、＋２％ＡｃＯＨ）によって精製すると中間体１（３．９ｇ，８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１９】
中間体４
【０１２０】
【化２７】
2007534755.tif 000025
【０１２１】
段階Ａ
【０１２２】
【化２８】
2007534755.tif 000026
氷酢酸（２００ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−２−ピリジナール（５１ｇ，３１０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６．２ｇ，３１９ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（１６．７ｍＬ，３２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を集めて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させると、７４．４５ｇ（９８％）の粗生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
段階Ｂ
【０１２４】
【化２９】
2007534755.tif 000027
窒素下で、段階Ａの置換ピリジン，中間体１１（４８．８ｇ，２０２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＮａＨ（８．９ｇ，２２０  ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ添加した。中間体の添加の完了後、反応混合物を−７８℃に冷却し、シリンジから滴下するｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ，４４４ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ，７０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して−５０℃よりも低温に維持した。次いで、得られた混合物を１０時間撹拌して室温まで昇温させた。２ＮのＨＣＩを加えて混合物を反応停止させ、次いで酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。酢酸エチル及びヘキサンで沈降させ、濾過すると、所望生成物が淡褐色固体（２８．５５ｇ，７４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｃ
【０１２６】
【化３０】
2007534755.tif 000028
段階Ｂの中間体，中間体１１（１８ｇ，９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで一夜で還流まで加熱した。反応混合物を冷却し、室温で７日間静置した。反応混合物を水に入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた有機相を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、所望生成物が褐色粉末（１７．８４ｇ，９０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２７】
段階Ｄ
【０１２８】
【化３１】
2007534755.tif 000029
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）とキノリン（８．７ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）との混合物に段階Ｃの生成物，中間体１１（２４．６ｇ，１３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間で還流まで加熱した。反応混合物を１００℃に冷却後、水（７０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を更に室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で丁寧に中和した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機相を集めてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２３．５ｇ（８７％）の所望化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２９】
段階Ｅ
【０１３０】
【化３２】
2007534755.tif 000030
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮａＨ（７．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（２０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジから滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の段階Ｄで調製した中間体，中間体１１（２０．１ｇ，９７．６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジからゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた有機相を水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって３１．７６ｇ（９５％）の純粋な所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１３１】
段階Ｆ
【０１３２】
【化３３】
2007534755.tif 000031
エタノール（１３０ｍＬ）中のラネーニッケル（１ｇ）及び段階Ｅの生成物，中間体１１（１８．２ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＰａｒｒ装置に入れ、４０ｐｓｉのＨ２で一夜水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、真空下で濾液を蒸発させると、１６．３５ｇ（９８％）の粗生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
段階Ｇ
【０１３４】
【化３４】
2007534755.tif 000032
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の段階Ｆの生成物，中間体１１（１６ｇ，５１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。減圧下で溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによって混合物を中和し、有機相を除去した。水相をジクロロメタン（４×）で抽出し、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させると、１０．４２ｇ（９５％）の所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｈ
【０１３６】
【化３５】
2007534755.tif 000033
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の段階Ｇの生成物，中間体１１（１８．０ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン（４１７ｍＬ，４２０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのボランを添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。減圧下に溶液を蒸発させ、残渣を１％ＨＣＩ／メタノール溶液で処理した。得られた混合物を５０℃で一夜加熱してボラン錯体を破壊した。ボラン錯体を確実に除去するために酸性メタノールによる処理を２回繰り返した。この粗生成物（８３．３ｍｍｏｌ，１００％変換と想定）とジイソプロピルアミン（４３ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）とを含むジクロロメタン溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．４ｇ，１６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで溶液を洗浄した。水相を集めてジクロロメタン（２×）で逆洗浄した。次いで、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー及びＭＰＬＣによって粗生成物を精製すると、１１．８９ｇ（４７％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】
段階Ｉ
【０１３８】
【化３６】
2007534755.tif 000034
段階Ｈに記載の生成物，中間体１１（１１．８９ｇ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させると、中間体１２（１０．８５ｇ，９９％）が黄色粉末として得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２；計算値２０２．０７，測定値［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．０。
【０１３９】
中間体５
【０１４０】
【化３７】
2007534755.tif 000035
【０１４１】
段階Ａ
【０１４２】
【化３８】
2007534755.tif 000036
中間体１１（４．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）と中間体１（４．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）とを最初にトルエン（３×５０ｍＬ）との共沸蒸留によって乾燥し、高真空下に３０分間維持した。窒素下で４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ，８．６０ｍｍｏｌ），無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を順次に添加した。中間体８の溶解後、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．８０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで追加量のジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で逆洗浄し、有機相を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（階段勾配０−６０％，酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると生成物（４．８０ｇ，７４％）が黄色フォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３；計算値４５５．２４，測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．２。
【０１４３】
段階Ｂ
【０１４４】
【化３９】
2007534755.tif 000037
段階Ｂの中間体１２（１．２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌと共にジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させると、生成物（９０４ｍｇ，９７％）が白色粉末として得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ；計算値３５５．２０，測定値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．２。
【実施例１】
【０１４５】
【化４０】
2007534755.tif 000038
【０１４６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で中間体２（１．５ｍｍｏｌ）を中間体５（１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ）及び粉砕モレキュラーシーブ（４オングストローム）と混合する。得られた混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応停止させ、追加量の１５ｍＬのＤＣＭで希釈する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。次に、有機相を集めて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。次に生成物を分取ＴＬＣによって精製する。
【実施例２】
【０１４７】
【化４１】
2007534755.tif 000039
【０１４８】
中間体２に代えて中間体１を使用する以外は実施例１に記載の手順で実施例２を調製する。
【０１４９】
本発明をいくつかの特定実施態様に基づいて記載及び説明してきたが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることを当業者は理解されるであろう。例えば、上記に示した本発明の化合物の指示量のいずれかに対して被治療哺乳動物が示す応答性が違う場合にはその結果として、本文中に上記した特定用量以外の有効用量が適当となる場合もあり得る。同様に，観察される個々の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物の種類、医薬担体の有無、配合物の型、使用される投与モードに対応及び従属して違うことがあり、このような予測される結果の変動及び相違は本発明の目的及び実施に違背しないと考えられる。従って、本発明の範囲が特許請求の範囲の記載によって定義されること、また、特許請求の範囲の記載は妥当な限り広義に解釈されるべきであることを理解されたい。