(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防及び治療に有用である式（Ｉ）のインドール及びアザインドール並びに薬剤として許容されるそれらの塩に関する。2007508286.tif 000025式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、Ａｒ１、Ａｒ、ｎ、ｐ及びｑは本明細書に定義されたとおりである。
2007508286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2007508286.tif 000020
（式中、
Ａｒは少なくとも１個の芳香環を含む部分であって、５、６、９又は１０個の環原子を有し、その０個から３個はＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子とすることができ、そのうち最高１個がＯ又はＳであり、該部分はＱ１、Ｑ２又はＱ３基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｑ１はヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ１−６アルキル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ニトロ、シアノ、ニトリル、カルボキシル、エステル型カルボキシ（エステル化部分は５個以下のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよい最高４個の炭素原子を有する。）；又は−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｑ２はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ３はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基であり、
Ａｒ１は少なくとも１個の芳香環を含む部分であって、５、６、９又は１０個の環原子を有し、その０個から３個はＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子とすることができ、そのうち最高１個がＯ又はＳであり、該部分はＱ４、Ｑ５又はＱ６基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｑ４はヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ１−６アルキル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル又はアルキニル、ニトロ、シアノ、ニトリル、カルボキシル、エステル型カルボキシ（エステル化部分は５個以下のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよい最高４個の炭素原子を有する。）であり、
Ｑ５はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ６はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基であり、
Ｘ２及びＸ３の少なくとも１個はＮではないという条件で、Ｘ１はＮ又はＣＲａであり、Ｘ２はＮ又はＣＲ１であり、Ｘ３はＮ又はＣＲ２であり、Ｘ４はＮ又はＣＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは水素、フッ素若しくは塩素、又はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル若しくは最高６個のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよいアルコキシ及び／又はヒドロキシル基から独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐ＋ｑは０又は１であり、
Ａ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ１−４アルコキシ若しくは最高５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニル、又は二重結合を含むことができＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含むことができ最高２個の炭素原子の１個若しくは２個のアルキル基又は１個から８個のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよい３個から８個の環原子の非芳香環であり、
Ｒ１とＲ２の一方はＨｅｔであり、又は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、最高５個のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル若しくはアルコキシ、ニトリル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニル基で置換された、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ２−４アルケニル、又はＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４若しくはＣＯＮＲ３Ｒ４基であり、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ５若しくはＣＯＲ５であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ３及びＲ４は連結されて５若しくは６員環を形成するアルキレンであり、Ｒ５は最高５個のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｈｅｔは５若しくは６員環芳香環であり、その１、２、３若しくは４個の環原子はＮ、Ｏ、Ｓから選択することができ、最高１個がＯ若しくはＳであり、該環はＣ１−４アルキル若しくはヒドロキシ又はその互変異性体から選択される１個若しくは２個の基で置換することができ、又はＨｅｔは２−ヒドロキシ−シクロブテン−３，４−ジオンであり、
Ｒ１とＲ２の他方は水素、フッ素若しくは塩素原子、又はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、最高６個のフッ素原子で置換された、Ｃ１−４アルキル又はアルコキシであり、場合によってはヒドロキシルでもよい。）
【請求項２】
Ｒａが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｂが水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、場合によっては置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はオキサジアゾリルであり、該場合によって使用される置換基がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、シアノ、カルボキシル、メチルスルホニル及び（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０、１又は２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、請求項１に記載のＱ４、Ｑ５又はＱ６で場合によっては置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、インドリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チオジアゾリル又はキノニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒがシクロヘキシルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化２】
2007508286.tif 000021
（式中、ｎ、Ｘ１、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の請求項８に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化３】
2007508286.tif 000022
（式中、Ａｒ、Ｑ１及びＱ２は請求項１に記載されている。）
【請求項１０】
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−１−（４−メチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−１−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−１−（３−メチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸トリフルオロアセタート、
３−シクロヘキシル−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−１−（３，５−ジブロモベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸トリフルオロアセタート、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩、
３−シクロヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−（３−シアノベンジル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩、
１−（３−カルボキシベンジル）−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−ベンゾイル−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−（３−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］−メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−１−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝メチル）−２−フェニル−１−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
から選択される請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
治療に使用される請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
薬剤として許容される担体に付随して、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む、薬剤組成物。
【請求項１４】
抗ウイルス薬、又はα−、β−若しくはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤などのウイルス感染治療用の１個以上の他の薬剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１３若しくは請求項１４に記載の薬剤組成物又は請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩の治療若しくは予防有効量を、症状を有するヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療若しくは予防する方法。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、１個以上の薬剤として許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体及び／又は１個以上の治療上若しくは予防的に活性な他の薬剤とを混合することを含む、薬剤組成物の調製方法。
【請求項１７】
式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物の反応を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセス。
【化４】
2007508286.tif 000023
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、Ａｒ１、Ａｒ、ｎ、ｐ及びｑは請求項１に記載されたとおりであり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリエンスルホナート、トリフラートなどの良好な脱離基である。）
【請求項１８】
式（ＶＩ）の化合物をＰｄ［０］触媒の存在下でＡｒ１Ｂ（ＯＨ）２と反応させることを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセス。
【化５】
2007508286.tif 000024
（式中、ＴはＣｎＨ２ｎ（ＳＯ２）ｐ（ＣＯ）ｑＡｒ基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、Ａｒ１、Ａｒ、ｎ、ｐ及びｑは請求項１に記載されたとおりである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール及びアザインドール化合物、それらを含む薬剤組成物、Ｃ型肝炎感染の予防及び治療におけるそれらの使用並びにかかる化合物及び組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）はウイルス感染の一原因である。ＨＣＶ感染の適切な治療は今までのところないが、哺乳動物、特にヒトにおけるそのＲＮＡポリメラーゼの阻害が有益であると考えられる。国際特許公開第０１／４７８８３号、同０２／０４４２５号及び同０３／０００２５４号はＨＣＶポリメラーゼの阻害剤候補として縮合環化合物を示唆し、ＨＣＶポリメラーゼ抑制特性を有する数千の可能なベンゾイミダゾール誘導体を示している。しかし、これらの特許出願は、縮合イミダゾール環上の３個の利用可能な全部位が置換されたベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールの調製については記載しておらず、合理的に示唆してもいない。国際特許公開第０３／０１０１４０号及び同０３／０１０１４１号は、さらに、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤候補として縮合環化合物を示唆しており、そのすべてが複雑なエステル型側鎖を有する数千の可能な化合物を示している。これらの特許出願は、本願に記載されたようにインドール窒素が芳香族残基で置換されたインドールもアザインドールも記載していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【０００４】
【化６】
2007508286.tif 000003
式中、
Ａｒは少なくとも１個の芳香環を含む部分であって、５、６、９又は１０個の環原子を有し、その０個から３個はＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子とすることができ、そのうち最高１個がＯ又はＳであり、該部分はＱ１、Ｑ２又はＱ３基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｑ１はヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ１−６アルキル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ニトロ、シアノ、ニトリル、カルボキシル、エステル型カルボキシ（エステル化部分は５個以下のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよい最高４個の炭素原子を有する。）又はＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｑ２はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ３はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基であり、
Ａｒ１は少なくとも１個の芳香環を含む部分であって、５、６、９又は１０個の環原子を有し、その０個から３個はＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子とすることができ、そのうち最高１個がＯ又はＳであり、該部分はＱ４、Ｑ５又はＱ６基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｑ４はヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ１−６アルキル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、５個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ニトロ、シアノ、ニトリル、カルボキシル、エステル型カルボキシ（エステル化部分は５個以下のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよい最高４個の炭素原子を有する。）であり、
Ｑ５はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ６はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基であり、
Ｘ２及びＸ３の少なくとも１個はＮではないという条件で、Ｘ１はＮ又はＣＲａであり、Ｘ２はＮ又はＣＲ１であり、Ｘ３はＮ又はＣＲ２であり、Ｘ４はＮ又はＣＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル若しくは最高６個のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよいアルコキシ及び／又はヒドロキシル基から独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐ＋ｑは０又は１であり、
Ａ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ若しくは最高５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニル、又は二重結合を含むことができＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含むことができ最高２個の炭素原子の１個若しくは２個のアルキル基又は１個から８個のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよい３個から８個の環原子の非芳香環であり、
Ｒ１とＲ２の一方はＨｅｔであり、又は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、最高５個のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル若しくはアルコキシ、ニトリル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニル基で置換されたＣ１−４アルキル若しくはＣ２−４アルケニル、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４基であり、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ５若しくはＣＯＲ５であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ３及びＲ４は連結して５若しくは６員環を形成するアルキレンであり、Ｒ５は最高５個のフッ素原子で場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｈｅｔは５若しくは６員環芳香環であり、その１、２、３若しくは４個の環原子はＮ、Ｏ、Ｓから選択することができ、最高１個がＯ若しくはＳであり、該環はＣ１−４アルキル若しくはヒドロキシ又はその互変異性体から選択される１個若しくは２個の基で置換することができ、又はＨｅｔは２−ヒドロキシ−シクロブテン−３，４−ジオンであり、
Ｒ１とＲ２の他方は水素、フッ素又は塩素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、最高６個のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル又はアルコキシであり、場合によってはヒドロキシルでもよい。
【０００５】
ＣｎＨ２ｎ基は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、類似の直鎖又は分枝ブチル、ペンチル、ヘキシル基など直鎖又は分枝とすることができる。最も適切にはＣｎＨ２ｎ基は−ＣＨ２−基である。
【０００６】
本明細書ではＣ１−６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、直鎖若しくは分枝ブチル、ペンチル又はヘキシル基を意味する。特に適切なＣ１−６アルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びブチル基である。都合のよいアルキル基はエチル及びメチル基である。メチル基は好ましいアルキル基である。
【０００７】
最も適切には、最高５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基はＣＦ３、ＣＨＦ２及び／又はＣＦ２部分を含む。都合のよいフルオロアルキル基はＣＦ３、ＣＨ２Ｆ及びＣＦ２ＣＦ３基である。ＣＦ３基は好ましいフルオロアルキル基である。
【０００８】
本明細書ではＣ２−６アルケニルは、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）又は直鎖若しくは分枝ペンチレン若しくはへキシレン基を意味する。
【０００９】
本明細書ではＣ１−６アルコキシ及びフッ化Ｃ１−６アルコキシは、上記アルキル及びフルオロアルキル基と類似しており、例えば、好ましい基はＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２基を含む。
【００１０】
Ｒａ及びＲｂの都合のよい値としては、独立に、水素、フッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルなどが挙げられる。Ｒａ及びＲｂの特に適切な値としては水素、フッ素などが挙げられる。Ｒａの好ましい値は水素である。Ｒｂの好ましい値は水素である。
【００１１】
Ａｒ部分は、さらなる芳香環又は非芳香環が縮合する単一の芳香環又は１個の芳香環とすることができる。
【００１２】
Ａｒの都合のよい値としては、１、２又は３個の窒素環原子を有し場合によっては置換されていてもよい６員環複素環式芳香族基、１、２、３又は４個の窒素環原子を有する非置換又は置換５員環複素環式芳香族基、１個の窒素環原子と１個の酸素又は硫黄環原子とを有する非置換又は置換５員環複素環式芳香族基、２個の窒素原子と１個の酸素又は硫黄原子とを有する非置換又は置換５員環複素環式芳香族基などが挙げられる。かかる環上の必要に応じて使用される置換基としては、１個又は２個のフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３基などが挙げられ、そのうちメチル及びヒドロキシルが好ましい。
【００１３】
Ａｒの特に適切な値としては、フェニル及び置換フェニル又は式Ｃ６Ｈ２Ｑ１Ｑ２Ｑ３なども挙げられ、そのうちフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、カルボキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニルなどが好ましい。
【００１４】
Ａｒは、適切には、場合によっては置換されていてもよいフェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はオキサジアゾリル基である。かかる基上の必要に応じて使用される置換基としては、１個又は２個のフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、シアノ、カルボキシル、メチルスルホニル、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２基などが挙げられ、そのうちメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシル、メチルスルホニル及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が好ましい。
【００１５】
Ａｒは、フェニル、メチルフェニル、モノ若しくはジフルオロフェニル、モノ若しくはジクロロフェニル、モノ若しくはジブロモフェニル、シアノフェニル、カルボキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はメチルチアゾリルから選択される基であることが好ましい。より詳細には、Ａｒは、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−カルボキシフェニル、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル、１Ｈ−イミダゾル−４−イル又は５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルである。
【００１６】
ｎは０、１又は２であることが都合よい。
【００１７】
一実施態様においては、ｐは１であり、ｑは０である。別の実施態様においては、ｐは０であり、ｑは１である。或いは、ｐとｑはどちらも０である。
【００１８】
Ａｒ１部分は、さらなる芳香環又は非芳香環が縮合する単一の芳香環又は１個の芳香環とすることができる。
【００１９】
Ａｒ１は、適切には、フェニル、ナフチル、インドリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チオジアゾリル又はキノニルであり、そのいずれも上記Ｑ４、Ｑ５又はＱ６基で場合によっては置換されていてもよい。
【００２０】
Ａｒ１はピリジル、フリル若しくはチエニル基又は式Ｃ６Ｈ２Ｑ４Ｑ５Ｑ６の基であることが都合よい。特に都合のよい１つのＡｒ１基はピリジル基である。特に都合のよい他のＡｒ１基は、場合によっては置換されていてもよい式Ｃ６Ｈ３Ｑ１Ｑ２のフェニル基であり、そのうちフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、｛［イソプロピル（メチル）アミノ］−メチル｝フェニルなどが好ましい。
【００２１】
Ａｒ１は、フェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジル又は｛［イソプロピル（メチル）アミノ］−メチル｝であることが好ましい。より詳細には、Ａｒ１は、フェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ピリダ−２−イル又は２−（３−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］−メチル｝フェニル）である。
【００２２】
特に適切なＡ１基としては次式の基などが挙げられる。
【００２３】
【化７】
2007508286.tif 000004
式中、ｍ＋ｔは０、１、２、３又は４であり、好ましくは１又は２であり、点線は任意選択の結合であり、ＪはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨであり、上式の該基は１個又は２個のメチル基で場合によっては置換されていてもよい。
【００２４】
都合のよいＡ１基としては、５又は６員環シクロアルキル及びシクロアルケニル基などが挙げられる。
【００２５】
好ましいＡ１基はシクロヘキシル基である。
【００２６】
本発明の特に適切な化合物としては、Ｒ１とＲ２の一方がカルボキシ若しくは−Ｙ−ＣＯ２Ｈ基であり、ＹがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ＝ＣＨ基である化合物又は薬剤として許容されるその塩などが挙げられる。
【００２７】
好ましいＲ１基はＣＯ２Ｈ基又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２８】
Ｒ１とＲ２の一方は水素原子であることが都合よい。
【００２９】
Ｘ１の都合のよい値はＣＨである。
【００３０】
Ｘ４の都合のよい値はＣＨである。
【００３１】
Ａ１の都合のよい値としては非芳香環が挙げられる。かかる環は、適切には、５又は６個の炭素原子を有し、飽和又は一不飽和である。好ましいＡ１基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００３２】
本発明の特に適切なある化合物は、式（ＩＩ）又は薬剤として許容されるその塩で表される。
【００３３】
【化８】
2007508286.tif 000005
式中、ｎ、Ｘ１、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は式（Ｉ）に関して定義されたとおりである。
【００３４】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物においては、Ｑ３の都合のよい値はＨであり、ｎの都合のよい値は１であり、Ｘ１の都合のよい値はＣＨであり、その結果、本発明の特に適切な化合物としては、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩などが挙げられる。
【００３５】
【化９】
2007508286.tif 000006
式中、Ａｒ、Ｑ１及びＱ２は式（Ｉ）に関して定義されている。
【００３６】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の適切なある化合物においては、Ｑ２は水素、フッ素  塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はトリフルオロメチルである。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の適切なある化合物においては、Ｑ１は水素又はフッ素である。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のある好ましい化合物においては、Ｑ１は水素であり、Ｑ２は水素、フッ素、メトキシ又はヒドロキシである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩、薬剤として許容される有機塩基との塩などの薬剤として許容される塩の形とすることができる。式（Ｉ）の化合物が基も含む場合には、該化合物は、双性イオン又は塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸などの薬剤として許容される酸との塩の形とすることができる。
【００３８】
本発明は、式（ＩＶ）と（Ｖ）の各化合物の反応を含む、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の調製プロセスを提供する。
【００３９】
【化１０】
2007508286.tif 000007
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、Ａｒ１、Ａｒ、ｎ、ｐ及びｑは式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリエンスルホナート（ｔｏｌｙｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、トリフラートなどの良好な脱離基である。
【００４０】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物においては、アミド化反応中にマスキングを必要とする反応基を従来の方法で保護し、保護基をその後に除去することができる。
【００４１】
保護基を利用するこの原理は、以下に記載される他のすべての反応にも適用される。例えば、式Ｉの所望の化合物がＣＯ２Ｈ基を含む場合には、式（ＩＶ）の化合物はＣＯ２ＣＨ３基を含むことができ、生成した式（Ｉ）の化合物は、従来の方法、例えば水酸化ナトリウムのメタノール水溶液又はＢＢｒ３のＤＣＭ溶液を用いて加水分解してカルボキシラート又はそのナトリウム塩を含む化合物を生成することができる。同様に、コアのビサイクル上の置換基は、アミド化反応後に生成させることができ、例えば、所望の式（Ｉ）の化合物がテトラゾール基を含む場合には、式（ＩＶ）の化合物はＣＮ基を含むことができ、生成した式（Ｉ）の化合物をアジドと反応させることができる。
【００４２】
代替プロセスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、鈴木反応の従来条件下でＰｄ［０］触媒の存在下でＡｒ１Ｂ（ＯＨ）２との反応によって式（ＶＩ）の対応する化合物から調製することができる。
【００４３】
【化１１】
2007508286.tif 000008
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＡ１は式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、ＴはＣｎＨ２ｎ（ＳＯ２）ｐ（ＣＯ）ｑＡｒ基であり、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ及びＡｒ１は式（Ｉ）に関して定義されたとおりである。
【００４４】
ＴがＣｎＨ２ｎ（ＳＯ２）ｐ（ＣＯ）ｑＡｒ基である式（ＶＩ）の化合物は、Ｔが水素原子である式（ＶＩ）の化合物から式（Ｖ）の化合物との反応によって調製することができる。
【００４５】
或いは、式（ＶＩ）の化合物は、ＮＢＳと式（ＶＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる。
【００４６】
【化１２】
2007508286.tif 000009
式中、ＴはＣｎＨ２ｎ（ＳＯ２）ｐ（ＣＯ）ｑＡｒであり、ＣｎＨ２ｎ（ＳＯ２）ｐ（ＣＯ）ｑＡｒ自体は、ＴがＨである式（ＶＩＩ）の対応する化合物から、従来のアルキル化条件下で式（Ｖ）の化合物との反応によって調製することができる。
【００４７】
代替合成においては、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の対応する各化合物の反応から調製することができる。
【００４８】
【化１３】
2007508286.tif 000010
同様に、式（Ｘ）のある化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応によって調製することができる。
【００４９】
【化１４】
2007508286.tif 000011
式中、ＱはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、ｍ＋ｐは１又は２であり、１個又は２個の必要に応じて使用される置換基はＣ１−６アルキル及びヒドロキシルから選択され、点線は任意選択の結合であり、続いて前記任意選択の結合は場合によっては還元することができる。
【００５０】
式（Ｘ）の化合物は、Ｐｄ［０］触媒の存在下で式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の各化合物の反応によって調製することもでき、続いて前記任意選択の二重結合は場合によっては還元することができる。
【００５１】
【化１５】
2007508286.tif 000012
式中、Ｑ、ｍ及びｐは式（ＸＩ）に関して定義されたとおりである。
【００５２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｐｄ［０］触媒の存在下で式（ＸＩＶ）と（ＸＶ）の各化合物から調製することができる。
【００５３】
【化１６】
2007508286.tif 000013
式中、ＺはＩ、Ｂｒ又はＯＴｆである。
【００５４】
Ｔが水素である式（ＶＩＩ）の化合物のさらなる調製プロセスは、次式の各化合物の反応を含む。
【００５５】
【化１７】
2007508286.tif 000014
式中、ＺはＩ、Ｂｒ又はＯＴｆである。
【００５６】
また、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）のヒドラジンと式（ＸＩＸ）のケトンとの反応によって調製することができる。
【００５７】
【化１８】
2007508286.tif 000015
【００５８】
本発明は、Ａｒがフェニルであり、Ｘ２が酸性官能基又はその塩及びエステルである場合を除いて、式（Ｉ）（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物自体も提供する。
【００５９】
式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害に使用することができ、したがってＨＣＶ感染の治療に使用することができる医薬品の製造に使用することができる。
【００６０】
したがって、本発明は、薬剤として許容されるその塩として上述された式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される担体と一緒に含む薬剤組成物を提供する。
【００６１】
本発明は、薬剤として許容される担体に付随して本発明の１個以上の化合物を含む薬剤組成物も提供する。これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液剤若しくは懸濁液剤、定量エアゾール剤若しくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射装置又は坐剤；経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与用、吸入若しくは吹送投与用などの単位剤形であることが好ましい。錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬剤担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ゴムなどの従来の錠剤化成分及び他の薬剤希釈剤、例えば、水と混合されて、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物が形成される。これらの予備処方組成物を均一と称するときには、それは、活性成分が該組成物全体に等しく分散され、該組成物が錠剤、丸剤、カプセル剤などの有効な単位剤形に容易に均等に再分できることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する上記タイプの単位剤形に再分される。典型的な単位剤形は活性成分の１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するために、被覆又は配合することができる。
【００６２】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に組み込むことができる液体剤形としては、水溶液、適切に香味付けされたシロップ、水性又は油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油などの食用油を含む香味付けされた乳濁液、エリキシル、類似の薬剤ビヒクルなどが挙げられる。水性懸濁液の適切な分散剤又は懸濁剤としては、トラガカント、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどの合成及び天然ゴムなどが挙げられる。
【００６３】
Ｃ型肝炎による感染の治療においては、適切な投与量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。本化合物は、１から４回／日の投薬計画で投与することができる。上記単位用量を経口投与することが最も適切である。
【００６４】
さらに別の側面においては、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療用医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用を提供する。最も適切には、医薬品は上記経口投与用の単位用量剤形である。
【００６５】
別の側面においては、本発明は、哺乳動物における、好ましくはヒトにおけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療のための式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用を提供する。最も適切には、治療は上記単位用量剤形の経口投与によって実施される。
【００６６】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００６７】
本発明の化合物は、酵素阻害アッセイ（例ｉ））及び（例ｉｉに記載された））細胞に基づくサブゲノム複製アッセイによってＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳＳＢ）に対する抑制活性について試験された。本化合物は、酵素アッセイにおけるＩＣ５０が一般に０．５μＭ未満であり、細胞に基づくアッセイにおけるＥＣ５０が通常２０μＭ未満である。
【００６８】
ｉ）インビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
国際特許公開第９６／３７６１９号は、前記酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来の組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの産生を記載している。精製された酵素は、テンプレートとしてＲＮＡを用いて、インビトロでのＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが判明した。この参考文献は、プライマー又はヘテロポリマーテンプレートとしてポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）を用いた重合アッセイを記載している。トリチウム化ＵＴＰ又はＮＴＰの取り込みは、酸不溶性放射能を測定することによって定量される。本発明者らは、上記さまざまな化合物をＨＣＶ  ＲｄＲｐ阻害剤としてスクリーニングするためにこのアッセイを使用した。
【００６９】
放射性ＵＭＰの取り込みは以下のとおり測定された。標準反応（５０μｌ）は、２０ｍＭ  ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）又は５μＭ  ＮＴＰ及び５μｇ／ｍｌヘテロポリマーテンプレートを含有する緩衝剤中で実施された。アッセイ中、ポリ（Ａ）テンプレートに作用するプライマーとしてオリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）が添加された。最終ＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。構築順序は１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃で１時間インキュベーション後、２０％ＴＣＡ  ５０μＬを添加し、試料をＤＥ８１フィルターにかけることによって反応を停止した。フィルターを１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡで十分洗浄し、水、次いでエタノールでリンスし、風乾し、フィルターに付着した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。さまざまな濃度の上記各化合物の存在下でこの反応を実施し、次式を利用してＩＣ５０値を決定した。
【００７０】
％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の傾きである。
【００７１】
ｉｉ）細胞に基づくＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローンは、Ｌｏｈｍａｎｎ等（１９９９）によって記述されたＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．  ＡＪ２４２６５２）と同一のＲＮＡレプリコンをＨｕｈ−７細胞に形質移入し、続いてネオマイシン硫酸塩（Ｇ４１８）で選択することによって得られた。ウイルスの複製は、抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で増殖された細胞に対して直接実施されるＥＬＩＳＡアッセイ（細胞−ＥＬＩＳＡ）によってＮＳ３タンパク質の発現を測定することによってモニターされた（本発明者らは、このアッセイを本発明者らのレプリコン特許である国際特許公開第０２５９３２１号Ａ２に最初に記載した）。細胞は、９６ウェルプレートの最終体積０．１ｍＬのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中に密度１０４細胞／ウェルで蒔かれた。プレーティングから２時間後、３×濃度の阻害剤を含有するＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ  ５０μｌを添加し、細胞を９６時間インキュベートし、次いで氷冷イソプロパノールで１０’間固定した。各条件は２回試験され、平均吸光度が計算に使用された。細胞は、ＰＢＳで２回洗浄され、５％脱脂粉乳ＰＢＳ溶液＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）でブロックされ、次いで乳／ＰＢＳＴＳで希釈された１０Ｅ５／２４  ｍａｂと一緒に４℃で終夜インキュベートされた。細胞は、ＰＢＳＴＳで５回洗浄後、乳／ＰＢＳＴＳで希釈されたアルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に複合化されたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧと一緒に室温で３時間インキュベートされた。上記のとおり再度洗浄後、ｐ−ニトロフェニルホスフェート二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で反応物を展開し、４０５／６２０ｎｍの吸光度を時折読み取った。本発明者らは、阻害剤なしでインキュベートされた試料が１から１．５の吸光度を有するデータセットを計算に使用した。ＮＳ３の発現を５０％減少させる阻害剤濃度（ＩＣ５０）は、データをヒルの式に当てはめて計算された。
【００７２】
阻害割合＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
式中、
Ａｉ＝示された阻害剤濃度が補充されたＨＢＩ１０細胞の吸光度。
Ａ０＝阻害剤なしでインキュベートされたＨＢＩ１０細胞の吸光度。
ｂ＝同じマイクロタイタープレート中に同じ密度で蒔かれ、阻害剤なしでインキュベートされたＨｕｈ−７細胞の吸光度。
ｎ＝ヒル係数。
【００７３】
一般合成手順
全溶媒は市販供給源（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ．）から得られ、さらに精製せずに使用された。反応は、定常的な脱保護及びカップリング段階を除いて、オーブン乾燥（１１０℃）されたガラス製品中で窒素雰囲気下で実施された。有機抽出物は硫酸ナトリウムを用いて脱水され、（乾燥剤のろ過後）ロータリーエバポレーターで減圧濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーは、公表された手順（Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ２９２３）に従ってシリカゲル上で、又は市販フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）で充填済みカラムを利用して実施された。
【００７４】
試薬は、通常、供給業者から直接得られた（そのまま使用された）が、限定された数の化合物は社内の貯蔵品から利用された。後者の場合、試薬は、科学文献に報告された又は当業者に公知である定常的な合成段階を用いて容易に入手可能である。
【００７５】
１Ｈ  ｎｍｒスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズ分光計を用いて（公表）周波数３００及び６００ＭＨｚで記録され、別段の記載がないかぎり３００Ｋで記録された。非交換プロトン（可視の場合は交換プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録され、残留溶媒ピークを基準として用いて測定される。シグナルは、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード及びそれらの組み合せ）；ヘルツ単位の結合定数（ｓ）；プロトン数の順で表にされる。質量スペクトル（ＭＳ）データは、陰（ＥＳ−）又は陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作されるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００を用いて得られ、結果は親イオンのみの質量／電荷（ｍ／ｚ）比として報告される。調製用規模のＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６吸収検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュール又はＵＶ１０００吸収検出器を装備したＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｐ４０００を用いて実施された。すべての場合において、化合物は、０．１％ＴＦＡをどちらも含有する水とアセトニトリルの線状勾配で１５から２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で溶出された。
【００７６】
実施例、スキーム及び表においては以下の略語が使用される。
【００７７】
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ．：当量；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ｈ：時間；Ｍｅ：メチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｍｉｎ：分；Ｐｈ：フェニル；ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
【００７８】
代表的合成手順
本発明の化合物は、スキーム１に概説されたＮ−非置換２−アリール−３−シクロアルキルインドールカルボン酸エステルの官能基化によって調製された。
【００７９】
【化１９】
2007508286.tif 000016
【００８０】
２−アリール−３−シクロアルキルインドールカルボン酸エステルを入手するために使用することができるいくつかの経路が文献に報告されている。有用な参考文献としては、Ｎａｎｏｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，  １９９０，  ＩＩＩ；  Ｆｒｅｔｅｒ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７５，  ４０，  ２５２５；  Ｃａｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ２６７１；  Ｕｊｊａｉｎｗａｌｌａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９８，  ３９，  ５３５５；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ６５，  １８８９；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９８，  ６３，  ７６５２；  Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ６１，  ４６２３；及びＣａｃｃｈｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９２，  ３３，  ３９１５などが挙げられる。今回の研究に使用される合成経路をスキーム２に示す。
【００８１】
【化２０】
2007508286.tif 000017
【実施例１】
【００８２】
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
段階１：メチル３−ヨード−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
基質の無水ＴＨＦ溶液（０．２６Ｍ）を０℃においてＴＦＡＡ（２ｅｑ）で滴下処理した。その混合物を１０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してｐＨ８に調節した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去すると固体の標記化合物（１００％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ  ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ  １．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ  １．９Ｈｚ、１Ｈ）
【００８３】
段階２：メチル３−（フェニルエチニル）−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
メチル３−ヨード−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアートのジエチルアミン／ＤＭＦ  ４：１混合物溶液（０．２Ｍ）をフェニルアセチレン（１．２ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２ｅｑ）で処理した。その溶液を５分間撹拌し、次いでＣｕＩ（０．０１ｅｑ）で処理した。１２時間後、反応物をＥｔ２Ｏ水性ＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、次いで有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去すると残渣が得られた。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル）にかけて精製して固体の標記化合物（７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ  ２．０，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ  ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）
【００８４】
段階３：メチル３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート
メチル３−（フェニルエチニル）−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアートのＭｅＣＮ溶液（０．２Ｍ）をシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．０ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（５．０ｅｑ）で処理した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｅｑ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ及びＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で希釈後、有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去すると固体の標記化合物（８０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７０（ｓ、４Ｈ）、２．０８（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ  ７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ  ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ  １．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）．
【００８５】
段階４：メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート
メチル３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートのＭｅＯＨ溶液（０．０５Ｍ）を５０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）及びギ酸アンモニウム（４．０ｅｑ）で処理した。その混合物を還流しながら５時間撹拌し、次いで冷却し、ろ過した。ろ液を新な触媒及びギ酸アンモニウムで処理し、１０時間加熱還流した。冷却溶液をろ過し、濃縮して標記化合物のオイルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ、ＳＨ）、１．９０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）．
【００８６】
段階５：１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの無水ＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）をＮａＨ（１．４ｅｑ）で処理し、次いで室温で０．５時間撹拌した。臭化ベンジル（１．１５ｅｑ）を添加し、その混合物を５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で０．０５Ｍに希釈した。ＢＢｒ３（３．０ｅｑ）を添加し、その混合物を０．５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏで処理し、次いでＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１０分間にわたる５０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（１６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．９９（ｍ、７Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ  ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ  ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ  ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２】
【００８７】
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階１：メチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート
塩化アセチル（３．０ｅｑ）のＭｅＯＨ溶液（０．２Ｍ）を０℃で調製し、次いで２０℃に加温した。３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｅｑ）を添加し、その混合物を１２時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏを用いてすり潰し、乾燥させて固体の標記化合物（９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ  ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ  ２．１、Ｊ  ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ  ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
【００８８】
段階２：メチル４−ヒドロキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
メチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアートのＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２．０ｅｑ）で滴下処理した。その混合物を０℃で２時間、次いで２０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してｐＨを７．５に調節し、その溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し、次いで濃縮して固体の標記化合物（８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ  ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ  ２．１、Ｊ  ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ  ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
【００８９】
段階３：メチル３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート
メチル４−ヒドロキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアートの無水ピリジン溶液（０．８Ｍ）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニル無水物（１．１５ｅｑ）で滴下処理した。その混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ及びＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去すると残渣が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル溶離剤）にかけて精製して固体の標記化合物（６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ  ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ  ２．２、Ｊ  ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ  ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８１（ｓ、１Ｈ）
【００９０】
段階４：メチル２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
メチル３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアートの無水ＤＭＦ溶液（０．２Ｍ）を２−エチニルピリジン（２．０ｅｑ）及びテトラメチルグアニジン（１０．０ｅｑ）で処理した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑ）及びＣｕＩ（０．１ｅｑ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。温度を１００℃に８時間上昇させ、次いで混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏを用いてセライトを通してろ過した。ろ液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去すると残渣が得られた。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１５：８５  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル）にかけて精製して固体の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ  １．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ  ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ  ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１２．１２（ｓ、１Ｈ）
【００９１】
段階５：メチル３−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
メチル２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのＤＭＦ溶液（０．０６Ｍ）を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．２ｅｑ）で処理した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃において３−ブロモシクロヘキセンのＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）で滴下処理したＤＭＦ中で１時間撹拌後、混合物をＡｃＯＥｔ及びＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去すると残渣が得られた。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル）にかけて精製して固体の標記化合物（１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．３３（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．２８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ  ９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６−５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ  ４．８，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ  １．４，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ  １．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ  １．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ  ４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）
【００９２】
段階６：メチル３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
メチル３−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのＭｅＯＨ溶液（０．０１５Ｍ）をＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）２０重量％で処理し、水素ガス雰囲気下で１２時間撹拌した。その溶液を窒素パージし、次いでろ過した。ろ液を濃縮して固体の標記化合物（９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ  ４．７，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ  １．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ  １．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ  １．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）
【００９３】
段階７：１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの無水ＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）をＮａＨ（１．４ｅｑ）で処理した。その混合物を室温で０．５時間撹拌した。臭化ベンジル（１．１５ｅｑ）を添加し、その混合物を５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、脱水し、次いで濃縮して残渣を得た。これをＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．０７Ｍ）４：１混合物に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４ｅｑ）で処理した。混合物を５０℃で６時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）及びＡｃＯＥｔで酸性化し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣をＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１２分間にわたる１０％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１４−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．８６−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ  ６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ  ４．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３】
【００９４】
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階１：メチル２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
実施例２段階４に記載の手順を用いて、３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアートを４−エチニルアニソール（２．０ｅｑ）で処理すると残渣が得られた。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３：７  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル）にかけて精製して固体の標記化合物（５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ  １．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ  ８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、ｊ  １．１、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ  ８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．７９（ｓ、１Ｈ）
【００９５】
段階２：メチル３−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
実施例２段階５に記載の手順を用いて、２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸をＮａＨ（１．１ｅｑ）及び３−ブロモシクロヘキセン（１．３ｅｑ）で処理すると残渣が得られた。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル）にかけて精製して固体の標記化合物（２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０２（ｍ、３Ｈ）、２．０５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．６２−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ  ８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ  ８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ  ８．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ  ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ  １．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４９（ｓ、１Ｈ）
【００９６】
段階３：メチル３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
実施例２段階６に記載の手順に従って、３−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸をＰｄ／Ｃで処理すると固体の標記化合物（９１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．８５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ  ８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ  ８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ  １．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ  １．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）
【００９７】
段階４：１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のＤＭＦ溶液（０．０４Ｍ）をＮａＨ（１．５ｅｑ）で処理し、その混合物を室温で１時間撹拌した。臭化ベンジル（１．８ｅｑ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＡｃＯＥｔで希釈後、有機層をＨＣｌ（１Ｎ）及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去すると残渣が得られた。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０：９０  ＡｃＯＥｔ：ＰＥ）にかけて精製し、次いで１：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏで０．０３Ｍに希釈した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ）を添加し、その混合物を４０℃で３日間撹拌した。溶媒除去後、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理し、次いでろ過し、ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１０分間にわたる５０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液；保持時間：８．０分間）にかけて精製して固体の標記化合物（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ  ６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ  ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ  ６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、１２．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４０（Ｍ＋  ＋Ｈ）＋．
【実施例４】
【００９８】
３−シクロヘキシル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階１：メチル２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
実施例２段階４に記載の手順に従って、メチル３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝の溶液（０．３Ｍ）をエチニルベンゼン（２．０ｅｑ）、テトラメチルグアニジン（１０．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｅｑ）及びＣｕＩ（０．１ｅｑ）で処理すると残渣が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル溶離剤）にかけて精製して固体の標記化合物（３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ  ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ  ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ  ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．９４（ｓ、１Ｈ）
【００９９】
段階２：メチル３−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
実施例２段階５に記載の手順に従って、メチル２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの無水ＤＭＦ溶液（０．０６Ｍ）をＮａＨ（１．１ｅｑ）及び３−ブロモシクロヘキセン（１．３ｅｑ）で処理すると残渣が得られた。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ：石油エーテル）にかけて精製して固体の標記化合物（７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５７−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．０６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ  １０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２−５．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、１１．５９（ｓ、１Ｈ）．
【０１００】
段階３：メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
メチル３−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのＭｅＯＨ溶液（０．０１Ｍ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．）で処理した。生成した懸濁液を水素雰囲気下で１２時間撹拌し、次いで窒素パージし、ろ過した。ろ液を濃縮して固体の標記化合物（９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．９１−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ  １．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ  １．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５１（ｓ、１Ｈ）．
【０１０１】
段階４：３−シクロヘキシル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのトルエン溶液（０．０５Ｍ）をブロモベンゼン（１．２ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．７ｅｑ）で処理した。Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）（０．２ｅｑ）を添加し、その混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで塩水で洗浄した。乾燥された有機相を濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３：９７  ＡｃＯＥｔ：ＰＥ）にかけて精製して残渣を得た。これをＴＨＦ：Ｈ２Ｏの４：１混合物で０．０３Ｍに希釈した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｅｑ）を添加し、その混合物を７０℃で３日間撹拌した。溶媒除去後、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理し、次いでろ過し、ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１０分間にわたる５０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液；保持時間：８．９分間）にかけて精製して固体の標記化合物（４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ  ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ−Ｈ）−
【実施例５】
【０１０２】
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）を６０％水素化ナトリウムの鉱物油（１．４ｅｑ）懸濁液で処理し、その混合物を室温で１時間撹拌した。臭化ベンジル（１．０５ｅｑ）添加後、その混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２で０．０３Ｍに希釈した。ＢＢｒ３（３ｅｑ）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。溶媒除去後、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理し、次いでろ過し、ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１１分間にわたる４０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ  ７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、１２．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６】
【０１０３】
３−シクロヘキシル−１−（４−メチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順に従って、メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートをＮａＨ及び臭化４−メチルベンジルで処理すると残渣が得られた。これをＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１１分間にわたる４０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ  ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ  ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、１２．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ−Ｈ）−
【実施例７】
【０１０４】
３−シクロヘキシル−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順に従って、メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾールで処理すると残渣が得られた。これをＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１１分間にわたる４０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１１−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８】
【０１０５】
３−シクロヘキシル−１−（３−メチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順に従って、メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを臭化３−メチルベンジルで処理すると残渣が得られた。これをＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１１分間にわたる４０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．９２（ｍ、７Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ  ８．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ  ０．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例９】
【０１０６】
３−シクロヘキシル−２−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸トリフルオロアセタート
実施例５に記載の手順に従って、メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩で処理すると残渣が得られた。これをＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１０分間にわたる１０％から９０％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ  ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ  ４．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１０】
【０１０７】
３−シクロヘキシル−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順に従って、メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンで処理すると残渣が得られた。これをＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１１分間にわたる４０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．９８（ｍ、７Ｈ）、２．５５−２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ  ８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ  １．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１１】
【０１０８】
３−シクロヘキシル−１−（３，５−ジブロモベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順に従って、メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを臭化３，５−ジブロモベンジルで処理すると残渣が得られた。これをＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１１分間にわたる４０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、１２．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１２】
【０１０９】
３−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸トリフルオロアセタート
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６Ｍ）を０℃で冷却した。トリエチルアミン（５．０ｅｑ）及び塩化メタンスルホニル（２．３ｅｑ）を添加し、その混合物を０℃で５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＫＨＳＯ４飽和水溶液及び塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧除去して固体の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチルメタンスルホナートを得た。メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートのＤＭＦ溶液（０．０３Ｍ）をＮａＨ（１．５ｅｑ）で処理し、室温で１時間撹拌した。（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチルメタンスルホナート（２．０ｅｑ）を添加し、その混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＡｃＯＥｔで希釈後、有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）及び塩水で洗浄した。乾燥された有機層を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で０．０２Ｍに希釈した。ＢＢｒ３（３ｅｑ）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。溶媒除去後、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理し、次いでろ過し、ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１０分間にわたる１０％から９０％ＭｅＣＮ水溶液；保持時間：９．０分間）にかけて精製して固体の標記化合物（５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１３】
【０１１０】
３−シクロヘキシル−２−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩
実施例５に記載の手順に従って、メチル３−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを（３−ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩で処理して残渣を得た。これをＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ；移動相：１１分間にわたる４０％から１００％ＭｅＣＮ水溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ  ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ  ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ  ５．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
【表１】
2007508286.tif 000018
2007508286.tif 000019
【国際調査報告】
2007508286.tif 000026
2007508286.tif 000027
2007508286.tif 000028
2007508286.tif 000029
2007508286.tif 000030