(57)【要約】インスリン抵抗性改善薬と組み合わせて、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を使用する癌を治療する方法は、高血糖の治療または予防を提供する。
2007507552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン抵抗性改善薬と組み合わせて、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の有効量をその治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とするＩＧＦ１Ｒ阻害に応答する腫瘍を治療する方法。
【請求項２】
該インスリン抵抗性改善薬が、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の投与前に哺乳類に投与する、請求項１の方法。
【請求項３】
該腫瘍が、乳房、肺、卵巣、または大腸の腫瘍である、請求項１の方法。
【請求項４】
該インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲデュアルアゴニストである、請求項１の方法。
【請求項５】
インスリン抵抗性改善薬が、ビグアニドまたはグリタゾンである、請求項１の方法。
【請求項６】
インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１の方法。
【請求項７】
該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、式Ｉ：
【化１】
2007507552.tif 000015
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃまたは直接結合であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、Ｎ、Ｃ、Ｏ、またはＳであり；但し、Ｗが、ＯまたはＳであるなら、Ｒ9は存在せず；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ9は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アミノ、−ＯＲ60、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＲ60、−ＮＲ60Ｒ61、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−ＣＯ2Ｒ60、−ＣＯＮＲ60Ｒ61、ＯＣＯＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ62ＣＯＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ60ＳＯ2Ｒ61、−ＳＯ2ＮＲ60Ｒ61、−ＳＯ2Ｒ63、−Ｃ（ＮＲ62）ＮＲ60Ｒ61、−Ｃ（ＮＨ62）−モルホリン、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）2−Ｒ60、−ＮＲ60Ｒ61−（ＣＨ2）nＯＲ60、−（ＣＨ2）nＮＲ60Ｒ61、−（ＣＨ2）nＳＲ60、−（ＣＨ2）nアリール、−（ＣＨ2）nヘテロアリール、または−（ＣＨ2）nヘテロシクロアルキルであり、ｎは、１〜３であって；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、ハロ、またはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、各々独立して、−ＮＨ−Ｚ−アリールまたは−ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールであり、Ｚが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって；Ｚは、適宜１またはそれ以上のヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、ＮＲ60ＳＯ2Ｒ61基を有し；Ｚは、適宜ＣＯ、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＲ60、ＣＮＮＲ60、ＣＮＮＣＯＲ60およびＣＮＮＳＯ2Ｒ60からなる群から選択される１またはそれ以上の基を結合していてもよく；
Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、およびＲ63は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキル−Ｒ25からなる群から選択され；
Ｒ25は、水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ30ＣＯＯＲ31、−ＮＲ30Ｃ（Ｏ）Ｒ31、−ＮＲ30ＳＯ2Ｒ31、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであって；
Ｒ30およびＲ31が、独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルである］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグおよび溶媒和物である、請求項１の方法。
【請求項８】
Ｗが、Ｎであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8が、Ｈであり；
Ｒ3が、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6が、−ＮＨ−Ｚ−アリールまたは−ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールである
請求項７の方法。
【請求項９】
該アリールがフェニルである、請求項８の方法。
【請求項１０】
該ヘテロアリールがピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリルまたはトリアゾリルである、請求項８の方法。
【請求項１１】
Ｒ3がモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項８の方法。
【請求項１２】
該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、
（±）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−［４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（３Ｒ−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；および
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項１３】
該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、式：
【化２】
2007507552.tif 000016
［式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｒaは、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）ｐＲ70、アミノールアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ71、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシアルコキシアルキルであり；ｐが、１または２であり；Ｒ70およびＲ71が、アルキルまたは置換されたアルキルであって；Ｒbが、アルキルまたは置換されたアルキルである］
を有する、請求項７の方法。
【請求項１４】
Ｒaが、Ｈ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、メトキシアルキル、アセチル、メトキシアルキルカルボキシル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、メチルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１２の方法。
【請求項１６】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１３の方法。
【請求項１７】
哺乳類へのインスリン抵抗性改善薬の投与からなる治療の必要な哺乳類でのＩＧＦ１Ｒ阻害剤が誘発する高血糖を予防する方法。
【請求項１８】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンであって、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンである、請求項７の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００３年１０月６日に出願した米国仮出願第６０／５０８８９０号、タイトル３５§１１９（ｅ）をもとに優先権を主張し、その内容を本明細書に引用する。
【０００２】
（技術背景）
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤を用いる癌を治療する方法に関する。癌は、チロシンキナーゼ活性の過剰発現または上方制御によって特徴づけられる疾病である。チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌、アポトーシス、および細胞分化（Plowman, G. D.; Ullrich, A.; Shawver, L. K.: Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Drug Intervention. DN&P (1994)7:334-339）を含む、いくつかの細胞機能のためのシグナル伝達に重要な役割を果たす。  
【０００３】
疫学的証拠は、構成的細胞分裂シグナルへ誘導するレセプター蛋白質チロシンキナーゼの過剰発現または活性化が、ヒト悪性腫瘍の成長数において、重要因子であることを示唆する。これらの過程に関係してきた一つのチロシンキナーゼは、ＩＧＦ１レセプター（ＩＧＦ１Ｒ）である。いくつかの臨床報告は、ヒトの腫瘍の発達において、ＩＧＦ−１経路の重要な役割を強調する。ＩＧＦＩＲ過剰発現は、乳房、大腸、肺、肉腫のような種々の腫瘍において、しばしば見出され、活動的な表現型とよく関連している。高循環ＩＧＦ１濃度は、前立腺、肺および乳房癌のリスクと強く相関する。
【０００４】
ＩＧＦ１レセプターの阻害が、癌の治療に有用であることを見出してきた。いくつかのインビトロおよびインビボの方法は、ＩＧＦ１Ｒシグナルの阻害が、形質転換された表現型を入れ換え、腫瘍細胞成長を阻害するという重要な証拠を提供してきた。しかしながら、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が有望な化学療法剤であるけれど、これらの薬剤の使用は、ＩＧＦ１レセプターおよびインスリンレセプター（ＩＲ）の相同性のために問題が存在する。インスリンレセプターキナーゼドメインは、ＩＧＦ１Ｒキナーゼドメインに対して、８４％の相同性があり、インスリンレセプターに対して選択的であるＩＧＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の報告がいくつかある。
【０００５】
インスリンレセプターは、細胞表面、とりわけ筋肉、脂肪および肝臓細胞で発現する蛋白質である。インスリンがインスリンレセプターに結合するとき、グルコースの細胞への移動を含む多様な生理的反応を生じる細胞内で、インスリンシグナル経路を開始する。この細胞シグナル経路の妨害は、高血糖を含む多様な症状へ導くことができる。
【０００６】
小分子のＩＧＦ１Ｒ阻害剤の投与が、恐らくインスリンレセプターの遮断によって高血糖を誘発することが見出されてきた。ＷＯ０２／１０２８０４を参照する。それ故、これらの有望な新規薬剤の充分な可能性を実現できるように、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が誘発する高血糖を治療または予防するための方法を見出すために、当該技術分野で必要である。
【０００７】
インスリンおよびインスリン分泌促進剤は、それらの主要な作用機構は、インスリンの増加レベルを含み、恐らく、原型のインスリンレセプターを必要とするので、ＩＧＦ１Ｒが誘発する高血糖の治療において、実行可能な選択肢ではない。
【０００８】
メトホルミンのようなインスリン抵抗性改善薬(insulin-sensitizer)は、ＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病を治療するために使用される薬剤として広く用いられる。メトホルミンの作用機構は、あまり明らかにはなっていなかった。しかしながら、科学文献は、臨床的な有効性がインスリンの存在を必要とすることを示唆する。ウェインスペルガーおよびベイリーの文献：Drugs 58: Supp. 1, 31-39 (1999) およびベイラーの文献：Diabetes Care, 15: 755 to 772 (1992) を参照されたい。メトホルミンは、肝臓からのグルコース生成を阻害することが知られ、ある研究では、この作用がインスリンレセプター（ＩＲ）の活性化を含むことを示唆する。グントンらの文献：J. of Clin. Endocrinology and Metabolism, 88(3): 1323-1332 を参照されたい。この見解の裏付けとして、メトホルミンのようなインスリン抵抗性改善薬で、公知のＩＲ突然変異を有する個別の治療があまり有効ではないことが見出されている。ベステガードらの文献：J. Internal Med. 250: 406-414 (2001) を参照されたい。グントン等は、ＩＲ阻害剤と組み合わせて与えるとき、メトホルミンは、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤によって起因するＩＲレセプターの阻害が、ＩＧＦ１Ｒが誘発する高血糖を減少または予防するためにインスリン抵抗性改善薬の能力も遮断することを示唆するＩＲリン酸化を上昇することができないとも報告している。
【０００９】
現在では、高血糖を生じないＩＧＦ１Ｒ阻害剤での癌治療が当該技術分野で必要である。
【００１０】
（概要）
驚くべきことに、インスリン抵抗性改善薬は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が誘発する高血糖を治療、減少または予防するのに有効であることが見出された。従って、本発明は、高血糖を減少、治療、または予防するためにインスリン抵抗性改善薬の有効量と組み合わせて、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の有効量をその治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする癌を治療する方法を提供する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の治療を受けている患者において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が誘発する高血糖を治療または予防する方法を提供する。インスリン抵抗性改善薬が、細胞増殖効果またはこれらの阻害剤の抗癌有効性を変更することなく、ＩＧＦ１Ｒが誘発する高血糖を治療または予防する能力を有する発見は、この領域において、創薬努力を高める。
【００１２】
本明細書において、高血糖は、絶食グルコースレベルが１１０ｍｇ／ｄｌ以上であり、食後グルコースレベルが１４０ｍｇ／ｄｌ以上の測定値として定義される。
【００１３】
「許容されるグルコースレベル」とは、食後に約１４０ｍｇ／ｄｌ以下であり、絶食状態で、約１１０ｍｇ／ｄｌ以下の測定値である。
【００１４】
本明細書において、語句「ＩＧＦ１Ｒが誘発する高血糖」とは、癌のようなＩＧＦ１Ｒ阻害に影響を受けやすい疾病の治療の必要な哺乳類にＩＧＦ１Ｒ阻害剤を投与することによって、引き起こされる高血糖状態を意味する。
【００１５】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「アルキル」とは、特に定義しない限り、１〜１２個の炭素原子を含む、一価アルカン（炭化水素）から生じる基を意味する。アルキル基は、適宜置換された直鎖、分枝鎖または環状飽和炭化水素基である。置換されるとき、結合可能ないずれかの点で、Ｒは定義されるとおり、アルキル基が４つまでの置換基で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されるとき、これは、「分枝鎖アルキル基」と同義として使用される。具体的には、非置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を含む。具体的な置換基は、これに限らないが、１またはそれ以上の下記の基：ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、ハロアルキル（ＣＣｌ3またはＣＦ3等）、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルコキシカルボニル（−ＯＣＯＲ）、アミノ、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲまたは−ＯＣＯＮＨＲ）、ウレア（−ＮＨＣＯＮＨＲ）、チオール（−ＳＨ）、スルホキシ、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルを含む。定義されるアルキル基は、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合、または１もしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合も含みうる。アルキル基は、式：アルキル−Ｒ25でも示されうる。好ましい態様として、アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、置換されたメチル、エチル、プロピルまたはブチル基を含む。
【００１６】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を意味する。アルケニル基は、アルキル基で記載されたものと同様の様式で適宜置換され得る。
【００１７】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を意味する。アルキニル基は、アルキル基で記載されたものと同様の様式で適宜置換され得る。
【００１８】
本明細書において、単独または組み合わせて用いられる、用語「アルコキシ」とは、１〜１０個の炭素原子を含み酸素原子との結合によって親分子と共有結合する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、用語「Ｃ1-6アルコキシ」および「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子、例えば、これに限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を含む基を意味する。アルコキシ置換基と組み合わせて使用されるとき、用語「適宜置換された」とは、２個以下の水素、好ましくは低級アルキル、フェニル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの群から選択される基で異なった炭素原子との置換を意味する。アルコキシ基は、アルキル基が上記の通り置換されるものと同様の様式で置換され得る。
【００１９】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「スルホキシ」とは、−ＳＯを意味し、例えば、アルキルまたはアリール基で置換され得る。
【００２０】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「スルホニル」とは、−ＳＯ2を意味し、アルキルまたはアリール基で置換され得る。
【００２１】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「アミノ」とは、−ＮＨ2を意味する。「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルのような同一または異なった１または２個の置換基で適宜置換され得る。好ましい置換基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノのようなアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む。これらの置換基は、本明細書に記載したカルボン酸またはアルキルまたはアリール置換基のいずれかで、さらに置換され得る。さらに、アミノ置換基は、窒素原子と一緒になって、それらがアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで適宜置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、４−スルホキシモルホリン、４−スルホニルモルホリン、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−アルキル−１−ホモピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ホモピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ホモピペラジニル；１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成するために結合する。
【００２２】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「アリール」とは、例えば、フェニル、置換されたフェニル等のような単環または二環性の芳香環、ならび例えば、ナフチル、フェナントレニル等の縮環した基を意味する。従って、アリール基は、隣接炭素原子または適当なヘテロ原子との間に交互の（共鳴する）二重結合を持ち、その中に２２個以下の原子を含み、示される環が５個以下で少なくとも６個の原子を有する少なくとも一つの環を含む。アリール基は、これに限らないが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）m（ｍ＝０、１、２）、またはチオールを含む、１またはそれ以上の基で適宜置換され得る。アリール基は、ジヒドロベンズフラニル、オキシインドリル、インドリル、インドリニル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリジノニル、ベンゾキサゾリニルおよびベンゾキサゾリジノンのような縮環を形成するために、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアリール基でも置換され得る。
【００２３】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「シクロアルキル」とは、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全に飽和した、および部分的に不飽和な炭化水素環を意味する。さらに、シクロアルキルは、置換され得る。置換されたシクロアルキルとは、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ2−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、５または６員環ケタール（すなわち、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ2’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、および−ＮＲ’ＳＯ2’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は、一緒にヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択される、１、２、または３個、好ましくは１個の置換基を有する環を意味する。シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基を形成するように、Ｏ、Ｎ、およびＳのようなヘテロ原子でも置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基は、適宜置換されたモルホリン、ホモモルホリン（７員環）、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン（７員環）、およびピペリジンを含み、該置換基は、さらに置換され得るヘテロシクロアルキル基も含みうる。
【００２４】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも一つの環内に、少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する置換および非置換の芳香族の５または６員単環性基、９または１０員二環性基および１１〜１４員三環性基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができ、但し、各環内のヘテロ原子の総数が４またはそれ以下で、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環性および三環性基を形成する縮環は、炭素原子のみを含み得て、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化され得る。二環性または三環性であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全な芳香環を含まなければならないが、他方の縮環または環は、芳香環または非芳香環であり得る。ヘテロアリール基は、いずれかの環の入手可能な窒素または炭素原子で結合されうる。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ2’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、および−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ”（Ｒ’およびＲ”のそれぞれが独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”が一緒にヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択される、０、１、２または３個の置換基を含みうる。
【００２５】
具体的な単環ヘテロアリール基は、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等を含む。
【００２６】
具体的な二環性ヘテロアリール基は、インドリル、インドリニル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリジノン、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等を含む。
【００２７】
具体的な三環性ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【００２８】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、個別の基準で選択される塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００２９】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００３０】
本明細書において、単独または他の基の一部として用いる、用語「チオアルコキシ」とは、硫黄原子によって親分子基に結合する本明細書で定義するアルキル基を意味する。チオアルコキシの具体例は、これに限らないが、チオメトキシ、チオエトキシ等を含む。
【００３１】
本発明の一態様において、方法は、インスリン抵抗性改善薬の有効量と組み合わせて用いる、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の有効量をその治療の必要な哺乳類に投与することを特徴とするＩＧＦ１Ｒ阻害に影響する癌治療を提供する。インスリン抵抗性改善薬は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の投与前、連続的または同時に哺乳類に投与され得る。
【００３２】
本発明のインスリン抵抗性改善薬は、とりわけ米国特許第６４１４００２号およびＷＯ０２／２６７２９に記載したようなビグアニド、メトホルミンおよびフェンホルミン、グリタゾン（ロシグリタゾン、ピオグリアチゾン）、および他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲデュアルアゴニストを含み、本明細書にその開示を引用する。
【００３３】
本発明の一態様として、インスリン抵抗性改善薬は、他の公知の抗癌治療剤と組み合わせてＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療を受ける患者に投与する。該治療は、放射線治療または例えば、これに限らないが、シスプラチンまたはドキソルビシンのようなＤＮＡ相互作用剤；エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；人工物または合成物である、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンのようなチューブリン相互作用剤；タモキシフェンのようなホルモン剤；５−フルオロウラシルのようなチミジル酸合成酵素阻害剤およびＵＦＴ；メトトレキサートのような代謝拮抗剤、イレッサおよびＯＳＩ−７７４のようなチロシンキナーゼ阻害剤；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤およびエルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）のような成長因子レセプターに対して、直接作用するモノクローナル抗体、ＳＲＣ、Ｃ−Ｋｉｔのような細胞増殖抑制または細胞毒性剤の治療を含む。
【００３４】
本発明のＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、これに限らないが、米国特許出願第１０／１０５５９９号；米国特許出願第１０／２６３４４８号；米国特許出願第１０／７５１７９８号；米国特許出願第１０／６７４０９８号；ＷＯ０３／０４８１３３；ＷＯ０１／２５２２０；米国特許第６３３７３３８号（ＷＯ００／３５４５５）；ＷＯ０２／１０２８０４；ＷＯ０２／０９２５９９；ＷＯ０３／０２４９６７；ＷＯ０３／０３５６１９；ＷＯ０３／０３５６１６；ＷＯ ＵＳ２００４／６３７０５およびＵＳ２００３／１２５３４６に記載されたものを含み、その全体を本明細書に引用する。
【００３５】
本発明のある態様として、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、下記の式Ｉ：
【化１】
2007507552.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃまたは直接結合であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、Ｎ、Ｃ、Ｏ、またはＳであり；但し、ＷがＯまたはＳなら、Ｒ9は存在せず；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ9は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アミノ、−ＯＲ60、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＲ60、−ＮＲ60Ｒ61、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−ＣＯ2Ｒ60、−ＣＯＮＲ60Ｒ61、ＯＣＯＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ62ＣＯＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ60ＳＯ2Ｒ61、−ＳＯ2ＮＲ60Ｒ61、−ＳＯ2Ｒ63、−Ｃ（ＮＲ62）ＮＲ60Ｒ61、−Ｃ（ＮＨ62）−モルホリン、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）2−Ｒ60、−ＮＲ60Ｒ61−（ＣＨ2）nＯＲ60、−（ＣＨ2）nＮＲ60Ｒ61、−（ＣＨ2）nＳＲ60、−（ＣＨ2）nアリール、−（ＣＨ2）nヘテロアリール、または−（ＣＨ2）nヘテロシクロアルキルであって、ｎは、１〜３であり：
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、ハロ、またはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、各々独立して、−ＮＨ−Ｚ−アリールまたは−ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリール（Ｚは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アルケニル、またはアルキニル）であり；Ｚは、適宜１またはそれ以上のヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、ＮＲ60ＳＯ2Ｒ61基を有し；Ｚは、適宜ＣＯ、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＲ60、ＣＮＮＲ60、ＣＮＮＣＯＲ60およびＣＮＮＳＯ2Ｒ60からなる群から選択される１またはそれ以上の基を導入し；
Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、およびＲ63は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキル−Ｒ25からなる群から選択され；
Ｒ25は、水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ30ＣＯＯＲ31、−ＮＲ30Ｃ（Ｏ）Ｒ31、−ＮＲ30ＳＯ2Ｒ31、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであって；
Ｒ30およびＲ31は、独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルである］
を有し、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、水和物およびその溶媒和物を含む。
【００３６】
本発明のある態様として、
Ｒ1は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ60Ｒ61、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ63、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、トリアゾール、イミダゾールであり、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、トリアゾール、またはイミダゾールは、Ｈ、アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）2アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）nＲ64で置換され、Ｒ64は、ヒドロキシ、アルコキシ、モルホリン、またはテトラヒドロピリミジンであって；
Ｒ6は、−ＮＨ−Ｚ−フェニル、−ＮＨ−Ｚ−イミダゾール、または−ＮＨ−Ｚ−ピラゾールであり、ＺがＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００３７】
好ましい態様として、Ｒ3は、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンである。
【００３８】
本発明のある態様として、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は：
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）エチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（２−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミノ）−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシメチル−２−（２−ナフタレニル）エチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸 イソプロピルアミド；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸 エチルアミド；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−３−｛４−メチル−６−［４−（１−フェニルメタノイル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−３−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−３−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−６−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−５−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［６−クロロ−５−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フェニルプロパン−１−オール；
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（１−ヒドロキシインダン−２−イルアミノ）−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−２−［３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルアミノ］エチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
（±）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−（２−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−２−［３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルアミノ］エチル｝フェニル）カルバミン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−３−［４−メチル−６−（４−ｎ−ブチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−；
（±）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−３−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−３−（６−アミノメチル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
（Ｓ）−４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピオニトリル；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メタンスルホニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−７−メチルピペラジン−１−イル］プロピオニトリル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ２−フルオロエチルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ２−メトキシエチルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ２−プロピニルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
［４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］アセトニトリル；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（４−フルオロブチリル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メタンスルホニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−｛４−［２−（１−オキソ−１，４−チオモルホリン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（２−チオモルホリン−４−イル−アセチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メタンスルフィニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛６−［４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
（Ｓ）−４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−［２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−［２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（アセトアミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロアセトアミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−(アセトアミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロアセトアミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メトキシエトキシカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−(メトキシカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロエトキシカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−［４−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン；
（Ｓ，ＳおよびＳ，Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５−メチル−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン；
［１−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチルエステル；
［１−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸 ２−メトキシプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（３Ｒ−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；および
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩
からなる群から選択される。
【００３９】
本発明のある態様として、該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、下記の式：
【化２】
2007507552.tif 000004
［式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｒaは、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）ｐＲ70、アミノールアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ71、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシアルコキシアルキルであり；ｐは、１または２であり；Ｒ70およびＲ71は、アルキルまたは置換されたアルキルであり；Ｒbは、アルキルまたは置換されたアルキルであって；Ｒ3およびＲ6は、上と同義である］
を有する。好ましい態様として、Ｒ6は、−ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールまたは−ＮＨ−Ｚ−アリールである。
【００４０】
本発明のＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、下記の化合物：
【化３】
2007507552.tif 000005
【化４】
2007507552.tif 000006
【化５】
2007507552.tif 000007
【化６】
2007507552.tif 000008
【化７】
2007507552.tif 000009
【化８】
2007507552.tif 000010
【化９】
2007507552.tif 000011
【化１０】
2007507552.tif 000012
【化１１】
2007507552.tif 000013
【化１２】
2007507552.tif 000014
も含む。
【００４１】
本発明のＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、種々の医薬的に許容される塩に有用である。用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬化学者によって明らかとなっている塩、すなわち、実質的に無毒であって、所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収、分布、代謝または排泄を提供する塩を意味する。より現実に実用的であり、選択においても重要である他の要素は、原料の価格、結晶性の容易さ、収率、安定性、生じたバルク薬の吸湿性および流動性である。都合の良いことに、医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて用いる有効成分またはそれらの医薬的に許容される塩から調製されうる。
【００４２】
本発明のＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、医薬組成物として製剤化される。これらの医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシルのような経口使用に適する形態であり得る。経口使用を対象とした組成物は、医薬組成物の製造のための公知技術のいずれかの方法で調製され得て、該組成物は、医薬的に上品で口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適する無毒の医薬的に許容される賦形剤と混合する有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈液；例えば、微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシアのような結合剤、および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングを施していないか、または薬物の不快な味を隠す、または消化管での分解および吸収を遅らせるために公知技術によってコーティングされ、それによって長期間かけて持続作用を提供する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性の味を隠す材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延材料を用いうる。
【００４３】
経口使用のための製剤は、有効成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性な固体の希釈剤と混合するハードゼラチンカプセルか、または、有効成分がポリエチレングリコールのような水溶性の担体、または例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブオイルのような油状媒体と混合するソフトゼラチンカプセルとしても存在しうる。
【００４４】
水溶性懸濁液は、水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合する活性物質を含む。該賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁化剤；分散剤または湿潤剤は、例えば、レシチンのような天然由来のホスファチド、または例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、または例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、または例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールの縮合生成物、または例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合生成物であり得る。水溶性の懸濁液は、例えば、エチル、またはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１またはそれ以上の保存料、１またはそれ以上の着色剤、１またはそれ以上の香料添加剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームのような１またはそれ以上の甘味剤も含みうる。
【００４５】
油性の懸濁液は、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツオイルのような植物油中、もしくは例えば、流動パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することによって製剤化されうる。油性の懸濁液は、例えばミツロウのような増粘剤、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含みうる。上記のような甘味剤、および香料添加剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために加えうる。これらの組成物は、ブチル化されたヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールのような抗酸化剤の添加によって保存されうる。
【００４６】
水の添加による水溶性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１またはそれ以上の保存剤と混合する有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上述したものによって具体化される。さらに例えば、甘味剤、香料添加剤および着色剤のような賦形剤も存在しうる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存されうる。
【００４７】
医薬組成物は、水中油型乳剤の形態もあり得る。油層は、例えばオリーブオイルまたは落花生油のような植物油、または例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物のような鉱油であり得る。適当な乳濁化剤は、例えば大豆レシチンのような天然由来のホスファチジド、および例えばソルビタンモノオレエートのような脂肪酸由来のエステルまたは部分エステルおよびヘキシトール無水物、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であり得る。乳濁液は、甘味剤、香料添加剤、保存剤および抗酸化剤も含みうる。
【００４８】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤で製剤化されうる。該製剤は、粘滑剤、保存剤、香料添加剤および抗酸化剤も含みうる。
【００４９】
医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態も取りうる。用いられ得る許容されるベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。
【００５０】
滅菌注射製剤は、有効成分が油層中で溶解する滅菌注射の水中油型マイクロエマルジョンでもあり得る。例えば、有効成分は、大豆油およびレシチンの混合物で最初溶解されうる。次いで、油溶液を水およびグリセロール混合物に導入し、マイクロエマルジョンを形成するために実施した。
【００５１】
注射溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流に導入されうる。また、瞬時に化合物の持続性の血中濃度を維持するように溶液またはマイクロエマルジョンの投与は有利であり得る。そのような持続性の濃度を維持するために、継続的な静脈内輸送装置を利用しうる。そのような装置の具体例は、デルテックＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．モデル５４００静脈内ポンプである。
【００５２】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための滅菌注射用の水性または油性懸濁液の形態もありうる。この懸濁液は、上述してきた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知技術によって製剤化されうる。滅菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような無毒で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で、滅菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。さらに滅菌不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁する媒体として用いられる。この目的のために、無菌性の不揮発性油のいずれかが、合成モノまたはジグリセリドを含むものが用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射製剤の使用を見出す。
【００５３】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、ヒトの患者に投与されるとき、投与量は、一般的に個々の患者の年齢、身長および体重、ならびに患者の症状の重症度によって変更する投与量で、処方する医師によって通常決定される。適当な投与量の決定において、腎機能および／または肝機能も評価され、それによって調整し投与した。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、約１００〜約１０００ｍｇ／ｍ2の範囲を固定投与量として、投与され得る。  
【００５４】
インスリン抵抗性改善薬の投与量も投与する医師によって決定することができるが、具体的に、投与量は、５００〜３０００ｍｇ／日の範囲で、１日に１回または２回、１日投与量で与えられる。メトホルミンの好ましい投与量は、約１０００〜２５００ｍｇ／日の範囲である。
【００５５】
（実施例）
実施例１
図１：インスリンレセプターの阻害効果は、経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて測定した。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤Ａ（４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン）をラットに対して、急性ＯＧＴＴ研究で試験した：摂食ラットは、グルコースチャレンジ（１ｇ／ｋｇ）の前に４時間、単回投与によって、５０、１００、および２００ｍｐｋで、阻害剤Ａを経口投与した。グルコースは、グルコースチャレンジ後、３０、６０、９０および１２０分で、糖分計を用いてモニターした。示したとおり、より高濃度の薬物において、基礎およびグルコースチャレンジ後に顕著な効果があった。
【００５６】
実施例２
図２：ブドウ糖を低下するメトホルミンおよび阻害剤Ａを用いて、併用治療の効果を決定するための急性ＯＧＴＴ研究は、ラットで行った。グルコースレベルを安定化するために、いずれかの薬剤の投与前１時間は食物を絶った。グルコースチャレンジを阻害剤Ａの投与後２時間で投与し、血漿グルコースをモニターした。血漿グルコースレベルは、１５０ｍｇ／ｄｌのグルコースチャレンジ前および２５０ｍｇ／ｄｌのグルコースチャレンジ後まで阻害剤（２００ｍｐｋ）投与で増加した。しかしながら、動物は、メトホルミン（４５０ｍｐｋ）で１時間前処理したとき、観察された高血糖効果は、メトホルミンがラットにおいて、阻害剤Ａが誘発する高血糖効果に対抗することを示すように完全に改善した。
【００５７】
上記の実施例は、図示説明の目的のみを意味し、いずれかの方法で発明の範囲を限定しない。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で処理したとき、ラットの血漿グルコースレベルにおけるＩＧＦ１Ｒ阻害剤の効果を示す。
【図２】図２は、高血糖が誘発されたＩＧＦ１Ｒは、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療されるラットにおいて、予防可能であることを示す。
【図１】
2007507552.tif 000017
【図２】
2007507552.tif 000018
【国際調査報告】
2007507552.tif 000019
2007507552.tif 000020