(57)【要約】本発明は、R(-)-11-ヒドロキシアポルフィン誘導体ならびにそれを用いてパーキンソン病、性機能障害、および抑うつ障害を治療する方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
2007532670.tif 000029
式中、
Y1はC(O)-R3、C(O)-O-R3、C(O)-NR3R4、P(O)(OH)-O-R3、C(S)-R3、C(S)-O-R3、C(S)-NR3R4、または脂肪酸アシルであり;
X1はH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、またはOC(O)-R5であり;
R1はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルであり;
R2はH、CH3、またはOCH3であり;
R3およびR4のそれぞれは独立して、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルキルヘテロシクリル(alkheterocyclyl)、およびC1〜7ヘテロアルキルより選択され、またはR3およびR4はともに、少なくとも1つの窒素原子を含む複素環を形成し; ならびに
R5はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである。
【請求項２】
R1がH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2=CH2、またはシクロプロピルメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
下記式IIまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によりさらに記述される、請求項1記載の化合物:
2007532670.tif 000030
式中、
X1はH、F、Cl、Br、I、OH、またはOCH3であり;
R1はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2=CH2、またはシクロプロピルメチルであり;
R2はH、CH3、またはOCH3であり; および
R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ビニル、アリル、2-シクロプロピル-1-エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、または3-ブチニルである。
【請求項４】
R(-)-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R(-)-10-メチル-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-10-メチル-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
R(-)-10-メトキシ-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-10-メトキシ-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
R(-)-2-フルオロ-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-2-フルオロ-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項3記載の化合物。
【請求項８】
下記式IIIまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によりさらに記述される、請求項1記載の化合物:
2007532670.tif 000031
式中、
X1はH、F、Cl、Br、I、OH、またはOCH3であり;
R1はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2=CH2、またはシクロプロピルメチルであり;
R2はH、CH3、またはOCH3であり; および
R3はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ビニル、アリル、2-シクロプロピル-1-エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、または3-ブチニルである。
【請求項９】
R(-)-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R(-)-10-メチル-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-l0-メチル-11-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-10-メチル-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
R(-)-10-メトキシ-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-l1-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-10-メトキシ-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項8記載の化合物。
【請求項１２】
R(-)-2-フルオロ-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、またはR(-)-2-フルオロ-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンである、請求項8記載の化合物。
【請求項１３】
下記式IVの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
2007532670.tif 000032
式中、
X2はF、Cl、Br、I、OH、OCH3、またはOC(O)-R13であり;
R11はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルであり;
R12はH、CH3、またはOCH3であり; および
R13はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである。
【請求項１４】
哺乳動物においてパーキンソン病を治療する方法であって、請求項1記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
【請求項１５】
哺乳動物において性機能障害を治療する方法であって、請求項1記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
【請求項１６】
哺乳動物において抑うつ障害を治療する方法であって、請求項1記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
【請求項１７】
抑うつ障害が大うつ病である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
抑うつ障害が双極性障害である、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
抑うつ障害が気分変調症である、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
抑うつ障害が心的外傷後ストレス障害である、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
化合物が経口的に投与される、請求項14〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
化合物が静脈内に投与される、請求項14〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
化合物が皮下に投与される、請求項14〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
制吐剤の有効量の投与をさらに含む、請求項14〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
制吐剤がニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンザウイナミンまたは塩酸ジフェニドールである、請求項24記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はパーキンソン病、性機能障害、および抑うつ障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
パーキンソン病は脳基底核の進行性神経変性障害であり、これは55歳を過ぎると明らかになることが最も多い。これは最も顕著な特徴として運動不能、運動緩慢、硬直および振戦を伴った、よく見られるおよび原型の運動不全障害である。うつ病および精神病を含め、神経学的および精神医学的症状は、後期認知症を伴って、通常は経時的に悪化する。パーキンソン病の神経病理学から、脳黒質線条体路のドーパミン作動性ニューロンの顕著なおよび選択的な喪失が明らかにされている。
【０００３】
パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミンの喪失と関係しているので、一般的にドーパミンの作用を補充するまたは模倣する薬物で治療される。ドーパミンそれ自体は血液脳関門を通過できないので、最もよく使われる治療法はレボドバ(L-DOPA)、つまり残存するドーパミン作動性ニューロンおよびその他のアミン産生ニューロンによって容易に脱炭酸される速効性のドーパミン前駆物質である。L-DOPAによる長期治療の合併症は、患者が可動状態と不動状態との間で、多くの場合突然に、変化するような病態の急速な変動の発現であり、この現象は「オンオフ」作用として知られている。
【０００４】
L-DOPAによる治療の代替的アプローチは、ドーパミンの作用を模倣する薬物(ドーパミンアゴニストおよび部分的アゴニスト)の使用である。ドーパミン受容体アゴニストによる治療は、L-DOPAによる治療に比べていくつかの利点がある。ドーパミンアゴニストは、L-DOPAとは異なり、後シナプス受容体でのその作用がL-DOPAを脱炭酸してドーパミンを局所的に産生するドーパミン産生神経細胞の喪失によって影響されない一方で、除神経されたドーパミン受容体はアゴニストに過敏であるため、パーキンソン病末期の患者において有効である。さらに、ドーパミン受容体アゴニストが神経保護作用をもたらす可能性に対する関心が高まっている。理論的には、そのような保護作用は(i)L-DOPA、つまり酸化ストレスを引き起こし、恐らくはドーパミン性ニューロンのさらなる損傷の一因となりうる物質の利用に対する必要性の減少、(ii)ドーパミン合成、放出、および代謝回転の減少をもたらす、活性酸素種へのドーパミンの代謝低下をもたらすドーパミン自己受容体の刺激から、ならびに(iii)直接的な抗酸化作用によって生ずる可能性がある。
【０００５】
R(-)-アポモルフィンはアヘン様のまたは中毒性の特質を持たず、D1とD2の両受容体、およびドーパミン自己受容体で直接的に作用するドーパミンアゴニストである。アポモルフィン療法は難治性の運動振幅(オンオフ現象)を抱えるパーキンソン病患者において持続的な改善をもたらした。しかしながら、その不十分な生物学的利用能および不活性代謝物への甚だしい初回通過代謝のため、投与することは困難である。それ故、アポモルフィンは通常、間欠皮下注射または持続皮下注入のいずれかによって投与される。単回用量の後、アポモルフィンは5〜15分の作用の発現を有し、その効果は40〜60分間持続する。
【０００６】
R(-)-アポモルフィンを含め、直接的ドーパミンアゴニストは同じく、勃起障害に限定されないが、主に、いくつかの形態の性機能障害の治療に有効である。Martinez et al., J. Urology 170:2352 (2003)(非特許文献1)を参照されたい。
【０００７】
アポモルフィン療法と関連する実際問題、とりわけその経口での生物学的利用能の欠如および短い半減期を克服する新たな化合物がパーキンソン病および勃起障害などの、疾患の治療に必要とされる。
【０００８】
【非特許文献１】Martinez et al., J. Urology 170:2352 (2003)
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、アポモルフィンに比べて生物学的利用能が高くなったおよびインビボでの半減期が延びたR(-)-11-ヒドロキシアポルフィン誘導体の発見に基づく。この化合物はパーキンソン病、性機能障害、および抑うつ障害などの、疾患の治療に有用である。
【００１０】
第1の局面では、本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を特徴とする。
2007532670.tif 000002
【００１１】
式Iにおいて、Y1はC(O)-R3、C(O)-O-R3、C(O)-NR3R4、P(O)(OH)-O-R3、C(S)-R3、C(S)-O-R3、C(S)-NR3R4、または脂肪酸アシルであり; X1はH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、またはOC(O)-R5であり; R1はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルであり; R2はH、CH3、またはOCH3であり; R3およびR4のそれぞれは独立して、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルキルヘテロシクリル(alkheterocyclyl)、およびC1〜7ヘテロアルキルより選択され、またはR3およびR4はともに、少なくとも1つの窒素原子を含む複素環を形成し; ならびにR5はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである。望ましくは、R1はH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2=CH2、またはシクロプロピルメチルである。
【００１２】
式Iの化合物は、式IIにより記述されるものまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
2007532670.tif 000003
【００１３】
式IIにおいて、X1はH、F、Cl、Br、I、OH、またはOCH3であり; R1はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2=CH2、またはシクロプロピルメチルであり; R2はH、CH3、またはOCH3であり; およびR3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ビニル、アリル、2-シクロプロピル-1-エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、または3-ブチニルである。
【００１４】
式IIの化合物は、R(-)-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-アセチル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-プロピオニル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-ブチリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソバレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、およびR(-)-2-フルオロ-11-O-バレリル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンを含む。
【００１５】
式Iの化合物は、式IIIにより記述されるものまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
2007532670.tif 000004
【００１６】
式IIIにおいて、X1はH、F、Cl、Br、I、OH、またはOCH3であり; R1はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2=CH2、またはシクロプロピルメチルであり; R2はH、CH3、またはOCH3であり; およびR3はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ビニル、アリル、2-シクロプロピル-1-エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、または3-ブチニルである。
【００１７】
式IIIの化合物は、R(-)-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-l0-メチル-11-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メチル-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-l1-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-10-メトキシ-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-メチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-エチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソプロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-n-プロピルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、R(-)-2-フルオロ-11-O-イソブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィン、およびR(-)-2-フルオロ-11-O-n-ブチルカルバモイル-N-n-プロピル-ノルアポルフィンを含む。
【００１８】
本発明は同様に、式IVの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を特徴とする。
2007532670.tif 000005
【００１９】
式IVにおいて、X2はF、Cl、Br、I、OH、OCH3、またはOC(O)-R13であり; R11はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルであり; R12はH、CH3、またはOCH3であり; およびR13はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである。
【００２０】
本発明は同様に、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤とともに含む薬学的組成物を特徴とする。
【００２１】
本発明は哺乳動物、例えば、ヒト患者において、本発明の化合物の有効量を投与することにより、パーキンソン病、性機能障害、または抑うつ障害を治療する方法を特徴とする。これらの化合物は大うつ病、気分変調症、双極性障害(躁うつ病)、および心的外傷後ストレス障害などの、抑うつ障害を治療するのに特に有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下の注射によって、経口的に、吸入によって、または局所もしくは経皮の適用によってなど、全身的に投与することができる。または、化合物は、例えば、髄腔内、脳室内、または実質内の注射によって中枢に投与することができる。化合物は経口的に投与されることが望ましい。
【００２３】
上記の方法のいずれかの場合、その方法は任意で制吐剤の有効量を投与する段階を含んでもよい。有効量は、哺乳動物において嘔吐および/または嘔気を軽減するまたは抑制する量である。本発明の方法で使用できる制吐剤は、ニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンザウイナミンおよび塩酸ジフェニドールを含むが、それらに限定されるわけではない。
【００２４】
本明細書に記述される方法および組成物は同様に、例えば、企業における投資を高めるのにまたはその方法および/もしくは組成物に対する消費者需要を高めるのに有用な情報をもたらすために使用することができる。
【００２５】
本発明はしたがって、本明細書に記述される薬学的組成物または治療計画に対する消費者需要を高める方法を特徴とする。この方法は薬学的組成物または治療計画に関する情報を広める段階を含む。
【００２６】
本発明はさらに、本明細書に記述される薬学的組成物または治療計画の販売の政府許可を求める企業において投資を高める方法を特徴とする。この方法は(i)薬学的組成物または治療計画に関する情報を広める段階、および(ii)薬学的組成物または治療計画を市場に出すという企業の意図に関する情報を広める段階を含む。
【００２７】
本明細書に記述される薬学的組成物に対する消費者需要は、任意で本明細書に記述される計画を利用して薬学的組成物を投与するための説明書とともに、薬学的組成物または治療計画の有用性、有効性、または安全性に関する情報を広めることで高めることができる。消費者としては、保健維持機構、病院、医者、および患者が挙げられる。典型的には、その情報は本発明の組成物または治療計画の販売に対する政府許可の前に広められよう。
【００２８】
本明細書に記述される薬学的組成物を販売しようと計画している企業は、任意で本明細書に記述される計画を利用して薬学的組成物を投与するための説明書とともに、薬学的組成物または治療計画の販売に対する政府許可を求めようという企業の意図に関する情報を広めることでおよび薬学的組成物または治療計画に関する情報を広めることで企業における投資を高めることができる。例えば、企業は本発明の薬学的組成物または治療計画の有害性、有効性、または投薬要件に関する情報を含むが、それらに限定されない、企業によって行われる、または計画されるインビボ研究に関する情報を広めることで投資を高めることができる。企業は同様に、本発明の薬学的組成物または治療計画の政府許可の予定日に関する情報を広めることで投資を高めることができる。
【００２９】
情報は非限定的に、新聞発表、公の発表(例えば、見本市または大会での口頭またはポスター発表)、ウェブサイトでのオンライン投稿、および郵送によるなどの、さまざまな方法のいずれかで広めることができる。薬学的組成物または治療計画に関する情報は非限定的に、構造、図表、図、化学名、一般名、商品名、式、参照ラベル、または本発明の薬学的組成物もしくは治療計画の同一性を個人に伝えるその他任意の識別子を含むことができる。
【００３０】
「インビボ研究」とは、例えば、毒性および有効性に関するデータを集めるための非臨床研究、ならびに臨床研究を含むが、それらに限定されない、本発明の薬学的組成物または治療計画が哺乳動物に施される任意の研究のことを意味する。
【００３１】
「政府許可の予定日」とは、企業が本発明の薬学的組成物または治療計画を、例えば、患者、医者、または病院に販売するために政府機関から許可を受ける日付の目安のことを意味する。政府許可は、例えば、とりわけ食品医薬品局による薬物適用の許可を含む。
【００３２】
「投与」または「投与する」という用語は、患者に薬学的組成物の投与量を与える方法であって、例えば、経口的、局所的、経皮的、吸入による、静脈内、腹腔内、脳室内、髄腔内、または筋肉内投与である方法のことをいう。好ましい投与方法はさまざまな要因、例えば、薬学的組成物の成分、投与部位、および治療される症状の重症度に応じて変化しうる。
【００３３】
本明細書で用いられる「治療する」という用語は、予防および/または治療の目的で薬学的組成物を投与することをいう。「疾患を予防する」ことは、未だ病気ではないが、特定の疾患の影響を受けやすい、またはその他の点でその疾患の危険性がある患者の予防的治療のことをいう。「疾患を治療する」または「治療的処置」に用いることは、疾患を回復させるためおよび患者の病気を改善するため、既に疾患にかかっている患者に処置を施すことをいう。このように、特許請求の範囲および態様において、治療することは、予防または治療の目的のいずれかでの哺乳動物への投与のことである。
【００３４】
本明細書で用いられる「性機能障害」とは、オルガスム、反応適時性、射精、痛覚、充血性の性的興奮および勃起、血管性機能(障害)、または欲望の障害のことをいう。男性では、性機能障害の形態は典型的には、勃起障害、つまり性交に十分な勃起を達成および維持できないことである。女性も同様に、経年的に増加し、かつ血管危険因子の存在および更年期障害の始まりと関係する性的興奮やオルガスムの性機能障害を持つことがある。男性においてペニス勃起の一因となる血管のおよび筋肉の機構のいくつかは、女性生殖器反応において類似の血管性要因に関与するものと考えられる。女性の性機能障害には、性的行為の完了まで性的興奮による膣の潤滑-膨張反応を実現または維持できないことが含まれる。
【００３５】
「抑うつ障害」とは、抑うつ気分の症状と関係する任意の心理的または精神的障害のことを意味する。治療可能な抑うつ障害、例えば、大うつ病、気分変調症、双極性障害(躁うつ病)、および心的外傷後ストレス障害は、側坐核におけるドーパミン作動性機能の阻害または低下によって特徴付けることができる。
【００３６】
本明細書に記述される化合物および式は、その付加塩、溶媒和物、および多形体を含む。
【００３７】
本発明の化合物の一般的記述において、置換基における特定の種類の原子の数は通常、範囲として、例えば、1〜4個の炭素原子を含むアルキル基またはC1〜4アルキルとして与えられる。そのような範囲への言及は、指定された範囲内の各整数の原子を有する基への具体的言及を含むよう意図される。例えば、炭素原子1〜4個のアルキル基は、C1、C2、C3、およびC4の各々を含む。C1〜12ヘテロアルキルは、例えば、1個または複数個のヘテロ原子に加えて1〜12個の炭素原子を含む。他の原子数および他の原子種を同じように示すことができる。
【００３８】
本明細書で用いられる「アルキル(alkyl)」および接頭辞「アルキル(alk-)」という用語は、直鎖と分枝鎖の両基および環式基、すなわち、シクロアルキルを含む。環式基は単環式または多環式とすることができ、好ましくは3〜6個の環炭素原子を含む。例示的な環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００３９】
「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有する分枝または無分枝炭化水素基のことを意味する。C1〜4アルキル基は置換されてもまたは置換されなくてもよい。例示的な置換基としては、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が挙げられる。C1〜4アルキルは非限定的に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびシクロブチルを含む。
【００４０】
「C1〜12アルキル」とは、1〜12個の炭素原子を有する分枝または無分枝炭化水素基のことを意味する。C1〜12アルキルは置換されてもまたは置換されなくてもよく、任意で単環または多環を含んでもよく、上記のC1〜4アルキルを含む。
【００４１】
「C2〜4アルケニル」とは、1つまたは複数の二重結合を含むおよび2〜4個の炭素原子を有する分枝または無分枝炭化水素基のことを意味する。C2〜4アルケニルは任意で、各環が望ましくは3〜6員を有する単環または多環を含んでもよい。C2〜4アルケニル基は置換されてもまたは置換されなくてもよい。例示的な置換基としては、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が挙げられる。C2〜4アルケニルは非限定的に、ビニル、アリル、2-シクロプロピル-1-エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、および2-メチル-2-プロペニルを含む。
【００４２】
「C2〜12アルケニル」とは、1つまたは複数の二重結合を含むおよび2〜12個の炭素原子を有する分枝または無分枝炭化水素基のことを意味する。C2〜12アルケニルは置換されてもまたは置換されなくてもよく、任意で単環または多環を含んでもよく、上記のC2〜4アルケニルを含む。
【００４３】
「C2〜4アルキニル」とは、1つまたは複数の三重結合を含み、および2〜4個の炭素原子を有する分枝または無分枝炭化水素基のことを意味する。C2〜4アルキニルは任意で、各環が望ましくは5員または6員を有する単環、二環、または三環を含んでもよい。C2〜4アルキニル基は置換されてもまたは置換されなくてもよい。例示的な置換基としては、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシ、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が挙げられる。C2〜4アルキニルは非限定的に、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、および3-ブチニルを含む。
【００４４】
「C2〜12アルキニル」とは、1つまたは複数の三重結合を含むおよび2〜12個の炭素原子を有する分枝または無分枝炭化水素基のことを意味する。C2〜12アルキニルは置換されてもまたは置換されなくてもよく、任意で単環または多環を含んでもよく、上記のC2〜4アルキニルを含む。
【００４５】
「C2〜6ヘテロシクリル」とは、飽和、部分的に不飽和または不飽和(芳香性)である、ならびに2〜6個の炭素原子とN、O、およびSより独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなる安定な5〜7員の単環式または7〜14員の二環式複素環のことを意味し、上記で定義された複素環のいずれかがベンゼン環に融合された任意の二環基を含む。ヘテロシクリル基は置換されてもまたは置換されなくてもよい。例示的な置換基としては、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシ、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が挙げられる。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化されてもよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子を介して共有結合されてもよく、例えば、イミダゾリニル環は、環-炭素原子位置のいずれかでまたは窒素原子で連結されてもよい。複素環中の窒素原子は任意で四級化されてもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環は非限定的に、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジ��ジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルを含む。好ましい5〜10員の複素環はピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、キノリニル、およびイソキノリニルを含むが、それらに限定されるわけではない。好ましい5〜6員の複素環は非限定的に、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびテトラゾリルを含む。
【００４６】
「C6〜12アリール」とは、共役π電子を有する炭素原子からなる環系を有する芳香族基(例えば、フェニル)のことを意味する。アリール基は6〜12個の炭素原子を有する。アリール基は任意で、各環が望ましくは5員または6員を有する単環、二環、または三環を含んでもよい。アリール基は置換されてもまたは置換されなくてもよい。例示的な置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フルオロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、および第四級アミノ基が挙げられる。
【００４７】
「C7〜14アルカリール」とは、7〜14個の炭素原子を有するアリール基(例えば、ベンジル、フェネチル、または3,4-ジクロロフェネチル)によって置換されたアルキルのことを意味する。
【００４８】
「C3〜10アルキルヘテロシクリル」とは、1個または複数個のヘテロ原子に加えて3〜10個の炭素原子を有するアルキル置換複素環基(例えば、3-フラニルメチル、2-フラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、または2-テトラヒドロフラニルメチル)のことを意味する。
【００４９】
「C1〜7ヘテロアルキル」とは、N、O、S、およびPからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子に加えて1〜7個の炭素原子を有する分枝または無分枝アルキル、アルケニル、またはアルキニル基のことを意味する。ヘテロアルキルは非限定的に、第三級アミン、第二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホラミデート、スルホンアミド、およびジスルフィドを含む。ヘテロアルキルは任意で、各環が望ましくは3〜6員を有する単環、二環、または三環を含んでもよい。ヘテロアルキル基は置換されてもまたは置換されなくてもよい。例示的な置換基としては、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が挙げられる。C1〜7ヘテロアルキルの例は非限定的に、メトキシメチルおよびエトキシエチルを含む。
【００５０】
「ハライド」とは臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素のことを意味する。
【００５１】
「フルオロアルキル」とは、フッ素原子で置換されたアルキル基のことを意味する。
【００５２】
「パーフルオロアルキル」とは、炭素およびフッ素原子のみからなるアルキル基のことを意味する。
【００５３】
「カルボキシアルキル」とは、RがC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルキルヘテロシクリル、またはC1〜7ヘテロアルキルより選択される式-(R)-COOHを有する化学的部分のことを意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」とは、RがC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルキルヘテロシクリル、またはC1〜7ヘテロアルキルより選択される式-(R)-OHを有する化学的部分のことを意味する。
【００５５】
「アルコキシ」とは、RがC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルキルヘテロシクリル、またはC1〜7ヘテロアルキルより選択される式-ORの化学的置換基のことを意味する。
【００５６】
「アリールオキシ」とは、RがC6〜12アリール基である式-ORの化学的置換基のことを意味する。
【００５７】
「アルキルチオ」とは、RがC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルキルヘテロシクリル、またはC1〜7ヘテロアルキルより選択される式-SRの化学的置換基のことを意味する。
【００５８】
「アリールチオ」とは、RがC6〜12アリール基である式-SRの化学的置換基のことを意味する。
【００５９】
「第四級アミノ」とは、R、R'、R''、およびR'''がそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール基である式-(R)-N(R')(R'')(R''')+の化学的置換基のことを意味する。Rは第四級アミノ窒素原子を、置換基として、別の部分に連結するアルキル基とすることができる。窒素原子Nはアルキルおよび/またはアリール基の炭素原子4つに共有結合され、窒素原子に正電荷をもたらす。
【００６０】
「脂肪酸アシル」とは、Rが12〜26個の炭素原子を有する部分的に飽和された直鎖または分枝炭化水素基である、式R-C(O)-を有する化学的部分のことを意味する。脂肪酸アシルは非限定的に、脳内に生来存在するものを含む脂肪酸に由来する。例えば、16個の炭素原子および0、1、または2個の二重結合を有する脂肪酸(C16:0; C16:1、およびC16:2)、18個の炭素原子および1、2、または3個の二重結合を有する脂肪酸(C18:1; C18:2; およびC18:3)、20個の炭素原子および1、2または4個の二重結合を有する脂肪酸(C20:1; C20:2; およびC20:4)ならびに22個の炭素原子および4、5または6個の二重結合を有する脂肪酸(C22:4; C22:5およびC22:6)。脂肪酸は置換されてもまたは置換されなくてもよい。例示的な置換基としては、ヒドロキシル、ハライド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびペンチル基が挙げられる。望ましくは、脂肪酸アシルは4,7,10,13,16,19ドコサヘキサノイルである。
【００６１】
本発明は、R(-)-11-ヒドロキシアポルフィン誘導体、ならびにパーキンソン病、性機能障害、および抑うつ障害などの、疾患の治療のためのその使用を特徴とする。この化合物はアポモルフィンに比べて生物学的利用能が高くなっており、およびインビボでの半減期が延びている。結果的に、本発明の化合物は、アポモルフィン療法に現在用いられているよりも簡便的および低侵襲的な方法で投与することができる。
【００６２】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の図面、詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００６３】
詳細な説明
本発明者らは、パーキンソン病、性機能障害、および抑うつ障害の治療に有用である化合物を作出した。
【００６４】
この化合物は以下の式IおよびIVにより記述される。
2007532670.tif 000006
【００６５】
式Iにおいて、Y1はC(O)-R3、C(O)-O-R3、C(O)-NR3R4、P(O)(OH)-O-R3、C(S)-R3、C(S)-O-R3、C(S)-NR3R4、または脂肪酸アシルであり; X1はH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、またはOC(O)-R5であり; R1はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルであり; R2はH、CH3、またはOCH3であり; R3およびR4のそれぞれは独立して、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリール、C3〜10アルキルヘテロシクリル、およびC1〜7ヘテロアルキルより選択され、またはR3およびR4はともに、少なくとも1つの窒素原子を含む複素環を形成し; ならびにR5はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである。
2007532670.tif 000007
【００６６】
式IVにおいて、X2はF、Cl、Br、I、OH、OCH3、またはOC(O)-R13であり; R11はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルであり; R12はH、CH3、またはOCH3であり; およびR13はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである。
【００６７】
これらの化合物は、実施例に記述されているように調製することができる。
【００６８】
アッセイ法
ドーパミン受容体に対するその親和性を判定するため、本発明の化合物を実施例24に記述されるように、放射性リガンド受容体結合アッセイ法で特徴付けることができる。
【００６９】
R(-)-11-ヒドロキシアポルフィン誘導体のインビボでの効力および生物学的利用能は、実施例25に記述されているとおり、化合物を動物に投与し、運動活動の刺激をモニターすることによって判定することができる。
【００７０】
ラットでモデル化できる臨床的うつ病の症状は、失望、つまり絶望感である。強制水泳試験(FST)、つまり抗うつ治療を研究するために使われる極めて有効なモデルを利用し、失望の症状をラットで誘発させることができる。強制水泳試験を利用し、抑うつ障害の治療に対するR(-)-11-ヒドロキシアポルフィン誘導体の有効性を評価することができる。FSTは、逃亡が不可能な条件の下でラットを泳がせる2日間の手順である。初日に、ラットを15分間強制的に泳がせる。ラットは初めのうちは、水からの脱出を模索するが、最終的にはその頭を水面上に維持するのに必要な動きしかしない不動の姿勢をとるようになる。翌日再試験することで、不動になるまでの待ち時間(ラットが覚えのあるストレス要因に反応してどのくらい早く「断念する」かの指標)が減少し、これが失望と推察される。イミプラミン(IMI)およびフルオキセチン(FLX)などの標準的な抗うつ剤は、不動になるまでの待ち時間を引き延ばす。この動物モデルにおける薬効は、ヒトでの抗うつ剤の有効性の予測となる。FSTはMague et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 305:323 (2003)により記述されている。
【００７１】
治療法
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患および病気の代表例は、上文に記載されているとおりであり、パーキンソン病、性機能障害、ならびに大うつ病および双極性障害などの、抑うつ障害を含むが、それらに限定されるわけではない。
【００７２】
製剤は溶液または懸濁液の形態であってもよく; 経口投与の場合、製剤は錠剤またはカプセル剤の形態であってもよく; および鼻腔内製剤の場合、散剤、点鼻剤、またはエアロゾルの形態であってもよい。
【００７３】
製剤を作製するための当技術分野において周知の方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(20th ed., ed. A. R. Gennaro AR., 2000, Lippincott Williams & Wilkins)で見られる。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、もしくは生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性の油、または水素化ナフタレンを含むことができる。生体適合性、生分解性のラクチド重合体、ラクチド/グリコリド共重合体、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体を利用して、化合物の放出を制御してもよい。ナノ粒子製剤(例えば、生分解性ナノ粒子、固体液体ナノ粒子、リポソーム)を利用して、化合物の生体内分布を制御してもよい。その他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン-酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系、およびリポソームが挙げられる。吸入用の製剤は賦形剤、例えば、ラクトースを含んでもよく、または、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリコール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液であってもよく、または点鼻剤の形態での、もしくはゲルとしての投与用に油性溶液であってもよい。製剤中の化合物の濃度は、投与される薬物の投与量、および投与経路を含め、いくつかの要因に応じて変化するであろう。
【００７４】
化合物は任意で、製薬業界でよく使われる無毒性の酸付加塩または金属錯体などの、薬学的に許容される塩として投与されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、乳酸、パモン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、もしくはトリフルオロ酢酸または同様のものなどの有機酸; タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、または同様のものなどのポリマー酸; および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または同様のものなどの無機酸が挙げられる。金属錯体としてはカルシウム、亜鉛、鉄、および同様のものが挙げられる。
【００７５】
放出制御製剤での化合物の投与は、式Iの化合物が(i)狭い治療指数(例えば、有害な副作用または毒性反応をもたらす血漿濃度と治療効果をもたらす血漿濃度との差が小さい; 一般に、治療指数TIは半数致死量(LD50)または半数中毒量(TD50)の半数有効量(ED50)に対する比と定義される; (ii)胃腸管での狭い吸収領域; または(iii)血漿中レベルを治療レベルで維持するため1日の間に頻回の投薬が結果的に必要となる、短い生物学的半減期を有する場合に有用である。
【００７６】
多くの戦略を遂行して、放出速度が治療化合物の代謝速度を上回る制御放出を得ることができる。例えば、制御放出は、例えば適切な制御放出用組成物およびコーティングを含めて、製剤パラメータおよび成分の適切な選択により得られる。例としては、シングルまたはマルチユニット錠剤またはカプセル剤組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子製剤、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
【００７７】
経口用の製剤は、毒性のない薬学的に許容される賦形剤との混合物の中に活性成分を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または増量剤(例えば、スクロースおよびソルビトール)、滑沢剤、流動促進剤、および付着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク)とすることができる。
【００７８】
経口用の製剤は同様に、チュアブル錠として、または活性成分が不活性な固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして、もしくは活性成分が水か油媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００７９】
経口用の製剤は同様に、素早く溶ける、素早くまたは速やかに融解する、および即座に崩壊する剤形としても知られる、速やかに崩壊するまたは溶解する剤形を含む。これらの剤形は、短時間のうちに咀嚼せずともまたは水を必要とせずとも患者の口内で素早く溶解するまたは崩壊する。その投与の簡便性のため、そのような組成物は、小児科、老年科、および嚥下困難がある患者の特定の要求にとりわけ有用である。
【００８０】
製剤は治療的に有効な量で患者に投与することができる。例えば、パーキンソン病、性機能障害、またはうつ病の症状をそれぞれ、予防する、軽減する、または解消する量が投与される。典型的な用量範囲は1日当たり約0.001 mg/kg体重〜約2 mg/kg体重である。0.001 mg/kg体重〜1 mg/kg体重、または0.005 mg/kg体重〜0.5 mg/kg体重の用量が投与されることが望ましい。投与される薬物の例示的な投与量は、病気の種類および程度、特定の患者の全般的健康状態、化合物の剤形、ならびにその投与経路のような可変事項に依存する可能性が高い。標準的な臨床試験を利用して、任意の特定化合物に対する用量および投薬回数を最適化してもよい。
【００８１】
本発明の化合物は同様に、米国特許第5,994,363号に記述されているように順化の方法を増減し、それによって潜在的な副作用を改善する用量により投与されてもよい。さらに、R(-)-11-ヒドロキシアポルフィン化合物をニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンザウイナミンおよび塩酸ジフェニドールなどの、制吐剤と組み合わせて投与することにより、潜在的な副作用を改善することができる。
【００８２】
以下の例は本明細書において主張される方法および化合物がどのように行われるか、作製されるか、および評価されるかの完全な開示および記述を当業者に供与するために提案されており、純粋に本発明の例示であることが意図され、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を限定することは意図されない。
【００８３】
融点はThomas Hoover Capillary Melting Point Apparatusで測定されており、未補正である。1Hおよび13C NMRスペクトルはVarian 300分光計で得られた。化学シフトは内部TMSからppm (δ)で報告されており、結合定数(J)はHzで測定されている。薄層クロマトグラフィーはプレコートMerck 5554シリカゲル40 F254ホイルで行い、Dragendorff試薬でスポットを視覚化した。質量スペクトルはHewlett Packard 5972シリーズGC-MS機器で測定した。
【００８４】
R(-)-アポモルフィン1およびR(-)-N-プロピルノルアポモルフィン2は、適切なモルフィナンジエン(morphinanediene)のメタンスルホン酸触媒転位を利用し、Berenyi et al., Acta. Chim. Hung. 113:51 (1983)の手順により合成した。本発明の化合物は、下記のスキーム1に示されているように調製することができる。R(-)-11-ヒドロキシ-10-メトキシ-アポルフィンおよびR(-)-11-ヒドロキシ-10-メチル-アポルフィンは、既報のように調製することができる(例えば、Cannon et al., J. Med. Chem. 31:313 (1988); Hedberg et al., J. Med. Chem. 38:647 (1995); およびGranchelli et al., J Org. Chem. 45:2275 (1980)を参照されたい)。R(-)-2-クロロおよびR(-)-2-ブロモアポルフィンは、既報のものに類似の方法を用いて調製することができる(Berenyi et al., Acta Chim. Hung. 120:201 (1985); およびSimon et al., Synth. Commun. 21:2309 (1991)を参照されたい)。R(-)-2-フルオロ-アポモルフィン(20)およびR(-)-2-フルオロ-N-n-プロピルノルアポモルフィン(22)は、Berenyi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 2693 (1992); およびBerenyi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 2137 (1993)に記述されているように調製することができる。R(-)-2-フルオロアポルフィンは、下記のスキーム2および3に記述されているように調製することができる。実施例14に記述されている一般法を利用し、上記のアポルフィンのいずれもその対応するエステルに変換することができる。
スキーム1
2007532670.tif 000008
【００８５】
実施例1. 3-O-[(トリフルオロメチル)スルホニル]モルフィン(化合物7)の合成
窒素下に保持した5・H2O (10 g, 32.8 mmol)およびEt3N (7 mL)の無水ジクロロメタン(500 mL)スラリーを周囲温度で1時間撹拌した。N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(14 g, 39.4 mmol)を反応混合物に添加し、24時間撹拌した後に、これを10%水性KHCO3 (3×70 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮して固体の生成物(24.5 g)を得た。この固体をエーテル(80 mL)に溶解し、1 M HCl (4×120 mL)で抽出した。水酸化アンモニウムを冷却なしで加え、酸性層のpHを9に調整した。室温にまで冷却した後、生成物をジクロロメタン(3×100 mL)で抽出した。有機層を塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて白色の固体13.13 gを得た。この固体の残留物を少量の乾燥エーテルからろ過して、12.4 g (90%)の純粋な7、mp: 122〜124℃ (文献値: 123〜124℃)を得た。1Hおよび13C NMRスペクトルは文献データのものと一致した。Hedberg et al., J. Med. Chem. 38:647 (1995)を参照されたい。
【００８６】
実施例2. 3-デオキシモルフィン(化合物8)の合成
トリフェニルホスフィン(1.2 g, 4.5 mmol)および酢酸パラジウム(0.48 g, 2.03 mmol)を窒素下で、40℃の7 (10.0 g, 23.98 mmol)、トリエチルアミン(15 mL, 106.9 mmol)、およびギ酸(1.8 mL, 45.1 mmol)のDMF (32 mL)撹拌混合物に添加した。この混合物を窒素下、60℃で5時間撹拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を冷却したHCl (30 mL)の水(300 mL)溶液に滴下した。この酸性溶液をジクロロメタン(4×100 mL)で抽出した。水酸化アンモニウムを冷却しながら加えることで、酸性層のpHを9に調整し、次にこれをジクロロメタン(3×100 mL)で抽出した。有機層を塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。固体の残留物を乾燥エーテルからろ過し、エーテルで洗浄して5.7 g (88%)の8、mp: 224〜227℃ (文献値: 227〜229℃)を得た。1Hおよび13C NMRスペクトルは文献データの報告値に一致した。Hedberg et al., J. Med. Chem. 38:647 (1995)を参照されたい。
【００８７】
実施例3. 3-デオキシノルモルフィン(化合物9)の合成
8 (5.19 g, 19.25 mmol)、およびNaHCO3 (26 g)の無水クロロホルム(270 mL)撹拌混合物に、窒素下、40℃でクロロギ酸メチル(28 mL, 362 mmol)をゆっくり添加した。温度を60℃にまで増大して、反応混合物を一晩撹拌し、ろ過し、クロロホルムで洗浄し、真空蒸発させた。油状の残留物を無水メタノール(16 mL)に溶解し、この撹拌メタノール溶液に窒素下で、ヒドラジン(31 mL)を滴下した。90〜100℃で3日間撹拌した後、反応混合物に水(50 mL)を冷却しながら添加し、3:1 (容量)のジクロロメタン:メタノール(5×25 mL)で抽出した。有機層を塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。白色の固体生成物を無水エーテルから結晶化し、結晶をろ過し、無水エーテルで洗浄して、純粋な9 (3.71 g, 77%), mp: 216〜220℃を得た。
2007532670.tif 000009
【００８８】
実施例4. N-アルキル-3-デオキシノルモルフィン(化合物10〜13)の合成のための基本手順
8 (0.5 g, 1.96 mmol)、およびNaHCO3 (0.25 g, 2.98 mmol)の無水エタノール(10 mL)撹拌混合物に、適切なアルキルハライド(2.5 mmol)を窒素下で、ゆっくり添加した。この反応混合物を24時間80〜90℃で還流させた。反応混合物に水(40 mL)を添加し、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。油状の粗生成物をカラムクロマトグラフィー(9:1 (容量)のクロロホルム:メタノール)により精製して、純粋な油状物を得た。
【００８９】
実施例5. N-エチル-3-デオキシノルモルフィン(化合物10)の特徴付け
この場合は、ヨードエタンを高用量(3 mL, 37.5 mmol)で添加した。収量: 0.4 g (72%), mp (HCl塩): 241〜244℃。
2007532670.tif 000010
【００９０】
実施例6. N-プロピル-3-デオキシノルモルフィン(化合物11)の特徴付け
反応をヨードプロパンで行った。収量: 0.33 g (57%), mp (HCl塩): 244〜246℃。
2007532670.tif 000011
【００９１】
実施例7. N-アリル-3-デオキシノルモルフィン(化合物12)の特徴付け
反応を臭化アリルで行い、これをカラムクロマトグラフィー(19:1 (容量)のクロロホルム:メタノール)により精製した。収量: 0.32 g (56%), mp (HCl-塩): 166〜168℃。
2007532670.tif 000012
【００９２】
実施例8. N-シクロプロピルメチル-3-デオキシノルモルフィン(化合物13)の特徴付け
反応をブロモメチルシクロプロパンで行った。収量: 0.34 g (57%), mp (HCl塩): 194〜197℃。
2007532670.tif 000013
【００９３】
実施例9. R(-)-N-アルキル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(化合物14、4、5、15)の合成のための基本手順
適切なN-アルキル-3-デオキシノルモルフィン(1.45 mmol)を窒素下、室温で99%メタンスルホン酸(4 mL, 62 mmol)に溶解した。反応混合物を90℃で30分間撹拌し、次いで室温にまで冷却した後に、冷水(20 mL)を添加した。この水溶液に、冷却しながらpH = 9までアンモニアを加えた。この混合物をジクロロメタン(3×20 mL)で抽出し、有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて油状の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(19:1 (容量)のクロロホルム:メタノール)により精製して、純粋な油状の生成物を得、これを1 M HClエーテルで塩酸塩に変換した。
【００９４】
実施例10. R(-)-N-エチル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(化合物14)の特徴付け
9から白色の固体13を得た(230 mg, 53%), mp: 250℃>dec。
2007532670.tif 000014
【００９５】
実施例11. R(-)-N-プロピル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(化合物4)の特徴付け
10から、中和された反応混合物を3:1 (容量)のジクロロメタン:メタノール(4×20 mL)で抽出して、白色の固体(240 mg, 52%), mp: 250℃>dec. (文献値: 257〜258℃)を得た。
2007532670.tif 000015
【００９６】
実施例12. R(-)-N-アリル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(化合物5)の特徴付け
11から、白色の固体を得る(240 mg, 50%), mp: 186〜190℃。
2007532670.tif 000016
【００９７】
実施例13. R(-)-N-シクロプロピルメチル-11-ヒドロキシノルアポルフィン (化合物15)の特徴付け
13から反応混合物を60℃で30分間撹拌した。この塩酸塩は白色の固体(170 mg, 36%), mp: 195〜200℃(dec.)である。
2007532670.tif 000017
【００９８】
実施例14. R(-)-N-アルキル-11-ヒドロキシアポルフィンエステル(化合物16〜19)の合成のための基本手順
適切な11-ヒドロキシ-N-アルキルノルアポルフィン(0.5 mmol)、対応する酸(0.6 mmol)および触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を窒素下で無水ジクロロメタン(20 mL)に溶解した。この撹拌混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(130 mg, 0.6 mmol)の無水ジクロロメタン(6 mL)溶液を室温で添加した。室温で4時間撹拌した後に、反応混合物をろ過し、蒸発乾固させた。油状の粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5:2 (容量)のヘキサン:酢酸エチル)により精製して、純粋な油状の生成物を得た。
【００９９】
実施例15. R(-)-11-O-ドコサヘキサノイル-N-エチル-ノルアポルフィン(化合物16)の特徴付け
N-エチル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(14)およびcis-4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DHA)から出発して、生成物はシロップのような油状物(180 mg, 63%)である。
2007532670.tif 000018
【０１００】
実施例16. R(-)-11-O-ドコサヘキサノイル-N-プロピル-ノルアポルフィン(化合物17)の特徴付け
N-プロピル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(4)およびcis-4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DHA)から出発して、生成物はシロップのような油状物(210 mg, 71%)である。
2007532670.tif 000019
【０１０１】
実施例17. R(-)-11-O-バレリル-N-プロピル-ノルアポルフィン(化合物18)の特徴付け
N-プロピル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(4)および吉草酸から出発して、得られた油状の生成物をHClエーテルで塩酸塩に変換して、白色固体の生成物(150 mg, 75%), mp: 232〜234℃ (dec.)を得た。
2007532670.tif 000020
【０１０２】
実施例18. R(-)-11-O-アセチル-N-プロピル-ノルアポルフィン(化合物19)の特徴付け
N-プロピル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(3)および氷酢酸から出発して、カラムクロマトグラフィー精製を19:1 (容量)のクロロホルム:メタノール溶離系で行い、得られた油状の生成物をHClエーテルで塩酸塩に変換して、白色固体の生成物(120 mg, 67%), mp: 250〜252℃ (dec.)を得た。
2007532670.tif 000021
【０１０３】
実施例19. R(-)-2-フルオロ-N-アルキル-11-ヒドロキシアポルフィンの合成に向けた出発材料の調製のための基本手順
2-フルオロ-N-アルキル-11-ヒドロキシアポルフィンの合成のための出発材料は、スキーム2にしたがって調製することができる。テバインから出発して、m-クロロ過安息香酸を用いた酸化(Hauser et al., J Med. Chem. 17:1117 (1974)を参照されたい)により14-ヒドロキシコデイノンの形成をもたらし、これを次にO-脱メチル化のため三臭化ホウ素を用いて14-ヒドロキシモルヒノンに変換した(Rice, J. Med. Chem. 20:164 (1977); Iijima et al., J. Med. Chem. 21: 398 (1978); およびChiang et al., J. Am. Chem. Soc. 100:6195 (1978)を参照されたい)。水素化ホウ素ナトリウムを用い6位のケト基を還元することで、14-ヒドロキシモルフィンを得た(Weiss, J. Med. Chem. 8:123 (1965)を参照されたい)。トリフレートエステルを通じた3位のフェノール性ヒドロキシル基の選択的除去によって、14-ヒドロキシ-3-デオキシモルフィンをもたらした。モルフィンの場合に以前使われた同じ方法を適合した(Hedberg et al. J. Med. Chem. 38:647 (1995)を参照されたい)。ピリジンの存在下での塩化トシルとの反応によってトシレートエステルを形成し、これをその後テトラブチルフッ化アンモニウムとの求核置換によって6b-フルオロ-14-ヒドロキシ-3,6-ジデオキシモルフィンを生成させた(この方法が3-メトキシ類似体の合成のために以前使われているMakleit et al., Acta Chim. Hung. 74:111 (1972)を参照されたい)。三臭化リンを用いた処理により7b-ブロモ-6b-フルオロ-3,6-ジデオキシネオモルフィンをもたらし、これを次にナトリウムtert-ブトキシドで6-フルオロ-3,6-ジデメトキシテバインに変換した。N-プロピル-3,6-ジデメトキシノルテバインは、N-メチル誘導体のN-脱メチル化に続いてN-プロピル化により調製した。
スキーム2
2007532670.tif 000022
【０１０４】
実施例20. R(-)-2-フルオロ-N-アルキル-11-ヒドロキシアポルフィンの合成のための基本手順
メタンスルホン酸を用いた6-フルオロ-3,6-ジデメトキシテバインおよびN-プロピル-3,6-ジデメトキシノルテバインの酸触媒転位は、スキーム3に示されるとおり2,11-ジヒドロキシアポルフィン(24)およびビスアポルフィンなどの副生物の形成により、対応する2-フルオロ-11-ヒドロキシアポルフィン(25)およびそのN-プロピル類似体(23)を低い収量でもたらした。
スキーム3
2007532670.tif 000023
【０１０５】
実施例21. R(-)-2-フルオロ-11-ヒドロキシアポルフィン(化合物25)の合成および特徴付け
6-フルオロ-3,6-ジデメトキシテバイン(100 mg, 0.37 mmol)を冷却しながら、窒素下で99%メタンスルホン酸(2 mL)に溶解した。反応混合物を24時間冷蔵庫の中に置いた。反応混合物に冷水(15 mL)、その後pH約9までアンモニアを添加した。この溶液を酢酸エチル(3×10 mL)で抽出し、有機層を塩水(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60, 9:1 (容量)の酢酸エチル:メタノール)により精製した。最初に溶出した油状の生成物が2-フルオロ-11-ヒドロキシアポルフィン(25 mg, 25%), m.p.(HCl塩): 250℃>(dec.)であった。
2007532670.tif 000024
【０１０６】
実施例22. R(-)-2-フルオロ-N-プロピル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(化合物23)の合成および特徴付け
6-フルオロ-N-プロピル-3,6-ジデメトキシノルテバイン(80 mg, 0.30 mmol)を冷却しながら、窒素下で99%メタンスルホン酸(2 mL)に溶解した。反応混合物を22時間冷蔵庫の中に置いた。反応混合物に冷水(15 mL)、その後pH約9までアンモニアを添加した。この溶液を酢酸エチル(3×10 mL)で抽出し、有機層を塩水(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60, 19:1 (容量)の酢酸エチル:メタノール)により精製した。最初に溶出した油状の生成物が2-フルオロ-N-プロピル-11-ヒドロキシノルアポルフィン(19 mg, 24%), m.p.(HCl塩): 250℃>(dec.)であった。
2007532670.tif 000025
【０１０７】
実施例23. R(-)-2,11-ジヒドロキシアポルフィン(化合物24)の合成および特徴付け
6-フルオロ-3,6-ジデメトキシテバインを窒素下、24時間撹拌しながら室温で99%メタンスルホン酸に溶解した。実施例21に記述されているとおり、溶液を作り上げ、精製した。この反応により、約50%のR(-)-2,11-ジヒドロキシアポルフィン、20%のR(-)-2-フルオロ-11-ヒドロキシアポルフィン、および30%の2-(2'-フルオロアポルフィン-11'-イル)-11-ヒドロキシアポルフィンを得た。
【０１０８】
実施例24. インビトロ親和性アッセイ法
ドーパミンD1およびD2受容体に対するN-アルキルR(-)-11-ヒドロキシアポルフィン(14、4、5、15、23、24)およびそのエステル(17〜19)の親和性は、ラット前脳由来のドーパミンに富んだ線条体(尾状核被殻)の膜調製物を用い、放射性リガンド競合アッセイ法により判定した。成体雄性Sprague-Dawley系ラットを炭酸ガス麻酔の後で骨頭切除術により殺処理した。氷上で脳を素早く取り出し解剖した。150 mM NaClを含有する50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中で組織をホモジナイズし、2回洗浄し、同じ緩衝液中に再懸濁した。D1ドーパミン受容体アッセイ法の場合、ホモジネートを30℃で30分間0.3 nM [3H]SCH-23390 (Perkin Elmer; Boston, MA)とインキュベートした。非特異的結合は10 μM cis-フルペンチキソールで規定した。Faedda et al., Biochem. Pharmacol. 38:473 (1989)を参照されたい。D2受容体アッセイ法の場合、ホモジネートを30℃で90分間0.075 pM [3H]ネモナプリド(Perkin Elmer; Boston, MA)とインキュベートした。非特異的結合は10 μMハロペリドールで規定した。Baldessarini et al., Mol. Pharmacol. 42:856 (1992)を参照されたい。実験は三重で行った。結合実験の結果を下記、表1に示す。
【０１０９】
（表１）ラットドーパミン受容体での親和性
2007532670.tif 000026
【０１１０】
実施例25. インビボでの薬効
光ビーム活性モニタリングシステム(San Diego Instruments; San Diego, CA)を用いて成体雄性Sprague-Dawley系ラットで運動活動の刺激を測定することにより、アポルフィン誘導体のインビボでの効力および経口での生物学的利用能を判定した。Zhang et al., Neuropsychopharmacology 25:624 (2001)を参照されたい。各実験群の動物被験体の数は4〜8匹の範囲であった。試験薬剤の経口送達は従来の経口挿管と関連するストレスを回避するため、外科的に予め埋め込まれた常置ポリエチレン製胃管を用いて行われた。この外科処置のため、腹腔内に60 mg/kgのペントバルビタールナトリウムを用いてラットを麻酔した。PE50管を挿入し、胃に縫合し、それから首の背部のアクセス点まで皮下に通し、そこで管を所定の位置に縫合した。行動試験の前に、動物を2週間回復させた。アポルフィン化合物の効力は、運動反応がその注射前のベースラインレベルに戻るまでの各評定時間での行動スコアの合計として、および効果が1時間持続した4 μmol/kgのR(-)-アポモルフィンの腹腔内注射によって生じたもの(標準スコア = 1)との比較として表現した。活動の合成スコアに加えて、作用の持続時間も表2に示されている。
【０１１１】
（表２）誘導された運動活性化
2007532670.tif 000027
1. 反応 = 長時間にわたってスコア化した、電子的にモニターされた運動反応の合計。
【０１１２】
実施例26. トランスフェクト細胞膜におけるヒト受容体でのインビトロ親和性
親和性データは、ヒトD1、D2、またはD3受容体cDNAをトランスフェクトした細胞で得た。標準的な手順を利用して、細胞を増殖し回収した。アッセイ法はトリチウム標識したリガンド、つまりD1の場合SCH-23390、D2の場合ネモナプリド、およびD3の場合7-OH-DPATを用いて行った。このアッセイ法の結果を下記、表3に示す。
【０１１３】
（表３）ヒト受容体での親和性
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【０１１４】
実施例27. 片側パーキンソン症候群のラットモデル
神経毒6-ヒドロキシドーパミン(OHDA)による黒質線条体DA路の選択的障害は、臨床的パーキンソン病で見られる状態を模倣すると考えられる新線条体における後シナプスDA受容体の緩徐進行性の除神経性過敏を引き起こす。片側性6-OHDA障害のある成体ラットにDA神経伝達と相互作用する薬物を投与すると、回旋行動が起こる。ニューロン再取り込みを遮断する、メチルフェニデートおよびアンフェタミンなどの、間接的DAアゴニストは、病変側に向かって同側回旋を誘導するのに対し、R(-)-アポモルフィンなどの直接的受容体アゴニストは、病変とは反対側の回旋を誘導する(U. Ungerstadt, Acta Physiol. Scand. 82:51 (1971); およびU. Ungerstadt, Acta Physiol. Scand. 82:69 (1971))。
【０１１５】
これらの確固で定量化可能な行動反応は、間接的アゴニストにより誘導された無傷の側でのDA過剰と直接的アゴニストによる病変側での過敏化した後シナプスDA受容体の刺激によって引き起こされた側方偏倚DA伝達を反映すると考えられる。
【０１１６】
既に詳述されているように(Creese et al., Science 197:596 (1977); およびZhang et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 69:111 (2001)を参照されたい)、黒質線条体DA路の片側性6-OHDA障害を行う。標準的なラット食料と水道水を自由に得られるようにして、冒頭体重が220〜250グラムの成体雄性Sprague-Dawley系ラットを12時間の人為的な明/暗スケジュール(オン、07:00〜19:00時)の下で個別に維持管理する。ラットをペントバルビタールナトリウム(60 mg/kg, i.p.)によって生じた麻酔状態の下で、臭化水素酸6-OHDAの微量注射の60分前にモノアミン酸化酵素阻害剤である塩酸パルジリン(30 mg/kg, i.p. 毒性アミンを増強するため)を用いて前処置する。定位固定ホルダを利用し、その神経毒(1 mMアスコルビン酸を含有する0.9% (w/v)生理食塩水2 μl中の遊離塩基20 μgに相当)を2分間にわたって黒質緻密部に注射し、さらに5分間毒素を組織中で平衡にさせる。定位固定座標はA-P = -5.8、D-V = 8.0、L = 2.0 mmであり、切歯棒はゼロよりも3.0 mm低い位置にセットする。行動試験の前に、ラットを2週間外科処置から回復させる。
【０１１７】
経験豊富な観察者が10:00時と16:00時との間に回旋行動を透明なPlexiglas半球容器(半径21 cm)中にて視覚的にモニターし、概日リズムによる変動を最小限に抑える。被験体をR(-)-アポモルフィン(0.5 mg/kg, i.p.)の急性投与による回旋行動がないか最初にスクリーニングする。確固で一貫した反対側回転を示すラットをさらに使用して、新規の薬剤を試験する。完全な(360°)回転の数を回転の開始後30分間積算する。DA輸送(DAT)タンパク質を標識するための改良型放射性リガンド[3H]β-CITによるオートラジオグラフィー分析を用いた病変の組織学的検査のため、ラットを試験から72時間後に断頭する(Kula et al., Eur. J. Pharmacol. 331:333 (1997); およびZhang et al., Neuropsychopharmacology, 25:624 (2001)を参照されたい)。この結果を化合物2、4、および19について図1A〜1Fに示す。回旋行動(単位時間当たりの回転)は、パーキンソン病を治療するための薬剤の有効性の指標である。
【０１１８】
その他の態様
本明細書に述べられている全ての刊行物、特許、および特許出願は、各独立的な刊行物または特許出願が具体的かつ個別的に参照により組み入れられることが示される場合と同様に参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１９】
本発明をその具体的な態様に関連して記述してきたが、本発明はさらなる変更が可能であることや、本出願は、全体として、本発明の原理に従うならびに本発明が関係する技術分野内の公知のまたは通例の慣行の中に入るようなおよび先に記述した本質的な特徴に適用されうるような本願の開示からの逸脱を含む本発明の任意の変形、用途、または適合を網羅するよう意図されており、特許請求の範囲に従うことが理解されよう。
【０１２０】
その他の態様は特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】ラット旋回モデルにおけるアポルフィンの効果を示す(実施例27を参照されたい)。薬剤を20 μmol/kgで経口的に投与した。データは回旋率±SEM (N=5)である。R(-)-NPaが化合物2であり; R(-)-11-OH-NPaが化合物4であり、R(-)-11-OAc-NPaが化合物19であり、およびR(-)-MDO-NPaが化合物11、つまり12-メチレンジオキシ-N-n-プロピルノルアポルフィンである。
【図１】
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【国際調査報告】
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