(57)【要約】  トポイソメラーゼＩ阻害剤を増殖性疾患の処置のために、３日に１回の一定投与レジメンにしたがって投与する。さらに、本発明は一定投与処置レジメンにおいて使用することができる医薬の製造のための、トポイソメラーゼ阻害剤の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンプトテシン誘導体が一定投与量で３日に１回投与されるように設計された、増殖性疾患を処置するために使用される医薬の製造のための、カンプトテシン誘導体の使用。
【請求項２】
一定投与量が７２時間ごとに初回負荷および維持アプローチを使用して、または均一な分散量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
カンプトテシン誘導体がギマテカン（gimatecan）である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
増殖性疾患が固形腫瘍性がんである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
疾患が転移性腫瘍である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
一定投与がＡＵＣ＝２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬの１日全身曝露を提供する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
１日投与量が０．５ｍｇ〜２．０ｍｇである、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
１日投与量が０．５ｍｇである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
カンプトテシン誘導体を患者に投与する方法であって、薬学的に有効量のカンプトテシン誘導体を患者に、一定投与量で３日に１回投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
カンプトテシン誘導体を０．５ｍｇ〜２．０ｍｇの１日投与量で３日に１回患者に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
一定投与量が、７２時間ごとに初回負荷および維持アプローチを使用して、または均一な分散量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
カンプトテシン誘導体がギマテカンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
患者における増殖性疾患を処置する方法であって、薬学的に有効量のカンプトテシン誘導体を患者に、３日に１回のスケジュールで投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
増殖性疾患が固形腫瘍性がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
０．５ｍｇ〜２．０ｍｇの一定投与量で３日に１回のカンプトテシン誘導体を患者に投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
一定投与量が、７２時間ごとに初回負荷および維持アプローチを使用して投与されるか、または均一な分散量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者における固形腫瘍または難治性固形腫瘍の処置法であって、薬学的に有効量のカンプトテシン誘導体を０．５〜２．０ｍｇの範囲の一定投与量で３日に１回投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
患者にカンプトテシン誘導体を投与する方法であって、カンプトテシン誘導体を患者に３日に１回のスケジュールで、０．５ｍｇ〜２．０ｍｇの範囲の一定投与量で投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
１日投与量が０．５ｍｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＵＣ＝２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬの１日全身曝露を提供する一定投与量を投与することによる、カンプトテシン誘導体を患者に投与する方法。
【請求項２１】
ＡＵＣ２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬの１日全身曝露を提供する一定投与量でカンプトテシン誘導体を投与することを含む、増殖性疾患の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、増殖性疾患を有する患者の処置のための、トポイソメラーゼＩ阻害剤、とりわけギマテカン（gimatecan）の投与のための改善されたレジメンの使用に関する。本発明のレジメンによると、トポイソメラーゼＩ阻害剤は一定投与量で３日に１回投与することができ、これはギマテカンの長い消失半減期を、有効性を維持する目的で、そして頻繁な、１日１回投与と比較して薬剤蓄積の結果としての毒性を減少させる可能性を有して調節する。あるいは、本発明はトポイソメラーゼＩ阻害剤を０．５ｍｇ〜２．０ｍｇの範囲の投与量で３日に１回投与する処置レジメンを包含する。本発明の投与レジメンは望まない副作用が起こり得る範囲以下である、例えば約２００〜４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの、薬剤曝露レベルを提供する。このレジメンは、腫瘍細胞が比較的一定の薬剤曝露下にあるように、継続的に投与されるべきである。
【０００２】
トポイソメラーゼＩの選択的阻害剤であるカンプトテシン誘導体、その医薬製剤、およびかかる化合物の製造方法は、例えばU.S. Patent No. 6,242,457（出典明示により、本明細書の一部とする）に記載されている。かかる化合物は、抗腫瘍活性を有することが報告されており、そして増殖性疾患の処置において有効である。本発明の投与レジメンにおいて、カンプトテシン誘導体は７−（ｔ−ブトキシ）イミノメチルカンプトテシン、またはギマテカンである。
【０００３】
抗がん剤の投与量を決定する常套の方法は、体表面積および最大耐量（ＭＴＤ）の発見に基づく。終了したフェーズＩ臨床試験において異なるスケジュールでギマテカンを投与された７８名の患者で決定された通り、ギマテカンのクリアランスが体表面積によって予測されないため、一定投与アプローチが使用される。また、その半減期のため、カンプトテシン誘導体であるギマテカンの毎日の投与は、毒性レベルの薬剤が体内に蓄積する原因となる。推定される薬剤曝露範囲から決定される一定投与量は、常套のＭＴＤアプローチにより決定される投与量よりも、安全かつ有効な投与量を提供することが見出された。さらに、一定投与量アプローチは投与に関連する誤りを減らし、そして患者に簡単な薬剤投与方法を提供する。この投与戦略の原理は、ギマテカンの臨床薬理プロフィール（例えば、長い消失半減期）を調節しながら、本薬剤の作用の細胞毒性メカニズムであるこの薬剤の抗血管形成効果を使用する。毒性が減少しているので、本投与スケジュールによるギマテカンの投与は他の抗がん剤との改善された組合せ治療を可能にする。
【０００４】
ギマテカンの最適投与量およびスケジュールは、終了したフェーズＩデータのＰＫ／ＰＤ解析から同定された推定治療域に主に由来する。累積的ギマテカンサイクル曝露の標的範囲（ＡＵＣ＝５，０００〜１０，０００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬ）が、部分応答を発生させるがグレードＩＩＩ／ＩＶ好中球減少症および血小板減少症の有害事象が現れる（図１）曝露以下であるために、選択された。毎日投与スケジュールを利用して、計画される曝露の毎日の上限は、大まかにＤ５についてはＡＵＣ＝２，０００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬ、Ｄ１０についてはＡＵＣ＝１，０００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬ、そしてＤ１５については６６６（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬをもたらし、これらの全てが、治療域としても知られている同定された推定有効１日曝露（ＡＵＣ＝２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬ）（図２）の１．５〜５倍を越える。これは、なぜ毒性が３つのスケジュール間で区別できなかったかを説明することができる；３つのスケジュールの全てが推定される有効な１日曝露を越え、潜在的に毒性の範囲であった。これは最適な投与量およびスケジュールが、持続的な薬剤曝露の目的で４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬを超えない１日曝露を標的とする最小有効投与量を、ギマテカンの８６時間の消失半減期を考慮に入れながら使用するべきであることを示唆する。均一な投与量が、蓄積の可能性を回避するために３日ごとに、または３日に１回、または７２時間ごとに、あるいは半減期に１回、投与される。出発投与量は２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬ（“治療域”）の３日に１回の全身曝露を標的として選択される。
【０００５】
一定投与量が、論理的に支持される体表面積にしたがった患者への投与はトポイソメラーゼＩ阻害剤、ギマテカンの場合には適用されないため、そして一定投与量が投与を容易にし、そして投与量を計算し、四捨五入したときに起こり得る投与に関する誤りを減少させるため、好ましい。
【０００６】
トポイソメラーゼＩ阻害剤のような細胞毒性薬剤についての一定投与量での、好ましくは経口投与での投与レジメンを提供することが強く望まれている。本発明によって、トポイソメラーゼＩ阻害剤のような細胞毒性薬剤が、一定投与量で３日ごとのスケジュールで、連続的にサイクルの区別なく投与し得ることも見出された。
【０００７】
発明の要約
したがって、本発明はギマテカンのようなカンプトテシン誘導体を患者に投与する方法であって、薬学的に有効量のカンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容される塩の一定投与量を、３日に１回のスケジュールで、連続的にサイクルの区別なく患者に投与することを含んでなる方法に関する。投与量は最大耐量（ＭＴＤ）ではなく治療域に基づき決定される。
【０００８】
図面の説明
図１はギマテカンの推定有効１日曝露が２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬであることを示す。
図２は累積的曝露によって定義されるギマテカンの推定治療域が５，０００〜１０，０００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬであることを示す。
図３は４つの異なる投与スケジュールを使用したギマテカンの動態を示す。ギマテカン濃度を時間と比較する。
図４は体表面積とギマテカン経口クリアランスの間に相関関係がないことを示す。ギマテカン経口クリアランスを体表面積（ＢＳＡ）と比較する。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明はカンプトテシン誘導体を患者に投与する方法であって、薬学的に有効量のカンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容される塩の一定投与量を、３日に１回（または７２時間ごと）のスケジュールで、連続的にサイクルの区別なく患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１０】
あるいは、本発明はカンプトテシン誘導体を患者に投与する方法であって、カンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、０．５ｍｇ〜２．０ｍｇを３日に１回の、とりわけ０．５ｍｇ〜１．５ｍｇを３日に１回の範囲の一定投与量投与量のスケジュールで、連続的にサイクルの区別なく患者に投与することを含んでなる方法に関する。好ましい態様において、投与量は３日ごとに０．５、１．０、１．５または２ｍｇであり得る。  
【００１１】
さらなる態様において、本発明はカンプトテシン誘導体を患者に投与する方法であって、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ〜２．０ｍｇ、３日に１回の範囲の一定投与量のスケジュールで、連続的に患者に投与することを含んでなる方法に関する。投与量は、投与量の合計が４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬの最大全身曝露を提供するように、７２時間ごとにまたは３日に１回、初回負荷および維持アプローチを使用して、または均一な分散量で、一定投与量として投与される。
【００１２】
３日に１回の投与には、７２時間に１回、例えば月曜日と木曜日に、次いで翌週も繰り返しの投与が含まれる。患者のコンプライアンスのために、プラセボを残りの日に投与することができる。例えば、月曜日／木曜日は上記の投与スケジュールで、プラセボを残りの日、すなわち火曜日、水曜日、金曜日、土曜日および日曜日に投与することができる。
【００１３】
本発明はさらに、患者における増殖性疾患を処置する方法であって、薬学的に有効量のカンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、３日に１回のスケジュールで、連続的にサイクルの区別なく患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１４】
さらに本発明は、カンプトテシンを一定投与量で３日に１回投与されるように設計された増殖性疾患の処置に使用する医薬の製造のための、カンプトテシン誘導体の使用に関する。
【００１５】
さらに、本発明は１日投与量が０．５ｍｇ〜２．０ｍｇである上記の使用を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は一定投与量が、７２時間ごとに初回負荷および維持アプローチを使用して、または均一な分散量で投与される、上記の使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、カンプトテシン誘導体がギマテカンである上記の使用を提供する。
【００１８】
さらにまた、本発明は増殖性疾患が固形腫瘍性がんである上記いずれかの使用を提供する。
【００１９】
本発明はまた、１日用量が０．５ｍｇである上記の使用を提供する。
【００２０】
さらに、本発明はまた、一定投与量がＡＵＣ＝２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬ）の全身曝露を提供する、上記の使用を提供する。
【００２１】
“増殖性疾患”なる用語は、とりわけ固形腫瘍および難治性の固形腫瘍を含む。
【００２２】
ギマテカンは、とりわけがんの転移性増殖を阻害するのに有用である。したがって、本発明はさらに、がんを有する患者における転移性増殖を阻害する方法であって、薬学的に有効量のギマテカンまたはその薬学的に許容される塩の一定投与量を３日に１回のスケジュールで患者に投与することを含んでなる方法に関する。あるいは、本発明はさらに、がんを有する患者における転移性増殖を阻害する方法であって、薬学的に有効量のギマテカンまたはその薬学的に許容される塩を、０．５ｍｇ〜２．０ｍｇを３日に１回の範囲の投与量、とりわけ０．５ｍｇ〜１．５ｍｇを３日に１回の投与量のスケジュールで投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、疾患が転移性腫瘍である上記の使用を提供する。
【００２４】
本発明の一つの局面によると、ギマテカンは３日に１回連続的に、単独でまたは他の細胞毒性薬剤との組合せで、または他の治療、例えば化学療法の間またはその後に、投与される。０．５ｍｇ〜２．０ｍｇを３日に１回の範囲の一定量の経口投与は、３日に１回のレジメンにおける薬学的有効量であると考えられる。この投与量を一つの投与強度（dosage strength）で、すなわち単一カプセル剤または錠剤で、または別々の投与強度で、すなわち２以上の別々のカプセル剤または錠剤で、合計投与量が４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬの最大全身曝露を提供するように投与することができる。
【００２５】
ギマテカンは単独で、または他の治療剤、例えば化学治療との組合せで投与される。組合せ治療として、それは本明細書に記載のように３日に１回投与し、そして任意の他の１つのまたは複数の治療剤を、その確立された投与レジメンにしたがって投与する。
【実施例】
【００２６】
実施例１
フェーズＩ用量決定試験に参加した難治性の固形腫瘍を有する患者が、終了したフェーズＩのＰＫ／ＰＤデータ解析から決定された通り、４００を超えない全身曝露を得る０．５〜２ｍｇの範囲の一定投与量のギマテカンを投与される。患者はこの一定投与量を、７２時間ごとに初回負荷および維持アプローチを使用して、または均一な分散量で投与される。ギマテカンの安全性および耐用性、患者間の変動、曝露と血漿循環バイオマーカーとの関係、および／または臨床応答（有効性および毒性）を測定する。
【００２７】
実施例２
経口ギマテカンの廃棄を難治性の悪性腫瘍を有する患者において、２８日サイクルで、連続５日、１０日もしくは１５日間毎日スケジュールまたは３週間の週１回スケジュールで、評価する。これらの４つのスケジュールで使用したギマテカンの廃棄を図３（ａ〜ｄ）に示す。臨床薬物動力学を毎日投与の第１サイクルの最初および最後の日に評価する。消失調和平均半減期（terminal harmonic mean half-life）が週１回スケジュールで投与された患者１０名から８６時間であると見積もられた通り、ギマテカンは長い消失相（terminal phase）を有する。薬剤蓄積が週１回および毎日スケジュールの両方で観察され、これはこの薬剤の長い消失半減期と一致する。ギマテカンの見かけの経口クリアランスは投与量と無関係であり、線形動態および体表面積は４つのスケジュールを受けた７８名の患者におけるギマテカンクリアランスの良好な予測因子ではないことを示唆する（図４）。しかし、患者は体表面積に基づいて投与された。ギマテカンに応答した患者は０．４５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．１ｍｇまたは１．６ｍｇを投与されており、これは有効投与量選択を困難とした。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ギマテカンの推定有効１日曝露が２００〜４００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬであることを示す。
【図２】累積的曝露によって定義されるギマテカンの推定治療域が５，０００〜１０，０００（ｎｇ）（ｈｒ）／ｍＬであることを示す。
【図３】４つの異なる投与スケジュールを使用したギマテカンの動態を示す。ギマテカン濃度を時間と比較する。
【図４】体表面積とギマテカン経口クリアランスの間に相関関係がないことを示す。ギマテカン経口クリアランスを体表面積（ＢＳＡ）と比較する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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