(57)【要約】本発明は、喘息および他のアレルギー疾患、並びに自己免疫病理（例えば、関節リウマチおよびアテローム硬化症）の予防に有用な、式（Ｉ）：2007500758.tif 000097のケモカイン受容体活性のモジュレーター、並びにその製造方法および中間体を提供する。
2007500758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007500758.tif 000095
で示される化合物、またはそれらの立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩。
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、０〜５個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜３個のＲ５で置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ２は、ＮＲ４ａＲ４ａ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ４ｂ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)Ｈ、ＮＲ４ｆＳ(Ｏ)２(ＣＨＲ’)ｒＲ４ｂ、またはＮＲ４ｆＣ(Ｏ)ＯＲ４ｂから選ばれ；
各Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜５個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜２個のＲ４ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれるか、あるいは、
２個のＲ４ａは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６または７−員環を形成し、ここで、該環は０〜１個のＣ＝Ｏを含有し、そして０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒ４ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、０〜３個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基；または、０〜２個のＲ４ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ４ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、(ＣＨ２)ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＳＣ１〜５アルキル、(ＣＨ２)ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、または(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ４ｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選ばれるか、あるいは、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｆは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は０〜１個のＲｆで置換され、各Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選ばれ；
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、(ＣＨＲ’)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＯ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｄ、(ＣＨＲ’)ｒＳＨ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)Ｈ、(ＣＨＲ’)ｒＳ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｄ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)ＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＮＲ５ｆＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｄ、(ＣＨＲ’)ｒＯＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(＝ＮＲ５ｆ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＮＨＣ(＝ＮＲ５ｆ)ＮＲ５ｆＲ５ｆ、(ＣＨＲ’)ｒＳ(Ｏ)ｐ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＮＲ５ｆＳ(Ｏ)２(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２〜８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２〜８アルキニル、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨＲ’)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜５個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ｄは、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜３個のＲ５ｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜３個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、(ＣＨ２)ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＳＣ１〜５アルキル、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、または(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選ばれ；
各Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選ばれ；
ｒは、０、１、２、３、４または５から選ばれ；そして、
ｐは、０、１、または２から選ばれる］
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、０〜５個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ナフチル、またはアダマンチルから選ばれる）、または０〜３個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−ヘテロ環式（ここで、該ヘテロ環式は、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、ピペリジニル、ピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、またはピリミジニルから選ばれる）から選ばれる、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２は、ＮＲ４ａＲ４ａ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)Ｒ４ｂ、またはＮＲ４ｆＳ(Ｏ)２Ｒ４ｂから選ばれ；
各Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ４ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれるか；あるいは、
２個のＲ４ａは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６または７−員環を形成し、ここで該環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選ばれ、該環は０〜１個のＣ＝Ｏを含有し、そして０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または０〜３個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ４ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、ＯＨ、または(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキルから選ばれ；
各Ｒ４ｆは、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜５アルキルから選ばれるか；あるいは、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｆは一緒になって５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は２−ピペリジノンから選ばれ、該環は０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルから選ばれ；そして、
ｒは、０、１、または２から選ばれる、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（このものは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、またはブチルから選ばれる）、０〜３個のＲ５で置換されたＣ３〜１０炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、またはアダマンチルから選ばれる）、または０〜３個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−ヘテロ環式（ここで、該ヘテロ環式は、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、ピペリジニル、ピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、またはピリミジニルから選ばれる）から選ばれ；
各Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＯＲ５ｄ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＳ(Ｏ)２Ｒ５ｂ、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｄは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、ＯＨ、または(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキルから選ばれ；そして、
各Ｒ５ｆは、ＨまたはＣ１〜５アルキルから選ばれる、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（このものは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、またはブチルから選ばれる）、０〜２個のＲ５で置換されたＣ３〜１０炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、またはアダマンチルから選ばれる）、または０〜３個のＲ５で置換されたヘテロ環式（ここで、該ヘテロ環式は、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２,３−ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、４−オキソ−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、ピラゾリル、ピリミジニル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、またはオキサゾリルから選ばれる）から選ばれ；
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＯＲ５ｄ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＳ(Ｏ)２Ｒ５ｂ、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ、ここで、該ヘテロ環式は、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはイソキサゾリルから選ばれ；
各Ｒ５ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；
各Ｒ５ｂは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；
各Ｒ５ｄは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；そして、
各Ｒ５ｅは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれる、
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２は、ＮＲ４ａＲ４ａ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)Ｒ４ｂ、またはＮＲ４ｆＳ(Ｏ)２Ｒ４ｂから選ばれ；
各Ｒ４ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選ばれるか、あるいは、
２個のＲ４ａは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選ばれ、該環は、０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；
各Ｒ４ｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選ばれるか、あるいは、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｆは一緒になって、５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は、２−ピペリジノンから選ばれ、該環は０〜１個のＲｆで置換され；そして、
各Ｒｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはｉ−プロピルから選ばれる、
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
化合物は、表１および表２の化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
医薬的に許容し得る担体、および治療学的に有効な量の請求項１〜７記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
治療学的に有効な量の請求項１〜７記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、ケモカイン受容体活性の調節のための方法。
【請求項１０】
治療学的に有効な量の請求項１〜７記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、喘息の処置方法。
【請求項１１】
ケモカイン受容体活性の調節は、ＣＣＲ−３受容体を有効な阻害量の該化合物と接触することを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
治療学的に有効な量の請求項１〜７記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を処置が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患の処置方法。
【請求項１３】
治療学的に有効な量の請求項１〜７記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を処置が必要な患者に投与することを含む、疾患の処置方法であって、
該疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、類天疱瘡、ぜん虫性寄生虫感染症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘発型好酸球増加症、ＨＩＶ感染症、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、または結腸癌腫から選ばれる、該方法。
【請求項１４】
疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、または炎症性腸疾患から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
疾患は喘息である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
治療学的に有効な量の請求項１〜７記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、ケモカイン受容体活性の抑制方法。
【請求項１７】
ケモカイン受容体活性の抑制はＣＣＲ−１活性を抑制することを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
治療学的に有効な量の請求項１〜７記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を処置が必要な患者に投与することを含む、疾患の処置方法であって、
該疾患は、関節リウマチ、移植、または多発性硬化症から選ばれる、該方法。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
【化２】
2007500758.tif 000096
［式中、
Ｐｇは、アミン保護基である］
で示される化合物。
【請求項２０】
Ｐｇはベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）である、請求項１９記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーター、そのものを含有する医薬組成物、炎症性疾患（例えば、喘息およびアレルギー疾患）および自己免疫病理（例えば、関節リウマチおよびアテローム硬化症）の処置および予防のための薬剤としてのそのものの使用方法、並びにその製造方法および中間体に関する。
【０００２】
（背景技術）
ケモカインは、分子量６〜１５ｋＤａの走化性サイトカインであり、このものは、広範囲の細胞によって放出されて他の細胞タイプのうちマクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球を誘引しそして活性化する（Lusterによる, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)およびRollinsによる, Blood, 90, 909-928 (1997)に概説されている）。アミノ酸配列における第１の２個のシステインが単一のアミノ酸（ＣＸＣ）によって隔離されているかまたは近接する（ＣＣ）かに応じて、２つの大きなケモカインのクラス（ＣＸＣおよびＣＣ）が存在する。ＣＸＣケモカイン（例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８））、好中球活性化タンパク質（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、主に好中球およびＴリンパ球に対して走化性であって、一方でＣＣケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−1β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１、−２、および−３））は他の細胞タイプのうち、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球に対して走化性である。ケモカインリンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（共にＣケモカイン）およびフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）（これは、該主なケモカインサブファミリーのいずれかにも属しない）もまた存在する。
【０００３】
該ケモカインは、Ｇタンパク質共役の７個の膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的な細胞表面受容体（このものは、「ケモカイン受容体」と呼ばれる）と結合する（Horukによる, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)中に概説されている）。それらの同族リガンドと結合する際に、ケモカイン受容体は、関係する３量体Ｇタンパク質によって細胞内シグナルを形質導入し、その結果、他の応答のうち、細胞内カルシウム濃度の速い増大、細胞形態の変化、細胞接着分子の発現の増大、脱顆粒、および細胞移動の促進を生じる。以下の特性パターンを有してＣＣケモカインと結合しまたはそれに対して反応する少なくとも１０個のヒトケモカイン受容体が存在する：ＣＣＲ１（または、「ＣＫＲ１」または「ＣＣ−ＣＫＲ１」）[ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruchらによる, Cell, 72, 415-425 (1993), Lusterによる, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ（または、「ＣＫＲ２Ａ」／「ＣＫＲ２Ｂ」または「ＣＣ−ＣＫＲ２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（Charoらによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Lusterによる, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；ＣＣＲ−３（または、「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（Combadiereらによる, J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Lusterによる, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；ＣＣＲ−４（または、「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Powerらによる, J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Lusterによる, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；ＣＣＲ５（または、「ＣＫＲ５」または「ＣＣ−ＣＫＲ５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sansonらによる, Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）：ＣＣＲ−６（または、「ＣＫＲ−６」または「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（Babaらによる, J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)）；ＣＣＲ−７（または、「ＣＫＲ−７」または「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（Yoshieらによる, J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)）；ＣＣＲ−８（または、「ＣＫＲ−８」または「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９、ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１β］（Napolitanoらによる, J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardiniらによる, Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)）；およびＣＣＲ１０（または、「ＣＫＲ１０」または「ＣＣ−ＣＫＲ１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（Boniniらによる, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)）。２個の最近のケモカイン受容体についての総説は、（ｉ）A. ZlotnikおよびO. Yoshiによる, Immunity 2000, 12, 121-127；および（ｉｉ）P. H. Carterによる, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510-52で知ることができる。
【０００４】
哺乳動物ケモカイン受容体に加えて、哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスは、感染細胞中で、ケモカイン受容体との結合性質を有するタンパク質を発現することが分かっている（WellsおよびSchwartzによる, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)によって概説されている）。ヒトＣＣケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３）は、これらのウイルスにコードされた受容体によって速いカルシウム動員を生じ得る。受容体発現は、正常な免疫系のサーベイランスおよび感染に対する応答を可能とすることによって、感染に対して許容され得る。加えて、ヒトケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８）は、微生物（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））によって哺乳動物細胞の感染に対するコレセプターとして作用し得る。
【０００５】
ケモカイン受容体は、炎症、感染症、免疫調節性の障害および疾患（例えば、喘息およびアレルギー疾患を含む）、並びに自己免疫病理（例えば、関節リウマチおよびアテローム硬化症）の重要なメディエーターとして関与する。例えば、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３は、好酸球をアレルギー性炎症の部位に誘引し、引き続いてこれらの細胞を活性化する際に中心的な役割を果たす。ＣＣＲ−３に対するケモカインリガンドは、細胞内カルシウム濃度における速い増大、細胞接着分子の発現の増大、細胞脱顆粒、および好酸球の移動の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体をモジュレートする薬剤は、それらの障害および疾患において有用であろう。加えて、ケモカイン受容体をモジュレートする薬剤はまた、例えばＨＩＶによるＣＣＲ３発現細胞の感染を遮断することによる感染性疾患において、またはウイルス（例えば、サイトメガロウイルス）による免疫細胞応答のマニピュレーションを防止する際に、有用でもあろう。
【０００６】
置換ピペリジン、ピペリジノンおよびピロリジンに関する当該分野における実体は、過去数年間にわたって蓄積されている。これらの化合物は、様々な疾患の処置において関与している。
【０００７】
米国特許第6,444,686号（2002年9月3日発行）は、一般式：
【化１】
2007500758.tif 000003
を有する化合物を開示する。該例は、米国特許第6,444,686号中に示されているが、このものは本発明の一部であると考えない。
【０００８】
先行技術は、ケモカイン受容体に対する活性を有するものとしてこれらの新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジンを具体化する、構造的なフラグメントの特異的な組み合わせを開示も、示唆もしていない。
【０００９】
（発明の概要）
従って、本発明の１態様は、ＣＣＲ−３の新規な作動薬もしくは拮抗薬、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。
【００１０】
本発明は、医薬的に許容し得る担体、並びに本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ形態の少なくとも１つの治療学的に有効な量を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、炎症性疾患およびアレルギー性疾患の処置方法を提供し、該方法は、該処置が必要な宿主に、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ形態の少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む。
【００１２】
本発明は、療法に使用するための新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジンを提供する。
【００１３】
本発明は、アレルギー性疾患の処置のための医薬の製造における、新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジンの使用を提供する。
【００１４】
これらおよび他の特徴（これらは、以下の詳細な記載中で明白となろう）は、式（Ｉ）：
【化２】
2007500758.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、以下に定義する］
で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩がケモカイン活性の有効なモジュレーターであるという、本発明者の発見によって達成された。
【００１５】
（本発明の詳細な記載および実施態様）
［１］従って、第１の実施態様において、本発明は、新規な式（Ｉ）：
【化３】
2007500758.tif 000005
で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。上記式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、０〜５個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜３個のＲ５で置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ２は、ＮＲ４ａＲ４ａ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ４ｂ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)Ｈ、ＮＲ４ｆＳ(Ｏ)２(ＣＨＲ’)ｒＲ４ｂ、またはＮＲ４ｆＣ(Ｏ)ＯＲ４ｂから選ばれ；
各Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜５個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜２個のＲ４ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれるか、あるいは、
２個のＲ４ａは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６または７−員環を形成し、ここで、該環は０〜１個のＣ＝Ｏを含有し、そして０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒ４ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、０〜３個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基；または、０〜２個のＲ４ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ４ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、(ＣＨ２)ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＳＣ１〜５アルキル、(ＣＨ２)ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、または(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ４ｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選ばれるか、あるいは、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｆは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は０〜１個のＲｆで置換され、各Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選ばれ；
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、(ＣＨＲ’)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＯ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｄ、(ＣＨＲ’)ｒＳＨ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)Ｈ、(ＣＨＲ’)ｒＳ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｄ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)ＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＮＲ５ｆＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｄ、(ＣＨＲ’)ｒＯＣ(Ｏ)(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＣ(＝ＮＲ５ｆ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＮＨＣ(＝ＮＲ５ｆ)ＮＲ５ｆＲ５ｆ、(ＣＨＲ’)ｒＳ(Ｏ)ｐ(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、(ＣＨＲ’)ｒＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨＲ’)ｒＮＲ５ｆＳ(Ｏ)２(ＣＨＲ’)ｒＲ５ｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２〜８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ２〜８アルキニル、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨＲ’)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜５個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜１０員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ｄは、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、０〜３個のＲ５ｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基；または、０〜３個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、(ＣＨ２)ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、(ＣＨ２)ｒＳＣ１〜５アルキル、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、または(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選ばれ；
各Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選ばれ；
ｒは、０、１、２、３、４または５から選ばれ；そして、
ｐは、０、１、または２から選ばれる。
【００１６】
［２］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。上記式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、０〜５個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ナフチル、またはアダマンチルから選ばれる）、または０〜３個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−ヘテロ環式（ここで、該ヘテロ環式は、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、ピペリジニル、ピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、またはピリミジニルから選ばれる）から選ばれる。
【００１７】
［３］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。上記式中、
各Ｒ２は、ＮＲ４ａＲ４ａ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)Ｒ４ｂ、またはＮＲ４ｆＳ(Ｏ)２Ｒ４ｂから選ばれ；
各Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ４ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれるか；あるいは、
２個のＲ４ａは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６または７−員環を形成し、ここで該環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選ばれ、該環は０〜１個のＣ＝Ｏを含有し、そして０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または０〜３個のＲ４ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ４ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、ＯＨ、または(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキルから選ばれ；
各Ｒ４ｆは、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜５アルキルから選ばれるか；あるいは、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｆは一緒になって５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は２−ピペリジノンから選ばれ、該環は０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルから選ばれ；そして、
ｒは、０、１、または２から選ばれる。
【００１８】
［４］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。上記式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（このものは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、またはブチルから選ばれる）、０〜３個のＲ５で置換されたＣ３〜１０炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、またはアダマンチルから選ばれる）、または０〜３個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−ヘテロ環式（ここで、該ヘテロ環式は、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、ピペリジニル、ピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、またはピリミジニルから選ばれる）から選ばれ；
各Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ａＲ５ａ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＯＲ５ｄ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＣ(Ｏ)Ｒ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)２ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＳ(Ｏ)２Ｒ５ｂ、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ；
各Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｄは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選ばれ；
各Ｒ５ｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＦ２)ｒＣＦ３、ＯＨ、または(ＣＨ２)ｒＯＣ１〜５アルキルから選ばれ；そして、
各Ｒ５ｆは、ＨまたはＣ１〜５アルキルから選ばれる。
【００１９】
［５］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。上記式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（このものは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、またはブチルから選ばれる）、０〜２個のＲ５で置換されたＣ３〜１０炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、またはアダマンチルから選ばれる）、または０〜３個のＲ５で置換されたヘテロ環式（ここで、該ヘテロ環式は、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２,３−ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、ピラゾリル、ピリミジニル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、またはオキサゾリルから選ばれる）から選ばれ；
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、(ＣＨＲ’)ｒＯＲ５ｄ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５ｄ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ａ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲ５ｂ、(ＣＨ２)ｒＮＲ５ｆＳ(Ｏ)２Ｒ５ｂ、０〜３個のＲ５ｅで置換された(ＣＨ２)ｒフェニル；または、０〜２個のＲ５ｅで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する(ＣＨ２)ｒ５〜６員ヘテロ環式から選ばれ、ここで、該ヘテロ環式は、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはイソキサゾリルから選ばれ；
各Ｒ５ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；
各Ｒ５ｂは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；
各Ｒ５ｄは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；そして、
各Ｒ５ｅは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれる。
【００２０】
［６］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。上記式中、
各Ｒ２は、ＮＲ４ａＲ４ａ、ＮＲ４ｆＣ(Ｏ)Ｒ４ｂ、またはＮＲ４ｆＳ(Ｏ)２Ｒ４ｂから選ばれ；
各Ｒ４ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選ばれるか、あるいは、
２個のＲ４ａは一緒になって、ＮまたはＯから選ばれる０〜１個の更なるヘテロ原子を含有する５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選ばれ、該環は、０〜１個のＲｆで置換され；
各Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選ばれ；
各Ｒ４ｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選ばれるか、あるいは、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｆは一緒になって、５、６、または７−員環を形成し、ここで、該環は、２−ピペリジノンから選ばれ、該環は０〜１個のＲｆで置換され；そして、
各Ｒｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはｉ−プロピルから選ばれる。
【００２１】
［７］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（該化合物は、表１および表２、並びに実施例から選ばれる）を提供する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体および治療学的に有効な量の本発明の化合物を含有する、医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、治療学的に有効な量の本発明の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、および治療学的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する、医薬組成物を提供する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、ＣＣＲ３受容体を有効な阻害量の該化合物と接触させることを含む、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、ＣＣＲ１受容体を有効な阻害量の該化合物と接触させることを含む、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性の抑制はＣＣＲ−１活性を抑制することを含む、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、治療学的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を処置が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患の処置方法を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は以下の疾患の処置方法を提供する。ここで、該疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、類天疱瘡、ぜん虫性寄生虫感染症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘発型好酸球増加症、ＨＩＶ感染症、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、または結腸癌腫から選ばれる。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、以下の疾患の処置方法を提供する。ここで、該疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、または炎症性腸疾患から選ばれる。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、喘息の処置方法を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎の処置方法を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、アトピー性皮膚炎の処置方法を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、炎症性腸疾患の処置方法を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、療法に使用するための新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジン化合物を提供する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、ＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造における新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジン化合物の使用を提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化４】
2007500758.tif 000006
で示される化合物を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2007500758.tif 000007
で示される化合物を提供する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉｃ）：
【化６】
2007500758.tif 000008
で示される化合物を提供する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉｄ）：
【化７】
2007500758.tif 000009
で示される化合物を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲ５で置換されたＣ３〜１０炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、またはアダマンチルから選ばれる）、または０〜３個のＲ５で置換された(ＣＨ２)ｒ−ヘテロ環式（ここで、該ヘテロ環式は、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、またはピリミジニルから選ばれる）から選ばれる。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（これは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、またはブチルから選ばれる）、または０〜２個のＲ５で置換されたＣ３〜１０炭素環残基（ここで、該炭素環残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびアダマンチル、並びに０〜３個のＲ５で置換されたヘテロ環式（ここで、該へテロ環式は、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２,３−ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、ピラゾリル、ピリミジニル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選ばれる）から選ばれる。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化８】
2007500758.tif 000010
［式中、
各Ｐｇは独立して、アミン保護基から選ばれる］
で示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体の製造法に関し、該方法は、式（ＩＩ）：
【化９】
2007500758.tif 000011
で示される化合物を脱ヨウ素化剤および還元剤と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007500758.tif 000012
で示される化合物を得て、そして、
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、還元的アミノ化を用いて式（ＩＩａ）
【化１１】
2007500758.tif 000013
で示されるアミンと反応させて式（ＩＩ）で示される化合物を得る、工程を含む。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化１２】
2007500758.tif 000014
［式中、
各Ｐｇは独立して、アミン保護基から選ばれる］
で示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体の製造法に関し、該方法は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2007500758.tif 000015
で示される化合物を、還元的アミノ化を用いて式（ＩＩａ）：
【化１４】
2007500758.tif 000016
で示されるアミンと反応させて式（ＩＩ）で示される化合物を得る、工程を含む。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2007500758.tif 000017
［式中、
各Ｐｇは独立して、アミン保護基から選ばれる］
で示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体に関する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化１６】
2007500758.tif 000018
［式中、
Ｐｇは独立して、アミン保護基である］
で示される化合物に関する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）（式中、Ｐｇはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）で示される化合物に関する。
【００４８】
本発明は、本発明に寄与する精神または本質から逸脱することなく、他の具体的な形態に具現化し得る。本発明はまた、本明細書中に記載される本発明の別の態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、本発明の更なる実施態様を記載するために、いずれかの他の実施態様と組み合わせて採用し得ることを理解すべきである。その上、実施態様のいずれかの要素は、更なる実施態様を記載するために該実施態様のいずれか由来のいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせることを意図する。
【００４９】
（定義）
本明細書中に記載する化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離し得る。光学的に活性な形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割または光学的に活性な出発物質からの合成）が当該分野においてよく知られる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた、本明細書中に記載する化合物中に存在し得て、そして該安定な異性体の全てが本発明に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が記載され、そしてこのものは異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。具体的な立体化学または異性体形態が特に示されていないならば、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、および全ての幾何異性体形態を意図する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。該個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩形成、続く結晶化）によって、ラセミ体から得ることができる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「置換」とは、示す原子の通常の原子価を超えず、そして該置換により安定な化合物を与えるという条件で、示す原子上のいずれか１個以上の水素が、示す基からの選択肢で置き代えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２個の水素が置換されている。
【００５１】
いずれかの変数（例えば、Ｒ５）が化合物についてのいずれかの構築または式中で１回以上存在する場合には、各々のその定義は、全ての他の出現におけるその定義とは独立している。従って、例えば基が０〜２個のＲ５で置換されると示す場合には、該基は場合により２個までのＲ５基で置換され得て、該各Ｒ５はＲ５の定義とは独立して選ばれる。また、置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせにより安定な化合物を与える場合にのみ、許容し得る。
【００５２】
置換基との結合が環内の２個原子を連結する結合と交差すると示す場合には、該置換基は該環上のいずれかの原子と結合し得る。置換基が示す式の化合物の残りの部分と結合することによって、該置換基が原子を示さずに例示される場合には、該置換基は該置換基内のいずれかの原子によって結合し得る。置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせにより安定な化合物を与える場合にのみ、許容し得る。
【００５３】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜８アルキル」とは、指定した数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和の脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。このものは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むが、これらに限定されない。Ｃ１〜８アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８のアルキル基を含むことを意図する。「アルケニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの立体配置であって、そして１個以上の不飽和の炭素−炭素結合（これは、該鎖に沿っていずれかの安定な位置で存在し得る）である炭化水素鎖を含むことを意図し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。「アルキニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの立体配置であって、そして１個以上の不飽和の三重炭素−炭素結合（これは、該鎖に沿っていずれかの安定な位置で存在し得る）である炭化水素鎖を含むことを意図し、例えばエチニル、プロピニルが挙げられる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」とは、該環内に指定した数の炭素原子を有する飽和環基（例えば、単環式、二環式または多環式を含む）を含むことを意図し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、そしてＣ７シクロアルキルの場合にはシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキルとは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことを意図する。
【００５４】
本明細書中で使用する用語「アミン保護基」（または、「Ｎ−保護」）とは、アミン基の保護のために有機合成の分野において知られるいずれかの基を意味する。本明細書中で使用する用語「アミン保護基試薬」とは、アミン基の保護のために有機合成の分野において知られるいずれかの試薬（このものはアミンと反応して、アミン保護基で保護されたアミンを与え得る）を意味する。該「アミン保護基」は、他の反応条件と適合し得なければいけない。該アミン保護基としては、GreeneおよびWutsによる、「Protective Groups in Organic Synthesis」 John Wiley & Sons, New York (1991)」および「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)」（本発明の一部を構成する）中に例示されているものを含む。アミン保護基の例としては、以下のものを含むが、これらに限定されない：１）アシルタイプ（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、およびｐ−トルエンスルホニル）；２）芳香族カルバメートタイプ（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−(ｐ−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；３）脂肪族カルバメートタイプ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル）；および、４）環状アルキルカルバメートタイプ（例えば、シクロペンチルオキシカルボニル、およびアダマンチルオキシカルボニル）。
【００５５】
アミン保護基は、以下のものを含み得るが、これらに限定されない：２,７−ジ−ｔ−ブチル[９−(１０,１０−ジオキソ−１０,１０,１０,１０−テトラヒドロチオ−キサンチル)]メチルオキシカルボニル；２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル；２−フェニルエチルオキシカルボニル；１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエチルオキシカルボニル；１−メチル−１−(４−ビフェニリル)エチルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル；ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルオキシカルボニル；５−ベンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニル；ｐ−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル；ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル；ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル；３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル；３,４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル；Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル；ｔ−アミルオキシカルボニル；ｐ−デシルオキシベンジルオキシカルボニル；ジイソプロピルメチルオキシカルボニル；２,２−ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル；ジ(２−ピリジル)メチルオキシカルボニル；または、２-フラニルメチルオキシカルボニル。
【００５６】
適当な選択的な「脱ヨウ素化剤(deiodinator)」（このものは、還元剤とも呼ばれる）とは、式（ＩＩ）の化合物中のＷまたはＩ基を他の置換基の性質を変えることなく、水素に選択的に還元する、試薬または試薬の組み合わせ（還元剤）である。適当な選択的な脱ヨウ素化剤とは、トリス−(トリメチルシリル)シラン、亜鉛金属、トリブチルスズヒドリド、および触媒的な改変物（例えば、Gregory Fuによる、Org. Syn. (2002), 78, 239-248（これは、本明細書の一部を構成する）を参照）、およびＡＩＢＮ（２,２’−アゾビスイソブチロニトリル）を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し；そして、「ハロアルキル」とは、指定する数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲンで置換された、分枝および直鎖の両方の飽和の脂肪族炭化水素基（例えば、−ＣｖＦｗ（ここで、ｖ＝１〜３であり、そしてｗ＝１〜(２ｖ＋１)である）を含むことを意図し、例えばＣＦ３を挙げられる。
【００５８】
本明細書中で使用する「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれかの安定な３、４、５、６、もしくは７−員の単環もしくは二環、または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３−員の二環もしくは三環（これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る）を意味することを意図する。該炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン（デカリン）、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」とは、安定な５、６もしくは７−員の単環もしくは二環、または７、８、９もしくは１０員の二環のヘテロ環（このものは、飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であって、そして炭素原子、並びに、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１、２、３、または４個のヘテロ原子からなり、そして上で定義するヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合したいずれかの二環を含む）を意味することを意図する。該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により、酸化され得る。該へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基と結合して、安定な構造を与え得る。本明細書中に記載する該ヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。具体的に記載するならば、ヘテロ環中の窒素は場合により４級化し得る。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに近接しないことが好ましい。本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環式」は、安定な５−〜７−員の単環もしくは二環、または７−〜１０−員の二環のヘテロ環状芳香環（これは、炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子から構成される）を意味すると意図する。
【００６０】
ヘテロ環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェンアルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサントレニルを含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環としては例えば、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルを含むが、これらに限定され���い。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「医薬的に許容し得る」とは、正常な医学的な判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなくヒトもしくは動物の組織と接触して使用するのに適当であり、合理的な利点／危険の割合が釣り合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するのに使用する。
【００６２】
本明細書中で使用する「医薬的に許容し得る塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩をマスクすることによって改変された、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機の酸の塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリもしくは有機の塩を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩とは、例えば、非毒性の無機または有機の酸から生成する親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩とは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）由来の塩；有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から製造される塩を含む。
【００６３】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から、通常の化学的な方法によって製造することができる。通常、該塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、水もしくは有機溶媒、または該２つの混合物（通常、非水性の媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい））中で定量の適当な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 頁1418（本発明の一部を構成する）中に記載されている。
【００６４】
プロドラッグは医薬の多数の所望し得る性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を増大することが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で運搬することができる。従って、本発明は、本特許請求する化合物のプロドラッグ、そのものの運搬方法、およびそのものを含有する組成物を包含することを意図する。「プロドラッグ」とは、該プロドラッグを哺乳動物被験者に投与する場合に、インビボで本発明の活性な親化合物を放出する、いずれかの共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、改変部分がルーチンな操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物となるような様式で、該化合物中に存在する官能基を改変することによって製造する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフリドリル基がいずれかの基と結合した本発明の化合物を含み、本発明のプロドラッグを哺乳動物の被験者に投与する場合に、そのものは切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を与える。プロドラッグの例としては、本発明の化合物のアルコールおよびアミンの官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な大きさの純度への単離に耐え、そして有効な治療学的な剤に製剤化するのに十分に強い、化合物を示唆すると意味する。安定な化合物だけを、本発明に想定する。
【００６６】
「治療学的に有効な量」とは、本発明の化合物の単独の量、特許請求する化合物の組み合わせの量、または本明細書中に記載する炎症性疾患を処置するのに有効な他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【００６７】
本明細書中で使用する「処置する」または「処置」とは、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患−状態の処置を包含し、例えば、（ａ）哺乳動物中で疾患−状態が生じるのを防止すること（特に、該哺乳動物が、該疾患−状態に罹り易いが、それを有するものとは未だ診断されていない場合）；（ｂ）該疾患−状態を抑制すること（すなわち、その発症を抑止すること）；および／または、（ｃ）該疾患−状態を軽減すること（すなわち、該疾患−状態の後退を生じること）、を含む。
【００６８】
（合成）
式Ｉの化合物は、以下に記載する反応及び技術を用いて製造することができる。該反応は、使用する試薬および物質に適当であって、且つ影響を及ぼす変換反応に適当である、溶媒中で行なう。該分子上に存在する官能性は提案する変換反応と一致するべきであると、有機合成の分野における当業者によって理解されるであろう。このことは、所望する本発明の化合物を得る目的で、合成段階の順序を改変したり、または別のものを超えて１つの特定の反応式を選択するための判断を、時には必要とする。この分野におけるいずれかの合成経路の計画における別の主要な考察は、本発明に記載する化合物中に存在する反応性の官能基の保護のために使用する保護基の賢明な選択であることも認められるであろう。当業者にとっての多数の代替物を記載する権威ある説明は、Greene and Wuts（Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）である。
【００６９】
米国特許第6,444,686号は、ＣＣＲ−３インヒビターの合成を記載する。これらの化合物の合成は、本明細書の一部を構成する。
【００７０】
本発明の化合物は、以下の反応式１〜５に要約される方法を用いて合成することができる。該商業的に入手可能な１,４−シクロヘキサンジオン、モノ−エチレンケタールを、ＮａＨおよび炭酸ジエチルを用いて処理して、反応式１中に示すケトエステル１を得る。次いで、該ケトエステル１を、商業的に入手可能なキラルアミンであるＲ−(＋)−α−メチルベンジルアミンと縮合して、エン−アミン２を得る。該エン−アミン２をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）またはＰｔＯ２上での水素添加（２５０ｐｓｉ）を用いて該エン−アミン２を還元することにより、シスβ−アミノエステル３を得る。該シスのβ−アミノエステルを、ＴＨＦ中でｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムを用いてトランス異性体４に異性化する。該エステルを、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いて還元して、アルコール５を得る。５のベンジルアミンを、Ｐｄ(ＯＨ)２を用いて水素添加（５０ｐｓｉの水素）して、アミノアルコール６を得る。６の該アミノ基を、ベンジルクロロホルメートを用いる処理によってベンジルカルバメートとして保護して、反応式１中に示すＣＢＺ保護アミン７を得る。別法として、他の適合し得るアミン保護基をＣＢＺの代わりに使用して、アミンを保護することができる。反応式２に示す通りに、７のスワン酸化により、アルデヒド８を得る。該アルデヒドを３Ｓ−(４−Ｆ−ベンジル)ピペリジンを用いて還元的アミノ化を行なうことにより、対応するピペリジン９を得る。９の環状ケタールを、塩酸を用いて処理することによって除去して、ケトン１０を得る（反応式２に概説する）。該ケトン１０を還元的アミノ化を行なって、ＲおよびＳ異性体の混合物を得ることができる。得られる異性体の比率は、例えばメチルアミンを用いて反応式３に概説する通り使用する方法に依存する。還元剤としてＳＴＡＢを用いることにより、反応を希釈溶液中で行なう場合には主にＳ異性体を、そしてより濃縮した反応条件下では約１：１の比率のＲ／Ｓアミン異性体を得る。還元剤としてＮａＣＮＢＨ３を用いることにより、１：１の比率の異性体を得て、一方で、チタンイソプロポキシドおよびＮａＢＨ４の使用により通常、主生成物としてＲ異性体、１１を得る（反応式３に示す）。該アミン１１を無水酢酸と反応させて、アミド１２を得る。１２の第１級アミン保護基を、メタノール中で接触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ）を用いて除去して、遊離アミン１３を得る（反応式４に示す）。該アミンを、フェニルカルバメートを用いてＴＨＦ中、室温で処理して、所望するウレア１４を良い収率で得る。該ケトン中間体１０を、広範囲な第２級アミン（ＨＮＲａＲｂ、反応式５）を用いる還元的アミノ化を行なって、第３級アミン１５を得ることができる。使用した第２級アミンのいくつかは、ジメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジノンを含む。次いで、第３級アミン１５を水素添加してＣＢＺ保護基を除去し、そして得られる遊離アミンをカルバメートまたはイソシアネートを用いて処理して、様々なウレア１６を得ることができる（反応式５に示す）。別法として、該ケトン中間体１０をアンモニアまたは第１級アミン（ＮＨ２Ｒａ、反応式５）を用いて還元的アミノ化を行なっ��、対応する第１級または第２級アミン１７を得ることができる。次いで、この第１級アミンをＢｏｃ２Ｏまたはメタンスルホニルクロリドを用いて処理して、１８（Ｒｃ＝Ｂｏｃまたはメシル）を得ることができる（反応式５に示す）。次いで、該アミン１８を水素添加してＣＢＺ保護基を除去して、そして該得られた遊離アミンをカルバメートまたはイソシアネートを用いて処理して、様々なウレア１９を得ることができる。１９のＲｃがＢｏｃ基である場合には、このものをトリフルオロ酢酸を用いる処理によって除去して、遊離アミン（Ｒｃ＝Ｈ）を得る。使用する該方法の詳細な例を、以下に示す。
【００７１】
【化１７】
2007500758.tif 000019
【化１８】
2007500758.tif 000020
【化１９】
2007500758.tif 000021
【化２０】
2007500758.tif 000022
【化２１】
2007500758.tif 000023
【００７２】
（実施例）
本発明の化合物およびそれらの製造法は、更に以下の実施例によって理解することができる。これらの例は、本発明の例示であることを意味するものであって、そして限定するものとして採用するべきではない。
【００７３】
実施例１
Ｎ−{(３Ｓ,４Ｒ)−３−[３Ｓ−(４−フルオロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−４−[３−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ウレイド]−(Ｒ)−シクロヘキシル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２２】
2007500758.tif 000024
工程ａ．８−オキソ−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸エチルエステル（１ａ）：
【化２３】
2007500758.tif 000025
２Ｌの３つ口フラスコに、ＮａＨ（６０％分散；６０ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加え、そしてヘキサン（７００ｍＬ）（２×）を用いて洗浄し、ＴＨＦ（１Ｌ）中に懸濁し、そして炭酸ジエチル（１５０ｇ、１．２５ｍｏｌ）を用いて処理した。該懸濁液を加熱還流し、そしてこのものをＴＨＦ（３００ｍＬ）中のケトン（８０．０ｇ、０．５１ｍｏｌ）の溶液を用いて滴下処理した。該添加が完結後に、該懸濁液を更に４時間加熱還流した。該混合物を０℃まで氷浴中で冷却し、次いでこのものを、氷（１．５Ｌ）、水（１００ｍＬ）および酢酸（１５０ｍＬ）の混合物中に激しく撹拌しながら注いだ。得られる混合物をヘキサン（総計３Ｌ）を用いて抽出し、そして該抽出物を水およびブラインを用いて洗浄した。該ヘキサン抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して淡黄色油状物のエステル生成物１ａを得た。このものを更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 12.25 (s, 1 H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.06 - 3.96 (m, 4 H), 2.53 - 2.48 (m, 4 H), 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H)。
【００７４】
工程ｂ：８−（Ｒ−１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−７−エン−７−カルボン酸エチルエステル（１ｂ）：
【化２４】
2007500758.tif 000026
ベンゼン（５００ｍＬ）中の粗エステル１ａの溶液を、(Ｒ)−１−フェニル−エチルアミン（６１．８ｇ、０．５１ｍｏｌ）およびＹｂ(ＯＴｆ)３触媒（０．８ｇ）を用いて処理し、そしてディーンスタークトラップを用いて水を除去しながら、２〜３時間加熱還流した。該得られる溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、黄色固体を得た。このものを、ヘキサン中の２０％イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を用いてトリチュレートして、ほとんど白色の固体を得た。該固体をヘキサン（３００ｍＬ）から再結晶して、結晶性のエン−アミン１ｂ（１０８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 9.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.20 (m, 5 H), 4.64 - 4.58 (m, 1 H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.02 - 3.88 (m, 4 H), 2.57 - 2.49 (m, 3 H), 2.25 - 2.15 (m, 1 H), 1.72 - 1.65 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H)。
【００７５】
工程ｃ：(７Ｓ,８Ｒ)−８−(Ｒ−１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸エチルエステル（３）：
【化２５】
2007500758.tif 000027
アセトニトリル（７００ｍＬ）および酢酸（３５０ｍＬ）中のエン−アミン１ｂ（３８０ｇ、１．１４ｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、そしてこのものをＮａＢＨ(ＯＡｃ)３粉末（３６０ｇ、１．７１ｍｏｌ）を用いて処理し、３０分間撹拌し、氷浴を除き、そして室温で終夜撹拌した。該溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、そして該残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてこのものを２倍の時間、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、可能なかぎり多くの酢酸を除去した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中に溶解し、そしてこのものを２等分に分割した。冷浴中で冷却しそして該溶液中に氷を加えながら、該溶液の各部を、激しく撹拌しながら５０％ＮａＯＨ（２０５ｇ）をゆっくりと加えることによって中和した。得られる混合物を分離し、そして該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎｓ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、濃厚な油状物であるシスエステルアミン（３８０ｇ）を得た。該粗生成物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.34 - 7.21 (m, 5 H), 4.18 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.95 - 3.88 (m, 4 H), 3.73 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.80 - 1.38 (m, 6 H), 1.32 - 1.25 (m, 6 H)。
【００７６】
工程ｄ：(７Ｒ,８Ｒ)−８−(Ｒ−１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸エチルエステル（４）：
【化２６】
2007500758.tif 000028
ＴＨＦ（１Ｌ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（１８５ｇ、１．９２ｍｏｌ）溶液を調製し、そして０℃まで冷却し、そしてこのものを氷浴中で冷却しながら、粗シスアミノエステル１ｃの溶液に加えた。混合後に、氷浴を除き、そして該混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、該溶液を冷１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）の混合物中に激しく撹拌しながらそそいだ。該ｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてわずかに塩基性にまで調節し、そして該有機相を分離した。該水相を酢酸エチルを用いて抽出し、そして該酢酸エチル抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、濃厚な油状物（３８０ｇ）を得た。このものを２個の等分にわけてクロマトグラフィー精製（シリカゲル２．５ｋｇ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、油状物のほとんどトランスの異性体（総計２８０ｇ）を得て、このものは放置するとゆっくりと固化した。このものを更に、冷蔵庫中で冷却後に再結晶（ヘキサンから）によって精製して、結晶性固体の１ｄ（２１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.30 - 7.21 (m, 5 H), 4.22 - 4.14 (m, 2 H), 3.93 - 3.87 (m, 4 H), 3.80 (q, J = 7 Hz, 1 H), 2.82 - 2.77 (m, 1 H), 2.56 - 2.47 (m, 1 H), 1.86 - 1.32 (m, 7 H), 1.32 - 1.25 (m, 6 H)。
【００７７】
工程ｅ：[(７Ｒ,８Ｒ)−８−(Ｒ−１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−７−イル]−メタノール：
【化２７】
2007500758.tif 000029
エーテル（１．５Ｌ）中のアミノエステル１ｄ（３９７ｇ、１．１９ｍｏｌ）溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、そして最初にＬＡＨペレット（２５ｇ、１回で）を用いてゆっくりと処理し、次いでＬＡＨ粉末（４１ｇ、数回にわけて；総計６６ｇ、１．７３ｍｏｌ）を用いて処理した。添加が完結後に、該混合物を更に４５分間撹拌し、次いでこのものを水（６６ｍＬ）、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（注意：激しく発泡する）（２６４ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた懸濁液を氷浴中で１〜２時間撹拌して、顆粒状の白色懸濁液を得て、このものをブフナーろうとを用いてろ過した。該固体をエーテルを用いて洗浄し、そして該エーテルろ液を合わせて濃縮して、無色シロップのアルコール１ｅ（３４６ｇ）を得た。このものを、更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.35 - 7.25 (m, 5 H), 3.95 - 3.90 (m, 4 H), 3.60 - 3.47 (m, 3 H), 2.61 - 2.48 (m, 1 H), 2.12 - 2.04 (m, 1 H), 1.87 - 1.42 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.25 - 1.16 (m, 2 H)。
【００７８】
工程ｆ：((７Ｒ,８Ｒ)−８−アミノ−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−７−イル)−メタノール：
【化２８】
2007500758.tif 000030
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の粗アミノアルコール１ｅ（３４７ｇ、１．１９ｍｏｌ）の溶液を、２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ（５０ｇ）を用いて処理し、そして５５ｐｓｉで終夜水素添加した。該混合物をセライトを用いてろ過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、シロップのアミノアルコール１ｆを得た。このものを更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 3.96 (bs, 4 H), 3.58 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2.94 (bs, 3 H), 2.57 (m, 1 H), 1.84 - 1.48 (m, 6 H), 1.20 (t, J = 13 Hz, 1 H)。
【００７９】
工程ｇ：((７Ｒ,８Ｒ)−７−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル：
【化２９】
2007500758.tif 000031
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の粗アミノアルコール（２２３ｇ、１．１９ｍｏｌ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２００ｇ、１．４５ｍｏｌ）を用いて処理し、そしてこのものを氷浴中で冷却した。該混合物を、ベンジルクロロホルメート（２２５ｇ、１．３ｍｏｌ）をゆっくりと加えながら、激しく撹拌した。添加が完結後に、該混合物を更に３０分間撹拌した。該有機相を分離し、そして水およびブラインを用いて洗浄し、そして濃縮して粗生成物（３９０ｇ）を得た。このものをへキサンから再結晶して、Ｎ−ＣＢＺアミノアルコール１ｇ（２７０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.36 - 7.32 (s, 5 H), 5.11 (s, 2 H), 4.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.96 - 3.88 (m, 4 H), 3.72 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 1.95 - 1.52 (m, 7 H)。
【００８０】
工程ｈ：((７Ｒ,８Ｒ)−７−ホルミル−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３０】
2007500758.tif 000032
メチレンクロリド（４５０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１００ｇ、１．２ｍｏｌ）溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）にまで冷却し、そしてこのものに塩化オキサリル（１２６ｇ、１．０ｍｏｌ）を用いて滴下処理した。該添加が完結後に、溶液を３０分間撹拌し、次いでこのものをメチレンクロリド（２００ｍＬ）中のアルコール１ｇ（９６ｇ、０．２９ｍＬ）溶液を用いて滴下ろうとから滴下処理した。該添加が完結し、そして該溶液を４０分間撹拌後に、このものをトリエチルアミン（１８２ｇ、１．８ｍｏｌ）の２５０ｍＬを用いて処理し、３０分間撹拌し、冷浴を除去し、そして室温で１時間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）を用いてクエンチし、そして該有機相を分離し、そして水およびブラインを用いて連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該乾燥物をろ過し、そして該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、明黄色固体の粗アルデヒド１ｈ（９６ｇ）を得て、このものは更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 9.61 (d, 1.5 hz, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 5.07 (m, 2 H), 4.83 (bd, J = 7 Hz, 1 H), 3.95 (bs, 4 H), 2.54 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.89 - 1.57 (m, 6 H)。
【００８１】
工程ｉ：{((７Ｓ,８Ｒ)−７−[３Ｓ−(４−フルオロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３１】
2007500758.tif 000033
メチレンクロリド（７００ｍＬ）中の粗アルデヒド１ｈ（４６．８ｇ、０．１４６ｍｏｌ）および３Ｓ−(４−フルオロベンジル)ピペリジン（３３．０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）溶液を氷浴中で冷却し、そしてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（４６．４１ｇ、０．２１９ｍｏｌ）を用いて処理した。次いで、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（２Ｌ）を用いてクエンチして、室温で１時間撹拌した。該有機相を分離し、そして水およびブラインを用いて洗浄した。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、油状物の粗アミン１ｉ（７３ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.86 (s, 1 H), 7.36 - 7.29 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 4 H), 5.08 (m, 2 H), 3.92 - 3.89 (m, 4 H), 3.11 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.60 - 2.29 (m, 4 H), 2.10 - 1.20 (m, 16 H), 0.90 (m, 1 H)。MS ESI (M+H)+ = 497.3。
【００８２】
工程ｊ：{(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３Ｓ−(４−フルオロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−４−オキソ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３２】
2007500758.tif 000034
アセトン（３００ｍＬ）中の粗ケタール１ｉ（７３ｇ、０．１４６ｍｏｌ）溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて処理し、そして４時間加熱還流した。該アセトンのほとんどをロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして該水性残渣を１Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性とした。該得られる懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出して、そして該有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄した。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用）を行なって、濃厚な油状物のケトン１ｊ（５５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.98 (bs, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 5 H), 6.88 (m, 4 H), 5.11 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 2.87 - 1.39 (m, 20 H), 0.90 (m, 1 H)。
【００８３】
工程ｋ：{(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３Ｓ−(４−フルオロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−４−メチルアミノ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３３】
2007500758.tif 000035
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のケトン（１．６７、３．７ｍｏｌ）溶液を、メチルアミン（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＴＨＦ溶液およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を用いてクエンチし、そして室温で１時間撹拌した。該有機相を分離し、そして水およびブラインを用いて洗浄した。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０．２：１．８：９８ − ０．７：６．３：９３のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる）を行なって、２個の異性体を得た。
油状物のＳ異性体（０．８ｇ）が最初に溶出した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.39 - 7.25 (m, 6 H), 6.91 - 6.80 (m, 4 H), 5.08 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.46 - 2.22 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21 - 1.98 (m, 2 H), 1.90 - １.25 (m, 12 H), 1.19 (m, 1 H), 0.90 (m, 1 H)。
【００８４】
Ｒ異性体１ｋが二番目に溶出して、白色固体（０．４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.86 (bs, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 5 H), 6.95 - 6.80 (m, 4 H), 5.08 (m, 2 H), 3.06 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.60 - 2.50 (m, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 1.95 - 0.78 (m, 14 H)。
【００８５】
【化３４】
2007500758.tif 000036
メタノール（１００ｍＬ）中のケトン（４．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン塩酸（６．７５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてこのものを全ての塩が溶解するまで撹拌した。該溶液をＮａＣＮＢＨ３を用いて処理して、そして室温で終夜撹拌した。該溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、そして該残渣を１Ｎ  ＮａＯＨを用いて処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、そして水およびブラインを用いて洗浄した。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０．２：１．８：９８ − ０．７：６．３：９３のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる）を行なって、２個の異性体を得た。該Ｓ異性体が最初に溶出して油状物（１．３ｇ）を得て、そして該Ｒ異性体が第２番目に溶出して、白色固体の１ｋ（１．３ｇ）を得た。
【００８６】
【化３５】
2007500758.tif 000037
ケトン１ｊ（１７．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をチタン(ＩＶ)イソプロポキシド（２３ｍＬ、２１．５ｇ、７５．６ｍｏｌ）中に溶解し、そしてメチルアミン塩酸（５．１ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。十分な量のメタノールを該混合物に加えて、数分間撹拌後に、該塩を溶解した。該得られた溶液を室温で５時間撹拌した。該溶液をメタノール（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをＮａＢＨ４カプレット(caplet)（２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を用いて２時間かけて非常にゆっくりと処理した［注意：激しい発泡が起こる］。該溶液を室温で終夜撹拌した。該溶液を０．２Ｎ  ＮａＯＨを用いてクエンチし、そして得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を用いて希釈し、そしてこのものを分液ろうと中で十分に振り混ぜた。得られる乳液をセライトを用いてろ過し、そして該固体ケーキをＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回洗浄した。該ろ液を合わせてロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、褐色油状物（１７ｇ）を得て、このものをクロマトグラフィー精製（シリカゲルの１．５ｋｇ、１：９：９０のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）を行なって、２個の異性体を得た。該Ｓ異性体が最初に溶出して、油状物（４．０ｇ）を得て、そして該Ｒ異性体が第２番目に溶出して、白色固体（８．０ｇ）を得た。該Ｒ異性体１ｋは、更に再結晶（アセトニトリルから）によって精製することができた。
【００８７】
工程ｌ：{(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−４−(アセチル−メチル−アミノ)−２−[３Ｓ−(４−フルオロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３６】
2007500758.tif 000038
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中のアミン１ｋ（４１．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、そしてこのものを無水酢酸（１０．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）を用いて滴下処理した。該溶液を３０分間撹拌し、次いでこのものを飽和炭酸水素ナトリウム、０．５Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインを用いて連続して洗浄した。該溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、白色発泡体のアミド１１（４６ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＮＭＲは、シスおよびトランスの異性体（３：１）の混合物を示した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.90 (bs, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 5 H), 6.91 - 6.80 (m, 4 H), 5.08 (m, 2 H), 4.56 (m, 0.75 H), 3.60 (m, 0.25 H), 3.03 (m, 1 H), 2.90 - 2.70 (m, 1 H), 2.81 (s, 2.25 H), 2.77 (s, 0.75 H), 2.60 - 2.25 (m, 7 H), 2.09 (s, 0.75 H), 2.08 (m, 1 H), 2.07 (s, 2.25 H), 1.95 - 0.81 (m, 11 H)。
【００８８】
工程ｍ：Ｎ−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−[３Ｓ−(４-フルオロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３７】
2007500758.tif 000039
メタノール（１００ｍＬ）中の粗カルバメート（４５．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を用いて処理し、そして室温で２０時間水素添加（６０ｐｓｉ）した。該触媒をろ過し、そして該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、白色発泡体のアミン１ｍ（３４ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。
【００８９】
工程ｎ：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｒ)−３−[３Ｓ−(４−フルオロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−４−{３−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ウレイド}−(Ｒ)−シクロヘキシル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３８】
2007500758.tif 000040
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の粗アミン１ｍ（３３．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を、(４−メチル−チアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル（２１．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして室温で終夜撹拌した。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてこのものをクロマトグラフィー精製（シリカゲル２ｋｇ、０．２：１．８：９８のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる）を行なって、未反応のカルバメートおよびフェノールを除去した。次いで、０．８：７．２：９２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出して、所望するウレア（３８ｇ）を得た。該ウレアを更に、再結晶（アセトニトリル（４００ｍＬ）から）によって精製して、結晶性固体（３４．２ｇ）を得た。ＮＭＲは、シス／トランスのアミド異性体（３：１の比率）の混合物を示した。
ｍｐ  １９１℃。[α]２５Ｄ＝＋９．７°（ｃ＝０．６４０  メタノール）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 8.10 (bs, 0.25 H), 7.83 (bs, 0.75 H), 7.04 - 6.99 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 6.41 (m, 1 H), 4.55 (m, 0.75 H), 3.60 (m, 0.25 H), 3.26 (m, 1 H), 2.80 - 2.77 (m, 1 H), 2.82 (s, 2.25 H), 2.77 (s, 0.75 H), 2.60-2.25 (m, 8 H), 2.20 - 2.00 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.95 - 0.74 (m, 13 H)。MS ESI (M+H)+ = 516.5。分析（Ｃ２７Ｈ３８ＦＮ５Ｏ２Ｓとして計算）計算値：C, 62.89; H, 7.43; N, 13.58。実測値: C, 62.79; H, 7.45; N, 13.43。
【００９０】
必要なフェニルカルバメートは、以下に記載する方法を用いて製造した。
方法１：フェニル ４−メチル−チアゾール−２−イルカルバメートの製造
【化３９】
2007500758.tif 000041
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール（１１．４２ｇ、０．１０ｍｏｌ）溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（１２．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を用いて処理した。撹拌しながら、該混合物をフェニルクロロホルメート（１５．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）を用いて滴下ろうとから滴下処理した。該添加が完結後に、該混合物を１０分間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインを用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。該溶液をろ過し、そして該溶媒をロータリーエバポレーター中、真空下で除去し、そして得られる固体をシリカゲルクロマトグラフィー精製（４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、白色固体の所望するカルバメート（１２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 12.38 (bs, 1 H), 7.47 - 7.40 (m, 2 H), 7.30 - 7.19 (m, 3 H), 6.52 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 2.41 (d, J = 0.8 Hz, 3 H)。
【００９１】
方法２：フェニル ５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イルカルバメートの合成：
【化４０】
2007500758.tif 000042
丸底フラスコ中、鉱油中の６０％分散ＮａＨ（３．０７ｇ、７７ｍｍｏｌ）をヘキサン（２×）を用いて洗浄し、そしてＤＭＦ中に懸濁した。次いで、２−アミノ−５−アセチル−４−メチル−チアゾール（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加え、そして氷浴中で冷却しながら撹拌した。次いで、該ＮａＨが消費されるまで、撹拌を続けた。炭酸ジフェニル（３４ｍｇ、１６０ｍｍｏｌ）を冷却しながら加え、該添加が完結後に、該反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。該ＤＭＦをロータリーエバポレーター（高真空、４０℃）を用いて除去して、褐色残渣を得た。この残渣をＣＨＣｌ３（１Ｌ）中に溶解し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ）、水（２×１Ｌ）、最後にブライン（１Ｌ）を用いて連続して洗浄した。該水性部をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を用いて２回抽出し直した。該有機画分を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて濃縮して白色固体を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる）を行なって、白色固体の所望するカルバメート（１５ｇ）を得た。
Ｍｐ  １８０〜１８２℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.42 (bs, 1 H), 7.47 - 7.40 (m, 2 H), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.22 - 7.18 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H)。ESI MS: (M+H)+ = 277.1。分析（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算）計算値：C, 56.51; H 4.39; N, 10.14; S, 11.60。実測値：C, 56.42; H, 4.31; N, 10.11; S, 11.74。
【００９２】
実施例１について上に記載するのと同様な方法を用いて、表１に例示する他の実施例の全てを製造した。
【化４１】
2007500758.tif 000043
【表１】
2007500758.tif 000044
【表２】
2007500758.tif 000045
【表３】
2007500758.tif 000046
【表４】
2007500758.tif 000047
【表５】
2007500758.tif 000048
【表６】
2007500758.tif 000049
【表７】
2007500758.tif 000050
【表８】
2007500758.tif 000051
【表９】
2007500758.tif 000052
【表１０】
2007500758.tif 000053
【表１１】
2007500758.tif 000054
【表１２】
2007500758.tif 000055
【表１３】
2007500758.tif 000056
【表１４】
2007500758.tif 000057
【表１５】
2007500758.tif 000058
【表１６】
2007500758.tif 000059
【表１７】
2007500758.tif 000060
【表１８】
2007500758.tif 000061
【表１９】
2007500758.tif 000062
【表２０】
2007500758.tif 000063
【表２１】
2007500758.tif 000064
【表２２】
2007500758.tif 000065
【表２３】
2007500758.tif 000066
【表２４】
2007500758.tif 000067
【表２５】
2007500758.tif 000068
【００９３】
式Ｉの化合物はまた、反応式６〜７に概説する通りに製造することもできる。５−置換シクロヘキシル化合物の場合には、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン２０を、２当量の炭酸ジエチルおよび２当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いてアシル化して、ケトエステル２１を得た。該エノールエーテルを７０％酢酸を用いて加水分解してジケトエステル２２を得て、このものをベンゼン中で１．０５当量のエチレングリコールおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて、ケタール−ケト−エステル２３に変換した。次いで、該中間体２３を、ベンゼン中、酢酸の存在下でＲ−(＋)−α−メチルベンジルアミンを用いて処理して、エナミン２４を得た。該エナミンを、エチレングリコールの存在下、ジクロロメタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、(１Ｒ,２Ｓ)−シス−アミノエステル２５を得た。次いで、該エステルを、ＴＨＦ中でｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムを用いて異性化して、(１Ｒ,２Ｒ)−トランス−アミノエステル２６を得て、このものを水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコール２７に還元した。キラル補助基を接触水素化反応条件下で水酸化パラジウムを用いて除去することにより、(１Ｒ,２Ｒ)−アミノ−アルコール２８を得た。
【化４２】
2007500758.tif 000069
【００９４】
置換基Ｒ２の導入を、反応式７に示す。(１Ｒ,２Ｒ)−アミノ−アルコール２８を、炭酸ナトリウム水溶液の存在下でベンジルクロロホルメートを用いて窒素上で選択的に保護して、ＣＢｚ−保護アミノ−アルコール２９を得た。該アルコールのスワン酸化により、対応するアルデヒド３０を得た。次いで、このものをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化によって(３Ｓ)−３−(４−フルオロベンジル)ピペリジンとカップリングして、２−[３−(４−フルオロベンジル)ピペリジニル]メチル−シクロヘキシルアミン誘導体３１を得た。該中間体３１のケタールを、アセトニトリル中の１Ｎ  ＨＣｌを用いて加水分解して、ケトン３２を得た。ケトン３２を、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびメタノール中でメチルアミンまたはメチルアミン塩酸、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノ化を行なうことにより、メチルアミン誘導体３１（Ｒａ＝ＣＨ３、Ｒｂ＝Ｈ）を得た。該メチルアミノ基を、適当なアシル化剤またはスルホニル化剤を用いてアミドまたはスルホンアミドに変換することができる。他のＲ２基は、ケトン３２または対応するアルコール（このものは、ケトン３２の還元によって得ることができる）のいずれかから直接的に導入することができる。
【００９５】
中間体の３１のアミンのＣＢｚ保護基を、接触水素化によって除去して遊離アミン３２を得て、このものをイソシアネート、チオイソシアネートまたはフェニルカルバメートと反応させて、ウレア３３、式Ｉの化合物を得る。実施例２１０を、この反応式に従って製造した。
【化４３】
2007500758.tif 000070
【００９６】
実施例２９２
Ｎ−(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−{４−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−３−[３−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４４】
2007500758.tif 000071
工程ａ．４−メトキシ−２−オキソ−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2007500758.tif 000072
無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のａ（５０ｇ）および炭酸ジエチル（８６．６ｍＬ、２当量）の撹拌溶液に−７８℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（７２０ｍＬ）を１．５時間かけて滴下し、次いで温度を室温まで徐々に昇温させた。そのものを室温で２日間撹拌し、そしてこのものを１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）および氷（〜７００ｇ）の混合物中に撹拌しながらそそいだ。該生成物をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインを用いて洗浄した。そのものをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発して固体の残渣を得た。そのものをＥｔＯＡｃから結晶化して、純粋なケト−エステル２９２ａ（６５ｇ、８７％収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.39 (s, 1H), 4.22 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.92 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.32 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.1 Hz), 2.62 - 2.12 (m, 4H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
【００９７】
工程ｂ．２,４−ジオキソ−シクロへキサンカルボン酸エチルエステル：
【化４６】
2007500758.tif 000073
７０％の酢酸（６９４ｍＬ）中のケト−エステル２９２ａ（６０．３ｇ）の溶液を６０℃で６時間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該酸および水を減圧下で留去し、そしてシロップ状の残渣をベンゼンと一緒に共沸（３回）することによって乾燥して、粗ジケトン−エステル２９２ｂを得た。
【００９８】
工程ｃ：７−オキソ−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルエステル：
【化４７】
2007500758.tif 000074
ベンゼン（７１０ｍＬ）中のジケトン−エステル２９２ｂの溶液に、エチレングリコール（１６．６ｍＬ、１０．５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（０．６９ｇ、０．０１３当量）を加え、そしてそのものをディーン−スタックトラップ下で２時間還流した。室温まで冷却後に、そのものを飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性とし、そして該生成物をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発してシロップ状の残渣を得た。そのものを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、明黄色油状物のケタール−ケト−エステル２９２ｃ（３５ｇ、２工程で５４％収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 12.21 (s, 1H), 4.22 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.00 (s, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.41 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 6.6 Hz, 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
【００９９】
工程ｄ：７−(１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−７−エン−８−カルボン酸エチルエステル：
【化４８】
2007500758.tif 000075
ベンゼン（１Ｌ）中のケタール−ケト−エステル２９２ｃ（５４ｇ）の溶液に、(Ｒ)−(＋)−α−メチルベンジルアミン（３１．７ｍＬ、１．０４当量）および酢酸（２７ｍＬ、２当量）を加え、そしてそのものをディーン−スタックトラップ下で２時間還流した。室温まで冷却後に、そのものを撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）に加え、そして該有機相を分離した。そのものをブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して粗エンアミン２９２ｄのシロップ状残渣を得た。そのものを更にベンゼンと一緒に共沸（３回）することによって乾燥し、そして更なる工程に精製することなく使用した。
【０１００】
工程ｅ：(１Ｒ,２Ｓ)−７−(１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルエステル：
【化４９】
2007500758.tif 000076
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中のエナミン２９２ｄの溶液に、エチレングリコール（６９．４ｍＬ、５当量）および酢酸（１５８ｍＬ、１１．１当量）を０℃で加え、そしてこのものにまた、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ（２１１ｇ、４当量）を５つの等量部で２時間かけて加えた。該混合物を室温で１４時間撹拌し、次いでこのものを飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性とした。該有機相を分離し、そして該水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発して油状物の残渣を得た。該残渣を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１混合物（８００ｍＬ）中に溶解し、水（４×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄して、エチレングリコールおよび過剰量のメチルベンジルアミンを除去した。該溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して、(１Ｒ,２Ｓ)−および(１Ｓ,２Ｒ)−ジアステレオマーの〜３：１混合物である粗シスアミノ−エステル２９２ｅのシロップ状の残渣を得た。そのものを更にベンゼンと一緒に共沸（３回）することによって乾燥し、そして更なる工程に精製することなく使用した。
【０１０１】
工程ｆ：((１Ｒ,２Ｒ)−７−(１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルエステル：
【化５０】
2007500758.tif 000077
工程ｆ：無水ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のシスアミノ−エステル２９２ｅの溶液に、ｔ−ブトキシナトリウム（２３．８ｇ、１当量）を加え、そして該混合物を室温で５．５時間撹拌した。次いで、そのものを１Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）および氷（約５００ｇ）の激しく撹拌した混合物中にそそいだ。５分間撹拌後に、そのものを飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄した。該水相を合わせてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて再び抽出し、そしてブラインを用いて洗浄した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して、トランスアミノ−エステル２９２ｆ［(１Ｒ,２Ｒ)−および(１Ｓ,２Ｓ)−ジアステレオマーの３：１混合物として］およびシスアミノ−エステル２９２ｅ［(１Ｓ,２Ｒ)−および(１Ｒ,２Ｓ)−ジステレオマーの３：１混合物として］の〜３：１混合物を得た。トランスアミノ−エステルの(１Ｓ,２Ｓ)−ジアステレオマー（Ｒｆ＝０．１７、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって他のジアステレオマー（Ｒｆ＞０．３、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から分離した。(１Ｒ,２Ｒ)−トランスアミノ−エステル２９２ｆ（Ｒｆ＝０．３３、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を含有する画分を合わせて、そして蒸発してシロップ状残渣（３９．４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.18 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.87 - 3.78 (m, 5H), 3.07 (dt, 1H, J1 = 9.8 Hz, J2 = 3.3 Hz), 2.20 (dt, 1H, J1 = 9.8 Hz, J2 = 3.3 Hz), 1.92 - 1.42 (m, 6H), 1.29 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
【０１０２】
工程ｇ：((１Ｒ,２Ｒ)−[７−(１−フェニル−エチルアミノ)−１,４−ジオキサ−スピロ[４．５]デカ−８−イル]−メタノール：
【化５１】
2007500758.tif 000078
無水ジエチルエーテル（６００ｍＬ）中の粗(１Ｒ,２Ｒ)−トランスアミノ−エステル２９２ｆ（３９．４ｇ）の溶液に０℃で、ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（１３２ｍＬ、１．１当量）を滴下し、そして該混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。該反応液をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（〜５０ｇ）をゆっくり加えることによってクエンチし、そして４５分間撹拌した。そのものをセライトのプラグを通してろ過し、そして蒸発して結晶性固体を得た。そのものをＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶して、(１Ｒ,２Ｒ)−トランスアミノ−アルコール２９２ｇ（２８．７ｇ、４工程で３９．７％収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.35 - 7.23 (m, 5H), 3.92 - 3.88 (m, 4H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.82 (td, 1H, J1 = 11.7 Hz, J2 = 4.0 Hz), 2.08 (dt, 1H, J1 = 12.7 Hz, J2 = 2.5 Hz), 1.73 - 1.12 (m, 7H), 1.41 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
【０１０３】
工程ｈ：((１Ｒ,２Ｒ)−(７−アミノ−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−メタノール：
【化５２】
2007500758.tif 000079
メタノール（１００ｍＬ）中の(１Ｒ,２Ｒ)−トランスアミノ−アルコール２９２ｇ（１０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＰｄ(ＯＨ)２（１ｇ）を加えた。該混合物を、パール水素添加機を用いてＨ２（６０ｐｓｉ）を用いて４８時間処理した。該触媒をろ過して除き、そして該ろ液を蒸発させて油状物のアミノ−アルコール２９２ｈを得て、このものを精製することなく次の反応に使用した。
【０１０４】
工程ｉ：(１Ｒ,２Ｒ)−{８−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−７−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
【化５３】
2007500758.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１２５ｍＬ）中の(１Ｒ,２Ｒ)−トランスアミノアルコール２９２ｈ（３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ベンジルクロロホルメート（６．１ｍＬ、１．２５当量）を滴下し、そして該混合物を０．５時間撹拌した。次いで、該ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、そして該水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して固体の残渣を得た。そのものをＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化して、純粋なＣｂｚ保護アミノ−アルコール２９２ｉ（９．７ｇ、２工程で収率８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (s, 5H), 5.1 (s, 2H), 4.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (s, 4H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (t, 1H, J = 10.9 Hz), 3.15 (m, 1H), 2.06 - 1.20 (m, 6H)。
【０１０５】
工程ｊ：{(７Ｒ,８Ｒ)−(８−ホルミル−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−７−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
【化５４】
2007500758.tif 000081
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．５１ｍＬ、１．５当量）の撹拌溶液に−６５℃で、ＤＭＳＯ（４．８ｍＬ、１．６当量）を１０分間かけて滴下した。該混合物を−６５〜−６０℃で２０分間撹拌した。次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）中の純粋なＣＢｚ保護アミノ−アルコール２９２ｉ（１３．５４ｇ）の溶液を、−７０〜−６０℃で２０分間かけて滴下した。−６０〜−５０℃で４０分間撹拌後に、トリエチルアミン（１７．６ｍＬ、３当量）を１０分間かけて滴下し、そして該混合物を−５０〜０℃で１．２５時間撹拌を続けた。次いで、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた。該有機相を水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。そのものをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して固体の残渣を得た。再結晶（ＥｔＯＡｃから）することにより、アルデヒド２９２ｊ（１３．２ｇ、９８％収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.67 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.62 (bs, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.61 (m, 4H)。
【０１０６】
工程ｋ：{(７Ｒ,８Ｓ)−{８−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−７−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル
【化５５】
2007500758.tif 000082
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３Ｓ−(４−フルオロベンジル)ピペリジン・マンデル酸塩（１５．１ｇ、１．２当量）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（８７．４ｍＬ）を加え、そして該混合物を室温で１５分間撹拌した。該ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）を用いて抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２相を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して油状物残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（３２５ｍＬ）中のこの遊離塩基および粗アルデヒド１７（１１．６ｇ、０．３４６ｍｏｌ）の溶液を氷水中で冷却し、そしてＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ（１５．４３ｇ、７２．７８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られる混合物を室温で２時間撹拌した。そのものを飽和Ｎａ２ＣＯ３（２２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして該生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して油状物の残渣を得た。そのものをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋なアミノ−ケタール２９２ｋ（１５ｇ、８３％収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (s, br 1H), 7.33 (m, 5H), 6.91 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.93 (bs, 4H), 3.47 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.60 -1.24 (m, 19H)。
【０１０７】
工程ｌ．(１Ｒ,２Ｓ)−{２−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−５−オキソ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
【化５６】
2007500758.tif 000083
ＣＨ３ＣＮ（１４５ｍＬ）中のアミノ−ケタール２９２ｋ（１２．０ｇ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（ｑ）（２４２ｍＬ）を加え、そして該混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、そのものを飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して油状物の粗アミノ−ケトン２９２ｌ（１０．９２ｇ）を得て、このものを精製することなく更なる工程に使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (s, br 1H), 7.35 (m, 5H), 6.91 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.48 - 1.36 (m, 16H), 0.95 (m, 1H)。
【０１０８】
工程ｍ．(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−{５−(アセチル−メチル−アミノ)−２−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
工程ｍ１．(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−{２−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−５−メチルアミノ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジルエステル
【化５７】
2007500758.tif 000084
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアミノ−ケトン２９２ｌ（９５８ｍｇ）の溶液に、メチルアミンＨＣｌ塩（１．４３ｇ）を加え、そして該混合物を１５分間撹拌した。次いで、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ（２６６ｍｇ）を加え、そして得られる混合物を室温で２０時間撹拌した。該反応液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発して(５Ｒ)−および(５Ｓ)−ジアステレオマーの〜１：１混合物を得た。(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−異性体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５：５：９５のｃＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって分離して、油状物の(５Ｒ)−Ｎ−メチルアセトアミド２９２ｍ１（３２９．５ｍｇ）を得た。
(５Ｒ)−異性体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (brs, 1H), 7.36 (m, 5H), 6.90 (m, 4H), 5.10 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.89 - 2.64 (m, 18H)。
【０１０９】
工程ｍ２．(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−{５−(アセチル−メチル−アミノ)−２−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジルエステル
【化５８】
2007500758.tif 000085
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の１−メチルアミン２９２ｍ１（３２９．５ｇ）の溶液に、無水酢酸（８０μＬ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１９６．４μＬ、２当量）を加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨを用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状物の５−Ｎ−メチルアセトアミド２９２ｍ２（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (s, br 1H), 7.37 (m, 5H), 6.90 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.60 - 1.3 (m, 18H)。
【０１１０】
工程ｎ．(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−Ｎ−{３−アミノ−４−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−Ｎ−メチル−アセトアミド（２１）
【化５９】
2007500758.tif 000086
メタノール（２５ｍＬ）中の５Ｒ−５−Ｎ−メチルアセトアミド２９２ｍ２（４６７．８ｍｇ）の溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、そして該混合物をパール上にＨ２（６０ｐｓｉ）を用いて１８時間置いた。該触媒をろ過して除き、そして該ろ液を濃縮して、透明油状物のシクロヘキシルアミン２９２ｎ（３５０ｍｇ）を得た。
【０１１１】
工程ｏ．(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−Ｎ−{４−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−３−[３−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−Ｎ−メチル−アセトアミド：
【化６０】
2007500758.tif 000087
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジ置換シクロヘキシルアミン２９２ｎ（６０ｍｇ）の溶液に、(４−メチル−チアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル（４１．２ｍｇ）を加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を留去後に、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、アモルファス固体のシクロヘキシルウレア２９２ｏを得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ(TMS): 7.05 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.88 (s, 1.5H), 2.76 (s, 1.5H), 2.40 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.03 - 0.91 (m, 14H)。MS ESI (M+H)+ = 516.4。
【０１１２】
実施例２９２について上で記載するのと同じ方法を用いて、表２中に例示する全ての他の実施例を製造した。
【化６１】
2007500758.tif 000088
【表２６】
2007500758.tif 000089
【表２７】
2007500758.tif 000090
【表２８】
2007500758.tif 000091
【表２９】
2007500758.tif 000092
【０１１３】
本発明の選別した化合物の別の合成法を、反応式８に示す。公知の保護されたβ−アミノエステル３６（Kobayashiらによる, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2557；AbellおよびGardinerによる, Org. Lett. 2002, 4, 3663；WipfおよびWangによる, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8747）を容易に加水分解し、次いでこのものをアンモニアとカップリングしてアミド３７を得て、このものを更にアシルカルバメート３８に変換することができた。３８のリチオアニオンをヨウ素を用いて環化することにより、３９を得た（関連する反応については、Taguchiらによる, J. Org. Chem. 1997, 62, 7330を参照）。化合物３９を脱ヨウ素化して、そして還元して４０を得て、このものを様々なアミンを用いる還元的アミノ化によって官能化することができた。本発明の場合には、３−(パラ−フルオロベンジル)ピペリジンとカップリングすることにより、化合物４１を得た。上記の反応式および実施例中に記載する通り、化合物４１を容易に官能化して、構造式４２で一般化される本発明の化合物を得た。例えば、実施例８３の合成の場合には、化合物４１を、第１にＴＦＡを用いて処理してｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護基を除去し、そして得られるアミンを無水酢酸を用いてアセチル化して、アセトアミドを得る。該ベンジルカルバメートの水素添加により第１級アミンを得て、このものを５−アセチル−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバメート（合成は、上記の実施例中に記載する）と反応させて、実施例８３の化合物を得ることができた。
【化６２】
2007500758.tif 000093
【０１１４】
化合物３９のジアステレオマーを得る方法は、同時係属出願10/776,828（2004年2月11日出願）（該方法の記載は、本明細書の一部を構成する）中に記載されている。化合物３９を、該特許出願中に記載されている通りに脱ヨウ素化することができる。該ラクタムカルボニルを、当該分野の当業者にとって知られる様々な還元剤を用いて還元することができる。還元剤の例は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＥｔ３ＢＨ（スーパーヒドリド）およびＬＡＨが挙げられる。他の還元剤もまた、本反応において使用することができる。該反応は、典型的にエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ）、もしくはメチレンクロリド、または他の非反応性溶媒中で行なう。該反応は典型的に、約−７８℃〜約０℃の温度で行なう。
【０１１５】
化合物４０の４１への還元的アミノ化は、当該分野の当業者にとって知られる様々な方法によって生じ得る。該還元的アミノ化は、典型的にＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ、ＮａＣＮＢＨ３、またはＮａＢＨ４と一緒のＴｉ(ｉＰｒＯ)３を用いて行なう。具体的な試薬に依存して、該反応は、ハロゲン化溶媒（例えば、メチレンクロリドまたはジクロロエタン）またはアルコール性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で行なうことができる。
【０１１６】
より一般的には、該化合物は、反応式９：
【化６３】
2007500758.tif 000094
に示す方法を用いて製造することができる。ここで、Ｐｇはアミン保護基であり、このものは式（ＩＶ）の化合物から選択的に除去し得て、その結果、該アミンは更に選択的に反応して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１１７】
（有用性）
好酸球またはケモカイン受容体を発現するセルラインの移動のインヒビターとしての本発明に記載の化合物の有用性は、当該分野において知られる方法論（例えば、Baconらによる, Brit. J. Pharmacol., 95, 966-974 (1988)によって開示されている走化性アッセイ）によって実証され得る。特に、本発明の化合物は、上記のアッセイにおける好酸球の移動の抑制における活性を有する。本明細書中で使用する「活性」とは、上記のアッセイにおいて測定する場合にＩＣ５０濃度が１０μＭまたはそれ以下を示す化合物を意味すると意図する。その結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての該化合物の固有活性の指標である。ヒト好酸球走化性アッセイプロトコールを以下に示す。
【０１１８】
（ヒト好酸球走化性アッセイ）
ニューロプローブ(Neuroprobe)・ポリビニルピロリドン−フリーポリカーボネートＰＦＤ５ ５−ミクロンフィルターを適所に有するニューロプローブＭＢＡ９６ ９６−ウェルケモタキシス・チャンバーを、アッセイ前に３７℃のインキュベーター中で加温した。例えばＨａｎｓｅｌら（１９９１）によって記載されている方法などの方法に従って単離される新たに単離したヒト好酸球を、１×１０６細胞／ｍＬで０〜１％ウシ血清アルブミンを有するＲＰＭＩ １６４０中に懸濁し、そしてこのものをアッセイ前に３７℃のインキュベーター中で加温した。０．１％ウシ血清アルブミンを有するＲＰＭＩ １６４０中のヒトエオタキシンの２０ｎＭ溶液を、アッセイ前に３７℃のインキュベーター中で加温した。好酸球懸濁液および２０ｎＭエオタキシン溶液を各々、所望する最終濃度の２倍である被験化合物の希釈物のあるなしで、０．１％ウシ血清アルブミンを有する予め温めたＲＰＭＩ １６４０と１：１で混合した。これらの混合物は、アッセイ前に３７℃のインキュベーター中で加温した。該フィルターを、予め加温したニューロプローブ・ケモタキシス・チャンバーから分離し、そして該エオタキシン／化合物の混合物を、ポリフィルトニックス(Polyfiltronics)ＭＰＣ９６ウェルプレート（これは、ニューロプローブ・ケモタキシス・チャンバーの底部に置く）中に置いた。およそ容量は３７０マイクロリットルであり、そして予製後に正のメニスカスとすべきである。該フィルターを９６ウェルプレート上に置き、ゴム製ガスケット(gasket)を該上部のチャンバーの底と結合し、そして該チャンバーを構築した。該細胞懸濁液／化合物の混合物の２００μＬ容量を、該上部のチャンバーの適当なウェルに加えた。該上部のチャンバーをプレートシーラーで覆い、そして該構築したユニットを３７℃のインキュベーター中に４５分間置いた。インキュベート後に、該プレートシーラーを除き、そして全ての残りの細胞懸濁液を吸引して除去した。該チャンバーを取り外し、その間、該フィルターを９０度の面で保ち、非移動細胞をスクォートボトル(squirt bottle)から分配したリン酸緩衝化生理食塩水の静かな流れを用いて洗浄して除去し、次いで該フィルターをゴムを先端に付けたスキージ(squeegee)を用いてふいた。該フィルターをほぼ乾燥させ、そしてこのものをライト染色中で３０〜４５秒間、完全に浸漬した。該フィルターを蒸留水を用いて７分間すすぎ、水を用いて１回簡単にすすぎ、そしてこのものを乾燥した。移動細胞を、顕微鏡観察によって数え上げた。
【０１１９】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明に記載する化合物の有用性は、当該分野において知られる方法論（例えば、ＣＣＲ−１リガンド結合についてアッセイ）によって実証され得る。特に、本発明の化合物は、上記のアッセイにおいてＣＣＲ−１受容体との結合において活性を有する。本明細書中で使用する「活性」とは、上記のアッセイ中で測定する場合に、ＩＣ５０が１０μＭまたはそれ以下を示す化合物を意味することを意図する。該結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての該化合物の固有活性の指標である。通常の結合プロトコールを以下に記載する。
【０１２０】
Ａ．細胞
ＣＣＲ１発現細胞
ａ．ＴＨＰ−１細胞
ＴＨＰ−１細胞はＡＴＣＣ（Manassas, VA）から購入し、そしてこのものをＲＰＭＩ−１６４０培地（このものは、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０％ＦＢＳを用いて補足する）中の懸濁液として培養した。細胞を５％ＣＯ２／９５％空気下、湿度１００％の３７℃で増殖し、そしてこのものを週に２回、１：５で継代培養し、そしてこのものを１×１０６細胞／ｍＬで収集した。ＴＨＰ−１細胞はＣＣＲ１を発現し、そしてこのものはＣＣＲ１結合アッセイおよび機能アッセイ中で使用することができる。
【０１２１】
ｂ．ＣＣＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞
ヒトＣＣＲ１  ｃＤＮＡをＡＴＣＣから購入し、このものをｐｃＤＮＡ３発現ベクター（Introgen, San Diego, CA）中にクローニングした。ＣＣＲ１−ｐｃＤＮＡ３は、エレクトロポレーションによってＣＨＯ細胞（ＡＴＣＣ）中に導入し、そして安定な組み込み体(integrants)をＧ４１８−含有培地中での増殖によって選別した。高発現セルラインは、放射線リガンド結合アッセイによって同定し、引き続いてこのものを１０％ＦＢＳおよび２００μg／ｍＬのＧ４１８を有するＤＭＥＭ中に維持した。
【０１２２】
ｃ．単離ヒト単球
単球を、ヒトの健康なドナーの末梢血液から磁気ベッド分離(magnetic bead separation)を用いて単離した。フィコール勾配分離によって単核画分を単離した直後に、細胞をＰＢＳを用いて洗浄し、そして赤血球を標準的な方法を用いて溶解した。残りの細胞を磁気ベッド（Miltenyi Biotech, Auburn, CA）と結合させた抗−ＣＤ１４抗体を用いて標識化した。標識細胞をＡｕｔｏＭＡＣＳ（Miltenyi, Aubum, CA）を通し、そして該陽性画分を収集した。単球はＣＣＲ１を発現し、そしてこのものはＣＣＲ１結合アッセイおよび機能アッセイにおいて使用することができる。
【０１２３】
Ｂ．アッセイ
ＣＣＲ１リガンド結合の阻害
ａ．ホールセル結合
ＣＣＲ１-発現細胞を遠心分離し、そしてこのものをアッセイ緩衝液（ＲＰＭＩ １６４０〜２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、０．１％ウシ血清アルブミンを有する）中で、濃度が１．７×１０６細胞／ｍＬまで再懸濁した。化合物をアッセイ緩衝液中で希釈し、そして０．０５ｍＬをアッセイプレートに加えた。次いで、等量の細胞懸濁液を加えて、最終密度が２．５×１０５  ＴＨＰ−１細胞／ウェルを得た。アッセイ緩衝液中で最終濃度４０ｐＭまで希釈した１２５Ｉ標識ヒトＭＩＰ−１α（NEN/Perkin Elmer；Boston, MA）（０．０５ｍＬ）（ウェル当たり３０,０００ｃｐｍを与える）を加え、そして該プレートを室温で約６０分間インキュベートした。反応液を、真空細胞収集器（Packard Instruments; Meriden, CT）上の０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液中に予め浸漬したＧＦ／Ｂガラスフィルター上に吸引した。シンチレーション液（５０μＬ；Microscint 20, Packard Instruments）を各ウェルに加え、該プレートを封し、そして放射活性をトップカウントシンチレーションカウンター（Packard Instruments）中で測定した。コントロールウェルは、希釈物のみ（全ての結合の場合）または過剰量のＭＩＰ−１α（非特異的な結合の場合）のいずれかを含む。特異的な結合の阻害パーセントは、二組のウェルから算出した。１グレードの化合物群の濃度を使用する場合には、阻害パーセントは、コンピューターソフトウェア（GraphPad Prism, San Diego, CA）を用いて、化合物濃度に対してプロットし、そしてＩＣ５０を得た。
【０１２４】
ｂ．膜結合
方法はホールセルの場合と同様であるが、しかし、ヒトＣＣＲ１（Amersham, Piscataway, NJ）を用いて安定に形質移入したＣＨＯ細胞からの膜を使用する。希釈した化合物を含有するウェルに、膜（０．０５ｍＬ）を加えて、最終濃度を９５０μｇ／ｍＬとした。１２５Ｉ標識ＭＩＰ−１αを、ホールセル細胞の場合と同じ濃度で加え、そして該プレートを室温で約６０分間インキュベートした。インキュベート後に、該プレートを緩衝液（ＲＰＭＩ １６４０、０．１％ウシ血清アルブミンおよび０．４Ｍ  ＮａＣｌを有する２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）を用いて洗浄し、吸引し、そして風乾した。該プレートを、ガンマカウンター（Packard Instruments）中でカウントした。
【０１２５】
好酸球またはケモカイン受容体を発現するセルラインの移動のインヒビターとしての、本発明に記載する化合物の有用性は、当該分野において知られる方法論（例えば、Baconらによる, Brit. J. Pharmacol., 95, 966-974 (1988)によって開示されている走化性アッセイ）によって実証され得る。特に、本発明の化合物は、該上記のアッセイにおいて好酸球の移動の阻害において活性を有する。本明細書中で使用する「活性」とは、上記のアッセイにおいて測定する場合に、ＩＣ５０が１０μＭまたはそれ以下を示す化合物を意味すると意図する。該結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての該化合物の固有活性の指標である。ヒト好酸球走化性アッセイプロトコールを、以下に記載する。
【０１２６】
（走化性アッセイ）
ＴＨＰ−１細胞（３×１０７）を細胞培地中でカルセイン−ＡＭ蛍光色素（Molecular Probes; Eugene, OR）と一緒に３７℃で３０分間ロードし、そしてこのものを予め加温した走化性緩衝液（ＲＰＭＩ １６４０フェノールレッドなし、０．１％ウシ血清アルブミンを有する）を用いて洗浄した。該アッセイを９６−ウェル走化性プレート（BD Falcon Fluoroblok, Bedford, MA）中で行ない、ここで、各ウェルは、ポリカーボネート、ポリビニルピロリドン−コーティングしたフィルター（８ミクロン直径の穴を含有する）によって分離された上方および下方のチャンバーを含む。下方チャンバーは各々、ＭＩＰ−１α（すなわち、１〜１００ｎｇ／ｍＬ）および化合物を含有する緩衝液（２２５μＬ）と一緒にロードした。トップチャンバーを、各々５×１０４細胞を含有する緩衝液（５０μＬ）と一緒にロードした。該プレートを、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。該フィルターを通過する細胞の走化性の移動は、励起波長が４８５ｎｍおよび発光波長が５３０ｎｍのサイトフロー(Cytofluor)（PE Biosystems, Stafford, TX）を用いて、下方チャンバー中での蛍光のレベルを測定することによって、あるいは顕微鏡を用いて該フィルターの底面上での細胞を直接的にカウントするかのいずれかによって、定量化する。
【０１２７】
哺乳動物ケモカイン受容体は、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫細胞機能を妨害したりまたは促進するための標的を供する。ケモカイン受容体の機能を阻害したりまたは促進する化合物は特に、治療学的な目的のために免疫細胞の機能をモジュレートするのに有用である。従って、本発明は、様々な炎症、感染症、免疫調節性の障害および疾患（例えば、喘息およびアレルギー疾患、病原性微生物（定義によれば、ウイルスを含む）による感染症を含む）、並びに自己免疫病理（例えば、関節リウマチ、およびアテローム硬化症）の予防および／または処置において有用である化合物に関する。
【０１２８】
例えば、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１個以上の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症性疾患または感染症疾患を抑制する（すなわち、軽減するかまたは予防する）のに投与することができる。結果として、１個以上の炎症プロセス（例えば、白血球の遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）、または炎症メディエーターの放出）が、抑制される。例えば、炎症部位への好酸球の浸潤（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎の場合）は、本発明の方法に従って抑制することができる。特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおける適当なケモカインを用いて、ＣＣＲ−３受容体を発現する細胞の移動を遮断する際の活性を有する。本明細書中で使用する「活性」とは、上記のアッセイにおいて測定する場合に、ＩＣ５０が１０μＭまたはそれ以下を示す化合物を意味することを意図する。該結果はまた、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての該化合物の固有活性の指標である。
【０１２９】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１個以上の機能を促進する本発明の化合物を投与して、免疫もしくは炎症の応答（例えば、白血球の遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症メディエーターの放出）を刺激し（誘発しまたは増大する）、そのことにより、炎症プロセスの有利な刺激を得る。例えば、好酸球は、寄生虫感染症と闘うのに補充することができる。加えて、ケモカイン受容体の内部移行の誘発による細胞上の受容体の発現の低下を引き起こすのに十分な化合物の運搬、または細胞の移動の誤った指図を生じる様式での化合物の運搬を企図する場合には、上記の炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患の処置はまた、該哺乳動物ケモカイン受容体の１個以上の機能を促進する本発明の化合物の場合に企図することができる。
【０１３０】
霊長類（例えば、ヒト）に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置し得る。例えば、哺乳動物（例えば、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、または他のウシ、ヒツジ、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、もしくはマウス種を含むが、これらに限定されない）を処置することができる。しかしながら、該方法はまた、他の種（例えば、トリ種）において実施することができる。上記の方法において処置する被験者は、ケモカイン受容体活性の調節が所望される、雄性または雌性の哺乳動物である。本明細書中で使用する「調節」とは、拮抗性、作動性、部分的な拮抗性、および／または部分的な作動性を含むことを意図する。
【０１３１】
ケモカイン受容体機能のインヒビターを用いて処置することができるヒトまたは他の種の疾患または病気としては、以下のものを含むが、これらに限定されない：炎症性またはアレルギー性の疾患および病気（例えば、呼吸性アレルギー疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性蜂窩織炎（例えば、ワイル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフレル(Loeffler's)症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン(Shulman's)症候群)、遅延型過敏性、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症または関節リウマチ関連ＩＬＤ）、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎）を含む）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、混入トリプトファンの摂取が原因の好酸球増加症−筋肉痛症候群、昆虫の毒針のアレルギー；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病）；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病）；移植片拒絶（例えば、移植時）（例えば、同種移植片拒絶または移植片対宿主病）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（例えば、Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）および炎症皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性の血管炎））；好酸球性筋肉炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌。所望しない炎症応答が抑制される他の疾患または病気を処置することができ、例えば、再灌流損傷、アテローム硬化症、特定の血液学的な悪性度、サイトカイン−誘発性毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヒトまたは他の種の感染性疾患または病気（これは、ケモカイン受容体の機能のインヒビターを用いて処置することができる）（例えば、ＨＩＶを含むが、これに限定されない）を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
ケモカイン受容体の機能のインヒビターを用いて処置することができるヒトまたは他の種の別の疾患または病気としては、以下のものを含むが、これらに限定されない：アルツハイマー疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、痛風、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、ループス（例えば、全身性エリテマトーデスを含む）、アテローム硬化症、再狭窄、虚血性再灌流損傷、血栓症、ウェジェナー(Wegener's)症候群、グッドパスチャー症候群、巨細胞動脈炎、結節性多発性動脈炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、多発性硬化症、全身性強皮症、肝臓硬化症、肺線維症、嚢胞性線維症、放射線またはブレオマイシンによる線維症、特発性肺線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸性窮迫症候群、乳児の呼吸性窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎、喘息、アナフィラキシー、天疱瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、膵炎関連性損傷、うっ血性心不全、肺気腫、ウイルス誘発型脳脊髄炎もしくは脱髄(demylination)、神経変性疾患（例えば、プリオン病、ＨＩＶ関連性痴呆、サンドホッフ病、肺もしくは肝臓のウイルス炎症、インフルエンザウイルス肺炎、重度の急性呼吸性症候群、Ｃ型肝炎、住血吸虫症、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌 髄膜炎、ライム病およびマラリアを含む）。
【０１３３】
ケモカイン受容体の機能のプロモーターを用いて処置することができるヒトまたは他の種の疾患または病気としては、以下のものを含むが、これらに限定されない：免疫抑制（例えば、免疫不全症症候群（例えば、ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染症）を有する個体、放射線療法、化学療法、自己免疫疾患のための療法もしくは薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）（これにより、免疫抑制を生じる）を受けている個体における場合）；受容体機能における先天性欠損症もしくは他の病因に起因する免疫抑制；および感染症疾患（例えば、寄生虫疾患）。該寄生虫疾患としては例えば、ぜん虫(helminth)感染症（例えば、線虫(nematodes)(回虫(round worms)）；（鞭虫症(Trichuriasis)、ぎょう虫症(Enterobiasis)、回虫症、鈎虫症(Hookworm)、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）；吸虫類(trematode)（吸虫(flukes)）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（さなだむし(tape worms)）（エキノコックス症、無鈎条虫症(Taeniasis saginata)、嚢虫症(Cysticercosis)）；内臓(visceral)虫症、内臓幼虫偏頭痛(visceral larva migraines)（例えば、トキソカラ）、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキス症、フォカネマ種(Phocanema sp.)）、皮膚性幼虫偏頭痛（ブラジルこう虫(Ancylostona braziliense)、イヌこう虫(Ancylostoma caninum)）を含むが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物は、広範囲の炎症性、感染症性、および免疫調節性の障害および疾患の予防および処置において有用である。加えて、上記の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の処置はまた、ケモカイン受容体の内部移行の誘発による細胞上の受容体発現の低下を生じるのに十分な化合物の運搬、または細胞の移動の誤った指図を生じる様式での化合物の運搬を企図する場合には、ケモカイン受容体の機能のプロモーターとして企図することもできる。
【０１３４】
別の態様において、本発明はＧタンパク質共役受容体の推定上の特異的な作動薬または拮抗薬を評価するのに使用することができる。本発明は、ケモカイン受容体の活性をモジュレートする化合物についてのスクリーニングアッセイの調製および遂行におけるこれらの化合物の使用に関する。その上、本発明の化合物は、例えば競争的な阻害によってまたは未知の活性を有する化合物と公知の活性を比較するアッセイにおいて参照物質として、ケモカイン受容体に対する他の化合物の結合部位を決定しまたは測定するのに有用である。新規なアッセイまたはプロトコールを開発する場合には、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用することができる。具体的には、該化合物は、商業的なキット（例えば、上記の疾患が関与する医薬的な研究における使用）で供することができる。本発明の化合物はまた、ケモカイン受容体の推定上の特異的なモジュレーターの評価のために有用である。加えて、結合しない化合物の例としてまたはこれらの受容体上で活性な化合物の構造的な改変体としてのいずれかとして機能することによって、ケモカイン受容体であるとは考えられないＧタンパク質共役受容体の特異性を調べるために、本発明の化合物を使用することができ、これにより、相互作用の特異的な部位を画定するのを助けることができる。
【０１３５】
炎症性、感染症性、免疫調節性の障害および疾患（例えば、喘息およびアレルギー疾患を含む）、並びに自己免疫病理（例えば、関節リウマチおよびアテローム硬化症）および上記の病理を予防しおよび治療するための併用療法は、本発明の化合物および該有用性について知られる他の化合物との組み合わせによって例示される。例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、抗炎症薬または鎮痛薬（例えば、オピエート作動薬、リポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキンインヒビター（例えば、インターロイキン−１インヒビター）、腫瘍壊死因子インヒビター、ＮＭＤＡ拮抗薬、酸化窒素のインヒビターもしくは酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼインヒビター、またはサイトカイン抑制性抗炎症剤）（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタイニル(fentaynl)、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スンリダック(sunlindac)、インターフェロンアルファなどの化合物）と組み合わせて使用することができる。同様に、本発明の化合物は、痛みの軽減剤(reliever)；増強剤（例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン(simethicone)、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム）；うっ血除去薬（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン(pseudophedrine)、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エフェドリン(levodesoxy-ephedrine)）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン）；利尿薬；および、鎮静薬または非鎮痛性抗ヒスタミン薬と一緒に投与することができる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病気の治療／予防／抑制または軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。該他の薬物は、通常使用される経路および量によって、本発明の化合物と同時にまたは連続して、投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えて該他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１個以上の他の活性成分をも含むものを含む。別々にまたは同じ医薬組成物中でのいずれかで投与される、本発明の化合物と組み合わせ得る他の活性成分の例としては以下のものを含むが、これらに限定されない。（ａ）インテグリン拮抗薬（例えば、セレクチン、ＩＣＡＭｓ、およびＶＬＡ−４についてのもの）；（ｂ）ステロイド（例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン）；（ｃ）免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、および他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤）；（ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）（例えば、ブロムフェニラミン(bromopheniramine)、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、��リプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン(tripelennmine)、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメパラジン(trimeprazine)、アザタディン、シプロヘプタジン、アンタゾリン(antazoline)、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロタラジン(descarboethoxyloratadine）など；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、ｂ２−作動薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン(isoetharine)、アルブテロール(albuteral)、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト(iralukast)、ポビルカスト(pobilukast)、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非−ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン(benxaprofen)、ブクロキシ(bucloxic)酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン(fluprofen)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン(miroprofen)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン(pirprofen)、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン(tioxaprofen)）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク(fenclofenac)、フェンクロダ(fenclozic)酸、フェンチアザク、フロフェナク(furofenac)、イブフェナック、イソキセパック(isoxepac)、オキシピナック(oxpinac)、スリンダク、チオピナック(tiopinac)、トルメチン、ジドメタシン(zidometacin)、およびゾメピラック(zomepirac)）、フェナミン(fenamic)酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン(meclofenamic)酸、メフェナム酸、ニフルミック酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム(oxicam）（イソキシカム(isoxicam)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、およびテノキシカム(tenoxican)）、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベンズピペリオン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン(mofebutazone)、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）ケモカイン受容体の他の拮抗薬；（ｊ）コレステロール低下剤（例えば、ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルブサタチン(atorvsatatin)、および他のスタチン）、捕捉剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン(nicotonic)酸、フェノフィブル(fenofibric)酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート(benzafibrate)）、およびプロブコール；（ｋ）抗糖尿病剤（例えば、インスリン、スルホニルウレア、ビグ���ナイド（メトホルミン)、ａ−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）、およびグリタゾン(glitazones)（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンの製剤（インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ３、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ−１ｂ）；（ｍ）抗ウイルス化合物（例えば、エファビレンツ、ネビラピン(nevirapine)、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビン）；（ｏ）他の化合物（例えば、５−アミノサリチル酸、およびそのプロドラッグ）、代謝拮抗薬（例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン）、および細胞毒性癌化学療法剤。第２の活性成分に対する該本発明の化合物の重量比は、変えることができ、そして各成分の有効用量に依存し得る。通常、各々の有効量を使用する。従って、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせて使用する場合には、ＮＳＡＩＤに対する該本発明の化合物の重量比は通常、約１０００：１〜約１：１０００（約２００：１〜約１：２００が好ましい）の範囲である。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせは通常、上記の範囲内であるが、個々の場合に各々の活性成分の有効量を使用するべきである。
【０１３６】
公知のＣＣＲ−３インヒビターと比較して薬理学的な性質が改善された新規な化合物を発見することが所望される。例えば、ＣＣＲ−３阻害活性および他のＧタンパク質共役受容体（すなわち、５ＨＴ２Ａ受容体）に対するＣＣＲ−３の選択性が改善された新規な化合物を発見することが所望される。以下の分類の１個以上における性質が有利でありそして改善された化合物を発見することもまた所望される。
（ａ）医薬的な性質（すなわち、溶解度、透過度、徐放性製剤への容易さ(amenability)）；
（ｂ）用量の要件（例えば、低用量および／または１日１回用量）；
（ｃ）血中濃度のピーク時から最小時への特性を低下する因子（すなわち、分布のクリアランスおよび／または大きさ）；
（ｄ）受容体での活性薬物の濃度を増加する因子（すなわち、タンパク質結合、分布の大きさ）；
（ｅ）臨床的な薬物−薬物相互作用の傾向を低下する因子（チトクロームＰ４５０酵素の阻害または誘発（例えば、ＣＹＰ  ２Ｄ６の阻害）、GK Dresser, JD Spence, DG Baileyによる, Clin. Pharmacokinet. 2000, 38, 41-57（これは、本明細書の一部を構成する）を参照）；
（ｆ）有害な副作用に対する能力を低下する因子（すなわち、Ｇタンパク質共役受容体を超える薬理学的な選択性、潜在的な化学的もしくは代謝的な反応性、ＣＮＳの浸透の限度）；
（ｇ）製造コストもしくは実施可能性を改善する因子（すなわち、合成の困難さ、キラル中心の数、化学的安定性、取り扱いの容易さ）。
【０１３７】
該化合物を、治療学的に有効な量で哺乳動物に投与する。「治療学的に有効な量」とは、単独でまたは別の治療学的な薬剤と組み合わせて哺乳動物に投与する場合に、炎症疾患または該疾患の進行を予防しまたは軽減するのに有効である、式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１３８】
（用量および製剤化）
本発明の化合物は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤（これらの各々は、徐放性または遅延型の製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤）で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注射）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態でも投与することができる（すべて、製薬の分野における当業者にとってよく知られる剤形を用いる）。それらは単独で投与することができるが、しかし、通常、投与の選択した経路および標準的な薬務に基づいて選ばれた医薬的な担体と一緒に投与する。
【０１３９】
当然に、本発明の化合物についての投与レジメは、公知の因子、例えば特定の薬剤の薬力学的な性質、並びに投与の様式および経路；レシピエントの種類、年齢、性別、健康、医学的な病態、および体重；症状の性質および大きさ；同時処置の種類；処置の回数；投与の経路；患者の腎臓および肝臓の機能、並びに所望する効果に依存して変わる。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を予防し、逆転し(counter)、または抑止するのに必要とされる薬物の有効な量を決定しそして処方することができる。
【０１４０】
一般的な指針によって、指図する効果のために使用する場合には、各活性成分の１日経口用量は、１日当たり約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間が好ましく、約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間が最も好ましい。静脈内の場合には、最も好ましい用量は、一定の割合の注入の間で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は１回の１日用量で投与することができ、あるいは１日用量の総量を１日に２、３、または４回の分割量で投与することができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によるかまたは経皮皮膚パッチを用いる経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮運搬システムの形態で投与する場合には、用量投与は当然に、用量レジメの間に中断するよりもむしろ連続的であり得る。
【０１４２】
該化合物は典型的に、投与の意図する形態に関して適当に選択した適当な医学的な希釈物、賦形剤または担体（本明細書中では、医薬的な担体としてまとめて呼ぶ）（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）（これは、通常の薬務と一致する）との混合物で投与する。
【０１４３】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性薬物成分は、経口の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができ；液体形態での経口投与の場合には、該経口薬物成分は、いずれかの経口の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。その上、所望するかまたは必要である場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤をまた、混合物中に取り込むことができる。適当な結合剤としては例えば、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコース、またはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成のガム（例えば、アカシア、トラガント）、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど）を含む。これらの剤形において使用する滑沢剤としては例えば、オレイン酸ナトリウム、ステリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）を含む。崩壊剤としては例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、リポソーム運搬システムの形態（例えば、小単層べシクル、大単層べシクル、および多層ベシクル）で運搬することができる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から生成することができる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、可溶性の高分子（例えば、標的可能な薬物担体）と結合することができる。該高分子としては例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含み得る。その上、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成するのに有用な生分解性高分子のクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン(polyepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋または両親媒性のヒドロゲルのブロック共重合体）と結合することができる。
【０１４６】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり活性成分の約１ミリグラム〜約１００ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量基準で約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０１４７】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含み得る。同様な希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤の両方を、徐放製品として製造することができて、数時間にわたって薬物の連続的な放出を与えることができる。圧縮錠剤は、いずれかの望まない味覚をマスクしそして空気から錠剤を防止するために糖衣コーティングしまたはフィルムコーティングしたり、あるいは胃腸管中での選択的な崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０１４８】
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを増大するために着色剤および芳香剤を含み得る。
【０１４９】
通常、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、関連する糖溶液およびグリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）は、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液としては、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝物質を含み得る。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸）の単独または組み合わせのいずれかは、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、並びにナトリウムＥＤＴＡもまた使用する。加えて、非経口溶液は、保存剤（例えば、ベンザルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノール）を含み得る。
【０１５０】
適当な医薬的な担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company（これは、この分野における標準的な教科書である）中に記載されている。
【０１５１】
本発明の化合物の投与のための代表的な有用な医薬的な剤形は、以下の通り例示することができる。
（カプセル剤）
多数の単位カプセル剤は、粉末の活性成分（１００ミリグラム）、ラクトース（１５０ミリグラム）、セルロース（５０ミリグラム）、およびステアリン酸マグネシウム（６ミリグラム）で標準的な２ピースの硬カプセル剤の各々を充填することによって製造することができる。
【０１５２】
（軟カプセル剤）
消化可能な油（例えば、大豆油、綿実油、またはオリーブ油）中の活性成分の混合物を調製し、そしてこのものをプラス置換ポンプ(positive displacement pump)の手法によってゼラチンへ注入して、活性成分（１００ミリグラム）を含有する軟カプセル剤を得ることができる。該カプセル剤は、洗浄しそして乾燥すべきである。
【０１５３】
（錠剤）
錠剤は、用量単位が活性成分（１００ミリグラム）、コロイド状二酸化ケイ素（０．２ミリグラム）、ステリン酸マグネシウム（５ミリグラム）、微結晶性セルロース（２７５ミリグラム）、デンプン（１１ミリグラム）およびラクトース（９８．８ミリグラム）となるような、通常の方法によって製造することができる。適当なコーティング剤を、嗜好性を増大しまたは吸収を遅延するのに使用することができる。
【０１５４】
（注射剤）
注射による投与に適当な非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で１．５重量％の活性成分を撹拌することによって、製造することができる。該溶液は、塩化ナトリウムと等張性とし、そして減菌とするべきである。
【０１５５】
（懸濁剤）
経口投与のための水性懸濁剤は、各々５ｍＬが細かく分けた活性成分（１００ｍｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２００ｍｇ）、安息香酸ナトリウム（５ｍｇ）、ソルビトール溶液Ｕ.Ｓ.Ｐ.（１．０ｇ）、およびバニリン（０．０２５ｍＬ）を含むように、製造することができる。
【０１５６】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合には、例えば１日用量は、患者の体重のキログラム当たり、式Ｉの化合物の約０．１〜１００ミリグラム、および第２の抗凝固剤の約１〜７．５ミリグラムであり得る。錠剤剤形の場合には、本発明の化合物は通常、用量単位当たり約５〜１０ミリグラムの量で存在し得て、そして該第２の抗凝固剤は用量単位当たり約１〜５ミリグラムの量で存在し得る。
【０１５７】
上記の第２の治療学的な薬剤の２個以上を式Ｉの化合物と一緒に投与する場合には、通常、典型的な１日用量および典型的な剤形中での各成分の量は、単独で投与する場合の該薬剤の通常の用量に対して、組み合わせて投与する場合には該治療学的な薬剤の相加的なまたは相乗的な効果の観点から減少することができる。
【０１５８】
特に１回用量単位として供する場合には、組み合わせた活性成分の間の化学的な相互作用の可能性が存在する。このために、式Ｉの化合物および第２の治療学的な薬剤を１回用量単位中で組み合わせる場合には、活性成分は１回用量単位中で組み合わせるが、該活性成分の間の物理学的な接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、それらは製剤化する。例えば、１活性成分は腸溶であり得る。該活性成分の１つを腸溶とすることによって、そのものは組み合わせた活性成分の間の接触を最小とすることが可能となるだけではなく、そのものはまた、胃腸管中でのこれらの成分の１つの放出をコントロールすることができ、その結果、これらの成分の１つは胃中では放出されず、むしろ腸中で放出される。該活性成分の１つはまた、胃腸管中で徐放を効果的とする物質を用いてコーティングすることができ、そしてまたこのことは組み合わせた活性成分の間での物理学的な接触を最小とするのに役立つ。その上、徐放成分を更に腸溶とすることができ、その結果、この成分の放出は腸中でだけ起こる。更に別の方法は、該活性成分を分離するために、組み合わせ製品（ここでは、該１成分は徐放性および／または腸溶性放出の高分子を用いてコーティングし、そして他の成分はまた、高分子（例えば、低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野において知られる他の適当な物質）を用いてコーティングする）の製剤化を含む。該高分子のコーティングは、他の成分との相互作用に対する別の障壁となるのに役立つ。
【０１５９】
１回投与形態でまたは別個の形態で投与する（同じ様式による同時ではない）場合に、本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小とするこれらの方法並びに他の方法は、一旦本発明の開示を得た後には、当分野の当業者にとって容易に明白であろう。
【０１６０】
当該分野の当業者にとって明白である通り、本発明の多数の修飾および改変が上記の教示に照らして可能である。従って、特許請求の範囲内で、本発明は本明細書中に具体的に記載する以外に実施することができることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2007500758.tif 000098
2007500758.tif 000099
2007500758.tif 000100