(57)【要約】  本明細書に提供されるものは、うつ病、不安及び他の関連疾患の治療に有用な５−Ht1b受容体拮抗剤の製造に有用である中間体を製造するための新規な方法である。本発明の方法は、中間体及び最終生成物の改善された収率、純度、製造及び単離の容易さ、並びにより工業的に有用な反応条件及び作業性を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘテロシクリル環部分を芳香族化合物とともに、ホスフィン配位子を含む遷移金属触媒の存在下に、塩基及び溶剤とともに約１２０〜約１５０℃の温度で、式Ｉのアリールアミン化合物を得るのに有効な時間加熱することを含む、式Ｉ：
【化１】
2007530536.tif 000016
のアリールアミンの製造方法。
式Ｉ中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、Ｒ2の定義に用いられる上記Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルは、場合によりＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ、オキソ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる上記Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルは、場合によりＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ、オキソ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されており；
Ｒ2及びＲ3は、０、１、２又は３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する置換又は非置換の５又は１０員の芳香族又はヘテロ芳香族の環を形成してもよく、上記芳香族又はヘテロ芳香族の環又は環系は、置換されている場合には、Ｃ1-10アルキル、酸素、オキソ、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル、メトキシ、メトキシ−Ｃ1-6アルキル、エトキシ及びヒドロキシから選択される置換基を有し、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選択される。
【請求項２】
Ｒ1が独立して水素又はフルオロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2がメチル−カルボニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ3がヒドロキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ4がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｑがピペラジニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ2及びＲ3が、場合により置換された３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成し、この環が、Ｈ、オキソ、Ｃ1-3アルキル−オキシカルボニル及びヒドロキシカルボニルから独立して選択される置換基を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
塩基が炭酸セシウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶剤がアニソールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶剤がキシレンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
遷移金属触媒がパラジウム又は酢酸パラジウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
遷移金属触媒がｄ2(ｄｂａ)3である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ホスフィン配位子がラセミ体２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（rac−BINAP）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
加熱が約１２５〜約１３０℃の温度である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式II：
【化２】
2007530536.tif 000017
の化合物の製造方法であって、該方法は、
Ａ）式VI：
【化３】
2007530536.tif 000018
の化合物及び式VIa：
【化４】
2007530536.tif 000019
の化合物の混合物を、塩基及び溶剤とともに、ホスフィン配位子を含む遷移金属触媒の存在下に、約１２０〜約１５０℃の温度で、式VIb：
【化５】
2007530536.tif 000020
の化合物を得るのに有効な時間加熱し、そして
Ｂ）式VIbの化合物を、塩基性又は酸性条件下で、式IIの化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加水分解する
ことを含む上記方法。
【請求項１６】
塩基が炭酸セシウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
溶剤がアニソールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
溶剤がキシレンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
遷移金属触媒がパラジウム又は酢酸パラジウムから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
遷移金属触媒がＰｄ2(ｄｂａ)3である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
ホスフィン配位子がラセミ体２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（rac−BINAP）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
加熱が約１２５〜１３０℃の温度である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
Ａ）式Va：
【化６】
2007530536.tif 000021
の化合物及び塩化アセチルの混合物を、ルイス酸触媒の存在下に、式Vb：
【化７】
2007530536.tif 000022
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱し、
Ｂ）式Vbの化合物及びシュウ酸ジエチルをアルコール溶液と、式Vc：
【化８】
2007530536.tif 000023
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間混合し、
Ｃ）式Vcの化合物を酸の混合物とともに、式VI：
【化９】
2007530536.tif 000024
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱し、
Ｄ）式VIの化合物及び式VIa：
【化１０】
2007530536.tif 000025
の化合物の混合物を、塩基及び溶剤とともに、二座ホスフィン配位子を含む遷移金属触媒の存在下に、約１２０〜１５０℃の温度で、式VIb：
【化１１】
2007530536.tif 000026
の化合物を得るのに有効な時間加熱し、そして
Ｂ）式VIbの化合物を、塩基性又は酸性条件下で、式IIの化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加水分解することを含む、
式IIの化合物の製造方法。
【請求項２４】
ルイス酸触媒が塩化アルミニウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ルイス酸触媒が四塩化ジルコニウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
アルコール溶液が無水エタノール中のナトリウムエトキシドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
酸の混合物が酢酸及び塩酸の混合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
塩基が炭酸セシウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
溶剤がアニソールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
溶剤がキシレンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
遷移金属触媒がパラジウム又は酢酸パラジウムから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
遷移金属触媒がＰｄ2(ｄｂａ)3である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
ホスフィン配位子がラセミ体２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（rac−BINAP）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
加熱が約１２５〜１３０℃の温度である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
式IV：
【化１２】
2007530536.tif 000027
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ又はシアノから選択され、
Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はイソオキサゾリジニルから選択され、そして
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、アリール又はヘテロシクリルから選択される］
の化合物。
【請求項３６】
Ｒ1が独立して水素又はフルオロである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｑがピペラジニルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ4が独立してＨ又はＣ1-4アルキルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ4がメチルである、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で定義するとおりの一般式Ｉ：
【化１】
2007530536.tif 000002
を有する化合物を製造するための新規な方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、うつ病、不安及び他の関連疾患の治療に有用な潜在的に強力な経口活性５−Ht1b受容体拮抗剤の製造に有用でありうる化合物の製造に関する。このような製造の一例は下記のとおりである。
【化２】
2007530536.tif 000003
この製造はブロモエステルのアミノ化を可能にするが、商業的に製造するためのその実行可能性を疑わしくする幾つかの欠点を被る。
【０００３】
本出願人は、生成物収率及び工程所要時間の改善を予想外かつ驚くほどに与える式Ｉの化合物の製造方法を提供する。また本出願人は、副生成物及び不純物が実質的に生じない方法を提供する。例えば、式Ｉの化合物の本出願人の製造方法は、Ｎ−メチルピペラジンの存在下にクロモン環の可逆的開環を示さない。さらに、本出願人の方法を用いると、目的のピペラジン酸は、水性アルカリの存在下に望ましくない水和形態に変換されそうにない。
【０００４】
先行技術を考慮すると、一般式Ｉを有する化合物を製造するための改善された方法が必要である。このような改善は、例えば、上昇した生成物収率、より低いコストの出発材料の使用、低下したエネルギー消費、合成段階の数の減少、改善されたスケールアップ条件、その他を包含することができる。本発明の方法及び組成物は、これら並びに他の重要な必要性、例えば新規な中間体に向けられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に提供されるものは、ヘテロシクリル環部分を芳香族化合物とともに、ホスフィン配位子を含む遷移金属触媒の存在下に、塩基及び溶剤とともに約１２０〜約１５０℃
の温度で、上記式Ｉのアリールアミン化合物を得るのに有効な時間加熱することを含む、式Ｉ：
【化３】
2007530536.tif 000004
のアリールアミンの製造方法であり、
式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ、シアノ又はヒドロキシから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ1-10アルキル−カルボニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択され、これらは場合によりＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ、オキソ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択され、これらは場合によりＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ、オキソ及びヒドロキシから選択される１個又はそれ以上の基で置換されており；
Ｒ2及びＲ3は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する置換又は非置換の５又は１０員の芳香族又はヘテロ芳香族の環を形成してもよく、上記芳香族又はヘテロ芳香族の環又は環系は、置換されている場合には、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、メトキシ−Ｃ1-6アルキル、オキソ、ハロゲン、アミノ、カルボニル、Ｃ1-10アルキル−カルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選択される置換基を有し、
Ｑは、ヘテロシクリル環部分であり、そして
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選択される。
【０００６】
別の実施形態において、Ｒ1は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル又はハロゲンである。より特別な実施形態において、Ｒ1は、独立して水素又はフルオロである。
別の実施形態において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ1-10アルキル−カルボニルから選択される。より特別な実施形態において、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル−カルボニルであってよい。特に、Ｒ2は、メチルカルボニルであってよい。
【０００７】
別の実施形態において、Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキル−アミノ、Ｃ1-10アルキル−カルボニルから選択さ
れる。より特別な実施形態において、Ｒ3は、ヒドロキシであってよい。
【０００８】
別の実施形態において、Ｒ2及びＲ3は、置換又は非置換の ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成してもよく、この環は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、メトキシ、エトキシ、オキソ、Ｃ1-3アルキル−オキシカルボニル及びヒドロキシカルボニルから独立して選択される置換基を有する。
【０００９】
別の実施形態において、Ｒ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はハロゲンである。より特別な実施形態において、Ｒ2は、メチルであってよい。
【００１０】
別の実施形態において、Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はイソオキサゾリジニルから選択される。より特別な実施形態において、Ｑは、ピペラジニルであってよい。
【００１１】
上記方法は、化合物Ｉを与えるのに有効な条件下で有効な時間行うことができる。多数の異なる塩基、溶剤及び触媒を上記方法に使用することができる。上記方法は、化合物を分離、濾過又は洗浄する段階をさらに含むことができ、これらは当技術分野で公知の方法で任意の回数だけ行うことができる。
【００１２】
別の実施形態において、溶剤は、約１２０〜約１５０℃の沸点範囲を有する。より特別な実施形態において、溶剤は、アニソール又はキシレンから選択される非プロトン性溶剤であってよい。特に、溶剤は、アニソールであってよい。
より特別な実施形態において、上記方法は、約１２５〜約１３０℃の温度で約１〜８時間行うことができる。
【００１３】
別の実施形態において、遷移金属触媒は、周期律表の第８〜１０族の後期遷移金属から選択することができる。例えば、好適な金属は、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウム及びロジウムを包含する。より特別な実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム又は酢酸パラジウムの可溶性錯体から選択することができる。特に、遷移金属触媒は、Ｐｄ(ｄｂａ)3又はＰｄ2(ｄｂａ)3から選択することができる。最も特別には、遷移金属触媒は、Ｐｄ2(ｄｂａ)3であってよい。
【００１４】
別の実施形態において、遷移金属触媒は、遷移金属触媒の安定性及び電子的特性に影響を与える１個又はそれ以上のホスフィン配位子を含むことができる。ホスフィンは、単座ホスフィン配位子又は二座ホスフィン配位子であってよい。より特別な実施形態において、ホスフィン配位子は、二座ホスフィン配位子である。例えば、好適な二座ホスフィン配位子は、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（BINAP）、１,２ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジエチルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジプロピルホスフィノ)エタン、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（xant−phos）、１,１’− ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（dppf）、ビス(２−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル［DPE−phos］、１,２−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジブチル−ホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン、１,３−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、１,３−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)プロパン、１,４−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)−ブタン及び２,４−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ペンタンを包含する二座ホスフィン配位子から選択することができる。特に、ホスフィン配位子は、ラセミ体２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（rac−BINAP）であってよい。
【００１５】
別の実施形態において、塩基は、アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属ビス(トリアルキル−シリル)アミド、第四級アミン、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩又は水酸化物から選択することができる。より特別な実施形態において、塩基は、炭酸セシウムであってよい。
【００１６】
別の実施形態において、触媒は、溶剤及び塩基を含有する懸濁液に添加する前に、溶剤に溶解することができる。
【００１７】
別の実施形態において、ヘテロシクリル環部分は、６回に分けて９０分の期間にわたって混合物に添加することができる。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式II：
【化４】
2007530536.tif 000005
の化合物の製造方法を提供し、
Ａ）式VI：
【化５】
2007530536.tif 000006
の化合物及び式VIa：
【化６】
2007530536.tif 000007
の化合物の混合物を、塩基及び溶剤とともに、ホスフィン配位子を含む遷移金属触媒の存在下に、約１２０〜約１５０℃の温度で、式VIb：
【化７】
2007530536.tif 000008
の化合物を得るのに有効な時間加熱し、そして
Ｂ）式VIbの化合物を、塩基性又は酸性条件下で、式IIの化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加水分解することからなる。
【００１９】
式IIの化合物の上記製造方法は、式Ｉの化合物を与えるのに有効な条件下で有効な時間行うことができる。多数の異なる塩基、溶剤及び触媒を上記方法に使用することができる。上記方法は、化合物を分離、濾過又は洗浄する段階をさらに包含することができ、これらは当技術分野で公知の方法で任意の回数だけ行うことができる。
【００２０】
別の実施形態において、溶剤は、約１２０〜約１５０℃の沸点範囲を有する。より特別な実施形態において、溶剤は、アニソール又はキシレンから選択される非プロトン性溶剤であってよい。特に、溶剤は、アニソールであってよい。
【００２１】
より特別な実施形態において、上記方法は、約１２５〜約１３０℃の温度で約１〜８時間行うことができる。
【００２２】
別の実施形態において、遷移金属触媒は、周期律表の第８〜１０族の後期遷移金属から選択することができる。例えば、好適な金属は、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウム及びロジウムを包含する。より特別な実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム又は酢酸パラジウムの可溶性錯体から選択することができる。特に、遷移金属触媒は、Ｐｄ(ｄｂａ)3又はＰｄ2(ｄｂａ)3から選択することができる。最も特別には、遷移金属触媒は、Ｐｄ2(ｄｂａ)3であってよい。
【００２３】
別の実施形態において、遷移金属触媒は、遷移金属触媒の安定性及び電子的特性に影響を与える１個又はそれ以上のホスフィン配位子を含むことができる。ホスフィンは、単座ホスフィン配位子又は二座ホスフィン配位子であってよい。より特別な実施形態において、ホスフィン配位子は、二座ホスフィン配位子であってよい。例えば、好適な二座ホスフィン配位子は、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（BINAP）、１,２ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジエチルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジプロピルホスフィノ)エタン、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（xant−phos）、１,１’− ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（dppf）、ビス(２−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル［DPE−phos］、１,２−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジブチル−ホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン、１,３−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、１,３−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)プロパン、１,４−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)−ブタン及び２,４−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ペンタンを包含する二座ホスフィン配位子から選択することができる。特に、ホスフィン配位子は、ラセミ体２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（rac−BINAP）であってよい。
【００２４】
別の実施形態において、好適な塩基を含むことが必要な場合がある。例えば、塩基は、アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属ビス(トリアルキル−シリル)アミド、第四級アミン、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩又は水酸化物から選択することができる。より特別な実施形態において、塩基は、炭酸セシウムであってよい。
【００２５】
別の実施形態において、触媒は、溶剤及び塩基を含有する懸濁液に添加する前に、溶剤に溶解することができる。
【００２６】
別の実施形態において、ヘテロシクリル環部分は、６回に分けて９０分の期間にわたって混合物に添加することができる。
【００２７】
別の実施形態において、式VIbの加水分解は、水性水酸化ナトリウムを用いて、式Ｉの化合物を得るのに有効な温度で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、温度は約４５〜約５０℃、時間は１〜６時間であってよい。水酸化ナトリウムの使用は、望ましくない水和化合物をほとんど又は全く形成することなく、合理的な時間規模及び低温で完全な加水分解を可能にする。より特別な実施形態において、加水分解は、減少した水酸化ナトリウム投入量、例えば１.３モル当量を用いて行うことができる。
【００２８】
別の実施形態において、パラジウムを除去するのに有効な温度で有効な時間、活性炭を添加することができる。特に、炭素Norit SXを加水分解中の混合物に、約４５〜約５０℃の温度で約１〜２時間添加することができる。
【００２９】
別の実施形態において、式VIbの塩基性加水分解に続いて、水相を濃塩酸で酸性化することができる。
【００３０】
別の実施形態において、酸性加水分解は、濃硫酸及び水の溶液を混合することによって行うことができる。特に、この混合物を約８０〜約１００℃の温度で約１〜４時間加熱することができる。
【００３１】
別の実施形態において、ｐＨを調節することができる。より特別な実施形態において、ｐＨを約７に調節することができる。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、上記で定義したとおりの式IIの化合物の製造方法を提供し、この方法は、
Ａ）式Va：
【化８】
2007530536.tif 000009
の化合物及び塩化アセチルの混合物を、ルイス酸触媒の存在下に、式Vb：
【化９】
2007530536.tif 000010
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱し、
Ｂ）式Vbの化合物及びシュウ酸エチルをアルコール溶液と、式Vc：
【化１０】
2007530536.tif 000011
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間混合し、
Ｃ）式Vcの化合物を酸の混合物と、式Vd：
【化１１】
2007530536.tif 000012
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱し、
Ｄ）式Vdの化合物及び式VIa：
【化１２】
2007530536.tif 000013
の化合物の混合物を、塩基及び溶剤とともに、ホスフィン配位子を含む遷移金属触媒の存在下に、式VIb：
【化１３】
2007530536.tif 000014
の化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加熱し、そして
Ｂ）式VIbの化合物を、塩基性又は酸性条件下で、式IIの化合物を得るのに有効な温度で有効な時間加水分解することからなる。
必要に応じて、多数の異なる塩基、溶剤及び触媒を式IIの化合物の製造に使用することができる。別の実施形態において、この方法は、化合物を分離、濾過又は洗浄する段階をさらに包含することができ、これらは当技術分野で公知の方法で任意の回数だけ行うことができる。
【００３３】
別の実施形態において、式Vaの化合物、塩化アセチル及び触媒の加熱は、式Vbの化合物を与えるのに有効な温度で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、式Vaの化合物、塩化アセチル及び触媒の加熱は、約１３０〜約１３５℃の温度で約１〜２時間行うことができる。
【００３４】
別の実施形態において、好適なルイス酸触媒は、塩化アルミニウム、四塩化ジルコニウム、臭化物四塩化物、ＨＦ及びリン酸、ＨＦを包含する。より特別な実施形態において、ルイス酸触媒は、塩化アルミニウム又は四塩化ジルコニウムから選択することができる。特に、ルイス酸触媒は、塩化アルミニウムであってよい。より特別な実施形態において、触媒は、２回に分けて添加することができる。
【００３５】
別の実施形態において、ｐＨレベルを調節することができる。特に、ｐＨを約７に調節することができる。
【００３６】
別の実施形態において、アルコール溶液中での式Vbの化合物及びシュウ酸エチルの混合は、式Vcの化合物を与えるのに有効な温度で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、この反応は、約５５〜約６０℃の温度で約１〜２時間行うことができる。
【００３７】
別の実施形態において、アルコール溶液は、無水アルコール中にナトリウムアルコキシドを含む。例えば、好適なナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及びナトリウム tert−ブトキシドを包含する。例えば、好適な無水アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール及び tert−ブタノールを包含する。特に、アルコール溶液は、無水エタノール中にナトリウムエトキシドを含む。
【００３８】
別の実施形態において、式Vcの化合物と酸の混合物との反応は、式Ｉの化合物を与えるのに有効な温度で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、この反応は、約７０〜約８０℃の温度で約１〜２時間行うことができる。
【００３９】
別の実施形態において、酸の混合物は、酢酸及び塩酸の混合物であってよい。
別の実施形態において、Ｄは、溶剤を含む溶液中で行うことができる。別の実施形態において、溶剤は、約１２０〜約１５０℃の沸点範囲を有する。より特別な実施形態において、溶剤は、アニソール又はキシレンから選択される非プロトン性溶剤であってよい。特に、溶剤は、アニソールであってよい。
【００４０】
より特別な実施形態において、Ｄは、約１２５〜約１３０℃の温度で約１〜８時間行うことができる。
【００４１】
別の実施形態において、遷移金属触媒は、周期律表の第８〜１０族の後期遷移金属から選択することができる。例えば、好適な金属は、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウム及びロジウムを包含する。より特別な実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム又は酢酸パラジウムの可溶性錯体から選択することができる。特に、遷移金属触媒は、Ｐｄ(ｄｂａ)3又はＰｄ2(ｄｂａ)3から選択することができる。最も特別には、遷移金属触媒は、Ｐｄ2(ｄｂａ)3であってよい。
【００４２】
別の実施形態において、遷移金属触媒は、遷移金属触媒の安定性及び電子的特性に影響を与える１個又はそれ以上のホスフィン配位子を含むことができる。ホスフィンは、単座ホスフィン配位子又は二座ホスフィン配位子であってよい。より特別な実施形態において、ホスフィン配位子は、二座ホスフィン配位子であってよい。例えば、好適な二座ホスフィン配位子は、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（BINAP）、１,２ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジエチルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジプロピルホスフィノ)エタン、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（xant−phos）、１,１’− ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（dppf）、ビス(２−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル［DPE−phos］、１,２−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジブチル−ホスフィノ)エタン、１,２−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン、１,３−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、１,３−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)プロパン、１,４−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)−ブタン及び２,４−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ペンタンを包含する二座ホスフィン配位子から選択することができる。特に、ホスフィン配位子は、ラセミ体 ２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル（rac−BINAP）であってよい。
【００４３】
別の実施形態において、Ｄでは、好適な塩基を含むことが必要な場合がある。例えば、好適な塩基は、アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属ビス(トリアルキル−シリル)アミド、第四級アミン、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩又は水酸化物から選択することができる。より特別な実施形態において、塩基は、炭酸セシウムであってよい。
【００４４】
別の実施形態において、Ｄでは、触媒は、溶剤及び塩基を含有する懸濁液に添加する前に、溶剤に溶解することができる。
【００４５】
別の実施形態において、ヘテロシクリル環部分は、６回に分けて９０分の期間にわたって混合物に添加することができる。
【００４６】
別の実施形態において、式VIbの加水分解は、水性水酸化ナトリウムを用いて、式Ｉの化合物を得るのに有効な条件下で有効な時間行うことができる。より特別な実施形態において、温度は約４５〜約５０℃、時間は１〜６時間であってよい。水酸化ナトリウムの使用は、望ましくない水和化合物をほとんど又は全く形成することなく、合理的な時間規模及び低温で完全な加水分解を可能にする。より特別な実施形態において、加水分解は、減少した水酸化ナトリウム投入量、例えば１.３モル当量を用いて行うことができる。
【００４７】
別の実施形態において、パラジウムを除去するのに有効な温度で有効な時間、活性炭を添加することができる。特に、炭素Norit SXを加水分解中の混合物に、約４５〜約５０℃の温度で約１〜２時間添加することができる。
【００４８】
別の実施形態において、式VIbの塩基性加水分解に続いて、水相を濃塩酸で酸性化することができる。
【００４９】
別の実施形態において、酸性加水分解は、濃硫酸及び水の溶液を混合することによって行うことができる。特に、この混合物を約８０〜約１００℃の温度で約１〜４時間加熱することができる。
【００５０】
別の実施形態において、ｐＨを調節することができる。より特別な実施形態において、ｐＨを約７に調節することができる。
【００５１】
最後に、別の実施形態において、本発明は、上記で定義したとおりの式IV：
【化１４】
2007530536.tif 000015
の化合物を提供する。
【００５２】
上記化合物において、Ｒ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はハロゲンである。より特別な実施形態において、Ｒ1は、独立して、水素又はフルオロである。
【００５３】
上記化合物において、Ｑは、ヘテロシクリル環部分である。別の実施形態において、Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はイソオキサゾリジニルから選択される。より特別な実施形態において、Ｑは、ピペラジニルである。
【００５４】
上記化合物において、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、アリール又はヘテロシクリルから選択される。別の実施形態において、Ｒ2は、独立して、Ｈ又はＣ1-4アルキルである。より特別な実施形態において、Ｒ2は、メチルである。
【００５５】
本明細書内で別に特定しない限り、本明細書で用いられる命名法は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979 に記載の例及び規則に一般的に従う。この文献は、その例示的な化学構造名及び化学構造の命名に関する規則について参照により本明細書に組み込まれる。
【００５６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。別に特定しない限り、「アルキル」は、飽和アルキル及び不飽和アルキルの両者を一般的に包含する。
【００５７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキレン」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む２価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指し、これは二つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００５８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２〜約１２個までの炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。
【００５９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２〜約１２個までの炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。
【００６０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３〜約１２個までの炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【００６１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３〜約１２個までの炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【００６２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７〜約１２個までの炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【００６３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アリール」という用語は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有する１個又はそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５〜約１４個までの炭素原子を含む炭化水素基を指し、この基は芳香族環の炭素上に存在する。
【００６４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「ヘテロ芳香族」という用語は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１個又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして少なくとも３〜約２０個までの原子を環中に含む環含有構造又は分子を指し、この環含有構造又は分子は芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有する。
【００６５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロシクロ」という用語は、ヘテロ環から１個又はそれ以上の水素を除去することにより、それから誘導される基を指す。
【００６６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環」という用語は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１個又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして少なくとも３〜約２０個までの原子を環中に含む環含有構造又は分子を指す。ヘテロ環は飽和であってよく、又は１個又はそれ以上の二重結合を含有する不飽和であってもよく、そしてヘテロ環は２個以上の環を含有することができる。ヘテロ環が２個以上の環を含有する場合、これらの環は縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい。縮合環は、少なくとも２個の環であって、がそれらの間で２個の原子を共有しているものを一般的に指す。ヘテロ環は芳香族の性質を有してもよく、又は芳香族の性質を有しなくてもよい。
【００６７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環の環炭素から少なくとも１個の水素を除去することによってヘテロ環から誘導される基を指す。
【００６８】
ヘテロシクリルは、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルを包含する。
【００６９】
加えて、ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、及び１,３,４−オキサジアゾリルを包含する。
【００７０】
さらに、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル（芳香族又は非芳香族の両者を包含する）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルを包含する。
【００７１】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、約２個又はそれ以上の環の間での環縮合が、両方の環に共通する２個以上の結合、及び両方の環に共通する２個以上の原子を含む多環式ヘテロシクリルを包含する。このような架橋ヘテロシクリルの例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル；及び  ７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルを包含する。
【００７２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｒが炭化水素基から選択される一般式−Ｏ−Ｒの基を指す。例示的なアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシを包含する。
【００７３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
第一の基、構造又は原子が、第二の基、構造又は原子に「直接結合」している場合、第一の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子は、第二の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子と化学結合を形成する。
【００７４】
「置換」又は「で置換された」は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許される原子価に一致し、そして置換の結果として、例えば、転位、環化、脱離、その他によるような変換を自然発生的には受けない安定な化合物が生じるという暗黙の条件を包含することが理解されるだろう。
【００７５】
本明細書で用いられるように、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許される置換基を包含することを想定している。広い態様において、許される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式の、分枝状及び非分枝状の、炭素環式及びヘテロ環式の、芳香族及び非芳香族の置換基を包含する。実例となる置換基は、例えば、上記のものを包含する。許される置換基は、適切な有機化合物にとって１個又はそれ以上であってよく、そして同一でも異なっていてもよい。本発明の目的で、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載した有機化合物の任意の許される置換基を有することができる。本発明は、有機化合物の許される置換基によっては如何なる方法でも限定されることを意図していない。
【００７６】
「飽和炭素」は、構造、分子又は基の炭素原子であって、この炭素原子に結合した全ての結合が単結合であるものを意味する。換言すれば、この炭素原子に結合した二重結合又は三重結合が存在せず、そしてこの炭素原子は一般的にｓｐ3原子軌道混成をとる。
【００７７】
「不飽和炭素」は、構造、分子又は基の炭素原子であって、この炭素原子に結合した少なくとも１個の結合が単結合ではないものを意味する。換言すれば、この炭素原子に結合した少なくとも１個の二重結合又は三重結合が存在し、そしてこの炭素原子は一般的にｓｐ又はｓｐ2原子軌道混成をとる。
【００７８】
本明細書の全体を通じて記載した工程及び合成方法は、任意の好適な溶剤中で行うことができる。一般的に、好適な溶剤は、反応が行われる温度、すなわち、溶剤の凝固温度から溶剤の沸騰温度までの範囲にあってよい温度で、出発材料（反応関与体）、中間体又は生成物と実質的に反応しない溶剤である。所定の反応は１種の溶剤又は２種以上の溶剤の混合物の中で行うことができる。特定の反応に応じて、反応に続く特定の仕上げ処理に適する溶剤は、公知のプロトン性又は非プロトン性溶剤から選択することができる。
【００７９】
プロトン性溶剤は、２〜３例を挙げると、例えば、水、及びアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール（ｎ−プロパノール及びイソプロパノールを包含する）、ブタノール（１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール及びｔ−ブタノールを包含する）、置換されたエタノール（２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２,２,２−トリフルオロエタノール、２−メトキシエタノール及び２−エトキシエタノールを包含する）、ポリオール（エチレングリコール及びジエチレングリコールを包含する）、ペンタノール（１−、２−又は３−ペンタノール、ネオ−ペンタノール及びｔ−ペンタノールを包含する）、エーテル（モノメチルエーテル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを包含する）、環式アルコール（シクロヘキサノールを包含する）、芳香族アルコール（ベンジルアルコール及びフェノールを包含する）、及びグリセロールを包含する。
【００８０】
非プロトン性溶剤は、例えば、炭化水素溶剤及びそれらのハロゲン化誘導体、例えばシクロヘキサン、ペンタン、トルエン、ベンゼン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−又は ｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、その他を包含する。非プロトン性溶剤はさらに、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン（THF）、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキサン、フラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール又はｔ−ブチルメチルエーテルを包含する。他の非プロトン性溶剤は、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMAC）、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジンジオン（DMPU）、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（DMI）、Ｎ−メチル−ピロリジノン（NMP）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（MeCN）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン及びヘキサメチルホスホラミドを包含する。
【００８１】
本明細書に記載した方法は、４０〜５０％、４０〜６０％及びより特別には＞６０％の収率を与えることができる。反応時間はまた、６〜７時間で行うことができる。本明細書に記載した方法はまた、副生成物及び不純物を実質的に含まない式Ｉの化合物を与えることができる。より特別には、式Ｉの化合物を＜２％の全有機不純物で与えることができる。本明細書に記載した方法はまた、ｎ−メチルピペラジンの存在下にクロモン環の可逆的開環を示さない式Ｉの化合物を与える。さらに、本出願人の方法を用いると、目的ピペラジン酸は、水性アルカリの存在下に望ましくない水和形態に変換することがない。より特別には、本明細書に提示した方法により製造した生成物は、例えば＜３％、より特別には＜２％の式Ｉの化合物の水和形態を与える。
【００８２】
以下に記載する実施例は実例にすぎず、そして本明細書に提示した何れの請求項の範囲をも限定しようと意図するものではない。
【実施例】
【００８３】
1−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの製造
2−ブロモ−4−フルオロフェノール（64.0 kg、1.00モル当量）及び塩化アセチル（62.5 kg、2.39モル当量）の混合物を、50〜55℃で１時間攪拌して加熱した。過剰の塩化アセチル（10.8 kg）を蒸留除去し、残留物を 25〜30℃に冷却し、次いでジクロロメタン（120 L）で希釈した。この混合物をさらに 10〜15℃に冷却し、塩化アルミニウム（51.0 kg、1.15モル当量）を２回に分けて加えた。この混合物の温度を 130〜135℃に１時間かけて高め、その時間中にジクロロメタン（80 L）を蒸留除去した。この混合物を 130〜135℃に１時間維持し、キシレン（250 L）で希釈し、10〜15℃に冷却した。反応混合物を、水（500 L）中の 30％w/w 塩酸（25 L）の溶液に加えた。層を分離し、有機相を10％w/w 水酸化ナトリウム溶液（300 L）で抽出した。水性抽出液を 10〜15℃に冷却し、30％w/w 塩酸（55.0 kg）で pH 6.8〜7.2 に調節した。固体を濾別し、水（60 L）、次いで石油エーテル（100 L）で洗浄し、55〜60℃で真空乾燥した。1−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの収量は 46.0 kg（60％）であった。
【００８４】
8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルの製造
1−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン（46.0 kg、1.00モル当量）及びシュウ酸ジエチル（172.0 kg、6.00モル当量）の混合物を、無水エタノール（250 L）中のナトリウムエトキシド（66.8 kg、4.9モル当量）の溶液に 60℃で加えた。この混合物を 55〜60℃で１時間攪拌し、エタノールを蒸留除去した。残った混合物を水（300 L）で希釈し、沈殿した固体を濾過により単離した。この固体を、酢酸（210 L）及び 30％w/w 塩酸（55.5 L）の混合物とともに 70〜80℃で２時間加熱した。25℃で冷却した後、この混合物を水（150 L 及び 100 L）、次いで 12％w/w 重炭酸ナトリウム溶液（50 L）、最後にメタノール（100 L）で希釈した後、70℃で真空乾燥した。8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルの収量は 38.6 kg（63％）であった。
【００８５】
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の製造
（塩基性加水分解）：アミノ化段階に必用な反応器を、アセトンですすぎ、真空下で110℃に加熱することにより注意深く乾燥し；次いでそれらを部分還流下にアニソールですすいだ。反応器に窒素を圧入し（２サイクル）、次いで排気して窒素による真空を解除する（２サイクル）ことによって、全ての投入操作中に不活性雰囲気を維持した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（2.25 kg、0.02モル当量）、rac−BINAP（3.06 kg、0.04モル当量）及びアニソール（135 L）の混合物を 25℃に調節し、アニソール（230 L）中の炭酸セシウム（56.0 kg、1.40モル当量）の攪拌懸濁液に 25℃で加え、引き続きアニソール（19.5 L）中で管路を洗浄した。この混合物を 125℃に加熱した。アニソール（154 L）中の 8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル（38.7 kg、1.00モル当量）及び N−メチルピペラジン（13.5 kg、1.10モル当量）の 45℃に維持した溶液を、６回に分けて 90分間かけて、加熱した触媒混合物に加え；これに続いてアニソール（38.4 L）で管路を洗浄した。生成した混合物をさらに 6.5時間、125℃に維持し、次いで 45℃に冷却し、水（233 L）で希釈した。47％w/w 水酸化ナトリウム溶液（13.6 kg、1.30モル当量）を加え、この混合物をさらに２時間 45℃で攪拌し、次いで 25℃に冷却し、Haborlite 800 フィルター酸に通して濾過した。フィルターケーキを水（39 L）及びアニソール（50 L）で洗浄した。濾液を落ち着かせた後、水層を分離し、テトラヒドロフラン（77 L）及びメタノール（77 L）で希釈した。この溶液を 20℃で濃塩酸（38.7 kg、3.20モル当量）で酸性化した。沈殿した固体を濾別し、テトラヒドロフラン（58 L）、メタノール（58 L）及び水（58 L）の混合物、次いでメタノール（50 L）で洗浄し、窒素気流下に 40℃で乾燥して、6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸を得た。三つのバッチからの生成物の平均重量は 23.9 kg（強度に対して補正）であった。これは 64％の収率を表す。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, CF3CO2H), δ 2.94 (s, 3H), 3.20 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.32 (t,J=11.1 Hz, 2H), 3.62 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J=13.0 Hz, 2H), 6.93 (S, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.38 (DD, J=10.4, 3.0 Hz, 1H).
【００８６】
（酸性加水分解）：アミノ化段階に必用な容器を注意深く乾燥し、処理を窒素雰囲気下で行った。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（1.16 g、0.02モル当量）、rac−BINAP（1.58 g、0.04モル当量）及びアニソール（200 mL）の混合物に、炭酸セシウム（28.95 g、1.40モル当量）を加えた。この混合物を 125℃に加熱し、アニソール（90 mL）中の 8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル（20.0 g、1.00モル当量）及び N−メチルピペラジン（6.99 g、1.10モル当量）の 45℃に維持した溶液を、６回に分けて 90分間かけて加え；これに続いてアニソール（10 mL）で管路を洗浄した。生成した混合物をさらに３時間 125℃に維持し、次いで 75℃に冷却し、水（200 mL）で希釈した。水（100 mL）中の濃硫酸（55.4 g、8.8モル当量）の溶液を 75℃で加え、この混合物を 96℃で４時間加熱した。この混合物を 75℃に冷却し、層を分離した。この熱い水層にアニソール（100 mL）及び 47％w/w 水酸化ナトリウム溶液（37.75 g、6.99モル当量）を加え、この混合物を 20℃に冷却した。47％w/w 水酸化ナトリウム溶液（39.26 g、7.29モル当量）の添加により pH を７に調節し、沈殿した固体を濾別し、テトラヒドロフラン（30 mL）、メタノール（30 mL）の混合物で洗浄し、次いで40℃で真空乾燥した。得られた 6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の収量は 14.2 g（73％）であった。
【００８７】
1−[5−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノンの製造
アミノ化段階に必用な容器を注意深く乾燥し、処理を窒素雰囲気下で行った。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（1.16 g、0.02モル当量）、rac−BINAP（1.58 g、0.04モル当量）及びアニソール（200 mL）の混合物に、炭酸セシウム（28.95 g、1.40モル当量）を加えた。この混合物を 125℃に加熱し、アニソール（90 mL）中の 8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル（20.0 g、1.00モル当量）及び N−メチルピペラジン（6.99 g、1.10モル当量）の 45℃に維持した溶液を、６回に分けて 90分間かけて加え；これに続いてアニソール（10 mL）で管路を洗浄した。生成した混合物をさらに３時間 125℃に維持し、次いで20℃に冷却し、水（120 mL）で希釈した。47％w/w 水酸化ナトリウム溶液（11.88 kg、2.20モル当量）を加え、この混合物を 20℃で 0.75時間攪拌した。濾液を落ち着かせた後、水層を分離し、セライトに通して濾過した。濾液にテトラヒドロフラン（30 mL）及びメタノール（30 mL）を加え、pH を７に調節した。固体ピペラジン酸を濾別し、母液を凍結乾燥して、橙褐色固体を得た。この固体をシリカ上のクロマトグラフィー（アセトニトリル／メタノール：10/00〜9/1）に付して、1−[5−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノンを得た（0.72 g、5％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.89 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 6.84 (dd, J=3, 10 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=3, 8.5 Hz, 1H)．
【国際調査報告】
2007530536.tif 000028
2007530536.tif 000029
2007530536.tif 000030