(57)【要約】  本発明は、患者のフラッシングを低減させるための組成物及び方法を提供する。さらに、患者のＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高めるための組成物及び方法を提供する。いくつかの態様において、当該組成物は、シナルジスティックな治療上ＨＤＬ上昇効果、及び／又はシナルジスティックな治療上ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するための有効量の、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナイアシン、非ステロイド系抗炎症薬、及び中間放出賦形剤を含む中間放出固形単位投与形態の剤であって、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬が当該固形単位投与形態の剤の単一層内に存在することを特徴とする前記単位投与形態の剤。
【請求項２】
前記単一層が実質的に均質である、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項３】
前記単一層が、前記ナイアシン及び前記非ステロイド系抗炎症薬を自動混合することにより形成される、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項４】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、及びナプロキセンからなる群より選択される、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項５】
前記非ステロイド系抗炎症薬がアスピリンである、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項６】
アスピリンの量が２５ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項７】
アスピリンの量が１６０ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項８】
アスピリンの量が１６５ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項９】
アスピリンの量が１７０ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１０】
ナイアシンの量が５０ｍｇ〜２ｇである、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１１】
ナイアシンの量が６０ｍｇ〜８００ｍｇである、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１２】
ナイアシンの量が６０ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１３】
非ステロイド系抗炎症薬対ナイアシンの質量比が、少なくとも１：１かつ、１：３以下である、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストをさらに含む、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１５】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフィブレートである、請求項１４に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフェノフィブレートである、請求項１４に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１７】
ビグアニドをさらに含む、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１８】
前記ビグアニドがメトホルミンである、請求項１７に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項１９】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストをさらに含む、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項２０】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ムラグリチゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）及びファルグリタザルからなる群より選択される一員である、請求項１９に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項２１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト、及びビグアニドをさらに含む、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項２２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストをさらに含む、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項２３】
フェノフィブレート、ロシグリタゾン、及びメトホルミンをさらに含む、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項２４】
フェノフィブレート、及びピオグリタゾンをさらに含む、請求項１に記載の中間放出固形単位投与形態の剤。
【請求項２５】
４時間超１２時間未満の期間に渡り、ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬を被験者に同時投与することを含む、当該被験者におけるＨＤＬレベル又はＨＤＬ−２ｂレベルを高める方法。
【請求項２６】
前記ナイアシン及び前記非ステロイド系抗炎症薬を固形単位投与形態の剤から放出させる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ナイアシン及び前記非ステロイド系抗炎症薬が、前記固形単位投与形態の剤の単一層内に存在する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記単一層が実質的に均質である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、及びナプロキセンからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記非ステロイド系抗炎症薬がアスピリンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
アスピリンの量が２５ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
アスピリンの量が１６０ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
アスピリンの量が１６５ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
アスピリンの量が１７０ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
ナイアシンの量が５０ｍｇ〜２ｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
ナイアシンの量が６０ｍｇ〜８００ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
ナイアシンの量が６０ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
非ステロイド系抗炎症薬対ナイアシンの質量比が、少なくとも１：１かつ、１：３以下である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストを投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４０】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフィブレートである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフェノフィブレートである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ビグアニドをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４３】
前記ビグアニドがメトホルミンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４５】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ムラグリチゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）及びファルグリタザルからなる群より選択される一員である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト、及びビグアニドをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４８】
フェノフィブレート、ロシグリタゾン、及びメトホルミンをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４９】
フェノフィブレート、及びピオグリタゾンをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項５０】
４時間超１２時間未満の期間に渡り、ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬を被験者に同時投与することを含む、ナイアシンを受容する被験者におけるフラッシングを低減する方法。
【請求項５１】
前記ナイアシン及び前記非ステロイド系抗炎症薬を固形単位投与形態の剤から同時に放出させる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ナイアシン及び前記非ステロイド系抗炎症薬が、前記固形単位投与形態の剤の単一層に存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記単一層が実質的に均質である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、及びナプロキセンからなる群より選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記非ステロイド系抗炎症薬がアスピリンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
アスピリンの量が２５ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
アスピリンの量が１６０ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
アスピリンの量が１６５ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
アスピリンの量が１７０ｍｇ超４５０ｍｇ以下である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
ナイアシンの量が５０ｍｇ〜２ｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
ナイアシンの量が６０ｍｇ〜８００ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
ナイアシンの量が６０ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６３】
非ステロイド系抗炎症薬対ナイアシンの質量比が、少なくとも１：１かつ、１：３以下である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト、及びビグアニドからなる群より選択する追加の試薬を投与することをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストを投与することをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフィブレートである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフェノフィブレートである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
ビグアニドをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６９】
前記ビグアニドがメトホルミンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項７１】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ムラグリチゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）及びファルグリタザルからなる群より選択される一員である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト、及びビグアニドをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項７３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項７４】
フェノフィブレート、ロシグリタゾン、及びメトホルミンをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項７５】
フェノフィブレート、及びピオグリタゾンをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項７６】
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの第１量、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストの第２量、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストの第３量を含み、ここで、当該第１量、第２量、及び第３量は総合して、シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果、及び／又はシナルジスティックな治療ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するために有効な量である、医薬組成物。
【請求項７７】
前記第１量、第２量、及び第３量は総合して、循環器疾患の改善をさらに提供する有効量である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記第１量、第２量、及び第３量は総合して、糖尿病の改善をさらに提供するために有効な量である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
前記第１量、第２量、及び第３量は総合して、代謝症候群の改善をさらに提供するために有効な量である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８０】
前記第１量、第２量、及び第３量は総合して、高脂質血症の改善をさらに提供するために有効な量である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８１】
前記第１量、第２量、及び第３量は総合して、異常脂質血症の改善をさらに提供するために有効な量である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８２】
非ステロイド系抗炎症薬をさらに含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８３】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフィブレートである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８４】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフェノフィブレートである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
ビグアニドをさらに含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８６】
前記ビグアニドがメトホルミンである、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ムラグリチゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）及びファルグリタザルからなる群より選択される一員である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストはナイアシンであり、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストはフェノフィブレートであり、及び前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストはロシグリタゾンである、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８９】
メトホルミンをさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記第１量は５０〜２０００ｍｇであり、前記第２量は３０〜３００ｍｇであり、前記第３量は１〜１０ｍｇであり、そして前記メトホルミンは２５０〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
５０〜２５０ｍｇ量のアスピリンをさらに含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
前記脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストはナイアシンであり、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストはフェノフィブレートであり、及び前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストはピオグリタゾンである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項９３】
前記第１量は５０〜２０００ｍｇであり、前記第２量は３０〜３５０ｍｇであり、前記第３量は１０〜２００ｍｇである、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの第１量、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストの第２量、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストの第３量を含む組成物を患者に投与することを含み、ここで、当該第１量、第２量、及び第３量は総合して、シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果、及び／又はシナルジスティックな治療ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するために有効な量である前記方法であって、そのような治療を必要とする患者における高脂質血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、循環器疾患、糖尿病、インスリン耐性又は代謝症候群の治療方法。
【請求項９５】
非ステロイド系抗炎症薬をさらに含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフィブレートである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストがフェノフィブレートである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記組成物がビグアニドをさらに含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９９】
前記ビグアニドがメトホルミンである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ムラグリチゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）及びファルグリタザルからなる群より選択される一員である、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０１】
前記脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストはナイアシンであり、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストはフェノフィブレートであり、及び前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストはロシグリタゾンである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記組成物がメトホルミンをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記第１量は５０〜２０００ｍｇであり、前記第２量は３０〜３５０ｍｇであり、前記第３量は１〜１０ｍｇであり、そして前記メトホルミンは２５０〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
５０〜２５０ｍｇ量のアスピリンをさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストはナイアシンであり、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストはフェノフィブレートであり、及び前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストはピオグリタゾンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記第１量は５０〜２０００ｍｇであり、前記第２量は３０〜３００ｍｇであり、そして前記第３量は１０〜５０ｍｇである、請求項１０５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年１０月２９日に出願された米国仮出願第６０／５１５，８９１号に基づく利益を主張し、当該優先権基礎出願をここに全体として本明細書中に援用する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
一群の、相互に関係する血漿中脂質及びリポ蛋白質異常であって、ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）及びＨＤＬ−２ｂの代謝の変化に関連するものは、インスリン耐性及び２型糖尿病の患者内のアテローム性動脈硬化症及び心血管系イベントのリスクに貢献する。ＨＤＬ及びＨＤＬ−２ｂレベルは、アテローム発生、血管炎症、内皮機能、及び血管形成を制御する。ＨＤＬとＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）との双方の粒径の変化は、イベントや疾患の進行の一因となる。その結果、ＨＤＬ及びＨＤＬ−２ｂレベルを高める治療法が、本分野において必要性とされる。
【０００３】
ナイアシンは、ＨＤＬレベルを上げるため、並びに超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド及びＬＤＬレベルを下げるための試みに使用される。容認されるならば、一次療法又は補助療法のいずれかとして効果的である。多くの副作用により、その使用を試みる患者の５０％をはるかに上回り、その使用が制限される。これらの副作用は、極度の炎症、又はフラッシング、及び関連掻痒、又は掻痒を含み、大抵、顔や体の上部に生じ、しばしば全身に生じる。
【０００４】
ナイアシンは多くの有益な特性を有する一方、少なくとも２つの重要な副作用をも有する。第１には、肝毒性である。高用量のナイアシンは肝臓に悪影響を及ぼす。劇症肝細胞壊死を含む、重度の肝障害の原因は、等価線量で、即効型（クリスタリン）ナイアシンの代わりに徐放性（以下に議論する。）（別名調整放出性又は持続放出性として知られる）ナイアシン薬剤を用いる患者に生じる。第２の重要な副作用は、フラッシングである。ナイアシンは、低用量でさえ、プロスタグランジンの生成を刺激し、それは感染に対する生体防御に関与する。増加したプロスタグランジン合成は、炎症性サイトカイン、シクロオキシゲナーゼの製造を導き、そして体内の炎症発生の役割をも果たす。このように、ナイアシンの摂取は、フラッシングとしても知られる炎症の増加を現す。
【０００５】
本発明の態様は、これらの及び他の問題に関する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の簡単な要約
本発明は、以下の疾患の治療における完全に新たなモダリティを提供し、当該疾患とは、糖尿病、インスリン耐性、代謝症候群、高脂質血症、異常脂質血症、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、及び高コレステロール血症である。驚いたことに、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト（ＰＰＡＲ−γ）の組み合わせは、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬｓ）レベル及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを効果的に高めることが分かっている。さらに、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストとＮＳＡＩＤの同時投与であり、１２時間未満でかつ、４時間以上行う当該投与は、既知の製剤に関連する肝臓障害症状を低減する又は除去する間、患者内のフラッシングの優れた低減を提供することが発見されている。
【０００７】
ある態様において、本発明は、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの第１量、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストの第２量、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストの第３量を含む組成物を提供する。当該第１量、第２量、及び第３量は、総合して、シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果、及び／又はシナルジスティックな治療ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するために有効な量である。
【０００８】
他の態様において、中間放出固形単位投与形態の剤を提供する。当該中間放出固形単位投与形態の剤は、ナイアシン、非ステロイド系抗炎症薬、及び中間放出賦形剤を含む。ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、当該固形ユニット薬の単一層内に存在する。ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、ナイアシン単独で観察されるフラッシングの量と比較して患者のフラッシングを低減する効果のある量で提供される。ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、ＨＤＬ、及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルの上昇に有効な量でも提供され得る。
【０００９】
他の態様において、治療を必要とする患者の高脂質血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、循環器疾患、糖尿病、インスリン耐性、及び／又は代謝症候群の治療方法を提供する。当該方法は、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの第１量、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニストの第２量、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストの第３量を有する組成物を患者に投与することを含む。当該第１量、第２量、及び第３量は、総合して、シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果、及び／又はシナルジスティックな治療ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するために有効な量である。
【００１０】
他の態様において、ナイアシンを投与された患者のフラッシングを低減するための方法を提供する。当該方法は、１２時間未満かつ４時間超の期間に渡り、患者にナイアシンと非ステロイド系抗炎症薬を同時投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明
略語及び定義
“活性剤”又は“活性成分”は、薬剤、医薬組成物、又は本発明の組成物の成分であって、投与されたときに生物学的機能を発揮するもの又はいくつかの方法における生理的過程に誘導又は影響（促進又は抑制）を及ぼすものである。“活性”は、機能を実施する能力又は当該過程に誘導又は影響を及ぼす能力をいう。活性剤及び活性成分は、賦形剤と区別でき、当該賦形剤とは、例えば、担体、媒体、希釈剤、潤滑剤、結合剤、及び他の製剤補助成分、及び封入成分、さもなければ保護成分である。活性成分は、本発明の化合物の“成分”として本明細書中に言及される。
【００１２】
本明細書における“シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果”又は“シナルジスティックな治療ＨＤＬ−２ｂ上昇効果”は、ＨＤＬ又はＨＤＬ−２ｂ上昇分析においてテストされるとき、少なくとも３つの組成物の特定の組み合わせが、相乗効果を示すことを意味する（以下の、ＨＤＬ又はＨＤＬ−２ｂ上昇活性実験の分析を参照）。例えば、Ｃｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  ２２：２７−５５（１９８４）により記載される“シナジー”とは、組み合わせて投与したとき当該化合物の測定効果（この場合、ＨＤＬ又はＨＤＬ−２ｂの上昇効果）が、単剤としてそれぞれ単独に投与したときの当該化合物の相加効果よりも優れているときに起こる。Ｃｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．は、ミカエリス・メンテン式に基づく、シナジーの典型的な測定方法を提供し、ここで、組み合わせ効果は、コンビネーションインデックス（Ｃ．Ｉ．）として言及される数字表示器に転換される。コンビネーションインデックスが１と等しいとき、合計（一般には相加作用としても言及される）が示される。コンビネーションインデックスが１より大きいとき、拮抗作用が示される。
【００１３】
略語“ＨＤＬ”は、高密度リポ蛋白質をいう。略語“ＨＤＬ−２ｂ”は、ＨＤＬのグラジエント・ゲル電気泳動サブクラスであり２ｂの呼称を有すものをいい、それはアポ蛋白質Ａ−Ｉを含む。
【００１４】
用語“治療有効量”は、治療結果を得るために十分な量を意味する。一般的に、治療結果は疾患又は症状の他覚的改善又は主観的改善であり、生理的過程を誘導又は促進すること若しくは生理的過程をブロック又は阻害すること、あるいは一般論として生物学的機能であって、当該疾患又は症状の除去又は軽減を手助けし又はそれに寄与する当該機能を実行することにより達成される。
【００１５】
本明細書に使用される“被験者（患者）”とは、いずれの生命のある多細胞生物を一般的にいう。被験者は、ヒト科の動物（例えば、人間、チンパンジー及びサル）を含み、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ及びネコ）及び植物を非制限的に含む。当該用語は遺伝子組み換え種又はクローン種を含む。用語“患者”は、人間及び動物の患者の双方をいう。
【００１６】
用語“実質的均質”であって、成分の組み合わせを含む配合（又は配合の一部）を記載するために使用するときの当該用語は、各成分が、粒子状又は粉末状であるかもしれないけれども、配合範囲内で不連続相に分かれないように又は濃度勾配を形成しないように完全に混合されることを意味する。
【００１７】
“単位投与形態の剤”は、疾患又は病状に苦しんでいる患者を治療するための単回投与を対象とした組成物をいう。各単位投与形態の剤は、本発明の活性成分プラス医薬として認容される賦形剤を典型的に含む。単位投与形態の剤の例は、各タブレット、各カプセル剤、原末、及び容液、乳濁液又は懸濁液である。当該疾患又は症状の有益な改善には、単位投与形態の剤の定期的投与が必要となり得る、例えば、１又は２単位投与形態の剤を一日に複数回、各食事と共に１又は２単位投与形態の剤、４時間毎又は他の間隔に１又は２単位投与形態の剤、又は一日にたった１回である。用語“経口単位投与形態の剤”は、経口ためにデザインされた単位投与形態の剤をいう。“固体単位投与形態の剤”は、投与時に固体状である単位投与形態の剤をいう。
【００１８】
“制御”又は“徐放”又は“持続放出”デリバリーは、同義語であり、活性剤を、時間帯において確定可能及びコントロール可能な度合いでデリバリー媒体から放出する場合に生じる活性剤デリバリーの型を記述し、そして当該時間帯は、消化管に入るとすぐに又は胃液と接触するとすぐに分散するというよりもむしろ、一般的に約数分、数時間、数日であり、典型的に約３０分〜約３日である。制御放出度合いは、多数の因子の機能として変化し得る。制御放出におけるデリバリーの度合いに影響を与える因子は、粒径、組成、多孔性、装薬構造、並びにデリバリー媒体及び当該活性成分の水和反応の度合い、環境（デリバリー媒体の内部又は外部のどちらかにおいて）の酸性度、及び生理学的環境、例えば、消化管に沿う特定の場所における活性剤の溶解度を含む。“中間徐放”又は“中間放出”は、５時間より多く１２時間より少ない時間帯でデリバリー媒体から活性剤を放出する製剤をいう。典型的態様において、当該時間は約５〜９時間である。他の典型的態様において、当該時間は、約５〜８時間である。他の典型的態様において、当該時間は、約６〜８時間である。他の典型的態様において、当該時間は、約７時間である。
【００１９】
本発明の組成物の成分は、医薬として認容される塩として存在する。用語“医薬として認容される塩”とは、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基で製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基付加塩は、そのような化合物の中性型と所望の塩基の十分量とを、どちらも適切に又は好適な不活性溶媒中で、接触することにより入手できる。医薬として認容される塩基付加塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は同様の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、そのような化合物の中性型と十分量の所望の酸を、適切な又は好適な不活性溶媒中で、接触することにより入手できる。医薬として認容される酸付加塩の例は、無機酸であり例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、モノハイドロゲン・カルボン酸、リン酸、モノハイドロゲン・リン酸、ジハイドロゲン・リン酸、硫酸、モノハイドロゲン・スルホン酸、ヨウ化水素酸、又はホスホン酸などに由来する塩を含み、比較的非毒性の有機酸であり、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などに由来する塩も同様に含む。例えばアルギネートなどのアミノ酸の塩も含み、そして有機酸であってグルクロン酸又はガラクツロン酸などの塩もまた含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照。）。本発明のある特定の化合物が塩基性及び酸性官能基の両方を含む際には、化合物は酸付加塩及び塩基付加塩のどちらかに変換することを許される。
【００２０】
化合物の中性型は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させること、及び従来の方法により当該親化合物を単離することにより再生される。当該化合物の原型は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度において様々な塩型と異なる。
【００２１】
塩型に加えて、本発明は、化合物であって、例えばナイアシン、ＮＳＡＩＤ、トリプトファン、フィブレート、チアゾリジンジオン、ビグアニド、及び／又は医薬賦形剤を提供し、そしてそれはプロドラッグ型におけるものである。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するための生理的条件下で化学変化を容易に被る化合物のものである。さらに、プロドラッグは、生体外で化学的又は生物学的方法により本発明の化合物に転換可能である。
【００２２】
本発明のある化合物は、非溶媒和型で、及び溶媒和型で、水和物型を含み、存在し得る。概して、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲内に包含する。本発明の特定の化合物は、多数の結晶質構造又は非結晶質構造で存在する。概して、全ての物理的形状は、本発明により企図する使用に相当し、そして本発明の範囲内であることを意図する。
【００２３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は２重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲に含まれる。典型的な態様において、ナイアシンはラセミ化合物である。他の態様において、ナイアシンは、実質（７０％以上）、立体異性体の内の１つにおいて鏡像異性体的に純粋である。
【００２４】
Ｉ．脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む組成物
驚いたことに、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト（ＰＰＡＲ−γ）は、組み合わさって、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬｓ）のレベル及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを効果的に高め得ることが発見された。これらの３つの成分の相互作用により、ＨＤＬレベル及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルは増加され得、同時に、いずれか１つの成分の望まれない副作用を最小化し得る。このように、当該組み合わせは、広範にわたる被験者においてＨＤＬレベル及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルの上昇のために使用され得、ここで当該被験者は、例えば、糖尿病、インスリン耐性、代謝症候群、高脂質血症、異常脂質血症、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、及び高コレステロール血症の被験者である。当該組み合わせは、被験者の減量、及び／又は遊離脂肪酸（脂肪酸エステルを含む）レベルの低減を誘導するためにも使用され得る。さらに、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストは、シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果、及び／又はシナルジスティックなＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供する際に有効な量で組み合わされ得ることが発見された。
【００２５】
ある態様において、本発明は、第１量の脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、第２量のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、及び第３量のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストを含む組成物を提供する。第１量、第２量、及び第３量は一緒になって、シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果又はシナルジスティックなＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供する有効量である。
【００２６】
ある態様において、第１量、第２量、及び第３量は、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト成分間の相互作用をさらに提供し、それは、ＨＤＬレベル及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルが高められ、同時に、いずれか１つの成分の望まない副作用を最小化するためである。
【００２７】
例えば、よく知られているのは、ナイアシン、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストは、早期発症被験者の血糖値レベルを高め得るので、結果として糖尿病の症状を悪化させることである。Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２７９：Ｅ５０−９（２０００）を参照のこと。それ故、ナイアシンは早期発症糖尿病被験者のＨＤＬレベルを適度に高めるかもしれないが、ナイアシンが血糖値を高める事実は、早期糖尿病患者集団に対するナイアシンの臨床応用を阻む。しかしながら、ナイアシンは、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わされ、早期発症糖尿病被験者の血糖値を低減し、同時にＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを効果的に高める。このように、ある態様において、ナイアシン、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストの組み合わせは、糖尿病の補正効果を提供する。
【００２８】
ナイアシンは、代謝症候群、及び／又はインスリン耐性の個体における血糖値を高めることもまた示す。Ｇｒｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １６２：１５６８−７６（２００２）を参照のこと。しかしながら、ナイアシンは、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わされ、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを効果的に高め、同時に、実質的に、代謝症候群又はインスリン耐性の被験者における血糖値を増加させない。代謝症候群又はインスリン耐性の被験者において実質的に上昇しない血糖値レベルは、血糖値レベルがＨＤＬに対するトリグリセリドの比を著しく高めず、又はインスリンに対する身体応答を著しく低減することを各々意味する。ある態様において、血糖値レベルは、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストの組み合わせの投与後、約１％、約０．１％又は約０．０１％以上上昇しない。
【００２９】
このように、ある態様において、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストの組み合わせを含む化合物は、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを効果的に高める量で組み合わされ、同時に、糖尿病、インスリン耐性又は代謝症候群を有する被験者にとって有害となり得る副作用であって、いずれか１つの成分に関連する当該副作用を最小化する量で組み合わされる。関連態様において、当該組み合わせは、糖尿病、インスリン耐性又は代謝症候群の改善をさらに供給し得る。
【００３０】
糖尿病、インスリン耐性又は代謝症候群の被験者にとって有益な特性を有することに加えて、当該組み合わせは、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルをも高め、同時に、循環器疾患、高脂肪血症、アテローム性動脈硬化、又は高コレステロール血症に苦しむ被験者にとって有害となり得る副作用であって、組み合わせのいずれか１つの成分の当該副作用を最小化する。
【００３１】
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストの組み合わせを有する組成物は、シナルジスティックな治療ＨＤＬ上昇効果、及び／又はシナルジステックな治療ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するのに有効である量で組み合わされ得る。シナルジステイックな作用は上記に定義され、そしてシナジー効果を測定する典型的な分析は、以下に提供する。ある態様において、当該組成物は、治療前の被験者のＨＤＬレベルと比較して各被験者における４０％以上のＨＤＬ上昇効果を提供するのに有効である量で組み合わされる。典型的な態様において、当該ＨＤＬ上昇効果は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％又は２００％より大きい。ＨＤＬ上昇の典型的範囲は、５０％〜３００％、６０％〜２５０％、７０％〜２００％、８０％〜１７５％及び９０％〜１５０％を含む。
【００３２】
ＨＤＬ−２ｂ上昇効果は、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％、４２５％、４５０％、４７５％又は５００％より大きい。ＨＤＬ−２ｂ上昇の典型的範囲は、５０％〜６００％、１００％〜５００％、及び２００％〜４００％を含む。
【００３３】
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストに加えて、当該組成物は、追加成分をさらに含む。有用な追加成分は、非ステロイド抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤｓ”）を含む。ＮＳＡＩＤｓは、ナイアシン−ＮＳＡＩＤの組み合わせとの関連で以下にさらに詳しく議論される。以下に議論されるナイアシン−ＮＳＡＩＤの組み合わせの態様は、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む本組成物に同等に適応できる。
【００３４】
ある態様において、当該化合物は、追加でビグアニドを含む。ビグアニドは、以下にさらに詳しく議論される。典型的態様において、当該ビグアニドは、メトホルミンである。
【００３５】
広範囲の脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニストは、本組成物において有用である。典型的態様において、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストはナイアシンであり、ＰＰＡＲ−αアゴニストはフィブレートであり、そしてＰＰＡＲ−γアゴニストは、チアゾリジンジオンである。関連態様において、フィブレートはフェノフィブレートであり、そしてチアゾリジンはロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ムラグリチゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）及びファルグリタザルから選択される。チアゾリジンジオンがロシグリタゾンである、他の関連態様において、当該組成物は、さらにメトホルミンのようなビグアニドを含む。
【００３６】
Ａ．脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストは、アデニリル・シクラーゼのＧ（ｉ）蛋白質の仲介する阻害を通して、脂肪組織内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）蓄積を阻害する化合物である。Ｔｕｎａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．９（３）：３５２−５（２００３）を参照のこと。脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの一次作用は、ホルモン感受性トリグリセリド・リパーゼを阻害することにより脂肪組織内の脂肪分解を低減することである。ナイアシンは、典型的な脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストであるが、マウスＰＵＭＡ−Ｇ（インターフェロン−γによりマクロファージ中でアップレギュレーションされる蛋白質）及びヒトＨＭ７４であって、ｃＡＭＰレベルにおけるＧ（ｉ）仲介低減をもたらす当該蛋白質との結合を示す。同掲。
【００３７】
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの他の特徴は、ＶＬＤＬ（Ｍａｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  第９版，２３章，１１４３ページ）の低減産生であって、少なくともその一部は、脂肪分解に関するナイアシンの一過性阻害効果、肝臓への遊離脂肪酸の低減デリバリー、及びトリグリセリド合成及びＶＬＤＬ−トリグリセリド輸送の低減に因る。ＶＬＤＬの強化クリアランスも起こり得、場合によりリポ蛋白質リパーゼの強化された活性のせいである。ＬＤＬレベルにおける低減は、ＶＬＤＬ産生の低減及びＬＤＬ前駆体の強化された肝クリアランスに起因され得る。ナイアシンは、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、ａｐｏＡ−Ｉのクリアランス比率を低減させ、そしてａｐｏＡ−ＩＩの合成を低減させもする（Ｓｈｅｐｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６３：８５８−８６７（１９７９））。脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストは、コレステロール合成又は胆汁酸排出の比率を典型的には変化させない。
【００３８】
典型的態様において、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストは、ナイアシンである。本明細書における用語“ナイアシン”は、ニコチン酸、ニコチン酸誘導体、及び脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストとして機能するプロドラッグ（例えば、アシピモックス）、及び医薬として認容される同等物とその塩（例えば、ナイアスパン［登録商標］、Ｎｉｃｏｌａｒ［登録商標］など）をいう。米国特許第６，６７７，３６１号；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８：４８０−４９０（１９６０）；及びＮｅｕｖｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：４７３−４７６（１９９１）も参照し、そしてその内容全体を全目的のために参照することにより本願明細書中に援用する。用語“ニコチン酸”は、ピリジン−３−カルボン酸（すなわち、ビタミンＢ３）をいい、その塩、及び／又は医薬として認容される同等物を含む。
【００３９】
Ｂ．ＰＰＡＲ−αアゴニスト
ＰＰＡＲ−αアゴニストは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−αを活性化すること及びアシル・コレステリル−２（ＡＣＣ−２）受容体をダウンレギュレートすることにより筋肉細胞における遊離脂肪酸の蓄積を低減させる化合物である。ＰＰＡＲ−αアゴニストは、アディポネクチンのレベルに実質的に影響を与えない。ＰＰＡＲ−αアゴニストの活性化は、肝臓内において脂肪酸異化代謝を高め及び新規脂肪酸合成を減少させる酵素の転写をもたらし、トリグリセリド合成の低減及びＶＬＤＬの産生／放出をもたらすことが確立している。さらに、ＰＰＡＲ−α活性化は、ａｐｏＣ−ＩＩＩ産生、ＬＰＬ活性の阻害をダウンレギュレートし、その結果、ＶＬＤＬのクリアランスを高める。Ａｕｗｅｒｘ  ｅｔ  ａｌ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １２４（Ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ２９−Ｓ３７（１９９６）を参照のこと。このように、ＰＰＡＲ−αアゴニストの投与は、１又は複数の以下の効果をもたらし、例えば：血清トリグリセリドの低下、肝細胞及び脂肪細胞内のＬＤＬコレステロールレベルの低下、より粥腫発生の低密度ＬＤＬから通常の密度ＬＤＬまでのＬＤＬ粒径のシフト、ＨＤＬコレステロールの増加、ＡｐｏＣ−ＩＩＩレベルの低減、ＡｐｏＣ−ＩＩレベルの増加、及びＡｐｏＣ−Ｉレベルの増加である。さらなる特徴及びこれらの特徴を評価する方法は本分野においてよく知られており、そして、Ｔｏｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  １２：２４５−２５４（２００１）、及びＨｅｎｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：６２９５−６２９６（２００３）にてさらに詳しく議論される。
【００４０】
例示的態様において、ＰＰＡＲ−αアゴニストは、フィブリン酸で（ｆｉｂｒａｔｅ）ある。Ｓｔａｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．３（１）：１−１４（１９９７）を参照のこと。フィブリン酸は、血清トリグリセリドを２０〜５０％下げ、ＬＤＬコレステロールを１０〜１５％下げ、より粥腫発生の低密度ＬＤＬから通常の密度ＬＤＬまでＬＤＬ粒径をシフトし、及びＨＤＬコレステロールを１０〜１５％増加し得る一連の薬物である。
【００４１】
本発明におけるフィブリン酸の使用は、ウレイドフィブリン酸と同様、表１に挙げられ、認容されるその塩、そのプロドラッグ、及び医薬として認容されるその均等物を含む。表１に挙げる特許番号は、その内容全体を全目的のために本願明細書中に援用する。
【００４２】
【表１】
2007509965.tif 000002
【００４３】
他の有用なＰＰＡＲ−αアゴニストは、ＧＷ−６４１５９７（グラクソ・スミスクライン）、ＧＷ−５９０７３５（グラクソ・スミスクライン）、Ｋ−１１１（ロシュ）、及びＬＹ−５１８６７４（リリー）を含む。
【００４４】
例示的態様において、当該フィブリン酸は、フェノフィブラート（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＯ４）であり、その塩、そのプロドラッグ、及び医薬として認容されるその均等物を含む。
【００４５】
Ｃ．ＰＰＡＲ−γアゴニスト
ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γを活性化することにより、アディポネクチンのレベルの上昇を可能とする化合物である。ＰＰＡＲ−γアゴニストの投与は、１又は複数の以下の結果をももたらし、例えば：ＨＤＬレベルにおける上昇、遊離脂肪酸内の還元、筋肉細胞内の糖移動、筋肉区画内の遊離脂肪酸の分散促進、肝臓内のＶＬＤＬ還元、カドヘリン受容体（Ｔ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリン、及びＬ−カドヘリンを含む）のアップレギュレーション、及びアディポネクチンの数の増加である。本明細書に使用されるように、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ＰＰＡＲ−γαアゴニスト（本明細書において“二重受容体アゴニスト”とも言及される）を含む。さらなる特徴及びこれらの特徴を評価する方法は本分野においてよく知られており、そして、Ｔｏｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  １２：２４５−２５４（２００１）、及びＨｅｎｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：６２９５−６２９６（２００３）にてさらに詳しく議論される。
【００４６】
例示的態様において、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、チアゾリジンジオン（グリタゾンとしても知られる）又はその医薬組成物又はその塩である。チアゾリジンジオン（“ＴＺＤｓ”）は、糖尿病の治療に使用される。有用なＰＰＡＲ−γアゴニストは、例えば米国特許第６，６７３，８１５号及び同第６，６７０，３８０号に記載され、その内容全体を全目的のために本明細書中に援用する。例示的態様において、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、トログリタゾン（ワーナー・ランバートのＲｅｚｕｌｉｎ［登録商標］、米国特許第４，５７２，９１２号に記載される）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に記載される）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、ラガグリタザル（ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）、ＹＭ−４４０（山之内）、ＡＺ−２４２／テサグリタザル（アストラ／ゼネカ；Ｂ．Ｌｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，２００２，４３，１８５５−１８６３に記載される）、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ／ゼネカ）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（杏林  メルク）、Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  Ａｃｔｓ  Ａｓ  Ｃｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｌｐｈａ（ＰＰＡＲα）  ａｎｄ  ＰＰＡＲγ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＰＰＡＲα  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙ  Ｒａｔｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：１８４１−１８４７（１９９８）により記載されるもの、ＬＹ−６７４（リリー）、ＬＹＨ−９２９（リリー）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＤＲＦ−４８３２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ）、ＭＫ−０７６７（メルク）、ムラグリタゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＭＳ）、ファルグリタザル、及びＴＺＤ１８（メルク）から選択される。
【００４７】
他の態様において、ＰＰＡＲ−αアンタゴニストは、ムラグリタゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ファルグリタザル、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾンから選択される。
【００４８】
Ｄ．ビグアニド
本明細書中に使用される用語“ビグアニド”は、肝臓のグルコース産生を阻害し、及び膵臓のインシュリン産生を高めずに、周辺細胞組織のインシュリンに対する感受性を高める化合物をいう。ビグアニドは、ヒト膵臓ランゲルハンス島の脱感作であって通常は高血糖により誘導されるものを、グルカゴン又はソマトスタチンの分泌に関する有意な効果をほとんど又は全く伴わず、抑制する。他の態様において、当該ビグアニドは、骨格筋からの乳酸産生（乳酸アシドーシス）を大きくは高めない。
【００４９】
例示的ビグアニドは、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、そのプロドラッグ、及び医薬として認容されるその塩を含む（例えば、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ［登録商標］、メトホルミン・ハイドロクロライド又は当該メトホルミン塩であって、米国特許第３，９５７，８５３号、同４，０８０，４７２号、同６，６９３，０９４号、及び同６，７９０，４５号に記載されるものであり、その内容全体を全目的のために本願明細書中に援用する。）。
【００５０】
例示的態様において、当該ビグアニドはメトホルミンである。血糖値は、メトホルミン療法の間、低減し、それは、糖新生の阻害及び糖原分解による肝臓でのグルコース（糖）産生低減の二次的なものである。メトホルミンは、腸からのグルコースの吸収を低減することにより血漿グルコースをも低減させ得る、しかし臨床上の重要性のあるものではないようである。メトホルミンによる筋肉内の改善されたインシュリン感受性は、多様な事象に由来し、増加されたインシュリン受容体チロシン・キナーゼ活性、増大されたＧＬＵＴ４輸送体の数及び活性、そして促進されたグリコーゲン（糖原）分解を含む。
【００５１】
メトホルミンは、血漿トリグリセリド及び低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）コレステロール値を１０％〜１５％臨床的に低減し、食後高脂血症を臨床的に軽減し、血漿遊離脂肪酸値及び遊離脂肪酸酸化を臨床的に低減する。ＨＤＬコレステロール値は、メトホルミン療法後、変化せず、わずかに増加することものない。
【００５２】
ＩＩ．脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及び非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物
驚いたことに、約４〜１２時間かけたＮＳＡＩＤと脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストとの同時投与（又は単位投与形態の剤からの制御放出）は、肝臓障害の症状を低下又は除去すると同時に、既知の配合と比較して患者内フラッシングの優れた低減を提供することを発見した。例示的態様において、同時投与又は制御放出の時間は、４時間超１２時間未満である。他の態様において、当該時間は、約５〜９時間である。他の態様において、同時投与又は制御放出の当該時間は、約４、５、６，７，８，９，１０又は１１時間である。
【００５３】
このように、他の態様において、本願発明は、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む医薬組成物であって、制御放出固形単位投与形態の剤の単一層中の当該医薬組成物を提供する。当該制御放出固形単位投与形態の剤は、ＮＳＡＩＤと脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストを４〜１２時間、同時放出し得る。例示的態様において、当該制御放出固形単位投与形態の剤は、中間放出固形単位投与形態の剤である（例えば、約４時間より長く１２時間未満の放出であり又は他の態様において約５〜９時間の放出である。）。他の例示的態様おいて、当該制御放出固形単位投与形態の剤は、ＮＳＡＩＤと脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストを４、５、６，７，８，９，１０又は１１時間、同時放出し得る。
【００５４】
他の態様において、当該組成物は、中間放出賦形剤を含む（例えば、他の有用な中間放出賦形剤と一緒のＭｅｔｈｏｃｅｌ［登録商標］であって、以下の“医薬組成物”と題される部分で詳細に議論される。）。例示的態様において、当該脂肪酸Ｇプロテイン・アンタゴニストは粉状体である。例示的脂肪酸Ｇプロテイン・アンタゴニストは上記され、そして脂肪酸Ｇプロテイン・アンタゴニスト及びＮＳＡＩＤを含む組成物として一様に本明細書に該当する。このように、他の態様において、当該脂肪酸Ｇプロテイン・アンタゴニストは、ナイアシンである。
【００５５】
本組成物は、特定の作用メカニズムに拘束されないけれども、先に推薦したＮｉａｓｐａｎ（登録商標）併用療法にはいくつかの問題がある。第１に、当該ＮＳＡＩＤの分離摂取の要求は、患者が処方計画を順守し損なうことに関する問題を生ずるかもしれない。第２に、もしナイアシン及びＮＳＡＩＤを別々の時に摂取したならば、血中に存在するそれらのピークが合致せず、そしてそれは、混合して使用するよりも有効性が低減する。第３に、アスピリンの高投与量の注入は望まない副作用をもたらし得る。それ故、当該Ｎｉａｓｐａｎ（登録商標）併用療法は、フラッシング症状の理想的な配合又は治療方法ではない。医薬組成物内にナイアシン及びＮＳＡＩＤを一緒に混合することにより、より適した投与量が確約される。第２に、同時摂取は、血流中の実質的に同時に起こるピークの存在をもまた提供する。
【００５６】
例示的態様において、中間放出固形単位投与形態の剤が提供される。当該中間放出固形単位投与形態の剤は、ナイアシン、非ステロイド系抗炎症薬、及び中間放出賦形剤を含む。当該ナイアシン及び当該非ステロイド系抗炎症薬は、当該固形単位投与形態の剤の単一層に存在する。これらのナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、ナイアシン単独で観察されるフラッシングの量と比較して患者内フラッシングを低減するのに有効な量において提供される。当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを増加する有効な量においても提供され得る。他の態様において、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、プロスタグランジン又はシクロオキシゲナーゼ作用を少なくとも一部阻害するために有効な量において提供される。
【００５７】
他の態様において、当該単一層は、実質的に均質である。単一層は、ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬を完全に混合することにより形成され得る。医薬剤を完全に混合する方法は、本分野においてよく知られており、例えば、自動混合方法であって、電子回転ドラム混合のような方法を含む。
【００５８】
当該中間放出固形単位投与形態の剤は、追加のＮＳＡＩＤ及び脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、追加の試薬をさらに含み得る。当該追加の試薬は、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ビグアニド、及び／又はトリプトファンを含み得る。ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びビグアニドは、上記に詳細が記載され、そして、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及びＮＳＡＩＤを含むここに記載の組成物に一様に適用する。このように、例示的態様において、当該中間放出固形単位投与形態の剤は、さらにフィブリン酸を含む。関連態様において、当該フィブリン酸はフェノフィブラートである。
【００５９】
他の態様において、当該中間放出固形単位投与形態の剤は、さらにビグアニドを含む。関連態様において、当該ビグアニドはメトホルミンである。
【００６０】
他の態様において、当該中間放出固形単位投与形態の剤は、さらにＰＰＡＲ−γアゴニストを含む。関連態様において、当該ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ムラグリチゾン（ｍｕｒａｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、及びファルグリタザルから選択される。
【００６１】
他の態様において、当該中間放出固形単位投与形態の剤は、さらに以下の組み合わせ：（１）ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びビグアニド；（２）ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニスト；（３）フェノフィブラート、ロシグリタゾン、及びメトホルミン；又は（４）フェノフィブラート、及びピオグリタゾンの内の１つを含む。
【００６２】
他の態様において、本発明は、（通常の商業的に有用な投与量と比較して）中低量のＮＳＡＩＤを有する医薬組成物であって、十分量のＮＳＡＩＤ投与に関連する有害な副作用を避けるための当該医薬組成物を開示する。例えば、高用量で、ＮＳＡＩＤは、血液凝固を形成する被験者の能力を低減し、そして、それは特に高齢者において顕著となり得る。認容され得る中低量の投与量は、３００ｍｇ未満である。例示的態様において、医薬組成物中のＮＳＡＩＤの量は、約２５ｍｇと約２００ｍｇとの間である。さらに認容され得る投与量の範囲は、以下の“投与量”と題される部分において詳細を述べる。
【００６３】
Ａ．非ステロイド系抗炎症薬
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及び他の化合物であって炎症過程に関係するものの合成を少なくとも一部阻害する。さらに、胃の内壁、血小板形成の促進、血液凝固の阻害、及び体内の塩と流動性のバランスの調整を保護し得る。ＮＳＡＩＤｓは、疾患に関連する疼痛症状を軽減することにおいて効果的であり、当該疾患は、例えば、発熱、関節炎、痛風、滑液包炎、月経時の痛み、及び頭痛である。
【００６４】
ＮＳＡＩＤｓは、非アスピリン系製品同様、アスピリンも含む。ＮＳＡＩＤｓは、ヒドロコルチゾンなどを含むステロイド系抗炎症薬；抗ヒスタミン薬（例えば、クロルフェニルアミン、トリプロリジン）；鎮咳薬（例えば、デキストロメトルファン、コデイン、カルミフェン［ｃａｒｍｉｐｈｅｎ］、及びカルベタペンタン）；かゆみ止め薬（例えば、メチリジリジン［ｍｅｔｈｉｄｉｌｉｚｉｎｅ］及びトリメプリジン［ｔｒｉｍｅｐｒｉｚｉｎｅ］）；抗コリン薬（例えば、スコポラミン、アトロピン、ホマトロピン、レボドパ）；制吐薬及び制嘔吐薬（例えば、シクリジン、メクリジン、クロルプロマジン、ブクリジン）；食欲抑制薬（例えば、ベンズフェタミン、フェンテルミン、クロルフェンテルミン、フェンフルラミン）；中枢興奮薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、及びメチルフェニデート）；抗不整脈薬（例えば、プロパノロール、プロカインアミド、ジソピラミド、キニジン、エンカイニド）；β−アドレナイン遮断薬（例えば、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、ラベタロール、及びキモロール）；強心剤（例えば、ミルリノン、アムリノン、及びドブタミン）；抗高血圧薬（例えば、エナラプリル、クロニジン、ヒドララジン、ミノキシジル、グアナドレル、グアネチジン）；利尿薬（例えば、アミロリド、及びヒドロクロロチアジド）；血管拡張薬（例えば、ジルチアゼム、アミオダロン、イソクスプリン、ナイリドリン、トラゾリン、及びベラパミル）；血管収縮薬（例えば、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、及びメチ［ル］セルギド）；抗潰瘍薬（例えば、ラニチジン、及びシメチジン）；麻酔薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン）；抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン）；精神安定薬及び鎮静薬（例えば、クロルジアゼポキシド、ベナクチジン、ベンズキナミド、フルラゼパム、ヒドロキシジン、ロクサピン、及びプロマジン）；抗精神病薬（例えば、クロルプロチキセン、フルフェナジン、ハロペリドール、モリンドン、チオダジン、及びトリフルオペラジン）；抗菌薬（例えば、抗細菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、及び抗ウイルス薬）；プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェンアミン酸（Ｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；そしてオキシカムから選択される。
【００６５】
例示的態様において、当該中間放出固形単位投与形態の剤は、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、及びナプロキセンから選択される非ステロイド系抗炎症薬を含む。他の態様において、当該非ステロイド系抗炎症薬は、アスピリンである。
【００６６】
用語“アスピリン”は、本明細書において使用されるように、アセチルサリチル酸のいずれの適する形を含み、当該アセチルサリチル酸は、緩衝化アスピリン、腸溶コーティングのアスピリン、アスピリン塩であって、例えばアセチルサリチル酸カルシウム、及びアスピリンと酸受容体の混合物を含む。
【００６７】
Ｂ．トリプトファン
トリプトファンは、哺乳類の蛋白質中に見られる２０種の最も一般的なアミノ酸の内の１つである。トリプトファンは、体内でいくつかの塩基性官能基を有する。これらの内の１つは、ナイアシン、その後ＮＡＤ／ＮＡＤＨの生合成の一成分として存在し、そしてＮＡＤ／ＮＡＤＨは細胞内呼吸のため必須の水素供与体である。トリプトファン及びナイアシン代謝作用は、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及びメチオニンの代謝作用のように、すべてメチル化を必要とする。このメチル化は、メチル供与体を経由し遂行され、酵素で促進される。患者のナイアシン・レベルが高いとき、遊離メチル供与体は、過剰ナイアシンの代謝作用において消費される。結果としての遊離メチル供与体の欠如は、体内においてホモシステイン蓄積を起こし、インスリン耐性、動脈硬化性変化、進行性の腎不全、及び／又は血液凝固の増加を導き得る。
【００６８】
トリプトファンは、患者のナイアシン量が上昇している場合、蛋白質分解に反してメチル化酵素を安定させるために作用し得ることが知られている。それ故、本発明は、ナイアシン、ＮＳＡＩＤ、及びトリプトファンを含む医薬組成物を含む。本発明は、ナイアシン、ＮＳＡＩＤ、及びトリプトファンを含む医薬組成物の量を抑制するプロスタグランジンを供給することによるＨＤＬレベルの増加方法をも含む。
【００６９】
ＩＩＩ．方法
本発明の組成物（すなわち、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む組成物、そしてＮＳＡＩＤ、及び脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストを含む組成物）は、被験者のＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを増加する方法において使用され得る。当該組成物がＮＳＡＩＤ及びナイアシンを含む場合、当該組成物は、被験者のフラッシングを低減させるのに有効な量において混合され得る。これらの方法は、以下にさらに詳しく記載する。
【００７０】
Ａ．ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高める方法
他の態様において、本発明の組成物は、被験者のＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高める方法において使用され得る。本発明の組成物（すなわち、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む組成物、そしてＮＳＡＩＤ、及び脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストを含む組成物）は詳細を上記記載し、ここに記載するＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高める方法に一様に適用できる。
【００７１】
例示的態様において、被験者のＨＤＬレベル又はＨＤＬ−２ｂレベルを高める方法は、ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬を被験者に約４時間超約１２時間未満の時間で同時投与することを含み提供される。関連態様において、当該時間は約５〜９時間である。当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、固形単位投与形態の剤から放出され得る。他の態様において、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、固形単位投与形態の剤の単一層中に存在する。関連態様において、当該単一層は実質的に均質であり、上記のように、ナイアシンとＮＳＡＩＤを自動的に混合することにより形成され得る。
【００７２】
例示的なＮＳＡＩＤ化合物及び投与時間は、上記“脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及び非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物”と題された部分に記載される。例示的な投与量は、以下の“投与量”と題された部分に記載される。当該ナイアシン及びＮＳＡＩＤは、追加の試薬と共に混合され得、当該試薬は医薬賦形剤を含み、上記“脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及び非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物”と題される部分において記載される。
【００７３】
他の態様において、方法は、そのような治療を必要とする人間の患者における高脂質血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、循環器疾患、糖尿病、インシュリン耐性、及び／又は代謝症候群の治療のために提供される。当該方法は、第１量の脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、第２量のＰＰＡＲ−αアゴニスト、及び第３量のＰＰＡＲ−γアゴニストを有する組成物を患者に投与することを含む。第１量、第２量、及び第３量は、共にＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高めるのに有効な量である。例示的態様において、第１量、第２量、及び第３量は、共に、シナルジスティックな治療上ＨＤＬ上昇効果、又はシナルジスティックな治療上ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するために有効な量である。
【００７４】
他の態様において、当該組成物は、非ステロイド系抗炎症薬をさらに含む。他の態様において、当該組成物は、ビグアニドをさらに含む。当該組成物は、医薬賦形剤もまた含み得る。例示的な脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ビグアニド、ＮＳＡＩＤｓ、及びその組み合わせは、上記“脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及び非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物”と題される部分において詳細に議論される。例示的な医薬賦形剤は、以下の“医薬賦形剤”と題される部分において詳細に議論される。例示的な投与量は、以下の“投与量”と題される部分において詳述される。
【００７５】
Ｂ．ナイアシンを受容する患者におけるフラッシングを低減する方法
他の態様において、方法は、ナイアシンを受容する患者におけるフラッシングを低減するために提供される。当該方法は、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬を患者に約４時間超約１２時間未満の時間で同時投与することを含む。例示的態様において、当該時間は約５〜９時間である。
【００７６】
当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、固形単位投与形態の剤から放出され得る。他の態様において、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、固形単位投与形態の剤の単一層内に存在する。関連態様において、当該単一層は実質的に均質であり、上記のように、ナイアシンとＮＳＡＩＤを自動的に混合することにより形成され得る。
【００７７】
例示的なＮＳＡＩＤ化合物及び投与時間は、上記“脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及び非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物”と題された部分に記載される。例示的な投与量は、以下の“投与量”と題された部分に記載する。当該ナイアシン及びＮＳＡＩＤは、追加の試薬と共に混合され得、当該試薬は医薬賦形剤を含み、上記“脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及び非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物”と題される部分において記載される。
【００７８】
ＩＶ．ＨＤＬ又はＨＤＬ−２ｂ上昇活性を検査する試験
ＨＤＬ又はＨＤＬ−２ｂレベルを試験する方法は、本分野においてよく知られる。典型的に、静脈血は、一晩絶食後の朝に取り出す。ＨＤＬ  ＧＧＥ試験の準備のための血液は、氷冷ジソジウム・ＥＤＴＡチューブに取り込み得る。主なリポ蛋白質画分は、本分野において一般的に知られる脂質研究クリニック・プロトコールに従い、超遠心分離法と沈殿の組み合わせにより分離される。簡単に、ＶＬＤＬは、分離用超遠心法によりＬＤＬとＨＤＬに分離される。ＬＤＬ及びＨＤＬは、ヘパリン／マンガンと共のＬＤＬ画分の沈殿により分離される。ＬＤＬ濃縮物は、沈殿前の総濃縮物からＨＤＬ部分を引くことにより計算される。ＨＤＬ−３は、１．１２５ｋｇ／Ｌの密度で超遠心分離法により分離され、そしてＨＤＬ−２コレステロールは、総ＨＤＬ値からＨＤＬ−３値を引くことにより計算される。コレステロール及びトリグリセリド濃縮物は、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬ画分中において測定される。それぞれの実行において、当該コレステロール及びトリグリセリド分析は、異なる濃度の２つの冷凍対照血清に対して標準化され得る。当該対照血清は、時間の経過とともに手順又は対照血清における可能性のあるドリフトを検出するためのコレステロール及びトリグリセリド分析のための参照方法に対して二重のチェックをされ得る。
【００７９】
血漿ａｐｏＡ−Ｉ及びＢ濃縮物は、競合放射免疫測定法により分析され得る（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＡＢ）。
【００８０】
ＨＤＬ  ＧＧＥサブクラスは、Ｂｌａｎｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．６６５：４０８−４１９（１９８１）により記載される技術の改良方法により分析され得る。要するに、ＨＤＬは、１．０７０及び１．２１ｋｇ／Ｌの濃度範囲内において血漿画分として分離され、ポリアクリルアミド勾配ゲルでの電気泳動に共される（ＰＡＡ４／３０，Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。当該蛋白質は、アミドブラックで染色され、波長５７０ｎｍでスキャンされる。ゲル自身の吸収は、ＨＤＬサンプルのカーブから引かれる。カーブ下の比較範囲は評価される。各サブクラスについて１ミリリットル当りの蛋白質１ミリグラム中の絶対濃度は、ＨＤＬ  ＧＧＥサブクラスの比較推定値に、分離されたＨＤＬ画分の総蛋白質濃度を、掛けることにより求められる。ＨＤＬの蛋白質濃縮物は、Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９３：２６５−２７５（１９５１）に従って分析され得る。
【００８１】
あるいは、当該血清サンプルをダイレクトＨＤＬバッファーと混合し、ＨＤＬ以外のリポ蛋白質をコレステロール・エステラーゼとコレステロール酸化酵素との反応を経由して選択的に除去する。カタラーゼを当該バッファーに加え、色を形成しない過酸化水素副生成物を除去する。カタラーゼをダイレクトＨＤＬアクチベーターの追加で阻害し、そして残余ＨＤＬコレステロールを特にコレステロール・エステラーゼとコレステロール酸化酵素と反応させる。ペルオキシダーゼの存在下、当該ペルオキシダーゼ最終生成物を４−アミノアンチピリン及びＮ−（２−ヒドロキシ−３−スルホニル）−３，５−ジメトキシアニリンと反応させ、色付きキニーネ色素を形成させ、そして５７８ｎｍの分光光度法で測定する。当該手順は、ＡＴＡＣ（登録商標）８０００Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ  ＳｙｓｔｅｍとともにＥｌａｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＤｉｒｅｃｔ  ＨＤＬ  Ｒｅａｇｅｎｔ製品を使用して実行され得る。
【００８２】
以下の参考文献は、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを測定するさらに例示的な方法を提供する：Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ，ＤＨＥＷ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＮＩＨ  ７５−６２８，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（１９８２）；Ｗａｒｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ３１：２１７−２２（１９８５）；Ｓｕｇｉｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ４１：７１７−２３（１９９５）；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．１５：１０４９−１０５６（１９９５）。
【００８３】
Ｖ．医薬組成物
本発明の組成物（すなわち、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む組成物、そしてＮＳＡＩＤ、及び脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストを含む組成物）は、医薬組成物として提供される。医薬組成物は、単一製剤で投与され得、当該製剤は、適切な有効成分（すなわち、ナイアシン及びＮＳＡＩＤ、又は脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を含む。あるいは、当該医薬組成物は、多様な製剤を含み、ここで各製剤は、適切な組成物の異なる成分を含む。例えば、医薬組成物は、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストが、それぞれ３成分の内の１つを含む３つの異なる製剤において提供されるところの多様な製剤を含み得る。あるいは、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストは、単一製剤において存在し得る。
【００８４】
多様な製剤は、本発明の組成物を投与する際に有用であり、経口薬であって、例えば、タブレット、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、エリキシリル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、及び乳濁液を含む。例えば、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む組成物は、医薬組成物であって、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト・タブレット、ＰＰＡＲ−αアゴニスト・タブレット、及びＰＰＡＲ−γアゴニスト・タブレットを含む当該組成物において投与し得る。各タブレット製剤は、同じ又は異なる医薬賦形剤及び／又は放出制御賦形剤であって以下に記載するものを含み得る。
【００８５】
当該医薬製剤は、１又は複数の単位投与形態の剤を含む。当該単位投与形態の剤は、適した量の有効成分を含むユニット剤にさらに分割し得る。当該単位投与形態の剤は、パッケージされた製品となり得、当該パッケージは有効成分の分離量を含み、例えば、パケットされたタブレット、カプセル、バイアル又はアンプル内の粉末、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）、トローチ剤又はパッケージ形のこれらの内のいくつかの適切な量である。単位投与形態の剤は、経口、直腸、局所、静脈注射又は非経口投与に好適な形になり得る。非経口及び静脈用の形は、ミネラル及び他の物質も含み得、それらを注入又はデリバリーシステムの選択した型と対応させる。
【００８６】
固形型製剤は、粉末、タブレット、錠剤、カプセル、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）、座薬、分散性顆粒を含む。固形単位投与形態の剤は、固形の単位投与形態の剤である。固形は固形担体を含み、希釈剤、結合剤、防腐剤、タブレット崩壊剤又は封入材料としても作用し得る。本発明の医薬組成物は微粉又は粉末にされ得、それは、より容易に体内に分散し可溶化するためである。薬剤の粉砕又は微粉砕法は、本分野においてよく知られており、例えば、ハンマー・ミル又は同様の製粉装置を使用することにより行われる。粉末の場合、担体は微細に分けられた固体となり得、そしてそれは、微細に分けられた活性成分との混合状態にある。タブレットの場合、活性成分は担体と混合され得、当該担体は、好適な割合における必要な結合特性を有し、そして当該活性成分は、所望の形及び大きさに圧縮される。
【００８７】
液体製剤は、容液、懸濁液、及び乳濁液を含み、例えば、水又は水／プロピレングリコール容液である。経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水中に溶解すること、そして好適な着色剤、フレーバー、安定剤、及び所望の増粘剤を加えることにより製造され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、微細に分けられた活性成分を粘着性物質と共に水中に分散することにより製造され得、当該粘着性物質とは、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ソジウム・カルボキシメチルセルロース、及び他のよく知られる懸濁化剤である。
【００８８】
固形製剤であって、使用前簡単に、経口投与のために液体製剤に転換する予定であるものもまた含まれる。そのような液体製剤は、容液、懸濁液、及び乳濁液を含む。これらの製造は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、バッファー、人口又は天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【００８９】
本発明の組成物は、医薬組成物として投与もされ得、当該医薬組成物は、静脈投与（ボーラス又は注入）製剤、腹腔内投与製剤、皮下投与製剤、及び／又は筋肉内投与製剤を含む。
【００９０】
本発明の組成物は、好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤又は担体（集合的に、医薬として認容される担体又は担体材料として言う。）であって、所望の投与形態に関して、かつ、慣習的な医薬の実務に従って、好適に選択されたものと混合して投与され得る。同様に、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）及びトローチ剤が含まれる。
【００９１】
当該医薬組成物は、単独でも又は医薬として認容される担体と混合しても投与され得る。当該担体は、固形又は液体となり得、そして担体の型は、一般的に、使用される投与型を基本に選ばれる。例示的な担体は、乳糖、寒天、マグネシウム・カルボネート、マグネシウム・ステアレート、タルク、糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ソジウム・カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。医薬として認容される担体及び賦形剤の特別の例であって、本発明の経口製剤を配合するために使用され得るものは、本分野においてよく知られる。例えば、米国特許第３，９０３，２９７号を参照し、その内容全てを全ての目的のために本願明細書中に援用する。
【００９２】
医薬組成物であって、本明細書中に開示される組成物の１又は複数の投与において有用であるものは、以下の文献おいて議論され、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号、同３，９１６，８９９号、同４，０３４，７５８号、同４，０７７，４０７号、同４，７７７，０４９号、同４，８５１，２２９号、同４，７８３，３３７号、同３，９５２，７４１号、同５，１７８，８６７号、同４，５８７，１１７号、同４，５２２，６２５号、同５，６５０，１７０号、及び同４，８９２，７３９号であり、その内容全てを全ての目的のために本願明細書中に援用する。さらに、技術及び組成物であって、本発明において有用な製剤の製造のためのものは、本分野においてもよく知られる。例えば、７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，９章及び１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）；Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ  ７．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６１（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照し、これらの内容全てを全ての目的のために本願明細書中に援用する。
【００９３】
タブレット（錠剤）は、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料添加剤、流動誘起剤、及び融解剤を含む。例えば、タブレット又はカプセルの単位投与形態の剤における経口投与のため、活性薬成分は、経口、毒性のない、医薬として認容される、不活性の担体と混合され、例えば、乳糖、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、マグネシウム・ステアレート、ジカルシウム・ホスフェイト、カルシウム・スルフェイト、マンニトール、ソルビトールなどである。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖であって、例えば、グルコース又はベータ−ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成ゴムであって、例えばアカシア、トラガカント又はソジウム・アルギネート、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン・グリコール、ワックスなどである。これらの製剤に使用される潤滑剤は、ソジウム・オレアート、ソジウム・ステアレート、マグネシウム・ステアレート、ソジウム・ベンゾエイト、ソジウム・アセテート、ソジウム・クロライド、などである。崩壊剤は、デンプン、メチル・セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガムなどを非制限的に含む。
【００９４】
医薬組成物は、リポソーム・デリバリー・システムを形成し投与され得る、例えば、小さな単層媒体、大きな単層媒体、及び多重層媒体である。リポソームは、多様なリン脂質であって、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成される。
【００９５】
医薬組成物は、ターゲット設定可能薬の担体として、又はプロドラッグとして、可溶性ポリマーと結合されもする。好適な可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、及びポリエチレンオキシド−ポリリジンであって、パルミトイル基で置換されたものを含む。さらに、抗腫瘍性のミトコンドリア酸化剤は、生分解性ポリマー類であって、薬の制御放出を達成する際に有用であるものと結合し得、当該ポリマー類は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロン・カプロラクトン、ポリヒドロキシ・酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親媒性のコポリマーである。
【００９６】
ゼラチンカプセルは、活性成分及び粉末の担体であって、例えば、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、マグネシウム・ステアレート、ステアリン酸などを含み得る。同様の希釈剤は、圧縮タブレットを製造するために使用され得る。タブレット及びカプセルの両方は、即時放出製品又は徐放製品として製造され、数時間の間薬剤の持続的放出を提供する。圧縮タブレットは、糖衣又はフィルムコートされ得、どんな嫌な味もマスクし、そして当該タブレットを大気から守り、又は胃腸管内での選択的分解のために腸溶コートされる。
【００９７】
液体製剤における経口投与のために、経口薬成分は、いずれかの、経口、毒性のない、医薬として認容される不活性担体であって、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合される。好適な液体製剤の例は、水、医薬として認容される油脂、アルコール又は他の有機溶媒の中の容液又は懸濁液を含み、エステル、乳濁液、シロップ又はエリキシリル、懸濁液、非発泡顆粒から再構成された容液及び／又は懸濁液、及び発泡顆粒から再構成された発泡製剤を含む。そのような液体製剤は、例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味量、増粘剤、及び融解剤である。
【００９８】
経口投与のための液体製剤は、患者の承諾を得るための着色剤及び香味料を含み得る。一般的に、水、好適な油、生理食塩水、水性のＤ型グルコース（グルコース）、及び関連の糖溶液及びグリコールであって、例えば、プロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールは、点滴製剤として好適な担体である。非経口投与の液剤は、好ましくは、活性成分、好適な安定剤、及び必要であれば緩衝物質の水溶性塩を含む。抗酸化剤であって、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸は、単一又は混合のどちらにおいても、好適な安定剤である。クエン酸及びその塩及びソジウム・ＥＤＴＡもまた使用される。さらに、点滴製剤は、防腐剤であって、例えば、ベンズアルコニウム・クロライド、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールを含み得る。好適な医薬担体は、本分野において標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙにおいて記載される。
【００９９】
医薬組成物は、好適な鼻腔内媒体の使用を経由又は経皮を経由する経皮投与形においても投与され得、当該投与は、いわゆる当業者によく知られる経皮的スキン・パッチ形式を使用する。経皮デリバリーシステム形式において投与するため、当該薬剤投与は、用法の間中、断続的よりも、一般的に、持続性があるであろう。
【０１００】
医薬組成物は、懸濁化剤も含む。懸濁化剤は、本分野においてよく知られており、いずれか適した懸濁化剤は、本発明の組成物と共に使用され得る。例示的な態様において、当該懸濁化剤は、合成ワックス、硬化植物油、脂肪酸、脂肪アルコールなどと同様、メチルセルロース及び植物繊維、蜜ろう、カルナバ・ワックス、パラフィン、及び／又は鯨ろうから選択される。
【０１０１】
Ａ．キット
本発明は、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを上昇させる医薬キットもまた含み、それは、本発明の治療有効量組成物からなる医薬組成物を含む１又は複数の容器を含む。このようなキットは、もし所望すれば、１又は複数の様々な従来の医薬キット化合物、例えば、１又は複数の医薬として認容される担体との容器、追加の容器などであり、その上いわゆる当業者にとって簡単に明らかとなるものを含む。印刷された取扱説明書で、挿入又はラベルのいずれかであって、投与する化合物の量を指示するもの、投与のためのガイドライン、及び／又は化合物を混合するためのガイドラインは、当該キット中にも含まれる。特定の材料及び状態は本発明の実施において重要であるけれども、非特定の材料及び状態は、それらが本発明の利益を認識されることから妨げない限り除外されないと理解すべきである。
【０１０２】
Ｂ．制御放出賦形剤
ある態様において、医薬配合及び／又は単位投与形態の剤は、制御徐放賦形剤を含む。例示的な制御放出賦形剤は、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、ソジウム・カルボキメチルセルロース、カラギーナン、粉末セルロース、セチル・アルコール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、オクトキシノール９、オレイル・アルコール、ポリビニル・アルコール、ポビドン、プロピレン・グリコール・モノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン・エステル、ステアリン酸、ステアリル・アルコール、トラガカント、及びキサンタン・ガムを含む。例示的態様において、当該制御徐放賦形剤はメチルセルロースである。他の態様において、当該メチルセルロースは、医薬組成物の総重量の約４０〜約５０％に含まれる。メチルセルロースは、数社から入手し得、その中には、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）という商品名のＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌを含む。
【０１０３】
高粘度水溶性２−ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース（ＨＰＭＣ）は、タブレット（錠剤）及び制御放出タブレット（錠剤）のコーティングにおいて有用であり得、化合物の放出、例えばナイアシン、に関連するその持続特性に起因する。高粘度ＨＭＰＣは、約１００，０００ＣＰＳの名目粘度であって２％溶液、約１９〜２４％のメトキシル含有量、約７〜１２％のヒドロキシプロピル含有量、及び少なくとも９０％がＵＳＳ  １００メッシュ・スクリーン（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ［登録商標］Ｋ１００ＭＣＲ）を通過する粒径を有する。低粘度ＨＭＰＣは、タブレットの結合成分として使用され得る。例示的な低粘度ＨＭＰＣは、約２０〜３０％のメトキシル含有量、約７〜１２％のヒドロキシプロピル含有量、及び１００％がＵＳＳ  ＮＯ．３０メッシュを通過し、９９％がＵＳＳ  ４０メッシュ・スクリーン（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ［登録商標］ＥＩＳ）を通過するであろう粒径を有する。他の場合において、高密度ＨＰＭＣの一部は、中密度ＨＰＭＣ、すなわち２０００〜８０００ｃｐｓのものにより置換され得る。
【０１０４】
有用な疎水性成分は、天然及び合成ワックスであって、例えば、合成ワックス、硬化植物油、脂肪酸、脂肪アルコールなどと同様、蜜ろう、カルナバ・ワックス、パラフィン、鯨ろうを含む。
【０１０５】
水又は水性液体と接触し膨張する率の高いポリマー材料の大部分を含むコーティングが使用され、タブレット（錠剤）の中心から、例えばナイアシンのような活性成分の放出をさらに持続し得る。そのようなポリマーは、とりわけ、架橋ソジウム・カルボキシメチルセルロース（Ａｃｄｉｓｏｌ−ＦＭＣ）、架橋ヒドリキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースであって、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍ．ＣＯ．、カルボキシメチルアミド、ポタシウム・メチルアクリレート・ジビニルベンゼン・コポリマー、ポリメチル・メタクリレート、架橋ポリビニルピロリジン、高分子量ポリビニルアルコールなどを含む。ヒドロキシプロピルメチル・セルロースは、多様な分子量／粘度において、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍ．ＣＯ．から、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）表示の下、入手される。Ａｌｄｅｒｍａｎ（米国特許第４，７０４，２８５号）も参照のこと。これらのポリマーは、好適な揮発性溶媒に、染料、潤滑剤、香味料などと共に溶解され得、そして、本分野においてよく知られる方法により持続放出タブレット（錠剤）上にコートされ得る、例えば総タブレット（錠剤）重量の０．１〜５％と等量でコートされ得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ＣＯ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（第１６版  １９８０）の１５８５〜１５９３ページを参照のこと。
【０１０６】
腸溶コーティングは、持続放出タブレット（錠剤）であって、当該タブレット（錠剤）が腸管に到達するまでナイアシンの放出を妨げるものも提供し得る。そのようなコーティングは、脂肪及び脂肪酸、シェラック及びシェラック誘導体そしてセルロース酸フタレートの混合物を含み、例えば、９〜１５％の遊離カルボキシル含有量を有するものである。好適な腸溶コーティング組成物の説明として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓの１５９０ページ、及びＺｅｉｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，４３２，９６６号）を参照のこと。
【０１０７】
例示的態様において、制御放出賦形剤は、中間放出賦形剤である。中間放出賦形剤は、制御放出賦形剤（上記）であって、約４時間超約１２時間未満の期間で活性成分の投与を許すため、十分量で提供される当該賦形剤である。例示的態様において、当該時間は、約５〜９時間である。他の態様において、活性成分の投与は、約５〜８時間又は約６〜８時間である。他の例示的態様において、活性成分の投与は、約７時間である。
【０１０８】
タブレット（錠剤）は、約５〜３０％の高粘度ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、約２〜１５％の水溶性医薬結合剤、約２〜２０％のろう様材料のような疎水性成分であって、例えば、脂肪酸などを混合物中に含む。
【０１０９】
タブレット（錠剤）中に使用するための有用な制御放出賦形剤は、例えば、米国特許第５，１２６，１４５号、５，２６８，１８１号、及び米国特許第６５９６３０８号に記載され、その内容全体を本願明細書中に援用する。
【０１１０】
ＶＩ．投与量
本発明の組成物の例示的な投与量及び成分比は、以下に詳細に記載する。下記の投与量は、上記の医薬組成物に同様に適用する。
【０１１１】
Ａ．脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト及びＮＳＡＩＤを含む組成物
上記のように、本発明は、中間放出固形単位投与形態を提供する。当該中間放出固形単位投与形態の剤は、ナイアシン、非ステロイド系抗炎症薬、及び中間放出賦形剤を含む。当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、固形性剤の単一層内に存在する。これらのナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、ナイアシン単独で観察されるフラッシング量と比較して患者のフラッシングを低減するのに有効な量で存在する。当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを増加するために有効な量においても存在し得る。他の態様において、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、プロスタグランジン又はシクロオキシゲナーゼ活性を少なくとも一部を阻害するために有効な量においても存在し得る。
【０１１２】
さらに、被験者のＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高めるために提供される方法は、ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬を被験者に約４時間超約１２時間未満の期間にわたり同時投与することを含み提供される。他の例示的態様において、当該時間は約５〜９時間である。当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、固形単位投与形態の剤から放出され得る。他の態様において、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬は、固形単位投与形態の剤の単一層内に存在する。関連態様において、当該単一層は実質的に均質であり、上記のように、ナイアシンとＮＳＡＩＤを自動的に混合することにより形成され得る。
【０１１３】
本発明は、ナイアシンを受け入れる被験者におけるフラッシングを低減するための方法をさらに含む。当該方法は、当該ナイアシン及び非ステロイド系抗炎症薬を被験者に約４時間超約１２時間未満の期間に渡りで同時投与することを含む。他の例示的態様において、当該時間は約５〜９時間である。
【０１１４】
本明細書中に記載されるＮＳＡＩＤの特定の投与量は、アスピリンの投与量により例示される。しかしながら、いわゆる当業者は、これらの例を基本として、その他のＮＳＡＩＤｓの投与量が決定され得ることを理解できるであろう。例示的態様において、アスピリンの投与量であって、中間放出固形単位投与形態の剤中に提供され、被験者のＨＤＬレベル又はＨＤＬ−２ｂレベルを高めるための方法において投与され、及びフラッシングを低減するための方法において投与される当該投与量は、約２５〜１０００ｍｇである。他の態様において、当該アスピリンの量は、約２５〜４５０ｍｇである。他の態様において、当該アスピリンの量は、約１６０〜４５０ｍｇである。他の態様において、当該アスピリンの量は、約１６５〜４５０ｍｇである。他の態様において、当該アスピリンの量は、約１７０〜４５０ｍｇである。他の態様において、当該アスピリンの量は、約５０〜２ｇである。他の態様において、当該アスピリンの量は、約６０〜８００ｍｇである。他の態様において、当該アスピリンの量は、約６０〜１００ｍｇである。
【０１１５】
例示的態様において、中間放出固形単位投与形態の剤、被験者のＨＤＬレベル又はＨＤＬ−２ｂレベルを高めるための方法、及びフラッシングを低減する方法において投与されるナイアシンの投与量は、約２０〜２０００ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜２０００ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜１０００ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜５００ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜４００ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜３７５ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜３００ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜２００ｍｇである。他の例示的態様においては、ナイアシンの量は、約５０〜１００ｍｇである。
【０１１６】
他の態様において、アスピリン及び／又はナイアシンの投与量は、治療計画にわたって調節される。例えば、アスピリンと共に約５０〜６５ｍｇのナイアシン投与量の調節は、最初は毎日１回の服用、次いで１日２回昼と夜を１〜５週間（例えば、約３週間）の服用となる。当該投与量は、徐々に増大し、アスピリンと共に約１００〜１２５ｍｇナイアシンとなり、次いで１日２回、１〜５週間（例えば、約３週間）の服用となる。次に、当該投与量は、１日１回約２５０ｍｇまで増加し、次いで１日２回、３週間となる。次に、当該投与量は、１日１回、ナイアシン約３７５ｍｇまで増加し、次いで１日２回となる。治療計画の例示的な経過は、約４１ｍｇ、８１ｍｇ、１６１ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、及び／又は３７５ｍｇと増加していくアスピリン投与量を含む。
【０１１７】
ナイアシンを投与するための治療計画の例示的経過は、約６２ｍｇ（例えば６２．５ｍｇ）、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、及び２０００ｍｇと増加していくナイアシン投与量を含む。ナイアシンの各投与量は、１日１回、次いで１日２回で提供され得る。投与量は、患者のフラッシングを最小化するために最適な期間に渡って増加され得る。
【０１１８】
他の態様において、出発パックは、フラッシング及び／又は肝臓損傷を最小限にする一方、患者へのナイアシンの投与量を増加する場合において有用なアスピリン及びナイアシンの投与量を含み提供される。例示的な投与量は、約６２．５ｍｇナイアシン及び約８１ｍｇアスピリン；約１２５ｍｇナイアシン及び約１６１ｍｇアスピリン；約２５０ｍｇナイアシン及び約１６１ｍｇアスピリン；約３７５ｍｇナイアシン及び約２００ｍｇアスピリン；約５００ｍｇナイアシン及び約２５０ｍｇアスピリン；約５００ｍｇナイアシン及び約３２５ｍｇアスピリン；約７５０ｍｇナイアシン及び約３７５ｍｇアスピリン；そして約７５０ｍｇナイアシン及び約３５０ｍｇアスピリンを含む。例示的な投与量の、ナイアシン対アスピリン質量比は、約０．７７：１から１．５：１まで、１．８：１まで、２：１まで、２．３：１までの範囲である。他の例示的な投与量の質量比は、約３：１から５：１までの範囲であり得る。他の例示的な態様において、当該質量比は、約５：１から１０：１までの範囲であり得る。
【０１１９】
他の態様において、投与経過は、以下に続く計画：
ナイアシン約６２．５ｍｇ及びアスピリン約８１ｍｇを毎晩、次いで昼食後、夕食後の１日２回で約７日間、投与しながら約１〜２週間；
ナイアシン約１２５ｍｇ及びアスピリン約１６１ｍｇを毎晩、次いで昼食後、夕食後の１日２回で約７日間、投与しながら約１〜２週間；
ナイアシン約２５０ｍｇ及びアスピリン約１６１ｍｇを毎晩、次いで昼食後、夕食後の１日２回で約７日間、投与しながら約１〜２週間；
ナイアシン約３７５ｍｇ及びアスピリン約１６１ｍｇを毎晩、次いで昼食後、夕食後の１日２回で約７日間、投与しながら約１〜２週間；
に従い提供される。維持量は、その後、１日あたりナイアシン約７５０ｍｇ及びアスピリン約１６１ｍｇまでであり、ナイアシン約１１２５ｍｇを超えずに含み投与される。
【０１２０】
例示的態様において、ナイアシン及びアスピリンの量は、共に、患者のフラッシングの低減において有効である量において提供される。しかしながら、当該投与量は、患者、治療される症状の重症度、及び使用される化合物の要件に依存しながら変化し得る。特定の状態のための適切な投与量の決定は、実践者の技能による。一般的に、治療は、より少ない投与量であって、当該化合物の適量より少ない量で始められる。その後、投与量は、当該環境下において最適な効果に到達するまで、少しずつ増加される。便宜上、総１日投与量は、その日中にその一部を、分割及び投与し得る。
【０１２１】
Ｂ．脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストを含む組成物
上記のように、本発明は、第１量の脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、第２量のＰＰＡＲ−αアゴニスト、及び第３量のＰＰＡＲ−γアゴニストを含む組成物（又は医薬組成物）を提供する。当該第１量、第２量、及び第３量は、患者におけるＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高める有効量である。
【０１２２】
さらに、方法は、そのような治療を必要とする人間の患者における高脂質血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、循環器疾患、糖尿病、インシュリン耐性、又は代謝症候群の治療のために提供される。当該方法は、第１量の脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、第２量のＰＰＡＲ−αアゴニスト、及び第３量のＰＰＡＲ−γアゴニストを有する組成物を患者に投与することを含む。第１量、第２量、及び第３量は、共に、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを増加する有効量である。例示的態様において、第１量、第２量、及び第３量は、共に、シナルジスティックな治療上ＨＤＬ上昇効果、又はシナルジスティックな治療上ＨＤＬ−２ｂ上昇効果を提供するための有効な量である。
【０１２３】
他の態様において、当該組成物は、ＮＳＡＩＤをさらに含む。例示的な、ＮＳＡＩＤアスピリンの投与量レベルは、上記の中間放出固形ユニット形を検討する中で議論され、そしてここに等しく適用する。その上、上記の中間放出固形単位投与形態の剤中のナイアシン・レベルを検討する中で議論される投与量レベルは、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストがナイアシンであるとき、当該脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの第１量として、ここに等しく適用する。これらの例を基本として、他の脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストの投与量は決定され得ることは、いわゆる当業者に認識されるであろう。同様に、当該ＰＰＡＲ−αアゴニスト投与量は、以下にフェノフィブレートの投与量を使用し例示され、ＰＰＡＲ−γアゴニスト投与量は、以下にピオグリタゾン及びロシグリタゾンの投与量を使用し例示され、そしてビグアニド投与量は、以下にメトホルミンの投与量を使用し例示される。これらの例を基本として、他のＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びビグアニドの投与量が決定され得ることは、いわゆる当業者に認識されるであろう。
【０１２４】
例示的態様において、フェノフィブレートの投与量は、約５０〜５００ｍｇである。他の例示的態様において、フェノフィブレートの投与量は、約５０〜３５０ｍｇである。他の例示的態様において、フェノフィブレートの投与量は、約５０〜３００ｍｇである。他の例示的態様において、フェノフィブレートの投与量は、約６７ｍｇ、１３４ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び３３４ｍｇから選択される。
【０１２５】
例示的態様において、ピオグリタゾンの投与量は、約５〜１００ｍｇである。他の例示的態様において、ピオグリタゾンの投与量は、約８〜７５ｍｇである。他の例示的態様において、ピオグリタゾンの投与量は、約１０〜５０ｍｇである。他の例示的態様において、ピオグリタゾンの投与量は、約１５ｍｇ、２２．５ｍｇ、３０ｍｇ、又は４５ｍｇから選択される。
【０１２６】
例示的態様において、ロシグリタゾンの投与量は、約１〜２０ｍｇである。他の例示的態様において、ロシグリタゾンの投与量は、約１〜１０ｍｇである。他の例示的態様において、ロシグリタゾンの投与量は、約１〜８ｍｇである。他の例示的態様において、ロシグリタゾンの投与量は、約２〜８ｍｇである。他の例示的態様において、ロシグリタゾンの投与量は、約２ｍｇ、４ｍｇ、及び８ｍｇから選択される。
【０１２７】
例示的態様において、メトホルミンの投与量は、約２５０〜２０００ｍｇである。他の例示的態様において、メトホルミンの投与量は、約５００ｍｇである。
【０１２８】
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト対ＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストの質量比は、約５：３：１から、４０：６：１まで、５０：３０：１まで、２００：３０：１までの範囲となり得る。ビグアニドが使用される場合、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト対ＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニスト対ビグアニドの質量比は、約５：３：１：２５から２００：３０：１：２００までの範囲となり得る。
【０１２９】
組成物中のＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストの質量比は、約１：１から１００：１までの範囲となり得る。他の例示的態様において、当該組成物中のＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストの質量比は、約１：１から５０：１までの範囲となり得る。他の例示的態様において、当該組成物中のＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストの質量比は、約２：１から４０：１までの範囲となり得る。他の例示的態様において、当該組成物中のＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストの質量比は、約２：１から３０：１までの範囲となり得る。
【０１３０】
前節におけるＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストの質量比は、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストについての以下の例示的な質量比の範囲、約１：１から５００：１まで；約２：１から４００：１まで；約３：１から３００：１まで；約４：１から２５０：１まで；又は約５：１から２００：１まで、と混合され得る。例示的態様において、当該脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストはナイアシンであり、当該ＰＰＡＲ−αアゴニストはフェノフィブレートであり、及びＰＰＡＲ−γアゴニストはピオグリタゾンである。
【０１３１】
前２節におけるＰＰＡＲ−αアゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及び脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト対ＰＰＡＲ−γアゴニストの質量比は、ビグアニド対ＰＰＡＲ−γアゴニストについての以下の例示的な質量比の範囲、約１０：１から５００：１まで；約１５：１から４００：１まで；約２０：１から３００：１まで；又は約２５：１から２００：１まで、と混合され得る。例示的態様において、当該脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニストはナイアシンであり、当該ＰＰＡＲ−αアゴニストはフェノフィブレートであり、ＰＰＡＲ−γアゴニストはロシグリタゾンであり、及び当該ビグアニドはメトホルミンである。
【０１３２】
例示的態様において、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニストの量は、共に、ＨＤＬ及び／又はＨＤＬ−２ｂレベルを高める有効量において提供される。例示的態様において、脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニストの量は、共に、体重及び／又は体格指数（ＢＭＩ）を低減する有効量において提供される。しかしながら、投与量は、患者、治療される症状の重症度、及び使用される化合物の要件に依存しながら変化し得る。特定の状態のための適切な投与量の決定は、実践者の技能による。一般的に、治療は、より少ない投与量であって、当該化合物の適量より少ない量で始められる。その後、投与量は、当該環境下において最適な効果に到達するまで、少しずつ増加される。便宜上、総１日投与量は、その日中にその一部を、分割及び投与し得る。
【０１３３】
本明細書において使用される用語及び表現は、本明細書中、説明のための用語として使用され、限定するためのものではなく、そして示された及び記載された特徴の均等を除外する、そのような用語及び表現又はその一部の使用は意図されず、様々な変更が、特許請求の範囲内において可能であると認識されよう。さらに、いずれかの本発明の態様の１又は複数の特徴は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の態様の１又は複数の他の特徴と組み合わされうる。例えば、組成物（医薬組成物を含む）の特徴は、本明細書に記載される疾病状態の治療方法及び／又は医薬組成物に等しく適用されうる。本明細書中に引用する全刊行物、特許、及び特許出願は、その内容全てを全目的のために本願明細書中に援用する。
【実施例】
【０１３４】
本明細書における実施例及び態様は例示を目的とするのみであり、それに照らして様々な改善又は変更がいわゆる当業者により提示されることが理解され、そしてそれらは本明細書及び添付の特許請求の範囲の真意及び範囲内に含まれる。
【０１３５】
実施例１
中間放出固形ユニットカプセルを、ニコチン酸  ＵＳＰ（ナイアシン）、メトセル  Ｅ４Ｍ  プレミアム  ＵＳＰ、ラクトース  ＮＦ  ハイドロール、及び、場合により、アスピリン  ＵＳＰと共に単一層に混合することにより配合した。当該成分を、本分野において通常知られる方法を用いてカプセルに詰め込んだ。６種のカプセルの当該成分の以下の相対量を表２に示した。カプセル１〜５について、当該成分を手で混合した。カプセル６について、当該成分を標準電気回転ドラム中で約２０〜６０分間混合し、ここで当該混合時間は当該成分量に依存し（例えば、約３００個のカプセルを形成するのに十分量として約２０分間、及び約１０００個のカプセルを形成するのに十分量として約６０分間）、単一で均質な層を形成させた。
【０１３６】
【表２】
2007509965.tif 000003
【０１３７】
カプセル１〜６を１０人の患者に投与し、そして投与後、フラッシングの度合いを記録した。結果を以下の表３に示した。
【０１３８】
【表３】
2007509965.tif 000004
【０１３９】
表３において、“-”は、中程度のフラッシングを意味し、及び“＋”は、フラッシングがないことを意味する。
【０１４０】
実施例２
際立ったＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、低ＨＤＬ−Ｃ及びＮＩＤＤＭ及び障害のある耐糖能（ＩＧＴ）の患者において、ピオグリタゾン（ＰＩＯ）及び低投与量のニコチン酸（ＮＡ）の併用療法で有益となる。
【０１４１】
低ＨＤＬ−Ｃレベルは、ＮＩＤＤＭに障害のある耐糖能の患者において、冠動脈疾患の重大なリスクに関連する。ＰＩＯは、部分的に、インシュリン耐性（ＩＲ）を食い止め、ＮＩＤＤＭの患者におけるＨＤＬ−Ｃを高める。ＮＡは、ＩＲを高めるが、しかしＨＤＬ−Ｃをも高め、おそらく異なるメカニズムによるものである。ＰＩＯ及び低投与量ＮＡを混合することにより、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）及びＨｇ  Ａｌｃの検証として、インシュリン耐性における上昇はなく、そしてＨＤＬ−Ｃの上昇が追加されるであろうことが想定される。
【０１４２】
遡及的チャート再検討により、ＨＤＬ＜３５ｍｇ／ｄｌでＩＧＴ又はＮＩＤＤＭの患者であって、そして、ＰＩＯ、３０ｍｇ／ｄ及び低投与量ＮＡ（ナイアシン）、５００ｍｇ／ｄの併用療法で、２ヶ月間治療される２３人の患者を得た。もし、同時脂質影響投薬が、観察期間４週間前又は観察期間中に変化した場合には、患者を除外した。重要な相違の検査を両側対分析により決定した。
【０１４３】
基準平均特性は、５１．２歳、５．５０％のＡｌｃ、１０９．４ｍｇ／ｄｌのＦＰＧ、及び３１．０ｋｇ／ｍ２であった。２３人の患者の内、１２人が女性であって、９人がＮＩＤＤＭであった。肝機能（ＡＬＴ）において、変化は観察されなかった。ＦＰＧ、Ａｌｃ、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、及び総コレステロール（ＴＣ）のわずかな改善があったが、統計的には重要ではなかった。ＨＤＬにおいて際立った及び高い統計的改善（＋８１．５％）、そしてそうはいえないトリグリセリド（ＴＧ、−３７．３％）を観察した。
【０１４４】
【表４】
2007509965.tif 000005
【０１４５】
それ故、ＰＩＯ及び低投与量ＮＡの併用療法はＨＤＬ−Ｃにおける際立った改善に関連し、肝臓毒性増加の証拠はなく、及び血糖コントロールにおける低下はないと結論付けた。これらの結果は、これらの薬剤の作用点は異なっており、そしてそれ故、付加的であることを提示する。
【０１４６】
実施例３
以下に続く：
組成物＃１：
−ニコチン酸  ＵＳＰ（ナイアシン）６５ｍｇ、０．０６５ｇｍ又は６．５％
−アスピリン  ＵＳＰ  ４１ｍｇ、０．０４１ｇｍ又は４．１％
−メトセル  Ｅ４Ｍ  プレミアム  ＵＳＰ  ｃｒ  グレード  １０ｍｇ、０．１ｇｍ又は１０％
−ラクトース  ＮＦ  ハイドロール  １０．４ｍｇ、０．１０４ｇｍ又は１０．４％
−カプセル：１−オレンジ−不透明ロッキング・カプセル
【０１４７】
組成物＃２：
−ニコチン酸  ＵＳＰ（ナイアシン）１２５ｍｇ、０．１２５ｇｍ又は１２．５％
−アスピリン  ＵＳＰ  ８１ｍｇ、０．０８１ｇｍ又は８．１％
−メトセル  Ｅ４Ｍ  プレミアム  ＵＳＰ  ｃｒ  グレード  １０ｍｇ、０．１ｇｍ又は１０％
−ラクトース  ＮＦ  ハイドロール  ４ｍｇ、０．０４ｇｍ又は４％
−カプセル：１−淡青色−不透明ロッキング・カプセル
【０１４８】
組成物＃３：
−ニコチン酸  ＵＳＰ（ナイアシン）２５０ｍｇ、０．２５ｇｍ又は２５％
−アスピリン  ＵＳＰ  １６１ｍｇ、０．１６１ｇｍ又は１６．１％
−メトセル  Ｋ１００Ｍ  ＵＳＰ  １０．５ｍｇ、０．１０５ｇｍ又は１０．５％
−カプセル：０−オレンジ−不透明ロッキング・カプセル
【０１４９】
組成物＃４：
−ニコチン酸  ＵＳＰ（ナイアシン）３７５ｍｇ、０．３７５ｇｍ又は３７．５％
−アスピリン  ＵＳＰ  ２００ｍｇ、０．２００ｇｍ又は２０％
−メトセル  Ｋ１００Ｍ  ＵＳＰ  １０．５ｍｇ、０．１０５ｇｍ又は１０．５％
−カプセル：０−黄色−不透明ロッキング・カプセル
は、本発明の例示的医薬組成物である。
【０１５０】
実施例４
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、及びＰＰＡＲ−γアゴニストの組み合わせを患者に、約１２〜２８週間投与した。患者に３種類の固形単位投与形態の剤を与えた。第１の固形単位投与形態の剤は、ニコチン酸  ＵＳＰ（ナイアシン）、メトセル  Ｅ４Ｍ  プレミアム  ＵＳＰ、ラクトース  ＮＦ  ハイドロール、及びアスピリン  ＵＳＰを含むカプセル（“ユニット１”）だった。当該成分を標準電気回転ドラム中で約２０〜６０分間組み合わせ及び混合し、ここで当該混合時間は当該成分量に依存させた（例えば、約３００個のカプセルを形成するのに十分量として約２０分間、及び約１０００個のカプセルを形成するのに十分量として約６０分間）。第２の固形単位投与形態の剤（“ユニット２”）はＬｏｆｉｂｒａ（登録商標）カプセル又はＴｒｉｃｏｒ（登録商標）タブレット（錠剤）であって、そしてそれは、２００ｍｇ／ｄｌ未満の出発トリグリセリドレベルを有する患者に対してフェノフィブレート１３４ｍｇ又は２００ｍｇ／ｄｌより大きい出発トリグリセリドレベルを有する患者に対してフェノフィブレート２００ｍｇを含むものだった。第３の固形単位投与形態の剤（“ユニット３”）はＡｃｔｏｓ（登録商標）であって、そしてそれはピオグリタゾンの３０ｍｇを含むものだった。
【０１５１】
各患者に、ユニット１、ユニット２、及びユニット３を１日１回約１２〜２８週間投与した。治療第１週において、ユニット１はナイアシン１２５ｍｇ及びアスピリン８１ｍｇを含んだ。治療第２週において、ユニット１はナイアシン２５０ｍｇ及びアスピリン１６１ｍｇを含んだ。その後、ユニット１はナイアシン５００ｍｇ及びアスピリン１６１ｍｇを含んだ。
【０１５２】
結果を以下の表５に示した。
【０１５３】
【表５】
2007509965.tif 000006
【０１５４】
【表６】
2007509965.tif 000007
【０１５５】
表５において、ＨＤＬ、ＨＤＬ−２ｂ、ＬＤＬ及びＡ１Ｃは、ｍｇ／デシリットルにおいて表される。“Δ”は、一連の治療の前と後において、各レベルにおける変化を意味する。“％”は、一連の治療の前と後において、各レベルにおけるパーセンテージ変化を意味する。“Ｎ／Ａ”又は空白は、データを測定していないか又は測定したにもかかわらず入手できなかったことを意味する。
【０１５６】
治療を止めた場合、６〜１２週間内に、ＨＤＬレベルはしばしば低減し、Ａ１ｃはしばしば徐々に増加し、及び体重増加がしばしば観察されたことに留意する。
【０１５７】
実施例５
脂肪細胞Ｇプロテイン・アンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びビグアニドの組み合わせを患者に、平均約１２週間投与した。患者に３種類の固形単位投与形態の剤を与えた。第１の固形単位投与形態の剤は、ニコチン酸  ＵＳＰ（ナイアシン）、メトセル  Ｅ４Ｍ  プレミアム  ＵＳＰ、ラクトース  ＮＦ  ハイドロール、及びアスピリン  ＵＳＰを含むカプセル（“ユニット１”）だった。当該成分を標準電気回転ドラム中で約２０〜６０分間組み合わせ及び混合し、ここで当該混合時間は当該成分量に依存させた（例えば、約３００個のカプセルを形成するのに十分量として約２０分間、及び約１０００個のカプセルを形成するのに十分量として約６０分間）。第２の固形単位投与形態の剤（“ユニット２”）は、Ｌｏｆｉｂｒａ（登録商標）カプセル又はＴｒｉｃｏｒ（登録商標）タブレット（錠剤）であって、そしてそれは２００ｍｇ／ｄｌ未満の出発トリグリセリドレベルを有する患者に対してフェノフィブレート１３４ｍｇ又は２００ｍｇ／ｄｌより大きい出発トリグリセリドレベルを有する患者に対してフェノフィブレート２００ｍｇを含むものだった。第３の固形単位投与形態の剤（“ユニット３”）は、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）であって、そしてそれはロシグリタゾンの２ｍｇ及びメトホルミンの５００ｍｇを含むものだった。
【０１５８】
各患者に、１日１回ユニット１、ユニット２を、及び１日２回ユニット３を投与した。治療第１週において、ユニット１はナイアシン１２５ｍｇ及びアスピリン８１ｍｇを含んだ。治療第２週において、ユニット１はナイアシン２５０ｍｇ及びアスピリン１６１ｍｇを含んだ。その後、ユニット１はナイアシン５００ｍｇ及びアスピリン１６１ｍｇを含んだ。
【０１５９】
結果を以下の表６に示した。
【０１６０】
【表７】
2007509965.tif 000008
【０１６１】
表６において、ＨＤＬ、ＨＤＬ−２ｂ、ＬＤＬ及びＡ１Ｃは、ｍｇ／デシリットルにおいて表される。“Δ”は、一連の治療の前と後において、各レベルにおける変化を意味する。“％”は、一連の治療の前と後において、各レベルにおけるパーセンテージ変化を意味する。“Ｎ／Ａ”又は空白は、データを測定していないか又は測定したにもかかわらず入手できなかったことを意味する。
【０１６２】
上記１２週間の期間後に継続した治療は、一般的に、ＨＤＬ及びＨＤＬ−２ｂのレベルのさらなる上昇をもたらしたことに留意すべきである。
【国際調査報告】
2007509965.tif 000009
2007509965.tif 000010