(57)【要約】  本発明は、新規化合物、ならびにアミロイドーシス関連の疾患、障害および状態を処置する方法に関する。アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、
ホストに、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法：
【化１】
2007528403.tif 000171
［式中：
R1は、
【化２】
2007528403.tif 000172
から選択され；
その際、
X、YおよびZは、独立して
-C（H）0-2-、
-O-、
-C（O）-、
-NH-、および
-N-
から選択され；
その際、（IIf）環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C（O）-アルキル、
-NR7R8、
-S（O）0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい）、
-C（O）-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-NR7R8、-CN、ハロアルコキシおよびアルコキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル（独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され；
R2は、-C（O）-CH3、-C（O）-CH2（ハロゲン）、-C（O）-CH（ハロゲン）2、
【化３】
2007528403.tif 000173
から選択され；
その際、
Uは、-C（O）-、-C（=S）-、-S（O）0-2-、-C=N-R21-、-C=N-OR21-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；
U'は、-C（O）-、-C=N-R21-、-C=N-OR21-、-C（O）-NR20-、および-C（O）-O-から選択され；
Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-［C（R4）（R4'）］1-3-D、および-（T）0-1-RNから選択され；
V'は、-（T）0-1-RN'から選択され；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1または2個のRB基で置換されていてもよく；
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、または-C（=N-O-アルキル）-で交換されていてもよく；
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、-アルキル、-アルコキシ、-（CH2）0-4-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、-（CH2）0-3-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリールおよび-ヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、-ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；
R101およびR'101は、独立して-H、-アルキル、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、および-アリールから選択され；
R4およびR4'は、独立して-水素、-アルキル、-（CH2）0-3-シクロアルキル、-（CH2）0-3-OH、-フッ素、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、-アリール、および-ヘテロアリールから選択され；あるいは
R4およびR4'は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、環の1、2または3個の炭素は-O-、-N（H）-、-N（アルキル）-、-N（アリール）-、-C（O）-、または-S（O）0-2で交換されていてもよく；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく；
Tは、-NR20-および-O-から選択され；
R20は、H、-CN、-アルキル、-ハロアルキル、および-シクロアルキルから選択され；
R21は、-H、-アルキル、-ハロアルキル、および-シクロアルキルから選択され；
RNは、-OH、-NH2、-NH（アルキル）、-NH（シクロアルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-N（アルキル）（シクロアルキル）、-N（シクロアルキル）（シクロアルキル）、-R'100、アルキル-R100、-（CRR'）1-6R'100、-（CRR'）0-6R100、-（CRR'）1-6-O-R'100、-（CRR'）1-6-S-R'100、-（CRR'）1-6-C（O）-R100、-（CRR'）1-6-SO2-R100、および-（CRR'）1-6-NR100-R'100、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、アルキル-O-アルキル-C（O）OH、および-CH（RE1）-（CH2）0-3-E1-E2-E3から選択され；
RN'は、-SO2R'100であり；
RおよびR'は、独立して-水素、-C1-C10アルキル（独立して-OH、-C1-C10アルキルアリール、および-C1-C10アルキルヘテロアリールから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R100およびR'100は、独立して
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-アルコキシ、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-アリール、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-シクロアルキル、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよく；その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C（O）-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい）、
-アルキル-O-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、
-アルキル-S-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、および
-シクロアルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）
から選択され；
その際、R100およびR'100に含まれる各基の環部分は、独立して-OR、-NO2、-ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-（CH2）0-4-O-P（=O）（OR）（OR'）、-（CH2）0-4-C（O）-NR105R'105、-（CH2）0-4-O-（CH2）0-4-C（O）NR102R102'、-（CH2）0-4-C（O）-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-C（O）-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-R110、-（CH2）0-4-R120、-（CH2）0-4-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R110、-（CH2）0-4-C（O）-R120、-（CH2）0-4-C（O）-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R140、-（CH2）0-4-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-SO2-NR105R'105、-（CH2）0-4-SO-（C1-C8アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-R105、-（CH2）0-4-NR105R'105、-（CH2）0-4-R140、-（CH2）0-4-O-C（O）-（アルキル）、-（CH2）0-4-O-P（O）-（O-R110）2、-（CH2）0-4-O-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-（R150）、-（CH2）0-4-O-R150'-C（O）OH、-（CH2）0-4-S-（R150）、-（CH2）0-4-N（R150）-SO2-R105、-（CH2）0-4-シクロアルキル、および-（C1-C10）-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく；
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-（CH2）0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C（O）RE5、-C1-C4アルキル-NHC（O）RE5、-（CH2）0-4RE8、-O-（C1-C4アルカノイル）、-C6-C10（アリールオキシ：独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、-アリール-（C1-C4アルコキシ）、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-（CH2）1-4-RE2、-（CH2）1-4-NH-RE2、-O-（CH2）0-3-RE2、-S-（CH2）0-3-RE2、-（CH2）0-4-NHC（O）-（CH2）0-6-RE352、および-（CH2）0-4-（RE353）0-1-（CH2）0-4-RE354から選択され；
RE2は、-SO2-（C1-C8アルキル）、-SO-（C1-C8アルキル）、-S-（C1-C8アルキル）、-S-C（O）-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C（O）-C1-C2アルキル、および-C（O）-NRE4RE10から選択され；
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され；
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され；
RE5は、シクロアルキル、アルキル（独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）、および-NRE6RE7から選択され；
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、および-アリール-C1-C4アルキルから選択され；
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C（O）NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され；
RE9は、H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され；
RE350は、Hおよびアルキルから選択され；
RE351は、アルキル、-アリール-（C1-C4アルキル）、アルキル（独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C（O）NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-（C1-C4アルキル）、および-SO2-（C1-C4アルキル）から選択される1または2個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S（O）0-2-アルキル、-CO2H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-CO2-アルキル、-NHS（O）0-2-アルキル、-N（アルキル）S（O）0-2-アルキル、-S（O）0-2-ヘテロアリール、-S（O）0-2-アリール、-NH（アリールアルキル）、-N（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され；
その際、R352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
RE353は、-O-、-C（O）-、-NH-、-N（アルキル）-、-NH-S（O）0-2-、-N（アルキル）-S（O）0-2-、-S（O）0-2-NH-、-S（O）0-2-N（アルキル）-、-NH-C（S）-、および-N（アルキル）-C（S）-から選択され；
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、-C（O）NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され；
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（独立して-C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され、RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C（O）-から選択され；
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C6-C10アリール、-OH、-N（E3a）（E3b）、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、アリールアルキル（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される基で置換されていてもよい）から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリール-C1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく；
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
Wは、-（CH2）0-4-、-O-、-S（O）0-2-、-N（R135）-、-CR（OH）-、および-C（O）-から選択され；
R102およびR102'は、独立して水素、-OH、および-C1-C10アルキル（独立して-ハロゲン、-アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；
R105およびR'105は、独立して
-H、
-R110、
-R120、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-（アルキル）-O-（C1-C3アルキル）、および
-アルキル（独立して-OH、-アミン、および-ハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）
から選択され；あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、1つの員子は-O-、-S（O）0-2-、および-N（R135）-から選択されるヘテロ原子であってもよく；炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく；炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
R110は、アリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C（O）-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C（O）-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-（C1-C8アルキル）、-C（O）-R180、R180、-C（O）NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C（O）-（アルキル）、-NH-C（O）-OH、-NH-C（O）-OR、-NH-C（O）-O-アリール、-O-C（O）-（アルキル）、-O-C（O）-アミノ、-O-C（O）-モノアルキルアミノ、-O-C（O）-ジアルキルアミノ、-O-C（O）-アリール、-O-（アルキル）-C（O）-O-H、-NH-SO2-（アルキル）、-アルコキシ、および-ハロアルコキシから選択され；
R120は、-ヘテロアリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R125は、それぞれの場合、独立して-ハロゲン、-アミノ、-モノアルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N（アルキル）2、-SO2-（C1-C4アルキル）、-C（O）-NH2、-C（O）-NH-アルキル、-C（O）-N（アルキル）2、-アルキル（独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、-アミノ、-モノアルキルアミノ、および-ジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、および-アルコキシ（1、2または3個の-ハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；
R130は、ヘテロシクロアルキル（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-（CH2）0-2-（アリール）、-（CH2）0-2-（ヘテロアリール）、および-（CH2）0-2-（ヘテロシクロアルキル）から選択され；
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキルから選択され、これは独立して-アルキル、-アルコキシ、-ハロゲン、-ヒドロキシ、-シアノ、-ニトロ、-アミノ、-モノアルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、-ハロアルキル、-ハロアルコキシ、-アミノ-アルキル、-モノアルキルアミノ-アルキル、および-ジアルキルアミノ-アルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；その際、ヘテロシクロアルキルの少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
R150は、独立して
-水素、
-シクロアルキル、
-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、および-ハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R150'は、独立して
-シクロアルキル、
-（C1-C3アルキル）-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、および-ハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
R180は、独立して
-モルホリニル、
-チオモルホリニル、
-ピペラジニル、
-ピペリジニル、
-ホモモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル S-オキシド、
-ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、
-ピロリニル、および
-ピロリジニル
から選択され；
その際、各R180は、独立して-アルキル、-アルコキシ、-ハロゲン、-ヒドロキシ、-シアノ、-ニトロ、-アミノ、-モノアルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、-ハロアルキル、-ハロアルコキシ、-アミノアルキル、-モノアルキルアミノ-アルキル、-ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；
その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；
RCは、式（IIIa）および（IIIb）の縮合環：
【化４】
2007528403.tif 000174
から選択され；
その際、式（IIIa）および（IIIb）のシクロアルキルの1、2または3個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；その際、IIIaの縮合ヘテロシクロアルキルの少なくとも1個の炭素およびIIIbの縮合シクロアルキルの少なくとも1個の炭素は、それぞれ独立して-R205、-R245、および-R250から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；
R200、R200a、およびR200bは、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-（CO）0-1R215、
-（CO）0-1R220、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-NR220R225、
-（CH2）0-4-C（O）-アルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-シクロアルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロシクロアルキル、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-アリール、
-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロアリール、
-（CH2）0-4-CO2R215、
-（CH2）0-4-SO2-NR220R225、
-（CH2）0-4-S（O）0-2-アルキル、
-（CH2）0-4-S（O）0-2-シクロアルキル、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-CO2R215、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R220、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-N（R215）2、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-R220、
-（CH2）0-4-O-C（O）-アルキル、
-（CH2）0-4-O-（R215）、
-（CH2）0-4-S-（R215）、
-（CH2）0-4-O-アルキル（少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立して
-R205、
-R210、および
-アルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）
から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-（CH2）0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-（CH2）0-6-OH、
-アリール、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-（CH2）0-6-CN、
-（CH2）0-6-C（O）-NR235R240、
-（CH2）0-6-C（O）-R235、
-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R235、
-CF3、
-CN、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して
-OH、
-CN、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-S（O）2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-C（O）-アルキル、
-S（O）2-NR235R240、
-C（O）-NR235R240、および
-S-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-（CH2）0-2-シクロアルキル、
-（CH2）0-2-アリール、
-（CH2）0-2-ヘテロアリール、
-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリール
から選択され；
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、R210で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル、
-（CH2）0-4-C（O）H、
-（CH2）0-4-C（O）-アルキル、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S（O）2-アルキル
-C（O）-アルキル（少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-C（O）-NH2、
-C（O）-NH（アルキル）、
-C（O）-N（アルキル）（アルキル）、
-ハロアルキル、
-（CH2）0-2-シクロアルキル、
-（アルキル）-O-（アルキル）、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
-H、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N（CH3）2、
-（CH2）0-4-C（O）-（Hまたはアルキル）、
-アルキル、
-C（O）-アルキル、
-SO2-アルキル、および
-アリール
から選択され；
R245およびR250は、それぞれの場合、独立して
-H、
-OH、
-（CH2）0-4CO2-アルキル、
-（CH2）0-4C（O）-アルキル、
-アルキル、
-ヒドロキシアルキル、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-（CH2）0-4-シクロアルキル、
-（CH2）0-4-アリール、
-（CH2）0-4-ヘテロアリール、および
-（CH2）0-4-ヘテロシクロアルキル
から選択され；あるいは
R245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7または8個の単環式または二環式環系を形成し；
その際、単環式または二環式環系の少なくとも1個の炭素原子は、独立してO-、-S-、-SO2-、-C（O）-、-NR220-、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される少なくとも1個の基で交換されていてもよく；
その際、環は、独立して
-アルキル、
-アルコキシ、
-OH、
-NH2、
-NH（アルキル）、
-N（アルキル）（アルキル）、
-NH-C（O）-アルキル、
-NH-SO2-アルキル、および
-ハロゲン
から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロゲン、アルキル、-CN、および-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-アリール、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、
-C（O）-アルキル、
-S（O）2-NR235R240、
-CO-NR235R240、
-S（O）2-アルキル、および
-（CH2）0-4-C（O）H
から選択され；
R300は、
-H、
-（CO）0-1R215、および
-（CO）0-1R220
から選択され；
その際、式（IIIa）または（IIIb）のアリール基の少なくとも1個の炭素はヘテロ原子で交換されていてもよい］。
【請求項２】
R1は-CH2-フェニルから選択され、その際、フェニル環は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも1個の基で交換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-［2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ］-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
R1は3,5-ジフルオロ-ベンジルである、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
R2は、-C（O）-CH3および-C（O）-CH2Fから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
R2は-C（O）-CH3である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
R2は、ギ酸t-ブチル、2,2-ジフルオロアセトアルデヒド、2-ヒドロキシアセトアルデヒド、ヒドロスルホニルメタン、N-（3-ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド、およびN-（3-ホルミルフェニル）-N-メチルメタンスルホンアミドから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
Uは、-C（O）-、-C（S）-、-S（O）0-2-、-C（NR21）-、-C（N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；Vは-（T）0-1-RNである、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
Uは-C（O）-である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
Uは、-C（O）-および-S（O）2-から選択され；Vは、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、Vに含まれるアルキルは、独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；Vに含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1または2個のRB基で置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
U'は、-C（O）-、-C（NR21）-、-C（N-OR21）-、-C（O）-NR20-、および-C（O）-O-から選択され；V'は-（T）0-1-RN'である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
RNは、アルキル、-（CH2）0-2-アリール、C2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-（CH2）0-2-ヘテロアリール、および
【化５】
2007528403.tif 000175
から選択され；
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル（1、2または3個のC1-C4基で置換されていてもよい）から選択され、RE1は-NH2であり、RE11は-Hおよびアルキルから選択され、あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；
E2は、結合、SO2、SO、SおよびC（O）から選択され；
E3は、
-H、
-C1-C4ハロアルキル、
-C5-C6ヘテロシクロアルキル（少なくとも1個のN、OまたはSを含む）、
-アリール、
-OH、
-N（E3a）（E3b）、
-C1-C10アルキル（同一でも異なってもよいハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、
-C3-C8シクロアルキル（独立してC1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、
-アルコキシ、
-アリール（ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、および
-アリールC1-C4アルキル（ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
E3aおよびE3bは、独立して
-H、
-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、
-C2-C6アルカノイル、
-アリール、
-SO2-C1-C4アルキル、
-アリールC1-C4アルキル、および
-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキル
から選択され；あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成し；その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
Vは、-（CH2）1-3-アリールまたは-（CH2）1-3-ヘテロアリールであり；その際、各環は、独立してハロゲン、-OH、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、（CH2）0-3（C3-C7シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1または2個の基で独立して置換されていてもよく；その際、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
RCは、7-（4-メチル-チオフェン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-イソプロペニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（6-メチルピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（6-メトキシ-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（4-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（5-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-チオフェン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-チオフェン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-（3-アミノ-フェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-イソプロピル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、3-アセチルアミノ-7-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-イソプロピル-3-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-ジメチルアミノメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-カルボベンゾキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-エチル-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（6-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-シアノ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-sec-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、2-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、7-フルオロ-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、7-フルオロ-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、7-フルオロ-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソプロピル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1-（2-ヒドロキシエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシエチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1-（シアノメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-（シアノメチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-（シアノメチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-（シアノメチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2,2-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1,4-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブトキシ-4,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、4,8-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-8-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-ピリジン-3-イルベンジル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-ピリジン-4-イルベンジル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-（6-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-（5-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル、5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、7-（3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-フラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-スチリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（5-エチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、1-［3-（5-アセチル-チオフェン-2-イル）-フェニル］-シクロプロピル、1-（3-チオフェン-3-イル-フェニル）-シクロプロピル、1-［3-（6-メトキシ-ピリジン-3-イル）-フェニル］-シクロプロピル、1-（3-フラン-3-イル-フェニル）-シクロプロピル、1-［3-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-フェニル］-シクロプロピル、および5-（3-アミノフェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも1種類の式（I）の化合物が下記のものから選択される、請求項1に記載の方法：
N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-チオフェン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロペニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メチル-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メトキシ-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［3-［5-（3-アミノ-フェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-［3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-フルオロ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキ���-3-（6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロピル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（3-アセチルアミノ-7-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロピル-3-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-1-（5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルメチル）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-ジメチルアミノメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-カルボベンゾキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3-ブトキシ-5-フルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（6-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-［3-（7-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5-シアノ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミ
ド、N-［3-（7-sec-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-フルオロ-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-フルオロ-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-フルオロ-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソプロピル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1-（2-ヒドロキシエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジ��）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1-（シアノメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-（シアノメチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-（シアノメチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-（シアノメチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［2,2-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1,2,2-トリメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［1,4-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-［（6-t-ブトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-［（6-t-ブトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-［（6-t-ブトキシ-4,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（4,8-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル}アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（8-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒド��キノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（5-イソブチル-2-ピリジン-3-イルベンジル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（5-イソブチル-2-ピリジン-4-イルベンジル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［5-イソブチル-2-（6-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［5-イソブチル-2-（5-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-（5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-フラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-スチリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3,5-ジメチル-イ��オキサゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-エチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロペニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-［3-{1-［3-（5-アセチル-チオフェン-2-イル）-フェニル］-シクロプロピルアミノ}-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（3-チオフェン-3-イル-フェニル）-シクロプロピルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{1-［3-（6-メトキシ-ピリジン-3-イル）-フェニル］-シクロプロピルアミノ}-プロピル）-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（3-フラン-3-イル-フェニル）-シクロプロピルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-{1-［3-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-フェニル］-シクロプロピルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル）-アセトアミド、N-［3-（6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）
-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-2-メトキシ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-2-フルオロ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1-メチル-7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（7-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル）-3-（7-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-{［5-（3-アミノフェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）アセトアミド、N-（4-（7-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミド、N-（1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）アセトアミド、およびN-（4-（7-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミド、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
少なくとも1種類の式（I）の化合物が下記のものから選択される、請求項1に記載の方法：
N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-N',N'-ジメチル-スクシンアミド、ペンタ-3-エン酸［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、ヘキサ-3-エン酸［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、3-アリルオキシ-N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-メタンスルホンアミド、1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸t-ブチル、{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-ブチル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルエステル、{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルエステル、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2,2-ジフルオロ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-ヒドロキシ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、5-オキソ-ヘキサン酸［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）メタンスルホンアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）メタンスルホンアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（メチルスルホンアミド）ベンズアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（N-メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミド、2-（3,5-ジフルオロベンジル）-4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド、2-（3,5-ジフルオロ-2-（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）-4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド、4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-2-（（4-プロピルチオフェン-2-イル）メチル）ブタンアミド、およびペンタン酸［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１７】
アスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼであり、状態がアルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症、および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
アミロイドーシス関連の症状を予防または治療する方法であって、
ホストに、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化６】
2007528403.tif 000176
（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を含む組成物、さらに、少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩と複合体形成したベータ-セクレターゼを含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化７】
2007528403.tif 000177
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
認知症の発症を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化８】
2007528403.tif 000178
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２１】
患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化９】
2007528403.tif 000179
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２２】
アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１０】
2007528403.tif 000180
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２３】
アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間の部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１１】
2007528403.tif 000181
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与し、その際、アミノ酸間の部位が
Met652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間；
Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間；
APP-695スウェーデン変異体のLeu596とAsp597の間；
APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間；または
APP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間
に対応することを含む方法。
【請求項２４】
A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１２】
2007528403.tif 000182
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２５】
A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１３】
2007528403.tif 000183
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２６】
A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１４】
2007528403.tif 000184
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２７】
ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に、有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１５】
2007528403.tif 000185
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２８】
その必要がある患者において少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１６】
2007528403.tif 000186
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１７】
2007528403.tif 000187
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも1種類の化合物が少なくとも1つの下記のベータ-セクレターゼサブサイト：S1、S1'およびS2'と相互作用することを含む方法。
【請求項３１】
患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１８】
2007528403.tif 000188
またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症、および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化１９】
2007528403.tif 000189
（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の薬物動態パラメーターを調節する方法であって、Cmax、Tmax、および半減期を増大させることを含む方法。
【請求項３４】
アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法であって、患者においてアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患に関連する症状を確認し；少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化２０】
2007528403.tif 000190
またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの剤形を患者に処方することを含む方法。
【請求項３５】
（a）少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの剤形；
（b）式（1）の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項３６】
アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、
（a）有効量の、少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）を収容した容器；および
（b）その医薬組成物を使用するための指示
を含む医薬組成物。
【請求項３７】
（a）療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）；
（b）経口剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を入れた少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項３８】
（a）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの経口剤形；ならびに
（b）約2〜約1000 mgの用量の式（1）の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項３９】
さらに、少なくとも1つの容器に保存した少なくとも1種類の療法有効薬剤を含む、請求項38に記載の製品。
【請求項４０】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータまたはそのフラグメント、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項38に記載の製品。
【請求項４１】
（a）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の少なくとも1つの非経口剤形；ならびに
（b）約0.2〜約50 mg/mLの用量の式（1）の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
（c）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの非経口剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含む製品。
【請求項４２】
（a）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬；
（b）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；ならびに
（c）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器
を含む製品。
【請求項４３】
（a）請求項1に記載の化合物の少なくとも1つの剤形；および
（b）請求項1に記載の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器
を含むキット。
【請求項４４】
さらに、
（a）少なくとも1種類の式（1）の化合物を含有する剤形の用量および曝露期間の情報を含み、かつ
（b）その剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示す
パッケージインサートを含む、請求項43に記載のキット。
【請求項４５】
さらに、少なくとも1種類の療法有効薬剤を含む、請求項44に記載のキット。
【請求項４６】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータまたはそのフラグメント、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項45に記載のキット。
【請求項４７】
ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式（1）の化合物：
【化２１】
2007528403.tif 000191
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）に曝露することを含む方法。
【請求項４８】
ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、式（1）の化合物：
【化２２】
2007528403.tif 000192
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項1に定めたものである）の、少なくとも1つの下記のベータ-セクレターゼサブサイト：S1、S1'およびS2'と相互作用する少なくとも1つの部分をターゲティングすることを含む方法。
【請求項４９】
少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化２３】
2007528403.tif 000193
が、100 mg/kg以下の用量についてA-ベータの産生を少なくとも10％阻害する、請求項1に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも1種類の式（1）の化合物が、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-フルオロ-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、およびN-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドから選択される、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
状態がアルツハイマー病であり、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
状態が認知症であり、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化２４】
2007528403.tif 000194
が選択的である、請求項1に記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも1種類の式（1）の化合物が、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、およびN-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドから選択される、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
状態がアルツハイマー病であり、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
状態が認知症であり、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項53に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【化２５】
2007528403.tif 000195
が少なくとも10％のF値を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも1種類の式（1）の化合物が、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、およびN-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドから選択される、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
状態がアルツハイマー病であり、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項57に記載の方法。
【請求項６０】
状態が認知症であり、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項57に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、35 U.S.C. § 119（e）のもとで、米国仮特許出願60/551,051、2004年3月9日出願、米国仮特許出願60/551,050、2004年3月9日出願、米国仮特許出願60/575,828、2004年6月2日出願、米国仮特許出願60/576,008、2004年6月2日出願、米国仮特許出願60/591,966、2004年7月29日出願、米国仮特許出願60/591,926、2004年7月29日出願、米国仮特許出願60/614,059、2004年9月30日出願、および米国仮特許出願60/614,034、2004年9月30日出願、に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、新規化合物、およびアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群のうち少なくとも1つの状態、障害または疾患を表わす。たとえばアルツハイマー病は、脳におけるアミロイドタンパク質の異常な沈着により起きると考えられている。アミロイド-ベータペプチド、A-ベータまたはベータA4としても知られるこれらのアミロイドタンパク質の沈着は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解性開裂の結果である。
【０００４】
タンパク質分解性開裂を受ける大部分のAPP分子は、アスパラギン酸プロテアーゼ（aspartyl protease）であるアルファ-セクレターゼにより開裂する。アルファ-セクレターゼはAPPをLys687とLeu688の間で開裂して、大きな可溶性フラグメントであるアルファ-sAPPを産生する。これは、ベータ-アミロイド斑を形成しない分泌型のAPPである。アルファ-セクレターゼ開裂経路はA-ベータの形成を妨げるので、アミロイドーシスを予防または治療するための別のターゲットを提供する。
【０００５】
しかし、若干のAPP分子はベータ-セクレターゼとして知られる異なるアスパラギン酸プロテアーゼにより開裂する；これは、文献中でBACE、BACE1、Asp2、およびメマプシン2（Memapsin2）とも呼ばれる。ベータ-セクレターゼはAPPをMet671の後で開裂して、C-末端フラグメントを形成する。たとえば、Sinha et al., Nature, （1999）, 402:537-554、および公開PCT出願WO 00/17369を参照。APPがベータ-セクレターゼにより開裂した後、次いでさらに他のアスパラギン酸プロテアーゼであるガンマ-セクレターゼが、このフラグメントのC-末端をAPP膜貫通ドメイン内にあるVal711またはIle713で開裂して、A-ベータペプチドを産生する。このA-ベータペプチドが、次いでベータ-アミロイド斑を形成する可能性がある。APPフラグメントのタンパク質分解プロセシングの詳細な記述は、たとえばU.S.P. No. 5,441,870、5,721,130、および5,942,400中にある。
【０００６】
アミロイド性疾患であるアルツハイマー病は、脳における2つの主要な病理所見を特徴とする進行性変性疾患である：（1）神経原線維変化（neurofibrillary tangle）、および（2）ベータ-アミロイド（または神経突起）斑。アルツハイマー病発症の主因は、認知活動に関与する脳領域におけるA-ベータ沈着である。これらの領域には、たとえば海馬および大脳皮質が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病患者にみられるニューロン死と因果関係をもつ可能性のある神経毒である。たとえば、Selkoe, Neuron, 6 （1991） 487を参照。A-ベータペプチドはベータ-セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積するので、アルツハイマー病の処置のためにはベータ-セクレターゼ活性を阻害することが望ましい。
【０００７】
脳におけるA-ベータの蓄積により認知症（痴呆症）を特徴とする障害も起きる；これには、脳血管、たとえば髄膜および実質の細動脈、小動脈、毛細血管および細静脈の壁における蓄積（血管性アミロイド血管障害として知られる）が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病を伴う個体と伴わない個体の両方の脳脊髄液中にもみられる場合がある。さらに、アルツハイマー病患者にみられるものと類似の神経原線維変化を、アルツハイマー病を伴わない個体にもみることができる。これに関して、脳脊髄液中のA-ベータ沈着および神経原線維変化によりアルツハイマー病症状を示す患者は、実際には他のある形態の認知症に罹患している可能性がある。たとえば、Seubert et al., Nature, 359 （1992） 325-327を参照。A-ベータ蓄積がアミロイド原性の斑を形成し、または血管性アミロイド血管障害を引き起こす、他の形態の認知症の例には、21トリソミー（ダウン症候群）、ダッチ（Dutch）型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血（HCHWA-D）、および他の神経変性障害が含まれる。したがって、ベータ-セクレターゼの阻害はアルツハイマー病の処置だけでなく、アミロイドーシスに関連する他の状態の処置のためにも望ましい。
【０００８】
アミロイドーシスは卒中の病態生理にも関与することが示唆されている。脳アミロイド血管障害は、認知症、局所性神経症候群、または他の脳損傷の徴候を示す卒中患者の脳に共通の特徴である。たとえば、Corio et al., Neuropath Appl. Neurobiol., 22 （1996） 216-227を参照。これは、A-ベータの産生および沈着がアルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態の病因に関与する可能性があることを示唆する。したがってA-ベータ産生の阻害は、アルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態を処置するために望ましい。
【０００９】
現在、アルツハイマー病および他のアミロイドーシス関連状態の予防、進行の遅延、停止または退行に有効な処置は知られていない。したがって、アルツハイマー病を含めたアミロイドーシス関連状態を予防および治療しうる処置方法が緊急に求められている。
【００１０】
同様に、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂を阻害する化合物を用いる処置方法が求められている。A-ベータ産生の有効な阻害薬である化合物および／またはA-ベータの沈着もしくは斑を減らすのに有効である化合物ならびにそれらを用いる処置方法、ならびにアミロイドーシス、すなわちA-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患および状態に対処しうる処置方法も求められている。
【００１１】
有効な、生物学的利用能のある、および／またはベータ-セクレターゼに選択的な化合物を用いて、アミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。有効性、選択性および／または経口による生物学的利用能を増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００１２】
血液-脳関門を通過しうる特性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。望ましい特性には、低い分子量および高いlog P（高いlog P＝高い親油性）が含まれる。
【００１３】
一般に、既知のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬は血液-脳関門を通過できないか、あるいは通過するのがきわめて困難である。このため、これらの化合物は本明細書に記載する状態の処置には不適切である。したがって、血液-脳関門を容易に通過してベータ-セクレターゼを阻害しうる化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法が求められている。
【００１４】
ベータ-セクレターゼ活性の阻害、APP開裂の阻害、A-ベータ産生の阻害、および／またはA-ベータの沈着もしくは斑の減少に適切な化合物を見いだす方法も求められている。
本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する化合物および方法に関する。本発明の1態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する際に、少なくとも1種類の式（1）の化合物：
【００１５】
【化１】
2007528403.tif 000002
【００１６】
（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与する方法である。本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、進行の遅延、停止または退行に有用な少なくとも1種類の式（1）の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む処置方法に関する。
【００１７】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患の治療または予防における、ベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも1種類の式（1）の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の使用に関する。
【００１８】
本発明の他の態様は、改善された有効性、経口による生物学的利用能、選択性、および血液-脳関門通過特性から選択される少なくとも1つの特性を示すベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも1種類の式（1）の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することである。
【００１９】
本発明の概要
本発明は、アミロイドーシス関連の疾患、障害および状態を処置するのに有用な方法および化合物に関する。前記のように、アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００２０】
本発明の1態様は、有用な医薬組成物をもたらす特性をもつ化合物を提供することである。これらの特性には、改善された有効性、生物学的利用能、選択性、および／または血液-脳関門通過特性が含まれる。それらは相関性をもつ可能性があるが、それらのうちいずれか1つを増大させても化合物および対応する処置方法に対する有益性に結び付く。たとえば、これらの特性のうちいずれか1つを増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００２１】
1態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物
【００２２】
【化２】
2007528403.tif 000003
【００２３】
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与し、その際、100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％であることを含む方法を提供する。
【００２４】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10％のF値をもつことを含む方法を提供する。
【００２５】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
【００２７】
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
【００２８】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
他の態様において本発明は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、細胞に有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際ホストがヒトであることを含む方法を提供する。
【００３１】
他の態様において本発明は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
他の態様において本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
他の態様において本発明は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
他の態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、その必要がある患者において少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
他の態様において、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
他の態様において本発明は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、この少なくとも1種類の化合物が少なくとも1つのサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
【００３８】
他の態様において本発明は、（a）少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の少なくとも1つの剤形、（b）式（1）の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品を提供する。
【００３９】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、（a）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を収容した容器、および（b）その医薬組成物を使用するための指示を含む、医薬組成物を提供する。
【００４０】
定義
以下の詳細な記述を含めた本明細書および特許請求の範囲の全体に、下記の定義を適用する。
【００４１】
本明細書および特許請求の範囲で使用する単数形は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を含むことを留意すべきである。たとえば”化合物”を含有する組成物という表現には、2種類以上の化合物の混合物が含まれる。用語”または”は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、一般に”および／または”を含めた意味で用いられることを留意すべきである。
【００４２】
ある構造に複数の基が結合すると指示された場合、それらの基は同一でも異なってもよいことを理解すべきである。
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質は、APPバリアント、変異体、およびイソ型を含めたいずれかのAPPポリペプチド、たとえばU.S.P. No. 5,766,846に開示されたものであると定義される。
【００４３】
ベータ-アミロイドペプチド（A-ベータペプチド）は、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂から生成するいずれかのペプチドであると定義され、たとえばベータ-セクレターゼ開裂部位からアミノ酸39、40、41、42、および43にまで及ぶ、アミノ酸39、40、41、42、および43個のペプチドが含まれる。
【００４４】
ベータ-セクレターゼは、A-ベータのN-末端におけるAPP開裂を仲介するアスパラギン酸プロテアーゼである。ヒトベータ-セクレターゼは、たとえばWO 00/17369に記載されている。
【００４５】
本明細書中で用いる用語”複合体”は、阻害薬-酵素複合体を表わし、ここで阻害薬は本明細書に記載する式（1）の化合物であり、酵素はベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントである。
【００４６】
本明細書中で用いる用語”ホスト”は、インビトロもしくはインビボの細胞もしくは組織、動物またはヒトを表わす。
用語”治療する”は、疾患または状態が少なくとも暫定診断されたホストに、式（1）の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の治療方法および化合物は、疾患または状態の進行を遅延、停止または退行させ、これによってより長い、および／またはより機能的な寿命をホストに与える。
【００４７】
用語”予防する”は、投与時点では疾患または状態を伴うと診断されいてないが、疾患もしくは状態を発現すると予想しうるホストまたは疾患もしくは状態のリスクをもつホストに、式（1）の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の処置方法および化合物は、疾患の症状の発現速度を低下させ、疾患もしくは状態の発症を遅延させ、疾患発現の進行を停止させ、またはホストが疾患または状態を発現するのを完全に阻止することができる。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体の異常、疾患もしくは状態に対する1以上の生物学的マーカー（たとえば、脳組織または体液中におけるAPPまたはAPP開裂産物の既知の遺伝子変異）の存在、および／または環境因子が原因で、疾患もしくは状態の素因をもつと考えられるホストに、本発明の化合物または組成物を投与することも含まれる。
【００４８】
本明細書において用語”ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表わす。
本明細書において用語”アルキル”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。アルキル基は、少なくとも1つの二重結合および／または少なくとも1つの三重結合を含んでもよい。本明細書においてアルキルは、置換されていないか、あるいは1以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい。さらに、それらのアルキル内の少なくとも1個の炭素が、-C（O）-で交換されていてもよい。
【００４９】
アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、1-エチル-プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、2-メチルブチル、3-メチル-ブチル、1-ブタ-3-エニル、ブチニル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3-メチルペンチル、1-ペンタ-3-エニル、1-ペンタ-4-エニル、ペンチン-2-イル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘキサ-5-エニル、ホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどが含まれる。
【００５０】
1態様において、アルキルはsec-ブチル、イソブチル、エチニル、1-エチル-プロピル、ペンチル、3-メチル-ブチル、ペンタ-4-エニル、イソプロピル、t-ブチル、2-メチルブタンなどから選択できる。
【００５１】
他の態様において、アルキルはホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどから選択できる。
【００５２】
本発明において用語”アルコキシ”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル基は前記に定義したものである）が少なくとも1個の二価酸素原子を介して結合したもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、アリルオキシ、2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ、ベンジルオキシ、3-メチルペントキシなどを表わす。
【００５３】
1態様において、アルコキシ基はアリルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ、ベンジルオキシなどよりなる群から選択できる。
用語”-C（O）-アルキル”または”アルカノイル”は、アルキルカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、ヘテロシクロアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールアルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、またはヘテロアリールアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、その例には、ホルミル、アセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリルなどが含まれる。
【００５４】
用語”シクロアルキル”は、置換されていてもよい1以上の3、4、5、6、7または8員環の炭素環式環系を表わす。シクロアルキルは、さらに9、10、11、12、13および14員の縮合環系を含むことができる。シクロアルキルは、飽和または部分不飽和であってよい。シクロアルキルは、単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばアダマンチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチルなど、置換された環系、たとえばシクロペンチルシクロヘキシル、およびスピロシクロアルキル、たとえばスピロ［2.5］オクタン、スピロ［4.5］デカン、1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカンなどを共に含むものとする。シクロアルキルはベンゾ縮合環系であってもよく、これは本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのシクロアルキル環系のいずれかに含まれる少なくとも1つの-CH2-基が、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C（=N-O-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００５５】
シクロアルキル基の他の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが含まれる。
1態様において、シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンテニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプチルなどよりなる群から選択できる。
【００５６】
本明細書においてシクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも1つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００５７】
用語”シクロアルキルカルボニル”は、式シクロアルキル-C（O）-のアシル基（ここで用語”シクロアルキル”は前記に示した意味をもつ）、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフトイルなどを表わす。
【００５８】
用語”ヘテロシクロアルキル”、”複素環”または”ヘテロサイクリル”は、少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子の環員子を含み、各環中に3〜8個の環員子をもつ単環、二環、または三環式の複素環式基を表わし、ヘテロシクロアルキル環系の少なくとも1つの環は、少なくとも1つの二重結合を含んでもよい。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも1つの-CH2-基が、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C（=N-O-アルキル）-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００５９】
本明細書中で用いる用語”二環式”および”三環式”は、縮合環系、たとえば2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および置換された環系、たとえばビシクロヘキシルを、共に含むものとする。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも1つの-CH2-基が、-C（O）-、-C（N）-または-C（S）-で交換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルには、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員子のN-オキシド、ならびに炭素環縮合およびベンゾ縮合した環系が含まれるものとし、その際ベンゾ縮合環系は本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのヘテロシクロアルキル基は、1個以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、N-アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどで、および／または第二級窒素原子（すなわち-NH-）においてヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニル、フェニルアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６０】
ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニル S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ホモピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デシル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル S-オキシド、テトラヒドロチエニル S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル S-オキシド、2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-（2,2,2-トリフルオロアセチル）-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどが含まれる。
【００６１】
1態様において、ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デシルなどから選択できる。
【００６２】
他の態様において、ヘテロシクロアルキルは2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-（2,2,2-トリフルオロアセチル）-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどから選択できる。
【００６３】
用語”アリール”は、単環（たとえばフェニル）または縮合多環（それらのうち少なくとも1つの環は芳香族である）をもつ芳香族炭素環式基を表わす。アリールは単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばナフチルおよびβ-カルボリニル、ならびに置換された環系、たとえばビフェニル、フェニルピリジル、ジフェニルピペラジニル、テトラヒドロナフチルなどを共に含むものとする。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルまたは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ［a］シクロヘプテニルである。本明細書においてアリール基は、置換されていないか、あるいは1以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアリール基は、アルキル、アルコキシ、-C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６４】
アリール基の例は、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-（t-ブトキシ）フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、4-CF3-フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アミノフェニル、3-メチル-4-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、2,4-ジメチル-3-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-1-ナフチル、2-メチル-3-アミノ-1-ナフチル、6-アミノ-2-ナフチル、4,6-ジメトキシ-2-ナフチル、ピペラジニルフェニルなどである。
【００６５】
アリール基の他の例には、下記のものが含まれる：3-t-ブチル-1-フルオロ-フェニル、1,3-ジフルオロ-フェニル、（1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル）-フェニル、1-フルオロ-3-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-フェニル、（1,1-ジメチル-プロピル）-フェニル、シクロブチル-フェニル、ピロリジン-2-イル-フェニル、（5-オキソ-ピロリジン-2-イル）-フェニル、（2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル）-フェニル、（1H-ピロール-2-イル）-フェニル、（シアノ-ジメチル-メチル）-フェニル、t-ブチル-フェニル、1-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-プロピルアミノ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-エチルアミノ-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、（3H-［1,2,3］トリアゾール-4-イル）-フェニル、［1,2,3］トリアゾール-1-イル-フェニル、［1,2,4］チアジアゾール-3-イル-フェニル、［1,2,4］チアジアゾール-5-イル-フェニル、（4H-［1,2,4］トリアゾール-3-イル）-フェニル、［1,2,4］オキサジアゾール-3-イル-フェニル、イミダゾール-1-イル-フェニル、（3H-イミダゾール-4-イル）-フェニル、［1,2,4］トリアゾール-4-イル-フェニル、［1,2,4］オキサジアゾール-5-イル-フェニル、イソオキサゾール-3-イル-フェニル、（1-メチル-シクロプロピル）-フェニル、イソオキサゾール-4-イル-フェニル、イソオキサゾール-5-イル-フェニル、1-シアノ-2-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-2-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-2-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-2-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-2-メチル-フェニル、1-t-ブチル-2-エチル-フェニル、1-シアノ-3-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-3-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-3-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-3-メチル-フェニル、1-t-ブチル-3-エチル-フェニル、4-t-ブチル-1-イミダゾール-1-イル-フェニル、エチルフェニル、イソブチルフェニル、イソプロピルフェニル、3-アリルオキシ-1-フルオロ-フェニル、（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル、エチニルフェニル、1-フルオロ-3-ヘプチルオキシ-フェニル、1-フルオロ-3-［2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ］-フェニル、1-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル、1-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、1-フルオロ-3-ヘキシルオキシ-フェニル、（4-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、（5-アセチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、フラン-3-イル-フェニル、チオフェン-3-イル-フェニル、（5-ホルミル-チオフェン-2-イル）-フェニル、（3-ホルミル-フラン-2-イル）-フェニル、アセチルアミノ-フェニル、トリフルオロメチルフェニル、sec-ブチル-フェニル、ペンチルフェニル、（3-メチル-ブチル）-フェニル、（1-エチル-プロピル）-フェニル、シクロペンチル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、フェニルプロピオン酸エチルエステル、ピリジン-2-イル-フェニル、（3-メチル-ピリジン-2-イル）-フェニル、チアゾール-2-イル-フェニル、（3-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル、フルオロ-フェニル、アダマンタン-2-イル-フェニル、1,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、シクロプロピル-フェニル、1-ブロモ-3-t-ブチル-フェニル、（3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾール-5-イル）-フェニル、（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-フェニル、（3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル）-フェニル、（3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル）-��ェニル、（3-シアノ-ピラジン-2-イル）-フェニル、チアゾール-4-イル-フェニル、（4-シアノ-ピリジン-2-イル）-フェニル、ピラジン-2-イル-フェニル、（6-メチル-ピリダジン-3-イル）-フェニル、（2-シアノ-チオフェン-3-イル）-フェニル、（2-クロロ-チオフェン-3-イル）-フェニル、（5-アセチル-チオフェン-3-イル）-フェニル、シアノ-フェニルなど。
【００６６】
用語”ヘテロアリール”は、前記に定義した芳香族ヘテロシクロアルキル基を表わす。本明細書においてヘテロアリール基は、置換されていないか、あるいは少なくとも1つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのヘテロアリール基は、たとえばアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-C（O）H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６７】
ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれる：ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル N-オキシド、ピリミジニル N-オキシド、ピリダジニル N-オキシド、ピラジニル N-オキシド、キノリニル N-オキシド、インドリル N-オキシド、インドリニル N-オキシド、イソキノリル N-オキシド、キナゾリニル N-オキシド、キノキサリニル N-オキシド、フタラジニル N-オキシド、イミダゾリル N-オキシド、イソオキサゾリル N-オキシド、オキサゾリル N-オキシド、チアゾリル N-オキシド、インドリジニル N-オキシド、インダゾリル N-オキシド、ベンゾチアゾリル N-オキシド、ベンゾイミダゾリル N-オキシド、ピロリル N-オキシド、オキサジアゾリル N-オキシド、チアジアゾリル N-オキシド、トリアゾリル N-オキシド、テトラゾリル N-オキシド、ベンゾチオピラニル S-オキシド、ベンゾチオピラニル S,S-ジオキシド、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロベータカルボリンなど。
【００６８】
1態様において、ヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルなどから選択できる。
他の態様において、ヘテロアリール基は3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニルなどから選択できる。
【００６９】
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの他の例は、Katritzky, A. R. et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, ニューヨーク: Pergamon Press, 1984中にある。
【００７０】
用語”アラルコキシカルボニル”は、式アラルキル-O-C（O）-の基を表わし、ここで用語”アラルキル”はアリールおよびアルキルについての前記の定義に含まれる。アラルコキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシフェニルメトキシカルボニルなどが含まれる。
【００７１】
用語”アリールオキシ”は、式-O-アリールの基を表わし、ここで用語アリールは前記に定義したものである。
用語”アラルカノイル”は、アリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、たとえばフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、4-フェニルブチリル、（2-ナフチル）アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイルなどを表わす。
【００７２】
用語”アロイル”は、アリールカルボン酸から誘導されたアシル基を表わし、”アリール”は前記に示した意味をもつ。それらのアロイル基の例には、置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイル、たとえばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-（ベンジルオキシカルボニル）-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-（ベンジルオキシホルムアミド）-2-ナフトイルなどが含まれる。
【００７３】
用語”ハロアルキル”は、前記に定義した意味をもつアルキル基において1個以上の水素がハロゲンで交換されたものを表わす。それらのハロアルキル基の例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００７４】
用語”エポキシド”は、架橋酸素を含む化合物または試薬を表わし、架橋された原子も直接的または間接的に相互に結合している。エポキシドの例には、エポキシアルキル（たとえばエチレンオキシドおよび1,2-エポキシブタン）、エポキシシクロアルキル（たとえば1,2-エポキシシクロヘキサンおよび1,2-エポキシ-1-メチルシクロヘキサン）などが含まれる。
【００７５】
用語”構造特性”は、化合物部分、化合物モチーフ、および化合物の一部を表わす。これらには、本明細書に定めるR基、配位子、付属基などが含まれる。たとえば構造特性は、それらがファン-デル-ワールス相互作用を含めた分子間相互作用（たとえば静電相互作用、双極子相互作用、分散力、水素結合など）に関与する能力などの特性により定めることができるが、これらに限定されない。それらの特性は目的とする薬物動態特性を付与することができ、したがって目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００７６】
式（1）の化合物は、ベータ-セクレターゼの少なくとも1つのサブサイトとの阻害性相互作用に関与する構造部分をも含む。たとえば式（1）の化合物の少なくとも1つの部分は、S1、S1'およびS2'サブサイトのうち少なくとも1つと相互作用することができる。これらにおいて、S1は残基Leu30、Tyr71、Phe108、Ile110およびTrp115を含み、S1'は残基Tyr198、Ile226、Val227、Ser229およびThr231を含み、S2'は残基Ser35、Asn37、Pro70、Tyr71、Ile118およびArg128を含む。それらの化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００７７】
用語”医薬的に許容できる”は、組成、配合、安定性、患者による受入れおよび生物学的利用能に関して、患者にとっては薬理学的／毒物学的観点から、医薬製造者にとっては物理的／化学的観点から、許容できる特性および／または物質を表わす。
【００７８】
本明細書中で用いる用語”有効量”は、目的効果を達成するのに必要な、本明細書に定めるホストに投与する療法薬の量を表わす。
本明細書中で用いる用語”療法有効量”は、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与する療法薬の量を表わす。この量は、処置される疾患の少なくとも1つの症状を軽減もしくは退行させるのに十分な量、または疾患の1以上の臨床マーカーもしくは症状の発現を低下もしくは遅延させるのに十分な量である。
【００７９】
用語”療法有効薬剤”は、単独で、または他の療法有効薬剤と組み合わせて、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与される化合物または組成物を表わす。
【００８０】
用語”医薬的に許容できる塩”および”その塩”は、本発明化合物の酸付加塩または塩基付加塩を表わす。医薬的に許容できる塩は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象に対し、それを投与する状況において、有害または目的外の作用を与えない塩である。医薬的に許容できる塩には、無機酸および有機酸の塩が共に含まれる。医薬的に許容できる塩には、たとえば下記の酸塩が含まれる：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、硫酸水素、酒石酸水素、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、p-ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トルエンスルホン酸などの塩類。他の許容できる塩類は、たとえばStahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 第1版（2002年6月15日）にある。
【００８１】
本発明の他の態様において、医薬的に許容できる塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、CH3-（CH2）0-4-COOH、HOOC-（CH2）0-4-COOH、HOOC-CH=CH-COOH、フェニル-COOHなどから選択される。
【００８２】
用語”単位剤形”は、ヒト対象または他の哺乳動物のためのユニタリー量として適切な物理的に分離した単位を表わし、各単位は目的とする療法効果を生じるように計算された予め定めた量の有効物質を適切な医薬ビヒクルと共に含有する。医薬組成物中の有効化合物の濃度は、有効化合物の吸収、不活性化および／または排出速度、投与計画、投与量、ならびに投与媒質および投与方法、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。
【００８３】
用語”調節する”は、化合物が生物活性またはプロセスの機能特性を増強または阻害する活性を表わす。
用語”相互作用する”および”相互作用”は、化合物と他の化合物の結合および／または反応、たとえば阻害薬とベータ-セクレターゼの相互作用を表わす。相互作用には疎水性、親水性、親油性、疎油性、静電相互作用、ならびにファン-デル-ワールス相互作用および水素結合が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書中で用いる用語”製品（article of manufacture）”は、前記の障害を診断、予防または治療するのに有用なもの、たとえばラベル付き容器を表わす。ラベルは多様な様式で製品に付属させることができる。たとえばラベルは容器上にあってもよく、あるいはラベルはパッケージインサートとして容器内にあってもよい。適切な容器には、たとえばブリスターパック、ボトル、バッグ、バイアル、注射器、試験管などが含まれる。容器は多様な材料、たとえばガラス、金属、プラスチック、ゴム、紙などから作製できる。容器は、本発明の化合物または組成物により処置できる状態を診断、予防または治療するのに有効な、本明細書記載の組成物を収容する。
【００８５】
製品は、バルク量またはより少量の本明細書に記載する組成物を収容することができる。容器上の、または容器に付属したラベルは、本発明組成物を特定の状態の診断、予防または治療に使用するための指示、投与量および投与方法に関する指示を提供することができる。ラベルはさらに、本発明組成物を1種類以上の療法有効薬剤と組み合わせて使用すべきであることを指示する場合があり、その際、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、向神経薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、抗A-ベータ抗体、および／またはベータ-セクレターゼ複合体もしくはそのフラグメントから選択される。
【００８６】
製品はさらに、療法有効薬剤または医薬的に許容できる緩衝剤、たとえばリン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液および／またはデキストロース溶液を入れた、複数の容器を含むことができ、これを本明細書においてはキットとも呼ぶ。それはさらに、商業および利用者の立場から望ましい他のものを含むことができ、これには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、および／または使用のための指示を備えたパッケージインサートを含めることができる。
【００８７】
式（1）の化合物、それらの組成物、およびそれらを使用する処置方法を、多数回量または1回量の容器に収めることができる。収容した化合物および／または組成物をキットとして提供することができ、これには場合により使用のために組み立てることができる成分部分が含まれる。たとえば凍結乾燥形の阻害薬化合物と適切な希釈剤を、使用前に組み合わせるための別個の成分として提供してもよい。キットは、阻害薬化合物、および共投与のための少なくとも1種類の追加療法薬を含むことができる。阻害薬と追加療法薬は別個の成分部分として提供できる。
【００８８】
キットは複数の容器を含むことができ、各容器は本発明化合物の少なくとも1つの単位剤形を収容する。容器を、好ましくは目的の投与方式に適合させる。これには、たとえば経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤もしくはゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤、またはエリキシル剤、および／またはその組合わせなど、非経口投与用のデポー製剤、充填済み注射器、アンプル、バイアルなど、ならびに局所投与用のパッチ、医用パッド、クリーム剤などが含まれる。
【００８９】
用語”Cmax”は、ホストにおける化合物の最大血漿濃度を表わす。
用語”Tmax”は、ホストにおいて化合物の最大血漿濃度に達する時間を表わす。
用語”半減期”は、ホストにおいて化合物の濃度または量が与えられた濃度または量のちょうど半分に減少するのに必要な期間を表わす。
【００９０】
本発明の詳細な記述
本発明は、アミロイドーシスを特徴とする疾患、障害および状態を処置するのに有用な化合物および方法に関する。アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００９１】
したがって本発明の1観点は、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供することである：
【００９２】
【化３】
2007528403.tif 000004
【００９３】
式中：
R1は、
【００９４】
【化４】
2007528403.tif 000005
【００９５】
から選択され；
その際、X、YおよびZは、独立して-C（H）0-2-、-O-、-C（O）-、-NH-、および-N-から選択され；その際、（IIf）環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく；R50、R50aおよびR50bは、独立して-H、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C（O）-アルキル、-NR7R8、-S（O）0-2-アルキル、-アルキル、-アルコキシ、-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい）、-C（O）-NR7R8、-アルキルオキシ、-アルコキシアルコキシアルコキシ、および-シクロアルキルから選択され；その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-NR7R8、-CN、ハロアルコキシおよびアルコキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく；R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいはR5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；R7およびR8は、独立して-H、-アルキル（独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され；R2は、-C（O）-CH3、-C（O）-CH2（ハロゲン）、-C（O）-CH（ハロゲン）2、
【００９６】
【化５】
2007528403.tif 000006
【００９７】
から選択され；Uは、-C（O）-、-C（=S）-、-S（O）0-2-、-C=N-R21-、-C=N-OR21-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；U'は、-C（O）-、-C=N-R21-、-C=N-OR21-、-C（O）-NR20-、および-C（O）-O-から選択され；Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-［C（R4）（R4'）］1-3-D、および-（T）0-1-RNから選択され；V'は、-（T）0-1-RN'から選択され；その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1または2個のRB基で置換されていてもよく；その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、または-C（=N-O-アルキル）-で交換されていてもよく；RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-（CH2）0-4-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、-（CH2）0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、-ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；R101およびR'101は、独立して-H、-アルキル、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、-C（O）-OH、および-アリールから選択され；R4およびR4'は、独立して-水素、-アルキル、-（CH2）0-3-シクロアルキル、-（CH2）0-3-OH、-フッ素、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、-アリール、および-ヘテロアリールから選択され；あるいはR4およびR4'は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、環の1、2または3個の炭素は-O-、-N（H）-、-N（アルキル）-、-N（アリール）-、-C（O）-、または-S（O）0-2で交換されていてもよく；Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく；Tは、-NR20-および-O-から選択され；R20は、H、-CN、-アルキル、-ハロアルキル、および-シクロアルキルから選択され；R21は、-H、-アルキル、-ハロアルキル、および-シクロアルキルから選択され；
RNは、-OH、-NH2、-NH（アルキル）、-NH（シクロアルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-N（アルキル）（シクロアルキル）、-N（シクロアルキル）（シクロアルキル）、-R'100、アルキル-R100、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、アルキル-O-アルキル-C（O）OH、-（CRR'）1-6R'100、-（CRR'）0-6R100、-（CRR'）1-6-O-R'100、-（CRR'）1-6-S-R'100、-（CRR'）1-6-C（O）-R100、-（CRR'）1-6-SO2-R100、および-（CRR'）1-6-NR100-R'100、および-CH（RE1）-（CH2）0-3-E1-E2-E3から選択され；RN'は、-SO2R'100であり；RおよびR'は、独立して-水素、-C1-C10アルキル（独立して-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C1-C10アルキルアリール、および-C1-C10アルキルヘテロアリールから選択され；R100およびR'100は、独立して-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、アルコキシ、-アリール-W-アリール、-アリール-W-ヘテロアリール、-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、-ヘテロアリール-W-アリール、-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、-W-R102、-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-アリール、-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-シクロアルキル、-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、-CH［（CH2）0-2-O-R150］-（CH2）0-2-ヘテロアリール、-C1-C10アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）（その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C（O）-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい）、-アルキル-O-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、-アルキル-S-アルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）、および-シクロアルキル（1、2または3個のR115基で置換されていてもよい）から選択され；その際、R100およびR'100に含まれる各基の環部分は、独立して-OR、-NO2、-ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-（CH2）0-4-O-P（=O）（OR）（OR'）、-（CH2）0-4-C（O）-NR105R'105、-（CH2）0-4-O-（CH2）0-4-C（O）NR102R102'、-（CH2）0-4-C（O）-（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-C（O）-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-R110、-（CH2）0-4-R120、-（CH2）0-4-R130、-（CH2）0-4-C（O）-R110、-（CH2）0-4-C（O）-R120、-（CH2）0-4-C（O）-R130、-（（CH2）0-4-C（O）-R140、-（CH2）0-4-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-SO2-NR105R'105、-（CH2）0-4-SO-（C1-C8アルキル）、-（CH2）0-4-SO2--（C1-C12アルキル）、-（CH2）0-4-SO2-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-O-R150、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-N（R150）-C（O）-R105、-（CH2）0-4-NR105R'105、-（CH2）0-4-R140、-（CH2）0-4-O-C（O）-（アルキル）、-（CH2）0-4-O-P（O）-（O-R110）2、-（CH2）0-4-O-C（O）-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-CS-N（R150）2、-（CH2）0-4-O-（R150）、-（CH2）0-4-O-R150'-C（O）OH、-（CH2）0-4-S-（R150）、-（CH2）0-4-N（R150）-SO2-R105、-（CH2）0-4-シクロアルキル、および-（C1-C10）-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく；RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-（CH2）0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C（O）RE5、-C1-C4アルキル-NHC（O）RE5、-（CH2）0-4RE8、-O-（C1-C4アルカノイル）、-C6-C10（アリールオキシ：独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選��される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、-アリール-（C1-C4アルコキシ）、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-（CH2）1-4-RE2、-（CH2）1-4-NH-RE2、-O-（CH2）0-3-RE2、-S-（CH2）0-3-RE2、-（CH2）0-4-NHC（O）-（CH2）0-6-RE352、および-（CH2）0-4-（RE353）0-1-（CH2）0-4-RE354から選択され；RE2は、-SO2-（C1-C8アルキル）、-SO-（C1-C8アルキル）、-S-（C1-C8アルキル）、-S-C（O）-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C（O）-C1-C2アルキル、および-C（O）-NRE4RE10から選択され；RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され；RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され；RE5は、シクロアルキル、アルキル（独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C（O）NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）、および-NRE6RE7から選択され；RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、および-アリール-C1-C4アルキルから選択され；RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C（O）NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され；RE9は、H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され；RE350は、Hおよびアルキルから選択され；RE351は、アルキル、-アリール-（C1-C4アルキル）、アルキル（独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C（O）NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-（C1-C4アルキル）、および-SO2-（C1-C4アルキル）から選択される1または2個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル） （アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH（アルキル）、および-N（アルキル） （アルキル）から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、
およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S（O）0-2-アルキル、-CO2H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル） （アルキル）、-CO2-アルキル、-NHS（O）0-2-アルキル、-N（アルキル）S（O）0-2-アルキル、-S（O）0-2-ヘテロアリール、-S（O）0-2-アリール、-NH（アリールアルキル）、-N（アルキル） （アリールアルキル）、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され；その際、R352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；RE353は、-O-、-C（O）-、-NH-、-N（アルキル）-、-NH-S（O）0-2-、-N（アルキル）-S（O）0-2-、-S（O）0-2-NH-、-S（O）0-2-N（アルキル）-、-NH-C（S）-、および-N（アルキル）-C（S）-から選択され；RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル） （アルキル）、-C（O）NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル） （アルキル）、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され；その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく；E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-（独立して-C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され、RE11は-Hおよびアルキルから選択され；あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C（O）-から選択され；E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C6-C10アリール、-OH、-N（E3a） （E3b）、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、アリールアルキル（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される基で置換されていてもよい）から選択され；E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-ア���ール-C1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいはE3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく；その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；Wは、-（CH2）0-4-、-O-、-S（O）0-2-、-N（R135）-、-CR（OH）-、および-C（O）-から選択され；R102およびR102'は、独立して水素、-OH、および-C1-C10アルキル（独立して-ハロゲン、-アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）から選択され；R105およびR'105は、独立して-H、-R110、-R120、-シクロアルキル、-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、-（アルキル）-O-（C1-C3アルキル）、および-アルキル（独立して-OH、-アミン、または-ハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいはR105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し；その際、1つの員子は-O-、-S（O）0-2-、および-N（R135）-から選択されるヘテロ原子であってもよく；炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく；炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；R110は、アリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C（O）-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C（O）-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-（C1-C8アルキル）、-C（O）-R180、R180、-C（O）NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C（O）-（アルキル）、-NH-C（O）-OH、-NH-C（O）-OR、-NH-C（O）-O-アリール、-O-C（O）-（アルキル）、-O-C（O）-アミノ、-O-C（O）-モノアルキルアミノ、-O-C（O）-ジアルキルアミノ、-O-C（O）-アリール、-O-（アルキル）-C（O）-O-H、-NH-SO2-（アルキル）、-アルコキシ、および-ハロアルコキシから選択され；R120は、-ヘテロアリール（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；R125は、それぞれの場合、独立して-ハロゲン、-アミノ、-モノアルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N（アルキル）2、-SO2-（C1-C4アルキル）、-C（O）-NH2、-C（O）-NH-アルキル、-C（O）-N（アルキル）2、-アルキル（独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、-アミノ、-モノアルキルアミノ、および-ジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、および-アルコキシ（1、2または3個の-ハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；R130は、ヘテロシクロアルキル（1または2個のR125基で置換されていてもよい）であり；R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-（CH2）0-2-（アリール）、-（CH2）0-2-（ヘテロアリール）、および-（CH2）0-2-（ヘテロシクロアルキル）から選択され；R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキルから選択され、これは独立して-アルキル、-アルコキシ、-ハロゲン、-ヒドロキシ、-シアノ、-ニトロ、-アミノ、-モノアルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、-ハロアルキル、-ハロアルコキシ、-アミノ-アルキル、-モノアルキルアミノ-アルキル、および-ジアルキルアミノ-アルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；その際、ヘテロシクロアルキルの少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；R150は、独立して-水素、-シクロアルキル、-（C1-C2アルキル）-シクロアルキル、-R110、-R120、および-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、および-ハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）から選択され；R150'は、独立して-シクロアルキル、-（C1-C3アルキル）-シクロアルキル、-R110、-R120、および-アルキル（独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、および-ハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい）から選択され；R180は、独立して-モルホリニル、-チオモルホリニル、-ピペラジニル、-ピペリジニル、-ホモモルホリニル、-ホモチオモルホリニル、-ホモチオモルホリニル S-オキシド、-ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、-ピロリニル、および-ピロリジニルから選択され；
その際、各R180は、独立して-アルキル、-アルコキシ、-ハロゲン、-ヒドロキシ、-シアノ、-ニトロ、-アミノ、-モノアルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、-ハロアルキル、-ハロアルコキシ、-アミノ-アルキル、-モノアルキルアミノ-アルキル、-ジアルキルアミノ-アルキル、および-C（O）から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく；その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；RCは、式（IIIa）および（IIIb）の縮合環：
【００９８】
【化６】
2007528403.tif 000007
【００９９】
から選択され；
その際、式（IIIa）および（IIIb）のシクロアルキルの1、2または3個の炭素は-C（O）-で交換されていてもよく；その際、IIIaの縮合ヘテロシクロアルキルの少なくとも1個の炭素およびIIIbの縮合シクロアルキルの少なくとも1個の炭素は、それぞれ独立して-R205、-R245、および-R250から選択される1または2個の基で置換されていてもよく；R200、R200a、およびR200bは、それぞれの場合、独立して-H、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-OH、-NO2、-ハロゲン、-CN、-（CH2）0-4-C（O）H、-（CO）0-1R215、-（CO）0-1R220、-（CH2）0-4-（CO）0-1-NR220R225、-（CH2）0-4-C（O）-アルキル、-（CH2）0-4-（CO）0-1-シクロアルキル、-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロシクロアルキル、-（CH2）0-4-（CO）0-1-アリール、-（CH2）0-4-（CO）0-1-ヘテロアリール、-（CH2）0-4-CO2R215、-（CH2）0-4-SO2-NR220R225、-（CH2）0-4-S（O）0-2-アルキル、-（CH2）0-4-S（O）0-2-シクロアルキル、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-CO2R215、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R220、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-N（R215）2、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-C（O）-R220、-（CH2）0-4-O-C（O）-アルキル、-（CH2）0-4-O-（R215）、-（CH2）0-4-S-（R215）、-（CH2）0-4-O-アルキル（少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい）、および-アダマンタンから選択され；その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立して-R205、-R210、および-アルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；R205は、それぞれの場合、独立して-アルキル、-ハロアルコキシ、-（CH2）0-3-シクロアルキル、-ハロゲン、-（CH2）0-6-OH、-アリール、-O-アリール、-OH、-SH、-（CH2）0-4-C（O）H、-（CH2）0-6-CN、-（CH2）0-6-C（O）-NR235R240、-（CH2）0-6-C（O）-R235、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R235、-CF3、-CN、-アルコキシ、-アルコキシカルボニル、および-NR235R240から選択され；R210は、それぞれの場合、独立して-OH、-CN、-（CH2）0-4-C（O）H、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-S（O）2-アルキル、-ハロゲン、-アルコキシ、-ハロアルコキシ、-NR220R225、-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C（O）-アルキル、-S（O）2-NR235R240、-C（O）-NR235R240、および-S-アルキルから選択され；R215は、それぞれの場合、独立して-アルキル、-（CH2）0-2-シクロアルキル、-（CH2）0-2-アリール、-（CH2）0-2-ヘテロアリール、-（CH2）0-2-ヘテロシクロアルキル、および-CO2-CH2-アリールから選択され；その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、R210で置換されていてもよく；R220およびR225は、それぞれの場合、独立して-H、-アルキル、-（CH2）0-4-C（O）H、-（CH2）0-4-C（O）-アルキル、-アルキルヒドロキシ、-アルコキシカルボニル、-アルキルアミノ、-S（O）2-アルキル、-C（O）-アルキル（少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい��、-C（O）-NH2、-C（O）-NH（アルキル）、-C（O）-N（アルキル）（アルキル）、-ハロアルキル、-（CH2）0-2-シクロアルキル、-（アルキル）-O-（アルキル）、-アリール、-ヘテロアリール、および-ヘテロシクロアルキルから選択され；その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；R235およびR240は、それぞれの場合、独立して-H、-OH、-CF3、-OCH3、-NH-CH3、-N（CH3）2、-（CH2）0-4-C（O）-（Hまたはアルキル）、-アルキル、-C（O）-アルキル、-SO2-アルキル、および-アリールから選択され；R245およびR250は、それぞれの場合、独立して-H、-OH、-（CH2）0-4CO2-アルキル、-（CH2）0-4C（O）-アルキル、-アルキル、-ヒドロキシアルキル、-アルコキシ、-ハロアルコキシ、-（CH2）0-4-シクロアルキル、-（CH2）0-4-アリール、-（CH2）0-4-ヘテロアリール、および-（CH2）0-4-ヘテロシクロアルキルから選択され；あるいはR245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3〜8個の単環式または二環式環系を形成し；その際、単環式または二環式環系の少なくとも1個の炭素原子は、独立してO-、-S-、-SO2-、-C（O）-、-NR220-、および-N（アルキル）（アルキル）から選択される少なくとも1個の基で交換されていてもよく；その際、環は、独立して-アルキル、-アルコキシ、-OH、-NH2、-NH（アルキル）、-N（アルキル）（アルキル）、-NH-C（O）-アルキル、-NH-SO2-アルキル、および-ハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；その際、R245およびR250に含まれるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロゲン、アルキル、-CN、および-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；R270は、それぞれの場合、独立して-R205、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-アリール、-ハロゲン、-アルコキシ、-ハロアルコキシ、-NR235R240、-OH、-CN、-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、-C（O）-アルキル、-S（O）2-NR235R240、-CO-NR235R240、-S（O）2-アルキル、および-（CH2）0-4-C（O）Hから選択され；R300は、-H、-（CO）0-1R215、および-（CO）0-1R220から選択され；
その際、式（IIIa）または（IIIb）のアリール基の少なくとも1個の炭素はヘテロ原子で交換されていてもよい。
【０１００】
本発明の1態様は、式（1）の選択的化合物
【０１０１】
【化７】
2007528403.tif 000008
【０１０２】
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を提供することである。
本発明の他の態様は、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％である有効な式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を提供することである。
【０１０３】
本発明の他の態様は、経口による生物学的利用が可能な式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）であって、少なくとも10％のF値をもつ化合物を提供することである。
【０１０４】
1態様において本発明は、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の次式の化合物：
【０１０５】
【化８】
2007528403.tif 000009
【０１０６】
またはその医薬的に許容できる塩［式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものであり、R0は-CH（アルキル）-、-C（アルキル）2-、-CH（シクロアルキル）-、-C（アルキル）（シクロアルキル）-、および-C（シクロアルキル）2-から選択される］を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
1態様において、式（I）の-（CHR1）-基に対してアルファにあるヒドロキシは-NH2、-NHR700、-NR700R700、-SH、および-SR700で交換されていてもよく、これらにおいてR700はアルキル（独立してR110、R115、R205、およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）であり、R110、R115、R205、およびR210は前記に定めたものである。
【０１０８】
他の態様において、R1は-CH2-フェニルから選択され、その際、フェニル環は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも1個の基で交換されていてもよい。
【０１０９】
他の態様において、R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-［2-（2-メトキシ-エトキシ）-エトキシ］-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される。
【０１１０】
他の態様において、R2は、-C（O）-CH3および-C（O）-CH2Fから選択される。
他の態様において、R2は、ギ酸t-ブチル、2,2-ジフルオロアセトアルデヒド、2-ヒドロキシアセトアルデヒド、ヒドロスルホニルメタン、N-（3-ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド、およびN-（3-ホルミルフェニル）-N-メチルメタンスルホンアミドから選択される。
【０１１１】
他の態様において、R2は下記のものから選択される：グリオキシル酸、クロトン酸、ピルビン酸、酪酸、サルコシン、3-ヒドロキシ-プロピオン酸、メトキシ酢酸、クロロ酢酸、ペンタ-2,4-ジエン酸、ペンタ-4-イン酸、1-メチル-シクロプロパンカルボン酸、ペンタ-4-エン酸、シクロプロピル酢酸、シクロブタンカルボン酸、トランス-2-ペンテン酸、吉草酸、DL-2-エチルプロピオン酸、イソ吉草酸、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸、エトキシ酢酸、DL-2-ヒドロキシ-n-酪酸、フラン-3-カルボン酸、1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1H-イミダゾール-4-カルボン酸、シクロペンタ-1-エンカルボン酸、4-メチル-ペンタ-2-エン酸、シクロペンタンカルボン酸、トランス-2-ヘキセン酸、2-オキソ-ペンタン酸、レブリン酸、テトラヒドロ-3-フルロン酸（tetrahydro-3-fluroic acid）、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸、カプロン酸、t-ブチル酢酸、メチルマロン酸、2-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸、安息香酸、2-クロロ-酪酸、ピコロン酸（picolonic acid）、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピラジン-2-カルボン酸、3-メチル-フラン-2-カルボン酸、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、シクロペンタ-2-エニル-酢酸、5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸、チオフェン-3-カルボン酸、2-メチル-ヘキサ-2-エン酸、L-ピログルタミン酸、5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸、D-ピログルタミン酸、N-メチルアレアミン酸（N-methylaleamic acid）、チアゾール-5-カルボン酸、N-Me-Pro-OH、3-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸、イタコン酸、シトラコン酸、2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸、4-メチル-2-オキソ-ペンタン酸、エナント酸、L-ヒドロキシプロリン、シス-4-ヒドロキシ-D-プロリン、6-アミノ-ヘキサン酸、オキサロ酢酸、コハク酸モノ-メチル、ブトキシ-酢酸、（S）-（-）-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸、（2-メトキシ-エトキシ）-酢酸、フェニル酢酸、5-クロロ-ペンタン酸、アントラニル酸、アミノニコチン酸、3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸、2-ヒドロキシ-ニコチン酸、フラン-2-イル-オキソ-酢酸、5-ホルミル-フラン-2-カルボン酸、6-ヒドロキシ-ピリミジン-4-カルボン酸、3-フラン-2-イル-プロピオン酸、ノルボルナン-2-カルボン酸、1-シクロヘキセニル酢酸、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸、ヘキサ-2,4-ジエン二酸、（2-オキソ-シクロペンチル）-酢酸、5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸、チオフェン-2-酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサノン-2-カルボン酸メチル、（2-イミノ-イミダゾリジン-1-イル）-酢酸、4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸、2-メチレン-コハク酸 1-メチルエステル、トランス-ベータ-ヒドロムコン酸、オクタン酸、2-プロピル-ペンタン酸、4-アセチルアミノ-酪酸、2-オキソ-ペンタン二酸、N-カルバミル-アルファ-アミノイソ酪酸、4-シアノ-安息香酸、および2-アセチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸。
【０１１２】
他の態様において、Uは、-C（O）-、-C（S）-、-S（O）0-2-、-C（NR21）-、-C（N-OR21）-、-C（O）-NR20-、-C（O）-O-、-S（O）2-NR20-、および-S（O）2-O-から選択され；Vは-（T）0-1-RNである。
【０１１３】
他の態様においてUは-C（O）-である。
他の態様においてUは、-C（O）-および-S（O）2-から選択され；Vは、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、Vに含まれるアルキルは、独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく；Vに含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1または2個のRB基で置換されていてもよい。
【０１１４】
他の態様においてU'は、-C（O）-、-C（NR21）-、-C（N-OR21）-、-C（O）-NR20-、および-C（O）-O-から選択され；V'は-（T）0-1-RN'である。
他の態様においてRNは、アルキル、-（CH2）0-2-アリール、C2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-（CH2）0-2-ヘテロアリール、および
【０１１５】
【化９】
2007528403.tif 000010
【０１１６】
から選択され；E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル（1、2または3個のC1-C4基で置換されていてもよい）から選択され、RE1は-NH2であり、RE11は-Hおよびアルキルから選択され、あるいはRE1とRE11は結合して-（CH2）1-4-を形成し；E2は、結合、SO2、SO、SおよびC（O）から選択され；E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル（少なくとも1個のN、OまたはSを含む）、-アリール、-OH、-N（E3a）（E3b）、-C1-C10アルキル（同一でも異なってもよいハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C3-C8シクロアルキル（独立してC1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-アルコキシ、-アリール（ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）、および-アリールC1-C4アルキル（ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい）から選択され；E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル（独立してハロゲン、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい）、-C2-C6アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され；あるいはE3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成し；その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい。
【０１１７】
他の態様において、Vは、-（CH2）1-3-アリールまたは-（CH2）1-3-ヘテロアリールであり；その際、各環は、独立してハロゲン、-OH、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、（CH2）0-3（C3-C7シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1または2個の基で独立して置換されていてもよく；その際、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよい。
【０１１８】
他の態様において、RCは下記のものから選択される：7-（4-メチル-チオフェン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3-メチル-3h-イミダゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-イソプロペニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（6-メチルピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（6-メトキシ-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（4-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（5-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-チオフェン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-チオフェン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-（3-アミノ-フェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-イソプロピル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、3-アセチルアミノ-7-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-イソプロピル-3-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-ジメチルアミノメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-カルボベンゾキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-エチル-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-（6-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、5-シアノ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、7-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-sec-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、2-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、7-フルオロ-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、7-フルオロ-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、7-フルオロ-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソプロピル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1-（2-ヒドロキシエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシエチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-アセチル-6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブチル-1-（シアノメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-（シアノメチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-（シアノメチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1-（シアノメチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2,2-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、1,4-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-イソブチル-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、6-t-ブトキシ-4,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、4,8-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-8-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-ピリジン-3-イルベンジル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-ピリジン-4-イルベンジル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-（6-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル、2-ヒドロキシ-5-イソブチル-2-（5-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル、5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、7-（3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-フラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-スチリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、7-（5-エチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、1-［3-（5-アセチル-チオフェン-2-イル）-フェニル］-シクロプロピル、1-（3-チオフェン-3-イル-フェニル）-シクロプロピル、1-［3-（6-メトキシ-ピリジン-3-イル）-フェニル］-シクロプロピル、1-（3-フラン-3-イル-フェニル）-シクロプロピル、1-［3-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-フェニル］-シクロプロピル、および5-（3-アミノフェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル。
【０１１９】
他の態様において、少なくとも1種類の式（I）の化合物は下記のものから選択される：
N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-チオフェン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロペニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メチル-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メトキシ-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-［3-［5-（3-アミノ-フェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-［3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-フルオロ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキ���-3-（6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロピル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（3-アセチルアミノ-7-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロピル-3-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-1-（5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルメチル）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-ジメチルアミノメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-カルボベンゾキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3-ブトキシ-5-フルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［7-エチル-5-（6-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-［3-（7-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（5-シアノ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミ
ド、N-［3-（7-sec-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-フルオロ-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-フルオロ-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-フルオロ-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソプロピル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1-（2-ヒドロキシエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジ��）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-アセチル-6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［6-t-ブチル-1-（シアノメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-（シアノメチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-（シアノメチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-{［1-（シアノメチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［2,2-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1,2,2-トリメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［1,4-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-イソブチル-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-［（6-t-ブトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-［（6-t-ブトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-［（6-t-ブトキシ-4,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（4,8-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル}アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（8-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒド��キノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（5-イソブチル-2-ピリジン-3-イルベンジル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（5-イソブチル-2-ピリジン-4-イルベンジル）アミノ］プロピル}アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［5-イソブチル-2-（6-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［5-イソブチル-2-（5-メトキシピリジン-3-イル）ベンジル］アミノ}プロピル）アセトアミド、N-［3-（5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-フラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-スチリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3,5-ジメチル-イ��オキサゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-エチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロペニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル}-アセトアミド、N-［3-{1-［3-（5-アセチル-チオフェン-2-イル）-フェニル］-シクロプロピルアミノ}-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（3-チオフェン-3-イル-フェニル）-シクロプロピルアミノ］-プロピル}-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{1-［3-（6-メトキシ-ピリジン-3-イル）-フェニル］-シクロプロピルアミノ}-プロピル）-アセトアミド、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（3-フラン-3-イル-フェニル）-シクロプロピルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-{1-［3-（3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル）-フェニル］-シクロプロピルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル）-アセトアミド、N-［3-（6-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）
-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-2-メトキシ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-2-フルオロ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1-メチル-7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（7-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル）-3-（7-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド、N-［3-{［5-（3-アミノフェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）アセトアミド、N-（4-（7-t-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミド、N-（1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）アセトアミド、およびN-（4-（7-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミド、またはその医薬的に許容できる塩。
【０１２０】
他の態様において、少なくとも1種類の式（I）の化合物は下記のものから選択される：
N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-N',N'-ジメチル-スクシンアミド、ペンタ-3-エン酸［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、ヘキサ-3-エン酸［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、3-アリルオキシ-N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-メタンスルホンアミド、1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸t-ブチル、{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-ブチル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルエステル、{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルエステル、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2,2-ジフルオロ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-2-ヒドロキシ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-プロピオンアミド、5-オキソ-ヘキサン酸［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）メタンスルホンアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）メタンスルホンアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（メチルスルホンアミド）ベンズアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（N-メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミド、2-（3,5-ジフルオロベンジル）-4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド、2-（3,5-ジフルオロ-2-（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）-4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド、4-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-2-（（4-プロピルチオフェン-2-イル）メチル）ブタンアミド、およびペンタン酸［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アミド、またはその医薬的に許容できる塩。
【０１２１】
本発明の1態様は、RおよびR'が独立して水素および-C1-C10アルキル（OHから選択される少なくとも1個の基で置換されている）から選択される式（I）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
【０１２２】
他の態様において、RBは-CF3、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、および-C（O）-OHから選択される。
他の態様において、RNはアルキル-R100、-NH2、-OH、-（CRR'）1-6-P（O）（O-アルキル）2、およびアルキル-O-アルキル-C（O）OHから選択される。
【０１２３】
他の態様において、R4およびR4'は、独立して-OHから選択される。
他の態様において、R100およびR'100は、独立してアルコキシから選択される。
他の態様において、R101およびR'101は、独立して-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキルおよび-C（O）-OHから選択される。
【０１２４】
他の態様において、R115は-NH-C（O）-（アルキル）である。
他の態様において、R200は-（CH2）0-4-C（O）-NH（R215）である。
他の態様において、R205は-（CH2）0-6-C（O）-R235、-（CH2）0-4-N（HまたはR215）-SO2-R235、-CN、および-OCF3から選択される。
【０１２５】
他の態様において、R210はヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-（CO）0-1R215、-（CO）0-1R220、-（CH2）0-4-NR235R240、-（CH2）0-4-NR235（アルコキシ）、-（CH2）0-4-S-（R215）、-（CH2）0-6-OH、-（CH2）0-6-CN、-（CH2）0-4-NR235-C（O）H、-（CH2）0-4-NR235-C（O）-（アルコキシ）、-（CH2）0-4-NR235-C（O）-R240、および-C（O）-NHR215から選択される。
【０１２６】
他の態様において、R235およびR240は、独立して-OH、-CF3、-OCH3、-NH-CH3、-N（CH3）2、-（CH2）0-4-C（O）-（Hまたはアルキル）から選択される。
他の態様において、Dはシクロアルキルである。
【０１２７】
他の態様において、E1はC1-C4アルキルである。
他の態様において、Vはシクロアルキルである。
他の態様において、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-C（O）-、-C（S）-、-C（=N-H）-、-C（=N-OH）-、-C（=N-アルキル）-、および-C（=N-O-アルキル）-、-（C（O））0-1-（O）0-1-アルキル、およびC（O）-OHから選択される基で交換されていてもよい。
【０１２８】
他の態様において、式（I）の化合物は{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸 t-ブチルエステル、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（メチルスルホンアミド）ベンズアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（N-メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミドから選択される。
【０１２９】
本発明は、それらのターゲット分子と相互作用するように設計された構造特性をもつ化合物を使用する処置方法を含む。それらの特性には、ベータ-セクレターゼの少なくとも1つのサブサイトと相互作用しうる少なくとも1つの部分が含まれる。それらの特性には、ターゲットとベータ-セクレターゼの少なくとも1つのサブサイトとの相互作用を増強しうる少なくとも1つの部分も含まれる。
【０１３０】
したがって、式（1）の化合物はRCに二環式部分、たとえばテトラヒドロイソキノリンまたはテトラリンを含む。そのような部分をもつ化合物は、目的特性、たとえば高い生物学的利用能、有効性および／または選択性に対応する構造特性を備えている。
【０１３１】
式（1）の化合物は効果的であることが好ましい。たとえば、式（1）の化合物は低用量の化合物を用いてベータ-セクレターゼのレベルを低下させることが好ましい。好ましくは、式（1）の化合物は約100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを少なくとも10％低下させる。式（1）の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを少なくとも10％低下させることがより好ましい。式（1）の化合物は約100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを10％より大きく低下させることもより好ましい。式（1）の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを10％より大きく低下させることが最も好ましい。
【０１３２】
本発明の他の態様は、経口による高い生物学的利用能（高いF値）をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供することである。
したがって本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10％のF値をもつことを含む方法を提供することにも関する。
【０１３３】
有望なベータ-セクレターゼ阻害薬の探索により、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばカテプシンD （catD）、カテプシンE （catE）、HIVプロテアーゼ、およびレニンよりベータ-セクレターゼに対する高い選択性をもつ化合物が得られた。選択性は、ベータ-セクレターゼの阻害を他のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害と比較した阻害（IC50）値の比として計算された。目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）のIC50値（すなわち50％阻害に必要な濃度）が二次ターゲット（たとえばcatD）のIC50値より低い場合、化合物は選択的である。あるいは、目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）に対する化合物の結合親和性が二次ターゲット（たとえばcatD）と対比して大きい場合、化合物は選択的である。したがって、本発明の処置方法は、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばcatD、catE、HIVプロテアーゼ、またはレニンより、ベータ-セクレターゼ阻害に対するIC50値が低い、またはベータ-セクレターゼに対する結合親和性が大きい、選択的な式（1）の化合物を投与することを含む。選択的化合物は、より高い目的効果−対−有害作用比をもたらし、処置方法をより安全にすることもできる。
【０１３４】
他の態様において、ホストは細胞である。
他の態様において、ホストは動物である。
他の態様において、ホストはヒトである。
【０１３５】
他の態様において、少なくとも1種類の式（1）の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、式（1）の化合物を含む医薬組成物は、下記を含めた多様な障害または状態の処置に使用できる：アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群（Gerstmann-Straussler syndrome）、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症（血管および変性に由来する混合型認知症を含む）、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）。
【０１３６】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
これらの疾患を治療または予防する際、本発明方法は患者にとって最良となるように、式（1）の化合物を個別に、または組み合わせて使用できる。
【０１３７】
前記の状態のいずれかを示している患者を処置する際、医師は式（1）の化合物を直ちに使用し、必要に応じて不定期間、投与を継続することができる。アルツハイマー病を伴うと診断されていないが、実質的にそのリスクがあると思われる患者を処置する際、医師は患者が初期のアルツハイマー前症状、たとえば加齢関連の記憶問題または認知問題を最初に示した時点で処置を開始することができる。さらに、アルツハイマー病および関連状態を予測させるAPOE4などの遺伝子マーカーまたは他の生物学的指標の検出により、アルツハイマー病発症のリスクがあると判定できる患者がある。これらの場合、患者がその疾患または状態の症状を伴わなくても、疾患発症の予防または遅延のために、症状の発現前に式（1）の化合物の投与を開始し、不定期間、投与を継続することができる。アミロイドーシス関連の他の疾患および状態、たとえば認知症を特徴とするものに、同様なプロトコルを施すことができる。
【０１３８】
1態様において、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物を含む組成物を投与することを含む、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法は、少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩と複合体形成したベータ-セクレターゼを含むことができる。
【０１３９】
本発明の1態様は、アルツハイマー病の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４０】
本発明の他の態様は、認知症の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４１】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法である。
【０１４２】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法である。
【０１４３】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法である。
【０１４４】
本発明の他の態様は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法である。この方法は、細胞に、有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１４５】
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法である。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１４６】
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法である。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際ホストはヒトである。
【０１４７】
本発明の他の態様は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４８】
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４９】
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間に部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際、アミノ酸間の部位がMet652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間、Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間、APP-695スウェーデン変異体（Swedish Mutation）のLeu596とAsp597の間、APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間、およびAPP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間に対応する方法である。
【０１５０】
本発明の他の態様は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１５１】
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１５２】
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１５３】
1態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１５４】
本発明の他の態様は、その必要がある患者において少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を患者に投与することを含む方法である。
【０１５５】
他の態様において、少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
本発明の他の態様は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも1種類の化合物が少なくとも1つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法である。
【０１５６】
本発明の他の態様は、目的効果の増大（たとえば脳への取込みの増大）のために薬物動態パラメーターが調整された式（1）の化合物を選択する方法である。
本発明の他の態様は、最大効果が得られるようにCmax、Tmax、および／または半減期が調整された式（1）の化合物を選択する方法である。
【０１５７】
本発明の他の態様は、患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を患者に投与することを含む方法である。
【０１５８】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
本発明の他の態様において、式（1）の化合物は経口剤形で投与される。経口剤形は、一般に1日1、2、3または4回投与される。本発明化合物を1日3回未満、より好ましくは1日1回または2回投与することが好ましい。いかなる経口剤形を用いるにしても、剤形は本発明化合物を胃の酸性環境から保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するためにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者に周知である。
【０１５９】
療法有効量には、たとえば経口投与約0.1〜約1,000 mg/日、非経口、舌下、鼻内、クモ膜下投与約0.2〜約100 mg/日、デポー剤投与および埋込み剤約0.5〜約50 mg/日、局所投与約0.5〜約200 mg/日、直腸投与約0.5〜約500 mg/日が含まれる。
【０１６０】
経口投与する場合、ベータ-セクレターゼ活性を阻害し、A-ベータ産生を阻害し、A-ベータ沈着を阻害し、またはアルツハイマー病を治療もしくは予防するのに療法有効な投与量は、約0.1〜約1,000 mg/日である。
【０１６１】
種々の態様において、療法有効量をたとえば丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせで投与することができる。患者をある投与量または投与方法から開始することができるが、患者の状態の変化に伴って用量または方法を経時的に変更しうることは理解されている。
【０１６２】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法である。この方法は、患者においてアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患に伴う症状を確認し、少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも1つの剤形を患者に処方することを含む。
【０１６３】
本発明の他の態様は、（a）少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも1つの剤形、（b）式（1）の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品である。
【０１６４】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、（a）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を収容した容器、および（b）その医薬組成物を使用するための指示を含む医薬組成物である。
【０１６５】
本発明の他の態様は、（a）療法有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）、（b）経口剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および（c）少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を入れた少なくとも1つの容器を含む、製品である。
【０１６６】
本発明の他の態様は、（a）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも1つの経口剤形、ならびに（b）約2〜約1000 mgの用量の式（1）の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品である。
【０１６７】
本発明の他の態様は、（a）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの経口剤形を（b）少なくとも1種類の療法有効薬剤と組み合わせたもの、ならびに（c）約2〜約1000 mgの用量の式（1）の化合物を含む経口剤形を少なくとも1種類の療法有効薬剤と組み合わせたものを、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（d）約2〜約1000 mgの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物を含む少なくとも1つの剤形を療法有効薬剤と組み合わせたものを保存した少なくとも1つの容器を含む、製品である。
【０１６８】
本発明の他の態様は、（a）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの非経口剤形、ならびに（b）約0.2〜約50 mg/mLの用量の式（1）の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および（c）約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも1種類の式（1）の化合物の少なくとも1つの非経口剤形を保存した少なくとも1つの容器を含む、製品である。
【０１６９】
本発明の他の態様は、（a）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬、（b）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、ならびに（c）有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物を療法活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器を含む、製品である。
【０１７０】
1態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、向神経薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および／または抗A-ベータ抗体から選択される。
【０１７１】
他の態様は、独立して下記のものから選択される少なくとも1つの構成要素を含むキットである：（a）式（1）の化合物の少なくとも1つの剤形；（b）式（1）の化合物の少なくとも1つの剤形を保存した少なくとも1つの容器；（c）パッケージインサート（場合により、少なくとも1種類の式（1）の化合物を含有する剤形の用量および曝露期間の情報を含み、かつ場合により、その剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも1つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示す）；および（d）少なくとも1種類の療法有効薬剤（酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータまたはそのフラグメント、および抗A-ベータ抗体から選択できる）。
【０１７２】
本発明の他の態様は、ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式（1）の化合物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法である。
【０１７３】
本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の少なくとも1種類の式（1）の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法である。
【０１７４】
本発明の他の態様は、ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の、少なくとも1つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'およびS2'（これらに限定されない）と相互作用する少なくとも1つの部分をターゲティングすることを含む方法である。
【０１７５】
本明細書に記載する処置方法には、式（1）の化合物を経口、非経口（静脈内注射（IV）、筋肉内注射（IM）、デポー-IM、皮下注射（SCまたはSQ）、またはデポーSQによる）、舌下、鼻内（吸入）、クモ膜下、局所または直腸投与する方法が含まれる。当業者に既知の剤形が、式（1）の化合物の送達に適切である。
【０１７６】
前記の疾患を治療または予防する際には、療法有効量の式（1）の化合物を投与する。療法有効量は、当業者に既知のように、使用する個々の化合物および投与経路に応じて異なるであろう。
【０１７７】
本発明組成物は、好ましくは適切な医薬製剤として、たとえば経口投与のためには丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせとして、あるいは非経口投与のためには無菌の液剤または懸濁液剤として配合される。一般に、前記化合物を当業者に周知の技術および／または方法で医薬組成物中へ配合する。
【０１７８】
たとえば、療法有効量の式（1）の化合物もしくはその生理的に許容できる塩または混合物と、生理的に許容できるビヒクル、キャリヤー、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などを、許容された医薬業務に求められる、本明細書に定めた単位剤形として組み合わせる。それらの組成物または製剤中の有効物質の量は、指示した範囲の適切な用量が得られる量である。化合物濃度は、投与した際に、その化合物を投与する少なくとも1つの症状を軽減または改善する量を送達するのに有効なものである。たとえば、組成物を単位剤形中に配合し、各剤形は約2〜約1000 mgを含有することができる。
【０１７９】
有効成分を1回量で投与してもよく、あるいは時間間隔をおいて投与するためのより少ない多数回の用量に分割してもよい。厳密な用量および処置期間は処置される疾患または状態の関数であって、既知の試験プロトコルにより経験的に、またはインビボもしくはシンビトロ試験データからの推測により決定できることは、理解されている。軽減すべき状態の重症度に応じて濃度および用量値が異なる可能性もある。厳密な用量および処置方式は、個々の要件およびその組成物を投与する者もしくは投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整できること、ならびに本明細書に設定した濃度範囲は例示にすぎず、本発明組成物の範囲または実施を限定するものではないことも、理解すべきである。個々の患者についての用量および／または処置方法は、たとえば患者の年齢、体重、性別、食事および／または健康状態、投与時間、ならびに／あるいは関連の薬物組合わせまたは相互作用にも依存する可能性がある。
【０１８０】
本発明の処置方法に用いる組成物を調製するためには、少なくとも1種類の式（1）の化合物を医薬的に許容できる適切なキャリヤーと混合する。化合物を混合または添加すると、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルションなどになる可能性がある。リポソーム懸濁液も医薬的に許容できるキャリヤーとして適切な可能性がある。これらは当業者に既知の方法に従って調製できる。得られる混合物の形態は、意図する投与方式、および選択したキャリヤーまたはビヒクル中における化合物の溶解度を含めた、多数の要因に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害または状態の少なくとも1つの症状を軽減または改善するのに十分なものであり、経験的に判定できる。
【０１８１】
本明細書において提供する化合物の投与に適切な医薬用キャリヤーまたはビヒクルには、個々の投与様式に適切なことが当業者に知られているいずれかのキャリヤーが含まれる。さらに、有効物質を、目的とする作用を妨害しない他の有効物質、または目的とする作用を補足し、もしくは他の作用をもつ物質と混合してもよい。たとえば式（1）の化合物を組成物中の唯一の医薬有効成分として配合してもよく、あるいは他の有効成分と組み合わせてもよい。
【０１８２】
本発明化合物が不十分な溶解度を示す場合、可溶化法を採用できる。それらの方法は既知であり、たとえば補助溶剤（たとえばジメチルスルホキシド（DMSO））の使用、界面活性剤（たとえばTween（登録商標））の使用、および／または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解を含む。本発明化合物の誘導体、たとえば塩類、代謝産物および／またはプロドラッグも、有効医薬組成物の配合に使用できる。それらの誘導体は、施す処置の薬物動態特性を改善することができる。
【０１８３】
式（1）の化合物は、それらを身体からの急速な排出に対して保護するキャリヤー、たとえば持効性の配合物またはコーティングを用いて調製できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえばマイクロカプセル封入した送達系などが含まれる。処置される患者に対する望ましくない副作用なしに有用な療法効果を発揮するのに十分な量の有効化合物を、医薬的に許容できるキャリヤーに内包させる。あるいは、有用な療法効果を発揮し、および／または望ましくない副作用の程度や形態を最小限に抑えるのに十分な量の有効化合物を内包させる。療法有効濃度は、処置される障害について既知のインビトロおよび／またはインビボモデル系において化合物を試験することにより、経験的に判定できる。
【０１８４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤（たとえばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど）；ビヒクル（たとえば微結晶性セルロース、デンプン、乳糖など）；崩壊剤（たとえばアルギン酸、トウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（たとえばコロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンなど）；着香剤（たとえばペパーミント、サリチル酸メチル、果実フレーバーなど）；これらに類する性質をもつ化合物、および／またはその混合物を含有することができる。
【０１８５】
単位剤形がカプセル剤である場合、それは前記物質のほかに液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含有することができる。さらに単位剤形は、単位剤形の物理的形状を改変する他の種々の物質、たとえば糖衣または他の腸溶物質を含有することができる。ある処置方法では、本発明化合物をエリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤は、有効化合物のほかに甘味剤としてのショ糖、着香剤、保存剤、色素および／または着色剤を含有してもよい。
【０１８６】
処置方法には、身体からの急速な排出に対して本発明化合物を保護する少なくとも1種類のキャリヤー、たとえば持効性の配合物またはコーティングを使用できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえば埋込み剤もしくはマイクロカプセル封入した送達系、または生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが含まれる。そのような配合物の調製方法は当業者に既知である。
【０１８７】
本発明化合物を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤およびカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤およびエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これにより本発明化合物を1日1回または2回だけ投与すればよい。経口液体剤形を用いる場合、それらはそれぞれ約10〜約30 mLであることが好ましい。1日に複数回投与してもよい。
【０１８８】
処置方法には、本発明の有効物質と、目的とする作用を妨害しない他の活性もしくは非活性物質または目的とする作用を補足する物質との混合物も使用できる。
非経口、皮内、皮下または局所投与に用いる液剤または懸濁液剤は、無菌の希釈剤（たとえば注射用水、塩類溶液、固定油など）；天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など）；合成脂肪ビヒクル（たとえばオレイン酸エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなど、他の合成溶剤を含む）；抗微生物薬（たとえばベンジルアルコール、メチルパラベン類など）；酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート化剤（たとえばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）など）；緩衝剤（たとえば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など）；および／または張性を調整するための物質（たとえば塩化ナトリウム、デキストロースなど）；あるいはその混合物を含有することができる。
【０１８９】
非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチックその他の適切な材料で作製した多数回用バイアルに収容することができる。必要に応じて緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを含有させることができる。
【０１９０】
静脈内投与する場合に適切なキャリヤーには、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）、ならびに増粘剤および可溶化剤、たとえばブドウ糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどを含有する溶液、ならびにその混合物が含まれる。組織標的リポソームを含めたリポソーム懸濁液も、医薬的に許容できるキャリヤーとして適切である。これらは、たとえばUSP No. 4,522,811に記載される既知の方法に従って調製できる。
【０１９１】
処置方法には、ナノ結晶分散配合物中における本発明化合物の送達が含まれる。そのような配合物の調製は、たとえばUSP 5,145,684に記載されている。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼ阻害薬のナノ結晶分散物およびそれらの使用方法は、USP No. 6,045,829に記載されている。ナノ結晶配合物は一般に、医薬化合物のより大きな生物学的利用能をもたらす。
【０１９２】
処置方法には、本発明化合物の非経口投与、たとえばIV、IM、SCまたはデポー-SCによる投与が含まれる。非経口投与する場合、約0.2〜約50 mg/mLの療法有効量が好ましい。月1回または隔週1回の注射用としてデポーまたはIM配合物を用いる場合、好ましい用量は約0.2〜約50 mg/mLである。
【０１９３】
処置方法には、舌下への本発明化合物の投与が含まれる。舌下投与する場合、本発明化合物を1日1〜4回、IM投与について前記に述べた量で投与すべきである。
処置方法には、鼻内への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０１９４】
処置方法には、クモ膜下への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。クモ膜下投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０１９５】
処置方法には、本発明化合物の局所投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。局所投与する場合、用量は約0.2〜約200 mg/日である。パッチにより送達できる量には限界があるので、2枚以上のパッチを用いてもよい。パッチの枚数およびサイズは重要ではない。重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量の本発明化合物が送達されることである。本発明化合物を当業者に既知の坐剤により直腸投与することができる。坐剤により投与する場合、療法有効量は約0.2〜約500 mgである。
【０１９６】
処置方法には、当業者に既知の埋込み剤による本発明化合物の投与が含まれる。本発明化合物を埋込み剤により投与する場合、療法有効量はデポー投与について前記に述べた量である。
【０１９７】
本発明の具体的な化合物および／または目的とする剤形および媒質が与えられれば、適切な剤形および／または量を調製および投与する方法は当業者に自明であろう。
処置方法には、前記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類を相互に、または他の療法薬と組み合わせて使用することが含まれる。そのような薬剤または方法には下記のものが含まれる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばタクリン（tacrine）（テトラヒドロアミノアクリジン、COGNEX（登録商標）として市販）、ドネペジル塩酸塩（donepezil hydrochloride）（Aricept（登録商標）として市販）およびリバスチグミン（rivastigmine）（Exelon（登録商標）として市販）；ガンマ-セクレターゼ阻害薬；抗炎症薬、たとえばシクロオキシゲナーゼII阻害薬；酸化防止薬、たとえばビタミンEまたはギンコリド（ginkolide）類；免疫学的方法、たとえばA-ベータペプチドによる免疫化または抗A-ベータペプチド抗体の投与；スタチン類；ならびに直接的または間接的な向神経薬、たとえばCerebrolysin（登録商標）、AIT-082 （Emilien, 2000, Arch. Neurol. 57:454）および他の向神経薬；ならびにベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントとの複合体。
【０１９８】
さらに処置方法には、本発明化合物をP-糖タンパク質（P-gp）の阻害薬とも併用する。P-gp阻害薬およびそれらの化合物の使用は当業者に既知である。たとえばCancer Research, 53, 4595-4602 （1993）、Clin. Cancer Res., 2, 7-12 （1996）、Cancer Research, 56, 4171-4179 （1996）、国際特許出願公開WO 99/64001およびWO 01/10387を参照。P-gp阻害薬の血中濃度は、P-gpが式（1）の化合物の脳血中濃度を低下させるのを阻害する効果を発揮する濃度とすべきである。このために、P-gp阻害薬および式（1）の化合物を同時に同一もしくは異なる投与経路で、または異なる時点で、投与することができる。式（1）の化合物が特定されれば、その処置方法にP-gp阻害薬の使用が望ましいかどうか、どのP-gp阻害薬を使用すべきか、またどのようにして適切な剤形を調製し、および／または適切な量を投与するかは、当業者に自明であろう。
【０１９９】
適切なP-gp阻害薬には、サイクロスポリンA、ベラパミル（verapamil）、タモキシフェン（tamoxifen）、キニジン（quinidine）、ビタミンE-TGPS、リトナビル（ritonavir）、メゲストロール酢酸塩（megestrol acetate）、プロゲステロン、ラパマイシン（rapamycin）、10,11-メタノジベンゾスベラン（10,11-metanodibenzosuberane）、フェノチアジン類、アクリジン誘導体、たとえばGF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918、キノリン-3-カルボン酸（2-{4-［2-（6,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル）-エチル］フェニルカルバモイル}-4,5-ジメチルフェニル）-アミド（Xenova）、または他の化合物が含まれる。これらと同じ機能をもち、したがって同じ結果を達成する化合物は、同様に有用であると考えられる。
【０２００】
P-gp阻害薬は、経口、非経口（IV、IM、デポー-IM、SQ、デポーSQによる）、局所、舌下、直腸、鼻内、クモ膜下、または埋込みにより投与することができる。
P-gp阻害薬の療法有効量は、1日約0.1〜約300 mg/kg、好ましくは1日約0.1〜約150 mg/kgである。患者をある用量から開始することができるが、患者の状態の変化に応じて用量を経時的に変更できることは理解されている。
【０２０１】
P-gp阻害薬を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤またはカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤またはエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これによりP-gp阻害薬を1日1回または2回だけ投与すればよい。経口剤形は、患者に1日1〜4回投与される。P-gp阻害薬を1日3回以下、より好ましくは1日1回または2回投与することが好ましい。したがって、P-gp阻害薬を固体剤形で投与することが好ましく、さらに固体剤形が1回または2回の投与でよい持続放出剤形であることが好ましい。使用する剤形は、胃の酸性環境からP-gp阻害薬を保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するようにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も当業者に周知である。
【０２０２】
さらに、P-gp阻害薬を非経口投与することができる。非経口投与する場合、それらをIV、IM、デポー-IM、SQ、またはデポーSQにより投与できる。
P-gp阻害薬を舌下投与することができる。舌下投与する場合、P-gp阻害薬を1日1〜4回、IM投与の場合と同じ量で投与すべきである。
【０２０３】
P-gp阻害薬を鼻内投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用のP-gp阻害薬の用量は、IM投与の場合と同じである。
【０２０４】
P-gp阻害薬をクモ膜下投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。
P-gp阻害薬を局所投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。P-gp阻害薬に必要な投与量のため、パッチが好ましい。しかし、パッチにより送達できる量には限界がある。したがって、2枚以上のパッチが必要な場合がある。パッチの枚数およびサイズは重要ではない；重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量のP-gp阻害薬が送達されることである。
【０２０５】
P-gp阻害薬を坐剤または埋込み剤により直腸投与することができ、これらは両方とも当業者に既知である。
厳密な用量および投与頻度が、担当医に周知のとおり、投与される個々の本発明化合物、処置される個々の状態、処置される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重もしくは全般的な身体状態、またはその個体が受けている他のいずれかの医療に依存することは、当業者に自明であろう。
【０２０６】
実験法
本発明の処置方法に使用する化合物は、当業者がその化合物の化学構造の知見に基づいて製造できる。本発明の処置方法に使用する化合物の製造のための化学は、当業者に既知である。事実、本発明の処置方法に使用する化合物の製造のためには、1より多い方法がある。本発明化合物を製造するための方法の具体例は、当技術分野にみられる。たとえば下記を参照：Zuccarello et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906; Benedetti et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353; Kang et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531; Kempf et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 320-330; Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155;およびそれらに引用された参考文献; Chem. Pharm. Bull. （2000）, 48（11）, 1702-1710; J. Am. Chem. Soc. （1974）, 96（8）, 2463-72; Ind. J. Chem., §B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry （2003）, 42B（4）, 910-915;ならびにJ. Chem. Soc. §C: Organic（1971）, （9）, 1658-10。U.S.P. No. 6,150,530、5,892,052、5,696,270、および5,362,912、ならびにそれらに引用された参考文献も参照されたい。これらを本明細書に援用する。
【０２０７】
1Hおよび13C NMRスペクトルは、Varian 400 MHz、Varian 300 MHz、またはBruker 300 MHz計測器で得られた。HPLC試料は、YMC ODS-AQ S-3 120 A 3.0×50 mmカートリッジを用いて分析された；標準濃度勾配を使用：水（0.01％ヘプタフルオロ酪酸（HFBA）を含有）中の5％アセトニトリル（0.01％HFBAおよび1％イソプロパノールを含有）から、水（0.01％HFBAを含有）中の95％アセトニトリル（0.01％HFBAおよび1％イソプロパノールを含有）まで、5分間で。質量分析試料はエレクトロスプレーイオン化（ESI）により分析された。
【０２０８】
実施例1：一般スキーム：式（I）の代表的な化合物の製造
【０２０９】
【化１０】
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【０２１０】
アニリン（1-1）をハロゲン化物（1-2B）又はアクリレート（1-2A）でアルキル化して、（1-3）を得る。次いで、（1-3）を0℃〜140℃に及ぶ温度で強酸又はルイス酸で、好ましくは、130℃で五酸化リン及びメタンスルホン酸で処理して、ケトン（1-4）を得る。次いで、（1-4）の窒素を保護基（その多くが「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」Greene and Wuts（第3版）、1999年、ウィリー・インターサイエンスに収載されている）で保護するか、又は、アルキル基、アシル基、又はスルホニル基で置換する。保護化ケトン（1-5）は、Ra-Zを使用して、当該技術分野で知られた経路により製造してよい。（1-5）を製造する別の代替経路は、Rbが水素である（1-4）を使用する。N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ジブロマチン、等のようなハロゲン化試薬でのハロゲン化は、Rbが好ましくは臭素又はヨウ素である（1-4A）をもたらす。Negishi（Tet. Lett. 1983, 3823）、Huo（Org. Lett. 2003, 423）により記載されて、Knochel（Tetrahedron, 1998, 8275）により概説されるような交差カップリング条件下での（1-4A）の処理により、Rbがアルキルである（1-4B）を得る。上記に記載のように、（1-4B）をRa-Zでさらに処理して、（1-5）を得る。
【０２１１】
次いで、保護化ケトン（1-5）を、Ra基の性質に依存して、いくつかの方法によりアミン（1-7）へ変換する。1つの方法では、（1-5）を、メタノール、エタノール、ブタノール、等のような溶媒において塩基と触媒量の酸の存在下に、室温〜溶媒の還流温度に及ぶ温度で、ヒドロキシルアミンで処理して、オキシム（1-6）を得る。次いで、大気圧〜100ポンド/平方インチに及ぶ気圧での水素のブランケット下に好適な触媒、好ましくはパラジウムを使用して、（1-6）をアミン（1-7）へ還元する。メタノール、エタノール、又は酢酸エチルのような溶媒を使用してよい。
【０２１２】
あるいは、保護化ケトン（1-5）は、Ra基の性質に依存して、当業者に知られた、メタノール又はエタノール中のホウ水素化ナトリウムのような還元剤を0℃〜100℃に及ぶ温度で使用して、アルコール（1-8）へ還元してよい。次いで、アルコール（1-8）を、当業者に知られた方法を使用して、塩化メタンスルホニル又は塩化トルエンスルホニルのような試薬でスルホン酸エステル（1-9）へ変換する。このスルホン酸エステルを、例えば、ジクロロメタン及びDMFのような溶媒中のアジ化ナトリウムを室温〜120℃に及ぶ温度で使用してアジドで置換して、アジド（1-10）を得る。次いで、アジド（1-10）を、例えば、THF等のような溶媒中のトリメチルホスフィンを0℃と溶媒の還流温度の間の温度で使用して、アミン（1-7）へ還元する。還元剤の選択は、Ra及びRb基の性質に依存するものであり、Smith and March「マーチ先端有機化学：反応、機序、及び構造（March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure）」第5版（2001）ウィリー・インターサイエンスのような参考文献に概して見出すことができる。
【０２１３】
次いで、アミン（1-7）を、好ましくは、限定されないが、エタノール、イソプロピル、tert-ブチル、又はn-ブチルアルコールのようなアルコール性溶媒において、50℃〜溶媒の還流温度に及ぶ温度でエポキシド（1-11）の存在下に撹拌して、Boc-アミン（1-12）を得る。次いで、Boc-アミン（1-12）を、室温〜80℃に及ぶ温度で、ジクロロメタンのような非反応性溶媒中のトリフルオロ酢酸のような強酸で、又はジアルキルエーテル又はアルコール性溶媒のような溶媒中の乾燥HClで処理して、塩基で洗浄後、トリアミン（1-13）を得る。トリアミン（1-13）を、当業者に知られた手段（例えば、EDC、DCC、HATU、又はHBTU、等のようなカップリング剤を使用するカルボン酸との縮合）によりアシル化する。（1-14）を得るための好ましい方法は、アシルイミダゾールでのアシル化、又はN,N-ジアセチルメトキシアミンでのアセチル化である。
【０２１４】
実施例2：N-｛（1S,2R）1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの製造
【０２１５】
【化１１】
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【０２１６】
工程1．N-（4-エチルフェニル）-β-アラニン酸エチルの製造
【０２１７】
【化１２】
2007528403.tif 000013
【０２１８】
4-エチルアニリン（10.0 g）の酢酸（25 mL）溶液へアクリル酸エチル（10.8 g）を加えた。この混合物を80℃まで2時間加熱した。追加のアクリル酸エチル（1.0 mL）を加えて、この混合物を再び80℃まで1時間加熱した。この混合物をそのまま室温へ冷やして、2日間撹拌した。水酸化ナトリウム（8 N）をpHが9に達するまで加えた。この混合物をジクロロメタンと水の間に分画し、合わせた有機物を1 N水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。この混合物を、20:80 酢酸エチル：ヘプタン溶媒溶液で溶出させてクロマトグラフ処理した。モノ及びジエステル生成物の混合物（19.5 g）を入手した（1：1混合物）。C13H19NO2 の MS （ESI+） m/z 221.99 ［M+H］+。
【０２１９】
工程2．6-エチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンの製造
【０２２０】
【化１３】
2007528403.tif 000014
【０２２１】
メタンスルホン酸（200 mL）中の五酸化リン（19.53 g）を130℃まで加熱して、1時間撹拌すると、すべての固形物が溶けていた。この混合物をそのまま15分間冷やして、N-（4-エチルフェニル）-β-アラニン酸エチル（19.53 gのモノ及びジエステル混合物）を加えた。この混合物を130℃まで1時間加熱して、そのままゆっくり一晩冷やした。次いで、この混合物を氷浴に冷やして、10 N水酸化ナトリウムをpHが9.5に達するまで加えた。この混合物へ酢酸エチルを加えて、固形物を溶かすことを助けた。残存するゴム状の黒ずんだ固形物をメタノールに溶かして、酢酸エチル-水酸化ナトリウム水溶液混合物へ加えた。半結晶性の固形物が沈殿し、Celite（登録商標）に通した濾過により除去した。濾液を水、1 N水酸化ナトリウム、及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮した。ジクロロメタン中0.25％水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、混合分画を得た。この混合分画を合わせて、ヘプタン中30％酢酸エチルを使用して、再クロマトグラフ処理した。生じる材料を、エーテル中2 N HClを使用する塩酸塩の生成によってさらに品質を高めた。この塩を濾過により採取し、ヘプタンで洗浄して、真空オーブンにおいて50℃で一晩乾燥させた。次いで、この塩をジクロロメタンと1 N水酸化ナトリウムの間に分画した。有機層をジクロロメタンで2回抽出し、1 N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して、3.83 gの表題化合物を得た。C11H13NO の MS（ESI+） m/z 175.96 ［M+H］+。
【０２２２】
工程3．6-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
6-エチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オン（1.25 g）のTHF（15 mL）溶液へ重炭酸ナトリウム（0.84 g）を加えた。この混合物へ水（5 mL）に続きクロロギ酸ベンジル（1.58 g）を加えて、これを室温で一晩撹拌し、この時点でこの混合物へ追加のNaHCO3（0.60 g）を加えて、これを室温で追加の2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧で濃縮して、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮した。ヘプタン中25％酢酸エチルの溶媒溶液を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって、1.84 gの表題化合物を得た。C19H19NO3 の MS（ESI+） m/z 310.03 ［M+H］+。
【０２２３】
工程4．6-エチル-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
クロマン-4-オールを製造する手順に本質的に従って、6-エチル-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルを製造した：4-クロマノン（16.6 g、11ミリモル）のMeOH（250 mL）溶液に対して1 gの分量でNaBH4（5.5 g、145ミリモル）を0℃で30分の時間にわたり加えた。この混合物を1時間撹拌して、そのまま室温へ温めた。この反応物をNH4Cl水溶液（100 mL）のゆっくりした添加で失活させた。MeOHを真空で除去して、残渣をEt2Oで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させて、活性炭で処理した。濾過後、Et2Oを真空で除去して、15.8 gのクロマン-4-オールを澄明なオイルとして得た。HRMS （ESI+） C9H10O2 の 計算値：m/z 150.0681 ［M+H］+；実測値：150.0679。
【０２２４】
この粗生成物を、0.5％水酸化アンモニウム入りジクロロメタン中2％ MeOHの溶媒溶液を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR （CDCl3） δ 1.22 （t, J = 8 Hz, 3H）, 1.89 （s, 1H）, 2.04 （m, 2H）, 2.61 （q, J = 8 Hz, 2H）, 3.66 （m, 1H）, 4.11 （m, 1H）, 4.74 （t, J = 4 Hz, 1H）, 5.25 （dd, J = 12, 20 Hz, 2H）, 7.09 （dd, J = 2, 9 Hz, 1H）, 7.21 （d, J = 2 Hz, 1H）, 7.35 （m, 5H）, 7.6 （d, J = 8 Hz, 1H）。
【０２２５】
工程5．4-アミノ-6-エチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
【０２２６】
【化１４】
2007528403.tif 000015
【０２２７】
上記の化合物は、本質的に実施例50、工程2の方法に従って製造した。最初に、アルコールをアジドへ変換した。1H NMR （CDCl3） δ 1.23 （t, J = 8 Hz, 3H）, 2.09 （m, 2H）, 2.62 （q, J = 8 Hz, 2H）, 3.67 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 4.58 （t, J = 4 Hz, 1H）, 5.24 （m, 2H）, 7.09 （d, J = 2 Hz, 1H）, 7.13 （dd, J = 2, 9 Hz, 1H）, 7.35 （m, 5 H）, 7.82 （d, J = 8 Hz, 1H）。
【０２２８】
次に、PMe3を使用してアジドを還元して、4-アミノ-6-エチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルを得た。C19H22N2O2の MS（ESI+） m/z 311.05 ［M+H］+。
【０２２９】
工程6．4-｛［（2R,3S）-3-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
【０２３０】
【化１５】
2007528403.tif 000016
【０２３１】
上記の化合物は、本質的に実施例50、工程3の方法に従って製造した。粗生成物を、0.25％ NH4OH入りジクロロメタン中2％ MeOHを溶媒系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。C34H41F2N3O5の MS（ESI+） m/z 610.51 ［M+H］+。
【０２３２】
工程7．4-｛［（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-6-エチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
工程6からの生成物（0.76 g）のMeOH（10 mL）溶液へEt2O中2 N HCl（1.6 mL）を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。追加のEt2O中2 N HCl（1.0 mL）を加えて、4時間撹拌した。反応がまだ完了してなかったので、Et2O中HCl（3.0 mL）を加えて、2時間撹拌した。次いで、この反応物から溶媒を減圧でストリッピングした。残渣を酢酸エチルに溶かし、1 N NaOHで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：0.25％ NH4OH入りジクロロメタン中4％ MeOH）により、0.44 gの表題化合物を得た。C29H33F2N3O3の MS （ESI+） m/z 510.36 ［M+H］+。
【０２３３】
工程8．4-｛［（2R,3S）-3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-6-エチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
工程7からの生成物（0.43 g）のジクロロメタン（15 mL）溶液へN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミン（0.11 g）を加えた。室温で一晩撹拌後に追加のN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミン（0.10 g）を加えて、追加の6時間撹拌後に再び（0.10 g）を加えた。次いで、この混合物をジクロロメタン、1 N HCl、及び塩水の間に分画した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮した。0.25％ NH4OH入りジクロロメタン中4％ MeOHを溶媒溶液として使用する精製のためにシリカゲルカラムを操作して、0.35 gの表題化合物を得た。C31H34F2N3O4の MS（ESI+） m/z 552.32 ［M+H］+。
【０２３４】
工程9．N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの製造
【０２３５】
【化１６】
2007528403.tif 000017
【０２３６】
工程8からの生成物（0.35 g）、EtOH（25 mL）、及び酢酸（0.75 mL）の溶液にN2（g）を泡立てて通した。この混合物へ10％パラジウム担持カーボン（0.29 g）を加えて、これを水素化装置上で52 psiの水素下に1.25時間振り混ぜた。Celite（登録商標）を使用して、触媒を濾過して除き、濾液を減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル、水酸化ナトリウム水溶液（pH10）、及び塩水の間に分画してから、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：0.25％ NH4OH入りジクロロメタン中6％ MeOH）により、0.04 gの表題化合物を得た。C23H29F2N3O2の MS（ESI+） m/z 418.31 ［M+H］+。
【０２３７】
実施例3：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの製造
【０２３８】
【化１７】
2007528403.tif 000018
【０２３９】
工程1．N-（4-エチルフェニル）-β-アラニン酸エチルの製造
4-エチルアニリン（10.00 g）の酢酸（20 mL）溶液へアクリル酸エチル（8.26 g）を加えた。この混合物を70℃まで3.5時間加熱した。この混合物をそのまま室温へ冷やした。この混合物をジクロロメタンと水の間に分画した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。C13H19NO2の MS（ESI+） m/z 223.1［M+H］+。
【０２４０】
工程2．6-エチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンの製造
【０２４１】
【化１８】
2007528403.tif 000019
【０２４２】
メタンスルホン酸（114 mL）中の五酸化リン（11.14 g）を130℃で、それが溶けるまで撹拌した。この混合物をそのまま15分間冷やして、N-（4-エチルフェニル）-β-アラニン酸エチル（11.14 gのモノ及びジエステル混合物）を加えた。この混合物を130℃まで1.5時間加熱して、この混合物をそのまま室温へ冷やした。この混合物を氷浴に冷やして、pHが8に達するまで50％水酸化ナトリウムを加えた。ゴム状の黒ずんだ固形物をMeOHに溶かして、この混合物へ加えた。固形物が砕け始めたので、それらをCelite（登録商標）で濾過して除いた。液体を合わせて、ジクロロメタンと水の間に分画した。有機物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。ヘプタン中30％酢酸エチルの溶媒溶液を使用して、生成物をクロマトグラフ処理した。4.10 gの表題生成物を回収した（最初の2回の工程での収率：28％）。C11H13NO の MS（ESI+） m/z 176.00 ［M+H］+。
【０２４３】
工程3．6-エチル-1-メチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンの製造
【０２４４】
【化１９】
2007528403.tif 000020
【０２４５】
6-エチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オン（1.00 g）のTHF（25 mL）溶液へトリエチルアミン（0.64 g）に続きヨードメタン（0.89 g）を加えた。この混合物を70℃で一晩還流させた。溶媒を減圧でストリッピングして、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分画した。有機物を抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中40％酢酸エチル）により、0.32 g（収率30％）の表題生成物を得た。C12H15NO の MS（ESI+） m/z 190.10 ［M+H］+。
【０２４６】
工程4．（4E）-6-エチル-1-メチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンオキシムの製造
【０２４７】
【化２０】
2007528403.tif 000021
【０２４８】
6-エチル-1-メチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オン（0.32 g）のエタノール（25 mL）溶液へピリジン（0.53）と塩酸ヒドロキシルアミン（0.59 g）を加えた。この混合物を、還流冷却器を付けて、90℃で2時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、溶媒を減圧でストリッピングした。残渣を水とジクロロメタンの間に分画して、抽出した有機物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して、（0.34 g）の表題生成物（収率98％）を得た。C12H16N2O の MS（ESI+） m/z 205.02 ［M+H］+。
【０２４９】
工程5．6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-アミンの製造
【０２５０】
【化２１】
2007528403.tif 000022
【０２５１】
6-エチル-1-メチル-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンオキシム（0．34 g）、エタノール（20 mL）、及び酢酸（0.27 g）を水素化フラスコ中に合わせて、N2（g）で脱気した。この混合物（0.04 g）へ5％パラジウム担持カーボンを慎重に加えて、この混合物をさらに数分間脱気した。この混合物を水素化装置上に設置して、50 psiの水素下に置いた。この混合物を5.5時間振り混ぜたが、完了しなかったので、この混合物を脱気し、追加の5％パラジウム担持カーボン（0.10 g）を加え、この混合物を水素化装置へ戻して、一晩振り混ぜた。Celite（登録商標）を使用してパラジウム担持カーボンを濾過して除き、この液体を減圧で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分画し、抽出し、抽出した有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（0.26 g、収率82％）を得た。
【０２５２】
工程6．（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルの製造
【０２５３】
【化２２】
2007528403.tif 000023
【０２５４】
以下の実施例50、工程3の方法に本質的に従って、［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステルを製造した：（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（2.2 g、7.2ミリモル）及び6-ヨード-クロマン-4-イルアミン（3.0 g、10.9ミリモル）のイソプロピルアルコール（25 mL）溶液を75℃で一晩撹拌した。IPAを真空で除去して、生じる残渣をEtOAcに溶かし、1 N HCl、NaHCO3、及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、真空で濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。C27H37F2N3O3の MS（ESI+） m/z 490.59 ［M+H］+。
【０２５５】
工程7．（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］ブタン-2-オールの製造
【０２５６】
【化２３】
2007528403.tif 000024
【０２５７】
（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル（0.412 g）のMeOH（5 mL）溶液へEt2O中2 N HCl（2.1 mL）を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物から減圧で溶媒をストリッピングした。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画し、有機層を抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中5％ MeOH）により、0.255 gの表題生成物（収率78％）を得た。C22H29F2N3O の MS（ESI+） m/z 390.18 ［M+H］+。
【０２５８】
工程8．N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの製造
【０２５９】
【化２４】
2007528403.tif 000025
【０２６０】
（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］ブタン-2-オール（0.218 g）のジクロロメタン（15 mL）溶液へ1-アセチルイミダゾール（0.062 g）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンと塩水の間に分画し、有機層を抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：0.5％ NH4OH入りジクロロメタン中3％  MeOH）により不純な固形物を得て、これを1 N HClで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、0.115 g（収率48％）の表題生成物を得た。C24H31F2N3O2の MS（ESI+） m/z 432.18 ［M+H］+。
【０２６１】
工程9．N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（4S）-6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド及びN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（4R）-6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドの単離
【０２６２】
【化２５】
2007528403.tif 000026
【０２６３】
8：92 メタノール/0.1％水酸化アンモニウム入りジクロロメタン溶出液を使用する、ほぼ0.1 gのN-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミドのシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.032 gのN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（4S）-6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドを得た［Rf（MeOH/CH2Cl2/NH4OH）=0.40; C24H31F2N3O2 の MS（ESI+） m/z 432.2 ［M+H］+］。混合分画のさらなる精製により、0.011 gの4R異性体［Rf（MeOH/CH2Cl2/NH4OH）=0.35; C24H31F2N3O2 の MS（ESI+） m/z 432.2 ［M+H］+］及び4S異性体の9：1混合物を得た。
【０２６４】
実施例4：N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミドの製造
【０２６５】
【化２６】
2007528403.tif 000027
【０２６６】
工程1．1-イソブチル-4-ニトロ-ベンゼン及び1-（2,2-ジメチルプロピル）-2-ニトロ-ベンゼン
5.8 mL（92ミリモル、1.6当量）の濃硝酸を0℃で10分にわたり6.9 mL（249ミリモル、4.3当量）の濃硫酸へ滴下した。次いで、この混合物を45 mLのニトロメタン中8.6 g（57.9ミリモル）の2,2-ジメチルプロピルベンゼンへ加え、0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。
【０２６７】
この反応をTLCによりモニタリングすると、2つの新たなスポットがRf=0.63 及び0.59に現れた。この混合物を氷へ注いで、ジクロロメタンで抽出した。次いで、合わせた抽出物を重炭酸塩、塩水、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をストリッピングして、11.02 g（98％）の1-イソブチル-4-ニトロ-ベンゼン及び1-（2,2-ジメチルプロピル）-2-ニトロ-ベンゼンをo及びp-異性体の混合物のオイルとして得た。
【０２６８】
TLC（10％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.63 及び 0.59。一方、出発材料は、Rf=0.91。 LCMS m/e = 194.1 （M+H） 、保持時間＝2.693分（3.33分で50％［B］：50％［A］〜95％［B］：5％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２６９】
工程2．4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミン及び2-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミン
20 mLのエタノール中11.0 g（57ミリモル）の1-イソブチル-4-ニトロ-ベンゼン及び1-（2,2-ジメチルプロピル）-2-ニトロ-ベンゼンへ240 mg（1.05ミリモル、4.2 mg/ミリモル）の酸化白金（IV）を加えた。次いで、この混合物を44 psiの水素で飽和させ、4時間振り混ぜた。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を合わせ、ストリッピングして、9.26 gの粗製混合物を得て、これをフラッシュカラムにより精製して、3.47 gの赤紫色のオイル（o-異性体、37％）と3.92 gの4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミン及び2-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミンをベージュ色の固形物（p-異性体、42％）を得た。
【０２７０】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.65 及び 0.48。一方、出発材料は、Rf=0.85 及び 0.82。LCMS m/e = 164.1 （M+H） 、保持時間＝1.937分（2.33分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２７１】
工程3．3-［4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミノ］-プロピオン酸エチルエステル及び3-［［4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニル］-（2-エトキシカルボニル-エチル）-アミノ］-プロピオン酸エチルエステル
8 mLの酢酸中5.21 gの4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミン及び2-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミン（32ミリモル）へ3.2 g（32ミリモル、1当量）のアクリル酸エチルを加えて、80℃まで2時間、次いで55℃で一晩加熱した。
【０２７２】
この反応をTLCによりモニタリングすると、2つの新たなスポットがRf=0.67及び0.61に現れた。この混合物をEtOAc/塩水により分画して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のストリッピングにより8.94 gの組成物を得て、これをフラッシュカラムにより精製して、3.47 g（69％）の3-［4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミノ］-プロピオン酸エチルエステル及び3-［［4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニル］-（2-エトキシカルボニル-エチル）-アミノ］-プロピオン酸エチルエステルの混合物を赤紫色のオイルとして得た。
【０２７３】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf= 0.67 及び 0.61。一方、出発材料は、Rf=0.47。LCMS m/e = 264.2（M+H） 、保持時間＝2.639分、及び LCMS m/e=  364.2 （M+H） 、保持時間＝3.524分（2.33分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２７４】
工程4．6-（2,2-ジメチルプロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
4.9 gの五酸化リン（17.3ミリモル、1.3当量）を49 mLのメタンスルホン酸（756ミリモル、56当量）に130℃で溶かして、この混合物をそのまま室温へ冷やした。次いで、6.57 gの3-［4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニルアミノ］-プロピオン酸エチルエステル及び3-［［4-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニル］-（2-エトキシカルボニル-エチル）-アミノ］-プロピオン酸エチルエステル（13.5ミリモル）の混合物を加えた。この反応物を130℃まで1時間加熱して、TLCによりモニタリングすると、新たなスポットがRf=0.61に現れた。
【０２７５】
この混合物を氷へ注いで、1 N NaOHで処理してpH=10としてから、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒をストリッピングした。粗生成物をフラッシュカラム精製に処して、4.97 g（76％）の6-（2,2-ジメチルプロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンを、静置時に固化するオイルとして得た。
【０２７６】
TLC （50％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.61。一方、出発材料は、Rf=0.91及び0.89。LCMS m/e=218.1（M+H） 、保持時間＝3.006分（2.33分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２７７】
工程5．6-（2,2-ジメチルプロピル）-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
5.6 gの重炭酸ナトリウム（66ミリモル、3当量）を10 mLの水に溶かして、30 mLのTHF中4.8 gの6-（2,2-ジメチルプロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンへ加えた。上記の混合物へ5 mLのTHF中4.12 gのクロロギ酸ベンジルをゆっくり0℃で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌して、この反応をTLCによりモニタリングすると、新たなスポットがRf=0.86に現れた。
【０２７８】
この混合物をエーテルで抽出し、5％クエン酸と塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒のストリッピングにより、7.69 g（98％）の表題化合物：6-（2,2-ジメチルプロピル）-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色のオイルとして得た。
【０２７９】
TLC（50％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.86（UV下で青色）。一方、出発材料は、Rf=0.60。LCMS m/e=352.2（M+H） 、保持時間＝4.126分（2.33分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２８０】
工程6．6-（2,2-ジメチルプロピル）-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
2.1 mLの1 M （S）-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H及び3H-ピロロ［1,2-c］［1,3,2］オキサザボロール/トルエン（2.1ミリモル、0.1当量）の混合物を20 mLのTHF中7.5 gの6-（2,2-ジメチルプロピル）-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル（20.8ミリモル）へ加えた。この反応物を-25℃へ冷やした。この混合物へ25 mLのTHF中1.4 mLのボラン-メチルスルフィド（14.56ミリモル、0.7当量）の溶液を、反応物を-20℃に保ちながら、20分にわたり滴下した。次いで、この混合物を-20℃で1時間撹拌して、TLCによりモニタリングした。
【０２８１】
この反応物を-20℃で、50 mLのメタノールで失活させ、そのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。揮発物質を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムにより精製して、4.4 g（60％）の（R）-アルコール6-（2,2-ジメチルプロピル）-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステルを淡褐色のオイルとして得た。
【０２８２】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.18（UV長波長下で青色）。一方、出発材料は、Rf=0.46。LCMS m/e = 336.2（M-OH）、保持時間＝3.692分（2.33分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］:30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２８３】
工程7．4-アジド-6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
25 mLのトルエン中4.3 gの6-（2,2-ジメチルプロピル）-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル（12.2ミリモル）へ3.2 mLのジフェニルホスホリルアジド（DPPA、14.6ミリモル、1.2当量）に続き20 mLのトルエン中2.2 mLの1,8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデク-7-エン（DBU、14.6ミリモル、1.2当量）を0℃で加えた。この混合物をそのまま0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌して、この反応をTLCによりモニタリングした。次いで、この混合物を、ブフナー漏斗に含まれる砂-シリカゲル-砂のパッドに通して濾過して（15％ EtOAc/ヘキサンで溶出させる）、いくらかの沈殿を除き、揮発物質を真空で除去して、3.5 g（76％）の粗製のS-アジド4-アジド-6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステルを白い固形物として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２８４】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.60（UV長波長下で青色）。一方、出発材料は、Rf=0.18。LCMS m/e=336.1（M-N3） 、保持時間＝3.404分（3.33分で50％［B］：50％［A］〜95％［B］：5％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２８５】
工程8．4-アミノ-6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル及び6-（2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミン
55 mLのTHFと0.1 mLの水中2.08 gの4-アジド-6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル（5.5ミリモル）へ室温で5.5 mLの1 Mトリメチルホスフィン/THFを加えた。この混合物を一晩撹拌して、TLCによりモニタリングした。揮発物質を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムにより精製して、2.39 g（75％）の4-アミノ-6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステルを淡褐色のオイルとして得た。
【０２８６】
TLC（50％ EtOAc/ヘキサン＋20％ MeOH/DCM、1：1）Rf=0.35。LCMS m/e=336.1（M-NH2） 、保持時間＝2.472分。そして、0.28 gの6-（2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミン、N-メチルテトラキノリンアミンも黄褐色のオイルとして単離した。LCMS m/e=216.1（M-NH2）、保持時間＝0.333（2.33分で20％［B］:80％［A］〜70％［B］:30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0．1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２８７】
工程9．N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド
上記に記載の工程に従って、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミドを製造した。
【０２８８】
LCMS m/e = 496.2 （M+Na） 、保持時間＝2.039（2.33分で20％［B］:80％［A］〜70％［B］:30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０２８９】
1H NMR （CDCl3） δ 7.56 （s, 1H0, 7.02-6.99 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.89 （m, 1H）, 6.74 （m, 1H）, 6.68-6.66 （m, 1H）, 6.62-6.59 （m, 1H）, 4.63 （s, 1H）, 4.39-4.32 （m, 1H）, 4.12-4.07 （m, 1H）, 3.94 （m, 1H）, 3.40-3.35 （m, 1H）, 3.18-3.15 （m, 1H）, 3.05-2.98 （m, 1H）, 2.87 （s, 3H）, 2.81-2.62 （m, 1H）, 2.45-2.37 （m, 1H）, 2.33 （s, 2H）,2.32-2.28 （m, 1H）, 1.85 （s, 3H）, 0.98 （s, 2H）, 0.92 （s, 2H）, 0.84 （s, 9H）。
【０２９０】
13C NMR （CDCl3） δ 164.1, 158.9, 133.4, 124.8, 120.8, 111.8, 100.1, 86.7, 83.6, 77.4, 77.0, 76.6, 52.8, 38.3, 31.6, 29。
【０２９１】
実施例5：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの製造
【０２９２】
【化２７】
2007528403.tif 000028
【０２９３】
工程1．N-フェニル-β-アラニン酸エチルの製造
【０２９４】
【化２８】
2007528403.tif 000029
【０２９５】
本質的に実施例2、工程1の方法に従って、N-フェニル-β-アラニン酸エチルを製造した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：0.25％ TFA入りヘプタン中15％酢酸エチル）により精製した。精製した混合物は、モノ及びジエステル生成物（1:1）を含み、さらに精製せずに次の工程に使用した。C11H15NO2の MS（ESI+） m/z 193.99 ［M+H］+。
【０２９６】
工程2．2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンの製造
本質的に実施例2、工程2の方法に従って、2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンを製造した。この粗生成物を、ヘプタン中20〜30％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。C9H9NO の MS（ESI+） m/z 147.96［M+H］+。
【０２９７】
工程3．6-ブロモ-2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オンの製造
2,3-ジヒドロキノリン-4（1H）-オン（2.94 g）のジクロロメタン（25 mL）溶液へN-ブロモスクシンイミド（3.63 g）を加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌して、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。この濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中35％酢酸エチル）により、4.14 gの表題化合物を得た。C9H8BrNO の MS（ESI-） m/z 225.77 ［M-H］-。
【０２９８】
工程4．6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
【０２９９】
【化２９】
2007528403.tif 000030
【０３００】
本質的に実施例2、工程3の方法に従って、6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルを製造した。1H NMR （CDCl3） δ 2.78 （t, J = 7 Hz, 2H）, 4.22 （t, J = 6 Hz, 2H）, 5.28 （s, 2H）, 7.40 （m, 5 H）, 7.58 （dd, J = 2, 9 Hz, 1H）, 7.75 （d, J = 9 Hz, 1H）, 8.10 （d, J = 2 Hz, 1H）。
【０３０１】
工程5．6-ネオペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
【０３０２】
【化３０】
2007528403.tif 000031
【０３０３】
6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジル（3.10 g）とジクロロ［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（0.35 g）を丸底フラスコ中で合わせた。この混合物を高真空下に置き、N2（g）でパージした。Negishi et al. Tet Lett., 1983, 24, 3823-3824 の手順を使用して製造したブロモ（ネオペンチル）亜鉛の0.5 M溶液（55 mL）をこの混合物へ加えた。この反応物を室温で2日間撹拌した。反応が完了してなかったので、追加の10 mLのブロモ（ネオペンチル）亜鉛溶液を加えて、この混合物を追加の1日間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液の間に分画し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中20％酢酸エチル）により、2.17 gの表題化合物を得た。C22H25NO3 の MS（ESI+） m/z 353.17［M+H］+。
【０３０４】
工程6．ベンジル4-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸の製造
以下の実施例50、工程2に記載の3,4-ジヒドロ-2H-クロマン-4-イルアミンを製造する方法に本質的に従って、4-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルを製造した：クロマン-4-オール（3.1 g、20.6ミリモル）及びDIEA（8 mL、42ミリモル）のCH2Cl2（80 mL）溶液へMsCl（2.1 mL、27ミリモル）を0℃でシリンジより加えた。添加が完了した後で、冷浴を外して、撹拌を室温で続けた。15時間後、CH2Cl2を真空で除去して、残渣を80 mLのDMFに溶かした。次いで、NaN3（1.8 g、27ミリモル）を加えて、この混合物を75℃（油浴）まで5時間加熱してから、室温へ冷やした。この混合物をEt2O（400 mL）で希釈し、1 N HCl、NaHCO3、及び塩水で洗浄してから、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、アジドを黄色いオイルとして得た。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.27-7.21 （m, 2H）, 6.97-6.87 （m, 2H）, 4.61 （appt, J = 3.84 Hz, 1H）, 4.31-4.19 （m, 2H）, 2.18 （m, 1H）, 2.03 （m, 1H）。C9H10N3O の MS（ESI-） m/z 173.0［M-H］-。上記の粗製アジドを60 mLのTHFに溶かして、PPh3（6.5 g、25ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を8 mLのH2Oで処理して、60℃（油浴）まで一晩加熱した。この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣を1 N HClで処理した。この水性混合物をCH2Cl2で抽出し、NaOHでpH12へ調整して、CH2Cl2で再抽出した。第二のCH2Cl2層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮して、3,4-ジヒドロ-2H-クロマン-4-イルアミンをやや黄色いオイルとして得た。HRMS （ESI+） C9H11NO の 計算値: m/z 150.0919［M+H］+; 実測値:150.0920。
【０３０５】
この粗生成物を精製した：1H NMR （CDCl3） δ 0.90 （s, 9H）, 1.80 （s, 1H）, 2.06 （m, 2H）, 2.45 （s, 2H）, 3.68 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 4.75 （t, J = 4 Hz, 1H）, 5.24 （dd, J = 12, 17 Hz, 2H）, 7.02 （dd, J = 2, 9 Hz, 1H）, 7.12 （d, J = 2 Hz, 1H）, 7.35 （m, 5 H）, 7.76 （d, J = 8 Hz, 1H）。
【０３０６】
工程7．4-アミノ-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
【０３０７】
【化３１】
2007528403.tif 000032
【０３０８】
本質的に工程6の方法に従って、4-アミノ-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルを製造した。初めに、アジドを製造して、シリカゲル（溶出液：ヘプタン中15％酢酸エチル）でクロマトグラフ処理した。1H NMR （CDCl3） δ .091 （s, 9H）, 2.09 （m, 2H）, 2.46 （s, 2H）, 3.66 （m, 1H）, 4.14 （m, 1H）, 4.58 （t, J = 4 Hz, 1H）, 4.24 （dd, J = 12, 15 Hz, 2H）, 7.03 （d, J = 2 Hz, 1H）, 7.06 （dd, J = 2, 9 Hz, 1H）, 7.35 （m, 5 H）, 7.86 （d, J = 8 Hz, 1H）。
【０３０９】
次に、PMe3を使用して、上記のアジドを還元した。生じるアミンをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：0.5％水酸化アンモニウム入りジクロロメタン中25％メタノール）により精製した。C22H28N2O2の MS（ESI+） m/z 353.19 ［M+H］+。
【０３１０】
工程8．4-｛［（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
【０３１１】
【化３２】
2007528403.tif 000033
【０３１２】
4-アミノ-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジル（1.31 g）のイソプロパノール（25 mL）溶液へ（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.75 g）を加えて、この混合物を90℃で45分間加熱した。温度を60℃へ下げて、この混合物をそのまま一晩撹拌した。この混合物へ追加の0.36 gの（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチルを加えた。次いで、この混合物を80℃まで5時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、溶媒を減圧で除去した。残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮した。0.25％ NH4OH入りジクロロメタン中2〜4％ MeOHの勾配を使用して、シリカゲルカラムを操作してジアステレオマーを分離することを試みた。第一の分画は、2つのジアステレオマーの70:30混合物を含有し；第二の分画は、ジアステレオマーの50：50混合物であった。各分画を最少量のジクロロメタンに溶かして、15 mLのエーテル中2 N HClを2つの混合物のそれぞれへ加えることによって、Boc基を外した。この混合物を2時間撹拌して、減圧で濃縮した。次いで、この混合物を1 N水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間に分画し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、0.23 gの70:30の表題化合物の混合物と0.30 gの50：50の混合物を得た。C32H39F2N3O3のMS（ESI+） 70:30混合物ではm/z 552.32［M+H］+、そして50：50混合物では m/z 552.27［M+H］+。これらの混合物のそれぞれを別々に最終生成物へ続けたが、以下の手順は、70:30混合物だけについてそれを例示する。
【０３１３】
工程9．4-｛［（2R,3S）-3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジルの製造
【０３１４】
【化３３】
2007528403.tif 000034
【０３１５】
4-｛［（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジル（0.226 g）のジクロロメタン（5 mL）溶液へN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミン（0.064 g）を加えた。この混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣を1 N HClと酢酸エチルの間に分画し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、0.243 g（収率99％）の表題化合物を得た。C34H41F2N3O4の MS（ESI+） m/z 594.31［M+H］+。
【０３１６】
工程10．N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの製造
【０３１７】
【化３４】
2007528403.tif 000035
【０３１８】
4-｛［（2R,3S）-3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-カルボン酸ベンジル（0.242 g）のEtOH（30 mL）溶液へ1 N HCl（1.0 mL）と10％パラジウム担持カーボン（0.030 g）を加えた。この混合物をN2で5分間脱気した。この混合物を47 psiのH2下に水素化して、4.5時間振り混ぜた。Celite（登録商標）を使用してパラジウムを濾過して取り、この溶液を減圧で濃縮した。次いで、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラム（溶出液：0.25％ NH4OH入りジクロロメタン中4％ MeOH）により、0.095 gの表題化合物を得た。C26H35F2N3O2の MS（ESI+） m/z 460.27［M+H］+。
【０３１９】
実施例6：N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドの製造
【０３２０】
【化３５】
2007528403.tif 000036
【０３２１】
ピリジルテトラリン化合物を製造することについては、全般に Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 41-6 を参照のこと。
【０３２２】
工程1：
3-アミノ-2-シクロヘキサン-1-オン（5.5 g、49.5ミリモル）及び2-エチルアクロレイン（5 g、59.4ミリモル、1.2当量）へ酢酸（6 mL）とトルエン（25 mL）を加えた。この反応混合物を加熱して一晩還流させた。この反応をTLCによりモニタリングすると、Rf=0.73（50％ MeOH/DCM＋20％ EtOH/ヘキサン）の新たなスポットの形成を示した。溶媒を除去して、残渣をトルエンに取り、これを再び除去した。残渣をDCM（2×）で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮して、9.38 gの粗製の暗褐色オイルを得た。この粗製オイルを温ヘキサンで抽出した。抽出物を濃縮し、真空で乾燥させて、淡褐色の固形物（4.13 g、23.6ミリモル、48％）を得た。MS（Cl） m/z 176.1［M+H］+。
【０３２３】
工程2：
このオキシムは、例えば、実施例3、工程4が含まれる、本出願中の他所に記載の手順を使用して生成した。収率：90％；MS（Cl） m/z 191.1 ［M+H］+。
【０３２４】
工程3：
このオキシムの還元は、例えば、実施例3、工程5が含まれる、本出願中の他所に記載の手順に本質的に従って実施した。収率：88％；MS（Cl） m/z 177.1 ［M+H］+。
【０３２５】
工程4：
このアミン塩酸塩を1 N NaOHとEtOAcの間に分画することによって、遊離塩基へ変換した。次いで、この遊離塩基溶液を濃縮して、例えば、実施例3にすでに記載のエポキシド開環反応に使用した：収率：56％；MS（Cl） m/z 476.2 ［M+H］+。
【０３２６】
工程5：
例えば、実施例3にすでに記載のようにして、Boc脱保護化とアセチル化を実施した。逆相HPLCは、この2つのジアステレオマーの分割に有効であった：
N-（1S,2R）-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（5S）-3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド：MS（Cl） m/z 418.2 ［M+H］+。
【０３２７】
実施例7：フェナシル-2-ヒドロキシ-3-ジアミノアルカン及びベンズアミド-2-ヒドロキシ-3-ジアミノアルカンの製造
本発明の化合物を製造するために使用し得る多くの様々な方法の1つの例を、以下のスキームに示す。
【０３２８】
【化３６】
2007528403.tif 000037
【０３２９】
工程1．
エポキシドの開環は、20 mL反応バイアルにおいて、1:1モル比のエリスロエポキシド対二環式C末端断片で行った。このバイアルへジイソプロピルエチルアミン（4当量）に続きイソプロパノール（10 mL）を加えた。この反応物を80℃まで加熱した。イソプロパノールとジイソプロピルエチルアミンをN2（g）下に蒸発させた。
【０３３０】
工程2．
第二の工程のBoc基脱保護化は、出発材料の量に関して3当量のジオキサン中4 N HClを使用して達成した。この反応は室温で1時間行った。次いで、ジオキサンをN2（g）下に蒸発させた。
【０３３１】
工程3．
出発のアミン（0.07ミリモル）を各反応バイアルに入れた。次いで、トリエチルアミン（0.14ミリモル、2当量）と上記のカルボン酸（0.077ミリモル、1.1当量）を加えた。次いで、出発の試薬をDMF（1.5 mL）に溶かした。最後に、DMF中のHBTU（0.077ミリモル、1.1当量）を加えた。それぞれの反応を室温で一晩行った。各反応のLC/MS分析は、Thermo-Finnigan LCQ MSへ連結したThermo-Hypersil C18 50×3 mm 5ミクロンカラムを利用する Agilent 1100 HPLC により実施した。各生成物の最終精製は、Phenomenex C18 60×21.2 mm 5ミクロンカラムを利用する Varian Pro Star Preparative HPLC により実施した。
【０３３２】
実施例8：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（1S）-2-（ヒドロキシメチル）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０３３３】
【化３７】
2007528403.tif 000038
【０３３４】
工程1：7-（2,2-ジメチルプロピル）-1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸メチルエステルの製造
【０３３５】
【化３８】
2007528403.tif 000039
【０３３６】
テトラロン（2.16 g、10ミリモル）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液へ水素化ナトリウム（60％、1.49 g、37.1ミリモル）に続き炭酸ジメチル（2.73 g、30ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で3時間加熱してから、そのまま室温へ冷やして、酢酸（3.6 mL）で失活させた。溶媒を減圧で除去して、残渣をエチルエーテル（100 mL）と水（50 mL）で希釈した。有機層を分離させて、水層をエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10〜20％酢酸エチル/ヘキサン）により、所望される生成物（2.50 g、91％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 12.48 （s, 1H）, 7.60 （s, 1H）, 7.17-7.08 （m, 2H）, 3.85 （s, 3H）, 2.84-2.79 （m, 2H）, 2.62-2.57 （m, 2H）, 2.54 （s, 2H）, 0.94 （s, 9H）。
【０３３７】
工程2：2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-7-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンの製造
7-（2,2-ジメチルプロピル）-1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸メチルエステル（2.49 g、9.07ミリモル）のテトラヒドロフラン（20 mL）氷冷溶液へ水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中1 M、9 mL、9ミリモル）を加えた。この反応混合物を0℃で2時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルで失活させた。生じるエマルジョンを珪藻土に通して濾過した。有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10〜20％酢酸エチル/ヘキサン）により、ヒドロキシメチルテトラロン（1.55 g、70％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.78 （d, J = 1.4 Hz, 1H）, 7.27 （dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H）, 7.16 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 4.00-3.90 （m, 1H）, 3.85-3.75 （m, 1H）, 3.20-3.10 （m, 1H）, 3.08-2.90 （m, 2H）, 2.75-2.60 （m, 1H）, 2.52 （s, 2H）, 2.15-2.05 （m, 1H）, 2001.85 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）。
【０３３８】
ヒドロキシメチルテトラロン（1.50 g、6.09ミリモル）のN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）溶液へイミダゾール（500 mg、7.25ミリモル）に続きtert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.03 g、6.64ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、1:1 ヘキサン/酢酸エチル（100 mL）で希釈した。この混合物を1 N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-7-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン（2.20 g、粗収率99％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.76 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.23 （dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H）, 7.14 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 4.16-4.08 （m, 2H）, 3.90-3.84 （m, 1H）, 3.01-2.95 （m, 2H）, 2.68-2.60 （m, 1H）, 2.51 （s, 2H）, 2.42-2.33 （m, 1H）, 2.03-1.95 （m, 1H）, 0.89 （s, 9H）, 0.87 （s, 9H）, 0.07 （s, 3H）, 0.06 （s, 3H）。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３９】
工程3：2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-7-（2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールの製造
【０３４０】
【化３９】
2007528403.tif 000040
【０３４１】
テトラヒドロフラン（20 mL）中2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-7-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン（2.20 g、6.09ミリモル）の-30℃冷却溶液へ（S）-2-メチル-Cbs-オキサザボロリジン（トルエン中1 M、0.61 mL、0.61ミリモル）とボラン-メチルスルフィド複合体（テトラヒドロフラン中2 M、2.15 mL、4.3ミリモル）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を加えた。反応温度を-20〜-5℃の間に5時間保った。この反応混合物を-5℃のメタノール（8.3 mL）で失活させて、そのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、0〜5％酢酸エチル/ヘキサン）により、790 mgのケトンを回収して、キラルの2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-7-（2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール（980 mg、70％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.14 （s, 1H）, 7.03-6.96 （m, 2H）, 4.84 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 3.92-3.82 （m, 2H）, 3.04 （d, J = 3.7 Hz, 1H）, 2.92-2.67 （m, 2H）, 2.46 （s, 2H）, 2.04-1.86 （m, 2H）, 1.75-1.63 （m, 1H）, 0.91 （s, 9H）, 0.90 （s, 9H）, 0.10 （s, 3H）, 0.09 （s, 3H）。
【０３４２】
工程4：［1-アミノ-7-（2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル］-メタノール
以下の実施例77、工程4に記載する（6-ブロモ-イソクロメン-4-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルを製造する方法に本質的に従って、上記アルコールをアミンへ変換した：6-ブロモ-イソクロメン-4-オール（1.87 g、8.16ミリモル）のトルエン（17 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（2.11 mL、9.8ミリモル）を0℃で加えた。この反応物へトルエン（5.0 mL）中の1,8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデク-7-エン（1.46 mL、9.8ミリモル）の混合物を0.5時間にわたり滴下した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、シリカのプラグに通して、このプラグを6:1 ヘキサン/酢酸エチルで濯いだ。合わせた濾液を減圧で濃縮して、上記アジドを黄色いオイルとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.46-7.33 （m, 3H）, 4.76 （ABq, J = 15.5 Hz, 2H）, 4.22-4.16 （m, 3H）, 3.93 （dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H）。上記アジドのテトラヒドロフラン（30 mL）溶液へ最少量のテトラヒドロフラン（2.0 mL）中の水素化アルミニウムリチウム（391 mg、9.79ミリモル）の溶液を0℃で滴下して、この反応混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（0.5 mL）、15％水酸化ナトリウム（1.2 mL）、水（0.5 mL）で失活させて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、生じる混合物をシリカのプラグに通して、このプラグをエーテルで濯いだ。合わせた濾液を減圧で濃縮してオイルを得て、これを最少量の酢酸エチルに溶かした。塩化水素（3.0 mL、1,4-ジオキサン中4 N、12ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濾過して、所望されるアミン塩（1.54 g、2工程で72％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.54-7.44 （m, 2H）, 7.37 （s, 1H）, 4.80 （ABq, J = 15.5 Hz, 2H）, 4.42 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 4.34 （s, 1H）, 3.87 （dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H）, 3.66 （s, 3H）; ESI MS m/z 228 ［C9H10BrNO+ H］+。上記アミン（1.54 g、5.82ミリモル）のアセトニトリル（25 mL）溶液とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.0 mL、23.28ミリモル）へ二炭酸ジtert-ブチル（1.40 g、6.40ミリモル）を分量で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧で濃縮してから、酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、黄色いシロップを得た。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（80：20 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、所望される生成物（1.05 g、55％）を白い固形物として得た。
【０３４３】
しかしながら、生じるアミンは、この工程において保護しなかった。はじめに、アルコールをアジドへ変換して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、0〜5％酢酸エチル/ヘキサン）により精製した。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.15 （s, 1H）, 7.03-6.97 （m, 2H）, 4.42 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 3.75 （dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H）, 3.67 （dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H）, 2.81-2.67 （m, 2H）, 2.48 （s, 2H）, 2.07-1.98 （m, 2H）, 1.80-1.67 （m, 1H）, 0.91 （s, 9H）, 0.89 （s, 9H）, 0.08 （s, 3H）, 0.07 （s, 3H）。
【０３４４】
次に、このアジドをアミンへ還元した。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.06 （s, 1H）, 7.01-6.92 （m, 2H）, 3.83-3.70 （m, 3H）, 2.92-2.72 （m, 3H）, 2.47 （s, 2H）, 1.85-1.69 （m, 2H）, 1.48-1.33 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）。
【０３４５】
工程5：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（1S）-2-（ヒドロキシメチル）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル
【０３４６】
【化４０】
2007528403.tif 000041
【０３４７】
このカップリングは、以下の実施例50の工程3において（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-2H-クロマン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルを製造する方法に本質的に従って、実施した：（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.54 g、1.8ミリモル）及び3,4-ジヒドロ-2H-クロマン-4-イルアミン（0.40 g、2.6ミリモル）のIPA（15 mL）溶液を撹拌しながら60℃（油浴）で一晩加熱した。IPAを真空で除去し、残渣をEtOAcに溶かして、1 N HClで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮して、0.75 gの所望される生成物をエピマーの混合物として得た。HRMS（ESI+）C24H30N2O4F2の計算値:m/z 449.2252 ［M+H］+。
【０３４８】
生じる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、1〜10％メタノール/塩化メチレン）により精製した。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.01-6.91 （m, 3H）, 6.76-6.60 （m, 5H）, 4.62 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 4.34-4.30 （m, 1H）, 4.07-3.89 （m, 2H）, 3.83-3.61 （m, 4H）, 3.53-3.47 （m, 2H）, 2.95-2.86 （m, 2H）, 2.80-2.63 （m, 3H）, 2.59-2.57 （m, 2H）, 2.45 （s, 2H）, 2.15-2.05 （m, 1H）, 1.81-1.77 （m, 1H）, 1.36 （s, 9H）, 0.89 （s, 9H）。
【０３４９】
工程6：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（1S）-2-（ヒドロキシメチル）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０３５０】
【化４１】
2007528403.tif 000042
【０３５１】
上記の化合物は、実施例70、工程5においてN-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドを製造する方法に本質的に従って製造した：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロマン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチル（3.0 g、5.2ミリモル）を30 mLの25％ TFA/CH2Cl2に溶かして、室温で30分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3と塩水で洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を真空で除去して、生じる残渣をCH2Cl2（52 mL）に溶かした。この混合物を0℃へ冷却した。Et3N（1.mL、11.9ミリモル）とアセチルイミダゾール（0.68 g、6.2ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温へ一晩温めた。CH2Cl2を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶かし、1 N HCl、NaHCO3（1×30 mL）、及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、真空で濃縮して、25 g（92％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。C21H23F2IN2O3のMS（ESI+） m/z 517.0［M+H］+。
【０３５２】
次いで、このBoc保護化アミンを脱保護した。ESIMS m/z 447［C26H36F2N2O2+H］+。
次に、このアミンをアセチル化した。次いで、残渣をメタノール（6 mL）と水（3 mL）に溶かして、炭酸カリウム（300 mg、2.17ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を1 N 塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄してから、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、0〜5％メタノール/塩化メチレン）による精製によって、所望される生成物（80 mg、44％）を白いフォームとして得た：IR （ATR） 3265, 3072, 2948, 2864, 1626, 1595, 1550, 1459, 1364, 1315, 1115, 1071, 984, 842 cm-1; 1H NMR （300 MHz, CD3OD） δ 7.15 （s, 1H）, 7.07-7.00 （m, 2H）, 6.83-6.72 （m, 3H）, 4.18 （d, J = 5.9 Hz, 1H）, 4.06-3.99 （m, 1H）, 3.74-3.64 （m, 2H）, 3.57 （t, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.34 （s, 2H）, 3.13-3.07 （m, 1H）, 2.94-2.59 （m, 5H）, 2.49 （s, 2H）, 2.30-2.20 （m, 1H）, 2.04-1.98 （m, 1H）, 1.81 （s, 3H）, 1.64-1.57 （m, 1H）, 0.91 （s, 9H）；ESI MS m/z 489［C28H38F2N2O3+H］+；HPLC（Phenomenex Synergi Max-RPカラム、150×4.6 mm、4μ；A:H2O; B:CH3CN；勾配：15分にわたり30〜100％ B；流速1.0 mL/分；検出：220 nm）98.2％（AUC）、tR＝9.41分。元素分析：C21H24F2N2O4・H2Oの計算値: C,66.38; H,7.96; N,5.53；実測値: C,66.18; H,7.80; N,5.45。
【０３５３】
実施例9：5-［（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アミノ］-5-オキソペンタン酸の製造
【０３５４】
【化４２】
2007528403.tif 000043
【０３５５】
3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-ブタン-2-オール（0.240 g、0.64ミリモル）、トリエチルアミン（0.268 mL、1.92ミリモル）、及びクロロホルム（3 mL）の溶液へ無水グルタル酸（0.073 g、0.64ミリモル）を加えて、この反応物を60℃で一晩撹拌した。反応物を1 N HCl、10％ NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、5-［（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アミノ］-5-オキソペンタン酸（10.0 mg）を得て、これを分取用HPLCより精製した。1H NMR （400 MHz, CD3OD） δ 1.26 （t, J = 8 Hz, 3H）, 1.73 （m, 2H）, 1.89 （m, 1H）, 2.01 （m, 1H）, 2.17 （m, 6H）, 2.68 （d, J = 8 Hz, 2H）, 2.93 （d, J = 6Hz, 1H）, 3.02 （m, 1H）, 3.30 （m, 2H）, 3.88 （m, 1H）, 4.09 （m, 1H）, 4.57 （m, 1H）, 6.79 （m, 1H）, 6.88 （m, 3H）, 6.93 （d, J = 6Hz, 1H）, 7.20 （m, 2H）, 7.31 （s, 1H）; OAMS: ES+ 488.9 ES- 486.9。
【０３５６】
実施例10：4-［（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アミノ］-4-オキソブタン酸の製造
【０３５７】
【化４３】
2007528403.tif 000044
【０３５８】
上記の化合物は、実施例9の方法に本質的に従って製造した。粗生成物を分取用HPLCにより精製した。1H NMR （400 MHz, CD3OD） δ 1.27 （t, J = 8 Hz, 3H）, 1.88 （m, 1H）, 2.04 （m, 1H）, 2.25 （m, 3H）, 2.48 （m, 2H）, 2.70 （m, 4H）, 2.81 （m, 1H）, 2.93 （m, 1H）, 3.12 （dd, J = 8, 13 Hz, 1H）, 3.32 （m, 2H）, 3.87 （m, 1H）, 4.04 （m, 1H）, 4.51 （s, 1H）, 6.80 （m, 1H）, 6.86 （d, J = 6 Hz, 2H）, 7.18 （dd, J = 8, 19 Hz, 2H）, 7.32 （s, 1H）; OAMS: ES+ 474.9, ES- 472.9。
【０３５９】
実施例11：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩の製造
【０３６０】
【化４４】
2007528403.tif 000045
【０３６１】
以下に記載する手順に本質的に従って、（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝ブタン-2-オール二塩酸塩（0．71ミリモル）をN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩（158 mg、0.34ミリモル、47％）へ変換して、これを白い固形物として入手した：1H NMR （CDCl3） δ 9.5 （br s, 1H）, 9.1 （d, 1H）, 7.95 （br , 1H）, 7.39 （s, 1H）, 7.15-7.07 （m, 2H）, 6.73 （m, 2H）, 6.60 （m, 1H）, 4.77 （m, 1H）, 4.47 （m, 1H）, 4.34 （m, 1H）, 3.0 （d, J = 7 Hz, 2H）, 2.97 （m, 1H）, 2.73 （m, 3H）, 2.61 （q, J = 7.5 Hz, 2H）, 2.53 （s, 3H）, 2.15 （m, 1H）, 2.02 （m, 1H）, 1.87 （m, 1H）, 1.79 （m, 1H）, 1.23 （t, J = 7.5 Hz, 3H）; IR （拡散反射率） 3194, 3029, 2964, 2932, 2872, 1627, 1597, 1459, 1439, 1420, 1384, 1153, 1119, 982, 847 cm-1。MS （CI） m/z （相対強度） 433 （MH+,24）, 221 （36）, 184 （51）, 176 （27）, 174 （49）, 172 （99）, 159 （49）, 156 （27）, 77 （31）, 60 （27）, 58 （52）。HRMS（ESI）:C24H30N2OSF2+H1の計算値: 433.2125, 実測値: 433.2114。元素分析:C24H30F2N2OS.HCl+H2Oの計算値: C,59.19; H,6.83; N,5.75; Cl,7.28; S,6.58; 実測値: C,59.84; H,6.70; N,5.88; Cl,6.91; S,6.40。
【０３６２】
類似の手順：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）エタンチオアミド塩酸塩
工程1：チオアセチル-N-フタルイミドの製造
チオアセトアミド（1.9 g、25ミリモル）を40 mLのCH2Cl2に懸濁させて、N2（g）下で氷浴に冷やした。この混合物を撹拌しながら、フタロイルジクロリド（3.6 mL、25ミリモル）をゆっくり10分にわたりシリンジより加えた。混合物は、一過的に澄明な橙色の溶液になったが、最終的には、沈殿を生成した。40時間撹拌後、この混合物を真空で濃縮した。油状で珊瑚色の固形物をヘキサンで摩砕して、沈殿を得て、これを濾過して取って、0.2 gの淡い珊瑚色の固形物を得た：1H NMR （CDCl3） δ 7.99 （m, 2H）, 7.86 （m, 2H）, 3.08 （s, 3H）。ヘキサンでの摩砕後に残る残留固形物をさらにエーテルで、次いでCH2Cl2で摩砕した。合わせた母液を濃縮して、約3 gの赤い油状の固形物を得て、これをシリカゲル（ヘプタン中10％〜20％酢酸エチル）でクロマトグラフ処理した。赤い分画は、生成物（珊瑚色の固形物へ濃縮した、0.77 g）を含有し、ヘキサンから沈殿した先の珊瑚色の固形物と同じTLC保持（Rf=0.32、ヘプタン中20％酢酸エチル）を有した。全体の回収量は、0.97 g、4.7ミリモル、19％である。
【０３６３】
工程2：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）エタンチオアミド塩酸塩の製造
3 mLのほぼ0℃のCH2Cl2中のN-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（3-イソプロピル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドの遊離塩基（164 mg、0.39ミリモル）の溶液へ固体チオアセチル-N-フタルイミド（80 mg、0.39ミリモル）をN2（g）下に加えた。この混合物を20分間撹拌してから、3 mLのメタノールと3 mLの1 N NaOHを加えた。この混合物を酢酸エチルに取り、1 N NaOH、水、及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮して、シリカゲル（CH2Cl2中4％メタノール（2％ NH4OHを含有する））でクロマトグラフ処理した。生成物含有分画を濃縮して無色のオイルとし、これをエーテルに溶かして、エーテル性HClで処理した。濃縮により、97 mg（0.19ミリモル、49％）のN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）エタンチオアミド塩酸塩を白い固形物として得た：1H NMR （CDCl3+ CD3OD 1滴） δ 7.42-7.37 （m, 2H）, 7.29 （m, 2H）, 6.73 （m, 2H）, 6.62 （m, 2H）, 4.67 （m, 1H）, 4.10 （m, 1H）, 3.11 （dd, J = 5, 14 Hz, 1H）, 2.96 （hept, J = 7 Hz, 1H）, 2.83 （m, 1H）, 2.65-2.4 （m, 4H, 溶媒により不鮮明）, 2.38 （s, 3H）, 2.07 （m, 2H）, 1.78 （m, 2H）, 1.59 （m, 1H）, 1.44-1.35 （m, 3H）, 1.28 （d, J = 7 Hz, 6H）; MS （CI） m/z 475.3 ［M+H］+。
【０３６４】
実施例12：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2,2-ジフルオロアセトアミド塩酸塩の製造
【０３６５】
【化４５】
2007528403.tif 000046
【０３６６】
先の記載に類似した方法を使用して、（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝ブタン-2-オール二塩酸塩（0.33ミリモル）をN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2,2-ジフルオロアセトアミド塩酸塩（88 mg、0.18ミリモル、54％）へ変換して、これを白い固形物として入手した：1H NMR （CDCl3） δ 7.36 （s, 1H）, 7.12 （m, 2H）, 6.71 （m, 2H）, 6.64 （m, 1H）, 5.81 （t, J = 54 Hz, 1H）, 4.46 （m, 1H）, 4.18 （m, 1H）, 4.07 （m, 1H）, 3.12 （m, 2H）, 2.77 （m, 4H）, 2.63 （q, J = 7.5 Hz, 2H）, 2.2 （m, 1H）, 2.05 （m, 1H）, 1.96 （m, 1H）, 1.86 （m, 1H）, 1.23 （t, J = 7.5 Hz, 3H）; MS （CI） m/z 453.5 ［M+H］+。
【０３６７】
実施例13：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-フルオロアセトアミド塩酸塩の製造
【０３６８】
【化４６】
2007528403.tif 000047
【０３６９】
先の記載に類似した方法を使用して、（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝ブタン-2-オール二塩酸塩（0.71ミリモル）をN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-フルオロアセトアミド塩酸塩（248 mg、0.53ミリモル、74％）へ変換して、これを白い固形物として入手した：1H NMR （CDCl3） δ 9.85 （br, 1H）, 8.41 （br, 1H）, 7.45 （s, 1H）, 7.09 （m, 2H）, 6.97 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 6.68 （m, 2H）, 6.62 （m, 1H）, 4.70 （dq, J ~ 50, 11 Hz, 2H）, 4.48 （m, 1H）, 4.29 （m, 1H）, 4.16 （m, 1H）, 3.1-3.0 （m, 2H）, 2.83-2.69 （m, 4H）, 2.59 （q, J = 7.5 Hz, 2H）, 2.21 （m, 1H）, 2.02 （m, 2H）, 1.78 （m, 1H）, 1.21 （t, J = 7.5 Hz, 3H）; MS （CI） m/z 435.3 ［M+H］+。
【０３７０】
実施例14：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピルホルムアミドの製造
【０３７１】
【化４７】
2007528403.tif 000048
【０３７２】
HCl塩を作製しないこと以外は、先の記載に類似した方法を使用して、（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝ブタン-2-オール二塩酸塩（0．0．31ミリモル）を（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピルホルムアミド（70 mg、0.17ミリモル、56％）へ変換して、これを白い固形物として入手した。1H NMR （CDCl3） δ 8.11 （s, 1H）, 7.16 （s, 1H）, 7.03 （s, 2H）, 6.76 （m, 2H）, 6.67 （m, 1H）, 5.83 （d, J = 9 Hz, 1H）, 4.25 （m, 1H）, 3.74 （m, 1H）, 3.53 （m, 1H）, 3.03 （dd, J = 4.8, 14.4Hz, 1H）, 2.90-2.69 （m, 5H）, 2.61 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.85 （m, 3H）, 1.76 （m, 1H）, 1.23 （t, J = 7.6 Hz, 3H）; MS （CI） m/z 403.3 ［M+H］+。微量のNMR二重項（J = 11.8 Hz）がδ7.73に現れるが、重水素クロロホルム溶液中での生成物の分子内環化型と仮に帰属した。
【０３７３】
実施例15：追加の化合物の製造
以下の化合物は、出発のアミンの試料をジクロロメタンにおいてトリエチルアミンで処理すること；塩化メタンスルホニルのジクロロメタン溶液を加えること；この溶液を一晩撹拌すること；溶媒を蒸発させて、生成物を逆相HPLCにより単離すること；塩化メタンスルホニルに様々な試薬を代用することに類似したやり方で合成する：N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-ヒドロキシ-アセトアミド、N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メトキシ-アセトアミド、2-（2-ブトキシ-エトキシ）-N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-（2-オキソ-シクロペンチル）-アセトアミド、2,2-ジクロロ-N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、2-クロロ-N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、及び2-ブロモ-N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド。
【０３７４】
実施例16：N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-メタンスルホンアミドの製造
【０３７５】
【化４８】
2007528403.tif 000049
【０３７６】
1 mLのジクロロメタン中30 mgの出発アミンの試料を33μLのトリエチルアミンで処理した。6μLの塩化メタンスルホニルの0.5 mLのジクロロメタン溶液を加えて、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物を逆相HPLCにより単離した。質量分析法により、m/z = 453.2 を得た。
【０３７７】
実施例17：N-（1S,2R）-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（1S）-7-（2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミドの製造
【０３７８】
【化４９】
2007528403.tif 000050
【０３７９】
酢酸パラジウム（II）（0.2当量、0.07ミリモル、15.8 mg）と2-（ジt-ブチルホスフィノ）ビフェニル（0.1当量、0.035ミリモル、10.5 mg）をTHF（2 mL）に溶かして、表面下N2（g）パージで5分間脱酸素した。次いで、この溶液へ固形物としての臭化物（1当量、0.352ミリモル、200 mg）に続けて、臭化亜鉛イソブチル（THF中0.5 M溶液、3当量、1.1ミリモル、2.1 mL）を加えた。この反応物をN2（g）下に室温で一晩撹拌した。12時間後、この反応物をEtOAcとH2Oの間に分画して、EtOAcへ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。SiO2でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中30〜50％ EtOAc）により、純粋な所望されるBoc保護化生成物（148 mg、収率77％）を得た。MS（CI） m/z 567.2 ［M+Na］+。
【０３８０】
Boc基の除去は、上記の化合物をジオキサン中4 N HCl（1 mL）に溶かして、N2（g）下に室温で1時間撹拌することによって行った。生じる白濁した混合物を濃縮して、最終生成物（100 mg、収率85％）を得た。1H NMR （CD3OD）: δ 7.3 （s, 1H）, 7.15 （s, 2H）, 6.9 （m, 2H）, 6.8 （m, 1H）, 4.6 （t, 1H）, 4.05 （m, 1H）, 3.9 （m, 1H）, 3.2 （m, 2H）, 3.0 （m, 1H, 2.8 （m, 2H）, 2.7 （m, 2H）, 2.5 （d, 2H）, 2.2 （m, 2H）, 2.0 （m, 1H）, 1.85 （s, 3H）, 1.85, m, 1H）, 0.9 （m, 6H）。MS （CI） m/z 445.2 ［M+H］+。
【０３８１】
実施例18：N-（1S,2R）-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（1S）-7-（2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミドの製造
【０３８２】
【化５０】
2007528403.tif 000051
【０３８３】
Tetrahedron Letters, 1983, vol. 24, pp. 3823-24 の手順に従って、ネオペンチル亜鉛を製造した。
粗製の塩化亜鉛ネオペンチル懸濁液（3当量、24ミリモル、48 mL）に続きPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（0.05当量、0.4ミリモル、330 mg）をブロモテトラリンアミン（1当量、8ミリモル、1.71 g）へ加えた。この反応物をN2（g）下に室温で一晩撹拌した。懸濁液はすぐに黄色くなり、最終的には、一晩で青紫色になった。12時間後、この反応物をNH4Cl水溶液で失活させて、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。SiO2でのカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中2〜10％  MeOH）により、所望されるネオペンチルテトラリンアミン（1.5 g、収率86％）を得た。1H NMR （CDCl3）: δ 7.15 （s,1H）, 6.95 （m, 2H）, 3.95 （m, 1H）, 2.8 （m, 2H）, 2.4 （s, 2H）, 2.0 （m, 2H）, 1.7 （m, 2H）, 1.6 （ブロード s, 2H）, 1.0 （s, 9H）; MS （CI） m/z201.2 ［M-NH2］+。
【０３８４】
最終化合物は、先に記載のように、エポキシド開環、保護基の脱保護、及びアセチル化により合成した：MS（CI） m/z 459.2［M+H］+。
【０３８５】
実施例19：N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミドの製造
【０３８６】
【化５１】
2007528403.tif 000052
【０３８７】
工程1：
化合物（19-1）の化合物（19-2）への変換は、以下の実施例27の方法に本質的に従って実施した。生じる粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（19-2）を固形物として得た：TLC（10％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.48; MS（CI） m/z 295.0 ［M+H］+。
【０３８８】
工程2：
エチル基の臭化アリール上へのパラジウム仲介性転移についてはすでに記載して、化合物（19-3）を得た：収率：84％；MS（CI） m/z 245.2 ［M+H］+。
【０３８９】
工程3：
オキシムの形成を実施例1と実施例3、工程4にすでに記載のように実施して、化合物（19-4）を得た。収率：97％；MS（CI） m/z 260.2 ［M+H］+。
【０３９０】
工程4：
オキシムのアミンへの還元を実施例1と実施例3、工程5にすでに記載のように達成して、化合物（19-5）を得た：収率：91％；MS（CI） m/z 229.2 ［M+H］+。
【０３９１】
工程5：
エポキシド開環を実施例1と実施例3、工程6にすでに記載のように実施した：収率：79％；MS（CI） m/z 545.3 ［M+H］+。
【０３９２】
工程6：
Boc脱保護化とアセチル化を、例えば、実施例3、工程7と以下に記載のように実施した。生じるジアステレオマー混合物を逆相HPLCにより精製して、N-（1S,2R）-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチルプロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの両方の異性体を得た。MS（CI） m/z 487.3［M＋H］＋。
【０３９３】
実施例20：［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチル］-（5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
【０３９４】
【化５２】
2007528403.tif 000053
【０３９５】
工程1：（S）-7-ブロモ-1-アミノテトラリン（7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミン）でのエポキシド開環
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。カップリングさせた生成物をイソプロピルアルコールより結晶させた。LC-MS分析は、約99％の純度を示した。LC-MS:［M+H］+=527、保持時間＝2.34分、Phenomenex Luna C18（30 cm×4.6 mm） 、2.33分で20〜70％ CH3CN/水/0.1％トリフルオロ酢酸、流速：1.5 mL/分。
【０３９６】
工程2：BOC基の脱保護化
上記の化合物は、（S,R）1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［1-（3-ブロモフェニル）シクロプロピルアミノ）］-2-ヒドロキシプロピルアミンを製造する方法を本質的に使用して製造した：Boc-保護化アミン（13.5 g,26.7ミリモル）をジオキサン中4 N HCl（30 mL）で処理した。メタノール（15 mL）を加えると、この混合物は、均質になった後で、沈殿を沈積した。この混合物を3時間撹拌してから、揮発物質を真空で除去した。残渣を1 N NaOHに取り、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で蒸発させて、所望されるアミン（6.5 g）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３９７】
工程3：N末端アミンのアシル化
上記の化合物は、（N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロマン-4-イル］アミノ｝プロピル）-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドを製造する手順に本質的に従って製造する）N-［3-［1-（3-ブロモ-フェニル）-シクロプロピルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドを製造する方法を本質的に使用して製造した：（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロマン-4-イル］アミノ｝ブタン-2-オール（1当量）をDMF/DCM（1:1、10 mL）中で2-メチル酢酸（1.25当量）、EDC（1.5当量）、及びHOBt（1.5当量）と合わせた。この反応混合物をEt3Nで処理して、室温で6時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc上へ注ぎ、1 M HClで洗浄した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、オイルを得て、これを逆相分取用HPLCにより精製した。HRMS（ESI+）の計算値: C23H27F2IN2O4m/z 561.1063 ［M+H］+；実測値: 561.1047。
【０３９８】
しかしながら、酸として酢酸を使用した。所望される生成物（11.75 g、97％）を白い固形物として入手した。LC-MS分析は、94％の純度を示した。LC-MS:［M+H］=453,455, Rt=1.86分, Phenomenex C18 （30 cm×4.6 mm） 、2.33分で20〜70％  CH3CN/水/0.1％トリフルオロ酢酸、流速1.5 mL/分。
【０３９９】
LC-MS分析は、99％の純度を示した。LC-MS:［M+H］=467, 469, 保持時間=1.94分、Phenomenex Luna C18（30 cm×4.6 mm） 、2.33分で20〜70％ CH3CN/水/0.1％トリフルオロ酢酸、流速1.5 mL/分。
【０４００】
工程4：Boc基の付加
【０４０１】
【化５３】
2007528403.tif 000054
【０４０２】
出発化合物（7.80 g、16.7ミリモル）をジクロロメタン（150 mL）に溶かした。二炭酸ジtert-ブチル（3.82 g、17.5ミリモル）を加えて、この混合物を3日間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドに通して（1 L 2:1 ヘキサン/酢酸エチル、0.5 L 5％ MeOH/ジクロロメタンで溶出させる）、所望される生成物（8.52 g、90％）を得た。
【０４０３】
LC-MS分析は、99％の純度を示した。LC-MS:［M+Na］=589, 591, 保持時間=5.12分、Phenomenex Luna C18 （30 cm×4.6 mm） 、2.33分で20〜70％ CH3CN/水/0.1％トリフルオロ酢酸、流速：1.5 mL/分。
【０４０４】
実施例21：N-（1S,2R）-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（1S）-（7-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）］-プロピル］-アセトアミドの製造
【０４０５】
【化５４】
2007528403.tif 000055
【０４０６】
酢酸パラジウム（II）（0.2当量、0.07ミリモル、15.8 mg）と2-（ジt-ブチルホスフィノ）ビフェニル（0.1当量、0.035ミリモル、10.5 mg）をTHF（2 mL）に溶かして、表面下N2（g）パージで5分間脱酸素した。次いで、この溶液へ固形物としての臭化物（1当量、0.352ミリモル、200 mg）に続けて、臭化亜鉛イソブチル（0.5 M THF溶液、3当量、1.1ミリモル、2.1 mL）を加えた。この反応物をN2（g）下に室温で一晩撹拌した。12時間後、この反応物をEtOAcとH2Oの間に分画して、EtOAcへ3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。ヘキサン中30〜50％勾配のEtOAcを使用するSiO2でのカラムクロマトグラフィーにより、純粋な所望されるBoc保護化生成物（148 mg、収率77％）を得た。MS（CI） m/z 567.2 ［M+Na］+。
【０４０７】
Boc基の除去は、上記の化合物をジオキサン中4 N HCl（1 mL）に溶かして、N2（g）下に室温で1時間撹拌することによって行った。生じる白濁した混合物を濃縮して、最終生成物（10.0 mg、収率85％）を得た。1H NMR （CD3OD）: δ 7.3 （s, 1H）, 7.15 （s, 2H）, 6.9 （m, 2H）, 6.8 （m, 1H）, 4.6 （t, 1H）, 4.05 （m, 1H）, 3.9 （m, 1H）, 3.2 （m, 2H）, 3.0 （m, 1H, 2.8 （m, 2H）, 2.7 （m, 2H）, 2.5 （d, 2H）, 2.2 （m, 2H）, 2.0 （m, 1H）, 1.85 （s, 3H）, 1.85 （m, 1H）, 0.9 （m, 6H）; MS （CI） m/z 445.2 ［M+H］+。
【０４０８】
実施例22：N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-2-フルオロ-アセトアミドの合成
【０４０９】
【化５５】
2007528403.tif 000056
【０４１０】
エナンチオマーとして純粋なテトラリンアミンの7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミンを（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸とカップリングさせることに続く、Boc脱保護化、及びHBTU仲介性アシル化により、最終化合物：（N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-2-フルオロ-アセトアミド）を、優勢に1つのジアステレオ異性体として得た。
【０４１１】
工程1：
7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミン（0.22 g、1.03ミリモル）の2-プロパノール（10 mL）溶液へ（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.31 g、1.03ミリモル）を加えて、この反応混合物を50℃まで17時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、溶媒を減圧で除去した。生じる残渣を塩化メチレン（20 mL）と水（20 mL）の間に分画した。水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を0.5 N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩化ナトリウム（10 mL）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、95:5 塩化メチレン/メタノール）により精製して、｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.32 g、60％）を得て、これをさらに精製せずに続けた：ESI MS m/z 517 ［C30H42F2N2O3+H］。
【０４１２】
工程2：
｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.32 g、0.61ミリモル）のジオキサン（5 mL）溶液へ室温で塩化水素（1.50 mL、ジオキサン中4 M溶液、6.18ミリモル）を加えて、この反応混合物を17時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、生じる残渣をジエチルエーテルで摩砕して、3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-ブタン-2-オール・HCl（0.25 g、85％）を白い固形物として得て、これをさらに精製も特性決定もせずに続けた：ESI MS m/z 417［C25H36Cl2F2N2O+H］。
【０４１３】
工程3：
フルオロ酢酸ナトリウム（0.04 g、0.82ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.23 mL、1.41ミリモル）、及びHBTU（0.17 g、0.47ミリモル）の塩化メチレン（2 mL）懸濁液へ3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-ブタン-2-オール・HCl（0.23 g、0.47ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.15 mL、0.94ミリモル）の塩化メチレン（2 mL）溶液を加えた。合わせた混合物を室温で24時間撹拌した。水（20 mL）を加えて、水相を追加の塩化メチレン（5 mL）で抽出した。合わせた有機相を0.5 N塩酸（10 mL）と飽和塩化ナトリウム（10 mL）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。分取用HPLC（Phenomenex Luna C18（2） Column, 150×4.6 mm、5μ;A: 95:5 H2O/CH3CN中0.05％ TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN中0.05％ TFA; 勾配:15分にわたり30-100％ B; 流速1.0 mL/分; 検出:254 nm）による精製によって、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-2-フルオロ-アセトアミド（106 mg、47％）を白い固形物として得た：IR （ATR） 3324, 2957, 1659, 1594 cm-1; 1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.29 （s, 1H）, 7.12-6.95 （m, 2H）, 6.82-6.55 （m, 4H）, 4.93-4.83 （m, 1H）, 4.81-4.67 （m, 1H）, 4.27-4.18 （m, 1H）, 3.75-3.74 （m, 1H）, 3.57-3.52 （m, 1H）, 3.10-3.04 （m, 1H）, 2.94-2.67 （m, 5H）, 2.48 （s, 2H）, 1.98-1.75 （m, 4H）, 1.60-1.40 （br s, 2H）, 0.93 （s, 9H）; ESI MS m/z 476 ［C27H35F3N2O2 + H］;HPLC （Phenomenex Synergi Max-RP Column, 150×4.6 mm、4μ;A:H2O; B:CH3CN；勾配：15分にわたり30〜100％ B；流速1.0 mL/分；検出：220 nm）>99％（AUC）、tR＝8.60分。
【０４１４】
実施例23：以下の一般スキームは、実施例23Aに開示されて記載される化合物を合成するのに使用することができるが、本発明の範囲を限定しない。
【０４１５】
【化５６】
2007528403.tif 000057
【０４１６】
実施例23A：N-［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドの合成
【０４１７】
【化５７】
2007528403.tif 000058
【０４１８】
工程1：［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
N-Boc-エポキシド［2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（869 mg、2.91ミリモル）及び5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミン（783 mg、2.91ミリモル）の10 mLイソプロパノール溶液を80℃まで6時間加熱した。反応の完了後、この混合物を冷やして、［3-（5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステルを粗製の溶液より結晶させて、濾過により採取した。この結晶を冷エタノールで洗浄した。真空をかけて微量の揮発物質を除去した後で、この反応物より約995 mgの［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（［M+H］+=552.8）を得た。
【０４１９】
工程2：（3S,2R）-3-アミノ-1-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オールの製造
［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（995 mg）を10 mLの無水CH2Cl2に溶かして、10 mLのトリフルオロ酢酸（無水）を加えた。この溶液をそのまま90分間静置してから、揮発物質をN2（g）の蒸気で除去した。この化合物を酢酸エチル（10 mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）の間での抽出により脱塩した。酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、865 mgの（3S,2R）-3-アミノ-1-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール（［M+H］+=452.8）を得た。
【０４２０】
工程3：N-［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドの製造
ジアミン（3S,2R）-3-アミノ-1-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール（350 mg、0.77ミリモル）の5 mL無水CH2Cl2溶液へHOBt（125 mg、0.93ミリモル）、N-メチル-モルホリン（0.17 mL、1.55ミリモル）、及び氷酢酸（46.4 mg、0.773）を加えた。この溶液を0℃へ冷やして、固体のEDC-HCl（1-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（163 mg、0.85ミリモル）と撹拌子を加えた。この反応物を0℃で12時間撹拌した。室温へ温めた後で、溶媒をN2（g）の蒸気で除去して、残渣を酢酸エチルと飽和重重炭酸ナトリウム水溶液の間で洗浄した。酢酸エチル相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、ロータリーエバポレーションと高真空により濃縮して、295 mgの化合物：N-［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド（［M+H］+=494.8）を得た。
【０４２１】
工程4：［（3S,2R）-3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
N-［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド（295 mg、0.6ミリモル）の5 mL無水THF溶液へN,N'-ジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL、1.2ミリモル）と二炭酸ジt-ブチル（145 mg、0.66ミリモル）を加えた。この溶液を一晩撹拌してから、溶媒をN2（g）で除去した。残渣を酢酸エチル（10 mL）と1 N重硫酸ナトリウム（20 mL）の間に分画し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、ロータリーエバポレーションと高真空により濃縮して、354.4 mgの［（3S,2R）-3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（［M+H］+=594.5）を得た。
【０４２２】
工程5．［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
塩化t-ブチルジメチルシリル（105 mg、0.66ミリモル）及びイミダゾール（102 mg、1.5ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液へ［（3S,2R）-3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（354 mg、0.6ミリモル）を加えて、この溶液を室温で16時間撹拌した。DMFをロータリーエバポレーションにより除去した。生じる残渣を酢酸エチルに溶かし、1 N重硫酸ナトリウムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（M+H=731.2）を得た。生成物をさらに精製せずに工程6に使用した。
【０４２３】
工程6．［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
以下の反応は、N2（g）下に実施した。［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（73 mg、0.1ミリモル）の0.1 mLの無水THF溶液へPd（OAc）2（2.25 mg、0.01ミリモル）及び2-（ジt-ブチルホスフィノ）ビフェニル（5.9 mg、0.01ミリモル）の0.1 mLの無水THF溶液を加えた。次いで、この反応混合物へ臭化亜鉛ブチル（THF中0.5 M、0.5 mL、0.25ミリモル）を加えて、これを16時間撹拌してから、溶媒をN2（g）で除去し、次いで残渣を逆相HPLCによる精製のためにメタノール（1 mL）に溶かした。ブチル化生成物：［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（［M+H］+=709.1）を濃縮して、オイルとして入手した。
【０４２４】
工程7．N-［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドの製造
［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルの1 mLのCH2Cl2溶液へ無水トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。1時間後、この反応混合物を濃縮して、N-［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド（［M+H］+=472.8）を得た。
【０４２５】
実施例24：N-（1S,2R）-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1S）-（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミドの一般合成
【０４２６】
【化５８】
2007528403.tif 000059
【０４２７】
実施例25：N-（1S,2R）-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-フラン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドの一般合成
【０４２８】
【化５９】
2007528403.tif 000060
【０４２９】
3-ブロモフラン（4.85 mg、0.033 mM）とテトラキス（トリフェニル-ホスフィン）パラジウム［0］（3.81 mg、10モル、重量％）を300μLの1,2-ジメトキシエタン（glyme）（DME）に溶かした。この反応混合物へ99μLのdH2O中2 M Na2CO3を加えた。N-（1S,2R）-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチル］-［7-（4,4,5,5-テトラメチル-［1,3,2］ジオキサボロラン-2-イル）-（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（20.28 mg、0.033 mM）を加えて、この反応物を90℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、1.5 mLメタノールに溶かした。この反応混合物をHPLCにより精製して、濃縮した。生成物を、500μLのジオキサン中4 N HClに溶かして、そのまま室温で30分間静置した。次いで、この反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。C26H28F2N2O3の MS（ESI+） m/z 455.2 ［M+H］+。
【０４３０】
実施例26：代表的な化合物の製造の一般手順
実施例25のN-（1S,2R）-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（（1S）-7-フラン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドと同じ手順を使用して、適切な試薬で様々な化合物を合成することができる：
［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造において使用する臭化亜鉛ブチルを他の亜鉛試薬に置き換えること以外は、［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（上記）を製造する手順に従って、［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルより製造した。保護基は、N-［（1S,2R）-3-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドの［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルからの製造に記載されるように、中間化合物［（1S,2R）-3-アセチルアミノ-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-ブチル］-（（1S）-5-ブチル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステルより外した。
【０４３１】
実施例27〜34：一般的な前駆体合成
実施例27：7-ブロモ-1-テトラロン（7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン）の製造
【０４３２】
【化６０】
2007528403.tif 000061
【０４３３】
Cornelius, L. A. M.; Combs, D. W. Synthetic Communications, 1994, 24, 2777-2788 に記載される手順に従って、7-ブロモ-1-テトラロンを製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Biotage Flash 75、20:1 ヘキサン：MTBE）を使用して上記の異性体を分離させて、5-ブロモ-1-テトラロン（11.59 g、51％）と7-ブロモ-1-テトラロン（9.45 g、42％）を得た。
【０４３４】
テトラリン-1-オール化合物は、以下の実施例28に示すように製造することができる。例えば、（R）-7-エチルテトラリン-1-オールは、7-エチル-1-テトラロンより出発する3工程で製造した。第一の工程は、ボランとコーリー（Corey）のオキサザボラリジンキラル助剤を使用するケトンの不斉還元を伴う。この還元により、R/Sエナンチオマーの（推定）97:3混合物を生成した。このアジドへの光延（Mitsunobu）様のSn2変換とアミンへのLiAlH4還元により、98:2 S/Rの材料を生成した。
【０４３５】
実施例28：（R）-7-エチルテトラリン-1-オール（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール）の製造
【０４３６】
【化６１】
2007528403.tif 000062
【０４３７】
全般的には、Jones, T. K. et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 763-769 を参照のこと。例えば、7-エチル-1-テトラロン（2.29 g、13.1ミリモル）を無水THF（40 mL）に溶かした。活性化4A（オングストローム）分子篩いを加えて、この混合物を2時間放置した後で、カニューレにより、滴下漏斗、温度計、及び窒素インレットが付いた250 mLの3つ首丸底フラスコへ移した。この溶液を-25℃へ冷やして、トルエン中1 M（S）-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ［1,2-c］［1,3,2］オキサザボロール（1.3 mL、1.3ミリモル）を加えた。オキサゾボロールの供給元はアルドリッチ、カタログ番号：45,770-1、「（S）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン」であった。S-助剤の使用により、R-アルコールが生成される。上記に記載の反応では、5モル％のオキサザボロリジン触媒の使用により、同等の結果が得られるはずである。
【０４３８】
滴下漏斗にボラン-メチルスルフィド（0.70 g、0.87 mL、9.3ミリモル）の無水THF溶液（15 mL、4A篩いで乾燥させた）を入れた。このボラン溶液を、反応温度を-20℃未満に保ちながら、20分にわたり滴下した。この混合物を-15〜-20℃で1時間撹拌してから、この反応物をメタノール（15 mL）の-20℃での慎重な添加により失活させて、そのまま室温へ温めてから、16時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Flash 65、6:1 ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、（R）-7-エチルテトラリン-1-オール（1.82 g、79％）を得た。分析用キラルHPLCは、エナンチオマーの96.6/3.4の混合物を示した（Chirocel OD-H カラム、定組成溶出2:98 IPA/ヘキサン、0.9 mL/分、室温、15.2分（副次エナンチオマー）、17.5分（主要エナンチオマー））。
【０４３９】
実施例29：（S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン塩酸塩の製造
【０４４０】
【化６２】
2007528403.tif 000063
【０４４１】
全般的には、Rover, S. et al., F. M. J. Med. Chem., 2000, 43, 1329-1338 を参照のこと。この著者は、ヒドロキシル部分の脱離によるジヒドロナフタレンの部分形成により、収率がやや減少することを報告している。
【０４４２】
具体的には、（R）-7-エチルテトラリン-1-オール（1.77 g、10.1ミリモル）のトルエン（25 mL）溶液を氷浴に冷やして、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA、3.3 g、2.7 mL、12ミリモル）で処理した。この混合物へ1,8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデク-7-エン（DBU、1.8 g、1.8 mL、12ミリモル）のトルエン（8 mL）溶液を20分にわたり加えて、この混合物を0℃で2時間、室温で16時間撹拌した。この混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過して（6:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出させる）沈殿を除去し、揮発物質を真空で除去して、粗製のS-アジドの油状の残渣を得た。この材料を、さらなる特性決定をせずに次の工程にそのまま使用した。
【０４４３】
このアジドを乾燥THF（20 mL）に溶かして、水素化アルミニウムリチウム（0.459 g、12ミリモル）の乾燥THF（20 mL）スラリーへ室温で滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌してから、加熱して1時間還流させた。この反応物を室温へ冷やして、水（0.45 mL）、15％ NaOH水溶液（0.45 mL）、及び水（1.4 mL）の連続添加により失活させた。生じる混合物を1時間撹拌してから、Celite（登録商標）のパッドに通して濾過した（ジエチルエーテルで溶出させた）。揮発物質を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（40 mL）に取り、ジオキサン中4 N HCl（3 mL）で処理した。生じる沈殿を濾過し（酢酸エチルで洗浄する）、採取し、真空乾燥させて、（S）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン塩酸塩（1.09 g、51％）を白い固形物として得た。分析用キラルHPLCは、エナンチオマーの96:4混合物を示した（Chirocel Crowpak （-） カラム、定組成溶出：水（0.1％ TFA）中10％メタノール、0.8 mL/分、室温、56.2分（副次エナンチオマー）、78.2分（主要エナンチオマー））。
【０４４４】
実施例30：（R）-7-ブロモテトラリン-1-オール（7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール）の製造
【０４４５】
【化６３】
2007528403.tif 000064
【０４４６】
7-ブロモ-テトラール-1-オンの還元は、実施例28に記載の一般手順を使用して実施する。生成物の分析用キラルHPLCは、エナンチオマーの98:2混合物を示した（Chirocel OD-H カラム、定組成溶出 2:98 IPA/ヘキサン、0.9 mL/分、室温、18.4分（副次エナンチオマー）、19.5分（主要エナンチオマー））。1H NMRは、このラセミ体についてすでに報告されたものに一致した：Saito, M. et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1364-1372。
【０４４７】
実施例31：（S）-7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン塩酸塩の製造
【０４４８】
【化６４】
2007528403.tif 000065
【０４４９】
上記の化合物は、実施例29に記載の手順に本質的に従って製造する。最終化合物を白い固形物として得る。分析用キラルHPLCは、エナンチオマーの96:4混合物を示した（Chirocel Crowpak （-） カラム、定組成溶出：水（0.1％ TFA）中10％メタノール、0.8 mL/分、保持時間：39.4分（副次エナンチオマー）、57.6分（主要エナンチオマー））。
【０４５０】
実施例32：5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミンの製造
【０４５１】
【化６５】
2007528403.tif 000066
【０４５２】
工程1：5-ブロモ-7-エチル-1-テトラロンの製造
【０４５３】
【化６６】
2007528403.tif 000067
【０４５４】
臭素化は、Cornelius, L. A. M.; Combs, D. W. Synthetic Communications, 1994, 24, 2777-2788 の手順に本質的に従って実施した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Biotage Flash 75、10:1 ヘキサン：MTBE）を使用して生成物を分離させ、精製生成物（7.4 g、75％）を得た。
【０４５５】
LC-MS分析は、所望される生成物と同時溶出するジブロモ生成物の存在を示した。この材料を次の工程へ続けて、分離させた。
【０４５６】
工程2：（R）-7-エチル-5-ブロモテトラリン-1-オール（5-ブロモ-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール）の製造
【０４５７】
【化６７】
2007528403.tif 000068
【０４５８】
上記の生成物は、実施例28の方法に本質的に従って製造した。生じる生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Flash 65、10/1 ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、（R）-7-エチル-5-ブロモテトラリン-1-オール（4.0 g、53％）を得た。
【０４５９】
工程3：（S）-7-エチル-5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン塩酸塩の製造
【０４６０】
【化６８】
2007528403.tif 000069
【０４６１】
上記の化合物は、実施例29の方法に本質的に従って製造した。はじめに、アジドを製造した。次に、このアジドを水素化アルミニウムリチウムで還元して、生成物を白い固形物として得た。LC-MS: ［M-NH2］ = 237, 239, 保持時間 = 6.34 分, Phenomenex Luna C18 （30 cm×4.6 mm）, 3.33分で5〜20％ CH3CN/水/0.1％トリフルオロ酢酸、流速1.5 mL/分。
【０４６２】
実施例33：キラルアミンの合成
容易に入手可能である出発材料を保護化してから、塩化亜鉛ネオペンチル（in situで産生される）とのパラジウム仲介性カップリングを行って、Boc（Ra）により保護したネオペンチル置換テトラリンを得た。後続のBocの脱保護化により、中間体アミン（Rb）をその塩酸塩として得て、これを追加の標的の合成に利用した（下記）。
【０４６３】
【化６９】
2007528403.tif 000070
【０４６４】
実施例34：テトラロンの合成
【０４６５】
【化７０】
2007528403.tif 000071
【０４６６】
7-ブロモテトラロンをそのジオキソランとして保護してから、塩化亜鉛ネオペンチル（in situで産生される）とのパラジウム仲介性カップリングを行って、酸性の後処理の後で、ネオペンチル置換テトラロン（7-（ネオペンチル）-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン）を得た。
【０４６７】
工程1：
エチレングリコール（5.0 mL、88.8ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（420 mg、2.22ミリモル）を含有するベンゼン（10.0 mL）中の7-ブロモテトラロン（5.0 g、22.21ミリモル）の溶液をディーンスターク装置において還流で24時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、減圧で濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離させて、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、所望されるジオキソラン（5.97 g、99％）を金色のオイルとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.57 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.32 （dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H）, 6.96 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 4.23-4.07 （m, 4H）, 2.73-2.72 （m, 2H）, 2.04-1.94 （m, 4H）。
【０４６８】
工程2：
上記に製造した臭化マグネシウムネオペンチルの溶液（60 mL）を塩化亜鉛の溶液（60 mL、THF中0.5 M、30.0ミリモル）へ室温で20分にわたり滴下した。グリニャール付加に続き、この反応混合物を0.5時間撹拌して、白い不均質な懸濁液を得た。ジクロロメタンとの［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（1：1）（816 mg,1.0ミリモル）を1分量で加えて、工程1で製造したジオキソラン（2.69 g、10.0ミリモル）のTHF（10 mL）溶液の滴下を続けて、黄色い反応混合物を得た。次いで、この混合物を還流で1時間加熱して、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を室温へ冷やし、10％塩酸（10.0 mL）で失活させて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、相を分離させた。有機相を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、黒いオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、19:1 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、7-（ネオペンチル）-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン（2.17 g、99％）を黄色いオイルとして得た：IR （ATR） 3359, 2957, 1762, 1686, 1521, 1236, 1126, 1076, 1053, 1028 cm-1; 1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.79 （s, 1H）, 7.26-7.22 （m, 1H）, 7.15 （m, 1H）, 2.96-2.92 （m, 2H）, 2.67-2.62 （m, 2H）, 2.50 （s, 2H）, 2.17-2.08 （m, 2H）, 0.89 （s, 9H）; ESI MS m/z 217 ［C15H20O + H］+; HPLC: （Phenomenex Luna C18（2） Column, 150×4.6 mm, 4μ；A:95:5 H2O/CH3CN; B:5:95 H2O/CH3CN；勾配：15分にわたり40〜100％ B；流速1.0 mL/分；検出：254 nm）>99％（AUC）、tR＝13.30分。
【０４６９】
実施例35：代表的な化合物
以下の式（I）の化合物は、上記の実施例及びスキームに示す手順、並びに当該技術分野で知られる手順に本質的に従って製造することができる：
N-［3-（5,7-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-5-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-5-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-チオフェン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メチル-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（6-メトキシ-ピリダジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-ピリジン-3-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3,6-ジメチルピラジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプ��ピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-フラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チアゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-スチリル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-チオフェン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（3-メチル-チオフェン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（5-エチル-ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［7-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロペニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル｝-アセトアミド、N-［3-｛［5-（3-アミノフェニル）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-5-（1,3-チアゾール-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-5-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-5-（3-メチルピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-5-（4-メチルピリジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-［4-（ベンジルオキシ）-3-フルオロベンジル］-3-｛［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-｛［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-｛1-（3,5-��フルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-5-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-フルオロアセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-エトキシアセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2,2-ジフルオロアセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロピル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-（3-アセチルアミノ-7-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（7-イソプロピル-3-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-［3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-1-（5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルメチル）-プロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ］プロピル｝アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（｛7-［（ジメチルアミノ）メチル］-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル｝アミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、及びN-［3-｛［7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド。
【０４７０】
実施例36：追加の代表的な化合物
以下の式（I）化合物は、上記の実施例及びスキームに示す手順、並びに当該技術分野で知られる手順に本質的に従って製造することができる：
N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-フルオロ-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-tert-ブチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-フルオロ-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-フルオロ-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソプロピル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-tert-ブチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-tert-ブチル-1-（2-ヒドロキシエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（2-ヒドロキシエチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-｛［1-アセチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-アセチル-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-アセチル-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-アセチル-6-tert-ブチ���-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-tert-ブチル-1-（シアノメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-（シアノメチル）-6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-（シアノメチル）-6-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-（シアノメチル）-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［2,2-ジメチル6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1,2,2-トリメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［1,4-ジメチル6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソブチル-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソブチル-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-［（6-tert-ブトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-［（6-tert-ブトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-［（6-tert-ブトキシ-4,8-ジメチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（4-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（4,8-ジメチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（8-メチル-6-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イ��］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、及びN-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド。
【０４７１】
実施例37〜45：イソチオクロマン2,2-ジオキシド中間体と式（I）化合物の製造
実施例37：実施例の化合物を製造する一般手順
【０４７２】
【化７１】
2007528403.tif 000072
【０４７３】
［式中、R1とR2は、上記に定義される］
上記のスキームは、随意に置換される安息香酸を出発材料として使用する、RCがイソチオクロマン2,2-ジオキシドである化合物の製造を例示する。当業者は、随意に置換されるハロゲン化ベンジル又はベンジルアルコールも出発材料として使用してよいことを認められよう。
【０４７４】
上記のスキームの第一の反応系列では、安息香酸をベンジルアルコールへ還元して、次いで、これをハロゲン化ベンジルへ変換する。あるいは、ベンジルアルコールは、例えば、トシラート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート、又はメシレートのような脱離基を含むように修飾してよい。次いで、ベンジル化合物をスルフィドと反応させてチオエーテルを生成して、次いでこれを加水分解してカルボン酸を生成する。第二の反応系列では、この酸を環化（annulation）反応条件に処して、所望される二環式環系を生成する。この環化は、ルイス酸、ポリリン酸、又はP2O5を使用して行うことができる。環化に影響を及ぼす他の好適な試薬も当該技術分野に知られている。
【０４７５】
生じる二環式スルフィドを酸化して、スルホンを生成する。ケト基を、還元アミノ化により直接的にアミンへ変換するか、又はオキシムの産生を介して間接的に、次いでこれを還元してアミンを生成する。遷移金属触媒と水素、又はNaBH4、LiAlH4又はNaCNBH3のような他の還元剤を使用して、この反応を行ってよい。
【０４７６】
生じるアミンを使用してエポキシドを開環して、生じるカップリング生成物を生成する。次いで、このカップリングさせた生成物を脱保護して遊離アミンを生成し、これをアシル化又はスルホニル化して、所望される最終生成物を産生する。上記のスキームでは、Boc保護基の使用を例示するが、当業者は、CBz、ベンジル、その他のような他の保護基も使用してよいことを理解されよう。
【０４７７】
実施例38：実施例の化合物を製造する代替手順
【０４７８】
【化７２】
2007528403.tif 000073
【０４７９】
上記のスキームは、分子の1,3-ジアミノプロパン部分の3位窒素原子に非水素R15基を導入することを例示する。この遊離窒素を求電子試薬、アルデヒド又はケトン及び還元剤、酸クロリド、酸無水物、又は酸と、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DIC（1,3-ジイソプロピルカルボジイミド）、EDCI（1-エチル-3-（3'-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、BBC（1-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-ビス（ピロリジノ）ウロニウム・フルオロリン酸塩）、BDMP（5-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）-3,4-ジヒドロ-1-メチル2H-ピロリウム・ヘキサクロロアンチモン酸塩）、BOMI（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-N,N-ジメチルメタニミウム・ヘキサクロロアンチモン酸塩）、HATU（O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、HAPyU＝O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、HBTU（これは、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩である）、TAPipU（これは、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-ビス（ペンタメチレン）ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩である）、AOP（O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-tris（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、BDP（ベンゾトリアゾール-1-イルジエチルリン酸塩）、BOP（1-ベンゾトリアゾリルオキシtris（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、PyAOP（7-アゾベンゾトリアゾリルオキシtris（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、PyBOP（1-ベンゾトリアゾリルオキシtris（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、TDBTU（2-（3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）、TNTU（2-（5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシミド）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）、TPTU（2-（2-オキソ-1（2H）-ピリジル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）、TSTU（2-スクシンイミド-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）、BEMT（2-ブロモ-3-エチル-4-メチルチアゾニウム・テトラフルオロホウ酸塩）、BOP-Cl（ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、BroP（ブロモtris（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、BTFFH（ビス（テトラメチレンフルオロホルムアミジニウム）ヘキサフルオロリン酸塩）、ClP（2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、DEPBT（3-（ジエトキシホスホリルオキシ）-1,2,3-ベンゾトリアジン-4（3H）-オン）、Dpp-Cl（ジフェニルホスフィン酸クロリド）、EEDQ（2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン）、FDPP（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート）、HOTT（S-（1-オキシド-2-ピリジニル）-1,1,3,3-テトラメチルチオウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、PyBroP（ブロモtris（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、PyCloP（クロロtris（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、TFFH（テトラメチルフルオロホルマジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）、及びTOTT（S-（1-オキシド-2-ピリジニル���-1,1,3,3-テトラメチルチオウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）のようなカップリング剤と反応させて、モノ置換生成物を産生して、次いでこれを脱保護して、「X-Z」基へカップリングさせることができる。逆に、モノ置換生成物を脱保護して、フリー窒素を求電子試薬、アルデヒド又はケトン及び還元剤、酸クロリド、酸無水物、又は酸と先に例示したようなカップリング剤と反応させて二置換生成物を産生してよく、次いでこれを「X-Z」基へカップリングさせる。
【０４８０】
実施例39：実施例の化合物を製造する代替手順
【０４８１】
【化７３】
2007528403.tif 000074
【０４８２】
化合物を強塩基の存在下にアルキル化することによって、スピロ環を合成することができる。強塩基の例には、LDA、KHMDS、及び三級ブチルリチウムが含まれる。当業者は、他の多くの塩基が出発材料を脱プロトン化して、所望される変換をもたらすのに十分強いことを理解されよう。
【０４８３】
アルキル化剤は、形成されるスピロ環のサイズを決定する。ジブロモエタン、ジヨードエタン、又はブロモヨードエタンは、nが1であるスピロシクロプロピル化合物をもたらす。しかしながら、より長いアルキル鎖は、より大きなスピロシクロアルキル化合物をもたらす。例えば、1,5-ジハロペンタンは、nが4であるスピロシクロヘキシル化合物を産生する。ジハロ化合物を例示するが、当業者は、例えば、メシレート、トシラート、トリフレート、ブロシレート、及びノシレートのような他の脱離基も使用してよいことを理解されよう。脱離基（複数）は、同一であってよいが、同一である必要はない。
【０４８４】
実施例40：代表的なクロマン中間体の製造
【０４８５】
【化７４】
2007528403.tif 000075
【０４８６】
ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミン（LDA）/THF/エチルベンゼン（LDA（2 Mヘプタンの25 mL）/THF/エチルベンゼン溶液、5ミリモル、1.25当量）を40 mLのTHF中のスルホンケトン（0.9 g、4ミリモル）へ-60℃で加えた。この混合物を約15分間撹拌してから、ヨウ化メチル（1.24 mL、20ミリモル、5当量）を加えた。この反応混合物を-60℃で1時間撹拌してから、冷浴を外し、次いでこの反応物を一晩撹拌した。次いで、この反応物をEtOAcと水の間に分画し、0.5 N HCl、重炭酸ナトリウム水溶液溶液、及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.68 gの所望される生成物をオイルとして得た。これは、静置時に固化した。TLC（30％ EtOAc/ヘキサン、Rf=0.39）。MS m/z 239.1。
【０４８７】
実施例41：置換尿素及びカルバメート、尿素及びカルバメート
【０４８８】
【化７５】
2007528403.tif 000076
【０４８９】
この反応は、4 mLバイアルで実施した。出発アミン（0.07ミリモル）を各反応バイアルに入れて、ジイソプロピルエチルアミン（0.28ミリモル、4当量）を加えた。次いで、イソシアネート又はクロロホルメート（0.077ミリモル、1.1当量）のいずれかを加えた。最後に、出発試薬をジクロロメタン（1.5 mL）に溶かした。各反応を室温で一晩行った。各反応のLC/MS分析は、Thermo-Finnigan LCQ MSへ連結したThermo-Hypersil C18 50×3 mm 5ミクロンカラムを利用するAgilent 1100 HPLCにより実施した。各生成物の最終精製は、Phenomenex C18 60×21.2 mm 5ミクロンカラムを利用する Varian Pro Star Preparative HPLC により実施した。
【０４９０】
実施例42：N-（（1S,2R）-1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロマン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドの製造
【０４９１】
【化７６】
2007528403.tif 000077
【０４９２】
先の記載に類似した方法を使用して、（1S）-2-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロフェニル］-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.37ミリモル）と（4R）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロマン-4-アミン2,2-ジオキシド（0.78ミリモル）を一緒に反応させて、生成物を、先の記載に類似した方法を使用して（但し、HCl塩は生成しない）さらにN-（（1S,2R）-1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロマン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド（0.16ミリモル、43％）へ変換して、これを白い固形物として入手した：1H NMR （CDCl3） δ 7.22-7.19 （m, 2H）, 7.13 （m, 1H）, 6.57 （m, 1H）, 6.51 （m, 2H）, 6.06-5.99 （m, 1H）, 5.75 （br, 1H）, 5.41 （d, J = 17 Hz, 1H）, 5.30 （d, J = 12 Hz, 1H）, 4.67 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.50 （m, 2H）, 4.26 （m, 1H）, 4.17 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.1 （m, 1H）, 3.66 （m, 2H）, 3.48 （m, 1H）, 3.36 （dd, 1H）, 2.90 （m, 2H）, 2.78 （m, 2H）, 2.67 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91 （s, 3H）, 1.25 （t, J = 7.6 Hz, 3H）; MS （CI） m/z 505.4 ［M+H］+。
【０４９３】
実施例43：N-（（1S,2R）-1-（シクロヘキシルメチル）-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドの製造
【０４９４】
【化７７】
2007528403.tif 000078
【０４９５】
先の記載に類似した方法を使用して、（1S）-2-シクロヘキシル-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.91ミリモル）と（4R）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-アミン2,2-ジオキシド（1.15ミリモル）を合わせた。生じる生成物を、CH2Cl2中3％メタノール（1％ NH4OHを含有する）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより回収した。次いで、この材料をN-（（1S,2R）-1-（シクロヘキシルメチル）-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドへ変換して、これを白い固形物として入手した：MS （CI） m/z 437.3 ［M+H］+。
【０４９６】
実施例44：（1S,2R）-1-（シクロヘキシルメチル）-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピルホルムアミドの製造
【０４９７】
【化７８】
2007528403.tif 000079
【０４９８】
先の記載に類似した方法を使用して、（1S）-2-シクロヘキシル-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.91ミリモル）と（4R）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-アミン2,2-ジオキシド（1.15ミリモル）を合わせた。生じる生成物（0.63ミリモル、69％）を、CH2Cl2中3％メタノール（1％ NH4OHを含有する）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。次いで、精製した材料を、本明細書に開示されるものに類似した方法を使用して、（1S,2R）-1-（シクロヘキシルメチル）-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピルホルムアミドへ変換した（白い固形物として入手した）。MS （CI） m/z 423.3 ［M+H］+。
【０４９９】
実施例45：実施例の化合物
以下の化合物は、上記の実施例及びスキームに示す手順に本質的に従って製造する：
N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-チオクロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-1-オキソ-1λ4-チオクロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソプロピル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソプロピル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メチルアミノ-アセトアミド,2-アミノ-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-フェニル-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-3-メチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-3-メチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-（1H-イミダゾール-4-イル）-アセトアミド、及びN-（1-（シクロヘキシルメチル）-3-｛［6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド。
【０５００】
実施例46：代表的な化合物を製造する一般手順
【０５０１】
【化７９】
2007528403.tif 000080
【０５０２】
上記及び下記に記載するように、本発明の1つの態様は、上記に示す式46-6の化合物を提供する。これらの化合物は、当業者にも知られた出発化合物より当業者に知られた方法によって作製することができる。この方法の化学は、当業者にさらによく知られている。式46-4の化合物の製造に適した方法を上記のスキームに示すが、これは容易に入手可能な6-ヨード-クロマン-4-オールを出発材料として使用する、所望される化合物の製法を例示する（Synthesis, 1997, 23-25 を参照のこと）。当業者は、アルコール官能性の式46-2の所望されるアミノ化合物への変換についていくつかの方法があることを認められよう。はじめに、アルコール（46-1）を塩化メタンスルホニルで活性化して、生じるメシレートをアジ化ナトリウム：NaN3で置換する。アルコールのアジドへの変換の代替法は、当業者によく知られている。引き続き、生じるアジドを、THF及び水の混合物中のトリメチルホスフィンを使用して、還元する。当業者は、アジドの対応アミンへの還元についていくつかの方法があることを認められよう。例えば、Larock, R. C.「有機変換の総覧（Comprehensive Organic Transformations）」Wiley-VCH Publishers, 1999 を参照のこと。アジドのこの還元により、アミン（46-2）のエナンチオマーの混合物が生成される。このエナンチオマー混合物は、キラル塩の低温再結晶又はキラル分取用HPLCのような当業者に知られた手段によって、最も好ましくは、市販のキラルカラムを利用するHPLCによって分離することができる。
【０５０３】
生じるアミン（46-2）を使用して、エポキシド（46-3）を開環して、保護化（6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノプロピルカルバメート（46-4）を得る。エポキシド（46-3）の開環に適した反応条件には、広範囲の一般的な不活性溶媒においてこの反応を行うことが含まれる。C1〜C6アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。この反応は、20〜25℃〜利用するアルコールの還流温度に及ぶ温度で行うことができる。この反応を行うのに好ましい温度範囲は、50℃と利用するアルコールの還流温度の間である。
【０５０４】
アミン保護基の除去について当業者に知られた手段によって、保護化ヨード-クロメン（46-4）を対応のアミンへ保護化する。アミン保護基の除去に適した手段は、保護基の性質に依存する。当業者は、具体的な保護基の性質を知っているので、どの試薬がその除去に好ましいのかがわかる。例えば、好ましい保護基のBocは、保護化ヨード-クロマンをトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（1/1）混合物に溶かすことによって除去することが好ましい。完了時に溶媒を減圧で除去して、対応のアミン（対応の塩、即ちトリフルオロ酢酸塩として）を得て、これをさらに精製せずに使用する。あるいは、アミンは、例えば再結晶のような、当業者によく知られた手段によってさらに精製してよい。さらに、非塩型が所望されるならば、それは、例えば、塩の穏和な塩基性条件での処理により遊離塩基アミンを製造することのような、当業者に知られた手段によって入手することができる。追加の脱保護条件と他の保護基の脱保護条件については、例えば, T. W. Green and P. G. M. Wuts 「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1999）を参照のこと。
【０５０５】
脱保護の後で、上記アミンを好適に置換されたアミド形成試薬：Z-（CO）-Yと反応させて、当業者に知られた窒素アシル化の手段によって、カップリングしたアミド（46-5）を生成する。アミド形成剤：Z-（CO）-Yとアミンの反応の窒素アシル化条件は当業者によく知られていて、R. C. Larock「有機変換の総覧（Comprehensive Organic Transformations）」VCH Publishers, 1989 p. 981, 979, 及び972 に見出すことができる。Yは、-OH（カルボン酸）又はハロゲン化物（ハロゲン化アシル）、好ましくは塩素、イミダゾール（アシルイミダゾール）、又は、混合無水物を生成するのに適した基であり得る。
【０５０６】
アシル化ヨード-クロメン（46-5）を、当業者に知られた条件を使用して、適切に官能化した有機金属R200Mとカップリングさせて、式46-6の化合物を得る。当業者は、様々なアルキル及びアリール基を芳香族ヨウ化物へカップリングさせる様々な方法があることを認められよう。例えば、L. S. Hegedus「複合有機分子の合成における遷移金属（Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules）」University Science, 1999 を参照のこと。
【０５０７】
実施例47：代表的な化合物を製造する一般手順
【０５０８】
【化８０】
2007528403.tif 000081
【０５０９】
上記のスキームは、式46-6の化合物を製造するのに有用である、4-アミノクロマンへの代替的な合成経路を示す。式47-3のアミンは、適切に官能化された有機金属化合物を6-ヨード-クロマン-4-オール（46-1）へ、又は式46-2の適切に保護したヨード-アミノクロマンへカップリングさせることによって製造することができる。当業者に知られた方法を使用する、カップリングさせた生成物のさらなる修飾により、最終的に、式47-3の所望されるアミンを得る。この点から先の化学は、化合物（47-3）を（46-6）へ変換することについて実施例48に記載した一般的な方法に従う。
【０５１０】
実施例48：二環式アミン（イソクロメン化合物）の製造
【０５１１】
【化８１】
2007528403.tif 000082
【０５１２】
上記のスキームは、式47-3のアミンの別の一般的な製法を例示し、上記のスキームに概略される一般化に従うと、式46-6の化合物をもたらす。以下の実施例では、その化学は、実施例71〜77の記載と本質的に同じである。
【０５１３】
実施例49：実施例の化合物
式（I）の以下の化合物は、上記に示すスキーム及び製法に記載の手順に本質的に従って製造する：
N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソブチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、N-［（1S,2R）-3-｛［（4S）-6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、及びN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-（1H-ピロール-3-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド。
【０５１４】
実施例50：N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミドの製造
【０５１５】
【化８２】
2007528403.tif 000083
【０５１６】
工程1：クロメン-4-オール
4-クロメノン（16.6 g、11ミリモル）のMeOH（250 mL）溶液へNaBH4（5.5 g、145ミリモル）を、0℃で、1 g分量で30分の時間にわたり加えた。添加の完了後、この混合物を1時間撹拌して、そのまま室温へ温めた．この反応物をNH4Cl水溶液（100 mL）のゆっくりとした添加で失活させた。MeOHを真空で除去して、残渣をEt2O（2×100 mL）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させて、活性炭で処理した。濾過後、Et2Oを真空で除去して、15.8 gのクロメン-4-オールを澄明なオイルとして得た。HRMS （ESI+） C9H10O2 の計算値：m/z 150.0681 ［M+H］+；実測値：150.0679。
【０５１７】
工程2：3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミン
【０５１８】
【化８３】
2007528403.tif 000084
【０５１９】
クロメン-4-オール（3.1 g、20.6ミリモル）及びDIEA（8 mL、42ミリモル）のCH2Cl2（80 mL）溶液へ0℃でMsCl（2.1 mL、27ミリモル）をシリンジより加えた。添加の完了後、冷浴を外して、撹拌を室温で続けた。15時間後、CH2Cl2を真空で除去し、残渣を80 mLのDMFに溶かして、NaN3（1.8 g、27ミリモル）の添加を続けた。この混合物を75℃（油浴）まで5時間加熱してから、室温へ冷やした。この混合物をEt2O（400 mL）で希釈し、1 N HCl、NaHCO3、及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮して、アジドを黄色いオイルとして得た。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.27-7.21 （m, 2H）, 6.97-6.87 （m, 2H）, 4.61 （appt, J = 3.84 Hz, 1H）, 4.31-4.19 （m, 2H）, 2.18 （m, 1H）, 2.03 （m, 1H）。C9H10N3O の MS （ESI-） m/z 173.0 ［M-H］-。
【０５２０】
粗製のアジドを60 mLのTHFに溶かし、PPh3（6.5 g、25ミリモル）の添加を続けて、この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を8 mLのH2Oで処理して、60℃（油浴）まで一晩加熱した。この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣を1 N HClで処理した。この水性混合物をCH2Cl2で抽出してから、NaOHでpHを12へ調整した。次いで、この混合物をCH2Cl2で再抽出した。第二のCH2Cl2層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮して、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミンをやや黄色いオイルとして得た。HRMS （ESI+） C9H11NO の計算値：m/z 150.0919 ［M+H］+; 実測値：150.0920。
【０５２１】
工程3：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル
【０５２２】
【化８４】
2007528403.tif 000085
【０５２３】
（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.54 g、1.8ミリモル）及び3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミン（0.40 g、2.6ミリモル）のIPA（15 mL）溶液を60℃（油浴）で一晩撹拌しながら加熱した。IPAを真空で除去し、残渣をEtOAcに溶かして、1 N HClで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮して、0.75 gの所望される生成物をエピマーの混合物として得た。HRMS （ESI+） C24H30N2O4F2の計算値：m/z 449.2252 ［M+H］+; 実測値：449.2258。
【０５２４】
工程4：N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド
N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミドは、実施例3、工程7〜8に記載の手順に本質的に従って製造して、澄明なガラスとして入手した。分取用逆相HPLCにより、2つの分画を得た：
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.29 （m, 1H）, 7.20 （m, 1H）, 6.92 （m, 1H）, 6.85 （dd, J = 6.85, 0.93 Hz, 1H）, 6.79-6.67 （m, 3H）, 5.69 （d, J = 8.91 Hz, 1H）, 4.35-4.23 （m, 2H）, 4.15 （m, 1H）, 3.87 （m, 1H）, 3.58 （m, 1H）, 3.03 （m, 1H）, 2.91-2.75 （m, 3 H）, 2.15-2.08 （m, 1H）, 2.04-1.99 （m, 1H）, 1.94 （s, 3H）。C21H24F2N2O3の MS （ESI+） m/z 391.3 ［M+H］+。
【０５２５】
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.31 （m, 1H）, 7.21 （m, 1H）, 6.93 （m, 1H）, 6.86 （dd, J = 8.29, 1.04 Hz, 1H）, 6.79-6.67 （m, 3H）, 5.69 （d, J = 8.91 Hz, 1H）, 4.36-4.24 （m, 2H）, 4.17 （m, 1H）, 3.87 （appt, J = 4.04 Hz, 1H）, 3.54 （m, 1H）, 3.03 （dd, J = 14.31, 4.56 Hz, 1H）, 2.95 （m, 1H）, 2.88-2.79 （m, 2 H）, 2.16-2.00 （m, 2H）, 1.92 （s, 3H）。C21H24F2N2O3 の MS（ESI+） m/z 391.3 ［M+H］+。
【０５２６】
実施例51：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（4S）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドの製造
【０５２７】
【化８５】
2007528403.tif 000086
【０５２８】
工程1：6-ヨードクロマン-4-オール
クロマン-4-オール（19.6 g、131ミリモル）のCH2Cl2（500 mL）溶液へ室温でN2（g）下にHgO（29.7 g、137ミリモル）及びI2（34.8 g、137ミリモル）を加えた。48時間撹拌後、この混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過して、プラグを30％ EtOAc/ヘキサンで洗浄した。濾液を15％ Na2S2O3で洗浄し、有機層をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、6-ヨードクロマン-4-オール（32.44 g、粗収率90％）をオフホワイトの固形物として得た。この生成物を温ジクロロメタン（250 mL）に溶かして、石油エーテル（250 mL）をゆっくり加えることによって再結晶を実施した。全体収量25.9 g、収率72％。元素分析：C9H9IO2 の計算値：C,39.16, H,3.29；実測値：C,39.26, H,3.27。
【０５２９】
工程2：6-ヨード-クロマン-4-イルアミン
6-ヨード-4-クロマノール（10.0 g、36ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（19 mL、108ミリモル）のCH2Cl2（80 mL）溶液へ0℃でMsCl（4.2 mL、54ミリモル）を加えた。1.5時間撹拌後、溶媒を真空で除去して、生じる残渣を150 mLのDMFに溶かし、NaN3（3.5 g、54ミリモル）の添加を続けた。この反応物を70℃まで6.5時間加熱してから、室温へ冷やし、900 mLの1 N HClの添加とEt2Oでの抽出を続けた。合わせたEt2O層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮して、9.5 gのアジドを黄色いオイルとして得た。C9H8IN3O の MS（ESI+） m/z 300.97 ［M+H］+。
【０５３０】
この粗製アジド（5.0 g、16.6ミリモル）をTHF（50 mL）に溶かして、PPh3（5.2 g、20.0ミリモル）で処理した。この混合物を室温で30分間撹拌して、4 mLのH2Oの添加を続けた。次いで、この混合物を60℃まで一晩加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣を1 N HClで処理した。水層をCH2Cl2で洗浄してから、NaOHペレット剤でpH=12へ調整した。この塩基性の水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、活性炭で処理した。この混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、真空で濃縮して、6-ヨード-クロマン-4-イルアミン、3.6 g（79％）を澄明なオイルとして得た。これは、静置時に固化する。HRMS （ESI+） C9H10INO の計算値：m/z 275.9887 ［M+H］+ 実測値：275.9893。
【０５３１】
工程3：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチル
上記の化合物は、実施例50、工程3に記載の手順に本質的に従って製造した。これをジアステレオマーの混合物として入手して、精製せずに使用した。C24H29F2IN2O4の MS （ESI+） m/z 574.8 ［M+H］+。
【０５３２】
工程4：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
表題化合物は、本明細書に記載の方法に本質的に従って、プロピルカルバメートより、淡黄色の固形物として入手した。C21H23F2IN2O3の MS（ESI+） m/z 517.0 ［M+H］+。キラル分取用HPLC（20％ IPA/ヘプタン、0.1％ DEA）により、2つのジアステレオマーを得る。
【０５３３】
N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド：1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 7.73 （d, J = 9.12 Hz, 1H）, 7.62 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 7.40 （dd, J = 8.50, 2.28 Hz, 1H）, 7.01 （m, 1H）, 6.89 （m, 2H）, 6.58 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 4.97 （d, J = 6.01 Hz, 1H）, 4.23 （m, 1H）, 4.14 （m, 1H）, 3.93 （m, 1H）, 3.68 （m, 1H）, 3.47 （m, 1H）, 3.01 （dd, J = 13.89, 3.32 Hz, 1H）, 2.61 （m, 2H）, 1.90 （m, 2H）, 1.71 （s, 3H）。
【０５３４】
N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4R）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド：1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 7.75 （d, J = 9.33 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 7.41 （dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1H）, 7.02 （m, 1H）, 6.92 （m, 2H）, 6.59 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 4.96 （d, J = 5.80 Hz, 1H）, 4.22 （m, 1H）, 4.15 （m, 1H）, 3.95 （m, 1H）, 3.68 （m, 1H）, 3.45 （m, 1H）, 2.98 （dd, J = 13.99, 2.80 Hz, 1H）, 2.73 （m, 1H）, 2.63-2.57 （m, 1H）, 1.87 （m, 2H）, 1.70 （s, 3H）。
【０５３５】
工程5：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド
N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（1.0 g、1.9ミリモル）とPd（dppf）Cl2（0.078 g、0.1ミリモル）を20 mLの脱気THFに溶かした。この混合物へ10 mLの2.0 M K3PO4を加えて、Et3B（3.8 mL、3.8ミリモル、THF中1.0 M）のシリンジによる添加を続けた。この反応混合物をN2（g）下に65℃まで加熱した。2.5時間後、反応が完了した。次いで、これをEtOAc（100 mL）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮して、茶褐色の固形物を得た。N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（4S）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドのジアステレオマーを分取用キラルHPLC（Chiralpak AD, 20％ IPA/80％ ヘプタン, 0.1％ DEA）により分離させた。C23H26F2N2O3 の MS （ESI+） m/z 419 ［M+H］+。
【０５３６】
MTBE（20 mL）の溶液へCH2Cl2（5 mL）、MeOH（0.5 mL）、及びN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（4S）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド（0.2 g、0.5ミリモル）、並びにEt2O中1 N HCl（0.38 mL）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去することと、Et2Oでの摩砕によって、最終の白い固形物を単離した。HRMS （ESI+）： C23H28F2N2O3 の計算値：m/z 419.2146 ［M+H］+; 実測値：419.2166。
【０５３７】
実施例52：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソブチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０５３８】
【化８６】
2007528403.tif 000087
【０５３９】
工程1：（4R）-6-ヨードクロマン-4-オール
上記の化合物は、実施例51、工程1に記載の手順に本質的に従って製造した。キラルHPLC分離をこの段階で実施した。HRMS （EI）:C9H9IO2の計算値：275.9649, 実測値：275.9646。（4S）-6-ヨードクロメン-4-オール［α］20D＝＋13（20 mg、MeOH）；（4R）-6-ヨードクロメン-4-オール［α］20D＝-13（20 mg、MeOH）。
【０５４０】
工程2：（4S）-6-ヨードクロマン-4-アミン
（4R）-6-ヨードクロメン-4-オール（6.85 g、24.81ミリモル）のトルエン（10.0 mL）溶液へN2（g）下に0℃でジフェニルホスホリルアジド（6.42 mL、29.76ミリモル）を加えた。DBU（4.45 mL、29.76ミリモル）の冷却トルエン溶液をシリンジより加えた。この反応混合物をそのまま室温へ一晩温めた。このアジド溶液を、6:1 ヘキサン：EtOAcを溶出液として使用してシリカゲルに通して濾過した。濾液を真空で濃縮してから、無水THF（10.0 mL）に溶かし、次いでTHF中1.0 M Me3P（29.76 mL、29.76ミリモル）を加えた。1時間後、脱イオンH2O（5 mL）を加えて、反応混合物をN2（g）下に一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶かし、10％ NaHCO3と塩水で洗浄した。次いで、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、（4S）-6-ヨードクロマン-4-アミンを白い固形物として得た。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 1.70 （s, 2H）, 1.86 （m, 1H）, 2.13 （m, 1H）, 4.03 （t, J = 5 Hz, 1H）, 4.23 （m, 2H）, 6.60 （d, J = 9 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 9 Hz, 1H）, 7.64 （s, 1H）。C9H10INO の MS （ESI+） m/z 258.8 ［M+H］+。
【０５４１】
工程3：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。粗生成物を、3％ MeOH/DCMを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望される化合物を無色の固形物として入手した（6.89 g、79％）。HRMS （ESI）; C24H29N2O4IF2+H1の計算値：575.1220, 実測値： 575.1194; 比旋光度 （25 C D） = 30 （c = 1.04） MeOH。
【０５４２】
工程4：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
表題化合物は、本明細書に記載の手順を使用して製造して、黄色い固形物として単離した。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 1.93 （s, 3H）, 1.97 （m, 1H）, 2.08 （m, 1H）, 2.80 （m, 3H）, 3.09 （dd, J = 4, 14 Hz, 1H）, 3.55 （m, 1H）, 3.84 （m, 1H）, 4.13 （m, 1H）, 4.24 （m, 1H）, 4.31 （m, 1H）, 5.61 （m, 1H）, 6.62 （d, J = 9 Hz, 1H）, 6.70 （m, 1H）, 6.77 （d, J = 6 Hz, 2H）, 7.44 （dd, J = 2, 9 Hz, 1H）, 7.62 （s, 1H）。
【０５４３】
工程5：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソブチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
工程4からの生成物（0.300 g、0.58ミリモル）の無水THF（2.3 mL）溶液へPd（dppf）Cl2（0.024 g、0.03ミリモル）を加えてから、N2（g）下に撹拌した。この溶液へ臭化亜鉛イソブチル（0.5 M THF溶液の9.2 mL、4.6ミリモル）を加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応物をメタノールで失活させてから、Dowex 50WX2-400樹脂（過剰で使用する、4.6 meq/g）を加えた。この混合物をフリットに通して濾過して、樹脂をメタノールで洗浄した。このアルキル化した材料を、7 N NH3/MeOHを使用して、樹脂より遊離させた。濾液を真空で濃縮してから、分取用HPLCにより精製して無色の固形物を得て、HCl塩として完全に特性決定した。
【０５４４】
MeOH（10 mL）中のN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソブチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（2.0 g、4.5ミリモル）へ3当量のHCl（MeOH中）を0℃で加えた。この反応物より、N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソブチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩（1.97 g）を、CH2Cl2での摩砕後、白い粉末として得た。HRMS （ESI+） C25H32F2N2O3の計算値： m/z 447.2459 ［M+H］+; 実測値： 447.2440。元素分析： C25H32F2N2O3・HClの計算値; C, 62.17; H, 6.89; N, 5.80; 実測値：C, 62.68; H, 7.05; N, 5.75。
【０５４５】
実施例53：実施例の化合物
式（I）の以下の化合物は、上記に示すスキーム及び製法に記載の手順に本質的に従って製造する：
N-［3-｛［6-（2-シアノフェニル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-（4-シアノフェニル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-sec-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-シクロペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（1,1-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（3-メチルブチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-（2-シアノベンジル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-（4-シアノベンジル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-（｛6-［ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル］-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル｝アミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（1-メチルブチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（1-メチルペンチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（1-エチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（1-エチルブチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（1-プロピルブチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（2-エチルブチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-（シクロヘキシルメチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-（5-シアノ-5-メチルヘキシル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（4-メトキシフェニル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（6-メチルピリジン-2-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（5-メチルピリジン-2-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル���アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（4-メチルピリジン-2-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-（4-シアノブチル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-（6-シアノヘキシル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［6-（3-シアノフェニル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、3-（4-｛［3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル）-2-メチルプロパノエート、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、メチル-3-（4-｛［3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル）-2-メチルプロパノエート、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（｛6-［2-（1,3-ジオキソラン-2-イル）エチル］-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル｝アミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（6-メトキシピリジン-2-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、及びN-［3-｛［6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド。
【０５４６】
実施例54：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-（1H-ピロール-3-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０５４７】
【化８７】
2007528403.tif 000088
【０５４８】
N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（0.300 g、0.58ミリモル）の無水THF（5 mL）溶液へPd（dppf）Cl2（0.030 g、0.03ミリモル）とK3PO4（2.9 mL、5.80ミリモル）を加えた。ボロン酸（0.310 g、1.16ミリモル）（J. Org. Chem., 199257, 1653）を加えて、この反応物をN2（g）下に65℃で一晩撹拌した。この反応物を脱イオン水で失活させてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。TIPS-保護化化合物（0.100 g、0.16ミリモル）をTHF（3 mL）に溶かしてから、TBAFの0.1 M THF溶液（0.32 mL、0.32ミリモル）を加えた。この反応物を2時間撹拌し、真空で濃縮し、酢酸エチルに溶かし、シリカゲルプラグに通して濾過し、真空で濃縮して、琥珀色のオイルである所望される生成物（130 mg）を得て、これを逆相分取用HPLCにより精製した。HRMS （ESI）; C25H27N3O3F2+ H1 の計算値：456.2099、実測値：456.2092。
【０５４９】
実施例55：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０５５０】
【化８８】
2007528403.tif 000089
【０５５１】
工程1：6-ネオペンチルクロマン-4-オール
6-ヨードクロマン-4-オール（1.0 g、3.6ミリモル）の18 mLのTHF溶液へPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（0.15 g、0.18ミリモル）に続き、臭化マグネシウムネオペンチル（10.8 mL、10.8ミリモル、Et2O中1.0 M）を0℃で加えた。冷浴を10分間維持してから、外した。この反応物を一晩撹拌してから、NH4Cl（30 mL）で失活させて、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮して、茶褐色のオイルを得た。この粗製オイルをシリカゲル上へ吸着させてから、フラッシュクロマトグラフィー（（biotage 40S）10％ EtOAc/ヘプタン）を続けて、0.36 g（46％）の6-ネオペンチルクロメン-4-オールを白い固形物として得た。Rf= 0.11. HRMS （ESI+） C14H20O2の計算値： m/z 220.1463 ［M+H］+; 実測値： 220.1460。
【０５５２】
工程2：6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミン
実施例52、工程2の手順に本質的に従って、6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミンを製造した。はじめに、アジドを製造した。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 6.94 （dd, J = 8.40, 2.18 Hz, 1H）, 6.89 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 6.71 （d, J = 8.29 Hz, 1H）, 4.50 （appt, J = 3.73 Hz, 1H）, 4.15 （m, 2H）, 2.36 （s, 2H）, 2.08 （m, 1H）, 1.93 （m, 1H）, 0.83 （s, 9H）。次に、このアジドを還元して、アミン（1.6 g）をやや着色したオイルとして得た。このアミンをさらに精製せずに、次の工程へ持ち込んだ。HRMS （ESI+） C14H21NO の計算値：m/z 219.1623 ［M+H］+; 実測値：219.1628。
【０５５３】
工程3：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチル
実施例50、工程3の手順に本質的に従って、（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチルを製造して、これをオフホワイトの固形物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（3％ MeOH/CHCl3、1リットルにつき1 mLのNH4OH）により、所望される生成物をエピマーの混合物として得た。HRMS （ESI+） C29H40N2O4F2 の計算値： m/z 519.3034 ［M+H］+; 実測値： 519.3040。
【０５５４】
工程4：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
【０５５５】
【化８９】
2007528403.tif 000090
【０５５６】
実施例3、工程7〜8の方法に本質的に従って、N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドを製造して、エピマーの混合物を生じた。次いで、キラル分取用HPLC（10％ IPA/ヘプタン、0.1％ DEA）ADカラムを使用して、このエピマーを分離させた：
N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド：1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.01 （d, J = 1.87 Hz, 1H）, 6.96 （dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1H）, 6.79-6.67 （m, 4H）, 5.69 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 4.32-4.15 （m, 3H）, 3.85 （bs, 1H）, 3.60 （bs, 1H）, 3.02 （m, 1H）, 2.88 （m, 2H）, 2.76 （dd, J = 12.13, 6.74 Hz, 1H）, 2.46 （s, 2H）, 2.15-2.08 （m, 1H）, 2.04-1.98 （m, 1H）, 1.94 （s, 3H）, 0.91 （s, 9H）。HRMS （ESI+） C26H34F2N2O3の計算値： m/z 461.2615 ［M+H］+; 実測値： 461.2621。
【０５５７】
N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4R）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド：1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.04 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 6.96 （dd, J = 8.29, 1.87 Hz, 1H）, 6.77-6.67 （m, 4H）, 5.69 （d, J = 8.91 Hz, 1H）, 4.31-4.16 （m, 3H）, 3.86 （bs, 1H）, 3.57 （bs, 1H）, 3.00 （m, 2H）, 2.82 （m, 2H）, 2.44 （s, 2H）, 2.18-2.00 （m, 3H）, 1.90 （s, 3H）, 0.91 （s, 9H）。HRMS （ESI+） C26H34F2N2O3の計算値： m/z 461.2615 ［M+H］+; 実測値： 461.2630。元素分析：C26H34F2N2O3の計算値：C, 67.81; H, 7.44; N, 6.08; 実測値： C, 67.65; H, 7.51; N, 6.05。
【０５５８】
実施例56：アミンのキラル合成
工程1：（4R）-6-ネオペンチルクロメン-4-オール
【０５５９】
【化９０】
2007528403.tif 000091
【０５６０】
実施例55、工程1の手順に本質的に従って、（4R）-6-ヨードクロマン-4-オールを（4R）-6-ネオペンチルクロマン-4-オールへ変換した。生成物を白い固形物として入手した。元素分析：C14H20O2の計算値： C, 76.33; H, 9.15; 実測値： C, 76.31; H, 9.06。［α］D = 22.3, c = 1.14 （CH2Cl2）。
【０５６１】
工程2：（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミン
【０５６２】
【化９１】
2007528403.tif 000092
【０５６３】
実施例52、工程2の手順に本質的に従って、（4R）-6-ネオペンチルクロマン-4-オールを（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミンへ変換した。
【０５６４】
実施例57：アミンの代替キラル合成
工程1
【０５６５】
【化９２】
2007528403.tif 000093
【０５６６】
Tetrahedron Lett., 1983, 24, 3823-3824 に記載の手順に従って、ネオペンチル亜鉛を製造した。
【０５６７】
工程2．（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
【０５６８】
【化９３】
2007528403.tif 000094
【０５６９】
アミン（S）-マンデル酸塩（4.55 g、10.6ミリモル）の水（50 mL）懸濁液へ2 N水酸化ナトリウム（21 mL、42ミリモル）に続き、二炭酸ジtert-ブチル（258 g、11.7ミリモル）とクロロホルム（50 mL）を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、塩化メチレン（100 mL）と水（50 mL）で希釈した。有機層を分離させ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣を1:1ヘキサン/エチルエーテルで摩砕した。生じる白い固形物を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄して（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（3.30 g、83％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.55 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.42 （dd, J = 8.6,2.2 Hz, 1H）, 6.58 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 4.78 （m, 2H）, 4.28-4.20 （m, 1H）, 4.18-4.10 （m, 1H）, 2.19-2.10 （m, 1H）, 2.06-1.96 （m, 1H）, 1.49 （s, 9H）。
【０５７０】
工程3：ネオペンチル亜鉛試薬の（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルへのカップリング
【０５７１】
【化９４】
2007528403.tif 000095
【０５７２】
THF中0.3 Mネオペンチル亜鉛試薬（60 mL、15ミリモル）の懸濁液へ（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（1.8 g、5.0ミリモル）とPd（dppf）Cl2（0.2 g、0.25ミリモル）を固形物として1分量で加えた。この混合物をN2（g）下に室温で48時間撹拌した（進行をLC/MSとHPLCによりモニタリングした）。この混合物をNH4Cl水溶液で失活させて、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、真空で濃縮した。粗製の残渣をMeOH（25 mL）に溶かし、DOWEX（登録商標）50WX2-400イオン交換樹脂で処理した。この混合物を50℃まで6時間加熱した。この樹脂を濾過により採取し、MeOHとCH2Cl2で洗浄し、7 N NH3/MeOHで処理して、遊離アミンを樹脂より溶出させた。この溶出液を真空で濃縮して、（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミン（0.63 g、57％）の淡褐色のオイルを得た。6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミンをモノHCl塩として特性決定した。1H NMR （300 MHz, DMSO-d6） δ）; 7.25 （s, 1H）, 7.02 （m, 1H,）, 6.76 （m, 1H）, 4.47 （bs, 1H）, 4.21 （m, 2H）, 2.38 （s, 2H）, 2.24 （m, 1H）, 2.10 （m, 1H）, 0.87 （s, 9H）。HRMS （ESI+） C14H21N1O1 の計算値 220.1701; 実測値： m/z 220.1698 ［M+H］+。元素分析：C14H21NO・HClの計算値：C, 65.74; H, 8.67; N, 5.48; 実測値：C, 65.62; H, 8.53; N, 5.42。［α］23D= 15.6, c = 1.17（CH3OH中）。
【０５７３】
実施例58：キラルアミンのエポキシドとのカップリング。（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチルの製造
【０５７４】
【化９５】
2007528403.tif 000096
【０５７５】
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造して、これを白いフォームとして得た。Rf= 0.25 （1リットルにつき1 mLのNH4OH入りCHCl3中3％ MeOH）。HRMS （ESI+） C29H40N2O4F2の計算値： m/z 519.3034 ［M+H］+; 実測値：519.3057。
【０５７６】
実施例59：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチルの代替製法
【０５７７】
【化９６】
2007528403.tif 000097
【０５７８】
塩化亜鉛ネオペンチルのTHF溶液（先に記載のように製造した）（51 mL、11ミリモル、THF中0.2 M）へ（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル（1.3 g、2.2ミリモル）とPd（dppf）Cl2（0.09 g、0.1ミリモル）をN2（g）下に室温で加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌してから、60℃まで8時間加熱した。この反応物を室温へ冷やしてから、20 mLのNH4Cl水溶液で失活させて、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮して、茶褐色のオイルを得た。残渣をCH2Cl2に溶かして、6 gのシリカゲル上へ吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（20滴のNH4OH/L入りの3〜5％ MeOH/CHCl3、Biotage 40M）により、先に記載の方法によって製造した材料と同一である、所望される生成物を得た。
【０５７９】
実施例60：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの代替製法
上記の化合物は、実施例3、工程7〜8の方法に本質的に従って製造する。はじめに、Boc基を外して、粗製アミンを黄色いオイルとして得た。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.00 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 6.95 （dd, J = 8.29, 2.28 Hz, 1H）, 6.78-6.68 （m, 4H）, 4.26 （m, 2H）, 3.82 （appt, J = 4.15 Hz, 1H）, 3.57 （ddd, J = 8.60, 5.29, 3.52 Hz, 1H）, 3.13 （ddd, J = 9.89, 5.55, 3.73 Hz, 1H）, 3.07 （dd, J = 11.82, 3.52 Hz, 1H）, 2.96 （dd, J = 13.58, 3.42 Hz, 1H）, 2.83 （dd, J = 11.71, 8.60 Hz, 1H）, 2.53 （dd, J = 13.58, 9.85 Hz, 1H）, 2.44 （s, 2H）, 2.14-1.99 （m, 2H）, 0.91 （s, 9H）。
【０５８０】
次に、この粗製アミンをアシル化した。フラッシュクロマトグラフィー（1リットルにつき1 mLのNH4OH入り3.5％ MeOH/CHCl3、Biotage 40L）により、所望される生成物を白い粉末として得た。この材料は、先の方法により製造したN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドと分光学的に同一であった。
【０５８１】
実施例61：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの代替製法
【０５８２】
【化９７】
2007528403.tif 000098
【０５８３】
上記の化合物は、実施例51、工程5の手順に本質的に従って製造した。生じる残渣をCH2Cl2に溶かして、6 gのシリカゲル上へ吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（20滴のNH4OH/L入り3〜5％ MeOH/CHCl3、Biotage 40M）により、2つの分画を得た。第一分画は、分析用HPLCによれば93％純粋である、650 mgの所望される生成物を生じた。第二分画（430 mg）は、所望される生成物と脱ハロゲン化化合物の60:40混合物であった。第一分画を分取用逆相HPLC（水中1％ TFA/CH3CN中0.6％ TFA）に再び処して、500 mg（38％）の白い粉末を中和後に得た。この材料は、先の方法により製造したN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドと分光学的に同一であった。
【０５８４】
実施例62：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドのHCl塩の製造
実施例61（0.5g、1.08ミリモル）からの遊離塩基をMeOH（10 mL）に溶かして、HCl/Et2O（25 mL、1.0 M）で処理した。この溶液を室温で10分間撹拌してから、溶媒を真空で除去して、澄明なガラスを得た。このガラスをEt2Oで摩砕して、536 mgの白い固形物を得て、これを40℃で48時間真空に乾燥させた。元素分析：C26H34F2N2O3・HCl・0.5 H2Oの計算値：C, 61.71; H, 7.17; N, 5.54；実測値： C, 61.69; H, 7.31; N, 5.64。HRMS （ESI+） C26H34N2O3F2 の計算値： m/z 461.2615 ［M+H］+. 実測値：461.2627。
【０５８５】
実施例63：N-（（1S,2R）-1-（3-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０５８６】
【化９８】
2007528403.tif 000099
【０５８７】
工程1：（1S,2R）-1-（3-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル
【０５８８】
【化９９】
2007528403.tif 000100
【０５８９】
上記の生成物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（3％ MeOH/CHCl3）により精製した。HRMS （ESI+） C29H41N2O4F の計算値： m/z 501.3128 ［M+H］+; 実測値： 501.3150。
【０５９０】
工程2：N-（（1S,2R）-1-（3-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
上記の化合物は、実施例3、工程7〜8の方法に本質的に従って製造した。粗生成物をMeOHに溶かして、逆相分取用HPLCにより精製した。HRMS （ESI+） C26H35N2O3F の計算値： m/z 443.2710 ［M+H］+; 実測値： 443.2710。
【０５９１】
実施例64：N-（（1S,2R）-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０５９２】
【化１００】
2007528403.tif 000101
【０５９３】
工程1：（1S,2R）-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル
【０５９４】
【化１０１】
2007528403.tif 000102
【０５９５】
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。生じる粗生成物を分取用HPLC（水中1％ TFA/CH3CN中0.6％ TFA）により精製した。HRMS （ESI+） C29H42N2O4の計算値： m/z 483.3222 ［M+H］+; 実測値： 483.3219。
【０５９６】
工程2：N-（（1S,2R）-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
【０５９７】
【化１０２】
2007528403.tif 000103
【０５９８】
上記の化合物は、実施例3、工程7〜8の方法に本質的に従って製造する。生じる粗生成物をMeOH（5 mL）に溶かし、逆相分取用HPLCにより精製して、白い粉末を得た。HRMS （ESI+） C26H36N2O3の計算値： m/z 425.2804 ［M+H］+; 実測値： 425.2801。
【０５９９】
実施例65：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０６００】
【化１０３】
2007528403.tif 000104
【０６０１】
工程1：6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
1-イソプロピル-4-メトキシベンゼン（25 g、166ミリモル）及び塩化3-クロロ-プロピオニル（21 mL、216ミリモル）のCH2Cl2（350 mL）溶液を、室温で、1〜2 g分量のAlCl3（33 g、249ミリモル）で1時間の時間にわたり処理した。撹拌を室温で24時間続けてから、この混合物を砕氷上へ注ぎ、次いで濃HCl（30 mL）を加えた。この混合物をCH2Cl2（300 mL）で希釈し、2 N NaOHで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮して、薄黄色いオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（10％ EtOAc/ヘプタン）により、6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン（7.5 g、24％）を得た。Rf = 0.3。HRMS （ESI+） C12H14O2 の計算値：m/z 191.1072 ［M+H］+; 実測値： 191.1071。
【０６０２】
工程2：6-イソプロピルクロマン-4-オール
上記の化合物は、実施例50、工程1の方法に本質的に従って製造した；これを白い固形物として入手した。HRMS （ESI+） C12H16O2 の計算値： m/z 192.1150 ［M+H］+; 実測値： 192.1152。
【０６０３】
工程3：6-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミン
上記の化合物は、実施例50、工程2の方法に本質的に従って製造した。はじめにアジドを黄色いオイルとして製造した（7.53 g、粗収率86％）。HRMS C12H15N3O + H1 の計算値： 217.1215, 実測値： 217.1218）。次に、このアジドをTHF中1.0 M Me3P（42.00 mL、41.59ミリモル）により還元した。生じるアミンを黄色いオイルとして入手した（3.5 g、粗収率53％）。HRMS C12H17NO + H1 の計算値： 192.1388, 実測値： 192.1384。粗製のラセミアミンを精製して、Chiralpak ADカラムを使用するキラル分取用HPLC（5％ EtOH/ヘプタン、0.1％ DEA）を使用して分割した。1.5 gの（＋）-（4R）-6-イソプロピル-クロメン-4-イルアミン（保持時間15.5分）［α］D=4.2（c = 2.0、MeOH中）と1.5 gの（-）-（4S）-6-イソプロピル-クロメン-4-イルアミン（保持時間18.3分）［α］D=-3.9（c = 2.0、MeOH中）を得た。HCl塩としての1H NMR （300 MHz, CD3OD） δ 1.25 （d, J = 6 Hz, 6H）, 2.15 （m, 1H）, 2.38 （m, 1H）, 2.89 （m, 1H）, 4.27 （m, 2H）, 4.55 （t, J = 6 Hz, 1H）, 6.83 （d, J = 9 Hz, 1H）, 7.19 （dd, J = 3, 9 Hz, 1H）, 7.25 （d, J = 3 Hz, 1H）。
【０６０４】
工程4：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。粗製の材料を精製せずに次の反応に使用した。1H NMR （粗製-DMSO-d6） δ 7.75 （d, J = 9 Hz, 1H）, 7.14 （br s, 1H）, 7.02 （m, 2H）, 6.9 （m, 1H）, 6.68 （d, J = 9 Hz, 1H）, 5.3 （br s, 2H）, 4.22 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 3.9 （m, 1H）, 3.68 （m, 1H）, 3.50 （m, 1H）, 3.02 （dd, J = 11, 3 Hz, 1H）, 2.78 （sept, J = 7 Hz, 1H）, 2.67 （s, 1H）, 2.57 （dd, J = 4, 10 Hz, 1H）, 1.59 （s, 9H）, 1.14 （d, J = 7 Hz, 6H）．LRMS （m/z） M+H: 490.3。
【０６０５】
工程5：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
工程4からの生成物を、実施例3、工程7〜8の方法に本質的に従って上記の化合物へ変換した。はじめに、遊離アミンをガラス状の固形物/フォームとして入手した。1H NMR （粗製-CDCl3） δ 7.75 （d, J = 9 Hz, 1H）, 7.14 （br s, 1H）, 7.02 （m, 2H）, 6.9 （m, 1H）, 6.68 （d, J = 9 Hz, 1H）, 4.4 （br s, 2H）, 4.12 （m, 1H）, 3.9 （m, 1H）, 3.68 （m, 1H）, 3.50 （m, 1H）, 3.32 （m, 1H）, 3.02 （dd, J = 11, 3 Hz, 1H）, 2.78 （sept, J = 7 Hz, 1H）, 2.67 （s, 1H）, 2.57 （dd, J = 4, 10 Hz, 1H）, 1.11 （d, J = 7 Hz, 6H）．LRMS （m/z） M+H:390.2。
【０６０６】
次に、このアミンをアシル化して、アセトアミドをオイルとして得て、これを分取用HPLCにより精製した。HRMS （ESI+） C24H30F2N2O3 の計算値：m/z 433.2303 ［M+H］+; 実測値：433.2307。
【０６０７】
（＋）-（4R）-6-イソプロピル-クロメン-4-イルアミンを使用する同じ手順により、エピマーのN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4R）-6-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドを生じる。1H NMR （DMSO-d6） δ 7.76 （d, J = 9 Hz, 1H）, 7.01 （m, 2H）, 7.14 （d, J = 2 Hz, 1H）, 6.99 （dd, J = 8.5, 2 Hz, 1H）, 6.91 （m, 1H）, 6.65 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 4.96 （d, J = 6 Hz, 1H）, 4.2 （dt, J = 10, 3.4 Hz, 1H）, 4.1 （m, 1H）, 3.99 （m, 1H）, 3.64 （br s, 1H）, 3.47 （m, 1H）, 3.0 （dd, J = 14, 3 Hz, 1H）, 2.78 （sept, J = 8 Hz, 1H）, 2.75 （m, 1H）, 2.6 （m, 2H）, 1.86 （m, 3H）, 1.7 （s, 3H）, 1.16 （d, J = 7 Hz, 6H）．HRMS （ESI+） の計算値： C24H30F2N2O3m/z 433.2303 ［M+H］+; 実測値： 433.2301。
【０６０８】
実施例66：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの製造
【０６０９】
【化１０４】
2007528403.tif 000105
【０６１０】
（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝ブタン-2-オール（1当量）をDMF/DCM（1:1、10 mL）中の2-メチル酢酸（1.25当量）、EDC（1.5当量）、及びHOBt（1.5当量）と合わせた。この反応混合物をEt3Nで処理して、室温で6時間撹拌した。アミンの消費後、この反応物をEtOAc上へ注ぎ、1 M HClで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、オイルを得て、これを逆相分取用HPLCにより精製した。HRMS （ESI+） C23H27F2IN2O4の計算値： m/z 561.1063 ［M+H］+; 実測値： 561.1047。
【０６１１】
実施例67：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６１２】
【化１０５】
2007528403.tif 000106
【０６１３】
上記の化合物は、実施例66に記載される基本の方法論を使用して製造する。HRMS （ESI+） C23H25F2IN2O4 の計算値：m/z 559.0907 ［M+H］+; 実測値： 559.0903。
【０６１４】
実施例68：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）メタンスルホンアミドの製造
【０６１５】
【化１０６】
2007528403.tif 000107
【０６１６】
（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝ブタン-2-オール（1当量）をTEA（2当量）入りDCMに溶かしてから、0℃へ冷やして、撹拌しながら、MsCl（1.25当量）で処理した。この反応混合物を冷浴より外し、室温へ持ち込んでから、MeOHで失活させて、濃縮した。残渣をEtOAcに溶かして、1 M HClで洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮して、シリカゲルでクロマトグラフ処理した。1H NMR （CD3OD） δ 7.74 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.53 （dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H）, 6.88 （m, 2H）, 6.77 （m, 1H）, 6.67 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 4.23-4.39 （m, 2H）, 4.25 （br m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 3.87 （td, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H）, 3.29 （dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H）, 3.11 （s, 3H）, 3.05 （dd, J = 3.2, 12.7 Hz, 1H）, 2.98 （dd, J = 7.9, 12.6 Hz, 1H）, 2.74 （dd, J = 11.0, 13.9 Hz, 1H）, 2.14 （br m, 2H）．MS （ESI+） C20H23F2IN2O4S の計算値：m/z 553.38 ［M+H］+; 実測値： 553.4。
【０６１７】
実施例69：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルホルムアミドの製造
【０６１８】
【化１０７】
2007528403.tif 000108
【０６１９】
Boc保護化アミン（1当量）を10:1 DCM：TFAに室温で3時間（0.1 Mへ）溶かした。この反応混合物を濃縮して、残渣をEtOAcと1 M NaOHの間に分画した。水層を除去し、有機物を塩水（50 mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、ガラス上の固形物/フォームとした。LRMS （m/z） M+H:418.5。これをCH2Cl2に（0.1 Mへ）溶かし、0℃へ冷やして、ホルミルイミダゾール（1.25当量）で処理した。この反応物を冷浴より外してから、室温で2時間撹拌した。この反応が完了したとき、この混合物を濃縮し、MeOH（1.5 mL）に溶かして、逆相分取用HPLC（2インチカラム）により精製してフィルムを得て、これをこそぎ落として、白い粉末とした。1H NMR （DMSO-d6） δ 8.46 （br s, 1H）, 7.75 （d, J = 9 Hz, 1H）, 7.14 （br s, 1H）, 7.02 （m, 2H）, 6.91 （m, 1H）, 6.69 （d, J = 9 Hz, 1H）, 5.0 （br s, 2H）, 4.21 （m, 1H）, 4.09 （m, 1H）, 3.94 （m, 1H）, 3.72 （m, 1H）, 3.43 （m, 1H）, 3.08 （dd, J = 11, 3 Hz, 1H）, 2.77 （s, 2H）, 2.57 （dd, J = 4, 10 Hz, 1H）, 1.69 （s, 3H）, 1.04 （s, 9H）。C25H32F2N2O3のMS （ESI+） m/z 446.54 ［M+H］+; 実測値： 446.3。
【０６２０】
実施例70：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（4-メチル-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの製造
【０６２１】
【化１０８】
2007528403.tif 000109
【０６２２】
工程1：6-ヨード-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
6-ヨード-4-クロメノール（15 g、54.3ミリモル）のCH2Cl2（300 mL）懸濁液と30 gのシリカゲルへ固形物としてのPCC（15.2 g、70.6ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で3時間撹拌すると、この時点でTLC（20％ EtOAc/ヘキサン）は、完全な反応を示した。この反応混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、文献報告 （Synthesis, 1997, 23-25） に一致する、14.9 g（95％）の6-ヨード-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンを白い固形物として得た。HRMS （ESI+） C9H7IO2 の計算値：m/z 273.9492; 実測値： 273.9500。
【０６２３】
工程2：6-ヨード-4-メチルクロマン-4-オール
CeCl3（4.9 g、19.8ミリモル）を140℃で3時間真空に乾燥させてから、乾燥THF（10.0 mL）で1時間スラリー化した。この白い懸濁液を-78℃へ冷却してから、MeLi・LiBr（14.2 mL、21.4ミリモル）を15分にわたり加えた。この混合物を30分間撹拌してから、6-ヨード-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンのTHF（20 mL）溶液をシリンジより滴下した。30分後、TLC（15％ EtOAc/ヘキサン）は、この反応が完了していることを示した。この混合物をNH4Cl（水溶液）（30 mL）で処理し、水（150 mL）で希釈し、EtOAcで抽出して、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮して、6-ヨード-4-メチルクロメン-4-オールをオフホワイトの固形物として得た。4.7 g（95％）。HRMS （ESI+） C10H11IO2 の計算値： m/z 289.9806 ［M+H］+; 実測値：289.9803。
【０６２４】
工程3：6-ヨード-4-メチルクロマン-4-アミン
CHCl3（15 mL）中の6-ヨード-4-メチルクロマン-4-オール（1.0 g、3.4ミリモル）及びNaN3（0.7 g、10.3ミリモル）の混合物へ10 mLのCHCl3中のTFA（1.3 mL、17.2ミリモル）を0℃で滴下漏斗より滴下した。この滴下を2時間にわたり行って、撹拌を0℃でさらに2時間続けた。この混合物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この混合物を30 mLの水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮して、4-アジド-6-ヨード-4-メチルクロメンを黄色いオイルとして得た。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.65 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 7.50 （dd, J = 8.71, 2.07 Hz, 1H）, 6.66 （d, J = 8.71 Hz, 1H）, 4.27 （m, 2H）, 2.06 （m, 2H）, 1.68 （s, 3H）。C10H10IN3O の MS （ESI+） m/z 273.0 ［M+H］+（アジドの消失）。この粗製アジドをTHF（15 mL）に溶かしてから、トリメチルホスフィン（4 mL、THF中1.0 M）を室温で加えた。15分後、3 mLの水を加えて、撹拌を室温で2時間続けると、LC/MSにより完了が示された。溶媒を真空で除去し、残渣を水（75 mL）で希釈し、CH2Cl2で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、6-ヨード-4-メチルクロメン-4-アミン（0.900 g、91％）を黄色いオイルとして得た。この材料を精製せずに次の工程に使用した。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.77 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 7.40 （dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1H）, 6.59 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 4.25 （m, 2H）, 2.01 （m, 2H）, 1.53 （s, 3H）。C10H12INO の MS （ESI+） m/z 273.2 ［M+H］+（NH3の消失）。
【０６２５】
工程4：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチル
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。生じる粗製材料をCH2Cl2に溶かし、7.8 gのシリカゲル上へ吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40Mカラム、溶出液：50％ EtOAc/ヘプタンを使用する）により精製した。3つの分画を得た。最終分画は、回収されたアミンであった。以下のジアステレオマーのそれぞれの0.500 gを得た（エポキシドからの全体収率：83％）。
【０６２６】
ジアステレオマーA：1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.67 （bs, 1H）, 7.42 （dd, J = 8.50, 2.07 Hz, 1H）, 6.71 （m, 3H）, 6.59 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 4.52 （d, J = 9.12 Hz, 1H）, 4.35 （m, 1H）, 4.21 （m, 1H）, 3.82 （m, 1H）, 3.42 （m, 1H）, 3.06 （m, 1H）, 2.81 （dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1H）, 2.62 （m, 2H）, 2.26 （m, 1H）, 1.84 （m, 1H）, 1.40 （m, 2H）, 1.35 （m, 12H）。C25H31N2O4F2I +1H のHRMS （ESI+） 計算値： 589.1376 m/z ；実測値： 589.1397 ［M+H］+。
【０６２７】
ジアステレオマーB：1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.65 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 7.44 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 6.71 （m, 3H）, 6.67 （d, J = 8.71 Hz, 1H）, 4.54 （bs, 1H）, 4.34 （m, 1H）, 4.16 （m, 1H）, 3.77 （m, 1H）, 3.48 （m, 1H）, 3.10 （m, 1H）, 2.75 （m, 1H）, 2.75 （m, 1H）, 2.62 （m, 2H）, 2.24 （m, 1H）, 1.93 （m, 1H）, 1.60 （m, 2H）, 1.42 （s, 9H）, 1.39 （s, 3H）。HRMS （ESI+） ［C25H31N2O4F2I+H］ の計算値： m/z 589.1376; 実測値： 589.1375 ［M+H］+。
【０６２８】
工程5：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチル（ジアステレオマーB）（0.47 g、0.79ミリモル）のCH2Cl2（5 mL）溶液へ25 mLの20％ TFA/CH2Cl2を室温で加えた。この混合物を30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をCH2Cl2（75 mL）に溶かし、NaHCO3水溶液と塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、白いフォームを得た。残渣をCH2Cl2（5 mL）に溶かし、0℃へ冷却してから、Et3N（0.24 mL、1.7ミリモル）とアセチルイミダゾール（0.10 g、0.90ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温へ温め、一晩撹拌し、CH2Cl2（25 mL）で希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフ（5％ MeOH/CHCl3（Biotage 40S））の後で白いフォーム（0.35 g、84％）を得た。Rf = 0.29。HRMS （ESI+） C22H25N2O3IF2+ 1H の計算値： m/z 531.0958; 実測値： 531.0958 ［M+H］+。
【０６２９】
ジアステレオマーAについて、同じ手順により、0.28 g（70％）のエピマーを得る。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 7.75 （d, J = 2.28 Hz, 1H）, 7.36 （dd, J = 8.71, 2.28 Hz, 1H）, 6.79 （m, 3H）, 6.57 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 4.31 （m, 1H）, 4.17 （m, 1H）, 4.08 （m, 1H）, 3.51 （m, 1H）, 3.11 （dd, J = 14.1, 3.73 Hz, 1H）, 2.62 （dd, J = 14.1, 10.4 Hz, 1H）, 2.52 （m, 1H）, 2.45 （dd, J = 11.9, 3.63 Hz, 1H）, 2.25 （m, 1H）, 1.79 （s, 3H）, 1.74 （m, 1H）, 1.47 （s, 3H）。元素分析 C22H25F2IN2O3の計算値： C, 49.82; H, 4.75; N, 5.28; 実測値： C, 49.87; H, 4.94; N, 5.05。
【０６３０】
工程6：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（4-メチル-6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
【０６３１】
【化１０９】
2007528403.tif 000110
【０６３２】
N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（0.20 g、0.37ミリモル）及びPd（dppf）Cl2（0.015 g、0.018ミリモル）を含有する20 mL血清蓋付き（serum capped）バイアルへ先に記載のように製造した塩化亜鉛ネオペンチル（0.5 M溶液の3.7 mL、1.85ミリモル）をN2（g）下に加えた。この混合物をオービタルシェーカー上で12時間振り混ぜると、この時点でLC/MSは、所望される化合物の微量のみを示した。追加の5当量の亜鉛試薬とさらに5モル％の触媒を加えて、この反応混合物を40℃へ温めた。6時間後、LC/MSは、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物をNH4Clで失活させ、EtOAcで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（4％  MeOH/CHCl3  Biotage 40S）の後で淡褐色の固形物（150 mg）を得た。この材料を最後の逆相分取用カラム（H2O中1％ TFA/CH3CN中0.6％ TFA）に処して、50 mgの淡黄色の固形物を得た。この材料を4 mLのCH2Cl2に溶かし、0.5 gの3-メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、室温で30分間撹拌した。この混合物をCelite（登録商標）に通して濾過して樹脂を除去してから、濾液を真空で濃縮して、白い粉末（44 mg、20％）を得た。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 7.08 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 6.87 （dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1H）, 6.78 （m, 3H）, 6066 （d, J = 8.29 Hz, 1H）, 4.27 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 4.04 （m, 1H）, 3.54 （m, 1H）, 3.06 （dd, J = 13.99, 3.63 Hz, 1H）, 2.56 （m, 2H）, 2.45 （bs, 2H）, 2.37 （dd, J = 11.82, 7.67 Hz, 1H）, 2.25 （m, 1H）, 1.81 （s, 3H）, 1.78 （m, 1H）; 1.49 （s, 3H）, 0.91 （s, 9H）。C27H36N2O3F2のMS （ESI+） m/z 475.2772 ［M+H］+; 実測値：475.2774。
【０６３３】
同じ手順により、0.049 g（28％）のエピマーを得る。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 7.17 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 6.87 （dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1H）, 6.77 （m, 3H）, 6.66 （d, J = 8.29 Hz, 1H）, 4.27 （m, 1H）, 4.11 （m, 2H）, 3.53 （m, 1H）, 3.06 （dd, J = 14.10, 3.52 Hz, 1H）, 2.53 （m, 3H）, 2.43 （s, 2H）, 2.27 （m, 1H）, 1.78 （m, 4H）, 1.49 （s, 3H）, 0.90 （s, 9H）。MS （ESI+） C27H36N2O3F2の計算値： m/z 475.2772 ［M+H］+; 実測値：475.2788。
【０６３４】
実施例71：4-メチル-6-ネオペンチルクロマン-4-オールの代替合成
工程1：6-ネオペンチルクロマン-4-オール
【０６３５】
【化１１０】
2007528403.tif 000111
【０６３６】
6-ヨード-クロマン-4-オール（3.0 g、10.8ミリモル）及びPd（dppf）Cl2（0.44 g、0.54ミリモル）を含有する、火炎乾燥させた丸底フラスコへ6 mLの無水THFを加えて、この混合物を0℃へ冷却した。この混合物を塩化亜鉛ネオペンチル（先に記載のように製造した）（50 mL、30ミリモル、THF中0.6 M）で処理し、N2（g）下に室温で19時間、続いて50℃（油浴）で5時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やし、NH4Clで失活させてEtOAcで抽出してから、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（10％ EtOAc/ヘプタン、Biotage 40M）の後で1.9 g（79％）の白い固形物を得た。Rf = 0.11。HRMS （ESI+） C14H20O2 の計算値：m/z 220.1463 ［M+H］+; 実測値： 220.1460。
【０６３７】
工程2：6-ネオペンチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
上記のアルコールを、実施例70、工程1の方法に本質的に従って、ケトンへ酸化し、このケトンを澄明なオイルとして入手した。この材料をさらに精製せずに先へ進めた。HRMS （ESI+） C14H18O2 の計算値：m/z 219.1385 ［M+H］+; 実測値： 219.1393。
【０６３８】
工程3：4-メチル-6-ネオペンチルクロマン-4-オール
【０６３９】
【化１１１】
2007528403.tif 000112
【０６４０】
上記の化合物は、実施例70、工程2の方法に本質的に従って製造した。生成物を澄明なオイルとして入手して、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.23 （d, J = 2.07 Hz, 1H）, 6.95 （dd, J = 8.29, 2.26 Hz, 1H）, 6.73 （d, J = 8.29 Hz, 1H）, 4.25 （m, 2H）, 2.44 （s, 2H）, 2.09 （m, 2H）, 1.64 （s, 3H）, 0.91 （s, 9H）．MS （ESI+） C15H22O2の計算値： m/z 234.2 ［M+H］+; 実測値： 217.3（水の消失）。
【０６４１】
実施例72：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０６４２】
【化１１２】
2007528403.tif 000113
【０６４３】
工程1：（4S）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
【０６４４】
【化１１３】
2007528403.tif 000114
【０６４５】
メチルスルホキシド（30 mL）中の（4S）-6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（3.30 g、8.8ミリモル）及びビス（ピナコラート）二ホウ素（2.51 g、9.7ミリモル）の混合物へ酢酸カリウム（2.60 g、26.4ミリモル）に続き、ジクロロメタンとの［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（1:1）（410 mg、0.5ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン下に80℃で2時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物をエチルエーテル（100 mL）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10〜20％酢酸エチル/ヘキサン）による精製によって、所望される生成物（3.25 g、98％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.72 （s, 1H）, 7.62 （dd, J = 8.2,1.5 Hz, 1H）, 6.80 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 4.79 （m, 2H）, 4.31-4.24 （m, 1H）, 4.21-4.15 （m, 1H）, 2.14-2.11 （m, 2H）, 1.48 （s, 9H）, 1.34 （s, 6H）, 1.33 （s, 6H）。
【０６４６】
工程2：（4S）-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
（4S）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（1.09 g、2.90ミリモル）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液へ水酸化ナトリウム（6 mL、1 N、6ミリモル）に続き過酸化水素（10 mL、30％）を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、亜硫酸水素ナトリウム（10 mLの水中5 g）で失活させた。この混合物を2 N水酸化ナトリウムでpH4へ調整してから、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、10〜25％酢酸エチル/ヘキサン）により、650 mg（85％）の所望される生成物を得た。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.89 （s, 1H）, 6.75 （d, J = 2.7 Hz, 1H）, 6.72-6.63 （m, 1H）, 5.03 （d, J = 7.5 Hz, 1H）, 4.77-4.75 （m, 1H）, 4.16-4.08 （m, 2H）, 2.30 （s, 1H）, 2.16-2.13 （m, 1H）, 2.05-1.99 （m, 1H）, 1.47 （s, 9H）。
【０６４７】
工程3：（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
工程2からのアルコール（325 mg、1.22ミリモル）のアセトン（10 mL）溶液へ炭酸セシウム（800 mg、2.45ミリモル）に続き2-ブロモプロパン（360 mg、2.93ミリモル）を加えた。この反応混合物を60℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチル（100 mL）と水（50 mL）で希釈した。有機層を分離させ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（340 mg、90％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 6.80 （d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.77-6.62 （m, 2H）, 4.81 （m, 2H）, 4.45-4.35 （m, 1H）, 4.23-4.16 （m, 1H）, 4.14-4.06 （m, 1H）, 2.22-2.14 （m, 1H）, 2.05-1.95 （m, 1H）, 1.48 （s, 9H）, 1.29 （d, J = 6.2 Hz, 6H）。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６４８】
工程4：（4S）-6-イソプロポキシクロマン-4-アミン
（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（340 mg、1.11ミリモル）のメタノール（2 mL）溶液へ塩酸（2 mL、1,4-ジオキサン中4 N、8ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を塩化メチレン（50 mL）と水（50 mL）で希釈した。有機層を分離させて、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、（4S）-6-イソプロポキシクロメン-4-アミン（240 mg、粗収率99％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 6.96 （d, J = 2.7 Hz, 1H）, 6.90-6.86 （m, 1H）, 6.80 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 4.55-4.46 （m, 2H）, 4.24-4.17 （m, 2H）, 2.40-2.31 （m, 1H）, 2.18-2.08 （m, 1H）, 1.28 （d, J = 6.0 Hz, 6H）。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６４９】
工程5：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル
【０６５０】
【化１１４】
2007528403.tif 000115
【０６５１】
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、20〜50％酢酸エチル/ヘキサン）により、95 mgのアミンと所望される生成物（330 mg、93％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 6.84 （s, 1H）, 6.79-6.73 （m, 4H）, 6.70-6.63 （m, 1H）, 4.52 （d, J = 9.4 Hz, 1H）, 4.45-4.37 （m, 1H）, 4.25-4.13 （m, 2H）, 3.77-3.69 （m, 2H）, 3.45-3.39 （m, 1H）, 3.09-3.03 （m, 1H）, 2.83-2.75 （m, 3H）, 2.05-2.01 （m, 1H）, 1.95-1.87 （m, 1H）, 1.37 （s, 9H）, 1.30 （d, J = 6.1 Hz, 6H）。
【０６５２】
工程6：（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝ブタン-2-オール塩酸塩
工程5からの生成物（330 mg、0.65ミリモル）の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液へ塩酸（2 mL、1,4-ジオキサン中4 N、8ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣をエチルエーテルで摩砕した。生じる白い固形物を濾過により採取し、エチルエーテルで洗浄して、（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-｛［（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝ブタン-2-オール塩酸塩（302 mg、97％）を得た：ESI MS m/z 407 ［C22H28F2N2O3+ H］+。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６５３】
工程7：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
工程6からの生成物（302 mg、0.63ミリモル）の塩化メチレン（5 mL）溶液へトリエチルアミン（322 mg、3.15ミリモル）に続き1-アセチルイミダゾール（71 mg、0.63ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1 N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、0〜5％メタノール/塩化メチレン）による精製によって、所望される生成物（190 mg、67％）を白い固形物として得た：ESI MS m/z 449 ［C24H30F2N2O4+ H］+; HPLC （Phenomenex Luna C18（2） Column, 150×4.6 mm, 5μ; A: 95:5 H2O/CH3CN 中0.05％ TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN 中0.05％ TFA; 勾配: 15分にわたり10〜90％ B; 流速 1.0 mL/分; 検出: 254 nm） 98.7％ （AUC）, tR= 8.69 分。元素分析 C24H30F2N2O4の計算値: C, 64.27; H, 6.74; N, 6.24; 実測値： C, 64.11; H, 6.65; N, 6.17。
【０６５４】
実施例73：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの製造
【０６５５】
【化１１５】
2007528403.tif 000116
【０６５６】
工程1：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸tert-ブチル
2-プロパノール（5 mL）中の（4S）-4-アミノクロメン-6-オール（165 mg、1．0ミリモル）及び（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（300 mg、1.0ミリモル）の混合物を60℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、0〜5％メタノール/塩化メチレン）により、54 mgの出発アミンを回収して、所望される生成物（200 mg、64％）を得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.26-6.63 （m, 6H）, 4.55 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 4.21-4.14 （m, 2H）, 3.73-3.71 （m, 2H）, 3.47-3.44 （m, 1H）, 3.10-3.02 （m, 1H）, 2.84-2.75 （m, 3H）, 2.10-2.02 （m, 1H）, 1.94-1.90 （m, 1H）, 1.37 （s, 9H）。
【０６５７】
工程2：（4S）-4-｛［（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝クロマン-6-オール塩酸塩
上記の化合物は、実施例72、工程7の方法に本質的に従って製造した。ESI MS m/z 365 ［C19H22F2N2O3 + H］+。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６５８】
工程3：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［（4S）-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
【０６５９】
【化１１６】
2007528403.tif 000117
【０６６０】
工程2からの生成物（200 mg、0.43ミリモル）の塩化メチレン（5 mL）溶液へトリエチルアミン（217 mg、2.15ミリモル）に続き1-アセチルイミダゾール（95 mg、0.86ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣をメタノール（6 mL）と水（3 mL）に溶かして、炭酸カリウム（300 mg、2.17ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を1 N塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、0〜5％メタノール/塩化メチレン）による精製によって、所望される生成物（85 mg、49％）を白いフォームとして得た．ESI MS m/z 407 ［C21H24F2N2O4+ H］+; HPLC （Phenomenex Luna C18（2） Column, 150×4.6 mm, 5μ; A: 95:5 H2O/CH3CN 中0.05％ TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN 中0.05％ TFA; 勾配: 15分にわたり30〜100％ B; 流速 1.0 mL/分; 検出: 254 nm） 98.0％ （AUC）, tR= 7.01 分。元素分析 C21H24F2N2O4・0.25H2Oの計算値： C, 61.38; H, 6.01; N, 6.82; 実測値：: C, 61.60; H, 5.68; N, 6.59。
【０６６１】
実施例74〜77：イソクロメン-4-イル化合物を製造する一般スキーム
【０６６２】
【化１１７】
2007528403.tif 000118
【０６６３】
実施例74：N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０６６４】
【化１１８】
2007528403.tif 000119
【０６６５】
工程1：2-［（カルボキシメトキシ）メチル］安息香酸
1:1 EtOH/H2O（270 mL）中の（2-シアノ-ベンジルオキシ）-酢酸エチルエステル（J. Org. Chem., 1985, 50, 2128）（30 g、136ミリモル）及びKOH（38 g、680ミリモル）の混合物を90℃（油浴）まで15時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を濃HClで1のpHへ処理して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、橙色のオイルを得た。このオイルをNa2CO3水溶液に溶かし、活性炭で処理し、濾過して、濃HClでpHを1へ調整した。生じる固形物を濾過により採取し、乾燥させて、8.2 gの2-［（カルボキシメトキシ）メチル］安息香酸を黄褐色の固形物として得た。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.9 （bs, 1H）, 7.87 （dd, J = 7.77, 1.14 Hz, 1H）, 7.66 （m, 1H）, 7.59 （m, 1H）, 7.39 （m, 1H）, 4.90 （s, 2H）, 4.15 （m, 2H）。
【０６６６】
工程2：1H-イソクロメン-4（3H）-オン
工程1の生成物（8.2 g、39.0ミリモル）、KOAc（16.5 g、167.8ミリモル）、及びAc2O（117 mL）の混合物を加熱して2時間還流させた。この混合物を室温へ冷やしてから、氷上へ注いだ。この混合物をEt2Oで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣を40 mLのEtOHに溶かしてから、2 N NaOH（15 mL）を加えた。撹拌を室温で2時間続けてから、EtOHを真空で除去した。生じる水層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（10％ EtOAc/ヘキサン）の後で、2.7 gの1H-イソクロメン-4（3H）-オンを薄黄色いオイルとして得た。Rf = 0.25．1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 805 （d, J = 7.88 Hz, 1H）, 7.59 （m, 1H）, 7.43 （appt, J = 7.36 Hz, 1H）, 7.24 （d, J = 7.67 Hz, 1H）, 4.91 （s, 2H）, 4.39 （s, 2H）。元素分析 C9H8O2の計算値：C, 72.96; H, 5.44; 実測値：C, 72.50; H, 5.29。C9H8O2の MS （ESI+） m/z 148.8 ［M+H］+。
【０６６７】
実施例75：N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミドの代替製法
【０６６８】
【化１１９】
2007528403.tif 000120
【０６６９】
工程1：1-［（アリルオキシ）メチル］-2-ヨードベンゼン
【０６７０】
【化１２０】
2007528403.tif 000121
【０６７１】
2-ヨード-ベンジルアルコール（25 g、107ミリモル）のTHF（200 mL）溶液へNaH（5.12 g、128ミリモル）を室温で少量ずつ加えた。NaHの添加の完了後、臭化アリル（11.1 mL、128ミリモル）をシリンジより加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生じる白い不均質な混合物をH2O（100 mL）で失活させて、300 mLのEt2Oで希釈した。有機層をH2Oと塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、1-［（アリルオキシ）メチル］-2-ヨードベンゼン（31 g）をかすかに黄色いオイルとして得た。HRMS （ESI+） C10H11IO m/z の計算値： 273.9857 ［M+H］+; 実測値： 273.9855。
【０６７２】
工程2：1H-イソクロメン-4（3H）-オン
【０６７３】
【化１２１】
2007528403.tif 000122
【０６７４】
1-［（アリルオキシ）メチル］-2-ヨードベンゼン（23 g、83.9ミリモル）を100 mLのCH3CNと58 mLのEt3Nに溶かした。この溶液を真空脱気してから、Pd（OAc）2（0.9 g、4.2ミリモル）とPPh3（2.2 g、8.4ミリモル）を加えた。この混合物を80℃へ加熱すると、HPLCは完全な反応を示した。この混合物を室温へ冷やし、Et2O（200 mL）で希釈し、1 N HCl、NaHCO3、及び塩水（1×50 mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、4-メチレン-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン（Heterocycles 1994, 39, 497）をオイルとして得た。HRMS （ESI+） C10H10O の計算値： m/z 146.0732 ［M+H］+; 実測値： 146.0728。粗製のオイルを1:1 CH3OH/CH2Cl2（500 mL）に溶かして、5 mLのピリジンを加えた。この混合物をへ-78℃へ冷却して、この混合物にオゾンを泡立てて1時間通した。この混合物を-78℃にN2（g）でパージし、Me2Sで処理してから、そのまま室温へ温めて、3時間撹拌した。次いで、この反応物をCH2Cl2で希釈し、H2Oと塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（10％ EtOAc/ヘキサン）の後で、1H-イソクロメン-4（3H）-オン（5.1g）を薄黄色のオイルとして得た。Rf = 0.25。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 805 （d, J = 7.88 Hz, 1H）, 7.59 （m, 1H）, 7.43 （appt, J = 7.36 Hz, 1H）, 7.24 （d, J = 7.67 Hz, 1H）, 4.91 （s, 2H）, 4.39 （s, 2H）。元素分析 C9H8O2の計算値： C, 72.96; H, 5.44; 実測値： C, 72.50; H, 5.29。C9H8O2の MS （ESI+） m/z 148.8 ［M+H］+。
【０６７５】
工程3：3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール
このアルコールは、実施例50、工程1の方法に本質的に従って、先のケトンより製造し；これを白い固形物として入手した。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.48 （m, 1H）, 7.31 （m, 2H）, 7.04 （m, 1H）, 4.84 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.72 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.58 （appt, J = 2.38 Hz, 1H）, 4.14 （dd, J = 12.02, 2.70 Hz, 1H）, 3.91 （dd, J = 12.02, 2.70 Hz, 1H）, 2.24 （bs, 1H）。元素分析 C9H10O2 の計算値： C, 71.98; H, 6.71; 実測値： C, 71.80; H, 6.94。
【０６７６】
工程4：3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-アミン
【０６７７】
【化１２２】
2007528403.tif 000123
【０６７８】
上記の化合物は、実施例52、工程2の方法に本質的に従って、先のアルコールより製造した。はじめに、このアルコールをアジドへ変換して、これを黄色いオイルとして得た。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.41-7.09 （m, 4H）, 4.90 （d, J = 15.26 Hz, 1H）, 4.75 （d, J = 15.26 Hz, 1H）, 4.23 （m, 2H）, 3.98 （dd, J = 12.43, 3.39 Hz, 1H）。次いで、PMe3を使用して、この粗製アジドを還元して、アミンを得た。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.42 （m, 1H）, 7.30-7.22 （m, 2H）, 7.01 （m, 1H）, 4.85 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.75 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.00-3.86 （m, 3H）, 1.80 （bs, 2H）。13C NMR （100 MHz, CDCl3） δ 138.4, 134.6, 128.6, 127.5, 127.4, 124.5, 72.75, 68.61, 48.23。C9H11NO の MS （ESI+） m/z 133.2 ［M+H］+ （NH2の消失）。
【０６７９】
工程5：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル
【０６８０】
【化１２３】
2007528403.tif 000124
【０６８１】
実施例50、工程3の方法に本質的に従って、カップリング生成物を製造し、生じるエピマーの混合物をオフホワイトの固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。HRMS （ESI+） C24H30F2N2O4の計算値：m/z 449.2252 ［M+H］+; 実測値：449.2244。
【０６８２】
工程6：N-［（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド
上記の化合物は、実施例3、工程7〜8と実施例50、工程3〜4の方法に本質的に従って製造して、アセトアミドを白いフォームとして入手した。このエピマーの混合物の小スケール逆相HPLCは、一部の分離をもたらす。
【０６８３】
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.35 （m, 1H）, 7.28 （m, 2H）, 7.04 （m, 1H）, 6.77 （m, 2H）, 6.68 （m, 1H）, 5.90 （d, J = 8.50 Hz, 1H）, 4.83 （d, J = 15.13 Hz, 1H）, 4.73 （d, J = 15.13 Hz, 1H）, 4.18 （m, 2H）, 3.85 （dd, J = 11.82, 2.90 Hz, 1H）, 3.70 （m, 1H）, 3.62 （m, 1H）, 3.00-2.84 （m, 3H）, 2.71 （dd, J = 12.34, 7.15 Hz, 1H）, 1.93 （s, 3H）。C21H24F2N2O3の MS （ESI+） m/z 391.5 ［M+H］+。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.40 （m, 1H）, 7.29 （m, 2H）, 7.05 （m, 1H）, 6.77 （m, 2H）, 6.68 （m, 1H）, 5.88 （d, J = 8.91 Hz, 1H）, 4.87 （d, J = 15.13 Hz, 1H）, 4.74 （d, J = 15.13 Hz, 1H）, 4.26-4.16 （m, 2H）, 3.84 （m, 2H）, 3.75 （bs, 1H）, 3.57 （m, 2H）, 3.04-2.85 （m, 3H）, 2.76 （dd, J = 12.34, 6.53 Hz, 1H）, 1.90 （s, 3H）。C21H24F2N2O3の MS （ESI+） m/z 391.5 ［M+H］+。
【０６８４】
実施例76：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの製造
【０６８５】
【化１２４】
2007528403.tif 000125
【０６８６】
工程1：6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
このエーテルは、実施例72、工程3の方法に本質的に従って、アルコールより製造した；このエーテルを薄黄色のオイルとして入手した：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.00 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 6.71 （dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H）, 6.59 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 4.54-4.46 （m, 1H）, 3.92 （t, J = 5.5 Hz, 2H）, 2.77 （t, J = 5.5 Hz, 2H）, 1.49 （s, 6H）, 1.32 （d, J = 6.0 Hz, 6H）。
【０６８７】
工程2：4-ブロモ-6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
工程1からの生成物（0.22 g、1.0ミリモル）、N-ブロモスクシンイミド（0.19 g、1.05ミリモル）、及びAIBN（触媒量）の四塩化炭素（3 mL）溶液をN2（g）で10分間脱気してから、65℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴に冷やし、塩化メチレン（150 mL）で希釈し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10:1 ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、臭化物（1.02 g、53％）を薄黄色のオイルとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 6.98 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 6.86 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.80 （dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H）, 5.18 （m, 1H）, 4.54-4.48 （m, 1H）, 4.19 （dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H）, 4.11 （dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H）, 1.59 （s, 3H）, 1.47 （s, 3H）, 1.33 （d, J = 6.0 Hz, 6H）。
【０６８８】
工程3：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチル
【０６８９】
【化１２５】
2007528403.tif 000126
【０６９０】
4-ブロモ-6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン（0.61 g、2.04ミリモル）、炭酸セシウム（1.33 g、4.08ミリモル）、及び（1S,2R）-3-アミノ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル（0.64 g、2.04ミリモル）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液をN2（g）下に60℃で24時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、5％塩化リチウム、水、飽和塩化ナトリウム（30 mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、95:5 塩化メチレン/メタノール）により精製して、所望される生成物（0.51 g、47％）を薄黄色のフォームとして得た：ESI MS m/z 535 ［C29H40F2N2O5+ H］+。
【０６９１】
工程4：（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］ブタン-2-オール塩酸塩
この遊離アミンは、実施例72、工程6の方法に本質的に従って、Boc-アミンより製造し；このアミンを黄色い固形物として入手した：ESI MS m/z 435 ［C24H32F2N2O3+ H］+。
【０６９２】
工程5：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
【０６９３】
【化１２６】
2007528403.tif 000127
【０６９４】
このアセトアミドは、実施例72、工程7の方法に本質的に従って、上記遊離アミンより製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、95:5 塩化メチレン/メタノール）により精製して、アセトアミドを白いフォームとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.01 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.82-6.74 （m, 4H）, 6.69-6.63 （m, 1H）, 5.81-5.78 （m, 1H）, 4.56-4.52 （m, 1H）, 4.21-4.17 （m, 1H）, 3.94 （d, J = 2.1 Hz, 2H）, 3.50-3.48 （m, 2H）, 3.00-2.85 （m, 3H）, 2.71-2.64 （m, 1H）, 1.88 （s, 3H）, 1.52 （s, 3H）, 1.45 （s, 3H）, 1.33 （d, J = 6.0 Hz, 6H）; ESI MS m/z 477 ［C26H34F2N2O4+ H］+; HPLC （Phenomenex Luna C18（2） Column, 150×4.6 mm, 5μ; A: 95:5 H2O/CH3CN 中0.05％ TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN 中0.05％ TFA; 勾配: 15分にわたり10〜90％ B; 流速 1.0 mL/分; 検出: 254 nm） ジアステレオマーの>99％混合物 （AUC）, tR = 6.12 及び 6.77分。
【０６９５】
実施例77：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの製造
【０６９６】
【化１２７】
2007528403.tif 000128
【０６９７】
工程1：5-ブロモ-2-カルボキシメトキシメチル-安息香酸
【０６９８】
【化１２８】
2007528403.tif 000129
【０６９９】
テトラヒドロフラン/メタノール/水 2:1:1溶液（570 mL）中の5-ブロモフタリド（20.0 g、93.88ミリモル）の溶液へ水酸化リチウム一水和物（11.80 g、281.6ミリモル）を室温で数分にわたり加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して、ベンゼンで共沸的に乾燥させて、5-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-安息香酸を白い固形物として得た。この材料をさらに精製せずに使用した：1H NMR （300 MHz, CDCl3 + CD3OD） δ 7.89 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.67 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.50 （dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H）, 3.99 （s, 2H）; MS （ESI-） m/z 229 ［C8H7BrO3 - H］-。ブロモ酢酸（14.35 g、103.2ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（1.41 g、9.4ミリモル）を含有するテトラヒドロフラン（235 mL）中の5-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-安息香酸の溶液へ水素化ナトリウム（15.0 g、375ミリモル、鉱油中60％分散液）を室温で少量ずつ0.5時間の経過にわたり加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水へ注いでから、ジエチルエーテルで抽出した。水相を10％塩酸でpH3〜4へ酸性化して、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して、5-ブロモ-2-カルボキシメトキシメチル安息香酸を白い固形物として得た。この材料をさらに精製せずに使用した：1H NMR （300 MHz, CD3OD） δ 7.93-7.86 （m, 2H）, 7.55-7.50 （m, 1H）, 4.98 （s, 2H）, 4.23 （s, 2H）; MS （ESI-） m/z 287 ［C10H9BrO5 - H］-。
【０７００】
工程2：6-ブロモ-イソクロマン-4-オン
【０７０１】
【化１２９】
2007528403.tif 000130
【０７０２】
酢酸カリウム（170 g）を含有する無水酢酸（350 mL）中のブロモ-2-カルボキシメトキシメチル-安息香酸の溶液を還流で2時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、減圧で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離させて、水相を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して、赤い半固形物を得た。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（85:15 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、エノール酢酸（7.59 g、3つの工程で29％）を金色のシロップとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.37 （dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H）, 7.19 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 6.82 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 5.04 （s, 2H）, 2.29 （s, 3H）。このエノール酢酸（5.95 g、22.11ミリモル）のメタノール（50 mL）溶液へ不活性化 Dowex 500A OH アニオン交換樹脂（1 g）を1分量で加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を重力濾過して、樹脂を新鮮なメタノールで洗浄した。次いで、合わせた濾液を減圧で濃縮して、6-ブロモ-イソクロメン-4-オン（4.32 g、86％）を、静置時に固化する、黄色いオイルとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.90 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.56 （dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 1.7 Hz, 1H）, 4.86 （s, 2H）, 4.36 （s, 2H）。
【０７０３】
工程3：6-ブロモ-イソクロマン-4-オール
最少量の氷冷水中のホウ水素化ナトリウム（300 mg、7.93ミリモル）の溶液を6-ブロモ-イソクロメン-4-オン（1.49 g、6.56ミリモル）の無水エタノール（27.0 mL）溶液へ0℃で滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分画した。相を分離させて、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、6-ブロモ-イソクロメン-4-オール（1.44 g、95％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.40 （dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.15 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 4.63 （ABq, J = 15.3 Hz, 2H）, 4.49 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 4.07 （dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H）, 3.83 （dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H）, 2.60 （d, J = 9.2 Hz, 1H）。
【０７０４】
工程4：（6-ブロモ-イソクロマン-4-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０７０５】
【化１３０】
2007528403.tif 000131
【０７０６】
6-ブロモ-イソクロメン-4-オール（1.87 g、8.16ミリモル）のトルエン（17 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（2.11 mL、9.8ミリモル）を0℃で加えた。これへトルエン（5.0 mL）中の1,8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデク-7-エン（1.46 mL、9.8ミリモル）の混合物を0.5時間にわたり滴下した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をシリカのプラグに通して、このプラグを6:1 ヘキサン/酢酸エチルで濯いだ。合わせた濾液を減圧で濃縮して、アジドを黄色いオイルとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.46-7.33 （m, 3H）, 4.76 （ABq, J = 15.5 Hz, 2H）, 4.22-4.16 （m, 3H）, 3.93 （dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H）。このアジドのテトラヒドロフラン（30 mL）溶液へ最少量のテトラヒドロフラン（2.0 mL）中の水素化アルミニウムリチウム（391 mg、9.79ミリモル）の溶液を0℃で滴下した。この反応混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（0.5 mL）、15％水酸化ナトリウム（1.2 mL）、及び水（0.5 mL）で失活させてから、室温で1時間撹拌した。次いで、生じる混合物をシリカのプラグに通して、このプラグをエーテルで濯いだ。合わせた濾液を減圧で濃縮してオイルを得て、これを最少量の酢酸エチルに溶かした。塩化水素（3.0 mL、1,4-ジオキサン中4 N、12ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濾過して、所望されるアミン塩（1.54 g、2工程で72％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.54-7.44 （m, 2H）, 7.37 （s, 1H）, 4.80 （ABq, J = 15.5 Hz, 2H）, 4.42 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 4.34 （s, 1H）, 3.87 （dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H）, 3.66 （s, 3H）; ESI MS m/z 228 ［C9H10BrNO+ H］+。
【０７０７】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.0 mL、23.28ミリモル）を含有する、アセトニトリル（25 mL）中の上記アミン（1.54 g、5.82ミリモル）の溶液へ二炭酸ジtert-ブチル（1.40 g、6.40ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、減圧で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧で濃縮して、シロップを得た。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（80：20 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、所望される生成物（1.05 g、55％）を白い固形物として得た： 1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.41-7.23 （m, 2H）, 7.15 （s, 1H）, 5.10-5.07 （m, 1H）, 4.69 （ABq, J = 15.5 Hz, 2H）, 4.04-4.00 （m, 1H）, 3.89-3.81 （m, 1H）, 1.45 （s, 9H）。
【０７０８】
工程5：6-（2,2-ジメチルプロピル）-イソクロマン-4-イルアミン塩酸塩
【０７０９】
【化１３１】
2007528403.tif 000132
【０７１０】
塩化亜鉛（18.2 mL、テトラヒドロフラン中0.5 M、9.1ミリモル）の溶液へ臭化マグネシウムネオペンチル（10 mL、9.1ミリモル、エーテル中1.0 M）を0.5時間にわたり滴下して、この反応混合物を室温でさらに0.5時間撹拌した。この反応混合物へジクロロメタンとの［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（1:1）（250 mg、0.30ミリモル）に続いて（6-ブロモ-イソクロメン-4-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.00 g、3.04ミリモル）を加えて、この反応混合物を環流で1時間加熱した。この反応混合物を冷やしてから、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再び溶かし、水、塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（83:17 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、所望される保護化アミン（303 mg、31％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.30-7.23 （m, 1H）, 7.00 （d, J = 6.3 Hz, 1H）, 6.74 （s, 1H）, 5.09-5.06 （m, 1H）, 4.79-4.65 （m, 3H）, 4.13-3.85 （m, 2H）, 2.45 （s, 2H）, 1.46 （s, 9H）, 0.89 （s, 9H）; ESI MS m/z 320 ［C19H29NO3 + H］+。保護化アミン（303 mg、0.95ミリモル）と塩化水素（20 mL、1,4-ジオキサン中4 N、80ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して、6-（2,2-ジメチルプロピル）-イソクロメン-4-イルアミン塩酸塩（210 mg、定量的）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.28 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.01 （d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H）, 6.73 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 4.75 （ABq, J = 15.0 Hz, 2H）, 3.96-3.80 （m, 3H）, 2.44 （s, 2H）, 1.73 （m, 2H）, 0.89 （s, 9H）; ESI MS m/z 220 ［C14H21NO + H］+。
【０７１１】
工程6：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］プロピルカルバミン酸tert-ブチル
上記の化合物は、実施例50、工程3の方法に本質的に従って製造した。生じる粗製材料をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（94:6 クロロホルム/メタノール）により精製して、所望される生成物を白いフォームとして得た：ESI MS m/z 519 ［C29H40F2N2O4 + H］+。
【０７１２】
工程7：N-｛（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
【０７１３】
【化１３２】
2007528403.tif 000133
【０７１４】
上記アセトアミドは、上記に記載の方法に本質的に従って、Boc保護化アミンより製造した。例えば、実施例3、工程7〜8と実施例72、工程6〜7を参照のこと。はじめに、Boc保護化アミンを脱保護して、遊離アミンを白い固形物として得た。次に、この遊離アミンをアシル化して、アセトアミドをエピマーの混合物として得た。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.24-7.16 （m, 2H）, 7.01-6.98 （m, 1H）, 6.76-6.66 （m, 4H）, 5.83 （ABq, J = 15.0 Hz, 2H）, 4.10-4.05 （m, 2H）, 3.83-3.79 （m, 1H）, 3.55-3.51 （m, 2H）, 2.93-2.72 （m, 3H）, 2.69-2.65 （m, 1H）, 2.45 （s, 2H）, 1.89 （m, 4H）, 0.89 （s, 9H）; ESI MS m/z 461 ［C26H34F2N2O3+ H］+; HPLC （1-99, 220） 68.1％ 主要エピマー （AUC）, tR = 10.89 分、及び 31.8％ 副次エピマー （AUC）, tR = 11.19 分。
【０７１５】
実施例78：N-（（1S,2R）-1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドの製造
【０７１６】
【化１３３】
2007528403.tif 000134
【０７１７】
先の記載に類似した方法を使用して、（1S）-2-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロフェニル］-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（0.37ミリモル）と（4R）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-アミン2,2-ジオキシド（0.78ミリモル）を一緒に反応させて、（HCl塩を生成しないこと以外は）先の記載に類似した方法を使用して、生成物をN-（（1S,2R）-1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-3-｛［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド（0.16ミリモル、43％）へさらに変換して、これを白い固形物として入手した：1H NMR （CDCl3） δ 7.22-7.19 （m, 2H）, 7.13 （m, 1H）, 6.57 （m, 1H）, 6.51 （m, 2H）, 6.06-5.99 （m, 1H）, 5.75 （br, 1H）, 5.41 （d, J = 17 Hz, 1H）, 5.30 （d, J = 12 Hz, 1H）, 4.67 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.50 （m, 2H）, 4.26 （m, 1H）, 4.17 （d, J = 15 Hz, 1H）, 4.1 （m, 1H）, 3.66 （m, 2H）, 3.48 （m, 1H）, 3.36 （dd, 1H）, 2.90 （m, 2H）, 2.78 （m, 2H）, 2.67 （q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.91 （s, 3H）, 1.25 （t, J = 7.6 Hz, 3H）; MS （CI） m/z 505.4 ［M+H］+。
【０７１８】
実施例79：N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-3-ヒドロキシ-クロマン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド前駆体の合成
【０７１９】
【化１３４】
2007528403.tif 000135
【０７２０】
4-アミノ-6-エチル-クロマン-3-オールの合成を上記のスキームに例示する。上記のスキームでは、フェノール（79-1）にアクリロニトリルで Michael 付加を行って、ニトリル（79-2）を得た。後続の酸加水分解によりカルボン酸（79-3）を得てから、これを酸クロリドへ変換し、分子内で環化させて、クロモノン（79-4）を得た。ケトン（79-4）のα-臭素化により臭化物（79-5）を得て、これをホウ水素化ナトリウムで還元して、ブロモアルコール（79-6）を得た。Ritters 反応条件を使用して、（79-6）をラセミの4-アミノ-6-エチル-クロマン-3-オールへ変換した。より具体的な実験手順は、このスキームに従う。
【０７２１】
工程1：
4-エチルフェノール（79-5）（26.69 g、0.218モル）、アクリロニトリル（50 mL、0.754モル、3.5当量）、及びトリトンB（メタノール中40重量％、5 mL、0.011モル、0.05当量）の混合物を密封管において84℃で一晩撹拌した。この反応混合物をエーテル（300 mL）で希釈して、茶褐色の沈殿を吸引濾過により除去した。このエーテル溶液を2 M水酸化ナトリウム水溶液（2×100 mL）、1 M塩酸（100 mL）、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配 10:1及び6:1 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、ニトリル（79-6）（30.17 g、79％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.17-7.08 （m, 2H）, 6.87-6.79 （m, 2H）, 4.18 （t, J=6.4 Hz, 2H）, 2.80 （t, J=6.4 Hz, 2H）, 2.60 （q, J=7.6 Hz, 2H）, 1.20 （t, J=7.6 Hz, 3H）; ESI MS m/z 176 ［C11H13NO + H］+。
【０７２２】
工程2：
ニトリル（35）（30.17 g、0.172モル）を濃塩酸溶液（100 mL、1.20モル、7当量）とともに還流で一晩撹拌した。反応が進行するにつれて、白い沈殿が生成した。この反応混合物を室温へ冷やして、固形物を吸引濾過により採取した。濾過ケークを冷水で数回洗浄して、真空オーブンにおいて50℃で14時間乾燥させた。カルボン酸（31.79 g、95％）を白い固形物として入手した：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.13-7.08 （m, 2H）, 6.88-6.80 （m, 2H）, 4.20 （t, J=6.3 Hz, 2H）, 2.85 （t, J=6.3 Hz, 2H）, 2.58 （q, J-7.6 Hz, 2H）, 1.18 （t, J=7.6 Hz, 3H）; ESI MS m/z 193 ［C11H14O3-H］。
【０７２３】
工程3：
上記のカルボン酸（0.800 g、4.12ミリモル）を塩化チオニル（6 mL、82.4ミリモル、20当量）とともに還流で2時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧で除去した。このように入手した酸クロリドをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７２４】
乾燥塩化メチレン（50 mL）中の上記のような酸クロリドの溶液へ塩化アルミニウム（1.10 g、8.24ミリモル、2当量）を1分量で加えて、生じる茶褐色の混合物を還流で14時間撹拌して、室温へ冷やした。この混合物を砕氷上へ注いでから、6 M塩酸（20 mL）を加えて、この混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配 10:1及び6:1 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、クロモノン（37）（574 mg、79％）を無色のオイルとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.72 （d, J=2.2 Hz, 1H）, 7.32 （dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H）, 6.90 （d, J=8.5 Hz, 1H）, 4.52 （t, J=6.5 Hz, 2H）, 2,80 （t, J=6.5 Hz, 2H）, 2.60 （q, J=7.6 Hz, 2H）, 1.20 （t, J=7.6 Hz, 3H）; ESI MS m/z 177 ［C11H12O2+H］+。
【０７２５】
工程4：
上記クロモノン（372 mg、2.11ミリモル）の乾燥塩化メチレン（15 mL）溶液へ臭化水素ピリジニウム過臭化物（743 mg、2.32ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物へ水（15 mL）を加えて、層を分離させた。水層をさらに塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させて、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配 20:1及び10:1 ヘキサン/酢酸エチル）による精製によって、ブロモケトン（450 mg、84％）をやや黄色いオイルとして得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.77 （d, J=2.2 Hz, 1H）, 7.39 （dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H）, 6.97 （d, J=8.5 Hz, 1H）, 4.68-4.52 （m, 3H）, 2.62 （q, J=7.6 Hz, 2H）, 1.22 （t, J=7.6 Hz, 3H）; ESI MS m/z 255 ［C11C11BrO2+H］+。
【０７２６】
工程5：
このブロモケトン（444 mg、1.74ミリモル）の無水エタノール（15 mL）溶液へホウ水素化ナトリウム（99 mg、2.61ミリモル、当量）を加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を1 M塩酸（4 mL）の添加により失活させて、ほとんどのエタノールをロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を水と塩化メチレンの間に分画した。水層をさらに塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮した。ブロモアルコール（443 mg、99％）を白い固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した：1H NMR （300 MHz, CD3OD） δ 7.14 （d, J=1.5 Hz, 1H）, 7.03 （dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H）, 6.69 （d, J=8.3 Hz, 1H）, 4.78 （d, J=3.2 Hz, 1H）, 4.58-4.49 （m, 1H）, 4.35-4.26 （m,2H）, 2.56 （q, J=7.6 Hz, 2H）, 1.16 （t, J=7.6 Hz, 2H）, 1.16 （t, J=7.6 Hz, 3H）。
【０７２７】
工程6：
工程5からのブロモアルコール（443 mg、1.72ミリモル）を無水アセトニトリル（10 mL）に溶かして、濃硫酸（0.19 mL、3.47ミリモル）をシリンジより加えた。この反応混合物を40℃で5時間、そして還流で12時間撹拌した。水（10 mL）を加えて、ほとんどのアセトニトリルを減圧で除去した。残渣へ6 M塩酸（10 mL）を加えて、生じる混合物を還流で14時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷浴に入れた。6 M水酸化ナトリウムをpH12になるまで加えて、この混合物を塩化メチレン（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配 20:1、10:1及び1:1 塩化メチレン/メタノール）による精製によって、4-アミノ-6-エチル-クロメン-3-オール（233 mg、70％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.12 （d, J=1.5 Hz, 1H）, 7.01 （dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H） 6.78 （d, J=8.3 Hz, 1H）, 4.09 （d, J=11.5 Hz, 1H）, 4.00-3.91 （m, 2H）, 3.88-3.75 （m, 1H）, 2.58 （q, J=7.6 Hz, 2H）, 1.60 （br s, 3H） 1.20 （t, J=7.6 Hz, 3H）; ESI MS m/z194 ［C11H15NO2+H］+; HPLC （Phenomenex Luna C18（2） Column, 150×4.6 mm, 4μ; A: 95:5 H2O/CH3CN; B: 5:95 H2O/CH3CN; 勾配: 15分にわたり1-99％ B; 流速 1.0 mL/分; 検出: 254 nm） 96.7％ （AUC）, tR= 9.4 分。
【０７２８】
実施例80：N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-3-ヒドロキシ-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドの合成
【０７２９】
【化１３５】
2007528403.tif 000136
【０７３０】
ラセミの4-アミノ-6-エチル-クロメン-3-オールの（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチルとのカップリングに続くBoc脱保護化とHBTU仲介性アシル化によって、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-3-ヒドロキシ-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドをジアステレオマーの混合物として得た。N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-3-ヒドロキシ-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミドを製造するための1つの可能な手順を以下に記載する。
【０７３１】
工程1：
4-アミノ-6-エチル-クロメン-3-オール（1.00 g、5.18ミリモル）の2-プロパノール（60 mL）溶液へ（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバミン酸tert-ブチル（1.40 g、4.71ミリモル）を加えて、この反応混合物を50℃で17時間、次いで80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、溶媒を減圧で除去した。残渣を塩化メチレン（20 mL）と水（20 mL）の間に分画した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を0.5 N塩酸（10 mL）、飽和重炭酸ナトリウム（10 mL）、及び塩化ナトリウム（10 mL）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、95:5 塩化メチレン/メタノール）により精製して、［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-3-ヒドロキシ-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.30 g、51％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.42-7.38 （m, 1H）, 7.20-6.96 （m, 1H）, 6.78-6.62 （m, 5H）, 4.64-4.58 （m, 1H）, 4.56-4.20 （m, 1H）, 4.18-4.08 （m, 2H）, 3.90-3.48 （m, 4H）, 3.16-2.70 （m, 5H）, 2.64-2.50 （m, 2H）, 1.50-1.30 （s, 9H）, 1.23-1.18 （m, 3H）; ESI MS m/z 493 ［C26H34F2N2O5+H］。
【０７３２】
工程2：
［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-3-ヒドロキシ-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.47 g、0.95ミリモル）のジオキサン（20 mL）溶液へ塩化水素（4.77 mL、ジオキサン中4 M溶液、19.09ミリモル）を室温で加えて、この反応混合物を17時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、4-［3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-6-エチル-クロメン-3-オール（0.38 g、85％）を白い固形物として得た：1H NMR （300 MHz, CD3OD） δ 7.40 （s, 1H）, 7.19-7.17 （m, 1H）, 7.05-6.83 （m, 5H）, 4.71-4.69 （m, 1H）, 4.44-4.40 （m, 2H）, 4.19-4.08 （m, 3H）, 3.78 （br s, 1H）, 3.78-3.52 （m, 1H）, 3.49-3.47 （m, 1H）, 3.34-3.30 （m, 1H）, 3.12-3.01 （m 2H）, 2.98-2.63 （m, 4H）, 1.30-1.17 （m, 3H）; ESI MS m/z 393 ［C21H26F2N2O3 + H］。
【０７３３】
工程3：
酢酸ナトリウム（0.67 g、0.82ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.71 mL、4.09ミリモル）、及びHBTU（0.31 g、0.82ミリモル）の塩化メチレン（5 mL）懸濁液へ4-［3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-6-エチル-クロメン-3-オール（0.38 g、0.82ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.71 mL、4.09ミリモル）の塩化メチレン（5 mL）追加溶液をへ加えて、合わせた混合物を室温で24時間撹拌した。水（30 mL）を加えて、水相を追加の塩化メチレン（5 mL）で抽出した。合わせた有機相を0.5 N塩酸（10 mL）と飽和塩化ナトリウム（10 mL）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、減圧で濃縮した。分取用HPLC（Phenomenex Luna C18（2） Column, 250×21.20 mm, 10μ;A: 95:5 H2O/CH3CN中0.05％ TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN中0.05％ TFA; 勾配:16分にわたり20-95％ B; 流速 19 mL/分; 検出: 220 nm）による精製によって、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-3-ヒドロキシ-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド（55 mg、4％）を白いフォームとして得た：IR （ATR） 3254, 2966, 1657, 1627, 1596 cm-1; 1H NMR （300 MHz, CD3OD） δ 7.34-7.28 （m, 1H）, 7.17-7.14 （m, 1H）, 6.88-6.75 （m, 5H）, 4.56-4.54 （m, 1H）, 4.39-4.34 （m, 1H）, 4.16-4.04 （m, 3H）, 3.90-3.85 （m, 1H）, 3.77-3.62 （m, 1H）, 3.54-3.10 （m, 5H）, 2.71-2.57 （m, 3H）, 1.85-1.82 （m, 3H）, 1.28-1.16 （m, 3H）; ESI MS m/z 435 ［C23H28F2N2O4+ H］; HPLC （Phenomenex Luna C18（2） Column, 150×4.6 mm, 5μ; A: 95:5 H2O/CH3CN中0.05％ TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN中0.05％ TFA; 勾配:15分にわたり10-90％ B; 流速 1.0 mL/分; 検出: 225 nm）94.1 （AUC）, tR = 11.1, 11.5 分 （ジアステレオマーの3:2混合物）。
【０７３４】
実施例81：代表的な化合物の例
以下の式（I）化合物は、上記の実施例及びスキームに示す手順に本質的に従って製造することができる：
N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-フルオロアセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル）-1-メチルエチル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-（｛1-［3-（2-アダマンチル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-（3-シクロペンチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-（3-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、3-［3-（1-｛［3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝シクロヘキシル）フェニル］プロパン酸エチル、N-［3-｛［1-（3-sec-ブチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［1-（3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル）シクロプロピル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［5-（2,2-ジメチルプロピル）-2-（2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル）ベンジル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-｛［1-（3-sec-ブチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（｛1-［3-（3-メチルブチル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（｛1-［3-（1-エチルプロピル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［1-（3-シクロペンチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-ペント-4-エン-1-イルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-ピリジン-2-イルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（｛1-［3-（3-メチルピリジン-2-イル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（｛1-［3-（1,3-チアゾール-2-イル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（｛1-［3-（3-メチル-2-チエニル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（｛1-［3-（2-フルオロベンジル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（｛1-［3-（4-フルオロベンジル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-［3-｛［7-（2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［3-（3-イソプロピルフェニル）テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-［1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［5-（3-tert-ブチルフェニル）-2-オキソ-［1,3］オキサジナン-5-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［5-（3-tert-ブチルフェニル）-2-オキソ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［1-（3-ブロモ-5-tert-ブチルフェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［1-（3-tert-ブチル5-エチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［4-（3-tert-ブチル5-エチル-フェニル）-テトラヒドロピラン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［4-（3-ブロモ-5-tert-ブチルフェニル）-テトラヒドロピラン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［1-（3-tert-ブチル5-エチルフェニル）シクロプロピルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-｛1-［3-ブロモ-5-（2,2-ジメチルプロピル）-フェニル］-シクロプロピルアミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛1-［5-（2,2-ジメチルプロピル）-2-イミダゾール-1-イル-フェニル］-シクロプロピルアミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［5-（2,2-ジメチルプロピル）-2-（5-エチル-イミダゾール-1-イル）-ベンジルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-［3-［3-クロロ-5-（2,2-ジメチルプロピル）-2-イミダゾール-1-イル-ベンジルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［5-（2,2-ジメチルプロピル）-2-テトラゾール-1-イル-ベンジルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-チオクロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-8-エチル-クロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-［3-［8-ブロモ-6-（2,2-ジメチルプロピル）-クロメン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチルプロピル）-2-オキソ-クロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-（2,2-ジメチルプロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-（2,2-ジメチルプロピル）-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）-2-フルオロアセトアミド、N-（1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（｛1-［3-（2,2-ジメチルプロピル）フェニル］-1-メチルエチル｝アミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-フルオロアセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-（2,2-ジメチルプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-フルオロアセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（｛1-［3-（3-チエニル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（｛1-［4-（2,2-ジメチルプロピル）ピリジン-2-イル］シクロプロピル｝アミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［7-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［1-（3-イソブチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（2-ヒドロキシ-1-（4-ヒドロキシベンジル）-3-｛［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-エトキシアセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1R）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2,2-ジフルオロアセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（3-イソプロピル-フェニル）-シクロブチルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（3-イソプロピルフェニル）-シクロペンチルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［3-（3-イソプロピル-フェニル）-ビシクロ［3．1．0］ヘクス-3-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［3-（3-イソプロピル-フェニル）-6-アザ-ビシクロ［3．1．0］ヘクス-3-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［3-（3-イソプロピル-フェニル）-6-メチル-6-アザ-ビシクロ［3．1．0］ヘクス-3-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-［3-［6-アセチル-3-（3-イソプロピル-フェニル）-6-アザ-ビシクロ［3．1．0］ヘクス-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［3-（3-イソプロピル-フェニル）-6-メタンスルホニル-6-アザ-ビシクロ［3．1．0］ヘクス-3-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（3-イソプロピル-フェニル）-2,2,4,4-テト���メチル-3-オキソ-シクロブチルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［3-ヒドロキシ-1-（3-イソプロピル-フェニル）-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［5-（3-イソプロピル-フェニル）-オクタヒドロ-シクロペンタ［c］ピロール-5-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［5-（3-イソプロピル-フェニル）-2-メチル-オクタヒドロ-シクロペンタ［c］ピロール-5-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-［3-［2-アセチル-5-（3-イソプロピル-フェニル）-オクタヒドロ-シクロペンタ［c］ピロール-5-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［5-（3-イソプロピル-フェニル）-2-メタンスルホニル-オクタヒドロ-シクロペンタ［c］ピロール-5-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-5-オキソ-オクタヒドロ-ペンタレン-2-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［5-ヒドロキシ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-オクタヒドロ-ペンタレン-2-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-3a,6a-ジメチル-5-オキソ-オクタヒドロ-ペンタレン-2-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［5-ヒドロキシ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-3a,6a-ジメチル-オクタヒドロ-ペンタレ
ン-2-イルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-5-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［5-ヒドロキシ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-5-メチル-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-5-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-［3-［5-アセチルアミノ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［4-ヒドロキシ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-［3-［4-アセチルアミノ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-4-オキソ-シクロペンチルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［4-ヒドロキシ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-4-メチル-シクロペンチルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-［3-［4-アセチルアミノ-2-（3-イソプロピル-フェニル）-シクロペンチルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［2-（3-イソプロピル-フェニル）-4-メタンスルホニルアミノ-シクロペンチルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-ピリジン-3-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-ピリジン-3-イルメチル］-アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（5-イソブチル-2-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ）-プロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［5-イソブチル-2-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ベンジルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド、N-［3-［2-（4-アセチル-ピペラジン-1-イル）-5-イソブチルベンジルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-クロメン-4-イルアミノ］-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-クロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシ-1-（5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルメチル）-プロピル］-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-クロメン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-2-フルオロ-アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-（1H-ピロール-3-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-イソブチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-｛［6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-｛［6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド、N-［3-（6-tert-ブチルクロマン-4-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-（6-tert-ブチルクロマン-4-イルアミノ）-1-（3-フルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［3-（6-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、及びN-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド。
【０７３５】
実施例82：ヒドロキシル置換のスキーム
【０７３６】
【化１３６】
2007528403.tif 000137
【０７３７】
実施例83：ヒドロキシル置換の代替スキーム
【０７３８】
【化１３７】
2007528403.tif 000138
【０７３９】
実施例84：［2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代替製法
【０７４０】
【化１３８】
2007528403.tif 000139
【０７４１】
（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラニル］エチルカルバミン酸tert-ブチルの合成は、WO2002085877において Reeder により記載される手順を使用して行った。（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3,5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸を Chem Impex より購入して、問題なくメチルエステルへ変換した。メチルエステルのクロロケトンへの変換は、50 gスケールで行って、60〜65％の間の収率の不純な生成物を繰り返して得た。クロロヒドリンは、ジアステレオ選択的な Meerwein-Ponndorf-Verley 還元により入手した。生成物をオクタンで洗浄して、いくらかの、しかしすべてではない不純物を除去した。クロロヒドリンのエポキシドへの変換は、エタノール中の水酸化カリウムで行って、生成物は、水の添加後の沈殿により反応混合物より単離した。このエポキシドは、ヘキサン/イソプロパノールより再結晶させることができたが、エポキシドのバッチの中には、未同定の不純物を含有するものもあった。
【０７４２】
工程1：（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3,5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3,5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸（138 g、458ミリモル）の溶液をTHF（1 L）に溶かして、0℃へ冷やした。炭酸カリウム（69.6 g、503.8ミリモル）を加え、硫酸ジメチル（45.5 mL、480.9ミリモル）の滴下を続けた。この反応物を氷浴より外して、そのまま室温で一晩撹拌した後で、HPLC分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応物を10％水酸化アンモニウム（150 mL）の添加により失活させた。水層を除去して、酢酸エチル（500 mL）で抽出した。合わせた有機物を塩水（500 mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をヘキサンより再結晶させて、生成物（140.3 g、445.0ミリモル、97％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０７４３】
工程2：（1S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル
ジイソプロピルアミン（26.3 g、260ミリモル）のTHF（200 mL）溶液へn-BuLi（26 mL、260ミリモル）を-78℃で加えることによってLDAの溶液を調製した。添加が完了した後で、この反応物をそのまま0℃まで温めた。この淡黄色の溶液を、温度を-65℃以下に保ちながら、（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3,5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（40 g、127ミリモル）及びクロロヨードメタン（11.1 mL、152ミリモル）の溶液へ滴下した。添加の後で、この溶液を-78℃で30分間撹拌した。n-BuLi（15 mL、150ミリモル）を-62℃以下で滴下した。この反応物を-78℃で30分間撹拌してから、500 mLの1 N HClへ0℃で失活させた。生成物をEtOAc（500 mL）へ抽出し、塩水（300 mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、濃縮した。この生成物へオクタン（400 mL）を加えて、生じる固形物を濾過により採取して、乾燥させた。オクタンを-78℃へ冷やしてから、オクタンが融けるまでそのまま温めた。生じる固形物を採取して、先に採取した固形物へ加えた。合わせた固形物の乾燥により、表題化合物（33.9 g、101.5ミリモル、64.5％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０７４４】
工程3：（1S,2S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル
（1S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（67.4 g、202ミリモル）の溶液をDCM（500 mL）に溶かして、0℃へ冷やした。DCM（50 mL）中のトリ（sec-ブトキシ）アルミニウム（54.7 g、222.1ミリモル、1.1当量）を滴下した。0℃で2時間撹拌後、この反応は、HPLCによれば完了していた。この反応物を1 N HCl（750 mL）で失活させて、生成物を酢酸エチル（2×400 mL）へ抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、油状の黄色い固形物を得た。オクタン（300 mL）を加えて、生じる固形物を濾過により採取して、オクタンで洗浄した。一晩での乾燥により、白い固形物を得た。オクタン層を採取し、約100 mLの容量へ濃縮してから、フリーザーに48時間入れて、表題化合物の第二収穫物（35 g、104ミリモル、51％）を得た。
【０７４５】
工程4：（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラニル］エチルカルバミン酸tert-ブチル
（1S,2S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルのエタノール（150 mL）溶液を0℃へ冷やした。KOHのEtOH（25 mL）溶液を加えた。この反応物を氷浴より外して、2時間撹拌した。この反応物を300 mLの水で希釈して、氷浴へ入れた。生じる固形物を濾過により採取して、冷水（100 mL）で洗浄した。一晩での乾燥により、オフホワイトの固形物（6.74 g、22.51ミリモル、90％）を得た。
【０７４６】
実施例85：4-アミノ-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステルの代替製法
【０７４７】
【化１３９】
2007528403.tif 000140
【０７４８】
工程1：1-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-ニトロ-ベンゼン及び1-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ニトロ-ベンゼン
濃硫酸の撹拌溶液（13.8 mL）へ濃HNO3（11.6 mL）を0℃で滴下した。この混合物を、0℃で撹拌しながら、ネオペンチルベンゼン（17.2 g、116ミリモル）のニトロメタン（90 mL）溶液へ滴下した。酸混合物の滴下の間に、温度は約3℃へ温まった。室温まで温めて一晩撹拌した後で、この反応物を400 mLの氷水へ注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をH2O、飽和NaHCO3、及び塩水で洗浄した。この有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとしたが、これは位置異性体（regioisomers）の約1:1の混合物であるように見える1H-NMRに対応した。この粗製の混合物を後続の還元に使用した。
【０７４９】
工程2：4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニルアミン
ニトロ化合物の混合物（22.4 g、116ミリモル）の300 mLの95％ EtOHの撹拌溶液へパールマン触媒（4 g）を加えた。この懸濁液をH2（g）で真空パージしてから、1気圧のH2下に一晩保った。9/1 ヘキサン/EtOAcでのTLCは、2つの新しい低位のrfスポットを示した。この反応物を95％ EtOHとともにGF/F濾紙に通して濾過して、濾液を濃縮した。この粗製材料を5/95 EtOAc/ヘキサンとともにBiotage 75Lカラム上へロードして、はじめに5/95 EtOAc/ヘキサン（4 L）で、続いて1/9 EtOAc/ヘキサン（6 L）により溶出させた。2つの位置異性体のアニリンを分離させ、濃縮して、所望されない高位rfのアニリンを橙色のオイルとして、そして所望される低位rfのアニリン（8.7 g、ネオペンチルベンゼンより46％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 6.91 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 6.61 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 3.54 （s, 2H）, 2.38 （s, 2H）, 0.87 （s, 9H）; LC rt = 2.89 分）。
【０７５０】
工程3：3-ブロモ-N-［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル］-プロピオンアミド
先のアニリン（15.3 g、93.78ミリモル）のCH2Cl2（300 mL）撹拌溶液へN2（g）下に0℃でジメチルアニリン（12.5 g、103ミリモル）に続いてβ-ブロモプロピオニルクロリド（17.68 g、103ミリモル）を加えた。2時間後、この反応物をCH2Cl2で400 mLへ希釈して、2 N HCl、飽和NaHCO3、及び塩水で洗浄した。この有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、白い固形物（27.5 g、98％）とした。これは、β-クロロ化合物（LC rt = 4.06分）である10％の不純物を示す、1H NMRとHPLCに対応した。この混合物をさらに精製せずに次の工程へ進めた。
【０７５１】
工程4：1-［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル］-アゼチジン-2-オン
DMFの撹拌溶液（115 mL）へN2（g）下に0℃で水素化ナトリウム（60％オイル分散液、4.61 g、115ミリモル）を加えた。次いで、THF（270 mL）中のβ-ブロモアミド（27.5 g、92ミリモル）をカニューレ挿入により滴下した。冷却浴をゆっくり融かして、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この白い懸濁液をEtOAc（400 mL）と塩水（300 mL）の間に分画した。有機物を単離し、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物（20 g、100％；LC rt = 3.87 分）とした。この粗生成物を次の反応に使用した。
【０７５２】
工程5：6-（2,2-ジメチル-プロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
β-ラクタム（20.1 g、92.5ミリモル）の300 mLジクロロエタン撹拌溶液へN2（g）下に0℃でトリフル酸（27.76 g、185ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応物を1 Lの撹拌した1:1のCH2Cl2：氷冷飽和NaHCO3へ注いだ。生成物をCH2Cl2で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮し、黄色いオイル（20.1 g、100％）として、これをさらに精製せずにCBz保護化に使用した。
【０７５３】
工程6：6-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロキノロン（20.1 g、92.5ミリモル）の300 mL CH2Cl2撹拌溶液へN2（g）下に0℃でDIEA（23.9 g、185ミリモル）をシリンジにより加え、続いてクロロギ酸ベンジル（23.7 g、139ミリモル）を滴下漏斗により滴下した。この反応物を室温へ一晩温めて、2 N HClと飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとして、これをBiotage 75L カラム上へ直接ロードして、9/1 ヘキサン/EtOAcで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色のオイル（28.4 g、先のアニリンより87％）とした。
【０７５４】
工程7：6-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-（R）-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
上記ケトン（27.5 g、79ミリモル）の79 mL THF撹拌溶液へCBS試薬（トルエン中1 M、7.9 mL、7.9ミリモル）をN2（g）下に-25℃（CCl4/ドライアイス浴）で加えた。次いで、95 mL THFで希釈したボランジメチルスルフィド複合体（THF中2 M、39.5 mL、79ミリモル）を-20℃以下で加えた。1時間後、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。反応物を0℃へ再冷却して、190 mL MeOHの滴下漏斗による添加によって失活させた。冷却浴を外して室温で2時間撹拌後、この反応物を回転蒸発（rotovap）及び高真空により濃縮乾固させてから、4/1 ヘキサン/EtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色いオイル（22.3 g、80％）とした。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.78 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 7.43-7.29 （m, 5H）, 7.13 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.03 （dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H）, 5.24 （AB q, J = 12.5 Hz, 2H）, 4.75 （q, J = 4.7 Hz, 1H）, 4.19-4.09 （m, 1H）, 3.68 （ddd, J = 13.3, 9.5, 4.0 Hz, 1H）, 2.46 （s, 2H）, 2.14-1.97 （m, 2H）, 1.71 （d, J = 5.0 Hz, 1H）, 0.90 （s, 9H）。
【０７５５】
工程8：
4-（S）-アジド-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
先のアルコール（22.3 g、63ミリモル）の126 mLトルエン撹拌溶液へN2（g）下に0℃でDPPA（20.84 g、75.7ミリモル）を加えた。次いで、トルエン中のDBU（11.53 g、75.7ミリモル）を滴下した。この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物を回転蒸発により約100 mLへ減少させてから、最少量のCH2Cl2とともにBiotage 75Mカラム上へロードして、5/95 EtOAc/ヘキサンで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する澄明なオイル（22 g、92％）とした。
【０７５６】
工程9：4-（S）-アミノ-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
先のアジド（22 g、58ミリモル）の580 mL THF撹拌溶液へN2（g）下に室温でH2O（1.26 g、70ミリモル）を加えた。次いで、トリメチルホスフィン（トルエン中1 M、67 mL、67ミリモル）を加えて、この反応物を一晩撹拌した。この反応物をロータリーエバポレーションに続く高真空により黄色いオイルへ濃縮した。この粗製材料をEtOAcに溶かし、生じる沈殿を濾過して取って、捨てた。粗生成物の濾液をEtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、同じ溶媒で溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、薄黄色いオイル（15.7 g、77％）とした。1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.68 （d, J = 80 Hz, 1H）, 7.43-7.28 （m, 5H）, 7.09 （s, 1H）, 6.97 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 5.24 （AB q, J = 12.5 Hz, 2H）, 4.01-3.91 （m, 2H）, 3.84-3.76 （m, 1H）, 2.45 （s, 2H）, 2.19-2.09 （m, 1H）, 1.82-1.72 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）; LC rt = 3.18 分。
【０７５７】
実施例86：N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミドの合成
【０７５８】
【化１４０】
2007528403.tif 000141
【０７５９】
工程A．1-イソブチル-4-ニトロ-ベンゼン及び1-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ニトロ-ベンゼン
5.8 mL（92ミリモル、1.6当量）の濃硝酸を0℃で10分のうちに6.9 mL（249ミリモル、4.3当量）の濃硫酸へ滴下した。次いで、この混合物を45 mLのニトロメタン中8.6 g（57.9ミリモル）の2,2-ジメチル-プロピルベンゼンへ加え、0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングすると、2つの新たなスポットが Rf = 0.63 及び 0.59に現れた。
【０７６０】
この混合物を氷へゆっくり注いで、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を重炭酸塩、塩水、及び水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をストリッピングして、11.02 g（98％）のオイル、オルト及びパラ異性体の混合物を得た。
【０７６１】
TLC（10％ EtOAc/ヘキサン）Rf = 0.63 及び 0.59。一方、出発材料は、Rf = 0.91。LCMS m/e = 194.1 （M+H）、保持時間＝2.693分（3.33分で50％［B］：50％［A］〜95％［B］：5％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mm×30 cmカラム、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０７６２】
工程B．4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニルアミン及び2-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニルアミン
20 mLのエタノール中11.0 g（57ミリモル）の工程Aの生成物へ240 mg（1.05ミリモル、4.2 mg/ミリモル）の酸化白金（IV）を加えた。次いで、この混合物を44 psiの水素で飽和させ、4時間振り混ぜた。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を合わせ、ストリッピングして、9.26 gの粗製混合物を得て、これをフラッシュカラムにより精製して、3.47 gの赤紫色のオイル（o-異性体、37％）と3.92 gをベージュ色の固形物（p-異性体、42％）として得た。
【０７６３】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf = 0.65 及び 0.48。一方、出発材料は、Rf = 0.85 及び 0.82。LCMS m/e = 164.1 （M+H）、保持時間＝1.937分（2.33分で20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配、次いで1.5 mL/分に固定。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2） 4.6 mm×30 cm Column、3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃）。
【０７６４】
工程C．3-［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニルアミノ］-プロピオン酸エチルエステル及び3-［［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル］-（2-エトキシカルボニル-エチル）-アミノ］-プロピオン酸エチルエステル
8 mLの酢酸中5.21 g（32ミリモル）の工程Bのパラ異性体生成物へ3.2 g（32ミリモル、1当量）のアクリル酸エチルを加えた。次いで、この混合物を80℃まで2時間加熱し、55℃に一晩保った。
【０７６５】
この反応をTLCによりモニタリングすると、2つの新たなスポットが Rf = 0.67 及び 0.61に現れた。この混合物をEtOAc/塩水により分画して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のストリッピングにより8.94 gの組成物を得て、これをフラッシュカラムにより精製して、3.47 g（69％）の赤紫色のオイルを得た。
【０７６６】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.67 及び0.61。一方、出発材料は、Rf=0.47。LCMS m/e=264.2（M+H）、保持時間＝2.639分、及び LCMS m/e=364.2 （M+H）、保持時間＝3.524分（工程Bに記載の方法を使用する）。
【０７６７】
工程D．6-（2,2-ジメチル-プロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
4.9 gの五酸化リン（17.3ミリモル、1.3当量）を49 mLのメタンスルホン酸（756ミリモル、56当量）に130℃で溶かして、この混合物をそのまま室温へ冷やした。次いで、6.57 gの工程Cの生成物（13.5ミリモル）を加えた。この反応物を130℃まで1時間加熱して、TLCによりモニタリングした；新たなスポットが Rf=0.61 に現れた。
【０７６８】
この混合物を氷へ注いで、1 N NaOHで処理してpH=10としてから、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒をストリッピングした。粗生成物をフラッシュカラム精製に処して、4.97 g（76％）の6-（2,2-ジメチル-プロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンを、静置時に固化するオイルとして得た。
【０７６９】
TLC （50％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.61。一方、出発材料は、Rf=0.91 及び0.89。LCMS m/e=218.1（M+H）、保持時間＝3.006分（工程Bの方法を使用する）。
【０７７０】
工程E．6-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
10 mLの水に溶かした5.6 gの重炭酸ナトリウム（66ミリモル、3当量）へ30 mLのTHF中4.8 gの工程Dの生成物を加えた。上記の混合物へ5 mLのTHF中4.12 gのクロロギ酸ベンジルを0℃でゆっくり加えた。この混合物を室温で2時間撹拌して、この反応をTLCによりモニタリングした；新たなスポットが Rf=0.86 に現れた。
【０７７１】
この混合物をエーテルで3回抽出し、5％クエン酸と塩水で連続的に洗浄した。次いで、この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をストリッピングして、7.69 g（98％）の6-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色のオイルとして得た。
【０７７２】
TLC（50％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.86（UV下で青色）。一方、出発材料は、Rf=0.60。LCMS m/e = 352.2 （M+H）、保持時間＝4.126分（工程Bの方法を使用する）。
【０７７３】
工程F．6-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
-25℃へ冷やした20 mLのTHF中7.5 g（20.8ミリモル）の工程Eの生成物へ2.1 mLの1 M （S）-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ［1,2-c］［1,3,2］オキサザボロール/トルエン（2.1ミリモル、0.1当量）を加えた。この混合物に、25 mLのTHF中1.4 mLのボラン-メチルスルフィド（14.56ミリモル、0.7当量）の溶液を入れた滴下漏斗より20分にわたり滴下した。この反応物を-20℃に保ち、-20℃で1時間撹拌して、TLCによりモニタリングした。
【０７７４】
この反応物を-20℃で、50 mLのメタノールで失活させ、そのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。揮発物質を真空で除去し、フラッシュカラムにより精製して、4.4 g（60％）の（R）-アルコールを淡褐色のオイルとして得た。
【０７７５】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf = 0.18。一方、出発材料は、Rf = 0.46。LCMS m/e = 336.2 （M-OH）、保持時間＝3.692分（工程Bの法を使用する）。
【０７７６】
工程G．4-アジド-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
25 mLのトルエン中4.3 gの工程Fの生成物（12.2ミリモル）へ3.2 mLのジフェニルホスホリルアジド（DPPA、14.6ミリモル、1.2当量）に続き20 mLのトルエン中2.2 mLの1,8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデク-7-エン（DBU、14.6ミリモル、1.2当量）を0℃で加えた。この混合物をそのまま0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌して、TLCによりモニタリングした。次いで、この混合物を、ブフナー漏斗に含まれる砂-シリカゲル-砂のパッドに通して濾過して（15％ EtOAc/ヘキサンで溶出させる）、いくらかの沈殿を除き、揮発物質を真空で除去して、3.5 g（76％）の粗製のS-アジドを白い固形物として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０７７７】
TLC（20％ EtOAc/ヘキサン）Rf=0.60（UV長波長下で青色）。一方、出発材料は、Rf=0.18。LCMS m/e = 336.1（M-N3）、保持時間＝3.404分（工程Aからの方法を使用する）。
【０７７８】
工程I．4-アミノ-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル及び6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミン
55 mLのTHFと0.1 mLの水中2.08 gの工程Gの生成物（5.5ミリモル）へ室温で5.5 mLの1 Mトリメチルホスフィン/THFを加えた。この混合物を一晩撹拌して、TLCによりモニタリングした。揮発物質を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムにより精製して、2.39 g（75％）の淡褐色のオイルを得た。
【０７７９】
TLC（50％ EtOAc/ヘキサン＋20％ MeOH/DCM、1:1）Rf=0.35。LCMS m/e=336.1 （M-NH2）、保持時間＝2.472分（工程Bの方法を使用する）。
同時に、0.28 gのN-メチルテトラキノリンアミンも黄褐色のオイルとして単離した。LCMS m/e = 216.1 （M-NH2）、保持時間＝0.333分（工程Bの方法を使用する）。
【０７８０】
工程L．N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド
LCMS m/e=496.2 （M+Na）、保持時間＝2.039分（工程Bの方法を使用する）。1H NMR （CDCl3） δ 7.56 （s, 1H0, 7.02-6.99 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.89 （m, 1H）, 6.74 （m, 1H）, 6.68-6.66 （m, 1H）, 6.62-6.59 （m, 1H）, 4.63 （s, 1H）, 4.39-4.32 （m, 1H）, 4.12-4.07 （m, 1H）, 3.94 （m, 1H）, 3.40-3.35 （m, 1H）, 3.18-3.15 （m, 1H）, 3.05-2.98 （m, 1H）, 2.87 （s, 3H）, 2.81-2.62 （m, 1H）, 2.45-2.37 （m, 1H）, 2.33 （s, 2H）,2.32-2.28 （m, 1H）, 1.85 （s, 3H）, 0.98 （s, 2H）, 0.92 （s, 2H）, 0.84 （s, 9H）。13C NMR （CDCl3） δ 164.1, 158.9, 133.4, 124.8, 120.8, 111.8, 100.1, 86.7, 83.6, 77.4, 77.0, 76.6, 52.8, 38.3, 31.6, 29。
【０７８１】
実施例87：チオクロマン化合物の合成
87．A．（1S,2R）-［3-（6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０７８２】
【化１４１】
2007528403.tif 000142
【０７８３】
この化合物は、上記の実施例、例えば、実施例5、工程8に記載の方法に従って製造した。
HPLC: MH+ 575.1, 保持時間 = 1.8 分（1.75 分で20-70％ アセトニトリル; 2 mL/分； 35 C; Column = Luna C18（2） 30 cm×4.6 mm）。
【０７８４】
87．B．（1S,2R）-N-［3-（6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド
【０７８５】
【化１４２】
2007528403.tif 000143
【０７８６】
この化合物は、上記の実施例、例えば、実施例5、工程9に記載の方法に従って製造した。
ジアステレオマーA：HPLC: MH+ 517.0, 保持時間 = 1.6 分; ジアステレオマーB：HPLC: MH+ 517.0, 保持時間 = 1.6 分 （1.75 分で20-70％ アセトニトリル;2 mL/分； 35 C; Column = Luna C18（2） 30 cm×4.6 mm）。
【０７８７】
87．C．（1S,2R）-N-｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［6-（2,2-ジメチル-プロピル）-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イルアミノ］-2-ヒドロキシプロピル｝-アセトアミド
【０７８８】
【化１４３】
2007528403.tif 000144
【０７８９】
この化合物は、上記の実施例、例えば、実施例5、工程9に記載の方法に従って製造した。
HPLC: MH+ 509.2, 保持時間 = 2.7 分（1.75 分で20-70％ アセトニトリル;2 mL/分； 35 C; Column = Luna C18（2） 30 cm×4.6 mm）。
【０７９０】
87．D．（1S,2R）-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（6-イソブチル-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イルアミノ）-プロピル］-アセトアミド
【０７９１】
【化１４４】
2007528403.tif 000145
【０７９２】
この化合物は、上記の実施例、例えば、実施例5、工程9に記載の方法に従って製造した。
HPLC: MH+ 495.2, 保持時間 = 1.6 分 （1.75 分で20-70％ アセトニトリル;2 mL/分； 35 C; Column = Luna C18（2） 30 cm×4.6 mm）。
【０７９３】
実施例88：スルホンアミドの製造
【０７９４】
【化１４５】
2007528403.tif 000146
【０７９５】
3-（メチルスルホンアミド）安息香酸と3-（N-メチルメチルスルホンアミド）安息香酸は、WO2000055153に記載の手順に従って合成した。
88．A．N-（（2S,3R）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（（S）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの製造
【０７９６】
【化１４６】
2007528403.tif 000147
【０７９７】
CH2Cl2中の（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-（（S）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-オール、3-（メチルスルホンアミド）安息香酸、及びNMMをHOBtとEDCで、0℃で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒をストリッピングして、この反応混合物をNaHCO3とEtOAcの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、HPLCにより精製した。
【０７９８】
保持時間（分） = 2.10, （1.75 分で20-70％ アセトニトリル; 2 mL/分； 35 C; Column = Luna C18（2） 30 cm×4.6 mm）; 1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.21 （bs, 1H）, 8.49 （s, 1H）, 8.35 （bs, 1H）, 7.62 （s, 1H）, 7.55-7.41 （m, 3H）, 7.33 （d, J = 8.1, 1H）, 7.15 （s, 1H）, 7.07 （s, 1H）, 6.75 （d, J = 6 Hz, 2H）, 6.60 （dt, J.=.9, 2 Hz, 1H）, 4.53 （bs, 1H）, 4.30-4.22 （m, 2H）, 3.22-3.18 （m, 1H）, 3.07-2.99 （m, 2H）, 2 94 （s, 3H）, 2.86-2.76 （m, 3H）, 2.64-2.36 （m, 8H）, 2.15-1.10 （m, 2H）, 1.98-1.80 （m, 2H）, 0.86 （s, 9H）; MS （ESI） 614.2。
【０７９９】
88．B．N-（（2S,3R）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（（S）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（N-メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミド
【０８００】
【化１４７】
2007528403.tif 000148
【０８０１】
工程Aに記載の手順に従って、N-（（2S,3R）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（（S）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）-3-（N-メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミドを製造した。
【０８０２】
保持時間 （分） = 2.19, （1.75 分で20-70％ アセトニトリル;2 mL/分； 35 C; Column = Luna C18（2） 30 cm×4.6 mm）; 1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.85 （bs, 1H）, 8.45 （bs, 1H）, 7.73 （s, 1H）, 7.67-7.62 （m, 2H）, 7.43 （t, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.10 （d, J = 12 Hz, 2H）, 7.08 （s,1H）, 6.77 （d, J = 6 Hz, 2H）, 6.64 （dt, J = 9, 2 Hz, 1H）, 4.50 （bs, 1Hz）, 4.30-4.15 （m, 2H）, 3.32 （s, 3H）, 3 22-3.16 （m, 1H）, 3.12-3.05 （m, 2H）, 2.97-2.77 （m, 4H）, 2.83 （s, 3H）, 2.45-2.30 （m, 15H）, 2.15-2.10 （m, 2H）, 2.02-1.85 m, 2H）, 0.86 （s, 9H）; MS （ESI） 628.3。
【０８０３】
88．C．N-（（2S,3R）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシ-4-（（S）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-イル）メタンスルホンアミド
【０８０４】
【化１４８】
2007528403.tif 000149
【０８０５】
（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-（（S）-7-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ブタン-2-オール（0.086 g、0.20 mM）及びEt3N（0.3 mL）の氷冷、撹拌CH2Cl2（4 mL）溶液へ塩化メシル（0.015 mL）を加えた。この反応混合物を30分間撹拌してから、CH2Cl2と水の間に分画した。有機層をNaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、HPLCにより精製した；収量：0.035 g（36％）。
【０８０６】
保持時間 （分） = 2.08 （1.75 分で20-70％ アセトニトリル;2 mL/分； 35 C; Column = Luna C18（2） 30 cm×4.6 mm）; 1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.17 （s, 1H）, 7.08 （s, 2H）, 6.81 （d, J = 6 Hz, 2H）, 6.72 （dt, J = 9, 2 Hz, 1H）, 6.09 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.52 （bs, 1H）, 4.10 （bs, 1H）, 3.58-3.52 （m, 1H）, 3.36-3.32 （m, 2H）, 3.07-3.02 （m, 2H）, 2.92-2.60 （m, 12H）, 2.48-2.43 （m, 5H）, 2.30 （s, 3H）, 2.18-2.12 （m, 3H）, 1.99-1.85 （m, 3H）, 0.90 （s, 9H）; MS （ESI） 495.2。
【０８０７】
実施例89：代表的な化合物の例
以下の式（I）化合物は、上記の実施例及びスキームに示す手順に本質的に従って製造することができる：
｛1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［（6-イソプロポキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸フェニル、3-［3-（1-｛［3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝シクロヘキシル）フェニル］プロパン酸エチル、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-エトキシアセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［（1R）-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2,2-ジフルオロアセトアミド、3-（4-｛［3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル）-2-メチルプロパノエート、3-（4-｛［3-（アセチルアミノ）-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチル］アミノ｝-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル）-2-メチルプロパン酸メチル、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、｛［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル］-メチル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-フェニル-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-ブチルアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-メチル-ブチルアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メチルアミノ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-メチル-ブチルアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド,N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-ブチルアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-メチル-ブチルアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-ブチルアミド、｛［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル］-メチル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-プロピオンアミド、｛［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル］-メチル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-エトキシ-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2,2-ジフルオロアセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-ヒドロキシ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メトキシ-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-プロピオンアミド、2-（2-ブトキシ-エトキシ）-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、5-オキソ-ヘキサン酸［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アミド,N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-N',N'-ジメチル-スクシンアミド、ペンタン酸［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-（2-オキソ-シクロペンチル）-アセトアミド、ペント-3-エン酸［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アミド、ヘクス-3-エン酸［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アミド、3-アリルオキシ-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-プロピオンアミド、2,2-ジクロロ-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、2-クロロ-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、2-ブロモ-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-メタンスルホンアミド、1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［（6-エチル-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-（2,2-ジメチル-プロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-フルオロアセトアミド、N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2-エトキシアセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-（1H-イミダゾール-4-イル）-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、｛［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル］-メチル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-フェニル-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-ブチルアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド,N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-3-メチル-ブチルアミド、2-アミノ-N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド、N-［1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-（6-エチル-2,2-ジ��キソ-2λ6-イソチオクロメン-4-イルアミノ）-2-ヒドロキシプロピル］-2-メチルアミノ-アセトアミド、及びN-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-｛［7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル］アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル）-2,2-ジフルオロアセトアミド、又はこれらの医薬的に許容される塩。
【０８０８】
一般に、アミンの保護は、当業者に知られた方法によって適宜行う。例えば、「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）、第7章；「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第2章を参照のこと。アミノ保護基がもはや必要でない場合、当業者に知られた方法によってそれを外す。そもそも、アミノ保護基は容易に除去可能ではければならない。当業者には、多様な好適な方法論が知られている；T. W. Green and P. G. M. Wuts 「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第3版（1999）も参照のこと。好適なアミノ保護基には、t-ブトキシカルボニル,ベンジル-オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ-アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-エトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、2-（4-キセニル）イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-（p-トルイル）プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチル-シクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-（4-トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、2-（メチルスルホニル）-エトキシカルボニル、2-（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2-（トリメチルシリル）エトキシ-カルボニル、アリルオキシカルボニル、1-（トリメチルシリルメチル）プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルカルボネート、-CH-CH＝CH2、等が含まれる。
【０８０９】
ある態様において、保護基は、t-ブトキシカルボニル（Boc）及び/又はベンジルオキシカルボニル（CBZ）である。別の態様において、保護基はBocである。当業者は、Boc又はCBZ保護基を導入する好適な方法を認識して、さらに、「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」をガイダンスに参照してよい。
【０８１０】
本発明の化合物は、幾何又は光学異性体を互変異性体として含有してよい。従って、本発明には、すべての互変異性体と、E及びZ幾何異性体のような純粋な幾何異性体とそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明には、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及び/又は、ラセミ混合物が含まれるそれらの混合物が含まれる。個別の幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマーを製造すること、ジアスレテオマーを分離してからジアステレオマーをエナンチオマーへ変換することが含まれる、当業者に知られた方法によって、製造又は単離してよい。
【０８１１】
指定の立体化学のある本発明の化合物は、他のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、又は互変異性体との（ラセミ混合物が含まれる）混合物に含まれてよい。好ましい態様において、本発明の化合物は、典型的には、これらの混合物においてジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも50％過剰で存在する。好ましくは、本発明の化合物は、これらの混合物においてジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも80％過剰で存在する。より好ましくは、所望される立体化学のある本発明の化合物は、ジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも90％過剰で存在する。なおより好ましくは、所望される立体化学のある本発明の化合物は、ジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも99％過剰で存在する。好ましくは、本発明の化合物は、1位に「S」配置を有する。また好ましいのは、2位に「R」配置を有する化合物である。最も好ましいのは、「1S,2R」配置を有する化合物である。
【０８１２】
【化１４９】
2007528403.tif 000150
【０８１３】
すべての化合物名は、AutoNom（AUTOmatic NOMenclature：自動命名法）バージョン2.1、ACD Namepro バージョン5.09、Chemdraw Ultra（バージョン6.0、8.0、8.03、及び9.0）を使用して作成したか、又はそれらより派生させた。
【０８１４】
式（I）のいくつかの化合物はアミンであり、酸と反応した場合は、そのまま塩を生成する。医薬的に許容される塩が、対応のアミンよりも、より水溶性、安定的、及び/又は結晶性である化合物を生成するので、好ましい。
【０８１５】
実施例90：例示の式（I）化合物
【０８１６】
【化１５０−１】
2007528403.tif 000151
【０８１７】
【化１５０−２】
2007528403.tif 000152
【０８１８】
【化１５０−３】
2007528403.tif 000153
【０８１９】
【化１５０−４】
2007528403.tif 000154
【０８２０】
【化１５０−５】
2007528403.tif 000155
【０８２１】
【化１５０−６】
2007528403.tif 000156
【０８２２】
【化１５０−７】
2007528403.tif 000157
【０８２３】
【化１５０−８】
2007528403.tif 000158
【０８２４】
【化１５０−９】
2007528403.tif 000159
【０８２５】
【化１５０−１０】
2007528403.tif 000160
【０８２６】
【化１５０−１１】
2007528403.tif 000161
【０８２７】
【化１５０−１２】
2007528403.tif 000162
【０８２８】
実施例91：生物学的実施例
効率、経口バイオアベイラビリティ、選択性、または血液-脳関門浸透などの特性を、当業者に既知の技術およびアッセイにより評価することができる。その様な特性を決定するための例示的なアッセイは、以下の通りである。
【０８２９】
APP切断の阻害
本発明の処置方法および化合物は、APP695アイソフォームまたはその変異体に関して番号付けしたMet595とAsp596との間、またはAPP751またはAPP770等の別のアイソフォームまたはそれらの変異体の対応する部位（“ベータセクレターゼ部位”と呼ばれることもある）でのAPPの切断を阻害する。多数の理論が存在するが、β-セクレターゼ活性の阻害は、A-βの生成を阻害すると考えられている。
【０８３０】
阻害活性は、様々な阻害アッセイの一つで示され、それによりβ-セクレターゼ酵素の存在下でAPP基質の切断が、β-セクレターゼ切断部位での切断が通常は十分に生じる条件下で、阻害性化合物の存在下にて解析される。非処置対照または不活性対照と比較した場合のβ-セクレターゼ切断部位でのAPP切断の減少が、阻害活性と相関している。式（I）の化合物の効率を示すために使用することができるアッセイ系は既知である。代表的なアッセイ系は、以下の実施例の他に、例えば、U.S.特許5,942,400および5,744,346において記載されている。
【０８３１】
β-セクレターゼの酵素活性およびA-βの生成は、天然の、変異した、および／または合成のAPP基質、天然の、変異した、および／または合成の酵素、および具体的な処置方法において利用される化合物を使用して、in vitroまたはin vivoにて解析することができる。解析には、天然の、変異した、および／または合成のAPPおよび酵素を発現する第1の細胞および第2の細胞、天然のAPPおよび酵素を発現する動物モデルが関係してもよく、または基質と酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用することができる。酵素活性の検出は、少なくとも1つの切断生成物を解析することにより行うことができ、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により行うことができる。阻害性化合物は、対照と比較して、生成されるβ-セクレターゼ切断生成物量を減少させることができるものとして決定する。ここで、反応系にいて、阻害性化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察され、そして測定される。
【０８３２】
効率は、標的組織についての優先性を反映する。たとえば、効率性データの値からは、複数の（すなわち2種の）組織に対する化合物の作用を比較することにより、標的組織についての化合物の優先性に関する情報が得られる。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173-181を参照。効率は、化合物が具体的な組織を標的化し、そして所望の結果（たとえば、臨床的なもの）を生成する能力を反映する。有効な組成物および対応する処置方法が、アミロイドーシスと関連する症状および疾患を予防しまたは処置するために必要とされる。
【０８３３】
本発明の有効な化合物は、対照と比較して、生成されるA-β量を減少させることができるものである。ここで、化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察されそして測定される。効率の検出は、A-βレベルを解析することにより、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により、行うことができる。式（I）の化合物の効率は、式（I）の化合物で処置した組織と非処置の組織に関して、A-β濃度に対応する％阻害として決定した。
【０８３４】
β-セクレターゼ
様々な形態のβ-セクレターゼ酵素が知られており、利用可能であり、そして酵素活性および酵素活性の阻害をアッセイするために有用である。これらには、天然型、組換え型、そして合成型の酵素が含まれる。ヒトβ-セクレターゼは、β部位APP切断酵素（BACE）、BACE1、Asp2、およびメマプシン（memapsin）2として知られており、そしてたとえば、U.S.特許5,744,346、そして公開されたPCT特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、およびWO 00/17369において、並びに刊行文献（Hussain et al., 1999, Mol. Cell.  Neurosci., 14:419-427；Vassar et al., 1999, Science, 286:735-741；Yan et al., 1999, Nature, 402:533-537；Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540；およびLin et al., 2000, Proceedings Natl. Acad. Sciences USA, 97:1456-1460）において特性決定された。合成型の酵素は、たとえば、WO 98/22597およびWO 00/17369にも記載されている。β-セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出しそして精製することができ、そしてたとえば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞等の細胞において生成させることができる。
【０８３５】
APP基質
APPのβ-セクレターゼ-媒介性切断の阻害を示すアッセイは、Kang et al., 1987, Nature, 325:733-6に記載される695アミノ酸の“正常”アイソタイプ、Kitaguchi et. al., 1981, Nature, 331:530-532に記載される770アミノ酸のアイソタイプ、およびスウェーデン変異（Swedish Mutation；KM670-1NL）（APP-SW）、ロンドン変異（London Mutation；V7176F）、およびその他のものなどの変異体を含む、既知の型のAPPのいずれを利用してもよい。たとえば、既知の変異体をレビューしたものとして、U.S.特許5,766,846およびHardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234も参照。別の有用な基質には、たとえば、WO 00/17369において開示された二塩基アミノ酸修飾、APP-KK、β-セクレターゼ切断部位を含有するAPPの断片および合成ペプチド、野生型（WT）またはたとえば、U.S.特許5,942,400およびWO 00/03819において記載される様な変異型（たとえばSW）が含まれる。
【０８３６】
APP基質は、APPのβ-セクレターゼ切断部位（KM-DAまたはNL-DA）、たとえば、完全なAPPペプチドまたは変異型、APP断片、組換えまたは合成APP、または融合ペプチドを含有する。好ましくは、融合ペプチドには、酵素活性に有用な部分を有するペプチド、たとえば、単離性能および／または検出性能を有するペプチド、と融合されたβ-セクレターゼ切断部位が含まれる。有用な部分は、抗体結合のための抗原性エピトープ、標識またはその他の検出用部分、結合基質などであってもよい。
【０８３７】
抗体
APP切断物の生成物特性は、たとえば、Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett., 249:21-4およびU.S.特許5,612,486において記載される様な、様々な抗体を使用するイムノアッセイにより測定することができる。A-βを検出するために有用な抗体には、たとえば、A-βペプチドのアミノ酸1-16上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体6E10（Senetek, St.  Louis, MO）；それぞれヒトA-β1〜40および1〜42に対して特異的な抗体162および164（New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY）；およびU.S.特許5,593,846に記載される残基16および17のあいだの部位であるA-βのジャンクション領域を認識する抗体が含まれる。APPの残基591〜596の合成ペプチドに対して生成した抗体およびスウェーデン変異（Swedish mutation）の590-596に対して生成したSW192抗体もまた、U.S.特許5,604,102および5,721,130に記載されるように、APPおよびその切断生成物のイムノアッセイにおいて有用である。
【０８３８】
アッセイ系
β-セクレターゼ切断部位でのAPP切断を決定するためのアッセイは、当該技術分野において周知である。例示的なアッセイは、たとえば、U.S.特許5,744,346および5,942,400において記載され、そして以下の実施例において記載される。
【０８３９】
細胞フリーのアッセイ
本発明の化合物の阻害活性を示すために使用することができる例示的なアッセイは、たとえば、WO 00/17369、WO 00/03819、およびU.S.特許5,942,400および5,744,346中に記載される。その様なアッセイは、細胞フリーのインキュベーションにおいてまたはA-β-セクレターゼおよびA-β-セクレターゼ切断部位を有するAPP基質を発現する細胞を使用する細胞インキュベーションにおいて、行うことができる。
【０８４０】
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有するAPP基質、たとえば、完全なAPP または変異体、APP断片、またはアミノ酸配列KM-DAまたはNL-DAを含有する組換えまたは合成APP基質を、β-セクレターゼ酵素、その断片、またはβ-セクレターゼ活性を有しAPPのβ-セクレターゼ切断部位を切断するために有効な合成または組換えポリペプチド変異体、の存在下にて、酵素の切断活性のために適切なインキュベーション条件下で、インキュベーションする。適切な基質には、場合により、基質ペプチドを含有し、そしてペプチドまたはそのβ-セクレターゼ切断生成物の精製または検出を容易にするために有用な修飾を含有する融合タンパク質またはペプチドであってもよい誘導体が含まれる。有用な修飾には、抗体結合のための既知の抗原性エピトープを挿入すること；標識または検出可能部分を結合すること、結合性基質を結合すること、等が含まれる。
【０８４１】
細胞フリーのin vitroアッセイのための適切なインキュベーション条件には、たとえば、水溶液中で約200 nM〜10μMの基質、約10 pM〜200 pMの酵素、そして約0.1 nM〜10μMの阻害化合物、pH約4-7、約37℃、約10分〜3時間の時間が含まれる。
【０８４２】
これらのインキュベーション条件は例示的なものにすぎず、そして具体的なアッセイ化合物および／または所望の測定系に関して要求されるように変化させることができる。具体的なアッセイ構成要素についてのインキュベーション条件の最適化は、使用される具体的なβ-セクレターゼ酵素およびその最適pH、アッセイにおいて使用される可能性があるいずれかの追加される酵素および／またはマーカーなどから考えられるべきである。その様な最適化はルーチンであり、そして過度な実験を必要としないだろう。
【０８４３】
有用なアッセイの一つは、APP-SW のC-末端125アミノ酸に融合されたマルトース結合タンパク質（MBP）を有する融合ペプチドを利用する。MBP部分は、抗-MBP捕捉抗体によりアッセイ基質上に捕捉される。捕捉された融合タンパク質をβ-セクレターゼの存在下でインキュベーションすると、β-セクレターゼ切断部位で基質の切断を生じる。切断活性の解析は、たとえば、切断生成物のイムノアッセイにより行うことができる。その様なイムノアッセイの一つは、切断融合タンパク質のカルボキシ末端に露出した独特なエピトープを、たとえば、抗体SW192を使用して、検出する。このアッセイは、たとえば、U.S.特許5,942,400に記載される。
【０８４４】
細胞アッセイ
多数の細胞ベースのアッセイが、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを遊離するためのAPPプロセッシングを解析するために使用することができる。APP基質のA-β-セクレターゼ酵素との細胞内での接触そして本発明の化合物阻害剤の存在下または非存在下での接触を利用して、化合物のβ-セクレターゼ阻害活性を示すことができる。有用な阻害性化合物の存在下におけるアッセイは、非阻害対照と比較して、少なくとも約10％の酵素活性の阻害を提供することが好ましい。
【０８４５】
一態様において、β-セクレターゼをもともと発現する細胞を使用する。あるいは、細胞を、上述したように組換えβ-セクレターゼまたは合成変異型酵素を発現する様に修飾する。APP基質を培養液に対して添加することができ、そして好ましくは細胞中で発現させる。APP、APPの改変体または変異型をもともと発現する細胞あるいはAPPのアイソフォーム、APPの変異体または改変型、組換えまたは合成APP、APP断片、または合成APPペプチドまたはβ-セクレターゼAPP切断部位を含有する融合タンパク質を発現する様に形質転換した細胞を使用することができる。ただし、発現されたAPPは、酵素と接触することができ、そして酵素切断活性を解析することができる。
【０８４６】
APPからA-βを正常にプロセッシングするヒト細胞株は、本発明の処置方法において使用する化合物の阻害活性をアッセイするための有用な手段を提供する。A-βおよび／またはその他の切断生成物の培養液中での生成とその放出を、たとえば、ウェスタンブロットまたは酵素結合イムノアッセイ（EIA）等のイムノアッセイ、たとえばELISAにより、測定することができる。
【０８４７】
APP基質および活性なβ-セクレターゼを発現する細胞を化合物阻害剤の存在下でインキュベーションし、対照と比較した場合の酵素活性の阻害を示すことができる。β-セクレターゼの活性を、APP基質の少なくとも1種の切断生成物を解析することにより、測定することができる。たとえば、基質APPに対するβ-セクレターゼ活性の阻害は、A-βなどの特異的β-セクレターゼ誘導性APP切断生成物の放出を減少させることが予想された。
【０８４８】
神経系細胞および非神経系細胞の両方ともが、A-βをプロセッシングしそして放出するが、内在性β-セクレターゼ活性のレベルは低く、そしてEIAにより検出することはしばしば困難である。したがって、β-セクレターゼ活性を亢進し、APPのA-βへのプロセッシングを亢進し、および／またはA-βの生成を亢進することが知られている細胞型を使用することが、好ましい。たとえば、APPのスウェーデン変異型（APP-SW）により細胞を形質転換すること；APP-KKにより細胞を形質転換すること；またはAPP-SW-KKにより細胞を形質転換することにより、β-セクレターゼ活性が亢進しそして容易に測定することができる量のA-βを生成する細胞が提供される。
【０８４９】
その様なアッセイにおいて、たとえば、APPおよびβ-セクレターゼを発現する細胞を、APP基質上のその切断部位でのβ-セクレターゼ酵素活性のために適した条件下で、培養液中でインキュベーションする。処置方法において使用する化合物阻害剤に対して細胞を曝露する際、培養液中に放出されるA-βの量および／または細胞溶解物中のAPPのCTF99断片の量は、対照と比較して減少する。APPの切断生成物を、たとえば、上述したような特異的抗体を用いた免疫反応により、解析することができる。
【０８５０】
β-セクレターゼ活性の解析のための好ましい細胞には、初代ヒト神経系細胞、トランスジーンがAPPであるトランスジェニック動物の初代神経系細胞、およびAPP、たとえば、APP-SWを発現する安定な293細胞株の細胞などのその他の細胞が含まれる。
【０８５１】
In vivoアッセイ：動物モデル
様々な動物モデルを使用して、上述したように、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを放出するためのAPPのプロセッシングを解析することができる。たとえば、APP基質とβ-セクレターゼ酵素とを発現するトランスジェニック動物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を示すことができる。特定のトランスジェニック動物モデルは、たとえば、U.S.特許5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015、および5,811,633中に、そしてGames et al., 1995, Nature, 373:523中に記載された。アルツハイマー病の病態生理と関連する特徴を示す動物が好ましい。本発明の化合物を本明細書中で記載されるトランスジェニックマウスに投与することは、化合物の阻害活性を示すための代替的な方法を提供する。医薬的に有効なキャリア中での本発明の化合物の投与および適切な処置的量で標的組織に到達する投与経路を介した本発明の化合物の投与もまた、好ましい。
【０８５２】
β-セクレターゼ切断部位でのAPPのβ-セクレターゼ媒介性切断阻害およびA-β放出の阻害を、動物の体液（たとえば脳脊髄液）または組織中の切断断片を測定することにより、これらの動物において解析することができる。A-β沈着またはA-β斑についての脳組織の解析が好ましい。
【０８５３】
A：酵素阻害アッセイ
本発明の処置方法および化合物は、MBP-C125アッセイを使用することにより阻害活性について解析される。このアッセイは、モデルAPP基質、アッセイされた化合物によるMBP-C125SWのβ-セクレターゼ切断の相対的阻害を、非処置対照と比較して決定する。アッセイパラメータの詳細な記載は、たとえば、U.S.特許5,942,400中に見いだすことができる。簡単に述べると、基質は、MBPおよびAPP-SW（スウェーデン変異）のカルボキシ末端125アミノ酸から形成される融合ペプチドである。β-セクレターゼ酵素は、Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540に記載される様にヒト脳組織に由来するか、完全長酵素（アミノ酸1-501）として組換え的に生成し、そしてWO 00/47618に記載される様に、たとえば、組換えcDNAを発現する293 細胞から調製することができる。
【０８５４】
酵素の阻害は、たとえば、酵素の切断生成物のイムノアッセイにより解析される。例示的なELISAの一つは、事前にコートしそしてブロックした96-ウェル高結合プレートに沈着させた抗-MBP捕捉抗体を使用し、その後希釈した抗体反応上清と共にインキュベーションし、特異的リポーター抗体、たとえば、ビオチニル化抗-SW192リポーター抗体と共にインキュベーションし、そしてさらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーションする。このアッセイにおいては、無傷MBP-C125SW融合タンパク質の切断が、結果として短縮されたアミノ末端断片の生成を引き起こし、新規のSW-192抗体-陽性エピトープをカルボキシ末端に露出する。検出は、ホスファターゼによる切断に際した蛍光基質シグナルにより発生する。ELISAのみが、基質のAPP-SW 751変異部位でのLeu596による切断を検出する。
【０８５５】
特異的アッセイ方法
6点の濃度曲線のため、式（I）の化合物を、試験する化合物につき、96-ウェルプレートの1列に、1：1希釈系列に希釈する（濃度あたり2ウェル）。各試験化合物をDMSO中で調製し、10 mMのストック溶液に調製する。ストック溶液をDMSO中で連続希釈し、6点の希釈曲線の最高点で200μMの最終化合物濃度を得る。190μLの52 mM NaOAc、7.9％DMSO、pH 4.5を予め添加した対応するV底プレートの列Cの2つのウェルのそれぞれに対して、10μLの各希釈物を添加する。NaOAc希釈した化合物プレートを、スピンさせて沈殿物をペレット化し、そして30μLの氷冷酵素-基質混合物（30μLあたり、2.5μL MBP-C125SW基質、0.03μL酵素、および24.5μL氷冷0.09％TX100）が添加された対応する平底プレートに対して、20μL／ウェルを移す。最高点の200μMの化合物の最終反応混合物は、5％DMSO、20μM NaOAc、0.06％TX100、pH 4.5中に含まれる。
【０８５６】
プレートを37℃に温めることにより、酵素反応を開始する。37℃で90分後、200μL／ウェルの冷却試料希釈物を、反応を停止させるために添加し、そして20μL／ウェルを、80μL／ウェル試料希釈物を含有する対応する抗-MBP抗体でコートした捕捉用ELISAプレートに移した。この反応物を、4℃で一晩インキュベーションし、そして翌日、ELISAを抗-192SW抗体と共に2時間インキュベーションし、その後ストレプトアビジン-AP複合体、蛍光基質と共にインキュベーションすることにより、発色させた。シグナルは、蛍光プレートリーダ上で読みとる。
【０８５７】
化合物の相対的阻害強度は、化合物を添加していない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比較して、検出シグナルの50％低減を示す化合物濃度（IC50）を計算することにより決定する。このアッセイにおいて、好ましい本発明の化合物は、50μM未満のIC50を示す。
【０８５８】
B：FP BACEアッセイ：合成APP基質を用いた細胞フリーの阻害アッセイ
β-セクレターゼにより切断可能でありそしてN-末端ビオチンを有し、そしてCys残基でのオレゴングリーンの共有結合により蛍光を発生する合成APP基質を使用して、本発明において使用する阻害剤化合物の存在下または非存在下にて、β-セクレターゼ活性をアッセイする。有用な基質には、
ビオチン-SEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-SEVKM-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、および
ビオチン-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC［オレゴングリーン］KK
が含まれる。
【０８５９】
酵素（0.1 nM）および試験化合物（0.001〜100μM）を、予めブロック化した、低親和性の黒色プレート（384ウェル）中で、37℃にて30分間インキュベーションする。反応を、最終容量30μL／ウェルに対して150μMの基質を添加することにより開始する。最終的なアッセイ条件は、0.001〜100μMの化合物阻害剤、0.1 M酢酸ナトリウム（pH 4.5）、150 nM基質、0.1 nM可溶性β-セクレターゼ、0.001％Tween 20、および2％DMSOである。アッセイ混合物は、37℃にて3時間インキュベーションし、そして反応を飽和濃度の免疫精製ストレプトアビジンを添加することにより終了する。ストレプトアビジンともに室温にて15分間インキュベーションした後、蛍光極性を、たとえば、LJL Acqurest（Ex485 nm／Em530 nm）を使用して測定する。
【０８６０】
β-セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素により切断される場合に生じる蛍光極性の変化により検出する。化合物阻害剤の存在下または非存在下でのインキュベーションは、その合成APP基質のβ-セクレターゼ酵素切断の特異的阻害を示す。このアッセイにおいて、本発明の好ましい化合物は、50μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、10μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、5μM未満のIC50を示す。
【０８６１】
C：β-セクレターゼ阻害：P26-P4'SWアッセイ
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有する合成基質を使用して、たとえば、公開されたPCT出願WO 00/47618に記載される方法を使用することにより、β-セクレターゼ活性をアッセイする。P26-P4'SW基質は、以下の配列（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFのペプチドである。P26-P1基質は、以下（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLの配列を有する。
【０８６２】
簡単に述べると、このアッセイにおいては、ビオチン-複合化合成基質を、約0〜約200μMの濃度でインキュベーションする。阻害性化合物を試験する場合、約1.0μMの基質濃度が好ましい。DMSO中で希釈した試験化合物を、5％の最終DMSO濃度で、反応混合物に対して添加する。対照もまた、5％の最終DMSO濃度を含有する。反応物中のβセクレターゼ酵素の濃度は、ELISAアッセイの直線範囲を伴う生成物濃度をもたらすように、希釈後に約125〜2000 pMで変化させる。
【０８６３】
反応混合物はまた、20 mM酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.06％Triton X100を含み、そして37℃にて約1〜3時間インキュベーションする。次いで、サンプルをアッセイバッファー（たとえば、145.4 nM塩化ナトリウム、9.51 mMリン酸ナトリウム、7.7 mMアジ化ナトリウム、0.05％Triton X405、6 g/Lウシ血清アルブミン、pH 7.4）中で希釈して、反応を止め、その後切断生成物のイムノアッセイのためにさらに希釈する。
【０８６４】
切断生成物を、ELISAによりアッセイすることができる。希釈サンプルおよびスタンダードを、捕捉抗体、たとえばSW192、によりコートしたアッセイプレート中で、約4℃にて約24時間、インキュベーションする。TTBSバッファー（150 mM塩化ナトリウム、25 mM Tris、0.05％Tween 20、pH 7.5）中で洗浄した後、サンプルを製造者の指示にしたがって、ストレプトアビジン-APと共にインキュベーションする。室温にて1時間インキュベーションした後、サンプルをTTBS中で洗浄し、そして蛍光基質溶液A（31.2 g/Lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、30 mg/L、pH 9.5）と共にインキュベーションする。ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼと反応させることにより、蛍光による検出が可能になる。β-セクレターゼ活性の効果的阻害剤である化合物は、対照と比較して、基質の切断の減少を示す。
【０８６５】
D：合成オリゴペプチド-基質を使用するアッセイ
合成オリゴペプチドを、β-セクレターゼの既知の切断部位を取り込むように調製し、そして場合により、蛍光部分や発色部分などの検出可能タグを含ませる。その様なペプチドの例、並びにそれらの生成物および検出方法の例は、U.S.特許5,942,400中に記載される。切断生成物を、当該技術分野において周知な方法にしたがって、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、または検出すべきペプチドに適した蛍光検出方法もしくは発色検出方法を使用して、検出することができる。
【０８６６】
例を挙げれば、その様なペプチドの一つは、配列SEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は残基5と6との間である。別の好ましい基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は、残基26と27との間である。
【０８６７】
これらの合成APP基質を、β-セクレターゼの存在下、β-セクレターゼ媒介性基質切断を生じるために十分な条件下で、インキュベーションする。化合物阻害剤の存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、化合物の阻害活性の測定値が得られる。
【０８６８】
E：β-セクレターゼ活性の阻害-細胞アッセイ
β-セクレターゼ活性の阻害の解析のための例示的なアッセイは、ヒト胚性腎臓細胞株HEKp293（ATCCアクセッションNo. CRL-1573）を使用する。この細胞は、天然に存在するLys651Met652からAsn651Leu652への二重変異（APP751について番号付け）（一般的にはスウェーデン変異と呼ばれる）を含有するAPP751で形質転換されており、そしてU.S.特許5,604,102に記載される様に、A-βを過剰生産することが示されたものである（Citron et al., 1992, Nature, 360:672-674）。
【０８６９】
細胞を阻害性化合物（DMSO中で希釈）の存在下／非存在下、所望の濃度で、一般的には最大10μg/mLで、インキュベーションする。処置期間の最後に、調整培地（conditioned media）を、たとえば、切断断片を解析することにより、β-セクレターゼ活性について解析する。A-βを、特異的な検出抗体を使用するイムノアッセイにより解析することができる。酵素活性は、β-セクレターゼ媒介性のAPP基質の切断を特異的に阻害することを示すため、式（I）の化合物の存在下および非存在下で測定する。
【０８７０】
F：アルツハイマー病の動物モデルにおけるβ-セクレターゼの阻害
様々な動物モデルを使用して、β-セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングすることができる。本発明において有用な動物モデルの例には、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用される動物は、野生型モデルであっても、トランスジェニックモデルまたはノックアウトモデルであってもよい。さらに、哺乳動物モデルは、本明細書中に記載されるように、APP695-SW等のAPPにおける変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルの例は、U.S.特許5,604,102、5,912,410および5,811,633中に記載される。
【０８７１】
Games et al., 1995, Nature, 373:523-527に記載される様に調製されたPDAPPマウスは、推定阻害性化合物の存在下にて、A-β放出のin vivo抑制を解析するために有用である。U.S.特許6,191,166に記載される様に、4ヶ月齢のPDAPPマウスに、トウモロコシ油等のビヒクル中に製剤化した式（I）の化合物を投与する。マウスには、化合物（1〜30 mg/mL、好ましくは1〜10 mg/mL）を投与する。所定の時間の後、たとえば3〜10時間の後、脳を解析する。
【０８７２】
トランスジェニック動物には、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物を投与する。対照動物は非処置であるか、ビヒクルで処置するか、または不活性化合物で処置する。投与は、急性（すなわち、1日あたり一回用量剤形または複数容量剤形）であっても、または慢性（すなわち、投与を数日間かけて毎日繰り返す）であってもよい。時間0に開始して、脳組織または脳脊髄液を選択した動物から取得し、そしてたとえば、A-β検出のための特異的抗体を使用するイムノアッセイにより、A-βを含むAPP切断ペプチドの存在を解析する。試験期間の最後に、動物を犠死させ、そして脳組織または脳脊髄液をA-βおよび／またはβ-アミロイド斑の存在についてスクリーニングする。組織はまた、壊死についても解析する。
【０８７３】
脳組織または脳脊髄液中のA-βの減少、そして脳組織中のβ-アミロイド斑の減少を、式（I）の化合物または式（I）の化合物を含む医薬組成物を動物に対して投与し、そして非処置対照から得られたデータとこのデータを比較することにより、評価する。
【０８７４】
G：ヒト患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病に罹患する患者は、脳内におけるA-βの量の増加を示す。アルツハイマー病患者は、本発明の治療方法の対象となる（すなわち、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与すること）。投与は、試験期間中、毎日繰り返される。day 0から初めて、認知テストおよび記憶テストを、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
【０８７５】
式（I）の化合物を投与した患者は、非処置患者と比較した場合、以下の疾患パラメータの少なくとも1つにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化が示されることが予想される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β；脳または海馬容積；脳内でのA-β沈着；脳内のアミロイド斑；または認知機能および記憶機能についてのスコア。
【０８７６】
H：アルツハイマー病のリスクを有する患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病の素因を有する患者またはアルツハイマー病を発症するリスクを有する患者を、家族性遺伝パターン（たとえば、スウェーデン変異の存在）の認識によるかおよび／または診断パラメータをモニタリングすることによるか、のいずれかにより、同定することができる。アルツハイマー病の素因を有するものとしてまたはアルツハイマー病を発症するリスクを有するものとして同定された患者には、選択された投与様式に適したキャリア中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。投与は、試験期間中毎日繰り返される。day 0にはじめて、認知試験または記憶試験を、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
【０８７７】
本発明の治療方法（すなわち、式（I）の化合物の投与）の対象となる患者は、非処置患者と比較した場合、少なくとも1つの以下の疾患パラメータにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化を示すことが期待される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β；脳または海馬の容積；脳内のアミロイド斑；または認知機能および記憶機能についてのスコア。
【０８７８】
I：化合物がA-β濃度を阻害する効率
本発明は、効果的な式（I）の化合物に関するものである。効率は、以下の様にして、濃度の％として計算する：
効率＝（1−（投与群における全A-β／ビヒクル対照における全A-β））×100％
ここで、“投与群における全A-β”は、化合物で処置した組織（たとえばラット脳）におけるA-βの濃度に対応し、そして“ビヒクル対照における全A-β”は、組織中のA-βの濃度に対応し、A-β産生の％阻害として得られる。統計的な有意性は、Mann Whitney t-testを使用してp-値＜0.05により決定する。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173-181を参照。
【０８７９】
示される場合、ジアステレオマーは、記載される方法を使用する逆相HPLCにより分離した。それぞれの場合において回収された最初の異性体を、ジアステレオマーA、そして二番目の異性体をジアステレオマーBと命名した。示される場合、特定の式（I）の化合物の例は、単一のジアステレオマー（たとえば、ジアステレオマーA）を表す。
【０８８０】
【化１５１−１】
2007528403.tif 000163
【０８８１】
【化１５１−２】
2007528403.tif 000164
【０８８２】
J：アスパラギン酸プロテアーゼと比較したBACEを阻害するための化合物の選択性
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catDについて、選択的であってもよい。ここで、比catD：β-セクレターゼは1よりも大きく、BACE対catDについての選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catDについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50は、catDレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。選択性は、IC50（catD）：IC50（BACE）の比較として報告される。
【０８８３】
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catEについて選択的であってもよい。ここで、比catE：β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catEについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50 は、catEレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。選択性は、比IC50（catE）：IC50（BACE）として報告される。
【０８８４】
薬物動態学的パラメータは、非-コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409-418を参照。
【０８８５】
以下の実施例においては、各値は4回の実験の平均であり、一つの化合物についての複数の値は、1より多い実験を行ったことを示す。
【０８８６】
【化１５２】
2007528403.tif 000165
【０８８７】
K：アミロイド症を阻害するための化合物の経口生物学的利用能
本発明は、経口的に生物学的利用可能な式（I）の化合物を包含する。一般的に、経口生物学的利用能は、全身性循環に到達した経口投与用量の画分として定義される。経口生物学的利用能は、試験化合物の静脈内投与（IV）および経口投与（PO）両方の後、決定することができる。
【０８８８】
経口生物学的利用能は、試験化合物のIV投与およびPO投与の両方の後、オスのSprague-Dawleyラットにおいて決定した。2ヶ月齢のオスラット（250-300 g）に、in-life相の前日に、イソフルレン麻酔下で、頸静脈中にポリエチレン（PE-50）カニューレを外科的に移植した。動物を自由飲水させながら一晩絶食させ、その後翌日に投与した。投与手順は、5 mg/kg（2.5 mL/kg）IV用量（N=3）を頸静脈カニューレに投与してその後塩類溶液でフラッシュするか、または10 mg/kg（5 mL/kg）PO用量（N=3）を食道強制経口投与するかのいずれかからなる。化合物は、5％デキストロース中10％Solutolと共に2 mg/mLの濃度で製剤化した。投与の後、投与後0.016（IVのみ）、0.083、0.25、0.5、1、3、6、9、および24時間に血液を採取し、そしてヘパリン化血漿を遠心分離後に回収した。
【０８８９】
化合物を、メタノールによる血漿タンパク質の沈殿により、サンプルから抽出した。得られた上清を蒸発乾固させ、そしてクロマトグラフィー移動相により再構成させ（0.1％蟻酸中35％アセトニトリル）、そして逆相C18カラム（2×50 mm、5μm、BDS Hypersil）上に注入した。検出は、エレクトロスプレイイオン化の後、タンデム三連四重極質量分析計（LC/MS/MS）上でマルチ-反応-モニタリング実験により促進される。実験的サンプルを、加齢適合ラット血漿を用いて平行して調製された較正曲線と比較して、そして加重1/x直線回帰により定量した。アッセイについての定量限界（LOQ）は、典型的には0.5 ng/mLであった。
【０８９０】
経口生物学的利用能（％F）は、以下の式によりラットにおいて、経口投与後の血漿曝露vs静脈内血漿曝露の比を正規化した用量から計算する。
％F＝（AUCpo／AUCiv）×（Div／Dpo）×100％
ここで、Dは用量であり、そしてAUCは0〜24時間までの血漿濃度-時間曲線下領域（area-under-the-plasma-concentration-time-curve）である。AUCは次に、AUC =（（C2＋C1）／2）×（T2−T1）による線形台形則（linear trapezoidal rule）から計算する。ここで、Cは濃度であり、そしてTは時間である。
【０８９１】
薬物動態学的パラメータは、非-コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409-418を参照。
【０８９２】
【化１５３−１】
2007528403.tif 000166
【０８９３】
【化１５３−２】
2007528403.tif 000167
【０８９４】
L：脳取り込み
本発明は、血液-脳関門を容易に通り抜けるβ-セクレターゼ阻害剤に関する。化合物の血液-脳関門を通過する能力に影響を与える因子には、化合物の分子量、全極性表面積（Total Polar Surface Area；TPSA）、およびlog P（親油性）が含まれる。たとえば、Lipinski, C.A., et al., Adv. Drug Deliv. Reviews, 23:3-25（1997）を参照。当業者は、化合物が血液-脳関門を通過することができる特性を決定するための方法を知っているだろう。たとえば、Murcko et al., Designing Libraries with CNS Activity, J. Med. Chem., 42（24）, pp. 4942-51（1999）を参照。logP値の計算は、Daylight clogPプログラム（Daylight Chemical Information Systems, Inc.）を使用して行った。たとえば、Hansch, C., et al., Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York（1979）；Rekker, R., The Hydrophobic Fragmental Constant, Elsevier, Amsterdam（1977）；Fujita, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 5157（1964）を参照。
【０８９５】
以下のアッセイは、本発明に含まれる化合物の脳への浸透を決定するために使用されたものである。
In-life相：試験化合物を、10μmol/kg（4〜7 mg/kg）で、尾静脈中のIV投与により、CF-1（20-30 g）マウスに投与した。2つの時間点、投与後5分と60分に、回収した。それぞれの時間点につき4匹のマウス（化合物につき全部で8匹のマウス）から、ヘパリン化血漿、そして非-環流の脳を採取した。
【０８９６】
分析相：サンプルを抽出し、そして蒸発乾固させ、その後再構成させて、そして三連四重極質量分析計で流出物をモニタリングしながら、逆相クロマトグラフィーカラム上に注入した。その後、定量を、in vivoサンプルを用いて平行して調製した較正標準から、最小二乗回帰の1/x2加重適合（weighted fit）を用いて行った。loqは、一般的に、血漿および脳についてそれぞれ1 ng/mLおよび0.5 ng/gである。データは、マイクロモル（μM）単位で報告された。脳レベルは、血漿体積（16μL/g）に関して補正した。
【０８９７】
結果：化合物の脳内濃度レベルを2種のマーカー化合物（IndinavirとDiazepam）と比較したところ、本発明の化合物が血液-脳関門を通過することができる能力を示す。Indinavir（HIVプロテアーゼ阻害剤）は、弱い脳浸透性マーカーであり、そしてDiazepamは、血流量に制限を受けるマーカーである。5分および60分でのIndinavirの脳内濃度レベルは、それぞれ0.165μMおよび0.011μMであった。5分および60分でのDiazepamの濃度レベルは、それぞれ5.481μMおよび0.176μMであった。
【０８９８】
【化１５４−１】
2007528403.tif 000168
【０８９９】
【化１５４−２】
2007528403.tif 000169
【０９００】
【化１５４−３】
2007528403.tif 000170
【０９０１】
本発明は、様々な特定のかつ好ましい態様および技術を参照して記載された。しかしながら、本発明の概念および範囲内である限り、多数のバリエーションおよび修飾を行ってもよいことは、理解されるべきである。
【０９０２】
特別に規定されない場合には、本明細書中で使用されるすべての科学用語および技術用語は、本発明が属する分野における当業者により一般的に理解されているのと同一の意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と同様のまたは均等な方法および材料を本発明を実施する際または試験する際に使用することができるが、適切な方法および材料は上述したとおりである。
【０９０３】
さらに、材料、方法および実施例は、説明のみを目的としており、限定を目的としたものではない。本明細書中で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、参考文献としてそれらの全体を援用する。対立する場合には、定義を含む本願明細書が調整をおこなう。
【国際調査報告】
2007528403.tif 000196
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2007528403.tif 000198