(57)【要約】  本発明は細胞内シグナル伝達を遮断し及びそれにより炎症促進性サイトカイン、特にインターロイキン−２（ＩＬ−２）の産生を阻害し及び／又は活性化されたＴ細胞におけるアポトーシスを誘導する新規のジウレア誘導体に関する。本発明はさらに、医薬として使用するためのこのような化合物、ＩＬ−２及び他の炎症促進性サイトカインの産生の阻害及び／又は活性化されたＴ細胞におけるアポトーシスの誘導の阻害が有益である免疫不全の治療のための医薬の製造のための前記化合物の使用、前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬的有効量の前期化合物の投与を含む治療の方法を開示する。式Ｉの化合物。
2007523073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007523073.tif 000009
(式中
Ａは、Ｐｈ−Ｙ（１−３）又はＡｒ−Ｘ（０−２）であり；
Ｒ１は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ及び４−メチル−ピペラジノから選択され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−キノリニル及び５−ピリミジニルから選択され；
Ｘ（０−２）は、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリフルオロメトキシから選択される０個ないし２個の置換基を表し；
Ｙ（１−３）は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される１個ないし３個の置換基を表し；
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
ｎは、１ないし３であり、及び
ｍは、２ないし４である。）
の化合物又は一般式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
一般式Ｉａ
【化２】
2007523073.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ及び４−メチル−ピペラジノから選択され；
Ｙ（１−３）は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される１個ないし３個の置換基を表し；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
ｎは、１ないし３であり、及び
ｍは、２ないし４である。）
を有する請求項１に記載の化合物又は一般式Ｉａの化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
一般式Ｉｂ
【化３】
2007523073.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ及び４−メチル−ピペラジノから選択され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−キノリニル及び５−ピリミジニルから選択され；
Ｘ（０−２）は、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリフルオロメトキシから選択される０個ないし２個の置換基を表し；
Ｙ（１−３）は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される１個ないし３個の置換基を表し、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
ｎは、１ないし３であり、及び
ｍは、２ないし４である。）
を有する、請求項１に記載の化合物又は式Ｉｂの化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１がジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペラジノから選択され；
ｎが１及び２から選択され；
ｍが２及び３から選択され；
Ｙ（１−３）がフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される１個の置換基である、請求項１ないし請求項３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒがフェニル、２−ナフチル及び４−ピリジルから選択され、
ｎが１及び２から選択され；
ｍが２及び３から選択され；
Ｙ（１−３）がフルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから選択される置換基のうちの１つである、請求項１及び請求項３ないし請求項４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−尿素；
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素
１−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド｝−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−尿素；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］エチル｝−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−尿素；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−｛２−［１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジエチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素；
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（３−ジエチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレイド］−プロピル｝−尿素；
１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；
１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（３−ジエチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；及び
１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素
を含む群から選択される、請求項１ないし請求項５のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１ないし請求項６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＩＬ−２及び他の炎症促進性サイトカインの産生の阻害及び／又は活性化されたＴ細胞におけるアポトーシスの誘導が有益である免疫不全の治療のための医薬の製造のための、請求項１ないし請求項６のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記免疫不全が、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄の移植拒絶並びに炎症促進性サイトカイン（特にＩＬ−２）により仲介される免疫反応及び不完全な細胞調節を伴う他の疾患を含む群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記免疫不全が、急性又は慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片対宿主病及び悪性腫瘍性疾患を含む群から選択される、請求項８又は請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
１つまたはそれ以上の医薬的に許容できる補形薬又は担体と混合された、請求項１ないし請求項６のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
補形薬が、充填剤、潤滑剤、香料、着色料、甘味料、緩衝剤、酸化剤、希釈剤及び保存料を含む群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口的に、筋内に、静脈内に、腹腔内に又は皮下に、インプラントを介して、直腸に、鼻内に、経皮的に、局所的に、又は非経口的に投与される、請求項１０ないし請求項１２のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項６に記載の化合物又は請求項１１ないし請求項１３に記載の医薬組成物の医薬的有効量を、ＩＬ−２及び他の炎症促進性サイトカインの産生の阻害及び／又は活性化されたＴ細胞におけるアポトーシスの誘導が有益である免疫不全に罹患している対象へ投与することを含む治療方法。
【請求項１５】
前記免疫不全が、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄の移植拒絶並びに炎色促進性サイトカイン（特にＩＬ−２）により仲介される免疫反応及び不完全な細胞調節を伴う他の疾患を含む群から選択される、請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１６】
前記免疫不全が、急性又は慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片対宿主病及び悪性腫瘍性疾患を含む群から選択される、請求項１４又は請求項１５に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞内シグナル伝達を遮断し、及びインターロイキン−２（ＩＬ−２）の産生を阻害するジウレア誘導体、それらの調製のための方法、それらを含有する組成物、及び自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶及びＩＬ−２仲介性免疫反応と関連した他の疾患、並びに悪性異常増殖疾患に関する臨床治療のための方法及び使用に関する。これら化合物の選択的な免疫変調特性のため、本発明のこれらの化合物及び医薬組成物は急性又は慢性炎症、自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬）、移植片対宿主病（及び臓器又は骨髄の移植拒絶の他の形態）、及び悪性腫瘍性疾患を予防及び治療するのに特に有用である。特に、本発明は、例えば関節リウマチ及び移植片対宿主病の治療に適した新規のジウレア誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔリンパ球は、直接的なエフェクター細胞として及び多数の他の細胞タイプの機能を修飾する調節細胞としての両者として免疫反応における中心的な役割を果たし、前記いずれの細胞も主として身体の欠陥機構に関与する。この調節機能は直接的な細胞間接触を通じてか又はさまざまなサイトカインの分泌を介してのいずれかで提供される。したがって、Ｔ細胞の適切な機能は免疫系内及び免疫系外での正常な恒常性の維持に不可欠である。逆に、それらの機能における異常は免疫学的疾患、例えば自己免疫性、アレルギー及び免疫不全に至りうる。実際、Ｔ細胞の活性化はしばしば、多くの炎症性疾患及び自己免疫疾患における開始事象である。
【０００３】
Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）型のＣＤ４＋Ｔ細胞は炎症性免疫反応を組織化する上で極めて重要な役割を担っている。Ｔｈ１細胞は炎症促進性サイトカインを産生し、炎症促進性サイトカインは細胞仲介性免疫性及び臓器特異的自己免疫疾患の誘導と一般に関連する（Ａｂｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６）。サイトカインＩＬ−２はＴｈ１活性の主要な調節因子である（Ｗａｌｄｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１）。ＩＬ−２はＴ細胞の活性化及び増殖の調節における不可欠な役割を担う自己分泌成長因子である。身体がそれ自体の細胞に対するＴｈ１反応を開始するとき、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患及び乾癬のような自己免疫疾患が生じる。同様に、細胞仲介性免疫性は、移植された臓器の拒絶（同種移植の拒絶）及び骨髄移植後に生じうる深刻な合併症である移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を生じる。ＩＬ−２に加えて、（ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γを含む）他の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインの調節不全も炎症性疾患及び自己免疫疾患の病因において関係があるとされてきた（Ｓａｃｃａ  ｅｔ  ａｌ．  １９９７）。臨床研究はＩＬ−２活性の干渉が生体内における免疫反応を効果的に抑制することを示してきた（Ｗａｌｄｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  １９９３）。従って、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤はこのような免疫抑制を要する患者における免疫反応を選択的に抑制するのに治療上有用である。
【０００４】
多くの自己免疫炎症性疾患の共通の免疫病理学的な顕著な特徴は炎症性組織でのＴ細胞の浸潤及び蓄積である。この過程において関与する１つのメカニズムは、活性化により誘導される細胞死の欠損による自己反応性Ｔ細胞を除去することをし損なうことであり（Ｅｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１）、アポトーシスの欠失が自己免疫性の病因に関与することを示唆する。従って、自己免疫疾患における根本的な免疫調節性欠損を修正する試みをするアプローチには（ＩＬ−２のような）サイトカインを阻害し及び／又は自己反応性Ｔｈ１細胞を欠失する目的の発明が含まれよう。リンパ球の不適切な生存もリンパ腫の発症の増加と関連付けられる（Ｂｌｅｅｓｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３）。さらに、一般に腫瘍の発達に関する重要な面はアポトーシスの抑制であり、及びヒトの腫瘍は細胞自殺を回避するいくつもの異なるメカニズムを利用するように見える（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１）。それゆえ抗アポトーシスメカニズムを回避し及び腫瘍細胞におけるアポトーシスを活性化する戦略は、腫瘍形成を抑制するであろう。
【０００５】
書類ＷＯ０３０５１７９７において、ＩＬ−２／ＩＬ−２受容体（ＩＬ−２Ｒ）結合の小分子阻害剤が記載されている。このアプローチはＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒ結合の増殖性活性を遮断するだろうが、他の炎症促進性サイトカインを阻害し損なう。さらに、ＩＬ−２Ｒαに対して向けられる抗体の使用が記載されている。しかしながら、これらの抗体は経口的には生物学的に利用可能ではない。ＩＬ−２作用の阻害はまた、糖質コルチコイド、シクロスポリン、アザチオプリオン、又はミコフェノール酸モフェチルのようなより一般的な免疫抑制剤の使用により達成できる。これらの化合物は比較的非選択的であり、用量を制限する副作用を許容する。従って、炎症性疾患を予防及び治療するためにＩＬ−２産生を効果的に阻害する化合物についての必要性が存在する。
【０００６】
小分子によるＩＬ−２阻害の先行技術は本発明のジウレア化合物と構造上関連する化合物を記載していない。しかしながら、関連するジウレア誘導体の他の出願は前記文献に記載されている。
【０００７】
米国特許第５３５８９４６号において、アシル補酵素Ａコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）の阻害剤としてのいくつかの尿素誘導体及びアテローム性動脈硬化症の治療のためのそれらの使用が記載されている。
【０００８】
米国特許第６３１６６２３号において、医薬的に有用な化合物を同定するための生物アッセイにおけるスクリーニングに有用なエチレンジアミン化合物のライブラリが記載されている。
【０００９】
ＥＰ０３２５３９７において、対象におけるアシル補酵素Ａコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害するための薬剤の調製に有用なジウレア誘導体が記載されている。
【００１０】
Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９５，  １１７，  ８９−９９において、１，２−ジアミノエタン及び１，３−ジアミノプロパンジウレアの合成及びコンフォメーションが記載されている。
【００１１】
ジウレア誘導体はまたＣＡ  Ｃｈｅｍ−ｃａｔデータベースにおいても見出されうる。これらの化合物の薬理活性は記載されていない。
【００１２】
上述の、特に言及されたジウレアの置換パターン及び使用はそれらを本発明の範囲の外側に置く。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の化合物は、細胞内シグナル伝達を阻害することによるＴ細胞によるＩＬ−２及び他の炎症促進性サイトカインの産生を阻害する。このＩＬ−２の阻害は免疫機能を選択的に抑制するのに治療上有用である。化合物はまた活性化されたＴ細胞におけるアポトーシスの誘導も促進する。このような選択的に抑制される免疫性の結果は、深刻な毒性又は望ましくない副作用なしで末梢血液リンパ球及び細胞の免疫反応の細胞増殖を低下することを含む。したがって、活性化されたＴ細胞におけるＩＬ−２産生の阻害及び／又はアポトーシスの誘導は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄の移植拒絶及びＩＬ−２仲介性免疫反応及び細胞調節不全と関連した他の疾患を含む、さまざまな免疫不全を予防及び治療するための興味深い手段である。特に、前記化合物は急性又は慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片対宿主病（及び臓器又は骨髄の移植拒絶の他の形態）、及び悪性腫瘍性疾患を予防又は治療するために使用し得る。
【００１４】
本発明の対象となる問題は、それらの薬理学的特性の力によって、実験モデルにおける高い効能及び低レベルの副作用とともに、病理学的炎症、自己免疫性又は他の病理学的細胞調節と関連した疾病の治療において価値があると考慮される化合物を提供することである。本発明に含まれるのはまた、ＩＬ−２産生の阻害のための薬剤の調製のための化合物の使用である。これらの化合物はまた腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）のような他の炎症促進性サイトカインの産生を阻害し、アポトーシス（活性化により誘導される細胞死）を促進する。特定の面において、本発明は、ＩＬ−２産生の阻害のための薬剤の調製、疾病病理学がＩＬ−２産生及びＴ細胞活性化を阻害することによって治療上修飾し得る疾病を治療する方法を提供する。このような疾病の例は炎症性疾患及び自己免疫疾患、臓器移植拒絶、並びに悪性腫瘍性疾患である。特に、前記化合物は急性又は慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片対宿主病（及び臓器又は骨髄の移植拒絶の他の形態）、及び悪性腫瘍性疾患を予防又は治療するのに使用し得る。特に、本発明は例えば関節リウマチ及び移植片対宿主病の治療に適した新規のジウレア誘導体に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一面において、本発明は式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００１６】
【化４】
2007523073.tif 000003
ＡはＰｈ−Ｙ（１−３）又はＡｒ−Ｘ（０−２）であり、
Ｒ１はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、及び４−メチル−ピペラジノ、及びフルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルから選択される置換基と未置換の又は置換されたフェニルから選択され、
Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−キノリニル、及び５−ピリミジニルから選択され、
Ｘ（０−２）はＣ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリフルオロメトキシから選択される０個ないし２個の置換基を呈し、
Ｙ（１−３）はフルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される１個ないし３個の置換基を呈し、
Ｚは０又はＳであり、
ｎは１ないし３であり、及び
ｍは１ないし４、好ましくは２ないし４である、
【００１７】
ある実施態様において、この化合物は、式Ｉａを有するか又は式Ｉａの化合物の医薬的に許容できる塩である。
【００１８】
【化５】
2007523073.tif 000004
Ｒ１はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、及び４−メチル−ピペラジノから選択され、
Ｙ（１−３）はフルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される１個ないし３個の置換基を呈し、
ＺはＯ又はＳであり、
ｎは１ないし３であり、及び
ｍは２ないし４である。
【００１９】
別の実施態様において、化合物は式Ｉｂを有するか又は式Ｉｂの化合物の医薬的に許容できる塩である。
【００２０】
【化６】
2007523073.tif 000005
Ｒ１はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、及び４−メチル−ピペラジノから選択され、
Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−キノリニル、及び５−ピリミジニルから選択され、
Ｘ（０−２）はＣ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖又は非分岐鎖アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリフルオロメトキシから選択される０個ないし２個の置換基を呈し、
Ｙ（１−３）はフルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される１個ないし３個の置換基を呈し、
Ｚは０又はＳであり、
ｎは１ないし３であり、及び
ｍは２ないし４である。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様において、
Ｒ１がジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペラジノから選択され、
ｍが２及び３から選択され、
ｎが１及び２から選択され、
Ｙ（１−３）がフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される１個の置換基である。
【００２２】
本発明のさらに別の実施態様において、
Ａｒがフェニル、２−ナフチル及び４−ピリジルから選択され、
ｍが２及び３から選択され、
Ｙ（１−３）がフルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルから選択される置換基のうちの１つである。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、前記化合物は、
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素、
１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−尿素、
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素
１−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド｝−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−尿素、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］エチル｝−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−尿素、
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−｛２−［１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジエチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素、
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（３−ジエチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレイド］−プロピル｝−尿素、
１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、
１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（３−ジエチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、及び
１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素
を含む群から選択される。
【００２４】
第二の面において、本発明は医薬としての使用のための上述のような化合物に関する。
【００２５】
第三の面において、本発明は、ＩＬ−２及び他の炎症促進性サイトカインの産生の阻害及び／又は活性化されたＴ細胞におけるアポトーシスの誘導が有益である免疫不全の治療のための医薬の製造のための、上述のような化合物の使用に関する。
【００２６】
前記使用のある実施態様において、前記免疫不全は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄の移植拒絶、及び炎症促進性サイトカイン（特にＩＬ−２）により仲介される免疫反応及び不完全な細胞調節を伴う他の疾患を含む群から選択される。
【００２７】
前記使用の別の実施態様において、前記免疫不全は、急性又は慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片対宿主病及び悪性腫瘍性疾患を含む群から選択される。
【００２８】
第四の面において、本発明は１つ以上の医薬的に許容できる補形薬又は担体と混合された、上述の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
前記医薬組成物のある実施態様において、補形薬は、充填剤、潤滑剤、香料、着色料、甘味料、緩衝剤、酸化剤、希釈剤及び保存料を含む群から選択される。
【００３０】
別の実施態様において、前記医薬組成物は、経口的に、筋内に、静脈内に、腹腔内に又は皮下に、インプラントを介して、直腸に、鼻内に、経皮的に、局所的に、又は非経口的に投与される。
【００３１】
第五の面において、本発明は、医薬的有効量の上述の化合物又は医薬組成物を、ＩＬ−２及び他の炎症促進性サイトカインの産生の阻害及び／又は自己反応性Ｔ細胞におけるアポトーシスの誘導が有益である、免疫不全に苦しむ対象へ投与することを含む治療方法に関する。
【００３２】
ある実施態様において、前記免疫不全は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄の移植拒絶、及び炎色促進性サイトカイン（特にＩＬ−２）により仲介される免疫反応及び不完全な細胞調節を伴う他の疾患を含む群から選択される。
【００３３】
別の実施態様において、前記免疫不全は、急性又は慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片対宿主病及び悪性腫瘍性疾患を含む群から選択される。
【００３４】
前記請求項において開示される本発明のすべての実施態様はこれにより本明細書に含まれる。以下の実施例は本発明の範囲を制限することなく、本発明を説明するよう企図される。
【００３５】
実施例
式（Ｉ）の化合物は前記文献によって周知の方法及び以下の方法によって調製され得る。
【００３６】
方法Ａ：
式（Ｉ）の化合物は本分野で周知の方法により調製され得る。調製の一般的な方法はスキームＡ（「対称性」ジウレア誘導体）及びスキームＢ（「非対称性」ジウレア誘導体）に示されている。
【００３７】
【化７】
2007523073.tif 000006
【００３８】
【化８】
2007523073.tif 000007
【００３９】
式（Ｉａ）の「対称性」ジウレア誘導体は既存の方法、例えばイソシアン酸塩誘導体（ＩＩ）をジアミン誘導体（ＩＩＩ）と、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応させることによって調製されて得る（スキームＡ）。前記ジアミン（ＩＩＩ）は、まず、ｔ−ＢＯＣ（中間体（Ｖ））のように、既存の方法によって保護され得、又はジアシルを過度に還元して「非対称性」ジウレア誘導体（Ｉｂ）を生成するために使用できる（スキームＢ）。
【００４０】
以下の実験に関する記載において、化合物の名称を作成するためにＡｕｔｏＮｏｍ基準が使用された。
【００４１】
中間的誘導体（ＩＩＩ）の合成
【実施例１】
【００４２】
Ｎ１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−エタン−１，２−ジアミン
水（２０ｍｌ）に溶解した１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸（３４ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、水（７０ｍｌ）に溶解したエチレンジアミン（２４ｇ、１ｍｏｌ）の溶液へ添加した。前記反応混合物を一晩撹拌及び還流した。前記溶液が飽和するまでＮａＯＨ（約２０ｇ）を添加した。前記溶液を何回もエーテルで抽出した。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ及び蒸発させた。得られた油を蒸留し（１０８〜１０９℃／９ｍｂａｒ）、表題化合物を得た（１６ｇ、５１％）。
【００４３】
商業上入手できない他の中間的誘導体（ＩＩＩ）を上述と同じ方法で合成した。
【００４４】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、沸点７５〜８０℃／１２〜１０ｍｂａｒ、収率４０％。
【００４５】
Ｎ１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−１，２−ジアミン、沸点１１８℃／１４ｍｂａｒ、収率７１％。
【００４６】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’―ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、沸点９２〜９５℃／１２〜１５ｍｂａｒ。
【００４７】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピル−エタン−１，２−ジアミン、沸点１１０〜１１３℃／１１〜１４ｍｂａｒ。
【００４８】
Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−プロパン−１，３−ジアミン、沸点８２℃／１０ｍｂａｒ。
【００４９】
Ｎ１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−プロパン１，３−ジアミン、沸点１１４〜１２０℃／１１ｍｂａｒ。
【００５０】
式（Ｉ）のジウレア誘導体の合成
スキームＡ（式Ｉａの「対称性」ジウレア）
【実施例２】
【００５１】
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、（化合物Ｊ）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に溶解した１−イソシアン酸−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解したＮ１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−エタン−１，２−ジアミン（０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃でＮ２の下で滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。前記溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３で処理した。前記表題化合物を沈殿及び回収して得た（０．９ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．８３−１．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４３  （２Ｈ，  ｔ），  ３．５５  （４Ｈ，  ｑ），  ７．４４−７．６０  （８Ｈ，  ｍ）。
【００５２】
実施例２に記載される方法によって調製される他の「対称性」ジウレア誘導体は、以下のとおりである。
【００５３】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素；収率８１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １，０３  （６Ｈ，  ｔ），  ２．６５  （４Ｈ，  ｑ），  ２．７４  （２Ｈ，  ｄ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｄ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｓ）  ７．１１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１６−７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．７０  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)，  １２．４１  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【００５４】
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、（化合物Ｋ）；収率７７％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６０−１．７０  （６Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．５４  （６Ｈ，  ｍ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．１４−７．２６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ），  ７．５３−７．７１  （４Ｈ，  ｍ），  １１．０７  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【００５５】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、塩酸塩、（化合物Ａ）；収率６５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-ｄ６）：  δ  １．２５  （６Ｈ．  ｔ），  ３．１−３．４  （８  Ｈ．  ｍ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７２  (２Ｈ，  ｔ)，  ６．９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  (１Ｈ  ｄ)，  ７．４２  （２Ｈ，  ｔ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０２  (２Ｈ,  ｄ)  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．９４  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【００５６】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率８２％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-ｄ６）：  δ  ０．９９  （６Ｈ，  ｔ），  ２．５４−２．６７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．４８  （６Ｈ，  ｍ），  ６．４０  （Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．５４−７．６４  （８Ｈ，  ｍ），  ９．１３  （１Ｈ，  ｓ）。
【００５７】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、塩酸塩；収率８３％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-ｄ６）：  δ  １．２２  （６Ｈ，  ｔ），  ３．３−３．４  （８  Ｈ．  ｍ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｔ）  ３．６８  （２Ｈ，  ｔ）  ６．６８−６．８  （３Ｈ，  ｍ），  ７，１  （１Ｈ，  ｄ）  ７．２１−７．２８  （２Ｈ，  ｍ）  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ）  ７．４８  （１Ｈ，  ｔ）  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ）  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ）  ９．３４  （１Ｈ，  ｓ）  ９，７７  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【００５８】
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-ｄ６）：  δ  １．０５  （６Ｈ，  ｔ），  ２．５８−２．７３  （６Ｈ．  ｍ），  ３．３５−３．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｓ  ブロード），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．０８−７．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ  ブロード），  １１．３４  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【００５９】
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−尿素、（化合物Ｅ）；収率７２％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-ｄ６）：  δ  ２．２５  （６Ｈ，  ｓ），  ２．４８  （２  Ｈ，  ｔ），  ３．２２−３．４２  （８Ｈ，  ｍ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６−７．４２  （８Ｈ，  ｍ），  ８．８１  （１Ｈ，  ｓ）。
【００６０】
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；ＣＨＣｌ３から結晶化、（化合物Ｃ）；収率７１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-ｄ６）：  δ  １．7２  （４Ｈ，  ｓ），  ２．５４（４Ｈ，  ｓ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２１−３．２９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３５−３．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６７  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【００６１】
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；エーテルから結晶化；収率８５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６６  （２Ｈ，  ｓ），  １．９０  （４Ｈ．  ｓ），  ２．７３  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｄ），  ３．４０−３．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ６．６１  （１Ｈ，  ｔ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．００−７．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  １１．２６  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【００６２】
１−｛２−［１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化；収率８５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８１−１．８９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．６０  （６Ｈ．  ｍ），  ３．４７−３．５４  （６Ｈ，  ｍ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．３５  (２Ｈ，  ｄ）  ７．４３  （４Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ），  １０．３２  (１Ｈ，  ブロード)。
【００６３】
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率５２％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．７８−１．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４０−３．５４  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｔ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８８  （２Ｈ，  ｄ）。
【００６４】
１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率４８％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．００  （１２Ｈ，  ｄ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１０−３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．５４  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．５９  （８Ｈ，  ｍ）。
【００６５】
１−フェネチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率９１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．８８  （２Ｈ，  ｔ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｔ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｔ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２１−７．４０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ）。
【００６６】
スキームＢ（式Ｉｂの「非対称性」ジウレア）
中間的誘導体（Ｖ）の合成、代替例１
【実施例３】
【００６７】
［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル
ジ−第三ブチル二炭酸（６９０ｍｇ、３．ｌｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液を、Ｎ１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−エタン−１，２−ジアミン（５７０μｌ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解して撹拌された溶液へ０℃で滴下して添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ及びＭＥＯＨ／ＴＥＡ９９：１を溶離剤として使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を多く含む画分の真空濃縮により表題化合物（７２８ｍｇ、８９％）が提供された。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０２  （６Ｈ，  ｔ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  ２．４８−２．５８  （６Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｔ），  ２．７４  （２Ｈ，  ｔ），  ３．１７−３．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【００６８】
以下の中間体（Ｖ）型を実施例３のように合成した。
【００６９】
［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００７０】
［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００７１】
［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００７２】
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００７３】
［２−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００７４】
［３−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸第三ブチルエステル
［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００７５】
中間的誘導体（Ｖ）の合成、代替例２。
【実施例４】
【００７６】
［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル
（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し撹拌した溶液へ添加した。反応混合物を一晩還流した。水（５０ｍｌ）を添加し、及び前記混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題化合物（４１１ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  １．６７  （２Ｈ，  ｔ），  １．７６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．４９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｔ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｔ）。
【００７７】
以下の中間体（Ｖ）型を実施例４のように合成した。
【００７８】
［２−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００７９】
｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００８０】
中間的誘導体（ＶＩＩ）の合成。
【実施例５】
【００８１】
｛２−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル
［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１−イソシアン酸−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ  ＮＨ２カラムに通過させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、まずＥｔＯＡｃ及び次にＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（１８０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０７  （６Ｈ，  ｔ），  １．４０  （９Ｈ，  ｓ），  ２．６６  （６Ｈ，  ｑ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｑ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｄ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｔ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ），  １１．２１  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【００８２】
以下の中間体（Ｖ）型を実施例５と同じ方法で合成した。
【００８３】
｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００８４】
｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００８５】
｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００８６】
｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００８７】
｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００８８】
｛２−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００８９】
｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９０】
｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９１】
｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９２】
｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９３】
｛２−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９４】
｛２−［１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９５】
｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９６】
｛３−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９７】
｛２−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９８】
｛２−［１−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル。
【００９９】
中間的誘導体（ＶＩＩＩ）の合成。
【実施例６】
【０１００】
１−（２−アミノ−エチル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
｛２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−エチル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解した２ＭのＨＣｌ溶液中に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物の表題化合物（１２４ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０８  （６Ｈ，  ｔ），  δ  １．４３  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６０−２．７０  （６Ｈ，  ｍ），  ２．９０  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３６−３．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ），  １１．１５  (１Ｈ，  ｓ)。
【０１０１】
その他の中間体（ＶＩＩＩ）型を実施例６と同じ方法で合成した。
【０１０２】
１−（２−アミノ−エチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−チオ尿素。
【０１０３】
１−（２−アミノ−エチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素。
【０１０４】
１−（２−アミノ−エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素。
【０１０５】
１−（２−アミノ−エチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−尿素。
【０１０６】
式（Ｉｂ）の「非対称性」ジウレア誘導体の合成。
【実施例７】
【０１０７】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、（化合物Ｂ）
１−（２−アミノ−エチル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（７８．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した溶液を室温で撹拌し、及び１−イソシアン酸−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（３１．２μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨを溶離剤として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより前記粗材料を精製した。生成物を多く含む画分の真空濃縮により表題化合物（９２ｍｇ、７６％）が提供された。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１０  （６Ｈ，  ２ｔ），  ２．６５−２．７７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （６Ｈ，  ｓ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．０６−７．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ）  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ７，９８  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  １１．７０  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【０１０８】
実施例７に記載される方法によって調製される式（Ｉ）の他の「非対称性」ジウレア誘導体は、以下である。
【０１０９】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−尿素；収率５１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０１  （６Ｈ，  ｔ），  ２．６３  （４Ｈ，  ｑ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｄ），  ３．５５−３．６９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ），  ６．１８  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)，  ７．１８  （４Ｈ，  ｔ）  ７．２５−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  １２．６  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【０１１０】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、塩酸塩（化合物Ｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．８２  （６Ｈ，  ２ｓ），  ３．２０−３．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｔ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ），  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．９１  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【０１１１】
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率７１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３７  （６Ｈ，  ｓ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３４  （６Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１−６．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （４Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６  (２Ｈ，  ｄ)，  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  １１．５８  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１１２】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、（化合物Ｆ）；収率７４％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０６  （６Ｈ，  ｔ），  ２．５９−２．７１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （６Ｈ，  ｓ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （４Ｈ，  ｄ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  １１．５５  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【０１１３】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジエチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率４５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０８  （６Ｈ，  ｔ），  ２．６１−２．７４  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （６Ｈ，  ｓ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６−７．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６  (２Ｈ，  ｄ)，  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  １１．６４  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１１４】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４５−２．０７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ３．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ３．７７  (３Ｈ，  ｓ)，  ３．８７  （２Ｈ，  ｄ），  ３，９３  （２Ｈ，  ｄ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ）  ７．２３  （１Ｈ，  ｔ），  ７．２８−７．３９  (４Ｈ，  ｍ)。
【０１１５】
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率１００％、（化合物Ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５４  （２Ｈ，  ｓ），  １．６５  （４Ｈ，  ｓ），  ２．６１  （６Ｈ，  ｄ），  ３．４７  （６Ｈ，  ｄ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１１−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．５２  (４Ｈ，  ｍ)，  ７．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）  １１．０４  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１１６】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率５１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５３  （２Ｈ，  ｓ）  １．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （６Ｈ，  ｄ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （４Ｈ，  ｄ），  ７．４５  （４Ｈ，  ｄ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．９７  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【０１１７】
１−（４−クロロ−ベンジル）−１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド｝−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率７３％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．３０  （２Ｈ，  ｔ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｔ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２９−７．３９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｄ）  ７．７１  (２Ｈ，  ｄ)。
【０１１８】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−尿素、（化合物Ｍ）；収率２１％。
Ｅｓｉ−Ｍｓ  ｍ／ｚ  ５４７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１９】
１−｛３−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−１−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率８７％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６６−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５６−２．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９−３．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｔ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｔ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０３−７．１５（２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  １１．４７  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【０１２０】
１−｛２−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−ナフタレン−１−イル−尿素；収率６９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０１  （６Ｈ，  ２ｔ），  ２．５２−２．６３  （６Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｄ），  ３．３９−３．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２５−７．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｔ），  ７．５６−７．７１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ），  １１．２５  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１２１】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−ナフタレン−１−イル−尿素；収率６９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９７  （６Ｈ，  ｔ），  ２．４３−２．５８  （６Ｈ，  ｍ，  ブロード），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３９  （４Ｈ，  ｓ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３５−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｔ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９１−７．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １０．９８  (１Ｈ，  ｓ，  ブロード)。
【０１２２】
１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（３−ジエチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率１００％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０５  （６Ｈ，  ｔ），  １．７９−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｔ），  ２．６９  （４Ｈ，  ｑ），  ３．４６  （６Ｈ，  ｓ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）  ７．０４  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  １０．３２  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１２３】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−｛３−ジエチル−アミノ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率１００％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０４  （６Ｈ，  ｔ），  １．７９−１．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｔ），  ２．６５  （４Ｈ，  ｑ），  ３．４５  （６Ｈ，  ｓ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．０６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３７−７．５７  （５Ｈ，  ｍ），  １０．３０  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１２４】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率７０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０８  （６Ｈ,  ｔ），  １．１６  （６Ｈ，  ｔ），  ２．６１−２．７４  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．４５  （６Ｈ，  ｍ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｔ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｑ），  ６．６４  （２Ｈ,  ｄ），  ７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ），  １１．２６  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１２５】
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率７８％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．７９−１．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４８−３．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．２８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ）。
【０１２６】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率２５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５２  （２Ｈ，  ｓ），  １．５８−１．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．６６  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．５０  （６Ｈ，  ｍ），６．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６−７．１１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．７６  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１２７】
１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、（化合物Ｄ）；収率１０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５１  （２Ｈ，  ｓ），  １．５６−１．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．６４  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３７−３．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｓ），６．９１−６．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．２４  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ,  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ブロード），  １０．８９  （１Ｈ，  ブロード）。
【０１２８】
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率５９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４２  （６Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｄ），  ３．４１−３．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１３−７．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  １１．７４  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１２９】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；ＣＨＣｌ３：ヘキサンから再結晶化；収率６３％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５２  （２Ｈ，  ｓ），  １．６１−１．７０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６４  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （４Ｈ，  ｓ），  ３．４６−３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ６，８５−６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１７  （１Ｈ,  ｔ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．６５  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１３０】
１−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；収率５８％。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４８  （２Ｈ，  ｓ），  １．５７−１．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．６２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３６−３．４９  （６Ｈ，  ｍ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｔ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｄ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ），  １０．５２  （１Ｈ，  ブロード）。
【０１３２】
１−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、（化合物Ｈ）；収率６８％。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８５  （４Ｈ，  ｓ），  ２．５９  （２Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ２．９０−２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．４９  （６Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４９  （３Ｈ，  ｄ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８４  （２Ｈ，  ｄ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３５  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  １０．１３  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１３４】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率８４％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８０−１．９４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８４  （２Ｈ，  ｄ），  ３．４０−３．５２  （６Ｈ，  ｍ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０７−７．１６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ブロード），  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｄ），  １１．４１  （１Ｈ，  ブロード）。
【０１３５】
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率５２％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８７  （４Ｈ，  ｓ），  ２．６９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４４  （６Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７４  （２Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ），  １１．２１  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）。
【０１３６】
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレイド］−プロピル｝−尿素；収率６５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．７７−１．９３  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （２Ｈ，  ｔ），３．２５  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ），  ７．２７−７．３８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．５６  （４Ｈ，  ｍ）。
【０１３７】
１−（３−クロロ−フェニル）−３−｛３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−尿素；収率７８％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．８０−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  １．９６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．９１−３．１１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｔ），  ６，９５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１４−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ）。
【０１３８】
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率７０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．７８−１．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４３−３．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５０−７．６０  （４Ｈ，  ｍ）。
【０１３９】
１−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−［１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率９４％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７５−１．９１  （６Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４０−３．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４７  （２Ｈ，  ｄ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  １０．２８  （１Ｈ，  ｓ）。
【０１４０】
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛２−［１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素；収率４３％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７７−１．９４  （６Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．６４  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．１５  （３Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ），  １０．２５  （１Ｈ，  ｓ）。
【０１４１】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．７５−１．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３８−３．５１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６０  （２Ｈ，  ｄ）。
【０１４２】
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．７５−１．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４０−３．５５  （６Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｔ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｔ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６１  （２Ｈ，  ｄ）。
【０１４３】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．１０  （１２Ｈ，  ｄ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．１０−３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６−７．５７  （４Ｈ，  ｍ）。
【０１４４】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．０９  （１２Ｈ，  ｄ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０６−３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．５７  （４Ｈ，  ｍ）。
【０１４５】
１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．１０  （１２Ｈ，  ｄ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．１１−３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．５４  （６Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｔ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６−７．５６  （４Ｈ，  ｍ）。
【０１４６】
１−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−ナフタレン−１−イル−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．２８  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３６−３．５１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．５２  （７Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６４  （２Ｈ，  ２ｄ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ）。
【０１４７】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７４−１．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３１−２．５８  （１０Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （６Ｈ，  ｓ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ７．０６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５０  （４Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード），  ９．３２  （１Ｈ，  ｓ）。
【実施例８】
【０１４８】
１−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−キノリン−６−イル−尿素、（化合物Ｉ）
２，４，６−トリクロロ−［１，３，５］トリアジン（３５５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した溶液へ、４−メチルモルフォリン（５８４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＣＨ２Ｃｌ２に混合したキノリン−６−カルボン酸（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。反応混合物を０℃で４．５時間撹拌した。セライトを通じて溶液をろ過し、ＮａＮ３（３７５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を前記ろ液へ添加した。この反応混合物を室温で一晩継続して撹拌したままにしておいた。溶液をまずＮａ２ＣＯ３で抽出した後、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び蒸発させた。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンを溶離剤として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより前記粗生成物を精製した。生成物を多く含む画分の真空濃縮によりアジ化キノリン−６−カルボニル（３１０ｍｇ、２８％）が提供された。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４９  （１Ｈ，  ｑ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２６  （２Ｈ，  ｄ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０２  （１Ｈ，  ｄ）。
【０１４９】
温度及び圧力の調節を備えた電子レンジを使用して、マイクロ波により補助された反応をキャップのついたバイアル中で実行した。アジ化キノリン−６−カルボニル（２９．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を１１０℃で１５分間加熱した。１−（２−アミノ−エチル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。１００：１のＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎを溶離剤として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製した。この生成物を多く含む画分の真空濃縮により表題化合物（４５ｍｇ、５５％）が提供された。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９０  （４Ｈ，  ｓ），  ２．７５  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８７  （２Ｈ，  ｄ），  ３．５２  （６Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｓ，  ブロード）  ７．２２−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄ），  ８．７５  （１Ｈ，  ｄ），  １１．４２  （１Ｈ，  ｓ）。
【０１５０】
式（Ｉａ）の他の「対称性」ジウレア誘導体を実施例２に記載される方法によって調製した。これらは以下の通りである。
【０１５１】
１−ベンジル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素。
【０１５２】
３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ジエチル−アミノ−エチル）−尿素。
【０１５３】
１−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素。
【０１５４】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素。
【０１５５】
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素。
【０１５６】
１−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１５７】
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素。
【０１５８】
１−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素。
【０１５９】
１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素。
【０１６０】
１−｛２−［１−ベンジル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１６１】
１−｛２−［１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１６２】
１−｛２−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素。
【０１６３】
３−（３−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−尿素。
【０１６４】
１−｛２−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１６５】
１−｛３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１６６】
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−尿素。
【０１６７】
実施例７に記載の方法によって調製される式（Ｉｂ）の他の「非対称性」ジウレア誘導体は以下の通りである。
【０１６８】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１６９】
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７０】
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７１】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７２】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−チオ尿素。
【０１７３】
１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７４】
１−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７５】
１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７６】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７７】
１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−１−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７８】
１−｛３−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１７９】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−ナフタレン−１−イル−尿素。
【０１８０】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−ナフタレン−１−イル−尿素。
【０１８１】
１−｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チオウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１８２】
１−｛２−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素・
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛２−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素。
【０１８３】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−チオ尿素。
【０１８４】
１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チオ尿素。
【０１８５】
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素。
【０１８６】
１−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素。
【０１８７】
１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−１−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１８８】
１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１８９】
１−｛２−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−ナフタレン−１−イル−尿素。
【０１９０】
１−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−尿素。
【０１９１】
１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素・
１−｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−チオウレイド］−エチル｝−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１９２】
１−｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チオウレイド｝−エチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１９３】
１−｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チオウレイド｝−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１９４】
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１９５】
１−｛２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１９６】
１−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−１−［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０１９７】
薬理学的方法
ＩＬ−２産生の阻害について式（I）の化合物をアッセイした。
【０１９８】
ＩＬ−２産生の阻害
評価される化合物をＤＭＳＯへ溶解し、一連の希釈した前記化合物をＤＭＳＯ中で調製した。その一連を細胞培養用培地（ウルトラグルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）の入ったＲＰＭＩ１６４０）中でさらに希釈し、総量２００μｌ中の０．１％のＤＭＳＯのアッセイ終濃度を得た。前記化合物を不透明な白色アッセイプレートにコントロールとともに播種した（２μｌ／ウェル）。
【０１９９】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を健常なボランティアから採血したヒト血液から、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅにわたる密度勾配分離により単離した。磁気細胞選別（ＭＡＣＳ）を使用する陽性選択を使用してＴ細胞（ＣＤ４＋）を得た。前記細胞を細胞培養用培地（ウルトラグルタミン、１０％ＦＣＳ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び０．１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン）中で１ｍｌあたり１×１０６個の細胞で再懸濁した。
【０２００】
希釈した化合物を含有するアッセイプレートへ前記細胞（１×１０５個／ウェル）を添加し、及び３７℃で５％二酸化炭素の湿度の高い大気中で３０分間プレインキュベートした。前記細胞を１０ｎｇ／ｍｌのホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）及び２５０ｎｇ／ｍｌのイオノマイシンで刺激し、及び前記プレートを３７℃で５％二酸化炭素の湿度の高い大気中で４時間インキュベートした。約１００μｌの上清を回収し、個別のマイクロタイタープレートへ転移し、及び残余細胞を溶解した（ヌクレオチド放出試薬、ＶｉａＬｉｇｈｔ（Ｒ）、Ｃａｍｂｒｅｘ）。前記プレートをすべて分析時まで−２０℃で維持した。ヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）を製造者の説明書に従って標準的なＥＬＩＳＡキット（ＯｐｔＥＩＡ（Ｒ）、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）により分析した。すべて製造者の仕様書に従って、ルシフェラーゼ（ＡＴＰ監視試薬、ＶｉａＬｉｇｈｔ（Ｒ）、Ｃａｍｂｒｅｘ）を溶解した細胞へ添加し及び発光を測定することによって、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の含有量を測定することによって生存率を査定した。
【０２０１】
化合物の各濃度の％効果を、未処置の刺激された細胞と比較して算出した。修正されたＨｉｌｌプロット（ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ）である非線形回帰を使用してｙ＝５０％（ＩＣ５０）についての濃度を算出した。
【０２０２】
他のサイトカインの阻害
特定のサイトカインについて、末梢血単核細胞、適切な刺激、及び商業上入手可能なＥＬＩＳＡキットを使用する同様の方法によって、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの阻害を示した。
【０２０３】
アポトーシスの誘導
アポトーシスの誘導は細胞に対するアネキシンＶ結合を測定することによって観察できる（Ｖａｎ  Ｅｎｇｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  １９９８）。初代ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を上述のように健常なボランティアからの末梢血から単離した。精製直後に、１０％ＦＣＳ、ゲンタマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）及びピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）の添加されたＲＰＭＩ１６４０培地中に１ｍｌあたり２×１０６個の細胞の密度で細胞を培養した。製造者の説明書に従って、ＡｐｏＡｌｅｒｔアネキシンＶ−ＦＩＴＣアポトーシスキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用することによって細胞をアネキシンＶ−ＦＩＴＣ及びヨウ化プロピジウムで染色した。ＦＡＣＳｃａｎ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用してフローサイトメトリ分析を実行した。
【０２０４】
あるいは、アポトーシスの誘導はカスパーゼ−基質ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）の開裂を測定して示すことができる（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６）。１ｍＭｐ−ニトロフェニルホスフェート（ＰＮＰＰ）、１０ｍＭβグリセロリン酸、１００μＭバナジン酸Ｎａ及び１ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の添加された２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．７、２５０ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＥＤＴＡ、３ｍＭＥＧＴＡ、０．５％ＮＰ−４０を含有する５０μｌの緩衝液中にＰＢＳで洗浄しておいた２×１０６個の細胞を溶解することによって細胞溶解液を調製した。Ｂｉｏ−Ｒａｄｓタンパク質アッセイを使用することによってタンパク質濃度を決定した後、あらかじめセットしておいたＮｕＰＡＧＥ（Ｒ）トリス−ビスゲル（Ｎｏｖｅｘ）へ等量のタンパク質を負荷した。電気泳動後、前記タンパク質をニトロセルロース膜へ転写し、ＰＡＲＰに対して向かうポリクローナルウサギ抗体（Ｒｏｃｈｅ）で標識した。西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合型二次抗体及びＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）とのインキュベーション後にタンパク質を可視化した。
【０２０５】
アポトーシスを測定するための別の方法には特異的ＤＮＡ断片化を可視化することが含まれる（Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９）。製造者の説明書に従って、Ｓｕｉｃｉｄｅ−Ｔｒａｃｋ  ＤＮＡラダー単離キット（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を使用してＤＮＡを抽出した。臭化エチジウムの存在下での１．５％アガロースゲル上でＤＮＡの断片化を可視化した。
【０２０６】
検査結果の要約
好ましい化合物のうち、１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−尿素、塩酸塩を以下、化合物Ａと呼ぶ。
【０２０７】
ヒトＴ細胞におけるＰＭＡ／イオノマイシンにより刺激されるＩＬ−２産生に及ぼす化合物Ａの効果を決定した（図１）。化合物ＡのＩＣ５０は２±１μＭ（平均±標準偏差、ｎ＝３０）であった。
【０２０８】
ＩＬ−２産生に及ぼす同様の効果を示す他の化合物の実施例は以下の表１に示されている（化合物Ａについての結果を含む）。
【０２０９】
【表１】
2007523073.tif 000008
【０２１０】
ヒト末梢血単核細胞におけるＰＭＡ／イオノマイシンにより刺激されるＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの産生に及ぼす化合物Ａの効果を測定した。化合物ＡのＩＣ５０値はＩＬ−６については３±１μＭ（平均±標準偏差、ｎ＝３）、ＴＮＦ−αについては３±１μＭ（平均±標準偏差、ｎ＝３）及びＩＦＮ−γについては４±１μＭ（平均±標準偏差、ｎ＝３）であった。
【０２１１】
ヒトＴ細胞におけるアポトーシス誘導に及ぼす化合物Ａの効果を上述の方法によって決定した。有意なアポトーシス誘導が４μＭ以上の化合物Ａで観察された。
【０２１２】
効果的な量の式（Ｉ）の化合物は、投与の通常の経路により、治療を要する患者へ好ましく投与され、効果的な量の前記活性成分と１つ以上の適切な医薬的に許容可能な補形薬又は担体とを含む通常の医薬組成物において処方される。このような組成物はさまざまな形態、例えば、経口投与のために調製される溶液、懸濁液、乳化剤、錠剤、カプセル、及び粉末、吸入のためのエアロゾル、非経口投与のための滅菌溶液、直腸投与のための坐薬又は適切な局所処方剤の形態を取り得る。適切な医薬製剤のための選択及び調製のための既存の手段は例えば「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍ．  Ｂ．  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  （１９８８）に記載されている。
【０２１３】
関節リウマチの治療において使用するための適切な毎日の用量は体重１ｋｇあたり０．０００５〜約１０ｍｇの間、特に体重１ｋｇあたり０．００５〜１ｍｇの間で変動することが意図され、この用量は治療されるべき特定の身体状況、特定の患者の年齢及び体重、及び投薬に対する特定の患者の反応に依存する。実際の個々の薬用量は毎日の用量と同様、医師の処方の下で標準的な医学的原理に従って決定されるであろう。
【０２１４】
前記薬物の安定性又は投与の簡便さを亢進するためのさまざまな添加剤が意図される。医薬組成物はまた、式（Ｉ）の化合物以外の付加的な治療上有用な物質も含んでよい。
【０２１５】
参考文献
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Ｗａｌｄｍａｎｎ，  Ｔ．Ａ．，  Ｄｕｂｏｉｓ，  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｔａｇａｙａ，  Ｙ．  （２００１）  Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＩＬ−２  ａｎｄ  ＩＬ−１５  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １４：１０５−１１０．
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【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１】ヒトＴ細胞におけるＰＭＡ／イオノマイシンにより刺激されるＩＬ−２産生に及ぼす化合物Ａの効果（処理されていない刺激された細胞の％）。曲線は典型的な実験に由来する。
【図１】
2007523073.tif 000012
【国際調査報告】
2007523073.tif 000013
2007523073.tif 000014
2007523073.tif 000015
2007523073.tif 000016
2007523073.tif 000017
2007523073.tif 000018
2007523073.tif 000019