(57)【要約】炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎及びクローン病を予防し、及び／又は治療する方法を開示する。本方法は、該疾患を治療するための有効量で２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を投与することに関する。更に、２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の投与はまた感受性の個体における炎症性腸疾患の発症を予防し、又はその開始を遅延させる。好ましい化合物は、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール及び２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患を治療する方法であって、以下の式：
【化１】
2007508298.tif 000012
［式中、Ｙ１及びＹ２は、同じであるか又は異なっていてもよく、各々、水素及びヒドロキシ保護基から成る群から選択され、そして、基Ｒは、以下の構造：
【化２】
2007508298.tif 000013
によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、Ｒ又はＳ配置を有することができ、及びＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合は、シス又はトランス幾何配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有することができ、そして、ここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の構造：
【化３】
2007508298.tif 000014
の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、あるいはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、あるいはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における基−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有するビタミンＤ化合物の有効量を該疾患の患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患がクローン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を１６０ポンドのヒトで１日当り０．０１μｇから１０ｍｇの投与量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
感受性の高い個体における炎症性腸疾患の発症を予防し、又はその開始を遅延させる方法であって、以下の式：
【化４】
2007508298.tif 000015
［式中、Ｙ１及びＹ２は、同じであるか又は異なっていてもよく、各々、水素及びヒドロキシ保護基から成る群から選択され、そして、基Ｒは、以下の構造：
【化５】
2007508298.tif 000016
によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、Ｒ又はＳ配置を有することができ、及びＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合は、シス又はトランス幾何配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有することができ、そして、ここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の構造：
【化６】
2007508298.tif 000017
の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、あるいはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、あるいはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における基−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有するビタミンＤ化合物の有効量を該個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記化合物が２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物を１６０ポンドのヒトで１日当り０．０１μｇから１０ｍｇの投与量で投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が経口的に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が非経口的に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が経皮的に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患がクローン病である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ビタミンＤ化合物、そしてより具体的には、炎症性腸疾患を予防し及び／又は治療するための２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然のホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びその類似体である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の非常に強力な制御剤として知られ、そして細胞分化におけるその活性が確立している（Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））。これらの代謝物の多くの構造的類似体は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種の側鎖ホモログ化ビタミン及びフッ素化類似体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物のいくつかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍のような各種の疾患の治療において有用であることができる。
【０００３】
炎症性腸疾患は（ＩＢＤ）は、胃腸（ＧＩ）管に影響する未知の病因の免疫仲介疾患である。少なくとも２つの異なるＩＢＤ形体、潰瘍性大腸炎及びクローン病がある。ＩＢＤは、回腸及び結腸の末端の炎症と最も共通して関係する慢性的な反復性の病気であり、これらの病気は、消化管を通じて多くの部位で影響を与えることもできる。明らかに、遺伝的因子は、ＩＢＤの発症に個体をかかりやすくする（Ｐｏｄｏｌｏｓｋｙ  １９９１）。加えて、環境は、ＩＢＤ発症に貢献し、そして、ビタミンＤがＩＢＤに影響を与える環境因子であり得ると信じられている理由がある。ＩＢＤが北アメリカや北ヨーロッパのような北方気候において最も流行しているので、日光照射からのビタミンＤは、ＩＢＤが最もしばしば発生する地域ではより少ない（Ｐｏｄｏｌｏｓｋｙ  １９９１，Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９１）。ビタミンＤの主な供給源は皮膚における光分解を介した製造に起因し、そして、日光照射から利用可能なビタミンＤは、北方気候では非常に少なく、特に、冬季は低い（Ｃｌｅｍｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．１９８２，ＤｅＬｕｃａ  １９９３）。食事によるビタミンＤ摂取は問題があり、それはビタミンＤが天然に豊富である食物が少ないからである。体重減少は、クローン病と診断された患者の６５−７５％、潰瘍性大腸炎の患者の１８−６２％に発生する（Ｆｌｅｍｉｎｇ  １９９５，Ｇｅｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。一般的なビタミン欠乏及び特にビタミンＤ欠乏は、ＩＢＤ患者において発生することが示されている（Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８，Ｋｕｒｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９３）。これまで、ヒト又は動物におけるビタミンＤの状態とＩＢＤの発生や過酷さとの間の可能な関係は、研究されていなかった。逸事の多い情報は、ビタミンＤの状態がＩＢＤの罹患率に影響する環境因子であることができ、その相関関係は調査を正当化することを示唆する。
【０００４】
末梢血の単核細胞におけるビタミンＤ受容体の同定は、免疫システムの制御因子としてビタミンＤにおける初期の関心を誘発した（Ｂｈａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．１９８３，Ｐｒｏｖｖｅｎｄｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．１９８３）。特に、ＣＤ４＋Ｔｈ細胞は、ビタミンＤ受容体を有し、したがって、ビタミンＤの標的となる（Ｖｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０００）。ホルモン活性のビタミンＤ（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は少なくとも２つの実験的自己免疫疾患の発症を抑制した（Ｃａｎｔｏｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，Ｃａｎｔｏｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。インビトロにおいて、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールは、Ｔ細胞増殖を阻害し、インターロイキン（ＩＬ）−２、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αの産生を減少した（Ｌｅｍｉｒｅ  １９９２）。インビボにおいて、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール注射は、タイプ−１ヘルパーＴ（Ｔｈ１）細胞応答と関連した遅延型過剰反応を阻害することを示した（Ｌｅｍｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９１，Ｌｅｍｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９２）。ビタミンＤは、一般的な免疫システム及びＴ細胞特異的な強力な制御因子である。
【０００５】
ＩＢＤについて、免疫仲介攻撃はＧＩ管に対する（Ｎｉｅｓｓｎｅｒ  ａｎｄ  Ｖｏｌｋ  １９９５，Ｐｏｄｏｌｏｓｋｙ  １９９１）。Ｔ細胞は、Ｔｈ１サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−α）を優先的に産生し、そのままのマウスにクローン様症状を移すことが示され（Ａｒａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７，Ｂｒｅｇｅｎｈｏｌｔ  ａｎｄ  Ｃｌａｅｓｓｏｎ  １９９８）、及び、そのうえＴｈ１サイトカインの産生は、ヒトにおけるＩＢＤと関連する（Ｎｉｅｓｓｎｅｒ  ａｎｄ  Ｖｏｌｋ  １９９５）。１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール治療は、他のＴ細胞仲介の実験的自己免疫疾患（多発性硬化症、及び関節炎）の発症を抑制することが示されている（Ｃａｎｔｏｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，Ｃａｎｔｏｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。つまり、ビタミンＤ（１，２５−ジヒドロキシカルシフェロールを通じて）がＩＢＤの発症及び進行を抑制するという仮説は、確かであるようであった。ＰＣＴ出願ＷＯ０１／４２２０５におけるＣａｎｔｏｒｎａ及び米国特許第６，３５８，９３９におけるＨａｙｅｓは、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３がＩＬ−１０ノックアウトマウスにおいてＩＢＤを妨げることができることを報告している。しかしながら、高カルシウム血症は、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３がＩＢＤを治療するために使用される場合は、重要な問題となり得る。
【０００６】
ＩＢＤを有する患者の標準的な治療は、短期間の高投与量、及び長期間の低投与量のプレドニソン使用を含む（Ｐｏｄｏｌｏｓｋｙ  １９９１，Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。プレドソニン及び他のコルチコステロイド治療薬は、骨ミネラル密度の減少の原因となり、何回も脊椎骨折のより高い危険性の原因となる（Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７，Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。コルチコイドに対する患者のビタミンＤの補給は、ステロイド誘導の骨喪失を妨げることが示されている（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．１９９６）。ビタミンＤのホルモン的活性形体（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、実験的動物（Ｃａｎｔｏｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）及びヒト（Ｏｎｇｐｈｉｐｈａｄｈａｎａｋｕｌ  ｅｔ  ａｌ．２０００）に与えた場合、骨のミネラル化が増加することが知られている。つまり、ビタミンＤ及び／又は１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール補給の更なる利点は、骨のミネラル密度の維持であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、ＩＢＤを予防し及び／又は治療することができる新規ビタミンＤ類似体を提供する。すなわち、本発明は、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール（以下、「２−ＭＰ」と称する）若しくは２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（以下、「２−ＭＤ」と称する）、又は両者の組合わせの、それぞれＩＢＤの発症を予防し又はＩＢＤの症状を減らすのに有効な量を投与することによって、感受性の高い個体における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防し、及びＩＢＤの患者を治療する方法に指向する。２−ＭＰは、実質的にカルセミックではなく、２−ＭＤは、高カルシウム血症が生じない、つまり１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の初期の不利益を避けるような低い投与量で使用することができる。方法は、ＩＢＤ患者を選択し、ＩＢＤ症状が軽減するようなビタミンＤ類似体の十分量を患者に投与することを含む。
【０００８】
構造的に、ＩＢＤを予防し及び／又は治療するために有用であると見出された２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物類は、下記に示される一般式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2007508298.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｙ１及びＹ２は、同じであるか又は異なっていてもよく、各々、水素及びヒドロキシ保護基から成る群から選択され、そして、基Ｒは、ビタミンＤ型の化合物について知られる典型的ないずれかの側鎖を表す］
によって特徴付けられる。
【００１１】
より具体的には、Ｒは、直鎖、分枝鎖又は環状であってもよく、そして、１以上の付加的な置換基、例えば、ヒドロキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ又は他のヘテロ原子基を含有してもよい、１ないし３５個の炭素の飽和又は未飽和の炭化水素を表すことができる。このタイプの好ましい側鎖は、下記の構造：
【００１２】
【化２】
2007508298.tif 000003
【００１３】
［式中、立体化学中心（ステロイドの番号付けにおいてＣ−２０に対応）は、Ｒ又はＳ配置（即ち炭素２０に関して天然の配置又は２０−エピ配置のいずれか）を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び下記の構造：
【００１４】
【化３】
2007508298.tif 000004
【００１５】
のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基＝ＣＲ２Ｒ３、あるいはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、あるいはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−又は（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
によって表される。
【００１６】
Ｃ−２０におけるメチル置換基への波線は、炭素２０がＲ又はＳ配置のいずれかを有することを示す。
【００１７】
天然の２０Ｒ−配置を伴う側鎖の具体的な重要な例は、下記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）：
【００１８】
【化４】
2007508298.tif 000005
【００１９】
【化５】
2007508298.tif 000006
【００２０】
によって表される構造、即ち２５−ヒドロキシビタミンＤ３（ａ）；ビタミンＤ３（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ２（ｃ）；ビタミンＤ２（ｄ）；及び２５−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマー（ｅ）；プレグナカルシフェロール（ｆ）；ホモプレグナカルシフェロール（ｇ）；及びビス−ホモプレグナカルシフェロール（ｈ）中に表されるような側鎖である。
【００２１】
ビタミンＤ類似体は、下記に限定されるようなものではないが、具体的には、好ましくは：１α−ヒドロキシ−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール（式ＩＩを参照し、本明細書では「２−ＭＰ」と称する）及び２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（式ＩＩＩを参照し、本明細書では「２−ＭＤ」と称する）である。本発明の最も好ましい形態では、化合物は２−ＭＰである。
【００２２】
上記化合物は、ＩＢＤを予防し及び／又は治療するために、約０．０１μｇ／組成物のｇｍないし約１００μｇ／組成物のｇｍの量で組成物中に存在することができ、そして、１６０ポンドのヒトで約０．０１μｇ／日ないし約１０ｍｇ／日の投与量で局所的に、経皮的に、経口的に又は非経口的に投与することができる。
【００２３】
本発明についてビタミンＤ化合物の好ましい投与量は、ＩＢＤを予防し及び／又は治療するために有効であるものであり、そして、さらに、患者が許容し得て、重篤な高カルシウム血症を発症しない最大量である。好ましい投与量は、使用されるビタミンＤ類似体のカルセミック特性に依存して、１６０ポンドの患者で１日当り０．１μｇと１０ｍｇとの間である。患者が約８００ｍｇ／日のカルシウム摂取をうけ、そしてビタミンＤ類似体（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のような）がカルセミックであるとすれば、１６０ポンドの患者で１日当り２μｇを越える投与量は好ましくない。患者が低カルシウム食事であり、及び／又は夜遅くに投与される場合は、特に化合物がカルセミックでないとすれば、より高い投与量は可能であり、好ましいかもしれない。本発明のこの態様において、投与される化合物量は、１６０ポンドの患者で１日当り１０ｍｇと同程度に高いものとすることができる。好ましい投与量は、非カルセミック化合物について１６０ポンドの患者で１日当り０．５μｇないし１０ｍｇであり、血清カルシウムを上昇する傾向にある化合物について０．１μｇ／日ないし５０．０μｇ／日であろう。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の詳細な説明
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、用語「ヒドロキシ保護基」は、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基（本明細書中で以下簡単に「シリル」基と呼ぶ）、及びアルコキシアルキル基のようなヒドロキシ官能基の一時的保護のために普通に使用されるいずれもの基を意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルビニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−の群である。用語「アシル」は、１ないし６個の炭素原子の、その全ての異性体の形態のアルカノイル基、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような１ないし６個の炭素原子のカルボキシアルカノイル基、又はベンゾイル、又はハロ、ニトロ若しくはアルキルで置換されたベンジル基のような芳香族アシル基を意味する。用語「アルキル」は、明細書又は特許請求の範囲において使用される場合、１ないし１０個の炭素原子の、その全ての異性体の形態の直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似のアルキル化されたシリルラジカルである。用語「アリール」は、フェニル−、又はアルキル−、ニトロ−若しくはハロ−で置換されたフェニル基を指す。用語「アルキリデン」は、二重結合を含有し、組成において一般式ＣｎＨ２ｎに対応する、一連の１ないし１０個の炭素原子の不飽和な鎖式炭化水素のいずれかを指す。
【００２５】
「保護されたヒドロキシ」基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護のために普通に使用される上記の基、例えば先に定義したような、シリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基のいずれかによって誘導又は保護されたヒドロキシ基である。用語「ヒドロキシアルキル」、「ジューテロアルキル」及び「フルオロアルキル」は、それぞれ一つ又はそれより多いヒドロキシ、ジューテリウム又はフルオロ基によって置換されたアルキルラジカルを指す。
【００２６】
用語「ビタミンＤ化合物」、「ビタミンＤ類似体」及び／又は「２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物」は、一般式Ｉによって定義される化合物を指す。本明細書において、用語「２４−ホモ」は、一つのメチレン基の追加を示し、そして用語「２４−ジホモ」は、側鎖の２４位の炭素における二つのメチレン基の追加を示すことは注意すべきである。同様に、用語「トリホモ」は、三つのメチレン基の追加を示す。更に、用語「２６，２７−ジメチル」は、２６及び２７位の炭素におけるメチル基の追加を示し、従って例えばＲ３及びＲ４はエチル基である。同様に、用語「２６，２７−ジエチル」は、２６及び２７位におけるエチル基の追加を示し、従って、Ｒ３及びＲ４はプロピル基である。
【００２７】
以下の化合物のリストにおいて、メチレン置換基は、Ａ環の２位の炭素に接続され、そして、即ち、用語「２−メチレン」は、その命名において使用される。同様に、式Ｉにおいて、Ａ環の炭素１０に結合した２つの水素原子が存在し、従って用語「１９−ノル」は、各々の命名された化合物に由来する。加えて、２０位の炭素に接続したメチル基が、そのエピ又は非天然の配置にある場合、用語「２０（Ｓ）」又は「２０−エピ」が以下の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。命名された化合物は、所望する場合、更にビタミンＤ２型及び／又はＤ４型であることもできる。
【００２８】
構造ＩのビタミンＤ化合物の具体的な、そして好ましい例は、側鎖が不飽和である場合：
２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−１，２４−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；及び
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３
である。
【００２９】
構造ＩのビタミンＤ化合物の具体的な、そして好ましい例は、側鎖が飽和である場合：
２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−１，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び
２−メチレン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
である。
【００３０】
構造ＩのビタミンＤ化合物の具体的な、そして好ましい例は、側鎖が切断されている場合：
２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール；
２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール；及び
２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール
である。
【００３１】
前述したように、好ましい化合物は、下記の式ＩＩ：
【００３２】
【化６】
2007508298.tif 000007
【００３３】
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール（２−ＭＰ）、又は下記の式ＩＩＩ：
【００３４】
【化７】
2007508298.tif 000008
【００３５】
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（２−ＭＤ）のいずれかである。
【００３６】
最も好ましい化合物は、２−ＭＰである。
【００３７】
基本構造Ｉを有するビタミンＤ化合物の調製は、共通の一般的な方法、
【００３８】
【化８】
2007508298.tif 000009
【００３９】
即ち、二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＶの、アリル的ホスフィンオキシドＶとの、対応する保護ビタミンＤ類似体ＶＩへの縮合、所望により、それに続く、後者化合物におけるＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができ、式Ｉの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を得る。
【００４０】
構造ＩＶ、Ｖ、及びＶＩにおいて、Ｙ１、Ｙ２及びＲ基は、上記で定義された基を表し；Ｙ１及びＹ２は、好ましくはヒドロキシ保護基であり、感受性であるか、又は縮合反応を妨害することができるＲ中のいずれもの官能基は、当該技術分野において周知であるように適当に保護されることも更に理解されることである。上記に示した方法は、収斂型合成概念の適用を表し、これは、ビタミンＤ化合物の調製のために有効に適用されている［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００４１】
一般構造ＩＶのヒドリンダノンは、既知であるか、又は既知の方法によって調製することができる。このような既知の二環式ケトンの具体的な重要な例は、先に記載した側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を持つ構造、即ち、以下の式：
【００４２】
【化９】
2007508298.tif 000010
【００４３】
の２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｉ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｊ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｋ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０９８（１９８６）］及びＷｉｎｄａｕｓケトン（ｌ）［Ｗｉｎｄａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．，５２４，２９７（１９３６）］である。
【００４４】
一般構造Ｖの必要なホスフィンオキシドの調製のために、以前に記載されているような［Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号］商業的な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に得られるキナ酸メチル誘導体から出発する合成経路が開発された。
【００４５】
化合物Ｉの合成の全体的方法は、より完全には、１９９９年８月３１日に発行され、「２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物」と題する米国特許第５，９４５，４１０号に例示され記載されており、その明細書は参照により本明細書に具体的に援用される。
【００４６】
本発明は、更に下記に例示される実施例によって記載される。この実施例は、ビタミンＤ欠乏がＩＬ−１０  ＫＯマウスにおけるＩＢＤの症状を悪化させることを示す。ビタミンＤ欠乏はまた動物モデルでの全腸炎の症状を悪化させた。これらの結果は、ＩＢＤの両形体（潰瘍性大腸炎及びクローン病）が式Ｉの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物で予防され、そして治療される可能性があり、そして、具体的な効果は、２−ＭＰ及び２−ＭＤによって示される。
【実施例】
【００４７】
実施例１
最近、ＩＢＤ症状が自然発生する多くのトランスジェニック動物が開発されている。クローン病の最良の動物モデルの１つは、ＩＬ−１０ノックアウト（ＫＯ）マウスである（Ｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３，Ｍａｃ  Ｄｏｎａｌｄ  １９９４）。慣用的な動物施設において、ＩＬ−１０  ＫＯマウスは、誕生５−８週以内に全腸炎を発症する（Ｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。およそ３０％のＩＬ−１０  ＫＯマウスは、重篤な貧血の発症と体重減少に続いて死亡する（Ｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３）。ＩＬ−１０  ＫＯマウスにおいて発症する全腸炎は、無菌のＩＬ−１０  ＫＯマウスが疾患を発症しないので、慣用な微小植物類に対して制御不能な免疫応答による。加えて、特定の病原なしの施設において起こったマウスは、マウスの死に起因しないより軽度な疾患を発症する（Ｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３）。ＩＢＤのモデルとしてのＩＬ−１０  ＫＯマウスを研究することに関連する制限がある。次いで、ビタミンＤがＩＬ−１０産生の制御因子であるとすれば、この動物モデルにおける結果は、何が「正常な」免疫応答を引き起こすか表していないかもしれない。しかしながら、クローン病を患っている患者は、同様の症状を示し、ＩＬ−１０産生を有し、そして、首尾よくＩＬ−１０で治療される（Ｎａｒｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。
【００４８】
実験の概要
ビタミンＤ欠乏のＩＬ−１０  ＫＯマウスは、４群の１つに無作為に分配した。対照は、実験の全９−１０週間、ビタミンＤ欠乏のままであった。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（本明細書では以下「１，２５（ＯＨ）２Ｄ３」）で処置したマウスは、５週間ビタミンＤが欠乏し、次いで、実験の残りの期間を食餌に５ｎｇ／日与えた。２−ＭＰで処理したマウスは、５週間ビタミンＤが欠乏し、次いで、実験の残りの期間を食餌に７２０ｎｇ／日与えた。２−ＭＤで処理したマウスは、５週間ビタミンＤを欠損し、次いで、実験の残りの期間を食餌に０．１２ｎｇ／日与えた。ＶＤＲ  ＫＯ  ＩＬ１０  ＫＯマウスは、ＶＤＲ  ＫＯマウスと掛け合わせ、二重のＩＬ１０／ＶＤＲ  ＫＯマウスをここで比較した。
【００４９】
【表１】
2007508298.tif 000011
【００５０】
１発生率は６．５より大きいＳＩ／ＢＷ％として定義される。小腸重量＝ＳＩ、体重＝ＢＷ。全てのマウスはＣ５７ＢＬ／６株であり、これらの野生型マウス由来のＳＩ／ＢＷ％値は５−６である。
２この値は群の全マウスの％ＳＩ／ＢＷを示す。
３ＩＬ−１０／ＶＤＲ二重ＫＯマウスは３−５週齢で大腸炎の症状を示し始める。それらは直腸で出血し、５週齢までに全マウスは死亡する。
【００５１】
異なる上付きの値は各オーダーとは顕著に異なる（Ｐ＜０．０５）。
【００５２】
結論
ビタミンＤ欠乏は、ＩＬ−１０  ＫＯマウスにおける加速した重篤な大腸炎に帰着する。ビタミンＤの活性形体及びビタミンＤ類似体、例えば２−ＭＰ及び２−ＭＤは、これらのＩＬ−１０  ＫＯマウスにおける大腸炎の発症を阻害する。ビタミンＤ類似体のマウスの血清カルシウム値及び体重は、正常なマウスの範囲内である。２−ＭＤ類似体は、この投与量での血清カルシウムにおける僅かな増加と関連した。ビタミンＤ類似体である２−ＭＤ及び２−ＭＰは、このＩＢＤの実験的モデルでの大腸炎の症状の発症を阻害し及び／又は予防するのに効果的である。２−ＭＰは２−ＭＤより好ましく、これは、２−ＭＰは血清カルシウムを顕著に変化しなかったが、この疾患の発症を明確に遮断した。
【００５３】
ＩＢＤ患者の標準的な治療は、短期間の高投与量、そして長期間の低投与量のプレドニゾンの使用を含む（Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８，Ｐｏｄｏｌｏｓｋｙ  １９９１）。プレドニゾン及び他のコルチコステロイドは、骨ミネラル密度の減少に帰着し、そして、何回も脊椎骨折に対するより高いリスクとなる（Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７，Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。コルチコステロイドを与えられている患者のビタミンＤ補給は、ステロイド誘導の骨喪失を妨げることが示されている（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．１９９６）。ホルモン的なビタミンＤの活性形体（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、実験動物（Ｃａｎｔｏｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）及びヒト（Ｏｎｇｐｈｉｐｈａｄｈａｎａｋｕｌ  ｅｔ  ａｌ．２０００）に与えた場合、骨の鉱化作用の増加が知られる。このように、ビタミンＤ及び／又は１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの補給の更なる利点は、骨のミネラル密度の維持であるかもしれない。
【００５４】
データは、２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、及び特に２−ＭＰ及び２−ＭＤは新規であり、ＩＢＤ患者に効果的な治療であることを示唆する。２−ＭＤ治療の可能な制限は、結果的に可能性のある高カルシウム血症である。しかしながら、２−ＭＰ類似体は、カルセミックではなく、つまり、選択の処置である。これは、過剰カルセミックの危険性が取り除かれるためである。ビタミンＤが、先行する標準的なＩＢＤ治療と組合わせて使用することができるということも可能である。標準的な治療がしばしば十分に施されるが、多くの副作用；例えば骨喪失を有し、一方、２−ＭＤのようないくつかのビタミンＤ類似体は反対であり又は完全に遮断し得た。
【００５５】
コルチコステロイドと組合わせたビタミンＤ類似体、又はスルファサラジン薬物は、これらの薬物の有効投与量を減少し、副作用を制限し、そして、新規であり、効果的なヒトＩＢＤに対する治療となることを証明することができた。
【００５６】
治療の目的のために、式Ｉによって定義される本発明の新規な化合物は、無毒の溶媒中の溶液、あるいは適した溶媒又は担体中の乳液、懸濁液若しくは分散物、又は固体の担体と一緒にした丸薬、錠剤又はカプセルとして、当該技術分野において既知の慣用的な方法によって医薬的適用のために処方することができる。いずれものこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤若しくは乳化剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することもできる。
【００５７】
化合物は、経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与することができる。化合物は、注射若しくは静脈内注入によって、又は適した滅菌溶液、あるいは液体又は固体投与の形態で食餌管を経由して、あるいはクリーム、軟膏、貼布、又は経皮適用に適した同様なベヒクルの形態で都合よく投与される。１６０ポンドのヒトで一日当り０．０１μｇないし１０ｍｇの化合物の投与量が治療の目的のために適当であり、このような投与量は、使用される特定の化合物の活性、治療される疾患、その重度及び患者の反応によって、当該技術分野においてよく理解されているように調節される。各々の化合物は、単独で、あるいは異なった程度の骨ミネラルの移動及びカルシウム運搬の刺激が好都合であることが見出された場合、もう一つの活性なビタミンＤ化合物−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ２及び／又はＤ３、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−の段階的投与量といっしょに適当に投与することができる。
【００５８】
前述したＩＢＤの予防及び／又は治療において使用するための組成物は、活性成分としての有効な量の一つ又はそれより多い上記の式Ｉによって定義されたビタミンＤ類似体、及び適した担体を含んでなる。本発明による使用のためのこのような化合物の有効な量は、組成物のｇｍ当り約０．０１μｇないし約１００μｇ、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、１６０ポンドのヒトで約０．０１μｇ／日ないし約１０ｍｇ／日で投与することができる。
【００５９】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤として、あるいは医薬的に無毒の、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳液、分散物、又は懸濁液のような液体の形態に処方することができ、そしてこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無毒の又は利益のある成分を含有することができる。
【００６０】
本発明の製剤は、活性成分を医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の治療成分と共に含んでなる。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そしてその受容者に対して有害ではないという意味において“受容可能”でなければならない。
【００６１】
経口投与のために適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤又はロザンジのような別々の形態；粉末又は顆粒の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；あるいは水中油乳剤又は油中水乳剤であることができる。
【００６２】
直腸投与のための製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組み込んだ座薬の形態、あるいは浣腸の形態であることができる。
【００６３】
非経口投与のために適した製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性成分の滅菌の油性又は水性製剤を都合よくは含んでなる。
【００６４】
局所投与のために適した製剤は、塗布剤；ローション；アプリカント；クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳液のような液体又は半液体の製剤；あるいは滴剤のような溶液又は懸濁液；あるいは噴霧剤を含む。
【００６５】
製剤は、投与量単位の形態で都合よく与えることができ、そして薬学の技術において公知の方法のいずれかによって調製することができる。用語“投与量単位”によって、単一性、即ち活性成分そのまま、あるいは固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体とのその混合物のいずれかを含んでなる物理的及び化学的に安定な単位投与量として、患者に投与することが可能である単一の投与量を意味する。
【国際調査報告】
2007508298.tif 000018
2007508298.tif 000019
2007508298.tif 000020