(57)【要約】  本発明は骨疾患を予防および／または治療する方法であって、式（Ｉ）：2007513864.tif 000055［式中、Ｒ１は水素などである；Ｒ２は任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは任意に置換基を有するヘテロ環状（低級）アルキルなどである；Ｒ３は水素、任意に置換基を有するヒドロキシなどである；Ｒ４は水素または低級アルキルである；また、ＸはＣＨまたはＮである］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩などのＴＧＦ−ベータ活性増強剤をヒトまたは動物に投与することを特徴とする方法に関する。
2007513864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨疾患を予防および／または治療する方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
2007513864.tif 000050
［ここで、式中、
Ｒ１は水素、アシル、低級アルキル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは式：−Ａ−Ｂで示される基である（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、アシル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは任意に置換基を有するヘテロ環状（低級）アルキルである；
Ｒ３は水素、任意に置換基を有するヒドロキシ、任意に置換基を有するアミノまたはシアノである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩をヒトまたは動物に投与することを特徴とする方法
【請求項２】
Ｒ１が、（１）水素；（２）アシル；（３）低級アルキル；（４）低級アルコキシが任意に置換するアル（低級）アルキル；または（５）式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）アシル；（５）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアル（低級）アルキル；または（６）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するヘテロ環状（低級）アルキルであり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）それぞれに、ハロゲン、アシル、アリール、低級アルキル、およびハロ（低級）アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアロイルオキシまたはアル（低級）アルコキシ；（４）低級アルコキシ；（５）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（６）低級アルキルまたはアシルが任意に置換するアミノ；または（７）シアノ；である
請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、（１）水素；（２）低級アルカノイル；（３）低級アルコキシカルボニル；（４）アミノ（低級）アルカノイル；（５）低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルカノイル；（６）低級アルキルスルホニル；（７）低級アルキル；（８）低級アルコキシが任意に置換するフェニル（低級）アルキル；（９）式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル、ナフチル（低級）アルキルまたはアントリル（低級）アルキル；（８）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するキノリル（低級）アルキルまたはオキサジアゾリル（低級）アルキル；であり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）それぞれに、ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシまたはナフチル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；である；
請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素または低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである；
請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル；であり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである；
請求項３記載の方法。
【請求項６】
該骨疾患が、低骨質量、骨粗しょう症、骨折、再骨折、骨欠如、骨軟化症、骨におけるベーチェット病、骨切断、軟骨欠如、パジェット病、硬直脊髄炎、慢性関節リウマチ、軟骨が関与する慢性関節リウマチ、骨関節症、膝骨関節症、軟骨が関与する骨関節症、軟骨が関与する膝骨関節症、歯周炎と関連する骨喪失、人口器官内部伸張、歯槽骨または下顎骨喪失、小児特発性骨喪失および二次骨粗しょう症からなる群より選択されるものである請求項１記載の方法。
【請求項７】
骨疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）：
【化２】
2007513864.tif 000051
［ここで、式中、
Ｒ１は水素、アシル、低級アルキル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは式：−Ａ−Ｂで示される基である（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、アシル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは任意に置換基を有するヘテロ環状（低級）アルキルである；
Ｒ３は水素、任意に置換基を有するヒドロキシ、任意に置換基を有するアミノまたはシアノである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項８】
Ｒ１が、（１）水素；（２）アシル；（３）低級アルキル；（４）低級アルコキシが任意に置換するアル（低級）アルキル；または（５）式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）アシル；（５）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアル（低級）アルキル；または（６）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するヘテロ環状（低級）アルキルであり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）それぞれに、ハロゲン、アシル、アリール、低級アルキル、およびハロ（低級）アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアロイルオキシまたはアル（低級）アルコキシ；（４）低級アルコキシ；（５）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（６）低級アルキルまたはアシルが任意に置換するアミノ；または（７）シアノ；である
請求項７記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１が、（１）水素；（２）低級アルカノイル；（３）低級アルコキシカルボニル；（４）アミノ（低級）アルカノイル；（５）低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルカノイル；（６）低級アルキルスルホニル；（７）低級アルキル；（８）低級アルコキシが任意に置換するフェニル（低級）アルキル；（９）式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル、ナフチル（低級）アルキルまたはアントリル（低級）アルキル；（８）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するキノリル（低級）アルキルまたはオキサジアゾリル（低級）アルキル；であり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）それぞれに、ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシまたはナフチル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；である；
請求項８記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が水素または低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；
ＸがＣＨである；
請求項９記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１が式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル；であり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである；
請求項９記載の使用。
【請求項１２】
該骨疾患が、低骨質量、骨粗しょう症、骨折、再骨折、骨欠如、骨軟化症、骨におけるベーチェット病、骨切断、軟骨欠如、パジェット病、硬直脊髄炎、慢性関節リウマチ、軟骨が関与する慢性関節リウマチ、骨関節症、膝骨関節症、軟骨が関与する骨関節症、軟骨が関与する膝骨関節症、歯周炎と関連する骨喪失、人口器官内部伸張、歯槽骨または下顎骨喪失、小児特発性骨喪失および二次骨粗しょう症からなる群より選択されるものである請求項７記載の使用。
【請求項１３】
骨疾患を治療および／または予防するための薬剤であって、式（Ｉ）：
【化３】
2007513864.tif 000052
［ここで、式中、
Ｒ１は水素、アシル、低級アルキル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは式：−Ａ−Ｂで示される基である（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、アシル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは任意に置換基を有するヘテロ環状（低級）アルキルである；
Ｒ３は水素、任意に置換基を有するヒドロキシ、任意に置換基を有するアミノまたはシアノである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有してなる薬剤。
【請求項１４】
Ｒ１が、（１）水素；（２）アシル；（３）低級アルキル；（４）低級アルコキシが任意に置換するアル（低級）アルキル；または（５）式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）アシル；（５）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアル（低級）アルキル；または（６）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アリール（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するヘテロ環状（低級）アルキルであり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）それぞれに、ハロゲン、アシル、アリール、低級アルキル、およびハロ（低級）アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアロイルオキシまたはアル（低級）アルコキシ；（４）低級アルコキシ；（５）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（６）低級アルキルまたはアシルが任意に置換するアミノ；または（７）シアノ；である
請求項１３記載の薬剤。
【請求項１５】
Ｒ１が、（１）水素；（２）低級アルカノイル；（３）低級アルコキシカルボニル；（４）アミノ（低級）アルカノイル；（５）低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルカノイル；（６）低級アルキルスルホニル；（７）低級アルキル；（８）低級アルコキシが任意に置換するフェニル（低級）アルキル；（９）式：−Ａ−Ｂで示される基（ただし、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル、ナフチル（低級）アルキルまたはアントリル（低級）アルキル；（８）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するキノリル（低級）アルキルまたはオキサジアゾリル（低級）アルキル；であり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）それぞれに、ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシまたはナフチル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；である；
請求項１４記載の薬剤。
【請求項１６】
Ｒ１が水素または低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである；
請求項１５記載の薬剤。
【請求項１７】
Ｒ１が式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル；であり；
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである；
請求項１５記載の薬剤。
【請求項１８】
該骨疾患が、低骨質量、骨粗しょう症、骨折、再骨折、骨欠如、骨軟化症、骨におけるベーチェット病、骨切断、軟骨欠如、パジェット病、硬直脊髄炎、慢性関節リウマチ、軟骨が関与する慢性関節リウマチ、骨関節症、膝骨関節症、軟骨が関与する骨関節症、軟骨が関与する膝骨関節症、歯周炎と関連する骨喪失、人口器官内部伸張、歯槽骨または下顎骨喪失、小児特発性骨喪失および二次骨粗しょう症からなる群より選択されるものである請求項１３記載の薬剤。
【請求項１９】
式（Ｉｆ）：
【化４】
2007513864.tif 000053
［ここで、式中、
Ｒ１ｃは水素またはアシルである；
Ｒ２ｂは任意に置換基を有するアル（低級）アルキルである；
Ｒ３ａは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、アミノまたはアシルアミノである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１ｃが水素または低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２ｂが、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３ａが、（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）低級アルコキシ、（４）ベンゾイルが任意に置換するアミノ、または（５）シアノであり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ｂが、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ（低級）アルキル、および低級アルキレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３ａが水素またはシアノである
請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
医薬的に許容し得る実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に、有効成分として請求項１９記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項２３】
医薬として使用する請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１９記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを特徴とする骨疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２５】
骨疾患を治療および／または予防するための医薬製造における請求項１９記載の化合物の使用。
【請求項２６】
式（Ｉｇ）：
【化５】
2007513864.tif 000054
［ここで、式中、
Ｒ１ｄは式：−Ａ１−Ｂ１で示される基である（ここで、Ａ１は６乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂ１はアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；
Ｒ２ｃは水素または任意に置換基を有するアル（低級）アルキルである；
Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｒ１ｄが式：−Ａ１−Ｂ１で示される基であり（ここで、Ａ１は７乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂ１は、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１個または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；
Ｒ２ｃが、（１）水素、（２）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１ｄが式：−Ａ１−Ｂ１で示される基であり（ここで、Ａ１は７乃至１０個の炭素原子を有する直鎖のアルキレンであり、Ｂ１は低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり；
Ｒ２ｃが水素である
請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
医薬的に許容し得る実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に、有効成分として請求項２６記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項３０】
医薬として使用する請求項２６記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２６記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを特徴とする骨疾患の予防および／または治療方法。
【請求項３２】
骨疾患を治療および／または予防するための医薬製造における請求項２６記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）活性の増強剤を用いる骨疾患の予防および／または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＧＦ−ベータ１、２および３をそのサブタイプとして含むＴＧＦ−ベータ・ファミリーは、多くの構造的に関連するペプチドからなり、広範囲の重要な細胞増殖および分化イベント、例えば、初期外胚葉パターン形成および形態形成、生殖器および骨／軟骨形成、創傷治癒および免疫抑制などを制御する。ＴＧＦ−ベータは、造骨細胞による骨基質沈着と破骨細胞によるその再吸収の間の微妙なバランスを調節することにより、骨密度を制御することに役割を果たしているとされる。骨のミネラル密度制御におけるＴＧＦ−ベータの役割についての証拠は、数多くの観察から得られる；例えば、ＴＧＦ−ベータなどの増殖因子は造骨細胞の増殖または分化を促進し（Clin Orthop. 30, 263, (1991)）、またＴＧＦ−ベータ１の注射はラットにおいて破骨細胞の再吸収を低下させる（J. Bone Miner Res 971, 10, (1995)）。骨または血小板からのＴＧＦ−ベータは、インビトロで骨細胞複製を刺激する（Endocrinology 2306, 119, (1986)）。ＴＧＦ−ベータはインビボで骨膜網状骨形成を刺激する（Endocrinology 2991, 124, (1989)）。ＴＧＦ−ベータ１ノックアウトマウスでは、骨の形成速度は変化する（Bone 87, 23, (1998)）。骨粗しょう症の老齢マウスにＴＧＦ−ベータを投与すると、骨密度の欠乏が修正され（J. Cellular Biochemistry 379, 73, (1999)）、またＴＧＦ−ベータ・ファミリーがマウスの骨折治癒期間の２８日間にわたり発現される（J. Bone Miner Res 513, 17, (2002)）。
【０００３】
ＷＯ９８／５３８２１はＴＧＦ−ベータ１のレベルを上昇させることにより、骨疾患、例えば、骨粗しょう症および骨折の治療に有用な１,２,３,６−テトラヒドロピリジン誘導体を開示する。ＪＰ０６−２３９８１５はＴＧＦ−ベータ産生プロモーターとして、骨粗しょう症の治療に有用な２−アミノエトキシベンゼン誘導体を開示する。ＷＯ０３／０００２５７はオキサゾールまたはチアゾール化合物を開示するが、これらはＴＧＦ−ベータ・スーパーファミリー産生／分泌プロモーターであり、自律神経障害、膀胱機能障害、聴覚障害および骨疾患の予防薬または治療薬として有用である。
【０００４】
他方、ある種のインドール化合物が、例えば、ＷＯ９２／０００７０、ＷＯ９２／１３８５６、ＷＯ９４／２４１２７、ＷＯ９９／１７７７３、ＷＯ９９／５５６９４、ＷＯ９９／５８５２５、ＷＯ００／７５１３０、ＷＯ００／７８７１６、ＥＰ０２００３２２、ＥＰ７０８１０２、ＥＰ７１４８９４およびＥＰ７２２９４２にて既知である。しかし、これらのインドール化合物が骨疾患の予防および／または治療に有用であることは知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は骨疾患を予防および／または治療する方法であって、インドール化合物またはその医薬的に許容し得る塩など、ＴＧＦ−ベータ活性の増強剤をヒトまたは動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【０００７】
従って、本発明の目的は、骨疾患を予防および／または治療する方法であって、下記に示すインドール化合物またはその医薬的に許容し得る塩などのＴＧＦ−ベータ活性増強剤をヒトまたは動物に投与する方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、骨疾患の治療および／または予防用医薬の製造のために、ＴＧＦ−ベータ活性増強剤の使用を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、ＴＧＦ−ベータ活性増強剤を含有してなる骨疾患予防および／または治療する薬剤を提供することにある。
【０００８】
本発明のなおさらなる目的は、骨疾患を予防および／または治療するために、ＴＧＦ−ベータ活性増強剤として有用な新規インドール化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供することにある。
本発明のなおさらなる目的は、当該新規インドール化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する新規医薬組成物を提供することにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は骨疾患を予防および／または治療する方法であって、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2007513864.tif 000003
【００１１】
［ここで、式中、
Ｒ１は水素、アシル、低級アルキル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは式：−Ａ−Ｂで示される基である（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、アシル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは任意に置換基を有するヘテロ環状（低級）アルキルである；
Ｒ３は水素、任意に置換基を有するヒドロキシ、任意に置換基を有するアミノまたはシアノである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示されるインドール化合物またはその医薬的に許容し得る塩などのＴＧＦ−ベータ活性増強剤をヒトまたは動物に投与することを特徴とする方法を対象とする。
【００１２】
本発明に使用される化合物（Ｉ）の好適な態様は、以下のとおりである：
Ｒ１が、（１）水素；（２）アシル；（３）低級アルキル；（４）低級アルコキシが任意に置換するアル（低級）アルキル；または（５）式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂはアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；であり；
【００１３】
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）アシル；（５）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアル（低級）アルキル；または（６）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するアリール、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、およびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するヘテロ環状（低級）アルキルであり；
【００１４】
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）それぞれに、ハロゲン、アシル、アリール、低級アルキル、およびハロ（低級）アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するアロイルオキシまたはアル（低級）アルコキシ；（４）低級アルコキシ；（５）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（６）低級アルキルまたはアシルが任意に置換するアミノ；または（７）シアノ；であり；
Ｒ４が水素または低級アルキルであり；
ＸがＣＨまたはＮである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【００１５】
本発明に使用される化合物（Ｉ）の他の好適な態様は、以下のとおりである：
Ｒ１が、（１）水素；（２）低級アルカノイル；（３）低級アルコキシカルボニル；（４）アミノ（低級）アルカノイル；（５）低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルカノイル；（６）低級アルキルスルホニル；（７）低級アルキル；（８）低級アルコキシが任意に置換するフェニル（低級）アルキル；（９）式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
【００１６】
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル、ナフチル（低級）アルキルまたはアントリル（低級）アルキル；（８）それぞれに、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルが任意に置換するフェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するキノリル（低級）アルキルまたはオキサジアゾリル（低級）アルキル；であり；
【００１７】
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）それぞれに、ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシまたはナフチル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素または低級アルキルであり；
ＸがＣＨまたはＮである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【００１８】
本発明に使用される化合物（Ｉ）の他の好適な態様は、以下のとおりである：
Ｒ１が水素または低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
【００１９】
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【００２０】
本発明に使用される化合物（Ｉ）の他の好適な態様は、以下のとおりである：
Ｒ１が式：−Ａ−Ｂで示される基（ここで、Ａは１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；であり；
【００２１】
Ｒ２が、（１）水素；（２）低級アルキル；（３）シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル；（４）低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルが任意に置換するベンゾイル；（５）低級アルキルスルホニル；（６）フェニルスルホニル；（７）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキル；であり；
【００２２】
Ｒ３が、（１）水素；（２）ヒドロキシ；（３）ベンゾイルオキシ；（４）ハロゲン、フェニル、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルコキシ；（５）低級アルコキシ；（６）シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ；（７）低級アルキルもしくはベンゾイルが任意に置換するアミノ；または（８）シアノ；であり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【００２３】
本明細書の上記および以下の記載ならびに請求項において、本発明の範囲に包含すべき様々な定義についての適切な事例および実例を以下に詳細に説明する。
用語「アル（低級）アルキル」、「アリールオキシ」などにおける適切な「アリール」およびアリール部分は、フェニル、ナフチル、アントリルなどであり、その内、好ましいのはフェニルである。
適切な「アロイルオキシ」はベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシなどである。
【００２４】
用語「ヘテロ環状（低級）アルキル」などにおける適切な「ヘテロ環状基」およびヘテロ環状部分は、少なくとも１個の窒素原子を含む飽和または不飽和の単環式または多環式へテロ環状基である。また、窒素を含む特に好ましいヘテロ環状環は、１乃至４個の窒素原子を含む不飽和の３員乃至８員のヘテロ単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、トリアゾリル（例：１Ｈ−１,２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（例：４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジニル、２,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジニルなど）など；１乃至４個の窒素原子を含む飽和の３員乃至８員のヘテロ単環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、ペルヒドロアゼピニルなど；１乃至４個の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環状基、例えば、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル（例：テトラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど；１乃至２個の酸素原子と１乃至３個の窒素原子を含む不飽和の３員乃至８員のへテロ単環状基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、ジヒドロイソキサゾリル、オキサジアゾリル（例：１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど）など；１乃至２個の酸素原子と１乃至３個の窒素原子を含む飽和の３員乃至８員のへテロ単環状基、例えば、モルホリノなど；１乃至２個の酸素原子と１乃至３個の窒素原子を含む不飽和の縮合へテロ環状基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１乃至２個のイオウ原子を含む不飽和の３員乃至８員のヘテロ単環基、例えば、チエニル、チエピニルなど；１乃至２個のイオウ原子と１乃至３個の窒素原子を含む不飽和の３員乃至８員のへテロ単環状基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（例：１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル）など；１乃至２個のイオウ原子と１乃至３個の窒素原子を含む飽和の３員乃至８員のへテロ単環状基、例えば、チアゾリジニルなど；１乃至２個のイオウ原子と１乃至３個の窒素原子を含む不飽和の縮合へテロ単環状基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどである。
【００２５】
適切な「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含み得る。
用語「低級」とは、特に断りのない限り、１乃至６個の炭素原子を意味するものとする。
この側面において、種々の定義における低級アルケニル部分の「低級」という用語は、２乃至６個の炭素原子を意味するものとする。
さらに、種々の定義におけるシクロ（低級）アルキル部分およびシクロ（低級）アルコキシ部分の「低級」という用語は、３乃至６個の炭素原子を意味するものとする。
【００２６】
用語「低級アルキルチオ」、「アル（低級）アルキル」などの用語における適切な「低級アルキル」および低級アルキル部分は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のもの、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなどであり、好ましくは、１乃至４個の炭素原子を有するものである。
【００２７】
適切な「ハロ（低級）アルキル」は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１,２−ジクロロエチルなどを含み得る。
「シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル」などの用語における適切な「シクロ（低級）アルキル」およびシクロ（低級）アルキル部分は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを含み得る。
「アル（低級）アルケニル」などの用語における適切な「低級アルケニル」および低級アルケニル部分は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のもの、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含み得る。
【００２８】
「アル（低級）アルコキシ」などの用語における適切な「低級アルコキシ」および低級アルコキシ部分は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを含み得る。
適切な「低級アルキレンジオキシ」は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなどを含み得る。
【００２９】
適切な「アルキレン」は１乃至１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のもの、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどであり、その内の好ましいものは、６乃至１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のもの、例えば、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、およびデカメチレンである。
【００３０】
「アシルアミノ」などの用語における適切な「アシル」およびアシル部分は、脂肪族アシル基、および芳香族またはヘテロ環状環を含むアシル基を含み得る。
また、当該アシルの適切な例は、低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイルなど）；アミノ（低級）アルカノイル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ（低級）アルカノイル、低級アルケノイル（例：プロペノイル、２−メチルプロペノイルまたはブテノイルなど）；低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルなど、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル）；アロイル（例：ベンゾイル、ナフトイル、フタロイルなど）；ヘテロ環状カルボニル（例：ピリジルカルボニル、モルホリノカルボニルなど）；シクロ（低級）アルカンカルボニル（シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロへキサンカルボニルなど）、カルボキシ、低級アルキルもしくはアリールが置換し得るカルバモイル（例：Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイルなど）、低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニルなど）、アリールスルホニル（例：フェニルスルホニルなど）などである。
【００３１】
適切な「アミノ保護基」は、低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、モノ−（またはジ−またはトリ−）ハロ（低級）アルカノイル基（例：クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、低級アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル基、アロイル基（例：ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）、アル（低級）アルカノイル基（例：フェニルアセチル、フェニルプロピオニルまど）、アリールオキシカルボニル基（例：フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）、アリールオキシ（低級）アルカノイル基（例：フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）、アリールグリオキシルオイル基（例：フェニルグリオキシルオイル、ナフチルグリオキシルオイルなど）および適切な置換基を有し得るアル（低級）アルコキシカルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）またはアル（低級）アルキル基、例えば、モノ−（またはジ−またはトリ−）フェニル（低級）アルキル（例：ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などのアシルを含み得る。
【００３２】
「任意に置換基を有するアル（低級）アルキル」「任意に置換基を有するヘテロ環状（低級）アルキル」などの用語における適切な「置換基」は、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、ハロ（低級）アルキル、アシル、アル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アル（低級）アルケニル、アル（低級）アルコキシなどであり得る。
【００３３】
「任意に置換基を有するヒドロキシ」という用語の適切な「置換基」は、アロイルオキシ、アル（低級）アルコキシ、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシなどであり得る。
「任意に置換基を有するアミノ」という用語の適切な「置換基」は、低級アルキル、アシルなどであり得る。
適切な「脱離基」は上記例示のハロゲン、アシルオキシ（例：アセチルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）などであり得る。
【００３４】
「形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）活性の増強剤」は、ＴＧＦ−ベータとの組み合わせにおいてＴＧＦ−ベータの活性を増強する物質と定義する。ヒトまたは動物において単独で投与した増強剤が内在性ＴＧＦ−ベータ活性を増強することも包含する。
【００３５】
化合物の適切な塩は医薬的に許容し得る常套の非毒性塩であり、金属塩、例えば、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（例：トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）、有機酸塩（例：酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）またはアミノ酸（例：アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などである。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子および二重結合による１種以上の立体異性体および幾何異性体を包含する可能性もあり、かかる異性体およびその混合物もすべて本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物はまた互変異性体の形状でも存在し得る；本発明はその混合物および分離した個々の互変異性体の双方を包含する。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物の形状でも存在し得るが、これも本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物は、好ましくは水和物およびエタノール付加物を含む。
また、本発明の範囲内に包含されるものは、生物学的研究に適する式（Ｉ）で示される化合物の放射標識誘導体、および式（Ｉ）で示される化合物のすべての結晶形状である。
【００３８】
本発明によると、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩は、例えば、以下の方法により製造することができる。
［方法１］
【００３９】
【化２】
2007513864.tif 000004
【００４０】
（式中、Ｒ２ａは低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは任意に置換基を有するヘテロ環状（低級）アルキルである；Ｑは脱離基である；またＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸはそれぞれ上記定義のとおりである）
【００４１】
化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩と、化合物（II）またはその塩とを反応させることにより製造し得る。
化合物（II）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じでよい。
反応は有機塩基または無機塩基の存在下に実施し得る。
適切な有機塩基はトリ（低級）アルキルアミン（例：トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、アルキルリチウム（例：メチルリチウムまたはブチルリチウム）、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルアジド、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例：Ｎ−メチルモルホリン）などである。
【００４２】
適切な無機塩基はアルカリ金属（例：ナトリウムまたはカリウム）、水酸化アルカリ金属（例：水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例：炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム）、アルカリ金属水素化物（例：水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）などである。
【００４３】
反応は、通常、常套の溶媒、例えば、水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはその混合物中で実施する。
反応温度は絶対的なものではなく、通常、冷却下または加温下に反応を実施し得る。
［方法２］
【００４４】
【化３】
2007513864.tif 000005
【００４５】
（式中、Ｒ１ａはアミノ保護基である；またＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸはそれぞれ上記定義のとおりである）
化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩を脱保護反応に付すことにより製造し得る。
脱保護反応はアミノ保護基を除去するための常套法、例えば、加水分解または還元により実施し得る。
反応は、好ましくは、塩基または酸（ルイス酸を含む）の存在下に実施する加水分解により実施する。
【００４６】
好適な塩基は無機および有機の塩基、例えば、アルカリ金属（例：ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム、カルシウムなど）、当該金属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アルカリ金属アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、トリ（低級）アルキルアミン（例：トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリジンなどである。
好適な酸は有機酸（例：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（例：塩酸、臭化水素酸、硫酸など）である。
【００４７】
この加水分解反応は、一般に、水、アルコール（例：メタノール、エタノールなど）、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチルなど、かかる溶媒類の混合物、または反応を阻害しない適切な他の溶媒など、一般的な溶媒中で実施する。上記の塩基または酸が液体である場合、該塩基または酸は同様に溶媒として使用し得る。
反応温度に特別の制限はないが、反応は一般に冷却下、室温、または高温度で実施する。
【００４８】
脱保護反応に適用し得る還元方法は、触媒（接触）還元である。
接触還元に使用し得る好適な触媒は、制限されるものではないが、白金触媒（例：酸化白金など）、パラジウム触媒（例：酸化パラジウム、パラジウム−炭素など）などの一般的触媒である。
還元反応は、一般に、水、アルコール（例：メタノール、エタノール、プロパノールなど）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、その混合物または反応に悪影響を及ぼさないすべての他の有機溶媒などの溶媒中で実施する。
反応温度は絶対的なものではなく、通常、冷却下乃至加熱下に、１乃至５気圧の加圧下で反応を実施し得る。
［方法３］
【００４９】
【化４】
2007513864.tif 000006
【００５０】
［式中、Ｒ１ｂは低級アルキル、任意に置換基を有するアル（低級）アルキルまたは式：−Ａ−Ｂで示される基である（ここで、ＡおよびＢはそれぞれ上記定義のとおりである）；またＲ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＱはそれぞれ上記定義のとおりである）
【００５１】
化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩と、化合物（III）またはその塩とを反応させることにより製造し得る。
化合物（III）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じでよい。
反応は方法１と実質的に同様の方法で実施可能であり、従って、この反応の反応様式および反応条件は、方法１にて説明したと同様である。
【００５２】
本発明のもう一つの側面では、骨疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩などのＴＧＦ−ベータ活性増強剤の使用を目的とする。
本発明の他の側面では、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩などのＴＧＦ−ベータ活性増強剤を含有してなる骨疾患を処置および／または予防するための薬剤を目的とする。
本発明の一態様では、式（Ｉｆ）：
【００５３】
【化５】
2007513864.tif 000007
【００５４】
［ここで、式中、
Ｒ１ｃは水素またはアシルである；
Ｒ２ｂは任意に置換基を有するアル（低級）アルキルである；
Ｒ３ａは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、アミノまたはアシルアミノである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示される新規化合物またはその医薬的に許容し得る塩を目的とする。
【００５５】
化合物（Ｉｆ）の好適な態様は以下のとおりである：
Ｒ１ｃが水素または低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２ｂが、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３ａが、（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）低級アルコキシ、（４）ベンゾイルが任意に置換するアミノ、または（５）シアノであり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【００５６】
化合物（Ｉｆ）のより好適な態様は以下のとおりである：
Ｒ１ｃが水素または低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２ｂが、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ（低級）アルキル、および低級アルキレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３ａが水素またはシアノであり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
本発明の他の態様では、式（Ｉｇ）：
【００５７】
【化６】
2007513864.tif 000008
【００５８】
［ここで、式中、
Ｒ１ｄは式：−Ａ１−Ｂ１で示される基である（ここで、Ａ１は６乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂ１はアシルまたは低級アルキルが任意に置換するアミノである）；
Ｒ２ｃは水素または任意に置換基を有するアル（低級）アルキルである；
Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は水素または低級アルキルである；また
ＸはＣＨまたはＮである］
で示される新規化合物またはその医薬的に許容し得る塩を目的とする。
【００５９】
化合物（Ｉｇ）の好適な態様は以下のとおりである：
Ｒ１ｄが式：−Ａ１−Ｂ１で示される基であり（ここで、Ａ１は７乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂ１は、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、およびフタロイルからなる群より選択される１個または２個の置換基が任意に置換するアミノである）；
Ｒ２ｃが、（１）水素、（２）低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、フェニル（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、フェノキシ、フェニル（低級）アルケニル、およびフェニル（低級）アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基が任意に置換するフェニル（低級）アルキルであり；
Ｒ３ｂが（１）水素、（２）ヒドロキシ、または（３）低級アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【００６０】
化合物（Ｉｇ）のより好適な態様は以下のとおりである：
Ｒ１ｄが式：−Ａ１−Ｂ１で示される基であり（ここで、Ａ１は７乃至１０個の炭素原子を有する直鎖のアルキレンであり、Ｂ１は低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノである）；
Ｒ２ｃが水素であり；
Ｒ３ｂが水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が水素であり；また
ＸがＣＨである
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
化合物（Ｉｆ）および（Ｉｇ）またはその塩は、例えば、以下の方法により製造し得る。
［方法４］
【００６１】
【化７】
2007513864.tif 000009
【００６２】
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ４、ＸおよびＱはそれぞれ上記定義のとおりである）
化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）またはその塩と、化合物（IＶ）またはその塩とを反応させることにより製造し得る。
化合物（IＶ）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じでよい。
反応は方法１と実質的に同様の方法で実施可能であり、従って、この反応の反応様式および反応条件は、方法１にて説明したと同様である。
［方法５］
【００６３】
【化８】
2007513864.tif 000010
【００６４】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＸはそれぞれ上記定義のとおりである）
化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはその塩を脱保護反応に付すことにより製造し得る。
反応は方法２と実質的に同様の方法で実施可能であり、従って、この反応の反応様式および反応条件は、方法２にて説明したと同様である。
［方法６］
【００６５】
【化９】
2007513864.tif 000011
【００６６】
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、ＸおよびＱはそれぞれ上記定義のとおりである）
化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）またはその塩と、化合物（Ｖ）またはその塩とを反応させることにより製造し得る。
化合物（Ｖ）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じでよい。
反応は方法１と実質的に同様の方法で実施可能であり、従って、この反応の反応様式および反応条件は、方法１にて説明したと同様である。
【００６７】
化合物（Ｉ）および（Ｉａ）乃至（Ｉｋ）およびその出発化合物は、下記実施例の方法またはその類似法または常套の方法によっても製造し得る。
上記の方法により得られる化合物は、微粉末化、再結晶、クロマトグラフィー、再沈殿などの常套的方法により単離・精製し得る。
留意すべきことは、式（Ｉａ）乃至（Ｉｋ）の化合物が、式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に包含されることであり、従って、化合物（Ｉ）に関しての本明細書のこれまでの、また以下の記載、および請求項、説明、好ましい実施例の記載は、化合物（Ｉａ）乃至（Ｉｋ）に適用し得る。
【００６８】
式（Ｉ）で示されるインドール化合物またはその塩は、ＴＧＦ−ベータ活性の増強性を有し、従って、ＴＧＦ−ベータが介在する疾患、取分けヒトまたは動物における骨疾患の予防および／または治療に有用である。
【００６９】
従って、化合物（Ｉ）またはその塩は、骨疾患、例えば、低骨質量、骨粗しょう症、骨折、再骨折、骨欠如、骨軟化症、骨におけるベーチェット病、骨切断、軟骨欠如、パジェット病、硬直脊髄炎、慢性関節リウマチ、軟骨が関与する慢性関節リウマチ、骨関節症（例：膝骨関節症）、軟骨が関与する骨関節症（例：軟骨が関与する膝骨関節症）、歯周炎と関連する骨喪失、人口器官内部伸張、歯槽骨または下顎骨喪失、小児特発性骨喪失および二次骨粗しょう症（グルココルチコイド誘発骨粗しょう症、甲状腺機能亢進症骨粗しょう症、固定化誘発骨粗しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症または免疫抑制誘発骨粗しょう症）などの予防および／または治療に有用である。
【００７０】
さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は、ＴＧＦ−ベータレベルの上昇により処置し得るその他の疾患、例えば、白内障および緑内障などの眼の疾患、癌およびその転移、ＨＩＶおよびＨＴＬＶ１と２（ヒト免疫不全ウイルスおよびヒトＴ−細胞リンパ球ウイルス）およびその結果としての例えば、ＡＴＬ（成人Ｔ−細胞白血病）、白血病、脊髄症と関節症、エイズ（ＡＩＤＳ）、免疫不全、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、シェーングレン症候群、クローン病、および免疫関連糸球体腎炎、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病、細胞老化、組織変性現象、炎症、例えば、急性または慢性関節リウマチおよび喘息、細胞増殖、移植片拒絶反応、糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病またはII型糖尿病、高脂血症、高インスリン血症、高血圧、骨髄異型性症候群、例えば、異型性貧血、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、前立腺肥大症、アテローム動脈硬化症、肝臓疾患、例えば、肝炎（例：Ｃ、Ａ、Ｂ、Ｆ）および肝臓癌、敗血症ショック、悪疫質、腎臓疾患、例えば、糸球体腎炎、虚血性病態、例えば、心筋梗塞、心筋虚血、口峡炎および心不全または慢性膵臓炎などに有用であり得る。
【００７１】
さらに、期待されることは、化合物（Ｉ）またはその塩が患者において内在性ＴＧＦ−ベータを増強し得るので、他のＴＧＦ−ベータ受容体アゴニストよりも副作用が低いということである。
化合物（Ｉ）の用途を示すために、その代表的な化合物の薬理学データを以下に示す。
【００７２】
マウス頭蓋冠器官培養によるアッセイ
試験方法
頭蓋冠骨形成アッセイは本質的にボーンワルドら（Bonewald et al., Endocrinology 139:3178, 1998）の記載に従って実施した。５日令のＩＣＲマウスの頭蓋冠を切り出し、矢状縫合に沿って半分に切断した。頭蓋冠の半分それぞれをステンレス鋼グリッド上、１２穴組織培養皿に容れた。各ウエルは０.１％ウシ血清アルブミンを補ったＢＧＪ培地（シグマ）を容れ、これに試験化合物をＴＧＦ−ベータ１と組合わせて加えた。培地は２４時間と９６時間目に取り替えた。頭蓋冠は湿潤気流（５％ＣＯ２）中、３７℃に１週間維持した。頭蓋冠は次いでホルマリン中で一夜固定し、ＥＤＴＡで脱灰し、次いでパラフィンワックス中に埋め込んだ。頭蓋冠切片をヘマトキシリンとエオシンで染色した。組織形態学的分析はイメージプロプラス（商標；メディア・サイバネティクス）により実施した。新しい骨面積の合計を定量した。増加率を以下により計算した：
【００７３】
Ａts  −  Ａc
増加率（％）＝―――――――  ×  １００
Ａtg  −  Ａc
頭蓋冠面積は組織形態学的分析により計算する。
Ａts：試験化合物とＴＧＦベータ１添加の場合の面積のスコア
Ａtg：ＴＧＦベータ１添加の場合の面積のスコア
Ａc ：添加しない場合の面積スコア（対照）
試験結果：
【００７４】
【表１】
2007513864.tif 000012
【００７５】
本発明の医薬組成物は医薬製剤の形状、例えば、固体、半固体または液体形状（例：錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏、エアロゾル、粉末剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、骨折部位に置くスポンジ担体など）で使用でき、この製剤が化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有し、直腸、肺（鼻腔または口腔吸入）、鼻腔、眼内、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内などの）投与または吸入に適当である。
【００７６】
本発明の医薬組成物は種々の有機または無機担体材料を含み得る；それらは製剤目的に常套的に使用されるもので、例えば、賦形剤（例：スクロース、デンプン、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例：セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、デンプンなど）、崩壊剤（例：デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコール−デンプン、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、芳香剤（例：クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など）、保存剤（例：安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（例：クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁剤（例：メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（例：水）、基剤ワックス（例：カカオバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなど）、溶解剤（例：安息香酸ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、界面活性剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン水素化ひまし油など）などである。
【００７７】
有効な成分は通常、０.００１μｇ／適用部位乃至２０μｇ／適用部位または０.０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇの単位用量で、１日１乃至４回または１週間に１乃至４回投与し得る。
しかし、上記の投与量は、年齢、体重、患者の症状、または投与方法によって増減し得る。
有効成分の注射はＣＴスキャンまたはＸ線モニター手段により調節し得る。
さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は、ヒトまたは動物に、ＴＧＦ−ベータと同時に、別々に、または連続的に投与または適用することもできる。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためにのみ提示する。
実施例にて使用する略号および頭字語、およびその正式名称を以下に記載する。
【００７９】
【表２】
2007513864.tif 000013
【００８０】
（実施例１）
ＤＭＦ（５００ｍｌ）、３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール（５０ｇ）およびトリエチルアミン（４５.５ｍｌ）を組合わせた。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（di-tert-butyl dicarbonate）（７１ｇ）および塩化メチレン（７０ｍｌ）からなる溶液をこの反応混合物に氷浴中で滴下した。その後、反応混合物を２.５ｈ攪拌した。混合物を氷水（１５００ｍｌ）中に注ぎ、その混合物を１ｈ攪拌した。この混合物に塩化ナトリウムを加え、混合物を３０分間攪拌した。結晶性沈殿を濾取し、水およびＩＰＥとヘキサン（１：１）の溶液で洗った。残渣を減圧下に乾燥し、４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（７４.３２ｇ）を得た。
４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（７４.３２ｇ）
ｍｐ：１５９−１６０℃
【００８１】
（実施例２）
４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１.０７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。この混合物に水素化ナトリウム（６０％、１６０ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、臭化４−メチルスルホニルベンジル（８８７ｍｇ）とＤＭＦ（５ｍｌ）との溶液をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、次いで氷水に注ぎ込んだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／１０乃至１／３溶出）で精製し、４−[１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（７１１ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８２】
（実施例３）
実施例２と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００８３】
【表３】
2007513864.tif 000014
【００８４】
【表４】
2007513864.tif 000015
【００８５】
【表５】
2007513864.tif 000016
【００８６】
（実施例４）
４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１７.５ｇ）、ベンゼン（２９０ｍｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム塩（２.０ｇ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液を混合した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（６.８ｍｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）との溶液を室温で加えた。反応混合物を１.５ｈ攪拌した後、塩化メタンスルホニル（１.３ｍｌ）を混合物に加えた。さらに、半時間後に、塩化メタンスルホニル（１.０ｍｌ）を加えた。３０分後、５０％水酸化ナトリウム水溶液を混合物に加え、その混合物を２ｈ攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水洗した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を濾取し、ＩＰＥで洗浄して、４−[１−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１５.２ｇ）を得た。
ｍｐ：１３６−１３７℃
【００８７】
（実施例５）
４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１.００ｇ）、塩化４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル（９８９μｌ）、トリエチルアミン（９２８μｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）を混合した。混合物を３日間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、この混合物にＮ,Ｎ’−ジエチル−１,３−プロパンジアミン（５２５μｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、この混合物に塩化メチレンを加えた。混合物を水、１Ｎ−塩酸、水、および食塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（トルエン／ＡｃＯＥｔ＝１／０乃至５／１溶出）により精製し、４−[１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１.４１ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３７３(Ｍ−Ｂoc＋Ｈ)＋
【００８８】
（実施例６−１）
３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１−(４−ニトロベンジル)インドリン（１.６１ｇ）を４７％臭化水素酸（４５ｍｌ）に加え、混合物を１００℃で２４ｈ加熱した。混合物を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加えた。この混合物を１５％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かした。この混合物にトリエチルアミン（１.３４ｍｌ）と二炭酸ジ−tert−ブチル（１.６１ｇ）を加え、混合物を２ｈ攪拌した。塩化メチレンを混合物に加え、その混合物を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、および食塩水で順に洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／１乃至４／１溶出）で精製し、４−[１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−インドリン−３−イル]−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１.４１ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３３８(Ｍ−Ｂoc＋Ｈ)＋
【００８９】
（実施例６−２）
４−[１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−インドリン−３−イル]−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１.４１ｇ）、酸化マンガン（IV）（１.０４ｇ）およびニトロベンゼン（２０ｍｌ）を混合し、１００℃で５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１乃至２／１溶出）により精製し、４−[１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（０.７７ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３３６(Ｍ−Ｂoc＋Ｈ)＋
【００９０】
（実施例７）
４−[１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（６８６ｍｇ）をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）に溶かした。この溶液に、４Ｎ−塩化水素／ＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）を加えた。混合物を１ｈ攪拌した。沈殿を濾取し、ＡｃＯＥｔとエーテルで洗い、１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール塩酸塩（５２５ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ３６９(Ｍ−ＨＣl＋Ｈ)＋
【００９１】
（実施例８）
実施例７と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００９２】
【表６】
2007513864.tif 000017
【００９３】
【表７】
2007513864.tif 000018
【００９４】
【表８】
2007513864.tif 000019
【００９５】
【表９】
2007513864.tif 000020
【００９６】
（実施例９）
実施例７と同様の方法に従い、出発原料化合物より以下の化合物を得た；原料化合物は、それぞれ、実施例２と同様の方法に従い、即ち４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルと対応するハロゲン化アル（低級）アルキル化合物または対応するハロゲン化ヘテロアリールアルキル化合物とを反応させることにより得られた。
【００９７】
【表１０】
2007513864.tif 000021
【００９８】
【表１１】
2007513864.tif 000022
【００９９】
【表１２】
2007513864.tif 000023
【０１００】
【表１３】
2007513864.tif 000024
【０１０１】
【表１４】
2007513864.tif 000025
【０１０２】
【表１５】
2007513864.tif 000026
【０１０３】
【表１６】
2007513864.tif 000027
【０１０４】
【表１７】
2007513864.tif 000028
【０１０５】
【表１８】
2007513864.tif 000029
【０１０６】
【表１９】
2007513864.tif 000030
【０１０７】
【表２０】
2007513864.tif 000031
【０１０８】
【表２１】
2007513864.tif 000032
【０１０９】
【表２２】
2007513864.tif 000033
【０１１０】
【表２３】
2007513864.tif 000034
【０１１１】
【表２４】
2007513864.tif 000035
【０１１２】
（実施例１０）
４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルとハロゲン化フェニルスルホニルとを反応により、実施例４と同様の方法に従い得られる４−{１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−イル}−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルを用いて、実施例７と同様の方法により、１−(フェニルスルホニル)−３−(４−ピペリジニル)−１−インドール塩酸塩を得た。
Mass；m/z  ３４１(Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ)＋
【０１１３】
（実施例１１）
４−[[３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル]アニリン（１７０ｍｇ）、ＥtＯＨ（５ｍｌ）、および１Ｎ水酸化ナトリウム水（５ｍｌ）を混合し、混合物を２.５ｈ還流した。混合物を冷却し、その混合物に水を加えた。この混合物を塩化メチレンとメタノール（２０：１）の混合物で抽出し、有機層を食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をＥtＯＨで溶解し、４Ｎ塩化水素／ジオキサン（０.５ｍｌ）溶液をこれに加えた。混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をＥtＯＨとＩＰＥの混合物で結晶化した。結晶を濾取し、ＥtＯＨとＩＰＥで洗浄し、４−[[３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル]アニリン・二塩酸塩（１４１ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ３０６ (Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ)＋
【０１１４】
（実施例１２−１）
３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール（４８.２ｇ）をＡcＯＨ（１０００ｍｌ）に加え、その混合物を１５−２０℃で攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１０５ｇ）を１.５ｈで混合物に加えた。次いで、混合物を４ｈ攪拌した。この混合物に水（５００ｍｌ）を加え、その混合物を減圧下に蒸発させた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５００ｍｌ）を残渣に加え、その混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１溶出）により精製し、３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドリン（４１.１ｇ）を得た。
【０１１５】
（実施例１２−２）
３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドリン（２.５１ｇ）、臭化４−ニトロベンジル（２.２２ｇ）、炭酸カリウム（１.４２ｇ）、およびＤＭＦ（２５ｍｌ）を混合し、その混合物を２２ｈ攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１乃至１／９溶出）により精製し、３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１−(４−ニトロベンジル)インドリン（２.４３ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３８０ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１１６】
（実施例１２−３）
３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１−(４−ニトロベンジル)インドリン（１.２４ｇ）、酸化マンガン（IV）（１.６６ｇ）およびニトロベンゼン（１２.４ｍｌ）を混合し、混合物を１５０℃で１.５ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１００／１乃至１５／１溶出）により精製し、３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−インドール（１.１０ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３７８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１１７】
（実施例１３）
３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−インドール（０.３５ｇ）、ギ酸アンモニウム（０.３ｇ）、エタノール（７ｍｌ）、水（０．７ｍｌ）および１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）を水素気流下（１気圧）に混合した。反応混合物を５０℃で３.５ｈ攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１乃至２５／１溶出）により精製し、４−[[３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル]アニリン（０.２５ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３４８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１１８】
（実施例１４）
３−(４−ピペリジニル)−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドール塩酸塩（０.４０ｇ）、臭化３−フタルイミドプロピル（０.２７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０.１８ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、その混合物を７０℃で８ｈ加熱した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１乃至１０／１溶出）により精製し、３−[１−(３−フタルイミドプロピル)−４−ピペリジニル]−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドール（０.４１４ｇ）を得た。
Mass：m/z  ５４６ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１１９】
（実施例１５）
実施例１４と同様の方法に従い、３−[１−(６−フタルイミドヘキシル)−４−ピペリジニル]−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ５８８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１２０】
（実施例１６）
３−[１−(３−フタルイミドプロピル)−４−ピペリジニル]−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（９０μｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）を混合し、８ｈ還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣（０.１７ｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、この混合物にトリエチルアミン（５１μｌ）と二炭酸ジ−tert−ブチル（８０ｍｇ）を順に加え、混合物を４ｈ攪拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残渣にＡｃＯＥｔを加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１乃至２５／２溶出）により精製し、３−[１−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−４−ピペリジニル]−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドール（１１６ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ５１６ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１２１】
（実施例１７）
実施例１６と同様の方法に従い、３−[１−(６−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキシル)−４−ピペリジニル]−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ５５８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１２２】
（実施例１８−１）
７−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]ヘプタン酸（２５ｇ）とＴＨＦ（１５００ｍｌ）との溶液を窒素気流下に０℃に冷却した。ボラン−ジメチルスルフィド複合体（２９ｍｌ）をこの溶液に加えた。この混合物を０℃で２ｈ攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２６ｍｌ）を５乃至１０℃で１ｈ以上かけて混合物に加えた。この混合物を室温で１ｈ攪拌した。次いで、ＴＨＦを減圧下に除去した。残りの水溶液をＥt２Ｏで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、粗製の無色油（２４.１ｇ）を得た。この粗製油を窒素気流下にＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶かした。この溶液に、トリフェニルホスフィン（３４.７ｇ）および四臭化炭素（４３.９ｇ）を室温で加え、混合物を室温で１３ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／１０乃至１／４溶出）により精製し、(７−ブロモヘプチル)カルバミン酸tert−ブチル（２２.６ｇ）を得た。
ｍｐ．４８乃至４９℃
【０１２３】
（実施例１８−２）
実施例１４と同様の方法に従い、(７−ブロモヘプチル)カルバミン酸tert−ブチルおよび３−(４−ピペリジニル)−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドール塩酸塩を用い、３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ５７２ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１２４】
（実施例１９）
実施例７と同様の方法に従い、以下の化合物を得た。
【０１２５】
【表２５】
2007513864.tif 000036
【０１２６】
（実施例２０）
３−(４−ピペリジニル)−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドール塩酸塩（３００ｍｇ）、ヨードメタン（５.２μｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３４ｍｇ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を混合し、その混合物を２４ｈ攪拌した。混合物に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１乃至１０／１溶出）により精製した。所望のフラクションを減圧下に蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をＥtＯＨに溶かした。この溶液に４Ｎ塩化水素／ジオキサン（０.２ｍｌ）溶液を加え、その溶液を減圧下に蒸発させて、３−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−インドール塩酸塩（７２ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ３７３ (Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ)＋
【０１２７】
（実施例２１）
実施例２０と同様の方法に従い、以下の化合物を得た。
【０１２８】
【表２６】
2007513864.tif 000037
【０１２９】
（実施例２２）
実施例２と同様の方法に従い、ヨードメタンと４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルとを反応させることにより、４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルを得た。
Mass：m/z  ２１５ (Ｍ−Ｂoc＋Ｈ)＋
【０１３０】
（実施例２３）
実施例７と同様の方法に従い、１−メチル−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
Mass：m/z  ２１５ (Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ)＋
【０１３１】
（実施例２４）
１−メチル−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール塩酸塩（５０２ｍｇ）、７−[（tert−ブトキシカルボニル）−アミノ]ヘプタン酸（４９１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７０ｍｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）を混合させた。この混合物に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（３６５μｌ）を加え、この混合物を６ｈ攪拌した。塩化メチレンを混合物に加え、混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、３−[１−（７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプタノイル）−４−ピペリジニル]−１−メチル−１Ｈ−インドール（０.８４ｇ）を得た。
Mass：m/z  ４４２ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３２】
（実施例２５）
実施例７と同様の方法に従い、３−[１−(７−アミノヘプタノイル)−４−ピペリジニル]−１−メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
Mass：m/z  ３４２ (Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ)＋
【０１３３】
（実施例２６）
３−[１−(７−アミノヘプタノイル)−４−ピペリジニル]−１−メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩（０.７０ｇ）を重炭酸ナトリウム希釈水溶液に溶解し、その溶液を塩化メチレンとメタノール（１０：１）の混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、トルエンと共沸蒸留した。水素化アルミニウムリチウム（０.１４ｇ）およびＴＨＦ（１４ｍｌ）を窒素気流下に混合した。この混合物に上記残渣のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１.５ｈ攪拌した。水（０.１４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０.１４ｍｌ）および水（０.４２ｍｌ）を順次混合物に加え、その混合物を濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶かした。この溶液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（０.４０ｇ）を加え、混合物を１４ｈ攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で順次洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１乃至４／１溶出）により精製し、３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)]−４−ピペリジニル−１−メチル−１Ｈ−インドール（０.３９ｇ）を得た。
Mass：m/z  ４２８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３４】
（実施例２７）
実施例７と同様の方法に従い、３−[１−(７−アミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−１−メチル−１Ｈ−インドール・二塩酸塩を得た。
Mass：m/z  ３２８ (Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ)＋
【０１３５】
（実施例２８）
実施例１４と同様の方法に従い、以下の化合物を得た。
【０１３６】
【表２７】
2007513864.tif 000038
【０１３７】
（実施例２９）
３−[１−(３−フタルイミドプロピル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール（５.８６ｇ）、ヒドラジン一水和物（１.９７ｇ）およびＥtＯＨ（１４７ｍｌ）を混合し、１ｈ還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣に５％水酸化ナトリウム溶液（２８０ｍｌ）を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、３−[１−(３−アミノプロピル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール（１.５８ｇ）を得た。
【０１３８】
（実施例３０）
実施例２９と同様の方法に従い、３−[１−(４−アミノブチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ２７２ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３９】
（実施例３１）
実施例２４と同様の方法に従い、３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプタノイル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ４２８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４０】
（実施例３２）
実施例７と同様の方法に従い、３−[１−(７−アミノヘプタノイル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
Mass：m/z  ３２８ (Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ)＋
【０１４１】
（実施例３３）
３−[１−(７−アミノヘプタノイル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール塩酸塩（１.９ｇ）を炭酸水素ナトリウム希釈水溶液に溶解し、その溶液を塩化メチレンとメタノール（１０：１）の混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、トルエンと共沸蒸留した。水素化アルミニウムリチウム（０.１６ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を窒素気流下に混合した。この混合物に上記残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１ｈ攪拌した。水（０.１６ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０.１６ｍｌ）および水（０.４８ｍｌ）を順次混合物に加え、その混合物を濾過した。濾液をＴＨＦで洗い、減圧下に蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔに溶かし、この溶液を食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、３−[１−(７−アミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール（０.８２ｇ）を得た。
【０１４２】
（実施例３４）
実施例１と同様の方法に従い、３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ４１４ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４３】
（実施例３５）
実施例１６と同様の方法に従い、以下の化合物を得た。
【０１４４】
【表２８】
2007513864.tif 000039
【０１４５】
（実施例３６）
実施例２９と同様の方法に従って得た３−[１−(５−アミノペンチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドールをＥtＯＨと４Ｎ塩化水素／ＡｃＯＥｔ溶液の混合物に溶解した。この混合物を減圧下に蒸発させ、３−[１−(５−アミノペンチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール・二塩酸塩を得た。
【０１４６】
（実施例３７）
実施例７と同様の方法に従って、以下の化合物を得た。
【０１４７】
【表２９】
2007513864.tif 000040
【０１４８】
（実施例３８−１）
ジオキサン（２５ｍｌ）と塩化アセチル（１.６０ｍｌ）を窒素気流下に混合した。この混合物にピリジン（３.６２ｍｌ）を２０乃至２５℃で加え、次いで混合物を２０乃至２５℃で１０分間攪拌した。５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（５.０ｇ）とジオキサン（１０ｍｌ）との溶液をこれに加え、反応混合物を３５乃至４５℃で３０分間加熱した。水（１５０ｍｌ）を混合物に加え、この混合物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で抽出した。併合した有機層を１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン＝５０／１乃至塩化メチレン／メタノール１０／１溶出）により精製し、３−(１−アセチル−１,４−ジヒドロ−４−ピリジル)−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（２.８６ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３４５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４９】
（実施例３８−２）
３−(１−アセチル−１,４−ジヒドロ−４−ピリジル)−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（１.４０ｇ）、エタノール（７０ｍｌ）、および酸化白金（IV）（０.１４ｇ）を水素気流下（１気圧）で混合した。反応混合物を４５乃至５０℃で４.５時間加熱した。反応混合物に塩化メチレンを加えた。併合した混合物を濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化し、結晶を濾取してエタノールで洗い、３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（１.１３ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３４９ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５０】
（実施例３８−３）
３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（１.１２ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）およびエタノール（１６ｍｌ）を混合し、この混合物を２２時間還流した。エタノールと水を反応混合物に加えた。併合した混合物を濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣を濾取し、エタノールで洗って５−(ベンジルオキシ)−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール（０.９８ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３０７ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５１】
（実施例３８−４）
５−(ベンジルオキシ)−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール（１５３ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（７９ｍｇ）、エタノール（３ｍｌ）、水（０.３ｍｌ）および１０％パラジウム／炭素（５０％湿潤、６０ｍｇ）を水素気流下（１気圧）に混合した。反応混合物を１.５時間還流し、次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化し、結晶を濾取してエタノールで洗い、５−ヒドロキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ２１７ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５２】
（実施例３９）
３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（０.３４ｇ）は、実施例３８−４と同様の方法に従い、出発化合物として３−(１−アセチル−１,４−ジヒドロ−４−ピリジル)−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドールを用いて得た。
Mass：m/z  ２５９ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５３】
（実施例４０−１）
５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（２５ｇ）、４,４−ピペリジンジオール塩酸塩（２５.８ｇ）、水酸化カリウム（１８.８ｇ）およびメタノール（２５０ｍｌ）を窒素気流下に混合した。反応混合物を１９ｈ還流し、室温に冷却した。この混合物にクロロホルムと水を加え、沈殿を濾取し、５−(ベンジルオキシ)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル)−１Ｈ−インドール（２５.０ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３０５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５４】
（実施例４０−２）
５−(ベンジルオキシ)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル)−１Ｈ−インドール（２２ｇ）、（７−ブロモヘプチル）カルバミン酸tert−ブチル（２１.３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０.８ｇ）、Ｅt３Ｎ（２０.１ｍｌ）およびＤＭＦ（２２０ｍｌ）を窒素気流下を混合した。混合物を６０℃で２０ｈ攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に蒸発させた。残渣をＮＨ−シリカゲル・カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２／１乃至ＡｃＯＥｔ溶出）により精製し、３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル]−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（３６.４ｇ）を褐色油として得た。
Mass：m/z  ５１８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５５】
（実施例４０−３）
３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル]−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（３５.５ｇ）、ギ酸アンモニウム（１３ｇ）、１０％パラジウム／炭素（７.１３ｇ）、水（７０ｍｌ）およびＤＭＦ(２２０ｍｌ)を窒素気流下に混合した。この反応混合物を２ｈ還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル・カラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１：２０溶出）により精製した。生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮した。残渣をエタノールと水から再結晶し、３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（１３.４ｇ）を白色固体として得た。
Mass：m/z  ４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５６】
（実施例４１）
３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（２４ｍｇ）をメタノール（０.５ｍｌ）に溶かした。この溶液に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン（０.１ｍｌ）溶液を氷浴冷却下に加えた。これにジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３ｈ攪拌し、次いで酢酸（０.１ｍｌ）を混合物に加えた。この溶液を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かし、その溶液を水と食塩水で洗った。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をＮＨ−シリカゲル・クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム：５／９５溶出）により精製し、３−[１−(７−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（１９ｍｇ）を無色油として得た。
Mass：m/z  ４４４ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５７】
（実施例４２−１）
５−(ベンジルオキシ)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル)−１Ｈ−インドール（６ｇ）、臭化７−フタルイミドヘプチル（６.３９ｇ）、トリエチルアミン（５.４９ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２.９５ｇ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に混合し、これを室温で１２ｈ攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、５−(ベンジルオキシ)−３−[１−(７−フタルイミドヘプチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル]−１Ｈ−インドール（１０ｇ）を黄色油として得た。
Mass：m/z  ５４８ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５８】
（実施例４２−２）
５−(ベンジルオキシ)−３−[１−(７−フタルイミドヘプチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル]−１Ｈ−インドール（１０ｇ）とギ酸アンモニウム（８.６４ｇ）の混合物をＥtＯＨ（１００ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物に溶かした。この混合物に１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で１２ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥtＯＨとクロロホルムの混合物で洗った。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（ＭeＯＨ／クロロホルム＝１／１０乃至１／１溶出）により精製し、５−ヒドロキシ−３−[１−(７−フタルイミドヘプチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール（４ｇ）をピンク粉末として得た。
Mass：m/z  ４６０ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５９】
（実施例４２−３）
５−ヒドロキシ−３−[１−(７−フタルイミドヘプチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−インドール（４ｇ）とヒドラジン水和物のＥtＯＨ（４０ｍｌ）中の混合物を４ｈ還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ、３−[１−(７−アミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（２.５ｇ）を得た。
【０１６０】
（実施例４２−４）
３−[１−(７−アミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（２.５ｇ）とＥtＯＨとの溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１.８９ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルで洗い、減圧下に４５℃で９ｈ乾燥し、３−[１−(７−アミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール二塩酸塩（１.７ｇ）を黄色粉末として得た。
Mass：m/z  ３３０ (Ｍ−２ＨＣl＋Ｈ)＋
【０１６１】
（実施例４３）
３−[１−(７−アミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール二塩酸塩（３０ｍｇ）をピリジン（１ｍｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.５ｍｌ）の混合物に溶かした。無水酢酸（０.０７ｍｌ）をこれに加えた。混合物を３ｈ攪拌し、次いでこれにＡｃＯＥｔを加えた。混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をＮＨ−シリカゲル・クロマトグラフィー（クロロホルム乃至クロロホルム／メタノール＝９８／２溶出）により精製し、３−[１−(アセチル−アミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（７ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass：m/z  ３７２ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６２】
（実施例４４）
実施例４３と同様の方法に従って、３−[１−(７−ベンゾイルアミノヘプチル)−４−ピペリジニル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ４３４ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６３】
（実施例４５−１）
６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール（４.８０ｇ）、４,４−ピペリジンジオール塩酸塩（６.６０ｇ）、水酸化カリウム（４.２６ｇ）およびＭeＯＨ（５０ｍｌ）を混合し、この混合物を２日間還流した。混合物を冷却した後、混合物に水（２５０ｍｌ）を加え、その混合物を２ｈ攪拌した。混合物中の固体を濾取し、水で洗って、６−(ベンジルオキシ)−３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル)−１Ｈ−インドール（６.８０ｇ）を得た。
Mass：m/z  ３０５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６４】
（実施例４５−２）
実施例１と同様の方法に従って、６−(ベンジルオキシ)−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル)−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６５】
（実施例４５−３）
実施例２と同様の方法に従って、６−(ベンジルオキシ)−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル)−１−(４−tert−ブチル−ベンジル)−１Ｈ−インドールを得た。
Mass：m/z  ５５１ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６６】
（実施例４５−４）
６−(ベンジルオキシ)−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル)−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（０.８０ｇ）、１０％パラジウム／炭素（０．１６ｇ）、ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）、およびＴＨＦ（１６ｍｌ）を混合し、この混合物を水素気流下に２ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／１乃至４／１溶出）により精製し、６−ヒドロキシ−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（０.２６ｇ）および６−ベンジルオキシ−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（０.２７ｇ）を得た。
【０１６７】
６−ヒドロキシ−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール：
Mass：m/z  ４６３ (Ｍ＋Ｈ)＋
６−ベンジルオキシ−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール：
Mass：m/z  ５５３ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６８】
（実施例４６）
実施例４５と同様の方法に従って、以下の化合物を得た。
【０１６９】
【表３０】
2007513864.tif 000041
【０１７０】
【表３１】
2007513864.tif 000042
【０１７１】
（実施例４７）
６−アミノ−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かした。この溶液に、Ｅt３Ｎ（１６６μｌ）および塩化ベンジル（１３８μｌ）を加え、その混合物を１０分間攪拌した。反応混合物に、塩化メチレンを加え、混合物を水と食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２００／１乃至５０／１溶出）により精製し、６−(Ｎ−ベンゾイルアミノ)−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（６１０ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ４６６ (Ｍ−Ｂoc＋Ｈ)＋
【０１７２】
（実施例４８）
６−(Ｎ−ベンゾイルアミノ)−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペラジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、この溶液に水素化ナトリウム（６０％４２ｍｇ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した後、これにヨードメタン（１６５μｌ）を加え、次いで混合物を３０分間攪拌した。この混合物にトルエンを加え、混合物を水および食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２００／１乃至５０／１溶出）により精製し、６−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ)−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ５８０ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１７３】
（実施例４９）
実施例４５および７と同様の方法に従って、以下の化合物を得た。
【０１７４】
【表３２】
2007513864.tif 000043
【０１７５】
【表３３】
2007513864.tif 000044
【０１７６】
（実施例５０）
６−ヒドロキシ−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（４６ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、８ｍｇ）およびＤＭＦ（０.５ｍｌ）を混合し、１０分間攪拌した。その混合物に臭化４−(tert−ブチル)ベンジル（５５μｌ）を加え、混合物を１.５ｈ攪拌した。トルエンと水をそこに加えた。有機層から分離した水層をトルエンで抽出した。有機層を併合し、食塩水で洗浄した。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１乃至６／１溶出）により精製し、６−(４−tert−ブチルベンジルオキシ)−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール（５９ｍｇ）を得た。６−(４−tert−ブチルベンジルオキシ)−３−[(１−tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドールと塩化メチレン（０.６ｍｌ）との溶液に、４Ｎ塩化水素／ＡｃＯＥｔ（０.６ｍｌ）を加え、混合物を１.５ｈ攪拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を濾取し、６−(４−tert−ブチルベンジルオキシ)−３−(４−ピペリジニル)−１−(４−tert−ブチルベンジル)−１Ｈ−インドール塩酸塩（４８ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ５０９ (Ｍ−ＨＣl＋Ｈ)＋
【０１７７】
（実施例５１）
実施例５０と同様の方法に従って、以下の化合物を得た。
【０１７８】
【表３４】
2007513864.tif 000045
【０１７９】
【表３５】
2007513864.tif 000046
【０１８０】
【表３６】
2007513864.tif 000047
【０１８１】
【表３７】
2007513864.tif 000048
【０１８２】
実施例７と同様の方法に従って、以下の化合物を得た。
【０１８３】
【表３８】
2007513864.tif 000049
【０１８４】
（実施例５２）
１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−シアノ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール塩酸塩（６０ｍｇ）をクロロホルムに懸濁し、混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機層を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）との混合溶液に溶解した。この溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（５３.１ｍｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム(２４.７ｍｇ)および酢酸（５滴）を加え、反応混合物を２ｈ攪拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を調製用ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／濃アンモニア溶液＝１０／１／０.１）で精製して、１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−シアノ−３−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール（４２.４ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ３９５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１８５】
（実施例５３）
１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−シアノ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール塩酸塩（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（４８.６ｍｇ）、無水酢酸（２４.５ｍｇ）および乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）を混合し、４ｈ攪拌した。混合物に水を加え、有機層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させて、３−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−６−シアノ−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール（４６.０ｍｇ）を得た。
Mass：m/z  ４２２ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１８６】
（実施例５４）
１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−シアノ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール塩酸塩（５０ｍｇ）を窒素気流下に乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）と混合した。この混合物に、乾燥トリエチルアミン(４８.６ｍｇ)および塩化メタンスルホニル（２０.６ｍｇ）を加え、その混合物を１５ｈ攪拌した。混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣をＩＰＥで結晶化し、結晶を濾取し、６−シアノ−３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル)−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール（５０.５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (溶媒 : DMSO-d6)(δ)
8.17 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.71 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=2Hz), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.25 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 5.36 (2H, s), 3.80 (3H, s),3.73-3.84 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 2.84-3.05 (5H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 1.62-1.78 (2H, m)
【国際調査報告】
2007513864.tif 000056
2007513864.tif 000057
2007513864.tif 000058
2007513864.tif 000059
2007513864.tif 000060