(57)【要約】  本発明は、VX-497、リバビリン、およびインターフェロンを含む治療的組み合わせに関する。本発明はまた、患者において、ＨＣＶ感染を処置するまたはその１もしくはそれ以上の症候を軽減するための、本発明の治療的組み合わせを用いる方法に関する。本発明はまた、本発明の組み合わせを含むキットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
VX-497およびリバビリンを含む治療的組み合わせ。
【請求項２】
VX-497、リバビリン、およびインターフェロンを含む治療的組み合わせ。
【請求項３】
インターフェロンがインターフェロン−α ２ａである、請求項２に記載の治療的組み合わせ。
【請求項４】
少なくとも約６０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の治療的組み合わせ。
【請求項５】
約６０mg/日から約２２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項４に記載の治療的組み合わせ。
【請求項６】
約６０mg/日から約１５０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項５に記載の治療的組み合わせ。
【請求項７】
７０mg/日から約１２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項６に記載の治療的組み合わせ。
【請求項８】
約８０mg/日から約１００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項７に記載の治療的組み合わせ。
【請求項９】
約８５mg/日から約９０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項８に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１０】
約９０mg/日から約２２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項４に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１１】
約９０mg/日から約１２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項１０に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１２】
約１００mg/日から約１１０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項１１に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１３】
約１００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項１２に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１４】
約１５０mg/日から約２２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項４に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１５】
約１８０mg/日から約２１０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項１４に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１６】
約２００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項１５に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１７】
１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回投与するのに適切な製剤において、VX-497を含む、請求項１〜１６の何れか１項に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１８】
１日２回投与するのに適切な製剤において、VX-497を含む、請求項１７に記載の治療的組み合わせ。
【請求項１９】
１日３回投与するのに適切な製剤において、VX-497を含む、請求項１７に記載の治療的組み合わせ。
【請求項２０】
約９０mg/日から約１２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項１７に記載の治療的組み合わせであって、該VX-497が１日２回投与するよう製剤化されている治療的組み合わせ。
【請求項２１】
１００mg/日から約１１０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項２０に記載の治療的組み合わせであって、該VX-497が１日２回投与するよう製剤化されている治療的組み合わせ。
【請求項２２】
約１００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む、請求項２１に記載の治療的組み合わせであって、該VX-497が１日２回投与するよう製剤化されている治療的組み合わせ。
【請求項２３】
４００mg/日から約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の治療的組み合わせ。
【請求項２４】
約８００mg/日から約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む、請求項２３に記載の治療的組み合わせ。
【請求項２５】
約１０００mg/日から約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む、請求項２４に記載の治療的組み合わせ。
【請求項２６】
約１０００mg/日または約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む、請求項２５に記載の治療的組み合わせ。
【請求項２７】
約３００mg/日から約８００mg/日の、より好ましくは約３００mg/日から約７００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む、請求項２６に記載の治療的組み合わせ。
【請求項２８】
５００mg/日から約７００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む、請求項２７に記載の治療的組み合わせ。
【請求項２９】
４００mg/日から約６００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む、請求項２８に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３０】
該リバビリンが、Rebetol(登録商標)、または Copegus(登録商標)である、請求項１〜２９の何れか１項に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３１】
１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回投与するのに適切な製剤において、リバビリンを含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３２】
少なくとも１日２回投与するのに適切な製剤において、リバビリンを含む、請求項３１に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３３】
インターフェロン α ２ａを含む、請求項１〜３２の何れか１項に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３４】
該インターフェロンが、(ａ) Intron、(ｂ) Peg-Intron、(ｃ) Pegasys、(ｄ) Roferon、(ｅ) Berofor、(ｆ) Sumiferon、(ｇ) Wellferon、(h) コンセンサスα−インターフェロン、(ｉ) Alferon、(ｊ)Viraferon(登録商標)、または(ｋ) Infergen(登録商標) から選択される、請求項３３に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３５】
該インターフェロンが、Intron、Peg-Intron、Pegasys、Roferon、Berofor、Sumiferon、Wellferon、コンセンサスα−インターフェロン、または Alferon から選択される、請求項３４に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３６】
該インターフェロンが、Intron、Roferon、Peg-Intron、または Pegasys である、請求項３４に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３７】
Intron もしくは Roferon が、約４,０００,０００ＩＵ／週から約１２,０００,０００ＩＵ／週の投与に十分な量で存在する、請求項３６に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３８】
Intron もしくは Roferon が、約６,０００,０００ＩＵから約１０,０００,０００ＩＵの投与に十分な量で存在する、請求項３７に記載の治療的組み合わせ。
【請求項３９】
Intron もしくは Roferon が、約８,０００,０００ＩＵから約９,０００,０００ＩＵの投与に十分な量で存在する、請求項３８に記載の治療的組み合わせ。
【請求項４０】
Intron もしくは Roferon が、約９,０００,０００ＩＵの投与に十分な量で存在する、請求項３９に記載の治療的組み合わせ。
【請求項４１】
Peg-Intron もしくは Pegasysが、約０.５μｇ/kg/週から約２μｇ/kg/週の投与に十分な量で存在する、請求項３６に記載の治療的組み合わせ。
【請求項４２】
Peg-Intron もしくは Pegasysが、約１μｇ/kg/週から約２μｇ/kg/週の投与に十分な量で存在する、請求項４１に記載の治療的組み合わせ。
【請求項４３】
Peg-Intron もしくは Pegasysが、約１.５μｇ/kg/週の投与に十分な量で存在する、請求項４２に記載の治療的組み合わせ。
【請求項４４】
(i) 請求項１〜４３の何れか１項に記載の治療的組み合わせ；および
(ii) 該組み合わせを利用するための説明書；
を含むキット。
【請求項４５】
(i) 複数のVX-497製剤；
(ii) 複数のリバビリン製剤；
(iii) 複数のインターフェロン製剤；および
(iv) 該製剤を利用するための説明書；
を含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
患者において、ＨＣＶ感染を処置する、またはその１もしくはそれ以上の症候を軽減する方法であって、患者に、請求項１〜４３の何れか１項に記載の治療的組み合わせを投与する段階を含む方法。
【請求項４７】
ＨＣＶ感染が遺伝子型である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
該患者が未処置患者である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
該患者がインターフェロン単剤治療に応答しない、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５０】
該患者がリバビリンおよびインターフェロンを用いた組み合わせ治療に応答しない、請求項４６〜４７に記載の方法。
【請求項５１】
ＨＣＶ−ＲＮＡレベルを減少させる必要がある患者において、ＨＣＶ−ＲＮＡレベルを減少させる方法であって、該患者に、請求項１〜４３の何れか１項に記載の治療的組み合わせを投与する段階を含む方法。
【請求項５２】
患者におけるＨＣＶ−ＲＮＡレベルを、検出可能なレベル未満に減少させる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
患者におけるＨＣＶ−ＲＮＡレベルが検出可能なレベル未満になるまで、請求項１〜４３の何れか１項に記載の治療的組み合わせを、それが必要な患者に投与することを含む、医薬レジメ。
【請求項５４】
該治療的組み合わせを少なくとも１２週間投与する、請求項５３に記載の医薬レジメ。
【請求項５５】
該治療的組み合わせを少なくとも２４週間投与する、請求項５３に記載の医薬レジメ。
【請求項５６】
それが必要な患者に、少なくとも約１２週間投与することを含む、請求項５３に記載の医薬レジメ。
【請求項５７】
VX-497を１日２回；リバビリンを１日２回；およびインターフェロン αを週１回、それが必要な患者に投与することを含む、請求項５３に記載の医薬レジメ。
【請求項５８】
VX-497を少なくとも４０mgで１日２回投与する、請求項５７に記載の医薬レジメ。
【請求項５９】
VX-497を、約４０mgで１日２回〜約１２０mgを１日２回で投与する、請求項５８に記載の医薬レジメ。
【請求項６０】
該リバビリン投与量を、４００mg/日、６００mg/日、８００mg/日、１０００mg/日、または１２００mg/日(ここで、それぞれの１日用量を、それぞれの１日の間の複数の投与に分割する)から選択する、請求項５９に記載の医薬レジメ。
【請求項６１】
該インターフェロン αを週１回投与する、請求項５７に記載の医薬レジメ。
【請求項６２】
該インターフェロン αが、Intron または Roferon である、請求項６１に記載の医薬レジメ。
【請求項６３】
該インターフェロン αがペグ化されたインターフェロンである、請求項６１に記載の医薬レジメ。
【請求項６４】
該ペグ化インターフェロンが、Peg-Intron または Pegasys である、請求項６３に記載の医薬レジメ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、VX-497、リバビリン、およびインターフェロンを含む治療的組み合わせに関する。本発明はまた、患者において、ＨＣＶ感染を処置する、またはその１もしくはそれ以上の症候を軽減するための、本発明の治療的組み合わせを用いる方法に関する。本発明はまた、本発明の治療的組み合わせを含むキットを提供する。本発明はまた、本発明の治療的組み合わせを投与するための医薬レジメを提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ＨＣＶは、フラビウイルスのファミリーのＲＮＡウイルスである。ＨＣＶでの急性感染は、通常穏やかで、しばしば無症候の急性肝炎を引き起こす。しかし、ＨＣＶに感染した少なくとも８５％の患者がウイルスを完全には除けず、肝臓の慢性感染を起こす。一旦慢性Ｃ型肝炎を発症すると、ウイルスの自然除去はまれであり、慢性感染を有する大多数の患者がゆっくりと進行する肝臓疾患を発症する。感染後２０年で、ほとんどの患者は進行中の慢性肝炎の兆候を有し、少なくとも２０％が肝硬変を有する。長期間の慢性Ｃ型肝炎の後遺症は、肝硬変、肝不全、および肝細胞癌を含む。ＨＣＶは、全世界で１７０,０００,０００人に感染していると推定されている。これからの１０年にわたって、多くの患者がその感染から３０年になるため、Ｃ型肝炎による死者の数は、著しく増大すると予測されている。
【０００３】
ＨＣＶ感染の典型的な症状は、ＡＬＴの上昇、抗ＨＣＶ抗体試験陽性、ＨＣＶ−ＲＮＡ試験陽性によって示されるＨＣＶの存在、慢性肝臓疾患の臨床的症状、または肝細胞損傷を含む。
【０００４】
1999年になるまで、欧州連合(ＥＵ)における慢性ＨＣＶ感染のための承認された治療は、インターフェロン−α(ＩＦＮ−α)；例えば Intron(登録商標) A、Viraferon(登録商標)、または Infergen(登録商標)であった。有効率は比較的低く、２０％の患者のみが６ヶ月の治療後に持続性ウイルス学的著効(ＳＶＲ)を達成した。ＳＶＲは、処置の中止後６ヶ月でＨＣＶ−ＲＮＡが検出されない患者の数である。注射用量に対応した持続的抗ウイルス効果ないこと、および薬物の種々の副作用(インフルエンザ様症状、悪心、食欲不振、不眠症および鬱症状を含む)が、本治療の利用を制限してきた。
【０００５】
リバビリンは、広域抗ウイルス剤であり、これは慢性Ｃ型肝炎に有効であると報告されている。単独で用いた場合には、リバビリンは、使用中に、患者のほとんどで、肝酵素レベルが低下する。しかしながら、肝酵素は、使用を中止するとベースライン値に戻る。さらに、リバビリン処置は、ごくわずかしか、そして一時的にしか血漿ＨＣＶ−ＲＮＡレベルを低下させない。リバビリンをＩＦＮ−αと組み合わせた場合に、より有望な結果が得られた。リバビリン(１０００〜１２００mg/日, 経口)、およびＩＦＮ−α(３ＭＩＵ, 週３回, 皮下)の組み合わせの２つの大きな対照治験において、前処置のないＣ型肝炎患者は、ＩＦＮ−α単独と比較して、組み合わせにおいて統計学的に有意に上昇したＳＶＲを示した。６ヶ月の処置により、組み合わせ治療におけるＳＶＲは、２９〜３２％であったのに対して、ＩＦＮ−α単独では６〜１７％(後者は４８週の処置の場合を示す)であった。より長期の、すなわち４８週の組み合わせ処置では、前処置なしの患者は、いくらか高い比率のＳＶＲ(３７〜４２％)を示した。この組み合わせ治療は、ＥＭＥＡの承認を1999年に受け、Schering Plough Corporation によって販売された。リバビリン治療の限界は、薬物誘発性溶血性貧血の発現を含む。大多数の患者は、処置の期間中、平均２〜３g/dLのヘモグロビンの減少を示す。リバビリンの投与量の削減を要する１０g/dL未満へのヘモグロビン濃度の低下は、組み合わせ治療を受けた患者の約８％で観察された。リバビリン処置はまた、非特異的な非局所的症状、例えば疲労、不眠、鬱症状、および眩暈を伴ってきた。これまでに報告された治験において、リバビリンおよびＩＦＮ−αの組み合わせ治療を受けた患者の少数が、毒性回避のために、一般的には溶血性貧血のために、用量の削減もしくは処置の中止を必要とした。さらに、溶血は、鉄吸収の増大によって肝臓を損傷することが示唆されている。
【０００６】
リバビリンおよびＩＦＮ−α組み合わせのＳＶＲ率をさらに改善する試みで、近年の開発は、治療のインターフェロン成分に焦点を当てている。ペグ化と呼ばれる反応で、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)分子をインターフェロン蛋白質と共有結合させている。ペグ化によって、腎臓からの排泄および蛋白質分解を低下させた結果、蛋白質の半減期を延長させる。ペグ化インターフェロン−α(ＰＥＧ−ＩＦＮ−α)は、標準ＩＦＮ−αよりも血清濃度の変化が少なく、その結果ウイルスへの一貫した抗ウイルス効力をもたらす。２個の異なるＰＥＧ−ＩＦＮ−α製品が検討された。ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ａ (Pegasys(登録商標)；Roche Laboratories)は、４０kDaのＰＥＧ分子を結合させており、その結果、血清半減期は約８０時間となった。ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ｂ(PEG-Intron(商標)またはViraferonPEG(商標)；Schering Plough Corporation)は、１２kDaのＰＥＧ分子を結合させており、血清半減期は約３１時間となった。
【０００７】
第III相治験において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ａ(Pegasys)＋リバビリンの抗ウイルス活性を、無前処置Ｃ型肝炎患者に対する４８週の処置を行なった後評価した。１,１４９人の患者が治験に編入され、そして１８０μｇ ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ａ＋リバビリン、１８０μｇ ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ａ＋プラセボ、またはＩＦＮ−α ２ｂ＋リバビリンの何れかを投与された。ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ａ＋リバビリンは、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ａ(３０％)、およびＩＦＮ−α ２ｂ＋リバビリン(４５％)と比較して、ＳＶＲについて統計学的に有意な向上(５６％)を示した。Pegasys(登録商標)およびリバビリンの組み合わせは、現在ＦＤＡもしくはＥＭＥＡで承認されていない。
【０００８】
ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ｂ(PEG-Intron(商標)/ViraferonPEG(商標))＋リバビリン組み合わせの抗ウイルス活性は、第III相治験で、無前処置患者において評価された。総数１,５３０人の患者が試験に編入され、以下の３つの処置法の１つに無作為化された：１.５μｇ/kg ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ｂ、皮下、週１回 ＋ ８００mg/日 リバビリンを４８週間；１.５μｇ/kg ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ｂ、皮下、週１回 ＋ １０００〜１２００mg/日 リバビリン ４週間、次に０.５μｇ/kg ＰＥＧ−ＩＦＮ−α ２ｂ、皮下、週１回 ＋ １０００〜１２００mg/日 リバビリンを４４週間；またはＩＦＮ−α ２ｂ ＋ リバビリンを４８週間。ＳＶＲ率は、それぞれ５４％、４７％、および４７％であった。PEG-Intron(商標)およびリバビリンの組み合わせは、米国および欧州の当局より2001年に承認を受けている。
【０００９】
リバビリンおよびインターフェロン αを用いたＨＣＶ感染を処置する方法は、例えば米国特許第 6,299,872 号、米国特許第 6,387,365 号、米国特許第 6,172,046 号、米国特許第 6,472,373 号に開示されている。これらの文献は、引用によって本明細書中に組み込まれている。
【００１０】
ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせは効果的である一方、欠点を有する。５０〜５５％にわたるＳＶＲ率が、これらの２つの薬剤の毒性と相まって、改善された安全性プロファイルを有するさらなる効果的な治療の必要性を指摘している。副作用を減少させ、かつ効果を増大させたＨＣＶ感染のための有効な治療が必要とされている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の要約
VX-497、リバビリン、およびインターフェロンを含む治療的組み合わせを提供することが、本発明の目的である。
【００１２】
患者において、ＨＣＶ感染を処置する、またはその１もしくはそれ以上の症状を軽減する方法であって、本発明の組成物を該患者に投与することを含む方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１３】
患者において、ＨＣＶ感染を処置するための医薬レジメを提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００１４】
本発明の詳細な説明
下記の定義を、本明細書中で用いる。
“Peg-Intron”は、PEG-Intron(登録商標)を、すなわちペグ−インターフェロン α−２ｂ(Schering Corporation, Kenilworth, NJ より市販)を意味し；
“Intron”は、Intron-A(登録商標)を、すなわちインターフェロン α−２ｂ(Schering Corporation, Kenilworth, NJ より販売)を意味し；
“リバビリン”は、リバビリン(１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド, ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA より販売；Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition に記載；Rebetol(登録商標)として Schering Corporation, Kenilworth, NJ より販売；または Copegus(登録商標)として Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ より販売)を意味し；
“Pagasys”は、Pegasys(登録商標)、すなわちペグ−インターフェロン α−２ａ(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ より販売)を意味し；
“Roferon”は、Roferon(登録商標)、すなわちリコンビナントのインターフェロンα−２ａ(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ より販売)を意味し；
“Berefor”は、Berefor(登録商標)、すなわちインターフェロン α２(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Inc., Ridgefield, CT より販売)を意味し；
Sumiferon(登録商標)、すなわち天然のα−インターフェロンの精製ブレンド(例えば Sumiferon (Sumitomo, Japan より販売))；
Wellferon(登録商標)、すなわちインターフェロン α ｎ１(Glaxo Wellcome LTd., Great Britain)；
Alferon(登録商標)、すなわち天然のα−インターフェロンの混合物(Interferon Sciences により製造、Purdue Frederick Co., CT により販売);
“VX-497”は、式：
【化１】
2007508326.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。
VX-497は、Vertex Pharmaceuticals Inc. によって見出された強力なＩＭＰＤＨ阻害剤であり、米国特許第 6,541,496 号に記載されている。
“bid”は１日２回を；“tid”は１日３回を；“qid”は１日４回を；“biw”は週２回を；“tiw”は週３回を意味する。
【００１５】
本明細書中で用いる“治療的組み合わせ”という用語は、１個もしくはそれ以上の活性な薬物、すなわち治療有用性を有する化合物の組み合わせを意味する。典型的には、本発明の治療的組み合わせにおける、それぞれの化合物は、当該化合物および薬学的に許容される担体を含むひとつの医薬組成物中に存在している。本発明の治療的組み合わせにおける化合物は、レジメの一部として、同時にもしくは別個に投与され得る。
【００１６】
ひとつの態様において、本発明は、VX-497およびリバビリンを含む治療的組み合わせを提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばVX-497、リバビリン、およびインターフェロンを含む治療的組み合わせを提供する。
【００１８】
治療的組み合わせの第１成分、すなわちVX-497は、組成物中に含まれる。このような組成物は、VX-497(“VX-497組成物”)、および薬学的に許容されるアジュバントもしくは担体を含む。
【００１９】
好ましくは、VX-497組成物は、少なくとも約６０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２０】
別の態様において、VX-497組成物は、約６０mg/日から約２２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２１】
別の態様において、VX-497組成物は、約６０mg/日から約１５０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２２】
別の態様において、VX-497組成物は、７０mg/日から約１２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２３】
別の態様において、VX-497組成物は、約８０mg/日から約１００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２４】
別の態様において、VX-497組成物は、約８５mg/日から約９０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２５】
別の態様において、VX-497組成物は、約９０mg/日から約２２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２６】
別の態様において、VX-497組成物は、約９０mg/日から約１２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２７】
別の態様において、VX-497組成物は、１００mg/日から約１１０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２８】
別の態様において、VX-497組成物は、約１００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００２９】
別の態様において、VX-497組成物は、約１５０mg/日から約２２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００３０】
別の態様において、VX-497組成物は、約１７０mg/日から約２１０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００３１】
別の態様において、VX-497組成物は、約１８０mg/日から約２１０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００３２】
別の態様において、VX-497組成物は、約２００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含む。
【００３３】
１つの態様において、VX-497組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回投与するのに適切な製剤において、VX-497を含む。例えば、VX-497組成物が約１００mg/日の用量のVX-497を含み、１日２回投与が望ましいならば、VX-497組成物は、約５０mgのVX-497を含む製剤(例えば錠剤)において、VX-497を含む。
【００３４】
別の態様において、VX-497組成物は、１日２回投与するのに適切な製剤において、VX-497を含む。
【００３５】
または、VX-497組成物は、１日３回投与するのに適切な製剤において、VX-497を含む。
【００３６】
別の態様において、VX-497組成物は、約９０mg/日から約１２０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含み、該VX-497は、１日２回投与するために製剤化されている。
【００３７】
別の態様において、VX-497組成物は、１００mg/日から約１１０mg/日の投与に十分な量のVX-497を含み、該VX-497は、１日２回投与するために製剤化されている。
【００３８】
別の態様において、VX-497組成物は、約１００mg/日の投与に十分な量のVX-497を含み、該VX-497は、１日２回投与するために製剤化されている。
【００３９】
本発明の治療的組み合わせにおいて、VX-497は、当業界で既知の他のＩＭＰＤＨ阻害剤によって置き換えられてもよい。好ましくは、このような他のＩＭＰＤＨ阻害剤は、患者において(例えば血清血漿において)、対応するVX-497の用量の曝露レベルと比較して、等価な曝露レベルを提供する量で用いられる。このような他のＩＭＰＤＨ阻害剤の例は、例えば Cellcept、VX-944、VX-148、およびミゾルビン(mizorubin)を含む。
【００４０】
治療的組み合わせの第２の成分、すなわちリバビリンは、組成物(“リバビリン組成物”)中に含まれる。典型的には、このような組成物は、リバビリンおよび薬学的に許容されるアジュバントもしくは担体を含む。
【００４１】
１つの態様において、リバビリン組成物は、４００mg/日から約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む。
【００４２】
別の態様において、リバビリン組成物は、約８００mg/日から約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む。
【００４３】
別の態様において、リバビリン組成物は、約１０００mg/日から約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む。
【００４４】
別の態様において、リバビリン組成物は、約１０００mg/日または約１２００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む。
【００４５】
別の態様において、リバビリン組成物は、約３００mg/日から約８００mg/日の、より好ましくは約３００mg/日から約７００mg/日の投与に十分な量のリバビリンを含む。または、より好ましくは５００mg/日から約７００mg/日の投与に十分な量で存在する。または、より好ましくはそれは４００mg/日から約６００mg/日の投与に十分な量で存在する。
【００４６】
さらに別の態様において、リバビリンは、Rebetol(登録商標) または Copegus(登録商標)の何れかである。
【００４７】
１つの態様において、リバビリン組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回投与するのに適切な製剤において、リバビリンを含む。例えば、治療的組み合わせが約１０００mg/日の用量のリバビリンを含み、かつ１日５回の投与が望ましいならば、治療的組み合わせは、例えば約２００mgのリバビリンを含む製剤(例えば錠剤)においてリバビリンを含む。
【００４８】
または、リバビリン組成物は、少なくとも１日２回投与するのに適切な製剤において、リバビリンを含む。より好ましくは、リバビリンは、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与するために製剤化される。好ましくは、リバビリンは、１日２回もしくは１日３回投与するために製剤化される。
より好ましくは、リバビリンは、１日２回投与するよう製剤化される。
【００４９】
本明細書で用いられる“インターフェロン”という用語は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高い相同性を有する種特異的な蛋白質を、例えばインターフェロン α、インターフェロン β、またはインターフェロン γを意味する(The Merck Index, entry 5015, Twelfth Edition)。
【００５０】
別の態様において、本発明の治療的組み合わせは、天然のα−インターフェロン ２aを
利用する。または、本発明の治療的組み合わせは、天然のα−インターフェロン ２ｂを利用する。好ましくは、本発明の治療的組み合わせは、リコンビナントのα−インターフェロン ２ａもしくは２ｂを利用する。より好ましくは、インターフェロンは、ペグ化α−インターフェロン ２ａもしくは２ｂである。本発明に適切なインターフェロンは、(ａ) Intron、(ｂ) Peg-Intron、(ｃ) Pegasys、(ｄ) Roferon、(ｅ) Berofor、(ｆ) Sumiferon、(ｇ) Wellferon、(ｈ) コンセンサス α−インターフェロン(Amgen, Inc., Newbury Park, CAより販売)、(ｉ) Alferon、(ｊ) Viraferon(登録商標)、(ｋ) Infergen(登録商標)を含む。
【００５１】
別の態様において、治療的組み合わせは、VX-497、そして Intron、Peg-Intron、Pegasys、Roferon、Berofor、Sumiferon、Wellferon、コンセンサス α−インターフェロン、または Alferon から選択されるインターフェロンを含む。
【００５２】
別の態様において、治療的組み合わせは、Intron、Roferon、Peg-Intron、または Pegasys の１つの中のVX-497を含む。
【００５３】
別の態様において、治療的組み合わせは、約４,０００,０００ＩＵ／週から約１２,０００,０００ＩＵ／週の投与に十分な量の Intron もしくは Roferon を含む。好ましくは、Intron もしくは Roferon は、約６,０００,０００ＩＵから約１０,０００,０００ＩＵの投与に十分な量で存在する。さらにより好ましくは、Intron もしくは Roferon は、約８,０００,０００ＩＵから約９,０００,０００ＩＵの投与に十分な量で存在する。より好ましくは、Intron もしくは Roferon は、約９,０００,０００ＩＵの投与に十分な量で存在する。
【００５４】
本発明の治療的組み合わせにおける Peg-Intron もしくは Pegasys の量は、処置される患者の体重によって変化する。
【００５５】
１つの態様において、治療的組み合わせは、約０.５μｇ/kg/週から約２μｇ/kg/週の投与に十分な量の Peg-Intron もしくは Pegasys を含む。別の態様において、Peg-Intron もしくは Pegasys は、約１μｇ/kg/週から約２μｇ/kg/週の投与に十分な量で存在する。または、Peg-Intron もしくは Pegasys は、約１.５μｇ/kg/週の投与に十分な量で存在する。
【００５６】
VX-497およびリバビリンのそれぞれを製剤化するのに有用な薬学的担体およびアジュバントは、当業界で既知である。VX-497を含む製剤は、米国特許第6,541,496号に開示されている。この開示は、ここに引用することによって本明細書中に組み込まれる。リバビリンを含む製剤は、米国特許第4,211,771号で開示されている。
【００５７】
別の態様において、本発明は、患者においてＨＣＶ感染を処置するのに使用するためのキットを提供する。本発明のキットは、本発明の治療的組み合わせの何れか１つを含む。さらに、キットは、治療的組み合わせを利用するための説明書を含む。キットは、患者の種類もしくはタイプ、または他の臨床的に関係する要因、例えば年齢、体重、合併疾患／状態、ＨＣＶ感染の重症度および段階、前処置に対する応答性もしくは無応答性、副作用の傾向などの要請に応じて調製され得る。例えば、キットにおける治療的組み合わせは、例えば７５kgの体重を有する患者に適切な投与量で製造され得る。または、キットにおける治療的組み合わせは、例えば７５kg以下の体重を有する患者に適切な投与量で製造され得る。または、キットにおける治療的組み合わせは、小児科の使用のために製造され得る。ここで、子供への投与量は、例えば年齢、体重、疾患の重症度などの要因によって変化する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、(i) 複数のVX-497組成物；(ii) 複数のリバビリン組成物；(iii) 複数のインターフェロン組成物；および (iv) 上記の組成物を利用するための説明書を含むキットを提供する。
【００５９】
別の態様において、キットは、VX-497組成物を含み、ここで、それぞれの組成物は上記の態様の何れか１つに記載のVX-497の投与量を含む。１つの態様において、該組成物は、それぞれ、少なくとも、そして好ましくは約５０mgのVX-497を含む。１つの態様において、該組成物は、それぞれ、少なくとも、そして好ましくは約１０００mgのVX-497を含む。
【００６０】
別の態様において、キットは、リバビリン組成物を含み、ここで、それぞれの組成物は、上記のリバビリンの望ましい投与量を含む。別の態様において、該組成物は、それぞれ、約２００mgのリバビリンを含む。好ましくは、該組成物は、それぞれ、カプセル製剤において約２００mgのリバビリンを含む。
【００６１】
別の態様において、キットは、インターフェロン−α組成物を含み、ここで、それぞれの組成物は、上記のインターフェロンの投与量を含む。好ましくは、キットにおけるインターフェロンは、Intron、Peg-Intron、Roferon、または Pegasys である。より好ましくは、インターフェロンは、Peg-Intron もしくは Pegasys である。
【００６２】
別の態様において、キットは、１回投与バイアルまたは多回投与バイアルにおけるインターフェロン−α製剤を含む。好ましくは、インターフェロン−αは、注射に適切な製剤である。
【００６３】
別の態様において、本発明は、患者において、ＨＣＶ感染を処置するまたはその１もしくはそれ以上の症候を軽減する方法であって、本発明による治療的組み合わせを投与する段階を含む方法を提供する。１つの態様において、患者は、ＨＣＶ遺伝子型１の感染を有する。
【００６４】
別の態様において、本発明の方法は、未処置の患者、すなわち予めＨＣＶ感染の処置を全く受けていない患者の処置において、ＨＣＶ感染を処置するまたはその１もしくはそれ以上の症候を軽減するのに有用である。
【００６５】
別の態様において、本発明の方法は、インターフェロン単剤治療に応答しない患者において、ＨＣＶ感染を処置するまたはその１もしくはそれ以上の症候を軽減するのに有用である。
【００６６】
別の態様において、本発明の方法は、リバビリンおよびインターフェロンを用いた組み合わせ治療に応答しない患者において、ＨＣＶ感染を処置するまたはその１もしくはそれ以上の症候を軽減するのに有用である。
【００６７】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ−ＲＮＡレベルを減少させる必要がある患者において、ＨＣＶ−ＲＮＡレベルを減少させる方法であって、該患者に本発明の治療的組み合わせを投与することを含む方法を提供する。好ましくは、本発明の方法は、患者におけるＨＣＶ−ＲＮＡレベルを検出可能なレベル未満に減少させる。
【００６８】
本発明で用いられる“ＨＣＶ−ＲＮＡの検出可能なレベル”は、定量的多回逆転写酵素ＰＣＴ法による測定で、患者の血清１ｍｌあたり少なくとも１００ＨＣＶ−ＲＮＡ複製を意味する。該方法は、当業界で周知である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、本発明による治療的組み合わせを、それが必要な患者に少なくとも１２週間投与することを含む医薬レジメを提供する。１つの態様において、医薬レジメは、治療的組み合わせを、それが必要な患者に、約１２週間から約２４週間投与することを含む。または、治療的組み合わせは、少なくとも２４週間投与される。別の態様において、治療的組み合わせは、患者におけるＨＣＶ−ＲＮＡレベルが検出可能なレベル未満になるまで投与される。
【００７０】
別の態様において、医薬レジメは、それが必要な患者に、
(i) 治療有効量のVX-497を１日２回で、
(ii) 治療有効量のリバビリンを１日２回で、
(iii) 治療有効量のインターフェロン−αを週１回で、
少なくとも約１２週間投与することを含む。
【００７１】
１つの態様において、VX-497を少なくとも４０mgで１日２回投与する。または、VX-497を約４０mgで１日２回から約１２０mgで１日２回投与する。別の態様において、VX-497を約５０mgで１日２回投与する。さらに別の態様において、VX-497を約１００mgで１日２回投与する。
【００７２】
別の態様において、リバビリン投与量は、４００mg/日、６００mg/日、８００mg/日、１０００mg/日、または１２００mg/日から選択され、それぞれの１日用量は、１日間で複数回の投与に分割される。このような複数回の投与に望ましい投与量は、それぞれ、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、または６００mgである。
【００７３】
別の態様において、インターフェロン−αは、週１回投与される。好ましくは、Intron もしくは Roferon は、週１回投与される。または、ペグ化されたインターフェロンは、週１回投与される。望ましいペグ化されたインターフェロンは、Peg-Intron もしくは Pegasys を含む。医薬レジメにおけるインターフェロン−αの望ましい投与量は、上記の通りである。
【実施例】
【００７４】
２４週の二重盲験無作為化プラセボ対照試験を、リバビリン／Peg-Intron 治療に応答しなかった３１人の患者で行った。患者は、３つの群に分けられた。３つの群は全てリバビリン／Peg-Intron 治療を受けた。第１群はプラセボを投与され、他方、第２群はVX-497を２５mg、１日２回投与された。第３群は本発明に従った薬物に含まれるVX-497を投与された。
【００７５】
第３群の８０％以上の患者が、すなわち本発明に記載の用量でリバビリン、Peg-Intron、およびVX-497を投与された群が、２４週の最後にＨＣＶ−ＲＮＡの検出不可能なレベルを達成していた。
【国際調査報告】
2007508326.tif 000003
2007508326.tif 000004
2007508326.tif 000005