(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩および溶媒和物、それらの合成と、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）インテグラーゼ酵素の変調剤または阻害剤としてのそれらの使用へ向けられる。2007534738.tif 000057
2007534738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007534738.tif 000055
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３-−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換されてよく；ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキルは、Ｒ１１で随意に置換され；
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり；
それぞれのＲ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１３で随意に置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、少なくとも１つのＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
Ｒ６は、水素であり；
それぞれのＲ７およびＲ８は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ９とＲ１０は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、少なくとも１つのＣ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６−Ｃ１４アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、少なくとも１つのＣ１−Ｃ８またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ１３基で随意に置換され；
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびオキソより独立して選択される；または
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成してよく；
それぞれのＲ１３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数であり；そして
それぞれのｚは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、０、１、または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物（但し、Ｚが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ２、Ｒ３、およびＲ６が水素である場合、Ｒ５は、水素でない）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキルは、Ｒ１１で随意に置換され；
Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＣ１−Ｃ８アルキルで随意に置換されるＣ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成し；
それぞれのＲ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのＲ１３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、少なくとも１つのハロで随意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｒ１１で随意に置換されるＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、少なくとも１つのフッ素で随意に置換される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化２】
2007534738.tif 000056
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり；
それぞれのＲ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１３で随意に置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、少なくとも１つのＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ７とＲ８は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ９とＲ１０は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、少なくとも１つのＣ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６−Ｃ１４アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、少なくとも１つのＣ１−Ｃ８またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ１３基で随意に置換され；
それぞれのＲ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびオキソより独立して選択される；または
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成してよく；
それぞれのＲ１３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３より独立して選択され；
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数であり；そして
それぞれのｚは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、０、１、または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｚが−（ＣＨ＝ＣＨ）−であり、Ｒ５が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン；１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（ペンチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｄ−プロリンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［シクロヘキシル（エチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；（３Ｒ）−１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；Ｎ，３−ビス（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（２−ピラジン−２−イルエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド；１−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；４−（｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メトキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−ピリジン−２−イルエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［２−（シクロヘキシルオキシ）エトキシ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−［（｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（プロピルアミノ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン；８−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［エチル（４−メチルベンジル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（７Ｒ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（３ａＲ，７ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７
−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛メチル［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンより選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量と医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連症候群のＨＩＶ被感染哺乳動物における治療のための医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物とその医薬的に許容される塩および溶媒和物、それらの合成、並びにヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）インテグラーゼ酵素の変調剤または阻害剤としてのそれらの使用へ向けられる。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の酵素活性を変調させること（例えば、阻害すること）に、そして、例えば後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）およびＡＩＤＳ関連複合体（「ＡＲＣ」）のような、ＨＩＶにより仲介される疾患または状態を治療することに有用である。
【０００２】
背景技術
「ヒト免疫不全ウイルス」または「ＨＩＶ」と呼ばれるウイルスは、免疫系を進行的に破壊する複雑な疾患の病原体である。この疾患は、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳとして知られている。ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患は、急速に複製し、突然変異し、薬物への抵抗性を獲得するＨＩＶの能力のために治療することが難しい。このウイルスの感染後の増殖を遅らせるために、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患の治療は、ＨＩＶを複製する阻害することに集中してきた。
【０００３】
ＨＩＶは、レトロウイルスであり、従ってポジティブセンスＲＮＡ鎖をコードするので、その複製の機序は、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの変換と、ウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの後続の挿入に基づく。ＨＩＶ複製は、３つの構成的なＨＩＶコード酵素：逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ、およびインテグラーゼに依存する。
【０００４】
ＨＩＶでの感染後すぐに、レトロウイルスコア粒子は、特定の細胞受容体へ結合して、宿主細胞の細胞質へのエントリーを獲得する。細胞質の内部に入るとすぐに、ウイルスＲＴは、ウイルスｓｓＲＮＡの逆転写を触媒して、ウイルスＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを形成する。次いで、このハイブリッドからのＲＮＡ鎖は、一部壊されて、第二のＤＮＡ鎖が合成されて、ウイルスｄｓＤＮＡを生じる。次いで、インテグラーゼは、ウイルスおよび細胞のタンパク質によって助けられて、ウイルスｄｓＤＮＡをプレ組込み複合体（ＰＩＣ）の成分として宿主細胞核へ輸送する。さらに、インテグラーゼは、ウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの永久の挿入、即ち、組込みを提供し、これにより、今度は、宿主細胞機構へのウイルスアクセスが遺伝子発現に提供される。組込みに続いて、転写および翻訳により、ウイルス前駆体タンパク質が産生される。
【０００５】
ＨＩＶ複製の重要な工程である、ウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入は、少なくとも３つ、おそらくは４つの工程：（１）プロウイルスＤＮＡのアセンブリー；（２）ＰＩＣのアセンブリーを引き起こす、３’端プロセシング；（３）３’端結合またはＤＮＡ鎖転移、即ち、組込み；および（４）ギャップ充填、修復機能においてインテグラーゼにより仲介されると考えられている。例えば、Ｇｏｌｄｇｕｒ，Ｙ．ら，ＰＮＡＳ  ９６（２３）：１３０４０−１３０４３（Ｎｏｖ．１９９９）；Ｓａｙａｓｉｔｈ，Ｋ．ら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ５（４）：４４３−４６４（２００１）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌ．４（４）：４０２−４１０（２００１）；Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２６）：４９２３−４９２６（２０００）；「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学の方法）」１６０：Ｓｃｈｅｉｎ，Ｃ．Ｈ．（監修）、ヒュマナ・プレス社（ニュージャージー州トトワ）（２００１）１３９−１５５より、Ｄｅｂｙｓｅｒ，Ｚ．ら，Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤の評価のためのアッセイ）；およびＨａｚｕｄａ，Ｄ．ら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃ．１３：１７−２４（１９９７）を参照のこと。
【０００６】
現在、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患は、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤が含まれる多数の薬剤を含有する「ＨＩＶカクテル」で治療されている。しかしながら、数多くの副作用と薬剤抵抗性の速やかな出現により、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患を安全かつ有効に治療するＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤の能力は制限されている。ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤の欠点に照らして、ＨＩＶ複製をそれにより阻害することができる別の機序へのニーズがある。組込みと、即ち、哺乳動物に同等物がない、ウイルスによりコードされる酵素であるインテグラーゼは、論理的な別の選択肢である。例えば、Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４９２３−４９２６（２０００）；Ｇｒｏｂｌｅｒ，Ｊ．ら，ＰＮＡＳ  ９９：６６６１−６６６６（２００２）；Ｐａｉｓ，Ｇ．Ｃ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３１８４−３１９４（２００２）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆Ｄｅｖｅｌ．４（４）：４０２−４１０（２００１）；Ｇｏｄｗｉｎ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３１８４−３１９４（２００２）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．ら，「Ｌ−８７０，８１０：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＩＶ  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｔｉｌｉｔｙ（Ｌ−８７０，８１０：潜在的な臨床有用性がある強力なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の発見）」第１６回国際ＡＩＤＳ会議、バルセロナ（２００２年７月７〜１２日）でのポスター展示；およびＷＯ０２／０７０４９１を参照のこと。
【０００７】
インテグラーゼ阻害剤が機能するには、それは鎖転移インテグラーゼ機能を阻害すべきであると示唆されてきた。例えば、Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌ．４（４）：４０２−４１０（２００１）を参照のこと。このように、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患を治療するには、ＨＩＶ阻害剤、具体的には、インテグラーゼ阻害剤、そしてより具体的には、鎖転移阻害剤へのニーズがある。本明細書に開示する本発明の薬剤は、高い抗ウイルス活性のある、新規で、強力で選択的なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、そしてより具体的には、鎖転移阻害剤である。
【０００８】
要約
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2007534738.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ12a、−Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｒ12a、−ＮＲ12aＣ（ＮＲ12a）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＳＲ12a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換されてよく；ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ2は、水素またはＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）zＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキルは、Ｒ11で随意に置換され；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ7およびＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換され；
Ｒ11は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、またはＣ2−Ｃ9ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＯＲ12a、−ＣＯ2Ｒ12a、および−ＯＲ12aより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、およびオキソより独立して選択される；または
Ｒ12aとＲ12bは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成してよく；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−（ＣＲ7Ｒ8）zＣ（Ｏ）ＮＲ12aＲ12b、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数であり；そして
それぞれのｚは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、０、１、または２である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】
2007534738.tif 000004
【００１３】
［式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ12a、−Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｒ12a、−ＮＲ12aＣ（ＮＲ12a）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＳＲ12a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換されてよく；ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ2は、水素またはＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ3は、水素、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキルは、Ｒ11で随意に置換され；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ7およびＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキルで随意に置換されるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成し；
Ｒ11は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、またはＣ2−Ｃ9ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＯＲ12a、−ＣＯ2Ｒ12a、および−ＯＲ12aより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００１４】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキルは、Ｒ11で随意に置換され；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ7およびＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル基で随意に置換されるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成し；
Ｒ11は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、またはＣ2−Ｃ9ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＯＲ12a、−ＣＯ2Ｒ12a、および−ＯＲ12aより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００１５】
本発明のなおさらなる側面において、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのハロで随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキルは、Ｒ11で随意に置換され；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ7およびＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル基で随意に置換されるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成し；
Ｒ11は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、またはＣ2−Ｃ9ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＯＲ12a、−ＣＯ2Ｒ12a、および−ＯＲ12aより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのハロで随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００１７】
本発明のなお別の側面は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのフッ素で随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物である。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００１８】
なおさらなる側面は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのハロで随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10であり；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ7およびＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル基で随意に置換されるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成し；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物である。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００１９】
また提供されるのは、
式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのフッ素で随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10であり；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
それぞれのＲ7およびＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル基で随意に置換されるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成し；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物である。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００２０】
また提供されるのは、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのハロで随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｒ11で随意に置換されるＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ11は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、またはＣ2−Ｃ9ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＯＲ12a、−ＣＯ2Ｒ12a、および−ＯＲ12aより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物である。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００２１】
さらに、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのフッ素で随意に置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｒ11で随意に置換されるＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ11は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、またはＣ2−Ｃ9ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＯＲ12a、−ＣＯ2Ｒ12a、および−ＯＲ12aより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
ｔは、１〜３の整数であり；そして
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数である]
の化合物；または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。但し、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ6が水素である場合、Ｒ5は、水素でない。
【００２２】
本発明のなおさらなる側面において、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ3は、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10であり；そして
Ｒ9とＲ10は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい]
の化合物が提供される。
【００２３】
さらに提供されるのは、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ3は、−（ＣＲ7Ｒ8）tＮＲ9Ｒ10であり；
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換される]
の化合物が提供される。
【００２４】
なおさらなる側面において、式（ＩＩ）：
【００２５】
【化３】
2007534738.tif 000005
【００２６】
［式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ12a、−Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｒ12a、−ＮＲ12aＣ（ＮＲ12a）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＳＲ12a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＨ2−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−、−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−、または−（ＣＲ4Ｒ4）n−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−（ＣＲ4Ｒ4）n−であり；
それぞれのＲ4は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ13で随意に置換され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ6−Ｃ14アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ7とＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、およびオキソより独立して選択される；または
Ｒ12aとＲ12bは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成してよく；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−（ＣＲ7Ｒ8）zＣ（Ｏ）ＮＲ12aＲ12b、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；
それぞれのｎは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、１〜４の整数であり；そして
それぞれのｚは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、０、１、または２である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００２７】
なお別の側面において、式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化４】
2007534738.tif 000006
【００２９】
［式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ12a、−Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＮＲ12aＣ（Ｏ）Ｒ12a、−ＮＲ12aＣ（ＮＲ12a）Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、−ＳＲ12a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12aＲ12b）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリールより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＨ2−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
それぞれのＲ7とＲ8は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され；
Ｒ9とＲ10は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、およびオキソより独立して選択される；または
Ｒ12aとＲ12bは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成してよく；
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−（ＣＲ7Ｒ8）zＣ（Ｏ）ＮＲ12aＲ12b、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択され；そして
それぞれのｚは、同じでも異なってもよく、独立して選択されて、０、１、または２である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００３０】
本明細書にさらに提供されるのは、式（ＩＩＩａ）：
【００３１】
【化５】
2007534738.tif 000007
【００３２】
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ9とＲ10は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択される；または
Ｒ12aとＲ12bは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成してよく；そして
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−（ＣＲ7Ｒ8）zＣ（Ｏ）ＮＲ12aＲ12b、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３３】
さらに提供されるのは、Ｒ9とＲ10が、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい、式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【００３４】
また提供されるのは、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換される、式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【００３５】
本明細書にさらに提供されるのは、式（ＩＩＩｂ）：
【００３６】
【化６】
2007534738.tif 000008
【００３７】
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ9とＲ10は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択される；または
Ｒ12aとＲ12bは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成してよく；そして
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−（ＣＲ7Ｒ8）zＣ（Ｏ）ＮＲ12aＲ12b、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３８】
さらに提供されるのは、Ｒ9とＲ10が、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【００３９】
また提供されるのは、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換される、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【００４０】
なお別の側面において、式（ＩＩＩｃ）：
【００４１】
【化７】
2007534738.tif 000009
【００４２】
［式中：
Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリールで置換されるＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ12aＲ12bＲ12c）、−ＯＨ、およびＣ1−Ｃ8アルコキシより独立して選択される少なくとも１つの置換基で随意に置換され；
Ｒ9とＲ10は、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい；または
Ｒ9とＲ10は、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換され；
それぞれのＲ12a、Ｒ12b、およびＲ12cは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択される；または
Ｒ12aとＲ12bは、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成してよく；そして
それぞれのＲ13は、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−（ＣＲ7Ｒ8）tＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−（ＣＲ7Ｒ8）zＣ（Ｏ）ＮＲ12aＲ12b、−ＮＲ12aＲ12b、および−ＣＦ3より独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００４３】
さらに提供されるのは、Ｒ9とＲ10が、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ8アルキルは、少なくとも１つのＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール、ハロ、またはＣ6−Ｃ14アリール基により随意に置換されてよく、そしてここで前記Ｃ6−Ｃ14アリール基は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8またはハロ基により随意に置換されてよい、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【００４４】
また提供されるのは、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキルまたはＣ2−Ｃ9ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれは、少なくとも１つのＲ13基で随意に置換される、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【００４５】
なお別の側面において、Ｚが−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、または−（ＣＨ＝ＣＨ）−である、上記化合物のいずれも提供される。
さらに提供されるのは、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、４の炭素原子と１の窒素原子を含んでなるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成する；または、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、４の炭素原子と２の窒素原子を含んでなるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成する；または、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、４の炭素原子、１の窒素原子、および１の酸素原子を含んでなるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成する（但し、前記窒素原子と前記酸素原子は、互いへ結合しない）；または、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、４の炭素原子、１の窒素原子、および１のイオウ原子を含んでなるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成する；または、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、４の炭素原子、１の窒素原子、および１の酸化イオウ原子を含んでなるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成する；または、Ｒ9とＲ10が、それらが付いている窒素原子と一緒に、３の炭素原子と３の窒素原子を含んでなるＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基を形成する、上記化合物のいずれでもある。
【００４６】
また提供されるのは、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン；１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（ペンチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｄ−プロリンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［シクロヘキシル（エチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；（３Ｒ）−１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；Ｎ，３−ビス（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（２−ピラジン−２−イルエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド；１−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；４−（｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メトキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−ピリジン−２−イルエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［２−（シクロヘキシルオキシ）エトキシ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−［（｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（プロピルアミノ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン；８−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［エチル（４−メチルベンジル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（７Ｒ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（３ａＲ，７ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フ
ルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛メチル［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンより選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４７】
さらなる側面において、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−［（｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンより選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００４８】
さらに提供されるのは、１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（ペンチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｄ−プロリンアミド；１−｛［シクロヘキシル（エチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−（１−ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；４−（｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メトキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−ピリジン−２−イルエトキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；１−｛［２−（シクロヘキシルオキシ）エトキシ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（プロピルアミノ）メチル］−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン；および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンより選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４９】
本発明はまた、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量と医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５０】
さらに提供されるのは、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶ複製阻害量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ＨＩＶ複製を前記哺乳動物において阻害する方法である。
【００５１】
本発明のなお別の側面において、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶ複製阻害量と細胞を接触させることを含んでなる、ＨＩＶ複製を前記細胞において阻害する方法である。
【００５２】
本明細書にさらに提供されるのは、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶインテグラーゼ阻害量とＨＩＶインテグラーゼ酵素を接触させることを含んでなる、前記ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害する方法である。
【００５３】
さらに、本発明は、後天性免疫不全症候群をヒトのような哺乳動物において治療する方法を提供し、該方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００５４】
本発明はさらに、ＨＩＶ複製を哺乳動物において阻害する方法を提供し、ここで前記ＨＩＶは少なくとも１つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤へ抵抗し、前記方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶ複製阻害量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００５５】
本明細書にはまた、ＨＩＶ複製を哺乳動物において阻害する方法があり、ここで前記ＨＩＶは少なくとも１つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤へ抵抗し、前記方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶ複製阻害量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００５６】
なお別の側面において、ＨＩＶ複製を哺乳動物において阻害する方法が提供され、該方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶ複製阻害量と、少なくとも１つの他の抗ＨＩＶ剤のＨＩＶ複製阻害量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００５７】
なお別の側面において、ＨＩＶで感染した、ヒトのような哺乳動物においてＨＩＶウイルス負荷を低下させる方法があり、該方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００５８】
さらに提供されるのは、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連複合疾患のＨＩＶ被感染哺乳動物における治療のための医薬品の製造における使用である。
【００５９】
本発明の化合物には、Ｒ1が２，４−ジフルオロベンジルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素であり、Ｚが−（ＣＨ2）−であり、Ｒ6が水素である式（Ｉ）の化合物が含まれないと理解されたい。該化合物は、６−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンと命名されている。
【００６０】
本明細書に使用するように、用語「含んでなる」および「含まれる」は、そのオープンで、非限定的な意味において使用する。
本明細書に使用するように、用語「ＨＩＶ」は、ヒト免疫不全ウイルスを意味する。本明細書に使用する用語「ＨＩＶインテグラーゼ」は、ヒト免疫不全ウイルスインテグラーゼ酵素を意味する。
【００６１】
本明細書に使用する用語「Ｃ1−Ｃ8アルキル」は、直鎖または分岐鎖の部分を有して、１〜８の炭素原子を含有する、飽和の一価炭化水素残基を意味する。そのような基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００６２】
用語「Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル」は、１〜８の炭素原子が含まれ、その１以上の原子がＳ、Ｏ、およびＮより選択されるヘテロ原子である、全部で２〜１２の原子を鎖中に有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する（但し、前記鎖は、２つの隣接Ｏ原子も、２つの隣接Ｓ原子も含有し得ない）。前記鎖中のＳ原子は、１または２の酸素原子で随意に酸化されて、それぞれスルフィドおよびスルホンを提供してよい。さらに、本発明の化合物中のＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらす、どの炭素またはヘテロ原子にオキソ基を含有してもよい。例示のＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル基には、限定されないが、アルコール、アルキルエーテル、一級、二級、および三級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、スルフィド、およびスルホンが含まれる。
【００６３】
本明細書に使用する用語「Ｃ2−Ｃ8アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜８の炭素を含んでなるアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８の炭素鎖に沿ったどの場所にあってもよい。このような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方が含まれる。そのような基の例には、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが含まれる。本明細書に使用する用語「アリル」は、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2基を意味する。本明細書に使用する用語「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」は、それぞれの炭素がＲ基により置換されている、炭素−炭素二重結合を表す。
【００６４】
本明細書に使用するように、用語「Ｃ2−Ｃ8アルキニル」は、２〜８の炭素原子を含んでなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８の炭素鎖に沿ったどの場所にあってもよい。そのような基の例には、限定されないが、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれる。
【００６５】
用語「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」は、全部で３〜８の炭素環原子を有する、飽和、単環系、縮合、スピロ環系、または多環系の環構造を意味する。そのような基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが含まれる。
【００６６】
本明細書に使用する用語「Ｃ6−Ｃ14アリール」は、６〜１４の炭素原子を含有する芳香族炭化水素より誘導される基を意味する。そのような基の例には、限定されないが、フェニルまたはナフチルが含まれる。本明細書に使用する用語「Ｐｈ」および「フェニル」は、−Ｃ6Ｈ5基を意味する。本明細書に使用する用語「ベンジル」は、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5基を意味する。
【００６７】
本明細書に使用する用語「Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール」は、その環中に全部で５〜１０の原子を有して、２〜９の炭素原子とＯ、ＳおよびＮよりそれぞれ独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する芳香族の複素環式基を意味する（但し、前記基の環は、２つの隣接Ｏ原子も２つの隣接Ｓ原子も含有しない）。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。芳香族の複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。Ｃ2−Ｃ9ヘテロアリール基は、そのようなことが可能である場合は、Ｃ付加でもＮ付加でもよい。例えば、ピロールより誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ付加）でもピロール−３−イル（Ｃ付加）でもよい。さらに、イミダゾールより誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ付加）でもイミダゾール−３−イル（Ｃ付加）でもよい。
【００６８】
本明細書に使用する用語「Ｃ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル」は、その環系中に全部で４〜１０の原子を有して、２〜９の炭素原子とＯ、ＳおよびＮよりそれぞれ独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、非芳香族の単環系、二環系、三環系、スピロ環系、または四環系の基を意味する（但し、前記基の環は、２つの隣接Ｏ原子も２つの隣接Ｓ原子も含有しない）。さらに、そのようなＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらす、どの利用可能な原子にオキソ基を含有してもよい。例えば、そのような基は、利用可能な炭素または窒素原子にオキソ原子を含有してよい。そのような基は、化学的に実現可能であれば、１より多いオキソ置換基を含有してよい。さらに、そのようなＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基がイオウ原子を含有するとき、前記イオウ原子は、１または２の酸素原子で酸化されてスルホキシドまたはスルホンの一方をもたらす場合があると理解されたい。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンより誘導される）である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。そのようなＣ2−Ｃ9シクロヘテロアルキル基のさらなる例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、および１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルが含まれる。
【００６９】
本明細書に使用する用語「Ｃ1−Ｃ8アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここで前記アルキル基は、１〜８の炭素原子を含有して、直鎖、分岐鎖、または環系である。そのような基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれる。
【００７０】
本明細書に使用する用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「置換（された）」は、特定の基または部分が１以上の置換基を担うことを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を担わないことを意味する。用語「随意に置換される」は、特定の基が未置換であるかまたは１以上の置換基により置換されることを意味する。本発明の化合物において、ある基が「未置換」であると言われるかまたは、該化合物中のすべての原子の結合価を満たすよりも少ない基で「置換」されるとき、そのような基に残る結合価は、水素によって満たされていると理解されたい。例えば、本明細書で「フェニル」とも呼ばれるＣ6アリール基が１つの追加の置換基で置換されるならば、当業者は、そのような基が４つのオープン位置をＣ6アリール環の炭素原子に残すと理解されよう（６つの開始位置があって、本発明の化合物の残りが結合する１つを引き、さらなる置換基を引いて、４つが残る）。そのような場合、残る４つの炭素原子は、１つの水素原子へそれぞれ結合して、その結合価を満たす。同様に、本化合物中のＣ6アリール基が「二置換」されていると言われるならば、当業者は、このＣ6アリールには未置換である３つの炭素原子があることを意味すると理解されよう。これら３つの未置換炭素原子は、それぞれ１つの水素原子へ結合して、その結合価を満たす。
【００７１】
本明細書に使用する用語「溶媒和物」は、そのような化合物の生物学的有効性を保持する、本発明の化合物の医薬的に許容される溶媒和物を意味する。溶媒和物の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明では、水和物のように、１つの溶媒分子が本発明の化合物の１つの分子と会合可能であると特に考慮される。さらに、本発明では、二水和物のように、１より多い溶媒分子が本発明の化合物の１つの分子と会合可能であると特に考慮される。さらに、本発明では、ヘミ水和物のように、１未満の溶媒分子が本発明の化合物の１つの分子と会合可能であると特に考慮される。さらに、本発明の溶媒和物は、該化合物の非水和型の生物学的有効性を保持する、本発明の化合物の溶媒和物として考慮される。
【００７２】
本明細書に使用する用語「医薬的に許容される塩」は、その遊離酸と特定の誘導体の塩基の生物学的有効性を保持して、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない、本発明の化合物の塩を意味する。
【００７３】
本明細書に使用する用語「医薬的に許容される製剤」は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物と、本発明の化合物と適合可能であってそのレシピエントへは有害ではない、担体、希釈剤、および／または賦形剤の組合せを意味する。医薬製剤は、当業者に知られた手順によって調製可能である。例えば，本発明の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体とともに製剤化して、錠剤、カプセル剤、等へ成型可能である。そのような製剤に適している賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下が含まれる：デンプン、糖、マンニトール、およびシリカ誘導体のような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースや他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンのような結合剤；グリセロールのような保湿剤；ポビドン、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物のような再吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレートのような界面活性剤；カオリンおよびベントナイトのような吸着担体；並びに、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレングリコールのような滑沢剤。最終の医薬剤形は、丸剤、錠剤、散剤、甘味入り錠剤、サシェ剤、カシェ剤、または無菌包装散剤、等であってよく、使用する賦形剤の種類に依存する。さらに、本発明の医薬的に許容される製剤は、１より多い有効成分を含有可能であることが特に考慮される。例えば、そのような製剤は、本発明による１より多い化合物を含有可能である。あるいは、そのような製剤は、本発明の１以上の化合物と１以上のさらなる抗ＨＩＶ剤を含有してよい。
【００７４】
用語「ＨＩＶ複製を阻害すること」は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製を細胞において阻害することを意味する。そのような細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで存在しても、ヒトのような哺乳動物におけるように、ｉｎ  ｖｉｖｏで存在してもよい。そのような阻害は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を哺乳動物中のような細胞へＨＩＶ阻害量で投与することによって達成可能である。ＨＩＶ複製の哺乳動物中のような細胞における阻害の定量は、当業者に知られた方法を使用して測定可能である。例えば、本発明の化合物のある量を哺乳動物へ単独で投与しても、医薬的に許容される製剤の一部として投与してもよい。次いで、血液試料をこの哺乳動物より回収して、当業者に知られた方法を使用して試料中のＨＩＶウイルスを定量することができる。本発明の化合物の投与前の血液に見出される量と比べて、試料中のＨＩＶウイルスの量が低下すれば、ＨＩＶウイルスの哺乳動物における複製の阻害を表す。本発明の化合物の、哺乳動物中のような細胞への投与は、単一用量の形式であっても、連続用量の形式であってもよい。１回より多い用量の場合、該用量は、１日で投与しても、１より多い日数にわたり投与してもよい。
【００７５】
「ＨＩＶ阻害剤」は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を意味する。
本明細書に使用する用語「抗ＨＩＶ剤」は、哺乳動物中の細胞のような細胞においてＨＩＶの複製を阻害することの可能な化合物または化合物の組合せを意味する。そのような化合物は、当業者に知られたどの機序によってＨＩＶの複製を阻害してもよい。
【００７６】
本明細書に使用する用語「ヒト免疫不全ウイルス阻害量」および「ＨＩＶ阻害量」は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するのに必要とされる、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の量を意味する。そのような阻害を引き起こすのに必要とされるそのような化合物の量は、本明細書に記載される方法と当業者によく知られた方法を使用して、過度の実験なしに決定可能である。
【００７７】
本明細書に使用する用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害すること」は、本発明の化合物と該酵素を接触させることによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは、ヒトのような哺乳動物中のようなｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性または機能を減少させることを意味する。
【００７８】
本明細書に使用する用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害量」は、哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を減少させるのに必要とされる、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の量を意味する。そのような阻害は、本発明の化合物がＨＩＶインテグラーゼ酵素へ直接結合することによって起こり得る。さらに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性は、該酵素と本発明の化合物の間のそのような直接の結合が起こらないときでも、該化合物の存在下で減少する場合がある。さらに、そのような阻害は、競合的、非競合的、または不競合的であってよい。そのような阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ系、または両方の組合せを使用して、当業者に知られた方法を使用して決定可能である。
【００７９】
本明細書に使用する用語「治療有効量」は、そのような治療の必要な哺乳動物へ投与されるとき、本明細書に定義されるように、治療に影響を及ぼすのに十分である、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の量を意味する。従って、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性により仲介される疾患状態が抑制または緩和されるように、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を変調させるかまたは阻害するのに十分な量である。
【００８０】
用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、ＨＩＶインテグラーゼ仲介性の疾患または状態の哺乳動物、特にヒトにおけるあらゆる治療を意味して、（ｉ）治療が病理状態への予防的治療を構成するように、該状態への素因があり得る被検者において疾患または状態が起こることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患または状態を変調させるかまたは阻害すること、即ち、その進展を止めること；（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態の退縮を引き起こすこと；または（ｉｖ）疾患または状態、または該疾患または状態より生じる症状を緩和すること、および／または軽減すること（例えば、根底の疾患または状態に対処することなく炎症応答を緩和すること）が含まれる。
【００８１】
本明細書に使用する用語「抵抗性」、「抵抗」および「抵抗性ＨＩＶ」は、特別な薬剤への感受性の低下をＨＩＶウイルスが示すことを意味する。特別な抗ＨＩＶ剤または薬剤の組合せに対して抵抗性であるＨＩＶで感染された哺乳動物は、通常、その単数または複数の薬剤の継続投与にかかわらず、ＨＩＶウイルス負荷の増加を顕現する。抵抗性は、遺伝型（ＨＩＶ遺伝子構成において突然変異が起きたことを意味する）であっても、表現型（抗ＨＩＶ剤またはそのような薬剤の組合せの存在下にＨＩＶウイルスの実験培養物を成功裡に増殖させることによって抵抗性が発見されることを意味する）であってもよい。
【００８２】
本明細書に使用する用語「プロテアーゼ阻害剤」および「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、長鎖のウイルスタンパク質を、ウイルスコアを構成する別々のタンパク質へ切断することに責任があるＨＩＶプロテアーゼ酵素の適切な機能と干渉する化合物または化合物の組合せを意味する。
【００８３】
本明細書に使用する用語「逆転写酵素阻害剤」および「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、単鎖ＨＩＶウイルスＲＮＡをＨＩＶウイルスＤＮＡへ変換することに責任があるＨＩＶ逆転写酵素の適切な機能と干渉する化合物または化合物の組合せを意味する。
【００８４】
本明細書に使用する用語「融合阻害剤」および「ＨＩＶ融合阻害剤」は、ＣＤ４細胞の表面上のｇｐ４１エンヴェロープタンパク質へ結合して、それにより該ウイルスが該細胞と融合するのに必要な構造変化を妨げる化合物または化合物の組合せを意味する。
【００８５】
本明細書に使用する用語「インテグラーゼ阻害剤」および「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」は、ＨＩＶの遺伝子を宿主細胞のＤＮＡへ挿入することに責任があるＨＩＶインテグラーゼ酵素の適切な機能と干渉する化合物または化合物の組合せを意味する。
【００８６】
本明細書に使用する用語「ＣＣＲ５アンタゴニスト」は、ＣＣＲ５共受容体活性の撹乱を介したある細胞種のＨＩＶによる感染を妨げる化合物または化合物の組合せを意味する。
【００８７】
本明細書に使用する用語「ウイルス負荷」および「ＨＩＶウイルス負荷」は、ヒトのような哺乳動物の循環血液中のＨＩＶの量を意味する。哺乳動物の血液中のＨＩＶウイルスの量は、当業者に知られた方法を使用して、血液中のＨＩＶ  ＲＮＡの量を測定することによって定量可能である。
【００８８】
用語「本発明の化合物」は、上記化合物のすべて、並びに以下に続く「実施例」中の化合物を意味し、一般的に記載されるもの、または種として記載されるものが含まれる。この用語は、これら化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物も意味する。
【００８９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素を変調させるかまたは阻害することに有用である。より特別には、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ活性の変調剤または阻害剤として有用であるので、単独で、または他の既知の抗ウイルス剤との組合せにおいて、ＨＩＶ仲介性の疾患または状態（例、ＡＩＤＳ、およびＡＲＣ）の予防および／または治療に有用である。
【００９０】
当該技術分野で使用する慣例に従って、記号：
【００９１】
【化８】
2007534738.tif 000010
【００９２】
は、本明細書の構造式において、部分または置換基のコアまたは骨格構造への付加点である結合を図示するために使用する。別の慣例に従って、本明細書のいくつかの構造式では、炭素原子とその結合水素原子を明確には図示しない。例えば、
【００９３】
【化９】
2007534738.tif 000011
【００９４】
は、メチル基を表し、
【００９５】
【化１０】
2007534738.tif 000012
【００９６】
は、エチル基を表し、
【００９７】
【化１１】
2007534738.tif 000013
【００９８】
は、シクロペンチル基を表す、等である。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合がある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線：
【００９９】
【化１２】
2007534738.tif 000014
【０１００】
、実線楔形：
【０１０１】
【化１３】
2007534738.tif 000015
【０１０２】
または点線楔形：
【０１０３】
【化１４】
2007534738.tif 000016
【０１０４】
を使用して図示してよい。不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用は、その炭素原子でのすべての可能な立体異性体が含まれることを示すものである。不斉炭素原子への結合を図示するための実線または点線のいずれかの楔形の使用は、示される立体異性体だけが含まれることを意味することを示すものである。本発明の化合物は、１より多い不斉炭素原子を含有可能であることがあり得る。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が含まれることを示すものである。本発明の化合物における１以上の不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用と、同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を図示するための実線または点線楔形の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すものである。他に述べなければ、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体が本明細書に含まれると意味される。
【０１０５】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、その原子または基の空間における配置に関して異なる化合物を意味する。特に、用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。本明細書に使用する用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」は、特別な化合物のエナンチオマーの１：１混合物を意味する。他方、用語「ジアステレオマー」は、２以上の不斉中心を含み、互いの鏡像ではない１対の立体異性体の間の関係を意味する。
【０１０６】
本発明の方法に使用する誘導体が塩基であれば、所望される塩は、当該技術分野に知られたどの好適な方法によっても製造可能であり、塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；等のような無機酸で、または酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸；クエン酸または酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸；安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸；等のような有機酸での遊離塩基の処理が含まれる。
【０１０７】
本発明の方法に使用する誘導体が酸であれば、所望される塩は、当該技術分野に知られたどの好適な方法によっても製造可能であり、アミン（一級、二級、または三級）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；または、類似のもののような無機または有機塩基での遊離酸の処理が含まれる。好適な塩の例示の「実施例」には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；一級、二級、および三級アミン；および、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンより誘導される有機塩；並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムより誘導される無機塩が含まれる。
【０１０８】
「溶媒和物」は、特定化合物の生物学的有効性を保持する、そのような化合物の医薬的に許容される溶媒和型溶媒和物を意味すると企図される。溶媒和物の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物との組合せにおける本発明の化合物が含まれる。
【０１０９】
「医薬的に許容される塩」は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持して、薬理学的に許容されるアニオンを含有し、生物学的にも他の点でも望まれなくはない塩を意味すると企図される。医薬的に許容される塩の例には、限定されないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩のような）、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、カルシウムエデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロ塩化物、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、モノ水素リン酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ（トリチオドド）、および吉草酸塩が含まれる。
【０１１０】
本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は、動物への投与では医薬的に許容されなければならないが、本発明の化合物を反応混合物より医薬的に許容されない塩としてはじめに単離してから、アルカリ性の試薬での処理により後者を遊離塩基化合物へ単に戻し変換して、引き続き、後者の遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩へ変換することが実践上はしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、メタノールまたはエタノールのような水系の溶媒媒体または好適な有機溶媒において、実質的に等しい量の選択される鉱酸または有機酸でこの塩基性化合物を処理することによって製造可能である。溶媒の蒸発時に、所望される固形塩が得られる。所望される酸塩は、遊離塩基の有機溶媒中の溶液より、この溶液へ適正な鉱酸または有機酸を加えることによって沈殿させてもよい。
【０１１１】
本来酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、そして特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩は、いずれも慣用技術によって製造される。本発明の医薬的に許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用する化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムのような薬理学的に許容されるカチオンより誘導されるものが含まれる。これらの塩は、所望される薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で対応の酸性化合物を処理してから、生じる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって製造可能である。あるいは、それらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合してから、生じる溶液を先と同じやり方で蒸発乾固させることによって製造してもよい。いずれの場合でも、反応の完全性と所望される最終生成物の最大収量を確実にするために、化学量論量の試薬を好ましくは使用する。
【０１１２】
本発明の化合物が塩基であれば、所望される医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用し得るどの好適な方法によっても、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸、または類似物のような有機酸での遊離塩基の処理によって製造可能である。
【０１１３】
本発明の化合物が酸であれば、所望される医薬的に許容される塩は、どの好適な方法によっても、例えば、アミン（一級、二級、または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、または類似物のような無機または有機塩基での遊離酸の処理によって製造可能である。好適な塩の例示的な例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、および、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンより誘導される有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムより誘導される無機塩が含まれる。
【０１１４】
固形物である剤の場合、当業者には、本発明の化合物、剤、および塩が異なる結晶または多形の形態で存在可能であり、そのすべてが本発明および特定式の範囲内にあると企図されると理解される。
【０１１５】
本発明の化合物は、以下に記載されるように、当業者に適切であると認識され得るあらゆる医薬形態の医薬組成物へ製剤化可能である。本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量と不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤を含む。
【０１１６】
ＨＩＶにより仲介される疾患または状態を治療するかまたは予防するために、本発明の少なくとも１つの化合物（有効成分として）の治療有効量（即ち、治療効果を達成するのに有効な、ＨＩＶインテグラーゼを変調させる、調節する、または阻害する量）を（例えば、活性化合物の最終医薬調製物への加工処理を促進する希釈剤、賦形剤、および助剤より選択可能である）１以上の医薬的に好適な担体と組み合わせることによって製造する好適な製剤において本発明の医薬組成物を投与する。
【０１１７】
利用する医薬担体は、固体でも液体でもよい。例示の固体担体は、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等である。例示の液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水、等である。同様に、本発明の組成物には、当該技術分野で知られた、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延または時間放出材料が、単独で、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート、または類似物とともに含まれてよい。所望される製剤特性を達成するために、さらなる添加剤または賦形剤を加えてよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、または類似物のようなバイオアベイラビリティエンハンサー、またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）のようなフォーミュレーター（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）も加えてよい。有効成分を光、湿気、および酸化より保護する半固体の担体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を製造する場合、加えてよい。
【０１１８】
固体担体を使用するならば、調製物は、錠剤化しても、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル剤に入れても、またはトローチ剤または甘味入り錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）へ成型してもよい。固体担体の量は変動してよいが、一般には、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用するならば、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液剤、またはアンプルまたはバイアル中の懸濁液剤、または非水系の液体懸濁液剤の形態であってよい。半固体担体を使用するならば、調製物は、硬および軟ゼラチンカプセル製剤の形態であってよい。本発明の組成物は、投与、例えば、非経口または経口の投与に適した単位剤形で製造する。
【０１１９】
安定した水溶性の剤形を得るには、本発明の化合物の医薬的に許容される塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液のような有機または無機酸の水溶液に溶かしてよい。可溶性の塩型が利用可能でなければ、この剤を好適な共溶媒または共溶媒の組合せに溶かしてよい。好適な共溶媒の例には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン、等が全体量の０〜６０％に及ぶ濃度で含まれる。例示の態様では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶かして、水で希釈する。本組成物は、有効成分の塩型の、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液のような適正な水系担体中の溶液剤の形態であってもよい。
【０１２０】
適切な製剤は、選択する投与の経路に依存する。注射では、本発明の化合物の剤を水溶液剤へ（好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合可能な緩衝液において）製剤化可能である。経粘膜投与では、浸透すべき障壁に適正な浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野において一般に知られている。
【０１２１】
経口投与では、当該技術分野で知られた医薬的に許容される担体と活性化合物を組み合わせることによって、本化合物を製剤化可能である。そのような担体は、治療される被検者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を有効成分（剤）と混合して使用して、生じる混合物を随意に粉砕し、（所望されるならば、錠剤または糖剤の芯を得るために、好適な助剤を加えた後で）顆粒の混合物を加工処理して、入手可能である。好適な賦形剤には、糖（乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）、並びに、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤が含まれる。所望されるならば、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤も含めてよい。
【０１２２】
糖剤芯は、好適なコーティング剤とともに提供する。この目的には、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液剤、および好適な有機溶媒、または溶媒混合物を随意に含有する場合がある、濃縮糖溶液剤を使用可能である。識別のために、または活性剤の異なる組合せを特徴づけるために、この錠剤または糖衣錠コーティング剤へ染料または色素を加えてよい。
【０１２３】
経口的に使用可能である医薬調製物には、ゼラチンより作られるプッシュフィットカプセル剤、並びにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤より作られる密閉軟カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして随意に安定化剤と混合して有効成分を含有してよい。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような好適な液剤に活性剤を溶解または懸濁させてよい。さらに、安定化剤を加えてよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した剤形であるべきである。頬内投与では、組成物は、慣用のやり方で製剤化した錠剤または甘味入り錠剤の形態をとり得る。
【０１２４】
鼻腔内または吸入による投与では、本発明による使用のための化合物は、簡便にも、エアゾールスプレー提示物の形態で、加圧パックまたはネブライザーより、好適な推進剤（例、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス）の使用によって送達可能である。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達するバルブを提供することによって定量可能である。吸入器または通気器、等における使用のゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ剤は、本化合物の粉末ミックスと乳糖またはデンプンのような好適な粉末基剤を含有して、製剤化可能である。
【０１２５】
本化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化可能である。注射用の製剤は、単位剤形において（例えば、アンプル剤または多用量容器において）添加する保存剤とともに提示可能である。この組成物は、油性または水性担体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤のような形態を取ってよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。
【０１２６】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶型の活性化合物の水溶液剤が含まれる。さらに、活性剤の懸濁液剤は、適正な油性の注射懸濁液剤として調製可能である。好適な親油性の溶媒または担体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁液剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液剤の粘度を高める物質を含有してよい。随意に、懸濁液剤は、好適な安定化剤、または化合物の溶解度を高めて、高濃度溶液剤の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。
【０１２７】
あるいは、有効成分は、好適な担体（例、発熱物質を含まない滅菌水）で使用前に復元するための粉末型であってもよい。
上記に記載の製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。そのような長期作用製剤は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内に）によっても、筋肉内注射によって投与してもよい。このように、例えば、本化合物は、好適な高分子または疎水性の材料（例えば、許容されるオイル中の乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに、またはほとんど溶けない誘導体として（例えば、ほとんど溶けない塩として）製剤化可能である。
【０１２８】
疎水性化合物の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機高分子、および水相を含んでなる共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってよい。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで全体容量とする。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、それ自身は、全身投与時に低毒性をもたらす。共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特性を破綻させることなく好適に変化させてよい。さらに、共溶媒成分の独自性（アイデンティティ）も変化させてよい：例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性の非極性界面活性剤を使用可能であり；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてよく；ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー（例、ポリビニルピロリドン）に置き換えてよく；そしてデキストロースの代わりに他の糖または多糖を用いてよい。
【０１２９】
あるいは、疎水性医薬化合物の他の送達系を利用可能である。リポソームとエマルジョンは、疎水性薬物の送達運搬体または担体の知られた例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も利用可能であるが、通常は、ＤＭＳＯの有毒な性質による毒性の増加が犠牲になる。さらに、本化合物は、療法剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスのような、持続放出系を使用して送達可能である。様々な持続放出材料が確立されて、当業者に知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週から１００日に及ぶまでの間化合物を放出する。療法試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のさらなる戦略が利用可能である。
【０１３０】
医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでよい。これらの担体および賦形剤は、ほとんど溶けない薬物のバイオアベイラビリティの顕著な改善を提供可能である。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、等のような添加剤または賦形剤が使用可能である。さらに、医薬組成物は、薬物の皮膚上への直接送達用の皮膚パッチ剤へ取り込み可能である。
【０１３１】
本発明の薬剤の実際の投与量は、使用される特別な薬剤、製剤化される特別な組成物、投与の形式、並びに、治療される特別な部位、宿主、および疾患に従って変動するものである。当業者は、慣用の投与量決定試験を所与の化合物の実験データに照らして使用して、所与の状態のセットに最適の投与量を確定可能である。経口投与では、一般的に利用する例示の１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、治療のクールを適正な間隔で繰り返す。
【０１３２】
さらに、本発明の医薬的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してよい。
【０１３３】
さらに、本発明の医薬的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を約０．５（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約５（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約５０（ｗ／ｗ）％の量で含有してよい。
【０１３４】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、ヒトのような、ＨＩＶでの感染に罹患している哺乳動物へ、単独で、または医薬的に許容される製剤の一部として、１日１回、１日２回、または１日３回投与可能である。
【０１３５】
当業者は、本発明の化合物に関して、特別な医薬製剤、投与量、およびそのような治療を必要とする哺乳動物への１日につき与える投薬の回数が、いずれも当業者の知識内にある選択物であり、過度の実験なしに決定可能であることを理解されよう。例えば、 HYPERLINK "http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/" ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／（２００４年１０月２９日現在）で利用可能な米国厚生省「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ（ＨＩＶ−１被感染成人および青年における抗レトロウイルス剤の使用についてのガイドライン）」を参照のこと。
【０１３６】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスでの感染症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合疾患（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルスでの感染に関連している他のあらゆる疾患または状態に罹患している、ヒトのような哺乳動物の治療のためのさらなる薬剤（単数または複数）と組み合わせて投与可能である。本発明の化合物と組み合わせて使用可能である薬剤には、限定されないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤として有用なもの、免疫変調剤として有用な化合物、ＨＩＶウイルスを未知の機序により阻害する化合物、ヘルペスウイルスの治療に有用な化合物、抗感染症薬として有用な化合物、並びに以下に記載されるような他のものが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、１４１Ｗ９４（アンプレナビル）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビルカルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、ＷＯ０３０５３４３５に開示されるベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、アバカビル、ＦＴＣ、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノホビル、アンドキソビル、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル、レベルセット（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エントリシタビン、アロブジンが含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピリビン）、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、デラビリジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、カラノリド、およびＷＯ０３０６２２３８に開示されるような三環系ピリミジノン誘導体が含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＣＣＲ５阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＰＲＯ−１４０、およびＧＷ−８７３１４０（Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、ＧＷ−８１０７８１、ＷＯ０３０６２２０４に開示される１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ０３０４７５６４に開示される化合物、ＷＯ０３０４９６９０に開示される化合物、ＷＯ０３０３５０７６に開示される５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、およびＬ−０００８１０８１０が含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶの治療のための融合阻害剤には、限定されないが、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、およびＪＰ２００３１７１３８１に開示される融合三環系化合物が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶの有用な阻害剤である他の化合物には、限定されないが、Ｓｏｌｕｂｌｅ  ＣＤ４、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６、テノホビルジソプロキシルフマレート、およびＪＰ２００３１１９１３７に開示される化合物が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶ以外のウイルスからの感染の治療または管理に有用な化合物には、限定されないが、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、オキセタノシンＧ、ＡＬ−７２１、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、サイトベン、ホミブガンシクロビル（ｆｏｍｉｖｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファンシクロビル、フォスカルネットナトリウム、Ｉｓｉｓ２９２２、ＫＮＩ−２７２、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ＭＥ−６０９、ＰＣＬ−０１６が含まれる。
【０１４５】
免疫変調剤として作用して、本発明の化合物と組み合わせて使用可能である化合物には、限定されないが、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、α−インターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アセマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、γ−インターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−２、免疫グロブリン（静脈内）、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバメート、α−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激因子、レミューン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンα−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４イヒモペニン（ｙｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレゾール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換えヒトインターフェロンβ、およびインターフェロンαｎ−３が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗感染症薬には、限定されないが、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンと一緒のクリンダマイシン、フルコナゾール、パスチル、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、および完全経腸栄養剤が含まれる。
【０１４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗真菌薬には、限定されないが、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、およびボリコナゾールが含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である他の化合物には、限定されないが、アクマンナン、アンサマイシン、ＬＭ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸クルドラン、硫酸デキストラン、ＳＴＯＣＲＩＮＥ  ＥＬ１０、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン、ペプチドＴオクタペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコール、およびＲＢＣ−ＣＤ４が含まれる。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物は、カポシ肉腫のような状態の治療用の抗増殖剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、限定されないが、メタロマロリックスプロテアーゼの阻害剤、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、およびＣＯＬ−３が含まれる。
【０１５０】
さらなる薬剤（単数または複数）の特別な選択は、限定されないが、治療される哺乳動物の状態、治療される特別な状態または諸状態、本発明の化合物（単数および複数）とさらなる薬剤（単数または複数）の独自性、並びに、該哺乳動物を治療するために使用されるあらゆるさらなる化合物の独自性が含まれる、いくつかの要因に依存する。本発明の化合物（単数または複数）とさらなる薬剤（単数または複数）の特別な選択は、当業者の知識内にあり、過度の実験なしにすることができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスでの感染症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合疾患（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルスでの感染に関連した他のあらゆる疾患または状態に罹患している、ヒトのような哺乳動物の治療のために上記のさらなる薬剤のいずれとも組み合わせて投与可能である。そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が上記に記載のさらなる薬剤と同じ製剤に存在するようにして哺乳動物へ投与可能である。あるいは、そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が、さらなる薬剤が見出される製剤とは分離している製剤に存在するようにして、ＨＩＶウイルスでの感染に罹患している哺乳動物へ投与可能である。本発明の化合物（単数または複数）が、さらなる薬剤とは別個に投与されるならば、そのような投与は、同時に起きても、その間に適正な時間の間をおいて連続的に起きてもよい。本発明の化合物（単数または複数）をさらなる薬剤（単数または複数）と同じ製剤に含めるかどうかの選択は、当業者の知識内にある。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物は、哺乳動物の本発明の化合物への曝露を高める効果を有するさらなる薬剤と組み合わせて、ヒトのような哺乳動物へ投与可能である。本明細書に使用する用語「曝露」は、ある期間にわたり測定される本発明の化合物の哺乳動物の血漿中の濃度に関連する。哺乳動物の特別な化合物への曝露は、本発明の化合物を適切な形態で哺乳動物へ投与すること、予定の時間に血漿試料を回収すること、そして液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー／質量分析法のような適正な分析技術を使用して、本発明の化合物の血漿中の量を測定することによって測定可能である。本発明の化合物の血漿中の量をある時間で定量して、すべての試料からの濃度および時間のデータをプロットして、曲線を得る。この曲線下の面積を計算して、哺乳動物の本化合物への曝露を得る。用語「曝露」、「曲線下面積」および「濃度／時間曲線下面積」は、同じ意味を有すると企図されて、本明細書を通して相互交換可能的に使用可能である。
【０１５３】
哺乳動物の本発明の化合物への曝露を高めるために使用可能である薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤であり得るものがある。有益に阻害可能であるＣＹＰ４５０のアイソフォームには、限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用可能である好適な薬剤には、限定されないが、リトナビルとデラビルジンが含まれる。
【０１５４】
そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が上記に記載のさらなる薬剤と同じ製剤に存在するようにして哺乳動物へ投与可能である。あるいは、そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が、さらなる薬剤が見出される製剤とは分離している製剤に存在するようにして投与可能である。本発明の化合物（単数または複数）が、さらなる薬剤とは別個に投与されるならば、そのような投与は、同時に起きても、その間に適正な時間の間をおいて連続的に起きてもよい。本発明の化合物（単数または複数）をさらなる薬剤（単数または複数）と同じ製剤に含めるかどうかの選択は、当業者の知識内にある。
【０１５５】
ウイルスＤＮＡの標的（または宿主）ＤＮＡへのインテグラーゼ仲介性の組込みを測定することにより、インテグラーゼ活性を変調させる（例えば、阻害する）化合物を同定するために、いくつかの異なるアッセイフォーマットが利用可能である。一般に、例えば、注目の酵素との相互作用を定量するには、リガンド結合アッセイが使用可能である。結合に注目する場合、標識酵素が使用可能であり、ここで標識は、フルオレセイン、放射性同位体、または類似物であり、酵素への結合時に定量可能な変化を示す。あるいは、当業者は、該酵素への結合に抗体を利用可能であり、ここで抗体は、標識されてシグナルの増幅を可能にする。このように、結合は、酵素へのリガンド結合の直接的な測定を介して定量可能である。さらに、結合は、酵素へ結合するリガンドの競合的な置換によっても定量可能であり、ここではリガンドを検出可能なラベルで標識する。阻害活性に注目する場合、インタクトな生物または細胞を試験してよく、阻害化合物の結合へ応答した生体または細胞の機能の変化が測定可能である。あるいは、細胞の応答は、例えば、ウイルス誘発性のシンシチウム形成をモニタリングすること（ＨＩＶ−１シンシチウム形成アッセイ）によって微視的に定量可能である。このように、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を測定するのに有用な様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイがある。例えば、Ｌｅｗｉｎ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７３（７）：６０９９−６１０３（１９９９年７月）；Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １７（６）：５７８−５８２（１９９９年６月）；および、Ｂｕｔｌｅｒ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（５）：６３１−６３４（２００１年５月）を参照のこと。
【０１５６】
インテグラーゼ仲介性の組込みを測定するために使用する例示の特異的なアッセイフォーマットには、限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））およびＯＲＩＧＥＮ（登録商標）（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社（メリーランド州ゲイサースブルグ））の技術が含まれる。さらに、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓ−ＤＮＡ）の単一ユニットを使用する、ゲルベースの組込み（産物生成をＳＤＳ−ＰＡＧＥで測定することによって組込みを検出する）とシンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）脱組込みアッセイもインテグラーゼ活性をモニタリングするために使用可能である。
【０１５７】
本発明の１つの態様において、好ましいアッセイは、ハイスループットスクリーニングを可能にする微小化にスケール変換可能な均質アッセイにおいてインテグラーゼの鎖転移機序を特異的に測定するためにＳＰＡを使用する、インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡ（ｓｔＩＮＴＳＰＡ）である。このアッセイは、ＤＮＡ結合および／または３’プロセシングではなく、鎖転移に集中する。この鋭敏で再現可能なアッセイは、標的ＤＮＡの添加前に３’プロセシングしたウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ複合体を形成させることによって、非特異的な相互作用を真の酵素機能から識別することが可能である。そのような形成は、インテグラーゼ３’プロセシングを阻害したり、インテグラーゼのウイルスＤＮＡとの会合を妨げたりする化合物に対してではなく、鎖転移の変調剤（例、阻害剤）化合物に対する偏重を創出する。この偏重により、このアッセイが既知のアッセイより特異的になる。さらに、本アッセイの均質性は、不均質アッセイの洗浄工程が必要とされないので、このアッセイを行うのに必要とされる工程の数を減らす。
【０１５８】
インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡフォーマットは、ウイルスＤＮＡと標的ＤＮＡを模倣する２つのＤＮＡ成分からなる。このモデルウイルスＤＮＡ（ドナーＤＮＡとしても知られる）をビオチニル化し、ｄｓ−ＤＮＡを３’端で予めプロセシングして、二重鎖の５’端にＣＡヌクレオチド塩基突出部（ｏｖｅｒｈａｎｇ）を提供する。標的ＤＮＡ（宿主ＤＮＡとしても知られる）はｄｓ−ＤＮＡのランダムヌクレオチド配列であり、一般的には［3Ｈ］−チミジンヌクレオチドを両鎖に（好ましくは、３’端に）含有して、標的ｄｓ−ＤＮＡの両鎖で起こるインテグラーゼ鎖転移反応の検出を可能にする。
【０１５９】
インテグラーゼ（組換え的にまたは合成的に創製されて、好ましくは、精製される）は、例えば、ストレプタビジンコートされたＳＰＡビーズのような表面へ結合したウイルスＤＮＡへ予め複合させる。一般に、インテグラーゼは、バッチ法において、希釈ウイルスＤＮＡをインテグラーゼと組み合わせてインキュベートしてから、未結合インテグラーゼを除去することによって予め複合させる。ウイルスＤＮＡ：インテグラーゼの好ましいモル比は、約１：約５である。しかしながら、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡインキュベーションは随意であり、このインキュベーションにより、室温または約３７℃で約１５〜約３０分のインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡインキュベーション時間で特異性指標の増加がもたらされる。好ましいインキュベーションは、ほぼ室温で約１５分間である。
【０１６０】
この反応は、潜在的なインテグラーゼ変調化合物の非存在下または存在下において、（例えば）インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡビーズへ標的ＤＮＡを加えることによって開始して、そのままほぼ室温または約３７℃で、好ましくは約３７℃で約２０〜約５０分の間（利用するアッセイ容器の種類による）行う。このアッセイは、インテグラーゼ反応混合物へ停止緩衝液を加えることによって終了させる。連続的に、または１回で加える停止緩衝液の成分は、酵素活性を終了させ、インテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ、非組込みＤＮＡ鎖を分離し（変性剤）、そして、随意に、反応混合物の表面にＳＰＡビーズを浮かせて、例えば、プレートベースのシンチレーションカウンターの検出器の範囲へより近づかせて、ＳＰＡビーズからの光励起（放射標識シグナル）として定量される組み込まれたウイルスＤＮＡのレベルを測定するように機能する「。例えば、ＣｓＣｌ、または機能的に同等な化合物のようなさらなる成分を停止緩衝液に加えることは、随意に、そして好ましくは、例えば、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））のような、例えばアッセイウェル上に検出器が位置づけられた、プレートベースのシンチレーションカウンターで使用する。例えば、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））を使用するときのように、ＰＭＴ読取値をプレートの底より得る場合、ＣｓＣｌは決して利用しない。
【０１６１】
この反応の特異性は、ジデオキシウイルスＤＮＡ／インテグラーゼより産生されるシグナルに比較した、ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼとの標的ＤＮＡ反応より産生されるシグナルの比より決定可能である。高濃度（例、≧５０ｎＭ）の標的ＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ試料中のインテグラーゼ濃度の増加に伴って、ｄ／ｄｄ  ＤＮＡ比を高める場合がある。
【０１６２】
この結果を使用して、試験化合物のインテグラーゼ変調（例えば、阻害のような）活性を評価することができる。例えば、当業者は、ハイスループットスクリーニング法を利用して、コンビナトリアル化合物ライブラリーまたは合成化合物について試験することができる。化合物の阻害百分率は、例えば、（１−（（ＣＰＭ試料−ＣＰＭｍｉｎ）／（ＣＰＭｍａｘ−ＣＰＭｍｉｎ）））＊１００のような式を使用して計算可能である。ｍｉｎ値は、例えば、阻害剤のような既知の変調剤の、その化合物のＩＣ50より約１００倍高い濃度での存在下のアッセイシグナルである。ｍｉｎシグナルは、このアッセイの真のバックグラウンドに近似する。ｍａｘ値は、化合物の非存在下でのインテグラーゼ仲介性活性で得られるアッセイシグナルである。さらに、合成および精製コンビナトリアル化合物のＩＣ50値は、アッセイにおける試験に所望されるより約１０〜１００倍高い濃度で化合物を調製し、その後で該化合物を希釈して、例えば８点の滴定曲線を１／２対数希釈間隔で作成することによって決定可能である。次いで、この化合物試料を、例えば、アッセイウェルへ移す。例えば、１０倍希釈のようなさらなる希釈は、随意である。次いで、例えば、阻害化合物の阻害百分率は、上記のように、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線適合ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）または機能的に同等のソフトウェアを使用して、数値を非線形回帰、Ｓ字状用量応答式（可変スロープ）へ適用して決定可能である。
【０１６３】
ｓｔＩＮＴＳＰＡアッセイ条件は、好ましくは、多数の特異的なアッセイシグナルを産生するために、インテグラーゼ、ウイルスＤＮＡ、および標的ＤＮＡの比率を最適化する。特異的なアッセイシグナルは、真の鎖転移触媒イベントを、産物を生じないインテグラーゼおよびＤＮＡの複合体形成より識別するシグナルと定義される。他のインテグラーゼアッセイでは、緩衝液条件を厳密に最適化して、修飾ウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用してカウンター試験をしなければ、多量の非特異的な成分（バックグラウンド）がしばしば全体のアッセイシグナルへ貢献する。非特異的なバックグラウンドは、生産的な鎖転移機序とは無関係で、きわめて安定しているインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／標的ＤＮＡ複合体の形成によるものである。
【０１６４】
好ましいｓｔＩＮＴＳＰＡは、ジデオキシヌクレオシドを３’端に含有する修飾ウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを対照として使用することによって、生産的な鎖転移反応からの複合体形成を識別する。この修飾対照ＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／標的ＤＮＡ複合体へ組込み可能であるが、鎖転移の基質としては役立ち得ない。従って、生産的および非生産的な鎖転移反応の間の異なる領域が観察可能である。さらに、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応は、本アッセイの好ましい最適化条件を使用すれば、アッセイの真のバックグラウンドにかなり適合したアッセイシグナルを与える。本アッセイの真のバックグラウンドは、すべてのアッセイ成分（ウイルスＤＮＡと［3Ｈ］−標的ＤＮＡ）がインテグラーゼの非存在下にある反応と定義される。
【０１６５】
インテグラーゼアッセイに使用するアッセイ緩衝液は、一般に、例えば２−メルカプトエタノールまたはＤＴＴのような、少なくとも１つの還元剤（ここでは、新鮮な粉末としてのＤＴＴが好ましい）；例えば、Ｍｇ++、Ｍｎ++、またはＺｎ++（好ましくは、Ｍｇ++）のような、少なくとも１つの２価カチオン；例えば、オクトキシノール（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡまたはＮＰ−４０としても知られる）またはＣＨＡＰＳのような、少なくとも１つの乳化剤／分散剤；ＮａＣｌまたは機能的に同等の化合物；ＤＭＳＯまたは機能的に同等の化合物；並びに、例えば、ＭＯＰＳのような少なくとも１つの緩衝液を含有する。重要な緩衝液特性は、ＰＥＧのないこと；例えば、約１〜約５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび／または約０．０２〜約０．１５％  ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡのような高濃度の界面活性剤、またはＳＰＡビーズとアッセイウェルへの非特異的な付着を抑制して、おそらくは特異性指標を高めることが少なくとも可能な機能的に同等な化合物が含まれること；高濃度のＤＭＳＯ（約１〜約１２％）が含まれること；並びに、中位レベルのＮａＣｌ（≦５０ｍＭ）およびＭｇＣｌ2（約３〜約１０ｍＭ）、またはｄｄ−ＤＮＡバックグラウンドを低下させることが可能な機能的に同等な化合物が含まれることである。アッセイ緩衝液は、保存の間の真菌および細菌汚染を抑えるために、例えばＮａＮ3のような保存剤を随意に含有してよい。
【０１６６】
停止緩衝液は、好ましくは、ＥＤＴＡまたは酵素活性を終了させることが可能な機能的に同等の化合物、例えば、ＮａＯＨまたは塩酸グアニジンを含んでなる変性剤、および、随意に、ＣｓＣｌ、またはリザバーの上面でのシンチレーション検出のためにＳＰＡビーズをアッセイ容器の上面へ浮遊させることに役立ち、おそらくは化合物干渉を最小化することが可能な機能的に同等の化合物を含有する。インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡの例を実施例１３に示す。
【０１６７】
あるいは、変調性化合物の活性のレベルは、例えば、ウイルス抗原（例、ＨＩＶ−１  ｐ２４）の産生またはウイルス酵素（例、ＨＩＶ−１逆転写酵素）の活性をウイルス複製の指標として定量的に測定するかまたはウイルスゲノムへ導入した外因性レポーター遺伝子の発現をモニタリングすることによってウイルス複製を測定する（ＨＩＶ−１レポーターウイルスアッセイ）アッセイのような抗ウイルスアッセイにおいて定量可能である（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８（２）：６５４−６６０（１９９４）；Ｔｅｒｗｉｌｌｉｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．ら，ＰＮＡＳ  ８６：３８５７−３８６１（１９８９））。潜在的な変調性化合物の抗ウイルス活性を測定する好ましい方法は、ＨＩＶ−１細胞保護アッセイを利用して、ここでは、例えば、実施例１４に示すような色素還元法を使用して、ウイルス誘発性の宿主細胞変性効果をモニタリングすることによって、ウイルス複製を間接的に測定する。
【０１６８】
１つの態様において、本発明の化合物には、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定するときに、ＨＩＶインテグラーゼに対して少なくとも１０-5Ｍ（または少なくとも１０μＭ）のＥＣ50値を有するものが含まれる。別の態様では、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定するときに、ＨＩＶインテグラーゼに対して少なくとも１μＭのＥＣ50を有する本発明の化合物がある。なお別の態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定するときに、ＨＩＶインテグラーゼに対して少なくとも０．１μＭのＥＣ50を有する。  本発明の薬剤は、容易に入手可能である出発材料を使用する、当該技術分野で入手可能な技術を利用して、以下に記載のような反応経路および合成スキームを使用して製造可能である。本発明のある種の態様の製造を以下の実施例に詳しく記載するが、当業者は、記載の製法を容易に適用して、本発明の他の態様を製造することができることを理解されよう。例えば、本発明による非実施例の化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、当該技術分野で知られている他の好適な試薬へ変更することによって、または反応条件の定型的な修飾を施すことによって実施可能である。あるいは、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で知られる他の反応は、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性を有すると認められる。
【０１６９】
製造の方法
スキーム１は、Ｎ−ヒドロキシラクタム（６−５）の生成の方法を図示する。メチル置換インドール（６−１）のラジカル臭素化は、様々な試薬によって達成可能であり（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，「先端有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第５版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（２００１）９１１−９１４頁）、最も一般的なのは、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。当業者には、この反応の上首尾な実行が前駆体（６−１）の置換パターンにきわめて依存し得ることが明らかであろう。トリエチルアミンのような塩基の存在下でのベンジルヒドロキシルアミンとハロゲン化アルキル（６−２）の反応（Ｘ．Ｄｏｉｓｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，９２１−９３２）により、化合物（６−３）を得ることができる。エタノール中のナトリウムエトキシドでの処理により、ラクタム生成とフェニルスルホニル保護基の切断をもたらすことができる。スキーム２に記載の方法と同様に、ＤＭＦ中水素化ナトリウムのような塩基の存在下にハロゲン化アルキルで（６−４）をアルキル化して、Ｎ−ベンジルオキシラクタム（６−５）を得ることができる。ベンジル保護基は、パラジウム触媒水素化のような、様々な方法を使用して除去可能である（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９９）７６−８６頁）。当業者に明らかであるように、最終生成物（６−６）を生成するには、ベンジル基に代わる様々な保護基が使用可能である。
【０１７０】
【化１５】
2007534738.tif 000017
【０１７１】
スキーム２は、４−置換アザインドール（１２−１２）の合成を図示する。２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１２−１）（Ｗｅｅ，Ａ．Ｇ．Ｈ．；Ｓｈｕ，Ａ．Ｙ．Ｌ．；Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，３３２７−３３３６）をＮａＨのような塩基の存在下に有機ハロゲン化物で処理して、ピロール（１２−３）を得ることができる。ＮＢＳのような臭素源を使用する臭素化に続く、過酸化ベンゾイルのようなラジカルイニシエーターの添加後のラジカル臭素化により化合物（１２−４）を得ることができて、これをトシルグリシンエステル（１２−５）（Ｇｉｎｚｅｌ  Ｋ．Ｄ．，Ｂｒｕｎｇｓ，Ｐ．；Ｓｔｅｃｋａｎ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１６９１−１７０１）と反応させて、（１２−６）を得ることができる。（１２−６）の（１２−７）への還化は、リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での処理で実効可能である。接触水素化分解（例えば、Ｐｄ／Ｃで）により、エステル（１２−８）を得ることができる。（１２−８）の有機ハロゲン化物とＮａＨのような塩基での処理により、（１２−９）を得ることができる。（１２−８）中のヒドロキシ基は、無水トリフルオロメタンスルホン酸とトリエチルアミンのような塩基を使用して、トリフレート（１２−１０）へ変換可能である。トリフレート（１２−１０）は、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｃ．Ｓａｔｏｈ，Ｙ．Ｋｏｎｄｏ，Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３，４１，８１−８６）のような触媒を使用して、Ｓｔｉｌｌｅカップリング（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，５０４；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８；Ｗ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，３０３３；Ｃ．Ａｍａｔｏｒｅ，Ａ．Ｊｕｔａｎｄ，およびＡ．Ｓｕａｒｅｚ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１１５，９５３１−９５４１）のように、ＬｉＣｌの存在下にトリブチルスタンニルエテン（１２−１１）とのパラジウム触媒カップリングを受けて（１２−１２）を得ることができて、これをヒドロキシルアミンで処理して、（１２−１３）を生成可能である。
【０１７２】
【化１６】
2007534738.tif 000018
【０１７３】
あるいは、化合物（１２−１０）をパラジウム触媒、塩基、ホスフィン、および塩化リチウムの存在下に溶媒において約７０℃の温度でｎ−ブチルビニルエーテルと反応させてよく、化合物（１２−１４）を得る。次いで、化合物（１２−１４）を水酸化リチウムのような塩基とメタノールのような溶媒の存在下に約６０℃でそのまま反応させてよく、約１２０℃の温度での酢酸との反応を続けて、化合物（１２−１５）を得る。
【０１７４】
【化１７】
2007534738.tif 000019
【０１７５】
以下のスキーム２ａに示すように、化合物（１２−１５）は、３位でさらに官能化可能であり、例えば、グラミン誘導体（１２−１６）、アルデヒド誘導体（１２−１７）、カルボン酸誘導体（１２−１８）、および塩化スルホニル誘導体（１２−１９）を得る。次いで、化合物（１２−１６）、（１２−１７）、（１２−１８）、および（１２−１９）のそれぞれをさらに官能化して、式（Ｉ）の化合物へさらに変換可能であるさらなる中間化合物を得ることができる。
【０１７６】
【化１８】
2007534738.tif 000020
【０１７７】
次いで、スキーム２ｂに示すように、化合物（１２−１５）、またはスキーム２ａに示す（１２−１５）の誘導体をそのままヒドロキシルアミンと反応させてよく、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１７８】
【化１９】
2007534738.tif 000021
【０１７９】
スキーム３は、環式化合物（１３−７）の製造の経路を図示する。エステル（１３−１）は、Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｙ．Ｋｏｎｄｏ，Ａ．Ｙａｓｕｈａｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１，４７，１８７７−１８８６により記載されるように、環化を受けて、ピラノン（１３−４）を生成することができる。Ｐｄ／Ｃのような触媒を使用する接触水素化により、ラクトン（１３−３）を得ることができる。このラクトンを水酸化ナトリウムのような塩基で開環することによって酸（１３−５）を得ることができて、これは、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して好適な保護化ヒドロキシルアミン（例、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１３−５））とカップリング可能であり、（１３−６）を生成する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）反応条件（例、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピル）により、（１３−６）の環化を実施して、（１３−７）を生成することができる（概説には、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９６，２８，１２７−１６４）を参照のこと。（１３−８）を得るためのテトラヒドロピラニル基の除去は、酸性条件下で起こると予期される。
【０１８０】
【化２０】
2007534738.tif 000022
【０１８１】
化合物（１４−８）は、スキーム４に従って入手可能である。（１４−２）のようなアルキンとトリフレート（１４−１）のパラジウム触媒反応により、（１４−３）を得ることができる。Ｐｄ／Ｃのような触媒を使用する接触水素化により、プロパノール（１４−４）を得ることができる。水酸化ナトリウムのような塩基でのエステル（１４−４）の鹸化により酸（１４−５）を得ることができて、これは、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して好適な保護化ヒドロキシルアミン（例、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１４−６））とカップリング可能であり、（１３−７）を生成する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）反応条件（例、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピル）により、（１４−７）の環化を実施して、（１４−８）を生成することができる（概説には、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９６，２８，１２７−１６４）を参照のこと。（１４−９）を得るためのテトラヒドロピラニル基の除去は、酸性条件下で起こると予期される。
【０１８２】
【化２１】
2007534738.tif 000023
【０１８３】
化合物（１５−５）および（１５−６）の生成の一般法をスキーム５に示す。トリフレート（１５−１）のアルキン（１５−２）とのパラジウム触媒反応によって、エステル（１５−３）を得ることができる。Ｄ．Ｗ．Ｋｎｉｇｈｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，９１８７−９１８９により記載される条件を使用して、このエステルをヒドロキシルアミンと水酸化ナトリウムのような塩基で処理すると、（１５−５）および／または（１５−６）の生成が予期される。
【０１８４】
【化２２】
2007534738.tif 000024
【０１８５】
実施例
以下の実施例は、本発明の特別な態様を例示することだけを企図していて、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０１８６】
以下に記載する実施例において、他に示さなければ、以下の記載中の温度はすべて摂氏（℃）であり、すべての分量および百分率は、他に示さなければ、重量による。様々な出発材料と他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社のような市販の供給業者より購入して、他に示さなければ、さらに精製せずに使用した。
【０１８７】
以下に示す反応は、窒素、アルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて、（他に示さなければ）周囲温度で、無水溶媒において実施した。分析用薄層クロマトグラフィーは、ガラス支持シリカゲル６０°Ｆ  ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））で実施して、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出させた。反応は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりアッセイして、出発材料の消費により判定するようにして終了させた。ＴＬＣプレートは、ＵＶ、リンモリブデン酸染色、またはヨウ素染色によって可視化した。
【０１８８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ機器で記録して、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）として、またはＤＭＳＯ−ｄ6（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ6またはＣＤＣｌ3溶液として入手する（ｐｐｍで報告する）。他のＮＭＲ溶媒も必要に応じて使用した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード（広がった）、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項。カップリング定数は、示す場合、Ｈｅｒｔｚで報告する。
【０１８９】
赤外線スペクトルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計で、薄めないオイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ3溶液として記録して、報告するときは、波数（ｃｍ-1）においてである。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを使用して入手した。融点は、いずれも補正していない。
【０１９０】
すべての最終生成物は、９５％より高い純度を有した（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長でのＨＰＬＣによる）。
本明細書の化合物の元素分析は、いずれも、他に特記しなければ、Ｃ、Ｈ、およびＮの分析について、理論値の０．４％以内である数値を提供して、「Ｃ，Ｈ，Ｎ．」として報告する。  以下の実施例および製造において、「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「Ａｃ」は、アセチルを意味し、「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「Ｐｈ」は、フェニルを意味し、（ＰｈＯ）2ＰＯＣｌは、クロロジフェニルリン酸エステルを意味し、「ＨＣｌ」は、塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「Ｎａ2ＣＯ3」は、炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は、水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は、塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ3」は、トリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ2Ｏ」は、水を意味し、「ＮａＨＣＯ3」は、炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ2ＣＯ3」は、炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は、酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ4」は、硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は、塩化アセチルを意味し、「ＣＨ2Ｃｌ2」は、塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＳＯＣｌ2」は、塩化チオニルを意味し、「Ｈ3ＰＯ4」は、リン酸を意味し、「ＣＨ3ＳＯ3Ｈ」は、メタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ2Ｏ」は、無水酢酸を意味し、「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、そして「ＫＯＨ」は、水酸化カリウムを意味する。
【０１９１】
実施例１：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０１９２】
【化２３】
2007534738.tif 000025
【０１９３】
工程１：１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０１９４】
【化２４】
2007534738.tif 000026
【０１９５】
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０６．２６ｇ，０．６９４モル）（Ｗｅｅ，Ａ．Ｇ．Ｈ．；Ｓｈｕ，Ａ．Ｙ．Ｌ．；Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，３３２７−３３３６の方法によって製造した）の無水ＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液へ窒素下に水素化ナトリウム（オイル中６０％，３０．５ｇ，０．７６３モル，１．１当量）を５分量で１時間にわたり加えた。ガスの発生が止んだとき、無水ＤＭＦ（０．２Ｌ）中の４−フルオロベンジルブロミド（１３１．１３ｇ，０．６９４モル）を圧平衡化した滴下漏斗より４５分にわたり加えた。添加が完了した後で、この混合物をそのまま室温で１６時間撹拌してから、４Ｌ分液漏斗中の水（１．４Ｌ）へ注いだ。この混合物をジエチルエーテル（５ｘ１．０Ｌ）で抽出して、合わせた有機相を塩水（３．０Ｌ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。濾過、濾過ケークのジエチルエーテル（０．５Ｌ）での濯ぎ、そして真空（ほぼ２０トル）での濃縮により、粗生成物とＤＭＦを得た。４０℃水浴のフルポンプ真空での冷却フィンガートラップ（ｆｉｎｇｅｒ  ｔｒａｐ）ロータリーエバポレータで残留ＤＭＦを除去して、粗製のベンジレートピロールを橙色のオイルとして得た。この粗生成物をシリカゲルのカラム（１２５ｍｍ  ＯＤ，１ｋｇ  ２３０−４００メッシュ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５で充填）でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５，２．０Ｌ）とヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０，８．０Ｌ）で溶出させ、この間に、フラッシュ技術を使用して、５００ｍＬ分画を採取した。分画４〜１８を合わせて、１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１７２．３ｇ，９５％）を澄明な、うす黄色い、粘稠な液体として得た。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒf＝０．２６；ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配  ８０：２０〜５：９５  Ｈ2Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ3ＣＮ−５分，ＡＰＣＩ，＋モード）：ＲＴ−３．７１１分，ｍ／ｅ＝２６２．１（塩基），２６３．２（３０）；1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.33 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.52 ( d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 4H)。
【０１９６】
工程２：４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０１９７】
【化２５】
2007534738.tif 000027
【０１９８】
内部温度モニタリングプローブ、滴下漏斗、および還流冷却器を取り付けた３Ｌ，３Ｎ丸底フラスコにおいて無水ＣＣｌ4（０．５Ｌ）中のＮＢＳ（２６７．５ｇ，１．５０３モル，３当量）へ無水ＣＣｌ4（０．５Ｌ）中の１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１３０．９ｇ，０．５０１モル）を１５分にわたり加えた。内部温度は、添加の間に４３℃へ上昇し、一過性の赤色が発色し、これは添加の完了時に褪せた。この混合物をそのまま１５分間撹拌してから、過酸化ベンゾイル（１．２１ｇ，５ミリモル，０．０１当量）を加えて、この混合物を７７℃（還流）の内部温度へ加熱して、その温度で１．５時間維持した。この時点でＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）は、完全な反応を示した。この混合物を室温へ冷やし、沈殿した固形物を濾過により除去し、濾過ケークをＣＣｌ4（０．３Ｌ）で濯いで、合わせた濾液を真空で濃縮して、粗製の三臭化物を赤色〜茶褐色の半固体として得た。この粗製材料をジクロロメタン（５０ｍＬ）とヘキサン（２５０ｍＬ）で処理して、黄褐色の固形物と赤色〜茶褐色の液体を得た。この固形物を濾過により単離し、ジクロロメタン：ヘキサン（１０：９０，０．５Ｌ）で濯ぎ、室温で真空乾燥させて、１７０．０３ｇ（６９％）の４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを薄い黄褐色の固形物として得た。濾液を真空で（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）濃縮して母液を得て、フラッシュ技術を使用して、これをシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（７０ｍｍ  ＯＤ，４００ｇ  ２３０〜４００メッシュ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０，２５０ｍＬ分画）により精製した。分画３〜６より、さらなる２９．５７ｇの４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを薄い黄褐色の固形物として得た。全量：１９９．６ｇ（８１％）．ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒf＝０．３３；ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配  ８０：２０〜５：９５  Ｈ2Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ3ＣＮ−５分，ＡＰＣＩ，＋モード）：ＲＴ−４．１０９分，ｍ／ｅ＝４１６．０（５０），４１７．９（塩基），４１９（５０），Ｍ−Ｂｒ；1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.39 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.96-7.07 (m, 4H)。
【０１９９】
工程３：４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−メトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０２００】
【化２６】
2007534738.tif 000028
【０２０１】
Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン酸メチル（５１．７５ｇ，０．２１３モル，Ｇｉｎｚｅｌ，Ｋ．Ｄ．；Ｂｒｕｎｇｓ，Ｐ．；Ｓｔｅｃｋｈａｎ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，４５，１６９１−１７０１の方法によって製造した）の無水ＤＭＦ（０．５Ｌ）撹拌溶液へＮａＨ（オイル中６０％，８．５９ｇ，０．２１５モル）を１分量で加えた。この混合物をそのまま３０分間撹拌し（温かくなってから、室温へ戻る）、この時点で４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０５．９２ｇ，０．２１３モル）の無水ＤＭＦ（０．５Ｌ）溶液を１時間にわたり加えた。この混合物をそのまま室温で１６時間撹拌してから、ＤＭＦを真空（ほぼ２トル、４０℃水浴）で除去して、油性の残渣をジクロロメタン（０．７５Ｌ）に溶かし、この溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．５Ｌ）、塩水（０．５Ｌ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。濾過と真空での濃縮により、粗製のアルキル化材料を粘稠な赤みがかったオイルとして得た。この粗製材料をＭｅＯＨ（０．７５Ｌ）の存在下にＭｅＯＨが沸騰するまで加熱してから、ジクロロメタンをゆっくり加えて、溶解を達成した。この赤い溶液を室温へ冷やして（オフホワイトの結晶が見える）、冷蔵庫（４℃）に１６時間冷やすことによって結晶化を完了した。象牙色の固形物を濾過により単離し、この固形物をジエチルエーテル：ヘキサン（０．５Ｌ，１０：９０  ｖ／ｖ）で濯ぎ、この固形物を真空オーブン（ほぼ２０トル，５０℃）において一晩乾燥させて、４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−メトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０８．２ｇ，７７％）を自由浮遊性できめ細かい象牙色の固形物として得た。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７５：２５，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋−青紫色）：Ｒf＝０．３８；ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配  ８０：２０〜５：９５  Ｈ2Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ3ＣＮ−５分，ＥＳＩ，＋モード）：ＲＴ−４．４３６分，m/e = 680.8 (55), 681.8 (18), 682.9 (塩基), 683.9 (30), 684.8 (62), 686.8 (10)−M+Na; 1H-NMR (300MHz, CDCl3): ( = 1.24 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.45 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.19 Hz, 2H)。
【０２０２】
工程４：２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２０３】
【化２７】
2007534738.tif 000029
【０２０４】
０．５Ｌの圧平衡化滴下漏斗と内部温度プローブを取り付けた３Ｌ，３つ首丸底フラスコ中の固体ＬｉＨＭＤＳ（６１．２７ｇ，０．３６６モル）へ無水ＴＨＦ（０．５Ｌ）を加えた。この混合物を窒素下に置いて、ドライアイス−ｉ−ＰｒＯＨ浴に浸した。内部温度が−７８℃に達するまで（１．２５時間）、この溶液をそのまま撹拌したこの撹拌冷溶液へ４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−メトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０７．４３ｇ，０．１６３モル）の無水ＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、内部温度が−７０℃を超えないような速度で（２時間）加えた。この添加の経過の間、はじめに黄色い色が認められ、橙色／黄色い溶液へ移行してから、沈殿と橙色／黄色の溶液を生じた。添加が完了した後で、この反応物をそのまま３０分間撹拌すると、この時点でＬＣＭＳ（試料は、添加後１５分で取る）は、この反応が完了していることを示した。この混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）とジクロロメタン−メタノール（９５：５，２Ｌ）を入れておいた６Ｌ分液漏斗へ速やかに注いだ。この混合物を速やかに振り混ぜて反応混合物を分配して、反応を止めた。有機相を分離し；水層をジクロロメタン−メタノール（９５：５ｖ／ｖ，１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を濾過して、きめ細かい白い沈殿を除去してから、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。真空での濃縮により粗製の環化材料を黄色い固形物として得て、これをＥｔＯＨ（０．６Ｌ）で摩砕して、生じる白い固形物を濾過により単離し、無水エチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（ほぼ２０トル、５０℃，１６時間）において乾燥させて、４０．５１ｇ（５４．４％）の２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを、真空オーブンにおいて乾燥後、粉末状の白い固形物として得た。濾液を真空で濃縮して、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（５０：５０  ｖ／ｖ，０．２５Ｌ）で摩砕して、１０．６９ｇ（１４．３％）の２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを、真空オーブン（ほぼ２０トル、５０℃，１６時間）で乾燥後、粉末状の白い固形物として得た。濾液を同じ条件（０．１Ｌ，５０：５０（ｖ／ｖ）ジエチルエーテル−ヘキサン）で再び処理してさらなる２．３９ｇ（３．２％）を得て、５３．５９ｇ（７２％）の全体収量とした。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒf＝０．５７；ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配  ８０：２０〜５：９５Ｈ2Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ3ＣＮ−５分，ＥＳＩ，＋モード）：ＲＴ−３．７９０分，m/e = 456.9 (55), 458.8 (塩基), 459.9 (15)- M+, 480.9 - M+Na.; 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 4.03 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 11.60 (s, 1H)。
【０２０５】
工程５：１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２０６】
【化２８】
2007534738.tif 000030
【０２０７】
２．５Ｌ  Ｐａｒｒフラスコへ２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（６７．２８ｇ，０．１４７モル）、メタノール（１．５Ｌ）およびトリエチルアミン（３２．７０ｇ，０．３２３モル，２．２当量）を加えた。この混合物へ窒素を１０分間泡立てて入れてから、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５．６ｇ）を慎重に加えた。このボトルをＰａｒｒ装置上に置き；真空化し／窒素で（３ｘ）パージして、水素を加えて４０ｐｓｉとした。振り混ぜを開始すると、５分後に気圧はゼロになっていて、このボトルを４０ｐｓｉへ再加圧した。これを２回繰り返して、この時点で気圧を３５ｐｓｉへ下げて、そのままにした。次いで、ＴＬＣとＬＣＭＳは、この反応が完了していることを示した（全体の時間、約１時間）。Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通す濾過によりパラジウムを除去し、濾過ケークをジクロロメタン（１．０Ｌ）で濯ぎ、合わせた濾液を真空で濃縮して、粗生成物＋アミン塩を得た。この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（１．０Ｌ）に取り、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（０．６Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１．０Ｌ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。濾過と真空での濃縮により粉末状の白い固形物を得て、これを真空オーブン（ほぼ２０トル、５０oＣ，１６時間）において乾燥させて、４３．１３ｇ（９８％）の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを自由浮遊性で粉末状の白い固形物として得た。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ５０：５０，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒf＝０．４５（蛍光青）；ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配  ８０：２０〜５：９５  ｖ／ｖ  Ｈ2Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ3ＣＮ−５分，ＡＰＣＩ，＋モード）：ＲＴ−３．２１７分，m/e = 301.1 (塩基, M+H); 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 4.02 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.83 (d, J = 3.10 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3.10 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.40 (s, 1H)。
【０２０８】
工程６：１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２０．０ｇ，６６．７ミリモル）およびトリエチルアミン（４６．５ｍＬ，３３３ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）撹拌溶液へ０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（３３．６ｍＬ，２００ミリモル）を滴下して、この反応物を０℃で１０分間撹拌した。これを水で失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５．２８ｇ，収率８８％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ: 8.73 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ，Ｍ＋Ｈ+）：４３３．０。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２０９】
工程７：方法１：４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−［（トリフルオロアセチル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１．４ｇ，３．２４ミリモル）および（Ｅ）−２−エトキシビニルトリブチルスズ（Ｅ［Ａ．Ｌｅｕｓｉｋ，Ｈ．Ａ．Ｂｕｄｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．Ｍａｒｓｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，９，２８５−２９４に従って製造した］（２．２ｇ，６．４８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素雰囲気下にトリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．２４ミリモル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ，０．３２ミリモル）を加えた。生じる混合物を１４０℃まで２時間加熱した。これを水で失活させて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）での溶出により、表題化合物（０．４０ｇ，収率３５％）を茶褐色の膠として得た。1H NMR (MeOD) δ: 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.53 (s, 2H), 4.02 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.37 (t, 3H, J= 7.1 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 355.2。
【０２１０】
方法２：４−（２−エトキシビニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２ｇ，４．６２ミリモル）のＤＭＦ（２７ｍＬ）溶液へ塩化リチウム（０．５９ｍｇ，１３．８８ミリモル）を加えた。この混合物に乾燥窒素を１０分間泡立てて通してから、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ，０．２３ミリモル）を加えた。この混合物を７９℃まで加熱して、エトキシビニルトリブチルスズ（異性体の混合物：１，２−Ｅ：１，２−Ｚ：１，１＝１．０：０．９７：０．１８）［Ａ．Ｌｅｕｓｉｋ，Ｈ．Ａ．Ｂｕｄｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．Ｍａｒｓｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，９，２８５−２９４に従って製造した］（１．８２ｇ，５．０８ミリモル）のＤＭＦ（２３ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に７０℃で９時間撹拌した。これを飽和塩化ナトリウムで失活させ、濾過して、固体の沈殿を除去してから、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（１：１〜１：３，ヘキサン／酢酸エチル）によるシリカゲルでの精製によって、表題生成物（１．４６ｇ，収率８９．２％）を茶褐色の膠として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ+）：３５５．２。
【０２１１】
工程８：４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。メタノール（１０ｍＬ）中の４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．１ｇ，０．２８ミリモル）へヒドロキシルアミン（１ｍＬ，水中５０％，１５．２ミリモル）と水酸化ナトリウム（６３．８ｍｇ，１．５９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して、４Ｎ塩酸（０．５ｍＬ，１．９ミリモル）を加えた。この混合物を濃縮して１００ｍｇの表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.76 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.88 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.60 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.0 Hz). LCMS (APCI, M+H+): 356。
【０２１２】
工程９：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン。４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）および塩酸（３７重量％，１ｍＬ）溶液を１６時間還流させた。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白い粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.50 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13-7.19 (m, 3H), 6.93 ( d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.65 (s, 2H)。ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ+）：３１０．１．ＨＲＭＳ  Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｆ1（Ｍ＋Ｈ+）の計算値  ３１０．０９９２，実測値  ３１０．０９９１。ＨＰＬＣ：純度９４．３％。
【０２１３】
４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの製造の代替法
工程１：４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−エトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０２１４】
【化２９】
2007534738.tif 000031
【０２１５】
４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０４．０ｇ，０．２０９モル）およびＮ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン酸エチル（５３．７ｇ，０．２０９モル，Ｇｉｎｚｅｌ，Ｋ．Ｄ．；Ｂｒｕｎｇｓ，Ｐ．；Ｓｔｅｃｋｈａｎ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，４５，１６９１−１７０１の方法に従って製造した）の無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）撹拌溶液へＮａＨ（鉱油中６０％，８．４０ｇ，０．２１０モル）をいくつかの小分量で加えた。この混合物をそのまま室温で１６時間撹拌した。これをＮＨ4Ｃｌ水溶液で失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４，ｖ：ｖ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２４ｇ，収率８８％）を膠様の材料として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 5.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２１６】
工程２：２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０２１７】
【化３０】
2007534738.tif 000032
【０２１８】
４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−エトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１２４．２ｇ，１８４．３モル）の無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）撹拌溶液へＬｉＨＭＤＳ（４０５ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４０５モル）を−７８℃で１時間にわたり加えた。この混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１，ｖ：ｖ）〜酢酸エチル／ジクロロメタン（９／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（５２．０ｇ，収率６０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 5.60 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (API-ES, M+H+): 473.0。
【０２１９】
工程３：１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０２２０】
【化３１】
2007534738.tif 000033
【０２２１】
２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（５２．０ｇ，０．１１０モル）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のエタノール（２．０Ｌ）懸濁液をＰａｒｒシェーカーにおいて水素（３９ｐｓｉ）下に２３時間振り混ぜた。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮すると、沈殿が析出した。これを濾過により採取して、真空で乾燥させて、表題化合物（３４ｇ，収率９８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H) 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (API-ES, M+H+): 315.1。
【０２２２】
工程４：１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（２０．０ｇ，６３．７ミリモル）およびトリエチルアミン（４４．４ｍＬ，３１８．５ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）撹拌溶液へ０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（３２．０ｍＬ，１９０．１ミリモル）を滴下して、この反応物を１時間撹拌した。これを水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７．６グラム、収率７８％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ: 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。LC/MS (API-ES, M+H+): 447.0。
【０２２３】
工程５：４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１０．０ｇ，２２．４ミリモル）およびエトキシビニルトリブチルスズ［Ａ．Ｌｅｕｓｉｋ，Ｈ．Ａ．Ｂｕｄｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．Ｍａｒｓｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，９，２８５−２９４に従って製造した］（９．７ｇ，２６．９ミリモル，Ｅ−１，２：Ｚ−１，２：１：１の混合物、比率＝１：０．３：０．１）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素雰囲気下にトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２２．４ミリモル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ，１．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を１４０℃まで１０分間加熱した。これをＮａＨＣＯ3水溶液で失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（３：２）での溶出により、表題化合物（２．１ｇ）を茶褐色の膠として得た（５．６ｇのＥ−１，２およびＺ−１，２および１，１異性体の混合物と一緒の純粋なＥ−異性体）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 13Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.27(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 6 H)。LCMS (APCI, M+H+): 369.1。
【０２２４】
工程６：４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。メタノール（５ｍＬ）中の４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．２ｇ，０．５４ミリモル）へヒドロキシルアミン（１ｍＬ，水中５０％，１５．２ミリモル）と水酸化ナトリウム（０．０７６３ｇ，１．９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４８ｍＬ，１．９ミリモル）で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、酢酸エチル／エチルエーテル／ヘキサンより再結晶させて、表題化合物（０．１２ｇ，収率６２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.88 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.60 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.0 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 356.1。元素分析（Ｃ19Ｈ18ＦＮ3Ｏ3）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度９５％。
【０２２５】
実施例２：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２２６】
【化３２】
2007534738.tif 000034
【０２２７】
工程１：７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン。方法１：４−［２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（純粋なＥ，ＺまたはＥ／Ｚ混合物が使用可能である）（０．１７ｇ，０．４８ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）および塩酸（３７重量％，１０ｍＬ）溶液を２時間還流させた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ，収率１４％）を白い粉末として得た。方法２：４−［２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（純粋なＥ，ＺまたはＥ／Ｚ混合物が使用可能である）（１．１ｇ，２．９８ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および塩酸（３７重量％，５ｍＬ）溶液を１６時間還流させた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３ｇ，収率３４％）を白い粉末として得た。
【０２２８】
1H NMR (MeOD) δ: 8.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 5H), 5.64 (s, 2H)。MS (APCI, M+H+): 295.1。
【０２２９】
工程２：７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン。７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（０．３０ｇ，０．１０２ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（５％  Ｐｄ，５０ｍｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液をＰａｒｒシェーカーにおいて水素（２０ｐｓｉ）下に１６時間振り混ぜた。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．２８ｇ，収率４％）を固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (MeOD) δ: 8.77 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.41 (d, 2H, J = 6 Hz)。MS (APCI, M+H+): 297.1。
【０２３０】
工程３：１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。メタノール（１０ｍＬ）中の７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン（０．１１ｇ，０．３７ミリモル）へ水（２．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０６６ｇ，１．６５ミリモル）を加えた。この反応物を６０℃まで３時間加熱した。冷却後、反応混合物を４Ｎ塩酸（０．４２ｍＬ，１．６５ミリモル）で中和した。これを濃縮し、真空で乾燥させて、粗製の表題化合物（０．１１ｇ，９４％）を白い粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.96 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.44 (t, 2H, J= 6.8 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 315.1。
【０２３１】
工程４：１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（０．１１ｇ，０．３５ミリモル）へトリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０５ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン２−（アミノオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０５ｇ，０．４３ミリモル）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ；０．１６ｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。これを水（３０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン中５％メタノールを溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１６ｇ）を粗製の粉末として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS (APCI, M+H+): 414.2。
【０２３２】
工程５：７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン。１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．１６ｇ，０．３９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ，０．４６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液へＴＨＦ（１ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０９ｍＬ，９４ｍｇ，０．４６ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で１時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによる精製によって０．１２ｇの粗製材料を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS (APCI, M+H+): 396.2。
【０２３３】
工程６：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン。７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン（０．１２ｇ，０．３０ミリモル）の酢酸（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の撹拌溶液を４５℃まで１６時間と１００℃でさらに１時間加熱した。濃縮と分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（０．０２３ｇ，収率２４％）を白い粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.15 ( d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.57 (s, 2H), 3.80 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.30 (d, 2H, J = 7.0 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 312.1。ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｆ1（Ｍ＋Ｈ+）の計算値：３１２．１１４８，実測値：３１２．１１５８。ＨＰＬＣ：純度９８．３％。
【０２３４】
実施例３：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン
【０２３５】
【化３３】
2007534738.tif 000035
【０２３６】
工程１：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．５０ｇ，３．３６ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へプロパルジルオキシトリメチルシラン（０．７３ｇ，５．７２ミリモル）、塩化リチウム（０．２１４ｇ，５．１ミリモル）、ヨウ化銅（０．０２８ｇｍｌ，０．１５ミリモル）、トリエチルアミン（７ｍｌ，５０．４ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５２ｇ，０．０７４ミリモル）を加えた。生じる混合物をマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）において１４０℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１０ｍＬ酢酸エチルを加えた。１０分間撹拌後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）によるシリカゲル（１：３，ヘキサン／酢酸エチル）での精製によって、表題生成物（０．４６ｇ，収率４６％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) (δ ppm 8.69 (s, 1H) 7.36 (d, J=3.28 Hz, 1H) 7.06-7.14 (m, 2H) 6.98-7.06 (m, 2H) 6.84 (d, J=2.53 Hz, 1H) 5.40 (s, 2H) 4.67 (s, 2H) 4.48 (q, J=7.07 Hz, 2H) 1.46 (t, J=7.20 Hz, 3H)。LC-MS (APCI, M+H+): 353.1。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２３７】
工程２：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．４６ｇ，１．３１ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液へパラジウム（活性炭に対して１０重量％，１５ｍｇ，０．０１４ミリモル）を加えた。生じる混合物をＰａｒｒ装置において６０ｐｓｉのＨ2下に、室温で４時間振り混ぜた。この混合物を濾過し、濃縮して、表題生成物（０．４１ｇ，収率８８％）を黄色いオイルとして得た。LC-MS (APCI, M+H+): 357.2。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２３８】
工程３：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．４１ｇ，１．１５ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（９２ｍｇ，２．３０ミリモル）の１ｍＬの水溶液を加えた。生じる混合物を６０℃で５時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝６．５へ酸性化し、濃縮して、表題生成物（３５８ｍｇ，収率９５％）を茶褐色の固形物として得た。LC-MS (APCI, M+H+): 329.1。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２３９】
工程４：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３５８ｍｇ，１．１ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（３３３ｍｇ，３．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（６２７ｍｇ，１．６５ミリモル）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを加えた。生じる混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）によるシリカゲル（１００％酢酸エチル）での精製によって、表題生成物（１４９ｍｇ，収率３２％）を茶褐色のオイルとして得た。LC-MS (APCI, M+H+): 428.2。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２４０】
工程５：３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１４９ｍｇ，０．３５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液へＰＰｈ3（１１０ｍｇ，０．４２ミリモル）とＤＩＡＤ（８５ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）によるシリカゲル（１００％酢酸エチル）での精製によって、表題生成物（１８．５ｍｇ，収率１３％）を茶褐色のオイルとして得た。LC-MS (APCI, M+H+): 410.1。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２４１】
工程６：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン。３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン（１８．５３ｍｇ，０．０４５ミリモル）を酢酸、ＴＨＦおよび水（３．５ｍｌ，５：１：１）に溶かした。生じる混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９．０ｍｇ，収率６１％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 8.57 (s, 1H) 7.60 (d, J=3.20 Hz, 1H) 7.11-.20 (m, 2H) 6.90-6.99 (m, 2H) 6.72 (d, J=3.01 Hz, 1H) 5.44 (s, 2H) 3.51 (t, J=6.50 Hz, 2H) 3.03 (t, J=7.16 Hz, 2H) 2.14-2.25 (m, 2H)。LC-MS (APCI, M+H+): 329.1。ＨＰＬＣ：純度９８％。
【０２４２】
実施例４〜３０：
工程１：９−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン。オーバーヘッド撹拌子により撹拌したエノールラクトン（１．００ｇ，３．４０１ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液へエッシェンモーザー（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ）塩（０．６４ｇ，６．８０３ミリモル）を加えて、この混合物を還流で２時間加熱した。この溶液を室温へ冷やして、固体生成物を濾過した。濾液へ飽和重炭酸ナトリウムを加えて、この混合物をジクロロメタン（３ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、生成物（１．０ｇ，８４％）を純粋な白い固形物として得た。1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.10 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.34 (2H, m), 7.16 (2H, m), 5.62 (2H, s), 2.20 (6H, s)。LCMS (ESI, M+1) 352。
【０２４３】
【化３４】
2007534738.tif 000036
【０２４４】
一般手順Ａ１：適正なＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル三環溶液（１．０当量、ジクロロメタン中０．１９７Ｍ）へクロロギ酸エチル（１．０当量）を加えた。この混合物を１時間撹拌してから、適正なアルコール（４．０当量、無水ＤＭＦ中１ｍＭ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）を加えた。この混合物を窒素下に置いて、油浴中で４０℃まで温めた。４８時間撹拌後、揮発物質を真空（ほぼ２トル）で除去して、オイルを得た。この粗製材料を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をエーテル中で撹拌し、濾過し、真空で乾燥させて、所望される生成物を得た。
【０２４５】
【化３５】
2007534738.tif 000037
【０２４６】
一般手順Ａ２：適正なＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル芳香族エノールラクトン（１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ／ミリモル  エノールラクトン）溶液へジイソプロピルエチルアミン（遊離塩基につき０．０当量、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル芳香族エノールラクトンのＨＩまたはＨＣｌ塩につき１．０当量）とクロロギ酸エチル（１．０当量）を室温で加えた。室温で１０分間撹拌後、ＤＭＦ（４ｍＬ／ミリモル  エノールラクトン）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）と上記アミン（１．０当量）をこの反応溶液へ室温で加えた。室温でさらに１時間撹拌後、この反応混合物へ飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、これをジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を真空で濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％酢酸）により精製して、所望される化合物を得た。
【０２４７】
工程２：７−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−９−カルバルデヒド。エノールラクトン（２．０ｇ，６．８０３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へエッシェンモーザー塩（２．５ｇ，１３．６０５ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波において１３０℃で２時間加熱した。さらなるエッシェンモーザー塩（２．５ｇ，１３．６０５ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波において再び１３０℃で２時間加熱した。この混合物を減圧で濃縮して、生じる残渣をアセトン：水（１：１）に懸濁し、濾過して、上記アルデヒド（１．４１ｇ，６４％）を純粋な薄褐色の固形物として得た。1NMR (DMSO-d6) δ 9.98 (1H, s), 9.26 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.47 (2H, m), 7.21 (1H, m), 5.77 (2H, s)。LC/MS (ESI, M+1) 323。
【０２４８】
【化３６】
2007534738.tif 000038
【０２４９】
一般手順Ａ３：適正なアルデヒド（１．０当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液へ適正なアミン（１．０当量）を加えた。室温で２時間撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．０当量）を加えた。この混合物をそのまま室温でさらに１８〜２４時間撹拌し、その時間の後で溶媒を真空で除去した。残存する残渣をＤＭＳＯに溶かし、逆相分取用ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水，０．１％酢酸）により精製して、所望される化合物を得た。
【０２５０】
工程３：７−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−９−スルホニルクロリド。７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１．０当量）のクロロスルホン酸（６０当量、０．５５Ｍ）溶液へ塩化チオニル（３０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、この反応が完了していると判定した。この混合物を氷水へ滴下し、この懸濁液を濾過して、塩化スルホニルを純粋な白い固形物として収率８６％で得た。1HNMR (MeOH-d4) δ 9.31 (1H, s), 8.95 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.47 (2H, m), 7.15 (2H, m), 5.80 (2H, s)。LC/MS (ESI, M+1) 393。
【０２５１】
【化３７】
2007534738.tif 000039
【０２５２】
一般手順Ａ５：適正な塩化スルホニル（１．０当量、ＴＨＦ中０．１３Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，１．１当量）の溶液へアミン（１．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間、またはＨＰＬＣ−ＭＳ分析によりこの反応が完了していると判定されるまで撹拌した。揮発物質を真空で除去し、この粗製材料をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水，０．１％  ＡｃＯＨ）により精製して、所望される化合物を得た。
【０２５３】
工程４：７−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−９−カルボン酸。上記アルデヒド（１．３０ｇ，４．０３４ミリモル）のジオキサン：水（３：１，４０ｍＬ）撹拌溶液へ亜塩素酸ナトリウム（０．５４７ｇ，６．０５０ミリモル）に続いてスルファミン酸（２．２３ｇ，２２．９９ミリモル）を加えた。この溶液を数時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了していることを示した。ジオキサンを減圧でほとんど除去して、生じる水懸濁液を濾過し、濾液をアセトンで洗浄して、酸（１．２０ｇ，８８％）をオフホワイトの固形物として得た。1HNMR (DMSO-d6) δ 9.20 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.38 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.44 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.72 (2H, s)。LC/MS (M+1) 339。
【０２５４】
【化３８】
2007534738.tif 000040
【０２５５】
一般手順Ａ６：適正なカルボン酸（１．０当量、ＤＭＦ中０．０７Ｍ）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ，３．２当量）の溶液へ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ，１．２当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌して、適正なアミン（２．０当量）を加えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により反応が完了していると判定されるまで、生じる混合物をそのまま室温で数時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、この粗製材料を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水，０．１％  ＡｃＯＨ）により精製して、所望される化合物を得た。
【０２５６】
【化３９】
2007534738.tif 000041
【０２５７】
一般手順Ｂ１：エノールラクトン（１．０当量）のエタノール（２７ｍＬ／ミリモル  エノールラクトン）およびヒドロキシルアミン（水中５０重量％，０．６８ｍＬ／ミリモル  エノールラクトン）溶液を３時間、または所望されるＮ−ヒドロキシピリジノンへの完全な変換をＬＣ／ＭＳが示すまで還流した。生じる溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水，０．１％  ＡｃＯＨ）により精製して、所望される化合物を得た。
【０２５８】
【表１】
2007534738.tif 000042
【０２５９】
【表２】
2007534738.tif 000043
【０２６０】
【表３】
2007534738.tif 000044
【０２６１】
【表４】
2007534738.tif 000045
【０２６２】
【表５】
2007534738.tif 000046
【０２６３】
【表６】
2007534738.tif 000047
【０２６４】
【表７】
2007534738.tif 000048
【０２６５】
【表８】
2007534738.tif 000049
【０２６６】
【表９】
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【０２６７】
【表１０】
2007534738.tif 000051
【０２６８】
【表１１】
2007534738.tif 000052
【０２６９】
【表１２】
2007534738.tif 000053
【０２７０】
実施例６０：インテグラーゼ鎖転移シンチレーション近似アッセイ
オリゴヌクレオチド：オリゴヌクレオチド＃１−５'−（ビオチン）ＣＣＣＣＴＴＴＴ
ＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ−３'（配列番号：１）およびオリ
ゴヌクレオチド＃２−５’−ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧ−３’（配列番号：２）は、ＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（カリフォルニア州サンディエゴ）によって合成された。このアニールした産物は、ウイルスゲノムのＬＴＲ  Ｕ５配列より誘導した予処理ウイルスｄｓ−ＤＮＡを表す。オリゴヌクレオチド＃２へアニールしたオリゴヌクレオチド＃１の３’ジデオキシ誘導体を使用して、非特異的な相互作用を試験するｄｓ−ＤＮＡ対照を作製した。２塩基対だけ短縮した相補ＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用することによって、このｄｓ−ＤＮＡの非ビオチニル化鎖の５’端にＣＡ突出部を創出した。この配置により、鎖転移機序に先立つ、インテグラーゼ酵素に必須の３’プロセシング工程が不要になる。
【０２７１】
宿主ｄｓ−ＤＮＡは、いずれもＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（カリフォルニア州サンディエゴ）により合成された、アニールしたオリゴヌクレオチド＃３−５−ＡＡＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴ−３’（配列番号：３）とオリゴヌクレオチド＃４−５’−ＡＡＡＡＡＡＡＧＴＧＡＡＴＴＡＧＣＣＣＴＴＧＧＴＣＡ−３’（配列番号：４）より、非標識および［3Ｈ］−チミジン標識産物として製造した。このアニール産物は、ポリ（ｄＡ）の突出３’端を有した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン）により、酵素法を１２／１比の［メチル−3Ｈ］ｄＴＴＰ／コールドｄｓ−ＤＮＡで使用して、宿主ＤＮＡをカスタム放射標識化して、５’−平滑末端ｄｓ−ＤＮＡを＞９００Ｃｉ／ミリモルの比活性で得た。この放射標識産物は、ＮＥＮＳＯＲＢカートリッジを使用して精製して、安定化水溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に保存した。この最終放射標識産物は、６つの［3Ｈ］−チミジンヌクレオチドを宿主ｄｓ−ＤＮＡの両方の５’端に有した。
【０２７２】
試薬：ストレプタビジンコート処理ポリビニルトルエン（ＰＶＴ）ＳＰＡビーズは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ニュージャージー州ピスカタウェイ）より購入した。塩化セシウムは、Ｓｈｅｌｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（コネティカット州シェルトン）より購入した。白色、ポリスチレン、平底、非結合表面の９６ウェルプレートは、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）より購入した。他の緩衝液成分は、他に示さなければ、いずれもシグマ（Ｓｉｇｍａ）（ミズーリ州セントルイス）より購入した。
【０２７３】
酵素構築：全長野生型ＨＩＶ−１インテグラーゼ（ＳＦ１）配列（アミノ酸１〜２８８）をｐＥＴ２４ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，ウィスコンシン州マジゾン）において構築した。この構築体をＤＮＡ配列決定によって確認した。
【０２７４】
酵素精製：全長野生型ＨＩＶインテグラーゼを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞において発現させて、細胞が６００ｎｍで０．８〜１．０の間の光学密度に達したときに、１ｍＭイソプロピル−１チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導した。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），７５ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリドＨＣｌ（ＡＥＢＳＦ）中のミクロ流動化によって細胞を溶解させた。次いで、溶解液をＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｂ中のＧＳＡローターにおいて１１ｋｒｐｍで、４℃で２０分遠心分離した。上清を捨てて、ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），７５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦに再懸濁させて、４０ｍＬ  Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーにおいて氷上で２０分間ホモジェナイズした。次いで、ホモジェネートをＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｂ中のＳＳ３４ローターにおいて１１ｋｒｐｍで、４℃で２０分遠心分離した。上清を捨てて、ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），７５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＭＰＳ，５ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦに再懸濁させた。次いで、調製物をＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｂ中のＳＳ３４ローターにおいて１１ｋｒｐｍで、４℃で２０分遠心分離した。
【０２７５】
次いで、上清を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦで１：１希釈して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），３７５ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦで予め平衡化したＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上へロードした。フロースルー分画を採取して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．５ｍＭ  ＡＥＢＳＦでＮａＣｌを０．１Ｍへ希釈して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），１００ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．５ｍＭ  ＡＥＢＳＦで予め平衡化したＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上へロードした。このカラムを平衡緩衝液で洗浄後、１００〜４００ｍＭ  ＮａＣｌ勾配を実施した。溶出されるインテグラーゼを濃縮して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），５００ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．５ｍＭ  ＡＥＢＳＦを使用して、Ｓ−３００ゲル分散カラムで操作した。このカラムからのピークを０．７６ｍｇ／ｍＬへ濃縮して−７０℃で保存して、その後、鎖転移アッセイに使用した。カラムはすべて４℃のコールドルームで操作した。
【０２７６】
ウイルスＤＮＡビーズ調製：ストレプタビジンでコートしたＳＰＡビーズを２５ｍＭ  ３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．２）および１．０％  ＮａＮ3において２０ｍｇ／ｍＬへ懸濁させた。バッチ法において、２５ピコモルのｄｓ−ＤＮＡを１ｍｇの懸濁ＳＰＡビーズへ（１０μＬの５０μＭウイルスＤＮＡを１ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズへ）組み合わせることによって、ビオチニル化ウイルスＤＮＡを水和ＳＰＡビーズへ結合させた。この混合物を２２℃で少なくとも２０分の間インキュベートし、時々混合後、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離させた。しかしながら、遠心分離の速度および時間は、特別な遠心分離および条件に応じて変化させてよい。上清を除去して、ビーズを２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）および１．０％  ＮａＮ3において２０ｍｇ／ｍＬへ懸濁させた。このウイルスＤＮＡビーズは、４℃で保存するとき、数週間安定であった。ジデオキシウイルスＤＮＡを同一のやり方で調製して、対照ジデオキシウイルスＤＮＡビーズを得た。
【０２７７】
インテグラーゼ−ＤＮＡ複合体の調製：２５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），５００ｍＭ  ＮａＣｌ，５０ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ），０．５％（オクチルフェノキシ）ポリエトキシエタノール（ＮＰ４０）（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ）および０．０５％  ＮａＮ3の１０倍ストックとしてアッセイ緩衝液を作製した。１ｘアッセイ緩衝液＋３ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１％  ＤＭＳＯ，および１０ｍＭ新鮮ＤＴＴにおいてウイルスＤＮＡビーズを２．６７ｍｇ／ｍＬへ希釈した。バッチ法において、希釈ウイルスＤＮＡビーズをインテグラーゼと３８５ｎＭの濃度で組み合わせた後で穏やかに振り混ぜながら２２℃で少なくとも２０分間インキュベートとすることによって、インテグラーゼ（ＩＮ）をウイルスＤＮＡビーズへ予め複合させた（ＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体）。この試料は、アッセイウェルへ移すまで、２２℃に保った。
【０２７８】
宿主ＤＮＡの調製：宿主ＤＮＡは、１ｘアッセイ緩衝液＋８．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１５ｍＭ  ＤＴＴに希釈した非標識および［3Ｈ］Ｔ−標識宿主ＤＮＡの混合物として２００ｎＭへ調製した。使用する濃度は、４ｎＭ［3Ｈ］Ｔ−標識宿主ＤＮＡと１９６ｎＭ非標識宿主ＤＮＡであった。この比率により、阻害剤のような変調剤の非存在下で２０００〜３０００ＣＰＭのＳＰＡシグナルを生じる。
【０２７９】
鎖転移シンチレーション近似アッセイ：鎖転移反応は、１００μＬの最終酵素反応容量として、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて行った。１０％  ＤＭＳＯに希釈した１０マイクロリットルの化合物または試験試薬をアッセイウェルへ加えた後で、６５μＬのＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体を加えて、プレートシェーカー上で混合した。次いで、アッセイウェルへ２５μＬの宿主ＤＮＡを加えて、プレートシェーカー上で混合した。アッセイプレートを３７℃乾燥ブロックヒーターへ移すことによって鎖転移反応を開始した。この酵素反応の直線範囲内にあることが示されている、５０分のインキュベーション時間を使用した。アッセイウェル中のインテグラーゼおよび宿主ＤＮＡの最終濃度は、それぞれ２４６ｎＭと５０ｎＭであった。
【０２８０】
インテグラーゼ鎖転移反応は、７０μＬの停止緩衝液（１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ，９０ｍＭ  ＮａＯＨ，および６Ｍ  ＣｓＣｌ）をウェルへ加えることによって終了させた。停止緩衝液の成分は、酵素活性を終了させる（ＥＤＴＡ）、インテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させることに加えて、非組込みＤＮＡ鎖を分離させる（ＮａＯＨ）、およびＳＰＡビーズをウェルの表面へ浮かせて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートベースシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））のＰＭＴ検出器により近い範囲とするように機能する。停止緩衝液の添加後、プレートをプレートシェーカー上で混合し、透明テープで密封して、そのまま２２℃で少なくとも６０分間インキュベートした。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートベースシンチレーションカウンターを［3Ｈ］−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズに最適の設定として使用して、アッセイシグナルを測定した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プログラムは、化合物の色吸収のデータを正規化するための消光標準化曲線を組み込んだ。１分あたりの消光補正カウント（ＱＣＰＭ）のデータ値を使用して、インテグラーゼ活性を定量した。計数時間は、２分／ウェルであった。
【０２８１】
このジデオキシウイルスＤＮＡビーズを使用して、インテグラーゼ鎖転移反応を最適化した。ウイルスｄｓ−ＤＮＡ配列のジデオキシ末端化により、ウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡ中へのインテグラーゼによる生産的な組込みを妨げた。このようにして、ジデオキシウイルスＤＮＡの存在下のアッセイシグナルを非特異的な相互作用の指標とした。ジデオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応が本アッセイの真のバックグラウンドに密接に適合するアッセイシグナルを与えるところへアッセイ変数を最適化した。本アッセイの真のバックグラウンドを、インテグラーゼの非存在下におけるすべてのアッセイ成分（ウイルスＤＮＡと［3Ｈ］−宿主ＤＮＡ）での反応として定義した。
【０２８２】
化合物活性の定量：化合物の阻害百分率を、式：（１−（（ＱＣＰＭ試料−ＱＣＰＭｍｉｎ）／（ＱＣＰＭｍａｘ−ＱＣＰＭｍｉｎ）））＊１００を使用して算出した。ｍｉｎ値は、既知の阻害剤の、その化合物のＩＣ50より１００倍高い濃度での存在下のアッセイシグナルである。ｍｉｎシグナルは、このアッセイの真のバックグラウンドに近似する。ｍａｘ値は、化合物の非存在下（即ち、ＤＭＳＯ中の化合物の代わりのＤＭＳＯ）でのインテグラーゼ仲介性活性で得られるアッセイシグナルである。
【０２８３】
化合物は、アッセイでの試験に所望されるより１００倍高い濃度（一般に、５ｍＭ）で１００％  ＤＭＳＯにおいて調製し、その後で該化合物を１００％  ＤＭＳＯで希釈して、１１点の滴定曲線を１／２対数希釈間隔で作成した。この化合物試料を水でさらに１０倍希釈して、アッセイウェルへ移した。阻害化合物の阻害百分率は、上記のように、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線適合ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、数値を非線形回帰、Ｓ字状用量応答式（可変スロープ）へ適用して決定した。濃度曲線は同一２検体でアッセイしてから、独立した実験で繰り返した。
【０２８４】
実施例６１：ＨＩＶ−１細胞保護アッセイ
潜在的なモジュレータ化合物（試験化合物）の抗ウイルス活性は、ＨＩＶ−１のＲＦ株、ＣＥＭ−ＳＳ細胞、およびＸＴＴ色素還元法（Ｗｅｉｓｌｏｗ，Ｏ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１：５７７−５８６（１９８９））を使用するＨＩＶ−１細胞保護アッセイにおいて定量した。被検細胞を０．０２５〜０．８１９のｍｏｉでＨＩＶ−１  ＲＦウイルスに感染させるか、または培地だけで偽感染させて、試験化合物の半対数希釈液を含有する９６ウェルプレートへ２ｘ１０4細胞／ウェルで加えた。６日後、５０μｌのＸＴＴ溶液（１ｍｇ／ｍｌ  ＸＴＴテトラゾリウムと０．０２ｎＭメト硫酸フェナジン）をこのウェルへ加えて、プレートを４時間再インキュベートした。産生されるＸＴＴホルマザンの量により決定されるバイアビリティを４５０ｎｍでの吸光度により分光光学的に定量した。
【０２８５】
ＣＰＥアッセイからのデータを、非感染、化合物なしの細胞のウェルにおいて産生されるホルマザンと比較した、化合物処理細胞において産生されるホルマザンの百分率として表した。５０パーセント有効濃度（ＥＣ50）は、被感染、化合物処理細胞におけるホルマザン産生の百分率の、非感染、化合物なしの細胞により産生されるホルマザンの５０％までの増加に影響を及ぼす化合物の濃度として算出した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ50）は、非感染、化合物処理細胞において産生されるホルマザンの百分率を非感染、化合物なしの細胞において産生されるホルマザンの５０％まで減少させる化合物の濃度として算出した。治療係数は、細胞毒性（ＣＣ50）を抗ウイルス活性（ＥＣ50）で割ることによって計算した。
【０２８６】
実施例６２：抗ウイルスデータ
【０２８７】
【表１３】
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【国際調査報告】
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