(57)【要約】  セルトラリンの酸性塩であって、その酸がクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸である、セルトラリンの酸性塩。同様に、セルトラリンＨＣｌの溶媒和物であって、その溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸、酢酸エチル、またはプロピレングリコールである、溶媒和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶化溶媒中でセルトラリンと有機又は無機酸とを反応させることにより形成されたセルトラリンの酸性塩であって、該酸性塩は約５μｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有するセルトラリンの酸性塩。
【請求項２】
酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸である請求項１の酸性塩。
【請求項３】
セルトラリンと酸とのモル比が約１：１である請求項１の酸性塩。
【請求項４】
セルトラリンと酸とのモル比が約２：１である請求項１の酸性塩。
【請求項５】
結晶である請求項１の酸性塩。
【請求項６】
(a)酸性塩は、以下の２θ角による換算で表されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、
(i)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.53，14.41及び17.69度にピークを含み、
(ii)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.17，18.53及び21.69度にピークを含み、
(iii)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.53，19.85及び22.77度にピークを含み、
(iv)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.53及び17.69度にピークを含み、
(v)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.41及び19.85度にピークを含み、
(vi)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.53度にピークを含み、
(vii)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.41度にピークを含み、
(viii)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.21，14.87及び16.05度にピークを含み、
(ix)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.51，21.05及び23.17度にピークを含み、
(x)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.87, 19.27及び23.17度にピークを含み、
(xi)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.21及び16.05度にピークを含み、
(xii)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.51及び23.17度にピークを含み、
(xiii)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.87度にピークを含み、
(xiv)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.51度にピークを含み、
(xv)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.97, 17.91及び21.73度にピークを含み、
(xvi)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.07，21.13及び23.99度にピークを含み、
(xvii)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.97，19.61及び35.23度にピークを含み、
(xviii)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.97及び17.91度にピークを含み、
(xix)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.07及び21.73度にピークを含み、
(xx)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.97度にピークを含み、
(xxi)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＸ線回折パターンは、21.73度にピークを含み、
(xxii)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.59, 17.73及び20.01度にピークを含み、
(xxiii)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、20.97, 23.41及び25.45度にピークを含み、
(xxiv)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.73, 15.89及び17.73度にピークを含み、
(xxv)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.59及び17.73度にピークを含み、
(xxvi)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.73及び23.41度にピークを含み、
(xxvii)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.59度にピークを含み、
(xxviii)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.73度にピークを含み、
(xxix)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.17, 15.89及び17.43度にピークを含み、
(xxx)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、21.63, 22.77及び24.23度にピークを含み、
(xxxi)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.89, 21.63及び25.53度にピークを含み、
(xxxii)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは7.17及び13.77度にピークを含み、
(xxxiii)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.89及び21.63度にピークを含み、
(xxxiv)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.17度にピークを含み、
(xxxv)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.89度にピークを含み、
(xxxvi)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.89, 14.53及び15.63度にピークを含み、
(xxxvii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.47, 19.19及び22.09度にピークを含み、
(xxxviii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.89, 20.69及び28.63度にピークを含み、
(xxxix)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.89及び14.53度にピークを含み、
(xl)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、22.09及び23.99度にピークを含み、
(xli)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.89度にピークを含み、
(xlii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.53度にピークを含み、
(xliii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.83, 15.49及び20.49度にピークを含み、
(xliv)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.57, 17. 89及び22.07度にピークを含み、
(xlv)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.49, 15.49及び20.49度にピークを含み、
(xlvi)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.83及び20.49度にピークを含み、
(xlvii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.49及び23.95度にピークを含み、
(xlviii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.83度にピークを含み、
(xlix)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、20.49度にピークを含み、
(I)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.11及び23.15度にピークを含み、
(li)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.51, 19.03及び23.73度にピークを含み、
(lii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、19.03及び24.71度にピークを含み、
(liii)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.11度にピークを含み、
(liv)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、23.15度にピークを含み、
(Iv)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.43, 12.65及び15.07度にピークを含み、
(Ivi)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.55, 19.75及び22.37 度にピークを含み、
(Ivii)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.43, 20.55及び23.33 度にピークを含み、
(Iviii)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、 7.43及び12.65度にピークを含み、
(lix)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.55及び15.07度にピークを含み、
(Ix)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.43度にピークを含み、
(Ixi)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは15.07度にピークを含み、
(Ixii)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.51, 9.93及び12.07度にピークを含み、
(Ixiii)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは16.09, 24.01及び28.49度にピークを含み、
(Ixiv)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.93, 16.09及び19.95度にピークを含み、
(Ixv)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.51及び12.07度にピークを含み、
(Ixvi)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.93及び16.09度にピークを含み、
(Ixvii)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.51度にピークを含み、
(Ixviii)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.93度にピークを含み、
(Ixix)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.69, 16.41及び18.73度にピークを含み、
(lxx)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、21.45, 24.63及び27.19度にピークを含み、
(Ixxi)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.55, 17.75及び22.75度にピークを含み、
(Ixxii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.69及び16.41度にピークを含み、
(Ixxiii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.73及び24.63度にピークを含み、
(Ixxiv)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.69 度にピークを含み、
(Ixxv)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.41度にピークを含み、
(Ixxvi)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.01, 15.93及び16.61度にピークを含み、
(Ixxvii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.81, 18.27及び20.59度にピークを含み、
(Ixxviii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、21.75, 22.43及び23.29度にピークを含み、
(Ixxix)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは15.93及び16.61度にピークを含み、
(Ixxx)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、21.75及び23.29度にピークを含み、
(Ixxxi)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.81度にピークを含み、
(Ixxxii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.61度にピークを含み、
(Ixxxiii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.69, 7.85及び12.33度にピークを含み、
(Ixxxiv)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.31, 19.67及び23.27度にピークを含み、
(xxxv)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.85, 12.33及び18.31度にピークを含み、
(Ixxxvi)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.69及び7.85度にピークを含み、
(Ixxxvii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.33及び18.31度にピークを含み、
(Ixxxviii)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.69度にピークを含み、
(Ixxxix)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.33度にピークを含み、
(xc)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.45, 8.85及び16.03度にピークを含み、
(xci)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.17, 18.61及び19.57度にピークを含み、
(xcii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.45, 22.29及び23.75度にピークを含み、
(xciii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.45及び8.85度にピークを含み、
(xciv)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.03及び22.29度にピークを含み、
(xcv)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは6.45度にピークを含み、
(xcvi)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.03度にピークを含み、
(xcvii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.81, 12.33及び13.59度にピークを含み、
(xcviii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.37, 17.51及び18.57 度にピークを含み、
(xcix)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、21.27, 22.01及び24.25度にピークを含み、
(c)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.81及び12.33度にピークを含み、
(ci)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.37及び17.51度にピークを含み、
(cii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.81度にピークを含み、
(ciii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.37度にピークを含み、
(civ)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.89, 10.81及び15.59度にピークを含み、
(cv)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.81, 17.55及び18.61度にピークを含み、
(cvi)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.81, 16.27及び21.41度にピークを含み、
(cvii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.89及び10.81度にピークを含み、
(cviii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.59及び17.55度にピークを含み、
(cix)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.89度にピークを含み、
(cx)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.59度にピークを含み、
(cxi)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.85, 12.21及び14.41度にピークを含み、
(cxii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.63, 16.23及び21.41度にピークを含み、
(cxiii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.53, 21.41及び24.23度にピークを含み、
(cxiv)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.85及び14.41度にピークを含み、
(cxv)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.23及び21.41度にピークを含み、
(cxvi)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは7.85度にピークを含み、
(cxvii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.41度にピークを含み、
(cxviii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.85, 16.15及び19.19度にピークを含み、
(cxix)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.47, 20.73及び23.91度にピークを含み、
(cxx)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.95, 20.23及び20.73度にピークを含み、
(cxxi)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.85及び15.47度にピークを含み、
(cxxii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.15及び19.19度にピークを含み、
(cxxiii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.85度にピークを含み、
(cxxiv)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.47度にピークを含み、
(cxxv)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.94, 14.37及び16.17度にピークを含み、
(cxxvi)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.10, 18.80及び21.35度にピークを含み、
(cxxvii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、23.49, 24.13及び25.09度にピークを含み、
(cxxviii)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.94及び14.37度にピークを含み、
(cxxix)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.17及び17.10度にピークを含み、
(cxxx)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.94度にピークを含み、
(cxxxi)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.37度にピークを含み、
(cxxxii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.79, 12.15及び14.95度にピークを含み、
(cxxxiii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは15.66, 16.24及び17.64度にピークを含み、
(cxxxiv)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.78, 19.97及び21.24度にピークを含み、
(cxxxv)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.79及び12.15度にピークを含み、
(cxxxvi)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.66及び16.24度にピークを含み、
(cxxxvii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.79度にピークを含み、
(cxxxviii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.15度にピークを含み、
(cxxxix)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.07, 6.83及び 10.69 度にピークを含み、
(cxl)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.63, 16.89及び19.63度にピークを含み、
(cxli)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、19.63, 24.29及び27.07度にピークを含み、
(cxlii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.07及び10.69度にピークを含み、
(cxliii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.63及び16.89度にピークを含み、
(cxliv)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.07度にピークを含み、
(cxlv)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.63度にピークを含み、
(cxlvi)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.35, 5.11及び18.21度にピークを含み、
(cxlvii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.59, 15.99及び22.15度にピークを含み、
(cxlviii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.35, 14.59及び22.15度にピークを含み、
(cxlix)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.35及び14.59度にピークを含み、
(cl)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.99及び18.21 度にピークを含み、
(cli)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.35度にピークを含み、
(clii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、5.11度にピークを含み、
(cliii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.67, 14.73及び16.17度にピークを含み、
(cliv)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.75, 18.57及び22.33度にピークを含み、
(clv)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、13.45, 17.29及び18.57度にピークを含み、
(clvi)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.67及び14.73度にピークを含み、
(clvii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.17及び17.29度にピークを含み、
(clviii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.67度にピークを含み、
(clix)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.73度にピークを含み、
(clx)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、 15.21, 19.43及び20.67度にピークを含み、
(clxi)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.21, 16.73及び22.23度にピークを含み、
(clxii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、22.23, 23.85及び 26.97度にピークを含み、
(clxiii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.21及び19.43度にピークを含み、
(clxiv)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.21及び22.23度にピークを含み、
(clxv)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.21度にピークを含み、
(clxvi)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.73度にピークを含み、
(clxvii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.23, 16.25及び17.47度にピークを含み、
(clxviii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.25, 23.55及び25.31度にピークを含み、
(clxix)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.23, 19.53及び23.55度にピークを含み、
(clxx)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.23及び17.47度にピークを含み、
(clxxi)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.25及び23.55度にピークを含み、
(clxxii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.23度にピークを含み、
(clxxiii)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.47度にピークを含み、
(clxxiv)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.25, 12.87及び16.51度にピークを含み、
(clxxv)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.13, 15.69及び21.53度にピークを含み、
(clxxvi)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.25, 23.37及び24.47度にピークを含み、
(clxxvii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.25及び12.87度にピークを含み、
(clxxviii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.13及び15.69度にピークを含み、
(clxxix)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.25度にピークを含み、
(clxxx)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.63度にピークを含み、
(clxxxi)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.85, 12.59及び15.91度にピークを含み、
(clxxxii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.51, 24.11及び26.27度にピークを含み、
(clxxxiii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.85, 17.51及び24.11度にピークを含み、
(clxxxiv)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.85及び12.59度にピークを含み、
(clxxxv)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.91及び17.51度にピークを含み、
(clxxxvi)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、8.85度にピークを含み、
(clxxxvii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.59度にピークを含み、
(clxxxviii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.85, 12.49及び16.29 度にピークを含み、
(clxxxix)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.11, 22.23及び23.91度にピークを含み、
(cxc)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.85, 17.42及び19.03度にピークを含み、
(cxci)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.85及び16.29度にピークを含み、
(cxcii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.11及び12.49 度にピークを含み、
(cxciii)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.85度にピークを含み、
(cxciv)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.29度にピークを含み、
(cxcv)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、3.75, 10.83及び12.11度にピークを含み、
(cxcvi)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.15, 17.51及び22.79度にピークを含み、
(cxcvii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.63, 24.87及び25.91度にピークを含み、
(cxcviii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、3.75及び15.15度にピークを含み、
(cxcix)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.51及び22.79度にピークを含み、
(cc)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、3.75度にピークを含み、
(cci)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、17.51度にピークを含み、
(ccii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.23, 10.77及び16.53度にピークを含み、
(cciii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.43, 15.31及び17.47 度にピークを含み、
(cciv)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、20.91, 23.17及び23.85度にピークを含み、
(ccv)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.23及び10.77度にピークを含み、
(ccvi)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.91及び16.53度にピークを含み、
(ccvii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、7.23度にピークを含み、
(ccviii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.77度にピークを含み、
(ccix)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.43, 9.15及び16.79度にピークを含み、
(ccx)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.71, 18.73及び22.25度にピークを含み、
(ccxi)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、9.15, 12.25及び24.61度にピークを含み、
(ccxii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.43及び9.15度にピークを含み、
(ccxiii)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.25及び16.79度にピークを含み、
(ccxiv)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.43度にピークを含み、
(ccxv)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.79度にピークを含み、
(ccxvi)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.97, 12.25及び15.09度にピークを含み、
(ccxvii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.53, 17.25及び18.77度にピークを含み、
(ccxviii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、21.03, 22.59及び 26.75度にピークを含み、
(ccxix)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.97及び12.25度にピークを含み、
(ccxx)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.77及び22.59度にピークを含み、
(ccxxi)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、6.97度にピークを含み、
(ccxxii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、12.25度にピークを含み、
(ccxxiii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.51, 12.46及び16.89度にピークを含み、
(ccxxiv)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、20.60, 22.33及び23.66度にピークを含み、
(ccxxv)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.51, 20.60及び25.08度にピークを含み、
(ccxxvi)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.51及び12.46度にピークを含み、
(ccxxvii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.89及び20.60度にピークを含み、
(ccxxviii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.51度にピークを含み、
(ccxxix)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.89度にピークを含み、
(ccxxx)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.51, 12.45及び14.27度にピークを含み、
(ccxxxi)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.27, 17.23及び20.57度にピークを含み、
(ccxxxii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、23.67, 25.09及び29.87度にピークを含み、
(ccxxxiii)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.51及び12.45度にピークを含み、
(ccxxxiv)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.27及び20.57度にピークを含み、
(ccxxxv)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.51度にピークを含み、
(ccxxxvi)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、20.57度にピークを含み、
(ccxxxvii)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.03, 13.63及び14.97度にピークを含み、
(ccxxxviii)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.77, 18.41及び20.49度にピークを含み、
(ccxxxix)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、22.07, 22.89及び24.43度にピークを含み、
(ccxl)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.03及び13.63度にピークを含み、
(ccxli)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.97及び18.41度にピークを含み、
(ccxlii)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、4.03度にピークを含み、
(ccxliii)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.97度にピークを含み、
(ccxliv)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.45, 14.39及び16.21度にピークを含み、
(ccxlv)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.55, 22.77及び 26.39度にピークを含み、
(ccxlvi)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.21, 21.49及び23.17度にピークを含み、
(ccxlvii)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.45及び14.39度にピークを含み、
(ccxlviii)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、16.21 及び 18.55 度にピークを含み、
(ccxlix)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.45度にピークを含み、
(ccl)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.39度にピークを含み、
(ccli)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、3.71, 10.33及び14.93度にピークを含み、
(cclii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.39, 20.45及び25.69度にピークを含み、
(ccliii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、3.71, 14.93及び18.39度にピークを含み、
(ccliv)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、3.71及び10.33度にピークを含み、
(cclv)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、14.93及び 18.39 度にピークを含み、
(cclvi)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、3.71度にピークを含み、
(cclvii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.33 度にピークを含み、
(cclviii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.65, 10.19及び10.85度にピークを含み、
(cclix)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.51, 20.25及び21.85度にピークを含み、
(cclx)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.65, 20.25及び25.59度にピークを含み、
(cclxi)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.65及び 10.19 度にピークを含み、
(cclxii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.85及び 15.97 度にピークを含み、
(cclxiii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、2.65度にピークを含み、
(cclxiv)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、18.51度にピークを含み、
(cclxv)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.07, 16.04及び20.34度にピークを含み、
(cclxvi)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、22.34, 23.40及び25.19度にピークを含み、
(cclxvii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.07, 22.34及び25.19 度にピークを含み、
(cclxviii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.07及び16.04度にピークを含み、
(cclxix)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、22.34及び23.40度にピークを含み、
(cclxx)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、10.07度にピークを含み、
(cclxxi)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、20.34 度にピークを含み、
(cclxxii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、5.57, 11.18及び15.23度にピークを含み、
(cclxxiii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.85, 17.19及び22.59度にピークを含み、
(cclxxiv)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、1.18, 22.59及び25.22度にピークを含み、
(cclxxv)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、5.57及び11.18度にピークを含み、
(cclxxvi)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、15.85及び22.59度にピークを含み、
(cclxxvii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、11.18度にピークを含み、又は
(cclxxviii)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であって、そのＸ線回折パターンは、22.59度にピークを含み、
(b)酸性塩は、以下のＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、
(i)酸性塩は、セルトラリン安息香酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約133℃に吸熱転移を有しており、
(ii)酸性塩は、セルトラリン安息香酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約155℃に吸熱転移を有しており、
(iii)酸性塩は、セルトラリンＨＢｒ酸性塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約266℃に吸熱転移を有しており、
(iv)酸性塩は、セルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約96℃に吸熱転移を有しており、
(v)酸性塩は、セルトラリンエタンスルホン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約148℃に吸熱転移を有しており、
(vi)酸性塩は、セルトラリン乳酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約150 ℃に吸熱転移を有しており、
(vii)酸性塩は、セルトラリンベンゼンスルホン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約230℃に吸熱転移を有しており、
(viii)酸性塩は、セルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約265℃に吸熱転移を有しており、
(ix)酸性塩は、セルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、196℃に吸熱転移を有しており、
(x)酸性塩は、セルトラリンメタンスルホン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約201℃に吸熱転移を有しており、
(xi)酸性塩は、セルトラリンフマル酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約76℃に吸熱転移を有しており、
(xii)酸性塩は、セルトラリンフマル酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約131℃に吸熱転移を有しており、
(xiii)酸性塩は、セルトラリンフマル酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約191℃に吸熱転移を有しており、
(xiv)酸性塩は、セルトラリンフマル酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約127℃に吸熱転移を有しており、
(xv)酸性塩は、セルトラリンフマル酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約170℃に吸熱転移を有しており、
(xvi)酸性塩は、セルトラリンフマル酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約123℃に吸熱転移を有しており、
(xvii)酸性塩は、セルトラリンフマル酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約190℃に吸熱転移を有しており、
(xviii)酸性塩は、セルトラリンクエン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約75℃に吸熱転移を有しており、
(xix)酸性塩は、セルトラリンクエン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約157℃に吸熱転移を有しており、
(xx)酸性塩は、セルトラリンクエン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約103℃に吸熱転移を有しており、
(xxi)酸性塩は、セルトラリンクエン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約123℃に吸熱転移を有しており、
(xxii)酸性塩は、セルトラリンリン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約123℃に吸熱転移を有しており、
(xxiii)酸性塩は、セルトラリンリン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約247℃に吸熱転移を有しており、
(xxiv)酸性塩は、セルトラリンリン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約63℃に吸熱転移を有しており、
(xxv)酸性塩は、セルトラリンリン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約240℃に吸熱転移を有しており、
(xxvi)酸性塩は、セルトラリンコハク酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約146℃に吸熱転移を有しており、
(xxvii)酸性塩は、セルトラリンマロン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約165℃に吸熱転移を有しており、
(xxviii)酸性塩は、セルトラリンマロン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約182℃に吸熱転移を有しており、
(xxix)酸性塩は、セルトラリンマロン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約158℃に吸熱転移を有しており、
(xxx)酸性塩は、セルトラリンマロン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約166℃に吸熱転移を有しており、
(xxxi)酸性塩は、セルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約204 ℃に吸熱転移を有しており、
(xxxii)酸性塩は、セルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約165 ℃に吸熱転移を有しており、
(xxxiii) 酸性塩は、セルトラリンＬ−酒石酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約225 ℃に吸熱転移を有しており、
(xxxiv) 酸性塩は、セルトラリンマレイン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約132 ℃に吸熱転移を有しており、 又は
(xxxv)酸性塩は、セルトラリンマレイン酸塩であって、そのＤＳＣサーモグラムは、約165℃に吸熱転移を有しており、
(c)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩であり、
(d)酸性塩はセルトラリンＨＢｒ酸性塩であり、
(e)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩であり、
(f)酸性塩はセルトラリン乳酸塩であり、
(g)酸性塩はセルトラリンベンゼンスルホン酸塩であり、
(h)酸性塩はセルトラリンｐ−トルエンスルホン酸塩であり、
(i)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩であり、
(j)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩であり、
(k)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩であり、
(1)酸性塩はセルトラリン硫酸塩であり、
(m)酸性塩はセルトラリンリン酸塩であり、
(n)酸性塩はセルトラリンコハク酸塩であり、
(o)酸性塩はセルトラリンマロン酸塩であり、
(p)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩であり、
(q)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩であり、
(r)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩フォームＡであり、
(s)酸性塩はセルトラリン安息香酸塩フォームＢであり、
(t)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩フォームＡであり、
(u)酸性塩はセルトラリンエタンスルホン酸塩フォームＢであり、
(v)酸性塩はセルトラリン乳酸塩フォームＡであり、
(w)酸性塩はセルトラリン乳酸塩フォームＢであり、
(x)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩フォームＡであり、
(y)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩フォームＢであり、
(z)酸性塩はセルトラリンメタンスルホン酸塩フォームＣであり、
(aa)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩フォームＡであり、
(bb)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩フォームＢであり、
(cc)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩フォームＢであり、
(dd)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩フォームＢであり、
(ee)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩フォームＥであり、
(ff)酸性塩はセルトラリンフマル酸塩フォームＦであり、
(gg)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩フォームＡであり、
(hh)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩フォームＢであり、
(ii)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩フォームＣであり、
(jj)酸性塩はセルトラリンクエン酸塩フォームＤであり、
(kk)酸性塩はセルトラリン硫酸塩フォームＡであり、
(11)酸性塩はセルトラリン硫酸塩フォームＢであり、
(mm)酸性塩はセルトラリン硫酸塩フォームＣであり、
(nn)酸性塩はセルトラリンリン酸塩フォームＡであり、
(oo)酸性塩はセルトラリンリン酸塩フォームＢであり、
(pp)酸性塩はセルトラリンリン酸塩フォームＣであり、
(qq)酸性塩はセルトラリンコハク塩フォームＡであり、
(rr)酸性塩はセルトラリンコハク塩フォームＢであり、
(ss)酸性塩はセルトラリンコハク塩フォームＣであり、
(tt)酸性塩はセルトラリンマロン塩フォームＡであり、
(uu)酸性塩はセルトラリンマロン塩フォームＢであり、
(vv)酸性塩はセルトラリンマロン塩フォームＣであり、
(ww)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸フォームＡであり、
(xx)酸性塩はセルトラリンＬ−酒石酸塩フォームＢであり、
(yy)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩フォームＡであり、
(zz)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩フォームＢであり、
(aaa)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩フォームＣであり、又は
(bbb)酸性塩はセルトラリンマレイン酸塩フォームＤである請求項１の酸性塩。
【請求項７】
セルトラリンのクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸を含む医薬組成物。
【請求項８】
さらに、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
(a)セルトラリンとクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸とを混合して混合物を形成し、
(b) 該混合物を、セルトラリンを塩化する条件に付してセルトラリン塩の結晶を形成し、及び
(c) 任意に該塩を単離することを含むセルトラリンの酸性塩の製造方法。
【請求項１０】
セルトラリンを溶液中で酸に混合する請求項９の方法。
【請求項１１】
混合物を、工程（ｂ）で、溶媒を蒸発させる条件に付す請求項１０の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）において、さらに溶液を加熱及び冷却する請求項１１の方法。
【請求項１３】
セルトラリンを固相で酸と混合する請求項９の方法。
【請求項１４】
混合物が、工程（ｂ）で、セルトラリンを塩化するために加熱された固体混合物である請求項９の方法。
【請求項１５】
混合物を加熱する前に粉砕する請求項１４の方法。
【請求項１６】
(a)セルトラリンとクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸とを混合して混合物を形成し、及び
(b)セルトラリンの溶解性を調節するために、セルトラリンを酸で塩化することを含む医薬組成物での使用のためにセルトラリンの溶解性を調節する方法。
【請求項１７】
(a)セルトラリンとクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸とを混合して混合物を形成し、及び
(b)セルトラリンの用量反応を調節するために、セルトラリンを酸で塩化することを含む医薬組成物での使用のためにセルトラリンの用量反応を調整する方法。
【請求項１８】
被験者に治療的有効量のセルトラリンの酸性塩を投与することを含む感情障害の被験者を治療する方法。
【請求項１９】
溶媒が酢酸であるセルトラリンＨＣｌの溶媒和物。
【請求項２０】
セルトラリンＨＣｌと溶媒とのモル比が約１：１である請求項１９の溶媒和物。
【請求項２１】
セルトラリンＨＣｌと溶媒とのモル比が約２：１である請求項１９の溶媒和物。
【請求項２２】
溶媒和物の形態が、２θ角による換算で表されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、
(a)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、12.35, 17.67及び22.25度にピークを含み、
(b) 該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、15.41, 19.79及び28.51度にピークを含み、
(c)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、17.67, 23.33及び24.43度にピークを含み、
(d)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、15.41, 31.11及び32.83度にピークを含み、
(e)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、12.35及び23.33度にピークを含み、
(f)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、15.41及び 17.67度にピークを含み、
(g)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、22.25及び24.43度にピークを含み、
(h)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、7.25度にピークを含み、
(i)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、12.35度にピークを含み、又は
(j)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、23.33度にピークを含む請求項１９の溶媒和物。
【請求項２３】
(a)セルトラリンＨＣｌの酢酸溶媒和物、又は
(b)セルトラリンＨＣｌの酢酸エチル溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
さらに医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む請求項２３の医薬組成物。
【請求項２５】
溶媒が酢酸エチルであるセルトラリンＨＣｌの半溶媒和物。
【請求項２６】
溶媒和物の形態が、２θ角による換算で表されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、
(a)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、5.27, 11.91及び15.37度にピークを含み、
(b)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、10.87, 15.37及び22.83度にピークを含み、
(c)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、5.91, 7.55及び20.63度にピークを含み、
(d)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、5.27, 15.37及び16.03度にピークを含み、
(e)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、5.27及び15.37度にピークを含み、
(f)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、10.87及び11.91度にピークを含み、
(g)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、20.63及び22.83度にピークを含み、
(h)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、5.27度にピークを含み、
(i)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、15.37度にピークを含み、又は
(j)該形態はセルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物であって、そのＸ線回折パターンは、11.91度にピークを含む請求項２５の溶媒和物。
【請求項２７】
(a)セルトラリンＨＣｌを氷酢酸と混合して混合物を形成し、
(b)該混合物を加熱及び冷却して溶解し、及び
(c)形成された結晶を採取することを含むセルトラリンＨＣｌの酢酸溶媒和物の製造方法。
【請求項２８】
(a)セルトラリンを濃塩酸及び酢酸エチルと混合して混合物を形成し、
(b)任意にマンデル酸を混合物に添加し、及び
(c)形成された結晶を採取することを含むセルトラリンＨＣｌの酢酸エチル半溶媒和物の製造方法。
【請求項２９】
ヒト被験者を含む治療が必要な哺乳動物に、治療的有効量のセルトラリンの酸性塩又は溶媒和物を投与することを含む精神病、早漏、薬物依存、月経前不快気分障害又は肥満の治療方法。
【請求項３０】
拒食症、衝動障害、爪かみ、月経前症候群、統合失調症型の精神病性障害、炎症性疾患、機能亢進性免疫系障害及び薬物依存の疾患又は症状の１以上を患う被験者に、セルトラリンの酸性塩又は溶媒和物の有効量を投与することを含む、これらの疾患又は症状の治療方法。
【請求項３１】
精神的な抑うつ被験者に、セルトラチンの酸性塩又は溶媒和物の有効量を投与することを含む、精神の抑うつの治療方法。
【請求項３２】
セルトラリンのクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸塩を含む医薬品。
【請求項３３】
さらに、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む請求項３２の医薬品。
【請求項３４】
(a)セルトラリンとクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸とを混合して混合物を形成し、及び
(b)セルトラリンの溶解性を調節するために、セルトラリンを酸で塩化することを含む医薬品での使用のためにセルトラリンの溶解度を調整する方法。
【請求項３５】
(a)セルトラリンとクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸とを混合して混合物を形成し、及び
(b)セルトラリンの用量反応を調節するために、セルトラリンを酸で塩化することを含む医薬品での使用のためにセルトラリンの用量反応を調整する方法。
【請求項３６】
(a)セルトラリンＨＣｌの酢酸溶媒和物、又は
(b)セルトラリンＨＣｌの酢酸エチル溶媒和物を含む医薬品。
【請求項３７】
さらに、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む請求項３６の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物含有組成物、かかる薬物を含む医薬組成物、およびそれを製造する方法に関する。
関連出願
本出願は、２００３年５月２３日出願の米国特許仮出願第６０／４７２，９３９号、２００３年８月１日出願の米国特許仮出願第６０／４９２，１４１号、および２００３年８月６日出願の米国特許仮出願第６０／４９２，８６８号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物中の薬物は、様々な異なる形態で製造することができる。かかる薬物は、化学的誘導体または塩を含む様々な異なる化学的形態を有するように製造することができる。かかる薬物は、異なる物理的形態を有するように製造することもできる。例えば、薬物は、非晶質であるか、または異なる結晶多形を有することができ、おそらく異なる溶媒和または水和状態で存在する。薬物の形態を変化させることによって、その物理的性質を変化させることが可能である。例えば、結晶多形は、通常、互いに異なる溶解性を有し、その結果、熱力学的に安定性が高い多形は、熱力学的に安定性が低い多形よりも可溶性が低い。薬剤的多形は、貯蔵寿命、バイオアベイラビリティ、モフォロジー、蒸気圧、密度、色、および圧縮性などの特性も異なる。
【０００３】
セルトラリン（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン）（ＣＡＳ登録番号：７９６１７−９６−２）は、構造（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2007502329.tif 000002
【０００５】
によって表される。
特に経口製剤として向上した特性を有するセルトラリンの新規な形態を有することは有利であるだろう。具体的には、著しく向上した水溶解性、安定性、吸湿性および低減された形態多形性を示す薬物の改善された形態を同定することが望まれる。薬物含有医薬組成物の水中での溶出速度を高め、経口投与された組成物のバイオアベイラビリティを高め、治療効果の早い発現を提供することも望まれる。被験者に投与した場合に、現在既知の形態の等量の薬物と比較して、早くピーク血漿レベルに達し、かつ／または長く持続する血漿中濃度および高用量での高い全暴露量を有する、薬物の形態を有することも望まれる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
変換された形態の薬物と比較して、異なる特性を有するセルトラリンの新規な塩形態を得ることができることが見出されている。
したがって、第１の態様において、本発明は、酸がクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸であるセルトラリンの酸性塩を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、セルトラリンの酸性塩を含有する医薬組成物を提供する。一般に、その医薬組成物はさらに、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。本発明による医薬組成物は以下にさらに詳細に記述される。
他の態様において、セルトラリンの酸性塩は、結晶化溶媒中で有機または無機酸とセルトラリンを反応させることによって製造され、その酸性塩は水溶解度約５μｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬを有する。
【０００８】
その他の態様において、本発明は、
（ａ）セルトラリンを酸と混合して混合物を形成し、
（ｂ）セルトラリンを塩化する条件にその混合物をさらし、それによってセルトラリン塩の結晶を形成し、
（ｃ）任意にその塩を単離することを含む、セルトラリンの酸性塩の製造方法を提供する。
【０００９】
一処理において、セルトラリンは溶液中で酸と混合される。有機溶媒または混合溶媒を含む、いずれかの適切な溶媒をこの工程に使用することができる。アルコールを含む溶媒は好適な例であり、メタノールが好ましいアルコールである。また、水／メタノール混合溶媒も可能である。
【００１０】
溶液からセルトラリンを塩化するいずれかの条件を使用し、それによってセルトラリン塩の結晶が形成される。好都合なことに、この工程は、溶質を濃縮するための溶媒の蒸発を含み、それによって、セルトラリン塩結晶が析出する。好ましい実施形態において、その溶液は、混合および塩の形成を確実にするために最初に加熱され、続いて、塩結晶を析出させるために冷却される。
【００１１】
別の実施形態において、セルトラリンは、固相中で酸と混合される。市販の固体ミキサーを含む、混合するのに適した手段が使用される。このように形成された固体混合物は、酸でのセルトラリンの塩化を生じさせるために加熱することが好ましい。この工程において、塩結晶を、加熱して自然に形成することができる。この実施形態では、塩化を促進するために、一般に加熱前に混合物を粉砕することによって、固体混合物が微粉砕されることを確実にすることが好ましい。
【００１２】
通常、結晶形態の塩は、従来のいずれかの技術によって単離することができる。
他の態様において、本発明は、
（ａ）セルトラリンを酸と混合して混合物を形成し、
（ｂ）セルトラリンの溶解性を調節するために、セルトラリンを酸で塩化すること
を含む、医薬組成物中で使用されるセルトラリンの溶解性を調節する方法であって、その酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸である方法を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、
（ａ）セルトラリンを酸と混合して混合物を形成し、
（ｂ）セルトラリンの用量反応を調節するために、セルトラリンを酸で塩化することをを含む、医薬組成物中で使用されるセルトラリンの用量反応を調節する方法であって、その酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸である方法を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、セルトラリンの溶媒和物を提供する。一実施形態において、その溶媒和物は、極性有機溶媒である。他の実施形態では、その溶媒和物はアルコールである。その他の実施形態において、その溶媒和物は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸、酢酸エチル、グリセロール、またはプロピレングリコールである。
【００１５】
本発明は、セルトラリンの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。一実施形態において、医薬組成物はさらに、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。他の実施形態において、セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。その他の実施形態では、セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物（hemi-solvate)が提供される。
【００１６】
他の態様において、本発明は：
（ａ）セルトラリンを溶媒と混合して混合物を形成し、
（ｂ）その混合物を条件に付し、それによってセルトラリン溶媒和物の結晶を形成し、
（ｃ）任意に、その溶媒和物を単離することを含む、セルトラリンの溶媒和物を製造する方法を提供する。
【００１７】
他の実施形態において、セルトラリンの溶媒和物の製造方法は、セルトラリンを極性有機溶媒と混合することを含む。他の実施形態では、セルトラリン溶媒和物の製造は、セルトラリンをアルコールと混合することを含む。他の実施形態において、セルトラリン溶媒和物の製造は、セルトラリンをメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸、酢酸エチル、グリセロール、またはプロピレングリコールと混合することを含む。
本発明による方法はそれぞれ、それによって生成されたセルトラリン塩を医薬組成物中に組み込むさらなる工程（１つまたは複数）を含んでいてもよい。
【００１８】
本発明のその他の態様において、気分障害または心理学的疾患または他の疾患を有する被験者、好ましくはヒト被験者を治療する方法が提供され、セルトラリンが前記障害に有効な活性薬剤である。この方法は、治療有効量のセルトラリンの酸性塩、酸性塩溶媒和物、遊離型溶媒和物、または共結晶溶媒和物を被験者に投与することを含む。かかる疾患としては、鬱病、ＰＴＳＤ、パニック障害、ＯＣＤ、および月経前症候群、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）での治療に感受性のある他の疾患が挙げられる。
【００１９】
本発明はさらに、セルトラリンの酸性塩を含む医薬を提供する。一般に、その医薬はさらに、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。本発明による医薬は以下にさらに詳細に説明される。
【００２０】
他の態様において、本発明は、
（ａ）セルトラリンを酸と混合して混合物を形成し、
（ｂ）セルトラリンの溶解性を調節するために、セルトラリンを酸で塩化することを含む、医薬中で使用されるセルトラリンの溶解性を調節する方法であって、その酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸である方法を提供する。
【００２１】
他の態様において、
（ａ）セルトラリンを酸と混合して混合物を形成し、
（ｂ）セルトラリンの用量反応を調節するために、セルトラリンを酸で塩化することを含む、医薬中で使用されるセルトラリンの用量反応を調節する方法であって、その酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸である方法を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、セルトラリンの溶媒和物を含有する医薬を提供する。一実施形態において、その医薬はさらに、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。他の実施形態では、セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物を含有する医薬が提供される。その他の実施形態において、セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物を含有する医薬が提供される。
【００２３】
本発明による方法はそれぞれ、それによって生成されたセルトラリン塩を医薬中に組み込む、さらなる工程（１つまたは複数）を含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】セルトラリン安息香酸塩のＰＸＲＤデータをまとめた図である。
【図１Ｂ】セルトラリン安息香酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１Ｃ】セルトラリン安息香酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１Ｄ】セルトラリン安息香酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図１Ｅ】セルトラリン安息香酸塩フォームＢのＤＳＣ温度記録図である。
【図２Ａ】セルトラリンＨＢｒ塩のＰＸＲＤ回折図である。
【図２Ｂ】セルトラリンＨＢｒ塩のＤＳＣ温度記録図である。
【図３Ａ】セルトラリンエシレート塩のＰＸＲＤデータをまとめた図である。
【図３Ｂ】セルトラリンエシレート塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図３Ｃ】セルトラリンエシレート塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図３Ｄ】セルトラリンエシレート塩フォームＡおよびＢの混合物のＰＸＲＤ回折図である。
【図３Ｅ】ルトラリンエシレート塩フォームＡおよびＢの混合物のＤＳＣ温度記録図である。
【図４Ａ】セルトラリン乳酸塩のＰＸＲＤデータをまとめた図である。
【図４Ｂ】セルトラリン乳酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図４Ｃ】セルトラリン乳酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図４Ｄ】セルトラリン乳酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図４Ｅ】セルトラリン乳酸塩含水化合物のＰＸＲＤ回折図である。
【図５Ａ】セルトラリンベシレート塩のＰＸＲＤ回折図である。
【図５Ｂ】セルトラリンベシレート塩のＤＳＣ温度記録図である。
【図６Ａ】セルトラリンｐ−トシレート塩のＰＸＲＤ回折図である。
【図６Ｂ】セルトラリンｐ−トシレート塩ＤＳＣ温度記録図である。
【図７Ａ】セルトラリンメシル酸塩のＰＸＲＤデータをまとめた図である。
【図７Ｂ】セルトラリンメシル酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図７Ｃ】セルトラリンメシル酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図７Ｄ】セルトラリンメシル酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図７Ｅ】セルトラリンメシル酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図７Ｆ】セルトラリンメシル酸塩フォームＣのＤＳＣ温度記録図である。
【図８Ａ】セルトラリンフマル酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図８Ｂ】セルトラリンフマル酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図８Ｃ】セルトラリンフマル酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図８Ｄ】セルトラリンフマル酸塩フォームＢのＤＳＣ温度記録図である。
【図８Ｅ】セルトラリンフマル酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図８Ｆ】セルトラリンフマル酸塩フォームＤのＰＸＲＤ回折図である。
【図８Ｇ】セルトラリンフマル酸塩フォームＤのＤＳＣ温度記録図である。
【図８Ｈ】セルトラリンフマル酸塩フォームＥのＰＸＲＤ回折図である。
【図８Ｉ】セルトラリンフマル酸塩フォームＦのＰＸＲＤ回折図である。
【図９Ａ】セルトラリンクエン酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図９Ｂ】セルトラリンクエン酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図９Ｃ】セルトラリンクエン酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図９Ｄ】セルトラリンクエン酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図９Ｅ】セルトラリンクエン酸塩フォームＤのＰＸＲＤ回折図である。
【図９Ｆ】セルトラリンクエン酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１０Ａ】セルトラリン硫酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１０Ｂ】セルトラリン硫酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図１０Ｃ】セルトラリン硫酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図１１Ａ】セルトラリンリン酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１１Ｂ】セルトラリンリン酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１１Ｃ】セルトラリンリン酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図１１Ｄ】セルトラリンリン酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図１１Ｅ】セルトラリンリン酸塩フォームＣのＤＳＣ温度記録図である。
【図１２Ａ】セルトラリンコハク酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１２Ｂ】セルトラリンコハク酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１２Ｃ】セルトラリンコハク酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図１２Ｄ】セルトラリンコハク酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図１３Ａ】セルトラリンマロン酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１３Ｂ】セルトラリンマロン酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１３Ｃ】セルトラリンマロン酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１３Ｄ】セルトラリンマロン酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１３Ｅ】セルトラリンマロン酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図１３Ｆ】セルトラリンマロン酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図１４Ａ】セルトラリンＬ−酒石酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１４Ｂ】セルトラリンＬ−酒石酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１４Ｃ】セルトラリンＬ−酒石酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図１４Ｄ】セルトラリンＬ−酒石酸塩フォームＢのＤＳＣ温度記録図である。
【図１５Ａ】セルトラリンマレイン酸塩フォームＡのＰＸＲＤ回折図である。
【図１５Ｂ】セルトラリンマレイン酸塩フォームＡのＤＳＣ温度記録図である。
【図１５Ｃ】セルトラリンマレイン酸塩フォームＢのＰＸＲＤ回折図である。
【図１５Ｄ】セルトラリンマレイン酸塩フォームＣのＰＸＲＤ回折図である。
【図１５Ｅ】セルトラリンマレイン酸塩フォームＤのＰＸＲＤ回折図である。
【図１６Ａ】セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物のＴＧＡ温度記録図である。
【図１６Ｂ】セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物のＰＸＲＤ回折図である。
【図１６Ｃ】セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物のＤＳＣ温度記録図である。
【図１６Ｄ】セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物のラマンスペクトルである。
【図１７Ａ】セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物のＴＧＡ温度記録図である。
【図１７Ｂ】セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物のＰＸＲＤ回折図である。
【図１７Ｃ】セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物のＤＳＣ温度記録図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の詳細な説明
本発明は、セルトラリン塩、溶媒和物、ならびにそれを製造および使用する方法に関する。本発明のセルトラリン塩は、酸をセルトラリンと混合することによって製造される。一実施形態において、その酸は有機酸である。他の制限されない実施形態において、その酸は、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、乳酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸から選択される。本発明のセルトラリン溶媒和物は、溶媒をセルトラリン、セルトラリン塩、またはセルトラリン共結晶と混合することによって製造される。一実施形態において、その溶媒は有機溶媒である。他の制限されない実施形態において、その溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸、酢酸エチル、グリセロール、またはプロピレングリコールである。
【００２６】
一実施形態において、セルトラリンの酸性塩は、結晶化溶媒中でセルトラリンを有機または無機酸と反応させることによって製造され、その形態は、水溶解度約５μｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬを有する。
【００２７】
セルトラリン塩の製造は、セルトラリンと酸とを混合することを含む。一実施形態において、セルトラリンと酸は加熱される。他の実施形態において、セルトラリンと酸は加熱され、次いでしばらくの間、室温に冷却され、次いで室温未満に冷却される。得られたセルトラリン塩結晶は、濾過または当業者に公知の他の技術によって回収することができる。
【００２８】
セルトラリン塩を生成するために使用される酸の量は一般に、セルトラリン１当量に対して、酸約０．５〜１当量である。これらのモル比は、本明細書に記載の方法に従ってセルトラリン塩が生成される場合に見出される。当技術分野で公知の種々の方法において他のモル比も用いることができる。酸性塩の物理的形態は、医薬組成物または医薬として容易に形成されるその能力と適合することが好ましい。その酸性塩は結晶形態をとり、当技術分野で公知であり、本明細書に記載の方法に従って、かかる結晶形態は容易に製造可能であることが好ましい。
【００２９】
上述の塩のいくつかは、１種類を超える結晶構造で結晶化することが確認されている。実際に、セルトラリン安息香酸塩、エシレート塩、およびメシル酸塩のそれぞれが、少なくとも２つの多形を形成することが見出されている。さらに、セルトラリン乳酸塩も多形性であることを示唆する証拠がある。かかる多形の識別は、前記セルトラリン塩を含有する、安定かつ均一な製剤の製造に極めて重要である。同様に、溶媒和物および含水化合物などの結晶形態の存在は、研究に重要である。
【００３０】
セルトラリン溶媒和物は、当技術分野で公知の種々の方法を用いて形成することができる。結晶質セルトラリンは、遊離塩基、塩、または共結晶の形態をとることができる。遊離塩基セルトラリンは、セルトラリン溶媒和物を形成するために、適切な溶媒の存在下で結晶化することができる。さらに、溶媒和物の製造にセルトラリン酸性塩（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、安息香酸）も使用することができる。例えば、セルトラリンＨＣｌは、酢酸と共に溶媒和物を形成し、酢酸エチルと共に半溶媒和物を形成する。同様に、セルトラリン共結晶の溶媒和物も製造することができる。
【００３１】
溶媒和物分子は、水素結合、ファンデルワールス力、または分散力、または２種もしくは３種すべての力の組み合わせによって、セルトラリンの溶媒和物、セルトラリン酸性塩の溶媒和物、セルトラリン共結晶の溶媒和物の結晶構造中に組み込まれる。他の実施形態において、単斜晶酢酸溶媒和物の結晶構造は主に、酢酸のカルボン酸基と、塩化物イオンを介したセルトラリンＨＣｌのプロトン化第２級アミンとの水素結合によって得られる。
【００３２】
セルトラリン溶媒和物を製造するために使用される溶媒の量は一般に、セルトラリン１当量に対して溶媒約１当量であるが、それより多いまたは少ない溶媒を使用してもよい。モル比は、本明細書に記載の方法に従ってセルトラリン溶媒和物が生成される場合に見出される。当技術分野で公知の種々の方法において他のモル比も用いることができる。溶媒和物の物理的形態は、医薬組成物または医薬として容易に形成されるその能力と適合することが好ましい。その溶媒和物は結晶形態をとり、当技術分野で公知であり、本明細書に記載の方法に従って、かかる結晶形態は容易に製造可能であることが好ましい。
【００３３】
本発明によれば、本明細書に開示される新規な方法によって製造される、セルトラリン塩および溶媒和物のこれらの新規な結晶形態は、鬱病、強迫性障害、およびパニック障害の治療に特に有用である医薬組成物および／または医薬として製造することができる。かかる組成物は、セルトラリン塩または溶媒和物の新規な結晶形態のうちの１つを、当業者に公知の医薬的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む。
【００３４】
例えば、これらの組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、バッカル、または経鼻投与される薬剤として製造することができる。経口投与に適した形態としては、錠剤、圧縮またはコート丸剤、糖衣丸、サッシェ、ハードまたはゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ剤および懸濁液剤が挙げられる。非経口投与に適した形態としては、水溶液またはエマルジョンが挙げられ、直腸投与に適した形態としては、親水性または疎水性賦形剤を有する坐剤が挙げられる。局所投与については、本発明は、当技術分野で公知の適切な経皮送達システムを提供し、経鼻送達については、当技術分野で公知の適切なエアロゾル送達システムを提供する。
【００３５】
本発明の医薬組成物および医薬に使用される賦形剤は、固体、半固体、液体またはその組み合わせであることができる。賦形剤は固体であることが好ましい。賦形剤を含有する本発明の組成物は、賦形剤を薬物または治療薬と混合することを含む、薬学の公知の技術によって製造することができる。本発明の医薬組成物または医薬は、投与量単位当たり望ましい量の薬物を含有し、経口投与が意図される場合には、例えば、錠剤、キャプレット、丸剤、ハードまたはソフトカプセル剤、口内錠、カシェ剤、調剤可能な粉末、顆粒、懸濁液、エリキシル剤、分散液、液体、またはかかる投与に合理的に適応される他のいずかの形態をとることができる。非経口投与が意図される場合には、例えば懸濁液または経皮パッチの形態をとることができる。直腸投与が意図される場合には、例えば坐剤の形態をとることができる。それぞれが所定量の薬物を含有する、錠剤またはカプセル剤などの別々の投与量単位である経口用剤形が本発明では好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物および医薬を製造するために使用することができる賦形剤の限定されない例は、以下のとおりである。
本発明の医薬組成物および医薬は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体または希釈剤を賦形剤として含有する。適切な担体または希釈剤としては、限定されないが、個々にまたは組み合わせて、ラクトース、例えば、無水ラクトースおよびラクトース一水和物；デンプン、例えば、直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン（例えば、Ｃｅｌｕｔａｂ（商標）およびＥｍｄｅｘ（商標））；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；Ｄ−ブドウ糖（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００）およびＤ−ブドウ糖一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；ショ糖ベースの希釈剤；製菓用糖；第一硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；穀類固形物の加水分解物；アミロース；セルロース、例えば、微結晶性セルロース、αおよび非晶質セルロース（例えば、ＲｅｘｃｅｌＪ）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の食品グレートの源；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ブロックコポリマー；ポリビニルピロリドン等が、実例として挙げられる。かかる担体または希釈剤は、存在する場合には合計で、組成物の全重量の約５％〜約９９％、好ましくは約１０％〜約８５％、さらに好ましくは約２０％〜約８０％を占める。選択される担体（１種または複数種）、希釈剤（１種または複数種）は好ましくは、適切な流動性を示し、錠剤が望まれる場合には、適切な圧縮性を示す。
【００３７】
個々にまたは組み合わせて、ラクトース、マンニトール、第二リン酸ナトリウム、および微結晶性セルロース（特に、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１などのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ微結晶性セルロース）が好ましい希釈剤である。これらの希釈剤は薬物と化学的に適合性である。顆粒外（extragranular）微結晶性セルロース（つまり、顆粒状組成物に添加された微結晶性セルロースである）を使用して、硬さ（錠剤の）および／または崩壊時間を改善することができる。ラクトース、特にラクトース一水和物が特に好ましい。ラクトースは一般に、比較的低い希釈剤コストで、薬物の適切な放出速度、安定性、圧縮前（pre-compression）流動性、および／または乾燥特性を有する組成物を提供する。顆粒化（湿式顆粒化を用いる場合）中の高密度化を助け、したがって、ブレンド流動性および錠剤特性を向上させる高密度基質を提供する。
【００３８】
本発明の医薬組成物および医薬は、特に錠剤に関して、１つまたは複数の医薬的に許容される崩壊剤を賦形剤として含有する。適切な崩壊剤としては、限定されないが、個々にまたは組み合わせて、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔ社のＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））およびα化トウモロコシデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  及び  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０、およびＣｏｌｏｃｏｒｎ（商標）１５００）を含むデンプン、粘土（例えば、Ｒ．Ｔ．Ｖ及びｅｒｂｉｌｔのＶｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ）、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣ社のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））、アルジネート、クロスポビドン、および寒天、ガーゴム、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチンおよびトラガカントゴムなどのゴムが挙げられる。
【００３９】
崩壊剤は、組成物の製造中の適切な工程で、特に顆粒化前または圧縮前の潤滑工程中に添加することができる。存在する場合には、かかる崩壊剤は合計で、組成物の全重量の約０．２％〜約３０％、好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２％〜約５％を占める。
【００４０】
クロスカルメロースナトリウムは、錠剤またはカプセルを崩壊するための好ましい崩壊剤であり、存在する場合には、組成物の全重量の好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２％〜約７％、またさらに好ましくは約０．２％〜約５％を占める。クロスカルメロースナトリウムは、本発明の顆粒状医薬組成物および医薬に優れた顆粒内崩壊能力を付与する。
【００４１】
本発明の医薬組成物および医薬は、特に錠剤に関して、１つまたは複数の医薬的に許容される結合剤または接着剤を賦形剤として含有する。かかる結合剤および接着剤は好ましくは、分粒、潤滑、圧縮および包装などの通常の加工作業が可能であるのに十分な凝集力を、錠剤化される粉末に付与する。かかる結合剤は、塩が一旦溶液に溶解すると、本発明の薬物の結晶化または再結晶化を阻止または抑制することもできる。適切な結合剤および接着剤としては、限定されないが、個々にまたは組み合わせて、アカシア；トラガカントゴム；ショ糖；ゼラチン；グルコース；デンプン、限定されないが、例えば、α化デンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）；セルロース、限定されないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））；アルギン酸およびアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；ガーゴム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン、例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ａｑｕａｌｏｎ社のＫｌｕｃｅｌ（商標））；およびエチルセルロース（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社のＥｔｈｏｃｅｌ（商標））が挙げられる。かかる結合剤および／または接着剤は、存在する場合には合計で、医薬組成物または医薬の全重量の約０．５％〜約２５％、好ましくは約０．７５％〜約１５％、さらに好ましくは約１％〜約１０％を占める。
【００４２】
結合剤の多くは、アミド、エステル、エーテル、アルコールまたはケトン基を含むポリマーであり、それ自体で、本発明の医薬組成物および医薬中に含まれることが好ましい。ポビドンＫ−３０などのポリビニルピロリドンが特に好ましい。ポリマー結合剤は、様々な分子量、架橋度、ポリマーおよびポリマーグレードを有していてもよい。ポリマー結合剤は、エチレンオキシド単位とプロピレンオキシド単位との混合物を含有するブロックコポリマーなどのコポリマーであってもよい。所定のポリマーにおけるこれらの単位の比の変化は、特性および性能に影響を及ぼす。ブロック単位の様々な組成を有するブロックコポリマーの例は、ポロキサマー１８８およびポロキサマー２３７（ＢＡＳＦ社）である。
【００４３】
本発明の医薬組成物および医薬は、任意に、賦形剤として１つまたは複数の医薬的に許容される湿潤剤を含有する。かかる湿潤剤は、組成物のバイオアベイラビリティを向上させると考えられる条件で、水との密な会合状態で薬物を維持するように選択されることが好ましい。
【００４４】
本発明の医薬組成物および医薬において潤滑剤として使用することができる界面活性剤の制限されない例としては、第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社のＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩ社のＴｗｅｅｎ（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールラウレート（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、およびその混合物が挙げられる。かかる湿潤剤は、存在する場合には、合計で医薬組成物または医薬の全重量の約０．２５％〜約１５％、好ましくは約０．４％〜約１０％、さらに好ましくは約０．５％〜約５％を占める。
【００４５】
アニオン界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムは特に好ましい湿潤剤である。存在する場合には、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物または医薬の全重量の約０．２５％〜約７％、さらに好ましくは約０．４％〜約４％、またさらに好ましくは約０．５％〜約２％を占める。
【００４６】
本発明の医薬組成物および医薬は、１つまたは複数の医薬的に許容される潤滑剤（付着防止剤および／または流動促進剤（glidant）など）を賦形剤として含有する。適切な潤滑剤としては、限定されないが、個々にまたは組み合わせて、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社のＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸およびその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウム；水素化植物油（例えば、Ａｂｉｔｅｃ社のＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイドシリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社のＣａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる。かかる潤滑剤は、存在する場合には合計で、医薬組成物または医薬の全重量の約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．２％〜約８％、さらに好ましくは約０．２５％〜約５％を占める。
【００４７】
ステアリン酸マグネシウムは、例えば、錠剤の圧縮中に装置と顆粒状混合物との間の摩擦を減らすのに使用される好ましい潤滑剤である。
適切な付着防止剤としては、限定されないが、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩類が挙げられる。タルクは、製剤の装置表面への付着を低減するために使用され、ブレンドにおける静電気を低減するために使用される好ましい付着防止剤または流動促進剤である。存在する場合、タルクは合計で、医薬組成物または医薬の全重量の約０．１％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２５％〜約５％、またさらに好ましくは約０．５％〜約２％を占める。
【００４８】
流動促進剤を使用して、固形製剤の粉体流を促進することができる。適切な流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムが挙げられる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。
【００４９】
着色剤、香味および甘味料などの他の賦形剤が製薬分野において公知であり、本発明の医薬組成物および医薬において使用することができる。錠剤は、例えば、腸溶コーティングでコーティングすることができ、または未コーティングであることもできる。本発明の組成物はさらに、例えば、緩衝剤を含有することができる。
【００５０】
任意に、１つまたは複数の発泡剤を崩壊剤として使用することができ、かつ／または本発明の医薬組成物および医薬の官能特性を向上させることができる。剤形の崩壊を促進するために、本発明の医薬組成物および医薬中に存在する場合に、１つまたは複数の発泡剤は、好ましくは、医薬組成物または医薬に対して、約３０重量％〜約７５重量％、好ましくは約４５重量％〜約７０重量％、例えば約６０重量％の総量で存在する。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施形態に従って、剤形の崩壊を促進するのに有効な量より少ない量で、固形剤形で存在する発泡剤は、水性媒体への薬物の分散を向上させる。
理論に束縛されることなく、発泡剤は、胃腸管内での剤形からの薬物の分散を促進するのに有効であり、それによって、吸収が高められ、治療効果が早く発現すると考えられる。崩壊は向上しないが、胃腸内での分散を促進するために、本発明の医薬組成物または医薬中に存在する場合には、発泡剤は、医薬組成物または医薬に対して、好ましくは約１重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは約２．５重量％〜約１５重量％、またさらに好ましくは約５重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【００５２】
本明細書における「発泡剤」は、共に、または個々に作用して、水と接触するとガスを発生する１つまたは複数の化合物を含有する作用物質（agent）である。発生するガスは一般に、酸素または最も一般的には二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを発生する酸および塩基を含む。好ましくは、塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩を含み、酸は脂肪族カルボン酸を含む。
【００５３】
本発明で有用な発泡剤の成分としての適切な塩基の制限されない例としては、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩、およびその混合物が挙げられる。炭酸カルシウムが好ましい塩基である。
本発明において有用な発泡剤の成分としての適切な酸および／または固体の酸の制限されない例としては、クエン酸、酒石酸（Ｄ−、Ｌ−、またはＤ／Ｌ−酒石酸として）、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、かかる酸の無水物、かかる酸の酸性塩、およびその混合物が挙げられる。クエン酸が好ましい酸である。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合に、酸と塩基との重量比は、約１：１００〜約１００：１、さらに好ましくは約１：５０〜約５０：１、またさらに好ましくは約１：１０〜約１０：１である。本発明の他の好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合に、酸と塩基との比はほぼ化学量論的である。
【００５５】
薬物の金属塩を可溶化する賦形剤は一般に、親水性領域と疎水性領域の両方を有するか、または好ましくは両親媒性であるか、または両親媒性を有する。ある種類の両親媒性または部分両親媒性賦形剤は両親媒性ポリマーを含むか、または両親媒性ポリマーである。具体的な両親媒性ポリマーは、エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールサブユニットで通常構成されるポリアルキレングリコールである。かかるポリアルキレングリコールは、カルボン酸、エステル、酸無水物によってその末端で、または他の適切な部位でエステル化することができる。かかる賦形剤の例としては、ポロキサマー（エチレングリコールとプロピレングリコールとの対称ブロックコポリマー；例えば、ポロキサマー２３７）、トコフェロールのポリアルキレングリコール化エステル（二官能または多官能カルボン酸から形成されるエステル；例えば、コハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００など）、およびマクロゴールグリセリド（オイルのアルコール分解およびポリアルキレングリコールのエステル化により、モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物およびモノおよびジエステルの混合物を生成することによって形成される；例えば、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）が挙げられる。かかる医薬組成物および医薬は有利なことに、経口投与される。
【００５６】
本発明の医薬組成物および医薬は、薬物を約１０重量〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％；結晶化を抑制する賦形剤を約１０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％；結合剤を約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％含むことができる。一実施形態において、薬物と、結晶化を抑制する賦形剤と、結合剤との重量比は約１：１：１である。
【００５７】
本発明の固体剤形は、本明細書に記載の方法に限定されない適切な方法によって製造することができる。
例示的な方法は、（ａ）本発明の塩を１つまたは複数の賦形剤とブレンドして、ブレンドを形成する工程と、（ｂ）そのブレンドをタブレット化またはカプセル化して、錠剤またはカプセル剤をそれぞれ形成する工程とを含む。
【００５８】
好ましい方法において、固体剤形は、（ａ）本発明の塩を１つまたは複数の賦形剤とブレンドして、ブレンドを形成する工程と、（ｂ）ブレンドを顆粒化して顆粒を形成する工程と、（ｃ）そのブレンドをタブレット化またはカプセル化して、錠剤またはカプセル剤をそれぞれ形成する工程とを含む方法によって製造される。工程（ｂ）は、技術分野で公知の乾式または湿式顆粒化技術によって行うことができるが、乾式顆粒化工程であることが好ましい。本発明の塩は有利なことに、顆粒化されて、約１μｍ〜約１００μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、または約１０μｍ〜約２５μｍの粒子が形成される。１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤および１つまたは複数の結合剤を、例えば、ブレンド工程で添加することが好ましく、任意に湿潤剤を、例えば顆粒化工程で添加することができ、１つまたは複数の崩壊剤を、顆粒化後であり、タブレット化またはカプセル化前に添加することが好ましい。タブレット化前に、潤滑剤を添加することが好ましい。ブレンドおよび顆粒化は独立して、低または高せん断下にて行うことができる。薬物内容において均一であり、容易に崩壊し、顆粒を形成し、カプセル充填またはタブレット化中に重量変化を確実に制御することができるように十分に容易に流動し、選択された装置においてバッチを加工することができ、かつ指定のカプセルまたはタブレットのダイ中に個々の用量が収まるように、バルクで十分に高密度である顆粒を形成する方法が選択されることが好ましい。
【００５９】
別の実施形態において、固体剤形は、噴霧乾燥工程を含む方法によって製造され、薬物は、１つまたは複数の賦形剤と共に１種または複数種の噴霧可能な液体、好ましくは非プロトン（例えば、非水性または非アルコール）の噴霧可能な液体に懸濁され、次いで、温風流によって迅速に噴霧乾燥される。
上記の例示的な方法のいずれかから得られる顆粒または噴霧乾燥粉末を圧縮または成形して錠剤を製造することができ、またはカプセル化してカプセル剤を製造することができる。当技術分野で公知の従来のタブレット化およびカプセル化を用いることができる。コート錠剤が望まれる場合には、従来のコーティング技術が適している。
【００６０】
本発明の錠剤組成物の賦形剤は、標準崩壊アッセイにおいて、約３０分以下、好ましくは約２５分以下、さらに好ましくは約２０分以下、またさらに好ましくは約１５分以下の崩壊時間が得られるように選択されることが好ましい。
セルトラリンの使用は当技術分野でよく知られており、主な抑鬱性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害および強迫性障害の治療を含む。本発明のセルトラリン組成物の投薬量および投与は、当技術分野で一般的な方法を用いて決定することができるが、一般に、１０ｍｇ〜２００ｍｇ／日の範囲であり、成人の初回量は約２５〜５０ｍｇ／日である。
【００６１】
セルトラリンの医薬的に許容される塩および溶媒和物は、徐放性または遅延放出手段によって投与することができる。徐放性医薬品は、薬物療法を改善する一般的な目標を有し、それらの非徐放性対応物によって達成される目標を超える。理想的には、内科療法における最適に設計された徐放性製剤の使用は、最小限の時間で症状を治癒または制御するために用いられる最小限の薬物物質を特徴とする。徐放性製剤の利点は、１）薬物の活性の拡大；２）投薬頻度の低減；３）被験者の服薬遵守の向上；４）使用される薬物総量の低減；５）局所的または全身性副作用の減少；６）薬物蓄積の最少化；７）血中レベルの変動の減少；８）治療有効性の向上；９）薬物活性の増強または損失の減少；１０）疾患または症状の制御速度の向上を含む。（Kim,Chemg-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000）。
【００６２】
従来の剤形は一般に、製剤から薬物を迅速かつ即時に放出する。薬物の薬理学および薬物動態学に応じて、従来の剤形を使用することによって、被験者の血液および他の組織における薬物濃度を広範に変動させることができる。これらの変動は、投与頻度、作用発現、有効性の持続時間、治療学的血中レベルの維持等の多くのパラメーターに影響を与える。有利なことに、徐放性製剤を使用して、薬物の作用発現、作用の持続時間、治療域内での血漿レベル、およびピーク血中レベルを制御することができる。特に、放出制御または徐放性剤形または製剤を使用して、薬物を不十分な量で投薬すること（つまり、最低治療レベルを下回る）ならびに薬物の毒性レベルを超えることのどちらからも起こり得る、潜在的な有害作用および安全問題を最小限に抑えると同時に、薬物の最大限の有効性が達成されることを確実にすることができる。
【００６３】
大部分の放出制御製剤は、目的の治療効果を迅速に発揮し、徐々にかつ継続的に残りの量の薬物を放出して、長時間にわたりこのレベルの治療的または予防的効果を維持するように設計されている。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、体から代謝され、排出される薬物の量を交換する速度で、薬物は剤形から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、限定されないが、ｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および生理学的条件または化合物を含む種々の条件によって刺激される。
【００６４】
公知の様々な放出制御または徐放性剤形、製剤、および装置を、本発明のセルトラリン塩、セルトラリン溶媒和物、および組成物と共に使用するために適応させることができる。その例としては、限定されないが、米国特許第：３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；５，７３３，５６６；および６，３６５，１８５Ｂ１号に記載のものが挙げられ、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる。これらの剤形を使用して、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム（ＯＲＯＳ（登録商標）；（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）など）、多層コーティング、微粒子、リポソーム、または微小球またはその組み合わせを用いて、様々な比率で放出プロファイルを提供して、１つまたは複数の活性成分の緩効性または制御放出を提供することができる。さらに、イオン交換材料を使用して、セルトラリンの固定化、吸着塩形態を製造することができ、したがって、薬物の制御送達がもたらされる。具体的な陰イオン交換体の例としては、限定されないが、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ５６８およびＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）ＡＰ１４３（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ，Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ， Ｐａ． ＵＳＡ）が挙げられる。
【００６５】
本発明の一実施形態は、セルトラリンの医薬的に許容される塩（例えば、安息香酸塩、ＨＢｒ、または乳酸塩）、その多形、溶媒和物、含水化合物、脱水物、共結晶、無水物、またはその非晶質形態、および１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤または希釈剤を含む単位剤形を包含し、その医薬組成物、医薬、または剤形は放出制御用に配合される。特定の剤形では、浸透圧性薬物送達システムが用いられる。
【００６６】
特定の、かつよく知られている薬物送達システムは、ＯＲＯＳ（登録商標）；（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）と呼ばれる。この技術は、本発明の化合物および組成物の送達に容易に適合させることができる。この技術の種々の態様は、米国特許第６，３７５，９７８Ｂ１；６，３６８，６２６Ｂ１；６，３４２，２４９Ｂ１；６，３３３，０５０Ｂ２；６，２８７，２９５Ｂ１；６，２８３，９５３Ｂ１；６，２７０，７８７Ｂ１；６，２４５，３５７Ｂ１；および６，１３２，４２０号に開示されており、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物および組成物を投与するために使用することができるＯＲＯＳ（登録商標）の具体的な適応としては、限定されないが、ＯＲＯＳ（登録商標）；Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）、Ｄｅｌａｙｅｄ Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）、Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ Ｐｕｓｈ−ＰｕｌＩ（商標）、およびＰｕｓｈ−Ｓｔｉｃｋ（商標）システムが挙げられ、そのすべてがよく知られている。例えば、http://www.alza.comを参照されたい。本発明の化合物および組成物の制御経口送達に使用することができる他のＯＲＯＳ（登録商標）システムとしては、ＯＲＯＳ（登録商標）−ＣＴおよびＬ−ＯＲＯＳ（登録商標）．Ｉｄ．が挙げられ、Delivery Times, vol.II, issue II (Alza Corporation)も参照されたい。
【００６７】
従来のＯＲＯＳ（登録商標）経口用剤形は、薬物粉末（例えば、セルトラリン塩またはセルトラリン溶媒和物）を硬い錠剤に圧縮し、その錠剤をセルロース誘導体でコーティングして半透過性膜を形成し、次いでコーティングに穴を（例えば、レーザーで）あけることによって製造される。（Kim,Chemg-ju,Controlled Release Dosage Form Design, 231-238 Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000）。かかる剤形の利点は、薬物の送達速度が生理学的または実験条件によって影響を受けないことである。ｐＨ依存溶解性を有する薬物でさえも、送達媒体のｐＨに関係なく、一定速度で送達することができるが、これらの利点は投与後の剤形内の浸透圧の上昇によって得られることから、従来のＯＲＯＳ（登録商標）薬物送達システムを使用して、低い水溶解性を有する薬物を効果的に送達することができない。２３４でのＩｄ。一方、本発明は、セルトラリン、塩ではない異性体およびその異性体混合物の、ＯＲＯＳ（登録商標）剤形中への組み込みを包含する。
【００６８】
本発明の特定の剤形は：空洞を規定する壁であって、その中に形成される、または形成可能な出口穴を有し、壁の少なくとも一部が半透過性である壁；出口穴から離れ、かつ壁の半透過性部分と液体の連絡がある、空洞内に位置する膨張可能な層；出口穴に隣接し、かつ膨張可能な層と直接的または間接的な接触関係にある、空洞内に位置する乾燥状態または実質的に乾燥状態の薬物層；壁の内面と、空洞内に位置する薬物層の少なくとも外面との間に介在する流動促進層を含み、その薬物層は、その多形、溶媒和物、含水化合物、脱水物、共結晶、無水物またはその非晶質形態を含む。米国特許第６、３６８，６２６号を参照のこと（その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００６９】
本発明の他の特定の剤形は：空洞を規定する壁であって、その中に形成される、または形成可能な出口穴を有し、壁の少なくとも一部が半透過性である壁；出口穴から離れ、かつ壁の半透過性部分と液体の連絡がある、空洞内に位置する膨張可能な層；出口穴に隣接し、かつ膨張可能な層と直接的または間接的な接触関係にある、空洞内に位置する薬物層；多孔質粒子中に吸収された液状活性作用物質を含む薬物層であって、多孔質粒子が、液状活性作用物質製剤を著しく放出することなく、圧縮薬物層を形成するのに十分な圧縮力に耐えるように適応される薬物層を含み、その剤形が任意に、出口穴と薬物層との間にプラシーボ層を有し、その活性作用物質（active agent）製剤は、セルトラリンの塩、またはその多形、溶媒和物、含水化合物、脱水物、共結晶、無水物、またはその非晶質形態を含む。米国特許第６，３４２，２４９号を参照のこと（その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００７０】
また、本発明は、食欲不振または食欲不振の症状を患う被験者における食欲不振を治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を被験者に投与することを含む方法に関する。本発明は、また、抜毛癖、病的賭博、盗癖および放火癖などの衝動障害を、前記衝動障害のうちの１つを患う被験者において治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を被験者に投与することを含む方法に関する。また、本発明は、爪かみを患う被験者において爪かみを治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法に関する。本発明は、月経前症候群を患う被験者において月経前症候群（本明細書において「月経前不快気分障害」とも呼ばれる）を治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法にも関係する。本発明は、総合失調症失調症型の精神異常を、前記精神異常に罹患している、または不安、激越、緊張、過剰な攻撃、社会的な引きこもりまたは情動性のひきこもりなどの症状を患う被験者において治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法にも関係する。本発明は、乾癬および関節炎などの炎症性疾患を、炎症性疾患（１種または複数種）に罹患している被験者において治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法にも関係する。本発明は、慢性関節リウマチおよび狼瘡などの機能亢進性免疫系によって特徴付けられる症状を、前記症状を患う被験者において治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法にも関係する。本発明は、精神的に抑うつした被験者において精神的抑うつを治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法にも関係する。本発明は、パニック障害、全般性不安障害、広場恐怖、単純恐怖、対人恐怖、外傷後ストレス障害、強迫性障害および回避性人格障害などの不安関連障害を、前記不安関連障害のうち１つまたは複数に罹患している被験者において治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法にも関係する。
【００７１】
本発明は特に、上述のパラグラフにおいて記載されている不安関連障害を治療する方法に関し、前記不安関連障害は強迫性障害である。本発明は、薬物依存を患う被験者において薬物依存を治療する方法であって、有効量のセルトラリンの酸性塩または溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法にも関係する。
【００７２】
本発明に従って、医薬組成物および薬剤を収容する容器を用いて、医薬組成物および薬剤のパッケージングを達成することができ、そのパッケージングは、分割ボトルまたはフォイル小包装などの分割容器を含んでもよい。容器は、医薬的に許容される材料で製造された当技術分野で公知の従来の形状または形態をとることができ、例えば、紙または板紙箱、ガラスまたはプラスチックボトルまたはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、異なる容器に入れる錠剤の「詰め替え」を収容するための）、または治療スケジュールに従ってパックから押出す個々の投薬量を有するブリスター包装である。用いられる容器は、関係する正確な剤形によって異なり、例えば、従来の板紙箱は一般に、液体懸濁液を保持するために使用されない。１より多い容器を共に単一パッケージ中で使用して、単一の剤形を市販することが実現可能である。例えば、錠剤はボトルに収容することができ、次にそのボトルは箱内に収容される。
【００７３】
かかる容器の例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は包装産業においてよく知られており、薬剤単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く用いられている。ブリスター包装は一般に、好ましくは透明なプラスチック材のフォイルで覆われた、比較的硬い材料のシートからなる。包装方法中に、プラスチックフォイルにくぼみが形成される。そのくぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有するか、または包装される複数の錠剤および／またはカプセル剤を収容するようなサイズおよび形状を有する。次に、それに応じて錠剤またはカプセル剤はくぼみに置かれ、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向と反対にあるフォイルの面でプラスチックフォイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートとの間のくぼみにおいて、所望のように、個々密封されるか、またはひとまとめに密封される。シートの強度は、手でくぼみに圧力をかけることによって、錠剤またはカプセル剤をブリスター包装から取り出すことができるような強度であることが好ましく、それによってくぼみの場所でシートに開口部が形成される。次いで、錠剤またはカプセル剤を前記開口部から取り出すことができる。
【００７４】
ここで、一例として添付の図面を参照して、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例
分析方法
ＱＷＳシリーズ、１．０．０．７８バージョン、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ２．０（２００１ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ ＬＬＣ）を有利に利用した、Ｑ１０００示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して、試料のＤＳＣ分析を行った。さらに、使用した分析ソフトウェアは、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５／９５／２０００／ＮＴ、３．１Ｅバージョン用のＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓ２０００；ビルド３．１．０．４０（２００１ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ ＬＬＣ）であった。
【００７５】
ＤＳＣ分析に対して、使用したパージガスは乾燥窒素であり、標準物質は、クリンプされた空のアルミニウム皿であり、試料のパージは５０ｍＬ／分であった。
クリンプで閉じられたアルミニウム皿にセルトラリン塩試料を入れることによって、試料のＤＳＣ分析を行った。加熱速度１０℃／分で、開始温度は通常２０℃であり、終止温度は２００℃であった。報告されるすべてのＤＳＣ転移が、別段の指定がない限り、＋／−２℃の誤差で、それぞれのピークで吸熱または発熱性転移の温度を示す。
【００７６】
ＱＷＳシリーズ、１．０．０．７８バージョン、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ２．０（２００１ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ ＬＬＣ）を有利に利用した、Ｑ５００熱重量分析装置（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して、試料のＴＧＡ分析を行った。さらに、使用した分析ソフトウェアは、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５／９５／２０００／ＮＴ、３．１Ｅバージョン用のＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００；ビルド３．１．０．４０（２００１ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ ＬＬＣ）であった。
【００７７】
ＴＧＡ分析に関して、使用したパージガスは乾燥窒素であり、バランスパージはＮ2４０ｍＬ／分であり、試料パージはＮ2６０ｍＬ／分であった。
白金皿にセルトラリン塩試料を入れることによって、試料のＴＧＡを行った。加熱速度１０℃／分で、開始温度は通常２０℃であり、終止温度は３００℃であった。
【００７８】
そのコントロールソフトウェアとして、ＲＩＮＴ Ｒａｐｉｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ／ＸＲＤ、１．０．０バージョン（１９９９  Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．）を用いたＤ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ，Ｃｏｎｔａｃｔ（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌ及びｓ，ＴＸ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して、試料の粉末Ｘ線回折パターンを得た。さらに、使用したソフトウェアは、ＰＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  ｄｉｓｐｌａｙソフトウェア、１．１８バージョン（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ）、およびＡＤＥ  ＸＲＤ  Ｐａｔｔｅｒｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，５．０および６．０バージョン（（１９９５−２００２，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）であった。
【００７９】
ＰＸＲＤ分析については、収集パラメーターは以下のとおりである。供給源は、１．５４０６ＡでＫ線を有するＣｕ；ＸＹステージは手操作；コリメーターサイズは０．３ｍｍ；キャピラリーチューブ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｓｕｐｐｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）は内径０．３ｍｍ；反射型を使用し；Ｘ線管への電力は４６ｋＶ；Ｘ線管への電流は４０ｍＡ；ω軸は、速度１度／分にて０〜５度の範囲内で振動し；φ軸は、速度２度／秒にて３６０度の角度で回転し；０．３ｍｍコリメーター；収集時間は６０分；温度は室温；加熱器は使用しなかった。ホウ素が豊富なガラスキャピラリー中で試料をＸ線源にさらした。
【００８０】
さらに、分析パラメーターは以下のとおりである：積分２θ範囲は２〜６０度；積分χ範囲は０〜３６０度；χセグメントの数は１；使用した工程サイズは０．０２；積分ユーティリティはシリント（cylint）；正規化を使用し；ダークカウントは８；ωオフセットは１８０；χおよびφオフセットは０であった。
【００８１】
ピーク強度は、例えば、結晶質不純物のために、試料間で異なることから、回折図におけるピークの相対強度はＰＸＲＤパターンを必ずしも限定するものではない。さらに、各ピークの角度は約＋／−０．１度、好ましくは＋／−０．０５度異なる。全パターンまたはパターンピークの大部分は、較正、セッティング、および装置間および作業者間の他の変化の差のために、約＋／−０．１度シフトするかもしれない。
【００８２】
表および図を含む本明細書におけるＰＸＲＤデータに関して、本発明の各組成物は、２θ角ピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つ、いずれか７つ、いずれか８つまたはそれ以上によって特徴付けられる。いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つのＤＳＣ転移を用いて、本発明の組成物を特徴付けることもできる。ＰＸＲＤピークとＤＳＣ転移との異なる組み合わせを用いて、本発明の組成物を特徴付けることもできる。ラマン収集、およびフィルタリングおよびビニングの手順を以下に記述する。
【００８３】
収集
試料がその中で処理されるガラスバイアルに試料を入れるか、または試料のアリコートをガラススライドに移した。ガラスバイアルまたはスライドを試料チャンバ中に配置した。７８５ｎｍレーザー源を備えたＡｌｍｅｇａ（商標）Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ Ｒａｍａｎ（Ａｌｍｅｇａ（商標）Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ Ｒａｍａｎ、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ、５２２５  Ｖｅｒｏｎａ  Ｒｏａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ ５３７１１−４４９５）システムを使用して、測定を行った。倍率１０倍の対物レンズ（別段の指定がない限り）を備えた装置の顕微鏡部分を使用して、手作業で試料に焦点を合わせ、このようにして、試料表面上にレーザーを向けた。表Ｉに示されるパラメーターを用いて、スペクトルを収集した。（暴露時間および暴露回数は異なり；パラメーターの変化は各収集に対して示されるだろう）。
【００８４】
フィルタリングおよびビニング
形状２５の照合フィルターを使用して、セットの各スペクトルをフィルタリングし、ガラスの寄与および試料の蛍光を含むバックグラウンド信号を除去した。大きなバックグラウンド信号または蛍光は、ビニング方法のその後の工程においてピーク位置を正確に選択し、割り当てる能力を制限することから、これは特に重要である。表ＩＩに示されるパラメーターと共にピーク選択およびビンアルゴリズム（bin algorithm）を用いて、フィルタリングされたスペクトルをビニングした。各試料セットの分類クラスター図および各スペクトルファイルに対して相当するクラスター割り当てを用いて、同様のスペクトルを有する試料の群を同定し、それを用いて、二次分析のための試料を同定した。
【００８５】
【表１】
2007502329.tif 000003
【００８６】
【表２】
2007502329.tif 000004
【００８７】
セルトラリン塩の製造方法
ＣｒｙｓｔａｌＭａｘ（商標）（その全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００２００４８６１０号）において以下の手順によってセルトラリン塩を製造した。メタノール中のセルトラリン遊離塩基の１００ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。その溶液２０．０μｌ（固体２．０ｍｇ）をバイアル中にディスペンスし、溶媒を窒素下で蒸発させた。次いで、各塩の形成物（former）０．５〜０．５５および１．０〜１．１当量を溶媒からバイアルにディスペンスし（メタノールまたはＴＨＦ中での０．６５Ｍ塩形成物）、溶媒を再び蒸発させた。次いで、１種または２種の適切な溶媒（例えば、メタノール）を各バイアルにディスペンスした。溶媒を添加した直後に、各バイアルをクリンプシールした。組み合わせについては、別段の指定がない限り、溶媒を３：７の比で混合した。酸０．５当量を有する試料については、溶媒の全容積は約５２μｌであり、塩形成物１当量を有する試料については、溶媒の全容積は約４６μｌであった。すべての試料を６０℃で２時間加熱し、２５℃に１週間冷却し、次いで５℃に冷却した。大部分の試料は６０℃で結晶化し、他の試料は２５℃、さらに他の試料は５℃で結晶化した。
【００８８】
セルトラリン安息香酸塩
安息香酸塩には、図１Ａに示す２種類の特有の形態がある。下の４パターンにおいていくつかのシフトがあり（フォームＡ）、それによって、溶媒和物の形成または好ましい配向効果が示される。
【００８９】
フォームＡは、約７．１、８．５、１４．３、１７．６、および１９．９度の２θ値でのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＡのＤＳＣから、約１３３℃での吸熱が示された（図１Ｃ参照）。セルトラリン安息香酸塩のフォームＡは、限定されないが、７．１７、８．５３、１４．４１、１６．９７、１７．６９、１８．５３、１９．８５、２０．６１、２１．６９、および２２．７７度の２θを含む、図１ＢのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【００９０】
フォームＢ（溶解度＝０．４ｍｇ／ｍＬ）は、１３．２、１４．９、１６．１、１８．５、２３．２、および２６．６度のおよその２θ値でのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢのＤＳＣから、約ｌ５５℃での吸熱が示された（図ＩＥ参照）。フォームＢは、安息香酸塩のより安定な形態である。セルトラリン安息香酸塩は、限定されないが、１３．２１、１４．８７、１６．０５、１７．９１、１８．５１、１９．２７、２１．０５、２３．１７、および２６．６１度の２θを含む、図１ＤのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【００９１】
セルトラリン安息香酸塩の結晶化をいくつかの溶媒系において完了した。すべての二成分溶媒系を容積比３４：１４で調製した。試料５４０＿１２０＿Ｄ１を水：アセトニトリル混合物中で結晶化した。試料５４０＿２５７＿Ｇ２をアセトニトリル中で結晶化した。試料５４０＿３１０＿Ｂ２を水中で結晶化した。試料５４０＿３２５＿Ｄ１を酢酸イソプロピル：ｎ−ヘプタン混合物中で結晶化した。試料５４０＿３２５＿Ｆ５をアセトニトリル：テトラヒドロフラン混合物中で結晶化した。試料５４０＿３５５＿Ｃ１をｎ−ヘプタン：水混合物中で結晶化した。
【００９２】
セルトラリンＨＢｒ塩
セルトラリンＨＢｒ塩（溶解度＝０．６ｍｇ／ｍＬ）の固有ＰＸＲＤピークは、７．０、１６．１、１７．９、２１．２、２１．７、２４．０、および３５．２度の２θ値を含む。その化合物は２６６℃で吸熱性転移を有する（図２Ｂ参照）。セルトラリンＨＢｒ塩の多形性は認められなかった。セルトラリンＨＢｒは、限定されないが、６．９７、１６．０７、１７．９１、１９．６１、２１．１３、２１．７３、２３．９９、および３５．２３度の２θを含む、図２ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【００９３】
セルトラリンＨＢｒの結晶化をいくつかの溶媒系において完了した。すべての二成分溶媒系を容積比３４：１４で調製した。使用した溶媒系は、テトラヒドロフラン：アセトニトリル混合物、テトラヒドロフラン：エタノール混合物、テトラヒドロフラン：ｎ−ヘプタン混合物、イソ−ブタノール：ｎ−ヘプタン混合物、プロピレングリコール：２−プロパノール混合物、プロピレングリコール：アセトニトリル混合物、水、２−プロパノール、ｎ−ヘプタン：エタノール混合物、プロピレングリコール：ｎ−ヘプタン混合物、およびプロピレングリコール：イソ−ブタノール混合物を含む。
【００９４】
セルトラリンエシレート塩
セルトラリンエシレート塩の２つの多形がＰＸＲＤデータから明らかである。第１の多形は５４０＿３１０＿Ｇ２によって表される（フォームＡ）。第２の多形は５４０＿２５７＿Ｈ２によって表される（フォームＢ）。試料５４０＿１２０＿Ａ１はおそらく、２つの多形の混合物である。試料５４０＿１２０＿Ａ１のＤＳＣ転移（図３Ｅ参照）はおそらく、２つの多形の吸熱性転移に相当する。これらの転移は約９６℃および１４８℃で起こった。セルトラリンエシレート塩フォームＡ（溶解度＝１．７ｍｇ／ｍＬ）は、限定されないが、１２．５９、１４．２９、１４．７３、１５．８９、１７．７３、２０．０１、２０．９７、２２．１７、２３．４１、２４．１５、２４．５９、２５．４５、および２６．３１度の２θを含む、図３ＢのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンエシレート塩フォームＢは、限定されないが、７．１７、１３．７７、１５．８９、１７．４３、２１．６３、２２．７７、２４．２３、および２５．５３度の２θを含む、図３ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【００９５】
セルトラリンエシレート塩の結晶化をいくつかの溶媒系において完了した。試料５４０＿１２０＿Ａ１をｎ−ヘプタン中で結晶化した。試料５４０＿２５７＿Ｈ２を酢酸イソプロピル中で結晶化した。試料５４０＿３１０＿Ｇ２を酢酸イソプロピル中で結晶化した。
【００９６】
セルトラリン乳酸塩
セルトラリン乳酸塩の２つの多形がＰＸＲＤデータから明らかである。試料５４０＿１２０＿Ａ４および５４０＿３１０＿Ｆ６は、比較すると、ピーク強度の差ならびに２θ約１１．９度での特有の特徴を表すＰＸＲＤデータを示す（図４Ａ参照）。試料５４０＿２５７＿Ｂ６は、セルトラリン乳酸塩の含水化合物である。セルトラリン乳酸塩のフォームＡ（溶解度＝１．９ｍｇ／ｍＬ）は、限定されないが１０．８９、１４．５３、１５．６３、１７．４７、１７．９３、１９．１９、２０．６９、２２．０９、および２３．９９度の２θを含む、図４ＢのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリン乳酸塩のフォームＡのＤＳＣから、約１５０℃での吸熱性転移が示された（図４Ｃ参照）。セルトラリン乳酸塩のフォームＢは、限定されないが１０．８３、１２．５７、１４．４９、１５．４９、１７．５１、１７．８９、２０．４９、２２．０７、および２３．９５度の２θを含む、図４ＤのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリン乳酸塩の含水化合物は、限定されないが１３．３５、１５．１１、１７．５１、１９．０３、２０．２３、２３．１５、２３．７３、および２４．７１度の２θを含む、図４ＥのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【００９７】
セルトラリン乳酸塩の結晶化をいくつかの溶媒系において完了した。すべての二成分溶媒系を容積比３４：１４で調製した。セルトラリン乳酸塩のフォームＡは、アセトニトリル：プロピレングリコール混合物中で結晶化した。セルトラリン乳酸塩のフォームＢは、アセトニトリル中で結晶化した。セルトラリン乳酸塩の含水化合物は水中で結晶化した。
【００９８】
セルトラリンべシル酸塩
セルトラリンべシル酸塩（溶解度＝０．３ｍｇ／ｍＬ）を本明細書に記載の方法に従って製造し、ＰＸＲＤおよびＤＳＣによって特徴付けた。セルトラリンべシル酸塩は、限定されないが７．４３、１２．６５、１３．５５、１５．０７、１９．７５、２０．５５、２２．３７、２３．３３、２４．７７、および２７．８７度の２θを含む、図５ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンべシル酸塩のＤＳＣによって、約２３０℃での吸熱性転移が示された（図５Ｂ参照）。
【００９９】
セルトラリンベシル酸塩の結晶化をいくつかの溶媒系において完了した。すべての二成分溶媒系を容積比３４：１４で調製した。セルトラリンベシル酸塩は、２−プロパノール：テトラヒドロフラン混合物中、エタノール中、水中、およびアセトニトリル中で結晶化した。
【０１００】
セルトラリンｐ−トシル酸塩
セルトラリンｐ−トシル酸塩の多形性はセルトラリンｐ−トシル酸塩において認められなかった。セルトラリンｐ−トシル酸塩（溶解度＝０．１ｍｇ／ｍＬ）は、限定されないが６．５１、９．９３、１２．０７、１６．０９、１６．５９、１８．０５、１９．９５、２０．４９、２１．０３、２１．４７、２２．４３、２４．０１、２４．９３、および２８．４９度の２θを含む、図６ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる（図６Ｂ参照）。
【０１０１】
セルトラリンｐ−トシル酸塩の結晶化をいくつかの溶媒系において完了した。すべての二成分溶媒系を容積比３４：１４で調製した。試料５４０＿２５７＿Ｂ３は、エタノールから結晶化した。試料５４０＿２５７＿Ｈ１１は、２−プロパノール：ｎ−ヘプタン混合物から結晶化した。試料５４０＿２５７＿Ｈ１２は、ｎ−ヘプタン：アセトニトリル混合物から結晶化した。試料５４０＿３１０＿Ｅ３は、酢酸イソプロピルから結晶化した。
【０１０２】
セルトラリンメシル酸塩
セルトラリンメシル酸塩について、３つの多形が認められた。セルトラリンメシル酸塩のフォームＡは、１０．７、１６．４、１８．７、２１．５、２４．６、および２７．２度の２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。セルトラリンメシル酸塩のフォームＡのＤＳＣによって、約１９６℃での吸熱が示された（図７Ｃ参照）。試料５４０＿２５７＿Ｅ４のＤＳＣトレースにおける約２０１℃での小さな吸熱から、少量のフォームＣが存在することが示されている。フォームＢは、１１．４、１５．０、１５．９、１６．６、１８．３、１９．３、２０．６、２３．３、および２４．９度の２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＣ（溶解度＝４．２ｍｇ／ｍＬ）は、６．７、７．９、１２．３、１５．７、１８．１、１９．７、２１．６、２３．３、および３１．８度の２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。セルトラリンメシル酸塩のフォームＣのＤＳＣによって、約２０１℃での吸熱が示された（図７Ｆ参照）。セルトラリンメシル酸塩のフォームＡは、限定されないが１０．６９、１６．４１、１７．７５、１８．７３、２１．４５、２２．７５、２４．６３、および２７．１９度の２θを含む、図７ＢのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンメシル酸塩のフォームＢは、限定されないが１５．０１、１５．９３、１６．６１、１８．２７、１９．３５、２０．５９、２１．１９、２１．７５、２２．４３、２３．２９、２４．０３、２４．８９、および２６．９５度の２θを含む、図７ＤのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンメシル酸塩のフォームＣは、限定されないが６．６９、７．８５、１２．３３、１５．７３、１６．６９、１７．４５、１８．３１、１９．６７、２０．２７、２１．５７、２３．２７、２３．８９、および３１．７９度の２θを含む、図７ＥのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１０３】
セルトラリンメシル酸塩の結晶化いくつかの溶媒系において完了した。すべての二成分溶媒系を容積比３４：１４で調製した。試料５４０＿２５７＿Ｅ４（フォームＡ）は酢酸イソプロピルから結晶化した。試料５４０＿３１０＿Ｂ８（フォームＡ）はテトラヒドロフラン：２−プロパノール混合物から結晶化した。試料５４０＿２５８＿Ｂ２（フォームＢ）はプロピレングリコール：水混合物から結晶化した。試料５４０＿２５８＿Ｈ１０（フォームＣ）は、２−プロパノール：アセトニトリル混合物から結晶化した。試料５４０＿３２５＿Ｄ４（フォームＣ）は、ｎ−ヘプタン：エタノール混合物から結晶化した。
【０１０４】
セルトラリンフマル酸塩
セルトラリンフマル酸塩のいくつかの多形が発見された。フォームＡ〜Ｆそれぞれが、特有のＰＸＲＤピークを示す。これらの多形のいくつは、ＤＳＣ分析において特有の熱的挙動も示す。フォームＡは、６．４５、８．８５、１５．１５、１６．０４、１９．５９、および２２．３３度２θでのピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、１２．３４、１３．６１、１４．３８、１６．２６、１７．５２、および２４．２６度２θでのピークによって特徴付けることができる。フォームＣは、７．８９、１０．８１、１４．８１、１５．５９、１８．６１、および２１．４１度２θでのピークによって特徴付けることができる。フォームＤは、１３．８５、１５．４７、１６．１５、１６．９５、１９．１９、および２２．１７度２θでのピークによって特徴付けることができる。フォームＥは、１２．２１、１２．４７、１３．５３、１３．８７、１４．３８、１６．２６、１７．５２、および２４．２６度２θでのピークによって特徴付けることができる。フォームＦは、６．９５、９．５４、１１．３６、１２．０７、１２．９、１４．３７、１７．１０、および２４．１４度２θでのピークによって特徴付けることができる。フォームＣ、Ｅ、およびＦは、アルコール溶媒和物または脱溶媒和物である。
【０１０５】
セルトラリンフマル酸塩のフォームＡは、限定されないが６．４５、８．８５、１５．１７、１６．０３、１７．１５、１８．６１、１９．５７、２２．２９、２３．７５、２５．４７、および２６．２３度の２θを含む、図８ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンフマル酸塩のフォームＢは、限定されないが１２．３３、１３．５９、１４．３７、１６．１７、１７．０９、１７．５１、１８．５７、２１．２７、２２．０１、２４．２５、および２７．４３度の２θを含む、図８ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンフマル酸塩のフォームＣは、限定されないが７．８９、１０．８１、１４．８１、１５．５９１７．５５、１８．６１、２０．５７、２１．４１、および２７．４８度の２θを含む、図８ＥのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンフマル酸塩のフォームＤは、限定されないが１２．２１、１４．４１、１５．６３、１６．２３、１７．４３、１８．５１、２１．４１、２３．５３、２４．２３、および２５．２５度の２θを含む、図８ＦのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンフマル酸塩のフォームＥは、限定されないが１３．８５、１５．４７、１６．１５、１９．１９、２０．２３、２０．７３、２２．１７、２２．９５、２３．９１、２４．８９、および２７．３７度の２θを含む、図８ＨのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンフマル酸塩のフォームＦは、限定されないが６．９４、１２．０７、１３．４５、１４．３７、１６．１７、１７．１０、１８．８０、１９．６３、２１．３５、２３．４９、２４．１３、および２５．０９度の２θを含む、図８ＩのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１０６】
セルトラリンフマル酸塩の多形のＤＳＣ分析もまた完了した。フォームＡのＤＳＣ温度記録図によって、約７６℃、約１３１℃、および約１９１℃でいくつかの吸熱性転移が示されている。フォームＢは２つの吸熱を示し、一方は約１２７℃での吸熱であり、もう一方は約１７０℃での吸熱である。フォームＤは２つの吸熱を示し、一方は約１２３℃での吸熱であり、もう一方は約１９０℃での吸熱である。
【０１０７】
セルトラリンフマル酸塩のフォームＡを、テトラヒドロフラン：アセトニトリル、テトラヒドロフラン：酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン：アセトニトリル、および１：１テトラヒドロフラン：ｎ−ヘプタンの混合溶媒から結晶化した。セルトラリンフマル酸塩のフォームＢは、２−プロパノール：エタノールおよびｎ−ヘプタン：２−プロパノールから結晶化した。セルトラリンフマル酸塩のフォームＣは、２−プロパノール：イソ−ブタノールから結晶化した。セルトラリンフマル酸塩のフォームＤは、テトラヒドロフラン：ｎ−ヘプタンから結晶化した。セルトラリンフマル酸塩のフォームＥは、エタノール：酢酸イソプロピルから結晶化した。セルトラリンフマル酸塩のフォームＦは、テトラヒドロフラン：アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン：酢酸イソプロピルから結晶化した。
【０１０８】
セルトラリンクエン酸塩
セルトラリンクエン酸塩のいくつかの多形が発見されている。フォームＡ〜Ｄはそれぞれ、特有のＰＸＲＤ回折図を示す。フォームＡは、４．８３、１５．１５、１５．７０、１６．３１、および１７．７０度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、４．０７、１０．６９、１５．６３、１６．８９、１９．６３、および２４．２９度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＣは、２．４、１４．６、１６．０、２２．２、および２４．９度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＤは非晶質構造である。
【０１０９】
セルトラリンクエン酸塩のフォームＡは、限定されないが４．７８、１２．１５、１４．９５、１５．６６、１６．２４、１７．６４、１９．９７、２１．２４、２３．０３、２４．２４、および２６．８２度の２θを含む、図９ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンクエン酸塩のフォームＢは、限定されないが６．８３、１０．６９、１３．６７、１５．６３、１６．８９、１８．３３、１９．１７、１９．６３、２０．４１、２０．９１、２１．５５、２３．３９、２４．２９、および２７．０７度の２θを含む、図９ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンクエン酸塩のフォームＣは、限定されないが２．３５、５．１１、１４．５９、１５．９９、１８．２１、２２．１５、および２４．８９度の２θを含む、図９ＤのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。非晶質セルトラリンクエン酸（フォームＤ）が認められ、そのＰＸＲＤ回折図を図９Ｅに示す。
【０１１０】
セルトラリンクエン酸塩の多形のＤＳＣ分析もまた完了した。フォームＡの試料のＤＳＣ温度記録図によって、２つの吸熱性転移が示され、一方は約７５℃、もう一方は約１５７℃で示されている（図９Ｂ参照）。しかしながら、フォームＡのもう１つの試料は、２つの吸熱性転移を示し、一方は約１０３℃、もう一方は約１２３℃で示されている（図９Ｆ参照）。これによって、これらの試料の一方または両方のＤＳＣデータを変化させる残留溶媒が存在することが示唆される。
【０１１１】
セルトラリンクエン酸塩のフォームＡを、エタノール、アセトニトリル：プロパノール、エタノール：テトラヒドロフラン、エタノール：酢酸イソプロピル、エタノール：アセトニトリル、およびアセトニトリル：テトラヒドロフランから結晶化した。セルトラリンクエン酸塩のフォームＣは、１３：３２のｎ−ヘプタン：テトラヒドロフランから結晶化した。非晶質セルトラリンクエン酸塩（フォームＤ）は、１５：３６のイソ−ブタノール：水から結晶化した。
【０１１２】
セルトラリン硫酸塩
セルトラリン硫酸塩のいくつかの多形が発見されている。フォームＡ〜Ｃはそれぞれ、特有のＰＸＲＤ回折図を示す。フォームＡは、１１．６７、１４．７４、１６．１７、１６．７５、１７．２９、および１８．５７度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、１０．８、１３．８１、１７．６９、１９．４２、２０．６７、２６．９７、および２８．２３度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＣは、１１．２３、１６．２５、１７．４７、２３．５５、および２５．３０度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、フォームＡと共通の多くのピークを有し、不純物としていくらかのフォームＡを含有する。
【０１１３】
セルトラリン硫酸塩のフォームＡは、限定されないが１１．６７、１２．８３、１３．４５、１４．７３、１６．１７、１６．７５、１７．２９、１８．５７、２２．３３、２３．０７、および２５．２７度の２θを含む、図１０ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリン硫酸塩のフォームＢは、限定されないが８．７１、１０．８１、１５．２１、１６．２１、１６．７３、１７．３３、１９．４３、２０．６７、２１．６３、２２．２３、２３．２３、２３．８５、２５．２１、２６．９７、および２８．２３度の２θを含む、図１０ＢのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリン硫酸塩のフォームＣは、限定されないが１１．２３、１３．３９、１４．５３、１６．２５、１７．４７、１９．５３、２２．４３、２３．５５、および２５．３１度の２θを含む、図１０ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１１４】
セルトラリン硫酸塩のフォームＡは、３６：１５の水：アセトニトリルから結晶化した。セルトラリン硫酸塩のフォームＢは、アセトニトリルから結晶化した。セルトラリン硫酸塩のフォームＣは、１３：３２のプロピレングリコール：水から結晶化した。
【０１１５】
セルトラリンリン酸塩
セルトラリンリン酸塩のいくつかの多形が発見されている。フォームＡ〜Ｃはそれぞれ、特有のＰＸＲＤ回折図を示す。フォームＡは９．２５、１５．１３、１５．６９、１６．５１、１７．６３、２１．５３、および２５．６５度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、８．８５、１２．５９、１５．９１、１７．５１、および２４．１１度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＣは、４．８５、１２．４９、１５．１５、１６．２９、２２．２３、および２３．９１度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。
【０１１６】
セルトラリンリン酸塩のフォームＡは、限定されないが９．２５、１２．８７、１５．１３、１５．６９、１６．５１、１７．６３、１９．５７、２０．４５、２１．５３、２３．３７、２４．４７、２５．６５、２８．５５、および２９．６７度の２θを含む、図１１ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンリン酸塩のフォームＢは、限定されないが８．８５、１２．５９、１５．９１、１７．５１、１８．６５、１９．８３、２２．３９、２２．８３、２４．１１、および２６．２７度の２θを含む、図１１ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンリン酸塩のフォームＣは、限定されないが４．８５、１１．１１、１２．４９、１５．１５、１６．２９、１７．４２、１８．２９、１９．０３、２０．２３、２２．２３、および２３．９１度の２θを含む、図１１ＤのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１１７】
ＤＳＣ分析をフォームＡおよびフォームＣについて行った。フォームＡは２つの吸熱性転移を示し、一方は約１２３℃、もう一方は約２４７℃で示されている（図１１Ｂ参照）。フォームＣは２つの吸熱性転移を示し、一方は約６３℃、もう一方は約２４０℃で示されている（図１１Ｅ参照）。
【０１１８】
セルトラリンリン酸塩のフォームＡは水：アセトニトリルおよびエタノール：水から結晶化した。セルトラリンリン酸塩のフォームＢは、２−プロパノール：水から結晶化した。セルトラリンリン酸塩のフォームＣは、アセトニトリル：プロピレングリコール、酢酸イソプロピル：テトラヒドロフラン、および２−プロパノール：エタノールから結晶化した。
【０１１９】
セルトラリンコハク酸塩
セルトラリンコハク酸塩のいくつかの多形が発見されている。フォームＡ〜Ｃはそれぞれ、特有のＰＸＲＤ回折図を示す。フォームＡは、３．７５、１５．１５、１７．５１、２２．７９、および２５．９１度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、７．２３、７．９１、１０．７７、１６．５３、１７．４７、２０．４５、２０．９１、２１．２９、および２３．１７度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＣは、４．４３、１６．７９、２２．２５、および２４．６１度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。
【０１２０】
セルトラリンコハク酸塩のフォームＡは、限定されないが３．７５、１０．８３、１２．１１、１５．１５、１７．５１、１８．６３、２０．３３、２１．９３、２２．７９、２４．２５、２４．８７、および２５．９１度の２θを含む、図１２ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンコハク酸塩のフォームＢは、限定されないが７．２３、７．９１、１０．７７、１４．４３、１５．３１、１６．５３、１７．４７、２０．９１、２２．２７、２３．１７、２３．８５、２５．０１、２６．９７、および２８．１１度の２θを含む、図１２ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンコハク酸塩のフォームＣは、限定されないが４．４３、９．１５、１２．２５、１５．７１、１６．２７、１６．７９、１８．７３、２０．１５、２２．２５、２３．１１、および２４．６１度の２θを含む、図１２ＤのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１２１】
フォームＡについて完了したＤＳＣ分析から、約１４６℃での吸熱性転移が示された（図１２Ｂ参照）。
セルトラリンコハク酸塩のフォームＡを、エタノール：酢酸イソプロピル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル：テトラヒドロフラン、および３２：１３のテトラヒドロフラン：２−プロパノール中で結晶化した。セルトラリンコハク酸塩のフォームＢを、イソ−ブタノール：２−プロパノール中で結晶化した。セルトラリンコハク酸塩のフォームＣをテトラヒドロフラン中で結晶化した。
【０１２２】
セルトラリンマロン酸塩
セルトラリンマロン酸塩のいくつかの多形形態、フォームＡ〜Ｃが見出された。フォームＡは、６．９７、１２．２５、１４．１７、１５．０８、１７．２５、および１８．７５度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、１０．５１、１２．４６、および２０．６０度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＣは、８．４２、１０．５１、１２．４５、および２１．３４度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。
【０１２３】
セルトラリンマロン酸塩のフォームＡは、限定されないが６．９７、１２．２５、１５．０９、１６．５３、１７．２５、１８．４１、１８．７７、２１．０３、２２．５９、２３．２１、２４．４９、２６．７５、２８．６５、および３０．４７度の２θを含む、図１３Ａまたは１３ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンマロン酸塩のフォームＢは、限定されないが６．９１、１０．５１、１２．４６、１４．２６、１６．８９、２０．６０、２５．０８、および２６．６９度の２θを含む、図１３ＥのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンマロン酸塩のフォームＣは、限定されないが８．４２、１０．５１、１２．４５、１４．２７、１６．８９、１７．２３、２０．５７、２１．３４、２２．６８、２３．６７、および２５．０９度の２θを含む、図１３ＦのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１２４】
【表３】
2007502329.tif 000005
【０１２５】
フォームＡセルトラリンマロン酸塩の２つの異なる試料について、ＤＳＣ分析を完了した。第１試料を酢酸イソプロピル：アセトニトリルから調製し、その試料は２つの吸熱性転移を示し、一方は約１６５℃で、もう一方は約１８２℃で示した（図１３Ｂ参照）。この試料についてのＰＸＲＤは図１３Ａに示される。第２試料をアセトニトリルから調製し、その試料は２つの吸熱性転移を示し、一方は約１５８℃で、もう一方は約１６６℃で示した（図１３Ｄ参照）。この試料についてのＰＸＲＤは図１３Ｃに示される。
【０１２６】
セルトラリンマロン酸塩のフォームＡを２−プロパノール：ｎ−ヘプタン、２−プロパノール：酢酸イソプロピル、プロピレングリコール：水、酢酸イソプロピル：アセトニトリル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、エタノール：酢酸イソプロピル、およびｎ−ヘプタン：２−プロパノールから結晶化した。セルトラリンマロン酸塩のフォームＢおよびＣをエタノールから結晶化した。
【０１２７】
セルトラリンＬ−酒石酸塩
セルトラリンＬ−酒石酸塩の２種類の多形が発見されている。フォームＡおよびＢはそれぞれ、特有のＰＸＲＤ回折図を示す。フォームＡは、１３．６１、１４．９３、１８．３７、２０．４７、２２．０３、２２．８９、および２４．３９度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、１１．４７、１２．４１、１４．３９、１６．２１、１８．５７、２１．５１、２２．７９、および２６．３７度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。
【０１２８】
セルトラリンＬ−酒石酸塩のフォームＡは、限定されないが４．０３、１０．０７、１１．３１、１２．１８、１３．６３、１４．９７、１６．７７、１８．４１、２０．４９、２２．０７、２２．８９、２４．４３、および２６．１１度の２θを含む、図１４ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンＬ−酒石酸塩のフォームＢは、限定されないが１１．４５、１２．４５、１４．３９、１６．２１、１８．５５、２０．９３、２１．４９、２２．７７、２４．４５、２６．３９、および２８．６３度の２θを含む、図１４ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１２９】
セルトラリンＬ−酒石酸塩のフォームＡおよびＢについて、ＤＳＣ分析を完了した。フォームＡは、吸熱性転移を約２０４℃で示した（図１４Ｂ参照）。フォームＢは、２つの吸熱性転移を示し、一方は約１６５℃で、もう一方は約２２５℃で示した（図１４Ｄ参照）。
【０１３０】
セルトラリンＬ−酒石酸塩のフォームＡを水、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、およびエタノール：イソ−ブタノールから結晶化した。セルトラリンＬ−酒石酸塩のフォームＢをアセトニトリル：酢酸イソプロピル、イソブタノール：エタノール、エタノール、イソ−ブタノール：酢酸イソプロピル、およびアセトニトリル：プロピレングリコールから結晶化した。
【０１３１】
セルトラリンマレイン酸塩
セルトラリンマレイン酸塩のいくつかの多形が発見されている。フォームＡ〜Ｄはそれぞれ、特有のＰＸＲＤ回折図を示す。フォームＡは、３．７１、１０．３３、１４．９３、１８．３９、および２５．６９度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＢは、１０．８５、１８．５１、２０．２５、および２１．８５度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＣは、１０．０７、１６．０４、２０．３４、および２２．３４度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。フォームＤは、１１．１８、１５．８５、２１．１３、２２．４、および２３．０７度２θでのＰＸＲＤピークによって特徴付けることができる。
【０１３２】
セルトラリンマレイン酸塩のフォームＡは、限定されないが３．７１、１０．３３、１４．９３、１６．２９、１８．３９、２０．４５、２１．７１、２５．６９、および２６．２５度の２θを含む、図１５ＡのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンマレイン酸塩のフォームＢは、限定されないが２．６５、１０．１９、１０．８５、１５．９７、１８．５１、２０．２５、２１．８５、および２５．５９度の２θを含む、図１５ＣのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンマレイン酸塩のフォームＣは、限定されないが１０．０７、１６．０４、２０．３４、２２．３４、２３．４０、２４．２０、２５．１９、２８．５３、および２９．２７度の２θを含む、図１５ＤのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。セルトラリンマレイン酸塩のフォームＤは、限定されないが５．５７、１１．１８、１５．２３、１５．８５、１７．１９、１８．４７、２１．１３、２２．５９、２５．２２、２６．６０、２７．５０、および３０．２３度の２θを含む、図１５ＥのＰＸＲＤ回折図におけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、またはいずれか６つまたはそれ以上によって特徴付けることができる。
【０１３３】
【表４】
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【０１３４】
セルトラリンマレイン酸塩のフォームＡについて、ＤＳＣ分析を完了した。２つの吸熱性転移が示され、一方は約１３２℃で、もう一方は約１６５℃で示された（図１５Ｂ参照）。
【０１３５】
セルトラリンマレイン酸塩のフォームＡを２−プロパノール：エタノールおよび３２：１３のアセトニトリル：２−プロパノールから結晶化した。セルトラリンマレイン酸塩のフォームＢを２−プロパノール：テトラヒドロフランおよびエタノールから結晶化した。セルトラリンマレイン酸塩のフォームＣおよびＤをアセトニトリルから結晶化した。
【０１３６】
セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物
セルトラリンＨＣｌ４７．２ｍｇを氷酢酸１．０ｍＬに懸濁した。懸濁液を徐々に６０℃に温め、固体を完全に溶解させた。次いで、その溶液を室温に冷却した。１６時間後、白色の結晶物質が形成した。そこ固体を濾過によって回収し、一晩自然乾燥させた。その後の分析によって、その固体はセルトラリンＨＣｌの１：１酢酸溶媒和物であることが示された。
【０１３７】
セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）から、セルトラリンＨＣｌと比較して１モル当量の酢酸と一致する、約８５℃での著しい質量損失（約１４．６％）が示されている（図１６Ａ）。ＰＸＲＤによって、セルトラリンＨＣｌ（図１６Ｂ）と比較して酢酸の存在も示されている（図１６Ｂ）。その回折図は、７．２５、１２．３５、１５．４１、１７．６７、１９．７９、２２．２５、２３．３３、２４．４３、２８．５１、３１．１１、および３２．８３度の２θ角度を有するピークを含み、図１６Ｂの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０以上のピークのうちのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを用いて、セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物を特徴付けることができる。
【０１３８】
セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、約１０７、２５１、および２８６℃でいくつかの吸熱性転移を示す（図１６Ｃ）。ラマン分光法も用いて、溶媒和物を分析し、いくつかのラマンシフトを検出した。図６Ｄは、約１５９１、１２０９、１０４４、８７２、７３８、６７１、４６１、および３６０での固有吸収（ｃｍ-1）を含むセルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物のラマンスペクトルを図示する。ラマンスペクトルにおけるこれらの吸収およびその他の吸収のいずれか１つ、またはいずれかの組み合わせを用いて、セルトラリンＨＣｌ酢酸溶媒和物を特徴付けることができる。
【０１３９】
セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物
セルトラリン遊離塩基をトルエン０．５ｍＬに溶解し、溶解後に酢酸エチル２ｍＬを添加した。酢酸エチル２ｍＬ中の濃塩酸１０μｌを１５分にわたって一滴ずつ添加した。透明なゲルが形成した。少量のマンデル酸を添加し、ゲルをボルテックスで攪拌し、一晩攪拌しておいた。２４時間にわたり、ゲルは無くなり、白色の結晶性固体が形成した。その後の分析から、その固体はセルトラリンＨＣｌの酢酸エチル半溶媒和物であることが示された。
【０１４０】
セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物のＴＧＡによって、約５０〜１００℃で測定可能な質量損失が示されている。これは、セルトラリンＨＣｌと比較して、１当量未満の酢酸エチルの損失（約６．１％）のために、半溶媒和物と一致する（図１７Ａ）。粉末Ｘ線回折によっても、セルトラリンＨＣｌとの明らかな違いが示されている。セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物の回折図は、試料が乾燥するにしたがって変化する。自然乾燥条件下にて、セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物を脱溶媒するのに数日必要である。図１７Ｂは、３０分未満自然乾燥させた後の、セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物の回折図を示す。図１７Ｂは、５．２７、５．９１、７．５５、８．０７、１０．８７、１１．９１、１５．３７、１６．０３、２０．６３、および２２．８３度の２θ角を有するピークを含み、その図の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０以上のピークのうちのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを用いて、セルトラリンＨＣｌ酢酸エチル半溶媒和物を特徴付けることができる。
【０１４１】
この物質の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）から、約２５１℃での発熱性転移が示されている（図１７Ｃ）。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図８Ｇ】
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【図８Ｈ】
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【図８Ｉ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
2007502329.tif 000052
【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１３Ｆ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【国際調査報告】
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