(57)【要約】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療また予防するのに有用な置換プロドラッグまたはそれらの組成物に関する。特に、本発明は、ヒトおよび動物におけるＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止する置換ジフェニル−、ジヘテロアリール−および混合フェニルヘテロアリール置換５員環複素環化合物のプロドラッグ、これらの化合物を含有する組成物、およびこのような化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式に従う化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシド：
Ａ−Ｂ−Ｃ−（Ｃ（Ｏ））ｓ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｒ１２
ここで、
Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり、該環は、１個〜５個の同一または異なるＲ２０置換基を有するが、但し、該置換基の少なくとも１個は、オルト位に位置している；
Ｂは、飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ原子環であり、該環は、１個〜３個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、該ＡおよびＣ部分は、Ｂの非隣接環原子に結合されるが、但し、該Ｂが１個より多い環酸素原子を含むとき、該酸素原子は、隣接していない；
Ｃは、フェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｃがフェニルであるとき、該Ｃは、該Ｂ部分に対して、メタ位で、−（Ｃ（Ｏ））ｌ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｒ１２で置換されており、またはＣがヘテロアリール基であるとき、該Ｂ部分と該−（Ｃ（Ｏ））ｌ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｒ１２部分とは、それらの間のＣの唯一の環原子と共に、Ｃ上に位置している；
ｓは、０または１である；
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ−Ｇ、または次式の基からなる群から選択される：
【化１】
2007530582.tif 000109
各Ｘは、別個に、Ｈまたはハロであるが、但し、両方のＸがＨになることはない；
Ｒ１２は、水素、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９からなる群から選択される；
Ｒ１５は、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８または−ＣＨ２−ＯＲ３０である；
Ｒ３０は、水素、低級アルキルまたは糖部分である；
Ｒ１６は、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または−ＣＨ２−ＯＲ３０、（Ｃ１〜１５）アルキルおよび（Ｃ７〜１５）アリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１７は、低級アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノおよびＮ−ピロリジノからなる群から選択される；
各Ｒｃは、別個に、Ｒｂであるか、あるいは、両方のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキルを形成し、該シクロヘテロアルキルは、必要に応じて、１個〜４個の同一または異なる追加ヘテロ原子を含み、該追加ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される；
各Ｒｂは、別個に、水素またはＲａである；
Ｒａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロヘテロアルキル、置換Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１８は、Ｈ、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；
ｎは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ１０は、別個に、水素または低級アルキルである；
Ｊは、−（ＣＨ２）１〜３−、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（＝ＮＲ２３）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２９）−、−Ｃ（Ｎ−Ｎ−（Ｒ２５）２）−、−Ｃ（Ｎ−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（Ｒ２７）２）−および−Ｃ（Ｚ−Ｒ２８）２−からなる群から選択される；
ｍは、０、１または２である；
Ｒ２３は、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２９は、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ２５は、別個に、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ２７は、別個に、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｚは、別個に、−Ｏ−または−Ｓ−である；
各Ｒ２８は、別個に、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、２個のＲ１８’は、それらが結合するヘテロ原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキルを形成する；
Ｇは、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルからなる群から選択される；そして
各Ｒ２０は、互いに別個に、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級ジ−またはモノアルキルアミノ、置換低級ジ−またはモノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、チオカルバモイル、置換チオカルバモイル、尿素、置換尿素、チオ尿素、置換チオ尿素、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−Ｌ−Ｒ１４の基からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」は、リンカーであり、そしてＲ１４は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである；
但し、Ｒ１１が水素または低級アルキルであるとき、Ｒ１２は、水素ではない、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシド。
【請求項２】
ｓが、１であり、Ｒ１２が、−Ｈであり、そしてＲ１１が、次式の基である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007530582.tif 000110
ここで、Ｒ１５は、−ＣＨ２−ＯＲ３０である、
化合物。
【請求項３】
Ｒ３０が、糖部分である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｓが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、−Ｈであり、Ｒ１１が、次式の基である、請求項４に記載の化合物：
【化３】
2007530582.tif 000111
ここで、Ｒ１５は、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＯＲ３０である、
化合物。
【請求項６】
Ｒ１５が、ピペリジル、ピロリジニル、ｔ−ブチル、ベンジル、シクロブチルまたはプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５が、−ＣＨ２−ＯＲ３０である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３０が、糖部分である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｓが、０であり、そしてＲ１１が、水素または−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ−Ｇからなる群から選択され、ここで、ｎが、０、１または２であり、Ｊが、−（ＣＨ２）１〜３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−であり、そしてＧが、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが、ピロリジニル、モルホリニルまたはイミダゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、フェニルであり、該フェニルが、メトキシ、−クロロ、フルオロ、ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、メチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、エチル−ピペラジニル、ピペラジニル、ｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ−（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂで置換されており、ここで、Ｒｂが、−Ｈ、プロピル、ｔ−ブチル、エチル、またはモルホリニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ｓが、０である；
各Ｘが、クロロであり、そしてＲ１２が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９からなる群から選択される；
Ｒ１６が、低級アルキル、アリールアルキル、置換シクロアルキル、またはシクロアルキルである；
Ｒ１７が、低級アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）２、またはＮ−モルホリノからなる群から選択される；
各Ｒｃが、別個に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである；そして
Ｒ１８およびＲ１９が、別個に、Ｈまたは低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１８およびＲ１９が、両方共に、−Ｈ、エチルまたはプロピルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１６が、アダマンタンメチル、プロピル、−ＣＨ２−フェニル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、またはメチル置換シクロヘキシル、プロピル置換シクロヘキシル、またはペンチル置換シクロヘキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１７が、メチル、Ｎ−モルホリノ、または−Ｎ（Ｒｃ）２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒｃが、別個に、水素、−（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＣＨ２−ピリジニルまたは−（ＣＨ２）２−ＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｓが、０であり、そしてＡが、フェニルであり、フェニルが、少なくとも２個のＲ２０基で置換されており、該Ｒ２０基が、ハロ、低級アルコキシ、カルボキシル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」が、−Ｏ−であり、そしてＲ１４が、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、フェニル環を表わし、該フェニル環が、２位置および６位置で、同一または異なるＲ２０置換基で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
一方のＲ２０が、ハロであり、そして他方のＲ２０が、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
一方のＲ２０が、クロロであり、そして他方のＲ２０が、メトキシ、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
一方のＲ２０が、ハロであり、そして他方のＲ２０が、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
一方のＲ２０が、クロロであり、そして他方のＲ２０が、メトキシカルボニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
一方のＲ２０が、ハロであり、そして他方のＲ２０が、−Ｏ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４が、モルホリニルまたは置換モルホリニルであり、該置換モルホリニルが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
ｓが、０であり、そしてＡが、ピリジ−２−イル環、ピリジ−３−イル環またはピリジ−４−イル環を表わし、該ピリジ−２−イル環が、３位置で、Ｒ２０置換基で置換されており、該ピリジ−３−イル環が、２位置および４位置で、同一または異なるＲ２０置換基で置換されており、そして該ピリジ−４−イル環が、３位置および５位置で、同一または異なるＲ２０置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ２０が、別個に、ハロ、低級ジアルキルアミノおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」が、−Ｏ−であり、そしてＲ１４が、シクロヘテロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ２０が、別個に、クロロ、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｏ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、Ｒ１４が、モルホリニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｓが、０であり、そしてＣが、フェニル環、ピリジ−２−イル環またはピリジ−３−イル環を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｓが、０であり、そしてＢが、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリル環を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｓが、０であり、そしてＢが、
【化４】
2007530582.tif 000112
であり、ここで、Ｄ、ＥおよびＦが、それぞれ、互いに別個に、Ｎ、ＯおよびＣＨから選択されるが、但し、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも２個が、ＣＨ以外のものであり、そしてＤおよびＥが、両方共に同時にＯになることはない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ｓが、０であり、そして各Ｘが、−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
以下からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物：
【化５】
2007530582.tif 000113
ここで、Ｒ２およびＲ６は、Ｒ２０であり、それぞれ、互いに別個に、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、メチル、低級ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、５員または６員シクロヘテロアルキル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、置換Ｎ−ピペラジニル、４−（Ｎ−ピペラジニル）−Ｎ−ピペラジニル、４−アミノ−Ｎ−ピペラジニル、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ、低級アルキルチオ、メチルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級ハロアルキルオキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、フェニル、アリールアルキル、ベンジル、アリールオキシ、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、５員または６員ヘテロアリール、低級アルキルオキシカルボニル、スルファモイルおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、Ｌは、−（ＣＨ２）１〜３−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−であり、そしてＲ１４は、５員または６員シクロヘテロアルキルまたはＮ−モルホリニルである、
化合物。
【請求項３６】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ、互いに別個に、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロからなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｄが、Ｏであり、Ｅが、Ｎであり、そしてＦが、ＣＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｄが、Ｎであり、Ｅが、Ｏであり、そしてＦが、ＣＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１２が、−Ｈであり、そしてＲ１５が、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、または糖部分である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１５が、ピペリジル、ピロリジニル、ｔ−ブチル、ベンジル、シクロブチルまたはプロピルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１６が、低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１６が、ｔ−ブチルまたはアダマンタンである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１８が、−Ｈまたは低級アルキルであり、そしてＲ１９が、Ｈまたは低級アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１８およびＲ１９が、両方共に、−Ｈ、エチルまたはプロピルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ｓが、０であり、そしてＧが、アリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｇが、フェニルであり、該フェニルが、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、メチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、または
【化６】
2007530582.tif 000114
からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ｓが、０であり、そしてＧが、置換アリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｇが、
【化７】
2007530582.tif 000115
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ｓが、０であり、そしてＧが、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｇが、
【化８】
2007530582.tif 000116
である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ｓが、０であり、そしてＧが、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｇが、
【化９】
2007530582.tif 000117
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｃ型肝炎ウイルス粒子を含む細胞に投与したとき、前記化合物が、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止し、そしてインビトロアッセイで測定したとき、１０μＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
表１〜１３で提供されたものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
薬学的に受容可能なビヒクルと請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物とを含有する、組成物。
【請求項５６】
Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ウイルス粒子の複製および／または増殖を阻止する方法であって、ＨＣウイルス粒子を、該ＨＣウイルス粒子の複製および／または増殖を阻止するのに有効な量の請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５７】
インビトロで実行される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
インビボで実行される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
ＨＣＶ感染を治療または予防する方法であって、被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記被験体が、ヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で、投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で、投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、経口的、静脈内または皮下的に投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
ＨＣＶ感染に罹った被験体において、治療的に実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
ＨＣＶ感染を発症するリスクがある被験体において、予防的に実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
置換複素環化合物を合成するのに有用な中間体化合物であって、該中間体化合物は、構造式（ＩＶ）で規定された構造を有する：
【化１０】
2007530582.tif 000118
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ１５は、請求項１で定義したとおりである、
中間体化合物。
【請求項６７】
構造式（ＸＩ）に従う複素環化合物を合成する方法：
【化１１】
2007530582.tif 000119
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＸおよびＲ１５は、請求項１で定義したとおりであり、該方法は、請求項２８に記載の化合物をジハロアセチル化して、それにより、構造式（ＸＩ）に従った化合物を生じる工程を包含する、方法。
【請求項６８】
式（ＸＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2007530582.tif 000120
ここで、
Ｘ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ポリ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは糖部分である；そして
Ｒ２およびＲ６は、Ｒ２０であり、それぞれ、互いに別個に、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、メチル、低級ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員または６員シクロヘテロアルキル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、置換Ｎ−ピペラジニル、４−（Ｎ−ピペラジニル）−Ｎ−ピペラジニル、４−アミノ−Ｎ−ピペラジニル、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ、低級アルキルチオ、メチルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級ハロアルキルオキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、フェニル、アリールアルキル、ベンジル、アリールオキシ、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、５員または６員ヘテロアリール、低級アルキルオキシカルボニル、スルファモイルおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、Ｌは、−（ＣＨ２）１〜３−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−であり、そしてＲ１４は、５員または６員シクロヘテロアルキルまたはＮ−モルホリニルである、
化合物。
【請求項６９】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ、互いに別個に、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロからなる群から選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ１が、置換または非置換テトラヒドロピランまたは６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオール、ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−５，７−ジオールまたは５，７−ジヒドロキシ−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−オン、６−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オン、または以下の構造のいずれか１つである、請求項６８に記載の化合物：
【化１３】
2007530582.tif 000121
ここで、Ｒ５０、Ｒ６０およびＲ７０は、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、アシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、第三級ブチルジメチルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル、水素、または−Ｓｉ（Ｒ１００）３であり、ここで、各Ｒ１００は、同一または異なり、そしてＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ０〜Ｃ６アルキルアリールである；Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メチルまたは水素である；そしてＲ９０は、−Ｈ、またはいずれかのアルキル鎖またはアリール基または置換アリール基である、
化合物。
【請求項７１】
Ｒ５０、Ｒ６０およびＲ７０が、別個に、
【化１４】
2007530582.tif 000122
であり、
Ｒ８０が、−Ｈまたは−ＣＨ３である；そして
Ｒ９０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
【化１５】
2007530582.tif 000123
である、請求項６８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願第６０／５５６，６２５号（これは、２００４年３月２６日に出願された）および米国仮出願第６０／５８２，９０３号（これは、２００４年６月２４日に出願された）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療また予防するのに有用な置換プロドラッグまたはそれらの組成物に関する。特に、本発明は、ヒトおよび動物におけるＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止する置換ジフェニル−、ジヘテロアリール−および混合フェニルヘテロアリール置換５員環複素環化合物のプロドラッグ、これらの化合物を含有する組成物、およびこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染は、世界的な規模での人類の健康問題であり、毎年、米国だけでも、約１５０，０００人の新たな症列が報告されている。ＨＣＶは、一本鎖ＲＮＡウイルスであり、これは、非Ａ、非Ｂ輸血後および移植後肝炎の殆どの症例で確認された病因物質であり、そして急性散発性肝炎の一般的な原因である（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３）。
【０００４】
ＨＣＶに感染した患者の５０％を超える患者が慢性的に感染しており、その２０％が２０年以内に肝硬変を発症すると推定されている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６）。さらに、ＨＣＶ感染の治療に利用できる唯一の治療法は、インターフェロン−α（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ；ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）、ＰＥＧＡＳｙｓ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）である。しかしながら、殆どの患者は、これらの薬剤に応答せず、また、応答した患者のうちでも、治療を停止して６〜１２ヶ月以内に再発する率が高い（非特許文献７）。リバビリンは、多くのＲＮＡおよびＤＮＡウイルスに対して広範囲の活性があるグアノシンアナログであるが、臨床試験において、インターフェロン−αと併用したとき、慢性的なＨＣＶ感染に対して有効であることが明らかとなっており（例えば、非特許文献８；非特許文献９を参照）、この併用療法は、最近、認可された（ＲＥＢＥＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ；非特許文献１０もまた参照のこと）。しかしながら、その応答率は、依然として、５０％またはそれ未満である。
【非特許文献１】Ｃｈｏｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８９年、２４４：ｐ．３５９
【非特許文献２】Ｋｕｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８９年、２４４：ｐ．３６２
【非特許文献３】Ａｌｔｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９８９年、ｐ．８３
【非特許文献４】Ｄａｖｉｓら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９年、３２１：ｐ．１５０１
【非特許文献５】Ａｌｔｅｒら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２年、３２７：ｐ．１８９９
【非特許文献６】Ｄｉｅｎｓｔａｇ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８３年、８５：ｐ．４３０
【非特許文献７】Ｌｉａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．１９９３年、４０：ｐ．６９
【非特許文献８】Ｐｏｙｎａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ  １９９８年、３５２：ｐ．１４２６−１４３２
【非特許文献９】Ｒｅｉｃｈａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ  １９９８年、３５１：ｐ．８３−８７
【非特許文献１０】Ｆｒｉｅｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２年，３４７：ｐ．９７５−９８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＨＣＶ感染を治療し予防するさらなる化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）の複製および／または増殖の強力な阻害剤である置換複素環プロドラッグを含む化合物、組成物および方法を提供する。
【０００７】
第二局面では、本発明は、式（Ｉ）のプロドラッグを製造する方法を提供する。これらの方法の特定の実施態様は、図１〜１０で図示されている。１実施態様では、構造式（Ｉ）に従った化合物を合成する方法は、構造式（ＩＩＩ）に従った化合物をハロゲン化ジハロアセチル（ｄｉｈａｌｏａｃｅｔｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）でアセチル化する工程を包含する。
【０００８】
第三局面では、本発明は、プロドラッグ組成物を提供する。これらの組成物は、一般に、本発明のプロドラッグ、あるいはそれらの塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドと、適当な賦形剤、キャリアまたは希釈剤とを含有する。この組成物は、獣医学的使用またはヒトにおける使用のために処方され得る。
【０００９】
本発明のプロドラッグ、このプロドラッグから変換された得られる活性薬物、または代謝後に産生される活性化合物は、ＨＣＶの複製および／または増殖の強力な阻害剤である。従って、さらなる第四局面では、本発明は、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止する方法を提供し、該方法は、Ｃ型肝炎ウイルス粒子を、その複製または増殖を阻止するのに有効な量の本発明のプロドラッグまたは組成物と接触させる工程を包含する。これらの方法は、インビトロまたはインビボで実行され得、そしてるＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして使用され得る。
【００１０】
第五局面では、本発明は、ＨＣＶ感染を治療、予防および／または阻止する方法を提供する。これらの方法は、一般に、ＨＣＶ感染に罹っているかＨＣＶ感染を発症するリスクがある被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の本発明のプロドラッグまたは組成物を投与する工程を包含する。この方法は、獣医学的状況における動物、またはヒトにおいて、実行され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）の複製および／または増殖の強力な阻害剤である置換複素環プロドラッグを含む化合物、組成物および方法を提供する。
【００１２】
第一局面において、本発明は、以下の構造式に従った化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する：
Ａ−Ｂ−Ｃ−（Ｃ（Ｏ））ｓ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｒ１２
ここで、
Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり、該環は、１個〜５個の同一または異なるＲ２０置換基を有するが、但し、該置換基の少なくとも１個は、オルト位に位置している；
Ｂは、飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ原子環であり、該環は、１個〜３個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、該ＡおよびＣ部分は、Ｂの非隣接環原子に結合されるが、但し、該Ｂが１個より多い環酸素原子を含むとき、該酸素原子は、隣接していない；
Ｃは、フェニルまたはヘテロアリール環である；特定の実施態様では、ここで、Ｃがフェニルであるとき、それは、該Ｂ部分に対して、メタ位で、−（Ｃ（Ｏ））ｌ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｒ１２で置換されており、またはＣがヘテロアリール基であるとき、該Ｂ部分と該−（Ｃ（Ｏ））ｌ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｒ１２部分とは、それらの間のＣの唯一の環原子と共に、Ｃ上に位置している；
ｓは、０または１である；
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ−Ｇ、または次式の基からなる群から選択される：
【００１３】
【化１６】
2007530582.tif 000002
各Ｘは、別個に、Ｈまたはハロであるが、但し、両方のＸがＨになることはない；
Ｒ１２は、水素、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９からなる群から選択される；
Ｒ１５は、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８または−ＣＨ２−ＯＲ３０である；
Ｒ３０は、水素、低級アルキルまたは糖部分である；
Ｒ１６は、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または−ＣＨ２−ＯＲ３０、（Ｃ１〜１５）アルキルおよび（Ｃ７〜１５）アリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１７は、低級アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノおよびＮ−ピロリジノからなる群から選択される；
各Ｒｃは、別個に、Ｒｂであるか、あるいは、両方のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキルを形成し、該シクロヘテロアルキルは、必要に応じて、１個〜４個の同一または異なる追加ヘテロ原子を含み、該追加ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される；
各Ｒｂは、別個に、水素またはＲａである；
Ｒａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロヘテロアルキル、置換Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１８は、Ｈ、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；
ｎは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ１０は、別個に、水素または低級アルキルである；
Ｊは、−（ＣＨ２）１〜３−、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（＝ＮＲ２３）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２９）−、−Ｃ（Ｎ−Ｎ−（Ｒ２５）２）−、−Ｃ（Ｎ−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（Ｒ２７）２）−および−Ｃ（Ｚ−Ｒ２８）２−からなる群から選択される；
ｍは、０、１または２である；
Ｒ２３は、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２９は、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ２５は、別個に、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ２７は、別個に、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｚは、別個に、−Ｏ−または−Ｓ−である；
各Ｒ２８は、別個に、低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、２個のＲ１８’は、それらが結合するヘテロ原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキルを形成する；
Ｇは、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルからなる群から選択される；そして
各Ｒ２０は、別個に、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級ジ−またはモノアルキルアミノ、置換低級ジ−またはモノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、チオカルバモイル、置換チオカルバモイル、尿素、置換尿素、チオ尿素、置換チオ尿素、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−Ｌ−Ｒ１４の基からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」は、リンカーであり、そしてＲ１４は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである；
但し、Ｒ１１が水素または低級アルキルであるとき、Ｒ１２は、水素ではない。
【００１４】
式（Ｉ）に従った実施態様Ａ１では、ｓは、１であり、Ｒ１２は、−Ｈであり、そしてＲ１１は、次式の基である：
【００１５】
【化１７】
2007530582.tif 000003
ここで、Ｒ１５は、−ＣＨ２−ＯＲ３０である。いくつかの実施態様では、Ｒ３０は、糖部分である。
【００１６】
式（Ｉ）に従った実施態様Ａでは、ｓは、０であり、Ｒ１２は、−Ｈであり、そしてＲ１１は、次式の基である：
【００１７】
【化１８】
2007530582.tif 000004
ここで、Ｒ１５は、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＯＲ３０である。いくつかの実施態様では、Ｒ１５は、ピペリジル、ピロリジニル、ｔ−ブチル、ベンジル、シクロブチルまたはプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１５は、−ＣＨ２−ＯＲ３０である。いくつかの実施態様では、Ｒ３０は、糖部分である。
【００１８】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｂでは、ｓは、０であり、Ｒ１１は、水素または−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ−Ｇからなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１または２であり、Ｊは、−（ＣＨ２）１〜３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−であり、そしてＧは、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、水素である。いくつかの実施態様では、Ｇは、ピロリジニル、モルホリニルまたはイミダゾリルである。いくつかの実施態様では、Ｇは、フェニルであり、該フェニルは、メトキシ、−クロロ、フルオロ、ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、メチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、エチル−ピペラジニル、ピペラジニル、ｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ−（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂで置換されており、ここで、Ｒｂは、−Ｈ、プロピル、ｔ−ブチル、エチル、またはモルホリニルである。
【００１９】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｃでは、ｓは、０であり、各Ｘは、クロロであり、そしてＲ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９からなる群から選択される；Ｒ１５は、低級アルキル、アリールアルキル、置換シクロアルキル、またはシクロアルキルである；Ｒ１７は、低級アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）２、またはＮ−モルホリノからなる群から選択される；各Ｒｃは、別個に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである；そしてＲ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈまたは低級アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９であり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、両方共に、−Ｈ、エチルまたはプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施態様では、Ｒ１５は、アダマンタンメチル、プロピル、−ＣＨ２−フェニル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、またはメチル置換シクロヘキシル、プロピル置換シクロヘキシル、またはペンチル置換シクロヘキシルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である。いくつかの実施態様では、Ｒ１７は、メチル、Ｎ−モルホリノ、または−Ｎ（Ｒｃ）２である。いくつかの実施態様では、各Ｒｃは、別個に、水素、−（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＣＨ２−ピリジニルまたは−（ＣＨ２）２−ＯＨである。
【００２０】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｄでは、ｓは、０であり、そしてＡは、フェニルであり、フェニルは、少なくとも２個のＲ２０基で置換されており、該Ｒ２０基は、ハロ、低級アルコキシ、カルボキシル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」は、−Ｏ−であり、そしてＲ１４は、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ａは、フェニル環を表わし、該フェニル環は、２位置および６位置で、同一または異なるＲ２０置換基で置換されている。いくつかの実施態様では、一方のＲ２０は、ハロであり、そして他方のＲ２０は、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、一方のＲ２０は、クロロであり、そして他方のＲ２０は、メトキシ、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、一方のＲ２０は、ハロであり、そして他方のＲ２０は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルである。いくつかの実施態様では、一方のＲ２０は、クロロであり、そして他方のＲ２０は、メトキシカルボニルである。いくつかの実施態様では、一方のＲ２０は、ハロであり、そして他方のＲ２０は、−Ｏ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は、モルホリニルまたは置換モルホリニルであり、該置換モルホリニルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で置換されている。
【００２１】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｅでは、ｓは、０であり、そしてＡは、ピリジ−２−イル環、ピリジ−３−イル環またはピリジ−４−イル環を表わし、該ピリジ−２−イル環は、３位置で、Ｒ２０置換基で置換されており、該ピリジ−３−イル環は、２位置および４位置で、同一または異なるＲ２０置換基で置換されており、そして該ピリジ−４−イル環は、３位置および５位置で、同一または異なるＲ２０置換基で置換されている。いくつかの実施態様では、各Ｒ２０は、別個に、ハロ、低級ジアルキルアミノおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」は、−Ｏ−であり、そしてＲ１４は、シクロヘテロアルキルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ２０は、別個に、クロロ、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｏ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、Ｒ１４は、モルホリニルである。
【００２２】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｆでは、ｓは、０であり、そしてＣは、フェニル環、ピリジ−２−イル環またはピリジ−３−イル環を表わす。
【００２３】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｇでは、ｓは、０であり、そしてＢは、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリル環を表わす。
【００２４】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｈでは、ｓは、０であり、そしてＢは、
【００２５】
【化１９】
2007530582.tif 000005
であり、ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、それぞれ、互いに別個に、Ｎ、ＯおよびＣＨから選択されるは、但し、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも２個は、ＣＨ以外のものであり、そしてＤおよびＥは、両方共に同時にＯになることはない。
【００２６】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｉでは、ｓは、０であり、そして各Ｘは、−Ｃｌである。実施態様Ｉの多くの例では、Ａは、フェニルであり、そしてＣは、フェニルまたはピリジルである。さらに特定すると、いくつかの例では、この化合物は、以下の９つの式の１つに従う：
【００２７】
【化２０】
2007530582.tif 000006
ここで、Ｒ２およびＲ６は、Ｒ２０であり、それぞれ、互いに別個に、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、メチル、低級ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、５員または６員シクロヘテロアルキル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、置換Ｎ−ピペラジニル、４−（Ｎ−ピペラジニル）−Ｎ−ピペラジニル、４−アミノ−Ｎ−ピペラジニル、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ、低級アルキルチオ、メチルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級ハロアルキルオキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、フェニル、アリールアルキル、ベンジル、アリールオキシ、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、５員または６員ヘテロアリール、低級アルキルオキシカルボニル、スルファモイルおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、Ｌは、−（ＣＨ２）１〜３−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−であり、そしてＲ１４は、５員または６員シクロヘテロアルキルまたはＮ−モルホリニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｄは、Ｏであり、Ｅは、Ｎであり、そしてＦは、ＣＨであるか、またはＤは、Ｎであり、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、ＣＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ１２は、−Ｈであり、そしてＲ１５は、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、または糖部分である。いくつかの実施態様では、Ｒ１５は、ピペリジル、ピロリジニル、ｔ−ブチル、ベンジル、シクロブチルまたはプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１６は、低級アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１６は、ｔ−ブチルまたはアダマンタンである。いくつかの実施態様では、Ｒ１８は、−Ｈまたは低級アルキルであり、そしてＲ１９は、Ｈまたは低級アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１８およびＲ１９は、両方共に、−Ｈ、エチルまたはプロピルである。
【００２８】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｊでは、ｓは、０であり、そしてＧは、アリールまたは置換アリールである。いくつかの実施態様では、Ｇは、フェニルであり、該フェニルは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、メチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、または
【００２９】
【化２１】
2007530582.tif 000007
からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている。
【００３０】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｋでは、ｓは、０であり、そしてＧは、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。いくつかの例では、Ｇは、
【００３１】
【化２２】
2007530582.tif 000008
である。
【００３２】
式（Ｉ）に従った実施態様Ｌでは、Ｃ型肝炎ウイルス粒子を含む細胞に投与したとき、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止し、そしてインビトロアッセイで測定したとき、１０μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物である。
【００３３】
第三局面では、本発明は、薬学的に受容可能なビヒクルと第一局面および実施態様Ａ１〜Ｌに記載の化合物とを含有する組成物を提供する。
【００３４】
第四局面では、本発明は、Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ウイルス粒子の複製および／または増殖を阻止する方法を提供し、該方法は、ＨＣウイルス粒子を、該ＨＣウイルス粒子の複製および／または増殖を阻止するのに有効な量の第一局面および実施態様Ａ１〜Ｌに記載の化合物と接触させる工程を包含する。いくつかの実施態様では、前記方法は、インビトロまたはインビボで実行される。いくつかの実施態様では、ＨＣＶ感染を治療または予防する方法であって、該方法は、被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の第一局面および実施態様Ａ１〜Ｌに記載の化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施態様では、前記被験体は、ヒトである。いくつかの実施態様では、前記化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で、投与される。いくつかの実施態様では、前記化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で、投与される。いくつかの実施態様では、前記化合物は、経口的、静脈内または皮下的に投与される。いくつかの実施態様では、前記方法は、ＨＣＶ感染に罹った被験体において、治療的に実行されるか、またはＨＣＶ感染を発症するリスクがある被験体において、予防的に実行される。
【００３５】
第二局面に従った１実施態様では、本発明は、置換複素環化合物を合成するのに有用な中間体化合物を提供し、該中間体化合物は、構造式（ＩＶ）で規定された構造を有する：
【００３６】
【化２３】
2007530582.tif 000009
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ１５は、第一局面および実施態様Ａ〜Ｌで定義したとおりである。構造式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物と同様に、「Ｂ」環の二重結合パターンは、その中のヘテロ原子の種類に依存している。本発明はまた、構造式（ＸＩ）に従った複素環化合物を合成する方法を包含する：
【００３７】
【化２４】
2007530582.tif 000010
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＸおよびＲ１５は、第一局面および実施態様Ａ〜Ｌで定義したとおりであり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物をジハロアセチル化して、それにより、構造式（ＸＩ）に従った化合物を生じる工程を包含する。
【００３８】
第二局面に従った実施態様Ｍでは、本発明は、本発明の化合物を合成するのに有用な出発化合物および中間体化合物を提供する。本発明のプロドラッグを合成するのに有用な代表的な出発化合物および中間体化合物には、図１〜１０で描写したような化合物２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、３０１、４０１、４０３、４０５、５０１、５０３、６０３、６０５、８０１、８０３、８０５、８０７、９０３、９０５、１００３および１００５が挙げられる。
【００３９】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）を有するプロドラッグは、米国特許出願第１０／２８６，０１７号（これは、２００２年１１月１日に出願された）、第６０／４６７，６５０号（これは、２００３年５月２日に出願された）、第６０／４６７，８１１号（これは、２００３年５月２日に出願された）、第１０／４４０，３４９号（これは、２００３年５月１５日に出願された）、第１０／６４６，３４８号（これは、２００３年８月２２日に出願された）（これらの内容は、その全体について、本明細書中で参考として援用されている）で記載された複素環化合物から調製できる。
【００４０】
第三局面に従った実施態様Ｎでは、本発明の化合物を製造するのに使用されるいくつかの出発物質は、構造式（ＩＩＩ）に従う：
Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ２   （ＩＩＩ）
ここで、Ａ、ＢおよびＣは、先に定義したとおりである。構造式（ＩＩＩ）を有する化合物は、例えば、ハロゲン化２，２−ジハロ−２−（ジアルコキシホスホニル）アセチルまたは塩化２−（アルキルオキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のいずれかで処理されて、対応するアセトアミドを形成する。あるいは、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物は、４−ブロモメチル−５−アルキル−１，３−ジオキソール−２−オンで処理されて、対応するＮ−［（５−アルキル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アニリンが提供される。必要に応じて、このアセトアミドまたはアニリンは、さらに、ハロゲン化ジハロアセチルで処理でき、構造式（Ｉ）のプロドラッグが形成される。
【００４１】
第三局面に従った実施態様Ｎ１では、本発明のプロドラッグ部分は、例えば、環Ｃを含むアセトアミド中間体に予め取り込まれ得る。一例では、このような中間体は、アルキニル基を含み、これは、環Ａを含む別の中間体と併用される。例えば、環Ｂを形成する［３＋２］シクロ付加反応において、組み合わせされるとき、本発明のプロドラッグ化合物が形成される。
【００４２】
第一局面に従った実施態様Ｏでは、式（Ｖ）〜（Ｘ）を有するプロドラッグは、ＨＣＶ感染を治療するのに有用である。これらには、以下の化合物、あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドが挙げられる：
【００４３】
【化２５】
2007530582.tif 000011
ここで：
Ｄ、ＥおよびＦは、それぞれ、互いに別個に、Ｎ、ＯおよびＣＨから選択されるが、但し、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも２個は、ＣＨ以外のものであり、そしてＤおよびＥは、両方共に同時にＯになることはない。
【００４４】
Ｒ２およびＲ６は、Ｒ２０であり、それぞれ、互いに別個に、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、メチル、低級ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、５員または６員シクロヘテロアルキル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、置換Ｎ−ピペラジニル、４−（Ｎ−ピペラジニル）−Ｎ−ピペラジニル、４−アミノ−Ｎ−ピペラジニル、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ、低級アルキルチオ、メチルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級ハロアルキルオキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、フェニル、アリールアルキル、ベンジル、アリールオキシ、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、５員または６員ヘテロアリール、低級アルキルオキシカルボニル、スルファモイルおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、Ｌは、−（ＣＨ２）１〜３−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−であり、そしてＲ１４は、５員または６員シクロヘテロアルキルまたはＮ−モルホリニルである；そして
各個々のＸ、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである。いくつかの実施態様では、Ｄは、Ｏであり、Ｅは、Ｎであり、そしてＦは、ＣＨであるか、またはＤは、Ｎであり、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、ＣＨである。
【００４５】
実施態様Ｐでは、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供する：
【００４６】
【化２６】
2007530582.tif 000012
ここで、Ｒ２およびＲ６は、Ｒ２０であり、それぞれ、互いに別個に、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、メチル、低級ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、５員または６員シクロヘテロアルキル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、置換Ｎ−ピペラジニル、４−（Ｎ−ピペラジニル）−Ｎ−ピペラジニル、４−アミノ−Ｎ−ピペラジニル、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ、低級アルキルチオ、メチルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級ハロアルキルオキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、フェニル、アリールアルキル、ベンジル、アリールオキシ、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、５員または６員ヘテロアリール、低級アルキルオキシカルボニル、スルファモイルおよび−Ｌ−Ｒ１４からなる群から選択され、ここで、Ｌは、−（ＣＨ２）１〜３−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−であり、そしてＲ１４は、５員または６員シクロヘテロアルキルまたはＮ−モルホリニルである；
Ｘ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ポリ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは糖部分であるか、またはＸ１は、置換または非置換テトラヒドロピランまたは６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオール、ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−５，７−ジオールまたは５，７−ジヒドロキシ−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−オン、または６−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オンである。いくつかの実施態様では、Ｘ１は、以下の構造の１つである：
【００４７】
【化２７】
2007530582.tif 000013
ここで、Ｒ５０、Ｒ６０およびＲ７０は、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、アシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、第三級ブチルジメチルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル、水素、または−Ｓｉ（Ｒ１００）３であり、ここで、各Ｒ１００は、同一または異なり、そしてＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ０〜Ｃ６アルキルアリールである；Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メチルまたは水素である；そしてＲ９０は、−Ｈ、またはいずれかのアルキル鎖またはアリール基または置換アリール基である。例えば、Ｒ５０、Ｒ６０およびＲ７０は、別個に、
【００４８】
【化２８】
2007530582.tif 000014
であり、
Ｒ８０は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；そして
Ｒ９０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは置換アリールである。例えば、Ｘ１は、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシまたはポリエチレングリコールであり得る。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロからなる群から選択される。
【００４９】
（定義）
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される：
「糖部分」とは、一般組成（ＣＨ２Ｏ）ｎを有する任意の置換または非置換糖類およびそれらの単純な誘導体である。例えば、糖部分は、任意の天然に存在する単糖類であり、これには、（ＣＨ２Ｏ）６またはＣ６Ｈ１２Ｏ６分子（例えば、アルドース（例えば、Ｄ−グルコース）およびケトース（例えば、Ｄ−フルクトース）が挙げられるが、これらに限定されない。糖部分には、また、天然に存在する二糖類が挙げられ、これらは、２種の単糖類２（（ＣＨ２Ｏ）６）からＨ２Ｏ分子を差し引いてＣ１２Ｈ２２Ｏ１１を得ることから、化学的または酵素的に形成される。例えば、糖部分には、ラクトース（乳糖）、マルトース（麦芽糖）およびスクロース（ショ糖）が挙げられる。糖部分はまた、環状の糖（例えば、グルコース、α−Ｄ−グルコースおよび／またはそのアノマー形状であるβ−Ｄ−グルコース、フルクトース、フルクトースの５員環形状およびフルクトースの６員環ピラノース形状を含む。さらに、糖部分は、少なくとも１個のヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されたテトラヒドロピラニルオキシ基を含む。例えば、糖部分は、置換または非置換テトラヒドロピランまたは６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオール、ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−５，７−ジオールまたは５，７−ジヒドロキシ−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−オン、６−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オン、または以下の構造のいずれかを含む：
【００５０】
【化２９】
2007530582.tif 000015
ここで、Ｒ５０、Ｒ６０およびＲ７０は、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、アシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、第三級ブチルジメチルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル、水素、または−Ｓｉ（Ｒ１００）３であり、ここで、各Ｒ１００は、同一または異なり、そしてＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ０〜Ｃ６アルキルアリールである；Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メチルまたは水素である；そしてＲ９０は、−Ｈ、またはいずれかのアルキル鎖またはアリール基または置換アリール基である。
【００５１】
例えば、Ｒ５０、Ｒ６０およびＲ７０は、別個に、
【００５２】
【化３０】
2007530582.tif 000016
であり、
Ｒ８０は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；そして
Ｒ９０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００５３】
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で、分岐、直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
「アルキル」との用語は、具体的には、任意の飽和度または飽和レベルを有する基（すなわち、炭素−炭素単結合だけを有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を有する基）を含むと解釈される。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」との表現が使用される。好ましくは、アルキル基は、１個〜１５個の炭素原子を含有し（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、さらに好ましくは、１個〜１０個の原子を含有し（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、さらにより好ましくは、１個〜６個の原子を含有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは低級アルキル）。
【００５５】
「アルカニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和の分岐、直鎖または環状のアルキルラジカルを意味する。典型的なアルカニルには、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（第二級ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
「アルケニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の、分岐、直鎖または環状のアルキルラジカルを意味する。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル）；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「アルキニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和で分岐、直鎖または環状のアルキルラジカルを意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アルキルジイル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の異なる炭素原子の各々から１個の水素原子を除去するか親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から２個の炭素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で分岐、直鎖または環状の二価炭化水素基を意味する。その２個の一価ラジカル中心または二価ラジカル中心の各原子価は、同一または異なる原子と結合を形成できる。典型的なアルキルジル基には、メタンジイル；エチルジイル（例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル）；プロピルジイル（例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２、２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイル等）；ブチルジイル（例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１、４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１、４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１、４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１、４−ジイル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカニルジル」、「アルケニルジル」および／または「アルキニルジル」との術語が使用される。２個の原子価が同じ炭素原子上にあることを特に意図している場合、「アルキリデン」との術語が使用される。好ましい実施態様では、このアルキルジル基は、１個〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジル）。また、そのラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジル基（例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１、４−ジイル（ブタン）など（これらはまた、以下で定義するアルキレノとも呼ばれている））も、好ましい。
【００５９】
「アルキレノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の末端炭素原子の各々から１個の水素原子を除去することにより誘導された２個の末端一価ラジカル中心を有する直鎖の飽和または不飽和アルキルジル基を意味する。特定のアルキレノ中の二重結合または三重結合の位置は、もし存在するなら、鍵括弧で示されている。典型的なアルキレノ基には、メタノ；エタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ（例えば、プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノ等）；ブチレノ（例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカノ」、「アルケノ」および／または「アルキノ」との術語が使用される。好ましい実施態様では、このアルキレノ基は、（Ｃ１〜Ｃ６）または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレノである。直鎖の飽和アルカノ基（例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなど）もまた、好ましい。
【００６０】
「アルコキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−ＯＲのラジカルを意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルコキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシのラジカルを意味し、ここで、アルコキシは、本明細書中で記述したとおりである。
【００６２】
「アルキルチオ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−ＳＲのラジカルを意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。アルキルチオ基の代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６個〜２０個の原子を含有し（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、さらに好ましくは、６個〜１５個の原子を含有し（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、さらにより好ましくは、６個〜１０個の原子を含有する（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは低級アリール）。
【００６４】
「アリールアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリール基（これは、本明細書中で定義されている）で置き換えた非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカリル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルとの術語が使用される。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、そしてアリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールである）、さらに好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そしてアリール部分は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである）、さらにより好ましくは、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリールアルキルである（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、そしてアリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである）。
【００６５】
「アリールオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｏ−アリールのラジカルを意味し、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６６】
「アリールアルキルオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｏ−アリールアルキルのラジカルを意味し、ここで、アリールアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６７】
「アリールオキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールのラジカルを意味し、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６８】
「カルバモイル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”のラジカルを意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義されている）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキル環（これらは、本明細書中で定義されている）を形成し、これは、必要に応じて、１個〜４個の同一または異なる追加ヘテロ原子を含み得、この追加ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される。
【００６９】
「シクロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、飽和または不飽和環状アルキルラジカル（これは、本明細書中で定義されている）を意味する。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロアルカニル」、「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」との術語が使用される。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロアルキル基は、３個〜１０個の環原子を含有し（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、さらに好ましくは、３個〜７個の環原子を含有する（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。シクロアルキル基には、また、多環式基（例えば、アダマンタンなどがあるが、これに限定されない）が挙げられる。
【００７０】
「シクロヘテロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、１個またはそれ以上の炭素原子（または必要に応じて、任意の会合した水素原子）を同一または異なるヘテロ原子で別個に置き換えた飽和または不飽和環状アルキルラジカルを意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」との術語が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロヘテロアルキル基は、３個〜１０個の環原子を含有し（３員〜１０員シクロヘテロアルキル）、さらに好ましくは、５個〜７個の環原子を含有する（５員〜７員シクロヘテロアルキル）。
【００７１】
シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子（例えば、窒素原子）にて、低級アルキル基で置換され得る。特定の例としては、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニルおよびＮ−メチル−ピロリジニルが「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して、その分子の残部に結合され得る。
【００７２】
本明細書中で使用する「複素環」との用語は、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは親ヘテロ芳香族環系を意味する。複素環には、例えば、飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ原子環系が挙げられる。
【００７３】
「ジアルキルアミノ」または「モノアルキルアミノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、それぞれ、式−ＮＲＲおよび−ＮＨＲのラジカルを意味し、ここで、各Ｒは、それぞれ、互いに別個に、アルキルおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）からなる群から選択される。ジアルキルアミノ基の代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。モノアルキルアミノ基の代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードラジカルを意味する。
【００７５】
「ハロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の１個またはそれ以上をハロ基で置き換えたアルキル基（これは、本明細書中で定義した）を意味する。「ハロアルキル」との用語は、具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからパーハロアルキルまでを含むことを意味する。ハロアルキルを置換するハロ基は、同一である得るか、またはそれらは、異なり得る。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」との表現は、１−フルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【００７６】
「ハロアルキルオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｏ−ハロアルキルの基を意味し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中で定義されている。
【００７７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジル」および「ヘテロアルキレノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、それぞれ、その炭素原子の１個またはそれ以上（および必要に応じて、任意の会合した水素原子）をそれぞれ別個に同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えたアルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジル基およびアルキレノ基を意味する。これらの炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子および／またはヘテロ芳香族基には、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓｉ、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−など、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。これらのヘテロ原子またはヘテロ原子基は、これらのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれかの内部位置に配置され得る。このようなヘテロアルキル基、ヘテロアルカニル基、ヘテロアルケニル基および／またはヘテロアルキニル基の例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ＝ＣＨが挙げられる。ヘテロアルキルジルおよびヘテロアルキレノについては、そのヘテロ原子またはヘテロ原子基はまた、いずれかまたは両方の鎖末端を占めることができる。このような基については、その基の配向は、暗示されない。
【００７８】
「ヘテロアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このヘテロアリール基は、５個〜２０個の環原子を含有し（５員〜２０員ヘテロアリール）、さらに好ましくは、５個〜１０個の環原子を含有する（５員〜１０員ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリール基には、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンから誘導したものがある。
【００７９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をヘテロアリール基で置き換えた非環式アルキル基を意味する。特定アルキル部分が意図されている場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルとの術語が使用される。好ましい実施態様では、このヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員ヘテロアリールアルキルである（例えば、このヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ６）であり、そのヘテロアリール部分は、５〜１５員ヘテロアリールである）。特に好ましい実施態様では、このヘテロアリールアルキルは、６〜１３員ヘテロアリールアルキルである（例えば、このヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ３）であり、そのヘテロアリール部分は、５〜１０員ヘテロアリールである）。
【００８０】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和で環式または多環式の環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等）が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「親ヘテロ芳香環系」とは、１個またはそれ以上の炭素原子（および必要に応じて、任意の会合した水素原子）をそれぞれ別個に同一または異なるヘテロ原子で置き換えた親芳香環系を意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親芳香環系」の定義には、特に、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどが挙げられる。典型的な親ヘテロ芳香環系には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「薬学的に受容可能な塩」とは、対イオンと共に製造される本発明の化合物の塩であって、当該技術分野にて医薬品用途に一般に受容可能でありかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる：（１）酸付加塩であって、これは、以下の酸で形成される：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；または（２）親化合物エーテル中に存在している酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えるか有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位したときに形成される塩。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）および有機酸（例えば、グルクロン酸およびガラクツロン酸）の塩も、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、、１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。
【００８３】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、ヒト用途に受容可能な希釈剤、補助剤、賦形剤またはキャリアを意味する。
【００８４】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合したとき、その官能基の反応性を遮蔽、低下または阻止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の仮定において望ましいときに、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら，，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹで見られる。代表的なアミノ保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、第三級ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、そのヒドロキシル基がアシル化（例えば、メチルおよびエチルエステル、アセテートまたはプロピオネート基またはグリコールエステル）またはアルキル化されたもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルだけでなく、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「プロ基」とは、活性薬剤内の官能基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下にて開裂可能な結合を介して、この薬剤の官能基に結合される。それゆえ、プロ基は、特定の使用条件下にて官能基を放出するように開裂するプロ部分の一部である。特定の例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。種々のホスホネート、エステルおよびジオキソレノンプロ基およびそれらの使用は、本明細書中で記述されている。
【００８６】
「置換」とは、特定の基またはラジカルを修飾するように使用されるとき、特定の基またはラジカルの１個またはそれ以上を、それぞれ、互いに別個に、同一または異なる置換基で置き換えたことを意味する。特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；各Ｒｂは、別個に、水素またはＲａである；そして各Ｒｃは、別個に、Ｒｂであるか、あるいは、２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキルを形成し、該シクロヘテロアルキルは、必要に応じて、１個〜４個の同一または異なる追加ヘテロ原子を含み得、該追加ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される。特定の例としては、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００８７】
同様に、特定の基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、以下で置換された−Ｒａが挙げられるが、これらに限定されない：Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ハロ、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−Ｒｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであって、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義したとおりである。不飽和炭素原子を置換する追加置換基には、前述の部分の１個で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル部分がある。
【００８８】
ヘテロアルキル基およびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するのに有用な置換基には、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義したとおりである。
【００８９】
他の特定の基または原子を置換するのに有用な上記リストからの置換基は、当業者に明らかである。
【００９０】
特定の基を置換するのに使用される置換基は、さらに、典型的には、上で特定した種々の基から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる基で置換できる。
【００９１】
「スルファモイル」は、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”のラジカルを意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルまたはシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキル環（これらは、本明細書中で定義した）を形成し、これは、必要に応じて、１個〜４個の同一または異なる追加ヘテロ原子を含み、該追加ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される。
【００９２】
本発明のプロドラッグのいくつかの例は、表１〜１３で提供されている。これらの例は、単に、本発明のいくつかの実施態様を例示するために供されており、決して、本発明の範囲を限定するものではない。また、本発明には、本明細書中で記述されたプロドラッグの種々のレギオ異性体およびヒドロ異性体（構造式（Ｉ）〜（ＸＩ）および表１〜１３のプロドラッグの種々のレギオ異性体およびヒドロ異性体を含めて）が含まれる。
【００９３】
（表１）
【００９４】
【化３１】
2007530582.tif 000017
【００９５】
【化３２】
2007530582.tif 000018
【００９６】
【化３３】
2007530582.tif 000019
【００９７】
【化３４】
2007530582.tif 000020
【００９８】
【化３５】
2007530582.tif 000021
【００９９】
【化３６】
2007530582.tif 000022
【０１００】
【化３７】
2007530582.tif 000023
【０１０１】
【化３８】
2007530582.tif 000024
【０１０２】
【化３９】
2007530582.tif 000025
【０１０３】
【化４０】
2007530582.tif 000026
【０１０４】
【化４１】
2007530582.tif 000027
【０１０５】
【化４２】
2007530582.tif 000028
【０１０６】
【化４３】
2007530582.tif 000029
（表２）
【０１０７】
【化４４】
2007530582.tif 000030
【０１０８】
【化４５】
2007530582.tif 000031
【０１０９】
【化４６】
2007530582.tif 000032
【０１１０】
【化４７】
2007530582.tif 000033
＊は、Ｒ１０が、窒素原子に隣接した窒素原子に結合するとき、メチルであり、それ以外は、水素であることを示す。
【０１１１】
当業者は、さらに、本明細書中で記述されたプロ基（すなわち、−Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＣＨＸ２）が、第一級アミンまたは第一級スルホンアミドを有する任意の治療薬と組み合わされて、その治療薬のプロドラッグを提供し得ることを理解する。従って、構造式（ＩＶ）に従った化合物もまた、本明細書中で提供される：
【０１１２】
【化４８】
2007530582.tif 000034
ここで、Ｒ１１およびＸは、上で定義したとおりであり、そしてＶ−Ｎは、第一級アミン含有治療薬または第一級スルホンアミド含有治療薬であり、ここで、このアミンの水素原子の１個は、−Ｒ１１で置き換えられており、そして他の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＸ２で置き換えられている。このような治療薬（すなわち、Ｖ−ＮＨ２、Ｖ−ＳＯ２ＮＨ２）の多くは、当該技術分野で公知であり、これらには、アバカビル、アカデシン、アセジアスルホン、アミロライド、アミノレックス、シサプリド、メトクロプラミド、メキシレチン、パミドロン酸、プラミペキソール、プラゾシン、プロカインアミド、ジメトキシフェネチルアミン、アレタミン（ａｌｅｔａｍｉｎｅ）、アンフェタミン、アスパルテーム、クロルテルミン、ドーパミン、Ｌ−Ｄｏｐａ、エトリプタミン、メチルドーパミン、ノルエピネフリン、ノルエピネフリン、エンビロキシム、トリアムテレン、ピペデミン（ｐｉｐｅｄｅｍｉｃ）酸、チレオ（ｔｙｌｅｎｏ）、エピルビル（ｅｐｉｒｖｉｒ）、ラムビジン、ジドビドン（ｚｉｄｏｖｕｄｏｎｅ）、シプロ、シプロフルキサビル（ｃｉｐｒｏｆｌｕｘａｖｉｒ）、ガンタボル（ｇａｎｔａｖｏｌ）、ガントリシン、サルメテロール、および類似の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。現発明で使用され得る他の治療薬（すなわち、Ｖ−ＮＨ２、Ｖ−ＳＯ２ＮＨ２）は、当業者に明らかである。
【０１１３】
（使用および投与）
ＨＣＶ複製を阻害するそれらの能力のために、本発明のプロドラッグおよび／または組成物は、種々の状況で使用され得る。例えば、本発明のプロドラッグは、インビトロアッセイでコントロールとして使用され得、更なる幾分強力な抗ＨＣＶプロドラッグを同定し得る。別の例として、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、臨床的な設定における保存剤または殺菌剤として使用され得、医学的装置および供給物がＨＣＶウイルスに感染することを防ぐ。この状況において使用されるとき、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、その装置に塗布され得、そのプロドラッグの代謝的な活性な薬剤について測定されたＩＣ５０の、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、またはそれ以上に濃い濃度で感染を防ぎ得る。
【０１１４】
特定の実施態様では、これらのプロドラッグおよび／または組成物は、移植のための臓器を「殺菌」するのに使用できる。例えば、移植のために準備されている肝臓またはその一部は、その臓器をレシピエントに移植する前に、本発明の阻害性プロドラッグを含有する溶液で灌流できる。この方法は、肝臓移植手術／療法に続いたＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染の発生率を下げるために、ラムビジン（３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）、Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢ（登録商標））を使って成功することが証明されている。極めて興味深いことに、このような灌流療法は、ＨＢＶ感染（ＨＢＶ−）のない肝臓レシピエントが、ＨＢＶ＋のドナーから受けた肝臓に由来のＨＢＶと接触することから保護するだけでなく、ＨＢＶ＋のレシピエントに移植されたＨＢＶ−のドナーに由来の肝臓をＨＢＶによる攻撃から保護する。本発明のプロドラッグは、肝臓または臓器移植前に、類似の様式で使用され得る。
【０１１５】
本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、動物およびヒトにおけるＨＣＶ感染の処置および／または防止において具体的な用途を見出す。この状況において、このプロドラッグは、それ自体で投与されるが、代表的には、薬学的組成物の形態で処方および投与される。正確な組成は、とりわけ、投与方法に依存し、そして、これは当業者にとって明らかである。広範な種々の適切な薬学的組成物が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，２００１に記載されている。
【０１１６】
経口投与について適切な処方物は、以下からなり得る：（ａ）液状溶液（例えば、希釈物（例えば、水、生理食塩水、またはＰＥＧ４００）に懸濁された有効量のプロドラッグ）；（ｂ）カプセル、サシェ、または錠剤（これらの各々は、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、予め決定された量の活性成分を含む）；（ｃ）適切な液体の懸濁物；および（ｄ）適切な乳濁液。錠剤形態としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微晶質性セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素、崩壊剤、および薬学的適合性のあるキャリアのうちから１以上を含み得る。トローチ錠（Ｌｏｚｅｎｇｅ）形態としては、香味料（例えば、スクロース）中の活性成分、ならびに、不活性基材（例えば、ゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース乳濁液およびアラビアゴム乳濁液、ゲルなど）中に活性成分を含む香錠が挙げられ、これらは、その活性成分に加え、当該分野で公知のキャリアを含む。
【０１１７】
単独または他の適切な成分と組み合わせて、選択したプロドラッグを、エアロゾル処方物中に製作し得る（すなわち、これらの化合物は、噴霧され得る。）これらの処方物は、吸入を介して投与され得る。エアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような圧縮した適切な噴霧体で加圧され得る。
【０１１８】
直腸投与に適切な処方物としては、例えば、坐剤が挙げられ、この坐剤は、坐剤用基材を用いたパッケージされた核酸からなる。適切な坐剤用基材としては、天然または合成のトリグリセリンまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。さらに、選択したプロドラッグと機材との組合せ物からなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。この基材は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン系炭化水素が挙げられる。
【０１１９】
非経口投与（例えば、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ）（関節内（ｉｎ  ｔｈｅ  ｊｏｉｎｔｓ））経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹膜内経路、および皮下経路）にとって適切な処方物としては、水性および非水性の、等張性滅菌注射溶液（これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含み、これらは、その処方物を意図するレシピエントの血液と等張性の処方物を与える）、ならびに水性および非水性の、滅菌懸濁物（これは、懸濁剤、溶解剤、濃化剤、安定化剤、および保存剤を含み得る）が挙げられる。本発明の実施において、組成物は、静脈内注入により、経口的に、局所的に、腹膜内に、嚢内に、または包膜内に、投与され得る。非経口投与、経口投与、皮下投与および静脈内投与が、投与の好ましい方法である。適当な溶液処方の特定の例は、水中にて、約０．５〜１００ｍｇ／ｍｌのプロドラッグおよび約１０００ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコールを含有し得る。適当な溶液処方の他の特定の例は、水中にて、約０．５〜１００ｍｇ／ｍｌのプロドラッグおよび約８００〜１０００ｍｇ／ｍｌのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含有し得る。
【０１２０】
適当な懸濁液処方の特定の例は、水中にて、約０．５〜３０ｍｇ／ｍｌのプロドラッグおよび以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の賦形剤を含有し得る：約２００ｍｇ／ｍｌのエタノール、約１０００ｍｇ／ｍｌの植物油（例えば、トウモロコシ油）、約６００〜１０００ｍｇ／ｍｌのフルーツジュース（例えば、グレープジュース）、約４００〜８００ｍｇ／ｍｌのミルク、約０．１ｍｇ／ｍｌのカルボキシメチルセルロース（または微結晶セルロース）、約０．５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール（またはベンジルアルコールと塩化ベンザルコニウムとの組み合わせ）および約４０〜５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７）（例えば、リン酸緩衝液、酢酸塩緩衝液またはクエン酸塩緩衝液、あるいは、この緩衝液に代えて、５％デキストロースが使用され得る）
リポソーム懸濁液処方の特定の例は、水中にて、約０．５〜３０ｍｇ／ｍｌのプロドラッグ、約１００〜２００ｍｇ／ｍｌのレシチン（または他のリン脂質またはリン脂質混合物）および必要に応じて、約５ｍｇ／ｍｌのコレステロールを含有し得る。プロドラッグの皮下投与には、１００ｍｇ／ｍｌのレシチンと共に水中の５ｍｇ／ｍｌのプロドラッグおよび１００ｍｇ／ｍｌのレシチンと共に水中の５ｍｇ／ｍｌのプロドラッグおよび５ｍｇ／ｍｌのコレステロールを含有するリポソーム懸濁液は、良好な結果をもたらす。この処方は、本発明の他のプロドラッグに使用され得る。
【０１２１】
プロドラッグの処方は、単位用量または複数用量の密閉した容器（例えば、アンプルおよびバイアル）で提供され得る。注射溶液および懸濁物は、上述した種類の滅菌した、粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１２２】
その薬学的調製物は、好ましくは、単位用量形態である。このような形態において、この調製物は、適切量のプロドラッグを含む単位用量に部分的に分割される。この単位用量形態は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、別々の量の調製物を含む（例えば、パケット単位の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末）。また、この単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤、自体であり得るか、または、これは、パッケージ形態中の適当な数のいずれかであり得る。この組成物も、所望される場合、以下で詳細に述べる他の適合性の治療剤を含み得る。
【０１２３】
ＨＣＶ感染の処置のための治療用途において、本発明の薬学的方法において使用されるプロドラッグは、治療上の利益を達成するのに適切な投与レベルで、ＨＣＶであると診断された患者に投与される。治療上の利益によって意味することころは、プロドラッグの投与によって、経時的に患者における有益な効果が生じることである。例えば、治療上の利益は、その患者におけるＨＣＶ力価またはＨＣＶ負荷量が、低減されるかまたは増大を停止するときに達成される。この治療上の利益はまた、プロトラッグの投与によって、その患者におけるＨＣＶの力価または負荷量に関わらず、器官の損傷または他の有害な症状（代表的には、ＨＣＶ感染に付随する）の発生が遅延されるかまたは完全に停止される場合に達成される。
【０１２４】
本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物はまた、ＨＣＶ感染が発症する危険性のある患者において、またはそれまでにＨＣＶに曝露された患者において、予防的に投与され、ＨＣＶの感染の発症を防ぎ得る。例えば、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、ＨＣＶ患者と働いているときに針を過って刺してしまった病院勤務者に投与され得、ＨＣＶ感染を発症する危険性を低減し得るか、またはその危険性を完全に避け得る。
【０１２５】
ヒトに対する投与にとって適切な初期投与量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定され得る。例えば、初期投与量は、インビトロアッセイで測定されるような、投与されるプロドラッグの特定の代謝的に活性な薬剤のＩＣ５０を含む血清濃度を達成するように処方され得る。あるいは、ヒトに対する初期投与量は、ＨＣＶ感染の動物モデルにおいて有効であることが見出されている投与量に基づき得る。適切なモデルシステムは、例えば、Ｍｕｃｈｍｏｒｅ、２００１、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８３：８６−９３  ａｎｄ  Ｌａｎｆｏｒｄ  ＆  Ｂｉｇｇｅｒ、２００２、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２９３：１−９およびそこで引用された参考文献に記載されている。１つの例として、初期投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。しかし、これらの用量は、処置されるその状態の重篤度、および使用されるプロドラッグに依存して変化される。投与量のサイズはまた、特定の患者における特定のプロドラッグの投与に伴う、なんらかの有害な副作用の存在、性質、およびその程度によって、決定付けられる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲である。一般的に、そのプロドラッグの最適用量未満の低投与量で処置は開始される。その後、その投与量は、環境下で最適な効果が達成されるまで僅かな量ずつ増大される。簡便性のため、その１日の総用量は、所望される場合、分与され得、そして、その日の間に分けて投与される。
【０１２６】
（併用療法）
本発明の特定の実施形態において、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法において使用され得る。本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは、相乗的に、作用し得る。本発明のプロドラッグおよび／またはその組成物は、他の治療剤の投与と同時に投与され得るか、または他の治療剤の投与の前またはその後に投与され得る。
【０１２７】
１つの実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、ＨＣＶの治療で有効であることが知られている他の抗ウイルス剤または他の療法との併用療法において使用され得る。特定の例として、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）のような公知の抗ウイルス剤と併用され得る（例えば、米国特許第４，５３０，９０１号を参照）。別の特定の例として、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物はまた、以下のいずれかで記載された１種またはそれ以上の化合物と組み合わせて、投与され得る：米国特許第６，１４３，７１５号；米国特許第６，３２３，１８０号；米国特許第６，３２９，３７９号；米国特許第６，３２９，４１７号；米国特許第６，４１０，５３１号；米国特許第６，４２０，３８０号；および米国特許第６，４４８，２８１号。
【０１２８】
さらに別の特定の例として、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、インターフェロン（例えば、a−インターフェロン、β−インターフェロンおよび／またはγ−インターフェロン）と併用され得る。これらのインターフェロンは、未変性であり得るか、またはポリエチレングリコールのような部分で変性され得る（ペギル化インターフェロン）。多くの適当な非ペギル化およびペギル化インターフェロンは、市販されており、これらには、限定ではなく例として、組換えインターフェロン  アルファ−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から市販されているＩｎｔｒｏｎ−Ａ  インターフェロン）、組換えインターフェロン  アルファ−２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から市販されているＲｏｆｅｒｏｎ  インターフェロン）、組換えインターフェロン  アルファ−２Ｃ（例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，Ｃｏｎｎ．から市販されているＢｅｒｏｆｏｒ  アルファ２  インターフェロン）、インターフェロン  アルファ−ｎ１、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド（例えば、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａｎから市販されているＳｕｍｉｆｅｒｏｎ、またはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから市販されているＷｅｌｌｆｅｒｏｎ  インターフェロン  アルファ−ｎ１（ＩＮＳ））、またはコンセンサスアルファインターフェロン（例えば、  ｓｕｃｈ  ａｓ  ｔｈｏｓｅ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｉｎ  米国特許第４，８９７，４７１号および第４，６９５，６２３号（特に、それらの実施例７，８または９）で記載されているもの、およびＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．から市販されている特定の製品）、またはインターフェロン  アルファ−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより製造されＰｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．，Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．からＡｌｆｅｒｏｎの商品名で市販されている天然アルファインターフェロンの混合物）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．からＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ  Ａの商品名で市販されているペギル化インターフェロン−２ｂおよびＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｔｒａｄｅｎａｍｅ  Ｐｅｇａｓｙｓから市販されているペギル化インターフェロン−２ａが挙げられる。
【０１２９】
さらに他の特定の例として、本発明のプロドラッグおよび／またはそれらの組成物は、リボビリンおよびインターフェロンの両方と組み合わせて、投与され得る。
【０１３０】
（合成方法）
本発明のプロドラッグは、図１〜３６で図示した合成方法により、得られる。図１〜３６において、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、本明細書中の構造式について先に定義したとおりであることが理解できるはずである。
【０１３１】
本発明のプロドラッグおよびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法により調製できる（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；Ｌａｒｏｃｋ  「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５を参照）。本明細書中で記述された化合物および／または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記載されているか、または当業者に容易に明らかとなるか、いずれかである。従って、本明細書中で提示された合成方法および方策は、全てを含むものではなく、むしろ例示である。
【０１３２】
以下の一般方法は、例示であることを意味することが理解できるはずである。例えば、記述された合成経路は、イソオキサゾール「Ｂ」環に集中している。しかしながら、本明細書全体にわたって記述されているように、当業者は、イソオキサゾール「Ｂ」環に代えて、複素環を使用できる。さらに、図面で利用されている置換基は、本明細書全体にわたって記述されているものに対応している。置換基の操作および選択は、当業者の知見の範囲内である。
【０１３３】
構造式（ＶＩ）に従った置換ジフェニルイソキサゾールまたは構造式（ＶＩＩＩ）に従ったフェニル−ピリジルイソキサゾール（いずれかの場合、ＤがＮであるとき、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、−ＣＨ−である）を合成する１方法は、図１で提供されている。図１を参照して、塩基性条件下にて、エチニル（ヘテロ）芳香族化合物２０１を塩化２，２−ジハロ−２−（二置換オキシホスホニル）アセチル２０３と縮合すると、Ｎ−置換−エチニル（ヘテロ）芳香族化合物２０５が得られる。塩基性条件下にて、２０５を塩化２，６−二置換−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル２０７で処理すると、ホスホン酸エステル含有３，５−二置換イソキサゾール２０９が得られ、これは、必要に応じて、臭化トリメチルシリルで脱エステル化され得、ホスホン酸含有３，５−二置換イソキサゾール２１１が生じる。
【０１３４】
構造式（ＶＩ）に従った置換ジフェニルイソキサゾールまたは構造式（ＶＩＩＩ）に従った（いずれかの場合、ＤがＮであるとき、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、−ＣＨ−である）を合成する種々の方法は、図２で提供されている。図２を参照して、塩基性条件下にて、３，５−二置換イソキサゾール３０１を塩化２，２−ジハロ−２−（二置換オキシホスホニル）アセチル２０３と縮合すると、ホスホン酸エステル含有３，５−二置換イソキサゾール２０９が得られる。必要に応じて、２０９を臭化トリメチルシリルで処理すると、ホスホン酸含有３，５−二置換イソキサゾール２１１が得られる。３０１および類似の化合物の調製は、当該技術分野で公知であり、そして米国特許出願第１０／６４６，３４８号（これは、２００３年８月２２日に出願された）、米国特許出願第１０／２８６，０１７号（これは、２００２年１１月１日に出願された）および第１０／４４０，３４９号（これは、２００３年５月１５日に出願された）、ＷＯ  ０４／０１８４６３およびＷＯ  ０３／０４０１１２（これらの内容は、その全体について、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法により、調製できる。
【０１３５】
図２の合成方法の特定の例は、ジフェニルイソキサゾール４０５および４０７の調製について、図３で図示されている。４０１および類似の化合物の調製は、当該技術分野で公知であり、そして米国特許出願第１０／２８６，０１７号（これは、２００２年１１月１日に出願された）および第１０／４４０，３４９号（これは、２００３年５月１５日に出願された）、およびＷＯ  ０３／０４０１１２（これらの内容は、その全体について、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法により、調製できる。
【０１３６】
構造式（ＶＩ）に従った置換ジフェニルイソキサゾールまたは構造式（ＶＩＩＩ）に従ったフェニル−ピリジルイソキサゾール（いずれかの場合、ＤがＮであるとき、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、−ＣＨ−である）を合成する方法は、図４で提供されている。図４を参照して、塩基性条件下にて、エチニル（ヘテロ）芳香族化合物２０１を塩化２−（アルキルオキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル６０３と縮合すると、Ｎ−置換−エチニル（ヘテロ）芳香族化合物６０５が得られる。塩基性条件下にて、６０５を塩化２，６−二置換−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル２０７で処理すると、カルボン酸エステル含有３，５−二置換イソキサゾール６０９が得られる。
【０１３７】
構造式（ＶＩ）に従った置換ジフェニルイソキサゾールまたは構造式（ＶＩＩＩ）に従ったフェニル−ピリジルイソキサゾール（いずれかの場合、ＤがＮであるとき、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、−ＣＨ−である）を合成する別の方法は、図５で提供されている。図５を参照して、塩基性条件下にて、ジフェニル／ピリジルイソオキサゾール３０１を塩化２−（アルキルオキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル６０３と縮合すると、カルボン酸エステル含有３，５−二置換イソキサゾール７０５が得られる。
【０１３８】
図４の合成方法の特定の例は、ジフェニルイソオキサゾール８０９の調製について、図６で図示されている。
【０１３９】
図５の合成方法の特定の例は、フェニル−ピリジルイソオキサゾール５０５の調製について、図７で図示されている。図７を参照して、塩基性条件下にて、ピリジルイソオキサゾール５０１を塩化２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル５０３と縮合すると、カルボン酸エステル含有３，５−二置換イソキサゾール５０５が得られる。
【０１４０】
構造式（ＶＩ）に従った置換置換ジフェニルイソオキサゾール（ＤがＮであるとき、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、−ＣＨ−である）を合成するさらに別の方法は、図８Ｂで提供されている。図８Ｂを参照して、塩基性条件下にて、３，５−二置換イソオキサゾール４０１を４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン９０３と縮合すると（図８Ａを参照）、Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アニリン９０５が得られる。塩基性条件下にて、９０５を塩化ジクロロアセチルで処理すると、２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド９０７が得られる。
【０１４１】
図９Ａは、４−ブロモメチル−５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１００３（これは、２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド１００７の合成で有用である）を調製する方法を描写している。図９Ｂを参照して、塩基性条件下にて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−アミノフェニル）イソオキサゾール４０１を４−ブロモメチル−５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１００３と縮合すると、Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アニリン１００５が得られる。塩基性条件下にて、１００５を塩化ジクロロアセチルで処理すると、２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド１００７が得られる。
【０１４２】
構造式（ＶＩＩＩ）に従った置換フェニル−ピリジルイソオキサゾール（ＤがＮであるとき、Ｅは、Ｏであり、そしてＦは、−ＣＨ−である）を合成する方法は、図１０で提供されている。図１０を参照して、塩基性条件下にて、ピリジルイソオキサゾール５０１を４−ブロモメチル−５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１００３と縮合すると、Ｎ−［２’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソキサゾリル］４−ピリジル］−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アミン１１０５が得られる。塩基性条件下にて、１１０５を塩化ジクロアセチルで処理すると、２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］−２−ピリジル］−Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド１１０７が得られる。
【０１４３】
上記図１、４および６で描写された方法は、その反応順序において、ヒドロキシルアミンをヒドラジンで置き換えることにより、ピラゾールの合成に容易に適用され得る。さらに、当業者は、上記図１〜１０で描写されたイソオキサゾールレギオ異性体が、単に、２個の異なる芳香環の反応性官能基を交換することにより、合成され得ることを理解する。
【０１４４】
図１〜１０において、置換基Ｒ２およびＲ６（Ｒ２０）は、合成中に保護を必要とする反応性官能基を含み得る。適当な保護基の選択は、その官能基の種類および使用する合成方法に依存しており、そして当業者な明らかとなる。適当な保護基を選択する指針は、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ（上記）およびそこで引用された種々の他の参考文献で見られる。
【０１４５】
１，３−双極環化付加反応（これはまた、１，３−双極付加、［３＋２］環化または［３＋２］環化付加とも命名されている）のさらに他の指針は、「Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ａ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ），２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１−３３２  ｐａｇｅｓ（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ６  ａｎｄ  ７  ｏｎ［３＋２］ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  １，３−ｄｉｐｏｌａｒ  ａｄｄｉｔｉｏｎｓ，ｐｐ．２１１−２４８  ａｎｄ  ２４９−３００）；「１，３−Ｄｉｐｏｌａｒ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．５９，（Ｐａｄｗａ，Ａ．ａｎｄ  Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ），２００２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−９４０；「Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｎｏｖｅｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｏｒｓｓｅｌ，Ｋ．Ｂ．Ｇ．，１９８８，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−３３２；Ｂａｒｎｅｓ  ＆  Ｓｐｒｉｇｇｓ，１９４５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．６７：１３４；ａｎｄ  Ａｎｊａｎｅｙｕｌｕら、１９９５，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．５  ３４（１１）：９３３−９３８）で見られ得る。
【０１４６】
イソキサゾールを合成するさらに他の指針は、Ｍ．Ｓｕｔｈａｒｃｈａｎａｄｅｖｉ，Ｒ．Ｍｕｒｕｇａｎ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅｄｓ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｖｏｌ．３，ｐ．２２１；Ｒ．Ｇｒuｎａｇｅｒ，Ｐ，Ｖｉｔａ−Ｆｉｎｚｉ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４９，Ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ，Ｐａｒｔ  ｏｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；Ｋ．Ｂ．Ｇ．Ｔｏｒｓｓｅｌｌ，Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ，ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｙ−Ｙ．Ｋｕ，Ｔ．Ｇｒｉｅｍｅ，Ｐ．Ｓｈａｒｍａ，，Ｙ．−Ｍ．Ｐｕ，Ｐ．Ｒａｊｅ，Ｈ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｓ．Ｋｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３，４１８５；Ｖ．Ｇ．Ｄｅｓａｉ，Ｓ．Ｇ．Ｔｉｌｖｅ  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９９，２９，３０１７；Ｘ．Ｗｅｉ，Ｊ．Ｆａｎｇ，Ｙ．Ｈｕ，Ｈ．Ｈｕ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１２０５；Ｃ．Ｋａｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．Ｓｈｉｒａｉ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８１，１６，１４５；Ａ．Ｓ．Ｒ．Ａｎｊａｎｅｙｕｌｕ，Ｇ．Ｓ．Ｒａｎｉ，Ｋ．Ｇ．Ａｎｎａｐｕｒｎａ，Ｕ．Ｖ．  Ｍａｌｌａｖａｄｈａｎｉ，Ｙ．Ｌ．Ｎ．Ｍｕｒｔｈｙ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ  Ｂ，１９９５，３４，９３３；Ｒ．Ｐ．Ｂａｒｎｅｓ，Ａ．Ｓ．Ｓｐｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４５，６７，１３４；Ａ．Ａｌｂｅｒｏｌａ，Ｌ．Ｃａｌｖｏ，Ａ．Ｇ．Ｏｒｔｅｇａ，Ｍ．Ｌ．Ｓａｂａｄａ，Ｍ．Ｃ．Ｓａnｕｄｏ，Ｓ．Ｇ．Ｇｒａｎｄａ，Ｅ．Ｇ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５１，２６７５；Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｔａｎ，Ｋ．Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４７１３；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｚｈａｎｇ，Ｍ．Ｖ．Ｖｏｒｏｎｋｏｖ    Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６７８７；およびＪ．Ｂｏｈｒｉｓｃｈ，Ｍ．Ｐａｔｚｅｌ，Ｃ．Ｍｕｇｇｅ，Ｊ．Ｌｉｅｂｓｃｈｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１５３で見られ得る。ピラゾールを合成するさらに他の指針は、Ｊ．Ｅｌｇｕｅｒｏ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ．，Ｅｄｓ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６；Ｖｏｌ．３，ｐ．１で見られ得る。
【実施例】
【０１４７】
以下の実施例は、限定の目的ではなく、例示の目的で提供されている。当業者は、ほぼ類似の結果を得るために変更または修正できる種々の重要ではないパラメータを認識する。
【０１４８】
表１〜１３のプロドラッグは、以下で記述された方法または図１〜１６で図示された方法に従って、合成した。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００シリーズ融点装置を使用して得た。全ての融点は、補正していない。元素分析は、Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺにより、実行した。ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙシステムで得た。マイクロ波反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置で実行した。ＬＣ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ機器で実行した。そのＨＰＬＣ成分は、２５４ｎｍの波長で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器と連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎモジュールである。特定の薬剤を分析するのに使用された特定のＬＣ−ＭＳ方法は、各薬剤について、括弧で示され、以下で提供されている：
（方法Ｗ）
この方法は、３６分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．２５ｍＬ／分の流速および５〜８５％アセトニトリルの勾配で、２．１×２５０ｍｍの５μＭ  Ｃ−１８  Ａｌｔｉｍａ逆相カラム（Ａｌｌｔｅｃｈ）を使用した。この勾配を、次いで、０．５分間にわたって、１００％アセトニトリルに立ち上げ、そして１００％アセトニトリルで、３．５分間継続する。
【０１４９】
（方法Ｘ）
この方法は、１５分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．２５ｍＬ／分の流速および５〜８５％アセトニトリルの勾配で、２．１×２５０ｍｍの５μＭ  Ｃ−１８  Ａｌｔｉｍａ逆相カラム（Ａｌｌｔｅｃｈ）を使用した。この勾配を、次いで、０．５分間にわたって、１００％アセトニトリルに立ち上げ、そして１００％アセトニトリルで、２．５分間継続する。
【０１５０】
（方法Ｙ）
この方法は、１６分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．３ｍＬ／分の流速および１０〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×１５０ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０１５１】
（方法Ｙ１）
この方法は、１５分間にわたって、０．０５％ギ酸を含有する水を使って、０．３ｍＬ／分の流速および５〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×１５０ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、５分間継続する。
【０１５２】
（方法Ｚ）
この方法は、８分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．５ｍＬ／分の流速および５〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０１５３】
（方法Ａ）
ＬＣ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ｗａｔｅｒｓ    Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ機器で実行した。この方法は、１０分間にわたって、０．０５％ギ酸を含有する水を使って、０．３ｍＬ／分の流速および１０〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、８分間継続する。
【０１５４】
（方法Ｂ）
この方法は、５分間にわたって、０．０５％ギ酸を含有する水を使って、０．８ｍＬ／分の流速および５〜９５％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、９５％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０１５５】
（ホスホネート含有プロドラッグ）
本発明のホスホネート含有化合物（これは、プロドラッグとして、使用され得る）は、図１および２で描写された一般合成スキームを使用して、合成できる。ホスホネート含有プロドラッグの合成は、以下で提供されている。
【０１５６】
（２，２−ジクロロ−２−（ジエトキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミドの合成）
以下の合成記述の描写については、図１が参照され得る。図３は、その最終生成物を調製する代替合成スキームを示す。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、５０ｍＬ）中のジエチルホスホノ酢酸（５．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（３．７ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理した。その反応物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、真空下にて溶媒を除去して、ジエチルホスホノアセチルを得た。その酸塩化物に塩化スルフリル（９．６ｍＬ）を慎重に加えると、直ちに、気体が発生した。次いで、触媒量の塩化アルミニウムを加えた。その混合物を、８０℃で、３．５時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで、およそ１．３ｍｍＨｇで蒸留して、粘稠な無色液状物（３．９５ｇ、ｂ．ｐ．９５〜１１０℃）として、塩化２，２−ジクロロ−２−（ジエトキシホスホニル）アセチル（２０３、ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｅｔ）を得た。
【０１５７】
３−エチニルアニリン（２０１、ここで、Ｗ＝ＣＨ；１．６４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、２．５６ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、窒素下にて、４℃まで冷却し、そして塩化２，２−ジクロロ−２−（ジエトキシホスホニル）アセチル（２０３、ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｅｔ；３．９５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、撹拌しつつ、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を、１０％塩酸水溶液、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して、ベージュ色固形物（４．１１ｇ）として、粗生成物である１−［２’、２’−ジクロロ−２’−（ジエトキシホスホニル）アセチルアミノ］−３−エチニルベンゼン（２０５、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｅｔ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した；ＬＣ−ＭＳで確認されたＭＷ＝３６４、ｔｒ＝１４．３１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３６２〜３６６。
【０１５８】
１−［２’，２’−ジクロロ−２’−（ジエトキシホスホニル）アセチルアミノ］−３−エチニルベンゼン（２０５、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｅｔ；０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル（２０７、ここで、Ｒ２＝Ｒ６＝Ｃｌ；０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、その反応物を、還流状態で、４時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機溶液をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物（１０３ｍｇ）として、２，２−ジクロロ−２−（ジエトキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド（２０９、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｒ６＝Ｃｌ）を得た；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５２、ｔｒ＝１７．２５分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５０〜５５４。
【０１５９】
（２，２−ジクロロ−２−（ジヒドロキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミドの合成）
２，２−ジクロロ−２−（ジエトキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド（２０９、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｒ６＝Ｃｌ；２５４ｍｇ）を無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、臭化トリメチルシリル（１．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。その反応物を、室温で、２７時間撹拌した。真空下にて揮発性物質を除去して、淡黄色発泡体を得、これを、メタノール：水（１：１）に溶解し、そして３０分間振盪した。その混合物をセライトで濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、この濾液を真空下にて濃縮して、淡黄色固形物（５９ｍｇ）として、２，２−ジクロロ−２−（ジヒドロキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド（２１１、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｒ６＝Ｃｌ）を得た；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４９６、ｔｒ＝１０．１５分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４９４〜５００
上記および／または図１〜３のものと類似の方法により、以下のプロドラッグを製造した。
【０１６０】
化合物１：２’−クロロ−２’−（ジエトキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１６、ｔｒ＝１４．４７分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５１４−５１８
化合物２：２’−クロロ−２’−（ジエトキシホスホニル）−２−フルオロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５３４、ｔｒ＝１５．５２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５３４−５３７
化合物３：２’−（ジエトキシホスホニル）−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１９、ｔｒ＝１５．２７分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５１７−５２１
化合物４：２’，２’−ジクロロ−２’−（ジイソプロポキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８０、ｔｒ＝１７．２２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７８−５８２
化合物５：２’，２’−ジクロロ−２’−（ジエトキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５１、ｔｒ＝１５．６７分間（方法Ｙ）
化合物６：２’，２’−ジクロロ−２’−（ジエトキシホスホニル）−Ｎ−［３−［３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６９、ｔｒ＝１５．６４分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５６７−５７１
（エステル含有プロドラッグ）
本発明のエステル含有化合物（これは、プロドラッグとして、使用され得る）は、図５および６で描写された一般合成スキームを使用して、合成できる。エステル含有プロドラッグの合成は、以下で提供されている。
【０１６１】
（２’，２’−ジクロロ−２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミドの合成）
以下の合成記述の描写については、図４が参照され得る。マロン酸モノ−ｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、そして塩化オキサリル（８．８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。８０分後、その反応物を真空下にて濃縮して、マロニル酸塩化物ｔ−ブチルエステルを得た。この酸塩化物を塩化スルフリル（２３ｍＬ）および触媒量の塩化アルミニウムで処理した。その混合物を、８０℃で、３．５時間加熱し、それから、ＮＭＲ分析により、出発物質の完全な消費が明らかとなった。この反応物を１．３ｍｍＨｇで蒸留して、５．７３ｇの塩化２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル（６０３、ここで、Ｒ１６＝ｔ−ブチル；ｂ．ｐ．５２〜７０℃）を得た。
【０１６２】
３−エチニルアニリン（６０１、ここで、Ｗ＝ＣＨ；２．７２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４．２５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、窒素下にて、４℃まで冷却し、次いで、塩化２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル（６０３、ここで、Ｒ１６＝ｔ−ブチル；５．７３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、この反応物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、琥珀色油状物として、生成物である１−［２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２’，２’−ジクロロアセチルアミノ］−３−エチニルベンゼン（６０５、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１６＝ｔ−ブチル）を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化すると、褐色結晶（３．０７ｇ）が得られた。
【０１６３】
１−［２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２’，２’−ジクロロアセチルアミノ］−３−エチニルベンゼン（６０５、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ１６＝ｔ−ブチル；０．７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル（６０７、ここで、Ｒ２＝Ｒ６＝Ｃｌ；０．４８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理して、その場で、対応するニトリルオキシドを生成した。室温で１５分間撹拌した後、その反応物を、還流状態で、５．５時間加熱し、その間、［３＋２］環化付加反応が起こった。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この有機溶液をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物（４２６ｍｇ）として、２’，２’−ジクロロ−２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド（６０９、ここで、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｒ６＝Ｃｌ、Ｒ１６＝ｔ−ブチル）を得た；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１６、ｔｒ＝１５．４０分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５１４〜５１８。
【０１６４】
（２’，２’−ジクロロ−２’−（イソプロポキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミドの合成）
以下の合成記述の描写については、図６が参照され得る。メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ  ａｃｉｄ）（８．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（３．３４ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を、還流状態で、アセトニトリル（ＣＨ３Ｎ、ＡＣＮ、３０ｍＬ）中で、２４時間加熱した。その反応物を真空下にて濃縮して、マロン酸モノ−イソプロピルを得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０１６５】
上で調製したマロン酸モノ−イソプロピル（５５．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化オキサリル（７．７７ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。１．５時間後、その反応物を真空下にて濃縮し、次いで、塩化スルフリル（２０ｍＬ）で処理し、続いて、触媒量の塩化アルミニウムで処理した。この反応物を、８０℃で、４時間加熱し、それから、ＮＭＲにより、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この混合物を冷却し、次いで、およそ１．３ｍｍＨｇで蒸留して、透明液状物（５．６７ｇ．ｂ．ｐ．５５℃）として、塩化２−（イソプロポキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル８０３を得た。
【０１６６】
３−エチニルアニリン８０１（２．８６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４．４６ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、窒素下にて、４℃まで冷却し、次いで、塩化２−（イソプロポキシカルボニル）−２，２−ジクロロアセチル８０３（５．６７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を、１０％塩酸水溶液、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、この反応物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、油状物として、生成物である１−［２’−（イソプロポキシカルボニル）−２’，２’−ジクロロアセチルアミノ］−３−エチニルベンゼン  ８０５を得、これは、放置すると、固化した；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３１４、ｔｒ＝１６．２７分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝３１２〜３１６。
【０１６７】
１−［２’−（イソプロポキシカルボニル）−２’，２’−ジクロロアセチルアミノ］−３−エチニルベンゼン８０５（０．２７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そして塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル８０７（０．１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）で処理して、その場で、対応するニトリルオキシドを生成した。その混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、５時間にわたって、還流状態まで加熱し、その間、［３＋２］環化付加反応が起こった。この反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物として、２’，２’−ジクロロ−２’−（イソプロポキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド８０９を得た；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５０２、ｔｒ＝１８．８２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５００〜５０４。
【０１６８】
上記および／または図４〜７のものと類似の方法により、以下のプロドラッグを製造した。図４および図５は、本発明のプロドラッグを調製する代替合成アプローチを示す。さらに、Ｐａｇｅ，Ｐ．Ｃ．Ｂ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｐ．Ｇ．；Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ，Ｉ．；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｂｏｗｌｅｒ，Ｗ．Ｂ．；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｊ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．５７，１８３７（２００１）の教示は、これらのプロドラッグのための出発物質を調製する種々の方法を提供する。
【０１６９】
化合物８：２’，２’−ジクロロ−２’−（１Ｓ−エトキシカルボニル−１−メチルメチレンオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６０、ｔｒ＝１６．９２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５８〜５６
化合物９：２’，２’−ジクロロ−２’−［（１Ｓ）−エンド−ボルネイルオキシカルボニル］−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９３、ｔｒ＝１４．６２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９１〜５９５
化合物１００８：２’，２’−ジクロロ−２’−（１−アダマンチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９４、ｔｒ＝１４．７７分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５９２〜５９６
化合物１１：２’，２’−ジクロロ−２’−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルオキシカルボニル］−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９８、ｔｒ＝１５．１２分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５９６〜６００
化合物１２：２’，２’−ジクロロ−２’−（第二級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１６、ｔｒ＝１５．７８分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５１４〜５１８
化合物１３：２’，２’−ジクロロ−２’−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４２、ｔｒ＝１６．２０分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５４０〜５４４
化合物１４：（２’，２’−ジクロロ−２’−（ネオペンチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５３０、ｔｒ＝１５．７８分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５２８〜５３２
化合物１５：（２’，２’−ジクロロ−２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１６、ｔｒ＝１５．４０分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５１４〜５１８
化合物１６：２’，２’−ジクロロ−２’−（イソプロポキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５０２、ｔｒ＝１９．１１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５００〜５０４
化合物１７：２’，２’−ジクロロ−２’−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５０、ｔｒ＝１９．２３分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４８〜５５２
化合物１８：２’，２’−ジクロロ−２’−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４７４、ｔｒ＝１７．００分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４７２〜４７６
化合物５０５：２’，２’−ジクロロ−２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾイル］−（４−ピリジル）］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１８、ｔｒ＝１７．０４分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５１６〜５２０
化合物２５：２’，２’−ジクロロ−２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１１、ｔｒ＝１７．０２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５０９〜５１３
化合物２６：２’，２’−ジクロロ−２’−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１３、ｔｒ＝１８．０６分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５１１〜５１５
化合物２７：２’，２’−ジクロロ−２’−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５２６、ｔｒ＝１６．７０分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５２４〜５２８
化合物２８：２’，２’−ジクロロ−２’−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ピリジン−１−イル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４８３、ｔｒ＝１４．４９分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４８１〜４８５
化合物２９：２’，２’−ジクロロ−２’−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４７３、ｔｒ＝１５．８８分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４７１〜４７５
化合物３０：２’，２’−ジクロロ−２’−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾイル］フェニル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４９１、ｔｒ＝１７．２１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４８９〜４９３
（ジオキソレノン含有プロドラッグ）
本発明のジオキソレノン含有化合物（これらは、プロドラッグとして、使用され得る）は、以下で提供した特定の実施例と類似の一般手順を使用して、合成できる。
【０１７０】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミドの合成）
４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（ＴＣｌ、１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（Ｆｌｕｋａ、１５．６９ｇ、８８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５０ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（Ａｃｒｏｓ、５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を２．５時間還流し、その後、真空下にて揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣をいくらかの四塩化炭素で倍散し、濾過し、そして固形ケーキを四塩化炭素で洗浄した。その濾液揮発性物質を真空下にて除去し、そして黄色油状残渣を、真空下（２〜５ｔｏｒｒ）にて蒸留して、淡黄色油状物として、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン９０３（８．３５ｇ、ｂ．ｐ．９４〜９８℃、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０１７１】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−アミノフェニル）イソオキサゾール４０１（１１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン９０３（Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｆ．ら  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，３２，２２４１）（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流させた。次いで、その反応混合物を真空下にて濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（純粋な塩化メチレン）にかけると、Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アニリン９０５（６５ｍｇ、４１％）が得られた。
【０１７２】
【化４９】
2007530582.tif 000035
Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アニリン９０５（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（２５μｌ、１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、塩化ジクロロアセチル（１７μＬ、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を、９０分間にわたって、室温まで温めた。次いで、この反応混合物に、塩化メチレン（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。層分離し、そして有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、純粋な塩化メチレンで溶出する）にかけると、無色油状物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド  ９０７（５１ｍｇ、６２％）が得られた。
【０１７３】
【化５０】
2007530582.tif 000036
（２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−イソキサゾール−５’−イル］］フェニル］−Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミドの合成）
以下の合成記述の描写については、図９が参照され得る。Ｍｏｔｔｅｔ［Ｍｏｔｔｅｔ，Ｃ．ら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１３８０］の手順により、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチル（４０ｍＬ、３８．７ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（２８ｍＬ、２９．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５Ｌ）溶液を加熱し、そこで、このトルエンを、一晩にわたって、還流管の中間で還流した（油浴温度１２０℃）。室温まで冷却した後、真空下にて揮発性物質を蒸発させ、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、純粋な塩化メチレンで溶出する）で精製して、無色油状物（３９．５ｇ、７５％）として、所望生成物である４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジルを得た。
【０１７４】
【化５１】
2007530582.tif 000037
４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジル（１４．２３ｇ、６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）冷溶液（氷浴）に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１４．６０ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．４ｍＬ、１８．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。その黄色反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を真空下にて濃縮し、得られた固形白色残渣をエチルエーテル／ヘキサン（２：１、３×２００ｍＬ）で倍散し、そして濾過した。その濾液を真空下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製して、２−ジアゾ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジル（１５．６６ｇ、９９％）を得た。
【０１７５】
【化５２】
2007530582.tif 000038
２−ジアゾ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸ベンジル（１５．６６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（２：１、３７５ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｒｈ２（ＯＡｃ）４、Ａｌｄｒｉｃｈ、５２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を３つの部分（２時間ごとに、３×１７５ｍｇ）で加え、得られた緑色溶液を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して、１４．８７ｇの粗黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）にかけると、４，４−ジメチル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−ペンタン酸ベンジル（７．５ｇ、５０％）が得られた。
【０１７６】
【化５３】
2007530582.tif 000039
Ｓｕｎ［Ｓｕｎ，Ｃ．−Ｑ．ら  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１１６１］の手順により、４，４−ジメチル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−ペンタン酸ベンジル（３．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）氷冷溶液をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４．９３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１１０μＬ、８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、氷浴を取り除くことなく、一晩撹拌した。得られた反応混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と５％硫酸水素カリウム（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を５％硫酸水素カリウム溶液（１×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）にかけると、５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−カルボン酸ベンジル（２．８ｇ、６８％）が得られた。
【０１７７】
【化５４】
2007530582.tif 000040
Ｓｕｎ［Ｓｕｎ，Ｃ．−Ｑ．ら  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１１６１］の手順により、無水エタノール（１５０ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−カルボン酸ベンジル（６．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２７０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて、１８ｐｓｉで、１時間混合した。得られた反応混合物をセライト床で濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して、５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−カルボン酸（３．８ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１７８】
Ｓｕｎ［Ｓｕｎ，Ｃ．−Ｑ．ら  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１１６１］の手順により、５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−カルボン酸（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０μＬ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）氷冷溶液を撹拌し、そして塩化オキサリル（６３０μＬ、０．９２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、３０分間、そして室温で、４５分間撹拌した後、濃縮し、そして真空乾燥した。塩化カルボニルを含有する残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、そして水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．８３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液で処理した。その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、そして０．１Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を室温まで温め、その後、真空下にて揮発性物質を除去した。その残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層を塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）にかけると、５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（０．７７ｇ、６９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．５３（ｄ、Ｊ＝４．１  Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７９】
Ｓｕｎ［Ｓｕｎ，Ｃ．−Ｑ．ら  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１１６１］の手順により、５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（０．７７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２５ｍＬ）の氷冷溶液を撹拌し、そして四臭化炭素（１．７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その黄色反応混合物を、０℃で、３５分間撹拌した後、真空下にて濃縮した。その黄色油状残渣をセライトに吸収させ、そしてシリカゲルカラム（これは、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製して、４−ブロモメチル−５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１００３（０．８３ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３２（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０１８０】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−アミノフェニル）イソオキサゾール４０１（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１００３（Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｆ．ら  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，３２，２２４１）（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて、３時間還流した。次いで、その反応混合物を真空下にて濃縮し、得られた灰白色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、純粋な塩化メチレンで溶出する）にかけて、Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アニリン１００５（１２５ｍｇ、８１％）を得た。
【０１８１】
【化５５】
2007530582.tif 000041
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（ＭＨ＋）、ｔｒ＝１６．９８分間（方法Ｙ）。
【０１８２】
Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アニリン１００５（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ、４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、塩化ジクロロアセチル（２８μＬ、４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、２．５時間にわたって、室温まで温めた。出発アニリンが依然として存在しているので、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化ジクロロアセチル（１５μＬ、２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応混合物に、塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。層分離し、そして有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液（１×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、純粋な塩化メチレンで溶出する）にかけると、２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド１００７（１０８ｍｇ、７３％）が得られた。
【０１８３】
【化５６】
2007530582.tif 000042
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（ＭＨ＋）、ｔｒ＝１６．８８分間（方法Ｙ）。
【０１８４】
上記のものと類似の方法により、以下のプロドラッグを製造した。図１０は、本発明のプロドラッグを調製する代替合成である。
【０１８５】
化合物３１：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’−クロロ−６’−メトキシフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５２４、ｔｒ＝１５．００分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５２２〜５２６
化合物３２：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロ−３’−ピリジン−１−イル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５２７、ｔｒ＝１４．２５分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５２５〜５２９
化合物３３：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（６’−クロロ−２’−ジメチルアミノ−３’−ピリジン−１−イル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５３７、ｔｒ＝１３．００分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５３５〜５３９
化合物３４：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−イソプロピル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５６、ｔｒ＝１６．４９分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５４〜５５８
化合物３５：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（６’−クロロ−２’−ジメチルアミノ−３’−ピリジン−１−イル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−イソプロピル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６６、ｔｒ＝７．１８分間（方法Ｚ）ＭＨ＋＝５６４〜５６８
化合物３６：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’−クロロ−６’−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−イソプロピル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６２２、ｔｒ＝１８．５０分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６２０〜６２４
化合物３７：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’−クロロ−６’−メトキシフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−イソプロピル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５３、ｔｒ＝１６．４６分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５１〜５５４
化合物３８：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５６、ｔｒ＝１２．４５分間（方法Ｘ）ＭＨ＋＝５５４〜５５８
化合物３９：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−シクロヘキシル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９５、ｔｒ＝１３．２８分間（方法Ｘ）ＭＨ＋＝５９３〜５９７
化合物４０：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−エチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４２、ｔｒ＝１２．１８分間（方法Ｘ）ＭＨ＋＝５４０〜５４４
化合物４１：２，２−ジクロロ−Ｎ−［２’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］（４−ピリジル）］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド
化合物４２：２，２−ジクロロ−Ｎ−［２’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］（４−ピリジル）］−Ｎ−［（５−ｉ−プロピル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド
化合物１１０７：２，２−ジクロロ−Ｎ−［２’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］（４−ピリジル）］−Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド
化合物４３：２，２−ジクロロ−Ｎ−［２’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］（４−ピリジル）］−Ｎ−［（５−ｎ−ペンチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド
化合物４４：２，２−ジクロロ−Ｎ−［３’−［３’−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５’−イソオキサゾイル］フェニル］−Ｎ−［（５−エトキシカルボニル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチレン］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８６、ｔｒ＝１２．１０分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５８４〜５８８
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド（化合物１０４５）の合成（図２３を参照））
（３−エチニル−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ベンゼンアミドの合成）
３−エチニルアニリン（２．５３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（４．３６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、還流状態で、エタノール（５０ｍＬ）中で、１３６時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１５：８５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、褐色固形物として、３−エチニル−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ベンゼンアミド（１．２１ｇ）を得た。
【０１８６】
【化５７】
2007530582.tif 000043
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝２８５、ｔｒ＝１２．７２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２８６。
【０１８７】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミドの合成）
３−エチニル−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ベンゼンアミド（１．２１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）と共に、無水塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（０．４５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、３０：７０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色油状物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド（１２０ｍｇ）を得た。
【０１８８】
【化５８】
2007530582.tif 000044
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３９６、ｔｒ＝１３．６１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３９４〜３９８。
【０１８９】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド（化合物１０４５）の合成）
塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾイミドイル（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）に溶解した。その混合物を、室温で、１５分間撹拌し、次いで、還流状態で、４時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水およびブラインで連続的に洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた固形物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、３０：７０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド（化合物１０４５）を得た。
【０１９０】
【化５９】
2007530582.tif 000045
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８４、ｔｒ＝１２．１３分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５８２〜５８６。
【０１９１】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アセトアミド（化合物１０４６）の合成（図２４を参照））
（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成）
塩化ニコチノイル（８．９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で、窒素下にて、ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、一晩にわたって、室温までゆっくりと温めた。次いで、その反応物を塩化メチレンで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：９９のメタノール：塩化メチレンで溶出する）で精製して、黄色油状物として、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（６．８ｇ）を得た。
【０１９２】
【化６０】
2007530582.tif 000046
（１−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（３．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、０℃で、臭化ビニルマグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、０℃で、１時間撹拌した。その反応物を室温まで温め、次いで、８０分間撹拌した。この反応混合物に、メタノール（１０ｍＬ）および無水酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、２５ｍＬの容量まで濃縮した。この反応混合物を水で洗浄し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして４０℃未満で、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製して、黄色油状物として、１−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１．１ｇ）を得た。
【０１９３】
（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成）
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）イソオキサゾール（５０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、７０℃で、２７時間加熱した。ＴＬＣにより、この反応は、約５０％完結していたが、最後の５時間では、進行しなかった。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）（これは、４：９６のメタノール：塩化メチレンで２回溶出する）で精製して、黄色油状物として、３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（２７０ｍｇ）を得た。
【０１９４】
【化６１】
2007530582.tif 000047
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４３９、ｔｒ＝９．０５分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４３７〜４４１。
【０１９５】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アセトアミド（化合物１０４６）の合成）
３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３８１μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、氷水浴にて冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（２６５μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、一晩撹拌した。この溶液ょ、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、２：９８のメタノール：塩化メチレンで溶出する）で精製して、白色固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アセトアミド（化合物１０４６、ロット２、２２０ｍｇ）を得た。
【０１９６】
【化６２】
2007530582.tif 000048
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５０、ｔｒ＝１２．７３分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４８〜５５２。
【０１９７】
（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸（化合物１０４７）の合成（図２５を参照））
（４−ホルミル安息香酸第三級ブチルの合成）
４−カルボキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１５ｍＬ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、そして５０℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、無色油状物として、４−ホルミル安息香酸第三級ブチル（１．４２ｇ）を得た。
【０１９８】
【化６３】
2007530582.tif 000049
（４−（１−ヒドロキシアリル）安息香酸第三級ブチルの合成）
上記アルデヒド（９．８８ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、−７０℃で、臭化ビニルマグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、−７０℃で、３０分間撹拌した。その反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で冷クエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして４０℃未満で、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、淡黄色油状物として、４−（１−ヒドロキシアリル）安息香酸第三級ブチル（７．０３ｇ）を得た。
【０１９９】
【化６４】
2007530582.tif 000050
（４−アクリロイル安息香酸第三級ブチルの合成）
４−（１−ヒドロキシアリル）安息香酸第三級ブチル（７．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、粉末化、５．６ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（１３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、そして室温で、４時間撹拌した。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９５：５のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、黄色油状物として、４−アクリロイル安息香酸第三級ブチル（１．２ｇ）を得た。
【０２００】
【化６５】
2007530582.tif 000051
（４−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロパノイル）安息香酸第三級ブチルの合成）
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）イソオキサゾール（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−アクリロイル安息香酸第三級ブチル（２２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、密封バイアル中で、無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。その混合物を、８０℃で、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を、まず最初に、シリカゲルのプラグ（これは、１：９のメタノール：塩化メチレンで溶出する）で精製し、次いで、クロマトトロン（これは、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物として、４−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロパノイル）安息香酸第三級ブチル（７８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５３８、ｔｒ＝１２．６１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５３６〜５４０。
【０２０１】
（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸第三級ブチルの合成）
４−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロパノイル）安息香酸第三級ブチル（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。その溶液を、氷水浴にて冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、一晩撹拌した。この溶液を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物として、４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸第三級ブチル（４０ｍｇ）を得た。
【０２０２】
【化６６】
2007530582.tif 000052
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６４９、ｔｒ＝１８．０３分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６４７〜６５１。
【０２０３】
（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸（化合物１０４７）の合成）
４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸第三級ブチル（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、５時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、そして減圧下にて、もう２回濃縮した。次いで、凍結乾燥して、白色固形物として、４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸（化合物１０４７、２７ｍｇ）を生成した。
【０２０４】
【化６７】
2007530582.tif 000053
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９３、ｔｒ＝１４．５６分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９１〜５９５。
【０２０５】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）アセトアミド（化合物１０４８）の合成（図２６を参照））
（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−１−モルホリノプロパン−１−オンの合成）
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−アクリロイルモルホリン（２２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で、１７時間加熱し、それから、ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消費されたことを確認した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製して、淡黄色油状物として、３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−１−モルホリノプロパン−１−オン（２９ｍｇ）を得た。
【０２０６】
【化６８】
2007530582.tif 000054
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４４７、ｔｒ＝８．８９分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４４５〜４４９。
【０２０７】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）アセトアミド（化合物１０４８）の合成）
３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−１−モルホリノプロパン−１−オン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と共に、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（８．１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）アセトアミド（化合物１０４８、１７ｍｇ）を得た。
【０２０８】
【化６９】
2007530582.tif 000055
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５８、ｔｒ＝１３．４１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５６〜５６０。
【０２０９】
化合物１０４５：２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８４、ｔｒ＝１２．１３分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５８２〜５８６。
【０２１０】
化合物１０４９：２−（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノイル）フェニル）酢酸エチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３３、ｔｒ＝１２．８４分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝６３１〜６３５。
【０２１１】
化合物１０４６：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５０、ｔｒ＝１４．０４分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４８〜５５２。
【０２１２】
化合物１０５０：Ｎ−（４−アミノ−３−オキソ−５−フェニルペンチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９２、ｔｒ＝１１．４１分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５９０〜５９４。
【０２１３】
化合物１０５１：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５６、ｔｒ＝９．９９分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５４〜５５８。
【０２１４】
化合物１０５２：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−２−イル）プロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４２、ｔｒ＝１０．４７分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４０〜５４４。
【０２１５】
化合物１０５３：３−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６５５、ｔｒ＝１７．０５分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６５３〜６５７。
【０２１６】
化合物１０５４：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピペリジン−３−イル）プロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５５、ｔｒ＝１０．７４分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５３〜５５７。
【０２１７】
化合物１０５５：４−（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝７３３、ｔｒ＝１７．５３分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７３１〜７３５。
【０２１８】
化合物１０５６：４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６４９、ｔｒ＝１８．０３分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６４７〜６５１。
【０２１９】
化合物１０４７：４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）安息香酸；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９３、ｔｒ＝１４．５６分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９１〜５９５。
【０２２０】
化合物１０４８：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５８、ｔｒ＝１３．４１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５６〜５６０。
【０２２１】
（カルバミン酸４−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルフェニルプロピル（化合物１０５７）の合成）
（カルバミン酸４−ホルミル−２，６−ジメチルフェニルプロピルの合成）
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の０℃テトラヒドロフラン（６ｍＬ）懸濁液に、１−イソシアナトプロパン（０．７２７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。その懸濁液を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。この懸濁液を減圧下にて濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。その溶液を水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、８：２のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、カルバミン酸４−ホルミル−２，６−ジメチルフェニルプロピルを得た。
【０２２２】
（カルバン酸４−（（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−２，６−ジメチルフェニルプロピルの合成）
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸４−ホルミル−２，６−ジメチルフェニルプロピル（１５１ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（３７μＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより、この反応をクエンチした。粗生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、９９：１のジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、カルバン酸４−（（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−２，６−ジメチルフェニルプロピルを得た。
【０２２３】
【化７０】
2007530582.tif 000056
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５２５  ｔｒ＝１１．７１（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５２３〜５２７。
【０２２４】
（カルバン酸４−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルフェニルプロピル（化合物１０５７）の合成）
カルバン酸４−（（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−２，６−ジメチルフェニルプロピル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）と共に、無水ジクロロメタンに溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチルの溶液（０．０４６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、３０：７０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、カルバン酸４−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルフェニルプロピル（化合物１０５７）を得た。
【０２２５】
【化７１】
2007530582.tif 000057
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３６、ｔｒ＝１６．４１分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６３４〜６３８。
【０２２６】
（２，２−ジクロロ−Ｎ１−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ３−メチルマロンアミド（化合物１０１０）の合成）
（２，２，３−トリクロロ−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
塩化メチルマロニル（３．２ｇ、２３、５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（８ｍＬ）および塩化アルミニウム（５０ｍｇ）と共に、還流下にて、５時間加熱した。次いで、粗生成物を約２０ｍｍＨｇで蒸留して、透明液状物として、２，２，３−トリクロロ−３−オキソプロパン酸メチル（３．９ｇ）を得た。これは、Ｇ．Ｃａｓｔｅｌｆｒａｎｃｈｉ  ａｎｄ  Ｔ．Ｐｅｒｒｏｔｔｉ，Ａｎｎａｌｉ  ｄｉ  Ｃｈｉｍｉｃａ，４７，１２０１−１２２４（１９５７，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ＣＡ  ５２：４０３８３）で示された手順に従う。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．００ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０２２７】
（２，２−ジクロロ−３−（３−エチニルフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸メチルの合成（図２９））
３−エチニルアニリン（１．６４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、氷浴中で、窒素下にて冷却し、次いで、２，２，３−トリクロロ−３−オキソプロパン酸メチル（３．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、一晩撹拌しつつ、室温まで温めた。この反応混合物を、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、琥珀色シロップとして、２，２−ジクロロ−３−（３−エチニルフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１．３４ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次に進めた。
【０２２８】
【化７２】
2007530582.tif 000058
（２，２−ジクロロ−３−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
２，２−ジクロロ−３−（３−エチニルフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１．３４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾイミドイル（１．０５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、その混合物を、還流状態で、４時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、２，２−ジクロロ−３−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１．２７ｇ）を得た。
【０２２９】
【化７３】
2007530582.tif 000059
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４７４、ｔｒ＝１５．９７分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝４７２〜４７６。
【０２３０】
（２，２−ジクロロ−Ｎ１−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ３−メチルマロンアミド（化合物１０１０）の合成）
２，２−ジクロロ−３−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸メチル（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。その混合物を粉末化モレキュラーシーブ（４Å、２００ｍｇ）で処理し、そしてアルゴンを泡立たせた。次いで、Ｎ−複素環カルベン触媒（Ｓ．Ｎｏｌａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６８，２８１２，２００３）である１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン（１１ｍｇ）を加え、続いて、メチルアミンの溶液（１ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。その混合物を、室温で、３時間振盪し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ１−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ３−メチルマロンアミド（３１ｍｇ）を得た。
【０２３１】
【化７４】
2007530582.tif 000060
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４７４、ｔｒ＝１４．４５分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝４７２〜４７６。
【０２３２】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（２−オキソ−５−（ピロリジン−２−イル）−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１０１４）の合成（図３０を参照））
（２−（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成（図３０））
Ｌ−Ｂｏｃ−プロリン（１６．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１０．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解した。次いで、いくつかの部分に分けて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２．５日間撹拌し、続いて、セライトパッドで濾過した。その濾液を、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ベンジルアルコール（８．１１ｇ、７５ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、６時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、第三級ブチル  ２−（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルを得た。この生成物を、さらに精製することなく、次に進めた。
【０２３３】
【化７５】
2007530582.tif 000061
（２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ジアゾ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
２−（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルをアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、そして４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を氷浴中で冷却し、次いで、トリエチルアミン（３２ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、氷浴を取り除き、その反応物を、４時間にわたって、室温までゆっくりと温めた。減圧下にて溶媒を濃縮し、粗生成物をエーテル：ヘキサン（２：１）で倍散し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、４：６の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、油状物として、２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ジアゾ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（２２．７ｇ）を得た。
【０２３４】
【化７６】
2007530582.tif 000062
（２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
（２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ジアゾ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（２２．７ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物に溶解し、そして酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．６９ｇ）で処理した。その混合物を、１００℃で、５時間加熱した。減圧下にて濃縮することによりテトラヒドロフランを除去し、その水溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、褐色油状物として、２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１７．４３ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次に進めた。
【０２３５】
（２−（５−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１７．４３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、そして１，１−カルボジイミダゾール（１５．５７ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、２．５日間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そして酢酸エチルと１Ｍ硫酸水素カリウム溶液との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（５−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（４．１４ｇ）を得た。
【０２３６】
【化７７】
2007530582.tif 000063
（５−（１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−カルボン酸の合成）
２−（５−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（４．１４ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして炭素上２０％水酸化パラジウム（５３０ｍｇ）で処理し、続いて、１６ｐｓｉの水素下にて、１時間振盪した。その混合物をセライトパッドで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮して、灰白色固形物として、５−（１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−カルボン酸（２．７６ｇ）を得た。
【０２３７】
【化７８】
2007530582.tif 000064
（２−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
５−（１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−カルボン酸（２．７６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして塩化オキサリル（１．３１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、数滴のジメチルホルムアミドで処理した。１時間後、その混合物を減圧下にて濃縮した。その残渣を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン下にて、−７０℃まで冷却した。次いで、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（２．８５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。−７０℃で１時間後、その反応物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、続いて、室温まで温めた。この反応物を減圧下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、油状物として、２−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（９００ｍｇ）を得た。
【０２３８】
【化７９】
2007530582.tif 000065
（２−（５−（ブロモメチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
２−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして四臭化炭素（１．３１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）で処理した。窒素下にて、氷浴中で冷却した後、トリフェニルホスフィン（９５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、９０分間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色油状物として、２−（５−（ブロモメチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（７７０ｍｇ）を得た。
【０２３９】
【化８０】
2007530582.tif 000066
（２−（５−（（３−エチニルフェニルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
２−（５−（ブロモメチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（７７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、そして３−エチニルアニリン（２６０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ）で処理した。その混合物を、８０℃で、３時間加熱した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、２−（５−（（３−エチニルフェニルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルを得、これを、さらに精製することなく、次に進めた。
【０２４０】
【化８１】
2007530582.tif 000067
（２−（５−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）アセトアミド）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
２−（５−（（３−エチニルフェニルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチルの溶液（０．２９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を、０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ベージュ色固形物として、２−（５−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）アセトアミド）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（２８２ｍｇ）を得た。
【０２４１】
【化８２】
2007530582.tif 000068
（２−（５−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル）
２−（５−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）アセトアミド）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（２８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾイミドイル（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、その混合物を、還流状態で、３時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、２−（５−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（３１０ｍｇ）を得た。
【０２４２】
【化８３】
2007530582.tif 000069
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝７０５、ｔｒ＝１７．４４分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋Ｎａ＝７０２〜７０８。
【０２４３】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（２−オキソ−５−（ピロリジン−２−イル）−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１０１４）の合成）
２−（５−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（９３ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中で、窒素下にて冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。４℃で９０分後、その混合物を減圧下にて濃縮した。その残渣を減圧下にて再度濃縮して、固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（２−オキソ−５−（ピロリジン−２−イル）−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１０１４）を得た。
【０２４４】
【化８４】
2007530582.tif 000070
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８４、ｔｒ＝１１．２４分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５８２〜５８６。
【０２４５】
（６，６−ジクロロ−４−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−２−イル）ヘキサン−１，５−ジオン（化合物１０２４）の合成）
（２−アクリロイルピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（６．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。冷却するとすぐに、臭化ビニルマグネシウム（５８．１ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その反応物を、還流状態で、２時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、８：２のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、琥珀色油状物として、２−アクリロイルピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（２．３ｇ）を得た。
【０２４６】
【化８５】
2007530582.tif 000071
（２−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成（図３１））
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−アクリロイルピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。得られた溶液を、密封バイアル中で、８０℃で、一晩撹拌した。２−アクリロイルピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの第二部分（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして所望生成物および出発物質がＬＣ−ＭＳにより１：１の比を有するまで、加熱を継続した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色油状物として、２−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１２５ｍｇ）を得た。
【０２４７】
【化８６】
2007530582.tif 000072
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５３１、ｔｒ＝１１．２４分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５２９〜５３３。
【０２４８】
（２−（６，６−ジクロロ−４−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−オキソヘキサノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
２−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（０．２８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、３０：７０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色油状物として、２−（６，６−ジクロロ−４−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−オキソヘキサノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（６２ｍｇ）を得た。
【０２４９】
【化８７】
2007530582.tif 000073
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６４２、ｔｒ＝１４．４９分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６４０〜６４４。
【０２５０】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−２−イル）プロピル）アセトアミド（化合物１０２４）の合成）
２−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そして減圧下にて、もう２回濃縮した。凍結乾燥すると、白色固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−２−イル）プロピル）アセトアミド（化合物１０２４、６３ｍｇ）が得られた。
【０２５１】
【化８８】
2007530582.tif 000074
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４２、ｔｒ＝１０．４７分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５４０〜５４４。
【０２５２】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）メチル）アセトアミド（化合物１０２８）の合成）
（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−４−アミンの合成）
２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．３３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。一旦、水素の発生が止まると、２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、５時間撹拌し、氷冷水で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−４−アミンを得た。この生成物を、さらに精製することなく、次に進めた。
【０２５３】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）メチル）アセトアミド（化合物１０２８）の合成（図２７））
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタンに溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチルの溶液（０．３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９９：１のジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）メチル）アセトアミド（化合物１０２８）を得た。
【０２５４】
【化８９】
2007530582.tif 000075
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３６、ｔｒ＝１６．４１分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６３４〜６３８。
【０２５５】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０３４）の合成（図６を参照））
（４−（（３−エチニルフェニルアミノ）メチル）−５−イソプロピル−１，３−ジオキソール−２−オンの合成）
３−エチニルアニリン（９０４μＬ、８．７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−５−イソプロピル−１，３−ジオキソール−２−オン（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（８７３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、還流状態で、窒素雰囲気下にて、一晩加熱した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで抽出し、そして水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、淡黄色発泡体として、４−（（３−エチニルフェニルアミノ）メチル）−５−イソプロピル−１，３−ジオキソール−２−オン（５７０ｍｇ）が得られた。
【０２５６】
【化９０】
2007530582.tif 000076
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝２５７、ｔｒ＝１３．６６分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝２５８。
【０２５７】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミドの合成（図３２））
４−（（３−エチニルフェニルアミノ）メチル）−５−イソプロピル−１，３−ジオキソール−２−オン（５４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、ベージュ色固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド（５０８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３６８、ｔｒ＝１４．１１分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝３６６〜３７０。
【０２５８】
（４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
１−第三級ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．０８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１．４２ｇ）を得た。
【０２５９】
【化９１】
2007530582.tif 000077
（４−（３−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、一晩撹拌した。氷を加え、この混合物を６Ｎ塩酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、４−（３−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（４３０ｍｇ）を得た。
【０２６０】
【化９２】
2007530582.tif 000078
（４−（３−クロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−第三級ブチルの合成）
４−（３−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（４３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、一晩撹拌した。次いで、その混合物を減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、４−（３−クロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−第三級ブチル（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３５４、ｔｒ＝１７．６７分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝３５３〜３５５
（４−（３−クロロ−２−（５−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド）フェニル）イソキサゾール−３−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成）
４−（３−クロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−第三級ブチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、クロラミン−Ｔ（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）を、密封したマイクロ波バイアルに入れた。その反応混合物を、１００で、９００秒間加熱した。一旦、この反応が完結すると、この反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで抽出し、そして冷１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、４−（３−クロロ−２−（５−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド）フェニル）イソキサゾール−３−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１１０ｍｇ）を得た。
【０２６１】
【化９３】
2007530582.tif 000079
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝７２１、ｔｒ＝１７．６０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝７１９〜７２３
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０３４）の合成（図３２を参照））
４−（３−クロロ−２−（５−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド）フェニル）イソキサゾール−３−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００μＬ）に溶解した。その溶液を氷浴中で冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）冷却溶液を滴下した。その反応混合物を、０℃で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色発泡体として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０３４、６０ｍｇ）を得た。
【０２６２】
【化９４】
2007530582.tif 000080
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６２１、ｔｒ＝１１．６０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６１９〜６２３。
【０２６３】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０３７）の合成）
（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−４−アミンの合成（図３３））
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１９３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ａｎｄ  酢酸（５３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、その溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ）を得た。
【０２６４】
【化９５】
2007530582.tif 000081
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４００、ｔｒ＝２．１７分間（方法Ｂ）ＭＨ＋＝３９８〜４０２。
【０２６５】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０３７）の合成）
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。その混合物を氷浴中で冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取規模の逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０３７、５ｍｇ）を得た。
【０２６６】
【化９６】
2007530582.tif 000082
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５０９、ｔｒ＝１０．８３分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５０７〜５１１。
【０２６７】
（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸（化合物１０４２）の合成）
（４−ヨードベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチルの合成（図３４））
亜リン酸ジ−第三級ブチル（４．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、アルゴン下にて、−７０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ブチルリチウム（１７ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、２７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−７０℃で、２０分間撹拌し、次いで、氷浴中で、３０分間置いた。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ヨード臭化ベンジル（７．１５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩撹拌しつつ、室温まで温めた。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、続いて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、４−ヨードベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（６．７１ｇ）を得た。
【０２６８】
【化９７】
2007530582.tif 000083
（４−（３−オキソプロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチルの合成）
４−ヨードベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（６．７１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、無水モレキュラーシーブ（４Å、４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．５２ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（１．７３ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物にアルゴンを泡立たせ、次いで、室温で、９０時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を水およびエーテルで希釈した。層分離し、そして水層をエーテルでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色油状物として、４−（３−オキソプロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（１．４４ｇ）を得た。
【０２６９】
【化９８】
2007530582.tif 000084
（４−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチルの合成）
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４−（３−オキソプロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（２６７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸（３９μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、そして室温で、３時間にわたって、超音波処理した。その溶液をセライトパッドで濾過した。このセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、４−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３０、ｔｒ＝４．８０分間（方法Ｂ）ＭＨ＋＝６２８〜６３２。
【０２７０】
（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチルの合成）
４−（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。その混合物を氷浴中で冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（３７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（５４ｍｇ）を得た。
【０２７１】
【化９９】
2007530582.tif 000085
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝７４１、ｔｒ＝１７．５０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝７３９〜７４３。
【０２７２】
（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸（化合物１０４２）の合成）
４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、３時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取規模の逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸（化合物１０４２、１０ｍｇ）を得た。
【０２７３】
【化１００】
2007530582.tif 000086
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６２８、ｔｒ＝１２．０６分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６２６〜６３０。
【０２７４】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−（（４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０４４）の合成）
（４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オンの合成（図３５））
ブロモメチル−１，３−ジオキソレン（５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．６１ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２５０ｍＬ）に溶解した。過酸化ベンゾイル（２５０ｍｇ）を加え、その混合物を、還流状態で、５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過により固形物を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オン（５．２５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）。
【０２７５】
（４−（ブロモメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソール−２−オンの合成）
４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オン（４．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。その溶液にギ酸カリウム（１．４２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、１２時間撹拌した。この反応物を減圧下にて濃縮し、その粗残渣を、０℃で、塩酸／メタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この反応物を、０℃で、３時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、４−（ブロモメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソール−２−オン（９００ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
【０２７６】
（４−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−５−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オンの合成）
４−（ブロモメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソール−２−オン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリ−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）−Ｄ−グルカール（１．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ショウノウスルホン酸（０．５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、３．５時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：１５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、４−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−５−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オンを得た。
【０２７７】
【化１０１】
2007530582.tif 000087
（４−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−５−（（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）メチル）−１，３−ジオキソール−２−オンの合成）
４−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−５−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オン（０．６４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、７０６アニリン（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。上記反応混合物を、還流状態で、アルゴン雰囲気下にて、２日間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、４−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−５−（（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）メチル）−１，３−ジオキソール−２−オンを得た。
【０２７８】
【化１０２】
2007530582.tif 000088
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝９２２、ｔｒ＝１４．９９分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝９２０〜９２４。
【０２７９】
（Ｎ−（（５−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミドの合成）
４−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−５−（（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）メチル）−１，３−ジオキソール−２−オン（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および塩化ジクロロアセチル（１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、０℃で、アルゴン下にて、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、Ｎ−（（５−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミドを得た。
【０２８０】
【化１０３】
2007530582.tif 000089
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝１０３３、ｔｒ＝１６．７８分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝１０３１〜１０３５。
【０２８１】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−（（４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物１０４４）の合成）
Ｎ−（（５−（（４，５−ビス（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および５０％ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を、０℃で、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、０℃で、１時間撹拌した。溶媒を除去した後、その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製して、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−（（４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミドインを得た。
【０２８２】
【化１０４】
2007530582.tif 000090
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６９０、ｔｒ＝１０．８２分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６８８〜６９２。
【０２８３】
化合物１００８：２，２−ジクロロ−３−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸１−アダマンチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９４、ｔｒ＝１４．７７分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５９１〜５９７。
【０２８４】
化合物１００９：２，２−ジクロロ−Ｎ１−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ３−（３−モルホリノプロピル）マロンアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８６、ｔｒ＝１０．７６分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５８４〜５９０。
【０２８５】
化合物１０１０：２，２−ジクロロ−Ｎ１−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ３−メチルマロンアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４７３、ｔｒ＝１４．２７分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝４７１〜４７６。
【０２８６】
化合物１０１１：２，２−ジクロロ−Ｎ１−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ３−（ピリジン−２−イルメチル）マロンアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５０、ｔｒ＝１３．１７分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５４７〜５５３。
【０２８７】
化合物１０１２：２，２−ジクロロ−Ｎ１−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシエチル）マロンアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５０２、ｔｒ＝１３．１７分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝４９９〜５０５。
【０２８８】
化合物１０１３：４−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）フェニルカルバミン酸プロピル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６０７、ｔｒ＝１６．９０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６０４〜６１０。
【０２８９】
化合物１０１４：２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（２−オキソ−５−（ピロリジン−２−イル）−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８３、ｔｒ＝１１．２４分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５８０〜５８６。
【０２９０】
化合物１０１５：２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（２−オキソ−５−（ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９７、ｔｒ＝１０．６０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５９４〜６００。
【０２９１】
化合物１０１６：２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−ネオペンチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８２、ｔｒ＝１３．０８分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５７９〜５８５。
【０２９２】
化合物１０１７：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−シクロブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６８、ｔｒ＝１２．７７分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５６５〜５７１。
【０２９３】
化合物１０１８：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５６、ｔｒ＝９．９９分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５５３〜５５９。
【０２９４】
化合物１０１９：２，２−ジクロロ−３−（３−（３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１２、ｔｒ＝１７．０２分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５１０〜５１４。
【０２９５】
化合物１０２０：２，２−ジクロロ−３−（３−（３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸イソプロピル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４９８、ｔｒ＝１６．５５分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝４９６〜５００。
【０２９６】
化合物１０２１：４−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）安息香酸第三級ブチル。
【０２９７】
化合物１０２２：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３６、ｔｒ＝１１．７９分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６３４〜６３８。
【０２９８】
化合物１０２３：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６１９、ｔｒ＝１１．７５分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６１７〜６２１。
【０２９９】
化合物１０２４：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−２−イル）プロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４２、ｔｒ＝１０．４７分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５４０〜５４４。
【０３００】
化合物１０２５：Ｎ−（（５−ベンジル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６０４、ｔｒ＝１６．７８分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６０２〜６０６。
【０３０１】
化合物１０２６：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５３０、ｔｒ＝１１．１６分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５２８〜５３２。
【０３０２】
化合物１０２７：カルバミン酸４−（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルフェニルプロピル（図２８）；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３６、ｔｒ＝１６．４１分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６３４〜６３８。
【０３０３】
化合物１０２８：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５５２、ｔｒ＝１２．０８分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５５０〜５５４。
【０３０４】
化合物１０２９：３−クロロ−２−（５−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド）フェニル）イソキサゾール−３−イル）安息香酸；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６５、ｔｒ＝１５．００分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５６３〜５６７。
【０３０５】
化合物１０３０：２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９５、ｔｒ＝１７．１５分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５９３〜５９７。
【０３０６】
化合物１０３１：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８５、ｔｒ＝１５．９８分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５８３〜５８７。
【０３０７】
化合物１０３２：３−クロロ−２−（５−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド）フェニル）イソキサゾール−３−イル）安息香酸メチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５７９、ｔｒ＝１５．９５分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５７７〜５８１。
【０３０８】
化合物１０３３：４−（３−クロロ−２−（５−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド）フェニル）イソキサゾール−３−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝７２１、ｔｒ＝１７．６０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝７１９〜７２３。
【０３０９】
化合物１０３４：２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６２１、ｔｒ＝１１．６０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６１９〜６２３。
【０３１０】
化合物１０３５：Ｎ−（３−（３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６６３、ｔｒ＝１４．７２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６６１〜６６５。
【０３１１】
化合物１０３６：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−ネオペンチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８３、ｔｒ＝１７．００分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝５８１〜５８５。
【０３１２】
化合物１０３７：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１１、ｔｒ＝３．６９分間（方法Ｂ）ＭＨ＋＝５０９〜５１３。
【０３１３】
化合物１０３８：ホスホン酸４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）フェニルジエチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６８７、ｔｒ＝１６．１５分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６８５〜６８９。
【０３１４】
化合物１０３９：４−（４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝７１９、ｔｒ＝１８．０２分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝７１７〜７２１。
【０３１５】
化合物１０４０：４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）安息香酸第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３５、ｔｒ＝１８．３８分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６３３〜６３７。
【０３１６】
化合物１０４１：４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸ジ−第三級ブチル；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝７４１、ｔｒ＝１７．５０分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝７３９〜７４３。
【０３１７】
化合物１０４２：４−（３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピル）ベンジルホスホン酸；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６２９、ｔｒ＝１２．０６分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６２７〜６３１。
【０３１８】
化合物１０４３：２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）プロピル）アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６２９、ｔｒ＝１１．７３分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６２７〜６３１。
【０３１９】
化合物１０４４：Ｎ−（２，２−ジクロロアセチル）−３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（５−（（４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）ベンズアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６９０、ｔｒ＝１０．８２分間（方法Ｙ１）ＭＨ＋＝６８８〜６９２。
【０３２０】
（化合物３１１ａの合成（図１１））
（Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−３−エチニルアニリン（化合物３０５ａ）の合成）
３−エチニルアニリン３０１ａ（２．６８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン３０３ａ（３．８６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８５ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で、６５℃で、１４時間加熱した。その反応混合物を小容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして小容量まで濃縮した。冷却するとすぐに、白色結晶が形成された。これらを濾過により除くと、Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−３−エチニルアニリン３０５ａ（１．９８ｇ）が得られた。
【０３２１】
【化１０５】
2007530582.tif 000091
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）２６８（ＭＨ＋）、ｔｒ＝１４．３６分間（方法Ｙ）。
【０３２２】
（２’，２’−ジクロロ−Ｎ−（３’−エチニルフェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド（化合物３０７ａ）の合成）
Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］−３−エチニルアニリン３０５ａ（１．６９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、１．３モル当量）と共に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（０．６６ｍＬ、１．１モル当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、一晩撹拌した。この溶液を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルの混合物で溶出する）にかけると、固形物として、２’，２’−ジクロロ−Ｎ−（３’−エチニルフェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド３０７ａ（４００ｍｇ）が得られた。
【０３２３】
【化１０６】
2007530582.tif 000092
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）３７６〜３８０（ＭＨ＋）、ｔｒ＝１４．７２分間（方法Ｙ）。
【０３２４】
（２’，２’ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド（化合物３１１ａ）の合成）
２’，２’−ジクロロ−Ｎ−（３’−エチニルフェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド３０７ａ（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そして塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル３０９ａ（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、還流状態で、４．５時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製した。白色固形物（１６５ｍｇ）として、２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド１００ａが得られた。
【０３２５】
【化１０７】
2007530582.tif 000093
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）５６４〜５６８（ＭＨ＋）、ｔｒ＝１２．８１分間（方法Ａ）。
【０３２６】
同様にして、図１１で示したものに相当する種々のアセトアミドは、図１２で描写した一般的な反応順序に従って調製でき、ここで、Ｗは、ＣＨまたはＮであり得、そしてＸは、置換基（アリール基上の水素を含めて）である。
【０３２７】
（化合物４０７ａの合成（図１３））
（Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］−３−エチニルアニリン（化合物４０５ａ）の合成）
３−エチニルアニリン３０１ａ（２．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、フェニルプロペニルケトン４０３ａ（２．２７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で、６５℃で、４２時間加熱した。その反応混合物を小容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、淡黄色油状物（４５０ｍｇ）として、Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］−３−エチニルアニリン４０５ａを得た。
【０３２８】
【化１０８】
2007530582.tif 000094
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（ＭＨ＋）、ｔｒ＝１４．７１分間（方法Ｙ）。
【０３２９】
（Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］アニリン（化合物４０７ａ）の合成）
Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］−３−エチニルアニリン４０５ａ（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そして塩化２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル３０９ａ（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、還流状態で、６時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製した。白色固形物（３３０ｍｇ）として、Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］−３−［５−［３−（２，６−ジクロロフェニル）］イソキサゾリル］アニリン４０７ａが得られた。
【０３３０】
【化１０９】
2007530582.tif 000095
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９〜４５３（ＭＨ＋）、ｔｒ＝１７．４０分間（方法Ｙ）。
【０３３１】
（２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］アセトアミド（化合物４０７ａ）の合成）
Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］アニリン４０７ａ（０．３３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）と共に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（８５μＬ、１．２モル当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、一晩撹拌した。この溶液を、１０％塩酸水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルの混合物で溶出する）にかけると、白色固形物（１１３ｍｇ）として、２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル）プロピル］アセトアミド１０７ａが得られた。
【０３３２】
【化１１０】
2007530582.tif 000096
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３〜５８７（ＭＨ＋＋Ｎａ）、ｔｒ＝１２．９３分間（方法Ａ）。
【０３３３】
同様にして、図１３で示したものに相当する種々のアセトアミドは、図１４で描写した一般的な反応順序に従って調製でき、ここで、Ｗは、ＣＨまたはＮであり得、そしてＸは、置換基（アリール基上の水素を含めて）である。
【０３３４】
（化合物６０５ａの合成（図１５））
（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［５−［Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アミノ−２−ピリジル］イソオキサゾール（化合物６０３ａ）の合成）
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）イソオキサゾール６０１ａ（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン３０３ａ（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を還流状態で加熱した。２時間後、第二部分のトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）と共に、第二部分の３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で一晩撹拌した後、その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取規模の逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、白色固形物（６０ｍｇ、１１％）として、６０３ａを得た。
【０３３５】
【化１１１】
2007530582.tif 000097
（２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（ピリジル）］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド（化合物６０５ａ）の合成）
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［５−［Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アミノ−２−ピリジル］イソオキサゾール６０３ａ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２８  ８５μＬ）と共に、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、塩化ジクロロアセチル（２０μＬ、１．２モル当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、一晩撹拌した。この溶液を、１０％塩酸水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製すると、白色固形物（１２ｍｇ、１３％）として、２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（ピリジル）］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド６０５ａが得られた。
【０３３６】
【化１１２】
2007530582.tif 000098
同様にして、図５で示したものに相当する種々のアセトアミドは、図６で描写した一般的な反応順序に従って調製でき、ここで、Ｗは、ＣＨまたはＮであり得、そしてＸは、置換基（アリール基上の水素を含めて）である。
【０３３７】
本明細書中で記述した方法により、以下の化合物を調製した。
【０３３８】
化合物３１１ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６６、ｔｒ＝１２．８１分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５６４〜５６８
化合物１０２ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（ベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４８、ｔｒ＝１６．８２分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４６〜５５０
化合物１０３ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−メトキシベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５７８、ｔｒ＝１６．６９分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７６〜５８０
化合物１０４ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−クロロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５８３、ｔｒ＝１３．２２分間（方法Ａ）ＭＨ＋＝５８１〜５８５
化合物４０７ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−［３−（ベンゾイル）プロピル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６２、ｔｒ＝１２．９３分間（方法Ａ）Ｍ＋Ｎａ＝５８２〜５８６
化合物６０５ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６７、ｔｒ＝１６．３１分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５６５〜５６９
化合物１２７ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［２−クロロ−６−（Ｎ’−アセチル−４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６７１、ｔｒ＝１５．２６分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６６９〜６７３
化合物１１４ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６０５、ｔｒ＝１７．２６分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６０３〜６０７
化合物１１３ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６２、ｔｒ＝１６．４４分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５６０〜５６４
化合物１２８ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２−クロロ−６−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝６３２、ｔｒ＝１７．６５分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６３０〜６３４
化合物１２９ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２−クロロ−６−ヒドロキシカルボニルフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５７６、ｔｒ＝分間（方法）ＭＨ＋＝５７４〜５７８
化合物１３３ａ：２’，２’−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２−クロロ−６−メトキシカルボニルフェニル）−５−イソキサゾリル］フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）エチル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５９０、ｔｒ＝分間（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５８８〜５９２
（ＨＣＶの調節についてのアッセイ）
先に記載されるように、本発明のプロドラッグまたはそのプロドラッグの代謝活性因子（Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２）は、ＨＣＶ複製および／またはＨＣＶ増殖の強力なインヒビターである。本発明のプロドラッグまたはその代謝産物の活性は、ウイルス複製および／またはウイルス増殖の阻害あるいはレトロウイルス複製および／またはレトロウイルス増殖を測定するのに適切なインビトロアッセイにより確認され得る。このアッセイは、直接的にか、または間接的にＨＣＶ影響の下にある、任意のパラメータ（タンパク質−ＲＮＡ結合、翻訳、転写、ゲノム複製、タンパク質のプロセシング、ウイルス粒子の形成、感染性、ウイルス導入などが挙げられるが、これらに限定されない）を調査し得る。このようなアッセイは、当該分野において周知である。調査されるパラメータに関係なく、一実施形態において阻害の程度を調べるために、ＨＣＶ  レプリコンまたはＨＣＶ  ＲＮＡを含むサンプル、細胞、組織などは、潜在的な阻害性プロドラッグ（試験化合物）によって処理され、そしてパラメータについての値が、コントロールの細胞（処理されないか、またはビヒクルもしくは他のプラシーボにより処理される）と比較される。コントロールのサンプルは、１００％の相対活性値に設定される。阻害は、コントロールに対するプロドラッグの代謝活性因子の活性値が、約９０％、好ましくは５０％、そしてより好ましくは２５％〜０％である場合に達成される。
【０３３９】
あるいは、阻害の程度は、特定のアッセイ（以下に、より詳細に記載される）において、上記プロドラッグの代謝活性因子のＩＣ５０に基づいて決定され得る。
【０３４０】
一実施形態において、上記プロドラッグの代謝活性因子の阻害活性は、レプリコン細胞内で、試験化合物がＨＣＶ複製をブロックまたは阻害する能力を評価するレプリコンアッセイにより確認され得る。適切なレプリコンアッセイの一例は、Ｌｏｈｍａｎｎら、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０〜１１３に記載される、肝臓細胞株Ｈｕｈ  ７ベースのレプリコンアッセイである。ルシフェラーゼの翻訳を利用する、このレプリコンアッセイの特定の例は、実施例の節において提供される。このアッセイの一実施形態において、コントロールの細胞と比較して、５０％の翻訳の低下をもたらす試験プロドラッグの量（ＩＣ５０）が、決定され得る。
【０３４１】
あるいは、上記プロドラッグの代謝活性因子の阻害活性は、ＨＣＶ非構造タンパク質に特異的な抗体（例えば、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ  ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）を利用する、定量的ウェスタン免疫ブロットアッセイを使用して確認され得る。このアッセイの一実施形態において、レプリコン細胞は、種々の濃度の試験プロドラッグにより処理され、コントロールのサンプルと比較して、産生される非構造タンパク質の量において５０％の低下をもたらす試験プロドラッグの代謝活性因子の濃度（ＩＣ５０）を決定する。単一の非構造タンパク質が定量化されてもよいし、または複数の非構造タンパク質が定量化されてもよい。このような免疫ブロットアッセイを実行するのに適切な抗体は、（例えば、ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓａｃｏ、ＭＥから）市販されている。
【０３４２】
あるいは、上記プロドラッグの代謝活性因子の阻害活性は、ＨＣＶ感染アッセイ（例えば、Ｆｏｕｒｎｉｅｒら、１９９８、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９（１０）：２３６７：２３７４（この開示は、本明細書において参考として援用される）に記載されるＨＣＶ感染アッセイ）において確認され得る。このアッセイの一実施形態において、コントロールの細胞と比較して、ＨＣＶ複製またはＨＣＶ増殖において５０％の低下をもたらす、活性因子へ代謝される試験プロドラッグの量（ＩＣ５０）が、決定され得る。ＨＣＶ複製の程度は、ＨＣＶ感染細胞に存在するＨＣＶ  ＲＮＡの量を定量化することにより決定され得る。このようなアッセイを実施するための特定の方法は、実施例の節において提供される。
【０３４３】
なお別の例のように、プロドラッグの代謝活性因子の阻害活性は、例えば、Ｔａｑｍａｎアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）を使用して、処理レプリコン細胞において、転写されたＨＣＶ  ＲＮＡの量を定量化するアッセイを使用して確認され得る。このアッセイの一実施形態において、コントロールのサンプルと比較して、１つ以上のＨＣＶ  ＲＮＡの転写において５０％の低下をもたらす、活性因子へ代謝される試験プロドラッグの量（ＩＣ５０）が、決定され得る。
【０３４４】
使用されるアッセイに関係なく、一般的に、プロドラッグの代謝活性因子は、特定のアッセイにおいて、約１ｍＭ以下の範囲でＩＣ５０を示すものである。
活性因子に代謝され、より低いＩＣ５０（例えば、約１００μＭ、約１０μＭ、約１μＭ、約１００ｎＭ、約１０ｎＭ、約１ｎＭまたはそれよりさらに低い範囲で）を示すプロドラッグが、ＨＣＶ感染を処置または予防する治療薬または予防薬として、特に有用である。
【０３４５】
（本発明のプロドラッグは、ＨＣＶ翻訳またはＨＣＶ複製を阻害する活性因子へ代謝する）
（レプリコンアッセイ）
活性因子への代謝の前および／または活性因子へ代謝される前に、ＨＣＶ翻訳またはＨＣＶ複製を阻害し得る、本発明の特定のプロドラッグの阻害活性は、ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して確認された。ＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶ  ＩＲＥＳを含むＨＣＶ  ５’非翻訳領域、ＨＣＶ  ３’非翻訳領域、ＨＣＶポリペプチドをコードする選択されたＨＣＶ遺伝子、選択可能なマーカーおよびレポーター遺伝子（例えば、ルシフェラーゼ、ＧＦＰなど）のような特徴を備え得る。このアッセイにおいて、活発に分裂する５−２  Ｌｕｃ  レプリコンを含む細胞（Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒから取得した；Ｌｏｈｍａｎｎら、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０〜１１３を参照のこと）を、１ウェルあたり約５，０００細胞および約７，５００細胞の間の密度で、９６ウェルプレートに播種（１ウェルあたり、約９０μｌの細胞）し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。次に、試験プロドラッグ（約１０μｌの容積で）を、種々の濃度でウェルに添加した。そして、細胞を、ルシフェラーゼアッセイの前に、さらに２４時間〜４８時間インキュベートした。培地を各ウェルから吸引し、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造者の説明書にしたがって各ウェルに添加した。簡潔に述べると、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬を、ＰＢＳで１：１に希釈し、１００μｌの希釈試薬を各ウェルに添加した。５分間の室温でのインキュベーション後、ルシフェリンの発光を、ルミノメーター（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ）により定量化した。このアッセイにおいて、ルシフェラーゼの発光において５０％の低下をもたらす試験プロドラッグの量（ＩＣ５０）を決定した。このＩＣ５０値は、プロドラッグ自身の抗ウイルス活性、活性代謝形態へ変換されたプロドラッグの活性、またはこれら２つの組み合わせを表し得る。
【０３４６】
（ウェスタンブロットアッセイ）
活性因子への代謝の前および／または活性因子へ代謝される前に、ＨＣＶ翻訳またはＨＣＶ複製を阻害し得る、本発明の特定のプロドラッグをまた、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａまたは他の非構造タンパク質に特異的な抗体を用いる定量的ウェスタンブロット分析を使用して、これらのＨＣＶ複製を阻害する能力について試験した。活発に分裂する９−１３レプリコン細胞を、１ウェルあたり２ｍｌの容積、１×１０５個の細胞の密度で、６ウェルプレートに播種し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。種々の濃度の試験プロドラッグ（１０μｌの容積で）をウェルに添加し、細胞をさらに４８時間インキュベートした。タンパク質サンプルを、この培養された細胞から調製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離し、そしてニトロセルロースメンブレンに移した。このメンブレンを、室温、１時間、ＰＢＳ中の５％脱脂乳でブロックした。一次抗体（抗ＮＳ５Ａ抗体；ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓａｃｏ、ＭＥ）のインキュベーションを、室温で１時間行い、その後、このメンブレンをＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で３回（１回あたり１５分間）洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体のインキュベーションを、室温で１時間行い、このメンブレンをＰＢＳＴで３回（１回あたり１５分間）洗浄した。次に、このメンブレンを基質溶液（Ｐｉｅｒｃｅ）中に浸し、フィルムに露光したか、またはイメージ装置（ｉｍａｇｅｒ）を使用して定量化した。このアッセイにおいて、コントロールのサンプルと比較して、翻訳されたＮＳ５Ａタンパク質の量において５０％の低下をもたらす試験プロドラッグ（所定の条件下で活性因子へ変換されると考えられる）の量（ＩＣ５０）を決定した。
【０３４７】
レプリコンアッセイの結果は、以下の表３〜表１２および表１４に提供される。表３から表１２において、「＋」の値は、指定のアッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０を示す；「−」の値は、指定のアッセイにおいて１０μＭより大きいＩＣ５０を示す。プロドラッグの代謝活性因子の多くが、レプリコンアッセイにおいてｎＭ程度のＩＣ５０を示した。
【０３４８】
【化１１３】
2007530582.tif 000099
【０３４９】
【化１１４】
2007530582.tif 000100
【０３５０】
【化１１５】
2007530582.tif 000101
【０３５１】
【化１１６】
2007530582.tif 000102
【０３５２】
【化１１７】
2007530582.tif 000103
（ルシフェラーゼカウンタースクリーニング（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｓｃｒｅｅｎ））
カウンタースクリーニングを、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の非特異的インヒビターを同定するために使用した。カウンタースクリーニングにおいて、構築物（例えば、ＣＭＶ駆動性のルシフェラーゼ遺伝子）を保有する細胞株を、ＨＣＶではなくレポーター遺伝子を阻害するプロドラッグの代謝活性因子を同定するために使用した。これらのＣＭＶ−Ｌｕｃ細胞において、ＣＭＶプロモーター下流のルシフェラーゼ遺伝子を含むＤＮＡ構築物は、恒久的にＨｕｈ７細胞の染色体に組み入れられる。カウンタースクリーニングのために、活発に分裂するＣＭＶ−Ｌｕｃ細胞を、１ウェルあたり約５，０００細胞〜約７，５００細胞の密度で、９６ウェルプレートに播種（１ウェルあたり、約９０μｌの容積）した。次に、細胞を２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。種々の濃度の試験プロドラッグ（約１０μｌの容積で）をウェルに添加し、細胞を２４時間〜４８時間インキュベートした。培地を各ウェルから吸引し、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造者の説明書にしたがって各ウェルに添加した。ルシフェリン計数を、ルミノメーターを使用して得た。試験された表１〜１２のプロドラッグの代謝活性因子についてのカウンタースクリーニングルシフェラーゼ阻害アッセイにおいて、ＩＣ５０値は１０μＭよりも大きかった。
【０３５３】
（ＰＣＲアッセイ）
ＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、ＣＡ）を、ＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を分析するために使用した。このアッセイにより、ＨＣＶのウイルスゲノムが複製されていないことを確認した。活発に分裂する９−１３レプリコン細胞を、１ウェルあたり１ｍｌの容積、３×１０４個の細胞の密度で、２４ウェルプレートに播種した。次に、細胞を２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。種々の濃度の試験プロドラッグ（１０μｌの容積で）をウェルに添加し、細胞をさらに２４時間〜４８時間インキュベートした。培地を各ウェルから吸引し、そしてＲＮＡサンプルを、各ウェルから調製した。ＴａｑＭａｎ  ｏｎｅ  ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）を、製造者の説明書にしたがって、新規に調製したＲＮＡサンプルを使用して実行し、そしてＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上で分析した。細胞性ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡに対するＨＣＶ  ＲＮＡの比を、特異性の指標として使用し、ウイルスゲノムが複製されていないことを確認した。
【０３５４】
（ＨＣＶ感染アッセイ）
活性因子へ代謝されるプロドラッグの活性もまた、ＨＣＶ感染アッセイにおいて確かめられ得る。このアッセイは、本質的に、Ｆｏｕｒｎｉｅｒら、１９９８、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９：２３６７〜２３７４に記載されるように実行され得る。簡潔に述べると、ドナー由来の肝細胞は、１日目にプレートされ得る。３日目に、この細胞は、ＨＣＶウイルスにより接種され得、試験プロドラッグが添加され得る。５日目に、培地が交換され得、そして試験プロドラッグが添加され得る。７日目に、培地が交換され得、そして試験プロドラッグが添加され得る。８日目に、ＲＮＡが単離され得、そしてＨＣＶ  ＲＮＡが、Ｔａｑｍａｎアッセイを使用して定量化され得る。このアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、活性因子へ代謝されるプロドラッグが、同定され得る。
【０３５５】
（細胞培養における、プロドラッグの非毒性の決定）
プロドラッグは、ＨＣＶレプリコンを含む肝細胞（５−２  Ｌｕｃ細胞、９−１３細胞またはＨｕｈ−７細胞）を用いる細胞毒性アッセイにおいて試験され得る。このアッセイにおいて、細胞は、９６ウェルプレートに播種（ウェルあたり９０μｌの容積で、約７５００細胞）され得、２４時間、３７℃で増殖され得る。２日目に、種々の濃度の試験プロドラッグ（１０μｌの容積で）が、ウェルに添加され得、そして、細胞をさらに４８時間、３７℃で増殖され得る。３日目に、ＡＴＰ依存性Ｒ−ルシフェラーゼアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ）が、生存細胞の数を決定するために実行され得る。１０μＭより大きいＣＣ５０を示し、活性因子へ代謝されるプロドラッグが、非毒性としてみなされ得る。
【０３５６】
（動物研究）
プロドラッグの安全性は、いくつかの実験における経口投与、皮下投与および静脈内投与によって、ラットにおいて評価され得る。一日あたり、３０ｍｇ／ｋｇもの高用量が、モニターされ得る。実験手順は、以下にまとめられる。
【０３５７】
第一の研究において、プロドラッグの毒性は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける皮下（ＳＣ）投与経路か、または静脈内（ＩＶ、頚静脈カニューレを介して）投与経路により評価され得る。２匹の雄性ラットが、各群において使用され得る。以下の用量増大スキームが使用され得る：プロドラッグが、連続する３日間、８０％：２０％−ＰＥＧ／水  ビヒクル中１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶまたはＳＣにより送達され得る（研究第１日目〜第３日目）；プロドラッグが、１日間、１００％ＰＥＧ中３０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶまたはＳＣにより送達され得る（研究第４日目）；プロドラッグが、１００％ＰＥＧ中６０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶにより送達され得る（研究第５日目）。プロドラッグは、両方の投与経路による３０ｍｇ／ｋｇ以下の用量において、良く耐えられるものとして同定され得る。
【０３５８】
第二の研究において、プロドラッグは、１００％ＰＥＧ中１０ｍｇ／ｋｇの用量および３０ｍｇ／ｋｇの用量でのＩＶ経路により投与され得る。１０ｍｇ／ｋｇ用量に対して投与される容量は、一日あたり０．６７ｍｌ／ｋｇであり得、そして３０ｍｇ／ｋｇ群に与えられる容量は、一日あたり２ｍｌ／ｋｇであり得る。さらに、２つのコントロール群が存在し得る。１つのコントロールは、一日あたり２ｍｌ／ｋｇの容量で、１００％ＰＥＧのみを受容し得る一方で、その他のものは、未処置の偽コントロール群であり得る。全ての群（３匹の雄性ラットを含む未処置のコントロールを除いて）は、４匹の雄性ラットを各々含み得る。研究のパラメータとしては、以下が挙げられ得る：臨床観察、体重、血液学、臨床化学、大まかな検死、器官重量、骨髄診断および選択される器官の組織病理学。未処置コントロール（ビヒクルコントロールではない）に対しての、赤血球、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの減少が決定され得る。
【０３５９】
第三の研究において、プロドラッグは、他の化合物と比較され得る。プロドラッグは、１００％ＰＥＧ中１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、まず頚静脈カニューレを介し、このカニューレが失敗した場合、外側の尾の静脈によって、一日あたり１ｍｌ／ｋｇの濃度でＩＶにより送達され得る。ビヒクルコントロール群は、同一の容積で１００％ＰＥＧのみを受容し得る。群は、各々３匹の雄と３匹の雌とを含み得る。用量を１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇに減らす前に、２匹のラットは、１ｍｌ／ｋｇの容量で、１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＶを受容し得る。研究のパラメータとしては、以下が挙げられ得る：臨床観察、体重、血液学、臨床化学、大まかな検死、器官重量、骨髄診断および選択される器官（注射部位を含む）の組織病理学。
【０３６０】
（持続性血漿レベル）
プロドラッグの薬物動態特性は、種々の異なる送達ビヒクルによる静脈内投与経路および皮下投与経路を使用して、ラット、サルおよびチンパンジーにおいて計算され得る。持続性血漿レベルは、皮下投与を使用して、いくつかの異なるリポソーム懸濁物のビヒクルにより決定され得る：（ｉ）１００ｍｇ／ｍｌレシチンを含む水中の５ｍｇ／ｍｌプロドラッグ；（ｉｉ）２００ｍｇ／ｍｌレシチンを含む水中の５ｍｇ／ｍｌプロドラッグ；および（ｉｉｉ）１００ｍｇ／ｍｌレシチンと５ｍｇ／ｍｌコレステロールとを含む水中の５ｍｇ／ｍｌプロドラッグ。これらの結果に基づいて、当該分野において周知の他のリポソーム処方物が、本発明のプロドラッグを投与するために使用され得ることが想定される。
【０３６１】
本発明のプロドラッグは、ラットおよびヒト肝臓由来のミクロソーム内で急速に代謝され、部分的に、活性化合物（Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２）に変換される。活性化合物は、非ＮＡＤＰＨ依存性エステラーゼにより迅速に分解されるので、活性化合物の分解を防止するために、エステラーゼインヒビター（ビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸（ＢＮＰＰ））を、ミクロソームのインキュベーションにおいて使用した。ＢＮＰＰは、多数のプロドラッグとともに、ラットミクロソームにおいてもヒトのミクロソームにおいても、プロドラッグの消失速度に対して何の効果も有さないことが示された。プロドラッグの代謝は、ＮＡＤＰＨ依存性酵素（おそらくＰ４５０）により生じる。全てのプロドラッグは、肝臓のミクロソームにおいて迅速に代謝されるが、生成される活性化合物の量は、試験される化合物間で顕著に変動する。代謝経路は、広範囲にわたっては調べられていないが、多くの化合物について、脱アセチル化産物の欠如が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して確認された。すなわち、プロドラッグの側鎖は、不活性な脱アセチル化産物を導くエステラーゼの攻撃を防止する役割を果たす。アルキル側鎖の欠失は、好ましい代謝経路であるようにみえる。さらなる研究は、ヒト空腸から単離されたミクロソームにおいて実施された。一般的に、化合物は、これらの腸ミクロソームにおいて安定である。
【０３６２】
（方法）
商業的な供給源から購入した、凍結保存したラットミクロソームおよびヒトミクロソームを使用して、インキュベーションを行った。１ｍＭ  ＮＡＤＰＨを含むリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ＝７．４）中、１ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で、インキュベーションを行った。ＢＮＰＰ濃度は、インキュベーション混合物中、１ｍＭであった。化合物（水：ＤＭＳＯ＝９：１中ｌ０μｇ／ｍｌを５μｌ）の添加により、反応を開始した。９６ウェルプレートにおいて１００μＬの容積で、反応を行い、そして１％ギ酸を含む５０μｌジメチルスルホキシドの添加により、反応をクエンチした。内部標準（ベラパミル、水中０．５μＭを１０μｌ）と１００μｌの有機溶媒混合物（アセトニトリル：エタノール：ＤＭＳＯ＝２：１：１）との添加により、分析のためのサンプルを調製した。分析前に、沈殿したタンパク質を除去するために、サンプルを遠心分離した。
【０３６３】
（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）
全ての分析に対して、ＰＥ／Ｓｃｉｅｘ  ３０００機器を使用した。Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ８カラム（５０×３ｍｍ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）に、サンプルを注入し、そしてアセトニトリル勾配により溶出させた。ＨＰＬＣカラムとＭＳ／ＭＳとの間の界面として、加熱噴霧器供給源を使用した。予め各々の化合物について決定した特定のパラメータによる操作のＭＲＭモードを使用して、定量分析を行った。先に概説される手順を使用して、ラットミクロソームおよびヒトミクロソームにおいて、標準を調製し、この標準は、１ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲に変換した。
【０３６４】
（薬物動態研究）
門脈および頚静脈内に外科的に移植されたカニューレを含むラットにおいて、薬物動態研究を行った。化合物の経口投与後、種々の時点において、血液サンプルを、両方のカニューレから同時に取得した。門脈において、プロドラッグが検出され、同一の場合においても、活性化合物（Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２）が検出された。門脈サンプルにおける活性化合物の存在は、腸壁の通過におけるプロドラッグの代謝に起因した。驚くべきことに、不活性代謝産物のレベルは低かった。頚静脈サンプルにおいて、多くのプロドラッグ（だが全てではない）が、体循環内で検出され、プロドラッグの肝臓抽出比率に依存した。対照的に、Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２（ここで「Ｃ」環は２−ピリジルである）の経口投与は、門脈における高いレベルの不活性代謝産物（小腸におけるエステラーゼ活性に起因する）、および低いレベルのＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２をもたらす。
【０３６５】
胆汁中のプロドラッグと活性化合物との濃度を測定することにより、ラット肝臓における、活性代謝産物へのプロドラッグ１１０７の変換についての証拠を得た。経口投与後、４時間にわたって、胆汁中の高レベルの１１０７および生じたＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２を検出した。対照的に、等価なＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２の経口投与後、胆汁中においてＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２を検出しなかった。このデータは、プロドラッグ１１０７が肝臓内に蓄積し、徐々に活性ジハロアセトアミド（ｄｉｈａｌｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）へ変換されることを示唆する。表１３を参照のこと。
【０３６６】
（方法）
化合物を、ＴＰＧＳ：ＰＥＧ：ＰＧ（３５％：６０％：５％）の混合物中に溶解させ、経口投与のために生理食塩水で希釈した。代表的に、６．５ｍｇの化合物を、１ｍｌのこの有機混合物中に溶解させ、５．５ｍｌの生理食塩水を添加した。動物に、５ｍ１／ｋｇのこの混合物で投薬し、５ｍｇ／ｋｇの代表的な用量を与えた。全ての動物研究を、雄性Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにより行い、これらの動物を、用量投与の前に一晩飢餓状態にさせた。手術（血液サンプリングカニューレを移植するための）を、研究の少なくとも２日前に行った。血液サンプル（１００μｌ）を、抗凝血剤としてヘパリンナトリウムを使用して収集し、３００μｌの酢酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ＝６．５）：アセトニトリル：エタノール：ＤＭＳＯ（２：１：１：２ｖ／ｖ）混合物を添加した。サンプルを遠心分離し、上清を、先に概説される手順を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。標準を、未処置動物由来の新鮮なラット血液を使用して、同様に調製した。表１３を参照のこと。
【０３６７】
【化１１８】
2007530582.tif 000104
【０３６８】
【化１１９】
2007530582.tif 000105
レプリコンアッセイの結果が、表１４および表１５に提供される。表１４において、「＋＋＋」の値は、１μＭ未満を意味する；＋＋は、１μＭと２０μＭとの間を意味する；＋は、２０μＭより大きいことを意味する。表１５において、「＋」の値は、特定のアッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０を示す；「−」の値は、特定のアッセイにおいて１０μＭより大きいＩＣ５０を示す。
【０３６９】
【化１２０】
2007530582.tif 000106
（プロドラッグアプローチによる、活性親化合物の安定化）
活性親化合物は、コファクターとしてＮＡＤＰＨを必要としない反応（例えば、以下のスキームを参照のこと）において、エステラーゼ酵素により切断され、不活性代謝産物になる。アセチル窒素のアルキル化は、エステラーゼによる直接攻撃に対して、活性親化合物を安定化し、ＮＡＤＰＨがコファクターとして添加される場合に、依然として活性親化合物への変換は、ＣＹＰ  Ｐ４５０酵素活性により生じる。エステラーゼが腸内に存在するので、活性親化合物は、吸収プロセスの間、広範に加水分解される。プロドラッグアプローチは、腸での活性親化合物の加水分解を防止する。そして、肝臓が高レベルのＰ４５０活性を含むので、活性親化合物は、肝臓内で生成される。いくつかの結果が、図１７Ａおよび図１７Ｂに示される。
【０３７０】
【化１２１】
2007530582.tif 000107
（活性親化合物の経口投与−ラットにおける加水分解）
血漿サンプルをラットの門脈から取得し、活性親化合物および不活性代謝産物について分析したこの実験において証明されたように、経口投与されると、活性親化合物は、良好に吸収されるが、不活性代謝産物へ広範に加水分解される。しかしながら、活性親化合物の一部は、インタクトのままであり、活性親化合物濃度は、用量と直線的な様式で増加する。門脈の血液が直接肝臓に流れるので、このインタクトな活性親化合物は、肝臓において抗ウイルス効果を発揮し得る。いくつかの結果は、図１８Ａおよび図１８Ｂにおいて示される。
【０３７１】
【化１２２】
2007530582.tif 000108
（カイクイザルにおける、活性親化合物の加水分解）
ラットにおける結果と一致して、活性親化合物は、サルの門脈における活性親化合物に対する不活性代謝産物の高い比率により示されるように、カイクイザルの腸において広範に加水分解される。門脈に存在する活性親化合物の一部（そして、不活性代謝産物もまた）は、肝臓により抽出され、体循環に達する、より低い濃度をもたらす。これらの結果は、図１９に示される。
【０３７２】
（活性親化合物の経口投与後の、ラットにおける活性親化合物および不活性代謝産物の胆汁中排泄）
腸壁を通しての吸収の間、インタクトのままである活性親化合物は、主に、肝臓において抽出され、体循環に達しない。エステラーゼは、肝臓内の種々の組織に存在し、肝細胞内に局在するＨｅｐＣウイルスに達する前に、活性親化合物を分解し得る。放射標識活性親化合物による実験は、活性親化合物が胆汁を介して身体から排泄されることを示す（データは示していない）。以下に示される実験において、２つの用量の活性親化合物を、ラットに経口投与させた。３時間にわたり、１時間間隔で胆汁を収集した。より低い用量（５ｍｇ／ｋｇ）において、胆汁中にインタクトな活性親化合物を検出しなかった。より高い用量（３０ｍｇ／ｋｇ）において、胆汁中に活性親化合物を検出した。このことは、活性親化合物がエステラーゼ活性を免れたことを示唆した。しかしながら、両方の用量において、不活性代謝産物の胆汁中濃度は、活性親化合物の濃度よりも実質的に高かった。上記で議論されるように、不活性代謝産物は、腸において部分的に生成される。さらなる不活性代謝産物が、肝臓それ自体において生成され得る。プロドラッグ戦略の目標は、活性親化合物の外因性代謝を低下させるか、またはなくし、そして肝細胞に内因性である酵素を使用して、インサイチュ（すなわち、肝細胞内）で活性親化合物を生成させることであった。これらの結果は、図２０Ａおよび図２０Ｂに示される。
【０３７３】
（カイクイザルにおける、活性親化合物およびプロドラッグの吸収）
活性親化合物の多くのプロドラッグおよび活性親化合物そのものを、カイクイザルに経口投与し、門脈サンプルを分析した。投与した全てのプロドラッグを、門脈中に検出し、そして、活性親化合物へのプロドラッグの部分的な変換（腸上皮に存在する、低いレベルのＰ４５０活性の結果であると考えられる）を観察した。不活性代謝産物のレベルは、活性親化合物の直接投与から生成されるものよりも低かった−プロドラッグアプローチが、不活性代謝産物への腸での代謝を防止する。この結果は、図２１Ａ、図２１Ｂおよび図２１Ｃに示される。
【０３７４】
（ラットへのプロドラッグの経口投与後の、活性親化合物および不活性代謝産物の胆汁中排泄）
５ｍｇ／ｋｇの用量でプロドラッグを投与し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で活性親化合物を投与した。３時間にわたり１時間間隔で胆汁を収集し、活性親化合物について分析した。プロドラッグは肝臓に達し、活性親化合物へ変換されたこと、そして活性親化合物は、変化されずに排泄されたことをデータが示す。５ｍｇ／ｋｇ用量のプロドラッグについての胆汁中の活性親化合物の濃度は、３０ｍｇ／ｋｇ用量の活性親化合物についてのものよりも実質的に高かった。この結果は、図２２に示される。
【０３７５】
本願で引用した全ての出版物および特許出願の内容は、各個々の出版物および特許出願の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。
【０３７６】
前述の発明は、理解し易くする目的のために、例として、ある程度詳細に記述されているものの、本発明の教示に照らして、添付の請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変更および改良を行い得ることは、当業者に容易に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０３７７】
【図１】図１は、本発明のホスホネート含有化合物の一般的な合成スキームを示す。
【図２】図２は、本発明のホスホネート含有化合物の代替の一般的な合成スキームを示す。
【図３】図３は、本発明の２種のホスホネート含有化合物の合成スキームを示す。
【図４】図４は、本発明のエステル含有化合物の一般的な合成スキームを示す。
【図５】図５は、本発明のエステル含有化合物の代替の一般的な合成スキームを示す。
【図６】図６は、本発明のエステル含有化合物の合成スキームを示す。
【図７】図７は、本発明のエステル含有化合物の合成スキームを示す。
【図８Ａ】図８Ａは、本発明のジオキソレノン含有化合物の合成スキームを示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本発明のジオキソレノン含有化合物の合成スキームを示す。
【図９Ａ】図９Ａは、本発明のジオキソレノン含有化合物の合成スキームを示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本発明のジオキソレノン含有化合物の合成スキームを示す。
【図１０】図１０は、本発明のジオキソレノン含有化合物の合成スキームを示す。
【図１１】図１１は、化合物３１１ａであるアルキルアセトアミドを調製する合成スキームを示す。
【図１２】図１２は、アルキルアセトアミド含有プロドラッグを調製する一般的な合成スキームを示す。
【図１３】図１３は、化合物４０９ａであるアルキルアセトアミドを調製する合成スキームを示す。
【図１４】図１４は、アルキルアセトアミド含有プロドラッグを調製する一般的な合成スキームを示す。
【図１５】図１５は、化合物６０５ａであるアルキルアセトアミドを調製する合成スキームを示す。
【図１６】図１６は、アルキルアセトアミド含有プロドラッグを調製する一般的な合成スキームを示す。
【図１７】図１７Ａおよび図１７Ｂは、ヒトミクロソームにおける活性親化合物の代謝を示す。
【図１８】図１８Ａおよび図１８Ｂは、ラットにおける活性親化合物の加水分解を示す。
【図１９】図１９は、カニクイザルにおける活性親化合物の加水分解を示す。
【図２０】図２０Ａおよび図２０Ｂは、ラットにおける活性親化合物の排出を示す。
【図２１】図２１Ａ、図２１Ｂおよび図２１Ｃは、カニクイザルにおける活性親化合物の吸収を示す。
【図２２】図２２は、ラットにおける活性親化合物の排出を示す。
【図２３】図２３は、化合物１０４５を調製する合成スキームを示す。
【図２４】図２４は、化合物１０４６を調製する合成スキームを示す。
【図２５】図２５は、化合物１０４７を調製する合成スキームを示す。
【図２６】図２６は、化合物１０４８を調製する合成スキームを示す。
【図２７】図２７は、化合物１０２８を調製する合成スキームを示す。
【図２８】図２８は、化合物１０２７を調製する合成スキームを示す。
【図２９】図２９は、化合物１０１０を調製する合成スキームを示す。
【図３０】図３０は、化合物１０１４を調製する合成スキームを示す。
【図３１】図３１は、化合物１０２４を調製する合成スキームを示す。
【図３２】図３２は、化合物１０３４を調製する合成スキームを示す。
【図３３】図３３は、化合物１０３７を調製する合成スキームを示す。
【図３４】図３４は、化合物１０４２を調製する合成スキームを示す。
【図３５】図３５は、化合物１０４４を調製する合成スキームを示す。
【図１】
2007530582.tif 000124
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
2007530582.tif 000155
【図３１】
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【図３２】
2007530582.tif 000157
【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【国際調査報告】
2007530582.tif 000161
2007530582.tif 000162