(57)【要約】本発明は、一般に、抗感染性因子、抗増殖性因子、抗炎症性因子、および消化管運動促進因子の分野に関する。より具体的には、本発明は、治療因子として有用な二官能性化合物のファミリーに関する。これらの化合物は、マクロライド環と少なくとも１個の複素環部分との両方を有する。本発明は、さらにそのような化合物の調製のためのプロセス、それらの調製に有用な中間体、治療因子としてのそれらの化合物の使用、そしてそれらを含有する医薬品組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007509980.tif 000048
を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで
Ｄ−Ｈｅｔは、以下：
【化２】
2007509980.tif 000049
からなる群より選択され、
Ａは、以下：
ａ）カルボニル、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、およびｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルからなる群より選択され、
ここで
ｉ）ｂ）〜ｅ）のいずれかにおける、該Ｃ１−６アルキル基および該Ｃ２−６アルケニル基の０〜２個の炭素原子は、必要に応じてＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮＲ１１からなる群より選択される部分により置換され、そして
ｉｉ）ｂ）〜ｅ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｂは、以下：
ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ｂ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｄ）−ＮＨＣ（Ｓ）−、ｅ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ｈ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−、ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ｊ）−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ｌ）−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、およびｍ）−ＮＲ１１−からなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｄは、以下：
ａ）−ＣＨ２−、ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、ｃ）−Ｃ（Ｓ）−、ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）−、ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２−、ｆ）−ＯＣＨ２−、ｇ）−ＳＣＨ２−、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、ｊ）−ＮＲ１１ＣＨ２−、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＣＨ２−、およびｍ）−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｅは、以下：
【化３】
2007509980.tif 000050
ｄ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜１０員の、飽和、不飽和、または芳香族の複素環であって、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される複素環；
ｅ）必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、Ｃ５−１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環；
ｆ）Ｃ１−８アルキル、
ｇ）Ｃ２−８アルケニル、
ｈ）Ｃ２−８アルキニル、
ｉ）Ｃ１−８アルコキシ
ｊ）Ｃ１−８アルキルチオ、
ｋ）Ｃ１−８アシル
ｌ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１１；ならびに
ｍ）水素
からなる群より選択され、
ここで、ｆ）〜ｋ）のいずれかは、必要に応じて
ｉ）１個以上のＲ１２基；
ｉｉ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜６員の、飽和、不飽和、または芳香族の複素環であって、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される複素環；または
ｉｉｉ）必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、Ｃ５−１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環で置換され；
Ｍは、以下：
ａ）−Ｃ（Ｏ）−、ｂ）−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）−、ｃ）−ＣＨ（−ＯＲ１１）−、ｄ）−ＮＲ１１−ＣＨ２−、ｅ）−ＣＨ２−ＮＲ１１−、ｆ）−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１１）−、ｇ）−Ｃ（＝ＮＮＲ１１Ｒ１１）−、ｈ）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、およびｊ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）−からなる群より選択され；
Ｒは、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）Ｉ、ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｇ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−ＯＲ１１、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｌ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｍ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｎ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｐ）Ｃ１〜６アルキル、ｑ）Ｃ１〜６アルケニル、ｒ）Ｃ１〜６アルキニルからなる群より選択され、
ここで、ｌ）〜ｒ）のいずれかは必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｄ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｆ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、および
ｊ）
【化４】
2007509980.tif 000051
からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ４は、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｒ１１、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｒ１１、ｇ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｇ−Ｒ１１、およびｈ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｇ−Ｒ１１からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって
【化５】
2007509980.tif 000052
を形成し、
Ｇは、以下：
ａ）−Ｃ（Ｏ）−、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｄ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）−、ｅ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−、ｆ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１−、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）−、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｊ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、ｋ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｌ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｍ）−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１−、およびｏ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−からなる群より選択され；
Ｒ５は、以下：
ａ）Ｒ１１、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１１、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ１２、およびｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ１２からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって
【化６】
2007509980.tif 000053
を形成し、
ここで、
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２３は、−ＯＲ１１、またはＲ１１であり；
Ｒ６は、以下：
ａ）−ＯＲ１１、ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシ−Ｒ１２、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｄ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ｆ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、およびｇ）−ＮＲ１１Ｒ１１からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、
ａ）−ＯＣ（Ｒ１２）２Ｏ−、ｂ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、ｃ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｄ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＯＲ１１−、ｆ）−ＮＯＲ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＮＲ１１Ｒ１１−、ｈ）−ＮＮＲ１１Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１２）２−、ｊ）−Ｃ（Ｒ１２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｋ）−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ｌ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１−、ｍ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、ｎ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＯＲ１１−、ｏ）−ＮＯＲ１１−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＮＲ１１Ｒ１１−、ｑ）−ＮＮＲ１１Ｒ１１−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、ｒ）−ＯＣ（Ｓ）Ｃ（Ｒ１２）２−、およびｓ）−Ｃ（Ｒ１２）２Ｃ（Ｓ）Ｏ−からなる群より選択されるリンカーを介して互いに結合することにより５員環を形成するか；
あるいは、Ｍ、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって
【化７】
2007509980.tif 000054
を形成し、
ここで、Ｊは、ＯおよびＮＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ６’は、以下：
ａ）−Ｈ、ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、ｃ）さらにＣ１〜１２アルキルまたは、１種以上のハロゲンで置換され得る、Ｃ２〜４アルケニル、ｄ）さらにＣ１〜１２アルキルまたは、１種以上のハロゲンで置換され得る、Ｃ２〜４アルキニル、ｅ）さらにＣ１〜１２アルキルまたは、１種以上のハロゲンで置換され得る、アリールまたはヘテロアリール、ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ｇ）−ＣＯＯＨ、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＣＯＯＲ１１、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、およびｌ）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１からなる群より選択され、ここでｂ）は、さらにａａ）−ＯＲ１１、ｂｂ）ハロゲン、ｃｃ）−ＳＲ１１、ｄｄ）さらにハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはアミノで置換され得る、Ｃ１〜１２アルキル、ｅｅ）−ＯＲ１１、ｆｆ）−ＳＲ１１、ｇｇ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｈｈ）−ＣＮ、ｉｉ）−ＮＯ２、ｊｊ）−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｋｋ）−ＣＯＯＲ１１、ｌｌ）−Ｎ３、ｍｍ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１、ｎｎ）＝ＮＲ１１、ｏｏ）＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１、ｐｐ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、およびｑｑ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合する原子と一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換されたオレフィン、またはＣ３〜Ｃ７の炭素環、カーボネート、またはカルバメートを形成し、ここで該カルバメートの窒素は、さらにＣ１〜６アルキルで置換され得；
Ｒ７は、ａ）Ｃ１〜６アルキル、ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ２〜６アルキニルからなる群より選択され、
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ８は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、およびＯＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ１０は、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｒ１１、ｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｒ１２、ｄ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｇ−Ｒ１２、およびｅ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｇ−Ｒ１２からなる群より選択され、
ここで、ｃ）〜ｅ）のいずれかにおいてＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、およびＣ２〜６アルキニル基は、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１１は、各出現において、独立にａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ６〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、およびｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３からなる群より選択され、
ここでｂ）〜ｐ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換されるか、
あるいは、ＮＲ１１Ｒ１１は、Ｒ１１基が結合している窒素原子ならびに必要に応じてＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮＲ１５からなる群より選択される１個以上の部分を含む、３〜７員の飽和、不飽和の環、または芳香環を形成し、
Ｒ１２は、以下：
ａ）Ｒ１４、ｂ）Ｃ１〜８アルキル、ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、ｄ）Ｃ２〜８アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１２の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ならびにｇ）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５からなる群より選択され、
ここでｂ）〜ｆ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１４基で置換され、
Ｒ１３は、各出現において、独立に、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここでｂ）〜ｆ）のいずれかは必要に応じて、カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ１５；−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５；−Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｒ１５；−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１５）ＯＲ１５；−Ｃ（Ｒ１５）２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；−Ｃ（Ｒ１５）（ＯＲ１５）（ＣＨ２）ｒＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５ＯＲ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ｒＲ１５；−Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）Ｒ１５；−Ｃ（Ｒ１５）２ＮＲ１５Ｒ１５；＝ＮＲ１５；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１５；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル；Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜１０の炭素環；ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族の３〜１０員複素環、からなる群より選択される１個以上の部分で置換されるか、
あるいは、ＮＲ１３Ｒ１３は、Ｒ１３基が結合している窒素原子ならびに必要に応じてＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ１５およびＮからなる群より選択される１個以上の部分を含む、３〜１０員の飽和、不飽和の環、または芳香環を形成するか；
あるいは、ＣＲ１３Ｒ１３は、カルボニル基を形成し；
Ｒ１４は、各出現において、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）カルボニル、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃｌ、ｅ）Ｂｒ、ｆ）Ｉ、ｇ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＦ３、ｈ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＮ、ｉ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＯ２、ｊ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｋ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＲ１６、ｌ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｍ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｎ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳＣ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｐ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｑ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｒ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｓ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＲ１３）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｔ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＮＲ１３Ｒ１３）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｕ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｖ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＯＲ１６）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｗ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｘ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｙ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｚ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ａａ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｂｂ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｃｃ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｒ１３、ｄｄ）Ｃ１〜６アルキル、ｅｅ）Ｃ２〜６アルケニル、ｆｆ）Ｃ２〜６アルキニル、ｇｇ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｈｈ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｄｄ）〜ｈｈ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ１６基で置換されるか、
あるいは、２個のＲ１４基は、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ−を形成し得；
Ｒ１５は、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｊ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは必要に応じて、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ１〜６アルコキシ；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；ならびに必要に応じてアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群より選択される１個以上の部分で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ１６は、各出現において、独立に、以下：
ａ）Ｒ１７、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｂ）〜ｆ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ１７基で置換され、
Ｒ１７は、各出現において、独立に、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）カルボニル、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃｌ、ｅ）Ｂｒ、ｆ）Ｉ、ｇ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＦ３、ｈ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＮ、ｉ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＯ２、ｊ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ（ＣＲ１３Ｒ１３）、ｋ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＲ１１、ｌ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１３、ｍ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｎ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｐ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ｑ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ｒ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ｓ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ｔ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、ｕ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１３、ｖ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１３、ｗ）Ｃ１〜６アルキル、ｘ）Ｃ２〜６アルケニル、ｙ）Ｃ２〜６アルキニル、ｚ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにａａ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｗ）〜ａａ）のいずれかは必要に応じて、Ｒ１３；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；−ＯＲ１３；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；およびＣ１〜６アシルからなる群より選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ１８は、各出現において、独立に、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）ＯＲ１５、ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ｈ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ｉ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｊ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｋ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、ｌ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ｍ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ｎ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｐ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ｑ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ｒ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｓ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｔ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、ｕ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ｖ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ｗ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｘ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｙ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ｚ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ａａ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｂｂ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｃｃ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５；およびｄｄ）−ＮＲ１５Ｒ１５からなる群より選択されるか、
あるいは、２個のＲ１８基は、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ１５、または＝ＮＮＲ１５Ｒ１５を形成し；
Ｒ１９は、Ｒ１２であり；
Ｒ２０は、以下：
ａ）Ｒ１３、ｂ）Ｆ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）Ｉ、ｆ）ＣＮ、ｇ）ＮＯ２、およびｈ）ＯＲ１１からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ１９およびＲ２０は、一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−であり；
Ｒ２１は、各出現において、独立に、以下：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｆ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）Ｉ、ｆ）ＣＮ、ｇ）−ＯＲ１１、ｈ）ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｊ）Ｃ１〜６アルキル、ｋ）Ｃ１〜６アシル、およびｌ）Ｃ１〜６アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２２は、以下：
ａ）Ｃ１〜６アルキル、ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、ｄ）Ｃ１〜６アシル、ｅ）Ｃ１〜６アルコキシ、ｆ）Ｃ１〜６アルキルチオ、ｇ）飽和、不飽和、または芳香族のＣ５〜１０の炭素環、ｈ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族の５〜１０員の複素環、ｉ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの飽和、不飽和、または芳香族の５〜１０員の複素環、ｊ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキルの飽和、不飽和、または芳香族の５〜１０員の複素環、ｋ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、飽和、不飽和、または芳香族の１０員の２環系、ｌ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、飽和、不飽和、または芳香族の１３員の３環系、ｍ）−ＯＲ１１、ｎ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｏ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１１、ならびにｐ）Ｒ２１からなる群より選択され、
ここで、ａ）〜ｌ）のいずれかは必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換されるか；
あるいは、Ｒ２２基および１個のＲ２１基は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換された、５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成するか；または窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上の原子を含み、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、５〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し；
Ｒ２３は、各出現において、独立に、以下：
ａ）水素；ｂ）電子吸引基；ｃ）アリール；ｄ）置換アリール；ｅ）ヘテロアリール；ｆ）置換ヘテロアリール；およびｇ）必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、任意のＲ２３および任意のＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成するか；または窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上の原子を含み、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、５〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し；
ｐは、各出現において、０，１、および２からなる群より選択され；
ｒは、各出現において、０，１、および２からなる群より選択され；
ｓは、各出現において、１，２、３、または４からなる群より選択され；
ｔは、各出現において、０，１、または２からなる群より選択され；
ｕは、各出現において、１，２、３、４、または５からなる群より選択され；そして
ｖは、各出現において、０，１、２、または３からなる群より選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
以下：
【化８−１】
2007509980.tif 000055
【化８−２】
2007509980.tif 000056
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、請求項１において定義されるとおりである、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項３】
以下：
【化９−１】
2007509980.tif 000057
【化９−２】
2007509980.tif 000058
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、請求項１において定義されるとおりである、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
以下：
【化１０−１】
2007509980.tif 000059
【化１０−２】
2007509980.tif 000060
【化１０−３】
2007509980.tif 000061
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｅ、Ｒ４、およびＲ１０は、請求項１において定義されるとおりである、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
以下：
【化１１−１】
2007509980.tif 000062
【化１１−２】
2007509980.tif 000063
【化１１−３】
2007509980.tif 000064
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｅ、Ｒ４、およびＲ１０は、請求項１において定義されるとおりである、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
以下：
【化１２−１】
2007509980.tif 000065
【化１２−２】
2007509980.tif 000066
【化１２−３】
2007509980.tif 000067
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｅ、およびＲ１０は、請求項１において定義されるとおりである、化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
以下：
【化１３−１】
2007509980.tif 000068
【化１３−２】
2007509980.tif 000069
【化１３−３】
2007509980.tif 000070
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｅ、およびＲ１０は、請求項１において定義されるとおりである、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ｎは、１である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｄは、Ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｄである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｄは、Ａ−ＳＯ２ＮＨ−Ｄである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｄは、Ａ−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｄである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
式：
Ｍ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ−Ｏ
を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
ここで、Ｍは、以下：
【化１４−１】
2007509980.tif 000071
【化１４−２】
2007509980.tif 000072
からなる群より選択されるマクロライドであり、
Ｂは、以下：
【化１５】
2007509980.tif 000073
からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｏは、以下：
【化１６−１】
2007509980.tif 000074
【化１６−２】
2007509980.tif 000075
からなる群より選択される複素環側鎖であり、
そしてｍは、１〜４の整数である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
以下：
【化１７−１】
2007509980.tif 000076
【化１７−２】
2007509980.tif 000077
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における微生物感染を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
哺乳動物における真菌感染を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
哺乳動物における寄生虫性疾患を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
哺乳動物における増殖性疾患を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
哺乳動物におけるウィルス感染を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
哺乳動物における炎症性疾患を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
哺乳動物における胃腸の運動性障害を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記化合物が経口的に、非経口的に、または局所的に投与される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を合成する方法。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含有する医療デバイス。
【請求項２５】
前記デバイスがステントである、請求項に記載２４の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許出願第６０／５１５，９０９号（２００３年１０月３０日出願）の利益およびその出願に対する優先権を主張し、その開示は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗感染性因子、抗増殖性因子、抗炎症性因子、および消化管運動促進因子の分野に関する。より具体的には、本発明は、そのような因子として有用な二官能性マクロライド複素環式化合物のファミリーに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、多くの新規の化合物が、発見されるか，または具体的に抗生物質としての使用のために設計されている。かつて、感染性疾患は、そのような治療因子を使用して完全に制御され得るか、または絶滅され得ると信じられていた。しかし、そのような考えは、現在効果的な治療因子に耐性である微生物の株が進化し続けるという事実によって疑われている。臨床使用のために開発されたほとんど全ての抗生物質は、耐性細菌の出現で問題に遭遇している。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌のようなグラム陽性細菌の耐性菌株が発生し、そして、そのような耐性細菌に感染した患者に対して深刻で、多くの場合致命的な結果を起こし得る。上記マクロライド系抗生物質に耐性である細菌が発生した。また、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのようなグラム陰性菌株が確認されている。例えば、非特許文献１、および非特許文献２を参照のこと。
【０００４】
この耐性の問題は、抗感染性因子の領域に制限されない。というのは、耐性はまた、癌化学療法で使用される抗増殖性因子で遭遇している。従って、耐性細菌および細胞の株の両方に対して有効であり、そして細菌および細胞の株がより耐性を発生しにくい、新規の抗感染性因子および抗増殖性因子を開発する必要性がある。
【０００５】
増加する抗生物質耐性のこの問題にもかかわらず、オキサゾリジノン環を含む抗生物質Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（構造１を参照のこと）の２０００年の米国での承認以来、臨床使用のための、新たな主要なクラスの抗生物質は、開発されていない。上記抗生物質は、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）として公知であり、そして商品名Ｚｙｖｏｘ（登録商標）として販売されている（化合物Ａを参照のこと）。非特許文献３を参照のこと。
【０００６】
【化１８】
2007509980.tif 000002
リネゾリドは、グラム陽性生物に対し活性な抗細菌因子としての使用が承認された。しかし、リネゾリド耐性の生物株がすでに報告されている。非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと。しかし、研究者らは、他の有効なリネゾリド誘導体を開発するために研究している。研究から、上記オキサゾリジノン環が、リネゾリド活性に対して重要であり得ることが示唆されている。この文献は、オキサゾリジノン環のＣ−５で置換された小さい基を有する分子を記載している。初期の構造活性の関係から、Ｃ−５位で、より大きい基を有する化合物は、抗細菌因子としてより活性が小さいことが示唆されている。結果として、研究者らは、新規の抗微生物因子を開発する際に、オキサゾリジノン環のＣ−５位に大きな置換基を配置することを嫌っている。
【０００７】
別のクラスの抗生物質は、上記マクロライドであり、これは、このクラスの化合物の主要な構造的特徴である１４〜１６員環のためにそのように命名されている。最初に開発されたマクロライド系抗生物質は、エリスロマイシンであり、これは、１９５２年にフィリピンの土壌試料から単離された。エリスロマイシンは、最も広く処方される抗生物質の一つであるが、比較的低いバ硫黄アベイラビリティ、胃腸管系への副作用、および限られた活性領域の不都合を有する。非特許文献７、および非特許文献８を参照のこと。
【０００８】
新規の治療因子に対する探索において、製薬研究者は、抗生物質分子の種々の部分を結合するか、または連結することを試みている。しかし、このアプローチでは成功が限られている。
【０００９】
１９９７年１２月２日に発行されたＴｒｕｅｔｔの特許文献１は、以下の式の抗生物質を記載している：
Ａ−Ｌ−Ｂ
ここで、ＡおよびＢは、スルホンアミド、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン（すなわち、マクロライド系抗生物質）、メテロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄｚｏｌｅ）、テトラサイクリンおよびアミノグリコシドからなる群より選択される抗生物質である。Ｌは、二官能基の結合剤から形成されるリンカーである。
【００１０】
１９９９年１２月１６日に公開された、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．の特許文献２は、以下の式を有する抗生物質として有用な複数インデックスの化合物を記載している：
（Ｌ）ｐ（Ｘ）ｑ
ここでＬは、マクロライド系抗生物質、アミノグリコシド、リンコサミド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、または細菌リボソームＲＮＡおよび／または細菌中でリボソームタンパク質合成に関わる１個以上のタンパク質に結合する別の化合物からなる群より選択される。上記式中で、ｐは２〜１０の整数であり、ｑは１〜２０の整数であり、そしてＸはリンカーである。
【００１１】
２０００年３月７日に発行されたＯｒらの特許文献３は、以下に示されるような一連の３’−Ｎ−修飾６−Ｏ−置換エリスロマイシンケトライド誘導体を記載している。
【００１２】
【化１９】
2007509980.tif 000003
Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、アリール−アルコキシ−ヘテロアリール−アルキレンを含む、種々の基からなる群より選択される。Ｒｐは、Ｈであるか、またはヒドロキシ保護基である。Ｗは存在しないか、またはＯ、ＮＨ、もしくはＮＣＨ３である。Ｒｗは、Ｈであるか、または必要に応じて置換されたアルキル基である。
【特許文献１】米国特許第５，６９３，７９１号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／６３９３７号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，０３４，０６９号明細書
【非特許文献１】Ｆ．Ｄ．Ｌｏｗｒｙ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｔｈｅ  ｅｘａｍｐｌｅ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｊ  Ｃｌｉｎ．ｉｎｖｅｓｔ．，２００３年、第１１１巻、第９号、ｐ．１２６５−１２７３
【非特許文献２】Ｇｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．またはＭｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９６年、第３３５巻、ｐ．１４４５−５３
【非特許文献３】Ｒ．Ｃ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ、Ｊｒ．、Ｌｉｎｅｚｏｉｄ：Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年、第１３８巻、第２号、ｐ．１３５−１４２
【非特許文献４】Ｔｓｉｏｄｒａｓら、Ｌａｎｃｅｔ、２００１年、第３５８巻、２０７
【非特許文献５】Ｇｏｎｚａｌｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ、２００１年、３５７、１１７９
【非特許文献６】Ｚｕｒｅｎｋｏら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  ３９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｏｎ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ）；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、１９９９年、９月、ｐ．２６−２９
【非特許文献７】Ｙｏｎｇ−Ｊｉ  Ｗｕ、Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ  ｏｆ  Ｓｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ａ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ６、２０００年、ｐ．１８１−２２３
【非特許文献８】Ｙｏｎｇ−Ｊｉ  ＷｕおよびＷｅｉ−ｕｏ  Ｓｕ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｋｅｔｏｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓｓ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、８（１４）、ｐ．１７２７−１７５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記にもかかわらず、新規の抗感染性因子および抗増殖性因子に対する持続的な必要性が存在する。本発明では、オキサゾリジノン環のＣ５位および他の複素環での同様な位置に比較的大きい置換基を有する因子を含む、良好な活性を有する、新規のマクロライド複素環因子が調製され得ることが見出されている。さらに、多くの抗感染性因子および抗増殖性因子は、抗炎症因子として有用であり、また消化管運動促進（胃腸管系の調節）因子としても有用であるので、抗感染性因子および消化管運動促進因子として有用な新規の化合物に対する持続的な必要性も存在する。本発明は、これらの必要性を満たす化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、例えば、抗微生物因子、抗細菌因子、抗生物質、抗真菌因子、抗寄生虫因子、抗ウィルス因子、および化学療法因子のような抗感染性因子および／または抗増殖性因子として有用な化合物を提供する。本発明はまた、抗炎症因子および／または消化管運動促進（すなわち、胃腸管系の調節）因子として有用な化合物を提供する。本発明はまた、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明は、以下の式：
【００１６】
【化２０】
2007509980.tif 000004
を有するマクロライド環および少なくとも１個の複素環部分の両方を有する化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、ここでＤ−Ｈｅｔは、以下：
【００１７】
【化２１】
2007509980.tif 000005
からなる群より選択され；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、および−ＮＲ１１−からなる群より選択され；
ｎは、０または１であり、そして変数Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、「詳細な説明」において後で定義される、それぞれの化学部分からなる群より選択され得る。
【００１８】
さらに、本発明は、上記化合物および上記化合物を合成するための有用な化学的中間体を合成する方法を提供する。合成後に、１個以上の上記化合物の治療的に有効量は、抗癌因子、抗微生物因子、抗生物質、抗真菌因子、抗寄生虫因子、または抗ウィルス因子としての使用のため哺乳動物への投与のためにまたは増殖性疾患、炎症性疾患、もしくは胃腸運動障害を処置するために、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に処方され得る。従って、上記化合物または上記処方物は、上記哺乳動物に上記化合物の有効量を提供するために、例えば、経口、非経口、または局所的経路を介して投与され得る。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の局面および実施形態は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を参照することによって、より十分に理解され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、抗増殖性因子および／または抗感染性因子として使用され得る化合物のファミリーを提供する。上記化合物は、例えば、抗癌因子、抗微生物因子、抗細菌因子、抗真菌因子、抗寄生虫因子および／または抗ウィルス因子として、制限なく、使用され得る。さらに、本発明は、例えば、慢性の炎症気道疾患を処置する際の使用のための抗炎症因子として、および／または、例えば、胃食道逆流性疾患、胃不全麻痺（糖尿病および術後）、過敏腸症候群および便秘のような胃腸管系運動性障害を処置する際に使用するための消化管運動促進因子として、制限なく使用され得る化合物のファミリーを提供する。
【００２１】
本明細書で記載される上記化合物は、非対称中心を有し得る。非対称に置換された原子を含む、本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離され得る。例えば、ラセミ体の分離によるか、または光学活性体の出発物質からの合成による、光学活性体の調製法は、当該分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体はまた、本明細書で記載される上記化合物に存在し得、そしてそのような安定な異性体は全て、本発明で企図される。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体が、記載され、そして異性体の混合物として、または分離された異性体として単離され得る。特定の立体化学形態または異性体形態が具体的に示されない場合には、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、および幾何異性体が意図される。本発明の化合物および本明細書で作られた中間体を調製するのに使用する全てのプロセスは、本発明の一部と見なされる。示されるか、または記載される化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部と見なされる。
【００２２】
（１．定義）
本明細書中で使用される場合、用語「置換された」は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、示された基からの選択基で置換されることを意味する。ただし、上記指定原子の通常の価数を超えず、また置換によって安定な化合物が生じるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、上記原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は、芳香環部分には存在しない。本明細書中で使用される場合、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）間で形成される二重結合である。本発明は概して、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、およびＳＯ２Ｈのような基を包含しない。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが異なった質量数を有する原子を含む。一般的例として、水素の同位体としては、三重水素および重水素が挙げられるが、これらに限定されない。炭素の同位体としては、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００２４】
任意の変数（例えば、Ｒ３）が、化合物の任意の成分または式に２回以上存在する場合、各々の存在でのその定義は、ほかの全ての存在でのその定義に独立している。従って、例えば、ある基が０〜２個のＲ３部分で置換されていることが示される場合、その基は、必要に応じて最大で２個までのＲ３部分で置換され得、そして各々の存在でのＲ３は、Ｒ３の定義から独立して選択される。また、安定な化合物を生じる場合のみ置換基および／または変数の組み合わせが許容される。
【００２５】
ある置換基への結合がある環の２個の原子を結びつける結合を横断することが示される場合、このような置換基は、その環上の任意の原子に結合され得る。置換基が、所定の式の化合物の残りの部分に結合している原子を示すことなく列挙される場合、その置換基は、その置換基の任意の原子を介して結合され得る。しかし、安定な化合物を生じる場合のみ置換基および／または変数の組み合わせが許容される。
【００２６】
本発明の化合物に窒素が存在する場合、これらの窒素は、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することでＮ酸化物に変換され、本発明の他の化合物を与え得る。従って、示された、そして特許請求された窒素は全て、その示された窒素およびそのＮ酸化物（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると見なされる。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６のアルキルを含むことが意図される。Ｃ１〜８アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖構造または分枝鎖構造のいずれか、ならびにエテニルおよびプロペニルのようなその鎖上の任意の安定な点に存在し得る１個以上の不飽和炭素―炭素結合の炭化水素鎖を含むことが意図される。Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６のアルケニル基を含むことが意図される。Ｃ２〜８アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８のアルケニル基を含むことが意図される。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖構造または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、ならびにエチニルおよびプロピニルのような、その鎖上の任意の安定な点に存在し得る１個以上の三重炭素―炭素結合の炭化水素鎖を含むことが意図される。Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６のアルキニル基を含むことが意図される。Ｃ２〜８アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８のアルキニル基を含むことが意図される。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルのような飽和環基を含むことが意図される。Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８のシクロアルキル基を含むことが意図される。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロオキシド、アセテート、およびサルフェートのような小さい、負に荷電した種を表すために使用される。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」は、分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図され、これらの基は、特定数の炭素原子を有し、これらの基は、１個以上のハロゲンで置換されている（例えば、−ＣｖＦｗ、ここでｖ＝１〜３およびｗ＝１〜（２ｖ＋１））。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、表示した数の炭素原子を有する、既に定義したアルキル基をいう。Ｃ１〜６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。Ｃ１〜８アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８のアルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシ、ｎ−ヘプトキシ、およびｎ−オクトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した、表示した数の炭素原子を有する、既に定義したアルキル基をいう。Ｃ１〜６アルキルチオは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６のアルキルチオ基を含むことが意図される。Ｃ１〜８アルキルチオは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８のアルキルチオ基を含むことが意図される。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「炭素環」または「環状炭素」は、他に指定しない限り、任意の安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の単環、二環または三環を意味することが意図され、それらのいずれも飽和、不飽和、または芳香族であり得、特定数の員を有する環は二環でも三環でもあり得ず、例えば、３員環は単環でのみ存在し得る。そのような炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。上記したように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に結合している場合、架橋環が存在する。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環を三環に変換することが注目される。環が架橋される場合、その環に列挙された置換基はまた、その架橋に存在し得る。融合環（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環もまた含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」は、他に記載されない限り、安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の単環複素環、二環複素環、または三環複素環（例えば、３員環は、単環でのみ存在し得る、特定数の員を有する環は二環または三環であり得ないことを認識すること。）を意味し、これは飽和、不飽和、または芳香族であり、そして炭素原子および１個以上の環ヘテロ原子からなる。例えば、１個または１〜２個または１〜３個または１〜４個または１〜５個または１〜６個のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、そして既に定義した複素環のいずれかが縮合して第二の環（例えば、ベンゼン環）に融合した任意の二環基を含む。上記窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐ＝１または２）。窒素原子が上記環に含まれる場合、それがその環の二重結合に結合しているか否かに依存して、ＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、その窒素原子の三価を保持することが必要な場合、水素が存在する）。上記窒素原子は置換されてもよく、またはされなくてもよい（すなわち、定義されたように、ＮまたはＮＲであり、Ｒは、Ｈまたは別の置換基である）。上記複素環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合され得る。本明細書で記載される複素環は、生じる化合物が安定な場合、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換され得る。上記複素環の窒素は、必要に応じて四価になり得る。上記複素環のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。上記複素環のＳ原子およびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。架橋環はまた、複素環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の非隣接炭素原子または窒素原子に結合する場合、架橋環が存在する。好ましい架橋としては、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素―窒素基が挙げられるが、これらに限定されない。架橋は常に単環を三環に変換することが注目される。環が架橋されるとき、その環に列挙されている置換基はまた、その架橋上に存在し得る。スピロ環および縮合環もまた含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、安定な５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の単環複素環芳香環、二環複素環芳香環（例えば、５員環は、単環芳香環でのみ存在し得る、特定数の員を有する環は二環芳香環であり得ないことを認識すること。）を意味することが意図され、これは炭素原子および１個以上のヘテロ原子からなる。例えば、１個または１〜２個または１〜３個または１〜４個または１〜５個または１〜６個のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。二環複素環芳香環の場合、この二環の一環のみが芳香環である必要がある（例えば、２，３−ジヒドロインドール）が、両環が芳香環であり得る（例えば、キノリン）。上記第二の環はまた、既に複素環に対して定義されたように融合または架橋され得る。上記窒素原子は、置換されるか、または非置換であり得る（すなわち、定義されたように、ＮまたはＮＲで、Ｒは、Ｈまたは別の置換基である）。上記窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐ＝１または２）。芳香族の複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが注目されるべきである。
【００３８】
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル，イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、句「薬学的に受容可能な」は、正常な医療判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題、または合併症なしで、理に合った利益／危険比に見合って、ヒトおよび動物の組織に接触しての使用に適する化合物、物質、組成物、および／または投薬形態をいう。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、開示された化合物の誘導体をいい、ここでその親化合物は、その酸性塩または塩基性塩を作ることによって修飾される。薬学的に受容可能な塩の例としては、ミネラル、または塩基性残基の有機酸塩（例えばアミン）；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ性または有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性無機酸または非毒性有機酸から形成した親化合物の従来の非毒性塩または四価のアンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、ステアリン酸、塩基性酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明の薬学的に受容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来的な化学的な方法により合成され得る。一般に、そのような塩は、水中で、または有機溶媒中で、またはその二つの混合物中で、遊離酸形態または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論的な量の上記適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（１８版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０、１４４５に見出される。
【００４２】
プロドラッグは、医薬品の多くの望ましい品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることが公知であるので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。従って、本発明は、本明細書で特許請求した化合物のプロドラッグ、それらの化合物を送達する方法、それらの化合物を含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合、インビボで本発明の活性な親薬物を放出する共有結合したキャリアを含有することが意図される。本発明のプロドラッグは、修飾が、通常操作またはインビボのいずれかにおいて、上記親化合物に切断されるように、上記化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製される。プロドラッグは、本発明の化合物を含み、ここでヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が任意の基に結合し、本発明のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合、このプロドラッグは、切断して、それぞれ、遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体、およびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離、および有効な治療因子に処方されるにもかかわらず残存するなどに十分に強固である化合物を示すことを意味する。本発明で列挙した化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ基、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「処置すること」または「処置」は、哺乳動物における、特にヒトにおける疾患状態の処理を意味し、そして（ａ）哺乳動物における状態、特に、そのような哺乳動物が疾患状態に罹患しやすくなっているが、まだ疾患に罹患していないと診断されている場合の状態から疾患状態を予防すること；（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その進行を止めること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、すなわち、その疾患状態の後退を引き起こすこと、を包含する。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「哺乳動物」は、ヒト患者および非ヒト患者をいう。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、単独または併用して抗増殖性因子および／または抗感染性因子として投与された場合に有効である、本発明の化合物、または化合物の組み合わせの量をいう。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４、２２：２７−５５によって記載される相乗性は、単一の因子として単独で投与される場合の、化合物の相加効果より、組み合わせで投与されたときの効果が大きい場合に生じる。概して、相乗効果はそれらの化合物の準最適濃度で最も明瞭に実証される。相乗性は、個々の成分と比べて、より低い細胞毒性、抗増殖効果の増大、および／または抗感染効果の増大、またはいくつかの他の、組み合わせの有益な効果に基づき得る。
【００４７】
本明細書で使用される、全てのパーセントおよび比は、他に記載がない限り、重量による。
【００４８】
記載を通して、組成物が特定の成分を有するか、含むか、または含むと記載されている場合、あるいはプロセスが特定の処理工程を有するか、含むか、または備えると記載されている場合、本発明の組成物はまた、上記列挙された成分から本質上成るか、または上記列挙された成分から成る、そして本発明のプロセスがまた、上記列挙された処理工程から本質的になるか、または成ることが企図される。さらに、工程の順序、または特定の行為を行う順序は、本発明が実施可能である限り重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または行為は同時に行われ得る。
【００４９】
（２．本発明の化合物）
一つの局面では、本発明は、式：
【００５０】
【化２２】
2007509980.tif 000006
を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ｄ−Ｈｅｔは、
【００５１】
【化２３】
2007509980.tif 000007
からなる群より選択され、
Ａは、
ａ）カルボニル、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、およびｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルからなる群より選択され、
ここで
ｉ）ｂ）〜ｅ）のいずれかにおける、該Ｃ１−６アルキル基および該Ｃ２−６アルケニル基の０〜２個の炭素原子は、必要に応じてＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮＲ１１からなる群より選択される部分により置換され、そして
ｉｉ）ｂ）〜ｅ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｂは、
ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ｂ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｄ）−ＮＨＣ（Ｓ）−、ｅ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ｈ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−、ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ｊ）−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ｌ）−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、およびｍ）−ＮＲ１１−からなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｄは、
ａ）−ＣＨ２−、ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、ｃ）−Ｃ（Ｓ）−、ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）−、ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２−、ｆ）−ＯＣＨ２−、ｇ）−ＳＣＨ２−、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、ｊ）−ＮＲ１１ＣＨ２−、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＣＨ２−、およびｍ）−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｅは、
【００５２】
【化２４】
2007509980.tif 000008
ｄ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環であって、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される複素環；
ｅ）必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、Ｃ５−１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環；
ｆ）Ｃ１−８アルキル、
ｇ）Ｃ２−８アルケニル、
ｈ）Ｃ２−８アルキニル、
ｉ）Ｃ１−８アルコキシ
ｊ）Ｃ１−８アルキルチオ、
ｋ）Ｃ１−８アシル
ｌ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１１；ならびに
ｍ）水素
からなる群より選択され、
ここで、ｆ）〜ｋ）のいずれかは、必要に応じて
ｉ）１個以上のＲ１２基；
ｉｉ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜６員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環であって、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される複素環；または
ｉｉｉ）必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、Ｃ５−１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環で置換され；
Ｍは、
ａ）−Ｃ（Ｏ）−、ｂ）−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）−、ｃ）−ＣＨ（−ＯＲ１１）−、ｄ）−ＮＲ１１−ＣＨ２−、ｅ）−ＣＨ２−ＮＲ１１−、ｆ）−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１１）−、ｇ）−Ｃ（＝ＮＮＲ１１Ｒ１１）−、ｈ）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、およびｊ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）−からなる群より選択され；
Ｒは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）Ｉ、ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｇ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−ＯＲ１１、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｌ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｍ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｎ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｐ）Ｃ１〜６アルキル、ｑ）Ｃ１〜６アルケニル、ｒ）Ｃ１〜６アルキニルからなる群より選択され、
ここで、ｌ）〜ｒ）のいずれかは必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｄ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｆ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、および
ｊ）
【００５３】
【化２５】
2007509980.tif 000009
からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ４は、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｒ１１、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｒ１１、ｇ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｇ−Ｒ１１、およびｈ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｇ−Ｒ１１からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって
【００５４】
【化２６】
2007509980.tif 000010
を形成し、
Ｇは、
ａ）−Ｃ（Ｏ）−、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｄ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）−、ｅ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−、ｆ）−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１−、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）−、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｊ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、ｋ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｌ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｍ）−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１−、およびｏ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ａ）Ｒ１１、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１１、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ１２、およびｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ１２からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって
【００５５】
【化２７】
2007509980.tif 000011
を形成し、
ここで、
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２３は、−ＯＲ１１、またはＲ１１であり；
Ｒ６は、
ａ）−ＯＲ１１、ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシ−Ｒ１２、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｄ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ｆ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、およびｇ）−ＮＲ１１Ｒ１１からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、
ａ）−ＯＣ（Ｒ１２）２Ｏ−、ｂ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、ｃ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、ｄ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＯＲ１１−、ｆ）−ＮＯＲ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｇ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＮＲ１１Ｒ１１−、ｈ）−ＮＮＲ１１Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１２）２−、ｊ）−Ｃ（Ｒ１２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｋ）−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ｌ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１−、ｍ）−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、ｎ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＯＲ１１−、ｏ）−ＮＯＲ１１−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＮＲ１１Ｒ１１−、ｑ）−ＮＮＲ１１Ｒ１１−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、ｒ）−ＯＣ（Ｓ）Ｃ（Ｒ１２）２−、およびｓ）−Ｃ（Ｒ１２）２Ｃ（Ｓ）Ｏ−からなる群より選択されるリンカーを介して互いに結合することにより５員環を形成するか；
あるいは、Ｍ、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって
【００５６】
【化２８】
2007509980.tif 000012
を形成し、
ここで、Ｊは、ＯおよびＮＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ６’は、
ａ）−Ｈ、ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、ｃ）さらにＣ１〜１２アルキルまたは、１種以上のハロゲンで置換され得る、Ｃ２〜４アルケニル、ｄ）さらにＣ１〜１２アルキルまたは、１種以上のハロゲンで置換され得る、Ｃ２〜４アルキニル、ｅ）さらにＣ１〜１２アルキルまたは、１種以上のハロゲンで置換され得る、アリールまたはヘテロアリール、ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ｇ）−ＣＯＯＨ、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＣＯＯＲ１１、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、およびｌ）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１からなる群より選択され、ここでｂ）は、さらにａａ）−ＯＲ１１、ｂｂ）ハロゲン、ｃｃ）−ＳＲ１１、ｄｄ）さらにハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはアミノで置換され得る、Ｃ１〜１２アルキル、ｅｅ）−ＯＲ１１、ｆｆ）−ＳＲ１１、ｇｇ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｈｈ）−ＣＮ、ｉｉ）−ＮＯ２、ｊｊ）−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、ｋｋ）−ＣＯＯＲ１１、ｌｌ）−Ｎ３、ｍｍ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１、ｎｎ）＝ＮＲ１１、ｏｏ）＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１、ｐｐ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、およびｑｑ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合する原子と一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換されたオレフィン、またはＣ３〜Ｃ７の炭素環、カーボネート、またはカルバメートを形成し、ここで該カルバメートの窒素は、さらにＣ１〜６アルキルで置換され得；
Ｒ７は、ａ）Ｃ１〜６アルキル、ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ２〜６アルキニルからなる群より選択され、
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ８は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、および−ＯＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｒ１１、ｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｒ１２、ｄ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｇ−Ｒ１２、およびｅ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｇ−Ｒ１２からなる群より選択され、
ここで、ｃ）〜ｅ）のいずれかにおいてＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、およびＣ２〜６アルキニル基は、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換され；
Ｒ１１は、
各出現において、独立にａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ６〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、およびｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３からなる群より選択され、
ここでｂ）〜ｐ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換されるか、
あるいは、ＮＲ１１Ｒ１１は、Ｒ１１基が結合している窒素原子ならびに必要に応じてＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮＲ１５からなる群より選択される１個以上の部分を含む、３〜７員の飽和、不飽和の環、または芳香環を形成し、
Ｒ１２は、
ａ）Ｒ１４、ｂ）Ｃ１〜８アルキル、ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、ｄ）Ｃ２〜８アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１２の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１２員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ならびにｇ）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５からなる群より選択され、
ここでｂ）〜ｆ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ１４基で置換され、
Ｒ１３は、各出現において、独立に、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここでｂ）〜ｆ）のいずれかは必要に応じて、カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ１５；−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５；−Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｒ１５；−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１５）ＯＲ１５；−Ｃ（Ｒ１５）２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；−Ｃ（Ｒ１５）（ＯＲ１５）（ＣＨ２）ｒＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５ＯＲ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ｒＲ１５；−Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）Ｒ１５；−Ｃ（Ｒ１５）２ＮＲ１５Ｒ１５；＝ＮＲ１５；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１５；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５；−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル；Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和、または芳香族のＣ３〜１０の炭素環；ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族の３〜１０員複素環、からなる群より選択される１個以上の部分で置換されるか、
あるいは、ＮＲ１３Ｒ１３は、Ｒ１３基が結合している窒素原子ならびに必要に応じてＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ１５およびＮからなる群より選択される１個以上の部分を含む、３〜１０員の飽和、不飽和の環、または芳香環を形成するか；
あるいは、ＣＲ１３Ｒ１３は、カルボニル基を形成し；
Ｒ１４は、各出現において、
ａ）Ｈ、ｂ）カルボニル、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃｌ、ｅ）Ｂｒ、ｆ）Ｉ、ｇ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＦ３、ｈ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＮ、ｉ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＯ２、ｊ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｋ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＲ１６、ｌ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｍ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｎ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳＣ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｐ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｑ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｒ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｓ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＲ１３）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｔ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＮＲ１３Ｒ１３）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｕ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｖ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＯＲ１６）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｗ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｘ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｙ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ｚ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、
ａａ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｂｂ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１３）ｔＲ１６、ｃｃ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｒ１３、ｄｄ）Ｃ１〜６アルキル、ｅｅ）Ｃ２〜６アルケニル、ｆｆ）Ｃ２〜６アルキニル、ｇｇ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｈｈ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｄｄ）〜ｈｈ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ１６基で置換されるか、
あるいは、２個のＲ１４基は、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ−を形成し得；
Ｒ１５は、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｊ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは必要に応じて、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ１〜６アルコキシ；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；ならびに必要に応じてアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群より選択される１個以上の部分で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ１６は、各出現において、独立に、
ａ）Ｒ１７、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｂ）〜ｆ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ１７基で置換され、
Ｒ１７は、各出現において、独立に、
ａ）Ｈ、ｂ）カルボニル、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃｌ、ｅ）Ｂｒ、ｆ）Ｉ、ｇ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＦ３、ｈ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣＮ、ｉ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＯ２、ｊ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｒ１３、ｋ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＲ１１、ｌ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ１３、ｍ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｎ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｐ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ｑ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ｒ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＣ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ｓ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ｔ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、ｕ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１３、ｖ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１３、ｗ）Ｃ１〜６アルキル、ｘ）Ｃ２〜６アルケニル、ｙ）Ｃ２〜６アルキニル、ｚ）（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−Ｃ３〜１０の飽和、不飽和、または芳香族の炭素環、ならびにａａ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−３〜１０員の飽和、不飽和、または芳香族の複素環からなる群より選択され、
ここで、ｗ）〜ａａ）のいずれかは必要に応じて、Ｒ１３；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；−ＯＲ１３；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；およびＣ１〜６アシルからなる群より選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ１８は、各出現において、独立に、
ａ）Ｈ、ｂ）ＯＲ１５、ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ｈ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ｉ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｊ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｋ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、ｌ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ｍ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ｎ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｐ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ｑ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ｒ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｓ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｔ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、ｕ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ｖ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ｗ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｘ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｙ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ｚ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ａａ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｂｂ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１５Ｒ１５、ｃｃ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５；およびｄｄ）−ＮＲ１５Ｒ１５からなる群より選択されるか、
あるいは、２個のＲ１８基は、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ１５、または＝ＮＮＲ１５Ｒ１５を形成し；
Ｒ１９は、Ｒ１２であり；
Ｒ２０は、
ａ）Ｒ１３、ｂ）Ｆ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）Ｉ、ｆ）ＣＮ、ｇ）ＮＯ２、およびｈ）−ＯＲ１１からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ１９およびＲ２０は、一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−であり；
Ｒ２１は、各出現において、独立に、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｆ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）Ｉ、ｆ）ＣＮ、ｇ）−ＯＲ１１、ｈ）ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｊ）Ｃ１〜６アルキル、ｋ）Ｃ１〜６アシル、およびｌ）Ｃ１〜６アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２２は、
ａ）Ｃ１〜６アルキル、ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、ｄ）Ｃ１〜６アシル、ｅ）Ｃ１〜６アルコキシ、ｆ）Ｃ１〜６アルキルチオ、ｇ）飽和、不飽和、または芳香族のＣ５〜１０の炭素環、ｈ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族の５〜１０員の複素環、ｉ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの飽和、不飽和、または芳香族の５〜１０員の複素環、ｊ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−ＮＲ１１−Ｃ１〜６アルキルの飽和、不飽和、または芳香族の５〜１０員の複素環、ｋ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、飽和、不飽和、または芳香族の１０員の２環系、ｌ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、飽和、不飽和、または芳香族の１３員の３環系、ｍ）−ＯＲ１１、ｎ）−ＮＲ１１Ｒ１１、ｏ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ１１、ならびにｐ）Ｒ２１からなる群より選択され、
ここで、ａ）〜ｌ）のいずれかは必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換されるか；
あるいは、Ｒ２２基および１個のＲ２１基は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換された、５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成するか；または窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上の原子を含み、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、５〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し；
Ｒ２３は、各出現において、独立に、
ａ）水素；ｂ）電子吸引基；ｃ）アリール；ｄ）置換アリール；ｅ）ヘテロアリール；ｆ）置換ヘテロアリール；およびｇ）必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、任意のＲ２３および任意のＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成するか；または窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個以上の原子を含み、そして必要に応じて１個以上のＲ１２基で置換される、５〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し；
ｐは、各出現において、０、１、および２からなる群より選択され；
ｒは、各出現において、０、１、および２からなる群より選択され；
ｓは、各出現において、１、２、３、または４からなる群より選択され；
ｔは、各出現において、０、１、または２からなる群より選択され；
ｕは、各出現において、１、２、３、４、または５からなる群より選択され；そして、
ｖは、各出現において、０、１、２、または３からなる群より選択される。
【００５７】
前述の化合物の実施形態としては、式：
【００５８】
【化２９−１】
2007509980.tif 000013
【００５９】
【化２９−２】
2007509980.tif 000014
【００６０】
【化２９−３】
2007509980.tif 000015
を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグが挙げられ、ここでＡ、Ｂ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、本明細書で定義されるとおりである。
【００６１】
前述の化合物の他の実施形態としては、式：
【００６２】
【化３０−１】
2007509980.tif 000016
【００６３】
【化３０−２】
2007509980.tif 000017
【００６４】
【化３０−３】
2007509980.tif 000018
【００６５】
【化３０−４】
2007509980.tif 000019
を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグが挙げられ、ここでＡ、Ｂ、ｎ、Ｅ、Ｒ４、およびＲ１０は、本明細書で上に定義されているとおりである。
【００６６】
前記化合物のさらなる他の実施形態としては、以下：
【００６７】
【化３１−１】
2007509980.tif 000020
【００６８】
【化３１−２】
2007509980.tif 000021
【００６９】
【化３１−３】
2007509980.tif 000022
【００７０】
【化３１−４】
2007509980.tif 000023
からなる群より選択される式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくははプロドラッグが挙げられ、ここでＡ、Ｂ、ｎ、Ｅ、およびＲ１０は、本明細書で上に定義されているとおりである。
【００７１】
本発明の特定の実施形態においては、ｎは１である。他の実施形態においては、Ａ−（Ｂ）ｎ−Ｄは、式Ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｄ、式Ａ−ＳＯ２ＮＨ−Ｄ、または式Ａ−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｄを有する。
【００７２】
本発明の他の実施形態としては、式：
【００７３】
【化３２−１】
2007509980.tif 000024
【００７４】
【化３２−２】
2007509980.tif 000025
【００７５】
【化３２−３】
2007509980.tif 000026
を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグが挙げられる。
【００７６】
別の局面では、本発明は、治療有効量の１種以上の前述の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。さらに別の局面では、本発明は、本発明の化合物の有効量か、または本発明の薬学的組成物を投与することによって、哺乳動物における、微生物感染、真菌感染、寄生虫性疾患、増殖性疾患、ウィルス感染、炎症性疾患、または胃腸管系の運動性障害を処置するための方法を提供する。本局面の実施形態においては、上記化合物は、経口的か、非経口的か、または局部的に投与される。さらに別の局面では、本発明は、いずれか１個の、前述の化合物を合成するための方法を提供する。別の局面では、本発明は、医療機器、例えば、１個以上の前述の化合物を含むか、または１個以上の前述の化合物で被覆される医療用ステントを提供する。
【００７７】
本発明はさらに、マクロライドに非芳香族リンカーを介して結合した、少なくとも複素環の側鎖部分を含む、ハイブリッド抗生物質のファミリーを提供する。上記抗生物質の合成に有用な、例示的なマクロライド、リンカー、および複素環の側鎖としては、以下に示される化学的部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
（マクロライド）
【００７９】
【化３３−１】
2007509980.tif 000027
【００８０】
【化３３−２】
2007509980.tif 000028
【００８１】
【化３３−３】
2007509980.tif 000029
（リンカー）
【００８２】
【化３４】
2007509980.tif 000030
上記リンカー基に関して、「Ｍ」および「Ｏ」は、本発明の化合物を定義する上記他の構造に対する上記リンカー基の配向を示すために含まれることが理解されるべきである。より具体的には、「Ｍ」は、上記マクロライドを含む化合物の部分を示し、そして「Ｏ」は、複素環側鎖を含む化合物の部分を示す。
【００８３】
（複素環側鎖）
【００８４】
【化３５】
2007509980.tif 000031
リンカーを介してマクロライドの複素環側鎖への連結を示す例示的スキームを、以下に示し、ここで、ｍは１、２、３、または４であり得る。
【００８５】
【化３６】
2007509980.tif 000032
上記例示的スキームは、次のように表わせ得る：
Ｍ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ−Ｏ
ここで、Ｍは、上記したように、Ｍ１からＭ２２までからなる群より選択されるマクロライドであり、Ｂは、上記したように、Ｂ１からＢ９までからなる群より選択されるリンカーであり、Ｏは、上記したように、Ｏ１からＯ１６までからなる群より選択される複素環側鎖であり、そしてｍは、１〜４の整数である。
【００８６】
上記種々のマクロライドは、既に考察した化学のように、当該分野で公知の従来化学を使用して、リンカーを介して複素環側鎖に連結され得る。提供された化学部分の種々の組み合わせを使用することによって、当業者は、本発明の１種以上の例示的化合物を合成し得る。これらの例示的な部分に基づいて生成し得る化合物の非限定的な例は、マクロライド部分は、Ｍ１から選択され、リンカー部分は、ｍ＝１から選択される可変長鎖部分を有するＢ１から選択され、そして複素環側鎖部分は、Ｏ１から選択される。当業者は、これらの例示された部分だけでも、組み合わせて１２，６７２の固有の化合物、すなわち、［２２マクロライド］×［９リンカー］×［各リンカーに対する４鎖長］×［１６複素環側鎖］＝１２，６７２、を記載し得ることを認識する。
【００８７】
（３．本発明の化合物の合成）
別の局面において、本発明は、本発明の化合物を作るための方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するために利用可能な、いくつかの例示的な化学を示す。しかし、所望の化合物は、当該分野で公知の他の代替的な化学を使用して合成され得ることが理解される。
【００８８】
マクロライド系抗生物質のデソサミン糖のジメチルアミノ基は、モノ脱メチル化されて対応する第二級アミンを生成し得る（米国特許第３，７２５，３８５号、Ｆｌｙｎｎら、（１９５４）Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．７６：３１２１；Ｋｕら、（１９９７）ＢＩＯＯＲＧ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＬＥＴＴ．７：１２０３；Ｓｔｅｎｍａｒｋら（２０００）Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．６５：３８７５）。例えば、デソサミン誘導体１は、エリスロマイシンの分解から得られる。同じ化学が、アジスロマイシンからアミン２を生成するのに使用され得る。
【００８９】
【化３７】
2007509980.tif 000033
スキーム１は、アミン１および２が、適切な救電子物質を用いてどのようにアルキル化され、リンカー基Ｌ１を使用する本発明の化合物が生成され得るかを例示する。公知のアミン３（合成については、Ｂｒｉｃｋｎｅｒら、（１９９６）Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．３９：６７３を参照のこと）を、適切な臭素酸を用いてアシル化して、臭化物４および５を得た。次に、臭化物４および５を、使用してアミン１をアルキル化して目的物６および７を得、そしてアミン２をアルキル化して８および９を得た。タイプ６〜９の化合物は、それらのローソン試薬、すなわちＰ２Ｏ５、との反応によるか、または当業者に公知の多くの他の試薬の組み合わせによって、リンカータイプＬ２のチオアミド目的物に変換され得る。３と同様な種々のアミンが、スキーム１（および続く全てのスキーム）の化学に使用され、本発明の化合物を提供し得ることが理解される。これらは、本発明の範囲内であることが意図される。
【００９０】
【化３８】
2007509980.tif 000034
リンカー基Ｌ３を含む化合物は、例えば、スキーム２に示される化学によって作られ得る。タイプ３のオキサゾリジノンアミンは、市販の臭素酸１０か、または公知の臭素酸１１（Ｂｅｌｌａｓｓｏｕｅｄら、（１９８５）ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ４１：１２９９）を用いてアシル化され、タイプ１２およびタイプ１３の中間体を与える。タイプ１およびタイプ２（非限定的な例として）のアミンのアルキル化によって、タイプ１４〜１７の誘導体が提供される。
【００９１】
【化３９】
2007509980.tif 000035
スキーム３は、２２〜２５（リンカー基Ｌ４を有する）のような目的物のシスオレフィンがどのようにタイプ２０およびタイプ２１のアセチレンタイプアミドから作られ得るかを示す。タイプ３のアミンは、公知のアセチレン型酸１８（Ｔｓｏｕら、（２００１）Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．４４：２７１９）およびアセチレン型酸１９（Ｃａｒｅｙら、（２００１）Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．６６：２５２６）を用いてアシル化され、それぞれ、アルキン２０および２１を与え得る。水素およびリンドラー触媒（またはジイミド還元のような他の条件）を用いる２０および２１の水素化によって、テトラブチルアンモニウムフッ化物（またはテトラヒドロフランおよび水中の酢酸の混合物のような酸性条件）を用いて脱シリル化され、対応するアルコールを生じ得るシスオレフィン中間体が得られる。これらのアルコールは、当該分野における周知の化学を使用してトシル化物（またはハロゲン化物のような他の吸電子種）に変換され得る。これらの中間体は、１および２（しかし、これらに限定されない）のようなアミン用のアルキル化剤として役立ち、目的物２２〜２５を与え得る。
【００９２】
【化４０】
2007509980.tif 000036
２２〜２５のような目的物に対する代替の手法を、スキーム４に示す。
アルキン２０および２１のシロキシ基は、トシル化物に変換され得、アミン１および２に対するアルキル化剤として役立つ。次いで、アルキル化反応の生成物は、還元されて上記のように、上記シスオレフィンを与え得、目的物２２〜２５を提供する。
【００９３】
【化４１】
2007509980.tif 000037
スキーム５は、３（しかし、これに限定されない）のようなアミンが、タイプＬ５のリンカー基を含む、本発明の化合物にどのようにして変換され得るかを例示する。アミン１および２は、ω−ブロモー１−アルカノールを用いてアルキル化され、２６〜２９のようなアルコールを与え得る。３０と同様のイソシアネートは、ホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは当業者に周知な他の試薬を使用することによって３のようなアミンから作られ得る。３０のようなイソシアネートを有する化合物２６〜２９の第一級アルコールの反応によって、３１〜３４のようなカルバメート目的物が得られる。タイプ３のアミンは、３０に対応するイソチオシアネートに変換され得、またこれらの中間体は、タイプＬ６のリンカー基を含む、３１〜３４に関連するチオカルバメート誘導体を作ることに使用され得ることが理解される。さらに、２６〜２９のような中間体の第一級アルコールは、当該分野において周知の化学によって第一級アミンに変換され得、これらのアミンは、その後、イソシアネート３０または対応するイソチオシアネートと反応させるために使用され得、本発明の尿素−連結化合物およびチオ尿素−連結化合物が得られることが理解される。上記尿素誘導体およびチオ尿素誘導体は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００９４】
【化４２】
2007509980.tif 000038
（４．本発明の化合物の特徴付け）
上記の方法によって設計、選択、および／または最適化された化合物は、一度生成されると、それらの化合物が、生物学的活性を有するか否かを決定するために当事者に公知の種々のアッセイを使用することによって特徴付けられ得る。例えば、分子は、以下に記載されるアッセイを含むがそれらに限定されない、従来のアッセイによって特徴付けされ、それらが、予測された活性、結合活性、および／または結合特異性を有するか否かが決定され得る。
【００９５】
さらに、高処理能力スクリーニングが、そのようなアッセイを使用する分析を高速化するのに使用され得る。その結果、本明細書で記載される分子の、例えば、抗癌因子、抗細菌因子、抗真菌因子、抗寄生虫因子、または抗ウィルス因子としての、活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。また、上記化合物が、当該分野において公知の技術を使用して、どのようにリボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するか、および／またはタンパク質合成の修飾因子（例えば、インヒビター）としてどのように有効であるかをアッセイすることが可能であり得る。高処理能力スクリーニングを実施するための一般的方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒおよび米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。高処理能力アッセイでは、以下に記載される技術を含むがこれらに限定されない、１つ以上の異なったアッセイ技術が使用され得る。
【００９６】
（（１）表面結合研究）
種々の結合アッセイが、新しい分子の結合活性をスクリーニングする際に有用であり得る。一つの手法には、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が挙げられ、この手法は、リボソーム、リボソームサブユニット、またはそのフラグメントに関して、目的の分子の結合特性を評価するのに使用され得る。
【００９７】
ＳＰＲ法は、量子力学的表面プラズモンの生成を介してリアルタイムで２個以上の高分子間の相互作用を測定する。ある装置（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、Ｐｉｓｃａｔａｗｙ，Ｎ．Ｊ．からのＢＩＡｃｏｒｅ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＲＴＭ）は、金フィルム（使い捨てバイオセンサー「チップ」として供給される）と使用者により調節され得る緩衝液区画との間の界面に、多色光の集束ビームを供給する。目的検体の共有結合固定化のためのマトリックスを提供する、カルボキシル化されたデキストランからなる１００ｎｍの厚さの「ヒドロゲル」を、上記金フィルムに付着させる。集束光が、上記金フィルムの遊離電子雲と相互作用すると、プラズモン共鳴が増強される。生じた反射光は、共鳴を最適に引き起こす波長においてスペクトル的に減損される。反射多色光をその成分波長に分離することによって（プリズムを用いて）、そして減損される周波数を決定することによって、ＢＩＡｃｏｒｅは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に記録する光学界面を確立する。上記のように設計すると、プラズモン共鳴（従って、減損スペクトル）は、一過性の場において質量（ほぼヒドロゲルの厚さに対応する）に敏感になる。相互作用している対の１成分が、ヒドロゲルに固定され、そしてその相互作用している相手が緩衝液区画を介して供給されると、その２成分間の相互作用は、上記一過性の場における質量の蓄積、およびプラズモン共鳴の、減損スペクトルによって測定される、その対応する効果に基づいて、リアルタイムで測定され得る。このシステムによって、いずれの成分をもラベルする必要がなく、上記分子の相互作用の迅速で感度のよいリアルタイム測定が可能となる。
【００９８】
（（２）蛍光偏光）
蛍光偏光（ＦＰ）は、２個の分子間の会合反応のＩＣ５０およびＫｄを誘導するために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンド、またはＲＮＡ−リガンド相互作用に容易に適用され得る測定技術である。この技術においては、目的分子の１個が、フルオロフォアと接合する。これは一般的に、上記系において、より低分子である（この場合、目的の化合物）。上記リガンド−プローブ接合体と上記リボソーム、上記リボソームサブユニットまたはそのフラグメントとの両方を含む上記試料混合物は、垂直に偏光した光によって励起される。光は、プローブフルオロフォアによって吸収され、そして短時間後に再放射される。放射された光の偏光度を測定する。放射された光の偏光は、いくつかの因子に依存するが、最も重要なことには上記溶液の粘度および上記フルオロフォアの見かけ分子量に依存する。適切に調節すると、放射された光の偏光度の変化は、上記フルオロフォアの見かけ分子量の変化のみに依存し、これはプローブ−リガンド接合体が溶液中で遊離しているか否か、または受容体に結合しているか否かに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは、多くの重要な利点を有し、これらには、真に均一な平衡状態の下でのＩＣ５０およびＫｄの測定、分析の速度および自動化に対する快適さ、ならびに曇った懸濁液および着色液中におけるスクリーニングする能力が含まれる。
【００９９】
（（３）タンパク質合成）
前述の生化学的アッセイによる特徴付けに加え、目的の化合物はまた、上記リボソームまたはリボソームサブユニットの機能的活性の修飾因子（例えば、タンパク質合成のインヒビター）として特徴付けられることが企図される。
【０１００】
さらに、より特異的なタンパク質合成阻害アッセイは、上記化合物を生物体全体、組織、器官、細胞小器官、細胞、細胞抽出物もしくは細胞より小さい抽出物、または精製したリボソーム調製物に投与することによって、そして、例えば、タンパク質合成を阻害するための上記化合物の阻害定数（ＩＣ５０）を決定することによって上記化合物の薬理学的特性および阻害的特性を観察することによって実施され得る。３Ｈロイシンもしくはまたは３５Ｓメチオニンの取り込み、または同様の実験が、タンパク質合成活性を調査するために実施され得る。目的分子の存在下で上記細胞中におけるタンパク質合成の量変化または速度変化によって、上記分子がタンパク質合成の修飾因子であることが示される。タンパク質合成の量減少または速度減少によって、上記分子がタンパク質合成のインヒビターであることが示される。
【０１０１】
さらに、上記化合物は、細胞レベルで抗増殖特性または抗感染特性をアッセイされ得る。例えば、標的の生物が微生物である場合、目的の化合物の活性は、上記化合物を含むか、または含まないかのいずれかの培地中で、目的の微生物を増殖させることによってアッセイされ得る。増殖阻害は、上記分子がタンパク質合成のインヒビターとして作用し得ることを示し得る。より具体的には、細菌病原体に対する目的の化合物の活性は、上記化合物がヒト病原体の規定した株の増殖を阻害する能力により実証され得る。この目的のために、細菌株のパネルは、種々の標的病原体種を含むように集められ得、いくつかは、特徴付けられた耐性機序を含む。生物のそのようなパネルを使用して、効力および範囲に関するばかりでなく、耐性機序を除去する観点からも、構造−活性関係の決定が可能となる。アッセイは、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）手引き（ＮＣＣＬＳ．Ｍ７−Ａ５−Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎによって出版されるとおり従来の方法に従ってマイクロタイタートレイで実施され得る。ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１２／Ｍ７（ＩＳＢＮ  １−５６２３８−３９４−９））。
【０１０２】
（５．処方および投与）
本発明の化合物は、例えば、細菌感染、真菌感染、ウィルス感染、寄生虫性疾患、および癌を含む、種々のヒトまたは他の動物の障害の予防または処置において有用であり得る。一度同定されると、本発明の活性分子は、使用前に任意の適切なキャリア中に組み込まれ得ることが企図される。活性分子の用量、投与の形態、および適切なキャリアの使用は、意図されたレシピエントおよび標的生物に依存する。本発明の化合物の上記処方物（獣医学的医療使用のため、およびヒト医療使用のための両方）は、代表的には、薬学的に受容可能なキャリアと関連してこのような化合物を含有する。
【０１０３】
上記キャリアは、上記処方物の他の成分と適合性があり、そしてレシピエントにとって有害ではないという意味で「受容可能」であるべきである。薬学的に受容可能なキャリアは、この点で、薬学的な投与に適合性がある、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌因子および抗真菌因子、等張化因子および吸収遅延因子などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および因子の使用は、当該分野において公知である。任意の従来の媒体または因子が活性化合物に不適合である範囲を除いて、上記組成物におけるそれらの使用は企図される。補助的活性化合物（本発明に従って同定または設計された化合物、および／または当該分野で公知の化合物）はまた、上記組成物中に組み込まれ得る。上記処方物は、便利にも投薬単位形態で存在され得、そして薬学／微生物学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。一般に、いくつかの処方物は、上記化合物を液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリアまたはその両方と会合させることによって調製され、そしてそれから、必要なら、その生成物を所望の処方物に形作ることによって調製される。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、投与の意図した経路に適合するように処方されるべきである。投与の経路の例としては、経口または非経口、例えば、静脈内投与、皮内投与、吸入投与、経皮投与（局所的投与）、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。非経口適用、皮内適用、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含有し得る：注入用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗細菌因子；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートのような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度の調節用の因子。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基を用いて調整され得る。
【０１０５】
経口投与または非経口投与のための有用な溶液は、薬学分野において周知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．（編）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．、（１９９０）に記載される）のいずれかによって調製され得る。非経口投与用の処方物はまた、頬側投与用のグリココレート（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌａｔｅ）、直腸投与用のメトキシサリチレート、または膣投与用のクエン酸が挙げられ得る。上記非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで作られた、アンプル、使い捨てのシリンジまたは複数投薬バイアルに封入され得る。直腸投与用の坐剤はまた、上記薬物を室温では固体で体温では液体になる、カカオ脂、または他のグリセリド、他の組成物のような非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。処方物はまた、例えば、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、および水素化ナフタレンが挙げられ得る。直接投与用の処方物としては、グリセロールおよび高粘度の他の組成物が挙げられ得る。これらの薬物用の他の潜在的に有用な非経口キャリアとしては、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能注入系、およびリポソームが挙げられる。吸入投与用の処方物は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含有し得、または、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水溶液、または点鼻薬の形態での投与のためのゲルとしてであり得る。保持浣腸剤もまた、直腸送達用に使用され得る。
【０１０６】
経口投与に適した本発明の処方物は、カプセル、ゼラチンカプセル、サシェ、錠剤、トローチ、またはロゼンジのような別々のユニットの形態であり得る。各々の処方物は、所定の量の上記薬物；粉末組成物または顆粒状組成物；溶液または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁液；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンを含む。上記薬物はまた、ボーラス、し剤またはペーストの形態で投与され得る。錠剤は、必要に応じて１種以上の補助的成分を含む上記薬物を圧縮するか、または成形することによって作られ得る。圧縮された錠剤は、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不揮発性希釈剤、界面活性剤または分散剤で混合した、粉末または顆粒のような流動性形態での因子を、適切な機械で圧縮することによって調製され得る。形成された錠剤は、粉末化薬剤および不揮発性液体希釈剤で湿らせた適切なキャリアの混合物を、適切な機械で成形することによって作られ得る。
【０１０７】
経口用組成物は一般に、不揮発性希釈剤または食用キャリアを含有する。経口用治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と混合され得る。うがい薬としての使用のために液体キャリアを使用して調製された経口組成物は、上記液体キャリア中に上記化合物を含有し、そして経口的に適用され、スウィッシュ（ｓｗｉｓｈｅｄ）され、吐出され、または飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および／または補助物質は、上記組成物の一部として含有され得る。上記錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有し得る：微晶性セルロース、トラガラントガムもしくはゼラチンのような結合剤；デンプンもしくはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチのような崩解剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）のような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）；スクロースもしくはサッカリンのような甘味剤；またはペパーミント、メチルサリチレート、もしくはオレンジ香料添加剤のような香料添加剤。
【０１０８】
注射用使用に適した薬学的組成物には、滅菌注射用溶液または滅菌注射用分散物の即座の調製用の滅菌水溶液（水に可溶）または分散物および滅菌粉体が含まれる。静脈内投与のために、適切なキャリアとして、生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。上記キャリアは、製造および保存の条件化で安定であるべきであり、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。上記キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびにそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用によって、分散の場合における必要とされる粒径の保持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。多くの場合、例えば、上記組成物中に、砂糖、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトールのようなポリアルコール、塩化ナトリウムのような等張化因子が含まれることが好ましい。上記注射用組成物の長期に渡る吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、吸収を遅延させる因子を上記組成物に含有させることによって引き起こされ得る。
【０１０９】
滅菌注射用溶液は、上に列挙された成分の１個または組み合わせで、必要な量で、上記活性化合物を適切な溶媒に組み入れることによって調製され得、必要であれば、その後フィルター滅菌を行う。一般に、分散物は、上に列挙されたものから、基本的な分散媒体および必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に上記活性化合物を組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製法は、上記活性成分の粉末、およびそれの、以前に滅菌ろ過した溶液からの任意のさらなる所望の成分を生じる、減圧乾燥する工程および凍結乾燥を包含する。
【０１１０】
関節内投与に適した処方物は、微晶性形態で、例えば、水性微晶性懸濁液の形態であり得る薬物の滅菌水性製剤の形態であり得る。リポソームの処方物または生分解ポリマー系はまた、関節内投与と眼投与の両方のための薬物を与えるために使用され得る。
【０１１１】
眼処置を含む、局所投与に適切な処方物としては、リニメント剤、ローション、ゲル、塗布剤（ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ）、クリームのような水中油滴エマルジョンまたは油中水滴エマルジョン、軟膏もしくはペーストのような液体調製物または半液体調製物；あるいは滴下剤のような溶液または懸濁液が挙げられる。皮膚表面への局所的投与用の処方物は、上記薬物をローション、クリーム、軟膏または石鹸のような皮膚科学的に受容可能なキャリアを用いて分散させることによって調製され得る。皮膚上に膜または層を形成し、塗布を局在化させ、そして剥れを阻止する、キャリアが特に有用である。内部組織表面への局所的な投与のために、上記因子は、液体組織粘着剤に分散され得るか、または組織表面への吸着を促進することが公知の他の物質に分散され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノゲン／トロンビン溶液は、有利に使用され得る。あるいは、組織を被覆する溶液、例えばペクチンを含有する処方物が使用され得る。
【０１１２】
吸入処置剤のために、スプレー缶、ネブライザー、またはアトマイザーを用いて分配した粉末（自力推進処方物またはスプレー処方物）の吸入が使用され得る。このような処方物は、粉末吸入装置からまたは自力推進粉末分配処方物からの肺投与用の微粉末の形態であり得る。自力推進溶液およびスプレー処方物の場合、効果は、所望のスプレー剤特徴（すなわち、所望の粒径を有するスプレーを生成することができること）を有するバルブの選択によるか、または活性成分を浮遊粉末として制御された粒径で組み込むことによるかのいずれかで達成され得る。吸入による投与のために、上記化合物はまた、例えば、二酸化炭素のような気体である適切な噴霧剤を含む、圧力容器またはディスペンサー、またはネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達され得る。
【０１１３】
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段により得る。経粘膜投与または経皮投与のために、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、上記処方物中で使用される。そのような浸透剤は一般的に、当該分野で公知であり、そして、例えば、経粘膜投与のために、洗剤および胆汁酸性塩を含む。経粘膜投与は、鼻内スプレーまたは座剤の使用を介して、達成され得る。経皮投与のために、上記活性化合物は代表的には、当該分野で一般に公知な、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに処方される。
【０１１４】
上記活性化合物は、身体からの急激な除去に対して上記化合物を保護する、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、徐放処方物のようなキャリアを用いて調製され得る。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生分解可能な、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者に明白である。リポソームの懸濁液はまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらの懸濁液は、当業者に公知の方法（例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように）に従って調製され得る。
【０１１５】
経口組成物または非経口組成物は、投与および投薬の均一性の容易性のために投薬単位形態で処方され得る。投薬単位形態は、処置されるべき被験体に対する単位投薬として適した物理的に別々のユニットをいう；各単位は、所望の製薬キャリアと関連した所望の治療効果を生み出すために計算された、所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態のための仕様は、上記活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに固体の処置のためのそのような活性化合物を調合する当該分野に固有の制限により決定され、そして直接的に依存する。さらに、投与は、ボーラスの周期的注入によって行われ得るか、あるいは外部リザーバ（例えば、静脈注射バッグ）からの静脈内投与、筋肉内投与、または腹腔内投与によってより連続的に成され得る。
【０１１６】
組織表面への付着が所望される場合、上記組成物には、フィブリノゲン−トロンビン組成物に分散させた薬物または他の生体粘着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）が含まれ得る。次に、上記化合物は塗布されるか、噴霧されるか、または別な方法で所望の組織表面に塗布され得る。あるいは、上記因子は、治療有効量で、例えば、所望の効果を誘導するための十分な時間の間、適切な濃度の上記薬物を標的組織に提供する量で、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物への非経口投与または経口投与のために処方され得る。
【０１１７】
上記活性化合物が、移植手順の一部として使用される予定の場合、その化合物は、ドナーからの組織または臓器の除去前に、移植されるべき生存組織または器官に供給され得る。上記化合物は、ドナーホストに供給され得る。あるいは、またはさらに、一旦ドナーから除去されると、上記臓器または生存組織は、上記活性化合物を含有する保存溶液中に置かれ得る。全ての場合、上記活性化合物は、所望の組織に注射することによって所望の組織に直接投与され得るか、またはこの化合物は、本明細書に記載された方法および処方物ならびに／または当該分野で公知の方法および処方物のいずれかを使用して、経口投与または非経口投与のいずれかによって、全身に供給され得る。上記薬物が組織または臓器保存溶液の一部を含む場合、任意の市販の保存溶液が好都合に使用され得る。例えば、当該分野で公知の有用な溶液としては、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）溶液、ウィスコンシン（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）溶液、ベルザー（Ｂｅｌｚｅｒ）溶液、ユーロコリンズ（Ｅｕｒｏｃｏｌｌｉｎｓ）溶液および乳酸化リンゲル液が挙げられる。
【０１１８】
本明細書で記載される方法によって同定または設計される活性化合物は、障害を処置するために（予防的にまたは治療的に）固体に投与され得る。このような処置と組み合わせて、薬理ゲノム科学（すなわち、固体の遺伝子型とその固体の異質化合物または異質薬物に対する反応との間の関係の研究）が考えられ得る。治療法の物質代謝の差異は、投薬と薬理学的に活性な薬物の血液濃度との間の関係を変えることによって、激しい毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、内科医または臨床医は、薬物を投与するか否か、ならびにその薬物を用いた処置の投薬計画および／または治療計画を調整するか否かを決定する際に、薬理ゲノム学研究で得られた知識を応用することを考慮し得る。
【０１１９】
哺乳動物における細菌感染を処置する、または細菌感染に取り組むための治療への使用において、上記化合物またはその薬学的組成物は、濃度すなわち、抗微生物的に有効な処置を受ける動物において有効成分の量、もしくは血液レベルもしくは組織レベルを達成する、また維持するための投薬で、経口的に、非経口的に、および／または局所的に投与される。用語「有効量」は、本発明の化合物が、生物学的活性、例えば、抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性、抗寄生虫活性、および／または抗増殖性活性を引き出すために十分な量で、レシピエント中またはレシピエントに接して存在することを意味することが理解される。一般に、活性成分の投薬有効量は、１日あたり１ｋｇの体重に対して、約０．１〜約１００ｍｇの範囲内であり、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ範囲内である。投与される量はまた、疾患の型および程度または処置されるべき適応症、特定の患者の全体的健康状態、送達される化合物の相対的生物学的効力、上記薬物の処方物、処方中の賦形剤の存在および型、ならびに投与経路のような変数に依存しやすい。また、投与される初期投薬は上記上限超えて増加され得る。また、理解されるべきである。投与された初期の投薬量は、迅速に所望の血液レベルまたは組織レベルを達成するために、上記上限レベルを超えて増加され得るか、または上記初期の投薬量が最適値より小さく、そして毎日の投薬量が特定の状況に依存する処置の過程の間に徐々に増加され得ることが理解されるべきである。所望の場合、毎日の投薬量はまた、例えば、一日につき２〜４回の投与用に、複数の投薬量に分割され得る。
【実施例】
【０１２０】
（６．実施例）
以下の実施例では、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光計もしくはＡｖａｎｃｅ  ５００分光計、またはいくつかの場合にはＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３００分光計を用いて得た。共通の反応溶液は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレード品またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＣＳ）グレード品のいずれかであり、無水品は、別に指定しない限り、製造業者から入手した。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製した」は、別に指定しない限り、シリカゲル（ＥＭ  Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーをいう。
【０１２１】
（実施例１−例示的化合物）
本発明に従って合成した例示的化合物を表１に列挙する。
【０１２２】
（表１）
【０１２３】
【表１−１】
2007509980.tif 000039
【０１２４】
【表１−２】
2007509980.tif 000040
【０１２５】
【表１−３】
2007509980.tif 000041
（実施例２ー化合物６〜９の合成）
（アミン２の合成）
アジスロマイシン（０．８０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（０．７１２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を８０％水溶性メタノール（ＭｅＯＨ）（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を５０℃に保ち、その後ヨウ素（Ｉ２）（０．２７２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を３回に分けて３分（ｍｉｎ）以内に添加した。この反応を、１Ｎ  水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（１ｍＬ）を１０分および４５分の間隔で添加して８〜９のｐＨに維持した。この溶液は４５分以内に無色になったが、攪拌を２時間（ｈｒ）続けた。２時間経った後のＴＬＣ（塩化メチル／メタノール／水酸化アンモニウム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）１０：１：０．０５）によって、単一の主要生成物（Ｒｆ＝０．６６）が示された。この反応を室温（ＲＴ）まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）を含有する水（Ｈ２Ｏ）（７５ｍＬ）に注ぎ、そしてクロロホルム（ＣＨＣｌ３）（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）を含有するＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、白色残留物を得た。粗製物をシリカゲルカラムを用いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１８：１：０．０５〜１０：１：０．０５）で溶出して精製し、アミン２（０．４１ｇ、５５％収率）を得た。
【０１２６】
（臭化物４の合成）
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中のアミン３（０．４３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロピオン酸（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０．３６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物が２分以内に発生した。攪拌を室温で２時間続け、そして反応物をろ過し、沈殿した尿素を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）をろ液に添加した。２層も分離し、そして有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、残留物をシリカゲルカラムを使用して酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン８：１〜９：１で溶出して精製し、白色固体として４を得た（０．４２ｇ、６７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）；部分）：δ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４，３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．８９（ｍ、１０Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０１２７】
（臭化物５の合成）
化合物５を、アミド４について記載したようにしてアミン３および４−ブロモ酪酸から合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４，３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、３．５７〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１２８】
（化合物８の合成）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基またはｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）（３ｍＬ）中のアミン２（０．１２８ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および臭化物４（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、還流しながら熱した。上記反応（物）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒をエバポレートし、粗製物をシリカゲルカラムを用い、最初にＣＨ２Ｃｌ２中の２〜６％  ＭｅＯＨで溶出し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５：１：０．０５〜１２：１：０．０５〜１０：１）で溶出して精製し、化合物８（０．０３９２ｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ９．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４，２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｓ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１２９】
（化合物９の合成）
化合物９を、化合物８について上で記載したようにしてアミン２および臭化物５から生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ８．９９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４，３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１３０】
（化合物６の合成）
化合物６を、化合物８について上で記載したようにしてアミン１およびアミド４から生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ８．９７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１４，３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１３１】
（化合物７の合成）
化合物７を、化合物８の場合で記載したようにしてアミン１およびアミド５から合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ８．９９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４，３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１３２】
（実施例３−化合物３５の合成）
（臭化物３６の合成）
化合物３６を、アミド４について記載したようにしてアミン３およびブロモ酢酸から合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ７．３６、（ｄｄ、Ｊ＝１１，２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．５３（ｍ、１０Ｈ），３．０１（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
（化合物３５の合成）
化合物３５を、化合物８について記載したようにしてアミン２およびアミド３６から生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ８．２５、（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｂｓ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
（実施例４−スルホンアミド３７の合成）
スキーム６は、スルホンアミド３７の合成を示す。公知のアミンの塩酸塩（４１）（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ、Ｍ．ら、国際公開第ＷＯ９５／０７２７１号を参照のこと）をスルホンアミド４２に変換した。スルホンアミド４２を使用してアミン１７１をアルキル化し、スルホンアミド３７を得た。
【０１３５】
【化４３】
2007509980.tif 000042
（スルホンアミド４２の合成）
ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン塩４１（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（０．５ｍＬ）、および２−クロロ−エタンスルホニルクロリド（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ）（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応混合物を室温（ＲＴ）で１６時間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で５０ｍＬに希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機画分を炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して４９０ｍｇの黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１５ｍｍ×６インチカラム、１：１アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、スルホンアミド４２を無色の固体（３８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）として得、これを次の反応に使用した。
【０１３６】
（スルホンアミド３７の合成）
３ｍＬのｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ中のアミン２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、４２（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１ドラムバイアルに密封し、１００℃の油浴中で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で５０ｍＬに希釈し、そして飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して１７０ｍｇの黄色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１５ｍｍ×６インチカラム、ＭｅＯＨ中３３：１  ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出）で精製し、スルホンアミド３７を白色の固体（１０５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ７．４６、（ｄｄ、Ｊ＝１４，２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝９，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、（３．２２、ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３４〜１．２７（ｍ、８Ｈ）、１．２７〜１．１５（ｍ，  １０Ｈ）、１．１０〜０．９９（ｍ、９Ｈ）、０．８９〜０．７８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２０（Ｍ＋Ｈ）＋、５６０．８（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０１３７】
（実施例５−化合物３８の合成）
スキーム７は、チオアミド３８の合成を示す。臭化物４をチオアミド４３およびチオアミド４４の混合物に変換し、これをその後、アミン２をアルキル化するために使用し、チオアミド３８を得た。
【０１３８】
【化４４】
2007509980.tif 000043
（チオアミド４３およびチオアミド４４の合成）
ブロモプロピオンアミド４（０．１９０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）（０．０９２ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を還流しながら２時間加熱した。溶媒をエバポレートし、粗製物をシリカゲルカラムを使用して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１〜２：１）で溶出して精製し、淡褐色固体を得た。ＬＣＭＳ分析から、単離生成物は、それぞれ、チオアミド４３［ｍ／ｅ  ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋］およびチオアミド４４［ｍ／ｅ  ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋］のおおよそ７：３の混合物であった（０．０７２ｇ、合わせた収率）。
【０１３９】
（チオアミド３８の合成）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（５ｍＬ）中のアミン２（０．２５０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびチオアミド４３およびチオアミド４４（４３に対して０．０７２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間、加熱した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４０Ｈ（ｐＨ＝９．５、１×３０ｍＬ）および飽和ブライン（１×３０ｍＬ）を含む混合物で抽出し、そして上記有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒をエバポレートし、粗製物を最初にシリカゲルカラムを使用して、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１８：１）で溶出し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１８：１：０．０３〜１８：１：０．０５〜１５：１：０．０５）で溶出して精製し、３８を白色固体として得た（０．０２７ｇ、１５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ１１．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９，３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
（実施例６−化合物３９の合成）
スキーム８は、アミン３９の合成を例示する。アミン４５を３−ブロモプロパノールでアルキル化し、生じたジオール４６をモノトシレート４７に変換した。アミン２をトシレート４７でアルキル化して、アミン３９を得た。
【０１４１】
【化４５】
2007509980.tif 000044
（ジオール４６の合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０ｍＬ）中のアミン４５（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ；文献で報告されている化学的性質を使用して合成した（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ、Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、６７３により合成されたアジド；次にそのアジドを上記アミンに還元））および３−ブロモプロパノール（０．４２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間加熱した。この溶媒をエバポレートし、その粗製物をシリカゲルカラムを使用してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１４：１〜１２：１）で溶出して精製し、アルコール４６を粘ちょうな油として得た（０．７１ｇ、９１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
（トシレート４７の合成）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）中のアルコール４６（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）（０．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温（ＲＴ）に暖め、２０時間攪拌した。この溶媒をエバポレートし、粗製物をシリカゲルカラムを使用して、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１〜１８：１〜１６：１）で溶出して精製し、トシレート４７を得た（０．０９６ｇ、１９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
（アミン３９の合成）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５ｍＬ）中のアミン２（０．２５０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびトシレート４７（０．０９２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。この溶媒をエバポレートして、粗製物をシリカゲルカラムを使用して、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１８：１：０．０４〜１６：１：０．０４〜１４：１：０．０５〜１２：１：０．０５）で溶出して精製し、アミン３９を白色固体として得た（０．０５０ｇ、２５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；部分）：δ７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０４３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
（実施例７−化合物１０２の合成）
スキーム９は、化合物１０２の合成を例示する。アミン４５をコハク酸モノメチルエステルと縮合して、アミドエステル１１０を得、これをカルボン酸１１１に加水分解した。このカルボン酸１１１を４’α−ヒドロキシ−アジスロマイシン１１４と縮合（実施例９で提供される合成）して、化合物１０２を得た。
【０１４５】
【化４６】
2007509980.tif 000045
（アミドエステル１１０の合成）
２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン４５（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびコハク酸モノメチルエステル（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、７４ｍｇ  ＤＣＣ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＲＴで４時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムに直接注入し、ヘキサン／アセトン（３：１）で溶出し、アミドエステル１１０（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１４６】
（カルボン酸１１１の合成）
アミドエステル１１０を５ｍＬ  エタノール（ＥｔＯＨ）に溶解し、０．５ｍＬ  ２Ｎ水酸化カリウム（ＫＯＨ）（水溶液）を加えた。室温で４時間の攪拌後、この反応混合物を０．１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（水溶液）で５０  ｍＬまで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮してカルボン酸１１１を白色固体として得た。
【０１４７】
（化合物１０２の合成）
０．５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の、このカルボン酸１１１（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４’−α−ヒドロキシアジスロマイシン２（３８ｍｇ  ０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の７６μＬの２０％ｗ／ｖＤＣＣ溶液を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次にこの全反応混合物を直接シリカゲルフラッシュカラムに注入し、１：２０：０．１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３で溶出し、化合物１０２を白色固体（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２９．５（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例８−化合物１０３の合成）
スキーム１０は、化合物１０３の合成を例示する。アミン４５をＢｏｃ−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジルエステルと縮合して、アミドエステル１１２を得、これを加水分解してカルボン酸１１３を得た。このカルボン酸１１３をアミン１１４と縮合し、化合物１０３を得た。
【０１４９】
【化４７】
2007509980.tif 000046
（アミドエステル１１２の合成）
２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の、アミン４５（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、７４ｍｇ  ＤＣＣ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温（ＲＴ）で４時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムに直接注入し、ヘキサン／アセトン（４：１）で溶出し、アミドエステル１１２（１３８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１５０】
（カルボン酸１１３の合成）
アミドエステル１１２を５ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、０．５ｍＬ  ２Ｎ  ＫＯＨ（水溶液）を加えた。室温で４時間の攪拌後、この反応混合物を０．１ＮＨＣｌ（水溶液）で５０ｍＬまで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮してカルボン酸１１３を白色固体（１２９ｍｇ）として得た。
【０１５１】
（化合物１０３の合成）
０．５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の、このカルボン酸１１３（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および４’−α−ヒドロキシアジスロマイシン２（３８ｍｇ  ０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の７６μＬの２０％ｗ／ｖ  ＤＣＣ溶液を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次にこの全反応混合物を直接シリカゲルフラッシュカラムに注入し、１：２０：０．１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３で溶出し、化合物１０３を白色固体（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）２＋。
【０１５２】
（実施例９−化合物１１４の合成）
スキーム１１は、アミンオキシド１１６を介してアジスロマイシン１１５からの４’−α−ヒドロキシ−アジスロマイシン１１４の合成を例示する。上記アミドオキシド１１６は、アルケニル化合物１１７に変換され、この化合物はエポキシドＮ−オキシド１１８に変換され、次いでアジドアルコール１１９に変換され、そして化合物１１４に変換される。
【０１５３】
【化４８】
2007509980.tif 000047
（アジスロマイシン−３’−Ｎ−オキシド１１６の合成）
アジスロマイシン１１５（５０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの溶液を生成するのに十分暖かいアセトンに溶解した。この溶液を、４０ｍｌの３０％ｗ／ｗ  水溶性Ｈ２Ｏ２を加える前に、室温に冷却した。温和な放熱の後に、この溶液を室温まで冷却し、３．５時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２Ｌに希釈し、生じたゼラチン混合物を激しく１時間攪拌して濁った懸濁液を得た。この懸濁液を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３および１０％ｗ／ｖ水溶性Ｎａ２Ｓ２０３（２×６００ｍＬ）の５：１混合物で洗浄し、そしてブライン（１×８００ｍＬ）で洗浄した。この水溶性洗浄液を合わせて、２Ｎ  ＫＯＨでｐＨ１２に調整し、次にさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。上記抽出物の体積が減少するにつれて、結晶が形成し始めた。抽出物の全体積を７００ｍＬまで減少させたとき、この溶液をストッパーの付いたフラスコに入れ、室温で一晩保存した。固体を減圧ろ過で回収し、冷却エーテルでリンスし、減圧下で乾燥し、３４ｇの白色針状結晶を得た。このろ液を以前のように処理し、結晶性生成物２０１の２個のさらなる塊を得た。全収率は５１ｇ（６６．７ｍｍｏｌ  ９９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（３’デスジメチルアミノ−４’−デヒドロ−アジスロマイシン（アルケニル化合物）１１７の合成）
３００ｍＬの西洋ナシ形の回収フラスコをアジスロマイシン−３’−Ｎ−オキシド１１６（３５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）で充填し、回転エバポレーターに配置した。圧力を０．５トルに減圧し、このフラスコを油浴中でゆっくりと回転させ、温度を徐々に１７５℃まで上昇させた。この混合物をこの温度で１．５時間減圧下に保ち、次に室温まで冷却し、そしてアルゴンを流した。生じた黄褐色固体を８００ｍＬの沸騰アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）に溶解した。この溶液をゆっくりと室温まで冷却し、そして−２０℃の冷凍機中に一晩置いた。上記固体を減圧ろ過で回収し、冷却したアセトニトリルで洗浄し、１９．１ｇの１１７を灰色の結晶として得た。上記ろ液を濃縮し、残留物を上記のように処理し、１１７生成物の２個のさらなる塊を得た。全収率は２７．７ｇ（３９．４ｍｍｏｌ、８６％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（３’デスジメチルアミノ−４’−デヒドロ−３’，４’−エポキシ−９’Ｎ−オキソ−アジスロマイシン（エポキシド  Ｎ−オキシド）１１８の合成）
１１７（１００ｍＬ中に２５．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、メタクロロ過安息香酸（２０．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１４時間攪拌し、この時間中にｍＣＰＢＡのさらなる１０ｇ部分を加えた。この溶液をさらに４時間攪拌し、次に１２００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（２×５００  ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄した。この水溶性洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して白色泡状物（ｆｏａｍ）（３０．７ｇ）を得た。この泡状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２５ｍｍ×６インチカラム、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％  ２Ｎ  アンモニア（ＮＨ３）で溶出して）を用いて精製し化合物１１８を白色固体（２５．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（３’β−アジド−４’α−ヒドロキシ−９’Ｎ−オキソ−３’−デスジメチルアミノ−アジスロマイシン（アジドアルコール）１１９の合成）
エポキシドＮ−オキサイド１１８（２０．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を８８ｍＬの１０：１のジメチルスルホキシド−水（ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ）に溶解し、これにナトリウムアジド（ＮａＮ３）（１７．７ｇ、２７０ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム八水和物（Ｍｇ（ＣｌＯ４）・８Ｈ２Ｏ）（１３．５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン下で８５℃で１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、そして飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して白色泡状物（ｆｏａｍ）（２９ｇ）を得た。この物質を熱したＣＨ３ＣＮ（１．２Ｌ）に溶解し、室温で一晩放置した。固体をその溶液からろ過し、そしてさらにＣＨ３ＣＮでリンスした。このようにして得た８．７ｇの結晶性固体をＮＭＲおよびｘ−線分析で、上記エポキシドの４’炭素においてアジドを付加することによって形成された、純粋な３’α−ヒドロキシ−４’β−アジド−９’Ｎ−オキソ−３’−デスジメチルアミノ−アジスロマイシンであることを確認した。上記母液を濃縮し、そして残留物を再度沸騰ＣＨ３ＣＮに溶解し、そこからもう１つの３．０ｇの塊の所望しない異性体を純粋形態で得た。生成物１１９に富んだ、上記母液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｍｍ×８インチカラム、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８％  ２Ｎ  ＮＨ３で溶出して）によって精製し、化合物１１９（６．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、３１％）と共に、さらに先に溶出した２．９ｇの４’β−アジドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（４’α−ヒドロキシ−アジスロマイシン１１４の合成）
厚い壁の圧力管を１１９のエタノール溶液（１．７３ｇ、２０ｍＬ中２．２２ｍｍｏｌ）および木炭（Ｃ）上の２０％  パラジウム（Ｐｄ）（５０％  Ｈ２Ｏを含む０．１４ｇ）を充填した。上記反応混合物を水素（Ｈ２）雰囲気（１５ｐｓｉｇ）下、室温で１４時間攪拌し、この時間中に２ｍＬ  ３７％水溶性ホルムアルデヒド（ＣＨ２Ｏ）、１ｍＬ  ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）、およびさらなるＣ上の５０ｍｇ  Ｐｄを加えた。上記水素圧力を３０ｐｓｉｇまで増加させ、攪拌を２４時間続け、この時間中にさらなる１００ｍｇ  Ｐｄを充填し、上記Ｈ２圧力を９０ｐｓｉｇまで増加させた。この圧力でさらなる２４時間の経過後、この反応混合物をアルゴンでパージし、ろ過し、１００ｍＬ  トルエンで希釈し、そして減圧下で濃縮して、１．９ｇの無色のガラス状物を得た。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｍｍ×６インチカラム、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の７％  ２Ｎ  ＮＨ３で溶出する）により精製し、化合物１１４を白色固体（０．７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（参考としての援用）
本明細書において参照する、特許文献および科学文献の各々の全開示は、全ての目的で参考として援用される。
【０１５９】
（等価物）
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。従って、上記実施形態は、本明細書に記載される本発明を制限するのではなく全ての点で例証的であると見なされるべきである。従って、本発明の範囲は、上記記載によるのではなく添付の特許請求の範囲により示され、そして本特許請求の範囲の同等の意味および範囲の内に入れる全ての変化は、本明細書内に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2007509980.tif 000078
2007509980.tif 000079
2007509980.tif 000080