(57)【要約】  本発明は、場合により置換された｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝およびその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。この目的のために、場合により置換されたトランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のラセミ混合物を、場合によりフェニル環上で置換されている｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮ−カルボキシ無水物と、適切な不活性溶媒中で反応させ、その後得られる、場合により置換された｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝、好ましくはトランドラプリル、ならびにトランドラプリルの結晶多形のＡ形およびＢ形を単離する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により置換された｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
場合により置換されたトランスーオクタヒドロインドール−２−カルボン酸のラセミ混合物を、場合によりフェニル環上で置換されている｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮ−カルボキシ無水物と、適切な不活性溶媒中で反応させ、その後得られる、場合により置換された｛Ｎ−［１−Ｓ−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝を単離することを特徴とする、方法。
【請求項２】
化合物を、結晶化により単離することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物｛Ｎ−［１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝（トランドラプリル）を製造することを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
得られるジアステレオマーの混合物を、適切な塩、好ましくは塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩、好ましくは塩酸塩に変換し、所望のジアステレオマーの塩を結晶化し、次いで所望の化合物、好ましくは、例えばトランドラプリルをその塩から遊離し、この方法で得られた化合物をその後適宜、適切な塩に変換することを特徴とする、請求項２または３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
所望のジアステレオマー、好ましくは、トランドラプリルを、反応混合物から直接結晶化し、そして適宜、化合物を適切な塩にその後変換することを特徴とする、請求項２または３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
場合により置換された［Ｎ−（１−Ｓ−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸］化合物であって、カルボアルコキシが、カルボエトキシ、カルボプロポキシまたはカルボブトキシ、好ましくはカルボエトキシであり、そして３−フェニルプロピル基が、フェニル環上で、場合によりメチル、エチル、プロピルまたはブチルにより、好ましくはオルトまたはパラ位に置換され、そして好ましくは非置換である化合物を製造すること特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
医薬的に許容できる塩、好ましくは塩酸、シュウ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸との塩、を製造すること特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮＣＡを、好ましくはｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の水混合溶媒系の懸濁液に加えて、ｒａｃ．オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮＣＡの反応を、約−２０℃〜室温の範囲の温度で、好ましくは約−２０〜０℃の範囲で行うこと特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
ＮＣＡのｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸に対するモル比が、１：１から１：１．６の範囲、好ましくは約１：１．３であり、その酸性値（ｐＨ）を、反応中、塩基性の範囲に、好ましくはｐＨ９〜ｐＨ１０の範囲に維持することを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
水と、水混和性の有機溶媒、好ましくはアセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはアセトンとの混合物を、水混合溶媒系として使用することを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
結晶化を、−５〜＋３０℃の範囲の温度で行い、塩の結晶化の有機溶媒の含水量が、２〜４重量％の範囲、好ましくは２．５〜３．５重量％、好ましくは約３重量％であり、そしてジアステレオマーＡ１の結晶化の有機溶媒の含水量が、０．０５〜４．０重量％の範囲、好ましくは１．５〜３．０重量％の範囲であること特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
有機エステル、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、好ましくは酢酸エチルを有機溶媒として使用することを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
結晶化により得られる生成物を、再結晶により、または有機溶媒もしくは水とそのような溶媒との混合物で、好ましくはアセトン／水、アセトン、アセトン／ＭＴＢＥ、酢酸エチル、もしくは酢酸エチル／ＭＴＢＥで洗浄することにより、精製すること特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
表２に記載されたＸＲＤデータにより特徴付けられる、トランドラプリルの、実質的に無水の、結晶多形のＡ形。
【請求項１５】
表５に記載されたＸＲＤデータおよび４〜４．４重量％の範囲の含水量を有するということにより特徴付けられる、トランドラプリルの、含水の、結晶多形のＢ形。
【請求項１６】
トランドラプリルを、有機溶媒または有機溶媒の混合物、好ましくはアセトン／シクロヘキサンから結晶化することを特徴とする、請求項１４記載の結晶多形のＡ形の製造方法。
【請求項１７】
溶媒の含水量が、０．２重量％を超えない（＜０．２重量％）ことを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
トランドラプリルを、水または水混合系から０〜２５℃で、好ましくはメタノール／水またはアセトン／水の混合物から０〜２５℃で、結晶化することを特徴とする、請求項１５記載の結晶多形のＢ形の製造方法。
【請求項１９】
請求項１４記載のＡ形および請求項１５記載のＢ形の、好ましくは心臓血管疾患の処置のため、好ましくは高血圧および心不全の処置のための、治療活性成分としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝化合物類、特にトランドラプリル（trandolapril）という名前でも公知である化合物｛Ｎ−［１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝の製造方法に関する。トランドラプリルは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害により血圧を下げる特性を有し、特に高血圧および心不全の処置に使用されている活性成分である。トランドラプリルは、式（Ｉ）に対応する。
【０００２】
【化１】
2007512260.tif 000002
【０００３】
欧州特許第００８４１６４号は、トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を保護基でエステル化し、次いでペプチド結合による｛Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンと反応させることによるトランドラプリルの合成を開示している。その後、得られる生成物をクロマトグラフィーによりそのジアステレオマーに分離し、その後、適切なジアステレオマーの保護基を除去することによりトランドラプリルが得られる。この場合、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸は、トランス配置を有し、そしてペプチド結合にはラセミ体のベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルとしてまたは純粋な対掌体化合物として使用される。欧州特許第００８８３４１号および刊行物Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，９９２−９９８には、トランドラプリルのジアステレオマー類の類似の合成法が記載されている。これらの方法は、シス配置のオクタヒドロインドール−２−カルボン酸から出発し、ペプチド結合にはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはヒドロキシベンゾトリアゾールのほかにカルボニルジイミダゾールも使用している。それぞれの場合、トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸に保護基を付与しなければならず、且つ結合成分として使用するラセミのトランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の事前のラセミ分割が必要であるので、この合成法は、特に不都合である。
【０００４】
欧州特許第０２１５３３５号には｛Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮ−カルボキシ無水物とＬ−プロリンの反応による｛Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン｝を製造する方法が記載されている。この場合、Ｎ−カルボキシ無水物類の反応が、制御され再現性のあるヘテロペプチド類の製法として一般的な適用性がなく、欧州特許第０２１５３３５号の特許請求の範囲の発明にのみ適用できることが分かっている。
【０００５】
次の語義を本明細書で適用する。
「ＥＣＡＰＰＡ」は、｛Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝（｛Ｎ−［１−（Ｓ）−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ｝）を意味する。
「ＮＣＡ」は、Ｎ−カルボキシ無水物を意味する。
「ＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡ」は、ＥＣＡＰＰＡのＮ−カルボキシ無水物を意味する。
「ｒａｃ．」は、「ラセミの」を意味する。
「ｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸」は、トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のラセミ混合物を意味する。
【０００６】
｛Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮ−カルボキシ無水物とｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（すなわち保護基なしで）との反応により、副反応の妨害なしに高収量でトランドラプリルを再現可能に製造することができること、および続いて結晶化により非常に純粋な形で反応混合物からトランドラプリルを直接得ることができることを見出した。クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離は不要である。これに関連して、ｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸は、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のラセミ混合物を具体的に意味する。類似の表記が、特許請求の範囲に記載した置換された化合物類にもそれぞれ適用する。
【０００７】
本発明は、ｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の事前のラセミ分離の必要なしに、トランドラプリルの製造に出発物質として、ｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（保護基の使用することなく）およびＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡを使用する簡単な方法を提供する。驚くべきことに、結晶化により純粋な形でトランドラプリルをラセミ体から直接得ることができる。更に、本発明に従った反応は、更なるラセミ化なしに進行し、そして反応混合物、すなわちペプチド結合に使われるＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡ反応混合物を水で処理することができ、以降に記載するように、例えばトリホスゲンのような過剰の試薬類および反応副生成物類を分解できる。
【０００８】
本発明は、結晶化によりジアステレオマーＡ１およびＢ１（下記のスキーム１参照）を分離できる方法をも提供する。その結果、所望のジアステレオマーを結晶化で分離するまで中間の精製は不要である。これに関連して、そのジアステレオマーを、塩（例えば塩酸塩として、下記の方法１参照）の生成後、または好ましくは、塩への付随的な変換なしに（下記の方法２を参照）、結晶化により単離することが可能である。今日までに、対応するジアステレオマー化合物の分離については、技術的に適用が困難なクロマトグラフ法が記載されている。
【０００９】
この生成物の結晶化に続いて、例えばアセトン／水のような適切な溶媒またはアセトンによる緩和な条件での洗浄で十分である。洗浄の収量は非常に高く、高純度で最終生成物を与える。全体として、本発明の方法は、技術的な容易さ、および迅速な操作性により他と区別して特色がある。
【００１０】
トランドラプリルは、具体的には二つの異なる結晶多形の形態で特別に結晶化し、これらの異なる形態が、例えば異なるバイオアベイラビリティ、溶解性、および溶解速度のような異なる性質を示し、異なる投与形態を生み出す点で適切な利点となることを更に見いだした。
【００１１】
本発明により使用される化合物は、次の化学式に対応する。
【００１２】
【化２】
2007512260.tif 000003
【００１３】
本発明を請求項において明示する。本発明は特に、場合により置換された｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝およびその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。その製造方法は、場合により置換されたトランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のラセミ混合物を、フェニル環上で場合により置換されている｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮ−カルボキシ無水物と、適切な不活性溶媒中で反応させ、その後得られる、場合により置換された｛Ｎ−［１−Ｓ−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝を単離することを特徴とする。
【００１４】
化合物を、好ましくは結晶化により単離する。好ましくは、化合物｛Ｎ−［１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝（トランドラプリル）を製造する。
【００１５】
結晶化により化合物を単離する手順は、得られるジアステレオマーの混合物を適切な塩、例えば塩酸塩に変換し、所望のジアステレオマーの塩を結晶化し、次いで所望の化合物、例えばトランドラプリル、をその塩から遊離する方法であってもよい。この方法を本明細書では方法１と称する（スキーム１に示す）。その後、この方法で得られる化合物を適切な塩に変換することができる。
【００１６】
【化３】
2007512260.tif 000004
【００１７】
所望のジアステレオマーを好ましくは、反応混合物から直接結晶化する。すなわち前もって塩を製造することなしに、トランドラプリルまたはこの化合物の誘導体が直接得られる。この好ましい方法を本明細書では方法２と称する。この方法により製造される化合物をその後適切な塩に変換することができる。方法２として称される製法は、スキーム１に従う。しかし、ジアステレオマーＡ１として称される化合物は、塩を形成することなしに直接結晶化される。
【００１８】
場合により置換されたトランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸およびそのラセミ混合物は、それ自体公知である。好ましくは、その非置換カルボン酸およびそのラセミ混合物が使用される。｛Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮ−カルボキシ無水物の製法も同様に公知である。
【００１９】
場合により置換された［Ｎ−（１−Ｓ−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸］化合物類の製法は、好ましくは、「カルボアルコキシ」（アルコキシカルボニルと同じ）が、カルボエトキシ、カルボプロポキシおよびカルボブトキシ、好ましくはカルボエトキシを示し、そして３−フェニルプロピル基が、フェニル上で、場合によりメチル、エチル、プロピルまたはブチルにより、好ましくはオルトまたはパラ位に置換されている、それらの化合物を意味する。好ましくは、３−フェニルプロピル基は、非置換である。
【００２０】
この場合により置換された｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝の医薬的に許容される塩は、特に塩酸、シュウ酸、酒石酸、メチルスルホン酸（メシラート）、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）とのものおよび文献に記載されているその他の塩類である。
【００２１】
場合により置換されたトランスーオクタヒドロインドール−２−カルボン酸およびそのラセミ混合物、ならびに｛Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝の製法は、それ自体公知である。ＥＣＡＰＰＡのＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）の製法も同様に公知である。ＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡを例えばカルボニル化合物とＥＣＡＰＰＡの反応で製造する。そのカルボニル化合物は、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチル、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲン、好ましくはトリホスゲンのような適切な脱離基類を含む。
【００２２】
本発明の方法は、不活性有機溶媒中、約０〜４０℃でＮ−カルボキシ無水物の製造で開始する。これは、フェニル環上で場合により置換されている｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝を、塩化メチレンまたは別の適切な溶媒中、適切な脱離基を含むカルボニル化合物、好ましくはトリホスゲンの存在下に加熱することが必要であり、これによりＮＣＡを形成する。その後、溶媒と未反応のカルボニル化合物を好ましくは除く。次いで残留生成物を、ｒａｃ．オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と反応させ、ジアステレオマー混合物（Ａ１およびＢ１、スキーム１を参照）を得ることができる。次いで所望のジアステレオマーＡ１、好ましくはトランドラプリルを、混合物から例えば塩酸塩のような塩として、好ましくは、塩に変換することなく、結晶化できる。
【００２３】
ジアステレオマー混合物Ａ１およびＢ１を与えるｒａｃ．オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮＣＡの反応は、好ましくは｛Ｎ−［１−（Ｓ）−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン｝のＮＣＡを、水混合溶媒系中のｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の懸濁液に加えて、好ましくは約−２０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは−２０〜０℃の範囲で行う。ｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸に対するＮＣＡ、好ましくは、ＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡのモル比は、好ましくは１：１〜１：１．６の範囲、好ましくは約１：１．３である。更に、酸性値（ｐＨ）を、好ましくは塩基性の範囲、好ましくはｐＨ９〜ｐＨ１０の範囲に、その反応中維持する。ｐＨの維持は、無機または有機の塩基として反応する化合物の同時添加により達成される。
【００２４】
無機または有機の塩基として反応する化合物の例は、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、またはアルカリ金属重炭酸塩類であり、好ましくは、ナトリウムもしくはカリウムであり、または例えばジメチルアミン、ジエチルアミンのようなジアルキルアミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンもしくはトリブチルアミンのようなトリアルキルアミン類である二級もしくは三級アミン類である。例えばピリジンまたは四級アンモニウム水酸化物類も使用可能である。
【００２５】
水混合溶媒系は、好ましくは、水と、例えばアセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような水混和性の有機溶媒との混合物類である。アセトンが好ましい。
【００２６】
反応完了後、有機溶媒を留去すると最初に水溶液になる。次いで水溶液を水と非混和性の有機溶媒、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのような有機エステル、好ましくは、酢酸エチルに取り込む。取り込みは、最初に水相と有機相を酸で処理すること、例えば無機酸で水相をｐＨ＝４．５−６．０の範囲の酸性値（ｐＨ）に調節することを伴い、その後この酸性値でこの二相を振とうし、次いで水相から分離し、有機相を濃縮する。有機相は、スキーム１に示すように、ジアステレオマーＢ１と混じったジアステレオマーＡ１として、所望の反応生成物を含んでいる。有機相から得られた生成物、好ましくは、トランドラプリルの選択的結晶化をここで行うことができる。
【００２７】
選択的結晶化を、好ましくは−５〜３０℃の範囲の温度で行う。有機層は、通常ほぼ１：１の比でジアステレオマーＢ１と混合したジアステレオマーＡ１として所望の反応生成物を含んでいるので、ジアステレオマーＢ１からジアステレオマーＡ１を分離することが必要である。分離は、驚くべきことに結晶化により可能である。
【００２８】
トランドラプリルの結晶化では、塩酸塩として（方法１で）および塩でない化合物として（方法２で）の両方とも、溶媒の含水量が重要な役を果たしていることを見出した。すなわち方法１では、含水量が好ましくは２〜４重量％の範囲、好ましくは２．５〜３．５重量％、好ましくは約３重量％である有機溶媒を使用する。この場合に、所望のジアステレオマーＡ１は、高純度で結晶化し、他方ジアステレオマーＢ１は、実質的に溶液に残る。より少ない含水量での分離は、あまりうまく行かないか不可能である。より多い含水量では、収量の低下が予測されることになる。
【００２９】
方法２では、好ましくは、含水量が０．０５〜４重量％の範囲、好ましくは１．５〜３．０重量％である有機溶媒を使用する。この場合には、所望のジアステレオマー  Ａ１が、驚くほどの高純度で結晶化する。他方ジアステレオマー  Ｂ１は実質的に溶液に残る。より多い含水量では収量の低下が予測されるが、重大ではない。
【００３０】
使用する好ましい溶媒は、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのような有機エステル、好ましくは、酢酸エチルである。
【００３１】
この結晶化により、通常、８８．０〜９８重量％の範囲の純度でジアステレオマーＡ１が得られ、残りの２〜１２重量％は、主としてＥＣＡＰＰＡおよびジアステレオマー  Ｂ１からなる。結晶化により得られる生成物の更なる精製は、再結晶により、または好ましくは、有機溶媒もしくは水と有機溶媒の混合物の洗浄により、行うことができる。好ましい溶媒または混合溶媒は、アセトン／水、アセトン、アセトン／ＭＴＢＥ（メチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル）、酢酸エチルおよび酢酸エチル／ＭＴＢＥである。０℃から室温の範囲の温度でアセトン／水により得られるジアステレオマーＡ１の純度は、この場合実質的に１００％である。
【００３２】
方法１において、ジアステレオマーＡ１は、最初にジアステレオマーの混合物を適切な塩に変換し、次いでそれを結晶化することにより単離される。この目的に適切な塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、およびそれ自体公知であるその他の塩類である。塩酸塩が好ましくは使用される。この方法は、最初に酸で水相および有機相を処理すること、例えば無機酸で水相をｐＨ＝４．５〜６．０の範囲の酸性値（ｐＨ）に調節することを伴い、その後この酸性値でこの二相を振とうし、次いで水相から分離する。有機相、好ましくは、酢酸エチルは、ジアステレオマーＢ１と混合したジアステレオマーＡ１として所望の反応生成物を含んでいる。塩酸塩は、有機相に塩酸ガスを０〜２０℃で通じることにより製造し、これにより塩酸塩が生成される。有機相の蒸発により油状の粗生成物となり、これを前述した水を含むアセトンのような前述した溶媒の一つに取り込み、結晶化する。このようにして、例えばトランドラプリル塩酸塩をアセトン／ＭＴＢＥ（メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）から結晶化する。
【００３３】
好ましくは、水と水混和性の有機溶媒（例えばアセトン）の混合物中、塩基を加えｐＨ＝４．０〜６．０に調節すると、塩酸塩からトランドラプリルを遊離する。好ましくは、塩基として重炭酸ナトリウムが使用される。生成物の結晶化は、０〜２５℃で塩基を加えている間に開始してもよい。最終生成物（トランドラプリル）の更なる精製は、再結晶により、または好ましくは、有機溶媒（好ましくは水と混合したもの）での洗浄により、可能である。
【００３４】
先に記載した方法の他に本発明は、トランドラプリルの二つの新規な結晶形にも関連している。本明細書でＡ形とＢ形として表される二つの異なる結晶形を、トランドラプリルの結晶化により得ることができることを見出した。
【００３５】
結晶Ａ形は、次のＩＲおよびＸＲＤデータ（表１および２）ならびにその対応する結晶構造解析のＯＲＴＥＰ表示（図１および表３）により特徴付けられる。
【００３６】
【表１】
2007512260.tif 000005
【００３７】
【表２】
2007512260.tif 000006
【００３８】
【化４】
2007512260.tif 000007
【００３９】
【表３】
2007512260.tif 000008
【００４０】
トランドラプリルの第二の結晶形（Ｂ形）は、次のＩＲおよびＸＲＤデータ（表４および５）により特徴付けられる。
【００４１】
【表４】
2007512260.tif 000009
【００４２】
【表５】
2007512260.tif 000010
【００４３】
安定な結晶Ａ形を、有機溶媒または有機溶媒の混合物（例えばアセトン／シクロヘキサン）からトランドラプリルを結晶化することにより製造することができ、この場合、溶媒の含水量は、好ましくは、０．２重量％を超えない（０．２重量％未満）。この意味で、結晶多形のＡ形を無水形と示すものとする。
【００４４】
アセトンで洗浄することにより、安定な結晶多形のＡ形を、より不安定なＢ形から得ることができる。
【００４５】
結晶Ｂ形を、水または水混合系から０〜２５℃でトランドラプリルを結晶化することにより特に得ることができる。結晶多形のＢ形は、トランドラプリルをメタノール／水またはアセトン／水の混合物から０〜２５℃で結晶化することによるこの方法で具体的に製造でき、そしてＢ形は、４〜４．４重量％の範囲で水を含み、これを一水和物と表してもよい。
【００４６】
ＡおよびＢ形の両方を、治療活性成分として本発明により使用でき、適切な医薬担体物質と一緒に処理でき、医薬品となる。この医薬品を心臓血管の疾患の処置に、特に高血圧および心不全の処置に使用することができる。医薬品を作るのに適切な医薬担体物質は、当業者には公知である。
【００４７】
トランドラプリルならびにトランドラプリルの結晶多形のＡおよびＢ形の製造に関する次の実施例が、本発明の範囲や適用を限定することなく、本発明を具体的に説明する。
【００４８】
ＸＲＤスペクトル類は、フィリップス  ＡＤＰ１７００粉末回折計によりＫα１＝０．１５４０６ｎｍおよびＫα２＝０．１５４４４の銅照射ならびに４０  ｋｖの電圧を使用して記録した。
【００４９】
実施例１（方法１によるトランドラプリルの製造）
ａ．ＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡの製造：
ＥＣＡＰＰＡ６１．４５ｇを塩化メチレン５８０ｇに２０〜３０℃で溶解した。この内部温度で、塩化メチレン２１２ｇ中のトリホスゲン６２．３２ｇの溶液を加えた。次いで混合物を１４〜１６時間加熱還流した。反応完了後、混合物を減圧下（６００から５０ｍｂａｒ未満）濃縮し、得られた粘性の黄色油状物をアセトン１２６．８ｇに１０〜２０℃で取り込んだ。溶液を０〜５℃に冷却し、水８２ｇ中の重炭酸ナトリウム３３．６ｇの懸濁液に０〜８℃で滴下した。滴下完了後、二層のＮＣＡ懸濁液を０〜５℃で３０〜９０分間撹拌した。
【００５０】
ｂ．ｒａｃ．トランスーオクタヒドロインドール−２−カルボン酸へのＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡの結合：
アセトン１４０ｇおよび水２１６ｇ中のｒａｃ．トランスーオクタヒドロインドール−２−カルボン酸３３．８５ｇの懸濁液を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン１．５ｇを加えた（ｐＨ＝１０．６）。上記項目ａ．で製造したＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡの懸濁液をこの懸濁液に０〜１０℃で加え、全量でトリエチルアミン４９．４ｇの同時滴下により９．０〜１０．０の範囲のｐＨを維持した。次いで反応混合物を０〜５℃で１時間、２０〜２５℃で１時間攪拌し、続いてろ過し、ろ過ケーキをアセトン４０ｇで洗浄した。ろ液から２００ｍｂａｒでアセトンをほぼ完全に除去した。
【００５１】
ｃ．トランドラプリル塩酸塩の製造およびそのジアステレオマー類の分離：
項目ｂ．からの濃縮ろ液を酢酸エチル６００ｇに２０〜２５℃で取り込み、水２０．３ｇ中の濃塩酸２０．３ｇの溶液により、１５〜２０℃でｐＨ＝５．０〜５．５に調節した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、０〜５℃に冷却した。全量で塩酸ガス２９．１７ｇをこの溶液にゆっくり通じた。次いで溶媒を減圧で除去し、得られた透明な油状物をアセトン３２０ｇに取り込み、その溶液を５５℃に加熱した。ＭＴＢＥ６４０ｇ、次いで少量のトランドラプリル塩酸塩（種晶用に）をこの加熱溶液に加えた。この液は懸濁液となり、これを５５℃で１０分間、２０〜２５℃で９０分間、０〜５℃で６０分間撹拌した。懸濁液を吸引ろ過し、固体を真空乾燥した（収量：トランドラプリル塩酸塩３０．０１ｇ）。
【００５２】
ｄ．塩酸塩からトランドラプリルの遊離：
水８９．０５ｇ中の重炭酸ナトリウム４．７２ｇの溶液を、水２４０ｇおよびアセトン６０ｇ中のトランドラプリル塩酸塩３０．０１ｇの溶液に２０〜２５℃で加えた。それによりその溶液のｐＨは約４．５なった。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１時間、次いで０〜５℃で１時間撹拌し、その後ろ過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥した（収量：２３．０４ｇ）
【００５３】
ｅ．トランドラプリルの精製：
トランドラプリル２３．０４ｇをアセトン１４７ｇ中、最初は２０〜２５℃で２０分間、次いで０〜５℃で１時間撹拌した。ろ過後、固体をアセトンで洗浄し、真空乾燥した（収量：２１．９３ｇ；ＨＰＬＣ純度：９９．９％以上）
【００５４】
実施例２（方法２によるトランドラプリルの製造）
ａ．ＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡの製造：
ＥＣＡＰＰＡ３０．７３ｇを塩化メチレン２６４ｇに２０〜３０℃で溶かし、この内部温度で、塩化メチレン１３２ｇ中のトリホスゲン３１．１６ｇの溶液を加えた。次いで混合物を１４〜１６時間加熱還流した。反応完了後、混合物を減圧下（６００から１００ｍｂａｒ）で濃縮し、得られた粘性の黄色油状物をアセトン６４ｇに１０〜２０℃で取り込んだ。溶液を０〜５℃に冷却し、水４１ｇ中の重炭酸ナトリウム１６．８ｇの懸濁液４１ｇに０〜１０℃で滴下した。滴下完了後、二相のＮＣＡ懸濁液を０〜５℃で３０〜９０分間撹拌した。
【００５５】
ｂ．ｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸へのＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡの縮合：
アセトン５６ｇおよび水８６ｇ中のｒａｃ．トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸１６．９２ｇの懸濁液を２０〜２５℃で撹拌し、トリエチルアミン０．５ｇを加えた（ｐＨ＝９．６５）。項目ａ．で製造したＥＣＡＰＰＡ−ＮＣＡの懸濁液（０〜５℃に冷却した）をこの懸濁液に２０〜２５℃で滴下し、全量で２８．１６ｇのトリエチルアミンの同時滴下により９．０〜９．７の範囲のｐＨを維持した。次いで反応混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌し、続いてろ過し、そしてろ過ケーキをアセトン２０ｇで洗浄した。アセトンを２００〜１００ｍｂａｒでほぼ完全にろ液から除去した。
【００５６】
ｃ．ジアステレオマー類の分離およびトランドラプリルの単離：
項目ｂ．からの濃縮ろ液を酢酸エチル２４０ｇに２０〜２５℃で取り込み、水１０．５ｇ中の濃塩酸１０．１５ｇの溶液により２０〜２５℃でｐＨ＝５．０〜５．５に調節した。相分離後、有機相から酢酸エチル５０〜７０ｇを１２０〜１６０ｍｂａｒで留去した。次いで有機相に少量のトランドラプリルの種晶を入れ、０〜５℃に冷却した。懸濁液を０〜５℃で２〜３時間撹拌し、ろ過し、その固体を酢酸エチルで洗浄した。真空乾燥により固体１７．２３ｇを得た。
【００５７】
ｄ．水／アセトンによるトランドラプリルの第一の精製：
項目ｃ．からのトランドラプリル１７．２３ｇの粗生成物を水８０ｇおよびアセトン６３．３ｇ中で最初は２０〜２５℃で１時間、次いで０〜５℃で１時間撹拌した。ろ過後、固体をアセトンで洗浄し、真空乾燥した（収量：１３．９７ｇ；ＨＰＬＣ純度：９９．９％を超える）。
【００５８】
ｅ．アセトンによるトランドラプリルの第二の精製：
項目ｄ．からのトランドラプリル１３．９７ｇをアセトン８１．３ｇ中で最初は２０〜２５℃で２０分間、次いで０〜５℃で１〜１．５時間撹拌した。ろ過後、固体をアセトンで洗浄し、真空乾燥した（収量：１３．５１ｇ；ＨＰＬＣ  純度：９９．９％を超える）。
【００５９】
実施例３（トランドラプリルの結晶多形のＡ形の製造）
アセトン６０ｍｌ中のトランドラプリル１．００ｇの溶液をシクロヘキサン１８０ｍｌに０〜５℃で加えた。結晶化が始まった後、懸濁液を０〜５℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。湿った生成物を３５℃で真空乾燥した。Ａ形を収量０．６５ｇで得た。
【００６０】
実施例４（トランドラプリルの結晶多形のＡ形の製造）
トランドラプリルの結晶多形のＢ形を、実施例１のｅおよび実施例２のｅに記載したようにアセトン中に懸濁させ、これによりＢ形を結晶多形のＡ形に完全に変換した。
【００６１】
実施例５（トランドラプリルの結晶多形のＢ形の製造）
トランドラプリル１．００ｇをメタノール８ｍｌに溶かした。次いで溶液を少量のＢ形のトランドラプリルを含有する水４０ｍｌに０〜５℃で加えた。結晶化が開始した後、この懸濁液を０〜５℃で２〜３時間撹拌し、次いでろ過した。生成物を４０℃で１２時間真空乾燥した。結晶多形のＢ形のトランドラプリルを得た（収量：０．９３ｇ）。
【００６２】
実施例６（トランドラプリルの結晶多形のＢ形の製造）
アセトン６０ｍｌ中のトランドラプリル１．００ｇの溶液を、前もって少量のＢ形のトランドラプリルを加えた水３００ｍｌに０〜５℃で加えた。結晶化が開始するまで（５〜６時間）、溶液をこの内部温度で撹拌し、一晩冷蔵庫に放置した。次いでこの懸濁液をろ過し、固体を４０℃で真空乾燥した。トランドラプリルを結晶多形のＢ形として収量０．２９ｇで得た。
【国際調査報告】
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