(57)【要約】本発明の目的は、湧出率と安定性に優れ、且つ效果的に苦味を遮断することによって、服薬順応度を高めるセフロキシムアキセチル顆粒組成物及びこれを含有するセフロキシムアキセチル顆粒の製造方法を提供する。本発明のセフロキシムアキセチル顆粒は薬物の安定性に優れ、その苦味を效果的に遮断することによって、改善した服薬順応度を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非結晶質セフロキシムアキセチル固体分散体又は無晶形セフロキシムアキセチル、 蔗糖脂肪酸エステル、メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体及び崩解剤を含むセフロキシムアキセチル顆粒組成物。
【請求項２】
前記崩解剤が微細結晶セルローズ、架橋化カルボキシルメチル・セルローズ・ナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、イオン交換樹脂、アルギン酸、澱粉グリコール酸ナトリウム(ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ) 及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載のセフロキシムアキセチル顆粒組成物。
【請求項３】
前記非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体又は無晶形セフロキシムアキセチル１重量部に対して前記蔗糖脂肪酸エステルが０．５乃至１０重量部、前記メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体が０．５乃至１０重量部、及び前記崩解剤が０．１乃至１０重量部の量で含まれることを特徴とする請求項１に記載のセフロキシムアキセチル顆粒組成物。
【請求項４】
前記被覆物質及び薬学的に許容可能な添加剤を更に含むことを特徴とする請求項１に記載のセフロキシムアキセチル顆粒組成物。
【請求項５】
前記被覆物質が腸溶性被覆物質であることを特徴とする請求項４に記載のセフロキシムアキセチル顆粒組成物。
【請求項６】
前記非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体又は無晶形セフロキシムアキセチル 1 重量部に対して前記被覆物質が０．２乃至１０重量部、及び前記薬学的に許容可能な添加剤が０．０２乃至５０重量部の量で含まれることを特徴とする請求項４に記載のセフロキシムアキセチル顆粒組成物。
【請求項７】
１）蔗糖脂肪酸エステルとメタクリル酸-エチルアクリレート共重合体を混合した後、加熱して溶融させる段階;
２）段階 １）で得た溶融混合物に非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体又は無晶形セフロキシムアキセチル及び崩解剤を分散させる段階; 及び
３）段階 ２）で得た分散液を冷却させた後、粉砕して顆粒を製造する段階
を含む、請求項1に記載の組成物を含有するセフロキシムアキセチル顆粒の製造方法。
【請求項８】
前記段階１）において溶融温度が６０乃至７５℃であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セフロキシムアキセチルの苦味を遮断し、生体利用率が高く且つ安定性に優れた経口投与用セフロキシムアキセチル顆粒及びこの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セフロキシムアキセチル(ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｅｔｉｌ、  ＣＡ)は、広範囲なグラム養成及び陰性微生物に対して高い活性を示すセファロスポリン系経口投与用抗生物質である。セフロキシムアキセチルには通常３つの形態が存在するが、 約１８０℃の融点を有する結晶型、約１３５℃の融点を有する無晶形、及び約７０乃至９５℃の低い融点を有する無晶形がある。セフロキシムアキセチルはその優れた抗菌活性にもかかわらず、水に対して難溶性であるので、胃腸管での吸収が容易でない。
本発明者は、韓国登録特許第３４２９４３号に記載されたように、水溶解性及び生体利用率が向上した非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体を製造した事がある。
また、セフロキシムアキセチルは、顆粒製剤に通常的に加える甘味制又は着香剤を用いては、遮断できない薬物自体の苦味のため、子供たちが経口服用を嫌がるという問題があった。
【０００３】
グラックソスミスクライン(ＧＳＫ)社の韓国特許公告第１９９５−０００９０９７号には、セフロキシムアキセチルの苦味を遮断するために、ステアリン酸を溶融したものに薬物を分散させて噴霧乾燥し、生成物を低温空気を用いて冷却することによって顆粒を製造する方法が開示されている。しかし、この方法で製造した顆粒は、製剤化過程でステアリン酸自体の物性のため水に均一に分散されるので、後味は依然として非常に苦くて、特に乳児の服薬順応度が低いという短所がある。
ここに本発明者は、既存のセフロキシムアキセチル製剤の問題を克服できる新しい方法を研究した結果、安定性及び生体利用率が高いだけでなく、苦味が遮断された 経口投与用セフロキシムアキセチル顆粒を開発し、本発明に至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、生体利用率及び安定性に優れ、且つ效果的に苦味を遮断して服薬順応度が高い経口投与用セフロキシムアキセチル顆粒組成物を提供するものである。
本発明の他の目的は、前記組成物を用いてセフロキシムアキセチル顆粒を製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するために、本発明は、非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体、又は無晶形セフロキシムアキセチル、蔗糖脂肪酸エステル、メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体及び崩解剤を含むセフロキシムアキセチル顆粒組成物を提供する。
また、上記他の目的を達成するために本発明は、
１）蔗糖脂肪酸エステルとメタクリル酸-エチルアクリレート共重合体を混合した後、加熱して溶融させる段階;
２）段階１）で得た溶融混合物に非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体又は無晶形セフロキシムアキセチル及び崩解剤を分散させる段階; 及び
３）段階２）で得た分散液を冷却した後、粉砕して顆粒を製造する段階
を含む、セフロキシムアキセチル顆粒の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のセフロキシムアキセチル顆粒は、薬物の安定性が高く、且つ苦味が效果的に遮断されるので、改善した服薬順応度を示し、再現性のある生産が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明によるセフロキシムアキセチル顆粒組成物は、非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体又は無晶形セフロキシムアキセチル、蔗糖脂肪酸エステル、メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体及び崩解剤を必須構成成分として含み、被覆物質及び/又は薬学的に許容可能な添加剤を更に含み得る。
前記経口投与用顆粒組成物の各構成成分を説明すると、下記の通りである。
【０００８】
（１）セフロキシムアキセチル
本発明の活性成分としてはセフロキシムアキセチルを使用する。好ましくは、韓国登録特許第 ３４２９４３号に記載された方法で製造された非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体、又は無晶形セフロキシムアキセチル原料を用いる。これらは結晶形セフロキシムアキセチルと同等な程度の苦味を示すが、水溶解性及び生体内利用率が非常に良好である。
【０００９】
（２）蔗糖脂肪酸エステル
本発明の組成物に用いられる蔗糖脂肪酸エステルは、セフロキシムアキセチルの苦味の遮断に用いられる。５８乃至７０℃の低融点を有する蔗糖脂肪酸エステルを用いると、顆粒組成物が低温で溶融し得るので、セフロキシムアキセチルの顆粒を製造する過程が容易になる。特に、蔗糖脂肪酸エステルはオイル質が高いワックスタイプであって、薬物が水溶性媒質によって湧出されることを防止する役割をする。
好ましい蔗糖脂肪酸エステルとしては、スクロズＦＡエステル(商品名ＳＵＣＲＯＳＥ  Ｆ．Ａ。ＥＳＴＥＲＲ（ＤＫ  ＥＳ．  Ｆ−２０Ｗ）、第一工業製薬(株)、日本)が市販されており、ＨＬＢ(Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  Ｂａｌａｎｃｅ)値は約２であり、融点が約６５〜６８℃である油脂性担体である。
本発明の蔗糖脂肪酸エステルは、セフロキシムアキセチル１重量部に対して０．２乃至４０重量部、好ましくは０．５乃至１０重量部の量で用いることができる。
【００１０】
（３）メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体
本発明でメタクリル酸-エチルアクリレート共重合体は、単独では、溶けないが、蔗糖脂肪酸エステルと共に約１:０．５−１：１．５の重量比で混合して使用すると、溶けるので、薬物粒子をコーティングすることができ、これによって顆粒の形で製造可能になる。
図１（ａ）乃至（ｃ）は各々蔗糖脂肪酸エステル、メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体及びこれらの溶融混合物(混合重量費１:１)のＤＳＣ上での吸熱ピーク変化を示した図である。図１（ｃ）に示すように、蔗糖脂肪酸エステルとメタクリル酸−エチルアクリレート共重合体を溶融混合すると、ＤＳＣ上で一つの吸熱ピークを示すことから、共融現象が起こることが分かる。また、腸溶物質であるメタクリル酸−エチルアクリレート共重合体は、ｐＨ５．５以上で容易に分解されて薬物の溶解を高める役割をする。
前記メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体は、ユドラジット（登録商標）(Ｅｕｄｒａｇｉｔ)Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ社)という商品名で市販されている。
本発明のメタクリル酸-エチルアクリレート共重合体は、セフロキシムアキセチル １重量部に対して０．１乃至３０重量部、好ましくは０．５乃至１０重量部の量で使用することができる。
【００１１】
（４）崩解剤
崩解剤は本発明の顆粒を崩解させて薬物の所望の溶解（dissolition）速度が達成され得る。その代表的な例は下記の通りである。
１）微細結晶セルローズ
２）架橋化カルボキシルメチル・セルローズ・ナトリウム
３）架橋化ポリビニルピロリドン
４）イオン交換樹脂、好ましくはエムボライト(ａｍｂｅｒｌｉｔｅ)ＩＲＰ−８８
５）アルギン酸(ａｌｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ)
６）澱粉グリコール酸ナトリウム(ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ)
前記成分は、単独で又は混合して使用することができ、これらのうち、アルギン酸が最も好ましい。
本発明の崩解剤は、セフロキシムアキセチル１重量部に対して０．０５乃至２０重量部、好ましくは０．１乃至１０重量部の量で使用することができる。
【００１２】
（５）被覆物質
蔗糖脂肪酸エステル及びメタクリル酸-エチルアクリレート共重合体でコーティングされた本発明の顆粒を、通常的な方法を使用して適切な被覆物質で被覆することができる。好ましい被覆物質としては、セフロキシムアキセチルを保護するための腸溶性物質がある。
【００１３】
腸溶性被覆物質の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルローズフタル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルローズアセテートコハク酸エステル、ポリビニルアセテートフタル酸、セルローズアセテートフタル酸、セラック(ｓｈｅｌｌａｃ)、 メタクリル酸-メチルメタクリレート共重合体、メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体等が挙げられ、前記成分は単独で又は混合して使用ことができる。
本発明の被覆物質は、セフロキシムアキセチル１重量部に対して０．２乃至２０重量部、好ましくは０．２乃至１０重量部の量で使用することができる。
【００１４】
（６）薬学的に許容可能な添加剤
本発明による顆粒組成物は、通常的な方法によって散剤、乾燥シロップ剤及び顆粒剤のような多様な経口投与用薬学剤形で製剤化でき、製剤化を助けるためにその他の薬学的に許容可能な添加剤を更に含むことができる。添加剤の代表的な例としては、砂糖のような甘味剤、ガム類のような粘度調節剤、乳化剤、ｐＨ調節剤、 その他の散剤等に使用可能な粉末賦形剤等を挙げることができ、芳香剤、着色剤、着香剤等が追加的に添加され得る。
【００１５】
薬学的に許容可能な添加剤は、セフロキシムアキセチル１重量部に対して０．０１乃至１００重量部、好ましくは０．０２乃至５０重量部の量で使用することができる。
本発明の組成物を含有するセフロキシムアキセチル顆粒は、前記蔗糖脂肪酸エステル及びメタクリル酸−エチルアクリレート共重合体の溶融混合物に、非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散又は無晶形セフロキシムアキセチル及び崩解剤を分散させることによって製造することができる。
【００１６】
本発明の組成物を含有するセフロキシムアキセチル顆粒の製造方法は、
１）蔗糖脂肪酸エステル及びメタクリル酸-エチルアクリレート共重合体を混合した後、加熱して溶融させる段階;
２）段階１）で得た溶融混合物に非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体又は無晶形セフロキシムアキセチル及び崩解剤を分散させる段階; 及び
３）段階２）で得た分散液を冷却させた後、粉砕して顆粒を製造する段階を含む。
好ましくは、段階 １）における溶融温度は６０乃至７５℃である。製造した顆粒を経口投与用懸濁液の形態で使用するためには、段階 ３）で粒子の大きさを３５メッシュ(ｍｅｓｈ) 以下に調節することが好ましい。
【００１７】
上記のように製造された本発明のセフロキシムアキセチル顆粒は、セフロキシムアキセチルの苦味が效果的に遮断され、優れた生体利用率及び安定性を示す。
本発明の顆粒は、必要によって通常的な方法で被覆するか、薬学的に許容可能な担体と混合して多様な形態で製剤化することができる。
【実施例】
【００１８】
以下、本発明を製造例及び実施例によって詳しく説明するが。本発明はこれらに限定されない。
実施例１
セフロキシムアキセチル顆粒の製造
１-１）非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体の製造
結晶型セフロキシムアキセチル(韓美精密化学、韓国)１００重量部及びツイン ８０（登録商標）(ＩＣＩ社、アメリカ)１６．６３重量部をアセトンに溶かし、これにシリカ １６．６３重量部を分散させた。得られた分散液を噴霧乾燥器(Ｍｉｎｉｓｐｒａｙ  ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１、  Ｂｕｃｈｉ、  スイス)を用いて入口温度が４５℃及び出口温度が３７℃の条件下で噴霧乾燥させて固形分散体を製造した。この固形分散体を３０乃至４０℃で約３時間乾燥して残留溶媒を除去した。
１-２）セフロキシムアキセチル顆粒の製造
非イオン性界面活性剤である蔗糖脂肪酸エステル(ｓｕｃｒｏｓｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ、  ３７３１８−３１−３、 第一工業製薬(株)、 日本)２２７ｇとユドラジット（登録商標）Ｌ１００−５５ (Ｒｏｈｍ社、アメリカ)３１８ｇを混合し、約７５℃で加熱して溶融させた後、可塑剤トリアセチン３１.８ｇを加えて充分に攪拌して混合した。冷却させたこの混合物が完全に硬くなる前に実施例１-１)で製造した非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体１８１．８ｇとアルギン酸(ケラシド（登録商標）、ＩＳＰ社、アメリカ) ４５．４ｇを添加して混合し、完全に分散させた。この分散物を冷却し、３５メッシュ(ｍｅｓｈ)以下の大きさで顆粒化して最終的にセフロキシムアキセチル顆粒８０４ｇを収得した。
【００１９】
実施例２
セフロキシムアキセチル顆粒の製造
非結晶質セフロキシムアキセチル固形分散体の代わりに無晶形セフロキシムアキセチル(Ｏｒｃｈｉｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、インド)を用いたことを除いては、実施例１-２）と同様な手順でセフロキシムアキセチル顆粒を製造した。
【００２０】
実施例３
セフロキシムアキセチル顆粒の製造
崩解剤としてアルギン酸の代わりに架橋化されたカルボキシルメチル・セルローズ・ナトリウム(ＡＶＥＢＥ社、アメリカ)を用いたことを除いては、実施例１-２)と同様な手順でセフロキシムアキセチル顆粒を製造した。
【００２１】
実施例４
セフロキシムアキセチル顆粒の製造
崩解剤としてアルギン酸の代わりに澱粉グリコール酸ナトリウム(Ｐｅｎｗｅｓｔ社、アメリカ)を用いたことを除いては、実施例１-２)と同様な手順でセフロキシムアキセチル顆粒を製造した。
【００２２】
実施例５
被覆セフロキシムアキセチル顆粒の製造
前記実施例１で製造したセフロキシムアキセチル顆粒８０４ｇに対してユドラジットト（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（Ｒｏｈｍ社)を２６８ｇ(固形粉末として８０．４ｇ)、可塑剤としてトリアセチン(Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ)を８．０４ｇ及び蒸溜水５３６ｇで構成された被覆液を用いて日本ダルトン(ＤＡＬＴＯＮ)社のＮＱ−１６０流動ベッド(ｂｅｄ) 層で下層噴霧(ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙ)した。この時、入口温度が３６―３９℃、 出口温度が２４―２８℃、液注入速度が０．７―０．８ｍｌ／分及び噴霧空気圧(ｓｐｒａｙｉｎｇ  ａｉｒ)が、４０―５０ｐｓｉである条件下で被覆を行って、メタクリル酸−メチルメタクリルレート共重合体及びユドラジットト（登録商標）Ｌ３０Ｄ-５５で被覆された顆粒８９２．４ｇを得た。
【００２３】
実施例６
被覆セフロキシムアキセチル顆粒の製造
被覆物質としてヒドロキシプロピルメチルセルローズフタルレート(信越社、日本)を使用したことを除いては、実施例５と同様な工程を行って被覆顆粒 ８９２．４ｇを得た。
【００２４】
実施例７
被覆セフロキシムアキセチル顆粒の製造
被覆物質としてブチルメタクリレート−(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート−メチルメタクリレート共重合体であるユドラジット（登録商標）Ｅ−１００(Ｒｏｈｍ社、アメリカ)を使用したことを除いては、実施例５と同様な工程を行って被覆顆粒 ８９２．４ｇを得た。
【００２５】
実施例８ 
被覆セフロキシムアキセチル顆粒の製造
被覆物質としてエチルセルローズ(ＩＰＩ社、アメリカ)を使用したことを除いては、実施例５と同様な工程を行って被覆顆粒８９２．４ｇを得た。
【００２６】
製剤例1
乾燥シロップの製造
前期実施例５で製造した被覆セフロキシムアキセチル顆粒８９２．４ｇに、３,０２２．４ｇのスクロース粉末、２．１ｇのとうもろこし澱粉、５４．０ｇのアセサルフェームカリウム、７２ｇのアスパタム及び３５４．５ｇのトゥティ-プルッティ香料（登録商標）(ｔｕｔｔｉ−ｆｒｕｔｔｉ  ｆｌａｖｏｒ、 大道物産、韓国)を添加して十分に混合した。これに２０．５ｇのクエン酸及び２１．６ｇのクエン酸ナトリウムを添加して混合することによって、セフロキシムアキセチルの経口投与用乾燥シロップを製造した。
【００２７】
製剤例２ 
乾燥シロップの製造
上記実施例６で製造した、被覆セフロキシムアキセチル顆粒８５７．７ｇにキサンタン・ガム２．１ｇ、とうもろこし澱粉１４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．４ｇ、メチルセルローズ７ｇ及びスクロース粉末３，０１２ｇを添加して十分に混合した後、トゥティ−プルッティ香料（登録商標）２８４ｇ、ドリング香粉末（登録商標）(三英化学、韓国) ２８４ｇ、クエン酸２１ｇ及びクエン酸ナトリウム２１．８ｇを添加して混合することによって、セフロキシムアキセチルの経口投与用乾燥シロップを製造した。
【００２８】
試験例1
水溶液の中での安定性試験
前記製剤例１及び２で製造したセフロキシムアキセチル製剤と比較製剤として市販のジンネト（登録商標） (Ｚｉｎｎａｔ（登録商標）) 乾燥シロップ (ＧＳＫ社)を各々セフロキシムアキセチル１５０ｍｇに該当する量で５ｍｌの蒸溜水に懸濁した。各懸濁液を室温に保持した後、１日、２日、４日、と６日後に蒸溜水に放出されるセフロキシムアキセチルの量を２７８ｎｍでＵＶ検出器で確認した。その結果を図２に示し、放出された量は初期量に対する相手値(%)で示した。
図２に示したように、本発明の製剤は、患者が実際に服用する製剤形態で保管しても、比較製剤よりも高い安定性を示した。
【００２９】
試験例２
湧出試験
前記製剤例１及び２で製造したセフロキシムアキセチル製剤と比較製剤として市販のジンネト（登録商標） (Ｚｉｎｎａｔ（登録商標）)乾燥シロップ(ＧＳＫ社)を各々セフロキシムアキセチル１５０ｍｇに該当する量で使用して大韓薬典第７改訂湧出試法第２法記載に従って、下記条件下で比較湧出試験を行った:
湧出液: ０．０５mol/Ｌのリン酸二水素カリウム緩衝液(ｐＨ７．０)９００ｍｌ
湧出液温度: ３７±0.5℃
回転速度: １００ｒｐｍ
検出器: ＵＶ２７８ｎｍ
その結果を、図３に示す。
図３に示したように、本発明の製剤は比較製剤と同等な湧出性を示した。
【００３０】
試験例３
苦味遮断效果試験
前記製剤１及び２で製造したセフロキシムアキセチルの製剤と比較製剤として市販のジンネト（登録商標）(Ｚｉｎｎａｔ（登録商標）)乾燥シロップ(ＧＳＫ社)を各々セフロキシムアキセチル１５０ｍｇに該当する量を用いて苦味遮断效果を測定するための官能検査を行った。
【００３１】
具体的に、製剤例１及び２のセフロキシムアキセチル乾燥シロップ、及びジンネト（登録商標）乾燥シロップ(ＧＳＫ社)をセフロキシムアキセチル１５０ｍｇの該当量で蒸溜水５ｍｌに懸濁させてシロップを製造した。２０−３０歳の成人の男女５人にそれぞれ上記で製造したシロップを１０秒間口に含むようにし、吐いた直後、初期の苦味強度を基準に、１分後苦味の強度を収録し、その結果を表１に示した。
苦味があるという意思表現をした人が２人以下である場合はＡ、３乃至５人である場合はＢ、６ 乃至８人である場合はＣ、９乃至１０人である場合はＤと評価した。
【表１】
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【００３２】
表１の結果から、本発明の製剤は、比較製剤よりセフロキシムアキセチルの苦味が效果的に遮断されたことが分かる。
【試験例４】
【００３３】
吸収試験
本発明製剤のセフロキシムアキセチルの生体利用率を調査するために、前記製剤例１で製造したセフロキシムアキセチル製剤と比較製剤として市販のジンネト（登録商標）(Ｚｉｎｎａｔ（登録商標）)乾燥シロップ (ＧＳＫ社)を使用して生体内吸収試験を次のように行った。
【００３４】
各製剤を水２ｍｌに分散させてセフロキシムアキセチル２０ｍｇ／ｋｇ の量でＳＤ系レット(Ｒａｔ)に経口用ゾンデ(ｓｏｎｄｅ)を使用して経口投与した。投与後、３０、６０、１２０、１８０、３００、４２０分に適正量の血液を採取し、文献[Ｊ．Ｋｏｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、 Ｖｏｌ．２９、 Ｎｏ．４、３６１−３６５（１９９９)]の方法によって処理して液体クロマトグラフィで分析した。
−カラム: イナトシル(Ｉｎｅｒｔｓｉｌ) ＯＤＳ−２  (４．６ｘ２５０ｍｍ)Ｃ18、
−移動相: ０．０５Ｍアンモニウムリン酸塩緩衝液(ｐＨ３．２) 及びアセトニトリル混合液(８６:14(ｖ／ｖ))
−注入量:５０μｌ
−流速: １．０ｍｌ/分
−検出器: ＵＶ２８０ｎｍ
その結果を、図４と下記表２に示す。
【表２】
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【００３５】
図４と表２に示したように、本発明の製剤は、比較製剤よりセフロキシムアキセチルの高い生体利用率を示した。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１ａ】蔗糖脂肪酸エステル、のＤＳＣ上での吸熱ピーク変化を示す図。
【図１ｂ】メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体のＤＳＣ上での吸熱ピーク変化を示す図である。
【図１ｃ】蔗糖脂肪酸エステル及びメタクリル酸-エチルアクリレート共重合体の溶融混合物のＤＳＣ上での吸熱ピーク変化を示す図である。
【図２】本発明のセフロキシムアキセチル製剤と比較製剤(ジンネト（登録商標）乾燥シロップ、ＧＳＫ社)の経時的に、蒸溜水に放出されるセフロキシムアキセチルの量を示す図。
【図３】本発明のセフロキシムアキセチル製剤と比較製剤(ジンネト（登録商標）乾燥シロップ)の経時的に、湧出されたセフロキシムアキセチルの量を示す図。
【図４】本発明のセフロキシムアキセチル製剤と比較製剤(ジンネト（登録商標）乾燥シロップ)の投与後、経時的にセフロキシムアキセチル血漿濃度変化を示す図。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2007517864.tif 000011
2007517864.tif 000012
2007517864.tif 000013