(57)【要約】  本発明は、痛みのある糖尿病性神経障害、有利には糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害を治療するための特定のペプチド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ib）
【化１】
2007530493.tif 000013
［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキルまたは低級シクロアルキル低級アルキルであり、
Ｒは、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されている；
Ｒ１は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、それぞれ非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基または／および少なくとも１つの電子求引基で置換されている；
Ｒ２とＲ３は、独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、またはＺ−Ｙであり、その際、Ｒ２とＲ３は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されている；かつＲ２とＲ３中の複素環は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニルまたはＮが複素環中に存在する場合には、そのＮ−オキシドである；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＮＲ６’またはＰＲ４または１つの化学結合である；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環であり、かつＹは、非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基または／および少なくとも１つの電子求引基で置換されていてよい（その際、複素環はＲ２またはＲ３中と同じ意味を有する）、但し、Ｙがハロである場合には、Ｚは１つの化学結合である、または
ＺＹは一緒になって、ＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７またはＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７、
【化２】
2007530493.tif 000014
であり、
Ｒ'６は、水素、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立に水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり、その際、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ７は、Ｒ６またはＣＯＯＲ８またはＣＯＲ８であり、Ｒ７は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであるか、またはアリール低級アルキルであり、かつ前記アリールまたはアルキル基は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい； 
ｎは１〜４であり、
ａは１〜３である］
を有する化合物またはその製剤学的に認容性の塩の、痛みのある糖尿病性神経障害と関係する疼痛を予防、緩和または／および治療するために有用な医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２】
痛みのある糖尿病性神経障害と関係する疼痛は、糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害と関係する疼痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３の１つは水素である、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
ｎは１である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３の１つは水素であり、かつｎは１である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒはアリール低級アルキルであり、かつＲ１は低級アルキルである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３は独立に水素、低級アルキル、またはＺＹであり；ＺはＯ、ＮＲ４またはＰＲ４であり；Ｙは水素または低級アルキルであり、またはＺＹはＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、
【化３】
2007530493.tif 000015
である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２は水素であり、かつＲ３は低級アルキル、またはＺＹであり；ＺはＯ、ＮＲ４またはＰＲ４であり；Ｙは水素または低級アルキルであり；ＺＹはＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、
【化４】
2007530493.tif 000016
である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３は非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基または／および少なくとも１つの電子求引置換基で置換されている低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５またはOＮＲ４Ｒ７である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３は非置換であるか、またはヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７であり（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は独立に水素または低級アルキルである）、Ｒはアリール低級アルキルであり、このアリール基は非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引置換基で置換されており、かつＲ１は低級アルキルである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
アリールはフェニルであり、かつ非置換であるかまたはハロで置換されている、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
化合物は、
（Ｒ）−２−アセタミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセタミド酢酸ベンジルアミド；または
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセタミド酢酸ベンジルアミドである、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
化合物は、式（IIb）
【化５】
2007530493.tif 000017
［式中、
Ａｒは非置換であるか、または少なくとも１つのハロ基で置換されたフェニルであり；Ｒ３は、ＣＨ２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシである）であり、Ｒ１は、１〜３個の炭素原子を含有する低級アルキルである］
を有するか、またはその製剤学的に認容性の塩である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
Ａｒは非置換のフェニルである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ハロはフルオロである、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３は、ＣＨ２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシである）であり、Ａｒは非置換のフェニルである、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
化合物はＲ配置であり、かつ式
【化６】
2007530493.tif 000018
［式中、Ｒは非置換であるかまたは少なくとも１つのハロ基で置換されたベンジルであり、Ｒ３は、ＣＨ２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシである）であり、Ｒ１はメチルである］
を有するか、またはその製剤学的に認容性の塩である、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
実質的にエナンチオ純粋である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒは非置換のベンジルである、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
ハロはフルオロである、請求項１７から１９までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ３は、ＣＨ２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシである）であり、Ｒは非置換のベンジルである、請求項１７から２０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
式（Ib）の化合物は、（Ｒ）−２−アセタミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドまたはその製剤学的に認容性の塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項２３】
化合物は実質的にエナンチオ純粋である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
医薬組成物は、少なくとも１００mg／日、有利には少なくとも２００mg／日、より有利には少なくとも３００mg／日、最も有利には少なくとも４００mg／日の化合物の用量で治療するために製造される、請求項１から２３までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
医薬組成物は、最大６ｇ／日、有利には最大３ｇ／日、より有利には最大１ｇ／日、最も有利には最大４００mg／日の化合物の用量で治療するために製造される、請求項１から２４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
医薬組成物は、予め決めた日用量が達成されるまで日用量を増大させて治療し、これを更なる治療の間に保持するために製造される、請求項１から２５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
医薬組成物は、３用量／日、有利には２用量／日、より有利には単用量／日で治療するために製造される、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
医薬組成物は、治療される複数の被験者を平均して計算して、０．１〜１５μｇ／ｍｌ（谷）と５〜１８．５μｇ／ｍｌ（ピーク）のプラズマ濃度が生じるように投与するために製造される、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
医薬組成物は、少なくとも１週間、有利には少なくとも２週間、より有利には少なくとも４週間、最も有利には少なくとも８週間治療するために製造される、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
医薬組成物は、経口投与用に製造される、請求項１から２９までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
医薬組成物は、痛みのある糖尿病性神経障害と関係する症状、すなわち１日の平均疼痛、全体の疼痛、現在の疼痛の強さ、睡眠を妨げる疼痛、一般的活動を妨げる疼痛の被験者の知覚、疼痛の変化における被験者の全般的印象、疼痛の変化における臨床的全般的印象、種々の神経障害性疼痛の質の被験者の知覚、生活の質および痛みの無い日の割合の予防、緩和または／および治療に有効である、請求項１から３０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
痛みのある糖尿病性神経障害は、１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病と関係する、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
医薬組成物は、１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療する活性剤を更に有している、請求項１から３２までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
医薬組成物は、請求項１および３から２３までのいずれか１項に記載の化合物を有する第一の組成物と、１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための第二の組成物を有する単用量型から成るか、または別々の用量型から成る、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
医薬組成物はホ乳類に投与するために製造される、請求項１から３４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
医薬組成物はヒトに投与するために製造される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
（ａ）請求項１および３から２３までのいずれか１項に記載の化合物、および
（ｂ）１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための活性剤
を有する医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１および３から２３までのいずれか１項に記載の化合物を有する第一の組成物と、１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための第二の組成物を有する単用量型であるか、または別々の用量型から成る、請求項３７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛みのある糖尿病性神経障害、有利には糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害における疼痛を治療するためのペプチド化合物のクラスの使用に関する。
【０００２】
特定のペプチドは、中枢神経系（CNS）活性を示し、てんかんならびに他のCNS障害の治療に有効であることが知られている。米国特許第5378729号明細書に記載されているこれらのペプチドは、式（Ia）：
【０００３】
【化１】
2007530493.tif 000002
［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、
Ｒは、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基もしくは電子供与基で置換されている；
Ｒ１は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、それぞれ非置換であるか、または電子供与基もしくは電子求引基で置換されている；
Ｒ２とＲ３は、独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、またはＺ−Ｙであり、その際、Ｒ２とＲ３は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基もしくは電子供与基で置換されている；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＰＲ４または１つの化学結合である；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環式低級アルキルであり、かつＹは、非置換であるか、または電子供与基もしくは電子求引基で置換されていてよいが、但し、Ｙがハロである場合には、Ｚは１つの化学結合である、または
ＺＹは一緒になって、ＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５またはＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６またはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【０００４】
【化２】
2007530493.tif 000003
であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり、その際、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、非置換であるか、または電子求引基もしくは電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ７は、Ｒ６またはＣＯＯＲ８またはＣＯＲ８である；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであるか、またはアリール低級アルキルであり、かつ前記アリールまたはアルキル基は、非置換であるか、または電子求引基もしくは電子供与基で置換されていてよい；かつ
ｎは１〜４であり、
ａは１〜３である］
を有する。
【０００５】
米国特許第5773475号明細書は、ＣＮＳ障害の治療に有効な更なる化合物も開示している。これらの化合物は、式（IIa）：
【０００６】
【化３】
2007530493.tif 000004
［式中、
Ａｒは、非置換の、またはハロで置換されたアリールであり、かつＲ３は、低級アルコキシであり；Ｒ１は、メチルである］
を有するＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオンアミドである。
【０００７】
ここに米国特許第5378729号明細書と第5773475号明細書を参照して取り入れることとする。しかし、これらの特許のどちらにも、痛みのある糖尿病性神経障害、特に糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害における疼痛を治療する特異的鎮痛薬として前記化合物の使用が記載されていない。
【０００８】
神経障害性疼痛の臨床的原因は広範にわたり、外傷と疾患の両方が含まれる。種々の神経障害シンドローム（糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、術後痛、外傷後疼痛、HIV疼痛、癌性疼痛などのようなもの）は、全て様々な根元的なメカニズム／病態生理学を有する。従って、外傷誘導性神経障害性疼痛の治療の知識は、疾患誘導性神経障害性疼痛の治療法にはつながらない。
【０００９】
WO02/074297は、潜在的な疾患の特性とは独立ではあるが、しばしば末梢の神経障害性疼痛に関係している主要かつ特異的な疼痛シンドロームとしての異痛症を治療するために有効な製剤学的調製物を製造するための式（IIa）の化合物（式中、Arは少なくとも１つのハロにより置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシであり、Ｒ１はメチルである）の使用に関する。
【００１０】
WO02/074297は、外傷の結果生じた末梢の神経疼痛の動物モデルの結果に基づいている（Chungモデル、Bennettモデル）。WO 02/074297は、疾患誘導性（すなわち、糖尿病性）の神経障害性疼痛の詳細な動物モデルを開示していない。末梢の神経障害性疼痛のChungモデルは、ラットでの脊髄神経Ｌ５またはＬ５とＬ６（Kim and Chung, 1992, Pain 50:355-363）または霊長類での脊髄神経Ｌ７を堅く結紮することに関与している。Bennettモデル（Bennett and Xie 1988, Pain 33:87-107, Bennett 1993, Muscle Nerve 16:1040-1048）では、４個の狭窄性の緩い結紮糸を通常の座骨神経の周辺に置くことにより単神経障害が作られている。この結紮糸では、有害な熱刺激、マスタードオイルならびに機械刺激に応答して痛覚過敏症が進行する。異痛症を患っている糖尿病患者の割合は、ヘルペス後神経痛または外傷後神経痛の結果、異痛症が進行している患者と比べると低い。従って、WO02/074297で使用された動物モデルは疾患誘発性（糖尿病性）神経障害性疼痛のモデルとして、例えば、糖尿病性神経障害性疼痛を予防、緩和または／および治療する化合物を明確にするために適切ではない。特に、これらのモデルは、糖尿病性神経障害性疼痛を予防、緩和または／および治療するためのヒトでの有効投与量およびプラズマレベルを明確にするために適切ではない。
【００１１】
WO02/15922には、末梢の神経障害性疼痛のChungモデルによる（２Ｒ）−（２−アセチル−アミノ）−Ｎ−[（４−フルオロフェニル）メチル]−３−メトキシプロパンアミドの評価が記載されている。WO02/074297のように、この文献では、疾患誘導性（糖尿病性）神経障害性疼痛の動物モデルにおいて詳細な試験が開示されていない。WO02/15922には、糖尿病性神経障害性疼痛の予防、緩和または／および治療に有効な化合物の開示がない。
【００１２】
本発明の発明者は、糖尿病性神経障害の治療におけるSPM 927の初期の結果を発表し、患者の１日の疼痛スコアを減少させたことにおいてSPM 927がプラセボよりも優れていることを示している（Hovinga, IDrugs 2003, 6(5): 479-485）。しかし、有効な治療スケジュールと用量は開示されていない。更に、どのタイプまたはどのステージの糖尿病を患者が患っていたのかという記載がない。
【００１３】
本発明の発明者は、神経障害性疼痛に耐性の被験者、主に根痛の被験者においてSPM 927を用いた試験で患者２５人のオープンラベルも発表した（McCleane et al., Neuroscience Letters 352(2003), 117-120）。この試験結果は、SPM 927が、ヒト神経障害性疼痛において鎮痛効果を有しているかもしれないというものだった。この試験は、糖尿病性神経障害のある患者を含まなかったので、この患者母集団における情報は集められていなかった。上記のように、種々の神経障害性疼痛母集団は、様々な潜在的病態生理学を有する。
【００１４】
WO02/074784は、急性および慢性疼痛、特に非神経障害性の炎症性疼痛、例えば、リューマチ性関節炎疼痛または／および二次的炎症性変形性関節炎疼痛の種々のタイプと症状の治療に、抗侵害受容作用を示す式（Ia）または／および式（IIa）を有する化合物の使用に関する。
【００１５】
疼痛は、自発的体験であり、疼痛の知覚は特に中枢神経系（CNS）の部位で行われる。通常の有害な（末梢）刺激は、予め中枢神経系（CNS）に伝えられるが、疼痛は常に痛覚と関係しているわけではない。様々なタイプの臨床疼痛には幅広い多様性が存在し、これは、様々な潜在的病態生理学のメカニズムから由来し、かつ種々の治療アプローチを必要とする。
【００１６】
疼痛の知覚は、３つの主要なタイプ： 
−  急性疼痛
−  慢性疼痛、
−  神経障害性疼痛
の臨床疼痛により特徴付けられる。
【００１７】
急性疼痛は、例えば炎症または軟組織の損傷により生じる。この疼痛のタイプには順応性があり、かつ生物学的に関連した警戒機能があり、かつ既に損傷した体の部分を治癒し、修復して乱されないようにすることができる。保護機能は、負傷／炎症した部位ならびに周辺組織を、全ての刺激に対して過敏にし、どの外部刺激との接触も回避することにより達成される。このタイプの臨床疼痛に潜在する神経メカニズムは、相当によく理解されていて、急性臨床疼痛の薬理学的コントロールが可能であり、かつ感覚のタイプと程度に応じて、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）からオピオイドまでを用いて有効である。
【００１８】
慢性臨床疼痛は、ガンまたは慢性炎症（例えば、関節炎）のような進行中の末梢病理学から生じる持続した感覚の異常として現れるか、または誘発トリガーとは独立であり得る。後者は不適応であり、生存の利点がなく、かつ殆ど有効な治療が不可能である。
【００１９】
症状と神経性欠損において著しい多様性を有するヒトの神経障害には幾つかの原因がある。疼痛性神経障害は、体の部位の疼痛と過敏症の持続により特徴付けられる神経障害として定義され、この中で、感覚の神経支配が損傷されていても、知覚神経への損傷が必ずしも神経障害性疼痛を生じるわけではなく、通常は過敏症または疼痛よりも感覚の消失が見られる。
【００２０】
神経障害性疼痛は、末梢および中枢の神経障害性疼痛に分類することができる。末梢の神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の外傷または感染により引き起こされるのに対して、中枢神経障害性疼痛は、ＣＮＳまたは／および脊髄の損傷により引き起こされる。末梢および中枢の神経障害性疼痛は、両方とも著しい初期神経損傷なしに生じ得る。
【００２１】
オピオイドや非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）のような一般の鎮痛薬は、不十分な効能または限定的な副作用ゆえに、末梢および中枢の神経障害性疼痛のような慢性異常疼痛シンドロームを不十分にしか改善できない。満足かつ持続的な疼痛の鎮静を生じる二者択一的な治療レジュメに関する調査では、コルチコステロイド、伝導遮断薬、グリセロール、抗うつ薬、局所麻酔薬、ガングリオシドおよび電気刺激が試されてきたが、主に抗けいれん薬が種々のタイプの末梢の神経障害性疼痛症状に対して有効であることが分かった。神経障害性疼痛のある患者のサブセットは、オピオイドに応答する。ガバペンチンまたはプレガバリンは、糖尿病性神経障害のある患者の疼痛を減らすのに有効である。しかし、例えばプレガバリンは、浮腫形成により１型または２型の糖尿病患者に体重の増加を誘発する。増加した体重は、心臓血管性疾患、特に２型の糖尿病患者には立証された危険因子である。
【００２２】
糖尿病性患者における神経障害性疼痛のメカニズムは、僅かにしか理解されていない。現在の治療は、様々な薬理学的、外科的、身体的かつ心理的アプローチを用いている。しかし、治療の多くについての証拠がなお限られている。
【００２３】
糖尿病性感覚神経障害から誘導される疼痛は、糖尿病性神経障害の最も一般的な形である。これは通常は潜伏性の発症である。主な疼痛は、温度と触覚の消失と組合わさる。疼痛は、通常うずくような痛み、刺すような痛みまたは焼けるような痛みであり、度重なる穿刺を伴うような性質があり、夜中には最も厄介である。疼痛は大部分が下肢で感じられるが、しかし上肢と胴部にも生じることもある。
【００２４】
知覚神経の一般的過活動と誘導されていない低閾値活性を、最も不能状態の臨床的症状のような著しい機械的異痛症のある神経障害や神経障害性疼痛感覚の主なシンドロームのうちの１つとして考えるのであれば、この病態生理学的な事象の選択的阻害は、正常な知覚痛覚の高閾値の有害刺激を一般に阻害する代わりに（例えば、局所麻酔により）明らかな利点をもたらす。
【００２５】
痛みのある糖尿病性神経障害における疼痛を治療するための式（Ib）または／および式（IIb）の化合物の使用は、まだ報告されていない。よって、本発明は、あらゆるタイプの痛みのある糖尿病性神経障害と関わる疼痛のような、糖尿病性疼痛を予防、緩和または／および治療するための、次のものに限定されるわけではないが、糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害と関わる疼痛を予防、緩和または／および治療するための医薬組成物を製造するための式（Ib）または／および式（IIb）の化合物の使用に関する。痛みのある糖尿病性神経障害は、１型または２型の糖尿病、有利には２型の糖尿病と関わる。
【００２６】
意外にも、化合物（Ib）または／および式（IIb）、特に（Ｒ）−２−アセタミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（SPM 927）の服用が、ランダム化した二重盲プラセボコントロール試験において、痛みのある糖尿病性神経障害のある被験者で疼痛を減らした点で統計的に有意であり、かつ臨床的に意味のある効能を示した。糖尿病性神経障害の試験は、動物またはヒトにおいて以前に行われていない。ヒトにおける糖尿病性神経障害性疼痛でSPM 927の効能が評価されたのは、これが初めてである。この試験に含まれた患者は、臨床的に診断された糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害に起因する疼痛を有し、かつ糖尿病（１型と２型）の診断がされていた。患者は良好または中程度の糖尿病コントロールを有しており、これは試験開始前に少なくとも３ヶ月最適化された。意外にも、SPM 927は１型と２型の糖尿病患者で体重の増加を誘発しなかった。これは特に２型の糖尿病患者に投与すべき薬剤にとっては重要である。体重の増加および／または肥満症（薬剤により誘発されるかもしれない）は、心臓血管性疾患にとって、特に２型糖尿病患者では立証された危険因子である（Schernthaner 1996, Diabetes Res. Clin. Pract 1996, 31: S3-S13）。
【００２７】
特に、プラセボで治療した糖尿病患者に比べた場合に、化合物（Ib）または／および（IIb）、特にSPM 927で治療した糖尿病患者は、減少した１日当たりの平均疼痛、全体の疼痛、現在の疼痛の強さと睡眠を妨げる疼痛を示した。SPM 927での治療は、一般の被験者での、一般的活動を妨げる疼痛の被験者の知覚、疼痛の変化における患者の全般的印象、疼痛の変化における臨床的全般的印象、種々の神経障害性疼痛の質の被験者の知覚、生活の質および痛みの無い日の割合の改善と関連していた。安全性のデータ分析は、深刻な安全性の問題点がないことを明らかにした。特に、糖尿病コントロールの治療に関しては何の障害も観察されなかった。
【００２８】
本発明は、動物、特にヒトを含むホ乳類で適用可能である。
【００２９】
本発明による化合物は、痛みのある糖尿病性神経障害と関連する疼痛、特に糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害と関連する疼痛の予防、緩和または／および治療に有効であり、または／および痛みのある糖尿病性神経障害と関連する疼痛の症状、例えば、１日あたりの平均疼痛、全体の疼痛、現在の疼痛の強さ、睡眠を妨げる疼痛、一般的活動を妨げる疼痛の被験者の知覚、疼痛の変化における患者の全般的印象、疼痛の変化における臨床的全般的印象、種々の神経障害性疼痛の質の被験者の知覚、生活の質および痛みの無い日の割合の予防、緩和または／および治療に有効であり、一般式（Ib）
【００３０】
【化４】
2007530493.tif 000005
［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキルまたは低級シクロアルキル低級アルキルであり、
Ｒは、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基、および／または少なくとも１つの電子供与基で置換されている；
Ｒ１は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、それぞれ非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基および／または少なくとも１つの電子求引基で置換されている；
Ｒ２とＲ３は、独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、またはＺ−Ｙであり、その際、Ｒ２とＲ３は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基および／または少なくとも１つの電子供与基で置換されている； 
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＮＲ６’、ＰＲ４または１つの化学結合である；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環であり、かつＹは、非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基および／または少なくとも１つの電子求引基で置換されていてよいが、但し、Ｙがハロである場合に、Ｚは１つの化学結合である、または
ＺＹは一緒になって、ＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７またはＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７、
【００３１】
【化５】
2007530493.tif 000006
であり、
Ｒ'６は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立に水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり、その際、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ７は、Ｒ６またはＣＯＯＲ８またはＣＯＲ８であり、Ｒ７は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであるか、またはアリール低級アルキルであり、かつ前記アリールまたはアルキル基は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい； 
ｎは１〜４であり、
ａは１〜３である］
を有する。
【００３２】
有利には、本発明による化合物は一般式（IIb）
【００３３】
【化６】
2007530493.tif 000007
［式中、
Ａｒはアリール、特に非置換であるか、または少なくとも１つのハロで置換されたフェニルであり；Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｑ（ここでＱは低級アルコキシである）であり、Ｒ１は、低級アルキル、特にメチルである］
を有する。
【００３４】
また本発明は、痛みのある糖尿病性神経障害と関連する疼痛、特に糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害と関連する疼痛の予防、緩和または／および治療に有効であり、または／および痛みのある糖尿病性神経障害と関連する疼痛の症状、例えば、１日あたりの平均疼痛、全体の疼痛、現在の疼痛の強さ、睡眠を妨げる疼痛、一般的活動を妨げる疼痛の被験者の知覚、疼痛の変化における患者の全般的印象、疼痛の変化にける臨床的全般的印象、種々の神経障害性疼痛の質の被験者の知覚、生活の質および痛みの無い日の割合の予防、緩和または／および治療に有効な式（Ib）または／および式（IIb）の化合物を有する医薬組成物ならびに該医薬組成物の製造にも関する。有利には、痛みのある糖尿病性神経障害は、１型または２型の糖尿病、より有利には２型糖尿病と関連する。
【００３５】
式（Ia）の化合物は、米国特許第5378729号明細書に記載されており、その内容を参照して取り入れることとする。
【００３６】
“低級アルキル”基は、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合には、１〜６個の炭素原子、特に１〜３個の炭素原子を含有する低級アルキルであり、直鎖または分枝鎖であってよい。これらの基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、アミル、ヘキシルおよびこのようなものが含まれる。
【００３７】
“低級アルコキシ”基は、１〜６個の炭素原子、特に１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシであり、直鎖または分枝鎖であってよい。これらの基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびこのようなものが含まれる。
【００３８】
“アリール低級アルキル”基には、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチルおよびこのようなものが含まれる。
【００３９】
“アリール”という用語は、単独でまたは組み合わせる場合には、６〜１８個までの環炭素原子および全部で２５個までの炭素原子を含有する芳香族基を意味し、多核芳香族が含まれる。これらのアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式であってよく、かつ縮合環であってよい。ここで使用される多核芳香族化合物には、１０〜１８個までの環炭素原子および全部で２５個までの炭素原子を含有する二環式および三環式縮合芳香族環系が含まれる。アリール基には、フェニルと多核芳香族、例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニルおよびそのようなものが含まれる。アリール基は、フェロセニルのような基も含まれる。アリール基は、非置換であるか、または下記のような電子求引基または／および電子供与基でモノ置換またはポリ置換されていてもよい。
【００４０】
“低級アルケニル”は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を含有するアルケニル基である。これらの基は、直鎖または分枝鎖であってよく、かつＺ〜Ｅ型であってよい。このような基には、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば、１，３または２，４−ペンタジエニルおよびそのようなものが含まれる。
【００４１】
“低級アルキニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基であり、直鎖ならびに分枝鎖であってよい。これには、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルおよびそのような基が含まれる。
【００４２】
“低級シクロアルキル”という用語は、単独でまたは組み合わせて使用される場合には、３〜１８個の環炭素原子および全部で２５個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または多環式であってよく、かつ縮合環であってよい。シクロアルキルは、完全に飽和であるか、または部分的に飽和であってよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンキル、ピネニル、アダマンチルおよびそのようなものが含まれる。シクロアルキルには、シスまたはトランス型が含まれる。シクロアルキル基は、非置換であるか、または下記のような電子求引基または／および電子供与基でモノ置換またはポリ置換されていてもよい。更に、置換基は架橋した二環系中でエンドまたはエキソ位のどちらかであってよい。
【００４３】
“電子求引と電子供与”という用語は、水素原子が分子内で同じ位置を占める場合に、水素の電子に関して、それぞれ電子を求引または供与する置換基の能力を意味する。これらの用語は、当業者によく理解されており、かつAdvanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16-18(1985)で考察されている。よって、その中の考察をここに参照して取り入れることとする。電子求引基には、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびそのようなものを含めたハロ；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四アンモニウム、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルボキシおよびそのようなものが含まれる。電子供与基には、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびそのようなものを含めた低級アルコキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルおよびそのようなもの；アミノ；低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）およびそのような基が含まれる。通常の当業者のうち１人は、種々の化学条件下で前記置換基の幾つかが電子供与または電子求引性であることを認識すると思われる。更に、本発明は上記の基から選択される置換基のどの組合せも意図する。
【００４４】
“ハロ”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびそのようなものが含まれる。
【００４５】
“アシル”という用語には、１〜６個の炭素原子を含有し、かつ直鎖または分枝鎖であってよい低級アルカノイルが含まれる。これらの基には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、第三ブチリル、ペンタノイルおよびヘキサノイルが含まれる。
【００４６】
ここで用いられているように、複素環基は少なくとも１つの硫黄、窒素または酸素環原子を含むが、前記原子の幾つかが環に含まれていてもよい。本発明が意図する複素環基には、ヘテロ芳香族ならびに飽和および部分的に飽和の複素環式化合物が含まれる。これらの複素環は、単環式、二環式、三環式または多環式であってよく、かつ縮合環であってよい。これらは、１８個までの環原子と全部で１７個までの環炭素原子および全部で２５個までの炭素原子を含有していてよい。複素環は、いわゆるベンゾ複素環を含むことも意図する。代表的な複素環には、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、Ｎ含有複素環のＮ−オキシド、例えば、ピリジルのＮ−オキシド、ピラジニル、およびピリミジニルおよびそのようなものが含まれる。複素環基は、非置換であるか、または電子求引基または／および電子供与基でモノ置換またはポリ置換されていてよい。
【００４７】
有利な複素環は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。有利な複素環は、５員または６員環の複素環式化合物である。特に有利な複素環は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。最も有利な複素環は、フリルおよびピリジルである。
【００４８】
有利な化合物は、ｎが１のものであるが、しかしジ（ｎ＝２）、トリ（ｎ＝３）およびテトラペプチド（ｎ＝４）も、本発明の範囲内に考えられる。
【００４９】
Ｒの有利な値は、アリール低級アルキル、特にベンジルであり、とりわけそのフェニル環が非置換であるか、または電子供与基または／およびハロ（例えば、Ｆ）のような電子求引基で置換されているものである。
【００５０】
有利なＲ１は、Ｈまたは低級アルキルである。最も有利なＲ１基はメチルである。
【００５１】
有利な電子供与置換基または／および電子求引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロサイクリック、グアニジン、第四アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオおよびアルキルジチオである。“スルフィド”という用語には、メルカプト、メルカプトアルキルおよびアルキルチオが含まれるのに対して、ジスルフィドという用語にはアルキルジチオが含まれる。特に有利な電子供与基または／および電子求引置換基は、ハロまたは低級アルコキシであり、最も有利にはフルオロまたはメトキシである。これらの有利な置換基は、式（Ib）または／および（IIb）中の基のいずれか１個、例えば、ここで定義されているようなＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ５０および／またはＲ８に存在していてよい。
【００５２】
Ｒ２とＲ３の代表のＺＹ基には、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシのようなアルコキシ、フェノキシのようなアリールオキシ；チオメトキシ、チオエトキシのようなチオアルコキシ；チオフェノキシのようなチオアリールオキシ；アミノ；メチルアミノ、エチルアミノのようなアルキルアミノ；アニリノのようなアリールアミノ；ジメチルアミノのような低級ジアルキルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ；Ｎ―メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノのようなアルキルヒドラジノおよびアリールヒドラジノ；Ｎ−ヒドロキシルアミノ（−NH−OH）、低級アルコキシアミノ［（NHOR１８）、ここでR１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ［（NR１８）OH、ここでR１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、すなわち、［N（R１８）O R１９、ここでR１８とR１９は独立に低級アルキルである］およびo−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ２）のようなヒドロキシルアミノ；アセタミドのようなアルキルアミド；トリフルオロアセタミド：低級アルコキシアミノ、（例えば、ＮＨ（ＯＣＨ３）；およびピラゾリルアミノのようなヘテロサイクリックアミノが含まれる。
【００５３】
Ｒ２とＲ３の代表的な複素環基は、式：
【００５４】
【化７】
2007530493.tif 000008
［式中、ｎ＝０または１であり；
Ｒ５０は、Ｈまたは１つの電子求引基または電子供与基であり；
Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｇは、独立にＣＨであるか、またはＮ、Ｏ、Ｓから成るグループから選択されるヘテロ原子であるが、ｎが０である場合には、ＧはＣＨであるか、またはＮＨ、ＯおよびＳから成るグループから選択されるヘテロ原子であるが、但しＡ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｇのうち多くても２個はヘテロ原子である］
の単環の５員環または６員環の複素環部分であるか、またはその部分的または完全に飽和した形のものに相応する。
【００５５】
ｎが０である場合には、上記のヘテロ芳香族部分は、５員環であるのに対して、ｎが１である場合には、複素環部分は６員環の単環式複素環部分である。有利な複素環部分は、単環である上記の複素環部分である。
【００５６】
上文で記載した環が窒素環原子を含有する場合には、形成されるＮ−オキシドは本発明の範囲内に考えられる。
【００５７】
Ｒ２またはＲ３が上記の式の複素環である場合には、これが環炭素原子により主鎖に結合していてもよい。ｎが０である場合には、Ｒ２またはＲ３は更に窒素環原子により主鎖に結合していてもよい。
【００５８】
Ｒ２とＲ３の他の有利な部分は、水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えば、ベンジルおよびアルキルである。
【００５９】
Ｒ２とＲ３の有利な基は、非置換であるか、または電子供与基または／および電子求引置換基でモノ置換またはポリ置換されていてもよいと解釈されるべきである。Ｒ２とＲ３は、独立に非置換であるか、または電子求引または／および電子供与置換基で置換されている水素、低級アルキル、例えば、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシおよびそのようなもの）、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−O−低級アルキルおよびアルキルヒドロキシアミノであるのが有利である。
【００６０】
Ｒ２とＲ３のうち１つが水素であるのが有利である。
【００６１】
ｎが１であるのが有利である。
【００６２】
ｎ＝１であり、Ｒ２とＲ３のうち１つが水素であるのがより有利である。本発明の実施態様では、Ｒ２が水素であり、かつＲ３が低級アルキルまたはＺＹであり；ＺがO、ＮＲ４またはＰＲ４であり；Ｙが水素または低級アルキルであり；ＺＹがＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、
【００６３】
【化８】
2007530493.tif 000009
であるのが特に有利である。
【００６４】
特に有利な他の実施態様では、ｎ＝１、Ｒ２が水素であり、かつＲ３が非置換であるか、または電子供与基または電子求引置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５またはOＮＲ４Ｒ７である。
【００６５】
他の特に有利な実施態様では、ｎ＝１、Ｒ２は水素であり、かつＲ３は非置換であるか、またはヒドロキシまたは低級アルコキシで置換された低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７であり（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は独立に水素または低級アルキルである）、Ｒはアリール低級アルキルであり、このアリール基は非置換であるか、または電子求引置換基で置換されており、かつＲ１は低級アルキルである。この実施態様では、アリールが非置換またはハロで置換されたフェニルであるのが最も有利である。
【００６６】
Ｒ２が水素であり、かつＲ３が水素、非置換または少なくとも１つの電子供与基または電子求引置換基で置換されているアルキル基またはＺＹであるのが有利である。この有利な実施態様では、Ｒ３が水素、非置換または１個の電子供与基により置換されたメチルのようなアルキル基、またはＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７である（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は独立に水素または低級アルキルである）のが最も有利である。電子供与基が低級アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシであるのが有利である。
【００６７】
Ｒ２とＲ３が独立に水素、低級アルキル、またはＺＹであり；ＺがＯ、ＮＲ４またはＰＲ４であり；Ｙが水素または低級アルキルまたはＺＹがＮＲ４Ｒ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、
【００６８】
【化９】
2007530493.tif 000010
であるのが特に有利である。
【００６９】
Ｒがアリール低級アルキルであるのも有利である。Ｒにとって最も有利なアリールはフェニルである。最も有利なＲ基は、ベンジルである。有利な実施態様では、アリール基は非置換、または１つの電子供与基または電子求引置換基で置換されていてもよい。Ｒ中のアリール環が置換されている場合には、特にアリール環上で１つの電子求引基により置換されているのが最も有利である。Ｒにとって最も有利な電子求引基はハロ、特にフルオロである。
【００７０】
有利なＲ１は、低級アルキル、特にメチルである。
【００７１】
Ｒがアリール低級アルキルであり、Ｒ１が低級アルキルであるのが最も有利である。
【００７２】
更に有利な化合物は、式（Ib）（式中、ｎは１であり；Ｒ２は水素；Ｒ３は水素、低級アルキル基、特に１つの電子供与基または電子求引置換基により置換されているメチルまたはＺＹ；Ｒはアリール、アリール低級アルキル、例えば、ベンジルであり、その際、このアリール基は非置換であるか、または１つの電子供与基または電子求引置換基で置換されており、かつＲ１は低級アルキルである）の化合物である。この実施態様では、Ｒ３が水素、低級アルキル基、特に低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシおよびそのようなもの）のような電子供与基により置換されていてもよいメチル、ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７である（式中、これらの基は上記に定義してある）のがより有利である。
【００７３】
利用される最も有利な化合物は、式（IIb）：
【００７４】
【化１０】
2007530493.tif 000011
［式中、
Ａｒは、アリール、特に非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子求引基、特にハロで置換されたフェニルであり、
Ｒ１は低級アルキル、特に１〜３個の炭素原子を含有するものであり、かつ
Ｒ３は上記のものであるが、しかし特に水素、非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基または電子求引置換基で置換されている低級アルキル、またはＺＹである］
の化合物である。
【００７５】
この実施態様では、Ｒ３が水素、非置換であるか、または１個の電子供与基により置換されたアルキル基、ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７であるのが更に有利である。Ｒ３がＣＨ２−Ｑ（ここで、Ｑは低級アルコキシ、特に１〜３個の炭素原子を含有しているもの）；ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７（ここで、Ｒ４は水素または１〜３個の炭素原子を含有しているアルキル、Ｒ５は水素または１〜３個の炭素原子を含有しているアルキル、かつＲ７は水素または１〜３個の炭素原子を含有しているアルキルである）であるのが最も有利である。
【００７６】
Ｒ１がＣＨ３であるのは最も有利である。最も有利なＲ３はＣＨ２−Ｑである（ここでＱはメトキシである）。
【００７７】
最も有利なアリールはフェニルである。最も有利なハロはフルオロである。
【００７８】
最も有利な化合物には次のもの：
（Ｒ）−２−アセタミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジル−アミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジル−アミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセタミド酢酸ベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセタミド酢酸ベンジルアミド
が含まれる。
【００７９】
ここで記載されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒおよびｎのマーカッシュ基の種々の組合せと順位付けが本発明の範囲内で考えられることは理解されるべきである。更に、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲ中の各マーカッシュ基１個以上のエレメントとそれらの組合せを有する化合物と組成物も含む。従って、例えば、ｎの各値に関してＲ２、Ｒ３およびＲの置換基のいずれか、または全ての組合せの形で、本発明はＲ１が上記置換基の１個以上であってよいと考えられる。
【００８０】
本発明で利用される化合物は、１個以上の不斉炭素を含有していてよく、かつラセミ型ならびに光学活性型で存在していてもよい。
【００８１】
各不斉炭素の周囲の配置は、ＤまたはＬ型であることができる。キラル炭素原子の周囲の配置がカーン・プレローグ・インゴールド（Cahn-Prelog-Ingold）命名系においてＲまたはＳとして示すことができることは当業者には周知である。各不斉炭素の周囲の様々な配置の全てには、種々のエナンチオマーとジアステレオマーならびにラセミ混合物およびエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、または両方を含めて、本発明に考えられる。
【００８２】
主鎖では、基Ｒ２とＲ３が結合している炭素には不斉が存在する。ｎが１である場合には、本発明の化合物は、式
【００８３】
【化１１】
2007530493.tif 000012
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５０、ＺおよびＹは上記で定義したものである］
である。
【００８４】
ここで使用されているように、分子内に他のキラル中心が存在するとしても配置という用語はＲ２とＲ３が結合している炭素原子の周囲の配置を意味する。従って、ＤまたはＬのような特定の配置を意味する場合には、ＤまたはＬ立体異性体はＲ２とＲ３が結合している炭素原子でのＤまたはＬ立体異性体を意味すると解釈すべきである。しかし、幾つかが化合物内に存在する場合には他のキラル中心で可能性としてあり得る全てのエナンチオマーとジアステレオマーも含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、全ての光学異性体を意図する。すなわち、本発明の化合物はＬ型立体異性体またはＤ型立体異性体（Ｒ２とＲ３が結合している炭素原子にて）である。これらの立体異性体は、ＬおよびＤ型立体異性体の混合物内、例えば、ラセミ混合物内で見られることもある。Ｄ型立体異性体が有利である。
【００８６】
Ｒ配置の式（III）の化合物がより有利であり、更に実質的にエナンチオ純粋なものが有利である。その際、置換基Ｒは非置換であるか、または少なくとも１つのハロ基で置換されたベンジルであり、Ｒ３はＣＨ２−Ｑ（Ｑは、１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシである）であり、Ｒ１はメチルである。有利なＲは非置換のベンジルまたは少なくとも１個のハロ基（フルオロ基）で置換されたベンジルである。
【００８７】
置換基に応じて、本発明の化合物は付加塩を形成することもできる。これらの形の全ては、立体異性体形の混合物を含めて本発明の範囲内に考えられる。
【００８８】
利用される化合物の製造は、米国特許第5378729号明細書と第5773475号明細書に記載されており、その両方の内容を参照して組み込むこととする。
【００８９】
式（Ib）または／および（IIb）で記載されているようなものとして本発明で利用される化合物は有用である。また遊離アミノ基の存在によるその塩基性特性を考慮して、塩の形で用いることができる。このように、式（Ib）または／および（IIb）の化合物は、製剤学的に認容性の酸を含めた様々な酸、無機酸および有機酸との塩を形成する。自明ながら、治療学的に認容性の酸との塩は、高い水溶性が最も有利である調製物の製造に有用である。
【００９０】
これらの製剤学的に認容性の塩は、治療的効能も有する。これらの塩には、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の塩、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、リン酸、マロン酸などのような有機酸の塩が含まれる。
【００９１】
更に本発明は、ヒトを含めたホ乳類における上記のような疾患または症状を予防、緩和または／および治療する方法に関し、該方法は少なくとも１つの式（Ib）または／および（IIb）の化合物の投与を含む。
【００９２】
本発明で利用される化合物が治療有用量で使用されるのが有利である。
【００９３】
医師は、最も適切となる該治療薬の用量を決定し、かつこれを投与型と選択した特定の化合物に合わせて変えるであろう。更に、これを治療下の患者、患者の年齢、治療される疾患のタイプに合わせて変えるであろう。医師は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない用量での治療を開始し、かつその状況下で最適な効果が達成されるまで、僅かな増分だけその用量を増大させることを一般に望むと思われる。組成物を経口投与する場合には、非経口により少量与えられる場合と同じ効果を得るのに大量の活性剤（active agent）が必要となる。同等の治療薬と同じように、該化合物は有用であり、かつ用量レベルは他の治療薬で一般に使用されているのと同じオーダーである。
【００９４】
有利な実施態様では、本発明の化合物は１日につき体重１ｋｇ当たり、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の量、より有利には１日につき体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内の量で投与される。この用量のレジュメは、医師により調節されて最適な治療応答を提供することができる。これを必要とする患者は、少なくとも５０ｍｇ／日、有利には少なくとも２００ｍｇ／日、より有利には少なくとも３００ｍｇ／日、最も有利には少なくとも４００ｍｇ／日で本発明の化合物の用量で治療されてもよい。最大でも、これを必要とする患者は、最大３ｇ／日で、より有利には最大１ｇ／日、最も有利には最大６００ｍｇ／日の用量で治療してもよい。
【００９５】
他の有利な実施態様では、予め決定した日用量が達成されるまで日用量を上げ、これを更なる治療の間に保持する。
【００９６】
また他の有利な実施態様では、幾つかに分けられた用量を１日で投与してもよい。または、この用量を治療状況の緊急性により必要とされるだけ比例して減少させることもできる。例えば、１日当たり３用量、有利には１日当たり２用量を投与してもよい。１日当たり単用量で投与するのがより有利である。
【００９７】
更に他の有利な実施態様では、治療を受ける多数の被験者に対する平均として計算して、０．１〜１５μｇ／ｍｌ（谷）および５〜１８．５μｇ／ｍｌ（ピーク）のプラズマ濃度が生じるように、本発明の化合物の量を投与してもよい。
【００９８】
式（Ib）または／および（IIb）の化合物は、経口、静脈内（水溶性の場合）、筋肉内、髄腔内または皮下経路のように都合のよい方法で投与することもできる。経口投与が有利である。
【００９９】
本発明の医薬組成物を上記のような治療レジュメのために製造してもよい。特に、上記のような用量で治療するために製造して、上記の本発明の実施態様で記載したような投与期間または／および投与経路に関して上記のようなプラズマ濃度を影響させてもよい。
【０１００】
他の有利な実施態様では、これを必要とするヒトを含めたホ乳類を治療するための上記のような本発明の方法は、１型糖尿病または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための活性剤の投与と組み合わせた本発明の化合物の投与から成る。糖尿病を予防、緩和または／および治療するための本発明の化合物と活性剤は、一緒に、すなわち１回用量型で投与するか、別個に、すなわち別々の用量型で投与してもよい。従って、本発明の医薬組成物は上記のような本発明の化合物から成っていてよく、更に１型糖尿病または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための活性剤から成っていることができる。医薬組成物は、上記で定義したような本発明の化合物を有する第一の組成物と、１型糖尿病または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための第二の組成物を有する１回用量型から成るか、または別々の用量型から成ることができる。
【０１０１】
１型糖尿病または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための活性剤は、これを必要とする患者に体重の増加を誘発しない薬剤であるのが有利である。
【０１０２】
本発明の化合物は上記のような医薬組成物の製造用に使用してもよい。
【０１０３】
式（Ib）または／および（IIb）の化合物は、例えば、不活性希釈剤と一緒に、または吸収できる食用キャリヤーと一緒に経口投与してもよい。または、これはハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入してもよい。または、これを錠剤に圧縮するか、または直接に食物のフールに組み込んでもよい。経口の治療投与については、式（Ib）または／および（IIb）の活性化合物を付形剤と一緒に組み込んでもよく、かつ摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、カシェ剤などのような形で使用してもよい。このような組成物と調製物は、式（Ib）または／および（IIb）の活性化合物の少なくとも１％を含有すべきである。組成物と調製物のパーセンテージは、当然ながら変えることができ、好ましくは単位重量の約５〜約８０％の間である。このような治療学的に有用な組成物中の式（Ib）または／および（IIb）の活性化合物の量は、適切な用量が得られる量である。本発明による有利な組成物または調製物は、式（Ib）または／および（IIb）の化合物を約１０ｍｇ〜６ｇ含有する。
【０１０４】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルおよびそのようなものは、次のものを含有していてもよい：トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；ジカルシウムホスフェートのような付形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーフレーバリングのような着香剤。用量単位型がカプセルである場合には、上記のタイプの材料の他に、液体キャリヤーを加えることもできる。
【０１０５】
他の種々の材料は、コーティング剤として存在するか、または用量単位の物理的形を修正することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルはシェラック、糖または両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存薬としてのメチルおよびプロピルパラベン、乾燥剤およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような着香剤を含有してもよい。自明ながら、いずれかの用量単位型を調製する際に使用されるどの材料も、製剤学的に混じりけがなく、かつ使用される量で実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物は持効性製剤および調製物に組み込んでもよい。例えば、持効性用量型は、場合により拡散隔壁コーティングでコーティングすることができるイオン交換樹脂に活性成分が結合して、樹脂の放出特性を修正するように意図される。
【０１０６】
活性化合物は、非経口または腹腔内に投与してもよい。分散液はグリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物内およびオイル中でも製造できる。貯蔵および使用の通常の状況下では、これらの調剤は保存薬を含有して微生物の成長を防止する。
【０１０７】
注射可能な用途に適切な薬剤型には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液ならびに滅菌注射液もしくは分散液の即時調製物用の滅菌パウダーが含まれる。全ての場合に、この薬剤型は滅菌であるべきであり、かつ容易なシリンジ性能が存在する程度の流体でなくてはならない。また、製造および貯蔵状況下で安定でなくてはならず、かつバクテリアや菌類のような微生物の汚染作用から保護してなくてはならない。キャリヤーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールおよびそのようなもの）、これらの適切な混合物ならびに植物油を含有している溶剤または分散媒体であることができる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用することにより、分散液の場合には所望の粒度を維持することにより、かつ滑剤を使用することにより維持できる。微生物の働きの防止は、種々の抗菌薬と抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン剤、チメロサールおよびそのようなものによりもたらすことができる。多くの場合に、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含有するのが好ましい。注射可能な組成物の持続吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中で用いることによりもたらすことができる。
【０１０８】
滅菌注射液は、必要量の活性化合物を先に列挙した必要とされる種々の他の成分と一緒に適切な溶媒中に組み込み、引き続き滅菌濾過することにより製造される。一般には、滅菌した様々な活性成分を、基本的な分散媒と先に列挙した必要とされる他の成分とを含有する滅菌ベヒクルに組み込むことにより分散液が製造される。滅菌注射液を製造するための滅菌パウダーの場合には、有利な製造法は予め滅菌した濾過溶液からの所望の成分を更に加えた真空乾燥、凍結乾燥法である。
【０１０９】
本明細書で使用されているような“製剤学的に認容性のキャリヤー”には、当業者には周知のような製剤学的活性物質用のあらゆる溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌薬および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤が含まれる。通常の媒体または薬剤が活性成分と不相溶ではない限り、治療組成物中でのその使用が考えられる。補足的活性成分を組成物中に組み込むこともできる。
【０１１０】
非経口組成物を用量単位型で調製する、または投与を容易にし、かつ用量を均一にすることが特に有利である。本明細書で使用されているような用量単位型とは、治療すべき被験者であるホ乳類用の単一用量として適切な物質的に別個の単位を意味し、各ユニットは、必要な製剤キャリヤーと共同して所望の治療効果を発揮するように計算された予め決めた量の活性材料を含有している。本発明の新規の用量単位型の詳細は、（ａ）活性材料に特有の特徴と、達成されるべき特定の治療効果、および（ｂ）例えば、本明細書中で詳細に開示されているように身体的に健康が害されている生きた被験者の疾患を治療するための活性材料のような配合の分野で固有の制限によって指図され、かつ直接に依存する。
【０１１１】
主な活性成分は、先に記載したような用量単位型で製剤学的に認容性の適切なキャリヤーと一緒に有効量で都合よくかつ効果的な投与をするために配合される。単位用量型は、例えば、約１０ｍｇ〜約６ｇの範囲の量で主な活性化合物を含有することができる。割合で表記すると、活性化合物は一般にキャリヤー１ｍｌ当たり約１〜約７５０ｍｇで存在する。補足的活性成分を含有している組成物の場合には、用量は通常の用量ならびに該成分の投与法を参照して決定される。
【０１１２】
本明細書で使用されているような“患者”または“被験者”とは、温血動物、有利にはホ乳類、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ネズミ、ラットならびにヒトを含めた霊長類を意味する。好ましい患者はヒトである。
【０１１３】
“治療”という用語は、疾患もしくは症状と関連する痛みの軽減、または患者の疾患もしくは症状の緩和を意味する。
【０１１４】
本発明の化合物は、鎮痛効果量で前記のタイプの疼痛を患った患者に投与される。これらの量は、上記の治療有効量に等しい。
【０１１５】
以下の実施例は、臨床試験において疼みのある糖尿病性神経障害、特に糖尿病性遠位感覚性神経障害のある患者で疼痛を減らすSPM 927の特性を示すものである。
【０１１６】
使用した物質はSPM 927であり、ハルコセライドと同義語である。標準の化学命名法は、（Ｒ）−２−アセタミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドである。SPM 927の国際的な非登録商標名は、ラコサミドである。
【０１１７】
実施例
ランダム化した二重盲プラセボコントロール試験を行い、痛みのある糖尿病性神経障害でSPM 927の安全性と効能を調べた。
【０１１８】
被験者：試験の一次被験者は、SPM 927が糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害のある被験者の疼痛の減少に有効であるか否かを決定するものであった。
【０１１９】
二次被験者は次の通りである：
・SPM 927がどのように様々な質の神経障害性疼痛に影響するのかを調べる
・SPM 927が糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害を患った被験者の睡眠と活動に作用するか否かを調べる
・SPM 927が生活の質や気分調査表に影響するか否かを調べる
・SPM 927の相溶性と安全性を更に調べる
・投与前と投与後の非帯電SPM 927のプラズマ濃度を調べる
方法：これは、痛みのある糖尿病性神経障害のある被験者で、経口SPM 927の効能、安全性、相溶性ならびに投与前と投与後のプラズマ濃度を評価するマルチセンターの二重盲プラセボコントロール試験であった。
【０１２０】
被験者の適性を明確にするために、ベースラインのデータを４週間の実行フェーズ（Run-In Phase）の最後の週に集めた。次に適切な被験者をランダム化して１日に最大４００mgのSPM 927（１００mg／日で開始して３週間、次に１００mgの間隔で滴定を上げて３週間）またはプラセボを与えた。最高に達した用量をメンテナンスフェーズ（Maintenance Phase）の間に４週間維持し、この後に被験者はテーパーフェーズ（Taper Phase）に入り、１週間試験投薬を徐々に減らした。テーパーフェーズの後に２週間のセーフティーフォローアップフェーズ（Safety Follow-up Phase）を行った。
【０１２１】
被験者の数（計画と分析）：評価可能な被験者１００人を達成するために、全部で１４０人の被験者を計画して登録した。全部で４３８人の被験者がこの試験にスクリーニングされた。厳しいエントリー基準ゆえに２７７人がスクリーニング不適格者であり、４２人は実行不適格者であった。従って、全部で１１９人の被験者をランダム化した。ランダム化された１１９人の被験者は全て、少なくとも１用量の試験投薬を受け、かつセーフティーセット（Safety Set: SS）と称された。ランダム化した被験者は全て少なくとも１つの予後ベースライン効能評価を有し、かつ最大の解析対象集団（Full Analysis Set: FAS）の部分として考えられた。FAS中の被験者９３人は、メンテナンスフェーズを完了し、主なプロトコールの侵害を有さなかったので、プロトコールに適合した対象集団（Per Protocol Set: PPS）の部分として考えられた。被験者９４人は試験の全フェーズを完了した。
【０１２２】
診断と介在の主な基準：被験者は１８歳以上の男性または女性であった。被験者は１〜５年間の糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害に起因する臨床診断された疼痛と、糖尿病（１型または２型）の診断を有した。被験者は少なくとも穏やかな疼痛（ベースライン週の間に１１点リカートスケールにおいて１０点中４以上の平均的な疼痛強さ）を有した。この疼痛はランダム化前の４週間は安定であった。更に、被験者は良好または中程度の糖尿病コントロール（グリコシル化ヘモグロビン[ＨｂＡ１ｃ]＜１０％）を有し、これを通院１日目の少なくとも３ヶ月前に最適化した（最善のコントロールを達成するために最大限尽くした）。
【０１２３】
テスト製品、投与の用量と様式、バッチ数：被験者に５０mgと１００mgのSPM 927錠剤（Schwarz Pharma AG, ドイツ）を摂取させた。
【０１２４】
治療の継続時間：スクリーニングアセスメントが完了した後、被験者は４週間の実行フェーズを開始した。通院３日目で適切な被験者を１：１比でランダム化して、活性なSPM 927または適性プラセボにし、１００mg／日（５０mgで１日２回[ＢＩＤ]）で３週間開始した。滴定スキームに続いて、その用量を週単位の増分で１００mgずつ４００mg／日の最大用量まで増大させた（相溶性が十分であるという条件で）。
【０１２５】
以前の用量レベルの相溶性が十分である場合のみ、用量の滴定を上げた。研究者の判断で被験者にSPM 927の用量を上げて滴定すべきではないというような有害事象になった場合には、被験者はその現在の用量レベルのままにするか、または以前の用量レベルまで滴定を戻した。１回だけ滴定を戻すことだけが試験の際に許された。一旦試験投薬の用量を下げた場合には、再び段階的に増大することはなかった。
【０１２６】
被験者が滴定フェーズを完了し次第（すなわち、５週間後）、被験者は４週間のメンテナンスフェーズに入った。
【０１２７】
４００mg／日よりも低用量で被験者が完全なまたは十分な疼痛の回復に達した場合には、研究者により慎重に検討された後、被験者はメンテナンスフェーズで達成された用量レベルにとどまることが許された。滴定フェーズの間またはメンテナンスフェーズの最初の週に有害事象が耐えられない場合（被験者が４００mg／日レベルに達する場合のみ）には、次の最低用量まで一旦滴定を下げた。メンテナンスフェーズで被験者を４００mg／日（または達成される最高用量）で４週間治療した。
【０１２８】
メンテナンスフェーズの終わりに、被験者はテーパーフェーズに入り、かつ活性投薬またはプラセボをブラインド法で徐々に減らした（１週間にわたり）。４００mg／日の被験者は、テーパーフェーズの間に２００ｍｇずつ試験投薬を下げた。３００mg／日の被験者は、テーパーフェーズの間に１００ｍｇずつ試験投薬の用量を下げた。１００mg／日と２００mg／日の被験者にはテーパーフェーズの間にプラセボを与えた。
【０１２９】
標準治療、投薬の用量と様式：プラセボは適性錠剤の形で提供された。
【０１３０】
評価の基準：
効能：一次変量は、１１点リカートスケール（０〜１０）を用いたベースライン週からメンテナンスフェーズの間の１日の平均疼痛スコアにおける被験者内の変化であった。
二次変量には次のものが含まれる：
・ベースライン週から滴定３週目までの１日の平均疼痛スコアにおける被験者内の変化
・ベースライン週から試験の各週までの１日の平均疼痛スコアにおける被験者内の変化
・ベースライン週から試験の各週までの現在の一日の平均疼痛の強さにおける被験者内の変化
・通院１、３、６、１０、１１、１２日目に評価した種々の神経障害性疼痛の質（神経障害性疼痛スケール[NPS]）の被験者の知覚における変化
・ベースライン週から試験の各週までの睡眠と活動を妨げる疼痛の被験者の知覚におる変化。睡眠は毎朝評価し（リカートの簡易疼痛調査用紙［Brief Pain Inventory:BPI］から）、活動は毎晩評価した（リカートのBPIから）。
・Short Formにより測定した毎回の診療所通院で評価した被験者の疼痛の知覚における変化（３つのセクションのマギル疼痛質問表(SF-MPQ)）
・カテゴリー疼痛評定尺度、０（疼痛なし）〜３（重度の疼痛）
・視覚的アナログスケール（VAS）、１００mmスケールでの疼痛評定
・現在の疼痛の強さ（PPI）、６点スケールでの疼痛評定
・通院６、１０および１２日目に完了した疼痛の変化における患者の全般的印象（PGIC）
・通院６、１０および１２日目に完了した疼痛の変化における臨床的全般的印象（CGIC）
・通院１、３、６、１０および１２日目に完了したShort Form（SF-36）の生活の質（QOL）の質問票における変化
・通院１、３、６、１０および１２日目に完了した気持調査表（POMS）の質問票における変化
・ベースライン、滴定フェーズ、メンテナンスフェーズおよびテーパーフェーズの間の痛みの無い日の割合
・救命投薬の使用（数）。
【０１３１】
薬剤動力学：非帯電SPM 927の投薬前（谷）のプラズマ濃度とピーク（すなわち、投薬２〜４間後）の濃度を測定した。
【０１３２】
安全性：有害事象、臨床検査室評価、心電図（ECGs）、バイタルサイン測定値ならびに身体検査と神経学的検査を含めて安全性の変数を評価した。
【０１３３】
統計的手法：２．１１の共通の標準偏差でリカートスケールの真の治療効果が１．２５単位である場合には、両側５％レベルで有意差を８０％検出する確立を生じると思われる評価可能な被験者４６人を各治療グループで決定した。各治療グループの全部で７０人の被験者が集められ、４週間の実行フェーズの間にドロップアウトしたか、または欠落したベースラインまたはフォローアップ観察ゆえに評価できなかった被験者に割り当てられた。一次分析では、全体で１２０人のランダム化した被験者と１００人の評価可能な被験者を達成するために１４０人の被験者を登録する必要があると推定された。ドロップアウト率が予想よりも低い場合には、１治療グループ当たり全部で７０人の被験者を集める前に登録を中止することになった。
【０１３４】
一次効能変数に関しては、治療タイプと研究者タイプに共分散分析（ANCOVA）用いて、活性治療とプラセボの違いを比較した。これには共変数としてベースラインリカート疼痛スコアを使用し、かつ平均ベースラインから平均メンテナンスフェーズまでリカートスコアの変化を応答として使用した。治療の違いは、最小自乗平均（LSMean）に基づいて推定した。治療の違いについて両側９５％の信頼区間（CI）を計算した。二次分析として、研究者による治療の相互作用および／または他のポテンシャル因子（年齢、人種、性別およびベースラインの厳密性）をANCOVAモデルで調べた。
【０１３５】
ベースライン値を共変数として用いるANCOVAモデルの主効果は、ベースラインから滴定フェーズの最初の３週間まで、全体の滴定フェーズまで、治療フェーズまでおよび各通院までに、リカートの１日の平均疼痛スコアにおける変化に当てはまった。
【０１３６】
結果
効能の結果：
この試験からの効能の結果は、試験でテストされた一次効能エンドポイントに関して痛みのある糖尿病性神経障害のある被験者において、SPM 927とプラセボの間の統計的有意差を一貫して証明した。SPM 927投与後の平均疼痛スコアの減少は、臨床的に意味があるとみなすことができる。二次効能エンドポイントの分析は、更に統計学的に有意であり、かつ臨床的に妥当な結果（例えば、被験者の睡眠と１日のルーチン活動レベルの質において臨床的に意味のある改善）をもたらした。
【０１３７】
この試験の一次効能変数は、１１点リカートスケール（０〜１０）を用いるベースライン週からメンテナンスフェーズまでの１日の平均疼痛スコアにおける被験者内の変化であった。その際、ベースラインは通院２日目と３日目の間の７日間の期間であった。最大の解析対象集団（Last Observation Carried Forward, LOCF）では、最小二乗平均によればプラセボ治療後の２．２１点の疼痛の減少と比較して、SPM 927での治療後にベースラインからメンテナンスフェーズまでに３．１１点の疼痛の減少があった。２つのグループの最小二乗平均（０．９）による疼痛スコアの違いは、統計的に有意（p=0.0390）であり、かつ臨床的に意味のあることであった。ベースラインからメンテナンスフェーズまでの変化に関するFAS（観察された通り）とPPS母集団の分析も、SPM 927での治療後にプラセボでの治療よりも疼痛により大きな減少があったことを証明した；これらの違いは統計学的に有意でありかつ臨床学的にも意味があった。
【０１３８】
FAS（LOCF）と、より大きな範囲でFAS（観察されたとおり）に関しては、プラセボよりも通院による疼痛の減少においてSPM 927は有効であった。滴定の最初の３週間の終わりまでに、SPM 927で治療した被験者は、プラセボで治療した被験者よりも低い１日の平均疼痛スコアを有した。滴定フェーズの残りの期間を通してSPM 927の用量を増やし、かつメンテナンスフェーズの間に実質的に安定化するにつれて、プラセボで治療した被験者に対して１日の平均疼痛スコアは次第に低くなった。SPM 927を徐々に減らしたことは、それに引き続く１日の平均疼痛スコアの増大と関連した。
【０１３９】
二次効能エンドポイントにおける変化は一次エンドポイントで見られた変化と一致しており、痛みのある糖尿病性神経障害におけるSPM 927の効能に対してさらなる支持を提供した。プラセボに対するSPM 927治療後のベースラインからメンテナンスフェーズまでの統計学的な有意差は、VAS（全体の痛みの評点）とSF-MPQの現在の疼痛の強さ、被験者が睡眠を妨げられる疼痛の知覚および被験者が一般的活動を妨げられる疼痛の知覚において見られた。統計的有意差は、SPM 927とプラセボ治療後にメンテナンスフェーズの終わり（通院１０日目）のCGICとPGICスコアに関しても観察された。SPM 927グループの被験者の大部分は、全ての試験フェーズの間にプラセボグループと比べてリカート疼痛スケールにおいて２点以上の減少を経験した。更に、他の疼痛示数（現在の疼痛の強さおよび種々の神経障害性疼痛の質の被験者の知覚）、生活の質のデータ（SF-36とPOMS）ならびに痛みの無い日の割合においても、SPM 927での治療はプラセボよりも相当な改善と関係していた。
【０１４０】
薬剤動態学的結果：
メンテナンスフェーズの間の谷とピークのプラズマ中の薬剤濃度は、広い範囲の値を示した。このことは、被験者の体重の多様性と収集したサンプル数の少なさにより一部説明がつく。４００mg／日用量では、プラズマ中の平均薬剤濃度は７．７μｇ／ｍＬ〜１１．４μｇ／ｍＬ（谷からピーク、通院９日目）までと、７．９μｇ／ｍＬ〜９．１μｇ／ｍＬ（通院１０日目）まで増大した。
【０１４１】
安全性の結果：
試験投薬にさらされる平均持続時間は、プラセボ治療グループの被験者では６２．７日間であり、SPM 927治療グループの被験者では５９．６日間であり、SPM 927への高い認容性を示している。
【０１４２】
少なくとも１つの治療下発現有害事象（TEAE）を報告した被験者のパーセンテージは、SPM 927治療グループで高かった。全体の発生率はSPM 927グループでは被験者６０人の８７％、プラセボグループでは被験者５９人の７５％であった。
【０１４３】
全ての被験者の中で、中枢神経系と末梢神経系でTEAEは最も一般的であり、４６人の被験者（被験者１１９人の３９％）は、身体系において少なくとも１つの有害事象を報告している。しかし、中枢神経系と末梢神経系に関係する有害事象は、各治療グループの被験者で同等のパーセンテージにより報告された（プラセボ被験者５９人の３９％、SPM 927被験者６０人の３８％）。有害事象のプロフィールの検討は、特定の身体系での有害事象に関する証拠を何も提供しなかった。
【０１４４】
全体的に、頭痛（被験者１１９人の２０％）、目眩（１２％）、特記されていないアクシデント（NOS）（１１％）、上気道感染（１０％）、吐き気（９％）は最も頻繁に報告されたTEAEであった。一般に、特定のTEAEを報告した被験者、または特定の身体系と関連するTEAEを報告した被験者の割合は、プラセボ治療グループとSPM 927治療グループの間で同等であった。
【０１４５】
全体として、滴定フェーズの間に有害事象を初めて報告した相当に多くの被験者を、メンテナンスフェーズおよびテーパー／セーフティーフォローアップフェーズとで比較した。殆どの身体系に関しては、各身体系内で有害事象を報告した被験者の数は、メンテナンスフェーズおよびテーパー／セーフティーフォローアップフェーズと比べて滴定フェーズの間に多かった。
【０１４６】
この試験の間に亡くなった被験者はいなかった。この試験の間に２つの深刻な有害事象を報告した被験者が２人いた：１人はプラセボ治療グループの被験者であり、深刻な有害事象（SAE）があった（試験投薬とは関係ないと判断された右股関節部の疼痛）、そしてもう１人はSPM 927治療グループの被験者で、１つのSAEがあった（試験投薬に関連してなさそうであると判断された異常な心電図［ECG］）。有害事象ゆえに全部で８人の被験者（被験者１１９人の７％）が試験から取り消された：プラセボグループ中３人（被験者５９人の５％）およびSPM 927グループ中５人（被験者６０人の８％）。
【０１４７】
血液学、臨床化学および凝固、尿検査、バイタルサイン、ECGパラメーターでのベースラインからの平均およびメジアンの変化は小さく正常な範囲内であり、治療グループ間で同等であったが、臨床的関わりはなかった。ＱＴまたはＰＲインターバルに関する安全性の問題は試験の間には確認されなかった。２つの治療グループに関して、ベースラインから通院８日目までに、ＨｂＡ１ｃレベルが僅かにだけ変化した（それぞれプラセボとSPM 927グループで−０．１％と０．１％の平均的変化）。２つの治療グループ間でベースラインから治療中の値の移り変わりにおいてこれらのパラメーターでは重要な差は観察されなかった。試験終了時の神経学的検査の所見は、SPM 927ゆえにベースラインのものと比べて著しい効果を示唆しなかった。
【０１４８】
SPM 927で治療した際の体重の変化は小さかった（SPM 927で−０．５kg、プラセボで１．２kg）。
【０１４９】
結論：
まとめると、４００mg／日の維持量まで滴定した場合に糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害による神経障害性疼痛を減少したことでSPM 927は統計学的有意性と臨床的に意味のある効能を示した。全体として、痛みのある糖尿病性神経障害のある被験者６０人を８２日間までSPM 927１００〜４００mg／日で治療した。これらの被験者の４６人は、試験の全てのフェーズを完了した。安全性データの分析（有害事象、臨床検査室の評価、EGC、バイタルサインおよび身体検査）は、深刻な安全性の問題を示さず、末梢の神経障害性疼痛のある糖尿病患者を治療するための薬剤としてのSPM 927のさらなる臨床開発を支持した。
【０１５０】
SPM 927は、体重の増加を誘発しなかった。このことは２型糖尿病患者に投与される薬剤にとっては重要な特性である。インシュリンやスルホニル尿素のような抗糖尿病薬は、体重の増加と関連しており（UKPDS 1998）、肥満症は心臓血管性疾患の危険因子として立証されている（Schernthaner, 1996）。
【国際調査報告】
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