(57)【要約】本発明は、種々の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物だけでなく、このような化合物を含有する医薬組成物、およびそれらを使用してＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法を開示している。本発明による、これらの新規化合物は、典型的には、１５員〜２０員の大環を含み、そして構造式（１）の一般構造を有する：2007534627.tif 000617ここで、Ｚ’、Ｌ’、Ｍ’、Ｒ１、ＸおよびＤは、本明細書中で定義されている。
2007534627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で示される一般構造を有する化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化１】
2007534627.tif 000531
ここで：
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２である；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８である；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８または−ＣＨＲ９Ｒ１０である；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３’）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３；
ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキル；
またはＲ１２およびＲ１３は、その組み合わせがシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールとなるように、共に連結される；
Ｒ１４は、存在しているか存在しておらず、もし、存在しているなら、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキル；
（５）ＲおよびＲ’は、存在しているか存在しておらず、もし、存在しているなら、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カーバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロシクリルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、および０個〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子からなり、そして該アルキルは、１個〜６個の炭素原子からなる；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖である；
またはＬ’およびＭ’は、共に連結されて、環構造を形成し、以下で表わされる構造式１の一部が
【化２】
2007534627.tif 000532
（番号１および２は、それぞれ、特定の炭素原子および特定の窒素原子の位置を示すように、付加される）
構造式２で表わされるようにされる：
【化３】
2007534627.tif 000533
ここで、式２では：
Ｅは、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）である；
Ｊは、存在しているか存在しておらず、Ｊが存在しているとき、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯである；Ｊが存在しておらず、Ｇが存在しているとき、Ｌは、位置２と印を付けた窒素原子に直接連結される；
ｐは、０〜６の数である；
Ｌは、存在しているか存在しておらず、Ｌが存在しているとき、Ｌは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；Ｌが存在していないとき、Ｍは、存在しているか存在していない；もし、Ｍが存在しており、Ｌが存在していないなら、Ｍは、Ｅに、直接かつ別個に連結され、そしてＪは、Ｅに、直接かつ別個に連結される；
Ｇは、存在しているか存在しておらず、Ｇが存在しているとき、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである；Ｇが存在していないとき、Ｊは、存在しており、そしてＥは、位置１と印を付けた炭素原子に直接接続される；
Ｑは、存在しているか存在しておらず、Ｑが存在しているとき、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｑが存在していないとき、Ｍは、（ｉ）Ａに直接連結されているか、または（ｉｉ）Ｌ上の別個の置換基であるかいずれかであり、該別個の置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’であるか、または（ｉｉｉ）存在しない；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、Ａは、Ｌに直接連結されるか、またはＡは、Ｅ上の別個の置換基であるかいずれかであり、該別個の置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択される、またはＡは、存在しない；
Ａは、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’である；またはＡは、Ｍに連結されて、シクロアルキル、脂肪族または複素環架橋を形成する；
Ｍは、存在しているか存在しておらず、Ｍが存在しているとき、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである；またはＭは、Ａに連結されて、シクロアルキル、脂肪族またはヘテロシクロアルキル架橋を形成する；
（８）Ｚ’は、以下で示した（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）のいずれかで表わされる：
（ｉ）
【化４】
2007534627.tif 000534
ここで：
Ｒ４４は、以下からなる群から選択される：
【化５】
2007534627.tif 000535
そしてＲ７７は、以下からなる群から選択される：
【化６】
2007534627.tif 000536
【化７】
2007534627.tif 000537
【化８】
2007534627.tif 000538
【化９】
2007534627.tif 000539
ここで、Ｒ７８は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルおよびフェニルから選択される；
（ｉｉ）
【化１０】
2007534627.tif 000540
ここで、Ｒ７９は、以下からなる群から選択される：
【化１１】
2007534627.tif 000541
（ｉｉｉ）
【化１２】
2007534627.tif 000542
ここで、該スルホン環は、必要に応じて、アルキルおよびシクロアルキルで置換されている；
（ｉｖ）以下の部分：
【化１３】
2007534627.tif 000543
【化１４】
2007534627.tif 000544
（ｖ）以下の部分：
【化１５】
2007534627.tif 000545
ここで、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｚは、ＯまたはＮである；
そしてＹは、以下からなる群から選択される：
【化１６】
2007534627.tif 000546
【化１７】
2007534627.tif 000547
【化１８】
2007534627.tif 000548
【化１９】
2007534627.tif 000549
【化２０】
2007534627.tif 000550
ここで：
Ｙ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＰｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよび−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ；
Ｙ１２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ；
Ｙ１３は、以下の部分からなる群から選択される：
【化２１】
2007534627.tif 000551
Ｙ１４は、ＭｅＳ（Ｏ２）−、−Ａｃ、−Ｂｏｃ、−ｉＢｏｃ、−Ｃｂｚまたは−Ａｌｌｏｃである；
Ｙ１５およびＹ１６は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｙ１７は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである；そして
Ｙ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；
（９）Ｘは、構造式４で表わされる：
【化２２】
2007534627.tif 000552
ここで、式４において、ａは、２、３、４、５、６、７、８または９である；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、同一または異なり得、各々は、別個に、０、１、２、３、４または５である；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである；
Ｒ２９およびＲ２９’は、別個に、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、同一または異なり得、各々は、別個に、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−であって、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、アリールおよびアラルキル；
Ｒ２９およびＲ２９’は、一緒に連結されて、その組み合わせが０個〜６個の炭素を有する脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖となるようにされる；
Ｒ３０は、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル；
（１０）式１中のＤは、構造式５で表わされる：
【化２３】
2007534627.tif 000553
ここで、式５において、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、各々は、別個に、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−であって、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、アリールおよびアラルキル；
または
Ｒ３２およびＲ３４は、一緒に連結されて、その組み合わせがシクロアルキル基の一部を形成するようにされる；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、同一または異なり得、各々は、別個に、０、１、２、３、４または５である；そして
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであるが、
（１１）但し、式１において、構造式２：
【化２４】
2007534627.tif 000554
が
【化２５】
2007534627.tif 000555
であり、Ｗ’がＣＨまたはＮであるとき、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）の両方を適用する：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、−ＮＨ−Ｒ３６ではなく、ここで、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、ここで、Ｒ３７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；そして
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に受容可能な塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８ではなく、ここで、Ｒ３８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
前記構造式２で表わされる構造式１の一部：
【化２６】
2007534627.tif 000556
が、
【化２７】
2007534627.tif 000557
である；
ＧおよびＪが、別個に、存在し得るか存在し得ず、もし存在するなら、同一または異なり得、そして別個に、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群から選択される；
ＡおよびＭが、別個に、存在し得るか存在し得ず、もし存在するなら、同一または異なり得、そして別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群から選択される；またはＡおよびＭが、一緒に連結されて、シクロアルキルまたはヘテロシクリル架橋を形成する；そして
Ｑが、存在し得るか存在し得ず、もし存在するなら、（ＣＨ２）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式２で表わされる前記一部が、以下の構造から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化２８】
2007534627.tif 000558
【化２９】
2007534627.tif 000559
および
【化３０】
2007534627.tif 000560
ここで、ｎ＝０〜４である、
化合物。
【請求項４】
構造式２で表わされる構造式１の一部が、以下から選択される、請求項３に記載の化合物：
【化３１】
2007534627.tif 000561
【請求項５】
構造式２で表わされる構造式１の一部が、以下の構造から選択される、請求項４に記載の化合物：
【化３２】
2007534627.tif 000562
ここで、Ｘ’は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、
化合物。
【請求項６】
構造式２で表わされる構造式１の一部
【化３３】
2007534627.tif 000563
が、
【化３４】
2007534627.tif 000564
であり、
Ｑが、存在しているか存在しておらず、もしＱが存在していないなら、Ｍは、Ａに直接連結される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
構造式２で表わされる構造式１の一部が、以下の構造から選択される、請求項６に記載の化合物：
【化３５】
2007534627.tif 000565
【請求項８】
構造式２で表わされる構造式１の一部
【化３６】
2007534627.tif 000566
が、
【化３７】
2007534627.tif 000567
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
構造式２で表わされる構造式１の一部が、以下の構造から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化３８】
2007534627.tif 000568
【請求項１０】
構造式２で表わされる構造式１の一部が、以下の構造から選択される、請求項９に記載の化合物：
【化３９】
2007534627.tif 000569
【請求項１１】
構造式２で表わされる構造式１の一部
【化４０】
2007534627.tif 000570
が、
【化４１】
2007534627.tif 000571
である；そして
Ｒ２０が、以下の構造から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４２】
2007534627.tif 000572
【請求項１２】
構造式２で表わされる構造式１の一部
【化４３】
2007534627.tif 000573
が、
【化４４】
2007534627.tif 000574
である；そしてＲ２１およびＲ２２が、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４５】
2007534627.tif 000575
【請求項１３】
ＬおよびＭが存在せず、そしてＪが、Ｅに直接連結されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ、ＪおよびＭが、存在せず、そしてＥが、Ｎに直接連結されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＧおよびＭが、存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍ’が、
【化４６】
2007534627.tif 000576
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、以下の構造からなる群から選択され、そしてＲ５５が、アルキル、シクロアルキル、カーバメートまたは尿素でる；そしてｎ＝０〜５である、請求項１に記載の化合物：
【化４７】
2007534627.tif 000577
【請求項１８】
Ｘが、以下の構造からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物：
【化４８】
2007534627.tif 000578
【請求項１９】
Ｒ１が、ケトアミド、ケトアルデヒド、ジケトン、ケト酸またはケトエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である；
Ｒ９が、Ｈである；そして
Ｒ１０が、Ｈ、−Ｒ１４、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、Ｈ、−Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）である；
Ｒ１’が、Ｈまたはアルキルである；そして
Ｒ２’が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子−置換フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１’が、Ｈである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下である、請求項２０に記載の化合物：
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、アリル、第三級ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロペンチルである；
Ｒ’は、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である；
Ｒ２’は、別個に、以下の構造からなる群から選択される、
【化４９】
2007534627.tif 000579
ここで、Ｕ１およびＵ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノおよび置換ヒドロキシル；
Ｕ３およびＵ４は、同一または異なり、そして別個に、ＯまたはＳである；
Ｕ５は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル、またはそれらの組み合わせである；
ＮＲ１２Ｒ１３は、以下からなる群から選択される：
【化５０】
2007534627.tif 000580
Ｕ６は、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、そして
Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３、Ｅｔ、ｎ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、ｎ−ブチル、１−ブタ−３−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、１−ブタ−３−エニル、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルメチル。
【請求項２４】
Ｒ１が、以下の構造から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５１】
2007534627.tif 000581
【請求項２５】
ＤおよびＸが、一緒になって、二価Ｃ７〜Ｃ１２非分枝パラフィン連結鎖を形成し、該連結鎖が、１４員〜１９員大環の一部を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＤおよびＸが、一緒になって、Ｃ８〜Ｃ９非分枝パラフィン連結鎖を形成し、該連結鎖が、１５員〜１６員複素環の一部を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＤおよびＸが、一緒になって、二価Ｃ７〜Ｃ１２非分枝オレフィン連結鎖を形成し、該連結鎖が、１４員〜１９員複素環の一部を形成し、該大環が、単一不飽和度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＤおよびＸが、一緒になって、Ｃ８〜Ｃ９非分枝オレフィン連結鎖を形成し、該連結鎖が、１５員または１６員大環の一部を形成し、該大環が、単一不飽和度を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＤおよびＸが、一緒になって、二価Ｃ２〜Ｃ１２非分枝脂肪族鎖を形成し、該脂肪族鎖が、９員〜１９員複素環の一部を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｄが、以下の構造から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５２】
2007534627.tif 000582
【請求項３１】
式Ｉにおける
【化５３】
2007534627.tif 000583
部分の
【化５４】
2007534627.tif 000584
部分で表わされる部分が、以下の構造：
【化５５】
2007534627.tif 000585
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ’が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５６】
2007534627.tif 000586
【化５７】
2007534627.tif 000587
【請求項３３】
Ｗが、Ｃ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙが、以下の構造からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５８】
2007534627.tif 000588
【化５９】
2007534627.tif 000589
【化６０】
2007534627.tif 000590
ここで、Ｙ１７は、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＨである；そして
Ｙ１８は、ＦまたはＣ（Ｏ）ＯＨである、
化合物。
【請求項３６】
Ｙが、以下の構造からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物：
【化６１】
2007534627.tif 000591
【請求項３７】
Ｙが、以下の構造からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化６２】
2007534627.tif 000592
Ｗ’は、ＮまたはＯである；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、アルキル部分で置換され得る；
Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、アルキル部分であり得る；
またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、環状環を形成し、該環状環は、炭素環または複素環を含む；
Ｒ２５は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、カーバメート、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、スルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルおよび尿素；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；そして
Ｘ’−Ｏ−は、エーテル、エステルまたはカーバメートである、
化合物。
【請求項３８】
以下である、請求項１に記載の化合物：
（ａ）
【化６３】
2007534627.tif 000593
部分が、
【化６４】
2007534627.tif 000594
である；
（ｂ）Ｒ１が、以下の構造から選択される：
【化６５】
2007534627.tif 000595
（ｃ）Ｚ’は、以下で示した（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかで表わされる：
（ｉ）
【化６６】
2007534627.tif 000596
ここで：
Ｒ４４は、以下からなる群から選択される：
【化６７】
2007534627.tif 000597
そしてＲ７７は、以下からなる群から選択される：
【化６８】
2007534627.tif 000598
【化６９】
2007534627.tif 000599
【化７０】
2007534627.tif 000600
ここで、Ｒ７８は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルおよびフェニルから選択される；
（ｉｉ）
【化７１】
2007534627.tif 000601
ここで、Ｒ７９は、以下からなる群から選択される：
【化７２】
2007534627.tif 000602
（ｉｉｉ）
【化７３】
2007534627.tif 000603
ここで、該スルホン環は、必要に応じて、アルキルおよびシクロアルキルで置換されている；そして
（ｄ）
【化７４】
2007534627.tif 000604
で表わされる式１の一部は、以下の構造から選択される：
【化７５】
2007534627.tif 000605
そして
ｎ＝０〜３である、
化合物。
【請求項３９】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化７６】
2007534627.tif 000606
【化７７】
2007534627.tif 000607
【化７８】
2007534627.tif 000608
【化７９】
2007534627.tif 000609
【化８０】
2007534627.tif 000610
【化８１】
2007534627.tif 000611
【化８２】
2007534627.tif 000612
【化８３】
2007534627.tif 000613
【化８４】
2007534627.tif 000614
【請求項４０】
以下からなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化８５】
2007534627.tif 000615
【化８６】
2007534627.tif 000616
【請求項４１】
Ｒ１が、ケトアミド、酸、ケト酸、ケトエステル、ケトアルデヒド、ジケトン、ボロン酸またはトリフルオロケトンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
活性成分として、請求項１に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
ＨＣＶに関連した障害を治療する際に使用するのに適当な、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
さらに、薬学的に受容可能な担体を含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
さらに、抗ウイルス薬を含有する、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
さらに、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含有する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記インターフェロンが、α−インターフェロンである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記投与が、皮下である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する医薬組成物であって、該組成物は、請求項４０に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項５３】
さらに、抗ウイルス薬を含有する、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
さらに、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含有する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記インターフェロンが、α−インターフェロンである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）のプロテアーゼインヒビター、１種またはそれ以上のこのようなインヒビターを含有する医薬組成物、このようなインヒビターを調製する方法、およびこのようなインヒビターを使用してＣ型肝炎および関連障害を治療する方法に関する。本発明は、さらに、このＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規大環状化合物を開示している。本願は、２００３年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／５０６，６３７号から優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）における（特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における）主要な原因因子として関係している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１（特許文献２と同等）を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他のウイルス誘発性肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）と区別されるべきである。
【０００３】
最近、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必須なＨＣＶプロテアーゼが、同定、クローニングおよび発現されている；（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびに数個の非構造性タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３個のヌクレオチドによりコードされ、そして２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；と、（ｂ）このタンパク質のＣ末端におけるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインとを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の３次元構造および触媒機構の類似性により、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ連結、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ連結およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結におけるポリペプチド（ポリタンパク質）タンパク質分解を担い、それゆえウイルス複製の間に４種のウイルス性タンパク質を生成することを担う。これが、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法のための魅力的な標的にしている。本発明の化合物は、このようなセリンプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが、決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結の自己開裂は、分子内（すなわち、シス）で起こり、一方、他の開裂部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼに対する天然の開裂部位の分析は、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在を示し、そしてこれらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ連結、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ連結およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結において厳密に保存されていることを示した。上記ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結は、Ｐ１にスレオニンおよびＰ１’にセリンを含有する。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この連結におけるトランスのプロセシングよりもむしろ、シスのプロセシングの要求を担っていると推定される。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ開裂部位はまた、他の部位よりも突然変異により耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。この開裂部位の上流の領域における酸性残基が、効率的な開裂に必要とされることもまた、見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物（例えば、特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５（特許文献６と同等）、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０個のアミノ酸ポリペプチドベースのインヒビターであるエグリン（ｅｇｌｉｎ）Ｃ（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）からアフィニティ選択されたインヒビターおよびミニボディレパートリー（ＭＢｉｐ）（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスのＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、最近開示されている（非特許文献１２（１９９８年１１月１０日）を参照のこと）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開された特許文献７（特許文献８および特許文献９と同等；Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；ならびに１９９９年２月１８日に公開された特許文献１０（特許文献１１と同等；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）もまた、参照される。
【０００８】
ＨＣＶは、肝臓の肝硬変および肝細胞癌の誘導に関与している。ＨＣＶ感染を罹患している患者のための予後は、現在、好ましくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫および寛解の不足に起因して、他の形態の肝炎よりも、処置がより困難である。現在のデータは、肝硬変の診断の４年後に、生存率が５０％未満であることを示す。局所的切除可能な肝細胞癌であると診断された患者は、１０％〜３０％の５年生存率を有し、一方、局所的切除不可能な肝細胞癌であると診断された患者は、１％未満の５年生存率を有する。
【０００９】
特許文献１２（これは、特許文献１３および特許文献１４と同等である；譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ．；２０００年１０月１２日に公開された）が参照され、これは、次式のペプチド誘導体を開示している：
【００１０】
【化８７】
2007534627.tif 000003
非特許文献１３が参照され、これは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式類似物の合成を記載している。この文献で開示された化合物は、次式を有する：
【００１１】
【化８８】
2007534627.tif 000004
非特許文献１４もまた参照され、これは、アリルおよびエチル官能基を含有する特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載している。
【００１２】
また、特許文献１５（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；これは、２０００年２月２４日に公開された）もまた参照され、これは、次式のペプチド誘導体を開示している：
【００１３】
【化８９】
2007534627.tif 000005
ここで、種々の要素は、この文献で定義されている。その系列の例示的な化合物には、以下がある：
【００１４】
【化９０】
2007534627.tif 000006
特許文献１６（これは、特許文献１７および特許文献１８と同等である；譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；これは、２０００年２月２４日に公開された）もまた参照され、これは、次式のペプチド誘導体を開示している：
【００１５】
【化９１】
2007534627.tif 000007
ここで、種々の要素は、この文献で定義されている。その系列の例示的な化合物には、以下がある：
【００１６】
【化９２】
2007534627.tif 000008
Ｃ型肝炎の現在の治療法には、インターフェロン−α（ＩＮＦα）、およびリバビリンとインターフェロンとを使う併用療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、持続的な応答割合が低く副作用が頻繁に起こるという欠点がある。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在、ＨＣＶの感染には、ワクチンは利用できない。
【００１７】
さらに、特許文献１９（これは、特許文献２０と同等である；譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）（これは、２００１年１０月１１日に公開された）が参照され、これは、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとしての以下の一般式（Ｒは、この文献で定義されている）を有する特定の化合物を開示している：
【００１８】
【化９３】
2007534627.tif 000009
前述の特許文献１９で開示された特定の化合物は、次式を有する：
【００１９】
【化９４】
2007534627.tif 000010
特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３；特許文献２４；特許文献２５；特許文献２６；特許文献２７；特許文献２８；および係属中の米国特許出願第１０／０５２，３８６号（これは、２００２年１月１８日に出願された）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての各種のペプチドおよび／または他の化合物を開示している。これらの出願の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／１６２１６７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２／０３２１７５号明細書
【特許文献７】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６，０１８，０２０号明細書
【特許文献９】米国特許第５，８６６，６８４号明細書
【特許文献１０】国際公開第９９／０７７３４号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，１４３，７１５号明細書
【特許文献１２】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００４／００２４４８号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，６０８，０２７号
【特許文献１５】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００２／０１６４４２号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００２／０３７９９８号明細書
【特許文献１９】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００３／２３６２４２号明細書
【特許文献２１】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９１：８８８−８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、（１９９６）Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ  １：３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３６：９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７：８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、（１９９８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７：１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、（１９９７）Ｊ．Ｈｅｐａｔ．２７：４２−２８
【非特許文献１２】ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ９（２１７）：４
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，Ｓ１，１０００−１００２（１９９９）
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，（２０００）１０，７１１−７１３
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  １１０（２）：９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、（１９９７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
ＨＣＶ感染の新しい治療および療法が必要とされている。
【００２１】
Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を治療し予防しまたは改善する際に有用な化合物が必要されている。
【００２２】
Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を治療し予防しまたは改善する方法が必要されている。
【００２３】
本明細書中で提供した化合物を使用して、セリンプロテアーゼ（特に、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ）の活性を調節する方法が必要とされている。
【００２４】
本明細書中で提供された化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種またはそれ以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物または１種またはそれ以上のこのような処方を使用してＨＣＶを治療または予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、構造式１で示される一般構造を有する化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示している：
【００２６】
【化９５】
2007534627.tif 000011
ここで：
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２である；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８である；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８または−ＣＨＲ９Ｒ１０である；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３’）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３；
ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキル；
またはＲ１２およびＲ１３は、その組み合わせがシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールとなるように、連結される；
Ｒ１４は、存在しているか存在しておらず、もし、存在しているなら、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキル；
（５）ＲおよびＲ’は、存在しているか存在しておらず、もし、存在しているなら、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カーバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロシクリルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、および０個〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子からなり、そして該アルキルは、１個〜６個の炭素原子からなる；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖である；
またはＬ’およびＭ’は、共に連結されて、環構造を形成し、以下で表わされる構造式１の一部が
【００２７】
【化９６】
2007534627.tif 000012
（番号１および２は、それぞれ、特定の炭素原子および特定の窒素原子の位置を示すように、付加される）
構造式２で表わされるようにされる：
【００２８】
【化９７】
2007534627.tif 000013
ここで、式２では：
Ｅは、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）である；
Ｊは、存在しているか存在しておらず、Ｊが存在しているとき、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯである；Ｊが存在しておらず、Ｇが存在しているとき、Ｌは、印を付けた窒素原子位置２に直接連結される；
ｐは、０〜６の数である；
Ｌは、存在しているか存在しておらず、Ｌが存在しているとき、Ｌは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；Ｌが存在していないとき、Ｍは、存在しているか存在していない；もし、Ｍが存在しており、Ｌが存在していないなら、Ｍは、Ｅに、直接かつ別個に連結され、そしてＪは、Ｅに、直接かつ別個に連結される；
Ｇは、存在しているか存在しておらず、Ｇが存在しているとき、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである；Ｇが存在していないとき、Ｊは、存在しており、そしてＥは、印を付けた炭素原子位置１に直接接続される；
Ｑは、存在しているか存在しておらず、Ｑが存在しているとき、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｑが存在していないとき、Ｍは、（ｉ）Ａに直接連結されているか、または（ｉｉ）Ｌ上の別個の置換基であるかいずれかであり、該別個の置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択されるか、または（ｉｉｉ）存在しない；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、Ａは、Ｌに直接連結されるか、またはＡは、Ｅ上の別個の置換基であるかいずれかであり、該別個の置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択されるか、またはＡは、存在しない；
Ａは、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’である；またはＡは、Ｍに連結されて、シクロアルキル、脂肪族または複素環架橋を形成する；
Ｍは、存在しているか存在しておらず、Ｍが存在しているとき、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである；またはＭは、Ａに連結されて、シクロアルキル、脂肪族またはヘテロシクロアルキル架橋を形成する；
（８）Ｚ’は、以下で示した（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）のいずれかで表わされる：
（ｉ）
【００２９】
【化９８】
2007534627.tif 000014
ここで：
Ｒ４４は、以下からなる群から選択される：
【００３０】
【化９９】
2007534627.tif 000015
そしてＲ７７は、以下からなる群から選択される：
【００３１】
【化１００】
2007534627.tif 000016
【００３２】
【化１０１】
2007534627.tif 000017
【００３３】
【化１０２】
2007534627.tif 000018
【００３４】
【化１０３】
2007534627.tif 000019
ここで、Ｒ７８は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルおよびフェニルから選択される；
（ｉｉ）
【００３５】
【化１０４】
2007534627.tif 000020
ここで、Ｒ７９は、以下からなる群から選択される：
【００３６】
【化１０５】
2007534627.tif 000021
（ｉｉｉ）
【００３７】
【化１０６】
2007534627.tif 000022
ここで、該スルホン環は、必要に応じて、アルキルおよびシクロアルキルで置換されている；
（ｉｖ）以下の部分：
【００３８】
【化１０７】
2007534627.tif 000023
【００３９】
【化１０８】
2007534627.tif 000024
（ｖ）以下の部分：
【００４０】
【化１０９】
2007534627.tif 000025
ここで、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｚは、ＯまたはＮである；
そしてＹは、以下からなる群から選択される：
【００４１】
【化１１０】
2007534627.tif 000026
【００４２】
【化１１１】
2007534627.tif 000027
【００４３】
【化１１２】
2007534627.tif 000028
【００４４】
【化１１３】
2007534627.tif 000029
【００４５】
【化１１４】
2007534627.tif 000030
ここで：
Ｙ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＰｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよび−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ；
Ｙ１２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ；
Ｙ１３は、以下の部分からなる群から選択される：
【００４６】
【化１１５】
2007534627.tif 000031
Ｙ１４は、ＭｅＳ（Ｏ２）−、−Ａｃ、−Ｂｏｃ、−ｉＢｏｃ、−Ｃｂｚまたは−Ａｌｌｏｃである；
Ｙ１５およびＹ１６は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｙ１７は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである；そして
Ｙ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；
（９）Ｘは、構造式４で表わされる：
【００４７】
【化１１６】
2007534627.tif 000032
ここで、式４において、ａは、２、３、４、５、６、７、８または９である；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、同一または異なり得、各々は、別個に、０、１、２、３、４または５である；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである；
Ｒ２９およびＲ２９’は、別個に、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、同一または異なり得、各々は、別個に、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−であって、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、アリールおよびアラルキル；または
Ｒ２９およびＲ２９’は、一緒になって、その組み合わせが０個〜６個の炭素を有する脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖となるようにされる；
Ｒ３０は、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル；
（１０）式１中のＤは、構造式５で表わされる：
【００４８】
【化１１７】
2007534627.tif 000033
ここで、式５において、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、別個に、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、各々は、別個に、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−であって、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、アリールおよびアラルキル；
または
Ｒ３２およびＲ３４は、一緒に連結されて、その組み合わせがシクロアルキル基の一部を形成するようにされる；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９である；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、同一または異なり得、各々は、別個に、０、１、２、３、４または５である；そして
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであるが、
（１１）但し、式１において、構造式２：
【００４９】
【化１１８】
2007534627.tif 000034
が
【００５０】
【化１１９】
2007534627.tif 000035
であり、Ｗ’がＣＨまたはＮであるとき、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）の両方を適用する：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、−ＮＨ−Ｒ３６ではなく、ここで、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、ここで、Ｒ３７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；そして
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでも、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に受容可能な塩でも、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステルでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８でもなく、ここで、Ｒ３８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルからなる群から選択される。
【００５１】
本発明のさらに他の特徴は、薬学的に受容可能な担体または賦形剤と一緒に、式１の少なくとも１種の化合物（またはその塩、エステル、溶媒和物または異性体）を活性成分として含有する医薬組成物である。
【００５２】
本発明はまた、式１の化合物を調製する方法だけでなく、疾患（例えば、ＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連した障害）を治療する方法を提供する。このような治療の方法は、１種またはそれ以上の上記疾患または１種またはそれ以上の関連した疾患に罹った患者に、式１の少なくとも１種の化合物または式１の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００５３】
また、ＨＣＶ、ＡＩＤＳおよび関連した障害を治療する医薬を製造するための式１の少なくとも１種の化合物の使用も開示されている。
【００５４】
さらに、Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害を治療する方法が開示されており、該方法は、本発明の化合物の１種またはそれ以上の有効量を投与する工程を包含する。
【００５５】
さらに他の実施態様では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法（該方法は、ＨＣＶプロテアーゼを、１種またはそれ以上の本発明の化合物と接触させる工程を包含する）だけでなく、ＨＣＶを治療または予防する方法、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法（該方法は、１種またはそれ以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する）が提供されている。このような調節、治療、予防または改善は、本発明の医薬組成物または処方を使って、行うことができる。理論に限定することなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ること考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害できる。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリぺプチドのプロセシングを調節できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
（発明の詳細な説明）
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと動物との両方が挙げられる。
【００５７】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５８】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。このアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５９】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００６０】
「脂肪族」とは、直鎖または分枝鎖のパラフィン性、オレフィン性またはアセチレン性炭素原子を意味し、そしてそれらを含む。この脂肪族基は、必要に応じて、１種またはそれ以上の置換基（これは、同一または異なり得る）で置換でき、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアルキル、カルボニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、カーバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｓ（アルキル）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−であって、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００６１】
「ヘテロ脂肪族」とは、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素またはイオウ）を含有すること以外は脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族との用語は、置換ヘテロ脂肪族を包含する。
【００６２】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアルキル」とは、１個またはそれ以上の水素原子がヘテロ原子（これは、Ｎ、ＳまたはＯから選択される）で置換されたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義するとおりである。このヘテロアリールの語幹の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００６５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００６６】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００６７】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００６８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００６９】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子にある２個の利用可能な水素（各炭素上で１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００７０】
【化１２０】
2007534627.tif 000036
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、非芳香族の飽和した単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリルの語幹の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロサイクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして）存在し得る；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロサイクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロサイクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００７１】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、Ｎ基もＳ基も存在しないことに注目すべきである。それゆえ、例えば、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【００７２】
【化１２１】
2007534627.tif 000037
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【００７３】
【化１２２】
2007534627.tif 000038
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００７４】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００７５】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７６】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７７】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７８】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介している。
【００７９】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８０】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８１】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオである。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００８２】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００８３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００８４】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８５】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８６】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８７】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００８８】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００８９】
「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【００９０】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００９１】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【００９２】
本明細書中の本文、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子だけでなく任意の炭素原子は、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００９３】
ある化合物中の官能基が「保護（された）」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が変性形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）から分かる。
【００９４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【００９５】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【００９６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９７】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９８】
「有効量」または「治療有効量」とは、所望の疾患を阻止するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００９９】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））と酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））との両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１００】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０１】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１０２】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１０３】
本発明の１種またはそれ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在し得るか、または必要に応じて、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般に、公知である。それゆえ、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水に由来するだけでなく、酢酸エチル中の抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；ａｎｄ  Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的で非限定的な方法は、周囲温度よりも高い温度で本発明の化合物を所望量の所望溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）に溶解する工程、およびこの溶液を十分な速度で冷却して結晶（これらは、次いで、標準的な方法で単離される）を形成する工程を包含する。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光法）により、溶媒和物（または水和物）として、これらの結晶中での溶媒（または水）の存在が明らかとなる。
【０１０４】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１０５】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１０６】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物および／またはプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１０７】
一般に、本願の構造式における矢印
【０１０８】
【化１２２Ａ】
2007534627.tif 000039
は、その親式の構造で示される点への関連した式の各結合点を意味する。
【０１０９】
１実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ（特に、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ）のインヒビターとしての式１の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を開示しており、ここで、種々の定義は、上で示されている。
【０１１０】
他の実施態様では、Ｒ１は、ケトアミド、酸、ケト酸、ケトエステル、ケトアルデヒド、ジケトン、ボロン酸またはトリフルオロケトンである。
【０１１１】
他の実施態様では、本発明は、式１の化合物を開示しており、構造式１の一部は、構造式２で表わされる：
【０１１２】
【化１２３】
2007534627.tif 000040
は、
【０１１３】
【化１２４】
2007534627.tif 000041
である；
ここで、矢印
【０１１４】
【化１２４Ａ】
2007534627.tif 000042
は、式１で示される点への式２の結合点を意味する。
【０１１５】
ＧおよびＪは、直ちに、存在し得るか存在し得ず、もし存在するなら、同一または異なり得、そして別個に、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群から選択される；
ＡおよびＭは、直ちに、存在し得るか存在し得ず、もし存在するなら、同一または異なり得、そして別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群から選択される；またはＡおよびＭは、一緒に連結されて、シクロアルキルまたは複素環架橋を形成する；そして
Ｑは、存在し得るか存在し得ず、もし存在するなら、（ＣＨ２）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである。
【０１１６】
Ｑが存在せず、ＭまたはＡのいずれかが存在しない場合、残りの（存在している）ＡまたはＭは、必要に応じて、式Ｉの炭素Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ’）と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリル構造を形成できる。いくつかの代表例は、以下の構造のいくつかで示されている。
【０１１７】
本発明の１実施態様では、構造式２で表わされる部分は、以下の構造から選択される：
【０１１８】
【化１２５】
2007534627.tif 000043
【０１１９】
【化１２６】
2007534627.tif 000044
ここで、ｎ＝０〜４である。
【０１２０】
本発明の他の実施態様では、構造式２で表わされる構造式１の部分は、以下の構造：
【０１２１】
【化１２７】
2007534627.tif 000045
から選択される。
【０１２２】
本発明の他の実施態様では、構造式２で表わされる構造式１の部分は、以下の構造：
【０１２３】
【化１２８】
2007534627.tif 000046
ここで、Ｘ’は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１２４】
本発明のさらに他の実施態様では、構造式２で表わされる構造式１の部分
【０１２５】
【化１２９】
2007534627.tif 000047
は、
【０１２６】
【化１３０】
2007534627.tif 000048
であり、
Ｑは、存在していても存在していなくてもよく、もしＱが存在していないなら、Ｍは、Ａに直接連結される。
【０１２７】
本発明のさらに他の実施態様では、構造式２で表わされる構造式１の部分は、以下の構造から選択される：
【０１２８】
【化１３１】
2007534627.tif 000049
。
【０１２９】
本発明の他の局面では、構造式２で表わされる構造式１の部分
【０１３０】
【化１３２】
2007534627.tif 000050
は、
【０１３１】
【化１３３】
2007534627.tif 000051
である。
【０１３２】
本発明のさらに他の局面では、構造式２で表わされる構造式１の部分は、以下の構造から選択される：
【０１３３】
【化１３４】
2007534627.tif 000052
。
【０１３４】
本発明のさらに他の局面では、構造式２で表わされる構造式１の部分は、以下の構造から選択される：
【０１３５】
【化１３５】
2007534627.tif 000053
本発明のさらに他の局面では、構造式２で表わされる構造式１の部分
【０１３６】
【化１３６】
2007534627.tif 000054
は、
【０１３７】
【化１３７】
2007534627.tif 000055
である；そして
Ｒ２０は、以下の構造：
【０１３８】
【化１３８】
2007534627.tif 000056
から選択される。
【０１３９】
本発明の他の局面では、構造式２で表わされる構造式１の部分
【０１４０】
【化１３９】
2007534627.tif 000057
は、
【０１４１】
【化１４０】
2007534627.tif 000058
である；そして
Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なり得、そして別個に、以下：
【０１４２】
【化１４１】
2007534627.tif 000059
からなる群から選択される。
【０１４３】
本発明の他の局面では、ＬおよびＭが存在せず、そしてＪは、Ｅに直接連結されている。
【０１４４】
本発明の他の局面では、Ｌ、ＪおよびＭは、存在せず、そしてＥは、Ｎに直接連結されている。
【０１４５】
本発明の他の局面では、ＧおよびＭは、存在しない。
【０１４６】
本発明のさらに他の局面では、Ｍ’は、
【０１４７】
【化１４２】
2007534627.tif 000060
である。
【０１４８】
本発明のさらに他の局面では、Ｘは、以下：
【０１４９】
【化１４３】
2007534627.tif 000061
の構造からなる群から選択され、そしてＲ５５は、アルキル、シクロアルキル、カーバメートまたは尿素でる；そしてｎ＝０〜５である
本発明のさらに他の局面では、Ｘは、以下：
【０１５０】
【化１４４】
2007534627.tif 000062
の構造からなる群から選択される
本発明のさらに他の局面では、Ｒ１は、ケトアミド、ケトアルデヒド、ジケトン、ケト酸またはケトエステルである。
【０１５１】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である；
Ｒ９は、Ｈである；そして
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｒ１４、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）である。
【０１５２】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ、−Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）である；
Ｒ１’は、Ｈまたはアルキルである；そして
Ｒ２’は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである。
【０１５３】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１’は、Ｈである。
【０１５４】
本発明のさらに他の実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、アリル、第三級ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロペンチルである；
Ｒ’は、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である；
Ｒ２’は、別個に、以下の構造からなる群から選択される、
【０１５５】
【化１４５】
2007534627.tif 000063
ここで、Ｕ１およびＵ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノおよび置換ヒドロキシル；
Ｕ３およびＵ４は、同一または異なり、そして別個に、ＯまたはＳである；
Ｕ５は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル、またはそれらの組み合わせである；
ＮＲ１２Ｒ１３は、以下からなる群から選択される：
【０１５６】
【化１４６】
2007534627.tif 000064
Ｕ６は、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、そして
Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３、Ｅｔ、ｎ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、ｎ−ブチル、１−ブタ−３−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、１−ブタ−３−エニル、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルメチル。
【０１５７】
本発明のさらに他の実施態様では、Ｒ１は、以下の構造から選択される：
【０１５８】
【化１４７】
2007534627.tif 000065
本発明の他の局面では、ＤおよびＸは、一緒になって、二価Ｃ７〜Ｃ１２非分枝パラフィン連結鎖を形成し、該連結鎖は、１４員〜１９員大環の一部を形成する。
【０１５９】
本発明の他の局面では、ＤおよびＸは、一緒になって、Ｃ８またはＣ９の非分枝パラフィン連結鎖を形成し、該連結鎖は、１５員または１６員の大環の一部を形成する。
【０１６０】
本発明の他の局面では、ＤおよびＸは、一緒になって、二価Ｃ７〜Ｃ１２非分枝オレフィン連結鎖を形成し、該連結鎖は、１４員〜１９員大環の一部を形成し、該大環は、単一不飽和度を有する。
【０１６１】
本発明の他の局面では、ＤおよびＸは、一緒になって、Ｃ８またはＣ９の非分枝オレフィン連結鎖を形成し、該連結鎖は、１５員または１６員大環の一部を形成し、該複素環は、単一不飽和度を有する。
【０１６２】
本発明の他の局面では、ＤおよびＸは、一緒になって、二価Ｃ２〜Ｃ１２非分枝脂肪族鎖を形成し、該脂肪族鎖は、９員〜１９員複素環の一部を形成する。
【０１６３】
本発明のさらに他の局面では、Ｄは、以下の構造から選択される：
【０１６４】
【化１４８】
2007534627.tif 000066
。
【０１６５】
本発明のさらに他の局面では、
【０１６６】
【化１４９】
2007534627.tif 000067
。
で表わされる式１の部分は、以下の構造から選択される：
【０１６７】
【化１５０】
2007534627.tif 000068
。
【０１６８】
本発明の他の実施態様では、Ｚ’は、以下からなる群から選択される：
【０１６９】
【化１５１】
2007534627.tif 000069
【０１７０】
【化１５２】
2007534627.tif 000070
。
【０１７１】
本発明の他の実施態様では、Ｗは、Ｃ＝Ｏである。
【０１７２】
本発明の他の実施態様では、Ｚは、Ｎである。
【０１７３】
本発明の他の実施態様では、Ｙは、以下の部分から選択される：
【０１７４】
【化１５３】
2007534627.tif 000071
【０１７５】
【化１５４】
2007534627.tif 000072
【０１７６】
【化１５５】
2007534627.tif 000073
ここで、Ｙ１７は、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＨである；そして
Ｙ１８は、ＦまたはＣ（Ｏ）ＯＨである。
【０１７７】
本発明のさらに他の実施態様では、Ｙは、以下の部分から選択される：
【０１７８】
【化１５６】
2007534627.tif 000074
【０１７９】
【化１５７】
2007534627.tif 000075
ここで、Ｙ１７は、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＨである；そして
Ｙ１８は、ＦまたはＣ（Ｏ）ＯＨである。
【０１８０】
本発明のさらに他の実施態様では、Ｙは、以下の構造からなる群から選択される：
【０１８１】
【化１５８】
2007534627.tif 000076
。
【０１８２】
本発明のさらに他の実施態様では、Ｙが、以下の構造からなる群から選択される：
【０１８３】
【化１５９】
2007534627.tif 000077
。
【０１８４】
Ｗ’は、ＮまたはＯである；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、アルキル部分で置換され得る；
Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、アルキル部分であり得る；
またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になって、環状環を形成し、該環状環は、炭素環または複素環を含む；
Ｒ２５は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、カーバメート、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、スルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルおよび尿素；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；そして
Ｘ’−Ｏ−は、エーテル、エステルまたはカーバメートである。
【０１８５】
本発明のさらに他の実施態様では：
（ａ）
【０１８６】
【化１６０】
2007534627.tif 000078
部分は、
【０１８７】
【化１６１】
2007534627.tif 000079
である；
（ｂ）Ｒ１は、以下の構造から選択される：
【０１８８】
【化１６２】
2007534627.tif 000080
（ｃ）Ｚ’は、以下で示した（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかで表わされる：
（ｉ）
【０１８９】
【化１６３】
2007534627.tif 000081
ここで：
Ｒ４４は、以下からなる群から選択される：
【０１９０】
【化１６４】
2007534627.tif 000082
そしてＲ７７は、以下からなる群から選択される：
【０１９１】
【化１６５】
2007534627.tif 000083
【０１９２】
【化１６６】
2007534627.tif 000084
【０１９３】
【化１６７】
2007534627.tif 000085
ここで、Ｒ７８は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルおよびフェニルから選択される；
（ｉｉ）
【０１９４】
【化１６８】
2007534627.tif 000086
ここで、Ｒ７９は、以下からなる群から選択される：
【０１９５】
【化１６９】
2007534627.tif 000087
（ｉｉｉ）
【０１９６】
【化１７０】
2007534627.tif 000088
ここで、該スルホン環は、必要に応じて、アルキルおよびシクロアルキルで置換されている；そして
（ｄ）
【０１９７】
【化１７１】
2007534627.tif 000089
で表わされる式１の一部は、以下の構造から選択される：
【０１９８】
【化１７２】
2007534627.tif 000090
そして
ｎ＝０〜３である。
【０１９９】
さらに、以下の化合物は、本発明の実施態様の非限定的な代表である：
【０２００】
【化１７３】
2007534627.tif 000091
【０２０１】
【化１７４】
2007534627.tif 000092
【０２０２】
【化１７５】
2007534627.tif 000093
【０２０３】
【化１７６】
2007534627.tif 000094
【０２０４】
【化１７７】
2007534627.tif 000095
【０２０５】
【化１７８】
2007534627.tif 000096
【０２０６】
【化１７９】
2007534627.tif 000097
【０２０７】
【化１８０】
2007534627.tif 000098
。
【０２０８】
本発明のさらに他の局面では、活性成分として式１の化合物を含有する医薬組成物が提供され、これは、ＨＣＶに関連した障害を治療する際に使用される。この組成物は、一般に、薬学的に受容可能な担体を含有する。この組成物は、１種またはそれ以上の追加薬剤（例えば、抗ウイルス剤、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンなど）を含有し得る。好ましい抗ウイルス薬は、リバビリンであり、そして好ましいインターフェロンは、α−インターフェロンである。
【０２０９】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法は、このような治療を必要とする患者に、式１の化合物の治療有効量、または式１の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。この投与は、経口または皮下であり得る。
【０２１０】
式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する医薬を製造するのに使用され得、この方法は、式１の化合物を薬学的に受容可能な担体と密接に接触させる工程を包含する。本発明のこれらの局面および他の局面は、以下でさらに詳細に記述されている。
【０２１１】
上記実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ（特に、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ）のインヒビターとしての式１の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を開示しており、この場合、種々の定義は、上で示されている。
【０２１２】
他の実施態様では、本発明は、活性成分としての本発明のペプチドを含有する医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、一般に、薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤または担体（これらは、本明細書中では、集合的に、担体物質と呼ぶ）をさらに含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、このような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害を治療する際に有用性がある。このＨＣＶ活性により、本発明の化合物および／または組成物は、ＨＣＶに関連または結びついた疾患（例えば、ＡＩＤＳなど）を治療するのに使用できるようになる。
【０２１３】
さらに他の実施態様では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法を開示している。本発明の医薬組成物および方法では、それらの活性成分は、典型的には、目的の投与形状（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適当に選択され通常の薬務と矛盾しない適当な担体物質と混合して、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形状での経口投与には、その活性薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形状）など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【０２１４】
適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの剤形で使用することが言及され得る滑沢剤のうちには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０２１５】
適当な場合、甘味料および矯味矯臭剤および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。
【０２１６】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種またはそれ以上の割合を制御して放出する徐放形状で、処方され得る。徐放に適当な剤形には、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分を含浸され、そして錠剤形状に成形されている）またはカプセル（これらは、このような含浸またはカプセル化した多孔質高分子マトリックスを含む）が挙げられる。
【０２１７】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０２１８】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０２１９】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０２２０】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０２２１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２２２】
本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻内または皮下的に投与され得る。
【０２２３】
本発明の化合物はまた、単位剤形である製剤を含有し得る。このような剤形では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０２２４】
製剤の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムで、変えられるか調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０２２５】
一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または２回投与できる。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に一般に推奨される毎日投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０２２６】
いくつかの有用な用語を、以下で記述する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためにメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンまたはデンプンで作られた特別な容器または囲壁を意味する。硬質殻カプセルは、典型的には、比較的な高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０２２７】
錠剤−適当な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成形固形剤形を意味する。錠剤は、混合物の圧縮、または顆粒化（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）または圧密により、調製できる。
【０２２８】
経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分を意味する。
【０２２９】
構成用の散剤は、活性成分および適当な希釈剤を含有する粉末ブレンド（これは、水またはジュースに懸濁され得る）を意味する。
【０２３０】
希釈液−通常、その組成物または剤形の主要部分を構成する物質を意味する。適当な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０２３１】
崩壊剤−この組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質を意味する。適当な崩壊剤には、デンプン；「冷水溶解性」化工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよびアガー）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性セルロースおよび架橋した微結晶性セルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；および発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０２３２】
結合剤−顆粒を形成することにより、粉末を結合または「接着」してそれらを凝集性し、それにより、その処方中の「接着剤」として働く物質を意味する。結合剤は、この希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適当な結合剤には、糖（例えば、スクロース）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来している）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【０２３３】
滑沢剤−摩擦または摩耗を少なくすることにより錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイスから離型できるようにするために剤形に加えられる物質を意味する。適当な滑沢剤には、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点のワックス；および水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、顆粒と錠剤プレス部品との間で、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前の一番最後の段階で、加えられる。この組成物中の滑沢剤の量は、その組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０２３４】
グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適当なグライダントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【０２３５】
着色剤−この組成物または剤形に色を与える賦形剤。このような賦形剤には、食品等級染料、および適当な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、この組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％で変えることができる。
【０２３６】
バイオアベイラビリティー−活性薬剤成分または治療部分が、標準または対照と比較して、投与した剤形から体循環に吸収される速度および程度を意味する。
【０２３７】
錠剤を調製する通常の方法は、公知である。このような方法には、乾式方法（例えば、直接圧縮および緻密化により生じる顆粒の圧縮）また湿式方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形状（例えば、カプセル剤、座剤など）を製造する通常の方法もまた、周知である。
【０２３８】
本発明の他の実施態様は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を治療するために上で開示された医薬組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患に罹ってこのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２３９】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、ヒトにおいて、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬と組み合わせて）で、ＨＣＶを治療するのに使用され得る。このような抗ウイルス薬および／または免疫調節薬の例には、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびレボビリンＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体には、（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ａの形状のインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ｂの形状のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンα類（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製のコンセンサス配列の決定により、規定される）が挙げられる。
【０２４０】
先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適当な異性体形状で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると見なされる。
【０２４１】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示している。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。代表的で例示的な手順は、以下の反応スキームで概説する。次いで、本明細書中で開示された発明は、調製例および実施例の化合物により、さらに例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０２４２】
以下の例示的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述しているものの、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかを適当に置換すると、このような置換に基づいて、所望化合物が形成さるれることが理解できるはずである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると見なされる。
【０２４３】
下記の手順について、以下の略語を使用する：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ｂｏｃとは、ｔ−ブチルオキシまたは第三級ブチルオキシカルボニルを意味する
ｔＢｕ、ＴＢｕまたはＢｕｔ：第三級ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＢｎまたはＢｚｌ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
ＤＣＭとは、ジクロロメタンを意味する；
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦとは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；
ＤＭＳＯとは、ジメチルスルホキシドを意味する；
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃとは、酢酸エチルを意味する；
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＨＡＴＵとは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを意味する；
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル；
ｉＰｒ：イソプロピル；
ＫＨＭＤＳとは、カリウムヘキサメチルジシリルアミドを意味する；
ＬｉＨＭＤＳとは、ヘキサメチルジシラジドを意味する；
Ｍｅ：メチル；
ＭＳとは、質量スペクトルを意味する；
ｎＢｕＬｉとは、ｎ−ブチルリチウムを意味する；
ＮＭＭとは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
ＮＭＲとは、核磁気共鳴を意味する；
Ｐｈｇ：フェニルグリシン；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｄ／Ｃとは、炭素担持パラジウム触媒を意味する；
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＢｕＮＣＯとは、イソシアン酸ｔ−ブチルを意味する；
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ；
ＴＨＦとは、テトラヒドロフランを意味する；
ＴＨＰとは、テトラヒドロフランを意味する；
ＴＭＳＩとは、ヨウ化トリメチルシリルを意味する；
Ｔ３Ｎとは、トリエチルアミンを意味する；
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル。
【０２４４】
以下の合成手順で使用される中間体および／または調製例のいくつかは、ＷＯ  ０１／７７１１３；ＷＯ  ０１／０８１３２５；ＷＯ  ０２／０８１９８；ＷＯ  ０２／０８２５６；ＷＯ  ０２／０８１８７；ＷＯ  ０２／０８２４４；ＷＯ  ０２／４８１７２；ＷＯ  ０２／０８２５１；および係属中の米国特許出願第１０／０５２，３８６号（これは、２００２年１月１８日に出願された）で開示されている。これらの出願の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２４５】
（調製例のための一般的な調製スキームおよび手順）
【０２４６】
【化１８１】
2007534627.tif 000099
【０２４７】
【化１８２】
2007534627.tif 000100
【０２４８】
【化１８３】
2007534627.tif 000101
（調製例のための手順）
（調製例１）
【０２４９】
【化１８４】
2007534627.tif 000102
（工程Ａ）
【０２５０】
【化１８５】
2007534627.tif 000103
１ｂの合成は、（１）Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｙｏｏｎ，Ｔ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １９９７，１１９，６５６；（２）Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｓｃｈｎｉｄｅｒ，Ｐ．；Ｋｗｏｎ，Ｓ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，３３２２．；または（３）Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９８，７６，５７の手順を使用して、達成できる。
【０２５１】
アミン１ａ（２４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、０．５時間にわたって、無水ＬｉＣｌ（１６．８０ｇ、４００ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物が均一になるまで、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（６６．８０ｇ、３００ｍＬのＴＨＦ中で４００ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。この反応混合物を、０℃で、０．５時間撹拌し、６−ブロモヘキセン（１９．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２４時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解し、そして真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。ほとんど水性の層を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でさらに希釈し、そしてエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を、ＮａＯＨ水溶液（５０％）を使用してｐＨ１４まで塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物１ｂ（１５．１ｇ）を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０２５２】
（工程Ｂ）
【０２５３】
【化１８６】
2007534627.tif 000104
溶液の１ｂ（１２．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、８８．０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）に溶解し、そして還流状態で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層をジオキサン１００ｍＬで処理し、続いて、ＮａＨＣＯ３（８．００ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ第三級ブチル（８．９５ｇ、４１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、５時間撹拌した。この反応混合物をエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として、酸１ｃ（１０．８ｇ）を得た。
【０２５４】
（工程Ｃ）
【０２５５】
【化１８７】
2007534627.tif 000105
酸１ｃ（５ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）およびアミン１ｄ（３．９８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＨＡＴＵ（８．８７ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．９１ｇ、５．３３ｍＬ）で処理し、そして０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（６５０ｍＬ）で希釈した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ５：１）で精製して、無色油状物（５．５ｇ）として、１ｅを得た。
【０２５６】
【化１８８】
2007534627.tif 000106
。
【０２５７】
（工程Ｄ）
【０２５８】
【化１８９】
2007534627.tif 000107
エステル１ｅ（４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７５ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。ほとんど水性の層をＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そのまま使用した。
【０２５９】
１ｅの加水分解から得られた酸、アミンセグメント１ｆ（２．０２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＨＡＴＵ（４．４６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）で精製して、無色泡状物として、１ｇ（４．５ｇ）を得た。
【０２６０】
（工程Ｅ）
【０２６１】
【化１９０】
2007534627.tif 000108
ジエン１ｇ（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＧｒｕｂｂｓ触媒［（Ｃｙ）３ＲｕＣｌ２＝ＣＨＣ６Ｈ５、８３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）で精製して、無色固形物のＥ／Ｚ異性体の混合物として、１ｈ（５０１ｍｇ）を得た。
【０２６２】
【化１９１】
2007534627.tif 000109
。
【０２６３】
（工程Ｆ）
【０２６４】
【化１９２】
2007534627.tif 000110
エステル１ｈ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．２ｍＬ）で処理し、そして室温で、１６時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）で精製して、非晶質固形物として、１ｉ（７０ｍｇ）を得た。
【０２６５】
【化１９３】
2007534627.tif 000111
。
【０２６６】
（工程Ｈ）
【０２６７】
【化１９４】
2007534627.tif 000112
アルコール１ｉ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０％、１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で、０．５時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４：１）で精製して、無色綿毛状固形物として、１ｊ（５０ｍｇ）を得た。
【０２６８】
【化１９５】
2007534627.tif 000113
。
【０２６９】
（工程Ｉ）
【０２７０】
【化１９６】
2007534627.tif 000114
アルデヒド１ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸メチル（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４８時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、１ｋ（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６７１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、４５］、６４９［（Ｍ＋１）＋、３０］、５４９（１００）。
【０２７１】
（工程Ｊ）
【０２７２】
【化１９７】
2007534627.tif 000115
メチルエステル１ｋ（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。この反応が完結した後、それをＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で酸性化し、そして真空中で濃縮した。その残渣を真空中で乾燥し、さらに精製することなく、そのまま使用した。
【０２７３】
この酸をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＨ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、２４時間撹拌した。その黄色着色溶液を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。その反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そして次の工程で、そのまま使用した（４７ｍｇ）。
【０２７４】
（工程Ｋ）
【０２７５】
【化１９８】
2007534627.tif 000116
アルコール１ｌ（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液（各２０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン  ２：３）で精製して、無色固形物として、１（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度７７３［（Ｍ＋Ｎａ）＋、８０］、７５１［（Ｍ＋１）＋、６０］、６５１（１００）。
【０２７６】
（調製例２）
【０２７７】
【化１９９】
2007534627.tif 000117
（工程Ａ）
【０２７８】
【化２００】
2007534627.tif 000118
アルコール１ｉ（１．１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１００ｍｇ）で処理し、そして６０ｐｓｉで、３時間水素化した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、真空中で濃縮して、２ａを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２７９】
（工程Ｂ）
【０２８０】
【化２０１】
2007534627.tif 000119
工程Ｈ（調製例１）と類似の手順に従って、デス−マーチン試薬（１．１４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を使用して、工程Ａから得た粗製物２ａを酸化して、無色泡状物として、２ｂ（７６０ｍｇ）を得た。
【０２８１】
【化２０２】
2007534627.tif 000120
。
【０２８２】
（工程Ｃ）
【０２８３】
【化２０３】
2007534627.tif 000121
工程Ｉ（調製例１）と類似の手順に従って、ＣＨ３ＣＯＯＨ（６０ｍｇ）およびイソシアノ酢酸メチル（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して、工程Ｂから得た化合物２ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマーの混合物として、２ｃ（２５０ｍｇ）に変換した。
【０２８４】
【化２０４】
2007534627.tif 000122
。
【０２８５】
（工程Ｄ）
【０２８６】
【化２０５】
2007534627.tif 000123
調製例１、工程Ｊで概説したようにして、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して、メチルエステル２ｃ（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を酸に加水分解し、そしてＮＭＭ（１２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、Ｈ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）にカップリングして、粗製物２ｄを得、これを、酸化のために、直接使用した。
【０２８７】
（工程Ｅ）
【０２８８】
【化２０６】
2007534627.tif 000124
デス−マーチン試薬（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、ヒドロキシアミド２ｄを酸化し、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）で精製して、無色固形物として、２（１１０ｍｇ）を得た。
【０２８９】
【化２０７】
2007534627.tif 000125
。
【０２９０】
（調製例３）
【０２９１】
【化２０８】
2007534627.tif 000126
（工程Ａ）
【０２９２】
【化２０９】
2007534627.tif 000127
２（４０ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をトルエンに繰り返し溶解し、そして真空中で乾燥して、残留しているギ酸を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（各１ｍＬ）に溶解し、０℃で、ｔＢｕＮＣＯ（１０μＬ）およびＮＭＭ（１５μＬ）で処理し、そして冷蔵庫に１２時間放置した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、３（２１ｍｇ）を得た。
【０２９３】
【化２１０】
2007534627.tif 000128
。
【０２９４】
（調製例４）
【０２９５】
【化２１１】
2007534627.tif 000129
（工程Ａ）
【０２９６】
【化２１２】
2007534627.tif 000130
アルデヒド２ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）で精製して、無色固形物として、４ａ（１００ｍｇ）を得た。
【０２９７】
【化２１３】
2007534627.tif 000131
。
【０２９８】
（工程Ｂ）
【０２９９】
【化２１４】
2007534627.tif 000132
シアノヒドリン４ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液をＨ２Ｏ２（３５％、０．３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３ｍＬ）で処理し、そして室温で、４時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、工程Ｃで直接使用した。
【０３００】
（工程Ｃ）
【０３０１】
【化２１５】
2007534627.tif 000133
ヒドロキシアミド４ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＳＯ（１：１、５ｍＬ）溶液を、０℃で、ＥＤＣｌ（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、３時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２：３）で精製して、無色固形物として、４（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度４３５［（Ｍ＋１）＋、８５］、３９０（１００）。
【０３０２】
（調製例５）
【０３０３】
【化２１６】
2007534627.tif 000134
（工程Ａ）
【０３０４】
【化２１７】
2007534627.tif 000135
調製例３、工程Ａと類似の手順に従って、カーバメート４（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を尿素５（７．５ｍｇ）に変換した。
【０３０５】
（調製例６）
【０３０６】
【化２１８】
2007534627.tif 000136
（工程Ａ）
【０３０７】
【化２１９】
2007534627.tif 000137
６の合成は、５の合成と類似の手順を使用して、達成した。４（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を、室温で、３時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を真空中で乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に吸収させ、そしてシクロヘキシルイソシアン酸メチル（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、１６時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）で精製して、無色固形物として、６（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度５７４［（Ｍ＋１）＋、２０］、４３５（１００）、３９０（５０）。
【０３０８】
（調製例７）
【０３０９】
【化２２０】
2007534627.tif 000138
（工程Ａ）
【０３１０】
【化２２１】
2007534627.tif 000139
７の合成は、５の合成と類似の手順を使用して、達成した。４（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を、室温で、３時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を真空中で乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に吸収させ、そして第三級ブチルグリシン第三級ブチルエステルのイソシアネート（７４ｍｇ、０．０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５ｍｇ、０．０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、１６時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）で精製して、無色固形物として、７（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６４８［（Ｍ＋１）＋、４５］、５９２（２５）、４３５（１００）。
【０３１１】
（調製例８）
【０３１２】
【化２２２】
2007534627.tif 000140
（工程Ａ）
【０３１３】
【化２２３】
2007534627.tif 000141
メチルエステル２ｃ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。この反応が完結した後、それをＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で酸性化し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、真空中で乾燥し、さらに精製することなく、そのまま使用した。
【０３１４】
この酸をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、２４時間撹拌した。その黄色着色溶液を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。その反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そして次の工程で、そのまま使用した（６３ｍｇ）。
【０３１５】
（工程Ｂ）
【０３１６】
【化２２４】
2007534627.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のヒドロキシアミド８ａ（６２ｍｇ）をデス−マーチン試薬（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１．５時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（１０％、２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で処理し、そして２０分間撹拌した。水層を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２でもう１回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物（２１ｍｇ）として、８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度７０４［（Ｍ＋Ｎａ）＋、４０］、６８２［（Ｍ＋１）＋、２０］、５８２（１００）、１５０（７０）、１１７（３０）。
【０３１７】
（調製例９）
【０３１８】
【化２２５】
2007534627.tif 000143
（工程Ａ）
【０３１９】
【化２２６】
2007534627.tif 000144
酸９ａ（３．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、アミン９ｂ（５．５３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．５９ｍｍｏｌ、２２．６２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）で精製して、無色固形物として、９ｃ（６．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度４９５（Ｍ＋Ｎａ）＋、９０］、４７３［（Ｍ＋１）＋、６０］、４２９（７０）、３９１（４０）、２００（１００）、１４０（３０）。
【０３２０】
（工程Ｂ）
【０３２１】
【化２２７】
2007534627.tif 000145
メチルエステル９ｃ（５．５ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１．５時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そして次の工程でそのまま使用した。
【０３２２】
粗酸のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（５．５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４．０７ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に吸収させた。酸性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４：１）で精製して、無色固形物として、９ｄ（７．１ｇ）を得た。
【０３２３】
（工程Ｃ）
【０３２４】
【化２２８】
2007534627.tif 000146
ジエン９ｄ（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍＬ）溶液をＧｒｕｂｂｓ触媒（［（Ｃｙ）３ＲｕＣｌ２＝ＣＨＣ６Ｈ５、４０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、  そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）で精製して、褐色固形物のＥ／Ｚ異性体の混合物として９ｅ（１．１ｇ）を得た。
【０３２５】
【化２２９】
2007534627.tif 000147
。
【０３２６】
（工程Ｄ）
【０３２７】
【化２３０】
2007534627.tif 000148
エステル９ｅ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３２ｍＬ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）で精製して、９ｆ（２．１ｇ）を得た。
【０３２８】
【化２３１】
2007534627.tif 000149
。
【０３２９】
（工程Ｅ）
【０３３０】
【化２３２】
2007534627.tif 000150
アルコール９ｆ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０％、１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で、０．２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：１）で精製して、９ｇ（８０ｍｇ）を得た。
【０３３１】
【化２３３】
2007534627.tif 000151
。
【０３３２】
（工程Ｆ）
【０３３３】
【化２３４】
2007534627.tif 000152
アルデヒド９ｇ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸メチル（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、９ｈを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度７３５［（Ｍ＋Ｎａ）＋、７０］、７１３［（Ｍ＋１）＋、１００］。
【０３３４】
（工程Ｆ）
【０３３５】
【化２３５】
2007534627.tif 000153
調製例１、工程Ｊで概説したようにして、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを使用して、メチルエステル９ｈ（６００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を酸に加水分解し、そしてＮＭＭ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用して、Ｈ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（２３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）にカップリングして。９ｉを得、これを、酸化のために、直接使用した。
【０３３６】
（工程Ｇ）
【０３３７】
【化２３６】
2007534627.tif 000154
工程Ｈ（調製例１）と類似の手順に従って、デス−マーチン試薬（４２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して、工程Ｆから得た粗製物９ｊ（４７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を酸化して、無色固形物として、９ｊ（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度８６９［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｎａ）＋、１００］、８１５［（Ｍ＋１）＋、４０］、７７０（３０）。
【０３３８】
（調製例１０）
【０３３９】
【化２３７】
2007534627.tif 000155
（工程Ａ）
【０３４０】
【化２３８】
2007534627.tif 000156
９ｈ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤、１０％）で処理し、そして３時間水素化した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣を塩化メチレンに溶解し、そして二炭酸ジ第三級ブチル（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、１０ａ（８５ｍｇ）を得た。
【０３４１】
（工程Ｂ）
【０３４２】
【化２３９】
2007534627.tif 000157
調製例１、工程Ｊで概説したようにして、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して、メチルエステル１０ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を酸に加水分解し、そしてＮＭＭ（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、Ｈ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にカップリングして。１０ｂを得、これを、酸化のために、直接使用した。
【０３４３】
（工程Ｃ）
【０３４４】
【化２４０】
2007534627.tif 000158
デス−マーチン試薬（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、ヒドロキシアミド１０ｂ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を酸化し、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２）で精製して、無色固形物として、１０ｃ（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度８０５［（Ｍ＋Ｎａ）＋、２０］、７８３［（Ｍ＋１）＋、２０］、６８３（３０）、３６９（４０）、２１０（７０）、１１６（１００）。
【０３４５】
（調製例１１）
【０３４６】
【化２４１】
2007534627.tif 000159
（工程Ａ）
【０３４７】
【化２４２】
2007534627.tif 000160
アルデヒド９ｇ（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびアセトシアノヒドリン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）で精製して、無色固形物として、４ａ（２８６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６０３［（Ｍ＋Ｎａ）＋、６０］、５８１［（Ｍ＋１）＋、７０］、４６４（５０）、４２０（１００）。
【０３４８】
（工程Ｂ）
【０３４９】
【化２４３】
2007534627.tif 000161
１１ａ（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液をＨ２Ｏ２（３５％、１．０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３ｍＬ）で処理し、そして室温で、８時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、工程Ｃで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６２１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、７０］、５９９［（Ｍ＋１）＋、１００］、５５４（４０）。
【０３５０】
（工程Ｃ）
【０３５１】
【化２４４】
2007534627.tif 000162
ヒドロキシアミド１１ｂ（３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＳＯ（１：１、１０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＥＤＣｌ（１．１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、４時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、１１（１７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６１９［（Ｍ＋１）＋、２０］、５９７（１００）。
【０３５２】
（調製例１２）
【０３５３】
【化２４５】
2007534627.tif 000163
（工程Ａ）
【０３５４】
【化２４６】
2007534627.tif 000164
Ｐｄ／Ｃを使用して、１１ａの溶液を水素化し、得られたアミンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして０℃で、イソシアン化第三級ブチルで処理した。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そして水で希釈した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して１１ｂを得、これを、さらに精製することなく、酸化で使用した。
【０３５５】
（工程Ｂ）
【０３５６】
【化２４７】
2007534627.tif 000165
ヒドロキシアミド１１ｂ（３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＳＯ（１：１、１０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＥＤＣｌ（１．１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、４時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、１１（１７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６１９［（Ｍ＋１）＋、２０］、５９７（１００）。
【０３５７】
（調製例１３）
【０３５８】
【化２４８】
2007534627.tif 000166
（工程Ａ）
【０３５９】
【化２４９】
2007534627.tif 000167
アルデヒド２ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＯＳＭＩＣ（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。その反応混合物を、室温で、４０時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、１ｋ（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度７６９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、３０］、７４７［（Ｍ＋１）＋、２０］、６４７（１００）。
【０３６０】
（工程Ｂ）
【０３６１】
【化２５０】
2007534627.tif 000168
１３ａ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を８滴の濃ＨＣｌで処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。その酢酸エステルを、Ｂｏｃ基を部分的に脱保護して加水分解し、これを、二炭酸ジ第三級ブチル（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で再保護した。
【０３６２】
ＣＨ２Ｃｌ２中のヒドロキシアミド（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をデス−マーチン試薬（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１０分間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加え、そして反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。この反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、１３（６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度７０３［（Ｍ＋１）＋、１１］、６０３（１００）。
【０３６３】
（調製例１４）
【０３６４】
【化２５１】
2007534627.tif 000169
（工程Ａ）
【０３６５】
【化２５２】
2007534627.tif 000170
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ（４．６５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、
イソ酪酸メチル（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、そして０．５時間撹拌した。その反応混合物を５−ブロモ−１−ペンテン（３．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてエーテル（１５０ｍＬ）に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１９）で精製して、無色液状物として、２．１ｇの１４ｂを得た。
【０３６６】
【化２５３】
2007534627.tif 000171
。
【０３６７】
（工程Ｂ）
【０３６８】
【化２５４】
2007534627.tif 000172
エステル（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０ｍＬ）で処理し、そして室温まで温めた。その反応混合物をＫＨＳＯ４の溶液でクエンチし、そしてセライトのプラグおよびＭｇＳＯ４で濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、そして次の工程で、そのまま使用した。
【０３６９】
（工程Ｃ）
【０３７０】
【化２５５】
2007534627.tif 000173
塩化オキサリル（１．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１．５３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この混合物にアルコール１４ｃ（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして−７８℃で、１５分間撹拌した。トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そして次の反応で使用した。
【０３７１】
【化２５６】
2007534627.tif 000174
（工程Ｄ）
【０３７２】
【化２５７】
2007534627.tif 000175
アルデヒド１４ｄ（１８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を（Ｒ）−フェニルグリシノール（２０．３３ｇ、１４８．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、１時間撹拌した。その反応混合物をＴＭＳ−ＣＮ（２５．６ｇ、２５８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出指した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、その残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理した。水層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で塩基化し、そして（ＥｔＯＡｃ、４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ６：１）で精製して、無色油状物として、１４ｅ（２１ｇ）を得た。
【０３７３】
（工程Ｅ）
【０３７４】
【化２５８】
2007534627.tif 000176
１４ｅ（２０ｇ）のＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、０℃で、Ｈ２Ｏ２（６０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．８８ｇ、２０９．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％）で慎重にクエンチした。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で徹底的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、そして結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、純粋なジアステレオマーを得、これを、次の反応で、直接使用した。
【０３７５】
【化２５９】
2007534627.tif 000177
。
【０３７６】
（工程Ｆ）
【０３７７】
【化２６０】
2007534627.tif 000178
アミド１４ｆ（８．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）０℃溶液を、０℃で、１時間にわたって、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（１３．４５ｍｍｏｌ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理した。その黄色溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。ほとんど水性の層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、真空中で濃縮し、そして以後の反応で直接使用した。
【０３７８】
その粗製イミンの溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ）に取り込み、ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍＬ）で処理し、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。水層を、０℃で、ＮａＯＨ水溶液（５０％）で塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そして次の反応で、直接使用した。
【０３７９】
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、そしてＮＭＭ（４．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（５．４ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そしてＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、乾燥し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）で精製して、無色固形物として、１４ｇ（６．８ｇ）を得た。
【０３８０】
【化２６１】
2007534627.tif 000179
。
【０３８１】
（工程Ｇ）
【０３８２】
【化２６２】
2007534627.tif 000180
アミド１４ｇ（６．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液をＭｅ３ＯＢＦ４（１０．３６ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２．１１ｇ、６９．５２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ３ＯＨ（２８０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１４０ｍＬ、１Ｍ）に溶解し、そして還流状態で、１時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１９）で精製して、無色油状物として、１４ｈ（５．６ｇ）を得た。
【０３８３】
【化２６３】
2007534627.tif 000181
。
【０３８４】
（工程Ｈ）
【０３８５】
【化２６４】
2007534627.tif 000182
酸１４ｉ（４．５ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）およびアミン１ｆ（３．６６ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＨＡＴＵ（８．３９ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５．３５ｇ、５２．９２ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ５：１）で精製して、無色油状物（５．８ｇ）として、１４ｊを得た。
【０３８６】
【化２６５】
2007534627.tif 000183
。
【０３８７】
（工程Ｉ）
【０３８８】
【化２６６】
2007534627.tif 000184
エステル１４ｈ（５．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３６ｇ、３２．４２ｍｍｏｌ）と共に、２４時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そして以後の反応で、そのまま使用した。
【０３８９】
酸（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および脱保護アミン＊のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＨＡＴＵ（７．１５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で、４８時間、そして２５℃で、２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した。水層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：１）で精製して、無色油状物（４ｇの純粋な１４ｋおよび２ｇの部分的に不純な１４ｋ）として、１４ｋを得た。
【０３９０】
【化２６７】
2007534627.tif 000185
＊アミンは、１４ｊをジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌでデポーテイションすることにより、得た。
【０３９１】
（工程Ｊ）
【０３９２】
【化２６８】
2007534627.tif 000186
ジエン１４ｋ（４．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５．０ｍＬ）溶液を、室温で、Ｎ２で飽和し、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（５５１ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）で精製して、褐色着色固形物として、１４１（１．７ｇ）を得た。
【０３９３】
【化２６９】
2007534627.tif 000187
。
【０３９４】
（工程Ｋ）
【０３９５】
【化２７０】
2007534627.tif 000188
アルケン１４ｌ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５％、２００ｍｇ）、二炭酸ジ第三級ブチル（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２時間水素化した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして真空中で濃縮した。この反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）で精製して、１４ｍ（８１ｍｇ）を得た。
【０３９６】
【化２７１】
2007534627.tif 000189
。
【０３９７】
（工程Ｌ）
【０３９８】
【化２７２】
2007534627.tif 000190
エステル１４ｍ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１ｍＬ）で処理し、そして室温で、４時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、数滴）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）で精製して、非晶質固形物として、１４ｎ（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度５４４［（Ｍ＋Ｎａ）＋、３０］、５２２［（Ｍ＋１）＋、４０］、４２２（１００）。
【０３９９】
（工程Ｍ）
【０４００】
【化２７３】
2007534627.tif 000191
アルコール１４ｎ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０％、１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で、０．５時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そして以後の反応で、そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度５５２［（Ｍ＋１）＋、１００］、２４８（４０）。
【０４０１】
（工程Ｎ）
【０４０２】
【化２７４】
2007534627.tif 000192
工程Ｍから得た化合物１４ｏを、工程Ｉ（調製例１）と類似の手順に従って、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０  Ｌ）およびイソシアノ酢酸メチル（２０  Ｌ）を使用して、ジアステレオマーの混合物として、１４ｐ（４０ｍｇ）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度７１１［（Ｍ＋１）＋、１００］、２４０（２０）。
【０４０３】
（工程Ｏ）
【０４０４】
【化２７５】
2007534627.tif 000193
メチルエステル１４ｐ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。この反応が完結した後、それをＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を真空中で乾燥し、そしてさらに精製することなく、そのまま使用した。
【０４０５】
この酸をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、２４時間撹拌した。黄色に着色した溶液を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。その反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そして次の工程で、そのまま使用した（９０ｍｇ）。
【０４０６】
（工程Ｐ）
【０４０７】
【化２７６】
2007534627.tif 000194
アルコール１４ｑ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（各３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン  ２：３）で精製して、無色固形物として、１４（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度８１３［（Ｍ＋１）＋、１００］、７６８（２０）。
【０４０８】
（調製例１５）
【０４０９】
【化２７７】
2007534627.tif 000195
（工程Ａ）
【０４１０】
【化２７８】
2007534627.tif 000196
ＴＨＦ（４５ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（４．７０ｍＬ、３３．５１ｍｍｏｌ、２当量）およびＬｉＣｌ（４．２６ｇ、６当量）に、−７８℃で、窒素雰囲気下にて、ｎＢｕＬｉ（２０．４ｍＬ、１．９５当量）を加えた。１０分後、１ａ／３０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を、１０分間にわたって上記溶液に移した。２０分後、茶色がかった黄色混合物を０℃まで温めた。さらに２０分後、この溶液は、不透明な山吹色となり、そして４−ヨード−１−ブテン（３．３５ｇ、１．１当量）を滴下した。この溶液は、さらに明るい色となり、６０分後、１Ｍ  ＨＣｌ（１１５ｍＬ）を加えて、その反応をクエンチした。このＴＨＦを除去し、そして抽出のために、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（１１５ｍＬ）でさらに洗浄した。水層を合わせ、そして０℃で、６Ｍ  ＮａＯＨにより、ｐＨ１４に調節した。ジクロロメタン（１１０ｍＬ×４）で抽出を行った。有機層を炭酸ナトリウムで乾燥した。セライトで濾過し、そして溶媒を除去すると、４ｇの油状物が得られ、これは、放置すると、固形物となった。５：５：９０のＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭでフラッシュクロマトグラフィーにかけると、収率５７％で、２．６３ｇの純粋な１５ａが得られた。（Ｒｆ＝０．６４、５：５：９０  Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１Ｈ  ＮＭＲ（４：１の回転異性体比。＊は、小さい方の回転異性体ピークを示す。
【０４１１】
【化２７９】
2007534627.tif 000197
。
【０４１２】
（工程Ｂ）
【０４１３】
【化２８０】
2007534627.tif 000198
１５ａ（１．９ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１当量）を２Ｎ  ＮａＯＨ（７．０ｍＬ、２当量）、水７ｍＬで処理し、そして１００℃で、３時間還流した。その混合物を室温まで冷却した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）、水１０ｍＬを加え、そして有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水１０ｍＬでさらに洗浄した。合わせた水層を１２Ｎ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ）で処理した。ジオキサン２０ｍＬを加え、その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより、ｐＨ８〜９に調整した。ｉＢＯＣ−ＯＳＵ（１．４８ｇ、１当量）を加え、その混合物を一晩撹拌した。溶媒の容量を半分に減らした後、抽出のために、水１０ｍＬおよびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、沈殿するまで（ｐＨ２）、水層を１２Ｎ  ＨＣｌで滴下処理した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出することに続いてＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてセライトで濾過すると、収率９０％で、１．５２ｇの無色油状物１５ｂが得られた。
【０４１４】
【化２８１】
2007534627.tif 000199
。
【０４１５】
（工程Ｃ）
【０４１６】
【化２８２】
2007534627.tif 000200
イミン１５ｃ（９．４２ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｃｏｒｅｙ触媒（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２４１４）（１．９３ｇ、０．１当量）、水酸化セシウム一水和物（５３．５５ｇ、１０当量）（１５０ｍＬのＤＣＭ中）と混合した。その溶液を−６０℃まで冷却し、続いて、窒素下にて、５−ヨード−１−ペンテン（２５ｇ、４当量）を加えた。その粗製物を６０時間撹拌し、そのとき、エチルエーテル１００ｍＬを加えた、水１００ｍＬ×２およびブライン７０ｍＬ×１で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。セライトで濾過し、そして溶媒を除去すると、粗製物２８．５６ｇが得られた。この粗製物の５．１ｇを、まず、純粋なヘキサンで、次いで、１：４０〜１：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけた。１５ｄ、５−ヨード−１−ペンテンおよびベンゾフェノンの混合物（１：２．５：０．８）２．５６ｇが得られた。（１５ｄ：Ｒｆ＝０．３９、１：２０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４１７】
（工程Ｄ）
【０４１８】
【化２８３】
2007534627.tif 000201
上記粗製物１５ｄ（２．５６ｇ）のうちの０．５ｇを、９０分間にわたって、４ｍＬ  ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／水１：１：１）で処理し、そのとき、ＴＬＣにより、出発物質の消失が明らかとなる。ピペット２つ分の飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。抽出のために、水１０ｍＬおよびヘキサン２０ｍＬを加えた。次いで、水層をｐＨ９〜１０までさらに塩基化した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１５ｇ）およびジオキサン４ｍＬを加え、２．５時間後、溶媒を除去し、その溶液のｐＨを３〜４に調節した。エーテルでの抽出に続いてクロマトグラフィー（これは、１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使う）をすると、１５ｃからの全収率４８％で、０．１６ｇの１５ｅが得られた。（Ｒｆ＝０．４４、１：１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４１９】
（工程Ｅ）
【０４２０】
【化２８４】
2007534627.tif 000202
１５ｅ（４．８８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、トルエン２０ｍＬに溶解し、そして４０分間にわたって、ＬｉＡｌＨ４（２１ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、１．６当量）で処理した。その混合物を０℃まで温め、そしてＥｔＯＡｃおよび５％ＮａＨＳＯ４（２０ｍＬ）でクエンチした。エーテルで抽出し、セライトで濾過し、そして溶媒を除去すると、残渣が得られ、これを、１／５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけた。アルコール（１．４３ｇ、Ｒｆ＝０．０４）と共に、２．８ｇの所望アルデヒド１５ｆ（Ｒｆ＝０．４）が得られた。このアルコールは、デス−マーチン反応により、アルデヒドに変換できた。
【０４２１】
（工程Ｆ）
【０４２２】
【化２８５】
2007534627.tif 000203
１５ｆ（１．２６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）、イソシアノ酢酸メチル（０．５０ｍＬ、１当量）、酢酸（０．３２ｍＬ、１当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中にて混合し、そして８０時間撹拌した。溶媒を除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけると、収率５１％で、１．１０ｇの１５ｇが得られた。（Ｒｆ＝０．２９、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４２３】
【化２８６】
2007534627.tif 000204
。
【０４２４】
（工程Ｇ）
【０４２５】
【化２８７】
2007534627.tif 000205
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物１５ｇ（１．０８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１５当量）を、室温で、１時間撹拌し、次いで、４０℃で、さらに２時間撹拌した。固形物を除去し、続いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけると、白色固形物（０．６５ｇ、収率６８％）として、所望生成物１５ｈが得られた。
【０４２６】
【化２８８】
2007534627.tif 000206
。
【０４２７】
（工程Ｈ）
【０４２８】
【化２８９】
2007534627.tif 000207
化合物１５ｈ（０．３９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌと共に、ジオキサン（４ｍＬ）中にて、室温で、２時間撹拌し、そのとき、沈殿物が形成された。溶媒を除去し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。ヒューニッヒ塩基を使用することにより、そのｐＨを７に調節した。次いで、溶媒を除去し、その残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．７３ｇ、３当量）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３当量）、ヒューニッヒ塩基（１．１８ｍＬ、６当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）で処理した。室温で７時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で２回、水２０ｍＬおよびブライン５ｍＬで洗浄した。クロマトグラフィーにかけると、０．６８ｇの１５ｉが得られた（Ｒｆ＝０．３１、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）。
【０４２９】
（工程Ｉ）
【０４３０】
【化２９０】
2007534627.tif 000208
１５ｉを、ジオキサン中にて、１時間にわたって、ＤＣＭ（２ｍＬ）、４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、続いて、０℃で、ヒューニッヒ塩基で中和した。溶媒を除去し、その粗製物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１５ｂ（０．２６ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１当量）およびヒューニッヒ塩基（０．４１ｍＬ、２．１当量）を加えて４時間撹拌した後、溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。次いで、その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水２０ｍＬ、ブライン５ｍＬで洗浄した。クロマトグラフィーにかけると、所望生成物１５ｊ（０．３ｇ、１５ｈから４８％）が得られた。
【０４３１】
【化２９１】
2007534627.tif 000209
。
【０４３２】
（工程Ｊ）
【０４３３】
【化２９２】
2007534627.tif 000210
化合物１５ｊ（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２３ｍＬ）中で、アルゴン下にて、Ｇｒｕｂｂｓ触媒０．１３８ｇ（０．２５当量）で処理した。室温で６５時間撹拌した後、ＮＭＲにより、その混合物がＳ．Ｍ．１５ｊ、所望生成物１５ｋ（収率約２０％）およびＰＯ（Ｃ６Ｈ１１）３を含有していることが明らかとなる。これらの３種のＲｆは、５％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ中にて、それぞれ、０．３４、０．２４、０．７４である。繰り返しフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１５ｋの純粋な試料が得られた。
【０４３４】
【化２９３】
2007534627.tif 000211
。
【０４３５】
（工程Ｋ）
【０４３６】
【化２９４】
2007534627.tif 000212
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１５ｋ（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、２．５当量）を、４０℃で、２時間撹拌し、そのとき、ＴＬＣにより、Ｓ．Ｍの完全な消失が明らかとなる。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（２．５当量）中の０．０１Ｍ  ＨＣｌ（４４ｍＬ）を加えて、その溶液を中和した。溶媒を除去し、続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＰｈＧ−Ｏ−ｔＢｕ（ＨＣｌ塩、５１ｍｇ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、１．２当量）、ヒューニッヒ塩基０．１１ｍＬ（３．５当量）を加えた。その混合物を１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、直接クロマトグラフィーにかけると、生成物１５ｌ（９７ｍｇ、１５ｊからの収率７９％  Ｒｆ＝０．３２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が得られた。
【０４３７】
【化２９５】
2007534627.tif 000213
。
【０４３８】
（工程Ｌ）
【０４３９】
【化２９６】
2007534627.tif 000214
化合物１５ｌ（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中にて、室温で、１２時間にわたって、デス−マーチン試薬１０９ｍｇ（２当量）で処理した。溶媒を除去した後、７：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで直接クロマトグラフィーにかけると、白色固形物として、１５ｍ（４０％）が得られた。
【０４４０】
【化２９７】
2007534627.tif 000215
。
【０４４１】
（工程Ｍ）
【０４４２】
【化２９８】
2007534627.tif 000216
化合物１５ｍ（４ｍｇ）を、水素バルーン下にて、１．５時間にわたって、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｐｄ−Ｃ（２ｍｇ）で処理した。その溶液をセライトで濾過した。その濾液を真空中で乾燥し、次いで、ＮＭＲにより、１５だけが形成されたことが明らかとなる。
【０４４３】
【化２９９】
2007534627.tif 000217
。
【０４４４】
（調製例１６）
【０４４５】
【化３００】
2007534627.tif 000218
（工程Ａ）
【０４４６】
【化３０１】
2007534627.tif 000219
アルデヒド１４ｏ（５９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（２４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）で精製して、無色固形物として、１６ａ（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度５６９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、２０］、５４７［（Ｍ＋１）＋、４０］、４４７（１００）。
【０４４７】
（工程Ｂ）
【０４４８】
【化３０２】
2007534627.tif 000220
シアノヒドリン１６ａ（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液をＨ２Ｏ２（３５％、１．５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１５時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、酸化において直接使用した。
【０４４９】
ヒドロキシアミドのトルエン／ＤＭＳＯ（２：１、１５ｍＬ）溶液をＥＤＣｌ（１．９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３１７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、３時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）で精製して、無色固形物として、１６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６１７［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｎａ）＋、２０］、５９５［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋１）＋、４０］、５０７［（Ｍ＋１）＋、２０］、４６３（１００）。
【０４５０】
（調製例１７）
【０４５１】
【化３０３】
2007534627.tif 000221
（工程Ａ）
【０４５２】
【化３０４】
2007534627.tif 000222
１６（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を真空中で乾燥し、そしてさらに精製することなく、以後の反応で使用した。
【０４５３】
（工程Ｂ）
【０４５４】
【化３０５】
2007534627.tif 000223
１７ａ（１００ｍｇ）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）溶液をｔ−ＢｕＮＣＯ（５０  Ｌ）およびＮＭＭ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、１７（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度５８４［（Ｍ＋１）＋、３０］、４６３（１００）。
【０４５５】
（調製例１８）
【０４５６】
【化３０６】
2007534627.tif 000224
（工程Ａ）
【０４５７】
【化３０７】
2007534627.tif 000225
１７ａ（１００ｍｇ）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）溶液を第三級ブチルグリシンの第三級ブチルエステルのイソシアネート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、１８（４２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６９８［（Ｍ＋Ｎａ）＋、４０］、６７６［（Ｍ＋１）＋、１００］、４６３（２０）。
【０４５８】
（調製例１９）
【０４５９】
【化３０８】
2007534627.tif 000226
（工程Ａ）
【０４６０】
【化３０９】
2007534627.tif 000227
１７ａ（１００ｍｇ）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）溶液をα−メチル−シクロヘキシルアミンのイソシアネート（１００  Ｌ）およびＮＭＭ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、２０（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度６２４［（Ｍ＋Ｎａ）＋、３０］、６０２［（Ｍ＋１）＋、１５］、４６３（１００）、４４９（２０）、１２９（３０）。
【０４６１】
（調製例２０）
【０４６２】
【化３１０】
2007534627.tif 000228
（工程Ａ）
【０４６３】
【化３１１】
2007534627.tif 000229
非環式ジエン２０ａ（６．００ｇ、１０．９５４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５００ｍＬ）溶液を、０．５時間にわたって、アルゴンで脱気し、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１．３５ｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で、１２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）で精製して、褐色泡状物として、２０ｂを得た。
【０４６４】
（工程Ｂ）
【０４６５】
【化３１２】
2007534627.tif 000230
アルケン２０ｂ（５．００ｇｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１．２ｇ、５％ｗ／ｗ）で処理し、そして５０ｐｓｉで、３時間水素化した。その反応物をセライトのプラグで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、１０〜４０％のＴＨＦ／ヘキサン勾配を使用する）で精製して、無色固形物として、２０ｃ（３．００ｇ）を単離した。
【０４６６】
（工程Ｃ）
【０４６７】
【化３１３】
2007534627.tif 000231
エステル２０ｃ（３．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）で追跡した。この反応をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、２０ｄ（２．２１ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５１８［（Ｍ＋Ｋ）＋、１５］、４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋、７５］、３８０（１００）。
【０４６８】
（工程Ｄ）
【０４６９】
【化３１４】
2007534627.tif 000232
アルコール２０ｄ（２．２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（２．９１ｇ、６．８８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そして室温で、１５分間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物２０ｅ（１．９ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０４７０】
（工程Ｅ）
【０４７１】
【化３１５】
2007534627.tif 000233
粗製物２０ｅ（１．００ｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてアセトンシアノヒドリン（３５６ｍｇ、４．１８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２４ｍｇ、４．１８７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、１２時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５→１：１）で精製して、無色油状物として、２０ｆ（５００ｍｇ）を得た。
【０４７２】
（工程Ｆ）
【０４７３】
【化３１６】
2007534627.tif 000234
シアノヒドリン２０ｆ（５００ｍｇ、約１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をＨ２Ｏ２（５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２０ｇを得、これを、精製することなく、以後の酸化のために、そのまま使用した。
【０４７４】
（工程Ｇ）
【０４７５】
【化３１７】
2007534627.tif 000235
ヒドロキシルアミン２０ｇ（８５０ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をＥＤＣｌ（３．１１７ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（１．０４８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、６９８μＬ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）で精製して、無色固形物として、２０ｈ（３００ｍｇ）を得た。
【０４７６】
（工程Ｈ）
【０４７７】
【化３１８】
2007534627.tif 000236
Ｂｏｃ保護ケトアミド２０ｈのギ酸（５ｍＬ）溶液を、室温で、３時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０４７８】
【化３１９】
2007534627.tif 000237
アミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネートのＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物として、２０を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５８８［（Ｍ＋Ｈ）＋、１００］、４２１（４０）。Ｃ３１Ｈ５０Ｎ５Ｏ６についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値５８８．３７６１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５８８．３７５１。
【０４７９】
（調製例２１）
【０４８０】
【化３２０】
2007534627.tif 000238
【０４８１】
【化３２１】
2007534627.tif 000239
アミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。２−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−２−イソシアナトエタノン（０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物として、２１を得た。
【０４８２】
（調製例２２）
【０４８３】
【化３２２】
2007534627.tif 000240
（工程Ａ）
【０４８４】
【化３２３】
2007534627.tif 000241
アルデヒド２０ｅ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をイソシアン化アリル（２８．０１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および酢酸で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４→１：１）で精製して、無色固形物として、２２ａ（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）６０５［（Ｍ＋Ｈ）＋、１００］、５０５（９８）。
【０４８５】
（工程Ｂ）
【０４８６】
【化３２４】
2007534627.tif 000242
２２ｂ（２７５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０４８７】
（工程Ｃ）
【０４８８】
【化３２５−１】
2007534627.tif 000243
アルコール２２ｂ（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（４５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そして室温で、１５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）で精製して、無色固形物として、２２を得た。
【０４８９】
【化３２５−２】
2007534627.tif 000244
。
【０４９０】
（調製例２３）
【０４９１】
【化３２６】
2007534627.tif 000245
（工程Ａ）
【０４９２】
【化３２７】
2007534627.tif 000246
アミン２３ａ（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃で、ＮＭＭ（５１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５８５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、１２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、そして過剰のＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）で精製して、メチルアルホンアミド２３ｂ（１．００ｇ）を得た。
【０４９３】
（工程Ｂ）
【０４９４】
【化３２８】
2007534627.tif 000247
メタンスルホンアミド２３ｂ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液をパラジウム（２００ｍｇ、１０％ｗｔ／Ｃ）で処理し、そして６０ｐｓｉで、３時間水素化した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣を、さらに精製することなく、以後の反応で直接使用した。
【０４９５】
脱保護アミンのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の溶液を、０℃で、ホスゲン（５ｍＬ、１５％トルエン溶液）で処理し、そして０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、トルエン１０ｍＬでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、２３ｃの溶液として使用した。
【０４９６】
（工程Ｃ）
【０４９７】
【化３２９−１】
2007534627.tif 000248
アミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２３のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、２３を得た。
【０４９８】
【化３２９−２】
2007534627.tif 000249
。
【０４９９】
（調製例２４）
【０５００】
【化３３０】
2007534627.tif 000250
（工程Ａ）
【０５０１】
【化３３１】
2007534627.tif 000251
Ｂｏｃ保護ケトアミド２２（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）溶液を、室温で、３時間撹拌し、そして真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０５０２】
（工程Ｂ）
【０５０３】
【化３３２−１】
2007534627.tif 000252
アミン２４ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネートのＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、２４（２７ｍｇ）を得た。
【０５０４】
【化３３２−２】
2007534627.tif 000253
。
【０５０５】
（調製例２５）
【０５０６】
【化３３３】
2007534627.tif 000254
（工程Ａ）
【０５０７】
【化３３４】
2007534627.tif 000255
アミン２３ａ（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃で、ＮＭＭ（５１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および塩化チオフェンスルホニル（９２８ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で、１２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、そして過剰のＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）で精製して、無色固形物として、スルホンアミド２５ａ（１．００ｇ）を得た。
【０５０８】
（工程Ｂ）
【０５０９】
【化３３５】
2007534627.tif 000256
Ｃｂｚ保護化合物２５ａ（１．００ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＴＦＡ（３０ｍＬ）および硫化ジメチル（７．７８ｍＬ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。このアミンを塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２５ｂ（８００ｍｇ）を得、これを精製することなく、以後の反応で使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２７７［（Ｍ＋Ｈ）＋、１００］、１９０（５０）。
【０５１０】
（工程Ｃ）
【０５１１】
【化３３６】
2007534627.tif 000257
脱保護アミン２５ｂ（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の溶液を、０℃で、ホスゲン（５ｍＬ、１５％トルエン溶液）で処理し、そして０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、トルエン１０ｍＬでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、２５ｃの溶液として使用した。
【０５１２】
（工程Ｄ）
【０５１３】
【化３３７−１】
2007534627.tif 000258
アミン２４ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネートのＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物として、２５（３９ｍｇ）を得た。
【０５１４】
【化３３７−２】
2007534627.tif 000259
。
【０５１５】
（調製例２６）
【０５１６】
【化３３８】
2007534627.tif 000260
（工程Ａ）
【０５１７】
【化３３９−１】
2007534627.tif 000261
アミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネートのＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物（３１ｍｇ）として、２６を得た。
【０５１８】
【化３３９−２】
2007534627.tif 000262
。
【０５１９】
（調製例２７）
【０５２０】
【化３４０】
2007534627.tif 000263
（工程Ａ）
【０５２１】
【化３４１】
2007534627.tif 000264
酸２７ａ（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をＤＰＰＡ（１１６．５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２．５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流状態で、１．５時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてイソシアネートのトルエン溶液として使用した。
【０５２２】
（工程Ｂ）
【０５２３】
【化３４２−１】
2007534627.tif 000265
アミン２４ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２７ｂ（３当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物として、２７を得た。
【０５２４】
【化３４２−２】
2007534627.tif 000266
。
【０５２５】
（調製例２８）
【０５２６】
【化３４３】
2007534627.tif 000267
（工程Ａ）
【０５２７】
【化３４４−１】
2007534627.tif 000268
アミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２７ｂ（３．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物として、２８（２９ｍｇ）を得た。
【０５２８】
【化３４４−２】
2007534627.tif 000269
。
【０５２９】
（調製例２９）
【０５３０】
【化３４５】
2007534627.tif 000270
（工程Ａ）
【０５３１】
【化３４６】
2007534627.tif 000271
アミン２４ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネートのＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物（４１ｍｇ）として、２９を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）６２８［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］，１２９（３５）。
【０５３２】
（調製例３０）
【０５３３】
【化３４７】
2007534627.tif 000272
（工程Ａ）
【０５３４】
【化３４８】
2007534627.tif 000273
アミン２４ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート（３．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）で精製して、無色固形物として、３０を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）６６８［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］，１６９（５０），１２８（８０）。
【０５３５】
（調製例３１：以下の調製）
【０５３６】
【化３４９】
2007534627.tif 000274
（工程Ａ）
【０５３７】
【化３５０】
2007534627.tif 000275
調製例１、工程Ｃのようにして、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ  ３１ａ（１．８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびアミン１ｄ（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３１ｂ（１．２８ｇ）を得た。
【０５３８】
（工程Ｂ）
【０５３９】
【化３５１】
2007534627.tif 000276
ベンジルエステル３１ｂの溶液（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、そして１２時間水素化した（１ａｔｍ．、室温）。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして真空下にて濃縮して、３１ｃ（９９７ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０５４０】
（工程Ｃ）
【０５４１】
【化３５２】
2007534627.tif 000277
酸３１ｃ（２０．４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７．４７ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（４．８９ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間撹拌した。形成された白色沈殿物を濾過し、そして冷ＴＨＦで洗浄した。その濾液を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（２．３９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間にわたって、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を滴下し、さらに２．５時間撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、そして乾燥状態まで溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３１ｄ（８．１５ｇ）を得た。
【０５４２】
（工程Ｄ）
【０５４３】
【化３５３】
2007534627.tif 000278
エステル３１ｄ（８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）溶液を、室温で、１２時間にわたって、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）で処理した。真空下にて乾燥状態まで溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして１Ｎ  ＨＣｌ（７２．９ｍｍｏｌ）と共に、５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、そして乾燥状態まで溶媒を除去して、白色固形物３１ｅ（７．６５ｇ）を得た。
【０５４４】
（工程Ｅ）
【０５４５】
【化３５４】
2007534627.tif 000279
酸３１ｅの無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＨＯＯＢｔ（３．６８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．７７ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（５．１１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）と共に５分間撹拌した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（７．１３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で、３．５時間撹拌した。反応を５℃で１２時間保持し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、そして飽和ＮａＨＣＯ３、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で濾過した。真空下にて乾燥状態まで溶媒を除去して、３１ｆ（１２．７ｇ）を得た。
【０５４６】
（工程Ｆ）
【０５４７】
【化３５５】
2007534627.tif 000280
３１ｆの溶液（５．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、そして１２時間水素化した（１ａｔｍ．、室温）。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして真空下にて濃縮して、３１ｇ（４．２５ｇ）を得た。
【０５４８】
（工程Ｇ）
【０５４９】
【化３５６】
2007534627.tif 000281
アミン３１ｇ（４．２５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）と共に、室温で、５時間撹拌した。真空下にて約２００ｍＬまで溶媒を除去し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、水、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で濾過した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、そして溶媒を除去して、３１ｈ（５．８２ｇ）を得た。
【０５５０】
（工程Ｈ）
【０５５１】
【化３５７】
2007534627.tif 000282
３１ｈ（５．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を、室温で、２２時間にわたって、６０％ＮａＨ（９９６ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）で処理した。３分間にわたって、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。真空下にて溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で濾過した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、０．２５％〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけて、３１ｉ（２．８６ｇ、収率６４％）を得た。
【０５５２】
（工程Ｉ）
【０５５３】
【化３５８】
2007534627.tif 000283
調製例１、工程Ｆのようにして、３１ｉの溶液（６１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を反応させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３％〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、アルコール３１ｊ（５００ｍｇ）を得た。
【０５５４】
（工程Ｊ）
【０５５５】
【化３５９】
2007534627.tif 000284
調製例１、工程Ｈのようにして、アルコール３１ｊの溶液（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜６０％アセトン／ヘキサン）で精製して、アルデヒド３１ｋ（３８３ｍｇ）を得た。
【０５５６】
（工程Ｋ）
【０５５７】
【化３６０】
2007534627.tif 000285
調製例２２、工程Ａのようにして、アルデヒド３１ｊの溶液（３６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜５０％アセトン／ヘキサン）で精製して、３１ｋ（４２６ｍｇ）を得た。
【０５５８】
（工程Ｌ）
【０５５９】
【化３６１】
2007534627.tif 000286
調製例２２、工程Ｂのようにして、３１ｌの溶液（３５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、３１ｍ（４２６ｍｇ）を得た。
【０５６０】
（工程Ｍ）
【０５６１】
【化３６２−１】
2007534627.tif 000287
調製例２２、工程Ｃのようにして、３１ｍの溶液（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を反応させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜５０％アセトン／ヘキサン）で精製して、３１（３３５ｍｇ）を得た。
【０５６２】
【化３６２−２】
2007534627.tif 000288
（調製例３２：以下の調製）
【０５６３】
【化３６３】
2007534627.tif 000289
（工程Ａ）
【０５６４】
【化３６４】
2007534627.tif 000290
アルデヒド２０ｅ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をイソシアン化シクロプロピルメチル（６６．５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：９→１：１）で精製して、３２ａ（２３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度６４１［（Ｍ＋Ｎａ）＋，７０］；６１９［（Ｍ＋１）＋，１００］，５１９（５０）。
【０５６５】
（工程Ｂ）
【０５６６】
【化３６５】
2007534627.tif 000291
アセテート３２ａ（２３０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０５６７】
アルコールの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（２３７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そして室温で、１５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）で精製して、無色固形物（２７５ｍｇ）として、３２を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度６２９［（Ｍ＋イソブテン）＋、４０］、５７５（［Ｍ＋１）＋、１００］、４７５（９０）。
【０５６８】
類似の手順を使用して、調製例３２、工程Ａについてのシクロプロピルおよびイソシアン化エチルを使用して、化合物３３および３４を合成した。
【０５６９】
（調製例３５：以下の調製）
【０５７０】
【化３６６】
2007534627.tif 000292
（工程Ａ）
【０５７１】
【化３６７】
2007534627.tif 000293
３２（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ギ酸２０ｍＬに溶解して２時間放置することにより、脱保護した。その反応混合物を真空中で濃縮して、３５ａを得、これを、精製することなく、以後の反応で使用した。
【０５７２】
（工程Ｂ）
【０５７３】
【化３６８】
2007534627.tif 000294
アミン３５ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２５ｃ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０→１００％）で精製して、無色固形物として、３５を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度７９９［（Ｍ＋Ｎａ）＋、６０］；７７７［（Ｍ＋１）＋、１００］。
【０５７４】
（調製例３６：以下の調製）
【０５７５】
【化３６９】
2007534627.tif 000295
（工程Ａ）
【０５７６】
【化３７０】
2007534627.tif 000296
３３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ギ酸２０ｍＬに溶解して２時間放置することにより、脱保護した。その反応混合物を真空中で濃縮して、３６ａを得、これを、精製することなく、以後の反応で使用した。
【０５７７】
（工程Ｂ）
【０５７８】
【化３７１】
2007534627.tif 000297
アミン３６ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２５ｃ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０→１００％）で精製して、無色固形物として、３６を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度７８５［（Ｍ＋Ｎａ）＋、５０］；７６３［（Ｍ＋１）＋、１００］；５９３（６０）。
【０５７９】
（調製例３７：以下の調製）
【０５８０】
【化３７２】
2007534627.tif 000298
（工程Ａ）
【０５８１】
【化３７３】
2007534627.tif 000299
３４（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ギ酸２０ｍＬに溶解して２時間放置することにより、脱保護した。その反応混合物を真空中で濃縮して、３７ａを得、これを、精製することなく、以後の反応で使用した。
【０５８２】
（工程Ｂ）
【０５８３】
【化３７４】
2007534627.tif 000300
脱保護アミン３７ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２５ｃ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０→１００％）で精製して、３７を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度７７３［（Ｍ＋Ｎａ）＋、１００］；７５１［（Ｍ＋１）＋、７０］。
【０５８４】
（調製例３８：以下の調製）
【０５８５】
【化３７５】
2007534627.tif 000301
（工程Ａ）
【０５８６】
【化３７６】
2007534627.tif 000302
脱保護アミン３７ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２７ｂ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０→１００％）で精製して、無色固形物として、３８を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度７３０［（Ｍ＋Ｎａ）＋、３０］；７０８［（Ｍ＋１）＋、１００］；４０９（３０）。
【０５８７】
（調製例３９：以下の調製）
【０５８８】
【化３７７】
2007534627.tif 000303
（工程Ａ）
【０５８９】
【化３７８−１】
2007534627.tif 000304
アミン３６ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２７ｂ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０→１００％）で精製して、３９を得た。
【０５９０】
【化３７８−２】
2007534627.tif 000305
（調製例４０：以下の調製）
【０５９１】
【化３７９】
2007534627.tif 000306
（工程Ａ）
【０５９２】
【化３８０】
2007534627.tif 000307
アミン３２ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２７ｂ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０→１００％）で精製して、４０を得た。
【０５９３】
【化３８１】
2007534627.tif 000308
（調製例４１：以下の調製）
【０５９４】
【化３８２】
2007534627.tif 000309
（工程Ａ）
【０５９５】
【化３８３】
2007534627.tif 000310
中間体２２ｂの溶液（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に吸収させ、１０％Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒で処理し、そして５０ｐｓｉで、４時間水素化した。その反応混合物をセライト（登録商標）のプラグで濾過し、そして真空中で濃縮して、還元生成物を得、これを、精製することなく、以後の反応で使用した。
【０５９６】
還元アルコールの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をデス−マーチン試薬（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そして室温で、１５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）で精製して、無色固形物として、４１（２７０ｍｇ）を得た。
【０５９７】
（調製例４２：以下の調製）
【０５９８】
【化３８４】
2007534627.tif 000311
（工程Ａ）
【０５９９】
【化３８５】
2007534627.tif 000312
４１を、ギ酸２０ｍＬに溶解して２時間放置することにより、脱保護した。その反応混合物を真空中で濃縮して、４２ａを得、これを、精製することなく、以後の反応で使用した。
【０６００】
（工程Ｂ）
【０６０１】
【化３８６】
2007534627.tif 000313
アミン４２ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２５ｃ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０）で精製して、無色固形物として、４２（６５ｍｇ）を得た。
【０６０２】
【化３８７】
2007534627.tif 000314
（調製例４３：以下の調製）
【０６０３】
【化３８８】
2007534627.tif 000315
（工程Ａ）
【０６０４】
【化３８９】
2007534627.tif 000316
アミン４２ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート２７ｂ（３ｍＬ、０．１Ｍ溶液、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０）で精製して、無色固形物として、４３（４２ｍｇ）を得た。
【０６０５】
【化３９０】
2007534627.tif 000317
（調製例４４：以下の調製）
【０６０６】
【化３９１】
2007534627.tif 000318
（工程Ａ）
【０６０７】
【化３９２】
2007534627.tif 000319
脱保護アミン４４ａ（Ｂｕｓａｃｃａ，Ｃ．Ａ．；Ｇｒｏｓｓｂａｃｈ，Ｄ．；Ｓｐｉｎｅｌｌ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０００，９，１９０７）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の溶液を、０℃で、ホスゲン（５ｍＬ、１５％トルエン溶液）で処理し、そして０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、トルエン１０ｍＬでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、溶液として使用した。
【０６０８】
（工程Ｂ）
【０６０９】
【化３９３】
2007534627.tif 000320
アミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート４４ｂ（２．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０）で精製して、無色固形物として、４４（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度７５５［（Ｍ＋Ｎａ）＋、４０］；７３３［（Ｍ＋１）＋、１００］。
【０６１０】
（調製例４５：以下の調製）
【０６１１】
【化３９４】
2007534627.tif 000321
（工程Ａ）
【０６１２】
【化３９５】
2007534627.tif 000322
アミン４５ａ＊（２．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃で、（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ（３．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）および塩化２−ピリジンスルホニル（２．４ｇ、１１．２）で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、そして過剰のＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）で精製して、スルホンアミド（２．３ｇ）を得た。Ｂｏｃ保護アミンの溶液をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶解する（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）ことにより脱保護し、そして室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０６１３】
＊第三級ロイシン−Ｎ−メチルアミド（ＴＣＩ−Ｊｐｎ）を二炭酸ジ第三級ブチルで保護することに続いてＴＨＦ中のＢＨ３・ＤＭＳ（還流、２時間）で還元することにより、得た。
【０６１４】
（工程Ｂ）
【０６１５】
【化３９６】
2007534627.tif 000323
アミン４５ｂ（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）の溶液を、０℃で、ホスゲン（２．５ｍＬ、１５％トルエン溶液）で処理し、そして０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、トルエン３ｍＬでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、溶液として使用した。
【０６１６】
（工程Ｃ）
【０６１７】
【化３９７】
2007534627.tif 000324
アミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート４５ｃ（２．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０）で精製して、無色固形物として、生成物４５を得た。その粗混合物を、ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、純粋な生成物４５（２７ｍｇ）を得た。
【０６１８】
【化３９８】
2007534627.tif 000325
（調製例４６：以下の調製）
【０６１９】
【化３９９】
2007534627.tif 000326
（工程Ａ）
【０６２０】
【化４００】
2007534627.tif 000327
（Ｓ）−第三級ロイシノール（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）４６ａの溶液を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中にて、クロロギ酸ベンジル（６．７ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヒューニッヒ塩基（９．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、保護ロイシノール（１０．７ｇ、１００％）を得、これを、何ら精製することなく、以後の反応で使用した。
【０６２１】
保護ロイシノール（粗製物）（１０．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（２０．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（３．６３ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用する）で精製して、４６ｂ（１４．０ｇ、１００％）を得た。
【０６２２】
（工程Ｂ）
【０６２３】
【化４０１】
2007534627.tif 000328
４６ｂ（３．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（７２ｍＬ）（これは、水（４００μＬ）を含有する）溶液を、（Ｃ４Ｈ９）４ＮＢｒ（５８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン（９３７ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、撹拌しつつ、一晩還流し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９〜１：１）を使用する）で精製して、無色油状物として、４６ｃ（１．１５ｇ、３５％）を得た。
【０６２４】
（工程Ｃ）
【０６２５】
【化４０２】
2007534627.tif 000329
ピリドン４６ｃ（１．１５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、４５０ｍｇ）で処理し、そしてＰａｒｒ（登録商標）振盪機に入れ、そして４０ｐｓｉで、４時間水素化した。その反応混合物をセライト（登録商標）のプラグで濾過し、そして真空中で濃縮して、４６ｄを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６２６】
（工程Ｄ）
【０６２７】
【化４０３】
2007534627.tif 000330
アミン４６ｄ（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の溶液を、０℃で、ホスゲン（５ｍＬ、１５％トルエン溶液）で処理し、そして０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、トルエン３ｍＬでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、トルエン溶液として使用した。
【０６２８】
（工程Ｅ）
【０６２９】
【化４０４】
2007534627.tif 000331
アミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート４６ｅ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０および１００％酢酸エチル）で精製して、無色固形物として、４６（３０ｍｇ）を得た。
【０６３０】
【化４０５】
2007534627.tif 000332
（調製例４７：以下の調製）
【０６３１】
【化４０６】
2007534627.tif 000333
（工程Ａ）
【０６３２】
【化４０７−１】
2007534627.tif 000334
アミン４７ａ（Ｃ．Ａ．Ｂｕｓａｃｃａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、（２０００）９  １９０７）（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、３当量）を加え、続いて、塩化ジメチルスルファミル（１．５当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（これは、ＤＣＭに溶解した）をゆっくりと加えた。この添加が完了するまで、温度を−７８℃で保持し、次いで、一晩撹拌して、室温まで上げた。塩化メチレンで希釈し、そして水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、最後に、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した粗生成物をフラッシュカラム（１０→３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、１．２７ｇ（５８％）の４７ｂを得た。
【０６３３】
【化４０７−２】
2007534627.tif 000335
（工程Ｂ）
【０６３４】
【化４０８−１】
2007534627.tif 000336
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ保護スルホニル尿素４７ｂ（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃で、不活性雰囲気下にて、Ｃｓ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、１．５当量、１．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６．３６ｍｍｏｌ、５当量、０．６０１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、９０分間撹拌し、そして水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、４２０ｍｇ（９１％）の４７ｃを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０６３５】
【化４０８−２】
2007534627.tif 000337
。
【０６３６】
（工程Ｃ）
【０６３７】
【化４０９】
2007534627.tif 000338
Ｂｏｃ保護スルホニル尿素４７ｃ（８９０ｍｇ、１当量）に、室温で、ＨＣｌの４Ｍジオキサン（２５ｍＬ）溶液を加え、そして１時間撹拌した。出発物質が消失した後（ＴＬＣ）、その反応混合物を濃縮し、そしてヘキサンおよびエーテルと共沸した。その残渣をエーテルで粉砕し、分離した固形物を濾過し、そして真空乾燥して、淡黄色固形物（７２０ｍｇ、約１００％）を得た。それを、精製することなく、以後の反応で使用した。
【０６３８】
（工程Ｄ）
【０６３９】
【化４１０】
2007534627.tif 000339
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアミン塩酸塩４７ｄ（７２０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３飽和水溶液１５ｍＬを加え、そして０℃で、５分間激しく攪拌した。下層にホスゲンの溶液（２当量、トルエン中で２０％）を注入し、そして激しい撹拌を直ちに再開した。時々、また、２時間後、ＴＬＣで調べると、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。塩化メチレン層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、室温で、ロータリーエバポレーターを使用して、半分の容量まで濃縮し、次いで、１５分間にわたって、Ｎ２でフラッシュした。その溶液をジクロロメタンで１３０ｍＬまで希釈し、そして以後の反応で、０．０２Ｍ溶液として使用した。
【０６４０】
（工程Ｅ）
【０６４１】
【化４１１】
2007534627.tif 000340
アミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート４７ｅ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０および１００％酢酸エチル）で精製して、無色固形物として、４７（４９ｍｇ）を得た。
【０６４２】
【化４１２】
2007534627.tif 000341
（調製例４８：以下の調製）
【０６４３】
【化４１３】
2007534627.tif 000342
（工程Ａ）
【０６４４】
【化４１４】
2007534627.tif 000343
化合物４５ｂの調製について記述した手順に従って、４８ａおよび塩化２−カルボメトキシ−３−チオフェンスルホニルから、化合物４８ｂを調製した。
【０６４５】
（工程Ｂ）
【０６４６】
【化４１５】
2007534627.tif 000344
エステル４８ｂ（４．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン（２３．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、−７８℃で、２０分間、そして室温で、２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、続いて、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた。５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機溶液を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１０〜５０％アセトン／ヘキサンを使用する）で精製して、４．６ｇ（定量）の４８ｃを得た。
【０６４７】
（工程Ｃ）
【０６４８】
【化４１６】
2007534627.tif 000345
４８ｃ（１．０４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２Ｉ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．２３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を氷浴と共に室温まで温め、そして１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４溶液（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。それらの有機溶液を１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１０〜５０％アセトン／ヘキサンを使用する）で精製して、０．８０ｇ（７３％）の４８ｄを得た。
【０６４９】
（工程Ｄ）
【０６５０】
【化４１７】
2007534627.tif 000346
４８ｄ（１．１７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を、室温で、１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機溶液を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．９９ｇの所望生成物４８ｅ（９３％）を得た。
【０６５１】
（工程Ｅ）
【０６５２】
【化４１８】
2007534627.tif 000347
化合物４５ｂおよび４５ｃの調製について記述した手順に従って、４８ｅから、化合物４８ｆを調製した。
【０６５３】
（工程Ｆ）
【０６５４】
【化４１９】
2007534627.tif 000348
アミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート４８ｆ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０および１００％酢酸エチル）で精製して、無色固形物として、４８を得た。
【０６５５】
（調製例４９：以下の調製）
【０６５６】
【化４２０】
2007534627.tif 000349
（工程Ａ）
【０６５７】
【化４２１】
2007534627.tif 000350
２Ｍ  ＬＤＡ／ＴＨＦ−ヘプタン（Ａｃｒｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、＜−６０℃で、シクロヘキサンカルボン酸メチル４９ａを滴下した。−７０℃でさらに０．５時間攪拌後、＜−６０℃で、エーテル４０ｍＬ中の塩化２−ピコリルを滴下した。次いで、２時間にわたって、温度を室温まで上げ、さらに２時間撹拌した。その反応を２０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液２００ｍＬおよび１２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の冷混合物でクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させ、その残渣をキシレンから２回蒸発させ、そして最終残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１：１のアセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、４９ｂを得た。
【０６５８】
（工程Ｂ）
【０６５９】
【化４２２】
2007534627.tif 000351
エステル４９ｂのジオキサン２０ｍＬ溶液を１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液３０ｍＬで処理し、その混合物を、１００℃で、６時間撹拌した。この混合物を氷水でクエンチし、エーテルで抽出し、その冷水溶液を、３Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約４までゆっくりと酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥すると、生成物である酸が残り、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した、この酸のイソシアネート４９ｃへの変換は、調製例２７における２７ｂの合成と同じであった。
【０６６０】
（工程Ｃ）
【０６６１】
【化４２３】
2007534627.tif 000352
アミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート４９ｃ（２．９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０および１００％酢酸エチル）で精製して、無色固形物として、４９を得た。
【０６６２】
（調製例５０：以下の調製）
【０６６３】
【化４２４】
2007534627.tif 000353
（工程Ａ）
【０６６４】
【化４２５】
2007534627.tif 000354
ピラジンカルボン酸５０ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｇ）の乾燥ジクロロメタン１５０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６．０３ｇ）で処理した。Ｌ−シクロヘキシルグリシン−メチルエステル塩酸塩（１．２当量、６．０３ｇ）を少しずつ加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、１０ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を滴下した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、そして２０時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５００ｍＬに溶解した。有機層を、水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３：７）にかけて、白色固形物として、生成物５０ｂ（６．５ｇ、９５％）を得た。
【０６６５】
（工程Ｂ）
【０６６６】
【化４２６】
2007534627.tif 000355
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１：１混合物２７０ｍＬ中のメチルエステル５０ｂ（６．５ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、そして水酸化リチウム一水和物（２．５当量、２．４５ｇ）で処理した。その混合物を撹拌し、そしてＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；２：８）でモニターした。全ての出発物質が消費されたとき、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍＬで処理し、この混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、酸５０ｃを得た。
【０６６７】
（工程Ｃ）
【０６６８】
【化４２７−１】
2007534627.tif 000356
酸２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして酸５０ｃ（５１．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、０℃で、１２時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製物であるジペプチドをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）で精製して、５０を得た。
【０６６９】
【化４２７−２】
2007534627.tif 000357
。
【０６７０】
（調製例５１：以下の調製）
【０６７１】
【化４２８】
2007534627.tif 000358
（工程Ａ）
【０６７２】
【化４２９】
2007534627.tif 000359
アルコール５１ａ（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気で、トリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびジメチルグルタルイミド（７８０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（９３０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中）で滴下処理し、そして室温まで温めた。それを、室温で、５時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン  １：０→１：１）で精製して、無色固形物として、５１ｂ（６００ｍｇ）を得た。
【０６７３】
（工程Ｂ）
【０６７４】
【化４３０】
2007534627.tif 000360
５１ｂ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ  ジオキサン溶液）溶液を、室温で、１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、精製することなく、以後の反応で使用した。この脱保護アミンのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の溶液を、０℃で、ホスゲン（５ｍＬ、１５％トルエン溶液）で処理し、そして０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、トルエン３ｍＬでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、溶液として使用した。
【０６７５】
（工程Ｃ）
【０６７６】
【化４３１】
2007534627.tif 000361
アミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート５１ｃ（２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィークロマトグラフィー（ＳｉＯ２  アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）で精製して、無色固形物として、５１を得た。
【０６７７】
【化４３２】
2007534627.tif 000362
（調製例５２：以下の調製）
【０６７８】
【化４３３】
2007534627.tif 000363
（工程Ａ）
【０６７９】
【化４３４】
2007534627.tif 000364
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ（３．６ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を脱気し（真空／Ｎ２−フラッシュ）、そして炭酸アリルメチル（１．４当量、２．６ｍＬ、ｄ  １．０２２）で処理した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｍｏｌ％、３７９ｍｇ）を加えた。この僅かに黄色の混合物を再度脱気し、そしてＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；２：８）により出発物質が残留していないことが明らかとなるまで、６０℃で、約３時間加熱した（反応混合物が褐色になった）。このＴＨＦを減圧下にて除去し、その残渣を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍＬおよびブライン８０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜２：８）にかけて、透明油状物（２．７ｇ、６４％）として、生成物５２ｂを得た。
【０６８０】
（工程Ｂ）
【０６８１】
【化４３５】
2007534627.tif 000365
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の混合物９０ｍＬ中のメチルエステル５２ｂ（１．５ｇ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（２．５当量、６３０ｍｇ）で処理した。反応物を室温で撹拌し、そしてＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；１：９）でモニターした。４５分後、減圧下にて、全ての揮発性物質を除去した。その残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液８０ｍＬとジクロロメタン２００ｍＬとの間で分配した。水層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、透明油状物（１．４ｇ、９５％）として、生成物５２ｃを得た。
【０６８２】
（工程Ｃ）
【０６８３】
【化４３６】
2007534627.tif 000366
酸５２ｃ（６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン４０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、３．２ｇ）で処理した。アミン塩酸塩１ｄ（１．３当量、１．６ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（４当量、２．６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を連続的に加えた。その反応混合物を室温まで徐々に温め、そして一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル３００ｍＬに吸収させた。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜２：８）にかけて、透明油状物として、所望生成物５２ｄ（２．２３ｇ、９３％）を得た。
【０６８４】
（工程Ｄ）
【０６８５】
【化４３７】
2007534627.tif 000367
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の混合物４５ｍＬ中のメチルエステル５２ｄ（２．２３ｇ）の溶液を、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、３００ｍｇ）で処理した。冷却浴を取り除き、その反応混合物を室温で撹拌し、そしてＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；２：８）でモニターした。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、減圧下にて、全ての揮発性物質を除去した。その残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液３０ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬとの間で分配した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、透明油状物として、生成物５２ｅ（１．８８ｇ、８８％）を得た。
【０６８６】
（工程Ｅ）
【０６８７】
【化４３８】
2007534627.tif 000368
酸５２ｅ（８３０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１．１５ｇ）で処理した。ジクロロメタン１０ｍＬにアミン塩酸塩１ｆ（１．１当量、２２７ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．９５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を冷蔵庫（−２０℃）で４８時間保持した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶解した。有機層を、水（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３：７）にかけて、少量のジアステレオマー生成物（１３０ｍｇ）と共に、合計収率７０％で、白色固形物として、生成物５２ｆ（６８０ｍｇ）を得た。
【０６８８】
（工程Ｆ）
【０６８９】
【化４３９】
2007534627.tif 000369
ジエン５２ｆ（６７０ｍｇ）の０．０１Ｍトルエン溶液を（アルゴン泡立たせて）３０分間脱気し、そしてＧｒｕｂｂ触媒（０．２当量、２０５ｍｇ）で処理した。その桃色溶液を、１６時間にわたって、６０℃まで加熱した（この溶液は、１０分間加熱した後、黒色になった）。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；２：８〜１：１）にかけて、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物（およそ４：１）として、アルケン生成物５２ｇ（５７０ｍｇ、９０％）を得た。
【０６９０】
（工程Ｇ）
【０６９１】
【化４４０】
2007534627.tif 000370
アルケン５２ｇ（５７０ｍｇ）のメタノール２０ｍＬ溶液を炭素担持二水酸化パラジウム（０．１ｍｏｌ％、７８ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）で処理した。その混合物を、全ての出発物質が消費されるまで、５０ｐｓｉで水素化した。この反応混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、そしてセライトのショートパスで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、透明油状物として、生成物５２ｈ（５９０ｍｇ、７０％）を得た。
【０６９２】
（工程Ｈ）
【０６９３】
【化４４１】
2007534627.tif 000371
メチルエステル５２ｈ（５８０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素リチウム（２．１当量、２Ｍ  ＴＨＦ溶液１．２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を室温で撹拌し、そして出発物質の消失について、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）でモニターした。５時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（３ｍＬ）を加えることにより、過剰の水素化ホウ素リチウムをクエンチした。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜５：５）にかけて、白色固形物として、生成物５２ｉ（３６０ｍｇ、６８％）を得た。
【０６９４】
（工程Ｉ）
【０６９５】
【化４４２】
2007534627.tif 000372
アルコール５２ｉ（３５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、９２５ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４５分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、無色固形物として、生成物５２ｊ（２８５ｍｇ、８３％）を得た。
【０６９６】
（工程Ｊ）
【０６９７】
【化４４３】
2007534627.tif 000373
アルデヒド５２ｊ（２７０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、シアン化アリル（２当量、７７ｍｇ）および酢酸（２当量、０．０６４ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を約５時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物５２ｋ（３０３ｍｇ、９０％）を得た。
【０６９８】
（工程Ｋ）
【０６９９】
【化４４４】
2007534627.tif 000374
アセテート５２ｋ（３００ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１：１混合物１５ｍＬに溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（２．５当量、５１ｍｇ）で処理した。その反応の流れをＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；４：６）で追跡した。１５分後、その反応混合物をロータバプ（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮し、その残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物５２１（２７６ｍｇ、９８％）を、さらに精製することなく、使用した。
【０７００】
（工程Ｌ）
【０７０１】
【化４４５】
2007534627.tif 000375
ヒドロキシアミド５２ｌ（２７６ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、４２４ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして１０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物５２（２３６ｍｇ、８６％）を得た。
【０７０２】
【化４４６】
2007534627.tif 000376
（調製例５３：以下の調製）
【０７０３】
【化４４７】
2007534627.tif 000377
（工程Ａ）
【０７０４】
【化４４８】
2007534627.tif 000378
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５２（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解し、そして室温で、１時間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その生成物を、高真空下にて、３時間置いた。生成物５３ａ（９９％）について、さらに精製しなかった。
【０７０５】
（工程Ｂ）
【０７０６】
【化４４９】
2007534627.tif 000379
アミン塩５３ａ（３１ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート２７ｂ（２．５当量、０．２Ｍトルエン溶液０．８ｍＬ）を加え、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物５３（２５ｍｇ、５８％）を得た。
【０７０７】
【化４５０】
2007534627.tif 000380
（調製例５４：以下の調製）
【０７０８】
【化４５１】
2007534627.tif 000381
（工程Ａ）
【０７０９】
【化４５２】
2007534627.tif 000382
アミン塩５３ａ（１７ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬ溶液を固形炭酸水素ナトリウム（３当量、８ｍｇ）で処理し、続いて、イソシアネート５４ａ（２．５当量、０．３０７Ｍトルエン溶液０．２６ｍＬ）を加えた。得られた不均質混合物を、室温で、約３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物５４（８ｍｇ、３４％）を得た。
【０７１０】
【化４５３】
2007534627.tif 000383
（調製例５５：以下の調製）
【０７１１】
【化４５４】
2007534627.tif 000384
（工程Ａ）
【０７１２】
【化４５５】
2007534627.tif 000385
アミン塩５３ａ（１７ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬ溶液を固形炭酸水素ナトリウム（３当量、８ｍｇ）で処理し、続いて、イソシアネート２５ｃ（２．５当量、０．１８Ｍトルエン溶液０．４５ｍＬ）を加えた。得られた不均質混合物を、室温で、約３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物５５（８ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ３６Ｈ５７Ｎ６Ｏ８Ｓ２のＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：７６５．３６７９、実測値７６５．３６８７。
【０７１３】
（調製例５６：以下の調製）
【０７１４】
【化４５６】
2007534627.tif 000386
（工程Ａ）
【０７１５】
【化４５７】
2007534627.tif 000387
４，４−ジメチルグルタルイミド５６ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５当量、４．８６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（３当量、１８．０７ｇ）およびＳ−Ｂｏｃ−第三級ブチルグリシノール５６ｂ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ）で処理した。
【０７１６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５当量、１１．３ｍＬ、ｄ  １．０２７）を滴下し、得られた溶液を０℃で撹拌した。１０分後、その混合物は、スラリーとなり、そして撹拌を一晩継続した（０〜２５℃）。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣をエーテル８０ｍＬに溶解した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、その沈殿物である固形物を濾過により除いた。その濾液を半分の容量まで濃縮し、そしてヘキサン（１００ｍＬ）を再度加えた。固形物を濾過により除いた。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）にかけて、白色固形物として、生成物５６ｃ（４．０ｇ、５１％）を得た。
【０７１７】
（工程Ｂ）
【０７１８】
【化４５８】
2007534627.tif 000388
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５６ｃ（４．０ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）２００ｍＬに溶解した。その混合物を室温で撹拌し、そして１０分後、白色固形物が沈殿した。この混合物をさらに２時間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物５６ｄ（３．２４ｇ、９８％）を得た。
【０７１９】
（工程Ｃ）
【０７２０】
【化４５９】
2007534627.tif 000389
アミン塩酸塩５６ｄ（１．５ｇ）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０ｍＬで処理し、そして０℃で、１０分間激しく攪拌した。撹拌を停止し、そして層分離した。注射針を通して、有機層（下層）に、一度に、ホスゲン（２０％トルエン溶液１５ｍＬ）を加えた。添加した直後、その混合物を０℃で１０分間激しく撹拌し、そして室温で２．５時間さらに撹拌した。この混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、そして層分離した。有機層を冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液４０ｍＬで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を濾過し、そしてトルエン５０ｍＬで希釈した。生成物５６ｅ（１．４４ｇ、９８％）を、トルエン中にて、０．２１６Ｍ溶液として保持した。
【０７２１】
（工程Ｃ）
【０７２２】
【化４６０】
2007534627.tif 000390
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（２００ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）２０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．２当量、０．２１６Ｍトルエン溶液１．９７ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１５：８５〜５５：４５）にかけて、白色固形物として、生成物５６（１７２ｍｇ、６６％）を得た。
【０７２３】
【化４６１】
2007534627.tif 000391
（調製例５７：以下の調製）
【０７２４】
【化４６２】
2007534627.tif 000392
（工程Ａ）
【０７２５】
【化４６３】
2007534627.tif 000393
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５２（１０１ｍｇ）をギ酸１０ｍＬに溶解し、そして室温で、１時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータバプで除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、ホルミル化生成物５７（３５ｍｇ、４０％）を得た。
【０７２６】
【化４６４】
2007534627.tif 000394
（調製例５８：以下の調製）
【０７２７】
【化４６５】
2007534627.tif 000395
（工程Ａ）
【０７２８】
【化４６６】
2007534627.tif 000396
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５２（８０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）５ｍＬに溶解し、そして室温で、４５分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン３ｍＬに溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（３当量、０．０５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）で処理した。イソシアネート５８ａを溶液（２当量、０．０７５Ｍトルエン溶液３．８ｍＬ）で加えた。その反応混合物を、室温で、約３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；３：７〜７：３）にかけて、白色固形物として、生成物５８（１６ｍｇ、１６％）を得た。
【０７２９】
【化４６７】
2007534627.tif 000397
（調製例５９：以下の調製）
【０７３０】
【化４６８】
2007534627.tif 000398
（工程Ａ）
【０７３１】
【化４６９】
2007534627.tif 000399
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（５６ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１５滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート５９ａの溶液を滴下し（１．０当量）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物５９（３５ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ３８Ｈ６３Ｎ６Ｏ７についてのＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：７１５．４７５８、実測値７１５．４７３９。
【０７３２】
（調製例６０：以下の調製）
【０７３３】
【化４７０】
2007534627.tif 000400
（工程Ａ）
【０７３４】
【化４７１】
2007534627.tif 000401
アルデヒド５２ｊ（４０５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１５ｍＬ溶液を、イソシアン化シクロプロピル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄ．、２当量、１１７ｍｇ）および酢酸（２当量、０．１ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物６０ａ（５００ｍｇ、９８％）を得た。
【０７３５】
（工程Ｂ）
【０７３６】
【化４７２】
2007534627.tif 000402
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物１５ｍＬ中のアセテート６０ａ（５００ｍｇ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、８６ｍｇ）で処理し、そしてＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；６：４）により決定されるように全ての出発物質が消費されるまで、およそ３０分間撹拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬで希釈し、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色半固形物として、粗生成物６０ｂ（４６４ｍｇ、９８％）を得、これをさらに精製することなく、使用した。
【０７３７】
（工程Ｃ）
【０７３８】
【化４７３】
2007534627.tif 000403
ヒドロキシアミド６０ｂ（０．８２４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、６９８ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍ  チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）もまた加え、撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３５：６５）にかけて、白色固形物として、生成物６０ｃ（３３３ｍｇ、７２％）を得た。
【０７３９】
（工程Ｄ）
【０７４０】
【化４７４】
2007534627.tif 000404
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（７０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、一晩置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えたのに続いて、イソシアネート５６ｅ（１．３当量、０．２４１Ｍトルエン溶液０．７ｍＬ）を加え、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５５：４５）にかけて、白色固形物として、生成物６０（７０ｍｇ、７７％）を得た。
【０７４１】
【化４７５】
2007534627.tif 000405
（調製例６１：以下の調製）
【０７４２】
【化４７６】
2007534627.tif 000406
（工程Ａ）
【０７４３】
【化４７７】
2007534627.tif 000407
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（５６ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えたのに続いて、トルエン中のイソシアネート５９ａ（１．３当量）を加え、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物６１（５２ｍｇ、７３％）を得た。
【０７４４】
【化４７８】
2007534627.tif 000408
（調製例６２：以下の調製）
【０７４５】
【化４７９】
2007534627.tif 000409
（工程Ａ）
【０７４６】
【化４８０】
2007534627.tif 000410
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えたのに続いて、トルエン中のイソシアネート２７ｂ（１．２当量）を加え、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物６２（６５ｍｇ、８５％）を得た。
【０７４７】
【化４８１】
2007534627.tif 000411
（調製例６３：以下の調製）
【０７４８】
【化４８２】
2007534627.tif 000412
（工程Ａ）
【０７４９】
【化４８３】
2007534627.tif 000413
アミン６３ａ（２．０ｇ）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、そしてピリジン（３．０当量、２．２４ｍＬ、ｄ  ０．９７８）および塩化エタンスルホニル（１．２当量、１．０５ｍＬ、ｄ  １．３５７）で処理した。得られた黄色均質溶液を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。その混合物をエーテル２００ｍＬで希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン〜酢酸エチル／ジクロロメタン  ３：７）にかけて、白色固形物として、生成物６３ｂ（８５０ｍｇ、３０％）を得た。
【０７５０】
（工程Ｂ）
【０７５１】
【化４８４】
2007534627.tif 000414
エチルスルホンアミド６３ｂ（８５０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（３．０当量、２．７４ｇ）およびヨードメタン（３．０当量、０．５１ｍＬ、ｄ  ２．２８０）で処理した。その反応混合物を、およそ４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；２：８）により、全ての出発物質が消費されたことが明らかとなった。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、生成物６３ｃ（８６０ｍｇ、９７％）を得た。この生成物について、さらに精製を行わなかった。
【０７５２】
（工程Ｃ）
【０７５３】
【化４８５】
2007534627.tif 000415
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン６３ｃ（８５０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１００ｍＬに溶解した。得られた溶液を、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；２：８）により決定されるように全ての出発物質が消費されるまで、室温で撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を高真空下に置いて、生成物６３ｄ（６８０ｍｇ、９８％）を得た。
【０７５４】
（工程Ｄ）
【０７５５】
【化４８６】
2007534627.tif 000416
アミン塩酸塩６３ｄ（２．６３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液４０ｍＬで処理し、そして０℃で、１０分間激しく攪拌した。撹拌を停止し、そして層分離した。注射針を通して、有機層（下層）に、一度に、ホスゲン（２０％トルエン溶液１０ｍＬ）を加えた。添加した直後、その混合物を０℃で１０分間激しく撹拌し、そして室温で２．５時間さらに撹拌した。この混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、そして層分離した。有機層を冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を濾過し、そしてその濾液をトルエン５０ｍＬで希釈した。生成物６３ｅ（６５４ｍｇ、９８％）を濃縮し、そして０．１３１Ｍトルエン溶液（この溶液は、約２ｍＬのジクロロメタンを含有する）として保持した。
【０７５６】
（工程Ｅ）
【０７５７】
【化４８７】
2007534627.tif 000417
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、０．１３１Ｍトルエン溶液０．９７ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物６３（４９ｍｇ、６５％）を得た。
【０７５８】
【化４８８】
2007534627.tif 000418
（調製例６４：以下の調製）
【０７５９】
【化４８９】
2007534627.tif 000419
（工程Ａ）
【０７６０】
【化４９０】
2007534627.tif 000420
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、０．１３１Ｍトルエン溶液０．９７ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物６４（６２ｍｇ、８２％）を得た。
【０７６１】
【化４９１】
2007534627.tif 000421
（調製例６５：以下の調製）
【０７６２】
【化４９２】
2007534627.tif 000422
（工程Ａ）
【０７６３】
【化４９３】
2007534627.tif 000423
（Ｓ）−ａｌｌｏ−スレオニン−ＯＭｅ塩酸塩６５ａ（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ中の二炭酸ジ第三級ブチル（１．１当量、７．０ｇ）で処理した。Ｎ−メチルモルホリン（２．５当量、８．１ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を滴下し、その混合物を３０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、この混合物をさらに３時間撹拌した。この混合物をその容量の３分の１まで濃縮し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色油状物として、生成物６５ｂ（６．７８ｇ、９８％）を得た。
【０７６４】
（工程Ｂ）
【０７６５】
【化４９４】
2007534627.tif 000424
Ｂｏｃ−Ｌ−ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＭｅ６５ｂ（６．８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を脱気し（真空／Ｎ２−フラッシュ）、そして炭酸アリルメチル（１．３当量、４．３ｍＬ、ｄ  １．０２２）で処理した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｍｏｌ％、６７３ｍｇ）を加えた。この僅かに黄色の混合物を再度脱気し、そしてＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；２：８）により出発物質が残留していないことが明らかとなるまで、６０℃で、約３時間加熱した（反応混合物が褐色になった）。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；１：９）にかけて、無色油状物として、生成物６５ｃ（５．７２ｇ、７２％）を得た。
【０７６６】
（工程Ｃ）
【０７６７】
【化４９５】
2007534627.tif 000425
ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨの４：２：１混合物２５０ｍＬ中のメチルエステル６５ｃ（１．４５ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、そして水酸化リチウム一水和物（２．５当量、２．１９ｍｇ）で処理した。３０分後、冷却浴を取り除き、ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；１５：８５）により決定されるように全ての出発物質が消費されるまで、その混合物を、室温で、さらに４時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液２００ｍＬで処理し（混合物のｐＨ＝１）、その生成物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）に吸収させた。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、生成物を得た。生成物６５ｄ（５．４２ｇ、９８％）について、さらに精製を行わなかった。
【０７６８】
（工程Ｄ）
【０７６９】
【化４９６】
2007534627.tif 000426
酸６５ｄ（２０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２００ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１１．１６ｇ）で処理した。アミン塩１ｄ（１．２当量、５．１６ｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、９．１９ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５００ｍＬに溶解した。有機層を、水（２００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）にかけて、少量の対応するジアステレオマー生成物と共に、無色油状物として、生成物６５ｅ（７．６ｇ、８８％）を得た。
【０７７０】
（工程Ｅ）
【０７７１】
【化４９７】
2007534627.tif 000427
ＴＨＦ／水の２：１混合物３００ｍＬ中のメチルエステル６５ｅ（７．６ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、そして水酸化リチウム一水和物（２．５当量、１．９３ｍｇ）で処理した。３０分後、冷却浴を取り除き、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；２５：７５）により決定されるように全ての出発物質が消費されるまで、その混合物を、室温で、さらに４時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液２００ｍＬで処理し（混合物のｐＨ＝１）、その生成物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）に吸収させた。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物として、生成物６５ｆ（６．８６ｇ、９３％）を得た。
【０７７２】
（工程Ｆ）
【０７７３】
【化４９８】
2007534627.tif 000428
酸６５ｆ（６．８６ｇ）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、９．２３ｇ）で処理した。ジクロロメタン１００ｍＬにアミン塩１ｆ（１．１当量、４．２１ｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、７．６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を０℃で一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５００ｍＬに溶解した。有機層を、水（２×１００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）にかけて、無色油状物として、生成物６５ｇ（８．１７ｇ、８４％）を得た。
【０７７４】
（工程Ｇ）
【０７７５】
【化４９９】
2007534627.tif 000429
ジエン６５ｇ（８．１７ｇ）のトルエン１．５Ｌ溶液を（アルゴン泡立たせて）３０分間脱気し、そしてＧｒｕｂｂ触媒（０．２当量、２．３８ｇ）で処理した。その桃色溶液を、１８時間にわたって、６０℃まで加熱した（この溶液は、１０分間加熱した後、黒色になった）。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）にかけて、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物（およそ４：１）として、アルケン生成物６５ｈ（７．０ｇ、９０％）を得た。
【０７７６】
（工程Ｈ）
【０７７７】
【化５００】
2007534627.tif 000430
アルケン６５ｈ（７．０ｇ）のメタノール３００ｍＬ溶液を炭素担持パラジウム（０．１ｍｏｌ％、１．３７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）で処理した。その混合物を、全ての出発物質が消費されるまで（およそ３時間）、３５ｐｓｉで水素化した。この反応混合物をジクロロメタン３００ｍＬで希釈し、そしてセライトのショートパスで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）にかけて、白色固形物として、生成物６５ｉ（５．３３ｇ、７６％）を得た。
【０７７８】
（工程Ｉ）
【０７７９】
【化５０１】
2007534627.tif 000431
エチルエステル６５ｉ（５．３３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を水素化ホウ素リチウム（２．１当量、２Ｍ  ＴＨＦ溶液１０．４ｍＬ）で処理した。その反応混合物を室温で撹拌し、そして出発物質の消失について、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）でモニターした。２時間後、さらに多くの水素化ホウ素リチウム溶液を加え（１当量）、そして撹拌を１時間継続した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えることにより、過剰の水素化ホウ素リチウムをクエンチした。その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン；３：７）にかけて、白色固形物として、生成物６５ｊ（３．９３ｇ、８０％）を得た。
【０７８０】
（工程Ｊ）
【０７８１】
【化５０２】
2007534627.tif 000432
アルコール６５ｊ（１．０ｇ）の乾燥ジクロロメタン４０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（１．５当量、１．２８ｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。この混合物を、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）もまた加え、撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；４：６〜８：２）にかけて、無色固形物として、生成物６５ｋ（７５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０７８２】
（工程Ｋ）
【０７８３】
【化５０３】
2007534627.tif 000433
アルデヒド６５ｋ（７５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、イソシアン化アリル（２当量、０．２６ｍＬ、ｄ  ０．８）および酢酸（２当量、０．１７ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を、室温で、約５時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物６５ｌ（７００ｍｇ、７４％）を得た。
【０７８４】
（工程Ｌ）
【０７８５】
【化５０４】
2007534627.tif 000434
ＴＨＦ／水の２：１混合物２０ｍＬ中のアセテート６５ｌ（７００ｍｇ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（２．５当量、１１８ｍｇ）で処理し、そしてＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；８：２）により決定されるように全ての出発物質が消費されるまで、約３０分間撹拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０ｍＬで希釈し、そしてジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色半固形物として、生成物６５ｍ（６５１ｍｇ、９８％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０７８６】
（工程Ｍ）
【０７８７】
【化５０５】
2007534627.tif 000435
ヒドロキシアミド６５ｍ（１．１２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、９５６ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）もまた加え、撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物６５ｎ（５８５ｍｇ、９０％）を得た。
【０７８８】
（工程Ｎ）
【０７８９】
【化５０６】
2007534627.tif 000436
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．２当量、０．２１６Ｍトルエン溶液０．５７ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１５：８５〜５：５）にかけて、白色固形物として、生成物６５（５０ｍｇ、６５％）を得た。
【０７９０】
【化５０７】
2007534627.tif 000437
（調製例６６：以下の調製）
【０７９１】
【化５０８】
2007534627.tif 000438
（工程Ａ）
【０７９２】
【化５０９】
2007534627.tif 000439
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、一晩置いた。得られたアミン塩をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、０．１３１Ｍトルエン溶液０．９５ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物６６（５５ｍｇ、７３％）を得た。
【０７９３】
【化５１０】
2007534627.tif 000440
（調製例６７：以下の調製）
【０７９４】
【化５１１】
2007534627.tif 000441
（工程Ａ）
【０７９５】
【化５１２】
2007534627.tif 000442
Ｎ−Ｂｏｃアミン３３（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、一晩置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．５当量、０．２Ｍトルエン溶液０．８ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物６７（５０ｍｇ、６４％）を得た。
【０７９６】
【化５１３】
2007534627.tif 000443
（調製例６８：以下の調製）
【０７９７】
【化５１４】
2007534627.tif 000444
（工程Ａ）
【０７９８】
【化５１５】
2007534627.tif 000445
Ｎ−Ｂｏｃアミン３４（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０２ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．４当量、０．２４１Ｍトルエン溶液０．６ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物６８（４４ｍｇ、５６％）を得た。
【０７９９】
【化５１６】
2007534627.tif 000446
（調製例６９：以下の調製）
【０８００】
【化５１７】
2007534627.tif 000447
（工程Ａ）
【０８０１】
【化５１８】
2007534627.tif 000448
Ｎ−ＢｏｃアミンＸＸ（９３ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０４ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。１０分後、イソシアネート５９ａのトルエン溶液を滴下し（１．２当量）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物６９（４５ｍｇ、３８％）を得た。
【０８０２】
【化５１９】
2007534627.tif 000449
（調製例７０：以下の調製）
【０８０３】
【化５２０】
2007534627.tif 000450
（工程Ａ）
【０８０４】
【化５２１】
2007534627.tif 000451
Ｎ−Ｂｏｃアミン３４（７３ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。１０分後、イソシアネート５９ａのトルエン溶液を滴下し（１．２当量）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物７０（６３ｍｇ、６９％）を得た。
【０８０５】
【化５２２】
2007534627.tif 000452
（調製例７１：以下の調製）
【０８０６】
【化５２３】
2007534627.tif 000453
（工程Ａ）
【０８０７】
【化５２４】
2007534627.tif 000454
３１（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン（５ｍＬ）中）溶液を、室温で、１時間撹拌した。乾燥状態まで溶媒を除去して、７１ａ（１２０ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８０８】
（工程Ｂ）
【０８０９】
【化５２５】
2007534627.tif 000455
７１ａ（８９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、イソシアネート２７ｂ（３当量）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で処理し、そして２時間激しく攪拌した。この溶液を、５℃で、１２時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で濾過した。乾燥状態まで溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラム（４０％〜６０％アセトン／ヘキサン）で精製して、７１（７３ｍｇ）を得た。
【０８１０】
【化５２６】
2007534627.tif 000456
（調製例７２：以下の調製）
【０８１１】
【化５２７】
2007534627.tif 000457
（工程Ａ）
【０８１２】
【化５２８】
2007534627.tif 000458
７１ａ（８９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、イソシアネート５１ｃ（１．５当量）、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）で処理し、そして３０分間激しく攪拌した。この溶液を、５℃で、１２時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で濾過した。乾燥状態まで溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラム（４０％〜５０％アセトン／ヘキサン）で精製して、７２（９５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度７９０［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋１）＋、４０］；７５８［（Ｍ＋１）＋、１００］。Ｃ３８Ｈ５９Ｎ７Ｏ９についての計算値［Ｍ＋１］＋：７５８．４４５３；実測値７５８．４４４９。
【０８１３】
（調製例７３：以下の調製）
【０８１４】
【化５２９】
2007534627.tif 000459
（工程Ａ）
【０８１５】
【化５３０】
2007534627.tif 000460
Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン−β−ラクトン７３ａは、市販のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＨから出発して、Ｖｅｄｅｒａｓおよび共同研究者により記述された手順に従って、調製される（Ａｒｎｏｌｄ，Ｌ．Ｄ．；Ｋａｌａｎｔａｒ，Ｔ．Ｈ．；Ｖｅｄｅｒａｓ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，７１０５−７１０９）。
【０８１６】
（工程Ｂ）
【０８１７】
【化５３１】
2007534627.tif 000461
アリルアミン（２５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル３０ｍＬ撹拌溶液に、周囲温度で、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン−β−ラクトン７３ａ（１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル２０ｍＬ溶液を滴下する。２時間後、この溶液を減圧下にて濃縮する。その残渣をアセトニトリルでスラリー化し、そして濾過により、酸生成物７３ｂを回収する。
【０８１８】
（工程Ｃ）
【０８１９】
【化５３２】
2007534627.tif 000462
酸２（１ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を、室温で、アセトン（１ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１．１２ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を２時間撹拌する。この混合物をエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配する。水層を氷浴で冷却し、５％ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２にし、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、酸生成物７３ｃを得る。
【０８２０】
（工程Ｄ）
【０８２１】
【化５３３】
2007534627.tif 000463
酸７３ｃ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４ｍｍｏｌ）で処理する。アミン塩酸塩（１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４ｍｏｌ）を連続的に加える。その反応混合物を室温まで徐々に温め、そして一晩撹拌する。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル１００ｍＬに吸収させる。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮する。生成物７３ｄをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０８２２】
（工程Ｅ）
【０８２３】
【化５３４】
2007534627.tif 000464
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の混合物１５ｍＬ中のメチルエステル７３ｄ（１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２．５ｍｍｏｌ）で処理する。冷却浴を取り除き、その反応混合物を室温で撹拌し、そしてＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；２：８）でモニターする。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、減圧下にて、全ての揮発性物質を除去する。その残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液３０ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬとの間で分配する。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、酸生成物７３ｅを得る。
【０８２４】
（工程Ｆ）
【０８２５】
【化５３５】
2007534627.tif 000465
酸７３ｅ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１．１５ｇ）で処理する。ジクロロメタン１０ｍＬにアミン塩酸塩７（１．２ｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を一晩撹拌する（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解する。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮する。生成物７３ｆをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０８２６】
（工程Ｇ）
【０８２７】
【化５３６】
2007534627.tif 000466
ジエン７３ｆ（１ｍｍｏｌ）の０．０１Ｍトルエン溶液を（アルゴン泡立たせて）３０分間脱気し、そしてＧｒｕｂｂ触媒（０．２ｍｍｏｌ）で処理する。その桃色溶液を、１６時間にわたって、６０℃まで加熱する。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物（およそ４：１）として、アルケン生成物７３ｇを得る。
【０８２８】
（工程Ｈ）
【０８２９】
【化５３７】
2007534627.tif 000467
アルケン７３ｇ（１ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液を炭素担持５％パラジウム（０．１ｍｏｌ％）で処理する。その混合物を、全ての出発物質が消費されるまで、５０ｐｓｉで水素化する。この反応混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、そしてセライトのショートパスで濾過する。その濾液を濃縮し、そして生成物７３ｈをシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０８３０】
（工程Ｉ）
【０８３１】
【化５３８】
2007534627.tif 000468
大環状アミン７３ｈ（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）塩化エタンスルホニル（１ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を１日間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。生成物７３ｉをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０８３２】
（工程Ｊ）
【０８３３】
【化５３９】
2007534627.tif 000469
メチルエステル７３ｉ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素リチウム（２．１ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を室温で撹拌する。５時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（３ｍＬ）を加えることにより、過剰の水素化ホウ素リチウムをクエンチする。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配する。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物７３ｊを得る。
【０８３４】
（工程Ｋ）
【０８３５】
【化５４０】
2007534627.tif 000470
アルコール７３ｊ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（１．５ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を、室温で、４５分間撹拌する。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌する。この混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、アルデヒド生成物７３ｋを得る。
【０８３６】
（工程Ｌ）
【０８３７】
【化５４１】
2007534627.tif 000471
アルデヒド７３ｋ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、イソシアン化アリル（２ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を約５時間撹拌する。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、アセテート生成物７３ｌを得る。
【０８３８】
（工程Ｍ）
【０８３９】
【化５４２】
2007534627.tif 000472
アセテート７３ｌ（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水の１：１混合物１６ｍＬに溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（２．５ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配する。水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ヒドロキシアミド生成物７３ｍを、さらに精製することなく、使用する。
【０８４０】
（工程Ｎ）
【０８４１】
【化５４３】
2007534627.tif 000473
ヒドロキシアミド７３ｍ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．５ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌する。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌する。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ケトアミド生成物７３ｎをカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０８４２】
（工程Ｏ）
【０８４３】
【化５４４】
2007534627.tif 000474
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン７３ｎ（０．１ｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）５ｍＬに溶解する。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、減圧下にて蒸発させて、アミン塩酸塩生成物７３ｏを得る。
【０８４４】
（工程Ｐ）
【０８４５】
【化５４５】
2007534627.tif 000475
アミン塩酸塩７３ｏ（０．１ｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、続いて、イソシアネート５１ｃ（０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液で処理する。その混合物を５時間撹拌し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。この混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮する。生成物７３ｐをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０８４６】
（工程Ｑ）
【０８４７】
【化５４６】
2007534627.tif 000476
ＳＥＳ−保護アミン７３ｐ（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化セシウム（０．４ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、そして水（１０ｍＬ）に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出する（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮する。大環状アミン７３をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０８４８】
（調製例７４：以下の調製）
【０８４９】
【化５４７】
2007534627.tif 000477
（工程Ａ）
【０８５０】
【化５４８】
2007534627.tif 000478
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート２７ｂのトルエン溶液（１．２当量、０．２Ｍトルエン溶液０．６ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物７４（４５ｍｇ、５９％）を得た。
【０８５１】
【化５４９】
2007534627.tif 000479
（調製例７５：以下の調製）
【０８５２】
【化５５０】
2007534627.tif 000480
（工程Ａ）
【０８５３】
【化５５１】
2007534627.tif 000481
アルデヒド６５ｋ（７１０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン３０ｍＬ溶液を、イソシアン化シクロプロピル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄ．、２．０当量、０．２５ｍＬ、ｄ  ０．８）および酢酸（２当量、０．１６ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を、室温で、５時間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１５：８５〜５５：４５）にかけて、白色固形物として、生成物７５ａ（７４０ｍｇ、８３％）を得た。
【０８５４】
（工程Ｂ）
【０８５５】
【化５５２】
2007534627.tif 000482
ＴＨＦ／水の２：１混合物２０ｍＬ中のアセテート７５ａ（７４０ｍｇ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（２．５当量、１２５ｍｇ）で処理し、そしてＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；８：２）により決定されるように全ての出発物質が消費されるまで、約３０分間撹拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０ｍＬで希釈し、そしてジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色半固形物として、生成物７５ｂ（６８８ｍｇ、９８％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８５６】
（工程Ｃ）
【０８５７】
【化５５３】
2007534627.tif 000483
ヒドロキシアミド７５ｂ（１．１９２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、１．０１ｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）もまた加え、撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物７５ｃ（４７６ｍｇ、６９％）を得た。
【０８５８】
（工程Ｄ）
【０８５９】
【化５５４】
2007534627.tif 000484
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．２当量、０．２１６Ｍトルエン溶液０．５９ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物７５（４１ｍｇ、５３％）を得た。
【０８６０】
【化５５５】
2007534627.tif 000485
（調製例７６：以下の調製）
【０８６１】
【化５５６】
2007534627.tif 000486
（工程Ａ）
【０８６２】
【化５５７】
2007534627.tif 000487
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、一晩置いた。得られたアミン塩をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、０．１３１Ｍトルエン溶液０．９５ｍＬ）、そして撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物７６（５４ｍｇ、７２％）を得た。
【０８６３】
【化５５８】
2007534627.tif 000488
（調製例７７：以下の調製）
【０８６４】
【化５５９】
2007534627.tif 000489
（工程Ａ）
【０８６５】
【化５６０】
2007534627.tif 000490
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート２７ｂのトルエン溶液（１．２当量、０．２Ｍトルエン溶液０．６ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物７７（５０ｍｇ、６５％）を得た。
【０８６６】
【化５６１】
2007534627.tif 000491
（調製例７８）
【０８６７】
【化５６２】
2007534627.tif 000492
（工程Ａ）
【０８６８】
【化５６３】
2007534627.tif 000493
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート５９ａのトルエン溶液（１．２当量、０．２Ｍトルエン溶液０．６ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／（ヘキサン−ジクロロメタン；１：１）；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物７８（５１ｍｇ、６７％）を得た。
【０８６９】
【化５６４】
2007534627.tif 000494
（調製例７９）
【０８７０】
【化５６５】
2007534627.tif 000495
（工程Ａ）
【０８７１】
【化５６６】
2007534627.tif 000496
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート５９ａのトルエン溶液（１．２当量、０．２Ｍトルエン溶液０．６ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／（ヘキサン−ジクロロメタン、１：１）；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物７９（３６ｍｇ、４８％）を得た。
【０８７２】
【化５６７】
2007534627.tif 000497
（調製例８０）
【０８７３】
【化５６８】
2007534627.tif 000498
（工程Ａ）
【０８７４】
【化５６９】
2007534627.tif 000499
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート８０ａのトルエン溶液（１．２当量、０．１５５Ｍトルエン溶液０．８ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物８０（４１ｍｇ、６１％）を得た。
【０８７５】
【化５７０】
2007534627.tif 000500
（調製例８１）
【０８７６】
【化５７１】
2007534627.tif 000501
（工程Ａ）
【０８７７】
【化５７２】
2007534627.tif 000502
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート８０ａのトルエン溶液（１．２当量、０．１５５Ｍトルエン溶液０．８ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物８１（５４ｍｇ、７０％）を得た。
【０８７８】
【化５７３】
2007534627.tif 000503
（調製例８２）
【０８７９】
【化５７４】
2007534627.tif 000504
（工程Ａ）
【０８８０】
【化５７５】
2007534627.tif 000505
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート８０ａのトルエン溶液（１．２当量、０．１５５Ｍトルエン溶液０．８ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物８２（５０ｍｇ、６５％）を得た。
【０８８１】
【化５７６】
2007534627.tif 000506
（調製例８３）
【０８８２】
【化５７７】
2007534627.tif 000507
（工程Ａ）
【０８８３】
【化５７８】
2007534627.tif 000508
Ｎ−Ｂｏｃアミン３３（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、高真空下にて、３時間置いた。得られたアミン塩を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２０滴の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、続いて、イソシアネート８０ａのトルエン溶液（１．２当量、０．１５５Ｍトルエン溶液０．８ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物８３（６３ｍｇ、８１％）を得た。
【０８８４】
実施例の化合物は、以下の表１および２で示す。これらの化合物についてのＫｉ値は、次のとおりに格付けする：Ｋｉ値についての「Ａ」は、１００ｎＭ未満であり、Ｋｉ値についての「Ｂ」は、１００ｎＭ以上であるが１μＭ未満であり、そしてＫｉ値についての「Ｃ」は、１μＭ以上である。
【０８８５】
【表１−１】
2007534627.tif 000509
【０８８６】
【表１−２】
2007534627.tif 000510
【０８８７】
【表１−３】
2007534627.tif 000511
【０８８８】
【表１−４】
2007534627.tif 000512
【０８８９】
【表１−５】
2007534627.tif 000513
【０８９０】
【表１−６】
2007534627.tif 000514
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の追加の代表的な化合物は、表２にて、以下で列挙する。
【０８９１】
【表２−１】
2007534627.tif 000515
【０８９２】
【表２−２】
2007534627.tif 000516
【０８９３】
【表２−３】
2007534627.tif 000517
【０８９４】
【表２−４】
2007534627.tif 000518
【０８９５】
【表２−５】
2007534627.tif 000519
【０８９６】
【表２−６】
2007534627.tif 000520
【０８９７】
【表２−７】
2007534627.tif 000521
さらに別の化合物は、表２Ａで示す。
【０８９８】
【表２−８】
2007534627.tif 000522
【０８９９】
【表２−９】
2007534627.tif 000523
【０９００】
【表２−１０】
2007534627.tif 000524
表３は、本発明の特定の代表的な化合物の活性（Ｋｉ＊）を示す。
【０９０１】
【表３−１】
2007534627.tif 000525
【０９０２】
【表３−２】
2007534627.tif 000526
【０９０３】
【表３−３】
2007534627.tif 000527
上記手順に一般的に従って、以下の化合物もまた調製でき、そしてＨＣＶプロテアーゼインヒビターとして使用できる：
【０９０４】
【化５７９】
2007534627.tif 000528
【０９０５】
【化５８０】
2007534627.tif 000529
【０９０６】
【化５８１】
2007534627.tif 000530
本発明は、新規ＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、次のインビトロアッセイで立証されるように、それらがＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害する性能で明らかとなる。
【０９０７】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
（分光測光アッセイ）
ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光測光アッセイを、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従って、本発明の化合物について実施した。色素生産性エステル基質のタンパク質分解に基づいたこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニタリングに適している。この基質を、Ｃ末端カルボキシル基が、４種の異なる色素性アルコール（３−ニトロフェノールもしくは４−メトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種でエステル化された、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここで、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ部位から誘導した。以下に提示されるのは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターのハイスループットスクリーニングおよび詳細な反応速度評価のための、これら新規の分光測光エステル基質の合成、特徴付けおよび用途である。
【０９０８】
（材料および方法）
（材料）
アッセイ関連緩衝液用の化学試薬を、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手した。ペプチド合成用の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から入手した。ペプチドを、手動で合成するか、または自動ＡＢＩ  ｍｏｄｅｌ  ４３１Ａシンセサイザー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）において合成した。ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ＬＡＭＢＤＡ  １２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）製であり、９６ウェルＵＶプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロックは、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）製であり、そして９６ウェルプレートボルテックス器（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製であった。モノクロメータを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手した。
【０９０９】
（酵素調製）
組み換えヘテロ二量体ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公表された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用することにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により予め定量された組み換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用して、Ｂｉｏｒａｄの染色法によって決定した。アッセイの開始に先立って、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６包装済みカラムを利用して、酵素保存緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド（ｌａｕｒｙｌ  ｍａｌｔｏｓｉｄｅ）および１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）に交換した。
【０９１０】
（基質の合成および精製）
基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）によって報告されたように実施し、標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することにより開始した。続いて、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動かまたは自動ＡＢＩ  ｍｏｄｅｌ  ４３１ペプチドシンセサイザーにおいてかのいずれかで、ペプチドを組み立てた。Ｎ−アセチル化され、かつ完全に保護されたペプチドフラグメントを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）で３０分間によってか、またはＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸ＴＦＡで１０分間かのいずれかによって、樹脂から切断した。合わせた濾液およびＤＣＭ洗浄液を、共沸させながらエバポレート（または、Ｎａ２ＣＯ３水溶液により繰り返し抽出）して、切断に使用された酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートした。
【０９１１】
上記エステル基質を、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して組み立てた。ペプチドフラグメントを、無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を加えた。
【０９１２】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を加えて、カップリング反応を開始させた。生成物の生成をＨＰＬＣによりモニターし、室温における１２時間〜７２時間の反応後に完了することを見出した。ピリジン溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてトルエンと共沸させながらエバポレートすることによって、さらに除去した。そのペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで２時間、脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去した。脱保護された基質を、Ｃ３カラムまたはＣ８カラムでの、３０％〜６０％アセトニトリル勾配を用いた（カラム容量の６倍を使用した）逆相ＨＰＬＣにより、精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であった。分子量を、エレクトロスプレーイオン化質量分析法を使用して確認した。この基質を、乾燥下で、乾燥粉末形態において保存した。
【０９１３】
（基質および生成物のスペクトル）
基質およびその対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得た。吸光係数を、複数の希釈度を使用して、１ｃｍキュベットにおいて、最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対して３４０ｎｍ、ＰＡＰに対して３７０ｎｍ、および４−Ｎｐに対して４００ｎｍ）にて決定した。この最適オフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において最大の分数の差異（（生成物のＯＤ−基質のＯＤ）／基質のＯＤ）をもたらす波長として定義された。
【０９１４】
（プロテアーゼアッセイ）
ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、２００μｌの反応混合物を使用して、３０℃にて実施した。アッセイ緩衝液条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体に対して最適化した（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌの混合物をウェルに入れ（ＤＭＳＯの最終濃度は、４％ｖ／ｖ以下）、３０℃で約３分間プレインキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱したプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を、反応を開始するために使用した（最終容量２００μｌ）。そのプレートをアッセイの間（６０分間）にわたって、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して（受容可能な結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて得られ得る）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対して３４０ｎｍ、ＰＡＰに対して３７０ｎｍ、４−Ｎｐに対して４００ｎｍ）における吸光度の変化についてモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解性の切断を、非酵素性加水分解についてのコントロールとしての酵素なしのブランクに対して、適切な波長にてモニターした。基質の反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。初速度を、線形回帰を使用して決定し、反応速度定数を、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｇｅｒ）を使用して、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式にデータを当てはめることにより得た。ターンオーバー数（ｋｃａｔ）を、酵素が完全に活性であると仮定して計算した。
【０９１５】
（インヒビターおよび失活剤の評価）
競合的インヒビターであるＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ＊）を、競合的阻害反応速度についての再変換したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））に従って、ｖ０／ｖｉ対インヒビター濃度（［Ｉ］０）をプロットすることにより、固定濃度の酵素および基質において、実験的に決定した。ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））において、ｖ０は、阻害されていない初速度、ｖｉは、任意の所与のインヒビター濃度（［Ｉ］０）のインヒビターの存在下における初速度、そして［Ｓ］０は、使用される基質濃度である。結果のデータを、線形回帰を使用して当てはめ、結果の勾配である１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を使用して、Ｋｉ＊値を計算した。
【０９１６】
本発明の種々の大環状化合物について得られたＫｉ値が、表１、表２および表２Ａ（これらの表において、化合物は、Ｋｉ＊値の範囲の順に整列されている）ならびに表３Ａに与えられる。これらの試験結果から、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして優れた有用性を有することは、当業者に明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月22日(2006.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で示される一般構造を有する化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化１】
2007534627.tif 000618
ここで：
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２である；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８である；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８または−ＣＨＲ９Ｒ１０である；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３’）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および
−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３；
ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキル；
またはＲ１２およびＲ１３は、その組み合わせがシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールとなるように、共に連結される；
Ｒ１４は、存在しているか存在しておらず、もし、存在しているなら、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキル；
（５）ＲおよびＲ’は、存在しているか存在しておらず、もし、存在しているなら、同一または異なり得、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カーバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロシクリルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、および０個〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子からなり、そして該アルキルは、１個〜６個の炭素原子からなる；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖である；
またはＬ’およびＭ’は、共に連結されて、環構造を形成し、以下で表わされる構造式１の一部が
【化２】
2007534627.tif 000619
（番号１および２は、それぞれ、特定の炭素原子および特定の窒素原子の位置を示すように、付加される）
構造式２で表わされるようにされる：
【化３】
2007534627.tif 000620
ここで、式２では：
Ｅは、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）である；
Ｊは、存在しているか存在しておらず、Ｊが存在しているとき、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯである；Ｊが存在しておらず、Ｇが存在しているとき、Ｌは、位置２と印を付けた窒素原子に直接連結される；
ｐは、０〜６の数である；
Ｌは、存在しているか存在しておらず、Ｌが存在しているとき、Ｌは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；Ｌが存在していないとき、Ｍは、存在しているか存在していない；もし、Ｍが存在しており、Ｌが存在していないなら、Ｍは、Ｅに、直接かつ別個に連結され、そしてＪは、Ｅに、直接かつ別個に連結される；
Ｇは、存在しているか存在しておらず、Ｇが存在しているとき、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである；Ｇが存在していないとき、Ｊは、存在しており、そしてＥは、位置１と印を付けた炭素原子に直接接続される；
Ｑは、存在しているか存在しておらず、Ｑが存在しているとき、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；Ｑが存在していないとき、Ｍは、（ｉ）Ａに直接連結されているか、または（ｉｉ）Ｌ上の別個の置換基であるかいずれかであり、該別個の置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’であるか、または（ｉｉｉ）存在しない；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、Ａは、Ｌに直接連結されるか、またはＡは、Ｅ上の別個の置換基であるかいずれかであり、該別個の置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択される、またはＡは、存在しない；
Ａは、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’である；またはＡは、Ｍに連結されて、シクロアルキル、脂肪族または複素環架橋を形成する；
Ｍは、存在しているか存在しておらず、Ｍが存在しているとき、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである；またはＭは、Ａに連結されて、シクロアルキル、脂肪族またはヘテロシクロアルキル架橋を形成する；
（８）Ｚ’は、以下で示した（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）のいずれかで表わされる：
（ｉ）
【化４】
2007534627.tif 000621
ここで：
Ｒ４４は、以下からなる群から選択される：
【化５】
2007534627.tif 000622
そしてＲ７７は、以下からなる群から選択される：
【化６】
2007534627.tif 000623
【化７】
2007534627.tif 000624
【化８】
2007534627.tif 000625
【化９】
2007534627.tif 000626
ここで、Ｒ７８は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルおよびフェニルから選択される；
（ｉｉ）
【化１０】
2007534627.tif 000627
ここで、Ｒ７９は、以下からなる群から選択される：
【化１１】
2007534627.tif 000628
（ｉｉｉ）
【化１２】
2007534627.tif 000629
ここで、該スルホン環は、必要に応じて、アルキルおよびシクロアルキルで置換されている；
（ｉｖ）以下の部分：
【化１３】
2007534627.tif 000630
【化１４】
2007534627.tif 000631
（ｖ）以下の部分：
【化１５】
2007534627.tif 000632
ここで、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｚは、ＯまたはＮである；
そしてＹは、以下からなる群から選択される：
【化１６】
2007534627.tif 000633
【化１７】
2007534627.tif 000634
【化１８】
2007534627.tif 000635
【化１９】
2007534627.tif 000636
【化２０】
2007534627.tif 000637
ここで：
Ｙ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＰｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよび−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ；
Ｙ１２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ；
Ｙ１３は、以下の部分からなる群から選択される：
【化２１】
2007534627.tif 000638
Ｙ１４は、ＭｅＳ（Ｏ２）−、−Ａｃ、−Ｂｏｃ、−ｉＢｏｃ、−Ｃｂｚまたは−Ａｌｌｏｃである；
Ｙ１５およびＹ１６は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｙ１７は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである；そして
Ｙ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；
（９）Ｘは、構造式４で表わされる：
【化２２】
2007534627.tif 000639
ここで、式４において、ａは、２、３、４、５、６、７、８または９である；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、同一または異なり得、各々は、別個に、０、１、２、３、４または５である；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである；
Ｒ２９およびＲ２９’は、別個に、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、同一または異なり得、各々は、別個に、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−であって、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、アリールおよびアラルキル；
Ｒ２９およびＲ２９’は、一緒に連結されて、その組み合わせが０個〜６個の炭素を有する脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖となるようにされる；
Ｒ３０は、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル；
（１０）式１中のＤは、構造式５で表わされる：
【化２３】
2007534627.tif 000640
ここで、式５において、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、存在しているか存在しておらず、もし存在しているなら、各々は、別個に、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−であって、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、アリールおよびアラルキル；
または
Ｒ３２およびＲ３４は、一緒に連結されて、その組み合わせがシクロアルキル基の一部を形成するようにされる；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、同一または異なり得、各々は、別個に、０、１、２、３、４または５である；そして
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであるが、
（１１）但し、式１において、構造式２：
【化２４】
2007534627.tif 000641
が
【化２５】
2007534627.tif 000642
であり、Ｗ’がＣＨまたはＮであるとき、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）の両方を適用する：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、−ＮＨ−Ｒ３６ではなく、ここで、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、ここで、Ｒ３７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；そして
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に受容可能な塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８ではなく、ここで、Ｒ３８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
以下である、請求項１に記載の化合物：
（ａ）
【化２６】
2007534627.tif 000643
部分が、
【化２７】
2007534627.tif 000644
である；
（ｂ）Ｒ１が、以下の構造から選択される：
【化２８】
2007534627.tif 000645
（ｃ）Ｚ’は、以下で示した（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかで表わされる：
（ｉ）
【化２９】
2007534627.tif 000646
ここで：
Ｒ４４は、以下からなる群から選択される：
【化３０】
2007534627.tif 000647
そしてＲ７７は、以下からなる群から選択される：
【化３１】
2007534627.tif 000648
【化３２】
2007534627.tif 000649
【化３３】
2007534627.tif 000650
ここで、Ｒ７８は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルおよびフェニルから選択される；
（ｉｉ）
【化３４】
2007534627.tif 000651
ここで、Ｒ７９は、以下からなる群から選択される：
【化３５】
2007534627.tif 000652
（ｉｉｉ）
【化３６】
2007534627.tif 000653
ここで、該スルホン環は、必要に応じて、アルキルおよびシクロアルキルで置換されている；そして
（ｄ）
【化３７】
2007534627.tif 000654
で表わされる式１の一部は、以下の構造から選択される：
【化３８】
2007534627.tif 000655
そして
ｎ＝０〜３である、
化合物。
【請求項３】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化３９】
2007534627.tif 000656
【化４０】
2007534627.tif 000657
【化４１】
2007534627.tif 000658
【化４２】
2007534627.tif 000659
【化４３】
2007534627.tif 000660
【化４４】
2007534627.tif 000661
【化４５】
2007534627.tif 000662
【化４６】
2007534627.tif 000663
【化４７】
2007534627.tif 000664
【請求項４】
以下からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化４８】
2007534627.tif 000665
【化４９】
2007534627.tif 000666
【請求項５】
活性成分として、請求項１に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項６】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する医薬組成物であって、該組成物は、請求項４に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項８】
さらに、抗ウイルス薬を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記インターフェロンが、α−インターフェロンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
【化１７４】
2007534627.tif 000667
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
【化１７５】
2007534627.tif 000668
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
【化１７６】
2007534627.tif 000669
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
【化１７７】
2007534627.tif 000670
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８５】
【表１−１】
2007534627.tif 000671
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８６】
【表１−２】
2007534627.tif 000672
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８７】
【表１−３】
2007534627.tif 000673
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８８】
【表１−４】
2007534627.tif 000674
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８９８】
【表２−８】
2007534627.tif 000675
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８９９】
【表２−９】
2007534627.tif 000676
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９００】
【表２−１０】
2007534627.tif 000677
【国際調査報告】
2007534627.tif 000678
2007534627.tif 000679
2007534627.tif 000680
2007534627.tif 000681
2007534627.tif 000682
2007534627.tif 000683
2007534627.tif 000684