(57)【要約】  式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容できるその塩及びプロドラッグ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に定義する通りである）が開示されている。このような化合物は、ＭＥＫ阻害剤であり、哺乳類において癌や炎症などの過剰増殖性疾患、及び炎症性病態の治療に有用である。哺乳類において過剰増殖性疾患の治療でのこのような化合物の使用方法、及びこのような化合物を含有する薬剤組成物も開示されている。
2007512362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物を包含する化合物、及び薬剤として許容できるその塩であって、次式を有する化合物。
【化１】
2007512362.tif 000023
［式中、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｚは、Ｃ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である］。
【請求項２】
ＹがＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣであり、ＺがＮである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、前記ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよい請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３から選択され、前記Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが
【化２】
2007512362.tif 000024
から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、
水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項１７】
請求項６に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項１８】
請求項１１に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項１９】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項６に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項６に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項６に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物を包含する化合物、及び薬剤として許容できるその塩であって、次式を有する化合物。
【化３】
2007512362.tif 000025
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である］。
【請求項２９】
ＹがＮＨである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、前記ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよい請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３から選択され、前記Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗが
【化４】
2007512362.tif 000026
から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項２８に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項４３】
請求項３２に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項４４】
請求項３７に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項４５】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項２８に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４６】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項２８に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４７】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項２８に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項３２に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項３２に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項５０】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項３２に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項５１】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項３７に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項５２】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項３７に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項５３】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項３７に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物を包含する化合物、及び薬剤として許容できるその塩であって、次式を有する化合物。
【化５】
2007512362.tif 000027
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である］。
【請求項５５】
ＹがＮＨである請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ９が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルである請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｗが、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、前記ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよい請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３から選択され、前記Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｗが
【化６】
2007512362.tif 000028
から選択される請求項５６に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項５４に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項６９】
請求項５８に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項７０】
請求項６３に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項７１】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項５４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７２】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項５４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７３】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項５４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７４】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項５８に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７５】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項５８に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７６】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項５８に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７７】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項６３に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７８】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項６３に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項７９】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項６３に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項８０】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物を包含する化合物、及び薬剤として許容できるその塩であって、次式を有する化合物。
【化７】
2007512362.tif 000029
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフロオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である］。
【請求項８１】
ＹがＮＨである請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ９が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｗが、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、前記ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよい請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３から選択され、前記Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項８２に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｗが
【化８】
2007512362.tif 000030
から選択される請求項８２に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
請求項８０に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項９５】
請求項８４に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項９６】
請求項８９に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項９７】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項８０に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項９８】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項８０に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項９９】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項８０に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１００】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項８４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１０１】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項８４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１０２】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項８４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１０３】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項８９に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１０４】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項８９に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１０５】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項８９に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１０６】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物を包含する化合物、及び薬剤として許容できるその塩であって、次式を有する化合物。
【化９】
2007512362.tif 000031
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フルオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である］。
【請求項１０７】
ＹがＮＨである請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ９が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルである請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｗが、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、前記ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよい請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３から選択され、前記Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｗが
【化１０】
2007512362.tif 000032
から選択される請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
請求項１０６に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項１２１】
請求項１１０に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項１２２】
請求項１１５に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項１２３】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１０６に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１２４】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１０６に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１２５】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１０６に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１２６】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１１０に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１２７】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１１０に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１２８】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１１０に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１２９】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１１５に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１３０】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１１５に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１３１】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１１５に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項１３２】
医薬品として使用するための請求項１、６、１１、２８、３２、３７、５４、５８、及び６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
医薬品として使用するための請求項８０、８４、８９、１０６、１１０、及び１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
過剰増殖性障害又は炎症性病態の治療用の、医薬品として使用するための請求項１、６、１１、２８、３２、３７、５４、５８、及び６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
過剰増殖性障害又は炎症性病態の治療用の医薬品として使用するための請求項８０、８４、８９、１０６、１１０、及び１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
過剰増殖性障害又は炎症性病態用の医薬品の製造における、請求項１、６、１１、２８、３２、３７、５４、５８、及び６３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３７】
過剰増殖性障害又は炎症性病態用の医薬品の製造における、請求項８０、８４、８９、１０６、１１０、及び１１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３８】
式７の化合物の調製方法
【化１１】
2007512362.tif 000033
［式中、
［Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ７は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式５の化合物
【化１２】
2007512362.tif 000034
をアニリン誘導体と反応させて、式６の化合物
【化１３】
2007512362.tif 000035
を提供するステップと、
（ｂ）式６の化合物をアミンと反応させて、式７の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１３９】
式８の化合物の調製方法
【化１４】
2007512362.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ７は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式５の化合物
【化１５】
2007512362.tif 000037
をアニリン誘導体と反応させて、式６の化合物
【化１６】
2007512362.tif 000038
を提供するステップと、
（ｂ）式６の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式８の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１４０】
式８の化合物の調製方法
【化１７】
2007512362.tif 000039
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ７は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式９の化合物
【化１８】
2007512362.tif 000040
をアニリン誘導体と反応させて、式１０の化合物
【化１９】
2007512362.tif 000041
を提供するステップと、
（ｂ）式１０の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式８の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１４１】
式２３の化合物の調製方法
【化２０】
2007512362.tif 000042
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ２０は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式２１の化合物
【化２１】
2007512362.tif 000043
（式中、Ａは、Ｃｌ又はＢｒである）を、アニリン誘導体と反応させて、式２２の化合物
【化２２】
2007512362.tif 000044
を提供するステップと、
（ｂ）式２２の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式２３の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１４２】
式２５の化合物の調製方法
【化２３】
2007512362.tif 000045
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ２０は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式２１の化合物
【化２４】
2007512362.tif 000046
（式中、Ａは、Ｃｌ又はＢｒである）を、アニリン誘導体と反応させて、式２２の化合物
【化２５】
2007512362.tif 000047
を提供するステップと、
（ｂ）式２２の化合物を塩基と反応させて、式２４の化合物を提供するステップと、
【化２６】
2007512362.tif 000048
（ｃ）式２４の化合物をアミンと反応させて、式２５の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１４３】
式３６の化合物の調製方法
【化２７】
2007512362.tif 000049
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ２０は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１０は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
式３４又は３５の化合物
【化２８】
2007512362.tif 000050
をヒドロキシルアミンと反応させて、式３６の化合物を提供するステップを含む方法。
【請求項１４４】
式３７の化合物の調製方法
【化２９】
2007512362.tif 000051
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ２０は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１０は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
式３５の化合物
【化３０】
2007512362.tif 000052
をアミドアニリン誘導体と反応させて、式３７の化合物を提供するステップを含む方法。
【請求項１４５】
式７７の化合物の調製方法
【化３１】
2007512362.tif 000053
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式７５の化合物
【化３２】
2007512362.tif 000054
を塩基と反応させて、式７６の化合物を提供するステップと、
【化３３】
2007512362.tif 000055
（ｂ）式７６の化合物をアミンと反応させて、式７７の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１４６】
式７８の化合物の調製方法
【化３４】
2007512362.tif 000056
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式７５の化合物
【化３５】
2007512362.tif 000057
を塩基と反応させて、式７６の化合物を提供するステップと、
【化３６】
2007512362.tif 000058
（ｂ）式７６の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式７８の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１４７】
式１０２の化合物の調製方法
【化３７】
2007512362.tif 000059
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ７は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式９９の化合物
【化３８】
2007512362.tif 000060
を塩基と反応させて、式１０１の化合物を提供するステップと、
【化３９】
2007512362.tif 000061
（ｂ）式１０１の化合物をアミンと反応させて、式１０２の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項１４８】
式１０３の化合物の調製方法
【化４０】
2007512362.tif 000062
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ７は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式９９の化合物
【化４１】
2007512362.tif 000063
を塩基と反応させて、式１０１の化合物を提供するステップと、
【化４２】
2007512362.tif 000064
（ｂ）式１０１の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式１０３の化合物を提供するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる２００３年１１月１９日出願の米国特許仮出願第６０／５２３，２７０号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳類において癌や炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用である一連の新規ヘテロ環系化合物に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療でのこのような化合物の使用方法、及びこのような化合物を含有する薬剤組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
成長因子受容体及びタンパク質キナーゼを経由する細胞のシグナル伝達は、細胞成長、増殖、及び分化の重要な制御因子である。正常な細胞成長では、成長因子は、受容体活性化（すなわち、ＰＤＧＦ又はＥＧＦなど）によりＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。正常で非制御の細胞成長に関与する最も重要な及び最もよく理解されたＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性型のＧＴＰ結合型Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼを活性化し、間接リン酸化する。次いで、Ｒａｆは、２つのセリン残基のＭＥＫ１及び２をリン酸化する（ＭＥＫ１の場合Ｓ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２の場合Ｓ２２２及びＳ２２６）（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２巻、４１７〜４３１頁）。次いで、活性化ＭＥＫは、その唯一知られている基質である、ＭＡＰキナーゼＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１の場合Ｙ２０４及びＴ２０２、及びＥＲＫ２の場合Ｙ１８５及びＴ１８３で起こる（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２巻、４１７〜４３１頁）。リン酸化ＥＲＫは二量体化し、次いで核に転位し、そこで蓄積される（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９３巻、６０５〜６１５頁）。核では、ＥＲＫは、核移行、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームアセンブリ及び転位、並びにｍＲＮＡプロセッシング及び翻訳が含まれるがこれらに限定されないいくつかの重要な細胞機能に関与する（Ａｈｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２０００年、６巻、１３４３〜１３５４頁）。概して、成長因子で細胞を処置すると、ＥＲＫ１及び２が活性化され、増殖、及び場合によっては分化が起こる（Ｌｅｗｉｓら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９８年、７４巻、４９〜１３９頁）。
【０００４】
増殖性疾患では、成長因子受容体、下流シグナリングタンパク質、又はＥＲＫキナーゼ経路に関与するタンパク質キナーゼの遺伝的変異及び／又は過剰発現は、非制御の細胞成長、最終的に腫瘍形成を招く。例えば、いくつかの癌は、成長因子を連続産生によりこの経路の連続活性化をもたらす変異を含む。他の変異は、活性化型のＧＴＰ結合型Ｒａｓ複合体の不活性化の欠陥を招き、再びＭＡＰキナーゼ経路の活性化をもたらす恐れがある。変異型の発癌性Ｒａｓは、５０％の大腸癌、＞９０％の膵癌、及び他の多くのタイプの癌で見られる（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３年、２６０巻、１８３４〜１８３７頁）。最近では、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫で同定された（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７巻、９４９〜９５４頁）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、常時活性型ＭＡＰキナーゼカスケードをもたらす。原発腫瘍標本及び細胞系の研究によっても、膵臓、結腸、肺、卵巣、及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の常時又は過剰活性化が示された（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８巻、８１３〜８２２頁）。したがって、癌と、遺伝的変異に起因する過剰活性型ＭＡＰキナーゼ経路との間に強い相関がある。
【０００５】
ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的又は過剰な活性化は、細胞の成長及び分化において中枢の役割を果たすので、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられる。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流であるのでこの経路において重要なプレーヤである。さらに、これは、唯一知られているＭＥＫリン酸化用の基質がＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２であるので魅力的な治療標的である。ＭＥＫの阻害は、いくつかの研究において治療上潜在的な有益性を有することを示した。例えば、小分子ＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウス異種移植片においてヒト腫瘍成長を抑制し（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、５巻、７号、８１０〜８１６頁；Ｔｒａｃｈｅｔら、ＡＡＣＲ、２００２年４月６〜１０日、ポスター＃５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．、ＩＢＣ  第２回  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ、２００２年９月９〜１０日）、動物において静的アロディニアを遮断し（２００１年１月２５日公開の国際公開第０１／０５３９０号）、急性骨髄性白血病細胞の成長を抑制する（Ｍｉｌｅｌｌａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、１０８巻、６号、８５１〜８５９頁）ことを示した。
【０００６】
小分子ＭＥＫ阻害剤は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３／０２３２８６９号、第２００４／０１１６７１０号、及び第２００３／０２１６４６０号、並びに米国特許出願第１０／６５４，５８０号及び第１０／９２９，２９５号に含めて開示されている。少なくとも１５件の追加の特許出願がここ数年で出てきた。例えば：米国特許第５，５２５，６２５号；国際公開第９８／４３９６０号；国際公開第９９／０１４２１号；国際公開第９９／０１４２６号；国際公開第００／４１５０５号；国際公開第００／４２００２号；国際公開第００／４２００３号；国際公開第００／４１９９４号；国際公開第００／４２０２２号；国際公開第００／４２０２９号；国際公開第００／６８２０１号；国際公開第０１／６８６１９号；国際公開第０２／０６２１３号；国際公開第０３／０７７９１４号；及び国際公開第０３／０７７８５５号を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、過剰増殖性疾患の治療に有用である新規ヘテロ環系化合物、並びに薬剤として許容できるその塩及びプロドラッグを提供する。具体的に、本発明の一態様は、ＭＥＫ阻害剤として作用する式Ｉ〜Ｖの化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
より具体的には、本発明の一実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物
【化１】
2007512362.tif 000003
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を提供する。
［式中、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｚは、Ｃ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−Ｓ０２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり（但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環が、さらにハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によっては置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【０００９】
別の態様では、本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物を含むＭＥＫ阻害組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物の薬剤として許容できるプロドラッグ、薬剤として活性な代謝物、及び薬剤として許容できる塩も対象とする。式Ｉ〜Ｖの化合物の作製方法も記述する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、癌など、ＭＥＫによって媒介される疾患又は医学的病態を治療するための本発明の化合物の使用方法を提供する。例えば、本発明は、哺乳類における過剰増殖性障害又は炎症性病態の治療方法であって、前記哺乳類に、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効量の式Ｉ〜Ｖの１つ又は複数の化合物、或いは薬剤として許容できるその塩又はプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ＭＥＫによって媒介される病態の治療又は予防方法であって、それを必要とするヒト又は動物に、前記ＭＥＫによって媒介される病態の治療又は予防するのに有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物、或いは薬剤として許容できるその塩、又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて開裂可能なプロドラッグを含む薬剤組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、さらに、他の知られている治療薬と組み合わせて使用できることが有利である。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態は、有効量の、式Ｉ〜Ｖの化合物、或いは薬剤として許容できるそのプロドラッグ、薬剤として活性な代謝物、又は薬剤として許容できる塩から選択される作用物質を含む薬剤組成物を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、このような障害を有する温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトにおいてＭＥＫによって媒介される疾患又は医学的病態の治療又は予防用の医薬品の調製おける式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、又は式Ｖの化合物の使用である。より詳細には、本発明は、哺乳類において過剰増殖性障害又は炎症性病態の治療又は予防用の医薬品の調製での本発明の化合物の使用を含む。
【００１６】
本発明の追加の利点及び新しい特徴は、一部下記の説明に記載されるものであり、当業者には、一部は以下の明細書の検討時に明らかとなり、又は本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現、且つ達成することができる。
【００１７】
本明細書に組み込まれ、明細書の一部分をなす添付図面は、本発明の非限定的な実施形態を示し、説明とともに、本発明の原理を説明する働きをする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
式Ｉ〜Ｖの本発明の化合物、並びに本発明の薬剤として許容できるその塩及びプロドラッグは、過剰増殖性疾患の治療に有用である。具体的には、本発明の一態様は、ＭＥＫ阻害剤として働く式Ｉ〜Ｖの化合物に関する。より具体的には、本発明の一実施形態は、薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を含めて一般式Ｉを有する化合物、
【化２】
2007512362.tif 000004
並びに薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を提供する。
［式中、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｚは、Ｃ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【００１９】
好ましい一実施形態では、Ｗは、
【化３】
2007512362.tif 000005
から選択される。
【００２０】
図１〜２は、一般式Ｉを有する本発明の化合物の合成の非限定的例を示す。
【００２１】
一般式Ｉの化合物に加えて、本発明には、さらに一般式ＩＩの化合物
【化４】
2007512362.tif 000006
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物が含まれる。
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【００２２】
図３〜５は、一般式ＩＩを有する本発明の化合物の合成の非限定的例を示す。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、一般式ＩＩＩの化合物
【化５】
2007512362.tif 000007
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物に関する。
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【００２４】
図６〜１８は、一般式ＩＩＩを有する本発明の化合物の合成の非限定的例を示す。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、一般式ＩＶの化合物
【化６】
2007512362.tif 000008
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物に関する。
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフロオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【００２６】
図１９〜２１は、一般式ＩＶを有する本発明の化合物の合成の非限定的例を示す。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、一般式Ｖの化合物
【化７】
2007512362.tif 000009
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物に関する。
［式中、Ｙは、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フルオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメチル、フロオロメチル、フロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、メチル、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【００２８】
図２２〜２４は、一般式Ｖを有する本発明の化合物の合成の非限定的例を示す。
【００２９】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「アルキル」、及び「低級アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の１価飽和炭化水素基を指す。但し、アルキル基は独立に、下記に記載された１つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」、「低級アルケニル」、及び「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する直鎖又は分枝状の１価炭化水素基を指し、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、ｌ−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれるが、これらに限定されない。但し、アルケニル基は独立に、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基が含まれる。
【００３１】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」、「低級アルキニル」、及び「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝状の１価炭化水素基を指す。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。このアルキニル基は、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。
【００３２】
「アリル」という用語は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを有する基（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は本明細書で定義するような任意の置換基である）を指す。このアリルは、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。
【００３３】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」、又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の環状炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語には、単環系及び多環系（例えば、二環系及び三環系）シクロアルキル構造が含まれる。この多環系構造には、飽和又は部分不飽和のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はアリール若しくはヘテロアリール環に縮合させた飽和又は部分不飽和のシクロアルキルが場合によって含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、１つ又は複数の置換可能な位置において様々な基で独立に場合によって置換されていてもよい。例えば、このようなシクロアルキル基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されていてもよい。
【００３４】
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、基が、炭素基又はヘテロ原子基とすることができる（すなわち、ヘテロ原子が、基の途中又は端部に出現することができる）、１〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝状の１価飽和炭化水素基を指す。ヘテロアルキル基は、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシ及びヘテロアルコキシ基を包含する。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、又は「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が、Ｃであり、１つ又は複数の環原子が、下記に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい、３〜１０個の環原子の飽和又は部分不飽和の炭素環基を指す。基は、炭素基又はヘテロ原子基とすることができる。この用語には、さらに１つ又は複数の炭素環又はヘテロ環に縮合させたヘテロ環を含む二環及び三環の縮合環系が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」には、ヘテロ環基を芳香族環又はヘテロ芳香族環と縮合させた基も含まれる。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれるが、これらに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲に包含される。上記に挙げた基から誘導される前述の基は、Ｃ−結合又はＮ−結合が可能な場所でそのように結合することができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）とすることができる。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）とすることができる。２個の環炭素原子がオキソ（＝０）部分で置換されたヘテロ環基の一例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書のヘテロ環基は非置換であり、或いは指定されたように、１つ又は複数の置換可能な位置において様々な基で置換されている。例えば、このようなヘテロ環基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されていてもよい。
【００３６】
「アリール」という用語は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで場合によって一、ニ、又は三置換された、単環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する１価芳香族炭素環基を指す。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１個、及び最高４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つが芳香族である）が含まれる５、６、又は７員環の１価芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。スピロ部分も、この定義の範囲に包含される。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシが含まれるがこれらに限定されない置換基で場合によって一、二、又は三置換されている。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を表す。
【００３９】
「アリールアルキル」という用語は、（上記に定義された）１つ又は複数のアリール部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、（上記に定義された）ヘテロアリール部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、５又は６員のヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。
【００４１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、（上記に定義された）ヘテロシクリル部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５又は６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、テトラヒドロピラニルメチルが含まれる。
【００４２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、（上記に定義された）シクロアルキル部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリル基は、５又は６員のシクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、シクロプロピルメチルが含まれる。
【００４３】
「Ｍｅ」という用語は、メチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「Ｂｕ」は、ブチルを意味し、「Ａｃ」は、アセチルを意味する。
【００４４】
「アミノ酸残基」という用語には、一般に３文字略号で表記される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーチュリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。
【００４５】
一般に、式Ｉ〜Ｖの化合物の様々な部分又は官能基は、１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい。本発明の目的に適した置換基の例には、オキソ（但し、オキソ置換基がアリール又はヘテロアリール上でないことを条件とする）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフロオロメトキシ、トリフロオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書で定義する通りである）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
２つ以上の基を連続的に使用して、構造に結合している置換基を定義する場合、最初に指名した基は、終末部と見なされ、最後に指名した基は、当該構造に結合しているものと見なされることを理解されたい。したがって、例えばアリールアルキル基が、アルキル基によって当該構造に結合している。
【００４７】
（ＣＲ４Ｒ５）ｍなどの用語を使用する本発明の化合物では、Ｒ４及びＲ５は、反復のｍがそれぞれ１を超えると変わることがある。例えば、ｍが２である場合、（ＣＲ４Ｒ５）ｍという用語は、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、又はＲ４及びＲ５の定義の範囲に包含される任意の数の同様の部分に等しいことがある。
【００４８】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を所有することがある。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体として、又はその混合物として生成される可能性がある。別段の指示のない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は指名は、その個々のエナンチオマーの両方、ジアステレオマー混合物、ラセミ、又はその他を含むことを意図している。したがって、本発明は、式Ｉ〜Ｖのジアステレオマー混合物及び純エナンチオマーを含めて、このような異性体の全ても含む。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な差に基づいて、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によって個々のジアステレオマーに分別することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分別し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分別することができる。立体化学の決定及び立体異性体の分別のための方法は、当技術分野でよく知られている（Ｊ．Ｍａｒｃｈの「上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第４版の第４章の考察（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年）を参照のこと）。
【００４９】
本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物を含む薬剤組成物、及び本発明の化合物を投与することによって増殖性障害又は異常細胞成長を治療する方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸基を有する本発明の化合物を、薬剤として許容できるプロドラッグに変換することができる。
【００５０】
「薬剤として許容できるプロドラッグ」は、生理的状態下で又は加溶媒分解によって、指定された化合物又はこのような化合物の薬剤として許容できる塩に変換することができる化合物である。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３、又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字略号で表記される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーチュリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。本発明の好ましい一プロドラッグは、バリン残基に共有結合している式Ｉ〜Ｖの化合物である。
【００５１】
追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９巻、１１５頁に概説されているように、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルに変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルがそうであるように、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（但し、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基が含まれるがこれらに限定されない基で場合によって置換されたアルキルエステルとすることができ、或いはアシル基は、上記に記載するアミノ酸エステルである）として誘導体化することも包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０頁に記載されている。より特有の例には、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−ｌ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（但し、α−アミノアシル基はそれぞれ、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から得られる基）などの基で置換したものが含まれる。
【００５２】
遊離アミンを、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。例えば、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（但し、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、或いはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（但し、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（但し、Ｙ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（但し、Ｙ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである）である）などの基で置換することによって形成することができる。
【００５３】
これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基に限定されないがこれを含めて基を組み込むことができる。
【００５４】
さらに、本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物の溶媒和物、薬剤として活性な代謝物、及び薬剤として許容できる塩も含む。
【００５５】
「溶媒和物」という用語は、分子と１つ又は複数の溶媒分子との凝集物を指す。
【００５６】
「薬剤として活性な代謝物」は、指定された化合物又はその塩の体内での代謝によって産生された薬剤として活性な生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で知られているルーチンの技法を使用して同定し、その活性は、本明細書に記載するものなどの試験を使用して決定することができる。
【００５７】
化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術分野で知られているルーチンの技法を使用して同定することができる。様々な形のプロドラッグが、当技術分野で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、例えばそれぞれ参照により本明細書に具体的に組み込まれる、ａ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集のＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、及びＫ．Ｗｉｄｄｅｒら編集のＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻、３０９〜３９６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；ｂ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集のＡ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔの第５章、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「プロドラッグの設計及び適用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、１１３〜１９１頁（１９９１年）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、１〜３８頁（１９９２年）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁（１９８８年）；並びにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２巻、６９２頁（１９８４年）を参照のこと。
【００５８】
本明細書では「薬剤として許容できる塩」は、別段の指示のない限り、指定された化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的に又はその他で望ましくない塩を含む。本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の官能基を所有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬剤として許容できる塩を形成することができる。薬剤として許容できる塩の例には、本発明の化合物と鉱物酸又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製されるその塩が含まれる。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロメンゾラート、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。本発明の単独の化合物は、１つを超える酸性又は塩基性部分を含むことがあるので、本発明の化合物は、単独の化合物中にモノ、ジ、又はトリ塩を含むことがあり得る。
【００５９】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬剤として許容できる塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば遊離塩基を、酸性化合物、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することによって調製することができる。
【００６０】
本発明の化合物が酸性の場合、所望の薬剤として許容できる塩は、任意の適切な方法、例えば遊離酸を無機又は有機の塩基で処理することによって調製することができる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、及びカルシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属で形成されるものである。好ましい有機塩基塩には、例えばアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、及び同様の塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、例えばプロカイン、キニーネ及びＮ−メチルグルソアミンで形成されるそれらの塩、さらにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸で形成される塩が含まれ得る。
【００６１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、及び式Ｖの化合物の製造方法は、本発明の別の特徴として提供されている。本発明の化合物は、容易に入手可能な、又は当技術分野で知られている方法を使用して合成することができる出発材料を使用して、当技術分野で利用可能な技法を用いて、下記に記載する反応経路及び合成スキームを使用して調製することができる。
【００６２】
本発明の化合物の調製の実例を図１〜２４に示す。
【００６３】
図１は、本発明の式Ｉの化合物の合成を例示する。６−ブロモ−７−クロロ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２（式中、Ｒ９＝Ｃｌ）を、知られているブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１から２段階手順で調製することができる（Ｇｒａｂｏｙｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７年、７９巻、６４２１〜６４２６頁）。イミダゾピリジン１の酸化は、適切な有機溶媒中ｍ−ＣＰＢＡ、又は水若しくは水／有機溶媒系中Ｈ２Ｏ２を使用して実施することができる。次いで、中間体Ｎ−オキシドを、ＰＯＣｌ３、又は塩化チオニル、又は塩化オキサリル、又はＰＣｌ５、或いはＤＭＦ中ＭｓＣｌで塩素化することができる。ｍ−ＣＰＢＡを塩化メチレン中、室温で又はその付近で使用し、続いて無溶媒のＰＯＣｌ３で処理することが最も好ましい。化合物（式中、Ｒ９はＦである）が所望のもの（化合物２（式中、Ｒ９はＦである）である場合、フッ素化は、ＤＭＳＯ中ＫＦ、又はＮＭＰ中ＫＦ及び１８−クラウン−６、又はＭｅＣＮ中ＣｓＦを用いて加熱することによって、塩化物２（Ｒ９はＣｌである）中間体の置換によって実施する。
【００６４】
続いて図１に関して、Ｒ９の性質（Ｒ９がＭｅの場合知られている、Ｇｒａｂｏｙｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７年、７９巻、６４２１〜６４２６頁）に関わらず、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン２のアルキル化は、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤及びＬｉＨ、ＮａＨ、又はＫ２ＣＯ３などの塩基をＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又はＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、０〜８０℃の温度で使用することによって実施する。アルキル化すると、例えばクロマトグラフィー、研和、及び結晶化を含めて標準技法によって分別できるＮ１及びＮ３生成物３及び４の混合物が得られる。Ｎ３−アルキル置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３又は４の５−メチル基を、水中ＫＭｎＯ４；ジオキサン、キシレン、又はピリジンなどの有機溶媒中ＳｅＯ２；水性Ｈ２ＳＯ４中ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ３、ＣｒＯ３；水中Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７及びＮａ２Ｃｒ２Ｏ７が含まれるがこれらに限定されない標準方法で酸化することができる。この変換は、水中ＫＭｎＯ４で実現することが好ましい。適切なアニリン部分を組み込んで、カルボン酸６を得ることは、ＳＮＡｒ反応によって実施することができる。これは、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を、適切な温度（−７８℃〜室温）で使用して行うことができる。カルボン酸６は、イミダゾピリジン５を、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、又はＺｎ−Ｃｕ、及びＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＴＥＡなど適切な塩基の存在下、適切なアニリンで処理することによって調製することもできる。さらに、カルボン酸６の調製は、三段階シーケンス；エステル化、続いてパラジウムによって媒介された適切なアニリンとのクロスカップリング反応（Ｒ８がＢｒでもＩでもない場合）、次いで塩基性加水分解で実現することができる。エステル化は、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）；ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣＨＮ２又はＴＭＳＣｌとの反応が含まれるがこれらに限定されない標準方法によって実現することができる。第２段階では、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又はＰｄＣｌ２が含まれるがこれらに限定されないパラジウム触媒、及びＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ、又は（ｔ−Ｂｕ）３Ｐなどのリガンドを、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＣｓ２ＣＯ３塩基と共に、適切な有機溶媒、ＤＭＥ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中、５０〜１２０℃の温度で使用することによって、適切なアニリンと中間体エステルをカップリングさせる。望むなら、アニリン部分を、さらにハロゲン化など当業者に知られている標準方法によって官能化することができる。最後に、エステルを標準ケン化条件によって加水分解する。次いで、Ｎ３−置換酸６を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はジクロロメタンなど適切な有機溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ、及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンに限定されないがこれらを含めて標準カップリング手順によって、Ｎ３−置換アミド類似体７又はヒドロキサマート類似体８に変換する。場合によっては、カップリング反応で使用するアミン又はヒドロキシルアミンは、標準保護基を含む。これらの場合では、保護基を、当技術分野で知られている標準条件によって除去することができる。分離ステップの後、対応するＮ１−置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン類似体１０を、上記に記載する手順によって調製する。
【００６５】
図２は、式Ｉの化合物（式中、Ｗは、ヘテロアリール又はヘテロ環である）の調製を例示する。チアジアゾール１２は、カルボン酸６から、標準ＥＤＣＩカップリング条件を使用してチオセミカルバジドで処理し、続いてジクロロメタン中ＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４を使用して中間体１１を環化することによって調製することができる。さらに、Ｎ−３置換酸６を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はジクロロメタンなど適切な有機溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ、及びヒドラジンが含まれるがこれらに限定されない標準カップリング手順によって、ヒドラジド１３に変換することができる。次いで、所望の誘導体を適切な試剤で環化することによって調製することができる。アミノオキサジアゾール１４の場合は、ヒドラジド１３を、ジオキサンと水など適切な二相性溶媒系中、室温でＢｒＣＮ、及びＮａＨＣＯ３などの塩基で処理する。トリアゾール１５は、ヒドラジド１３をシアナミドやアセトイミド酸エチルなど適切なカップリング剤と反応させ、続いてジクロロメタン中ＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４を使用して環化することによって調製することができる。置換アミノオキサジアゾール１７の調製の場合は、ヒドラジド１３を、まずＤＭＦ、ＰｈＭｅ、塩化メチレン、又はその混合物など適切な有機溶媒中、ＣＤＩ、ホスゲン、又はホスゲン等価物を使用して、オキサジアゾロン１６に環化する。オキサジアゾロン１６を形成するための環化は、ヒドラジド１３を、室温においてＤＭＦ中ＣＤＩで処理することによって実施することが好ましい。次いで、適切なアミンを添加し、続いて得られた中間体を、ジクロロメタン中、ＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４を使用して再環化することによって、アミノオキサジアゾール１７を調製する。対応するＮ１−置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン類似体（式中、Ｗは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである）を、上記に記載する手順によって調製することができる。
【００６６】
図３に、式ＩＩの化合物の調製を示す。ピラゾロピリミジンエステル２０は、アミノピラゾール１８とエステル１９を、ＥｔＯＨ、トルエン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又はＡｃＯＨなどの適切な有機溶媒中、酸（ＡｃＯＨ、ＨＣｌ、ＺｎＣｌ２、ＨＢｒ、又はｐ−ＴｓＯＨなど）又は塩基（ピペリジンなどのアルキルアミンなど）を用いて、或いは酸性又は塩基性条件を用いることなく、高温（８０〜１２０℃）で縮合させることによって調製することができる。縮合は、アミノピラゾール１８をＡｃＯＨ中エステル１９で処理し、１２０℃に加熱することによって実現することが好ましい。ピラゾロピリミジンエステル２０の塩素化を、ＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリル、又はＰＣｌ５で実施することができる。この変換は、ＰＯＣｌ３を無溶媒で又はトリエチルアミンなどのアミンの存在下に用いて、室温で実現することが好ましい。化合物（式中、Ｒ９はＦである）が所望のものである場合、フッ素化ステップをこの段階で組み込むことができる。ピラゾロピリミジンエステル２１（式中、Ｒ９はＣｌである）のフッ素化は、ＫＦをＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど適切な有機溶媒中、１８−クラウン−６の存在下、又はトリメチルアミンなどのアミンの存在下に用いて、高温で実施することができる。好ましくは、この反応は、ＫＦをＭｅＣＮ中、１８−クラウン−６の存在下に用いて、適切な温度で実施する。
【００６７】
続いて図３に関して、ヒドロキサマート２３又はアミド２５は、以下の経路の１つを使用して調製することができる。第１の経路は、適切に置換されたアニリン及びクロロ（又はブロモ）ピラゾロピリミジン２１（式中、Ｒ５は、ＣＯ２Ｅｔである（且つＸは、Ｃｌ又はＢｒである）を用いて、パラジウムで媒介されたクロスカップリングを行って、エステル２２を調製するものである。この場合、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はジオキサンなど適切な有機溶媒中、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、及び（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐなどのホスフィンリガンド、並びにＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２、及びＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、高温（５０〜１２０℃）でクロスカップリングは、行うことができる。このクロスカップリング反応は、クロロ（又はブロモ）ピラゾロピリミジン２１を、トルエン中アニリン（Ｒ８は、ＢｒでもＩでもない）、Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、及びＰｄ（ＯＡｃ）２で処理し、約８０℃に加熱することによって実施することが好ましい。望むなら、アニリン部分を、ハロゲン化など当業者に知られている標準方法によってさらに官能化することができる。次いで、ヒドロキサマート２３を、エステル２２から標準カップリング手順を使用して調製する。これは、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（０℃〜室温）で行うことができる。ヒドロキシルアミンをＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳに低温（０℃）で添加し、続いてエステル２２を添加し、反応混合物を室温に加温することが好ましい。エステル２２は、標準水性／有機混合溶媒系中ＬｉＯＨ又はＮａＯＨを使用した、標準条件下における塩基性加水分解によって酸２４に変換することもできる。次いで、カルボン酸２４は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はジクロロメタンなど適切な有機溶媒中ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ、及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンが含まれるがこれらに限定されない標準カップリング手順によって、アミド２５又はヒドロキサマート２３に変換することができる。
【００６８】
続いて図３に関して、代替の第２の経路は、酸化と、その後に続く適切なアニリンとのＳＮＡｒ反応とを経由するカルボン酸２４への２段階手順を含み、Ｒ５がＭｅである場合に利用可能である。この場合、クロロ（又はブロモ）ピラゾロピリミジン２１（式中、Ｒ５は、Ｍｅである（且つＸは、Ｃｌ又はＢｒである）の酸化は、ＫＭＯ４、ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ３、又はＮａ２Ｃｒ２Ｏ７／ＨＣｌが含まれるがこれらに限定されない標準方法を使用して実施することができる。アニリン部分の組込みは、ＳＮＡｒ反応によって実施される。これは、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（−７８℃〜室温）で行うことができる。好ましくは、アニリンをＴＨＦ中ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに低温（−２０〜−８０℃）で添加する。次いで、カルボン酸中間体を添加し、反応混合物を室温に加温して、カルボン酸２４を生成する。次いで、上記に記載のように、ヒドロキサマート２３又はアミド２５を調製する。組み込む経路に関わらず、場合によっては、カップリング反応で使用するアミン又はヒドロキシルアミンは標準保護基を含む。これらの場合、保護基を、当技術分野で知られている標準条件によって除去することができる。
【００６９】
図４は、式ＩＩの化合物（Ｒ９基が、出発物のエチルエステル２６に組み込まれている）の合成を概説する。ピラゾロピリミジンエステル２７の調製は、アミノピラゾール１８とエステル２６を、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、又はトルエンなど適切な有機溶媒中、ピペリジンなどのアルキルアミンなどの塩基の存在下、適切な温度で縮合させることによって実現することができる。次いで、ピラゾロピリミジンエステル２７を、図３に記載のように、ヒドロキサマート２３又はアミド２５に進めることができる。
【００７０】
図５に、式ＩＩの化合物（式中、Ｗはヘテロアリール又はヘテロシクリルである）の調製を示す。カルボン酸２４からのこれらの類似体の調製は、上記に詳述する図２の反応スキームで記載のように実施する。
【００７１】
図６に、式ＩＩＩの化合物の合成を示す。図７〜１１に示すように合成することができるイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４はＲ＝Ｍｅ又はＥｔの場合、標準水性／有機混合溶媒系中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準ケン化条件を使用してカルボン酸３５に変換することができる。ｔ−ブチルエステルを使用する場合、３４の酸触媒脱保護を、塩化メチレンなど適切な有機溶媒中ＴＦＡ、又はジオキサンなど適切な有機溶媒中ＨＣｌを含めて標準条件によって実施することができる。ヒドロキサマート３６及びアミド３７は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又は塩化メチレンなど適切な有機溶媒中ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ、及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンが含まれるがこれらに限定されない標準カップリング手順を使用して調製することができる。さらに、ヒドロキサマート３６及びアミド３７は、最初に標準方法によって酸塩化物に変換し、続いて適切なアミン又はヒドロキシルアミンを添加することによって二段階で調製することができる。或いは、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４を、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、適切なヒドロキシルアミン、及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（−７８℃〜室温）でヒドロキサマート３６に直接変換することができる。場合によっては、カップリング反応に使用するアミン又はヒドロキシルアミンは、標準保護基を含む。これらの場合、保護基を、当技術分野で知られている標準条件によって除去することができる。
【００７２】
図７〜１１に、図６において出発材料として利用するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４のいくつかの合成を、Ｒ１０のアイデンティティーに応じて示す。図７は、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４（式中、Ｒ１０は、Ｈである）の合成を示す。適切に官能化された６−クロロ−４−フェニルアミノピリダジンエステル３８（図１２〜１７に示すように合成された）を、二段階で６−アミノ−４−フェニルアミノピリダジンエステル３９に変換する。第１ステップで、ナトリウムアジドを、ＤＭＦが含まれるがこれらに限定されない適切な溶媒中３８に添加する。６−アミノ−４−フェニルアミノピリダジンエステル３９は、アジドを、Ｚｎ末／ＡｃＯＨ、Ｐｔ／Ｃ、又はＰｔＯ２が含まれるがこれらに限定されない標準条件下、Ｈ２ガス、Ｐｈ３Ｐ、又はＳｎＣｌ２／ＭｅＯＨの存在下で還元することによって調製する。一実施形態では、アジドの還元は、塩化メチレン及び酢酸の混合物中Ｚｎ末で処理することによって実施する。イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４０を形成するための環化は、ＤＭＦやＥｔＯＨなど適切な有機溶媒中、高温（５０〜１２０℃）においてクロロアセトアルデヒド又はブロモアセトアルデヒドで処理することによって実施することができる。一実施形態では、ＥｔＯＨ中、７０℃においてクロロアセトアルデヒドで処理することによって環化を実現する。
【００７３】
図８に、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４（式中、Ｒ１０は、Ｍｅである）の合成を示す。１−アミノプロパン−２−オールを、ＮＥｔ３など適切な塩基の存在下で、ＣＨ３ＣＮなどの有機溶媒中、適切に官能化された６−クロロ−４−フェニルアミノピリダジンエステル３８（図１２〜１７に示すように合成された）に添加して、４１を提供する。４１の酸化は、ＴＰＡＰ及びＮＭＯ、ＰＣＣ、ＫＭｎＯ４、ＣｒＯ３、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７が含まれるがこれらに限定されない適切な酸化剤で実施することができる。イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４３を形成するための４２の酸触媒環化は、Ｈ２ＳＯ４が含まれるがこれらに限定されない適切な酸で実施することができる。
【００７４】
図９は、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４（式中、Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、又はアニリニルである）の合成を示す。イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４０のハロゲン化は、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又は混合溶媒系中ＮＢＳ、ＮＩＳ、又はＮＣＳで処理して実施して、ハロゲン化中間体４４を形成することができる。４４から化合物４５への変換（式中、Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、又はアニリニルである）は、Ｐｄによって媒介されたクロスカップリング条件を使用して実現することができる（式中、Ｒ８は、ＢｒでもＩでもない）。Ｒ１０がアルケニル又はアルキニルである場合、これらの基を、適切な還元剤を使用してさらに還元して、Ｒ１０におけるアルキル置換基を提供することができる。一般に、この化学反応は、広範囲のＰｄ触媒及びリガンドを使用して、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなど適切な有機溶媒中塩基を添加し又は添加せず、高温で実施することができる。カップリングの相手は、Ｒ１０の性質に依存する。これらのＰｄによって媒介されたクロスカップリングは、文献に十分に記載され、当業者によって知られている。
【００７５】
図１０は、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４（式中、Ｒ１０は、ＮＲ３Ｒ４である）の合成を示す。ジクロロメタンやジクロロエタンなど適切な有機溶媒中、適切に官能化された６−アミノ−４−フェニルアミノピリダジンエステル３９を、臭化亜鉛などのルイス酸及びＫａｔｒｉｔｚｋｙらによって開示されるような縮合生成物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、６８巻、４９３５〜４９３７頁：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、５５巻、３２０９〜３２１３頁）で処理して、３−ジアルキアミノ−３−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環系４６を提供する。縮合生成物（すなわち、グリオキサール、ベンゾトリアゾールと第二級アミンの縮合）は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙらによる記載のように、ベンゾトリアゾール、グリオキサール、及びジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１−メチルピペラジン、Ｎ−メチルアリルアミン、ジアリルアミン、及びＮ−メチルベンジルアミンが含まれるがこれらに限定されない任意の適切な第二級アミンを使用して生じることができる。
【００７６】
図１１は、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンエステル３４（式中、Ｒ１０は、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である）の合成を示す。例示するように、３−アミノメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４７の調製は、Ｋｅｒｃｈｅｒらによって開発された改良マンニッヒ反応手順（出版準備中の原稿）を使用して実施することができる。反応は、一般にアセトニトリル／水の混合物中３７％の水性ホルムアルデヒド及び適切なアミンを組み合わせることによって実施する。ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、ジメチルアミン、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン、及び１−メチルピペラジンを含めて、いくつかの第二級アミンを使用することができるが、これらに限定されない。マンニッヒ反応は、代替的に過剰のプロトン酸（ＡｃＯＨ又はＨＣｌ）又は高温を使用して行うことができるが、優先的にはＩＩＩＡ族のランタニドトリフラート、好ましくはスカンジウムトリフラートを触媒として使用する。
【００７７】
図１２〜１７は、図７及び８において出発材料として利用する適切に官能化された６−クロロ−４−フェニルアミノピリダジンエステル３８の合成を示す。図１２は、６−クロロピリダジンのコア（式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌである）の合成を示す。４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル４８は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０４／０３１１７４号に記載のように合成することができる。標準水性／有機混合溶媒系中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準ケン化条件を使用した４８の塩基性加水分解によって、酸４９が生じる。５０の形成は、二段階で実施することができる。第１ステップは、適切に置換されたアニリン部分とピリダジン酸４９をＳＮＡｒ反応によってカップリングするものである。これは、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（−７８℃〜室温）で実現することができる。好ましくは、アニリンを、ＴＨＦ中ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに低温（−２０〜−８０℃）で添加する。次いで、ピリダジン酸４９を添加し、混合物を低温で撹拌して、カップリング生成物を生じる。メチルエステル５０を生じるためのエステル化は、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣｌ、又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなど適切な有機溶媒中ＴＭＳＣＨＮ２が含まれるがこれらに限定されない標準条件下で実施することができる。化合物（式中、Ｒ９は、Ｃｌ又はＦである場合）が所望のものである場合、塩素化又はフッ素化ステップをこの段階で組み込むことができる。ピリダジンエステル５０の塩素化は、室温においてＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又は混合溶媒系など適切な有機溶媒中ＮＣＳで実施することができる。好ましくは、反応をＤＭＦ中で実施する。フッ素化は、ピリダジンエステル５０を、適切な有機溶媒中、塩基の存在下、適切な温度において、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス（テトラフルオロボラート）で処理することによって実現する。塩基としてＬｉＯＨ、及び溶媒としてＭｅＣＮを、約８５℃で使用することが最も好ましい。
【００７８】
図１３は、６−クロロピリダジンのコア（式中、Ｒ９＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌ）の代替合成を示す。適切に置換されたアニリンを、０℃〜高温のＰｈＭｅ、キシレン、ＮＭＰ、又はＤＭＡなど適切な有機溶媒中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル４８に添加すると、カップリング生成物５０を直接提供することができる。化合物（式中、Ｒ９は、Ｃｌ又はＦである）が所望のものである場合、塩素化又はフッ素化ステップをこの段階で組み込んで、３８を提供することができる。ピリダジンエステル５０の塩素化は、室温においてＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又は混合溶媒系など適切な有機溶媒中ＮＣＳで実施することができる。好ましくは、反応をＤＭＦ中で実施する。フッ素化は、ピリダジンエステル５０を、適切な有機溶媒中、塩基の存在下、適切な温度において［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス（テトラフルオロボラート）で処理することによって実現する。塩基としてＬｉＯＨ、及び溶媒としてＭｅＣＮを、約８５℃で使用することが最も好ましい。
【００７９】
図１４は、６−クロロピリダジンのコア（式中、Ｒ９はＣｌである）の合成を示す。４，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル５１は、国際公開第０４／０３１１７４号に記載のように合成することができる。ピリダジンエステル５１の塩素化は、室温においてＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又は混合溶媒系など適切な有機溶媒中ＮＣＳで実施して、モノクロロピリダジンエステル５２を得ることができる。好ましくは、反応をＤＭＦ中で実施する。ピリダジンエステル５２は、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、又は塩化チオニルなど適切な試剤を使用して、さらに塩素化することができる。一実施形態では、塩素化は、ＰＯＣｌ３を無溶媒で又はＥｔ３Ｎの存在下で用いて、高温で実施する。化合物５４を提供するための得られたトリクロロピリダジンエステル５３の加水分解は、標準条件下で行うことができる。５３又は５４への適切に置換されたアニリンの添加は、上記に詳述する図１２及び１３の反応スキームで記載のように実施して、５５を提供することができる。
【００８０】
図１５は、６−クロロピリダジンのコア（式中、Ｒ９はＦである）の合成を示す。ピリダジンエステル５１のフッ素化は、適切な有機溶媒中塩基の存在下、適切な温度において、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス（テトラフルオロボラート）で実施して、モノフルオロピリダジンエステル５６を得ることができる。塩基としてＬｉＯＨ、及び溶媒としてＭｅＣＮを、約８５℃で使用することが最も好ましい。ピリダジンエステル５６は、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、又は塩化チオニルなど適切な試剤を使用して塩素化することができる。一実施形態では、塩素化は、ＰＯＣｌ３を無溶媒で又はＥｔ３Ｎの存在下で用いて、高温で実施する。化合物５８を提供するための得られたピリダジンエステル５７の加水分解は、標準条件下で行うことができる。５７又は５８への適切に置換されたアニリンの添加は、上記に詳述する図１２及び１３の反応スキームで記載のように実施して、５９を提供することができる。
【００８１】
図１６は、６−クロロピリダジンのコア（式中、Ｒ９は、Ｍｅである）の合成を示す。ジクロロ−５−メチルピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル６０は、国際公開第０４／０３１１７４号に記載の方法の小さい修正によって調製することができる。化合物６１を提供するための得られたジイクロロピリダジンエステル６０の加水分解は、標準条件下で行うことができる。６０又は６１への適切に置換されたアニリンの添加は、上記に詳述する図１２及び１３の反応スキームで記載のように実施して、６−クロロ−５−メチル−４−フェニルアミノピリダジン−３−カルボン酸エステル６２を提供することができる。
【００８２】
図１７及び１８に、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｗは、ヘテロアリール又はヘテロ環系である）の調製を示す。カルボン酸３５からのこれらの類似体の調製を、上記に詳述する図２の反応スキームで記載のように実施する。
【００８３】
図１９は、本発明の式ＩＶの化合物の合成を例示する。化合物（式中、Ｒ９はＦである）が所望のものである場合、テトラクロロピリジン−２−カルボン酸７１から出発して、エステル化、フッ素化、及びケン化による三段階プロトコルに、フッ素化ステップを導入することができる。７１のエステル化は、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣＨＮ２又はＴＭＳＣｌとの反応が含まれるがこれらに限定されない標準方法によって実現することができる。フッ素化は、ＤＭＳＯ中ＫＦ、ＮＭＰ中ＫＦ及び１８−クラウン−６、又はＭｅＣＮ中ＣｓＦを用いて加熱することによって、塩化物中間体の置換を経由して実施することができる。最後に、カルボン酸は、標準水性／有機混合溶媒系中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準ケン化方法によって調製する。ジクロロ−４−フルオロ−３−フェニルアミノピリジン−２−カルボン酸７２は、ＳＮＡｒ反応、又は銅によって媒介されたカップリングによって調製することができる。ＳＮＡｒ化学反応は、カルボン酸を、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（−７８℃〜室温）においてＴＨＦなど適切な有機溶媒中、所望のアニリンで処理することによって実現することができる。銅によって媒介されたカップリングは、カルボン酸を、適切な有機溶媒中、Ｃｕ又はＣｕＯ、及びＫ２ＣＯ３やＮａ２ＣＯ３など適切な塩基の存在下、所望のアニリンで処理することによって実現することができる。標準条件下でのエステル化に続いて、アセチレン誘導体７３は、適切に置換されたアセチレン、ＣｕＩ、アミン塩基、パラジウム触媒、及びＤＭＥ、ＴＨＦ、又はＤＭＦなどの有機溶媒を使用して、２５〜１００℃の温度でＳｏｎａｇａｓｈｉｒａパラジウムによって媒介されたクロスカップリングによって調製することができる（Ｒ８は、ＢｒでもＩでもない）。適切なパラジウム触媒には、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、及びＰｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｆが含まれるが、これらに限定されない。適切なアミン塩基には、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２ＮＨ、ヒューニッヒ塩基、及びジイソプロピルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
続いて図１９に関して、代替的にＲ９がＦでない場合、カルボン酸７１を、直接ＳＮＡｒ反応、又は銅によって媒介されたカップリング、続いてフィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣＨＮ２又はＴＭＳＣｌとの反応が含まれるがこれらに限定されない標準方法の下でのエステル化にかけて、エステル７４を生じる。化合物（式中、Ｒ９は、アルキルである）が所望のものである場合、アルキル基は、ＤＭＦ中、クロロエステル７４と、適切なアルキル有機亜鉛、及びＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＣｌ、又はＭｇＢｒ２など適切な添加剤との位置選択的クロスカップリングを使用して、Ｓｈｉｏｔａら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、６４巻、４５３〜４５７頁）の手順によって組み込むことができる。対象のアルキル基は、Ｔｒｏｙａら（Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２６巻、１３０８〜１３１３頁）によって記載のようにハロゲン化アルキルマグネシウムの使用によって組み込むこともできる。次いで、アセチレン７３を、上記に記載するパラジウムによって媒介されたクロスカップリング手順によって調製する。
【００８５】
続いて図１９に関して、Ｒ９の性質にに関わらず、アセチレン７３を、類似の方式で進めることができる。アセチレン７３は、Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡ、トリフルオロスルホンアミド、ＦｅＣｌ３、又はＨｇＳＯ４／Ｈ２ＳＯ４が含まれるがこれらに限定されない標準方法によって、対応するケトンに加水分解することができる。次いで、ケトンを、２段階手順でイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン７５に変換することができる。−７８〜５℃の温度における、ＴＨＦやＥｔ２Ｏなど適切な有機溶媒中アセトンオキシムのカリウム塩の付加の後に、酸触媒環化が続く。アセトンオキシム付加は、０℃でケトン中間体のＴＨＦ溶液を塩に添加することによって最も容易に行われる。環化は、様々な酸性水性条件下、様々な温度で行うことができる。化合物が所望のものである場合（式中、Ｒ８は、Ｂｒ又はＩである）、対象のハロゲン化物をこの段階で組み込むことができる。これは、触媒の水性酸を用いて又は用いず、ＤＭＦ中ＮＩＳ又はＮＢＳが含まれるがこれらに限定されない標準芳香族ハロゲン化化学反応によって実施することができる。次いで、標準水性／有機混合溶媒系中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準ケン化条件下での塩基性加水分解により、カルボン酸７６を提供することができる。アミド７７及びヒドロキサマート７８は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又は塩化メチレンなど適切な有機溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ、及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンが含まれるがこれらに限定されない標準カップリング手順を使用して調製することができる。或いは、エステル７５を、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、適切なヒドロキシルアミン、及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（−７８℃〜室温）でヒドロキサマート７８に直接変換することができる。場合によっては、カップリング反応で使用するアミン又はヒドロキシルアミンは、標準保護基を含む。これらの場合、保護基を、当技術分野で知られている標準条件によって除去することができる。
【００８６】
図２０に、式ＩＶの化合物の調製を示す。５，６−ジクロロ−３−フェニルアミノピリジン−２−カルボン酸７９は、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣＨＮ２又はＴＭＳＣｌとの反応が含まれるがこれらに限定されない標準方法によってエステル化することができる。次いで、ニトリル８０は、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又はＤＭＦなど適切な有機溶媒中、５０〜１２０℃の高温における、クロロエステル中間体とシアン化亜鉛とのパラジウムによって媒介されたカップリングによって調製することができる（Ｒ８は、ＢｒでもＩでもない）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、又はＰｄ２ｄｂａ３が含まれるがこれらに限定されないいくつかのパラジウム触媒を、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ、又はＢＩＮＡＰなどのリガンドとともに使用することができる。アミノイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン８１の調製は、図１９で上記に記載のように、ニトリル８０から、アセトンオキシムのカリウム塩の付加と、その後に続く酸によって媒介された環化による二段階手順で実施することができる。類似体８３及び８４は、図１９に記載する手順によって、中間体８１又は８２から調製することができる。
【００８７】
図２１に、式ＩＶの化合物（式中、Ｗは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである）の調製を示す。カルボン酸７６からのこれらの類似体の調製は、上記に詳述する図２の反応スキームで記載のように実施する。
【００８８】
図２２は、本発明の式Ｖの化合物の合成を例示する。
【００８９】
６−アセチル−５−クロロピリジンメチルエステル９２は、アセチレン７３から図１９に記載のように調製することができる。次いで、ケトン９２は、ベンゾイソオキサゾール７５の調製に類似した方式で、環化ステップでアセトンオキシムの代わりにアセトンヒドラゾンのカリウム塩を使用することによってＮ１及びＮ２−置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン９３及び９４の混合物に変換することができる。或いは、環化は、ＤＭＦやＥｔＯＨなど適切な有機溶媒中、ヒドラジンを用いて０〜１５０℃の温度で加熱することによって行うこともできる。図１に記載のように、アルキル化及び分離を実施することができる。図２２に概説する通り、Ｎ１又はＮ２−置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン類似体９６、９７、及び９８を、上記の図１９に記載の方法によって調製することができる。さらに、（上記に記載する通り）エステル９３を、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、適切なヒドロキシルアミン、及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（−７８℃〜室温）で、ヒドロキサマート９７に直接変換することができる。
【００９０】
図２３は、式ＶのＮ１及びＮ２−置換３−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成を例示する。ニトリル８０の環化は、図１９及び２２に記載のように実現することができる。アルキル化及び分離は、図１で記載のように実施することができる。図２３で概説する通り、さらに３−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン９９及び１００を、上記の図１９で記載する手順によって、最終３−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン類似体１０２、１０３、及び１０４に変換することができ、さらに、（上記に記載する通り）エステル９９は、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、適切なヒドロキシルアミン、及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を使用して、適切な温度（−７８℃〜室温）でヒドロキサマート１０３に直接変換することができる。
【００９１】
図２４に示す通り、式Ｖの化合物（式中、Ｗは、ヘテロアリール又はヘテロ環である）は、図２に記載する方法によって、カルボン酸９５から調製することができる。対応するＮ１−置換ピロゾロ［４，３−ｂ］ピリジン類似体は、対応するカルボン酸から同じ方式で調製することもできる。
【００９２】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における過剰増殖性障害の治療用の薬剤組成物にも関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、又は甲状腺癌などの癌の治療用である。別の実施形態では、前記薬剤組成物は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療用である。
【００９３】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における膵炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病によって誘発された腎疾患を含めて）の治療、又は痛みの治療用の薬剤組成物にも関する。
【００９４】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における芽細胞移植の予防用の薬剤組成物にも関する。
【００９５】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における脈管形成又は血管新生に関連した疾患を治療するための薬剤組成物にも関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、腫瘍血管新生；関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患又は他の炎症性病態；乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患；糖尿病、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
【００９６】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、又は甲状腺癌などの癌治療に関する。別の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【００９７】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む、哺乳類における過剰増殖性障害の治療のための方法にも関する。
【００９８】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における膵炎又は腎臓疾患の治療方法にも関する。
【００９９】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における芽細胞移植の予防方法にも関する。
【０１００】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における脈管形成又は血管新生に関連した疾患の治療方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生；関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患；乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
【０１０１】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、又は神経変性疾患に関連した疾患又は病態を治療するための薬剤組成物にも関する。上記の疾患及び／又は病態の例には、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患；乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患；糖尿病、及び糖尿病性合併症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症；喘息、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含めてアレルギー応答；腎疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎、急性冠症候群、うっ血性心不全、変形性関節症、神経線維腫症、臓器移植拒絶反応、悪液質並びに痛みが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、又は前記化合物の薬剤として許容できる塩、プロドラッグ、及び水和物で治療することができる患者には、例えば乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣、婦人科系の腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、腟癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌（例えば、甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児悪性固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、又は中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、又は下垂体腺腫）であると診断された患者が含まれる。
【０１０３】
本発明は、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくは溶媒和物、若しくはプロドラッグを、ある量の化学療法剤と組み合わせて含み、その量の化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び化学療法剤が共に、異常細胞成長を阻害する際に有効である、哺乳類における異常細胞成長を阻害するための薬剤組成物にも関する。多数の化学療法剤が、現在当技術分野で知られている。一実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０１０４】
本発明は、さらに哺乳類に、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくは溶媒和物、若しくはプロドラッグを、放射線療法と組み合わせて投与するステップを含み、放射線療法と組み合わせた、その量の化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、哺乳類における異常細胞成長を阻害し、又は過剰増殖性障害を治療する際に有効である、哺乳類における異常細胞成長を阻害し、又は過剰増殖性障害を治療するための方法である。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野で知られ、これらの技法は、本明細書に記載する併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、異常細胞を、このような細胞を死滅させ、且つ／又はその成長を阻害するための放射線治療に対する感受性を高くすることができると考えられる。したがって、本発明は、さらに哺乳類に、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくは溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含み、その量が、異常細胞を放射線治療に感作させる際に有効である、哺乳類における異常細胞を放射線治療に感作させるための方法に関する。本明細書に記載する、このような化合物の有効量を確認するための手段に従って、この方法におけるその量の化合物、塩、又は溶媒和物を決定することができる。
【０１０６】
本発明は、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩若しくは溶媒和物、そのプロドラッグ、又は同位体標識されたその誘導体、並びにある量の、耐血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１つ又は複数の物質を含む、哺乳類における異常細胞成長を阻害する方法及び薬剤組成物にも関する。
【０１０７】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロティナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロティナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの耐血管新生剤を、本明細書に記載する本発明の化合物及び薬剤組成物と一緒に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許出願公開第８１８４４２号、欧州特許出願公開第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許出願公開第６０６，０４６号、欧州特許出願公開第９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許出願公開第９４５８６４号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、及び欧州特許出願公開第７８０，３８６号に記載され、これらのすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有さないものである。他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌ１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものがより好ましい。
【０１０８】
本出願では、「異常細胞成長」及び「過剰増殖性障害」という用語は、互換可能に使用される。
【０１０９】
本明細書では「異常細胞成長」は、別段の示唆のない限り、正常な制御機構（例えば、接触阻害の損失）から独立している細胞成長を指す。これには、例えば（１）変異チロシンキナーゼの発現、又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異所性チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異所性セリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；並びに（５）異所性セリン／テロインキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常成長が含まれる。
【０１１０】
本明細書では「治療する」という用語は、別段の示唆のない限り、このような用語を適用する障害若しくは病態、又はこのような障害若しくは病態の１つ又は複数の症状を予防し、或いはその進行を逆行、軽減、抑制することを意味する。本明細書では「治療」という用語は、「治療する」を直前で定義するように、別段の示唆のない限り、治療する行為を指す。
【０１１１】
そのような量に対応する所与の作用物質の量は、特定の化合物、疾患の病態、及びその重症度、治療を必要とする哺乳類のアイデンティティー（例えば、体重）などの要因に応じて変わるが、それにもかかわらず当業者によってルーチンに決定することができる。「治療する」は、ヒトなどの哺乳類において、ＭＥＫの活性によって少なくとも一部は影響を受ける疾患の病態の軽減を意味することを意図し、特に哺乳類が、疾患の病態の素因を有することが判明しているが、まだ疾患の病態を発症していると診断されていない場合、哺乳類において起こる疾患の病態を予防すること、疾患の病態を調節且つ／又は抑制すること、及び／又は疾患の病態を軽減することが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
ヒトを含めて哺乳類の治療的処置（予防的治療を含めて）のため式Ｉ〜Ｖの化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくはプロドラッグを使用するために、通常は標準的な製薬の慣行に従って薬剤組成物として処方する。本発明のこの態様によれば、式Ｉ〜Ｖの化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくはプロドラッグを、上記に定義するように薬剤として許容できる希釈剤又は担体と共に含む薬剤組成物が提供される。
【０１１３】
本発明に従って薬剤組成物を調製するために、治療又は予防有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物、又は薬剤として許容できるその塩、溶媒和物、代謝物、若しくはプロドラッグ（単独、又は追加の治療薬と併用）を、通常の薬剤配合技法に従って、薬剤として許容できる担体とよく混和して、製剤を生成することが好ましい。担体は、投与、例えば経口又は非経口に望ましい製剤の形に応じて、広範囲の形を有することができる。適切な担体の例には、全ての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性吸収遅延剤、甘味料、安定剤（長期貯蔵を促進するため）、乳化剤、結合剤、粘稠化剤、塩、防腐剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性吸収遅延剤、矯味剤、並びに特定の治療剤組成物を調製するために必要とすることがある緩衝剤や吸収剤などの雑材料が含まれる。このような媒体及び作用物質を、薬剤として有効な物質とともに使用することは、当技術分野でよく知られている。通常の媒体又は作用物質が、式Ｉ〜Ｖの化合物と非相溶性である場合を除いて、治療剤組成物及び製剤においてそれを使用することが考えられる。補助有効成分を、本明細書に記載する組成物及び製剤に組み込むこともできる。
【０１１４】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬又は軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁剤、乳剤、分散可能な散剤若しくは顆粒、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶剤又は懸濁剤として）、吸入投与（例えば、微細化散剤又は液体エアゾールとして）、吹送投与（例えば、微細化散剤として）、或いは非経口投与（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与用の水性若しくは油性無菌溶剤として、或いは直腸投与用の坐剤として）に適した形とすることができる。例えば、経口使用向けの組成物は、例えば１つ又は複数の着色剤、甘味剤、矯味剤、及び／又は防腐剤を含むことができる。
【０１１５】
錠剤剤形向けの適切な薬剤として許容できる賦形剤には、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチやアルゲニック酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなどの防腐剤、及びアスコルビン酸などの抗酸化剤が含まれる。錠剤剤形は、コートしなくても、コートしてもよく、いずれの場合も、当技術分野でよく知られている通常のコーティング剤及び手順を使用して、その崩壊性、及びその後の有効成分の消化管吸収を改変し、或いはその安定性及び／又は外観を改善する。
【０１１６】
経口使用向けの組成物は、有効成分を、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合させた硬ゼラチンカプセル剤の形、或いは有効成分を、水、又は落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などのオイルと混合させた軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【０１１７】
水性懸濁剤は、一般に微粉の形の有効成分を、１つ又は複数の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートから誘導された部分エステルとの縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤と共に含む。水性懸濁剤は、１つ又は複数の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、矯味剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン、又はアスパルテームなど）を含むこともできる。
【０１１８】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油など）中、又は鉱物油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁剤は、蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの粘稠化剤も含むこともできる。上記したものなどの甘味剤、及び矯味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１１９】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な散剤及び顆粒は、一般に有効成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又は複数の防腐剤と共に含む。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、すでに上記したものによって例示されている。甘味剤、矯味剤、及び着色剤など追加の賦形剤が存在してもよい。
【０１２０】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油相は、オリーブ油や落花生油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの任意の混合物とすることができる。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴムやトラガカントゴムなど天然に存在するゴム、大豆、レシチンなど天然に存在するホスファチド、脂肪酸とヘキシトール無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）から誘導されたエステル又は部分エステル、及び前記部分エステルとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。乳剤は、甘味剤、矯味剤、及び防腐剤を含むことができる。
【０１２１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレン、グリコール、ソルビトール、アスパルテーム、又はショ糖などの甘味剤と共に処方することができ、粘滑剤、防腐剤、矯味剤、及び／又は着色剤を含むこともできる。
【０１２２】
薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁剤の形とすることもでき、これは、上記した適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤のうちの１つ又は複数を使用して、知られている手順に従って処方することができる。無菌の注射可能な製剤は、非経口的に許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中、無菌の注射可能な溶剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶剤とすることもできる。
【０１２３】
坐剤製剤は、有効成分を、常温で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、したがって直腸で溶融して、薬物を放出する。適切な賦形剤には、例えばカカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２４】
クリーム、軟膏、ゲル、及び水性若しくは油性溶剤又は懸濁剤などの局所製剤は、一般に有効成分を、当技術分野でよく知られている通常の手順を使用して、局所的に許容できる通常のビヒクル又は希釈剤と共に処方することによって得ることができる。
【０１２５】
吹送投与向けの組成物は、例えば３０μｍ又はそれよりずっと小さい平均直径の粒子を含む微細化散剤の形とすることができ、散剤それ自体は、有効成分を単独で、又はラクトースなど１つ又は複数の生理的に許容できる担体で希釈させて含む。次いで、吹送用の散剤は、知られている作用物質であるクロモグリク酸ナトリウムの吹送に使用されるなどのターボ吸入装置で使用のため例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有して、カプセル中に都合良く保持される。
【０１２６】
吸入投与向けの組成物は、有効成分を、微細化固体を含むエアゾール、又は液滴として定量供給するように配置された通常の加圧エアゾールの形とすることである。揮発性フッ素化炭化水素や炭化水素など通常のエアゾール噴射材を使用することができ、定量の有効成分を供給するようにエアゾール装置を都合良く配置する。
【０１２７】
製剤の更なる情報については、参照により本明細書に具体的に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年）の第５巻の第２５．２章を参照のこと。
【０１２８】
１つ又は複数の賦形剤と組み合わせて、単一投与剤形を生成する本発明の化合物の量は、治療対象者、障害又は病態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、及び処方医師の自由裁量に応じて必然的に変わる。しかし、有効投与量は、体重１ｋｇにつき１日約０．００１〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日を単回又は分割投与する。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になるはずである。場合によっては、上記の範囲の下限値より低い用量レベルで、十分以上となりことがあるが、別の場合では、さらに多い用量を、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく使用することができる。但し、このようなより多い用量は、まず１日の投与としていくつかの小用量に分割する。投与経路及び用法の更なる情報については、参照により本明細書に具体的に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｒｉｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年）の第５巻の第２５．３章を参照のこと。
【０１２９】
式Ｉ〜Ｖの化合物の治療又は予防目的の１回投与量は、周知の医薬品の原則によれば、もちろん病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて変わる。
【０１３０】
本発明の化合物は、単独で、或いはＭＥＫ阻害によって利益を得るはずである疾患状態の治療に使用する他の薬物及び治療剤と組み合わせて使用することができる。このような治療は、本発明の化合物に加えて、通常の外科手術、又は放射線治療、又は化学療法を必要とすることがある。このような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つ又は複数が含まれ得る。
【０１３１】
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、又はＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸）など欧州特許出願公開第２３９３６２号に開示される好ましい代謝拮抗物質のうちの１つなどの葉酸代謝拮抗薬；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エプトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプテシン）など医療腫瘍学で使用する抗増殖性／抗悪性腫瘍薬、及びその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラトラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロゼロン、及びＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアン−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リューポレリン、及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アサナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドなどの５α−還元酵素阻害剤などの細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する作用物質（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツムザブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）のような成長因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン−トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などの上皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤）、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、及び肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）血管内皮成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号、及び国際公開第９８／１３３５４号で開示されたものなどの化合物）、及び他の機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、並びに国際公開第９９／０２１６６号、国際公開第０／４０５２９号、国際公開第００／４１６６９号、国際公開第０１／９２２２４号、国際公開第０２／０４４３４号、及び国際公開第０２／０８２１３号に開示される化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法（例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３など上記に挙げた標的を対照とするもの、及び抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）例えばＧＶＡＸ（商標）を含めて遺伝子療法手法、異所性ｐ５３、又は異所性ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異所性遺伝子を置換する手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、及び多剤耐性遺伝子療法など化学療法又は放射線治療に対する患者忍容性を高める手法；
（ｉｘ）インターフェロン；並びに
（ｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏ手法、Ｔ−細胞アネルギーを低減するための手法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、並びに抗イディオタイプ抗体を使用する手法を含めて、免疫療法手法。
【０１３２】
このような併用治療は、治療の個々の成分を同時、逐次、又は別々に投与することによって実現することができる。このような組合せ生成物には、本発明の化合物を本明細書の上記した用量範囲内で、且つ他の薬剤として有効な作用物質をその承認された用量範囲内で使用する。
【０１３３】
本発明のこの態様によれば、本明細書の上記に記載する式Ｉ〜Ｖの化合物、及び癌の併用治療向けの本明細書の上記に記載する追加の抗腫瘍剤を含む薬剤生成物が提供される。
【０１３４】
式Ｉ〜Ｖの化合物は、温血動物（ヒトを含めて）に使用するための治療薬として主に価値があるが、ＭＥＫの作用を阻害するのに必要とされる場合にも必ず有用である。したがって、これらは、新しい生物学的試験の開発、及び新しい薬理学的作用物質の探求に使用するための薬理学的標準として有用である。
【０１３５】
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって決定することができる。Ｎ末端６Ｈｉｓタグの構成的活性型ＭＥＫ−１（２−３９３）を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、タンパク質を通常の方法で精製する（Ａｈｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年、２６５巻、９６６〜９７０頁）。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、ＭＥＫ−１の存在下で通常の方法で精製されたＭＥＫ１の活性は、γ−３３Ｐ−ＡＴＰからＮ末端ＨｉｓタグのＥＲＫ２へのγ−３３Ｐ−ホスフェートの組込みを測定することによって評価する。検定は、９６ウェルのポリプロピレンプレートで実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、５ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、１００μＭ  オルトバナジン酸Ｎａ、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｎＭ  ＭＥＫ１、及び１μＭ  ＥＲＫ２からなる。阻害剤をＤＭＳＯに懸濁し、比較を含めて、すべての反応を最終濃度１％  ＤＭＳＯで行う。１０μＭ  ＡＴＰ（０．５μＣｉ  γ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェル）を添加することによって反応を開始し、周囲温度で４５分間インキュベートする。等容量の２５％  ＴＣＡを添加して、反応を止め、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタンパク質をガラス繊維Ｂフィルタープレート上に捕捉し、過剰の標識ＡＴＰをＴｏｍｔｅｃ  ＭＡＣＨ  ＩＩＩ  ハーベスターを使用して洗い流す。プレートを放置して空気乾燥させた後、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートをカウントした。この検定により、本発明の化合物は、５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０１３６】
本発明に包含される本発明の代表的な化合物には、実施例の化合物、及びその薬剤として許容できる酸若しくは塩基付加塩、又はそのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。下記に提示する実施例は、本発明の具体的な実施形態を例示するためのものであって、本明細書の範囲、又は特許請求の範囲を決して限定するものではない。
【０１３７】
本出願における、特許を含めたすべての論文及び参考文献の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１３８】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆するためのものにすぎないと理解されるべきである。当業者は、記載された化学反応を、本発明のいくつかの他のＭＥＫ阻害剤を調製するように容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内に入ると見なされることがわかるであろう。例えば、本発明による非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修正、例えば妨害基を適切に保護し、記載されたもの以外の当技術分野で知られている他の適切な試剤を利用し、且つ／又は反応条件のルーチンの修正を行うことによって成功裡に行うことができる。或いは、本明細書に開示し、又は当技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認められる。
【０１３９】
下記に記載する実施例では、別段の示唆のない限り、すべての温度を摂氏温度で記載する。試剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業供給業者から購入し、別段の示唆のない限り、さらに精製することなく使用する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン、及び１，２−ジフルオロエタンは、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅシールビンで購入し、入荷したままで使用することができる。
【０１４０】
下記に記載の反応は、一般に陽圧の窒素若しくはアルゴン下で、又は（別段の記述のない限り）無水溶媒中乾燥チューブを用いて行い、反応フラスコに、通常は基質及び試剤を注射器で導入するためのゴム製セプタを取り付ける。ガラス器具は、オーブンで乾燥し、且つ／又は加熱乾燥する。
【０１４１】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、シリカのＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを参照基準（７．２５ｐｐｍ）として使用して、ＣＤＣ１３溶液としてｐｐｍで記録）得た。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピークの多重性を報告する場合は、以下の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、記載されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【０１４３】
（実施例１）
【化８】
2007512362.tif 000010
６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：６−ブロモ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４−オキシドの調製：６−ブロモ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．００当量）（Ｇｒａｂｏｙｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７年、７９巻、６４２１〜６４２６頁）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５０当量）を添加する。得られた溶液を室温で１６時間撹拌する。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。精製がさらに必要な場合は、生成物を再結晶によって精製する。
【０１４４】
ステップＢ：６−ブロモ−７−クロロ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製：６−ブロモ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４−オキシド（１．００当量）のＰＯＣｌ３（過剰）溶液を８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮して、粗材料を得、それを氷水に注ぎ入れる。得られた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得る。精製がさらに必要な場合は、生成物を研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４５】
ステップＣ：６−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製：６−ブロモ−７−クロロ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．００当量）のＮＭＰ溶液に、ＫＦ（３．００当量）及び１８−クラウン−６（０．２０当量）を室温で添加する。得られた混合物を、撹拌しながら１６時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得、必要に応じて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４６】
ステップＤ：６−ブロモ−７−フルオロ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製：６−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．００当量）のＤＭＦ溶液に、ヨウ化メチル（１．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５０当量）を室温で添加する。得られた混合物を、７５℃で１時間撹拌する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１４７】
ステップＥ：６−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製：６−ブロモ−７−フルオロ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．００当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．００当量）の沸騰水懸濁液に、ＫＭｎＯ４粉末（３．００当量）を少量ずつ添加する。３時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過する。濾液を、真空下で元の体積の半分に濃縮して、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。沈殿物を、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。必要に応じて、所望の生成物を研和又は再結晶によって精製する。
【０１４８】
ステップＦ：６−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：０℃の６−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．００当量）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（１．３０当量、２Ｍ  ヘキサン溶液）を添加する。得られた混合物を、室温にまで温め、２時間撹拌する。ＡｃＯＨを加えて反応を止める。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得、さらに精製することなく直接使用する。
【０１４９】
ステップＧ：７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：シールした試験管で、トルエン中６−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）、２−フルオロアニリン（１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．１５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５０当量）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１５０】
ステップＨ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）のＤＭＦ溶液に、ＮＢＳ（１．２０当量）を室温で添加する。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、必要に応じて、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１５１】
ステップＩ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２．００当量）を０℃で添加する。得られた混合物を室温にまで温め、３時間撹拌する。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、さらに精製することなく直接使用する。
【０１５２】
ステップＪ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．００当量）及びＨＯＢｔ（１．５０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５０当量）を室温で添加する。１時間撹拌した後、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１．１０当量）及びＴＥＡ（１．２０当量）を添加する。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、さらに精製することなく直接使用する。
【０１５３】
ステップＫ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（１．００当量）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．０当量）を室温で添加する。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドを得る。
【０１５４】
（実施例２）
【化９】
2007512362.tif 000011
［５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジドの調製：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．００当量）及びＨＯＢｔ（３．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（３．００当量）を室温で添加する。１時間撹拌した後、ヒドラジン（３．００当量）及びＴＥＡ（３．００当量）を添加する。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、さらに精製することなく直接使用する。
【０１５５】
ステップＢ：［５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミンの調製：室温の６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド（１．００当量）の１，４−ジオキサン懸濁液に、ＢｒＣＮ（２．０当量）、続いてＮａＨＣＯ３（１．０当量）のＨ２Ｏ溶液を添加する。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミンを得る。
【０１５６】
（実施例３）
【化１０】
2007512362.tif 000012
６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸アミド
ステップＡ：６−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの調製：３−アミノピラゾール（１０．０ｇ、１２０．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１６．７ｍＬ、１２０．３ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（１０３ｍＬ）の混合物を、１２０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏで研和すると、２０．７ｇ（９４％）の所望の生成物が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １８４，１８６（Ｍ＋，Ｃｌパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
ステップＢ：６，７−ジクロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製：オキシ塩化リン（過剰）を、６−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．００当量）に添加し、８０℃に加熱する。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣を氷に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）で慎重に中和し、ＥｔＯＡｃで希釈する。１７時間撹拌した後、有機層を分別し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出することを繰り返した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。必要に応じて、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５８】
ステップＣ：６−クロロ−７−フルオロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製：６，７−ジクロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．００当量）、１８−クラウン−６（５モル％）、及びＫＦ（３．００当量）のＭｅＣＮ混合物を、撹拌しながら加熱還流する。１７時間後、反応混合物を水の注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。必要に応じて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５９】
ステップＤ：６−クロロ−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の調製：過マンガン酸カリウム（２．００当量）を、水中６−クロロ−７−フルオロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．００当量）に添加し、混合物を１００℃で加熱する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿したマンガン酸化物を濾過し、熱水で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。さらに精製が必要な場合、生成物をジエチルエーテルやジクロロメタンなど適切な溶媒で研和することができる。
【０１６０】
ステップＥ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の調製：０℃のｉ−ＰＲ２ＮＨ（３．５０当量）のＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５０当量、２．５Ｍ  ヘキサン溶液）を添加する。１５分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却する。４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（２．５０当量）を添加する。１０分間激しく撹拌した後、ＴＨＦ中６−クロロ−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（１．００当量）の混合物を添加する。３０分間後、ドライアイス浴を取り除き、反応混合物を室温で１７時間撹拌する。反応混合物を、１０％  ＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。塩化メチレンで研和すると、所望の生成物が得られる。
【０１６１】
ステップＦ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸アミドの調製：ＤＭＦ中６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（１．００当量）、ＥＤＣＩ（１．５０当量）、及びＨＯＢｔ（１．５０当量）の混合物を、３０分間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ（３．００当量）、続いてＥｔ３Ｎ（２．５０当量）を添加する。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。必要に応じて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６２】
（実施例４）
【化１１】
2007512362.tif 000013
６−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エトキシアミド
【０１６３】
ステップＡ：６−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの調製：３−アミノピラゾール（０．１４ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、３−クロロ−２，４−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．３２５ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１７時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０．５％  ＭｅＯＨ）によって精製すると、８０ｍｇ（２０％）の所望の生成物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【０１６４】
ステップＢ：６−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの調製：シールしたバイアル中の６−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．００当量）のトルエン溶液に、２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（１．０１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０当量）、ｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１５当量）、及び炭酸セシウム（１．５０当量）を添加する。１０分間撹拌した後、混合物を８０℃に加熱する。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで再抽出する。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。必要に応じて、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６５】
ステップＣ：６−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エトキシアミドの調製：６−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．００当量）のＴＨＦ溶液に、Ｏ−エチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（２．５０当量）を添加する。溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．００当量、１．０Ｍ  ヘキサン溶液）を滴下する。反応混合物を、室温に加温する。１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって、反応を止め、ＥｔＯＡｃと食塩水に分配する。水層をＥｔＯＡｃで再抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。必要に応じて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６６】
（実施例５）
【化１２】
2007512362.tif 000014
［５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸ヒドラジドの調製：ＤＭＦ中６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（１．００当量）、ＥＤＣＩ（１．５０当量）、及びＨＯＢｔ（１．５０当量）の混合物を３０分間撹拌する。ヒドラジン（３．００当量）、続いてＥｔ３Ｎ（２．５０当量）を添加する。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。必要に応じて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６７】
ステップＢ：［５−（５−アミノ−［ｌ，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミンの調製：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸ヒドラジド（１．００当量）のジオキサン懸濁液に、臭化シアノゲン（２．０２当量）、続いてＮａＨＣＯ３水溶液（１．０１当量）を添加する。１７時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮する。必要に応じて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６８】
（実施例６）
【化１３】
2007512362.tif 000015
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステルは、国際公開第０４／０３１１７４号に記載された手順に従って３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステルから調製する。
【０１６９】
ステップＢ：４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸の調製：４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００当量）の４：１ｖ／ｖＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５．００当量）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、水で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出する。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１７０】
ステップＣ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸の調製：撹拌し、−７８℃に冷却した４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（２．１０当量）のＴＨＦ溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ヘキサン溶液、３．２０当量）を滴下する。１時間後、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸（１．００当量）をＴＨＦ溶液として滴下する。反応混合物を、放置して室温にまで徐々に温め、１６時間撹拌する。反応混合物に水を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化する。層を分別し、水相を酢酸エチルで（３回）抽出する。有機相を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をジエチルエーテルやジクロロメタンなど適切な溶媒で研和することができる。
【０１７１】
ステップＤ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：ＴＨＦ中４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１．００当量）に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソウレア（５．５０当量）を添加する。反応混合物を還流下で５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を１０％  Ｋ２ＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタンに再溶解し、得られた白色固体を濾過によって除去する（ウレア副生成物）。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１７２】
ステップＥ：６−アジド−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〜の調製：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００当量）のＤＭＦ溶液に、アジ化ナトリウム（２．００当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１７３】
ステップＦ：６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：６−６−アジド−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００当量）の３：１ｖ／ｖジクロロメタン／酢酸懸濁液に、亜鉛末（５．００当量）を少量ずつ添加する。１５分間後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れる。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をジエチルエーテルやジクロロメタンなど適切な溶媒で研和することができる。
【０１７４】
ステップＧ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸の調製：シールした試験管に入っている６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００当量）のエタノール懸濁液に、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、５．００当量）を添加する。反応混合物を８０℃で２日間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をジエチルエーテルやジクロロメタンなど適切な溶媒で研和することができる。
【０１７５】
ステップＨ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製：ＤＭＡ中７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（１．００当量）、ＥＤＣＩ（１．５０当量）、及びＨＯＢｔ（１．５０当量）の混合物を、Ｎ２中、室温で３０分間撹拌する。Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（３．００当量）、続いてＥｔ３Ｎ（２．５０当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１７６】
ステップＩ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（１．００当量）のエタノール溶液に、２ＭＨＣｌ水溶液（５．００当量）を添加する。反応混合物を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、１ＭＮａＯＨ水溶液でｐＨが７に調整する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈する。有機層を分別し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１７７】
（実施例７）
【化１４】
2007512362.tif 000016
［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
ステップＡ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸ヒドラジドの調製：ＤＭＡ中７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（１．００当量）、ＥＤＣＩ（１．５０当量）、及びＨＯＢｔ（１．５０当量）の混合物を、Ｎ２中、室温で３０分間撹拌する。ヒドラジン（３．００当量）、続いてＥｔ３Ｎ（２．５０当量）を添加する。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１７８】
ステップＢ：［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−イミダゾ［ｌ，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミンの調製：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸ヒドラジド（１．００当量）を、ジオキサンに懸濁する。臭化シアノゲン（１．０１当量）、続いて重炭酸ナトリウム（１．００当量）のＨ２Ｏ溶液を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。さらに精製が必要な場合、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１７９】
（実施例８）
【化１５】
2007512362.tif 000017
６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−イソオキサゾロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
ステップＡ：３，４，５，６−テトラクロロピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＦに記載した手順によって調製する。
【０１８０】
ステップＢ：３，５，６−トリクロロ−４−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：３，４，５，６−テトラクロロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）のＭｅＣＮ溶液に、ＣｓＦ（１．００当量）を室温で添加する。得られた混合物を、撹拌しながら１６時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得、必要に応じて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８１】
ステップＣ：３，５，６−トリクロロ−４−フルオロピリジン−２−カルボン酸の調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＩに記載した手順によって調製する。
【０１８２】
ステップＤ：５，６−ジクロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製：−７８℃の４−フルオロアニリン（２．００当量）のＴＨＦ溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３．００当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加する。添加が完了した後、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌する。３，５，６−トリクロロ−４−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１．００当量）の溶液を、−７８℃で添加する。反応混合物を、室温にまで徐々に温め、１６時間撹拌する。０℃の１０％  ＨＣｌ水溶液を加えて反応を止め、ｐＨ１に酸性化し、室温にまで温め、１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得、さらに精製することなく直接使用する。
【０１８３】
ステップＥ：５，６−ジクロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＦに記載した手順によって調製する。
【０１８４】
ステップＦ：５−クロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：ＴＨＦ中５，６−ジクロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）、ＴＭＳ−アセチレン（１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１０当量）、ＣｕＩ（０．１０当量）、及びｉ−ＰＲ２ＮＨ（２．００当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌する。ＴＨＦを真空中で蒸発させる。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗材料を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１８５】
ステップＧ：６−アセチル−５−クロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：アセトン−水中５−クロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）、ＨｇＳＯ４（１．００当量）、及び濃Ｈ２ＳＯ４（２．００当量）の混合物を、撹拌しながら３時間還流する。反応混合物を、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、必要に応じて、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１８６】
ステップＨ：７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：室温のアセトンオキシム（２．２０当量）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．２０当量、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却する。６−アセチル−５−クロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）のＴＨＦ溶液を添加する。０〜５℃で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、６−アセチル−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−イソプロピリデンアミノオキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得、直接使用する。５％ＭｅＯＨ水溶液中６−アセチル−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−イソプロピリデンアミノオキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、撹拌しながら１時間還流する。反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１８７】
ステップＩ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＨに記載した手順によって調製する。
【０１８８】
ステップＪ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＩに記載した手順によって調製する。
【０１８９】
ステップＫ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドの調製：表題化合物は、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンを使用して、以前に実施例１のステップＪに記載した方法によって調製する。
【０１９０】
（実施例９）
【化１６】
2007512362.tif 000018
３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：５−クロロ−６−シアン−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：シールした試験管で、ＮＭＰ中５，６−ジクロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）（実施例８で調製）、ｄｐｐｆ（０．０２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１当量）、及びＺｎ（ＣＮ）２（０．６０当量）の混合物を、１２０℃で撹拌する。２０時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液−濃ＮＨ４ＯＨ−水の４：１：４（体積）混合物溶液を加えて反応を止める。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／濃ＮＨ４ＯＨ／水、及び食塩水で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１９１】
ステップＢ：３−アミノ−７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、実施例８のステップＨに記載した二段階手順によって調製する。
【０１９２】
ステップＣ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、実施例１のステップＨに記載した方法によって調製する。
【０１９３】
ステップＤ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロフルオロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製：表題化合物は、実施例１のステップＩに記載した方法によって調製する。
【０１９４】
ステップＥ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製：表題化合物は、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンを使用して、実施例１のステップＪに記載した方法によって調製する。
【０１９５】
ステップＦ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：表題化合物は、実施例１のステップＫに記載した方法によって調製する。
【０１９６】
（実施例１０）
【化１７】
2007512362.tif 000019
［５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−７−フルオロ−３−メチル−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
表題化合物は、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（実施例８で調製）を使用して、以前に実施例２のステップＡ及びＢに記載した手順によって調製する。
【０１９７】
（実施例１１）
【化１８】
2007512362.tif 000020
６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
ステップＡ：７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、６−アセチル−５−クロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８で調製）、及びアセトンオキシムのカリウム塩の代わりにアセトンヒドラゾンのカリウム塩から、以前に実施例８のステップＨに記載した方法によって調製する。
【０１９８】
ステップＢ：７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＤに記載した手順によって調製する。
【０１９９】
ステップＣ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＨに記載した手順によって調製する。
【０２００】
ステップＤ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＩに記載した手順によって調製する。
【０２０１】
ステップＥ：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドの調製：表題化合物は、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンを使用して、以前に実施例１のステップＩに記載した手順によって調製する。
【０２０２】
（実施例１２）
【化１９】
2007512362.tif 000021
３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：３−アミノ−７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、５−クロロ−６−シアノ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９で調製）、及びアセトンオキシムのカリウム塩の代わりにアセトンヒドラゾンのカリウム塩から、以前に実施例８のステップＨに記載した方法によって調製する。
【０２０３】
ステップＢ：３−アミノ−７−フルオロ−６−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、以前に実施例１のステップＤに記載した手順によって調製する。
【０２０４】
ステップＣ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製：表題化合物は、実施例１のステップＤに記載した方法によって調製する。
【０２０５】
ステップＤ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製：表題化合物は、実施例１のステップＩに記載した方法によって調製する。
【０２０６】
ステップＥ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製：表題化合物は、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンを使用して、実施例１のステップＪに記載した方法によって調製する。
【０２０７】
ステップＦ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：表題化合物は、実施例１のステップＫに記載した方法によって調製する。
【０２０８】
（実施例１３）
【化２０】
2007512362.tif 000022
［５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−７−フルオロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
表題化合物は、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（実施例１１で調製）を使用して、以前に実施例２のステップＡ及びＢに記載した方法によって調製する。
【０２０９】
上記の説明は、本発明の原理を例示するものでしかないと考えられる。さらに、多数の修正形態及び変更形態は、当業者に容易に明らかであるので、本発明を上記に記載のようなまさにその構造及び方法に限定することは望ましくない。したがって、適切な修正形態及び等価形態はすべて、特許請求の範囲によって定義されるように本発明の範囲に入るものと見なすことができる。
【０２１０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、記載された特徴、整数、成分、又はステップの存在を指定することを意図しているが、１つ又は複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、若しくはその群の存在又は追加を妨げるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】化合物６〜８及び１０の合成のための反応スキームを示す図である。
【図２】化合物１１〜１７の合成のための反応スキームを示す図である。
【図３】化合物２２〜２５の合成のための反応スキームを示す図である。
【図４】化合物２７の合成のための反応スキームを示す図である。
【図５】化合物２８〜３３の合成のための反応スキームを示す図である。
【図６】化合物３５〜３７の合成のための反応スキームを示す図である。
【図７】化合物４０の合成のための反応スキームを示す図である。
【図８】化合物４３の合成のための反応スキームを示す図である。
【図９】化合物４４〜４５の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１０】化合物４６の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１１】化合物４７の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１２】化合物３８の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１３】化合物３８の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１４】化合物５５の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１５】化合物５９の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１６】化合物６２の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１７】化合物６３〜６８の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１８】化合物６９〜７０の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１９】化合物７５〜７８の合成のための反応スキームを示す図である。
【図２０】化合物８１〜８４の合成のための反応スキームを示す図である。
【図２１】化合物８５〜９１の合成のための反応スキームを示す図である。
【図２２】化合物９３〜９８の合成のための反応スキームを示す図である。
【図２３】化合物９９〜１０４の合成のための反応スキームを示す図である。
【図２４】化合物１０５〜１１１の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１】
2007512362.tif 000065
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2007512362.tif 000069
【図６】
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【図７】
2007512362.tif 000071
【図８】
2007512362.tif 000072
【図９】
2007512362.tif 000073
【図１０】
2007512362.tif 000074
【図１１】
2007512362.tif 000075
【図１２】
2007512362.tif 000076
【図１３】
2007512362.tif 000077
【図１４】
2007512362.tif 000078
【図１５】
2007512362.tif 000079
【図１６】
2007512362.tif 000080
【図１７】
2007512362.tif 000081
【図１８】
2007512362.tif 000082
【図１９】
2007512362.tif 000083
【図２０】
2007512362.tif 000084
【図２１】
2007512362.tif 000085
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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