(57)【要約】  本発明は、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグの新規組成物およびミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグとラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の固定された組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多粒子形態のミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項２】
多粒子を得るために口、胃または小腸で崩壊または溶解するのに適したミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項３】
多粒子形態または多粒子が微粒子、ミニタブレット、ペレット、顆粒またはビーズである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
ミニタブレットの形であり、ここで、ミニタブレットの総重量が３から１０mgである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
１０００μm未満の平均サイズを有する微粒子の形である、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
０.２から２mmの直径を有する顆粒、ペレットまたはビーズの形である、請求項３記載の組成物。
【請求項７】
多粒子が腸溶性コーティングされているものである、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
結合剤、増量剤、崩壊剤および滑剤から選択される１種またはそれ以上の賦形剤を含む、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
腸溶性コーティングが多粒子の総重量の１５から５０％を構成する、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
さらにサブコーティングを含む、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
サブコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロースを含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸ナトリウムを含む、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
ａ)ミコフェノール酸、その塩またはそのプロドラッグおよびｂ)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む、固定された組み合わせ。
【請求項１４】
活性物質ａ)およびｂ)が
−別々にサブユニットに製剤され、それが次いで一つの投与単位として合わせられている；または
−共通の投与単位に製剤されている、
請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ミコフェノール酸、その塩またはそのプロドラッグを含むサブユニットまたは投与ユニットが請求項１から１２のいずれかに記載の形である、請求項１３または１４記載の組成物。
【請求項１６】
ミコフェノール酸、その塩またはそのプロドラッグがミニタブレットに製剤されているか、またはラパマイシンまたはラパマイシン誘導体が錠剤またはミニタブレットに製剤されている、請求項１５記載の組み合わせ。
【請求項１７】
天然のまたはトランスジェニックの臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片の移植片拒絶反応の処置または予防に、または自己免疫疾患の処置または予防に使用するための、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物または組み合わせ。
【請求項１８】
活性成分としてミコフェノール酸、その塩またはそのプロドラッグを含む治療的有効量の組成物を投与することを含み、ここで、組成物が粒子形態である、対象における、患者間および患者内可変性を減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグの新規組成物およびミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグとラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の固定された組み合わせに関する。
【０００２】
ミコフェノール酸(本明細書ではＭＰＡとも呼ぶ)は１８９６年に最初に単離され、例えば抗腫瘍性、抗ウイルス性、免疫抑制性、抗乾癬性および抗炎症性活性を有することが知られている。
【０００３】
適当なＭＰＡ塩は、カチオン塩、例えばアルカリ金属塩、とりわけナトリウム塩、例えば一または二ナトリウム塩、好ましくは一ナトリウム塩を含む。
【０００４】
ＭＰＡのプロドラッグは、例えばＭＰＡの生理学的に加水分解可能なエステル、例えばモルホリノエチルエステル(ミコフェノール酸モフェチル(ＭＭＦ)としても既知)のような、ＵＳ４,７５３,９３５に記載の通りのものである。
好ましいのはミコフェノール酸ナトリウム塩である。
【０００５】
ミコフェノール酸塩は、腸溶性コーティングされているまたは腸上部で放出されるように適合しているとき、有効で、十分耐容性の、特に免疫抑制性適応症、例えば細胞、組織または臓器同種移植片拒絶反応の処置または予防のための医薬となる。しかしながら、患者間および患者内可変性を減少する、例えば体内での薬物暴露または食物の影響の可変性を減少する、またはさらにＧＩ副作用を減少する必要性がまだ存在する。
【０００６】
したがって、本発明は：
１. 多粒子形態、例えば微粒子、ミニタブレット、ペレット、顆粒またはビーズの形の、  ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＦを含む組成物。好ましくは、該組成物は腸溶性コーティングされている。
【０００７】
本発明のさらなる態様によって、下記が提供される：
２. 対象における、患者間および患者内可変性を減少させるための、例えば薬物暴露可変性を減少させるためのおよび／または食物の影響を減少または予防するためのおよび／またはＧＩ副作用を減少させるための、粒子形態、例えば微粒子、ミニタブレット、ペレット、顆粒またはビーズの、活性成分としてＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＦを含む、組成物の使用。
【０００８】
３. 活性成分としてＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＦを含む治療的有効量の組成物を投与することを含み、ここで、該組成物が粒子形態、例えば微粒子、ミニタブレット、ペレット、顆粒またはビーズである、対象、例えば移植された対象または自己免疫疾患を有する対象における、患者間および患者内可変性を減少させるための、例えば薬物暴露可変性を減少させるためのおよび／または食物の影響を減少または予防するためのおよび／またはＧＩへの影響を減少させるための方法。
【０００９】
本発明の組成物はまた、多粒子、例えば腸溶性コーティングされている微粒子、ペレットまたは顆粒を得るために、例えば、口、胃または小腸で崩壊する錠剤またはミニタブレットおよび／または口、胃または小腸で溶解するカプセルの形である。好ましくは本発明の組成物は粒子形態である。
【００１０】
好ましくは本発明の組成物は腸溶性コーティングされている。腸溶性コーティングされているまたは腸溶性コーティングは、活性剤の胃への放出を防止し、腸管の上部での放出を可能にする薬学的に許容されるコーティングを意味する。
【００１１】
粒子形態または多粒子は、約３mm未満、好ましくは約１μmから３mmの平均サイズを有する薬物粒子を意味する。
【００１２】
本発明に従う好ましい薬物微粒子は、所望により微粒子を形成するための、１種またはそれ以上の薬学的に許容される、例えば後記の通りの腸溶性コーティング成分、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはメタクリル酸コポリマー、および安定化剤、例えばコロイド状シリカと組み合わせて、約１０００μm未満、好ましくは約１０および８００μm、より好ましくは３０および２００μmの有効平均サイズを有する。このような微粒子は、例えばコーティング物質の液相をポリマーの溶液から分離するための、例えばスプレー乾燥、流動床乾燥または沈殿法、例えばコアセルベーション法、そして、そのような相を懸濁しているコア粒子の周りに均質層としてラッピングすることにより、製造し得る。得られた微粒子は濾過または遠心分離により回収し、適当な溶媒で洗浄し、そして続いてスプレー乾燥または流動床乾燥のような標準的方法により乾燥させる。得られたコーティングされた薬物微粒子は、所望により、例えば後記の通りの希釈剤、例えばラクトース、マンニトールまたはスクロース、例えば後記の通りの滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムと組み合わせ、カプセルまたはサシェットに分配し得る。
【００１３】
他の態様において、薬物は、所望により、例えば本明細書に記載の通りの希釈剤、例えば後記の通りの結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル(proppyl)メチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースと組み合わせ、例えば高もしくは低剪断造粒、流動床造粒またはスプレー乾燥のような方法を使用して顆粒に成型され、顆粒薬物コアを形成し得る。得られた顆粒を、例えば後記の通りの腸溶性コーティング成分でコーティングし、カプセルまたはサシェットに分配し得る。顆粒薬物コアは、典型的に０.２から２mm、好ましくは０.５から１.４mmの直径を有する。コアに存在する薬物の量は、顆粒薬物コアの重量をベースにして、すなわち、存在するならばすべてのコーティングを除外して、１から９５重量％、好ましくは４０から７０重量％である。
【００１４】
他の態様において、薬物は、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される押出助剤(extrusion aid)、例えば微結晶性セルロース、ephrit、予めゲル化させたデンプンなど、例えば本明細書に記載の通りの結合剤、または例えば本明細書に記載の通りの希釈剤と組み合わせ、例えば押出球形化、直接ペレット化(pellitisation)／高または低剪断造粒、流動床造粒またはスプレー乾燥／融解コンシーリングのような方法を使用して、ペレットに成型され、ペレット薬物コアを形成し得る。得られたペレットは、例えば本明細書に記載の通りの腸溶性コーティング成分でコーティングされ、カプセルまたはサシェットに分配される。ペレット薬物コアは、典型的に０.２から２mm、好ましくは０.５から１.４mmの直径を有する。コアに存在する薬物の量は、ペレット薬物コアの重量をベースにして、すなわち存在するならばすべてのコーティングを除外して、１から９５重量％である。
【００１５】
他の態様において、所望により薬学的に許容される結合剤と組み合わされている薬物は、薬学的に許容されるシード、典型的にスクロース、デンプン、微結晶性セルロースまたはそれらの任意の組み合わせ粒子、例えば球体の表面上に層化し、ビーズ薬物コアを形成する。このような層化は、溶液層化または粉末層化であり得る。このような薬学的に許容されるシードは、好ましくは１８−２０メッシュ、２５−３０メッシュまたは３５−４０メッシュのノンパレイユ糖／デンプン球体、最も好ましくは２５−３０メッシュのノンパレイユ糖デンプン球体である。得られたビーズは、例えば本明細書に記載の通りの腸溶性コーティング成分でコーティングされ、カプセルまたはサシェットに分配されるか、またはさらに他の薬物の層化により加工される。ビーズ薬物コアは、典型的に０.２から２mm、好ましくは０.５から１.４mmの直径の幅を有する。コアに存在する薬物の量は、ビーズ薬物コアの重量をベースにして、すなわち存在するならばすべてのコーティングを除外して、１から９５重量％である。
【００１６】
さらなる態様において、コーティングされた微粒子、顆粒、ビーズまたはペレットは、所望により薬学的に許容される成分、例えば本明細書に記載の通りの、例えば希釈剤、結合剤、滑剤と組み合わせ、口、胃または小腸、好ましくは胃で崩壊し、例えば腸溶性コーティングされている微粒子、ペレットまたは顆粒を放出する、錠剤および／またはミニタブレットを形成し得る。それらはまた口、胃または小腸、好ましくは胃で溶解し、腸溶性コーティングされている微粒子、ペレットまたは顆粒を放出する、カプセルと組み合わせ、挿入され得る。
【００１７】
本願の範囲内での“ミニタブレット”なる用語は、コーティングされていない形で約３から１０mg、例えば約４から９mg、例えば約７mgの全体的重量の小錠剤である。ミニタブレットは、当業者に錠剤について既知のすべての形を有し得て、例えば約１.２から３mm、好ましくは１.５から３mmの直径の、例えば円形；例えば凸上面および凸下面を有し、そして例えば互いに独立して１から３mmの円筒形直径および高さを有する円筒形；または例えば高さおよび直径がほぼ等しく、１.５から３mmである、両凸ミニタブレットである。
【００１８】
ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＦを含むミニタブレットは、好ましくは総重量、すなわち錠剤コアの重量＋存在するならばすべてのコーティングの重量が３から１０mgである。腸溶性コーティングは、存在するとき、好ましくは総重量の１５から５０％、より好ましくは１５から３５％、例えば２５から３５％または１５から３０％を構成する。
【００１９】
ＭＰＡ、その塩またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦは、ミニタブレットの製造前に造粒し得る。本顆粒は、ミニタブレットの製造前に腸溶性コーティングできおよび／またはミニタブレットを腸溶性コーティングできる。
【００２０】
有効な免疫抑制を提供し、そして急性移植片拒絶反応を最小に減少させるために、各々異なる作用機序を有する２種またはそれ以上の免疫抑制剤を組み合わせることが望ましい。ＭＰＡ、それらの塩およびプロドラッグ、例えばＭＭＦは、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ(ＩＭＰＤＨ)の非競合的、可逆性阻害剤であり、故に、プリンのデ・ノボ合成を阻害し、リンパ球に対して細胞増殖抑制作用を示すとして知られる免疫抑制剤である。ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体は、Ｔ細胞活性化および増殖を阻害することが既知の免疫抑制剤である。故に、例えば移植された患者における移植片拒絶反応を阻害するために、および特に移植された患者の維持のための、これらの２つのタイプの免疫抑制剤を組み合わせることが望ましい。
【００２１】
したがって患者への簡便さおよびコンプライアンスを上昇させるために、本発明はａ)ミコフェノール酸、その塩またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦおよびｂ)ラパマイシンまたはその誘導体を含む、固定された組み合わせを提供する。
【００２２】
ラパマイシンは、免疫抑制性ラクタムマクロライドであり、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により産生される。
【００２３】
ラパマイシン誘導体は、置換ラパマイシン、例えば、すべて引用して本明細書に包含するＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５１１８６７７、ＵＳ５１１８６７８、ＵＳ５１００８８３、ＵＳ５１５１４１３、ＵＳ５１２０８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３に記載の、例えば４０−Ｏ−置換ラパマイシン；例えば、その内容を引用して本明細書に包含するＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７に記載の、１６−Ｏ−置換ラパマイシン；または例えば本明細書に引用して包含するＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５２５６７９０に記載の３２−水素化ラパマイシンである。
【００２４】
好ましいラパマイシン誘導体は、式Ｉ
【化１】
2007507458.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そしてＸは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
但し、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、またはＲ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテルである。
【００２５】
特に好ましい式Ｉのラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(以後、化合物Ａ)、４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９とも呼ばれる)、４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８とも呼ばれる)、３２−デオキソラパマイシン、または１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシンである。よりさらに好ましいのは、化合物Ａである。
【００２６】
ラパマイシン誘導体はまた、例えばＷＯ９８／０２４４１、ＷＯ０１／１４３８７およびＷＯ０３／０６４３８３に記載の通りの、いわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７およびバイオリムス−９を含む。
【００２７】
ラパマイシンおよびその誘導体は、観察される活性に基づいて、例えばＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に記載されているように、例えばマクロフィリン１２(ＦＫ−５０６結合タンパク質またはＦＫＢＰ−１２としても既知)への結合が、例えば、急性同種移植片拒絶反応において、例えば、免疫抑制剤として有用であることが判明している。
【００２８】
好ましくは、化合物Ａ、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、３２−デオキソラパマイシン、または１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシン、さらにより好ましくは化合物Ａ、および／またはＭＰＡ塩またはＭＭＦ、はるかにより好ましくはＭＰＡナトリウム塩を、本発明の固定された組み合わせの活性成分として使用する。
【００２９】
本願の範囲内で“固定された組み合わせ”なる用語は、ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦ、およびラパマイシンまたはその誘導体が単一の投与単位に製剤されている組み合わせ、ならびに、２種の活性物質が別々にサブユニットとして製剤され、次いで単一の投与単位に組み合わされている組み合わせを意味する。
【００３０】
したがって、他の態様において、本発明は、２種の活性物質が別々にサブユニットに製剤され、いずれの場合も同じ投与単位に製剤されている、固定された組み合わせを提供する。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明は、２種の活性物質が、２種の活性成分の安定性または放出プロファイルの減弱なしにおよび／またはそれらのバイオアベイラビリティーの低下なしに、共通の投与単位に製剤されている、固定された組み合わせを提供する。
【００３２】
さらなる局面において、本発明は、ａ)ミコフェノール酸、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦおよびｂ)ラパマイシンまたはその誘導体を含む固定された組み合わせであって、ここで、該組み合わせはＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦの胃での放出が妨げられているか実質的に妨げられており、ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦが腸管の上部で放出されるように製剤されているものを提供する。別々に製剤されたサブユニットの場合、両方のサブユニットをコーティング、例えば腸溶性コーティングでき、好ましくは少なくともＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦを活性成分として含むサブユニットは、腸溶性コーティングされている。
【００３３】
ラパマイシンまたはその誘導体、好ましくは、安定化粉末の形および／または固体分散体の形のラパマイシンまたはその誘導体を使用する。
【００３４】
ラパマイシンまたはその誘導体は、例えば１％、より好ましくは０.０１から０.５％(ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の重量に基づいて)までの量の抗酸化剤との混合により安定化し得る。好ましい抗酸化剤は、例えば２,６−ジ−ｔｅｒｔ.−ブチル−４−メチルフェノール(以後、ＢＨＴ)、ビタミンＥまたはＣであり、ＢＨＴが特に好ましい。特に好ましいのは、ラパマイシンまたはその誘導体および０.２％(ラパマイシンまたはその誘導体の重量に基づいて)の抗酸化剤、好ましくはＢＨＴの混合物である。
【００３５】
ラパマイシンまたはその誘導体の固体分散体は、ラパマイシンまたはその誘導体の１個および、例えばＥＰ８３９０２８に記載の通りの、または例えば下記の通りの担体媒体を含み得る。
【００３６】
好ましくは、ラパマイシンまたはその誘導体、好ましくは化合物Ａを含むサブユニットは、該コアを湿気の取り込みに対して保護するコーティング物質でコーティングされている。コーティングされたコアを湿気の取り込みに対して保護する適当なコーティング物質は、例えば、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)３３５０、およびタルクを含む、商品名Opadry(登録商標)II(ＨＰ)として既知であり、Colorconから入手可能なものを含む。好ましくは、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば化合物Ａを含むサブユニットは、１５％水性コーティング溶液コーティングされ、コア重量または腸溶性コーティングされている単位の重量の１０％の乾燥したフィルムをもたらす。
【００３７】
本発明の固定された組み合わせは、例えば錠剤、二層または三層錠剤、乾燥コーティング錠、ブル・アイ(bull eye)錠剤、ペレット、顆粒、ビーズまたはミニタブレットの形であり得る。
【００３８】
一日あたりの活性物質の望む総投与量を達成するために、複数のペレット、顆粒、ビーズまたはミニタブレットが必要である可能性があり、これらは例えば適当な容器、例えばカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルもしくは例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルのような無ゼラチンカプセル、またはサシェットに充填され得る。
【００３９】
ラパマイシンまたはその誘導体、例えば化合物Ａを含むサブユニットが、コアを湿気の取り込みに対して保護するコーティングでコーティングされていない場合、ペレット、顆粒、ビーズまたはミニタブレットは、好ましくは、それらが実質的に水を含まない雰囲気、例えば、６％未満の水を含む雰囲気に暴露されている、容器に充填する。
【００４０】
約１０％未満、好ましくは約４−６％未満の水の水分含有量を有するカプセルシェルを備える適当なカプセルは、例えば、商品名Quali-V(登録商標)として既知であり、Shionogi Qualicaps, Inc.から入手可能なような、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルを含む。
【００４１】
固定された組み合わせについて、投与単位は、例えばｉ)両方の活性物質を含む複数のペレット、顆粒、ビーズおよび／またはミニタブレット、ii)一方の活性物質を含む複数のペレット、顆粒、ビーズおよび／またはミニタブレットおよび他方の活性物質を含む複数のペレット、顆粒、ビーズおよび／またはミニタブレット、iii)２種の活性物質の一方を含む複数のペレット、顆粒、ビーズおよび／またはミニタブレットおよび他方の活性物質を含む錠剤、iv)一方の活性物質を含む錠剤および他方の活性物質を含む錠剤、またはｖ)両方の活性物質を含む錠剤を含み得る。
【００４２】
一つの態様において、本発明は、ａ)腸溶性コーティングされているまたは腸溶性コーティングされていないＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦの投与サブユニット、およびｂ)ラパマイシンまたはその誘導体の投与サブユニットを含み、ここで、該サブユニットが錠剤、ペレット、顆粒、ビーズまたはミニタブレットの形である、組成物を提供する。ａ)ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦの、およびｂ)ラパマイシンまたはその誘導体のサブユニットは異なってよく、例えば最初のものはペレット、顆粒、ビーズまたはミニタブレットの形であってよく、２番目のものは錠剤の形であってよく、またこの逆でもよい。好ましくは、ａ)ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦのサブユニットはミニタブレットの形であり、ｂ)ラパマイシンまたはその誘導体のサブユニットは、錠剤またはミニタブレットの形である。
【００４３】
他の態様において、本発明は、錠剤、ペレット、顆粒、ビーズまたはミニタブレットの形の共通の投与単位に、ａ)好ましくは腸溶性コーティングされている形の、顆粒ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦ、およびｂ)ラパマイシンまたはその誘導体を含む、組成物を提供する。例えば、ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦの腸溶性コーティングされているまたは腸溶性コーティングされていない顆粒またはペレットを、ラパマイシンまたはその誘導体、またはラパマイシンまたはその誘導体を含む安定化粉末、またはラパマイシンもしくはその誘導体の固体分散体と混合し得る。所望により、該混合物を、例えば錠剤に圧縮し得る。
【００４４】
他の態様において、本発明は、錠剤、ペレット、顆粒、ビーズまたはミニタブレットの形の共通の投与単位にａ)ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦ、およびｂ)ラパマイシンまたはその誘導体を含むコアを含む組成物を提供し、ここで、該コアは所望により腸溶性コーティングされている。好ましくは、コアは腸溶性コーティングされている。
【００４５】
他の態様において、本発明は、ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦ、腸溶性コーティングを含むコア、および、例えばオーバーコートとして、ラパマイシンまたはその誘導体を含むさらなるコーティングを含む、組成物を提供する。例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む適当なコーティングは、固体分散体、例えばその内容を引用して本明細書に包含するＥＰ８３９０２８に記載の固体分散体である。ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含むコーティングは、ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦを含まないか、実質的に含まない。所望により、腸溶性コーティングと、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含むオーバーコーティングの間に、さらに別のコーティングがある。所望により、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含むオーバーコーティングの上に、さらに別のオーバーコーティングがある。
【００４６】
本発明の固定された組み合わせにおいて、ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦは、好ましくはミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒の形である。
【００４７】
好ましくは、本発明の固定された組み合わせにおいて、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体は錠剤またはミニタブレットに製剤され、および／またはＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦはミニタブレットの形である。さらにより好ましくは、本発明の固定された組み合わせは、両方の活性物質を各ミニタブレットに含む、ミニタブレットの形である。
【００４８】
本発明の組成物、すなわち唯一の活性成分としてＭＰＡ、その塩またはそのプロドラッグを含む、または唯一の活性成分としてラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む、またはＭＰＡ、その塩またはそのプロドラッグとラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の組み合わせを含む、組成物は、医薬組成物の製造に一般的に使用される天然および／または人工助剤を含み得る。例は、担体、増量剤、結合剤、フィルム形成剤(film-building agent)、崩壊剤、滑剤、希釈剤、アンチケーキング剤、ビタミン、アミノ酸、繊維、可溶化剤、乳化剤、香味剤、甘味剤、酵素、緩衝剤、安定化剤、着色剤、色素、抗酸化剤、抗接着剤、防腐剤、流動促進剤および滑剤を含む。このような補助物質および添加剤は当業者に既知であり、故に、限られた数しか具体的に引用しない。賦形剤を本明細書では特定の機能を言及して記載しているが、特定の賦形剤のいずれかが別のまたは複数の機能を有し得る、例えばデンプンが例えば担体および／または崩壊剤として作用し得ることは認識されよう。
【００４９】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む固体分散体のための適当な担体媒体は、水溶性ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなセルロース誘導体、例えば低い、例えば２０℃で２重量％水溶液で測定して１００cpsより低い、例えば５０cpsより低い、好ましくは２０cpsより低い見かけの粘度を有するＨＭＰＣ、例えばHPMC  ３cps、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはポリビニルピロリドン(PVP)、例えば約８,０００から約５０,０００ダルトンの平均分子量を有するPVP；ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)またはその誘導体、例えば水性媒体、例えば水中で低い、例えば２５℃で２％水溶液で測定して、約４００cpsより低い、例えば１５０cpsより低い動的粘度を有するHPC；ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、例えば１０００から９０００ダルトン、例えば約１８００から７０００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧ、例えばＰＥＧ  ２０００、ＰＥＧ  ４０００またはＰＥＧ  ６０００；飽和ポリグリコライズド(polyglycolised)グリセリド、例えばGelucir(登録商標)；またはシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリンを含み得る。水溶性ポリマー、ポリエチレングリコール、飽和ポリグリコライズドグリセリド、またはシクロデキストリンは、固体分散体の総重量をベースにして９９.９９重量％までの量、例えば１０から９５ｗｔ％で存在する。
【００５０】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む固体分散体のための担体媒体は、さらに水溶性または水不溶性サッカロースおよび／またはラクトースもしくは微結晶性セルロースのような他の許容される担体または増量剤を含み得る。
【００５１】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む固体分散体のための担体媒体は、さらに１種またはそれ以上の界面活性剤、例えば非イオン性、イオン性、アニオン性または両性界面活性剤を含み得る。適当な界面活性剤の例は、例えば、商品名PluronicまたはPoloxameとして既知の、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、例えばPoloxamer 188；エトキシル化コレステリン、例えばSolulan(登録商標)、例えばSolulan C24；ビタミン誘導体、例えばトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(ＴＰＧＳ)のようなビタミンＥ誘導体；ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム；胆汁酸またはその塩、例えばコール酸、グリコール酸または塩、例えばコール酸ナトリウム；またはレシチンを含む。好ましくは、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む固体分散体は界面活性剤を含まない。
【００５２】
さらに、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む固体分散体のための担体媒体は、さらに１種またはそれ以上の崩壊剤を含み得る。崩壊剤の例は、PolyplasdoneＴＭ；ナトリウムデンプングリコレート；およびクロスカルメロースを含む。
【００５３】
固体分散体のための担体媒体は、さらにアスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシルアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロールのような、１種またはそれ以上の抗酸化剤を含んでよく、固体分散体の総重量の約０.０５から約１重量％、好ましくは０.２から０.４重量％の量および本発明のコーティングされていない組成物の総重量の約０.００３から約０.０５重量％の量で存在し得る。
【００５４】
したがって一つの態様において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体が固体分散体の形であり、そしてラパマイシンまたはラパマイシン誘導体および１種またはそれ以上の賦形剤を含む固体分散体のための担体媒体が
ａ)水溶性ポリマー、例えばHPMCおよび／またはポリビニルピロリドン、またはシクロデキストリン、
ｂ)サッカロース、微結晶性セルロースまたはラクトース、
ｃ)界面活性剤、例えばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーまたはブロックコポリマー、
ｄ)崩壊剤、および
ｅ)抗酸化剤、例えばＢＨＴ
から選択される１種またはそれ以上の賦形剤を含む、組成物を提供する。
【００５５】
ａ)ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦ(上記のような粒子形態の形も含む)、および／またはｂ)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば安定化ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、または例えば固体分散体の形のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む本発明の組成物のための適当な増量剤は、例えば水溶性または水不溶性サッカライド、例えばラクトースまたはマンニトール；グルコース無水物；例えば既知であり、FMC Corporationから商品名Avicel(登録商標)として市販されているような微結晶性セルロース；例えば既知であり、商品名Aerosil(登録商標)として市販されているようなコロイド状二酸化シリコンを含む。
【００５６】
本発明の組成物のための適当な結合剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)、既知であり、BASF companyから商品名Povidone(登録商標)で市販されているような例えばPVPK30またはPVPＫ１２；またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、既知であり、信越社から商品名Pharmacoat(登録商標)603で市販されているような、例えば低い、例えば２０℃で２重量％水溶液で測定して１００cpsより低い、例えば５０cpsより低い、好ましくは２０cpsより低い見かけの粘度を有するＨＭＰＣ、例えばHPMC  ３cps；またはナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【００５７】
賦形剤の混合物が存在し得る。すべての賦形剤は、存在するとき、一般に、コーティングされていない組成物の総重量をベースにして、約８５％まで、例えば約０.０５から約８５重量％の量で存在する。
【００５８】
ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦは、本発明の組み合わせの製造前に、例えば前段落に記載のような適当な増量剤および結合剤の存在下造粒できる。
【００５９】
ａ)ＭＰＡ、その塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦ(粒子形態のものも含む)、および／またはｂ)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば安定化ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、または例えば固体分散体の形のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む、本発明の組成物のための適当な崩壊剤は固体投与形、例えば錠剤またはミニタブレットの分散を、水性環境に置いたときに促進する賦形剤を含む。適当な崩壊剤の例は、天然デンプン、例えばｉ)メイズデンプン、ジャガイモデンプンなど、ii)直接圧縮可能なデンプン、例えばSta-rx(登録商標)1500、修飾デンプン、例えばPrimojel(登録商標)、Explotab(登録商標)、Explosol(登録商標)として入手可能な、カルボキシメチルデンプンおよびナトリウムデンプングリコレートのようなデンプン誘導体、およびiii)ephrit；架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドン、例えばPolyplasdone(登録商標)XLおよびKollidon(登録商標)CL；アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム；メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えばAmberlite(登録商標)IRP-88；および例えばAc-di-sol(登録商標)、Primellose(登録商標)、Pharmacel(登録商標)XL、Explocel(登録商標)、およびNymcel(登録商標)ZSXとして入手可能な架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはこれらの混合物を含む。崩壊剤または複数の崩壊剤は、本発明のコーティングされていない組成物の総重量の１から２０％、例えば５から１５重量％の量で存在し得る。
【００６０】
適当な滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、水素化ヒマシ油、グリセリンモノステアレートまたはナトリウムフマリールステアレートは、本発明のコーティングされていない組成物の総重量の約０.１％から約３重量％の量で存在し得る。
【００６１】
ＭＰＡ、ＭＰＡの塩またはプロドラッグを含む組成物のための好ましい腸溶性コーティングは、例えばセルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリタート；少なくとも４０％メチルアクリル酸を含む、メタクリル酸コポリマー、例えばメチルアクリル酸およびそのエステル由来のコポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートから選択されるフィルム形成剤を含む。
【００６２】
典型的なセルロースアセテートフタレートは、１７−２６％のアセチル含量および３０−４０％のフタレート含量を有し、約４５−９０cPの粘度である。適当なセルロースアセテートフタレートは、市販品ＣＡＰ(Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA)である。
【００６３】
典型的なセルロースアセテートトリメリタートは、１７−２６％のアセチル含量、２５−３５％のトリメリチル含量と、約１５−２０cSの粘度を有する。適当なセルロースアセテートトリメリタートの例は、市販品ＣＡＴ(Eastman Kodak Company, USA)である。
【００６４】
メタクリル酸(Methacryclic acid)コポリマーは、好ましくは少なくとも４０％メチルアクリル酸を含むメチルアクリル酸およびそのエステル由来のコポリマー、より好ましくは、例えば約１：１のメチルアクリレートおよびメチルまたはエチルメチルアクリレートの比に基づいて、１００,０００ダルトンを超える分子量のものである。典型的な製品は、Rohm GmbH, Darmstadt, Germanyから市販されているEudragit L、例えばL 100-55を含む。
【００６５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、典型的に２０,０００から１００,０００ダルトン、例えば８０,０００から１３０,０００ダルトンの分子量、例えば５から１０％のヒドロキシプロピル含量、１８から２４％のメトキシ含量および２１から３５％のフタリル含量を有する。適当なヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの例は、６−１０％のヒドロキシプロピル含量、２０−２４％のメトキシ含量、２１−２７％のフタリル含量、約８４,０００ダルトンの分子量有する、商品名HP50で既知であり、信越化学工業株式会社、東京、日本から入手可能な市販品、および各々５−９％、１８−２２％および２７−３５％のヒドロキシプロピル含量、メトキシ含量およびフタリル含量、および７８,０００ダルトンの分子量を有し、商品名HP55で既知であり、同じ業者から入手可能な市販品である。
【００６６】
適当なヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの例は、商品名Aqoat LFまたはAqoat MFの下に既知であり、例えば信越化学工業株式会社、東京、日本から入手可能なものとして使用し得る。
【００６７】
腸溶性コーティングは、可塑剤、例えばトリアセチン、トリエチルシトレート、ジエチルセバセート、ジブチルセバセート、ポリエチレングリコール３０００、４０００または６０００、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、またはジエチルフタレート、および／または抗接着剤(antisticking agent)、例えばコロイド状二酸化シリコン、Syloid 244 FPのような合成無定形ケイ酸、タルク、グリセリンモノステアレート、またはセバシン酸ジエステル、例えばセバシン酸ジブチルエステルのようなさらなる成分をさらに含み得る。本コーティングは、さらに、とりわけ水性分散中に、懸濁成分の沈降を避けるための１種またはそれ以上の増粘剤、例えばHPMC  ３cpsまたはHPMC  ６cpsを含み得る。
【００６８】
ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む組成物について本明細書に記載した通りの賦形剤およびコーティングは、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを唯一の活性成分として含む組成物のためにだけでなく、また固定された組み合わせのために適している。
【００６９】
これらおよび他の賦形剤ならびに本明細書に記載の方法について、多くの文献が参照され、特に本明細書に引用して包含する“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Second Edition, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London；および“Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete” edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorfおよび以前の版を参照のこと。
【００７０】
好ましくは、本発明の腸溶性コーティングされているミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、さらにサブコーティングを含み得る。サブコーティングは、腸溶性コーティングとコアの間に位置する層であり、それは、胃抵抗性を改善(例えば胃における酸取り込みを減少)するために、および／またはコアの化学的安定性を改善するために、コアを腸溶性コーティングから隔離するためににおよび／またはコーティング中の水／溶媒取り込みを減少するために作用する。
【００７１】
該サブコーティングのための適当な物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、例えばHPMC  ３cps、例えば３０％水性分散としての、エチルセルロース、例えばAquacoat(登録商標)ECD、および／またはそれらの混合物、例えばHPMC  ３cps：エチルセルロースの混合比が１：１から３：１の混合物、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールを含む。本サブコーティングは、さらに腸溶性コーティングについて上記の１種またはそれ以上のさらなる成分、例えば可塑剤または抗接着剤(antisticking agent)を含み得る。一つの態様において、本サブコーティングは、例えばColorconから商品名Opadry II HP(登録商標)として市販されている通りの、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ＰＥＧ３３５０(可塑剤として)およびタルク(抗接着剤として)を含み得る。
【００７２】
一つの態様において、本発明は、ミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒の形の、ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウム塩を含む組成物を提供する。ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、好ましくは腸溶性コーティングされている。好ましいミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は：
ａ)ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウム；および
ｂ)下記から選択される１種またはそれ以上の賦形剤：
(ｉ)結合剤；
(ii)増量剤；
(iii)崩壊剤；および
(iv)滑剤
を含む。
【００７３】
より好ましくはＭＭＦまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、医薬物質に加えて、結合剤、増量剤、崩壊剤および滑剤を含む。
【００７４】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムは、好ましくはミニタブレット、ペレット、ビーズ、微粒子または顆粒中、錠剤コアの総重量をベースにして、すなわち、存在するならばすべてのコーティングを除外して、１から９５重量％、より好ましくは２０から８０％、最も好ましくは４０から７０％の量で存在する。
【００７５】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレットは、好ましくは３から１４mgの総重量(すなわち錠剤コアの重量＋存在するならばすべてのコーティングの重量)である。腸溶性コーティングは、存在するとき、好ましくは総重量の１５から５０％、より好ましくは１５から３５％、例えば２５から３５％または１５から３０％を構成する。
【００７６】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、例えば、上記で定義した通りの１種またはそれ以上の結合剤を含み得る。好ましい態様において、結合剤は(ｉ)ポリビニルピロリドン、より好ましくはPVP K30、および／または(ii)HPMC、より好ましくは低い、例えば２０℃で２重量％水溶液で測定して１００cpsより低い、例えば５０cpsより低い、好ましくは２０cpsより低い見かけの粘度を有するHPMC、最も好ましくはHPMC  ３cpsを含む。好ましくはＭＭＦを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、結合剤を、薬物コアの総重量をベースにして、すなわち、存在するならばすべてのコーティングを除外して、１から３０重量％、より好ましくは１から２０重量％、最も好ましくは５から１５重量％含む。
【００７７】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、例えば、上記で定義の通りの１種またはそれ以上の増量剤を含み得る。好ましくは増量剤は、セルロース、より好ましくは微結晶性セルロースを含む。ＭＭＦまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレットまたは顆粒は、好ましくは増量剤を、薬物コアの総重量をベースにして、１０から９０重量％、より好ましくは１０から５０重量％、最も好ましくは１５から３５重量％含む。
【００７８】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、例えば、上記で定義の通りの１種またはそれ以上の崩壊剤を含み得る。好ましい態様において、崩壊剤は、修飾デンプンまたは修飾セルロースポリマーを含む。クロスカルメロースナトリウムが、崩壊剤として好ましい。ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウム塩を含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、好ましくは、崩壊剤を、薬物コアの総重量をベースにして、１から２０重量％、より好ましくは５から１５％含む。
【００７９】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、例えば、上記で定義の通りの１種またはそれ以上の滑剤、より好ましくはステアリン酸マグネシウムを、コーティングされていない組成物の総重量をベースにして、例えば０.１から３重量％の量で含み得る。
【００８０】
好ましくはＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、例えば上記の腸溶性コーティングの一つを使用して、腸溶性コーティングされている。ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒のためのより好ましい腸溶性コーティングは：
ａ)１種またはそれ以上のフィルム形成剤；例えば層積によりまたは混合物として添加される；
および所望によりｂ)可塑剤；
および所望によりｃ)抗接着剤
を含む。
【００８１】
最も好ましくはＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレットのための腸溶性コーティングは、フィルム形成剤、可塑剤および抗接着剤を含む。
【００８２】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒の腸溶性コーティング中のフィルム形成剤は、上記のもののいずれか１個、例えばセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリタート、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含み得る。ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒のための好ましいフィルム形成剤は、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む。
【００８３】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒は、好ましくは、腸溶性コーティングの総重量をベースにして５０から９５重量％、より好ましくは６０から８０重量％の量でフィルム形成剤を含む腸溶性コーティングを含む。
【００８４】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒の腸溶性コーティング中の可塑剤は、上記のもののいずれか１個、より好ましくはトリアセチン、トリエチルシトレートまたはセバシン酸ジエステル、例えばジエチルセバセートまたはジブチルセバセートを含み得る。好ましくは可塑剤は、腸溶性コーティングの総重量をベースにして、１から５０重量％、より好ましくは５から２５％の量で存在する。
【００８５】
ＭＭＦ、ＭＰＡまたはミコフェノール酸ナトリウムを含むペレット、ビーズまたは顆粒の腸溶性コーティング中の抗接着剤は、上記のもののいずれか１個、例えばコロイド状二酸化ケイ素、Syloid 244 FPのような合成無定形ケイ酸、タルクまたはグリセリンモノステアレートを含み得る。好ましくは抗接着剤は、腸溶性コーティングの総重量をベースにして、１から５０重量％、より好ましくは５から２５％の量で存在する。
【００８６】
本発明の組成物の製造におよび／またはコーティングに使用し得る方法は、慣用法であるか、または当分野で既知であるか、または、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986、H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991、Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)または最新版に記載のもののような方法に基づき得る。ミニタブレットは、例えば標準回転打錠機上で製造し得る。
【００８７】
ａ)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体およびｂ)共通の投与単位として製剤された、ＭＰＡ、ＭＰＡ塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはＭＰＡプロドラッグ、例えばＭＭＦを含む組成物の圧縮性は、いずれかの薬物単独の圧縮性と比較して増加し得る。
【００８８】
好ましくは、本発明の組成物は、光、湿度および酸素から、例えばアルミニウムホイルのバッグまたはアルミニウムブリスター中に包装することにより、保護される。
【００８９】
本発明の組成物は、例えば４週間、−２０°または５０℃で、ならびに６および１２ヶ月、２５℃での組成物の貯蔵において安定である。
【００９０】
本発明の組成物は、標準試験により指示される通り、免疫抑制剤として有用である。
【００９１】
本発明の組成物の活性および特徴は、標準臨床試験において指示され得る。
【００９２】
本発明の組成物は、ＭＰＡ、ＭＰＡ塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム、またはＭＰＡプロドラッグ、例えばＭＭＦの減少された患者間および患者内の可変性に至り、例えば食物の影響を減少する。本発明の組成物は、ＭＰＡのＧＩ副作用に関して有利な効果を有し得る。
【００９３】
本発明の組成物および組み合わせは、下記の状態に特に有用である：
ａ)例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、膵臓島細胞、神経細胞または角膜移植の、例えばレシピエントの処置のための、天然のまたはトランスジェニックの臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片移植片拒絶反応の処置または予防；急性拒絶反応の処置および予防；および、例えば移植後血管疾患(graft-vessel disease)に関連するような慢性拒絶反応を含む。本発明の組成物はまた骨髄移植後のような移植片対宿主病の処置および予防にも適応される。
【００９４】
ｂ)自己免疫疾患、例えば免疫介在疾患および炎症状態、特に、関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節症)およびリウマチ性疾患のような、免疫性要素を含む病因を有する炎症状態の処置および予防。本発明の組成物を用い得る具体的免疫介在疾患は、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症を含むが、これらに限定されない自己免疫性血液学的障害、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、多発性筋炎、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、天疱瘡、特発性スプルー、炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、非感染性ブドウ膜炎(前部および後部)、乾燥性角結膜炎および季節性角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、脈管炎、糸球体腎炎(glomerulonephritides)(ネフローゼ(ephritic)症候群、例えば、特発性ネフローゼ症候群および微小変化ネフローゼありまたはなし)および若年性皮膚筋炎の処置および予防。
【００９５】
特に、本発明のこの組み合わせは、急性または慢性拒絶反応の処置および予防に、好ましくは患者の維持において有用である。
【００９６】
ラパマイシンまたはその誘導体の投与量は、もちろん、様々な因子、例えば選択した化合物、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。一般に、しかしながら十分な結果が、約０.１から２５mg  ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体／日、例えば約０.１から１５mg、約０.５から３mg、例えば０.７５mg、１mg、１.５mg、２mg、または３mg／日の程度の１日投与量のラパマイシンまたはその誘導体で達成され、１回投与または分割投与で、好ましくは約１mg、１.５mgまたは２mg、１日２回で投与する。
【００９７】
ＭＰＡ、ＭＰＡ塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム塩、またはＭＰＡプロドラッグ、例えばＭＭＦの投与量は、様々な因子、例えば選択する化合物、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化し得る。一般に、十分な結果が、例えば経口で、例えば約５０mgから約２.５ｇ  ＭＰＡ／日の程度、例えば約２５０mgから約２.２ｇ  ＭＰＡ、例えば約３６０mg、約７２０mg、約７４０mg、約１.１ｇ、約１.５ｇ、約２.２ｇを投与したときに十分な結果が得られ、１回投与または分割投与で、好ましくは約３６０mgから７２０mg  ＭＰＡ、１日２回投与する。ＭＰＡ塩またはプロドラッグの投与量は、上記のＭＰＡの量と対応するように計算すべきである。
【００９８】
したがって、本発明は、ａ)約０.１から２５mg、例えば約１から３mgの量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、およびｂ)約５０mgから２.５ｇ  ＭＰＡ、例えばｔｏ  約３６０mgから１.５ｇ  ＭＰＡに対応する量のミコフェノール酸、その塩またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦを含む、１日２回投与すべき固定された組み合わせ、好ましくはａ)約１mg、１.５mgまたは２mgの量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、およびｂ)約３６０から７２０mg  ＭＰＡに対応する量のミコフェノール酸、その塩またはそのプロドラッグ、例えばＭＭＦを含む、１日２回投与すべき組み合わせを提供する。
【００９９】
下記実施例は、本発明の様々な態様を説明する。
【０１００】
実施例１：腸溶性コーティングされているミコフェノール酸ナトリウムミニタブレットの組成物
ミコフェノール酸ナトリウムのミニタブレットを、表１に示す量での、ミコフェノール酸ナトリウム、Aerosil 200およびPovidone  (PVP)K30と、造粒用エタノール９４％の造粒により製造する。粉砕し、乾燥させ、そして篩った後、顆粒を表１に示す他の成分と乾燥段階で混合し、ミニタブレットに圧縮する。得られたミニタブレットを最後に表１に記載のコーティング成分の水性分散(コーティング１)またはコーティング成分の有機溶液(コーティング２)でコーティングする。
【０１０１】
【表１】
2007507458.tif 000003
【０１０２】
あるいは、ミニタブレットをEudragit L 30 Dの水性分散の代わりにEudragit L100-55の有機溶液でコーティングし得る。
【０１０３】
サイズ０の硬ゼラチンカプセルまたはサイズ０のHPMCカプセルに、適当な封入機で、組成ＡまたはＣのミコフェノール酸ナトリウムの４０個のミニタブレットを充填する。
【０１０４】
実施例２：腸溶性コーティングされているミコフェノール酸ナトリウムミニタブレットおよび化合物Ａミニタブレットの固定された組み合わせ
化合物Ａまたはラパマイシンのミニタブレットを、化合物Ａの固体分散体と表３に記載の他の成分(組成ａまたはｂ)を乾燥段階で混合し、ミニタブレットに圧縮することにより製造する。
【０１０５】
化合物Ａまたはラパマイシンのミニタブレットを、所望により乾式コーティング条件下、水性コーティングで、ホットでゆっくりのポンプ輸送速度で表４に記載の保護コートでコーティングする。コーティングされたミニタブレットの乾燥による損失は２％未満である。
【０１０６】
２％固体分散体を化合物Ａをエタノール／アセトン混合物に溶解し、表２に記載の担体媒体を分散することにより製造する。溶媒を次いで蒸発させ、得られた乾燥残渣を粉砕する。
【０１０７】
【表２】
2007507458.tif 000004
【表３】
2007507458.tif 000005
【表４】
2007507458.tif 000006
【０１０８】
ミコフェノール酸ナトリウムのミニタブレットを、表１(組成ＢまたはＤ)に示すような、ミコフェノール酸ナトリウム、Aerosil 200およびPVP K30と、造粒用エタノール９４％の造粒により製造する。粉砕し、乾燥させ、そして篩った後、顆粒を表１(組成ＢまたはＤ)に記載の他の成分と乾燥段階で混合し、ミニタブレットに圧縮する。得られたミニタブレットを、最後に表１に記載のコーティング成分の水性分散(コーティング１)またはコーティング成分の有機溶液(コーティング２)でコーティングする。
【０１０９】
サブユニットをHPMCカプセルまたは硬ゼラチンカプセル、好ましくは低水分含量のHPMCカプセルに充填し得る。
【０１１０】
例えば、サイズ０のHPMCカプセルに２７個のミコフェノール酸ナトリウムミニタブレットおよび１３個の化合物Ａのコーティングされていないミニタブレットを適当な封入機で充填する。
【０１１１】
実施例３：腸溶性コーティングされているミコフェノール酸ナトリウムミニタブレットおよび化合物Ａ錠剤の固定された組み合わせ
化合物Ａの錠剤を、化合物Ａの固体分散体と表５に示す他の成分を乾燥段階で混合し、錠剤に圧縮することにより製造する。
【０１１２】
９.０９％固体分散体を、エタノール／アセトン混合物に化合物Ａを溶解し、表２に示す担体媒体を分散させることにより製造する。溶媒を次いで蒸発させ、得られた乾燥残渣を粉砕する。
【０１１３】
【表５】
2007507458.tif 000007
【０１１４】
ミコフェノール酸ナトリウムのミニタブレットを、表１の製剤ＡおよびＣについて示す通り、ミコフェノール酸ナトリウム、Aerosil 200およびPVP K30と造粒用エタノール９４％の造粒により製造する。粉砕し、乾燥させ、そして篩った後、顆粒を表１(組成ＡまたはＣ)に記載の他の成分と乾燥段階で混合し、ミニタブレットに圧縮する。得られたミニタブレットを、最後に表１に記載のコーティング成分の水性分散(コーティング１)またはコーティング成分の有機溶液(コーティング２)でコーティングする。
【０１１５】
サイズ０のHPMCカプセルに４０個のミコフェノール酸ナトリウムミニタブレットおよび１個の化合物Ａの錠剤を適当な封入機で封入する。
【０１１６】
実施例４：腸溶性コーティングされているミコフェノール酸ナトリウムミニタブレットおよびコーティングされた化合物Ａ錠剤の固定された組み合わせ
化合物Ａの錠剤を実施例３に記載の通り製造する。表５の組成ｂまたはｄに従う化合物Ａの錠剤を、次いで表６に示す通り核重量の１０％(フィルム乾燥)でコーティングする。化合物Ａの錠剤を、所望により乾式コーティング条件下、水性コーティングで、ホットでゆっくりのポンプ輸送速度で表６に記載の保護コートでコーティングする。コーティングされたミニタブレットの乾燥による損失は２％未満である。
【０１１７】
【表６】
2007507458.tif 000008
【０１１８】
ミコフェノール酸ナトリウムのミニタブレットを、実施例３に記載の通り製造し、コーティングする。
長尺サイズ０または００の硬ゼラチンカプセルまたは長尺サイズ０または００のHPMCカプセルに、４０個のミコフェノール酸ナトリウムミニタブレットおよび１個の化合物Ａの錠剤を適当な封入機で充填する。
【０１１９】
実施例５：腸溶性コーティングされているミコフェノール酸ナトリウムおよび化合物Ａを含むミニタブレットの固定された組み合わせ
ミコフェノール酸ナトリウムおよび化合物Ａのミニタブレットを、ミコフェノール酸ナトリウム顆粒、化合物Ａの固体分散体および表７に示す他の成分を、乾燥段階で混合し、ミニタブレットに圧縮することにより製造する。ミコフェノール酸ナトリウム顆粒を、ミコフェノール酸ナトリウム、Aerosil 200およびPVP K30とエタノール９４％を造粒し、顆粒を粉砕し、乾燥させ篩い、その後他の成分と混合することにより製造する。最後に、ミニタブレットを表７、コーティング１に示す通りのEudragit L100-55の有機溶液で、または表７、コーティング２またはコーティング３に示す通りのコーティング成分の有機溶液でコーティングする。
【０１２０】
【表７】
2007507458.tif 000009
【表８】
2007507458.tif 000010
【０１２１】
サイズ０のHPMCカプセルに、次いで４０個のミニタブレットを適当な封入機で充填する。
【０１２２】
実施例６：ミコフェノール酸ナトリウムおよび化合物Ａを含む腸溶性コーティングされているミニタブレットの固定された組み合わせと、続く付加的オーバーコーティング
ミコフェノール酸ナトリウムおよび化合物Ａのミニタブレットを、実施例５に記載の通り製造する。最後に１０％(核重量)Opadry IIから成るオーバーコートを添加する(表８参照)。ミコフェノール酸ナトリウムおよび化合物Ａのミニタブレットを、所望により乾式コーティング条件下、水性コーティングで、ホットでゆっくりのポンプ輸送速度で表６に記載の保護コートでコーティングする。コーティングされたミニタブレットの乾燥による損失は２％未満である。
【０１２３】
【表９】
2007507458.tif 000011
サイズ００の硬ゼラチンカプセルまたはサイズ００のHPMCカプセルに、次いで４０個のミニタブレットを適当な封入機で充填する。
【０１２４】
実施例７：化合物Ａでコーティングされたミコフェノール酸ナトリウムを含む腸溶性コーティングされているミニタブレットを含む、固定された組み合わせ
ミコフェノール酸ナトリウムのミニタブレットを、ミコフェノール酸ナトリウム、Aerosil 200およびPVP K30と造粒用エタノール９４％の造粒により製造する。粉砕し、乾燥させ、そして篩った後、顆粒を表１(組成ＡまたはＣ)に記載の他の成分と乾燥段階で混合し、ミニタブレットに圧縮する。得られたミニタブレットを、表１に記載のコーティング成分の水性分散(コーティング１)またはコーティング成分の有機溶液(コーティング２)でコーティングする。
【０１２５】
得られたコーティングされたミニタブレットを、表９に示すコーティング成分の膨張した分散でオーバーコーティングする。
【０１２６】
【表１０】
2007507458.tif 000012
コーティングされたミニタブレットは、１０.９８７mgまたは１１.４７５mgの総重量を有する。
【０１２７】
サイズ０のHPMCカプセルに、次いで４０個のミニタブレットを適当な封入機で充填する。
【０１２８】
実施例８：化合物Ａでコーティングされたミコフェノール酸ナトリウムを含む腸溶性コーティングされているミニタブレットを含む、固定された組み合わせ
ミコフェノール酸ナトリウムのミニタブレットを実施例７に記載の通りに製造し、コーティングする。コーティングされたミニタブレットは、１１.４７６mgまたは１１.６２３mgの総重量を有する。
【０１２９】
４０個の層積ミニタブレットをHPMCカプセル(サイズ００)に詰めるか、Opadry II(表１０に示す通り)でさらにコーティングし、その後硬ゼラチンカプセル(サイズ００)に適当な封入機で充填する。
【０１３０】
【表１１】
2007507458.tif 000013
【０１３１】
実施例９：
さらなる例において、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチルを含むミニタブレットを実施例１に記載の通りに製造し、ここで、該コアは下記の成分から成る：
【表１２】
2007507458.tif 000014
【０１３２】
【表１３】
2007507458.tif 000015
【０１３３】
【表１４】
2007507458.tif 000016
【０１３４】
表１１、１２または１３に定義の通りのコアＡ−Ｌを含むミニタブレットを、下記のコーティングの１種を使用してコーティングする(量はmgで示す)：
【表１５】
2007507458.tif 000017
【０１３５】
【表１６】
2007507458.tif 000018
【０１３６】
【表１７】
2007507458.tif 000019
【０１３７】
【表１８】
2007507458.tif 000020
【０１３８】
【表１９】
2007507458.tif 000021
【０１３９】
【表２０】
2007507458.tif 000022
【０１４０】
【表２１】
2007507458.tif 000023
【０１４１】
【表２２】
2007507458.tif 000024
【０１４２】
コーティングされたミニタブレットを、実施例１に定義の通りに硬ゼラチンカプセルに充填し得て、例えば表１１の組成を有する６０個のミニタブレットを、サイズ００の硬ゼラチンカプセルに、または表１２もしくは１３の組成を有する４０個のミニタブレットをサイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填し得る。１２０個のコーティングされたミニタブレットをまたサシェットに入れ、７２０mg  ＭＰＡの投与量を提供し得る。
【０１４３】
実施例１０：
１. 薬物微粒子の製造
最初にセルロースアセテートフタレートおよびポリエチレンをシクロヘキサンに加熱および撹拌しながら溶解することによりポリマー溶液を製造する。続いて、薬物および安定化剤を添加し、分散を撹拌しながら冷ます。得られたコーティングされた微粒子を洗浄し、乾燥させ、次いで下記腸溶性コーティング製剤１または２の一方でコーティングする。
【０１４４】
【表２３】
2007507458.tif 000025
＊加工中に除去
【０１４５】
腸溶性コーティングされた薬物微粒子を、充填剤および滑剤の添加によりカプセルまたはサシェットに製剤でき、または、さらに錠剤またはミニタブレットに圧縮し得る。
【０１４６】
２. 顆粒の製造
薬物、Aerosil 200、Povidone(PVP)K30およびラクトースをプラネタリーミキサーまたは高剪断ミキサー中で混合することにより乾燥ブレンドを作成する。エタノールを添加して顆粒を形成し、徹底的に乾燥させて適切なサイズ選択について篩う。得られた顆粒を、最後に腸溶性コーティング成分の水溶液(下記コーティング１)または腸溶性コーティング成分の有機溶液(下記コーティング２)でコーティングする。
【０１４７】
【表２４】
2007507458.tif 000026
【０１４８】
３. ペレットの製造：
薬物、微結晶性セルロース(Avicel PH101)およびラクトースをプラネタリーミキサーで混合することにより乾燥ブレンドを作成する。精製水を添加して湿った塊を得て、それを次いで適当なサイズの篩いを使用して押出成形する。押し出された物(extrudate)をスフェロナイザー(spheroniser)で円形にし、徹底的に乾燥させ、適当なサイズ選択のために篩う。得られたペレットを、最後に腸溶性コーティング成分の水溶液(下記コーティング１)または腸溶性コーティング成分の有機溶液(下記コーティング２)でコーティングする。
【０１４９】
【表２５】
2007507458.tif 000027
＊加工中に除去。
【０１５０】
４. ビーズの製造
薬物溶液を、薬物、および製剤／表Ａ＆Ｂに記載の通りの製剤成分を、選択した媒体に混合しながら溶解することにより製造する。
【０１５１】
製剤Ａ
ノンパレイユシードをWurster流動床コーターに分配し、流動化する。予め製造した薬物溶液を、次いでシード上に薬物溶液が無くなるまで噴霧する。ビーズを同じ条件で５分乾燥させる。製剤Ａのビーズを、次いで最後に腸溶性コーティング成分の水溶液(下記コーティング１)または腸溶性コーティング成分の有機溶液(下記コーティング２)でコーティングし、１５分乾燥させる。所望により表１７に示す通りのサブコーティングを適用し得る。ビーズを、次いでカプセルまたはサシェットに分配できる。
【０１５２】
製剤Ｂ
ノンパレイユシードをWurster流動床コーターに分配し、流動化する。予め製造した薬物溶液を、次いでシード上に薬物溶液が無くなるまで噴霧する。ビーズに次いでヒドロキシプロピルメチルセルロース(Opadry)の水溶液を噴霧し、最後に１０分乾燥させる。所望により表１７に示す通りのサブコーティングを適用し得る。ビーズを、次いでカプセルまたはサシェットに分配できる。
【０１５３】
１０００ｇ  ノンパレイユシードに適用すべき製剤：組成(量は％で示す)
【表２６】
2007507458.tif 000028
＊加工中に除去。
【０１５４】
【表２７】
2007507458.tif 000029
＊加工中に除去。
【０１５５】
製剤ＡおよびＢのビーズを、組み合わせとして、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより使用できる。
【０１５６】
あるいは、ビーズを、製剤ＡおよびＢを同じノンパレイユシードに下記方法に従い組み合わせることによりまた製造できる。製剤Ａを最初に、続いて腸溶性コーティング、そして最後に製剤Ｂをビーズに噴霧する。所望によりサブコーティングをまた上記の通り鉄橋できる。
【０１５７】
コーティング製剤
【表２８】
2007507458.tif 000030
【０１５８】
【表２９】
2007507458.tif 000031
【０１５９】
実施例１のミニタブレットをまた上記コーティング成分１の水溶液または上記腸溶性コーティング成分２の有機溶液でコーティングし得る。
【０１６０】
上記例において、化合物Ａをラパマイシンまたは他のラパマイシン誘導体に代えてよく、および／またはミコフェノール酸ナトリウムをミコフェノール酸モフェチルに代えてよい。
【０１６１】
実施例１１：
腸溶性コーティングされたペレットを他の成分と混合し、回転錠剤圧縮機で錠剤に圧縮する(１個の８３４mg  長楕円形錠剤は１８０mg  ミコフェノール酸に対応する)
【０１６２】
【表３０】
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【０１６３】
本発明の組成物のバイオアベイラビリティー特性を、隠微とで慣用法で、例えばイヌで測定し得る。それらはまた標準臨床バイオアベイラビリティー試験で確認する。例えば、実施例の組成物を１２名の健常ボランティアに１回量クロスオーバー試験で投与し得る。ＡＵＣおよびＣｍａｘを測定する。
【国際調査報告】
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