(57)【要約】  本発明は、薬剤のようなゲスト分子のカプセル化および徐放のために有用な組成物および方法を含む。本発明の組成物は、多価カチオンによって非共有結合性架橋された分子を含むマトリックスを含み、ここでは、非共有結合性架橋された分子は非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する。この組成物は、ゲスト分子がマトリックス内にカプセル化されて、その後放出され得ることを特徴とする。
2007500712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価カチオンによって非共有結合性架橋された分子を含むマトリックスを含む組成物であって、前記非共有結合性架橋された分子が非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する、前記組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物を含むカプセル化および徐放のための組成物であって、前記非共有結合性架橋された分子がホスト分子であり、そしてゲスト分子が上記マトリックス内にカプセル化されて、その後放出され得ることを特徴とする、前記組成物。
【請求項３】
前記ホスト分子が双性イオン性である、請求項２に記載のカプセル化および徐放のための組成物。
【請求項４】
ゲスト分子をさらに含む、請求項２に記載のカプセル化および徐放のための組成物。
【請求項５】
前記ゲスト分子が薬剤である、請求項４に記載のカプセル化および徐放のための組成物。
【請求項６】
前記非共有結合性架橋された分子が、多価カチオンの存在下にある前に、水溶液中でクロモニックＭまたはＮ相のいずれかを形成可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記非共有結合性架橋された分子が少なくとも部分的な芳香族特性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記非共有結合性架橋された分子の少なくとも１個のカルボキシ基が、芳香族または複素芳香族官能基に直接結合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記多価カチオンの大部分が二価である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記多価カチオンが、以下の：カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよび鉄よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記非共有結合性架橋された分子が、以下の：
【化１】
2007500712.tif 000016
または
【化２】
2007500712.tif 000017
｛式中、
各Ｒ2は、独立して、いずれかの電子供与性基、電子求引性基および電子中性基から選択され、そして
Ｒ3は、Ｒ3の環内の窒素原子を通してトリアジン基に結合された、置換された、および未置換の芳香族複素環および複素環式環よりなる群から選択される｝
およびそのプロトン互変異性体ならびにそれらの塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
各Ｒ2が、独立して、以下の：水素、未置換のアルキル基、及びヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネートまたはハライド官能基によって置換されたアルキル基よりなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ3が、以下の：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリンおよびイソキノリンよりなる群から誘導された芳香族複素環を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ3が、ピリジンまたはイミダゾールから誘導された芳香族複素環を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ3が、以下の：ピリジニウム−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピリジウム−１−イル、３−メチルイミダゾリウム−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジウム−１−イル、４−イソプロピルピリジニウム−１−イル、４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリジニウム−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、キノリニウム−１−イル、４−第三級ブチルピリジニウム−１−イルおよび４−（２−スルホエチル）ピリジニウム−１−イルよりなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ホスト分子が、以下の：
【化３】
2007500712.tif 000018
およびそのプロトン互変異性体ならびにそれらの塩を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
各Ｒ2が、独立して、以下の：水素、未置換のアルキル基、及びヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネートまたはハライド官能基によって置換されたアルキル基よりなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ3が、以下の：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリンおよびイソキノリンよりなる群から誘導された芳香族複素環を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ3が、ピリジンまたはイミダゾールから誘導された芳香族複素環を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ3が、以下の：ピリジニウム−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピリジウム−１−イル、３−メチルイミダゾリウム−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジウム−１−イル、４−イソプロピルピリジニウム−１−イル、４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリジニウム−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、キノリニウム−１−イル、４−第三級ブチルピリジニウム−１−イルおよび４−（２−スルホエチル）ピリジニウム−１−イルよりなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子を含む水不溶性マトリックスを含む粒子を含む粒状組成物であって、前記ホスト分子が非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有し、かつ上記粒子が、ゲスト分子がマトリックス内にカプセル化されて、その後放出され得ることを特徴とする、前記粒状組成物。
【請求項２２】
前記粒子が、一価カチオンの水溶液中に溶解性である、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項２３】
前記粒子が、約５．０未満のｐＨを有する溶液中に実質的に溶解しない、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項２４】
前記粒子の質量中位径が１００μｍ未満である、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項２５】
前記ホスト分子が双性イオン性である、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項２６】
前記ホスト分子が２個のカルボキシ官能基を有する、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項２７】
ゲスト分子をさらに含む、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項２８】
前記ゲスト分子が薬剤である、請求項２７に記載の粒状組成物。
【請求項２９】
前記ホスト分子が、多価カチオンの存在下にある前に、水溶液中でクロモニックＭまたはＮ相のいずれかを形成可能である、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項３０】
前記ホスト分子が少なくとも部分的な芳香族特性を有する、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項３１】
前記ホスト分子の少なくとも１個のカルボキシ基が、芳香族または複素芳香族官能基に直接結合している、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項３２】
前記多価カチオンの大部分が二価である、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項３３】
前記多価カチオンが、以下の：カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよび鉄よりなる群から選択される、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項３４】
前記ホスト分子が、以下の：
【化４】
2007500712.tif 000019
または
【化５】
2007500712.tif 000020
｛式中、
各Ｒ2は、独立して、いずれかの電子供与性基、電子求引性基および電子中性基から選択され、そして
Ｒ3は、Ｒ3の環内の窒素原子を通してトリアジン基に結合された、置換された、および未置換の芳香族複素環および複素環式環よりなる群から選択される｝
およびそのプロトン互変異性体ならびにそれらの塩を含む、請求項２１に記載の粒状組成物。
【請求項３５】
各Ｒ2が、独立して、以下の：水素、未置換のアルキル基、及びヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネートまたはハライド官能基によって置換されたアルキル基よりなる群から選択される、請求項３４に記載の粒状組成物。
【請求項３６】
Ｒ3が、以下の：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリンおよびイソキノリンよりなる群から誘導された芳香族複素環を含む、請求項３５に記載の粒状組成物。
【請求項３７】
Ｒ3が、ピリジンまたはイミダゾールから誘導された芳香族複素環を含む、請求項３５に記載の粒状組成物。
【請求項３８】
Ｒ3が、以下の：ピリジニウム−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピリジウム−１−イル、３−メチルイミダゾリウム−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジウム−１−イル、４−イソプロピルピリジニウム−１−イル、４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリジニウム−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、キノリニウム−１−イル、４−第三級ブチルピリジニウム−１−イルおよび４−（２−スルホエチル）ピリジニウム−１−イルよりなる群から選択される、請求項３５に記載の粒状組成物。
【請求項３９】
前記ホスト分子が、以下の：
【化６】
2007500712.tif 000021
およびそのプロトン互変異性体ならびにそれらの塩を含む、請求項３４に記載の粒状組成物。
【請求項４０】
各Ｒ2が、独立して、以下の：水素、未置換のアルキル基、及びヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネートまたはハライド官能基によって置換されたアルキル基よりなる群から選択される、請求項３９に記載の粒状組成物。
【請求項４１】
Ｒ3が、以下の：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリンおよびイソキノリンよりなる群から誘導された芳香族複素環を含む、請求項４０に記載の粒状組成物。
【請求項４２】
Ｒ3が、ピリジンまたはイミダゾールから誘導された芳香族複素環を含む、請求項４０に記載の粒状組成物。
【請求項４３】
Ｒ3が、以下の：ピリジニウム−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピリジウム−１−イル、３−メチルイミダゾリウム−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジウム−１−イル、４−イソプロピルピリジニウム−１−イル、４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリジニウム−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、キノリニウム−１−イル、４−第三級ブチルピリジニウム−１−イルおよび４−（２−スルホエチル）ピリジニウム−１−イルよりなる群から選択される、請求項４０に記載の粒状組成物。
【請求項４４】
請求項２１に記載の粒状組成物と液体とを含む医薬用懸濁製剤。
【請求項４５】
カプセル化および徐放のための組成物の調製法であって、以下の工程：
（ａ）水溶液と、１個より多くのカルボキシ官能基を含む少なくとも部分的に芳香族または複素芳香族の化合物とを併合して、クロモニック相を有する溶液を形成する工程；及び
（ｂ）クロモニック相を有する前記溶液と、多価イオンの溶液とを併合して、沈殿組成物を形成する工程；
を含む、前記方法。
【請求項４６】
前記沈殿組成物が生理活性化合物をさらに含む、請求項４５に記載のカプセル化および徐放のための組成物の調製法。
【請求項４７】
以下の工程：
（ａ）水不溶性マトリックスを含む組成物であって、（ｉ）多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子であって、非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する前記ホスト分子と、（ｉｉ）上記マトリックス内にカプセル化された薬剤と、を含む前記組成物を提供する工程；
（ｂ）一価カチオンと接触して、前記カプセル化された薬剤を放出するように、前記組成物を生物体に送達する工程；及び
（ｃ）所望の治療効果を達成するために十分な期間で、前記放出された薬剤を前記生物体の一部と接触させたままにする工程；
を含む、ドラッグデリバリー法。
【請求項４８】
前記組成物が経口的に動物に送達される、請求項４７に記載のドラッグデリバリー法。
【請求項４９】
カプセル化された薬剤が腸に送達される、請求項４８に記載のドラッグデリバリー法。
【請求項５０】
放出の前に、カプセル化された薬剤が体循環に送達される、請求項４７に記載のドラッグデリバリー法。
【請求項５１】
前記組成物が吸入を介して動物に送達される、請求項４７に記載のドラッグデリバリー法。
【請求項５２】
前記組成物が静脈内または筋肉内で動物に送達される、請求項４７に記載のドラッグデリバリー法。
【請求項５３】
カプセル化および徐放のためのドラッグデリバリー組成物を提供する方法であって、以下の工程：
（ｉ）多価カチオンを含む架橋剤を投与する工程；
（ｉｉ）１個より多くのカルボキシ官能基および少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する非ポリマー性ホスト分子を含むホスト分子剤を投与する工程；及び
（ｉｉｉ）薬剤を投与する工程；
を含み、ここで、前記架橋剤および前記薬剤は非共有結合性架橋された水不溶性マトリックスを形成し、そして前記薬剤は前記マトリックス内にカプセル化されて、その後放出される、前記方法。
【請求項５４】
上記成分のうちの少なくとも一つが他から独立して投与され、その後、前記組成物が送達のための所望の部位で形成される、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプセル化および徐放の分野に関する。特に本発明は、薬剤のようなゲスト分子のカプセル化および徐放のために有用な組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な方法によって、物質または材料のカプセル化および徐放を達成することができる。典型的に、物質を包囲するため、または物質との混合物を形成するためにポリマーコーティングを使用してよい。もう１つの一般的なアプローチでは、物質の放出を可能にする開口または膜を有する巨視的構造を使用する。カプセル化および徐放は広範囲の有用性が見出されているが、徐放性ドラッグデリバリーの分野において特に有用である。
【０００３】
多くのポリマーコーティングは、水の存在下での膨潤によって放出を制御するように作用する。これは、制御が困難であり得る膨潤マトリックスを通しての拡散機構に依存する。あるいは、ポリマーコーティングまたはポリマーと物質との混合物は、ポリマーの腐食または分解を通して作用し得る。いずれの場合も、ほとんどのポリマーが本質的に非常に多分散性であるため、放出速度を制御することは困難となり得る。加えて、医薬的な応用に使用するために適切なポリマーの数は限定されており、そして所定のポリマーは、非常に多様な予測不可能な様式で様々な物質と相互作用し得る。
【０００４】
浸透ポンプのような巨視的構造は、デリバリーオリフィスを通してチャンバーから強制される物質を含有するチャンバー中への、環境からの水の取り込みによって放出を制御する。しかしながら、これは、送達される物質によって調製および充填される必要のある複雑な構造を必要とする。
【０００５】
特定のドラッグデリバリーの適用において、有害環境条件からの薬剤の保護が望ましい。胃腸管は、薬剤の治療効能を妨害し得る環境の一例を表す。低ｐＨの胃のような特定の環境条件から薬剤を選択的に保護する能力、および中性ｐＨの小腸のような他の環境条件下で薬剤を選択的かつ制御可能に送達できる能力が非常に望ましい。
【０００６】
特定のドラッグデリバリーの適用において、生理活性レセプターへと薬剤が放出される速度の変更（すなわち、薬剤の持続的放出または徐放）も望ましい。この薬剤の持続的放出または徐放は、投薬頻度の低下、副作用の減少および患者の服薬尊守の増加の望ましい効果を有し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子を含む水不溶性マトリックスを含むカプセル化および徐放のための組成物を供給する。ここでは、ホスト分子は非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する。この組成物は、ゲスト分子がマトリックス内にカプセル化されて、その後放出され得ることを特徴とする。
【０００８】
もう１つの態様において、本発明は、多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子を含む水不溶性マトリックスを含む粒子を含む粒状組成物である。ここでは、ホスト分子は非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する。この組成物は、ゲスト分子がマトリックス内にカプセル化されて、その後放出され得ることを特徴とする。
【０００９】
本発明は、特定の環境条件から薬剤を選択的に保護し、次いで他の環境条件下で薬剤を制御可能に送達するマトリックスを提供し得る。一態様において、マトリックスは、動物への投与時に、胃の酸性環境で安定であって、そして腸の非酸性環境までの通過時に溶解する。もう１つの態様において、マトリックスは、酵素的分解から薬剤を保護する。
【００１０】
本発明は、組み合わせの剤形における様々な薬剤間での都合の悪い相互作用（例えば、化学反応）、単一薬剤成分における都合の悪い変化（例えば、オスワルド熟成もしくは粒子成長、結晶形の変化）、および／または薬剤と１以上の賦形剤との間での都合の悪い相互作用を回避できるように、粒子中の薬剤分子を有効に単離するマトリックスも提供し得る。一態様において、本発明のマトリックスは、通常、互いの存在下では不安定である２種の薬剤を安定な剤形中に配合することを可能にする。もう１つの態様において、本発明のマトリックスは、通常、互いの存在下では不安定である薬剤および賦形剤を安定な剤形中に配合することを可能にする。
【００１１】
本発明は、ホスト分子と、ゲスト分子と、多価架橋イオンとを直接的に混合するプロセスによって、特定の環境条件から薬剤を選択的に保護するマトリックスの調製法も提供し得る。
【００１２】
本発明の様々な例証となる実施形態と組み合わせて、本発明のこれらおよび他の特徴および利点を以下に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子を含む水不溶性マトリックスを含むカプセル化および徐放のための組成物を提供する。ここでは、ホスト分子は非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する。この組成物は、ゲスト分子がマトリックス内にカプセル化されて、その後放出され得ることを特徴とする。
【００１４】
驚くべきことに、今や、１個より多くのカルボキシ官能基を含有する特定の非ポリマー性分子が多価カチオンと関連して、ゲスト分子をカプセル化可能であり、その後ゲスト分子を制御可能に放出することがさらに可能である水不溶性マトリックスを形成し得ることが見出された。
【００１５】
ホスト分子および多価カチオンの特定の組成および量次第で多くのモルフォロジーが発生するが、一実施形態の模式図を図１ａ、ｂおよび図２によって記載する。図１ａ、ｂは、単離されたホスト分子１００および単離された多価カチオン２００の模式図を示す。ホスト分子１００は、ホスト分子１００内の平面またはシート状領域として模式的に表される芳香族官能基１１０を有する。描写されたホスト分子１００は、芳香族官能基１１０に結合した２個のカルボキシ官能基１２０も有する。多価カチオン２００は、楕円形によって模式的に表される。図２は、水不溶性マトリックス３００の１つの可能な配列を示す。隣接するホスト分子１００の芳香族官能基１１０は、ホスト分子の層状の積層体を形成する。層状の積層体は、それらのカルボキシ基１２０と多価カチオン２００との間で相互作用をさらに有しており、層状の積層体間での結合を提供する。カチオンの多数の原子価のため、ホスト分子の層状の積層体の架橋が許容される。図２に描写されるように、二価カチオンによって、２つの異なるホスト分子１００上のカルボキシ基１２０間に非共有性の架橋を生じることが出来る。図示されていないが、カチオンの追加的な原子価によって、カルボキシ基１２０間の追加的な非共有性の架橋が提供される。
【００１６】
本発明の水不溶性マトリックスは、ゲスト分子がマトリックス内にカプセル化され、その後放出されることを特徴とする。ゲスト分子６００のカプセル化を図３に模式的に示す。ここでは、単一のゲスト分子６００がホスト分子１００の各ペアの間にカプセル化されている。図３における描写は、ゲスト分子とホスト分子との個々のインターリーブ配置を示すが、本明細書に記載のカプセル化はより広範囲で解釈されてよいことは理解されるべきである。ゲスト分子は、マトリックス内に分散されてカプセル化される。ゲスト分子は、それ自体として、マトリックスによって外部環境から有効に分離される。例えば、水不溶性マトリックス内にカプセル化される場合、通常、水に溶解するゲスト分子は、水中への溶解を防がれる。同様に、酸の存在下で不安定であるゲスト分子は、マトリックスによって有効に単離され得る。従って、それらがマトリックス内にカプセル化されている間は分解しない。一態様において（図３に示す通り）、ゲスト分子はマトリックス中に挿入されている。従って、マトリックス内に分散されたゲスト分子の集合体よりもむしろ、ホスト分子によって包囲された分離された分子として、ゲスト分子はマトリックス内に存在する。ゲスト分子およびホスト分子が同一寸法を有する場合、この挿入は、ゲスト分子およびホスト分子の交互構造の形態を取り得る。ゲスト分子が実質的にホスト分子よりも大きい場合、いくつかのホスト分子が単一ゲスト分子を包囲し得る。逆に、ゲスト分子が実質的にホスト分子よりも小さい場合、マトリックスの間隔は、１個より多くのゲスト分子が隣接するホスト分子間にカプセル化され得るようなものである。１種より多くのゲスト分子がマトリックス内にカプセル化されてよい。
【００１７】
図４に示されるように、水溶液中で多価カチオンが一価カチオン５００によって置き換えられた場合、一価カチオンは単一のカルボキシ基１２０のみと関連するため、非共有結合性の架橋は損失する。これによって、ホスト分子１００は互いから分離し、そしてゲスト分子６００を放出する。ゲスト分子の放出は、ゲスト分子の種類および量、存在する多価カチオンの種類および量、ホスト分子の種類および量、ならびにマトリックスが配置される環境を含む多くの要因次第である。
【００１８】
上記および図１〜４中の記述は、本発明の一般的性質を説明するために意図されているが、この記述は、正確な結合相互作用または詳細な三次元構造を明示するために意図されたものではないことが理解されるべきであり、そしてこれらの模式図は、本発明の範囲を限定するものとして考えられるべきではないことが理解されるべきである。むしろ、以下の追加的な記述は、本発明の構成およびそれらの配列のさらなる説明を提供する。
【００１９】
水不溶性マトリックスは、多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子を含む。水不溶性によって、マトリックスが、脱イオン水または蒸留水のような実質的に純粋な水中に本質的に溶解性ではないことが理解されるべきである。多くの例において、本発明のマトリックスは、水溶液中に存在する場合、沈殿物の形態である。特定の実施形態において、マトリックスは、水溶液内に懸濁および／または一様に分散された小径粒子の形態であり得るが、この種類の分散性は溶解性と同等ではない。さらに、いくつかの例において、水溶液は、単離された、または遊離の分子として存在する場合、水溶液中で溶解性である遊離ホスト分子および／または遊離多価カチオンを含有し得るが、これらの遊離ホスト分子および／または遊離多価カチオンは、本発明の水不溶性マトリックスの形態ではない。以下のゲスト分子の放出に関する記述から明らかであるように、特定の条件下でマトリックスはカチオン含有水溶液中に溶解するが、具体的なカチオン含有水溶液におけるこの溶解は、水溶性を暗示しない。
【００２０】
ホスト分子は非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する。非ポリマー性によって、ホスト分子がポリマーの標準定義に適合しないことが意味される（ハンドブック  オブ  ケミストリー  アンド  フィジックス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ），第７８版，第２〜５１頁，「高い相対分子質量（分子量）を有する分子からなる物質であって、その構造が、実際に、または概念的に低い相対分子質量から誘導された多数の繰り返し単位を本質的に含むもの（Ａ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍａｓｓ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ），ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｗｈｉｃｈ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｉｔｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ，ａｃｔｕａｌｌｙ  ｏｒ  ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌｌｙ，ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍａｓｓ．）」を参照のこと）。高い、および低い相対分子質量の正確な定義は明確に列挙されないが、本発明の目的に関して、非ポリマー性という用語は、ダイマー、トリマーおよびテトラマーのような短鎖オリゴマーを含む。一態様において、ホスト分子は単一分子単位からなり、すなわち、分子単位の繰り返しによって表され得ない。典型的な高分子量ポリマーと比較した場合、非ポリマー性ホスト分子は、典型的に相対的に低分子量であり、そして好ましくは、２０００ｇ／モル未満、より好ましくは１０００ｇ／モル未満、そして最も好ましくは６００ｇ／モル未満の分子量を有する。
【００２１】
ホスト分子は、化学構造−ＣＯＯＨによってその非イオン化形態で表される、１個より多くのカルボキシ官能基を有する。ホスト分子は、いくつかのカルボキシ官能基、例えば、２個または３個のカルボキシ官能基、そして多くの場合、２個のカルボキシ官能基を有し得る。カルボキシ基は、ホスト分子上の隣接炭素分子に結合し得るが（すなわち、ＨＯＯＣ−Ｃ−Ｃ−ＣＯＯＨ）、通常、１個以上の介在する原子によって分離された炭素分子に結合する。カルボキシ官能基という用語は、限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩を含むカルボキシ官能基の塩（すなわち、カルボキシレート）はもちろんのこと、化学構造−ＣＯＯ-のような遊離イオン化形態を包括するように意図されることは理解されるべきである。
【００２２】
ホスト分子は、少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有するという点でさらに定義される。部分的芳香族特性によって、ホスト分子の少なくとも一部が環式非局在化π電子系によって特徴付けられることを意味する。一般的に、これらの化合物は全て、それらが、４ｎ＋２個のπ電子を有する多重共鳴構造を使用することによって表され得る非局在化π電子を有するという共通の特徴を共有する。芳香族という用語は炭素のみを含有する環構造を指し、これらの例はフェニルまたはナフチル基である。環構造が少なくとも１個の炭素以外の原子、例えば、窒素、硫黄または酸素を含有することを除き、芳香族特性の場合と同様に、部分的複素芳香族特性によって、ホスト分子の少なくとも一部が環式非局在化π電子系によって特徴付けられることを意味する。複素芳香族官能基の例としては、ピロール、ピリジン、フラン、チオフェンおよびトリアジンが挙げられる。ホスト分子は、好ましくは、１個より多くの芳香族または複素芳香族官能基を有する。
【００２３】
一態様において、カルボキシ基は、芳香族または複素芳香族官能基（例えば、カルボキシフェニル）に直接結合していてもよい。もう１つの態様において、ホスト分子が１個より多くの芳香族または複素芳香族官能基を有する場合、カルボキシ基は、各芳香族または複素芳香族基が、１個より多くの直接結合されたカルボキシ基を有さないように配列される。かかるホスト分子の例としては、アウリントリカルボン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、５−｛４−［［４−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）フェニル］（クロロ）フェニルメチル］アニリノ｝−２−クロロ安息香酸、アルミノンアンモニウム塩、および本明細書に援用される米国特許第５，９４８，４８７号明細書（サホウアニ（Ｓａｈｏｕａｎｉ）ら）に記載のトリアジン誘導体が挙げられる。
【００２４】
一態様において、ホスト分子は少なくとも１の見かけの正電荷を含有する。もう１つの態様において、ホスト分子は双性イオン性であってよく、すなわち、少なくとも１の見かけの正電荷および１の見かけの負電荷を有する。本発明の双性イオン性ホスト分子は、少なくとも１の見かけの負電荷を有する。一態様において、分離された水素原子、−ＣＯＯ-を有するカルボキシ基を通して負電荷が保有され得る。ホスト分子の適切な表示が２以上の共鳴構造からなるように、存在する多数のカルボキシ官能基の間で負電荷が共有され得る。あるいは、負または見かけの負電荷がホスト分子中の他の酸基によって保有されてもよい。
【００２５】
以下の構造を有するトリアジン誘導体が好ましいホスト分子である。
【化１】
2007500712.tif 000003
【００２６】
上記式Ｉは、化合物のトリアジン骨格へのアミノ結合に対してパラ位であるカルボキシ（−ＣＯＯＨ）基の配向を示す。上述の通り、ホスト分子は中性であるが、双性イオンまたはプロトン互変異性体のような別の形態で存在してもよく、例えば、水素原子がカルボキシル基の１つから分離して、トリアジン環の窒素原子の１つに結合している。ホスト分子は塩であってもよい。以下の式ＩＩに示されるように、カルボキシ基がアミノ結合に対してメタ位にあってもよい（あるいは示さないが、パラとメタの配向の組み合わせであっても良い）。
【化２】
2007500712.tif 000004
【００２７】
各Ｒ2は、独立して、いずれかの電子供与性基、電子求引性基および電子中性基から選択される。好ましくは、Ｒ2は、水素、あるいは置換されたか、または未置換のアルキル基である。より好ましくは、Ｒ2は、水素、未置換のアルキル基、またはヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネートもしくはハライド官能基によって置換されたアルキル基である。最も好ましくは、Ｒ2は水素である。
【００２８】
Ｒ3は、Ｒ3の環内の窒素原子を通してトリアジン基に結合された、置換された芳香族複素環、未置換の芳香族複素環、置換された複素環式環、および未置換の複素環式環よりなる群から選択されてよい。限定されないが、Ｒ3は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリンおよびイソキノリンから誘導された芳香族複素環であり得る。好ましくは、Ｒ3は、ピリジンまたはイミダゾールから誘導された芳香族複素環を含む。芳香族複素環Ｒ3に対する置換基は、限定されないが、以下の置換された、および未置換の基：アルキル、カルボキシ、アミノ、アルコキシ、チオ、シアノ、アミド、スルホネート、ヒドロキシ、ハライド、ペルフルオロアルキル、アリール、エーテルおよびエステルのいずれかから選択されてよい。Ｒ3に対する置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、スルホネート、カルボキシ、ハライド、ペルフルオロアルキル、アリールおよびエーテルによって置換されたアルキル、スルホネート、カルボキシ、ハライド、ペルフルオロアルキル、アリール、エーテルおよびアルキルから選択される。Ｒ3が置換されたピリジンである場合、置換基は、好ましくは４位に位置する。Ｒ3が置換されたイミダゾールである場合、置換基は、好ましくは３位に位置する。Ｒ3の適切な例としては、限定されないが、４−（ジメチルアミノ）ピリジウム−１−イル、３−メチルイミダゾリウム−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジウム−１−イル、４−イソプロピルピリジニウム−１−イル、４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリジニウム−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、キノリニウム−１−イル、４−第三級ブチルピリジニウム−１−イルおよび４−（２−スルホエチル）ピリジニウム−１−イルが挙げられ、以下の式ＩＶ〜ＸＩＩＩに示される。Ｒ3が選択され得る複素環式環の例としては、例えば、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【化３】
2007500712.tif 000005
【００２９】
一態様において、上記式Ｖに示されるＲ3基は、以下に示されるようなイミダゾール環に結合したメチル以外の置換基を有してもよい。
【化４】
2007500712.tif 000006
｛式中、
Ｒ4は、水素、あるいは置換されたか、または未置換のアルキル基である。より好ましくは、Ｒ4は、水素、未置換のアルキル基、またはヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネートもしくはハライド官能基によって置換されたアルキル基である。最も好ましくは、Ｒ4は、プロピルスルホン酸、メチルまたはオレイルである。｝
【００３０】
上述の通り、式ＩおよびＩＩのホスト分子は中性であるが、しかしながら、本発明のホスト分子は、少なくとも１の見かけの正電荷を含有するイオン形態で存在してもよい。一実施形態において、ホスト分子は双性イオン性であってよい。かかる双性イオン性ホスト分子の一例である、４−｛［４−（４−カルボキシアニリノ）−６−（１−ピリジニウムイル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝ベンゾエートは以下の式ＩＩＩに示され、ここでは、Ｒ3は、ピリジン環の窒素原子を通してトリアジン基に結合したピリジン環である。示される通り、ピリジンの窒素は正電荷を有し、そしてカルボキシ官能基の１つは負電荷−ＣＯＯ-を有する（そして水素原子のような分離カチオンを有する）。
【化５】
2007500712.tif 000007
【００３１】
式ＩＩＩに示される分子は、他の互変異性体の形態でも存在し得、例えば、ここでは、両方のカルボキシ官能基が負電荷を有し、そしてトリアジン基中の窒素の１個およびピリジン基上の窒素によって正電荷が保有される。
【００３２】
米国特許第５，９４８，４８７号明細書（サホウアニ（Ｓａｈｏｕａｎｉ）ら）に記載の通り、式Ｉのトリアジン誘導体を水溶液として調製することも、または後に再溶解して水溶液を形成することが可能な塩として調製することもできる。上記Ｉに示されるトリアジン分子に対する典型的な合成経路は２工程プロセスを伴う。塩化シアヌルを４−アミノ安息香酸で処理し、４−｛［４−（４−カルボキシアニリノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝安息香酸を得る。この中間体を置換されたか、または未置換の窒素含有複素環で処理する。複素環の窒素原子はトリアジン上の塩素原子を置換し、対応するクロリド塩を形成する。水酸化アンモニウム中にクロリド塩を溶解させ、そしてこれをアニオン交換カラム中に通過させ、クロリドをヒドロキシドによって置換させ、続いて溶媒を除去することによって、上記式ＩＩＩに示されるもののような双性イオン性誘導体を調製する。４−アミノ安息香酸の代わりに３−アミノ安息香酸を使用することによって、上記ＩＩに示されるもののような別の構造を得ることができる。
【００３３】
一実施形態において、非共有結合性架橋された分子は、多価カチオンの存在下にある前（すなわち、架橋される前）に、水溶液中に溶解された時にクロモニック（ｃｈｒｏｍｏｎｉｃ）相または集合体のいずれかを形成可能である。もう１つの実施形態において、非共有結合性架橋された分子は、多価カチオンの存在下にある前（すなわち、架橋される前）に、アルカリ水溶液中に溶解された時にクロモニック相または集合体のいずれかを形成可能である。クロモニック相または集合体は周知であり（例えば、ハンドブック  オブ  リキッド  クリスタルズ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ）、第２Ｂ巻、第ＸＶＩＩＩ章、クロモニックス（Ｃｈｒｏｍｏｎｉｃｓ）、ジョン  ライドン（Ｊｏｈｎ  Ｌｙｄｏｎ）、第９８１〜１００７頁、１９９８を参照のこと）、そして平坦な多環芳香族分子の積層体からなる。分子は、親水性基によって包囲された疎水性コアからなる。積層体は多数のモルフォロジーを取るが、典型的に、積層体の層によって生じる円柱を形成する傾向によって特徴付けられる。濃度の増加によって成長する分子の規則的な積層体が形成されるが、それらは一般的に界面活性剤様特性を有さず、臨界ミセル濃度を示さない点で、それらはミセル相とは区別される。典型的に、クロモニック相はイソデスミック（ｉｓｏｄｅｓｍｉｃ）特性を示し、すなわち、規則的な積層体への分子の添加によって自由エネルギーにおける単調な減少が導かれる。一態様において、非共有結合性架橋された分子は、多価カチオンの存在下にある前（すなわち、架橋される前）に、水溶液中でクロモニックＭまたはＮ相のいずれかを形成するホスト分子である。もう１つの態様において、非共有結合性架橋された分子は、多価カチオンの存在下にある前（すなわち、架橋される前）に、アルカリ水溶液中でクロモニックＭまたはＮ相のいずれかを形成するホスト分子である。クロモニックＭ相は典型的に、六方格子に配列された分子の規則的な積層体を特徴とする。クロモニックＮ相は円柱のネマチック配列を特徴とし、すなわち、ネマチック相に特徴的な円柱に沿って長距離の配列があるが、円柱中には配列がほとんどないか、または全くなく、従ってＭ相よりも規則性が低い。クロモニックＮ相は典型的にシュリーレンテクスチャーを示し、これは透明媒体中における様々な屈折率の領域によって特徴付けられる。
【００３４】
本発明の水不溶性マトリックスは、多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子から構成される。この架橋によって、水に不溶性の三次元マトリックスが形成される。非共有結合とは、その架橋が、永久的に形成された共有結合（または化学結合）を含まないことを意味する。すなわち、架橋は、新たな、より大きい分子を導く化学反応からは得られないが、化学反応を受けずにそれらを一緒に保持するために十分強いカチオンとホスト分子との会合から得られる。これらの相互作用は、典型的に、本質的にイオン性であり、ホスト分子上の見かけの負電荷と多価カチオンの見かけの正電荷との相互作用から生じ得る。多価カチオンは少なくとも２の正電荷を有するため、２個以上のホスト分子とイオン結合を形成することが可能であり、すなわち、２個以上のホスト分子の間で架橋を形成する。架橋された水不溶性マトリックスは、直接ホスト分子−ホスト分子相互作用およびホスト分子−カチオン相互作用の組み合わせから生じる。二価および／または三価カチオンが好ましい。多数の多価カチオンが二価であることがより好ましい。適切なカチオンとしては、二価または三価カチオンのいずれかが挙げられ、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が特に好ましい。
【００３５】
ホスト分子が水溶液中でクロモニック相または集合体を形成する一態様において、ホスト分子は、ホスト分子の層状の積層体から生じた円柱を形成し得る。多価カチオンは、これらの円柱間で架橋をもたらす。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まないが、芳香族官能基およびカルボキシ官能基の相互作用を通してホスト分子は互いに結合すると考えられる。あるいは、多価カチオンは２個以上のホスト分子と結合し、二価カチオンの場合は「ダイマー」を形成して溶液から沈殿し、そして沈殿した「ダイマー」は、ホスト分子官能基を通して互いに相互作用し、水不溶性マトリックスを形成する。
【００３６】
この組成物は、ゲスト分子がカプセル化または放出され得ることを特徴とする。有用なゲスト分子の例としては、染料、化粧用薬剤、芳香剤、香料、ならびに薬剤、除草剤、有害生物防除剤、フェロモンおよび抗菌剤のような生理活性化合物が挙げられる。生理活性化合物は、本明細書において、病気の診断、治癒、緩和、処置または予防における使用のために、あるいは生体系の構造または機能に影響を及ぼすものとして意図された化合物として定義される。生物体に治療効果を有するように意図された薬剤（すなわち、医薬的に活性な成分）は、特に有用なゲスト分子である。あるいは、除草剤および有害生物防除剤は、植物または有害生物のような生体系に悪影響を有することを意図された生理活性化合物の例である。いずれの種類の薬剤も本発明の組成物と一緒に利用され得るが、特に適切な薬剤としては、固体剤形として配合された時に相対的に不安定であるもの、胃の低ｐＨ条件によって悪影響を及ぼされるもの、胃腸管での酵素への暴露によって悪影響を及ぼされるもの、および持続的放出または徐放を介して患者に提供されることが望ましいものが挙げられる。適切な薬剤の例としては、ステロイド性（例えば、ハイドロコーチゾン、プレドニソロン、トリアムシノロン）および非ステロイド性（例えば、ナプロキセン、ピロキシカム）の消炎剤；全身抗菌剤（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、サルファチアゾール、ニトロフラントイン、バンコマイシン、ペニシリンＶのようなペニシリン、セファレキシンのようなセファロスポリン、ならびにノルフロキサシン、フルメキン、シプロフロキサシンおよびイバフロキサシンのようなキノロン）；抗原虫剤（例えば、メトロニダゾール）；抗真菌剤（例えば、ナイスタチン）；冠状血管拡張剤；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム）；気管支拡張剤（例えば、テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；コラゲナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル）のような酵素阻害剤；他の高血圧治療薬（例えば、プロプラノロール）；ロイコトリエン拮抗剤；Ｈ２拮抗剤のような抗潰瘍剤；ステロイド性ホルモン（例えば、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール）；局所麻酔剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、プロポフォール）；強心剤（例えば、ジギタリス、ジゴキシン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）；麻薬性鎮痛剤（例えば、モルヒネ、フェンタニール）；ペプチドホルモン（例えば、ヒトまたは動物成長ホルモン、ＬＨＲＨ）；アトリオペプチドのような心臓作用産物；タンパク性産物（例えば、インシュリン）；酵素（例えば、抗プラーク酵素、リソチーム、デキストラナーゼ）；制嘔吐剤；抗痙攣剤（例えば、カルバマジン）；免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリン）；精神治療剤（例えば、ジアゼパム）；鎮静剤（例えば、フェノバルビタール）；抗凝血剤（例えば、ヘパリン）；鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）；片頭痛剤（例えば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリパン）；抗不整脈剤（例えば、フレカイニド）；制吐剤（例えば、メトクロプロミド、オンダンセトロン）；制癌剤（例えば、メトトレキセート）；抑制剤（例えば、フルオキセチン）および抗不安剤（例えば、パロキセチン）のような神経剤；止血剤等、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルが挙げられる。本発明の組成物との使用に関して、タンパク質およびペプチドが特に適切である。適切な例としては、エリスロポイエチン、インターフェロン、インシュリン、モノクローナル抗体、血液因子、コロニー刺激因子、成長ホルモン、インターロイキン、成長因子、治療ワクチンおよび予防ワクチンが挙げられる。当業者は、特定の薬剤、特定の担体、特定の投与計画および所望の治療効果の十分な配慮によって治療効果量を構成する薬剤の量を容易に決定できる。薬剤の量は、典型的に、水不溶性マトリックスの総重量の約０．１重量％〜約７０重量％で変更される。一態様において、薬剤はマトリックス中に挿入される。
【００３７】
一実施形態において、ゲスト分子は、ワクチンとして使用されてもよい抗原であり得る。一実施形態において、ゲスト分子は、免疫応答調節剤化合物であり得る。特定の実施形態において、抗原および免疫応答調節剤の両方がゲスト分子として存在し、それによって、免疫応答調節剤化合物は、トール（ｔｏｌｌ）様レセプターを活性化することによってワクチンアジュバントとして作用し得る。免疫応答調節剤の例としては、例えば、タイプＩ  インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１、ＭＩＰ−３および／またはＭＣＰ−１のようなサイトカインの放出を誘発する既知の分子が挙げられ、またＩＬ−４およびＩＬ−５のような特定のＴＨ−２サイトカインの産生および分泌を抑制し得る。いくつかのＩＲＭ化合物もＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われている（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。適切な免疫応答調節剤の例としては、イミキモド、レジキモドのようなイミダゾキノリン、４−アミノ−アルファ，アルファ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールヒドロクロリド、ならびに本明細書に援用される米国特許第４，６８９，３３８号明細書（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））、米国特許第４，９２９，６２４号明細書（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）、米国特許第５，７５６，７４７号明細書（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））、米国特許第５，９７７，３６６号明細書（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）、米国特許第５，２６８，３７６号明細書（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））および米国特許第５，２６６，５７５号明細書（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）に記載の化合物が挙げられる。免疫応答調節剤および抗原の組み合わせの送達によって、増大された細胞免疫応答（例えば、ＣＴＬ活性化）を誘発し得、そしてＴｈ２からＴｈ１へと免疫応答を転換する。他の病気の処置および予防に加えて、アレルギー応答を規制するため、およびアレルギーに対するワクチン接種をするために、この種類の免疫調節を使用することができる。
【００３８】
ゲスト分子として使用されるＩＲＭ化合物は、相対的に小さい有機化合物（例えば、分子量が約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満）である、いわゆる小分子ＩＲＭ、またはＩＲＭのオリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧ）タイプのようなより大きい生物学的分子のいずれかであり得る。かかる化合物の組み合わせも使用可能である。多くのＩＲＭ化合物としては、５員の窒素含有複素環式環に縮合した２−アミノピリジンが挙げられる。小分子ＩＲＭ化合物の種類の例としては、限定されないが、イミダゾキノリンアミンの誘導体、限定されないが、例えば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテルおよびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミン；テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、限定されないが、例えば、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテルおよびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン；イミダゾピリジンアミン、限定されないが、例えば、アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンおよび尿素置換イミダゾピリジン；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；イミダゾナフチリジンアミン；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；オキサゾロキノリンアミン；チアゾロキノリンアミン；オキサゾロピリジンアミン；チアゾロピリジンアミン；オキサゾロナフチリジンアミン；ならびにチアゾロナフチリジンアミン、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第４，９２９，６２４号明細書、米国特許第４，９８８，８１５号明細書、米国特許第５，０３７，９８６号明細書、米国特許第５，１７５，２９６号明細書、米国特許第５，２３８，９４４号明細書、米国特許第５，２６６，５７５号明細書、米国特許第５，２６８，３７６号明細書、米国特許第５，３４６，９０５号明細書、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、米国特許第５，３６７，０７６号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米国特許第５，３９５，９３７号明細書、米国特許第５，４４６，１５３号明細書、米国特許第５，４８２，９３６号明細書、米国特許第５，６９３，８１１号明細書、米国特許第５，７４１，９０８号明細書、米国特許第５，７５６，７４７号明細書、米国特許第５，９３９，０９０号明細書、米国特許第６，０３９，９６９号明細書、米国特許第６，０８３，５０５号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第６，３７６，６６９号明細書、米国特許第６，４５１，８１０号明細書、米国特許第６，５２５，０６４号明細書、米国特許第６，５４５，０１６号明細書、米国特許第６，５４５，０１７号明細書、米国特許第６，５５８，９５１号明細書、および米国特許第６，５７３，２７３号明細書、欧州特許第０  ３９４  ０２６号明細書、米国特許出願公開第２００２／００５５５１７号明細書、および国際公開第０１／７４３４３号パンフレット、国際公開第０２／４６１８８号パンフレット、国際公開第０２／４６１８９号パンフレット、国際公開第０２／４６１９０号パンフレット、国際公開第０２／４６１９１号パンフレット、国際公開第０２／４６１９２号パンフレット、国際公開第０２／４６１９３号パンフレット、国際公開第０２／４６７４９号パンフレット、国際公開第０２／１０２３７７号パンフレット、国際公開第０３／０２０８８９号パンフレット、国際公開第０３／０４３５７２号パンフレットおよび国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットに記載のものが挙げられる。インターフェロンを誘発する小分子ＩＲＭの追加的な例としては（中でも）、プリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書および米国特許第６，０２８，０７６号明細書に記載のもの）、イミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載のもの）ならびにベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載のもの）が挙げられる。１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載のもの）は、ＴＮＦおよびＩＬ−１サイトカインを抑制すると言われる。ＴＬＲ７作用薬であると言われる他の小分子ＩＲＭは、米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１Ａ１号明細書に示される。
【００３９】
５員の窒素含有複素環式環に縮合した４−アミノピリジンを含む小分子ＩＲＭの例としては、アデニン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、米国特許第６，０２８，０７６号明細書および米国特許第６，３２９，３８１号明細書、ならびに国際公開第０２／０８５９５号パンフレットに記載のもの）が挙げられる。
【００４０】
他のＩＲＭ化合物としては、オリゴヌクレオチド配列のような大きい生物学的分子が挙げられる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、そして例えば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書、米国特許第６，２０７，６４６号明細書、米国特許第６，２３９，１１６号明細書、米国特許第６，３３９，０６８号明細書および米国特許第６，４０６，７０５号明細書に記載される。いくつかのＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許第６，４２６，３３４号明細書および米国特許第６，４７６，０００号明細書に記載のもののような合成免疫調節性構造モチーフを含み得る。ＣｐＧ７９０９は具体例である。他のＩＲＭヌクレオチド配列にはＣｐＧがなく、例えば、国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載される。
【００４１】
本発明の組成物における抗原と免疫応答調節剤との組み合わせは、一方または他方、あるいは両方がゲスト分子として存在し、ワクチン効能または応答の改善を導き得る。一態様において、本発明の組成物における抗原と免疫応答調節剤との組み合わせは、Ｔｈ１またはＣＴＬ増殖を必要とする治療ワクチンのワクチン効能または応答の改善を導く。もう１つの態様において、ワクチン効能または応答の改善は、（例えば、凝集性エピトープによって）抗原提示を増強することによって提供され得る。一態様において、ワクチン効能または応答の改善は、デポ効果によって提供され得る。本発明の粒状組成物は、免疫系が攻撃するように発展する病原体に寸法が匹敵する大きさのものであり得、従って、本来、抗原提示細胞による取り込みの標的となり得る。また本発明の組成物は、流入領域リンパ節への局所的送達を達成するように標的とされた手段によって送達され得る。
【００４２】
抗原および免疫応答調節剤の両方を含有する粒子の食作用によって、同一細胞への免疫応答調節剤および抗原の同時送達が可能になる。これによって、（ガンまたはウィルス抗原のような）細胞内抗原であるかのように、別の細胞外抗原の交差提示を増強し得る。これによって、抗原認識の改善、ＣＴＬ活性化および増殖が導かれ得、そして感染細胞に対する効率的な攻撃を可能にする。
【００４３】
ゲスト分子が薬剤である場合、ホスト分子は一般的に非治療的である。ホスト分子が、架橋された水不溶性マトリックスとして存在する場合、それは、一般的に薬剤の治療活性に影響を及ぼすカプセル化された薬剤の放出を調節または制御し得る。治療活性に及ぼされるこの影響は、本発明のホスト分子の機能の直接的な結果であり得るが、ホスト分子自体は、水不溶性マトリックスから放出されると、通常、非治療的である。従って、非治療的とは、単離された分子の形態で、意図された生物体（例えば、ヒト、哺乳類、魚類または植物）に送達された時に、ホスト分子が実質的に治療活性を有さないことを意味する。ホスト分子は、好ましくは、生物体との生物学的相互作用に関連して主に不活性であり、従って、薬剤の担体として、そして薬剤の放出を制御する手段として役立つ。ホスト分子は、好ましくは、生物体へ送達される適切な量および剤形で提供される時に、非毒性、非突然変異誘発性および非刺激性である。
【００４４】
一態様において、本発明は、多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子を含む水不溶性マトリックスを含む粒子を含む粒状組成物を提供し得る。ここでは、ホスト分子は非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する。この組成物は、ゲスト分子がマトリックス内にカプセル化されて、その後放出され得ることを特徴とする。粒子の適切な大きさおよび形状は、それらの意図された用途次第で変更される。例えば、薬剤がマトリックス内にカプセル化される場合、粒子の適切な大きさおよび形状は、マトリックス内に分散された薬剤の種類および量、粒子の意図された送達経路、ならびに所望の治療効果次第で変更される。
【００４５】
大径粒子（例えば、直径約数ミリメートル）が調製されてもよいが、本発明の粒子の質量中位径は、典型的に１００μｍ未満の大きさ、通常、２５μｍ未満の大きさ、そしていくつかの場合、１０μｍ未満の大きさである。特定の例において、１μｍ未満の大きさの粒子を有することが望ましい。特に、これらの粒径は、特定の酵素の存在のため腸内で不安定である薬剤の経口送達に関して望ましい。かかる薬剤の例としては、タンパク質、ペプチド、抗体、および体内の酵素プロセスに特に感応性である他の生物学的分子が挙げられる。かかる場合において、これらの小径粒子は腸壁に直接取り込まれ、粒子は主として腸のバリアを通過後に溶解し、そして腸の環境に暴露される感応性薬剤の量は最小化される。粒子は、典型的に、それらの一般形状において球形であるが、針状、円筒状または板状のような他のいずれかの適切な形状も取り得る。
【００４６】
粒子は、一価カチオンまたは界面活性剤のような他の非イオン性化合物の水溶液中に溶解可能である。典型的な一価カチオンとしては、ナトリウムおよびカリウムが挙げられる。粒子を溶解するために必要とされる一価カチオンの濃度は、マトリックス内のホスト分子の種類および量次第であるが、粒子の完全な溶解のために、一般的に、少なくとも、マトリックス中のカルボキシ基のモル量に相当する一価カチオンのモル量があるべきである。このように、各カルボキシ基に結合する少なくとも１つの一価カチオンがある。
【００４７】
粒子が溶解する速度は、架橋のために使用される多価カチオンの種類および量を調節することによっても調節され得る。二価カチオンは、マトリックスを架橋するために十分であるが、より多数の原子価のカチオンによって追加的な架橋がもたらされ、そしてより遅い溶解速度が導かれる。原子価に加えて、溶解速度は特定のカチオン種にも依存する。例えば、マグネシウムのような非配位二価カチオンは、一般的に、自由電子対と配位結合の形成が可能な空電子軌道を有するカルシウムまたは亜鉛のような配位二価カチオンよりも迅速な溶解を導く。異なるカチオン種を混合して、整数ではない平均カチオン原子価を与えてもよい。特に、二価および三価カチオンの混合物は、一般的に、全てのカチオンが二価であるマトリックスよりも遅い溶解速度を生じる。一態様において、全てのゲスト分子は時間をかけて放出されるが、特定の適用において、一部のゲスト分子のみが放出されることが望ましい。例えば、ホスト分子および多価カチオンの種類および量は、放出されるゲスト分子の総量が、それらが配置される環境次第で変更されるように調節され得る。一実施形態において、粒子は酸性溶液中で溶解せず、従って、酸に感応性のゲスト分子の分解を保護する。さらに、粒子は一価カチオンを含有する酸性溶液中に溶解せず、従って、酸に感応性のゲスト分子の分解を保護する。ゲスト分子が薬剤である特定の例において、望ましい一般的な放出プロフィールの２つの共通の種類は、直接的または持続的である。直接的放出の用途に関して、約４時間未満、一般的に約１時間未満、しばしば約３０分未満、そしていくつかの場合は約１０分未満の期間で、ほとんどの薬剤が放出されることが典型的に望ましい。いくつかの例において、薬剤放出がほとんど即時であって、秒単位で生じることが望ましい。持続的放出（または徐放）の用途に関して、約４時間以上の期間を過ぎてから、ほとんどの薬剤が放出されることが典型的に望ましい。例えば、様々な移植の適用において、１ヶ月以上の期間が望ましい。経口による持続的放出の投与は一般的に、約４時間〜約１４日、時には約１２時間〜約７日の期間をかけて、ほとんどの薬剤を放出する。一態様において、約２４時間〜約４８時間の期間をかけて、ほとんどの薬剤を放出することが望ましい。例えば、投与によって特定の状態を迅速に緩和する放出の初期バーストを提供し、続いて、持続的送達によって状態の長期処置を提供する場合、直接的放出および持続的放出の組み合わせも望ましい。
【００４８】
いくつかの例において、放出速度が時間によって変更されるように、例えば、生物体の日周期リズムに適合するように増加および低下するように、薬剤の拍動性または多モード放出を有することが望ましい。同様に、睡眠の直前のような都合のよい時に供与量が投与されるが、後の起床の直前のようなより有効な時まで薬剤の放出が防止されるように、薬剤の後発性放出を提供することが望ましい。拍動性、多モードまたは後発性放出プロフィールを達成するための１つの方法は、異なる薬剤放出特性を有する２以上の種類の粒子を混合することである。あるいは、異なる薬剤放出特性を有するコアおよびシェルのような２以上の異なる相を有するように粒子を形成してもよい。
【００４９】
薬剤をカプセル化する本発明の粒子は、経口投与ドラッグデリバリーにおいて特に用途を見出す。典型的な経口剤形としては、タブレットおよびカプセルのような固体製剤が挙げられるが、液体懸濁物およびシロップのような経口投与される他の製剤も挙げられる。一態様において、本発明の組成物は、酸性溶液において安定であり、そして一価カチオンの水溶液において溶解する粒子である。もう１つの態様において、粒子は、動物への投与時に、胃の酸性環境において安定であり、そして腸の非酸性環境までの通過時に溶解する。粒子が酸性溶液中で安定である場合、粒子は一般的に、１時間より長い期間、時には１２時間より長く安定であり得、そして７．０未満のｐＨ、例えば約５．０未満、いくつかの場合は約３．０未満の酸性環境に存在する場合、２４時間より長く安定であり得る。
【００５０】
例えば、本発明の粒子は、酸性環境における分解からペニシリンＧを保護し得る。約５．０未満のｐＨを有する溶液のような酸性環境に暴露された場合、ペニシリンＧは迅速に分解する。約２．０のｐＨを有する溶液中に置かれ、そして２時間３７℃で貯蔵されたペニシリンＧは、ほとんど完全に分解している。ペニシリンＧは、式Ｉのトリアジン誘導体を含むもののような本発明の粒子中にカプセル化されて、酸性環境における分解から保護され得る。例えば、４−｛［４−（４−カルボキシアニリノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝ベンゾエート、ならびにマグネシウムおよびアルミニウムカチオンの混合物を含む架橋粒子中にカプセル化されたペニシリンＧは、２．０のｐＨを有する酸性溶液に２時間３７℃で暴露されてよい。酸性溶液からの粒子の除去、および塩化ナトリウム溶液中での粒子の溶解後、ほとんどのペニシリンが未分解のまま残る。
【００５１】
もう１つの態様において、薬剤含有粒子の質量中位空気動力学的直径は、送達の吸入経路を経て動物の気道へと送達された時に粒子が呼吸域であるように、しばしば１０μｍ未満であり、いくつかの場合、５μｍ未満である。吸入による粒子の送達は周知であり、加圧定量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｍｅｔｅｒ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）、例えば、本明細書に援用される米国特許第５，８３６，２９９号明細書（クウォン（Ｋｗｏｎ）ら）に記載のもの；乾燥粉末吸入器、例えば、本明細書に援用される米国特許第５，３０１，６６６号明細書（レーク（Ｌｅｒｋ）ら）に記載のもの；噴霧器、例えば、本明細書に援用される米国特許第６，３３８，４４３号明細書（パイパー（Ｐｉｐｅｒ）ら）に記載のものを含む様々な装置によって達成され得る。当業者にとって利用可能な方法およびプロセスを使用する吸入剤形中に本発明の呼吸域粒子が組み入れられ得ることは認識されるべきである。
【００５２】
本発明の薬剤含有粒子は、経口または吸入以外のドラッグデリバリー製剤において、例えば、水性または油性溶液または懸濁液のような静脈内、筋肉内または腹腔内注射によって；皮下注射によって；クリーム、ゲル、接着性パッチ、座薬および鼻腔スプレーのような経皮性、局所的または粘膜剤形への組み入れによって、さらなる用途を見出し得る。本発明の組成物は、様々な内部器官および組織、例えば、がん腫瘍中に植込み、または注入されてもよく、あるいは外科手順の間のように内部の体腔へと直接適用されてもよい。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、本発明の粒子と液体とを含む医薬用懸濁製剤を含む。ヒドロフルオロカーボンまたは他の適切な推進剤のような推進剤中の粒子懸濁液は、吸入または鼻腔ドラッグデリバリーのために使用される加圧定量吸入器における用途を見出し得る。水性ベース媒体中の粒子懸濁液は、吸入または鼻腔ドラッグデリバリーのために使用される噴霧器における用途を見出し得る。水性媒体中の粒子懸濁液は、静脈内または筋肉内送達における効用も見出し得る。
【００５４】
ホスト分子を多価カチオンと混合することによって粒子を調製することもできる。典型的に、水溶液中にホスト分子を溶解し、その後、多価カチオンを添加して、粒子の沈殿を引き起こすか、あるいは溶解されたホスト分子の水溶液を多価カチオンの溶液に添加することによって、これを実行する。沈殿の前に、薬剤をホスト分子の水溶液または多価カチオン溶液のいずれかに添加することによって、薬剤（または他のゲスト分子）をマトリックス中に分散または挿入してもよい。あるいは、ホスト分子または多価カチオン溶液と混合する前に、油または推進剤のようなもう１つの賦形剤または媒体中に薬剤を分散または溶解してもよい。例えば、濾過、噴霧または他の手段によって粒子を回収し、そして水性担体を除去するために乾燥してよい。
【００５５】
一態様において、ホスト分子の導入前に、薬剤のようなゲスト分子を水性界面活性剤含有溶液に溶解してよい。適切な界面活性剤としては、例えば、長鎖飽和脂肪酸またはアルコールおよびモノもしくはポリ不飽和脂肪酸またはアルコールが挙げられる。オレイルホスホン酸は適切な界面活性剤の一例である。いずれかの特定の理論に拘束されることはないが、界面活性剤は、ゲスト分子がより良好にカプセル化され得るように分散を補助するものと考えられる。
【００５６】
一態様において、ホスト分子の導入前に、アルカリ化合物をゲスト分子溶液に添加する。あるいは、ゲスト分子とホスト分子溶液とを混合する前に、アルカリ化合物をホスト分子溶液に添加してよい。適切なアルカリ化合物の例としては、エタノールアミン、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム、またはモノ、ジ、トリアミンもしくはポリアミンのようなアミンが挙げられる。理論に拘束されることはないが、アルカリ化合物は、特に、ホスト化合物が上記式ＩおよびＩＩに記載のもののようなトリアジン化合物である場合、ホスト化合物の溶解を補助するものと考えられる。
【００５７】
一態様において、本発明は、水溶液と、１個より多くのカルボキシ官能基を含む少なくとも部分的に芳香族または複素芳香族の化合物とを組み合わせて、クロモニック相を有する溶液を形成する工程と、クロモニック相を有する溶液と、多価イオンの溶液とを組み合わせて、ドラッグデリバリーのための沈殿組成物を形成する工程とを含む、カプセル化および徐放のための組成物の調製法を提供する。あるいは、本発明の組成物を、患者と直接接触するフィルム、コーティングまたはデポーとして調製することもできる。例えば、多価カチオンおよび非ポリマー性ホスト分子を一緒に混合するか、または連続的に患者の特定の部位に適用して、そのようにして適用法次第で、その部位にコーティングまたはデポーを形成することができる。この一例は、患者の皮膚に多価カチオンおよび非ポリマー性ホスト分子を個々に適用し、そして架橋マトリックスを形成するために十分な時間、それらを接触させたままにすることによって、局所コーティングを形成することである。もう１つの例は、ガン腫瘍のような身体組織または器官中に多価カチオンおよび非ポリマー性ホスト分子を独立して注入し、そして架橋マトリックスを形成するために十分な時間、それらを接触させたままにすることである。なおもう１つの例は、例えば、外科的手順の後の感染の機会を低下させるための抗生物質を含む架橋マトリックスを形成するために、外科的手段の間に内部組織に直接的に多価カチオンおよび非ポリマー性ホスト分子を独立して適用することである。
【００５８】
一態様において、本発明は、多価カチオンを含む架橋剤；１個より多くのカルボキシ官能基および少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する非ポリマー性ホスト分子を含むホスト分子剤；ならびに薬剤を含む、カプセル化のための組成物によって患者を治療するためのキットを含む。このキットは、ホスト分子を患者に適用するためのアプリケーター；架橋剤を患者に適用するためのアプリケーター；および薬剤を患者に適用するためのアプリケーターをさらに含んでもよい。ホスト分子、架橋剤および薬剤を患者に適用するためのアプリケーターは、薬剤がマトリックス内にカプセル化されて、その後放出されることを特徴とする非共有結合性架橋された水不溶性マトリックスを、ホスト分子、架橋剤および薬剤が形成することを特徴とする。架橋剤、ホスト分子剤および薬剤は、患者に適用するために適切ないずれの形態で存在してもよい。典型的な形態としては、乾燥されたか、もしくは粉末化されたもの、多価カチオンの溶液として、例えば、水溶液として、またはクリームもしくはゲルとしてが挙げられる。一態様において、ホスト分子剤および薬剤は、混合物として、例えば、水溶液中の混合物として存在する。
【００５９】
ホスト分子を患者に適用するためのアプリケーター、架橋剤を患者に適用するためのアプリケーター、および薬剤を患者に適用するためのアプリケーターは、各成分を患者と接触させるために適切ないずれの方法からも独立して選択され得る。適切なアプリケーターとしては、例えば、シリンジ、スプレーポンプ、ブラシ、ロールオンアプリケーターおよび定量吸入器が挙げられる。一実施形態において、ホスト分子を患者に適用するためのアプリケーターはシリンジであり、架橋剤を患者に適用するためのアプリケーターはシリンジであり、そして薬剤を患者に適用するためのアプリケーターはシリンジである。１以上のホスト分子剤、架橋剤および薬剤を適用するために、単一アプリケーターを使用してもよい。一実施形態において、ホスト分子剤および薬剤の混合物ならびに架橋剤の両方を適用するためのアプリケーターは二重バレルシリンジである。一態様において、それらが患者に適用される時に、ホスト分子剤および薬剤の混合物ならびに架橋剤を混合するように、二重バレルシリンジは適応される。もう１つの態様において、ホスト分子剤および薬剤の混合物ならびに架橋剤を患者に独立して適用するように、二重バレルシリンジは適応される。
【００６０】
本発明の組成物は、例えば、開始剤、充填剤、可塑剤、架橋剤、粘着付与剤、結合剤、酸化防止剤、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、浸透促進剤、接着剤、粘度促進剤、着色剤、着香剤およびそれらの混合物のような添加剤を１以上任意に含み得る。
【００６１】
一態様において、本発明は、植物または動物のような生物体へのドラッグデリバリー法を含む。この方法は、多価カチオンによって非共有結合性架橋されたホスト分子を含む水不溶性マトリックスと、マトリックス内にカプセル化された薬剤とを含む組成物を提供する工程を含む。ホスト分子は非ポリマー性であり、１個より多くのカルボキシ官能基を有し、そして少なくとも部分的な芳香族または複素芳香族特性を有する。組成物は生物体へと送達され、一価カチオンと接触して、カプセル化された薬剤を放出して、そして放出された薬剤は、所望の治療効果を達成するために十分な期間、生物体の一部と接触したままである。一実施形態において、組成物は経口的に動物へと送達される。もう１つにおいて、腸への通過まで、組成物はカプセル化された薬剤を放出しない。腸への通過直後にカプセル化された薬剤が放出されてもよく、または腸内に存在しながら持続的な様式で放出されてもよい。いくつかの例において、カプセル化された薬剤が腸の膜まで通過しても、または横切ってもよく、そして循環系におけるように動物中で薬剤を他へと放出し得る。なおもう１つの実施形態において、組成物は経口吸入または鼻吸入によって送達される。
【実施例】
【００６２】
エバンスブルー色標準の調製
以下の通り、色標準として使用するための２０ｍＬ溶液の１組を調製した。２０ｍＬの水中、０．０１０８ｇのエバンスブルー（Ｅｖａｎ’ｓ  Ｂｌｕｅ）（６，６’−［ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アゾ）］ビス［４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ナフタレン  ジスルホン酸］四ナトリウム塩）の溶液を調製した。これを１００％強度の色標準として使用した。それぞれ８０％、６０％、４０％、２０％および１０％の色標準を調製するように１００％強度の色標準溶液の希釈によって、２０ｍＬの水中、０．００８６ｇ、０．００６５ｇ、０．００４３ｇ、０．００２２ｇ、０．００１１ｇのエバンスブルーの溶液を調製した。純水試料を０％色標準として使用した。色標準と比較される溶液がいずれの単一色標準とも厳密に適合しない場合、補間法によって推定される色を決定した。
【００６３】
実施例１
６．５０４６ｇの精製脱イオン水と、２．００８７ｇの１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドとをガラス容器に添加して約５分間撹拌することによって、混合物を調製した。この混合物に、０．５０４７ｇの１Ｎ  エタノールアミンを添加し、そして１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドか完全に溶解するまで撹拌した。この工程において、３．０１７４ｇの混合物を除去し、次いで０．１６６６ｇのエバンスブルー染料を残りの溶液に添加し、そして染料が完全に溶解するまで撹拌した。エバンスブルーの濃度は２．７％（ｗ／ｗ）であった。
【００６４】
２０ｍＬの３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液（ｗ／ｗ）をガラスバイアル中で調製した。上記調製されたエバンスブルー溶液の０．４ｇのアリコートを塩化マグネシウム溶液に添加した。得られた混合物は、透明溶液中の小径の沈殿ビーズからなった。溶液中、エバンスブルーは目に見えなかった。エバンスブルー溶液の添加後、２０分間混合物を静置させ、続いて溶液をデカンテーションして、そしてビーズを約１０ｍｌの精製脱イオン水によって２回洗浄した。次いで、ビーズを空のガラスバイアルへと移した。
【００６５】
実施例２
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、０．１％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例１の通り沈殿ビーズを調製した。
【００６６】
実施例３
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１．０％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例１の通り沈殿ビーズを調製した。
【００６７】
実施例４
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）に置き換えられることを除き、実施例１の通り沈殿ビーズを調製した。
【００６８】
実施例５
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、０．１％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例４の通り沈殿ビーズを調製した。
【００６９】
実施例６
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、１．０％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例４の通り沈殿ビーズを調製した。
【００７０】
実施例７
２０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）を使用したことを除き、実施例４の通り沈殿ビーズを調製した。
【００７１】
ビーズを含むバイアルへと２０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ約７．５）を添加して、時間の関数として得られた溶液の色を観察することによって、実施例１〜７において調製されたビーズからのエバンスブルーの放出を測定した。溶液の色を上記で調製された色標準と比較することによって、選択された時間点における放出率％を評価し、そして表１に報告する。
【００７２】
【表１】
2007500712.tif 000008
【００７３】
実施例８
５．９９０７ｇの精製脱イオン水と、１．９９３８ｇの１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドとをガラス容器に添加して約５分間撹拌することによって、混合物を調製した。この混合物に、０．５００６ｇの１Ｎ  エタノールアミンを添加し、そして約５分間撹拌した。この混合物に、０．５１６３ｇの塩素酸アンモニウムを添加し、そして１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドか完全に溶解するまで撹拌した。この工程において、２．９８２０ｇの混合物を除去し、次いで０．１６５９ｇのエバンスブルー染料を残りの溶液に添加し、そして染料が完全に溶解するまで撹拌した。エバンスブルーの濃度は２．７％（ｗ／ｗ）であった。
【００７４】
２０ｍＬの３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液（ｗ／ｗ）をガラスバイアル中で調製した。上記調製されたエバンスブルー溶液の０．４ｇのアリコートを塩化マグネシウム溶液に添加した。得られた混合物は、透明溶液中の小径の沈殿ビーズからなった。溶液中、エバンスブルーは目に見えなかった。エバンスブルー溶液の添加後、２０分間混合物を静置させ、続いて溶液をデカンテーションして、そしてビーズを約１０ｍｌの精製脱イオン水によって２回洗浄した。次いで、ビーズを空のガラスバイアルへと移した。
【００７５】
実施例９
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、０．１％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例８の通り沈殿ビーズを調製した。
【００７６】
実施例１０
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１．０％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例８の通り沈殿ビーズを調製した。
【００７７】
実施例１１
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）に置き換えられることを除き、実施例８の通り沈殿ビーズを調製した。
【００７８】
実施例１２
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、０．１％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例１１の通り沈殿ビーズを調製した。
【００７９】
実施例１３
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、１．０％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例１１の通り沈殿ビーズを調製した。
【００８０】
実施例１４
２０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）を使用したことを除き、実施例１１の通り沈殿ビーズを調製した。
【００８１】
ビーズを含むバイアルへと２０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ約７．５）を添加して、時間の関数として得られた溶液の色を観察することによって、実施例８〜１４において調製されたビーズからのエバンスブルーの放出を測定した。溶液の色を上記で調製された色標準と比較することによって、選択された時間点における放出率％を評価し、そして表２に報告する。
【００８２】
【表２】
2007500712.tif 000009
【００８３】
実施例１５
６．５０４６ｇの精製脱イオン水と、２．００８７ｇの１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドとをガラス容器に添加して約５分間撹拌することによって、混合物を調製した。この混合物に、０．５０４７ｇの１Ｎ  エタノールアミンを添加し、そして１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドか完全に溶解するまで撹拌した。この工程において、３．０１７４ｇの得られた混合物と３．６１２３ｇの精製脱イオン水をガラス容器に添加し、そして約５分間撹拌した。この溶液に、０．１７８９ｇのエバンスブルー染料を添加し、そして染料が完全に溶解するまで撹拌した。エバンスブルーの濃度は２．６％（ｗ／ｗ）であった。
【００８４】
２０ｍＬの３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液（ｗ／ｗ）をガラスバイアル中で調製した。上記調製されたエバンスブルー溶液の０．４ｇのアリコートを塩化マグネシウム溶液に添加した。得られた混合物は、透明溶液中の小径の沈殿ビーズからなった。溶液中、エバンスブルーは目に見えなかった。エバンスブルー溶液の添加後、２０分間混合物を静置させ、続いて溶液をデカンテーションして、そしてビーズを約１０ｍｌの精製脱イオン水によって２回洗浄した。次いで、ビーズを空のガラスバイアルへと移した。
【００８５】
実施例１６
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、０．１％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例１５の通り沈殿ビーズを調製した。
【００８６】
実施例１７
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１．０％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例１５の通り沈殿ビーズを調製した。
【００８７】
実施例１８
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）に置き換えられることを除き、実施例１５の通り沈殿ビーズを調製した。
【００８８】
実施例１９
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、０．１％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例１８の通り沈殿ビーズを調製した。
【００８９】
実施例２０
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、１．０％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例１８の通り沈殿ビーズを調製した。
【００９０】
実施例２１
２０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）を使用したことを除き、実施例１８の通り沈殿ビーズを調製した。
【００９１】
ビーズを含むバイアルへと２０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ約７．５）を添加して、時間の関数として得られた溶液の色を観察することによって、実施例１５〜２１において調製されたビーズからのエバンスブルーの放出を測定した。溶液の色を上記で調製された色標準と比較することによって、選択された時間点における放出率％を評価し、そして表３に報告する。
【００９２】
【表３】
2007500712.tif 000010
【００９３】
実施例２２
５．９９０７ｇの精製脱イオン水と、１．９９３８ｇの１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドとをガラス容器に添加して約５分間撹拌することによって、混合物を調製した。この混合物に、０．５００６ｇの１Ｎ  エタノールアミンを添加し、そして約５分間撹拌した。この混合物に、０．５１６３ｇの塩素酸アンモニウムを添加し、そして１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリドか完全に溶解するまで撹拌した。この工程において、２．９８２０ｇの得られた混合物と３．６４０５ｇの精製脱イオン水をガラス容器に添加し、そして約５分間混合した。この溶液に、０．１７８３ｇのエバンスブルー染料を添加し、そして染料が完全に溶解するまで撹拌した。エバンスブルーの濃度は２．６％（ｗ／ｗ）であった。
【００９４】
２０ｍＬの３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液（ｗ／ｗ）をガラスバイアル中で調製した。上記調製されたエバンスブルー溶液の０．４ｇのアリコートを塩化マグネシウム溶液に添加した。得られた混合物は、透明溶液中の小径の沈殿ビーズからなった。溶液中、エバンスブルーは目に見えなかった。エバンスブルー溶液の添加後、２０分間混合物を静置させ、続いて溶液をデカンテーションして、そしてビーズを約１０ｍｌの精製脱イオン水によって２回洗浄した。次いで、ビーズを空のガラスバイアルへと移した。
【００９５】
実施例２３
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、０．１％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例２２の通り沈殿ビーズを調製した。
【００９６】
実施例２４
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１．０％乳酸アルミニウム（ｗ／ｗ）も含有することを除き、実施例２２の通り沈殿ビーズを調製した。
【００９７】
実施例２５
３５％塩化マグネシウム六水和物水溶液が、１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）に置き換えられることを除き、実施例２２の通り沈殿ビーズを調製した。
【００９８】
実施例２６
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、０．１％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例２５の通り沈殿ビーズを調製した。
【００９９】
実施例２７
１０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）が、１．０％乳酸アルミニウムも含有することを除き、実施例２５の通り沈殿ビーズを調製した。
【０１００】
実施例２８
２０％塩化カルシウム二水和物水溶液（ｗ／ｗ）を使用したことを除き、実施例２５の通り沈殿ビーズを調製した。
【０１０１】
ビーズを含むバイアルへと２０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ約７．５）を添加して、時間の関数として得られた溶液の色を観察することによって、実施例２２〜２８において調製されたビーズからのエバンスブルーの放出を測定した。溶液の色を上記で調製された色標準と比較することによって、選択された時間点における放出率％を評価し、そして表４に報告する。
【０１０２】
【表４】
2007500712.tif 000011
【０１０３】
実施例２９
パモ酸二ナトリウム塩（３．０７９ｇ）および精製脱イオン水（１２．０００ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に分散するまで数分間撹拌した。固体化合物が完全に溶解するまで、エタノールアミン（１Ｎ）（５．０３１ｇ）を添加した。得られた溶液は黄色であった。エバンスブルー染料（０．０３４５ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は紫色であった。
【０１０４】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、薄青色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は透明であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は薄紫色であった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは部分的に溶解し、そして溶液は紫色になった。
【０１０５】
実施例３０
５−｛４−［［４−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）フェニル］（クロロ）フェニルメチル］アニリノ｝−２−クロロ安息香酸（３．００２０ｇ）および精製脱イオン水（１２．０１７６ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に分散するまで数分間撹拌した。固体化合物が完全に溶解するまで、エタノールアミン（１Ｎ）（１．１８４０ｇ）を添加した。得られた溶液は濃青／緑色であった。エバンスブルー染料（０．０３３３ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は濃青／緑色のままであった。
【０１０６】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、濃青／緑色ビーズを形成した。３０分後、少量の青色染料を１０％塩化カルシウム二水和物溶液中で観察できた。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は透明であった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は濃青／緑色になった。
【０１０７】
実施例３１
ヘマトポルフィリン（３．０１１ｇ）および精製脱イオン水（１２．０３７ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に分散するまで数分間撹拌した。固体化合物が完全に溶解するまで、エタノールアミン（１Ｎ）（０．３９４５ｇ）を添加した。得られた溶液は茶／黒色であった。エバンスブルー染料（０．０３３ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は黒色であった。
【０１０８】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、茶色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は透明であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は透明であった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は茶色になった。
【０１０９】
実施例３２
アルミノンアンモニウム塩（３．００６９ｇ）および精製脱イオン水（１２．０２６４ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に溶解するまで数分間撹拌した。得られた溶液は赤色であった。エバンスブルー染料（０．０３３７ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は暗赤色であった。
【０１１０】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、赤色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は薄赤色であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は赤色であった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は暗赤／紫色になった。
【０１１１】
実施例３３
アウリントリカルボン酸（３．０００６ｇ）および精製脱イオン水（１２．０２０９ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に分散するまで数分間撹拌した。固体化合物が完全に溶解するまで、エタノールアミン（１Ｎ）（０．５９７２ｇ）を添加した。得られた溶液は赤色であった。エバンスブルー染料（０．０３８９ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は暗赤色であった。
【０１１２】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、赤色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は、見かけが透明赤色であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は見かけが透明赤色のままであった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は暗赤／紫色になった。
【０１１３】
実施例３４
１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（３．０１６１ｇ）および精製脱イオン水（１２．００９２ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に分散するまで数分間撹拌した。固体化合物が完全に溶解するまで、エタノールアミン（１Ｎ）（３．９６４４ｇ）を添加した。得られた溶液は白色であった。エバンスブルー染料（０．０３１８ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は濃青色であった。
【０１１４】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、青色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は透明であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は薄青色であった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は濃青色になった。
【０１１５】
実施例３５
２，６−ナフタレンジカルボン酸二カリウム塩（３．０１２９ｇ）および精製脱イオン水（１２．０２６３ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に溶解するまで数分間撹拌した。得られた溶液は白色であった。エバンスブルー染料（０．０３３９ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は濃青色であった。
【０１１６】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、薄青／灰色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は透明であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は薄青色であった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は濃青色になった。
【０１１７】
実施例３６
パモ酸（３．２３００ｇ）および精製脱イオン水（１２．５８９９ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に分散するまで数分間撹拌した。固体化合物が完全に溶解するまで、エタノールアミン（１Ｎ）（０．１７３７ｇ）を添加した。得られた溶液は白色であった。エバンスブルー染料（０．０３７５ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は濃青色であった。
【０１１８】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、青色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は薄青色であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は非常に薄い青色であった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は濃青色になった。
【０１１９】
実施例３７
アリザリンコンプレクソン二水和物（０．３４３３ｇ）および精製脱イオン水（１．７３９９ｇ）を容器に添加し、そして固体化合物が完全に分散するまで数分間撹拌した。固体化合物が完全に溶解するまで、エタノールアミン（１Ｎ）（０．２７１７ｇ）を添加した。得られた溶液はオレンジ色であった。エバンスブルー染料（０．０３３９ｇ）を添加し、そして染料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。得られた中間溶液は濃紫色であった。
【０１２０】
中間溶液５滴を１０％塩化カルシウム二水和物溶液に添加し、青色ビーズを形成した。３０分後、１０％塩化カルシウム二水和物溶液は薄紫色であった。１０％塩化カルシウム二水和物溶液をデカンテーションして、精製脱イオン水によって置き換えた。３０分後、水は薄紫色のままであった。次いで、精製脱イオン水をデカンテーションして、１％塩化ナトリウム溶液によって置き換えた。ビーズは溶解し、そして溶液は暗赤／紫色になった。
【０１２１】
実施例３８
ペニシリンＧカリウム塩（０．８０８９ｇ）、１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリド（２．００１８ｇ）、１Ｎ  エタノールアミン（０．４７０５ｇ）および精製脱イオン水（６．０１５３ｇ）を一緒に混合して、貯蔵溶液を形成した。精製脱イオン水中３５％塩化マグネシウム／０．５％乳酸アルミニウムの架橋溶液約２０ｍＬをガラスバイアル中で調製した。０．３０５７ｇの貯蔵溶液のアリコートを架橋溶液に滴下して添加し、架橋溶液中でビーズの形成を引き起こした。架橋溶液に添加された貯蔵溶液に含有されるペニシリンＧカリウム塩の総量は２６．６ｍｇであった。
【０１２２】
架橋溶液への貯蔵溶液添加の５分後、架橋溶液中の残りの液体をデカンテーションした。０．４５μｍフィルターを通して、デカンテーションされた液体を濾過し、そしてペニシリンＧと、ペニシリンＧの既知の分解物であるベンジルペニリン酸（ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＢＰＡ）に関して分析した。これを「架橋溶液中の量」として表５に報告する。
【０１２３】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約２０ｍＬの精製脱イオン水を添加し、そして約３０秒間、穏やかに撹拌した。水をデカンテーションして除去し、０．４５μｍフィルターを通して濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「洗浄水中の量」として表５に報告する。
【０１２４】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約５０ｍＬの２％塩化ナトリウム溶液を添加し、そして２７０ｒｐｍでオービタルシェーカーで振盪した。ビーズは最初のうちは、約２ｍｍの大きさであった。時間の関数としてビーズの溶解を視覚によって観察し、そして３段階の崩壊として定性的に報告した。目に見える崩壊の兆候を粒子が示し始めた時、段階１が観察された。約０．５ｍｍ〜１．０ｍｍの大きさの大径粒子へとビーズが完全に分解した時に、段階２が観察された。大径粒子がいずれも残存せず、そしていずれかの残存固体が微細粉末の形態である時に、段階３が観察された。各分解段階に最初に到達した時間（分単位）として、粒子溶解の結果を表６に報告する。
【０１２５】
６０分間振盪後、０．４５μｍフィルターを通して溶液を濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「塩化ナトリウム溶液中の量」として表５に報告する。
【０１２６】
上記３溶液から回収および分析されたペニシリンＧおよびＢＰＡの総量を、架橋溶液に添加された貯蔵溶液中のペニシリンＧの総量で除算し、そして百分率で「質量収支」として報告した。「塩化ナトリウム溶液中の量」を、上記３溶液から回収および分析されたペニシリンＧおよびＢＰＡの総量で除算し、そして百分率で「カプセル化効率」として報告した。
【０１２７】
実施例３９
実施例３８に記載の通り、貯蔵溶液および架橋溶液を調製した。０．２９３３ｇの貯蔵溶液のアリコートを架橋溶液に滴下して添加し、架橋溶液中でビーズの形成を引き起こした。架橋溶液に添加された貯蔵溶液に含有されるペニシリンＧカリウム塩の総量は２５．５ｍｇであった。
【０１２８】
架橋溶液への貯蔵溶液添加の１５分後、架橋溶液中の残りの液体をデカンテーションした。０．４５μｍフィルターを通して、デカンテーションされた液体を濾過し、そしてペニシリンＧと、ペニシリンＧの既知の分解物であるベンジルペニリン酸（ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＢＰＡ）に関して分析した。これを「架橋溶液中の量」として表５に報告する。
【０１２９】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約２０ｍＬの精製脱イオン水を添加し、そして約３０秒間、穏やかに撹拌した。水をデカンテーションして除去し、０．４５μｍフィルターを通して濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「洗浄水中の量」として表５に報告する。
【０１３０】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約５０ｍＬの２％塩化ナトリウム溶液を添加し、そして２７０ｒｐｍでオービタルシェーカーで振盪した。時間の関数としてビーズの溶解を視覚によって観察した。実施例３８の記載に従って、粒子溶解の結果を表６に報告する。
【０１３１】
６０分間振盪後、０．４５μｍフィルターを通して溶液を濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「塩化ナトリウム溶液中の量」として表５に報告する。
【０１３２】
実施例３８と同様に質量収支およびカプセル化効率を算出し、そして表５に報告する。
【０１３３】
実施例４０
ペニシリンＧカリウム塩（０．８１４９ｇ）、１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリド（２．００５５ｇ）、１Ｎ  エタノールアミン（０．４７４１ｇ）、アスパラギン（０．７５７ｇ）および精製脱イオン水（６．０２９８ｇ）を一緒に混合して、貯蔵溶液を形成した。精製脱イオン水中３５％塩化マグネシウム／０．５％乳酸アルミニウムの架橋溶液約２０ｍＬをガラスバイアル中で調製した。０．３２７５ｇの貯蔵溶液のアリコートを架橋溶液に滴下して添加し、架橋溶液中でビーズの形成を引き起こした。架橋溶液に添加された貯蔵溶液に含有されるペニシリンＧカリウム塩の総量は２６．５ｍｇであった。
【０１３４】
架橋溶液への貯蔵溶液添加の５分後、架橋溶液中の残りの液体をデカンテーションした。０．４５μｍフィルターを通して、デカンテーションされた液体を濾過し、そしてペニシリンＧと、ペニシリンＧの既知の分解物であるベンジルペニリン酸（ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＢＰＡ）に関して分析した。これを「架橋溶液中の量」として表５に報告する。
【０１３５】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約２０ｍＬの精製脱イオン水を添加し、そして約３０秒間、穏やかに撹拌した。水をデカンテーションして除去し、０．４５μｍフィルターを通して濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「洗浄水中の量」として表５に報告する。
【０１３６】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約５０ｍＬの２％塩化ナトリウム溶液を添加し、そして２７０ｒｐｍでオービタルシェーカーで振盪した。時間の関数としてビーズの溶解を視覚によって観察した。実施例３８の記載に従って、粒子溶解の結果を表６に報告する。
【０１３７】
６０分間振盪後、０．４５μｍフィルターを通して溶液を濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「塩化ナトリウム溶液中の量」として表５に報告する。
【０１３８】
実施例３８と同様に質量収支およびカプセル化効率を算出し、そして表５に報告する。
【０１３９】
実施例４１
実施例４０に記載の通り、貯蔵溶液および架橋溶液を調製した。０．３０３６ｇの貯蔵溶液のアリコートを架橋溶液に滴下して添加し、架橋溶液中でビーズの形成を引き起こした。架橋溶液に添加された貯蔵溶液に含有されるペニシリンＧカリウム塩の総量は２４．５ｍｇであった。
【０１４０】
架橋溶液への貯蔵溶液添加の１５分後、架橋溶液中の残りの液体をデカンテーションした。０．４５μｍフィルターを通して、デカンテーションされた液体を濾過し、そしてペニシリンＧと、ペニシリンＧの既知の分解物であるベンジルペニリン酸（ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＢＰＡ）に関して分析した。これを「架橋溶液中の量」として表５に報告する。
【０１４１】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約２０ｍＬの精製脱イオン水を添加し、そして約３０秒間、穏やかに撹拌した。水をデカンテーションして除去し、０．４５μｍフィルターを通して濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「洗浄水中の量」として表５に報告する。
【０１４２】
ガラスバイアル中に残ったビーズに約５０ｍＬの２％塩化ナトリウム溶液を添加し、そして２７０ｒｐｍでオービタルシェーカーで振盪した。時間の関数としてビーズの溶解を視覚によって観察した。実施例３８の記載に従って、粒子溶解の結果を表６に報告する。
【０１４３】
６０分間振盪後、０．４５μｍフィルターを通して溶液を濾過し、ペニシリンＧおよびＢＰＡに関して分析した。これを「塩化ナトリウム溶液中の量」として表５に報告する。
【０１４４】
実施例３８と同様に質量収支およびカプセル化効率を算出し、そして表５に報告する。
【０１４５】
【表５】
2007500712.tif 000012
【０１４６】
【表６】
2007500712.tif 000013
【０１４７】
実施例４２
脱イオン水（１８ｇ）、１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムクロリド（２ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５ｇ）をガラスバイアルに添加し、そして混合することによって貯蔵溶液を調製した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの追加の数滴をバイアルに添加し、そして全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。塩酸を添加することによって、貯蔵溶液のｐＨを７．４に調節した。
【０１４８】
アデノシンデアミナーゼが完全に溶解するまで、貯蔵溶液のアリコート（５ｇ）とアデノシンデアミナーゼ（０．０２０ｇ、シグマ（Ｓｉｇｍａ）、ロット番号７０Ｈ８１４５）をガラスバイアル中で混合して、中間溶液を調製した。
【０１４９】
架橋溶液として使用するために、水中１０％塩化カルシウム溶液を塩酸でｐＨ５．２４まで調節した。
【０１５０】
架橋溶液の一部をガラスバイアル中に入れ、そして中間溶液のアリコートを滴下して添加して架橋ビーズを形成した。架橋溶液をデカンテーションして廃棄した。残った架橋ビーズを約１０秒間、１０ｍＬの脱イオン水で洗浄した。次いで水をデカンテーションして廃棄した。さらなる試験のために、洗浄された架橋ビーズをほぼ等しい２部分へと分割した。
【０１５１】
ビーズの一部を、水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｐＨ２．０）試験溶液２０ｍｌを含有するバイアルへと添加した。ビーズを室温で２時間、酸性試験溶液に暴露した。次いで、酸性試験溶液をデカンテーションして廃棄した。１０ｍＬの脱イオン水でビーズを洗浄した。次いで水をデカンテーションして廃棄した。ビーズが残ったバイアルにリン酸緩衝液（２０ｍＬ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌによってｐＨ７．０）を添加し、そして１時間、リストアクション振盪機上でバイアルを振盪させて、ビーズを溶解させた。得られた溶液を、０．２２μｍポリ（フッ化ビニリデン）フィルターを通して濾過した。
【０１５２】
濾過された溶液と１．３５ｍＭ  アデノシン溶液（ｐＨ７．０）とを１：１の比率で混合し、次いで３０℃の水浴中に２分間温置することによって、アデノシンデアミナーゼ活性を決定した。次いで、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ハイパーカーブ（Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ）、１００×４．６ｍｍ；移動相、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、勾配、０分＝２５％Ｂ、５分＝２５％Ｂ、１０分＝９５％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出器：２１５および２６０ｎｍにてＵＶ；注入容積：１０μＬ；運転時間：１５分）によってイノシン濃度に関して、得られた溶液を分析した。イノシンピーク面積は７３３単位であった。
【０１５３】
ビーズのもう一部を、２０ｍＬの脱イオン水（ｐＨ約７．５）を含有するバイアルに添加した。このビーズを水溶液に２時間暴露した。次いで、水をデカンテーションして廃棄した。ビーズが残ったバイアルにリン酸緩衝液（２０ｍＬ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌによってｐＨ７．０）を添加し、そして１時間、リストアクション振盪機上でバイアルを振盪させて、ビーズを溶解させた。得られた溶液を、０．２２μｍポリ（フッ化ビニリデン）フィルターを通して濾過した。上記の通り、アデノシンデアミナーゼ活性を決定した。イノシンピーク面積は８１２単位であった。
【０１５４】
比較例
水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｐＨ２．０）溶液２０ｍＬにアデノシンデアミナーゼを添加し、約１１０μｇ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ濃度を有する酸性試験溶液を調製した。溶液を室温で２時間貯蔵し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ７．０まで調節した。上記の通り、アデノシンデアミナーゼ活性を決定した。イノシンピーク面積は５単位であった。
【０１５５】
実施例４３
１０分間、インシュリン溶液（精製脱イオン水１００ｇあたり、インシュリン０．００１ｇ）で処理することによって、使用される全てのガラス器具および撹拌棒を不動態化した。オレイルリン酸ナトリウム塩（０．００５ｇ）およびエタノールアミン（０．０２３ｇ）を含有する精製脱イオン水（８．０１１３ｇ）にウシインシュリン（０．１４３ｇ、シグマ  アルドリッチ  カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ））を添加し、そして１０分間混合した。この混合物に、１．００５１ｇの１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム、続いて、０．１０１２ｇのエタノールアミンを添加して、クロモニック溶液を調製した。１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムが溶解するまで、上記混合物を撹拌した。得られたインシュリン溶液はクロモニック相を有した。
【０１５６】
精製脱イオン水（９．００１８ｇ）に塩化カルシウム（０．９９７３ｇ）および塩化亜鉛（０．００４９ｇ）を添加することによって、架橋溶液を調製した。
【０１５７】
数滴のインシュリン溶液を架橋溶液中に放出して、ビーズを形成させた。さらに架橋させるために、形成したビーズを３０分間放置した。
【０１５８】
溶液をビーズからデカンテーションして分析し、ビーズ内に含有されなかったインシュリンの濃度を決定した。インシュリンの残量をビーズ内にカプセル化された量として報告する。添加された総量によって除算されたカプセル化された量をカプセル化効率として報告する。カプセル化効率は９３％であった。トリス緩衝液中にビーズを再懸濁し、高速で３０秒間、組織破断機によって微粒化し、次いで１時間放置させ、この時点で溶液を遠心分離にかけて、そしてインシュリン濃度に関して上澄みを分析した。微粒化されたビーズを再度、トリス緩衝液中で再懸濁し、そして２、３および４時間の時点でこのプロセスを繰返し、インシュリン放出を測定した。各時点で、分析のために溶液をデカンテーションする前に試料を遠心分離にかけた。高速液体クロマトグラフィー（カラム：プロント（Ｐｒｏｎｔｏ）ＳＩＬ  Ｃ−１８  ３００Ａ、１５０×２．０ｍｍ；移動相、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸を含む水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、勾配、０分＝２０％Ｂ、１０分＝５０％Ｂ、１０．０１分＝９５％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出器：２１０および２８０ｎｍにてＵＶ；注入容積：５μＬ；運転時間：１５分）によってインシュリン濃度を分析した。結果を表７に示す。
【０１５９】
【表７】
2007500712.tif 000014
【０１６０】
実施例４４
１−［４，６−ビス（４−カルボキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムクロリド（１．０ｇ）と、エタノールアミン（０．１２ｇ）および精製脱イオン水（９．０ｇ）とを混合することによって、溶液を調製した。この溶液に、ＩＲＭ化合物、４−アミノ−アルファ，アルファ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール塩酸塩（０．０５ｇ）およびオバルブミン（１０ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ溶液、０．５ｇ固体）を添加し、そしてＩＲＭおよびオバルブミンが溶解するまで撹拌した。得られたＩＲＭ−オバルブミン溶液はクロモニック相を有した。
【０１６１】
塩化マグネシウム六水和物（７．０ｇ）を精製脱イオン水（１３．０ｇ）に添加することによって、架橋溶液を調製した。
【０１６２】
数滴のＩＲＭ−オバルブミン溶液（総量０．５３７ｇ）を１５ｍＬの架橋溶液中に放出して、ビーズを形成させた。さらに架橋させるために、形成したビーズを３０分間放置した。
【０１６３】
ビーズを含む溶液からの液体をデカンテーションして、ＩＲＭおよびオバルブミン含量に関して分析した。結果を以下の表８に「段階１」含量として報告する。その後、１０ｍＬの精製脱イオン水でビーズを洗浄した。洗浄流体をビーズからデカンテーションして、ＩＲＭおよびオバルブミン含量に関して分析した。結果を以下の表８に「洗浄」含量として報告する。次いで、２０ｍＬの０．９％ＮａＣｌ緩衝溶液（ｐＨ＝７．０、５０ｍＭリン酸緩衝液）をビーズに添加して、そして得られた懸濁液を４℃で約３日間貯蔵した。次いで、ＨＰＬＣへの注入の前に、０．２２μｍ  ＰＶＤＦシリンジフィルターを通して溶液を濾過した。濾過された溶液の濃度をＩＲＭおよびオバルブミン含量に関して分析した。結果を以下の表８に「カプセル化」含量として報告する。「段階１」、「洗浄」および「ビーズ」測定において測定された総量で除算された「ビーズ」含量の各百分率として、ＩＲＭおよびオバルブミンのカプセル化率を報告する。
【０１６４】
高速液体クロマトグラフィー（カラム：プロント（Ｐｒｏｎｔｏ）ＳＩＬ  Ｃ−１８、１５０×３．０ｍｍ；移動相、Ａ＝０．１％ギ酸を含む水、Ｂ＝アセトニトリル、勾配、０分＝１０％Ｂ、１０分＝４０％Ｂ、１５分＝９５％Ｂ；流速：０．５ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍにてＵＶ；注入容積：２μＬ；運転時間：１８分）によってＩＲＭ濃度を分析した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：トソー（Ｔｏｓｏｈ）ＳＷ２０００  水性ＧＰＣ、３００×４．６ｍｍ；移動相、アイソクラチック５０ｍＭ  リン酸緩衝液ｐＨ７．０  ０．１５Ｍ  ＮａＣｌ；流速：０．３５ｍＬ／分；検出器：２１５ｎｍにてＵＶ；注入容積：１０μＬ；運転時間：３０分）によってオバルブミン濃度を分析した。
【０１６５】
【表８】
2007500712.tif 000015
【０１６６】
いくつかの実施形態に関連して、本発明が説明された。前述の詳細な説明および実施例は、理解を明瞭にするためだけに提供され、それによって不必要な限定が生じないことは理解される。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記載された実施形態に多くの変更をもたらしてよいことは、当業者には明白であろう。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載の構成および構造の厳密な詳細に限定されるべきではないが、請求の範囲の言語によって限定される。本明細書に引用された特許、特許資料および刊行物の全開示は、それぞれが個々に援用された場合と同様に全体として援用される。いずれの抵触の場合も、本明細書は定義を含めて、規制されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】個々のホスト分子および個々の多価カチオンを示す模式図。
【図２】本発明の水不溶性マトリックスを示す模式図。
【図３】カプセル化されたゲスト分子をさらに含む本発明の水不溶性マトリックスを示す模式図。
【図４】一価カチオンの存在下での水不溶性マトリックスの成分の分離およびゲスト分子の放出を示す模式図。
【図１ａ】
2007500712.tif 000022
【図１ｂ】
2007500712.tif 000023
【図２】
2007500712.tif 000024
【図３】
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【図４】
2007500712.tif 000026
【国際調査報告】
2007500712.tif 000027
2007500712.tif 000028
2007500712.tif 000029