(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のイソフタロニトリル誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体【化１】2007532626.tif 000038（式中、Ｒ１〜Ｒ３は明細書に記載されている）、その製造方法、その製造方法に用いる中間体、それを含有する組成物および前記誘導体の使用に関する。本発明の化合物は逆転写酵素と結合し、モジュレーターであり、特にその阻害剤である。
2007532626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体
【化１】
2007532626.tif 000037
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルはピリジルまたはピリジルＮ−オキシドにより置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１、２、３または４である］。
【請求項２】
以下の条件の少なくとも１つが満たされている請求項１記載の化合物：
Ｒ１はメチル、エチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、またはピリジルメチルであり；
Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＯＲ４または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４はＨである。
【請求項３】
以下からなるグループから選択される請求項１記載の化合物：
５−［３，５−ジエチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル；
５−［５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル；
５−［３−エチル−２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル；
５−［３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル；
カルバミン酸４−シクロプロピル−５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル；
カルバミン酸５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル；
カルバミン酸５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル；
カルバミン酸５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル；
５−［２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル；
５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル；
５−［３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル；
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体。
【請求項４】
１以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
１以上のさらなる治療剤を含む、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、あるいは請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、あるいは請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に近縁であるレトロウイルスによる感染、またはＡＩＤＳの治療における使用のための、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、あるいは請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項９】
逆転写酵素阻害活性またはモジュレーター活性を有する医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、あるいは請求項４または５記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に近縁であるレトロウイルスによる感染、またはＡＩＤＳの治療用医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、あるいは請求項４または５記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターを用いる、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、あるいは請求項４または５記載の医薬組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含んでなる該方法。
【請求項１２】
ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に近縁であるレトロウイルスによる感染、またはＡＩＤＳを伴うヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、あるいは請求項４または５記載の医薬組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含んでなる該方法。
【請求項１３】
ａ）Ｒ１Ｘでの式（ＩＩ）の化合物のアルキル化、あるいはｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物との反応、を含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法が、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物との反応を含む請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イソフタロニトリル誘導体、医療におけるその使用、それを含む組成物、その製造方法およびその製造方法に用いる中間体に関する。
本発明の化合物は逆転写酵素に結合し、そのモジュレーターであり、とりわけその阻害剤である。逆転写酵素はＨＩＶの感染ライフサイクルに関連しており、この酵素の機能を阻害する化合物はＡＩＤＳを含む疾患の治療に有用であることが示されている。ウイルスは突然変異して既知のモジュレーターの効果に対する抵抗性を獲得する能力を有するので、ＨＩＶ逆転写酵素の、新規でより優れたモジュレーター（とりわけ阻害剤）を提供する必要性が常に存在する。
【０００２】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ０７８６４５５Ａ１は、ＨＩＶの増殖を抑制するイミダゾール化合物のクラスを開示している。米国特許第３，３０３，２００号において、Ｎ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体のクラスに抗ウイルス活性があると記載されている。Ｎ−フェニルピラゾールのクラス(J. Med. Chem., 2000, 43, 1034)；ＣおよびＳ連結アリールピラゾール（ＷＯ０２／０４４２４）のクラス；ならびにＯおよびＳアリール連結が窒素原子に隣接しているＯおよびＳ連結アリールピラゾールのクラス（ＷＯ０２／３０９０７）を含む多くのピラゾールが逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【０００３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体が提供される
【０００４】
【化１】
2007532626.tif 000003
【０００５】
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルはピリジルまたはピリジルＮ−オキシドにより置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１、２、３または４である］。
【０００６】
基または基の一部としての”アルキル”という用語は、直鎖および分枝鎖の基を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。”Ｃ３−６シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
【０００７】
１つの実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、またはピリジルメチルである。他の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチルまたはピリジルメチルである。さらに他の実施態様において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。さらに他の実施態様において、Ｒ１はエチルである。
【０００８】
１つの実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、またはトリフルオロメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はエチル、ｉ−プロピルまたはシクロプロピルである。さらに他の実施態様において、Ｒ２はエチルである。さらに他の実施態様において、Ｒ２はｉ−プロピルまたはシクロプロピルである。
【０００９】
１つの実施態様において、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＯＲ４または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＨ２である。他の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＲ４、−（ＣＨ２）２ＯＲ４、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２である。さらに他の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＲ４または−（ＣＨ２）２ＯＲ４である。さらに他の実施態様において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２ＯＲ４である。さらに他の実施態様において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００１０】
１つの実施態様において、Ｒ４はＨである。他の実施態様において、Ｒ４はメチルである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義に矛盾しない、上記の本発明の特定の実施態様の全ての組み合わせを含むことが理解されなければならない。
【００１１】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体（ここで、誘導体は錯体、多型体、プロドラッグおよび同位体標識化合物のみならず、その塩、溶媒和物および塩溶媒和物も含む）およびその異性体を含む。他の実施態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、特に式（Ｉ）の化合物である。前述の本発明の化合物は多型体およびその異性体を含むことが理解されなければならない。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩はその酸付加塩を含む。
適切な酸付加塩は無毒の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
【００１３】
例えばヘミ硫酸塩などの酸の半塩もまた生成させることができる。
適切な塩に関する概説については、”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) を参照のこと。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、以下の３つの方法の１以上により製造できる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸とを反応させること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、または所望の酸を用いて、ラクトンまたはラクタムなどの適切な環式前駆体を開環すること；または
（ｉｉｉ）適切な酸と反応させるかまたは適切なイオン交換カラムを用いることにより、式（Ｉ）の化合物の１つの塩から他の塩に変換すること。
【００１５】
３つの反応は、全て一般的に溶液中で行われる。得られた塩は析出させて濾過により、あるいは溶媒を留去することにより回収することができる。得られた塩のイオン化率は、完全にイオン化するものからほとんどイオン化しないものまで変化することができる。
【００１６】
本発明の化合物は、非溶媒和形および溶媒和形のいずれでも存在できる。本明細書においては、‘溶媒和物’という用語は、本発明の化合物および１以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノールなど）を含んでなる分子錯体を記載するために用いる。‘水和物’という用語は、溶媒が水であるときに用いる。
【００１７】
錯体は、包接体（すなわち前述の溶媒和物とは異なり、薬剤とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬剤−ホスト包接錯体）を含む。化学量論量または非化学量論量で存在できる２以上の有機および／または無機成分を含有する医薬錯体もまた含む。得られた錯体は、イオン化することも、部分的にイオン化することも、またイオン化しないこともできる。このような錯体の概説に関しては、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975) を参照のこと。
【００１８】
本発明の化合物は、多型性として知られる特性である、２以上の形態で結晶化する能力を有し、このような多型形態（”多型体”）は全て本発明の範囲に含まれる。多型性は一般に、温度、もしくは圧力またはその両方の変化に応じて生じることができ、結晶化プロセスの変化に応じて生じることもできる。多型体は種々の物理的特性により識別でき、多型体を識別するために、一般的にＸ線回折パターン、溶解挙動、および化合物の融点が用いられる。
【００１９】
それ自体ではほとんどあるいは全く薬理活性を有さない、式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体内または身体上に投与されるとき、例えば加水分解などにより、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることができる。このような誘導体は‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) において入手できる。
【００２０】
本発明に記載のプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、”Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier, 1985) などに記載されている、‘プロ部分’として当業者に知られる特定の部分で置換することにより製造できる。
【００２１】
本発明に記載のプロドラッグの一部の例は以下を含む：
ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合のそのエーテル（式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルにより置換されている化合物）；および
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級および二級アミノ官能基（−ＮＨ２またはＲ≠Ｈである−ＮＨＲ）を含有する場合のそのアミド（例えば、１つまたは両方の水素が（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルで置換された化合物）。
【００２２】
前述の例に基づくさらなる置換基の例および本発明に記載の他のプロドラッグタイプの例は、前述の参照文献中に見いだすことができる。
さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自身他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして役割を果たすことができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の代謝物（すなわち薬物の投与時にin vivoで生成する化合物）もまた本発明の範囲に含まれる。本発明に記載の代謝物の一部の例は以下を含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合のそのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が三級アミノ基を含有する場合のその二次的なアミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合のそのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；および
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合のそのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【００２４】
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の立体異性体として存在できる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体の存在が可能である。エネルギー障壁が低いために構造異性体が相互変換可能である場合、互変異性（‘互変異性化’）が起こりうる。これは、例えばイミノ、ケト、もしくはオキシム基または芳香族部分を有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性を有する式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性という形をとることができる。その結果として単一の化合物が２以上のタイプの異性を示しうることが起こる。
【００２５】
２以上のタイプの異性を示す化合物およびその１以上の混合物を含む式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、幾何異性体および互変異性体は本発明の範囲に含まれる。対イオンが光学活性である場合（例えば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リジンなど）あるいはラセミ体である場合（例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニンなど）の酸付加塩または塩基塩もまた含まれる。
【００２６】
シス／トランス異性体は、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶などの当業者に公知の慣用法により分離することができる。
各エナンチオマーの製造／分離のための慣用法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）を用いる分割を含む。
【００２７】
あるいはまた、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は適切な光学活性化合物（例えば、アルコールなど、あるいは式（Ｉ）の化合物が酸部分または塩基部分を含有する場合、酒石酸またはｌ−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基）と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離し、ジアステレオ異性体の１つまたは両方を当業者に公知の手段により対応する純粋なエナンチオマー（単数または複数）に変換することができる。
【００２８】
０〜５０％イソプロパノール（一般的に２〜２０％）および０〜５％のアルキルアミン（一般的に０．１％ジエチルアミン）を含有する炭化水素（一般的にヘプタンまたはヘキサン）からなる移動層を用いる不斉樹脂によるクロマトグラフィー（一般的にＨＰＬＣ）を用いて、本発明のキラル化合物（およびそのキラル誘導体）を、エナンチオマー過剰物で得ることができる。溶離液を濃縮することにより過剰混合物を得る。
【００２９】
立体異性体混合物は当業者に公知の慣用法により分離することができるが、例えば、”Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994) を参照のこと。
【００３０】
本発明はまた、同一の原子番号ではあるが、天然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換されている、全ての薬学的に許容される式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物が含有するのに適した同位体の例は、水素（２Ｈおよび３Ｈなど）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなど）、塩素（３６Ｃｌなど）、フッ素（１８Ｆなど）、ヨウ素（１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）、窒素（１３Ｎおよび１５Ｎなど）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなど）、リン（３２Ｐなど）、ならびに硫黄（３５Ｓなど）の同位体を含む。
【００３１】
特定の式（Ｉ）の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）は、組み込みの容易さおよび容易な検出手段の観点から、この目的のためにとりわけ有用である。
【００３２】
重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体での置換により、より優れた代謝的安定性から得られる特定の治療効果（例えば、in vivo半減期の増加または投与必要量の減少など）を得ることができ、従って特定の状況においては好ましい場合がある。
【００３３】
ポジトロン放出核種（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなど）による置換は、基質の受容体占有を試験するための陽電子溶出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の慣用法によるか、あるいは以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例および製造方法に記載の方法と類似の方法により製造できる。
【００３５】
本発明に記載の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体により置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどであるものを含む。
代表的な式（Ｉ）の化合物は、実施例１、７、８、１１、１３、１５、１６、１７、２９、３０および３１の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を含む。
【００３６】
以下の一般プロセスおよびスキームにおいて、特記しない限りＲ１〜Ｒ３は前記のものであり、ＸおよびＹはクロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、ＯＨ、またはいずれかの適切な脱離基であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、０．８８ＳＧは濃水酸化アンモニウム溶液（０．８８アンモニア）である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、類似の構造の化合物の製造のための公知の方法のいずれによっても製造できる。
式（Ｉ）の化合物、およびそれへの中間体は、以下のスキームに従って製造できる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物またはそれへの中間体の製造のためのスキームに記載の特定の方法は、可能な置換基の一部に適用できないことは当業者に認められるであろう。
所望の式（Ｉ）の化合物を得るために、スキームに記載の変換を記載のものとは異なる順序で、あるいは変換の１以上を修飾して実施することが必要または望ましい場合があることを当業者はさらに認めるであろう。
スキーム１
【００３９】
【化２】
2007532626.tif 000004
【００４０】
Ｒ５＝Ｈ，ＣＯ２Ａｌｋ
スキーム１について具体的に言えば、スキームに記載されている変換は、以下のように行うことができる：
（ａ）環化
Ｒ５がＨである式（ＶＩ）の化合物は、アンモニア源（濃水酸化アンモニウム溶液、０．８８ＳＧまたは酢酸アンモニウムなど）の存在下、通常条件下で、式（ＶＩＩ）化合物とＹが好ましくはクロロである式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造できる。この反応は、一般に、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、周囲温度で１８〜４８時間行われる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩＩ）、１．０当量の化合物（ＶＩＩＩ）および過剰量の０．８８アンモニアをアセトニトリル中、室温で１８時間という条件を含む。
【００４１】
Ｒ５がＨではない式（ＶＩ）の化合物は、濃水酸化アンモニウム溶液、０．８８ＳＧまたは酢酸アンモニウムなどのアンモニア源の存在下、所望によりトリエチルアミンなどの弱塩基の存在下、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、周囲温度で１８〜４８時間、ＹがＯＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＸＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造できる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩＩ）、１．１当量の化合物（ＶＩＩＩ）／（Ｘ）および過剰量の０．８８アンモニアをメタノール中、室温で１８時間という条件を含む。
（ｂ）ヨウ素化
式（ＩＩＩ）の化合物は、通常条件下、分子ヨウ素（例えばヨウ素）、過ヨウ素酸二水和物添加ヨウ素またはＮ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素源を用いて、Ｒ５がＨである式（ＶＩ）の化合物をヨウ素化することにより製造できる。この反応は、所望により、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタン、メタノールまたはクロロホルムおよび酢酸などの適切な溶媒中、０℃〜６０℃の温度で０．５〜４時間行われる。
【００４２】
Ｒ５がＣＯ２アルキルである化合物（ＶＩ）のヨウ素化は、塩基性条件下でエステル官能基を加水分解し、塩基性条下で粗カルボン酸をヨウ素で処理して行われる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩ）および１０当量の塩基（水酸化ナトリウムなど）をメタノール中３時間加熱還流するという条件を含む。減圧下で濃縮し、ついでジクロロメタンおよび水（２Ｍ ＨＣｌでｐＨをｐＨ１２に調節）ならびに１．０〜１．３当量のヨウ素を添加し、周囲温度で１８時間撹拌する。
【００４３】
Ｒ２がハロアルキルである場合、典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩ）、１．０〜１．５当量のヨウ素および１．０当量の過ヨウ素酸二水和物をクロロホルムおよび酢酸の混合物中、６０℃で４時間加熱するという条件を含む。
【００４４】
Ｒ２がアルキルである場合、典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩ）、１〜１．５当量の塩基（水酸化ナトリウムなど）および１〜１．３当量のヨウ素をジクロロメタンおよびメタノールの混合物中、０℃で３０分間という条件を含む。
（ｃ）求核置換反応
（ｃ）ｉ本発明の１つの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、通常条件下で式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させることにより製造できる。好都合には、反応は、アルカリ金属塩基、例えばアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、リチウムまたはカリウム）などの塩基を用い、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）などの溶媒の存在下、周囲温度で行うことができる。
【００４５】
（ｃ）ｉｉ他の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、通常条件下、式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させることにより製造できる。好都合には、アルカリ金属塩基、例えば炭酸アルカリ金属塩基（例えば、炭酸カリウム、ナトリウムまたはセシウム）などの塩基を用い、所望によりヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）などの適切な溶媒中、周囲温度または高温（例えば周囲温度〜還流温度）で１〜２４時間反応を行うことができる。典型的な条件は、所望によりヨウ化銅（Ｉ）（触媒量）の存在下で、１．０当量の化合物（ＩＩＩ）、１．２〜１．５当量の化合物（Ｖ）、１．２〜１．５当量の炭酸セシウムをアセトニトリル中、２５〜８０℃で１〜２４時間という条件を含む。
（ｄ）アルキル化
式（Ｉ）の化合物は、通常のアルキル化条件で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でアルキル化することにより製造できる。好都合には、アルカリ金属塩基、例えば炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム）などの塩基を用い、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）などの溶媒の存在下、周囲温度または高温（例えば周囲温度〜４０℃）でアルキル化を行う。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＩＩ）、１．０〜１．２当量の化合物（ＩＸ）、１．５〜２．０当量の炭酸カリウムをＤＭＦ中２５℃で１〜２４時間という条件を含む。
【００４６】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは通常の化学反応により製造できる化合物である。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、以下の製造方法のセクションに記載されているようにして製造できる（それぞれ、製造方法６および３）。
【００４７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物はスキーム２に記載されているようにして製造できる。
スキーム２
【００４８】
【化３】
2007532626.tif 000005
【００４９】
スキーム２について具体的に言えば、スキームに記載されている変換は、以下のように行うことができる：
（ａ）環化
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に記載されているようにして、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造できる。
（ｂ）ヨウ素化
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム１において化合物（ＩＩＩ）に関して記載されているようにして、式（ＸＩＩ）の化合物をヨウ素化することにより製造できる。
（ｃ）求核置換反応
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されているようにして、化合物（ＸＩＩＩ）と式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物とを反応させることにより製造できる。
（ｄ）アルキル化
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載されているようにして、化合物（ＶＩ）を化合物（ＩＸ）でアルキル化することにより製造できる。
【００５０】
Ｒ２がシクロプロピルでありＲ５がＣＯ２アルキルである場合、式（Ｘ）の化合物は、J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 38(5), 453, 9381 に記載されているようにして製造できる。典型的な条件は、１．０当量の適切な酸塩化物（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、１．０当量の適切なイリド（ＰＰｈ３＝ＣＨＲ５）、およびベンゼンスルホン酸などの適切な酸触媒をジクロロメタン中、周囲条件下で２時間という条件を含む。減圧下で濃縮し、ついでテトラヒドロフラン：水などの適切な二相系中、周囲条件下で１８時間、１．５当量オキソン（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）で酸化する。
【００５１】
Ｒ２がＣＦ３でありＲ５がＨである場合、式（ＸＩ）の化合物は、水などの適切な溶媒中、ケトンＲ２Ｃ（Ｏ）ＺａＺｂ（好ましくはＺａ＝Ｚｂ＝ブロモの場合）と酢酸ナトリウム三水和物とを０．５〜１時間加熱還流する反応により製造できる。典型的な条件は、１．０当量のＲ２Ｃ（Ｏ）ＺａＺｂおよび２．０当量の酢酸ナトリウム三水和物を水中３０分間加熱還流するという条件を含む。
【００５２】
上記のスキームに示すように、望ましくない副反応を防ぐために、式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階においても分子中の１以上の活性基を保護することが必要または望ましい場合があることを当業者は認めるであろう。特に、アミノまたはヒドロキシ基を保護することが必要または望ましい場合がある。式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる保護基は、通常の方法で使用できる。例えば、'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter G M Wuts, 第３版, (John Wiley and Sons, 1999)、特に第２章、ｐｐ１７〜２４５（”ヒドロキシル基の保護”）、および第７章、ｐｐ４９４〜６５３（”アミノ基の保護”）（本願に引用して援用する）に記載されているものを参照のこと（このような基の除去方法もまた記載されている）。例えば、Ｒ３がベンジルエーテルである場合、周囲条件下で、２Ｍ三塩化ホウ素ジメチルスルフィド錯体ジクロロメタン溶液によりベンジル基を切断できる。Ｒ３がフタルイミド基を含む場合、エタノールなどの適切な溶媒中、４５℃で１８時間、ヒドラジン一水和物と反応させることにより遊離アミンを生成させることができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、標準的な化学反応と変換を用いて、別の式（Ｉ）の化合物に変換できることもまた認められるであろう。例えば、Ｒ３がヒドロキシである場合、トリクロロアセチルイソシアネート（実施例１３〜２２）と反応させることにより一連のカルバミン酸が得られる。さらに、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、適切なハロゲン化アルキルとの反応させることにより、一連のアルコキシドもまた製造できる（実施例２３および２４）。さらに、Ｒ３がアミノである場合、トリクロロアセチルイソシアネートと反応させることにより一連の尿素が得られる（実施例４３および４４）。
【００５４】
他の側面によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でアルキル化することを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。好都合には、スキーム１のステップ（ｄ）に関連して上記に記載された条件下でアルキル化が行われる。
【００５５】
他の側面によれば、本発明は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物とを反応させることを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。好都合には、スキーム２のステップ（ｃ）に関連して上記に記載された条件下でこの反応が行われる。
【００５６】
本発明の化合物は逆転写酵素阻害剤であり、従って、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に近縁であるレトロウイルスによる感染、およびＡＩＤＳの治療に有用である。
従って、他の側面において、本発明は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００５７】
他の側面において、本発明は、逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００５８】
他の側面において、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に近縁であるレトロウイルスによる感染、またはＡＩＤＳの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００５９】
他の側面において、本発明は、逆転写酵素阻害活性またはモジュレーター活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【００６０】
他の側面において、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に近縁であるレトロウイルスによる感染、またはＡＩＤＳの治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【００６１】
他の側面において、本発明は、逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターを用いる、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の有効量で前記哺乳動物を治療することを含んでなる該方法を提供する。
【００６２】
他の側面において、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に近縁であるレトロウイルスによる感染、またはＡＩＤＳを伴う、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の有効量で前記哺乳動物を治療することを含んでなる該方法を提供する。
【００６３】
本発明の化合物は、結晶性または非晶質生成物で投与できる。これらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末、またはフィルムで得ることができる。この目的のために、マイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、単独もしくは１以上の他の本発明の化合物との組み合わせ、または１以上の他の薬剤との組み合わせ（あるいはそれらの任意の組み合わせ）で投与できる。一般に、本発明の化合物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤を加えた製剤で投与できる。本明細書においては、”賦形剤”という用語は、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記載するために用いる。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、および製剤の性質などの要素に大きく影響を受ける。
【００６５】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその製造方法は、当業者に直ちに明らかであろう。このような組成物およびその製造方法は、例えば、‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’,第19版(Mack Publishing Company, 1995) において見いだす事ができる。
【００６６】
本発明の化合物は経口投与できる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を含むことができるが、口から血流に化合物が直接入るように、頬または舌下投与を用いることもできる。
【００６７】
経口投与に適した製剤は、錠剤などの固形製剤、顆粒、液体、または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューズ、複合顆粒およびナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム（粘膜付着性）、膣座剤、スプレーおよび液体製剤を含む。
【００６８】
液剤は、サスペンジョン、溶液、シロップおよびエリキシル剤を含む。このような製剤は軟または硬カプセル中の充填剤として使用でき、一般的に、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切なオイルなどの担体および１以上の乳化剤および／または縣濁化剤を含む。液剤は固体（例えばサシェなど）の再構成により製造することもできる。
【００６９】
本発明の化合物は、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001) などに記載されている、急速溶解性の急速崩壊製剤に使用することもできる。
【００７０】
錠剤に関しては、投与量に応じて、薬剤は製剤の１重量％〜８０重量％、さらに一般的には５重量％〜６０重量％を含む。薬剤に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は製剤の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含む。
【００７１】
結合剤は、一般に、錠剤に凝集性を付与する。適切な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成増粘剤、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、スプレードライ一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含むこともできる。
【００７２】
錠剤はまた、所望によりラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの表面活性剤ならびに二酸化珪素およびタルクなどの流動促進剤を含むこともできる。存在する場合、表面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を含むことができ、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を含むことができる。
【００７３】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含む。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。
【００７４】
他の可能な成分は、抗酸化薬、着色剤、風味剤、防腐剤および味マスキング剤を含む。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬剤、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含む。
【００７５】
打錠用混合物は、直接またはローラーにより圧縮して錠剤を成形することができる。打錠用混合物または混合物の一部は、打錠の前に、湿式、乾式、もしくは溶融造粒化、溶融凝固、または押出しをすることもできる。最終製剤は、１以上の層を含むことができ、コーティングすることも、コーティングしないこともでき、カプセル化であってもできる。
【００７６】
錠剤の製剤は、”Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) に詳しく説明されている。
【００７７】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節型で製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、放出制御、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤および浸透コーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) に記載されている。放出制御を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００７８】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部臓器中に直接に投与することもできる。非経口投与のための適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与のための適切なデバイスは、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および輸液技術を含む。
【００７９】
非経口製剤は、一般的に、塩、炭水化物および緩衝化剤（好ましくはｐＨ３〜９に調節）などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、適用によっては、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルと共に用いる滅菌非水溶液または乾燥形で製剤化することがさらに適切な場合がある。
【００８０】
滅菌条件下での非経口製剤の調製（例えば、凍結乾燥による）は、当業者に公知の標準的製薬技法を用いて容易に達成できる。
非経口溶液の調整に用いられる本発明の化合物の溶解性は、溶解促進剤の混和などの適切な製剤技術の使用により増加させることができる。
【００８１】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節型で製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、放出制御、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。従って、本発明の化合物は、化合物の放出調節を提供するための埋め込み式デポーとしての投与のための、固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化できる。このような製剤の例は、薬剤コートステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアを含む。
【００８２】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所投与（すなわち皮膚または経皮投与）することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム剤、軟膏、撒布剤、ドレッシング、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用できる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。透過促進剤を含むことができる（例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999) を参照のこと)。
【００８３】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよび微細針または無針(例えば Powderject（登録商標）、Bioject（登録商標）など）注射による送達を含む。
【００８４】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節型で製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、放出制御、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【００８５】
本発明の化合物は、一般的にドライパウダー吸入器からのドライパウダー（ラクトースとの乾式混合などによる混合物として単独、あるいは例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子のいずれか）の形で、あるいは必要に応じて１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いる、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じる電気流体力学を用いる噴霧器）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、鼻内または吸入投与することもできる。鼻内投与のためには、粉末はキトサンまたはシクロデキストリンなどの生体接着性薬剤を含むことができる。
【００８６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えば、化合物の分散、可溶化、または徐放性のためのエタノール（所望により、水性エタノール）または適切な代替薬剤、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの所望による界面活性剤を含んでなる、化合物の溶液またはサスペンジョンを含有する。
【００８７】
ドライパウダーまたはサスペンジョン製剤に使用する前に、製剤は吸入による送達に適したサイズに微粉化される（一般的に５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成させるための超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成できる。
【００８８】
吸入器または吹き入れ器における使用のためのカプセル（ゼラチンまたはＨＰＭＣなどから製造）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどのパフォーマンス修飾剤の粉末混合物を含有するように製剤化できる。ラクトースは、無水または一水和物（好ましくは後者）の形であることができる。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖およびトレハロースを含む。
【００８９】
微細な霧を生じさせるための、電気流体力学を用いる噴霧器における使用のための適切な液剤は、１回の作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動容量は、１μｌ〜１００μｌに変えることができる。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【００９０】
メントールおよびレボメントールなどの適切な風味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／経鼻投与を対象とした本発明のこれらの製剤に添加することができる。
【００９１】
吸入／経鼻投与のための製剤は、例えば、ＤＬ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を用いて即時放出および／または放出調節型で製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、放出制御、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【００９２】
ドライパウダー吸入器およびエアゾールの場合、投与単位は所定量を送達するバルブを用いて測定できる。本発明に記載の単位は、一般的に、本発明の化合物の１μｇ〜１０ｍｇを含有する所定量または”一吹き”を投与するために取り決められる。１日総量は一般的に１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これは単回投与でも投与できるが、より一般的には、１日を通して分割量で投与できる。
【００９３】
本発明の化合物は、例えば、座剤、ペッサリ−、または浣腸剤の形で、直腸内または経膣投与できる。カカオバターは従来の座剤基剤であるが、種々の代替基剤もまた必要に応じて使用できる。
【００９４】
直腸／経膣投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節型で製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、放出制御、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【００９５】
本発明の化合物は、眼または耳に直接に投与することもできるが、一般的に、等張ｐＨ調節滅菌生理食塩水中のマイクロサスペンジョンまたは溶液の滴剤の形で投与できる。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）インプラント、ウエハース、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース）またはヘテロ多糖ポリマー（例えば、ジェランガム）などのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤とともに含むことができる。このような製剤は、イオントフォレシスにより送達することもできる。
【００９６】
眼内／耳内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節型で製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、放出制御、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【００９７】
本発明の化合物は、前述の投与法のいずれかにおける使用に関して、その溶解性、溶出速度、味マスキング、生物学的利用率および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と混合することができる。
【００９８】
例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般にたいていの製剤および投与経路に関して有用であることが認められている。包摂錯体および非包接錯体のいずれも使用できる。薬剤との直接の錯体形成の代わりとして、シクロデキストリンは補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用できる。この目的のために最も一般に用いられるものにはα−、β−およびγ−シクロデキストリンがあり、これらの例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８において見いだすことができる。
【００９９】
例えば、特定の疾患または状態の治療の目的のために、本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することが望ましい場合であっても、２以上の医薬組成物（医薬組成物の少なくとも１つが本発明の化合物を含有する）を、好都合には、組成物の同時投与に適したキットの形で組み合わせることができることは本発明の範囲内である。
【０１００】
従って、本発明のキットは、２以上の個別の医薬組成物（医薬組成物の少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を含有する）および、前記組成物を個別に保持する手段（容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなど）を含む。このようなキットの例には、錠剤、カプセルなどの包装に用いられる普通のブリスターパックがある。
【０１０１】
本発明のキットは、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するための、あるいはお互いに対して個別の組成物を増量するための、異なる製剤（例えば、経口または非経口）を投与するのにとりわけ適している。コンプライアンスを促進するために、本キットは一般的に投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１０２】
約６５〜７０ｋｇの体重を有するヒト患者への投与のために、本発明の化合物の１日総量は、当然ながら、投与方法、患者の年齢、状態および体重によって決まり、一般的に１〜１００００ｍｇであり、例えば１０〜１０００ｍｇであり、例として２５〜５００ｍｇであり、いずれにせよ最終的には医師の裁量による。１日総量は、単回投与量または分割投与量で投与できる。
【０１０３】
従って、他の側面において、本発明は、１以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体は、先行技術の化合物と比較して、より選択的であるという利点を有し、より急速な作用開始を示し、より強力であり、より吸収性が良く、より安定であり、より代謝に対して抵抗性を有し、‘食事効果’の抑制を示し、改善された安全性プロフィールを示し、あるいは他のより所望される特徴（例えば溶解性または吸湿性に関して）を示す。
【０１０５】
特に、式（Ｉ）の化合物は代謝に対してより抵抗性を示す。同等またはそれ以上の有効性を示すと共に、代謝への抵抗性が増した式（Ｉ）の化合物を提供することにおいて、本発明は、先行技術の化合物よりも有意に低い投与量で治療的に有効なＮＮＲＴＩである化合物を提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物の溶解性の増加により、より低い投与量と投与経路における柔軟性が容易となる。これらの利点により、治療中の効力、安全性、および患者コンプライアンスの改善と治療コストの抑制が期待できる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体は、単独または組み合わせ療法の一部として投与できる。従って、本発明の化合物に加えて１以上のさらなる治療剤の同時投与、並びにそれらを含有する組成物を含んでなる実施態様は、本発明の範囲に含まれる。このような多剤レジメン（しばしば組み合わせ療法と呼ばれる）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療および予防に使用できる。このような組み合わせ療法の使用は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および関連する病原性レトロウイルスの感染および増殖の治療および予防を必要とする患者またはそのリスク患者における、このような治療および予防に関して特に適切である。このようなレトロウイルス病原体が、比較的短期間内に前記患者に投与されていたいずれの単独療法に対しても耐性のある株に進化する能力を有することは文献公知である。ＨＩＶの推奨治療は、強力な抗レトロウィルス療法（HARRT:Highly Active Anti- Retroviral Therapy）と呼ばれる組み合わせ薬剤治療である。ＨＡＡＲＴは３以上のＨＩＶ薬を組み合わせる。従って、本発明の治療方法および医薬組成物は単独療法の形で本発明の化合物を使用できるが、前記の方法および組成物はまた、１以上の本発明の化合物が、本明細書に詳細に記載されているような１以上のさらなる治療剤と組み合わせて同時投与される組み合わせ療法の形で使用することもできる。
【０１０７】
本発明の他の実施態様において、本発明の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、および以下から選択される１以上のさらなる治療剤を用いる治療を含む：インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＡＧ１８５９およびＴＭＣ１１４を含むがこれに限定されないＨＩＶプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）；ネビラピン、デラビルジン、カプラビリン、エファビレンズ、ＧＷ−８２４８、ＧＷ−５６３４およびエタラビリンを含むがこれに限定されない非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル・ジピボキシル、テノフォビルおよびエムトリシタビンを含むがこれに限定されないヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、Ｓｃｈ−Ｄ、ＯＮＯ−４１２８、ＡＭＤ−８８７、ＧＷ−８７３１４０およびＣＭＰＤ−１６７を含むがこれに限定されないＣＣＲ５アンタゴニスト；ＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、およびＫＲＫ−２７３１を含むがこれに限定されないＣＸＣＲ４アンタゴニスト；Ｌ−８７０，８１０を含むがこれに限定されないインテグレース；エンフビリチドを含むがこれに限定されないエントリー（例えば融合）阻害剤；ＢＭＳ８０６およびＢＭＳ−４８８０４３を含むがこれに限定されない、ｇｐ１２０およびＣＤ４の相互作用を抑制する薬剤；およびリボヌクレアーゼＨ阻害剤。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体に加えて、独立して以下からなるグループから選択される１以上のさらなる治療剤の組み合わせもまた本発明の範囲内に含まれる：増殖阻害剤（例えばヒドロキシウレア）；免疫調節剤（顆粒球マクロファージコロニー刺激成長因子（例えばサルグラモスチム）、および種々の形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体など）；ＣＸＣＲ４アンタゴニストなどの他のケモカイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０またはＫＲＫ−２７３１）；タキキニン受容体モジュレーター（例えばＮＫ１アンタゴニスト）および種々の形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；ウイルス転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；ＣＣＲ５受容体発現に影響する（特にダウンレギュレートする）薬剤；ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳおよびその誘導体などのＣＣＲ５受容体の細胞内移行を誘発するケモカイン；ならびにウイルス感染を抑制するかまたは異なるメカニズムによりＨＩＶ感染患者の状態または医療の結果を改善する他の薬剤。
【０１０９】
ＣＣＲ５受容体発現に影響する（特にダウンレギュレートする）薬剤は、カルシニューリン阻害剤などの免疫抑制剤（例えばタクロリムスおよびシクロスポリンＡ）；ステロイド；ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルを含むＪＡＫ−３阻害剤）およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体などの、サイトカイン産生またはシグナル伝達を抑制する薬剤；サイトカイン抗体（例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブを含むインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体を阻害する抗体）；ならびにラパマイシンなどの、細胞活性化または細胞周期を抑制する薬剤を含む。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度をさらに抑制し、それにより患者における暴露の増加をもたらす１以上のさらなる治療剤との組み合わせもまた本発明の範囲に含まれる。このような暴露の増加はブーストとして知られる。このことは、本発明の化合物の効力を増す利点を有し、あるいはブーストされない場合の投与量と同じ効力が少ない投与量で達成される利点を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素（特にＣＹＰ３Ａ４）により行われる酸化過程ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合を含む。従って、本発明の化合物への患者の暴露を増加させるために使用できる薬剤の中には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤として作用できるものがある。好都合に阻害できるＣＹＰ４５０のアイソフォームは、限定するものではないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を含む。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用できる適切な薬剤は、限定するものではないが、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールを含む。
【０１１１】
上記の組み合わせ薬剤治療が同一または異なる作用メカニズムを有する２以上の化合物を含むことができることは、当業者には理解されるであろう。従って、単なる例示ではあるが、組み合わせは、本発明の化合物ならびに：１以上の他のＮＮＲＴＩ；１以上のＮＲＴＩおよびＰＩ；１以上のＮＲＴＩおよびＣＣＲ５アンタゴニスト；ＰＩ；ＰＩおよびＮＮＲＴＩ；などを含むことができる。
【０１１２】
本発明の化合物に加えて治療剤の使用を必要とさせる治療効果の必要条件に加えて、基礎または原疾患または状態から直接または間接にもたらされる疾患または状態の治療などにおける、本発明の化合物および他の治療剤の組み合わせの使用を強要するかあるいは強く勧めるさらなる理論的根拠が存在しうる。例えば、治療を受けている患者の免疫不全状態の結果として起こる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、日和見感染（微生物および真菌感染を含む）、新生物、および他の疾患の治療が必要とされるかあるいは少なくとも所望される場合がある。例えば、免疫刺激を提供するか、あるいは初期および持続ＨＩＶ感染に伴う疼痛および炎症を治療するために、本発明の化合物とともに他の治療剤を使用することができる。
【０１１３】
従って、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体との組み合わせにおける使用のための治療剤は、以下も含む：肝炎治療のためのインターフェロン、ペグ化インターフェロン（例えばペグインターフェロンアルファ−２ａおよびペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ラミブジン、リバビリン、およびエムトリシタビン；フルコナゾール、イトラコナゾール、およびボリコナゾールなどの抗真菌剤；アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンなどの抗菌剤；ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療のためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびパクリタキセル；ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎治療のためのシドフォビル、ホミビルセン、フォスカルネット、ガンシクロビルおよびバルサイト。
【０１１４】
本発明の使用のためのさらなる組みあわせは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体と以下との組み合わせを含む：ＣＣＲ１アンタゴニスト（ＢＸ−４７１など）；β−アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロールなど）；コルチコステロイドアゴニスト（プロピオン酸フルチカゾンなど）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（モンテルカストなど）；ムスカリンアンタゴニスト（臭化チオトロピウムなど）；ＰＤＥ４阻害剤（シロミラストまたはロフルミラストなど）；Ｃｏｘ−２阻害剤（セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなど）；α−２−δリガンド（ガバペンチンまたはプレガバリン）；β−インターフェロン（ＲＥＢＩＦなど）；ＴＮＦ受容体モジュレーター（ＴＮＦ−α阻害剤（例えばアダリムマブ）など）；ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン（例えばアトルバスタチン）など）；あるいは免疫抑制剤（シクロスポリンもしくはタクロリムスなどのマクロライド）。
【０１１５】
上記の組み合わせにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体および他の治療剤（単数または複数）は、製剤に関しては個別もしくは一緒に；そして投与の時間に関しては、同時もしくは順次に投与できる。従って、ひとつの成分の薬剤の投与は、他の成分の薬剤（単数または複数）の投与の前、同時、または後であることができる。
【０１１６】
従って、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体および１以上のさらなる治療剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１７】
本明細書において、治療というときは全て、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことが認識されなければならない。
本発明は、以下の実施例および製造方法により例示されるが、例中、以下のさらなる略語を使用することができる：
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
ｒｔ＝室温
ＬＲＭＳ＝低分解能マススペクトル
ＨＬＲＭＳ＝高分解能マススペクトル
ＡＰＣＩ＋＝大気圧化学イオン化
ＥＳＩ＋＝エレクトロスプレー法イオン化
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー/質量分析法
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル。
液体クロマトグラフィー/質量分析法（ＬＣＭＳ）条件には以下を用いた：
カラム: Phenomenex Luna 3u C18 100A、50 x 2.00mm 3u Micron; 溶離液:５ｍｉｎ 勾配溶離法，溶媒Ａ：０．１％ギ酸＋水，溶媒Ｂ：０．１％ギ酸＋アセトニトリル，１ｍｌ／ｍｉｎ。
（実施例）
実施例１：５−［３，５−ジエチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
【０１１８】
【化４】
2007532626.tif 000006
【０１１９】
製造方法８の化合物（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩化第二鉄（２１４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。この時間の後、さらなる塩化第二鉄（２１４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を水（１０ｍＬ）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：０．７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより黄色固体で不純な表題化合物を得、これをｎ−ペンタン：酢酸エチル（１：１〜１：２）の溶離勾配を用いる２回目のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ついでメタノール：酢酸エチル（５：９５）の溶離勾配により、表題化合物を無色フォーム（３２ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 327 [M+H]+.
実施例２および３
製造方法９および１０の化合物をそれぞれ用い、上記実施例１の方法に従って、以下の化合物を製造した。
実施例２：５−［５−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
【０１２０】
【化５】
2007532626.tif 000007
【０１２１】
LCMS: 保持時間 = 2.21 min. m/z ESI 390 [M+H]+.
実施例３：５−［５−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
【０１２２】
【化６】
2007532626.tif 000008
【０１２３】
LCMS: 保持時間 = 1.95 min. m/z ESI  313 [M+H]+.
実施例４：カルバミン酸２−［５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチルエステル
【０１２４】
【化７】
2007532626.tif 000009
【０１２５】
実施例３の化合物（２００ｍｇ０．６７ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、０℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（７９μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、トリクロロアセチルイソシアネート（７９μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、アルミナパッド（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ Ｉ，３重量％の水を加え４日間撹拌した中性アルミナ）に注いだ。１０分後、酢酸エチル（７０ｍＬ）をアルミナパッドに通過させ、濾液を蒸発乾固して透明オイル（２２３ｍｇ）を得、これは放置後固化した。この残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１０％ｗ／ｖ水溶液，５０ｍＬ）間で分配し、２層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（８９ｍｇ）を白色固体で得た。
LCMS: 保持時間 =  2.37 min.  m/z ESI 356 [M+H]+.
実施例５：５−［３，５−ジエチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
【０１２６】
【化８】
2007532626.tif 000010
【０１２７】
製造方法８の化合物（６５ｇ １５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、２５分かけて、三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体のジクロロメタン溶液（２Ｍ溶液１５６ｍｌ，３１２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）中に注いだ。２層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機分画を飽和ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。残渣をメタノール：酢酸エチル（０：１〜１：１０）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体を得た。この固体を酢酸エチルおよびペンタンの混合物から再結晶し、表題化合物を白色固体（２８ｇ）で得た。ＬＲＭＳデータは、実施例１の表題化合物のものと一致した。
実施例６：５−（３，５−ジエチル−２−ヒドロキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１２８】
【化９】
2007532626.tif 000011
【０１２９】
製造方法１９の化合物（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液（２Ｍジクロロメタン溶液，２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をさらに２時間撹拌した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）、ついでジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する分画を減圧下で留去し、残渣をエタノール／水から再結晶し、減圧下、１００℃で乾燥して、表題化合物を固体として収率５４％（２１０ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 313 [M+H]+ 融点; 141〜143℃.
実施例７：５−［５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
【０１３０】
【化１０】
2007532626.tif 000012
【０１３１】
製造方法３８の化合物（６５５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液（２Ｍジクロロメタン溶液，２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４．５時間撹拌した。ついで反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、２層を分離した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（１００：０：０〜０：９８：２〜０：９５：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する分画を減圧下で留去し、残渣をペンタン／ジエチルエーテル混合物中で粉末化し、濾過し、減圧下５０℃で乾燥し、表題化合物を固体として収率８０％（４１０ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 339 [M+H]+. 融点; 122〜124℃.
実施例８：５−（３−エチル−２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１３２】
【化１１】
2007532626.tif 000013
【０１３３】
製造方法４９の化合物（０．７３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液（２Ｍジクロロメタン溶液，１．７５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ついでさらなる三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液（２Ｍジクロロメタン溶液，１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌をさらに４時間続けた。ついで反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１５分間撹拌した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン：酢酸エチル（５０：５０：０〜０：１００：０）、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で順次溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する分画を減圧下で留去し、残渣をペンタン／ジエチルエーテル混合物（７５：２５）で粉末化し、減圧下４５℃で乾燥し、表題化合物を固体として収率４２％（２４２ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 327 [M+H]+.融点; 167〜169℃.
実施例９〜１２
適切な出発物質および三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液を用い、実施例６に記載の方法と同様な方法で、下記一般式の以下の化合物を製造した。反応物をＴＬＣ分析でモニターし、室温で３〜１８時間撹拌した。
【０１３４】
【化１２】
2007532626.tif 000014
【０１３５】
【表１】
2007532626.tif 000015
【０１３６】
実施例１３：カルバミン酸４−シクロプロピル−５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル
【０１３７】
【化１３】
2007532626.tif 000016
【０１３８】
実施例４６の化合物（１００ｍｇ ０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷しながらトリクロロアセチルイソシアネート（４４μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間撹拌した。この時間の後、さらなるトリクロロアセチルイソシアネート（２２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。ついで反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をアルミナパッド(Brockmann I,３重量％の水を加え４日間撹拌した中性アルミナ）に注いだ。１０分後、酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９０：１０）をアルミナパッドに通過させ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で順次溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガラス物質を得た。ついでガラス物質をペンタン：ジエチルエーテル（７５：２５，数滴のジクロロメタンを加えたもの）中で粉末化し、表題化合物を白色粉末として収率４０％（４５ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 368 [M+H]+. 融点 170〜172 ℃.
実施例１４：カルバミン酸４−シクロプロピル−５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル
【０１３９】
【化１４】
2007532626.tif 000017
【０１４０】
実施例１３の方法と同様な方法を用い、実施例３２の化合物およびトリクロロアセチルイソシアネートから、固体として収率６５％で表題化合物を製造した。
LRMS: m/z APCI 354 [M+H]+ 
実施例１５：カルバミン酸５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル
【０１４１】
【化１５】
2007532626.tif 000018
【０１４２】
実施例８の化合物（５００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアネート（２１５μＬ，１．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。ついで反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液をアルミナパッド(Brockmann I，３重量％の水を加え４日間撹拌した中性アルミナ）に注いだ。１０分後、酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９０：１０）をアルミナパッドに通過させ、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。ついで固体をペンタン：酢酸エチル（７５：２５）中で粉末化し、表題化合物を白色固体として収率８０％（４５０ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 370 [M+H]+.融点 174〜175 ℃.
実施例１６〜２２
適切なアルコールおよびトリクロロアセチルイソシアネートを用い、実施例４に記載の方法と同様な方法で、下記一般式の以下の化合物を製造した。
【０１４３】
【化１６】
2007532626.tif 000019
【０１４４】
【表２】
2007532626.tif 000020
【０１４５】
実施例２３：５−［３，５−ジエチル−２−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
【０１４６】
【化１７】
2007532626.tif 000021
【０１４７】
実施例５の化合物（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４８μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を収率５８％（９０ｍｇ）で無色樹脂として得た。
LRMS: m/z APCI 341 [M+H]+ 
実施例２４：５−（３−エチル−５−イソプロピル−２−メトキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１４８】
【化１８】
2007532626.tif 000022
【０１４９】
実施例２３の方法と同様な方法を用い、実施例８の化合物から表題化合物を製造した。ペンタン：酢酸エチル（５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗化合物を精製し、ついでジエチルエーテル：ペンタン（７５：２５）で粉末化して、所望の生成物を白色固体として収率６０％で得た。
LRMS: m/z APCI 341 [M+H]+. 融点 156〜158℃.
実施例２５：５−（２−アミノメチル−３，５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１５０】
【化１９】
2007532626.tif 000023
【０１５１】
製造方法２１の化合物（２１１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）懸濁液に、モレキュラーシーブ（４A，１００ｍｇ）およびヒドラジン一水和物（１１８μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。ついで反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をさらなる酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で再抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、表題化合物を白色固体として収率３３％（５０ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 312 [M+H]+. 融点 133〜135 ℃.
実施例２６：５−（５−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１５２】
【化２０】
2007532626.tif 000024
【０１５３】
製造方法２３の化合物（４００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２５４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５８０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で２０時間撹拌した。ついで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ，２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、ついでジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合物中で粉末化して、表題化合物を収率１０％（５５ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 376 [M+H]+ 
実施例２７：カルバミン酸５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−４−エチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル
【０１５４】
【化２１】
2007532626.tif 000025
【０１５５】
実施例４の方法と同様の方法を用い、実施例２６の化合物およびトリクロロアセチルイソシアネートから、固体として収率２７％で表題化合物を製造した。
LRMS: m/z APCI 419 [M+H]+ 
実施例２８〜４０
適切なイミダゾールおよび適切なハロゲン化アルキルを用い、実施例２６に記載の方法と同様な方法で、下記一般式の以下の化合物を製造した。
【０１５６】
【化２２】
2007532626.tif 000026
【０１５７】
【表３】
2007532626.tif 000027
【０１５８】
【表４】
2007532626.tif 000028
【０１５９】
（ａ）トルエン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｂ）１８時間後、さらなるヨウ化メチル（０．５当量）を加え、合計３６時間撹拌を続けた。
（ｃ）１８時間後、さらなる炭酸カリウム（１当量）および２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．２当量）を加え；４２時間後、さらなる２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．２当量）を加え、合計６６時間撹拌を続けた。
（ｄ）１８時間後、さらなる炭酸カリウム（１当量）および４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．２当量）を加え、４２時間後、さらなる４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．２当量）を加え、合計６６時間撹拌を続けた。
実施例４１：５−（２−アミノメチル−５−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１６０】
【化２３】
2007532626.tif 000029
【０１６１】
実施例４６の化合物（１４４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、高分子担持トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、（１１４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（１５０μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を通過させて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、白色固体の中間体を得た。中間体のエタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発物質の残留が示されたので、さらなるヒドラジン一水和物（７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で２時間加熱した。ついで混合物を室温まで冷却し、固体残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（１００：０：０〜０：９８：２〜０：９０：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物を黄色フォームとして収率６３％（６０ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 324 [M+H]+
実施例４２：５−（２−アミノメチル−５−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル酒石酸塩
【０１６２】
【化２４】
2007532626.tif 000030
【０１６３】
実施例４１の化合物（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液にＬ−酒石酸（２８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液になるまで懸濁液を加熱し、ついで室温まで放冷した。得られた黄色沈殿を濾過により回収し、氷冷したアセトンで洗浄し、表題化合物を固体として収率４２％（３６ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z APCI 324 [M+H]+. 融点: 190〜192℃.
実施例４３：［４−シクロプロピル−５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−尿素
【０１６４】
【化２５】
2007532626.tif 000031
【０１６５】
実施例４の方法と同様な方法を用い、実施例４１の化合物およびトリクロロアセチルイソシアネートから収率０．４％で表題化合物を製造した。
LRMS: m/z APCI 367 [M+H]+.
実施例４４：［５−（３，５−ジシアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−尿素
【０１６６】
【化２６】
2007532626.tif 000032
【０１６７】
実施例４の方法と同様な方法を用い、実施例４５の化合物およびトリクロロアセチルイソシアネートから、白色固体として収率０．４％で表題化合物を製造した。
LRMS: m/z APCI 369 [M+H]+.
実施例４５：５−（２−アミノメチル−３−エチル−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１６８】
【化２７】
2007532626.tif 000033
【０１６９】
実施例２５の方法と同様の方法を用い、製造方法２２の化合物から、白色固体として収率７２％で表題化合物を製造した。
LRMS: m/z APCI 326 [M+H]+.
実施例４６：５−（５−シクロプロピル−３−エチル−２−ヒドロキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１７０】
【化２８】
2007532626.tif 000034
【０１７１】
製造方法３７の化合物（６８０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液（２Ｍジクロロメタン溶液，１．６５ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色残渣を得た。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。該当する分画を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル／ペンタンから再結晶して、表題化合物を無色結晶として収率３５％（２００ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z ES 325 [M+H]+.
実施例４７：５−（５−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
【０１７２】
【化２９】
2007532626.tif 000035
【０１７３】
製造方法２３の化合物（１４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（８９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で２０時間撹拌した。ついで反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。最初にジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）で溶出し、ついでトルエン：酢酸エチル：ジエチルアミン（１：０：０〜０：９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を２度精製した。０．１％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリルを移動層とするＣｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ逆相カラムを用いるＨＰＬＣで生成物をさらに精製し、表題化合物を無色樹脂として収率１３％（４４ｍｇ）で得た。
LRMS: m/z ESI 376 [M+H]+.
製造方法１：Ｏ−（３，５−ジシアノフェニル）ジメチルチオカルバメート
炭酸ナトリウム（４８ｇ，４５０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍＬ）懸濁液に、０℃、窒素雰囲気下で、撹拌しながら３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン（ＷＯ０２／０８５８６０）（５０ｇ，３５０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍＬ）溶液を加えた。室温に加温後、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ついで塩化ジメチルチオカルバモイル（５６ｇ，４５０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで７０℃で１６時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。得られた白色沈殿物を濾過により回収し、真空オーブン中５５℃で４８時間乾燥して表題化合物を無色固体（５３ｇ）として得た。
製造方法２：Ｓ−（３，５−ジシアノフェニル）ジメチルチオカルバメート
製造方法１の化合物（４９．９ｇ，２１６ｍｍｏｌ）のサンプルを窒素雰囲気下２００℃で加熱した。サンプルは融解し、黒変し始め、１時間後に固化した。この固体の加熱をさらに２時間続け、ついで反応混合物を室温まで冷却し、同定せずに製造方法３に直接に用いた。
製造方法３：５−メルカプトイソフタロニトリル
製造方法２の化合物のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）懸濁液に、室温で撹拌しながら水酸化ナトリウム（８．６ｇ，２１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（８００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、水性成分に２Ｍ塩酸水溶液（１１０ｍＬ）を加えたところ、黄色溶液からクリーム色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾過により回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引で乾燥してベージュ色の粉末を得た。粗生成物をメタノール／水（容量でおおよそ１：１）から再結晶し、ベージュ色の針状晶（１０ｇ）として表題化合物の最初のバッチを得た。母液を水で希釈することにより、前述の再結晶に適した白色粉末として表題化合物の第２のバッチを得た。
製造方法４：２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−１Ｈ−イミダゾール
２，２−ジクロロブタナール(Synthesis, 1975, 455-456) (2.47g, 17.5mmol)のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下で撹拌しながら３−ベンジルオキシ−１−プロピオンアルデヒド(Tetrahedron, 2000, 56, 5303-5310)（２．８２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加え、ついで０．８８アンモニア（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で留去し、残存液体を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２〜９７：３）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製した。これにより表題化合物を黄色オイル（１．８４ｇ）として得た。
製造方法５：２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
製造方法４の化合物（５００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に加えたものに、０℃で、水酸化ナトリウム（９．６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を激しく撹拌しながら、ヨウ素（７１６ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタンおよびメタノール（５：２，合計６ｍＬ）混合物溶液を１０分かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、ついで５％亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水（１５ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製した。これにより、表題化合物を無色樹脂（４６０ｍｇ）として得た。
製造方法６：５−［（３，５−ジシアノフェニル）ジチオ］イソフタロニトリル
製造方法３の化合物（２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（５８０ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）水（４ｍＬ）溶液に懸濁したものに、ヨウ素（１．５９ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．０７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。これにより生成した固体を濾過により回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。この湿った固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製した。これにより、表題化合物を白色固体（８００ｍｇ）として得た。
製造方法７：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−５−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法５または１１の化合物（４５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に加えたものに、水素化リチウム（１１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１０分間撹拌し、ついで製造方法６の化合物（４０３ｍｇ１．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を６０℃で３時間加熱し、ついで室温まで冷却した。ついで混合物を０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル：ジエチルエーテル（１：１，２ｘ５０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機分画を水（１５ｍＬ）、ブライン溶液（２ｘ３０ｍＬ）で順次洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製した。これにより、不純な黄色オイルとして表題化合物を得、これをｎ−ペンタン：酢酸エチル（１：１〜１：４）の溶離勾配を用いる２回目のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色樹脂（３００ｍｇ）として得た。
製造方法８：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−３，５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法７または１２の化合物（２９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えたものに、炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１２５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で２６時間撹拌した。この時間の後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水（５ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。トルエン：酢酸エチル（４：１〜２：１）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製した。これにより、最も極性の高い異性体（カラムから２番目に溶出される）として表題化合物を無色樹脂（１２０ｍｇ）で得た。
製造方法９および１０
適切なアルキル化剤［それぞれ２−（クロロメチル）−ピリジン塩酸塩およびヨードメタン］を用い、製造方法８から、前述の方法に従って以下の化合物を製造した。
製造方法９：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−５−エチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法１０：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−５−エチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法１１：２−（２−ベンジルオキシエチル）−４−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
３−ベンジルオキシ−１−プロピオンアルデヒド(Tetrahedron, 2000, 56, 5303-5310) (135g, 957mmol)および２，２−ジクロロブタナール(Synthesis, 1975, 455-456)（１５４．３ｇ，９５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−５℃に冷却し、０．８８アンモニア（６５０ｍＬ，５０ｍＬづつ加えた）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を混合物に加え、２層を分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機分画を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、２４４ｇの粘稠なオレンジ色オイルを得た。このオイルをジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（４６．６１ｇ，１．１６５ｍｏｌ）水（２００ｍＬ）溶液で処理した。ついでヨウ素（２９５．８ｇ，１．１６５ｍｏｌ）のメタノール：ジクロロメタン（１：１，４００ｍＬ）スラリーをよく撹拌した混合物に加えた。得られた黒褐色混合物を１時間撹拌し、８℃に加温した。混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌しながら１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機分画を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および飽和ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。ペンタン：酢酸エチル（１：１〜０：１）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、固体を得た。この固体をペンタン（１Ｌ）で処理し、冷却して撹拌し、得られた固体を濾過により回収し、ペンタン（５００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体（１１７．４４ｇ）として得た。
製造方法１２：５−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法５または１１の化合物（１８．５ｇ，５１．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に加えたものに、製造方法３の化合物（６ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３ｇ，７７．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を還流条件下で７２時間加熱し、ついで混合物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）を加えた。これにジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水抽出物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル：ペンタン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製した。これにより、表題化合物をオレンジ色オイル（１９．３４ｇ）として得た。
製造方法１３：２−ベンジルオキシメチル−４−エチル−１Ｈ−イミダゾール
２，２−ジクロロブタナール(Synthesis, 1975, 455-456)（１１．４ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下で撹拌しながらベンジルオキシアセトアルデヒド（１１．４ｍＬ，８０．９ｍｍｏｌ）を加え、ついで０．８８アンモニア（８０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌した。ついで混合物を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ，２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して暗褐色オイルを得た。オイルをジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ついでジエチルエーテルで粉末化して、表題化合物を淡褐色固体として収率５３％（９．２ｇ）で得た。
製造方法１４：２−ベンジルオキシメチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
酢酸ナトリウム三水和物（１３．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジブロモアセトン（１０．４ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流条件下で３０分間加熱した。ついで混合物を室温まで冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（７．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２３０ｍＬ）および０．８８アンモニア（５７ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で低容量（６０ｍＬ）まで濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し粉末化した。得られた沈殿物を濾去し、減圧下６０℃で乾燥して表題化合物を淡褐色固体として収率９２％（１３ｇ）で得た。
製造方法１５：２−ベンジルオキシメチル−４−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
製造方法５の方法と同様な方法を用い、製造方法１３の化合物およびヨウ素から、黄白色粘性物質として収率６５％で表題化合物を製造した。
製造方法１６：２−ベンジルオキシメチル−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
製造方法１４の化合物（１１．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１３５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１２．０ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸二水和物（１０．３ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（４５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で４時間加熱した。ついで混合物を室温まで冷却し、氷冷した１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）上に注いだ。水溶液を酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：ペンタン（３３：６６）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ついでペンタンで粉末化して、表題化合物を白色粉末として収率８１％（１４ｇ）を得た。
製造方法１７：５−（２−ベンジルオキシメチル−５−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
製造方法３の化合物（３．０４ｇ，１９ｍｍｏｌ）および製造方法１５の化合物（５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら炭酸セシウム（７．１５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間加熱還流した。ついで冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色固体を得た。この固体を濾過した固体と合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ついで、合わせた有機溶液をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して褐色樹脂を得た。粘性物質をペンタン：酢酸エチル（８０：２０〜５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄白色フォームとして収率８１％（４．５ｇ）で得た。
製造方法１８：５−（２−ベンジルオキシメチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）イソフタロニトリル
製造方法３の化合物（１．９２ｇ，１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら炭酸セシウム（４．５６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ついで製造方法１６の化合物（３．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を分割して加え、ついでヨウ化銅（Ｉ）（５７０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。この時間の後、ＴＬＣ分析により出発物質がなお残留していることが示されたので、混合物にさらなるヨウ化銅（Ｉ）（５７０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６時間続けた。ついで混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸酸溶液間で分配し、得られた沈殿物を濾去した。濾液の２層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。ついで、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色オイルを得た。酢酸エチル：トルエン（２０：８０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりオイルを精製し、表題化合物を黄白色粘性物質として収率４８％（２ｇ）で得た。
製造方法１９：５−（２−ベンジルオキシメチル−３，５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
製造方法８の方法と同様な方法を用い、製造方法１７の化合物およびヨウ化エチルから表題化合物を製造した。トルエン：酢酸エチル（９０：１０）により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製して、まず５−（２−ベンジルオキシメチル−１，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリルを粘性物質として収率１９％で得た。ついで、さらに溶出して、所望の生成物である５−（２−ベンジルオキシメチル−３，５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリルを粘性物質として収率３１％で得た。
製造方法２０：５−（２−ベンジルオキシメチル−３−エチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
製造方法８の方法と同様な方法を用い、製造方法１８の化合物およびヨウ化エチルから表題化合物を製造した。粗化合物をジエチルエーテル／ペンタンによる粉末化によりさらに精製して、所望の生成物を白色固体として収率７０％で得た。
製造方法２１：５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
トリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１０６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、実施例６の化合物（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（１３９μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷しながら得られた溶液を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。ついで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（７５：２５〜５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を白色フォームとして定量的収率（２３５ｍｇ）で得た。
製造方法２２：５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３−エチル−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法２１の方法と同様な方法を用い、実施例８の化合物およびフタルイミドから、白色結晶性固体として収率９４％で表題化合物を製造した。
製造方法２３〜２５
適切な出発物質および三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液を用い、実施例６に記載の方法と同様な方法で以下の化合物を製造した。反応物はＴＬＣ分析でモニターし、室温で３〜１８時間撹拌した。
製造方法２３：５−（５−エチル−２−ヒドロキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル（製造方法１７の化合物から収率５９％で得た）；
製造方法２４：５−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル（製造方法４７の化合物から収率６０％で得た）；
製造方法２５：５−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル（製造方法６０の化合物から収率６３％で得た）。
製造方法２６：５−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−２，２−ジヒドロキシ−３−オキソプロパン酸エチル[（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ） J. labelled compounds and radiopharmaceuticals, 38(5), 453, 9381-138]のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（２．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（６．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１．２ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してオレンジ色残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、表題化合物を淡いオレンジ色の固体として収率４６％（１．８ｇ）で得た。
製造方法２７：２−ベンジルオキシメチル−５−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−２，２−ジヒドロキシ−３−オキソプロパン酸エチル[（２１３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ） J. labelled compounds and radiopharmaceuticals, 38(5), 453-470; 1996]のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ベンジルオキシアルデヒド（１９２μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３５８ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６５０μＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。ついで混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（６７：３３〜５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー残渣を精製し、表題化合物を固体として収率９３％（２９０ｍｇ）で得た。
製造方法２８：２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
製造方法２６の方法と同様な方法を用い、３−シクロプロピル−２，２−ジヒドロキシ−３−オキソプロパン酸エチル(J. labelled compounds and radiopharmaceuticals, 38(5), 453-470; 1996)および４−（フェニルメトキシ）プロパナール(Tetrahedron, 56, 5303-5310; 2000)から、黄色オイルとして収率７０％で表題化合物を製造した。
製造方法２９：２−ベンジルオキシメチル−５−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
製造方法２７の化合物（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えたものに、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（３０μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で２５時間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）間で分配した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色オイルとして収率９０％（１００ｍｇ）で得た。
製造方法３０：２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
製造方法２８の化合物（１．９５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化エチル（５４６μＬ，６．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなるヨウ化エチル（５０μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色オイルとして収率８５％（１．７７ｇ）で得た。
製造方法３１：２−ベンジルオキシメチル−４−シクロプロピル−１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
製造方法２９の化合物（１．４５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４４ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。ついで反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ１２に調節した。この２相系を激しく撹拌しながら、ヨウ素（１．４６ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を滴下し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を断続的に加えてｐＨを１２に維持した。１８時間撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、得られた混合物を２Ｍ塩酸を加えて中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。ついで合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色オイルを得た。ペンタン：酢酸エチル（８３：１７）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでオイルを精製し、表題化合物を無色ガラス物質として収率５５％（９０５ｍｇ）で得た。
製造方法３２〜３４
適切な出発物質およびヨウ素を用い、製造方法３１の化合物に記載の方法と同様な方法で以下の化合物を製造した。
製造方法３２：４−シクロプロピル−５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（製造方法２６の化合物から収率５８％で得た）；
製造方法３３：２−（２−ベンジルオキシエチル）−４−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（製造方法２８の化合物から収率４３％で得た）；
製造方法３４：２−（２−ベンジルオキシエチル）−４−シクロプロピル−１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（ペンタン：酢酸エチル（８３：１７〜６７：３３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、製造方法２９の化合物から収率４０％で得た）。
製造方法３５および３６
適切なヨード−イミダゾールおよびメルカプトイソフタロニトリル（製造方法３）を用い、製造方法１７に記載の方法と同様な方法で以下の化合物を製造した。
製造方法３５：５−（５−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル（製造方法３２から収率６７％で得た）；
製造方法３６：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−５−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル（製造方法３３から収率９３％で得た）。
製造方法３７：５−（２−ベンジルオキシメチル−５−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
製造方法３の化合物（３７８ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８４２ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ついで製造方法３１の化合物（９００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）間で分配した。ついで２層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してオレンジ色オイルを得た。酢酸エチル：ペンタン（２５：７５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでオイルを精製し、表題化合物を黄白色オイルとして収率７５％（７０５ｍｇ）で得た。
製造方法３８：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−５−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法１８の方法と同様な方法を用い、製造方法３４および製造方法３の化合物から表題化合物を製造した。ペンタン：酢酸エチル（７５：２５〜５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗化合物を精製し、所望の生成物を収率７５％で得た。
製造方法３９：５−［５−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
実施例５の方法と同様な方法を用い、製造方法３６の化合物から、固体として収率９５％で表題化合物を製造した。
製造方法４０：５−［５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
実施例６の方法と同様な方法を用い、製造方法７の化合物から固体として収率７４％で表題化合物を製造した。
製造方法４１：２，２−ジクロロ−３−メチル−ブチルアルデヒド
塩化スルフリル（８０ｍＬ，１ｍｏｌ）に、室温でイソバレルアルデヒド（１３．４ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０℃に加温し、１５分間撹拌し、ついで室温まで再冷却した。ついでさらなるイソバレルアルデヒド（１３．４ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１５分間放置し、穏やかに１８時間加熱還流した。ついで反応混合物を蒸留し、１４０〜１４７℃の範囲で表題化合物（１２．４３ｇ，収率３２％）を含有する分画を回収した。
製造方法４２：２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
製造方法４１の化合物（１２．４ｇ０．０８ｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、氷冷しながら４−（ベンジルオキシ）プロパナール[（１３．３７ｇ，０．０８ｍｏｌ）、 Tetrahedron, 56, 5303-5310; 2000)]を加えた。ついで０．８８アンモニア（８０ｍＬ）を分割して加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物を粘性のあるオレンジ色オイルとして収率３８％（７．６４ｇ）で得た。
製造方法４３：２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
製造方法４１の化合物（３４ｇ０．２２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷しながらベンジルオキシアセトアルデヒド（３３．５４ｇ，０．２２ｍｏｌ）を加えた。ついで０．８８アンモニア（２３０ｍＬ）を分割して加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタン（６００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物を粘性のあるオレンジ色オイルとして収率３６％（１８．５６ｇ）で得た。
製造方法４４：２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−ヨード−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
製造方法４２の化合物（７．６４ ３１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷しながら水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）の混合物にヨウ素（８．７４ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を加えたスラリーを加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ついで混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ついでペンタンで粉末化し、表題化合物を固体として収率５６％（６．４５ｇ）で得た。
製造方法４５：２−ベンジルオキシメチル−５−ヨード−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
製造方法４３の化合物（８．３６ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷しながら水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）を分割して加えた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物にヨウ素（１０．１３ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を加えたスラリーを加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温で２０分間撹拌した。ついで混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで油性残渣をペンタン中で粉末化し、表題化合物を黄白色固体と収率７６％（９．８８ｇ）で得た。
製造方法４６：２−（５−ヨード−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール
製造方法４４の化合物（７００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３ｍＬ）をエタノール（１．２ｍＬ）に加えた混合物を１８時間加熱還流した。ついで溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（２０ｍＬ）およびペンタン（２０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水溶液を炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として収率９３％（４９２ｍｇ）で得た。
製造方法４７：５−（２−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
炭酸セシウム（７．１５ｇ，２２ｍｍｏｌ）および製造方法４５の化合物（５ｇ，１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら製造方法３の化合物（３．１５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。ついで混合物を室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色フォームとして収率９８％（５．３ｇ）で得た。
製造方法４８：５−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル
製造方法４７の方法と同様な方法を用い、製造方法４６および製造方法３の化合物から、褐色フォームとして収率７５％で表題化合物を製造した。
製造方法４９：５−（２−ベンジルオキシメチル−３−エチル−５−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
製造方法４７の化合物（１．４７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．８７ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液にヨウ化エチル（３３５μＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して褐色オイルを得た。ペンタン：酢酸エチル（７５：２５〜６７：３３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでオイルを精製し、表題化合物（カラムから２番目に溶出）を黄色オイルとして収率５０％（７３０ｍｇ）で得た。
製造方法５０：５−（２−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
製造方法４９の方法と同様な方法を用い、製造方法４７の化合物およびヨウ化メチルから白色固体として収率３５％で表題化合物を製造した。
製造方法５１：２−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
酢酸ナトリウム三水和物（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）および１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を水（１８ｍＬ）に加えた混合物を３０分間加熱還流した。ついで混合物を室温まで冷却し、アセトアルデヒド（０．５ｍＬ，９ｍｍｏｌ）および０．８８アンモニア（１１ｍＬ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、３時間放置した。得られた結晶を濾取し、乾燥して表題化合物の一部〔０．８５ｇ〕を得た。ついで濾液をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してさらなる表題化合物（０．２ｇ，全収率７０％）を得た。
製造方法５２：２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
酢酸ナトリウム三水和物（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）および１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を水（１８ｍＬ）に加えた混合物を３０分間加熱還流した。ついで混合物を室温まで冷却し、４−（ベンジルオキシ）プロパナール(Tetrahedron, 56, 5303-5310; 2000)（１．４８ｇ，９ｍｍｏｌ）および０．８８アンモニア（１１ｍＬ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。室温で１８時間混合物を撹拌し、ついで減圧下で留去した。水性残渣を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してオイルを得た。ついで、微量のメタノールを加えた水中でオイルを粉末化して、表題化合物を結晶性固体として収率８８％（２．４ｇ）で得た。
製造方法５３および５４
適切なイミダゾール、過ヨウ素酸およびヨウ素を用い、製造方法１６に記載の方法と同様な方法で以下の化合物を製造した。
製造方法５３：４−ヨード−２−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（製造方法５１の化合物から収率８１％で得た）；
製造方法５４：２−（２−ベンジルオキシエチル）−４−ヨード−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（製造方法５２の化合物から収率５５％で得た）。
製造方法５５および５６
適切なヨード−イミダゾールおよび製造方法３の化合物を用い、製造方法１８に記載の方法と同様な方法で以下の化合物を製造した。
製造方法５５：５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル（製造方法５３の化合物から収率７７％で得た）；
製造方法５６：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル（製造方法５４の化合物から収率５１％で得た）；
製造方法５７および５８
適切な出発物質およびハロゲン化アルキルを用い、製造方法８に記載の方法と同様な方法で以下の化合物を製造した。
製造方法５７：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−３−エチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−イソフタロニトリル（製造方法５６の化合物から収率８９％で得た）。
製造方法５８：５−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル（製造方法５６の化合物から収率９８％で得た）。
製造方法５９：２−ベンジルオキシメチル−５−ヨード−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
製造方法３２の方法と同様な方法を用い、製造方法２７の化合物から黄白色オイルとして収率７０％で表題化合物を製造した。
製造方法６０：５−（２−ベンジルオキシメチル−５−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−イソフタロニトリル
製造方法１７の方法と同様な方法を用い、製造方法３および製造方法５９の化合物から、白色フォームとして収率９０％で表題化合物を製造した。
生物学的データ
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて測定できる。
ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害
本発明の化合物の逆転写酵素活性は、以下のようにアッセイできる。大腸菌（Escherichia Coli）中で発現させた、精製組換えＨＩＶ−１逆転写酵素(RT, EC, 2.7.7.49)を用い、製造業者による提案に従って、［３Ｈ］−フラッシュプレート酵素アッセイ系 (NEN - SMP 410A)を用いて多くのサンプルをアッセイするための３８４−ウェルプレートアッセイ系を確立した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、適切な緩衝液で希釈して最終ＤＭＳＯ濃度を５％にした。ＤＭＳＯ対照と比較して、阻害活性を阻害％で表した。逆転写酵素を５０％阻害する化合物の濃度を、化合物のＩＣ５０として表した。本発明の全ての実施例は、上記の方法によれば、以下の表に示すように１．５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【０１７４】
【表５】
2007532626.tif 000036
【国際調査報告】
2007532626.tif 000039
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2007532626.tif 000041