(57)【要約】式（Ｉ）（Ｒ1、Ｒ1'、Ｌ、Ｙ、ｍおよびｐは、請求項１で示した意味を有する）の新規な化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴＩＥ−２およびＲａｆキナーゼの阻害剤であり、腫瘍の治療に使用することができる。2007502786.tif 000029
2007502786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007502786.tif 000024
［式中、
Ｒ1、Ｒ1'は、それぞれ互いに独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を表し、
Ｌは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨを表し、
Ｙは、以下のリストから選択される複素環を表し、
【化２】
2007502786.tif 000025
Ｒ2は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を表し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2またはＮＨＣＯＯＡを表し、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＡまたはＣＨ2を表し、
Ｚは、−ＣＨ＝、ＣＨ2、ＮＨ、−Ｎ＝またはＣ＝Ｏを表し、
Ｚ’は、ＳまたはＯを表し、
Ａは、Ｃ原子１〜１０個を有する非分枝状、分枝状または環状のアルキルを表し、ここでさらに、Ｈ原子１〜７個はＦおよび／または塩素で置換されてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍ、ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立に、０、１、２、３または４を表し、
ｎは、１、２または３を表す］、
ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ1が、ＡまたはＨａｌを表し、
ｍが、１、２または３を表す、
請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ1が、ＣＦ3、ＦまたはＢｒを表し、
ｍが、１、２または３を表す、
請求項１または２に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ1'が、ＨａｌまたはＡを表し、
ｐが、０または１を表す、
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項５】
Ｌが、Ｏ、ＳまたはＣＨ2を表す、
請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ2が、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ2を表し、
ｑが、０、１または２を表す、
請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｈ、ＮＨ2またはＣＯＯＡを表す、
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項８】
Ｒ1は、ＡまたはＨａｌを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｒ1'は、ＨａｌまたはＡを表し、
ｐは、０または１を表し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2を表し、
Ｙは、以下のリストから選択される複素環を表し、
【化３】
2007502786.tif 000026
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ2を表し、
ｑは、０、１または２を表し、
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ2またはＣＯＯＡを表し、
ｎは、１、２または３を表す、
請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項９】
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−９−イルオキシ）フェニル］アミン、
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−９−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２−ブチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）フェニル］アミン、
［４−（２−ブチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）フェニル］アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）フェニル］−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチルフェニル）アミン、
（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチルフェニル）アミン、
（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルオキシ）フェニル］アミン、
エチル５−［４−（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、
エチル５−［４−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、
メチル７−［４−（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート、
メチル７−［４−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート、
［４−（ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
７−［４−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
７−［４−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
［４−（ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）フェニル］−（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］アミン、
６−［４−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］−４，７−ジメチルベンゾチアゾール−２−イルアミン、
（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）フェニル］アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）フェニル］アミン、
４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）フェニル］アミン、
６−［４−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ベンゾチアゾール−２−イルアミン、
（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
［２−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）フェニル］アミン、
［２−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）フェニル］アミン、
［２−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［２−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）フェニル］−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）フェニル］−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル］−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル］−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル］−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）フェニル］アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルスルファニル）フェニル］−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルスルファニル）フェニル］−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（インダン−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］インダン−１−オン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−（７−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−（７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（インダン−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（インダン−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
［４−（インダン−５−イルオキシ）フェニル］−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン、
（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（インダン−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
エチル５−［４−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート、
エチル５−［４−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート
の群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１０】
請求項１から９に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化４】
2007502786.tif 000027
［式中、Ｒ1およびｍは、請求項１で示した意味を有する］
を、式ＩＩＩの化合物
【化５】
2007502786.tif 000028
［式中、Ｒ1'、Ｌ、Ｙおよびｐは、請求項１で示した意味を有する］
と反応させること、
および／または式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１つに変換すること
を特徴とする調製方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、ならびに／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、の少なくとも１種と、ならびに場合により賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬品。
【請求項１２】
キナーゼシグナル伝達の阻害、調整および／または調節が役割を果たす疾患を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の使用。
【請求項１３】
キナーゼが、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
チロシンキナーゼがＴＩＥ−２である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物によるＴＩＥ−２の阻害によって影響を受ける疾患を治療する医薬品を調製するための請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
治療する疾患が充実性腫瘍である請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
充実性腫瘍が、脳腫瘍、尿生殖器の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍および肺腫瘍の群に由来する請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
充実性腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫および乳癌の群に由来する請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
血管新生が関係する疾患を治療するための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２１】
疾患が眼疾患である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性および／または炎症性疾患を治療するための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延性過敏反応の群に由来する請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する骨の異常を治療するための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物、ならびに／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、の少なくとも１種と、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分とを含む医薬品。
【請求項２６】
（ａ）有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体と、ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分と、
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項２７】
充実性腫瘍を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項２８】
充実性腫瘍を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される使用。
【請求項２９】
ＴＩＥ−２の活性障害に基づく疾患を治療する医薬品を調製するための請求項１２、１３または１４に記載の使用であって、
請求項１に記載の化合物の治療有効量が、増殖因子受容体阻害剤と組み合わせて投与される使用。
【請求項３０】
Ｒａｆキナーゼによって引き起こされ、仲介され、および／または進行する疾患を治療する医薬品を調製するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
疾患が、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患の群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
疾患が癌である請求項３０または３２に記載の使用。
【請求項３４】
疾患が非癌性である請求項３０または３２に記載の使用。
【請求項３５】
非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される請求項３０、３２または３４に記載の使用。
【請求項３６】
疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される請求項３０、３２または３３の一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貴重な特性を有する新規な化合物、特に医薬品の調製に使用できる化合物を見出すことを目的とした。
【０００２】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼシグナル伝達の阻害、調整および／または調節が役割を果たす化合物、さらにこれらの化合物を含む薬剤組成物、ならびにチロシンキナーゼ誘導型疾患を治療する化合物の使用に関する。
【０００３】
特に、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調整および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘導型疾患および状態、例えば血管新生、癌、腫瘍増殖、動脈硬化症、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などを治療するためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
チロシンキナーゼは、タンパク質基質のチロシン残基へのアデノシン三リン酸の末端リン酸の転移を触媒する、ある種の酵素である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化を介して、多くの細胞機能のためのシグナル伝達において重要な役割を果たしていると思われる。シグナル伝達の正確な機序はまだ明らかでないが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化において重要な要因であることが示されている。
【０００５】
チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼとして分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有し、一方、非受容体型チロシンキナーゼは、すべて細胞内のみに存在する。受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物学的活性を有する多くの膜貫通型受容体からなる。それゆえ、受容体型チロシンキナーゼの約２０種の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られている１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。このサブファミリーの受容体からのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含むインスリンサブファミリーである。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ、ならびにＦＬＫ−ＩＩが含まれる。さらに、ＦＬＫファミリーがあり、これはキナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなる。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、その２種のグループ間の類似性のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察については、参照により本明細書に援用するＰｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【０００６】
同様に非受容体型チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む多くのサブファミリーからなる。これらのサブファミリーのそれぞれは、異なる受容体にさらに細かく分けられる。例えば、Ｓｒｃファミリーは最大のサブファミリーの１種である。これは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は腫瘍形成に関連付けられてきた。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な考察については、参照により本明細書に援用するＢｏｌｅｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１（１９９３）を参照されたい。受容体型チロシンキナーゼも非受容体型チロシンキナーゼも、癌、乾癬および過剰免疫応答を含む多数の発病状態をもたらす細胞シグナリング経路に関与している。
【０００７】
種々の受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子は血管新生において役割を果たすことが示されてきたが、いくつかは血管新生を間接的に促進することがある（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ＦＬＫ−１のヒトでの類似体はキナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲであり、これは、ＶＥＧＦに高親和性で結合することから、血管内皮細胞増殖因子受容体２またはＶＥＧＦＲ−２としても知られている。最後に、この受容体のネズミバージョンはまた、ＮＹＫと呼ばれる（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８（１）：１１〜１５、１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、ならびに血管形成および血管新生とそれぞれ呼ばれる、血管の形成および発芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体対である。
【０００８】
血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰な活性によって特徴付けられる。ＶＥＧＦは実質的にリガンドのファミリーからなる（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：２５９〜２７０、１９９６）。ＶＥＧＦは、高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ、およびＦｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる関連のｆｍｓチロシンキナーゼ−１に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験は、各受容体が血管新生の異なる局面に寄与していることを示す。ＫＤＲはＶＥＧＦの細胞分裂機能を仲介し、一方、Ｆｌｔ−１は、細胞接着に関係する機能など、非細胞分裂機能を調節するようである。したがって、ＫＤＲの阻害は、細胞分裂ＶＥＧＦ活性のレベルを調節する。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用の影響を受けやすいことが示されている（Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２、８４１〜８４４頁、１９９３）。
【０００９】
ＶＥＧＦＲの３つのＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＲＦ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）。ＶＥＧＦＲ−２は特に興味深い。
【００１０】
したがって、充実性腫瘍はチロシンキナーゼ阻害剤で治療することができる。なぜなら、これらの腫瘍は、その増殖を支えるのに必要な血管を形成する血管新生に依存しているからである。これらの充実性腫瘍には、単球性白血病や、脳、尿生殖路、リンパ系、胃および喉頭における癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌が含まれる。さらなる例には、Ｒａｆ活性化癌遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が観察される癌が含まれる。このような癌には、膵臓癌および乳癌が含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、それらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１１】
ＶＥＧＦの血管新生活性は、腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症において網膜または網膜の近くで生じる血管新生活性の原因となる。網膜でのこの血管増殖は、結果的に失明となる視覚退化につながる。眼のＶＥＧＦ  ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルは、新血管形成につながる、霊長類での網膜静脈閉塞症およびマウスでのｐＯ2レベルの低下などの状態によって上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体（ｉｍｍｕｎｏｆｕｓｉｏｎ）の眼内注射は、霊長類および齧歯類の両方のモデルで眼の新血管形成を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘導の原因に拘りなく、眼のＶＥＧＦの阻害はこの疾患を治療するのに適している。
【００１２】
ＶＥＧＦの発現は、壊死の領域に隣接した動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域でもかなり増大している。さらに、ＶＥＧＦは、癌遺伝子Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｓｒｃおよび突然変異ｐ５３（いずれも癌治療に関連する）の発現によってアップレギュレートされる。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおいてヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、その抗体は分裂速度を低下させない。したがって、腫瘍由来ＶＥＧＦは、自己分泌分裂促進因子として機能しない。したがって、ＶＥＧＦは、その傍分泌性の血管内皮細胞の走化性および細胞分裂活性を介して血管新生を促進することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍増殖に寄与している。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて典型的にあまり血管形成されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種された細胞から生じる腫瘍の数を減少させる。
【００１３】
Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１のＶＥＧＦ結合構造物、ならびに細胞質チロシンキナーゼドメインは除去するように切断されているが、膜アンカーは保持しているマウスのＫＤＲ受容体相同体のウイルスによる発現は、おそらく膜貫通型の内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成による優性阻害機序により、マウスにおいて移植性グリア芽細胞腫の増殖を実質的に止める。
【００１４】
ヌードマウスで充実性腫瘍として普通に増殖する胚幹細胞は、ＶＥＧＦ対立遺伝子が両方共ノックアウトされていると、検出可能な腫瘍を生じない。これらのデータを合わせると、充実性腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は病的血管新生に関与しており、これらの受容体は、血管新生が全般的な病理の一部である疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに種々の形態の癌の治療に適している。なぜなら、腫瘍増殖は血管新生に依存していることが知られているからである（Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２４、１〜８頁、１９９１）。
【００１５】
内皮特異的受容体型チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであるアンジオポイエチン１（Ａｎｇ１）は、新規な血管新生因子である（Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１２：１６９８〜１７０７（１９９２）；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。略語ＴＩＥは、「ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、血管内皮細胞および初期の造血細胞のみに発現するあるクラスの受容体型チロシンキナーゼの同定に使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、ＥＧＦ様ドメインおよび鎖間のジスルフィド架橋結合によって安定化した細胞外フォールド単位からなる免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインの存在によって典型的に特徴付けられる（Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、２３７：１５９〜１７２）。その機能を血管発生の初期段階で発揮するＶＥＧＦと対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は、血管発生の後期段階、即ち血管転換（転換は血管内腔の形成に関連する）および成熟中（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｇ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９８、８３（３）：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ  ８７、１１７１〜１１８０（１９９６））に作用する。
【００１６】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は血管新生によって開始した新たな血管系の転換および成熟化を中断するはずであり、したがって血管新生プロセスを中断するはずであると予想することができる。さらに、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害は、チロシン残基のリン酸化をブロックし、血管新生の開始を中断する働きをするであろう。したがって、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍増殖を減速させるか、完全になくすはずであると想定すべきである。
【００１７】
よって、癌および不適切な血管新生に関係するその他の疾患の治療を提供することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、調節されていないまたは障害のあるＴＩＥ−２活性に関係する疾患を予防および／または治療するための、ＴＩＥ−２の調整、調節または阻害方法を対象とする。特に、本発明による化合物は、ある形態の癌の治療にも使用できる。本発明による化合物はさらに、ある種の既存の癌化学療法に追加のもしくは相乗的な効果を提供するために使用でき、ならびに／またはある種の既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を回復させるために使用できる。
【００１９】
本発明は、調節されていないまたは障害のあるＶＥＧＦＲ−２活性に関係する疾患を予防および／または治療するための、ＶＥＧＦＲ−２の調整、調節または阻害方法を対象とする。本発明による化合物は、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性のアミノベンズイミダゾール誘導体である。
【００２０】
本発明はさらに、Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての化合物に関する。
【００２１】
タンパク質のリン酸化は、細胞機能の調節の基本的なプロセスである。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的な作用は、リン酸化の程度、したがって特異的標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の顕著な役割の１つはシグナル伝達であり、ここで細胞外シグナルは、例えばｐ２１ras／Ｒａｆ経路のように、タンパク質リン酸化および脱リン酸化事象のカスケードによって増幅され、伝播される。
【００２２】
ｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ（Ｈ−Ｒａｓ）およびＫｉｒｓｔｅｎ（Ｋ−Ｒａｓ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞Ｒａｓ遺伝子（ｃ−Ｒａｓ）の特徴的な突然変異は、多くの異なるタイプの癌と関連していた。Ｒａｓを構成的に活性化する、これらの変異対立遺伝子は、培養において細胞、例えばネズミ細胞系ＮＩＨ３Ｔ３をトランスフォームさせることが示されている。
【００２３】
ｐ２１ras癌遺伝子は、ヒト充実性癌の発生および進行の主要な一因であり、ヒトの癌すべての３０％で突然変異している（Ｂｏｌｔｏｎら（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９、１６５〜７４；Ｂｏｓ．（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４９、４６８２〜９）。その通常の突然変異していない形態では、Ｒａｓタンパク質は、殆どすべての組織の増殖因子受容体によって導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である（Ａｖｒｕｃｈら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９、２７９〜８３）。
【００２４】
生化学的に、Ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化型とＧＤＰ結合静止型との間の循環は、Ｒａｓ内因性ＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により厳密に制御されている。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。ＲａｓはＧＴＰ結合状態で活性である。癌細胞のＲａｓ突然変異体では、内因性ＧＴＰアーゼ活性が減少し、その結果タンパク質は構成的増殖シグナルを下流エフェクター、例えば酵素Ｒａｆキナーゼに伝達する。これは、これらの突然変異体をもつ細胞の癌性増殖につながる（Ｍａｇｎｕｓｏｎら（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ、５、２４７〜５３）。Ｒａｓ癌原遺伝子は、高等真核生物の受容体型および非受容体型チロシンキナーゼによって開始された増殖および分化シグナルを伝達するために、機能的に無傷のＣ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子が必要である。
【００２５】
Ｃ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子の活性化には活性化したＲａｓが必要だが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的ステップは現在よく特徴付けられている。不活性抗体をＲａｆキナーゼに加えること、またはドミナントネガティブＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）（MEKはＲａｆキナーゼの基質である）、を共発現することによりＲａｆキナーゼシグナル伝達経路を阻害することによって、活性Ｒａｓの効果を阻害することは、トランスフォームした細胞の正常な増殖表現型への復帰を導くことになる：Ｄａｕｍら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９、４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ、３４９、４２６〜２８および概論として、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ．＆Ｔｈｅｒａｐ．（２０００）、８８、２２９〜２７９を参照されたい。
【００２６】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、種々のヒトの腫瘍タイプの増殖の阻害にｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで関連している（Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６、２、６６８〜７５）。
【００２７】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、種々の細胞系で細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ国、２１３〜２５３頁；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ、Ｕ．Ｒ．ら（１９９０）Ｉｎｖ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ（編）、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  １６６：１２９〜１３９）。
【００２８】
３種のアイソザイムの特徴が明らかにされている：Ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）（Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．ら（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：１００９〜１０１５）、Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ，Ｔ．Ｗ．ら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：５９５〜６０９）およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ，Ｓ．ら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，Ｇ．ら（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、種々の組織における発現が異なる。Ｒａｆ−１は実験したすべての器官およびすべての細胞系で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ、尿生殖路および脳組織で発現する（Ｓｔｏｒｍ，Ｓ．Ｍ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：３４５〜３５１）。
【００２９】
Ｒａｆ遺伝子は癌原遺伝子であり、特異的に改変された形態で発現した場合に細胞の悪性トランスフォーメーションを開始させることができる。発癌活性につながる遺伝的変化は、タンパク質のＮ末端の負の調節ドメインを除去することまたは妨げることによって構成的に活性なタンパク質キナーゼを生じる（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、東京）。ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、大腸菌発現ベクターで調製した腫瘍形成的に活性化しているが野生型でないバージョンのＲａｆタンパク質をマイクロインジェクションすると、形態学的にトランスフォーメーションし、ＤＮＡ合成を刺激する（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｒ．ら（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：３８２８〜３８３３）。
【００３０】
結果として、活性化したＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内アクチベーターである。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクターの候補である。なぜなら、Ｒａｆ癌遺伝子は、細胞の突然変異（Ｒａｓ復帰細胞）または抗Ｒａｓ抗体のマイクロインジェクションのいずれかによる細胞のＲａｓ活性のブロックの結果である増殖の停止を克服するからである（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ  オランダ国、２１３〜２５３頁；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。
【００３１】
種々の膜結合型癌遺伝子によるトランスフォーメーションおよび血清に含まれるマイトジェンによる増殖刺激には、Ｃ−Ｒａｆ機能が必要である（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによってリン酸化を介して調整され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５８：６４８〜６５７）、これはまた細胞内分布にも影響を与える（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性増殖因子には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ，Ｍ．ら（１９９０）ＥＭＢＯ  Ｊ．９：３６４９〜３６５７）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）およびインターロイキン−３および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９８１２〜１９８１７）が含まれる。
【００３２】
細胞をマイトジェン処理した後、一時的に活性化したＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは核周囲領域および核に移動する（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンに変わり（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら（１９８９）、Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｎ．Ｃｏｌｂｕｍ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３３９〜３７４頁）、Ｒａｆ癌遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ，Ｓ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．ら（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ，Ｃ．ら（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２２４７〜２２５０）。
【００３３】
細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１活性化には少なくとも２つの独立した経路がある：タンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）が関与するもの、およびタンパク質チロシンキナーゼによって開始される第２のものである（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ，Ｋ．Ｓ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ、Ｊ．Ｎ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）。いずれの場合も、活性化はＲａｆ−１タンパク質のリン酸化を伴う。Ｒａｆ−１リン酸化は、自己リン酸化で増幅されたキナーゼカスケードの結果であるか、またはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した、推定の活性リガンドのＲａｆ−１調整ドメインへの結合で開始した自己リン酸化によって完全に引き起こされている可能性がある（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３３：３０５〜３１２）。
【００３４】
細胞調整が行われる主要な機序の１つは、膜を介した細胞外シグナルの伝達、それに続く細胞内の生化学経路の調節によるものである。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルを分子から分子に伝播して、最後には細胞応答にする１つの経過を示す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調整され、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から分かるように、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基で生じ、したがってタンパク質キナーゼはリン酸化部位の特異性によって、即ちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されてきた。リン酸化は細胞内にそのように偏在するプロセスなので、かつ細胞の表現型はこれらの経路の活性によって大きく影響されるので、多くの疾患状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的突然変異のいずれかに起因すると現在のところ考えられている。その結果、これらのタンパク質、およびそれらの活性を調節できる化合物の特徴を明らかにすることに、かなりの注意が向けられてきた（概論として、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ．＆．Ｔｈｅｒａｐ．、２０００、８８、２２９〜２７９参照）。
【００３５】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調整および／または調節する低分子化合物の同定が望ましく、それが本発明の目的である。
【００３６】
本発明による化合物およびその塩は、非常に貴重な薬理学的特性を有しながら、よく耐容されることが見出された。特に、それらはチロシンキナーゼ阻害特性を示す。
【００３７】
さらに、本発明による化合物は、酵素Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることが見出された。この酵素はｐ２１rasの下流エフェクターなので、その阻害剤は、例えばＲａｆキナーゼで仲介される腫瘍および／または癌性細胞増殖の治療において、Ｒａｆキナーゼ経路の阻害を示唆するヒトまたは動物用の薬として使用する薬剤組成物に適することが分かっている。特に、これらの化合物はヒトおよび動物の充実性癌、例えばマウスの癌の治療に適している。なぜなら、これらの癌の進行はＲａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、したがってカスケードの中断、即ちＲａｆキナーゼの阻害による治療の影響を受けやすいからである。よって、本発明による化合物または薬剤として許容されるその塩は、Ｒａｆキナーゼ経路によって仲介される疾患、特に充実性癌を含む癌、例えば癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の癌腫）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）、病的血管新生および転移性細胞移動を治療するために投与される。さらにこれらの化合物は、補体活性化依存性の慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら（２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、２４：１９１〜１９９）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルスタイプ１）誘発性の免疫不全（Ｐｏｐｉｋら（１９９８）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７２：６４０６〜６４１３）の治療に適している。
【００３８】
意外にも、本発明による化合物は、シグナル伝達経路、特に本明細書で記載のシグナル伝達経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル伝達経路と相互作用できることが見出された。本発明による化合物は、好ましくは、酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書で記載のアッセイで容易に明らかにされる有利な生物学的活性を示す。そのような酵素に基づくアッセイでは、本発明による化合物は、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50で通常立証される効果、好ましくは阻害効果を示す。
【００３９】
本明細書で論じた通り、これらのシグナル伝達経路は種々の疾患に関連している。よって、本発明による化合物は、前記シグナル伝達経路の１つまたは複数と相互作用することにより前記シグナル伝達経路に依存する疾患を予防および／または治療するのに適している。
【００４０】
したがって、本発明は、本明細書で記載のシグナル伝達経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって、本発明は、好ましくはＲａｆキナーゼ経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって、本発明は、好ましくはＲａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による誘導体に関する。本発明はさらに好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１種または複数のＲａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は特に好ましくは、Ｃ−Ｒａｆ−１の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、Ｒａｆキナーゼによって引き起こされ、仲介され、かつ／または進行する疾患、好ましくは本明細書に記載の疾患、特に、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されるＲａｆキナーゼによって引き起こされ、仲介され、かつ／または進行する疾患の治療および／または予防における本発明による１種または複数の化合物の使用に関する。本明細書で論じる疾患は、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の２つの群に通常分けられる。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は非癌性疾患とみなし、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は非過剰増殖性疾患と通常みなす。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は癌性疾患とみなし、それらはすべて過剰増殖性疾患と通常みなす。特に癌性細胞増殖、特にＲａｆキナーゼによって仲介される癌性細胞増殖は本発明が対象とする疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬活性成分としての本発明による化合物と、ならびに前記疾患を治療および／または予防する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用と、ならびに本発明による１種または複数の化合物をそのような投与が必要な患者に投与することを含む、前記疾患を治療するための方法とに関する。
【００４２】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏの抗増殖活性を有することを示すことができる。本発明による化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば腫瘍増殖を阻害するため、リンパ増殖性疾患に付随する炎症を低減するため、移植片拒絶反応または組織修復による神経障害を抑制するためなどに投与する。本発明化合物は、予防または治療目的に適している。本明細書では、用語「治療」は、疾患の予防および既存状態の治療の両方を指すように使用する。増殖の予防は、本発明による化合物を顕性疾患が発症する前に投与することによって達成し、例えば腫瘍の増殖を予防し、転移性増殖を予防し、心臓血管手術に付随する再狭窄を減少させたりする。あるいは、これらの化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することにより、進行中の疾患を治療するために使用する。
【００４３】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは実験的研究のために重要であり、ヒトの疾患の治療用モデルを提供する。
【００４４】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で判定できる。典型的には、細胞の培養は、種々の濃度で活性剤が細胞死を誘発するか移動を阻害するのに十分な時間、通常約１時間から１週間、本発明による化合物と合わせる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料からの培養細胞を使用して実施することができる。次いで、処理後に残った生細胞を計数する。
【００４５】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療用量は、典型的に、患者の生存力は維持されるが、標的組織の望ましくない細胞集団を減少させるのにかなり十分な量である。治療は一般に、かなりの減少、例えば細胞の負担が少なくとも約５０％減少するまで続けられ、望ましくない細胞が体内で本質的にもはや検出されなくなるまで続けてもよい。
【００４６】
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用できる。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）およびフラッシュプレートアッセイでは、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰによる放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下では、低下した放射性信号が検出されるか、または全く検出されない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【００４７】
その他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的ホスホ（ｐｈｏｓｐｈｏ）−抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ標識抗ヒツジ抗体を使用する化学発光で検出することができる（Ｒｏｓｓら、２００２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、間もなく出版予定、原稿ＢＪ２００２０７８６）。
【００４８】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の脱制御に関連した多くの疾患がある。重要な状態には以下のものを含むが、これらだけに限定されない。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞が増殖および／または血管の内膜層に移動して、例えば新生内膜閉塞病変の場合など、その血管を通る血流が制限される、多くの状態の治療に適している。重要な閉塞性血管疾患には、アテローム性動脈硬化症、移植後の移植片冠血管疾患、静脈移植片狭窄、人工装具性吻合周辺再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【００４９】
本発明による化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤としても適している。
【００５０】
ｐ３８キナーゼを阻害するその他のヘテロアリール尿素はＷＯ０２／８５８５９に記載されている。
【００５１】
（従来技術）
ＷＯ０２／４４１５６は、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ２阻害剤の他にベンズイミダゾール誘導体を記載している。ＷＯ９９／３２４３６は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての置換フェニル尿素を開示している。ＷＯ０２／０６２７６３およびＷＯ０２／０８５８５７は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのキノリル尿素誘導体、イソキノリル尿素誘導体およびピリジル尿素誘導体を開示している。ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール尿素はＷＯ０２／８５８５９に記載されている。ω−カルボキシアリールジフェニル尿素はＷＯ００／４２０１２にＲａｆキナーゼ阻害剤として、ＷＯ００／４１６９８にｐ３８キナーゼ阻害剤として記載されている。その他のアリール置換およびヘテロアリール置換複素環尿素はＷＯ９９／３２４５５にＲａｆキナーゼ阻害剤として、ＷＯ９９／３２１１０にｐ３８キナーゼ阻害剤として開示されている。その他のジフェニル尿素誘導体はＷＯ９９／３２４６３から既知である。ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換複素環尿素誘導体はＷＯ９９／３２１１１に開示されている。
【００５２】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物
【００５３】
【化１】
2007502786.tif 000003
【００５４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ1'は、それぞれ互いに独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を表し、
Ｌは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨを表し、
Ｙは、以下のリストから選択される複素環を表し、
【００５５】
【化２】
2007502786.tif 000004
【００５６】
Ｒ2は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を表し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2またはＮＨＣＯＯＡを表し、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＡまたはＣＨ2を表し、
Ｚは、−ＣＨ＝、ＣＨ2、ＮＨ、−Ｎ＝またはＣ＝Ｏを表し、
Ｚ’は、ＳまたはＯを表し、
Ａは、Ｃ原子１〜１０個を有する非分枝状、分枝状または環状のアルキルを表し、ここでさらに、Ｈ原子１〜７個はＦおよび／または塩素で置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍ、ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立に、０、１、２、３または４を表し、
ｎは、１、２または３を表す］、
ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体に関する。
【００５７】
本発明は、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、水和物、および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、不活性な溶媒分子が、相互引力によって形成している化合物に付加していることを意味するものとする。溶媒和物は、例えば一水和物または二水和物またはアルコキシドである。
【００５８】
薬剤として使用可能な誘導体という用語は、例えば本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。
【００５９】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生物内で迅速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味するものとする。
【００６０】
これらはまた、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７（１９９５）に記載の通り、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００６１】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師が求めるまたは所望する生物学的または医学的応答を引き起こす医薬品または医薬活性成分の量を表す。
【００６２】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表す：
治療の改善、治癒、あるいは疾患、症候群、病状、愁訴および障害の予防もしくは除去、副作用の予防、またはさらに疾患の進行、愁訴、障害もしくは副作用の軽減、またはさらに疾患の進行、愁訴もしくは障害の軽減。
【００６３】
「治療有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大するのに有効な量を包含する。
【００６４】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物に関する。これらは特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００６５】
例えばＲ1など、１回を超えて出現するすべての基について、それらの意味は、互いに独立している。
【００６６】
上記および下記において、基またはパラメータＲ1、Ｌ、Ｙ、ｍおよびｐは、別段の記載がない限り、式Ｉに示した意味を有する。
【００６７】
Ａはアルキルを表し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
Ａは非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。Ａはまた、シクロアルキルを表す。
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ｒ1は好ましくは、ＡまたはＨａｌ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、フッ素または塩素を表し；特に好ましくは、トリフルオロメチル、ＦまたはＢｒである。
Ｒ1'は好ましくは、ＡまたはＨａｌ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、フッ素または臭素；非常に特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、フッ素または臭素を表す。
Ｌは好ましくは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、特に好ましくは、Ｏを表す。
Ｒ2は好ましくは、Ａ、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル；ＣＯＯＡ、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル；またはＣＯＮＨ2を表す。
Ｒ3は好ましくは、Ｈ、ＮＨ2またはＣＯＯＡ、例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す。
ｍは好ましくは、１、２または３を表す。
ｐは好ましくは、０または１を表す。
ｑは好ましくは、０または１を表す。
Ｙの意味において、
【００６８】
【化３】
2007502786.tif 000005
【００６９】
基Ｒ2および結合−｝は、二環系または三環系の任意の位置を選ぶことができ、式に示した環に限定されない。
【００７０】
【化４】
2007502786.tif 000006
【００７１】
において、点は単結合または二重結合のいずれかがここに存在することを意味する。
【００７２】
式Ｉの化合物は１個または複数のキラル中心を有することができ、したがって種々の立体異性体の形態で存在する。式Ｉは、これらの形態すべてを包含する。
【００７３】
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１個が上記の好ましい意味の１つを有する式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の部分式ＩａからＩｇによって表すことができ、これらは式Ｉに一致し、より詳しく指定されていない基は式Ｉに示した意味を有するが、式中
Ｉａでは、Ｒ1は、ＡまたはＨａｌを表し、ｍは、１、２または３を表し；
Ｉｂでは、Ｒ1は、ＣＦ3、ＦまたはＢｒを表し、ｍは、１、２または３を表し；
Ｉｃでは、Ｒ1'は、ＨａｌまたはＡを表し、ｐは、０または１を表し；
Ｉｄでは、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2を表し；
Ｉｅでは、Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ2を表し、ｑは、０、１または２を表し；
Ｉｆでは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ2またはＣＯＯＡを表し；
Ｉｇでは、Ｒ1は、ＡまたはＨａｌを表し、ｍは、１、２または３を表し、Ｒ1'は、ＨａｌまたはＡを表し、ｐは、０または１を表し、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2を表し、Ｙは、以下のリストから選択される複素環を表し、
【００７４】
【化５】
2007502786.tif 000007
【００７５】
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ2を表し、ｑは、０、１または２を表し、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ2またはＣＯＯＡを表し、ｎは、１、２または３を表し；
ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体である。
【００７６】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、かつ
式ＩＩの化合物
【００７７】
【化６】
2007502786.tif 000008
【００７８】
（式中、Ｒ1およびｍは、請求項１に示した意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【００７９】
【化７】
2007502786.tif 000009
【００８０】
（式中、Ｒ1'、Ｌ、Ｙおよびｐは、請求項１に示した意味を有する）
と反応させること、および／または式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１つに変換すること
を特徴とする請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法に関する。
【００８１】
さらに、本発明による化合物およびまたその調製の出発材料は、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物）に記載の通りにそれ自体知られた方法で、既知でありかつ前記の反応に適切な反応条件下で正確に調製する。ここでは、それ自体知られているが、ここではより詳細に言及しない変形も使用することができる。
【００８２】
所望により、出発材料はまた、反応混合物から分離することなく、代わりに本発明による化合物に速やかに変換されるように、その場で形成することができる。
【００８３】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得る。
【００８４】
反応は、不活性溶媒中、例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下で一般に行う。使用する条件に応じて、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約０°と１５０°との間、普通は２０°と１３０°との間である。
【００８５】
適切な不活性溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはシキレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル；あるいは前記溶媒の混合物がある。
【００８６】
出発化合物は一般に既知である。しかし、それらが新規である場合は、それ自体既知の方法で調製できる。
【００８７】
式ＩＩＩのチオイソシアネートは好ましくは、例えば１，１’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応による対応するアニリン誘導体からのものである。
【００８８】
本発明による化合物の塩基は、酸を使用して、例えば同当量の塩基と酸とをエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発させることによって、対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容される塩を与えるものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸、およびラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、本発明による化合物の分離および／または精製に使用できる。
【００８９】
さらに、本発明は、特に非化学的方法によって医薬品（薬剤組成物）を調製するための化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。それらは、少なくとも１種の固体、液体および／もしくは半液体賦形剤またはアジュバントと共に、ならびに所望により１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて、ここで適切な剤形に変換することができる。
【００９０】
さらに、本発明は、本発明による化合物、ならびに／またはすべての割合のその混合物を含む、薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種、ならびに任意選択で賦形剤および／もしくはアジュバントを含む医薬品に関する。
【００９１】
医薬製剤は、投与量１単位当たり所定量の活性成分を含む投与量単位の形態で投与することができる。そのような単位は、治療する疾患の状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明による化合物を、例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇ含むことができ、あるいは医薬製剤は、投与量１単位当たり所定量の活性成分を含む投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位製剤は、上記の１日用量もしくは部分用量、または活性成分に対応する一部分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製薬分野で一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【００９２】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法で、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法によって投与するように適合させることができる。そのような製剤は、例えば活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせて、製薬分野で知られた方法すべてを使用して調製することができる。
【００９３】
経口投与に適合させた医薬製剤は、別個の単位、例えばカプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；可食性の発泡体または泡状食品；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどとして投与することができる。
【００９４】
したがって、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性成分構成要素は、経口の非毒性かつ薬剤として許容される不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は化合物を適切な細かいサイズに粉砕し、それを同様に粉砕した薬剤賦形剤、例えば可食性炭水化物、例えば澱粉またはマンニトールと混合することによって調製する。香味剤、防腐剤、分散剤および色素も同様に存在してよい。
【００９５】
カプセル剤は、上記の通りに粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシェルに充填することによって製造する。充填作業の前に、流動剤および滑剤、例えば高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールを粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを同様に加えて、カプセル剤を服用した後の医薬品のアベイラビリティーを向上させてもよい。
【００９６】
さらに、所望によりまたは必要ならば、適切な結合剤、滑剤および崩壊剤、ならびに色素を同様に混合物に入れることができる。適切な結合剤には、澱粉、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、とうもろこしから作られた甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用する滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらだけに限定するものではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を顆粒化または乾燥押圧し、滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を押圧して錠剤を得ることによって製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕した化合物を上記の通りの希釈剤または基剤と、場合により、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第４級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤、と混合することによって調製する。粉末混合物は、それを例えばシロップ、澱粉糊、粘性アカディア（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、押圧して篩に通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、粉末混合物を打錠機にかけ、崩れて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えて潤滑化して、錠剤鋳型に付くのを防ぐことができる。次いで、潤滑化した混合物を押圧して錠剤を得る。本発明による化合物はまた、流動性不活性賦形剤と合わせ、次いで直接押圧して、顆粒化または乾燥押圧ステップを実施することなく錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。これらのコーティングに色素を加えて、異なる投与量単位同士を区別することができる。
【００９７】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口用液体は、所与の量が予め規定された量の化合物を含むように投与量単位の形態で調製できる。シロップは、適切な香味料を含む水溶液に化合物を溶解させることによって調製でき、エリキシルは非毒性のアルコール媒体を使用して調製する。懸濁液は、化合物を非毒性の媒体に分散させることによって製剤できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、防腐剤、香味添加物、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料またはサッカリンなど、あるいはその他の人工甘味料なども同様に加えることができる。
【００９８】
経口投与用投与量単位製剤は、所望によりマイクロカプセルに封入できる。製剤はまた、例えば、微粒子材料をポリマー、ワックスなどにコーティングまたは埋め込むことによって放出が延長または遅延されるように調製することができる。
【００９９】
本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。
【０１００】
本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、化合物分子がカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。これらの化合物は、標的医薬品担体としての可溶性ポリマーにカップリングすることもできる。このようなポリマーは、パルミトイル基で置換されている、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。さらに、化合物は、医薬品の制御放出を達成するのに適したあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングしていてもよい。
【０１０１】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮に広く（extendedに）密接に接触する独立したプラスターとして施用することができる。したがって例えば、活性成分は硬膏剤からイオン導入によって、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）で一般的に記載されている通りに送達することができる。
【０１０２】
局所施用に適合した薬剤化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、溶液、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアゾルまたは油として製剤化することができる。
【０１０３】
眼または例えば口および皮膚などのその他の外部組織を治療するために、製剤は局所軟膏またはクリームとして施用するのが好ましい。軟膏を与える製剤の場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を有するクリームを与えるように製剤できる。
【０１０４】
眼への局所施用に適合した医薬製剤としては、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼液がある。
【０１０５】
口内での局所施用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
【０１０６】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸の形態で投与できる。
【０１０７】
担体物質が固体である経鼻施用に適合した医薬製剤は、粒子径が、例えば２０〜５００ミクロンの範囲にあり、嗅ぐこと、即ち、鼻に近接して保持された粉末を含有する容器から鼻腔を介して素早く吸入することによる方法で施用する粗い粉末を含む。液体を担体物質として有する鼻スプレーまたは点鼻液としての施用に適した製剤は、水または油中の活性成分溶液を含む。
【０１０８】
吸入による施用に適合した医薬製剤は、噴霧器、ネブライザーまたは吸入器を備えた種々のタイプの加圧ディスペンサーにより生成できる微粒子粉末またはミストを包含する。
【０１０９】
膣施用に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として施用できる。
【０１１０】
非経口投与に適合した医薬製剤には、これにより製剤は治療する受容者の血液と等張になる、酸化防止剤、バッファ、静菌剤および溶質を含む水性および非水性滅菌注射剤と；ならびに懸濁液媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液とが含まれる。これらの製剤は、単回用量容器または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で貯蔵できるので、必要なことは、滅菌担体液体、例えば注射用水を使用の直前に加えることのみである。
【０１１１】
この製法に従って調製した注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０１１２】
上記で特に言及した構成物質に加えて、製剤が、特定のタイプの製剤に関して、当技術分野で通常のその他の物質を含んでもよいのは当然であり、したがって例えば、経口投与に適した製剤が香味剤を含んでもよい。
【０１１３】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患の状態、その重篤度、製剤の特性および投与方法を含む多くの要因によって決まり、治療する医師または獣医が最終的に決定する。しかし、例えば直腸癌または乳癌などの腫瘍性増殖を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲、特に典型的には、１日当たり体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の１日当たりの実際量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、この量は総１日量が同じになるように、１日当たりの単回用量として、または通常１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回）として投与できる。本発明による化合物の塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性を有するその誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の用量が、上記のその他の状態の治療に適していると推定できる。
【０１１４】
さらに本発明は、本発明による化合物、ならびに／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、の少なくとも１種と、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬品に関する。
【０１１５】
本発明は、
（ａ）有効量の本発明による化合物、ならびに／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体と、ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分と、
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１１６】
このセットは、適切な容器、例えば箱、個々のボトル、袋またはアンプルなどを含む。このセットは、例えば、別個のアンプルを含んでもよく、それぞれのアンプルは有効量の本発明による化合物、ならびに／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体と、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態の有効量のさらなる医薬品活性成分とを含有する。
【０１１７】
（使用）
本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトのチロシンキナーゼ誘導型疾患の治療における医薬活性成分として適している。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍の増殖を促進する病理学的新血管形成（または血管新生）、眼の血管新成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１１８】
本発明は、癌を治療または予防する医薬品を調製するための、請求項１に記載の本発明による化合物、ならびに／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。治療に好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌腫、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫および乳癌である。
【０１１９】
さらに、血管新生が関与する疾患を治療または予防する医薬品を調製するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびに／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用も包含される。血管新生が関与するそのような疾患は、眼疾患、例えば網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などである。
【０１２０】
炎症性疾患を治療または予防する医薬品を調製するための、請求項１に記載の本発明による化合物、ならびに／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用も、本発明の範囲内である。そのような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延性過敏反応などが含まれる。
【０１２１】
さらに、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘導型疾患またはチロシンキナーゼ誘導型状態を治療または予防する医薬品を調製するための、請求項１に記載の本発明による化合物、ならびに／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であり、その使用では、治療有効量の本発明による化合物を、そのような治療が必要な病気の哺乳動物に投与する使用も含まれる。治療量は特定の疾患によって変化し、当業者は過度な努力をせずに決定することができる。
【０１２２】
本発明はまた、網膜血管形成を治療または予防する医薬品を調製するための、請求項１に記載の本発明による化合物、ならびに／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用も包含する。
【０１２３】
例えば糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼疾患の治療または予防方法も同様に、本発明の一部である。例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延性過敏反応などの炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する骨の異常の治療または予防のための使用も同様に本発明の範囲内である。
【０１２４】
用語「チロシンキナーゼ誘導型疾患または状態」は、１種または複数のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着および移動および分化を含む種々の細胞活性のシグナル伝達経路に、直接的または間接的のいずれかで関与している。チロシンキナーゼ活性が関係する疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍の増殖を促進する病理学的新血管形成、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１２５】
請求項１に記載の本発明による化合物は、癌を治療するために患者に投与することができる。本発明の化合物は、腫瘍血管新生を阻害し、それによって腫瘍の増殖に影響を与える（Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５：４５７５〜４５８０、１９９５）。請求項１に記載の本発明による本発明化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新血管形成に関連する失明のある種の形態の治療に適している。
【０１２６】
請求項１に記載の化合物はまた、例えば骨肉腫、変形性関節症および発癌性骨軟化症としても知られる、くる病などのある種の骨の異常の治療に適している（Ｈａｓｅｇａｗａら、Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌ．２８、４１〜４５頁、１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、第６号、６２３〜６２８頁、１９９９年６月）。ＶＥＧＦは、成熟破骨細胞で発現したＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を通して破骨細胞の骨吸収を直接的に促進するので（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４（２０００）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１：１６６７（２０００））、本発明化合物はまた、例えば骨粗鬆症およびパジェット病などの骨吸収に関連する状態の治療および予防に適している。この化合物はまた、脳浮腫、組織損傷および虚血後の再潅流傷害を軽減することによって、例えば脳卒中などの脳虚血事象の後に生じる組織損傷の軽減または予防に使用することができる（Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １１：２６５〜２７０（１９９８）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０（１９９９））。
【０１２７】
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調整（regulation）および／または調節（modulation）が役割を果たす疾患を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の使用に関する。
【０１２８】
ここで好ましいのは、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼからなる群から選択されるキナーゼである。
【０１２９】
チロシンキナーゼは好ましくは、ＴＩＥ−２である。
【０１３０】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物でチロシンキナーゼを阻害することによって影響を受ける疾患を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の使用である。
【０１３１】
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物でＴＩＥ−２を阻害することによって影響を受ける疾患を治療する医薬品を調製するための使用である。
【０１３２】
特に好ましいのは、充実性腫瘍である疾患を治療するための使用である。
【０１３３】
充実性腫瘍は好ましくは、脳腫瘍、尿生殖器の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍および肺腫瘍からなる群から選択される。
【０１３４】
充実性腫瘍はさらに好ましくは、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫および乳癌からなる群から選択される。
【０１３５】
本発明はさらに、血管新生が関与する疾患を治療するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１３６】
この疾患は好ましくは、眼疾患である。
【０１３７】
本発明はさらに、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性および／または炎症性疾患を治療するための使用に関する。
【０１３８】
炎症性疾患は好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延性過敏反応からなる群から選択される。
【０１３９】
本発明はさらに、骨の異常が骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する骨の異常を治療するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１４０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択されるＲａｆキナーゼによって引き起こされ、仲介され、かつ／または進行する疾患を治療する医薬品を調製するのに適している。好ましくは、疾患、好ましくは過剰増殖性および非過剰増殖性疾患の群からの疾患を治療するための使用である。これらは癌性疾患または非癌性疾患である。非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
【０１４１】
癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
【０１４２】
本発明による化合物は、治療する状態に対して特に有用なために選択されたその他のよく知られた治療剤と同時に投与してもよい。例えば、骨疾患の場合に好ましい組合せには、例えばアレンドロネートおよびリセドロネートなどの再吸収を阻害するビスホスホネート；例えばαｖβ３アンタゴニストなどのインテグリン遮断薬（以下でさらに定義する）；例えばＰｒｅｍｐｒｏ（登録商標）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ（登録商標）などのホルモン補充療法で使用するコンジュゲートしたエストロゲン；例えばラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６．１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）およびラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；カテプシンＫ阻害剤；およびＡＴＰプロトンポンプ阻害剤；などとの組合せがある。
【０１４３】
本発明化合物は、既知の抗癌剤との組合せにも適している。これらの既知の抗癌剤には、以下のものがある：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびその他の血管新生阻害剤。本発明化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組合せでＶＥＧＦを阻害する相乗作用は、当技術分野で記載されている（ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０１４４】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機序に拘らず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、これらだけに限定するものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１４５】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機序に拘らず、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリドおよびその他の５αレダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１４６】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機序に拘らず、レチノイドの受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１４７】
「細胞毒性薬」は、主に細胞機能への直接の作用を通して細胞死に至る、あるいは細胞の減数分裂を阻害するまたは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤がある。
【０１４８】
細胞毒性薬の例としては、これらだけに限定するものではないが、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｓｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）が含まれる。
【０１４９】
マイクロチューブリン阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−１−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１５０】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデン−カルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０．１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５．１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７．１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１５１】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−１−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−１−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１．１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「抗増殖剤」にはまた、例えばトラスツズマブなどの「血管新生阻害剤」として挙げたもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および例えば組換えウイルス媒介遺伝子移動を介して送達できるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１５２】
本発明はさらに、血管新生における障害を特徴とする疾患を治療する医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５３】
この疾患は好ましくは、癌疾患である。
【０１５４】
血管新生における障害は好ましくは、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性における障害の結果である。
【０１５５】
したがって、また特に好ましいのは、ＶＥＧＦＲ−２活性を阻害する医薬品を調製するための本発明による化合物の使用である。
【０１５６】
（アッセイ）
実施例に記載した本発明による化合物は、以下に記載のアッセイで試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイは文献から既知であり、当業者は容易に実施できるであろう（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９参照）。
【０１５７】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性は、放射標識リン酸を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質（ｐＥＹ）に取り込ませることによって測定する。リン酸化ｐＥＹ生成物をフィルター膜上に捕捉し、放射標識リン酸の取込みはシンチレーション計数によって定量化する。
【０１５８】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞内チロシンキナーゼドメイン（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）、第６巻、１６７７〜１６８３頁）およびＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）、第５巻、５１９〜５２４頁）をグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローニングした。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをフレーム内融合物としてＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端でクローニングすることによって達成した。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質は、ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して発現した。
【０１５９】
溶解バッファ
５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、各１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、ならびに１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（すべてＳｉｇｍａ）。
【０１６０】
洗浄バッファ
５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、各１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、ならびに１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル。
【０１６１】
透析バッファ
５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、５０％グリセロール、各１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、ならびに１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル。
【０１６２】
１０×反応バッファ
２００ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１．０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］（Ｓｉｇｍａ）。
【０１６３】
酵素希釈バッファ
５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０１６４】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ（グルタミン酸／チロシン；４：１）（Ｓｉｇｍａ）。
【０１６５】
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもＦｉｓｈｅｒ）。
【０１６６】
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。
【０１６７】
フィルタープレート
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー９６ウェルプレート。
【０１６８】
方法Ａ−タンパク質の精製
１．Ｓｆ２１細胞を組換えウイルスに５個のウイルス粒子／細胞の多重感染で感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。
２．すべてのステップは４℃で実施した。感染した細胞を１０００×ｇの遠心分離で収集し、４℃で３０分間、１／１０容の溶解バッファで溶解し、次いで１００．０００×ｇで１時間遠心分離した。次に、溶解バッファで平衡化したグルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に上清を通し、５容の同じバッファ、次に５容の洗浄バッファで洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄バッファ／１０ｍＭの還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶離し、透析バッファで透析した。
【０１６９】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．阻害剤または対照５μｌを５０％のＤＭＳＯ中のアッセイに加える。
２．１０×反応バッファ５μｌ、２５ｍＭのＡＴＰ／１０μＣｉ［33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）および１０×基質５μｌを含有する反応混合物３５μｌを加える。
３．酵素希釈バッファ中のＫＤＲ（２５ｎＭ）１０μｌの添加によって反応を開始する。
４．混合し、室温で１５分間インキュベートする。
５．停止溶液５０μｌの添加によって反応を停止させる。
６．１５分間４℃でインキュベートする。
７．アリコート９０μｌをフィルタープレートに移す。
８．吸引し、洗浄溶液で３回洗浄する。
９．シンチレーションカクテル３０μｌを加え、プレートを密封し、Ｗａｌｌａｃｅ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。
【０１７０】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
細胞分裂誘起反応を増殖因子に仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に主として限定されている。培養物中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ＶＥＧＦ治療に応答して増殖し、アッセイ系として使用して、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼの作用を定量化することができる。記載したアッセイでは、静止状態のＨＵＶＥＣ単層をビヒクルまたは試験化合物で処理し、２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加える。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する分裂促進応答は、［3Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取込みを測定することによって判定する。
【０１７１】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養分離物として冷凍したＨＵＶＥＣをＣｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）に維持し、分裂促進アッセイに継代３〜７で使用する。
【０１７２】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン組織培養皿（ＮＵＮＣ＃１６７００８）。
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）プラス１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を含有するイーグル培地のダルベッコ改良型。
【０１７３】
試験化合物
試験化合物の作業原液を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で連続的に、その所望の最終濃度の４００倍に希釈する。細胞に加える直前に、アッセイ培地で１×濃度への最終希釈を行った。
【０１７４】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液をアッセイ培地中で調製する。
【０１７５】
１０×［3Ｈ］チミジン
［メチル−3Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を低グルコースＤＭＥＭ中で８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０１７６】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有するハンクスの平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。
【０１７７】
細胞溶解溶液
１ＮのＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）のＮａ2ＣＯ3。
【０１７８】
方法１
ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理で収集し、９６ウェルプレートのウェル１個当たりアッセイ培地１００μｌ当たり４０００個の細胞の濃度で平板培養する。２４時間３７℃で、５％のＣＯ2を含有する湿気のある環境で細胞増殖を停止する。
【０１７９】
方法２
増殖停止培地を、ビヒクル（０．２５％［ｖ／ｖ］のＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の試験化合物のいずれかを含有するアッセイ培地１００μｌで置き換える。すべての判定を３連で行う。次いで細胞を３７℃／５％のＣＯ2で２時間インキュベートして、試験化合物を細胞内に入れる。
【０１８０】
方法３
２時間の予備処理時間の後、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＦ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液いずれかを１０μｌ／ウェル加えることによって細胞を刺激する。次いで、細胞を３７℃／５％のＣＯ2でインキュベートする。
【０１８１】
方法４
増殖因子の存在下で２４時間後、１０×［3Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を加える。
【０１８２】
方法５
［3Ｈ］チミジンを加えて３日後、培地を吸引除去し、細胞を細胞洗浄用培地で２回洗浄する（４００μｌ／ウェル、次に２００μｌ／ウェル）。次いで、洗浄した接着細胞を、細胞溶解溶液（１００μｌ／ウェル）を加え、３７℃に３０分間加温することによって溶解する。細胞溶解物を、水１５０μｌを含有する７ｍｌのガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を加え、細胞に結合した放射能を液体シンチレーション分光法で判定する。これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害剤であり、したがって眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療においてなどの血管新生の阻害、および癌腫、例えば充実性腫瘍の治療に適している。本化合物は、ＩＣ５０値０．０１〜５．０μＭの培地中で、ヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激による有糸分裂誘発を阻害する。これらの化合物はまた、関連のチロシンキナーゼに対して選択性を示す（例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼとの間の関係については、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、第４巻、９１５〜９２４頁、１９９９年１２月参照）。
【０１８３】
ＴＩＥ−２試験は、例えば、ＷＯ０２／４４１５６に示された方法と同様に行うことができる。
【０１８４】
このアッセイは、放射性33Ｐ−ＡＴＰの存在下でのＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）のリン酸化における被検物質の阻害活性を判定する。リン酸化物質は、インキュベーション時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを多数回洗浄し、その後、その表面の放射能を測定する。被測定物質の阻害作用は、障害を受けていない酵素反応と比較して低い放射能につながる。
【０１８５】
上記および下記では、すべての温度は℃である。以下の実施例において、「従来の後処理」は、必要ならば水を加え、最終生成物の構成に応じて必要ならばｐＨを２と１０との間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲル；溶離液；酢酸エチル／メタノール９：１のＲｆ値。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｉｍｐａｃｔ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ：電子衝撃イオン化法）Ｍ+
ＦＡＢ（ｆａｓｔ  ａｔｏｍ  ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ：電子スプレーイオン化法）（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８６】
（実施例）
実施例１
［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン（「Ａ１」）の調製を以下のスキームと同様に実施する：
【０１８７】
【化８】
2007502786.tif 000010
【０１８８】
１．１  ４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニルアミン（「Ａ２」）の調製：
ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−オール１．８ｇおよび４−フルオロニトロベンゼン１．３ｍｌをＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、炭酸セシウム３．９ｇを加える。この反応混合物を終夜８５℃で撹拌する。
【０１８９】
後処理のために水を混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出する。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール２．８ｇを得る；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2）０．６５；ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２７４。
【０１９０】
ラネーニッケルを使用してニトロ化合物を水素化し、所望の化合物を得る。石油エーテル／酢酸エチルによるクロマトグラフィーで「Ａ２」１．３ｇを得る；Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル１／１）０．７５、ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  ２４４。
１．２  「Ａ２」４００ｍｇおよび１，１’−チオカルボニルジイミダゾール３５２ｍｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、終夜室温で撹拌する。
【０１９１】
後処理のために溶媒をロータベーパーで除去し、残渣をメタノールで磨砕する。固体物質を吸引濾去し、所望のチオイソシアネート４２１ｍｇを得る（Ｒｆ  ＣＨ2Ｃｌ2  ０．６７）。
１．３  さらなる反応のために、１−ブロモ−２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルベンゼン８９ｍｇをジクロロメタン０．４ｍｌに溶解する。次に、ジクロロメタン０．４ｍｌ中に調製したチオイソシアネート１００ｍｇを溶かした溶液、およびジクロロメタン０．３ｍｌ中にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド０．０５ｍｌを溶かした溶液を逐次的に加える。この反応混合物を穏やかに加温しながら終夜撹拌する。
【０１９２】
後処理のために溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル／酢酸エチル８：２）して、「Ａ１」６０ｍｇを得る；Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）０．５１；
ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０８。
【０１９３】
精製には、以下の条件を有する分取ＨＰＬＣを使用できる：
カラム：ＲＰ１８（７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ  ２５０×２５
溶離液：Ａ：９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ、０．１％のＴＦＡ
Ｂ：１０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ、０．１％のＴＦＡ
ＵＶ：２２５ＮＭ；流速：１０ｍｌ／分。
【０１９４】
以下の化合物を、芳香族ジアミンと対応するチオイソシアネートとの反応によって同様に得る。
【０１９５】
【表１】
2007502786.tif 000011
【０１９６】
【表２】
2007502786.tif 000012
【０１９７】
【表３】
2007502786.tif 000013
【０１９８】
【表４】
2007502786.tif 000014
【０１９９】
【表５】
2007502786.tif 000015
【０２００】
【表６】
2007502786.tif 000016
【０２０１】
【表７】
2007502786.tif 000017
【０２０２】
【表８】
2007502786.tif 000018
【０２０３】
【表９】
2007502786.tif 000019
【０２０４】
【表１０】
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【０２０５】
【表１１】
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【０２０６】
【表１２】
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【０２０７】
【表１３】
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【０２０８】
以下の実施例は、医薬製剤に関する。
【０２０９】
実施例Ａ：注射バイアル
本発明による活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを含む再蒸留水３ｌの溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは活性成分５ｍｇを含有する。
【０２１０】
実施例Ｂ：坐薬
本発明による活性成分２０ｇと、ならびに大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却させる。各坐薬は活性成分２０ｍｇを含有する。
【０２１１】
実施例Ｃ：溶液
本発明による活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを含む再蒸留水９４０ｍｌから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射で殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用できる。
【０２１２】
実施例Ｄ：軟膏
本発明による活性成分５００ｍｇを、ワセリン９９．５ｇと無菌状態で混合する。
【０２１３】
実施例Ｅ：錠剤
本発明による活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を押圧して、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように従来方法で錠剤を得る。
【０２１４】
実施例Ｆ：コーティング錠剤
錠剤を実施例Ｅと同様に押圧し、次いでスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより従来方法で被覆する。
【０２１５】
実施例Ｇ：カプセル剤
本発明による活性成分２ｋｇを、各カプセル剤が活性成分２０ｍｇを含有するように従来方法でハードゼラチンカプセルに入れる。
【０２１６】
実施例Ｈ：アンプル剤
本発明による活性成分１ｋｇを含む再蒸留水６０ｌの溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは活性成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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