(57)【要約】  本発明は、置換３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン化合物、および哺乳動物において癌を処置する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。癌の処置は、すなわち、蛋白質合成の阻害および／またはｍＴＯＲ経路の活性化の阻害が、細胞成長を減少させる方法であるという前提である。このような癌の例は、胸部癌、腎臓癌、多発性骨髄腫、白血病、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、前立腺癌、柔組織肉腫、結腸直腸肉腫、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、子宮癌、子宮頸癌、黒色腫、リンパ腫、および膵臓癌である。化合物の特定のサブクラスは、式(II)：【化１】2007532496.tif 000044[式中、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は、ヘテロ原子 置換基, 例えば６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンである]で表される。
2007532496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(Ｉ)：
【化１】
2007532496.tif 000037
[式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、炭素原子、非４級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立して選択され、かつＶ４は、さらに、結合から選択されてもよく、その結果、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−は、Ｖ１が結合している原子およびＶ４が結合している原子と一体となって、芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環アミノ、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環カルボニル、複素環アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されているか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、環、例えば芳香環、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロ芳香環、特に芳香環、複素環式環、もしくはヘテロ芳香環を形成し；
Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、メルカプト、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環オキシ、複素環アミノ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロアリールアミノから独立して選択され、
何れのアミノもしくは硫黄置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており；
＞Ｙ(＝Ｑ)ｎは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｓ＝Ｏ、および＞Ｓ(＝Ｏ)２から選択され；そして
ＲＮは、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルフィニルからなる群から選択され、
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている]の化合物；ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素ではない、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
環がベンゼン環およびピリジン環から選択され、後者である場合その窒素原子がＶ３である、請求項１から２の何れか１項に記載の使用。
【請求項４】
Ｖ１が炭素原子であって、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−６アルコキシから選択される、請求項１から３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｖ２が炭素原子であって、Ｒ２が、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項１から４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｖ３が炭素原子であって、Ｒ３が、水素、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニルから選択される、請求項１から５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｖ４が炭素原子であって、Ｒ４が水素である、請求項１から６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２が、ヒドロキシ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、およびＮＨＣＯＮＭｅ２から独立して選択される、請求項１から７の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が同一である、請求項１から８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｙが、炭素原子であり、そしてＱが酸素原子である、すなわち＞Ｙ(＝Ｑ)ｎが、＞Ｃ＝Ｏであり、そしてＲＮが、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから選択される、請求項１から９の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４が、全て炭素原子であり、＞Ｙ(＝Ｑ)ｎが、＞Ｃ＝Ｏであり、そしてＲＮが水素である、請求項１から１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項１から１１の何れか１項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、共に水素である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、そしてＲ２がハロゲンである、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、芳香環もしくは炭素環式環を形成する、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項１１〜１５の何れか１項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、全て水素である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、およびジメチルアミノカルボニルから選択される、請求項１１および１７の何れか１項に記載の使用。
【請求項１９】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項１７〜１８の何れか１項に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、全て水素である、請求項１２に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、およびジメチルアミノカルボニルから選択される、請求項１１および２０の何れか１項に記載の使用。
【請求項２２】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項２０〜２１の何れか１項に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、およびジメチルアミノカルボニルから選択され、Ｒ２が、水素およびハロゲンから選択され、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびアミノから選択され、Ｒ２およびＲ３がともに水素ではない、請求項１１および１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項２４】
哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IIa)：
【化２】
2007532496.tif 000038
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニルから選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され；
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択される]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
【請求項２５】
哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IIb)：
【化３】
2007532496.tif 000039
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、炭素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、窒素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルフィニルから独立して選択され、
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されているか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子および／または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
【請求項２６】
哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IIc)：
【化４】
2007532496.tif 000040
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニルから選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｘ１およびＸ２の一方は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；そして
Ｘ１およびＸ２のもう一方は、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されている]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ(さらに上記で定義した)の使用。
【請求項２７】
哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IId)：
【化５】
2007532496.tif 000041
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、炭素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、窒素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルフィニルから独立して選択され；
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されているか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子および／または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｘ１およびＸ２の一方は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され；そして
Ｘ１およびＸ２の他方は、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも所望により置換されている]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
【請求項２８】
該化合物が、本明細書中に挙げた品目１から２２５から選択される、請求項１から２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項２９】
該医薬が、１個以上の他の化学療法剤をさらに含む、請求項１から２８の何れか１項に記載の使用。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物（ただし、３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステルを除く。）。
【請求項３１】
請求項１〜２３の何れか１項で定義した、一般式(Ｉ)：
【化６】
2007532496.tif 000042
の化合物（ただし、
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４,５−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５,７−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−ブロモ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステル；および
酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステルを除く。）。
【請求項３２】
請求項２４〜２８の何れか１項に定義した、式(II)：
【化７】
2007532496.tif 000043
の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物（ただし、
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４,５−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５,７−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−ブロモ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステル；および
酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステルを除く。）。
【請求項３３】
請求項１〜２８の何れか１項に定義した化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、置換３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン化合物、および哺乳動物において癌を処置する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
US 1,624,675 は、ジフェノールイサチンのＯ−Ｏ−ジアシル誘導体、およびこれらの化合物が催痢性を有することを記載している。
【０００３】
蛋白質合成の阻害は、細胞増殖を阻害するが、増殖性の高い癌細胞は、蛋白質合成阻害に対して正常細胞よりも感受性が高い。これは、効率のよい細胞増殖に必要な多くの癌遺伝子および成長制御蛋白質が、非効率的に翻訳されたｍＲＮＡによってコード化されており、そして真核性翻訳開始因子に依存しているためである(Aktas et al. (1998) Proc Natl Acad Sci 95, 8280 およびその参考文献)。
【０００４】
蛋白質合成は、環境負荷もしくは生理学的負荷(例えば低酸素症、アミノ酸もしくは栄養素欠乏)、細胞内カルシウム負荷、および蛋白質グリコシル化阻害によって誘発され得る細胞ストレスに応えて制御される。例えば、細胞ストレッサー(例えばクロトリマゾール、３,３−ジフェニルオキソインドール、タプシガルジン、ツニカマイシン、および亜ヒ酸塩)(Aktas et al. (1998) Proc Natl Acad Sci 95, 8280; Brewer et al. (1999) Proc Natl Acad Sci 96, 8505-8510; Harding et al. (2000) Molecular Cell 5, 897-904; Natarajan et al. (2004) J Med Chem 47, 1882-1885)は、蛋白質翻訳開始阻害剤として作用し、蛋白質合成および細胞増殖の両方を低減させる。
【０００５】
蛋白質翻訳開始阻害剤が抗癌剤としての可能性を有するかもしれないという可能性は、以前に記載されている(Aktas et al. (1998) Proc Natl Acad Sci 95; Natarajan et al. (2004) J.Med.Chem 47, 1882-1885; Natarajan et al. (2004) J.Med.Chem 47, 4979-4982)。Natarajan の論文は、さらに、蛋白質翻訳を阻害する可能性がある３,３−ジアリール−１,３−ジヒドロインドール−２−オン類を開示している。
【０００６】
蛋白質合成はまた、ｍＴＯＲ経路によって制御され、栄養素およびアミノ酸の利用状態に対する別の係わりを示唆する(Harris & Lawrence (2003) ScienceSTKE (212) re15; Nave et al. (1999) Biochem J 344, 427; Beaunet et al. (2003) Biochem J 372, 555-566; Inoki et al. (2003) Cell 115, 577-590)。この経路は、蛋白質翻訳開始複合体の制御にも関連している(Cherkasova & Hinnebusch (2003) Genes & Dev 17, 859-872; Kubota et al. (2003) J Biol Chem 278, 20457)。ｍＴＯＲシグナル伝達の阻害は、癌細胞株の増殖を阻害し(Noh et al. (2004) Clinical Cancer Research 10, 1013-1023; Yu et al. (2001) Endocrine-Related Cancer 8, 249-258)、そして癌治療のための標的として提案されている(Huang & Houghton (2003) Curr Opin Pharmacol 3, 371-377)。
【０００７】
Natarajan らの最初の論文(Natarajan et al. (2004) J.Med.Chem 47, 1882-1885)の３,３−ジアリール−１,３−ジヒドロインドール−２−オン化合物の中のリード化合物は、３−(２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチル-フェニル)−３−フェニル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンである。
【０００８】
US 2004/0242563 A1 は、異常細胞増殖によって特徴付けられる疾患の処置もしくは予防に有用な置換ジフェニル インダノン、インダン、およびインドール化合物、およびそれらのアナログを開示している。
【０００９】
しかし、癌細胞の非制御増殖を阻害し得る改善された化合物、特に選択的な癌細胞増殖阻害を示す化合物が、いまなお必要とされている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の要約
本発明は、フェニル部分が、特定のヘテロ原子を介して、特に酸素原子を介してパラ位で置換されている、特にヒドロキシ基を有する、３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン化合物の、従来ほとんど研究されていないサブクラスの使用に関する。
【００１１】
従って、本発明の１つの態様は、哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、本明細書中で定義された一般式(Ｉ)の化合物の使用に関する(請求項１参照)。
【００１２】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、本明細書中で定義された化合物 [ただし該化合物が、３,３−ビス−(４−ヒドロキシ-フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステルから選択されることはない]に関する(請求項３０参照)。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、一般式(Ｉ)もしくは(II)の新規化合物に関する(請求項３１および３２参照)。
本発明のさらにさらなる態様は、医薬組成物に関する(請求項３３参照)。
本発明のさらにさらなる態様は、癌に罹患しているもしくは罹り得る哺乳動物を処置する方法に関する。
【００１４】
図面の簡単な説明
図１：下記の式(III)に対応する実施例の部分に記載されている化合物を用いた、細胞増殖試験の結果を示している(実施例２)。
【化１】
2007532496.tif 000003
【００１５】
図２：MDA-468 および MDA-231 ヒト乳癌細胞株における化合物３を用いた蛋白質合成試験の結果を示している(実施例３)。
図３：翻訳制御経路を示す(Cell Signaling Technology catalogue 2003-2004より)。
図４：MDA-468 細胞を用いた翻訳制御に関する蛋白質についてのウェスタン・ブロットを示す(２４時間化合物インキュベーション)。１：ＤＭＳＯ(0.08%)； ２：化合物３(200nM)； ２：化合物３(2μＭ)； ４：その他(2μＭ)； ５：ラパマイシン(100nM)；および６：LY294002 (10μM)(実施例４)。
【００１６】
図５：MDA-468 および MDA-231 細胞を比較する翻訳制御に関する蛋白質についてのウェスタン・ブロットを示す(４８時間インキュベーション)。１：ＤＭＳＯ(0.08%)； ２：化合物３(200nM)； ４：その他(2μＭ)； ５：ラパマイシン(100nM)；および６：LY294002 (10μＭ)(実施例４)。
【００１７】
図６：化合物３を用いた PC3M ヒト前立腺癌細胞異種移植片試験(xenograft experiments)の結果を図示している(実施例５)。
図７：１％ ＦＢＳを含む培地中における一群のヒト乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物３の効果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジン(terfenidine)に対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【００１８】
図８：非癌化ヒト胸部上皮細胞株 MCF10A の増殖に対する化合物３の効果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
図９：１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群のヒト乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物３の効果を示す。PCTACTは、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【００１９】
図１０：１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群の乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物２１の効果を示す(血清を含まないＭＥＧＭ培地中で成長させた MCF10A を除く)。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
図１１：１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群の乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおけるオキシフェンイサチンの効果を示す(血清を含まないＭＥＧＭ培地中で成長させた MCF10A を除く)。PCTACTは、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【００２０】
図１２：１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群の前立腺癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける、化合物３および２１、ならびにオキシフェンイサチンの効果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
図１３：１０％ ＦＢＳを含む培地中の PC3 前立腺癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物３および４１の効果を示す(実施例６)。
【００２１】
図１４：１０％ ＦＢＳを含む培地中の結腸癌細胞株 Colo205 に対する化合物３の効果を示す細胞増殖アッセイの結果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
図１５：ＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として行った場合に化合物３が、異種移植片試験で、MDA-MB-468 腫瘍細胞増殖の速度を、用量依存的に低減させることを示している。さらに、化合物３は、高用量では腫瘍退縮が認められた(実施例７)。
【００２２】
図１６：化合物４１が異種移植片試験で MDA-MB-468 ヒト乳癌腫瘍細胞成長の速度を低減させ、そしてＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として投与した場合に試験した全ての投与量で腫瘍退縮を誘発することを示す。この効果はパクリタキセル投与より顕著である(実施例７)。
図１７：化合物４１が異種移植片試験で MCF-7 ヒト乳癌腫瘍細胞成長の速度を低減させ、そしてＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として投与した場合に試験した全ての投与量で腫瘍退縮を誘発することを示す。この効果は、パクリタキセル投与より顕著である(実施例８)。
図１８：化合物３が殆どのヒト乳癌細胞株においてカスパーゼ活性を亢進することを示し、このことは、本化合物がアポトーシス促進活性を発揮することを示す(実施例９)。
【００２３】
本発明の詳細な説明
哺乳動物において癌を処置するための化合物
本発明の１つの態様は、哺乳動物において癌を処置する医薬の製造のための特定の化合物に関する。
癌という用語は、典型的には、厳密な制御下にない細胞増殖を言う。本発明の１つの態様において、蛋白質合成の阻害および／またはｍＴＯＲ経路活性化の阻害が細胞成長を減退させる有効な方法である。このような癌の例は、胸部癌、腎臓癌、多発性骨髄腫、白血病、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、前立腺癌、柔組織肉腫、結腸直腸肉腫、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、子宮癌、子宮頸癌、黒色腫、リンパ腫、および膵臓癌である。
【００２４】
有用な化合物は、一般式(Ｉ)、すなわち
【化２】
2007532496.tif 000004
[式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、炭素原子、非４級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立して選択され、かつＶ４は、さらに、結合から選択されてもよく、その結果、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−は、Ｖ１が結合している原子およびＶ４が結合している原子と一体となって、芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環アミノ、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環カルボニル、複素環アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されているか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、環、例えば芳香環、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロ芳香環、特に芳香環、複素環式環、もしくはヘテロ芳香環を形成し；
【００２５】
Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、メルカプト、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環オキシ、複素環アミノ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロアリールアミノから独立して選択され、
何れのアミノもしくは硫黄置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており；
＞Ｙ(＝Ｑ)ｎは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｓ＝Ｏ、および＞Ｓ(＝Ｏ)２から選択され；そして
ＲＮは、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルフィニルからなる群から選択され、
アミノ置換基としての何れのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている]を有する。
また、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグも式(Ｉ)の化合物のクラスに含まれる。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物の１つの変形は、Ｘ１が結合しているベンゼン環およびＸ２が結合しているベンゼン環が、それぞれ、さらに、１個、２個、３個もしくは４個のフルオロ原子で置換されていてもよく、特にＸ１およびＸ２が結合しているそれぞれのベンゼン環が、置換基Ｘ１およびＸ２に対してそれぞれオルト位で、２個のフルオロ原子で置換されている化合物である。
【００２７】
定義
本明細書において、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖の、環状の、もしくは分枝の炭化水素基を意味することを意図しており、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルであり、そして“Ｃ１−４アルキル”という用語は、１から４個の炭素原子を有する、直鎖の、環状の、もしくは分枝の炭化水素基を含むことを意図しており、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルである。
【００２８】
同様に、“Ｃ２−６アルケニル”という用語は、２から６個の炭素原子を有し、かつ１個の不飽和結合を含む、直鎖の、環状の、もしくは分枝の炭化水素基を含むことを意図している。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ヘプタデカエニルである。望ましいアルケニルの例は、ビニル、アリル、ブテニル、特にアリルである。
【００２９】
本明細書において、すなわち“アルキル”、“アルコキシ”、および“アルケニル”という用語に関して、“所望により置換されている”という用語は、対象の基が、ヒドロキシ(不飽和炭素原子に結合している場合、互変異性のケト型で存在していてもよい)、Ｃ１−６アルコキシ(すなわちＣ１−６アルキル−オキシ)、Ｃ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ(ケトもしくはアルデヒド基を形成)、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環アミノ、複素環カルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環カルボニルオキシ、複素環アミノカルボニル、複素環カルボニルアミノ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルチオ、およびハロゲンから選択される基(複数を含む)で、１回もしくは数回、好ましくは１〜３回、置換されていてもよく、
ここで、何れのアリール、ヘテロアリール、および複素環も、下記のアリール、ヘテロアリールおよび複素環について特記された通りに置換されていてもよく、そして
置換基を表す何れのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されていてもよい
ことを意味することを意図している。
【００３０】
典型的に、置換基は、ヒドロキシ(不飽和炭素原子に結合している場合、互変異性のケト型で存在してもよい)、Ｃ１−６アルコキシ(すなわちＣ１−６アルキル−オキシ)、Ｃ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ(ケトもしくはアルデヒド基を形成)、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環オキシ、複素環アミノ、複素環カルボニル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ；カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲンから選択され、
何れのアリール、ヘテロアリールおよび複素環も、下記のアリール、ヘテロアリールおよび複素環について特記された通りに置換されていてもよい。
【００３１】
幾つかの態様において、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンから選択される。
【００３２】
“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本明細書において、“アリール”という用語は、完全にもしくは部分的に芳香族性の炭素環式環もしくは環系を意味することを意図しており、例えばフェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル(anthracyl)、フェナントラセニル(phenanthracyl)、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニルであり、この中でフェニルが望ましい例である。
【００３３】
“ヘテロアリール”という用語は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素(＝Ｎ−もしくは−ＮＨ−)、硫黄、および／または酸素原子で置き換えられている、完全にもしくは部分的に芳香族性の炭素環式環もしくは環系を意味することを意図している。このようなヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル(benzooxozolyl)、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンゾアセピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサジニル(phenoxazonyl)である。特に興味深いヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリルであり、特にベンゾイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリル、およびイソキノリルである。
【００３４】
“複素環”という用語は、１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子で、例えば窒素(＝Ｎ−または−ＮＨ−)、硫黄、および／または酸素原子で置き換えられた非芳香族性炭素環式環もしくは環系を意味することを意図している。このような複素環(環に従って命名)の例は、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン(diazocane)、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン(モルホリン)、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、およびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾロン、オキサゼパン、オキサゾカン(oxazocane)、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン(thiazepane)、チアゾカン(thiazocane)、オキサゼタン(oxazetane)、ジアゼタン(diazetane)、チアゼタン(thiazetane)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパン(oxathiepane)である。最も興味深い例は、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン(モルホリン)、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナン、およびチアゼパンであり、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン(モルホリン)、およびチアジナンである。
【００３５】
本明細書において、すなわち“アリール”、“ヘテロアリール”、“複素環”などの用語(例えば“アリールオキシ”、“ヘテロアリールカルボニル”など)に関して、“所望により置換されている”という用語は、対象の基が、ヒドロキシ(エノール系が存在する場合、互変異性のケト型で存在してもよい)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、オキソ(互変異性のエノール型で表されてもよい)、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲンから選択される基(複数を含む)で、１回もしくは数回、好ましくは１〜５回、特に１〜３回置換されてもよく、
ここで、置換基を表すアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで１〜３回置換されていてもよく、そして
置換基を表す何れのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてもよい、
ことを意味することを意図している。
【００３６】
典型的に、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ(互変異性のエノール型で存在してもよい)、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ−スルホニル、またはハロゲンから選択され、ここで置換基を表す何れのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてもよい。幾つかの態様において、置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、スルファニル、カルボキシ、またはハロゲンから選択され、ここで、置換基を表す何れのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書中で用いられる“プロドラッグ”という用語は、生理学的条件に曝露された際に望ましい生理学的作用を示し得る式(Ｉ)の化合物を遊離する、式(Ｉ)の化合物の誘導体を意味することを意図している。プロドラッグの例は、エステル(カルボン酸エステル、リン酸エステル類、硫酸エステル類など)、酸に不安定なエーテル類、アセタール類、ケタール類などである。
【００３８】
“薬学的に許容される塩”という用語は、酸付加塩および塩基付加塩を含むことを意図している。酸付加塩の実例は、非毒性の酸と形成される薬学的に許容される塩である。このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびテオフィリン酢酸類、および８−ハロテオフィリン類、例えば８−ブロモテオフィリンとの塩である。このような無機塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸、リン酸、および硝酸との塩である。塩基付加塩の例は、カウンター・イオンが、アルカリ金属(例えばナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えばカルシウム)、およびアンモニウム・イオン(＋Ｎ(Ｒ)3Ｒ', ここで、ＲおよびＲ'は、独立して、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールを示す)から選択される塩である。薬学的に許容される塩は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 およびそのより最近の版、ならびに Encyclopedia of Pharmaceutical Technology に記載されているものである。従って、本明細書中で用いられる“その酸付加塩もしくは塩基付加塩”という用語は、このような塩を含むことを意図している。さらに、本化合物ならびに何れの中間体もしくは出発物質もまた、水和物の形態で存在してもよい。
【００３９】
態様
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の機能は、主に立体的性質であると考えられ、すなわちＲ１〜Ｒ４の基の配向を決定すると考えられている。しかしながら、１個以上のＶ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４としてヘテロ原子が選択されることで、他の部分との双極性相互作用を有し得ること、そしてそれによって、例えば一般式(Ｉ)の化合物の溶解性に影響があることが考えられる。
【００４０】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、炭素原子、非４級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立して選択され、かつＶ４は、さらに結合から選択されてもよく、その結果、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−は、Ｖ１が結合している原子およびＶ４が結合している原子と一体となって、芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成する。芳香環およびヘテロ芳香環の特に有用な例は、ベンゼン環、チオフェン環(Ｖ１＝Ｓ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合；Ｖ２＝Ｓ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合；またはＶ３＝Ｓ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合)、フラン環(Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合；Ｖ２＝Ｏ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合；またはＶ３＝Ｏ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合)、ピラゾール環(Ｖ１＝Ｎ(−)、Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合；Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｎ(−)、Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合)、イミダゾール環(Ｖ１＝Ｎ(−)、Ｖ２＝Ｃ(−)、Ｖ３＝ＮおよびＶ４＝結合；Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｃ(−)、Ｖ３＝Ｎ(−)およびＶ４＝結合)、ピリジン環(Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ２＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ３＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｖ４＝Ｃ(−)およびＶ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−))、ピリミジン環(Ｖ１＝Ｖ３＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ２＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ(−))、ピラジン(Ｖ１＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−))、ピリダジン環(Ｖ１＝Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ２＝Ｖ３＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ３＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ(−))、チアゾール環(Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｃ(−)、Ｖ３＝Ｓ、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｓ、Ｖ２＝Ｃ(−)、Ｖ３＝Ｎ、Ｖ４＝結合)、およびイソチアゾール環(Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｓ、Ｖ３＝Ｃ(−)、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｓ、Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｃ(−)、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｃ(−)、Ｖ２＝Ｓ、Ｖ３＝Ｎ、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｃ(−)、Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｓ、Ｖ４＝結合)から選択されるものである。
【００４１】
それぞれのヘテロ芳香環におけるＶ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４の意味は、単に、種々のヘテロ原子の配向性が可能であることを説明する目的で定義されている。さらに、それぞれの環は、一般式(Ｉ)と一致した置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４(適用可能であれば)を有すると理解されるべきである。従って、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４のとり得る意味として“Ｃ(−)”および“Ｎ(−)”の特定は、対象の原子が置換基(水素であってもよい)を有することを記載する目的でなされている。“Ｎ”の特定は、それぞれの原子が“Ｒ”置換基を有しないこと、すなわち対応する“Ｒ”置換基が存在しないことを意味する。
【００４２】
１つの態様において、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−は、Ｖ１が結合している原子およびＶ４が結合している原子と一体となって、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン、およびピリダジン環から選択される環を形成し、特にベンゼン環およびピリジン環[該窒素原子がＶ３を表す]を形成する(実施例参照)。一般式(Ｉ)によると、それぞれの環(芳香族性もしくはヘテロ芳香族性)は、置換基Ｒ１〜Ｒ４(適用可能であれば)を有する。
【００４３】
置換基Ｒ１〜Ｒ４(適用可能であれば)は、少なくとも部分的に、生物学的効果、例えば該化合物が癌細胞の細胞増殖を阻害する活性の原因であると考えられる。
【００４４】
１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルフィニルから独立して選択され、何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されている。
【００４５】
より特定的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、
例えば、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている。
【００４６】
上記と別の態様として、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、複素環式環またはヘテロ芳香環を形成してもよく；
そして別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、芳香環または炭素環式環を形成してもよい。
【００４７】
１つの特定の変形において、Ｖ１が炭素原子である場合、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１−６アルコキシから選択される。
【００４８】
さらなる変形において、Ｒ２は、Ｖ２が炭素原子である場合、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択される。
【００４９】
さらにさらなる変形において、Ｖ３が炭素原子である場合、Ｒ３は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニルから選択される。
さらにさらなる変形において、Ｖ４が炭素原子である場合、Ｒ４は水素である。
【００５０】
本発明の主要な態様によって、置換基Ｘ１およびＸ２は、フェニル環に直接結合しているヘテロ原子を含まなければならないと考えられる(上記の定義参照)(さらに下記に記載の別の態様も参照のこと)。
【００５１】
１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている。
【００５２】
より望ましい態様において、Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリール、例えばＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、特にＸ１およびＸ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、およびＮＨＣＯＮＭｅ２、例えばヒドロキシ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、およびＮＨＣＯＮＭｅ２から独立して選択される。
【００５３】
ここで、Ｘ１およびＸ２が共にフェニル環について同一であってもよく、すなわちＸ１＝Ｘ２であってもよいと考えられる。このことは、アキラルな化合物が得られる点で利点を有する。医薬業界において、キラルな薬物の使用は、典型的には、個々の立体異性体の形態の単離を必要とする。別の利点が合成経路で見られる。２個のＰｈＸ基の１段階での導入により、少なくとも１つの合成段階およびそれに関する時間を節約し、製造プロセスの全収率を増大させる。
【００５４】
一般式(Ｉ)において明示的に表示されていまいが、ベンゼン環におけるフルオロ原子の導入が、ある種の優位性を提供し得ると考えられている。従って、上記で定義される通りに、化合物の１つの変形は、Ｘ１が結合しているベンゼン環およびＸ２が結合しているベンゼン環が、それぞれ、さらに、１個、２個、３個もしくは４個のフルオロ原子で置換されていてもよく、特にＸ１が結合しているベンゼン環およびＸ２が結合しているそれぞれのベンゼン環が、置換基Ｘ１およびＸ２に対してそれぞれオルト位で、２個のフルオロ原子で置換されているものである。
【００５５】
構造要素：＞Ｙ(＝Ｑ)ｎは、特に重要であるとは考えられない。しかし、合成の理由のために、Ｙが炭素原子であり、そしてＱが酸素原子である、すなわち＞Ｙ(＝Ｑ)ｎが＞Ｃ＝Ｏであることが望ましい。あるいは、Ｙが硫黄原子であり、ｎが２であり、そしてＱがそれぞれ酸素原子である、すなわち＞Ｙ(＝Ｑ)ｎが＞Ｓ(＝Ｏ)２である。
【００５６】
ＲＮが広く多様な置換基から選択され得ると考えられている。とはいえ、現在、ＲＮが、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから選択されることが都合がよいと考えられている。ＲＮが水素である態様が最も望ましい(図１参照のこと)。
【００５７】
上述の点から見て、そして現在得られている一連の生物学的データから見て、一定のサブクラスの化合物が、特別の優位性を示すとの仮説がなりたつ。すなわち、下記のサブクラスである：
(ａ)１つのサブクラスの化合物は、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４は全て炭素原子であり、＞Ｙ(＝Ｑ)ｎは＞Ｃ＝Ｏであり、そしてＲＮは水素である化合物である。
【００５８】
このサブクラスにおいて、第１の態様では、Ｒ４は水素であり；特に、Ｒ３およびＲ４の両方が水素である。
【００５９】
このサブクラスにおいて、第１の態様と組み合わせてもよい第２の態様では、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲ２はハロゲンであり、例えばＲ１はメチルであり、そしてＲ２はクロロである。
【００６０】
このサブクラスにおいて、第１の態様と組み合わせてもよい第３の態様では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、環、例えば芳香環、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロ芳香環、特に芳香環もしくは炭素環式環を形成する。
【００６１】
このサブクラスにおいて、先行する何れかの態様と組み合わせてもよい第４の態様では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される。
【００６２】
このサブクラスにおいて、第１の態様と組み合わせてもよい第５の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は全て水素である。
【００６３】
このサブクラスにおいて、第５の態様と組み合わせてもよい第６の態様では、Ｒ３は、水素、ハロゲン(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、およびジメチルアミノカルボニル、特に水素、ハロゲン(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、メチル、メトキシ、およびアミノから選択される。
【００６４】
このサブクラスにおいて、第５もしくは第６の態様と組み合わせてもよい第７の態様では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される。
【００６５】
このサブクラスにおいて、第８の態様では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である。
【００６６】
このサブクラスにおいて、第８の態様と組み合わせてもよい第９の態様では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル)、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、およびジメチルアミノカルボニルから選択される。
【００６７】
このサブクラスにおいて、第８もしくは第９の態様と組み合わせてもよい第１０の態様では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、ハロゲン(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される。
【００６８】
このシリーズにおいて、第１の態様と組み合わせてもよい第１１の態様では、Ｒ１は、ハロゲン(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル)、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、およびジメチルアミノカルボニルから選択され、Ｒ２は、水素およびハロゲンから選択され、そしてＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、およびアミノから選択される；ここで、Ｒ２およびＲ３の両方が、同時に水素であることはない。
【００６９】
また、このサブクラスおよび何れかの上記態様において、好ましい種類は、Ｘ１およびＸ２が同一のものある。
【００７０】
(ｂ)別のサブクラスの化合物は、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の少なくとも１個が、非４級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、そしてＶ４はさらに結合から選択されてもよく、その結果−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−は、Ｖ１が結合している原子およびＶ４が結合している原子と一体となってヘテロ芳香環を形成する化合物である。この場合において、該ヘテロ芳香環は好ましくはピリジン環およびピラゾール環から選択される。
【００７１】
このサブクラスにおいては、＞Ｙ(＝Ｑ)ｎは＞Ｃ＝Ｏであり、そしてＲＮは水素であることが、さらに望ましい。Ｘ１およびＸ２が同一である態様もまた望ましい。
【００７２】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物において、癌を処置する医薬を製造するための、式(IIa)：
【化３】
2007532496.tif 000005
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニルから選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ(さらに上記で定義した通りである)の使用に関する。
【００７３】
上記のように、Ｘ１が結合しているベンゼン環およびＸ２が結合しているベンゼン環は、それぞれ、さらに、１個、２個、３個もしくは４個のフルオロ原子で置換されていてもよく、特にＸ１が結合しているベンゼン環およびＸ２が結合しているそれぞれのベンゼン環は、置換基Ｘ１およびＸ２に対してオルト位で、２個のフルオロ原子で置換されている。
【００７４】
１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そしてそれぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される。
【００７５】
この態様の範囲の上記の態様と組み合わせてもよい１つの変形において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ、例えばメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから、特にメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから、またはメチル、エチル、およびイソプロピルから選択される。
【００７６】
上記の態様およびこの態様の範囲での変形と組み合わせてもよい別の変形において、Ｒ２は、水素、クロロ、メトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、所望により置換されているチオフェン−２−イル、および所望により置換されているチオフェン−３−イルから選択される。
【００７７】
上記の態様およびこの態様の範囲での変形と組み合わせてもよいさらに別の変形において、Ｒ３は、水素、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、フェニル、フェノキシ、所望により置換されているチオフェン−２−イル、および所望により置換されているチオフェン−３−イル、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、およびジメチルアミノスルホニルから選択される。
【００７８】
なお、さらなる変形において、Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２ＭｅおよびＮＨＣＯＮＭｅ２から、例えばヒドロキシ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、およびＮＨＣＯＮＭｅ２から独立して選択される。
【００７９】
この態様の範囲で、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、好ましくは同一である。
【００８０】
本発明のなお、さらなる態様は、哺乳動物において癌を処置する医薬を製造するための、式(IIb)：
【化４】
2007532496.tif 000006
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、炭素原子と結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルフィニルから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されているか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子および／または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；そして
【００８１】
Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリールおよび所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリールおよび所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８２】
１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ならびにモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており；
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ならびにモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている。
【００８３】
別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、複素環式環もしくはヘテロ芳香環を形成している。
さらに別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、芳香環もしくは炭素環式環を形成している。
【００８４】
上記の態様の望ましい変形において、ＺはＣＨである。
上記の態様および変形のさらに望ましい変形において、Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
特に、Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、ＯＲ６、およびＯＣＯＲ５から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される。
【００８５】
上記の態様および変形のさらなる望ましい変形において、Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびアミノから選択される。
【００８６】
別の態様
上記で定義した使用に適用可能な化合物の別のサブクラスは、Ｘ１およびＸ２が同一でないという修飾がある以外、本質的に、式Ｉの化合物について上記で定義した通りである。この主要な態様において、Ｘ１およびＸ２の一方がＸ１およびＸ２について上記で定義した通りであり、Ｘ１およびＸ２の他方が炭素−置換基であり、例えば、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択される置換基であり、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されている。残りの置換基は、上記で定義した通りである。
【００８７】
従って、本発明のさらなる態様は、哺乳動物において癌を処置する医薬の製造のための、式(IIc)：
【化５】
2007532496.tif 000007
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ならびにモノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニルから選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｘ１およびＸ２の一方は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；そして
Ｘ１およびＸ２の他方は、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されている]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ(さらに上記で定義した通り)の使用に関する。
【００８８】
上記の式(IIa)の化合物について定義した態様はまた、必要な変更を加えて、式(IIc)の化合物に適用される。
本発明のさらにさらなる態様は、哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IId)：
【化６】
2007532496.tif 000008
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、炭素原子に結合している場合には、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ２−６アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているＣ１−６アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、窒素原子に結合している場合には、水素、所望により置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルフィニルから独立して選択され；
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されているか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子および／または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し；
ＺはＣＨまたはＮであり；そして
Ｘ１およびＸ２の一方は、ハロゲン、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、およびＮＨＣＯＮ(Ｒ６)２から選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリールおよび所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；そして
Ｘ１およびＸ２の他方は、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているＣ１−６アルコキシカルボニル、所望により置換されているＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
何れのアミノ置換基としてのＣ１−６アルキルも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されている]の３,３−ジフェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン・タイプの化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８９】
式(IIb)について定義した態様はまた、必要な変更を加えて、式(IId)の化合物に適用する。
【００９０】
現在非常に興味深い式Ｉの化合物は、以下の品目１から２２５として挙げた化合物である。
【表１】
2007532496.tif 000009
【００９１】
【表２】
2007532496.tif 000010
【００９２】
【表３】
2007532496.tif 000011
【００９３】
【表４】
2007532496.tif 000012
【００９４】
【表５】
2007532496.tif 000013
【００９５】
【表６】
2007532496.tif 000014
【００９６】
【表７】
2007532496.tif 000015
【００９７】
【表８】
2007532496.tif 000016
【００９８】
【表９】
2007532496.tif 000017
【００９９】
【表１０】
2007532496.tif 000018
【０１００】
【表１１】
2007532496.tif 000019
【０１０１】
【表１２】
2007532496.tif 000020
【０１０２】
【表１３】
2007532496.tif 000021
【０１０３】
【表１４】
2007532496.tif 000022
【０１０４】
【表１５】
2007532496.tif 000023
【０１０５】
処置方法
本発明のさらなる態様は、癌に罹患しているもしくは罹患し得る哺乳動物を処置する方法であって、該方法が、該哺乳動物に、治療有効量の上記で定義した化合物を投与することを含む方法に関する。投与量、投与などに関する条件は、さらに下記で定義した通りであり得る。
【０１０６】
生物学的効果
本発明者らは、一般式(Ｉ)の多くの化合物が、MDA-231 細胞の増殖を阻害するのに必要な濃度より低濃度で、MDA-468 細胞の増殖の阻害を示すことを見出した。この発見を説明することが可能なメカニズムは、MDA-231 細胞と比較して、MDA-468 細胞で、一般式(Ｉ)の化合物によって蛋白質合成が選択的に阻害されるというものである。我々の現在の仮説は、一般式(Ｉ)の化合物が、蛋白質合成の制御に関するｍＴＯＲ経路活性および／または他の生化学的経路を選択的に阻害することによって、蛋白質合成を阻害するというものである。
【０１０７】
一般式(Ｉ)の化合物によるｍＴＯＲ経路活性の選択的阻害は、ウェスタン・ブロットにおいて、細胞増殖および蛋白質合成データと相関する。このことは、ウェスタン・ブロットもしくはＥＬＩＳＡによるリン特異的抗体もしくは全蛋白質抗体を用いたｐ７０Ｓ６Ｋ、４Ｅ−ＢＰ１、またはＳ６Ｋリン酸化状態の何れかの測定によるｍＴＯＲ経路活性の検出、または患者の腫瘍試料もしくは血液試料中のｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ活性の測定が、一般式(Ｉ)の化合物に応答する患者を選択するのに有用な方法を提供することを示唆する。あるいは、リン特異的抗体を用いたｐ７０Ｓ６ＫもしくはＳ６Ｋリン酸化状態の測定、または腫瘍試料もしくは血液試料におけるｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ活性測定は、ヒトの臨床試験において、一般式(Ｉ)の化合物の薬物の投与量を決定するのに有用なバイオマーカーを提供し得る。
【０１０８】
医学的使用のための化合物
ここで概略した特定の医学的使用は別として、本明細書中で定義した化合物の多くが、一般的に、医学的使用に適用可能であると考えられる。
【０１０９】
従って、さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための上記で定義した化合物(ただし、該化合物は、３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン、および酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステルから選択されるものではない)に関する。特に興味深い式(Ｉ)の化合物は、上記で定義した式(IIa)、(IIb)、(IIc)、および(IId)の化合物である。
【０１１０】
新規化合物
概説部分に記載されているように、一般式(Ｉ)の幾つかの化合物は、文献に記載されており、(異なる)生物学的効果が、これらの化合物の幾つかについて以前に記載されている。
【０１１１】
従って、本発明のさらにさらなる態様は、さらに上記で定義した通りの式(Ｉ)：
【化７】
2007532496.tif 000024
の化合物であって、ただし、
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４,５−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５,７−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−ブロモ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステル；および
酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステル；
から選択されるものではない化合物に関する。
【０１１２】
式(Ｉ)の化合物の詳細な記述およびその望ましいものは、上記の通りである。特に、望ましい式(Ｉ)の化合物は、上に定義した式(IIa)、(IIb)、(IIc)および(IId)の化合物である。
【０１１３】
式(Ｉ)ならびに(IIa)〜(IId)の化合物の製造
該化合物は、一般的に、実施例に記載したようにして合成され得る。
【０１１４】
医薬組成物の製剤化
式(Ｉ)の化合物(およびより特定的な式(II)の化合物)は、望ましい投与経路に適するように、医薬組成物において適切に製剤化される。
本化合物の投与経路は、治療有効濃度に対応する血中濃度もしくは組織内濃度をもたらす、何れかの適切な経路であり得る。従って、例えば、下記の投与経路に適用可能である：経口経路、非経腸経路、皮膚経路、鼻腔経路、直腸経路、膣経路、および眼経路(これらに制限されない)。投与経路は、対象の特定の化合物によって変わり；特に投与経路の選択は、患者の年齢および体重ならびに本化合物の物理化学的性質、さらに特定の疾患もしくは状態およびそれらの重症度によって変わることは、当業者に明らかであろう。
【０１１５】
本化合物は、医薬組成物中で何れかの適切な量で含まれていてもよく、一般的に、本組成物の総重量に対して約１〜９５重量％、例えば１〜１０重量％含まれる。本組成物は、経口、非経腸、直腸、皮膚、鼻腔、膣および／または眼の投与経路に適切な投与形態で存在し得る。従って、本組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、粉剤、顆粒、懸濁液、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、水薬、送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、スプレー、エアゾール、および他の適切な形態であり得る。
【０１１６】
本医薬組成物は、慣用の製薬方法に従って製剤化され得る。例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”および“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, edited by Swarbrick, J. & J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988 を参照のこと。典型的には、本明細書中で定義した化合物は、(少なくとも)１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に製剤化される。薬学的に許容される担体もしくは賦形剤は、当業者に既知のものである。式Ｉの化合物の適切な塩の製剤化は、上記の観点から明らかである。
【０１１７】
従って、本発明は、さらなる態様において、薬学的に許容される担体と組み合わせた、一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本化合物は、好ましくは、“医学的使用のための化合物”で定義した化合物の１つである。
【０１１８】
特定の態様において、本化合物は、“新規化合物”で定義した通りであり、すなわち、それぞれの新規の式(Ｉ)および式(II)の化合物である。
本発明による医薬組成物は、実質的に投与されてすぐに、または何れかの前もって定められた時間に、または投与後ある期間に亘って、活性な化合物を放出するよう製剤化され得る。後者のタイプの組成物は、一般的に、制御放出製剤として知られている。
【０１１９】
本明細書中において、“制御放出製剤”という用語は、i) 延長された時間に亘って、体内で、薬物の実質的一定濃度を形成する製剤、ii) 延長された時間に亘って、体内で、前もって定められた遅延時間後に、薬物の実質的一定濃度を形成する製剤、iii) 活性な薬物の血漿濃度の変動(のこぎり状速度パターン)による望ましくない副作用を最小にすると共に、体内の有効薬物濃度を比較的一定に維持することによって、前もって定められた時間薬物作用を維持する製剤、iv) 例えば罹病組織もしくは臓器中またはその近くに制御放出組成物を空間的に設置することによって、薬物作用を局在化することを意図した製剤、v) 薬物を特定の標的細胞タイプに送達するために担体もしくは化学的誘導体を用いることによって、薬物作用を標的指向性にすることを意図した製剤を含む。
【０１２０】
制御放出製剤はまた、“維持された放出”、“延長された放出”、“プログラムされた放出”、“時間放出”、“速度制御”および／または“標的放出”製剤と表現され得る。
【０１２１】
制御放出医薬組成物は、何れかの適切な投与形で与えられ、特に経口、非経腸、皮膚、鼻腔、直腸、膣、および／または眼の投与を意図した投与形で与えられ得る。その例は、単一もしくは複数の単位錠剤もしくはカプセル剤、油性溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム、例えば経口、非経腸、皮膚、鼻腔、膣、もしくは眼の使用を意図した送達デバイスを含む。
【０１２２】
経口使用のための固体投与形、制御放出経口投与形、液体組成物、非経腸組成物、制御放出非経腸組成物、直腸組成物、鼻腔組成物、経皮および局所組成物、制御放出経皮および局所組成物、および眼への投与のための組成物の製造は、医薬製剤の当業者に周知である。特定の製剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”に見出され得る。
【０１２３】
カプセル剤、錠剤、および丸薬などは、例えば下記の化合物を含んでもよい：結合剤として微晶性セルロース、ゴム、もしくはゼラチン；賦形剤として澱粉もしくは乳糖；滑沢剤としてステアレート；種々の甘味料もしくは風味剤。カプセル剤には、投与形は、脂肪油のような液体担体を含んでもよい。糖のコーティングまたは腸溶性薬剤が、単位投与の一部であってもよい。医薬組成物はまた、化合物およびミセルのエマルジョンを形成する脂質のエマルジョンであってもよい。
【０１２４】
非経腸、皮下、皮内、もしくは局所投与において、医薬組成物は、滅菌処理された希釈剤、緩衝剤、張性調節剤、および抗菌剤を含んでもよい。活性な化合物は、制御放出性を有するインプラントもしくはマイクロカプセルを含む、分解もしくは体内での即時の排出から保護する担体と共に製造されてもよい。静脈内投与のためには、望ましい担体は、生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水である。
【０１２５】
投与量
１つの態様において、医薬組成物は、単位投与形である。このような態様において、単位投与形はそれぞれ、典型的に、０.１〜５００mg、例えば０.１〜２００mg、例えば０.１〜１００mgの化合物を含む。
より一般的には、本化合物は、好ましくは、約０.１〜２５０mg/kg体重/日、例えば約０.５〜１００mg/kg体重/日の量で投与される。
【０１２６】
全身の使用のための経口投与に適合させた組成物において、投与量は、１日に１〜４回で、処置される疾患に応じて１週間から１２月間投与される場合に、１回当たり通常０.５mg〜１ｇである。
【０１２７】
疾患もしくは状態を予防するための、本組成物の経口投与のための投与量は、通常１〜１００mg/kg体重/日である。投与量は、該疾患への曝露開始前１週から曝露後４週までの期間、１日１回もしくは２回投与され得る。
【０１２８】
疾患を予防するための直腸の使用に適合させた組成物においては、やや多い量の本化合物が通常望ましく、すなわち約１〜１００mg/kg体重/日である。
【０１２９】
非経腸投与においては、約０.１〜約１００mg/kg体重/日の投与量が便宜的である。静脈内投与においては、約０.１〜約２０mg/kg体重/日の投与量で、１日から３月間が便宜的である。関節内投与においては、約０.１〜約５０mg/kg体重/日の投与が通常望ましい。非経腸投与においては、一般的に、０.５〜２％もしくはそれ以上の活性成分の水性媒体溶液を用い得る。
【０１３０】
皮膚への局所投与においては、約１mg〜約５ｇの投与量で、１日１〜１０回、１週間から１２月間が、通常望ましい。
【０１３１】
組み合わせ処置
本発明の興味深い態様において、一般式(Ｉ)の化合物もしくは一般式(II)の化合物は、１個以上の他の化学治療薬と組み合わせて治療に用いられる。このような化学治療薬の例は、ダウノルビシン、ドセタキセル、プレドニゾン、デキサメタゾン、デカドロン(decadron)、アルトレタミン(altretamine)、アミフォスチン(amifostine)、アミノグルテチミド、ダクチノマイシン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、シトシン アラビノシド、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、ジエチルスチルベストロール、フルダラビン、フルタミド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イリノテカン、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、アルケラン(alkeran)、メルカプトプリン、タキソール(例えばパクリタキセル)から選択されるものである。特に、さらなる化学治療薬は、タキサン類、例えばタキソール、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される。
【０１３２】
従って、本明細書中で定義した使用および処置方法に関して、医薬は、さらに、１個以上の他の化学治療薬を含んでもよい。
本明細書中で定義した医薬組成物に関して、このような組成物は、さらに、１個以上の他の化学治療薬を含んでもよい。
【実施例】
【０１３３】
材料：
細胞株 MDA-MB-231、MDA-MB-435S、MDA-MB-453、MDA-MB-468、SKBr-3、BT-474、BT-549、MCF-7、MCF10A、T-47D、ZR75-1、HCC-1954、DU-145、PC-3、LnCaP、および Colo205 は、ATCCから入手した。PC-3/Mは、NCIから得られた。テルフェナジンは、Sigma-Aldrich から得られた。ペニシリン−ストレプトマイシン、およびゲンタマイシンは、Invitrogen から購入された。アラマーブルー試薬は BioSource から得られた。
化学合成のための出発物質、試薬、および溶媒は、異なる指定をしない限り、商業的供給源から得られた。オキシフェンイサチン(市販品Ａ)および７−メチル−オキシフェンイサチン(市販品Ｂ)はまた、商業的供給源から得られた。
【０１３４】
実施例１：イサチン誘導体の製造手順
中間体として用いられたイサチン誘導体は、プロトコルＡまたはプロトコルＢの何れかによって得られる。
【０１３５】
文献の手順に基づいたプロトコルＡは、電子供与置換基(Stolle: J. Prakt. Chem. (1922), 105, 137 および Sandmeyer: Helv. Chim. Acta (1919), 2, 234 を参照のこと)、または５員の電子富化ヘテロ芳香族性部分(Shvedov et al.: Chem. Heterocycl. Compd. Engl. Transl. (1975), 11, 666を参照のこと)の何れかを有する、芳香族性イサチン類を合成するために用いられた。望ましい５員複素環の例は、チオフェン類(Ｖ１＝Ｓ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合；Ｖ２＝Ｓ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合；またはＶ３＝Ｓ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ(−)およびＶ４＝結合)、フラン類(Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−)、およびＶ４＝結合；Ｖ２＝Ｏ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ(−)、およびＶ４＝結合；またはＶ３＝Ｏ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ(−)、およびＶ４＝結合)、ピラゾール類(Ｖ１＝Ｎ(−)、Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｃ(−)、およびＶ４＝結合；Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｎ(−)、Ｖ３＝Ｃ(−)、およびＶ４＝結合)、およびイミダゾール類(Ｖ１＝Ｎ(−)、Ｖ２＝Ｃ(−)、Ｖ３＝Ｎ、およびＶ４＝結合；Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｃ(−)、Ｖ３＝Ｎ(−)、およびＶ４＝結合)である。
【０１３６】
文献の手順に基づいたプロトコルＢは、電子吸引置換基(Hewawasam and Maenwell: Tet. Lett. (1994)、35、7303を参照のこと)、および６員の貧電子ヘテロ芳香族性イサチン類(Rivalle and Bisagni: J. Heterocycl. Chem. (1997)、34、441を参照のこと)を有する、芳香族性イサチン類を合成するために用いられた。望ましい６員の複素環の例は、ピリジン類(Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ２＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ３＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｖ４＝Ｃ(−)、およびＶ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−))、ピリミジン類(Ｖ１＝Ｖ３＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ２＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ(−))、ピラジン類(Ｖ１＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ(−))、およびピリダジン類(Ｖ１＝Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ２＝Ｖ３＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ４＝Ｃ(−)；Ｖ３＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ(−))である。
【０１３７】
別の対象のイサチン類は、さらに、文献で発表された代替法(すなわち Tatsugi et al. ARKIVOC (2001), 67-73 または Silva et al. によるレビュー, J. Braz. Chem. Soc. (2001), 12, 273-324を参照のこと)の１つを用いて製造され得る。
【０１３８】
プロトコルＡ：イサチン誘導体の製造
【化８】
2007532496.tif 000025
水(７００ml)中の硫酸ナトリウム(３１４.ｇ, ２２１１mmol)の懸濁液に、よく撹拌しながら、６０℃で、順次、ヒドロキシルアミン塩酸塩(５６ｇ, ８０６mmol)、クロラール水和物(４７ｇ, ２８４mmol)、水(５００ml)中の２−メチル−３−クロロ−アニリン(４０ｇ, ２８３mmol)、そして最後に濃塩酸(１２Ｍ, ２４.２ml, ２９０mmol)を加えた。混合物の温度を１００℃まで上げた。２０分後、褐色の溶液を放置して室温まで冷却し、終夜撹拌し続けた。得られた固体を濾過し、水(３×)で、ヘプタン(２×)で洗浄し、６０℃で、真空下、６時間乾燥した。６２ｇの塩化 Ｎ−(３−クロロ−２−メチル−フェニル)−２−ヒドロキシイミノ−アセトイミドイル(１)をベージュ色の固体として得た。これをさらに精製することなく用いた。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.3 (1 H, s), 9.8 (1 H, s), 7.7 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J= 7.8), 7.36 (1 H, d, J= 7.6), 7.3 (1 H, m), 2.25 (3 H, s).
【０１３９】
５０℃に加熱した硫酸(１８.３Ｍ, ３００ml)に、よく撹拌しながら、塩化 Ｎ−(３−クロロ−２−メチル−フェニル)−２−ヒドロキシイミノ−アセトイミドイル(１)(６０ｇ, ２８２mmol)を、少量ずつ、２０分に亘って加えた(７０℃まで発熱)。添加完了後、温度を８０℃まで上げ、２０分間保ち、その後、反応物を放置して室温まで冷却した。褐色の混合物を、氷(〜５００ｇ)および水(５００ml)にゆっくりと注ぎ、さらなる水(１Ｌ)で希釈し、褐色−橙色のスラリーを得た。固体を、吸引しながら濾過によって集め、水(２×)で洗浄し、橙色の固体を得た。この固体を０.４Ｍ 水酸化ナトリウム(１Ｌ)に溶解した。全ての不溶性のタールを濾過によって除いた。濃塩酸(１２Ｍ, ７０ml)を加え、得られた褐色−橙色の固体を濾過によって集め、水(３×)、ヘプタン(２×)で洗浄し、５４℃で、真空下、６時間乾燥した。３４.５ｇ(２０８mmol, ６２％)の６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(２)を得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.3 (1 H, s), 7.4 (1 H, d, J=8.0), 7.2 (1 H, d, J=8.1), 2.25 (3 H, s).
【０１４０】
プロトコルＢ：イサチン誘導体の製造
【化９】
2007532496.tif 000026
ＴＨＦ(１０ml)中のＢｏｃ無水物(２.５６ｇ, １１.７mmol)の溶液に、よく撹拌しながら、４−アミノピリジン(１.０ｇ, １０.６mmol)を、３分に亘って、２０℃から２５℃の間の温度に保ちながら、少しずつ加えた。さらなる発熱がないことを５分後観測した。次に反応物を室温で３.５時間撹拌した。真空で濃縮後、この粗製の混合物をヘキサン(２０ml)中で粉砕し、濾過し、さらなるヘキサン(〜５ml)で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、１.９３ｇ(９.９mmol, ９４％)のピリジン−４−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色の固体として得た。それをさらに精製することなく用いた。
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 195 [MH]+ @ 保持時間 0.90分, 100% (UV, 215 nm).
【０１４１】
−５℃に冷却したＴＨＦ(９ml)中のピリジン−４−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６２ｇ, ３.０９mmol)の溶液に、撹拌しながら、ｔ−ＢｕＬｉ(ＴＨＦ中１.７Ｍ, ５.５ml, ９.２７mmol)の溶液を、１７分に亘って、温度を−５℃から１℃の間に保ちながら、ゆっくりと加えた。赤褐色の沈殿物が得られ、そして反応混合物を０℃でさらに１.５時間撹拌した。次に反応混合物を再度−５℃まで冷却し、ジエチル オキサレート(１.３ml, ９.２７mmol)を加えた。反応物を室温まで昇温させ、そして２時間後、水(１０ml)でクエンチした。真空で濃縮後、得られた混合物を酢酸エチル(２０ml)で希釈し、水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、０.１６ｇ(０.５４mmol, １７％)の(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−オキソ−酢酸エチルエステルを褐色の油状物として得た。
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 295 [MH]+ + H2O付加物 @ 保持時間 1.07分, 96% (UV, 215nm).
【０１４２】
(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−オキソ−酢酸エチルエステル(０.１４ｇ, ０.４７６mmol)を、１８６℃で、５ｍｍＨｇで、Kugelrohr装置中で２５分間加熱した。褐色の油状物が暗色化し、次にガスを放出して、暗緑色の固体を形成した。固体をＭｅＯＨに溶解し、真空で濃縮し、０.０４ｇ(０.３mmol, ５６％)の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２,３−ジオンを褐色の固体として得た。このイサチンをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０１４３】
プロトコルＣ：イサチン誘導体への官能基の導入
６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(４)
【化１０】
2007532496.tif 000027
氷水中で冷却した、氷酢酸(２ml)および硫酸(４ml)中の、２(２.０ｇ, １０.２mmol)の懸濁液に、よく撹拌しながら、硝酸(６９％, １ｇ, １０.９mmol)および硫酸(０.７ｇ, ７.３mmol)の冷却した混合物を、内部温度を５℃以下に保てる速度で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に氷(〜２０ｇ)にゆっくりと注ぎ、１０分放置した。形成した固体を濾過によって集め、冷水(３×)で洗浄し、真空下で終夜乾燥し、１.９２ｇ(８.０mmol, ７８％)の６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(４)を橙色の固体として得た。
LCMS m/z 118.79 [フラグメント]＋ @ RT 1.14分, 95%
【０１４４】
実施例２：本発明の最終化合物の製造手順
得られたイサチン誘導体は、本発明の最終化合物を合成するために用いられた。典型的には、イサチン誘導体は、氷酢酸および硫酸の混合物中、窒素下で、ベンゼン誘導体と共に１００℃に加熱した。あるいは、イサチン誘導体を、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸中、窒素下で、ベンゼン誘導体と反応させた(Klumpp et al. J. Org. Chem. (1998), 63, 4481-84 参照のこと)。最終化合物のチオアミド誘導体(Ｑ＝Ｓおよびｎ＝１)は、対応するアミド(Ｑ＝Ｏおよびｎ＝１)を、Organic Synthesis Coll. Vol. VII, p372 に記載されている Lawesson試薬と反応させることによって得られた。
【０１４５】
プロトコルＤ：最終化合物の製造
(ａ)
【化１１】
2007532496.tif 000028
氷酢酸(１.５ml)中の、フェノール(０.２８ｇ, ２.９mmol)および５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(０.２４ｇ, １.３mmol)の懸濁液に、窒素下、硫酸(１８.３Ｍ, ０.１４５ml)を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。粗製の反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×)で抽出した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で濃縮し、褐色の固体を得た。この固体をＤＣＭ：ＡｃＯＥｔ(９：１)(３×)と混合し、０.０８ｇ(０.３５mmol, １８％)の３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(７)を得た。
LCMS m/z 348.19 [M+H]+ @ RT 1.09分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−ｄ４) 6.92 (4 H, d, J=8.80 Hz), 6.79 - 6.82 (1 H, m), 6.69 - 6.73 (1 H, m), 6.61 (5 H, m), 3.62 (3 H, s).
【０１４６】
(ｂ)
【化１２】
2007532496.tif 000029
フェノール(１５.３ｇ, １６３.６mmol)および６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(１６.０ｇ, ８１.８mmol)を、氷酢酸(８２ml)および硫酸(１８.３Ｍ, ８.８ml)に、窒素雰囲気下で懸濁した。反応混合物を８５℃で加熱し、２時間室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水(３×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を、トルエン：酢酸エチル(２０：１(容積：容積))から再結晶することによって精製し、トルエンのみを含む黄色の１３.３ｇの固体を得た。高真空で終夜乾燥し、４５℃で、１０.６５ｇ(２９.２mmol, ３８％)の６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３)を白色の固体として得た。
LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 366.3 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.3分, 100%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.9 (1 H, s), 9.5 (2 H, s), 7.1 ( 1 H, d, J=9.8), 7.05 ( 1 H, d, J=9.6), 6.95 (4 H, d, J=10.2), 6.7 (4 H, d, J=10.2), 2.35 (3 H, s).
【０１４７】
プロトコルＥ：最終化合物の製造
【化１３】
2007532496.tif 000030
トルエン(無水)(１ml)中の６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(０.１５ｇ, ０.７６mmol)の懸濁液に、よく撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸(１.２５ml)を加えた。チューブを密封し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次に暗褐色の反応混合物を氷(〜１０ｇ)上にゆっくりと注ぎ、１０分間放置した。形成した沈殿物を濾過によって集め、冷水(３×１００ml)で洗浄し、真空下で乾燥した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(１：９から１：１)で濃度勾配溶出)によって精製し、次に再結晶し(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)、２５.２mg(０.０７mmol, ９％)の６−クロロ−７−メチル−３,３−ジ−ｐ−トリル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２８)を明褐色の固体として得た。
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z より多い成分 362.12 [MH]+ そしてより少ない成分 403.17 [MH+MeCN]+ @ 保持時間 2.18分, 100% (UV, 215 nm).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.24 (6 H, s) 2.28 (3 H, s) 7.00 - 7.03 (5 H, m) 7.05 - 7.12 (5 H, m) 10.96 (1 H, s).
【０１４８】
下記の化合物は、特に断らない限り、全てプロトコルＤもしくはＥに従って製造した。
【０１４９】
６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３)
プロトコルＤを参照のこと。
【０１５０】
６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５)
LCMS m/z 411.1 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.26分, 93%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.48 (1 H, s), 6.96 - 6.96 (4 H, m), 6.66 - 6.59 (4 H, m), 2.35 (3 H, s).
【０１５１】
５−アミノ−６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(６)
メタノール(２ml)中の５(０.１ｇ, ０.２４mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％(w/w), ０.０３ｇ)を加えた。黒色の混合物を、水素下、室温で１６時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去し、０.０８４ｇ(０.２２mmol, ９２％)の５−アミノ−６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(６)を得た。
LCMS m/z 381.16 [(Cl35) M+H]+ @ RT 0.94分, 84%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.7 (1 H, s), 8.1 (1 H, s), 2.3 (3 H, s).
【０１５２】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(７)
プロトコルＤを参照のこと。
【０１５３】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−トリフルオロメトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８)
LCMS m/z 402.12 [M+H]+ @ RT 1.27分, 96%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.78 (1 H, s), 9.43 (2 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.56), 7.17 (1 H, s), 6.99 (1 H, d, J=8.56), 6.93 (4 H, d, J=8.80), 6.66 (4 H, d, J=8.56).
【０１５４】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５,７−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(９)
LCMS m/z 346.19 [M+H]+ @ RT 1.24分, 92%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.39 (1 H, s), 9.25 (2 H, s), 6.8 (4 H, d, J=8.6), 6.70 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 6.52 (4 H, d, J=8.6), 2.09 (6 H, s).
【０１５５】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸(１０)
LCMS m/z 362.13 [M+H]+ @ RT 1.06分, 90%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.11 (1 H, s), 9.43 (2 H, s), 7.71 (1 H, dd, J=8.1, 1.2), 7.38 (1 H, dd, J=7.3, 0.7), 7.08 (1 H, t, J=7.8), 6.92 (4 H, d, J=8.8), 6.67 (4 H, d, J=8.8).
【０１５６】
５−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１１)
LCMS m/z 352.11 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.21分, 100%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.72 (1 H, s), 9.42 (2 H, s), 7.25 (1 H, dd, J=8.2, 2.1), 7.18 (1 H, d, J=2.2), 6.89-6.95 (5 H, m), 6.68 (4 H, d, J=8.6).
【０１５７】
５−フルオロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１２)
LCMS m/z 336.16 [M+H]+ @ RT 1.14分, 90%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.61 (1 H, s), 9.41 (2 H, s), 7.00-7.10 (2 H, m), 6.93 (4 H, d, J=8.6), 6.89 (1 H, dd, J=8.4, 4.5), 6.67 (4 H, d, J=8.8).
【０１５８】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１３)
LCMS m/z 362.86 [M+H]+ @ RT 1.25分, 93%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.31 (1 H, s), 9.48 (2 H, s), 8.19 (1 H, dd, J=8.7, 2.3), 7.90 (1 H, d, J=2.2), 7.12 (1 H, d, J=8.8), 6.94 (4 H, d, J= 8.8), 6.70 (4 H, d, J=8.8).
【０１５９】
５−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１４)
LCMS m/z 365.92 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.36分, 91%. 
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.77 (1 H, s), 9.41 (2 H, s), 7.10 (1 H, d, J=1.5), 6.98 (1 H, d, J=1.9), 6.91 (4 H, d, J=8.6), 6.67 (4 H, d, J=8.6), 2.22 (3 H, s).
【０１６０】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１５)
LCMS m/z 331.97 [M+H]+ @ RT 1.37分, 91%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.42 (1 H, s), 9.33 (2 H, s), 6.90-6.97 (2 H, m), 6.88 (4 H, d, J=8.6), 6.75 (1 H, d, J=7.8), 6.62 (4 H, d, J=8.8), 2.17 (3 H, s).
【０１６１】
５−ブロモ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１６)
LCMS m/z 396.05 [(Br79) M+H]+ @ RT 1.14分, 94%.
δH (400 MHz, MeOD) 7.28 (1 H, dd, J =8.3, 2.0), 7.14 (1 H, d, J =2.0), 6.88-6.92 (4 H, m), 6.81 (1 H, d, J=8.3), 6.60-6.64 (4 H, m).
【０１６２】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−ヨード−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１７)
LCMS m/z 444.01 [M+H]+ @ RT 1.70分, 100%.
δH (250 MHz, MeOD) 6.72 - 6.85 (5 H, m) 6.99 - 7.08 (5 H, m) 7.15 - 7.21 (1 H, m) 7.28 (1 H, t, J=7.23 Hz) 7.41 - 7.52 (2 H, m) 7.60 (1H, dd, J=8.23, 1.65 Hz).
【０１６３】
５−アミノ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１８)
LCMS m/z 333.13 [M+H]+ @ RT 1.29分, 90%.
δH (250 MHz, メタノール−Ｄ４) 6.71 (4 H, d, J=8.60 Hz) 6.98 - 7.05 (4 H, m) 7.12 (1 H, d, J=8.23 Hz) 7.20 (1 H, d, J=1.83 Hz) 7.26 -7.33 (1 H, m).
【０１６４】
５−アミノ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１９)
LCMS m/z 347.14 [M+H]+ @ RT 1.28分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.02 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.68 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.42 - 6.52 (2 H, m), 2.21 (3 H, s).
【０１６５】
６−ブロモ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２０)
LCMS m/z 410.04 [M+H]+ @ RT 1.39分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.22 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.35 (3H, s).
【０１６６】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２１)
LCMS m/z 336.11 [M+H]+ @ RT 1.15分, 97%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 6.85 - 6.97 (7 H, m), 6.60 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１６７】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２２)
LCMS m/z 348.13 [M+H]+ @ RT 1.14分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 6.95 - 7.06 (5 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.68 (4 H, d, J=8.8 Hz), 3.89 (3 H, s).
【０１６８】
４,７−ジクロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２３)
LCMS m/z 386.04 [M+H]+ @ RT 1.35分, 97%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.29 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１６９】
６−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,７−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２４)
LCMS m/z 380.11 [M+H]+ @ RT 1.49分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.12 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.85 - 7.02 (5 H, m), 6.60 - 6.72 (4 H, m), 3.57 (3 H, s), 2.69 (3 H, s).
【０１７０】
６−クロロ−３,３−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２５)
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.15 - 7.30 (4 H, m), 6.97 - 7.13 (6 H, m), 2.34 (3 H, s).
【０１７１】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−(モルホリン−４−カルボニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２６)
ジメチルホルムアミドに溶解した１０(１当量)に、ＳＯＣｌ２(３当量)を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、過剰のＳＯＣｌ２を除去した。モルホリン(３当量)を加え、反応混合物を室温で３時間放置した。溶媒を真空で除去し、該２６をシリカのパットに通じて濾過し、ジクロロメタン−ＭｅＯＨを溶出液として用いることによって精製した。
LCMS m/z 431.04 [M+H]+ @ RT 1.13分, 90%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.19 - 7.29 (2 H, m), 7.11 (1 H, m), 6.97 - 7.05 (4 H, m), 6.64 - 6.75 (4 H, m), 3.69 (8 H, brs).
【０１７２】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−オン(２７)
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 319.28 [MH]+ @ RT 0.76分, 100% (UV, 215 nm).
δH (400 MHz, CD3OD) 6.63 (4H, d, J 8.6 Hz), 6.93 (4H, d, J 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J 5.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 5.4Hz).
【０１７３】
６−クロロ−７−メチル−３,３−ジ−ｐ−トリル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２８)
プロトコルＥを参照のこと。
【０１７４】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−１−アザ−ａｓ−インダセン−２−オン(２９)
フェノール(１.０ｇ, １０.８４mmol)を、粗製の３,３−ジブロモ−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(０.１５ｇ,０.５１mmol, Parrick et al. Tet. Lett. (1984), 25, 3099に従って製造)に加え、混合物を１００℃で１０分間加熱し、室温まで放冷し、過剰のフェノールをフラッシュクロマトグラフィーによって除去した。シリカに吸着させた生成物を、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮することによって単離した。炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを約６に調節し、粗生成物を減圧下で蒸発させることによって単離した。分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物(２９)を得た(３mg, ２％)。
LCMS m/z 358.35 [M+H]+ @ RT 1.26分, 89%.
δH (400 MHz, DMSO-D6) 10.62 (1 H, s), 9.35 (2 H, s), 6.90 - 6.95 (4 H, m), 6.82 - 6.90 (2 H, m), 6.62 - 6.68 (4 H, m), 2.75 - 2.87 (4 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m).
【０１７５】
７−ブロモ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３０)
LCMS m/z 398.22 [M+H]+ @ RT 1.22分, 100%.
【０１７６】
Ｎ−｛４−[６−クロロ−３−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル｝−メタンスルホンアミド(３１)
LCMS m/z 520.27 [M+H]+ @ RT 1.30分, 96%.
δH (400 MHz, DMSO-D6) 11.00 (1 H, s), 9.78 (2 H, s), 6.85 - 7.37 (10 H, m), 2.97 (6 H, s), 2.28 (3 H, s).
【０１７７】
７−エチル−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３２)
LCMS m/z 345.97 [M+H]+ @ RT 1.30分, 100%.
【０１７８】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−ヨード−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３３)
LCMS m/z 443.82 [M+H]+ @ RT 1.37分, 100%.
【０１７９】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３４)
LCMS m/z 351.56 [M+H]+ @ RT 1.33分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.23 (1 H, dd, J=8.3, 1.0 Hz), 7.05 - 7.11 (1 H, m), 6.96 - 7.04 (5 H, m), 6.70 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１８０】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３５)
LCMS m/z 387.98 [M+H]+ @ RT 1.35分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.49 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.38 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１８１】
酢酸 ４−[３−(４−アセトキシ−フェニル)−６−クロロ−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−フェニル エステル(３６)
LCMS m/z 450.10 [M+H]+ @ RT 1.63分, 94%.
【０１８２】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−６−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３７)
LCMS m/z 348.22 [M+H]+ @ RT 1.14分, 98%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 6.95 - 7.05 (5 H, m), 6.63 - 6.74 (4 H, m), 6.53 - 6.61 (2 H, m), 3.77 (3 H, s).
【０１８３】
５,７−ジフルオロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３８)
LCMS m/z 353.95 [M+H]+ @ RT 1.25分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1 H, td, J=9.8, 2.0 Hz), 6.81 (1 H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 6.72 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１８４】
６−フルオロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３９)
LCMS m/z 349.98 [M+H]+ @ RT 1.28分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.3, 5.4 Hz), 6.61 - 6.76 (5 H, m), 2.21 (3 H, d, J=1.0 Hz).
【０１８５】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−６−メトキシ−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４０)
LCMS m/z 362.00 [M+H]+ @ RT 1.35分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.67 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.3 Hz), 3.80 (3H, s), 2.14 (3 H, s).
【０１８６】
６,７−ジフルオロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４１)
LCMS m/z 353.96 [M+H]+ @ RT 1.35分, 96%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.82 - 6.96 (2 H, m), 6.70 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１８７】
６−クロロ−７−フルオロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４２)
LCMS m/z 369.95 [M+H]+ @ RT 1.30分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.10 (1 H, dd, J=8.1, 6.6 Hz), 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.70 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１８８】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル(４３)
化合物３３(０.３５ｇ, ０.７９mmol)を、無水ＤＭＦ(５ml)中のシアン化亜鉛(０.１４ｇ, １.１８mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０９ｇ, １０％)で処理した。反応混合物を、窒素通気によって１５分間脱気した。次に反応物を１００℃で窒素下で終夜加熱した。室温まで冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた濁った懸濁液を濾過し、ろ液をトルエンおよび酢酸エチル(１：１)の混合物に溶解させ、水性ＮａＨＣＯ３(飽和)(２×)で、水(２×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製の物質の再処理を、上記の量と条件でさらに２回行った。該化合物を、始めにフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ, 濃度勾配溶出 ９５：５から９：１)によって、次に分取ＨＰＬＣによって精製し、望ましい化合物(４３)を、白色の固体として得た(０.０１４ｇ, ５％)。
LCMS m/z 343.07 [M+H]+ @ RT 1.15分, 97%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.51 (1 H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.13 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.99 (4 H, d, J=8.8Hz), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１８９】
５−フルオロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４４)
LCMS m/z 350.29 [M+H]+ @ RT 1.20分, 95%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=10.5, 2.2 Hz), 6.62 - 6.75 (5 H, m), 2.30 (3 H, s).
【０１９０】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５−メトキシ−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４５)
LCMS m/z 362.25 [M+H]+ @ RT 1.16分, 91%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.01 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.64 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.53 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.28 (3 H, s).
【０１９１】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(４６)
LCMS m/z 319.27 [M+H]+ @ RT 0.97分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 8.10 (1 H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=7.3, 1.5 Hz), 6.93 - 7.11 (5 H, m), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
【０１９２】
６−フルオロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４７)
LCMS m/z 336.27 [M+H]+ @ RT 1.17分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.04 - 7.18 (1 H, m), 7.00 (4 H, d, J=8.80 Hz), 6.62 - 6.79 (6 H, m).
【０１９３】
Ｎ−[３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル]−アセトアミド(４８)
LCMS m/z 375.27 [M+H]+ @ RT 1.08分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.25 - 7.33 (1 H, m), 7.14 - 7.19 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J=7.3, 1.0 Hz), 7.08 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.17 (3 H, s).
【０１９４】
５−[３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ]−ペンタン酸メチルエステル(４９)
LCMS m/z 462.28 [M+H]+ @ RT 1.41分, 97%.
【０１９５】
５−[３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ]−ペンタン酸(５０)
LCMS m/z 448.32 [M+H]+ @ RT 1.13分, 95%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.01 (4 H, d, J=9.0 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.67 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.97 (2H, t, J=5.1 Hz), 2.36 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.15 (3 H, s), 1.72 - 1.91 (4 H, m).
【０１９６】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−６−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５１)
LCMS m/z 332.27 [M+H]+ @ RT 1.90分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 6.92 - 7.08 (5 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.68 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.33 (3 H, s).
【０１９７】
７−クロロ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−６−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５２)
LCMS m/z 366.22 [M+H]+ @ RT 1.93分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2 H, s), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.36 (3 H, s).
【０１９８】
５−ヒドロキシ−３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５３)
LCMS m/z 348.26 [M+H]+ @ RT 1.55分, 100%.
【０１９９】
３,３−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−６,７−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５４)
LCMS m/z 346.30 [M+H]+ @ RT 1.85分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−Ｄ４) 7.00 (4 H, d, J=9.0 Hz), 6.84 (2 H, s), 6.67 (4 H, d, J=9.0 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.22 (3 H, s).
【０２００】
プロトコルＦ：最終生成物の製造
グリニャール付加を介したモノおよび混合フリーデル・クラフト生成物についての一般的経路
【化１４】
2007532496.tif 000031
【０２０１】
(ａ) グリニャール付加：
乾燥テトラヒドロフラン中のイサチンの溶液に、撹拌しながら、窒素下、−７８℃で、３当量のグリニャール試薬もしくは３当量の新しく製造した有機リチウム試薬の溶液を加えた。３０分後、ドライアイス浴を除き、反応物を４から１４時間をかけて室温まで昇温した。次に反応混合物に水を加え、過剰のグリニャール試薬をクエンチし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ １−２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を黄色がかった粘性の油状物として得た。これを、シリカ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出, ９５−５から１−１)で精製し、タイプ１の化合物の望ましいラセミ混合物を固体として得るか、またはさらに精製することなく次に段階に用いた。
【０２０２】
(ｂ) フリーデル・クラフト反応：ジクロロエタン中の上記粗製の３級アルコールの溶液に、フェノール(５当量)およびｐ−ＴＳＡ(７.５当量)を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、反応物を室温まで冷却した。固体を(主に不溶のｐ−ＴＳＡ)を濾過して取り、冷ジクロロエタン(２×)で洗浄した。溶液を濃縮し、残った固体をシリカ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出, ９５−５から１−１)で精製し、望ましいタイプ２の生成物のラセミ混合物を固体として得た。
下記の化合物は全て、異なる指定をしない限り、プロトコルＦに従って製造された。
【０２０３】
６−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−３−ｐ−トリル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５９)
【化１５】
2007532496.tif 000032
中間体： LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 270 [M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.99分, 97%.
最終生成物(５９)：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 364 [M+H]+ @ 保持時間 1.64分, 100%. 全収率：87% (２段階).
δH (400 MHz, メタノール−ｄ４) 2.28 (3 H, s), 2.33 (3 H, s), 6.69 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.86-7.16 (8 H, m). 
【０２０４】
６−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(６０)
中間体：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 286[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.92分, 100%.
最終生成物(60): LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 380 [M+H]+ @ 保持時間 1.57分, 100%. 全収率：60% (２段階).
δH (400 MHz, メタノール−ｄ４) 2.34 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 6.69 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2 H, d, J=9.3 Hz), 6.91-7.02 (3 H, m), 7.04-7.14 (3 H, m).
【０２０５】
６,７−ジフルオロ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−ｐ−トリル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５７)
中間体：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 258[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.96分, 96%.
最終生成物：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 352 [M+H]+ @ 保持時間 2.06分, 98%. 全収率：57% (２段階).
δH (250 MHz, CDCl3) 2.31 (3 H, s), 4.76 (1 H, s), 6.60-6.97 (4 H, m), 7.03-7.15 (6 H, m), 7.55 (1 H, s).
【０２０６】
６,７−ジフルオロ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５８)
中間体：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 274[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.81分, 97%.
最終生成物(５８)：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 368[M+H]+ @ 保持時間 1.99分, 94%. 全収率：14% (全工程).
【０２０７】
３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−６−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
中間体：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 362[M+H-H2O]+ @ 保持時間 2.16分, 88%.
δH (400 MHz, メタノール−ｄ４) 2.32 (3 H, s), 5.05 (2 H, s), 6.93 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.96-7.02 (1 H, m), 7.03-7.13 (1 H, m), 7.20-7.46 (7 H, m).
最終生成物：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 456[MH]+ @ 保持時間 1.59分, 100%. 全収率：11% (２工程).
δH (400 MHz, メタノール−ｄ４) 2.31 (3 H, s), 3.83 (2 H, d, J=2.5 Hz), 6.60 - 6.72 (3 H, m), 6.77 - 6.89 (3 H, m), 6.91 - 7.21 (9 H, m).
【０２０８】
３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
中間体：LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 350[M+H-H2O]+ @ 保持時間 2.07分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−ｄ４), 5.06 (2 H, s), 6.82 - 7.01 (4 H, m), 7.24-7.31 (3 H, m), 7.34 (2 H, t, J=7.3 Hz), 7.38-7.45 (2 H, m).
最終生成物：LCMS (λ 215nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 444[M+H-H2O]+ @ 保持時間 2.03分, 88%. 全収率：24% (２工程).
【０２０９】
プロトコルＧ−脱ベンジル化／脱ハロゲン化
３−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６】
2007532496.tif 000033
メタノール中の３級アルコールの精製サンプル(４０.９mg)、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗｔ)を、水素化条件に置いた。反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温で１４時間後、該パラジウム／炭素を濾過して除き、メタノールで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を、シリカ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配：８５−１５から１−１)によって精製し、ラセミの標的化合物を固体として得た(４.５mg, 収率１６％)。
LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 238[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.26分, 100%
【０２１０】
６,７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７】
2007532496.tif 000034
メタノール中の３級アルコールの精製サンプル(４１.８mg)、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗｔ)を、水素化条件に置いた。反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温で１４時間後、該パラジウム／炭素を濾過して除き、メタノールで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配：８５−１５から１−１)によって精製し、ラセミの標的化合物を固体として得た(５.５mg, 収率１７％)。
LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 260[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.29分, 100%.
【０２１１】
実施例２：細胞増殖
ヒトの癌細胞の増殖の阻害は、新規化合物の抗癌剤としての可能性を予測するために広く用いられている。典型的には、腫瘍試料由来のヒトの癌細胞株を単層培地に維持し、持続時間を変化させて試験化合物を加える。抗癌としての可能性を有する試験化合物は、増殖を抑制させると予測され、それによって坦体だけで処理してコントロール細胞培地と比較して細胞数が減少すると予測される。細胞の数は、細胞の計数、代謝速度の決定(例えばテトラゾリウム塩、例えば臭化３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウム、またはアルマーブルー)の代謝抑制を用いる)、ＤＮＡ含量の定量(ＤＮＡ結合色素、例えば BODIPY-FL-14-dUTP)、またはＤＮＡへのヌクレオチド取り込み(例えば放射性ラベルされたチミジンもしくはブロモ−デオキシウリジンの取り込み)の測定によってモニターされ得る。
【０２１２】
１つの重要な考察は、各々の試験化合物の阻害効果が、癌細胞増殖に特異的であるか、または細胞増殖を全般的に阻害することによるかの何れであるかということである。この問題は、細胞株対の組合わせを用いて処置することで解決できる；例えば、形質転換された癌細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を、同じ組織起源の非形質転換細胞の増殖に対する試験化合物の効果と比較することができる。あるいは、癌細胞株間の表現型の違いが、試験化合物の選択性を評価するために利用され得る。例えば、ある種の化合物の抗増殖効果は、ヒト乳癌細胞株の特定のサブタイプにおいてのみ明らかであるが(例えばＰＴＥＮ遺伝子変異もしくはｐ７０Ｓ６Ｋ蛋白質キナーゼの遺伝子増殖を有する乳癌細胞株)、この表現型を示さない乳癌細胞株においては明らかでない(Noh et al. (2004) Clinical Cancer Research 10, 1013-1023; Yu et al. (2001) Endocrine-Related Cancer 8, 249-258)。後者のモデルにおける試験化合物の選択性は、該化合物の作用メカニズムに関連し、使用された細胞株における試験化合物の蛋白質標的が、存在するか、存在しないか、もしくは比較的豊富であるかに関係している。
【０２１３】
方法
化合物の効果は、MDA-468 および MDA-231 ヒト乳癌細胞の増殖で評価された。細胞は、成長培地：１０％ ウシ胎児血清および１％ pen/strepを含む RPMI 1640 で維持された。９０％ コンフルエント時に、細胞を週２回、１：４もしくは１：８に分けた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞を、成長培地中８０００細胞/ウェルで、96 well black Packard Viewplates に植え付けた。１日後、成長培地を、試験化合物もしくはビークルを含む成長培地で置き換え、さらに２日間培地中で細胞を維持した。次に成長培地を除き、１％ pen/strepを含むＲＰＭＩ培地中の１５０μｌのアルマーブルーで置き換えた。１２０分の３７℃でのインキュベーション後、蛍光強度をプレートリーダーを用いて測定した。
【０２１４】
結果
MDA-468 および MDA-231 ヒト乳癌細胞の増殖を５０％阻害するのに必要な一般式(Ｉ)の化合物の濃度(μＭ)(ＩＣ５０)を図１に示す。図１に示された結果は、MDA-231 ヒト乳癌細胞の増殖を阻害するのに必要な濃度より低い濃度で、一般式(Ｉ)の化合物が MDA-468 ヒト乳癌細胞の増殖を阻害することができることを示している。
【０２１５】
実施例３：蛋白質合成試験
一般式(Ｉ)の化合物が蛋白質合成に対して効果を有するかを調べるためのこれらの試験の目的は、蛋白質への１４Ｃ−ロイシン取り込みもしくは組み込みとして検定される。これは、“Leucine Uptake [14C] Cytostar-T assay, Amersham Biosciences”(CFA773)で記載されている通りである。
【０２１６】
MDA-MB-231 および MDA-MB-468 細胞は、CytoStar-T 96-well microplateに、８０００細胞／ウェルで植え付けられた。成長培地中で終夜インキュベートし、翌日培地を注意深く吸引し(8-channel Vacuboy)、５０μＬの新しい前もって温めた培地(１０％ ＦＣＳ, １０mM ＨＥＰＥＳ(pH7.2〜7.5))を加えた。細胞を３７℃で６０分間平衡化した。試験化合物を５０μＬの培地中に加え、１４Ｃ−ロイシンを１００μＬの培地中に加えた(０.５μCi mL−１最終)。プレートを透明な接着ホイルで密封した。次にプレートを加湿インキュベーター中、３７℃で６時間インキュベートした。次に、放射活性ロイシンの蛋白質への組み込み(蛋白質合成の測定)を、同時シンチレーション(１分当たりの計数(ＣＰＭ))によって、Wallac Microbeta detector を用いて、指定の時間間隔で測定した。それぞれのウェルでｔ＝０(プレート密封５分後)の測定値をバックグラウンドとして引いた。
６時間後に測定した結果を図２に示す。
【０２１７】
この結果は、化合物３が、化合物のインキュベーション２４０分後および２２時間までに観察される、濃度に依存して、MDA-MB-468 における１４Ｃ−ロイシン組み込みを著しく阻害することを示している。ＩＣ５０は、１００nM(２４０分から２２時間)に対して推計される。興味深いことに、該効果は、組み込まれた全量の約１／６に相当する高い濃度で、プラトーに達すると見られる。このことは、化合物３の影響を受けない蛋白質合成がいくらかの割合で存在することを示す。
【０２１８】
MDA-MB-231 において、４３０分まで、化合物３の有意な効果は観測されなかった。２２時間で、最小の効果が３０μＭで観測される。ＩＣ５０＞＞３０μＭ (２２時間)。
化合物３の阻害効果は、したがって、MDA-MB-468 に非常に特異的である。
コントロール化合物であるアニソマイシンおよびシクロヘキシミド(示さず)は、全ての時間点で、両方の細胞株における１４Ｃ−ロイシン組み込みを完全に阻害する(化合物３とは対照的に。上記参照)。
【０２１９】
実施例４：ウェスタン・ブロット試験
一般式(Ｉ)の化合物の作用メカニズムを調べるために、ウェスタン・ブロット試験を行い、蛋白質合成の制御に関連している経路の活性化状態を調べた(図４および５参照のこと)。
【０２２０】
方法
MDA-MB-468 細胞(MDA-468 とも言う)、または MDA-MB-231(MDA-231 とも言う)を培地に培養し、６ウェル細胞培養プレート中に４００,０００細胞／ウェルで植えた。１６〜２４時間後、成長培地を化合物を含む成長培地に替えた。
【０２２１】
化合物と共に２４もしくは４８時間インキュベーション後、細胞を氷冷したＰＢＳ緩衝液で洗浄し、溶解緩衝液中で回収した：ホスファターゼ阻害剤カクテル１および２、ならびにプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma)を含む Cytobuster 試薬(Novagen)。等量の蛋白質を含むサンプルを、７％ Ｔｒｉｓアセテート・ゲル、ＭＥＳ緩衝液中の１０％ Bis-Tris に、またはＭＯＰＳランニング緩衝液(Invitrogen)を用いた１２％ Bis-Tris ゲルに負荷した。電気泳動後、サンプルをＰＶＤＦ膜(Invitrogen)にブロットした。膜ブロッキング、ならびにｐ７０ Ｓ６Ｋ、ホスホ−ｐ７０ Ｓ６Ｋ(Thr389)、PathscanI、およびＳ６抗体(Cell Signalling Technology)の抗体インキュベーションのために、Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水(ＴＢＳ)中の０.２％ Tween-20、５％ 脱脂肪乾燥ミルク、５％ ＦＢＳを含む緩衝液を用いた。４ＥＢＰ１、ホスホ ４ＥＢＰ１(Thr37/46)、ホスホ ４ＥＢＰ１(Ser65) (Cell Signalling Technology)、およびサイクリン Ｄ３(Santa Cruz)の免疫ブロットのために、Cell Signalling Technology のプロトコルを用いた。Cell Signalling Technology ブロッキング緩衝液はＴＢＳ中０.１％ Tween-20、５％ 脱脂肪乾燥ミルクを含み、そして第１抗体希釈緩衝液はＴＢＳ中０.１％ Tween-20、５％ ＢＳＡを含む。第１抗体希釈緩衝液を膜に加える前に、ブロットを０.１％ Tween-20 中で簡単にすすいだ。全ての抗体インキュベーションを４℃で終夜行った。ＴＢＳ中の０.１％ Tween-20 で膜を洗浄した後、該ブロットを、抗ウサギＩｇＧ結合西洋わさびペルオキシダーゼ(１：１０００〜１：３０００；Amersham Biosciences)と共に、室温で１時間インキュベートした。ＥＣＬ検出系(Amersham Biosciences)を用いてペルオキシダーゼ活性を検出した。
【０２２２】
結果
ウェスタン・ブロット分析は、一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物３(レーン２および３)が、MDA-468 細胞において、２４時間のインキュベーション後に、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＳ６ リボソーム蛋白質のリン酸化を阻害することを示す(図４)。同様の効果が、ｍＴＯＲ阻害剤、ラパマイシン(レーン５)、およびＰＩ３キナーゼ阻害剤 LY294002 (レーン６)で観測される。Ser473でのＡＫＴリン酸化は、化合物もしくはラパマイシンによって阻害されないが、一方 LY294002 は、Ser473 でのＡＫＴリン酸化を阻害する。さらに、化合物３は、全ておよび thr37/46 ホスホ特異的抗４Ｅ−ＢＰ１抗体の両方を用いて示されるように４Ｅ−ＢＰ１におけるゲル移動度を誘発し、４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化状態における変化を示す。これにより、４Ｅ−ＢＰ１の Ser65 のリン酸化に対する化合物３の阻害効果を確認する。同様の効果をｍＴＯＲ阻害剤、ラパマイシン、およびＰＩ３キナーゼ阻害剤 LY294002 で観察する。さらに、細胞周期制御蛋白質 サイクリン Ｄ３の発現は、化合物３、ラパマイシンおよび LY294002 によって減少する。これらのデータは、ＴＯＲ(ｍＴＯＲ)キナーゼの哺乳動物のホモログは、MDA-468 細胞において、成長条件下で活性であり、ｍＴＯＲ標的蛋白質、例えばｐ７０Ｓ６キナーゼ(ｐ７０Ｓ６Ｋ)および４ＥＢＰ１のリン酸化、ならびにＳ６リボソーム蛋白質、真核生物翻訳開始因子ｅＩＦ４およびサイクリン Ｄ３を介した 蛋白質合成および細胞増殖の下方制御をもたらすことを示唆している。一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物３、ならびにラパマイシンおよび LY294002 は、MDA-468 細胞においてこの経路を阻害し、蛋白質合成および細胞増殖を減少させると予測され得る。
【０２２３】
化合物３(レーン２)は、ｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化を阻害しなかった。また、４８時間インキュベーションした後、MDA-231 細胞において、ｐ７０Ｓ６Ｋ全てでゲル移動度のシフトを誘発しなかった(図５)。対照的に、ラパマイシン(レーン５)、および LY294002 (レーン６)は、ｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化を阻害し、全てのｐ７０Ｓ６Ｋでゲル移動度のシフトを誘発した後、MDA-231 細胞において４８時間インキュベーションした。化合物３、ラパマイシン、および LY294002 は、全て、ｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化を阻害し、４８時間インキュベーション後の MDA-468 細胞における全ｐ７０Ｓ６Ｋのゲル移動シフトを誘発し、一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物３の細胞選択的効果を示す。
【０２２４】
実施例５：前立腺腫瘍異種移植片試験(ヒトＰＣ３Ｍ細胞株)
本試験の目的は、一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物３が、異種移植片動物モデルにおいて、癌細胞の成長を阻害するかどうかを評価することであった。
【０２２５】
方法
２５〜４５ｇの重量のオスのヌード NMRU nu/nu マウスは、その両方の脇腹に、皮下インプラントによって、PRXF PC3M 腫瘍をインプラントされる。化合物３(５０および１００mg)を、毎日、経口(ＰＯ)経路によって、適当なビークル(２％ ＤＭＳＯ：５％ Tween 80：９３％ 生理食塩水)中で、単独で、またはパクリタキセル(paclitaxol)の最善の投与(１０mg/kg；静脈内；週１回投与)と組み合わせて投与する。腫瘍体積を、週１回もしくは２回で１７日間測定する。
【０２２６】
結果
化合物３は、単剤治療として与えられた場合に、腫瘍細胞成長の速度を減少させる(図６参照)。さらに、パクリタキセル(paclitaxol)との組み合わせでさらなる抗成長効果が示される。
【０２２７】
実施例６：乳癌、前立腺癌、および大腸癌細胞株に対する化合物３の効果
方法
細胞培養：MCF10A を除く全ての細胞株は、１０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、１００U/ml ペニシリン、および１００μｇ/ml ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地中で維持する。MCF10A は、シングルコート(ＢＰＥ、ヒドロコルチゾン、ｈＥＧＦ、インシュリン、ゲンタマイシン／アンホテリシン−Ｂ)(Clonetics/Cambrex Bio Science)を添加し、乳腺上皮培養培地(ＭＥＧＭ)中で維持する。全ての細胞株を、３７℃で、５％ ＣＯ２、および９５％ 湿度でインキュベートする。
【０２２８】
アルマーブルー細胞増殖アッセイ：細胞を黒色細胞培養器処理済 Packard/Perkin Elmer 96-viewplates 中で、１０％ ＦＢＳ、１００U/ml ペニシリン、および１００μｇ/ml ストレプトマイシンを含む、１００μｌ／ウェルのＲＰＭＩ培地中で植える。細胞増殖を、１％ ＦＢＳもしくは１０％ ＦＢＳの何れかを含む培地中で、全ての細胞株についてトリプリケートで見積もった。細胞密度を、アッセイの間で８０〜９０％ コンフルエントまでの成長に基づいて見積もり、表１に示す。接種の翌日、成長培地は、１％ ＦＢＳ、１００U/ml ペニシリン、１００μｇ/ml ストレプトマイシン、および２５μｇ/ml ゲンタマイシンを含む、１００μｌ／ウェルのＲＰＭＩに負荷するか、または１０％ ＦＢＳ、１００U/ml ペニシリン、１００μｇ/ml ストレプトマイシン、および２５μｇ/ml ゲンタマイシンを含む、１００μｌ／ウェルのＲＰＭＩに負荷する。グラフで示した濃度で、９個のポイントのハーフ・ログ希釈シリーズ(half-log dilution series)で、化合物を加える。多重測定に基づく全てのデータは、当業者に標準的な方法に従って集計した。さらに、２つの希釈フォーマットを用いてＩＣ５０値を測定した：(１) 標準条件は３２μＭから始まる９個のハーフ・ログ希釈である；および(２) 化合物がＩＣ５０＜１００nMならば、３.２μＭから始まる９個のハーフ・ログ希釈を用いた。簡単に言えば、１％ ＦＢＳもしくは１０％ ＦＢＳの何れかを含む成長培地で、化合物プレート中で、プレート中の培地に対応して化合物を希釈する。化合物を細胞プレートに１００μｌ／ウェルで移し、グラフに示した濃度の化合物および０.２５％ ＤＭＳＯを含む総体積２００μｌ／ウェルとした。テルフェネジン(terfenedine)を、５０μＭ テルフェネジンおよび０.５％ ＤＭＳＯ(Smax)を含むウェル中で最大殺細胞のためのコントロールとして用いる。ネガティブ・コントロール・ウェル(So)は、０.２５％ ＤＭＳＯを含んだ培地を含む。
【０２２９】
化合物添加後、細胞プレートを、３７℃、５％ ＣＯ２、および９５％ 湿度で、７２時間静置培養する。
生存している細胞の数を、ミトコンドリア活性を測定するアルマーブルー・アッセイを用いて見積もる。培地を傾斜し、フェノール−レッドを含まず、１００U/ml ペニシリン、および１００μｇ/ml ストレプトマイシン、および１０％ アルマーブルーを含む１５０μｌ／ウェル ＲＰＭＩ培地で置き換える。プレートを、インキュベーター中で、３７℃で、５％ ＣＯ２、および９５％ 湿度で、２時間置く。次に、プレートをテーブルに動かし、プレートを重ねることなく室温まで放冷する。アルマーブルーのシグナルを、蛍光プレートリーダーで、５９０nm 放出フィルターおよび５３０nm 励起フィルターを用いて測定する。
【０２３０】
データ処理／計算：データを、０％ 活性(S0)から１００％ 活性(Smax)の値に標準化する。S0 および Smax の平均値を計算し、それを用いて％活性(PCTACT)を、アッセイ中、式：PCTACT=(Xraw-Smax)/(S0-Smax)*100 によって計算した。
アッセイプレートのＺ'値を：
Z'=1-3*(STDEV(S0)+STDEV(Smax))/(S0-Smax)
によって計算する。平均的にZ'〜0.8であり、常に0.6より高い。
【０２３１】
Ｓ字カーブ・フィッティングを、Prism を用いて、等式：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
を用いて行う。
【０２３２】
【表１６】
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【０２３３】
結果：
全ての細胞株は、１％血清もしくは１０％血清の何れかを含む媒体中で、細胞増殖について行い、両方についてトリプリケートで評価する。アッセイ中における％活性(PCTACT)、すなわち成長の％阻害を、“方法”で記載した通りに計算する。
【０２３４】
表２は、細胞株の細胞増殖阻害におけるＩＣ５０値をまとめたものである。ＩＣ５０値は、細胞増殖を５０％まで阻害するのに必要な化合物の濃度を言う。細胞増殖カーブ・フィットを図７から１４に示す。
【０２３５】
乳癌細胞株：広範な群の乳癌細胞株が、化合物３および化合物２１ならびにオキシフェンイサチンに対する感受性を試験された。試験された細胞株は、２つの非常に明確なカテゴリーに分かれた。
１) 化合物３に感受性の細胞株。細胞増殖ＩＣ５０値は、１％ ＦＢＳ中においてアッセイした場合、０.６ｎＭから３０ｎＭの範囲であり、１０％ ＦＢＳ中においてアッセイした場合、１５から８０ｎＭの範囲である。これらは、高血清濃度(１０％ ＦＢＳ)および低血清濃度(１％ ＦＢＳ)の両方で成長させた乳癌細胞株 T47-D、MCF-7、MDA-MB-453、MDA-MB-468、BT-474、SKBr-3、BT-549、および HCC-1954 を含む。
２) ３μＭ以上のＩＣ５０値を有する化合物３に感受性でない細胞株。これらは、高血清濃度(１０％ ＦＢＳ)および低血清濃度(１％ ＦＢＳ)で成長させた MDA-MB-231、MDA-MB-435S および ZR75-1 を含む。形質転換されていない乳癌表皮細胞株 MCF10A もまた、化合物３に対して感受性でない。
【０２３６】
５０μＭ テルフェネジン(terfenedine)での成長阻害に対する％活性は、６０％から９０％の成長阻害の範囲であった。一般的に、細胞株は、高血清濃度 (１０％ ＦＢＳ)の条件下よりも低血清濃度 (１％ ＦＢＳ)の条件下で化合物に対して感受性が高い。最も感受性の高い乳癌細胞株は、MDA-MB-453 である。
【０２３７】
このシリーズの他の２つの化合物、すなわち化合物２１およびオキシフェンイサチンもまた試験された。両方の化合物は、化合物３と全く同じ細胞株抗増殖プロフィールを有するが、わずかに活性が低い(図９、１０および１１を比較)。
これらの結果は、表２および図７〜１１にまとめられている。
【０２３８】
前立腺癌細胞株：DU-145、PC-3、PC-3/M および LnCaP 前立腺癌細胞株を細胞増殖アッセイにおいて試験した。PC-3 は、化合物３に感受性が高いが、LnCaP は感受性が低く、PC-3/M および DU-145 は感受性でない。化合物２１およびオキシフェンイサチンは、同じ細胞株感受性プロフィールを有するが、これらの化合物は、化合物３より活性が低い。結果を表２および図１２にまとめている。化合物４１および３５の効果もまた、化合物３と比較した；両方の化合物は、PC3 ヒト前立腺癌細胞株の増殖を阻害する(図１３)。
【０２３９】
大腸癌細胞株：大腸癌細胞株 Colo205 は、化合物３での細胞増殖アッセイで試験し、その結果ＩＣ５０＝６６ｎＭであった。結果を表２および図１４にまとめている。
【０２４０】
【表１７】
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注：ＩＣ５０値をｎＭ濃度で示す。２０％より低い成長阻害(PCTACT)は有意でないと考えられる。MCF10A 細胞は、血清を含まないＭＥＧＭ培地中に維持する。値を Prism によって計算する。
【０２４１】
実施例７：MDA-MB-468 腫瘍を用いた異種移植片試験
この試験の目的は、一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物３および４１が、異種移植片動物モデルにおいて、MDA-MB-468 乳癌細胞(ホルモン非感受性ヒト乳癌細胞)由来の腫瘍の成長を阻害するかを評価することであった。
【０２４２】
方法
体重２５〜４５ｇのヌード balb/c マウスに、MDA-MB-468 腫瘍を、皮下移植によって、両方の脇腹に移植する。化合物３および４１は、１日１回を１５日間、経口(ＰＯ)経路(５０および１００mg)によって、適切なビークル(２％ ＤＭＳＯ：５％ Tween 80：９３％ 生理食塩水)に混和して投与するか、または週１回を４週間、静脈内(ＩＶ)経路(２５および５０mg/kg)によって、適切なビークル(２％ ＤＭＳＯ：５％ Tween 80：９３％ 生理食塩水)に混和して投与する。腫瘍の体積を週１回もしくは２回測定する。
【０２４３】
結果
化合物３は、ＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として投与される場合に、投与量依存的に、MDA-MB-468 腫瘍細胞成長の速度を抑制する(図１５参照)。さらに、投与量の多い化合物３を用いた際には腫瘍退縮を示す。化合物３の静脈内投与は、経口投与より有効であった(図１５)。化合物４１は、試験した全ての投与量でより顕著な腫瘍退縮を誘発し、化合物３より有効である(図１６)。さらに、化合物４１は、経口投与および静脈内投与で、同程度有効であった(図１６)。化合物４１はまた、これらの試験においてパクリタキセルより有効であるった(図１６)。
【０２４４】
実施例８：MCF-7 腫瘍を用いた異種移植片試験
この試験の目的は、一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物４１が、異種移植片動物モデルにおいて、MCF-7 乳癌細胞(ホルモン応答ヒト乳癌細胞)由来の腫瘍の成長を阻害するかを評価することであった。
【０２４５】
方法
体重２５〜４５ｇのヌード balb/c マウスに、MCF-7 腫瘍を、皮下移植によって、両方の脇腹に移植する。化合物３および４１を、１日１回を１５日間、経口(ＰＯ)経路(２０および１００mg)によって、適切なビークル(２％ ＤＭＳＯ：５％ Tween 80：９３％ 生理食塩水)と混和して投与するか、または週１回を４週間、静脈内(ＩＶ)経路(１０および５０mg/kg)によって、適切なビークル(２％ ＤＭＳＯ：５％ Tween 80：９３％ 生理食塩水)と混和して投与する。腫瘍体積を週１回もしくは２回測定する。
【０２４６】
結果
化合物４１は、ＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として投与される場合に、MCF7 腫瘍の大きさを退縮させる(図１７参照)。さらに、試験された全ての投与量で腫瘍退縮を示す。化合物４１の効果は、このモデルで、パクリタキセルより大である(図１７)。化合物４１は、経口投与および静脈内投与で同程度有効であった。
【０２４７】
実施例９：カスパーゼ活性の活性化
この試験の目的は、一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物３が、細胞死の一形態であるアポトーシスのマーカーとしてのカスパーゼ活性に影響を与えるかを評価することであった。化合物３の短時間、中間時間および長時間の効果を、化合物添加後４時間、６時間、および２２時間で測定することによって評価する。
【０２４８】
方法
ヒト乳癌細胞株を、８０００細胞／ウェルで 96-well black Packard Viewplates に植え付け、１０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、１００U/ml ペニシリン、および１００μｇ/ml ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地中で、３７℃、５％ ＣＯ２の加湿インキュベーター中で、終夜維持する。次に、化合物、例えば化合物３をウェルに加え、製造者の手引き書に従ってカスパーゼ活性をカスパーゼ活性キット(Fluorogenic “Apo-ONE(登録商標) Homogeneous Caspase-3/7 Assay” kit, #G7791; Promega) を用いて、それぞれの時間点で測定する。蛍光強度(４８５／５３５nm)を EnVision platereader を用いて測定する。試薬のバックグラウンド値(８個のウェル全ての平均値)を実験ウェル値から差引く。
【０２４９】
結果
化合物３の抗増殖効果に感受性であるヒト乳癌細胞株において、化合物３の添加後６時間、カスパーゼ活性が活性化される(図１８)が、MDA-468 細胞では活性化が示されない。カスパーゼ活性の活性化は、化合物３の抗増殖効果に感受性でない乳癌細胞株では観察されない。
【０２５０】
これらの結果は、一般式(Ｉ)の化合物、例えば化合物３が、ある種のヒト乳癌細胞株においてアポトーシス細胞死を誘発することが示唆される。
【図面の簡単な説明】
【０２５１】
【図１】下記の式(III)に対応する実施例の部分に記載されている化合物を用いた、細胞増殖試験の結果を示している(実施例２)。
【図２】MDA-468 および MDA-231 ヒト乳癌細胞株における化合物３を用いた蛋白質合成試験の結果を示している(実施例３)。
【図３】翻訳制御経路を示す(Cell Signaling Technology catalogue 2003-2004より)。
【図４】MDA-468 細胞を用いた翻訳制御に関する蛋白質についてのウェスタン・ブロットを示す(２４時間化合物インキュベーション)。１：ＤＭＳＯ(0.08%)； ２：化合物３(200nM)； ２：化合物３(2μＭ)； ４：その他(2μＭ)； ５：ラパマイシン(100nM)；および６：LY294002 (10μM)(実施例４)。
【図５】MDA-468 および MDA-231 細胞を比較する翻訳制御に関する蛋白質についてのウェスタン・ブロットを示す(４８時間インキュベーション)。１：ＤＭＳＯ(0.08%)； ２：化合物３(200nM)； ４：その他(2μＭ)； ５：ラパマイシン(100nM)；および６：LY294002 (10μＭ)(実施例４)。
【図６】化合物３のPC3M ヒト前立腺癌細胞異種移植片試験(xenograft experiments)の結果を図示している(実施例５)。
【図７】１％ ＦＢＳを含む培地中における一群のヒト乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物３の効果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジン(terfenidine)に対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【図８】非癌化ヒト胸部上皮細胞株 MCF10A の増殖に対する化合物３の効果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【図９】１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群のヒト乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物３の効果を示す。PCTACTは、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【図１０】１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群の乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物２１の効果を示す(血清を含まないＭＥＧＭ培地中で成長させた MCF10A を除く)。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【図１１】１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群の乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおけるオキシフェンイサチンの効果を示す(血清を含まないＭＥＧＭ培地中で成長させた MCF10A を除く)。PCTACTは、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【図１２】１０％ ＦＢＳを含む培地中の一群の前立腺癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける、化合物３および２１、ならびにオキシフェンイサチンの効果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【図１３】１０％ ＦＢＳを含む培地中の PC3 前立腺癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物３および４１の効果を示す(実施例６)。
【図１４】１０％ ＦＢＳを含む培地中の結腸癌細胞株 Colo205 に対する化合物３の効果を示す細胞増殖アッセイの結果を示す。PCTACT は、５０μＭ テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例６)。
【図１５】ＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として行った場合に化合物３が、異種移植片試験で、MDA-MB-468 腫瘍細胞増殖の速度を、用量依存的に低減させることを示している。さらに、化合物３は、高用量では腫瘍退縮が認められた(実施例７)。
【図１６】化合物４１が異種移植片試験で MDA-MB-468 ヒト乳癌腫瘍細胞成長の速度を低減させ、そしてＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として投与した場合に試験した全ての投与量で腫瘍退縮を誘発することを示す。この効果はパクリタキセル投与より顕著である(実施例７)。
【図１７】化合物４１が異種移植片試験で MCF-7 ヒト乳癌腫瘍細胞成長の速度を低減させ、そしてＰＯもしくはＩＶ経路の何れかによる単剤治療として投与した場合に試験した全ての投与量で腫瘍退縮を誘発することを示す。この効果は、パクリタキセル投与より顕著である(実施例８)。
【図１８】化合物３が殆どのヒトの乳癌細胞株においてカスパーゼ活性を亢進することを示し、このことは、本化合物がアポトーシス促進活性を発揮することを示す(実施例９)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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2007532496.tif 000064
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