(57)【要約】  本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病などの痴呆に関連する精神病、器質性脳症候群に関連する精神病（例えば、脳卒中、またはＨＩＶ感染などのウイルス感染）、および薬剤誘発性精神病から選択された精神状態または障害を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩を投与することを含み、    【化１】2007502856.tif 000008Ａｒ、ｎ、Ｘ、およびＹは、定義したとおりである方法に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、メランコリー型抑うつ症、重度抑うつ症、精神病性抑うつ症、および治療抵抗性抑うつ症から選択された抑うつ性障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそのような化合物の酸付加塩を投与することを含む方法に関する。
2007502856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
妄想性障害、精神病、および抑うつ性障害から選択された障害を、その必要がある哺乳動物において治療する方法であって、有効量の次式の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩を前記哺乳動物に投与することを含み、
【化１】
2007502856.tif 000007
［式中、Ａｒは、それぞれ１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロで置換されていてもよいナフチルで置換されていてもよいベンゾイソチアゾリル、またはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１つまたは２つのフルオロで置換されていてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルで置換されていてもよい３−インダゾリル；あるいはフタラジニルであり；
ｎは、１、または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合しているフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１から３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロ、もしくはフェニルで置換されていてもよいオキシインドリルであって、前記フェニルは１つのクロロもしくはフルオロで置換されていてもよく；、ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；あるいはベンゾトリアゾリルを形成する］、化合物は、好ましくはジプラシドン、または薬学的に許容できるその酸付加塩である方法。
【請求項２】
妄想性障害を治療する方法であって、前記妄想性障害が、色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、または不特定型からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
精神病を治療する方法であって、前記精神病が、痴呆に関連する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
精神病を治療する方法であって、前記精神病が、アルツハイマー病に関連する精神病である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
精神病を治療する方法であって、前記精神病が、器質性脳症候群に関連する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
精神病を治療する方法であって、前記精神病が、薬剤誘発性精神病である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
抑うつ性障害を治療する方法であって、前記抑うつ性障害が、メランコリー型抑うつ症である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
抑うつ性障害を治療する方法であって、前記抑うつ性障害が、重度抑うつ症である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抑うつ性障害を治療する方法であって、前記抑うつ性障害が、精神病性抑うつ症である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
抑うつ性障害を治療する方法であって、前記抑うつ性障害が、治療抵抗性抑うつ症である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、ジプラシドン遊離塩基またはジプラシドンの薬学的に許容できる塩である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物が、１日当たり約０．５ｍｇから約５００ｍｇの用量のジプラシドン遊離塩基またはジプラシドンの薬学的に許容できる塩で治療される請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物が、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇの用量のジプラシドン遊離塩基またはジプラシドンの薬学的に許容できる塩で治療される請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、ジプラシドン遊離塩基またはジプラシドンの薬学的に許容できる塩であり、投与が、経口投与である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、ジプラシドン遊離塩基またはジプラシドンの薬学的に許容できる塩であり、投与が、非経口投与である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病などの痴呆に関連する精神病、器質性脳症候群（例えば、脳卒中、またはＨＩＶ感染などのウイルス感染）に関連する精神病、および薬剤誘発性精神病から選択されたある種の精神障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、メランコリー型抑うつ症（ｍｅｌａｎｃｈｏｌｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、重度抑うつ症、精神病性抑うつ症、および治療抵抗性抑うつ症から選択された抑うつ性障害を治療する方法に関する。本発明はまた、ジプラシドンとして知られているそのような一化合物を含む、以下に定義する式Ｉのピペラジニル複素環式化合物の新規な治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の式Ｉのピペラジニル複素環式化合物は、米国特許第４，８３１，０３１号、および第４，８８３，７９５号に開示されており、それらは共に本出願と同様に譲渡されている。そのような化合物のいくつかの治療は、米国特許第６，１２７，３７３号、第６，２４５，７６６号、および第６，３８７，９０４号に開示されており、それらもすべて本出願と同様に譲渡されている。本節に記載した特許は、それらの全体を参照により本開示の一部とする。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病などの痴呆に関連する精神病、器質性脳症候群に関連する精神病（例えば、脳卒中、またはＨＩＶ感染などのウイルス感染）、および薬剤誘発性精神病から選択された精神状態または障害を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０００４】
【化１】
2007502856.tif 000003
［式中、Ａｒは、それぞれ１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロで置換されていてもよいナフチルで置換されていてもよいベンゾイソチアゾリル、またはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１つまたは２つのフルオロで置換されていてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルで置換されていてもよい３−インダゾリル；あるいはフタラジニルであり；
ｎは、１、または２であり；及び、
ＸおよびＹは、それらが結合しているフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１から３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロ、もしくはフェニルで置換されていてもよいオキシインドリルであって、前記フェニルは１つのクロロもしくはフルオロで置換されていてもよく；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する。］
【０００５】
上記を、以下「本発明の第１の方法」と称する。
【０００６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、メランコリー型抑うつ症、重度抑うつ症、精神病性抑うつ症、および治療抵抗性抑うつ症から選択された抑うつ性障害を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できる式Ｉの酸付加塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０００７】
上記を、以下「本発明の第２の方法」と称する。
【０００８】
特定の一態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病などの痴呆に関連する精神病、器質性脳症候群に関連する精神病（例えば、脳卒中、またはＨＩＶ感染などのウイルス感染）、および薬剤誘発性精神病から選択された精神状態または障害を治療する方法であって、有効量のジプラシドン、すなわち５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）クロロオキシインドール、または薬学的に許容できるその酸付加塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０００９】
本明細書では、「ジプラシドン」という用語は、別に指示のない限り、化合物ジプラシドン（前段落で挙げられた）の遊離塩基、および薬学的に許容できるそのすべての塩を包含する。
【００１０】
薬学的に許容できる酸付加塩には、これに限定されるものではないが、特にメシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、および塩酸塩などの、式Ｉの化合物の塩が含まれ、そのような塩の多型形態も含むことができる。
【００１１】
他の特定の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、メランコリー型抑うつ症、重度抑うつ症、精神病性抑うつ症、および治療抵抗性抑うつ症から選択された抑うつ性障害を治療する方法であって、薬学的に有効量のジプラシドンの有効量を投与することを含む方法を対象とする。
【００１２】
本明細書では、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、そのような用語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転する、緩和する、もしくは抑制する、あるいはそれらを予防することを指す。本明細書では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療する行為を指し、「治療する」は直前に定義したとおりである。
【００１３】
本明細書では、「薬学的に有効量」という用語は、ヒトを含む哺乳動物において、場合に応じ（１）妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病などの痴呆に関連する精神病、器質性脳症候群に関連する精神病（例えば、脳卒中、またはＨＩＶ感染などのウイルス感染）、および薬剤誘発性精神病から選択された精神状態または障害、あるいは（２）メランコリー型抑うつ症、重度抑うつ症、精神病性抑うつ症、および治療抵抗性抑うつ症から選択された抑うつ性障害を治療するのに十分な化合物の量を指す。
【００１４】
本発明の特定の一態様は、ＤＳＭ−ＩＶに記載のように、少なくとも１カ月持続する１種または複数の奇異でない妄想（ｎｏｎｂｉｚａｒｒｅ  ｄｅｌｕｓｉｏｎ）を特徴とする（基準Ａ）妄想性障害である本発明の第一の方法に関する。そこにさらに記載されているとおり、「精神分裂病の基準Ａを満たす症状を提示したことのない個人の場合、妄想性障害の診断は与えられない」（基準Ｂ）。さらに特定の態様において、本発明は、治療される妄想性障害が、例えば色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、または不特定型など、主たる妄想主題の存在によって同定されるものである、本発明の第一の方法に関する。
【００１５】
本発明の他の特定の態様は、痴呆に関連する精神病の治療に関する。さらに特定の態様は、アルツハイマー型痴呆に関連する精神病の治療である。
【００１６】
本発明の他の特定の態様は、器質性脳症候群に関連する精神病（例えば、脳卒中、またはＨＩＶ感染などのウイルス感染）、あるいは薬剤誘発性精神病（例えば、アルコール、コカイン、ＰＣＰ、またはメタンフェタミンの乱用によって誘発された精神病など）の治療に関する。
【００１７】
本発明の他の特定の態様は、アルツハイマー病に関連する精神病の治療に関する。
【００１８】
本発明の他の特定の態様は、メランコリー型抑うつ症、重度抑うつ症（精神病的特徴を関連するもの、または伴わないもの）、および治療抵抗性抑うつ症から選択された抑うつ性障害の治療に関する。
【００１９】
本明細書では、「治療抵抗性抑うつ症」を示す患者は、ＳＳＲＩ単独、または１種または複数の非ＳＳＲＩ系抗うつ薬による少なくとも４週の抗うつ療法に反応しなかった病歴を有する。
【００２０】
本発明の第１の方法および第２の方法の実施において、治療は、好ましくは、Ａｒがベンゾイソチアゾリルであり、ｎが１である式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２１】
好ましくは、ＸおよびＹは、それらが結合しているフェニルと共に、クロロ、フルオロ、またはフェニルで置換されていてもよいオキシインドールを形成する。
【００２２】
他の好ましい態様において、Ａｒはナフチルであり、ｎは１である。
【００２３】
本明細書に記載の精神障害および状態、ならびに抑うつ性障害は、当分野の技術者に知られており、その全体を参照により本明細書の一部とするＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４（ＤＳＭ−ＩＶ）などの当分野で認められている医学書に定義されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
式Ｉのピペラジニル複素環式化合物は、米国特許第４，８３１，０３１号、および第４，８８３，７９５号に記載され、言及されている１つまたは複数の合成法によって調製することができる。米国特許第４，８３１，０３１号、および第４，８８３，７９５号は、それらの全体を参照により本明細書の一部とする。
【００２５】
式Ｉの化合物は、式ＩＩのピペラジンを以下の式ＩＩＩの化合物と反応させることによって調製することができる
【００２６】
【化２】
2007502856.tif 000004
［式中、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである］。このカップリング反応は一般に、低級アルコール（例えばエタノール）、ジメチルホルムアミド、またはメチルイソブチルケトンなどの極性溶媒中、第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの弱塩基の存在下で行われる。好ましくは、この反応は、さらに触媒量のヨウ化ナトリウム、および塩酸塩のために炭酸ナトリウムなどの中和剤の存在下で行われる。この反応は、好ましくは、用いる溶媒の還流温度で行われる。式ＩＩのピペラジン誘導体は、当分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、式ＡｒＨａｌ（式中、Ａｒは上に定義したとおりであり、Ｈａｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである）のハロゲン化アリールとピペラジンとを、トルエンなどの炭化水素溶媒中、室温から還流温度で、約３０分から２４時間反応させることによって調製することができる。別法として、式ＩＩの化合物は、式ＡｒＮＨ２（式中、Ａｒは上に定義したとおりである）のアミノ置換アリール化合物と第二級アミンとを加熱して環化し、アリール基Ａｒに結合したピペラジン環を形成するよう環化させることにいよって調製することができる。
【００２７】
式ＩＩＩの化合物は、既知の方法によって調製することができる。例えば、化合物（ＩＩＩ）は、置換されたハロゲンがフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであるハロ−酢酸またはハロ−酪酸を以下の式ＩＶの化合物と反応させることによって調製することができる
【００２８】
【化３】
2007502856.tif 000005
［式中、ＸおよびＹは、上に定義したとおりであり、ｍは、１または３である］。その後、化合物（Ｖ）を、窒素雰囲気下、例えばトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で還元して、化合物（ＩＩＩ）を形成する。
【００２９】
Ａｒがベンゾイソチアゾリルの酸化物または二酸化物であるとき、対応するベンゾイソチアゾリルを、酸性条件下、低温で酸化する。用いる酸は、有利には、硫酸と硝酸の混合物である。
【００３０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、遊離塩基（Ｉ）の溶液または懸濁液を、約１化学当量の薬学的に許容できる酸で処理することによって、通常の方法で調製することができる。塩の単離には、通常の濃縮および再結晶技法を用いることができる。適切な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、および関連する酸である。
【００３１】
式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許容できる塩（以下、「本発明の活性化合物」と総称する）は、単独で、あるいは、好ましくは医薬組成物において薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、ヒト対象に投与することができる。そのような化合物は、経口または非経口で投与することができる。非経口投与には、特に静脈内投与および筋内投与が含まれる。本発明の治療は、その出願の全体を参照により本明細書の一部とする２００２年１０月２５日出願の米国特許仮出願第６０／４２１，２９５号に開示されているデポ製剤など、注射可能なデポ製剤で送達することができる。
【００３２】
さらに、本発明の活性化合物を含む医薬組成物において、活性成分と担体との重量比は、通常１：６から２：１の範囲であり、好ましくは１：４から１：１の範囲である。しかしながら、いかなる場合においても、選択される比は、活性成分の溶解性、予想される用量、および正確な投与経路などの要因に依存する。
【００３３】
その症状が精神医学的症状または行動障害を含む精神状態の治療における経口使用の場合、本発明の活性化合物は、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは水性溶液または懸濁液として投与することができる。経口で用いる錠剤の場合、用いることのできる担体には、乳糖、およびトウモロコシデンプンが含まれ、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を添加することができる。カプセル形態で経口投与する場合、有用な希釈剤は、乳糖、および乾燥トウモロコシデンプンである。経口で用いるために水性懸濁液が必要とされるときには、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせることができる。所望であれば、一定の甘味剤および／または香味剤を添加することができる。筋内、非経口、および静脈内で用いる場合、活性成分の滅菌溶液を調製することができ、この溶液のｐＨは、適切に調節し、緩衝化するべきである。静脈内で用いる場合、溶質の総濃度は、製剤に等張性を付与するように制御されるべきである。
【００３４】
その症状が精神医学的症状または行動障害を含む精神状態を治療するために、本発明の活性成分をヒト対象に用いるとき、通常、処方医が一日量を決定する。さらに、用量は、個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重症度に応じて変動する。しかしながら、ほとんどの場合、本明細書に記載の精神状態および障害、ならびに抑うつ性障害を治療するための有効量は、経口または非経口による単回または分割投与で、約０．５から約５００ｍｇ、より具体的には１日約１０ｍｇから１日約２００ｍｇ、比較的より具体的には１日約２０ｍｇから１日約１８０ｍｇ、比較的さらに具体的には１日約３０ｍｇから１日約１７０ｍｇ、比較的さらに具体的には１日約４０ｍｇから約１６０ｍｇの範囲の１日量となる。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要のあることもある。
【００３５】
ジプラシドン、５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）クロロオキシインドールに関する受容体結合および神経伝達物質取り込み阻害プロファイルは、その全体を参照により本明細書の一部とするＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７５、１０１〜１１３（１９９５）に記載されている。中枢神経系組織における種々の受容体に対するジプラシドンの親和性の概要を表１に示す。
【００３６】
【表１】
2007502856.tif 000006
【００３７】
以下の実施例は、式Ｉの種々の化合物を調製する方法を例示するものである。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）
６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
Ａ．機械式攪拌機および窒素注入口を備えた５００ｍｌの三口丸底フラスコに、２００ｇのポリリン酸、１３．５１ｇ（０．１ｍｏｌ）のベンゾオキサゾロン、および１３．８９ｇ（０．１ｍｏｌ）のブロモ酢酸を加えた。この反応物を攪拌しながら、１１５℃で２．５時間加熱し、１ｋｇの氷に注いだ。混合物を機械的に１時間攪拌して紫色の固体を形成し、次いで、それを濾別し、水で洗浄した。固体をアセトンで３０分間スラリーにし、少量の紫色の固体を濾別し、茶色の濾液を蒸発させた。得られた暗褐色のガムを１５０ｍｌのエタノールで３０分間スラリーにし、茶色の固体を濾別し、エタノールで洗浄した。この固体は１９２〜１９４℃の融点を有する。
【００３９】
電磁攪拌機、滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備えた１００ｍｌの三口丸底フラスコに、この固体（６．６ｇ、０．０２５７ｍｏｌ）を入れ、１９．１５ｍｌ（０．２５７ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。トリエチルシラン（９．４４ｍｌ、０．０５９１ｍｏｌ）を、攪拌スラリーに３０分かけて１滴ずつ加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、その後、１５０ｇの氷に注いだ。混合物を１５分間攪拌し、茶色のガムを濾別した。ガムを１００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１２５ｍｌのシクロヘキサンを添加して茶色の沈殿物を得て、それを濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた黄色の固体を５０ｍｌのイソプロピルエーテルでスラリーにし、淡黄色の固体を濾別し、乾燥して、２．７ｇの６−（２−ブロモエチル）−ベンゾオキサゾロン（２工程で収率１１％）、融点１４８〜１５１℃を得た。
【００４０】
Ｂ．電磁攪拌機、コンデンサ、および窒素注入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、０．６１８ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン、０．４７２ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の６−（２−ブロモエチル）−ベンゾオキサゾロン、０．４１１ｍｌ（２．９２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、５０ｍｌのエタノール、および触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。この反応物を３日間還流し、冷却し、蒸発させて、茶色のガムを得た。このガムを、５０ｍｌの水と７５ｍｌの塩化メチレンに分配し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調節し、少量のメタノールを加えて、相分離を促進した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、その後、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスで処理し、得られた生成物の塩酸塩を濾別して、白色固体の表題化合物、融点２８２〜２８５℃、２１３ｍｇ（収率２３％）を得た。
【００４１】
（実施例２）
６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾイミダゾロン
Ａ．機械式攪拌機および窒素注入口を備えた５００ｍｌの三口丸底フラスコに、１００ｇのポリリン酸、６．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）のベンゾオキサゾロン、および６．９５ｇ（０．０５ｍｏｌ）のブロモ酢酸を加えた。この反応物を攪拌しながら、１１５℃で１．５時間加熱し、１ｋｇの氷に注いだ。混合物を機械的に１時間攪拌して灰色の固体を形成し、次いで、それを濾別し、水で洗浄した。固体をアセトンで３０分間スラリーにし、少量の紫色の固体を濾別し、茶色の濾液を蒸発させた。得られた暗褐色のガムを、酢酸エチル／水に溶解し、有機層を水およびブラインで洗浄、乾燥、蒸発させて、固体６．５ｇ（５１％）を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０５（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．７〜８．０５（ｍ，２Ｈ）。
【００４２】
電磁攪拌機、滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備えた１００ｍｌの三口丸底フラスコに、この固体（６．０ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）を入れ、１８．２ｍｌ（０．２３５ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。トリエチルシラン（８．６４ｍｌ、０．０５４１ｍｏｌ）を、攪拌スラリーに３０分かけて１滴ずつ加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、その後、１５０ｇの氷に注いだ。混合物を１４分間攪拌し、ピンク色の固体、６−（２−ブロモエチル）−ベンゾイミダゾロンを濾別し、５．０ｇ（２工程で収率４２％）、融点２２６〜２２０℃を得た。
【００４３】
Ｂ．電磁攪拌機、コンデンサ、および窒素注入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、２．６４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン、３．０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の６−（２−ブロモエチル）−ベンゾイミダゾロン、１．３１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、５０ｍｌのメチルイソブチルケトン、および触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。この反応物を３日間還流し、冷却し、蒸発させて、茶色のガムを得た。このガムを、５０ｍｌの水と７５ｍｌの酢酸エチルに分配し、酢酸エチル層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、その後、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、残渣をテトラヒドロフランに溶解し、塩酸ガスで処理し、得られた生成物の塩酸塩を濾別して、白色固体、融点２６０〜２６２℃、７１６ｍｇ（収率１４％）を得た。
【００４４】
（実施例３）
６−（２−（４−（８−キノリル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた３５ｍｌの丸底フラスコに、０．３６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン、０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−ピペラジニルキノリン、０．２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、５０ｍｇのヨウ化ナトリウム、および５ｍｌのエタノールを加えた。この反応物を２０時間還流し、冷却し、水で希釈、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを４に調節し、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、０．３ｇの黄色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスを加えて酢酸エチルを飽和し、混合物を濃縮乾燥した。残渣をイソプロパノールから結晶化して、０．１８ｇ（３２％）の黄色の塩、融点２００℃を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，６Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、６．７６〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，１Ｈ）。
【００４５】
（実施例４）
６−（２−（４−（６−キノリル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた３５ｍｌの丸底フラスコに、０．３６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン、０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−ピペラジニルキノリン、０．８５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および３５ｍｌのエタノールを加えた。この反応物を３日間還流し、冷却し、水で希釈、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調節した。水層を分離し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを７に調節し、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、１．３ｇの黄色の油状物を得た。この油状物をクロロホルム（１．１ｇ）から結晶化し、酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスを加えて酢酸エチルを飽和し、混合物を濃縮乾燥した。残渣から、０．９ｇ（５８％）の黄色の塩、融点２００℃を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ，７Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【００４６】
（実施例５）
６−（２−（４−（４−フタラジニル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた３５ｍｌの丸底フラスコに、１．１３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン、１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４−ピペラジニルフタラジン、０．６４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、および３０ｍｌのエタノールを加えた。この反応物を２０時間還流し、冷却し、水で希釈、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調節した。水層を分離し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを７に調節し、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、０．５ｇの赤色の油状物を得た。この油状物を、溶離液としてクロロホルム／メタノールを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．２ｇのピンク色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスを加えて酢酸エチルを飽和し、混合物を濃縮乾燥して、０．３７ｇ（１１％）の黄色の塩、融点２００℃を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，６Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、７．０〜８．１（ｍ，７Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【００４７】
（実施例６）
６−（２−（４−（４−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた３５ｍｌの丸底フラスコに、０．２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン、０．２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−１−ピペラジニルナフタレン、０．１３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、および２５ｍｌのエタノールを加えた。この反応物を３６時間還流し、冷却し、水で希釈し、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、０．４９ｇの黄色の油状物を得た。この油状物を、溶離液としてクロロホルムを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．３６ｇの黄色の結晶を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスを加えて酢酸エチルを飽和し、混合物を濃縮乾燥して、０．２６ｇ（５５％）の白色塩結晶、融点２００℃を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：２．８〜３．２（ｍ，１２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．７〜７．６（ｍ，７Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）。
【００４８】
（実施例７）
６−（２−（４−（５−テトラニリル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた３５ｍｌの丸底フラスコに、１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン、０．８５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の５−ピペラジニルテトラリン、０．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および３０ｍｌのイソプロパノールを加えた。この反応物を１８時間還流し、冷却し、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル／水に溶解した。１ＮのＨＣｌでｐＨを２．０に調節し、形成した沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を酢酸エチル／水に懸濁し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調節し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、０．７ｇの固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスを加えて酢酸エチルを飽和し、混合物を濃縮乾燥して、０．７０ｇ（４０％）の黄色の塩、融点２００℃を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：１．９（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，１６Ｈ）、６．８〜７．２（ｍ，６Ｈ）。
【００４９】
（実施例８）
６−（２−（４−（６−ヒドロキシ−８−キノリル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた３５ｍｌの丸底フラスコに、０．８４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン、０．８０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−８−ピペラジニルキノリン、０．３７ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および３０ｍｌのイソプロパノールを加えた。この反応物を１８時間還流し、冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水に溶解した。１ＮのＨＣｌでｐＨを２．０に調節し、相を分離した。水相をｐＨ８．５に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、０．３３ｇの黄色の固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスを加えて酢酸エチルを飽和し、混合物を濃縮乾燥した。残渣をイソプロパノールから結晶化して、０．３２ｇ（２０％）の黄色の塩、融点２００℃を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：２．８（ｍ，８Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、６．７〜７．３（ｍ，７Ｈ）、７．７〜７．９（ｍ，１Ｈ）。
【００５０】
（実施例９）
６−（２−（４−（１−（６−フルオロ）ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
Ａ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた丸底フラスコに、３４５ｍｌ（３．６８ｍｏｌ）のフルオロベンゼン、および４８ｇ（０．４２８ｍｏｌ）のフランカルボン酸を加えた。攪拌懸濁液に、１２０ｇ（０．８９９ｍｏｌ）の塩化アルミニウムを少しずつ加えた。その後、この反応物を９５℃で１６時間攪拌し、次いで、氷／水／１ＮのＨＣｌを添加してクエンチした。１時間攪拌した後、水層をデカントし、ベンゼンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。１時間攪拌した後、層を分離し、水層をベンゼンで洗浄し、酸性化し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて固体を得た。この固体をイソプロピルエーテルと共に粉砕して、５．０ｇ（６．１％）の白色固体、６−フルオロ−１−ナフトエ酸を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０〜８．０（ｍ，５Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）。
【００５１】
Ｂ．コンデンサ、添加漏斗、および窒素注入口を備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、５．０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−１−ナフトエ酸および５０ｍｌのアセトンを加えた。攪拌懸濁液に、６．２５ｍｌ（２８．９ｍｍｏｌ）のアジ化ジフェニルホスホリル、および４ｍｌ（２８．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１滴ずつ加えた。この反応物を１時間還流し、水／酢酸エチルに注入し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をさらに塩酸で処理して塩酸塩を形成し、次いで、水酸化ナトリウムで遊離させ、油状物として、遊離塩基の６−フルオロ−１−アミノ−ナフタレン、１．０ｇ（２４％）を得た。
【００５２】
Ｃ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、１．０ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−１−アミノ−ナフタレン、１．８ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩、３．３ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、および５０ｍｌのイソプロパノールを加えた。この反応物を２４時間還流し、冷却し、蒸発させて油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて油状物を得た。この油状物を、溶離液として塩化メチレンを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１．５ｇ（７５．５％）の油状物、１−ベンジル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペラジンを得た。
【００５３】
Ｄ．窒素注入口を備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、１．５ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペラジン、１．２ｍｌ（３１．３ｍｍｏｌ）のギ酸、３．０ｇの５％パラジウム／炭素、５０ｍｌのエタノールを加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌し、Ｎ２下で触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。この油状物、Ｎ−（１−（６−フルオロ）ナフチル）−ピペラジン（０．４２０ｇ、３９％）を次のステップにそのまま用いた。
【００５４】
Ｅ．電磁攪拌機、コンデンサ、および窒素注入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、０．４２０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン、０．４４０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の６−（２−ブロモエチル）−ベンゾオキサゾロン、１９４ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、５０ｍｌのメチルイソブチルケトン、および触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。この反応物を３日間還流し、冷却し、蒸発させて、茶色のガム状物を得た。このガム状物を、５０ｍｌの水と７５ｍｌの酢酸エチルに分配し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調節し、層を分離し、酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、その後、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、残渣をエーテル／塩化メチレンに溶解し、塩酸ガスで処理し、得られた生成物の塩酸塩を濾別して、白色固体、融点２９５〜３００℃、２１４ｍｇ（収率２２％）を得た。
【００５５】
（実施例１０）
６−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）ブチル）−ベンゾオキサゾロン
Ａ．機械式攪拌機および窒素注入口を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに、２００ｇのポリリン酸、１６．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸、および１３．５１ｇ（０．１ｍｏｌ）のベンゾオキサゾロンを加えた。この反応物を１１５℃で１時間、６０℃で１．５時間加熱した。その後、それを氷に注ぎ、４５分間攪拌し、固体を濾過し、水で洗浄した。この固体をアセトンに懸濁し、２０分間攪拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥して、１２．３ｇ（４３％）の白色固体、６−（４−ブロモブチリル）−ベンゾオキサゾロンを得た。ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、７．０〜７．８（ｍ，３Ｈ）。
【００５６】
Ｂ．滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備えた１００ｍｌの三口丸底フラスコに、１０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の６−（４−ブロモブチリル）−ベンゾオキサゾロン、および２６．０８ｍｌ（０．３５ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。攪拌懸濁液に、１２．９３ｍｌ（０．０８０ｍｏｌ）のトリエチルシランを１滴ずつ加え、この反応物を室温で１６時間攪拌した。その後、この反応物を水に注入し、得られた白色固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、それをイソプロピルエーテルに懸濁し、攪拌、濾過して、白色固体、６−（４−トリフルオロアセトキシブチル）−ベンゾオキサゾロン、融点１００〜１０３℃、１０．４７ｇ（９８．７％）を得た。
【００５７】
Ｃ．窒素注入口を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、５．０ｇ（０．０１６４ｍｏｌ）の６−（４―トリフルオロアセトキシブチル）−ベンゾオキサゾロン、１００ｍｌのメタノール、および１ｇの炭酸ナトリウムを加えた。この反応物を室温で１時間攪拌し、蒸発させ、残渣を塩化メチレン／メタノールに溶解し、ＨＣｌ水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて、白色固体、６−（４−クロロブチル）−ベンゾオキサゾロン、融点１３０〜１３３℃、２．５７ｇ（７５．７％）を得た。
【００５８】
Ｅ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、０．６５８ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）の６−（４−クロロブチル）−ベンゾオキサゾロン、０．７ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン、０．３２８ｇの炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および５０ｍｌのイソプロパノールを加えた。この反応物を３日間還流し、蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物をアセトンに溶解し、エーテル性ＨＣｌで沈殿させ、白色固体を濾過、アセトンで洗浄し、乾燥して、６．７６ｇ（４６．０％）の白色固体、融点２３１〜２３３℃を得た。
【００５９】
（実施例１１）
６−（２−（４−（３−（Ｎ−（３−トリフルオロメチル）フェニル）インダゾリル）−ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
コンデンサを備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、１．０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−トリ−フルオロメチルフェニル）インダゾリル）ピペラジン、０．７０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の６−（２−ブロモエチル）ベンゾオキサゾロン、０．３１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、および５０ｍｌのメチルイソブチルケトンを加え、混合物を１８時間還流した。この反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を単離し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状物を、溶離液として酢酸エチル／塩化メチレンを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物画分を集めて、エーテルに溶解、塩酸ガスを用いて沈殿させ、固体を集めて、表題化合物の塩酸塩、融点２８０〜２８２℃、０．７５ｇ（４７％）を得た。
【００６０】
（実施例１２）
５−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）オキシインドール
Ａ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、３０．７ｇ（２３０ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウム、１５０ｍｌの二硫化炭素、および３．８ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを加えた。攪拌混合物に、５．０ｇ（３７ｍｍｏｌ）のオキシインドールを１５分かけて少しずつ加えた。この反応物をさらに１０分間攪拌し、その後、２時間還流した。この反応物を冷却し、氷に加え、十分に攪拌し、ベージュ色の沈殿物を濾過し、水で洗浄、乾燥して、７．６７ｇ（９７％）の５−クロロアセチル−オキシインドールを得た。ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４０（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．８〜７．９（ｍ，３Ｈ）。
【００６１】
Ｂ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、５．０ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）の５−クロロアセチル−オキシインドール、および１８．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。この攪拌溶液に、発熱を防ぐように冷却しながら、８．７７ｍｌ（５４．９ｍｍｏｌ）のトリエチルシランを加え、この反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで、この反応物を氷水に注入し、ベージュ色の固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄、乾燥して、５−（２−クロロエチル）オキシインドール、融点１６８〜１７０℃、３．０ｇ（６４％）を得た。
【００６２】
Ｃ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、３７０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の５−（２−クロロエチル）オキシインドール、４００ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン塩酸塩、２００ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および５０ｍｌのメチルイソブチルケトンを加えた。この反応物を２４時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物の画分を集め、蒸発させて、泡状物を得た。この泡状物をエーテルに溶解し、塩酸ガスで処理し、沈殿物を集め、エーテルで洗浄、乾燥して、白色固体、融点３０３〜３０５℃、６０３ｍｇ（８４％）を得た。
【００６３】
（実施例１３）
６−（２−（４−（４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
Ａ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、２．０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール、２．５４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の塩酸メクロレタミン、４．１９ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および５０ｍｌのエタノールを加えた。この反応物を２日間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物画分を集め、蒸発させて、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチルピペラジン、６２８ｍｇ（２０％）の油状物を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）。
【００６４】
Ｂ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、６２０ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチルピペラジン、０．２２４ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ビニル、および１５ｍｌのジクロロエタンを加えた。この反応物を１６時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物画分を集めて、黄色の固体、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニルオキシカルボニルピペラジン、５３０ｍｇ（６９％）を得た。ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：３．６（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、４．４〜５．０（ｍ，２Ｈ）、６．６〜７．６（ｍ，４Ｈ）。
【００６５】
Ｃ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、５３０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニルオキシカルボニルピペラジン、および２５ｍｌのエタノールを加え、懸濁液を塩酸ガスで飽和した。この反応物を２．７５時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をアセトンと共に粉砕して、黄色の固体、Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−ピペラジン、融点２４０〜２４４℃、３６５ｍｇ（６２％）を得た。
【００６６】
Ｄ．コンデンサおよび窒素注入口を備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、３６５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＮ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−ピペラジン、２７５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の６−（２−ブロモエチル）ベンゾオキサゾロン、３５９ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および４０ｍｌのエタノールを加えた。この反応物を２日間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物画分を集め、塩化メチレン／メタノールに溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液を添加して沈殿させ、固体を濾過し、エーテルで洗浄、乾燥して、２２８ｍｇ（４５％）、融点１６６〜１７０℃を得た。
【００６７】
（実施例１４）
６−（２−（４−（１−ナフチル）−ピペラジニル）エチル）ベンゾチアゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、１．０ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾロン、８２２ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン、４１０ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、および５０ｍｌのメチルイソブチルケトンを加えた。この反応物を２４時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた固体を熱酢酸エチルで処理して、白色固体、融点１９８〜２２０℃、５４０ｍｇ（３６％）を得た。
【００６８】
（実施例１５）
６−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
コンデンサを備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、４．８２ｇ（０．０２２ｍｏｌ）のＮ−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン（米国特許第４，４１１，９０１号に記載の手順に従って調製）、５．３２ｇ（０．０２２ｍｏｌ）の６−（２−ブロモ）エチルベンゾオキサゾロン、２．３３ｇ（０．０２２ｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、および５０ｍｌのメチルイソブチルケトンを加えた。混合物を１８時間還流した。この反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を単離し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて油状物を得た。この油状物を、溶離液として酢酸エチルを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物画分を集め、塩化メチレン／イソプロピルエーテルと共に粉砕して、白色固体、融点１８５〜１８７℃を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７（ｂｓ，１Ｈ）、２．８（ｍ，８Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、６．９〜８．０（ｍ，７Ｈ）。
【００６９】
（実施例１６）
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）オキシインドール
窒素注入口およびコンデンサを備えた１２５ｍｌの丸底フラスコに、０．６２ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の５−（２−クロロエチル）−オキシインドール、０．７０ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および３０ｍｌのメチルイソブチルケトンを加えた。この反応物を４０時間還流し、冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、副生成物を酢酸エチル（１  １）で溶出し、生成物を酢酸エチル中４％メタノール溶液（１．５  １）で溶出した。生成物画分（酢酸エチル中５％メタノール溶液でＲｆ＝０．２）を蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、ＨＣｌで飽和したエーテルを添加して沈殿させ、その固体を濾過し、エーテルで洗浄、乾燥し、アセトンで洗浄した。後者は、固体をアセトンでスラリーにし、濾過することによって行った。高融点、非吸湿性の固体生成物として表題化合物、融点２８８〜２８８．５℃、０．７８（５９％）を得た。
【００７０】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−オキシインドールの調製と類似の方法で、以下の化合物を製造した。
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−エチルオキシインドール塩酸塩、２５％、融点２７８°〜２７９℃；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−メチルオキシインドール塩酸塩半水和物、４２％、融点２８３°〜２８５℃；ＭＳ（％）：３９２（１）、２３２（１００）、１７７（３１）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ．１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ６０．３３、Ｈ５．９８、Ｎ１２．７９、実測値：Ｃ６０．３７、Ｈ５．８４、Ｎ１２．７７；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−（３−クロロフェニル）オキシインドール塩酸塩水和物、８％、融点２２１°〜２２３℃；ＭＳ（％）：４８８（１）、２５６（４）、２３２（１００）、１７７（１５）；Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４ＯＳ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ５９．６７、Ｈ５．１９、Ｎ１０．３１、実測値：Ｃ５９．９５、Ｈ５．０１、Ｎ１０．１４；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−３，３−ジメチルオキシインドール塩酸塩半水和物、４０％、融点２８９°〜２９１℃；ＭＳ（％）：４０６（１）、２３２（１００）、１７７（４２）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ．１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ６１．１１、Ｈ６．２４、１２．３９、実測値：Ｃ６１．４４、Ｈ６．２２、Ｎ１２．０１；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，３−ジメチルオキシインドール、７６％、融点２５６℃；
５’−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン−］−２’−オン塩酸塩半水和物、５０％、融点２９１°〜２９３℃（分解）；ＭＳ（％）：４３２（１）２３２（１００）、２００（１１）、１７７（３６）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ６２．８１、Ｈ６．３３、Ｎ１１．７２、実測値：Ｃ６３．０１、Ｈ６．３２、Ｎ１１．３４；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，３，３−トリメチルオキシインドール塩酸塩半水和物、６３％、融点２２５°〜２５７℃；ＭＳ（％）：４２０（１）、２３２（１００）、１７７（３７）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ．１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ６１．８５、Ｈ６．４９、Ｎ１２．０２、実測値：Ｃ６１．９７、Ｈ６．３４、Ｎ１１．９３；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エーテル）−６−フルオロオキシインドール塩酸塩水和物、１８％、融点２９１°〜２９３℃；ＭＳ（％）：３９６（１）、２３２（１００）、１７７（５３）；Ｃ２１Ｈ２１Ｈ４ＦＯＳ．ＨＣｌ．１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ５５．９３、Ｈ５．３６、Ｎ１２．４２、実測値：Ｃ５６．３９、Ｈ５．３０、Ｎ１２．１９；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−７−フルオロオキシインドール塩酸塩、９％、融点２５３℃；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−クロロオキシインドール塩酸塩、２０％、融点＞３００℃；ＭＳ（％）：４８８（１）、２５６（４）、２３２（１００）、１７７（１５）；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４ＯＳ．ＨＣｌ．１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ５２．５０、Ｈ４．７１、Ｎ１１．３９、実測値：Ｃ５２．８３、Ｈ４．９３、Ｎ１１．４２；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルオキシインドール塩酸塩、３５％、融点２８４°〜２８６℃；Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４ＯＳ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ５７．６７、Ｈ５．８９、Ｎ１１．７０、実測値：Ｃ５８．０３、Ｈ５．７９、Ｎ１１．７７；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）オキシインドール半水和物、２６％、融点１３１°〜１３５℃；ＭＳ（％）：４０６（２）、２７０（８）、２４３（６５）、２３２（２３）、１７７（４５）、１６３（１００）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４ＯＳ．１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ６６．４８、Ｈ６．５５、Ｎ１３．４８、実測値：Ｃ６６．８３、Ｈ６．３０、Ｎ１３．０８；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−７−フルオロオキシインドール水和物、７％、融点１２６°〜１２９℃；ＭＳ（％）：４２４（３）；Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４ＯＳ．Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ５７．６７、Ｈ５．８９、Ｎ１１．７０、実測値：Ｃ５７．９６、Ｈ５．６２、Ｎ１１．４７；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３イル）ピペラジニル）ブチル）−１−エチルオキシインドール半水和物、２５％、融点１２６°〜１２８℃；ＭＳ（％）：４３４（２）、２９８（１０）、２７１（５５）、２３２（３４）、１７７（５３）、１６３（１００）；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４ＯＳ．１／２Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ６７．６９、Ｈ７．０４、Ｎ１２．６３、実測値：Ｃ６７．９４、Ｈ６．７３、Ｎ１２．２１；
５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−１−エチルオキシインドール塩酸塩水和物、２１％、融点＞３００℃；ＭＳ（％）：３９９（１）、２２５（９６）、１８２（３０）、７０（１００）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ６８．７８、Ｈ７．１０、Ｎ９．２６、実測値：Ｃ６９．０９、Ｈ６．７２、Ｎ９．２０；
５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロオキシインドール塩酸塩、２３％、融点２８９°〜２９１℃；ＭＳ（％）：３８９（１）、２３２（３）、２２５（１００）、１８２（３２）、７０（８４）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ．ＨＣｌ．１／２ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析；Ｃ６２．８２、Ｈ５．６０、Ｎ８．９７、実測値：Ｃ６２．４２、Ｈ５．８２、Ｎ８．７７；
５−（２−（４−（ナフタレン−１イル）ピペラジニル）エチル）−７−フルオロオキシインドール塩酸塩、２２％、融点３０８℃（分解）；ＭＳ（％）：３８９（１）、２２５（１００）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ．ＨＣｌ．ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析；Ｃ５８．７８、Ｈ５．９３、Ｎ８．２３、実測値：Ｃ５８．８２、Ｈ５．８０、Ｎ８．２７；
【００７１】
（実施例１７）
６−（４−（２−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジニル）エチル）フェニル）ベンゾチアゾロン
コンデンサおよび窒素注入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、１．０３ｇ（４ｍｍｏｌ）の６−（２−ブロモエチル）−ベンゾチアゾロン、０．８８ｇ（４ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイソチアゾリルピペラジン、０．８４ｇ（８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨウ化ナトリウム、および４０ｍｌのメチルイソブチルケトンを加えた。この反応物を３６時間還流し、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、油状物を得て、それを塩化メチレンに溶解し、ＨＣｌで飽和したエーテルを添加して沈殿させた。この固体を濾過し、エーテルで洗浄し、短時間乾燥し、最少量のアセトンで洗浄し、乾燥して、白色固体、融点２８８〜２９０℃、１．４４ｇ（７６．７％）を得た。
【国際調査報告】
2007502856.tif 000009
2007502856.tif 000010
2007502856.tif 000011