(57)【要約】  ３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩；および上記の混合物を含む薬品に関連する物質、組成物、薬用量形態および方法が開示される。
2007509974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、
（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品
を含んでなる薬用量形態であって、
薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして
調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣを与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド（ｗｉｎｄｏｗ）中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達するように適合された薬用量形態。
【請求項２】
ウインドが少なくとも約１２時間の期間を有する請求項１の薬用量形態。
【請求項３】
ウインドが少なくとも約１６時間の期間を有する請求項１の薬用量形態。
【請求項４】
ウインドが少なくとも約１８時間の期間を有する請求項１の薬用量形態。
【請求項５】
ウインドが少なくとも約２０時間の期間を有する請求項１の薬用量形態。
【請求項６】
Ｃｍａｘが約１０〜約５００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項１の薬用量形態。
【請求項７】
Ｃｍａｘが約３０〜約３００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項６の薬用量形態。
【請求項８】
ＡＵＣが約５０〜約１２００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項１の薬用量形態。
【請求項９】
ＡＵＣが約１０〜約１０００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項８の薬用量形態。
【請求項１０】
複合体がアルキル硫酸塩を含んでなる輸送部分を含んでなる請求項１の薬用量形態。
【請求項１１】
輸送部分がラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる請求項１０の薬用量形態。
【請求項１２】
薬用量形態が複数単位薬用量形態である請求項１の薬用量形態。
【請求項１３】
３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸、その構造的同族体、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類、および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を調節可能に送達するように適合された構造を含んでなり、そして薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有される調節送達投薬構造を含んでなる薬用量形態を必要とする患者に投与し、そして
調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣ（０ないし無限大）を与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセ
ントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達する
ことを含んでなる方法。
【請求項１４】
ウインドが少なくとも約１２時間の期間を有する請求項１３の方法。
【請求項１５】
ウインドが少なくとも約１６時間の期間を有する請求項１３の方法。
【請求項１６】
ウインドが少なくとも約１８時間の期間を有する請求項１３の方法。
【請求項１７】
ウインドが少なくとも約２０時間の期間を有する請求項１３の方法。
【請求項１８】
Ｃｍａｘが約１０〜約５００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項１３の方法。
【請求項１９】
Ｃｍａｘが約３０〜約３００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項１８の方法。
【請求項２０】
ＡＵＣが約５０〜約１２００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項１３の方法。
【請求項２１】
ＡＵＣが約１０〜約１０００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項２０の方法。
【請求項２２】
複合体がアルキル硫酸塩を含んでなる輸送部分を含んでなる請求項１３の方法。
【請求項２３】
輸送部分がラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる請求項２２の方法。
【請求項２４】
薬用量形態が複数単位薬用量形態である請求項１３の方法。
【請求項２５】
３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を実質的に０次の送達割合において、少なくとも１０時間の期間を有するウインドの間に必要とする患者に対して経口的に送達することを含んでなる方法。
【請求項２６】
薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体よりなる群から選択される請求項２５の方法。
【請求項２７】
ウインドが少なくとも約１２時間の期間を有する請求項２６の方法。
【請求項２８】
ウインドが少なくとも約１６時間の期間を有する請求項２６の方法。
【請求項２９】
ウインドが少なくとも約１８時間の期間を有する請求項２５の方法。
【請求項３０】
ウインドが少なくとも約２０時間の期間を有する請求項２５の方法。
【請求項３１】
薬品を実質的に０次の送達割合でウインドの間に調節可能に経口的に送達するように適合された経口的調節送達投薬構造を含んでなる薬用量形態であって、
薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択され、そして
ウインドが少なくとも１０時間の期間を有する薬用量形態。
【請求項３２】
薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体よりなる群から選択される請求項３１の薬用量形態。
【請求項３３】
ウインドが経口送達後に少なくとも約１２時間の期間を有する請求項３１の薬用量形態。
【請求項３４】
ウインドが経口送達後に少なくとも約１６時間の期間を有する請求項３３の薬用量形態。
【請求項３５】
ウインドが経口送達後に少なくとも約１８時間の期間を有する請求項３４の薬用量形態。
【請求項３６】
ウインドが経口送達後に少なくとも約２０時間の期間を有する請求項３５の薬用量形態。
【請求項３７】
薬用量形態が複数単位薬用量形態である請求項３１の薬用量形態。
【請求項３８】
（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、
（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品
を含んでなる薬用量形態であって、
薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして
調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、約０〜約４時間内に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間内に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間内に約５５重量％〜約８５重量％、そして約０〜約２４時間内に約８０重量％〜約１００重量％の送達服用量パターンで調節可能に送達するように適合された薬用量形態。
【請求項３９】
薬品を患者に対して約０〜約４時間内に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間内に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間内に約５５重量％〜約８５重量％、そして約０〜約２４時間内に約８０重量％〜約１００重量％の送達服用量パターンで投与することを含んでなる、必要とする患者に薬品の服用量を投与する方法であって、薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される方法。
【請求項４０】
３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体、および輸送部分を含んでなる物質。
【請求項４１】
請求項４０の物質および製薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる組成物。
【請求項４２】
製薬学的に許容可能な担体または賦形剤が浸透剤、結合剤、または潤滑剤を含んでなる請求項４１の組成物。
【請求項４３】
輸送部分がアルキル硫酸塩を含んでなる請求項４１の組成物。
【請求項４４】
アルキル硫酸塩がＣ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩を含んでなる請求項４３の組成物。
【請求項４５】
Ｃ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩がＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる請求項４４の組成物。
【請求項４６】
請求項４１の組成物を含んでなる経口薬用量形態。
【請求項４７】
３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体およびＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる経口薬用量形態であって、複合体が患者におけるガンマ−アミノプロピル酪酸Ｂ受容体を少なくとも約１０時間の期間を有するウインドにわたり拮抗作用するのに有効な量で存在する薬用量形態。
【請求項４８】
ウインドが少なくとも約１２時間の期間を有する請求項４７の薬用量形態。
【請求項４９】
ウインドが少なくとも約１６時間の期間を有する請求項４８の薬用量形態。
【請求項５０】
ウインドが少なくとも約２０時間の期間を有する請求項４９の薬用量形態。
【請求項５１】
ウインドが少なくとも約２４時間の期間を有する請求項５０の薬用量形態。
【請求項５２】
薬用量形態が約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸を含んでなる請求項４７の薬用量形態。
【請求項５３】
薬用量形態が約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸を含んでなる請求項５２の薬用量形態。
【請求項５４】
薬用量形態が約４００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸を含んでなる請求項５３の薬用量形態。
【請求項５５】
（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、
（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体、およびＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる薬品
を含んでなる薬用量形態であって、
薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして
調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣ（０ないし無限大）を与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達する薬用量形態。
【請求項５６】
ウインドが少なくとも約１２時間の期間を有する請求項５５の薬用量形態。
【請求項５７】
ウインドが少なくとも約１６時間の期間を有する請求項５６の薬用量形態。
【請求項５８】
ウインドが少なくとも約１８時間の期間を有する請求項５７の薬用量形態。
【請求項５９】
ウインドが少なくとも約２０時間の期間を有する請求項５８の薬用量形態。
【請求項６０】
薬用量形態が約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸を含んでなる請求項５５の薬用量形態。
【請求項６１】
薬用量形態が約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸を含んでなる請求項６０の薬用量形態。
【請求項６２】
薬用量形態が約４００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸を含んでなる請求項６１の薬用量形態。
【請求項６３】
Ｃ１２アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる請求項５５の薬用量形態。
【請求項６４】
Ｃｍａｘが約１０〜約５００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項５５の薬用量形態。
【請求項６５】
Ｃｍａｘが約３０〜約３００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項６４の薬用量形態。
【請求項６６】
ＡＵＣが約５０〜約１２００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項５５の薬用量形態。
【請求項６７】
ＡＵＣが約１０〜約１０００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる請求項６６の薬用量形態。
【請求項６８】
薬用量形態が複数単位薬用量形態である請求項５５の薬用量形態。
【請求項６９】
３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸および輸送部分の複合体を準備し、そして
複合体を必要とする患者に投与する
ことを含んでなる、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の吸収を改良する方法。
【請求項７０】
輸送部分がアルキル硫酸塩類を含んでなる請求項６９の方法。
【請求項７１】
アルキル硫酸塩がＣ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩を含んでなる請求項７０の方法。
【請求項７２】
Ｃ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩がＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる請求項７１の方法。
【請求項７３】
複合体を経口的に投与し、そして改良された吸収が改良された経口吸収を含んでなる請求項６９の方法。
【請求項７４】
改良された経口吸収が改良された下部胃腸管吸収を含む請求項７３の方法。
【請求項７５】
改良された経口吸収が改良された上部胃腸管吸収を含む請求項７３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩；および上記の混合物を含む薬品に関連する物質、組成物、薬用量形態および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ガンマ−アミノプロピル酪酸（ＧＡＢＡ）は重要な阻害性神経伝達物質である。ＧＡＢＡは、高い方の脳中心内の全ての阻害性シナプス事象の少なくとも４０％を媒介する原因となりうる。ＧＡＢＡ受容体はＧＡＢＡ  ＡおよびＧＡＢＡ  Ｂ亜型を包含する。シナプス前部ＧＡＢＡ  Ｂ受容体は種々の神経伝達物質および神経ペプチド類の放出を減少させる。シナプス後部ＧＡＢＡ  Ｂ受容体はＫ＋経路に連結されそしてゆっくり阻害性シナプス後部電位（ＩＰＳＰ）を伝達する。
【０００３】
ＧＡＢＡ  Ｂ拮抗物質は神経伝達物質および神経ペプチド類の放出を増加させ、その後にＩＰＳＰを減少させ、そして神経単位興奮を増加させる。このデータおよび確認的動物実験に基づくと、ＧＡＢＡ  Ｂ拮抗物質は種々のＣＮＳ徴候における活性を有すると信じられる。これらの徴候は認識を包含する。
【０００４】
３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸（図１）は経口的に活性なＧＡＢＡ  Ｂ拮抗物質であると同定された。構造、合成、および種々の投与方法は特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、および特許文献６に開示された。これらの文献およびそこに引用された全ての文献は引用することにより全てが本発明の内容となる。
【０００５】
この化合物は薬力学的および安全性／効力研究の主題であった。特に、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）、および非特許文献４は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸に関する情報を示した。
【０００６】
非特許文献４（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ）には、中程度の認識損傷（ＭＣＩ）に罹っている患者が３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸で処置されたときに複数の認識領域において改良を示したことを示唆する試験の結果が開示されている。しかしながら、開示された投薬は６００ｍｇｔｉｄであった。１日当たり３回の投薬（ｔｉｄ）は、特に記憶または認識損傷患者に指示される投薬に関しては、問題である。１日当たり複数回の投薬は、抜かされる服用および投薬に関する混乱のために、服用違反をもたらしうる。
【０００７】
従って、この化合物に関する回数のより少ない投薬処方が非常に望ましいであろう。１日２回（ｂｉｄ）または１日１回（ｑｄ）の薬用量形態が非常に望ましいであろう。
【０００８】
１つの解決法は化合物をより回数が少なく、より大きい服用量で、そして即時放出方式で投与することでありえた。非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）に見られるデータは、この戦略が機能しえないことを示唆している。非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）中の図４および添付文書４３３頁は、曲線下の服用量−修正面積（ＡＵＣ）または服用量
−修正最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のいずれも８００ｍｇより多い服用量に関して増加したことを示唆するデータを含む。
【０００９】
文献はさらに４３３頁に「服用量−修正ＡＵＣは・・・８００−〜２１００−ｍｇの服用量範囲内では服用量の増加につれて減少した」とさらに述べていた。図４の注意深い検討が、それぞれ６００および２１００ｍｇの服用量における４０および２０μモル・ｈ／（Ｌ／ミリモル）の服用量−修正ＡＵＣ値を明らかにする。それ故、データは三倍の服用量は二倍より少ないＡＵＣ値をもたらしたことを示している。非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）の著者は、４３６頁に、このデータは腸吸収の飽和可能な作用機構を示唆すると結論づけた。そのような状況では、投与される服用量の増加は吸収における釣り合った増加のない薬品の増加したＧＩ負担をもたらすであろう。これは、効力を維持しながら投薬頻度を減ずるためには無効な戦略であろう。
【特許文献１】米国特許第５，３００，６７９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１９０，９３３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０６４，８１９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０５１，５２４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，０１３，８６３号明細書
【特許文献６】欧州特許第０３１９４８２号明細書
【非特許文献１】Ｃ．Ｈ．Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＣＧＰ  ３６７４２，ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ＧＡＢＡ  Ｂ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，”Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３５１（１９５５）  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ３６ｔｈ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  １４−１７  Ｍａｒｃｈ  １９９５，Ｍａｉｎｚ  Ｒ１２  Ａｂｓ．４８（１９５５）
【非特許文献２】Ｈ．Ｊ．Ｍｏｂｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，“ＣＧＰ  ３６７４２，ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ＧＡＢＡ  Ｂ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：Ｇｅｎｄｅｒ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，”  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １ｓｔ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２７−３０  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９５  Ａｂｓ  ３０，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｄｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｔ  ｄｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ，ｖｏｌ．５０  ｓｕｐｐｌ．（１９９５）
【非特許文献３】Ｃ．Ｈ．Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＣＧＰ  ３６７４２，ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ＧＡＢＡ  Ｂ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ３６：４２８−４３８（１９９６）
【非特許文献４】Ｊ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“ＳＧＳ７４２，ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＧＡＢＡ  Ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｌｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，”６２  Ｎｅｕｒｏｌｏｔｙ  Ａ１２８（Ｓｕｐｐｌ  ５）（Ａｐｒｉｌ  ２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、上記の問題を処理するための組成物、薬用量形態、および方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、（ｉ
ｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を含んでなる薬用量形態であって、薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして
調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣを与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド（ｗｉｎｄｏｗ）中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達するようにされた薬用量形態に関する。
【００１２】
本発明は、さらに、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸、その構造的同族体、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類、および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を調節可能に送達するようにされた構造を含んでなり、そして薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有される調節送達投薬構造を含んでなる薬用量形態を必要とする患者に投与し、そして調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣ（０ないし無限大）を与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達することを含んでなる方法にも関する。
【００１３】
本発明は、また、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を実質的に０次の送達割合において、少なくとも１０時間の期間を有するウインドの間に必要とする患者に対して経口送達することを含んでなる方法にも関する。
【００１４】
本発明は、薬品を実質的に０次の送達割合でウインドの間に調節可能に経口的に送達するようにされた経口調節送達投薬構造を含んでなる薬用量形態であって、薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択され、そしてウインドが少なくとも１０時間の期間を有する薬用量形態に関する。
【００１５】
本発明は、（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を含んでなる薬用量形態であって、薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして
調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、約０〜約４時間内に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間内に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜
約１４時間内に約５５重量％〜約８５重量％、そして約０〜約２４時間内に約８０重量％〜約１００重量％の送達服用量パターンで調節可能に送達するようにされた、
薬用量形態に関する。
【００１６】
本発明は、薬品を患者に対して約０〜約４時間内に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間内に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間内に約５５重量％〜約８５重量％、そして約０〜約２４時間内に約８０重量％〜約１００重量％の送達服用量パターンで投与することを含んでなる、必要とする患者に薬品の服用量を投与する方法であって、そして薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される方法に関する。
【００１７】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体および輸送部分を含んでなる物質に関する。
【００１８】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体およびＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる経口薬用量形態であって、複合体が患者におけるガンマ−アミノプロピル酪酸Ｂ受容体を少なくとも約１０時間の期間を有するウインドにわたり拮抗作用するのに有効な量で存在する薬用量形態に関する。
【００１９】
本発明は、（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体、およびＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる薬品を含んでなる薬用量形態であって、薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣ（０ないし無限大）を与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達するようにされた薬用量形態に関する。
【００２０】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸および輸送部分の複合体を準備し、そして複合体を必要とする患者に投与することを含んでなる、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の吸収を改良する方法に関する。
図面の簡単な記述
以下の図面は一定基準で判断するために引用されるものでなく、そして本発明の種々の態様を説明するために示される。
【００２１】
図１は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の構造を示す。
【００２２】
図２はＧ．Ｉ．管の表皮を通る薬品の２つの輸送方式を示す胃腸管の表皮細胞の図である。
【００２３】
図３は機素浸透ポンプ薬用量形態の図を示す。
【００２４】
図４は浸透性薬用量形態の図を示す。
【００２５】
図５は三層浸透性薬用量形態の図を示す。
【００２６】
図６Ａ−６Ｃは調節放出薬用量形態の図を示す。
【００２７】
詳細な記述
Ｉ．定義
本発明は下記の定義、図面およびここに提供される例示開示事項を参照することにより最良に理解される。
【００２８】
「３ＡＮＢＰＡ」は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される１種もしくは複数の薬品を意味する。
【００２９】
「曲線下の面積」または「ＡＵＣ」は、血漿薬品（３ＡＮＢＰＡ）濃度曲線下の合計面積を意味する。それは投与時間から最後の測定可能な血漿薬品濃度の時間まで台形法プラス最後の測定可能な血漿薬品濃度と血漿薬品濃度特徴の末端（自然）ｌｏｇ線状割合の見掛け傾斜との比に従う無限大への外挿法から計算される。
【００３０】
「Ｃ」は、一般的には単位容量当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラム、として表示される対象の血液血漿または血清中の３ＡＮＢＰＡの濃度を意味する。簡便には、この濃度はここでは「薬品血漿濃度」、「血漿薬品濃度」または「血漿濃度」と称することができ、それは適当な体液または組織中で測定される３ＡＮＢＰＡ濃度を包含することを意図する。薬品投与後のいずれかの時間における血漿薬品濃度はＣｔｉｍｅとして、Ｃ９ｈまたはＣ２４ｈなどのように示される。
【００３１】
「組成物」は、追加の活性製薬学的成分と組み合わされた、そして場合により不活性成分、例えば製薬学的に許容可能な担体、賦形剤、懸濁化剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透剤、着色剤、可塑剤などと組み合わされた、３ＡＮＢＰＡを意味する。
【００３２】
「複合体」は、密接なイオン対結合により会合した薬品部分および輸送部分を含んでなる物質を意味する。薬品部分−輸送部分複合体は、下記の関係：
【００３３】
【数１】
2007509974.tif 000003
【００３４】
［式中、
分布係数（見掛け送達係数）であるＤはオクタノール中の薬品部分および輸送部分の全ての種の平衡濃度と設定ｐＨ（典型的には約ｐＨ＝５．０〜約ｐＨ＝７．０）における摂氏２５度における水（脱イオン水）中の同種のものとの比である］
により特徴づけられる、オクタノール／水の分配性能における差異により薬品部分および輸送部分のゆるいイオン対とは区別できる。ＬｏｇＤ（複合体）はここでの教示にしたが製造された医薬品部分および輸送部分に関して測定される。ＬｏｇＤ（複合体）はここの技術に従い製造された薬品部分および輸送部分の複合体に関して測定される。ＬｏｇＤ（ゆるいイオン対）は脱イオン水中の薬品部分および輸送部分の物理的混合物に関して測定される。ＬｏｇＤは実験的に測定することもでき、或いは市販のソフトウエアパッケージ（例えば、ヘムシリコ・インク（ＣｈｅｍＳｉｌｉｃｏ，Ｉｎｃ．）、アドバンスド・ケミストリー・デベロップメント・インク（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ））を用いてゆるいイオン対に関して予測することができる。
【００３５】
例えば、推定複合体のオクタノール／水の見掛け分配係数（Ｄ＝Ｃｏｃｔａｎｏｌ／Ｃｗａｔｅｒ）（摂氏２５度における脱イオン水中）を測定しそして摂氏２５度における脱イオン水中の輸送部分および薬品部分の１：１（モル／モル）物理的混合物と比較することができる。測定された推定複合体（Ｄ＋Ｔ−）に関するＬｏｇＤおよび１：１（モル／モル）物理的混合物に関するＬｏｇＤの間の差異であるＤ＋｜｜Ｔ−が０．１５より大きいかまたは等しい場合には、推定複合体は本発明に従う複合体であると確認される。
【００３６】
好ましい態様では、△ＬｏｇＤ＞０．２０、そしてより好ましくは△ＬｏｇＤ＞０．２５、さらにより好ましくは△ＬｏｇＤ＞０．３５である。
【００３７】
「調節送達」または「調節可能な送達」は、長期間にわたる３ＡＮＢＰＡの連続的または不連続的放出を意味し、そこでは３ＡＮＢＰＡは（ａ）調節された割合で（ｂ）調節された時間にわたりそして（ｃ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の吸収と比べて改良された３ＡＮＢＰＡ吸収と一緒にされた上部Ｇ．Ｉ．および下部Ｇ．Ｉ．管送達を与える方法で放出される。
【００３８】
調節送達技術は、（ｉ）３ＡＮＢＰＡの下部Ｇ．Ｉ．管吸収を改良する技術、および（ｉｉ）長期間にわたる３ＡＮＢＰＡの上部ＧＩ管送達を与える技術を含んでなる。３ＡＮＢＰＡの下部Ｇ．Ｉ．管吸収を改良する技術は、（ｉ）輸送部分を有する３ＡＮＢＰＡの形態の複合化および／またはそのような複合体の下部Ｇ．Ｉ．管への送達、並びに（ｉｉ）改良された下部Ｇ．Ｉ．管吸収を有する３ＡＮＢＰＡの形態のプロドラッグの形成および／またはそのようなプロドラッグの下部Ｇ．Ｉ．管への送達を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、３ＡＮＢＰＡは複合体の上部および下部腸管への送達と一緒にされた３ＡＮＢＰＡとアルキル硫酸塩との複合化により調節可能に送達される。長期間にわたる３ＡＮＢＰＡの上部ＧＩ送達を与える技術は胃内保持システムを含んでなる。
【００３９】
「薬用量形態」は、媒体、担体、賦形剤、または必要とする患者への投与に適する装置中の製薬学的組成物を意味する。
【００４０】
「薬品」または「薬品部分」は、患者に投与される時にある種の薬理学的効果を与える薬品、化合物、もしくは剤、またはそのような薬品、化合物、または剤の残存部を意味する。複合体の生成における使用のためには、薬品は酸性、塩基性、もしくは両性の構造要素、または酸性、塩基性、もしくは両性の残存構造要素を含んでなる。本発明に従う態様では、酸性構造要素または酸性残存構造要素を含んでなる薬品部分が、塩基性構造要素または塩基性残存構造要素を含んでなる輸送部分と複合化される。本発明に従う態様では、塩基性構造要素または塩基性残存構造要素を含んでなる薬品部分が酸性構造要素または酸性残存構造要素を含んでなる輸送部分と複合化される。本発明に従う態様では、両性構造要素または両性残存構造要素を含んでなる薬品部分が酸性もしくは塩基性構造要素または酸性もしくは塩基性残存構造要素を含んでなる輸送部分と複合化される。ある態様では、酸性構造要素または酸性残存構造要素のｐＫａは約７．０より低く、好ましくは約６．０より低い。ある態様では、塩基性構造要素または塩基性残存構造要素のｐＫａは約７．０より高く、好ましくは約８．０より高い。輸送部分との複合体をどのようにして生成するかによって、両性構造要素または両性残存構造要素はそれらの塩基性構造要素もしくは塩基性残存構造要素または酸性構造要素もしくは酸性残存構造要素に関して分析される。
【００４１】
「脂肪酸」は、炭化水素連鎖が飽和（ｘ＝２ｎ、例えばパルミチン酸、ＣＨ３Ｃ１４Ｈ
２８ＣＯＯＨ）または不飽和（モノ不飽和に関しては、ｘ＝２ｎ−２、例えばオレイン酸、ＣＨ３Ｃ１６Ｈ３０ＣＯＯＨ）のいずれかである一般式ＣＨ３（ＣｎＨｘ）ＣＯＯＨの有機酸の群のいずれかを意味する。
【００４２】
「腸」または「胃腸（Ｇ．Ｉ．）管」は、小腸（十二指腸、空腸、および回腸）並びに大腸（上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、および直腸）より構成される胃の下部開口部から肛門まで伸びる消化管の部分を意味する。
【００４３】
「ゆるいイオン対」は、生理的ｐＨにおいてそして水性環境中で、ゆるいイオン対の環境中に存在しうる他のゆるく対になったまたは遊離イオンと容易に相互交換可能であるイオンの対を意味する。ゆるいイオン対は実験的に、生理的ｐＨにおいてそして水性環境中で、同位体標識付けおよびＮＭＲまたは質量分光法を用いてイオン対の分離を注目することにより見出すこともできる。ゆるいイオン対は「物理的混合物」と称することもでき、そしてイオン対を一緒に媒体中で物理的に混合することにより生成される。
【００４４】
「下部胃腸管」または「下部Ｇ．Ｉ．管」は、大腸を意味する。
【００４５】
「患者」は、治療介在を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間を意味する。
【００４６】
「製薬学的に許容可能な塩」は、カチオンが塩の毒性または薬理学的活性に有意に寄与しないような低溶解度および／または低溶解割合の遊離酸薬剤のいずれかの塩を意味し、そして、それら自体で低溶解度および／または低溶解割合の遊離酸薬剤の薬理学的同等物である。適する製薬学的に許容可能な塩類は、アルカリ金属塩類、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩類；アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩類、を包含する塩基付加塩類、並びに適当な有機配位子を用いて製造される塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類を包含し、それらは同様に薬品化合物を適当な製薬学的に許容可能な塩基と反応させることにより製造できる。
【００４７】
「製薬学的組成物」は、必要とする患者に対する投与に適する組成物を意味する。
【００４８】
「長期間」は、約１時間より長い、好ましくは約４時間より長い、より好ましくは約８時間より長い、より好ましくは約１０時間より長い、さらにより好ましくは約１４時間より長い、最も好ましくは約１４時間より長く且つ約２４時間までの連続する期間を意味する。
【００４９】
ここで使用される薬品の「放出の割合」または「放出割合」は、断らない限り、単位時間当たりに薬用量形態から放出される薬品の量、例えば、１時間当たりに放出される薬品のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）、をさす。薬用量形態に関する薬品放出割合は典型的には薬品放出のインビトロ割合、すなわち適当な条件下で且つ適当な流体中で測定された単位時間当たりに薬用量形態から放出される薬品の量として測定される。
【００５０】
ここで言及される放出割合は、試験しようとする薬用量形態を３７℃の定温水浴中でＵＳＰタイプＶＩＩバス・インデキサー（ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＶＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒ）に連結された金属コイルまたは金属ケージ試料ホルダー中の脱イオン化された水の中に入れることにより測定される。予め設定された間隔で収集された放出割合溶液の部分標本を次に紫外線または屈折率検出器が装備されたクロマトグラフィーシステムに注入して試験間隔の間に放出された薬品の量を定量化する。
【００５１】
ここで使用される指定された時間において得られた薬品放出割合は放出割合試験の実施
後に指定された時間において得られたインビトロ放出割合をさす。薬用量形態内の薬品の指定された百分率が該薬用量形態から放出された時間は「Ｔｘ」値と称され、ここで「ｘ」は放出された薬品の百分率である。例えば、薬用量形態からの薬品放出を評価するための普遍的に使用される照合測定値は薬用量形態内の薬品の７０％が放出された時間である。この測定値は薬用量形態に関する「Ｔ７０」と称される。好ましくは、Ｔ７０は約８時間より長いかもしくは同等であり、より好ましくは、Ｔ７０は約１２時間より長いかもしくは同等であり、さらにより好ましくは、Ｔ７０は約１６時間より長いかもしくは同等であり、最も好ましくは、Ｔ７０は約２０時間より長いかもしくは同等である。１つの態様では、Ｔ７０は約１２時間より長いかもしくは同等であり且つ約２４時間より短い。別の態様では、Ｔ７０は約８時間より長いかもしくは同等であり且つ約１６時間より短い。
【００５２】
「残存構造要素」は、別の化合物、化学基、イオン、原子などとの相互作用または反応により変えられる構造要素を意味する。例えば、カルボキシル構造要素（ＣＯＯＨ）はナトリウムと相互作用してカルボン酸ナトリウム塩を生成し、ＣＯＯ−が残存構造要素である。
【００５３】
「１種もしくは複数の溶媒」は、その中に種々の他の物質が完全にまたは部分的に溶解しうる物質を意味する。本発明では、好ましい溶媒は水性溶媒および水のものより低い誘電定数を有する溶媒を包含する。好ましい溶媒は水のものより低い誘電定数を有する。誘電定数は溶媒の極性の測定値であり、そして例示溶媒に関する誘電定数は表１に示される。
【００５４】
【表１】
2007509974.tif 000004
【００５５】
溶媒である水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、および酢酸は、電気陰性原子、典型的には酸素に結合された水素原子を有する極性プロトン性溶媒である。溶媒であるアセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、およびアセトニトリルは双極性非プロトン性溶媒であり、そして１つの態様では、本発明の複合体を生成する際の使用に好ましい。双極性非プロトン性溶媒はＯＨ結合を含有しないが、典型的には炭
素と酸素または窒素のいずれかとの間の多重結合により大きい結合双極子を有する。ほとんどの双極性非プロトン性溶媒はＣ−Ｏ二重結合を含有する。水のものより低い誘電定数を有する溶媒は本発明の複合体の生成において特に有用である。表１に示された双極性非プロトン性溶媒は水より少なくとも二倍低い誘電定数および水と近いかまたはそれより大きい双極子モーメントを有する。
【００５６】
「構造要素」は、（ｉ）より大きい分子の一部であり、そして（ｉｉ）区別可能な化学的官能性を有する化学基を意味する。例えば、化合物上の酸性基または塩基性基が構造要素である。
【００５７】
「構造的同族体」は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸と化学的に同様な構造を有する化合物を意味する。構造的同族体は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸のプロドラッグ、および／または下部Ｇ．Ｉ．管内で見られる能動輸送体の基質であるように変えられた３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の誘導体を含んでなる。
【００５８】
「物質」は、特定の特徴を有する化学的物体を意味する。
【００５９】
「密接なイオン対」は、生理的ｐＨにおいてそして水性環境中で、他のゆるく対になったまたは密接なイオン対の環境中で存在しうる遊離イオンと容易に相互交換可能でないイオンの対を意味する。密接なイオン対は実験的に、生理的ｐＨにおいてそして水性環境中で、同位体標識付けおよびＮＭＲまたは質量分光法を用いて密接なイオン対の構成員と他のイオンとの交換のないことに注目することにより検出されうる。密接なイオン対は実験的に、生理的ｐＨにおいてそして水性環境中で、逆相ＨＰＬＣを用いてイオン対の分離のないことを注目することにより見出されうる。
【００６０】
「治療的に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床士により照準を定められる動物または人間の組織系統における生物学的または医学的応答を誘発する３ＡＮＢＰＡの量を意味し、その応答は処置される疾病または障害の徴候の緩和を包含する。
【００６１】
「輸送部分」は、生成可能である化合物、またはその生成された化合物の残存部、薬品との複合体を意味し、ここで輸送部分は表皮組織を越える薬品の輸送を複合化されない薬品のものと比べて改良するために作用する。輸送部分は疎水性部分および酸性、塩基性、もしくは両性構造要素、または酸性、塩基性、もしくは両性残存構造要素を含んでなる。好ましい態様では、疎水性部分は炭化水素連鎖を含んでなる。ある態様では、塩基性構造要素または塩基性残存構造要素のｐＫａは約７．０より高く、好ましくは約８．０より高い。輸送部分との複合体をどのようにして生成するかによって、両性構造要素または両性残存構造要素はそれらの個々の塩基性構造要素もしくは塩基性残存構造要素またはそれらの酸性構造要素もしくは酸性残存構造要素に関して分析される。
【００６２】
より好ましい態様では、輸送部分はカルボン酸類およびそれらの塩類を包含するがそれらに限定されない製薬学的に許容可能な酸類を含んでなる。複数の態様では、輸送部分は脂肪酸類もしくはその塩類、ベンゼンスルホン酸もしくはその塩類、安息香酸もしくはその塩類、フマル酸もしくはその塩類、またはサリチル酸もしくはその塩類を含んでなる。好ましい態様では、脂肪酸類またはそれらの塩類は６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、さらにより好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−Ｃ１４）、そして最も好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を含んでなる。
【００６３】
より好ましい態様では、輸送部分は特にオクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびデトラデシル硫酸ナトリウムを包含するアルキル硫酸塩類（飽和もしくは不飽和のいずれか）およびそれらの塩類、例えばカリウム、マグネシウム、およびナトリウム塩類を含んでなる。好ましい態様では、アルキル硫酸塩またはその塩は６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、さらにより好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−Ｃ１４）、そして最も好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を含んでなる。他のアニオン系界面活性剤も適する。
【００６４】
他のさらに好ましい態様では、輸送部分は製薬学的に許容可能な第一級アミン類（飽和および不飽和の両者）またはそれらの塩類、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン、コリン、トロメタミン、メグルミン、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、水酸化アルキルトリメチルアンモニウム類、臭化アルキルトリメチルアンモニウム類、塩化ベンズアルコニウムおよび塩化ベンズエトニウムを含んでなる。第二級または第三級アミン類、およびそれらの塩類、並びにカチオン系界面活性剤を含んでなる他の製薬学的に許容可能な化合物も有用である。
【００６５】
「上部胃腸管」または「上部Ｇ．Ｉ．管」は、胃および小腸を包含する胃腸管の部分を意味する。
【００６６】
「ウインド」（“ｗｉｎｄｏｗ”）は、規定された期間を有する時間を意味する。ウインドは好ましくは薬用量形態の患者に対する投与時またはその後のいずれかの時期に始まる。例えば、ある態様では、ウインドは約１２時間の期間を有することができる。好ましい態様では、ウインドは種々の時間で始まることができる。例えば、好ましい態様では、ウインドは薬用量形態の投与から約１時間後に始まりそして約１２時間の期間を有することができ、それはウインドが薬用量の投与から１時間後に始まりそして薬用量形態の投与から約１３時間後に閉じることを意味する。
【００６７】
「０次の放出割合」は、時間の関数として放出される薬品の量が実質的に一定である放出割合を意味する。より特に、時間の関数としての薬品の放出の割合は約３０％より少なく、好ましくは、約２０％より少なく、より好ましくは、約１０％より少なく、最も好ましくは、約５％より少なく変動するであろうし、ここで測定はその期間にわたり行われ、ここで累積放出は薬用量形態中の薬品の合計重量の約２５％〜約７５％の間、好ましくは、約２５％〜約９０％の間である。
３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の調節送達、複合体生成および同定
発明者は、以上で論じられた当該技術における問題を、３ＡＮＢＰＡをここに示された調節送達方式を用いて送達する組成物、薬用量形態および方法を使用して解決可能であることを予期せぬことに発見した。
【００６８】
特に、発明者は上記問題に対する従来の解決法が従来の調節放出技術の適用でありうることに注目する。しかしながら、データの精密な検討で、発明者はこれらの従来の調節放出技術が当該技術における上記問題を解決するには不充分であることを発見した。
【００６９】
発明者は、非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）におけるデータは劣悪な下部Ｇ．Ｉ．管吸収を示唆することを認識していた。典型的は、経口投与された薬用量形態はＧ．Ｉ．管全体を通過しそして消化から約２４時間後に便の中に排泄される。これが普通はＧ．Ｉ．管中で代謝されない薬品のかなり完全な吸収を可能にする。非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）は、４３４頁に、静脈投与から２４時間以内に服用量の９９．５＋／−６．４％そして経口投与の２４時間以内に服用量の約３８＋／−１３％の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の累積尿排泄割合を報告している。これは口経路を通る３８％だけの吸収の経口吸収を意味する。発明者は、このデータが薬品の高い溶解度にかかわらず薬品の劣悪な吸収を示唆することを認識する。
【００７０】
さらに、非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）の著者は、４３６頁に、薬品吸収はアミノ酸輸送体により促進および／または調整されることを記載している。この仮説は、一部で、薬品の利用可能量およびＣｍａｘは約８００ｍｇの１回服用量より増加せずそして薬品の全身的アベイラビリティーは食品摂取後に３０％ほど減じられたという事実に基づく（非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）、ｐ４３６）。
【００７１】
発明者はこの情報を分析し、そして文献に報告された形態の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸が同様に下部Ｇ．Ｉ．中でも劣悪に吸収されることを予期せぬことに発見した。この発見の基礎は下記の通りである：非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）に表示されたデータは３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸に関する能動的飽和可能輸送機構と一致する。これらのタイプの輸送体機構、例えば非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）に示唆されたアミノ酸輸送体、は上部Ｇ．Ｉ．管内で濃縮されることが知られている。薬品の３８％だけが経口吸収されると仮定すると、発明者は薬品の相対的に少ない吸収が下部Ｇ．Ｉ．管内で起きるはずであることを認識した。
【００７２】
薬力学的理解として、３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸が下部Ｇ．Ｉ．管内で劣悪に吸収されるという予期せぬ認識が非特許文献３（Ｇｌｅｉｔｎｅｒ  １）に表示された観察およびそこに引用された他の文献を説明する。
【００７３】
発明者はさらに、劣悪な下部Ｇ．Ｉ．管吸収は即時放出（ＩＲ）または従来の調節放出（ＣＲ）技術が３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸のｂｉｄまたはｑｄ薬用量形態の開発において機能しないことを意味することを認識していた。平均して、ＩＲまたはＣＲ薬用量形態は上部Ｇ．Ｉ．管を通って下部Ｇ．Ｉ．管に３−４時間以内に移動するであろう。３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んだ薬用量形態が下部Ｇ．Ｉ．管に到達すると、化合物の吸収は有意に減じられるであろう。従って、ＩＲまたはＣＲ薬用量形態は効果を得るためにｂｉｄまたはｑｄより頻繁に投与しなければならないであろう。これは、上記のように、３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸には望ましくないであろう。
【００７４】
従って、発明者はここでは調節送達技術と称する調節放出技術の特定の亜群だけが３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸のｂｉｄまたはｑｄ投薬を与えるのに充分であろうことを驚くべきことに認識していた。
【００７５】
これらの調節送達技術は、改良された下部Ｇ．Ｉ．管吸収を示す３ＡＮＢＰＡの形態、および３ＡＮＢＰＡの長期間にわたる上部Ｇ．Ｉ．送達を与える技術を含んでなる。改良された下部Ｇ．Ｉ．管吸収を示す３ＡＮＢＰＡの形態は複合体の調節送達と一緒にされた３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の複合化、並びにプロドラッグの調節送達と一緒にされた改良された下部Ｇ．Ｉ．吸収を有する３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸のプロドラッグの生成を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、複合体の形態の３ＡＮＢＰＡはそれを必要とする患者に調節可能に送達される。
【００７６】
本発明の調節送達技術の種々の態様を次にここでさらに論じよう。
【００７７】
ある種の態様では、３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸は改良された下部Ｇ．Ｉ．管吸収を示すように変えられる。上部Ｇ．Ｉ．管は薬品の吸収のための下部Ｇ．Ｉ．管よりはるかに大きい表面積を有するため、製薬学的開発は典型的には下部Ｇ．Ｉ．管の代わりに上部Ｇ．Ｉ．管中での吸収のための薬品形態に標的を当てる。下部Ｇ．Ｉ．管は上部Ｇ．Ｉ．管中に存在する微繊毛を欠く。微繊毛の存在は薬品吸収用の表面積を大
きく増加させ、そして上部Ｇ．Ｉ．管は下部Ｇ．Ｉ．管と比べて４８０倍の表面積を有する。上部および下部Ｇ．Ｉ．管の細胞特性における差異も下部Ｇ．Ｉ．管中の分子の劣悪な吸収の原因となる。
【００７８】
図２はＧ．Ｉ．管の表皮を越える化合物の輸送の２つの一般的経路を示す。１０ａ、１０ｂ、１０ｃにより表される個々の表皮細胞は小腸および大腸に沿って細胞障壁を形成する。個々の細胞は水路または密接な接合部、例えば接合部１２ａ、１２ｂ、により分離される。表皮を越える輸送は細胞横断経路および細胞並行経路の一方もしくは両方を介して起きる。図２に矢印１４により示されている輸送のための細胞横断経路は受動的拡散または担体−介在輸送による表皮細胞の壁および本体を越える化合物の移動を包含する。輸送の細胞並行経路は、矢印１６により示されているように、個々の細胞間の密接な接合部を通る分子の運動を包含する。細胞並行輸送は特効性はより少ないが、一部はそれがＧ．Ｉ．管の長さ全体にわたって起きるため、はるかに大きい全体的能力を有する。しかしながら、密接な接合物はＧ．Ｉ．管の長さに沿って変動し、密接な接合部の有効「緊密度」において近位から遠位へ増加する勾配を有する。それ故、上部Ｇ．Ｉ．管中の十二指腸は上部Ｇ．Ｉ．管中の回腸より「漏出性」であり、それは下部Ｇ．Ｉ．管中の結腸より「漏出性」である（Ｋｎａｕｆ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｌｉｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．，６０（１９）：１１９１−１２００（１９８２））。
【００７９】
上部Ｇ．Ｉ．管中の薬品の典型的な滞在時間は約３〜４時間であるため、劣悪な下部Ｇ．Ｉ．吸収を有する薬品は経口摂取から３〜４時間後の期間により身体により吸収される。しばしば、投与された薬品が患者の血液流の中に一日中比較的一定の濃度で存在することが医学的に望ましい。これを最少の下部Ｇ．Ｉ．管吸収を示す従来の薬品調合物を用いて達成するには、患者は薬品を１日に３〜４回摂取する必要があろう。患者に対するこの不便な実際の実験は、これは最適な処置処方でないことを示唆している。３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を用いる状況が一例である。
【００８０】
一定の投薬処置を与えるために、従来の製薬学的開発は種々の調節放出薬品システムを示唆してきた。そのようなシステムは、投与後の長期間にわたる薬品のそれらのペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）を放出することにより、機能する。しかしながら、調節放出システムのこれらの従来形態は最少の結腸吸収を示す薬品の場合には有効でない。薬品は上部Ｇ．Ｉ．管中でのみ吸収されるためそして上部Ｇ．Ｉ．管中の薬品の滞在時間は３〜４時間だけであるため、提案された調節放出薬用量形態が上部Ｇ．Ｉ．管中での薬用量形態の滞在期間後にそのペイロードを放出しうるという事実は上部Ｇ．Ｉ．管滞在の３〜４時間が過ぎても身体が調節放出薬品を吸収し続けるであろうことを意味しない。その代わりに、薬用量形態が下部Ｇ．Ｉ．管に入った後に調節放出薬用量形態により放出される薬品は一般的に吸収されず、そして、その代わりに、身体から排出される。
【００８１】
劣悪な吸収特性を有する多くの普遍的な薬品部分は、ある種の輸送部分と複合化されると、上部ＧＩ管吸収も促進されうるが有意に増大した吸収、特に下部Ｇ．Ｉ．管吸収、を示すことが驚くべきことに見出された。本発明に従う複合体、例えば３ＡＮＢＰＡのある種の形態、が本発明の複合体と同じイオンを含んでなるゆるいイオン対（すなわち複合化されていない形態）と比べて改良された吸収を示すことも驚異的である。
【００８２】
これらの予期せぬ結果は、塩基性構造要素または塩基性残存構造要素を含んでなる薬品部分を包含する多くの種類の薬品部分に適用されることが見出された。本発明の予期せぬ結果は、両性構造要素または両性残存構造要素を含んでなる薬品部分にも適用される。そのような薬品部分の例は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなる。本発明の予期せぬ結果は、酸性構造要素または酸性残存構造要素を含んでなる薬品部分にも適用される。
【００８３】
機構の具体的な理解により拘束しようとは望まないが、発明者は下記の通りに推論する：
ゆるいイオン対が極性溶媒環境中に入れられる時には、極性溶媒分子自体がイオン結合により占有された空間に挿入して結合されたイオンを離すことが推測される。遊離イオンと静電的に結合された極性溶媒分子を含んでなる溶媒和殻が遊離イオンの周りに形成されうる。この溶媒和殻が次に、遊離イオンが別の遊離イオンとのゆるいイオン対生成性イオン結合以外を生ずることを防止する。極性溶媒中に存在する相手イオンの複数のタイプがある場合には、いずれかの指定されたゆるいイオン対生成は相手イオン競合を比較的受けやすいこともある。
【００８４】
この影響は、溶媒の誘電定数として表示される極性が増加するにつれて、さらに顕著となる。クーロン則に基づき、電荷（ｑ１）および（ｑ２）を有しそして誘電定数（ｅ）の媒体中で距離（ｒ）だけ離される２つのイオン間の力は
【００８５】
【数２】
2007509974.tif 000005
【００８６】
［式中、ε０は空間の誘電率の定数である］
である。この式は溶液中のゆるいイオン対の安定性に対する誘電定数（ε）の重要性を示す。高い誘電定数（ε＝８０）を有する水溶液中では、水分子がイオン結合を攻撃しそして逆に荷電されたイオンを分離する場合に静電引力は有意に減じられる。
【００８７】
従って、高い誘電定数の溶媒分子は、イオン結合の近くに存在すると、結合を攻撃しそして実際にそれを破壊するであろう。結合を解かれたイオンは次に溶媒中を自由に動き回る。これらの性質がゆるいイオン対を特徴づける。
【００８８】
密接なイオン対はゆるいイオン対と異なって生成され、そしてその結果としてゆるいイオン対とは異なる性質を有する。密接なイオン対は、２つのイオン間の結合空間内の極性溶媒分子の数を減ずることにより生成される。これによりイオンが密接に一緒に動き、そしてゆるいイオン対結合より有意に強いが依然としてイオン結合と考えられる結合を生ずる。ここでさらに完全に開示されるように、イオン間の極性溶媒の捕獲を減ずるように水より極性の小さい溶媒を用いて密接なイオン対が得られる。
【００８９】
ゆるいおよび密接なイオン対のさらなる論議のためには、Ｄ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｏｎ  Ｐａｉｒ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｔｏ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４（２）：１１９−１２７（１９９７）を参照のこと。
【００９０】
ゆるいおよび密接なイオン対の間の差異はクロマトグラフィー方法を用いて観察することもできる。逆相クロマトグラフィーを用いると、ゆるいイオン対は密接なイオン対を分離しないであろう条件下で容易に分離されうる。
【００９１】
本発明に従う結合は、カチオンおよびアニオンの相互に関する強度を選択することにより、さらに強くすることもできる。例えば、溶媒が水である場合には、カチオン（塩基）およびアニオン（酸）を互いにより強く誘引するように選択できる。より弱い結合が望まれる場合には、より弱い誘引を選択できる。
【００９２】
生物学的膜の部分をそのような膜を越える分子輸送を理解する目的のために脂質二層としての一次近似法にモデル化することができる。（能動輸送体などとは逆の）脂質二層部分を越える輸送は、好ましくない配置のために、イオンにとって好ましくない。種々の研究者は、そのようなイオンの電荷中和が膜を横断する輸送を増大させうることを提案していた。
【００９３】
「イオン対」理論では、イオン性薬品部分は輸送部分相手イオンと対になって電荷を覆いそして生じたイオン対が脂質二層中をさらに移動しやすくする。この方式は、特に腸表皮を越えて経口的に投与された薬品の吸収増大に関して、かなりの量の注目および研究を引き起こした。
【００９４】
イオン対生成は多くの注目および研究を引き起こしたが、それは常に大成功を収めるものではなかった。例えば、２種の抗ウイルス化合物のイオン対は細胞横断輸送に対するイオン対の影響のために増加した吸収を生じずむしろ一層一体性に対する影響を生じた。著者は、イオン対の生成は荷電された親水性化合物の表皮横断輸送をインビボシステムにおいて見出される他のイオンにより競合体として増大させる戦略としてはあまり有効でないかもしれないと結論づけた。Ｊ．Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｉｏｎ  Ｐａｉｒ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＡＭＤ３１００  ａｎｄ
ＰＭＰＡ”，Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １８６：１２７−１３６（１９９９）。他の著者は、イオン対を用いる吸収実験は必ずしも常にクリア−カット（ｃｌｅａｒ−ｃｕｔ）機構を指示しなかったことに注目した。Ｄ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｏｎ  Ｐａｉｒ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｔｏ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４（２）：１１９−１２７（１９９７）。
【００９５】
発明者は、これらのイオン対吸収実験に伴う問題はそれらが密接なイオン対でなくむしろゆるいイオン対を用いて実施されたことを予期せぬことに発見した。実際に、先行技術で開示された多くのイオン対吸収実験はゆるいイオン対および密接なイオン対をはっきりと区別していない。当業者は、イオン対の開示された製造方法を実際に検討しそしてそのような開示された製造方法が密接なイオン対でなくゆるいイオン対に向けられたことに注目することにより、ゆるいイオン対が開示されることを区別すべきである。ゆるいイオン対は相手イオン競合およびゆるいイオン対を結合するイオン結合の溶媒−介在（例えば水−介在）分解を受けやすい。従って、イオン対の薬品部分が腸表皮細胞膜壁に到達する時に、それは輸送部分とのゆるいイオン対に会合できたりまたはできない。イオン対が膜壁近くに存在するウインドは２つの個々のイオンを一緒に保つイオン結合より２つの個々のイオンの局部的濃度に多く依存しうる。２つの部分が腸表皮細胞膜壁に到達した時に結合がないなら、複合化されていない薬品部分の吸収の割合は複合化されていない輸送部分により影響を受けないこともある。従って、ゆるいイオン対は薬品部分だけの投与と比べて吸収に対して限定された影響だけを有する。
【００９６】
対照的に、本発明の複合体、特に本発明の３ＡＮＢＰＡ複合体、は例えば水の如き極性溶媒の存在下ではより安定である。従って、発明者は、複合体の生成により薬品部分および輸送部分はこれらの部分が膜壁近くにある時にイオン対として会合するようであると推論した。この会合は、これらの部分の電荷が覆われそして生じたイオン対が細胞膜を通って移動しやすくするウインドを増加させるであろう。
【００９７】
ある態様では、複合体は薬品部分および輸送部分の間に密接なイオン対結合を含んでなる。ここで論じられるように、密接なイオン対結合はゆるいイオン対結合より安定であり、それ故、薬品部分および輸送部分はこれらの部分が膜壁近くにある時にイオン対として会合する可能性を増加させる。この会合は、これらの部分が覆われそして密接なイオン対結合複合体を細胞膜を通してより移動させやすくするウインドを増加させるであろう。
【００９８】
本発明の複合体は下部Ｇ．Ｉ．管だけでなく全般的に細胞横断輸送を改良する意図があるため、本発明の複合体は下部Ｇ．Ｉ．管だけでなくＧ．Ｉ．管全体にわたる吸収を複合化されていない薬品部分と比べて改良することに注目すべきである。例えば、薬品部分が主として上部Ｇ．Ｉ．中で見られる能動輸送体のための基質である場合には、薬品部分から生成される複合体は依然としてその輸送体のための基質でありうる。従って、全体的な輸送は輸送体により行われる輸送流動プラス本発明により提供される改良された細胞横断輸送の合計でありうる。ある態様では、本発明の複合体は上部Ｇ．Ｉ．管、下部Ｇ．Ｉ．管、並びに上部Ｇ．Ｉ．管および下部Ｇ．Ｉ．管の両方において改良された吸収を与える。
【００９９】
本発明に従う複合体は種々の３ＡＮＢＰＡおよび輸送部分から作成できる。一般的に述べると、薬品部分が最初に選択され、そして次に本発明の複合体を生成するのに適する輸送部分が選択される。当業者は輸送部分を選択する際に、輸送部分の毒性および耐性、薬品部分の構造要素もしくは構造要素残存部の極性、薬品部分の構造要素もしくは構造要素残存部の強度、輸送部分の構造要素もしくは構造要素残存部の強度、輸送部分の可能な治療上の利点、並びに輸送部分により与えられる薬品部分および輸送部分の間の結合の立体障害を包含するがそれらに限定されない多くの要素を考慮しうる。好ましい態様では、輸送部分はアルキル硫酸塩類（飽和もしくは不飽和）並びに、特にオクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびテトラデシル硫酸ナトリウムを包含するそれらの塩類、例えばカリウム、マグネシウム、およびナトリウム塩類を含んでなる。好ましい態様では、アルキル硫酸塩またはその塩は６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、さらにより好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−Ｃ１４）、そして最も好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を含んでなる。他の好ましい態様では、輸送部分は６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、さらにより好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−Ｃ１４）、そして最も好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を有する脂肪酸類またはそれらの塩類を含んでなる。本発明の３ＡＮＢＰＡ複合体の製造方法は添付された実施例を包含する明細書に開示されている。
【０１００】
３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の下部Ｇ．Ｉ．吸収を改良する別の方法は、人間の結腸の管腔を覆う表皮細胞中で現れる能動輸送体のための基質であるその構造的同族体を製造することである。引用することにより全ての目的のために本発明の内容となる２００３年８月２１日に出願された「結腸輸送体を介する治療用化合物の吸収の操作（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ）」の名称のＺｅｒａｎｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願第２００３０１５８２２５４号明細書（「Ｚｅｒａｎｇｕｅ」）は、長期放出経口薬用量形態での使用に適する化合物、特に投与後約２−４時間より長い期間にわたり薬品を放出するものを包含するそのような基質に変えられる薬品を開示している。
【０１０１】
Ｚｅｒａｎｇｕｅは、ナトリウム依存性マルチ−ビタミン輸送体（ＳＭＶＴ）並びにモノカルボキシレート輸送体１および４（ＭＣＴ１およびＭＣＴ４）を含んでなる本発明の実施において有用な種々の輸送体を開示している。Ｚｅｒａｎｇｕｅはまた、輸送体の基質である剤もしくは共役体部分を同定する方法、並びにスクリーニング可能な剤、共役体
、および共役体部分も開示している。特に、Ｚｅｒａｎｇｕｅは既知の輸送体基質の変種であるスクリーニングされる化合物を開示している。Ｓｍｉｔｈ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２３０，９７４−９７８（１９８７）；Ｓｍｉｔｈ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５２，Ｇ４７９−Ｇ４８４（１９９３）；Ｂｏｙｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，４３５−４３８（１９９３）；Ｆｒｉｃｋｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９，６６５−６７０（１９９４）；Ｆｉｃｋｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，６６５−６７０（１９９４）；Ｂａｌｌａｔｏｒｉ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８に記載されているように、そのような化合物は胆汁酸塩もしくは胆汁酸、ステロイド類、エコサノイド類、または天然トキシン類もしくはその同族体を含んでなる。Ｚｅｒａｎｇｕｅはさらに、共役体に対する剤の結合、並びにピバロキシメチルガバプテンチンカルバメート、ガバペンチンアセトキシエチルカルバメート、およびアルファ−アミノプロピルイソブチリルガバペンチンを含んでなる数種の化合物も開示している。
【０１０２】
人間の下部Ｇ．Ｉ．管の管腔を覆う表皮細胞中に現れる能動輸送体のための基質である３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の構造的同族体は本発明に具体的に包括される。そのような構造的同族体自体は薬理学的に活性であることができ、または下部Ｇ．Ｉ．管からの吸収後に化学部分の分解で代謝されて薬理学的に活性である化合物を生成することができる（プロドラッグ）。３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の構造的同族体はここに開示されている調節送達技術を用いて送達することができる。
【０１０３】
例示薬用量形態および使用方法
３ＡＮＢＰＡと一緒の使用には種々の薬用量形態が適する。ある態様では、少なくとも約１０時間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する投薬を可能にする薬用量形態が提供される。薬用量形態は所望する服用量の３ＡＮＢＰＡを送達するいずれかのデザインに従い構成されそして調合されうる。ある種の態様では、薬用量形態は経口的に投与可能でありそして一般的な錠剤またはカプセル剤として寸法調整されそして成形される。経口的に投与可能な薬用量形態は種々の方式の１種に従い製作することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５（１９９０）に記載されているように、薬用量形態は拡散システム、例えば受器装置またはマトリックス装置、溶解システム、例えばカプセル化された溶解システム（例えば、「極小時間丸剤（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）」、およびビーズを包含する）およびマトリックス溶解システム、並びに拡散／溶解の組み合わせシステムおよびイオン交換樹脂システムとして製作することができる。
【０１０４】
本発明の実施における１つの重要な考慮点は、薬用量形態により送達される薬品物質の物理的状態である。ある種の態様では、３ＡＮＢＰＡ管を含んでなる物質はペーストまたは液体状態であることができ、その場合には固体薬用量形態は本発明の実施における使用に適さないこともある。そのような場合には、物質をペーストまたは液体状態で送達可能な薬用量形態を使用すべきである。例えば、本発明の３ＡＮＢＰＡ複合体はペースト−類似状態でありうる。そのような場合には、物質をペーストまたは液体状態で送達しうる薬用量形態を使用して複合体を送達すべきである。或いは、ある種の態様では、異なる輸送部分を使用して物質の融点を上昇させて、それを本発明の複合物が固体形態で存在するようにさせられそうである。
【０１０５】
本発明での使用に適する薬用量形態の具体例は浸透性薬用量形態である。浸透性薬用量形態は一般的に浸透圧を利用して流体を形成された区分の中に吸収させる駆動力を、少なくとも部分的には流体の自由拡散を可能にするが存在する場合の薬品または１種もしくは複数の浸透剤の自由拡散は可能にしない半透過性の壁により、発生させる。浸透システムの利点は、それらの操作がｐＨ−非依存性であり、そしてそれ故、薬用量形態が胃腸管に
一時滞在しそして有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇する際でも長期間中に浸透性に関して決められた割合で続くことである。そのような薬用量形態の概観は、Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ”，３５：１−２１（１９９５）に見られる。浸透性薬用量形態は各々が引用することにより本発明の内容となる下記の米国特許明細書にも詳細に記載されている：第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５１９，８０１号、第４，５７８，０７５号、第４，６８１，５８３号、第５，０１９，３９７号、および第５，１５６，８５０号。
【０１０６】
当該技術では機素浸透ポンプ薬用量形態と称する例示薬用量形態が図３に示されている。切り取り図で示される薬用量形態２０も機素浸透ポンプと称され、そして内部区画２４の周囲を取り囲む半透過性の壁２２より構成される。内部区画は、選択された賦形剤と混合された３ＡＮＢＰＡを含んでなるここでは薬品層２６と称する単一成分層を含有する。賦形剤は流体を外部環境から壁２２を通して誘引するためおよび流体の吸収で送達可能な３ＡＮＢＰＡ調合物を生成するための浸透作用勾配を与えるようにされる。賦形剤は、ここでは薬品担体３０とも称する適当な懸濁化剤、結合剤３２、潤滑剤３４、および浸透剤３６と称する浸透作用剤を包含しうる。これらの成分の各々の例示物質は以下に示される。
【０１０７】
浸透性薬用量形態の半透過性の壁２２は、例えば水および生物学的流体の如き外部流体の通過には透過性であるが、内部区画内の成分の通過には実質的に不透過性である。壁を形成するために有用な材料は本質的に非腐食性でありそして薬用量形態の寿命中に生物学的流体中に実質的に不溶性である。半透過性の壁を形成するための代表的な重合体はホモ重合体および共重合体、例えば、セルロースエステル類、セルロースエーテル類、およびセルロースエステル−エーテル類、を包含する。流動−調整剤を壁−形成材用と混合して壁の流体透過性を調整することができる。例えば、水の如き流体に対する透過性における顕著な増加を生ずる剤はしばしば本質的に親水性であるが、水に対する顕著な透過性減少を生ずるものは本質的に疎水性である。例示流動調整剤は、多価アルコール類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンジオール類、アルキレングリコール類のポリエステル類などを包含する。
【０１０８】
操作においては、浸透−作用剤の存在による壁２２を越える浸透勾配により胃液が壁を通して吸収され、薬品層を膨張させ、そして内部区画内で送達可能な３ＡＮＢＰＡ調合物（例えば、溶液、懸濁液、スラリーまたは他の流動可能組成物）を生成する。流体が内部区画に入り続けるにつれて、送達可能な３ＡＮＢＰＡ調合物が出口３８を通して放出される。３ＡＮＢＰＡ調合物が薬用量形態から放出されている際も、流体は内部区画中に引き込まれ続け、それにより連続的放出を駆動する。この方法で、３ＡＮＢＰＡは持続する連続的方法で長期間にわたり放出される。
【０１０９】
図４は、別の例示浸透性薬用量形態の図式的説明である。このタイプの薬用量形態は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第４，６１２，００８号、第５，０８２，６６８号、および第５，０９１，１９０号明細書に詳細に記載されている。簡単に述べると、断面図で示される薬用量形態４０は内部区画４４を規定する半透過性の壁４２を有する。内部区画４４は薬品層４６および押し出し層４８を有する二層状の圧縮された芯を含有する。以下に記載されるように、押し出し層４８は押し出し層が使用中に膨張する際に薬品層を形成する物質が薬用量形態から例えば出口５０の如き１つもしくはそれ以上の出口を通って排出されるように薬用量形態内に配置される置換組成物である。押し出し層
は図４に示されているように薬品層と接触して積層配置にされてもよく、または押し出し層および薬品層を分離する１つもしくはそれ以上の介在層を有することもできる。
【０１１０】
薬品層４６は、例えば図３を参照して以上で論じられたもののように、選択された賦形剤と混合された３ＡＮＢＰＡを含んでなる。例示薬用量形態は、複合体、担体としてのポリ（エチレンオキシド）、浸透剤としての塩化ナトリウム、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムより構成される薬品層を有することができる。
【０１１１】
押し出し層４８は、１種もしくは複数の浸透作用成分、例えば水性または生物学的流体を吸収する当該技術で浸透性重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）と称する１種もしくはそれ以上の重合体、を含んでなりそして膨潤する。浸透性重合体は、水および水性生物学的流体と相互作用しそして高度に膨潤または膨張して典型的には２−５０倍の容量増加を示す膨潤可能な親水性重合体である。浸透性重合体は架橋結合されてなくてもまたは架橋結合されていてもよく、そして好ましい態様では浸透性重合体は少なくとも軽く架橋結合されており使用中に薬用量形態を容易に出すには大きすぎるもつれた重合体網目構造を作成する。浸透性重合体として使用できる重合体の例は浸透性薬用量形態を詳細に記述している上記の文献に提供されている。代表的な浸透性重合体はポリ（アルキレンオキシド）、例えばポリ（エチレンオキシド）、およびポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）であり、ここでアルカリはナトリウム、カリウム、またはリチウムである。追加の賦形剤、例えば結合剤、潤滑剤、酸化防止剤、および着色剤、を押し出し層の中に包含することもできる。使用時に、流体が半透過性の壁を越えて吸収されるにつれて、１種もしくは複数の浸透性重合体が膨潤しそして薬品層に対して押して薬用量形態から１種もしくは複数の出口を通して薬品を放出させる。
【０１１２】
押し出し層は結合剤と称する成分も包含することができ、それは典型的にはセルロースまたはビニル重合体、例えばポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンなど、である。押し出し層は潤滑剤、例えばステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、および成分の酸化を抑制する酸化防止剤も包含しうる。代表的な酸化防止剤はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、２および３種の第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、およびブチル化されたヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。
【０１１３】
浸透剤は浸透性薬用量形態の薬品層および／または押し出し層の中に加えることもできる。浸透剤の存在が半透過性の壁を越える浸透作用勾配を制定する。例示浸透剤は、塩類、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウムなど、並びに糖類、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、および炭水化物を包含する。
【０１１４】
図４を参照し続けると、薬用量形態は場合により服用量に応じて薬用量形態をコード化するためまたは３ＡＮＢＰＡもしくは別の薬品の即時放出を与えるためのオーバーコート（示されていない）を包含する。
【０１１５】
使用時に、水は壁を越えてそして押し出し層およびの薬品層の中に流動する。押し出し層は流体を吸収しそして膨潤し始め、そしてその結果として薬品層の上を押して、層の中の物質を出口オリフィスを通してそして胃腸管の中に排出する。押し出し層４８は流体を吸収しそして膨潤し続けて３ＡＮＢＰＡを薬品層から薬用量形態が胃腸管の中にある期間中ずっと排出し続けるように設計される。この方法で、薬用量形態は３ＡＮＢＰＡの胃腸管への連続的供給を与えて少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少
なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する。別の態様では、薬用量形態は患者のＧ．Ｉ．管を通る薬用量形態の通過の実質的に全期間にわたり３ＡＮＢＰＡの胃腸管に対する連続的な供給を与える。
【０１１６】
ある態様では、本発明の薬用量形態は３ＡＮＢＰＡの第一形態が上部Ｇ．Ｉ．管中での吸収に利用可能でありそして第二形態が下部Ｇ．Ｉ．管中での吸収用に準備されるような３ＡＮＢＰＡの２種もしくはそれ以上の形態を含んでなる。これが、Ｇ．Ｉ．管全体にわたり吸収を最適化するために異なる特性が必要である環境内で最適な吸収を増大させる。
【０１１７】
３ＡＮＢＰＡの第一および第二形態を含んでなる具体的な例示薬用量形態が図５に示されている。このタイプの薬用量形態は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，５４５，４１３号、第５，８５８，４０７号、第６，３６８，６２６号、および第５，２３６，６８９号明細書に詳細に記載されている。浸透性薬用量形態６０は、３ＡＮＢＰＡの第一形態の第一層６４、３ＡＮＢＰＡの第二形態を含んでなる第二層６６、および押し出し層と称する第三層６８より構成される三層状の芯６２を有する。三層状の薬用量形態は、８５．０重量％の３ＡＮＢＰＡの第一形態、１０．０重量％の１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、４．５重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、および約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムの第一層を有するように製造される。第二層は９３．０重量％の３ＡＮＢＰＡの第二形態、５．０重量％の５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、１．０重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、および約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムより構成される。
【０１１８】
押し出し層は、６３．６７重量％のポリエチレンオキシド、３０．００重量％の塩化ナトリウム、１．００重量％の酸化第二鉄、５．００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．０８重量％のブチル化されたヒドロキシトルエンおよび０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムよりなる。半透過性の壁は、８０．０重量％の３９．８％のアセチル含有を有する酢酸セルロースおよび２０．０重量％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体より構成される。
【０１１９】
例えば図３−５に示されたものの如き薬用量形態の溶解割合は実施例３に示された工程に従い測定することができる。一般的に、薬用量形態からの薬品調合物の放出は水性環境との接触後に始まる。図３に示された薬用量形態では、出口オリフィスに隣接する層に存在する薬品部分−輸送部分複合体が水性環境との接触後に放出されそして装置寿命にわたり続く。図５に示された薬用量形態は出口オリフィスに隣接する層に存在する薬品部分塩の初回放出を与え、薬品部分−輸送部分複合体の放出が引き続き起きる。この薬用量形態はほぼ最初の８時間の一時滞在に相当する上部Ｇ．Ｉ．管中の一時滞在の間に薬品部分を放出するように設計される。薬用量形態が摂取後約８時間より長い時間にほぼ相当する下部Ｇ．Ｉ．管中を移動するにつれて、複合体が放出される。この設計は複合体により与えられる増加した下部Ｇ．Ｉ．管吸収の利点を有する。
【０１２０】
図６Ａ−６Ｃは、当該技術において既知でありそして引用することにより具体的に本発明の内容となる米国特許第５，５３４，２６３号、第５，６６７，８０４号、および第６，０２０，０００号明細書に記載されている別の例示薬用量形態を示す。簡単に述べると、胃腸管中への摂取前の薬用量形態８０の断面図が図６Ａに示される。薬用量形態は、３ＡＮＢＰＡを含んでなる円筒形状のマトリックス８２より構成される。摂取の容易さを確保するために、マトリックス８２の端部８４、８６は好ましくは丸くされそして凹形状にされる。帯８８、９０、および９２は円筒状マトリックスを同心円的に囲みそして水性環境中に比較的不溶性である材料から形成される。適する材料は上記の特許および以下の実施例６に示される。
【０１２１】
図６Ｂに示されているように、薬用量形態８０の摂取後に、帯８８、９０、９２の間にあるマトリックス８２の領域が腐食し始まる。マトリックスの腐食がＧ．Ｉ．管の流体性環境中への３ＡＮＢＰＡの放出を開始させる。図６Ｃに示されているように、薬用量形態はＧ．Ｉ．管中に一時停止し続けるため、マトリックスが腐食し続ける。ここで、マトリックスの腐食は薬用量形態が３つの部分である９４、９６、９８に破壊する程度まで進行していた。腐食は片の各々のマトリックス部分が完全に腐食されるまで続くであろう。帯９４、９６、９８はその後にＧ．Ｉ．管から排出されるであろう。
【０１２２】
ある態様では、本発明の調節送達薬用量形態は胃内保持薬用量形態を含んでなる。１９９１年４月１６日に認められそして持続放出経口薬品薬用量形態（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）の名称のＳｈｅｌｌへの米国特許第５，００７，７９０号明細書（「Ｓｈｅｌｌ」）は本発明の実施において有用である。Ｓｈｅｌｌは薬品を溶液中に薬品の溶解度により調節される割合で放出する持続放出経口薬品薬用量形態を開示している。薬用量形態は、投薬寿命中はその物理的一体性を維持するがその後に急速に溶解する親水性の水膨潤性の架橋結合された重合体中の限定された溶解度の薬品の分散液の複数の粒子を含んでなる錠剤またはカプセル剤を含んでなる。摂取されると、粒子は膨潤して胃内保持を増大させそして胃液を粒子に浸透させ、薬品を溶解しそしてそれを粒子から滲出させる。本発明の実施において、３ＡＮＢＰＡをそのような胃内保持薬用量形態または当該技術で既知である他のもの（例えば、実施例７に開示されているもの）の中に加えることができる。
【０１２３】
ここに記載される薬用量形態はＧ．Ｉ．管に対する本発明の部分複合体の送達を達成するためのそしてそれを可能にするように設計された種々の薬用量形態の単なる例示であることは認識されよう。製薬技術の専門家は適切な他の薬用量形態を同定しうる。
【０１２４】
好ましい態様では、薬用量形態は約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたる、より好ましくは約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲にわたる、さらにより好ましくは約４００ｍｇ〜９００ｍｇの範囲にわたる、重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなる。
【０１２５】
本発明の方法、組成物、薬用量形態、および複合体は、種々の徴候、好ましくは認識および記憶疾病または障害に関する徴候を処置する際に有用である。
【０１２６】
ある面で、本発明は３ＡＮＢＰＡを含んでなる調節送達薬用量形態または３ＡＮＢＰＡを含んでなる調節送達により送達される組成物を投与することによる患者における徴候、例えば疾病または障害、好ましくは認識または記憶障害を処置する方法を提供する。１つの態様では、３ＡＮＢＰＡおよび製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる組成物が患者に経口投与により投与される。
【０１２７】
投与される薬用量は一般的には患者の年令、体重および症状に応じて、薬用量形態および所望する結果を考慮に入れて調節される。
【０１２８】
本発明の薬用量形態中の３ＡＮＢＰＡの典型的な服用量は広く変動しうる。発明者は、３ＡＮＢＰＡはそれがゆるいイオン対、複合体、構造的同族体などとして投与されるかどうかによって有意に変動しうることに注目する。従って、薬用量形態に加えられる３ＡＮＢＰＡの形態が変動するにつれて３ＡＮＢＰＡの薬用量強度を変動させる必要がある。
【０１２９】
分子量は３ＡＮＢＰＡの種々の形態に関して異なるため、その重量等価量に応じた形態に関する服用量を報告することは紛らわしい。それらを３−アミノプロピル−ｎ−ブチル
−ホスフィン酸の重量等価量として報告することが好ましい。例えば、３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体の分子量は４４５．６ｍｇであり、そして３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の分子量は１７９．２である。２００ｍｇの重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を投薬するためには、４９７．３ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体を投薬することが必要であろう。この方式を用いると、本発明に従うある種の態様は約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの、好ましくは約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの、そしてより好ましくは約４００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲にわたる薬用量形態で存在する重量等価量の１種もしくは複数の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の形態を含んでなる。特定の薬用量形態は約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１５００ｍｇの重量等価量を特定の薬用量形態で含有しうる。好ましい投薬処方は１日２回（例えばｂｉｄ）または１日１回（例えばｑｄ）の投薬を含んでなる。
【０１３０】
本発明はさらに、３ＡＮＢＰＡを含んでなる経口調節送達薬用量形態を必要とする患者に投与することを含んでなる処置方法にも関し、ここで３ＡＮＢＰＡは薬用量形態から実質的に０次の送達割合で、好ましくは０次の送達割合で放出される。ここに開示された種々の調節送達薬用量形態は実質的に０次の送達割合、好ましくは０次の送達割合、を与えることができる。そのような薬用量形態は浸透性薬用量形態、例えば機素浸透ポンプおよびここに開示されている他の浸透性薬用量形態、マトリックス、並びに当業者に既知である他のものを含んでなる。
【０１３１】
本発明はさらに、ここで定義された用語である製薬学的組成物、および必要とする患者に対する製薬学的組成物の投与方法にも関する。好ましくは、本発明は必要とする患者に対する治療的に有効な量での製薬学的組成物の投与方法にも関する。
【０１３２】
ある態様では、本発明の薬用量形態は単一または複数単位薬用量形態として投与することができる。複数単位態様では、例えば、薬用量形態は１日当たり１回２錠として投与できる。単一単位態様では、例えば、薬用量形態は１日当たり１回１錠として投与することができる。投薬間隔および単一または複数単位薬用量の他の組み合わせも本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１３３】
本発明は、（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸；その構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を含んでなる薬用量形態であって、薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣを与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達するように適合された薬用量形態に関する。
【０１３４】
好ましくは、本発明はウインドが少なくとも約１２時間の期間を有する、より好ましくはウインドが少なくとも約１６時間の期間を有する、さらにより好ましくはウインドが少なくとも約１８時間の期間を有する、なおさらより好ましくはウインドが少なくとも約２
０時間の期間を有する薬用量形態に関する。他の好ましい態様では、Ｃｍａｘは約１０〜約５００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたり、より好ましくはＣｍａｘは約３０〜約３００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる。他の好ましい態様では、ＡＵＣは約５０〜約１２００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたり、より好ましくはＡＵＣは約１０〜約１０００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる。他の好ましい態様では、複合体はアルキル硫酸塩を含んでなる輸送部分を含んでなり、より好ましくは輸送部分はラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる。他の好ましい態様では、薬用量形態は複数単位薬用量単位である。
【０１３５】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸、その構造的同族体、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類、および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を調節可能に送達する構造を含んでなり、そして薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣ（０ないし無限大）を与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達するように適合された薬用量形態を、必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１３６】
好ましくは、本発明はウインドが少なくとも約１２時間の期間を有する、より好ましくはウインドが少なくとも約１６時間の期間を有する、さらにより好ましくはウインドが少なくとも約１８時間の期間を有する、なおさらより好ましくはウインドが少なくとも約２０時間の期間を有する薬用量形態に関する。他の好ましい態様では、Ｃｍａｘは約１０〜約５００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたり、より好ましくはＣｍａｘは約３０〜約３００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる。他の好ましい態様では、ＡＵＣは約５０〜約１２００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたり、より好ましくはＡＵＣは約１０〜約１０００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる。他の好ましい態様では、複合体はアルキル硫酸塩を含んでなる輸送部分を含んでなり、より好ましくは輸送部分はラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる。他の好ましい態様では、薬用量形態は複数単位薬用量単位である。
【０１３７】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を実質的に０次の送達割合において、少なくとも１０時間の期間を有するウインドの間に必要とする患者に対して経口送達することを含んでなる方法に関する。
【０１３８】
好ましくは、この方法で、薬品は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体よりなる群から選択される。他の好ましい態様では、ウインドは少なくとも約１２時間の期間を有し、より好ましくはウインドは少なくとも約１６時間の期間を有し、さらにより好ましくはウインドは少なくとも約１８時間の期間を有し、なおさらより好ましくはウインドは少なくとも約２０時間の期間を有する。
【０１３９】
本発明は、薬品を実質的に０次の送達割合でウインドの間に調節可能に経口的に送達するようにされた経口調節送達投薬構造を含んでなる薬用量形態であって、薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブ
チルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択され、そしてウインドが少なくとも１０時間の期間を有する薬用量形態に関する。
【０１４０】
好ましくは、この薬用量形態で、薬品は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体よりなる群から選択される。他の好ましい態様では、ウインドは経口送達後に少なくとも約１２時間の期間を有し、より好ましくはウインドは経口送達後に少なくとも約１６時間の期間を有し、さらにより好ましくはウインドは経口送達後に少なくとも約１８時間の期間を有し、なおさらより好ましくはウインドは経口送達後に少なくとも約２０時間の期間を有する。他の好ましい態様では、薬用量形態は複数単位薬用量形態である。
【０１４１】
本発明は、（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される薬品を含んでなる薬用量形態であって、薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして
調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、約０〜約４時間内に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間内に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間内に約５５重量％〜約８５重量％、そして約０〜約２４時間内に約８０重量％〜約１００重量％の送達服用量パターンで調節可能に送達するように適合された薬用量形態に関する。
【０１４２】
本発明は、薬品を患者に対して約０〜約４時間内に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間内に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間内に約５５重量％〜約８５重量％、そして約０〜約２４時間内に約８０重量％〜約１００重量％の送達服用量パターンで投与することを含んでなる薬品の服用量を必要とする患者に投与する方法であって、薬品が３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の構造的同族体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体；３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体の製薬学的に許容可能な塩類；および上記の混合物よりなる群から選択される方法に関する。
【０１４３】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体および輸送部分を含んでなる物質に関する。本発明はまた、その物質および製薬学的に許容可能な担体または賦形剤、好ましい態様では浸透剤、結合剤、または潤滑剤を含んでなる製薬学的に許容可能な担体または賦形剤、を含んでなる組成物にも関する。この物質に関する好ましい態様では、輸送部分はアルキル硫酸塩を含んでなり、より好ましくはアルキル硫酸塩はＣ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩を含んでなり、さらにより好ましくはＣ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩はＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる。本発明は、また、この組成物を含んでなる経口薬用量形態にも関する。
【０１４４】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体およびＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる経口薬用量形態であって、複合体が患者におけるガンマ−アミノプロピル酪酸Ｂ受容体を少なくとも約１０時間の期間を有するウインドにわたり拮抗作用するのに有効な量で存在する薬用量形態に関する。好ましくはウインドは少なくとも約１２時間の期間を有し、より好ましくはウインドは少なくとも約１６時間の期間を有し、さらにより好ましくはウインドは少なくとも約２０時間の期間を有し、なおさらより好ましくはウインドは少なくとも約２４時間の期間を有する。ある種の態様では、薬用量形態は約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたる重量等価
量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなり、より好ましくは薬用量形態は約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなり、そして薬用量形態はさらにより好ましくは約４００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなる。
【０１４５】
本発明は、（ｉ）薬品を調節可能に送達する構造を含んでなる調節送達投薬構造、（ｉｉ）３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸またはその構造的同族体を含んでなる複合体、およびＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる薬用量形態であって、薬品の少なくとも一部が調節送達投薬構造により含有され、そして調節送達投薬構造が調節送達投薬構造により含有される薬品の一部を、患者に対する薬用量形態の１回投与後に、
ａ．約０．０１〜約７００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたるＣｍａｘを与え、
ｂ．約３０〜約１５００ｈ・μｍｏｌ／ＬのＡＵＣ（０ないし無限大）を与え、そして
ｃ．少なくとも約１０時間の期間のウインド中ずっとＣｍａｘの少なくとも約１５パーセントである血漿薬品濃度を維持する
ために有効な割合で調節可能に送達するようにされた薬用量形態に関する。
【０１４６】
好ましい態様では、ウインドは少なくとも約１２時間の期間を有し、より好ましくはウインドは少なくとも約１６時間の期間を有し、さらにより好ましくはウインドは少なくとも約１８時間の期間を有し、なおさらより好ましくはウインドは少なくとも約２０時間の期間を有する。好ましくは、薬用量形態は約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなり、より好ましくは薬用量形態は約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなり、そして薬用量形態はさらにより好ましくは約４００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲にわたる重量等価量の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を含んでなる。好ましい態様では、Ｃ１２アルキル硫酸塩はラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる。薬用量形態に関する好ましい態様では、Ｃｍａｘは約１０〜約５００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたり、より好ましくはＣｍａｘは約３０〜約３００μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる。他の好ましい態様ではＡＵＣは約５０〜約１２００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたり、より好ましくはＡＵＣは約１０〜約１０００ｈ・μｍｏｌ／Ｌの範囲にわたる。他の好ましい態様では、薬用量形態は複数単位薬用量形態である。
【０１４７】
本発明は、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸および輸送部分の複合体を準備し、そして複合体を必要とする患者に投与することを含んでなる、３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の吸収を改良する方法に関する。
【０１４８】
より好ましくは、輸送部分はアルキル硫酸塩を含んでなり、より好ましくはアルキル硫酸塩はＣ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩を含んでなり、さらにより好ましくはＣ６−Ｃ１８アルキル硫酸塩はＣ１２アルキル硫酸塩を含んでなる。好ましい態様では、複合体は経口的に投与され、そして改良された吸収は改良された経口吸収を含んでなり、より好ましくは改良された経口吸収は改良された下部胃腸管吸収を含んでなり、或いは改良された経口吸収は改良された上部胃腸管吸収を含んでなる。
【０１４９】
本発明の態様に応用された本発明の特徴および利点を記載しそして指摘したが、医学技術における専門家は本発明の精神から逸脱することなく明細書に記載された方法における種々の改変、変更、付加、および省略を行うことができる。
【実施例】
【０１５０】
下記の実施例は本発明を説明するものであり、そしてこれらの実施例および他の同等物は本発明の開示、図面および添付された特許請求の範囲に照らして当業者に明らかになる
ため、本発明の範囲を何らかの方法で限定すると考えるべきではない。
【０１５１】
実施例１
３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体の製造
下記の段階を行って３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体を生成する。
１．２ｍＬの５Ｎ塩酸（１０ミリモルのＨＣｌ）を５０ｍＬの脱イオン水中に室温において溶解させる。
２．１０ミリモルの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸（１．７９２ｇ）を段階１における溶液に加える。混合物を撹拌して３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸を室温において溶解させる。３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸塩酸塩が生成する。
３．１０ミリモルのラウリル硫酸ナトリウム（２．８８４ｇのＳＤＳ）を段階２における溶液に加える。混合物を撹拌してＳＤＳを室温において溶解させる。
４．１００ｍＬの水不溶性溶媒を段階３における溶液に加える。混合物を〜８時間にわたり室温において撹拌する。
５．段階４の混合物を分離漏斗に移す。混合物を次に〜８時間にわたり放置する。二相が生成する。
６．段階５において生成した二相を分離する。有機溶液を室温において蒸発乾固する。溶媒の残存部を真空炉の中で４時間にわたり４０℃においてさらに除去する。４．４５６ｇの生成物の理論的最大量が、使用された３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸およびＳＤＳの化学量論的量から計算される。
【０１５２】
実施例２
ラットにおける洗浄された結紮結腸モデルを用いるインビボ吸収
「結腸内結紮モデル」として一般的に知られる動物モデルが調合物を試験するために用いられる。断食させた麻酔をかけられた０．３−０．５ｋｇのスプラーグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雌ラットの外科用標本製造は下記の通りにして行われる。近位結腸の断片を単離しそして結腸から便物質を流出させる。カテーテルを管腔内に置きそして試験調合物の送達のために皮膚上で体外に出しながら、断片を両端で結紮する。結腸内容物を流出させそして結腸を動物の腹に戻す。実験設定によって、断片に１ｍＬ／ｋｇのｐＨ７．４の２０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液を充填した後に試験調合物を加えて、臨床状態における実際の結腸環境をさらに正確に模す。
【０１５３】
外科用標本製造後に且つ各試験調合物への露呈前に、ラットを約１時間にわたり平衡させる。３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸塩酸塩または３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体を結腸内大型丸剤として１０ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸塩酸塩／ラットまたは１０ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体／ラットの薬用量で投与した。血液試料を頸静脈カテーテルから試験調合物投与後０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分に得、そして血液の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸濃度に関して分析する。
【０１５４】
実施例３
３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体を含んでなる薬用量形態の製造
薬用量形態を下記の通りにして製造する：薬用量形態の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体層を下記の通りにして製造する：最初に、９．３０グラムの実施例１に記載されている通りにして製造された３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体、０．５０ｇの５，０００，０００の分子
量のポリエチレンオキシド、０．１０ｇの約３８，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンを一般的な配合器の中で２０分間にわたり乾燥配合して均質な配合物を生成する。次に、変性無水エタノールを配合物に５分間にわたり連続的に混合しながらゆっくり加える。配合された湿った組成物を１６メッシュスクリーン中に通しそして一晩にわたり室温において乾燥する。次に、乾燥顆粒を１６メッシュスクリーン中に通しそして０．１０ｇのステアリン酸マグネシウムを加えそして全ての乾燥成分を５分間にわたり乾燥配合する。組成物は９３．０重量％の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体、５．０重量％の５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、１．０重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンおよび１．０重量％のステアリン酸マグネシウムより構成される。
【０１５５】
浸透性重合体ヒドロゲル組成物より構成される押し出し層を下記の通りにして製造する。最初に、５８．６７ｇの７，０００，０００の分子量を有する製薬学的に許容可能なポリエチレンオキシド、５ｇのカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（Ｒ）９７４Ｐ、３０ｇの塩化ナトリウムおよび１ｇの酸化第二鉄を別個に４０メッシュスクリーン中に通す。スクリーニングされた成分を５ｇの９，２００の分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して均質な配合物を製造する。次に、５０ｍＬの変性無水アルコールを配合物に５分間にわたり連続的に混合しながらゆっくり加える。次に、０．０８０ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンを加え、引き続きさらに配合する。製造したての顆粒体を２０メッシュスクリーン中に通しそして２０時間にわたり室温（周囲温度）において自然乾燥する。乾燥された成分を２０メッシュスクリーン中に通しそして０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを加えそして全ての成分を５分間にわたり配合する。最終的な組成物は５８．７重量％のポリエチレンオキシド、３０．０重量％の塩化ナトリウム、５．０重量％のカルボポル（Ｒ）９７４Ｐ、５．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１．０重量％の酸化第二鉄、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、および０．０８重量％のブチル化されたヒドロキシトルエンより構成される。
【０１５６】
二層薬用量形態を下記の通りにして製造する。最初に、５３５ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体組成物をパンチおよびダイセットに加えそして突き固める。（４９７ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体、または２００ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸同等物）。次に、２６７ｍｇのヒドロゲル組成物を加えそして二層を１．０トン（１０００ｋｇ）の圧縮力の下で９／３２インチ（０．７１４ｃｍ）直径のパンチダイセットの中に圧縮して、密接した二層状の芯（錠剤）を生成する。
【０１５７】
８０．０重量％の３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースおよび２０．０％の７６８０−９５１０の分子量を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を含んでなる半透過性の壁生成用組成物を、成分をアセトン中に８０：２０重量／重量の組成で溶解させて５．０％固体分溶液を作成することにより、製造する。この段階中に溶液容器を温水浴に入れることが成分の溶解を促進させる。壁生成用組成物を二層状の芯の上および周囲に噴霧して６０〜８０ｍｇ厚さの半透過性の壁を与える。
【０１５８】
次に、４０ミル（１．０２ｍｍ）の出口オリフィスを半透過性の壁形成された二層状の錠剤の中にレーザー穿孔して３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体層を送達装置の外部と接触させる。薬用量形態を乾燥して残存溶媒および水を除去する。
【０１５９】
薬用量形態を３７℃の一定温度の水浴内のＵＳＰタイプＶＩＩバス・インデキサーに連結された金属コイル試料ホルダーの中に置くことにより、薬用量形態のインビトロ溶解割合を測定する。放出媒体の部分標本をクロマトグラフィーシステムに注入して各試験間隔
の間に人工胃液（ＡＧＦ）を模す媒体の中に放出された薬品の量を定量化する。結果を記録する。
【０１６０】
実施例４
マトリックス薬用量形態
本発明に従うマトリックス薬用量形態を下記の通りにして製造する。２００グラムの実施例１で製造された３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体、２５グラムの１モル当たり９，２００グラムの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１５グラムの１モル当たり２４２，０００グラムの分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを１インチ当たり４０本の線のメッシュ寸法を有するスクリーン中に通す。セルロースは各々８重量パーセントの平均ヒドロキシル含有量および２２重量パーセントの平均メトキシル含有量を有する。生じた寸法調整された粉末を撹拌混合する。無水エチルアルコールを混合された粉末に撹拌しながら、練り粉稠度が生ずるまで、ゆっくり加える。湿った物体を次に２０メッシュスクリーン中に押し出しそして一晩にわたり空気乾燥する。生じた乾燥された物質を２０メッシュスクリーンを通して再びスクリーニングして最終的な顆粒を生成する。２グラムの８０メッシュスクリーンを通して寸法調整された錠剤化用潤滑剤であるステアリン酸マグネシウムを次に顆粒の中に撹拌しながら加える。
【０１６１】
７５２ｍｇの生じた顆粒体を９／３２インチの内径を有するダイ空洞の中に入れそして２トンの加圧ヘッドを用いて深い凹形パンチ器具で圧縮する。これが、０．６９１インチの丸くされた端部を含む全体長を有する縦型のカプセル芯を形成する。カプセルの円筒状本体は、錠剤平面部から錠剤平面部まで、１２ｍｍである。各芯は６２２ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体（２５０ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸同等物）の単位服用量を含有する。
【０１６２】
実施例５
変更されたマトリックス薬用量形態
本発明に従う変更されたマトリックス薬用量形態は下記の通りにして製造される。芯を形成するために、上記の実施例４に従うマトリックス送達システムを製造する。芯は２００ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体の単位服用量を含有する。９／３２インチの内径、０．０１３インチの壁厚さ、および２ｍｍの幅を有するポリエチレンの環を次に製作する。これらの環、または帯、を芯の上に加圧適合させて薬用量形態を完成させる。
【０１６３】
実施例６
３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体を含んでなる二薬品層浸透性薬用量形態の製造
塩化３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の層および３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体の層を含んでなる薬用量形態を下記の通りにして製造する。
【０１６４】
１０グラムの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸、１．１８ｇの１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、および０．５３ｇの約３８，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンを一般的な配合器の中で２０分間にわたり乾燥配合して均質な配合物を生成する。次に、４ｍＬの変性無水アルコールを三成分乾燥配合物に、連続的にミキサー配合しながら、ゆっくり加える。混合をさらに５〜８分間にわたり続ける。配合された湿った組成物を１６メッシュスクリーン中に通しそして一晩にわたり室温において乾燥する。次に、乾燥顆粒を１６メッシュスクリーン中に通しそして０．０６ｇのステアリン酸マグネシウムを加えそして全ての成分を５分間にわたり乾燥配合する。新しい顆
粒は薬用量形態の初回薬用量として調合の準備がなされている。顆粒は８５．０重量％の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸塩酸塩、１０．０重量％の１００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、４．５重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムより構成される。
【０１６５】
薬用量形態の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体層を下記の通りにして製造する。最初に、９．３０グラムの実施例１に記載されている通りにして製造された３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体、０．５０ｇの５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、０．１０ｇの約３８，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンを一般的な配合器の中で２０分間にわたり乾燥配合して均質な配合物を生成する。次に、変性無水エタノールを配合物に５分間にわたり連続的に混合しながらゆっくり加える。配合された湿った組成物を１６メッシュスクリーン中に通しそして一晩にわたり室温において乾燥する。次に、乾燥顆粒を１６メッシュスクリーン中に通しそして０．１０ｇのステアリン酸マグネシウムを加えそして全ての乾燥成分を５分間にわたり乾燥配合する。組成物は９３．０重量％の３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体、５．０重量％の５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、１．０重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、および１．重量％のステアリン酸マグネシウムより構成される。
【０１６６】
浸透性重合体ヒドロゲル組成物より構成される押し出し層を下記の通りにして製造する。最初に、５８．６７ｇの７，０００，０００を有する分子量の製薬学的に許容可能なポリエチレンオキシド、５ｇのカルボポル（Ｒ）９７４Ｐ、３０ｇの塩化ナトリウムおよび１ｇの酸化第二鉄を別個に４０メッシュスクリーン中に通す。スクリーニングされた成分を５ｇの９，２００の分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して均質な配合物を製造する。次に、５０ｍＬの変性無水アルコールを配合物に５分間にわたり連続的に混合しながらゆっくり加える。次に、０．０８０ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンを加え、引き続きさらに配合する。製造したての顆粒体を２０メッシュスクリーン中に通しそして２０時間にわたり室温（周囲温度）において自然乾燥する。乾燥された成分を２０メッシュスクリーン中に通しそして０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを加えそして全ての成分を５分間にわたり配合する。最終的な組成物は５８．７重量％のポリエチレンオキシド、３０．０重量％の塩化ナトリウム、５．０重量％のカルボポル（Ｒ）９７４Ｐ、５．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１．０重量％の酸化第二鉄、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、および０．０８重量％のブチル化されたヒドロキシトルエンより構成される。
【０１６７】
三層薬用量形態を下記の通りにして製造する。最初に、１１８ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸組成物をパンチおよびダイセットに加えそして突き固め、次に５３５ｍｇの３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体組成物をダイセットに第二層として加えそして再び突き固める。次に、３２７ｍｇのヒドロゲル組成物を加えそして３つの層を１．０トン（１０００ｋｇ）の圧縮力下で９／３２インチ（０．７１４ｃｍ）直径のパンチダイセットの中に圧縮して、密接した三層状の芯（錠剤）を形成する。
【０１６８】
８０．０重量％の３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースおよび２０．０％の７６８０−９５１０の分子量を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を含んでなる半透過性の壁生成用組成物を、成分をアセトン中に８０：２０重量／重量組成で溶解させて５．０％固体分溶液を作成することにより、製造する。この段階中に溶液容器を温水浴の中に入れることが成分の溶解を促進させる。壁生成用組成物を３層状の芯の上および周囲に噴霧して６０〜８０ｍｇ厚さの半透過性の壁を与える。
【０１６９】
次に、４０ミル（１．０２ｍｍ）の出口オリフィスを半透過性の壁形成された三層状の錠剤の中でレーザー穿孔して塩化３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸層を送達装置の外部と接触させる。薬用量形態を乾燥して残存溶媒および水を除去する。
【０１７０】
薬用量形態を３７℃の一定温度の水浴内でＵＳＰタイプＶＩＩバス・インデキサーに連結された金属コイル試料ホルダーの中に置くことにより、薬用量形態のインビトロ溶解割合を測定する。放出媒体の部分標本をクロマトグラフィーシステムに注入して各試験間隔の間に人工胃液（ＡＧＦ）を模す媒体中に放出された薬品の量を定量化する。平均溶解割合を測定する。
【０１７１】
実施例７
３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体の送達のための胃内保持システム
引用することにより本発明の内容となる２００３年４月１５日に認められた「胃内保持に適する長期放出性活性剤薬用量形態（Ｐｒｏｌｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｒｏｍ  ａｄａｐｔｅｄ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）」の名称のＷｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，５４８，０８３号明細書中の開示に従う薬用量形態は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体を用いて製造される。
【０１７２】
１８グラムの実施例１の通りにして製造された３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸−ラウリル硫酸塩複合体、および３．６グラムの１モル当たり約８００万グラムの数平均分子量を有するゲル−生成用重合体ポリエチレンオキシドを別個に１インチ当たり４０本の線を有するメッシュ中に通してスクリーニングする。ポリエチレンオキシドはコネチカット州、ダンブリーのユニオン・カーバイド・コーポレーション（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により製造された商品名ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ．）ＲＴＭ．等級３０８で供給される。寸法調整された活性剤および重合体を乾燥配合する。次に、８．２５グラムの水誘引剤、すなわち水不溶性重合体である１０−１３重量パーセントのヒドロキシプロピル含有量および５０ミクロンの平均繊維粒子寸法を有するヒドロキシプロピルセルロース、を４０−メッシュスクリーン中に通してふるいにかけそして混合物中に配合する。ヒドロキシプロピルセルロースは日本、東京の信越化学株式会社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｔｄ．）により製造された低−置換されたヒドロキシプロピルセルロース等級１１として供給される。無水エチルアルコール、特に変性処方３Ａ、すなわち、５容量パーセントのメタノールで変性されたエタノール、を混合物に撹拌しながら、均一に湿った物体が生成されるまで、加える。この湿った物体を１インチ当たり２０本の線を有するスクリーン中に通して圧力をかけて押し出す。押し出し物質を次に室温において一晩にわたり空気乾燥する。乾燥後に、生じた押し出し物を再び２０−メッシュふるいの中に通して、顆粒を生成する。０．１５グラムの錠剤化用潤滑剤であるステアリン酸マグネシウムを１インチ当たり６０本の線を有するスクリーン中に通す。寸法調整された６０−メッシュ潤滑剤を次に顆粒中に撹拌しながら加えて完成顆粒を製造する。
【０１７３】
生じた顆粒体の一部を重量測定しそしてキャップレット（ｃａｐｌｅｔ）形状の器具を用いてカーバー・プレス（Ｃａｒｖｅｒ  ｐｒｅｓｓ）上で１．５トンの圧力ヘッドで圧縮する。各錠剤は約１０４２ｍｇの重量がありそして約６２５ｍｇの活性剤を含有する。錠剤の形状はほぼ円筒状の比を有する。直径は約７．６ミリメートル（ｍｍ）でありそして長さは約２２ｍｍであった。
【０１７４】
７．７ｍｍの外径を有しそして０．２５ｍｍの壁厚さを有するポリオレフィン材料の管をカミソリで薄切りにして環を製造する。各環の幅は約３ｍｍである。１つの環を次にそれぞれのキャップレットの上に、環、または帯がキャップレットの長さのほぼ中間点に置かれるように、加圧適合させる。この段階が６２５ｍｇの帯が巻かれたキャップレットの製作工程を完了させる。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】図１は３−アミノプロピル−ｎ−ブチル−ホスフィン酸の構造を示す。
【図２】図２はＧ．Ｉ．管の表皮を通る薬品の２つの輸送方式を示す胃腸管の表皮細胞の図である。
【図３】図３は機素浸透ポンプ薬用量形態の図を示す。
【図４】図４は浸透性薬用量形態の図を示す。
【図５】図５は三層浸透性薬用量形態の図を示す。
【図６Ａ−６Ｃ】図６Ａ−６Ｃは調節放出薬用量形態の図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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