(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）を有する新規化合物とその薬学的に許容される塩、組成物、及び使用の方法に関する。これらの新規化合物は、癌の治療又は予防法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007502308.tif 000051
［式中：
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、場合により置換されるＣ１−６アルキル、又は場合により置換されるヘテロシクリルより選択される（但し、Ｒ１とＲ２は、両方がＨとはならない）；又はＲ１及びＲ２とそれらが付くＮは、共同して、場合により置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、場合により置換されるカルボシクリル、場合により置換されるヘテロシクリル、又は場合により置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されるカルボシクリル、又は場合により置換されるＣ１−６アルキルより選択される］の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、カルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ＯＨ、アルキル−（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−（ＯＣＨ３）２、−Ｏアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｏフェニル、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎアルキル、−Ｎ−（アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−アミノ、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯ−アミノ、−ＮＨ−ＣＯアルキル、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯアルキル、−カルボキシ、−アミジノ、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２アルキル、メルカプト、−Ｓアルキル、−ＳＣＨ２フラニル、−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２−アミノ、−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、アニソール、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、ハロフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨ−シクロアルキル、−アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨ−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−アルキル−ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−アリール、−メチル−フェニル、アルキル−ポリシクリル、アルキル−アミノ、アルキル−ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ビシナル−Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−ＯＣ（ハロアルキル）Ｏ−、ビシナル−ＣＨ２Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−Ｓ（アルキル）Ｓ−及び−Ｏ（アルキル）Ｓ−より独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は：−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、メトキシベンゼン、又はジメトキシベンゼンより独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ１がヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アザビシクロジニル、フラニル、チエニルより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ４がＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は：ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロロジニルより独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−３アルキルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は：ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロロジニルより独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１２】
Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１３】
Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり（ここで置換基は、以下の１以上より選択される：−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルである（ここで置換基は、以下の１以上より選択される：−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２）、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはin vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１４】
Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり（ここで置換基は、以下の１以上より選択される：−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−３アルキルである（ここで１、２、又は３個の置換基は：ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロロジニルより独立して選択される）、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１５】
Ｒ１がヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはin vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１６】
Ｒ１が、少なくとも１つのＮを環に含有する６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはin vivo 加水分解可能前駆体。
【請求項１７】
３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チエニル）尿素；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルアゼパン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−エチルアゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−アゼチジン−３−イル−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］尿素；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（２−フリルメチル）チオ］エチル｝−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チエニル）尿素；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
４−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
４−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオフェン−３−カルボキサミド；  （３Ｒ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［３−｛［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］カルボニル｝−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］尿素；
５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
３−｛［（５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］−Ｎ’−ピラジン−２−イル尿素；
Ｎ−［３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］−Ｎ’−ピラジン−２−イル尿素；
４−｛［（５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−｛［（５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−尿素）−チオフェン−３−カルボン酸−（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（ベンジオキシ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミドより選択される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
医薬品として使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌に関連した障害の治療又は予防用医薬品の製造における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量をヒトへ投与することを含んでなる、癌の治療の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによる、乳癌、結直腸癌、卵巣癌、肺（非小細胞）癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、及びリンパ腫の治療の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤とをヒトへ投与することによって癌を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とＤＮＡ損傷剤とをヒトへ投与することによって癌を治療する方法。
【請求項２４】
癌に関連した感染症の治療の方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量をそのような治療の必要な宿主へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
癌に関連した感染症の予防治療の方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な宿主へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体の製造の方法であって：
（ａ）以下に式ＩＩ：
【化２】
2007502308.tif 000052
として示す２−アミノチオフェンの反応であって、当該２−アミノ位にある水素を置換して、以下に式ＩＩＩ：
【化３】
2007502308.tif 000053
として示すアミドを生成し、このメチルエステルを、所望されるアミンをアルミン酸有機金属錯体と一緒に利用してアミドへ変換して、以下に式ＩＶ：
【化４】
2007502308.tif 000054
として示す生成物を得て、このアミドを様々なイソシアネートとの反応により様々な置換二級尿素へ変換して、以下に式Ｖ：
【化５】
2007502308.tif 000055
として示す生成物を得る反応を含む、前記方法。
【請求項２８】
以下の式（ＶＩ）：
【化６】
2007502308.tif 000056
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体の、請求項１〜１７のいずれか１項に示されている式（Ｉ）の化合物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規の置換チオフェン、その医薬組成物、及び使用の方法に関する。さらに、本発明は、癌の治療及び予防の療法的方法に関する。
【０００２】
背景技術
現在、化学療法と放射線曝露は、癌の治療への主要な選択肢であるが、これらアプローチのいずれの有用性も、正常組織に対する副作用と、腫瘍細胞抵抗性の頻繁な発現により著しく制限されている。故に、そのような治療法の効果をそれらに関連した毒性を高めないやり方で改善することが望まれている。このことを達成する１つのやり方は、本明細書に記載するような特異的な増感剤の使用による。
【０００３】
個々の細胞は、その染色体の正確なコピーを作製してから、それらを別々の細胞へ分離することによって複製する。ＤＮＡ複製、染色体分離、及び分裂のこのサイクルは、この工程の順序を維持して、各工程が正確に行われることを確実にする細胞内部の機序により調節されている。これらのプロセスに関与するのは、細胞周期チェックポイントであり（Hartwell et al., Science, Nov 3, 1989, 246(4930):629-34）、ここでは、有糸分裂へのサイクルを継続することに先立って機能する時間をＤＮＡ修復機構が持つことを確実にするために、細胞が分裂停止する可能性がある。細胞周期には２つのそのようなチェックポイントがある−ｐ５３によって調節されるＧ１／Ｓチェックポイントと、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼのチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によって監視されるＧ２／Ｍチェックポイントである。
【０００４】
これらのチェックポイントにより誘導される細胞周期停止は、放射線又は化学療法より生じる損傷を細胞が克服し得る機序であり、新規薬剤によるその解除（abrogation）は、腫瘍細胞のＤＮＡ損傷療法に対する感受性を高めるはずである。追加的に、大多数の腫瘍において、ｐ５３突然変異によりＧ１／Ｓチェックポイントを腫瘍特異的に解除することは、腫瘍選択剤を提供することに利用し得る。Ｇ２／Ｍチェックポイントを解除する化学増感剤の設計に対する１つのアプローチは、重要なＧ２／Ｍ調節キナーゼ、ＣＨＫ１の阻害剤を開発することであり、このアプローチは、いくつかの仮説検証試験において有効であることが示されてきた（Koniaras et al., Oncogene, 2001, 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566）。
【０００５】
発明の要約
本明細書に提供するのは、構造式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2007502308.tif 000002
【０００７】
［式中：
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、場合により置換されるＣ１−６アルキル、又は場合により置換されるヘテロシクリルより選択される（但し、Ｒ１とＲ２は、両方がＨとはならない）；又はＲ１及びＲ２とそれらが付くＮは、共同して、場合により置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、場合により置換されるカルボシクリル、場合により置換されるヘテロシクリル、又は場合により置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されるカルボシクリル、又は場合により置換されるＣ１−６アルキルより選択される］の新規化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
本発明には、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、in vivo 加水分解可能前駆体、及び薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物及び製剤、疾患及び状態を治療するためにそれらを単独で、又は他の治療活性化合物又は物質と組み合わせて使用する方法、それらを製造するために使用する方法及び中間体、医薬品としてのそれらの使用、医薬品の製造におけるそれらの使用、診断及び分析の目的へのそれらの使用も含まれる。
【０００９】
発明の詳しい説明
本明細書に提供するのは、構造式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2007502308.tif 000003
【００１１】
［式中：
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、場合により置換されるＣ１−６アルキル、又は場合により置換されるヘテロシクリルより選択される（但し、Ｒ１とＲ２は、両方がＨとはならない）；又はＲ１及びＲ２とそれらが付くＮは、共同して、場合により置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、場合により置換されるカルボシクリル、場合により置換されるヘテロシクリル、又は場合により置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されるカルボシクリル、又は場合により置換されるＣ１−６アルキルより選択される］の新規化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体である。
【００１２】
本発明の１つの態様は、Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、カルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ＯＨ、アルキル−（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−（ＯＣＨ３）２、−Ｏアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｏフェニル、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎアルキル、−Ｎ−（アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−アミノ、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯ−アミノ、−ＮＨ−ＣＯアルキル、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯアルキル、−カルボキシ、−アミジノ、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２アルキル、メルカプト、−Ｓアルキル、−ＳＣＨ２フラニル、−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２−アミノ、−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、アニソール、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、ハロフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨ−シクロアルキル、−アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨ−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−アルキル−ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−アリール、−メチル−フェニル、アルキル−ポリシクリル、アルキル−アミノ、アルキル−ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ビシナル−Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−ＯＣ（ハロアルキル）Ｏ−、ビシナル−ＣＨ２Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−Ｓ（アルキル）Ｓ−及び−Ｏ（アルキル）Ｓ−より独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は：−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、メトキシベンゼン、又はジメトキシベンゼンより独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００１５】
本発明の１つの態様は、Ｒ１がヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アザビシクロジニル、フラニル、チエニルより選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００１６】
本発明の１つの態様は、Ｒ２がＨである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
本発明の１つの態様は、Ｒ４がＨである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００１７】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００１８】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は：ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロロジニルより独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００２０】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−３アルキルであり、ここで１、２、又は３個の置換基は：ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロロジニルより独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００２１】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００２２】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり（ここで置換基は、以下の１以上より選択される：−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−６アルキルである（ここで置換基は、以下の１以上より選択される：−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２）、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００２３】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が場合により置換されるヘテロシクリルであり（ここで置換基は、以下の１以上より選択される：−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又は場合により置換されるＣ１−３アルキルである（ここで１、２、又は３個の置換基は：ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロロジニルより独立して選択される）、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００２４】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１がヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００２５】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が、少なくとも１つのＮを環に含有する６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＣ１−３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体を提供する。
【００２６】
本発明の１つの態様は、以下：
３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チエニル）尿素；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルアゼパン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−エチルアゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−アゼチジン−３−イル−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］尿素；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（２−フリルメチル）チオ］エチル｝−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チエニル）尿素；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
４−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
４−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオフェン−３−カルボキサミド；  （３Ｒ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［３−｛［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］カルボニル｝−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］尿素；
５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
３−｛［（５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］−Ｎ’−ピラジン−２−イル尿素；
Ｎ−［３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］−Ｎ’−ピラジン−２−イル尿素；
４−｛［（５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−｛［（５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−尿素）−チオフェン−３−カルボン酸−（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（ベンジオキシ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミドより選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
本発明の１つの態様は、医薬品として使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、癌に関連した障害の治療又は予防用医薬品の製造において提供する。
【００２８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量をヒトへ投与することを含んでなる、癌の治療の方法を提供する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによる、乳癌、結直腸癌、卵巣癌、肺（非小細胞）癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、及びリンパ腫の治療の方法を提供する。
【００２９】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤とをヒトへ投与することによって癌を治療する方法を提供する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とＤＮＡ損傷剤とをヒトへ投与することによって癌を治療する方法を提供する。
【００３０】
本発明の１つの態様は、癌に関連した感染症の治療の方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な宿主へ投与することを含んでなる。
【００３１】
本発明の１つの態様は、癌に関連した感染症の予防治療の方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な宿主へ投与することを含んでなる。
【００３２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造の方法を提供し、該方法は：
（ａ）以下に式ＩＩ：
【００３４】
【化３】
2007502308.tif 000004
【００３５】
として示す２−アミノチオフェンの反応であって、この２−アミノ位にある水素を置換して、以下に式ＩＩＩ：
【００３６】
【化４】
2007502308.tif 000005
【００３７】
として示すアミドを生成し、このメチルエステルを、所望されるアミンをアルミン酸有機金属錯体と一緒に利用してアミドへ変換して、以下に式ＩＶ：
【００３８】
【化５】
2007502308.tif 000006
【００３９】
として示す生成物を得て、このアミドを様々なイソシアネートとの反応により様々な置換二級尿素へ変換して、以下に式Ｖ：
【００４０】
【化６】
2007502308.tif 000007
【００４１】
として示す生成物を得る反応を含む。
本発明の１つの態様は、以下の式（ＶＩ）：
【００４２】
【化７】
2007502308.tif 000008
【００４３】
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能前駆体の、式（Ｉ）の化合物の製造における使用を提供する。
本出願において説明する定義は、本出願全体を通して使用する用語を明確にすることを企図する。用語「本明細書に」は、本出願全体を意味する。
【００４４】
本出願に使用するように、本明細書に使用する用語「場合により置換される」は、その置換が随意であり、それ故に、指定の原子が未置換であることがあり得ることを意味する。置換が所望される場合、そのような置換は、指定原子上の任意数の水素が明示される群からの選択物で置き換えられることを意味するが、但し、指定原子の通常の原子価を超えないし、その置換は安定な化合物をもたらす。例えば、置換基がケト（即ち、＝Ｏ）であるときは、その原子上の２つの水素が置き換えられる。そのような置換基の例は、以下の通りである：ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、カルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ＯＨ、アルキル−（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−（ＯＣＨ３）２、−Ｏアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｏフェニル、−ＯＣＯアルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ−（アルキル）−ＣＨＯ、−Ｎアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アミノ、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯ−アミノ、−ＮＨ−ＣＯアルキル、−Ｎ−（アルキル）−ＣＯアルキル、−カルボキシ、−アミジノ、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２アルキル、メルカプト、−Ｓアルキル、−ＳＣＨ２フラニル、−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２−アミノ、−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、アニソール、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、ハロフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨ−シクロアルキル、−アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨ−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−アルキル−ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−アリール、−メチル−フェニル、アルキル−ポリシクリル、アルキル−アミノ、アルキル−ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２。
【００４５】
選択物が環へ付くとき、置換基は：ビシナル−Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−ＯＣ（ハロアルキル）Ｏ−、ビシナル−ＣＨ２Ｏ（アルキル）Ｏ−、ビシナル−Ｓ（アルキル）Ｓ−及び−Ｏ（アルキル）Ｓ−より選択される場合もある。
【００４６】
本発明の多様な化合物は、特別な幾何異性型又は立体異性型で存在する場合がある。本発明は、ｃｉｓ（シス）及びｔｒａｎｓ（トランス）異性体、Ｒ及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物が含まれる、そのようなすべての化合物を本発明の範囲内に含まれるものとして考慮に入れる。追加の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基に存在してもよい。すべてのそのような異性体、並びにそれらの混合物が本発明に含まれると企図される。本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する場合がある。不斉に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型又はラセミ型で単離することができる。ラセミ型の分割によるか又は光学活性の出発材料からの合成によるといった、光学活性型を製造する方法が当該技術分野でよく知られている。必要とされる場合、ラセミ材料の分離は、当該技術分野で知られた方法によって達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物に存在してよく、すべてのそのような安定な異性体が本発明に考慮される。本発明の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、又は分離した異性型として単離してよい。特定の立体化学又は異性型が具体的に示されなければ、ある構造のすべてのキラル、鏡像異性、ラセミ型とすべての幾何異性型が企図される。
【００４７】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合を横断するように示される場合、そのような置換基は、環のどの原子へ結合してもよい。所与の式の化合物の残りに対してそのような置換基が結合するのに介する原子を示すことなく置換基を列挙する場合、そのような置換基は、そのような置換基中のどの原子を介して結合してもよい。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらしさえすれば、許容される。
【００４８】
本明細書に使用するように、「アルキル」又は「アルキレン」は、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用して、１〜１２の炭素原子（又は、特定数の炭素原子が提供されるならば、その特定数が企図される）を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれると企図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。本明細書に使用するように、「Ｃ１−３アルキル」は、末端の置換基であっても、２つの置換基を連結するアルキレン基であっても、具体的には、分岐鎖及び直鎖の両方のメチル、エチル、及びプロピルが含まれると理解される。
【００４９】
本明細書に使用するように、「アルキルヒドロキシ」は、指定数の炭素原子があり、１以上のヒドロキシ基が付いた上記に定義されるような直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。アルキルヒドロキシの１つのそのような例は、−ＣＨ２ＯＨであろう。
【００５０】
本明細書に使用するように、用語「カルボシクリル」には、脂環式及び芳香族の環構造（ここで閉環は、炭素原子からなる）の両方が含まれると企図される。これらには、縮合又は架橋の多環系も含めてよい。カルボシクリルは、その環構造に３〜１０の炭素原子を有する場合があり、そしてしばしば、環構造に３、４、５、及び６の炭素を有する。例えば、「Ｃ３−６カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタジエン、又はフェニルのような基を意味する。
【００５１】
本明細書に使用するように、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和環の基が含まれると企図される。これらには、縮合又は架橋の多環系も含めてよい。好ましいシクロアルキルは、その環構造に３〜１０の炭素原子を有し、そしてより好ましくは、その環構造に３、４、５、及び６の炭素を有する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような基を意味する。
【００５２】
本明細書に使用するように、「アルケニル」又は「アルケニレン」には、鎖に沿ったどの安定点でも生じ得る１以上の炭素−炭素二重結合がある、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置の２〜１２の炭化水素原子が含まれると企図される。「Ｃ３−６アルケニル」の例には、限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、ヘキセニルが含まれる。
【００５３】
本明細書に使用するように、「アルキニル」又は「アルキニレン」には、鎖に沿ったどの安定点でも生じ得る１以上の炭素−炭素三重結合がある、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置の２〜１２の炭化水素原子が含まれると企図される。アルキニルの例には、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルが含まれる。
【００５４】
本明細書に使用するように、用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキルで修飾された式の原子へ付いたアルキルを意味すると企図される。アルキルシクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピルが含まれる。
【００５５】
本明細書に使用するように、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を環に有して、３〜１２の炭素原子を有する、環含有ヒドロカービル基を意味する。
【００５６】
本明細書に使用するように、「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を環に有して、７〜１２の炭素原子を有する、環含有ヒドロカービル基を意味する。
【００５７】
本明細書に使用するように、用語「アラルキル」は、アリール基（芳香族又は複素芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書に使用するように、「芳香族」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有して約１４までの炭素原子を含んでなる、１以上の多価不飽和炭素環を有するヒドロカービル基を意味する。
【００５８】
本明細書に使用する用語「アリール」には、０〜４のヘテロ原子が含まれる場合がある５、６及び７員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、フラン、イミダゾール、イソオキサゾール、ニコチン（nicotonic）、イソニコチン（isonictinic）、オキサゾール、フェニル、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、等が含まれる。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」と呼ばれる場合もある。芳香族環は、１以上の環位置で、上記に記載されるような置換基で置換してよい。用語「アリール」には、２以上の炭素が２つの隣接した環（この環は「縮合環」である）に共通している２以上の環式環を有する多環式の環系も含まれ、ここでは、この環の少なくとも１つが、例えば芳香族であり、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。
【００５９】
用語、オルト、メタ、及びパラは、それぞれ、１，２、１，３、及び１，４−二置換ベンゼンへ適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンという名称は、同義である。
【００６０】
本明細書に使用するように、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１以上のヘテロ原子を環構造の一部として有して、環に３〜２０の原子、より好ましくは３〜７員環を含んでなる、環を含有する１価及び２価の構造を意味する。複素環式基は、飽和でも不飽和でもよく、１以上の二重結合を含有し、そして複素環式基は、多環系の場合のように、１以上の環を含有する場合がある。本明細書に記載する複素環式環は、生じる化合物が安定であれば、炭素で置換されても、ヘテロ原子の原子で置換されてもよい。具体的に注記すれば、ヘテロシクリルの窒素は、場合により四級化されてよい。ヘテロシクリル中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないと理解される。
【００６１】
ヘテロシクリルの例には、限定されないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェネイル、チイラン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれる。
【００６２】
用語「ポリシクリル」又は「多環式基」は、２以上の炭素が２つの隣接した環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を意味する。非隣接原子を介して結合する環は、「架橋した」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族の部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、等のような、上記に記載されるような置換基で置換することができる。そのような架橋ヘテロシクリルの例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、置換ピペラジンが含まれる。
【００６３】
本明細書に使用するように、用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式：−ＮＲＲ’の基を意味し、ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、限定されないが、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルにより表される。アミノ基の例には、限定されないが、ＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ベンジルアミン、等が含まれる。
【００６４】
本明細書に使用するように、用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識され、一般式：
【００６５】
【化８】
2007502308.tif 000009
【００６６】
（式中、ＲとＲ’は、それぞれ独立して、限定されないが、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、又はヘテロアラルキルにより表されるか、又はＲとＲ’は、環を形成する場合がある）により表すことができる部分が含まれる。
【００６７】
本明細書に使用するように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、指定数の炭素原子が酸素架橋を介して付いた、上記に定義されるようなアルキル基を表す。アルコキシの例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルジルオキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、指定数の炭素原子がイオウ架橋を介して付いた、上記に定義されるようなアルキル基を表す。
【００６８】
本明細書に使用するように、用語「アシル」は、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒの基を意味し、ここでＲは、水素、ヒドロカービル残基である。アシル基の例には、限定されないが、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチルが含まれる。
【００６９】
本明細書に使用するように、用語「カルボニル」は、当該技術分野で認識され、一般式：
【００７０】
【化９】
2007502308.tif 000010
【００７１】
（式中、Ｘは、結合であるか、酸素又はイオウを表し、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ”、又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ”を表し、ここでｍは、１０以下の整数であり、Ｒ”は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、又はヘテロアリールである）により表すことができるような部分が含まれる。Ｘが酸素であり、ＲとＲ’が水素でない場合、この式は、「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒが上記に定義される通りである場合、この部分は、本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、特にＲ’が水素であるとき、この式は、「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ’が水素である場合、この式は、「ホルメート」を表す。一般に、上記の式の酸素原子がイオウにより置き換えられる場合、この式は、「チオールカルボニル」基を表す。Ｘがイオウであり、ＲとＲ’が水素でない場合、この式は、「チオールエステル」を表す。Ｘがイオウであり、Ｒが水素である場合、この式は、「チオールカルボン酸」を表す。Ｘがイオウであり、Ｒ’が水素である場合、この式は、「チオールホルメート」を表す。一方、Ｘが結合であり、Ｒが水素でない場合、上記の式は、「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒが水素である場合、上記の式は、「アルデヒド」基を表す。
【００７２】
本明細書に使用するように、用語「スルホニルアミノ」は、当該技術分野で認識され、一般式：
【００７３】
【化１０】
2007502308.tif 000011
【００７４】
（式中、ＲとＲ’は、それぞれ独立して、限定されないが、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、又はヘテロアラルキルにより表される）によって表すことができる部分を意味する。
【００７５】
本明細書に使用するように、用語「スルホニル」は、当該技術分野で認識され、一般式
【００７６】
【化１１】
2007502308.tif 000012
【００７７】
（式中、Ｒは、限定されないが、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルにより表される）によって表すことができる部分を意味する。
【００７８】
本明細書に使用するように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート、トシラート、ベンゼンスルホネート、等のような、小さな陰電荷の分子種を表すために使用する。
【００７９】
本明細書に使用するように、「ハロアルキル」には、１以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれると企図される（例えば、−ＣｖＦｗ、ここでｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）。ハロアルキルの例には、限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが含まれる。「ハロアルコキシ」は、指定数の炭素原子が酸素架橋を介して付いた、上記に定義されるようなハロアルキル基；例えば、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、等を意味すると企図される。「ハロアルキルチオ」は、指定数の炭素原子がイオウ架橋を介して付いた、上記に定義されるようなハロアルキル基を意味すると企図される。
【００８０】
本明細書に使用するように、句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を望まれない化学変換より防ぐ一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテルと、アルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学の分野については概説されている（Greene, T. W.；Wuts, P. G. M.「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版；ウィリー、ニューヨーク、1999）。
【００８１】
本明細書に使用するように、「薬学的に許容される」は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題や合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適していて、妥当な利益／リスク比と釣り合った、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形へ言及するために利用する。
【００８２】
本明細書に使用するように、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩になることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、等が含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒の無機酸又は有機酸より形成される、親化合物の慣用的な無毒の塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような慣用的な無毒の塩には、塩酸、リン酸、等のような無機酸より誘導されるものと、乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、等のような有機酸より製造される塩が含まれる。
【００８３】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物より、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これら化合物のフリー酸又は塩基の形態を、水中、又は有機溶媒中、又はこの２つの混合物中で（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒を使用する）化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。
【００８４】
本明細書に使用するように、「in vivo 加水分解可能エステル」は、カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能（又は切断可能）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシエチルのようなＣ１−６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルのようなＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ、又はホスホロアミド環式エステルのようなＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステルである。
【００８５】
本明細書に使用するように、「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な度合いの純度への単離、並びに有効な治療薬剤への製剤化に耐えるほど十分に頑丈である化合物を示すものである。
【００８６】
本明細書に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用の外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そうした化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１以上を含めてよい：
（ｉ）医科腫瘍学に使用される、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、及びカンプトテシン）；及び細胞分化剤（例えば、全トランスレチノール酸、１３−ｃｉｓレチノール酸、及びフェンレチニド）のような、抗増殖／抗新生物／ＤＮＡ損傷薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＬアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタンのような）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤、といった細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤｛例えば、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体、トラスツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体、セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる｝；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害する化合物のような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願公開公報、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物と、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン））；
（ｖｉ）コンブレスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４，ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【００８７】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成することができる。このような組合せ製品は、本発明の化合物を利用する。
本発明の化合物は、経口、非経口、頬内、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳血管内に、そして関節への注射により投与することができる。
【００８８】
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに、特別な患者に最適なものとして個別の方式及び投与量レベルを決定するときに担当医が通常考慮する他の要因に依存する。
【００８９】
本発明の化合物の感染治療における使用に有効な量とは、温血動物、特にヒトにおいて感染の症状を症候的に緩和する、感染の進行を遅らせる、又は感染症状のある患者において悪化するリスクを低下させるのに十分な量である。
【００９０】
本発明の化合物より医薬組成物を調製するのに、不活性な薬学的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固形の調製物には、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００９１】
固体の担体は、１以上の物質であってよく、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用してもよく、被包化材料であってもよい。
散剤において、担体は微細化した固形物であり、微細化した有効成分との混合物で存在する。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で有効成分を混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
【００９２】
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融点ワックスをはじめに融かして、例えば撹拌することによって、そこに有効成分を分散させる。次いで、融けた均質混合物を簡便なサイズの型へ注ぎ、冷やして固まらせる。
【００９３】
好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物の中には、様々な無機及び有機の酸及び塩基と塩を形成することが可能であるものがあり、そのような塩も本発明の範囲内にある。例えば、そのような慣用の無毒の塩には、塩酸、リン酸、等のような無機酸より誘導されるものと、乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、等のような有機酸より調製される塩が含まれる。
【００９５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒトが含まれる哺乳動物の療法的治療（予防的治療が含まれる）のために、通常、標準的な製剤実践に従って医薬組成物として製剤化する。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、本明細書に言及される１以上の疾患状態を治療するのに有用な１以上の薬理剤を含有しても、それと同時投与（同時的又は連続的に）してもよい。
【００９７】
用語「組成物」には、薬学的に許容される担体と有効成分又はその薬学的に許容される塩の製剤が含まれると企図される。例えば、本発明は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水系又は油系の溶液剤、懸濁液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、経鼻スプレー剤、坐剤、吸入用の微細化散剤又はエアゾール剤又はネブライザー、及び、非経口使用（静脈内、筋肉内、又は注入が含まれる）のための無菌の水系又は油系の溶液剤又は懸濁液剤、又は無菌乳剤へ製剤化することができる。
【００９８】
液型組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。活性化合物の無菌の水又は水−プロピレングリコール溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物の例として言及してよい。液体組成物は、水系ポリエチレングリコール溶液中の溶液において製剤化してもよい。経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望のように加えることによって調製することができる。経口使用のための水系懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と医薬製剤化の技術分野で知られた他の懸濁剤と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
【００９９】
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、適正量の有効成分を含有する単位用量へ組成物を分割する。単位剤形は、包装された調製物であってよく、このパッケージは、離散量の調製物、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有する。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤そのものでもよく、これらの包装形態のいずれかの適正数でもよい。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、チェックポイントキナーゼ活性を in vitro で阻害することが示された。チェックポイントキナーゼの阻害剤は、細胞を有糸分裂の中期へ不適切に進行させて、影響を受けた細胞のアポトーシスをもたらすので、抗増殖効果を有することが示されている。故に、式（Ｉ）の化合物は、新生物疾患の治療に使用することができると考えられる。従って、式（Ｉ）の化合物とその塩は、脳、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、皮膚、又は他の組織の癌腫、並びに白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、そして黒色腫、肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍タイプといった新生物疾患に抗する活性があると期待される。さらに、式（Ｉ）の化合物は、他の増殖性疾患の治療にも有用であると期待される。式（Ｉ）の化合物は、広範囲のＤＮＡ損傷剤と組み合わせて使用される可能性が最も高いが、単独の薬剤として使用してもよい。
【０１０１】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する一方又は両方のアッセイにおいて、１００マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有すると確定された。例えば、実施例２の化合物は、１０ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【０１０２】
チェックポイントキナーゼ１アッセイ：この in vitro アッセイは、化合物によるＣＨＫ１キナーゼの阻害を測定する。キナーゼドメインをバキュロウイルスにおいて発現させて、ＧＳＴタグにより精製する。次いで、精製したタンパク質とビオチニル化ペプチド基質（Ｃｄｃ２５Ｃ）を３８４ウェル自動化シンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）において使用する。具体的には、ペプチド、酵素、及び反応緩衝液を混合して、化合物の希釈系列と対照を含有する３８４ウェルプレートへ等分する。次いで、コールド及びホットのＡＴＰを加えて、反応を開始させる。２時間後、ＳＰＡビーズスラリー、ＣｓＣｌ２、及びＥＤＴＡを加えて反応を止めて、ビオチニル化ペプチドを捕捉する。次いで、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数する。データを解析し、個々の化合物についてＩＣ５０を決定する。
【０１０３】
解除（abrogation）アッセイ：この細胞アッセイは、ＤＮＡ損傷誘発性のＧ２／Ｍチェックポイントを解除するＣＨＫ１阻害剤の能力を測定する。先の酵素に対して活性がある（＜２μＭ）化合物をこの細胞アッセイにおいて試験する。簡潔に言えば、１日目にＨＴ２９細胞（結腸癌細胞系、ｐ５３なし）を９６ウェルプレートにプレート接種する。翌日、細胞をカンプトテシンで２時間処理して、ＤＮＡ損傷を誘発させる。２時間後、カンプトテシンを除去して、細胞を試験化合物とノコダゾール（チェックポイントを解除する有糸分裂時の細胞において捕捉される紡錘毒）でさらに１８時間処理する。次いで、細胞をホルムアルデヒドで固定し、有糸分裂に特異的なマーカーであるホスホヒストンＨ３の存在について染色して、細胞数を測定し得るようにＨｏｅｃｈｓｔ色素で標識する。有糸分裂指標プロトコールを使用して、Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）上でプレートを走査する。解除の陽性対照としては、４ｍＭカフェインを使用する。化合物は、１２点の用量応答において同一３検体で試験する。データを解析して、個々の化合物についてＥＣ５０を決定する。
【０１０４】
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られたいくつかの方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野で知られた合成法、又は当業者に理解されるようなその変法と一緒に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。そのような方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。本明細書に引用するすべての参考文献は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
本発明の新規化合物は、以下に記載する反応及び技術を使用して製造することができる。この反応は、利用する試薬及び材料に適した溶媒において実施されて、行われる変換に適している。また、以下に記載する合成法の記述では、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験の時間、及び後処理手順が含まれる、すべての提唱される反応条件は、その反応の標準条件であるように選択され、当業者により容易に認知されるべきものであると理解されたい。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が提唱する試薬及び反応と適合しなければならないと理解される。反応条件と適合しないといった置換基に対する束縛は、当業者には容易に明らかであり、その場合は、代わりの方法を使用してよい。
【０１０６】
本明細書に含まれる実施例の出発材料は、市販されているか、又は既知の材料より標準法によって容易に製造される。例えば、以下の反応は、本明細書において使用する出発材料及び実施例のいくつかの製法についての例示であって、その制限ではない。
【０１０７】
本発明の化合物を製造するための全般的な手順は、以下の通りである：
これらの手順の最初は、共通の中間体より始まる。この中間体である２−アミノチオフェン核は、以下のスキームＩに示すワンポットＧｅｗａｌｄ合成により、様々なベンズアルデヒド及びイオウ元素とシアノメチルアセテートの塩基性条件下での反応より生成する。
【０１０８】
【化１２】
2007502308.tif 000013
【０１０９】
市販されていなければ、対応するベンズアルデヒドは、スキームＩＩに記載する変換の一部又は全部を使用して合成することができる。
【０１１０】
【化１３】
2007502308.tif 000014
【０１１１】
次いで、以下のスキームＩＩＩ〜ＩＸに記載する一般合成法より、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。スキームＩＩＩに示す第一の一般法は、トリクロロアセチル保護化又はフリーのいずれかの尿素のアミノアルミン酸有機金属錯体との反応からのＷｅｉｎｒｅｂアミド形成を伴う。
【０１１２】
【化１４】
2007502308.tif 000015
【０１１３】
同様の化合物の生成の代替法をスキームＩＶに記載する。この一般経路は、スキームＩＩＩからの同じ出発材料の２−アミノチオフェンエステルを利用するが、アミド結合形成は、対応するカルボン酸の様々なアミンとの反応により実施する。ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＢＯＰ、及びＨＡＴＵが含まれる多様なカップリング剤を、有機合成の技術分野において実践している人や訓練を受けている人にとってきわめて馴染みがある標準的なカップリング法の下で使用して、この変換を実施することができる。次いで、トリクロロアセチルイソシアネートとの反応に続くメタノール中のアンモニアでの切断という単純な２工程を使用して、最終の一級尿素の生成を実施する。
【０１１４】
【化１５】
2007502308.tif 000016
【０１１５】
以下のスキームＶ〜ＶＩＩに示すように、スキームＩＶの尿素生成に先立って生成したアミド生成物を、Ｒ４が水素ではない様々な置換尿素の形成の共通中間体として使用することができる。イソシアネート、アシルアジド（特に、ピラジンアシルアジド）、又はカルボニルジイミダゾール及びアミン（特に、塩酸ヒドロキシルアミン）との反応は、Ｒ４が、ＯＨ、場合により置換されるカルボシクリル、場合により置換されるヘテロシクリル、又は場合により置換されるＣ１−６アルキルより選択される、様々に置換された二級尿素の創出をもたらす。
【０１１６】
【化１６】
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【０１１７】
本発明において提示する追加の一般法は、式（Ｉ）の一般化合物の構築に関する改善に関わる。この方法は、その主要な変換として５−ブロモチオフェン中間体のＳｕｚｕｋｉ（鈴木）カップリングを利用するものであり、スキームＶＩＩＩに示す。この方法は、合成のさらに後で多様性の増加を可能にし、有機合成の並行コンビナトリアル法へ適用される。市販の２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルをトリクロロアセチル尿素として保護して、続けて酢酸中の臭素で５位を選択的に臭素化する。メタノール中アンモニアでの保護基の除去に続くＷｅｉｎｒｅｂアミノ化により、共通中間体を得る。次いで、標準Ｓｕｚｕｋｉ反応条件を利用して、標的化合物を最終的に生成する。
【０１１８】
【化１７】
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【０１１９】
上記の方法又はスキームのいずれかより生成した最終化合物が、分子上の随所に存在する窒素（特に、カルバメート）又は酸素（特に、エーテル又はエステル）に保護基を有するならば、除去の標準法を利用して、最終化合物を生成することができる。スキームＩＸに示すのは、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護して、二級アミン生成物（Ｒ２＝ＸＮＨＲ３）を対応の塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩として得るために使用する一般法である。メチルエステルのフェノールへの切断（示さず）は、塩化メチレン中の三臭化ホウ素との反応により影響を受ける。これらの方法のいずれも、有機合成の技術分野で訓練を受けている人には大変馴染みがある。
【０１２０】
【化１８】
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【０１２１】
実施例
表１
【０１２２】
【表１】
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【０１２３】
【表２】
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【０１２４】
【表３】
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【０１２５】
【表４】
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【０１２６】
【表５】
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【０１２７】
【表６】
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【０１２８】
【表７】
2007502308.tif 000026
【０１２９】
【表８】
2007502308.tif 000027
【０１３０】
【表９】
2007502308.tif 000028
【０１３１】
【表１０】
2007502308.tif 000029
【０１３２】
【表１１】
2007502308.tif 000030
【０１３３】
【表１２】
2007502308.tif 000031
【０１３４】
【表１３】
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【０１３５】
【表１４】
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【０１３６】
表２
【０１３７】
【表１５】
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【０１３８】
【表１６】
2007502308.tif 000035
【０１３９】
【表１７】
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【０１４０】
【表１８】
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【０１４１】
【表１９】
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【０１４２】
【表２０】
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【０１４３】
【表２１】
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【０１４４】
【表２２】
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【０１４５】
【表２３】
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【０１４６】
【表２４】
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【０１４７】
【表２５】
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【０１４８】
【表２６】
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【０１４９】
【表２７】
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【０１５０】
【表２８】
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【０１５１】
【表２９】
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【０１５２】
【表３０】
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【０１５３】
【表３１】
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【０１５４】
実施例４
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
（４−メトキシフェニル）−アセトアルデヒド．  −７８℃へ冷やした（４−メトキシフェニル）−酢酸メチルエステル（１８．０ｇ，１００ミリモル）の無水トルエン（２００ｍＬ）撹拌溶液へＮ２下に水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ，トルエン中１．０Ｍ，１５０ｍＬ，１５０ミリモル）を１０〜１５分の時間にわたり加えた。この混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。ＭｅＯＨのゆっくりとした添加に続く１０％ロッシェル塩の導入により、この反応を止めた。この懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈して、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を取って置き、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。この溶液を真空で濃縮して、１２．０ｇ（１００％）の表題アルデヒドを黄色い粘稠な半固体として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。LC/MS (APCI, ES, M+H=151)。
【０１５５】
２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル．  ４−メトキシフェニルアセトアルデヒド（１２．０ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液へ酢酸シアノメチル（８．９ｍＬ，１００ミリモル）とイオウ（３．２ｇ，１００ミリモル）に続き、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１７．４ｍＬ，１００ミリモル）を加えた。生じる懸濁液は、発熱を伴って、すぐに濃黄色〜茶褐色になった。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を、撹拌しながら、ゆっくりと水（約１Ｌ）へ加えた。黄褐色の沈殿が生じ、さらに３０分の撹拌の後で濾過した。生じる固形物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１５．３ｇ（５８％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (d6-DMSO δ 7.41, br s, 2H; δ 7.37, d, 2H; δ 7.07, s, 1H; δ 6.90, d, 2H; δ 3.75, s, 3H; δ 3.72, s, 3H), LC/MS (APCI, ES, M+H=264)。
【０１５６】
５−（４−メトキシフェニル）−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル．  ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７．１５ｇ，２７．２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液へトリクロロアセチルイソシアネート（６．４ｍＬ，５４ミリモル）を５分の時間にわたりゆっくり加えた。この添加が完了した後で、沈殿が生じ、この反応物をさらに１時間撹拌した。所望の生成物を濾過により入手して、６．９ｇ（５６％）のオフホワイトの固形物を得た。この生成物を精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (d6-DMSO δ 12.3, br s, 1H; δ 12.2, s, 1H; δ 7.46, d, 2H; δ 7.32, s, 1H; δ 6.85, d, 2H; δ 3.75, s, 3H; δ 3.66, s, 3H), LC/MS (APCI, ES, M+H=451)。
【０１５７】
（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  ５−（４−メトキシフェニル）−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ，２．２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ［Ｍｅ２Ａｌ−３−Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−アミノピペリジン］のＴＨＦ溶液（これは、（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９ｇ，４．４ミリモル）の１０ｍＬ  ＴＨＦ溶液へ−７８℃でＭｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍ，２．２ｍＬ，４．４ミリモル）を添加した後で、室温までさらに１分間温めることによって予め調製した）を加えた。生じる橙色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷で冷やし、ロッシェル塩の１０％水溶液をゆっくり加えて、反応を止めた。生じる２相の溶液を室温まで温めて、さらに１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。蒸発により、薄橙色の固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、０．７０ｇ（６７％）の淡黄色の固形物を得た。LC/MS (APCI, ES, M+H=475)。
【０１５８】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩．  （３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ，１．４７ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）撹拌溶液へ１，４−ジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。少量の沈殿がすぐに生じ、この反応物を室温でさらに４時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をメタノールに再び溶かし、真空で濃縮（２ｘ）して、０．５１ｇ（８５％）の淡黄色の固形物を得た。1H NMR (d6-DMSO δ 10.9, s, 1H; δ 9.39, br s, 1H; δ 9.20, br s, 1H; δ 8.37, d, 1H; δ 7.88, s, 1H; δ 7.49, d, 2H; δ 6.96, d, 2H; δ 6.97, br s, 2H; δ 4.24, m, 1H; δ 3.77, s, 3H; δ 3.29, m, 1H; δ 3.11, m, 1H; δ 2.93, m, 2H; δ 1.91, m, 2H; δ 1.68, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=6875)。
【０１５９】
実施例２６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．  （Ｓ）−アゼパン−３−イルアミン（５ｇ；４３．８ミリモル）を１００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、磁気撹拌子で撹拌しながら、−７８℃まで冷やした。別のフラスコにおいてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド［Ｂｏｃ−ＯＳｕ］（９．７ｇ；４５ミリモル）を５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。先のアミンの撹拌溶液へスクシンイミドの溶液を、撹拌の間、反応混合物を−７８℃に保つようにして、１０〜１５分の時間にわたって加えた。この添加が完了した後で、この反応物を室温まで温めてから、さらに４時間、又はＴＬＣ（ニンヒドリン；Ｒｆ０．３；０．１：１：１０  ＮＨ４ＯＨ，ＭｅＯＨ；ＣＨ２Ｃｌ２）により反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ＞１３として、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、純粋な（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ，５４％）を粘稠なオイルとして得た。1H NMR (d6-DMSO, d 3.4, m, 2H; d 2.89, m, 1H; d 2.71, m, 1H; d 2.54, m, 1H; d 1.54, m, 3H; d 1.34, m, 3H; d 1.27, s, 9H; d 1.12, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=215)。
【０１６０】
（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  ５−（４−メトキシフェニル）−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１．３６ｇ，３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ［Ｍｅ２Ａｌ−３−Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−アミノホモピペリジン］のＴＨＦ溶液（これは、１０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液へＭｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍ，３．０ｍＬ，６．０ミリモル）を慎重に添加した後で、窒素下に室温まで温めて、さらに１５分間撹拌することによって予め調製した）を加えた。生じる深黄色／橙色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷で冷やし、ロッシェル塩の１０％水溶液をゆっくり加えて、反応を止めた。生じる２相の溶液を室温まで温めて、さらに１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。蒸発により、薄橙色の固形物を得た。ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，６０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、０．９ｇ（６２％）の表題化合物を白い固形物として得た。1H NMR (d6-DMSO, δ 11.0, s, 1H; δ 7.95, d, 0.5H; δ 7.81, d, 0.5H; δ 7.65, s, 0.5H; δ 7.56, s, 0.5H; δ 7.46, d, 2H; δ 6.97, d, 2H; δ 6.96, br s, 2H; δ 4.19, m, 0.5H; δ 4.11, m, 0.5H; δ 3.77, m, 3H; δ 3.65, m, 1H; δ 3.48, m, 1H; δ 3.20, m, 2H; δ 1.75, m, 3H; δ 1.58, m, 2H; δ 1.42, s, 4.5H; δ 1.39, m, 1H; δ 1.36, s, 4.5H), LC/MS (APCI, ES, M+H=489)。
【０１６１】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩．  （３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ，１．８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液へ１，４−ジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ，４０ミリモル）を加えた。沈殿がすぐに生じ、この反応物を室温でさらに４時間撹拌した。この塩型の吸湿性のために、溶媒を減圧で除去した。残渣をメタノールに溶かし、真空で濃縮（２ｘ）して、オフホワイトの固形物を得た。２−プロパノールを使用することからの再結晶により、０．４５ｇ（５９％）の白い固形物を得た。1H NMR (d6-DMSO, δ 10.9, s, 1H; δ 9.58, br s, 1H; δ 9.29, br s, 1H; δ 8.39, d, 1H; δ 7.82, s, 1H; δ 7.48, d, 2H; δ 6.96, d, 2H; δ 4.36, m, 1H; δ 3.77, s, 3H; δ 3.29, m, 1H; δ 3.20, m, 2H; δ 3.07, m, 1H; δ 1.98, m, 1H; δ 1.84, m, 4H; δ 1.59, m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M+H=389)。
【０１６２】
実施例１１０
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
少量のメタノールに溶かした（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液へジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。生成物をＧｉｌｓｏｎ（５％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ→９８％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製して、２７ｍｇの表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD; δ 7.55(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.05(d, 2H), 4.35(dd, 2H), 4.25(m, 1H), 3.60(dd, 2H), 3.50(m, 1H), 3.30(m, 5H), 2.95(dd, 2H), 2.10(dd, 2H), 1.80(m, 2H), 1.35(t, 6H)), LCMS, (ES, M+H=460)。
【０１６３】
実施例１１２
（３Ｓ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸メチル．  （４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１６．６ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へ２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン臭化水素酸塩（２．６ｇ，１０ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ，２０ミリモル）を加えた。１時間後、追加当量の臭化物を加えてから、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を多量の冷水へ注いだ。次いで、生成物を濾過により単離し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１５．６ｇの表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。LC/MS (APCI, ES, M+H=266)。
【０１６４】
｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセトアルデヒド．  −７８℃へ冷やした｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸メチル（５．３ｇ，２０ミリモル）の無水トルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液へＮ２下に水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ，トルエン中１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ミリモル）を１０〜１５分の時間にわたり加えた。この混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。ＭｅＯＨのゆっくりとした添加に続く１０％ロッシェル塩の導入により、この反応を止めた。この懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を取って置き、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。この溶液を真空で濃縮して、４．７ｇ（１００％）の表題アルデヒドを黄色の粘稠な半固体として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。LC/MS (APCI, ES, M+H=236)。
【０１６５】
２−アミノ−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオフェン−３−カルボン酸メチル．  ｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセトアルデヒド（４．７ｇ，２０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ酢酸シアノメチル（１．５ｍＬ，２０ミリモル）とイオウ（０．６ｇ，２０ミリモル）に続き、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、２．５ｍＬ，２０ミリモル）を加えた。生じる懸濁液は、発熱を伴って、すぐに濃黄色〜茶褐色になった。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を、撹拌しながら、ゆっくりと水（約２００ｍＬ）へ加えた。黄褐色の沈殿が生じ、さらに３０分の撹拌の後で濾過した。生じる固形物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％  ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２．４ｇの表題化合物を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (APCI, ES, M+H=349)。
【０１６６】
２−アミノ−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオフェン−３−カルボン酸．  ２−アミノ−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオフェン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ，５．７ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液へ６Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。この反応物を加熱して、２時間、又は出発材料がＴＬＣ又はＬＣＭＳにより消失するまで還流させた。この溶液を真空で濃縮して、元の容量の約半分とした。生じる濁った混合物のｐＨを、撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌ（約１５０ｍＬ）の慎重な添加により３〜５へ調整した。ゴム状の紅い沈殿を濾過して、乾燥させた。沸騰ヘキサン中で摩砕することによって、精製を達成した。室温への冷却と真空オーブンで一晩の乾燥後の濾過により、生成物（１．６ｇ）を純粋な形態で単離した。LC/MS (APCI, ES, M+H=335)。
【０１６７】
（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  ２−アミノ−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオフェン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３ミリモル）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．３ミリモル）、ＥＤＣＩ（６３ｍｇ，０．３３ミリモル）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びＮＭＭ（０．０４ｍＬ，０．３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、取って置いた。残る水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出してから、合わせた有機抽出物をプールして、塩水で洗浄した。生じるＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色の固形物を得た。精製をＧｉｌｓｏｎ（５％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ→９８％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）により実施して、９０ｍｇのオフホワイトの固形物を得た。LC/MS (APCI, ES, M+H=517)。
【０１６８】
（３Ｓ）−３−｛［（２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  （３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．１７ミリモル）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液へトリクロロアセチルイソシアネート（０．０９ｍＬ，０．７ミリモル）を５分の時間にわたりゆっくり加えた。この添加が完了した後で、沈殿が生じ、この反応物をさらに１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この粗製残渣をメタノールに溶かしてから、メタノール中２．０Ｎ  ＮＨ３（０．３５ｍＬ）を加えた。Ｇｉｌｓｏｎ（５％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ→９８％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製によって、表題（５０ｍｇ）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD; δ 7.55(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.05(d, 2H), 4.35(dd, 2H), 3.60-3.90(m, 3H), 3.60(dd, 2H), 3.30(m, 4H), 2.95(m, 2H), 1.90(dd, 2H), 1.55(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.35(t, 6H)), (APCI, ES, M+H=560)。
【０１６９】
実施例１２３
Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩  ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸．  ２−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（６．６ｇ，２６．６ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）撹拌溶液へ６Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。この反応物を加熱して、２時間、又は出発材料がＴＬＣ又はＬＣＭＳにより消失するまで還流させた。この溶液を真空で濃縮して、元の容量の約半分とした。生じる濁った混合物のｐＨを、撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌ（約１５０ｍＬ）の慎重な添加により３〜５へ調整した。ゴム状の赤い沈殿を濾過して、乾燥させた。沸騰ヘキサン中で摩砕することによって、精製を達成した。室温への冷却と真空オーブンで一晩の乾燥後の濾過により、生成物（６．０ｇ，９１％）を純粋な形態で単離した。1H NMR (d6-DMSO δ 7.37, d, 2H; δ 7.11, s, 1H; δ 7.10, br s, 2H; δ 6.94, d, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=250)。
【０１７０】
ピラジン−２−カルボン酸ヒドラジド．  １４０ｍＬのＥｔＯＨ中のピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１．１ｇ，８０ミリモル）の撹拌溶液へヒドラジン水和物（１５．６ｍＬ，３２０ミリモル）を加えた。生じる溶液を加熱して２時間還流させた。溶媒を減圧で除去し、高真空で乾燥させて、表題アミド（１１．１ｇ，１００％）を白い固形物として得た。この生成物を精製せずに後続の工程に使用した。1H NMR (d6-DMSO δ 10.1, br s, 1H; δ 9.12, d, 1H; δ 8.83, d, 1H; δ 8.70, dd, 1H; δ 4.64, br s, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=139)。
【０１７１】
ピラジン−２−カルボニルアジド．  ピラジン−２−カルボン酸ヒドラジド（１１．１ｇ，８０ミリモル）を１４０ｍＬの水に溶かし、６Ｎ  ＨＣｌ（１３．３ｍＬ，８０ミリモル）を加えて、０℃へ冷やした。この撹拌した反応混合物へ、滴下漏斗を使用して、８０ｍＬの亜硝酸ナトリウム（８．３ｇ，１２０ミリモル）水溶液を１５〜３０分の時間にわたりゆっくり加えた。この添加が完了した後で、この反応物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。この溶液を固体ＮａＨＣＯ３の慎重な添加により中和させてから、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。プールした有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空で一晩乾燥させて、２．５ｇ（２１％）の表題アシルアジドを得た。この生成物を精製せずに後続の工程に使用した。1H NMR (d6-DMSO δ 9.30, d, 1H; δ 9.03, d, 1H; δ 8.90, dd, 1H)。
【０１７２】
（Ｓ）−３−｛［２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボニル］−アミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．  ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．０ｇ，４．０ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ，４．８ミリモル）、ＢＯＰ（２．６ｇ，６．０ミリモル）、及びＮＭＭ（０．６ｍＬ，５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、取って置いた。残る水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出してから、合わせた有機抽出物をプールして、塩水で洗浄した。生じるＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色の固形物を得た。ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製を実施して、０．９ｇ（５０％）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR (d6-DMSO δ 7.51, d, 0.5H; δ 7.46, s, 0.5H; δ 7.37, s, 0.5H; δ 7.36, d, 0.5H; δ 7.34, br s, 2H; δ 7.33, d, 2H; δ 6.93, d, 2H; δ 4.11, br s, 1H; δ 3.76, s, 3H; δ 3.61, dq, 1H; δ 3.47, m, 1H; δ 3.11, m, 2H; δ 1.73, m, 3H; δ 1.56, m, 2H; δ 1.42, s, 4.5H; δ 1.38, s+m, 5.5H), LC/MS (APCI, ES, M+H=446)。
【０１７３】
（３Ｓ）−３−｛［（５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  ２０ｍＬの無水ＤＭＥ中の（Ｓ）−３−｛［２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボニル］−アミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ，１．７ミリモル）及びピラジン−２−カルボニルアジド（０．５ｇ，３．４ミリモル）の溶液を２時間還流させた。溶媒を減圧で除去し、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して粗生成物を精製して、０．５１ｇ（５３％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (d6-DMSO δ 12.5, br s, 0.5H; δ 12.4, br s, 0.5H; δ 10.90, s, 0.5H; δ 10.88, s, 0.5H; δ 8.93, s, 0.5H; δ 8.89, s, 0.5H; δ 8.33, d, 1H; δ 8.29, t, 1H; δ 8.05, d, 0.5H; δ 7.91, d, 0.5H; δ 7.74, s, 0.5H; δ 7.65, s, 0.5H; δ 7.52, dd, 2H; δ 7.00, d, 2H; δ 4.26, m, 0.5H; δ 4.17, m, 0.5H; δ 3.79, s, 3H; δ 3.69, m, 1H; δ 3.48, m, 1H; δ 3.21, m, 2H; δ 1.77, m, 3H; δ 1.61, m, 2H; δ 1.44, s, 4.5H; δ 1.38, s+m, 5.5H), LC/MS (APCI, ES, M+H=567)。
【０１７４】
Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩．  １０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３Ｓ）−３−｛［（５−（４−メトキシフェニル）−２−｛［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ，０．９ミリモル）の撹拌溶液へ１０ｍＬ（４０ミリモル）のジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。この溶液を室温で４時間撹拌してから、真空で濃縮した。還流２−プロパノールにおける摩砕によって残渣を一部再結晶させて、表題化合物（０．３０ｇ，６７％）を淡橙色の固形物として得た。1H NMR (d6-DMSO δ 12.6, br s, 1H; δ 10.9, s, 1H; δ 9.55, br s, 1H; δ 9.24, br s, 1H; δ 8.88, s, 1H; δ 8.49, d, 1H; δ 8.35, dd, 1H; δ 8.29, d, 1H; δ 7.92, s, 1H; δ 7.54, d, 2H; δ 6.99, d, 2H; δ 4.42, m, 1H; δ 3.33, m, 1H; δ 3.23, m, 2H; δ 3.10, m, 1H; δ 2.02, m, 1H; δ 1.85, m, 4H; δ 1.62, m, 1H;), LC/MS (APCI, ES, M+H=467)。
【０１７５】
実施例１３６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
（３Ｓ）−３−｛［（５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  （３Ｓ）−３−｛［（２−アミノ−５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ，０．２２ミリモル）のＴＨＦ（６４０μＬ）溶液へ１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７８ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。生じる濁った溶液を室温で１時間撹拌して、すぐに塩酸ヒドロキシルアミン（７６．４ｍｇ，１．１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加え、生じる黒ずんだ溶液を室温で４８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分画して、有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。蒸発により、黄色の残渣を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（５％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ→９８％  ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製によって、表題のヒドロキシ尿素を得た。
【０１７６】
５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド．  （３Ｓ）−３−｛［（５−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジオキサン撹拌溶液をジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）で処理し、生じる濁った混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の蒸発により、５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−尿素）−チオフェン−３−カルボン酸−（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド（８ｍｇ）を塩酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.40 (m, 6H) 1.54 - 1.81 (m, 2H) 1.84 - 2.07 (m, 2H) 2.76 - 2.99 (m, 2H) 3.05 - 3.25 (m, 4H) 3.41 - 3.61 (m, 4H) 3.73 - 3.88 (m, 1H) 4.29 - 4.42 (m, 1H) 4.40 - 4.64 (m, 1H) 5.86 (s, 1H) 7.07 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.82 (s, 1H) 9.44 (s, 1H) 9.65 (s, 1H); LC/MS (ES, M+H=476)。
【０１７７】
実施例１３７
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸メチル（１当量）の乾燥ＴＨＦ（０．３Ｍ）溶液へ［Ｍｅ２Ａｌ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−アミノホモピペリジン］（２当量）のＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液（これは、Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−ホモピペリジンのＴＨＦ溶液へ−７８℃でＭｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍ）を添加して予め調製し、生じる黄色い溶液を室温まで温めて、さらに１５分間撹拌した）を加え、生じる深黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷で冷やし、ロッシェル塩の１０％水溶液をゆっくり加えて、反応を止めた。生じる２相の溶液を室温まで温めて、さらに１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。蒸発により、薄橙色の固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（４０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、白い固形物を得た。LC/MS (ES, M+H=462)。      
【０１７８】
（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  フラスコに、（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ミリモル）、３−メトキシフェニルボロン酸（１．５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５〜０．１ミリモル）を入れて、窒素で１０分間パージした。ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）を窒素気体下に加え、生じる混合物を９０℃まで２〜４時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、この混合物を濾過した（０．４５μＭ、又は珪藻土）。水層を分離して、残る溶媒を濃縮乾固させた。ＭＰＬＣ  ＩＳＣＯ分離システム（３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により残渣を精製して、オフホワイトの固形物を得た。LCMS, (ES, M+H=489)。
【０１７９】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−アゼパン−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩．  少量のメタノールに溶かした（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液へジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒の除去と乾燥の後で、塩酸塩としての生成物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (d6-DMSO δ 10.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, 1H)), LCMS, (ES, M+H=389)。
【０１８０】
実施例１３９
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル．  ２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１当量）の無水ＴＨＦ（ｍＬ）撹拌溶液へトリクロロアセチルイソシアネート（１当量）を５分の時間にわたりゆっくり加えた。この添加が完了した後で、沈殿が生じて、この反応物をさらに１時間撹拌した。所望の生成物を濾過により入手して、２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル（９９％）をオフホワイトの固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。LC/MS (ES, M+H=345)。
【０１８１】
５−ブロモ−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル．  ２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１当量）の氷酢酸（２０ｍＬ）撹拌溶液へ臭素（１．３当量）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液を５分の時間にわたりゆっくり加えた。この添加が完了した後で、生じる黒ずんだ溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残渣をＨ２Ｏで摩砕した。表題化合物を濾過によりオフホワイトの固形物として得た（９９％）。Ｐ２Ｏ５で２日間乾燥後、この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。LC/MS (ES, M+H=425)。
【０１８２】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸メチル．  ５−ブロモ−２−（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１当量）の無水メタノール撹拌溶液を乾燥アンモニアで２０分間パージした。室温でさらに１０分間撹拌後、沈殿を観察して、生成物を濾過により単離した（収率１００％）。LC/MS (ES, M+H=280)。
【０１８３】
（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸メチル（１当量）の乾燥ＴＨＦ（０．３Ｍ）溶液へ［Ｍｅ２Ａｌ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−アミノピペリジン］（２当量）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）（これは、Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−ピペリジンのＴＨＦ溶液へ−７８℃でＭｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍ）を添加して予め調製し、生じる黄色い溶液を室温まで温めて、さらに１５分間撹拌した）を加え、生じる深黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷で冷やし、ロッシェル塩の１０％水溶液をゆっくり加えて、反応を止めた。生じる２相の溶液を室温まで温めて、さらに１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。蒸発により、薄橙色の固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（４０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、白い固形物を得た。1H NMR (d6-DMSO, δ 10.9, s, 1H; δ 9.48, br s, 1H; δ 9.31, br s, 1H; δ 8.48, d, 1H; δ 8.10, s, 1H; δ 7.57, d, 2H; δ 7.38, t, 2H; δ 7.23, t, 1H; δ 7.01, br s, 2H; δ 4.26, m, 1H; δ 3.29, m, 1H; δ 3.11, m, 1H; δ 2.94, m, 2H; δ 1.91, m, 2H; δ 1.69, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=345)。
【０１８４】
（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．  フラスコに、（３Ｓ）−３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ミリモル）、３−メトキシフェニルボロン酸（１．５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５〜０．１ミリモル）を入れて、窒素で１０分間パージした。ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）を窒素気体下に加えて、生じる混合物を９０℃まで２〜４時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、この混合物を濾過した（０．４５μＭ，又は珪藻土）。水層を分離して、残る溶媒を濃縮乾固させた。ＭＰＬＣ  ＩＳＣＯ分離システム（３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により残渣を精製して、オフホワイトの固形物を得た。LCMS, (ES, M+H=475)。
【０１８５】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩．  少量のメタノールに溶かした（３Ｓ）−３−（｛［２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液へジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒の除去と乾燥の後で、塩酸塩としての生成物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (d6-DMSO δ 10.94 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (br, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.69 (m, 2H)), LCMS, (ES, M+H=375)。
【０１８６】
他の実施例
実施例１〜３、５〜２５、及び２７〜１０９は、実施例４及び２６の記載に類似したやり方で製造した。
【０１８７】
実施例１１１と１１３〜１１５は、実施例１１０及び１１２の記載に類似したやり方で製造した。
実施例１１６〜１１９は、一般スキームＶに従って製造した。
【０１８８】
実施例１２１〜１２２及び１２４〜１３５は、実施例１２３及び１３６の記載に類似したやり方で製造した。
実施例１３８及び１４０は、実施例１３７及び１３９に類似したやり方で製造した。
【国際調査報告】
2007502308.tif 000057
2007502308.tif 000058
2007502308.tif 000059