(57)【要約】  本発明は、低減された方法関連不純物を有するアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物、例えばエーテルを含んだ不純物、例えばＴＨＦの低減レベルを有する、３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン誘導体の製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低減された不純物を有するアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の製造方法であって、アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物と第１濃度にある少なくとも１つの方法関連不純物との混合物をアルコールと接触させること；及び第２濃度にある前記少なくとも１つの方法関連不純物を有する前記アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物を前記混合物から回収することを含み、ここで、前記第２濃度は第１濃度未満である、前記方法。
【請求項２】
前記アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物が、３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物が、以下の式：
【化１】
2007507484.tif 000003
｛式中、ＸはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１〜３ハロゲン原子で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｏ（−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ここで−Ｏ（−Ｃ１−Ｃ４アルキル）のＣ１−Ｃ４アルキルは、場合により１〜３ハロゲン原子で置換され；
Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１であり；
又はＱは、それが結合する炭素原子に隣接するいずれかの炭素原子と共に５又は６員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し、それにより、それが結合するフェニルと共に２環式の縮合環系を形成し、ここで、前記へテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（≡Ｏ）、及びＮから選択される１〜３個のヘテロ成分を含み、及びここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、１又は２の二重結合を含み；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素と結合されて、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＯ、Ｓ、−Ｃ（≡Ｏ）、及びＮから選択された１〜３ヘテロ部分を含む４〜７員へテロシクロアルキルを形成し；及び、ここで前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、１又は２の二重結合を含み；及び、ここで前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ６−Ｃ１４アリール又は５〜１４員へテロアリール基に縮合し；
ここで、Ｒ１及びＲ２により形成される前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は４−７員へテロシクロアルキルは、各々、場合により、１〜３個のＲ１２基により置換されることができ、そして、場合により縮合したアリール又はへテロアリールは、各々場合により独立して、１〜６個のＲ１２基で置換されることができ、ここで当該Ｒ１２基は、Ｒ１３、Ｒ１６、１又は２の不飽和結合を含む−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、場合により、１又は２の不飽和結合を含み；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、場合により、１又は２の不飽和結合、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６を含み；
Ｒ５及びＲ８は、各々独立して、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、４−（１−メチルイミダゾール）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
各Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、又はＲ１３及びＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４中にあるとき、場合により、結合して、４〜６員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、当該ヘテロアリール基は、場合により、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及び−Ｃ（＝）Ｏから選択される１〜３個の追加のヘテロ成分を含み；
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び５〜１４員へテロアリールから選択され、ここで、前記へテロアリールは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝）Ｏ、及びＮから選択される１〜３個のヘテロ成分を含み、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、場合により、１又は２の不飽和結合を場合により含むＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基で置換され；及び
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数である。｝を有するか又は；
医薬として認容されるその塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの方法関連不純物が酸素含有化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコール及び前記水が、少なくとも約８５：１５の比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記接触が高温下にあり、及び前記回収が周囲温度下にある、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の製造方法であり、以下のステップ：
（ａ）高温で、アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物と少なくとも１つの方法関連不純物との混合物をエタノールを含む溶媒と、接触させ；
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を周囲温度下に冷却し；
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物から、当該アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物を回収する；
を含み、ここで、
当該方法関連不純物が、当該回収されたアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物中に低減された濃度で存在する、前記方法。
【請求項８】
前記高温が還流温度又は還流温度付近である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が、水をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記エタノール：水の比が、約９０：１０〜約９９：１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（ａ）が、前記混合物を攪拌することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記回収ステップ（ｃ）が、前記アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物を含む固形物を得るために、前記ステップ（ｂ）の前記生成物をろ過することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記回収ステップ（ｃ）が、前記固形物を、エタノールを含む追加溶媒で洗浄することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記回収ステップ（ｃ）が、前記洗浄された固形物を高温で乾燥することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬としての使用のためのアザビシクロ［３．１．０］へキサン塩化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）第１濃度においてＴＨＦを有するアザビシクロ［３．１．０］へキサン塩化合物の混合物を、エタノールを含む溶媒及び場合により水と接触させ；
（ｂ）場合により攪拌しながら、ステップ（ａ）の生成物を還流まで加熱し；
（ｃ）周囲温度下において、ステップ（ｂ）の生成物を顆粒化し；そして
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物から前記アザビシクロ［３．１．０］へキサン塩化合物を回収し、ここで当該回収されたアザビシクロ［３．１．０］へキサン塩化合物が固形であり、かつ、医薬としての使用に適する低減された濃度においてＴＨＦを有している、
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の製造方法であって、それにより、不純物、特に方法関連不純物、例えばエーテルの低減が得られる前記方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物は、医薬として使用される。例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン誘導体は、オピエイト受容体（アヘン剤受容体）、例えば、ミュー、カッパ及びデルタ・オピオイド受容体に結合し得る。この能力は、オピエイト受容体により調節される疾病、例えば過敏性腸症候群、便秘、吐き気、嘔吐；及び動物及びヒトにおける、掻痒皮膚疾患を含む疾病、例えばアレルギー性皮膚炎、アトピーの治療において当該化合物を有用なものにする。オピエイト受容体に結合する化合物は、摂食障害、麻薬の過剰摂取、機能低下、喫煙、及びアルコール嗜癖及びアルコール依存、性的機能不全、ショック状態、卒中、脊椎損傷及び頭部外傷の治療においても適応とされている。
【０００３】
３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン誘導体並びに、オピオイド誘導体としてのその合成及び使用は、国際特許公開第００／３９０８９号及び２００２年１０月２２日出願の“３−Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”と題する米国特許出願番号第１０／２７８１４２号中に開示される。
【０００４】
医薬として使用されるアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の製造は、典型的には、関連する塩の形成を伴う。しかしながら、しばしば、細かい油滴の不所望の懸濁液が、製造中に作り出され、これは容器に付着し、当該化合物のラージスケールのバルク合成において、特に厄介となり得る運転の中断を引き起こす。これを改善するのは選択溶媒、例えば、塩合成を引き起こす場合における溶剤としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の使用である。ＴＨＦは、当該オイリング及び付着問題を是正するが、しばしば、最終アザビシクロヘキサン生成物に、同伴により、例えば、臨床用途環境において許容されないレベルで、ＴＨＦは保持され続ける。当該アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物からＴＨＦ及び他の方法関連不純物の量を低減する努力は、部分的な成功、例えば、真空乾燥すること、より小さな粒径を使用することでしか満足されない。
【０００５】
したがって、当該塩を遊離塩基型に破壊することなく、過度の製造ステップを加えずに、臨床的に使用を許容するために十分な量でしか満足されない、低減された不純物、特に方法関連不純物、例えば、ＴＨＦ等を有するアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の製造方法が必要とされる。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の要約
本発明は、低減された不純物を有するアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の前記製造方法に関する。当該方法は、アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物と第１濃度にある少なくとも１つの方法関連不純物との混合物をアルコールと接触させること；及び、第２濃度にある前記少なくとも１つの方法関連不純物を有する前記アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物を前記混合物から回収すること、ここで前記第２濃度は前記第１濃度未満であること、を含む。好ましい態様において、極性のある不純物はＴＨＦであり；好ましくは、第２濃度が、後処理であるが、臨床用途として受け入れられる。好ましいアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物は、３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の詳細な説明
アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物：
用語、アザビシクロ［３．１．０］へキサンは、当業者に理解される化合物を意味する。ある実施において、本発明の方法に供するアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物は、本分野において知られる化合物に含まれる。好ましい実施において、当該アザビシクロ［３．１．０］へキサンは、３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物であり、その例は、同一出願人による米国特許出願番号第１０／２７８１４２号において開示されており、その内容の全体を本願明細書中に援用する。
【０００８】
非制限的に、本発明において有用な、好ましい３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2007507484.tif 000002
｛式中、ＸはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１〜３ハロゲン原子で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｏ（−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ここで−Ｏ（−Ｃ１−Ｃ４アルキル）のＣ１−Ｃ４アルキルは、場合により１〜３ハロゲン原子で置換され；
Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１であり；
又はＱは、それが結合する炭素原子に隣接するいずれかの炭素原子と共に５又は６員シクロアルキル又はへテロシクロアルキル環を形成し、それにより、それが結合するフェニルと共に２環式の縮合環系を形成し、ここで、前記へテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（≡Ｏ）、及びＮから選択される１〜３個のヘテロ成分を含み、及びここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、１又は２の二重結合を含み；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素と結合されて、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＯ、Ｓ、−Ｃ（≡Ｏ）、及びＮから選択された１〜３ヘテロ部分を含む４〜７員へテロシクロアルキルを形成し；及び、ここで前記シクロアルキル又はへテロシクロアルキルは、場合により、１又は２の二重結合を含み；及び、ここで前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ６−Ｃ１４アリール又は５〜１４員へテロアリール基に縮合し；
ここで、Ｒ１及びＲ２により形成される前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は４−７員へテロシクロアルキルは、各々、場合により、１〜３のＲ１２基により置換されることができ、そして、場合により縮合したアリール又はへテロアリールは、各々場合により独立して、１〜６個のＲ１２基で置換されることができ、ここで当該Ｒ１２基は、Ｒ１３、Ｒ１６、１又は２の不飽和結合を含む−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、場合により、１又は２の不飽和結合を含み；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、場合により、１又は２の不飽和結合、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＨＲ１６Ｒ１７、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６を含み；
Ｒ５及びＲ８は、各々独立して、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、４−（１−メチルイミダゾール）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
各Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、又はＲ１３及びＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４中にあるとき、場合により、結合して４〜６員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、当該ヘテロアリール基は、場合により、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及び−Ｃ（＝）Ｏから選択される１〜３個の追加のヘテロ部分を含み；
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、及び５〜１４員へテロアリールから選択され、ここで、前記へテロアリールは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝）Ｏ、及びＮから選択される１〜３個のヘテロ成分を含み、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、場合により、１又は２個の不飽和結合を場合により含むＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基で置換され；及び
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数である；｝を有し、及び、医薬として認容されるその塩である。
【０００９】
ある態様において、本発明の方法は、Ｒ３がメチル、エチル、又は直鎖プロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。もう１つの態様においては、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル又は直鎖プロピルである。好ましい態様においては、Ｒ３は、エチルである。
【００１０】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００１１】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。もう１つの態様において、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。好ましい態様においては、Ｒ４は、−ＯＨである。
【００１２】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。
【００１３】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｑは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である。もう１つの態様においては、Ｑは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である。
【００１４】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＮである。もう１つの態様において、Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００１５】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｑは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））であり、Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００１６】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、ｎは、０、１、２、又は３から選択される整数である。好ましくは、ｎは、１、２、又は３から選択される整数である。
【００１７】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又は、シクロへキシル基を形成し、これらの基は、各々場合により、１又は２個のＲ１２基で置換される。
【００１８】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と結合して、シクロペンチル基を形成し、当該シクロペンチル基は、場合により、１又は２個のＲ１２基で置換される。１つの態様において、Ｒ１及びＲ２によって形成される当該シクロペンチル基は、Ｒ１２基で置換されない。
【００１９】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素と結合し、シクロヘキシル基を形成し、当該シクロヘキシル基は、場合により、１又は２のＲ１２基で置換される。１つの態様において、Ｒ１及びＲ２によって形成される当該シクロヘキシル基は、Ｒ１２基で置換されない。
【００２０】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ１及びＲ２によって形成される当該環、例えばシクロペンチル又はシクロへキシル環は、ベンゼン環と縮合し、そして、Ｒ１及びＲ２によって形成される当該環及び当該ベンゼン環は、各々場合により上記列挙のように置換される。
【００２１】
さらに特定の態様において、当該ベンゼン環及び／又はＲ１及びＲ２によって形成される当該環は、各々場合により、１又は２のＲ１２基で置換される。１つの態様において、当該ベンゼンは、いずれのＲ１２基でも置換されない。
【００２２】
もう１つのさらに特定の態様において、Ｒ１及びＲ２はシクロへキシル基を形成し、そして当該シクロヘキシル基はベンゼン環と縮合し、又はＲ１及びＲ２はシクロペンチル基を形成し、そして当該シクロペンチル基はベンゼン環と縮合する。どちらの場合（シクロペンチルがベンゼンと縮合する、又はシクロヘキシルがベンゼンと縮合する）においても、前記シクロペンチル又はシクロヘキシル及び／又は当該縮合したベンゼン環は、各々場合により、上記列挙のような１又は２のＲ１２基で置換される。
【００２３】
もう１つの態様において；当該シクロヘキシル又はシクロペンチル基であり、当該ベンゼンと縮合する当該基は、いずれのＲ１２基とも置換されない。
【００２４】
上記態様の各々において、Ｒ１２置換基があるとき、それは、１つの態様においては、−ＣＮ又はハロゲン、例えばフルオロ基である。
【００２５】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成するとき、当該シクロヘキシル又はシクロペンチルは、場合により、ベンゼン環と縮合し、そしてＲ３は、メチル、エチル、イソプロピル、又は直鎖プロピルである。もう１つのそのような態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、又は直鎖プロピルである。好ましい態様においては、Ｒ３は、エチルである。
【００２６】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成するとき、当該シクロヘキシル又はシクロペンチルは、場合により、ベンゼン環と縮合し、及びＲ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。もう１つの、そのような態様において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。もう１つの、そのような態様において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。好ましい態様において、Ｒ４は、−ＯＨである。
【００２７】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成するとき、当該シクロヘキシル又はシクロペンチルは、場合により、ベンゼン環と縮合し、及びＱは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である。もう１つの、そのような態様において、Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。もう１つの、そのような態様において、Ｑは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である。
【００２８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成するとき、当該シクロヘキシル又はシクロペンチルは、場合により、ベンゼン環と縮合し、そしてＸは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＮである。もう１つの、そのような態様において、Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００２９】
もう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成するとき、当該シクロヘキシル又はシクロペンチルは、場合により、ベンゼン環と縮合し、Ｑは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））であり、Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００３０】
もう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成するとき、当該シクロヘキシル又はシクロペンチルは、場合により、ベンゼン環と縮合し、及びｎは、１、２、及び３から選択される整数である。もう１つの、そのような態様において、ｎは、１、２、及び３から選択される整数であり、及びＱは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。
【００３１】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物における、Ｒ５及びＲ６は、双方水素である。
【００３２】
非制限的に、本発明の方法に供する、式（Ｉ）の化合物の例は、以下の：
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−｛３−［６−（３，５−ジフロロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキサノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−ベンザミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−５−フルオロ−ベンザミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−ベンザミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−フェニル］−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−ベンザアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−フェニル］−アミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンザミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェノール；
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−インダン−２−オル；及び
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−フェノール；
及び医薬として認容されるその塩を含む。
【００３３】
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド  シトレート；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−｛３−［６−（３，５−ジフロロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキサノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−ベンザミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−アミド  シトレート；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド  ベシレート；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンザミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンザミド  トシレート；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−アミド  シトレート；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェノール  シトレート；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−５−フルオロ−ベンザミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド  メシレート；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−ベンザミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−ベンザアミド  シトレート；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−５−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−インダン−２−オル；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−フェニル］−アミド；
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−ベンザミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−フェニル］−アミド；及び
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−フェノール；
も、非制限的に本発明の式（Ｉ）の化合物の例である。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の：
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド  シトレート；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド  ベシレート；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンザミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンザミド  トシレート；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド  メシレート；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−ベンザミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−ベンザミド  シトレート；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェノール  シトレート；
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−インダン−２−オル；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−ベンザミド；
（＋／−）−エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］フェニル｝−アミド；
（＋）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（−）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−ベンザミド；
エキソ−３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−ベンザミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−ベンザミド；
エキソ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］−フェニル｝−アミド；及び
エキソ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
及び塩形式ではない上記化合物、医薬として認容されるその塩である。
【００３５】
本明細書において使用される用語“アルキル”は、別段の指示がない限り、直線、分枝部分を有する、飽和した１価の炭化水素基を含む。アルキル基の例は、非制限的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルを含む。
【００３６】
本明細書において使用される用語“シクロアルキル”は、別段の指示がない限り、非芳香族の飽和した環状アルキル部分を含み、ここで当該アルキルとは上記定義のものをいう。シクロアルキルの例は、非制限的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロへプチルを含む。
【００３７】
本明細書において使用される用語“アリール”は、別段の指示がない限り、１つの水素の除去によって芳香族炭化水素から派生する有機基であり、フェニル、ナフチル、インデニル、及びフルオレニルのようなものを含む。
【００３８】
本明細書において使用される用語“ヘテロアリール”は、別段の指示がない限り、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは１〜４ヘテロ原子を含む芳香族基をいう。１つ又は複数のヘテロ原子を含む複数環状基であり、当該基の少なくとも１つの環が芳香族化合物であるものは、“ヘテロアリール”基である。本発明における当該ヘテロアリール基は、１つの又は複数のオキソ部分で置換される環系も含み得る。へテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリミジニル（ｐｙｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、及びアザインドリルである。
【００３９】
前記の基は、先に列記した化合物に由来するとき、そのようなことが可能である場合Ｃ−結合型又はＮ−結合型であり得る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合型）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合型）となり得る。当該基について言及する用語は、全ての可能な互変異性体をも包含する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物上に存在するいずれかの酸性基又は塩基性基と塩を形成することによって得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬として認容される塩の例は、塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びリチウムの塩である。
【００４１】
好ましい実施態様において、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、塩形態で存在する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、光学中心を有し、そして、それゆえ、異なる鏡像、その他の立体異性配置を生じ得る。本発明の方法に係る当該アザビシクロヘキサンは、式（Ｉ）の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を含み、そしてそのラセミ体その他のその混合物をも含む。
【００４３】
不純物
本発明の方法は、アザビシクロヘキサン化合物の製造において、不純物を低減する。本明細書における不純物に関して、当該複数及び単数の使用、またはその逆は、互換使用可能である。本明細書において使用される“少なくとも１つの方法関連不純物”などは、アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物、特に３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の合成に関するとして、いわゆる当業者によって認識されるこれらの不純物を含む。これらは、典型的には、非制限的に、酸素−及び硫黄−含有化合物などのような極性不純物を含む。本発明の方法に供する特定の不純物は、エーテル、特に前記ＴＨＦであり；又は、他のエーテル成分、例えばメチルエーテルを有する方法関連不純物である。他の不純物は、製造工程において使用される他の溶媒の残留物、例えば、時々２−プロパノールを含む。さらに本発明に供する他の不純物は、反応の極性副産物として、アザビシクロ［３．１．０］へキサンに関するものである。本発明の実施は、第１濃度から、第２の、より低い濃度へ、不純物量を低減し、例えば、ＴＨＦ濃度において、臨床上受け入れられない濃度から受け入れられる濃度へ低減する。
【００４４】
本発明の方法は、上述のアザビシクロ［３．１．０］へキサン及び上述の方法関連不純物を含む混合物をアルコールを含む溶媒と接触させることを含み、当該溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール（例えば、２−プロパノール）といった低アルカノールのようなアルコールを含む溶媒である。第１の好ましい態様において、上述のアルコールは、エタノールであり、より好ましくは、無水エタノールであり；この第１の態様は、上述の方法関連不純物がＴＨＦであるとき、特に有効である。第２に好ましい態様において、上述のアルコールは、メタノールであり；第２の態様は、上述の方法関連不純物が、例えば、メチルエーテル成分のような、エーテル成分を有するとき、特に有効である。もう１つの態様において、当該溶媒は、上述のようなアルコール及び水を含み、好ましくは、少なくとも約８５：１５であるアルコール：水の比率（容積／容積、ｖ／ｖ）において、より好ましくは、少なくとも９０：１０；さらにより好ましくは、少なくとも約９５：５で含む。この実施における変化は、本発明の範囲内であることを企図し、当業者によってそのように理解されるであろう。例えば、当該接触は、次へとつながり得；又は、多数の接触過程は、例えば当該方法によって形成された当該生成物を使用して、実施され得、それゆえ、当該アザビシクロ［３．１．０］へキサン含有混合物を繰り返し循環に触れさせ、当該循環に比例して不純物の減少を伴う当該方法を通し実施され得る。
【００４５】
当該溶媒の構成は、上述の変数を伴っても変化し得、それゆえ、アルコールは、１つのカスケード又は循環において使用され得、アルコール：水の溶媒は、もう１つのカスケード又は循環において使用され得、当該使用は、使用できる範囲内である反転及びその他の順列と組み合わせを伴って使用され得る。一方、接触は温度の広範囲、例えば、約０℃〜約８２℃で生じ得、好ましくは、高温で、すなわち、周囲温度より高く（＞〜２５℃）実施し；特に好ましい実施態様において、接触は、還流温度においてであり、例えば、エタノール溶媒の実施についての還流温度は、〜７２℃であり；メタノールについて、還流温度は〜６６℃である。
【００４６】
定量的に、当該方法において使用されるアザビシクロ［３．１．０］へキサン／不純物混合物に対する、溶媒（例えば、アルコール）の量は、スラリーを発生するのに十分であり；非制限的に、溶媒（例えば、アルコール）の最大１２倍量が、典型的には、アザビシクロ［３．１．０］へキサン／不純物混合物のユニット量につき、使用され；好ましくは、約８〜約１２倍が使用され；さらに好ましくは、処理される各アザビシクロ［３．１．０］へキサン／不純物混合物量について約１０倍量溶剤である。
【００４７】
接触は、所望のように不純物レベルを低減するための十分な時間実施され、そして、当業者に理解されるであろうように、関係するボリュームと濃度に部分的依存し；一般的に、バルク量（例えば、＞約１〜１０Ｋｇ）のための接触は、好ましくは、少なくとも１時間であり；より好ましくは、約１〜４時間である。接触は、攪拌せずに、又は、例えば、スターラーによって又は本分野において知られる他の手段によって、（好ましくは）攪拌して行われ得る。
【００４８】
ある態様において、１つ又は複数の方法関連不純物を伴ったアザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物を含む当該混合物は、上述の溶媒と混合され、結果物である当該スラリーは、次いで、少なくとも、約０．５時間、好ましくは約１時間、攪拌しながら、例えば、還流温度へ加熱される。回収は、本分野において知られる手段によって達成され得、非制限的に、例えば、ろ過、乾燥、顆粒化などを含む。
【００４９】
後に続く実施例は、本発明の方法の実施例であり；それらは、同じ範囲又は同じ実施に限定するように解釈されることはない。
【実施例】
【００５０】
実施例１
この例は、本発明の方法の態様であり、少なくともＴＨＦ不純物を有するアザビシクロヘキサンが、還流無水エタノールでスラリー化され、冷却され、そしてＴＨＦが少ない回収固形物とろ過される当該態様を実例によって示す。
【００５１】
アザビシクロ［３．１．０］へキサン塩化合物を米国特許出願番号第１０／２７８１４２号に記載の通り製造し、原料としてバルク（１．５Ｋｇ；収率８２％；純度９７．７％）に単離した。ヘッドスペース分析で、この原料が、少なくとも以下の不純物：ＴＨＦ１．４％；２−プロパノール０．６％；そして未反応残留物質（極性）０．４％を有していることが示された。さらに、５０℃での乾燥では、これらの物質、特に当該ＴＨＦのレベルをほとんど除去できなかった。
【００５２】
塵１つ無いとして、２２リットル丸底フラスコに当該アザビシクロ［３．１．０］へキサン原料バルク１．５Ｋｇ及び無水エタノール９リットルをチャージした。当該結果物であるスラリーを還流まで加熱し、そして還流で１時間攪拌した。次いで、当該スラリーを１０℃まで冷却し、そして１時間顆粒化した。その後、固形物をろ過し、そして１リットルの冷無水エタノールで洗浄し、次いで、５０℃で一晩真空乾燥した。次いで、当該固形物を１８網目スクリーンに通して手ふるいした。この結果、１．４Ｋｇアザビシクロ［３．１．０］へキサンの単離物（収率７５．６％）となった。ヘッドスペース分析で、ＴＨＦ０．１５％；２−プロパノール０．０８％；未反応残留物質０．１３％；及びエタノール０．０５％であることが明らかとなった。
【００５３】
このように、本発明の実施において、ＴＨＦ不純物は、１．４％から０．１５％に減少し；２−プロパノールは、０．６％から０．０８％に減少し；未反応残留物質は、０．４％から０．１３％に減少した。全体としての純度も９７．７％から９９．１％に上昇した。
【００５４】
収率は、７５．６％であった。
【００５５】
実施例２
この実施例は、複数のサイクルを使用する本発明の方法のもう１つの態様であり、ここで、少なくともＴＨＦ不純物を含むアザビシクロ［３．１．０］へキサンを還流エタノール：水（エタノール：水＝９５：５の比）でスラリー化し、冷却し、そして、減少したＴＨＦを有する回収された固形物とろ過することを実例によって示す。
【００５６】
アザビシクロ［３．１．０］へキサン塩化合物を米国特許出願番号第１０／２７８１４２号に記載の通り製造し、原料バルクとして（３．０３Ｋｇ；収率７６％；純度９４％）単離した。ヘッドスペース分析で、この原料が、少なくとも以下の不純物：ＴＨＦ１．５％；２−プロパノール０．９％；未反応残留物質１．３％；そして２つの追加極性不純物であり、ＭＰと命名された不純物１．２％とＬＰと命名された不純物１．８％（当該ＭＰ不純物は当該ＬＰよりも極性を有していた。）を有していることが示された。
【００５７】
当該原料バルクを実施例１において記載されているような当該同方法に供した。ヘッドスペース分析で、ＴＨＦ０．０８％；２−プロパノール０．０％；未反応残留物質０．４％；ＭＰ不純物０．３％；そしてＬＰ不純物０．４％と示された。当該第１サイクル製品の全体としての純度は、９８．９％だった。
【００５８】
次いで、当該第１サイクルの結果製造物（純度９８．９％）を実施例１に記載された方法を使用する第２サイクルに供した。ヘッドスペース分析でＴＨＦ０％；２−プロパノール０％；未反応残留物質０．３％；ＭＰ不純物、＜０．１％；そしてＬＰ不純物０．３％と示された。当該第２サイクル製品の全体としての純度は、９９％だった。
【００５９】
次いで、当該第２サイクルの結果製造物（純度９９％）を実施例１に記載された方法であり、無水エタノールの換わりにエタノール：水の溶剤（エタノール：水＝９５：５の比）を使用したという事実を別にしたならば同様の方法を使用する第３サイクルに供した。ヘッドスペース分析でＴＨＦ０％；２−プロパノール０％；未反応残留物質、＜０．０５％；ＭＰ不純物０％；そしてＬＰ不純物０．０９％と示された。当該第３サイクル製品の全体としての純度は、９９．８％だった。
【００６０】
実施例１及び２における全ての物質のパーセンテージは、勾配逆相ＨＰＬＣ分析からであった。
【００６１】
実施例３
この実施例は、本発明の方法のもう１つの態様であり、そこで、メチル・エーテル成分を含む方法関連不純物を有するアザビシクロ［３．１．０］へキサンを還流メタノールでスラリー化し、冷却し、そして、上述の不純物の低減を有する当該固形物とろ過することを実例によって示す。
【００６２】
アザビシクロ［３．１．０］へキサン塩化合物を米国特許出願番号第１０／２７８１４２号に記載の通り製造し、原料バルク（５．７Ｋｇ；収率７６％）に単離した。メチル・エーテル成分を含む方法関連不純物を当該原料バルクにおいて同定し、そして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって１．６〜１．８％で存在していることがわかった。
【００６３】
原料バルクの当該５．７Ｋｇ（１ボリューム）に対して、６ボリュームのメタノールをチャージした。当該結果物であるスラリーを還流まで加熱し、そして、１時間攪拌しながらそこに放置した。次いで、当該スラリーを周囲温度まで冷却し、ろ過して固形物を単離した。当該ろ過ケーキを冷メタノールで洗浄し、次いで乾燥させた。当該乾燥固形物の重量は、４．７Ｋｇ（回収量８２％）だった。ＨＰＬＣ分析で、上述の不純物レベルが０．２５〜０．２６％となり、最初の１．６〜１．８％から下がったことが示された。残留溶媒は検出されなかった。
【国際調査報告】
2007507484.tif 000004
2007507484.tif 000005