(57)【要約】  本発明は、下記一般式(Ｉ)のシクロアルキル含有5-アシルインドリノン【化１】2007528884.tif 000174（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１〜６の定義どおりである）、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩に関し、これらは有益な薬理学的特性、さらに詳しくはタンパク質キナーゼに対する阻害効果、さらに詳しくはグリコーゲンシンターゼキナーゼ（GSK-3）の活性に対する阻害効果を有する。【選択図】なし
2007528884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩。
【化１】
2007528884.tif 000155
（式中、
Ｒ1は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-5-アルキル基（該水素原子を全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換えてよい）、又は
アリール基（任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で置換されていてもよく、
アリール基は、フェニル若しくはナフチル基を意味する）を表し、
Ｒ2は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-7-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基、 
群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール基（任意に、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、前記ヘテロ原子と置換基は両方とも同一又は異なってよい）、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、
別のフェニル環、又は群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロ芳香族環（該ヘテロ原子は同一又は異なってよい）が環付加しているフェニル基（該二環式基は、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、又は
１〜３個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は１〜３個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、ピペリジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、ピペラジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、フタルイミド、ピロリル又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-ピロリル基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基は同一又は異なってよい）を表し、かつ
Ｒ3は、Ｃ3-8-シクロアルキル基、
シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル若しくはシクロペンチル基（ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキルオキシ-カルボニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、N-(Ｃ1-3-アルキル)-N-(フェニル-Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、2-オキソ-ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ若しくはエチレンジオキシ基で置換されている）、
シクロペンチル若しくはシクロヘキシル基（３位若しくは４位のメチレン基が各場合、酸素若しくはイオウ原子、スルホニル基若しくはスルフィニル基と置き換わっている）、
シクロヘキシル基（Ｃ1-3-アルキル及びヒドロキシ基で置換されている）、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基（４位のメチレン基を酸素若しくはイオウ原子、スルホニル基若しくはスルフィニル基と置き換えてよい）、
ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ホモピペリジン-4-イル若しくはピロリジン-3-イル基（該アミノ-窒素原子のところで直鎖若しくは分岐Ｃ1-5-アルキル、ベンジル、Ｃ1-5-アルキル-カルボニル、Ｃ1-5-アルキル-スルホニル、フェニル-カルボニル、フェニル-スルホニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、Ｃ1-5-アルキル-アミノ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-スルホニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルオキシ-カルボニル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、4-[ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ]-フェニル-カルボニル、4-[ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ]-フェニル-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル若しくはピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル基にて置換されていてもよい）、
ピペリジン-4-イル基（該炭素骨格のところで１〜４個のＣ1-3-アルキル基にて置換されている）、
ピペリジン-1-イル基（該炭素骨格のところで１〜４個のＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）
ピペラジニル基（４位でＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該アルキル基は２位からヒドロキシ基にて置換されていてもよい）、又は
6-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル若しくは8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1.]オクタニル基を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい。）
【請求項２】
式中、
Ｒ2及びＲ3が請求項１の定義どおりであり、かつ
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はフェニル基を表す、
請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はフェニル基を表し、
Ｒ2がピリジニル、ピラジニル若しくはフラニル基、
直鎖若しくは分岐Ｃ1-7-アルキル基、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基は同一又は異なってよい）を表し、かつ
Ｒ3が、Ｃ3-7-シクロアルキル基、
シクロヘキシル基（ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、N-(Ｃ1-3-アルキル)-N-(フェニル-Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、2-オキソ-ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ基で置換されている）、
シクロヘキシル基（４位のメチレン基がイオウ原子と置き換わっている）、
ピペリジニル基（該アミノ-窒素原子のところでＣ1-3-アルキル、ベンジル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル基にて置換されていてもよい）、又は
4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジニル基を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、
請求項２記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1がメチル又はエチル基を表し、
Ｒ2がフラニル基、
エチル、プロピル、ブチル若しくはペンチル基、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ
Ｒ3がシクロヘキシル基（ジメチルアミノ基で置換されている）、
シクロヘキシル基（４位のメチレン基がイオウ原子と置き換わっている）、又は
ピペリジニル基（該アミノ-窒素原子のところでＣ1-3-アルキル基にて置換されている）を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、
請求項３記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩。
【請求項５】
請求項１記載の一般式Ｉの以下の化合物：
(a) 5-アセチル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化２】
2007528884.tif 000156
(b) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化３】
2007528884.tif 000157
(c) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化４】
2007528884.tif 000158
(d) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-プロピル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化５】
2007528884.tif 000159
(e) 5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化６】
2007528884.tif 000160
(f) 5-アセチル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(1-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化７】
2007528884.tif 000161
(g) 5-アセチル-3-[4-メトキシ-フェニル-(4-トランス-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化８】
2007528884.tif 000162
(h) 5-アセチル-3-[4-メトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９】
2007528884.tif 000163
(i) 5-アセチル-3-[3-メトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１０】
2007528884.tif 000164
(j) 5-アセチル-3-[3,5-ジメトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１１】
2007528884.tif 000165
(k) 5-アセチル-3-[フェニル-(テトラヒドロチオピラン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１２】
2007528884.tif 000166
(l) 5-プロピオニル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３】
2007528884.tif 000167
(m) 5-アセチル-3-[フラン-3-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４】
2007528884.tif 000168
(n) 5-アセチル-3-[1-フェニル-(トランス-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１５】
2007528884.tif 000169
(o) 5-アセチル-3-[(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-プロピリデン]-2-インドリノン
【化１６】
2007528884.tif 000170
(p) 5-アセチル-3-[1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピリデン]-2-インドリノン
【化１７】
2007528884.tif 000171
(q) 5-アセチル-3-[4-トリフルオロメチル-フェニル-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１８】
2007528884.tif 000172
並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病性ニューロパシーのような糖尿病関連障害、並びにアルツハイマー病のような変性神経疾患、脳卒中、神経外傷性損傷及び双極性障害の治療に適した医薬組成物を調製するための使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）下記一般式
【化１９】
2007528884.tif 000173
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜６のいずれか１項に記載したとおりに定義され、かつ
Ｚは脱離基を表す）の化合物を下記一般式のアミンと反応させ、
Ｒ3-ＮＨ2      (III)
（式中、Ｒ3は、請求項１〜６のいずれか１項に記載したとおりに定義され、基Ｒ2及び／又はＲ3に含まれるいずれのヒドロキシ、アミノ若しくはイミノ基も一時的に適切な保護基で保護されていてもよい）
ｂ）アミノカルボニル基を含む式Ｉの化合物を調製するため、カルボキシ基を含む化合物を対応するアミンと反応させ、
ｃ）カルボニルアミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため、アミノ基を含む化合物を対応する酸塩化物と反応させ、
ｄ）アミノメチル基を含む式Ｉの化合物を調製するため、シアノ基を含む化合物を水素化して対応するアミノメチル誘導体を生成し、
ｅ）アミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため、ニトロ基を含む化合物を水素化し、及び／又は
次に、反応中に使用しうるいずれの保護基も分解し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、例えばタンパク質キナーゼに対する阻害効果、特にグリコーゲン-シンターゼ-キナーゼ(GSK-3)の活性に対する阻害効果を有する下記一般式の新規なシクロアルキル含有5-アシルインドリノン、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩、その製法、そのGSK-3活性の変化に関連する病気又は状態、特にＩ型及びII型糖尿病、糖尿病関連障害、例えば糖尿病性ニューロパシー、変性神経疾患、例えばアルツハイマー病、脳卒中、神経外傷性損傷、双極性障害の予防又は治療のための使用、下記一般式(Ｉ)の化合物を含有する医薬組成物又はその生理学的に許容しうる塩及びその調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
2007528884.tif 000003
【０００３】
上式Ｉ中、
Ｒ1は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-5-アルキル基（該水素原子を全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換えてよい）、又は
アリール基（任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で置換されていてもよく、
アリール基は、フェニル若しくはナフチル基を意味する）を表し、
Ｒ2は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-7-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基、 
群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール基（任意に、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、前記ヘテロ原子と置換基は両方とも同一又は異なってよい）、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、
別のフェニル環、又は群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロ芳香族環（該ヘテロ原子は同一又は異なってよい）が環付加している
フェニル基（該二環式基は、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、又は
１〜３個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は１〜３個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、ピペリジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、ピペラジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、フタルイミド、ピロリル又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-ピロリル基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基は同一又は異なってよい）を表し、かつ
Ｒ3は、Ｃ3-8-シクロアルキル基、
シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル若しくはシクロペンチル基（ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキルオキシ-カルボニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、N-(Ｃ1-3-アルキル)-N-(フェニル-Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、2-オキソ-ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ若しくはエチレンジオキシ基で置換されている）、
シクロペンチル若しくはシクロヘキシル基（３位若しくは４位のメチレン基が各場合、酸素若しくはイオウ原子、スルホニル基若しくはスルフィニル基と置き換わっている）、
シクロヘキシル基（Ｃ1-3-アルキル及びヒドロキシ基で置換されている）、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基（４位のメチレン基を酸素若しくはイオウ原子、スルホニル基若しくはスルフィニル基と置き換えてよい）、
ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ホモピペリジン-4-イル若しくはピロリジン-3-イル基（該アミノ-窒素原子のところで直鎖若しくは分岐Ｃ1-5-アルキル、ベンジル、Ｃ1-5-アルキル-カルボニル、Ｃ1-5-アルキル-スルホニル、フェニル-カルボニル、フェニル-スルホニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、Ｃ1-5-アルキル-アミノ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-スルホニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルオキシ-カルボニル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、4-[ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ]-フェニル-カルボニル、4-[ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ]-フェニル-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル若しくはピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル基にて置換されていてもよい）、
ピペリジン-4-イル基（2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル基又は2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル基のように該炭素骨格のところで１〜４個のＣ1-3-アルキル基にて置換されている）、
ピペリジン-1-イル基（該炭素骨格のところで１〜４個のＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）
ピペラジニル基（４位でＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該アルキル基は２位からヒドロキシ基にて置換されていてもよい）、又は
6-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル若しくは8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1.]オクタニル基を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩。
【０００４】
特に指定しない限り、５員ヘテロアリール基は、好ましくはフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル又はチアジアゾリル基を意味し、６員ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基を意味する。
アリール基は、特に指定しない限り、フェニル又はナフチル基を意味し；フェニル基が好ましい。
特に指定しない限り、言及されるアルキル基は、常に直鎖又は分岐していてよく；従って、ブチル基は、n-ブチル及びイソブチル又はtert-ブチル基の両者を意味する。
【０００５】
一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒ2とＲ3が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、又はフェニル基を表す、化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はフェニル基を表し、
Ｒ2がピリジニル、ピラジニル若しくはフラニル基、
直鎖若しくは分岐Ｃ1-7-アルキル基、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基は同一又は異なってよい）を表し、かつ
Ｒ3が、Ｃ3-7-シクロアルキル基、
シクロヘキシル基（ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、N-(Ｃ1-3-アルキル)-N-(フェニル-Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、2-オキソ-ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ基で置換されている）、
シクロヘキシル基（４位のメチレン基がイオウ原子と置き換わっている）、
ピペリジニル基（該アミノ-窒素原子のところでＣ1-3-アルキル、ベンジル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル基にて置換されていてもよい）、又は
4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジニル基を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。
【０００６】
最も特に好ましくは、式中、
Ｒ1がメチル又はエチル基を表し、
Ｒ2がフラニル基、
エチル、プロピル、ブチル若しくはペンチル基、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ
Ｒ3がシクロヘキシル基（ジメチルアミノ基で置換されている）、
シクロヘキシル基（４位のメチレン基がイオウ原子と置き換わっている）、又は
ピペリジニル基（該アミノ-窒素原子のところでＣ1-3-アルキル基にて置換されている）を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、一般式Ｉの化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。
【０００７】
特に一般式Ｉの以下の化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩を挙げることができる。
(a) 5-アセチル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化２】
2007528884.tif 000004
【０００８】
(b) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化３】
2007528884.tif 000005
【０００９】
(c) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化４】
2007528884.tif 000006
【００１０】
(d) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-プロピル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化５】
2007528884.tif 000007
【００１１】
(e) 5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化６】
2007528884.tif 000008
【００１２】
(f) 5-アセチル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(1-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化７】
2007528884.tif 000009
【００１３】
(g) 5-アセチル-3-[4-メトキシ-フェニル-(4-トランス-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化８】
2007528884.tif 000010
【００１４】
(h) 5-アセチル-3-[4-メトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９】
2007528884.tif 000011
【００１５】
(i) 5-アセチル-3-[3-メトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１０】
2007528884.tif 000012
【００１６】
(j) 5-アセチル-3-[3,5-ジメトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１１】
2007528884.tif 000013
【００１７】
(k) 5-アセチル-3-[フェニル-(テトラヒドロチオピラン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１２】
2007528884.tif 000014
【００１８】
(l) 5-プロピオニル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３】
2007528884.tif 000015
【００１９】
(m) 5-アセチル-3-[フラン-3-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４】
2007528884.tif 000016
【００２０】
(n) 5-アセチル-3-[1-フェニル-(トランス-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１５】
2007528884.tif 000017
【００２１】
(o) 5-アセチル-3-[(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-プロピリデン]-2-インドリノン
【化１６】
2007528884.tif 000018
【００２２】
(p) 5-アセチル-3-[1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピリデン]-2-インドリノン
【化１７】
2007528884.tif 000019
【００２３】
(q) 5-アセチル-3-[4-トリフルオロメチル-フェニル-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１８】
2007528884.tif 000020
【００２４】
本発明により、一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法、例えば以下の方法によって得られる。
ａ）下記一般式
【化１９】
2007528884.tif 000021
【００２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、
Ｒ18は、水素原子、又は該ラクタム基の窒素原子の保護基を表し、かつ
Ｚは、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキル-アリールスルホニル、トリアルキルシリルオキシ又はアリール-アルコキシ基のような脱離基、例えば、塩素若しくは臭素原子、メトキシ、エトキシ、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、トリメチルシリルオキシ又はベンジルオキシ基を表す）の化合物を下記一般式
Ｒ3-ＮＨ2      (III)
（式中、Ｒ3は前記定義どおりである）のアミンと反応させ、
このとき基Ｒ2及び／又はＲ3に含まれるいずれのヒドロキシ、アミノ若しくはイミノ基も一時的に適切な保護基で保護されていてもよく；
かつ必要な場合、引き続き、ラクタム若しくはイミノ基の窒素原子のために用いたいずれの保護基も分解する。
【００２６】
ラクタム基の窒素原子に好適な保護基は、例えば、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基でよく、かつ
反応は、便宜上、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン又はその混合物のような溶媒中、任意に、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又は炭酸水素ナトリウムのような不活性な塩基の存在下、20〜175℃の温度で行われ、用いたいずれの保護基も同時に分解されうる。
一般式IIの化合物中のＺがハロゲン原子を意味する場合、反応は、好ましくは不活性な塩基の存在下、20〜120℃の温度で行われる。
一般式IIの化合物中のＺがヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシ基を意味する場合、反応は、好ましくは20〜200℃の温度で行われる。
いずれかの保護基を引き続き分解しなければならない場合、好都合には、水性又はアルコール性溶媒中、例えばメタノール/水、エタノール/水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水、ジオキサン/水、ジメチルホルムアミド/水、メタノール又はエタノール中、アルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で加水分解的に行うか、
或いは有利には、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びその混合物のような溶媒中、又は使用するアミンを過剰に用いて、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で、アンモニア、ブチルアミン、ジメチルアミン又はピペリジンのような有機塩基によるトランスアミド化によって行う。
【００２７】
ｂ）アミノカルボニル基を含む式Ｉの化合物を調製するため：カルボキシ基を含む化合物を対応するアミンと反応させて対応するアミノカルボニル化合物を得；
ｃ）カルボニルアミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため：アミノ基を含む化合物を対応する酸塩化物と反応させて対応するカルボニルアミノ化合物を得；
ｄ）アミノメチル基を含む式Ｉの化合物を調製するため：シアノ基を含む化合物を水素化して対応するアミノメチル誘導体を得；
ｅ）アミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため：ニトロ基を含む化合物を還元する。  次に、反応中任意に用いたいずれの保護基も分解し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割し、及び／又は
このようにして得られた式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物を、上述したように、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物をそのシス異性体とトランス異性体に分割することができ、かつ少なくとも１個の光学的に活性な炭素原子を有する化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
【００２８】
従って、例えば、得られたシス/トランス混合物をクロマトグラフィーでそのシス異性体及びトランス異性体に分割することができ、得られたラセミ体として存在する一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）でその光学対掌体に分離することができ、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別再結晶法を用いて、その物理的-化学的差異に基づいてそのジアステレオマーに分割することができ、さらにこれら化合物がラセミ形態で得られる場合、それらを引き続き上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離により、又は光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、又はラセミ化合物と塩若しくは誘導体（例えばエステル若しくはアミド）を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体若しくはアルコールと反応させ、このようにして得られた塩若しくは誘導体のジアステレオマー混合物を例えばその溶解度の差異に基づいて分離する（同時に、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩若しくは誘導体からフリーな対掌体が遊離されうる）ことによって、分離される。常用の光学的に活性な酸は、例えば、D-及びL-型の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)-若しくは(-)-メントールでよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
【００２９】
さらに、式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、所望により、引き続き無機若しくは有機塩基とのその塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発原料として使用する一般式II〜IIIの化合物は文献公知であり、或いは文献公知の方法で得られる（実施例Ｉ〜XI参照）。
【００３０】
既に前述したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素GSK-3に対する阻害効果を有する。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3（GSK-3）は、２種のイソ型、すなわちGSK-3α及びGSK-3βで存在するセリン/スレオニンキナーゼである。GSK-3は、グリコーゲン合成のインスリン依存性調節の重要な酵素であるグリコーゲンシンターゼのみならず（Embi et al., Eur. J. Biochem. 107, 519-527, (1980)）、多くの他の調節タンパク質をもin vitroリン酸化及び不活性化する。このタンパク質として微小管関連タンパク質Tau、伸張開始因子2b(elongation initiation factor 2b)(eIF2b)、β-カテニン、アキシン(axin)、ATP-シトレートリアーゼ(citratelyase)、熱ショック因子1、c-jun、c-myc、c-myb、CREB及びCEBPαが挙げられる。これら異なる基質は、細胞の代謝、増殖、分化及び発生の多くの分野におけるGSK-3の役割を暗示している。
２型糖尿病は、骨格筋、肝臓及び脂肪組織のような種々の組織内でのインスリン耐性並びに膵臓からのインスリン分泌の変化を特徴とする。肝臓及び筋肉内におけるグリコーゲンの蓄積は、グルコース平衡を維持するため非常に重要である。２型糖尿病では、グリコーゲンシンターゼの活性が低減するので、グリコーゲン合成の速度が低下する。GSK-3は２型糖尿病の筋肉内で広範に発現されるので、GSK-3活性の低減がグリコーゲン合成の速度低下と関連することも分かっている（Nikoulina et al., diabetes 49, 263-271, (2000)）。GSK-3活性の阻害は、グリコーゲンシンターゼを刺激し、ひいてはグリコーゲン合成を激化し、最終的にグルコースレベルの低減につながる。従って、GSK-3阻害は、１型及び２型糖尿病並びに糖尿病性ニューロパシーの処置のため治療上関連する。
【００３１】
アルツハイマー病は、とりわけ微小管関連タンパク質Tauが過剰に強くリン酸化された形態で存在することを特徴とする（Cohen & Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 1-8, (2001)）。GSK-3は、Tauのこれらリン酸化部位の多くをin vitroリン酸化することによって、微小管に結合するのを妨げる。結果として、Tauは、アルツハイマー病及び神経細胞の変性の他の神経疾患の根源にある糸状体集合の増加に利用できる。インスリン又はリチウムのようなGSK-3インヒビターが神経細胞内でTauの部分的な脱リン酸を惹起することが分かっている（Cross et al., J. Neurochem. 77, 94-102 (2001)）。従って、GSK-3阻害は、アルツハイマー病のような変性神経疾患の処置のため治療上関連しうる。
従って、GSK-3活性のインヒビターは、GSK-3を阻害することが有用である多くの疾患、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患、慢性神経変性疾患及び痴呆症、例えばアルツハイマー病、パーキンソン症候群、ピック病、皮質下動脈硬化性脳症(subcortical arteriosclerotic encephalopathy)(SAE)における痴呆、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、伝染病(髄膜脳炎、梅毒、脳膿瘍、クロイツフェルト-ヤーコプ病、AIDS)、レーヴィ小体による痴呆症候群、急性脳卒中のような神経外傷疾患、精神分裂症、躁うつ病、脳出血、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心臓血管疾患、高血圧、PCO症候群、代謝症候群、虚血、癌、白血球減少症、ダウン症候群、炎症、免疫不全に対して治療的及び／又は予防的に有益だろう。
新しい研究（Sato, N. et al., Nature Medicine 10, 55-63 (2004)）は、GSK-3インヒビターが幹細胞の多能性を獲得しうることを示し、これは幹細胞を用いた再生療法の分野に新しい可能性を開くだろう。
【００３２】
〔GSK-3活性の定量〕
GSK-3活性に及ぼす物質の効果の定量は、以下の試験法、すなわちグリコーゲンシンターゼ由来の26merペプチド（YRRAAVPPSPSLSRHSSFHQpSEDEEE）（その配列はGSK-3のリン酸化部位と、(pS)で表示される前リン酸化部位を含む）のリン酸化に基づく方法に従って行った。
試験物質をDMSO/水に溶かす。10mM MOPS(モルフォリノプロパンスルホン酸)、0.05mM EDTA、0.005% Brij、2.5% グリセロール、0.05% メルカプトエタノール、pH 7.0に溶かしたGSK3β(University of Dundee, UK)を10μM [33P]-ATP、0.25μMの26merペプチドと混ぜ合わせ、50mM トリス、10mM MgCl2、0.1% メルカプトエタノール、pH 7.5中、周囲温度にて前記溶解試験物質とインキュベートする。75mMのリン酸を添加して反応を終わらせた。反応混合物をホスホセルロースフィルタープレート(Millipore)上に移し、ろ過して乾燥させ、75mMのリン酸で２回洗浄した。シンチレーションカウンター(Topcount, Packard)でフィルター上の放射能を測定することによってリン酸化を定量した。種々濃度の物質を含有する反応混合物のシグナルを何も物質がない反応混合物のシグナルと比較することによって、物質がGSK-3を阻害する能力を決定する。GraphPad Prismソフトウェアを用いて非線形回帰分析でIC50値を計算する。調査した物質の典型的なIC50値は0.0001μM〜1μMだった。
【００３３】
〔グリコーゲン合成の定量〕
この試験は、細胞内におけるグリコーゲン合成に及ぼす試験物質の効果を調査するのに役立つ。
C3A肝癌細胞(ATCC)を96-ウェルプレートに100000細胞/mlの密度で接種して培地の単層として集密に成長させる。培地を除去し、細胞を数回PBSで洗浄してからKRBH緩衝液(134mM NaCl、3.5mM KCl、1.2mM KH2PO4、0.5mM MgSO4、1.5mM CaCl2、5mM NaHCO3、10mM HEPES、pH 7.4)中、0.1% BSA及び0.5mM グルコースと共に60分間37℃でインキュベートする。試験物質と0.2μCi D-[U14C]グルコース(Amersham)を加え、同一条件下で細胞をさらに60分間インキュベートする。インキュベーション緩衝液の除去後、冷PBSで数回細胞を洗浄してから37℃で10分間及び周囲温度で10分間1M NaOHで溶解させる。この細胞ライセートをフィルタープレート上に移し、氷上の冷エタノール(70%)と共に２時間インキュベートすることによってグリコーゲンを沈殿させる。この沈殿をエタノールで数回洗浄し、ろ過して乾燥させる。シンチレーションカウンター(Topcount, Packard)でフィルタープレート上の放射能(取り込まれた14C-グルコース)を測定することによって、合成されたグリコーゲンを定量する。
種々濃度の物質を含有する反応混合物のシグナルと何も物質がない反応混合物のシグナルを比較することによって、物質がグリコーゲン合成を刺激する能力を決定する。
【００３４】
〔経口グルコース耐性試験〕
７〜９週齢の絶食させたdb/dbマウス(Janvier, France)を秤量し、尾の先端から血液を採取した。動物を無作為化して２群に分ける基礎としてグルコースの第１測定のためにこの血液を使用する。被験物質は、0.5% Natrosol中の懸濁液として経口又は腹腔内のどちらで与えてもよい。物質の投与30分後、NaCl溶液に溶かした0.1ml/100g(体重)の体積で2g/kgのグルコースを動物に経口投与する。引き続き、グルコメーター(glucometer)(Ultra-One Touch, Lifescan)を用いて特定の時間間隔[グルコースの経口投与後30、60、120及び180分]で尾部の血液からグルコース値を定量する。例えば、化合物１は経口グルコース耐性試験で有意な活性を示す。
本発明により調製した化合物は、例えば、実施例１の化合物を10mg/kgラットに経口投与後、該動物の行動に変化が観察されなかったように、良く耐えられる。
【００３５】
本発明の化合物を他の活性物質と併用してもよい。このような併用に好適な治療薬として、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド(glimepiride))、ナテグリニド、レパグリニド、チアジリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone))、PPAR-γ-アゴニスト(例えばGI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター(例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばアカルボース、ボグリボース(voglibose))、DPPIVインヒビター、α2-アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4(exendin-4))又はアミリンのような抗糖尿病薬が挙げられる。また、SGLT2-インヒビター(例えばT-1095)、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内における調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、ピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin))、フィブラート系薬剤(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えばアバシミベ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送のインヒビター、HDL-上昇化合物、例えばCETPインヒビター若しくはABC1レギュレーター、又は肥満症の治療用活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、アキソキン(axokine)、カンナビノイド1レセプターのアンタゴニスト、MCH-1レセプターアンタゴニスト、MC4レセプターアゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790若しくはAD-9677並びに5HT2cレセプターのアゴニストも挙げられる。
さらに、高血圧に影響を及ぼす薬物、例えば、A-IIアンタゴニスト若しくはACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト等又はこれらの組合せとの併用も好適である。
【００３６】
一般的に、種々の方法：経口、経皮、鼻腔内若しくは腸管外経路、又は特殊な場合、直腸内経路でGSK-3インヒビターを投与することができる。好ましい投与方法は、毎日経口で、できれば１日に数回である。GSK-3インヒビターは、広い用量範囲にわたって有効である。従って、用量は、例えば、0.001〜100mg/kgでよい。
この目的のため、本発明で調製した式Ｉの化合物を、任意に他の活性物質と一緒に、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と共に製剤化して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造することができる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図する。
【００３７】
出発化合物の調製：
〔実施例Ｉ〕
5-アセチル-2-インドリノン
【化２０】
2007528884.tif 000022
【００３８】
171g(1.28mol)の塩化アルミニウムを氷浴内500mlの1,2-ジクロロエタン中で冷却する。次に、温度が10℃を超えないように78g(1.1mol)の塩化アセチルを滴加する。1時間後、71.3g(0.53mol)の2-インドリノン(1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン)を4バッチで加え、温度を10〜12℃に維持する。反応混合物を一晩でゆっくり周囲温度に戻す。次に溶液を激しく撹拌しながらゆっくり1kgの氷に添加する。このスラリーを1リットルの水で希釈してさらに30分撹拌する。次に沈殿を吸引ろ過する。
収量：80.9g(理論の86.3%)
Rf = 0.36 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール 9:9:2)
C10H9NO2 (MG = 175.19)
質量スペクトル： m/z = 174 (M-H)-
【００３９】
以下の化合物は、実施例Ｉと同様に調製される。
(1) 5-プロピオニル-2-インドリノン
2-インドリノンと塩化プロピオニルから調製
収率：理論の72%
Rf = 0.44 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C11H11NO2 (MW = 189.22)
質量スペクトル： m/z = 188 (M-H)-
(2) 5-ブチリル-2-インドリノン
2-インドリノンと酪酸クロライド(塩化ブチリル)から調製
収率：理論の68%
C12H13NO2  (MW = 203.24) 
質量スペクトル： m/z = 202 (M-H)-
(3) 5-イソブチリル-2-インドリノン
2-インドリノンと塩化イソブチリルから調製
収率：理論の13%
C12H13NO2   (MW = 203.24) 
質量スペクトル： m/z = 202 (M-H)-
(4) 5-ヘキサノイル-2-インドリノン
2-インドリノンとヘキサン酸クロライドから調製
収率：理論の88%
Rf = 0.51 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール 9:9:2)
C14H17NO2  (MW = 231.30)
質量スペクトル： m/z = 230 (M-H)-
(5) 5-ベンゾイル-2-インドリノン
2-インドリノンと安息香酸クロライドから調製
収率：理論の80%
Rf = 0.46 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C15H11NO2  (MW = 237.26)
質量スペクトル： m/z = 236 (M-H)-
【００４０】
〔実施例II〕
1,5-ジアセチル-2-インドリノン
【化２１】
2007528884.tif 000023
【００４１】
140℃で油浴内400mlの無水酢酸中で48.9g(0.279mol)の5-アセチル-2-インドリノンを2時間撹拌する。出発原料が溶解する。次に、反応混合物を冷まし、エバポレートし、吸引ろ過で沈殿を除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を乾燥させる。
収量：56.0g(理論の92.4%)
Rf = 0.41 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 50:1)
C12H11NO3 (MW = 217.223)
質量スペクトル： m/z = 216 (M-H)-
【００４２】
以下の化合物は、実施例IIと同様に調製される。
(1) 1-アセチル-5-プロピオニル-2-インドリノン
5-プロピオニル-2-インドリノンと無水酢酸から調製
収率：理論の79%
Rf = 0.68 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C13H13NO3 (MW = 231.25)
質量スペクトル： m/z = 232 (M+H)+
(2) 1-アセチル-5-ベンゾイル-2-インドリノン
5-ベンゾイル-2-インドリノンと無水酢酸から調製
収率：理論の89%
Rf = 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C17H13NO3 (MW = 279.294)
質量スペクトル： m/z = 278 (M-H)-
(3) 1-アセチル-5-ヘキサノイル-2-インドリノン
5-ヘキサノイル-2-インドリノンと無水酢酸から調製
Rf = 0.74 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C16H19NO3 (MW = 273.33)
質量スペクトル： m/z = 272 (M-H)-
【００４３】
〔実施例III〕
1,5-ジアセチル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
【化２２】
2007528884.tif 000024
【００４４】
32.6g(150mmol)の1,5-ジアセチル-2-インドリノンを100mlのオルト安息香酸トリエチルに懸濁させ、150mlの無水酢酸と110℃で一晩撹拌する。次に、さらに50mlのオルト安息香酸トリエチルを加えて混合物をさらに24時間撹拌する。これをエバポレートし、結果として生じる沈殿を吸引ろ過し、洗浄して乾燥させる。
収量：38g(理論の72.5%)
Rf = 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C21H19NO4 (MW = 349.384)
質量スペクトル： m/z = 350 (M+H)+
【００４５】
以下の化合物は、実施例IIIと同様に調製される。
(1) 1-アセチル-5-ヘキサノイル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
1-アセチル-5-ヘキサノイル-2-インドリノンとオルト安息香酸トリエチルから調製
収率：理論の29%
Rf = 0.72 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C25H27NO4 (MW = 405.491)
質量スペクトル： m/z = 428 (M+Na)+
(2) 1-アセチル-5-ベンゾイル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
1-アセチル-5-ベンゾイル-2-インドリノンとオルト安息香酸トリエチルから調製
収率：理論の65%
Rf = 0.72 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C26H21NO4 (MW = 411.455)
質量スペクトル： m/z = 412 (M+H)+
(3) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-プロピリデン)-2-インドリノン
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとオルトプロピオン酸トリメチルから調製
収率：理論の80%
Rf = 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 50:1)
C16H17NO4 (MW = 287.311)
質量スペクトル： m/z = 288 (M+H)+
(4) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-ブチリデン)-2-インドリノン
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとオルト酪酸トリメチルから調製
収率：理論の71%
Rf = 0.53 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 50:1)
C17H19NO4 (MW = 301.337)
質量スペクトル： m/z = 302 (M+H)+
(5) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-ペンチリデン)-2-インドリノン
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとオルト吉草酸トリメチルから調製
収率：理論の66%
Rf = 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 50:1)
C18H21NO4 (MW = 315.364)
質量スペクトル： m/z = 316 (M+H)+
(6) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-2-メチル-プロピリデン)-2-インドリノン
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと1,1,1-トリメトキシ-2-メチルプロパンから調製
収率：理論の40%
Rf = 0.71 (シリカゲル, 酢酸エチル:シクロヘキサン:メタノール 9:9:2)
C17H19NO4 (MW = 301.337)
質量スペクトル： m/z = 302 (M+H)+
(7) 1-アセチル-5-プロピオニル-3-(1-メトキシ-プロピリデン)-2-インドリノン
1-アセチル-5-プロピオニル-2-インドリノンとオルトプロピオン酸トリメチルから調製
(8) 1-アセチル-5-ヘキサノニル-3-(1-メトキシ-プロピリデン)-2-インドリノン
1-アセチル-5-ヘキサノイル-2-インドリノンとオルトプロピオン酸トリメチルから調製
【００４６】
〔実施例IV〕
1-アセチル-5-ブチリル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
【化２３】
2007528884.tif 000025
【００４７】
10g(49mmol)の5-ブチリル-2-インドリノン(実施例I.2)を5時間130℃にて200mlの無水酢酸中で撹拌する。次に、35mlのオルト安息香酸トリエチルを加えて混合物を100℃でさらに4時間撹拌する。これをエバポレートし、結果として生じる沈殿を吸引ろ過し、洗浄して乾燥させる。
収量：11.5g(理論の62%)
Rf = 0.79 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール 9:9:2)
C23H23NO4 (MW = 377.438)
質量スペクトル： m/z = 378 (M+H)+
【００４８】
以下の化合物は、実施例IVと同様に調製される。
(1) 1-アセチル-5-イソブチリル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
5-イソブチリル-2-インドリノン、無水酢酸及びオルト安息香酸トリエチルから調製
Rf = 0.55 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール 9:9:2)
(2) 1,5-ジアセチル-3-[1-メトキシ-エチリデン]-2-インドリノン
【化２４】
2007528884.tif 000026
【００４９】
5-アセチル-2-インドリノン、無水酢酸及びオルト酢酸トリメチルから調製
Rf = 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 50:1)
(3) 1-アセチル-5-プロピオニル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
【化２５】
2007528884.tif 000027
【００５０】
5-プロピオニル-2-インドリノン、無水酢酸及びオルト安息香酸トリエチルから調製
Rf = 0.79 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール 9:9:2)
(4) 1-アセチル-5-ヘキサノイル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
【化２６】
2007528884.tif 000028
【００５１】
5-ヘキサノイル-2-インドリノン、無水酢酸及びオルト安息香酸トリエチルから調製
Rf = 0.72 (塩化メチレン/メタノール 30:1)
(5) 1-アセチル-5-ブチリル-3-(エトキシ-フェニル-メチリデン)-2-インドリノン
【化２７】
2007528884.tif 000029
【００５２】
5-ブチリル-2-インドリノン、無水酢酸及びオルト安息香酸トリエチルから調製
Rf = 0.79 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール 9:9:2)
【００５３】
〔実施例Ｖ〕
1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化２８】
2007528884.tif 000030
【００５４】
4.3g(20mmol)の1,5-ジアセチル-2-インドリノン(実施例II)を一晩4gの3,4-ジメトキシ安息香酸、7.1gのTBTU(O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)及び14mlのトリエチルアミンと共に80mlのDMF(ジメチルホルムアミド)中、周囲温度で撹拌する。次に、混合物を10mlの濃塩酸と300mlの氷水上に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過する。残留物を少量のメタノール、次いでエーテルで洗浄する。
収量：6.2g(理論の81.3%)
Rf = 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C21H19NO6 (MW = 381.382)
質量スペクトル： m/z = 381 (M)+
【００５５】
以下の化合物は、実施例Ｖと同様に調製される。
(1) 1,5-ジアセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化２９】
2007528884.tif 000031
【００５６】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとピペロニル酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸)から調製
収率：理論の60%
Rf = 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C20H15NO6 (MW = 365.339)
質量スペクトル： m/z = 366 (M+H)+
(2) 1,5-ジアセチル-3-[(4-ニトロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化３０】
2007528884.tif 000032
【００５７】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-ニトロ安息香酸から調製
収率：理論の82%
Rf = 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C19H14N2O6 (MW = 366.328)
質量スペクトル： m/z = 367 (M+H)+
(3) 1,5-ジアセチル-3-[(3-ニトロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化３１】
2007528884.tif 000033
【００５８】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと3-ニトロ安息香酸から調製
収率：理論の75%
Rf = 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C19H14N2O6 (MW = 366.328)
質量スペクトル： m/z = 367 (M+H)+
(4) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メチルオキシカルボニル-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化３２】
2007528884.tif 000034
【００５９】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとテレフタル酸モノメチルから調製
収率：理論の71%
Rf = 0.41 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C21H17NO6 (MW = 379.366)
質量スペクトル： m/z = 380 (M+H)+
(5) 1,5-ジアセチル-3-[(4-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化３３】
2007528884.tif 000035
【００６０】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-クロロ安息香酸から調製
収率：理論の87%
C19H14ClNO4 (MW = 355.776)
質量スペクトル： m/z = 356/358 (M+H)+
(6) 1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化３４】
2007528884.tif 000036
【００６１】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと3,4-ジクロロ安息香酸から調製
収率：理論の83%
C19H13Cl2NO4 (MW = 390.221)
質量スペクトル： m/z = 390/392/394 (M+H)+
(7) 1,5-ジアセチル-3-[(4-シアノ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化３５】
2007528884.tif 000037
【００６２】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-シアノ安息香酸から調製
収率：理論の71%
Rf = 0.32 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C20H14N2O4 (MW = 346.341)
質量スペクトル： m/z = 347 (M+H)+
(8) 1,5-ジアセチル-3-[(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化３６】
2007528884.tif 000038
【００６３】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-トリフルオロメチル-安息香酸から調製
収率：理論の83%
C20H14F3NO4 (MW = 389.328)
質量スペクトル： m/z =  390 (M+H)+
(9) 1,5-ジアセチル-3-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化３７】
2007528884.tif 000039
【００６４】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸から調製
収率：理論の90%
Rf = 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C21H17NO6 (MW = 379.366)
質量スペクトル： m/z = 380 (M+H)+
(10) 1,5-ジアセチル-3-[(3-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化３８】
2007528884.tif 000040
【００６５】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと3-メトキシ安息香酸から調製
収率：理論の70%
Rf = 0.67 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
(11) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化３９】
2007528884.tif 000041
【００６６】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-メトキシ安息香酸から調製
収率：理論の59%
Rf = 0.39 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C20H17NO5 (MW = 351.356)
質量スペクトル： m/z = 350 (M-H)-
(12) 1-アセチル-5-プロピオニル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４０】
2007528884.tif 000042
【００６７】
1-アセチル-5-プロピオニル-2-インドリノとピペロニル酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸)から調製
収率：理論の67%
Rf = 0.49 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C21H17NO6 (MW = 379.366)
質量スペクトル： m/z = 380 (M+H)+
(13) 1,5-ジアセチル-3-[(4-ブロモフェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４１】
2007528884.tif 000043
【００６８】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-ブロモ安息香酸から調製
収率：理論の89%
C19H14BrNO4 (MW = 400.227)
質量スペクトル： m/z = 400/402 (M+H)+
(14) 1,5-ジアセチル-3-[(3,5-ジクロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４２】
2007528884.tif 000044
【００６９】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと3,5-ジクロロ安息香酸から調製
収率：理論の79%
Rf = 0.26 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C19H13Cl2NO4 (MW = 390.221)
質量スペクトル： m/z = 390/392/394 (M+H)+
(15) 1,5-ジアセチル-3-[(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４３】
2007528884.tif 000045
【００７０】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと3,5-ジメトキシ安息香酸から調製
収率：理論の83%
Rf = 0.37 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C21H19NO6 (MW = 381.382)
質量スペクトル： m/z = 382 (M+H)+
(16) 1,5-ジアセチル-3-[(2-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４４】
2007528884.tif 000046
【００７１】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと2-クロロ安息香酸から調製
収率：理論の96%
C19H14ClNO4 (MW = 355.776)
質量スペクトル： m/z = 356/358 (M+H)+
(17) 1,5-ジアセチル-3-[(2-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４５】
2007528884.tif 000047
【００７２】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと2-メトキシ安息香酸から調製
収率：理論の27%
C20H17NO5 (MW = 351.356)
質量スペクトル： m/z = 352 (M+H)+
(18) 1,5-ジアセチル-3-[(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４６】
2007528884.tif 000048
【００７３】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと2,6-ジフルオロ安息香酸から調製
収率：理論の52%
C19H13F2NO4 (MW = 357.311)
質量スペクトル： m/z = 358 (M+H)+
(19) 1,5-ジアセチル-3-[(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４７】
2007528884.tif 000049
【００７４】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-フルオロ安息香酸から調製
収率：理論の77%
C19H14FNO4 (MW = 339.321)
質量スペクトル： m/z = 338 (M-H)-
(20) 1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４８】
2007528884.tif 000050
【００７５】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと3,4-ジフルオロ安息香酸から調製
収率：理論の91%
(21) 1,5-ジアセチル-3-[(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化４９】
2007528884.tif 000051
【００７６】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸から調製
収率：理論の69%
C20H13F2NO6 (MW = 401.32)
質量スペクトル： m/z = 402 (M+H)+
(22) 1,5-ジアセチル-3-[(4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５０】
2007528884.tif 000052
【００７７】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-安息香酸から調製
収率：理論の23%
C23H21NO6 (MW = 407.42)
質量スペクトル： m/z = 408 (M+H)+
(23) 1,5-ジアセチル-3-[(ピラジン-2-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５１】
2007528884.tif 000053
【００７８】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとピラジン-2-カルボン酸から調製
収率：理論の57%
C17H13N3O4 (MW = 323.311)
質量スペクトル： m/z = 324 (M+H)+
(24) 1,5-ジアセチル-3-[(ピリジン-4-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５２】
2007528884.tif 000054
【００７９】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとイソニコチン酸(ピリジン-4-カルボン酸)から調製
収率：理論の87%
C18H14N2O4 (MW = 322.323)
質量スペクトル： m/z = 323 (M+H)+
(25) 1,5-ジアセチル-3-[(フラン-3-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５３】
2007528884.tif 000055
【００８０】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとフラン-3-カルボン酸から調製
収率：理論の73%
C17H13NO5 (MW = 311.297)
質量スペクトル： m/z = 312 (M+H)+
(26) 1,5-ジアセチル-3-[(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５４】
2007528884.tif 000056
【００８１】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-ジエチルアミノメチル-安息香酸から調製
収率：理論の10%
C24H26N2O4 (MW = 406.486)
質量スペクトル： m/z = 407 (M+H)+
(27) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５５】
2007528884.tif 000057
【００８２】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-メトキシカルボニル-メトキシ-安息香酸から調製
収率：理論の43%
C22H19NO7 (MW = 409.39)
質量スペクトル： m/z = 410 (M+H)+
(28) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メチルスルホニル-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５６】
2007528884.tif 000058
【００８３】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-メチルスルホニル-安息香酸から調製
収率：理論の25%
C20H17NO6S (MW = 399.418)
質量スペクトル： m/z = 400 (M+H)+
(29) 1,5-ジアセチル-3-[(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５７】
2007528884.tif 000059
【００８４】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと4-ジエチルアミノ-エトキシ-安息香酸から調製
収率：理論の27%
C25H28N2O5 (MW = 436.500)
質量スペクトル： m/z = 437 (M+H)+
(30) 1,5-ジアセチル-3-[(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化５８】
2007528884.tif 000060
【００８５】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンと3-ジエチルアミノ-エトキシ-安息香酸から調製
収率：理論の43%
C25H28N2O5 (MW = 436.500)
質量スペクトル： m/z = 437 (M+H)+
(31) 1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシ-ヘプチリデン)-2-インドリノン
【化５９】
2007528884.tif 000061
【００８６】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとヘプタン酸から調製
(32) 1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシ-ヘキシリデン)-2-インドリノン
【化６０】
2007528884.tif 000062
【００８７】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとヘキサン酸から調製
(33) 1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリデン)-2-インドリノン
【化６１】
2007528884.tif 000063
【００８８】
1,5-ジアセチル-2-インドリノンとイソ吉草酸から調製
〔実施例VI〕
1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化６２】
2007528884.tif 000064
【００８９】
4.0g(10.5mmol)の1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例Ｖ)を100mlの塩化メチレンに懸濁させ、3.1g(21mmol)のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート及び7.2mlのヒューニッヒ塩基(エチルジイソプロピルアミン)と周囲温度で混ぜ合わせる。この溶液を3時間撹拌してからさらに1.55gのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートと3.5mlのヒューニッヒ塩基を加え、混合物を一晩撹拌する。同量の試薬を再添加後、混合物をさらに5時間撹拌し、反応混合物を３回水洗し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、回転エバポレーションで濃縮する。塩化メチレン/メタノール 9:1を用いてシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフ処理し、対応フラクションを混ぜ合わせて回転エバポレーションで濃縮する。
収量：1.6g(理論の37%)
Rf = 0.78 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 50:1)
C22H21NO6 (MW = 395.409)
質量スペクトル： m/z = 396 (M+H)+
【００９０】
以下の化合物は、実施例VIと同様に調製される。
(1) 1,5-ジアセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化６３】
2007528884.tif 000065
【００９１】
1,5-ジアセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.1)から調製
収率：理論の85%
Rf = 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C21H17NO6 (MW = 379.366)
質量スペクトル： m/z = 380 (M+H)+
(2) 1,5-ジアセチル-3-[(4-ニトロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化６４】
2007528884.tif 000066
【００９２】
1,5-ジアセチル-3-[(4-ニトロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.2)から調製
収率：理論の82%
Rf = 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C20H16N2O6  (MW = 380.354 )
質量スペクトル： m/z = 381 (M+H)+
(3) 1,5-ジアセチル-3-[(3-ニトロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化６５】
2007528884.tif 000067
【００９３】
1,5-ジアセチル-3-[(3-ニトロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.3)から調製
収率：理論の43%
Rf = 0.44 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C20H16N2O6  (MW = 380.354 )
質量スペクトル： m/z = 381 (M+H)+
(4) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メチルオキシカルボニル-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化６６】
2007528884.tif 000068
【００９４】
1,5-ジアセチル-3-[(4-メチルオキシカルボニル-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.4)から調製
収率：理論の52%
Rf = 0.56 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C22H19NO6 (MW = 393.393)
質量スペクトル： m/z = 394 (M+H)+
(5) 1,5-ジアセチル-3-[(4-クロロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化６７】
2007528884.tif 000069
【００９５】
1,5-ジアセチル-3-[(4-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.5)から調製
収率：理論の65%
C20H16ClNO4 (MW = 369.802 )
質量スペクトル： m/z = 370/372 (M+H)+
(6) 1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジクロロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化６８】
2007528884.tif 000070
【００９６】
1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.6)から調製
収率：理論の72%
C20H15Cl2NO4 (MW = 404.247 )
質量スペクトル： m/z = 404/406/408 (M+H)+
(7) 1,5-ジアセチル-3-[(4-シアノ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化６９】
2007528884.tif 000071
【００９７】
1,5-ジアセチル-3-[(4-シアノ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.7)から調製
収率：理論の53%
C21H16N2O4 (MW = 360.367 )
質量スペクトル： m/z = 361 (M+H)+
(8) 1,5-ジアセチル-3-[(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７０】
2007528884.tif 000072
【００９８】
1,5-ジアセチル-3-[(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.8)から調製
収率：理論の37%
C21H16F3NO4 (MW = 403.354 )
質量スペクトル： m/z =  404 (M+H)+
(9) 1,5-ジアセチル-3-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[1,4]ジオキシン-6-イル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７１】
2007528884.tif 000073
【００９９】
11,5-ジアセチル-3-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[1,4]ジオキシン-6-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.9)から調製
収率：理論の52%
Rf = 0.82 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C22H19NO6  (MW = 393.393 )
質量スペクトル： m/z = 394 (M+H)+
(10) 1,5-ジアセチル-3-[(3-メトキシ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７２】
2007528884.tif 000074
【０１００】
1,5-ジアセチル-3-[(3-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.10)から調製
収率：理論の48%
Rf = 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C21H19NO5 (MW = 365.383 )
質量スペクトル： m/z = 366 (M+H)+
(11) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メトキシ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７３】
2007528884.tif 000075
【０１０１】
1,5-ジアセチル-3-[(4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.11)から調製
収率：理論の85%
Rf = 0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C21H19NO5 (MW = 365.383 )
質量スペクトル： m/z = 366 (M+H)+
(12) 1-アセチル-5-プロピオニル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７４】
2007528884.tif 000076
【０１０２】
1-アセチル-5-プロピオニル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.12)から調製
収率：理論の98%
Rf = 0.63 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C22H19NO6 (MW = 393.393 )
質量スペクトル： m/z = 394 (M+H)+
(13) 1,5-ジアセチル-3-[(4-ブロモフェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン 
【化７５】
2007528884.tif 000077
【０１０３】
1,5-ジアセチル-3-[(4-ブロモフェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.13)から調製
収率：理論の48%
(14) 1,5-ジアセチル-3-[(3,5-ジクロロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７６】
2007528884.tif 000078
【０１０４】
1,5-ジアセチル-3-[(3,5-ジクロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.14)から調製
収率：理論の44%
Rf = 0.86 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C19H13Cl2NO4 (MW = 390.221 )
質量スペクトル： m/z = 388/390/392 (Cl2, M+H)+
(15) 1,5-ジアセチル-3-[(3,5-ジメトキシ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７７】
2007528884.tif 000079
【０１０５】
1,5-ジアセチル-3-[(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.15)から調製
収率：理論の74%
Rf = 0.65 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C22H21NO6 (MW = 395.409 )
質量スペクトル： m/z = 396 (M+H)+
(16) 1,5-ジアセチル-3-[(2-クロロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７８】
2007528884.tif 000080
【０１０６】
1,5-ジアセチル-3-[(2-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.16)から調製
収率：理論の54%
C20H16ClNO4 (MW = 369.802 )
質量スペクトル： m/z = 370/372 (M+H)+
(17) 1,5-ジアセチル-3-[(2-メトキシ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化７９】
2007528884.tif 000081
【０１０７】
1,5-ジアセチル-3-[(2-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.17)から調製
収率：理論の56%
C21H19NO5 (MW = 365.383)
質量スペクトル： m/z = 366 (M+H)+
(18) 1,5-ジアセチル-3-[(2,6-ジフルオロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８０】
2007528884.tif 000082
【０１０８】
1,5-ジアセチル-3-[(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.18)から調製
収率：理論の59%
C20H15F2NO4 (MW = 3371.337 )
質量スペクトル： m/z = 372 (M+H)+
(19) 1,5-ジアセチル-3-[(4-フルオロフェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８１】
2007528884.tif 000083
【０１０９】
1,5-ジアセチル-3-[(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.19)から調製
収率：理論の88%
C20H16FNO4 (MW = 353.347)
質量スペクトル： m/z = 354 (M+H)+
(20) 1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８２】
2007528884.tif 000084
【０１１０】
1,5-ジアセチル-3-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.20)から調製
収率：理論の23%
C20H15F2NO4 (MW = 371.334)
質量スペクトル： m/z = 372 (M+H)+
(21) 1,5-ジアセチル-3-[(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８３】
2007528884.tif 000085
【０１１１】
1,5-ジアセチル-3-[(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.21)から調製
収率：理論の6%
C21H15F2NO6 (MW = 415.346 )
質量スペクトル： m/z = 416 (M+H)+
(22) 1,5-ジアセチル-3-[(4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８４】
2007528884.tif 000086
【０１１２】
1,5-ジアセチル-3-[(4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.22)から調製
収率：理論の63%
C24H23NO6  (MW = 421.447 )
質量スペクトル： m/z = 422 (M+H)+
(23) 1,5-ジアセチル-3-[フラン-3-イル-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８５】
2007528884.tif 000087
【０１１３】
1,5-ジアセチル-3-[フラン-3-イル-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.25)から調製
収率：理論の59%
C18H15NO5 (MW = 325.324 )
質量スペクトル： m/z = 326 (M+H)+
(24) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８６】
2007528884.tif 000088
【０１１４】
1,5-ジアセチル-3-[(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.17)から調製
収率：理論の24%
C23H21NO7 (MW = 423.415)
質量スペクトル： m/z = 424 (M+H)+
(25) 1,5-ジアセチル-3-[(4-メチルスルホニル-フェニル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン
【化８７】
2007528884.tif 000089
【０１１５】
1,5-ジアセチル-3-[(4-メチルスルホニル-フェニル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.28)から調製
収率：理論の20%
C21H19NO6S (MW = 413.445)
質量スペクトル： m/z = 414 (M+H)+
(26) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-オクチリデン)-2-インドリノン
【化８８】
2007528884.tif 000090
【０１１６】
1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシル-オクチリデン)-2-インドリノン(実施例Ｘ)から調製
収率：理論の82%
C21H27NO4S (MW = 357.443)
質量スペクトル： m/z = 358 (M+H)+
(27) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-ヘプチリデン)-2-インドリノン 
【化８９】
2007528884.tif 000091
【０１１７】
1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシ-ヘプチリデン)-2-インドリノン(実施例V.31)から調製
(28) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-ヘキシリデン)-2-インドリノン
【化９０】
2007528884.tif 000092
【０１１８】
1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシ-ヘキシリデン)-2-インドリノン(実施例V.32)から調製
(29) 1,5-ジアセチル-3-(1-メトキシ-3-メチル-ブチリデン)-2-インドリノン
【化９１】
2007528884.tif 000093
【０１１９】
1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリデン)-2-インドリノン(実施例V.33)から調製
【０１２０】
〔実施例VII〕
1,5-ジアセチル-3-[クロロ-(ピラジン-2-イル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９２】
2007528884.tif 000094
【０１２１】
1.2g(3.7mmol)の1,5-ジアセチル-3-[(ピラジン-2-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.23)を50mlのジオキサンに溶かし、2mlの四塩化炭素及び2gのトリフェニルホスフィンと5時間還流させる。次に、混合物を冷ましてエバポレートする。塩化メチレン/メタノール 25:1を用いてシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフ処理し、対応するフラクションを混ぜ合わせて回転エバポレーションで濃縮する。
収量：400mg(理論の40%)
Rf = 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 30:1)
C17H12ClN3O3 (MW = 341.756)
質量スペクトル： m/z = 342/344 (M+H)+ (CL)
【０１２２】
以下の化合物は、実施例VIIと同様に調製される。
(1) 1,5-ジアセチル-3-[クロロ-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９３】
2007528884.tif 000095
【０１２３】
〔実施例VIII〕
1,5-ジアセチル-3-[4-ニトロフェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９４】
2007528884.tif 000096
【０１２４】
2.7g(7mmol)の1,5-ジアセチル-3-[4-ニトロフェニル-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例VI.2)を20mlのジメチルホルムアミドに懸濁させて0.9g(7.7mmol)の4-アミノ-N-メチルピペリジンと80℃で6時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、アセチル-保護された中間生成物を少量の水で洗浄して吸引ろ過する。
収量：2.4g(理論の72%)
C25H26N4O5 (MW = 462.51 )
質量スペクトル： m/z = 463 (M+H)+
以下の化合物は実施例VIIIと同様に調製される。
(1) 1,5-ジアセチル-3-[3-ニトロフェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【０１２５】
〔実施例IX〕
1,5-ジアセチル-3-[4-アミノフェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９５】
2007528884.tif 000097
【０１２６】
2.4g(5mmol)の1,5-ジアセチル-3-[4-ニトロフェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノンを40mlのテトラヒドロフラン(THF)、30mlのメタノール及び30mlの酢酸エチルに溶かし、250mgのラネーニッケルと混ぜ合わせて周囲温度で3.4×105Pa(50psi)の圧力で6時間水素化する。次に、20mlのジメチルホルムアミドを加えて、生じた沈殿を溶かして水素化を2時間続ける。触媒をろ別し、溶液をエバポレートする。
収量：2.0g(理論の88%)
C25H28N5O3  (MW = 432.527 )
質量スペクトル： m/z = 433 (M+H)+
以下の化合物は、実施例IXと同様に調製される。
(1) 1,5-ジアセチル-3-[3-アミノフェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【０１２７】
〔実施例Ｘ〕
1,5-ジアセチル-3-(1-ヒドロキシ-オクチリデン)-2-インドリノン
【化９６】
2007528884.tif 000098
【０１２８】
4.3g(20mmol)の1,5-ジアセチル-2-インドリノン(実施例II)を20mlのジメチルホルムアミドに溶かし、490mgのジメチルアミノピリジン(DMAP)と6mlのトリエチルアミンを加えて混合物を氷浴で冷却する。この溶液に20mlのジメチルホルムアミド中の3.8ml(22mmol)のオクタン酸クロライドを加えて混合物をさらに10分撹拌する。次に、反応混合物を150mlの塩化メチレン及び150mlの1N 塩酸に加える。有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーションで濃縮する。塩化メチレン/メタノール 95:5を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：740mg(理論の11%)
C20H25NO4 (MW = 343.417)
質量スペクトル： m/z = 344 (M)+
【０１２９】
〔実施例XI〕
トランス-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルアミン
a) トランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチル
24.3g(125mmol)のトランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルハイドロクロライド(T.P. Johnston, J. Med. Chem. 20 (2), 279-290 (1977)と同様に調製)を250mlの塩化メチレンに溶かし、氷浴で冷却し、29.7gのBOC-無水物と混ぜ合わせる。冷却を続けながら34mlの4N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴加し、混合物をさらに1時間撹拌する。次に、有機相を分別し、希クエン酸溶液で１回洗浄してからエバポレートする。
収量：32g(理論の99%)
b) トランス-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチル
1.56gび水素化ホウ素リチウムを25mlの無水テトラヒドロフランに入れる。この懸濁液に、25mlの無水テトラヒドロフラン中の15.9g(61mmol)のトランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルの溶液を滴加する。この懸濁液を50分間還流させる。反応混合物を冷却後、25mlの0.6N クエン酸溶液に慎重に滴加する。次いで、30mlのtert-ブチルメチルエーテルを加え、この溶液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして有機相を分別し、洗浄かつエバポレートする。
収量：10.16g(理論の71%)
C12H23NO3 (MW = 229.322)
質量スペクトル： m/z = 252 (M+Na)+
c) トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチル
10.1g(44mmol)のトランス-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルを140mlの塩化メチレンに溶かし、7.6mlのトリエチルアミン.と混ぜ合わせる。氷浴内で撹拌を続けながら、10mlの塩化メチレン中のメタンスルホン酸クロライドの溶液をゆっくり滴加する。添加後、氷浴を除去して混合物を周囲温度でさらに3時間撹拌する。反応混合物を氷水で洗浄してエバポレートする。
収量：9.14g(理論の67%)
C13H25NO5S (MW = 307.412)
質量スペクトル： m/z = 330 (M+Na)+
d) (トランス-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
1g(3.2mmol)のトランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルを3mlのジオキサンに入れて0.3gのジメチルアミンと混ぜ合わせる。反応混合物をボンベ内で100℃にて4時間撹拌してから回転エバポレーションで濃縮する。
収量：0.728g(理論の87%)
C14H28N2O2 (MW = 256.384)
質量スペクトル： m/z = 257 (M+H)+
【０１３０】
同様に以下の化合物が調製される。
−トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルとピペリジンから(トランス-4-ピペリジン-1-イル-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
−トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルとモルフォリンから(トランス-4-モルフォリン-1-イル-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
−トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルと4-メチル-ピペラジンから(トランス-4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
−トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルとN-メチル-ベンジルアミンから(トランス-4-(ベンジル-メチルアミノ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
−トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルとピロリジノンから(トランス-4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
【０１３１】
e) トランス-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルアミン
8.4gの(トランス-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルを100mlの塩化メチレンに溶かし、10mlのトリフルオロ酢酸と周囲温度で一晩撹拌する。次に、混合物を回転エバポレーションで濃縮して残留物を少量の塩化メチレンに取り、水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にして有機相を分別してエバポレートする。
収量：3.1g(理論の61%)
C9H20N2 (MW = 156.269)
質量スペクトル： m/z = 157 (M+H)+
【０１３２】
同様に以下の化合物が調製される。
−(トランス-4-ピペリジン-1-イル-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルからトランス-4-ピペリジン-1-イル-メチル-シクロヘキシルアミン
−(トランス-4-モルフォリン-1-イル-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルからトランス-4-モルフォリン-1-イル-メチル-シクロヘキシルアミン
−(トランス-4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルトランス-4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-シクロヘキシルアミン
−(トランス-4-(ベンジル-メチルアミノ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルからトランス-4-(ベンジル-メチルアミノ-メチル)-シクロヘキシルアミン
−(トランス-4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルからトランス-4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル-メチル-シクロヘキシルアミン
【０１３３】
最終化合物の調製：
溶出液：
A: 塩化メチレン/メタノール 9:1
B: 塩化メチレン/メタノール 4:1
C: 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1
D: 塩化メチレン/メタノール 30:1
E: 塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン 9:1:0.1
表中の式では、自由に引かれている結合は、常に該分子中の付着点における該関連基の結合を表す。従って、表中のエントリー“-ＣＨ3”はメチル基を意味し、エントリー
【化９７】
2007528884.tif 000099
はシクロヘキシル基を意味し、かつエントリー
【化９８】
2007528884.tif 000100
はイソブチル基、すなわち-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2を意味する。
原則として、結合部位を点線によっても特徴づけする。
【０１３４】
〔実施例１〕
5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９９】
2007528884.tif 000101
【０１３５】
5g(13.2mmol)の1,5-ジアセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例VI.1)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かし、周囲温度で1.5g(13.2mmol)の4-アミノ-N-メチルピペリジンと一晩撹拌する。アセチル-保護された中間生成物を精製せずに2mlの濃アンモニアと混ぜ合わせて周囲温度で30分撹拌する。混合物をエバポレートし、溶出液として塩化メチレン/メタノール 4:1を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：4.8g(理論の86%)
Rf = 0.33 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1 )
C24H25N3O4 (MW = 419.479 )
質量スペクトル： m/z = 420 (M+H)+
【０１３６】
式Ｉの以下の化合物は、実施例１と同様に調製される。
【化１００】
2007528884.tif 000102
【０１３７】
【化１０１】
2007528884.tif 000103
【０１３８】
【化１０２】
2007528884.tif 000104
【０１３９】
【化１０３】
2007528884.tif 000105
【０１４０】
【化１０４】
2007528884.tif 000106
【０１４１】
【化１０５】
2007528884.tif 000107
【０１４２】
【化１０６】
2007528884.tif 000108
【０１４３】
【化１０７】
2007528884.tif 000109
【０１４４】
【化１０８】
2007528884.tif 000110
【０１４５】
【化１０９】
2007528884.tif 000111
【０１４６】
【化１１０】
2007528884.tif 000112
【０１４７】
【化１１１】
2007528884.tif 000113
【０１４８】
【化１１２】
2007528884.tif 000114
【０１４９】
〔実施例２〕
5-アセチル-3-[フェニル-(ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン-トリフラート
【化１１３】
2007528884.tif 000115
【０１５０】
10mlの塩化メチレン中の1mlのトリフルオロ酢酸の溶液に140mg(0.3mmol)の5-アセチル-3-[フェニル-(t-ブチルオキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例1.002)をバッチ形式で加えて周囲温度で一晩撹拌する。次いで混合物をエバポレートする。
収量：130mg(理論の90%)
Rf = 0.28 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1 )
C22H23N3O2 (MW = 361.45)
質量スペクトル： m/z = 362 (M+H)+
【０１５１】
式Ｉの以下の化合物は、各場合トリフラートとして実施例２と同様に調製される。
【化１１４】
2007528884.tif 000116
【０１５２】
〔実施例３〕
5-アセチル-3-[(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-(4-(カルボキシメチル-カルバモイル)-フェニル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１１５】
2007528884.tif 000117
【０１５３】
20mg(0.039mmol)の5-アセチル-3-[(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-(4-(メトキシカルボニル-メチル-カルバモイル-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン(実施例4.005)を0.1mlの1N 水酸化ナトリウム溶液と1mlのメタノールに懸濁させ、60℃で3時間撹拌する。次に、混合物を冷まして0.1mlの1N 塩酸を加え、吸引ろ過で沈殿を除去する。
収量：19mg(理論の96%)
C28H32N4O5 (MW = 504.584 )
質量スペクトル： m/z = 505 (M+H)+
【０１５４】
式Ｉの以下の化合物は、実施例３と同様に調製される。
【化１１６】
2007528884.tif 000118
【０１５５】
【化１１７】
2007528884.tif 000119
【０１５６】
〔実施例４〕
5-アセチル-3-[(4-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１１８】
2007528884.tif 000120
【０１５７】
84mg(0.2mmol)の5-アセチル-3-[(4-カルボキシル-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例3.001)、27μl(0.24mmol)のN,N-ジメチルエチレンジアミン、42μlのヒューニッヒ塩基(エチル-ジ-イソプロピルアミン)及び77mgのTBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)を3mlのDMF(ジメチルホルムアミド)中で周囲温度にて一晩撹拌する。次に、反応混合物を5mlの1N 水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて10mlの塩化メチレンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて回転エバポレーションで濃縮する。
収率：70mg(理論の71%)
Rf = 0.18 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1 )
C28H35N5O3 (MW = 489.616 )
質量スペクトル： m/z = 490 (M+H)+
【０１５８】
式Ｉの以下の化合物は、実施例４と同様に調製される。
【化１１９】
2007528884.tif 000121
【０１５９】
〔実施例５〕
5-アセチル-3-[3-(4-シス-(2-ジメチルアミノ-エチル-カルバモイル)-シクロヘキシルアミノ)-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン
【化１２０】
2007528884.tif 000122
【０１６０】
34.5mg(0.08mmol)の5-アセチル-3-[3-(4-シス-カルボキシル-シクロヘキシルアミノ-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン(実施例3.004)、12μl(0.1mmol)のN,N-ジメチルエチレンジアミン、16μlのヒューニッヒ塩基(エチル-ジ-イソプロピルアミン)及び31mgのTBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)を1mlのDMF(ジメチルホルムアミド)中で周囲温度にて一晩撹拌する。次に、反応混合物を3mlの1N 水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて10mlの塩化メチレンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて回転エバポレーションで濃縮する。
収量：19mg(理論の50%)
Rf = 0.21 ( 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1)
C28H34N4O3 (MW = 474.602 )
質量スペクトル： m/z = 475 (M+H)+
【０１６１】
式Ｉの以下の化合物は、実施例５と同様に調製される。
【化１２１】
2007528884.tif 000123
【０１６２】
〔実施例６〕
5-アセチル-3-[(4-アミノメチル-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１２２】
2007528884.tif 000124
【０１６３】
200mg(0.5mmol)の5-アセチル-3-[(4-シアノ-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例1.057)を13mlのメタノール性アンモニアに溶かし、80mgのラネーニッケルと混ぜ合わせ、3.4×105Pa(50psi)の圧力で周囲温度にて5時間水素化する。次に、触媒をろ別し、溶液をエバポレートする。
塩化メチレン:メタノール 30:1を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。塩化メチレン:メタノール:濃アンモニア 10:1:0.1を含む溶媒混合物を用いて生成物を溶出する。所望フラクションを集めてエバポレートする。
収量：113mg(理論の58%)
Rf = 0.20 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C24H27N3O2 (MW = 389.496 )
質量スペクトル： m/z = 390 (M+H)+
【０１６４】
式Ｉの以下の化合物は、実施例６と同様に調製される。
【化１２３】
2007528884.tif 000125
【０１６５】
〔実施例７〕
5-アセチル-3-[(4-アセチルアミノ-メチル-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１２４】
2007528884.tif 000126
【０１６６】
50mg(0.12mmol)の5-アセチル-3-[(4-アミノメチル-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例６)を4mlの塩化メチレンに入れ、40μlのトリエチルアミンと混ぜ合わせる。この溶液に氷冷しながら15μl(0.21mmol)の塩化アセチルを滴加して10分撹拌する。次に、混合物を周囲温度に戻して3時間撹拌する。次いで溶液を水洗し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引ろ過して回転エバポレーションで濃縮する。残留物をシリカゲルカラムに通して塩化メチレン:メタノール:濃アンモニア 20:1:0.1で溶出する。所望フラクションを集めてエバポレートする。
収量：48mg(理論の86%)
Rf = 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C26H30N4O3 (MW = 446.548 )
質量スペクトル： m/z = 447 (M+H)+
【０１６７】
以下の化合物は、実施例７と同様に調製される。
【化１２５】
2007528884.tif 000127
【０１６８】
〔実施例８〕
5-アセチル-3-[(4-アミノ-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン 
【化１２６】
2007528884.tif 000128
【０１６９】
632mg(1.5mmol)の5-アセチル-3-[(4-ニトロ-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例1.012)を20mlのテトラヒドロフラン(THF)と10mlの酢酸エチルに溶かし、70mgのラネーニッケルと混ぜ合わせ、周囲温度で3.4×105Pa(50psi)の圧力にて1時間水素化する。次に、触媒をろ別し、溶液をエバポレートする。
収量：560mg(理論の95%)
Rf = 0.31 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1 )
C23H26N4O2 (MW = 390.484)
質量スペクトル： m/z = 391 (M+H)+
【０１７０】
式Ｉの以下の化合物は、実施例８と同様に調製される。
【化１２７】
2007528884.tif 000129
【０１７１】
〔実施例９〕
5-アセチル-3-[(3-アセチルアミノ-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１２８】
2007528884.tif 000130
【０１７２】
50mg(0.11mmol)の5-アセチル-3-[(3-アミノ-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例8.001)を5mlの塩化メチレンに入れ、100μlのトリエチルアミンと混ぜ合わせる。この溶液に氷冷しながら15μl(0.21mmol)の塩化アセチルを滴加し、10分撹拌する。次に混合物を周囲温度に戻してさらに1時間撹拌する。次いで4mlのメタノール中の1mlの2N 水酸化ナトリウム溶液を加えて混合物を周囲温度で1時間撹拌する。この溶液を10mlの塩化メチレンと混ぜ合わせ、水洗し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引ろ過して回転エバポレーションで濃縮する。
収率：44mg(理論の88%)
Rf = 0.12 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 4:1 )
C25H28N4O3 (MW = 432.521)
質量スペクトル： m/z = 433 (M+H)+
【０１７３】
式Ｉの以下の化合物は、実施例９と同様に調製される。
【化１２９】
2007528884.tif 000131
【０１７４】
〔実施例10〕
5-アセチル-3-[(4-メチル-ピペラジン-1-イルアミノ)-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３０】
2007528884.tif 000132
【０１７５】
0.2g(0.57mmol)の1,5-ジアセチル-3-[フェニル-エトキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例III)を5mlのジメチルホルムアミドに懸濁させ、0.1mlの1-アミノ-4-メチルピペラジンと80℃で2時間撹拌する。混合物を冷まし、0.4mlのピペリジンを加え、その結果混合物を周囲温度で30分撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を10mlの塩化メチレンに取り、有機相を水洗してから硫酸ナトリウムで乾燥させてエバポレートする。次に、該化合物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。溶出液として塩化メチレン/メタノール 50:1を用いる。
収量：0.16g(理論の74%)
Rf = 0.28 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C22H24N4O2 (MW = 376.458)
質量スペクトル： m/z = 377 (M+H)+
【０１７６】
式Ｉの以下の化合物は、実施例10と同様に調製される。
【化１３１】
2007528884.tif 000133
【０１７７】
【化１３２】
2007528884.tif 000134
【０１７８】
〔実施例11〕
5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(4-ピロール-1-イル-フェニル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３３】
2007528884.tif 000135
【０１７９】
0.21g(0.5mmol)の1,5-ジアセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(4-アミノフェニル)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例IX)を5mlのジメチルホルムアミドに懸濁させ、129μl(1mmol)の2,5-ジエトキシテトラヒドロフラン及び110mgの五酸化リンと混ぜ合わせる。混合物をマイクロウエーブ内で220℃にて5分間加熱する。これを冷まし、20mlの1N 水酸化ナトリウム溶液に加えて周囲温度で10分間撹拌し、20mlの塩化メチレン/メタノール 9:1で３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を水洗して回転エバポレーションで濃縮する。該化合物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。溶出液として塩化メチレン/メタノール 4:1を用いる。
収量：73mg(理論の33%)
Rf = 0.27 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C27H28N4O2 (MW = 440.550)
質量スペクトル： m/z = 441 (M+H)+
【０１８０】
以下の化合物は、実施例11と同様に調製される。
〔実施例11.001〕
5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-フェニル)-メチリデン]-2-インドリノン
1,5-ジアセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(4-アミノフェニル)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例IX)とアセチルアセトンから調製。
収率：理論の52%)
Rf = 0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C29H32N4O2 (MW = 468.604)
質量スペクトル： m/z = 469 (M+H)+
【０１８１】
〔実施例12〕
5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル-フェニル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３４】
2007528884.tif 000136
【０１８２】
0.178g(0.45mmol)の5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(4-アミノフェニル)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例８)を3mlのピリジンに懸濁させて100mgの無水フタル酸と混ぜ合わせる。混合物をマイクロウエーブ内で220℃にて10分間加熱する。これを冷まし、この溶液を50mlの水に加え、周囲温度で10分間撹拌し、微細な沈殿を吸引ろ過する。
収量：173mg(理論の73%)
Rf = 0.24 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C31H28N4O4 (MW = 520.593)
質量スペクトル： m/z = 521 (M+H)+
【０１８３】
〔実施例13〕
5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ-フェニル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３５】
2007528884.tif 000137
【０１８４】
0.170g(0.41mmol)の1,5-ジアセチル-3-[クロロ-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例VII.1)を5mlのジメチルホルムアミドに溶かして200mgの4-アミノ-1-メチルピペラジンと80℃で3時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理する。用いる溶出液は塩化メチレン/メタノール 9:1から成る勾配であり、徐々に塩化メチレン/メタノール 1:1に変化する。フラクションを集めて回転エバポレーションで濃縮する。
収量：60mg(理論の30%)
Rf = 0.21 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア  9:1:0.1 )
C29H38N4O3 (MW = 490.651)
質量スペクトル： m/z = 491 (M+H)+
【０１８５】
〔実施例14〕
5-アセチル-3-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-エチリデン]-2-インドリノン
【化１３６】
2007528884.tif 000138
【０１８６】
300mg(1mmol)の1,5-ジアセチル-3-[-1-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例IV.2)を5mlのジメチルホルムアミドに溶かし、0.125g(1mmol)の4-アミノ-N-メチルピペリジンと周囲温度で一晩撹拌する。アセチル-保護された中間生成物を精製せずに1mlの濃アンモニアと混ぜ合わせて周囲温度で１時間撹拌する。これをエバポレートし、溶出液として塩化メチレン/メタノール 4:1を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：200mg(理論の59%)
Rf = 0.17 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C18H23N3O2 (MW = 313.403 )
質量スペクトル： m/z = 314 (M+H)+
【０１８７】
式Ｉの以下の化合物は、実施例14と同様に調製される。
【化１３７】
2007528884.tif 000139
【０１８８】
【化１３８】
2007528884.tif 000140
【０１８９】
〔実施例15〕
5-アセチル-3-[(ピラジン-2-イル)-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３９】
2007528884.tif 000141
【０１９０】
100mg(0.29mmol)の1,5-ジアセチル-3-[クロロ-ピラジン-2-イル-メチリデン]-2-インドリノン(実施例VII)を4mlのテトラヒドロフラン中、0.06mlのトリエチルアミン及び0.05gのN,N-ジメチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミンと周囲温度で一晩撹拌する。アセチル-保護された中間生成物を精製せずに0.8mlの濃アンモニアと混ぜ合わせて周囲温度で半時間撹拌する。混合物をエバポレートし、溶出液として塩化メチレン/メタノール 4:1を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：40mg(理論の34%)
Rf = 0.05 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C23H27N5O2 (MW = 405.504 )
質量スペクトル： m/z = 404 (M-H)-
【０１９１】
式Ｉの以下の化合物は、実施例15と同様に調製される。
【化１４０】
2007528884.tif 000142
【０１９２】
〔実施例16〕
5-アセチル-3-[(ピリジン-4-イル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４１】
2007528884.tif 000143
【０１９３】
250mg(0.77mmol)の1,5-ジアセチル-3-[(ピリジン-4-イル)-ヒドロキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例V.24)を1.2mlのヘキサンメチルジシラザン、0.14gの4-アミノ-1-メチルピペリジン及び10mgのp-トルエンスルホン酸と120℃で3時間加熱する。混合物を冷まして5mlのメタノールと35mgのナトリウムメトキシドを加え、周囲温度で1時間撹拌する。混合物をエバポレートし、溶出液として塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 4:1:0.1を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：90mg(理論の21%)
Rf = 0.56 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 4:1:0.1 )
C22H24N4O2 (MW = 376.46 )
質量スペクトル： m/z = 377 (M+H)+
【０１９４】
式Ｉの以下の化合物は、実施例16と同様に調製される。
【化１４２】
2007528884.tif 000144
【０１９５】
〔実施例17〕
5-アセチル-3-[フラン-3-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４３】
2007528884.tif 000145
【０１９６】
200mg(0.65mmol)の1,5-ジアセチル-3-[フラン-3-イル-メトキシ-メチリデン]-2-インドリノン(実施例VI.23)を5mlのジメチルホルムアミドに懸濁させて73mgの4-アミノ-N-メチルピペリジンと周囲温度で一晩撹拌する。アセチル-保護された中間生成物を精製せずに1mlの濃アンモニアと混ぜ合わせて周囲温度で30分間撹拌する。これをエバポレートし、溶出液として塩化メチレン/メタノール 4:1を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：77mg(理論の32%)
Rf = 0.18 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1)
C24H25N3O4 (MW = 419.479 )
質量スペクトル： m/z = 420 (M+H)+
【０１９７】
式Ｉの以下の化合物は、実施例17と同様に調製される。
【化１４４】
2007528884.tif 000146
【０１９８】
〔実施例18〕
5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４５】
2007528884.tif 000147
【０１９９】
200mg(0.38mmol)の5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例2.004)を0.11mlのトリエチルアミンと共に5mlの塩化メチレン(ジクロロメタン)に溶かす。この溶液に0.03ml(0.39mmol)の塩化アセチルを滴加する。この溶液を周囲温度で一晩撹拌し、水洗して有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。塩化メチレン相を回転エバポレーションで濃縮して少量のジエチルエーテルと摩砕する。溶出液として塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 4:1:0.1を用いて残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：67mg(理論の39%)
Rf = 0.86 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C25H25N3O5 (MW = 447.48 )
質量スペクトル： m/z = 448 (M+H)+
【０２００】
式Ｉの以下の化合物は、実施例18と同様に調製される。
【化１４６】
2007528884.tif 000148
【０２０１】
〔実施例19〕
5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミン-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４７】
2007528884.tif 000149
【０２０２】
400mg(0.77mmol)の5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例2.004)を0.67mlのヒューニッヒ塩基(エチルジイソプロピルアミン)、135mg(0.77mmol)のBOC-グリシン及び300mgのTBTU(O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)と一緒に10mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶かして周囲温度で48時間撹拌する。この溶液をエバポレーションで濃縮して残留物を10mlの塩化メチレンに取る。この溶液を5mlの水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレーションで濃縮する。残留物を少量のエーテルで洗浄し、溶出液として塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア 4:1:0.1を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理する。
収量：280mg(理論の65%)
Rf = 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C30H34N4O7 (MW = 562.61 )
質量スペクトル： m/z = 563 (M+H)+
【０２０３】
式Ｉの以下の化合物は、実施例19と同様に調製される。
【化１４８】
2007528884.tif 000150
【０２０４】
〔実施例20〕
5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(1-メトキシカルボニル-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４９】
2007528884.tif 000151
【０２０５】
2g(3.85mmol)の5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例2.004)を1.4mlのヒューニッヒ塩基(エチルジイソプロピルアミン)及び0.395ml(3.9mmol)のブロモ酢酸メチルと共に20mlのアセトニトリルに溶かして3時間還流させる。溶液をエバポレーションで濃縮して残留物を40mlの酢酸エチルに取る。有機相を10mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルでろ過してエバポレーションで濃縮する。
収量：1.1g(理論の60%)
Rf = 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C26H27N3O6 (MW = 477.51 )
質量スペクトル： m/z = 478 (M+H)+
【０２０６】
〔実施例21〕
5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(1-(2-オキソ-2-モルフォリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１５０】
2007528884.tif 000152
【０２０７】
100mg(0.21mmol)の5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(1-カルボキシ-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例3.009)を4mlのジメチルホルムアミドに溶かして40mgのカルボニルジイミダゾール及び0.02ml(0.22mmol)のモルフォリンと70℃で2時間撹拌する。この溶液をエバポレーションで濃縮して残留物を少量のジエチルエーテルと撹拌し、残留物を吸引ろ過する。
収量：87mg(理論の76%)
Rf = 0.39 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C29H32N4O6 (MW = 532.59 )
質量スペクトル： m/z = 533 (M+H)+
【０２０８】
式Ｉの以下の化合物は、実施例21と同様に調製される。
【化１５１】
2007528884.tif 000153
【０２０９】
〔実施例22〕
5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(1-ブチルカルバモイル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１５２】
2007528884.tif 000154
【０２１０】
200mg(0.38mmol)の5-アセチル-3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-(ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン(実施例2.004)を0.05mlのブチルイソシアネートと共に5mlの塩化メチレン(ジクロロメタン)に溶かす。この溶液を周囲温度で一晩撹拌してから水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。塩化メチレン相を回転エバポレーションで濃縮して少量のジエチルエーテルで摩砕する。
収量：130mg(理論の67%)
Rf = 0.89 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール 9:1 )
C28H32N4O5 (MW = 504.578)
質量スペクトル： m/z = 505 (M+H)+
【０２１１】
〔実施例23〕
75mgの活性物質を含有するコーティング錠
１錠剤コアは以下の成分を含む：
活性物質                                75.0mg
リン酸カルシウム                        93.0mg
コーンスターチ                          35.5mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
230.0mg
製法：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径13mmのブランクを製造し、適切な機械を用いてこれらブランクをメッシュサイズ1.5mmの篩いで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして製造した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。この完成フィルムコーティング錠を蜜蝋で磨く。
コーティング錠の重量：245mg。
【０２１２】
〔実施例24〕
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質                               100.0mg
ラクトース                              80.0mg
コーンスターチ                          34.0mg
ポリビニルピロリドン                     4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿った組成物を篩い（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再び篩って（1.5mmのメッシュサイズ）潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
【０２１３】
〔実施例25〕
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質                               150.0mg
粉末ラクトース                          89.0mg
コーンスターチ                          40.0mg
コロイドシリカ                          10.0mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.0mg
300.0mg
製法：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【０２１４】
〔実施例26〕
150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは以下の成分を含む：
活性物質                               150.0mg
コーンスターチ（乾燥）               約180.0mg
ラクトース（粉末）                    約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル
【０２１５】
〔実施例27〕
150mgの活性物質を含有する座剤
１座剤は以下の成分を含む：
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤練薬を溶融させた後、その中に活性物質を均質に分散させ、該溶融物をチルド型に注ぐ。
【０２１６】
〔実施例28〕
50mgの活性物質を含有する懸濁剤
100mlの懸濁剤は以下の成分を含む：
活性物質                               1.00ｇ
カルボキシメチルセルロース-Na塩        0.10ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル             0.05ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル           0.01ｇ
グルコース                            10.00ｇ
グリセロール                           5.00ｇ
70％ソルビトール溶液                  20.00ｇ
香料                                   0.30ｇ
蒸留水を加えて                          100ml
製法：
蒸留水を70℃に加熱する。この中でp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、この中に活性物質を加えて撹拌しながら均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香料を添加かつ溶解後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
５mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含有する。
【０２１７】
〔実施例29〕
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                              10.0mg
0.01Nの塩酸                            適量
２回蒸留した水を加えて                 2.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
〔実施例30〕
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                              50.0mg
0.01Nの塩酸                            適量
２回蒸留した水を加えて                10.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2007528884.tif 000175
2007528884.tif 000176
2007528884.tif 000177
2007528884.tif 000178