(57)【要約】  クロザピンの類似体およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ；該類似体の合成方法；および精神神経疾患を治療するため該類似体を用いる方法が開示される。一部実施形態において、該類似体はアミノ置換ジアリール［a，d］シクロヘプテンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式I、IIまたはXV： 
【化１】
2007534656.tif 000187
（式中、Aは、
【化２】
2007534656.tif 000188
からなる群から選択され；
Xは窒素、CHまたはCH2であり；
X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；
各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；
各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；
各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；
mは1、2および3からなる群から選択され；
各R1は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC1-20アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-20アルケニル、任意に置換されたC2-20アルキニル、任意に置換されたC1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；
Lは存在しないか、または-NH（CH2）n-および-（CH2）n-からなる群から選択され；
a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが別々に選択されるか、またはそれぞれが別々に存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、
a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するa、b、cおよびdはともに酸素またはともにイオウではない）；
e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ別々に選択されるか、またはそれぞれが別々に存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、
e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；
R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
ZはNR11、酸素、イオウおよびCH2からなる群から選択され；
R10は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；および
R11は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
R12およびR13は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
またはR12およびR13はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
ダッシュおよび実線により表されるいずれの結合も炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す。（但し、式IまたはXVの化合物はクロザピンでもN-デスメチルクロザピンでもない。））の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【請求項２】
化合物が式IIIまたはIV： 
【化３】
2007534656.tif 000189
に示される構造を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、下記のもの： 
【化４】
2007534656.tif 000190
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記のもの： 
【化５】
2007534656.tif 000191
からなる群から選択される請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
a、b、cおよびdが存在する請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
e、f、gおよびhが存在する請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
a、b、cおよびdが炭素である請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
e、f、gおよびhが炭素である請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたC1-6アルキルオキシからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
アルキルオキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が、水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R3が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、およびNO2からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
アルキルオキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
【請求項１７】
ハロゲンが、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO2からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
R4が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、SO2R10およびNO2からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
パーハロアルキルがパーフルオロアルキルである請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
パーフルオロアルキルがトリフルオロメチルである請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
ハロゲンがフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項19に記載の化合物。
【請求項２４】
R10が、水素または任意に置換されたC1-6アルキルである請求項19に記載の化合物。
【請求項２５】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R4が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO2CH3およびNO2からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
R5が、水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項27に記載の化合物。
【請求項３０】
R5が水素またはクロロである請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
R6が水素または任意に置換されたC1-6アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
R6が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
R7が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO2R10およびNO2からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
【請求項３６】
パーハロアルキルがパーフルオロアルキルである請求項33に記載の化合物。
【請求項３７】
パーフルオロアルキルがトリフルオロメチルである請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
R10が水素または任意に置換されたC1-6アルキルである請求項33に記載の化合物。
【請求項３９】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
R7が、水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO2CH3、CNおよびNO2からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
R8が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項41に記載の化合物。
【請求項４４】
R8が、水素、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４５】
R9が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４６】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項45に記載の化合物。
【請求項４８】
パーハロアルキルがパーフルオロアルキルである請求項45に記載の化合物。
【請求項４９】
パーフルオロアルキルがトリフルオロメチルである請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
R9が、水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項５１】
R1が、水素、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択された請求項1に記載の化合物。
【請求項５２】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
R1が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項５４】
Xが窒素である請求項1に記載の化合物。
【請求項５５】
YがNHである請求項1に記載の化合物。
【請求項５６】
Lが存在しないか、または-NHCH2-、-NH-および-CH2-からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項５７】
Aが下記：
【化６】
2007534656.tif 000192
（上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。）からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項５８】
2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン、
8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼピン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン、
7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンおよび
8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項５９】
次式Vまたは式VI：
【化７】
2007534656.tif 000193
の化合物の合成方法において、式VII：
【化８】
2007534656.tif 000194
の化合物を式VIII：
【化９】
2007534656.tif 000195
の化合物と反応させて、式IX：
【化１０】
2007534656.tif 000196
の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：
【化１１】
2007534656.tif 000197
の化合物に反応させて、式Vの化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）を得る合成方法。
【請求項６０】
次式VII：
【化１２】
2007534656.tif 000198
の化合物を式VIII：
【化１３】
2007534656.tif 000199
の化合物と式X：
【化１４】
2007534656.tif 000200
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリー。
【請求項６１】
式VII：
【化１５】
2007534656.tif 000201
の化合物を式VIII：
【化１６】
2007534656.tif 000202
の化合物と式XII：
【化１７】
2007534656.tif 000203
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリー。
【請求項６２】
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ；および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６３】
治療効果性のある量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含む精神神経疾患の治療方法。
【請求項６４】
治療効果性のある量の請求項1に記載の化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法。
【請求項６５】
請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物。
【請求項６６】
精神神経薬剤が、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択される請求項65に記載の組成物。
【請求項６７】
抗精神病薬が、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩からなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
【請求項６８】
フェノチアジンが、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
【請求項６９】
フェニルブチルピペラジンが、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
【請求項７０】
デベンザピンが、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
【請求項７１】
ベンジソキシジルが、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
【請求項７２】
リチウム塩が炭酸リチウムである請求項67に記載の組成物。
【請求項７３】
抗精神病薬が、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexaからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
【請求項７４】
選択的セロトニン再吸収阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
【請求項７５】
ノルピネフリン再吸収阻害剤が、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
【請求項７６】
ドーパミンアゴニストが、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
【請求項７７】
逆セロトニン2Aアゴニストが式XIII：
【化１８】
2007534656.tif 000204
の化合物またはその関連する類似体である請求項66に記載の組成物。
【請求項７８】
セロトニン2Aアンタゴニストが式XIV：
【化１９】
2007534656.tif 000205
の化合物またはその関連する類似体である請求項66に記載の組成物。
【請求項７９】
治療有効量の請求項65に記載の組成物を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法。
【請求項８０】
治療有効量の請求項1に記載の化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法
【請求項８１】
投与工程が、請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することを含む請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
投与工程が、請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することを含む請求項80に記載の方法。
【請求項８３】
精神神経疾患が、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される請求項80に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示のある態様は、ムスカリン性受容体、特にサブタイプM1の活性を調節する化合物によって精神神経疾患の発達に関連したニューロン活性を調節することにより精神神経疾患、疼痛および他の疾患を治療する方法に関する。本発明の態様は、この受容体サブタイプと選択的に相互作用する化合物および該化合物を同定する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性コリン作動性受容体は、中枢および末梢の神経系、消化器系、心臓、内分泌腺、肺および他の組織における神経伝達物質のアセチルコリンの作用を仲介する。ムスカリン性受容体は、高度な認識機能のために中枢神経系、ならびに末梢副交感神経系で中心的な役割を果たす。5種類の異なるムスカリン性受容体サブタイプm1〜m5が同定されている。m1サブタイプは大脳皮質に見られる主要なサブタイプであり、認識機能の調節に関与すると考えられ；m2は心臓に見られる主要なサブタイプであり、心拍数の調節に関与すると考えられ；m3は消化器管と尿路の刺激ならびに発汗および唾液の分泌に関与すると考えられ；m4は脳に存在し、運動に関与すると思われ；およびm5は脳に存在し、ドーパミン作動性に関連する中枢神経系のある機能に関与するだろう。
【０００３】
アルツハイマー病等の認知障害に関連する状態には脳中でのアセチルコリン損失を伴う。これは、高度プロセスに関与する連合野や海馬の領域を刺激する基底前脳中のコリン作動性ニューロンの変性の結果と思われる。
【０００４】
これまで、アセチルコリン量を増加させる努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンの量の増加とアセチルコリンの代謝酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）のブロッキングとに集中している。コリンまたはホスファチジルコリンの投与はそれほど成功はしなかった。AChE阻害剤は一部の治療有効性を示したが、末梢のアセチルコリン刺激のために、腹部痙攣、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、体重減、筋障害およびうつ病等のコリン作動性副作用を引き起こすだろう。胃腸での副作用は治療される患者の約1／3に観察された。さらに、タクリン等の一部のAChE阻害剤は、上昇した肝臓トランスアミナーゼが約30％の患者に観察され、顕著な肝臓毒性を引き起こすこともわかった。AchE阻害剤の副作用のためにそれらの臨床的な利用が制限されている。
【０００５】
アレコリン等の公知のm1ムスカリンアゴニストは、m2ならびにm3サブタイプの弱いアゴニストであることもわかり、おそらく投与量を制限する副作用のために、認知障害を治療するにはあまり効果的ではない。
【０００６】
脳中のアセチルコリンシグナリングまたは効果を高める化合物に対する必要性がある。具体的には、中枢および末梢神経系での多様なムスカリン性受容体サブタイプに対して活性のあるムスカリンアゴニストの必要性が存在する。さらに、薬理学的道具および治療剤として、m1またはm4に選択的な物質等のさらに高度に選択的なムスカリンアゴニストの必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００７】
ここで開示されるものは、次式I、IIまたはXV：
【化１】
2007534656.tif 000002
（式中、Aは、
【化２】
2007534656.tif 000003
からなる群から選択され；
Xは窒素、CHまたはCH2であり；X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；mは1、2および3からなる群から選択され；各R1は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC1-20アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-20アルケニル、任意に置換されたC2-20アルキニル、任意に置換されたC1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；Lは存在しないか、または-NH（CH2）n-および-（CH2）n-からなる群から選択され；a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および二つの隣接するa、b、cおよびdは一緒になって、酸素またはともにイオウではない）；e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；ZはNR11、酸素、イオウおよびCH2からなる群から選択され；R10は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；およびR11���水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；R12およびR13は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群から別々に選択されるか、またはR12およびR13は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；ダッシュおよび実線により表されるいずれの結合も炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す（但し、式IまたはXVの化合物はクロザピンでもN-デスメチルクロザピンでもない。）。）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【０００８】
一部実施形態において、化合物は次式IIIまたはIVに示される構造を有する。
【化３】
2007534656.tif 000004
【０００９】
一部実施形態において、化合物は下記のものからなる群から選択される：
【化４】
2007534656.tif 000005
【００１０】
一部実施形態において、化合物は下記のものからなる群から選択される：
【化５】
2007534656.tif 000006
【００１１】
一部実施形態において、a、b、cおよびdのいずれも存在する。一部実施形態において、e、f、gおよびhのいずれも存在する。一部実施形態において、a、b、cおよびdは炭素である。一部実施形態において、e、f、gおよびhは炭素である。一部実施形態において、R2は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、および任意に置換されたC1-6アルキルオキシからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される。一部実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R2は水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。一部実施形態において、R3は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、およびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される。一部実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。一部実施形態において、R3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、R4は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、SO2R10およびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルである。一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであり、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R4は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO2CH3およびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、R5は水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、かつ一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R5は水素またはクロロである。一部実施形態において、R6は水素または任意に置換されたC1-6アルキルである。一部実施形態において、R6は水素である。一部実施形態にお���て、R7は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO2R10およびNO2からなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され；一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであり；一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであり、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R7は、水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO2CH3、CNおよびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、R8は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、かつ一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R8は水素、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一実施形態において、R9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択され；ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され；一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであり；一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、R9は水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R1は水素である。一部実施形態において、Xは窒素である。一部実施形態において、YはNHである。一部実施形態において、Lは存在しないか、または-NHCH2-、-NH-および-CH2-からなる群から選択される。一部実施形態において、Aは下記のものからなる群から選択される：
【化６】
2007534656.tif 000007
上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。
【００１２】
さらに、式VまたはVI：
【化７】
2007534656.tif 000008
の化合物の合成方法において、式VII：
【化８】
2007534656.tif 000009
の化合物を式VIII：
【化９】
2007534656.tif 000010
の化合物と反応させて、式IX：
【化１０】
2007534656.tif 000011
の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：
【化１１】
2007534656.tif 000012
の化合物に反応させて、式Vの化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）を得る合成方法もここで開示される。
【００１３】
さらに、次式VII：
【化１２】
2007534656.tif 000013
の化合物を式VIII：
【化１３】
2007534656.tif 000014
の化合物と式X：
【化１４】
2007534656.tif 000015
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリーも開示される。
【００１４】
さらに、次式VII：
【化１５】
2007534656.tif 000016
の化合物を式VIII：
【化１６】
2007534656.tif 000017
の化合物と式XII：
【化１７】
2007534656.tif 000018
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、および任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R2、R3、R4およびR5は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリーも開示される。
【００１５】
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ；および式I、IIまたはXVの化合物を含む医薬組成物も開示される。
【００１６】
治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に投与することを含む精神神経疾患の治療方法も開示される。
【００１７】
治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法も開示される。
【００１８】
式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物も開示される。一部実施形態において、精神神経薬剤は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択される。一部実施形態において、抗精神病薬は、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩からなる群から選択される。一部実施形態において、フェノチアジンは、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、フェニルブチルピペラジンは、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、デベンザピンは、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、ベンジソキシジルは、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、リチウム塩は炭酸リチウムである。一部実施形態において、抗精神病薬は、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexaからなる群から選択される。一部実施形態において、選択的セロトニン再吸収阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される。一部実施形態において、ノルピネフリン再吸収阻害剤はチオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。一部実施形態において、ドーパミンアゴニストは、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される。一部実施形態において、逆セロトニン2Aアゴニストは次式XIIIの化合物またはその関連する類似体である。
【化１８】
2007534656.tif 000019
@0038
一部実施形態において、セロトニン2Aアンタゴニストは次式XIVの化合物またはその関連する類似体である。
【化１９】
2007534656.tif 000020
【００１９】
さらに、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤からなる治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法もここに開示される。
【００２０】
また、治療有効量の式I、IIまたはXVの化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法もここに開示される。一部実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することを含む。他の実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することを含む。一部実施形態において、精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。
好適な実施形態の詳細な説明
【００２１】
第一の態様において、本開示は、次式I、IIまたはXV： 
【化２０】
2007534656.tif 000021
（式中、Aは、
【化２１】
2007534656.tif 000022
からなる群から選択され；
Xは窒素、CHまたはCH2であり；
X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；
各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；
各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；
各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；
【００２２】
mは1、2および3からなる群から選択され；
各R1は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC1-20アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-20アルケニル、任意に置換されたC2-20アルキニル、任意に置換されたC1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；
Lは存在しないか、または-NH（CH2）n-および-（CH2）n-からなる群から選択され；
a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、
a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するa、b、cおよびdはともに、酸素またはともにイオウではない）；
e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、
e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；
R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
ZはNR11、酸素、イオウおよびCH2からなる群から選択され；
R10は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；および
R11は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
R12およびR13は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
またはR12およびR13は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグに関する。
【００２３】
ダッシュおよび実線により表される結合は、炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す。式I、IIおよびXV中のX〜X'間のダッシュ結合はXとX'とが単結合または二重結合により結合してもよいことを示す。
【００２４】
ある実施形態において、式IとXVの化合物は、下記に示される構造を有するクロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【化２２】
2007534656.tif 000023
【００２５】
ある実施形態において、式IおよびXVの化合物のYは窒素またはCHである。他の実施形態において、式IIの化合物のYは窒素、酸素またはCHである。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」との用語は、それが投与された生物に顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および性質を無効にしない該化合物の処方である。薬学的な塩は、本発明の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸と反応させることにより得ることができる。また、薬学的な塩は、アンモニウム塩等の塩、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロへキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基の塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を形成するために、本発明の化合物を塩基と反応させることによって得ることもできる。
【００２７】
「エステル」との用語は、式-（R）n-COOR'（式中、RおよびR'はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合させた）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合させた）複素脂環式からなる群から独立して選択され、nは0または1である）を有する化学部分をいう。
【００２８】
「アミド」は、式-（R）n-C（O）NHR'または-（R）n-NHC（O）R'（式中、RおよびR'はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合させた）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合させた）複素脂環式からなる群から独立して選択され、nは0または1である）を有する化学部分をいう。アミドは、本発明の分子に結合させることによりプロドラッグを形成するような、アミノ酸またはペプチド分子であってよい。
【００２９】
本発明の化合物上のいずれのアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖もエステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために用いられる操作または特定の基は当業者に公知であり、援用によりその内容がすべてここに編入されるGreene  and  Wuts，Protetive  Groups  in  Organic  Synthesis，3rd  Ed．，John  Wiley  ＆  Sons，New  York，NY，1999に容易に見つけることができる。
【００３０】
「プロドラッグ」とは、インビボで親医薬に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、ある場合において親医薬よりも容易に投与することができるため、しばしば有用である。それらは、例えば経口投与により生物学的に利用することができるが、親医薬はそうではない。プロドラッグは、薬学組成物中において親医薬よりも向上した溶解性を有することもある。プロドラッグの限定するものではない例は、水溶性が移動性にとって妨害である細胞膜で経膜移動を容易とするエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に水溶性が有利である細胞内にいったん入ると代謝により活性の実体であるカルボン酸へと加水分解される本発明の化合物であってよい。プロドラッグのさらなる例は酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であってよく、この場合、ペプチドが代謝されて活性部分が現れる。
【００３１】
「芳香族」との用語は、共役pi電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基をいい、炭素環式アリール（例えば、フェニル）と複素環式アリール基（例えば、ピリジン）との両方を含む。この用語は、単環または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を分け合う環）基を含む。「炭素環式」との用語は、一つ以上の共有閉環構造を含む化合物をいい、該環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子であることを意味する。よって、この用語は、炭素環式環を、環主鎖が炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含む複素環式環から区別するものである。「複素環式芳香族」とは、少なくとも１つの複素環式環を有する芳香族をいう。
【００３２】
ここで用いられる「アルキル」との用語は、脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってよく、それはアルケンまたはアルキン部分を有さないことを意味する。アルキル部分とは「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子があり、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合からなる基をいい、「アルキン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素三重結合からなる基をいう。アルキル部分は、飽和、不飽和にかかわらず、分鎖でも、直鎖でも、環状でもよい。
【００３３】
アルキル基は、1〜20炭素原子を有してよい（これがここに現れるときはいつでも、「1〜20」等の数値範囲がその所与の範囲の各整数をいう；例えば、「1〜20炭素原子」は、該アルキル基が、20炭素原子まで（20炭素原子も含む）の1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子などからなってよいが、本定義は数値範囲が示されていない「アルキル」との用語の出現も包含する）。アルキル基は1〜10炭素原子を有する中間の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は1〜5炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本発明の化合物のアルキル基は「C1-C4アルキル」または類似の名称で称されることがある。単に例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、該アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルからなる群から選択されることを意味する。
【００３４】
アルキル基は置換または未置換であってよい。置換されている場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルフォニルおよびアミノ（モノおよびジ置換アミノを含む）基、およびそれらの保護された誘導体から個々に、かつ独立して選択された一つ以上の基である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。置換基が「任意に置換される」と記載されている場合、当該置換基は上記置換基の一つにより置換されてもよい。
【００３５】
置換基「R」がそれ自体で現れ、数値の指示がないものは、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合された）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合された）複素環式からなる群から選択された置換基をいう。
【００３６】
「O-カルボキシ」基とはRC（＝O）O-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００３７】
「C-カルボキシ」基とは−C（＝O）OR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００３８】
「アセチル」基とは-C（＝O）CH3基をいう。
【００３９】
「トリハロメタンスルホニル」基とはX3CS（＝O）2-基（Xはハロゲンである）をいう。
【００４０】
「シアノ」基とは-CN基をいう。
【００４１】
「イソシアナト」基とは-NCO基をいう。
【００４２】
「チオシアナト」基とは-CNS基をいう。
【００４３】
「イソチオシアナト」基とは-NCS基をいう。
【００４４】
「スルフィニル」基とは-S（＝O）-R基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４５】
「S-スルホンアミド」基とは-S（＝O）2NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４６】
「N-スルホンアミド」基とはRS（＝O）2NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４７】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とはX3CS（＝O）2NR-基（XおよびRはここに定義した通りである）をいう。
【００４８】
「O-カルバミル」基とは-OC（＝O）-NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４９】
「N-カルバミル」基とはROC（＝O）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５０】
「O-チオカルバミル」基とは-OC（＝S）-NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５１】
「N-チオカルバミル」基とはROC（＝S）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５２】
「C-アミド」基とは-C（＝O）-NR2基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５３】
「N-アミド」基とはRC（＝O）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５４】
「パーハロアルキル」との用語はすべての水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル基をいう。
【００５５】
「アシルアルキル」との用語はRC（＝O）R'-（Rはここに定義した通りであり、R'はジラジカルアルキレン基である）をいう。限定するものではないアシルアルキルの例として、CH3C（＝O）CH2-、CH3C（＝O）CH2CH2-、CH3CH2C（＝O）CH2CH2-、CH3C（＝O）CH2CH2CH2-等を挙げることができる。
【００５６】
他に示されない限り、置換基が「任意に置換されている」とみなされる場合、該置換基が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルフォニルおよびアミノ（モノおよびジ置換アミノを含む）基、およびそれらの保護された誘導体から個々に、かつ独立して選択された一つ以上の基により置換されてもよい基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成してよい保護基は当業者に知られており、上記のGreeneおよびWuts等の参考文献に見られよう。
【００５７】
本文脈において、「シクロアルキル」との用語は、炭素原子のみを含む3、4、5、6、7および8員環以上の環を包含することを意図する。ただし、シクロアルキルは、芳香族pi電子系が生じないように配置された一つ以上の不飽和結合を任意に含むことができる。「シクロアルキル」のいくつかの例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1，3-シクロヘサジエン、1，4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタンまたはシクロヘプテンの炭素環である。
【００５８】
「ヘテロシクリル」との用語は、1〜3個のヘテロ原子とともに炭素原子が環を形成する3、4、5、6、7および8員環以上の環を意味するものとする。ただし、ヘテロシクリルは、芳香族pi電子系が生じないように配置された一つ以上の不飽和結合を任意に含むことができる。ヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される。
【００５９】
ヘテロシクリルは、その定義にラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート等のオキソ系とチオ系を含ませるように、一つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含むことができる。
【００６０】
ヘテロシクリル環は、その定義が二環式構造を含むように、アリール環に任意に縮合させてもよい。典型的には、そのような縮合ヘテロシクリル環は、任意に置換されたベンゼン環と一つの結合を共有する。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例として、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよびメチレンジオキシベンゼン環構造物があげられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「ヘテロシクリル」の一部の例として、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1，3-ジオキシン、1，3-ジオキサン、1，4-ジオキシン、1，4-ジオキサン、ピペラジン、1，3-オキサチアン、1，4-オキサチイン、1，4-オキサチアン、テトラヒドロ-1，4-チアジン、2H-1，2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1，3，5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1，3-ジオキソール、1，3-ジオキソラン、1，3-ジチオール、1，3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび1，3-オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子の位置にあってもよいし、またはヘテロ環の炭素原子を経てもよいし、またはベンゾ縮合誘導体については、ベンゼノイド環の炭素を経てもよい。
【００６２】
本文脈において、「アリール」との用語は炭素環状芳香族環または環系を意味するものとする。さらに、「アリール」との用語は、少なくとも二つのアリール環、または少なくとも一つのアリールおよび少なくとも一つのC3-8シクロアルキルが少なくとも一つの化学結合を共有する縮合環系を含む。「アリール」の一部の例として、任意に置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルが挙げられる。「アリール」との用語は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される一つ以上の置換基を任意に有し、かつ環形成炭素原子の一つを経て結合させた、例えばベンゼノイド基等の芳香族基に関する。アリール基は、パラ位および／またはメタ位で置換することができる。他の実施形態において、アリール基はオルト位で置換することができる。アリール基の代表的な例として、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、4-ピロリジン-1-イルフェニル、4-ピラゾリルフェニル、4-トリアゾリルフェニルおよび4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本文脈において、「ヘテロアリール」との用語は、芳香族環の一つ以上の炭素原子が、窒素、イオウ、リンおよび酸素から選択される一つ以上のヘテロ原子により置換された複素環式芳香族基を意味するものとする。
【００６４】
さらに、本文脈において、「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも一つのアリール環と少なくとも一つのヘテロアリール環、少なくとも二つのヘテロアリール環、少なくとも一つのヘテロアリール環および少なくとも一つのヘテロシクリル環、または少なくとも一つのヘテロアリール環および少なくとも一つのシクロアルキル環が少なくとも一つの化学結合を共有する縮合環系を含む。
【００６５】
「ヘテロアリール」との用語は、一つの酸素またはイオウ原子または4つまでの窒素原子、または一つの酸素またはイオウ原子と二つまでの窒素原子との組み合わせを含む芳香族C3-8環状基、および例えば環形成炭素原子の一つを経て結合させた、それらの置換誘導体ならびベンゾおよびピリド縮合誘導体に関すると理解される。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される一つ以上の置換基を有することができる。一部実施形態において、ヘテロアリール基は、上記から選ばれる、同一でも異なってもよい0、1または2個の置換基を有する5員環および6員環の芳香族複素環系であってよい。ヘテロアリール基の代表的な例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、1，2，3-オキサジアゾール、1，2，3-チアジアゾール、1，2，4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの未置換および一または二置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。一部実施形態において、置換基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルおよびアミノC1-6アルキルである。
【００６６】
ある実施形態において、ここで開示されるのは下記構造物から選択される化合物である。
【化２３】
2007534656.tif 000024
2007534656.tif 000025
上記式中、R1〜R9、W、YおよびZはここで記載された通りである。
【００６７】
ある実施形態において、ここで開示されるのは下記構造物から選択される化合物である。
【化２４】
2007534656.tif 000026
上記式中、R1、W、YおよびZはここで記載された通りである。
【００６８】
ある実施形態において、ここで開示されるのは式IIIまたは式IVに示される構造を有する化合物である。
【化２５】
2007534656.tif 000027
上記式中、R1〜R5、W、X、X'、YおよびZはここで記載された通りである。
【００６９】
一部実施形態において、a、b、cおよびdのいずれも存在し、それにより形成される環は6員環である。さらなる実施形態において、e、f、gおよびhのいずれも存在し、よって、それにより形成される環は6員環である。一部実施形態において、a、b、cおよびdは炭素であり、それにより形成される環は任意に置換されたフェニル環である。さらなる実施形態において、e、f、gおよびhは炭素であり、これらは同様に任意に置換されたフェニル環を形成する。
【００７０】
一部実施形態において、R2は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたC1-6アルキルオキシからなる群から選択してよい。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。他の実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R2は水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択してよい。
【００７１】
一部実施形態において、R3は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、およびNO2からなる群から選択してよい。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択してよい。他の実施形態において、R3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO2からなる群から選択してよい。
【００７２】
ある実施形態において、R4は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、SO2R10およびNO2からなる群から選択してよい。一部実施形態において、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。他の実施形態において、ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。R4がSO2R10である場合、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであってよく、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R4は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO2CH3およびNO2からなる群から選択してよい。
【００７３】
一部実施形態において、R5は水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択してよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R5は水素またはクロロであってよい。
【００７４】
ある実施形態において、R6は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであってよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。一部実施形態において、R6は水素であってよい。
【００７５】
ある実施形態において、R7は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO2R10およびNO2からなる群から選択してよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。R7がSO2R10であってよい実施形態において、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであってよく、該アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R7は水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO2CH3、CNおよびNO2からなる群から選択してよい。
【００７６】
一部実施形態において、R8は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択してよく、該アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。該ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R8は水素、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。
【００７７】
本開示の実施形態は、R9が水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択してよい実施形態を有する。アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。一部実施形態において、R9は水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択してよい。
【００７８】
一部実施形態において、R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択してよい。アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、アリールはフェニルまたはナフチルであってよい。他の実施形態において、R1はヘテロアリールであってよい。ある実施形態において、R1は水素であってよい。ある実施形態において、R1は存在しなくてもよい。
【００７９】
一部実施形態において、Xは窒素であってよい。他の実施形態において、YはNHであってよく、Wは窒素またはCHであってよい。
【００８０】
式Iまたは式XVの化合物の一部実施形態において、Lは存在しないか、または-NHCH2-、-NH-および-CH2-からなる群から選択される。式Iまたは式XVの化合物の一部実施形態において、Aは下記のものからなる群から選択される：
【化２６】
2007534656.tif 000028
上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。
【００８１】
式I、式IIまたは式XVの化合物の一部実施形態として、
2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン、
8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼピン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン、
7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンおよび
8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンが挙げられる。
【００８２】
別の態様において、本開示は、式Vまたは式VI：
【化２７】
2007534656.tif 000029
の化合物の合成方法において、式VII：
【化２８】
2007534656.tif 000030
の化合物を式VIII：
【化２９】
2007534656.tif 000031
の化合物と反応させて、式IX：
【化３０】
2007534656.tif 000032
の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：
【化３１】
2007534656.tif 000033
の化合物に反応させて、式VまたはVIの化合物を得る方法に関し、上記式中、Xはハロゲンであり、R1〜R9はここに定義した通りである。一部実施形態において、開示された方法にしたがって合成される式Vの化合物はクロザピンであるが、他の実施形態において、該化合物はN-デスメチルクロザピンである。他の実施形態において、開示された方法にしたがって合成される式Vの化合物として、クロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【００８３】
この態様に準じて、スキーム1と2はここに開示された化合物の一部の合成を示す。中間体ラクタムを生じる工程の最初のシリーズは、なかでも、Liao  et  al．J．Med．Chem．1997，40，4146-4153に記載されている。最後の工程は、例えば、Liao  et  al．J．Med．Chem．1999，42，2235-2244に記載されている。これら両方の参考文献は図面を含めて援用により全体をここに編入する。
スキーム1
【化３２】
2007534656.tif 000034
スキーム2
【化３３】
2007534656.tif 000035
【００８４】
本発明のある実施形態において、構造ブロックAとBは下記のものから選択されるが、それらに限定されない。
【化３４】
2007534656.tif 000036
【００８５】
別の態様において、本開示は、式VII：
【化３５】
2007534656.tif 000037
の化合物を式VIII：
【化３６】
2007534656.tif 000038
の化合物と式XI：
【化３７】
2007534656.tif 000039
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；Wは窒素、CH、酸素、またはイオウであり；nは1、2、3または4であり、R1〜R9はここに定義された通りである）に反応させることにより形成することのできる、少なくとも10、または少なくとも30、または少なくとも50、または少なくとも100、または少なくとも200、または少なくとも220のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン化合物のコンビナトリアルライブラリーに関する。一部実施形態において、コンビナトリアルライブラリーはクロザピンおよび／またはN-デスメチルクロザピンを含む。他の実施形態において、コンビナトリアルライブラリーはクロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【００８６】
別の態様において、本開示は、式VII：
【化３８】
2007534656.tif 000040
の化合物を式VIII：
【化３９】
2007534656.tif 000041
の化合物と式XII：
【化４０】
2007534656.tif 000042
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；Wは窒素、CH、酸素、またはイオウであり；nは1、2、3または4であり；R1〜R9はここに定義された通りである）に反応させることにより形成することのできる、少なくとも10、または少なくとも30、または少なくとも50、または少なくとも100、または少なくとも200、または少なくとも220のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン化合物のコンビナトリアルライブラリーに関する。
【００８７】
ここで用いられる「コンビナトリアルライブラリー」とは、化合物の多次元配列において1次元の各化合物を他の各次元の化合物に反応させて形成されたすべての化合物をいう。本開示の文脈において、配列は、式VIIのすべての化合物を表す第1次元、式VIIIのすべての化合物を表す第2次元、および式Xのすべての化合物を表す第3次元を有する三次元である。式VまたはVIの置換化合物を形成するために、式VIIの各化合物を、式VIIIのそれぞれすべての化合物と式Xのそれぞれすべての化合物とに反応させてもよい。このように形成される式VまたはVIの範囲に入るすべての化合物は本開示の範囲にある。式VIIの一部またはすべての化合物を、式VIIIの一部またはすべての化合物と式Xの一部またはすべての化合物とに反応させて形成される小さいコンビナトリアルライブラリーも本発明の範囲にある。
【００８８】
一部実施形態において、ここで開示、説明された式I、IIまたはXVの化合物はムスカリン性受容体の活性を調節することができよう。
【００８９】
「調節（モジュレート）する」との用語は、ムスカリン性受容体の機能を変えるここに開示の化合物の能力をいう。モジュレーターはムスカリン性受容体の活性を活性化するか、またはムスカリン性受容体にさらされた化合物の濃度に基づいてムスカリン性受容体の活性を活性化または阻害するか、またはムスカリン性受容体の活性を阻害しよう。「調節する」との用語は、ムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体が形成する確率を増加または減少することによりムスカリン性受容体の機能を変更することもいう。モジュレーターは、ムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとのそのような複合体を形成する確率を増加するか、またはムスカリン性受容体にさらされた化合物の濃度に基づいてムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体を形成する確率を増加または減少するか、および／またはムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体を形成する確率を減少するだろう。一部実施形態において、ムスカリン性受容体の調節は、文献の援用により全文がここに編入される米国特許第5，707，798号に記載されているようにReceptor  Selection  and  Amplification  Technology（R-SAT）を用いて評価してもよい。
【００９０】
「活性化する」との用語はムスカリン性受容体の細胞機能を増加することをいう。「阻害する」との用語はムスカリン性受容体の細胞機能を減少することをいう。ムスカリン性受容体の機能とは天然の結合パートナーとの相互作用または触媒活性であってよい。
【００９１】
ここに用いられる「接触」との用語とは、ここに開示された化合物が標的ムスカリン性受容体の活性に直接的に（すなわち、ムスカリン性受容体自体と相互作用することにより）または間接的に（すなわち、ムスカリン性受容体の活性が依存する別の分子と相互作用することにより）影響を与えうるように該化合物とムスカリン性受容体とを接触させることをいう。そのような「接触」は、試験管内、シャーレ内等で達成することができる。試験管内の接触は化合物と問題のムスカリン性受容体のみを伴ってもよいし、全細胞を伴ってもよい。細胞は細胞培養皿で維持または増殖させて、その環境下で化合物に接触させてもよい。この文脈において、特定の化合物がムスカリン性受容体関連疾患に影響を与える能力（すなわち、化合物のIC50）は、さらに複雑な生物を用いたインビボでの化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物外の細胞に関して、ムスカリン性受容体を化合物に接触させるために、直接的な細胞マイクロインジェクションや多くの経膜キャリヤー技術等の、しかし、これらに限定されない多くの方法が存在し、当業者によく知られている。「接触」との用語はここに開示された化合物を標的ムスカリン性受容体とインビボで接触させることもいう。したがって、ここに開示の化合物またはそのプロドラッグが生物に投与され、該化合物が該生物内のムスカリン性受容体と接触する場合、そのような接触は本開示の範囲にある。
【００９２】
一部実施形態において、式I、IIまたはXVの化合物は該受容体のアゴニストであってよいが、他の実施形態においては、化合物は該受容体のアンタゴニストであってよい。さらに他の実施形態において、化合物は該受容体の部分的なアゴニストであってよい。部分的なアゴニストである化合物はある場合では受容体の部分的な活性化物質であってよいが、他の場合では受容体の部分的レプレッサーであってよい。さらに他の状況では、化合物は組織特異的モジュレーターであってよいが、他の状況では、化合物は遺伝子特異的モジュレーターであってよい。
【００９３】
ここに開示のある化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在することもある。本開示の範囲は、当業者によく知られた方法にしたがって分離してよいすべての立体異性体およびそのような立体異性体のラセミ混合物ならびに個々の鏡像体を含む。
【００９４】
別の態様において、本開示は薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ、および式I、IIまたはXVの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
「医薬組成物」との用語は、本発明の化合物と他の化学的成分、例えば希釈剤または担体との混合物をいう。医薬組成物は化合物の生物への投与を容易にする。経口、注射、エアゾール、非経口および局所投与等の、しかしこれらに限定されない化合物を投与する多くの技術が存在する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸や有機酸に反応させることにより得ることもできる。
【００９６】
「担体」との用語は、化合物の細胞または組織への取り込みを助ける化学的化合物を規定する。例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）は多くの有機化合物を生物の細胞または組織への取り込みを助けるため共通して利用される担体である。
【００９７】
「希釈剤」との用語は、問題の化合物を溶解し、ならびに該化合物の生物活性型を安定化させる水で希釈された化学的化合物を規定する。緩衝液に溶解した塩は本分野において希釈剤として利用される。リン酸緩衝塩溶液はヒト血液の塩条件に似ているため共通して用いられる緩衝液である。緩衝塩は溶液のpHを低濃度で調節することができるため、緩衝性希釈剤は化合物の生物学的活性を変化させることはほとんどない。
【００９８】
「薬学的に許容される」との用語は、化合物の生物学的活性や性質を損なわない担体または希釈剤を規定する。
【００９９】
ここに記載される医薬組成物はそれ自体で、または該組成物が組合せ治療におけるように他の有効成分と混合するか、または適当な担体または賦形剤と混合させた医薬組成物としてヒト患者に投与することができる。本出願の化合物の処方および投与の技術は“Remington's  Pharmaceutical  Sciences，”Mack  Publishing  Co．，Easton，PA，第18版（1990年）に見ることができる。
【０１００】
適当な投与経路として、例えば、経口，直腸、経粘膜または腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射ならびに包膜内、直接的な腹内、腹腔内、鼻内または眼内注射等の非経口投与が挙げられよう。
【０１０１】
もしくは、化合物を、しばしばデポーまたは徐放性処方物中で、例えば、腎臓または心臓領域に化合物を直接注射することで、全身よりも局所に投与してもよい。さらに、医薬を、標的医薬投与システムで、例えば、組織に特異的な抗体で被覆されたリポソームにより投与してもよい。リポソームは器官を標的として、該器官により選択的に取り込まれるであろう。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、慣用の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、磨砕、懸濁化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスを用いて製造してよい。
【０１０３】
よって、本発明にしたがって使用される医薬組成物は、有効化合物の薬学的に使用することのできる調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤からなる一種類以上の生理学的に許容される担体を用いた慣用の方法で作ってよい。適当な処方物は選択された投与経路に依存する。よく知られた技術、担体および賦形剤のいずれも適当なものとして、また当分野で、例えば上記のRemington's  Pharmaceutical  Sciencesで理解されるように使用してよい。
【０１０４】
注射のために、本発明の物質を水性溶液、好ましくはHanks溶液、Ringer溶液または生理学的塩溶液等の有効化合物の生理学的に適合性のある緩衝液に配合してもよい。経粘膜投与のために、浸透すべきバリヤーに対して適当な浸透剤を処方物に用いてもよい。そのような浸透剤は一般的に知られている。
【０１０５】
経口投与のために、有効化合物を当分野でよく知られた薬学的に許容される担体と組み合わせることにより化合物を容易に配合することができる。そのような担体は、治療されるべき患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液等として配合させることができる。経口使用のための医薬調製品は、一種類以上の固体賦形剤を本発明の医薬組合物と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、そして錠剤または糖衣錠核を得るために所望であれば適当な助剤を加えた後に顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適当な賦形剤は、特に、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖等の増量剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。望むのであれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）等の崩壊剤を加えてもよい。
【０１０６】
糖衣錠の核には適当な被覆が設けられる。この目的から、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または有機混合物を任意に含んでもよい濃縮糖溶液を用いてもよい。有効化合物投与量の異なる組合せを特徴付けるため、または同定のために、染料または色素を錠剤または糖衣錠被覆に加えてもよい。
【０１０７】
経口に用いることのできる医薬調製物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟らかくて密閉されたカプセルおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤を含む。プッシュフィットのカプセルは、ラクトース等の増量剤、デンプン等の結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑剤および任意に安定剤と混合して有効成分を含むことができる。軟らかいカプセルにおいて、有効化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適当な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用の全ての処方物はそのような投与に適当な投与量であるべきである。
【０１０８】
口投与のために、組成物は慣用の方法で配合された錠剤または薬用ドロップの形態を取ってもよい。
【０１０９】
吸入による投与のために、本発明にしたがって使用される化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用した加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で投与するのが便利である。加圧エアゾールの場合、投与単位は計られた量を投与するための値を設けることで決定してよい。例えば、吸入器または吹入れ器で使用される、化合物およびラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤の粉末混合物を含むゼラチンのカプセルまたはカートリッジを処方してもよい。
【０１１０】
化合物は注射、例えば一度の全量注射か連続的な点滴による非経口投与用として配合することができる。注射用の処方物は、例えば、添加防腐剤を有するアンプルまたは多投与量容器中の単位投与形として示してもよい。組成物は、油状または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン等の形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤等の処方剤を含んでもよい。
【０１１１】
非経口投与用の医薬処方物として水溶形の有効化合物の水溶液が挙げられる。さらに、有効化合物の懸濁液を適当な油状注射懸濁液として調製してもよい。適当な親脂性溶媒またはベヒクルとして、ゴマ油等の脂肪油またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の濃度を高めるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等の物質を含んでもよい。懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能とするために化合物の溶解度を高める物質か適当な安定剤または物質を任意に含んでもよい。
【０１１２】
もしくは、有効成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌のパイロジェンフリー水による構成のために粉末形にあってもよい。
【０１１３】
化合物は、例えば、カカオ油または他のグリセリド等の慣用の座薬基剤を含む座薬または保持浣腸剤等の直腸組成物に配合してもよい。
【０１１４】
これまでに記載した処方物に加えて、化合物はデポー調製物として配合してもよい。そのような長期に作用する処方物は移植（例えば、皮下または筋内）により、または筋内注射により投与してよい。よって、例えば、化合物は適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂に配合してもよいし、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として配合してもよい。
【０１１５】
本発明の疎水性化合物用の薬学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相からなる補助溶媒系である。使用される共通の補助溶媒系はVPD補助溶媒系であり、これは3％（w／v）のベンジルアルコール、8％（w／v）の非極性界面活性剤Polysorbate 80（登録商標）および65％（w／v）ポリエチレングリコール300の溶液で、容量まで無水エタノール中に作られる。当然、補助溶媒系の比率はその溶解性と毒性的性質を損なうことなく広く変えてもよい。さらに、補助溶媒成分の同一性も変えてもよい：例えば、他の低毒性非極性表面活性剤をPOLYSORBATE 80（登録商標）の代わりに用いてよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変えてよく；ポリエチレングリコールを他の生物適合性のあるポリマー、例えばポリビニルピロリドンで置き換えてもよく；および他の糖または多糖をデキストロースの代わりとしてもよい。
【０１１６】
もしくは、疎水性医薬化合物の他の投与系を用いてもよい。リポソームとエマルジョンは疎水性医薬の投与ベヒクルまたは担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシド等のある種の有機溶媒も高い毒性を犠牲にして使用してもよい。さらに、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等の除放性システムを用いて投与してもよい。多様な徐放性材料が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カプセルはそれらの化学的性質に依存しながら2〜3週間から100日以上にわたり化合物を放出するだろう。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存しながら、タンパク質安定化のさらなる技法を用いてよい。
【０１１７】
本発明の医薬組成物に用いられる多くの化合物が、薬学的に適合性のある対イオンを有する塩として提供してよい。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等の、しかし、これらに限定されない多くの酸を用いて形成してよい。塩は、その対応する遊離酸または塩基形よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒よりもさらに可溶である傾向がある。
【０１１８】
本発明での使用に適する医薬組成物として、有効成分がその意図する目的を達成するのに効果的な量で含まれている組成物が挙げられる。さらに具体的には、治療有効量は病気の症状を予防、緩和または改善し、または治療される対象の生存を延長する化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に、ここで提供される詳細な開示を鑑みて当業者の能力の十分な範囲内にある。
【０１１９】
本発明の医薬組成物の正確な処方、投与経路および投与量は患者の状態を鑑みて個々の医師により選択しうる。（例えば、Finglら、1975年“The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics”、第1章、1ページを参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の投与量範囲は、患者の体重1kgあたり約0．5〜1000mgの範囲であってよい。投与量は、患者の必要に応じて、一日以上の過程で単独または二回以上のシリーズで与えられてよい。本開示に示されるほとんど全ての具体的化合物に関して、少なくともいくつかの状態の治療のためのヒト投与量が確立されていることに注意されたい。よって、ほとんどの場合、本発明はそれらの同一投与量、または確率されたヒト投与量の約0．1％〜500％、より好ましくは約25％〜250％の投与量を用いるであろう。新しく発見された医薬化合物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、適当なヒト投与量はED50またはID50値、または動物での毒性研究および有効性研究により正当であると認められたインビトロまたはインビボ研究から得られた他の適当な値から推測することができる。
【０１２０】
正確な投与量はほとんどの場合で各医薬に決定されるだろうが、投与量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人患者の一日の投与量投薬は、例えば、0．1mg〜500mgの各成分、好ましくは1mg〜250mg、例えば、5〜200mgの経口投与量であってよく、または0．01mg〜100mg、好ましくは0．1mg〜60mg、例えば1〜40mgの本発明の医薬組成物の各成分または遊離塩基として計算されたその薬学的に許容される塩の静脈内、皮下または筋内投与量であってよく、該組成物は1日あたり1〜4回投与される。もしくは、本発明の組成物は静脈内点滴により、好ましくは1日あたり400mgまでの各成分投与量で投与してよい。例えば、各成分の経口投与による1日の全投与量は典型的には1〜2000mgの範囲であり、非経口投与による1日の全投与量は典型的には0．1〜400mgの範囲にあるであろう。化合物は連続的な治療期間中、例えば1週間以上または数ヶ月間または数年間投与されるのが適当だろう。
【０１２１】
投与量および投与間隔は、調節効果または最小の効果的濃度（MEC）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節してよい。MECは各化合物ついて変更してよいが、インビトロデータから推定することもできる。MECを達成するために必要とされる投与量は個々の態様と投与経路とに依存するだろう。しかし、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
【０１２２】
投与間隔はMEC値を用いて決定することもできる。MECを超える血漿レベルを投与計画時間の10〜90％、好ましくは30〜90％、最も好ましくは50〜90％に維持する投与計画を用いて組成物を投与しなければならない。
【０１２３】
局所投与または選択的取り込みの場合、医薬の効果的な局所濃度は血漿濃度に関連しないこともある。
【０１２４】
投与される組成物の量は、勿論、治療される対象、対象の体重、病気の程度、投与の方法および処方を書く医師に依存するだろう。
【０１２５】
組成物は、望むのであれば、有効成分を含む一つ以上の単位投与形を含んでよいパックまたはディスペンサー装置に充填してもよい。パックは例えば金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックからなってよい。パックまたはディスペンサー装置は投与説明書を伴ってよい。パックまたはディスペンサーは、さらに、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形で容器に付けた告示を伴ってもよく、該告示は該機関による人または家畜・ペット治療の投与用医薬形態の認可を反映する。そのような告示は、例えば、米国食品医薬局により認可された処方医薬のラベルまたは承認された製品挿入物であってよい。本発明の化合物を適合性のある医薬担体に配合してなる組成物を調製して、適当な容器に入れ、示された条件の治療のために表示してもよい。
【０１２６】
別の態様において、本開示は、治療有効量の式IまたはIIの化合物を患者に投与することからなる精神神経疾患の治療方法に関する。一部実施形態において、精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。
【０１２７】
一部実施形態では、式IまたはXVの化合物はクロザピンであるが、他の実施形態では、該化合物はN-デスメチルクロザピンである。他の実施形態において、式IまたはXVの化合物として、クロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【０１２８】
さらに別の態様において、本開示は、治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法に関する。
【０１２９】
一実施形態において、本開示は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物に関する。ここに用いられる「精神神経薬剤」とは、脳のニューロンに直接的または間接的に影響を与えるか、または脳のニューロンに伝達されたシグナルに影響を与える化合物または化合物の組合せをいう。したがって、精神神経薬剤は、人の気分、知覚、痛覚、認識、警戒、記憶等、人の精神に影響を与えるだろう。ある実施形態において、精神神経薬剤は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択してよい。
【０１３０】
一部実施形態において、抗精神病薬は、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩から選択してよい。フェノチアジン群の化合物は、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択してよい。フェニルブチルピペラジン群の化合物は、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択してよい。デベンザピン群の化合物は、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択してよい。ベンジソキシジル群の化合物は、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択してよい。リチウム塩は炭酸リチウムであってよい。一部実施形態において、抗精神病薬は、Aripiprazole（Abilify）、Crozapine、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Olanzapine（Zyprexa）、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Quetiapine（Seroquel）、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexa、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択してよい。
【０１３１】
一部実施形態において、選択的セロトニン再吸収阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される。
【０１３２】
別の実施形態において、ノルエピネフリン取込み阻害剤は、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。
【０１３３】
さらなる実施形態において、ドーパミンアゴニストは、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される。
【０１３４】
別の実施形態において、逆セロトニン2AアゴニストはACP-103またはその類似体である。「ACP-103」は式XIIIの化合物を意味する。
【化４１】
2007534656.tif 000043
【０１３５】
別の実施形態において、セロトニン2AアンタゴニストはM100，907またはその類似体である。「M100，907」は式XIVの化合物を意味する。
【化４２】
2007534656.tif 000044
【０１３６】
別の態様において、本開示は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤からなる治療有効量の医薬組成物を患者に投与することからなる患者の精神神経疾患の治療方法に関する。さらに別の態様において、本開示は、治療有効量の式I、IIまたはXVの化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することからなる患者の精神神経疾患の治療方法に関する。
【０１３７】
ある実施形態において、患者（対象）は哺乳類である。哺乳類は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジーおよび類人猿、およびヒトから選択してよい。一部実施形態において、患者はヒトである。
【０１３８】
一部実施形態において、上記方法における投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することからなる。これらの実施形態は、式IまたはIIの化合物および精神神経薬剤が同一の投与可能な組成物中に存在する実施形態、すなわち、単一錠剤、丸剤またはカプセルまたは静脈内注射用の単一溶液または単一の飲むことのできる溶液または単一の糖衣錠またはパッチが両成分を含む実施形態を含む。該実施形態は、さらに、各化合物が別個の投与可能な組成物中に存在する実施形態も含むが、患者は別々の組成物をほとんど同時に摂取するものとされ、すなわち、一つの丸剤が他の丸剤の直後に摂取されるか、または一つ化合物の一注射が別の化合物の注射直後になされる。
【０１３９】
他の実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することからなる。これらの実施形態において、患者には化合物のうちの一つを含む組成物が投与され、次に、時々、2〜3分後または2〜3時間後に化合物のうちの他のものを含む別の組成物を投与してよい。患者は、化合物のうちの一つを含む組成物が通常の通りまたは連続的に投与され、一方他の化合物を含む組成物を時々受容する実施形態もこれらの実施形態に含まれる。
【０１４０】
ある実施形態において、本開示の方法および化合物により治療される精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。
実施例
実施例1  -  一般的操作1（GP1）
【０１４１】
DMF中のアミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（3当量）およびCs2CO3（3当量）の混合物を140℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物を水で希釈し、EtOAc（2x）で洗浄した。
【０１４２】
EtOHとNa2S2O4（5当量）を水相に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水性HCl（2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。
【０１４３】
残留物をCH2Cl2に溶かし、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3当量）を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、水性NaOH（2M）で洗浄し、濃縮した。
【０１４４】
残留物をジオキサンに溶かし、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中1M）およびピペラジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。溶液が酸性になるまで水性HCl（2M）を混合物に加えて、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。塩基性溶液が得られるまで水性NaOH（2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
【化４３】
2007534656.tif 000045
実施例2  -  2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F1）
【０１４５】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて6．1mgの表題化合物（166JO85F1）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／85。
実施例3  -  2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F6）
【化４４】
2007534656.tif 000046
【０１４６】
2-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて5．3mgの表題化合物（166JO85F6）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例4  -  2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F2）
【化４５】
2007534656.tif 000047
【０１４７】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて4．8mgの表題化合物（166JO85F2）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／99。
実施例5  -  8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F3）
【化４６】
2007534656.tif 000048
【０１４８】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（330mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて8．0mgの表題化合物（166JO85F3）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／96。
実施例6  -  2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F7）
【化４７】
2007534656.tif 000049
【０１４９】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて0．3mgの表題化合物（166JO85F7）を得た。MS（ESI）381（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例7  -  6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO77B）
【化４８】
2007534656.tif 000050
【０１５０】
3-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド（366mg、1．5mmol）および2-アミノ安息香酸（69mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて28mgの表題化合物（189JO77B）を得た。MS（ESI）381（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例8  -  7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE35B）
【化４９】
2007534656.tif 000051
【０１５１】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（528mg、3．0mmol）および2-アミノ安息香酸（138mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて5．0mgの表題化合物（160FE35B）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／86。
実施例9  -  8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE36A）
【化５０】
2007534656.tif 000052
【０１５２】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（660mg、3．0mmol）および2-アミノ-6-クロロ安息香酸（172mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて5．0mgの表題化合物（160FE36A）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）94／87。
実施例10  -  8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE40C）
【化５１】
2007534656.tif 000053
【０１５３】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（660mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（152mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて7．9mgの表題化合物（160FE40C）を得た。MS（ESI）371（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例11  -  4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE41A）
【化５２】
2007534656.tif 000054
【０１５４】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（527mg、3．0mmol）および2-アミノ-3-クロロ安息香酸（172mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて4．6mgの表題化合物（160FE41A）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／70。
実施例12  -  8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE41B）
【化５３】
2007534656.tif 000055
【０１５５】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（527mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（151mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて7．1mgの表題化合物（160FE41B）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／94。
実施例13  -  8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE42A-F3）
【化５４】
2007534656.tif 000056
【０１５６】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（264mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-フルオロ安息香酸（78mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて21mgの表題化合物（160FE42A-F3）を得た。MS（ESI）331（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例14  -  3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE42B-F4）
【化５５】
2007534656.tif 000057
【０１５７】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（264mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて9．4mgの表題化合物（160FE42B-F4）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／97。
実施例15  -  2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE43A-F6）
【化５６】
2007534656.tif 000058
【０１５８】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（528mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-ブロモ安息香酸（216mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて20mgの表題化合物（160FE43A-F6）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例16  -  3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D1）
【化５７】
2007534656.tif 000059
【０１５９】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（160FE58D1）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）63／83。
実施例17  -  8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D3）
【化５８】
2007534656.tif 000060
【０１６０】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（330mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．1mgの表題化合物（160FE58D3）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／85。
実施例18  -  3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D6）
【化５９】
2007534656.tif 000061
【０１６１】
2-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（160FE58D6）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／100。
実施例19  -  3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D7）
【化６０】
2007534656.tif 000062
【０１６２】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて2．0mgの表題化合物（160FE58D7）を得た。MS（ESI）381（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例20  -  7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E1）
【化６１】
2007534656.tif 000063
【０１６３】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．1mgの表題化合物（160FE58E1）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例21  -  2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E6）
【化６２】
2007534656.tif 000064
【０１６４】
4-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて6．8mgの表題化合物（160FE58E6）を得た。MS（ESI）293（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例22  -  2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E7）
【化６３】
2007534656.tif 000065
【０１６５】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．2mgの表題化合物（160FE58E7）を得た。MS（ESI）361（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／85。
実施例23  -  8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE74C）
【化６４】
2007534656.tif 000066
【０１６６】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（1．06g、6．0mmol）および2-アミノ-3-メチル安息香酸（302mg、2．0mmol）をGP1にしたがって反応させて4．8mgの表題化合物（160FE74C）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例24  -  1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（203FE03）
【化６５】
2007534656.tif 000067
【０１６７】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（1．06g、6．0mmol）および2-アミノ-6-クロロ安息香酸（343mg、2．0mmol）をGP1にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（203FE03）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例25  -  8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO32）
【化６６】
2007534656.tif 000068
【０１６８】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（580mg、2．6mmol）およびN-メチルアントラニル酸（200mg、1．3mmol）をGP1にしたがって反応させて1．6mgの表題化合物（166JO32）を得た。MS（ESI）371（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／74。
実施例26  -  一般的操作2（GP2）
【０１６９】
DMF中のアミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（3当量）または2-クロロニトロベンゼン（3当量）およびCs2CO3（3当量）の混合物を140℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物を水で希釈し、EtOAc（2x）で洗浄する。
【０１７０】
EtOHとNa2S2O4（5当量）を水相に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水性HCl（2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。
【０１７１】
残留物をキシレンに溶かし、得られた混合物を130℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、（Na2SO4）で乾燥し、濃縮した。
【０１７２】
残留物をジオキサンに溶かし、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中1M）およびピペラジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。溶液が酸性になるまで水性HCl（2M）を混合物に加えて、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。塩基性溶液が得られるまで水性NaOH（2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
実施例27  -  7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO28）
【化６７】
2007534656.tif 000069
【０１７３】
1，2-ジクロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼン（1．26g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて16mgの表題化合物（166JO28）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／96。
実施例28  -  11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO23）
【化６８】
2007534656.tif 000070
【０１７４】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（1．25g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて12mgの表題化合物（166JO23）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）81／98。
実施例29  -  11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19A）
【化６９】
2007534656.tif 000071
【０１７５】
2-フルオロ-ニトロベンゼン（847mg、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて16mgの表題化合物（160FE19A）を得た。MS（ESI）279（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例30  -  8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19C）
【化７０】
2007534656.tif 000072
【０１７６】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（955mg、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて8．9mgの表題化合物（160FE19C）を得た。MS（ESI）297（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／97。
実施例31  -  11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル（160FE19D）
【化７１】
2007534656.tif 000073
【０１７７】
4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（1．10g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて4．7mgの表題化合物（160FE19D）を得た。MS（ESI）304（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／86。
実施例32  -  8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19E）
【化７２】
2007534656.tif 000074
【０１７８】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1．32g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて15mgの表題化合物（160FE19E）を得た。MS（ESI）357（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例33  -  8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19F）
【化７３】
2007534656.tif 000075
【０１７９】
4-クロロ-3-ニトロベンゼン（1．03g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて1．6mgの表題化合物（160FE19F）を得た。MS（ESI）293（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）70／70。
実施例34  -  一般的操作3（GP3）
【０１８０】
10℃でのクロロ蟻酸1-クロロエチル（17mg、0．12mmol）を、THF（2mＬ）に溶解したN-メチルピペラジン誘導体（0．1mmol）に加えた。次に、得られた混合物を還流下に18時間加熱した。温度を下げて、THFを減圧下に除去した。次に、メタノールを残りの油状物に加え、混合物を65℃で2時間振盪した。メタノールを減圧下に除去し、残留する粗製生成物をHPLCにより精製した。
実施例35  -  3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（160FE02）
【化７４】
2007534656.tif 000076
【０１８１】
3-フルオロ-6-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（31mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させてシュウ酸塩として単離された8mgの表題化合物（160FE02）を得た。MS（ESI）296（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例36  -  2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13A）
【化７５】
2007534656.tif 000077
【０１８２】
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（160FE13A）を得た。MS（ESI）427（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／98。
実施例37  -  2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン（160FE13B）
【化７６】
2007534656.tif 000078
【０１８３】
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて11mgの表題化合物（160FE13B）を得た。MS（ESI）428（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／100。
実施例38  -  8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13C）
【化７７】
2007534656.tif 000079
【０１８４】
8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（42mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて3．2mgの表題化合物（160FE13C）を得た。MS（ESI）461（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例39  -  8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13D）
【化７８】
2007534656.tif 000080
【０１８５】
8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（160FE13D）を得た。MS（ESI）427（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例40  -  一般的操作4（GP4）
【０１８６】
ジオキサン中の適当なラクタム（0．1mmol）の混合物を、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中の1M）とアミン（0．5mmol）の混合物または50℃のジオキサンのTiCl4（2．2当量、トルエン中の1M）とアミン（1．0mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で1晩攪拌し、次に室温とした。水性HCl（3mL、2M）を水性混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M)を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
実施例41  -  11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン（160FE17A）
【化７９】
2007534656.tif 000081
【０１８７】
10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（23mg、0．1mmol）およびピペラジン（43mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（160FE17A）を得た。MS（ESI）296（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例42  -  11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1．4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン（160FE17B）
【化８０】
2007534656.tif 000082
【０１８８】
2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン-11（12H）-オン（29mg、0．1mmol）およびピペラジン（43mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて1．9mgの表題化合物（160FE17B）を得た。MS（ESI）354（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／95。
実施例43  -  8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16A）
【化８０】
2007534656.tif 000083
【０１８９】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（50mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて12mgの表題化合物（160FE16A）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／93。
実施例44  -  N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE16D）
【化８１】
2007534656.tif 000084
【０１９０】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（44mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて20mgの表題化合物（160FE16D）を得た。MS（ESI）315（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例45  -  N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE16E）
【化８２】
2007534656.tif 000085
【０１９１】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN，N-ジエチルエチレンジアミン（58mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて3．9mgの表題化合物（160FE16E）を得た。MS（ESI）343（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／94。
実施例46  -  8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼパム-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16F）
【化８３】
2007534656.tif 000086
【０１９２】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および1-メチルホモピペラジン（57mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて5．7mgの表題化合物（160FE16F）を得た。MS（ESI）341（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例47  -  8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE20A）
【化８４】
2007534656.tif 000087
【０１９３】
8-クロロ-2-メトキシ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（28mg、0．1mmol）およびピペラジン（86mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて19mgの表題化合物（160FE20A）を得た。MS（ESI）342（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例48  -  N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE20B）
【化８５】
2007534656.tif 000088
【０１９４】
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）（21mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（88mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（160FE20B）を得た。MS（ESI）281（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例49  -  11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE20C）
【化８６】
2007534656.tif 000089
【０１９５】
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）（21mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて12mgの表題化合物（160FE20C）を得た。MS（ESI）293（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／95。
実施例50  -  N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE20D）
【化８７】
2007534656.tif 000090
【０１９６】
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）（23mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（88mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて11mgの表題化合物（160FE20D）を得た。MS（ESI）299（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例51  -  8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16A）
【化８８】
2007534656.tif 000091
【０１９７】
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）（23mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて19mgの表題化合物（160FE20E）を得た。MS（ESI）311（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例52  -  N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE22）
【化８９】
2007534656.tif 000092
【０１９８】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN-メチルエチレンジアミン（74mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（160FE22）を得た。MS（ESI）301（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）92／83。
実施例53  -  8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE33A）
【化９０】
2007534656.tif 000093
【０１９９】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびトランス-2，5-ジメチルピペラジン（114mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて1．9mgの表題化合物（160FE33A）を得た。MS（ESI）341（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／82。
実施例54  -  8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE33B）
【化９１】
2007534656.tif 000094
【０２００】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2，6-ジメチルピペラジン（114mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて18mgの表題化合物（160FE33B）を得た。MS（ESI）341（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例55  -  8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE38）
【化９２】
2007534656.tif 000095
【０２０１】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2-メチルピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて30mgの表題化合物（160FE38）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／89。
実施例56  -  8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE45）
【化９３】
2007534656.tif 000096
【０２０２】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2-フェニルピペラジン（162mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて27mgの表題化合物（160FE45）を得た。MS（ESI）389（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／89。
実施例57  -  8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO25A）
【化９４】
2007534656.tif 000097
【０２０３】
NaH（12mg、0．29mmol、鉱油中60％）を、トルエン（1．5mL）およびDMF（0．5mL）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（50mg、0.19mmol）の混合物に加えた。次に、MeI（24μL、0．38mmol）を加えた。得られた混合物を1時間攪拌し、次に飽和水性NaHCO3溶液（2mL）を加えることにより冷却した。混合物をジエチルエーテルにより抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をトルエン（2．0mL）に溶解し、ピペラジン（98mg、1．1mmol）を加え、得られた混合物を100℃で1時間攪拌した。水性HCl（1mL、2M）およびEtOAc（2mL）を次に混合物に加えた。相分離し、水相をEtOAc（2mL）で抽出し、次に水性NaOH（2mL、2M）を加えた。塩基性水相をEtOAc（3x2mL）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をDMFに溶解し、HPLCで精製して、34mgの表題化合物（189JO25A）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例58  -  8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE46-PIPBN）
【化９５】
2007534656.tif 000098
【０２０４】
8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE46）（51mg、0．20mmol）および臭化ベンジル（68mg、0．4mmol）を実施例57に記載されたように反応させて8．4mgの表題化合物（160FE46-PIPBN）を得た。MS（ESI）403（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例59  -  8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO38）
【化９６】
2007534656.tif 000099
【０２０５】
ジオキサン（1mＬ）中の8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）（60mg、0．21mmol）、NaI（62mg、0．42mmol）、N，N-ジメチルエチレンジアミン（2．2μL、0．021mmol）およびCuI（2mg、0．01mmol）の混合物を、蓋をしたチューブで3日間加熱した。反応混合物を室温とし、次に混合物をSCX-2イオン交換カラムにかけ、生成物をCH2Cl2で溶出して49mgの中間体8-ヨードラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-ヨードラクタム（20mg、0．060mmol）を、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．13mL、0．13mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（0．051g、0．60mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温にした。水性HCl（3mL、2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、4．1mgの表題化合物（166JO38）を得た。MS（ESI）405（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例60  -  2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO54）
【化９７】
2007534656.tif 000100
【０２０６】
2-ブロモ-8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（GP1からの中間体）（30mg、0．09mmol）を実施例59に記載のように反応させて7．0mgの表題化合物（166JO54）を得た。MS（ESI）439（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例61  -  8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO53）
【化９８】
2007534656.tif 000101
【０２０７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（触媒量）を、脱酸素トルエン／EtOH／H2O（1．5mL）中の8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）（30mg、0．12mmol）、ベンゼンボロン酸（18mg、0．15mmol）およびK2CO3（34mg、0．24mmol）の混合物に加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して粗製8-フェニルラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-フェニルラクタムを、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．24mL、0．24mmol、トルエン中の1M）とピペラジン（0．103g、1．2mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。水性HCl（3mL、2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中、7N）で溶出、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO53）を得た。MS（ESI）355（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例62  -  8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO69A）
【化９９】
2007534656.tif 000102
【０２０８】
ピペリジン（37mg、0．44mmol）を、ピリジン（2mL）中の粗製8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（90mg、純度50％、0．218mmol）に加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で160℃、10時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc  8：1〜6：1）にかけて、12mgの表題化合物（166JO69A）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例63  -  8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO69B）
【化１００】
2007534656.tif 000103
【０２０９】
粗製8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（90mg、純度50％、0．218mmol）およびモルホリン（38mg、0．44mmol）を実施例62で記載したように反応させて11mgの表題化合物（166JO69B）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例64  -  5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO68）
【化１０１】
2007534656.tif 000104
【０２１０】
KtOBu（343mg、3．1mmol）を、ジオキサン（10mL）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（500mg、2．0mmol）の混合物に加え、得られた混合物を60℃で1時間攪拌し、次に室温に冷却した。塩化p-メトキシベンジル（0．42mL、3．1mmol）を加え、得られた混合物を40℃で2時間攪拌した。MeOH（2mL）を加えることにより反応を停止した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、4：1〜3：1）にかけて、純度85％の中間体p-メトキシベンジル保護ラクタム（732mg）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２１１】
DMF（2mL）中のp-メトキシベンジル保護ラクタム（100mg、0．27mmol）の混合物にNaH（16mg、0．41mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を60℃に加熱し、次に室温とした。臭化アリル（36μL、0．41mmol）を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌し、次にCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc  8：1〜4：1）にかけ、濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（4mL）に溶解し、得られた混合物を室温で一晩、次に45℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc  8：1〜4：1）にかけ、濃縮した。残留物をトルエン（2mL）に溶解し、N，N-ジメチルアニリン（48μL、0．38mmol）とPOCl3（35μL、0．38mmol）を加えた。得られた混合物を100℃で2時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、ピペラジン（65mg、0．76mmol）を加え、得られた混合物を100℃で3時間攪拌した。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL，2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、17mgの表題化合物（166JO68）を得た。MS（ESI）353（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／88。
実施例65  -  6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO68）
【化１０２】
2007534656.tif 000105
【０２１２】
DMF（4mL）中の2-アミノ安息酸メチル（454mg、3．0mmol）、3-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（352mg、2mmol）およびCs2CO3（0．78g、2．4mol）の混合物を140℃で2時間攪拌した。
【０２１３】
混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮した。残留物をTHF（10mL）に溶解し、1M水性LiOH（5mL）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌し、次に室温とした。2M水性HClをpH2まで加えた。水相をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）し、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK2CO3（1．38g、10mmol）とNa2S2O4（1．74g、10mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。
【０２１４】
残留物をCH2Cl2に溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（307mg、1．6mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、2：1）にかけて、21mgの中間体ラクタムを得た。
【０２１５】
中間体ラクタムをジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．19mL、0．19mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（73mg、0．85mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x1mL）で抽出した。水相に水性NaOH（2mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x1mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、9．8mgの表題化合物（189JO68）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例66  -  8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン（166JO63）
【化１０３】
2007534656.tif 000106
【０２１６】
ジオキサン中の5-クロロ-2-ニトロアニリン（345mg、2mmol）およびピリジン（162μL、2mmol）の混合物に塩化2-クロロニコチニル（352mg、2mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）し、濃縮し、MeOHから結晶化して271mgの中間体ジアリールアミンを得た。EtOH（0．5mL）中の中間体ジアリールアミン（100mg、0．32mmol）の混合物に水（0．5mL）中のK2CO3（220mg、1．6mmol）とNa2S2O4（278mg、1．6mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc／H2Oに溶解し、分離した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をキシレンに溶解し、130℃に一晩加熱し、次にEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc）にかけて、中間体ラクタムを得た。中間体ラクタムをジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（187μL、0．187mmol、トルエン中1M）とピペラジン（73mg、0．85mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x2mL）で抽出した。水相に水性NaOH（2mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x1mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、20mgの表題化合物（166JO63）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例67  -  2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン（189JO39）
【化１０４】
2007534656.tif 000107
【０２１７】
-75℃でのCH2Cl2（10mL）中の2-クロロ-5-（4-メトキシベンジル）-5，11-ジヒドロジベンゾ［b，f］アゼピン-11-オン（189JO27）（150mg、0．41mmol）のAr下の混合物にTiCl4（0．60mL、0．60mmol、トルエン中1M）を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液とCH2Cl2で希釈し、混合物を室温として、相分離を行った。水相をCH2Cl2（1x10mL）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、粗製保護生成物（90mg、90％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２１８】
50℃のジオキサン中（4mL）のTiCl4（0．18mL、0．18mmol、トルエン中1M）とピペラジン（283mg、3．3mmol）の溶液に粗製保護生成物（80mg、0．33mmol）を加えて、得られた懸濁液を100℃で1．5時間攪拌した。混合物を室温とし、次にそれをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Al2O3、CH2Cl2：MeOH、1：0〜25：1）にかけて、64mg（63％）の表題化合物（189JO39）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／95。
実施例68  -  8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン（189JO16）
【化１０５】
2007534656.tif 000108
【０２１９】
トルエン中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（189JO13）（38mg、0．15mmol）およびN，N-ジメチルアニリン（46μL、0．36mmol）の混合物にPOCl3（27μL、0．29mmol）を加え、得られた混合物を2時間、100℃で攪拌し、次に濃縮した。トルエン（2mL）およびピペラジン（62mg、0．73mmol）を加えて、得られた混合物を100℃で3時間攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x2mL）で抽出した。水相に水性NaOH（3mL、2M）を加えて、得られた混合物をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、6．6mgの表題化合物（189JO16）を得た。MS（ESI）330（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例68  -  8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO31）
【化１０６】
2007534656.tif 000109
【０２２０】
トルエン（2mL）中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）（17mg、0．069mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（16mg、0．040mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（130℃、20分間）を用いて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeI（18μL、0．29mmol）を加えて、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中でマイクロ波援助加熱（120℃、20分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、残留物をピリジン（2mL）に溶解し、ピペラジン（25mg、0．29mmol）を加えた。次に、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中、130℃一晩、マイクロ波援助加熱（160℃、30分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中の7N）で溶出して9．0mg（57％）の表題化合物（189JO31）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）92／100。
実施例69  -  8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO47）
【化１０７】
2007534656.tif 000110
【０２２１】
トルエン（2mL）中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）（30mg、0．069mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（29mg、0．040mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（130℃、20分間）を用いて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeI（38μL、0．29mmol）を加えて、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中でマイクロ波援助加熱（120℃、20分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、残留物をピリジン（2mL）に溶解し、ピペラジン（24mg、0．29mmol）を加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、130℃で一晩、マイクロ波援助加熱（160℃、30分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：EtOAc：MeOH、4：2：0〜2：2：1）にかけて、8．9mgの表題化合物（189JO47）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／93。
実施例70  -  3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（189JO60）
【化１０８】
2007534656.tif 000111
【０２２２】
3-クロロ-5，11-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］アゼピン-6-オン（189JO59）（25mg、0．1mmol）およびピペラジンをGP4にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（189JO60）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例71  -  一般的操作5（GP5）
【０２２３】
DMF（4mＬ）中のメチルアミノ安息香酸エステル（2．0mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（1．0mmol）およびCs2CO3（0．65g、2．0mmol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄した。
【０２２４】
EtOH、H2O、K2CO3（0．69g、5mmol）およびNa2S2O4（0．87g、5mmol）をEtOAc相に加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相を除去し、有機相を1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に濃縮した。
【０２２５】
残留物をDMF（1mL）、トルエン（4mL）に溶解し、NaH（60mg、1．5mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1mL、1．1mmol、トルエン中1M）とピペラジン（0．41g、5mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、乾燥し（Na2SO4）、HPLCで精製した。
実施例72  -  8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO48A）
【化１０９】
2007534656.tif 000112
【０２２６】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて36mgの表題化合物（189JO48A）を得た。MS（ESI）358（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）96／82。
実施例73  -  11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO48B）
【化１１０】
2007534656.tif 000113
【０２２７】
2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて5．2mgの表題化合物（189JO48B）を得た。MS（ESI）280（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／99。
実施例74  -  7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50A）
【化１１１】
2007534656.tif 000114
【０２２８】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて17mgの表題化合物（189JO50A）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例75  -  8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50B）
【化１１２】
2007534656.tif 000115
【０２２９】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて6．8mgの表題化合物（189JO50B）を得た。MS（ESI）344（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）94／86。
実施例76  -  8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50D）
【化１１３】
2007534656.tif 000116
【０２３０】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて14mgの表題化合物（189JO50D）を得た。MS（ESI）388（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例77  -  3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50E）
【化１１４】
2007534656.tif 000117
【０２３１】
2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて33mgの表題化合物（189JO50E）を得た。MS（ESI）310（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例78  -  7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50F）
【化１１５】
2007534656.tif 000118
【０２３２】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて6．7mgの表題化合物（189JO50F）を得た。MS（ESI）344（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／96。
実施例79  -  8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50H）
【化１１６】
2007534656.tif 000119
【０２３３】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて34mgの表題化合物（189JO50H）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例80  -  8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51A）
【化１１７】
2007534656.tif 000120
【０２３４】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて20mgの表題化合物（189JO51A）を得た。MS（ESI）372（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例81  -  4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51B）
【化１１８】
2007534656.tif 000121
【０２３５】
2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて1．8mgの表題化合物（189JO51B）を得た。MS（ESI）294（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例82  -  2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51D）
【化１１９】
2007534656.tif 000122
【０２３６】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて21mgの表題化合物（189JO51D）を得た。MS（ESI）392（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例83  -  2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51E）
【化１２０】
2007534656.tif 000123
【０２３７】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて0．7mgの表題化合物（189JO51E）を得た。MS（ESI）436（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）94／99。
実施例84  -  2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51F）
【化１２１】
2007534656.tif 000124
【０２３８】
2-フルオロニトロベンゼン（142mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて10mgの表題化合物（189JO51F）を得た。MS（ESI）358（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／99。
実施例85  -  2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51G）
【化１２２】
2007534656.tif 000125
【０２３９】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて17mgの表題化合物（189JO51G）を得た。MS（ESI）392（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例86  -  11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54A）
【化１２３】
2007534656.tif 000126
【０２４０】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて19mgの表題化合物（189JO54A）を得た。MS（ESI）348（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例87  -  4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54C）
【化１２４】
2007534656.tif 000127
【０２４１】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて15mgの表題化合物（189JO54C）を得た。MS（ESI）362（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例88  -  8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54E）
【化１２５】
2007534656.tif 000128
【０２４２】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて14mgの表題化合物（189JO54E）を得た。MS（ESI）298（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例89  -  8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54F）
【化１２６】
2007534656.tif 000129
【０２４３】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO54F）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例90  -  8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54G）
【化１２７】
2007534656.tif 000130
【０２４４】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO54G）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例91  -  2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54H）
【化１２８】
2007534656.tif 000131
【０２４５】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて11mgの表題化合物（189JO54H）を得た。MS（ESI）376（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例92  -  8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58A）
【化１２９】
2007534656.tif 000132
【０２４６】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO58A）を得た。MS（ESI）294（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例93  -  3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58B）
【化１３０】
2007534656.tif 000133
【０２４７】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて27mgの表題化合物（189JO58B）を得た。MS（ESI）324（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例94  -  4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58C）
【化１３１】
2007534656.tif 000134
【０２４８】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO58C）を得た。MS（ESI）308（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例95  -  3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO62A）
【化１３２】
2007534656.tif 000135
【０２４９】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて12mgの表題化合物（189JO62A）を得た。MS（ESI）378（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例96  -  2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO62B）
【化１３３】
2007534656.tif 000136
【０２５０】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて11mgの表題化合物（189JO62B）を得た。MS（ESI）426（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例97  -  6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO69）
【化１３４】
2007534656.tif 000137
【０２５１】
3-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（352mg、2mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（453mg、3mmol）をGP5にしたがって反応させて57mgの表題化合物（189JO69）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例98  -  一般的操作6（GP6）
【０２５２】
DMF（3mＬ）中のメチルアミノ安息香酸エステル（1．0mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（0．5mmol）およびCs2CO3（0．33g、1．0mol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮した。残留物をTHF（4mL）に溶解し、1M水性LiOH（3mL）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌し、次に室温とした。2M水性HClをpH2に達するまで加えた。水相をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK2CO3（0．35g、2．55mmol）とNa2S2O4（0．44g、2．5mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。
【０２５３】
残留物をCH3CNに溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（143mg、0．75mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（160mg、0．75mmol）、トリエチルアミン（311μL、2．25mmol）およびN，N-ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（140℃、10分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．55mL、0．55mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（0．22g、2．5mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮してHPLCで精製した。
実施例99  -  2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO63A）
【化１３５】
2007534656.tif 000138
【０２５４】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（78mg、0．5mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（231mg、1mmol）をGP6にしたがって反応させて13mgの表題化合物（189JO63A）を得た。MS（ESI）372（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例100  -  7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO63B）
【化１３６】
2007534656.tif 000139
【０２５５】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（88mg、0．5mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（166mg、1mmol）をGP6にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO63B）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例101  -  8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO64）
【化１３７】
2007534656.tif 000140
【０２５６】
脱酸素トルエン／EtOH／H2O（1．5mL）中の8-ブロモ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO56）（30mg、0．12mmol）、ベンゼンボロン酸（18mg、0．15mmol）およびK2CO3（34mg、0．24mmol）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（触媒量）を加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、電子レンジ（140℃、15分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して粗製8-フェニルラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-フェニルラクタムの混合物を、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．27mL、0．27mmol、トルエン中1M）とピペラジン（0．103g、1．2mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中、7N）で溶出し、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO64）を得た。MS（ESI）356（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例102  -  8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE67A）
【化１３８】
2007534656.tif 000141
【０２５７】
（亜鉛金属およびジブロモエタンを用いてヨウ化4-CBZピペリジル（345mg、1．0mmol）から調製された）ヨウ化4-CBZ-ピペリジル亜鉛（0．8mmol）を、50℃で、乾燥THF（2mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（106mg、0．4mmol）とPdCl2（PPh3）2（18mg、0．04mmol）の溶液に加えた。反応物は16時間振盪し、次に水性飽和NH4Cl溶液を加えて冷却した。得られた混合物をエーテルで2回抽出し、一緒にしたエーテル相を塩水で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得た。-30℃で加えられたBBr3（100μＬ）を、CH2Cl2（1mＬ）に溶解した粗製生成物に加えた。次に、反応温度をゆっくりと0℃に上げた。TLCは、出発材料の完全な変換を示し、Et3N、H2OおよびEtOAcをつぎつぎに反応混合物に加えた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。粗製生成物のろ過およびそれに続く減圧での濃縮により、粗製精製物が得られ、これをHPLCで精製して、2．3mgの表題化合物（160FE67A）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／96。
実施例103  -  5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE67B）
【化１３９】
2007534656.tif 000142
【０２５８】
4．4mgの表題化合物（160FE67B）を実施例102の合成で副産物として単離した。MS（ESI）402（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）85／87。
実施例104  -  一般的操作7（GP7）
【０２５９】
DMF中の2-アミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（2当量または3当量）およびK2CO3（3当量）の混合物を100℃に2時間加熱し、次に室温とした。有機相を0．1M水性NaOH溶液（3x）で抽出した。一緒にした水相を4M水性HClで酸性とし、EtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をEtOHに溶かし、水中のK2CO3（5当量）およびNa2S2O4（5当量）の溶液を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解した。混合物を水性HCl（2M）で酸性とし、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。
【０２６０】
残留物をキシレンに溶解し、得られた混合物を130℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例105  -  8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）
【化１４０】
2007534656.tif 000143
【０２６１】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1．6g、7．4mmol）および2-アミノ安息香酸（0．50g、3．6mmol）をGP7にしたがって反応させて331mgの表題化合物（166JO31）を得た。MS（ESI）289（MH+）。MH+に関する純度（UV）93％。
実施例106  -  5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）
【化１４１】
2007534656.tif 000144
【０２６２】
2-フルオロニトロベンゼン（847g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2．0mmol）をGP7にしたがって反応させて130mgの表題化合物（160FE15A）を得た。
実施例107  -  8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）
【化１４２】
2007534656.tif 000145
【０２６３】
2，4-ジフルオロニトロベンゼン（0．96g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2．0mmol）をGP7にしたがって反応させて100mgの表題化合物（160FE15C）を得た。
実施例108  -  8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）
【化１４３】
2007534656.tif 000146
【０２６４】
N，N-ジメチルアニリン（5．1mＬ、40mmol）およびオキシ塩化リン（2．8mＬ、30mmol）を、乾燥トルエン（20mＬ）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（2．45g、10mmol）に加えた。混合物を95℃で2時間振盪した。次に、温度を低下させて、過剰のN，N-ジメチルアニリンとオキシ塩化リンを、オイルポンプを用いて減圧下に除去した。残留する油状物をジオキサン（20mＬ）に溶解し、水性Na2CO3溶液（10mＬ、2M）を加えた。二層混合物を80℃で30分間振盪した。次に、温度を下げて、エーテルを反応混合物に加えた。エーテル層を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、最後に減圧下に濃縮した。得られた油状物を室温に放置して結晶化した。再結晶化（ヘプタン-エーテル）により、1．8g（69％）の表題化合物（160FE64）が得られた。lHNMR(CDC13)δ7.61(dd,1H,J= 1.4,7.8Hz),7.31(dt,1H,J=1.5,8.0Hz),7.15(d,1H,J=2.5Hz),7.02(m2H),6.66(dd,1H,J=1.0,7.8Hz),6.58(d,1H,J=8.4Hz),4.94(bs,lH).13CNMR(CDC13)δ157.2,152.4,140.3,138.9,134.0,131.9,129.7,128.5,128.0,127.0,123.5,121.0,119.8.
実施例109  -  8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）
【化１４４】
2007534656.tif 000147
【０２６５】
トルエン（4mL）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（500mg、2．05mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（480mg、1．19mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中、電子レンジ（120℃、30分間）を用いて加熱した。混合物をクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、2：1）にかけて、599mgの中間体チオラクタムを得た。THF（10mL）中の中間体チオラクタムの混合物にMeI（633μL、10．3mmol）を加え、得られた混合物を還流下に4時間加熱した。混合物を濃縮して610mgの粗製表題化合物を得た（166JO50）（純度50％）。
実施例110  -  N，N-ジエチル（2-ブロモベンジル）アミド（189JO10）
【化１４５】
2007534656.tif 000148
【０２６６】
0℃のCH2Cl2（50mL）中の2-ブロモベンゾイルクロライド（3．5g、16mmol）の混合物にジエチルアミン（3．2mL、32mmol）を滴下し、得られた混合物を室温とした。30分後に、水を加え、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液と飽和水性NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、3．9g（95％）の表題化合物（189JO10）を得た。lHNMR(CDC13)δ7.54(m,1H),7.32(m,1H),7.22(m,2H),3.79(m,1H),3.33(m,1H),3.13(m,2H),1.26(t,3H,J=7.2Hz),1.05(t,3H,J=7.0Hz).13CNMR(CDCl3)δ168.5,139.0,132.8,130.0,127.61,127.59,119.3,42.8,39.0,14.0,12.6
実施例111  -  2［（4-クロロ-2-メチルフェニル）-（4-メトキシベンジル）-アミノ］-N，N-ジエチルベンズアミド（189JO26）
【化１４６】
2007534656.tif 000149
【０２６７】
脱酸素トルエン（14mL）中のN，N-ジエチル（2-ブロモベンジル）アミド（189JO10）（1．41g、5．50mmol）および4-クロロ-2-メチルアニリン（1．01g、7．15mmol）の混合物にNaOtBu（0．74g、7．7mmol）、rac-BINAP（110mg、0．17mmol）およびPd（OAc）2（18mg、0．08mmol）を加え、得られた混合物をAr下で14時間、80℃で攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、10：1〜4：1）にかけて、約15％の不純物を含有する未保護の中間体ケトン（1．50g）を得た。
【０２６８】
中間体を含有する混合物をDMF（20mL）に溶解した。塩化p-メトキシベンジル（0．90mL、6．6mmol）を加え、次にNaH（0．23g、5．6mmol、鉱油中60％）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次に飽和水性NaHCO3溶液を加えることにより冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：EtOAc  10：1）にかけて、1．66g（68％）の表題化合物（189JO26）を得た。1HNMR(CDCl3)δ7.35(m,2H),7.20(m,1H),7.09-6.99(m,4H),6.91(m,2H),6.80(m,2H),4.84/4.54(Abq,2H,J=16.2Hz),3.74(s,3H),3.18(m,2H),3.03(m,1H),2,48(m,1H),2.17(s,3H),1.01(t,3H,J=7.2Hz),0.97(t,3H,J=7.0Hz),13CNMR(CDCl3)δ169.6,158.7,146.53,146.51,137.0,131.3,130.9,130.4,129.6,129.3,128.7,127.8,127.4,126.3,122.8,121.4,114.0,57.1,55.3,43.3,39.0,19.1,13.9,12.9.MS(ESI)437(MH+).
実施例112  -  2-クロロ-5-（4-メトキシベンジル）-5，11-ジヒドロジベンゾ［b，f］アゼピン-11-オン（189JO27）
【化１４７】
2007534656.tif 000150
【０２６９】
-20℃での乾燥THF（19mL）中ジイソプロピルアミン（1．09mL、7．8mmol）およびN，N，N，N-テトラメチレンジアミン（1．17mL、7．8mmol）の混合物に、n-BuLi（5．54mL、ヘキサン中1．4M）を加え、得られた混合物を-20℃で5分間攪拌した。次に、乾燥THF（38mL）中の2［（4-クロロ-2-メチルフェニル）-（4-メトキシベンジル）-アミノ］-N，N-ジエチルベンズアミド（189JO26）（1．36g、3．1mmol）を加え、得られた混合物を-20℃で4時間攪拌した。反応を飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより停止した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：ヘプタン、7：1〜1：0）にかけて、665mg（59％）の表題化合物を得た（189JO27）。1HNMR(CDC13)δ8.15(dd,1H,J=1.8,8.0Hz),7.43(m,1H),7.24(m,4H),7.17(d,1H,J=8.6Hz),7.12(dd,1H,J=2.4,8.6Hz),7.00(dt,1H,J=0.8,7.0Hz),6.81(m,2H),5.09(s,2H),4.00(s,2H),3.75(s,3H);13CNMR(CDC13)δ190.3,159.1,149.5,146.2,134.1,132.4,131.3,131.1,129.1,129.0,128.6,127.3,126.4,123.4,121.0,118.5,114.2,55.5,19.3.MS(ESI)364(MH+)
実施例113  -  2（4-クロロ-2-ニトロ-フェニルスルファニル）-安息酸メチルエステル（189JO09）
【化１４８】
2007534656.tif 000151
【０２７０】
DMF（5mL）中の5-クロロ-2-ニトロフルオロベンゼン（176mg、1mmol）およびチオサリチル酸メチル（275μL、2mmol）の混合物にCs2CO3（652mg、2mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：トルエン、1：10〜1：4）にかけて、300mg（92％）の表題化合物（189JO09）を得た。
lHNMR(CDC13)δ8.15(d,1HJ=2.4Hz),7.94(m,1H),7.53-7.46(m,3H),7.34(dd,1H,2.4,8.6Hz),6.95(d,1H,J=8.8Hz),3.82(s,3H).
実施例114  -  2-（2-アミノ-4-クロロフェニルスルファニル）-安息酸メチルエステル（189JO11）
【化１４９】
2007534656.tif 000152
【０２７１】
EtOH（5mL）中の2-（4-クロロ-2-ニトロ-フェニルスルファニル）-安息香酸メチルエステル（189JO09）（232mg、0．72mmol）の混合物中にSnCl2・2H2O（812mg、3．6mmol）を加え、得られた混合物を80℃で2時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を氷で処理し、次にpH10に達するまでNa2CO3を加えた。EtOAcを加え、スラリーをセライトでろ過した。EtOAc相を水と塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、149mg（70％）の表題化合物（189JO11）を得た。1HNMR(CDC13)δ8.02(dd,1H,J=1.6,7.8Hz),7.39(d,1H,J=8.2Hz),7.29(m,1H),7.15(dt,1H,J=1.2,7.8Hz),6.87(d,1H,J=2.2Hz),6.80(dd,1H,J=2.2,8.2Hz),6.76(dd,1H,J=1.2,8.0Hz),3.96(s,3H).
実施例115  -  8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（189JO13）
【化１５０】
2007534656.tif 000153
【０２７２】
CH2Cl2（3mL）中の2-（2-アミノ-4-クロロフェニルスルファニル）-安息香酸メチルエステル（189JO11）（149mg、0．51mmol）およびAlMe3（355μL、0．71mmol、トルエン中2M）を周囲温度で6日間攪拌し、次に水を注意深く加える。混合物をCH2Cl2で希釈し、2M水性HClで酸性とした。有機相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc、5：1〜3：1）にかけて、38mg（29％）の表題化合物（189JO13）を得た。MS（ESI）262（MH+）。
実施例116  -  2（クロロ-2-ニトロ-フェノキシ）-安息酸メチルエステル（189JO29A）
【化１５１】
2007534656.tif 000154
【０２７３】
Cs2CO3（1．30g、4mmol）を、DMF（6mL）中の5-クロロ-2-ニトロフルオロベンゼン（352mg、2mmol）と2-ヒドロキシ安息香酸メチル（0．52mL、4mmol）の混合物に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、10：1〜4：1）して、505mg（82％）の表題化合物（189JO29A）を得た。1HNMR(CDCl3)δ8.02(dd,1H,J=1.8,7.8Hz),7.96(d,1H,J=1.9Hz),7.59(dt,1H,J=2.0,7.6Hz),7.39(dd,1H,J=2.5,9.0Hz),7.24(dt,1H,J=1.2,7.6Hz),7.13(dd,1H,J=1.2,8.0Hz),6.74(d,1H,J=9.0Hz),3.77(s,3H)
【化１５２】
2007534656.tif 000155
実施例117  -  8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）
【０２７４】
Pd（触媒量、炭素上5％）を、EtOAc（20mL）中の2-（クロロ-2-ニトロ-フェノキシ）-安息香酸メチルエステル（189JO29A）（505mg、1．64mmol）の溶液に加え、得られた混合物を48時間水素化し（H2、1気圧）、次にセライトでろ過し、濃縮した。残留物をトルエン（6mL）に溶解し、NaH（160mg、4．0mmol、鉱油中60％）を加えた。得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcにより希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：EtOAc、4：1）にかけ、171mg（42％）の表題化合物（189JO29C）を得た。lHNMR(CDCl3)δ8.12(bs,1H),7.95(dd,1H,J=1.8,8.0Hz),7.54(dt,1H,J=1.8,8.0Hz),7.29-7.19(m,3 H),7.08(dd,1H,J=2.3,8.6Hz),7.04(d,1H,J=2.3Hz).MS(ESI)246(MH+).
実施例118  -  3-クロロ-5，11-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］アゼピン-6-オン（189JO59）
【化１５３】
2007534656.tif 000156
【０２７５】
CCl4（2mL）中の5-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート（100μL、0．73mmol）の混合物に塩化スルフリル（118μL、0．88mmol）および2，2’-アゾビス（イソブチロニトリル）（触媒量）を加え、得られた混合物を20時間還流した。混合物を室温とし、次にCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。混合物をベンゼン（2mL）に溶解し、ベンゼン（1mL）中のAlCl3（160mg、1．2mmol）の混合物を加えた。得られた混合物を80℃で4時間攪拌し、次に室温とした。混合物を短いカラム（SiO2、ヘプタン：EtOAc、1：1）でろ過して、25mg（14％）の表題化合物（189JO59）を得た。lHNMR(CDC13)δ8.18(bs,1H),7.92(dd,1H,J=1.2,7.8Hz),7.46(dt1H,J=1.4,7.4Hz),7.34(dt,1H,J=1.2,7.4Hz),7.23(m,2H),7.07(m,2H),3.92(s2H).MS(ESI)244(MH+)
実施例119  -  8-ブロモ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO56）
【化１５４】
2007534656.tif 000157
【０２７６】
DMF（12mL）中の2-ヒドロキシ安息香酸メチル（1．0mL、10．0mmol）、5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（0．62mL、5．0mmol）およびCs2CO3（3．3g、10．0mol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液で洗浄した。このEtOAc相にEtOH、H2O、K2CO3（2．8g、20mmol）およびNa2S2O4（3．5g、20mmol）を加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相を除去し、有機相を1M水性NaOH溶液で洗浄し、次に濃縮した。残留物をDMF（1mL）に溶解し、次にトルエン（4mL）とNaH（60mg、1．5mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、短いSiO2カラムでろ過し、濃縮し、ヘプタン：EtoAcから結晶化して、130mgの表題化合物（189JO56）を得た。MS（ESI）290（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例120  -  一般的操作8（GP8）
【０２７７】
BOC保護ジアミン（1．8当量）を、ピリジン中の8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（純度50％、1当量）に加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で110℃、66時間加熱した。混合物を濃縮し、次にCH2Cl2：トリフルオロ酢酸（2：1比）で希釈した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中7N）、濃縮し、HPLCで精製した。
実施例121  -  （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン（166JO51）
【化１５５】
2007534656.tif 000158
【０２７８】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）および（S）-（2-アミノメチル）-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-ピロリジン（39mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（166JO51）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／92。
実施例122  -  1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン（166JO55）
【化１５６】
2007534656.tif 000159
【０２７９】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）および4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-アミノピペリジン（39mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて6．5mgの表題化合物（166JO55）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例123  -  1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン（166JO64）
【化１５７】
2007534656.tif 000160
【０２８０】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（73mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて8．1mgの表題化合物（166JO64）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／94。
実施例124  -  （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン（166JO70）
【化１５８】
2007534656.tif 000161
2007534656.tif 000162
【０２８１】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および（R）-（2-アミノメチル）-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-ピロリジン（78mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（166JO70）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例125  -  （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン（166JO74）
【化１５９】
2007534656.tif 000163
2007534656.tif 000164
【０２８２】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および3-アミノ-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（73mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて7．7mgの表題化合物（166JO74）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例126  -  8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO39-2）
【化１６０】
2007534656.tif 000165
【０２８３】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）およびN-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-2，5-ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン（34mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて15mgの表題化合物（166JO39-2）を得た。MS（ESI）324（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）93／100。
実施例127  -  アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン（189JO65）
【化１６１】
2007534656.tif 000166
2007534656.tif 000167
【０２８４】
ジオキサン（2．0mL）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（30mg、0．11mmol）に3-アミノ-アゼチジン-1-カルボキル酸tert-ブチルエステル（59mg、0．34mmol）およびCs2CO3（74mg、0．23mmol）を加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（170℃、40分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をCH2Cl2（2mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中7N）で溶出し、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO65）を得た。MS（ESI）299（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例128  -  一般的操作9（GP9）
【０２８５】
DMF中の3-アミノメチルエステル（1当量）、5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1当量）およびK2CO3（4当量）の混合物を60℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK2CO3（5当量）およびNa2S2O4（5当量）の混合物を加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。
【０２８６】
残留物をCH3CNに溶解し、H2SO4（10体積％、98％）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮して中間体ラクタムを得た。
【０２８７】
残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中1M）とピペリジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に、酸性溶液まで水性HCl（2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。この水相に塩基溶液まで水性NaOH（2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2：MeOH、NH3（MeOH中7N））系にかけた。
実施例129  -  7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（166JO47）
【化１６２】
2007534656.tif 000168
【０２８８】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）および3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（920mg、3．0mmol）をGP9にしたがって反応させて4．0mgの表題化合物（166JO47）を得た。MS（ESI）309（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例130  -  7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（166JO95）
【化１６３】
2007534656.tif 000169
2007534656.tif 000170
【０２８９】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）およびメチル3-アミノブツラート（buturate）（787mg、3．0mmol）をGP9にしたがって反応させて12mgの表題化合物（166JO95）を得た。MS（ESI）323（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例131  -  7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（189JO20）
【化１６４】
2007534656.tif 000171
【０２９０】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）および3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸エチル塩酸塩（394mg、1．5mmol）をGP9にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO20）を得た。MS（ESI）385（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／88。
実施例132  -  7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン（166JO46）
【化１６５】
2007534656.tif 000172
【０２９１】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（110mg、0．5mmol）およびcis-2-アミノ-1-シクロペンタン安息香酸塩酸塩（138mg、0．75mmol）をGP2にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（166JO46）を得た。MS（ESI）349（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／88。
実施例133  -  一般的操作10（GP10）
【０２９２】
亜鉛剤（0．4mmol）を、室温で、乾燥THF（1mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）とPdCl2（PPh3）2（9mg、0．02mmol）の溶液に加えた。反応物を完全な変換（1〜16時間、TLC）まで振盪し、次に水性飽和NH4Clを加えることにより冷却した。得られた混合物をエーテルで2回抽出し、一緒にしたエーテル相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例134  -  8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE59）
【化１６６】
2007534656.tif 000173
【０２９３】
塩化4-フルオロベンジル亜鉛（0．8mＬ、THF中0．5M、0．4mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）をGP10にしたがって反応させて52mgの表題化合物（160FE59）を得た。MS（ESI）337（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／90。
実施例134  -  8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE70）
【化１６７】
2007534656.tif 000174
【０２９４】
塩化4-フルオロへニル亜鉛（0．5mＬ、THF中0．5M、0．4mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP10にしたがって反応させて23mgの表題化合物（160FE70）を得た。MS（ESI）323（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／100。
実施例135  -  一般的操作11（GP11）
【０２９５】
水性Na2CO3（1mＬ、1M）を、室温で、ジオキサン（3mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）（26mg、0．1mmol）、Pd（PPh3）4（10mg）および適当なボロン酸試薬（0．12mmol）の溶液に加えた。次に、混合物を、塩化イミドイルの完全な変換まで（TLC）、80℃で振盪した。温度を下げて、エーテルとH2Oを反応混合物に加えた。エーテル層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例136  -  8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE63）
【化１６８】
2007534656.tif 000175
【０２９６】
4-ノニルフェニルボロン酸（30mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて25mgの表題化合物（160FE63）を得た。MS（ESI）431（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）85／85。
実施例137  -  8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE69A）
【化１６９】
2007534656.tif 000176
2007534656.tif 000177
【０２９７】
4-ピリジル-4-ボロン酸（14mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて9．3mgの表題化合物（160FE69A）を得た。MS（ESI）306（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／95。
実施例138  -  8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE59）
【化１７０】
2007534656.tif 000178
【０２９８】
4-（4，4，5，5-テトラメチル-1，3，2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール（22mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて8．7mgの表題化合物（160FE69B）を得た。MS（ESI）295（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／100。
実施例139  -  機能的スクリーン
【０２９９】
ここに開示された幾つかの化合物は、文献の援用により全文がここに編入される米国特許第5，707，798号に記載されているようにReceptor  Selection  and  Amplification  Technology（R-SAT）を用いて、ムスカリン性受容体における活性を評価した。これらの化合物の有効性（eff）および効能（pEC50と表記）は表1のM1、M2およびM3受容体で紹介する。
【表１】
2007534656.tif 000179
2007534656.tif 000180
2007534656.tif 000181
2007534656.tif 000182
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2007534656.tif 000185
2007534656.tif 000186
【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年8月28日(2006.8.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】  ムスカリンアゴニストとしてのアミノ置換ジアリール［a，d］シクロヘプテン類似体および精神神経疾患の治療方法
【技術分野】
【０００１】
本開示のある態様は、ムスカリン性受容体、特にサブタイプM1の活性を調節する化合物によって精神神経疾患の発達に関連したニューロン活性を調節することにより精神神経疾患、疼痛および他の疾患を治療する方法に関する。本発明の態様は、この受容体サブタイプと選択的に相互作用する化合物および該化合物を同定する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性コリン作動性受容体は、中枢および末梢の神経系、消化器系、心臓、内分泌腺、肺および他の組織における神経伝達物質のアセチルコリンの作用を仲介する。ムスカリン性受容体は、高度な認識機能のために中枢神経系、ならびに末梢副交感神経系で中心的な役割を果たす。5種類の異なるムスカリン性受容体サブタイプm1〜m5が同定されている。m1サブタイプは大脳皮質に見られる主要なサブタイプであり、認識機能の調節に関与すると考えられ；m2は心臓に見られる主要なサブタイプであり、心拍数の調節に関与すると考えられ；m3は消化器管と尿路の刺激ならびに発汗および唾液の分泌に関与すると考えられ；m4は脳に存在し、運動に関与すると思われ；およびm5は脳に存在し、ドーパミン作動性に関連する中枢神経系のある機能に関与するだろう。
【０００３】
アルツハイマー病等の認知障害に関連する状態には脳中でのアセチルコリン損失を伴う。これは、高度プロセスに関与する連合野や海馬の領域を刺激する基底前脳中のコリン作動性ニューロンの変性の結果と思われる。
【０００４】
これまで、アセチルコリン量を増加させる努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンの量の増加とアセチルコリンの代謝酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）のブロッキングとに集中している。コリンまたはホスファチジルコリンの投与はそれほど成功はしなかった。AChE阻害剤は一部の治療有効性を示したが、末梢のアセチルコリン刺激のために、腹部痙攣、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、体重減、筋障害およびうつ病等のコリン作動性副作用を引き起こすだろう。胃腸での副作用は治療される患者の約1／3に観察された。さらに、タクリン等の一部のAChE阻害剤は、上昇した肝臓トランスアミナーゼが約30％の患者に観察され、顕著な肝臓毒性を引き起こすこともわかった。AchE阻害剤の副作用のためにそれらの臨床的な利用が制限されている。
【０００５】
アレコリン等の公知のm1ムスカリンアゴニストは、m2ならびにm3サブタイプの弱いアゴニストであることもわかり、おそらく投与量を制限する副作用のために、認知障害を治療するにはあまり効果的ではない。
【０００６】
脳中のアセチルコリンシグナリングまたは効果を高める化合物に対する必要性がある。具体的には、中枢および末梢神経系での多様なムスカリン性受容体サブタイプに対して活性のあるムスカリンアゴニストの必要性が存在する。さらに、薬理学的道具および治療剤として、m1またはm4に選択的な物質等のさらに高度に選択的なムスカリンアゴニストの必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００７】
ここで開示されるものは、次式I、IIまたはXV：
【化１】
2007534656.tif 000206
（式中、Aは、
【化２】
2007534656.tif 000207
からなる群から選択され；
Xは窒素、CHまたはCH2であり；X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；mは1、2および3からなる群から選択され；各R1は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC1-20アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-20アルケニル、任意に置換されたC2-20アルキニル、任意に置換されたC1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；Lは存在しないか、または-NH（CH2）n-および-（CH2）n-からなる群から選択され；a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および二つの隣接するa、b、cおよびdは一緒になって、酸素またはともにイオウではない）；e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；ZはNR11、酸素、イオウおよびCH2からなる群から選択され；R10は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；およびR11���水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；R12およびR13は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群から別々に選択されるか、またはR12およびR13は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；ダッシュおよび実線により表されるいずれの結合も炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す（但し、式IまたはXVの化合物はクロザピンでもN-デスメチルクロザピンでもない。）。）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【０００８】
一部実施形態において、化合物は次式IIIまたはIVに示される構造を有する。
【化３】
2007534656.tif 000208
【０００９】
一部実施形態において、化合物は下記のものからなる群から選択される：
【化４】
2007534656.tif 000209
【００１０】
一部実施形態において、化合物は下記のものからなる群から選択される：
【化５】
2007534656.tif 000210
【００１１】
一部実施形態において、a、b、cおよびdのいずれも存在する。一部実施形態において、e、f、gおよびhのいずれも存在する。一部実施形態において、a、b、cおよびdは炭素である。一部実施形態において、e、f、gおよびhは炭素である。一部実施形態において、R2は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、および任意に置換されたC1-6アルキルオキシからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される。一部実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R2は水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。一部実施形態において、R3は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、およびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される。一部実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。一部実施形態において、R3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、R4は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、SO2R10およびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルである。一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであり、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R4は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO2CH3およびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、R5は水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、かつ一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R5は水素またはクロロである。一部実施形態において、R6は水素または任意に置換されたC1-6アルキルである。一部実施形態において、R6は水素である。一部実施形態にお���て、R7は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO2R10およびNO2からなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され；一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであり；一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであり、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R7は、水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO2CH3、CNおよびNO2からなる群から選択される。一部実施形態において、R8は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、かつ一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R8は水素、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一実施形態において、R9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択され；ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され；一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであり；一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、R9は水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R1は水素である。一部実施形態において、Xは窒素である。一部実施形態において、YはNHである。一部実施形態において、Lは存在しないか、または-NHCH2-、-NH-および-CH2-からなる群から選択される。一部実施形態において、Aは下記のものからなる群から選択される：
【化６】
2007534656.tif 000211
上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。
【００１１】
さらに、式VまたはVI：
【化７】
2007534656.tif 000212
の化合物の合成方法において、式VII：
【化８】
2007534656.tif 000213
の化合物を式VIII：
【化９】
2007534656.tif 000214
の化合物と反応させて、式IX：
【化１０】
2007534656.tif 000215
の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：
【化１１】
2007534656.tif 000216
の化合物に反応させて、式Vの化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）を得る合成方法もここで開示される。
【００１２】
さらに、次式VII：
【化１２】
2007534656.tif 000217
の化合物を式VIII：
【化１３】
2007534656.tif 000218
の化合物と式X：
【化１４】
2007534656.tif 000219
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリーも開示される。
【００１３】
さらに、次式VII：
【化１５】
2007534656.tif 000220
の化合物を式VIII：
【化１６】
2007534656.tif 000221
の化合物と式XII：
【化１７】
2007534656.tif 000222
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、および任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R2、R3、R4およびR5は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリーも開示される。
【００１４】
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ；および式I、IIまたはXVの化合物を含む医薬組成物も開示される。
【００１５】
治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に投与することを含む精神神経疾患の治療方法も開示される。
【００１６】
治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法も開示される。
【００１７】
式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物も開示される。一部実施形態において、精神神経薬剤は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択される。一部実施形態において、抗精神病薬は、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩からなる群から選択される。一部実施形態において、フェノチアジンは、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、フェニルブチルピペラジンは、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、デベンザピンは、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、ベンジソキシジルは、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、リチウム塩は炭酸リチウムである。一部実施形態において、抗精神病薬は、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexaからなる群から選択される。一部実施形態において、選択的セロトニン再吸収阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される。一部実施形態において、ノルピネフリン再吸収阻害剤はチオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。一部実施形態において、ドーパミンアゴニストは、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される。一部実施形態において、逆セロトニン2Aアゴニストは次式XIIIの化合物またはその関連する類似体である。
【化１８】
2007534656.tif 000223
一部実施形態において、セロトニン2Aアンタゴニストは次式XIVの化合物またはその関連する類似体である。
【化１９】
2007534656.tif 000224
【００１８】
さらに、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤からなる治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法もここに開示される。
【００１９】
また、治療有効量の式I、IIまたはXVの化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法もここに開示される。一部実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することを含む。他の実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することを含む。一部実施形態において、精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。
好適な実施形態の詳細な説明
【００２０】
第一の態様において、本開示は、次式I、IIまたはXV： 
【化２０】
2007534656.tif 000225
（式中、Aは、
【化２１】
2007534656.tif 000226
からなる群から選択され；
Xは窒素、CHまたはCH2であり；
X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；
各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；
各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；
各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；
【００２１】
mは1、2および3からなる群から選択され；
各R1は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC1-20アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-20アルケニル、任意に置換されたC2-20アルキニル、任意に置換されたC1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；
Lは存在しないか、または-NH（CH2）n-および-（CH2）n-からなる群から選択され；
a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、
a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するa、b、cおよびdはともに、酸素またはともにイオウではない）；
e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、
e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；
R2、R3、R4およびR5は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
またはR2およびR3、またはR3およびR4、またはR4およびR5は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
R6、R7、R8およびR9は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
またはR6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
ZはNR11、酸素、イオウおよびCH2からなる群から選択され；
R10は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；および
R11は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
R12およびR13は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、ヘテロアルキル、NO2、NHCOR10からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
またはR12およびR13は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグに関する。
【００２２】
ダッシュおよび実線により表される結合は、炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す。式I、IIおよびXV中のX〜X'間のダッシュ結合はXとX'とが単結合または二重結合により結合してもよいことを示す。
【００２３】
ある実施形態において、式IとXVの化合物は、下記に示される構造を有するクロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【化２２】
2007534656.tif 000227
【００２４】
ある実施形態において、式IおよびXVの化合物のYは窒素またはCHである。他の実施形態において、式IIの化合物のYは窒素、酸素またはCHである。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」との用語は、それが投与された生物に顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および性質を無効にしない該化合物の処方である。薬学的な塩は、本発明の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸と反応させることにより得ることができる。また、薬学的な塩は、アンモニウム塩等の塩、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロへキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基の塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を形成するために、本発明の化合物を塩基と反応させることによって得ることもできる。
【００２６】
「エステル」との用語は、式-（R）n-COOR'（式中、RおよびR'はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合させた）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合させた）複素脂環式からなる群から独立して選択され、nは0または1である）を有する化学部分をいう。
【００２７】
「アミド」は、式-（R）n-C（O）NHR'または-（R）n-NHC（O）R'（式中、RおよびR'はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合させた）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合させた）複素脂環式からなる群から独立して選択され、nは0または1である）を有する化学部分をいう。アミドは、本発明の分子に結合させることによりプロドラッグを形成するような、アミノ酸またはペプチド分子であってよい。
【００２８】
本発明の化合物上のいずれのアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖もエステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために用いられる操作または特定の基は当業者に公知であり、援用によりその内容がすべてここに編入されるGreene  and  Wuts，Protetive  Groups  in  Organic  Synthesis，3rd  Ed．，John  Wiley  ＆  Sons，New  York，NY，1999に容易に見つけることができる。
【００２９】
「プロドラッグ」とは、インビボで親医薬に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、ある場合において親医薬よりも容易に投与することができるため、しばしば有用である。それらは、例えば経口投与により生物学的に利用することができるが、親医薬はそうではない。プロドラッグは、薬学組成物中において親医薬よりも向上した溶解性を有することもある。プロドラッグの限定するものではない例は、水溶性が移動性にとって妨害である細胞膜で経膜移動を容易とするエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に水溶性が有利である細胞内にいったん入ると代謝により活性の実体であるカルボン酸へと加水分解される本発明の化合物であってよい。プロドラッグのさらなる例は酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であってよく、この場合、ペプチドが代謝されて活性部分が現れる。
【００３０】
「芳香族」との用語は、共役pi電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基をいい、炭素環式アリール（例えば、フェニル）と複素環式アリール基（例えば、ピリジン）との両方を含む。この用語は、単環または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を分け合う環）基を含む。「炭素環式」との用語は、一つ以上の共有閉環構造を含む化合物をいい、該環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子であることを意味する。よって、この用語は、炭素環式環を、環主鎖が炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含む複素環式環から区別するものである。「複素環式芳香族」とは、少なくとも１つの複素環式環を有する芳香族をいう。
【００３１】
ここで用いられる「アルキル」との用語は、脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってよく、それはアルケンまたはアルキン部分を有さないことを意味する。アルキル部分とは「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子があり、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合からなる基をいい、「アルキン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素三重結合からなる基をいう。アルキル部分は、飽和、不飽和にかかわらず、分鎖でも、直鎖でも、環状でもよい。
【００３２】
アルキル基は、1〜20炭素原子を有してよい（これがここに現れるときはいつでも、「1〜20」等の数値範囲がその所与の範囲の各整数をいう；例えば、「1〜20炭素原子」は、該アルキル基が、20炭素原子まで（20炭素原子も含む）の1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子などからなってよいが、本定義は数値範囲が示されていない「アルキル」との用語の出現も包含する）。アルキル基は1〜10炭素原子を有する中間の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は1〜5炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本発明の化合物のアルキル基は「C1-C4アルキル」または類似の名称で称されることがある。単に例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、該アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルからなる群から選択されることを意味する。
【００３３】
アルキル基は置換または未置換であってよい。置換されている場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルフォニルおよびアミノ（モノおよびジ置換アミノを含む）基、およびそれらの保護された誘導体から個々に、かつ独立して選択された一つ以上の基である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。置換基が「任意に置換される」と記載されている場合、当該置換基は上記置換基の一つにより置換されてもよい。
【００３４】
置換基「R」がそれ自体で現れ、数値の指示がないものは、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合された）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合された）複素環式からなる群から選択された置換基をいう。
【００３５】
「O-カルボキシ」基とはRC（＝O）O-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００３６】
「C-カルボキシ」基とは−C（＝O）OR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００３７】
「アセチル」基とは-C（＝O）CH3基をいう。
【００３８】
「トリハロメタンスルホニル」基とはX3CS（＝O）2-基（Xはハロゲンである）をいう。
【００３９】
「シアノ」基とは-CN基をいう。
【００４０】
「イソシアナト」基とは-NCO基をいう。
【００４１】
「チオシアナト」基とは-CNS基をいう。
【００４２】
「イソチオシアナト」基とは-NCS基をいう。
【００４３】
「スルフィニル」基とは-S（＝O）-R基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４４】
「S-スルホンアミド」基とは-S（＝O）2NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４５】
「N-スルホンアミド」基とはRS（＝O）2NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４６】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とはX3CS（＝O）2NR-基（XおよびRはここに定義した通りである）をいう。
【００４７】
「O-カルバミル」基とは-OC（＝O）-NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４８】
「N-カルバミル」基とはROC（＝O）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００４９】
「O-チオカルバミル」基とは-OC（＝S）-NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５０】
「N-チオカルバミル」基とはROC（＝S）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５１】
「C-アミド」基とは-C（＝O）-NR2基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５２】
「N-アミド」基とはRC（＝O）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。
【００５３】
「パーハロアルキル」との用語はすべての水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル基をいう。
【００５４】
「アシルアルキル」との用語はRC（＝O）R'-（Rはここに定義した通りであり、R'はジラジカルアルキレン基である）をいう。限定するものではないアシルアルキルの例として、CH3C（＝O）CH2-、CH3C（＝O）CH2CH2-、CH3CH2C（＝O）CH2CH2-、CH3C（＝O）CH2CH2CH2-等を挙げることができる。
【００５５】
他に示されない限り、置換基が「任意に置換されている」とみなされる場合、該置換基が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルフォニルおよびアミノ（モノおよびジ置換アミノを含む）基、およびそれらの保護された誘導体から個々に、かつ独立して選択された一つ以上の基により置換されてもよい基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成してよい保護基は当業者に知られており、上記のGreeneおよびWuts等の参考文献に見られよう。
【００５６】
本文脈において、「シクロアルキル」との用語は、炭素原子のみを含む3、4、5、6、7および8員環以上の環を包含することを意図する。ただし、シクロアルキルは、芳香族pi電子系が生じないように配置された一つ以上の不飽和結合を任意に含むことができる。「シクロアルキル」のいくつかの例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1，3-シクロヘサジエン、1，4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタンまたはシクロヘプテンの炭素環である。
【００５７】
「ヘテロシクリル」との用語は、1〜3個のヘテロ原子とともに炭素原子が環を形成する3、4、5、6、7および8員環以上の環を意味するものとする。ただし、ヘテロシクリルは、芳香族pi電子系が生じないように配置された一つ以上の不飽和結合を任意に含むことができる。ヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される。
【００５８】
ヘテロシクリルは、その定義にラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート等のオキソ系とチオ系を含ませるように、一つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含むことができる。
【００５９】
ヘテロシクリル環は、その定義が二環式構造を含むように、アリール環に任意に縮合させてもよい。典型的には、そのような縮合ヘテロシクリル環は、任意に置換されたベンゼン環と一つの結合を共有する。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例として、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよびメチレンジオキシベンゼン環構造物があげられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「ヘテロシクリル」の一部の例として、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1，3-ジオキシン、1，3-ジオキサン、1，4-ジオキシン、1，4-ジオキサン、ピペラジン、1，3-オキサチアン、1，4-オキサチイン、1，4-オキサチアン、テトラヒドロ-1，4-チアジン、2H-1，2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1，3，5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1，3-ジオキソール、1，3-ジオキソラン、1，3-ジチオール、1，3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび1，3-オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子の位置にあってもよいし、またはヘテロ環の炭素原子を経てもよいし、またはベンゾ縮合誘導体については、ベンゼノイド環の炭素を経てもよい。
【００６１】
本文脈において、「アリール」との用語は炭素環状芳香族環または環系を意味するものとする。さらに、「アリール」との用語は、少なくとも二つのアリール環、または少なくとも一つのアリールおよび少なくとも一つのC3-8シクロアルキルが少なくとも一つの化学結合を共有する縮合環系を含む。「アリール」の一部の例として、任意に置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルが挙げられる。「アリール」との用語は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される一つ以上の置換基を任意に有し、かつ環形成炭素原子の一つを経て結合させた、例えばベンゼノイド基等の芳香族基に関する。アリール基は、パラ位および／またはメタ位で置換することができる。他の実施形態において、アリール基はオルト位で置換することができる。アリール基の代表的な例として、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、4-ピロリジン-1-イルフェニル、4-ピラゾリルフェニル、4-トリアゾリルフェニルおよび4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本文脈において、「ヘテロアリール」との用語は、芳香族環の一つ以上の炭素原子が、窒素、イオウ、リンおよび酸素から選択される一つ以上のヘテロ原子により置換された複素環式芳香族基を意味するものとする。
【００６３】
さらに、本文脈において、「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも一つのアリール環と少なくとも一つのヘテロアリール環、少なくとも二つのヘテロアリール環、少なくとも一つのヘテロアリール環および少なくとも一つのヘテロシクリル環、または少なくとも一つのヘテロアリール環および少なくとも一つのシクロアルキル環が少なくとも一つの化学結合を共有する縮合環系を含む。
【００６４】
「ヘテロアリール」との用語は、一つの酸素またはイオウ原子または4つまでの窒素原子、または一つの酸素またはイオウ原子と二つまでの窒素原子との組み合わせを含む芳香族C3-8環状基、および例えば環形成炭素原子の一つを経て結合させた、それらの置換誘導体ならびベンゾおよびピリド縮合誘導体に関すると理解される。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される一つ以上の置換基を有することができる。一部実施形態において、ヘテロアリール基は、上記から選ばれる、同一でも異なってもよい0、1または2個の置換基を有する5員環および6員環の芳香族複素環系であってよい。ヘテロアリール基の代表的な例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、1，2，3-オキサジアゾール、1，2，3-チアジアゾール、1，2，4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの未置換および一または二置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。一部実施形態において、置換基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルおよびアミノC1-6アルキルである。
【００６５】
ある実施形態において、ここで開示されるのは下記構造物から選択される化合物である。
【化２３】
2007534656.tif 000228
2007534656.tif 000229
上記式中、R1〜R9、W、YおよびZはここで記載された通りである。
【００６６】
ある実施形態において、ここで開示されるのは下記構造物から選択される化合物である。
【化２４】
2007534656.tif 000230
上記式中、R1、W、YおよびZはここで記載された通りである。
【００６７】
ある実施形態において、ここで開示されるのは式IIIまたは式IVに示される構造を有する化合物である。
【化２５】
2007534656.tif 000231
上記式中、R1〜R5、W、X、X'、YおよびZはここで記載された通りである。
【００６８】
一部実施形態において、a、b、cおよびdのいずれも存在し、それにより形成される環は6員環である。さらなる実施形態において、e、f、gおよびhのいずれも存在し、よって、それにより形成される環は6員環である。一部実施形態において、a、b、cおよびdは炭素であり、それにより形成される環は任意に置換されたフェニル環である。さらなる実施形態において、e、f、gおよびhは炭素であり、これらは同様に任意に置換されたフェニル環を形成する。
【００６９】
一部実施形態において、R2は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたC1-6アルキルオキシからなる群から選択してよい。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。他の実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R2は水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択してよい。
【００７０】
一部実施形態において、R3は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC1-6アルキルオキシ、およびNO2からなる群から選択してよい。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択してよい。他の実施形態において、R3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO2からなる群から選択してよい。
【００７１】
ある実施形態において、R4は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、SO2R10およびNO2からなる群から選択してよい。一部実施形態において、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。他の実施形態において、ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。R4がSO2R10である場合、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであってよく、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R4は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO2CH3およびNO2からなる群から選択してよい。
【００７２】
一部実施形態において、R5は水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択してよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R5は水素またはクロロであってよい。
【００７３】
ある実施形態において、R6は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであってよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。一部実施形態において、R6は水素であってよい。
【００７４】
ある実施形態において、R7は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO2R10およびNO2からなる群から選択してよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。R7がSO2R10であってよい実施形態において、R10は水素または任意に置換されたC1-6アルキルであってよく、該アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R7は水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO2CH3、CNおよびNO2からなる群から選択してよい。
【００７５】
一部実施形態において、R8は水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択してよく、該アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。該ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R8は水素、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。
【００７６】
本開示の実施形態は、R9が水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択してよい実施形態を有する。アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。一部実施形態において、R9は水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択してよい。
【００７７】
一部実施形態において、R1は水素、任意に置換されたC1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択してよい。アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、アリールはフェニルまたはナフチルであってよい。他の実施形態において、R1はヘテロアリールであってよい。ある実施形態において、R1は水素であってよい。ある実施形態において、R1は存在しなくてもよい。
【００７８】
一部実施形態において、Xは窒素であってよい。他の実施形態において、YはNHであってよく、Wは窒素またはCHであってよい。
【００７９】
式Iまたは式XVの化合物の一部実施形態において、Lは存在しないか、または-NHCH2-、-NH-および-CH2-からなる群から選択される。式Iまたは式XVの化合物の一部実施形態において、Aは下記のものからなる群から選択される：
【化２６】
2007534656.tif 000232
上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。
【００８０】
式I、式IIまたは式XVの化合物の一部実施形態として、
2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン、
8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼピン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン、
7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンおよび
8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンが挙げられる。
【００８１】
別の態様において、本開示は、式Vまたは式VI：
【化２７】
2007534656.tif 000233
の化合物の合成方法において、式VII：
【化２８】
2007534656.tif 000234
の化合物を式VIII：
【化２９】
2007534656.tif 000235
の化合物と反応させて、式IX：
【化３０】
2007534656.tif 000236
の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：
【化３１】
2007534656.tif 000237
の化合物に反応させて、式VまたはVIの化合物を得る方法に関し、上記式中、Xはハロゲンであり、R1〜R9はここに定義した通りである。一部実施形態において、開示された方法にしたがって合成される式Vの化合物はクロザピンであるが、他の実施形態において、該化合物はN-デスメチルクロザピンである。他の実施形態において、開示された方法にしたがって合成される式Vの化合物として、クロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【００８２】
この態様に準じて、スキーム1と2はここに開示された化合物の一部の合成を示す。中間体ラクタムを生じる工程の最初のシリーズは、なかでも、Liao  et  al．J．Med．Chem．1997，40，4146-4153に記載されている。最後の工程は、例えば、Liao  et  al．J．Med．Chem．1999，42，2235-2244に記載されている。これら両方の参考文献は図面を含めて援用により全体をここに編入する。
スキーム1
【化３２】
2007534656.tif 000238
スキーム2
【化３３】
2007534656.tif 000239
【００８３】
本発明のある実施形態において、構造ブロックAとBは下記のものから選択されるが、それらに限定されない。
【化３４】
2007534656.tif 000240
【００８４】
別の態様において、本開示は、式VII：
【化３５】
2007534656.tif 000241
の化合物を式VIII：
【化３６】
2007534656.tif 000242
の化合物と式XI：
【化３７】
2007534656.tif 000243
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；Wは窒素、CH、酸素、またはイオウであり；nは1、2、3または4であり、R1〜R9はここに定義された通りである）に反応させることにより形成することのできる、少なくとも10、または少なくとも30、または少なくとも50、または少なくとも100、または少なくとも200、または少なくとも220のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン化合物のコンビナトリアルライブラリーに関する。一部実施形態において、コンビナトリアルライブラリーはクロザピンおよび／またはN-デスメチルクロザピンを含む。他の実施形態において、コンビナトリアルライブラリーはクロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【００８５】
別の態様において、本開示は、式VII：
【化３８】
2007534656.tif 000244
の化合物を式VIII：
【化３９】
2007534656.tif 000245
の化合物と式XII：
【化４０】
2007534656.tif 000246
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；Wは窒素、CH、酸素、またはイオウであり；nは1、2、3または4であり；R1〜R9はここに定義された通りである）に反応させることにより形成することのできる、少なくとも10、または少なくとも30、または少なくとも50、または少なくとも100、または少なくとも200、または少なくとも220のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン化合物のコンビナトリアルライブラリーに関する。
【００８６】
ここで用いられる「コンビナトリアルライブラリー」とは、化合物の多次元配列において1次元の各化合物を他の各次元の化合物に反応させて形成されたすべての化合物をいう。本開示の文脈において、配列は、式VIIのすべての化合物を表す第1次元、式VIIIのすべての化合物を表す第2次元、および式Xのすべての化合物を表す第3次元を有する三次元である。式VまたはVIの置換化合物を形成するために、式VIIの各化合物を、式VIIIのそれぞれすべての化合物と式Xのそれぞれすべての化合物とに反応させてもよい。このように形成される式VまたはVIの範囲に入るすべての化合物は本開示の範囲にある。式VIIの一部またはすべての化合物を、式VIIIの一部またはすべての化合物と式Xの一部またはすべての化合物とに反応させて形成される小さいコンビナトリアルライブラリーも本発明の範囲にある。
【００８７】
一部実施形態において、ここで開示、説明された式I、IIまたはXVの化合物はムスカリン性受容体の活性を調節することができよう。
【００８８】
「調節（モジュレート）する」との用語は、ムスカリン性受容体の機能を変えるここに開示の化合物の能力をいう。モジュレーターはムスカリン性受容体の活性を活性化するか、またはムスカリン性受容体にさらされた化合物の濃度に基づいてムスカリン性受容体の活性を活性化または阻害するか、またはムスカリン性受容体の活性を阻害しよう。「調節する」との用語は、ムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体が形成する確率を増加または減少することによりムスカリン性受容体の機能を変更することもいう。モジュレーターは、ムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとのそのような複合体を形成する確率を増加するか、またはムスカリン性受容体にさらされた化合物の濃度に基づいてムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体を形成する確率を増加または減少するか、および／またはムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体を形成する確率を減少するだろう。一部実施形態において、ムスカリン性受容体の調節は、文献の援用により全文がここに編入される米国特許第5，707，798号に記載されているようにReceptor  Selection  and  Amplification  Technology（R-SAT）を用いて評価してもよい。
【００８９】
「活性化する」との用語はムスカリン性受容体の細胞機能を増加することをいう。「阻害する」との用語はムスカリン性受容体の細胞機能を減少することをいう。ムスカリン性受容体の機能とは天然の結合パートナーとの相互作用または触媒活性であってよい。
【００９０】
ここに用いられる「接触」との用語とは、ここに開示された化合物が標的ムスカリン性受容体の活性に直接的に（すなわち、ムスカリン性受容体自体と相互作用することにより）または間接的に（すなわち、ムスカリン性受容体の活性が依存する別の分子と相互作用することにより）影響を与えうるように該化合物とムスカリン性受容体とを接触させることをいう。そのような「接触」は、試験管内、シャーレ内等で達成することができる。試験管内の接触は化合物と問題のムスカリン性受容体のみを伴ってもよいし、全細胞を伴ってもよい。細胞は細胞培養皿で維持または増殖させて、その環境下で化合物に接触させてもよい。この文脈において、特定の化合物がムスカリン性受容体関連疾患に影響を与える能力（すなわち、化合物のIC50）は、さらに複雑な生物を用いたインビボでの化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物外の細胞に関して、ムスカリン性受容体を化合物に接触させるために、直接的な細胞マイクロインジェクションや多くの経膜キャリヤー技術等の、しかし、これらに限定されない多くの方法が存在し、当業者によく知られている。「接触」との用語はここに開示された化合物を標的ムスカリン性受容体とインビボで接触させることもいう。したがって、ここに開示の化合物またはそのプロドラッグが生物に投与され、該化合物が該生物内のムスカリン性受容体と接触する場合、そのような接触は本開示の範囲にある。
【００９１】
一部実施形態において、式I、IIまたはXVの化合物は該受容体のアゴニストであってよいが、他の実施形態においては、化合物は該受容体のアンタゴニストであってよい。さらに他の実施形態において、化合物は該受容体の部分的なアゴニストであってよい。部分的なアゴニストである化合物はある場合では受容体の部分的な活性化物質であってよいが、他の場合では受容体の部分的レプレッサーであってよい。さらに他の状況では、化合物は組織特異的モジュレーターであってよいが、他の状況では、化合物は遺伝子特異的モジュレーターであってよい。
【００９２】
ここに開示のある化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在することもある。本開示の範囲は、当業者によく知られた方法にしたがって分離してよいすべての立体異性体およびそのような立体異性体のラセミ混合物ならびに個々の鏡像体を含む。
【００９３】
別の態様において、本開示は薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ、および式I、IIまたはXVの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００９４】
「医薬組成物」との用語は、本発明の化合物と他の化学的成分、例えば希釈剤または担体との混合物をいう。医薬組成物は化合物の生物への投与を容易にする。経口、注射、エアゾール、非経口および局所投与等の、しかしこれらに限定されない化合物を投与する多くの技術が存在する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸や有機酸に反応させることにより得ることもできる。
【００９５】
「担体」との用語は、化合物の細胞または組織への取り込みを助ける化学的化合物を規定する。例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）は多くの有機化合物を生物の細胞または組織への取り込みを助けるため共通して利用される担体である。
【００９６】
「希釈剤」との用語は、問題の化合物を溶解し、ならびに該化合物の生物活性型を安定化させる水で希釈された化学的化合物を規定する。緩衝液に溶解した塩は本分野において希釈剤として利用される。リン酸緩衝塩溶液はヒト血液の塩条件に似ているため共通して用いられる緩衝液である。緩衝塩は溶液のpHを低濃度で調節することができるため、緩衝性希釈剤は化合物の生物学的活性を変化させることはほとんどない。
【００９７】
「薬学的に許容される」との用語は、化合物の生物学的活性や性質を損なわない担体または希釈剤を規定する。
【００９８】
ここに記載される医薬組成物はそれ自体で、または該組成物が組合せ治療におけるように他の有効成分と混合するか、または適当な担体または賦形剤と混合させた医薬組成物としてヒト患者に投与することができる。本出願の化合物の処方および投与の技術は“Remington's  Pharmaceutical  Sciences，”Mack  Publishing  Co．，Easton，PA，第18版（1990年）に見ることができる。
【００９９】
適当な投与経路として、例えば、経口，直腸、経粘膜または腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射ならびに包膜内、直接的な腹内、腹腔内、鼻内または眼内注射等の非経口投与が挙げられよう。
【０１００】
もしくは、化合物を、しばしばデポーまたは徐放性処方物中で、例えば、腎臓または心臓領域に化合物を直接注射することで、全身よりも局所に投与してもよい。さらに、医薬を、標的医薬投与システムで、例えば、組織に特異的な抗体で被覆されたリポソームにより投与してもよい。リポソームは器官を標的として、該器官により選択的に取り込まれるであろう。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、慣用の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、磨砕、懸濁化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスを用いて製造してよい。
【０１０２】
よって、本発明にしたがって使用される医薬組成物は、有効化合物の薬学的に使用することのできる調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤からなる一種類以上の生理学的に許容される担体を用いた慣用の方法で作ってよい。適当な処方物は選択された投与経路に依存する。よく知られた技術、担体および賦形剤のいずれも適当なものとして、また当分野で、例えば上記のRemington's  Pharmaceutical  Sciencesで理解されるように使用してよい。
【０１０３】
注射のために、本発明の物質を水性溶液、好ましくはHanks溶液、Ringer溶液または生理学的塩溶液等の有効化合物の生理学的に適合性のある緩衝液に配合してもよい。経粘膜投与のために、浸透すべきバリヤーに対して適当な浸透剤を処方物に用いてもよい。そのような浸透剤は一般的に知られている。
【０１０４】
経口投与のために、有効化合物を当分野でよく知られた薬学的に許容される担体と組み合わせることにより化合物を容易に配合することができる。そのような担体は、治療されるべき患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液等として配合させることができる。経口使用のための医薬調製品は、一種類以上の固体賦形剤を本発明の医薬組合物と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、そして錠剤または糖衣錠核を得るために所望であれば適当な助剤を加えた後に顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適当な賦形剤は、特に、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖等の増量剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。望むのであれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）等の崩壊剤を加えてもよい。
【０１０５】
糖衣錠の核には適当な被覆が設けられる。この目的から、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または有機混合物を任意に含んでもよい濃縮糖溶液を用いてもよい。有効化合物投与量の異なる組合せを特徴付けるため、または同定のために、染料または色素を錠剤または糖衣錠被覆に加えてもよい。
【０１０６】
経口に用いることのできる医薬調製物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟らかくて密閉されたカプセルおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤を含む。プッシュフィットのカプセルは、ラクトース等の増量剤、デンプン等の結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑剤および任意に安定剤と混合して有効成分を含むことができる。軟らかいカプセルにおいて、有効化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適当な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用の全ての処方物はそのような投与に適当な投与量であるべきである。
【０１０７】
口投与のために、組成物は慣用の方法で配合された錠剤または薬用ドロップの形態を取ってもよい。
【０１０８】
吸入による投与のために、本発明にしたがって使用される化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用した加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で投与するのが便利である。加圧エアゾールの場合、投与単位は計られた量を投与するための値を設けることで決定してよい。例えば、吸入器または吹入れ器で使用される、化合物およびラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤の粉末混合物を含むゼラチンのカプセルまたはカートリッジを処方してもよい。
【０１０９】
化合物は注射、例えば一度の全量注射か連続的な点滴による非経口投与用として配合することができる。注射用の処方物は、例えば、添加防腐剤を有するアンプルまたは多投与量容器中の単位投与形として示してもよい。組成物は、油状または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン等の形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤等の処方剤を含んでもよい。
【０１１０】
非経口投与用の医薬処方物として水溶形の有効化合物の水溶液が挙げられる。さらに、有効化合物の懸濁液を適当な油状注射懸濁液として調製してもよい。適当な親脂性溶媒またはベヒクルとして、ゴマ油等の脂肪油またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の濃度を高めるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等の物質を含んでもよい。懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能とするために化合物の溶解度を高める物質か適当な安定剤または物質を任意に含んでもよい。
【０１１１】
もしくは、有効成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌のパイロジェンフリー水による構成のために粉末形にあってもよい。
【０１１２】
化合物は、例えば、カカオ油または他のグリセリド等の慣用の座薬基剤を含む座薬または保持浣腸剤等の直腸組成物に配合してもよい。
【０１１３】
これまでに記載した処方物に加えて、化合物はデポー調製物として配合してもよい。そのような長期に作用する処方物は移植（例えば、皮下または筋内）により、または筋内注射により投与してよい。よって、例えば、化合物は適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂に配合してもよいし、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として配合してもよい。
【０１１４】
本発明の疎水性化合物用の薬学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相からなる補助溶媒系である。使用される共通の補助溶媒系はVPD補助溶媒系であり、これは3％（w／v）のベンジルアルコール、8％（w／v）の非極性界面活性剤Polysorbate 80（登録商標）および65％（w／v）ポリエチレングリコール300の溶液で、容量まで無水エタノール中に作られる。当然、補助溶媒系の比率はその溶解性と毒性的性質を損なうことなく広く変えてもよい。さらに、補助溶媒成分の同一性も変えてもよい：例えば、他の低毒性非極性表面活性剤をPOLYSORBATE 80（登録商標）の代わりに用いてよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変えてよく；ポリエチレングリコールを他の生物適合性のあるポリマー、例えばポリビニルピロリドンで置き換えてもよく；および他の糖または多糖をデキストロースの代わりとしてもよい。
【０１１５】
もしくは、疎水性医薬化合物の他の投与系を用いてもよい。リポソームとエマルジョンは疎水性医薬の投与ベヒクルまたは担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシド等のある種の有機溶媒も高い毒性を犠牲にして使用してもよい。さらに、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等の除放性システムを用いて投与してもよい。多様な徐放性材料が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カプセルはそれらの化学的性質に依存しながら2〜3週間から100日以上にわたり化合物を放出するだろう。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存しながら、タンパク質安定化のさらなる技法を用いてよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物に用いられる多くの化合物が、薬学的に適合性のある対イオンを有する塩として提供してよい。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等の、しかし、これらに限定されない多くの酸を用いて形成してよい。塩は、その対応する遊離酸または塩基形よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒よりもさらに可溶である傾向がある。
【０１１７】
本発明での使用に適する医薬組成物として、有効成分がその意図する目的を達成するのに効果的な量で含まれている組成物が挙げられる。さらに具体的には、治療有効量は病気の症状を予防、緩和または改善し、または治療される対象の生存を延長する化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に、ここで提供される詳細な開示を鑑みて当業者の能力の十分な範囲内にある。
【０１１８】
本発明の医薬組成物の正確な処方、投与経路および投与量は患者の状態を鑑みて個々の医師により選択しうる。（例えば、Finglら、1975年“The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics”、第1章、1ページを参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の投与量範囲は、患者の体重1kgあたり約0．5〜1000mgの範囲であってよい。投与量は、患者の必要に応じて、一日以上の過程で単独または二回以上のシリーズで与えられてよい。本開示に示されるほとんど全ての具体的化合物に関して、少なくともいくつかの状態の治療のためのヒト投与量が確立されていることに注意されたい。よって、ほとんどの場合、本発明はそれらの同一投与量、または確率されたヒト投与量の約0．1％〜500％、より好ましくは約25％〜250％の投与量を用いるであろう。新しく発見された医薬化合物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、適当なヒト投与量はED50またはID50値、または動物での毒性研究および有効性研究により正当であると認められたインビトロまたはインビボ研究から得られた他の適当な値から推測することができる。
【０１１９】
正確な投与量はほとんどの場合で各医薬に決定されるだろうが、投与量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人患者の一日の投与量投薬は、例えば、0．1mg〜500mgの各成分、好ましくは1mg〜250mg、例えば、5〜200mgの経口投与量であってよく、または0．01mg〜100mg、好ましくは0．1mg〜60mg、例えば1〜40mgの本発明の医薬組成物の各成分または遊離塩基として計算されたその薬学的に許容される塩の静脈内、皮下または筋内投与量であってよく、該組成物は1日あたり1〜4回投与される。もしくは、本発明の組成物は静脈内点滴により、好ましくは1日あたり400mgまでの各成分投与量で投与してよい。例えば、各成分の経口投与による1日の全投与量は典型的には1〜2000mgの範囲であり、非経口投与による1日の全投与量は典型的には0．1〜400mgの範囲にあるであろう。化合物は連続的な治療期間中、例えば1週間以上または数ヶ月間または数年間投与されるのが適当だろう。
【０１２０】
投与量および投与間隔は、調節効果または最小の効果的濃度（MEC）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節してよい。MECは各化合物ついて変更してよいが、インビトロデータから推定することもできる。MECを達成するために必要とされる投与量は個々の態様と投与経路とに依存するだろう。しかし、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
【０１２１】
投与間隔はMEC値を用いて決定することもできる。MECを超える血漿レベルを投与計画時間の10〜90％、好ましくは30〜90％、最も好ましくは50〜90％に維持する投与計画を用いて組成物を投与しなければならない。
【０１２２】
局所投与または選択的取り込みの場合、医薬の効果的な局所濃度は血漿濃度に関連しないこともある。
【０１２３】
投与される組成物の量は、勿論、治療される対象、対象の体重、病気の程度、投与の方法および処方を書く医師に依存するだろう。
【０１２４】
組成物は、望むのであれば、有効成分を含む一つ以上の単位投与形を含んでよいパックまたはディスペンサー装置に充填してもよい。パックは例えば金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックからなってよい。パックまたはディスペンサー装置は投与説明書を伴ってよい。パックまたはディスペンサーは、さらに、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形で容器に付けた告示を伴ってもよく、該告示は該機関による人または家畜・ペット治療の投与用医薬形態の認可を反映する。そのような告示は、例えば、米国食品医薬局により認可された処方医薬のラベルまたは承認された製品挿入物であってよい。本発明の化合物を適合性のある医薬担体に配合してなる組成物を調製して、適当な容器に入れ、示された条件の治療のために表示してもよい。
【０１２５】
別の態様において、本開示は、治療有効量の式IまたはIIの化合物を患者に投与することからなる精神神経疾患の治療方法に関する。一部実施形態において、精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。
【０１２６】
一部実施形態では、式IまたはXVの化合物はクロザピンであるが、他の実施形態では、該化合物はN-デスメチルクロザピンである。他の実施形態において、式IまたはXVの化合物として、クロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。
【０１２７】
さらに別の態様において、本開示は、治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法に関する。
【０１２８】
一実施形態において、本開示は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物に関する。ここに用いられる「精神神経薬剤」とは、脳のニューロンに直接的または間接的に影響を与えるか、または脳のニューロンに伝達されたシグナルに影響を与える化合物または化合物の組合せをいう。したがって、精神神経薬剤は、人の気分、知覚、痛覚、認識、警戒、記憶等、人の精神に影響を与えるだろう。ある実施形態において、精神神経薬剤は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択してよい。
【０１２９】
一部実施形態において、抗精神病薬は、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩から選択してよい。フェノチアジン群の化合物は、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択してよい。フェニルブチルピペラジン群の化合物は、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択してよい。デベンザピン群の化合物は、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択してよい。ベンジソキシジル群の化合物は、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択してよい。リチウム塩は炭酸リチウムであってよい。一部実施形態において、抗精神病薬は、Aripiprazole（Abilify）、Crozapine、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Olanzapine（Zyprexa）、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Quetiapine（Seroquel）、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexa、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択してよい。
【０１３０】
一部実施形態において、選択的セロトニン再吸収阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される。
【０１３１】
別の実施形態において、ノルエピネフリン取込み阻害剤は、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。
【０１３２】
さらなる実施形態において、ドーパミンアゴニストは、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される。
【０１３３】
別の実施形態において、逆セロトニン2AアゴニストはACP-103またはその類似体である。「ACP-103」は式XIIIの化合物を意味する。
【化４１】
2007534656.tif 000247
【０１３４】
別の実施形態において、セロトニン2AアンタゴニストはM100，907またはその類似体である。「M100，907」は式XIVの化合物を意味する。
【化４２】
2007534656.tif 000248
【０１３５】
別の態様において、本開示は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤からなる治療有効量の医薬組成物を患者に投与することからなる患者の精神神経疾患の治療方法に関する。さらに別の態様において、本開示は、治療有効量の式I、IIまたはXVの化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することからなる患者の精神神経疾患の治療方法に関する。
【０１３６】
ある実施形態において、患者（対象）は哺乳類である。哺乳類は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジーおよび類人猿、およびヒトから選択してよい。一部実施形態において、患者はヒトである。
【０１３７】
一部実施形態において、上記方法における投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することからなる。これらの実施形態は、式IまたはIIの化合物および精神神経薬剤が同一の投与可能な組成物中に存在する実施形態、すなわち、単一錠剤、丸剤またはカプセルまたは静脈内注射用の単一溶液または単一の飲むことのできる溶液または単一の糖衣錠またはパッチが両成分を含む実施形態を含む。該実施形態は、さらに、各化合物が別個の投与可能な組成物中に存在する実施形態も含むが、患者は別々の組成物をほとんど同時に摂取するものとされ、すなわち、一つの丸剤が他の丸剤の直後に摂取されるか、または一つ化合物の一注射が別の化合物の注射直後になされる。
【０１３８】
他の実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することからなる。これらの実施形態において、患者には化合物のうちの一つを含む組成物が投与され、次に、時々、2〜3分後または2〜3時間後に化合物のうちの他のものを含む別の組成物を投与してよい。患者は、化合物のうちの一つを含む組成物が通常の通りまたは連続的に投与され、一方他の化合物を含む組成物を時々受容する実施形態もこれらの実施形態に含まれる。
【０１３９】
ある実施形態において、本開示の方法および化合物により治療される精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。
実施例
実施例1  -  一般的操作1（GP1）
【０１４０】
DMF中のアミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（3当量）およびCs2CO3（3当量）の混合物を140℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物を水で希釈し、EtOAc（2x）で洗浄した。
【０１４１】
EtOHとNa2S2O4（5当量）を水相に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水性HCl（2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。
【０１４２】
残留物をCH2Cl2に溶かし、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3当量）を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、水性NaOH（2M）で洗浄し、濃縮した。
【０１４３】
残留物をジオキサンに溶かし、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中1M）およびピペラジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。溶液が酸性になるまで水性HCl（2M）を混合物に加えて、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。塩基性溶液が得られるまで水性NaOH（2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
実施例2  -  2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F1）
【化４３】
2007534656.tif 000249
【０１４４】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて6．1mgの表題化合物（166JO85F1）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／85。
実施例3  -  2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F6）
【化４４】
2007534656.tif 000250
【０１４５】
2-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて5．3mgの表題化合物（166JO85F6）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例4  -  2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F2）
【化４５】
2007534656.tif 000251
【０１４６】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて4．8mgの表題化合物（166JO85F2）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／99。
実施例5  -  8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F3）
【化４６】
2007534656.tif 000252
【０１４７】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（330mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて8．0mgの表題化合物（166JO85F3）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／96。
実施例6  -  2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F7）
【化４７】
2007534656.tif 000253
【０１４８】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて0．3mgの表題化合物（166JO85F7）を得た。MS（ESI）381（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例7  -  6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO77B）
【化４８】
2007534656.tif 000254
【０１４９】
3-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド（366mg、1．5mmol）および2-アミノ安息香酸（69mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて28mgの表題化合物（189JO77B）を得た。MS（ESI）381（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例8  -  7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE35B）
【化４９】
2007534656.tif 000255
【０１５０】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（528mg、3．0mmol）および2-アミノ安息香酸（138mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて5．0mgの表題化合物（160FE35B）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／86。
実施例9  -  8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE36A）
【化５０】
2007534656.tif 000256
【０１５１】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（660mg、3．0mmol）および2-アミノ-6-クロロ安息香酸（172mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて5．0mgの表題化合物（160FE36A）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）94／87。
実施例10  -  8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE40C）
【化５１】
2007534656.tif 000257
【０１５２】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（660mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（152mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて7．9mgの表題化合物（160FE40C）を得た。MS（ESI）371（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例11  -  4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE41A）
【化５２】
2007534656.tif 000258
【０１５３】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（527mg、3．0mmol）および2-アミノ-3-クロロ安息香酸（172mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて4．6mgの表題化合物（160FE41A）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／70。
実施例12  -  8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE41B）
【化５３】
2007534656.tif 000259
【０１５４】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（527mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（151mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて7．1mgの表題化合物（160FE41B）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／94。
実施例13  -  8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE42A-F3）
【化５４】
2007534656.tif 000260
【０１５５】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（264mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-フルオロ安息香酸（78mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて21mgの表題化合物（160FE42A-F3）を得た。MS（ESI）331（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例14  -  3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE42B-F4）
【化５５】
2007534656.tif 000261
【０１５６】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（264mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて9．4mgの表題化合物（160FE42B-F4）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／97。
実施例15  -  2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE43A-F6）
【化５６】
2007534656.tif 000262
【０１５７】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（528mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-ブロモ安息香酸（216mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて20mgの表題化合物（160FE43A-F6）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例16  -  3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D1）
【化５７】
2007534656.tif 000263
【０１５８】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（160FE58D1）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）63／83。
実施例17  -  8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D3）
【化５８】
2007534656.tif 000264
【０１５９】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（330mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．1mgの表題化合物（160FE58D3）を得た。MS（ESI）391（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／85。
実施例18  -  3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D6）
【化５９】
2007534656.tif 000265
【０１６０】
2-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（160FE58D6）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／100。
実施例19  -  3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D7）
【化６０】
2007534656.tif 000266
【０１６１】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて2．0mgの表題化合物（160FE58D7）を得た。MS（ESI）381（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例20  -  7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E1）
【化６１】
2007534656.tif 000267
【０１６２】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．1mgの表題化合物（160FE58E1）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例21  -  2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E6）
【化６２】
2007534656.tif 000268
【０１６３】
4-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて6．8mgの表題化合物（160FE58E6）を得た。MS（ESI）293（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例22  -  2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E7）
【化６３】
2007534656.tif 000269
【０１６4】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．2mgの表題化合物（160FE58E7）を得た。MS（ESI）361（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／85。
実施例23  -  8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE74C）
【化６４】
2007534656.tif 000270
【０１６５】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（1．06g、6．0mmol）および2-アミノ-3-メチル安息香酸（302mg、2．0mmol）をGP1にしたがって反応させて4．8mgの表題化合物（160FE74C）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例24  -  1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（203FE03）
【化６５】
2007534656.tif 000271
【０１６６】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（1．06g、6．0mmol）および2-アミノ-6-クロロ安息香酸（343mg、2．0mmol）をGP1にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（203FE03）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例25  -  8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO32）
【化６６】
2007534656.tif 000272
【０１６７】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（580mg、2．6mmol）およびN-メチルアントラニル酸（200mg、1．3mmol）をGP1にしたがって反応させて1．6mgの表題化合物（166JO32）を得た。MS（ESI）371（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／74。
実施例26  -  一般的操作2（GP2）
【０１６８】
DMF中のアミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（3当量）または2-クロロニトロベンゼン（3当量）およびCs2CO3（3当量）の混合物を140℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物を水で希釈し、EtOAc（2x）で洗浄する。
【０１６９】
EtOHとNa2S2O4（5当量）を水相に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水性HCl（2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。
【０１７０】
残留物をキシレンに溶かし、得られた混合物を130℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、（Na2SO4）で乾燥し、濃縮した。
【０１７１】
残留物をジオキサンに溶かし、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中1M）およびピペラジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。溶液が酸性になるまで水性HCl（2M）を混合物に加えて、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。塩基性溶液が得られるまで水性NaOH（2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
実施例27  -  7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO28）
【化６７】
2007534656.tif 000273
【０１７２】
1，2-ジクロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼン（1．26g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて16mgの表題化合物（166JO28）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／96。
実施例28  -  11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO23）
【化６８】
2007534656.tif 000274
【０１７３】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（1．25g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて12mgの表題化合物（166JO23）を得た。MS（ESI）347（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）81／98。
実施例29  -  11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19A）
【化６９】
2007534656.tif 000275
【０１７4】
2-フルオロ-ニトロベンゼン（847mg、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて16mgの表題化合物（160FE19A）を得た。MS（ESI）279（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例30  -  8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19C）
【化７０】
2007534656.tif 000276
【０１７５】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（955mg、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて8．9mgの表題化合物（160FE19C）を得た。MS（ESI）297（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／97。
実施例31  -  11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル（160FE19D）
【化７１】
2007534656.tif 000277
【０１７６】
4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（1．10g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて4．7mgの表題化合物（160FE19D）を得た。MS（ESI）304（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／86。
実施例32  -  8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19E）
【化７２】
2007534656.tif 000278
【０１７７】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1．32g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて15mgの表題化合物（160FE19E）を得た。MS（ESI）357（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例33  -  8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19F）
【化７３】
2007534656.tif 000279
【０１７８】
4-クロロ-3-ニトロベンゼン（1．03g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて1．6mgの表題化合物（160FE19F）を得た。MS（ESI）293（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）70／70。
実施例34  -  一般的操作3（GP3）
【０１７９】
10℃でのクロロ蟻酸1-クロロエチル（17mg、0．12mmol）を、THF（2mＬ）に溶解したN-メチルピペラジン誘導体（0．1mmol）に加えた。次に、得られた混合物を還流下に18時間加熱した。温度を下げて、THFを減圧下に除去した。次に、メタノールを残りの油状物に加え、混合物を65℃で2時間振盪した。メタノールを減圧下に除去し、残留する粗製生成物をHPLCにより精製した。
実施例35  -  3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（160FE02）
【化７４】
2007534656.tif 000280
【０１８０】
3-フルオロ-6-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（31mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させてシュウ酸塩として単離された8mgの表題化合物（160FE02）を得た。MS（ESI）296（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例36  -  2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13A）
【化７５】
2007534656.tif 000281
【０１８１】
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（160FE13A）を得た。MS（ESI）427（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／98。
実施例37  -  2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン（160FE13B）
【化７６】
2007534656.tif 000282
【０１８２】
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて11mgの表題化合物（160FE13B）を得た。MS（ESI）428（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／100。
実施例38  -  8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13C）
【化７７】
2007534656.tif 000283
【０１８３】
8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（42mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて3．2mgの表題化合物（160FE13C）を得た。MS（ESI）461（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例39  -  8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13D）
【化７８】
2007534656.tif 000284
【０１８４】
8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（160FE13D）を得た。MS（ESI）427（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例40  -  一般的操作4（GP4）
【０１８５】
ジオキサン中の適当なラクタム（0．1mmol）の混合物を、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中の1M）とアミン（0．5mmol）の混合物または50℃のジオキサンのTiCl4（2．2当量、トルエン中の1M）とアミン（1．0mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で1晩攪拌し、次に室温とした。水性HCl（3mL、2M）を水性混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M)を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
実施例41  -  11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン（160FE17A）
【化７９】
2007534656.tif 000285
【０１８６】
10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（23mg、0．1mmol）およびピペラジン（43mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（160FE17A）を得た。MS（ESI）296（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例42  -  11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1．4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン（160FE17B）
【化８０】
2007534656.tif 000286
【０１８７】
2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン-11（12H）-オン（29mg、0．1mmol）およびピペラジン（43mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて1．9mgの表題化合物（160FE17B）を得た。MS（ESI）354（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／95。
実施例43  -  8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16A）
【化８１】
2007534656.tif 000287
【０１８８】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（50mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて12mgの表題化合物（160FE16A）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／93。
実施例44  -  N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE16D）
【化８２】
2007534656.tif 000288
【０１８９】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（44mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて20mgの表題化合物（160FE16D）を得た。MS（ESI）315（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例45  -  N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE16E）
【化８３】
2007534656.tif 000289
【０１９０】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN，N-ジエチルエチレンジアミン（58mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて3．9mgの表題化合物（160FE16E）を得た。MS（ESI）343（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／94。
実施例46  -  8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼパム-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16F）
【化８４】
2007534656.tif 000290
【０１９１】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および1-メチルホモピペラジン（57mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて5．7mgの表題化合物（160FE16F）を得た。MS（ESI）341（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例47  -  8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE20A）
【化８５】
2007534656.tif 000291
【０１９２】
8-クロロ-2-メトキシ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（28mg、0．1mmol）およびピペラジン（86mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて19mgの表題化合物（160FE20A）を得た。MS（ESI）342（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例48  -  N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE20B）
【化８６】
2007534656.tif 000292
【０１９３】
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）（21mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（88mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（160FE20B）を得た。MS（ESI）281（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例49  -  11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE20C）
【化８７】
2007534656.tif 000293
【０１９４】
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）（21mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて12mgの表題化合物（160FE20C）を得た。MS（ESI）293（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／95。
実施例50  -  N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE20D）
【化８８】
2007534656.tif 000294
【０１９５】
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）（23mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（88mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて11mgの表題化合物（160FE20D）を得た。MS（ESI）299（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例51  -  8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16A）
【化８９】
2007534656.tif 000295
【０１９６】
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）（23mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて19mgの表題化合物（160FE20E）を得た。MS（ESI）311（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例52  -  N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE22）
【化９０】
2007534656.tif 000296
【０１９７】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN-メチルエチレンジアミン（74mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（160FE22）を得た。MS（ESI）301（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）92／83。
実施例53  -  8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE33A）
【化９１】
2007534656.tif 000297
【０１９８】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびトランス-2，5-ジメチルピペラジン（114mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて1．9mgの表題化合物（160FE33A）を得た。MS（ESI）341（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／82。
実施例54  -  8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE33B）
【化９２】
2007534656.tif 000298
【０１９９】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2，6-ジメチルピペラジン（114mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて18mgの表題化合物（160FE33B）を得た。MS（ESI）341（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例55  -  8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE38）
【化９３】
2007534656.tif 000299
【０２００】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2-メチルピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて30mgの表題化合物（160FE38）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／89。
実施例56  -  8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE45）
【化９４】
2007534656.tif 000300
【０２０１】
8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2-フェニルピペラジン（162mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて27mgの表題化合物（160FE45）を得た。MS（ESI）389（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／89。
実施例57  -  8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO25A）
【化９５】
2007534656.tif 000301
【０２０２】
NaH（12mg、0．29mmol、鉱油中60％）を、トルエン（1．5mL）およびDMF（0．5mL）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（50mg、0.19mmol）の混合物に加えた。次に、MeI（24μL、0．38mmol）を加えた。得られた混合物を1時間攪拌し、次に飽和水性NaHCO3溶液（2mL）を加えることにより冷却した。混合物をジエチルエーテルにより抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をトルエン（2．0mL）に溶解し、ピペラジン（98mg、1．1mmol）を加え、得られた混合物を100℃で1時間攪拌した。水性HCl（1mL、2M）およびEtOAc（2mL）を次に混合物に加えた。相分離し、水相をEtOAc（2mL）で抽出し、次に水性NaOH（2mL、2M）を加えた。塩基性水相をEtOAc（3x2mL）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をDMFに溶解し、HPLCで精製して、34mgの表題化合物（189JO25A）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例58  -  8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE46-PIPBN）
【化９６】
2007534656.tif 000302
【０２０３】
8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE46）（51mg、0．20mmol）および臭化ベンジル（68mg、0．4mmol）を実施例57に記載されたように反応させて8．4mgの表題化合物（160FE46-PIPBN）を得た。MS（ESI）403（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例59  -  8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO38）
【化９７】
2007534656.tif 000303
【０２０4】
ジオキサン（1mＬ）中の8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）（60mg、0．21mmol）、NaI（62mg、0．42mmol）、N，N-ジメチルエチレンジアミン（2．2μL、0．021mmol）およびCuI（2mg、0．01mmol）の混合物を、蓋をしたチューブで3日間加熱した。反応混合物を室温とし、次に混合物をSCX-2イオン交換カラムにかけ、生成物をCH2Cl2で溶出して49mgの中間体8-ヨードラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-ヨードラクタム（20mg、0．060mmol）を、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．13mL、0．13mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（0．051g、0．60mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温にした。水性HCl（3mL、2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、4．1mgの表題化合物（166JO38）を得た。MS（ESI）405（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例60  -  2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO54）
【化９８】
2007534656.tif 000304
【０２０５】
2-ブロモ-8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（GP1からの中間体）（30mg、0．09mmol）を実施例59に記載のように反応させて7．0mgの表題化合物（166JO54）を得た。MS（ESI）439（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例61  -  8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO53）
【化９９】
2007534656.tif 000305
【０２０６】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（触媒量）を、脱酸素トルエン／EtOH／H2O（1．5mL）中の8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）（30mg、0．12mmol）、ベンゼンボロン酸（18mg、0．15mmol）およびK2CO3（34mg、0．24mmol）の混合物に加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して粗製8-フェニルラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-フェニルラクタムを、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．24mL、0．24mmol、トルエン中の1M）とピペラジン（0．103g、1．2mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。水性HCl（3mL、2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中、7N）で溶出、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO53）を得た。MS（ESI）355（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例62  -  8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO69A）
【化１００】
2007534656.tif 000306
【０２０７】
ピペリジン（37mg、0．44mmol）を、ピリジン（2mL）中の粗製8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（90mg、純度50％、0．218mmol）に加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で160℃、10時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc  8：1〜6：1）にかけて、12mgの表題化合物（166JO69A）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例63  -  8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO69B）
【化１０１】
2007534656.tif 000307
【０２０８】
粗製8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（90mg、純度50％、0．218mmol）およびモルホリン（38mg、0．44mmol）を実施例62で記載したように反応させて11mgの表題化合物（166JO69B）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例64  -  5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO68）
【化１０２】
2007534656.tif 000308
【０２０９】
KtOBu（343mg、3．1mmol）を、ジオキサン（10mL）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（500mg、2．0mmol）の混合物に加え、得られた混合物を60℃で1時間攪拌し、次に室温に冷却した。塩化p-メトキシベンジル（0．42mL、3．1mmol）を加え、得られた混合物を40℃で2時間攪拌した。MeOH（2mL）を加えることにより反応を停止した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、4：1〜3：1）にかけて、純度85％の中間体p-メトキシベンジル保護ラクタム（732mg）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２１０】
DMF（2mL）中のp-メトキシベンジル保護ラクタム（100mg、0．27mmol）の混合物にNaH（16mg、0．41mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を60℃に加熱し、次に室温とした。臭化アリル（36μL、0．41mmol）を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌し、次にCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc  8：1〜4：1）にかけ、濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（4mL）に溶解し、得られた混合物を室温で一晩、次に45℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc  8：1〜4：1）にかけ、濃縮した。残留物をトルエン（2mL）に溶解し、N，N-ジメチルアニリン（48μL、0．38mmol）とPOCl3（35μL、0．38mmol）を加えた。得られた混合物を100℃で2時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、ピペラジン（65mg、0．76mmol）を加え、得られた混合物を100℃で3時間攪拌した。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL，2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、17mgの表題化合物（166JO68）を得た。MS（ESI）353（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／88。
実施例65  -  6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO68）
【化１０３】
2007534656.tif 000309
【０２１１】
DMF（4mL）中の2-アミノ安息酸メチル（454mg、3．0mmol）、3-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（352mg、2mmol）およびCs2CO3（0．78g、2．4mol）の混合物を140℃で2時間攪拌した。
【０２１２】
混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮した。残留物をTHF（10mL）に溶解し、1M水性LiOH（5mL）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌し、次に室温とした。2M水性HClをpH2まで加えた。水相をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）し、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK2CO3（1．38g、10mmol）とNa2S2O4（1．74g、10mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。
【０２１３】
残留物をCH2Cl2に溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（307mg、1．6mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、2：1）にかけて、21mgの中間体ラクタムを得た。
【０２１４】
中間体ラクタムをジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．19mL、0．19mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（73mg、0．85mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x1mL）で抽出した。水相に水性NaOH（2mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x1mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、9．8mgの表題化合物（189JO68）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例66  -  8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン（166JO63）
【化１０４】
2007534656.tif 000310
【０２１５】
ジオキサン中の5-クロロ-2-ニトロアニリン（345mg、2mmol）およびピリジン（162μL、2mmol）の混合物に塩化2-クロロニコチニル（352mg、2mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）し、濃縮し、MeOHから結晶化して271mgの中間体ジアリールアミンを得た。EtOH（0．5mL）中の中間体ジアリールアミン（100mg、0．32mmol）の混合物に水（0．5mL）中のK2CO3（220mg、1．6mmol）とNa2S2O4（278mg、1．6mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc／H2Oに溶解し、分離した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をキシレンに溶解し、130℃に一晩加熱し、次にEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc）にかけて、中間体ラクタムを得た。中間体ラクタムをジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（187μL、0．187mmol、トルエン中1M）とピペラジン（73mg、0．85mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x2mL）で抽出した。水相に水性NaOH（2mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x1mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、20mgの表題化合物（166JO63）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例67  -  2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン（189JO39）
【化１０５】
2007534656.tif 000311
【０２１６】
-75℃でのCH2Cl2（10mL）中の2-クロロ-5-（4-メトキシベンジル）-5，11-ジヒドロジベンゾ［b，f］アゼピン-11-オン（189JO27）（150mg、0．41mmol）のAr下の混合物にTiCl4（0．60mL、0．60mmol、トルエン中1M）を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液とCH2Cl2で希釈し、混合物を室温として、相分離を行った。水相をCH2Cl2（1x10mL）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、粗製保護生成物（90mg、90％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２１７】
50℃のジオキサン中（4mL）のTiCl4（0．18mL、0．18mmol、トルエン中1M）とピペラジン（283mg、3．3mmol）の溶液に粗製保護生成物（80mg、0．33mmol）を加えて、得られた懸濁液を100℃で1．5時間攪拌した。混合物を室温とし、次にそれをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Al2O3、CH2Cl2：MeOH、1：0〜25：1）にかけて、64mg（63％）の表題化合物（189JO39）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／95。
実施例68  -  8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン（189JO16）
【化１０６】
2007534656.tif 000312
【０２１８】
トルエン中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（189JO13）（38mg、0．15mmol）およびN，N-ジメチルアニリン（46μL、0．36mmol）の混合物にPOCl3（27μL、0．29mmol）を加え、得られた混合物を2時間、100℃で攪拌し、次に濃縮した。トルエン（2mL）およびピペラジン（62mg、0．73mmol）を加えて、得られた混合物を100℃で3時間攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x2mL）で抽出した。水相に水性NaOH（3mL、2M）を加えて、得られた混合物をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、6．6mgの表題化合物（189JO16）を得た。MS（ESI）330（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例68  -  8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO31）
【化１０７】
2007534656.tif 000313
【０２１９】
トルエン（2mL）中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）（17mg、0．069mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（16mg、0．040mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（130℃、20分間）を用いて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeI（18μL、0．29mmol）を加えて、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中でマイクロ波援助加熱（120℃、20分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、残留物をピリジン（2mL）に溶解し、ピペラジン（25mg、0．29mmol）を加えた。次に、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中、130℃一晩、マイクロ波援助加熱（160℃、30分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中の7N）で溶出して9．0mg（57％）の表題化合物（189JO31）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）92／100。
実施例69  -  8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO47）
【化１０８】
2007534656.tif 000314
【０２２０】
トルエン（2mL）中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）（30mg、0．069mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（29mg、0．040mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（130℃、20分間）を用いて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeI（38μL、0．29mmol）を加えて、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中でマイクロ波援助加熱（120℃、20分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、残留物をピリジン（2mL）に溶解し、ピペラジン（24mg、0．29mmol）を加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、130℃で一晩、マイクロ波援助加熱（160℃、30分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：EtOAc：MeOH、4：2：0〜2：2：1）にかけて、8．9mgの表題化合物（189JO47）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／93。
実施例70  -  3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（189JO60）
【化１０９】
2007534656.tif 000315
【０２２１】
3-クロロ-5，11-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］アゼピン-6-オン（189JO59）（25mg、0．1mmol）およびピペラジンをGP4にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（189JO60）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例71  -  一般的操作5（GP5）
【０２２２】
DMF（4mＬ）中のメチルアミノ安息香酸エステル（2．0mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（1．0mmol）およびCs2CO3（0．65g、2．0mmol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄した。
【０２２３】
EtOH、H2O、K2CO3（0．69g、5mmol）およびNa2S2O4（0．87g、5mmol）をEtOAc相に加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相を除去し、有機相を1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に濃縮した。
【０２２４】
残留物をDMF（1mL）、トルエン（4mL）に溶解し、NaH（60mg、1．5mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1mL、1．1mmol、トルエン中1M）とピペラジン（0．41g、5mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、乾燥し（Na2SO4）、HPLCで精製した。
実施例72  -  8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO48A）
【化１１０】
2007534656.tif 000316
【０２２５】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて36mgの表題化合物（189JO48A）を得た。MS（ESI）358（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）96／82。
実施例73  -  11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO48B）
【化１１１】
2007534656.tif 000317
【０２２６】
2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて5．2mgの表題化合物（189JO48B）を得た。MS（ESI）280（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／99。
実施例74  -  7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50A）
【化１１２】
2007534656.tif 000318
【０２２７】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて17mgの表題化合物（189JO50A）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例75  -  8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50B）
【化１１３】
2007534656.tif 000319
【０２２８】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて6．8mgの表題化合物（189JO50B）を得た。MS（ESI）344（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）94／86。
実施例76  -  8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50D）
【化１１４】
2007534656.tif 000320
【０２２９】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて14mgの表題化合物（189JO50D）を得た。MS（ESI）388（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例77  -  3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50E）
【化１１５】
2007534656.tif 000321
【０２３０】
2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて33mgの表題化合物（189JO50E）を得た。MS（ESI）310（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例78  -  7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50F）
【化１１６】
2007534656.tif 000322
【０２３１】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて6．7mgの表題化合物（189JO50F）を得た。MS（ESI）344（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／96。
実施例79  -  8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50H）
【化１１７】
2007534656.tif 000323
【０２３２】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて34mgの表題化合物（189JO50H）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例80  -  8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51A）
【化１１８】
2007534656.tif 000324
【０２３３】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて20mgの表題化合物（189JO51A）を得た。MS（ESI）372（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例81  -  4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51B）
【化１１９】
2007534656.tif 000325
【０２３４】
2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて1．8mgの表題化合物（189JO51B）を得た。MS（ESI）294（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例82  -  2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51D）
【化１２０】
2007534656.tif 000326
【０２３５】
5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて21mgの表題化合物（189JO51D）を得た。MS（ESI）392（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例83  -  2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51E）
【化１２１】
2007534656.tif 000327
【０２３６】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて0．7mgの表題化合物（189JO51E）を得た。MS（ESI）436（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）94／99。
実施例84  -  2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51F）
【化１２２】
2007534656.tif 000328
【０２３７】
2-フルオロニトロベンゼン（142mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて10mgの表題化合物（189JO51F）を得た。MS（ESI）358（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／99。
実施例85  -  2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51G）
【化１２３】
2007534656.tif 000329
【０２３８】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて17mgの表題化合物（189JO51G）を得た。MS（ESI）392（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例86  -  11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54A）
【化１２４】
2007534656.tif 000330
【０２３９】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて19mgの表題化合物（189JO54A）を得た。MS（ESI）348（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例87  -  4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54C）
【化１２５】
2007534656.tif 000331
【０２４０】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて15mgの表題化合物（189JO54C）を得た。MS（ESI）362（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例88  -  8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54E）
【化１２６】
2007534656.tif 000332
【０２４１】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて14mgの表題化合物（189JO54E）を得た。MS（ESI）298（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例89  -  8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54F）
【化１２７】
2007534656.tif 000333
【０２４２】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO54F）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例90  -  8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54G）
【化１２８】
2007534656.tif 000334
【０２４３】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO54G）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例91  -  2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54H）
【化１２９】
2007534656.tif 000335
【０２４４】
2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて11mgの表題化合物（189JO54H）を得た。MS（ESI）376（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例92  -  8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58A）
【化１３０】
2007534656.tif 000336
【０２４５】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO58A）を得た。MS（ESI）294（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例93  -  3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58B）
【化１３１】
2007534656.tif 000337
【０２４６】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて27mgの表題化合物（189JO58B）を得た。MS（ESI）324（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例94  -  4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58C）
【化１３２】
2007534656.tif 000338
【０２４７】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO58C）を得た。MS（ESI）308（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例95  -  3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO62A）
【化１３３】
2007534656.tif 000339
【０２４８】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて12mgの表題化合物（189JO62A）を得た。MS（ESI）378（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例96  -  2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO62B）
【化１３４】
2007534656.tif 000340
【０２４９】
2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて11mgの表題化合物（189JO62B）を得た。MS（ESI）426（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例97  -  6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO69）
【化１３５】
2007534656.tif 000341
【０２５０】
3-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（352mg、2mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（453mg、3mmol）をGP5にしたがって反応させて57mgの表題化合物（189JO69）を得た。MS（ESI）314（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例98  -  一般的操作6（GP6）
【０２５１】
DMF（3mＬ）中のメチルアミノ安息香酸エステル（1．0mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（0．5mmol）およびCs2CO3（0．33g、1．0mol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮した。残留物をTHF（4mL）に溶解し、1M水性LiOH（3mL）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌し、次に室温とした。2M水性HClをpH2に達するまで加えた。水相をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK2CO3（0．35g、2．55mmol）とNa2S2O4（0．44g、2．5mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。
【０２５２】
残留物をCH3CNに溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（143mg、0．75mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（160mg、0．75mmol）、トリエチルアミン（311μL、2．25mmol）およびN，N-ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（140℃、10分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．55mL、0．55mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（0．22g、2．5mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮してHPLCで精製した。
実施例99  -  2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO63A）
【化１３６】
2007534656.tif 000342
【０２５３】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン（78mg、0．5mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（231mg、1mmol）をGP6にしたがって反応させて13mgの表題化合物（189JO63A）を得た。MS（ESI）372（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例100  -  7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO63B）
【化１３７】
2007534656.tif 000343
【０２５４】
4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（88mg、0．5mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（166mg、1mmol）をGP6にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO63B）を得た。MS（ESI）328（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例101  -  8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO64）
【化１３８】
2007534656.tif 000344
【０２５５】
脱酸素トルエン／EtOH／H2O（1．5mL）中の8-ブロモ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO56）（30mg、0．12mmol）、ベンゼンボロン酸（18mg、0．15mmol）およびK2CO3（34mg、0．24mmol）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（触媒量）を加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、電子レンジ（140℃、15分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して粗製8-フェニルラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-フェニルラクタムの混合物を、50℃のジオキサン中のTiCl4（0．27mL、0．27mmol、トルエン中1M）とピペラジン（0．103g、1．2mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中、7N）で溶出し、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO64）を得た。MS（ESI）356（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例102  -  8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE67A）
【化１３９】
2007534656.tif 000345
【０２５６】
（亜鉛金属およびジブロモエタンを用いてヨウ化4-CBZピペリジル（345mg、1．0mmol）から調製された）ヨウ化4-CBZ-ピペリジル亜鉛（0．8mmol）を、50℃で、乾燥THF（2mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（106mg、0．4mmol）とPdCl2（PPh3）2（18mg、0．04mmol）の溶液に加えた。反応物は16時間振盪し、次に水性飽和NH4Cl溶液を加えて冷却した。得られた混合物をエーテルで2回抽出し、一緒にしたエーテル相を塩水で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得た。-30℃で加えられたBBr3（100μＬ）を、CH2Cl2（1mＬ）に溶解した粗製生成物に加えた。次に、反応温度をゆっくりと0℃に上げた。TLCは、出発材料の完全な変換を示し、Et3N、H2OおよびEtOAcをつぎつぎに反応混合物に加えた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。粗製生成物のろ過およびそれに続く減圧での濃縮により、粗製精製物が得られ、これをHPLCで精製して、2．3mgの表題化合物（160FE67A）を得た。MS（ESI）312（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／96。
実施例103  -  5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE67B）
【化１４０】
2007534656.tif 000346
【０２５７】
4．4mgの表題化合物（160FE67B）を実施例102の合成で副産物として単離した。MS（ESI）402（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）85／87。
実施例104  -  一般的操作7（GP7）
【０２５８】
DMF中の2-アミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（2当量または3当量）およびK2CO3（3当量）の混合物を100℃に2時間加熱し、次に室温とした。有機相を0．1M水性NaOH溶液（3x）で抽出した。一緒にした水相を4M水性HClで酸性とし、EtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をEtOHに溶かし、水中のK2CO3（5当量）およびNa2S2O4（5当量）の溶液を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解した。混合物を水性HCl（2M）で酸性とし、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。
【０２５９】
残留物をキシレンに溶解し、得られた混合物を130℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例105  -  8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）
【化１４１】
2007534656.tif 000347
【０２６０】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1．6g、7．4mmol）および2-アミノ安息香酸（0．50g、3．6mmol）をGP7にしたがって反応させて331mgの表題化合物（166JO31）を得た。MS（ESI）289（MH+）。MH+に関する純度（UV）93％。
実施例106  -  5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）
【化１４２】
2007534656.tif 000348
【０２６１】
2-フルオロニトロベンゼン（847g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2．0mmol）をGP7にしたがって反応させて130mgの表題化合物（160FE15A）を得た。
実施例107  -  8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）
【化１４３】
2007534656.tif 000349
【０２６２】
2，4-ジフルオロニトロベンゼン（0．96g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2．0mmol）をGP7にしたがって反応させて100mgの表題化合物（160FE15C）を得た。
実施例108  -  8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）
【化１４４】
2007534656.tif 000350
【０２６３】
N，N-ジメチルアニリン（5．1mＬ、40mmol）およびオキシ塩化リン（2．8mＬ、30mmol）を、乾燥トルエン（20mＬ）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（2．45g、10mmol）に加えた。混合物を95℃で2時間振盪した。次に、温度を低下させて、過剰のN，N-ジメチルアニリンとオキシ塩化リンを、オイルポンプを用いて減圧下に除去した。残留する油状物をジオキサン（20mＬ）に溶解し、水性Na2CO3溶液（10mＬ、2M）を加えた。二層混合物を80℃で30分間振盪した。次に、温度を下げて、エーテルを反応混合物に加えた。エーテル層を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、最後に減圧下に濃縮した。得られた油状物を室温に放置して結晶化した。再結晶化（ヘプタン-エーテル）により、1．8g（69％）の表題化合物（160FE64）が得られた。lHNMR(CDC13)δ7.61(dd,1H,J= 1.4,7.8Hz),7.31(dt,1H,J=1.5,8.0Hz),7.15(d,1H,J=2.5Hz),7.02(m2H),6.66(dd,1H,J=1.0,7.8Hz),6.58(d,1H,J=8.4Hz),4.94(bs,lH).13CNMR(CDC13)δ157.2,152.4,140.3,138.9,134.0,131.9,129.7,128.5,128.0,127.0,123.5,121.0,119.8.
実施例109  -  8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）
【化１４５】
2007534656.tif 000351
【０２６４】
トルエン（4mL）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（500mg、2．05mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（480mg、1．19mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中、電子レンジ（120℃、30分間）を用いて加熱した。混合物をクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、2：1）にかけて、599mgの中間体チオラクタムを得た。THF（10mL）中の中間体チオラクタムの混合物にMeI（633μL、10．3mmol）を加え、得られた混合物を還流下に4時間加熱した。混合物を濃縮して610mgの粗製表題化合物を得た（166JO50）（純度50％）。
実施例110  -  N，N-ジエチル（2-ブロモベンジル）アミド（189JO10）
【化１４６】
2007534656.tif 000352
【０２６５】
0℃のCH2Cl2（50mL）中の2-ブロモベンゾイルクロライド（3．5g、16mmol）の混合物にジエチルアミン（3．2mL、32mmol）を滴下し、得られた混合物を室温とした。30分後に、水を加え、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液と飽和水性NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、3．9g（95％）の表題化合物（189JO10）を得た。lHNMR(CDC13)δ7.54(m,1H),7.32(m,1H),7.22(m,2H),3.79(m,1H),3.33(m,1H),3.13(m,2H),1.26(t,3H,J=7.2Hz),1.05(t,3H,J=7.0Hz).13CNMR(CDCl3)δ168.5,139.0,132.8,130.0,127.61,127.59,119.3,42.8,39.0,14.0,12.6
実施例111  -  2［（4-クロロ-2-メチルフェニル）-（4-メトキシベンジル）-アミノ］-N，N-ジエチルベンズアミド（189JO26）
【化１４７】
2007534656.tif 000353
【０２６６】
脱酸素トルエン（14mL）中のN，N-ジエチル（2-ブロモベンジル）アミド（189JO10）（1．41g、5．50mmol）および4-クロロ-2-メチルアニリン（1．01g、7．15mmol）の混合物にNaOtBu（0．74g、7．7mmol）、rac-BINAP（110mg、0．17mmol）およびPd（OAc）2（18mg、0．08mmol）を加え、得られた混合物をAr下で14時間、80℃で攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、10：1〜4：1）にかけて、約15％の不純物を含有する未保護の中間体ケトン（1．50g）を得た。
【０２６７】
中間体を含有する混合物をDMF（20mL）に溶解した。塩化p-メトキシベンジル（0．90mL、6．6mmol）を加え、次にNaH（0．23g、5．6mmol、鉱油中60％）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次に飽和水性NaHCO3溶液を加えることにより冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：EtOAc  10：1）にかけて、1．66g（68％）の表題化合物（189JO26）を得た。1HNMR(CDCl3)δ7.35(m,2H),7.20(m,1H),7.09-6.99(m,4H),6.91(m,2H),6.80(m,2H),4.84/4.54(Abq,2H,J=16.2Hz),3.74(s,3H),3.18(m,2H),3.03(m,1H),2,48(m,1H),2.17(s,3H),1.01(t,3H,J=7.2Hz),0.97(t,3H,J=7.0Hz),13CNMR(CDCl3)δ169.6,158.7,146.53,146.51,137.0,131.3,130.9,130.4,129.6,129.3,128.7,127.8,127.4,126.3,122.8,121.4,114.0,57.1,55.3,43.3,39.0,19.1,13.9,12.9.MS(ESI)437(MH+).
実施例112  -  2-クロロ-5-（4-メトキシベンジル）-5，11-ジヒドロジベンゾ［b，f］アゼピン-11-オン（189JO27）
【化１４８】
2007534656.tif 000354
【０２６８】
-20℃での乾燥THF（19mL）中ジイソプロピルアミン（1．09mL、7．8mmol）およびN，N，N，N-テトラメチレンジアミン（1．17mL、7．8mmol）の混合物に、n-BuLi（5．54mL、ヘキサン中1．4M）を加え、得られた混合物を-20℃で5分間攪拌した。次に、乾燥THF（38mL）中の2［（4-クロロ-2-メチルフェニル）-（4-メトキシベンジル）-アミノ］-N，N-ジエチルベンズアミド（189JO26）（1．36g、3．1mmol）を加え、得られた混合物を-20℃で4時間攪拌した。反応を飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより停止した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：ヘプタン、7：1〜1：0）にかけて、665mg（59％）の表題化合物を得た（189JO27）。1HNMR(CDC13)δ8.15(dd,1H,J=1.8,8.0Hz),7.43(m,1H),7.24(m,4H),7.17(d,1H,J=8.6Hz),7.12(dd,1H,J=2.4,8.6Hz),7.00(dt,1H,J=0.8,7.0Hz),6.81(m,2H),5.09(s,2H),4.00(s,2H),3.75(s,3H);13CNMR(CDC13)δ190.3,159.1,149.5,146.2,134.1,132.4,131.3,131.1,129.1,129.0,128.6,127.3,126.4,123.4,121.0,118.5,114.2,55.5,19.3.MS(ESI)364(MH+)
実施例113  -  2（4-クロロ-2-ニトロ-フェニルスルファニル）-安息酸メチルエステル（189JO09）
【化１４９】
2007534656.tif 000355
【０２６９】
DMF（5mL）中の5-クロロ-2-ニトロフルオロベンゼン（176mg、1mmol）およびチオサリチル酸メチル（275μL、2mmol）の混合物にCs2CO3（652mg、2mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：トルエン、1：10〜1：4）にかけて、300mg（92％）の表題化合物（189JO09）を得た。
lHNMR(CDC13)δ8.15(d,1HJ=2.4Hz),7.94(m,1H),7.53-7.46(m,3H),7.34(dd,1H,2.4,8.6Hz),6.95(d,1H,J=8.8Hz),3.82(s,3H).
実施例114  -  2-（2-アミノ-4-クロロフェニルスルファニル）-安息酸メチルエステル（189JO11）
【化１５０】
2007534656.tif 000356
【０２７０】
EtOH（5mL）中の2-（4-クロロ-2-ニトロ-フェニルスルファニル）-安息香酸メチルエステル（189JO09）（232mg、0．72mmol）の混合物中にSnCl2・2H2O（812mg、3．6mmol）を加え、得られた混合物を80℃で2時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を氷で処理し、次にpH10に達するまでNa2CO3を加えた。EtOAcを加え、スラリーをセライトでろ過した。EtOAc相を水と塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、149mg（70％）の表題化合物（189JO11）を得た。1HNMR(CDC13)δ8.02(dd,1H,J=1.6,7.8Hz),7.39(d,1H,J=8.2Hz),7.29(m,1H),7.15(dt,1H,J=1.2,7.8Hz),6.87(d,1H,J=2.2Hz),6.80(dd,1H,J=2.2,8.2Hz),6.76(dd,1H,J=1.2,8.0Hz),3.96(s,3H).
実施例115  -  8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（189JO13）
【化１５１】
2007534656.tif 000357
【０２７１】
CH2Cl2（3mL）中の2-（2-アミノ-4-クロロフェニルスルファニル）-安息香酸メチルエステル（189JO11）（149mg、0．51mmol）およびAlMe3（355μL、0．71mmol、トルエン中2M）を周囲温度で6日間攪拌し、次に水を注意深く加える。混合物をCH2Cl2で希釈し、2M水性HClで酸性とした。有機相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc、5：1〜3：1）にかけて、38mg（29％）の表題化合物（189JO13）を得た。MS（ESI）262（MH+）。
実施例116  -  2（クロロ-2-ニトロ-フェノキシ）-安息酸メチルエステル（189JO29A）
【化１５２】
2007534656.tif 000358
【０２７２】
Cs2CO3（1．30g、4mmol）を、DMF（6mL）中の5-クロロ-2-ニトロフルオロベンゼン（352mg、2mmol）と2-ヒドロキシ安息香酸メチル（0．52mL、4mmol）の混合物に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc、10：1〜4：1）して、505mg（82％）の表題化合物（189JO29A）を得た。1HNMR(CDCl3)δ8.02(dd,1H,J=1.8,7.8Hz),7.96(d,1H,J=1.9Hz),7.59(dt,1H,J=2.0,7.6Hz),7.39(dd,1H,J=2.5,9.0Hz),7.24(dt,1H,J=1.2,7.6Hz),7.13(dd,1H,J=1.2,8.0Hz),6.74(d,1H,J=9.0Hz),3.77(s,3H)
実施例117  -  8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）
【化１５３】
2007534656.tif 000359
【０２７３】
Pd（触媒量、炭素上5％）を、EtOAc（20mL）中の2-（クロロ-2-ニトロ-フェノキシ）-安息香酸メチルエステル（189JO29A）（505mg、1．64mmol）の溶液に加え、得られた混合物を48時間水素化し（H2、1気圧）、次にセライトでろ過し、濃縮した。残留物をトルエン（6mL）に溶解し、NaH（160mg、4．0mmol、鉱油中60％）を加えた。得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcにより希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、トルエン：EtOAc、4：1）にかけ、171mg（42％）の表題化合物（189JO29C）を得た。lHNMR(CDCl3)δ8.12(bs,1H),7.95(dd,1H,J=1.8,8.0Hz),7.54(dt,1H,J=1.8,8.0Hz),7.29-7.19(m,3 H),7.08(dd,1H,J=2.3,8.6Hz),7.04(d,1H,J=2.3Hz).MS(ESI)246(MH+).
実施例118  -  3-クロロ-5，11-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］アゼピン-6-オン（189JO59）
【化１５４】
2007534656.tif 000360
【０２７４】
CCl4（2mL）中の5-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート（100μL、0．73mmol）の混合物に塩化スルフリル（118μL、0．88mmol）および2，2’-アゾビス（イソブチロニトリル）（触媒量）を加え、得られた混合物を20時間還流した。混合物を室温とし、次にCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。混合物をベンゼン（2mL）に溶解し、ベンゼン（1mL）中のAlCl3（160mg、1．2mmol）の混合物を加えた。得られた混合物を80℃で4時間攪拌し、次に室温とした。混合物を短いカラム（SiO2、ヘプタン：EtOAc、1：1）でろ過して、25mg（14％）の表題化合物（189JO59）を得た。lHNMR(CDC13)δ8.18(bs,1H),7.92(dd,1H,J=1.2,7.8Hz),7.46(dt1H,J=1.4,7.4Hz),7.34(dt,1H,J=1.2,7.4Hz),7.23(m,2H),7.07(m,2H),3.92(s2H).MS(ESI)244(MH+)
実施例119  -  8-ブロモ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO56）
【化１５５】
2007534656.tif 000361
【０２７５】
DMF（12mL）中の2-ヒドロキシ安息香酸メチル（1．0mL、10．0mmol）、5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（0．62mL、5．0mmol）およびCs2CO3（3．3g、10．0mol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液で洗浄した。このEtOAc相にEtOH、H2O、K2CO3（2．8g、20mmol）およびNa2S2O4（3．5g、20mmol）を加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相を除去し、有機相を1M水性NaOH溶液で洗浄し、次に濃縮した。残留物をDMF（1mL）に溶解し、次にトルエン（4mL）とNaH（60mg、1．5mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH4Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、短いSiO2カラムでろ過し、濃縮し、ヘプタン：EtoAcから結晶化して、130mgの表題化合物（189JO56）を得た。MS（ESI）290（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例120  -  一般的操作8（GP8）
【０２７６】
BOC保護ジアミン（1．8当量）を、ピリジン中の8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（純度50％、1当量）に加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で110℃、66時間加熱した。混合物を濃縮し、次にCH2Cl2：トリフルオロ酢酸（2：1比）で希釈した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中7N）、濃縮し、HPLCで精製した。
実施例121  -  （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン（166JO51）
【化１５６】
2007534656.tif 000362
【０２７７】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）および（S）-（2-アミノメチル）-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-ピロリジン（39mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（166JO51）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／92。
実施例122  -  1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン（166JO55）
【化１５７】
2007534656.tif 000363
【０２７８】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）および4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-アミノピペリジン（39mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて6．5mgの表題化合物（166JO55）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例123  -  1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン（166JO64）
【化１５８】
2007534656.tif 000364
【０２７９】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（73mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて8．1mgの表題化合物（166JO64）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／94。
実施例124  -  （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン（166JO70）
【化１５９】
2007534656.tif 000365
【０２８０】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および（R）-（2-アミノメチル）-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-ピロリジン（78mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（166JO70）を得た。MS（ESI）327（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例125  -  （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン（166JO74）
【化１６０】
2007534656.tif 000366
【０２８１】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および3-アミノ-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（73mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて7．7mgの表題化合物（166JO74）を得た。MS（ESI）313（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例126  -  8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO39-2）
【化１６１】
2007534656.tif 000367
【０２８２】
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）およびN-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-2，5-ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン（34mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて15mgの表題化合物（166JO39-2）を得た。MS（ESI）324（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）93／100。
実施例127  -  アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン（189JO65）
【化１６２】
2007534656.tif 000368
【０２８３】
ジオキサン（2．0mL）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（30mg、0．11mmol）に3-アミノ-アゼチジン-1-カルボキル酸tert-ブチルエステル（59mg、0．34mmol）およびCs2CO3（74mg、0．23mmol）を加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（170℃、40分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をCH2Cl2（2mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH3（MeOH中7N）で溶出し、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO65）を得た。MS（ESI）299（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例128  -  一般的操作9（GP9）
【０２８４】
DMF中の3-アミノメチルエステル（1当量）、5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1当量）およびK2CO3（4当量）の混合物を60℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK2CO3（5当量）およびNa2S2O4（5当量）の混合物を加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。
【０２８５】
残留物をCH3CNに溶解し、H2SO4（10体積％、98％）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮して中間体ラクタムを得た。
【０２８６】
残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl4（1．1当量、トルエン中1M）とピペリジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に、酸性溶液まで水性HCl（2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。この水相に塩基溶液まで水性NaOH（2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2：MeOH、NH3（MeOH中7N））系にかけた。
実施例129  -  7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（166JO47）
【化１６３】
2007534656.tif 000369
【０２８７】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）および3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（920mg、3．0mmol）をGP9にしたがって反応させて4．0mgの表題化合物（166JO47）を得た。MS（ESI）309（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例130  -  7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（166JO95）
【化１６４】
2007534656.tif 000370
【０２８８】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）およびメチル3-アミノブツラート（buturate）（787mg、3．0mmol）をGP9にしたがって反応させて12mgの表題化合物（166JO95）を得た。MS（ESI）323（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例131  -  7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（189JO20）
【化１６５】
2007534656.tif 000371
【０２８９】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）および3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸エチル塩酸塩（394mg、1．5mmol）をGP9にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO20）を得た。MS（ESI）385（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）97／88。
実施例132  -  7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン（166JO46）
【化１６６】
2007534656.tif 000372
【０２９０】
5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（110mg、0．5mmol）およびcis-2-アミノ-1-シクロペンタン安息香酸塩酸塩（138mg、0．75mmol）をGP2にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（166JO46）を得た。MS（ESI）349（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）99／88。
実施例133  -  一般的操作10（GP10）
【０２９１】
亜鉛剤（0．4mmol）を、室温で、乾燥THF（1mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）とPdCl2（PPh3）2（9mg、0．02mmol）の溶液に加えた。反応物を完全な変換（1〜16時間、TLC）まで振盪し、次に水性飽和NH4Clを加えることにより冷却した。得られた混合物をエーテルで2回抽出し、一緒にしたエーテル相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例134  -  8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE59）
【化１６７】
2007534656.tif 000373
【０２９２】
塩化4-フルオロベンジル亜鉛（0．8mＬ、THF中0．5M、0．4mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）をGP10にしたがって反応させて52mgの表題化合物（160FE59）を得た。MS（ESI）337（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）90／90。
実施例134  -  8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE70）
【化１６８】
2007534656.tif 000374
【０２９３】
塩化4-フルオロへニル亜鉛（0．5mＬ、THF中0．5M、0．4mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP10にしたがって反応させて23mgの表題化合物（160FE70）を得た。MS（ESI）323（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／100。
実施例135  -  一般的操作11（GP11）
【０２９４】
水性Na2CO3（1mＬ、1M）を、室温で、ジオキサン（3mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）（26mg、0．1mmol）、Pd（PPh3）4（10mg）および適当なボロン酸試薬（0．12mmol）の溶液に加えた。次に、混合物を、塩化イミドイルの完全な変換まで（TLC）、80℃で振盪した。温度を下げて、エーテルとH2Oを反応混合物に加えた。エーテル層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例136  -  8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE63）
【化１６９】
2007534656.tif 000375
【０２９５】
4-ノニルフェニルボロン酸（30mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて25mgの表題化合物（160FE63）を得た。MS（ESI）431（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）85／85。
実施例137  -  8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE69A）
【化１７０】
2007534656.tif 000376
【０２９６】
4-ピリジル-4-ボロン酸（14mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて9．3mgの表題化合物（160FE69A）を得た。MS（ESI）306（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）98／95。
実施例138  -  8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE59）
【化１７１】
2007534656.tif 000377
【０２９７】
4-（4，4，5，5-テトラメチル-1，3，2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール（22mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて8．7mgの表題化合物（160FE69B）を得た。MS（ESI）295（MH+）。MH+に関する純度（UV／MS）95／100。
実施例139  -  機能的スクリーン
【０２９８】
ここに開示された幾つかの化合物は、文献の援用により全文がここに編入される米国特許第5，707，798号に記載されているようにReceptor  Selection  and  Amplification  Technology（R-SAT）を用いて、ムスカリン性受容体における活性を評価した。これらの化合物の有効性（eff）および効能（pEC50と表記）は表1のM1、M2およびM3受容体で紹介する。
【表１】
2007534656.tif 000378
2007534656.tif 000379
2007534656.tif 000380
2007534656.tif 000381
2007534656.tif 000382
2007534656.tif 000383
2007534656.tif 000384
2007534656.tif 000385
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月11日(2005.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式I： 
【化１】
2007534656.tif 000386
（上記式において、Aは次構造：
【化２】
2007534656.tif 000387
を有し、
A中のダッシュおよび実線により表される各結合は炭素-炭素単結合を表し；
a、b、cおよびdはそれぞれ炭素であり；
e、f、gおよびhはそれぞれ炭素であり；
Xは窒素であり；
X'はCであり；
Lは存在せず；
各nは1であり；
Yは窒素であり；
Wは窒素であり；
R1は水素であり；
R2、R3およびR4はそれぞれ水素であり；
R6、R8およびR9はそれぞれ水素であり；
R5はハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、パーロアルキルおよびCNからなる群から選択され；
R7はハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、パーロアルキルおよびCNからなる群から選択され；
ZはNR11、酸素、イオウおよびCH2からなる群から選択され；
R11は水素、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；および
式I中のダッシュおよび実線により表される各結合は炭素-炭素二重結合を表す。）に示される構造を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【請求項２】
R5がハロゲンおよび任意に置換されたC1-6アルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R5がクロロである請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R7が、ハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、パーハロアルキルおよびCNからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。
【請求項９】
パーハロアルキルがパーフルオロアルキルである請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
パーフルオロアルキルがトリフルオロメチルである請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、メチル、クロロ、トリフルオロメチルおよびCNからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
式V：
【化３】
2007534656.tif 000388
の化合物の合成方法において、
式VII：
【化４】
2007534656.tif 000389
の化合物を式VIII：
【化５】
2007534656.tif 000390
の化合物と反応させて、式IX：
【化６】
2007534656.tif 000391
の縮合環化合物を形成し、式IXの化合物を式X：
【化７】
2007534656.tif 000392
の化合物と反応させて式Vの化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
Wは窒素であり；
R1は水素であり；
R2、R3およびR4はそれぞれ水素であり；
R6、R8およびR9はそれぞれ水素であり；
R5はハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、パーハロアルキル、およびCNからなる群から選択され；および
R7はハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、パーハロアルキル、およびCNからなる群から選択される。）を得ることを包含する方法。
【請求項１４】
式VII：
【化８】
2007534656.tif 000393
の化合物を式VIII：
【化９】
2007534656.tif 000394
の化合物と式X：
【化１０】
2007534656.tif 000395
の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
Wは窒素であり；
R1は水素であり；
R2、R3およびR4はそれぞれ水素であり；
R6、R8およびR9はそれぞれ水素であり；
R5はハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、パーハロアルキル、およびCNからなる群から選択され；および
R7はハロゲン、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、パーハロアルキル、およびCNからなる群から選択される。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリー。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ；および請求項1に記載の化合物からなる医薬組成物。
【請求項１６】
治療効果性のある量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを包含する精神神経疾患の治療方法。
【請求項１７】
治療効果性のある量の請求項1に記載の化合物を患者に接触させることを包含する精神神経疾患の治療方法。
【請求項１８】
請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
精神神経薬剤が、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択される請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
抗精神病薬が、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩から選択される請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
フェノチアジンが、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択される請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
フェニルブチルピペラジンが、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択される請求項20に記載の組成物。
【請求項２３】
デベンザピンが、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択される請求項20に記載の組成物。
【請求項２４】
ベンジソキシジルが、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択される請求項20に記載の組成物。
【請求項２５】
リチウム塩が炭酸リチウムである請求項20に記載の組成物。
【請求項２６】
抗精神病薬が、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexaからなる群から選択される請求項19に記載の組成物。
【請求項２７】
選択的セロトニン再吸収阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される請求項19に記載の組成物。
【請求項２８】
ノルエピネフリン再吸収阻害剤がチオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される請求項19に記載の組成物。
【請求項２９】
ドーパミンアゴニストが、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される請求項19に記載の組成物。
【請求項３０】
逆セロトニン2Aアゴニストが、式XIII：
【化１１】
2007534656.tif 000396
の化合物またはその関連する類似体である請求項19に記載の組成物。
【請求項３１】
セロトニン2Aアンタゴニストが、式XIV：
【化１２】
2007534656.tif 000397
の化合物またはその関連する類似体である請求項19に記載の組成物。
【請求項３２】
治療有効量の請求項18に記載の組成物を患者に投与することからなる患者の精神神経疾患の治療方法。
【請求項３３】
治療有効量の請求項1に記載の化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法。
【請求項３４】
投与工程が、請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することを含む請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
投与工程が、請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することを含む請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
精神神経疾患が、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される請求項33に記載の方法。
【請求項３７】
精神神経疾患の治療に使用される請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
精神神経疾患の治療に使用される請求項18に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤を含む精神神経疾患の治療に使用される組成物。
【請求項４０】
精神神経疾患が、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される範囲39項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2007534656.tif 000398
2007534656.tif 000399
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