(57)【要約】  本発明によれば、下記の工程を含むスタチンの製造方法が提供される：ａ）式ＩＩＩ：【化１】2007513077.tif 000077の化合物を立体選択的水素添加して、式ＩＩ−ａ：【化２】2007513077.tif 000078の化合物を製造し、所望により水酸基の保護基を導入して、式ＩＩ：【化３】2007513077.tif 000079  （式中、Ｓ１は、水素原子または水酸基の保護基を表し；Ｓ２およびＳ３は、それぞれ独立して、水酸基の保護基を表し；およびＲ１は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す）の化合物を製造する工程、およびｂ）式ＩＩの化合物をラクトン化して、式Ｉ−ａ：【化４】2007513077.tif 000080の化合物を製造する工程。
2007513077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程：
ａ）式ＩＩＩ：
【化１】
2007513077.tif 000046
の化合物を立体選択的水素添加して、式ＩＩ−ａ：
【化２】
2007513077.tif 000047
の化合物を製造し、所望により水酸基の保護基を導入して、式ＩＩ：
【化３】
2007513077.tif 000048
（式中、Ｓ１は、水素原子または水酸基の保護基を表し；Ｓ２およびＳ３は、それぞれ独立して、水酸基の保護基を表し；およびＲ１は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す）の化合物を製造する工程、および
ｂ）式ＩＩの化合物をラクトン化して、式Ｉ−ａ：
【化４】
2007513077.tif 000049
の化合物を製造する工程、
とを含むことを特徴とするスタチンの製造方法。
【請求項２】
さらに下記の工程：
ｃ）式Ｉ−ａ：
【化５】
2007513077.tif 000050
の化合物を、式Ｉ：
【化６】
2007513077.tif 000051
（式中、Ｓ１は、請求項１で定義した通りであり；Ｒは、−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３、−ＣＨ２−Ｐ＋（Ｒ３）３Ｍ−、
【化７】
2007513077.tif 000052
または
【化８】
2007513077.tif 000053
を表し；Ｒ２は、ハロゲン原子、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ６または脱離基を表し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）基またはホーナー−ウィッティヒ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ）基を完成させ；Ｒ６は、水素原子、またはＣ１−３−アルキル基、またはＣ５−１０−アリール基を表し、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、０乃至１０個の炭素原子と、１乃至１０個の硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子とを含む複素環基、及び官能基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよく；およびＭ−は、反対イオンを表す）の化合物に変換する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化９】
2007513077.tif 000054
の化合物を、式ＩＶ：
【化１０】
2007513077.tif 000055
の化合物の鎖延長反応により製造する工程を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物を、下記の製造工程ａ）乃至ｅ）の１つにより、次いで所望によりラクトン環を開環し、および所望により保護基を除去してスタチンに変換することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法：
ａ）式（Ｉ）：
【化１１】
2007513077.tif 000056
（式中、ＲはＣＨＯ基を表し、Ｓ１は請求項１で定義した通り）の化合物を、式：
【化１２】
2007513077.tif 000057
［式中、Ｒ８は、−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３、−ＣＨ２−Ｐ＋（Ｒ３）３Ｍ−、
【化１３】
2007513077.tif 000058
または
【化１４】
2007513077.tif 000059
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＭは請求項１で定義した通り）を表す］の化合物と反応させる工程、
ｂ）式Ｉ：
【化１５】
2007513077.tif 000060
（式中、Ｒは、−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３、−ＣＨ２−Ｐ＋（Ｒ３）３Ｍ−、
【化１６】
2007513077.tif 000061
または
【化１７】
2007513077.tif 000062
を示す）の化合物を、式：
【化１８】
2007513077.tif 000063
（式中、Ｒ８は−ＣＨＯを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＭは請求項１で定義した通り）の化合物と反応させる工程、
ｃ）式Ｉ：
【化１９】
2007513077.tif 000064
（式中、Ｒは−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎである）の化合物の反応であって、式Ｉ（式中、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎである）の化合物の水素添加によって式Ｉ（式中、Ｒが−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を製造し、式Ｉ（式中、Ｒが−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を式Ｖ：
【化２０】
2007513077.tif 000065
の化合物と反応させる工程、
ｄ）式Ｉ：
【化２１】
2007513077.tif 000066
（式中、Ｒは−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎである）の化合物を水素添加して、式Ｉ（式中、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を製造し、式Ｉ（式中、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を式Ｖ：
【化２２】
2007513077.tif 000067
の化合物と反応させる工程、
ｅ）式（Ｉ）：
【化２３】
2007513077.tif 000068
（式中、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を、式Ｖ：
【化２４】
2007513077.tif 000069
の化合物と反応させる工程。
【請求項５】
式：
【化２５】
2007513077.tif 000070
（式中、Ｓ１は請求項１で定義した通りであり、Ｓｔは、スタチンの残基を表す）の化合物を接触水素添加し、そして所望により保護基Ｓ１を除去し、所望によりラクトン環を開環し、式：
【化２６】
2007513077.tif 000071
の化合物に変換することを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
水酸基の保護基Ｓ１が、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）およびパラ−トシル保護基から選択されることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
保護基Ｓ２およびＳ３が架橋されていることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
保護基Ｓ２およびＳ３が一緒になってイソプロピリデン保護基を表すことを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
ＲがＣＨ２Ｒ２基を表し、Ｒ２が脱離基を表し、この脱離基がハロゲン原子、および−ＯＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基または−ＯＳＯ２−Ｃ５−Ｃ１０−アリール基から選択されることを特徴とする、請求項２乃至７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−３−アルキル基またはＣ４−１０アリール基を表し、これらは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、０乃至１０個の炭素原子と、硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択される１乃至１０個のヘテロ原子とを有する複素環基、および官能基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１乃至９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ３は、Ｃ５乃至Ｃ１０−アリール基を表し、これは所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基および／またはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基またはＣ５−Ｃ１０−シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ５−Ｃ１０−アリール基を表すことを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
スタチンが、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、グレンバスタチンまたはアトルバスタチンであることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化２７】
2007513077.tif 000072
（式中、Ｓ１およびＲは請求項２で定義した通りである。但し、ＲがＣＨＯ基、−ＣＨ２−ＯＴｏｓ基、−ＣＨ２Ｃｌ基または−ＣＨ２Ｉ基を表す場合は、Ｓ１は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基ではない）の化合物。
【請求項１４】
Ｓ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｒが−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３、−ＣＨ２−Ｐ＋（Ｒ３）３Ｍ−、
【化２８】
2007513077.tif 000073
または
【化２９】
2007513077.tif 000074
（式中、Ｒ２は、臭素原子、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＳＯ２−Ｒ６を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＭは請求項２で定義した通りである）であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化３０】
2007513077.tif 000075
（式中、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＲ１は、請求項１で定義した通りである）の化合物をラクトン化して、式（Ｉ−ａ）：
【化３１】
2007513077.tif 000076
（式中、Ｓ１は請求項１で定義した通りである）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素として知られているスタチン類の製造方法に関する。本発明の製造方法で使用される中間体化合物の一部は、新規な化合物であり、本発明はこれらの新規な中間体化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
スタチン類は、酵素であるヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡ還元酵素を阻害する公知の活性物質の一群である。該活性物質は広く使用され、特に、血液中のコレステロールの低下剤として使用される。公知のスタチン類として、例えば、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ＢＭＹ２２０８９、ロスバスタチン、グレンバスタチンおよびアトルバスタチンが挙げられる。スタチン類の合成ルートは、公知であり、数多くの刊行物に記載されている。スタチン類は、原則的に、所謂スタチン側鎖が開環型またはラクトン型で結合した、芳香族、複素環式または芳香族複素環式の、置換または非置換の、単環式、二環式または多環式構造に基いている。
【化１】
2007513077.tif 000003
（式中、Ｓｔは上記した環式構造、すなわちスタチン残基を表す）
本願明細書において使用される用語「スタチン」は、先行技術に記載されているスタチン類の薬学的に許容され得る塩類、水和物、溶媒和物、エステル類およびエーテル類をも更に意味するものである。
【０００３】
スタチン類の有効性に関し非常に重要なことは、上記の式に示すように、スタチン側鎖における水酸基の３次元配列である。スタチンの合成において、最終製品の収率をできるだけ高くするために、非常に初期の段階で立体化学を確立し、その立体化学を保ちながら、すなわち立体選択的にその後の工程を実施する（相異する立体化学を持つ生成物は分離しなければならない）ことが経済的に得策である。
【０００４】
スタチン類の製造方法は、古くから知られており、化学研究の課題である。１９８４年の初期の刊行物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４９巻、Ｎｏ．２１，１９８４，３９９４−４００３頁）には、とりわけ、以下の反応が記載されている。
【化２】
2007513077.tif 000004
（式中、Ｔｓはトシル保護基を表す。）
化合物：
【化３】
2007513077.tif 000005
は、第１世代スタチン類の１つであるコンパクチンのラクトン残基の可能な製造用中間体と見なされているが、上記文献では、ラセミ体：  
【化４】
2007513077.tif 000006
の開裂は、全体の工程を無効とするこの化合物の単離をするために必要であると推論している。
【０００５】
最近のスタチン類の製造に関して、先行技術では、このシリル化された中間体化合物を含まない別のルートが採択された。上記合成の出発化合物のように、５位および６位の水酸基が架橋保護基によって保護されたアルコールもまた、スタチン合成においてある程度の成功を収め、単離する場合においてのみ使用された。例えば、欧州公開特許第３７４９２２号明細書には化合物５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エチルの製造が開示されている。この合成の最終生成物は所望の（３Ｒ，５Ｓ）−異性体を含むが、その比率はわずか７８：２２であり、これでは、商業的な目的には不満足である。この化合物のラクトンへの変換は起きなかった。
【０００６】
これに対し、さらに近代的なスタチン合成の改良方法では、例えば、欧州公開特許第５８３１７１号明細書に記載するように、トリヒドロキシヘキサノエートの３位および５位の水酸基の保護基が架橋保護基によって保護されている中間化合物を介して、あるいは架橋保護基を完全に含有しない中間化合物を介して合成が行われるが、これらの方法では、ラクトン化反応は生起しない。
【０００７】
スタチン類の合成において先行技術が向かっている方向の典型的な例としては、例えば、ＷＯ０３／００４４５０およびＷＯ０３／００４４５６の明細書中に記載されている。これらの特許公報は、所謂「キー中間体」
【化５】
2007513077.tif 000007
【化６】
2007513077.tif 000008
を開示している。これらは、更なる反応の後、スタチン残基とカップリングすることができる。これら「キー中間体」は、化合物：
【化７】
2007513077.tif 000009
のラセミ混合物を、エナンチオ選択性触媒を使用する加水分解により製造される。
【０００８】
この方法は、スタチン側鎖の立体化学が早い段階で確立するという利点があるが、操作が非常に複雑で、化合物：
【化８】
2007513077.tif 000010
の立体選択的加水分解の収率は低く、側鎖の立体化学が後の操作で失われるかもしれないというリスクもある。
【０００９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造方法またはスタチン側鎖の製造方法は、Ｐｒａｓａｄ，Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，第１巻、Ｎｏ．５，３０７−３１０頁，１９９０；Ｐｒａｓａｄ，Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第２５巻，Ｎｏ．３２，３３９１−３３９４頁、１９８４；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．１，１３３−１４０頁，１９９１；ドイツ特許３５３０７９８号明細書および欧州公開特許第１２８８２１３号明細書に同様に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
経済的、且つ簡単な方法でスタチン類を高収率、より短工程で製造することのできる製造方法が、大いに求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、例えば、刊行物Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４９巻，Ｎｏ．２１，１９８４，３９９４−４００３頁に記載されている、殆ど見込みのなかった初期の実験に基づくスタチン合成法が、高収率かつ高光学純度で、所望のスタチン側鎖を有するスタチン類を与えることを見出した。中間体の中には、文献で公知のものもあるが、一方、他の中間体は新規化合物である。本発明によれば、これらの中間体を簡単な手段により、より高い収率で製造することができる方法もまた知見された。
【００１２】
したがって、本発明は、スタチンの製造方法に関し、以下の工程ａ）およびｂ）を含むものである。
ａ）式ＩＩＩ：
【化９】
2007513077.tif 000011
の化合物を立体選択的水素添加して、式ＩＩ−ａ：
【化１０】
2007513077.tif 000012
の化合物を製造し、所望により水酸基の保護基を導入して、式ＩＩ：
【化１１】
2007513077.tif 000013
（式中、Ｓ１は、水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｓ２およびＳ３は、独立して、それぞれ水酸基の保護基を表す、あるいはＳ２およびＳ３は、一緒になって水酸基の架橋型保護基を表し、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル基の保護基本を表す）の化合物を製造する工程、および
ｂ）式ＩＩの化合物をラクトン化して式Ｉ−ａ：
【化１２】
2007513077.tif 000014
の化合物を得る工程。
【００１３】
また、本発明は、上記式（Ｉ−ａ）：
【化１３】
2007513077.tif 000015
の中間体の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
Ｓ１基は、水素原子または水酸基の保護基を表す。水酸基の保護基は、当該分野で公知であり、例えば、一般的な参考文献Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓを参照されたい。適切な水酸基の保護基は、例えば、ＷＯ０３／００４４５０にも記載されており、ここに援用することにより本願明細書に開示があったものとする。本発明によれば、水酸基の保護基は、炭素数４乃至１０および任意に１乃至３個のヘテロ原子を有するものが好ましい。水酸基の保護基としては、１個のケイ素原子と、５乃至１０個の炭素原子を含み、更にヘテロ原子は含まないものが特に好ましい。水酸基の保護基Ｓ１としては、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはトリス（トリメチルシリル）保護基が特に好ましい。水酸基の保護基Ｓ１としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が最も好ましい。一般式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは、アルキル基、特にｔｅｒｔ−ブチル基のようなＣ１−Ｃ６−アルキル基；アリール基、特にフェニル基のようなＣ５−Ｃ１０−アリール基；またはアルキルアリール基、特にＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ５−Ｃ１０−アリール基を表す）で表される保護基もまた好ましい。
【００１５】
Ｓ２基およびＳ３基は、通常の水酸基の保護基であって、水酸基の保護基Ｓ１に関して記載したものと同じ水酸基の保護基を使用することができる。再び、標準書物、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照されたい。しかし、原則的に知られているように、Ｓ２およびＳ３は、一緒になって架橋性の水酸基保護基を形成するのが好ましい。適切な架橋型の水酸基の保護基の例示としては、ＷＯ０３／００４４５０に開示され、ここに援用することにより本願明細書に開示があったものとする。保護基Ｓ２およびＳ３が一緒になってイソプロピリデン保護基を形成するのが特に好ましい。
【００１６】
Ｒ１基は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。カルボキシル基の保護基は、当業者に公知で、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓに記載されている。Ｒ１は、例えば、水素原子、Ｃ１−３−アルキル基またはＣ５−１０−アリール基を示し、これらの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アルコキシ基、０乃至１０個の、好ましくは１乃至５個の炭素原子と、１乃至１０個の、好ましくは１乃至５個の硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子とで構成される複素環、及び官能基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい。Ｒ１は、Ｃ１−８−アルキルまたはＣ５−１０−アリール基が好ましく、これらは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、テトラゾリル基、Ｃ１−８−アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されている。
【００１７】
特にＳ１基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表す場合、Ｒ１基は、特にＣ１−８−アルキル基が好ましく、特にＣ１−３−アルキル基、エチル基が最も好ましい。
【００１８】
式Ｉ−ａ：
【化１４】
2007513077.tif 000016
の化合物は、簡単な方法で、スタチン類の製造において重要な中間体化合物である式Ｉ：
【化１５】
2007513077.tif 000017
の化合物に変換することができる。
【００１９】
式Ｉ：
【化１６】
2007513077.tif 000018
の化合物において、Ｓ１基は前記の通りである。Ｒ基を介して、式Ｉの化合物はスタチンの残基、特に、−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３、
【化１７】
2007513077.tif 000019
または
【化１８】
2007513077.tif 000020
にカップリングすることができる。
基：−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３は、基：−−ＣＨ−＋Ｐ（Ｒ３）３と平衡状態で存在する。従って、これらは、基：−ＣＨ２−Ｐ＋（Ｒ３）３Ｍ−（式中、Ｍ−は、例えば、Ｈａｌ−（Ｈａｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）または−Ｏ−Ｔｏｓのような通常の反対イオンを表す）も含む。
【００２０】
Ｒ基が、−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３、
【化１９】
2007513077.tif 000021
または
【化２０】
2007513077.tif 000022
基の場合、式Ｉの化合物は、ウィッティヒ試薬またはホーナー−ウィッティヒ試薬であり、これらは引き続き、適切な官能基を有するスタチンの環式構造Ｓｔとのウィッティヒ反応またはホーナー−ウィッティヒ反応を行うことができる。環式構造Ｓｔと式Ｉの化合物が反応してスタチンを生成するが、この場合、好ましくは、カップリング部位にアルデヒド基を有している。
【００２１】
Ｒ３基、Ｒ４基およびＲ５基は、ウィッティヒ基またはホーナー−ウィッティヒ基を完成させ、該化合物がウィッティヒ反応またはホーナー−ウィッティヒ反応を受けることができる通常の基であることが好ましい。従って、Ｒ３基は、通常、１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基および／またはハロゲン原子によって置換されていてもよい、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基またはＣ５−Ｃ１０−シクロアルキル基、特に、フェニル基、ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基またはシクロヘキシル基を示す。フェニル基は置換されていないのが好ましい。フェニル基は、また、１個または２個のｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基または塩素原子で置換されたものも好ましい。Ｒ４基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が好ましく、特にｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が、とりわけエチル基が好ましい。Ｒ５基は、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基またはＣ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、特にＣ５−Ｃ１０−アリール基またはＣ１−Ｃ４−アルキル基、特にフェニル基、メチル基またはエチル基が好ましい。しかし、これらの基は、その後に必要なウィッティヒ（またはホーナー−ウィッティヒ）反応を行うことができるものであれば、特に限定されるものではない。
【００２２】
式Ｉの化合物中のＲ基がアルデヒド基を表す場合、式Ｉの化合物が反応して対応するスタチンを生成する環式構造Ｓｔは、適切な官能基を有していることが必要であり、ウィッティヒ反応またはホーナー−ウィッティヒ反応を実施することができる。
【００２３】
ウィッティヒ反応およびホーナー−ウィッティヒ反応は公知の反応であり、有機化学に関連する教科書、例えば、Ｍａｒｃｈ‘ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，１９９２，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓを参照することができる。
【００２４】
Ｒ基が−ＣＨ２Ｒ２基を表す場合、該Ｒ２基は、本発明によれば、ハロゲン原子、特に塩素、臭素または沃素原子、シアニド基（−Ｃ≡Ｎ）、−ＣＨ２ＮＨ２−基またはＳＯ２−Ｒ６基、または脱離基を表す。
【００２５】
Ｒ２がシアニド基を表す場合、式Ｉの化合物は、特にＲ２が−ＣＨ２ＮＨ２基である式Ｉの化合物の製造のための中間体である。Ｒ２が−ＣＨ２ＮＨ２基である式Ｉの化合物は、アトルバスタチンの製造のための適切な、特に好ましい中間体である。
【００２６】
Ｒ２基がシアニド基である式Ｉの化合物は、水素添加によってＲ２が−ＣＨ２ＮＨ２基である式Ｉの化合物に変換することができる。
【００２７】
Ｒ２基が−ＳＯ２Ｒ６である式Ｉの化合物は、Ｒ基がウィッティヒ基またはホーナー−ウィッティヒ基である化合物に依存して、例えば、カップリング基としてアルデヒド基を持つ環式構造Ｓｔと反応してスタチンを製造することができる。対応するスルフォン類は、式Ｉ−ａのアルコール類から、あるいは式Ｉのトシラート類から直接に、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７３，４９，ｐｐ．４８３３−４８３６；Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９８８，ｐｐ．２６−２８またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１、１２３，ｐｐ．１０７７２−１０７７３に記載するように、たとえば硫化物との反応とそれに続く過酸化物またはＨ２Ｏ２との酸化反応により得ることができる。
【００２８】
Ｒ６基は、水素原子、Ｃ１−３−アルキル基またはＣ５−１０−アリール基を示し、これらは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ基、０乃至１０個の、好ましくは１乃至５個の炭素原子と、１乃至１０個の、好ましくは１乃至５個の硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子とで構成される複素環及び官能基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい。Ｒ６基は好ましくは、水素原子、Ｃ１−８−アルキル基またはＣ５−１０−アリール基を示し、これらは任意に、それぞれ独立して、ハロゲン原子、テトラゾリル基、Ｃ１−８−アルキル基、Ｃ１−８−アルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい。
【００２９】
本発明によれば、Ｒ２基は、求核置換反応において、適切に置換されたスタチン残基とカップリングすることのできる通常の脱離基であってもよい。適切な脱離基は有機化学において公知であり、ここに好ましいものとして、ハロゲン原子、特に塩素原子、臭素原子および沃素原子と、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ基（式中、Ｒは、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基を示し、好ましくは炭素数２０以下であって、特に好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ５−Ｃ１０−アリール基であって、これらは１個または２個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてもよく、例えば、フェニル基またはｐ−トリル基が挙げられる。基−Ｏ−ＳＯ２−Ｒは、−Ｏ−Ｔｏｓ基（式中、Ｔｏｓはトシル基である）が好ましい。
【００３０】
Ｒ２基としては、シアニド基、−ＣＨ２ＮＨ２基またはＳＯ２Ｒ６基が特に好ましい。Ｒ２の全意義に関して、水酸基の保護基Ｓ１は、上記した通りであり、特に好ましい意義についてもまたそうである。
【００３１】
Ｒ２基がハロゲン原子である式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの化合物から直接、好ましく製造される。Ｒ２基がハロゲン原子である式Ｉの化合物は、Ｒ２基が別の脱離基、特にＯ−トシル基である式Ｉの化合物からも製造することができる。式Ｉ−ａの化合物からＲ２基が−Ｏ−トシル基である式Ｉの化合物を製造する方法は、公知である。Ｒ２基がハロゲン原子である式Ｉの化合物は、例えば化合物Ｐ（Ｒ４）３と反応させることによって、Ｒ基が−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３基である式Ｉの化合物に変換することができる。
【００３２】
式Ｉ−ａの化合物は、以下のスキームに従って反応させ、好ましい式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２１】
2007513077.tif 000023
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）
【００３３】
第１級水酸基のアルデヒド基への酸化は、たとえば、スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化またはＣｒ（ＶＩ）：（ＰｙＨ）２Ｃｒ２Ｏ７による酸化［Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  “Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ”（有機合成のための試薬便覧「酸化および還元剤」）、Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ、Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．，１９９９，ｐｐ．３３０〜３３４］、またはＣｒ（ＶＩ）：ＨＰｙＣｒＣｌＯ３による酸化［Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  “Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ”（有機合成のための試薬便覧「酸化および還元剤」）、Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ，Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．，１９９９，ｐｐ．３２３〜３３０）によって実施することができる。
【００３４】
トシル基のハライドへの変換は、例えば、Ｗｅｙｇａｎｄ／Ｈｉｌｇｅｔａｇ，第４版，１９７０，ｐｐ．２３２〜２３５の記載に従って行うことができる。トシル基のシアニドへの変換は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，第１６版，１９８６，ｐｐ．２１１〜２１６；Ｐ．Ｋｕｒｔｚ「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ」第８巻，１９５２，ｐｐ．２９０〜３１１；Ｄ．Ｔ．Ｍｏｗｒｙ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９４８，４２巻，ｐｐ．１８９〜２８４に記載されている。
【００３５】
前記化合物の製造の詳細は、例えば、以下の刊行物から得ることができる。
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９７２−１９９９）（１９８８）、（８）、２２９１−５；（アルデヒド類に関して）
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）、６６（２０）、６８０３−６８０６；（トシラートに関して）
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５）、５１（４８）、１３２１７−３８；（トシラートに関して）
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９５）、（１３）、１６４１−３；（トシラートに関して）
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９８４）、４９（２１）、３９９４−４００３；（トシラートに関して）
−  藤沢有、他，特開平１０−０８７５６８号公報、１９９８年（平成１０年４月７日）（塩化物に関して）
−  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （１９９７），（８），７６５−７６６；（塩化物に関して）
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９６）、３７（３３）、６００１−６００４；（ヨウ化物に関して）
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）（１９９１）、（１）、１３３−４０（ヨウ化物に関して）および
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８８）、２９（３８）、４８６５−８（ヨウ化物に関して）
【００３６】
式Ｉの化合物の殆どは新規であり、本発明は、これらの新規化合物にも関する。Ｓ１基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ基が−ＣＨＯ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｔｏｓ、−ＣＨ２Ｃｌまたは−ＣＨ２Ｉ基である式Ｉの化合物は公知であり、従って、化合物としては請求されていない。本発明によれば、特に好ましい新規化合物は、Ｓ１基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であって、Ｒ基が−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３、−ＣＨ２−Ｐ＋（Ｒ３）３Ｍ−、
【化２２】
2007513077.tif 000024
または
【化２３】
2007513077.tif 000025
（式中、Ｒ２は臭素原子、Ｃ≡Ｎ基、−ＣＨ２ＮＨ２基または−ＳＯ２−Ｒ６基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＭ−は上記した通り）である式Ｉの化合物である。これらの化合物は、上記の説明に基づいて簡単に製造することができる。
【００３７】
ＷＯ９３／０６２３５は、幾つかのテトラヒドロピラン−２−オン異性体を一般的に開示している。
【００３８】
本発明による式Ｉ：
【化２４】
2007513077.tif 000026
の好ましい化合物は、
Ｓ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒは、−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＯまたは−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３を表し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ６または−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はアルキル基、アリール基またはアルキルアリール基を表す）を表し、
但し、該Ｒ基がＣＨＯ基またはＣＨ２−ＯＴｏｓ基の場合、Ｓ１基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基ではなく、
Ｒ３は、ウィッティヒ基またはホーナー−ウィッティヒ基を完成させ、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−３−アルキル基またはＣ５−１０−アリール基であって、これらは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、および０乃至１０個の炭素原子と、１乃至１０個の硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子とを含む複素環及び官能基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよく、および
Ｍ−は、反対イオンを表す化合物である。
【００３９】
さらに好ましい化合物として、Ｓ１基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ基が−ＣＨ２Ｒ２基または−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ３）３基
（式中、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨ２基または−ＳＯ２−Ｒ６基を表し、
Ｒ３は、ウィッティヒ基またはホーナー−ウィッティヒ基を完成させ、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−３−アルキル基またはＣ５−１０−アリール基であって、これらは任意に、それぞれ独立して、ハロゲン原子、および０乃至１０個の炭素原子と、１乃至１０個の硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子とを含む複素環及び官能基から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよく、および
Ｍ−は、反対イオンを表す）の化合物が挙げられる。
【００４０】
また、以下の例示について説明する。
【００４１】
本発明によれば、式Ｉ−ａ：
【化２５】
2007513077.tif 000027
の化合物は、化合物ＩＩ：
【化２６】
2007513077.tif 000028
（式中、Ｓ１基、Ｓ２基、Ｓ３基およびＲ１基は上記した通りである）を出発化合物として製造される。
【００４２】
この反応工程は、原則的に文献公知であり、例えば、酢酸中で加熱することによって行うことができる。例えば、以下の刊行物が参照される。
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９８４），４９（２１），３９９４−４００３；
−  欧州公開特許１２３４８８５号明細書；
−  米国特許第６，４１７，３７４号明細書；
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），６６（２０），６８０３−６８０６；
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９９５），５１（４８），１３２１７−３８；
−  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５），（１３），１６４１−３
これらの刊行物は、援用することにより、本願明細書に完全に開示されるものである。
【００４３】
式ＩＩ：
【化２７】
2007513077.tif 000029
（式中、Ｓ１は水酸基を表す）の化合物は、Ｓ１基が水素原子である式ＩＩの化合物、すなわち式ＩＩ−ａの化合物から、例えば、化合物Ｓ１−Ａ（式中、Ａはハロゲン原子（例えば塩素、臭素またはヨウ素）のような通常の脱離基を表し、Ｓ１は水酸基の保護基を表す）との反応によって、容易に製造することができる。
【００４４】
保護基Ｓ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基である、特に好ましい式ＩＩの化合物は、例えば、ＤＭＦおよびイミダゾールの混合物中で、化合物ＩＩ−ａとＣｌＳｉＭｅ２ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることによって有利に製造することができる。
【００４５】
式ＩＩ−ａ：
【化２８】
2007513077.tif 000030
の化合物は、式ＩＩＩ：
【化２９】
2007513077.tif 000031
の化合物から、例えば、室温（２５℃）で、２０乃至８０バール、特に３０乃至７０バール、例えば約５０バールの範囲内の高圧下、適当な溶剤中、好ましくは極性プロトン性溶剤、特にメタノールやエタノールのようなＣ１−Ｃ６−アルコール中で、水素で水素添加することによって、高い立体選択性で製造することができる。水素添加は、好ましくは、たとえば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，４１６３およびＷＯ９５／１８７８４に記載されている所謂Ｒｕ−ＢＩＮＡＰ触媒を使用して実施される。これら２つの刊行物は、本発明による方法を実行するための好ましい触媒の定義および製造法に関し、援用することにより、その内容が本願明細書に充分に開示される。
【００４６】
本発明による最も好ましい触媒は、構造：
（Ｒ）−Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２  ｘ  ＮＥｔ３（式中、Ｅｔ＝エチル）または
（Ｒ）−Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２  ｘ  ＤＭＦ  ｘ  ＮＥｔ３
を有するものであり、
式中、ＢＩＮＡＰは式：
【化３０】
2007513077.tif 000032
（式中、Ｐｈ＝フェニル）である。これらは、例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．  １９９１，３２，ｐｐ．４１６３に記載されている方法で製造することができる。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの替わりに、（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰもまた、有利に使用することができる。触媒（Ｒ）−Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２  ｘ  ＮＥｔ３を用いて、本発明の反応において、シン／アンチ比を、≧８０、特に≧９０、好ましくは≧９５、さらに好ましくは≧９９とすることができる。これは、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−異性体の、目的としない異性体に対するモル比が８０：２０以上であることに相当する。一方、例えば、欧州公開特許第３７４９２２号明細書に記載された先行技術においては、モル比は７８：２２しか達成できなかった。対応（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒を用いても、立体選択的反応が起きるが、望ましくないアンチ異性体が優勢である。従って、本発明は、式ＩＩＩの化合物を、特に（Ｒ）−ＲｕＢＩＮＡＰまたは（Ｒ）−ＲｕＴｏｌＢＩＮＡＰ触媒を使用して、立体選択的に水素添加し、式ＩＩ−ａの化合物を得る方法に関する。これらの触媒は前記した通りであり、また、例えばＷＯ９５／１８７８４号、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１、３２，ｐｐ．４１６３に記載されている。また、前記水素添加によって、式ＩＩ−ａ：
【化３１】
2007513077.tif 000033
の化合物の対応するアンチ化合物：
【化３２】
2007513077.tif 000034
に対するモル比は、８０：２０以上、特に９０：１０以上、特に９５：５以上、最も好ましくは９９：１以上である。従って、概して、本発明による方法では、もはや望ましくないアンチ異性体を除去する必要はない。しかしながら、除去が必要な場合は、公知の方法で実施することができる。
【００４７】
式ＩＩＩの化合物は、例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９７９，９１，ｐｐ．７６−７７に記載された方法に従って、市販の経済的なＳ−リンゴ酸から公知の方法で得られる、式ＩＶ：
【化３３】
2007513077.tif 000035
の化合物から容易に得ることができる。
【００４８】
化合物ＩＶの化合物ＩＩＩへの変換は、先ず化合物ＩＶのカルボキシル基をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような適切な活性化剤で活性化させることによって、有利に実施される。次いで、この活性化された化合物を、化合物Ｍ１Ｒ７２Ｘ０−１と反応させる。ここで、Ｍ１は、二価または三価の金属カチオンで、特に、元素周期律表の第２、第３族または第２、第３亜族の金属カチオン、特に、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、亜鉛イオンまたはアルミニウムイオン、特に好ましくは、マグネシウムイオン、亜鉛イオンまたはアルミニウムイオン（Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋またはＡｌ３＋イオン）であり、Ｒ７基は、適切なカルボン酸基、特に部分エステル化されたジカルボン酸基、例えば、ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯ２基のようなＣ１−４−Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２基である。別の適切なＲ７基の例示として、ＣＨ３ＣＯＯ基のようなＣ１−６ＣＯＯ基が挙げられる。金属カチオン上の２個のＲ７基は、互いに同じでもよいが、２個の異なったＲ７基が該金属イオン上に存在してもよい。Ｘ基は、必要に応じて、金属カチオンＭ１が三価のイオンの場合、電荷補償として働く一価の反対イオンである。２個のＲ７基は、例えば、２個のＲ７基の１個がＣ１−４−Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２基で、残りがＣ１−Ｃ６ＣＯＯ基であるように、相違するのが特に好ましい。例えば、化合物Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ−）（ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯ２−）、Ｚｎ（ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯ２−）（ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯＯ−）またはＡｌＣｌ（ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯ２−）（ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯＯ−）を使用することで非常に優れた結果が得られる。本発明によれば、前記した基の他の組み合わせも、もちろん使用可能である。反応は、例えば、ＴＨＦ中室温で実施することができ、６０％を超える収率、好ましくは７０％を超える収率を達成することができた。
【００４９】
金属塩は、例えば、対応する金属粉末と対応する酸（例えばＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯＯＨ）とを、適切な溶剤中、例えばＴＨＦなどのエーテル中で還流下、反応させることにより、インシツ（ｉｎ  ｓｉｔu）で好ましく製造することができる。
【００５０】
本発明の方法によって、下記側鎖：
【化３４】
2007513077.tif 000036
（式中、点線は、存在してもよい結合を表す）を有するスタチン類の全てを、あるいは対応するラクトンを好ましく製造することができる。
【００５１】
以下に好ましいスタチン類：
【化３５】
2007513077.tif 000037
を例示するが、例えばイタバスタチンおよびＢＭＹ２２０８９も挙げられる。
【００５２】
下記側鎖：
【化３６】
2007513077.tif 000038
を有するスタチン類は、下記側鎖：
【化３７】
2007513077.tif 000039
を有する対応するスタチン類の水素添加によって製造することができる。
【００５３】
水素添加は、水酸基が保護されているスタチンの前駆体、即ち、下記側鎖：  
【化３８】
2007513077.tif 000040
（式中、Ｓ１は水酸基の保護基を表し、上記の通りである）を有するスタチンに対して好ましく実施される。
【００５４】
保護基Ｓ１（もし存在すれば）の脱離およびラクトン環の開環は、本発明によるスタチン合成の最終工程で加水分解によるのが好ましい。
【００５５】
本発明によれば、式Ｉの化合物とスタチン残基を表す環式構造Ｓｔとのカップリングは、ウィッティヒ反応またはホーナー−ウィッティヒ反応によって行われるのが好ましい。ここで、スタチン残基Ｓｔは、特に式Ｉの化合物がウィッティヒまたはホーナー−ウィッティヒ官能性を持つ場合、アルデヒド基によって官能化し、または式Ｉの化合物がアルデヒド基を有する場合は、残基Ｓｔの環式構造がウィッティヒまたはホーナー−ウィッティヒ官能性を備えている。対応官能基化された環式構造Ｓｔの製造方法は、例えば、ＷＯ８４／０２１３１号明細書、欧州公開特許第２４４３６４号明細書および欧州公開特許第５２１４７１号明細書に記載され、これらは援用することによりその内容が本願明細書に充分に開示されているものとする。これらの特許公報明細書に明示的に記載されていない官能基化された環式構造Ｓｔも対応する方法で製造することができる。ここで、例えば、ＷＯ０１／０４１００およびＷＯ０３／００６４３９の公報を参照されたい。
【００５６】
スタチン類の製造方法の一般的な製造スキームは以下の通りである。
【化３９】
2007513077.tif 000041
（式中、Ｓ１は上記で定義した通りであり、Ｐｘは上記したウィッティヒ基またはホーナー−ウィッティヒ基を表し、特に、−Ｐ＋（フェニル）３−ＯＴｏｓ基であり、Ｓｔはスタチンの残基、例えば、
【化４０】
2007513077.tif 000042
（Ｘは、各式における結合部位を示す）を表す。
【００５７】
上記スキームにおいて、Ｐｘ基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６基（式中、Ｒ６は上記で定義した通りである）をも表すことができる。
【００５８】
アトルバスタチン製造の例示的な合成スキームは以下の通りである。
【化４１】
2007513077.tif 000043
【００５９】
ジケトン：
【化４２】
2007513077.tif 000044
は、例えば、ＷＯ０３／３４４０１１、ＷＯ０３／２４９５９、ＷＯ０３／０４４５７、ＷＯ０３／０４４５０、ＷＯ０１／７２７０６、ＷＯ９８／０４５４３、米国特許第５，２９８，６２７号、ＷＯ８９／０７５９８またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２），３３（１７），２２８３−４頁に記載された方法で製造することができる。
【００６０】
以下の実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は、例示としての以下の合成スキームに関する。
【化４３】
2007513077.tif 000045
【００６２】
［実施例１］
（４Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチル（化合物１）
この化合物は、例えば、アルドリッチ社から市販されている、あるいは（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルから出発して、エステル基の１つをＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８４，ｐｐ．１３８９−１３９２またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２、４８、ｐｐ．４０６７−４０８６に記載の方法に従って、選択的に還元することによって簡単な手段で製造することができる。
【００６３】
０．２８ｇ（０．００７４ｍｏｌ）のＮａＢＨ４を、一度に３００ｍｌの無水ＴＨＦ中、１１３．４ｇ（０．７０ｍｏｌ）の（Ｓ）−リンゴ酸ジメチル溶液に加えた。次いで、６８ｍｌ（５４．５ｇ、０．７２ｍｏｌ）のＢＨ３  ｘ  Ｍｅ２Ｓ複合体を室温で撹拌しながら、ゆっくり加えた。添加の間、ガス状生成物が発生した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間保った。その後、２８５ｍｌのメタノールを加え、得られた溶液を室温で一晩放置した。揮発性成分を留去し、粘性残渣を減圧下６時間乾燥した。残渣を、３００ｍｌのアセトン、９６．３ｍｌ（８１．６ｇ、０．７８ｍｏｌ）のＭｅ２Ｃ（ＯＭｅ）２および４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のｐ−ＴｓＯＨ ｘ  Ｈ２Ｏと混合した。反応を一晩室温で行った。次いで反応混合物を４ｇの炭酸ナトリウムで中和した。反応混合物を更に１時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣を減圧下（７４℃／６ミリバール）で蒸留し、９０．６ｇ（７４．４％）の化合物１を得た。
【００６４】
［実施例２］
（４Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸（化合物２）
５０ｇ（０．２８７ｍｏｌ）の実施例１の化合物を撹拌しながら、氷冷した２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８７ｍｌ、０．５７４ｍｏｌ）に加えた。氷浴を取り除き、混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機抽出物を分離した。水層を１００ｍｌのジエチルエーテルと混合し、氷で冷却した。３００ｍｌの２規定硫酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。該混合物を激しく１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を減圧乾燥し、３６ｇ（７８．３％）の液状の生成物を得た。ＮＭＲスペクトルで測定した最終生成物の純度は、９５％であった。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ  ｐｐｍ：  １．３７（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２および６．７Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２および６．７Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および６．１Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５および６．０Ｈｚ），４．４５−４．５３（１Ｈ，ｍ），１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ  ｐｐｍ：  ２５．８（ＣＨ３），２７．２，（ＣＨ３），３９．２（ＣＨ２），６９．４（ＣＨ２），７２．１（ＣＨ），１０９．９（Ｃ），１７６．７（ＣＯＯ）．
【００６５】
［実施例３］
（４Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−オキソへキサン酸エチル（化合物３）
４９．０ｇ（０．３７１ｍｏｌ）のマロン酸モノエチルと６．０ｇ（０．２４８ｇ原子）のマグネシウムとの混合物を、２００ｍｌの無水ＴＨＦ中で撹拌しながら４時間還流し、第１溶液を得た。これと同時に、２８．８ｇ（０．１７７ｍｏｌ）の固形Ｎ，Ｎ’−カルボニルビスイミダゾールを、５〜１０分かけて、実施例２の２５．８ｇ（０．１６１ｍｏｌ）の化合物を含む１００ｍｌの無水ＴＨＦ溶液に加えると、ガスが発生した。次いで、室温で２時間撹拌した。そして、冷却した第１溶液をこの溶液に添加した。残存したマグネシウムを５０ｍｌの無水ＴＨＦで洗浄し、次いで、洗浄液を反応混合物に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、激しく撹拌しながら４３０ｍｌの２規定の硫酸水素ナトリウム水溶液で酸性にした。有機層を分離し、順次、２規定の硫酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を減圧下（９０−９３℃、０．０７ミリバール）で濃縮し、２６．９ｇ（７２．４％）の化合物３を得た。ＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトルによって、生成物は約１０％のエノール型を含むことが示された。以下のＮＭＲスペクトルは、専らケト型に関するものである。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ    ｐｐｍ：  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｓ），１．４０（１Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１および６．８Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１および６．１Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および６．６Ｈｚ），４．１５−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．４２−４．５２（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ    ｐｐｍ：  １４．３（ＣＨ３），２５．７（ＣＨ３），２７．１（ＣＨ３），４７．４（ＣＨ２），４９．９（ＣＨ２），６１．７（ＣＨ２），６９．５（ＣＨ２），７１．７（ＣＨ），１０９．２（Ｃ），１６７．１（ＣＯＯ），２０１（Ｃ＝Ｏ）．
【００６６】
［実施例４］
（３Ｒ，４Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル（化合物４）
ａ）触媒の製造
２００ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ、７３．６ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）の［Ｒｕ（Ｃ６Ｈ６）Ｃｌ２］２および２ｍｌのＤＭＦの混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１５分間撹拌した。揮発性成分を留去し、残渣を減圧下、５０℃で１時間乾燥した。ＢＩＮＡＰ触媒のこの製造方法は、刊行物Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，４１６３に基づく。残渣を３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．２ｍｌのトリエチルアミンを加えた。室温で１時間放置後、揮発性成分を留去し、残渣を減圧乾燥した。固体状の生成物を、さらに精製および特性化することなく、以下の水素添加用触媒として使用した。
【００６７】
ｂ）実施例３のケトンの水素添加
１０ｍｌの無水の酸素非含有メタノール中、０．５８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の実施例３の化合物と、工程ａ）で製造した４．３ｍｇ（約０．００５ｍｍｏｌ）のプレ触媒との混合物を、嫌気状態で撹拌しながら室温で、最初５０バール水素圧下で水素添加した。１５０分後、水素の吸収が終了した。オートクレーブを開き、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。転化率および収率は定量的であった。ＮＭＲスペクトルによれば、生成物のジアステレオマー純度は、９９％を超えていた。ジアステレオマー純度は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９９８，ｐｐ．２０３５−２０４４に従って、対応するメチルエステル類と同様にしてＮＭＲスペクトルに基づき測定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ  ｐｐｍ：  １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．３５（５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ  ｐｐｍ：  １４．４（ＣＨ３），２５．９（ＣＨ３），２７．１（ＣＨ３），３９．９（ＣＨ２），４１．８（ＣＨ２），６０．８（ＣＨ２），６７．０（ＣＨ），６９．７（ＣＨ２），７４．６（ＣＨ），１０９．４（Ｃ），１７２．３（ＣＯＯ）．
【００６８】
［実施例５］
（３Ｒ，４Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサノエート（化合物５）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，ｐｐ．３９９４−４００３に記載の方法に従って、表題化合物を実施例４の化合物から収率８８％で得た。
【００６９】
［実施例６］
（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（化合物６）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，ｐｐ．３９９４−４００３に記載の方法に従って、表題化合物を実施例５の化合物から収率６０％で得た。
【００７０】
［実施例７］
（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オン（化合物８）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，ｐｐ．３９９４−４００３に記載の方法に従って、  表題化合物を実施例６の化合物から収率９１％で得た。
【国際調査報告】
2007513077.tif 000081
2007513077.tif 000082
2007513077.tif 000083
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