(57)【要約】本発明は、感染性ウイルスに対して活性を有する新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、レトロウイルス逆転写酵素を阻害し得、従って、このウイルスの複製を阻害する。これらの化合物は、ヒトレトロウイルス（例えば、後天性免疫不全症（エイズ）および／または関連疾患をもたらすヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１株またはＨＩＶ−２株）あるいはヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ））に感染したヒト患者を処置するのに有用である。本発明はまた、一般に、細胞内部での治療化合物の蓄積または保持にも関する。さらに詳細には、本発明はＨＩＶ感染細胞中に高濃度の活性代謝産物分子を獲得することに関する。細胞内ターゲティングは、細胞内部での生物活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。このような有効なターゲティングは、種々の治療処方物および手順に適用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007500727.tif 000069
を有する組成物であって、ここで：
Ｘ１は：
【化２】
2007500727.tif 000070
から選択され；
Ｘ２はＯ、ＮＲおよびＳから選択され；
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｙ３およびＺは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または以下の式：
【化３】
2007500727.tif 000071
であり；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｗ３、または保護基であり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃｌ〜Ｃ８スルホン酸アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃｌ〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、およびＷ３から選択されるか；あるいは
これらが一緒になる場合、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の２つが３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
ＲはＣｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールであり；
Ｗ３はＷ４またはＷ５であり；
Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は炭素環または複素環であって、ここでＷ５は独立して０〜３個のＲ基に置換され；
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれＨである場合、Ｙ１およびＹ２はＯであり、そしてＭ２は０であり、その結果ＲｘはＨではない、組成物。
【請求項２】
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１−８アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１−８置換アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３が１−ヒドロキシエチルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１−８アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ５がＣ１−８置換アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ５が１−ヒドロキシエチルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
以下の式：
【化４】
2007500727.tif 000072
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
以下の式：
【化５】
2007500727.tif 000073
を有する組成物であって、ここで：
Ｘ１は：
【化６】
2007500727.tif 000074
から選択され；
Ｘ２はＯ、ＮＲおよびＳから選択され；
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｙ３およびＺは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または以下の式：
【化７】
2007500727.tif 000075
であり；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｗ３、または保護基であり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃｌ〜Ｃ８スルホン酸アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃｌ〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、およびＷ３から選択されるか；あるいは
これらが一緒になる場合、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の２つが３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
ＲはＣｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールであり；
Ｗ３はＷ４またはＷ５であり；
Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は炭素環または複素環であって、ここでＷ５は独立して０〜３個のＲ基に置換され；
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれＨである場合、Ｙ１およびＹ２はＯであり、そしてＭ２は０であり、その結果ＲｘはＨではない、組成物。
【請求項１２】
核酸塩基（ＮＵＣＬＥＯＢＡＳＥ）が、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ３がＣ１−８アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ１−８置換アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ３が１−ヒドロキシエチルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ５がＣ１−８アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣ１−８置換アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ５が１−ヒドロキシエチルである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための方法であって、該動物に有効量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物または処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための方法であって、該動物に有効量の請求項１１の化合物を含む薬学的組成物または処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための方法であって、該動物に、有効量の請求項１の化合物および抗ＨＩＶ特性を有する第２化合物を含む薬学的配合組成物または処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための方法であって、該動物に、有効量の請求項１１の化合物および抗ＨＩＶ特性を有する第２化合物を含む薬学的配合組成物または処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
有効量の請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有する化合物に関し、そしてさらに詳細には、抗逆転写酵素特性に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症および関連疾患は、世界的に重要な公衆衛生問題である。レトロウイルスヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、霊長類レンチウイルスファミリーのメンバーであり（非特許文献１；非特許文献２）、一般に、後天性免疫不全症（エイズ）の原因物質であると認められている（非特許文献３）。エイズは、ＨＩＶ−１の反復複製および免疫能の低下に起因し、最も顕著にはＣＤ４＋リンパ球の数の減少に起因する。この成熟ウイルスは、３つの鍵酵素：（ｉ）プロテアーゼ（Ｐｒｔ）（非特許文献４）；（ｉｉ）レトロウイルス特有の酵素である、逆転写酵素（ＲＴ）（非特許文献５）、；および（ｉｉｉ）インテグラーゼ（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）を含む、１５個のタンパク質（非特許文献９；非特許文献１０）をコードする一本鎖ＲＮＡゲノムを有する。プロテアーゼは、ウイルス前駆体ポリタンパク質のプロセシングを担い、インテグラーゼは、宿主ＤＮＡへの二本鎖ＤＮＡ型ウイルスゲノムの組込みを担い、そしてＲＴは、ウイルスゲノムの複製における鍵酵素である。ウイルス複製において、ＲＴは、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼおよびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの両方の機能を果たし、一本鎖ＲＮＡゲノムを二本鎖ＤＮＡに変換する。ウイルス性にコードされた逆転写酵素（ＲＴ）は、ウイルスの自然複製中に特異的反応を媒介するので、ＨＩＶ  ＲＴの阻害は、ＨＩＶ感染症および関連疾患の処置のための重要な治療標的である。
【０００３】
いくつかの感染性および非感染性ＨＩＶ分離株に由来する全ゲノムの配列決定分析は、ウイルスの構造ならびにその複製および感染種への成熟に必須である分子のタイプの解明に大いに役立ってきた。ＨＩＶプロテアーゼは、成熟ビリオンタンパク質へのウイルスｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌポリペプチドのプロセシングに必須である。非特許文献１１；非特許文献１２。ＨＩＶは、他のレトロウイルスに見られるのと同じｇａｇ／ｐｏｌ／ｅｎｖ構造を示す。非特許文献１１（上記）；非特許文献１３；非特許文献１４；および非特許文献１５。
【０００４】
エイズ治療のために米国で認可された薬物としては、ＲＴのヌクレオシドインヒビター（非特許文献１６）、プロテアーゼインヒビターおよび非ヌクレオシドＲＴインヒビター（ＮＮＲＴＩ）（非特許文献１７；Ｐｏｒｃｈｅ  ＤＪ（１９９９）Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，３４：９５〜１１２）が挙げられる。
【０００５】
不飽和リンカーホスホン酸誘導体であるプリンおよびピリミジン化合物は、抗ウイルス剤として有用であることが報告されている（特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７）。
【０００６】
抗ＨＩＶ治療剤、すなわち、ＨＩＶ耐性の発生に対する活性の増強、経口バイオアベイラビリティーの改善、より高い効力およびインビボでの実効半減期の延長を含む、改善された抗ウイルス特性および薬物動態学的特性を有する薬物の必要性がある。
【０００７】
ＰＩインヒビターとＲＴインヒビターの併用療法は、持続期間の間ウイルス複製を計量し難いレベルまで抑制するのに極めて有効であることを証明した。また、ＲＴインヒビターとプロテアーゼインヒビターを用いる併用療法は、ＨＩＶ複製の抑制に相乗効果を示した。残念ながら、現在多くの患者が、薬剤耐性の発生、複雑な投薬レジメンによる服薬不履行、薬物動態学的相互作用、毒性、および効力の欠如が原因で、併用療法を失敗している。従って、他のＨＩＶインヒビターと組み合わせて相乗的な新しいＨＩＶ逆転写酵素インヒビターの必要性がある。
【０００８】
標的細胞および組織への薬物および他の薬剤の送達を改善することは、長年にわたって多数の研究の焦点であった。インビボおよびインビトロの両方において、生物活性分子を細胞中に移入するのに有効な方法を開発するために多くの試みがなされてきたにもかかわらず、十分満足のいくものは何も判明していない。阻害薬物とその細胞内標的の結合を最適化する一方で、この薬物の細胞間再配分（例えば、隣接する細胞への）を最小化することは、しばしば困難であるかまたは非効率的である。
【０００９】
現在患者に非経口に投与されているほとんどの薬剤は標的化されず、その結果、不必要な、そしてしばしば望ましくない、人体の細胞および組織への薬剤の全身送達をもたらす。この結果、有害な薬物副作用を生じ得、そして投与され得る薬物（例えば、細胞傷害性薬剤および他の抗癌剤または抗ウイルス剤）の用量を制限する場合が多い。比較すると、薬物の経口投与は、一般に簡便かつ経済的な投与方法と認識されるが、経口投与は、結果として（ａ）望ましくない全身分布を生じる、細胞および組織関門（例えば、血液／脳、上皮性、細胞膜）を介した薬物の取り込み、または（ｂ）胃腸管内の薬物の一時的滞留のいずれかを生じ得る。従って、主な目的は、細胞および組織に薬剤を特異的に標的化する方法を開発することであった。このような処置の利点としては、このような薬剤の他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）への不適切な送達の一般生理的影響を回避することが挙げられる。細胞内ターゲティングは、細胞内部での生物活性剤（すなわち活性代謝物）の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０００４３４５Ａ１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５３２４２３Ａ１号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６１８２１４Ａ１号明細書
【特許文献４】欧州特許第０７０１５６２Ｂ１号明細書
【特許文献５】米国特許第５８１７６４７号明細書
【特許文献６】米国特許第５９２２６９６号明細書
【特許文献７】国際公開第９４／２２８８２号パンフレット
【非特許文献１】ＤｅＣｌｅｒｃｑ  Ｅ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９４年）７２４：４３８〜４５６
【非特許文献２】Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ  Ｆ、Ｌａｎｃｅｔ，（１９９６年）３４８：３１〜３５
【非特許文献３】Ｔａｒｒａｇｏら、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９４年，８：４９７〜５０３
【非特許文献４】ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｌｍ  Ｋ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９６年）３７７：７６５〜７７４
【非特許文献５】Ｈｏｔｔｉｇｅｒら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ（１９９６年）３７７：９７〜１２０
【非特許文献６】Ａｓａｎｔｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９年）５２：３５１〜３６９
【非特許文献７】Ｗｌｏｄａｗｅｒ  Ａ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９年）５２：３３５〜３５０
【非特許文献８】Ｅｓｐｏｓｉｔｏら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９年）５２：３１９〜３３３
【非特許文献９】Ｆｒａｎｋｅｌら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９８年）６７：１〜２５
【非特許文献１０】Ｋａｔｚら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９４年）６３：１３３〜１７３
【非特許文献１１】Ｌ．Ｒａｔｎｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，（１９８５年）３１３：２７７〜２８４
【非特許文献１２】Ｌ．Ｈ．ＰｅａｒｌおよびＷ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ，（１９８７年）３２９：３５１
【非特許文献１３】Ｓ．Ｗａｉｎ−Ｈｏｂｓｏｎら，Ｃｅｌｌ，（１９８５年）４０：９〜１７
【非特許文献１４】Ｒ．Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｐｅｓｃａｄｏｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８５年）２２７：４８４〜４９２
【非特許文献１５】Ｍ．Ａ．Ｍｕｅｓｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，（１９８５年）３１３：４５０〜４５８
【非特許文献１６】Ｓｍｉｔｈら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ，（１９９４年）１７：２２６〜２４３
【非特許文献１７】Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（２０００年）４５：１〜４０
【非特許文献１８】Ｐｏｒｃｈｅ  ＤＪ、Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，（１９９９年）３４：９５〜１１２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、感染性ウイルスに対して活性を有する新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、レトロウイルス逆転写酵素を阻害し得、従ってこのウイルスの複製を阻害する。これらの化合物は、ヒトレトロウイルス（例えば、後天性免疫不全症（エイズ）および／または関連疾患を生じるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１株またはＨＩＶ−２株）あるいはヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ））に感染したヒト患者を処置するのに有用である。
【００１１】
本発明は、一般に、細胞内部での治療化合物の蓄積または保持に関する。さらに詳細には、本発明はＨＩＶ感染細胞中に高濃度の活性代謝産物分子を獲得することに関する。細胞内ターゲティングは、細胞内部での生物活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。このような有効なターゲティングは、種々の治療処方物および手順に適用され得る。
【００１２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化８】
2007500727.tif 000002
を有する化合物を含む。
【００１４】
式Ｉの化合物は、１つ以上の共有結合したホスホネート基に置換される。
【００１５】
本発明の別の局面は、式ＩＩの化合物を含み、ここで、該式ＩＩ：
【００１６】
【化９】
2007500727.tif 000003
によると、ＮＵＣＬＥＯＢＡＳＥは、天然に存在する任意の核酸塩基（例えば、プリン、ピリミジン、またはワトソン・クリック型塩基対合可能な他の合成核酸塩基アナログ）であり得る。
【００１７】
本発明の別の局面は、式Ｉまたは式ＩＩから選択される有効量の化合物、および抗ＨＩＶ特性を有する第２組成物を含む、薬学的配合を提供する。
【００１８】
本発明の別の局面は、感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む薬学的組成物または処方物を前記動物に投与する（すなわち、前記動物を処置する）工程を包含する。
【００１９】
本発明の別の局面は、感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、および抗ＨＩＶ特性を有する第２化合物を含む、薬学的配合組成物または処方物を前記動物に投与する（すなわち、前記動物を処置する）工程を包含する。
【００２０】
本発明は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、薬物化合物の細胞蓄積および保持を増加させ、従って、該薬物化合物の治療値および診断値を改善する方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、ＨＩＶに感染した哺乳動物（ＨＩＶ陽性）に、前記ＨＩＶ感染細胞の増殖を阻害するのに有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与する工程を包含する、ＨＩＶを阻害する方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、薬物療法で用いる（好ましくは、癌、例えば固形腫瘍を処置するのに用いる）式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびに癌、例えば固形腫瘍の処置に有用な医薬の製造のための式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明はまた、本発明の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製するのに有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規の中間体を提供する。
【００２５】
本発明の別の局面において、ＨＩＶ逆転写酵素の活性は、ＨＩＶウイルスを含むことが疑われるサンプルを式Ｉまたは式ＩＩの化合物で処置する工程を包含する方法によって、阻害される。
【００２６】
本発明の別の局面は、ＨＩＶウイルスを含むことが疑われるサンプルを式Ｉまたは式ＩＩの化合物と接触させる工程を包含する、ＨＩＶ逆転写酵素の活性を阻害する方法を提供する。
【００２７】
他の局面において、本発明の化合物の合成分析、分離、単離、精製、特性決定、および試験のための新規な方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（例示的実施形態の詳細な説明）
次に、本発明の特定の実施形態を詳細に参照すると、その実施例は、添付の記述、構造および式に例証されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改変、および等価物を包含することを意図する。
【００２９】
（定義）
特に指定のない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される。
【００３０】
用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、少なくとも１つのリン−炭素結合、および少なくとも１つのリン−酸素二重結合を含む分子内の官能基または部分を意味する。このリン原子は、酸素、硫黄、または窒素置換基でさらに置換される。これらの置換基は、プロドラッグ部分の一部であってもよい。本明細書中に規定されるように、「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデート、ホスホンジアミデートおよびホスホンチオエート官能基を有する分子を含む。
【００３１】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、生物系に投与された場合に、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として薬物物質（すなわち活性成分）を生成する、任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療上有効な化合物の共有結合的に修飾されたアナログまたは潜在形態である。
【００３２】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、酵素作用によるかまたは一般酸もしくは塩基加溶媒分解によるかのいずれかによって、宿主において代謝されて（例えば、加水分解されるかまたは酸化されて）活性成分を生成する化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグの代表例は、生物学的に不安定な保護基をこの化合物の官能部分上に有する。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ、エステル化、エステル分解、アルキル化、脱アルキル、アシル化、脱アシル、リン酸化、脱リン酸、光分解、加水分解され得るか、またはこのプロドラッグ上の化学結合の形成もしくは破壊に関与する他の官能基が変更もしくは変換され得る化合物が挙げられる。
【００３３】
「プロドラッグ部分」は、全身的に、細胞の内部で、加水分解、酵素的切断によって、またはいくつかの他のプロセスによって、代謝の間に活性阻害化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１）中の「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３〜１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を用いて酵素活性化機構を可能にする酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収および親油性を高めて薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび効力を最適化するのに役立ち得る。
【００３４】
プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含む。
【００３５】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解的に感受性であるかまたは不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９はＣｌ〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号によって、カルボン酸のためのプロドラッグストラテジーとして初めて用いられ、次いでリン酸塩およびホスホネートに適用された。本発明の特定の化合物において、プロドラッグ部分はホスホネート基の一部である。続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を通ってホスホン酸を送達し、かつ経口バイオアベイラビリティーを高めるのに用いられた。アシルオキシアルキルエステルの近い変異体である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の組合せの化合物中のプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティーを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００３６】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に対して感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強切断に対して感受性であり得、例えば、乳酸エステルまたはホスホンアミデートエステル基である。
【００３７】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティーを高めると報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。カルボン酸エステルをリン酸塩に対してオルト位に含むフェニルエステルもまた記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９〜４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成すると報告されている。ある場合には、オルト位またはパラ位での置換基は、加水分解を加速させ得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、例えばエステラーゼ、オキシダーゼなどの酵素の作用によってフェノール化合物を生成し得、このフェノール化合物は、ベンジル型Ｃ−Ｏ結合で順に切断を受けてリン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ９１／１９７２１によって記載される。なお他のベンジル型プロドラッグが、ベンジル型メチレンに取り付けられたカルボン酸エステル含有基を含むと記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、その場合このチオール基は、アシル基でエステル化されるかまたは別のチオール基と組み合わせられるかのいずれかでジスルフィドを形成する。このジスルフィドのエステル分解または還元により、遊離チオ中間体を生じ、これは続いてリン酸とエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５〜１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグと称されてきた（Ｅｒｉｏｎら，米国特許第６３１２６６２号）。
【００３８】
「保護基」とは、官能基の性質または化合物全体としての性質をマスクするかまたは変化させる、化合物の部分をいう。保護基の化学的下部構造は、変化に富む。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基および保護／脱保護のためのストラテジーは、当該分野において周知である。以下を参照のこと：「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。保護基は、特定の官能基の反応性をマスクするのにしばしば利用されて、所望の化学反応（例えば、規則正しく計画的な様式で、化学結合をなす反応および破壊する反応）の有効性を補助する。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば、極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定され得る他の性質が変化する。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性であり得る。
【００３９】
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボにおいて、変化した性質、そしてある場合には、最適化された性質（例えば、細胞膜を介する通過、および酵素的分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性）を示し得る。この役割において、治療効果の目的で保護された化合物はプロドラッグと呼ばれ得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによってこの親薬物は、インビボにおけるプロドラッグの変換の際に遊離される。活性プロドラッグは、親薬物よりもより有効に吸収され得るので、プロドラッグは親薬物よりもインビボにおいてより大きな効力を有し得る。保護基は、インビトロ（化学的中間体の場合）、またはインビボ（プロドラッグの場合）のいずれかで除去される。化学的中間体に関して、脱保護の後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは、通常はこれらの生成物が薬理学的に無害であるならばより望ましいことであるが、特に重要なわけではない。
【００４０】
本発明の任意の化合物へのいかなる言及も、その生理学的に受容可能な塩への言及を包含する。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のような、適切な塩基から誘導される塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩；ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、ＸはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立して選択される）のような適切なカチオンと組み合わせた前記化合物のアニオンが挙げられる。
【００４１】
治療的使用のために、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能である（すなわち、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される塩である）。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、用途（例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において）が見出され得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されたか否かにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００４２】
「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第２級炭素原子、第３級炭素原子または環状炭素原子を含む、Ｃｌ〜Ｃｌ８炭化水素である。例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２、３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３、３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」は、ノルマル炭素原子、第２級炭素原子、第３級炭素原子または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、Ｃ２〜Ｃ１８炭化水素である。例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００４４】
「アルキニル」は、ノルマル炭素原子、第２級炭素原子、第３級炭素原子または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、Ｃ２〜Ｃ１８炭化水素である。例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン型（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００４５】
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和、分岐鎖もしくは直鎖または環状炭化水素ラジカルをいい、親アルカンの同じかまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する。代表的なアルキレンラジカルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、など。
【００４６】
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和、分岐鎖もしくは直鎖または環状炭化水素ラジカルをいい、親アルケンの同じかまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する。代表的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。
【００４７】
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和、分岐鎖もしくは直鎖または環状炭化水素ラジカルをいい、親アルキンの同じかまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する。代表的なアルキニレンラジカルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００４８】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される、６〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的に末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１つがアリールラジカルに置換される、非環式アルキルラジカルをいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、このアリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）基、アルケニル基またはアルキニル基を含む）は１〜６個の炭素原子であり、そしてアリール部分は５〜１４個の炭素原子である。
【００５０】
Ｒは、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０であり；
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、ならびに「置換アリールアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルをそれぞれ意味し、その場合、１以上の水素原子は各々独立して置換基に置換される。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；そして各Ｒは独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。
【００５１】
「複素環」は、本明細書中で使用される場合、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されるこれらの複素環が例証として挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロイピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾキサゾリニル、およびイサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）が例証として挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
このビステトラヒドロフラニル基の１つの実施形態は、以下：
【００５４】
【化１０】
2007500727.tif 000004
である。
【００５５】
例証であって限定はされないが、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６位で、ピリダジンの３、４、５、または６位で、ピリミジンの２、４、５、または６位で、ピラジンの２、３、５、または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位で、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３、または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位で、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合される。さらにより代表的に、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００５６】
例証であって限定はされないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドール、またはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合される。さらにより代表的に、窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００５７】
「炭素環」は、単環式として３〜７個の炭素原子または二環式として７〜１２個の炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族環を意味する。単環式炭素は、３〜６個の環原子、さらにより代表的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配列された７〜１２個の環原子、あるいは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配列された９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリル（ｓｐｉｒｙｌ）およびナフチルが挙げられる。
【００５８】
「核酸塩基」は、相補的核酸塩基または核酸塩基アナログ（例えば、プリン、７−デアザプリン、またはピリミジン）と対合してワトソン−クリック水素結合を形成する能力のある、任意の窒素含有複素環式部分を意味する。代表的な核酸塩基は、天然に存在する核酸塩基：アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、ならびに天然に存在する核酸塩基のアナログ、例えば、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２、６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン（米国特許第６、１４３、８７７号および同第６，１２７，１２１号；ＷＯ０１／３８５８４）、およびエテノアデニン（Ｆａｓｍａｎ（１９８９）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｐｐ．３８５〜３９４，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌ）である。
【００５９】
「リンカー」または「リンク」は、原子の共有結合または鎖を含む化学的部分を意味する。リンカーは、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位；ならびにスクシネート、コハク酸アミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドを含めた二酸エステルおよびアミドを包含する。
【００６０】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーの重ね合わせが不可能な性質を有する分子をいい、一方、用語「アキラル」とは、鏡像パートナー上に重ね合わせ可能な分子をいう。
【００６１】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置については異なる化合物をいう。
【００６２】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティー中心を有し、かつそれらの分子が互いの鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離し得る。
【００６３】
「鏡像異性体」とは、１つの化合物の２つの立体異性体をいい、これらの立体異性体は、互いに重ね合わせが不可能な鏡像である。
【００６４】
本明細書中で用いられる立体化学的定義および規約は、概ね、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する（すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する）。光学活性化合物の記載において、接頭語ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、この分子の絶対配置をそのキラル中心に関して示すために用いられる。接頭語ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、この化合物による平面偏光の回転のサインを表すのに用いられ、（−）または１を付けて、この化合物が左旋性であることを意味している。（＋）またはｄを接頭語として付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ得、このような異性体の混合物はしばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」とは、光学活性を欠く、２つの鏡像異性種の等モル混合物をいう。
【００６５】
（ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター化合物）
本発明の化合物としては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有する化合物が挙げられる。特に、これらの化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素インヒビターを包含する。本発明の化合物は、プロドラッグ部分であり得るホスホネート基を担持する。
【００６６】
本明細書中に記載される化合物が、２つ以上の同じ指定基（例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」）に置換される場合はいつでも、これらの基は同じであっても異なっていてもよい（すなわち、各基は独立して選択される）ことが理解される。波線は、隣接している下部構造、基、部分、または原子への共有結合付着部位を示す。
【００６７】
本発明の化合物は、下記のスキーム、例、記述および特許請求の範囲に示され、かつ、以下の式Ｉおよび式ＩＩ：
【００６８】
【化１１】
2007500727.tif 000005
を有する化合物を含めた本発明を含み；
ここで：
Ｘ１は、以下：
【００６９】
【化１２】
2007500727.tif 000006
から選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲおよびＳから選択され；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｙ３およびＺは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または式：
【００７０】
【化１３】
2007500727.tif 000007
であって；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、または保護基であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲもしくは−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２、（ＯＲｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃｌ〜Ｃ８スルホン酸アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃｌ〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、およびＷ３から選択されるか；あるいは
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の２つが一緒になって、３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
Ｒは、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｗ５であり；そして
Ｗ５は、炭素環または複素環であって、ここで、Ｗ５は独立して、０〜３個のＲ基に置換される。
【００７１】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれＨであり、ＹｌおよびＹ２はＯであり、Ｍ２は０であり、そしてＲｘはＨである）は、本発明から除外される。
【００７２】
あるいは、Ｒｘは以下の式：
【００７３】
【化１４】
2007500727.tif 000008
の基であって；
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、独立して、０または１であり；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
ただし、以下の条件を満たすこと：
ｍ１ａ、ｍ１２ｃ、およびｍ１ｄが０であれば、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、かつｍ１ｄが０でなければ、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、かつｍ１２ｃが０でなければ、ｍ１ｂおよび少なくとも１つのｍ１ｃおよびｍ１ｅは０であり；
ｍ１ａが０であり、かつｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０でなければ、ｍ１ｂは０であり；
ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、かつｍ１ｄが０でなければ、少なくとも２つのｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは０であり；
ｍ１２ｃが０であり、かつｍ１ａおよびｍ１ｄが０でなければ、少なくとも１つのｍ１ｂおよびｍ１ｃは０であり；そして
ｍ１ｄが０であり、かつｍ１ａおよびｍ１２ｃが０でなければ、少なくとも１つのｍ１ｃおよびｍ１ｅは０である。
【００７４】
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【００７５】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、独立して、０〜３個のＲ２基に置換され得る。Ｗ５は、単環式もしくは二環式炭素環または複素環を含む、飽和、不飽和または芳香族環であり得る。Ｗ５は、３〜１０個の環原子、例えば、３〜７個の環原子を有し得る。Ｗ５環は、３個の環原子を含む場合は飽和であり、４個の環原子を含む場合は飽和または一価不飽和であり、５個の環原子を含む場合は飽和または一価不飽和もしくは二価不飽和であり、そして６個の環原子を含む場合は飽和、一価不飽和もしくは二価不飽和、または芳香族である。
【００７６】
Ｗ５複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環式であるか、または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環式であり得る。Ｗ５複素環式単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５個もしくは６個の環原子（３〜５個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５複素環式二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置された７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；あるいはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置された９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。このＷ５複素環は、炭素、窒素、硫黄または他の原子を介して、安定な共有結合によってＹ２に結合し得る。
【００７７】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル異性体、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル，ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。また、Ｗ５としては、例えば、以下：
【００７８】
【化１５】
2007500727.tif 000009
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
Ｗ５炭素環および複素環は、独立して、上に規定されるように０〜３個のＲ基に置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環としては、以下：
【００８０】
【化１６】
2007500727.tif 000010
が挙げられる。
【００８１】
置換フェニル炭素環の例としては、以下：
【００８２】
【化１７】
2007500727.tif 000011
が挙げられる。
【００８３】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の実施形態としては、Ｍ２が０である下部構造、例えば、以下：
【００８４】
【化１８】
2007500727.tif 000012
が挙げられる。
【００８５】
式Ｉおよび式ＩＩの別の実施形態としては、以下の下部構造：
【００８６】
【化１９】
2007500727.tif 000013
が挙げられ、ここで、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１はＨであり得、そしてｎは１であり得る。
【００８７】
式ＩおよびＩＩの化合物の別の実施形態としては、以下の下部構造：
【００８８】
【化２０】
2007500727.tif 000014
が挙げられ、ここで、Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニルのような炭素環である。このような実施形態としては、以下：
【００８９】
【化２１】
2007500727.tif 000015
が挙げられ、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；そして、このフェニル炭素環は、０〜３個のＲ２基に置換される。式Ｉのこのような実施形態としては、フェニルホスホンアミデートアミノ酸、例えば、アラネートエステルおよびフェニルホスホネート−ラクテートエステル：
【００９０】
【化２２】
2007500727.tif 000016
が挙げられる。
【００９１】
アミノ酸およびラクテート部分のキラル炭素は、ＲもしくはＳ構成またはラセミ混合物のいずれかであり得る。
【００９２】
Ｒｘの実施形態としては、エステル、カルバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミド、およびウレア基：
【００９３】
【化２３】
2007500727.tif 000017
が挙げられる。
【００９４】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造：
【００９５】
【化２４】
2007500727.tif 000018
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
（細胞蓄積）
本発明の１つの局面は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）中に蓄積可能なＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）インヒビター化合物である。
【００９７】
必要に応じて、本発明の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さないこれらの化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣにおけるこれらの化合物またはこれらの化合物の細胞内代謝産物の細胞内半減期の改善を実証する。代表的には、この半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には少なくとも５０〜１００％の範囲で、さらにより代表的には少なくとも約１００％、より代表的にはさらに約１００％よりも大きく改善される。
【００９８】
１つの実施形態において、ヒトＰＢＭＣにおけるこの化合物の代謝産物の細胞内半減期は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さないこれらの化合物のアナログと比較した場合、改善される。このような実施形態において、この代謝産物は、代表的には細胞内に生成され、より代表的には、この代謝産物はヒトＰＢＭＣ内に生成される。さらにより代表的には、この代謝産物は、ヒトＰＢＭＣ内でのホスホネートプロドラッグの分解産物である。なおより代表的には、このホスホネートプロドラッグは切断されて、生理学的ｐＨで少なくとも１つの負電荷を有する代謝産物を生成する。最も代表的には、このホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されて、Ｐ−ＯＨ形態の少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホネートを生成する。
【００９９】
（例示的な列挙化合物−リンカー多様性）
以下の例示的な列挙化合物は、ホスホン酸部分を含み、かつ、核酸塩基とホスホネート基との間のリンカーに非限定的な範囲の構造上の多様性を実証する。本発明の化合物は、同様に、核酸塩基およびホスホネート基の定義内に構造上の多様性を包含する。
【０１００】
リンカー多様性を示す本発明の化合物としては、以下が挙げられる：
【０１０１】
【化２５】
2007500727.tif 000019
【０１０２】
【化２６】
2007500727.tif 000020
ここで、Ｚ＝
【０１０３】
【化２７】
2007500727.tif 000021
であり、
そしてＲ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｍｅであり、
そしてここで、ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｆである。
【０１０４】
本発明の化合物としてはまた、以下も挙げられる：
【０１０５】
【化２８】
2007500727.tif 000022
【０１０６】
【化２９】
2007500727.tif 000023
ここで、Ｚ＝
【０１０７】
【化３０】
2007500727.tif 000024
であり、
そしてＲ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｍｅであり、
そしてここで、ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｆである。
【０１０８】
本発明の化合物としてはまた、以下も挙げられる：
【０１０９】
【化３１】
2007500727.tif 000025
【０１１０】
【化３２】
2007500727.tif 000026
ここで、Ｗ＝
【０１１１】
【化３３】
2007500727.tif 000027
であり、
そしてここで、ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｆであり、
そして、Ｖ＝Ｏ、ＮＨまたはＮＨＭｅであり、そしてＵ＝Ｏまたは空白であり、Ｗは、ＷとＶが隣接するならば、Ｏのみである。
【０１１２】
本発明の化合物としてはまた、以下も挙げられる：
【０１１３】
【化３４】
2007500727.tif 000028
Ｘ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＳＭｅ
Ｙ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ
Ｒ２＝Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ  ＲおよびＳ異性体。
【０１１４】
本発明の化合物としてはまた、以下も挙げられる：
【０１１５】
【化３５】
2007500727.tif 000029
（再帰的置換基）
本発明の化合物内で選択される置換基は、再帰的な程度に存在する。これに関連して、「再帰的置換基」とは、置換基が、ひとりでに別の例を列挙し得ることを意味する。このような置換基の再帰的性質のために、理論上、任意の所定の実施形態において多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を包含する。Ｒｙは、Ｒであり得る。医薬品化学の当業者は、このような置換基の総数が、この化合物の意図される所望の性質によって合理的に制限されることを理解する。このような性質としては、例えば、分子量、溶解性またはｌｏｇＰのような物理的特性、対象とする標的に対する活性のような適用特性、および合成の容易さのような実用的特性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
非限定的な例として、Ｗ３およびＲｙは、特定の実施形態において再帰的置換基である。代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０回生じ得る。より代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して、１２回以下で生じ得る。さらにより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜８回生じ、Ｒｙは０〜６回生じる。なおより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜６回生じ、Ｒｙは０〜４回生じ、そしてＲ３は０〜８回生じる。
【０１１７】
再帰的置換基は、本発明の目的の局面である。医薬品化学の当業者は、このような置換基の多用性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態において存在する程度まで、この総数は、上記のように決定される。
【０１１８】
（保護基）
本発明に関連して、保護基の実施形態は、プロドラッグ部分および化学的保護基を含む。
【０１１９】
保護基は入手可能であり、一般に公知であり、かつ使用され、そして必要に応じて、合成手順、すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法の間、保護された基との副反応を阻止するのに用いられる。主として、保護する場合にどの基を保護すべきかについての決定、および化学的保護基「ＰＲＴ」の性質は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性条件、塩基性条件、酸化的条件、還元的条件または他の条件に対して）および合成の意図される方向性に依存する。これらのＰＲＴ基は、この化合物が複数のＰＲＴに置換される場合、同じである必要はなく、そして一般に同じではない。一般に、ＰＲＴは、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはアミノ基のような官能基を保護するために用いられ、従って、副反応を阻止するためか、さもなければ合成効率を亢進するために用いられる。遊離の脱保護基を生成するための脱保護の順序は、合成の意図される方向性および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者によって決定されるように任意の順序で生じ得る。
【０１２０】
本発明の化合物の種々の官能基が保護され得る。例えば、（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれかにかかわらず）−ＯＨ基のための保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中に示される合成スキームにおいて、化学的保護基として機能し得る。しかしながら、いくつかのヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者によって理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもどちらでもなく、かつ、アミドと共に含まれる（以下に議論される）。
【０１２１】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載される。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）（その全体が、本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。特に、第１章、保護基：概要、１〜２０頁、第２章、ヒドロキシル保護基、２１〜９４頁、第３章、ジオール保護基、９５〜１１７頁、第４章、カルボキシル保護基、１１８〜１５４頁、第５章、カルボキシル保護基、１５５〜１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基および酸のための他の保護基について、下記に示すようにＧｒｅｅｎｅを参照のこと。このような基としては、非限定的な例として、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
【０１２２】
（エーテル形成保護基およびエステル形成保護基）
エステル形成基としては、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基、例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホンビスアミデート；（２）カルボキシルエステル形成基、ならびに（３）硫黄エステル形成基、例えば、スルホン酸塩、硫酸塩、およびスルフィン酸塩。
【０１２３】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であってもなくてもよく、すなわち、本発明の化合物のホスホネート部分は、加水分解もしくは酵素的切断または修飾を受けやすくても受けやすくなくてもよい。あるホスホネート部分は、ほとんどのまたはほぼ全ての代謝条件下で安定である。例えば、ジアルキルホスホネート（ここで、アルキル基は２つ以上の炭素である）は、遅い加水分解のせいで、インビボにおいてかなりの安定性を有し得る。
【０１２４】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、多数の構造的に多様なプロドラッグが、ホスホン酸について記載されており（ＦｒｅｅｍａｎおよびＲｏｓｓ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２〜１４７（１９９７）、そしてこれらは本発明の範囲内に包含される。ホスホネートエステル形成基の例示的な実施形態は、以下の式：
【０１２５】
【化３６】
2007500727.tif 000030
を有する下部構造中のフェニル炭素環であって、
ここで、ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてフェニル炭素環は、０〜３個のＲ基に置換される。また、この実施形態において、Ｙ１がＯである場合、乳酸エステルが生成される。あるいは、Ｙ１がＮＲ、Ｎ−ＯＲまたはＮ−Ｎ（Ｒ）２である場合、ホスホンアミデートエステルが生じる。Ｒは、ＨであってもＣ１〜Ｃ１２アルキルであってもよい。
【０１２６】
保護基は、そのエステルを形成する役割において、代表的には、任意の酸性基（非限定的な例として、−ＣＯ２Ｈ基または−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基など）に結合され、その結果、−ＣＯ２Ｒｘ（ここで、Ｒｘは本明細書中で定義される）を生じる。また、Ｒｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０の列挙されたエステル基が挙げられる。
【０１２７】
保護基の例としては、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上述）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて多環式または単環式である。例としては、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、ならびに１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルに置換される、Ｃ３〜Ｃ１２複素環またはアリール。このような基としては、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニルならびに２−、３−および４−クロロフェニルを含む）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルフェニルを含むＣｌ〜Ｃｌ２アルキル）、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルベンジルならびに２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルならびに２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含むＣｌ〜Ｃｌ２アルキル）、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃｌ〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含む）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１−４アルキル）；
【０１２８】
【化３７】
2007500727.tif 000031
２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；ならびに、ハロゲン、Ｃｌ〜Ｃｌ２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃｌ２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）、Ｃｌ〜Ｃｌ２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２〜Ｃｌ２アルケニルまたはＣ２〜Ｃｌ２アルキニルから選択される、３〜５個のハロゲン原子または１〜２個の原子もしくは基によって、アリール部分において置換された、Ｃｌ〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）；アルコキシエチル［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含むＣｌ〜Ｃ６アルキル］；アリールについて上に示される任意の基（特にＯＨ）によって、または１〜３個のハロ原子（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）によって置換されたアルキル；
【０１２９】
【化３８】
2007500727.tif 000032
；−Ｎ−２−プロイルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５または６炭素モノサッカリド、ジサッカリドまたはオリゴサッカリド（３〜９モノサッカリド残基）；
本明細書中の親化合物のアシルにトリグリセリドのグリセリル酸素を介して連結したα−Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸のような、天然に存在する飽和または不飽和Ｃ６−２６、Ｃ６−１８またはＣ６−ｌ０脂肪酸である）のようなトリグリセリド；
リン脂質のホスフェートを介してカルボキシル基に連結したリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０〜６７１の図１に示される）；
（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルのような環状カーボネート（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１〜２２４８）、ここで、ＲｄはＲ１、Ｒ４またはアリールであり；そして
【０１３０】
【化３９】
2007500727.tif 000033
；が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物のヒドロキシル基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４に開示される基ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つ、またはイソプロピルと置換される。
【０１３２】
さらなる実施形態として、表Ａには、例えば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合され得る、保護基のエステル部分の例が記載される。いくつかのアミデートもまた示され、これらは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、遊離ヒドロキシルを有する本明細書中の化合物を、ＤＭＦ（または、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリドンのような他の溶媒）中の対応するハライド（クロライドまたは塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルＮ−モルホリンカルボキサミジン（または、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのような、別の塩基）と反応させることによって合成される。保護されるべき化合物がホスホネートである場合、構造５〜７、１１、１２、２１、および２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩（または、１３、１４および１５のような化合物の場合は、対応するアミン）とモノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または別の活性化ホスホネート）との反応によって合成される。
【０１３３】
（表Ａ）
１．−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２＊
２．−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）
３．−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）
４．−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５
５．３−コレステリル
６．３−ピリジル
７．Ｎ−エチルモルホリノ
８．−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ５
９．−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３
１０．−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３
１１．−ＣＨ２−ＣＣｌ３
１２．−Ｃ６Ｈ５
１３．−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３
１４．−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３
１５．−ＮＨＲ１
１６．−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０Ｈ１５
１７．−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２
１８．−ＣＨ２−Ｃ＃Ｈ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２−（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）＊
【０１３４】
【化４０】
2007500727.tif 000034
【０１３５】
【化４１】
2007500727.tif 000035
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【０１３６】
本明細書中での使用に適した他のエステルは、ＥＰ６３２０４８に記載される。
【０１３７】
保護基としてはまた、構造−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）の、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０１３８】
【化４２】
2007500727.tif 000036
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、またはアルキル−もしくはアリール−アシルオキシアルキル基（この酸性基の酸素に連結する）（ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基である）のようなプロ官能基を形成する「二重エステル」も挙げられる（米国特許第４，９６８，７８８号を参照のこと）。Ｒ３７およびＲ３８は、１〜６個の炭素原子のノルマルアルキル、２級アルキル、イソアルキルおよび３級アルキルを含めた、分岐アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはこれらの組合せのような嵩高い基である場合が多い。１つの例は、ピバロイルオキシメチル基である。これらは、経口投与用のプロドラッグと併用すると特に有用である。このような有用な保護基の例は、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【０１３９】
【化４３】
2007500727.tif 000037
；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈｌ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を含む、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体である。
【０１４０】
プロドラッグの目的で、代表的に選択されるエステルは、抗生物質、特に環状カーボネート、二重エステル、またはフタリジル、アリールエステルもしくはアルキルエステルにこれまで用いられたエステルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、保護された酸性基は、この酸性基のエステルであり、かつヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態において、アミノ化合物は、酸性官能基を保護するのに用いられる。適切なヒドロキシル含有またはアミノ含有官能性の残基は、上に記載されるかまたはＷＯ９５／０７９２０に見出される。特に興味深いのは、アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチド、またはアリールアルコールの残基である。代表的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシルエステル化アミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連テキストに基Ｌ１またはＬ２として記載される。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明確に教示するが、このようなアミデートは、本明細書に記載の酸性基およびＷＯ９５／０７９２０に記載のアミノ酸残基のいずれを用いても生成されることが理解される。
【０１４２】
酸性官能性を保護するための代表的なエステルは、ＷＯ９５／０７９２０にも記載され、この場合もまた、同じエステルが、ＷＯ９５／０７９２０公開のホスホネートと同様に本明細書においても酸性基を用いて生成され得ることが理解される。代表的なエステル基は、少なくともＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５の欄に）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）に定義される。特に興味深いのは、フェニルのような非置換アリールまたはベンジルのようなアリールアルキル、あるいはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールもしくはアルキルアリール、特に、フェニル、オルトエトキシフェニル、またはＣｌ〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチラートＣｌ〜Ｃ１２アルキルエステル）のエステルである。
【０１４３】
これらの保護された酸性基は、特にＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを用いる場合、経口投与のためのプロドラッグとして有用である。しかしながら、酸性基が保護されることは、本発明の化合物が経口経路によって効率的に投与されるために必須ではない。保護された基を有する本発明の化合物、特にアミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステルが、全身的にまたは経口的に投与される場合、これらの化合物は、インビボで加水分解を受けて遊離酸を生じる能力がある。
【０１４４】
１以上の酸性ヒドロキシルが保護される。もし２以上の酸性ヒドロキシルが保護される場合は、同じかまたは異なる保護基が用いられる。例えば、これらのエステルは異なるかまたは同じであり得、あるいは混合されたアミデートおよびエステルが用いられ得る。
【０１４５】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）に記載される代表的なヒドロキシ保護基としては、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、スルホン酸エステルを含むエステル、およびカーボネートが挙げられる。例えば：
・エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
・置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
・置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
・ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
・置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
・シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルｔヘキシルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
・エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（Ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（Ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート（Ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））；
・カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；
・補助的切断を受ける基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；その他のエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート（Ｔｉｇｌｏａｔｅ））、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトアート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート）；および
・スルホネート（スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシラート）。
【０１４６】
代表的な１，２−ジオール保護基（従って、一般にここで、２つのＯＨ基が一緒になって保護官能性である）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページに記載され、そして環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネートならびにフェニルボロネートが挙げられる。
【０１４７】
より代表的には、１，２−ジオール保護基としては、表Ｂに示されるものが挙げられ、さらにより代表的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【０１４８】
【化４４】
2007500727.tif 000038
ここで、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
（アミノ保護基）
保護基の別の組としては、Ｇｒｅｅｎｅによって３１５〜３８５ページに記載された任意の代表的なアミノ保護基が挙げられる。それらの保護基としては、以下が挙げられる：
・カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
・置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル，２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
・補助的切断を受ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ））］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ））；
・光切断可能な基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
・その他のカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニラゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニラゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニラゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
・アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
・補助的切断を受けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニラゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
・環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）；
・Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
・イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベニリデン（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン，Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
・エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
・Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
・Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
・Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
・Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体、およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；ならびにＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６，−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０１５０】
保護されたアミノ基としては、カルバメート、アミドおよびアミジン、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）のためのプロドラッグとしても有用な、別の保護基は：
【０１５１】
【化４５】
2007500727.tif 000039
である。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０〜４８６を参照のこと。
【０１５２】
（アミノ酸およびポリペプチド保護基ならびに結合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒｌ５ＮＨＣＨ（Ｒｌ６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒｌ５は、Ｈ、アミノ酸残基もしくはポリペプチド残基、またはＲ５であり、そしてＲｌ６は、以下に定義される。
【０１５３】
Ｒｌ６は、低級アルキルであるか、またはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル（ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシド、および／またはアルキルホスフェートに置換された低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である。Ｒｌ６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒｌ６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒｌ６は、一般に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２のような天然に存在するアミノ酸の側基である。Ｒｌ６としてはまた、１−グアニジノプロパ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルも挙げられる。
【０１５４】
保護基の別の組としては、アミノ含有化合物の残基、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）が挙げられ、それによって、例えば、カルボン酸がアミンと反応（すなわち結合）して、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸はアミンと反応して、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のようにホスホンアミデートを形成し得る。
【０１５５】
アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｌ６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、他方ではおよそ約１０００ＭＷ未満の低分子量化合物であり、そして少なくとも１つのアミノ基またはイミノ基および少なくとも１つのカルボキシル基を含む。一般に、これらのアミノ酸は天然に見出される、すなわち、細菌もしくは他の微生物、植物、動物またはヒトのような生体物質において検出され得る。適切なアミノ酸は、代表的にはαアミノ酸、すなわち、単一の置換もしくは非置換α炭素原子によって１つのカルボキシル基の炭素原子から分離される、１つのアミノもしくはイミノ窒素原子を特徴とする化合物である。特に興味深いのは、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸などのような疎水性残基である。これらの残基は、親薬物の分配係数を増加させることによって細胞透過性に寄与する。代表的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。
【０１５６】
天然に存在するアミノ酸残基は、植物、動物または微生物、特にそれらのタンパク質中に天然に見出される残基である。ポリペプチドは、最も代表的には、実質的にこのような天然に存在するアミノ酸残基からなる。これらのアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。さらに、非天然アミノ酸、例えば、バラニン（ｖａｌａｎｉｎｅ）、フェニルグリシンおよびホモアルギニンもまた含まれる。遺伝子コードされていない一般に遭遇するアミノ酸もまた、本発明において用いられ得る。本発明に用いられる全てのアミノ酸は、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。さらに、他のペプチド擬態もまた、本発明において有用である。一般総説について、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照のこと。
【０１５７】
保護基が単一のアミノ酸残基またはポリペプチドである場合、これらの保護基は、必要に応じて置換基に置換される。これらの結合体は、一般に、アミノ酸（または、例えばポリペプチドのＣ末端アミノ酸）のカルボキシル基の間にアミド結合を形成することによって生成される。アミノ酸を２以上の許容部位に導入することは、本発明の範囲内であるにもかかわらず、一般に、この足場薬物様化合物中の任意の部位の中で唯一の部位が、本明細書中に記載されるようにアミノ酸でアミド化される。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、アミノ酸のα−アミノ基もしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノ基もしくはカルボキシル基は、これらの足場親官能性に結合される。アミノ酸側鎖中のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、親化合物とのアミド結合を形成するのに用いられ得るか、またはこれらの基は、さらに以下に記載されるように、これらの結合体の合成の間に保護される必要があり得る。
【０１５８】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシル含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じてブロックされる（例えば、Ｒでエステル化されるかまたはアミド化される）ことが理解される。
【０１５９】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合（親分子とのエステルまたはアミドのような）は、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下でインビボまたはインビトロにおいて加水分解性である。あるいは、これらのエステルまたはアミド結合は、ヒトの胃腸管において実質的に安定であるが、血中または細胞内環境において酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸もしくはポリペプチドアミデートはまた、遊離アミノ基またはカルボキシル基を含む親分子の調製のための中間体としても有用である。この親化合物の遊離の酸または塩基は、例えば、本発明のエステルまたはアミノ酸もしくはポリペプチド結合体から従来の加水分解手順によって容易に形成される。
【０１６０】
アミノ酸残基が１以上のキラル中心を含む場合、Ｄ、Ｌ、メソ、トレオまたはエリトロ（必要に応じて）の任意のラセミ化合物、スケールメート（ｓｃａｌｅｍａｔｅ）またはこれらの混合物が用いられ得る。一般に、これらの中間体が、非酵素的に（アミドが、遊離酸または遊離アミンのための化学的中間体として用いられる場合と同様に）加水分解されるならば、Ｄ異性体は有用である。一方、Ｌ異性体は、非酵素的加水分解および酵素的加水分解の両方に感受性であり得るので、より汎用であり、かつ、胃腸管においてアミノ酸またはジペプチジル輸送系によってより効率的に輸送される。
【０１６１】
残基がＲｘまたはＲｙで表される適切なアミノ酸の例としては、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸、例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
グルタミンおよびアスパラギンのような、アミノ酸アミド；
ポリアミノモノカルボン酸または多塩基モノカルボン酸、例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸；
ヒスチジンのような、他の塩基性アミノ酸残基；
ジアミノジカルボン酸、例えば、α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミノグルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸、およびα，α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸、例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、およびアゼチジン−２−カルボン酸；
モノ−またはジ−アルキル（代表的にはＣ１〜Ｃ８分岐またはノルマル）アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン（ｈｅｐｔｙｌｉｎｅ）、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸（ａｍｉｎｏｄｉｉｓｏａｍｙａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル（ｐｈｅｎｙｌｓｅｒｉｎｙｌ）；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸、例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリン、およびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸、例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基；カナビン（ｃａｎａｖｉｎｅ）およびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸、例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸；
α−アミノ−β−チオール、例えば、ペニシラミン、β−チオールノルバリンまたはβ−チオールブチリン；
システインを含めた他の硫黄含有アミノ酸残基；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸、例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、硫黄またはハロ−置換フェニル（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３、４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２、４、６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）を含む、フェニルアラニンアナログおよび誘導体；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；ならびに、キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含む、トリプトファンアナログおよび誘導体；
サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含む、α−アミノ置換アミノ酸；ならびに
セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含む、α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸。
【０１６２】
ポリペプチドは、アミノ酸のポリマーであり、ここで、１つのアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合によって次のアミノ酸モノマーのアミノ基またはイミノ基に結合される。ポリペプチドは、ジペプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００ＭＷ）およびタンパク質を包含する。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含み、そして、適切には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と配列が実質的に相同である。これらとしては、免疫応答を惹起することが望まれる、酵素（例えば、過酸化水素酵素）ならびにＫＬＨのような免疫原、あるいは任意のタイプの抗体またはタンパク質が挙げられる。このポリペプチドの性質および同一性は、広範に変動し得る。
【０１６３】
これらのポリペプチドアミデートは、このポリペプチド（これが、投与される動物において免疫原性でない場合）かまたは本発明の化合物の残部上のエピトープのいずれかに対して抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
【０１６４】
親非ペプチジル化合物に結合可能な抗体は、この親化合物を混合物から分離するのに用いられる（例えば、親化合物の分析または製造の際に）。これらの親化合物とポリペプチドの結合体は、一般に、近縁の同種動物におけるポリペプチドよりもさらに免疫原性であり、従って、このポリペプチドは、これに対する抗体の惹起を促進するためにより免疫原性になる。従って、このポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するのに一般的に用いられる動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性であり得る。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に隣接した第１残基と第２残基との間のペプチド結合で、ペプチド分解性の酵素切断部位を含む。このような切断部位は、酵素認識構造、例えば、ペプチド分解性酵素によって認識される特定の残基配列に挟まれている。
【０１６５】
本発明のポリペプチド結合体の切断のためのペプチド分解性酵素は周知であり、特に、Ｃ末端残基を除去することによってポリペプチドを消化し、そして多くの場合、特定のＣ末端配列に特異的である、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。このような酵素およびこれらの基質要求性は、一般に周知である。例えば、ジペプチド（所定の一組の残基および遊離カルボキシル末端を有する）は、そのα−アミノ基を介して本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。特定の実施形態において、アミノ酸またはペプチドに置換されたホスホネート基は、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近接したアミノ酸残基のカルボキシル基を残して、このホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断する。
【０１６６】
適切なジペプチジル基（１文字コードによって表される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。
【０１６７】
トリペプチド残基はまた、保護基としても有用である。ホスホネートが保護される場合、配列−Ｘ４−プロ−Ｘ５−（ここで、Ｘ４は任意のアミノ酸残基であり、そしてＸ５はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）は、管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生成し、これが、次にホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断すると予想される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じてベンジルでエステル化される。
【０１６８】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響を及ぼし得るペプチダーゼに対する感受性および／または公知の輸送特性に基づいて選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜に見出されるペプチド輸送体のための輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送に適したペプチドは、これらのアミデート化合物のバイオアベイラビリティーを高めるのに用いられ得る。１以上のＤ配置のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドは、ペプチド輸送に適合し得る。Ｄ配置のアミノ酸は、アミノペプチダーゼＮのような刷子縁に共通するプロテアーゼによる加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を低下させるのに用いられ得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、腸の管腔中に見出されるプロテアーゼによる加水分解に対する相対的抵抗性に基づいて、二者択一的に選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドまたはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡにとって不良基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ−末端側にアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼにとって不良基質であり、そして遊離カルボキシル末端で最後から２番目の位置にプロ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰにとって不良基質である。同様の考察が、細胞質ペプチダーゼ、腎性ペプチダーゼ、肝性ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼまたは他のペプチダーゼによる加水分解に対して相対的に抵抗性であるかまたは相対的に感受性のいずれかであるペプチドの選択にも適用され得る。このような切断が不十分なポリペプチドアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためにタンパク質に結合するのに有用である。
【０１６９】
（細胞内ターゲティング）
式Ｉ化合物のホスホネート基は、所望の作用部位（すなわち、細胞の内部）に到達した後、段階的にインビボで開裂し得る。細胞内部の１つの作用機構は、第一開裂を引き起こして（例えば、エステラーゼによって）、負に荷電した「ロックドイン」中間体を生じ得る。従って、式ＩまたはＩＩの化合物に分類される末端エステルの開裂により、負に荷電した「ロックドイン」中間体を遊離する不安定な中間体が生じる。
【０１７０】
細胞内部に移動した後に、ホスホネートプロドラッグ化合物の細胞内酵素的切断または修飾により、結果として、切断または修飾された化合物の、「捕捉」機構による細胞内蓄積または保持がもたらされ得る。次いで、この切断または修飾された化合物（すなわち、活性代謝物）は、細胞内に「ロックドイン」され得る。すなわち、電荷、極性の有意な変化、または他の物理的特性変化により、切断または修飾された化合物が細胞外に出ることができる速度を、ホスホネートプロドラッグとして入った速度と比較して低下させることによって、細胞内に蓄積され得る。治療効果を達成する他の機構も、同様に有効であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物と共に酵素活性化機構を可能にする酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
この薬物は、リン酸化によってインビボで活性化されることが知られている。このような活性化は、この系において、「ロックドイン」中間体の活性ホスホネートジホスフェートへのホスホキナーゼを用いた酵素的変換によって、および／または上記のように「ロックドイン」中間体からの薬物の遊離後にこの薬物自体のリン酸化によって生じ得る。いずれにせよ、この元のヌクレオシド型薬物は、本発明の誘導体を経て活性リン酸化種に変換される。
【０１７２】
上記から、多くの構造的に異なる、公知の認可された実験的なＨＩＶ逆転写酵素インヒビター薬物が、本発明に従って誘導体化され得ることが明らかである。多数のこのような薬物が、本明細書中に具体的に記載される。しかしながら、本発明による誘導体化のための薬物ファミリーおよびそれらの特定のメンバーの考察は、網羅的であることを意図するものではなく、単なる例証にすぎないことが理解されるべきである。
【０１７３】
別の例として、この選択された薬物が多重反応性のヒドロキシル官能基を含む場合もまた、中間体と最終産物の混合物が得られ得る。全てのヒドロキシ基がほぼ等しく反応性である特殊な場合において、各々の一置換生成物がほぼ等量で生じ、一方で、より少量の多置換生成物も生じるので、単一の主要生成物であることは期待されない。しかしながら、概して、これらのヒドロキシル基の１つは、その他のヒドロキシル基よりも置換に対してより感受性である。例えば、一級ヒドロキシルは二級ヒドロキシルよりも反応性であり、妨害されていないヒドロキシルは妨害されたヒドロキシルよりも反応性である。結果的に、主要な生成物は一置換生成物であり、その場合、最も反応性のヒドロキシルが誘導体化され、一方、他の一置換および多置換の生成物は微量生成物として得られ得る。
【０１７４】
（立体異性体）
式Ｉおよび式ＩＩによって例示される本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはリン原子）を有し得る。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む、全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意または全ての非対称キラル原子にて富化または分解された光学異性体を含む。換言すれば、図から明らかなこれらのキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離または合成された個々の光学異性体は、鏡像異性またはジアステレオマーパートナーを実質的に含まず、全て本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を用いて形成されたジアステレオマー塩の分離後に元の光学活性基質へ再び変換されるような、周知の技術によって、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、この所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性の異性体として存在し得る。ただ一つを除いて全ての非局在化共鳴構造が図示され得、このような形態は全て、本発明の範囲内であることが企図される。例えば、エナミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系について存在し得、そして、それらの可能な互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。
【０１７６】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、本明細書において、必要に応じて化合物の塩を含み、特に、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含む薬学的に受容可能な無毒性塩を含む。このような塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムのような適切なカチオンと、酸アニオン部分を有する第４級アミノイオン（代表的には、カルボン酸）の組み合わせによって生成される塩が挙げられ得る。一価塩は、水溶性塩が所望される場合に好ましい。
【０１７７】
金属塩は、代表的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。より溶解性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、より溶解性の高い塩の溶液から沈殿し得る。
【０１７８】
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）の、塩基性中心（代表的にはアミン）または酸性基への酸付加によって生成され得る。最終的に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、イオン化していない形態で、ならびに双性イオン形態で、そして化学量論的な量の水と組み合わせた水和物の状態で含むことが理解されるべきである。
【０１７９】
また、１以上のアミノ酸を含む親化合物の塩も、本発明の範囲内に含まれる。このアミノ酸は、代表的には、塩基性基または酸性基（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）、あるいは中性基（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシン）を含む側鎖を有するアミノ酸であるが、上記のアミノ酸のいずれも適切であり、特に、タンパク質の構成要素として見出される、天然に存在するアミノ酸が適切である。
【０１８０】
（ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法）
本発明の別の局面は、ＨＩＶを含むことが疑われるサンプルを本発明の組成物で処理する工程を包含する、ＨＩＶ逆転写酵素の活性を阻害する方法に関する。
【０１８１】
本発明の組成物は、ＨＩＶ逆転写酵素のインヒビターとして、このようなインヒビターのための中間体としての役割を果たし得るか、または下記のように他の有用性を有し得る。これらのインヒビターは、ＨＩＶ逆転写酵素の表面上または空洞中の位置に結合し、ＨＩＶ逆転写酵素に固有の形状を有する。ＨＩＶ逆転写酵素に結合する組成物は、種々の可逆性の程度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合しているこれらの化合物は、本発明の方法で用いるのに理想的な候補である。これらの実質的に不可逆的に結合している組成物は、一旦標識されると、ＨＩＶ逆転写酵素の検出のためのプローブとして有用である。従って、本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素を含むことが疑われるサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理する工程；およびこの標識の活性に対するサンプルの影響を観察する工程を包含する、ＨＩＶ逆転写酵素を含むことが疑われるサンプル中のＨＩＶ逆転写酵素を検出する方法に関する。適切な標識は、診断分野において周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位元素、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノのような官能基を用いる従来の様式で標識される。
【０１８２】
本発明に関連して、ＨＩＶ逆転写酵素を含むことが疑われるサンプルとしては、天然物質または人工物質、例えば、生体；組織または細胞培養物；生体物質サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど）のような、生体サンプル；試験室サンプル；食物、水、または空気サンプル；細胞（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞）の抽出物のような、バイオ生成物サンプル；などが挙げられる。代表的には、このサンプルは、ＨＩＶ逆転写酵素を産生する生物体（ＨＩＶのような病原体である場合が多い）を含むことが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含めた任意の培地中に含まれ得る。サンプルとしては、ヒトのような生体、および細胞培養物のような人工物質が挙げられる。
【０１８３】
本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに添加する工程を包含するか、またはこの組成物の前駆物質をサンプルに添加する工程を包含する。この添加工程は、上記の投与の任意の方法を包含する。
【０１８４】
必要に応じて、組成物の適用後のＨＩＶ逆転写酵素の活性は、ＨＩＶ逆転写酵素活性の直接および間接検出方法を含めた任意の方法によって観察され得る。ＨＩＶ逆転写酵素活性の定量的、定性的、および半定量的な決定方法が、全て企図される。代表的には、上記のスクリーニング方法の１つが適用されるが、生体の生理的特性の観察のような、任意の他の方法もまた適用可能である。
【０１８５】
ＨＩＶ逆転写酵素を含む生物体としては、ＨＩＶウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ感染の処置または予防に有用である。
【０１８６】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害する能力がある化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関しない場合があることに留意すべきである。従って、細胞ベースのアッセイは、一次スクリーニングのツールであるべきである。
【０１８７】
（ＨＩＶ逆転写酵素インヒビターについてのスクリーニング）
本発明の組成物は、ＨＩＶ逆転写酵素に対する阻害活性について、酵素活性を評価するための任意の従来技術によってスクリーニングされる。本発明に関連して、代表的には、組成物は、インビトロでのＨＩＶ逆転写酵素の阻害についてまずスクリーニングされ、次いで、阻害活性を示す組成物を、インビボでの活性についてスクリーニングされる。インビトロでのＫｉ（阻害定数）が約５×１０−６Ｍ未満、代表的には約１×１０−７Ｍ未満、そして好ましく約５×１０−８Ｍ未満である組成物は、インビボにおける使用に好ましい。
【０１８８】
有用なインビトロスクリーニングは詳細に記載されており、ここでは詳しくは述べない。しかしながら、これらの例は、適切なインビトロアッセイを記述する。
【０１８９】
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、通常の方法に従って選択される、従来のキャリアおよび賦形剤と共に処方される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達を目的とする場合、一般に等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、「薬学的賦形剤のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」（１９８６）に示されるような賦形剤を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０１９０】
これらの活性成分は、単独で投与されることが可能であるが、薬学的処方物としてこれらを投与することが好ましい場合がある。獣医用およびヒト用の両方の本発明の処方物は、少なくとも１つの活性成分を、上で定義されるように、１つ以上の受容可能なキャリアと共に含み、従って、必要に応じて他の治療的成分を含む。この（これらの）キャリアは、処方物の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントにとって生理学的に無害であるという意味では、「受容可能」であるはずである。
【０１９１】
これらの処方物としては、前記の投与経路に適した処方物が挙げられる。これらの処方物は、単位投薬形態で便利に投与され得、かつ薬学の分野において周知の任意の方法で調製され得る。技術および処方物は、一般に、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、この活性成分を、１以上の副成分を構成するキャリアと結合させる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリアあるいは両方と、均一にかつ親密に結合させ、次いで、必要な場合にはこの生成物を成形することによって、調製される。
【０１９２】
経口投与に適した本発明の処方物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のような不連続単位として提供され得、これらは各々、所定量の活性成分を、粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油乳濁液または油中水乳濁液として含む。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【０１９３】
錠剤は、必要に応じて１以上の副成分と共に、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような易流動性形態の活性成分を、適切な機械の中で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状活性成分の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、コーティングされるかまたは刻みをつけられ得、そして必要に応じて、これらの錠剤から活性成分の持続放出または徐放がもたらされるように処方される。
【０１９４】
眼または外部組織（例えば、口および皮膚）の感染症のために、これらの処方物は、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（活性成分を、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどのような０．１％ｗ／ｗきざみで、０．１％〜２０％の間の範囲で含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗおよび最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含む、局所軟膏またはクリームとして、好ましく塗布される。軟膏中に処方される場合、これらの活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油クリーム基剤と共にクリーム中に処方され得る。
【０１９５】
必要に応じて、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物のような、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。これらの局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通っての活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
【０１９６】
本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。この相は、単に乳化剤（他に排出促進剤として公知である）のみを含み得る一方で、望ましくは、脂肪もしくは油と、または脂肪および油の両方と、少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤としての役割を果たす親油性の乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むこともまた好ましい。同時に、安定剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてこのワックスは、油脂と一緒になって、これらのクリーム処方物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０１９７】
本発明の処方物における使用に適した排出促進剤および乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジル  アルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１９８】
この処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切な粘度を有する、ベタベタせず、非染色性であり、かつ可洗の生成物である。直鎖または分枝鎖、一塩基または二塩基アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドが用いられ得、これらの最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でかまたは組み合わせて用いられ得る。あるいは、白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンあるいは他の鉱油のような高融点脂質が用いられる。
【０１９９】
本発明による薬学的処方物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療剤と共に、本発明に従って組み合わされたものを含む。この活性成分を含む薬学的処方物は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口用途に用いられる場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途のために意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤および保存剤を含めた１以上の薬剤を含み得る。この活性成分を、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態で含む錠剤が、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）；ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、あるいは胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期にわたって持続作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質は、単独かまたはワックスと共に用いられ得る。
【０２００】
経口用途のための処方物はまた、この活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいはこの活性成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０２０１】
本発明の水性懸濁液は、これらの活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した状態で含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）のような分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含む。この水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香料添加剤および１以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）のような、１以上の保存料も含み得る。
【０２０２】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中にこの活性成分を懸濁することによって処方され得る。これらの経口懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。上に記載されるような甘味剤および香料添加剤を添加して、味の良い経口調製物を生じ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０２０３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、この活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１以上の保存料と混合した状態で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、調味料および着色剤もまた存在し得る。
【０２０４】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態もとり得る。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。このエマルジョンはまた、甘味料および香料添加剤も含み得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存料、調味料または着色剤も含み得る。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液のような、滅菌注射可能調製物の形態をとり得る。この懸濁液は、上記されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方され得る。この滅菌注射可能調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得るか、あるいは凍結乾燥粉末として調製され得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で用いられ得るものは、水、リンガー溶液および生理食塩液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能物の調製物中に同様に用いられ得る。
【０２０６】
キャリア物質と組み合わせて単一の投薬形態を生成し得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される持続放出処方物は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る、適切かつ便利な量のキャリア物質と化合した約１〜１０００ｍｇの活性物質を含み得る。この薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を得るために調製され得る。例えば、静脈内注入のために意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入を生じることができるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含み得る。
【０２０７】
眼への局所投与に適した処方物としてはまた、点眼剤も挙げられ、ここで、この活性成分は適切なキャリア（特に、この活性成分のための水性溶媒）中に溶解されるかまたは懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、そして特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０２０８】
口中の局所投与に適した処方物としては、この活性成分を調味主成分（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム）中に含むトローチ剤；この活性成分をゼラチンおよびグリセリンのような不活性主成分、またはスクロースおよびアラビアゴム中に含む香錠；ならびに、この活性成分を適切な液体キャリア中に含む口内洗浄剤が挙げられる。
【０２０９】
直腸投与のための処方物は、例えば、カカオ脂またはサリチラートを含む適切な基剤と共に坐剤として提供され得る。
【０２１０】
肺内または経鼻投与に適した処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）の範囲の粒径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻孔を通る迅速吸入によってかまたは口を通る吸入によって提供される。適切な処方物としては、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のようにＨＩＶ感染の処置または予防にこれまで用いられてきた化合物）と共に送達され得る。
【０２１１】
膣投与に適した処方物は、この活性成分に加えて、当該分野において適切であると知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として提示され得る。
【０２１２】
非経口投与に適した処方物としては、対象とするレシピエントの血液と等張性の処方物を与える抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０２１３】
これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）中に存在し、そして、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用の水）の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中上記のように、この活性成分の日用量または単位日用量未満（ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、あるいはその適切な画分を含む、単位投薬処方物である。
【０２１４】
上に具体的に記載される成分に加えて、本発明の処方物は、当該分野において問題の処方物のタイプとみなされてきた慣習的な他の薬剤を含み得る（例えば、経口投与に適した本発明の処方物は、香料添加剤を含み得る）ことが理解されるべきである。
【０２１５】
本発明は、上に定義されるような少なくとも１つの活性成分をその獣医学的キャリアと共に含む、獣医学的組成物をさらに提供する。
【０２１６】
獣医学的キャリアは、この組成物を投与する目的のために有用な物質であり、固体、液体またはガス状物質であってもよく、しかも不活性であるかまたは獣医学の技術分野において受容可能であり、かつこの活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０２１７】
本発明の化合物は、１以上の本発明の化合物を活性成分として含む徐放性薬学的処方物（「徐放性処方物」）を提供するのに用いられ、ここで、この活性成分の放出を制御および調節することにより、投薬頻度の低下が可能になるかまたは所定の活性成分の薬物動態学的プロフィールまたは毒性プロフィールが改善される。
【０２１８】
活性成分の有効用量は、処置されるべき状態の性質、毒性、この化合物が予防的に用いられているのか（より低い用量）または活性ウイルス感染に対して用いられているのか、送達方法、および薬学的処方物に少なくとも依存し、そして臨床医によって従来の用量段階的増大研究を用いて決定される。活性成分の有効用量は、一日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であると予期され得る。代表的には、一日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。より代表的には、一日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。より代表的には、一日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人ヒトのための一日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲にわたり、そして単回投与または複数回投与の形態をとり得る。
【０２１９】
（投与経路）
１以上の本発明の化合物（本明細書において活性成分と呼ばれる）は、処置すべき状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣ならびに非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などの経路が挙げられる。当然のことながら、この好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって異なり得る。本発明の化合物の利点は、これらの化合物が、経口的に体内で利用可能であり、かつ経口的に投与され得ることである。
【０２２０】
（併用療法）
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて用いられる。このような組合せは、処置されるべき状態、成分の交差反応性、およびこの組合せの薬物特性に基づいて選択される。例えば、ウイルス感染症を処置する場合、本発明の組成物は、他の抗ウイルス薬、例えば、他のプロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターまたはＨＩＶインテグラーゼインヒビターと併用され得る。
【０２２１】
ＨＩＶ感染患者への同時投与または連続投与のための単位投薬形態において、本発明の任意の化合物を１以上の他の活性成分と併用することは可能である。この併用療法は、同時レジメンまたは連続レジメンとして投与され得る。連続的に投与される場合、この組合せは、２回以上の投与で投与され得る。この組合せ中の第２および第３の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与される例示的な活性成分は、プロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。
【０２２２】
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」をもたらし得る。すなわち、これらの活性成分を一緒に用いた場合に達成される効果は、これらの化合物を別々に用いた結果として得られる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、これらの活性成分が、以下である場合に達成され得る：（１）併用処方において、共処方されて投与されるかまたは同時に投与される場合；（２）別個の処方物として交互にまたは平行して投与される場合；あるいは（３）その他のレジメンによる場合。交互療法において投与される場合、相乗効果は、これらの化合物が、例えば、別個の錠剤、ピルまたはカプセル中で、あるいは別個のシリンジ中の異なる注射剤によって、連続して投与されるかまたは送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効投薬量は、経時的に、すなわち連続的に投与されるのに対して、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効投薬量が一緒になって投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、純粋に予測されたこの配合の個々の化合物の相加作用よりも大きい抗ウイルス作用を示す。
【０２２３】
（本発明の化合物の代謝産物）
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物はまた、このような産物が先行技術に対して新規でありかつ自明でない限り、本発明の範囲内にある。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによって、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果として生じ得る。従って本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生成するのに十分な期間、哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される、新規でありかつ自明でない化合物を含む。このような産物は、代表的には、放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）本発明の化合物を調製し、これをラット、マウス、モルモット、サルのような動物にかまたはヒトに、検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇよりも大きい）で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間（代表的には、約３０秒〜３０時間）放置し、そしてその変換産物を、尿、血液または他の生体サンプルから単離することによって、同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、この代謝産物中に残存しているエピトープに結合する能力がある抗体を用いて単離される）。これらの代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。これらの変換産物は、他にインビボで見出されない限り、たとえそれら自体がＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
【０２２４】
代理胃腸内分泌物中における化合物の安定性を決定するための手段および方法は、公知である。本明細書において、代理の腸液または胃液中で３７℃にて１時間インキュベーションすると、保護された基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、化合物は胃腸管中で安定であると定義される。ただ単にこれらの化合物が胃腸管に対して安定であるというだけの理由で、これらの化合物がインビボで加水分解され得ないということを意味するものではない。本発明のホスホネートプロドラッグは、代表的には、消化器系において安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官中で、あるいは一般に細胞内で、親薬物へ実質的に加水分解され得る。
【０２２５】
（本発明の化合物の例示的な作製方法）
本発明は、本発明の組成物を作製する多数の方法を提供する。これらの組成物は、任意の適用可能な有機合成の技術によって調製される。多くのこのような技術は、当該分野において周知であり、例えば「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７１；第２巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７４；第３巻、Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ、１９７７；第４巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；第５巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；および第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、編集主任（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年印刷）に詳述される。
【０２２６】
ジアルキルホスホネートは、以下の方法に従って調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；米国特許第５，６６３，１５９号。
【０２２７】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールを、対応する活性化ホスホネートの求電子性前駆物質と共役させることによって達成される。例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスフェートモノエステルの調製のための周知の方法である。この活性化された前駆物質は、いくつかの周知の方法によって調製され得る。これらのプロドラッグの合成に有用なクロロホスホネートは、置換−１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホラン（これらは、置換ジオールと三塩化リンとの反応によって得られる）の酸化によって作製される（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）。あるいは、このクロロホスホネート薬剤は、置換−１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することによって作製される（Ｐａｔｏｉｓら、（ｌ９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状亜リン酸エステル（これらは、順にクロロホスホランまたはホスホラミデート中間体のいずれかから作製され得る）からインサイチュで生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７：７７１〜７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製されるホスホロフラウリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｆｌｏｕｒｉｄａｔｅ）中間体はまた、環状プロドラッグの調製において前駆物質としての役割も果たし得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：５７６３〜６６）。注意：フルオロホスホネート化合物は、毒性が強い場合がある！
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、前駆物質の遊離酸から、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）によって、ならびに他の酸カップリング試薬（カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない）によって、調製され得る。
【０２２８】
ハロゲン化アリールは、亜リン酸エステル誘導体と共にＮｉ＋２触媒反応を受けて、アリールホスホネートを含む化合物を生成する（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下で芳香族トリフレートを用いてクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。別の方法において、アリールホスホネートエステルは、アリールホスフェートから陰イオン転位条件下で調製され得る（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状アルキルホスホネートのアルカリ金属誘導体を含むＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーのための一般的合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。これらの上記の方法はまた、Ｗ５基が複素環である化合物にまでも及び得る。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカップリング試薬を用いて塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、ホスホン二酸（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ｄｉａｃｉｄ）および置換プロパン−１，３−ジオールから合成され得る。１，３−ジソプロピルカルボジイミドまたは水溶性試薬、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のような他のカルボジイミドベースのカップリング剤もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用され得る。
【０２２９】
カルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ、ＵＳ２００２／０１０３３７８Ａ１およびＨａｊｉｍａ、米国特許第６，０１８，０４９号の教示を含めた当該分野において公知の方法に従って、ヒドロキシ基の反応によって生成され得る。
【０２３０】
（スキームおよび実施例）
本発明の組成物の調製のための多数の例示的な方法が、以下に提供される。これらの方法は、このような調製の性質を例示することを意図するものであって、適用可能な方法の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２３１】
これらの例示的な方法および例は、「実施例：節Ａ」および「実施例：節Ｂ」の２つの節で構成されている。各節において教示される調製、スキームおよび例についての番号付け規則は、他の節において教示されるものとは無関係であることに留意すること。例えば、「実施例：節Ａ」に教示される調製１は、「実施例：節Ｂ」に教示される調製１とは無関係かつ別個の調製である。これらの例示的な方法の一般的局面は、以下および実施例で記載される。以下のプロセスの各生成物は、必要に応じて、分離され、単離され、そして／または精製された後、引き続くプロセスに用いられる。
【０２３２】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実施される特定の反応について当該技術分野で一般的な反応条件である。引用文献の材料は、その中に挙げられた材料とともに、このような条件の詳述を含む。代表的には、その温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性かまたはプロトン性であり、そして反応時間は１０秒〜１０日である。ワークアップは、代表的には、任意の反応を起こしていない試薬をクエンチした後に水／有機層系の間で分割（抽出）する工程および生成物を含む相を分離する工程からなる。
【０２３３】
酸化および還元反応は、金属水酸化物還元については温度がしばしば０℃〜−１００℃まで低下するが、代表的には室温に近い温度（約２０℃）で行われ、溶媒は、代表的には還元のためには非プロトン性であり、酸化のためにはプロトン性または非プロトン性のいずれでもよい。反応時間は、所望の変換を達成するために調整される。
【０２３４】
縮合反応は、非平衡の動力学的に制御された縮合については温度の低下（０℃〜−１００℃）がまた一般的であるが、代表的には、室温に近い温度で行われる。溶媒は、プロトン性（平衡化反応において一般的）または非プロトン性（動力学的に制御された反応において一般的）のいずれかであり得る。
【０２３５】
反応副産物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用のような標準的合成技術は、当該技術分野で一般的であり、適用可能な場合に適用される。
【０２３６】
用語「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、接触すること、混合すること、反応すること、反応させること、接触させること、および１以上の化学物質が１以上の他の化学物質に変換されるような方法で処理されることを示すために当該技術分野で一般的な他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理すること」が、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１が化合物２と反応すること」、および化合物１が化合物２で「処理された」、化合物１が化合物２と「反応した」、化合物１を化合物２で「反応させた」ことなどを合理的に表すために有機合成の技術分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。
【０２３７】
「処理すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、有機化合物を反応させる場合に合理的かつ通常の様式を表す。規定の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１００℃、さらにより代表的には０℃〜１００℃）、反応器（代表的にはガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（代表的には、酸素および水非感受性反応については空気、あるいは酸素または水感受性反応については窒素またはアルゴン）などが、他に指示がない限り、意図される。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知識は、所定のプロセスにおける「処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」のための条件および装置を選択するのに用いられる。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知識に基づいて、前記プロセスの化学反応を首尾よく行うことが合理的に期待される条件および装置を選択する。
【０２３８】
上記および実施例中の例示的スキーム（以下、「例示的スキーム」）の各々の改変により、特定の例示的物質の種々のアナログの生成が引き起こされる。有機合成の適切な方法を記載している前掲の引用は、このような改変に適用可能である。
【０２３９】
例示的なスキームの各々において、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均一性の程度まで分離および／または精製される（以下、分離される）。代表的には、このような分離は、多層抽出法、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、あるいはクロマトグラフィーによって生じる。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析用；疑似移動床式（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含み得る。
【０２４０】
別の種類の分離方法は、所望の生成物、反応を起こしていない出発物質、反応副産物などに結合するかまたは別の方法でこれらを分離可能にするために選択される試薬で、混合物を処理することを含む。このような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０２４１】
適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多層抽出法における酸性および塩基性媒体中の物質の安定性などである。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０２４２】
単一の立体異性体（例えば、その立体異性体を実質的に含まない、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの生成のような方法を用いて、ラセミ混合物の分割によって得られ得る（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，（１９６２），ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を包含する任意の適切な方法によって分離および単離され得る：（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の生成、および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、および純粋立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋なまたは濃縮した立体異性体のキラル条件下での直接的分離。
【０２４３】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能性を有する非対称化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応によって生成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離されるために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）を添加することによって、ジアステレオマー塩の生成がもたらされ得る。
【０２４４】
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき基質は、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応してジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｖ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物と鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）とを反応させることによって生成され得、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、そして加水分解して、遊離の鏡像異性的に濃縮されたキサンテンを生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル（例えば、塩基の存在下では（−）メンチルクロロホルメート）、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製する工程、およびこれらの２つのアトロプ異性のジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する工程を含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチルイソキノリンの分離方法（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得る。方法（３）によって、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、旋光性および円偏光二色性のような、他のキラル分子と非対称炭素原子とを区別するのに用いられる方法によって区別され得る。
【０２４５】
上記の全ての文献および特許引用は、それらが引用された位置で、本明細書中に参考として明白に援用される。具体的に引用された上記引用資料の節またはページは、特定性を有する参考として援用される。本発明は、当業者が以下の実施形態の対象を作製かつ使用することを可能にするのに十分詳細に記載されている。以下の実施形態の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および意図内でなされ得ることは明らかである。
【実施例】
【０２４６】
（実施例：節Ａ）
【０２４７】
【化４６】
2007500727.tif 000040
スキームＡは、特定のホスホネート化合物：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の一般的な相互交換を示し、ここで、これらのＲ１基は、独立して選択され、かつ以前に定義され、そしてリンは、炭素部分（連結、すなわちリンカー）を介して付着され、この炭素部分は、他の分子（例えば、薬物または薬物中間体（Ｒ））に付着される。スキーム１においてホスホネートエステルに付着されたＲ１基は、確立された化学変換を用いて変更され得る。これらの相互変換は、以下に記載の方法を用いて、前駆物質化合物または最終産物中で行われ得る。所定のホスホネート変換に用いられる方法は、置換基Ｒｌの性質に応じて変化する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆに記載される。
【０２４８】
ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキームＡ、反応１）は、多数の方法によって達成され得る。例えば、Ｒ１がベンジルのようなアリールアルキル基であるエステル２７．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６に記載されるように、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジンのような第３級有機塩基との反応よって、モノエステル化合物２７．２に変換され得る。この反応は、トルエンまたはキシレンのような不活性炭化水素溶媒中で、約１１０℃で行われる。Ｒ１がフェニルのようなアリール基、またはアリルのようなアルケニル基であるジエステル２７．１の、モノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１をアセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化リチウムのような塩基で処理することによって達成され得る。基Ｒ１の１つがアリールアルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他の基がアルキルであるホスホネートジエステル２７．２は、水素化によって、例えば炭素触媒上のパラジウムを用いて、Ｒ１がアルキルであるモノエステル２７．２に変換され得る。これらの基Ｒ１の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、エタノール水溶液中で還流して、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下で、例えばアリルカルボキシレートの切断のためにＪ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３に記載された手順を用いることによって、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することによって、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換され得る。
【０２４９】
ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３への変換（スキームＡ、反応２および３）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９に記載されるように、ジエステルまたはモノエステルと臭化トリメチルシリルの反応によって達成され得る。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドのようなシリル化剤の存在下で、周囲温度にて行われる。Ｒｌがベンジルのようなアリールアルキルであるホスホネートモノエステル２７．２は、パラジウム触媒上での水素化によって、またはジオキサンのようなエーテル溶媒中で塩化水素で処理することによって、対応するホスホン酸２７．３に変換され得る。Ｒ１がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートモノエステル２７．２は、例えばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５に記載される手順を用いて、有機溶媒水溶液中（例えば、１５％アセトニトリル水溶液中、またはエタノール水溶液中）でＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることによって、ホスホン酸２７．３に変換され得る。Ｒ１がベンジルであるホスホネートエステル２７．１のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９に記載される。Ｒ１がフェニルであるホスホネートエステル２７．１の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８：２３３６，１９５６に記載される。
【０２５０】
新たに導入したＲ１基がアルキル、アリールアルキル、またはクロロエチルのようなハロアルキルである、ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキームＡ、反応４）は、この基質２７．２がカップリング剤の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応する、多数の反応によって達成され得る。適切なカップリング剤は、カルボキシレートエステルの調製に用いられるカップリング剤であり、これらとしては、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド（この場合、この反応は、好ましくはピリジンのような塩基性有機溶媒中で行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）（この場合、この反応は、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような第３級有機塩基の存在下で行われる）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、この反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で行われる）が挙げられる。あるいは、このホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．１への変換は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の使用によって達成され得る。この基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応する。あるいは、このホスホネートモノエステル２７．２は、導入したＲ１基がアルケニルまたはアリールアルキルである場合、このモノエステルとハライドＲ１Ｂｒとの反応によって、ホスホネートジエステル２７．１に変換され得、この場合、Ｒ１は同様にアルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性有機溶媒中で、セシウムカーボネートのような塩基の存在下で行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順でホスホネートジエステルに変換され得る。第一段階において、このホスホネートモノエステル２７．２を、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって、クロロアナログ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換し、次いで、このようにして得られた生成物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌを、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させて、ホスホネートジエステル２７．１を得る。
【０２５１】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、構成要素Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒのわずか１モル比が用いられることを除いては、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２２７．１の調製のための上記の方法によって、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）に変換され得る（スキームＡ、反応５）。
【０２５２】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  ２７．３は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィンのようなカップリング剤の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応によって、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１に変換され得る（スキームＡ、反応６）。この反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、Ｒ１がアリール（例えば、フェニル）である場合、例えば、ピリジン中で約７０℃にてフェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを用いたカップリング反応によって、ホスホン酸エステル２７．１に変換され得る。あるいは、ホスホン酸２７．３は、Ｒ１がアルケニルである場合、アルキル化反応によって、ホスホンエステル２７．１に変換され得る。このホスホン酸は、アセトニトリル溶液のような極性有機溶媒中で還流温度にて、セシウムカーボネートのような塩基の存在下で、アルケニルブロマイドＲ１Ｂｒと反応させて、ホスホンエステル２７．１を生じる。
【０２５３】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、この前駆物質の遊離酸から、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）によって、ならびに他の酸カップリング試薬（カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない）によって、調製され得る。
【０２５４】
（カルボアルコキシ−置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
多数の方法が、ホスホン酸のアミデートおよびエステルへの変換に利用可能である。これらの方法の１つのグループにおいて、このホスホン酸は、塩化ホスホリルのような単離された活性中間体に変換されるか、あるいはこのホスホン酸は、アミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにインサイチュで活性化される。
【０２５５】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載されるように塩化チオニルとの反応によって、あるいは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載されるように塩化オキサリルとの反応によって、あるいは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載されるように五塩化リンとの反応によって達成される。次いで、得られる塩化ホスホリルは、塩基の存在下でアミンまたはヒドロキシ化合物と反応して、アミデートまたはエステル生成物を生じる。
【０２５６】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ２０００，１９，１８８５に記載されるように、カルボニルジイミダゾールとの反応によって活性イミダゾリル誘導体に変換される。活性スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８に記載されるようにトリクロロメチルスルホニルクロライドとの反応によって、あるいはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７、またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３に記載されるようにトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドとの反応によって得られる。次いで、これらの活性スルホニルオキシ誘導体は、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応して、アミデートまたはエステルを生じる。
【０２５７】
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下で結合される。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホンアミデートおよびホスホンエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２に記載される。ホスホン酸の活性化およびカップリングのためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５に記載される。
【０２５８】
多数のさらなるカップリング試薬が、ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するために記載されている。これらの薬剤としては、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ならびにＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２に記載されるように）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８に記載されるように）、ジフェニルホスホリルアジド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８に記載されるように）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３に記載されるように）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７に記載されるように）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１に記載されるように）、ならびにジフェニルクロロホスフェート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５に記載されるように）が挙げられる。
【０２５９】
ホスホン酸は、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応によって、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物がトリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で結合されて、アミデートおよびエステルに変換される。この手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２に記載される。
【０２６０】
ホスホンエステルはまた、適切な基剤の存在下で、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応によっても得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１に記載される。
【０２６１】
スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデートへの変換（スキーム１）、ホスホロアミデートへの変換（スキーム２）、ホスホネートモノエステルへの変換（スキーム３）およびホスホネートジエステルへの変換（スキーム４）を図示する。
【０２６２】
スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１のホスホロビスアミデート１．５への変換のための種々の方法を図示する。前述のように調製したこのジエステル１．１を、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解する。これらの変換に使用される方法は、上に記載される。このモノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応することによってモノアミデート１．３に変換され、ここで、基Ｒ２はＨまたはアルキルであり、基Ｒ４はアルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３，ＣＨＰｒｌ、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）など）であるか、あるいは天然または修飾アミノ酸中に存在する基であり、そして基Ｒ５はアルキルである。これらの反応物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５に記載されるように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）のようなカップリング剤の存在下で、必要に応じてヒドロキシベンズトリアゾールのような活性化剤の存在下で結合し、アミデート生成物１．３を生成する。このアミデート生成反応はまた、ＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４に記載されるように）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰのようなカップリング剤ならびにアミドおよびエステルの調製に用いられる類似のカップリング剤の存在下でも達成される。あるいは、これらの反応物１．２および１．９は、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応によってモノアミデート１．３に変換される。このＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２に記載される。等モル量のこれらの反応物が、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でトリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で結合される。次いで、このようにして得られたモノアミデートエステル１．３は、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に用いられる条件は、前述のように、Ｒｌ基の性質に応じて変化する。次いで、このホスホン酸アミデート１．４は、上記のように、アミノエステル１．９と反応してビスアミデート生成物１．５を生じ、ここで、これらのアミノ置換基は、同じかまたは異なる。
【０２６３】
この手順の例をスキーム１、実施例１に示す。この手順において、ジベンジルホスホネート１．１４を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６に記載のように、トルエン中で還流してジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応させ、モノベンジルホスホネート１．１５を生じる。次いで、この生成物を、ピリジン中で等モル量のエチルアラニナート１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応して、アミデート生成物１．１７を生成する。次いで、このベンジル基を、例えばパラジウム触媒上での水素化分解によって除去して、一酸生成物１．１８を生じさせる。次いで、この化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２に記載されるように、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応においてエチルロイシナート１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させ、ビスアミデート生成物１．２０を生成する。
【０２６４】
エチルロイシナート１．１９またはエチルアラニナート１．１６の代わりに種々のアミノエステル１．９を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物１．５を得る。
【０２６５】
あるいは、このホスホン酸１．６は、上記のカップリング反応を用いることによってビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階で行われるか（この生成物１．５中に存在する窒素関連置換基（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）が同じである場合）、または２段階で行われる（窒素関連置換基が異なり得る場合）。
この方法の例をスキーム１、実施例２に示す。この手順において、ホスホン酸１．６を、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３に記載されるように、過剰のエチルフェニルアラニナート１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと、ピリジン溶液中で反応させ、ビスアミデート生成物１．２２を生じさせる。
【０２６６】
エチルフェニルアラニナートの代わりに種々のアミノエステル１．９を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物１．５を得る。
【０２６７】
さらに別の方法として、このホスホン酸１．６を、モノまたはビス活性誘導体１．７（ここで、Ｌｖは、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなどのような脱離基である）に変換する。ホスホン酸のクロライド１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって達成される。ホスホン酸のモノイミダゾリド１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，．１９９１，３１２に記載される。あるいは、このホスホン酸を、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５に記載されるように、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドと反応させることによって活性化する。次いで、この活性生成物を塩基の存在下でアミノエステル１．９と反応させて、ビスアミデート１．５を生じさせる。この反応は、１段階で行われるか（この生成物１．５中に存在する窒素置換基が同じである場合）、または中間体１．１１を経て２段階で行われる（窒素置換基が異なり得る場合）。
【０２６８】
これらの方法の例をスキーム１、実施例３および５に示す。スキーム１、実施例３に図示した手順において、ホスホン酸１．６を、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３に記載されるように、塩化チオニルの１０モル当量と反応させて、ジクロロ化合物１．２３を生じさせる。次いで、この生成物は、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中で還流温度にて、そしてトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ブチルセリネート１．２４と反応させて、ビスアミデート生成物１．２５を生じる。
【０２６９】
ブチルセリネート１．２４の代わりに種々のアミノエステル１．９を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物１．５を得る。
【０２７０】
スキーム１、実施例５に図示される手順において、このホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されるように、カルボニルジイミダゾールと反応してイミダゾリド１．３２を生じさせる。次いで、この生成物は、アセトニトリル溶液中で周囲温度にて１モル当量のエチルアラニナート１．３３と反応させて、一置換生成物１．３４を生成する。次いで、この後者の化合物を、カルボニルジイミダゾールと反応させて活性中間体１．３５を生成し、次いで、この生成物を同じ条件下でエチルＮ−メチルアラニナート１．３３ａと反応させて、ビスアミデート生成物１．３６を生じさせる。
【０２７１】
エチルアラニナート１．３３またはエチルＮ−メチルアラニナート１．３３ａの代わりに種々のアミノエステル１．９を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物１．５を得る。
【０２７２】
この中間体モノアミデート１．３はまた、モノエステル１．２から、上記の手順を用いて、活性誘導体１．８（ここで、Ｌｖはハロ、イミダゾリルなどのような脱離基である）にこのモノエステルをまず変換することによって調製される。次いで、この生成物１．８は、ピリジンのような塩基の存在下でアミノエステル１．９と反応して、中間体モノアミデート生成物１．３を生じさせる。次いで、この後者の化合物を、上記のように、Ｒ１基の除去およびこの生成物とアミノエステル１．９のカップリングによって、ビスアミデート１．５に変換させる。
【０２７３】
ホスホン酸がクロロ誘導体１．２６への変換によって活性化されるこの手順の例を、スキーム１、実施例４に示す。この手順において、ホスホンモノベンジルエステル１．１５を、ジクロロメタン中で、塩化チオニルと、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７に記載されるように反応させて、塩化ホスホリル１．２６を生じる。次いで、この生成物を、アセトニトリル溶液中で周囲温度にて１モル当量のエチル３−アミノ−２−メチルプロピオネート１．２７と反応させて、モノアミデート生成物１．２８を生成する。この後者の化合物を、エチルアセテート中で炭素触媒上の５％パラジウム上で水素化して、一酸生成物１．２９を生成する。この生成物を、テトラヒドロフラン中で等モル量のブチルアラニナート１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンと共にＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリング手順に供して、ビスアミデート生成物１．３１を得る。
【０２７４】
エチル３−アミノ−２−メチルプロピオネート１．２７またはブチルアラニナート１．３０の代わりに種々のアミノエステル１．９を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物１．５を得る。
【０２７５】
この活性ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を経てビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による、対応するアミノアナログ１．１０への塩化ホスホリルのような活性ホスホン酸誘導体の変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９７６に記載される。次いで、このジアミノ化合物１．１０を、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中でジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、高温でハロエステル１．１２と反応させて、ビスアミデート１．５を生成する。
【０２７６】
この手順の例をスキーム１、実施例６に記載する。この方法において、ジクロロホスホネート１．２３をアンモニアと反応させて、ジアミド１．３７を生じる。この反応は、水溶液、アルコール水溶液またはアルコール溶液中で、還流温度で行われる。次いで、得られたジアミノ化合物を、Ｎ−メチルピロリジノンのような極性有機溶媒中で約１５０℃にて、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、そして必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下で、２モル当量のエチル２−ブロモ−３−メチルブチレート１．３８と反応させて、ビスアミデート生成物１．３９を生じる。
【０２７７】
エチル２−ブロモ−３−メチルブチレート１．３８の代わりに種々のハロエステル１．１２を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物１．５を得る。
【０２７８】
スキーム１に示したこれらの手順はまた、アミノエステル部分に種々の官能基を組み込むビスアミデートの調製にも適用可能である。スキーム１、実施例７は、チロシンから誘導されるビスアミデートの調製を図示する。この手順において、モノイミダゾリド１．３２を、実施例５に記載されるように、プロピルチロシネート１．４０と反応させて、モノアミデート１．４１を生成する。この生成物をカルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリド１．４２を得、そしてこの物質を、さらなるモル当量のプロピルチロシネートと反応させて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。
【０２７９】
プロピルチロシネート１．４０の代わりに種々のアミノエステル１．９を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物１．５を得る。上記手順の２つの段階で用いたアミノエステルは同じであっても異なっていてもよく、その結果、同じアミノ置換基または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０２８０】
スキーム２は、ホスホネートモノアミデートの調製方法を図示する。１つの手順において、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１に記載されるように、活性誘導体１．８に変換される。次いで、この化合物を、上記のように塩基の存在下でアミノエステル１．９と反応させて、モノアミデート生成物２．１を生じる。この手順をスキーム２、実施例１に図示する。この方法において、モノフェニルホスホネート２．７を、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７に記載されるように、例えば、塩化チオニルと反応させて、クロロ生成物２．８を得る。次いで、この生成物を、スキーム１に記載されるようにエチルアラニナート２．９と反応させて、アミデート２．１０．を生成する。
【０２８１】
エチルアラニナート２．９の代わりに種々のアミノエステル１．９を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物２．１を得る。
【０２８２】
あるいは、このホスホネートモノエステル１．１を、スキーム１に記載されるように、アミノエステル１．９と共役させて、アミデート２．１を生成する。次いで、必要に応じて、このＲ１置換基を初期切断によって変化させて、ホスホン酸２．２を生じる。この変換のための手順は、Ｒ１基の性質に応じて変化し、そして上に記載される。次いで、このホスホン酸は、アミンおよびホスホン酸のカップリングのためにスキーム１に記載されたものと同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応など）を用いて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（このＲ３基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応によって、エステルアミデート生成物２．３に変換される。
【０２８３】
【化４７】
2007500727.tif 000041
【０２８４】
【化４８】
2007500727.tif 000042
【０２８５】
【化４９】
2007500727.tif 000043
この方法の実施例を、スキーム２、実施例および２および３に示す。実施例２に示した配列において、モノベンジルホスホネート２．１１は、上記方法の１つを用いて、エチルアラニナートと反応させることによって、モノアミデート２．１２に変換される。次いで、このベンジル基を、エチルアセテート溶液中で炭素触媒上の５％パラジウム上での接触水素化によって除去して、ホスホン酸アミデート２．１３を生じる。次いで、この生成物を、例えばＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１に記載されるように、ジクロロメタン溶液中で周囲温度にて等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応させて、アミデートエステル２．１５を生成する。
【０２８６】
スキーム２、実施例３に示した配列において、モノアミデート２．１３を、テトラヒドロフラン溶液中で周囲温度にて、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６と共役させて、アミデートエステル生成物２．１７を生成する。
【０２８７】
エチルアラニナート生成物２．１２の代わりに種々の一酸２．２を用い、かつトリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６の代わりに種々のヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物２．３を得る。
【０２８８】
あるいは、活性ホスホネートエステル１．８をアンモニアと反応させて、アミデート２．４を生成する。次いで、この生成物を、スキーム１に記載されるように、塩基の存在下でハロエステル２．５と反応させてアミデート生成物２．６を生成する。適切な場合には、上記の手順を用いてＲ１基の性質を変化させて、生成物２．３を生じさせる。この方法を、スキーム２、実施例４に図示する。この配列において、モノフェニル塩化ホスホリル２．１８を、スキーム１に記載されるようにアンモニアと反応させて、アミノ生成物２．１９を生成する。次いで、この物質を、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中で１７０℃にてブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネート２．２０および炭酸カリウムと反応させて、アミデート生成物２．２１を生じる。
【０２８９】
ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネート２．２０の代わりに種々のハロエステル２．５を用いること以外は、これらの手順を用いて、対応する生成物２．６を得る。
【０２９０】
これらのモノアミデート生成物２．３はまた、二重活性化ホスホン酸誘導体１．７からも調製される。この手順（その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３に記載される）において、中間体１．７を、限定された量のアミノエステル１．９と反応させて、一置換生成物１．１１を生じさせる。次いで、この後者の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中でヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させて、モノアミデートエステル２．３を生成する。
【０２９１】
この方法をスキーム２、実施例５に図示する。この方法において、ホスホリルジクロライド２．２２を、ジクロロメタン溶液中で１モル当量のエチルＮ−メチルチロシネート２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応させて、モノアミデート２．２４を生成する。次いで、この生成物を、炭酸カリウムを含むジメチルホルムアミド中でフェノール２．２５と反応させて、エステルアミデート生成物２．２６を生成する。
【０２９２】
エチルＮ−メチルチロシネート２．２３またはフェノール２．２５の代わりに、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを用いること以外は、これらの手順を用いて、対応する生成物２．３を得る。
【０２９３】
【化５０】
2007500727.tif 000044
【０２９４】
【化５１】
2007500727.tif 000045
スキーム３は、エステル基の１つがカルボアルコキシ置換基を組み込むカルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルの調製方法を図示する。
【０２９５】
１つの手順において、上記のように調製したホスホネートモノエステル１．１を、上記の方法の１つを用いて、ヒドロキシエステル３．１（Ｒ４基およびＲ５基は、スキーム１に記載のとおり）と共役させる。例えば、等モル量のこれらの反応物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９に記載されるように）、必要に応じてジメチルアミノピリジンの存在下で（Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７に記載されるように）共役させる。この反応は、周囲温度にて不活性溶媒中で行う。
【０２９６】
この手順をスキーム３、実施例１に図示する。この方法において、モノフェニルホスホネート３．９を、ジクロロメタン溶液中でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、エチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート３．１０と共役させて、ホスホネート混合ジエステル３．１１を生成する。
【０２９７】
エチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート３．１０の代わりに、種々のヒドロキシエステル３．１を用いること以外は、この手順を用いて、対応する生成物３．２を得る。
【０２９８】
ホスホネートモノエステル１．１の、混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３に記載されるように、ヒドロキシエステル３．１を用いてＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリング反応によっても達成される。この方法において、反応物１．１および３．１を、テトラヒドロフランのような極性溶媒中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で結合させて、混合ジエステル３．２を生じさせる。このＲ１置換基を、前述の方法を用いて切断することによって変化させて、一酸生成物３．３を生じる。次いで、この生成物を、例えば上記の方法を用いて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと共役させてジエステル生成物３．４を生じさせる。
【０２９９】
この手順をスキーム３、実施例２に図示する。この方法において、モノアリルホスホネート３．１２を、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、エチルラクテート３．１３と共役させて、混合ジエステル３．１４を生じさせる。この生成物を、前述のように、アセトニトリル中でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応させて、アリル基を除去し、そして一酸生成物３．１５を生成する。次いで、この後者の化合物を、ピリジン溶液中で周囲温度にてジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６と共役させて、混合ジエステル３．１７を生成する。
【０３００】
エチルラクテート３．１３または３−ヒドロキシピリジンの代わりに、種々のヒドロキシエステル３．１および／または種々のヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物３．４を得る。
【０３０１】
これらの混合ジエステル３．２はまた、活性モノエステル３．５を介してモノエステル１．１から得られる。この手順において、モノエステル１．１を、例えば、五塩化リン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９に記載されるように）と、あるいは塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）と、あるいはピリジン中のトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５に記載されるように）と、あるいはカルボニルジイミダゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４に記載されるように）と反応させることによって、活性化合物３．５に変換する。次いで、得られる活性モノエステルを、上記のようにヒドロキシエステル３．１と反応させて、混合ジエステル３．２を生成する。
【０３０２】
この手順をスキーム３、実施例３に図示する。この配列において、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、モノフェニルホスホネート３．９を、アセトニトリル溶液中で７０℃にて、１０当量の塩化チオニルと反応させる。次いで、この生成物を、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中でエチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチレート３．２０と反応させて、混合ジエステル３．２１を得る。
【０３０３】
エチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチレート３．２０の代わりに、種々のヒドロキシエステル３．１を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物３．２を得る。
【０３０４】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、ヒドロキシエステル部分が既に組み込まれている中間体３．３へのＲ３Ｏ基の組込みのための代替経路によっても得られる。この手順において、一酸中間体３．３を、前記のように、活性誘導体３．６（ここで、Ｌｖはクロロ、イミダゾールなどのような脱離基である）に変換する。次いで、この活性中間体を、塩基の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させて、混合ジエステル生成物３．４を生成する。
【０３０５】
この方法をスキーム３、実施例４に図示する。この配列において、ホスホネート一酸３．２２を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８に記載されるように、コリジンを含むテトラヒドロフラン中でトリクロロメタンスルホニルクロライドと反応させて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物を、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中で３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応させて、混合ジエステル生成物３．２５を生成する。
【０３０６】
３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４の代わりに、種々のカルビノールＲ３ＯＨを用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物３．４を得る。
【０３０７】
これらのホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に関して行われるアルキル化反応によっても得られる。この一酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載されるように）、またはトリエチルアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載されるように）の存在下で、あるいは、ベンゼンのような非極性溶媒中で、１８−クラウン−６の存在下で（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５に記載されるように）行われる。
【０３０８】
この方法をスキーム３、実施例５に図示する。この手順において、一酸３．２６を、ジメチルホルムアミド中で８０℃にて、エチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネート３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応させて、混合ジエステル生成物３．２８を生じる。
【０３０９】
エチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネート３．２７の代わりに、種々のハロエステル３．７を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物３．４を得る。
【０３１０】
【化５２】
2007500727.tif 000046
【０３１１】
【化５３】
2007500727.tif 000047
スキーム４は、両方のエステル置換基がカルボアルコキシ基を組み込むホスホネートジエステルの調製方法を図示する。
【０３１２】
これらの化合物を、ホスホン酸１．６から直接的にまたは間接的に調製する。１つの選択肢において、スキーム１〜３に前述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を用いたカップリング反応）を用いて、あるいはＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で、ホスホン酸をヒドロキシエステル４．２と共役させて、エステル置換基が同一であるジエステル生成物４．３を生じる。
【０３１３】
この方法をスキーム４、実施例１に図示する。この手順において、ホスホン酸１．６を、ピリジン中で約７０℃にてＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下で、３モル当量のブチルラクテート４．５と反応させて、ジエステル４．６を生じる。
【０３１４】
ブチルラクテート４．５の代わりに、種々のヒドロキシエステル４．２を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物４．３を得る。
【０３１５】
あるいは、このジエステル４．３を、ホスホン酸１．６とハロエステル４．１のアルキル化によって得る。このアルキル化反応を、エステル３．４の調製のためにスキーム３に記載されるように行う。
【０３１６】
この方法をスキーム４、実施例２に図示する。この手順において、ホスホン酸１．６を、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載されるように、ジメチルホルムアミド中で約８０℃にて過剰のエチル３−ブロモ−２−メチルプロピオネート４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応させて、ジエステル４．８を生成する。
【０３１７】
エチル３−ブロモ−２−メチルプロピオネート４．７の代わりに、種々のハロエステル４．１を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物４．３を得る。
【０３１８】
これらのジエステル４．３はまた、ホスホン酸の活性誘導体１．７のヒドロキシエステル４．２との置換反応によっても得られる。この置換反応は、スキーム３に記載されるように、極性溶媒中で適切な基剤の存在下で行われる。この置換反応を、過剰のヒドロキシエステルの存在下で行って、エステル置換基が同一であるジエステル生成物４．３を生じるか、あるいは、限定された量の種々のヒドロキシエステルと連続的に反応を行って、エステル置換基が異なるジエステル４．３を調製する。
【０３１９】
これらの方法をスキーム４、実施例３および４に図示する。実施例３に示すように、ホスホリルジクロライド２．２２を、炭酸カリウムを含むテトラヒドロフラン中で３モル当量のエチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオネート４．９と反応させて、ジエステル生成物４．１０を得る。
【０３２０】
エチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオネート４．９の代わりに、種々のヒドロキシエステル４．２を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物４．３を得る。
【０３２１】
スキーム４、実施例４は、等モル量のホスホリルジクロライド２．２２とエチル２−メチル−３−ヒドロキシプロピオネート４．１１との間の置換反応で、モノエステル生成物４．１２が生成することを示す。この反応を、アセトニトリル中で７０℃にてジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う。次いで、この生成物４．１２を、同じ条件下で１モル当量のエチルラクテート４．１３と反応させて、ジエステル生成物４．１４を生じさせる。
エチル２−メチル−３−ヒドロキシプロピオネート４．１１およびエチルラクテート４．１３の代わりに、種々のヒドロキシエステル４．２との連続的反応を用いること以外は、上記手順を用いて、対応する生成物４．３を得る。
【０３２２】
【化５４】
2007500727.tif 000048
【０３２３】
【化５５】
2007500727.tif 000049
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｍｅである。
【０３２４】
Ｒ１はまた、Ｒ３およびＲ４が存在する場合、ＣＨ＝ＣＨ２であり得る。
【０３２５】
立体異性体は、キラルクロマトグラフィーを用いて分離される。
【０３２６】
（スキーム５）
【０３２７】
【化５６】
2007500727.tif 000050
Ｒ３、Ｒ４は、同時にＭｅであるか、または共に−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む。
【０３２８】
Ｒ１は、Ｈ、ＭｅまたはＣＨ＝ＣＨ２である。
【０３２９】
Ｒ２は、ＨまたはＭｅである。
【０３３０】
（スキーム６）
【０３３１】
【化５７】
2007500727.tif 000051
【０３３２】
【化５８】
2007500727.tif 000052
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｍｅである。
【０３３３】
立体異性体は、キラルクロマトグラフィーを用いて分離される。
【０３３４】
（スキーム８）
【０３３５】
【化５９】
2007500727.tif 000053
【０３３６】
【化６０】
2007500727.tif 000054
【０３３７】
【化６１】
2007500727.tif 000055
Ｚ＝ＯＨまたはＮＨ２
Ｒ１およびＲ２は、同時にＭｅであるか、または共に−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む。
【０３３８】
（スキーム１２）
（実施例：節Ｂ）
【０３３９】
【化６２】
2007500727.tif 000056
（調製１）
（ＳＤＳ−１  Ｓ−（＋）−Ｎ−プロペノイルボルナン−２，１０−スルタムの合成）
Ａｌｄｒｉｃｈから購入したアクリル酸（７．０４ｍＬ、１．２当量）を１２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、ここに２７．５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を添加し、そして得られた混合物を−２０℃に冷却した。混合物に、１１．６６ｍＬ（１．２当量）のピビアルクロライド（ｐｉｖｉａｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、そして１時間攪拌した。この反応混合物に、塩化リチウム（３．７ｇ、１．１当量）およびボルナン２，１０スルタム（１７ｇ、ｌ当量）を添加して、この混合物を室温まで加温し、そしてさらに４〜６時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの０．２Ｍ塩酸（２当量）でクエンチした。この混合物を減圧下で還元してＴＨＦを除去した。この水性混合物をエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、この合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで２回およびブラインで１回洗浄する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして大きなフラスコ中で減圧下で乾燥固体になるまで濃縮する。この固体を最小量のトルエン中に溶解し、そして混濁が生じるまでヘキサンを添加する。混合物をフリーザー中に一晩置く。固体を濾過してヘキサンでリンスする。この溶液を再濃縮し、そして結晶の第２バッチのために結晶化を繰り返す。１３．４ｇ（６３％収率）の表題化合物を、共に白色固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３４０】
（調製２）
（ＳＤＳ−２  （２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−５−メチレン−１，３−ジオキサン−４−オンの合成）
調製１において調製した化合物（１３．４ｇ）を、６５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解した。得られた溶液を、冷却装置を用いて０℃に冷却した。メチルアクリレート（４１．４９ｍＬ、１４．５当量）およびＤＡＢＣＯ（２．７４ｍｇ、０．５当量）を、この冷混合物に添加した。この溶液を０℃で週末にかけて攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６ｇ（８６％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ，６Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）；およびＥＳＩ１４２．８（Ｍ＋１）＋，Ｃ７Ｈｌ０Ｏ３。
【０３４１】
（調製３）
（ＳＤＳ−３  （Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−２−メチレンブタノエートの合成）
調製２において調製した化合物（６ｇ）を、２００ｍＬメタノール中に溶解し、そして２４ｍＬのＴＥＡを添加した。得られた混合物を４５℃まで温め、そしてＴＬＣが行われるまで攪拌させた（約１０〜３０分）。この混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物を次の反応に用いた。５．３ｇ（１００＋％収率）の精製されていない表題化合物を油として回収した。ＥＳＩ１３０．８（Ｍ＋１）＋、Ｃ６Ｈｌ０Ｏ３。
【０３４２】
（調製４）
（ＳＤＳ−４  （Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブタノエートの合成）
調製３において調製した化合物（５．３ｇ）を２００ｍＬジメチルホルムアミド中に溶解し、そして０℃に冷却した。イミダゾール（２．９９ｇ、１．１当量）を添加し、そしてこの混合物を１０分間攪拌させた。最終的に、ＴＢＤＰＳｉＣｌ（１１．２６ｍＬ、１．１当量）を緩徐に添加し、そして室温まで温めてＴＬＣが行われるまで攪拌させた（約２時間）。この溶液を、エーテルと水との間で分配した。エーテルで２回抽出し、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、４０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。６．３ｇ（４３％収率）の表題化合物を無色の油として回収した。ＥＳＩ３９１．１（Ｍ＋２２）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｏ３Ｓｉ。
【０３４３】
（調製５）
（ＳＤＳ−５  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブタン−１−オールの合成）
調製４において調製した化合物（６．３ｇ）を６０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ＤｉＢＡＬ（６５ｍＬ、３．８当量）をこの混合物に緩徐に添加し、そして３〜５時間攪拌した。この反応をメタノールの添加でクエンチし、そして５０ｍＬのロッシェル塩の飽和溶液を添加し、そして室温で３０分から１時間の間攪拌させた。エーテルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。この残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。２．７ｇ（収率４７％）の表題化合物を透明な油として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）δ１．００（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，１Ｈ）、５．０３（２Ｈ）、７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０３４４】
（調製６）
（ＳＤＳ−６  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブチルメタンスルホネートの合成）
調製５において調製した化合物（９９６ｍｇ）を２００ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、そして０．８１（２当量）のＴＥＡを添加し、そしてこの混合物を０℃未満に冷却した（ブライン／氷）。メシルクロライド（０．２３ｍＬ、１当量）をこの混合物に添加し、そしてＴＬＣが行われるまで攪拌させた（約２時間）。この混合物をＤＣＭで溶出してシリカゲルのプラグ上で濾過する。粗製物を次の反応において濃縮および使用する。５１９ｍｇの粗製表題化合物を透明な油として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）δ１．００（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０３４５】
（調製７）
（ＳＤＳ−７  （Ｒ）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブチル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンの合成）
２−アミノ−６−クロロプリン（４２１．６ｍｇ、２当量）を２００ｍＬのＤＭＦ中に懸濁し、続いてセシウムカーボネート（４０４ｍｇ、１当量）および調製６において調製した化合物（５１９ｍｇ）を懸濁した。この混合物をＴＬＣが行われるまで室温で攪拌する（２〜４時間）。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層を保持する。この有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。３８０ｍｇ（６２％収率）の表題化合物を透明な粘稠性の油として回収した。ＥＳＩ４９２．２（Ｍ＋１）＋、Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５ＯＳｉ。
【０３４６】
（調製８）
（ＳＤＳ−８  （Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−オールの合成）
調製７において調製した化合物（３８０ｍｇ）を１００ｍＬメタノール中に溶解し、そして５３３ｍｇ（大過剰）のフッ化アンモニウムを添加した。このフラスコに冷却器を取り付け、そして一晩加熱還流した（約６５℃）。この溶液をエチルアセテートで希釈し、そしてシリカゲルの短いパッド上で濾過した。このパッドを、エチルアセテートおよび少量の５〜１０％メタノール／エチルアセテートでリンスした。この溶液を７５〜９０％純粋な白色固体になるまで濃縮した。この表題化合物を粗製のまま次の反応に用いた。ＥＳＩ２５４．１（Ｍ＋１）＋、Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ。
【０３４７】
（調製９）
（ＳＤＳ−９  （ジイソプロポキシホスホリル）メチルベンゼンスルホネートの合成）
２５ｍｍの卵形攪拌棒を含む１リットル丸底フラスコに、１００ｇの亜リン酸ジイソプロピル、１８．０６グラムのパラホルムアルデヒド、および８．３９ｍＬのトリエチルアミンを装填する。３００ｍｍ×１２内径のリービッヒ冷却器を装着し、そして冷水流を設置する。このフラスコを予熱した１３０℃油浴中に設置し、そして攪拌を開始する。５分以内に発熱が認められ、そしてこの反応は、３０分後にＮＭＲによって完了する（次の工程に進む前にＮＭＲによって完全性を確認し、過剰の亜リン酸エステルは最終ワークアップを妨げる）。サンプルをこの反応フラスコから直接に取り出してＣＤＣｌ３中で３１Ｐ  ＮＭＲを行い、δ２２．８４８に１つの主要ピークを得た（出発物質はδ４．５２６である）。この混合物を室温まで冷却し、そして６００ｍＬのトルエンで希釈し、そして７２．９８ｍＬのベンゼンスルホニルクロライドを装填する。１１７．４７ｍＬのトリエチルアミンを添加漏斗によって滴下する。発熱が認められ、制御不能な発熱をクエンチするために氷浴を傍に保持しておくべきである。反応混合物を室温で１〜２時間攪拌し、そして３１Ｐ  ＮＭＲによってモニターしてδ１３．０６６の出現を監視した。完了の際に、この混合物を２００ｍＬエーテルで希釈し、そして２５０ｍＬのＥｔＯＡｃでさらに溶出してシリカゲルの短いパッド上で濾過した。混合物を、少量のトルエンがフラスコに残るまで濃縮する（約１００ｍＬの全容量）。生成物は、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、続いて混濁が生じるまでヘキサンを添加し、そしてフリーザー中に設置することによって結晶化させてもよく、あるいはｒｏｔｏｖａｐ上で回転および冷却させて小さな結晶を迅速に形成させてもよい。結晶を濾過し、そしてヘキサンでリンスした。表題化合物を、小さな白色／透明針状晶として１回目のバッチで１３５ｇ、２回目の結晶化で１７ｇ、全体で７５％収率で回収した。ＥＳＩ３３６．８（Ｍ＋１）＋、Ｃｌ３Ｈ２１Ｏ６ＰＳ。
【０３４８】
（調製１０）
（ＳＤＳ−１０  （Ｒ）−ジイソプロピル（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホネートの合成）
調製８において調製した化合物（３００ｍｇ）を２００ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。マグネシウムｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、２当量）および調製９において調製した化合物（５９５．６ｍｇ、１．５当量）を、この混合物に添加した。この混合物をＴＬＣが行われるまで７０〜７５℃で攪拌した（約２時間）。この過剰の塩基を、水中の１０％酢酸でクエンチした。ＥｔＯＡｃで２回慎重に抽出し（生成物が除去されたことを確認する）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。この残渣を、０〜１０％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。２２０ｍｇ（４３％収率）の表題化合物を透明な粘稠性の油として回収した。ＥＳＩ４３２．１（Ｍ＋１）＋、Ｃｌ７Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ。
【０３４９】
（実施例１）
（ＳＤＳ−１１  （Ｒ）−（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製１０において調製した化合物（２２０ｍｇ）を、１００ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。２，３，４−コリジン（１．０１ｍＬ、１５当量）および臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（０．６７ｍＬ、１０当量）をこの混合物に添加し、そして一晩攪拌させた。この混合物を減圧下で濃縮して過剰のＨＢｒ／ＴＭＳＢｒを除去する。この残渣を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてエーテルで２回抽出する。この水層を濃縮し、そしてこの残渣を１０％酢酸／Ｈ２ＯでｐＨ５〜６に酸性化し、そして２インチｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｙｎｅｒｉｇｉ  ｐｏｌａｒ  ＲＰカラムを用いて０〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ勾配で逆相ＨＰＬＣによって精製する。８０ｍｇ（４５％収率）の表題化合物を白色固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１８（ｄ．３Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１３．９６；およびＥＳＩ３４６．３（Ｍ−１）−、ＣｌｌＨｌ５ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ。
【０３５０】
【化６３】
2007500727.tif 000057
（実施例２ａ）
（ＳＤＳ−１２  （Ｒ）−（３−（（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
実施例１において調製した化合物（２２ｍｇ）を、１０ｍＬの１Ｎの新たに調製した水中の水酸化ナトリウム中に溶解した。この溶液をＬＣ−ＭＳが行われるまで６０℃で攪拌した（約２時間）。この混合物を１０％酢酸／Ｈ２ＯでｐＨ５〜６に酸性化し、そして５ｍＬ未満まで濃縮した。この溶液を、２インチｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｙｎｅｒｉｇｉ  ｐｏｌａｒ  ＲＰカラムを用いて０〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ勾配で逆相ＨＰＬＣによって精製した。約５ｍｇの表題化合物を白色固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１９（ｄ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，ｌＨ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１５．７７；およびＥＳＩ３２８．４（Ｍ−１）−、Ｃｌ１Ｈ１６Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０３５１】
（実施例２ｂ）
（ＳＤＳ−１３  （Ｒ）−（３−（（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
実施例１において調製した化合物（１５．５ｍｇ）を、４０ｍＬのＥＰＡバイアル中で５ｍＬのメタノール中に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。アンモニアをこの反応物にこの容量が２倍になるまで気泡として吹き込んだ。このバイアルをパールボンブ中に設置し、そして密封した。このボンブを１００℃で２４時間加熱した（圧力は２５０ｐｓｉで限界に達した）。このボンブを冷却しそして開いた。このバイアルは、１０％酢酸および水中に溶解した固体のみを含んだ（ｐＨ５まで）。この溶液を、２インチｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｙｎｅｒｉｇｉ  ｐｏｌａｒ  ＲＰカラムを用いて０〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ勾配で逆相ＨＰＬＣによって精製した。約５ｍｇの表題化合物を白色固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１６（ｄ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，ｌＨ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１４．６４；およびＥＳＩ３２７．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ６Ｏ４Ｐ。
【０３５２】
【化６４】
2007500727.tif 000058
（調製１１）
（ＳＤＳ−１４  Ｒ−（−）−Ｎ−プロペノイルボルナン−２，１０−スルタムの合成）
表題化合物を、調製１と同じ手順に従って調製して、１４ｇ（収率５６％）のこの表題化合物を白色結晶性固体として生じさせた。
【０３５３】
（調製１２）
（ＳＤＳ−１５  （２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−５−メチレン−１，３−ジオキサン−４−オンの合成）
調製１１において調製した化合物（１４ｇ）を、調製１２と同じ手順に従って反応させて、３．６ｇ（４９％収率）の表題化合物を透明な油として生じさせた。ＥＳＩ１４２．８（Ｍ＋１）＋、Ｃ７Ｈ１０Ｏ３。
【０３５４】
（調製１３）
（ＳＤＳ−１６  （Ｒ）−メチル３−ヒドロキシ−２−メチレンブタノエートの合成）
調製１２において調製した化合物（３．５ｇ）を、調製３と同じ手順に従って反応させて、３．４ｇの表題化合物を粗製混合物として生じさせた。ＥＳＩ１３０．８（Ｍ＋１）＋、Ｃ６Ｈ１０Ｏ３。
【０３５５】
（調製１４）
（ＳＤＳ−１７  （Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブタノエートの合成）
調製１６において調製した化合物（３．４ｇ）を、調製４と同じ手順に従って反応させて、５．３ｇ（２段階にわたって５３％収率）の表題化合物を透明な油として生じさせた。ＥＳＩ３９１．１（Ｍ＋２２）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｏ３Ｓｉ。
【０３５６】
（調製１５）
（ＳＤＳ−１８  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブタン−１−オールの合成）
調製１４において調製した化合物（５．３ｇ）を、調製５と同じ手順に従って反応させて、２．３ｇ（４７％収率）の表題化合物を透明な油として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）δ１．００（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，１Ｈ）、５．０３（２Ｈ）、７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０３５７】
（調製１６）
（ＳＤＳ−１９  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブチルメタンスルホネートの合成）
調製１５において調製した化合物（９９６ｍｇ）を、調製６と同じ手順に従って反応させて、１．１３９ｇの表題化合物を粗製混合物として生じさせた。
【０３５８】
（調製１７）
（ＳＤＳ−２０  （Ｓ）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレンブチル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンの合成）
調製１６において調製した化合物（１．１３９ｇ）を、調製７と同じ手順に従って反応させて、８００ｍｇ（６０％収率）の表題化合物を透明な油として生じさせた。ＥＳＩ４９２．２（Ｍ＋１）＋、Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５ＯＳｉ。
【０３５９】
（調製１８）
（ＳＤＳ−２１  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−オールの合成）
調製１７において調製した化合物（７００ｍｇ）を、調製８と同じ手順に従って反応させて、６００ｇの表題化合物を約８０％純粋な粗製混合物として生じさせた。ＥＳＩ２５４．１（Ｍ＋１）＋、Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ。
【０３６０】
（調製１９）
（ＳＤＳ−２２  （Ｓ）−ジイソプロピル（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホネートの合成）
調製１８において調製した化合物（６００ｍｇ）を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、２４０ｍｇ（２段階で収率３９％）の表題化合物を透明な油として生じさせた。ＥＳＩ４３２．１（Ｍ＋１）＋、Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ。
【０３６１】
（実施例３）
（ＳＤＳ−２３  （Ｓ）−（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製１９において調製した化合物（２４０ｍｇ）を、実施例１と同じ手順に従って反応させて、１２０ｍｇ（収率６２％）の表題化合物を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１８（ｄ．３Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１３．７８；およびＥＳＩ３４６．３（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ。
【０３６２】
【化６５】
2007500727.tif 000059
（実施例４ａ）
（ＳＤＳ−２４  （Ｓ）−（３−（（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
実施例３において調製した化合物（２３．７ｍｇ）を、実施例２ａと同じ手順に従って反応させて、３ｍｇ（１３％収率）の表題化合物を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１９（ｄ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，ｌＨ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１５．７１；およびＥＳＩ３２８．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０３６３】
（実施例４ｂ）
（ＳＤＳ−２５  （Ｓ）−（３−（（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
実施例３において調製した化合物（２２．５ｍｇ）を、実施例２ｂと同じ手順に従って反応させて、３ｍｇ（１４％収率）の表題化合物を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１７（ｄ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，ｌＨ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１４．４１；およびＥＳＩ３２７．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ６Ｏ４Ｐ。
【０３６４】
【化６６】
2007500727.tif 000060
（調製２０）
（ＳＤＳ−２６  ２，２−シクロプロパン−１，３−プロパノールの合成）
表題化合物を、２５０ｍＬのＴＨＦ中にジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（１０ｇ、１当量）を溶解し、そしてこの混合物を０℃まで冷却することによって調製した。この冷却して攪拌した混合物に、１２６．５（２当量）の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）をＴＨＦ中の１Ｍ溶液として添加した。この混合物を、還流にて１６時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏのごく一部で、続いて追加の水とともに少量の１５％水酸化ナトリウムでクエンチし、そして３時間攪拌した。ガラス焼結漏斗を通して濾過し、ＴＨＦでリンスする。この溶液を透明な油になるまで濃縮した。この表題化合物を４８％収率（３．０９５ｇ）で回収した。
【０３６５】
（調製２１）
（ＳＤＳ−２７  ジイソプロピル（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製２０において調製した化合物（１．８ｇ）を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、２ｇの約５０％収率の表題化合物を粗製混合物として生じさせた。ＥＳＩ２８１．１（Ｍ＋１）＋、Ｃｌ２Ｈ２５Ｏ５Ｐ。
【０３６６】
（調製２２）
（ＳＤＳ−２８  （１−（（（ジイソプロポキシホスホリル）メトキシ）メチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネートの合成）
調製２１において調製した化合物（２ｇ粗製物）を、調製６と同じ手順に従って反応させて、２ｇの表題化合物を粗製混合物として生じさせた。ＥＳＩ３５９．１（Ｍ＋１）＋、Ｃｌ３Ｈ２７Ｏ７ＰＳ。
【０３６７】
（調製２３）
（ＳＤＳ−２９  ジイソプロピル（（１−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）メチルホスホネートの合成）
表題化合物を、５０ｍＬのＮＭＰを０℃に冷却し、そして５７ｍｇ（２当量）の水素化ナトリウムを緩徐に懸濁させ、続いて２−アミノ−６−クロロプリンを添加して１０〜１５分間攪拌することによって調製した。調製２２において調製した化合物（２６７ｍｇ）を、この冷却した攪拌溶液に添加した。次いで、この混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応をＨ２Ｏおよび酢酸／Ｈ２Ｏで慎重にクエンチし、濃縮し、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中で希釈し、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰカラムを用いて２０分間にわたって０〜１００％アセトニトリル／水を流してＨＰＬＣで精製した。５０ｍｇの表題化合物を透明な油として回収した。ＥＳＩ４３２．２（Ｍ＋ｌ）＋、Ｃｌ７Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ。
【０３６８】
（実施例５）
（ＳＤＳ−３０  （（１−（（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製２３において調製した化合物（５０ｍｇ）を、５０ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。この混合物に臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（０．５ｍＬ）を添加し、そして一晩攪拌させた。この混合物に水を添加し、そしてさらに２時間攪拌させた。この残渣を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化する。この残渣を濃縮し、そして１０％酢酸／Ｈ２ＯでｐＨ５〜６に酸性化し、そして、２インチｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｙｎｅｒｉｇｉ  ｐｏｌａｒ  ＲＰカラムを用いて各々１％酢酸を含む０−２０−１００アセトニトリル／Ｈ２Ｏ勾配で０−７−１３−１５分間にわたって（保持１４分間）、逆相ＨＰＬＣによって精製する。５ｍｇの表題化合物を白色固体として回収した。ＥＳＩ３３０．２（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈｌ６Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０３６９】
（調製２４）
（ＳＤＳ−３１  ジイソプロピル（（１−（（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製２２において調製した化合物（１０９ｍｇ）を、調製２３と同じ手順に従って（２−アミノ−６−クロロプリンの代わりに２，６−ジアミノプリンを用いて）反応させて、５０ｍｇの表題化合物をモノおよびビスイソプロピルホスホネートの混合物として生じさせた。ＥＳＩ３７１．２（Ｍ＋１）＋、Ｃ１７Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｐ。
【０３７０】
（実施例６）
（ＳＤＳ−３２  （（１−（（２，６−ジアミノ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製２４において調製した化合物（５０ｍｇ）を、実施例１と同じ手順に従って反応させて、約２ｍｇの表題化合物を白色固体として生じさせた。ＥＳＩ３２９．３（Ｍ＋１）−、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ６Ｏ４Ｐ。
【０３７１】
【化６７】
2007500727.tif 000061
（調製２５）
（ＳＤＳ−３３  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの合成）
表題化合物を、Ａｌｄｒｉｃｈから入手した２．０９ｇの２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールジオールを用いて調製４と同じ手順に従って調製して、１．５ｇのこの表題化合物を透明な油として生じさせた。ＥＳＩ３４３．０（Ｍ＋１）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２Ｓｉ。
【０３７２】
（調製２６）
（ＳＤＳ−３４  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートの合成）
調製２５において調製した化合物（１．５ｇ）を、２００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。この溶液にＤＭＡＰ（１．６０５ｇ、３当量）および無水トリフリック酸（１．４８ｍＬ、１．３当量）を添加し、そして約１時間（ＬＣ−ＭＳが行われるまで）攪拌させた。この溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてＥｔＯＡｃで溶出してシリカゲルの短いパッド上で濾過した。６ｇの表題化合物を、粗製の透明な油として回収した。
【０３７３】
（調製２７）
（ＳＤＳ−３５  ９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンの合成）
表題化合物を、ＮＭＰ中に２−アミノ−６−クロロプリンを懸濁し、そしてこの混合物を０℃に冷却することによって調製した。水素化ナトリウム（６００ｍｇ）を添加し、そして３０分間攪拌させた。調製２６において調製した化合物（６ｇ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温し、そして２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出し、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．９ｇ（３０％収率）の表題化合物を透明な油として生じさせる。ＥＳＩ４９４．３（Ｍ＋１）＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ５ＯＳｉ。
【０３７４】
（調製２８）
（ＳＤＳ−３６  ３−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの合成）
調製２７において調製した化合物（１．９ｇ）を、調製８と同じ手順に従って反応させて、約５００ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＥＳＩ２５６．１（Ｍ＋１）＋、Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ。
【０３７５】
（調製２９）
（ＳＤＳ−３７  ジイソプロピル（３−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルプロポキシ）メチルホスホネートの合成）
調製２８において調製した化合物（５００ｍｇ）を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、２２０ｍｇの表題化合物（７０％純粋）を生じさせた。ＥＳＩ４３４．１（Ｍ＋１）＋、Ｃｌ７Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ。
【０３７６】
（調製３０）
（ＳＤＳ−３８  （３−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルプロポキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製２９において調製した化合物（２２０ｍｇ）を、実施例１と同じ手順に従って反応させて、８０ｍｇの表題化合物を白色固体として生じさせた。ＥＳＩ３４８．５（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ。
【０３７７】
（実施例７ａ）
（ＳＤＳ−３９  （３−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルプロポキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３０において調製した化合物（３０ｍｇ）を、実施例２ａと同じ手順に従って反応させて、１ｍｇの表題化合物を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．７１（２，６Ｈ）、３．０６（２，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｂｒ  ｓ，ｌＨ）；およびＥＳＩ３３０．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１８Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０３７８】
（実施例７ｂ）
（ＳＤＳ−４０  （３−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルプロポキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３０において調製した化合物（３９．２ｍｇ）を、実施例２ｂと同じ手順に従って反応させて、１ｍｇの表題化合物を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．７４（ｓ，６Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；およびＥＳＩ３２９．６（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１９Ｎ６Ｏ４Ｐ。
【０３７９】
【化６８】
2007500727.tif 000062
（調製３１）
（ジイソプロピルヒドロキシメチルホスホネートの合成）
ジイソプロピルホスホネート（２５ｇ）中のパラホルムアルデヒド（３．４ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。この反応物を、１３０o油浴中で４時間激しく攪拌しながら加熱した。この揮発分をｒｏｔａｖａｐ上で除去し、そしてこの残渣をエチルアセテートを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、１９．３ｇの物質を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（ｄ，１２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０３８０】
（調製３２）
（ジイソプロピルクロロメチルアリルオキシメチルホスホネートの合成）
調製３１において得た化合物（６．９２ｇ）のＴＨＦ中の溶液（１００ｍＬ）を、−７８℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（９３１．２ｍｇ）を一部分ずつ添加した。この混合物を−２０℃まで緩徐に加温し、そして２−クロロメチル−３−クロロプロペンを添加した。この反応物を室温で６時間攪拌し、エチルアセテートと水との間で分配し、そしてこの有機層を蒸発させた。この残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、２．６ｇの油を生じた。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ１９．０３。
【０３８１】
（調製３３）
（ＳＤＳ−４１  ジイソプロピル（２−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）アリルオキシ）メチルホスホネートの合成）
調製３２において調製した化合物を、８０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。２−アミノ−６−クロロプリン（１０．３ｇ、２．６当量）および炭酸カリウム（８．５ｇ、２．６当量）をこの溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過して固体を除去する。ＥｔＯＡｃおよび水で２回抽出し、有機物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１のＥｔＯＡｃ／メタノール）によって精製し、ここでは調製１６において調製した５〜６グラムの化合物を回収した。この反応を、回収した物質（８ｇのプリン、５〜６グラムのホスホネート）（全て８０ｍＬのＤＭＦ中に溶解）を使用し、より大きな攪拌棒を用いて繰り返した。新たな炭酸カリウム（６．５ｇ）を添加し、そしてこの懸濁液を一晩攪拌した。反応をワークアップし、そして初回と同じに精製した。３．４ｇ（最初の反応から３２．６％の収率）の表題化合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて結晶化することによって回収した。
【０３８２】
（調製３４）
（ＳＤＳ−４２  （２−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）アリルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３３において調製した化合物（１．９８ｇ）を、２５ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。２，３，４−コリジン（９．４ｍＬ、１５当量）およびＴＭＳＢｒ（６．３５ｍＬ、１０当量）を、この攪拌混合物に添加し、そして一晩攪拌した。この混合物を濃縮して過剰のＴＭＳＢｒおよび残存酸を除去した。わずかに過剰の重炭酸ナトリウム（２０ｍＬの水中に５．６ｇ）を添加した。２，３，４−コリジンをエーテルで２回抽出する。水層を、低いｐＨになるまで酸性樹脂で慎重に酸性化する。濾過し、そして濃縮する。１．５３ｇ（９６％収率）の表題化合物を、白色固体として回収した。
【０３８３】
（実施例８ａ）
（ＳＤＳ−４３  （２−（（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）メチル）アリルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３４において調製した化合物（２１２ｍｇ）を、実施例２ａと同じ手順に従って反応させて、表題化合物を白色固体として生じさせた。
【０３８４】
（実施例８ｂ）
（ＳＤＳ−４４  （２−（（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）アリルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３４において調製した化合物（１．００２ｇ）を、実施例２ｂと同じ手順に従って反応させて、２５０ｍｇの表題化合物を白色固体として生じさせた。ＥＳＩ３１３．３（Ｍ−ｌ）−、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ６Ｏ４Ｐ。
【０３８５】
（実施例８ｃ）
（ＳＤＳ−４５  （２−（（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）アリルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３４において調製した化合物（５０ｍｇ）を、２ｍＬの水および１．５ｍＬのシクロプロピルアミン中に溶解させた。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが行われるまで６０℃で攪拌した（１時間）。この溶液を、１０％のＡｃＯＨ／Ｈ２ＯでｐＨ５〜６に酸性化し、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム上で０−０−２０−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて流速２０ｍＬ／分で０−７−１２−１５分間、ＨＰＬＣによって精製する。５ｍｇの表題化合物を、白色固体として回収した。ＥＳＩ３５３．４（Ｍ−１）−、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ６Ｏ４Ｐ。
【０３８６】
【化６９】
2007500727.tif 000063
（調製３５）
（ＳＤＳ−４６  ２−ブロモプロパ−２−エン−１−オールの合成）
表題化合物を、４００ｍＬのＤＣＭ中にテトラエチルアミノブロマイド（７５ｇ、１．１当量）を懸濁することによって作製した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、そしてガス状ＨＢｒをこの反応物中に大部分の固体が溶解するまで気泡として吹き込んだ。プロパルギルアルコール（１９ｍＬ、１当量）を添加し、そしてこの混合物を、４０℃で４〜５時間かまたはＴＬＣが行われるまで加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そして約１００ｍＬのエーテルを添加した。クラッシュアウトした塩を濾過して除去し、そしてこの溶液を濃縮した。この褐色の油を蒸留して、１８．５グラム（２回のバッチから）の表題化合物を淡褐色の油として生じさせた。
【０３８７】
（調製３６）
（ＳＤＳ−４７  ジイソプロピル（２−ブロモアリルオキシ）メチルホスホネートの合成）
調製３５において調製した化合物（１８．５ｇ）を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、１５ｇの表題化合物を淡黄色の油として生じさせた。ＥＳＩ３１６．９（Ｍ＋１）＋、Ｃ１０Ｈ２０ＢｒＯ４Ｐ。
【０３８８】
（調製３７）
（ＳＤＳ−４８  ジイソプロピル（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製３６において調製した化合物（２ｇ／反応）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中で１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。２−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．５９５ｍｇ、０．５当量）およびクロムクロライド（１．０９３ｇ、１．７５当量）を、この溶液に急速に添加し、続いて３２．９ｍｇ（０．１Ｍ％）のニッケルクロライドを添加した。このバイアルにキャップをかぶせ、そして１１０℃にて２分間の固定保持時間の間、マイクロ波中で加熱した。この冷却した溶液を２ｍＬのジアミノエタン／水溶液でクエンチし、そして１時間攪拌した（溶液は紫に変色する）。この混合物をセライト上で濾過し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液をシリカゲルの短いパッド上で濾過し、そして濃縮した。３ｇ（２回の反応）の表題化合物を粗製黄／緑色油として回収した。ＥＳＩ４１１．２（Ｍ＋１）＋、Ｃｌ８Ｈ３９Ｏ６ＰＳｉ。
【０３８９】
（調製３８）
（ＳＤＳ−４９  ジイソプロピル（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製３７において調製した化合物（７５０ｇ）を、４０ｍＬのジオキサン中に溶解した。６−アミノプリン（５６２．５ｇ、３当量）およびトリフェニルホスフィン（９５４ｇ、２当量）をこの溶液に添加し、そして０．７ｍＬ（２当量）のＤＩＡＤを緩徐に添加した。得られた混合物を箔で覆い、そして３時間かまたはＬＣ−ＭＳが行われるまで攪拌させた。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水中に分配し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラムおよび０−１００−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて０−２０−２５分間、ＨＰＬＣによって精製する。２００ｍｇの表題化合物を、透明な油として回収した。ＥＳＩ５４７．２（Ｍ＋１）＋、Ｃ２３Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ５ＰＳｉ。
【０３９０】
（調製３９）
（ＳＤＳ−５０  （３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３８において調製した化合物（２００ｍｇ）を、実施例１と同じ手順に従って反応させて、４００ｍｇの精製されていない表題化合物および塩を生じさせた。ＥＳＩ４６１．３（Ｍ−１）−、Ｃｌ７Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ５ＰＳｉ。
【０３９１】
（実施例９）
（ＳＤＳ−５１  （３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製３９において調製した化合物（２００ｍｇ、塩を含む）を、５ｍＬマイクロ波バイアル中で１．５ｍＬのエタノールおよび０．５ｍＬの水酸化アンモニウム中に溶解した。この混合物を１６０℃で４５分間マイクロ波処理した。この溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、そして６０℃で１時間加熱した。この溶液を５ｍＬ未満まで減少させ、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、０−０−２０−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて１分当たり２０ｍＬで０−７−１２−１５分間、ＨＰＬＣによって精製した。５ｍｇの表題化合物を、白色固体として回収した。ＥＳＩ３２８．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０３９２】
（調製４０）
（ＳＤＳ−５２  ジイソプロピル（３−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製３７において調製した化合物（７５０ｍｇ）を、調製４と同じ手順に従って（６−クロロプリンの代わりに２−アミノ−６−クロロプリンを用いて）反応させて、３００ｍｇの表題化合物を透明な油として生じさせた。ＥＳＩ５６２．３（Ｍ＋１）＋、Ｃ２３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ５ＰＳｉ。
【０３９３】
（調製４１）
（ＳＤＳ−５３  （３−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製４０において調製した化合物（３００ｍｇ）を、調製実施例１と同じ手順に従って反応させて、約２００ｍｇの精製されていない表題化合物および塩を生じさせた。ＥＳＩ４７６．３（Ｍ−１）−、Ｃｌ７Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ５ＰＳｉ。
【０３９４】
（実施例１０ａ）
（ＳＤＳ−５４  （３−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製４１において調製した化合物（１００ｍｇ、塩を含む）を、実施例９に従って反応させて、５ｍｇの表題化合物を白色固体として生じさせた。ＥＳＩ３４３．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ６Ｏ５Ｐ。
【０３９５】
（実施例１０ｂ）
（ＳＤＳ−５５  （３−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製４１において調製した化合物（１００ｍｇ、塩を含む）を２ｍＬの水および１．５ｍＬのシクロプロピルアミン中に溶解し、そして１時間（またはＬＣ−ＭＳが行われるまで）６０℃に加熱した。この溶液を１Ｎの塩酸で酸性化し、そしてさらに１時間６０℃で攪拌し、そして５ｍＬ未満に濃縮した。この溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、０−０−２０−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて流速２０ｍＬ／分で０−７−１２−１５分間、ＨＰＬＣによって精製した。５ｍｇの表題化合物を、白色固体として回収した。ＥＳＩ３８３．４（Ｍ−１）−、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ６Ｏ５Ｐ
【０３９６】
【化７０】
2007500727.tif 000064
（調製４２）
（ＳＤＳ−５６  ジイソプロピル（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製３７において調製した化合物（３００ｍｇ）を、調製４と同じ手順に従って（６−クロロプリンの代わりに６−クロロ−７−デアザプリンを用いて）反応させて、未知量のトリフェニルホスフィンオキシドを含む約２００ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＥＳＩ５４６．３（Ｍ＋１）＋、Ｃ２４Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ５ＰＳｉ。
【０３９７】
（調製４３）
（ＳＤＳ−５７  ジイソプロピル（３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製４２において調製した化合物（２００ｍｇ、推定）を、５ｍＬマイクロ波バイアル中で１．５ｍＬのエタノールおよび０．５ｍＬの水酸化アンモニウム中に溶解した。この混合物を１６０℃で４５分間マイクロ波処理した。この溶液を、０−１００−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて１分当たり２０ｍＬの流速で０−１５−２０分間、ｓｙｎｅｒｇｉカラムを用いてＨＰＬＣに直接注入した。４０ｍｇの表題化合物を回収した。ＥＳＩ５２７．３（Ｍ＋１）＋、Ｃ２４Ｈ４３Ｎ４Ｏ５ＰＳｉ。
【０３９８】
（実施例１１）
（ＳＤＳ−５８  （３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製４３において調製した化合物（４０ｍｇ）を、１０ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。２，３，４−コリジン（０．７５ｍＬ）およびＴＭＳＢｒ（０．２ｍＬ）を添加して、一晩攪拌した。この水溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてエーテルで２回洗浄した。この溶液を１０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏで酸性化し、そして減圧下で５５℃で加熱して３ｍＬの容量まで減少させた。この溶液を、０−１００−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて１分当たり２０ｍＬの流速で０−１５−２０分間、ｓｙｎｅｒｇｉカラムを用いてＨＰＬＣに直接注入した。５ｍｇの表題化合物を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１５．７５；およびＥＳＩ３２７．４（Ｍ−ｌ）−、Ｃｌ２Ｈｌ７Ｎ４Ｏ５Ｐ。
【０３９９】
（調製４４）
（ＳＤＳ−５９  ３−（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オールの合成）
この表題化合物を、４０ｍＬのＥＰＡバイアル中に３，５ｍｍガラスビーズを添加することによって調製した。２−メチルプロパン−１，３−ジオール（５６０ｍｇ、３＋当量）、ｔ−ブチルアルコール（４ｍＬ）、６−クロロピリミジン−２，４−ジアミン（２２０ｍｇ、１当量）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（２６４．９ｍｇ、２当量）をこのバイアルに添加し、振盪してゆるく固まった粒子を破壊し、１００℃に加熱した反応ブロック中に設置し、そして一晩振盪した。混合物を濃縮し、そして、１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、１５％メタノール／ＥｔＯＡｃまで上昇させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。この表題化合物を油として単離した。ＥＳＩ１９８．１（Ｍ＋ｌ）＋、Ｃ８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２。
【０４００】
（調製４５）
（ＳＤＳ−６０  ジイソプロピル（３−（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロポキシ）メチルホスホネートの合成）
調製４４において調製した化合物を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、１９．８ｍｇの表題化合物を油として生じさせた。ＥＳＩ３９７．３（Ｍ＋２１）＋、Ｃ１５Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｐ。
【０４０１】
（実施例１２）
（ＳＤＳ−６１  （３−（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロポキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製４５において調製した化合物（１９．８ｍｇ）を、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。２，３，４−コリジン（０．１８ｍＬ、１５当量）および臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（０．０８ｍＬ、１０当量）をこの混合物に添加して、一晩攪拌させた。この混合物を減圧下で濃縮して過剰のＨＢｒ／ＴＭＳＢｒを除去する。この残渣を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてエーテルで２回抽出する。この水層を濃縮し、そしてこの残渣を１０％酢酸／Ｈ２ＯでｐＨ５〜６に酸性化し、そして２インチｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｙｎｅｒｉｇｉ  ｐｏｌａｒ  ＲＰカラムを用いて０〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ勾配で逆相ＨＰＬＣによって精製する。５．３ｍｇの表題化合物を白色固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．８３（ｄ，３Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）；および３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１５．９０。
【０４０２】
【化７１】
2007500727.tif 000065
（調製４６）
（ＳＤＳ−６２  （１（（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールの合成）
調製２０において調製した化合物（４３１ｍｇ）を、調製４４と同じ手順に従って反応させて、１００＋ｍｇの表題化合物を粘稠性の油として生じさせた。ＥＳＩ２１２．０５（Ｍ＋２）＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２。
【０４０３】
（調製４７）
（ＳＤＳ−６３  ジイソプロピル（（１−（（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製４６において調製した化合物（１００＋ｍｇ）を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、約１００ｍｇの表題化合物を油として生じさせた。ＥＳＩ３８９．７（Ｍ＋１）＋、Ｃ１６Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｐ。
【０４０４】
（実施例１３）
（ＳＤＳ−６４  （（１−（（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製４７において調製した化合物（１００ｍｇ）を、実施例１２と同じ手順に従って反応させて、６０ｍｇ（３段階で１４％収率）の表題化合物を白色固体として生じさせた。ＥＳＩ３０３．３（Ｍ−ｌ）−、Ｃｌ０Ｈ１７Ｎ４Ｏ５Ｐ。
【０４０５】
（調製４８）
（ＳＤＳ−６５  ６−クロロ−２，４−ジピバルアミドピリミジン−の合成）
表題化合物を、５０ｍＬのＤＣＭ中に２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン（５ｇ、１当量）を懸濁することによって作製した。ピバロイルクロライド（６．５ｍＬ、２．２当量）およびＤＭＡＰ（９．７ｇ、２．３当量）をこの反応に添加し、そして３０分間攪拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの有機層をクエン酸で２回、飽和重炭酸ナトリウムで１回、およびブラインで１回洗浄した。この有機層を乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を半固体としてほぼ定量的収率で生じさせた。
【０４０６】
（調製４９）
（ＳＤＳ−６６  ３−（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの合成）
調製４８において調製した化合物（３００ｍｇ）を、調製４４と同じ手順に従って（２−メチルプロパン−１，３−ジオールの代わりに２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールを用いて）反応させて、６７ｍｇの表題化合物を粘稠性の油として生じさせた。
【０４０７】
（調製５０）
（ＳＤＳ−６７  ジイソプロピル（３−（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）メチルホスホネートの合成）
調製４９において調製した化合物（６７ｍｇ）を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、約５９．１ｍｇの表題化合物を油として生じさせた。
【０４０８】
（実施例１４）
（ＳＤＳ−６８  （３−（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製５０において調製した化合物（５９．１ｍｇ）を、実施例１２と同じ手順に従って反応させて、２０ｍｇ（３段階で６．８％収率）の表題化合物を白色固体として生じさせた。ＥＳＩ３０５．３（Ｍ−１）−、Ｃ１０Ｈ１９Ｎ４Ｏ５Ｐ。
【０４０９】
（調製５１）
（ＳＤＳ−６９  ２−（（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）メチル）プロパ−２−エン−１−オールの合成）
４００ｍｇの２−メチレンプロパン−１，３−ジオールを調製４４と同じ手順に従って反応させて、約１００ｍｇの表題化合物を粘稠性の油として生じさせることによって、表題化合物を作製した。ＥＳＩ１９７．１（Ｍ＋ｌ）＋、Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ２。
【０４１０】
（調製５２）
（ＳＤＳ−７０  ジイソプロピル（２−（（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）メチル）アリルオキシ）メチルホスホネートの合成）
調製５１において調製した化合物（１００ｍｇ）を、調製１０と同じ手順に従って反応させて、約５０ｍｇの表題化合物を油として生じさせた。
【０４１１】
（実施例１５）
（ＳＤＳ−７１  （２−（（２，６−ジアミノピリミジン−４−イルオキシ）メチル）アリルオキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製５２において調製した化合物（５０ｍｇ）を、実施例１２と同じ手順に従って反応させて、３０ｍｇ（３段階で７．５％収率）の表題化合物を固体として生じさせた。ＥＳＩ２８９．４（Ｍ−１）−、Ｃ９Ｈ１５Ｎ４Ｏ５Ｐ。
【０４１２】
【化７２】
2007500727.tif 000066
（実施例１６）
（［３−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブトキシメチル］−ホスホン酸）
調製４１において調製した化合物（５１ｍｇ、０．０９１ミリモル）のアセトニトリル（０．９１ｍＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（７８ｍｇ、０．７２６ミリモル）を、続いてヨウ化トリメチルシリル（１４５ｍｇ、０．７２６ミリモル）を室温で添加した。１時間攪拌した後、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２６ミリモル）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させて、粗生成物ＸＸを白色固体として生じさせた。この粗生成物を、テトラブチルフッ化アンモニウムの溶液（０．８３２ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．０８３ミリモル）で室温にて１時間処理した。溶媒の除去後、この残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）中に懸濁し、そして１．５時間８５℃に加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を１ＭのＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した。溶媒の除去後、この粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、所望のホスホン酸ＸＸを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２０−３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１６．８８（ｓ）；ＬＣＭＳ実測値３４６．１（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ６Ｐは３４６．０８を要する）。
【０４１３】
（実施例１７）
（［３−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブトキシメチル］−ホスホン酸ジホスホホスホネート）
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の実施例１６で得た化合物（７．５ｍｇ、０．０２モル）に、トリブチルアミン（１０μＬ、０．０４ミリモル）、続いてカルボニルジイミダゾール（１８ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。反応物を室温で１．５時間攪拌し、その時点でＭｅＯＨ（１０μＬ）を添加し、そしてさらに３０分間攪拌した。ＤＭＦ（５００μＬ）中のトリブチルアンモニウムピロホスフェート（５４ｍｇ、０．１ミリモル）をこの反応混合物中に添加し、そして１時間攪拌した。これらの溶媒を真空で蒸発させた後、この粗生成物をイオン交換ＨＰＬＣ（０〜６０％のＴＥＡＢ）によって精製して、ジホスホホスホネートを得た：ＬＣＭＳ実測値５０５．２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１１Ｈ１８Ｎ５Ｏ１２Ｐ３は５０５．２を要する）。
【０４１４】
（調製５３）
（［３−（４−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ）−２−メチレン−ブトキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
無水ジオキサン（６．１ｍＬ）中の調製３７によって得た化合物（１５１ｍｇ、０．３６８ミリモル）に、Ｎ−ベンゾイルシトシン（１５８ｍｇ、０．７３６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１９３ｍｇ、０．７３６ミリモル）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４２μＬ、０．７３６ミリモル）をこの反応混合物に室温で滴下した。６時間攪拌した後、この混合物を濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。溶媒の除去後、この粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，４Ｈ）、５．７２（ｔ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，２Ｈ）、３．５８−３．９１（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１９．４５（ｓ）；ＬＣＭＳ実測値６０８．４（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２９Ｈ４６Ｎ３Ｏ７ＰＳｉは６０８．３を要する）。
【０４１５】
（調製５４）
（［３−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ）−２−メチレン−ブトキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
調製５３によって得た化合物（１０２ｍｇ、０．１７ミリモル）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、１．７ｍＬ）中に溶解し、そして１ＮのＮａＯＨ水溶液（４２０μＬ）で処理した。この反応混合物を３時間３０℃に加熱し、その時点でこの反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。溶媒の除去後、この粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，２Ｈ）、１．３４−１．３７（ｍ，１２Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２０．４９（ｓ）；ＬＣＭＳ実測値５０４．３（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２２Ｈ４２Ｎ３Ｏ６ＰＳｉは５０４．３を要する）。
【０４１６】
（実施例１８）
（［３−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブトキシメチル］−ホスホン酸）
アセトニトリル（０．１６ｍＬ）中の調製５４で得た化合物（８ｍｇ、０．０１６１ミリモル）を、２，６−ルチジン（１５μＬ、０．１２７ミリモル）、続いてヨードトリメチルシリラン（ｉｏｄｏｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌａｎｅ）（１８μＬ、０．１２７ミリモル）で室温にて処理した。４５分間攪拌した後、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１２７ミリモル）およびＭｅＯＨ（２０μＬ）を添加した。溶媒を蒸発させて、粗製二酸を白色固体として生じさせた。この粗生成物を、テトラブチルフッ化アンモニウムの溶液（０．１６ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．０１６ミリモル）で３５℃にて０．５時間処理した。溶媒の除去後、この粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、所望のホスホン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．８９（ｍ，４Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１８．１４（ｓ）；ＬＣＭＳ実測値３０６．１（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ１０Ｈ１６Ｎ３Ｏ６Ｐは３０６．１を要する）。
【０４１７】
（実施例１９）
（［３−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブトキシメチル］−ホスホン酸ジホスホホスホネート）
ＤＭＳＯ（２５０μＬ）中のホスホン二酸ＸＸ（３．６ｍｇ、０．０１ミリモル）に、トリブチルアミン（５μＬ、０．０２ミリモル）、続いてカルボニルジイミダゾール（９ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１．５時間攪拌し、その時点でＭｅＯＨ（５μＬ）を添加し、そしてさらに３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２５０μＬ）中のトリブチルアンモニウムピロホスフェート（２７ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を１時間攪拌した。これらの溶媒を真空で蒸発させた後、この粗生成物をイオン交換ＨＰＬＣ（０〜６０％のＴＥＡＢ）によって精製して、ジホスホホスホネートをビストリエチルアンモニウム塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｑ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０４１８】
【化７３】
2007500727.tif 000067
（調製５５：）
（［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
無水ＤＭＦ中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ブタ−２−エン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，２１５１〜２１６１，１９９３を参照のこと）（６６０ｍｇ（１．９４ミリモル））の攪拌溶液に、６６０ｍｇ（３．８８ミリモル）のマグネシウムｔ−ブトキシド、続いて１．２ｇ（２．９１ミリモル）のイソプロピルホスホネートトシラートを添加した。この反応物をＡｒ下で７０℃にて１６時間、この反応がＴＬＣによって完了するまで攪拌した。溶媒を真空で除去し、そしてこの残渣（黄色粘性物質）をＥｔＯＡｃ中に再懸濁した。飽和ＮＨ４Ｃｌ−を添加し、そしてこの反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン／エチルアセテート、９：１〜２：３）により、表題化合物６７４ｍｇ（１．３ミリモル；６７％収率）を得た。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、５．６（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｄ，２Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）、１．２（ｍ，１２Ｈ）、１．０（ｍ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲδ２０．２５。
【０４１９】
（調製５６）
（（２−ヒドロキシメチル−ブタ−２−エニルオキシメチル）−ホスホン酸ジプロピルエステル）
調製５６によって得た化合物（１３７ｍｇ（０．２６ミリモル））のＴＨＦ中の攪拌溶液（５ｍＬ）に、０．４ｍＬのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を０℃で添加し、そしてＡｒ下で攪拌した。この混合物を、この反応が完了を示すまで３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてこの反応物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン／エチルアセテート  対  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２：３〜０：１）によって精製した。表題アルコール６６．７ｍｇ（０．２４ミリモル；９２％）を単離した。ｌＨ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１（ｓ，２Ｈ）、３．７（ｄ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）、１．３（ｍ，１２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲδ２０．４４。
【０４２０】
（調製５７）
（［２−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル）−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸）
調製５６によって得た化合物のジオキサン中の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィンおよび６−クロロ−２−アミノプリンを添加した。ＤＩＡＤを滴下した。この反応物を光から保護し、そしてＡｒ下で周囲温度にて１８時間攪拌した。得られた固体を濾過して除き、この濾液を真空中で濃縮した。得られた油をヘキサンで粉砕した。フラッシュクロマトグラフィー精製（勾配溶離１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、Ｃｌ−プリン化合物を得た。この化合物を、続いてＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、そして２，６−ルチジン（０．２８ｍＬ、２．４ミリモル）を添加した。この反応物を０℃に冷却し、そしてＡｒ下で攪拌した。この溶液にＴＭＳＢｒを滴下し、そしてこの反応物を、反応が完了を示すまで３６時間攪拌したままにした。この反応物を−７８℃に冷却し、そしてＭｅＯＨで、続いて水酸化アンモニウムでクエンチした。溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を、Ｃ１８カラムによってＨ２Ｏを溶離剤として用いて精製した。この二酸を、そのアンモニウム塩１６．６ｍｇ（０．０５ミリモル；２段階で２０％）として単離した。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４８．０１。
【０４２１】
（実施例２０）
（［２−（２，６−ジアミノ−プリン−９−イルメチル）−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸）
調製５７によって得た化合物（１６．６ｍｇ；０．０５ミリモル）のメタノール溶液（５ｍＬ）を、高圧チューブ中で−７８℃に冷却した。アンモニアガス（５ｍＬ）をこのチューブ中に吹き込み、そして続いてボンベ中に配置して１００℃にて１５０ｐｓｉまで９６時間加熱した。この反応物を濃縮し、そして極性ＲＰカラムを用いたＨＰＬＣ（３０分間にわたってＨ２Ｏから５％ＭｅＣＮまで）によって精製した。この最終産物を、そのアンモニウム塩（白色粉末として４ｍｇ）として単離した。１Ｈ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．７（ｓ，１Ｈ）、５．８−５．９ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．３（ｄ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲδ１５．９４；ｍ／ｚ３２９．１３。
【０４２２】
【化７４】
2007500727.tif 000068
（調製５８）
（ＳＤＳ−７２  ジイソプロピル（３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製３７において調製した化合物（２．０８ｍｇ）を、調製４と同じ手順に従って（６−クロロプリンの代わりに６−アミノプリンを用いて）反応させて、５８０ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＥＳＩ５６２．３（Ｍ＋１）＋、Ｃ２３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ５ＰＳｉ。
【０４２３】
（調製５９）
（ＳＤＳ−７３  ジイソプロピル（３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製５８において調製した化合物（５８０ｍｇ）をメタノールおよび１０％のＡｃＯＨ／水中に溶解し、大部分のＴＢＳが除去されるまで（５時間）６０℃で加熱した。３０ｍＬに濃縮し、そして凍結乾燥して全ての水を除去した。ＥＳＩ４１４．２（Ｍ＋１）＋、Ｃ１７Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０４２４】
（調製６０）
（ＳＤＳ−７４およびＳＤＳ−７５  ジイソプロピル（３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホネートの合成）
調製５９において調製した化合物（３９０ｍｇ）を２０％エタノール／ヘプタン中におおよそ１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。この溶液を、ダイセル化学工業株式会社製の直径２ｃｍ×２５ｃｍのＡＳ−Ｈキラルカラムへの注入を１回当たり３〜４ｍＬで行い２０％エタノール／ヘプタンを５ｍＬ／分で流して精製した。１２０ｍｇのＳＤＳ−ＸＸ（ピーク１、保持時間３６．５分）および１３０ｍｇのＳＤＳ−ＸＸ（ピーク２、保持時間４０．５分）を回収した。ＥＳＩ４１４．２（Ｍ＋１）＋、Ｃ１７Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０４２５】
（実施例２１ａ）
（ＳＤＳ−７６  （３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製６０において調製した化合物（１２０ｍｇのＳＤＳ−７４）を、調製４と同じ手順に従って反応させて、４６ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＥＳＩ３２８．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０４２６】
（実施例２１ｂ）
（ＳＤＳ−７７  （３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸の合成）
調製６０において調製した化合物（１３０ｍｇのＳＤＳ−７５）を、調製４と同じ手順に従って反応させて、２６ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＥＳＩ３２８．４（Ｍ−１）−、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ５Ｐ。
【０４２７】
（実施例２２ａ）
（ＳＤＳ−７８  （３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸ジホスホスホネート（ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成）
実施例２１ａにおいて調製した化合物（１０ｍｇ）を、１ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＣＤＩ（２４．３ｍｇ）およびイミダゾール（２０．４ｍｇ）をこの混合物に添加し、そしてＬＣ−ＭＳが行われるまで攪拌した（＜１０分、質量３７８）。このＣＤＩを０．２ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、そして３０分間攪拌した。ピロホスフェート（１ｍＬのＤＭＦ中７１ｍｇ）を添加し、そして一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして水中に溶解した。この溶液を、イオン交換ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＮＨ２１００Ａ２５０×３０ｃｍカラムを用い、水中０−０−８０％の５０ｍＭのＴＥＡＢ／１ＭのＴＥＡＢを０−５−２５分から流して精製した。５ｍｇの表題化合物を２１．５分の保持時間で回収した。３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２２．７８、８．５６、８．３０。
【０４２８】
（実施例２２ｂ）
（ＳＤＳ−７９  （３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチレンブトキシ）メチルホスホン酸ジホスホスホネートの合成）
実施例２１ｂにおいて調製した化合物（１０ｍｇ）を、実施例２２ａと同じ手順に従って反応させて、２ｍｇの表題化合物を生じさせた。３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２２．９０、８．３３、８．２５。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年8月29日(2006.8.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007500727.tif 000076
を有する組成物であって、ここで：
Ｘ１は：
【化２】
2007500727.tif 000077
から選択され；
Ｘ２はＯ、ＮＲおよびＳから選択され；
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｙ３およびＺは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または以下の式：
【化３】
2007500727.tif 000078
であり；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｗ３、または保護基であり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃｌ〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、およびＷ３から選択されるか；あるいは
これらが一緒になる場合、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の２つが３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
ＲはＣｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールであり；
Ｗ３はＷ４またはＷ５であり；
Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は炭素環または複素環であって、ここでＷ５は独立して０〜３個のＲ基で置換され；
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｙ１およびＹ２はＯであり、そしてＭ２は０である場合、ＲｘはＨではない、組成物。
【請求項２】
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１−８アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１−８置換アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３が１−ヒドロキシエチルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１−８アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ５がＣ１−８置換アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ５が１−ヒドロキシエチルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
以下の式：
【化４】
2007500727.tif 000079
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
以下の式：
【化５】
2007500727.tif 000080
を有する組成物であって、ここで：
Ｘ１は：
【化６】
2007500727.tif 000081
から選択され；
Ｘ２はＯ、ＮＲおよびＳから選択され；
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、＋Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｙ３およびＺは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または以下の式：
【化７】
2007500727.tif 000082
であり；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｗ３、または保護基であり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃｌ〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、およびＷ３から選択されるか；あるいは
これらが一緒になる場合、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の２つが３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
ＲはＣｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールであり；
Ｗ３はＷ４またはＷ５であり；
Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は炭素環または複素環であって、ここでＷ５は独立して０〜３個のＲ基で置換され；
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｙ１およびＹ２はＯであり、そしてＭ２は０である場合、ＲｘはＨではない、組成物。
【請求項１２】
核酸塩基（ＮＵＣＬＥＯＢＡＳＥ）が、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ３がＣ１−８アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ１−８置換アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ３が１−ヒドロキシエチルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ５がＣ１−８アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣ１−８置換アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ５が１−ヒドロキシエチルである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための組成物であって、有効量の請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項２０】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための組成物であって、有効量の請求項１１の化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための組成物であって、有効量の請求項１の化合物および抗ＨＩＶ特性を有する第２化合物を含む、組成物。
【請求項２２】
感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防のための組成物であって、有効量の請求項１１の化合物および抗ＨＩＶ特性を有する第２化合物を含む、組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症および関連疾患は、世界的に重要な公衆衛生問題である。レトロウイルスヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、霊長類レンチウイルスファミリーのメンバーであり（非特許文献１；非特許文献２）、一般に、後天性免疫不全症（エイズ）の原因因子であると認められている（非特許文献３）。エイズは、ＨＩＶ−１の反復複製および免疫能の低下に起因し、最も顕著にはＣＤ４＋リンパ球の数の減少に起因する。この成熟ウイルスは、３つの鍵酵素：（ｉ）プロテアーゼ（Ｐｒｔ）（非特許文献４）；（ｉｉ）レトロウイルス特有の酵素である、逆転写酵素（ＲＴ）（非特許文献５）、；および（ｉｉｉ）インテグラーゼ（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）を含む、１５個のタンパク質（非特許文献９；非特許文献１０）をコードする一本鎖ＲＮＡゲノムを有する。プロテアーゼは、ウイルス前駆体ポリタンパク質のプロセシングを担い、インテグラーゼは、宿主ＤＮＡへの二本鎖ＤＮＡ型ウイルスゲノムの組込みを担い、そしてＲＴは、ウイルスゲノムの複製における鍵酵素である。ウイルス複製において、ＲＴは、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼおよびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの両方の機能を果たし、一本鎖ＲＮＡゲノムを二本鎖ＤＮＡに変換する。ウイルス性にコードされた逆転写酵素（ＲＴ）は、ウイルスの自然複製中に特異的反応を媒介するので、ＨＩＶ  ＲＴの阻害は、ＨＩＶ感染症および関連疾患の処置のための重要な治療標的である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
エイズ治療のために米国で認可された薬物としては、ＲＴのヌクレオシドインヒビター（非特許文献１６）、プロテアーゼインヒビターおよび非ヌクレオシドＲＴインヒビター（ＮＮＲＴＩ）（非特許文献１７；非特許文献１８）が挙げられる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
【化９】
2007500727.tif 000083
によると、核酸塩基は、天然に存在する任意の核酸塩基（例えば、プリン、ピリミジン、またはワトソン・クリック型塩基対合可能な他の合成核酸塩基アナログ）であり得る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
本発明の別の局面は、式Ｉまたは式ＩＩから選択される有効量の化合物、および抗ＨＩＶ特性を有する第２組成物を含む、薬学的組合せを提供する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
本発明の別の局面は、感染動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響の処置または予防方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、および抗ＨＩＶ特性を有する第２化合物を含む、薬学的組合せ組成物または処方物を前記動物に投与する（すなわち、前記動物を処置する）工程を包含する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティーを高めると報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。カルボン酸エステルをリン酸基に対してオルト位に含むフェニルエステルもまた記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９〜４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成すると報告されている。ある場合には、オルト位またはパラ位での置換基は、加水分解を加速させ得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、例えばエステラーゼ、オキシダーゼなどの酵素の作用によってフェノール化合物を生成し得、このフェノール化合物は、ベンジル型Ｃ−Ｏ結合で順に切断を受けてリン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ９１／１９７２１によって記載される。なお他のベンジル型プロドラッグが、ベンジル型メチレンに取り付けられたカルボン酸エステル含有基を含むと記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、その場合このチオール基は、アシル基でエステル化されるかまたは別のチオール基と組み合わせられるかのいずれかでジスルフィドを形成する。このジスルフィドのエステル分解または還元により、遊離チオ中間体を生じ、これは続いてリン酸とエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５〜１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグと称されてきた（Ｅｒｉｏｎら，米国特許第６３１２６６２号）。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第２級炭素原子、第３級炭素原子または環状炭素原子を含む、Ｃｌ〜Ｃｌ８炭化水素である。例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２、３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
「核酸塩基」は、相補的核酸塩基または核酸塩基アナログ（例えば、プリン、７−デアザプリン、またはピリミジン）と対合してワトソン−クリック水素結合を形成する能力のある、任意の窒素含有複素環式部分を意味する。代表的な核酸塩基は、天然に存在する核酸塩基：アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、ならびに天然に存在する核酸塩基のアナログ、例えば、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン（米国特許第６，１４３，８７７号および同第６，１２７，１２１号；ＷＯ０１／３８５８４）、およびエテノアデニン（Ｆａｓｍａｎ（１９８９）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｐｐ．３８５〜３９４，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌ）である。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
【化１３】
2007500727.tif 000084
であって；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、または保護基であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲもしくは−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃｌ〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、およびＷ３から選択されるか；あるいは
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の２つが一緒になって、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
Ｒは、Ｃｌ〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃｌ〜Ｃ８アルキニル、Ｃｌ〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｗ５であり；そして
Ｗ５は、炭素環または複素環であって、ここで、Ｗ５は独立して、０〜３個のＲ基で置換される。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
【化１４】
2007500727.tif 000085
の基であって；
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、独立して、０または１であり；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
ただし、以下の条件を満たすこと：
ｍ１ａ、ｍ１２ｃ、およびｍ１ｄが０であれば、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、かつｍ１ｄが０でなければ、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、かつｍ１２ｃが０でなければ、ｍ１ｂとｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１つとは０であり；
ｍ１ａが０であり、かつｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０でなければ、ｍ１ｂは０であり；
ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、かつｍ１ｄが０でなければ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも２つは０であり；
ｍ１２ｃが０であり、かつｍ１ａおよびｍ１ｄが０でなければ、ｍ１ｂおよびｍ１ｃの少なくとも１つは０であり；そして
ｍ１ｄが０であり、かつｍ１ａおよびｍ１２ｃが０でなければ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１つは０である。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
保護基は利用可能であり、一般に公知であり、かつ使用され、そして必要に応じて、合成手順、すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法の間、保護された基との副反応を阻止するのに用いられる。主として、保護する場合にどの基を保護すべきかについての決定、および化学的保護基「ＰＲＴ」の性質は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性条件、塩基性条件、酸化的条件、還元的条件または他の条件に対して）および合成の意図される方向性に依存する。これらのＰＲＴ基は、この化合物が複数のＰＲＴに置換される場合、同じである必要はなく、そして一般に同じではない。一般に、ＰＲＴは、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはアミノ基のような官能基を保護するために用いられ、従って、副反応を阻止するためか、さもなければ合成効率を亢進するために用いられる。遊離の脱保護基を生成するための脱保護の順序は、合成の意図される方向性および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者によって決定されるように任意の順序で生じ得る。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３７】
保護基としてはまた、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３８】
【化４２】
2007500727.tif 000086
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）の、アルキル−もしくはアリール−アシルオキシアルキル基（この酸性基の酸素に連結する）（ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基である）のようなプロ官能基を形成する「二重エステル」も挙げられる（米国特許第４，９６８，７８８号を参照のこと）。Ｒ３７およびＲ３８は、１〜６個の炭素原子のノルマルアルキル、２級アルキル、イソアルキルおよび３級アルキルを含めた、分岐アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはこれらの組合せのような嵩高い基である場合が多い。１つの例は、ピバロイルオキシメチル基である。これらは、経口投与用のプロドラッグと併用すると特に有用である。このような有用な保護基の例は、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５５】
アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｌ６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、およそ約１０００ＭＷ未満の低分子量化合物であり、そして少なくとも１つのアミノ基またはイミノ基および少なくとも１つのカルボキシル基を含む。一般に、これらのアミノ酸は天然に見出される、すなわち、細菌もしくは他の微生物、植物、動物またはヒトのような生体物質において検出され得る。適切なアミノ酸は、代表的にはαアミノ酸、すなわち、単一の置換もしくは非置換α炭素原子によって１つのカルボキシル基の炭素原子から分離される、１つのアミノもしくはイミノ窒素原子を特徴とする化合物である。特に興味深いのは、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸などのような疎水性残基である。これらの残基は、親薬物の分配係数を増加させることによって細胞透過性に寄与する。代表的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７４】
（立体異性体）
式Ｉおよび式ＩＩによって例示される本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはリン原子）を有し得る。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む、全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意または全ての不斉キラル原子にて富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、図から明らかなこれらのキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性またはジアステレオマーパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、全て本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を用いて形成されたジアステレオマー塩の分離後に元の光学活性基質へ再び変換されるような、周知の技術によって、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、この所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７５】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性の異性体として存在し得る。ただ一つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、このような形態は全て、本発明の範囲内であることが企図される。例えば、エナミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系について存在し得、そして、それらの可能な互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７６】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、本明細書において、必要に応じて化合物の塩を含み、特に、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含む薬学的に受容可能な無毒性塩を含む。このような塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第４級アミノイオンのような適切なカチオンと、酸アニオン部分（代表的には、カルボン酸）の組み合わせによって生成される塩が挙げられ得る。一価塩は、水溶性塩が所望される場合に好ましい。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８１】
本発明の組成物は、ＨＩＶ逆転写酵素のインヒビターとしての役割を果たし得るか、このようなインヒビターのための中間体としての役割を果たし得るか、または下記のように他の有用性を有し得る。これらのインヒビターは、ＨＩＶ逆転写酵素に固有の形状を有するＨＩＶ逆転写酵素の表面上または空洞中の位置に結合する。ＨＩＶ逆転写酵素に結合する組成物は、種々の可逆性の程度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合しているこれらの化合物は、本発明の方法で用いるのに理想的な候補である。これらの実質的に不可逆的に結合している組成物は、一旦標識されると、ＨＩＶ逆転写酵素の検出のためのプローブとして有用である。従って、本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素を含むことが疑われるサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理する工程；およびこの標識の活性に対するサンプルの影響を観察する工程を包含する、ＨＩＶ逆転写酵素を含むことが疑われるサンプル中のＨＩＶ逆転写酵素を検出する方法に関する。適切な標識は、診断分野において周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位元素、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノのような官能基を用いる従来の様式で標識される。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２７】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールを、対応する活性化ホスホネートの求電子性前駆物質と結合させることによって達成される。例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスフェートモノエステルの調製のための周知の方法である。この活性化された前駆物質は、いくつかの周知の方法によって調製され得る。これらのプロドラッグの合成に有用なクロロホスホネートは、置換−１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホラン（これらは、置換ジオールと三塩化リンとの反応によって得られる）の酸化によって作製される（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）。あるいは、このクロロホスホネート薬剤は、置換−１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することによって作製される（Ｐａｔｏｉｓら、（ｌ９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状亜リン酸エステル（これらは、順にクロロホスホランまたはホスホラミデート中間体のいずれかから作製され得る）からインサイチュで生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７：７７１〜７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製されるホスホロフラウリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｆｌｏｕｒｉｄａｔｅ）中間体はまた、環状プロドラッグの調製において前駆物質としての役割も果たし得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：５７６３〜６６）。注意：フルオロホスホネート化合物は、毒性が強い場合がある！
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、前駆物質の遊離酸から、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）によって、ならびに他の酸カップリング試薬（カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない）によって、調製され得る。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４３】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能性を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応によって生成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離されるために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）を添加することによって、ジアステレオマー塩の生成がもたらされ得る。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４４】
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき基質は、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応してジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｖ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）とを反応させることによって生成され得、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、そして加水分解して、遊離の鏡像異性的に濃縮されたキサンテンを生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル（例えば、塩基の存在下では（−）メンチルクロロホルメート）、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製する工程、およびこれらの２つのアトロプ異性のジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する工程を含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチルイソキノリンの分離方法（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得る。方法（３）によって、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、旋光性および円偏光二色性のような、他のキラル分子と不斉炭素原子とを区別するのに用いられる方法によって区別され得る。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４７】
【化４６】
2007500727.tif 000087
スキームＡは、特定のホスホネート化合物：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の一般的な相互交換を示し、ここで、これらのＲ１基は、独立して選択され、かつ以前に定義され、そしてリンは、炭素部分（連結、すなわちリンカー）を介して付着され、この炭素部分は、分子の残りの部分（例えば、薬物または薬物中間体（Ｒ））に付着される。スキーム１においてホスホネートエステルに付着されたＲ１基は、確立された化学変換を用いて変更され得る。これらの相互変換は、以下に記載の方法を用いて、前駆物質化合物または最終産物中で行われ得る。所定のホスホネート変換に用いられる方法は、置換基Ｒｌの性質に応じて変化する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆに記載される。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８２】
あるいは、このホスホネートモノエステル１．１を、スキーム１に記載されるように、アミノエステル１．９と結合させて、アミデート２．１を生成する。次いで、必要に応じて、このＲ１置換基を初期切断によって変化させて、ホスホン酸２．２を生じる。この変換のための手順は、Ｒ１基の性質に応じて変化し、そして上に記載される。次いで、このホスホン酸は、アミンおよびホスホン酸のカップリングのためにスキーム１に記載されたものと同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応など）を用いて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（このＲ３基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応によって、エステルアミデート生成物２．３に変換される。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８６】
スキーム２、実施例３に示した配列において、モノアミデート２．１３を、テトラヒドロフラン溶液中で周囲温度にて、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６と結合させて、アミデートエステル生成物２．１７を生成する。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９５】
１つの手順において、上記のように調製したホスホネートモノエステル１．１を、上記の方法の１つを用いて、ヒドロキシエステル３．１（Ｒ４基およびＲ５基は、スキーム１に記載のとおり）と結合させる。例えば、等モル量のこれらの反応物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９に記載されるように）、必要に応じてジメチルアミノピリジンの存在下で（Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７に記載されるように）結合させる。この反応は、周囲温度にて不活性溶媒中で行う。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３１２】
これらの化合物を、ホスホン酸１．６から直接的にまたは間接的に調製する。１つの選択肢において、スキーム１〜３に前述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を用いたカップリング反応）を用いて、あるいはＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で、ホスホン酸をヒドロキシエステル４．２と結合させて、エステル置換基が同一であるジエステル生成物４．３を生じる。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３１８】
これらのジエステル４．３はまた、ホスホン酸の活性誘導体１．７のヒドロキシエステル４．２との置換反応によっても得られる。この置換反応は、スキーム３に記載されるように、極性溶媒中で適切な塩基の存在下で行われる。この置換反応を、過剰のヒドロキシエステルの存在下で行って、エステル置換基が同一であるジエステル生成物４．３を生じるか、あるいは、限定された量の種々のヒドロキシエステルと連続的に反応を行って、エステル置換基が異なるジエステル４．３を調製する。
【国際調査報告】
2007500727.tif 000088
2007500727.tif 000089
2007500727.tif 000090
2007500727.tif 000091
2007500727.tif 000092
2007500727.tif 000093