(57)【要約】口腔粘膜で急速に吸収されて効果がすぐに現れるプロポフォールを備える極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔エアロゾルスプレーが開発されている。本発明の口腔内極性組成物は、処方１：プロポフォール、極性溶媒及び任意の風味料、処方２：プロポフォール、極性溶媒、噴射剤及び任意の風味料、処方３：プロポフォール、非極性溶媒及び任意の風味料、処方４：プロポフォール、非極性溶媒、噴射剤及び任意の風味料、処方５：プロポフォール、極性溶媒と非極性溶媒との混合物及び任意の風味料、処方６：プロポフォール、極性溶媒と非極性溶媒との混合物、噴射剤、任意の風味料を備える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォールの経粘膜投与用の噴射剤なしの口腔内スプレー組成物で、プロポフォールが全体組成の約０．１−約９９．８質量％の量及び極性溶媒が全体組成の約０．０５−約９８．７質量％の量で備えることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
プロポフォールが全体組成の約１−約９５質量％の量、極性溶媒が全体組成の約１−約７５質量％の量。味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約０．５−約４質量％の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
プロポフォールが全体組成の約５−約９０質量％の量、極性溶媒が全体組成の約５−約６０質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１−約２質量％の量で存在する請求項３記載の組成物。
【請求項５】
溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、Ｃ２−Ｃ８のモノ及びポリアルコール並びにＣ７−Ｃ１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
溶媒がエタノールである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の風味料、甘味料及びこれらの混合物である請求項２記載の組成物。
【請求項９】
吸収促進剤を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
吸収促進剤を全体組成の約０．５−約４質量％の量で含む請求項３記載の組成物。
【請求項１１】
吸収促進剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項４記載の組成物。
【請求項１２】
吸収促進剤がオレイン酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリル酸、ラウリル酸／プロピレングリコール、リゾフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸、メチルオレイン酸、フォスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン４酢酸）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド及び各種アルキルグリコシドである請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．０１−約２０質量％含む請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．５−約１０質量％含む請求項３記載の組成物。
【請求項１５】
更に酸化防止剤を全体組成の約１−約２質量％含む請求項４記載の組成物。
【請求項１６】
酸化防止剤がアスコルビン酸パルミテート、アルファトコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール及びフマル酸である請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１記載の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にプロポフォールを投与する方法。
【請求項１８】
噴霧量が規定量である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
プロポフォールの経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、プロポフォールが全体組成の約１−約８５質量％の量、極性溶媒が全体組成の約１−約８５質量％の量、及びＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の約１０−約９０質量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項２０】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
プロポフォールが全体組成の約５−約７５質量％の量、極性溶媒が全体組成の約５から約７５質量％の量、噴射剤を全体組成の約１０−約８５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約０．５−約４質量％の量で備える請求項２３記載の組成物。
【請求項２２】
プロポフォールが全体組成の約１０−約７０質量％の量で存在し、極性溶媒が全体組成の約１０−約６０質量％の量で存在し、噴射剤が全体組成の約１５−約６５質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１−約２質量％の量で存在す請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
溶媒が分子量４００−１０００のポリエチレングリコール、（Ｃ２−Ｃ８）モノ及びポリオール並びにＣ７−Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素のアルコールである請求項１９記載の組成物。
【請求項２４】
溶媒がポリエチレングリコールである請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
溶媒がエタノールである請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
風味料が合成もしくは天然のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の風味料、甘味料及びこれらの混合物である請求項２０記載の組成物。
【請求項２７】
噴射剤がプロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物である請求項１９記載の組成物。
【請求項２８】
吸収促進剤を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項１９記載の組成物。
【請求項２９】
吸収促進剤を全体組成の約０．５−約４質量％の量で含む請求項２１記載の組成物。
【請求項３０】
吸収促進剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項２２記載の組成物。
【請求項３１】
吸収促進剤が、オレイン酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリル酸、ラウリル酸／プロピレングリコール、リゾフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸、メチルオレイン酸、フォスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン４酢酸）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシドもしくはアルキルグリコシドである請求項２８記載の組成物。
【請求項３２】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．０１−約２０質量％の量で含む請求項１９記載の組成物。
【請求項３３】
酸化防止剤を全体組成の約０．５−約１０質量％の量で含む請求項２１記載の組成物。
【請求項３４】
酸化防止剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項２２記載の組成物。
【請求項３５】
酸化防止剤がアスコルビン酸パルミテート、アルファトコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソールもしくはフマル酸である請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１９記載の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にプロポフォールを投与する方法。
【請求項３７】
噴霧量が規定量である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
プロポフォールを全体組成の約０．１−約９９．８質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約０．０５−約９８．７質量％の量で含むプロポフォールの経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内ポンプスプレー組成物。
【請求項３９】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
プロポフォールが全体組成の約１−約９５質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約１−約７５質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約０．５−約４質量％の量で存在する請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
プロポフォールが全体組成の約５−約９０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約５−約６０質量％の量で存在し、及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１−約２質量％の量で存在する請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステルもしくはＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドである請求項３８記載の組成物。
【請求項４３】
溶媒がＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドである請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の風味料、甘味料及びこれらの混合物である請求項３９記載の組成物。
【請求項４５】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項３８記載の組成物。
【請求項４６】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．５−約４質量％の量で含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４７】
吸収促進剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項４１記載の組成物。
【請求項４８】
吸収促進剤がオレイン酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリル酸、ラウリル酸／プロピレングリコール、リゾフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸、メチルオレイン酸、フォスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン４酢酸）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシドもしくはアルキルグリコシドである請求項４５記載の組成物。
【請求項４９】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．０１−約２０質量％の量で含む請求項３８記載に組成物。
【請求項５０】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．５−約１０質量％の量で含む請求項４０記載の組成物。
【請求項５１】
酸化防止剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項４１記載の組成物。
【請求項５２】
酸化防止剤がアスコルビン酸パルミテート、アルファトコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール及びフマル酸である請求項４９記載の組成物。
【請求項５３】
請求項３８記載の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にプロポフォールを投与する方法。
【請求項５４】
噴霧量が規定量である請求項５３記載の方法
【請求項５５】
プロポフォールの経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物が、プロポフォールを全体組成の約１−約８５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約１−約８５質量％の量、Ｃ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤を全体組成の約１０−約９０質量％の量で含むことを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項５６】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
プロポフォールが全体組成の約５−約７５質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約５−約７５質量％の量で存在し、噴射剤が全体組成の約１０−約８５質量％で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約０．５−約４質量％の量で存在する請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
プロポフォールが全体組成の約１０から約７０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、噴射剤が全体組成の約１５から約６５質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在する請求項５７記載の組成物。
【請求項５９】
溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステルもしくはＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドである請求項５５記載の組成物。
【請求項６０】
溶媒がＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドである請求項５９記載の組成物。
【請求項６１】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の風味料、甘味料及びこれらの混合物である請求項５６記載の組成物。
【請求項６２】
噴射剤が、プロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ｎ-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物である請求項５５記載の組成物。
【請求項６３】
噴射剤が、ｎ-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量及び０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項６２記載の組成物。
【請求項６４】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項５５記載の組成物。
【請求項６５】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．５−約４質量％の量で含む請求項５７記載の組成物。
【請求項６６】
更に吸収促進剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項５８記載の組成物。
【請求項６７】
吸収促進剤が、オレイン酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリル酸、ラウリル酸／プロピレングリコール、リゾフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸、メチルオレイン酸、フォスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン４酢酸）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシドもしくはアルキルグリコシドである請求項６４記載の組成物。
【請求項６８】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．０１−約２０質量％の量で含む請求項５５記載の組成物。
【請求項６９】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．５−約１０質量％の量で含む請求項５７記載の組成物。
【請求項７０】
更に酸化防止剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項５８記載の組成物。
【請求項７１】
酸化防止剤がアスコルビン酸パルミテート、アルファトコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール及びフマル酸である請求項６８記載の組成物。
【請求項７２】
請求項５５記載の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にプロポフォールを投与する方法。
【請求項７３】
噴霧量が規定量である請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
プロポフォールを全体組成の約０．１から約９９．８質量％の量、極性溶媒を全体組成の約０．５から約９８．７質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約０．１から約８０質量％の量で含むことを特徴とするプロポフォールの経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項７５】
極性溶媒と非極性溶媒の比が約１：９９から約９９：１である請求項７４記載の組成物。
【請求項７６】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％の量で含む請求項７４記載の組成物。
【請求項７７】
プロポフォールを全体組成の約１から約９５質量％の量、極性溶媒を全体組成の約１から約７５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約０．５から約７５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約４質量％の量で備える請求項７６記載の組成物。
【請求項７８】
プロポフォールが全体組成の約５から約９０質量％の量で存在し、極性溶媒が全体組成の約５から約６０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約１から約６０質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在する請求項７７記載の組成物。
【請求項７９】
極性溶媒が分子量４００−１０００のポリエチレングリコール、（Ｃ２−Ｃ８）モノ及びポリオール、もしくはＣ７−Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素のアルコール及び非極性溶媒は(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７−Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステルもしくはＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドである請求項７４記載の組成物。
【請求項８０】
風味料が合成もしくは天然のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の風味料、甘味料もしくはこれらの組み合わせである請求項７６記載に組成物。
【請求項８１】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項７４記載の組成物。
【請求項８２】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．５−約４質量％の量で含む請求項７７記載の組成物。
【請求項８３】
吸収促進剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項７８記載の組成物。
【請求項８４】
吸収促進剤がオレイン酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリル酸、ラウリル酸／プロピレングリコール、リゾフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸、メチルオレイン酸、フォスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン４酢酸）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシドもしくはアルキルグリコシドである請求項８１記載の組成物。
【請求項８５】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．０１−約２０質量％の量で含む請求項７４記載の組成物。
【請求項８６】
更に酸化防止剤を全体組成の約０．５−約１０質量％の量で含む請求項７７記載の組成物。
【請求項８７】
酸化防止剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項７８記載の組成物。
【請求項８８】
酸化防止剤がアスコルビン酸パルミテート、アルファトコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソールもしくはフマル酸である請求項８５記載の組成物。
【請求項８９】
請求項７４記載の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にプロポフォールを投与する方法。
【請求項９０】
噴霧量が規定量である請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
プロポフォールを全体組成の約１から約８０質量％の量、極性溶媒を全体組成の約２から約８０質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約１から約８０質量％の量、Ｃ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素からなる噴射剤を約１０から約９０質量％の量で含むことを特徴とするプロポフォールの経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物。
【請求項９２】
極性溶媒と非極性溶媒の比が約１：９９から約９９：１である請求項９１記載の組成物。
【請求項９３】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％の量で含む請求項９１記載の組成物。
【請求項９４】
プロポフォールが全体組成の約５から約７５質量％の量、極性溶媒を全体組成の約５から約７５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約２から約７５質量％の量、噴射剤を全体組成の約１０から約８５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約４質量％の量で含む請求項９３記載の組成物。
【請求項９５】
プロポフォールが全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、極性溶媒が全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、噴射剤が全体組成の約１５から約６５質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在する請求項９４記載の組成物。
【請求項９６】
極性溶媒が分子量４００−１０００のポリエチレングリコール、（Ｃ２−Ｃ８）モノ及びポリオール、もしくはＣ７−Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素のアルコール、及び非極性溶媒は(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステルもしくはＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドである請求項９１記載の組成物。
【請求項９７】
風味料が合成もしくは天然のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の風味料、甘味料もしくはこれらの混合物である請求項９３記載の組成物。
【請求項９８】
噴射剤がプロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ｎ-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンもしくはこれらの混合物である請求項９１記載の組成物。
【請求項９９】
噴射剤が、ｎ-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量及び０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項９８記載の組成物。
【請求項１００】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．０１−約５質量％の量で含む請求項９１記載の組成物。
【請求項１０１】
更に吸収促進剤を全体組成の約０．５−約４質量％の量で含む請求項９４記載の組成物。
【請求項１０２】
更に吸収促進剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項９５記載の組成物。
【請求項１０３】
吸収促進剤が、オレイン酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリル酸、ラウリル酸／プロピレングリコール、リゾフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸、メチルオレイン酸、フォスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン４酢酸）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシドもしくはアルキルグリコシドである請求項１００記載の組成物。
【請求項１０４】
酸化防止剤を全体組成の約０．０１−約２０質量％の量で含む請求項９１記載の組成物。
【請求項１０５】
酸化防止剤を全体組成の約０．５−約１０質量％の量で含む請求項９４記載の組成物。
【請求項１０６】
酸化防止剤を全体組成の約１−約２質量％の量で含む請求項９５記載の組成物。
【請求項１０７】
酸化防止剤がアスコルビン酸パルミテート、アルファトコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソールもしくはフマル酸である請求項１０４記載の組成物。
【請求項１０８】
請求項９１に記載の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にプロポフォールを投与する方法。
【請求項１０９】
噴霧量が規定量である請求項１０８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日出願の米国指定段階のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９の部分継続出願である２０００年３月２９日出願の特許願第０９／５３７,１１８号の部分継続出願である２００２年８月２９日出願の特許願第１０／２３０,００６号の部分継続出願であり、これらの内容を本明細書に参照により援用する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の生物学的活性化合物が口腔粘膜を通した方が、胃もしくは腸を通した他の投与経路よりもよく吸収されることが知られている。しかも、後者の経路による投与に適した処方には、それ自身問題がある。例えば、生物学的活性化合物は、噴射剤、溶媒等のような調合物の他の成分と適合しなければならない。これまでそうした多くの処方が提案されてきた。例えば、特許文献１には、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した抗心臓発作薬ニフェジピンの投与用ゼラチン軟カプセルが記載されている。特許文献２には、ニフェジピンを含有するチュアブルゼラチン硬カプセルが記載されている。薬剤の溶液もしくは分散液を含有するチュアブルゼラチンカプセルが特許文献３に記載されている。特許文献４及び特許文献５には、ニトログリセリン、エタノール及びその他の成分を含む口腔粘膜への投与用ニトログリンセリンスプレーが記載されている。経口投与用ポンプスプレーが特許文献６に記載されている。炭化水素噴射剤と粘膜表面への投与用薬剤を含有するエアロゾル組成物が特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０に記載されている。これらの文献は、膜を通じてというよりむしろ吸入により投与される溶液の生体利用能について議論していることに留意すべきである。  
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４，６８９，２３３号
【特許文献２】米国特許第４，７５５，３８９号
【特許文献３】米国特許第４，９３５，２４３号
【特許文献４】米国特許第４，９１９，９１９号
【特許文献５】米国特許第５，３７０，８６２号
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９２５号
【特許文献７】英国特許第２，０８２，４５７号
【特許文献８】米国特許第３，１５５，５７４号
【特許文献９】米国特許第５，０１１，６７８号
【特許文献１０】米国特許第５，１２８，１３２号
【０００４】
口腔粘膜で急速に吸収されて効果がすぐに現れる生物学的に活性化合物を備える極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔エアロゾルスプレーもしくは噛むゼラチン軟カプセルが開発されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
薬学的に許容される非極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物は、全体組成に対して質量％で、薬学的に許容される噴射剤５−８０％、非極性溶媒１９−８５％、活性化合物０．０５−５０％を備え、更に風味料０．０１−１０％を適宜含む。好ましい組成物は、噴射剤１０−７０%、非極性溶媒２５−８９．９％、活性化合物０．０１−４０％、風味料１−８％を備え、より好ましいものは、噴射剤２０−７０％、非極性溶媒２５−７４．７５％、活性化合物０．２５−３５％、風味料２−７．５％を備える。
【０００６】
また、薬学的に許容される極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物を、噴射剤により生じるエアロゾルの形で投与する。この場合、該組成物は、全体組成に対する質量％で、水性極性溶媒１０−９７％、活性化合物０．１−２５％を備え、更に全体組成に対し風味料０．０５−１０質量％と噴射剤２−１０質量％を適宜含む。好ましい組成物は、非極性溶媒２０−９７％、活性化合物０．１−１５％、風味料０．１−５％及び噴射剤２−５％を備え、より好ましいものは、極性溶媒２５−９７％、活性化合物０．２−２５％、風味料０．１−２．５％及び噴射剤２−４％を備える。
【０００７】
薬学的に許容される非極性溶媒中に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体組成に対する質量％で、非極性溶媒３０−９９．６９％、活性化合物０．００５−５５％を備え、風味料０．１−１０％を適宜含む。
【０００８】
薬学的に許容される極性溶媒中に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体組成に対する質量％で、水性極性溶媒３０−９９．６９％、活性化合物０．００１−６０％を備え、更に風味料を全体組成の０．１−１０％で適宜含む。好ましい組成物は、極性溶媒３７−９８．５８％、活性化合物０．００５−５５％、味覚マスク剤及び／又は風味料０．５−８％を備え、より好ましいものは、極性溶媒６０．９−９７．０６％、活性化合物０．０１−４０％、風味料０．７５−７．５％を備える。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一つの実施態様において、プロポフォールの経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、プロポフォールを全体組成の約０．１から約９９．８質量％の量、極性溶媒を全体組成の約０．０５から約９８．７質量％の量で備える。状況に応じて、該組成物は味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％の量で含むことができる。好ましい組成物は、プロポフォールを全体組成の約１から約９５質量％の量、極性溶媒を全体組成の約１から約７５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約４質量％の量で備える。該組成物中においては、プロポフォールが全体組成の約５から約９０質量％の量で存在し、極性溶媒が全体組成の約５から約６０質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在していることがより好ましい。
【００１０】
一つの実施態様において、プロポフォール投与用の本発明の噴射剤口腔内極性ポンプスプレーは、プロポフォールを全体組成の約１から約８５質量％、極性溶媒を全体組成の約１から約８５質量％、及び噴射剤を全体組成の約１０から約９０質量％で備え、この場合噴射剤はＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である。状況に応じて、該組成物は味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％で備える。好ましくは、該組成物は、プロポフォールを全体組成の約５から約７５質量％の量、極性溶媒を全体組成の約５から約７５質量％の量、噴射剤を全体組成の約１０から約８５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約４質量％の量で備える。該組成物においては、プロポフォールが全体組成の約１０から約７０質量％の量で存在し、極性溶媒が全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、噴射剤が全体組成の約１５から約６５質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在していることがより好ましい。
【００１１】
一つの実施態様において、プロポフォールの経粘膜投与用の本発明の口腔内非極性ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、プロポフォールを全体組成の約０．１から約９９．８質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約０．０５から約９８．７質量％の量で備える。状況に応じて、該組成物は味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％含む。プロポフォールを全体組成の約１から約９５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約１から約７５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約４質量％の量で備えることが好ましい。該組成物においては、プロポフォールが全体組成の約５から約９０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約５から約６０質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在していることがより好ましい。
【００１２】
一つの実施態様において、プロポフォールの経粘膜投与用の本発明の噴射剤入り口腔内非極性ポンプスプレーの組成物は、プロポフォールを全体組成の約１から約８５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約１から約８５質量％の量、及びＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素からなる噴射剤を全体組成の約１０から約９０質量％の量で備える。状況に応じて、該組成物は味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％含む。プロポフォールが全体組成の約５から約７５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約５から約７５質量％の量、噴射剤を全体組成の約１０から約８５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約質量４％の量で備えることが好ましい。プロポフォールが全体組成の約１０から約７０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、噴射剤が全体組成の約１５から約６５質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在していることがより好ましい。
【００１３】
一つの実施態様において、プロポフォールの経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、プロポフォールを全体組成の約０．１から約９９．８質量％の量、極性溶媒を全体組成の約０．０５から約９８．７質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約０．１から約８０質量％の量で備え、極性溶媒と非極性溶媒の比を約１：９９から約９９：１の範囲とすることができる。状況に応じて、該組成物は味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％含む。プロポフォールを全体組成の約１から約９５質量％の量、極性溶媒を全体組成の約１から約７５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約０．５から約７５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約４質量％の量で備えることが好ましい。プロポフォールが全体組成の約５から約９０質量％の量で存在し、極性溶媒が全体組成の約５から約６０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約１から約６０質量％の量で存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約質量２％の量で存在していることがより好ましい。
【００１４】
一つの実施態様において、プロポフォールの経粘膜投与用の本発明の噴射剤入り口腔内ポンプスプレーの組成物は、プロポフォールを全体組成の約１から約８０質量％の量、極性溶媒を全体組成の約２から約８０質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約１から約８０質量％の量で備え、極性溶媒と非極性溶媒の比を約１：９９から約９９：１の範囲とすることができ、かつＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素からなる噴射剤を全体組成の約１０から約９０質量％の量含む。状況に応じて、該組成物は味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．０１から約５質量％含む。プロポフォールが全体組成の約５から約７５質量％の量、極性溶媒を全体組成の約５から約７５質量％の量、非極性溶媒を全体組成の約２から約７５質量％の量、噴射剤を全体組成の約１０から約８５質量％の量、味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の約０．５から約４質量％の量で備えることが好ましい。プロポフォールが全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、極性溶媒が全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、非極性溶媒が全体組成の約１０から約６０質量％の量で存在し、噴射剤が全体組成の約１５から約６５質量％の量て存在し、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の約１から約２質量％の量で存在していることがより好ましい。
【００１５】
薬学的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の噛むゼラチン軟カプセルに供給した充填組成物は、全体組成に対する質量％で、非極性溶媒４−９９．９９％、乳化剤０−２０％、活性化合物０．１−８０％を備え、ただし該充填剤組成物が１０％未満の水を含有し、更に風味料０．０１−１０％を適宜含む。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、非極性溶媒２１．５−９９．９７５％、乳化剤０−１５％、活性化合物０．０２５−７０％、風味料１−８％を備え、より好ましいものは、非極性溶媒２８．５−９７．９％、乳化剤０−１０％、活性化合物０．１−６５．０％、風味料２−６％を備える。
【００１６】
薬学的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の噛むゼラチン軟カプセルに供給した組成物は、全体組成の質量％で、極性溶媒２５−９９．８９％、乳化剤０−２０％、活性化合物０．０１−６５％を備え、ただし該組成物が１０％未満の水を含有し、更に風味料０．１−１０質量％を適宜含む。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、極性溶媒３７−９６．９２５％、乳化剤０−１５％、活性化合物０．０２５−５５％、風味料１−８％を備え、より好ましいものは、極性溶媒４４−９６．９２５％、乳化剤０−１０％、活性化合物０．０７５−５０％、風味料２−６％を備える。
【００１７】
本発明の目的は、活性化合物含有スプレーの非常に細かい飛沫又は噛むカプセルからの溶液もしくはペーストで粘膜を覆うことである。
【００１８】
また、本発明の目的は、哺乳動物、好ましくはヒトの口腔粘膜に所定量の生物学的活性化合物をスプレーもしくは噛むカプセルにより、又はゼラチン軟カプセルから投与することである。
【００１９】
更なる目的は、非極性もしくは極性のエアロゾルスプレー処方の組成物を備えた密閉エアロゾルスプレー容器、及び該容器から所定量の組成物を放出するのに適した計量バルブである。
【００２０】
エアロゾルバルブの作動後に噴射剤が蒸発すると、溶媒と活性化合物を含む細かい飛沫の霧が形成される。
【００２１】
噴射剤は非フロンの物質、好ましくは直鎖もしくは分枝鎖構造のＣ３−８炭化水素である。噴射剤は実質的に非水溶性とすべきである。噴射剤はエアロゾル容器内に圧力を生じ、これは予期した通常の使用下でバルブを作動させた時に溶媒を容器から噴射するのに十分な圧力であるが、容器及びバルブ栓を破損するほど過剰な圧力ではない。
【００２２】
非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくはＣ７−１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、脂肪酸エステル、及びミグリオールのようなトリグリセリドである。該溶媒は活性化合物を溶解し、また噴射剤と混ざらなければならない。すなわち、溶媒と噴射剤は０−４０℃の温度かつ１−３気圧の圧力範囲で単一相を形成する必要がある。
【００２３】
本発明の極性及び非極性のエアロゾルスプレー組成物は、密閉した加圧容器から投与することを意図している。作動の度に容器内に空気が入ってしまうポンプスプレーと異なり、本発明のエアロゾル容器は製造時に密封される。この容器の内容物は、作動の度に大気中のガスの流入を許可しない計量バルブの作動により放出される。かかる容器は市販されている。
【００２４】
更なる目的は、ポンプスプレー処方の組成物を含有するポンプスプレー容器、及び該容器から前記組成物の所定量を放出するのに適した計量バルブである。
【００２５】
更なる目的は、前述の組成物を含有する噛むゼラチン軟カプセルである。処方は、活性化合物を含有する粘性溶液もしくはペーストでよい。溶液が好ましいけれども、選択した溶媒に活性化合物が溶解しないかもしくは部分的に溶解する場合にはペースト充填物を使用してもよい。水を用いてペースト組成物の一部を形成する場合、水はその１０％を超えるべきではない（特記しない限り、％は質量換算である）。
【００２６】
極性もしくは非極性の溶媒を、ゼラチンの殻及び活性化合物に適合するように選択する。溶媒は活性化合物を溶解するのが好ましい。しかし、活性化合物を溶解しないか又はわずかに溶解する他の成分を使用してペースト充填物を形成してもよい。
【００２７】
ゼラチン軟カプセルは当業界で周知である。例えば、特許文献３にかかるカプセルが教示されている。本発明のカプセルは、噛む事により低粘性の溶液もしくはペーストを放出し、口腔粘膜を活性化合物で被覆することを意図している。全体を飲み込むか又は噛んでから飲み込む代表的なカプセルは活性化合物を胃に供給し、このことにより最大血中レベルに達する前に非常に大きな遅延時間を生じ、又は化合物に初回通過効果を施す。口腔粘膜による化合物のより一層の吸収と初回通過効果の機会がないため、本発明の噛むカプセルの使用はひどい遅延時間を解消して生物学的効果の開始を促進する。本発明のゼラチン軟カプセルの殻は、例えばゼラチン５０−７５％、グリセリン２０−３０％、着色料０．５−１．５％、水５−１０％及びソルビトール２−１０％とすることができる。
【００２８】
活性化合物としては、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性化アミン、スルホニル尿素、抗体、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠導入剤、抗喘息剤、気管支拡張剤、抗嘔吐剤、ヒスタミンH-2受容体拮抗薬、バルビツール酸塩、プロスタグランジン及び栄養補助食品が挙げることができる。  
【００２９】
また、活性化合物としては、抗ヒスタミン薬、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン系薬及び麻薬性鎮痛剤を挙げることができる。限定しないが、これら活性化合物は非極性ポンプスプレーの処方及び用途に特に適している。
【００３０】
更に、活性化合物は、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化剤）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン作用性剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗不安薬、ドーパミン代謝阻害剤、脳梗塞後後遺症の治療薬、神経保護薬、アルツハイマー病治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質拮抗薬、鎮痛剤、多動性症候群治療薬、ナルコレプシー治療薬、主要な副腎拮抗薬、抗鬱剤、パーキンソン病治療薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、覚醒剤、神経伝達物質拮抗薬、精神安定剤もしくはこれらの混合物とすることができる。
【００３１】
（好ましい実施態様の説明）
本発明の好ましい活性化合物は、イオン化した塩もしくはその薬学的に許容される塩の遊離塩基である（ただし、エアロゾルもしくはポンプスプレー組成物に関しては、スプレー溶媒に可溶である）。これら化合物は、実用的な濃度で本発明の非極性溶媒に可溶であるか、もしくは実用的な濃度でペーストとして調製することができる。口腔粘膜により化合物の吸収が促進されるので、これらの濃度を化合物の標準的な許容投与量以下にすることができる。本発明のこの特徴は、初回通過効果が大きい時（４０−９９．９９％）、特に重要である。
【００３２】
非極性スプレー用噴射剤として、プロパン、Ｎ-ブタン、イソブタン、Ｎ-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物を使用することができる。単一ガスとしてのＮ−ブタン及びイソブタンが好ましい噴射剤である。噴射剤は０．２％以下、通常０．１−０．２％の含水量を有することができる。ここで、特記しない限り、すべての割合は質量％である。また、活性化合物に有害な汚染物を最小化するように噴射剤を合成することが好ましい。かかる汚染物としては酸化剤、還元剤、ルイス酸又は塩基及び水が挙げられる。これらのそれぞれの濃度は、水が0.2％以下でよいのを除いて、0.1％未満にすべきである。
【００３３】
カプセル及び非極性スプレー用に適した非極性溶媒としては、Ｃ２−Ｃ２４の脂肪酸のＣ２-Ｃ６のエステル、Ｃ７−Ｃ１８の（直鎖もしくは分枝鎖構造の）炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステル及びこれら対応する酸のトリグリセリド、例えばＣ２-Ｃ６のカルボン酸が挙げられる。カプセル充填物がペーストである場合、他の液体成分を上記低分子量溶媒の代わりに使用することができる。これは、大豆油、とうもろこし油、他の植物油である。
【００３４】
極性カプセルもしくはスプレー用の溶媒として、４００−１０００Ｍｗ（好ましくは４００−６００）の低分子量ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、低分子量の（Ｃ２−Ｃ８）モノ及びポリオール並びにＣ７−Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素のアルコールを使用することができる。また、グリセリンが存在してもよく、水もスプレーに使用してもよいが、カプセルには限定的な量で使用してもよい。
【００３５】
ゼラチンの殻を作るのに用いたグリセリン及び水のいくらかが殻の硬化中に該殻から充填物に移行することが予期される。同様に、硬化している間及びカプセルの寿命の間に、いくらかの成分が充填物から殻に移行する場合がある。
【００３６】
したがって、ここに記載した値は調製した組成物に対するものであり、小さな変化が起こることは本発明の範囲内である。
【００３７】
好ましい風味料は合成もしくは天然のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の風味料、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）及びこれらの組み合わせである。
【００３８】
更に上記組成物は味覚マスクを含んでもよい。ここで用いる「味覚マスク」という用語は、苦味もしくは酸味等の不快な風味を隠せるもしくは最小化できる薬剤を意味する。代表的な味覚マスクは、バニリン、エチルバニリン、マルトール、イソアミルアセテート、エチルオキシハイドレート、アニスアルデヒド及びプロピレングリコールの組み合わせ（「PFC 9885 Bitter Mask」としてPharmaceutical Flavor Clinic of Camden, NJにより市販されている）である。活性化合物がアルカロイドである場合、アルカロイドはしばしば苦味を持っているので、風味料と組み合わせた味覚マスクは特に有利である。
【００３９】
また、本発明の組成物は吸収促進薬及び酸化防止剤等の付加的な成分を含んでもよい。吸収促進剤に適したものの例としては、限定しないがオレイン酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリル酸、ラウリル酸／プロピレングリコール、リゾフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸、メチルオレイン酸、フォスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン４酢酸）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド及び各種アルキルグリコシドが挙げられる。本発明の組成物中に含みうる吸収促進剤の量は約０．０１から約５質量％であり、好ましくは約０．５から約４質量％、更に好ましくは約１から約２質量％である。酸化防止剤に適したものの例は、限定しないがアスコルビン酸パルミテート、アルファトコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール及びフマル酸である。本発明の組成物中に含みうる酸化防止剤の量は約０．０１から約２０質量％であり、好ましくは約０．５から約１０質量％もしくは約０．５から約４質量％、更に好ましくは約１から約２質量％である。
【００４０】
活性な物質としては、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、カルシトニン−サーモン、インスリン リスプロ、コハク酸プロポフォール、クロゼピン（clozepine）、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルラミン、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストトロメタミン、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、及び栄養補助食品、特に限定しないが、すなわちカルニチン、バレリアン、エキナシア、及びその類似物のような薬理作用の栄養素からなる群より選択された活性化合物が挙げられる。
【００４１】
別の実施態様では、活性化合物がｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経インパルス阻害剤、抗コリン作用剤、抗痙攣薬、向精神病薬、抗不安薬、ドーパミン代謝阻害剤、脳梗塞後遺症治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病治療薬、神経伝達物質アゴニスト、鎮痛剤、注意欠陥障害治療薬、ナレコレプシー治療薬、中枢副腎拮抗薬、抗鬱剤、パーキンソン病治療薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、覚醒剤、神経伝達物質拮抗薬、精神安定剤、もしくはこれらの混合物である。
【００４２】
一つの実施態様では、活性化合物はｐ−ＦＯＸ阻害剤である。本発明の口腔スプレーの使用に適するｐ−ＦＯＸ阻害剤としては、特に限定しないが、ラノラジン（ranolazine）が挙げられる。
【００４３】
一つの実施態様では、活性化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。本発明の口腔スプレーの使用に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、特に限定しないが、ガランタミン、ネオスチグミン、フィゾスチグミン及びエドロホニウムが挙げられる。
【００４４】
一つの実施態様では、活性化合物が神経インパルス阻害剤である。本発明の口腔スプレーの使用に適した神経インパルス阻害剤としては、特に限定しないが、レボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、臭化ラパクロニウム、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ピペクロニウム及びロクロニウムが挙げられる。
【００４５】
一つの実施態様では、活性化合物が抗コリン作用性剤である。本発明の口腔スプレーの使用に適した抗コリン作用製剤としては、特に限定しないが、アマンタジン、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びジシクロベリンが挙げられる。
【００４６】
一つの実施態様では、活性化合物が抗痙攣薬である。本発明の口腔スプレーの使用に適した抗痙攣薬としては、特に限定しないが、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス（バルプロイック酸）、エトスクシミド、ラモトリグニン酸（lamotrignine acid）、リベトリアセタム（levetriacetam）、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レマセミド（remacemide）、トリメタジオン、トピラメイト、ビガバトリン及びゾニサミドが挙げられる。
【００４７】
一つの実施態様では、活性化合物が向精神薬である。本発明の口腔スプレーの使用に適した向精神薬としては、特に限定しないが、アミスルプリド、アリピプラゾール  ビフェメラン、ブロモペリドール、クロザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロペリドン、オランザピン、クエチアピン、フルフェナジン、フマル酸塩、リスペリドン、チオチキセン、チオリダジン、スルプリド及びジプラシドン（ziprasidone）が挙げられる。
【００４８】
一つの実施態様では、活性化合物が抗不安薬である。本発明の口腔スプレーの使用に適した抗不安薬としては、特に限定しないが、アミトリプチリン、アトラクリウム、ブスピロン、クロルゾキサゾン、クロラゼパート、シサトラキュリウム（cisatracurium）、シクロベンザプリン、エペリゾン、エソピクロン（esopiclone）、ヒドロキシジン、ミルタザピン、ミバクリウム、パゴクロン、スルペリド、ザレプロン及びゾピクロンが挙げられる。
【００４９】
一つの実施態様では、活性化合物がドーパミン代謝阻害剤である。本発明の口腔スプレーの使用に適したドーパミン代謝阻害剤としては、特に限定しないが、エンタカポン、ラゼベミド（lazebemide）、セレジリン及びトルカポンが挙げられる。
【００５０】
一つの実施態様では、活性化合物が脳梗塞後遺症治療薬である。本発明の口腔スプレーの使用に適した脳梗塞後遺症治療薬としては、特に限定しないが、グラチラマー、インターフェロン  ベータ1A、インターフェロン  ベータ1B、エストラジオール及びプロゲステロンが挙げられる。
【００５１】
一つの実施態様では、活性化合物が神経保護剤である。本発明の口腔スプレーの使用に適した神経保護剤としては、特に限定しないが、ドネペジル、メマニン、ニモジピン、リルゾール、リバスチグミン、タクリン、TAK147及びザリプロデン（xaliproden）が挙げられる。
【００５２】
一つの実施態様では、活性化合物がアルツハイマー病治療薬である。本発明の口腔スプレーの使用に適したアルツハイマー病治療薬としてはは、特に限定しないが、カルビドーパ、レボドーパ、タクリン、ドネゼピル、リバスチグミン及びガランタミンが挙げられる。
【００５３】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質である。本発明の口腔スプレーの使用に適した神経伝達物質としては、特に限定しないが、アセチルコリン、セロトニン、5−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、アデノシン、ＡＴＰ及び一酸化窒素が挙げられる。
【００５４】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質拮抗薬である。本発明の口腔スプレーの使用に適した神経伝達物質拮抗薬としては、特に限定しないが、アルモトリプタン、アニラセタム、アトモキセチン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カベルゴリン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジアゼパム、ジヒドロエルゴタミン、ドキセピン  デュロキセチン、エレトリプタン、エスシタロプラム、フロボキサミン、ガバペンチン、イミプラミン、モクロベミド、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネフィラセタム、アカンプロセート、ニセルゴリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、セルトラリン、シブトラミン、チアガビン、トラゾドン、ベンラファキシン及びゾルミトリプタンが挙げられる。
【００５５】
一つの実施態様では、活性化合物が鎮痛薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した鎮痛薬としては、特に限定しないが、デキサメデトミジン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム及びザレプロンが挙げられる。
【００５６】
一つの実施態様では、活性化合物が多動性症候群治療薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した多動性症候群治療薬としては、特に限定しないが、アンフェタミン、デキシトロアンフェタミン、メチルフェニデート及びペモリンが挙げられる。
【００５７】
一つの実施態様では、活性化合物がナレコレプシー治療薬である。本発明の口腔内スプレーに適したナレコレプシー治療薬としては、特に限定しないが、モダフィニル及びマジンドールが挙げられる。
【００５８】
一つの実施態様では、活性化合物が中枢副腎拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適した中枢副腎拮抗薬としては、特に限定しないが、メソリダジンが挙げられる。
【００５９】
一つの実施態様では、活性化合物が抗鬱剤である。本発明の口腔内スプレーに適した抗鬱剤としては、特に限定しないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピン、クロミプラミン、クロルジリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン及びベンラファキシンが挙げられる。
【００６０】
一つの実施態様では、活性化合物がパーキンソン病治療薬である。本発明の口腔内スプレーに適したパーキンソン病治療薬としては、特に限定しないが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カルビドーパ、レボドーパ、ペルゴリド及びセレギリンが挙げられる。
【００６１】
一つの実施態様では、活性化合物がベンゾジアゼピン拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適したベンゾジアゼピン拮抗薬としては、特に限定しないが、フルマゼニルが挙げられる。
【００６２】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適した神経伝達物質拮抗薬としては、特に限定しないが、デラムシクラン（deramciclane）が挙げられる。
【００６３】
一つの実施態様では、活性化合物が覚醒剤である。本発明の口腔内スプレーに適した覚醒剤としては、特に限定しないが、アンフェタミン、デキシトリアンフェタミン、ジノプロストン、メチルフェニデート、メチルフェニデート、モダフィニル及びペモリンが挙げられる。
【００６４】
一つの実施態様では、活性化合物が精神安定剤である。本発明の口腔内スプレーに適した精神安定剤としては、特に限定しないが、メソリダジンが挙げられる。
【００６５】
一つの実施態様では、該組成物の活性化合物がプロポフォールである。一般に、活性化合物がプロポフォールである場合、口腔内スプレー組成物は、組成物の約０．１から約９９．８質量％（ｗ％）のプロポフォール、好ましくは約１から９５ｗ％のプロポフォール、また更に好ましくは約５から９０ｗ％のプロポフォールを含む。また、プロポフォールの量は、約１から約８０ｗ％、約１から約８５ｗ％、約５から約７５ｗ％、約１０から約６０ｗ％もしくは約１０から約７０ｗ％の範囲にできる。
【００６６】
更に、口腔内スプレー組成物が活性化合物としてプロポフォールを含む場合、該組成物に使用する溶媒は極性溶媒、非極性溶媒もしくはこれらの混合物とすることができる。また、口腔内スプレー組成物を噴射剤なしもしくは噴射剤入りにできる。加えて、活性化合物としてプロポフォールを含む口腔内スプレー組成物は、風味料及び／又は味覚マスクを含んでもよい。
【００６７】
更に、本発明はプロポフォールを含む口腔内スプレー組成物を哺乳動物の口腔内に噴霧することにより、哺乳動物にプロポフォールを投与する方法に関する。
【００６８】
本発明の処方には、活性化合物もしくはその薬学的に許容される塩を備える。「薬学的に許容される塩」という用語は、有機及び無機の酸もしくは塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸もしくは塩基から調製した塩を指す。
【００６９】
本発明の活性化合物が酸性である場合、塩を薬学的に許容される無毒の塩基から調製してもよい。あらゆる安定な無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。とりわけ、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される有機の無毒の塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。
【００７０】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、塩を薬学的に許容される無毒な酸から調製してもよい。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。とりわけ、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００７１】
治療方法を議論するとき、活性化合物はその薬学的に許容される塩を含むことを意味する。ある種の処方をここで述べているけれども、哺乳動物もしくはヒトに投与すべき実際の量は治療している医師が決めなければならない。
【００７２】
本発明は後述する例を参照することによって更に規定されるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
以下は特定の類の例である。特記しない限り、すべての値は質量％である。
【００７４】
例１
ペプチドホルモンを含む生物学的に活性なペプチド
【００７５】
2007534766.tif 000002
【００７６】
2007534766.tif 000003
【００７７】
2007534766.tif 000004
【００７８】
2007534766.tif 000005
【００７９】
2007534766.tif 000006
【００８０】
2007534766.tif 000007
【００８１】
2007534766.tif 000008
【００８２】
2007534766.tif 000009
【００８３】
例２
中枢神経系活性化アミン及びその塩：特に限定しないが、トリシクロアミン、ＧＡＢＡ類似体、チアジド、フェノチアジン誘導体、セロトニン類似体及びセロトニン再吸収阻害剤を含む
【００８４】
2007534766.tif 000010
【００８５】
2007534766.tif 000011
【００８６】
2007534766.tif 000012
【００８７】
2007534766.tif 000013
【００８８】
2007534766.tif 000014
【００８９】
2007534766.tif 000015
【００９０】
2007534766.tif 000016
【００９１】
例３
スルホニル尿素
【００９２】
2007534766.tif 000017
【００９３】
2007534766.tif 000018
【００９４】
例４
抗真菌抗生物質及び抗ウイルス抗生物質
【００９５】
2007534766.tif 000019
【００９６】
2007534766.tif 000020
【００９７】
2007534766.tif 000021
【００９８】
2007534766.tif 000022
【００９９】
例５
抗嘔吐剤
【０１００】
2007534766.tif 000023
【０１０１】
2007534766.tif 000024
【０１０２】
2007534766.tif 000025
【０１０３】
例６
ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬
【０１０４】
2007534766.tif 000026
【０１０５】
2007534766.tif 000027
【０１０６】
2007534766.tif 000028
【０１０７】
例７
バルビツール酸塩
【０１０８】
2007534766.tif 000029
【０１０９】
2007534766.tif 000030
【０１１０】
例８
プロスタグランジン
【０１１１】
2007534766.tif 000031
【０１１２】
2007534766.tif 000032
【０１１３】
例９
栄養補助食品
【０１１４】
2007534766.tif 000033
【０１１５】
2007534766.tif 000034
【０１１６】
2007534766.tif 000035
【０１１７】
2007534766.tif 000036
【０１１８】
例１０
睡眠導入剤（同様に中枢神経系活性化アミン）
【０１１９】
2007534766.tif 000037
【０１２０】
例１１
抗喘息気管支拡張剤
【０１２１】
2007534766.tif 000038
【０１２２】
2007534766.tif 000039
【０１２３】
2007534766.tif 000040
【０１２４】
2007534766.tif 000041
【０１２５】
2007534766.tif 000042
【０１２６】
例１２
噴射剤を用いた極性溶媒の処方：
【０１２７】
2007534766.tif 000043
【０１２８】
2007534766.tif 000044
【０１２９】
2007534766.tif 000045
【０１３０】
2007534766.tif 000046
【０１３１】
例１３
プロポフォールを含む口腔内スプレーの処方：
【０１３２】
2007534766.tif 000047
【０１３３】
2007534766.tif 000048
【０１３４】
2007534766.tif 000049
【０１３５】
2007534766.tif 000050
【０１３６】
2007534766.tif 000051
【０１３７】
2007534766.tif 000052
【０１３８】
2007534766.tif 000053
【０１３９】
2007534766.tif 000054
【０１４０】
口腔内スプレー処方物のサンプルを、促進化した安定状態のみならず長期安定状態にサンプルを露曝することによってサンプルの化学的及び物理的性質が影響を受けるかどうか確かめるために試験した。該サンプルを、単回投与用作動装置を用いて試験した。長期安定状態を摂氏２５±２度及び相対湿度６０±５％と定義した。促進化した安定状態を摂氏４０±２度及び相対湿度７５±５％と定義した。該サンプルを縦の方向及び横の方向の両方で貯蔵した。該サンプルのスプレーの量、内容物、均一性、形態、角度及び液滴直径分布は、サンプルを長期安定状態と促進化した安定状態の両方に１ヶ月おいた後に決定した。液滴直径分布の分析を１５回行ったのを除き、それぞれの検定を５回行った。該スプレーのパラメーターは、係数のベースラインからの変化が５％又はそれ未満であれば、規格内にあることが確認された。試験した物理的及び化学的性質はサンプルを長期安定状態及び促進化した安定状態に曝した後でも規格内にあることを確認した。
【０１４１】
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【０１４２】
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【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】図１は、哺乳動物の系における薬学的に活性な物質の吸収及び処理の経路の概念図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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