(57)【要約】  Ｄ−セリンの濃度を増加する及びＤ−セリン酸化毒性生成物の濃度を低下する方法、学習、記憶及び／又は認知を増強する方法、又は統合失調症、アルツハイマー病、運動失調若しくは神経因性疼痛を治療する方法、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能喪失を予防する方法であって、一般式（Ｉ）：2007517056.tif 000107（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン又はそれらの混合物であり；Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から選択され；Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；ｎは、１から６までの整数であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、治療の必要な対象に投与することを含む前記方法。Ｄ−セリン又はシクロセリンを一般式（Ｉ）で表される化合物とともに併用投与してもよい。
2007517056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＡ：
【化１】
2007517056.tif 000089
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１ａ及びＲ２ａのうち少なくとも１個は、ＸＹＲ５であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は、（ＣＲ６Ｒ７）ｎである；
但し、一般式１Ａは、５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を含まない）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が水素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＲ４である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが水素原子であり、及びＲ２ａがＸＹＲ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹがＣＲ６Ｒ７である請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が置換したアリール基である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
【化２】
2007517056.tif 000090
【化３】
2007517056.tif 000091
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
【化４】
2007517056.tif 000092
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
【化５】
2007517056.tif 000093
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳動物において、Ｄ−セリンの濃度を増加する及び／又はＤＡＡＯによるＤ−セリン酸化の有毒生成物の濃度を低下する方法であって、前記方法が、一般式Ｉ：
【化６】
2007517056.tif 000094
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
統合失調症を治療する、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療若しくは予防する、運動失調を治療する、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する方法であって、前記方法が、一般式Ｉ：
【化７】
2007517056.tif 000095
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１４】
学習、記憶及び／又は認知を増強する方法であって、前記方法が、一般式Ｉ：
【化８】
2007517056.tif 000096
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１５】
一般式Ｉ：
【化９】
2007517056.tif 000097
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも１個がＸＹＲ５であり；並びに、Ｘ及びＹのうち少なくとも１個が（ＣＲ６Ｒ７）ｎである請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が水素原子である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＺがＮである請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＺがＣＲ４である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ｎが１又は２である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘ及びＹが（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、及びｎが１である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が水素原子であり、及びＲ２がＸＹＲ５である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ５が置換したアリール基である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１０】
2007517056.tif 000098
【化１１】
2007517056.tif 000099
から選択される請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１２】
2007517056.tif 000100
である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１３】
2007517056.tif 000101
である請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
更にＤ−セリン又はシクロセリンを併用投与することを含む請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
一般式Ｉ：
【化１４】
2007517056.tif 000102
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
更にＤ−セリン又はシクロセリンを含む請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも１個がＸＹＲ５であり；並びに、Ｘ及びＹのうち少なくとも１個が（ＣＲ６Ｒ７）ｎである請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ３が水素原子である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ＺがＮである請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＺがＣＲ４である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ｎが１又は２である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｘ及びＹが（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、及びｎが１である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｒ１が水素原子である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ５が置換したアリール基である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１５】
2007517056.tif 000103
【化１６】
2007517056.tif 000104
から選択される請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１７】
2007517056.tif 000105
である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１８】
2007517056.tif 000106
である請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
《関連出願に対する相互参照》
本出願は、２００３年１２月２９日に出願した米国仮出願出願番号６０／５３２，９７９の非仮出願であり、仮出願の利益を請求する。米国仮出願出願番号６０／５３２，９７９の開示全体が参照することによりここに含まれる。
【発明の背景】
【０００２】
酵素Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）は、Ｄ−アミノ酸を代謝し、特に、生理的ｐＨにおいてインビトロでＤ−セリンを代謝する。ＤＡＡＯは、哺乳動物の脳及び末梢に発現する。神経伝達物質としてのＤ−セリンの役割は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）選択的なグルタミン酸受容体サブタイプ、すなわちニューロンに発現するイオンチャンネル、ここではＮＭＤＡ受容体と表示するが、これの活性化において重要である。ＤＡＡＯの酵素回路を阻害する有機小分子はＤ−セリンの体液濃度を制御し、こうして脳におけるＮＭＤＡ受容体の活性に影響を及ぼすことができる。ＮＭＤＡ受容体の活性は、統合失調症、精神病、運動失調、虚血、神経因性疼痛を含むいくつかの型の疼痛、並びに記憶障害及び認知障害などのいろいろな病態において重要である。
【０００３】
ＤＡＡＯの酵素回路を阻害する有機小分子は、Ｄ−セリン酸化の有毒代謝物、例えば過酸化水素やアンモニアの産生を制御することもできる。従って、これらの分子は、神経変性障害における細胞消失の進行に影響する可能性がある。神経変性疾患は、ＣＮＳニューロン及び／又は末梢ニューロンが機能の進行性喪失を受ける疾患であり、通常、ニューロン自体又は他のニューロンとのその境界面のいずれかの構造の物理的劣化を伴う（及び恐らくそれにより引き起こされる）。そのような病態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び神経因性疼痛を含む。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）−グルタミン酸受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の全体にわたる興奮性シナプスで発現する。これらの受容体は、ある種の記憶形成及び学習に関連するシナプス可塑性を含む広範囲な脳プロセスを仲介する。ＮＭＤＡ−グルタミン酸受容体は、神経伝達を達成するために２種のアゴニストの結合を必要とする。これらのアゴニストの一つは、興奮性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸であるのに対して、いわゆる「ストリキニーネ−非感受性グリシン部位」にある第２のアゴニストは、Ｄ−セリンであると現在考えられている。動物において、Ｄ−セリンは、Ｌ−セリンからセリンラセマーゼにより合成され、ＤＡＡＯによりその対応ケト酸に分解する。共に、セリンラセマーゼ及びＤＡＡＯは、Ｄ−セリンのＣＮＳ濃度を制御することによりＮＭＤＡ神経伝達の調節において重要な役割を果たすと考えられている。
【０００４】
アルツハイマー病は、記憶喪失、錯乱、及び見当識障害に反映される精神的衰えを典型的に含む認知症の一形態として明示される。本発明の文脈において、認知症は、最終的には正常な社会的及び／又は職業的実行の維持不能につながる認知機能の複数領域における進行性衰退症候群と定義される。初期の症状は、記憶違い、並びに言語（失語症）、運動技能（失行症）及び知覚（失認症）などの特定認知機能の軽度だが進行性の低下を含む。アルツハイマー病の最初期の徴候は、しばしば記憶障害であり、アルツハイマー病に特異的な、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ−ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）基準（ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：９３９−９４４）、及び認知症のあらゆる形態に適用可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）基準の両方における認知症の診断を必要とする。患者の認知機能はまた、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：１３５６−１３６４）によって判断してもよい。アルツハイマー病は典型的に、塩酸タクリンやドネペジルなどのアセチルコリン・エステラーゼ阻害剤によって治療される。残念ながら、現在入手可能な記憶喪失及び学習障害のための少数の治療(treatment)形態は、患者に何らかの著しい違いを引き起こすに十分効果的とは考えられないので、現在のところ、そのような治療に使うための標準的向知性薬は不足している。
【０００５】
精神神経疾患は、統合失調症、自閉症、及び注意欠陥障害を含む。臨床医はそのような障害間の区別を認識し、障害を分類する多くのスキームが存在する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄ．，（ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ）は、当業者が頼れる標準的診断システムを提供するし、参照することによりここに含まれる。ＤＳＭ−ＩＶの枠組みによれば、Ａｘｉｓ  Ｉの知的障害は次のものを含む：幼児期に診断される障害（注意欠陥障害（ＡＤＤ）や注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）など）及び成人期に診断される障害。成人期に診断される障害は、（１）統合失調症及び精神異常；（２）認知障害；（３）気分障害；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；並びに（８）スキームに「未だ含まれない障害」を含む。
【０００６】
ＡＤＤ及びＡＤＨＤは、子供に最も広く存在する障害であり、自発運動量の増加及び注意持続時間の減少と関連する。これらの障害は一般に、メチルフェニデートや硫酸デキストロアンフェタミンなどの精神刺激薬の投与により治療される。
【０００７】
統合失調症は、妄想、幻覚、及び患者の関心の他人からの広範囲な引きこもりなどの、思考過程の機能障害により特徴付けられる一群の精神神経疾患を表す。世界人口のおよそ１パーセントが、統合失調症に苦しんでおり、この障害は高い罹患率と死亡率を伴う。統合失調症のいわゆる陰性症状は、情緒鈍感、アネルギー、アロギー及び引きこもりを含み、ＳＡＮＳ（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９８３，Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ），Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａ）を用いて評価することができる。統合失調症の陽性症状は、妄想及び幻覚を含み、ＰＡＮＳＳ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ）（Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １３：２６１−２７６）を用いて評価することができる。統合失調症の認知的症状は、知的知識の獲得、組織化、及び使用における機能障害を含み、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｎｅｒｖ．Ｍｅｎｔ．Ｄｉｓ．１８２：６３１−６３８）により又はＷｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｔｅｓｔなどの認知的課題を用いて評価することができる。ドーパミンＤ２受容体に作用する従来の抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状、例えば妄想や幻覚を治療することができる。一般に、従来の抗精神病薬及び典型的でない抗精神病薬は、ドーパミンＤ２及び５ＨＴ２セロトニン受容体に作用するが、認知欠陥並びに情緒鈍感（すなわち表情の欠如）、アネルギー、及び引きこもりのような陰性症状を治療する能力に限度がある。
【０００８】
記憶障害や学習障害として認められる他の病状は、良性の健忘症及び閉鎖性頭部外傷を含む。良性の健忘症は、一度記録し、学習し、記憶に保存した情報を検索したり想起したりすることができない（例えば、自分の鍵をどこに置いたか又は自分の車をどこに駐車したかを思い出すことができない）軽度の傾向を指す。良性健忘症は典型的に、４０歳以降の人々を冒し、ウェクスラー記憶検査（Wechsler Memory Scale）などの標準的評価手段により見分けることができる。閉鎖性頭部外傷は、頭部損傷又は外傷後の臨床病態を指す。そのような病態は、認知及び記憶機能障害により特徴付けられるが、ＤＳＭ−ＩＶによる「一般病状による健忘障害」として診断することができる。
【０００９】
既知のＤＡＡＯ阻害剤は、Ｆｒｉｓｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２３：７５−８３（１９５６）及びＰａｒｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，８０：９５３（１９５８）に記載されるように、安息香酸、ピロール−２−カルボン酸、及びインドール−２−カルボン酸を含む。インドール誘導体及び特にある種のインドール−２−カルボキシレートは神経変性疾患及び神経毒性損傷の治療のために文献に記載されてきた。ＥＰ３９６１２４は、ＣＮＳ障害若しくは衝撃的な出来事から生じる神経毒性損傷の治療又は管理のための、又は神経変性疾患の治療若しくは管理における、インドール−２−カルボキシレート及び誘導体を記載する。結果として神経毒性損傷になるかもしれない衝撃的な出来事の例のいくつかは与えられており、周産期呼吸停止・心臓停止・脳卒中と関連のある低酸素症、酸素欠乏症、及び虚血を含む。神経変性は、痙攣や癲癇などのＣＮＳ障害と関連がある。Ｃｕｇｏｌａの米国特許第５，３７３，０１８号；第５，３７４，６４９号；第５，６８６，４６１号；第５，９６２，４９６号及び第６，１００，２８９号明細書は、インドール誘導体を用いる神経毒性損傷及び神経変性疾患の治療を開示する。上の引用文献のいずれも、学習、記憶又は認知の改善又は増強については述べていない。
【００１０】
ＷＯ０３／０３９５４０は、インドール−２−カルボン酸を含むＤＡＡＯ阻害剤を用いる学習、記憶、及び認知の増強並びに神経変性障害の治療を開示する。しかしながら、記憶障害、学習障害及び認知喪失、並びにＮＭＤＡ受容体活性に関連する他の症状を治療する臨床的に有効な新規な医薬に対する必要性は残っているし、又はそのような医薬は欠けたままである。
【００１１】
ある種のピラゾール−３−カルボン酸は、ｖａｎ  Ｈｅｒｋ，ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（１８）：３９４５−５１（２００３））により、ニコチン酸受容体に対するパーシャル・アゴニストとして記載されている。前記化合物製造のための合成経路が示されており、前記化合物によるニコチン酸の結合阻害が測定された。ＮＭＤＡ受容体における活性、又はＤＡＡＯ阻害についての言及はない。
【発明の要約】
【００１２】
ある種のピロール及びピラゾール誘導体が既知の阻害剤よりも強力なＤＡＡＯ活性阻害を示すことを思いがけなく発見した。特に安息香酸、ピロール−２−カルボン酸、及びインドール−２−カルボン酸などの既知のＤＡＡＯ阻害剤に比較して、劇的に低濃度のこれらの化合物が、インビトロでＤＡＡＯを阻害することが観察されたのである。ＤＡＡＯ活性を阻害するこの能力のために、ある種のピロール及びピラゾール誘導体は、望ましくない副作用を減少するとともに、Ｄ−セリンの体液濃度、及び／又はその酸化生成物の調節が症状改善に有効であるような、いろいろな疾患及び／又は病態の治療に有用である。特に、前記化合物はＤ−セリンの体液濃度を増加し、Ｄ−セリン酸化の有毒生成物の体液濃度を低下するのに有用である可能性がある；従って、前記化合物は学習、記憶及び／又は認知を増強し、又は統合失調症を治療し、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療又は予防し、運動失調を治療し、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防するのに有用である。
【００１３】
従って、一つの観点において、本発明は、Ｄ−セリンの体液濃度を増加し、Ｄ−セリン酸化の有毒生成物の体液濃度を低下する方法、学習、記憶及び／又は認知を増強する方法、又は統合失調症を治療する方法、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療又は予防する方法、運動失調を治療する方法、神経因性疼痛を治療する方法、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する方法に関する。
【００１４】
前記方法は、一般式Ｉ：
【化１】
2007517056.tif 000003
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から選択され； 
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【００１５】
第二の観点において、本発明は、自閉症、統合失調症、アルツハイマー病、運動失調、神経因性疼痛又は神経変性疾患を治療する方法であって、一般式Ｉで表される前記Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）阻害剤の治療的有効量を、これらの病態の１個以上のための治療が必要な対象に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
好ましい実施態様において、一般式Ｉで表される化合物は、置換したピロール−２−カルボン酸又はピラゾール−３−カルボン酸であり、例えば：
【化２】
2007517056.tif 000004
である。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
本発明は、Ｄ−セリンの体液濃度を増加し、Ｄ−セリン酸化の有毒生成物の体液濃度を低下する方法、学習、記憶及び／又は認知を増強する方法、又は統合失調症を治療する方法、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療又は予防する方法、運動失調を治療する方法、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する方法に関する。前記方法は、一般式Ｉ：
【化３】
2007517056.tif 000005
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【００１８】
一般式Ｉで表される化合物を用いる治療的処置（Therapeutic treatment）は、特にアルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病などの神経変性疾患に罹っている人々における、記憶、学習及び認知を改善及び／又は増強する。前記化合物はまた、加齢に関連する認知機能障害も改善し、緊張型統合失調症も改善する。
【００１９】
一般式Ｉで表される化合物は、ＤＡＡＯ阻害に関して独特の薬理的特徴を所有し、特にＤ−セリンの体液濃度を制御することにより、脳内のＮＭＤＡ受容体活性に影響を与える。従って、これらの化合物は、現在標準の治療の投与に比較して副作用が少なく、諸病態及び諸障害の治療において、特にはＤＡＡＯ、Ｄ−セリン及び／又はＮＭＤＡ受容体活性により調節されるＣＮＳ−関連障害の治療において有効である。これらの病態及び障害は、統合失調症、自閉症、注意欠陥障害（ＡＤＤ及びＡＤＨＤ）及び幼児期学習障害などの精神神経疾患、並びに、ＭＬＳ（小脳運動失調）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、神経因性疼痛、多発脳梗塞性認知症、癲癇重積症、打撲損傷（例えば、脊髄損傷及び頭部損傷）、ウイルス感染誘発の神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、癲癇、良性健忘症、及び閉鎖性頭部外傷などの神経変性疾患及び障害を含むが、これに限定されない。一般式Ｉで表される化合物はまた、脳卒中、血栓塞栓性発作、脳出血、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、酸素欠乏症、周産期呼吸停止及び心臓停止に続く神経毒性損傷の治療に有用であるかもしれない。
【００２０】
従って、本発明は、哺乳動物において、Ｄ−セリンの濃度を増加する及び／又はＤＡＡＯによるＤ−セリン酸化毒性生成物の濃度を低下する方法、統合失調症を治療する方法、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知喪失を治療若しくは予防する方法、運動失調を治療する方法、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能喪失を予防する方法、学習、記憶及び／又は認知を増強する方法、又は神経因性疼痛を治療する方法に関する。各方法は、一般式Ｉ：
【化４】
2007517056.tif 000006
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００２１】
いくつかの実施態様においては、一般式Ｉで表される化合物１種又は２種以上と一緒に、Ｄ−セリン又はシクロセリンを併用投与してもよい。
【００２２】
一般式Ｉで表される化合物は典型的に、インドール−２−カルボキシレートを含む既知のＤＡＡＯ阻害剤よりも選択的であり、ＮＭＤＡ受容体のＤ−セリン結合部位における結合に比較して、ＤＡＡＯ阻害に対してより高い選択性を発揮する。前記化合物はまた、良好な生体利用率を含む有利な活性プロフィールも示す。従って、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリン又はＮＭＤＡ受容体活性により調節される障害を治療する多くの技術的に知られた方法を超える利点を提供する。例えば、従来の多くの抗精神病治療法と異なり、ＤＡＡＯ阻害剤は統合失調症の認知症状の望ましい低下を引き起こすことができる。従来の抗精神病薬はしばしば、遅発性ジスキネシー（不可逆性不随意運動障害）、錐体外路症状、及び静座不能を含む望ましくない副作用を生じる。これらは、一般式Ｉで表される化合物を投与することにより低減又は除去することが可能である。
【００２３】
もう一つの観点において、本発明はまた、一般式ＩＡ：
【化５】
2007517056.tif 000007
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され； 
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１ａ及びＲ２ａのうち少なくとも1個は、ＸＹＲ５であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである；
但し、一般式１Ａは、５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を含まない、すなわち、Ｒ１ａが水素原子であるとき、Ｒ２ａはＸＹＲ５であり；Ｘ及びＹは（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり；Ｒ３は水素原子であり、Ｒ６及びＲ７水素原子であり；ＺはＮであり；ｎは２であり、Ｒ５はフェニル基ではないことがある）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【００２４】
一般式ＩＡで表される化合物は、一般式Ｉで表される化合物の下位集合を形成し、従って、制限なく本発明の方法において使用してもよい。
【００２５】
好ましい実施態様において、一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物は、４−位に置換したピロール−２−カルボン酸又は５−位に置換したピラゾール−３−カルボン酸である。一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物、４−置換したピロール−２−カルボン酸及び５−置換したピラゾール−３−カルボン酸に対する好ましい置換基は、アリールアルキル基、置換したアリールアルキル基、及び高級アルキル基（Ｃ６-Ｃ２０）である。好ましいアリールアルキル置換基は、アリールエチル基、特にフェネチル基であり、そのような実施態様において、一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物は、置換した若しくは置換しないアリール基を２−原子鎖を介してピロールの４−位に結合する、４−位に置換したピロール−２−カルボン酸、又は置換した若しくは置換しないアリール基を２−原子鎖を介してピロールの５−位に結合する、５−位に置換したピラゾール−３−カルボン酸である。一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物、ピロール−２−カルボン酸及びピラゾール−３−カルボン酸のうちの他の好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７又は８−員の、置換した又は置換しない、炭素環基又は複素環基を形成する。
【００２６】
特に好ましいピロール及びピラゾールのＤ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤は：
【化６】
2007517056.tif 000008
【化７】
2007517056.tif 000009
を含む。
【００２７】
本発明は、一般式Ｉ又はＩＡで表される化合物、並びにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。用語「化合物又は化合物の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物」は、「又は（若しくは）」の包括的意味を意図し、そこでは塩と溶媒和物の両方である物質を包含する。薬学的に許容可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の無機塩、並びにリシン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン及びトロメタミンの有機塩を含むが、それに限定されない。
【００２８】
一般式Ｉ又はＩＡで表される化合物は、既知の方法により、実施例で説明する手順により、又は図式１〜５に示す方法により製造してもよい。
図式１：出発物質３−置換−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステルの合成方法
【化８】
2007517056.tif 000010
図式１において、Ｒ１は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、又はＸＹＲ５であり；及びＲ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基又は置換したヘテロアリール基である。
図式２：出発物質５−置換した−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステルの合成方法
【化９】
2007517056.tif 000011
図式３：４−置換した−、３、４−二置換した−、４、５−二置換した−、又は３、４、５−三置換した１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成方法
【化１０】
2007517056.tif 000012
注記：使用する出発物質である酸塩化物はすべて、市販品として入手可能であったか又は塩化チオニル若しくは塩化オキサリルを用いて市販品として入手可能な必要なカルボン酸から合成した。以下は典型的な実験条件である：必要な酸の塩化チオニル溶液（又は１０当量の塩化チオニルを有するトルエン溶液）を、６０°Ｃで１〜４時間加熱して対応する塩化アシルを得た後、溶媒を真空下に蒸発した。前記塩化アシルは、更に精製することなく、アシル化反応に使用した。
図式４：還元的アミノ化を用いるアミン−置換した１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成方法：
【化１１】
2007517056.tif 000013
注記：この図式において、Ａｒはフェニル基などの芳香族基若しくは４−クロロフェニル基などの置換した芳香族基、又はヘテロアリール基若しくは置換したヘテロアリール基である。また、例えば塩化プロピオニルなどの他の酸塩化物を塩化アセチルの代わりに使用してもよい。
図式５：３、４−二置換した１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成のためのＢａｒｔｏｎ−Ｚａｒｄ法
【化１２】
2007517056.tif 000014
この図式において、Ａｒはフェニル基などの芳香族基若しくは４−クロロフェニル基などの置換した芳香族基、又はヘテロアリール基若しくは置換したヘテロアリール基であり、ｎは０、１又は２であり、及びＲは水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、又はアシル基である。
【００２９】
本発明による治療の対象は、前に述べた病態の治療が必要な人間（患者）及び他の哺乳動物を含む。学習及び記憶を改善又は増強するための治療の必要性を有する患者は、認知症又は学習及び記憶喪失の症状を示す患者である。健忘障害を有する人々は、新しい情報を学習する能力が損なわれており、以前に学習した情報又は過去の出来事を想起することができない。記憶障害は、自然想起を必要とする課題について最も明白であり、また検査員がその人にその後になって想起するよう刺激を与える場合に明白であってもよい。記憶障害は、社会的又は職業的機能において著しい機能障害を引き起こすに十分に重度でなければならず、以前の機能レベルから著しい減退を表さなければならない。記憶障害は、加齢に伴うもの又は疾患や他の原因の結果であってもよい。認知症は、以前の機能レベルからの著しい変化を表す複合的な臨床的に有意な認知障害により特徴付けられ、新しい材料の学習不能又は以前に学習した材料の忘却を含む記憶機能障害を含む。記憶は、情報を記録し、保持し、想起し、そして認識する能力を測定することにより正式に検査することができる。認知症の診断はまた、次の認知障害の少なくとも一つを必要とする：失語症、失行症、失認症又は実行機能障害。これらの言語、運動遂行、物体認識及び抽象的思考における障害はそれぞれ、記憶障害と併せて、職業的又は社会的機能の機能障害を引き起こすに十分重度でなければならず、以前のもっと高い機能レベルからの衰退を表さなければならない。
【００３０】
一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物はまた、Ｄ−セリン、又はＤ−セリンの塩、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化したＤ−セリン、若しくはＤ−セリン前駆体などのＤ−セリン類縁体の投与を含む治療と併用してもよいし、あるいは抗精神病薬、抗うつ薬、精神刺激薬、及び／又はアルツハイマー病治療薬の投与を含む治療と併用することができる。
【００３１】
動物においては、治療の有益な認知増強効果及び潜在的関連副作用を調べるために、いくつかの確立した学習及び記憶のモデルが入手可能である。人間以外の種における認知の変化を評価するために採用してもよい検査の記載は、Ｓａｒｔｅｒ，Ｍａｒｔｉｎ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３２：７６５−７７４（１９８７）に与えられる。前記検査は、モリス水迷路（Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｒ．Ｓａｇｈａｌ，Ｅｄ．，ｐ．１０７（１９９３））、遅延非見本合わせ及び社会的識別モデルを含む。
【００３２】
モリス水迷路は、学習及び記憶についての最良妥当性確認モデルの一つであり、いろいろな薬物の認知増強効果に敏感に反応する。迷路で行なわれる課題は、動物の空間学習及び人間の記憶固定に重要な脳の領域である脳の海馬の操作に特に敏感に反応する。その上、モリス水迷路行動での改善は、認知増強剤としての化合物の臨床効果を予測する。例えば、コリンエステラーゼ阻害剤又は選択的ムスカリン性コリン作用性アゴニストを用いる治療は、学習及び記憶についてのモリス迷路動物モデルにおいても、認知症を有する臨床母集団においても、学習障害を逆転する。加えて、この動物の範例は、老齢化に伴う機能障害の程度の増加、及び健忘症患者に特徴的な遅延又は干渉の予備検査に対する記憶痕跡の脆弱性の増加の正確なモデルとなる。その検査は簡単な空間学習課題であり、そこで、粉ミルクの添加により不透明な微温湯の水槽に動物を置く。動物は迷路内及び検査室内に設置した目に見える手掛かりに関係づけてプラットフォームの位置を学習する；この学習は、場所の学習と呼ばれる。動物群は、トレーニング前に又はトレーニング後に所望の時間間隔で、対照溶液又は1回分用量の治療剤の投与を受ける。対照群の動物は概して、３日間のトレーニングの後では５〜１０秒以内にプラットフォームに到達する。治療剤の記憶調節効果の目安は、この時間の変動である。検査の第二段階又は精査段階においては、前もってプラットフォームの位置を学習しておいた動物を、プラットフォームを取り除いた水槽に入れる。プラットフォームの位置を記憶している動物は、もとプラットフォームがあった四分円でより長い時間を過ごすであろうし、以前プラットフォームにより占められた位置の上をより多く横切るであろう。記憶又は認知能力の増加は、対照群の動物に比較して、正しい四分円でより長い時間を過ごすか又は以前プラットフォームにより占められた位置の上をより多く横切る動物によって明示される。記憶又は認知能力の低下は、対照群の動物よりも、正しい四分円でより短い時間を過ごすか又は以前プラットフォームにより占められた位置の上をより少なく横切る動物によって明示される。
【００３３】
遅延非見本合わせ検査において、動物は一つの刺激（例えばレバーＡ）を与えられる。一定時間後に、動物は二つの選択肢（例えばレバーＡとレバーＢ）を与えられる。もとの刺激に合わない選択肢（レバーＢ）の選択は、報酬を得る結果となる。適切な選択肢の選択が偶然より多ければ、もとの刺激を記憶していたということを示す。刺激と選択肢応答の間の時間が増すにつれて、成績は低下し純粋な偶然に近づく。所定時間における正確な選択肢の数は、認知能力と関連する。認知又は記憶障害は、物理的に、生化学的に又は高齢動物の使用により、引き起こしてもよい。
【００３４】
社会的相互作用検査において、検査動物（動物Ａ）のホームケージによその動物（動物Ｂ）を持ち込む。動物Ａは、持ち込まれた動物をよその動物と認識し、調べるであろう。もし動物Ｂを取り除き、後で再び持ち込むなら、検査動物は以前の持ち込みから新しいケージ仲間を記憶しているので、検査動物（動物Ａ）は、新しいケージ仲間を調べるのにより短い時間を過ごすであろう。持ち込みの間の時間が増すにつれて、よりよく記憶されないので、二度目に新しい動物を調べるのに過ごす時間はより長くなる。二度目の持込時に新しいケージ仲間を調べるのに過ごす時間は、認知能力と逆関係にある。認知又は記憶障害は、物理的に、生化学的に又は高齢動物の使用により、導入してもよい。
【００３５】
人間においては、学習及び記憶を改善する方法は、ウェクスラー記憶検査（Wechsler Memory Scale）及びミニメンタル検査のような検査により測定してもよい。患者が学習及び記憶を損なったかどうかを決定するための標準的臨床検査は、学習と記憶のためのミニメンタル検査（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ．１２：１８５，１９７５）であり、特に頭部外傷、コルサコフ病又は脳卒中に罹った患者のための検査である。検査結果は、認知障害又は健忘症障害の初期段階において速やかに悪くなる種類の短期ワーキングメモリーの指標として役に立つ。１０対の関連のない単語（例えば、軍隊−机）を対象に読ませる。対象は次に、各対の最初の単語を与えた場合に二番目の単語を想起するよう求められる。記憶機能障害の目安は、対の一方の対照群に関して想起される対連合の単語数の減少である。学習及び記憶の改善は、（ａ）プラセボ群のメンバーの成績と比べて治療した患者の成績との間の統計的有意差か又は（ｂ）疾患モデルに関する指標における成績の正常方向への有意な変化かいずれかを構成する。疾患の動物モデル又は臨床例は、定義により正常対照から区別可能な症状を示す。従って、有効な薬物療法の指標は、著しいが必ずしも完全ではない、症状の逆転であろう。記憶課題の成績を改善するのに役立つ臨床上有効な「認知増強」薬により、記憶病理の動物モデルと人間モデルの両方において、改善を促進することができる。例えば、認知症及びアルツハイマー型記憶喪失に罹った患者においてコリン様作用の代償療法として機能する認知増強剤は、対連合課題のような範例において短期ワーキングメモリーを著しく改善する。記憶機能障害に対する治療的介入のためのもう一つの潜在的応用は、老齢マウスにおける近時記憶の縦断的研究により有効にモデル化される加齢に伴う実行障害により示唆される。
【００３６】
ウェクスラー記憶検査は、認知機能及び記憶容量について広く使用される紙と鉛筆を使う検査である。正規母集団において、標準化した検査は平均値１００及び標準偏差１５を生じる。その結果、軽度の健忘症は１０〜１５ポイント低下したスコアで、もっと重度の健忘症は２０〜３０ポイント低下等々で検出できる。臨床面談において、ミニメンタル検査、ウェクスラー記憶検査、又は対連合学習を含むがそれに限定されない一連の検査を、症状的記憶喪失を診断するために適用する。これらの検査は、一般的な認知機能障害及び特定の学習／記憶容量喪失の両方に対して一般的有病正診率を与える（Ｓｑｕｉｒｅ，１９８７）。認知症又は健忘症障害の特定診断は別として、これらの臨床手段はまた、その人の年齢を考えると正常範囲内にある加齢過程の結果による精神機能の客観的減少を反映する加齢に伴う認知低下をも識別する（ＤＳＭ  ＩＶ，１９９４）。上で述べたように、本発明の文脈の範囲以内で学習及び記憶の「改善」は、例えば、プラセボ群のメンバーの成績と比較して治療剤処置した患者の成績との間に、又は同じ患者に与えたその後の検査との間に、対連合検査において正常方向への統計的有意差が存在する場合に起こる。
【００３７】
プレパルス抑制検査は、統合失調症治療に有効な化合物を同定するために使用してもよい。検査は、大きい音に曝される動物又は人間が驚愕反射を示し、より高強度の検査音に先立って一連のより低強度の音に曝された動物又は人間が驚愕反射と同様の強度の反射をもはや示さないものであるという観察に基づいている。これをプレパルス抑制と呼ぶ。統合失調症と診断された患者は、プレパルス抑制の欠如を示す。すなわち、より低強度のプレパルスは、強烈な検査音に対してもはや驚愕反射を抑制しない。同様のプレパルス抑制欠如は、動物において、薬物処置（スコポランミン、ケタミン、ＰＣＰ又はＭＫ８０１）により又は子動物を孤立して育てることにより引き起こすことができる。動物におけるこれらのプレパルス抑制の欠如は、統合失調症患者に有効と知られている薬物により部分的に逆転することができる。動物のプレパルス抑制モデルは、統合失調症患者治療における化合物の有効性を予測する文字通りの意味を有すると思われる。
【００３８】
必要に応じて、一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物はまた、Ｄ−セリン、又はＤ−セリンの塩、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化したＤ−セリン、若しくはＤ−セリンの前駆体などのＤ−セリン類縁体の投与を含む治療と併用してもよい。前記化合物はまた、抗精神病薬（統合失調症及び他の精神病的病態用）、精神刺激薬（注意欠陥障害、うつ病、又は学習障害用）、抗うつ薬、向知性薬（例えば、ピラセタム、オキシラセタム又はアニラセタム）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、フィゾスチグミン関連化合物、タクリン又はドネペジル）及び／又はアルツハイマー病治療薬（アルツハイマー病治療用）の投与を含む治療と併用してもよい。そのような併用療法は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
ここに使用される語句「治療的有効量」は、どの薬物療法にも適用される妥当な利益／リスク比率において、動物における少なくとも細胞の亜母集団においてＤＡＡＯ阻害によりある程度の望ましい治療効果を与え、それにより治療した細胞におけるその経路の生物学的影響を遮断するのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、物質、又は組成物のその量を意味する。
【００４０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機塩及び有機塩を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン及びトロメタミンからつくられる有機塩を含む。
【００４１】
一般に、本発明の化合物は、市販品として入手可能か又は当業者によく知られた方法で製造してもよい。加えて、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用する下記の方法、又はその改良法を採用してもよい。これらの反応においては、それ自体知られているがここに述べていない変法を使用することも可能である。
【００４２】
本発明の文脈において、アルキル基は、低級アルキル基及び高級アルキル基を含み、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ以下のアルキル基である。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個の、好ましくは炭素原子１〜４個のアルキル基を指し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、並びにｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル基を含む。高級アルキル基は、炭素原子７個以上、好ましくは炭素原子７〜２０個を有するアルキル基を指し、例えば、ｎ−、ｓ−及びｔ−ヘプチル基、オクチル基、並びにドデシル基を含む。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びノルボルニル基を含む。
【００４３】
アリール基及びヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５−又は６−員の芳香環基または複素芳香環基；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９−又は１０−員の芳香環系基又は複素芳香環系基；又は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３−又は１４−員の芳香環系基又は複素芳香環系基を意味する。芳香族６−〜１４−員の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを含み；並びに、５−〜１０−員の芳香族複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、ピロール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。
【００４４】
アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例は、ベンジル基及びフェネチル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例は、ピリミジニルメチル基及びピリミジニルエチル基を含む。アルキルアリール基は、アリール残基に結合した１個以上のアルキル基を有するアリール残基を意味する。例は、トリル基及びメシチル基である。
【００４５】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプソポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基を含む。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００４６】
アシル基は、親構造にカルボニル官能性を介して結合した炭素原子１〜２０個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えてもよい。例は、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基を含む。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００４７】
複素環基又は複素環式基は、１〜２個の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子などのヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。本発明の範囲内に入る複素環の例は、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニル基と呼ぶ）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランを含む。
【００４８】
置換したとは、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基を含むがそれに限定されない残基において、その残基のＨ原子３個までが、低級アルキル基、置換したアルキル基、置換したアルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボキサルコキシ基（carboxalkoxy）、カルボキサミド基、アシルオキシ基、アミジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ＯＣＨ（ＣＯＯＨ）２、シアノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、アシルアミノ基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられている前記残基を指す。
【００４９】
ハロアルキル基は、１個以上のＨ原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル残基を指す；用語ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基を含む。本発明の範囲内にあるハロアルキル基の例は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、及びＣＦ３を含む。
【００５０】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子が酸素原子で置きかえられたアルキル残基を指す。オキサアルキル基は、親構造にアルキル残基を介して結合する。例は、メトキシプロポキシ基、及び３，６，９−トリオキサデシル基などを含む。用語オキサアルキル基は、技術的に理解されているままを意味する［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ発行，¶１９６，但し¶１２７（ａ）の限定なし，を参照］。すなわち、それは、化合物において酸素原子がその隣接原子に単結合で結合する（エーテル結合を形成する）化合物を指す；それはカルボニル基に見られるような二重結合した酸素原子を指すものではない。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、アルキル残基において１個以上の炭素原子が、それぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えられたアルキル残基を指す。例は、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を含む。
【００５１】
本発明の文脈において、ＤＡＡＯ阻害剤としての活性を所有すると見なされる化合物は、ＤＡＡＯ酵素回路の５０％阻害（ＩＣ５０）を濃度約≦１００μＭで、好ましくは約≦１０μＭ、より好ましくは約≦１μＭで表す化合物である。
【００５２】
ここに記載する化合物の多くは、１個以上の不斉中心を含んでもよいので、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義してもよい鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じてもよい。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造してもよいし、又は従来技術を用いて分割してもよい。ここに記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性型もまた含まれることを意味する。
【００５３】
一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物を原料のままの化学物質として投与することは可能であってもよいが、それらを医薬組成物として提供するのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１種以上の薬学的な担体及び任意に１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよく受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００５４】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び動脈内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、受容者の病態と疾患によってもよい。製剤は、単位投与形態で便利に提供してもよく、薬学の技術においてよく知られている方法のどれで調製してもよい。すべての方法は、化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、むらなく十分に配合し、次いで、必要なら、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製する。経口製剤は、当業者によく知られており、それを調製する一般的方法は、どの標準的薬学学校教科書にも見出される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．（１９９５）であり、その開示は参照することによりここに含まれる。
【００５５】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々規定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は油中水型乳濁液若しくは水中油型乳濁液として提供してもよい。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として提供してもよい。
【００５６】
錠剤は、任意に１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造してもよい。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形体にある活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造してもよい。錠剤は任意に、コーティングしたり印をつけたりしてもよいし、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化してもよい。経口及び非経口の持続放出薬物送達システムは当業者によく知られており、経口的に及び非経口的に投与される薬物の持続放出を達成する一般的方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１６６０−１６７５頁（１９９５）に見出される。
【００５７】
非経口投与用製剤は、水性及び非水性滅菌注射溶液を含み、その溶液は抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び、製剤を予定受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい。非経口投与用製剤はまた、水性及び非水性滅菌懸濁液を含み、その懸濁液は懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい。製剤は、複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルの単位用量で提供してもよいし、使用直前に滅菌液状担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）など、の添加のみを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で保存してもよい。即時注射溶液及び懸濁液は前記の種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製してもよい。直腸投与用製剤は、カカオ脂又はポリエチレングリコールのような通常の担体を有する座剤として提供してもよい。口中、例えば頬側又は舌下の局所投与用製剤は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントのような味付け基材に活性成分を含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような基材に活性成分を含む芳香製剤を含む。
【００５８】
一般式Ｉ及びＩＡで表される化合物を含む医薬組成物は便利に、単位用量形態で提供してもよく、薬学技術でよく知られているどの方法で調製してもよい。好ましい単位用量製剤は、活性成分又は薬学的に許容可能なその塩の有効用量又はその適切な分割用量を含む製剤である。予防的又は治療的用量の大きさは典型的に、治療されるべき病態の性質及び重篤度並びに投与経路で変化する。容量及び恐らく投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重及び応答性で変化するであろう。一般に、全日用量は、単一又は分割用量で、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までの範囲にあり、好ましくは約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日まで、より好ましくは約２５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日までの範囲にある。いくつかの実施態様において、全日用量は、約５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日まで、好ましくは約１００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日までの範囲にあってもよい。更に、子供、６５歳を超える患者、及び腎機能や肝機能の低下した患者は、最初に低用量を受け、個々の応答性及び血液濃度に基づき漸増するように勧められる。当業者には明らかであろうが、ある場合にはこれらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。更に、臨床医又は治療医は、個々の患者の反応に関連して、如何にそしていつ治療を中断し、調整し又は終了すべきかを知っていることが注意される。
【００５９】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤が問題の製剤の型を顧慮して技術上慣習的な他の剤（agents）を含んでもよく、例えば経口投与に適した製剤が香味剤を含んでもよいことは理解されるであろう。
【実施例】
【００６０】
《ピラゾール類製造のための手順》
〔実施例１．  ６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（３）の合成〕
【化１３】
2007517056.tif 000015
（３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンチル）−オキソ酢酸エチルエステル（１）の合成：
水素化ナトリウム（０．４２８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（５．４ｍＬ，３．３Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。２，２−ジメチルシクロペンタノン（２．００ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２．４２ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣにより反応終了と判断した。反応物を、０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３．４０８４ｇ（９０．０％）の粗製２を得た。これは、ＮＭＲによれば、更に精製しないで次の工程に進めるのに十分に純粋であった。注記：Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＮａＯＥｔを、その場で合成したＮａＯＥｔの代わりに置き換えてもよい。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２１８，１６２．８９,１５３．１５，１１５．９８，６２．１２，４６．１６、３６．３９,２３．９８，２３．８７，１４．２２ｐｐｍ．
【００６１】
６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２）の合成：
ヒドラジン水和物（０．２２９ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の１（０．９９６１ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（４．７ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣ（２ｈ）で終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，７０：３０：２ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した。純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、０．６９５５ｇ（７１．２％）の２を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１１．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６８．０８，１６０．６１，１２８．７３，１２７．２７，６１．１５，４７．２２，３８．６４，２７．５７，２２．００，１４．４８ｐｐｍ．
【００６２】
６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（３）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１５．１ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の２（０．６２８９ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（７．６ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣ（２．５ｈ）で反応終了と判断した。反応物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１０％ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝４まで滴下し、次に有機層を除いて、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。少量のＣＨ２Ｃｌ２とヘキサンを、着色した固体生成物に添加し、着色不純物をピペットで取り除いた。残った固体を乾燥して、０．２３７１ｇ（４３．６％）の３を灰色がかった白色固体として得た。注記：下に使用する沈殿法は好ましいプロトコルのように見える。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６６．１５，１６２．２３，１３０．４６，１２６．９３，４７．１０，３８．２２，２６．６２，２１．５２ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２６．６２；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４７．１０，２１．５２ｐｐｍ：ＬＣＭＳ：１８１．４（Ｍ＋１）；１６３．６（（Ｍ＋１）−１８）．ＨＰＬＣ：７．５３８ｍｉｎ．
【００６３】
〔実施例２．  ３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（６）の合成：〕
【化１４】
2007517056.tif 000016
（３−メチル−２−オキソシクロペンチル）−オキソ酢酸エチルエステル（４）の合成：
２−メチルシクロペンタノン（１．００５８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．３８ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、Ｎ２下に、氷浴で撹拌しているＮａＯＥｔ（〜３Ｍ，３．４ｍＬ）溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、０°Ｃで、１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製４を得た。粗製物を９８：２〜９６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃで精製して、０．５６３５ｇ（２７．７％）の４を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．１，１．５Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，９．５，８．１Ｈｚ），２．５７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５，８．３，２．４Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５，１０．３，８．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６４．０９，１５３．１９，１１７．６７，６２．９２，４４．７６，３０．６０，３０．３６，２６．５５，１４．６３，１４．３７ｐｐｍ．
【００６４】
６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５）の合成：
ヒドラジン水和物（０．１０１ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４（０．４０５５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９６：４ヘキサン：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：純粋な画分だけを合わせて、濃縮して、０．２００３ｇ（５０．４％）の５を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．０９−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１２８．６７，６１．３２，３９．７３，３２．６４，２２．９４，１９．６２，１４．５２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．９０１ｍｉｎ．
【００６５】
６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（６）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，５．０２ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５（０．１９４９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣ（０．５ｈ）で反応終了と判断した。反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ２ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を、真空下に一晩乾燥して、０．１２２３ｇ（７３．３％）の６を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）：δ３．１８−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．０８−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ）：δ１６４．４９，１６３．４３，１３１．６７，１２９．４１，４０．８７，３３．４０，２３．６１，１９．７３ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１９．７３；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４０．８７，２３．６１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：３３．４０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：７．００６ｍｉｎ．
【００６６】
〔実施例３．  ４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（１１）及び５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（１２）の合成〕
【化１５】
2007517056.tif 000017
（２−メチル−５−オキソシクロペンチル）−オキソ酢酸エチルエステル（７）及び（４−メチル−２−オキソシクロペンチル）−オキソ酢酸エチルエステル（８）の合成：
水素化ナトリウム（０．１２２ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（１．５４ｍＬ，３．３Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくりと添加した。３−メチルシクロペンタノン（０．５００ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．６９ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣで反応終了と判断した。反応物を、０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．５５９１ｇ（５５．４％）の粗製７及び８をおよそ１：１．１混合物として得た。異性体を分離する条件は見出されなかったけれども、混合物は、ＮＭＲによれば、更に精製しないで次の工程に進めるのに十分に純粋であった。注記：Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＮａＯＥｔを、その場で合成したＮａＯＥｔの代わりに置き換えてもよい。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．３３＆４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３．５４−３．４５，３．２０−３．０８，２．６４−２．３０，２．１５−２．０４，１．７４−１．６６，１．３５＆１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．１６＆１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３＆６．４Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２１４．０５，１６２．９８，１５２．３６，１１７．３４，６２．２３，４６．４４，３５．９２＆３５．７６，２９．４５＆２８．６５，２１．００＆２０．９１，１４．２５＆１４．１７ｐｐｍ．
【００６７】
４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（９）及び５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１０）の合成：
ヒドラジン水和物（０．１２７ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７及び８（０．５０６４ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣ（２．３ｈ）で終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，７０：３０：２ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した。純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、０．３１３２ｇ（６３．１％）の９及び１０を得た。異性体を分離する条件は見出されなかった。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１１．２６＆１１．１８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．３５＆４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２８−３．１８（０．４８Ｈ，ｍ），３．０２−２．９０（１．５Ｈ，ｍ），２．８６−２．７６（０．５２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．８０（０．５２Ｈ，ｍ），１．３６＆１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８＆１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ  ｆｏｒ  １．２８＆４．４Ｈｚ  ｆｏｒ  １．１９）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１３３．６７，１２８．６１，６１．１２，４０．２５＆３９．３５，３３．２４＆３２．４６，３２．３０＆２３．９１，２１．６９＆２０．５５，１４．４８＆１４．４６ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２１．６９＆２０．５５，１４．４８＆１４．４６；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．１２，３９．３５，３３．２４＆３２．４６，２３．９１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：４０．２５，３２．３０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．９７４ｍｉｎ．
【００６８】
４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（１１）及び５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（１２）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，８．０７ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の９及び１０（０．３１３２ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣで反応終了と判断した。反応物を濃縮し、次にＨ２Ｏ３ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．１７８１ｇ（６６．４％）の１１及び１２の混合物を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ３．３４−３．１６，３．０２−２．８４，２．８０−２．５８，２．４０−２．２６，２．１０−１．９８，１．２８＆１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０＆６．３Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６２．３６＆１６２．１９，１５８．４３＆１５８．４３，１３３．５２，１２８．１６，４０．３７＆３９．１８，３２．３９＆３２．０６，３２．０３＆２２．９１，２０．６１＆１９．６８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２０．６１＆１９．６８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３９．１８，３２．３９＆３２．０６，２２．９１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：４０．３７，３２．０３ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：１６７．４（Ｍ＋１）；１４９．４（（Ｍ＋１）−１８）：ＨＰＬＣ：６．９８４ｍｉｎ．
【００６９】
〔実施例４．  １，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸（１５）の合成：〕
【化１６】
2007517056.tif 000018
オキソ−（２−オキソシクロヘプチル）−酢酸エチルエステル（１３）の合成：
シクロヘプタノン（１．９９９８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２．４２ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、Ｎ２下に氷浴で撹拌しているＮａＯＥｔ（〜３Ｍ，５．９４ｍＬ）溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製１３を得た。粗製物を１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、１．９７７５ｇ（５２．３％）の１３を得た。注記：生成物はこの時点で未だ完全に純粋ではなかったが、次の工程に進めた。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６６−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ）ｐｐｍ．
【００７０】
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１４）の合成：
ヒドラジン水和物（０．１４２ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の１３（０．６２２９ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２．９ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣ（４．５ｈ）で終了と判断した：反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，７０：３０：２ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、０．４４２８ｇ（７２．３％）の１４を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９２−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．１１，１５０．７０，１３４．９７，１２４．５８，６０．８５，３２．３３，２８．６３，２８．３２，２７．３９，２４．４２，１４．４７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．４７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．８５，３２．３３，２８．６３，２８．３２，２７．３９，２４．４２；ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．１９ｍｉｎ．
【００７１】
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸（１５）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，９．６６ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の１４（０．４０２９ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（４．８ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＴＬＣ（０．５ｈ）で反応終了と判断した：反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ３．８ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、１５を得た。注記：ＨＣｌ添加時に溶液から析出（crash out）しない望ましくない不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間８．７０８ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ２．９８−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７２（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５８（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．８１，１５１．３１，１３６．８７，１２５．１３，３３．３６，２９．７３，２８．７８，２８．４９，２５．１７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３３．３６，２９．７３，２８．７８，２８．４９，２５．１７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：７．５４５ｍｉｎ．
【００７２】
〔実施例５．  ５−（４−メチルペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８）の合成：〕
【化１７】
2007517056.tif 000019
８−メチル−２，４−ジオキソノナン酸エチルエステル（１６）の合成：
６−メチル−２−ヘプタノン（０．９９８１ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．０６ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、Ｎ２下に氷浴で撹拌しているＮａＯＥｔ（〜３Ｍ，２．６ｍＬ）溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製１６を得た。粗製物を１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、０．８３４２ｇ（４６．９％）の１６を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ６．３６（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５−１．１７（２Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ２０４．４１，１６６．９３，１６３．２８，１０２．６６，６３．２９，４１．８９，３９．４１，２８．９２，２３．６５，２２．８９，１４．３３ｐｐｍ．
【００７３】
５−（４−メチルペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１７）の合成：
ヒドラジン水和物（０．９４３ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の１６（０．４３５４ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１．９ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。次に反応物を還流まで加熱し、ＴＬＣで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９６：４ヘキサン：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、０．３１３２ｇ（６３．１％）の１７を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６７−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４−１．１５（２Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．２２，１０６．５９，６１．１７，３８．５８，２７．９９，２７．２０，２６．５７，２２．７２，１４．４８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．７２，１４．４８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．１７，３８．５８，２７．２０，２６．５７；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１０６．５９，２７．９９ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０７２ｍｉｎ．
【００７４】
５−（４−メチルペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，４．９７ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の１７（０．２２２９ｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１２．４ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）で反応終了と判断した：反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ２．０ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．１５６５ｇ（８０．２％）の１８を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ６．５６（１Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６３-１．５１（１Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ），０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６３．７９，１４９．６９，１４２．８０，１０７．６５，３９．４６，２８．９２，２８．１１，２６．９０，２２．９１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．９１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３９．４６，２８．１１，２６．９０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１０７．６５，２８．９２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．５７９ｍｉｎ．
【００７５】
〔実施例６．  ５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２１）の合成：〕
【化１８】
2007517056.tif 000020
２，４−ジオキソ−６−フェニルヘキサン酸エチルエステル（１９）の合成：
ベンジルアセトン（１．０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．９２ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、Ｎ２下に氷浴で撹拌しているＮａＯＥｔ（〜３Ｍ，２．３ｍＬ）溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製１９を得た。粗製物を１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、０．７３４８ｇ（４３．９％）の１９を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．１２（５Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６３．３２，１４１．７４，１２９．４３，１２９．２９，１２７．１６，１２６．９５，１０３．０６，６３．３４，４３．４６，３１．３４，１４．２４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．２４；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６３．３４，４３．４６，３１．３４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．４３，１２９．２９，１２７．１６，１０３．０６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．２７９ｍｉｎ．
【００７６】
５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２０）：の合成
ヒドラジン水和物（０．１０９ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の１９（０．５５７０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，７０：３０：２ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した。純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、０．２９８３ｇ（５４．４％）の２０を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１１．７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３０−７．１１（５Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０７−２．９２（４Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．１３，１４７．４２，１４０．９７，１２８．７２，１２８．５９，１２６．４８，１０６．７９，６１．１６，３５．６３，２８．１８，１４．４７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．４７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．１６，３５．６３，２８．１８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．７２，１２８．５９，１２６．４８，１０６．７９ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．２９９ｍｉｎ．
【００７７】
５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２１）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，５．０６ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の１７（０．２４７７ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（３０ｍｉｎ）で反応終了と判断した。反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ２．０ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、２１を得た。注記：ＨＣｌ添加時に溶液から析出（crash out）しない望ましくない不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間８．９１９ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−６．９２（３Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），３．０２−２．９２（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．７９，１４８．３３，１４２．９６，１４２．１１，１２９．４５，１２９．４３，１２７．２１，１０７．５１，３６．５６，２８．９７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３６．５０，２８．９１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．４５，１２９．４３，１２７．２４，１０７．６０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．０５０ｍｉｎ．
【００７８】
〔実施例７．  ５−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２４）の合成：〕
【化１９】
2007517056.tif 000021
６−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチルエステル（２２）の合成：
４−（４−メトキシフェニル）−２−ブタノン（１４．９９０８ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１２．３４３４ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、Ｎ２下に氷浴で撹拌しているＮａＯＥｔ（〜３Ｍ，２８．１ｍＬ）溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、撹拌した。１０分後、反応物は完全に固化した。追加のＥｔＯＨ１００ｍＬを添加し、反応物を機械的振とう機に一晩載せた。反応物を、０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製２２を得た。粗製物を１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、２２を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４．３９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０２．５３，１６６．４６，１６２．２９，１５８．３６，１３２．３６，１２９．４４，１１４．２０，１０２．１１，６２．７５，５５．４７，４３．０２，２９．９４，１４．２７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：５５．４７，１４．２７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６２．７５，４３．０２，２９．９４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．４４，１１４．２０，１０２．１１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．１２ｍｉｎ．（出発物質：ＨＰＬＣ：９．１０ｍｉｎ．）
【００７９】
５−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２３）の合成：
ヒドラジン水和物（０．５１３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の２２（２．９２４１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１０．６ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（４５ｍｉｎ）で終了と判断した：反応物を濃縮し、ＥｔＯＨから結晶化して、２３を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１１．６７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．２０，１５８．１３，１４７．０５，１４１．７９，１３２．９４，１２９．４２，１１３．９８，１０６．６１，６１．０２，５５．３６，３４．６５，２８．２３，１４．３７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：５５．３６，１４．３７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．０２，３４．６５，２８．２３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．４２，１１３．９８，１０６．６１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．２００ｍｉｎ．
【００８０】
５−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２４）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，２５．４ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の２３（１．３９１ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１２．７ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（３０ｍｉｎ）で反応終了と判断した：反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ１０ｍＬに溶解した。反応物を少量のＥｔＯＡｃで抽出した後、水層を、１０％ＨＣｌ水溶液の滴下により酸性（ｐＨ＝２）にした。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．３７７１ｇの比較的純粋な２４を得た。２４を更に、温ＭｅＯＨからの再結晶により精製して、０．１３１７ｇの純粋な２４を得た。母液から残りの２４を回収する試みはしなかった。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．８４（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．８６，１５９．６０，１４８．２６，１４３．１５，１３４．０１，１３０．３６，１１４．８１，１０７．５０，５５．６０，３５．６７，２９．１０ｐｐｍ．
【００８１】
〔実施例８．  ４−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２６）の合成：〕
【化２０】
2007517056.tif 000022
４−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２５）の合成：
トリエチルシラン（０．２１５ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温のメチル−４−ベンゾイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１１１８ｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．０４ｍＬ，０．４７Ｍ）の溶液に添加した。一晩撹拌後、反応をＨＰＬＣにより終了した。ＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な２５（０．０６０４ｇ，５７．５％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３４−７．２１（５Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），３．８５３（２Ｈ，ｓ），３．８４６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．０９，１４１．６８，１２８．８５，１２８．７０，１２６．２５，１２５．５５，１２２．６７，１２１．８６，１１５．７４，５１．７０，３３．４１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．６９３ｍｉｎ．（出発物質：８．６１１ｍｉｎ．）
【００８２】
４−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２６）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１．４０ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の２５（０．０６０２ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。出発物質の沈殿により、新たにＭｅＯＨ０．７ｍＬを添加し、反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣにより反応終了と判断した。反応物を濃縮した後０．５５ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に乾燥して、０．０４９５ｇ（９４．５％）の２６を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１０．８３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２７−７．１１（５Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．４５，１４３．２５，１２９．５８，１２９．３１，１２６．８１，１２６．１８，１２３．７０，１２２．９６，１１６．６８，３４．０３ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３４．０３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．５８，１２９．３１，１２６．８１，１２２．９６，１１６．６８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．６４７ｍｉｎ．
【００８３】
〔実施例９．  ４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２８）の合成：〕
【化２１】
2007517056.tif 000023
４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２７）の合成：
トリエチルシラン（０．３２３ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温のメチル−４−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１５９３ｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．４７ｍＬ，０．４５Ｍ）の溶液に添加した。一晩撹拌後、反応をＨＰＬＣにより終了した。ＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な２７（０．０７５５ｇ，５０．３％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．１７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．９７，１４２．１５，１２８．７０，１２８．５５，１２６．１３，１２５．９６，１２２．４０，１２１．２６，１１５．２８，５１．６７，３７．５７，２８．９２ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：５１．６７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３７．５７，２８．９２；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．７０，１２８．５５，１２６．１３，１２１．２６，１１５．２８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０３３ｍｉｎ．（出発物質：８．７５１ｍｉｎ．）
【００８４】
４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２８）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１．６５ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の２７（０．０７５５ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．８２ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。出発物質の沈殿により、新たにＭｅＯＨ０．７ｍＬを添加し、反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（２ｈ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮した後、０．５５ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、純粋な２８を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．８７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．６９（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６４．５３，１４３．３９，１２９．５０，１２９．２１，１２６．７６，１２６．３８，１２３．４９，１２２．８５，１１６．４８，３８．６８，２９．９４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３８．６８，２９．９４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．５０，１２９．２１，１２６．７６，１２２．８５，１１６．４８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．５７９ｍｉｎ．
【００８５】
〔実施例１０．  ５−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３２）の合成：〕
【化２２】
2007517056.tif 000024
５−ベンゾイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２９）及び４−ベンゾイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３０）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（１０．９ｍＬ，０．６６Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化亜鉛（１．９６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（１．６７ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量（２．５ｍＬ）のジクロロエタン中のエチルピロール−２−カルボキシレート（１．００１３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を５０oＣまで加熱し、ＴＬＣ（３５ｍｉｎ，９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により反応終了と判断した：反応物を冷却し、注意深く氷水の上に注いだ。３分割した溶媒を用いて、反応物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、希ＨＣｌ、及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９５：５〜５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、２９（高位Ｒｆ）及び純粋な３０（低位Ｒｆ，０．５６４６ｇ，３２．３％）を得た：２９を更にシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、０．６１６８ｇ（３５．２％）の２９を得た。
【００８６】
２９のスペクトルデータ：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．１９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．４Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１８５．３７，１６０．５６，１３７．６９，１３３．３０，１３２．７２，１２９．２７，１２８．６９，１２７．９７，１１８．７５，１１５．７２，６１．３９，１４．５５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．５５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．３９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３２．７２，１２９．２７，１２８．６９，１１８．７５，１１５．７２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．７９２ｍｉｎ．（出発物質：８．３６ｍｉｎ．）
【００８７】
３０のスペクトルデータ：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ
１０．２９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．５９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９０．９３，１６１．４７，１３９．２１，１３２．２３，１２９．２２，１２８．７７，１２８．６１，１２４．３５，１１６．９１，１１２．８２，６１．３０，１４．５５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．５５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．３０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３２．２３，１２９．２２，１２８．７７，１２８．６１，１１６．９１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．０４８ｍｉｎ．
【００８８】
５−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３１）の合成：
トリエチルシラン（０．３２３ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５−ベンゾイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２９）（０．４１８０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４．１ｍＬ，０．４２Ｍ）の溶液に添加した。一晩撹拌後、ＨＰＬＣにより反応終了したように見えなかった。追加量のトリエチルシランを添加したが、ＨＰＬＣではこれ以上変化しない結果となった。そこで反応を仕上げた。真空下にＴＦＡを除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９８：２〜９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な３１（０．２１９０ｇ，５５．６％）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１８（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１３８．５１，１３６．８６，１２８．９９，１２８．８８，１２６．９８，１２２．２６，１１６．０８，１０９．４１，６０．３９，３４．３７，１４．７０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．７０；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．３９，３４．３７；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．９９，１２８．８８，１２６．９８，１１６．０８，１０９．４１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０１４ｍｉｎ．
【００８９】
５−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３２）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，４．７８ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の３１（０．２１９０ｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（４０ｍｉｎ）により反応終了と判断した。生成物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ１．９ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、３２を薄ピンク色の不純な固体（０．０８４５ｇ）として得た。３２を更に、ＣＨＣｌ３を添加し、撹拌し、純粋な白色の３２（０．０４４５ｇ）を濾別することにより、精製した。注記：望ましくない不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間９．６４３ｍｉｎを有する。また、室温での３２の１３ＣＮＭＲは、ピロールの炭素、ベンジルの炭素、及び酸の炭素に相当するピークに対する二重線を示した。ＮＭＲプローブを２８oＣまで加熱したとき、以下に報告するように二重線ピークはすべてつぶれて単一ピークになった。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１１．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２７−７．１３（５Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）３．９３（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．５２，１４０．７１，１３９．０４，１２９．５６，１２９．４２，１２７．２７，１２２．７７，１１７．５９，１０９．６６，３４．６５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３４．６５；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．５６，１２９．４２，１２７．２７，１１７．５９，１０９．６６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．６９８ｍｉｎ．
【００９０】
〔実施例１１．５−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３６）の合成：〕
【化２３】
2007517056.tif 000025
５−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３３）及び４−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３４）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（２５ｍＬ，０．７２Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化亜鉛（４．９８９１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチルクロリド（４．７６ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−２−カルボキシレート（２．５１８２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、氷浴を取り外し、そして反応物を５０oＣまで加熱し、ＴＬＣ（３０ｍｉｎ．，９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により反応終了と判断した：反応物を冷却し、注意深く氷水の上に注いだ。３分割した溶媒を用いて、反応物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、希ＨＣｌ、及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９０：１０〜６０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、３３（低位Ｒｆ）及び３４（高位Ｒｆ）を得た：３３は、ヘキサンを添加し着色した溶液を除去することにより容易に除去される着色した不純物を含むことが見出された。ヘキサン処理に続いて、３３（０．７２３９ｇ，１５．５％）は次の工程に続けるのに十分に純粋であった。
【００９１】
３３のスペクトルデータ：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．８７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），６．９２-６．８７（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１８８．７２，１６０．４９，１３４．４０，１３３．６３，１２９．５７，１２８．９６，１２７．８２，１２７．３２，１１６．６０，１１５．７３，６１．３９，４５．５９，１４．５４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．５４；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．３９，４５．５９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．５７，１２８．９６，１２７．３２，１１６．６０，１１５．７３ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．７１４ｍｉｎ．（出発物質：８．３６ｍｉｎ．）
【００９２】
３４のスペクトルデータ：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．１６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．２３（５Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９３．４５，１６０．６４，６１．４３，４７．９７，１４．４９ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．７ｍｉｎ．
【００９３】
５−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３５）の合成：
トリエチルシラン（０．４６ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３３）（０．２４０ｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．２ｍＬ，０．４２Ｍ）の溶液に添加した。３．５時間後、ＨＰＬＣにより反応終了と判断した。ＴＦＡを真空下に除去し、そして粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，６０：４０ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３５を得た。それはＴＬＣで純粋のように見えたがＨＰＬＣにより不純のように見えた。純粋な３５は、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で得た：０〜１０ｍｉｎ，３５：６５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ．１０〜１１ｍｉｎ，３５：６５〜０：１００Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎＭ；５０．８ｍｇ／ｍＬ，０．８ｍＬ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３３−７．１６（５Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．７６，１４１．１６，１３８．１８，１２８．６９，１２８．５２，１２６．４６，１２１．５２，１１６．０６，１０８．４６，６０．３６，３５．８９，２９．８３，１４．６７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．６７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．３６，３５．８９，２９．８３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．６９，１２８．５２，１２６．４６，１１６．０６，１０８．４６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．３９２ｍｉｎ．
【００９４】
５−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３６）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１．６７ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の３５（０．０８１４ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．８３ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。３５を可溶性にするために、０．４ｍＬのｉＰｒＯＨを添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣにより反応終了と判断した。生成物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ１．９ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、３６を薄ピンク色固体として得た。（注記：望ましくない不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間１２．０５５ｍｉｎを有する。又、室温で３６の１３ＣＮＭＲは、ピロールの炭素、ベンジルの炭素、及び酸の炭素に相当するピークに対する二重線を示した。ＮＭＲプローブを２８oＣまで加熱したとき、以下に報告するように二重線ピークはすべてつぶれて単一ピークになった。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１０．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１１（３Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．９４-２．８４（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．５１，１４２．６８，１３９．７９，１２９．４０，１２９．３０，１２６．９８，１２２．３６，１１７．４７，１０８．９０，３７．００，３０．６７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３７．００，３０．６７；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．４０，１２９．３０，１２６．９８，１１７．４７，１０８．９０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．２３９ｍｉｎ．
【００９５】
〔実施例１２．  ４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）の合成：〕
【化２４】
2007517056.tif 000026
４−［２−（４−クロロフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３７）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（１０．９ｍＬ，０．６７Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム（１．９３４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンアセチルクロリド（２．７８４１ｇ，１４．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−２−カルボキシレート（１．０１９５ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を室温で６０分間撹拌したが、ＴＬＣ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でほとんど変化がなかった：更に１時間６０℃で加熱後、ＴＬＣによれば出発物質が少量だけ残った。反応物を室温まで冷却し、ＰＳ−ＴｒｉｓａｍｉｎｅTM樹脂（６．３９５４ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（１０ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して氷水中に直接に濾過した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いし、次に有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９５：５〜５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．０３４５ｇ（４８．４％）の３７を淡橙色固体として得た。注記：シリカカラムに載せる前に粗生成物を可溶性にするために小量のＣＨ２Ｃｌ２を必要とした。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．０７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９２．５５，１６０．９７，１３３．１０，１３２．７５，１３０．７６，１２８．６９，１２６．８０，１２６．２５，１２４．３０，１１４．９５，６１．０６，４５．７９，１４．３１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．３１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．０６，４５．７９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．７６，１２８．６９，１２６．８０，１１４．９６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０４９ｍｉｎ．
【００９６】
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３８）の合成：
トリエチルシラン（１．１３ｍＬ，７．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４−［２−（４−クロロフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３７）（０．６６６２ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５．５４ｍＬ，０．４２Ｍ）の溶液に添加した。室温で４時間撹拌後、ＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：０〜１２ｍｉｎ，３５：６５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ．１２〜１３ｍｉｎ，３５：６５〜０：１００Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎＭ；１３７ｍｇ／ｍＬ，１．０ｍＬ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．０．２７０４ｇ（４２．６％）の３８をふわふわした白色固体として得た。（注記：望ましくない不純物はＨＰＬＣによる保持時間１２．０５５ｍｉｎを有する）１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．９９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．１４，１４０．２５，１３１．５２，１２９．８０，１２８．３２，１２５．１７，１２２．６２，１２０．６６，１１４．７３，６０．２５，３６．６２，２８．５３，１４．４３ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．４３；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．２５，３６．６２，２８．５３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．８０，１２８．３２，１２０．６６，１１４．７３ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．０４９ｍｉｎ．
【００９７】
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，４．８４ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の３８（０．２６８９ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２．４２ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（３０ｍｉｎ）により反応終了と判断した：生成物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ５ｍＬに溶解した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、水層を１０％ＨＣｌ水溶液の滴下で酸性（ｐＨ＝２）にした。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、３９を薄ピンク色固体として得た。（注記：望ましくない不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間１０．９５６ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１０．８９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．４８，１４２．１５，１３２．４９，１３１．１５，１２９．２１，１２５．９７，１２３．６０，１２２．８８，１１６．４４，３７．９２，２９．７０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３７．９２，２９．７０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３１．１５，１２９．２１，１２２．８８，１１６．４４ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．９９６ｍｉｎ．
【００９８】
〔実施例１３．  ５−フェノキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４２）の合成：〕
【化２５】
2007517056.tif 000027
２，４−ジオキソ−５−フェノキシペンタン酸エチルエステル（４０）の合成：
フェノキシアセトン（５．０２４０ｇ，３３．４６ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（４．５２ｍＬ，３３．２９ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、Ｎ２下に氷浴で撹拌しているＮａＯＥｔ（〜３Ｍ，１１．１ｍＬ）溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の４０を得た。粗製物を１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、１．３４９０ｇ（１５．４％）の４０を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９９．６１，１６６．３８，１６１．５５，１５７．３７，１２９．６３，１２１．８９，１１４．４８，９８．９７，７０．１３，６２．６０，１３．９０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１３．９０；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：７０．１３，６２．６０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．６３，１２１．８９，１１４．４８，９８．９７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．１８０ｍｉｎ．（出発物質：９．０５３ｍｉｎ）
【００９９】
５−フェノキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４１）の合成：
ヒドラジン水和物（０．１９７ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４０（１．０１６３ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（４．１ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に還流まで加熱し、ＨＰＬＣで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９２：４：４ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：純粋な画分だけを合わせて濃縮して、０．５４７４ｇ（５４．７％）の４１を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１２．１２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１５８．１１，１２９．４８，１２１．２６，１１４．７１，１０７．８３，６２．６１，６１．３１，１４．１７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．５０５ｍｉｎ．
【０１００】
５−フェノキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４２）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１０．４９ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４１（０．５１６４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）で反応終了と判断した：反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ４．２ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．４０４４ｇ（８８．４％）の４２を白色固体として得た。注記：ＨＣｌ添加時に溶液から析出（crash out）しない望ましくない不純物は、  による保持時間９．１２７ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６３．６８，１５９．７３，１４６．６０，１４１．１３，１３０．５１，１２２．２７，１１５．８３，１０８．８８，６３．０６ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６３．０６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．５１，１２２．２７，１１５．８３，１０８．８８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．２７２ｍｉｎ．
【０１０１】
〔実施例１４．  ４−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４５）の合成：〕
【化２６】
2007517056.tif 000028
４−（３−フェニルプロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４３）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（１７．７ｍＬ，０．６７Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム（３．１０８５ｇ，２３．３０ｍｍｏｌ）及びヒドロシンナノミルクロリド（３．９０５８ｇ，２３．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−２−カルボキシレート（１．６２３６ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を室温で６０分間撹拌した。ＴＬＣ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によればほとんど変化しなかった：更に１時間６０℃まで加熱後、ＴＬＣによれば少量の出発物質だけが残った。反応物を室温まで冷却し、ポリアミン樹脂ＨＬ（２．６０ｍｍｏｌ／ｇ，１６．４１ｇ，４２．６７ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（１０ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して氷水中に直接に濾過した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９２：８：４ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製して、０．５５０１ｇ（１４．１％）の４３を淡橙色固体として得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．７０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．１７（６Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９４．９８，１６１．１８，１４１．１３，１２８．３１，１２８．２０，１２６．６４，１２６．４２，１２５．９２，１２３．９６，１１４．７２，６０．８４，４１．１９，３０．０４，１４．１６ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．１６；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．８４，４１．１９，３０．０４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．３１，１２８．２０，１２６．６４，１２５．９２，１１４．７２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．９７５ｍｉｎ．
【０１０２】
４−（３−フェニルプロピル）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４４）の合成：
トリエチルシラン（０．７７６ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４３（０．５２６６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３．７４ｍＬ，０．４２Ｍ）に添加した。室温で４時間撹拌後、ＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：０〜１１ｍｉｎ，３５：６５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ．１１．５〜２０ｍｉｎ，３５：６５〜０：１００Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎＭ；２００ｍｇ／ｍＬ，０．７ｍＬ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．０．２４５５ｇ（４８．７％）の４４をふわふわした白色固体として得た。（注記：望ましくない不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間１２．０６２ｍｉｎを有する）１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．２７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．３４，１４２．３１，１２８．４０，１２８．２２，１２５．９９，１２５．６４，１２２．４７，１２０．７３，１１４．８２，６０．１７，３５．３３，３２．４７，２６．１７，１４．４１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．４１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．１７，３５．３３，３２．４７，２６．１７；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．４０，１２８．２２，１２５．６４，１２０．７３，１１４．８２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．１４０ｍｉｎ．
【０１０３】
４−（３−フェニルプロピル）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４５）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，３．８２ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４４（０．２４５５ｇ，０．７６４４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（２５ｍｉｎ）により反応終了と判断した：生成物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ１．５ｍＬに溶解した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、水層を１０％ＨＣｌ水溶液の滴下で酸性（ｐＨ＝２）にした。ＥｔＯＡｃを添加し、生成物を有機層中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５６．１ｍｇの生成物を得た。それは、ＨＰＬＣによればわずかな軽微な不純物を含んでいた。生成物を、熱しながら最小量のＣＨＣｌ３中に溶解した後、少量のヘキサンを添加して生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、乾燥して、１６．０ｍｇの４５を得た。（注記：望ましくない不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間１０．８４３ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．５４，１４３．７３，１２９．４７，１２９．２７，１２６．７３，１２６．６６，１２３．４９，１２２．５６，１１６．３４，３６．４１，３４．２３，２７．２１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３６．４１，３４．２３，２７．２１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．４７，１２９．２７，１２６．６６，１２２．５６，１１６．３４ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．８４５ｍｉｎ．
【０１０４】
〔実施例１５．  ５−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４８）の合成：〕
【化２７】
2007517056.tif 000029
７−メチル−２，４−ジオキソオクタン酸エチルエステル（４６）の合成：
５−メチル−２−ヘキサノン（５．００８４ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（５．９５ｍＬ，４３．８ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、Ｎ２下に氷浴で撹拌しているＮａＯＥｔ（〜３Ｍ，１４．６ｍＬ）溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製４６を得た。粗製物を１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、６．６０３５ｇ（７０．３％）の４６を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．２８（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），１．５４−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０３．４０，１６６．２７，１６１．８５，１０１．３７，６２．１５，３８．７４，３３．３９，２７．４６，２１．９９，１３．７７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２１．９９，１３．７７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６２．１５，３８．７４，３３．３９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１０１．３７，２７．４６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．０３８ｍｉｎ．
【０１０５】
５−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４７）の合成：
ヒドラジン水和物（１．４３ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４６（６．３１１２ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２９．５ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、室温で撹拌し、ＨＰＬＣ（３５ｍｉｎ）により終了と判断した：反応物を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９６：４ヘキサン：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）により精製した：純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、４．３９１１ｇ（７０．９％）の４７を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１３．０１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．５７−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．３７，１４６．２６，１４３．１，１０５．７３，６０．５３，３７．８８，２７．３５，２３．４２，２２．１１，１４．０６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．００６ｍｉｎ．
【０１０６】
５−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４８）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，８０．８５ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４７（３．４０ｇ，１６．１７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（４０．４ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（６ｍｉｎ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ１４ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、２．８７５３ｇ（９７．６％）の４８を得た。（注記：望ましくない不純物は、ＨＰＬＣのよる保持時間９．５２２ｍｉｎを有する）１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．６１（１Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６３−１．５１（３Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６４．３５，１４９．４８，１４３．００，１０７．３４，３９．３５，２８．７１，２４．６９，２２．６５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．６５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３９．３５，２４．６９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１０７．３４，２８．７１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．５２２ｍｉｎ．
【０１０７】
〔実施例１６．  ５−（４−メチルペント−３−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５１）の合成：〕
【化２８】
2007517056.tif 000030
８−メチル−２，４−ジオキソノン−７−エン酸エチルエステル（４９）の合成：
水素化ナトリウム（０．４６５ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（５．８８ｍＬ，３．３Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。６−メチルヘプト−５−エン−２−オン（２．４４１２ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２．６３ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣにより反応終了と判断した。反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，７０：３０：３ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、１．９１９０ｇ（４３．８％）の４９を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０２．８３，１６６．３９，１６２．０８，１３３．４２，１２１．９０，１０１．６４，６２．４０，４０．９２，２５．５９，２３．３４，１７．６１，１３．９６ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２５．５９，１７．６２，１３．９７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６２．４０，４０．９２，２３．３４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２１．９０，１０１．６４ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．００７ｍｉｎ．
【０１０８】
５−（４−メチルペント−３−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５０）の合成：
ヒドラジン水和物（０．４１ｍＬ，８．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４９（０．１．９１９０ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（８．５ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（１／２ｈ）により終了と判断した：反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９６：４ヘキサン：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１２．７３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．２７，１０６．１１，６０．６５，３１．４９，２７．５３，２５．５２，１７．５１，１３．１０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．９８６ｍｉｎ．
【０１０９】
５−（４−メチルペント−３−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５１）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１１．８５ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５０（０．０．５２６９ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５．９ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（５ｍｉｎ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．４０３４ｇ（８７．６％）の５１を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ６．５６（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ （ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ）：δ１６４．９４，１４８．５５，１４３．２３，１２３．９４，１０７．３２，２８．８９，２７．０４，２５．８５，１７．６９ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２５．８５，１７．６９；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２８．８９，２７．０４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２３．９４，１０７．３２ｐｐｍ：ＨＰＬＣ：８．４７５ｍｉｎ．
【０１１０】
〔実施例１７．  ５−［２−（２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５４）の合成：〕
【化２９】
2007517056.tif 000031
２，４−ジオキソ−６−（２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）−ヘキサン酸エチルエステル（５２）の合成：
水素化ナトリウム（０．６４４７ｇ，２５．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（１０ｍＬ，２．６Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。４−（２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）−ブタン−２−オン（５．００７２ｇ，２５．５０ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（３．７２４１ｇ，２５．４８ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。５分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。反応物は速やかに固化した。追加のＥｔＯＨ１０ｍＬを添加し、反応物をもう３時間放置した。反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した：純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、５２を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４．５１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．９６−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．２２（ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８−０．９８（ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０３．４５，１６７．１７，１６２．４０，１０１．８０，６２．７１，４９．２８，４２．６０，３０．４６，２０．８６，１４．２７ｐｐｍ．ＰａｒｔｉａｌＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．２７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６２．７１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１０１．８０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１２．５７６ｍｉｎ．
【０１１１】
５−［２−（２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５３）の合成：
ヒドラジン水和物（０．８６７ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５２（５．２９８１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１７．９ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣにより終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９７：３ヘキサン：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）により精製して、１．６６０４ｇ（３１．８％）の５３を得た。Ｐａｒｔｉａｌ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１２．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｓ），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１０６．０４，６０．６６，４８．９９，３４．０３，３０．１０，２４．８９，１４．１７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１２．０００ｍｉｎ．
【０１１２】
５−［２−（２，２，６−トリメチルシクロヘキシル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５４）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，２．７３ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５３（０．１５９４ｇ，０．５４５１ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１．３６ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（５ｍｉｎ）により反応終了と判断した。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．０１１９ｇ（８．２％）の５４を得た。少し不純だが、ＥｔＯＡｃ層から追加の０．０５９０ｇ（４０．９％）の５４を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ６．５６（１Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．０３−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．０６（３Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ （ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ）：δ１６５．０７，１４９．０２，１４３．３３，１０７．２６，５０．２４，３７．０４，３５．１１，３１．５８，３１．３３，２９．００，２８．８７，２８．３７，２６．３０，２２．１３，１８．９０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２９．００，２８．８７，１８．９０；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３７．０４．３１．３３，２８．３７，２６．３０，２２．１３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１０７．２６，５０．２４，３１．５８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．４９７ｍｉｎ．
【０１１３】
〔実施例１８．  ５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５８）の合成：〕
【化３０】
2007517056.tif 000032
４−フェニルペンタン−２−オン（５５）の合成：
１．６Ｍメチルリチウム（２２．８ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を、撹拌している０°Ｃの３−フェニル酪酸（１．８２９８ｇ，１１．１４ｍｍｏｌ）／乾燥Ｅｔ２Ｏ（５６ｍＬ，０．２Ｍ）の溶液に１時間にわたり添加した：氷浴を取り外し、反応物を室温で追加の２と２／３時間撹拌しておいた。更にＭｅＬｉ（１．１２ｍｍｏｌ，０．１０当量）０．８ｍＬを添加し、反応物をもう３０分間撹拌した。反応物を次に、ＨＣｌ水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎいれた。有機層を取り出し、ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な５５（１．２３２４ｇ，６８．２％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０８．０１，１４６．４２，１２８．８０，１２７．０３，１２６．５７，５２．１６，３５．６７，３０．７７，２２．２８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：３０．７７，２２．２８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：５２．１６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．８０，１２７．０３，１２６．５７，３５．６７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０１７ｍｉｎ．（注記：ＳＭは、ＨＰＬＣ保持時間９．０４１ｍｉｎを有する）
【０１１４】
２，４−ジオキソ−６−フェニルヘプタン酸エチルエステル（５６）の合成：
水素化ナトリウム（０．１７０２ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（２．６ｍＬ，２．７Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。４−フェニルペンタン−２−オン（５５）（１．０４９３ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．８８ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。５分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。９０分後、反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５６（０．７２３０ｇ，４２．６％）を得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４-７．１６（５Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３９−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．８Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．９３４ｍｉｎ．
【０１１５】
５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５７）：の合成
ヒドラジン水和物（０．１３４ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５６（０．７２３０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（５０ｍｉｎ）により終了と判断した：反応物を濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：０〜２４ｍｉｎ，５５：４５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２４〜２５ｍｉｎ，５５：４５〜０：１００Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２１４ｎＭ；１００ｍｇ／ｍＬ，０．２ｍＬ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．０．０４８９ｇの５７を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１０．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３６−７．１４（５Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１６−２．８６（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１６２．０１，１４５．９４，１４５．７５，１４１．５０，１２８．４３，１２６．７６，１２６．３２，１０６．９８，６０．８７，３９．９４，３４．６４，２１．３４，１４．１２ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２１．３４，１４．１２；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．８７，３４．６４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．４３，１２６．７７，１２６．３２，１０６．９８，３９．９４ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０５２ｍｉｎ．
【０１１６】
５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５８）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，０．９４７ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５７（０．０４８９ｇ，０．１８９３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．４７ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（８ｍｉｎ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した：水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．０２９８ｇ（６８．３％）の５８を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），３．１１−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ （ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ）：δ１６４．８３，１４７．３５，１４７．１３，１４３．０２，１２９．４５，１２７．９２，１２７．３５，１０８．０７，４１．４６，３５．５８，２２．０５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．０５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３５．５８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．４５，１２７．９２，１２７．３５，１０８．０７，４１．４６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．７６４ｍｉｎ．
【０１１７】
〔実施例１９．  ５−（１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６２）の合成：〕
【化３１】
2007517056.tif 000033
３−メチル−４−フェニルブタン−２−オン（５９）の合成：
１．４Ｍメチルリチウム（３４．８ｍＬ，４８．７２ｍｍｏｌ）を、撹拌している０°Ｃのα−メチルヒドロケイ皮酸（４．００１９ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ）／乾燥Ｅｔ２Ｏ（１２２ｍＬ，０．２Ｍ）の溶液に７０分間にわたり添加した：氷浴を取り外し、反応物を室温で追加の２時間撹拌しておいた。反応物を、ＨＣｌ水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎ入れた。有機層を取り出し、ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な５９（２．３０３８ｇ，５８．３％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘ，７．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２１１．９９，１３９．５３，１２８．７９，１２８．２８，１２６．１０，４８．６５，３８．７５，２８．７４，１６．１０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２８．７４，１６．１０；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３８．７５；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．７９，１２８．２８，１２６．１０，４８．６５ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．２２９ｍｉｎ．（注記：ＳＭはＨＰＬＣ保持時間９．２２５ｍｉｎを有する）
【０１１８】
５−メチル−２，４−ジオキソ−６−フェニルヘキサン酸エチルエステル（６０）：の合成
水素化ナトリウム（０．３９６５ｇ，１６．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、ＥｔＯＨ（５．６ｍＬ，２．６Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。５９（２．２７２７ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２．０６４９ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。５分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。５時間撹拌後、反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，６７：３０：３ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、６０を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３２−７．１２（５Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．８Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０５．７８，１６６．９６，１６１．８８，１３８．７５，１２８．８０，１２８．３０，１２６．２９，１００．７５，６２．３２，４６．３５，３９．１０，１６．５１，１３．８８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１６．５１，１３．８８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６２．３２，３９．１０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．８０，１２８．３０，１２６．２９，１００．７５，４６．３５ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．０８４ｍｉｎ．
【０１１９】
５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６１）の合成：
ヒドラジン水和物（０．１５６４ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の６０（０．８４６０ｇ，３．２２３ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣにより終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，８７：７：４ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製して、０．６４２３ｇ（７７．１％）の６１を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．２６−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１６１．８６，１３９．４７，１２８．９９，１２８．２０，１２６．１４，１０４．９９，６０．８０，４３．３７，３３．３９，１９．６０，１４．１８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１９．６０，１４．１８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．８０，４３．３７；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２８．９９，１２８．２０，１２６．１４，１０４．９９，３３．３９ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．１２９ｍｉｎ．
【０１２０】
５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６２）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１．０１ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の６１（０．０５２３ｇ，０．２０２４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．５１ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応混合物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（９ｍｉｎ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。白色固体が予想通りに沈殿しなかったとき、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な６２を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．０５（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．８８，１５３．４０，１４２．９１，１４０．９７，１３０．０９，１２９．２５，１２７．２１，１０６．１１，４４．４１，３４．９６，２０．３５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３ｃａｒｂｏｎ：２０．３５；ＣＨ２ｃａｒｂｏｎ：４４．４１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．０９，１２９．２５，１２７．２１，１０６．１１，３４．９６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．８４９ｍｉｎ．
【０１２１】
〔実施例２０．  ４−［２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６５）の合成：〕
【化３２】
2007517056.tif 000034
４−［２−（２−ブロモフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（６３）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（４４ｍＬ，０．６６Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム（４．０４５８ｇ，３０．３４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモフェニルアセチルクロリド（６．７１１６ｇ，２８．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量（〜５ｍＬ）のジクロロエタン中のエチルピロール−２−カルボキシレート（１．９４２８ｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で２時間撹拌した。１９．２９７７ｇ（２．６ｍＭｏｌ／ｇ）のポリアミン樹脂ＨＬ（２００〜４００メッシュ）及びジクロロエタン（２０ｍＬ）を添加し、反応物を〜１００分間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して氷水中に直接に濾過した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，８０：２０〜６０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２．５７５１ｇ（５４．９％）の６３を白色固体として得た。注記：シリカカラムに載せる前に粗生成物を可溶性にするために、少量のＣＨ２Ｃｌ２を必要とした。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．３２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９１．７８，１６１．０４，１３４．９１，１３２．６２，１３１．６６，１２８．５９，１２７．４０，１２６．９５，１２６．２５，１２４．９８，１２４．１７，１１４．８８，６０．９２，４６．５６，１４．２６ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．２６；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．９２，４６．５６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３２．６２，１３１．６６，１２８．５９，１２７．４０，１２６．９５，１１４．８８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０７８ｍｉｎ．
【０１２２】
４−［２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（６４）の合成：
トリエチルシラン（２．２５ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の６３（１．５２９１ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０．８ｍＬ，０．４２Ｍ）の溶液に添加した。室温で３時間撹拌後、反応物を３５分間３５℃まで加熱し、次にＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：０〜１２ｍｉｎ，３５：６５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；１４〜１５ｍｉｎ，３５：６５〜０：１００Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎＭ；３．６７ｇ／ｍＬ，０．２ｍＬ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．０．８４０２ｇ（５７．３％）の６４をふわふわした白色固体として得た。（注記：望ましくない不純物はＨＰＬＣによる保持時間１２．２８１ｍｉｎを有する）１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．０７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．０，２．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．２１，１４１．０３，１３２．７５，１３０．４１，１２７．６３，１２７．３２，１２５．３１，１２４．４３，１２２．６６，１２０．６８，１１４．８３，６０．２２，３７．７８，２７．０３，１４．４８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．４８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．２２，３７．７８，２７．０３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３２．７５，１３０．４１，１２７．６３，１２７．３２，１２０．６８，１１４．８３ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．３５５ｍｉｎ．
【０１２３】
４−［２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６５）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１３．０４ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の６４（０．８４０２ｇ，２．６０８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎ）により反応終了と判断した：生成物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ１０ｍＬに溶解した。生成物を、有機層がもはや黄変しないようになるまでＥｔＯＡｃで抽出した後、１０％ＨＣｌ水溶液の滴下で、水層を酸性（ｐＨ＝２）にした。生成物が溶液から油状に出てきたので、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６５（０．３９３４ｇ，５１．３％）を白色固体として得た。（注記：望ましくない不純物はＨＰＬＣによる保持時間１１．０６６ｍｉｎを有する）：１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３，２．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ））ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．４８，１４２．４２，１３３．７１，１３１．８０，１２８．７９，１２８．５３，１２５．８９，１２５．２０，１２３．５４，１２２．６１，１１６．３８，３８．９９，２８．２０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３８．９９，２８．２０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３３．７１，１３１．８０，１２８．７９，１２８．５３，１２２．６１，１１６．３８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．０３５ｍｉｎ．
【０１２４】
〔実施例２１．  ５−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９）の合成：〕
【化３３】
2007517056.tif 000035
４−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン（６６）の合成：
１．６Ｍメチルリチウム（３３．９ｍＬ，５４．１７ｍｍｏｌ）を、撹拌している０°Ｃの３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（５．００７２ｇ，２７．０８ｍｍｏｌ）／乾燥Ｅｔ２Ｏ（１３５ｍＬ，０．２Ｍ）の溶液に７０分間にわたり添加した：氷浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌しておいた。反応物を、ＨＣｌ水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎ入れた。有機層を取り出し、ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９８：２〜９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な６６（２．４２５３ｇ，４９．０％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０７．１２，１３９．３８，１３１．５９，１２９．５５，１２８．３５，４４．６２，２９．８２，２８．７８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２９．８２；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４４．６２，２８．７８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．５５，１２８．３５ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．３６１ｍｉｎ．（注記：ＳＭはＨＰＬＣ保持時間９．４０９ｍｉｎを有する）
【０１２５】
６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチルエステル（６７）の合成：
水素化ナトリウム（０．４１６３ｇ，１７．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（５．３ｍＬ，２．５Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。６６（２．４２５３ｇ，１３．２８ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．８０３ｇ，１３．２８ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。５分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。１０分後、反応物は固化したので追加のＥｔＯＨ１０ｍＬを添加した。〜５時間撹拌後、反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した：純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、６７（１．７５６１ｇ，４６．８％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４．２７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ．．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０１．５９，１６６．０７，１６１．７９，１３８．５１，１３２．００，１２８．５３，１２８．５４，１０１．７２，６２．３８，４２．０８，２９．６０，１３．８８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１３．８８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６２．３８，４２．０８，２９．６０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．５３，１２８．５４，１０１．７２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１１．１０３ｍｉｎ．
【０１２６】
５−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６８）の合成：
ヒドラジン水和物（０．３００ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の６７（０．１．７４８４ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（６．２ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（４０ｍｉｎ）により終了と判断した：冷却すると、白色結晶固体が反応物から沈殿した。固体を濾過により分離し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、純粋な６８（０．９０９２ｇ，５２．７％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１２．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３９．１２，１３１．９３，１２９．６７，１２８．５０，１０６．４９，６０．９４，３４．７２，１４．２０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．２６９ｍｉｎ．
【０１２７】
５−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１６．３１ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の６８（０．９０９２ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（８．２ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（７ｍｉｎ）により反応終了と判断した。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．７５４３ｇ（９２．２％）の６９を得た。６９はまだごく少量の不純物を含んでいたので、還流まで加熱しながら、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬ及びＥｔＯＨ１４ｍＬとともにトルエン３８ｍＬに溶解した。一晩放置後、反応物から純粋な白色固体が沈殿した（０．４０５２ｇ）。固体（注記：望ましくない不純物はＨＰＬＣによる保持時間９．９０４ｍｉｎを有する）．１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ （ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ）：δ１６４．６８，１４８．２３，１４２．８４，１４０．９１，１３３．００，１３１．０８，１２９．４６，１０７．５９，３５．８３，２８．７８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３５．８３，２８．７８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３１．０８，１２９．４６，１０７．５９ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．０２６ｍｉｎ．
【０１２８】
〔実施例２２．  ５−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７０）の合成：〕
【化３４】
2007517056.tif 000036
５−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７０）の合成：
臭素（０．０４９ｍＬ，０．９６２ｍｍｏｌ）を、撹拌している３９（０．２００ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）／酢酸（２．５ｍＬ）溶液に５分間にわたり滴下した。ＨＰＬＣ（３０ｍｉｎ）により反応終了と判断したとき，Ｈ２Ｏを添加し、そして沈殿した固体を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた薄紫色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＳＯ３とＨ２Ｏで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を分取用逆相ＨＰＬＣにより、４０：６０Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（ｗ／０．０５％ＴＦＡ）；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２１４ｎＭ．の条件で精製した。０．１５２０ｇ（５７．７％）の７０をふわふわした白色固体として得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ （ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ）：δ１６３．３３，１４１．４２，１３２．５４，１３１．０３，１２９．１８，１２４．７３，１１７．１５，１０５．８４，３６．７２，２９．０４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３６．７２，２９．０４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３１．０３，１２９．１８，１１７．１５ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．４８４ｍｉｎ．
【０１２９】
〔実施例２３．  ４−［２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７３）の合成：〕
【化３５】
2007517056.tif 000037
４−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（７１）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（２２ｍＬ，０．６６Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム（３．９９１３ｇ，２９．９３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルアセチルクロリド（５．１３３８ｇ，２９．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−２−カルボキシレート（２．０５８９ｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で３．５時間撹拌した。２０．６１９５ｇ（２．６ｍＭｏｌ／ｇ）のポリアミン樹脂ＨＬ（２００−４００ｍｅｓｈ）及びジクロロエタン（２０ｍＬ）を添加して、反応物を〜６０分間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して、氷水中に直接に濾過した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。６．５ｍＬの８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを添加したとき、有機液体は黄変し、黄褐色固体を後に残した。固体を濾過により取り出し、８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃですすぎ洗いし、乾燥して、純粋な７１（２．１８３８ｇ，５３．６％）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．０３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９２．８１，１６１．８４（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ），１６０．９５，１３０．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１３０．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２６．７２，１２６．３６，１２４．３０，１１５．４０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），１１４．９６，６１．０２，４５．６３，１４．２９ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．２９；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．０２，４５．６３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２６．７２，１１５．４０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），１１４．９６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．６８９ｍｉｎ．
【０１３０】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（７２）の合成：
トリエチルシラン（３．８４ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７１（２．１４００ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１８．５ｍＬ，０．４２Ｍ）の溶液に添加した。ＨＰＬＣにより反応終了と判断したときに、ＴＦＡを真空下に除去して、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：０〜１２ｍｉｎ，３５：６５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；１４〜１５ｍｉｎ，３５：６５〜０：１００Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎＭ；３．６７ｇ／ｍＬ，０．２ｍＬ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．１．１５７１ｇ（５７．０％）の７２をふわふわした白色固体として得た。（注記：望ましくない不純物はＨＰＬＣによる保持時間１１．４１４ｍｉｎを有する）１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．３１，１６１．２２（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１３７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２９．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１２５．２２，１２２．５２，１２０．８４，１１４．８９（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１１４．７９，６０．１９，３６．４４，２８．７３，１４．３７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．３７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．１９，３６．４４，２８．７３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１２０．８４，１１４．８９（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１１４．７９ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．７９７ｍｉｎ．
【０１３１】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７３）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，２２．１４ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７２（１．１５７１ｇ，４．４２８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１１．１ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎ）により反応終了とした。冷却すると、反応物は固化した。生成物を濃縮した後、Ｈ２Ｏに溶解した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、水層を、１０％ＨＣｌ水溶液の滴下で酸性（ｐＨ＝２）にした。生成物は溶液から油状に出てきたので、ＥｔＯＡｃを添加して、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７３（０．８７２４ｇ，８４．４％）を灰色がかった白色固体として得た。上の手順を繰り返すことにより、生成物を更に精製した。生成物を１０％ＮａＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、１０％ＨＣｌで酸性にした。既に述べたように、生成物は油状に出てきたので、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．４８，１６２．６９（ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ），１３９．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３１．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２６．０８，１２３．４７，１２２．６８，１１６．４１，１１５．６８（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），３７．７７，２９．９４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３７．７７，２９．９４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３１．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２２．６８，１１６．４１，１１５．６８（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ）ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．５７５ｍｉｎ．
【０１３２】
〔実施例２４．  ４−（３−シクロペンチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７６）の合成：〕
【化３６】
2007517056.tif 000038
４−（３−シクロペンチルプロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（７４）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（２０ｍＬ，０．６６Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム（３．５７５６ｇ，２６．８２ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルプロピオニルクロリド（４．１ｍＬ，２６．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−２−カルボキシレート（１．８５９３ｇ，１３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で４時間撹拌した。１８．１８ｇ（２．６ｍＭｏｌ／ｇ）のポリアミン樹脂ＨＬ（２００〜４００メッシュ）及びジクロロエタン（２０ｍＬ）を添加し、反応物を〜６０分間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して、氷水中に直接に濾過した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。粗製物を最小量の熱ＥｔＯＡｃに溶解した後、室温までゆっくり放冷した。生成物が結晶化しなかったときに、少量のヘキサンをフラスコの側面にピペットで流し下ろした。一晩放置後、目的生成物の純粋な結晶（２．３０６８ｇ，６５．６％）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５−１．６７（５Ｈ，ｍ），１．６４−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８−１．０６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９６．３８，１６１．０９，１２７．０３，１２６．１４，１２４．０５，１１４．７６，６０．９１，３９．８２，３９．０６，３２．５３，３０．８２，２５．１１，１４．３１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．３１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．９１，３９．０６，３２．５３，３０．８２，２５．１１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２６．１４，１１４．７６，３９．８２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．８００ｍｉｎ．
【０１３３】
４−（３−シクロペンチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（７５）の合成：
トリエチルシラン（４．２８ｍＬ，２６．８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７４（２．２８１６ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０．６ｍＬ，０．４２Ｍ）の溶液に添加した。ＨＰＬＣにより反応終了と判断したときに、ＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：３０：７０Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎｍ．７５をふわふわした白色固体として得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８３−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．４６（６Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．０２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．４６，１２６．６２，１２２．３３，１２０．７４，１１４．８６，６０．１０，４０．００，３５．８２，３２．６５，３０．１４，２６．９４，２５．１３，１４．３９ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．３９；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６０．１０，３５．８２，３２．６５，３０．１４，２６．９４，２５．１３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２０．７４，１１４．８６，４０．００ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１２．３７９ｍｉｎ．
【０１３４】
４−（３−シクロペンチルプロピル）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７６）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１１．２３ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７５（０．５６ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５．６ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎ）により反応終了と判断した。冷却すると、反応物が固化した。生成物を濃縮し、Ｈ２Ｏを添加した。生成物がＨ２Ｏにどうしても溶解しないときに、ＥｔＯＡｃを添加し、次に１０％ＨＣｌにより水層を酸性にした。次に有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：３０：７０Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎｍ．７６をふわふわした白色固体として得た。（注記：望ましくない不純物はＨＰＬＣによる保持時間１２．０７３ｍｉｎを有する）．１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１０．８０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８２−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．４６（６Ｈ，ｍ），１．３８−１．２９（２Ｈ），１．１４−１．０２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．４５，１２７．２９，１２２．４５，１１６．３９，４１．３１，３７．００，３３．７３，３１．４３，２７．９６，２６．１１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３７．００，３３．７３，３１．４３，２７．９６，２６．１１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２２．４５，１１６．３９，４１．３１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．９７７ｍｉｎ．
【０１３５】
〔実施例２５．  （Ｓ）−５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０）の合成：〕
【化３７】
2007517056.tif 000039
（Ｓ）−４−フェニルペンタン−２−オン（７７）の合成：
１．６Ｍメチルリチウム（１７．８ｍＬ，２４．９ｍｍｏｌ）を、撹拌している０°Ｃの（Ｓ）−３−フェニル酪酸（２．０１４７ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）／乾燥Ｅｔ２Ｏ（６１ｍＬ，０．２Ｍ）の溶液に１時間にわたり添加した：氷浴を取り外し、反応物を室温で追加の１と１／２時間撹拌しておいた。反応物を次に、ＨＣｌ水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎ入れた。有機層を取り出し、ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な７７（２．０４８７ｇ，（２．０４８７ｇ，〜１００％）を得た：ＨＰＬＣ：１０．０８１ｍｉｎ．（注記：ＳＭはＨＰＬＣ保持時間９．１２７ｍｉｎを有する）
【０１３６】
（Ｓ）−２，４−ジオキソ−６−フェニルヘプタン酸エチルエステル（７８）の合成：
水素化ナトリウム（０．３７９０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（４．９ｍＬ，２．５Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。（Ｓ）−４−フェニルペンタン−２−オン（７８）（２．０４８７ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．６７ｍＬ，１２．３０ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。５分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。６０分後、反応物を０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１：１〜１：３ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、７８（０．６８９５ｇ，２０．８％）を得た：ＨＰＬＣ：１０．９４０ｍｉｎ．
【０１３７】
（Ｓ）−５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７９の合成）：
ヒドラジン水和物（０．１２６ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７８０．０．６８９５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（４５ｍｉｎ）により終了と判断した：反応物を濃縮し、９：１〜８：１ヘキサン：（３：１ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製して、０．６１５３ｇ（９０．６％）の７９を得た。ＨＰＬＣ：１０．００１ｍｉｎ．
【０１３８】
（Ｓ）−５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１１．９ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７９（０．６１５３ｇ，０．２．３８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（７ｍｉｎ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した：水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．２５０ｇ（４５．６％）の８０を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１３（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６２．００，１４９．２０，１４６．３５，１４１．７６，１２９．６２，１２７．９３，１２７．６４，１０９．１６，４１．２１，３５．２２，２２．１１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．１１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３５．２２；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．６２，１２７．９３，１２７．６４，１０９．１６，４１．２１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．７７１ｍｉｎ．
分析用ＨＰＬＣの条件：逆相分析用カラム。時間＝０で、９５：５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；４ｍｉｎまでに６０：４０Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮまで上り勾配とする。
【０１３９】
〔実施例２６：  ＤＡＡＯ活性のインビトロ測定：〕
精製したブタのＤＡＡＯを、５０ｍＭ  Ｄ−セリンの緩衝混合物に添加すると、酸化された各Ｄ−セリン分子に対して化学量論的量のＨ２０２を産生する。Ｈ２０２産生は、市販品として入手可能な染料アンプレックス・レッドでモニターできる。アンプレックス・レッドはＨ２０２の存在下に、蛍光生成物レゾルフィンに変換される。記載の各阻害剤に対して、染料変換の人為的阻害に対して照合するために及び産生Ｈ２０２量を定量化するために、ＤＡＡＯ不在下に、８０μＭＨ２０２添加時にも蛍光を測定した。ＤＡＡＯ活性の代替アッセイにおいては、精製したブタのＤＡＡＯを、化合物存在下に、１ｍＭフェニルグリシンの緩衝混合物に添加する。ＤＡＡＯの活性は、フェニルグリシンのベンゾイルギ酸への酵素的変換により、２５２ｎｍの光吸収で分光光度的にモニターする。
【０１４０】
ＤＡＡＯ酵素回路の阻害剤は、阻害レベルを低下するよう系列的に希釈した。５０％阻害を達成する化合物濃度（ＩＣ５０）に外挿するために、得られた阻害レベル系列に適合するように、非線形方程式のパラメーターを調整した。これらの数を、（別個の日における）数（ｎ）個の独立した阻害濃度測定値に対して平均する。阻害濃度を表１に報告する。
【表１】
2007517056.tif 000040
2007517056.tif 000041
2007517056.tif 000042
【０１４１】
表１からわかることは、既に報告したＤＡＡＯ阻害剤のＩＣ５０値はすべて、ＤＡＡＯ活性の５０％を超える阻害に対して、化合物濃度１μＭを超えることである。本発明のピロール及びピラゾール誘導体は、少なくともこれぐらいの阻害活性を示す。そしていくつかの個々の例は、５倍以上活性であり、ＤＡＡＯ活性の５０％を阻害するために２００ｎＭ未満の化合物を必要とする。
【０１４２】
〔実施例２７：  ＮＭＤＡ受容体親和性の測定〕
ＮＭＤＡ受容体上のＤ−セリン結合部位（「グリシン部位」又は「ストリキニーネ−非感受性グリシン部位」としても知られている）に対するここに報告した化合物の親和性を測定するために、ラット大脳皮質から調製した膜を用いて、ラジオリガンド結合試験を行なった。放射活性のリガンドは［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９であった。化合物により置換される放射能量は、シンチレーション・カウンターにより算定した。非特異的結合は、１ｍＭグリシンの存在下に明らかにされる。親和性は、試験化合物による特異的［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９結合の％阻害値から計算される。
【０１４３】
インドール−２−カルボン酸は、１００μＭで試験したとき、放射能標識した化合物の特異的結合の７７％を阻害した。一方、以下の化合物、すなわち典型的な置換したピロール類及びピラゾール類：
【化３８】
2007517056.tif 000043
は、ＮＭＤＡ受容体のＤ−セリン結合部位に対して親和性を示さなかった（１００μＭで試験したとき、［３Ｈ］ＭＤＬ−５０９，５１９の特異的結合阻害は２０％未満）。
【０１４４】
〔実施例２８：  ラット脳への取り込みの測定〕
試験化合物のラット脳への浸透を評価する実験は、左頸動脈にカニューレを挿入し分岐動脈を結紮する灌流システムを使用する。内部対照を加えた試験化合物を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水で左脳半球中に３０秒間灌流する。内部対照はアテノロール（脳への取り込みが低い）及びアンチピリン（脳への取り込みが高い）である。灌流液で３０秒間ウォッシュオウト後、脳を外科的に摘出する。左脳半球をホモジナイズする；試験化合物（及び内部対照）を脳ホモジネートから抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析して、脳中の試験化合物と内部対照の濃度を測定する。選択した化合物に対する脳への取り込み速度を、Ｎ＝４のラットに対してｐｍｏｌ／ｇ脳／ｓｅｃ±ＳＤとして表現し、表２に示す。
【表２】
2007517056.tif 000044
【０１４５】
〔実施例２９：  脳のＤ−セリン体液濃度測定〕
哺乳動物の脳内ｄ−セリン測定は、内因性産生の体液濃度がｄ−セリンの分解によりバランスを保っていることを示している。Ｄ−セリンはセリンラセマーゼの作用によりｌ−セリンから産生する。一方、ｄ−セリンはＤＡＡＯの作用により代謝される。外因性に投与したｄ−セリンは、ＤＡＡＯの作用により、脳のｄ−セリンにおける短期持続性の増加を引き起こす。同様に、ＤＡＡＯ阻害剤は、脳のｄ−セリン濃度を数倍増加することが、本発明において示される。外因性に投与したｄ−セリンの臨床的有用性は、統合失調症の患者において実証された；Ｃｏｙｌｅ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｊ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１００３：３１８−３２７（２００３）並びに米国特許第６，２２７，８７５号；第６，４２０，３５１号；及び第６，６６７，２９７号明細書を参照。従って、ラット脳のｄ−セリン濃度測定は、統合失調症治療のために、ｄ−セリン増加に対するＤＡＡＯ阻害剤の潜在的治療作用を評価するのに有用である。
【０１４６】
インビボでの脳のＤ−セリン増加：  化合物をリン酸緩衝生理食塩水（２％Ｔｗｅｅｎ８０とともにｐＨ７．４）に懸濁し、実験時の体重１８５〜２２５ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｌｙラット（４０〜６０日齢，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）の腹腔内に投与した。数時間後、ラットを断頭により屠殺し、小脳を速やかに摘出し、更なる分析のために−８０Ｃまで凍結した。残余の脳を同様に摘出し、凍結した。分析の日に、脳組織を５倍容量の氷冷した５％トリクロロ酢酸の中でホモジナイズした。ホモジネートを、１８，０００倍の重力で３０分間遠心分離した。ペレットを捨てた。上清を水飽和ジエチルエーテルで３回洗浄し、有機層を捨てた。孔径０．４５μｍの薄膜フィルターを通して水層を濾過後、試料は、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ａｎｄ  ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，５８２（１−２）：４１−８（１９９２））の方法により、ｏ−フタルジアルデヒド（ＯＰＡ）及びＢＯＣ  Ｌ−Ｃｙｓ−ＯＨで誘導体化する準備ができた。手短かに言えば、各誘導体化試薬５０ｍｇをメタノール５ｍLに溶解した。これの２００μｌアリコートを、７００μｌホウ酸塩緩衝液（０．４Ｍ、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整）に溶解した１００μｌ試料に添加した。次に、高速液体クロマトグラフィーシステムに１０μｌアリコートを注入することにより、Ｄ−セリン濃度を蛍光光度的に（３４４ｎｍ励起波長，４４３ｎｍ発光波長）検出した。
【０１４７】
本発明の化合物の典型的化合物は、ラット脳のＤ−セリン濃度において強い著しい増加を引き起こした。特に、２回の別個の用量（１２５ｍｇ／ｋｇの３時間後に７５ｍｇ／ｋｇ）で投与したピロール誘導体は、最初の投与後６時間で、小脳のＤ−セリン濃度において４倍の増加を引き起こした。
【０１４８】
〔実施例３０：  動物モデルにおけるＤＡＡＯ阻害剤による神経因性疼痛の減少（脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル）〕
動物：  行動試験日の体重２３２±２ｇである雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ＴＭＳＤ（登録商標）ＴＭ，Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、１ケージにつき３匹収容した。動物は食餌と水を自由に与えられ、研究の全期間の明／暗スケジュールを１２：１２時間に維持した。動物飼育室は２１oＣ及び湿度６０％に維持した。実験はすべて、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って行ない、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を受けた。
【０１４９】
慢性神経因性疼痛の惹起：  慢性神経因性疼痛を惹起するために、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，１９９２）を使用した。動物をイソフルランで麻酔し、左Ｌ５横突起を摘出し、Ｌ５とＬ６脊髄神経を６−０絹縫合糸できつく結紮した。次に、創傷を内部縫合と外部ステープルで閉じた。創傷クリップを外科手術の後１０〜１１日で除去した。
【０１５０】
機械的異痛症試験：  非有害性機械的感受性に対するベースライン値、損傷後の値、及び治療後の値を、様々な剛性（０．４，０．７，１．２，２．０，３．６，５．５，８．５，及び１５ｇ）を有する８個のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて、アップダウウン法（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）に従い評価した。動物を有孔金属製プラットフォーム上に置き、試験前に最小限３０分間、環境に馴化させた。平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を各治療群における各動物に対して求めた。この刺激は普通なら痛いと認められないので、この試験における応答性の著しい損傷惹起性増加は、機械的異痛症の指標と解釈される。
2007517056.tif 000045
【０１５１】
盲検手順：  薬物は、行動試験実施と関係の無い別個の実験者により投与された。目隠し（blind）は、研究終了まで破らなかった。
【０１５２】
データ解析：  統計解析はＰｒｉｓｍＴＭ４．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて行なった。損傷した足の機械的過感受性は、賦形剤群内において対側足の値を同側足の値と比較することにより求めた。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定法を用いて解析した。賦形剤群の損傷した足の値の経時的安定性は、順位によるＦｒｉｅｄｍａｎ二元配置分散分析を用いて検定した。薬物効果は、順位によるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を実施し、その後、Ｄｕｎｎのポストホックテスト又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ符号付順位検定を実施することにより、各時点で、解析した。
【０１５３】
結果：  ４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸は、機械的異痛症の実質的減少を引き起こし、２４０及び３６０ｍｉｎにおいて統計的に有意であった。最大効果は、投与後３６０ｍｉｎに観察された。
【０１５４】
引用文献：
Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ，Ｂａｃｈ  ＦＷ，Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ  ａｎｄ  Ｙａｋｓｈ  ＴＬ（１９９４）Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３．
Ｋｉｍ  ＳＨ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ（１９９２）Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  ５０：３５５−６３．
【０１５５】
〔実施例３１．  投与形態〕
《ラクトースを含まない錠剤投与形態》
表３は、一般式Ｉで表される化合物のラクトースを含まない錠剤投与形態に対する成分を与える。
【表３】
2007517056.tif 000046
活性成分をセルロースとブレンドして、均一なブレンドを形成する。比較的少量のコーンスターチを適量の水とブレンドしてコーンスターチペーストを形成する。次にこれを、均一なブレンドと混合して、均一な湿った塊を形成する。得られた湿った塊に、残りのコーンスターチを添加し、均一な顆粒を得るまで混合する。顆粒を次に、１／４インチのステンレス鋼篩を用いて、適当な粉砕機を通して篩にかける。粉砕した顆粒を次に、適当な乾燥オーブンで乾燥し、望ましい湿分含有量を得る。乾燥した顆粒を次に、１／４インチのステンレス鋼篩を用いて、適当な粉砕機を通して粉砕する。次にステアリン酸マグネシウムをブレンドし、得られた混合物を圧縮して、望ましい形状、厚さ、硬度及び崩壊性の錠剤とする。錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングする。
【０１５６】
《錠剤投与形態》
本発明の活性成分とともに使用するのに適したもう一つの錠剤投与形態を表４に与える。
【表４】
2007517056.tif 000047
【０１５７】
活性成分を篩にかけ、セルロース、スターチ及び前ゼラチン化（pregelatinized）メイズスターチとブレンドする。適当な容量の精製水を添加し、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。顆粒を次に、圧縮して、穿孔機を用いて錠剤とする。
【０１５８】
他の強度の錠剤を、活性成分と薬学的に許容可能な担体との比、圧縮重量を変えることにより、又は異なる穿孔機を用いることにより、調製してもよい。
【０１５９】
〔実施例３２．  ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８７）の合成：〕
【化３９】
2007517056.tif 000048
（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸エチルエステル（８１）の合成：
ジクロロメタン１００ｍＬ中の撹拌しているグリシンエチルエステル塩酸塩（９．０ｇ，６４．４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１．４５ｍＬ，１４１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、トシルクロリド（１４．７５ｇ，７７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を水及び希ＮａＯＨで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、１６．０ｇ（９６％）の８１を得た。これを、精製しないで次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９９，２１．５５，４４．１９，６１．８９，１２７．２８，１２９．７６，１３６．２０，１４３．８１，１６８．８７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１３．９９，２１．５５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４４．１９，６１．８９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２７．２８，１２９．７６ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９５％，ｍ／ｚ＝２５７．
【０１６０】
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８２）の合成：
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（７ｍＬ，４７．０８ｍｍｏｌ）を、撹拌しているエチルビニルケトン（１．７５ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）及びエチルＮ−ｐ−トルエンスルホニルグリシネート８１（５．５ｇ，２１．４ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、５％ＨＣｌ水溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗製８２（５．３ｇ，７６％）を黄色油状物（ジアステレオ異性体混合物）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１２，１５．２８，２３．０４，２５．６０，２６．２７，３８．２０，３８．８６，４６．２６，４６．４６，６１．４９，６１．６５，６９．１０，７１．６９，１２７．５１，１２９．７０，１３４．８３，１３４．９１，１４３．５８，１４３．８４，１７０．０３，１７０．４５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．１２，１５．２８，２３．０４，２５．６０，２６．２７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３８．２０，３８．８６，４６．２６，４６．４６，６１．４９，６１．６５；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：６９．１０，７１．６９，１２７．５１，１２９．７０ｐｐｍ．
【０１６１】
ＬＣ／ＭＳ：９７．６０％，ｍ／ｚ＝３２７．
【０１６２】
３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８３）の合成：
ピロリジン油８２（１０．５ｇ，３２．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（８６ｍＬ）に溶解した。ＰＯＣｌ３（７．４８ｍＬ，８０．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、５％ＨＣｌ水溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗製固体の８３（８．８０ｇ，８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｔ，３Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５８，１４．１０，２１．５６，５４．６４，６１．６２，７０．５５，１１０．０２，１２２．５１，１２７．５１，１２９．７３，１６９．８７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１３．５８，１４．１０，２１．５６；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：５４．６４，６１．６２；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：７０．５５，１２２．５１，１２７．５１，１２９．７３ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝３０９．
【０１６３】
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４）の合成：
ピロリン８３（８．８０ｇ，２８．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（９．７８ｍＬ，６５．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を還流下に一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、５％ＨＣｌ水溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗製固体８４（４．３０ｇ，９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．７６，１４．５３，５９．９６，１１２．５８，１１９．３５，１２１．５３，１２７．９６，１６２．０１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１２．７６，１４．５３；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：５９．９６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１２．５８，１２１．５３ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９０．７４％，ｍ／ｚ＝１５３．
【０１６４】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８５）の合成：
（４−クロロフェニル）−アセチルクロリド（３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液を、−４０°Ｃで冷却した８４（０．２２９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ＡｌＣｌ３（０．４００ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＯＨ（２Ｍ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、真空下に蒸発乾固して、粗生成物８５を得た。粗収率：９６％
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｔ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８１，１４．３８，４６．５２，６０．９４，１２１．６５，１２４．５７，１２７．４６，１２８．８１，１３０．８１，１３３．５４，１６２．１３，１９３．３６ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１１．８１，１４．３８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．５２，６０．９４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２１．６５，１２８．８１，１３０．８１ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９０．３２％，ｍ／ｚ＝３０５．
【０１６６】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８６）の合成：
トリエチルシラン（３当量）を８５／トリフルオロ酢酸（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。ＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＨＰＬＣにより精製した。収率：２工程に対して４６％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｔ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１６７】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８７）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１Ｍ／Ｈ２Ｏ，１０当量）水溶液を、室温で撹拌した８６（１当量）／１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏ（ｖ／ｖ３：１）の混合物溶液に添加した。反応物を８０°Ｃまで加熱しＴＬＣにより反応終了と判断した。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した後、１０％ＨＣｌ水溶液の滴下で、水層を酸性（ｐＨ＝１）にした。固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、８７を得た。収率：６６％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２６３．ＨＰＬＣ（２００−４００ｎｍ）：９５．９３％
【０１６８】
〔実施例３３．  ４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９０）の合成：〕
【化４０】
2007517056.tif 000049
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８８）の合成：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８８）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４）から合成した。粗収率：９７％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），９．２７（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７５，１４．４１，４６．６０，５５．２７，６０．６８，１１４．０７，１２７．０９，１３０．４３，１５８．４５，１９４．１９ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１１．７５，１４．４１，５５．２７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．６０，６０．６８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１４．０７，１２７．０９，１３０．４３ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：７６．８６％，ｍ／ｚ＝３０１．
【０１６９】
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８９）の合成：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８９）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８８）から合成した。収率：２３％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１７０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３，１４．５６，２７．３４，３５．７８，５５．２７，５９．８５，１１３．７０，１１９．６９，１２９．３５，１３４．１４，１５７．８１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．２３，１４．５６，５５．２７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２７．３４，３５．７８，５９．８５；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１３．７０，１１９．６９，１２９．３５，１３４．１４ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２８７．
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９３）の合成：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９３）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９２）から合成した。収率：６６％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６，２８．５１，３７．３２，５５．６２，１１４．６４，１２１．８９，１２５．４５，１２７．４６，１３０．４４，１３５．５４，１６５．０７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．４６，５５．６２；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２８．５１，３７．３２；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１４．６４，１２１．８９，１３０．４４ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２５９．ＨＰＬＣ（２００−４００ｎｍ）：９４．１７％．
【０１７１】
〔実施例３４．  ４−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９０）の合成：〕
【化４１】
2007517056.tif 000050
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９１）の合成：
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９１）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４）及び（３−メトキシフェニル）−アセチルクロリドから合成した。粗収率：９５％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），６．８１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），９．４１（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７５，１４．４０，４７．５９，５５．１９，６０．６６，１１２．１９，１１５．０４，１２１．７１，１２７．２２，１２９．５８，１３６．７５，１５９．７５，１９３．６５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１１．７５，１４．４０，５５．１９；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４７．５９，６０．６６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１２．１９，１１５．０４，１２１．７１，１２７．２２，１２９．５８ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：６０．２０％，ｍ／ｚ＝３０１
【０１７２】
４−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９２）の合成：
４−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９２）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（３−メトキシフェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９１）から合成した。収率：１８％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１７３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２４，１４．５６，２６．９９，３６．７３，５５．１６，５９．８７，１１１．１１，１１４．２７，１１９．６５，１２０．８９，１２９．２８，１５９．０４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．２４，１４．５６，５５．１６；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２６．９９，３６．７３，５９．８７；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１１．１１，１１４．２７，１１９．６５，１２０．８９，１２９．２８ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２８７．
【０１７４】
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９３）の合成：
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９３）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９２）から合成した。収率：５７％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□１０．４８，２８．１８，３８．２５，５５．５１，１１２．３０，１１５．１７，１２１．９５，１２５．３７，１３０．１８，１４５．０５，１６１．１０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．４８，５５．５１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２８．１８，３８．２５；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１２．３０，１１５．１７，１２１．９５，１３０．１８ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９３．４５％，ｍ／ｚ＝２５９．ＨＰＬＣ（２００−４００ｎｍ）：６９．０３％．
【０１７５】
〔実施例３５．  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９６）の合成：〕
【化４２】
2007517056.tif 000051
４−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９４）の合成：
４−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９４）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４）及び（４−フルオロフェニル）−アセチルクロリドから合成した。［ＭＬＧ−ＩＮＣＯＭＰ．ＳＥＮＴＥＮＣＥ？］粗収率：９４％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．３６（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），９．７０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□１１．７９，１４．３８，４６．３６，６０．８９，１１５．５１，１２７．２７，１２９．９３，１３０．７７，１６２．０４，１９３．６２ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１１．７９，１４．３８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．３６，６０．８９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１５．５１，１２７．２７，１２９．９３，１３０．７７ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：７７．４８％，ｍ／ｚ＝２８９．
【０１７６】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９５）の合成：
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９５）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９４）から合成した。収率：２３％．
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１，１４．５５，２７．２０，３５．９０，５９．８９，１１４．８９，１１５．１０，１１９．７０，１２４．６０，１２９．７７，１３７．５８，１６０．００ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．２１，１４．５５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２７．２０，３５．９０，５９．８９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２１．６５，１２８．８１，１３０．８１ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２７５．
【０１７８】
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９６）の合成：
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９６）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９５）から合成した。収率：２２％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．４３；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２８．３２，３７．３１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１５．６１，１２１．９０，１３１．１１ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２４７．ＨＰＬＣ（２００−４００ｎｍ）：９８．４４％．
〔実施例３６．  ４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９９）の合成：〕
【化４３】
2007517056.tif 000052
【０１７９】
４−［２−（３−フルオロフェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９７）の合成：
４−［２−（３−フルオロフェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４）及び（３−フルオロフェニル）−アセチルクロリドから合成した。粗収率：９３％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），９．５７（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□１１．７６，１４．３８，４６．９３，６０．８４，１１３．６４，１１６．３０，１２５．１３，１２７．１７，１２９．９４，１３７．４２，１６１．６４，１９３．０２ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１１．７６，１４．３８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．９３，６０．８４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１６．３０，１２５．１３，１２７．１７，１２９．９４ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９１．２９％，ｍ／ｚ＝２８９．
【０１８０】
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９８）の合成：
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９８）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（３−フルオロフェニル）−アセチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９８）から合成した。収率：２７％．
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２２，１４．５５，２６．８０，３６．４３，５９．９３，１１２．６４，１１５．１８，１１９．７２，１２４．１６，１２９．７２，１４４．５１，１６１．６５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．２２，１４．５５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２６．８０，３６．４３，５９．９３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１２．６４，１１５．１８，１１９．７２，１２４．１６，１２９．７２ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２７５．
【０１８２】
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９９）の合成：
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９９）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９８）から合成した。収率：５５％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．４３；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２７．９５，３７．８４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１３．５３，１１６．２７，１２１．８７，１２５．４８，１３０．７９ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２４７．ＨＰＬＣ（２００−４００ｎｍ）：８０．８１％．
【０１８３】
〔実施例３７．  ３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９３）の合成：〕
【化４４】
2007517056.tif 000053
３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１００）の合成：
３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１００）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４）及び（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチルクロリドから合成した。粗収率：９６％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７１，１４．４１，４６．９０，６０．７８，１２３．７０，１２４．７０，１２５．４９，１２６．７５，１２９．４１，１２９．８５，１３０．００，１６１．９８，１９３．４９ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１１．７１，１４．４１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．９０，６０．７８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２３．７０，１２４．７０，１２５．４９，１２６．７５，１２９．４１，１２９．８５，１３０．００ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：７３．２３％，ｍ／ｚ＝３３９．
【０１８４】
３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０１）の合成：
３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０１）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１００）から合成した。収率：２２％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１，１４．５４，２６．７８，３６．５１，５９．９５，１１９．７０，１２４．２３，１２５．１８，１２８．８１，１６１．６８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．２１，１４．５４；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２６．７８，３６．５１，５９．９５；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１９．７０，１２４．２３，１２５．１８，１２８．８１ｐｐｍ．
【０１８５】
ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝３２５．
【０１８６】
３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０２）の合成：
３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０２）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０１）から合成した。収率：６０％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４２，２７．８４，３７．９０，１２０．１４，１２１．９２，１２４．７４，１２６．０４，１２７．３７，１３０．２６，１４８．１１，１６４．９９ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．４２；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２７．８４，３７．９０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２１．９２，１２６．０４，１３０．２７ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２９７．ＨＰＬＣ（２００−４００ｎｍ）：９４．６３％．
【０１８７】
〔実施例３８．  ３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９６）の合成：〕
【化４５】
2007517056.tif 000054
３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０５）の合成：
３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０３）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４）及び（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセチルクロリドから合成した。粗収率：９７％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｔ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），９．４０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７３，１４．４０，４６．７３，６０．７８，１２３．７０，１２４．７０，１２６．８２，１２８．９３，１２９．７１，１３３．０１，１３５．８５，１６１．６１，１９２．５８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１１．７３，１４．４０；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．７３，６０．７８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２３．７０，１２６．８２，１２８．９３，１２９．７１，１３３．０１ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：７９．１８％，ｍ／ｚ＝３３９．
【０１８８】
３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０４）の合成：
３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０４）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０３）から合成した。収率：１６％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），８．７２（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２０，１４．５４，２６．８７，３５．５６，５９．９３，１１９．６７，１２２．７７，１２４．２５，１２５．１６，１２８．６７，１３１．９５，１４２．７７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．２０，１４．５４；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２６．８７，３５．５６，５９．９３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１９．６７，１２２．７７，１２５．１６，１２８．６７，１３１．９５ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝３２５．
【０１８９】
３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０５）の合成：
３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０５）を、実施例３２に記載した手順に従い、３−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０４）から合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□２．１８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３９，２７．９３，３７．８７，１２１．９３，１２３．５７，１２４．６９，１２６．２２，１２７．４０，１２９．９４，１３３．５２，１４４．７２，１６５．０１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１０．３９；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２７．９３，３７．８７；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２１．９３，１２３．５７，１２６．２２，１２９．９４，１３３．５２ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２９７．ＨＰＬＣ（２００−４００ｎｍ）：９６．８９％．
【０１９０】
〔実施例３９  ４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１０）：〕
【化４６】
2007517056.tif 000055
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）の合成：
亜硝酸ナトリウム（１１．５ｇ；０．１６０ｍｏｌ）／水（２０ｍＬ）を、氷冷して撹拌しているアセト酢酸エチル（２０．７ｇ；０．１５９ｍｏｌ）／酢酸（２０ｍＬ）溶液に滴下した。反応温度を１０°Ｃ以下に維持した。混合物を５°Ｃで更に１時間撹拌し、０°Ｃで一晩保存して、オキシム９７を橙赤色溶液として得た。この溶液を、前もって６０°Ｃまで加温したアセトアセトアルデヒドジメチルアセタール（２１ｇ；０．１５９ｍｏｌ）及び氷酢酸（３５ｍＬ）の混合物に添加し、そして亜鉛末（３０ｇ；０．４５９ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３０ｇ；０．３６４ｍｏｌ）の混合物を、同時にゆっくり添加した。添加後、混合物を更に２時間撹拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れて、黄色沈殿を得た。濾過し、メタノール／水から再結晶して、３．５ｇ（２７％）の５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）をクリーム色の針状晶として得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．１０（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），５．９５（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．５，１３４．１，１２１．２，１１６．１，１０１．８，６０．１，１５．５，１３．１ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９７％．
【０１９１】
４−［２−（４−クロロフェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０８）の合成：
４−［２−（４−クロロフェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０８）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び（４−クロロフェニル）−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／ＲＴ．精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：８３％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．６５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｄ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．０４（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９３．７，１６１．５，１４１．０，１３３．５，１３２．６，１３０．９，１３０．７，１２８．９，１２８．６，１２１．４，１２０．５，１１６．９，６１．０，４６．１，１４．４，１４．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％
【０１９２】
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０９）の合成：
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０９）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（４−クロロフェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０８）から合成した。精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：８２％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．６５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），２．７８（２Ｈ，ｄｄ），２．６４（２Ｈ，ｄｄ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．６，１４０．４，１３１．５，１３１．２，１２９．９，１２８．３，１２１．３，１１９．８，１１５．７，６０．１，３６．７，２７．８１４．５，１１．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９６％．
【０１９３】
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１０）の合成：
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０９）／ジオキサン溶液に、１０当量のＮａＯＨ水溶液（１．５Ｍ）を添加し、次に混合物を８０°Ｃで３時間加熱した。反応終了と判断するとき、溶媒を真空下に除去し、Ｈ２Ｏを添加し、そして等容量のＥｔ２Ｏを添加した。有機層を除去し、次に水層をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性にした。もし生成物がこの時点で沈殿するなら、それを濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、純粋な目的生成物を得た。水層を酸性にするとき、もし生成物が析出（crash out）しなかったなら、Ｅｔ２Ｏを添加し、そして有機層を取り出した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、目的生成物を得た。精製：沈殿法。量：２０．６ｍｇ．１Ｈ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２（２Ｈ，ｄｄ），７．０８（２Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｄｄ），２．６３（２Ｈ，ｄｄ），１．９７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３：δ１０．８，ＣＨ２：□２８．９，３８．０，ＣＨ：１１６．４，１２９．１，１３１．３ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９７．８％．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０１９４】
〔実施例４０  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１３）の合成：〕
【化４７】
2007517056.tif 000056
４−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１１）の合成：
４−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１１）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び（４−フルオロフェニル）−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／ＲＴ．精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：７６％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ），６．９９（２Ｈ，ｄｄ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．０６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９４．１，１６３．０，１６１．５，１６０．６，１４１．０，１３１．１，１３０．７，１２１．５，１２０．５，１１６．９，１１５．４，１１５．２，６１．０，４５．９，１４．４，１４．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０１９５】
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１２）の合成：
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１２）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１１）から合成した。精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：８６％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．０６（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），２．７８（２Ｈ，ｄｄ），２．６４（２Ｈ，ｄｄ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．５，１６０．１，１３７．６，１３１．１，１２９．９，１２１．４，１１９．８，１１５．７，１１５．０，６０．０，３６．５，２８．０１４．５，１１．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０１９６】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１３）の合成：
４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１３）を、実施例３９に記載した手順に従い、４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１２）から合成した。精製：沈殿法。量：２１．５ｍｇ．１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．１０（２Ｈ，ｄｄ），６．９４（２Ｈ，ｄｄ），６．６０（１Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｄｄ），２．６４（２Ｈ，ｄｄ），１．９７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６６．０，１６１．５，１３９．４，１３１．５，１３１．３，１３１．２，１２２．５，１２１．９，１１６．６，１１５．８，１１５．５，３７．８，２９．１，１０．８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９６．６％．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０１９７】
〔実施例４１  ４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１６）の合成：〕
【化４８】
2007517056.tif 000057
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１４）の合成：
４−［２−（３−フルオロフェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１４）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び（３−フルオロフェニル）−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／ＲＴ．精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：７８％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．６（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．０７（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９３．５，１６４．０，１６１．６，１４１．０，１３７．４，１３０．０，１２５．３，１２１．５，１２０．５，１１６．９，１１６．４，１１３．７，６１．０，４６．４，１４．４，１４．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９８％．
【０１９８】
４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１５）の合成：
４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１５）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１４）から合成した。精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：７９％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．５５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｍ），６．８６（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），２．８０（２Ｈ，ｄｄ），２．６６（２Ｈ，ｄｄ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６４．１，１６１．６，１４４．６，１３１．１，１２９．７，１２４．２，１２１．３，１１９．８，１１５．６，１１５．２，１１２．６，６０．１，３７．１，２７．６，１４．５，１１．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９３％．
【０１９９】
４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１６）の合成：
４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１７）を、実施例３９に記載した手順に従い、４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１６）から合成した。精製：抽出。量：１０ｍｇ．１Ｈ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２３（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｄｄ），２．６６（２Ｈ，ｄｄ），２．０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３：□１０．８，ＣＨ２：δ２８．７，３８．３，ＣＨ：１１３．３，１１６．３，１１７．４，１２５．５，１３０．７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｎ）：９６．４％．ＬＣ／ＭＳ：９４％．
【０２００】
〔実施例４２  ５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１９）の合成：〕
【化４９】
2007517056.tif 000058
５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１７）の合成：
５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１７）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／−４０°Ｃ．精製：ｐｒｅｐ／ＨＰＬＣ．収率：３３％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．１５（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９３．３，１６１．５，１４１．０，１３９．０，１３０．９，１２５．５，１２８．６，１２１．４，１２０．６，１１４．０６１．０，４６．５，１４．５，１４．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９８％．
【０２０１】
５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１８）の合成：
５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１８）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１７）から合成した。精製：ｐｒｅｐ／ＨＰＬＣ．収率：５０％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．３５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ７．２３（２Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），２．８５（２Ｈ，ｄｄ），２．６６（２Ｈ，ｄｄ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１００％．
【０２０２】
５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１９）の合成：
５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１９）を、実施例３９に記載した手順に従い、５−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１１８）から合成した。精製：抽出。量：１１．６ｍｇ．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．１５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｄｄ），２．６８（２Ｈ，ｄｄ），２．０４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６５．７，１４５．９，１３２．５，１２８．４，１２８．１３，１２５．２，１２２．０，１１８．８，１１７．９，３７．０，２７．５，１１．２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９４．５％．ＬＣ／ＭＳ：９７％．
【０２０３】
〔実施例４３  ５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２２）の合成：〕
【化５０】
2007517056.tif 000059
５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２０）の合成：
５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２０）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／−４０°Ｃ．精製：ｐｒｅｐ／ＨＰＬＣ．収率：１６％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．７（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．４８（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．１５（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９３．３，１６１．６，１４１．２，１３６．０，１３３．２，１３１．２，１２８．８，１２８．２，１２６．４，１２３．６，１２１．４，１２０．６，１１６．９，６１．０，４６．３，１４．３，１３．９ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０２０４】
５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２１）の合成：
５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２１）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２０）から合成した。精製：ｐｒｅｐ／ＨＰＬＣ．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．２５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．４（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），２．８７（２Ｈ，ｄｄ），２．６８（２Ｈ，ｄｄ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．５，１４２．８，１３２．０，１３０．９，１３０．７，１３０．４，１２８．７，１２５．２，１２２．７，１２１．０，１２０．０，１１５．６，６０．１，３７．２，２７．７，１４．５，１１．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９４％．
【０２０５】
５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２２）の合成：
５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２２）を、実施例３９に記載した手順に従い、５−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２１）から合成した。精製：抽出。量：９．５ｍｇ．１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．４（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄｄ），２．６９（２Ｈ，ｄｄ），１．９５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．５，１４４．７，１３３．６，１３２．６，１３１．３，１２９．９，１２６．３，１２３．６，１２１．８，１２１．０，１１７．４，３８．３，２８．７，１０．７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９５．６％．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０２０６】
〔実施例４４  ４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２５）の合成：〕
【化５１】
2007517056.tif 000060
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２３）の合成：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２３）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び（４−メトキシフェニル）−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／−４０°Ｃ．精製：ｐｒｅｐ／ＨＰＬＣ．収率：７２％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．４５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９４．７，１６１．５，１５８．４，１４０．８，１３０．５，１２７．１，１２１．６，１２０．４，１１７．１，１１４．０，６０．８，５５．２，４６．０，１４．４，１４．０ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０２０７】
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２４）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２３）から合成した。精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：７５％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．０（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ），２．６４（２Ｈ，ｄｄ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１５８．８，１３５．２，１３１．７，１３０．４，１２２．９，１２０．８，１１６．６，１１４．７，６３．０，６１．０５６．３，３７．４，２９．２，１５．５，１２．２ｐｐｍ．
【０２０８】
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２５）の合成：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２５）を、実施例３９に記載した手順に従い、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２４）から合成した。精製：沈殿法。量：２７．４ｍｇ．１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．０１（２Ｈ，ｄｄ），６．７８（２Ｈ，ｄｄ），６．６４（１Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｄｄ），２．６２（２Ｈ，ｄｄ），１．９８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１５９．３，１３５．５，１３２．７，１３０．５，１２２．７，１２０．７，１１７．５，１１４．６，５５．６，３７．８，２９．３，１０．８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９５．６％．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０２０９】
〔実施例４５  ４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２８）の合成：〕
【化５２】
2007517056.tif 000061
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２６）の合成：
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２６）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び（３−メトキシフェニル）−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／−４０°Ｃ．精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：５０％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．８０（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９４．３，１６１．５，１５９．７，１４１．１，１３６．７，１２９．４，１２１．９，１２１．６，１２０．４，１１７．２，１１５．２，１１２．１，６０．８，５５．１，４７．０，１４．４，１３．９ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０２１０】
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２７）の合成：
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２７）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２６）から合成した。精製：エーテル／ペンタンから再結晶。収率：８２％．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４０（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．７４（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｄｄ），２．６７（２Ｈ，ｄｄ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６１．５，１５９．６，１４３．７，１３１．０，１２９．３，１２１．８，１２１．０，１１９．８，１１５．７，１１４．３，１１１．２，６０．０，５５．２，３７．４，２７．９，１４．５，１１．１ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９３％．
【０２１１】
４−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２８）の合成：
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２７）／ＥｔＯＨ溶液に、３当量のＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）を添加した後、混合物を８０°Ｃに１時間加熱した。反応終了と判断するとき、溶媒を真空下に除去し、Ｈ２Ｏを添加し、そして等容量のＥｔ２Ｏを添加した。有機層を除去し、次に水層をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性にした。もし生成物がこの時点で沈殿して出たなら、それを濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、純粋な目的生成物を得た。水層を酸性にするとき、もし生成物が析出（crash out）しなかったなら、Ｅｔ２Ｏを添加し、そして有機層を取り出した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して目的生成物を得た。精製：抽出。量：３７ｍｇ．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．９０（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄｄ），２．６８（２Ｈ，ｄｄ），２．０８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６５．５，１５９．６，１４３．５，１３２．３，１２９．３，１２２．６，１２１．０，１１８．７，１１７．８，１１４．２，１１１．２，５５．２，３７．３，２７．８，１１．３ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９１．６％．ＬＣ／ＭＳ：９７％．
【０２１２】
〔実施例４６  ５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３１）の合成：〕
【化５３】
2007517056.tif 000062
５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２９）の合成：
５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２９）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）から合成した。反応条件：１，２−ジクロロエタン／−４０°Ｃ．精製：ｐｒｅｐ／ＨＰＬＣ．収率：５２％．ＬＣ／ＭＳ：６２％．
【０２１３】
５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３０）の合成：
５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３０）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２９）から合成した。精製：精製しない。
【０２１４】
５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３１）の合成：
５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３１）を、実施例４５に記載した手順に従い、５−メチル−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３０）から合成した。精製：ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ．量：５．２ｍｇ．１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄｄ），２．７６（２Ｈ，ｄｄ），１．８４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３：δ１０．８，ＣＨ２：δ２８．４，３５．９，ＣＨ：１１６．８，１２４．８，１２６．４，１２６．５，１２６．７，１２７．４，１２７．６，１２９．８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９８．６％．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０２１５】
〔実施例４７  ５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３４）の合成：〕
【化５４】
2007517056.tif 000063
５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３２）の合成：
５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３２）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び３−ナフタレン−２−イル−アクリロイルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。ＬＣ／ＭＳ：４０％．
【０２１６】
５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３３）の合成：
５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３３）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３２）から合成した。１３２の還元は、カルボニルの還元と二重結合の還元の両方を与えた。精製：精製しない。収率：ＬＣ／ＭＳにより１００％．
【０２１７】
５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３４）の合成：
５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３４）を、実施例４５に記載した手順に従い、５−メチル−４−（３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３３）から合成した。精製：抽出及びｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ．量：２０ｍｇ．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．９５（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．７７（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３：δ１１．６，ＣＨ２：δ２５．２，３２．０，３５．５，ＣＨ：１１７．９，１２５．０，１２５．９，１２６．４，１２７．４，１２７．６，１２７．７，１２７．８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：８８．４％．ＬＣ／ＭＳ：９４％．
【０２１８】
〔実施例４８  ５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３７）の合成：〕
【化５５】
2007517056.tif 000064
５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３５）の合成：
５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３５）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及びナフタレン−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。ＬＣ／ＭＳ：８０％．
【０２１９】
５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３６）の合成：
５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３６）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３５）から合成した。精製：精製しない。
【０２２０】
５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３７）の合成：
５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３７）を、実施例４５に記載した手順に従い、５−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３６）から合成した。精製：ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ．量：１２．６ｍｇ．１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（１Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄｄ），２．７４（２Ｈ，ｄｄ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６５．８，１４１．０４，１３５．１５，１３３．６，１３１．９，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２７．６，１２６．７，１２６．１，１２２．３，１２２．０，１１６．９，３８．８，２９．０，１０．９ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９９．０％．ＬＣ／ＭＳ：１００％．
【０２２１】
〔実施例４９  ５−メチル−４−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４０）の合成：〕
【化５６】
2007517056.tif 000065
５−メチル−４−（２−フェニル−プロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３８）の合成：
５−メチル−４−（２−フェニル−プロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３８）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０７）及び２−フェニル−プロピオニルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。ＬＣ／ＭＳ：８６％．
【０２２２】
５−メチル−４−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３９）の合成
５−メチル−４−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３９）を、実施例３２に記載した手順に従い、５−メチル−４−（２−フェニル−プロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３８）から合成した。精製：精製しない。
【０２２３】
５−メチル−４−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４０）の合成：
５−メチル−４−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４０）を、実施例４５に記載した手順に従い、５−メチル−４−（２−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１３９）から合成した。精製：ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ．量：１３ｍｇ．１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．７（ＮＨ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３：δ１１．３，２０．９ＣＨ２：δ３５．０，ＣＨ：４１．４，１１８．６，１２６．０，１２７．１，１２８．３ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）：９３．１％．ＬＣ／ＭＳ：９６％．
【０２２４】
〔実施例５０  ４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２８）の合成：〕
【化５７】
2007517056.tif 000066
４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４１）の合成：
４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４１）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及びナフタレン−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。ＬＣ／ＭＳ：７８％．
【０２２５】
４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４２）の合成：
４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４２）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４１）から合成した。精製：精製しない。
【０２２６】
４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４３）の合成：
４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４３）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４２）から合成した。精製：シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２→ＡｃＯＥｔ）．１Ｈ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｄｄ），２．８６（２Ｈ，ｄｄ）ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２：δ２９．８，３８．９，ＣＨ：１１６．４，１２２．７，１２６．１，１２６．８，１２７．５，１２８．４，１２８．５，１２８．６，１２８．７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｎ）：９６．９％ＬＣ／ＭＳ：１００％
【０２２７】
〔実施例５１  ４−（２−［４−ブロモフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４６）の合成：〕
【化５８】
2007517056.tif 000067
４−（２−［４−ブロモフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４４）の合成：
４−（２−［４−ブロモフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４４）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及び４−ブロモフェニル−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２２８】
４−（２−［４−ブロモフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４５）の合成：
４−（２−［４−ブロモフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４５）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［４−ブロモフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４４）から合成した。精製：精製しない。
【０２２９】
４−（２−［４−ブロモフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４６）の合成：
４−（２−［４−ブロモフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４６）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［４−ブロモフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４５）から合成した。精製：水から結晶化。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｓ）；６．６７（１Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｍ）；２．７２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：１６４．５，１４２．７，１３２．２６，１３１．６，１２５．９，１２３．５，１２２．８，１２０．４，１１６．４，３８．０，２９．７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ（２０ｍｎ）：９２．７５％  収率９１％．
【０２３０】
〔実施例５２  ４−（２−［２−フルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４９）の合成：〕
【化５９】
2007517056.tif 000068
４−（２−［４−フルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４７）の合成：
４−（２−［４−フルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４７）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及び（４−フルオロフェニル）−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２３１】
４−（２−［４−フルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４８）の合成：
４−（２−［４−フルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４８１）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［４−フルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４７）から合成した。精製：精製しない。
【０２３２】
４−（２−［４フルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４９）の合成：
４−（２−［４−フルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４９）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［４−フルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１４８）から合成した。精製：水から結晶化。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：１６４．４，１６１．４，１３２．０，１３０．０，１２８．８，１２６．０，１２５．０，１２３．５，１２２．８，１１６．４，１１５．８，３１．８，２８．５ｐｐｍ．収率７１％．ＨＰＬＣ２０ｍｉｎ：９７．７６％．
【０２３３】
〔実施例５３  ４−（２−［４−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５２）の合成：〕
【化６０】
2007517056.tif 000069
４−（２−［４−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５０）の合成：
４−（２−［４−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５０）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及びｐ−トリル−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２３４】
４−（２−［４−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５１）の合成：
４−（２−［４−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５１）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［４−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５０）から合成した。精製：精製しない。
【０２３５】
４−（２−［４−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５２）の合成：
４−（２−［４−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５２）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［４−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５１）から合成した。精製：水から結晶化。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０４（４Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ）；６．６７（１Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：１６４．５，１４０．３，１３６．２，１２９．９，１２９．４，１２６．５，１２３．３，１２２．７，１１６．５，３８．３，３０．１，２１．１ｐｐｍ．収率５５％．ＨＰＬＣ２０ｍｎ：９６．２３％
【０２３６】
〔実施例５４  ４−（２−［２−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５５）の合成：〕
【化６１】
2007517056.tif 000070
４−（２−［２−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５３）の合成：
４−（２−［２−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５３）を、実施例３２に記載した手順により、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及びｏ−トリル−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２３７】
４−（２−［２−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５４）の合成：
４−（２−［２−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５４）を、実施例３２に記載した手順により、４−（２−［２−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５３）から合成した。精製：精製しない。
【０２３８】
４−（２−［２−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５５）の合成：
４−（２−［２−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５５）を、実施例４５に記載した手順により、４−（２−［２−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５３）から合成した。精製：水から結晶化。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０８（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ）；６．６９（１Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：１６４．５，１４１．５，１３６．９，１３１．０，１３０．０，１２７．０，１２６．９，１２６．５８，１２３．４，１２２．６，１１６．４，６３．１，２８．９，１９．４ｐｐｍ．収率７３％ＨＰＬＣ２０ｍｎ：９６．９５％
【０２３９】
〔実施例５５  ４−（２−［３−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５８）の合成：〕
【化６２】
2007517056.tif 000071
４−（２−［３−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５６）の合成：
４−（２−［３−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５６）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及びｍ−トリル−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２４０】
４−（２−［３−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５７）の合成：
４−（２−［３−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５７）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［３−メチルフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５６）から合成した。精製：精製しない。
【０２４１】
４−（２−［３−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５８）の合成：
４−（２−［３−メチルフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５８）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［３−メチルフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５７）から合成した。精製：水から結晶化。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．００（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），２．８２（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１００％，ｍ／ｚ＝２２９ｇ／ｍｏｌ．収率＝７２％．
【０２４２】
〔実施例５６  ４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６１）の合成：〕
【化６３】
2007517056.tif 000072
４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５９）の合成：
４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５９）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及び（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２４３】
４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６０）の合成：
４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６０）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１５９）から合成した。精製：精製しない。
【０２４４】
４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６１）の合成：
４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６１）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［２−クロロ−４−フルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６０）から合成した。精製：水から沈殿。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ）；６．７０（２Ｈ，ｍ）；２．９５（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：１６４．４，１６１．２，１３６．９，１３５．４，１３２．９，１２５．７，１２３．６，１２２．７，１１７．４，１１６．４，１１４．７，３５．７，２８．０ｐｐｍ．収率５１％．ＨＰＬＣ２０ｍｎ：９８．８５％
【０２４５】
〔実施例５７  ４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６４）の合成：〕
【化６４】
2007517056.tif 000073
４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６２）の合成：
４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６２）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及びｏ，ｐ−ジクロロフェニル−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２４６】
４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６３）の合成：
４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６３）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６２）から合成した。精製：精製しない。
【０２４７】
４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６４）の合成：
４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６４）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［２，４−ジクロロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６３）から合成した（注記：反応溶媒はエタノールに変えた）。精製：水から沈殿。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．収率＝４６％．
【０２４８】
〔実施例５８  ４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６７）の合成：〕
【化６５】
2007517056.tif 000074
４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６５）の合成：
４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６５）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及びｍ，ｐ−ジクロロフェニル−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２４９】
４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６６）の合成：
４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６６）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６５）から合成した。精製：精製しない。
【０２５０】
４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６７）の合成：
４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６７）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［３，４−ジクロロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６６）から合成した（注記：反応溶媒はエタノールに変えた）。精製：水から沈殿。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｍ），２．８３（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．収率＝８７％．
【０２５１】
〔実施例５９  ４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７０）の合成：〕
【化６６】
2007517056.tif 000075
４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６８）の合成：
４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６８）を、実施例３２に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル及びｏ，ｐ−ジフルオロフェニル−２−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件：１，２−ジクロロメタン／−４０°Ｃ→ＲＴ．精製：精製しない。
【０２５２】
４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６９）の合成：
４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６９）を、実施例３２に記載した手順に従い、４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−２−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６８）から合成した。精製：精製しない。
【０２５３】
４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７０）の合成：
４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７０）を、実施例４５に記載した手順に従い、４−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１６９）から合成した。精製：水から沈殿。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７６（２Ｈ，ｍ），６．７０（３Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：１６５．６，１６４．５，１６３．２，１４８．０，１２５．６，１２３．６，１２２．７，１１６．３，１１２．４，１１２．２，１０１．９，３８．３，２９．２ｐｐｍ．収率７０％．ＨＰＬＣ２０ｍｎ：９９．０５％
【０２５４】
〔実施例６０．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（１７２）の合成：〕
【化６７】
2007517056.tif 000076
４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸エチルエステル（１７１）の合成：
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（６．２ｍＬ，４１．５ｍｍｏｌ）／２−プロパノール（４５ｍＬ）を、添加漏斗により、〜２５分間にわたり、撹拌している１−ニトロシクロヘキセン（５．０４４１ｇ，３９．６７ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアノアセテート（４．３３４０ｇ，３７．１６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に添加した。室温で一晩攪拌後、反応終了と判断した。２ＮのＨＣｌ（〜１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）を添加した。有機層を取り出し、次にＨ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３、及びＨ２Ｏで洗浄した。粗生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、微量の不純物で汚染された１７１を得た。ヘキサンから再結晶する試みは不純物を除去するのに不成功であった。そこで、生成物を更に精製することなく次の工程に進めた。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．０１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），４．３１（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．８０−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６１．７１，１２８．０６ａｎｄ１２７．８４，１２１．９８ａｎｄ１２１．９６，１１８．７４ａｎｄ１１８．５５，１１８．０３ａｎｄ１１７．７１，５９．６２，２３．４１ａｎｄ２３．３９，２３．３６ａｎｄ２３．３３，２３．１６ａｎｄ２３．１３，２１．８８ａｎｄ２１．８６，１４．４８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．４８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：５９．６２，２３．４１ａｎｄ２３．３９，２３．３６ａｎｄ２３．３３，２３．１６ａｎｄ２３．１３，２１．８８ａｎｄ２１．８６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１８．７４ａｎｄ１１８．５５ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．６８９ｍｉｎ．
【０２５５】
４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（１７２）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１０．３ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、攪拌している室温の１７１（０．３９６６ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５．１ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。次に反応物を２０分間還流まで加熱した。少量の出発物質が残った。ＨＰＬＣによりほんの少量の目的生成物とともに大量の望ましくない生成物が観察された。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。水層に、１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．００７６ｇ（１１．６％）の１７２を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ５．６２（１Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．７８-１．６６（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．８７，１２９．６９，１２２．４８，１２０．５７，１１８．４２，２４．７４，２４．６９，２４．３５，２２．９４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２４．７４，２４．６９，２４．３５，２２．９４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２０．５７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．８９６ｍｉｎ．
【０２５６】
〔実施例６１．  ５−ブロモ−４−［２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７３）の合成：〕
【化６８】
2007517056.tif 000077
５−ブロモ−４−［２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７３）の合成：
臭素（０．０２１ｍＬ，０．４１４ｍｍｏｌ）を、撹拌している６５（０．１０１４ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）／酢酸（１．１ｍＬ）溶液に、５分間にわたり滴下した。ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）により反応終了と判断したとき、Ｈ２Ｏを添加し、そして沈殿した固体を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた薄紫色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＳＯ３及びＨ２Ｏで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、４０：６０Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（ｗ／０．０５％ＴＦＡ）；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２１４ｎＭの条件で分取用逆相ＨＰＬＣにより精製した。０．０５７４ｇ（４４．６％）の１７３をふわふわした薄ピンク色固体として得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．００（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝〜７．８Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝〜７．８Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６３．２５，１４１．８６，１３３．７３，１３１．８５，１２８．８９，１２８．５４，１２５．２６，１２４．６８，１１７．１６，１０５．８９，３７．９１，２７．６２ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３７．９１，２７．６２；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３３．７３，１３１．８５，１２８．８９，１２８．５４，１１７．１６ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．４７３ｍｉｎ．
【０２５７】
〔実施例６２．  ５−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７４）：の合成〕
【化６９】
2007517056.tif 000078
５−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７４）の合成：
５−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を、実施例６１の手順を使用して製造した。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６３．３３，１４１．４２，１３２．５４，１３１．０３，１２９．１８，１２４．７３，１１７．４６，１０５．８４，３６．７２，２９．０４ｐｐｍ．
【０２５８】
〔実施例６３．  ５−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７７）の合成：〕
【化７０】
2007517056.tif 000079
５−（３−フェニルプロピオニル）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１７５）及び４−（３−フェニルプロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４３）の合成：
Ｎ２下に、ジクロロエタン（２０ｍＬ，０．６６Ｍ）中の氷冷して撹拌している塩化亜鉛（４．０１５１ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）及びヒドロシンナモイルクロリド（５．０３４８ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、最小量のジクロロエタン（２ｍＬ）中のエチルピロール−２−カルボキシレート（２．０２１１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を室温まで加温しておき、ＨＰＬＣ（２ｈ４５ｍｉｎ）により反応終了と判断した。ＰＳ−ＴｒｉｓａｍｉｎｅＴＭ樹脂（１３．４４ｇ）を添加し、反応物を室温で約１．５時間撹拌した。反応物を、フリット（frit）を通して、氷水を含むフラスコ中に濾過した。フリット（frit）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，２５：７５ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、０．５３７４ｇ（１４％）の１７５（低位Ｒｆ）を得た。４３（高位Ｒｆ）を分離する試みはしなかった。ＨＰＬＣ：１０．５８ｍｉｎ．（出発物質：８．９０ｍｉｎ．）
【０２５９】
５−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１７６）の合成：
トリエチルシラン（０．９７７ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５−（３−フェニルプロピオニル）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１７５）（０．５３７４ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４．７２ｍＬ，０．４２Ｍ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌後、ＨＰＬＣにより反応終了と判断した。ＴＦＡを真空下に除去し、粗生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：３５：６５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ／ｍｉｎ．；λ＝２５４ｎＭ．ＨＰＬＣ：１１．１２ｍｉｎ．
【０２６０】
５−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７７）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１．２２ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８５）（０．０６２９ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．６１ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、ＨＰＬＣにより反応終了と判断した。反応物を濃縮した後、ジエチルエーテル２ｍＬ及びＨ２Ｏ２ｍＬを添加した。有機層を除去し、捨てた後、ジエチルエーテル２ｍＬを添加し、１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。後のジエチルエーテルを取り出し、水層を別の部分のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、目的生成物を得た。（注記：望ましくない不純物はＨＰＬＣによる保持時間１０．８５ｍｉｎを有する）ＨＰＬＣ：９．９１ｍｉｎ．
【０２６１】
〔実施例６４．  ４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸のナトリウム塩（１７８）への変換：〕
【化７１】
2007517056.tif 000080
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７８）のナトリウム塩の形成：
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）（４．２６６８ｇ，１７．０９ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬ（０．１７Ｍ）のＭｅＯＨに溶解した。溶液を０°Ｃ氷浴で冷却した後、水酸化ナトリウム（０．６８７２ｇ，１７．０９ｍｍｏｌＮａＯＨ，２．７Ｍ）水溶液を撹拌しながらゆっくり。白色固体が溶液から油状に出てきた。メタノールをロータリーエバポレーター（rotovap）で除去した後、Ｈ２Ｏ３２ｍＬを添加し、フラスコ内容物を、室温で溶解するために、よく混合した。出発物質の酸をメタノールに溶解したときに観察されたわずかなピンク色の変色は、濾紙を通して溶液を濾過したときに除去された。無色の溶液を凍結乾燥して、４．５３４５ｇ（９７．７％）のふわふわした白色固体を得た。
【０２６２】
〔実施例６５．  ４−メチル−２−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８２）の合成．〕
【化７２】
2007517056.tif 000081
４−ニトロ−１−フェニル−ペンタン−３−オール（１７９）の合成：
参照することによりここに含まれるＯｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９４，３１，７０７−７１０の手順に従い、ニトロエタン（１０ｍＬ，１３９．２ｍｍｏｌ，９６％）及び３−フェニルプロピオンアルデヒド（１８．４９ｍＬ，１３９．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ，２Ｍ）に溶解した。ブライン浴で−１０°Ｃまで冷却後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１．４６ｍＬ，９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌しておき、ＨＰＬＣ（７５ｍｉｎ）により終了とした。反応物をジエチルエーテル及びＨ２Ｏで希釈した後、有機層を取り出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。水層をジエチルエーテルで逆抽出し、そして合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１７９を得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。ＨＰＬＣ：９．６８ｍｉｎ．（注記：出発物質の保持時間は次の通りである：ニトロエタン：６．４９ｍｉｎ．；３−フェニルプロピオンアルデヒド：９．４５ｍｉｎ）．
【０２６３】
酢酸２−ニトロ−１−フェネチルプロピルエステル（１８０）の合成：
前記の粗製４−ニトロ−１−フェニル−ペンタン−３−オール（１７９）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、窒素下に氷浴で冷却した。濃硫酸（０．７６ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）次いで無水酢酸（１３．８３ｍＬ，１４６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温まで加温しておき、そして撹拌して、ＨＰＬＣ（３ｈ，４０ｍｉｎ）により終了と判断した。（注記：無水酢酸添加後すぐに反応物は黒変した）反応物をゆっくり水に注ぎ入れることによりクエンチした後、有機層を取り出して、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な１８０（２１．４４４７ｇ，６５．５％，２工程）を得た。ＨＰＬＣ：１０．４５ｍｉｎ．
【０２６４】
４−メチル−２−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８１）の合成：
酢酸２−ニトロ−１−フェネチルプロピルエステル（１８０）（１０．４３０２ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアノアセテート（４．９５７ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中に秤取した。フラスコを隔壁で密封し、窒素でパージし、次にＴＨＦ及びイソプロピルアルコール（１．６：１，４４ｍＬ，１Ｍ）の溶液に溶解した。反応物を氷浴で冷却し、次にＤＢＵ（１３．６ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温しておき、そして室温で撹拌しておき、ＨＰＬＣ（２ｈ，２５ｍｉｎ．）により終了と判断した。反応物をＨ２Ｏ及びジエチルエーテルで希釈し、そして有機層を取り出し、２ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、及びＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物は、合わせたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ画分から結晶化して、１バッチの３．３２２４ｇ（２９％）の純粋な１８１及び少量の不純物を含む３．７７０９ｇの１８１を得た。ＨＰＬＣ：１１．２７ｍｉｎ．
【０２６５】
４−メチル−２−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８２）の合成：
４−メチル−２−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８１）を前記のように加水分解して、純粋な目的生成物を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１０．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２４−７．００（５Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．７５，１４３．８６，１３２．１２，１２９．５８，１２９．１０，１２６．６１，１２２．２７，１２２．１０，１２０．６８，３８．３２，２８．６１，９．８０ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３８．３２，２８．６１；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．５８，１２９．１０，１２６．６１，１２２．２７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．９４７ｍｉｎ．
【０２６６】
〔実施例６６．  ４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３８）の合成：〕
【化７３】
2007517056.tif 000082
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（３８）の合成：
３９（０．５０２６ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（８．４ｍＬ，０．２４Ｍ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミン）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，０．４７００ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，０．０２７０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（０．３５２ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。固体の副生成物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いをし、次に合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、５％ＨＣｌ水溶液、及びＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をＮａｓＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２９７４ｇ（５３．２％）の３８を得た。３８に対する分析データは、以前に異なる方法で合成したときのものと一致した。ＨＰＬＣ：１１．２６１ｍｉｎ．（注記：出発物質のＨＰＬＣ＝１０．０２８ｍｉｎ．）
【０２６７】
〔実施例６７．  ４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８４）の合成：〕
【化７４】
2007517056.tif 000083
４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８３）の合成：
０．２０１２ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを、４．８ｍＬ（０．２５Ｍ）の５％酢酸／メタノールに溶解した。アニリン（０．１３ｍＬｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を窒素下に室温で４５分間撹拌し、次にナトリウムシアノボロハイドライド（０．１２４４ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温で一晩撹拌しておいた。約２ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３を添加し、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（〜３ｍＬ）及びブライン（〜３ｍＬ）で洗浄し、次に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に（en vacuo）濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，８５：１５ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、０．２６６３ｇ（９１％）の４−フェニルアミノメチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８３）を無色の粘性油状物として得た。注記：出発物質４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルはＨＰＬＣ保持時間＝７．３３７ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：６．９３６ｍｉｎ．
【０２６８】
４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８４）の合成：
４−フェニルアミノメチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８３）（０．０７７３ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをＮ２でパージした。前記エステルをＥｔＯＨ（０．７０ｍＬ，０．４５Ｍ）に溶解した後、新しく調製したＮａＯＨ（０．０３５４ｇ，０．２８３ｍＬＨ２Ｏ）水溶液を、エステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、８５°Ｃに予熱した油浴に浸し、反応物を加熱し、Ｎ２下に撹拌して、ＨＰＬＣ（１５ｍｉｎ）により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、０．８ｍＬＨ２Ｏを添加した。１０％ＨＣｌ水溶液で、水層をゆっくり注意深く酸性にした。生成物を逆相分取用ＨＰＬＣ（４５：５５Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ含）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含））により精製して、純粋な４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５１−７．４０（５Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６３．９２，１３７．１７，１３１．１０，１２９．９７，１２５．９５，１２５．０７，１２３．７１，１１７．３７，１１５．７７，４９．３８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４９．３８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３１．１０，１２９．９７，１２５．９４，１２３．７１，１１７．３７ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：５．７２４ｍｉｎ．
【０２６９】
〔実施例６８．  ４−［（アセチルフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８６）の合成：〕
【化７５】
2007517056.tif 000084
４−［（アセチルフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８５）の合成：
４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８３）（０．１５２３ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコ中に秤取した。撹拌棒と隔壁を加え、フラスコを窒素でパージした。前記アミンを塩化メチレン（１．６ｍＬ，０．４Ｍ）に溶解した後、フラスコを０°Ｃまで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１９４ｍＬ，０．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、次に撹拌している０°Ｃの溶液に、塩化アセチル（０．０４８８ｍＬ，０．６８６ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり添加した。次に反応物を室温まで加温しておいた。ＨＰＬＣ（３５ｍｉｎ）により反応終了と判断したとき、反応物を塩化メチレンで希釈し、水でクエンチした。有機相を取り出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物はＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析により十分に純粋であったので、更に精製せずに次の工程に使用した（０．１６２５ｇ，９１％，白色結晶性固体）。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１１．２２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．４３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１７２．４７，１６２．６４，１４３．８６，１３０．６８，１２９．３４，１２９．２７，１２４．５０，１２４．３３，１２２．１９，１１６．７２，６１．１６，４６．６０，２２．６４，１４．７５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．６４，１４．７５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．１６，４６．６０；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．６８，１２９．３４，１２９．２７，１２４．３３，１１６．７２ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．７３８ｍｉｎ．
【０２７０】
４−［（アセチルフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８６）の合成：
４−［（アセチルフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８５）（０．１３５３ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをＮ２でパージした。前記エステルをＥｔＯＨ（１．０５ｍＬ，０．４５Ｍ）に溶解した後、新しく調製したＮａＯＨ（０．０５２９ｇ，０．４２ｍＬのＨ２Ｏ）水溶液を、エステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、８５°Ｃまで予熱した油浴に浸し、反応物を加熱し、Ｎ２下に撹拌して、ＨＰＬＣ（４５ｍｉｎ）により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２１．０ｍＬ及びＨ２Ｏ１．０ｍＬを添加した。水層を、１０％ＨＣｌ水溶液でゆっくり注意深く酸性にした。水層は濁ったが、沈殿は析出（crash out）しなかった。生成物を、水層から３回に分けたＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、純粋な４−［（アセチルフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８６，０．０９６８ｍｇ，７９％）を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１１．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．４６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１７２．４９，１６４．１９，１４３．８７，１３０．６９，１２９．３７，１２９．２８，１２４．４１，１２４．２４，１２２．１４，１１６．８８，４６．６４，２２．６４ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．６４；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．６４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．６９，１２９．３７，１２９．２８，１２４．２４，１１６．８８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：７．５１８ｍｉｎ．
【０２７１】
〔実施例６９．  ４−［（４−クロロフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８８）の合成：〕
【化７６】
2007517056.tif 000085
４−［（４−クロロフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８７）の合成：
０．５０５２ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを、１２．０ｍＬ（０．２５Ｍ）の５％酢酸／メタノールに溶解した。４−クロロアニリン（０．４６３３ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下に室温で３０分間撹拌し、次にナトリウムシアノボロハイドライド（０．３０１３ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温で一晩撹拌しておいた。約５ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３を添加し、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（〜６ｍＬ）及びブライン（〜６ｍＬ）で洗浄し、次に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，８５：１５ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、０．５８０６ｇ（６９％）の４−［（４−クロロフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８７）を淡黄褐色固体として得た。注記：出発物質４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルはＨＰＬＣ保持時間＝７．３３７ｍｉｎを有する。ＨＰＬＣ：８．５４３ｍｉｎ．
【０２７２】
４−［（４−クロロフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８８）の合成：
４−［（４−クロロフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８７）（０．１０７０ｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをＮ２でパージした。前記エステルをＥｔＯＨ（０．８５ｍＬ，０．４５Ｍ）に溶解した後、新しく調製したＮａＯＨ（０．０４３２ｇ，０．１２３ｍＬのＨ２Ｏ）水溶液を、そのエステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、８５°Ｃまで予熱した油浴に浸し、そして反応物を加熱し、Ｎ２下に撹拌して、ＨＰＬＣ（３０ｍｉｎ）により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、０．８ｍＬのＨ２Ｏを添加した。水層を１０％ＨＣｌ水溶液でゆっくり注意深く酸性にした。生成物を逆相分取用ＨＰＬＣ（４５：５５Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ含）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含））により精製して、純粋な４−［（４−クロロフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８８）を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６４．２４，１４６．４４，１２９．９６，１２４．８７，１２４．１５，１２３．５６，１２２．９８，１１７．２２，１１６．２４，４３．１８ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４３．１８；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．９６，１２３．５６，１１７．２２，１１６．２４ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：７．１３７ｍｉｎ．
【０２７３】
〔実施例７０．  ４−［（アセチル−（４−クロロフェニル）−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１９０）の合成：〕
【化７７】
2007517056.tif 000086
４−［（アセチル−（４−クロロフェニル）−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８９）の合成：
４−［（４−クロロフェニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８７）（０．２８６８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒及び隔壁を加え、フラスコを窒素でパージした。前記アミンを塩化メチレン（２．６ｍＬ，０．４Ｍ）に溶解した後、フラスコを０°Ｃまで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９７１ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次に塩化アセチル（０．０８０５ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を、撹拌している０°Ｃの溶液に注射器でゆっくり添加した。次に反応物を室温まで加温しておいた。ＨＰＬＣ（９０ｍｉｎ）により反応終了と判断したとき、反応物を塩化メチレンで希釈し、水でクエンチした。有機相を取り出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、４−［（アセチル−（４−クロロフェニル）−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８９，０．２７０１ｇ，８２％）を粘性白色固体として得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１１．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１７２．１７，１６２．５０，１４２．３９，１３４．８７，１３０．９４，１３０．７０，１２４．４６＆１２４．３０，１２３．９４，１２１．９１＆１２１．８８，１１６．６４，６１．１３，４６．４３，２２．７０，１４．７５ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．７０，１４．７５；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６１．１３，４６．４３；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．９４，１３０．７０，１２４．４６＆１２４．３０，１１６．６４ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．２４７ｍｉｎ．
【０２７４】
４−［（アセチル−（４−クロロフェニル）−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１９０）の合成：
４−［（アセチル−（４−クロロフェニル）−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２７０１ｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをＮ２でパージした。前記エステルをＥｔＯＨ（１．８７ｍＬ，０．４５Ｍ）に溶解した後、新しく調製したＮａＯＨ（０．０９４３ｇ，０．７５ｍＬのＨ２Ｏ）水溶液を、そのエステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、８５°Ｃで予熱した油浴に浸し、反応物を加熱し、Ｎ２下に撹拌し、ＨＰＬＣ（１１ｍｉｎ）により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＣＨ２Ｃｌ２１．６ｍＬ及びＨ２Ｏ１．６ｍＬを添加した。水層を、１０％ＨＣｌ水溶液でゆっくり注意深く酸性にした。生成物が油状に出てきた。生成物を、３回に分けたＣＨ２Ｃｌ２で水層から抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、純粋な４−［（アセチル−（４−クロロフェニル）−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１９０，０．２２４２ｍｇ，９１％）を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１１．１４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１７２．３２，１６４．１６＆１６４．１３，１４２．４１，１３４．９８，１３１．０２，１３０．７４，１２４．４３，１２４．２７，１２１．９０＆１２１．８６，１１６．８５＆１１６．８１，４６．４９，２２．６７ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．６７；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：４６．４９；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３１．０２，１３０．７４，１２４．２７＆１２４．０９，１１６．８５＆１１６．８１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．０７７ｍｉｎ．
【０２７５】
〔実施例７１．  ４−｛［（４−クロロフェニル）−メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１９２）の合成：〕
【化７８】
2007517056.tif 000087
４−｛［（４−クロロフェニル）−メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１９１）の合成：
４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．２２５ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５８５ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）／５％酢酸／メタノール溶液に添加した。室温で３０分間撹拌後、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．１５８５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。約３ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３を添加し、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（〜４ｍＬ）及びブライン（〜４ｍＬ）で洗浄し、次に合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，８５：１５ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、０．３４１９ｇ（７６％）の４−｛［（４−クロロフェニル）−メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１９１）を淡黄褐色固体として得た。注記：出発物質４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルはＨＰＬＣ保持時間＝７．３３７ｍｉｎを有する。ＨＰＬＣ：８．４７８ｍｉｎ．
【０２７６】
４−｛［（４−クロロフェニル）−メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１９２）の合成：
４−｛［（４−クロロフェニル）−メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１９１）（０．３４１９ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをＮ２でパージした。前記エステルをＥｔＯＨ（２．６ｍＬ，０．４５Ｍ）に溶解した後、新しく調製したＮａＯＨ（０．１３３６ｇ，Ｈ２Ｏ１．０ｍＬ）水溶液を、そのエステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、８５°Ｃまで予熱した油浴に浸し、そして反応物を加熱し、Ｎ２下に撹拌して、ＨＰＬＣ（１５ｍｉｎ）により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を直ちに、逆相分取用ＨＰＬＣ（４５：５５Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ含）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含））により精製して、純粋な４−｛［（４−クロロフェニル）−メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１９２）を得た。
【０２７７】
１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１３０．１２，１２４．０２，１１７．９９，１１６．４７，５２．３７，３９．９１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：１４．４８；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：５９．６２，２３．４１ａｎｄ２３．３９，２３．３６ａｎｄ２３．３３，２３．１６ａｎｄ２３．１３，２１．８８ａｎｄ２１．８６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１１８．７４ａｎｄ１１８．５５ｐｐｍ．
【０２７８】
〔実施例７２．  ４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１９８）の合成：〕
【化７９】
2007517056.tif 000088
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１９３）：の合成
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（４．５ｇ，２８．１ｍｍｏｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９５，２５，５０７−５１４に記載の様に製造した）／ＨＣｌガス飽和メタノール（２００ｍＬ）溶液を６日間還流した。溶媒を真空下に除去した。得られた生成物（３．５ｇ）はＮＭＲ分析が示すように予想エステルと出発物質の６５／３５混合物であった。この混合物を更に精製せずに次の工程に使用した。
【０２７９】
４−オキソ−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１９４）の合成：
エステル（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、冷却した（０°Ｃ）水素化ナトリウム（１１４ｍｇ，６０％／油，２．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に添加した。１０分後、ＳＥＭ−Ｃｌ（５５０μｌ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、予想化合物を粗製油状物（９３０ｍｇ）として得た。
【０２８０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７（１Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
【０２８１】
ＬＣ／ＭＳ：６０％
【０２８２】
４−ベンジリデン−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１９５）の合成：
保護したエステル（９００ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を、ベンジルマグネシウムクロリド（３．４ｍＬ，２Ｍ／ＴＨＦ，６．８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。室温で２時間後、もう少しベンジルマグネシウムクロリド（１．７ｍＬ，２Ｍ／ＴＨＦ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。それから混合物を一晩還流した。次に水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、減圧下に濃縮して、前記表題化合物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：５０％，ｍ／ｚ＝３９７ｇ／ｍｏｌ．
【０２８３】
４−ベンジリデン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１９６）の合成：
テトラブチルアンモニウムフルオリド（２３ｍＬ，１Ｍ／ＴＨＦ，２３ｍｍｏｌ）を、エステル（９００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）／冷却ＴＨＦ（０°Ｃ）溶液に５分間にわたり添加した。次に反応混合物を８０°Ｃに４時間加熱した。室温で４８時間後、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、減圧下に濃縮して、粗製の前記表題化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０）は、純粋な出発物質（１００ｍｇ）及び対応する脱保護ニトリル（８０ｍｇ）を与えた。まだ保護されたエステル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（７５０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）と混合した。ＴＨＦを真空下に除去した。濃縮後、反応混合物をエチレンジアミン（０．２５ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）とともに１６時間加熱した。濃縮後、前記表題化合物を油状物（８０ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ：７６％，ｍ／ｚ＝２６７ｇ／ｍｏｌ．
【０２８４】
４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１９７）の合成：
飽和したエステル誘導体を、Ｐｄ／ＥｔＯＨ上に常圧で３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発させて、前記表題化合物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２：５０／５０）により精製した。収量：２０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：６０％，ｍ／ｚ＝２６９ｇ／ｍｏｌ．
【０２８５】
４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１９８）：の合成
新しく調製したＮａＯＨ（１Ｍ／Ｈ２Ｏ，０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）水溶液を、撹拌しているエステル（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応物を８０°Ｃまで加熱し、ＴＬＣにより反応終了と判断した。生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、次に水層を１０％ＨＣｌ水溶液の滴下で酸性（ｐＨ＝１）にした。固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、前記表題化合物（１９ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ），２．９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（３Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．４（１Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：８９％，ｍ／ｚ＝２５５ｇ／ｍｏｌ．
【国際調査報告】
2007517056.tif 000108
2007517056.tif 000109
2007517056.tif 000110
2007517056.tif 000111