(57)【要約】埋め込み可能か挿入可能な医療器具を記載する。医療器具は（a）治療薬と(b)患者への投与により治療薬の放徐を制御するポリマー放徐領域からなる。ポリマー放徐領域は更に複数のシロキサン単位と複数の非シロキサン単位含有のシリコンブロックを含有する。上記埋め込み可能か挿入可能な医療器具を用いる患者への治療薬投与法と同様に上記装置製造法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）治療薬と(b)患者への投与によりこの治療薬の放徐を制御するポリマー放徐領域か
らなる埋め込み可能か挿入可能な医療器具で、このポリマー放徐領域が複数のシロキサン単位と複数の非シロキサン単位からなるシリコンコポリマーを含有する医療器具。
【請求項２】
このポリマー放徐領域が治療薬含有の担体領域である請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項３】
このポリマー放徐領域内が治療薬含有の治療薬含有放徐領域上に配置の障壁領域である請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項４】
このポリマー放徐領域が医療器具全体かその一部を覆う塗布層型である請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項５】
この埋め込み可能か挿入可能な医療器具がカテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管パッチ及びシャントから選択する請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項６】
この埋め込み可能か挿入可能な医療器具を冠脈官構造、末梢血管系、食道、気管、大腸、胆管、尿道、前立腺又は脳への埋め込みや挿入に適応する請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項７】
治療薬が抗血栓薬、抗増殖性剤、抗炎症薬、遊走阻止薬、細胞外基質産生と組織化影響薬剤、抗悪性腫瘍薬、有糸分裂阻害剤、麻酔薬、抗凝血剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張薬及び内在血管作動機構の妨害剤からなるグループの一つ又はそれ以上から選択した請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項８】
このシリコンコポリマーが室温で少なくとも２５％の破断点伸度を持つ請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具
【請求項９】
この非シロキサン単位がビニルモノマー、芳香族モノマー、メタアクリルモノマー、アクリルモノマー及びアルケンモノマーから得ランドモノマーに相当する高Ｔｇ非シロキサン単位である請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１０】
このコポリマーが（a）シロキサン単位のブロックと（ｂ）高Ｔｇ非シロキサン単位からなるブロックコポリマーである請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１１】
この高Ｔｇ非シロキサン単位のブロックがポリ（ビニルモノマー）ブロック、ポリ（芳香族モノマー）ブロック、ポリ（メチルメタアクリルモノマー）ブロック、ポリ（アクリルモノマー）ブロック及びポリ（アルケンモノマー）ブロックから選んだ請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１２】
この高Ｔｇ非シロキサン単位のブロックが置換と非置換ポリスチレンブロックから選んだ
請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１３】
この高Ｔｇ非シロキサン単位のブロックが置換と非置換ポリ（アルキルメタアクリレート）ブロックから選んだ請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１４】
この高Ｔｇ非シロキサン単位のブロックがポリ（スチレン）ブロック、ポリ（メチルメタアクリレート）ブロック、ポリ（エチルメタアクリレート）ブロック、ポリ（イソプロピルメタアクリレート）ブロック、ポリ（イソブチルメタアクリレート）ブロック、ポリ（第三級ブチルメタアクリレート）ブロック及びポリ（シクロヘキシルメタアクリレート）ブロックかから選んだ請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１５】
このブロックコポリマーが（a）室温以上の第一ガラス転移温度と（ｂ）室温以下の第二ガラス転移温度を持つ請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１６】
この第一ガラス転移温度が７５℃以上で（ｂ）第二ガラス転移温度が０℃以下である請求項１５の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１７】
この非シロキサン単位がアクリルモノマー、メタアクリルモノマー、ビニルエーテルモノマー、環状エーテルモノマー、エステルモノマー、不飽和炭化水素モノマー及びハロゲン化不飽和炭化水素モノマーから選んだモノマーに相当する低Ｔｇ非シロキサン単位である請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１８】
このポリマー放徐領域が更に補助ポリマーを含有する請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項１９】
このブロックコポリマーが少なくとも二つの異なる形の高Ｔｇ非シロキサン単位を含む請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項２０】
この医療器具を病原菌の死滅に有効な放射線照射量を用いて減菌する請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項２１】
このシリコンコポリマーが第一ガラス転移温度と第二ガラス転移温度を含み、且つこの第一ガラス転移温度が室温以下であり、この第二ガラス転移温度が室温以上である請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項２２】
このシロキサン単位のブロックが室温で放徐領域でのゴム相に相当し、高Ｔｇ非シロキサン単位のブロックが室温で放徐層での硬い相に相当する請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項２３】
このブロックコポリマーがジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー及びグラフトコポリマーから選択される請求項１０の埋め込み可能か挿入可能な医療器具。
【請求項２４】
請求項１の埋め込み可能か挿入可能な医療器具の形成法で、（a）（i）溶剤システムと（ii）シリコンコポリマー含有溶液を提供し、且つ（ｂ）この溶液から溶剤を除去して溶液から放徐領域を形成する方法。
【請求項２５】
この溶液が更に治療薬を溶解型又は分散型で含有する請求項２４の方法。
【請求項２６】
この溶液を治療薬含有の治療薬含有領域上に塗布する請求項２４の方法。
【請求項２７】
この放徐領域をスプレー工程からなる方法で形成する請求項２４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一つ又はそれ以上の治療薬剤デリバリー制御のための埋め込み可能又は挿入可能な医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療薬を体にデリバリーするために多くの医療器具が開発されてきた。
【０００３】
あるデリバリー計画に基づいて、治療薬を（a）ポリマー担体層内及び／又は（ｂ）埋め込み可能か挿入可能な医療器具関連のポリマー障壁層下に備える。一旦本医療器具を患者の所定場所に配置すると、治療薬がポリマー担体及び／又は障壁層の性質に依存する速度で医療器具から放徐される。
【０００４】
治療薬の所望の放徐特性は治療の特定条件、選択の特定治療薬、投与の特定場所などを含む目前の特定の治療に依存する。従って一連の治療薬放徐速度を提供できる障壁層及び／又は担体層のような放徐領域として働くポリマー材に対し継続した必要性がある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は治療薬放徐を制御できる新規の埋め込み可能か挿入可能な医療器具を目的とする。
【０００６】
本発明の第一様態によると、（a）治療薬と（ｂ）患者への投与で本治療薬放徐を制御するポリマー放徐領域からなる埋め込み可能か挿入可能な医療器具が提供される。ポリマー放徐領域は複数のシロキサン単位と複数の非シロキサン単位含有のシリコンポリマーを含む。非シロキサン単位は、例えば低又は高ガラス転移温度（Ｔｇ）の非シロキサン単位である。このシリコンコポリマーの高Ｔｇ非シロキサン単位としては、例えばビニルモノマー、芳香族モノマー、メタアクリルモノマー、アクリルモノマー及び／又はアルケンモノマーが相当する。このシリコンコポリマーの低Ｔｇ非シリコン単位としては、例えばアクリルモノマー、メタアクリルモノマー、ビニルエーテルモノマー、環状エーテルモノマー、エステルモノマー、不飽和炭化水素モノマー及び／又はハロゲン化不飽和炭化水素モノマーが相当する。
【０００７】
埋め込み可能又は挿入可能な医療器具のポリマー放徐領域としては、例えば（a）治療薬含有担体領域か（ｂ）この治療薬含有の治療薬含有領域上に配置した障壁領域が可能である。ある実施形態ではポリマー放徐領域は塗布層型である。
【０００８】
高Ｔｇ非シロキサン単位を選んだ場合、シリコンコポリマーとしては室温以上の第一ガラス転移温度と室温以下の第二ガラス転移温度を有するのが良い。
【０００９】
シリコンコポリマーとしては、例えば（a）一つ又はそれ以上のシロキサン単位と（ｂ）一つ又はそれ以上の高Ｔｇ非シロキサン単位含有ブロックコポリマーである。シロキサン単位の一つ又は複数のブロックとしては、例えば室温で放徐領域でのゴム相に相当する一方、高Ｔｇ非シロキサン単位の一つ又は複数のブロックでは、例えば室温で放徐領域での硬い相が相当する。シリコンブロックコポリマーとしてはジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー及びグラフトコポリマーがある。
【００１０】
埋め込み可能又は挿入可能な医療器具の例としてはカテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管パッチ及びシャントがある。埋め込み可能又は挿入可能な医療器具を用いて、例えば冠脈官構造、末梢血管系、食道、気管、大腸、胆管、尿道、前立腺又は脳へ埋め込みや挿入できる。
【００１１】
治療薬は抗血栓薬、抗増殖性剤、抗炎症薬、遊走阻止薬、細胞外基質産生と組織化に影響する薬、抗悪性腫瘍薬、有糸分裂阻害剤、麻酔薬、抗凝血剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張薬及び内在血管作動機構阻害剤を含む多くのカテゴリーから選択できる。
【００１２】
本発明の他様態により上記埋め込み可能か挿入可能な医療器具の形成法を提供する。その方法は（a）シリコンコポリマーと溶剤（一種またはそれ以上の溶剤種からなる）からなる溶液を提供し、且つ（ｂ）溶剤を溶液から除去して溶液から放徐領域を形成することからなる。溶剤スプレーは放徐領域形成に有益な方法の一つである。ある実施形態では（例えば担体領域を形成する場合）、この溶液は更に治療薬を溶解又は分散型で含有できる。他実施形態（例えば障壁領域を形成する場合）においては、この溶液を治療薬含有領域上に塗布する。
【００１３】
本発明の他様態により治療薬を患者に放徐する方法を提供する。その方法は（a）上記のような埋め込み可能か挿入可能な医療器具の一つを提供し、（ｂ）患者にこの療薬放徐医療器具を埋め込むか挿入することからなる。ある実施形態ではこの医療器具を治療薬が、例えば再狭窄治療の際に脈間構造に挿入する。
【００１４】
本発明の一つの利点は治療薬放徐を制御できる埋め込み可能か挿入可能な医療器具を提供できることである。
【００１５】
本発明の他の利点は埋め込み可能か挿入可能な医療器具の放徐領域に使用できる種々の材料を提供できることである。
【００１６】
本発明の他の利点は特に十な放射線照射を用いて病原菌を効果的に死滅させる場合、放射線照射減菌効果に対し比較的抵抗性のある埋め込み可能か挿入可能な医療器具を提供できることである。
【００１７】
本発明のこれらと他の実施形態及び利点は以下の“詳細な説明と特許請求の範囲”の項を検討することにより、通常の技術熟練者には直ちに明白になる。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明は（a）治療薬と（ｂ）放徐領域が患者への投与により治療薬放徐を制御するシリコンコポリマーからなるポリマー放徐領域を含む埋め込み可能か挿入可能な医療器具に関する。
【００１９】
ポリマー放徐領域は多くの配置が可能である。例えばポリマー放徐領域は医療器具全体を構成できるし、又医療器具の一部のみを構成できる。医療器具の一部は例えば一つ又はそれ以上の医療器具層（例えば一つ又はそれ以上の塗布層）、一つ又はそれ以上の医療器具構成要素又はその一部などである。
【００２０】
“放徐領域”とは治療薬の放徐速度を制御する領域を意味する。放徐領域は通常担体領域か障壁領域のいずれかである。“担体領域”は少なくとも一つの治療薬を含有し、そこから治療薬を放徐する領域である。“障壁領域”は治療薬ソースと治療薬放徐速度を制御する目的の放徐場所の間に配置した領域である。
【００２１】
例えば本発明のある実施形態では、外側担体層を埋め込み可能か挿入可能な医療器具基質の少なくとも一部の上に配置する。この装置の埋め込み又は挿入により、治療薬が担体層から制御された形で放徐される。他実施形態では治療薬含有層と障壁層を埋め込み可能か挿入可能な医療器具基質の少なくとも一部上に備える。障壁層を治療薬含有層上に配置するので、障壁層は治療器具を埋め込むか挿入することにより、治療器具からの治療薬の放徐を制御するように働く。
【００２２】
本発明と関連して使用される好ましい埋め込み可能か挿入可能な医療器具としては、カテーテル（例えばバルーンカテーテルのような腎臓や血管カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば大静脈フィルター）、ステント（冠動脈ステント、脳ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、消化器ステント及び食道ステントを含む）、ステントグラフト、脳動脈流賦形剤コイル（ググリルミ脱着型コイルと金属コイルを含む）、血管グラフト、心筋栓、パッチ、ペースメーカーとペースメーカーリード、心臓弁、生体検査装置、又は処置使用か埋め込みのいずれかで体内に埋め込むか挿入し、治療薬を放徐するいずれかの塗布基質（例えばガラス、金属、ポリマー、セラミック及びこれらの組み合わせからなる）がある。
【００２３】
本発明に関連して使用が考えられる医療器具としては、すべての哺乳類組織もしくは臓器の全身又は局所治療のいずれかに用いるドラッグデリバリー医療装置を含む。限定されない例として腫瘍、限定はされないが心臓、冠及び末梢血管系（概して“脈管構造”と呼ばれる）、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道と尿管、眼、腸、胃、膵臓、卵巣、前立腺を含む臓器、骨格筋、平滑筋、乳房、軟骨及び骨がある。
【００２４】
本発明に関して用いる特に好ましい医療器具の一つは、治療薬を再狭窄治療で脈管構造にデリバリーする血管ステントである。ここで用いた“治療”というのは病気や病状の防止、病気や病状に関連した症状の減少や除去、病気や病状の大幅な又は完全な除去を意味する。好ましい被験体は哺乳類被験者とより好ましくはヒト被験者である。
【００２５】
上記のように本発明のポリマー放徐領域はシリコンコポリマーを含有する。“ポリマー”というのは鎖内に一つ又はそれ以上の構成単位の多数コピーが見られる一つ又はそれ以上の鎖を有する分子である。ポリマーの特定例であるポリスチレンでは、その中にｎ個のスチレン構成単位が認められる。
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【００２６】
コポリマーとは少なくとも二つの異なる構成単位含有の分子である。“シリコンコポリマー”は少なくとも二つ又はそれ以上の異なる構成単位を含有し、少なくともその一つはシロキサン単位であり
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【００２７】
少なくとも他の一つはシロキサン単位ではない。この二つ又はそれ以上の異なる構成単位を、好ましくは少なくとも１０回、より好ましくは少なくとも５０回、１００回、５００回又はそれ以上分子内に繰り返す。
【００２８】
このシロキサン単位でＲ１とＲ２は有機基で、例えば直鎖、分岐又は環状アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級
ブチル基、第三級ブチル基、シクロヘキシル基など）であり、置換又は非置換でも良く、更には置換又は非置換芳香族基（例えばフェニル基、パラ、メタ又はオルソ−アルキル置換フェニル基など）でも良い。Ｒ１とＲ２は同じでも異なっても良い。
【００２９】
このようなコポリマーとしては、（a）単一型の繰り返し構成単位を持つ一つ又はそれ以上の鎖（例えばブロックコポリマー）、（ｂ）二つ又はそれ以上の型のランダムに分布した構成単位を含有する一つ又はそれ以上の鎖（例えばランダムコポリマー）、（ｃ）二つ又はそれ以上の構成単位が継続シリーズ内で繰り返される一つ又はそれ以上の鎖（例えば交互コポリマー）などがある。
【００３０】
本発明のコポリマーは環状、直鎖及び分岐構造を含む種々の構造で提供できる。分岐構造としては星形構造（例えば一つの分岐点から三つ又はそれ以上の鎖が放射状に広がる構造）、櫛形構造（例えば一つの主鎖と複数の分岐側鎖を持つグラフトコポリマー）及びデンドリック構造（枝分かれ又はハイパーブランチコポリマーを含む）がある。
【００３１】
本発明のシリコンコポリマーは通常室温で少なくとも破断点伸度２５％を有する。“伸度”とは引っ張り下での試験片長さの増加であり、ここでは元の長さのパーセントとして述べる。“破断点伸度”とはこの試験片が切断するかさもなければ引っ張り下で機能しなくなる点で観察される引っ張り量である。室温は通常２５℃乃至４５℃、より典型的には体温（例えば３５℃乃至４０℃）である。
【００３２】
ある実施形態では本発明に関して使用されるシリコンコポリマー中の非シロキサン単位は高Ｔｇ非シロキサン単位である。“高Ｔｇ非シロキサン単位”とは、（a）そのモノマーがホモポリマー型の場合、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、動的機械分析法（ＤＭＡ）又は誘電分析法（ＤＥＡ）を含む多数の方法のいずれかで測定するガラス転移温度（Ｔｇ）が室温以上であるか、（ｂ）そのモノマーがホモポリマー型の場合、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、動的機械分析法（ＤＭＡ）又は誘電分析法（ＤＥＡ）を含む多数の方法のいずれかで測定する融点（Ｔｍ）が室温以上であるモノマーに相当する構成単位を意味する。
【００３３】
ある実施形態では本発明に関して使用のシリコンコポリマー中の非シロキサンン単位は低Ｔｇ非シロキサン単位である。“低Ｔｇ非シロキサン単位”とは、そのモノマーがホモポリマー型として重合する場合、上に検討したものを含む多くの方法のいずれかで測定したガラス転移温度（Ｔｇ）が室温以下を示すモノマーに相当する構成単位を意味する。
【００３４】
多数の非シロキサン単位が本発明のシリコンコポリマーと関連して使用できる。
【００３５】
高Ｔｇ非シロキサン単位としては、例えば芳香族ビニルモノマー、他のビニルモノマー、他の芳香族モノマー、メタアクリルモノマー、アクリルモノマー及びアルケンモノマーに相当するものである。
【００３６】
芳香族ビニルモノマーは芳香族部とビニル部を有するものであり、非置換モノマー、ビニル置換モノマー及び環置換モノマーを含む。適切な芳香族ビニルモノマーとしては以下のものがある。（公表ホモポリマーのTg及びある場合には公表ホモポリマーのTmと共に示す。）（a）アタクチックスチレン（Tg、１００℃）、イソタクチックスチレン（Tg、１００℃）（Tm,２４０℃）及び２−ビニルナフタレン（Tg、１５１℃）のような非置換芳香族ビニル、（ｂ）α―メチルスチレンのような置換芳香族ビニル、（ｃ）（i）３−メチルスチレン（Tg、９７℃）、４−メチルスチレン（Tg、９７℃）、２、４−ジメチルスチレン（Tg、１１２℃）、２，５−ジメチルスチレン（Tg、１４３℃）、３，５−ジメチルスチレン（Tg、１０４℃）、２，４，６−トリメチルスチレン（Tg、１６２℃）及び４−ターシャリブチルスチレン（Tg、１２７℃）のような環アルキル化芳香族ビニル、（ii）４−メトキシスチレン（Tg、１１３℃）及び４−エトキシスチレン（Tg、８６℃）のような環アルコキシ化芳香族ビニル、（iii）２−クロロスチレン（Tg、１１９℃）、３−クロロスチレン（Tg、９０℃）、４−クロロスチレン（Tg、１１０℃）、２，６−ジクロロスチレン（Tg、１６７℃）４−ブロモスチレン（Tg、１１８℃）及び４−フッ化スチレン（Tg、９５℃）のような環ハロゲン化芳香族ビニル及び（iv）４−アセトキシスチレン（Tg、１１６℃）のようなエステル置換芳香族ビニルを含む環置換芳香族ビニルである。
【００３７】
他の適切なビニルモノマーとしては以下のものが含まれる。（a）ビニルアルコール（Tｇ、８５℃）（Tm、２２０℃）；安息香酸ビニル（Tg、７１℃）、４−ターシャリブチル安息香酸ビニル（Tg、１０１℃）、シクロヘキサンカルボン酸ビニル（Tg,７６℃）、ピバリン酸ビニルエステル（Tg,８６℃）、トリフルオロ酢酸ビニル（Tg,４６℃）、ビニルブチラール（Tg,４９℃）（Tm,３２２℃）のようなビニルエステル、（ｃ）２−ビニルピリジン（Tg,１０４℃）、４−ビニルピリジン（Tg,１４２℃）及びビニルカルバゾール（Tg,２２７℃）（Tm、３２０℃）のようなビニルアミン、（ｄ）塩化ビニル（Tg,８１℃）（Tm,２２７℃）及びフッ化ビニル（Tｇ、４０℃）（Tm,１７１℃）のようなハロゲン化ビニル、（e）メチルビニルエーテル（Tg,−３１℃）（Tm、１４４℃）、プロピルビニルエーテル（Tg, −４９℃）（Tm、７６℃）、ブチルビニルエーテル（Tg, −５５℃）（Tm、６４℃）、イソブチルビニルエーテル（Tg, −１９℃）（Tm、１６５℃）、ターシャリブチルビニルエーテル（Tg,８８℃）（Tm、２５０℃）及びシクロヘキシルビニルエーテル（Tg,８１℃）のようなアルキルビニルエーテル及び（ｆ）１−ビニル−２−ピロリドン（Tg,５４℃）及びビニルフェロセンのような他のビニル化合物がある。
【００３８】
上記の芳香族ビニル化合物以外の適切な芳香族モノマーとしてはアセナフタレン（Tg,
２１４℃）とインデン（Tg、８５℃）が含まれる。
【００３９】
適切なメタアクリルモノマーとしては（a）メタアクリル酸（Tg,２２８℃）、（ｂ）メタアクリル酸ナトリウム（Tg,３１０℃）のようなメタアクリル酸塩、（ｃ）無水メタアクリル酸（Tg、１５９℃）、（ｄ）（i）アタクチックメチルメタアクリレート（Tg,１０５−１２０℃）、シンジオタクチックメチルメタアクリレート（Tg,１１５℃）（Tm、２００℃）、エチルメタアクリレート（Tg,６５℃）、イソプロピルメタアクリレート（Tg,８１℃）、イソブチルメタアクリレート（Tg,５３℃）、ターシャリブチルメタアクリレート（Tg,１１８℃）及びシクロヘキシメタアクリレート（Tg,９２℃）のようなメタアクリル酸エステル（メタアクリレート）、（ii）フェニルメタアクリレート（Tg, １１０℃）及びベンジルメタアクリレート（Tg、５４℃）のような芳香族アルキルメタアクリレートを含む芳香族メタアクリレート、（iii）２−ヒドロキシエチルメタアクリレート（Ｔｇ，５７℃）及び２−ヒドロキシプロピルメタアクリレート（Tg、７６℃）のようなヒドロキアルキルメタアクリレート、（iv）イソボルニルメタアクリレート（Tg,１１０℃）及びトリメチルシリルアクリレート（Tg,６８℃）を含む追加のメタアクリレート及び（e）メタアクリロニトリル（Tｇ、１２０℃）を含む他のメタアクリル酸誘導体を含む。
【００４０】
適切なアクリルモノマーとしては（a）アクリル酸（Tg、１０５℃）、その無水物及びアクリル酸カリウム（Tg,１９４℃）及びアクリル酸ナトリウム（Tg,２３０℃）のようなその塩型、（ｂ）イソプロピルアクリレート（Tg,−１１℃）（Tg、１６２℃）、ターシャリブチルアクリレート（Tg,４３−１０７℃）（Tm,１９３℃）、ヘキシルアクリレート（Tg,５７℃）、イソボルニルアクリレート（Tg,９４℃）のようなあるアクリル酸エステル、（ｃ）アクリルアミド（Tg、１６５℃）、N-イソプロピルアクリルアミド（Tg、８５−１３０℃）、N,N-ジメチルアクリルアミド（Tg、８９℃）のようなアクリル酸アミド及び（ｄ）アクリロニトリル（Tｇ、１２５℃）（Tm、３１９℃）を含む他のアクリル酸誘導体を含む。
【００４１】
適切なアルケンベースモノマーとしては以下のものを含む。エチレン（HDPE）（Tｇ、−１２５℃）、（Tm、１３０℃）、イソタクチックプロピレン（Tg、−８℃）（Tm,１７６℃）４−メチルペンテン（Tg,２９℃）（Tm、２５０℃）、１−オクタデセン（Tg、５５℃）及びテトラフルオロエチレン（Tg,１１７℃）（Tm,３２７℃）を含む。
【００４２】
低Ｔｇ非シロキサン単位は例えばアクリルモノマー、メタアクリルモノマー、ビニルエーテルモノマー、環状エーテルモノマー、エステルモノマー、不飽和炭化水素モノマー、ハロゲン化不飽和炭化水素モノマーやその他モノマーに相当するものである。
【００４３】
適切なアクリルモノマーとしては（a）メチルアクリレート（Tg,１０℃）、エチルアクリレート（Tg,−２４℃）、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート（Tg,−１１℃、イソタクチック）、ブチルアクリレート（Tg,−５４℃）、第二級ブチルアクリレート（Tg,−２６℃）、イソブチルアクリレート（Tg,−２４℃）、シクロヘキシルアクリレート（Tg,１９℃）、２−エチルヘキシルアクリレート（Tg,−５０℃）、ドデシルアクリレート（Tg,−３℃）及びヘキサデシルアクリレート（Tg,３５℃）のようなアルキルアクリレート、（ｂ）ベンジルアクリレート（Tg、６℃）のような芳香族アルキルアクリレートル、（ｃ）２−エトキシエチルアクリレート（Tg,−５０℃）や２−メトキシエチルアクリレート（Tg,−５０℃）のようなアルコキシアルキルアクリレート、（ｄ）２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート（Tg、−１０℃）のようなハロゲン化アルキルアクリレート及び（e）２−シアノエチルアクリレート（Tg,４℃）のようなシアノアルキルアクリレートを含む。
【００４４】
適切なメタアクリルモノマーとしては（a）ブチルメタアクリレート（Tg,２０℃）、ヘキシルメタアクリレート（Tg,−５℃）、２−エチルヘキシルメタアクリレート（Tg,−１０℃）、オクチルメタアクリレート（Tg,−２０℃）、ドデシルメタアクリレート（Tg,−６５℃）、ヘキサデシルメタアクリレート（Tg,１５℃）及びオクタデシルメタアクリレート（Tg,−１００℃）のようなアルキルメタアクリレートと（ｂ）ジエチルアミノエチルメタアクリレート（Tg,２０℃）及び２−ターシャリブチルアミノエチルメタアクリレート（Tg,３３℃）のようなアミノアルキルメタアクリレートを含む。
【００４５】
適切なビニルアルキルエーテルモノマーとしては（a）メチルビニルエーテル（Tg、−３１℃）、エチルビニルエーテル（Tg、−４３℃）、プロピルビニルエーテル（Tg、−４９℃）、ブチルビニルエーテル（Tg、−５５℃）、イソブチルビニルエーテル（Tg、−１９℃）、２−エチルヘキシルビニルエーテル（Tg、−６６℃）及びドデシルビニルエーテル（Tg、−６２℃）のようなアルキルビニルエーテルを含む。
【００４６】
適切な環状エーテルモノマーとしてはテトラヒドロフラン（Tg,−８４℃）、トリメチレンオキサイド（Tg,−７８℃）、エチレンオキサイド（Tg,−６６℃）、プロピレンオキサイド（Tg,−７５℃）、メチルグリシジルエーテル（Tg,−６２℃）、ブチルグリシジルエーテル（Tg,−７９℃）、アリールグリシジルエーテル（Tg,−７８℃）、エピブロモヒドリン（Tg,−１４℃）、
エピクロロヒドリン（Tg,−２２℃）、１，２−エポキシブタン（Tg,−７０℃）、１，２−エポキシオクタン（Tg,−６７℃）及び１，２−エポキシデカン（Tg,−７０℃）を含む。
【００４７】
適切なエステルモノマー（アクリレートとメタアクリレート以外）としてはマロン酸エチレン（Tg,−２９℃）、酢酸ビニル（Tg、３０℃）及びプロピオン酸ビニル（Tg、１０℃）を含む。
【００４８】
適切な不飽和炭化水素モノマーとしてはエチレン、プロピレン（Tg,−８乃至−１３℃）、イソブチン（Tｇ、−７３℃）、１−ブテン（Tg,−２４℃）、トランスーブタジエン（Tg, −５８℃）、４−メチルペンテン（Tg, ２９℃）、１−オクテン（Tg,−６３℃）及びその他のα―オレフィン、シスーイソプレン（Tg,−６３℃）及びトランスーイソプレン（Tg,−６６℃）を含む。
【００４９】
適切なハロゲン化不飽和炭化水素モノマーとしては塩化ビニリデン（Tg,−１８℃）、フッ化ビニリデン（Tg,−４０℃）、シスー塩化ブタジエン（Tg,−２０℃）及びトランスー塩化ブタジエン（Tg,−４０℃）を含む。
【００５０】
適切な追加モノマーとしてε―カプロラクトン（Tg,−６０℃）を含む。
【００５１】
多くの実施形態でこのコポリマーは（a）、室温で放徐領域でのゴム相形成をもたらす一つ又はそれ以上のポリシロキサン鎖と（ｂ）室温で放徐領域内での硬い相を形成する一つ又はそれ以上の高Ｔｇ非シロキサン鎖を含有する。
【００５２】
いくつかの代表的コポリマーは（a）一つ又はそれ以上のポリシロキサン（シリコン）ブロック（例えばポリジメチルシロキサン（Ｔｇ，−１２７℃）（Ｔｍ、−４０℃）、ポリジエチルシロキサン、ポリメチルエチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン（Ｔｇ，−８６℃）及び／又はポリジフェニルシロキサン）の一つ又はそれ以上のブロックと（ｂ）上に示したような高Ｔｇ非シロキサン単位の一つ又はそれ以上のブロックからなるブロックコポリマーである。
【００５３】
一つの好ましいグループのブロックコポリマーは、（a）例えば直鎖、星形又は分岐構造を持つポリジメチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン又はポリジフェニルシロキサンのブロックのシリコン中央ブロック又は主鎖と、（ｂ）例えばポリスチレンやポリ（アルキルメタアクリレート）のブロックである一つ又はそれ以上の高Ｔｇ末端ブロックか側鎖を有する。
【００５４】
特に好ましい二つのコポリマーは（a）シリコン主鎖とポリスチレン側鎖を持つグラフトコポリマーと、（ｂ）シリコン中央ブロックとポリスチレン末端ブロックを持つトリブロックコポリマーである。
【００５５】
後者は“ブロックコポリマー含有ドラッグデリバリー組成と医療器具”と題する米国特許出願２００２０１０７３３０（United States Patent Application 20020107330）及び米国特許６，５４５，０９７(United Sates Patent No. 6,545,097)に記載の既知のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロックコポリマー（ＳＩＢＳコポリマー）とある面で類似であり、両ポリマーはゴム弾性の中央ブロックと相分離した硬いポリスチレン末端ブロックを持つ熱可塑性エラストマーである。
【００５６】
埋め込み可能か挿入可能な医療器具は、通常酸化エチレンに暴露するかガンマ線や電子線照射のような放射線照射により減菌する。しかしある治療薬は酸化エチレン減菌条件下で不安定である。一方放射線減菌により医療器具内ポリマーの鎖切断及び／又は架橋をもたらし、このポリマーの化学的、物理的及び薬溶出物性の変化をもたらす。例えば放射線照射により材料の表面粘着性が許容できないまで増加し、次いで膨張に際し（例えば膨張可能なステントかバルーン表面塗布層の形である場合）、このポリマーに欠陥をもたらす。特に医療器具減菌に用いる放射線照射レベル（例えば約２．５Ｍｒａｄ）で、照射中に鎖切断を起こすことが知られているポリイソブチレンブロックに比べ、シリコンブロックは放射線損傷を完全に免疫ではないが、ずっと放射線損傷を受けにくい。その結果本発明のこの実施形態では、ＳＩＢＳコポリマーと類似の物性を示すと共に、放射線ベースでのポリマー物性変化に対する免疫性が改良された材料を提供する。本発明のこの実施形態のポリスチレンーシリコンーポリスチレンコポリマーは又は、このコポリマーを構成するシリコンとポリスチレンの生体適合性により、優れた生体適合性を示すと考えられる。
【００５７】
本発明のシリコンコポリマーは種々の合成計画を用いて合成できる。例えば以下の行に沿って、ジヒドリド末端封止ポリ（ジメチルシロキサン）を白金触媒存在下でメタアクリレート末端封止ポリ（スチレン）と反応するヒドロシリル化の化学を用いて合成できる。
2007500552.tif 000004
【００５８】
同様の反応計画を用いて以下の行に沿って（単一ポリスチレングラフトのみを示すが）ポリスチレングラフトを持つシリコンコポリマーを構築できる。
2007500552.tif 000005
【００５９】
勿論白金触媒によるヒドロシリル化の化学以外に多くの反応化学が本発明実施に適し、例えばカチオン重合、アニオン重合、ジーグラー−ナッタ重合、メタロセン重合、遊離ラジカル重合、ニトロキシド媒体重合（ＮＭＰ）、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）及び可逆的付加―開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）型重合の化学がある。
【００６０】
例えばシリコンブロックは末端不飽和性（例えば末端ビニル基）を備えることができる。同時に非シロキサンブロックは末端不飽和性（例えば末端ビニル基かメタアクリレート基）を備えることができる。次いでシリコンと非シリコンブロックを上記反化学応の一つを用いて連結できる。
【００６１】
より特別な例としては（a）末端基が不飽和である直鎖、星形又はデンドリック型シロキサンブロックを（ｂ）一個の不飽和末端基を持つ直鎖非シリコンブロックと反応して、直鎖、星形又はデンドリック型コポリマーを形成できる。この反応は例えばメタロセン触媒を用いて実施できる。
【００６２】
シロキサン／スチレンジブロックコポリマーはＮＭＰ経由での合成が報告されている。エス．ケイ．ポラック（S. K. Pollack）、ディ．ユウ．ジンガー（D. U. Singer）及びエイ．エム．モーガン（A. M. Morgan）、“ニトロキシド媒体ラジカル重合によるシロキサン／スチレンジブロックコポリマー” (Siloam/Styrene Diblock Copolymers via Nitroxide Mediated Radical Polymerization)、アメリカ化学会（ACS）ポリマー予稿集（Polymer Preprints）、４０巻（２号）、３７０頁、１９９９年
【００６３】
グラフトコポリマーは又例えば（a）末端に不飽和性を持つシリコンブロックを多数の不飽和側鎖を持つ非シロキサンブロックを反応するか、（ｂ）末端に不飽和性を持つ非シロキサンブロックを多数の不飽和側鎖を持つシリコンブロックを反応するか（ｃ）末端に不飽和性を持つシリコンブロックを不飽和モノマー（従って同じ場所で非シロキサン主鎖を重合する）と反応して構築できる。
【００６４】
ポリ（メチルフェニルシラン）―グラフトーポリ（スチレン）のＡＴＲＰによる合成が報告されており、スチレンのＡＴＲＰで巨大分子開始剤として臭化メチル化ポリ（メチルフェニルシラン）が用いられた。エス．ジェイ．ホルダー等（S. J. Holder et al.）、“ポリ（メチルフェニルシラン）―グラフトーポリスチレンコポリマーへの便利なルート”（A convenient route to poly(methylphenylsilane)-graft-polystyrene copolymers）マクロモレキュラー  ケミー、フィジック編（Macromol. Chem.  Phys.）、１９８巻、３５７１頁、１９９７年を参照。
【００６５】
一旦シリコンコポリマーが提供されると、本発明のポリマー放徐領域形成に多くの方法が利用できる。例えば選択コポリマーが熱可塑性を持つ場合、圧縮成型、射出成形、ブロー成形、回転成形、真空成形及びカレンダー加工、更には、繊維、棒、チューブ及び種々の長さの断面異型押し出しを含む種々の標準的熱可塑性加工法を用いてポリマー放徐領域を形成することができる。
【００６６】
これらと他の技法を用いて全装置又はその一部を製造できる。例えば上記方法を用いてステント全体の押し出しが可能である。他例としては塗布層をすでに存在しているステント上に押し出して塗布層が提供できる。更に他例では塗布層を下層ステント本体と共に共押し出しできる。
【００６７】
治療薬が加工温度で安定な場合には、熱可塑加工前にそのコポリマーを組み合わして、治療薬含有担体領域を形成できる。もしそうでなければ以下に検討するように治療薬を逐次導入することにより担体領域が形成できる。
【００６８】
ポリマー放徐領域は又コポリマーを溶剤に先ず溶解か分散し、次いで生成混合物を用いてポリマー放徐領域形成を形成する溶剤ベースの方法を用いて形成できる。
【００６９】
溶剤ベース法を用いた場合、選択溶剤系は一種又はそれ以上、の溶剤種を含有する。溶剤系は好ましくはコポリマーの良溶剤で、治療薬を含む場合は治療薬にも同様に良好なものである。この溶剤系を形成する特定溶剤種は又乾燥速度や表面張力を含む他特性をもとに選択できる。
【００７０】
好ましい溶剤ベース法としては、限定はされないが溶剤キャスティング法、スピンコート法、ウエブ塗布法、溶剤スプレー法、ディッピング法、エアサスペンジョンを含む機械的サスペンジョンによる塗布を含む方法、インクジェット法、静電気的方法及びこれらプロセスの組み合わせを含む。
【００７１】
通常溶剤とコポリマー含有混合物を基質に塗布し放徐領域を形成する。例えば本基質は放徐領域に塗布するステントのような埋め込み可能か挿入可能な医療器具の全体又は一部でありうる。
【００７２】
一方本基質は例えば溶剤除去後、ポリマー放徐領域を除去する鋳型でもよい。この鋳型ベース法はシート、チューブ、円筒などのような簡単な物体を形成するのに妥当であり、鋳型基質から容易に除去できる。
【００７３】
他法では例えば繊維形成法では、基質や鋳型の助けなしでポリマー放徐領域を形成する。
【００７４】
適切な場合には上に示した方法を繰り返すか組み合わせて、放徐領域を所望厚さに構築できる。放徐領域の厚さは他の方法で同様に変化できる。例えば一つの好ましいプロセスである溶剤スプレーでは、スプレー流速の増加、塗布基質とスプレーノズル間の移動の減速、繰り返しパスの提供などを含む塗布工程パラメーターを修正して、塗布厚みを増加できる。
【００７５】
担体領域を形成する場合（例えば障壁領域とは反対に）、治療薬を必要ならばコポリマー／溶剤混合物に溶解か分散し、その結果この担体領域と一緒に形成する。一方他の実施形態では治療薬を溶剤に溶解するか分散でき、生成溶液を例えば上記の一つ又はそれ以上の塗布法（例えばディピング法、スプレー法など）を用いて、すでに形成されたポリマー領域と接触する。
【００７６】
一方障壁層は例えば上で検討したもののような溶剤ベース法を用いて、治療薬含有領域上に形成し、この場合一つ又は複数の障壁ポリマーを先ず溶剤に溶解か分散し、生成混合物を次いで用いて障壁層を形成する。ある実施形態では治療薬含有領域は、例えばここに示したポリマーから選択できる一つ又はそれ以上のポリマーを含有する。同様に治療薬含有領域は上に検討したような溶剤ベース法（例えばディピング法、スプレー法など）を用いて設置できる。他実施形態では障壁層下の治療薬含有領域を関連ポリマーなしで設置する。この場合には治療薬を溶剤又は液体に単に溶解か分散し、生成溶液／分散液を例えば上記の一つ又はそれ以上の塗布法を用いて基質と再度接触できる。
【００７７】
溶剤ベース法を用いて放徐領域を形成した場合、好ましくは塗布後乾燥して溶剤を徐去する。放徐領域は通常更に乾燥工程中いずれの下層表面とも適合する。
【００７８】
本発明の医療器具は通常エチレンオキサイド暴露やガンマ線や電子線照射の様な在来法を用いて減菌する。しかしある治療薬はエチレンオキサイド照射条件下で不安定である。このような場合放射線減菌が通常用いられ、シリコンコポリマーの鎖切断及び／又は架橋について、発生する化学的、物理的物性変化を考慮するか放射線減菌に比較的抵抗性のあるシリコンコポリマーを選択するかのいずれかで解決する。
【００７９】
放徐領域と関連する放徐特性は多くの方法で修正でき、（a）コポリマー内の一つ又は複数のシロキサン単位及び／又は一つ又は複数の非シロキサン単位のタイプを変えたり、（ｂ）コポリマー中の一つ又は複数のシロキサン単位と非シロキサン単位の比を変えたり、（ｃ）コポリマーの分子量を変えたり、（ｄ）コポリマー中のシロキサン単位と非シロキサン単位の分布（例えばブロックコポリマー対ランダムコポリマー対交互コポリマー）を変えたり及び／又は（e）ポリマー構造（例えば直鎖コポリマー対分岐コポリマー）を変えたりすることを含む。
【００８０】
例えば治療薬の放徐特性をコポリマーの全体での親水性を増加するか減少（或いは逆の観点では、全体の疎水性の減少か増加）することで修正できる。特別な例としては一つ又はそれ以上のシリコンブロックと一つ又はそれ以上のポリスチレンブロック含有ブロックコポリマーの親水性を、少なくともポリスチレンブロック（実質的に疎水性）の一部をポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）のような実質的に親水性材料ブロックで置換して増加できる。
【００８１】
放徐特性は又放徐領域の厚さを変えて修正できる。更に複数の放徐領域を用いて放徐特性を修正できる。更に担体領域を用いる場合、治療薬放徐を制御する担体領域内に治療薬濃度勾配を確立できる。
【００８２】
放徐領域に関連する放徐特性は、放徐領域内で又一つ又はそれ以上の補助ポリマーをシリコンコポリマーと混合するか、一つ又はそれ以上の補助ポリマー含有の別障壁層を提供して修正できる。例えば一つ又は複数の補助ポリマーを選択し、放徐領域に混合して同一物の全体での親水性を変えることができる。
【００８３】
補充ポリマーとしては例えばホモポリマー又はコポリマー、架橋又は非架橋、直鎖又は分岐、天然又は合成、熱可塑性又は熱硬化性である。補充ポリマーとしては以下のものがある。ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸ポリマーとコポリマー、アセタールポリマーとコポリマー、アクリレートとメタアクリレートポリマーとコポリマー（例えばn−ブチルメタアクリレート）、酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、三酢酸レーヨン及びカルボキシメチルセルロースやヒドロキシアルキルセルロースのようなセルロースエーテルを含むセルロース系ポリマーとコポリマー、ポリオキシメチレンポリマーとコポリマー、ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド及びポリエーテルイミドのようなポリイミドポリマーとコポリマー、ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含むポリスルホンポリマーとコポリマー、ナイロン６，６、ポリカプロラクタム及びポリアクリルアミドを含むポリアミドポリマーとコポリマー、アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂及びエポキシド樹脂を含む樹脂、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドン（架橋型と非架橋型）、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルのようなポリハロゲン化ビニル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレンーブタジエンコポリマー、スチレンーエチレンーブチレンコポリマー（例えばクレートンＧ（Kraton G）シリーズポリマーとして入手可能なポリスチレンーポリエチレン／ブチレンーポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、アクリロニトリルースチレンコポリマー、アクリロニトリルーブタジエンースチレンコポリマー、スチレンーブタジエンコポリマー及びスチレンーイソブチレンコポリマー（例えばＳＩＢＳのようなポリイソブチレンーポリスチレンブロックコポリマー）、ポリビニルケトン、ポリビニルカーバゾール及びポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステルを含むビニルモノマーポリマーとコポリマー、ポリベンズイミダゾール、アイオノマー、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）を含むポリアルキレンオキサイドポリマーとコポリマー、グリコサミノグリカン、ポリエチレンテレフタレートやラクチド（乳酸と同様にｄ−、ｌ−及びメゾラクチドを含む）ポリマーとコポリマー、ε―カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸エステル、ヒドロキシ吉相酸エステル、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（ポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーは一つの特例である）のような脂肪族ポリエステルを含むポリエステル、ポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンのようなポリアリールエーテルを含むポリエーテルポリマーとコポリマー、ポリフェニレンスルフィド、ポリイソシアネー���、ポリプロピレン、ポリエチレン（低及び高密度、低及び高分子量）、ポリブチレン（ポリブテン−１やポリイソブチレンのような）、ポリ４−メチル−１−ペンテン、エチレン−α―オレフィンコポリマーのようなポリアルキレン、エチレン−メチルメタアクリレートコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマーを含むポリオレフィンポリマーとコポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレンーコーヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレンーテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含むフッ化ポリマーとコポリマー、シリコーンポリマーとコポリマー、ポリウレタン、ｐ−キシレンポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリエチレンオキサイド−ポリ乳酸コポリマーのようなコポリ（エーテル−エステル）、ポリホスファジン、ポリシュウ酸アルキレンエステル、ポリオキサミドとポリオキサエステル（アミノ基及び／又はアミド基含有のものを含む）、ポリオルソエステル、ポリペブチド、タンパク質、多糖類及び脂肪酸（及びそのエステル）、線維素、ヒブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、澱粉、ヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカンを含む生体ポリマー、更には上記のブレンドとコポリマーである。
【００８４】
持続性のある放徐特性を持つ医療器具は多くの場合好ましい。“持続性のある放徐特性”とは投与の初日、二日、三日又はそれ以上の日数内で、体内埋め込み／挿入過程での本医療器具から全放徐の２５％以下しか起こらないことを意味する。逆にこのことは本装置を埋め込み／挿入後の同じ期間後に、全放徐の７５％以上が医療器具から制御されて起こることを意味する。
【００８５】
究極の興味である放徐特性は勿論被験者、例えば哺乳類被験者内での放徐特性である。しかし実際の被験者放徐特性の良い目安となる実験系で放徐特性を試験することは技術的に既知である。例えば水溶性緩衝系を通常血管装置からの治療薬放徐試験に用いる。
【００８６】
“治療薬”、“薬学的活性試薬”、“薬学的活性材料”、“薬”及び他の関連用語はここでは同義に用いられ、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。治療薬は単独か組み合わして用いられる。
【００８７】
本発明に関連して用いる典型的非遺伝子治療薬としては、（a）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びピーパック（PPack（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン））のような抗血栓剤、（ｂ）デキサメタゾン、プレゾニドロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エステロゲン、スルファサラジン及びメサラミンのような抗炎症薬、（ｃ）パクリタキセル、５−フッ化ウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を阻害できるモノクロナール抗体及びチミジンキナーゼ阻害剤のような抗悪性腫瘍薬／抗増殖性薬／有糸分裂阻害剤、（ｄ）リドカイン、ブビバカイン及びロピバカインのような麻酔剤、（e）D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランディン阻害剤、血小板阻害剤及びティック抗血小板ペプチドのような抗凝血剤、（ｆ）成長因子、転写活性化因子及び翻訳促進物質のような血管細胞成長促進物質、（ｇ）成長因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子対向抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子のような血管細胞成長阻害剤、（ｈ）タンパク質キナーゼ阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチロホスチン、ゲニスタイン、キノリザリン）（i）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール低下薬、（ｋ）アンジオポイエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びにニトロフラントインのような抗菌剤、（ｍ）細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤及び細胞増殖影響因子、（n）血管拡張剤及び（o）内在性血管作用機構妨害剤がある。
【００８８】
本発明に関連して用いる典型的遺伝子治療薬としては、以下のコード化用アンチセンスＤＮＡ及びリボ核酸と同様にＤＮＡあり、（a）アンチセンスリボ核酸、（ｂ）不完全又は欠損内在性分子置換用転移ＲＮＡ又はリボソームＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮細胞増殖因子、上皮細胞成長因子、形質転換増殖因子αとβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子及びインスリン類似成長因子のような成長因子を含む血管新生因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞分裂周期阻害剤及び（e）チミジンキナーゼ（“ＴＫ”）や細胞増殖妨害に有効な他の試薬を含む。又興味があるのは骨形成タンパク質（“ＢＭＰ”）類コード化用ＤＮＡであり、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５及びＢＭＰ−１６を含む。現在好ましいＢＭＰとしてはＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれかである。これら二量体タンパク質はホモ二量体、ヘテロ二量体或いはその組み合わせで単独又は他分子と共に提供できる。代わりか追加にＢＭＰに上流又は下流効果を誘発可能な分子も提供できる。そのような分子としては“ヘッジホッグ”タンパク質のいずれか又はそれらをコード化するＤＮＡがある。
【００８９】
遺伝子治療薬デリバリー用ベクターとしては（a）プラスミド、（ｂ）アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス及びレンチウイルスのようなウイルスベクター及び（ｃ）脂質、リポソーム及びカチオン性脂質のような非ウイルスベクターを含む。
【００９０】
本発明に関連して用いる細胞としては幹細胞を含むヒト起源（自己性か同種の）細胞か、もし必要ならば遺伝子工学的に関心のタンパク質に誘導できる動物起源（異種間）細胞がある。
【００９１】
必ずしも上記に限定されないが、多数の治療薬が血管治療レジメンの候補、例えば再狭窄を標的とする薬として同定された。そのような薬は本発明の実行に利用でき、以下の一つ又はそれ以上を含む。（a）ジルチアゼムとクレンチアゼムのようなベンゾチアゼピン、ニフェジピン、アムロジピン及びニカルジピンのようなジヒドロピリジン及びベラパミルのようなフェニルアルキルアミンを含むカルシウムチャネル遮断薬、（ｂ）ケタンセリンとナフチフリィルのような５−ヒドロキシプタミン（５−ＨＴ）拮抗薬と同様にフルオキセチンのような５−ＨＴ摂取阻害剤を含むセロトニン経路修飾因子、（ｃ）シロスタゾール及びジピリダモールのようなホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンのようなアデニル酸／グアニル酸シクラーゼ刺激薬と同様にアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）プラゾシンとブナゾシンのようなα―拮抗薬、プロプラノロールのようなβ―拮抗薬及びラベタロールやカルベジロールのようなα／β拮抗薬を含むカテコールアミン修飾因子、（e）エンドセリン受容体拮抗薬、（ｆ）ニトログリセリン、硝酸イソソルビド及び亜硝酸アミルのような有機硝酸塩／亜硝酸塩、ニトロプルシドナトリウムのような無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンのようなシドノンイミン、ジアゼニウームンジオレート及びアルカンジアミンの一酸化窒素付加物のようなNOドナー（NONOate）、低分子量Ｓ−ニトロソ化合物（例えばカプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）や高分子量Ｓ−ニトロソ化合物（例えばタンパク質、ペプチド、オリゴ糖類、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー及び天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）、更にはＣ―ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含む一酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリルやエナラプリルのようなアンジオテンシン（ＡＣＥ）阻害剤、（ｈ）サララシンやロサルチンのようなアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩ拮抗薬、（i）アルブミンやポリエチレンオキサイドのような血小板接着阻害剤, （ｊ）アスピリンやチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含む血小板凝集阻害剤やアブシキマブ、エプチフィバチドやチロフィバンのような糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩｃ阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストリン及びβ―デキストリンテトラデカ硫酸塩のようなヘパリン類似物質、ヒルジン、ヒルログ、ピーパック（ＰＰＡＣＫ）（Ｄ−フェニルアラニンーＬ―プロピルーＬ―アルギニンクロロメチルケトン）やアルガトロバンのようなトロンビン阻害剤、アンチスタチンやタップ（ＴＡＰ）（ティック抗凝血ペプチド）のような活性第Ｘ因子（FＸa）阻害剤、ワルファリンのようなビタミンＫ阻害剤、更には活性化タンパク質を含む凝集経路修飾因子、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビブロフェン、インドメタシン及びスルフィンピラゾンのようなシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレニドゾロン、メタピレニドゾロンやヒドロコルチゾンのような天然と合成副腎皮質ステロイド、（n）ノルジヒドログヤレト酸やカフェイン酸のような不飽和脂肪酸酸化酵素経路阻害剤、（o）ロイコトリエン受容体拮抗薬、（ｐ）Ｅ―選択とＰ−選択の拮抗薬、（ｑ）血管細胞接着分子―１（ＶＣＡＭ−１）と細胞接着分子―１（ＩＣＡＭ−１）間相互作用の阻害剤、（ｒ）プロスタグランジンＥ―１（ＰＧＥ１）やプロスタグランジンＩ―２（ＰＧＩ２）のようなプロスタグランジン、シプロステン、エポプロステノール、―カルバサイクリン、イロプロストやベラプロストのようなプロスタサイクリン類似体を含むプロスタグランジンとその類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含むマクロファージ活性化妨害剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン及びセルビスタチンのようなヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、（u）魚油とオメガー３−脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣとＥ、エブセレン、トランスーレチノイン酸及びスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）模倣体のような遊離ラジカル捕捉剤／抗酸化剤、（ｗ）ｂ型繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）抗体やキメラ融合タンパク質のようなＦＧＦ経路薬、トラピジルのような血小板成長因子（ＰＤＧＦ）受容体拮抗薬、アンジオペプチンやオクレオチドのようなソマトスタチンを含むインシュリン様成長因子（ＩＧＦ）経路薬、ポリアニオン性試薬（ヘパリン、フコイジン）、デコリン及びトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）―β抗体のようなＴＧＦ―β経路薬、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）抗体のようなＥＧＦ経路薬、受容体拮抗薬とキメラ融合タンパク質、サリドマイドやその類似体のような腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）―α―経路薬、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン及びリドグレルのようなトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路修飾因子、更にはチロホスチン、ゲニステインやキノリザリン誘導体のようなタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む種々の成長因子影響剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタットやメタスタットのようなマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢのような細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば６−メルカプトプリンや塩素化プリンヌクレオチド類似体のクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えばシタラビンや５−フッ化ウラシル）及びメトトレキサート、ナイトロジェンマスタード、硫酸アルキルエステル、エチレンイミン、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微少管運動影響薬（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、パクリタキセルやエポチロン）、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管新生阻害剤（例えばエンドスタチン、アンギオスタチンやスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドールやスラミンのような代謝拮抗剤を含む抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬、（aa）ハロフジノン又は他のキナゾリノン誘導体やトラニラストのような基質沈着／組織化経路阻害剤、（bb）血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）やＲＧＤペプチドのような内皮化促進剤及び（cc）ペントキシフィリンのような血液レオロジー修飾因子がある。
【００９２】
本発明に使用できる多くの追加治療薬は、またネオアールエックス社（NeoRx Corporation）に帰属の米国特許５，７３３，９２５（US Patent No. 5,733,925）に開示され、その全開示を文献に取り入れる。
【００９３】
広範囲の治療薬が本発明の医療器具への装填に用いられ、その装填量は技術の熟知者により容易に決められ、最終的には例えば治療条件、治療薬自身の性質、治療薬の目的被験者への投与法などに依存する。
【実施例】
【００９４】
本発明を以下の制限のない実施例を参照して更に記載する。
【００９５】
「ポリジメチルシロキサン−グラフトーポリスチレンコポリマーとポリスチレンーポリジメチルシロキサンーポリスチレントリブロックコポリマーの合成と特性化」
ポリジメチルシロキサン−コ−ポリスチレンコポリマーとトリブロックコポリマーはポリジメチルシロキサン部がゴム弾性でポリスチレン鎖が物理的架橋を形成した熱可塑性エラストマーである。このポリマーの合成は二段階を含む。第一段階ではポリジメチルシロキサンマクロ開始剤の合成を含む。トリブロックコポリマーはヒドリド末端封止ポリジメチルシロキサンをビニル塩化ベンジルと反応して合成する。これにより塩化ベンジル基は鎖両末端に残る。このグラフトコポリマーはビニル塩化ベンジルから合成したマクロ開始剤とポリジメチルシロキサンーコーポリメチルヒドロジェンシロキサンから合成する。この場合塩化ベンジル基はポリマー主鎖に沿って位置する。次いでこれらのポリジメチルシロキサンマクロ開始剤を用いて原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）を用いてスチレンモノマーを重合する。ポリマー鎖に位置する塩化ベンジル開始基からポリスチレン鎖は成長する。このポリスチレン鎖の分子量はＡＴＲＰを用いて制御できる。
【００９６】
[マクロ開始剤の合成]
禁止剤はビニル塩化ベンジルを禁止剤除去カラム（アルドリッチ(Aldrich)ー３０６３１２）に通してビニル塩化ベンジル（メタとパラ異性体）から除く。ビニル塩化ベンジルを風袋瓶に収集する。二口丸底フラスコにポリジメチルシロキサン−コ−ポリメチルハイドロジェンシロキサン（分子量（ＭＷ）＝１，６００、２５−３０モル％メチルハイドロジェンシロキサン）、ビニル塩化ベンジル、トルエン及び白金触媒（即ち白金―ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体）を入れる。丸底フラスコは又活栓を備えている。フラスコは電磁攪拌棒、温度計及び還流冷却器をそなえ、ポリスチレンが完全に溶解するまで反応混合物を攪拌する。この溶液を５０℃で一時間加熱する。反応は空気下で行う。この溶液を放置して室温に冷やし、エタノール中に加えて沈殿させる。反応の度合いをフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）を用いて、２１５８ｃｍ―１のシリコン−ヒロリド結合の消失により決定する。塩化ベンジル末端封止ポリジメチルシロキサンマクロ開始剤をヒドリド末端封止ポリジメチルシロキサン（分子量（ＭＷ）＝６２、０００））を用いる以外は同じ方法で合成する。塩化ベンジルグラフトポリジメチルシロキサンマクロ開始剤をポリジメチルシロキサン−コ−ポリメチルハイドロジェンシロキサン（０．５―１．０モル％ポリメチルハイドロジェンシロキサン（分子量（ＭＷ）＝５５，０００））を用いる以外は同じ方法で合成した。
【００９７】
[コポリマーの合成]
禁止剤はスチレンを中性アルミナカラム（アルドリッチ(Aldrich)−１９９９７４）を通してスチレンから除去する。スチレンを風袋瓶に収集する。二口丸底フラスコは電磁攪拌棒、温度計及び還流冷却器を備えている。フラスコにマクロ開始剤（上記参照）、スチレン、塩化第一銅及び４，４‘−ジノニルー２，２’−ビピリジンを入れる。丸底フラスコは又活栓を備えている。反応混合物がその色が暗赤色に変わるまで攪拌後、溶液を窒素で３０分間スパージする。反応溶液を１３０℃に加熱し、反応を２０時間進行させる。この溶液を次いでトルエンを加えてポリマーを希釈する前に８０℃以下に放置して冷却する。空気に曝すと反応溶液は緑色に変わる。ポリマー溶液を室温に冷却し、中性アルミナカラムを通して金属錯体を除く。ポリマー溶液をついでエタノールに加えて沈降し、ポリマー沈殿物を濾過する。
【００９８】
[ステントの塗布]
５重量％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、９４重量％トルエン、０．２５重量％パクリタクセル及び０．７５重量％ポリマー含有溶液を提供する。全溶液はこのポリマーをトルエンと混合し、７０℃で約一時間加熱し、室温に冷却し、ＴＨＦを加え、パクリタクセルを加え、十分に混合し（例えば一夜）、濾過して作成する。以下の溶液を作成する。（１）０．７５重量％ポリスチレンーポリジメチルシロキサン−ポリスチレントリブロックコポリマー含有溶液、（２）０．７５重量％ポリジメチルシロキサン−グラフトーポリスチレンコポリマー含有溶液及び（３）“ブロックコポリマー含有ドラッグデリバリー組成と医療器具”と題する米国特許出願２００２０１０７３３０（United States Patent Application 20020107300）と米国特許６，５４５，０９７（United States Patent No. 6,545,097）に記載の０．７５重量％ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）含有溶液。
【００９９】
５重量％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、９４重量％トルエン、０．１０重量％パクリタクセル及び０．９０重量％ポリマー含有溶液を提供する。全溶液はこのポリマーをトルエンと混合し、７０℃で約一時間加熱し、ＴＨＦを加え、パクリタクセルを加え、十分に混合し（例えば一夜）、濾過して作成する。以下の溶液を作成する。（１）０．９０重量％ポリスチレンーポリジメチルシロキサン−ポリスチレントリブロックコポリマー含有溶液、（２）０．９０重量％ポリジメチルシロキサン−グラフトーポリスチレンコポリマー含有溶液及び（３）０．９０重量％ＳＩＢＳ含有溶液。
【０１００】
各溶液を次いで注射器ポンプにとり入れ噴射ノズルに送る。ステントをこのノズルに平行な保持装置に装填し、均一な塗布が確保されるように回転する。使用噴霧器によるが、一回かそれ以上のパスで噴霧する間に、ノズルをステントに沿って移動するように噴霧しながら、ステントか噴霧ノズルを移動する。この様にして担体塗布層が形成すると、ステントを例えば予熱乾燥機に６５℃で３０分間置いて乾燥し、次いで７０℃で３時間乾燥する。この様にして各溶液に８個のステントを形成する。
【０１０１】
[放射線照射安定性]
ポリスチレンーポリジメチルシロキサン−ポリスチレントリブロックコポリマーをこのコポリマーの安定性に対する放射線照射効果を評価するため電子線照射に付した。このトリブロックコポリマーを線量２５キログレイで電子線照射に暴露する。このコポリマーの放射線照射前後での多分散性指数と分子量をテトラハイドロフランを移動相に用いてゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により決定する。分子量と多分散性データを以下の表に要約する。
2007500552.tif 000006
【０１０２】
上表からわかるように放射線照射暴露により、数平均分子量（Ｍｎ）のわずかの低下と多分散性指数（ＰＤＩ）のわずかの増加のみが起こる。具体的にはＭｎでの５．８％の減少とＰＤＩでの２．８％の増加が観察される。従ってこのトリブロックコポリマーは放射線照射に安定と考えられる。
【０１０３】
種々の実施形態をここに具体的に示し記述したが、本発明の修正と変形は上記教示の範囲内であり且つ本発明の精神と範囲から逸脱しない付随特許請求範囲内であることがわかる。
【国際調査報告】
2007500552.tif 000007
2007500552.tif 000008
2007500552.tif 000009
2007500552.tif 000010