(57)【要約】  一般式（Ｉ）の化合物、  【化１】2007509114.tif 000012  ［式中、  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、  各Ｒ１１は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、  Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、又はそれらが付着している炭素原子と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、  Ｒ７は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、  Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＨ、−ＮＯ２、または−ＣＮから選択される１つ以上の置換基と選択的に置換される芳香族部分であり  ここで、Ｒ１１は、上記記載の通りであり、  Ｒ９は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、  また、  Ｒ８は−ＣＯＯＨによって置換されるフェニルでなく、  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の任意の２つが水素である場合、他の２つはどちらもＣ３−Ｃ６アルキルでないと定義される。］  および、それら化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、複合体またはプロドラッグは、喘息、アレルギー性鼻炎、および、過敏性皮膚炎などのアレルギー疾患の治療のための薬剤の調製において有用である。【選択図】なし
2007509114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの薬剤的に許容し得る塩、水和物、溶媒和化合物、複合体、又はプロドラッグの使用であって、
【化１】
2007509114.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、
各Ｒ１１は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、又はそれらが付着している炭素原子と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＨ、−ＮＯ２、または−ＣＮから選択される１つ以上の置換基と選択的に置換される芳香族部分であり
ここで、Ｒ１１は、上記記載の通りであり、
Ｒ９は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
また、
Ｒ８は−ＣＯＯＨによって置換されるフェニルでなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の任意の２つが水素である場合、他の２つはどちらもＣ３−Ｃ６アルキルでないと定義される。］
アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症のような自己免疫疾患の治療または予防する薬剤の調製における使用。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の化合物の使用であって、
【化２】
2007509114.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、請求項１で定義された通りであり、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４）２であり、
Ｒ１３は水素又はメチル、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ１８アルキルである化合物である。］
アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症のような自己免疫疾患の治療または予防する薬剤の調製における使用。
【請求項３】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、独立的に、または任意の組み合わせることができ、
前記Ｒ１はハロ又は水素であり、
前記Ｒ３はハロ又は水素であり、
前記Ｒ３はハロ又は水素であり、
前記Ｒ４はハロ又は水素であり、
前記Ｒ５および前記Ｒ６は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
前記Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
前記Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、前記Ｒ１、前記Ｒ３、および、前記Ｒ４は水素であり、前記Ｒ２がハロである請求項３に記載の使用。
【請求項５】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、前記Ｒ２はフッ素である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、前記Ｒ５と前記Ｒ６の少なくとも１つが水素である請求項３から５の何れかに記載の使用。
【請求項７】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、前記Ｒ７はメチルである請求項３から６の何れかに記載の使用。
【請求項８】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、前記Ｒ８はフェニル、ナフタレニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、ビフェニルまたはベンゾチアゾリルであり、その何れかは請求項１に記載の置換基で選択的に置換される請求項１から７の何れかに記載の使用。
【請求項９】
前記Ｒ８部分は、４位で置換されるフェニル、またはナフタレン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−２−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、その何れかは請求項１に記載の１つ以上の置換基で選択的に置換される請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記Ｒ８部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたは水素から選択される１つ以上の置換基と置換される請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
前記Ｒ８部分は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、メタンスルフォニル、および、ヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフロロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノサリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−チアゾール−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフロロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
（３−ビフェニル−４−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルフォニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−３−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（±）−３−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−インドール−１−イル］−酢酸（ｌｉｄｏｒｅｓｔａｔ）
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
或いはこれら何れかの化合物とＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４）２のエステルであって、
該ｍは１又は２、
該Ｒ１３は水素又はメチル、
該Ｒ１４はＣ１−Ｃ１８アルキルである請求項１から１１の何れかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ９が請求項１において定義される通りであり、
Ｒ１２は、請求項２において定義される通りであり、Ｒ８は、フェニル、ナフタレニル、チアゾール、ビフェニル、キノリニルまたはキノキサリニル基であり、その何れかは、１つ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１１または−ＯＨ基で置換され、
また、
Ｒ８は非置換のフェニルまたは−ＣＯＯＨと置換されるフェニルでなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の任意の２つが水素である場合、他の２つはどちらもＣ３−Ｃ６アルキルでなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の全てが水素である場合、Ｒ８は４−クロロフェニルでないと定義される請求項１に記載の一般式（Ｉ）または請求項２に記載の一般式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１４】
独立してまたは任意の組み合わせることができ、
前記Ｒ１はハロ又は水素であり、
前記Ｒ２はハロ又は水素であり、
前記Ｒ３はハロ又は水素であり、
前記Ｒ４はハロ又は水素であり、
前記Ｒ５および前記Ｒ６は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
前記Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
前記Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ１、前記Ｒ３、および、前記Ｒ４は水素であり、前記Ｒ２がハロである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ２はフルオロである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ５と前記Ｒ６の少なくとも１つが水素である請求項１４から１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ７はメチルである請求項１３から１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ８はフェニル、ナフタレニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、ビフェニルまたはベンゾチアゾリルであり、その何れかは請求項１に記載の置換基で選択的に置換される請求項１３から１８の何れかに記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ８部分は、４位で置換されるフェニル、またはナフタレン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−２−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、その何れかは請求項１に記載１つ以上の置換基で選択的に置換される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ８部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換される請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ８部分は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、メタンスルフォニル、および、ヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフロロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノサリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（５−フルオロ−２−メチル−３−チアゾール−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフロロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
（３−ビフェニル−４−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルフォニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［５−フルオロ−３−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（±）−３−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
或いはこれら何れかの化合物とＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４）２のエステルであって、
該ｍは１又は２、
該Ｒ１３は水素又はメチル、
該Ｒ１４はＣ１−Ｃ１８アルキルである化合物。
【請求項２４】
請求項１３から２３の何れかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製工程であって、請求項１３に記載される一般式（ＩＩ）の化合物の加水分解を含み、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである工程。
【請求項２５】
医学において、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２によって媒介される疾患および症状の治療または予防に使用する請求項１３から２３の何れかに記載の化合物。
【請求項２６】
アレルギー性喘息、永続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、肥満細胞症、ＰＧＤ２により仲介される他の疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、及び慢性閉塞性肺疾患、或いは慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎或いは変形性関節症の治療又は予防において使用される請求項１３から２３の何れかに記載の化合物。
【請求項２７】
製剤の賦形剤又は担体とともに請求項１３から２３の何れかに記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２８】
経口、経鼻、気管支或いは局所投与のために製剤化された請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が媒介する疾患および症状の治療において有用な１つ以上の追加的な活性剤を含む請求項２７または２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記活性薬物は、
サルメテロールのようなβ２アゴニスト、
フルチカゾンのようなコルチコステロイド、
ロラチジンのような抗ヒスタミン剤、
モンテルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト、
オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体治療薬、
フシジン酸のような抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
クロトリマゾールのような抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
タクロリムス及び炎症性皮膚疾患の場合は特にピメクロリムスのような免疫抑制剤、
ＤＰアンタゴニストのような他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト、
シロニラストのようなＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、
ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン生成を調節する薬物、
モノクローナル抗体及び可溶性受容体を妨害するようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、
ロシグリタゾーンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ジロイトンのような５−リポオキシゲナーゼの阻害剤から選ばれる請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項２７から３０の何れかに記載の薬剤組成物の調製工程であって、請求項１４または１５の何れかに記載の化合物を薬学的或いは獣医学的に許容され得る担体又は賦形剤と結合或いは会合させることを含む調製工程。
【請求項３２】
請求項１３から２３の何れかに記載される１つの化合物と請求項３０に記載される１つ以上の薬物を含み、アレルギー性喘息、永続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、肥満細胞症、ＰＧＤ２により仲介される他の疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、及び慢性閉塞性肺疾患、或いは慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎或いは変形性関節症の治療または予防における同時、分別又は遂次使用のために組合せて調製される製品。
【請求項３３】
ＣＲＴＨ２及び／或いはＤＰ受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療に有用な追加の活性薬剤をさらに含む請求項１から１２の何れかに記載の薬物の使用。
【請求項３４】
前記追加の活性薬剤は請求項３０に記載の薬剤の１つである請求項３３に記載の薬物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎、ならびに好酸球、好塩基球及びＴｈ２リンパ球を含む細胞上のＣＲＴＨ２受容体において作用するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）によって仲介される他の炎症性疾患のようなアレルギー性疾患の治療と予防における特定の組成物の使用に関する。
【０００２】
ＰＧＤ２はエイコサノイドであり、局部組織の損傷、正常な刺激又はホルモンの刺激に応答する細胞によって、或いは細胞活性化過程を介して合成される化学的伝達物質の一部類である。エイコサノイドは身体を通じて多様な組織上の特異的細胞の表面受容体に結合してこれらの組織における種々の影響を仲介する。ＰＧＤ２はマスト細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって生成されることが知られており、抗原で刺激された喘息患者の気道において高濃度で検出されている（Ｍｕｒｒａｙ他，（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４）。気道にＰＧＤ２を挿入すると気管支収縮（Ｈａｒｄｙ他，（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３；Ｓａｍｐｓｏｎ他，（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ５２：５１３−５１８）及び好酸球集積（Ｅｍｅｒｙ他，（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２）を含む喘息反応の多くの特徴を惹き起こし得る。
【０００３】
外から投与されたＰＧＤ２が炎症反応を惹き起こす潜在能力は、抗原に反応して激化した好酸球性肺炎症及びＴｈ２サイトカインの生成を示すヒトのＰＧＤ２シンターゼを過剰発現しているトランスジェニックマウスを用いて確認されている（Ｆｕｊｉｔａｎｉ他，（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９）。
【０００４】
発見されるべきＰＧＤ２に特異的な第一の受容体はｃＡＭＰレベルの向上に連結されたＤＰ受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ２はＴｈ２リンパ球、好酸球及び好塩基球によって発現されるＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子）と名づけられるＧタンパク質共役型受容体との相互作用を通じてその前炎症活性の大半を媒介するものと考えられている（Ｈｉｒａｉ他，（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１、欧州特許第０８５１０３０号明細書及び欧州特許出願公開第１２１１５１３号明細書ならびにＢａｕｅｒ他，欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書）。Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の効果はＣＲＴＨ２を通じて媒介されることは明らかであると思われる。それは、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）及び１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２がこの反応を引き出すことができ、ＰＧＤ２の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によって障害されるからである（Ｈｉｒａｉ他，２００１；Ｍｏｎｎｅｒｅｔ他，（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５）。反対に、選択的なＤＰアゴニストＢＷ２４５ＣはＴｈ２リンパ球或いは好酸球の移動を促進しない（Ｈｉｒａｉ他，２００１；Ｇｅｒｖａｉｓ他，（２００１）Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８）。この証拠に基づいて、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２に拮抗することは、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎のようなＴｈ２依存性アレルギー疾患の炎症構成成分を治療するための魅力的な取り組みである。
【０００５】
欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書は、関する方法が、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫疾患、再還流障害及びＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって仲介される多数の炎症性症状の治療に用いられる化合物の同定に使用できることを示唆している。
【０００６】
ＣＲＴＨ２に結合する化合物は国際公開第０３０６６０４６号明細書及び国際公開第０３０６６０４７号明細書に教示されている。これらの化合物は新規ではなく、類似化合物と共に英国特許第１３５６８３４号明細書、英国特許第１４０７６５８号明細書及び英国特許第１４６０３４８号明細書に初めて開示され、抗炎症、鎮痛及び解熱活性を有すると述べられた。国際公開第０３０６６０４６号明細書及び国際公開第０３０６６０４７号明細書は、それらの発明に関する化合物がＣＲＴＨ２受容体活性の活性調節因子であり、それ故に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような閉塞性気道疾患、及び、骨と関節、皮膚と目、胃腸管、中枢と末梢神経系及び他の組織の種々の状況を含む他の疾患ならびに同種異系移植片拒絶反応を包含する多数の他の疾患の治療と予防の役に立つことを教示している。
【０００７】
ポーランド国特許第６５７８１号明細書及び特開昭４３−２４４１８号明細書は又インドール誘導体にも関し、このインドール誘導体は、インドメタシンまたはインドメタシン用の構造と同様であり、抗炎症活性および解熱性活性を有すると言われている。このことはこれらの文献が公表された時点では評価されなかったかも知れないが、これらの文献が記述する化合物はＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）の阻害剤であって、本発明の化合物の活性とは全く異なる活性を有する。事実、ＣＯＸ阻害剤は、時に関節炎症状の治療に使用されるかも知れないけれども、本発明の化合物が有用な多くの疾病及び症状、例えば喘息ならびに炎症性大腸疾患の治療において禁忌を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで発見者らは、インドール窒素がカルボン酸部分によって置換される特定のインドール誘導体が、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２のアンタゴニストであり、そしてＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２によって媒介される疾患および症状の治療方法において有用であることを発見した。尚、この方法は、このような治療を必要とする患者に適切な量の１つの化合物を投与することを含む。
【０００９】
従って、本発明の第１の態様で、一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの薬剤的に許容し得る塩、水和物、溶媒和化合物、複合体、又はプロドラッグが提供される。
【化１】
2007509114.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、
各Ｒ１１は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、又はそれらが付着している炭素原子と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＨ、−ＮＯ２、または−ＣＮから選択される１つ以上の置換基と選択的に置換される芳香族部分であり、
ここで、Ｒ１１は、上記記載の通りであり、
Ｒ９は水素或いはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
また、
Ｒ８は−ＣＯＯＨによって置換されるフェニルでなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の任意の２つが水素である場合、他の２つはどちらもＣ３−Ｃ６アルキルでないと定義される。］
尚、これらは、アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症ならびに他のＰＧＤ２により仲介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症のような自己免疫疾患の治療または予防する薬剤の調製において提供される。
【００１０】
国際公開第９９５０２６８号明細書、国際公開第００３２１８０号明細書、国際公開第０１５１８４９号明細書、および、国際公開第０１６４２０５号明細書は、全て、一般式（Ｉ）の化合物に同様の化合物に関する。しかしながら、これらの化合物は、糖尿病の治療（国際公開第９９５０２６８号明細書、国際公開第００３２１８０号明細書、および、国際公開第０１６４２０５号明細書）または低尿酸血症剤（国際公開第０１５１８４９号明細書）おいて有用なアルドースレダクターゼ阻害剤であると言われている。化合物がＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が媒介となる疾患、および、症状の治療に有用であるということは、どの文献にも示唆されていない。これらの先行技術の文献で記述されている好ましい化合物は、大部分は一般式（Ｉ）のＲ８と同等な位置にベンゾチアゾール置換基を有する。
【００１１】
米国特許第４，３６３，９１２号明細書は、本発明と同様の化合物に関し、その化合物は、トロンボキサンシンテターゼの抑制剤であり、血栓症、虚血性心疾患、および脳卒中などの症状の治療において有用であると言われる。化合物は、一般式（Ｉ）のＲ８と同等な位置のピリジル基を有する。
【００１２】
国際公開第９６０３３７６号明細書は、気管支喘息、および、アレルギー性鼻炎の治療において有用なｓＰＬＡ２抑制剤であると言われる化合物に関する。これらの化合物は全て、本発明の化合物のカルボン酸誘導体の代わりに、アミドまたはヒドラジド置換基を有する。
【００１３】
特開第２００１−２４７５７０号明細書は、３−ベンゾチアゾリルメチルインドール酢酸を産生する方法に関し、この化合物はアルドースレダクターゼ阻害剤であると言われている。
【００１４】
米国特許第４，８５９，６９２号明細書は、気管支炎、アトピー性湿疹、異所性湿疹、そして喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎などの特定の炎症性症状の治療において有用なロイコトリエンアンタゴニストであると言われる化合物に関する。本文献の化合物は一般式（Ｉ）の化合物と同様であるが、一般式（Ｉ）は特に唯一の重複領域であるＲ８が−ＣＯＯＨ基によって置換されるフェニルである化合物を除外する。さらにまた、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６（３３），１７８１−１７９０（１９９０）は、先行の特許出願と同じ著者を含み、インドール窒素上の酢酸基を有する化合物が重大なペプチドロイコトリエン活性を有しないことを教示する。このことから、最も驚くべきことは、インドール窒素上の酢酸基を有する全ての本発明の化合物が喘息、花粉症、および、アレルギー性鼻炎などの症状を治療するために有用であるということである。
【００１５】
米国特許第４，２７３，７８２号明細書は、一般式（Ｉ）の化合物と同様の化合物を目的とし、糖尿病の血栓症、虚血性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、片頭痛、および、血管合併症などの症状の治療において有用である。ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の作用によって媒介される症状について文献に記載されていない。この先行技術の文献の化合物は、全てが一般式（Ｉ）のＲ８と同等な位置においてイミダゾール基を有する。
【００１６】
米国特許第３，５５７，１４２号明細書は、３−置換−１−インドールカルボン酸、および、そのエステルに関連し、炎症性の症状の治療において有用であると言われている。
【００１７】
国際公開第０３０９７５９８号明細書は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである化合物に関する。その化合物は、一般式（Ｉ）のＲ８に同等な位置において芳香族置換基を有しない。
【００１８】
Ｃｒｏｓｓ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）は、一般式（ＩＩ）の化合物と同様のエステルから一般式（Ｉ）の化合物と同様の化合物を調製する工程に関連する。関連する化合物がトロンボキサンシンテターゼの抑制剤であると言われ、この全ての化合物は一般式（Ｉ）のＲ８に同等な位置のイミダゾール基を有する。
【００１９】
欧州特許出願公開第０５３９１１７号明細書は、一般式（Ｉ）の化合物に構造的に同様であるロイコトリエンアンタゴニストに関する。
【００２０】
米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号明細書は、ｓＰＬＡ２抑制剤である化合物に関する。構造式が一般式（Ｉ）の化合物と同様の化合物を含むにもかかわらず、例証された全ての化合物がインドール系の２位および５位において巨大置換基を有するため、本発明の化合物と非常に異なる。
【００２１】
米国特許出願公開第２００４／０１１６４８号明細書は、一般式（Ｉ）の化合物と同様であり、ＰＡＩ−１の抑制剤である化合物を開示する。化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有する可能性があることは示唆されていない。
【００２２】
国際公開第２００４／０５８１６４号明細書は、喘息、および、アレルギー性炎活性調節因子であると言われる化合物に関する。活性が例証される唯一の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物と構造的に完全に異なる。
【００２３】
ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物が国際公開第０３／０９７０４２号明細書及び国際公開第０３／０９７５９８号明細書に開示されている。これらの化合物はインドール酢酸であるが、国際公開第０３／０９７０４２号明細書においては、インドール系は２−３位において５−７員の炭素環に融合している。国際公開第０３／０９７５９８号明細書においてはインドールの３位にピロリジン基が存在する。
【００２４】
国際公開第０３／１０１９８１号明細書、および、国際公開第０３／１０１９６１号明細書は両方ともＤＲＴＨ２アンタゴニストであるといわれる化合物に関連するが、一般式（Ｉ）の化合物と構造的に異なる。それは、一般式（Ｉ）の化合物のＣＨ２基の代わりにインドール３位に結合する−Ｓまたは−ＳＯ２が存在するからである。
【００２５】
本明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１個から６個の炭素原子を持つ直鎖或いは分枝の飽和炭化水素鎖であって随意に１個以上のハロ置換基或いは１個以上のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換された鎖を指す。その例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、及びメチレンシクロペンチルが含まれる。
【００２６】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１−Ｃ１８アルキル」は、それらがそれぞれ１個から４個の、及び１個から１８個の炭素原子を含むこと以外は同様の意味を有する。
【００２７】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは３から７員の炭素環を指す。このような基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００２８】
本明細書において、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ或いはヨードを指す。
【００２９】
本願明細書中の用語“芳香族部分”、および、“アリール”は５〜１４個の炭素原子の環を有し、３つ以下の炭素環を含む芳香族環構造に言及する。含まれる炭素環のうち１つ以上は、窒素、酸素または硫黄原子と置換してもよい。芳香族部分は、例として、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、ビフェニル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、チアゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、および、イミダゾール環系が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の適切な薬剤学的に及び獣医学的に許容し得る塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及び他の金属の塩ならびにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン及び他の周知の塩基性付加塩を包含する。
【００３１】
適切な場合には、薬剤学的に或いは獣医学的に許容し得る塩には有機酸、特に以下のようなカルボン酸の塩を含んでもよく、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、カンファー酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩、
また、以下のような有機酸の塩を含んでもよく、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機スルホン酸の塩、及び塩酸塩，臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩及びスルホン酸塩、しかし、これらに限定されない。
【００３２】
薬剤学的に或いは獣医学的に許容し得ない塩もなお中間体として有用であることがある。
【００３３】
プロドラッグは、生体内で一般式（Ｉ）に従う活性の親薬物を解離する何らかの共有結合の化合物である。プロドラッグの例には一般式（Ｉ）の化合物のアルキルエステル、例えば、下記の一般式（ＩＩ）のエステルが含まれる。
【００３４】
本発明の化合物にキラル中心又は他の形の異性体中心が存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオアイソマーを含む１つの異性体又は複数の異性体の全ての形は本願明細書に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物はラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物として使用してもよく、或いはラセミ混合物は周知の技法を用いて分離してもよく、個々の鏡像異性体は単独で使用されてもよい。
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物は、独立して或いは何らかの組合せられるのが好ましく、
前記Ｒ１はハロ又は水素であり、
前記Ｒ２はハロ又は水素であり、
前記Ｒ３はハロ又は水素であり、
前記Ｒ４はハロ又は水素である。
【００３６】
より好ましい化合物においては、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は水素であり、一方、Ｒ２はハロ、特にフルオロである。
【００３７】
一般式（Ｉ）の好適な化合物において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素或いはＣ１−Ｃ４アルキルである。しかしながら、活性な化合物においては、Ｒ５及びＲ６の内少なくとも１つ及び好ましくは両方が水素である。
【００３８】
同様に、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルが好ましく、水素がより好ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＲ７基を有し、最も適切なＲ７は、メチルである。
【００４０】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｒ８はフェニル、ナフタレニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、ビフェニルまたはベンゾチアゾリルであり、その何れかは上記の１つ以上の置換基によって選択的に置換される。
【００４１】
特に、Ｒ８は４位において置換されるフェニル、またはナフタレン−２−イル、キノリン−２−イル、キノサリン−２−イル、チアゾール−２−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであることが好ましく、その何れかを上記の置換基の１つ以上によって選択的に置換してもよい。
【００４２】
Ｒ８部分が置換される場合、好ましい置換基はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１−Ｃ４ヒドロキシである。
【００４３】
特に、Ｒ８部分の好ましい置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、メタンスルフォニル、および、ヒドロキシである。
【００４４】
最も好ましい化合物の中には以下のものが含まれる。
１．｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
２．｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフロロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸
３．｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
４．｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
５．［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸
６．（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
７．（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
８．［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
９．（５−フルオロ−２−メチル−３−キノキサリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
１０．［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１１．（５−フルオロ−２−メチル−３−チアゾール−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
１２．［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１３．（３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
１４．［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフロロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
１５．［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
１６．（３−ビフェニル−４−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
１７．［５−フルオロ−３−（４−メタンスルフォニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１８．［５−フルオロ−３−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
１９．（±）−３−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
２０．［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−インドール−１−イル］−酢酸（ｌｉｄｏｒｅｓｔａｔ）
２１．（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
２２．（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
或いはこれら何れかの化合物とＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４）２のエステルであり、
ｍは１又は２、
Ｒ１３は水素又はメチル、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【００４５】
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は先行技術から公知であるが、それ以外の化合物が例証されず、Ｒ８位の芳香族基は好ましいと言われないため、新規的な選択性を示す。さらにまた驚くべきことに、これらの化合物はＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２のアンタゴニストとして活性を有するということが、本発明の発明者によって示された。
【００４６】
従って、本発明の更なる態様で、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ９は上記のように定義される。Ｒ８はフェニル、ナフタレニル、チアゾール、ビフェニル、キノリニルまたはキノキサリニル基であり、その何れかは１つ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１１または−ＯＨ基と置換してもよい。また、Ｒ８は非置換のフェニルまたは−ＣＯＯＨと置換されるフェニルでなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の任意の２つが水素である場合、他の２つはどちらもＣ３−Ｃ６アルキルでないと定義される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の全てが水素である場合、Ｒ８は４−クロロフェニルでない。
【００４７】
これらの新しい化合物において、好ましいＲ８基は４位において置換されるフェニル、またはナフタレン−２−イル、キノリン−２−イル、キノサリン−２−イル、チアゾール−２−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、これらの基に対する好ましい置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、メタンスルフォニル、および、ヒドロキシである。
好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ９基は、上記で特定される通りである。
【００４８】
新規化合物は上記に列挙される化合物１〜１９、２１および２２であることが最も好ましく、本発明の更なる態様を形成する。化合物２０は、国際公開第９９５０２６８号明細書において開示された。
【００４９】
一般式（Ｉ）の化合物は、生体内でプロドラッグに由来してもよい。プロドラッグは、一般式（ＩＩ）の化合物である。
【化２】
2007509114.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は一般式（Ｉ）に対して定義される通り、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２）２であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ１３は水素又はメチル、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ１８アルキルである。］
【００５０】
従って、本発明の更なる態様において、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２によって媒介される病気および症状の治療または予防する薬剤の調整における上記で定義される一般式（ＩＩ）の化合物の使用が提供される。
【００５１】
一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして使用される場合、特に適切なＲ１２基の例には、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２  ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２  或いはＣＨ（ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４）２が含まれ、ここでＲ１４は上記で定義された通りである。
【００５２】
一般式（ＩＩ）の中で化合物において、Ｒ８はフェニル、ナフタレニル、ビフェニル、キノリルまたはキノサリル基であり、その何れかを１つ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１１または−ＯＨ基と置換してもよい。また、Ｒ８は非置換のフェニルまたは−ＣＯＯＨと置換されるフェニルでなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の任意の２つが水素である場合、他の２つはどちらもＣ３−Ｃ６アルキルでないと定義される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４の全てが水素である場合、Ｒ８は４−クロロフェニルでない。
【００５３】
一般式（ＩＩ）で最も好ましいいくつかの化合物は、上記の化合物１〜１９のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４））２エステルであり、ｍ、Ｒ１３、および、Ｒ１４は上記の通り定義される。
【００５４】
一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして作用する場合、それは後に患者の血液中或いは組織中のエステラーゼの作用によって薬物に転換される。
【００５５】
国際公開第９９５０２６８号明細書に記述されているように、一般式（Ｉ）の化合物はＲ１２がＣ１−Ｃ６アルキルである一般式（ＩＩ）の化合物からナトリウムまたは水酸化リチウムなどのアルカリで加水分解によって調製される。この反応は水性溶媒、有機溶媒或いはそれら二つの混液中で起こり得る。この反応のために使用される典型的な溶媒はテトラフランと水の混合物である。
【００５６】
一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩＩ）の化合物から、酸化還元アルキル化の条件で、一般式（ＩＶ）の化合物との反応によって調製することが可能である。
【化３】
2007509114.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および、Ｒ７は一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｒ１２は一般式（ＩＩ）において定義される通りである。］
【化４】
2007509114.tif 000006
［式中、Ｒ９は一般式（Ｉ）で定義される通りである。］
一般式（ＩＩＩ）、および、（ＩＶ）の化合物は、容易に利用できるか、または当業者にとって周知の方法によって調製することができる。
【００５７】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の他の調製方法は、国際公開第９９５０２６８号明細書および国際公開第０１５１４８９号明細書において明記される。
【００５８】
一般式（Ｉ）化合物はＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２のアンタゴニストであり、一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物に対するプロドラッグである。故に、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療法において有用であり、同方法はこのような治療を必要とする患者に一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の適当量を投与することから成る。
【００５９】
本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の医療における使用のために、特にＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２によって仲介される疾病と症状の治療及び予防における使用のために提供される。
【００６０】
上述のように、そのような疾病及び症状は、アレルギー性喘息、多年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎とクローン病、肥満細胞症ならびに他のＰＧＤ２により仲介される疾病、例えば、高ＩｇＥ症候群及び全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒否反応、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患ならびに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症のような自己免疫疾患を含む。
【００６１】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、それらが治療のために求められている疾病或いは症状によって適切な様式で製剤化されなければならない。
【００６２】
それ故に本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の新規化合物と薬用賦形剤又は担体とから成る薬剤組成物が提供される。治療或いは予防される疾病又は病状に適切であり或いは有益と考えられるような他の活性物質もまた存在してもよい。
【００６３】
担体は、或いはもし１種以上存在するならば、担体のそれぞれは、その製剤の他の成分と適合し、且つ受用者に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【００６４】
製剤は経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼、口腔、舌下）、膣内或いは非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適切なものを含み、薬学の公知技術の何らかの方法によって調製することが可能である。
【００６５】
投与経路は治療されるべき症状次第であるが、好ましい組成物は経口、経鼻、気管支或いは局所投与用に製剤化される。
【００６６】
組成物は上記に定義された活性薬物を担体と会合させることによって調製してもよい。一般に、製剤は活性薬物を液性の担体、或いは微細に分割した固体の担体又は両者と均一に且つ緊密に会合させることによって、必要であれば生成物を成形することによって調製される。本発明は一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の新規化合物を薬学的或いは獣医学的に許容され得る担体又は賦形剤と結合或いは会合させることから成る薬剤組成物の調製法に及ぶ。
【００６７】
本発明における経口投与用の製剤は、カプセル、薬用小袋又は錠剤のような別個の単位として与えられてもよく、それぞれ所定量の活性薬剤を粉末或いは顆粒として、活性薬剤の水性液体或いは非水性液中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油滴型乳剤又は油中水滴型乳剤として、或いは大型丸剤等として含有している。
【００６８】
経口投与のための組成物（例えば錠剤及びカプセル）に対して、「許容し得る担体」という用語は共通の賦形剤のような添加剤（例えば結合剤）、例としてシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、メチルセルロ−ス、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖及びデンプン、または賦形剤及び担体、例えばトウモロコシデンプン、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微細結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸、さらにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属のステアリン酸塩、グリセロールステアリン酸ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、油及びコロイドシリカのような潤滑剤を含む。ハッカ、冬緑油、サクランボ香味料等の香料も使用することができる。剤形を容易に形成することができるように着色剤を加えることも望ましいかも知れない。
【００６９】
また、錠剤は公知技術の方法により被覆してもよい。錠剤は随意に１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形により作成してもよい。圧縮錠剤は、自由流動形の粉末又は顆粒のような活性薬物を適切な機械で圧縮し、随意に結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して調製してもよい。成形錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械内で成形することによって作成してもよい。錠剤は随意に被覆し、或いは切れ目を入れて、製剤化して活性薬剤の緩慢な放出、或いは徐放をもたらすようにしてもよい。
【００７０】
経口投与に適切な他の製剤形態は、矯正基剤中の、通常はショ糖とアラビアゴム或いはトラガント中の活性薬剤から成るハッカドロップ、ゼラチンとグリセリン、或いはショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中の活性薬剤から成る香錠（トローチ）、及び適切な液状の担体中の活性薬剤から成るうがい薬（口内洗剤）を包含する。
【００７１】
皮膚への局所投与のために、一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物はクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等に調合されてもよい。上記薬剤のために用いられてもよいクリーム又は軟膏の製剤形態は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａのような薬剤学の標準の教本に記載されている公知技術の従来の製剤形態である。
【００７２】
一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物は、例えば、粉末形態或いは溶液又は懸濁液の滴形態にある薬理学的に活性な成分を散布し得るエアゾル又はスプレーの鼻腔、気管支又は口腔投与によって気道の治療のために使用することが可能である。粉末散布性を持つ薬剤組成物は、通常、活性成分に加えて、室温以下の沸点を持つ推進剤を、及び、必要であれば、液体又は固体の非イオン性或いは陰イオン性の界面活性剤及び／或いは希釈剤のような付加物を含む。
【００７３】
薬理的活性成分が溶液となっている薬剤組成物は、この成分に加えて、適切な推進剤を含み、さらに、必要であれば、追加の溶媒及び／或いは安定剤を含む。推進剤の代わりに、圧搾空気も使用することができ、必要とすれば、この圧搾空気は適切な圧搾及び膨張装置によって生成可能である。非経口的の製剤は一般に無菌である。典型的には、上記化合物の用量は体重１ｋｇ当り約０．０１から１００ｍｇであって血清中の薬物濃度をＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに有効な濃度に維持する。
【００７４】
治療に効果的な一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物の正確な量、及びこのような化合物が最適に投与される経路は、当業者により同薬物の血中レベルと、治療効果を持つために必要な濃度とを比較することによって容易に決定される。
【００７５】
一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物は、これらの活性薬剤が必ずしもＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の阻害剤でなくても、上に掲載された疾病及び症状の治療に有用な１種以上の活性薬剤と、組み合わせて使用してもよい。
【００７６】
それ故に上記の薬剤組成物は追加的に１種以上のこれらの活性薬剤を含んでもよい。ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２によって仲介される疾病及び症状の治療のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）或いは（ＩＩ）の化合物の使用も提供され、ここで前記薬剤も又、同疾病及び症状の治療に有用な追加の活性薬物を含む。
【００７７】
全く異なった作用機序を持つ可能性のあるこれら追加の活性薬剤はアレルギー性及び他の炎症性疾患に対する既存の療法を包含して以下の薬物を含む。
サルメテロールのようなβ２アゴニスト、
フルチカゾンのようなコルチコステロイド、
ロラチジンのような抗ヒスタミン剤、
モンテルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト、
オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体治療薬、
フシジン酸のような抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
クロトリマゾールのような抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）、
タクロリムス及び炎症性皮膚疾患の場合は特にピメクロリムスのような免疫抑制剤。
【００７８】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストも又炎症性徴候に対して開発中の治療剤と組み合わせても良く、以下の物質を含む。
ＤＰアンタゴニストのような他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト、
シロニラストのようなＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、
ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン生成を調節する薬物、
モノクローナル抗体及び可溶性受容体を妨害するようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、
ロシグリタゾーンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ジロイトンのような５−リポオキシゲナーゼの阻害剤。
【００７９】
本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の新規化合物と１種以上の上記に列挙される薬物から成る生成物が、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって仲介される疾病或いは症状の治療における同時、分離又は遂次使用のための組合せ製剤として提供される。
【実施例】
【００８０】
本発明が以下の実施例を参照して詳細に記述されるがこれらの実施例に限定されるものではない。
【００８１】
＜実施例１  化合物１〜１９の調製＞
１．｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
トリエチルシラン（０．３４ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．１０ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を、１分以上かけて１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液中の（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．１０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）と４−アセチルクロロベンゼン（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に０℃で連続して滴下した。混合物を室温に暖めて１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）、および、重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）の飽和溶液の間で分割された残留物を得た。有機層を次いで分離し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により、１０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出して精製し、エチルエステル（５７ｍｇ，３７％）を灰白色の固体として得た。Ｔｒ＝１．８８ｍｉｎ（９２％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７４．３０。
【００８２】
２．化合物１  ｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（５ｍｌ；１：１）溶液に一度に加え、室温で２時間撹拌した。溶液は、濃塩酸でｐＨ  １に調製され、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）によって生成物を抽出した。有機抽出液を合わせ、次いで乾燥し、減圧濃縮して本カルボン酸を灰白色の固体として得た（３５ｍｇ、６７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６−７．２１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．０，４．２Ｈｚ，Ａｒ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ  Ｊ  ９．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ），４．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．３５（１Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．３  Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７３（３Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；Ｔｒ＝１．７３ｍｉｎ（９０％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．０９。
【００８３】
化合物２〜１９、２１、および、２２を、化合物１と同様の方法を使用して調整したが、出発原料が適切に選ばれる。
【００８４】
化合物２  ｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフロロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５０（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．３９（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．１Ｈｚ，Ａｒ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．０，２．５Ｈｚ，Ａｒ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ  Ｊ  ９．０，２．５Ｈｚ，Ａｒ），４．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．４２（１Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７７（３Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；Ｔｒ＝１．６５ｍｉｎ（９６％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．１５。
【００８５】
化合物３  ｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２−７．２１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０８−７．０３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８９−６．８３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．８２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．３６（１Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７５（３Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），１．２９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）；Ｔｒ＝１．７８ｍｉｎ（９７％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６８．２１。
【００８６】
化合物４  ｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８１（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．４７（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．１Ｈｚ，Ａｒ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．８，４．１Ｈｚ，Ａｒ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．０，２．５Ｈｚ，Ａｒ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ  Ｊ  ９．０，２．５Ｈｚ，Ａｒ），４．７８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．４３（１Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），２．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７９（３Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３４ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．１６。
【００８７】
化合物５  ［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８１−７．７４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６９（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ），７．４７−７．３９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），  ７．３９−７．３３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０９−７．０２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ  Ｊ  ９．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ），４．８３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．５４（１Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），２．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．８６（３Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；Ｔｒ＝１．６６ｍｉｎ（９７％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．１９。
【００８８】
化合物６  （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．４２（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．０Ｈｚ，Ａｒ），８．２３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．０Ｈｚ，Ａｒ），８．１１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．９７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）７．５１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ  ａｎｄ  Ａｒ），７．０９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．１９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．５６（２Ｈ，ＣＨ２），２．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．０６ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３４９．３５。
【００８９】
化合物７  （５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．８７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ６．０，１．５Ｈｚ，Ａｒ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ  Ｊ  ９．０，２．５Ｈｚ，Ａｒ），５．０４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝２．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３４８．１３。
【００９０】
化合物８  ［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．５３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），８．２０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ６．０，１．５Ｈｚ，Ａｒ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．０，２．５  Ｈｚ，Ａｒ），５．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．４１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
Ｔｒ＝１．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６５．１２。
【００９１】
化合物９  （５−フルオロ−２−メチル−３−キノキサリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３  Ａｒ），８．３０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．０５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２），４．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．１２。
【００９２】
化合物１０  ［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．３９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）５．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．９３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．１３。
【００９３】
化合物１１  （５−フルオロ−２−メチル−３−チアゾール−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
Ｔｒ＝１．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３０５．２６。
【００９４】
化合物１２  ［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
Ｔｒ＝１．６３ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３３２．１６。
【００９５】
化合物１３  （３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
Ｔｒ＝１．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３５５．１７。
【００９６】
化合物１４  ［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフロロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
Ｔｒ＝１．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６６．０６。
【００９７】
化合物１５  ［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸
Ｔｒ＝１．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３５４．２１。
【００９８】
化合物１６  （３−ビフェニル−４−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
Ｔｒ＝２．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７４．１６。
【００９９】
化合物１７  ［５−フルオロ−３−（４−メタノスルフォニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
Ｔｒ＝１．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３７６．０５。
【０１００】
化合物１８  ［５−フルオロ−３−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．２０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．３，５．６Ｈｚ，Ａｒ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．４，２．８Ｈｚ，Ａｒ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ８．８，２．９Ｈｚ，Ａｒ），７．３７−７．３２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ９．９，２．６Ｈｚ，Ａｒ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．２，２．４Ｈｚ，Ａｒ），４．９４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．３３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；Ｔｒ＝１．２８ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．５０。
【０１０１】
化合物１９  （±）−３−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．０１（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．７Ｈｚ，Ａｒ），７．９５（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４９（１Ｈ，ｏｂｓ  ｔ  Ｊ  ７．２Ｈｚ，Ａｒ），７．４３−７．３６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １０．１，２．５Ｈｚ，Ａｒ），６．８９（１Ｈ，ｔｄ  Ｊ  ９．２，２．４Ｈｚ，Ａｒ），５．０１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３），１．８７（３Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；Ｔｒ＝１．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６９．１０。
【０１０２】
化合物２１  （２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．１６（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ，Ａｒ），８．０１（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ），７．８８（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．７４（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．０Ｈｚ，Ａｒ），７．５４（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．２６（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ  Ｊ  ８．９Ｈｚ，Ａｒ），７．００（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，Ａｒ），６．９０（１Ｈ，  ｔ  Ｊ  ７．３Ｈｚ，Ａｒ），４．７２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．０７ｍｉｎ（１００％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３３１．３３。
【０１０３】
化合物２２  （５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．２１（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．４Ｈｚ，Ａｒ），８．００（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．４Ｈｚ，Ａｒ），７．８９（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．７７−７．７３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．７Ｈｚ，Ａｒ），７．２９（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．６，２．１Ｈｚ，Ａｒ），５．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．１７ｍｉｎ（９５％），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６５．２８。
【０１０４】
＜実施例２  化合物２０の調製＞
１．［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
本化合物は、国際公開第０１５１４８９号明細書において明記される方法を使用して調製された。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．７５−７．６９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５６（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．４３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．２Ｈｚ，Ａｒ），７．１９（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ  Ｊ  ７．０Ｈｚ，Ａｒ），７．０８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，Ａｒ），５．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）；４．１７（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．２３（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；Ｔｒ＝１．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．１５。
【０１０５】
２．化合物２０−［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−インドール−１−イル］−酢酸
水酸化リチウム（３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を、［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−インドール−１−イル］酢酸エチルエステル（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に室温で一度に加えた。混合物を１５分間の室温で撹拌し、溶液を１Ｍの塩酸でｐＨ３以下に調節した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させて、減圧濃縮してカルボン酸（６２ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５６（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．４３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．１８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．０７（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ  Ｊ  ７．１Ｈｚ，Ａｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）；Ｔｒ＝１．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．００。
【０１０６】
＜実施例３−ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性の測定＞
物質と方法
物質
カルシウム−３色素はＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  （Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）から購入した。モノ−ポリ分割溶媒はＤａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）から入手した。マックス抗−ＣＤ１６マイクロビーズはＭｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃ（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から入手した。  ＣｈｅｍｏＴｘプレートはＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ（Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６−ウエルのプレートはＧｒｅｉｎｅｒ（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から入手した。［３Ｈ］ＰＧＤ２はＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から入手した。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。すべての他の薬品は特に言及しない限りＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から入手した。
【０１０７】
方法
細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣細胞はＣＲＴＨ２又はＤＰ受容体を遺伝子導入されて（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２及びＣＨＯ／ＤＰ）、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、及び１ｍｇ  ｍｌ−１の活性Ｇ４１８を補充された最少必須培地（ＭＥＭ）中で加湿大気中、３７℃（５％ＣＯ２）で培養維持された。細胞は２−３日毎に経代接種された。
放射性リガンド結合検定のためには、細胞は３層フラスコ又は１７５ｃｍ２角型フラスコ（細胞膜標品用）中で調製された。カルシウム動員検定のためには、細胞を９６−ウエルのプレートに検定の２４時間前にウエル当り８０，０００細胞の密度に成育した。
【０１０８】
細胞膜の調製
細胞膜はＣＨＯ／ＣＲＴＨ２及びＣＨＯ／ＤＰ細胞から、或いは血小板（ＴＰ受容体の供給源として）から調製された。集密成長したＣＨＯ細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（フラスコ当り１５ｍｌ）を用いて剥がした。細胞が１７５ｃｍ２の角フラスコで成育された場合には、細胞はＰＢＳ中で剥がして集められた。細胞懸濁液を遠心して（１，７００回転／分、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１ｘＨＢＳＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３を補充された）に再懸濁した。細胞懸濁液を次いでウルトラ  ターラックス（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を用い４−６にセットして２０秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートを１，７００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を集めて２０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間遠心した。その結果得られたペレットを緩衝液に再懸濁し２００−５００μｌの分割量にして−８０℃で貯蔵した。タンパク質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）の方法によりウシ血清アルブミンを標準品に用いて決定した。血小板は６００ｘｇで１０分間遠心して洗浄し、氷冷検定緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン）に再懸濁して直接２０，０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心した。その結果得られたペレットを上記のように処理した。
【０１０９】
放射性リガンド結合試験
［３Ｈ］ＰＧＤ２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験は上記のように調製された細胞膜上で行われた。試験は最終容量１００μｌの緩衝液（１ＸＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．３）中で行われた。細胞膜（１５μｇ）。細胞膜（１５ｍｇ）を室温で競合するリガンドの濃度を種々の室温で１５分間プレインキュベートした。［３Ｈ］ＰＧＤ２（ｍｏｌ、最終濃度）を次いで加えてインキュベーションをさらに１時間室温で継続した。反応を２００μｌの氷冷検定緩衝液を各ウエルに加えて終結し、次いでワットマンＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて急速濾過し、３００μｌの氷冷緩衝液で６回洗浄した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを室温で少なくとも１時間乾燥してフィルター上に残存した放射活性を、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｈｉ−Ｓａｆｅ  ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションを加えた後Ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。非特異結合は、１０μＭの標識されないＰＧＤ２の存在下で形成された。検定は重複して行われた。
【０１１０】
ＣＲＴＨ２及びＤＰ受容体に対する放射性リガンドの結合実験の結果は表１および２に示されている。
【表１】
2007509114.tif 000007
【表２】
2007509114.tif 000008
【０１１１】
ＴＰ受容体の放射活性リガンド結合は血小板から調製された膜上で行われた。１５−４０μｇのタンパク質を種々の濃度の競合するリガンドと検定緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  グルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  インドメタシン）中、室温で１５分間プレインキュベートした。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８（３８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１０ｎＭ最終濃度）を次いで添加してインキュベーションをさらに３０分間室温で継続した。反応を２００μｌの氷冷検定緩衝液を各ウエルに加えて終了し、次いでＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて急速濾過し、３００μｌの氷冷緩衝液で６回洗浄した。放射活性は上記のようにして測定された。
【０１１２】
本検定で検討された化合物はすべてＴＰ受容体に低親和性で結合した（Ｋｉ＞１μＭ）。
【０１１３】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＨＯ細胞に発現されたＣＲＴＨ２受容体に非常い高度から中程度の範囲の親和性で結合した。事実、［３Ｈ］ＰＧＤ２との競合で決定されたＫｉ値は５００ｐＭから１μＭの範囲にあった。一般式（Ｉ）の化合物はＤＰ及びＴＰ受容体において活性がなかった（或いは非常に弱い活性があった）。一般式（Ｉ）の化合物のＣＲＴＨ２受容体に対する結合選択性はＤＰ及びＴＰ受容体と比較してＣＲＴＨ２受容体に対して２００倍よりも大きかった。
【０１１４】
カルシウム動員試験
細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６−ウエルのプレートにウエル当り８０，０００細胞の密度で接種し３７℃で一晩接着させた。細胞をＨＢＳＳで２回洗浄し、４ｍＭプロベネシドを補充した１００μｌのＨＢＳＳと１００μｌのカルシウム−３−色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中、３７℃で１時間インキュベートした。蛍光の変化をＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、５０秒時間のコースにおいて１７秒でアゴニストを付加して監視した。
【０１１５】
ＣＨＯ−ＣＲＴＨ２細胞におけるカルシウム動員に対するＣＲＴＨ２アゴニストの効果
ＰＧＤ２はＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞における分子内Ｃａ２＋動員にＥＣ５０＝２．４±０．５ｎＭ（ｎ＝３）で用量依存的な増大を惹き起こした。
【０１１６】
一般式（Ｉ）の化合物のＰＧＤ２により誘導されるカルシウム動員に対する効果
ＰＧＤ２によって刺激されるＣａ２＋の流れは一般式（Ｉ）の化合物によって完全に阻害され、カルシウム試験における各化合物のＩＣ５０値は放射性リガンドの結合におけるそのＫｉ値に匹敵した。一般式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は５ｎＭから１μＭまで変動した。一般式（Ｉ）のいくつかの化合物に対する結果が表３に示されている。一般式（Ｉ）の化合物の用量を増大して行くとＣＨＯ／ＣＲＴＨ２細胞におけるＰＧＤ２用量応答曲線の用量依存性の並行移動を惹き起こし、それによってこれらの化合物が競合的なＣＲＴＨ２アンタゴニストであることを示唆した。
【０１１７】
一般式（Ｉ）の化合物のアンタゴニストとしての効果はＣＲＴＨ２選択的と思われ、それはこれら化合物にはＡＴＰ刺激によるＣａ２＋の流れについては何ら阻害効果が見られなかったからである。
【表３】
2007509114.tif 000009
【国際調査報告】
2007509114.tif 000013
2007509114.tif 000014
2007509114.tif 000015
2007509114.tif 000016
2007509114.tif 000017
2007509114.tif 000018
2007509114.tif 000019