(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する疾患の治療及びＫＳＰキネシンの阻害に有用である、ジヒドロピロール化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、及び哺乳動物中の癌を治療するためにそれらを使用する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007502775.tif 000040
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、ｌ、２又は３であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
ｔは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、
１）水素
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ６は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９又は、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル
から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから独立に選択され；
Ｒｏｘは不存在であり、又はオキソであり；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
【請求項２】
式ＩＩの、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007502775.tif 000041
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、ｌ、２又は３であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、
１）水素
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ６は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９又は、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから選択され（但し、ｔが１である場合には、Ｒ１２はＨである。）；
Ｒｏｘは不存在であり、又はオキソであり；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
【請求項３】
式ＩＩＩの、請求項２に記載の化合物：
【化３】
2007502775.tif 000042
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０，１又は２であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
３）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から独立に選択され；
Ｒ５は、
１）水素
２）ハロ、
３）ＯＨ、
４）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され、又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
【請求項４】
式ＩＶの、請求項３に記載の化合物：
【化４】
2007502775.tif 000043
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、及びＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
３）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から独立に選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
【請求項５】
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−ピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル―２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−ピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル―２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド、
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とから構成される薬学的組成物。
【請求項７】
癌の治療又は予防を必要としている哺乳動物の癌の治療又は予防において有用な医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【請求項８】
癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫及び乳癌から選択される、癌の治療又は予防を必要としている哺乳動物の癌の治療又は予防において有用な医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【請求項９】
有糸分裂形成の調節を必要とする哺乳動物における有糸分裂形成を調節するのに有用な医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患及び炎症の治療に有用である２，２−二置換２，５−ジヒドロピロール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療するために使用される治療剤には、タキサン及びビンカアルカロイドが存在する。タキサン及びビンカアルカルイドは、様々な細胞構造中に存在する微小管に対して作用する。微小管は、紡錘体の主要な構造要素である。紡錘体は、細胞分裂によって生じる二個の娘細胞それぞれに、ゲノムの複製コピーを分配するために必要である。これらの薬物によって紡錘体を破壊すると、癌細胞の分裂を阻害し、癌細胞の死滅を誘導すると推定されている。しかしながら、微小管は、神経突起中で細胞内輸送を行うための軌道など、他の種類の細胞構造を形成している。これらの薬剤は、紡錘体を特異的に標的とするものではないので、副作用があり、その有用性を制限している。
【０００３】
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば、治療上の利点が実現され得るので、癌を治療するために使用される薬剤の特異性を向上させることは、極めて興味深い。従来、新しい機序を通じて作用する治療剤の同定により、癌の治療が劇的に改善されている。この例には、タキサンのみならず、トポイソメラーゼＩ型阻害剤のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの両観点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤に対する魅力的な標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能に不可欠な酵素であるが、一般的には、神経突起中など、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての相を通じて、不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞の積荷の方向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、紡錘体である双極性構造へと微小管を組織化させる。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の運動を媒介する他、有糸分裂の特定の相に伴う、紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的な擾乱は、紡錘体の形成不全又は機能不全を引き起こし、多くの場合、細胞周期の停止と細胞死がもたらされる。
【０００５】
これまでに同定された有糸分裂キネシンには、ＫＳＰがある。ＫＳＰは、集合して逆平行ホモ二量体からなる双極性ホモ四量体となる、プラス末端方向に誘導される微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは、紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対して誘導された抗体をヒト細胞中に微小注入すると、前中期における紡錘体極の分離を妨げ、単極性紡錘体を生じ、有糸分裂の停止とプログラムされた細胞死の誘導を引き起こす。ヒト以外の他の生物中のＫＳＰ及び関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、互いに対してそれらをスライドさせ、２つの紡錘体極を離れさせる。ＫＳＰは、後期Ｂにおいて、紡錘体の伸長と紡錘極への微小管の集中も媒介し得る。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される。）が記載されており［Ｂｌａｎｇｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ８３：１１５９−６９（１９９５）；  Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ３９：  １６３５−４２（１９９６）；  Ｇａｌｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，  ４０：  １７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｒａｔｔｎｅｒ，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，  １１１：２５５１−６１  （１９９８）；Ｋａｉｓｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＢＣ  ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒｓ：Ｘ８５１３７，  ＮＭ００４５２３  ａｎｄ  Ｕ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）が記載されている［Ｌｅｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  ９：２４３−５４（１９９５）；  ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｌ４０３７２］。Ｘｅｎｏｐｕｓ  ＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｋ−ＬＰ６１  Ｆ／ＫＲＰ  １３０も報告されている。
【０００７】
最近、ある種のキナゾリノンが、ＫＳＰの阻害剤として記載された（ＰＣＴ  Ｐｕｂｌ．  ＷＯ  ０１／３０７６８，  Ｍａｙ  ３，  ２００１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力的な標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する疾患の治療及びＫＳＰキネシンの阻害に有用である、ジヒドロピロール誘導体に関する。本発明の化合物は、式Ｉによって表すことができる。
【００１０】
【化５】
2007502775.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化６】
2007502775.tif 000003
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００１３】
上式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、ｌ、２又は３であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
ｔは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、
１）水素
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ６は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９又は、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル
から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから独立に選択され；
Ｒｏｘは不存在であり、又はオキソであり；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１４】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式ＩＩの化合物：
【００１５】
【化７】
2007502775.tif 000004
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００１６】
上式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、ｌ、２又は３であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１４）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、
１）水素
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
から選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ６は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９又は、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル
から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから選択され（但し、ｔが１である場合には、Ｒ１２はＨである。）；
Ｒｏｘは不存在であり、又はオキソであり；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１７】
本発明の一実施形態において、前記化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【００１８】
【化８】
2007502775.tif 000005
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００１９】
上式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０，１又は２であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
３）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から独立に選択され；
Ｒ５は、
１）水素
２）ハロ、
３）ＯＨ、
４）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶの化合物：
【００２１】
【化９】
2007502775.tif 000006
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体、によって表される。
【００２２】
上式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、及びＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
３）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から独立に選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立に選択され（前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）；又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｅ及びＲｅ’は、Ｈ、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；又は
Ｒｅ及びＲｅ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ７から選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００２３】
本発明の化合物の具体例には、
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−ピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル―２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−ピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル―２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物は、（「Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０」に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有することがあり、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びそれらの混合物とともに、ラセミ体、ラセミ混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在する場合があり、このような立体異性体は全て、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、互変異性構造が一つだけ図示されている場合でも、本発明の範囲には、両方の互変異性形態が包含されるものとする。
【００２５】
任意の変数（例えば、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０など）が任意の構成要素中に二回以上現れる場合、各出現時におけるその定義は、他のすべての出現と独立である。また、置換基及び変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、表記の結合が置換可能な還原子の何れに付着してもよいことを表している。環系が多環式である場合、前記結合は、近接した環上のみの適切な炭素原子の何れかに結合されるものとする。
【００２６】
化学的に安定で、容易に利用可能な出発物質から、本分野において公知の技術及び以下に示されている方法によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素又は異別の炭素上に存在し得るものと理解される。「一又は複数の置換基で必要に応じて置換された」という用語は、「少なくとも一つの置換基で必要に応じて置換された」という用語と等価であると解釈すべきであり、このようなケースにおいて、好ましい実施形態は、０から３個の置換基を有するであろう。
【００２７】
本明細書において使用される「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるような、Ｃ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝配置で、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の一実施形態において、「シクロアルキル」という用語には、直前に記載した基が含まれ、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、本実施形態において定義される「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブエテルなどが含まれる。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素二ラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」という用語で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、当該部分のアルキル部分を表し、当該部分のアリール及びヘテロアリール部分中の原子の数を記載するものではない。
【００３０】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合された、表記の数の炭素原子を有する環状又は非環状アルキル基の何れかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００３１】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。前記アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素基を表す。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。前記アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００３３】
一部の例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む範囲の炭素で定義され得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むであろう。
【００３４】
本明細書において使用される「アリール」とは、各環中に最大７個の原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものと理解される。
【００３５】
本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも一つの環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する、各環中に最大７個の原子を有する、安定な単環式又は二環式の環を表す。この定義の範囲に属するヘテロアリール基には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。以下の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール」も、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むものと理解される。へテロアリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族であるか、又は複素原子を含有していない場合には、それぞれ、結合は芳香環を介するか、又は複素原子を含有する環を介するものと理解される。
【００３６】
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する５員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそれらのジヒドロ類縁体及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のもの：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシド、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
【００３７】
好ましくは、複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００３８】
当業者であれば自明であるように、本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれるものとする。
【００３９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、別段の定義がなければ、置換されることができ、又は置換されないことができる。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はモルホリニル、ピペリジニルなどのヘテロシクリルから選択される、１、２又は３個の置換基で置換され得る。この場合、一個の置換基がオキソであれば、他方がＯＨであり、この定義には、以下のもの：−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが含まれる。
【００４０】
一部の事例では、Ｒｃ及びＲｃ’並びにＲｆ及びＲｆ’は、それらが結合している窒素とともに、該窒素に加えて、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、各環が５から７員の単環式又は二環式複素環を形成することができるように、定義され、前記複素環は、Ｒ７から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換される。このようにして形成され得る複素環の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、この複素環は、Ｒ７から選択される一又は複数の（一実施形態において、１、２又は３個の）置換基で必要に応じて置換されていることを銘記されたい。
【００４１】
【化１０】
2007502775.tif 000007
【００４２】
一部の事例では、Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合しているリンとともに、前記窒素に加えて、ＮＲｅ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、５から７員環の単環式複素環を形成することができるように定義され、前記複素環は、Ｒ７から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換される。このようにして形成され得る複素環の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、この複素環は、Ｒ７から選択される一又は複数の（一実施形態では、１又は２個の）置換基で必要に応じて置換されていることを銘記されたい。
【００４３】
【化１１】
2007502775.tif 000008
【００４４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はＨである。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１０から選択される１から２個の置換基で必要に応じて置換された、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’から選択される。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン及びＯＨから独立に選択される。さらなる実施形態において、ｎは２であり、Ｒ４はハロゲンから独立に選択される。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン及びＯＨから独立に選択される。
【００５０】
一実施形態において、ｔは１であり、Ｒ１０はフルオロである。
【００５１】
別の実施形態において、ｔは０であり、Ｒ１１はフルオロメチルである。
【００５２】
別の実施形態において、ｔは０であり、Ｒ１２はフルオロメチルである。
【００５３】
一実施形態において、Ｒｏｘは存在しない。
【００５４】
本発明に含まれるものは、式Ｉの化合物の遊離形態、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体である。本明細書中に例示されている具体的な化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を表す。包含される薬学的に許容される塩には、本明細書中に記載されている具体的な化合物に対して例示される塩のみならず、式Ｉの化合物の遊離形態の、薬学的に許容される典型的な全ての塩も含まれる。記載されている具体的な塩化合物の遊離形態は、本分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、前記遊離形態は、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムなどの、適切な希塩基水溶液で前記塩を処理することによって、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理特性が、それらの各塩形態と若干異なる場合があるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的に対して、それらの各遊離形態とそれ以外の点で薬学的に等価である。
【００５５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製され、又は、遊離塩基を、適切な溶媒又は様々な組み合わせの溶媒中で、所望の塩を形成する化学量論的な量若しくは過剰の無機酸若しくは有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
【００５６】
このように、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の無毒な慣用の塩が含まれる。例えば、無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などの、一級、二級及び三級アミン、置換されたアミンの塩が含まれる。
【００５８】
上記薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、「Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９」にさらに詳しく記載されている。
【００５９】
生理的条件下では、化合物中の脱プロトン化された酸性部分（カルボキシル基など）は、陰イオンとなることができ、この電荷は、次いで、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分（四級窒素原子など）の陽イオン電荷に対して内部的に打ち消され得るので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンとなり得る可能性を秘めていることにも留意すべきであろう。
【００６０】
スキーム及び実施例において使用される以下の略号を以下に定義する。
【００６１】
【表１】
2007502775.tif 000009
【００６２】
本発明の化合物は、文献において公知であり、又は実験の手順に例示されている他の標準的な操作の他、以下のスキームに示されている反応を使用することによって調製することができる。従って、以下に例示されているスキームは、列記されている化合物によって、又は例示の目的で使用されている全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキーム中に示されている置換基の付番は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、しばしば、上記式Ｉの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
【００６３】
スキーム
スキームＡに示されているように、中心となる２，２−二置換されたジヒドロピロール中間体Ａ−８は、容易に取得できる適切に置換されたα−フェニルグリシンから取得できる。Ｖａｎ  Ｂｅｔｓｂｒｕｇｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，９２３３−９２４０）によって記載された手順に従い、α−アリル−α−フェニルグリシンを調製する。エステルの還元及びカルボニルジイミダゾールによる環化は中間体Ａ−４を与える。アリルオレフィンのルテニウム酸化後に、エステル形成及び窒素のアルキル化を行うことによって、中間体Ａ−５が得られる。環化及び脱炭酸は中間体Ａ−６をもたらす。次いで、適切に置換されたフェニル部分を取り込むために、環のカルボニルを使用することができる。続いて、鹸化及び酸素保護により、保護された中間体Ａ−８が得られる。次いで、環の窒素をトリホスゲンと反応させて、活性化された中間体Ａ−９を得ることができる。
【００６４】
スキームＢは、エポキシドＢ−１からの、フッ化アミノピロリジンＢ−４の調製を表している。中間体Ｂ−３は、「Ｌｉ，  Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１９９８，１９５３−１９５８」に記載されている。次いで、スキームＣに図示されているように、アミノピロリジンＢ−４を中間体Ａ−９と反応させて、ビス保護された化合物Ｃ−１を得ることができる。非環式窒素は、図示されているように、アルキル化され得る。次いで、中間体Ｃ−２を脱保護し、環窒素をアルキル化して、本化合物Ｃ−３を得る。
【００６５】
共通の中間体Ｂ−２を出発物質とする、アミンとフッ素がシス配置であるフッ化アミノピロリジンＤ−２の調製は、スキームＤに示されている。５位（Ｅ−５）又は２位に（Ｆ−５）フルオロメチル部分を有するアミノピロリジン中間体の調製は、スキームＥ及びＦに図示されている。これらのアミンは、上記スキームＣに記されているように、中間体Ａ−９と反応させることができる。
【００６６】
スキームＧは、２−フルオロメチル−３−アミノピロリジンの中間体Ａ−９へのカップリング並びに、続いて行われる、ジヒドロピロール環上のヒドロキシメチル部分の脱保護及びアルキル化を表している。
【００６７】
スキームＨは、本化合物Ｈ−２及びＨ−３を調製するための、ヒドロキシメチル（ｈｙｄｒｏｙｍｅｔｈｙｌ）部分のさらなる合成を表している。
【００６８】
ヒドロキシメチル部分は、対応するアルデヒドＩ−１に酸化することもでき、次いで、還元的アミノ化を行って、スキームＩに示されているように、本化合物Ｉ−２を与えることができる。
【００６９】
アミノカルボニル部分上の別の活性化基の使用がスキームＪに示されている。
【００７０】
さらに、スキームＫは、環ヒドロキシメチル部分の同族化を表している。まず、トリメチルホスホノ酢酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｏｓｐｏｈｏｎｏ  ａｃｅｔａｔｅ）との反応により、不飽和アルコール側鎖化合物Ｋ−１と同族アルデヒドＫ−２の混合物を与える。これらの化合物は、対応するアミンＫ−３及びＫ−４を調製するために、クロマトグラフィーによって分離し、使用することができる。
【００７１】
アルデヒドＩ−１は、スキームＬに図示されているように、本発明の化合物Ｌ−１を得るために、グリニャール試薬と反応させることもできる。
【００７２】
スキームＭに示されているように、ジヒドロピロール上の２位のアルデヒド部分をトリメチルホスホノ酢酸で処理し、共役二重結合の還元後に、エステル化合物Ｍ−２を与えることもできる。Ｍ−２の水素化アルミニウムリチウム還元後、デス−マーチン酸化を行うと、アルデヒドＭ−４が得られ、次いで、Ｍ−４は先述のように還元的にアミン化することができる。
【００７３】
スキームＮは、Ｃ−２側鎖をフッ化した後、対応するトリフレートをアジ化ナトリウムと置換して、ヒドロキシル部分をアミンに変換することを示している。
【００７４】
スキームＯは、ジフルオロメチル部分のＣ−２側鎖への取り込みを表している。
【００７５】
【化１２】
2007502775.tif 000010
2007502775.tif 000011
【００７６】
【化１３】
2007502775.tif 000012
【００７７】
【化１４】
2007502775.tif 000013
【００７８】
【化１５】
2007502775.tif 000014
【００７９】
【化１６】
2007502775.tif 000015
【００８０】
【化１７】
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【００８１】
【化１８】
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【００８２】
【化１９】
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【００８３】
【化２０】
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【００８４】
【化２１】
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【００８５】
【化２２】
2007502775.tif 000021
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【００８６】
【化２３】
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【００８７】
【化２４】
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【００８８】
【化２５】
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【００８９】
【化２６】
2007502775.tif 000026
【００９０】
用途
本発明の化合物は、様々な用途に用いられる。当業者であれば自明であるように、有糸分裂は様々な態様で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路中の要素の活性を増加又は減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。換言すれば、有糸分裂は、ある種の要素を阻害又は活性化することにより均衡を崩壊させることによって、影響を与える（例えば、崩壊させる）ことができる。類似のアプローチは、減数分裂を変化させるためにも使用し得る。
【００９１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、紡錘体の形成を調節して、有糸分裂において細胞周期の停止を延長するために使用される。本明細書で使用される「調節する」とは、紡錘体の形成を増加及び減少させるなど、紡錘体の形成を変化させることを意味する。本明細書における「紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンにより微小管を二極性構造に組織化させることを意味する。本明細書において「紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂の停止及び単極性紡錘体の形成を意味する。
【００９２】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び／又は有糸分裂キネシンの活性を調節するのに有用である。好ましい実施形態において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの一員である（米国特許第６，２８４，４８０、カラム５に記載されている。）。さらに好ましい実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰであるが、本発明の化合物によって、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性を調節することもできる。この文脈において、調節するとは、紡錘体極の分離を増加又は減少して、紡錘体極の形成不全（すなわち、紡錘体極の広がり）を引き起こすこと、又は紡錘体の形態的擾乱を引き起こすことを意味する。これらの目的に対するＫＳＰの定義の中には、ＫＳＰのバリアント及び／又は断片も含まれる。さらに、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害され得る。
【００９３】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書に記載されている方法及び組成物によって治療できる病状には、癌（以下で、さらに詳しく論述されている。）、自己免疫疾患、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（手術、血管形成術などが含まれるが、これらに限定されない。）の後に誘導される増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の事例では、細胞は増殖亢進状態又は増殖抑制状態（異常な状態）でないにもかかわらず、なお治療を必要とする場合があり得ることを理解されたい。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖の強化が望まれ得る。同様に、上述したように、農業分野では、細胞は、「正常な」状態であるが、穀物の増殖を直接強化することによって、又は穀物に悪影響を与える植物若しくは生物の増殖を阻害することによって、穀物を強化するために、増殖調節が望ましいことがある。このように、一実施形態において、本発明は、これらの疾患又は状態の何れか一つに罹患し、又は罹患する可能性がある細胞又は個体への適用が含まれる。
【００９４】
本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの、充実性腫瘍を含む、癌の治療に、特に有用であると思われる。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ  形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。このように、本明細書で使用される「癌細胞」という用語には、上記症状の任意の一つに罹患した細胞が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
【００９６】
本発明の化合物は、上述の細胞増殖性疾患、特に癌を治療する上で有用である医薬の調製においても有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、単独で、又は、好ましくは薬学的組成物中の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的な薬学的慣行に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。本化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
【００９８】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、指定量の特定成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００９９】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬学的組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、薬物の不快な味を隠すために、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらすために、既知の技術によって被覆することもできる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの、味を隠す水溶性物質、又エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用し得る。
【０１００】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【０１０１】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含有することもできる。
【０１０２】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１０３】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然リン脂質、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料、矯味矯臭剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有することもできる。
【０１０５】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤も含有することもできる。
【０１０６】
薬学的組成物は、無菌注射用水性液剤の形とすることができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液が含まれる。
【０１０７】
無菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解されている、無菌の注射用水中油ミクロエマルジョンとすることもできる。例えば、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に活性成分を溶かすことができる。次いで、油溶液を水とグリセロール混合物中に導入し、処理を施して、ミクロエマルジョンを形成させる。
【０１０８】
注射可能な溶液又はミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するように、溶液又はミクロエマルジョンを投与することが有用であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用し得る。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【０１０９】
薬学的組成物は、筋肉内及び皮下投与のために、無菌注射水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が慣用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【０１１１】
局所に使用する場合は、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする）。
【０１１２】
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクル及び送達装置の局所使用を通じて、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いた、経皮経路を通じて、鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬は、投薬計画を通じて、断続的に行われるのではなく、継続的に行われるであろう。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用し、坐剤として送達することもできる。
【０１１３】
本発明の化合物が、ヒト患者に投与される場合、一日投薬量は、処方医によって決定されるのが通常であり、投薬量は、一般に、年齢、体重、性別、及び各患者の反応、患者の症候の重度に応じて変動するであろう。
【０１１４】
一つの適用例では、化合物の適切な量が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日から約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行われる。
【０１１５】
本発明の化合物は、公知の治療剤及び抗癌剤とも併用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤とも併用される。本明細書に開示されている化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．  Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈｅｌｌｍａｎ  （ｅｄｉｔｏｒｓ），  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」に記載されている。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できるであろう。このような抗癌剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法とともに使用すると、特に有用である。
【０１１６】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用するのに有用である。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びその他の血管新生阻害剤。
【０１１７】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラン、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１１９】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１２０】
「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞有糸分裂を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物（ｈｙｐｏｘｉａ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１２１】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、インプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロスピジウム・クロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ（ｃｉｓ−ａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ベンジルグアニン（ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００，（トランス、トランス、トランス）−ｂｉｓ−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ｂｉｓ［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナファイド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
低酸素状態で活性化される化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１２３】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（３’，４’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−４’−ｄｅｏｘｙ−８’−ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン・イセチオナート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２，３，４，５，６−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号を参照。）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１２５】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−オキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン，ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０，ＢＮＰＩ１１００，ＢＮ８０９１５，ＢＮ８０９４２，エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン，２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム，６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１２６】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／３０７６８及びＷＯ  ０１／９８２７８、ＷＯ  ０３／０５０，０６４（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０５０，１２２（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０４９，５２７（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０４９，６７９（２００３年６月１９日）、ＷＯ  ０３／０４９，６７８（２００３年６月１９日）及びＷＯ  ０３／３９４６０（２００３年５月１５日）並びに係属中のＰＣＴ出願ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日）に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ、Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びにエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクフォスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビン水酸化ナトリウム（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−ｌ，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド  チオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。
【０１２９】
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【０１３０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を表す。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に対して阻害活性を有する化合物は、本分野で周知のアッセイを用いることによって、容易に同定することができる。例えば、米国特許４，２３１，９３８号のｃｏｌ．６及びＷＯ  ８４／０２１３１のｐｐ．３０−３３に記載又は引用されているアッセイを参照されたい。「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤」という用語は、本明細書において使用される場合、同一の意味を有する。
【０１３１】
使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）、アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法において使用され得る、これら及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、「Ｍ．  Ｙａｌｐａｎｉ，  “Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  ｐｐ．  ８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）」の８７ページ並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、薬学的に許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態（すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及び対応する開環した酸の形態が、構造Ｉ及びＩＩとして、以下に図示されている。
【０１３２】
【化２７】
2007502775.tif 000027
【０１３３】
開環した酸の形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤では、開環した酸から塩及びエステルの形態が形成されることができ、このような形態の全てが、本明細書において使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語の意味に含まれる。一実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、さらなる実施形態においては、シンバスタチンから選択される。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関する「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって一般に調製される、本発明において使用される化合物の無毒の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどの陽イオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の塩形態のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍａｏｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬物形態を放出し、該薬物に向上された治療効果を与えることができるように、切断し得るプロドラッグとして作用し得る。
【０１３５】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）などの、プレニル−タンパク質転移酵素の任意の一つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を表す。プレニル−タンパク質転移酵素を阻害する化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチルベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ、１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル，１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテン−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【０１３６】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報及び特許に記載されている。ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報  ０  ６１８  ２２１、欧州特許公報  ０  ６７５  １１２、欧州特許公報  ０  ６０４  １８１、欧州特許公報  ０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１、７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。
【０１３７】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｖｏｌ．  ３５，  Ｎｏ．  ９，  ｐｐ．  １３９４−１４０１（１９９９）」を参照されたい。
【０１３８】
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む。）（（ＰＮＡＳ，  Ｖｏｌ．８９，  ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，  Ｖｏｌ．６９，  ｐ．４７５（１９８２）  ；  Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，  Ｖｏｌ．１０８，  ｐ．５７３  （１９９０）；  Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，  Ｖｏｌ．２３８，  ｐ．６８（１９９４）；  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．３７２，  ｐ．８３（１９９５）；  Ｃｌｉｎ，  Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，  ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  Ｖｏｌ．１６，  ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  Ｖｏｌ．７５，  ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  Ｖｏｌ．５７，  ｐ．１６２５  （１９９７）；Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．９３，  ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．２，  ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７４，  ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｊ．  Ｌａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．  １０５：  １４１−１４５（１９８５）を参照。）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １７，  ｐｐ．  ９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６２，８４１−８４４（１９９３）；  ＷＯ  ００／４４７７７；及びＷＯ  ００／６１１８６を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌａ．  Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．  ８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤の阻害剤［ＴＡＦＩａ］の別称でも知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．  １０１：  ３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公報ＷＯ  ０３／０１３，５２６及び米国特許出願６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１４０】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１４１】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体、及び細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を表す。このような薬剤には、
ＥＧＦＲの阻害剤の阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）及びエルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０及びＷＯ  ０２／０８３１３８に記載されているものなどの、Ａｋｔの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）が含まれる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１４２】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む。）の活性化因子が含まれる。
【０１４３】
ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられる。本明細書において、細胞又はミクロソームアッセイによって測定した場合に、ＣＯＸ−２の阻害に対するＩＣ５０が１μＭ以下であれば、ＮＳＡＩＤは強力である。
【０１４４】
本発明は、選択的なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書において、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、１９９５年１２月１２日に付与された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に付与された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９５年１２月１４日に付与された米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日に付与された米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日に付与された米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日に付与された米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日に付与された米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日に付与された米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日に付与された米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日に付与された米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日に付与された米国特許第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日に公開されたＷＯ  ９４／１５９３２、１９９４年６月６日に付与された米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日に付与された米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日に付与された米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日に付与された米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日に付与された米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日に付与された米国特許第５，６３３，２７２号、１９９９年８月３日に付与された米国特許第５，９３２，５９８号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
【０１４５】
本発明の治療法において得に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び
【０１４６】
【化２８】
2007502775.tif 000028
【０１４７】
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
【０１４８】
【化２９】
2007502775.tif 000029
又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１４９】
上記ＣＯＸ−２阻害剤化合物を調製するための一般的及び具体的な合成手順は、１９９５年１２月１２日に付与された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に付与された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日に付与された米国特許第６，００１，８４３号に記載されている（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
【０１５０】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、以下の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
【化３０】
2007502775.tif 000030
【０１５２】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物、及びその合成法は、以下の特許、係属中の出願及び公報（参照により、本明細書に組み込まれる。）に見出すことができる。１９９４年７月２１日に公開されたＷＯ  ９４／１５９３２、１９９４年６月６日に付与された米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日に付与された米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日に付与された米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日に付与された米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日に付与された米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日に付与された米国特許第５，６３３，２７２号、１９９９年８月３日に付与された米国特許第５，９３２，５９８号。
【０１５３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤であり、それ故、本発明において有用である化合物、及びその合成法は、以下の特許、係属中の出願及び公報（参照により、本明細書に組み込まれる。）に見出すことができる。１９９５年１２月１２日に付与された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に付与された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日に付与された米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日に付与された米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日に付与された米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日に付与された米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日に付与された米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日に付与された米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日に付与された米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日に付与された米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日に付与された米国特許第５，７１０，１４０号。
【０１５４】
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
前に使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、並びに毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物を表す。本用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも表す。本用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの組み合わせのアンタゴニストも表す。
【０１５６】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１５７】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのＰＰＡＲの発現及び血管新生におけるＰＰＡＲの関与が、文献に報告されている（Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ２０００；４１：２３０９−２３１７）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された；トログリタゾン及びロシグリタゾンのマレイン酸塩は何れも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．  ２００１；  １１９：  ７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１，ＧＷ４０９５４４，ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示されている。）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、癌の治療用遺伝子療法と組み合わせた、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子療法の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄ，  ｐｐ  ８７６−８８９，  ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子療法は、あらゆる腫瘍抑圧遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照。）。）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）」及びインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤とともに、投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１６０】
本発明の化合物は、単独で又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤とともに使用し得る。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎなど）又はこれら以外のもの（米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に開示されているものなど）、抗ドーパミン作動薬（フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）とともに、使用し得る。本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防する場合、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との併用療法が好ましい。
【０１６１】
本発明の化合物とともに使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、  ０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、  ０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、  ０  ５３３  ２８０、  ０  ５３６  ８１７、  ０  ５４５  ４７８、  ０  ５５８  １５６、  ０  ５７７  ３９４、  ０  ５８５  ９１３、  ０  ５９０  １５２、  ０  ５９９  ５３８、  ０  ６１０  ７９３、  ０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、  ０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；国際特許公開ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、��６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９及び２  ３０２  ６８９に完全に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上記特許及び公報に完全に記載されている。
【０１６２】
一実施形態において、本発明の化合物とともに使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１６３】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンαなど）である。
【０１６４】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を制御する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１６５】
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎなどの、免疫増強薬とともに投与され得る。
【０１６６】
このように、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合せた、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物の使用が包含される。１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞毒性／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）固有多剤耐性の阻害剤、１４）制吐剤、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫増強薬、１８）細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び２０）アポトーシス誘導剤。
【０１６７】
本発明の化合物に関する「投与」及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、化合物又は化合物のプロドラッグを、これを必要としている動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、一以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）とともに与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時導入及び順次導入を含むものと理解される。
【０１６８】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、指定量の特定成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【０１６９】
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬学的因子の量を意味する。
【０１７０】
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌性症状に罹患した哺乳動物に投与することを表し、癌細胞を死滅させることによって癌性症状を緩和する効果に加えて、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果を表す。
【０１７１】
一実施形態において、第二の化合物として使用すべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマグリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニンー１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節物質は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１７２】
同じく、特許請求の範囲に含まれるのは、放射線療法と組み合わせて、及び／又は１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞毒性／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）固有多剤耐性の阻害剤、１４）制吐剤、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫増強薬、１８）細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び２０）アポトーシス誘導剤から選択される化合物と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む癌の治療方法である。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
【０１７４】
本発明は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を包含する。
【０１７５】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量と、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞毒性／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、及び１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物；並びにアポトーシス誘導剤とを含む、癌を治療又は予防するのに有用な薬学的組成物も包含する。
【０１７６】
本発明は、さらに、ＫＳＰに結合する他の化合物をスクリーニングするための方法における、本発明の方法の使用を含む。ＫＳＰキネシンに結合する化合物をスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用するためには、ＫＳＰを支持体に結合し、本発明の化合物（有糸分裂剤）をこのアッセイに添加する。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合し、ＫＳＰを添加する。その中から新規結合剤が探索され得る化合物のクラスには、特異抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合剤、ペプチド類縁体などが含まれる。とりわけ興味深いのは、ヒト細胞に対する毒性が低い候補薬剤に対するスクリーニングアッセイである。この目的のために、インビトロ標識されたタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフト解析、タンパク質結合に対するイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）を含む、様々なアッセイを使用し得る。
【０１７７】
有糸分裂剤のＫＳＰへの結合の測定は、数多くの方法で行うことができる。好ましい実施形態において、有糸分裂剤（本発明の化合物）は、例えば、蛍光又は放射性部分で標識され、結合が直接決定される。これは、例えば、ＫＳＰの全部又は一部を固相支持体に付着させ、標識された有糸分裂剤（例えば、少なくとも一つの原子が、検出可能な同位体によって置換された、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗浄除去し、標識の量が固相支持体上に存在する量であるかどうかを決定することによって行うことができる。本分野において公知であるように、様々なブロッキング工程及び洗浄工程を使用し得る。
【０１７８】
本明細書において「標識された」とは、検出可能なシグナル、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（磁気粒子など）、化学発光タグ、又は特異結合分子などを与える標識によって、化合物が直接又は間接に標識されることを意味する。特異的な結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのような、対が含まれる。特異結合メンバーの場合、上に概説したように、公知の操作に従って、検出を与える分子で相補的メンバーを標識するのが通常であろう。この標識は、検出可能なシグナルを直接又は間接的に与えることができる。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、前記成分のうち一つのみが標識される。例えば、キネシンタンパク質は、１２５Ｉ又は蛍光プローブを用いて、チロシン部分を標識することができる。あるいは、例えば、タンパク質には１２５Ｉを使用し、有糸分裂剤には蛍光プローブを使用して、２以上の成分を異なる標識で標識することができる。
【０１８０】
本発明の化合物は、さらなる薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。本明細書において使用される「候補生物活性剤」又は「薬物候補」又は文法的に等価な表現は、生物活性を検査すべき任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを記載する。それらは、細胞増殖表現型又は細胞増殖配列（核酸配列及びタンパク質配列の両方を含む。）の発現を直接又は間接に変化させることが可能であり得る。その他の事例では、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変化がスクリーニングされる。この種のスクリーニングは、微小管の存在下又は不存在下の何れにおいても、行い得る。タンパク質結合又は活性がスクリーニングされる場合、好ましい実施形態は、当該タンパク質に結合することが既に知られている分子、例えば、微小管などのポリマー構造及びＡＴＰなどのエネルギー源を除外する。本明細書において、アッセイの好ましい実施形態は、その内在的な固有の状態にある細胞増殖タンパク質を結合しない候補物質を含み、本明細書において、「外在性」物質と称される。別の好ましい実施形態において、外在性物質は、さらに、ＫＳＰに対する抗体を除外する。
【０１８１】
候補物質は、莫大な化学クラスを包含することができるが、典型的には、有機分子であり、好ましくは、１００ダルトン超で、約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小有機化合物である。候補物質は、タンパク質との構造的な相互作用、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又は、カルボキシル基、好ましくは少なくとも２つの官能化学基を含む。候補物質は、多くの場合、上記官能基の一又は複数で置換された、環状炭素又は複素環構造及び／又は芳香族又は多環芳香族構造を含む。候補物質は、ペプチド、糖、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、それらの誘導体、構造的類縁体又は組み合わせを含む、生物物質の中からも見出される。特に好ましいのは、ペプチドである。
【０１８２】
候補物質は、合成化合物又は天然化合物のライブラリーなどの、多様な取得源から取得される。例えば、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現など、多様な有機化合物及び生物分子のランダムな合成及び誘導された合成を行うために、多数の手段を使用することができる。あるいは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形態の、天然化合物のライブラリーを入手することができ、又は直ちに作製される。さらに、天然ライブラリー又は合成によって作製されたライブラリー及び化合物は、従来の、化学的、物理的及び生化学的手段を通じて、直ちに修飾される。公知の薬理学的因子を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの、誘導された化学的修飾又はランダムな化学的修飾にかけて、構造的類縁体を作製し得る。
【０１８３】
競合的スクリーニングアッセイは、第一の試料中でＫＳＰと薬物候補を合わせることによって、行うことができる。第二の試料は、有糸分裂剤、ＫＳＰ及び薬物候補を含む。これは、微小管の存在下又は不存在下の何れにおいても行うことができる。両試料に対して、薬物候補の結合を測定し、２つの試料間で結合に変化又は差があれば、ＫＳＰに結合し、その活性を調節できる可能性を秘めた物質が存在することが示唆される。すなわち、薬物候補の結合が、第一の試料と比べて、第二の試料で異なっていれば、薬物候補は、ＫＳＰに結合することができる。
【０１８４】
好ましい実施形態において、候補物質の結合は、競合的結合アッセイの使用を通じて決定される。本実施形態において、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど、ＫＳＰに結合することが知られている結合部分である。ある種の状況下では、候補化合物と結合部分の間などで競合結合が存在し、結合部分が候補物質を置換する場合があり得る。
【０１８５】
一実施形態において、前記候補物質は標識される。結合が存在する場合に結合が可能となる十分な時間にわたって、まず、候補物質若しくは競合物質又は両物質をＫＳＰに添加する。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には、約４から約４０℃までの温度で実施し得る。
【０１８６】
インキュベーション期間は、最適な活性を与えるように選択されるが、迅速な高スループットスクリーニングを促進するように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間が十分であろう。過剰な試薬は、一般に、取り除かれるか、又は洗浄除去される。次いで、第二の成分を添加し、標識された成分の有無を追跡して、結合を表す。
【０１８７】
好ましい実施形態において、競合物質が最初に添加され、続いて候補物質が添加される。競合物質の置換は、候補物質がＫＳＰに結合しており、このため、ＫＳＰに結合することができ、ＫＳＰの活性を調節する可能性を秘めていることの指標である。本実施形態では、何れかの成分を標識することができる。このため、例えば、競合物質が標識されている場合、洗浄液中に標識が存在していることは、前記物質による置換を示唆する。あるいは、候補物質が標識されている場合には、支持体上に標識が存在することが、置換を示唆する。
【０１８８】
別の実施形態では、候補物質が最初に添加され、インキュベーションと洗浄を行い、続いて、競合物質が添加される。競合物質による結合が存在しないことは、候補物質がより高い親和性でＫＳＰに結合されていることを示唆し得る。このため、候補物質が標識されている場合、支持体上に標識が存在することは、競合物質の結合の欠如と相俟って、候補物質がＫＳＰに結合できることを示唆し得る。
【０１８９】
ＫＳＰの結合部位を特定することには、価値がある場合がある。これは、様々な方法で実施することができる。一実施形態において、一旦、ＫＳＰが有糸分裂因子に結合するものとして同定されたら、ＫＳＰは断片化又は修飾され、結合に必要な成分を同定するために、アッセイが反復される。
【０１９０】
調節は、上記のように、候補物質をＫＳＰと合わせる工程と、ＫＳＰの生物活性の変化を測定する工程とを含む、ＫＳＰの活性を調節することができる候補物質のスクリーニングによって調べられる。このように、本実施形態において、候補物質は、ＫＳＰに結合し（但し、ＫＳＰへの結合が必要であるとは限らない。）、且つ、本明細書に定義されているように、ＫＳＰの生物学的活性又は生化学活性を変化させるべきである。本方法には、上記に概術されているように、インビトロスクリーニング法と、細胞周期の分布、細胞の生存性の変化について、又は紡錘体の存在、形態、活性、分布若しくは量についての細胞のインビボスクリーニングとが含まれる。あるいは、固有のＫＳＰに結合するが、修飾されたＫＳＰには結合できない薬物候補を同定するために、区別的なスクリーニングを使用することもできる。
【０１９１】
あるいは、固有のＫＳＰに結合するが、修飾されたＫＳＰには結合できない薬物候補を同定するために識別的スクリーニングを使用することができる。
【０１９２】
このアッセイでは、陽性対照と陰性対照を使用し得る。好ましくは、統計的に有意な結果を得るために、全ての対照試料及び検査試料は、少なくとも三つ組みで実施される。全ての試料のインキュベーションは、前記物質がタンパク質に結合するのに十分な時間にわたって行われる。インキュベーションに続いて、非特異的に結合された物質が存在しないように、全ての試料を洗浄し、結合した、一般的に標識された物質の量を測定する。例えば、放射性標識が使用される場合、結合された化合物の量を測定するために、シンチレーションカウンター中で前記試料をカウントし得る。
【０１９３】
様々な他の試薬を、スクリーニング中に含めることができる。これらには、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、及び／又は非特異的相互作用若しくはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用し得る、塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、界面活性剤などの試薬が含まれる。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗微生物剤など、アッセイの効率性をその他の方法で向上させる試薬も使用し得る。成分の混合物は、必要な結合を与える任意の順序で添加し得る。
【０１９４】
本発明のこれらの側面及びその他の側面は、本明細書に含まれる教示から自明であろう。
【０１９５】
アッセイ
実施例に記載されている本発明の化合物は、以下に記載されているアッセイによって検査され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイが文献において公知であり、当業者によって容易に実施され得る（例えば、ＰＣＴ  公開ＷＯ  ０１／３０７６８、２００１年５月３日、１８−２２ページ）。
【０１９６】
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリヒスチジンタグ化ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築物をテンプレートとして使用し、ヒトＫＳＰモータードメイン構築物を発現するためのプラスミドを、ＰＣＲによってクローニングした（Ｂｌａｎｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ｖｏｌ．  ８３，  ｐｐ１１５９−１１６９，  １９９５）。モータードメインとネックリンカー領域を増幅するために、Ｎ末端プライマー
【０１９７】
【化３１】
2007502775.tif 000031
及びＣ末端プライマー
【０１９８】
【化３２】
2007502775.tif 000032
を使用した。ＡｓｅＩとＸｈｏＩで、ＰＣＲ産物を消化し、ｐＲＥＳＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物中に連結し、Ｅ．コリ  ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換した。
【０１９９】
ＯＤ６００が０．５になるまで、細胞を３７℃で増殖した。培養物を室温まで冷却した後、１００μＭのＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞を沈降させ、氷冷したＰＢＳで一度洗浄した。ペレットを瞬間凍結し、−８０℃で保存した。
【０２００】
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で融解し、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ８．０、２５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭ  イミダゾール、０．５ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭ  ベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁した。１ｍｇ／ｍｌ  リゾチーム及び５ｍＭ  β−メルカプトエタノールとともに、細胞懸濁物を１０分間氷上でインキュベートした後、音波処理を行った（３×３０秒）。その後の操作は全て、４℃で行った。溶解液を４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のＳＰ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，  ５ｍｌ  カートリッジ）にかけ、緩衝液Ａ中の０から７５０ｍＭ  ＫＣｌグラジエントで溶出した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）とともに１時間インキュベートした。緩衝液Ｂ（溶解緩衝液からＰＭＳＦとプロテアーゼ阻害剤カクテルを除去したもの）で、この樹脂を三回洗浄した後、１５分のインキュベーションと緩衝液Ｂでの洗浄とを三回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０であることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）で１５分間、３回洗浄し、カラムの中に注いだ。溶出緩衝液（１５０ｍＭ  ＫＣｌ及び２５０ｍＭ  イミダゾールであることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）でＫＳＰを溶出した。ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中で１０％として、−８０℃で保存した。
【０２０１】
ウシ脳から単離されたチュブリンから、微小管を調製する。ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ  Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中の１０μＭ  パクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＧＴＰの存在下において、１ｍｇ／ｍＬの精製されたチュブリン（＞９７％ＭＡＰフリー）を３７℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心と上清の除去によって、重合していないチュブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中の、１０μＭ  パクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬ  アンピシリン及び５μｇ／ｍＬ  クロラムフェコールの中に、穏やかに再懸濁する。
【０２０２】
８０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．０）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝液中、２３℃で、微小管、１ｍＭ  ＡＴＰ（１：１  ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）及び化合物とともに、キネシンモータードメインをインキュベートする。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終緩衝液組成物で２から１０倍に希釈して、反応を停止する。１５０μＬの反応停止液Ｃ（反応停止液Ａ：反応停止液Ｂを２：１の比で含有する。）を添加することによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解反応から得られる遊離のリン酸を測定する。反応停止液Ａは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドと０．１４％のポリビニルアルコールを含有する；反応停止液Ｂは、１．１５Ｍの硫酸中に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム・四水和物を含有する。この反応物を、１０分間、２３℃でインキュベートし、リン−モリブデン酸錯体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０２０３】
本発明の化合物は、上記アッセイで検査し、ＩＣ５０を求めることができる。
【０２０４】
ＩＩ  細胞増殖アッセイ
２４、４８及び７２時間にわたって対数増殖が可能な密度で、９６ウェル組織培養皿の中に細胞を播種し、一晩付着させる。翌日、１０ポイントの半対数滴定で、全てのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三つ組みで実施され、アッセイを通じて、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度を維持する。０．１％ＤＭＳＯのみの対照も含める。各化合物希釈系列は、血清なしの溶媒中で作製される。アッセイ中の血清の最終濃度は、２００μＬ容量の溶媒中で、５％である。薬物添加から２４、４８又は７２時間後の時点で、Ａｌａｍａｒブルー染色試薬２０μＬを、滴定プレート上の各試料及び対照ウェルに添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。５３０−５６０ナノメーターの波長励起、５９０ナノメータの発光を使用して、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩプレートリーダー上で、６から１２時間後にＡｌａｍａｒブルー蛍光を分析する。
【０２０５】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイントに対する細胞増殖の平均パーセント阻害をｙ軸上にプロットすることによって、細動毒性ＥＣ５０が得られる。ビヒクルのみで処理された対照ウェル中での細胞の増殖を、このアッセイでの１００％増殖と定義し、化合物で処理された細胞の増殖をこの値と比較する。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて、パーセント細胞毒性値と変曲点を計算するために、社内の独自ソフトウェアを使用する。パーセント細胞毒性は、
％細胞毒性：（蛍光対照）−（蛍光試料）×１００×（蛍光対照）−１
として定義される。変曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０２０６】
ＩＩＩ．  有糸分裂の停止とアポトーシスの、ＦＡＣＳによる評価
細胞の被処理集団中のＤＮＡ含量を測定することによって、化合物が有糸分裂中の細胞を停止させる能力とアポトーシスを誘導する能力を評価するために、ＦＡＣＳ分析を使用する。１．４×１０６細胞／６ｃｍ２組織培養皿の密度で細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、ビヒクル（０．１％  ＤＭＳＯ）又は化合物の滴定系列で、８から１６時間、細胞を処理する。処理に引き続き、表記の時点で、トリプシン処理によって細胞を採集し、遠心によって沈降させる。細胞ペレットをＰＢＳ中でリンスし、７０％エタノール中で固定し、４℃で一晩以上保存した。
【０２０７】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定された細胞を沈降させ、７０％エタノールを吸引によって除去する。次いで、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍＬ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）とともに、４℃で３０分間、細胞をインキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｅｒを用いて分析する。Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を用いて、（１０，０００個の細胞から得られた）データを分析する。
【０２０８】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）に対する細胞周期のＧ２／Ｍ相にある細胞のパーセントをｙ軸上にプロットすることによって、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０が得られる。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて変曲点を計算するために、ＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して、データ解析を行う。変曲点は、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０として表される。アポトーシスに対する化合物のＥＣ５０を決定するために、類似の方法が使用される。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）をｙ軸上にプロットし、上記したように、同様の分析を実施する。
【０２０９】
ＩＶ．  単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡
ＤＮＡ、チュブリン、及びペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は、実質的に、「Ｋａｐｏｏｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １５０：９７５−９８８」に記載されているとおりである。細胞培養研究のために、組織培養で処理されたガラス試験容器スライド上に細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、目的の化合物とともに、４から１６時間、細胞をインキュベートする。インキュベーションが完了したら、溶媒と薬物を吸引し、チャンバーとガスケットをガラススライドから取り出す。次いで、参照されたプロトコールに従って、細胞を透過化し、固定し、洗浄し、非特異抗体の結合に対してブロックする。パラフィン包埋された腫瘍切片のパラフィンをキシレンで除去し、ブロッキングの前に、エタノールの系列を通して再水和させる。一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チュブリン抗体、Ｓｉｇｍａから購入したクローンＤＭ１Ａ、１：５００希釈；Ｃｏｖａｎｃｅから購入したウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体、１：２０００希釈）中において、一晩、４℃でスライドをインキュベートする。洗浄後、１５μｇ／ｍＬに希釈された、包合二次抗体（チュブリンに対するＦＩＴＣ包合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対するテキサスレッド包合ロバ抗ウサギＩｇＧ）とともに、スライドを１時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドを洗浄し、ヘキスト３３３４２で対比染色し、ＤＮＡを可視化する。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ逆重畳・画像化ソフトウェアを使用して、免疫染色された試料をＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡上の１００倍油浸対物レンズで画像化する。
【実施例】
【０２１０】
記載されている実施例は、本発明の理解を深めるための補助をすることを目的とする。使用されている具体的な材料、種及び条件は、本発明の例示とするためのものであり、本発明の合理的な範囲を限定することを意図したものではない。
【０２１１】
【化３３】
2007502775.tif 000033
2007502775.tif 000034
【０２１２】
工程１  ４−アリル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−４）
１５．８ｇ（４１６ｍｍｏｌ）のＬＡＨ粉末のジエチルエーテル懸濁液６００ｍＬに、穏やかな還流が保たれる速度で、１８．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）のα−アリル−α−フェニルグリシンエチルエステル（１−３）（「Ｖａｎ  Ｂｅｔｓｂｒｕｇｇｅ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７，  ５３，  ９２３３−９２４０」に従って調製）のジエチルエーテル溶液７５ｍＬを添加した。室温で一晩攪拌した後、２７ｍＬの水、続いて２７ｍＬの１５％  ＮａＯＨ、及び最後に８２ｍＬの水で、この反応を注意深く停止させた。相当量のＮａ２ＳＯ４を添加し、この混合物を１時間攪拌した。次いで、固体をろ過して除去し、溶液を濃縮した。残留物を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、アミノアルコールを無色の油として得た。このアミノアルコール（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０℃まで冷却した。５．４ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び４．５ｇ（２８ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した後、この混合物を室温まで加温し、４時間攪拌させた。次いで、この反応物を分液漏斗中に放出し、１Ｍ  ＨＣｌ、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、オキサゾリジノン１−４を無色の油として得た。１−４に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１３】
工程２  ジエステル（１−５）
６８ｇ（３３４．６ｍｍｏｌ）の１−４のＣＨ２Ｃｌ２溶液５００ｍＬを−７８℃まで冷却し、淡い青色が持続するまで、この溶液にオゾンを通気した。次いで、１５分間、溶液にＯ２を通気し、続いて、３０分間Ｎ２を通気した。この時点で、４９１ｍＬ（６．７モル）の硫化ジメチルを添加し、ゆっくり室温に到達させながら溶液を一晩攪拌した。回転式蒸発によって、この揮発物を除去して、茶色の油を得た。この物質を１ＬのｔＢｕＯＨ中に懸濁し、２００ｍＬ（１．９モル）の２−メチル−２−ブテンを添加した。次いで、この溶液に、１６０ｇ（１．３３モル）のＮａＨ２ＰＯ４と７０ｇ（７７４ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ２の、８００ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を滴下しながら添加した。添加が完了した後、混合物をさらに４時間攪拌した。層を分離した後、この有機物を回転式蒸発によって濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、この反応物から得られた水相とともに分液漏斗に入れた。分離後、ＥｔＯＡｃで水相を３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、約９０ｇの黄色のゴムを得た。この残留物を５００ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁し、ほぼ還流するまで、この溶液にＨＣｌ気体を通気した。次いで、このフラスコに蓋をし、室温まで冷却しながら一晩攪拌した。回転式蒸発によって揮発物を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中のシリカゲルカラム上に載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、淡橙色のゴムとしてメチルエステルを得た。この残留物を５００ｍＬのＴＨＦ中に溶かし、０℃まで冷却し、３２．６ｍＬ（２２０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加した後、１０．６ｇのＮａＨ（６０％懸濁液、２６４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで加温した後、一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。次いで、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、粘度の高い淡黄色のゴムとして１−５を得た。１−５に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃｌ８Ｈ２３ＮＯ６に対するＭ＋Ｎａ計算値：３７２．１４２３。実測値：３７２．１４１２。
【０２１４】
工程３：７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６−（５Ｈ）−ジオン（１−６）
、−７８℃の、１８．６ｇ（５３ｍｍｏｌ）の１−５のＴＨＦ溶液１５０ｍＬに、５８．６ｍＬ（５８．６ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液を滴下して添加した。この温度で１時間攪拌した後、冷却槽を取り除き、この反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この残留物を６０ｍＬのギ酸中に溶かし、１００℃で２４時間加熱した。真空下で揮発物を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで倍散して、１−６をベージュ色の固体として得た。１−６に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１５】
ステップ４：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−７ａ−フェニル−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１−７）
−７８℃の、２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−７のＴＨＦ懸濁液１５０ｍＬに、１２．２ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液を滴下して添加した。３０分間攪拌した後、この溶液を０℃まで加温し、１時間この状態を維持した。次いで、この溶液を再度−７８℃まで冷却し、４．３５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）のＴＨＦ溶液１０ｍＬを添加した。冷却槽を取り除き、この混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を７５ｍＬのＤＭＥと１８ｍＬの水の中に溶解した。この混合物に、１．２９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌ、３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３及び４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロフェニルボロン酸を添加した。次いで、この溶液をＮ２で１分間脱気した後、６３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。この反応物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣｏ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色の固体として１−７を得た。１−７に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２に対するＭ＋Ｈ計算値：３１４．０９８７。実測値：３１４．０９９３。
【０２１６】
工程５：２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−８）
１５ｍＬのＥｔＯＨ及び１０ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨ中の、１．７５（５．６ｍｍｏｌ）の１−７の懸濁液を、６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び塩水を加えた分液漏斗中に入れた。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで二回抽出し、合わせた有機相を塩水で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た。このフラスコに、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１．５（２２．３ｍｍｏｌ）のイミダゾール及び１．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＴＢＳＣｌを添加し、得られた懸濁液を一晩攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色の固体として１−８を得た。１−８に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），０．１（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１７】
工程６：中間体１−８の鏡像異性体分割
鏡像異性体の分割は、１５０ｍＬ／分で、（０．１％ジエチルアミンを加えた）ヘキサン中の１％  イソプロパノールを使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（Ｃ）１０×５０ｃｍカラムを用いたクロマトグラフィーで実施した。１ｍＬ／分で、（０．１％ジエチルアミンを加えた）ヘキサン中の１％  イソプロパノールを使用する４×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（Ｒ）カラムでの、前記溶出液の分析用ＨＰＬＣ分析は、まず、活性な鏡像異性体がＲｔ＝５．５分で溶出され、第二の鏡像異性体がＲｔ＝６．９分であることを示した。
【０２１８】
工程７：塩化カルバモイル１−９
０℃の、１．９５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のトリホスゲンのＴＨＦ溶液２５ｍＬに、最初に溶出する１−８の鏡像異性体１．３１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）と、９１５μＬ（６．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのＴＨＦ溶液１０ｍＬに添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温し、３時間攪拌した。次いで、この反応物を水及びＥｔＯＡｃの間に分配し、この層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、茶色の油として１−９を得た。１−９に対するデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ２ＮＯ２Ｓｉに対するＭ＋Ｈ  計算値：４６４．１６１９。測定値：４６４．１６２５。
【０２１９】
【化３４】
2007502775.tif 000035
【０２２０】
ジエステル１−５への別の合成
１４．８ｇ（７３ｍｍｏｌ）の１−４、１１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ及び３２０ｍＬの水の、二相混合物に、約２００ｍｇの塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物を添加した。次いで、素早く攪拌しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（８５．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少しずつ添加した。添加が完了した後、反応物を室温で４時間超、攪拌した。この混合物を５００ｍＬの水及び１．５ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過によって固体を除去した。ろ液を分液漏斗に入れ、相分離し、水相をＥｔＯＡｃで二回抽出し、合わせた有機相を塩水で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮に続いて、濃い茶色の固体を２５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶かし、溶液の温度が３５℃より高く上がらない速度でＨＣｌ（ｇ）をこの溶液にゆっくり通気した。５分後、この反応に蓋をし、室温で攪拌しながら一晩攪拌した。次いで、回転式エバポレーターで揮発物を除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、粘性のある油として１３．６ｇ（５８ｍｍｏｌ）のメチルエステルを得た。次いで、この残留物を２００ｍＬのＴＨＦ中に溶かし、０℃まで冷却し、１０．３ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加した後、２．８ｇのＮａＨ（７０ｍｍｏｌの６０％懸濁液）を添加した。この混合物を室温まで加温した後、一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。次いで、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、無色の油として１−５を得た。１−５に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６に対するＭ＋Ｎａの計算値：３７２．１４２３。実測値：３７２．１４１２。
【０２２１】
【化３５】
2007502775.tif 000036
【０２２２】
工程１：４−メチレン−２−フェニルプロリン酸メチル（１Ｂ−２）
フェニルグリシンメチルエステル−ＨＣｌ（１００ｇ）の水溶液（３００ｍＬ）を、１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８まで中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。トリメチルオルトギ酸（１００ｍＬ）中に、残留物（５６．７ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を溶かし、ベンズアルデヒド（３４．９ｍＬ、３６．４ｇ、３４４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌した後、反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中に、イミン残留物の一部（２６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を溶かし、１６０ｍＬの、１０Ｎ  ＮａＯＨ、二塩化メタリル（５０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（３．５９ｇ）で処理した。室温で１０時間攪拌した後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、この有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中に再度溶かし、２時間攪拌した。水相を分離し、１０Ｎ  ＮａＯＨで（ｐＨ８になるように）中性にした。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水に溶かし、（ｐＨ８になるように）中性にした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出（×３）した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の１Ｂ−２を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な１Ｂ−２を得た。
【０２２３】
１Ｂ−２に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２４】
工程２：７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール３，６（５Ｈ）−ジオン（１−６）
ＬｉＡｌＨ４（７．１４ｇ，１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５００ｍＬ）を０℃まで冷却し、エステル１Ｂ−２（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）で、２０分にわたって処理した。０℃で３０分間攪拌した後、水（７．１ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水（７．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２１．３ｍＬ）を添加して、この反応を注意深く停止した。固体Ｎａ２ＳＯ４を添加し、この混合物を４０分で攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮した。残留物（８．２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶かし、トリエチルアミン（９．０ｍＬ、６．５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９．１４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４８時間攪拌した後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄した。この有機溶液を濃縮し、さらなる精製は行わなかった。残留物１Ｂ−３（９．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、青色が持続するまで、この溶液にオゾンを通気した。この溶液をパージし、ジメチルスルフィド（３５ｍＬ）で処理した。室温まで一晩、徐々に加温した後、この溶液を黄色の固体に濃縮した。この固体をＥｔ２Ｏで倍散して、純粋な１−６を得た。１−６に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２５】
本発明の化合物は、上記スキームＣ及びＧ−Ｏに示されているように、化合物１−９を試薬（スキームＢ及びＤ−Ｆに図示されているとおりに調製）と反応させることによって調製される。
【０２２６】
【化３６】
2007502775.tif 000037
【０２２７】
工程１：（±）−Ｎ−ＢＯＣ−トランス−３−フルオロ−４（メチルアミノ）ピロリジン２−３
Ｎ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）を、ＮａＨＭＤＳの溶液（７．０３ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液）で処理した。３０分間攪拌した後、この溶液をクロロトリエチルシラン（１．１８ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、０℃まで加温し、１：１の塩水／水及びヘキサンで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は、さらに精製しなかった。３−フルオロ−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジノン（０．３１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液を、メチルアミン（１．５３ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間攪拌した後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；８０％  ＣＨＣｌ３／１０％  ＭｅＯＨ／１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミの２−３を得た。２−３に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２８】
工程２：（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド−２−５ａ及び（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド２−５ｂ
塩化カルバモイル１−９（０．２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、フルオロピロリジン２−３（０．１１４ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１７７ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）を、９０℃で１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジアステレオマー２−４ａ及び２−４ｂを得た。  ジアステレオマー２−４ａ（０．１ｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶かし、ＨＣｌ（２ｍＬのジオキサン中４Ｍ  溶液）で処理した。２時間攪拌した後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２（９５／２．５／２．５  ジクロロメタン／ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、最初に溶出する純粋な２−５ａを得た。２−５ｂは、同様の様式で調製した。
【０２２９】
２−５ａに対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３０】
２−５ｂに対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．２３（ｄｔ，Ｊ＝５５，４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ，ｌＨ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３１】
工程３  （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド−２−６ａ及び（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）Ｎ−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド  ２−６ｂ
アミン２−５ａ（０．０５０ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（０．０３０ｍＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０２４，０．３４８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０μＬ）の、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）溶液を室温で１２時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０μＬ）で処理し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；９５／２．５／２．５  ジクロロメタン／ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）によって、この反応物を精製して、２−６ａを得た。２−６ｂは、同様の様式で調製した。
【０２３２】
２−６ａに対するデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３３】
２−６ｂに対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．２２（ｄｔ，Ｊ＝５４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３４】
【化３７】
2007502775.tif 000038
【０２３５】
工程１  （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド  ３−２
アジド３−１［０．６８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ；「Ｒｏｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，  ３１，  １５９８−１６１１」に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステルから調製］のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ポリマーに結合したＰｈ３Ｐ（０．５８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間加熱した。反応を室温まで冷却し、４８時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）で処理し、５０℃まで１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、ｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、濃縮した。残留物の一部（０．１０３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を、塩化カルバモイル１−９（０．２２ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＰＡで処理した。この反応物を室温で４８時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び及び塩水で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（４５分にわたって、１００％ヘキサンを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするグラジエント）によって精製して、３−２を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝６４６．４。
【０２３６】
工程２  （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−ピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド  ３−３
０℃の３−２（０．１８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、ＮａＨ（０．００９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０２３ｍＬ、０．３６２ｍｏｌ）で処理した。徐々に室温まで加温しながら、この反応物を１２時間攪拌した。ヨードメタンとＮａＨの両方の第二の一部（０．３ｅｑ）を添加した。さらに３時間攪拌した後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４５分にわたって、１００％ヘキサンを３／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃとする。）によって精製した。この物質（０．１５０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）中に溶かし、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、１．２ｍＬ）で処理した。２時間攪拌した後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（約３ｍＬ）添加した。この混合物を濃縮し、１５％Ｎａ２ＣＯ３で再希釈した。この混合物を２／１のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機溶液を濃縮した。この残留物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して３−３を得た。３−３に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３７】
工程３  （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド  ３−４
３−３（０．９０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）をＡｃＯＨ（２０μＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（０．０１８ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（０．０３８ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％  ＥｔＯＡｃをＥｔＯＡｃ中の１０％  ＭｅＯＨとする。）によって精製して、３−４を得た。
【０２３８】
３−４に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，ＳＨ），６．９６（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３９】
【化３８】
2007502775.tif 000039
【０２４０】
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド  ３−５
化合物３−５は、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルから始まり、スキーム３と同様の順序によって調製された。３−５に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【配列表】
2007502775000001.xml
【国際調査報告】
2007502775.tif 000045