(57)【要約】  本発明はスルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ）誘導体に関する。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは知られているＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤ誘導体、並びに親シクロデキストリンよりも水溶性であり、膜の損傷が少ないという利点を有する。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはたとえ官能基の置換度が異なっても少なくとも１個のスルホアルキルエーテル基および少なくとも１個のアルキルエーテル基を含有する。ＳＡＥ官能基はＡＥ官能基よりモル過剰で、またはその逆で存在し得る。両方の官能基に関するシクロデキストリンの全置換度はＣＤのヒドロキシル部分の少数または多数が誘導体化されるように変動する。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ誘導体は不十分な水溶性を有する化合物を可溶化するために使用することができる。場合によっては、それらは溶液中で化合物を安定化して分解を防いだり、または分解中に生成した分解物を可溶化することもできる。さらに、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは浸透圧剤、問題のある薬剤の味をマスクするために使用される物質のように他の目的で使用することもできる。驚くべきことに、ＡＥ−ＣＤは膜を損傷することにより毒性であることが知られているが、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは膜を損傷することが少ないためより大きい安全性を有する。【選択図】  図１
2007523887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式３：
【化１】
2007523887.tif 000019
[式中、
ｖは、４、５または６であり；
Ｑは、それぞれ独立して−ＯＨ、−ＳＡＥＴ”および−ＡＥ”からなる群より選択され；
ｘは、ＳＡＥＴ部分の置換度であり、１〜３ｖ＋ｚであり；
ｙは、ＡＥ部分の置換度であり、１〜３ｖ＋ｚであり；
Ｚは、０〜５であり；
−ＳＡＥは、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-であり；
Ｔは、それぞれ独立してカチオンであり；そして
ＡＥは、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）であり；
但し、少なくとも１個の−ＳＡＥＴ部分および少なくとも１個の−ＡＥ部分が存在し；そしてｘ、ｙおよびシクロデキストリン誘導体の−ＯＨ基の全数の合計は３ｖ＋６である］
の（ＳＡＥＴ）ｘ−（ＡＥ）ｙ−ＣＤを含有する組成物。  
【請求項２】
ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤは、ＳＥＥｘ−Ｍｅｙ−α−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｍｅｙ−β−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｍｅｙ−γ−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｅｔｙ−α−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｅｔｙ−β−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｅｔｙ−γ−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｐｒｙ−α−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｐｒｙ−β−ＣＤ、ＳＥＥｘ−Ｐｒｙ−γ−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｍｅｙ−α−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｍｅｙ−β−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｍｅｙ−γ−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｅｔｙ−α−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｅｔｙ−β−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｅｔｙ−γ−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｐｒｙ−α−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｐｒｙ−β−ＣＤ、ＳＰＥｘ−Ｐｒｙ−γ−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｍｅｙ−α−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｍｅｙ−β−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｍｅｙ−γ−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｅｔｙ−α−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｅｔｙ−β−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｅｔｙ−γ−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｐｒｙ−α−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｐｒｙ−β−ＣＤ、ＳＢＥｘ−Ｐｒｙ−γ−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｍｅｙ−α−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｍｅｙ−β−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｍｅｙ−γ−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｅｔｙ−α−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｅｔｙ−β−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｅｔｙ−γ−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｐｒｙ−α−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｐｒｙ−β−ＣＤ、ＳＰｔＥｘ−Ｐｒｙ−γ−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｍｅｙ−α−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｍｅｙ−β−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｍｅｙ−γ−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｅｔｙ−α−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｅｔｙ−β−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｅｔｙ−γ−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｐｒｙ−α−ＣＤ、ＳＨＥｘ−Ｐｒｙ−β−ＣＤ、およびＳＨＥｘ−Ｐｒｙ−γ−ＣＤ、からなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ｘはｙと等しい請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ｘはｙより大きい請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ｘはｙより小さい請求項１記載の組成物。
【請求項６】
ｘは１〜１１であり、ｙは１〜１１である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
Ｑ基の半分より多くが−ＳＡＥＴまたは−ＡＥである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
Ｑ基の半分以下が−ＳＡＥＴまたは−ＡＥである請求項１記載の組成物。
【請求項９】
ＳＡＥ基のアルキレン基はＡＥ基のアルキル基と同じである請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＡＥ基のアルキレン基はＡＥ基のアルキル基と異なる請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
１個の−ＳＢＥ部分を含有するペルメチル化β−ＣＤを除外する請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
組成物がさらにＡＥ−ＣＤを含有する請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が５０質量％未満のＡＥ−ＣＤを含有する請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
組成物がさらにＳＡＥ−ＣＤを含有する請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
組成物がさらに非誘導体化親ＣＤを含有する請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
組成物が５０質量％未満のすべてのＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび非誘導体化親ＣＤを含有する請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
組成物がさらにＳＡＥ−ＣＤを含有する請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
組成物が５０質量％未満のＳＡＥ−ＣＤを含有する請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
組成物がさらに非誘導体化親ＣＤを含有する請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
組成物がさらに非誘導体化親ＣＤを含有する請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
組成物が５０質量％未満の非誘導体化親ＣＤを含有する請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
組成物がさらにＡＥ−ＣＤを含有する請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
親シクロデキストリンのヒドロキシル基の大部分がＳＡＥ部分により誘導体化される請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
親シクロデキストリンのヒドロキシル基の大部分がＡＥ部分により誘導体化される請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
存在するＳＡＥ基の大部分が親シクロデキストリンのＣ−６位に位置する請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
存在するＳＡＥ基の大部分が親シクロデキストリンのＣ−２またはＣ−３位の一方または両方に位置する請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
存在するＡＥ基の大部分が親シクロデキストリンのＣ−６位に位置する請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
存在するＡＥ基の大部分が親シクロデキストリンのＣ−２またはＣ−３位の一方または両方に位置する請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
ＳＡＥおよびＡＥ部分が親シクロデキストリンのＣ−２、Ｃ−３およびＣ−６位に実質的に均等に分布する請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤがシクロデキストリン分子１個あたり平均して少なくとも１〜≦３ｖ＋５個のＳＡＥ部分およびシクロデキストリン分子１個あたり平均して少なくとも１〜≦３ｖ＋５個のＡＥ部分を含有する請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１記載の（ＳＡＥＴ）ｘ−（ＡＥ）ｙ−ＣＤを含有する組成物および少なくとも１種の活性剤からなる活性組成物。
【請求項３２】
少なくとも１種の活性剤は（ＳＡＥＴ）ｘ−（ＡＥ）ｙ−ＣＤと比べてモル過剰で存在する請求項３１記載の活性組成物。
【請求項３３】
（ＳＡＥＴ）ｘ−（ＡＥ）ｙ−ＣＤは少なくとも１種の活性剤と比べてモル過剰で存在する請求項３１記載の活性組成物。
【請求項３４】
少なくとも１種の活性剤の主要部分が（ＳＡＥＴ）ｘ−（ＡＥ）ｙ−ＣＤと複合体化される請求項３１記載の活性組成物。
【請求項３５】
少なくとも１種の活性剤の主要部分が（ＳＡＥＴ）ｘ−（ＡＥ）ｙ−ＣＤと複合体化されない請求項３１記載の活性組成物。
【請求項３６】
さらに少なくとも１種の薬用賦形剤を含有する請求項３１記載の活性組成物。
【請求項３７】
活性剤は農薬、除草剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物成長インスチゲーター、殺菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養素、化粧品、ビタミン、不妊抑制剤、繁殖能インスチゲーター、微生物、香味料、甘味料、洗浄剤、薬学的に有効な活性剤、並びに他の薬用、獣医用、園芸用、家庭用、食用、調理用、農業用、化粧用、工業用、クリーニング用、製菓用および香味用化合物からなる群より選択される請求項３１記載の活性組成物。
【請求項３８】
活性剤は中性形態、イオン性形態、塩形態、塩基性形態、酸性形態、天然形態、合成形態、ジアステレオマー、異性体、エナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体、水和物、キレート、誘導体またはアナログ形態で存在する請求項３７記載の活性組成物。
【請求項３９】
薬学的に有効な活性剤は栄養素、栄養剤、血液作用薬、内分泌作用薬、代謝作用薬、心血管作動薬、腎臓作用薬、泌尿生殖器系作用薬、呼吸器作用薬、中枢神経系作用薬、消化器作用薬、抗感染症薬、生物学的作用薬、免疫学的作用薬、外皮用剤、眼科用薬、抗腫瘍薬および診断用薬からなる群より選択される請求項３７記載の活性組成物。
【請求項４０】
少なくとも１個の非誘導体化ヒドロキシル部分を含有するＳＡＥ−ＣＤをアルカリ性水性媒質中でＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；およびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する溶媒を処理して不要な成分を除去し、それによりＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物を生成すること：の工程を含む、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤが式３の化合物であるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物の製造法。
【請求項４１】
ａ）非誘導体化親ＣＤをアルカリ性水性媒質中で、ＡＥ前駆体、ＳＡＥ前駆体または両方の組合せにそれぞれＡＥ−ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤまたはＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；
ｂ）工程ａ）においてＳＡＥ前駆体が存在しない場合、少なくとも１個の非誘導体化ヒドロキシル部分を含有するＡＥ−ＣＤ化合物をアルカリ性水性媒質中でＳＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；または
ｃ）工程ａ）においてＡＥ前駆体が存在しない場合、少なくとも１個の非誘導体化ヒドロキシル部分を含有するＳＡＥ−ＣＤ化合物をアルカリ性水性媒質中でＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；および
ｄ）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する溶媒を処理して不要な成分を除去し、それによりＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物を生成すること：
の工程を含む、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤが式３の化合物であるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物の製造法。
【請求項４２】
ａ）式１：
【化２】
2007523887.tif 000020
［式中、
ｐは、４、５または６であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して−ＯＨまたは−ＳＡＥＴから選択され；
−ＳＡＥは、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-であり；
Ｔは、それぞれ独立してカチオンであり；
但し、少なくとも１個のＲ1はヒドロキシル部分であり、少なくとも１個のＲ1はＳＡＥＴである］
のＳＡＥ−ＣＤ化合物をアルカリ性水性媒質中でＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；および
ｂ）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する溶媒を処理して不要な成分を除去し、それによりＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物を生成すること：
の工程を含むＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物の製造法。
【請求項４３】
ａ）式２：
【化３】
2007523887.tif 000021
［式中、
ｍは、４、５または６であり；
Ｒは、それぞれ独立して−ＯＨおよびＡＥからなる群より選択され；
ＡＥは、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）であり；
但し、少なくとも１個のＲは−ＯＨであり；少なくとも１個のＡＥが存在する］
のＡＥ−ＣＤ化合物をアルカリ性水性媒質中でＳＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；および
ｂ）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する溶媒を処理して不要な成分を除去し、それによりＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物を生成すること：
の工程を含むＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は同一のシクロデキストリンにスルホアルキルエーテルおよびアルキルエーテル置換基の混合物を含む水溶性シクロデキストリン誘導体に関する。本発明はまた、その製造法および使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリンは多種多様の化粧品、食料および医薬製剤で幅広く使用されている。シクロデキストリンは澱粉から誘導される環状炭水化物である。非修飾（親）シクロデキストリンは円柱構造で互いに結合しているグルコピラノース単位の数によって異なる。親シクロデキストリンは６個、７個または８個のグルコピラノース単位を含有し、それぞれα−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。非誘導体化α−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンは最も幅広く使用されるシクロデキストリンである。それぞれのシクロデキストリンサブユニットは２位および３位に第二ヒドロキシル基、６位に第一ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは親水性の外面および疎水性の内腔を有する中空円錐台として描くことができる。水溶液中で、これらの疎水性の空洞はその構造の全体または一部をこれらの空洞内に納めることができる疎水性有機化合物のためのスペースを与える。この過程は包接複合体形成として知られており、複合体化した化合物の見かけの水溶性および安定性を増大させる。複合体は疎水性相互作用により安定化され、共有結合の形成を必要としない。
【０００３】
この動的で可逆的な平衡過程は式１および２により説明することができ、複合体化した形態の量は薬剤およびシクロデキストリンの濃度と平衡または結合定数Ｋbの関数である。シクロデキストリン製剤を注射により血流に投与すると、複合体は血液および組織成分に対する薬剤の希釈効果や非特異的結合により迅速に解離する。
【数１】
2007523887.tif 000003
【０００４】
シクロデキストリンおよび活性剤の結合定数は平衡溶解度法および他の適切な方法により定量することができる(T. Higuchiらの“Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol.4”；C.N. Reilly編, John Wiley & Sons社,第117〜212頁(1965年))。一般に、シクロデキストリン濃度がより高いと、式１および２の平衡過程はより複合体の生成にシフトし、このことは遊離活性剤の濃度は一般に溶液中のシクロデキストリン濃度を増加させることにより減少することを意味している。
【０００５】
α−ＣＤおよびβ−ＣＤは腎臓上皮細胞の損傷が原因の重大な腎臓毒性のため安全でないことが知られている。この腎臓毒性のメカニズムは十分に理解されていない。親ＣＤは赤血球の溶血や脂質膜成分を抽出する能力と関連していると思われる膜刺激を引き起こすこともある。ＣＤの赤血球溶血を引き起こす能力と腎臓毒性との間のかなりの相互関係は知られている。
【０００６】
シクロデキストリンの疎水性化、親水性化、重合化、イオン化、非イオン化および他の多くの修飾が行なわれており、さらに様々な産業におけるそれらの使用が確立している。親シクロデキストリンの１個またはそれ以上のヒドロキシル基における化学的修飾は改善された特性を有する誘導体をもたらしている。今まで製造された数多くのシクロデキストリン誘導体のうち、２種類だけが薬用として商業的に有望であると思われる：２−ヒドロキシプロピル誘導体（HP-CD；中性シクロデキストリンはJanssenらにより商業的に開発された）およびスルホアルキルエーテル誘導体（SAE-CD、例えばスルホブチルエーテル（SBE-CD；アニオン性シクロデキストリンはCyDex社により開発された））。しかしながら、ＨＰ−β−ＣＤはまだＳＢＥ−ＣＤにはない安全性の問題がある。
【０００７】
幾つかの文献が水溶性スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、それらの製造法および使用を開示している。ＳＡＥ−ＣＤはＳｔｅｌｌａら、Ｐａｒｍｅｒｔｅｒら、ＬａｍｍｅｒｓらまたはＱｕらの開示（下記の引用文献を参照）に従って製造することができる。
【０００８】
ベータシクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（SBE-β-CD）、特にシクロデキストリン分子１個あたり平均して約７個の置換基を有する誘導体がＣｙＤｅｘ社によりＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)として市販されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は劇的に親シクロデキストリンの水溶性および安全性を改善する。薬剤とＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンとの可逆的な非共有結合複合体化は一般に溶解度の増加を可能にし、場合によっては水溶液中の薬剤の安定性を増大させる。
【化１】
2007523887.tif 000004
【０００９】
しかしながら、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（SAE-CD）はそれらが結合することができる分子に関して制限を有することは知られている。例えば、ＳＡＥ−ＣＤ、とりわけＣａｐｔｉｓｏｌ(R)はニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピンおよびクロトリマゾールのような化合物と十分に結合しないことが知られている。
【００１０】
様々な態様の混合したスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、すなわち２種の構造的に異なるエーテル官能基を含有する単独のシクロデキストリンが知られている。幾つかの混合したエーテルシクロデキストリンには、エイコサ−O−(メチル)−6G−O−(4−スルホブチル)−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−O−(スルホメチル)−テトラデカキス−O−(3−スルホプロピル)−β−シクロデキストリン、 ヘプタキス−O−[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]−テトラデカキス−O−(3−スルホプロピル)−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−O−(スルホメチル)−テトラデカキス−O−(3−スルホプロピル)−β−シクロデキストリンおよびヘプタキス−O−[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]−テトラデカキス−O−(スルホメチル)−β−シクロデキストリンがある。
【００１１】
スルホアルキル部分を含有する他の知られているエーテルシクロデキストリン誘導体には、オクタキス−(S−スルホプロピル)−オクタチオ−γ−シクロデキストリン、オクタキス−O−[3−[(2−スルホエチル)チオ]プロピル]−β−シクロデキストリン]およびオクタキス−S−(2−スルホエチル)−オクタチオ−γ−シクロデキストリンのようなスルホアルキルチオおよびスルホアルキルチオアルキルエーテル誘導体がある。
【００１２】
Ｙｏｓｈｉｎａｇａの日本特許出願公開第05001102号はシクロデキストリンの第一ヒドロキシル基が主に誘導化されてモノ−、ジ−、テトラ−およびヘプタ−スルホン酸誘導化ＣＤを生成するシクロデキストリンのスルホン酸誘導体の製造法を開示している。
Ｙｏｓｈｉｎａｇａの米国特許第5,241,059号はスルホアルキルエーテル(SAE)、アンモニウム、リン酸、カルボキシル、ヒドロキシル、トシル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル(TBDMS)、アジド、トリメチルアンモニウムを含有するシクロデキストリン誘導体、またはカルボキシアルキルエーテルＣＤの製造法を開示している。特に、ＳＡＥおよびＴＢＤＭＳを含む混合した誘導体を開示している。
【００１３】
Ｚｈａｎｇらの国際出願公開WO 01／40316は一般式CD−6−O−CH2−S−R−X(式中、Ｒはアルキレン基となり得、Ｘは−SO3H基となり得る)の6−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の製造を開示している。シクロデキストリンはα、βまたはγである。
【００１４】
Ａｄａｍら(J. Med. Chem.,45,1806〜1816(2002年))はＣ６位に異なる官能基を含有するＣＤ誘導体群を開示している。特に、スルホアルキル（スルホメチル、スルホエチル、スルホプロピル）チオエーテルシクロデキストリン誘導体を開示している。
【００１５】
Ｔａｒｖｅｒら(Bioorganic & Medicinal Chemistry,10,1819〜1827(2002年))はスルホアルキル(スルホエチル)チオアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体(ここで誘導化はC6位で行なわれる)を開示している。
【００１６】
Ｓｅｙｓｃｈａｂらの米国特許第5,594,125号(1997年1月14日)はシクロデキストリン分子１個につき少なくとも１個の親油性置換基および１個の親水性基を有する水溶性シクロデキストリン誘導体を開示している。親水性置換基は、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−i−プロピル、ヒドロキシ−n−プロピル、ジヒドロキシ−i−プロピル、ジヒドロキシ−n−プロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ−i−プロピル、カルボキシ−n−プロピル、またはカルボキシアルキル置換基のアルカリ金属塩が可能である。親水性置換基の特に好ましい態様には、メチル、2−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、Na−カルボキシメチル、K−カルボキシメチルまたはLi−カルボキシメチルがある。親油性置換基はC5−C12ヒドロキシ−アルキル、C6−C10ヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキシプロピルが可能であり、C4−C12アルキルオキシおよび／またはC6−C10アリールオキシおよび／またはC7−C15アラルキルオキシ基により置換され、ここでアルキル基は非分枝鎖状または分枝鎖状であり得る。親油性置換基の特に好ましい態様には、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシオクチル、ヒドロキシデシル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロオクチル、3−ブトキシ−ヒドロキシプロピル、3−ヘキシルオキシヒドロキシプロピル、3−(2−エチルヘキシルオキシ)−ヒドロキシプロピル、3−オクチルオキシ−ヒドロキシプロピル、3−フェニルオキシ−ヒドロキシプロピル、3−クレシルオキシ−ヒドロキシプロピルまたは3−ナフチルオキシ−ヒドロキシプロピルがあり、ここでアルキル基は非分枝鎖状であり、偶数である。
【００１７】
Ｊｏｕｌｌｉｅらの米国特許第5,760,015号(1998年6月2日)および第5,846,954号はＣＤ分子の片側に少なくとも１０個のアニオン性基を有する「片側だけの」水溶性シクロデキストリン誘導体を開示している。大部分のアニオン性置換基はシクロデキストリンの炭水化物環のＣ−２およびＣ−３位に存在する。アニオン性置換基は“何れかの強酸のアニオンであり、これらのアニオンの例は硫酸、硝酸、スルホン酸およびリン酸のアニオンであるが、これらに限定されない。硫酸アニオンが好ましい”。幾つかのアニオン性置換基が挙げられるが、硫酸アニオンだけが実施例で示されている。誘導体はまた、少なくとも炭水化物のＣ−６位に疎水性置換基を含有する。これらの特許は何れも重合性または非重合性ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ誘導体の使用可能性を含んではいない。
【００１８】
Ｆｏｌｋｍａｎらの米国特許第5,019,562号はスルフェート、ホスフェートまたはカルボキシレート基を有するアニオン性ＣＤ誘導体を開示している。Ｗｅｉｓｚらの米国特許第5,183,809号はスルフェート、ホスフェート、カルボキシレートまたはニトレート基を有するポリイオン性誘導体を開示している。これらの特許は何れも重合性または非重合性ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ誘導体の使用可能性を含んではいない。
【００１９】
Ｗｅｉｓｚらの米国特許第5,658,894号はＣＤがスルフェート、ホスフェート、スルホネート、カルボキシレートおよびニトレート基からなる群より選択されるアニオン性Ｒ基とＨ、アルキル、アリール、エステル、エーテル、チオエステルおよびチオエーテルからなる群より選択される非アニオン性Ｒ基を含有する重合性ＣＤ誘導体を示唆している。この特許は何れも重合性または非重合性ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ誘導体の使用可能性を含んではいない。
【００２０】
アルキルエーテル誘導体化シクロデキストリン(AE−CD)は知られている。これらは様々な特許文献に記載されており、これらの合成および特性は様々なレビューおよび本で十分に解説されている(FrommingおよびSzejtliの「薬用シクロデキストリン」，Kluwer Academic出版社,ドルドレヒト(1994年)およびその引用文献を参照)。メチルエーテルＣＤはＣＤ環の“高さ”を上げることにより、したがって相互作用する分子と相互作用するための追加領域を付与することにより、強力な結合剤であると思われる。しかしながら、これらの誘導体の重要な制限はこれらの水溶性である。特に、エチルおよびプロピルエーテルＣＤのようなより高級のアルキル化されたＣＤはＴＤＳ(全置換度)を増加させると水溶性が減少することがわかっている。
【００２１】
ＳＡＥ−ＣＤに関して上記したように、ＡＥ−ＣＤはそれらの不十分な溶解度および安全性の欠如により実用性に限界があることもまた知られている。例えば、ＡＥ−ＣＤ対象に投与すると有意な量の赤血球の溶血を引き起こすこともまた知られている。赤血球の溶血は増大した腎臓毒性および膜破壊と相関している。しかしながら、ＡＥ−ＣＤはいくつかの化合物をＳＡＥ−ＣＤよりも良く可溶化することができる。
【００２２】
本発明者らが知る限りでは、同一のシクロデキストリンにアルキルエーテル官能基およびスルホアルキルエーテル官能基を含有する混合したエーテルシクロデキストリンが開示されたのは、わずかに一度だけである。Ｊｉｃｚｉｎｓｚｋｙら(“シクロデキストリン：市場の基礎調査から”,シクロデキストリンの国際シンポジウム,第10回,米国ミシガン州アナーバー,2000年5月21〜24日(2000),46〜52；Wacker Biochem社：Adrian, Mich.)はペルメチル化6−O−スルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体の合成法案を開示している。特に、彼らは6−O−(4−スルホブチル)−ペルメチル化−β−シクロデキストリン誘導体を開示しているが、この誘導体は１個のスルホブチル部分だけを含有する。しかしながら、著者とのコミュニケーションにおいて、提案の合成法は標的誘導体を製造するためには使用することができなかったことを確認した。したがって、このシクロデキストリン誘導体はペルメチル化−β−シクロデキストリンと非常に似ている特性を有すると思われ、また上記したようにアルキル化シクロデキストリン誘導体を対象に投与すると有意な量の溶血を引き起こすことが知られている。Ｒａｊｅｗｓｋｉら(Journal of Pharmaceutical Sciences,84,927〜932(1995年))の以前の研究から低い程度のスルホブチル化は赤血球の溶血を防ぐことができず、また高い置換度が好ましいことがわかった。
【００２３】
シクロデキストリン誘導体の製造法が、生成物の誘導体の最終構造および関連する特性に対して大きな影響を与えることは当該技術分野で知られている。その合成スキームは置換の位置化学(置換パターン)だけでなく全置換度(TDS)を変えることができる。例えば、アルキル化の間のアルキル化剤とＣＤの相互作用、反応環境のｐＨ変化および／またはアルキル化の間のアルキル化剤とＣＤのモル比はＴＤＳおよび置換パターンに影響を与えることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
ＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤの誘導体は何れも制限を有することが知られているため、両方を改善する必要がある。最新の薬物発見のプロセスは、その物理的および化学的性質、とりわけ溶解度および安定性がより問題になっているより大きくより複雑な分子を同定している。したがって、より大きく複雑な分子と相互作用することができるＣＤが必要とされる。β−およびγ−ＣＤ両方のＡＥ−ＣＤは相互作用のこの増加した領域を付与できるが、重大な安全性の問題に悩まされている。構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤよりも増強された特性を付与することができるシクロデキストリン誘導体を見い出すことは極めて有益となる。ＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤの有益な特性を有するが、これらの誘導体に典型的に伴なう欠点が少ないＣＤ誘導体を見い出すことは有用となる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は知られているアルキルエーテルシクロデキストリンおよび知られているスルホアルキルエーテルシクロデキストリンよりも改善された特性および／または性能を示す水溶性シクロデキストリン誘導体を提供しようとするものである。本発明の誘導体は知られている製剤に存在する欠点の少なくとも幾つかを克服する。本発明の混合したエーテルシクロデキストリンはスルホアルキルエーテル部分の置換度を増加させ、アルキルエーテル部分の置換度を減少させることによってＪｉｃｓｉｎｓｚｋｙらの6−O−(4−スルホブチル)−ペルメチル化−β−シクロデキストリン誘導体よりも改善された特性を付与する。さらに、本発明の混合したエーテルシクロデキストリンは知られているＳＡＥ−ＣＤおよび知られているＡＥ−ＣＤよりも改善された特性を付与する。とりわけ、本明細書で開示したＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは安全性を犠牲することなくより大きくより複雑な分子と相互作用する能力を付与する。本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤと比べて長くなった結合空洞を有する；したがって、本発明のＣＤ誘導体は幾つかの活性剤に対して構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤで観察されたものより改善された結合性を有する。本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはＡＥ−ＣＤよりも赤血球に対して潜在性の溶血を減少させる。多くの場合、本発明のＣＤ誘導体が少なくとも１個のＡＥ官能基を有するにもかかわらずＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの安全性は構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤに匹敵する。
【００２６】
本発明の一態様は同じシクロデキストリン部分に１個またはそれ以上のアルキルエーテル(AE)官能基および１個またはそれ以上のスルホアルキルエーテル(SAE)官能基を含有する水溶性スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体(SAE−AE−CD)を提供する。それぞれの官能基の置換度(DS)は２個の官能基の全数が非誘導体化親シクロデキストリンで利用できるヒドロキシル基の数を超えないように必要に応じて変わる。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは多数のＳＡＥ官能基と少数のＡＥおよびＯＨ官能基を含有する。あるいは、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは多数のＡＥ官能基と少数のＳＡＥおよびＯＨ官能基を含有することもできる。
【００２７】
他の態様において、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは多数のＯＨ官能基と少数のＳＡＥおよびＡＥ官能基を含有する。したがって、親シクロデキストリンの１個またはそれ以上のヒドロキシル基はＳＡＥまたはＡＥ官能基により誘導体化されずに残ることがある。言い換えれば、両方の官能基の全置換度(TDS)は親シクロデキストリンのヒドロキシル基の全数より少ないこともあり得る。ある態様では、親シクロデキストリンの多数のヒドロキシル基がＳＡＥまたはＡＥ基により誘導体化される。
【００２８】
ＳＡＥおよびＡＥ基による誘導体化の位置異性もまた、存在する多数のＳＡＥ基が優先的に親シクロデキストリンの第一ヒドロキシル基に、あるいは第二ヒドロキシル基の一方または両方に位置するように必要に応じて変えることができる。同様に、存在する多数のＡＥ基を優先的に親シクロデキストリンの第一ヒドロキシル基に、あるいは第二ヒドロキシル基の一方または両方に位置させることができる。ある態様では、ＣＤ環のＳＡＥまたはＡＥ基の分布は２＞６＞３であり、他の態様ではその分布は６＞２＞３である。
【００２９】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子内に存在するＡＥ部分およびＳＡＥ部分はそれぞれ独立して、または従属的に選択される。単独のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤのＡＥおよびＳＡＥ官能基のアルキル部分の構造は使用する出発物質および製造法に応じて同一であっても異なってもよい。
【００３０】
ＡＥおよびＳＡＥ官能基の前駆体による親シクロデキストリンの誘導体化（アルキル化およびスルホアルキル化）は最初の誘導体化の後に後処理のある２工程の反応；最初の誘導体化の後に後処理のない２工程の反応；２種のアルキル化剤を同時に加える１工程反応で行なうことができる。ある態様では、ＡＥ−ＣＤを最初に製造するか、または入手し、次にＡＥ−ＣＤをＳＡＥ前駆体で誘導体化してＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを得る。他の態様では、ＳＡＥ−ＣＤを最初に製造するか、または入手し、次にＳＡＥ−ＣＤはＡＥ前駆体を誘導体化してＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを得る。別法として、親シクロデキストリンをＳＡＥ前駆体およびＡＥ前駆体の両方の存在下で誘導体化する。
【００３１】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは製剤中に存在する他の物質の量に関して化学量論的量より少ない量、化学量論的量または化学量論的量より多い量で存在し得る。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物中に含まれる他の物質にはとりわけ１種またはそれ以上の賦形剤および／または１種またはそれ以上の活性剤がある。
【００３２】
本発明の組成物は、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物に加えられている、および／またはＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ処理中の非誘導体化シクロデキストリンの不完全な除去のために存在する、非誘導体化親シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤおよび／またはＡＥ−ＣＤをそれぞれ少量（＜５％）含有することがある。
【００３３】
本発明はまた、本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物および活性剤、例えば治療剤を含む活性組成物を提供する。この態様において、活性組成物およびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物は独立して場合により１種またはそれ以上の賦形剤を含有する。ある態様では、活性剤、またはその大部分をＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤと複合体化する。他の態様では、活性剤、またはその大部分をＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤと複合体化しない。
【００３４】
本発明の特定の態様には１）活性剤とＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤのモル比が１未満〜約１である；２）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物は式３の化合物またはその混合物を含有する；３）活性剤とＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤのモル比が１より大きい；４）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤのシクロデキストリン核はβ−ＣＤまたはγ−ＣＤである；５）ＳＡＥ官能基の置換度（ＤＳ）はＡＥ官能基のＤＳより大きい；６）ＡＥ官能基の置換度（ＤＳ）はＳＡＥ官能基のＤＳより大きい；７）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの半分より多くのヒドロキシル部分を誘導体化する；８）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの半分以下のヒドロキシル部分を誘導体化する；９）ＳＡＥおよびＡＥ官能基は同じアルキレン（アルキル）基を含有する；および／または１０）ＳＡＥおよびＡＥ官能基は異なるアルキレン（アルキル）基を含有する：ものがある。
【００３５】
本発明のある態様はＳＢＥ１.０−Ｍｅ２０−β−ＣＤを除外する。他の態様はＳＢＥ１−Ｍｅ（３ｖ＋５）−ＣＤ（ここでＣＤ環の大きさが６、７または８個のグルコピラノース単位を含有する場合、ｖはそれぞれ６、７または８である）を除外する。さらに他の態様は単独の−ＳＢＥ部分を含有するペルメチル化β−ＣＤを除外する。
【００３６】
本発明はまた、少なくとも１個の非誘導体化ヒドロキシル部分を含有するＳＡＥ−ＣＤをアルカリ性水性媒質中でＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと、およびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する溶媒を処理して不要な成分を除去し、それによりＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物を得ること：の工程を含む、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤが式３の化合物であるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物の製造法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、ａ）非誘導体化親ＣＤをアルカリ性水性媒質中でＡＥ前駆体、ＳＡＥ前駆体または両方の組合せに、それぞれＡＥ−ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤまたはＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；
ｂ）工程ａ）においてＳＡＥ前駆体が存在しない場合、少なくとも１個の非誘導体化ヒドロキシル部分を含有するＡＥ−ＣＤ化合物をアルカリ性水性媒質中でＳＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；または
ｃ）工程ａ）においてＡＥ前駆体が存在しない場合、少なくとも１個の非誘導体化ヒドロキシル部分を含有するＳＡＥ−ＣＤ化合物をアルカリ性水性媒質中でＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；および
ｄ）ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する溶媒を処理して不要な成分を除去し、それによりＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物を得ること：の工程を含む、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤが式３の化合物であるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物の製造法を提供する。
【００３８】
本発明はまた、ＡＥ−ＣＤが少なくとも１個の非誘導体化ヒドロキシル部分を含有するＡＥ−ＣＤをアルカリ性水性媒質中でＳＡＥ前駆体にＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の生成を可能にする十分な温度および十分な溶液ｐＨで十分な時間さらすこと；およびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する溶媒を処理して不要な成分を除去し、それによりＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物を得ること：の工程を含む、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤが式３の化合物であるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを含有する組成物の製造法を提供する。
【００３９】
本発明はまた、式３のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物を含有する組成物および式３のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物の混合物を含有する組成物の製造法を提供する。
【００４０】
特定の態様のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物には１）組成物がさらにＡＥ−ＣＤを含有する；２）組成物がさらにＳＡＥ−ＣＤを含有する；３）組成物がさらにＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤを含有する；４）組成物がさらに非誘導体化親ＣＤを含有する；５）組成物がさらにＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび非誘導体化親ＣＤを含有する；６）組成物が５０質量％未満のＡＥ−ＣＤを含有する；７）組成物が５０質量％未満のＳＡＥ−ＣＤを含有する；８）組成物が５０質量％未満のすべてのＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤを含有する；９）組成物が５０質量％未満の非誘導体化親ＣＤを含有する；１０）組成物が５０質量％未満のすべてのＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび非誘導体化親ＣＤを含有する；１１）組成物が５質量％以下のＡＥ−ＣＤを含有する；１２）組成物が５質量％未満のＳＡＥ−ＣＤを含有する；１３）組成物がＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤの合計で５質量％以下を含有する；１４）組成物が５質量％以下の非誘導体化親ＣＤを含有する；１５）組成物が
５質量％以下のすべてのＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび非誘導体化親ＣＤを含有する；１６）組成物が５質量％より大きく５０質量％未満のＡＥ−ＣＤを含有する；１７）組成物が５質量％より大きく５０質量％未満のＳＡＥ−ＣＤを含有する；１８）組成物が５質量％より大きく５０質量％未満のすべてのＳＡＥ−ＣＤおよびＡＥ−ＣＤ；１９）組成物が５質量％より大きく５０質量％未満の非誘導体化親ＣＤを含有する；あるいは２０）組成物が５質量％より大きく５０質量％未満のすべてのＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび非誘導体化親ＣＤを含有するものがある。
これらと他の本発明の態様は詳細な説明、実施例、特許請求の範囲および添付図面を参照することにより明らかである。
【００４１】
本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤおよび／またはＡＥ−ＣＤよりも予想外の利点を与える。「構造的に関連した」とは例えば比較されるＳＡＥ−ＣＤのＳＡＥ置換基が比較されるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤのＳＡＥ置換基と本質的に同じであることを、また同様に比較されるＡＥ−ＣＤのＡＥ置換基が比較されるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤのＡＥ置換基と本質的に同じであることを意味する。構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤを上回るＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの典型的な利点はＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの複合体を形成して構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤよりも良く中性、カチオン性またはアニオン性分子を可溶化および／または安定化する能力の改善である。構造的に関連したＡＥ−ＣＤを上回るＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの典型的な利点はＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの構造的に関連したＡＥ−ＣＤよりも良くカチオン性分子を可溶化および／または安定化する能力の改善であり、より重要なことは赤血球に対して溶血性が低いためにより大きな安全性を与えることである。
【００４２】
本発明の組成物は液体、固体、懸濁液、コロイド、ペレット、ビーズ、顆粒、フィルム、粉末、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、スティック、錠剤、カプセル、浸透デバイス、分散液、乳剤、パッチまたは他のタイプの製剤であってよい。
【００４３】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは式１のＳＡＥ−ＣＤをＡＥ前駆体でアルキル化することにより製造することができ、ここでＳＡＥ−ＣＤは式１：
【化２】
2007523887.tif 000005
［式中、
ｐは、４、５または６であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して−ＯＨまたは−ＳＡＥＴから選択され；
−ＳＡＥは、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここで少なくとも１個のＳＡＥは独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ2）gＳＯ3-基であり、ｇは２〜６、好ましくは２〜４（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；
Ｔは、それぞれ独立して薬学的に許容しうるカチオンからなる群より選択され、この群は、例えばＨ+、アルカリ金属（例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えば
Ｃａ+2、Ｍｇ+2）、アンモニウムイオンおよびアミンカチオン（例えば、とりわけ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノールアミン、エチレンジアミンおよび（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルカノールアミンのカチオンなど）を含み；
但し、少なくとも１個のＲ1はヒドロキシル部分であり、少なくとも１個のＲ1は−ＳＡＥＴである］である。ＣＤ分子の少なくとも１個のＲ1が−ＳＡＥＴである場合、−ＳＡＥＴ部分に関してＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子の置換度は少なくとも１であると理解される。
【００４４】
使用されるＳＡＥ−ＣＤはＳｔｅｌｌａらの米国特許第5,376,645号および第5,134,127号に記載されており、それらの開示は全体として参照により本明細書に加入される。Ｐａｒｍｅｒｔｅｒら(米国特許第3,426,011号)、Ｌａｍｍｅｒｓら(Recl.Trav.Chim.Pays−Bas,91(6),733〜742(1972年)；Staerke,23(5),167〜171(1971年)）、Ｑｕら(J.Inclusion Phenom.Macro.Chem.,43,213〜221(2002))、Ｙｏｓｈｉｎａｇａ(日本特許公開第05001102号；米国特許第5,241,059号)、Ｚｈａｎｇら(国際出願公開No.WO 01/40316)、Ａｄａｍら(J. Med. Chem.,45,1806〜1816(2002年))およびＴａｒｖｅｒら(Bioorganic & Medicinal
Chemistry,10,1819〜1827(2002年))は本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを製造するための出発物質として使用するのに適した他のスルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。
【００４５】
適するＳＡＥ−ＣＤ出発物質はＳｔｅｌｌａら、Ｐａｒｍｅｒｔｅｒら、Ｌａｍｍｅｒｓら、Ｑｕら、Ｙｏｓｈｉｎａｇａ、Ｚｈａｎｇら、Ａｄａｍら、またはＴａｒｖｅｒらの開示に従って製造することができる。適するＳＡＥ−ＣＤは本明細書で開示した手順（複数可）に従って製造することもできる。ＡＥ前駆体でアルキル化する前に、ＳＡＥ−ＣＤは場合により非誘導体化親シクロデキストリンの大部分または他の不純物を除去するために処理される。
【００４６】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは式２のＡＥ−ＣＤをＳＡＥ前駆体でスルホアルキル化することにより製造することができ、ＡＥ−ＣＤは式２：
【化３】
2007523887.tif 000006
［式中、
ｍは、４、５または６であり；
Ｒは、それぞれ独立して−ＯＨおよびＡＥからなる群より選択され；そして
ＡＥは、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）であり；
但し、少なくとも１個のＲは−ＯＨであり、少なくとも１個のＡＥが存在する］である。
【００４７】
適するＡＥ−ＣＤ出発物質には例えば様々な供給源から商業的に、また非商業的に入手できるＡＥ−ＣＤがあるが、これらに限定されない。
ＡＥ−ＣＤ出発物質は文献に記載の標準法または本発明で開示した方法に従って製造することができる。ジメチルシクロデキストリンはＦＬＵＫＡ Ｃｈｅｍｉｅ社（ブックス、スイス）またはＷａｃｋｅｒ社（アイオワ州）から入手できる。典型的な水溶性ＡＥ−ＣＤ分子にはメチル、エチルおよびプロピルのようなアルキル化誘導体がある。これらの物質はすべて従来技術で知られている方法に従って製造することができる。適する誘導体化シクロデキストリンは、修飾シクロデキストリン：超分子化学の骨格およびテンプレート(Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln編, インペリアル・カレッジ・プレス,ロンドン,英国,1999年)やシクロデキストリンおよび誘導体の新動向(Dominique Duchene編, de Sante版,パリ,フランス,1991年)に開示されている。
【００４８】
別法として、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはα−ＣＤ、β−ＣＤまたはγ−ＣＤのような非誘導体化親シクロデキストリンからアルキル化およびスルホアルキル化により、または逆にその親シクロデキストリンから製造される。α−ＣＤ、β−ＣＤまたはγ−ＣＤはＷＡＣＫＥＲ ＢＩＯＣＨＥＭ社(ミシガン州エイドリアン)および他の供給元から商業的に入手できる。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの製造法は下記で詳細に説明される。
【００４９】
本明細書で使用される「アルキルエーテル前駆体(AE前駆体)」は親シクロデキストリンのヒドロキシルでアルキルエーテル置換基の形成をもたらす何れかの物質または物質の組合せおよび反応条件を意味する。ＡＥ前駆体は親シクロデキストリンのヒドロキシル部分の酸素原子と反応してそれによりシクロデキストリンのヒドロキシル部分をアルキルエーテル部分に変換することになる。本明細書ではＡＥ前駆体はアルキル化剤とも呼ばれる。シクロデキストリンを誘導体化(エーテル化)するのに使用される典型的なアルキル化剤には例えば様々な硫酸アルキルエステルがあるが、これらに限定されない。特定のＡＥ前駆体には硫酸ジエチル、硫酸ジメチルおよび硫酸ジプロピルのような硫酸エステルがある。
【００５０】
本明細書で使用される「スルホアルキルエーテル前駆体(SAE前駆体)」は親シクロデキストリンのヒドロキシルでスルホアルキルエーテル置換基の形成をもたらす何れかの物質または物質の組合せおよび反応条件を意味する。ＳＡＥ前駆体は親シクロデキストリンのヒドロキシル部分の酸素原子と反応してそれによりシクロデキストリンのヒドロキシル部分をスルホアルキルエーテル部分に変換することになる。本明細書ではＳＡＥ前駆体はスルホアルキル化剤とも呼ばれる。シクロデキストリンを誘導体化(エーテル化)するのに使用される典型的なスルホアルキル化剤には例えばアルキルスルトンがあるが、これらに限定されない。特定のＳＡＥ前駆体には1,4−ブタンスルトン、1,5−ペンタンスルトン、1,3−プロパンスルトンおよび他のスルホアルキル化剤がある。
【００５１】
本発明の（ＳＡＥＴ）ｘ−（ＡＥ）ｙ−ＣＤは式３：
【化４】
2007523887.tif 000007
［式中、
ｖは、４、５または６であり；
Ｑは、それぞれ独立して−ＯＨ、−ＳＡＥＴ”および−ＡＥ”からなる群より選択され；
ｘは、ＳＡＥＴ部分の置換度であり、１〜３ｖ＋５であり；
ｙは、ＡＥ部分の置換度であり、１〜３ｖ＋５であり；
−ＳＡＥは、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-であり；
Ｔは、それぞれ独立してカチオンであり；そして
ＡＥは、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）であり；
但し、少なくとも１個の−ＳＡＥＴ部分および少なくとも１個の−ＡＥ部分が存在し；そしてｘ、ｙおよびシクロデキストリン誘導体の−ＯＨ基の全数の合計は３ｖ＋６である］により表される。
【００５２】
本発明の特定の態様の誘導体には１）−ＳＡＥのアルキレン部分が−ＡＥのアルキル部分と同じ数の炭素を有する；２）−ＳＡＥのアルキレン部分が−ＡＥのアルキル部分と異なる数の炭素を有する；３）アルキルおよびアルキレン部分が独立して直鎖状または分枝鎖状部分からなる群より選択される；４）アルキルおよびアルキレン部分が独立して飽和または不飽和部分からなる群より選択されるものがある。
（例えば−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキレン）ＳＯ3-基またはアルキルアミンカチオンのように）本明細書で使用される「アルキレン」および「アルキル」なる用語はそれぞれ直鎖状、環状および分枝鎖状の飽和および不飽和（すなわち１個の二重結合を含有する）二価アルキレン基および一価アルキル基を包含する。同様に、本明細書では「アルカノール」なる用語はヒドロキシル基がアルキル部分の何れかの位置に存在する直鎖状、環状および分枝鎖状の飽和および不飽和アルキル成分のアルカノール基を包含する。「シクロアルカノール」なる用語は未置換または（例えばメチルまたはエチルにより）置換された環状アルコールを包含する。
【００５３】
本発明の特定の態様は下表に挙げたＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを提供し、表にはＳＡＥおよびＡＥ官能基のそれぞれのアルキル部分の同一性、ＳＡＥおよびＡＥ官能基のそれぞれについて決定された置換度、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを製造するのに使用されるＳＡＥ−ＣＤ１モルあたりのアルキル化剤（例えば硫酸ジエチル）のモル当量、並びにＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの製造に関する合成収率が記載されている。これらの誘導体を製造するための合成手順は下記の実施例で詳細に説明される。
【００５４】
【表１】
2007523887.tif 000008
【００５５】
上表において、対照のＡＥ−ＣＤ（Et4.5-γ-CD）は下記の実施例に従って製造し、また表中に含まれる各誘導体に関してγ−ＣＤを親シクロデキストリンとして使用した。各ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは下記の実施例に従って製造した。式ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−γ−ＣＤの文字“ｘ”はＳＡＥ官能基について実験的に決定された置換度(DS)を意味し、そして文字“ｙ”はＡＥ官能基について実験的に決定された置換度(DS)を意味する。ＳＡＥおよびＡＥ官能基のそれぞれのアルキル基“Ａ”の同一性を示す：ＳＢＥはスルホブチルエーテル基を意味する；Ｍｅはメチルエーテル基を意味し、Ｅｔはエチルエーテル基を意味し；そしてＰｒはプロピルエーテル基を意味する。使用される硫酸ジアルキルはＣＤに形成されるアルキルエーテル置換基に相当し、すなわちエチルエーテル誘導体化ＣＤを製造するには硫酸ジエチル、メチルエーテル誘導体には硫酸ジメチル、そしてプロピルエーテル誘導体には硫酸ジプロピルを使用した。
【００５６】
【表２】
2007523887.tif 000009
【００５７】
上表において、対照のＡＥ−ＣＤ（Et-β-CD）は下記の実施例に従って製造し、また表中に含まれる各誘導体に関してβ−ＣＤを親シクロデキストリンとして使用した。各ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは下記の実施例に従って製造した。
【００５８】
さらに、本発明の典型的なＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ化合物には次のものがある：
【表３】
2007523887.tif 000010
【００５９】
本発明のある態様は式３により表される構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含有する組成物を提供する。単独の親ＣＤ分子には誘導体化に利用できるヒドロキシル部分が３ｖ＋６個ある。
【００６０】
特定の部分(例えばSAEまたはAE)に関する置換度(DS)は個々のＣＤ分子に結合したＳＡＥ(またはAE)置換基の数の程度、言い換えればＣＤ１モルあたりの置換基のモル数を示す。したがって、各置換基は本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤに関して独自のＤＳを有する。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの全置換度(TDS)はＣＤ分子１個に存在するＳＡＥおよびＡＥ置換基の全数の程度を示し、すなわちＳＡＥ４.０−ＡＥ５.０−ＣＤは９.０（4.0+5.0）のＴＤＳ(CD分子1個あたり)を有し、またＳＡＥ基に関して４.０のＤＳ(CD分子1個あたり)およびＡＥ基に関して５.０のＤＳを有する。ＴＤＳは多くて３ｖ＋６(利用できるヒドロキシル基の最大数)であるか、または少なくて２(平均して単独のCDは１個のSAE部分および１個のAE部分を含有する)である。例えば、ＴＤＳが１０であるということはＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤのｘとｙの値が合計１０になり、それぞれｘが１から９まで変動し、ｙが９から１まで変動することを意味する。
【００６１】
本発明の組成物は異なるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子の混合物を含む。さらに詳しくは、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ組成物はそれぞれ各置換基に関して特定の置換度を有する複数のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子を含有する。結果として、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ組成物のＳＡＥおよびＡＥに関して個々のＤＳは本組成物の個々の分子の集団の平均したＤＳ値を示す。例えば、ＳＡＥ５.２−ＡＥ６.９−ＣＤ組成物はＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ分子の混合物からなり、ここでｘ(SAE基のDS)は個々のＣＤ分子に関して１から１０〜１１までの範囲であり、そしてｙ(AE基のDS)は個々のＣＤ分子に関して１から１１〜１２までの範囲である；しかしながら、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子の集団はｘの平均値(SAE基の平均DS)が５.２であり、そしてｙの平均値(AE基の平均DS)が６.９である。この同じ組成物の平均ＴＤＳは１２.１(5.2+6.9から得られる)である。
【００６２】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物はシクロデキストリン分子１個あたり平均して少なくとも１〜≦３ｖ＋５個のＳＡＥ部分およびシクロデキストリン分子１個あたり平均して少なくとも１〜≦３ｖ＋５個のＡＥ部分を含有し得る。
【００６３】
本発明はまた、狭くまたは幅広く、高いまたは低いＴＤＳ(および／またはDS)を有するシクロデキストリン誘導体を含有する組成物を包含する。これらの組合せは特定の性質を有するシクロデキストリン組成物を得るために必要に応じて最適化することができる。
【００６４】
親シクロデキストリンはシクロデキストリンを形成するグルコピラノース基のＣ−２およびＣ−３位に第二ヒドロキシル基、またそのＣ−６位に第一ヒドロキシル基を含有する。これらのヒドロキシル部分はそれぞれＳＡＥ前駆体またはＡＥ前駆体による誘導体化に利用できる。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを製造するのに使用される合成法に応じて、ＳＡＥおよびＡＥ部分は利用できるヒドロキシル位にランダムに、または幾らか規則正しく分布させることができる。本発明の一態様は多数のＳＡＥ部分がＣ−６位に存在し、また多数のＡＥ部分がＣ−２および／またはＣ−３位に存在するＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子を包含する。本発明の他の態様は多数のＳＡＥ部分がＣ−２および／またはＣ−３位に存在し、また多数のＡＥ部分がＣ−６位に存在するＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子を包含する。本発明のさらに他の態様はＳＡＥおよびＡＥ部分がＣ−２、Ｃ−３およびＣ−６位に実質的に均等に分布するＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子を包含する。低いＤＳの誘導体の場合、本発明はまた、多数のＡＥおよびＳＡＥ部分がＣ−２および／またはＣ−３位に存在する態様、または多数のＡＥおよびＳＡＥ部分がＣ−６位に存在する態様を提供する。
【００６５】
ＳＡＥおよびＡＥ部分は同じタイプのアルキレン（アルキル）基を有することができ、またはアルキレン基は異なってもよい。制限のない例示として、ＳＡＥ部分はスルホブチル部分であり、ＡＥ部分はエチル部分であってよい。同様に、ＳＡＥ部分はスルホプロピル部分であり、ＡＥ部分はプロピル部分であってよい。ある態様では、ＳＡＥ基のアルキレン基はＡＥ基のアルキル基と同じである。他の態様では、ＳＡＥ基のアルキレン基はＡＥ基のアルキル基と異なる。
【００６６】
シクロデキストリンのＳＡＥ部分とＡＥ部分の相対比率を制御することにより異なる物理的特性を有するＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子および組成物を製造することができる。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの疎水性および親水性はそれぞれの官能基に関して所定の置換度を有する誘導体を製造することにより、所定の全置換度を有する誘導体を製造することにより、そして／または互いに異なる程度の疎水性および親水性を有する所定のＡＥおよびＳＡＥ前駆体を使用することによりバランスをとることができる。例えば、第１のＴＤＳを有するＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物は特定の化合物に対して異なるＴＤＳを有する第２のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物より大きい可溶化力を有することがある。
【００６７】
ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ組成物中におけるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ分子の集団がそれぞれ同じＳＡＥ部分および同じＡＥ部分を有する範囲内で本発明は単独タイプのシクロデキストリン誘導体を含有する組成物を提供する。とは言っても、本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは残留または少量の親ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤおよび／またはＡＥ−ＣＤを含むこともあることは理解されるべきである。ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤに存在する親ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤまたはＡＥ−ＣＤの量が≦５質量％（残留量として定義される）である場合、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤはそれぞれ親ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤまたはＡＥ−ＣＤを実質的に含まないといえる。
【００６８】
ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ組成物が５％以上の親ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤおよび／またはＡＥ−ＣＤを含有する場合、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ組成物の特性は、独立して、または互いに依存し合って組成物中の各ＣＤ成分の量を制御することにより変更することができる。例えば、親ＣＤまたはＡＥ−ＣＤが有毒であることが知られている場合、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤはそれらの含有量を最小限にするように処理される。親ＣＤまたはＡＥ−ＣＤが毒性がないことが知られている場合、５％以上の親ＣＤまたはＡＥ−ＣＤを含有するＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤを製造することができる。親ＣＤまたはＡＥ−ＣＤの溶解性のような安全性以外の制限を考慮する必要もある。ある態様では、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤは合計で約５％〜５０％のＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび親ＣＤを含有する。個々には、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ中におけるＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび親ＣＤの量は０〜４９.９％の範囲とすることができるが、但しそれらの量の合計は５０％未満であり、そのためＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤが主成分のままであることを確保する。
【００６９】
本発明のＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ誘導体はＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤが存在するシクロデキストリン分子の主要部分を含有する態様を包含する。言い換えれば、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤのモルまたは質量百分率は存在するＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよび／または親ＣＤの合計より大きい。このように、ＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤはシクロデキストリン組成物中に存在するシクロデキストリン分子の主要部分として存在する。
【００７０】
「ＳＡＥ」なる用語はスルホアルキル（アルキルスルホン酸）エーテル部分を示すために使用され、特に断りがなければＳＡＥ部分がカチオン（Ｔ）を含有することは理解されよう。したがって、本明細書では「ＳＡＥ」および「ＳＡＥＴ」なる用語は必要に応じて同義的に使用される。
【００７１】
ＳＡＥ−ＣＤおよびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはポリ−アニオン性シクロデキストリンであるため、異なる塩形態で提供することができる。適するカウンターイオンはカチオン性有機原子または分子およびカチオン性無機原子または分子である。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤには単独タイプのカウンターイオンまたは異なるカウンターイオンの混合タイプがある。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの特性は存在するカウンターイオンの同一性を変えることにより変更することができる。例えば、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物の第１塩形態は同じＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの異なる第２塩形態よりも大きい浸透ポテンシャルを有することがあり、または第１塩形態は第２塩形態よりも改善された錠剤化特性を示すことがある。
【００７２】
「複合体化」とは「クラスレートまたは包接複合体の一部になる」を意味し、すなわち複合体化した治療剤はシクロデキストリン誘導体とのクラスレートまたは包接複合体の一部である。「主要部分」とは約５０質量％より大きいか、またはモル基準で約５０％より大きいことを意味する。したがって、本発明の製剤は活性剤の約５０質量％より多くがシクロデキストリンと複合体化する活性剤を含有することができる。複合体化される活性剤の実際の割合は特定のシクロデキストリンと特定の活性剤の複合体化を特徴付ける複合体化の平衡結合定数に応じて変わることになる。本発明はまた、活性剤がシクロデキストリンと複合体化されない、または少しの活性剤が誘導体化シクロデキストリンと複合体化される態様を包含する。注目すべきは、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ、または何れかの他のアニオン性誘導体化シクロデキストリンが正電荷を持つ化合物と１個またはそれ以上のイオン結合を形成することができることである。このイオン会合は正電荷を持つ化合物が包接複合体化によりシクロデキストリンと複合体化されるかどうかにかかわらず起こる。
【００７３】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはそれから製造される相当する親シクロデキストリンより大きい水溶解度を有する。非誘導体化α−ＣＤは飽和で約１４.５％ｗ／ｖの水溶解度を有する。非誘導体化β−ＣＤは飽和で約１.８５％ｗ／ｖの水溶解度を有する。非誘導体化γ−ＣＤは飽和で約２３.２％ｗ／ｖの水溶解度を有するが、この数字は疑わしい。すなわち、実際にはγ−ＣＤの透明な２３.２％溶液を製造し、透明に維持することはできない。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの水溶解度は５０％ｗ／ｖより大きい。例えば、ここで製造されたＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ（下記の実施例を参照）はすべて＞５０％ｗ／ｖの水溶解度を有する。
【００７４】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは同じＡＥ官能基およびその置換度を有するＡＥ−ＣＤより大きい水溶解度を有する。例えば、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン(Me2−β−CD,AE−CD)は４３％ｗ／ｗの飽和水溶液を生成する；しかしながら、ＳＢＥ７−Ｍｅ２−β−ＣＤはその増大したイオン的性質のため大きい水溶解度を有する。さらに、Ｍｅ２−β−ＣＤは鼻腔および目の角膜のような粘膜表面と同様に非経口的に投与されると非常に毒性が強い。ＳＢＥ７−Ｍｅ２−β−ＣＤは赤血球溶血がより低いため粘膜表面、また恐らくは腎臓への刺激がより少ない。
【００７５】
図６ａはシクロデキストリン濃度の増大が赤血球の溶血に影響を与える効果を示すチャート図である。チャートはγ−ＣＤ、ＳＢＥ５.２−γ−ＣＤ、ＳＢＥ５.２−Ｅｔ８.９−γ−ＣＤ、Ｅｔ４.５−γ−ＣＤおよびＳＢＥ５.２−Ｅｔ４.９−γ−ＣＤに関するデータを含む。図６ｂはβ−ＣＤ、ＳＢＥ４.６−β−ＣＤ；ＳＢＥ４.６−Ｅｔ６.５−β−ＣＤ、ＳＢＥ４.６−Ｅｔ３.５−β−ＣＤ、ＳＢＥ４.６−Ｅｔ８.５−β−ＣＤおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ(TM)に関する同じタイプの溶血アッセイの結果を示す。図６ｃはγ−ＣＤ、ＳＢＥ５.２−Ｅｔ４.９−γ−ＣＤ、ＳＢＥ６.５−β−ＣＤ、ＳＢＥ５.２−Ｍｅ３.５−γ−ＣＤ、ＳＢＥ５.２−Ｐｒ５−γ−ＣＤ、Ｅｔ−γ−ＣＤおよびＳＢＥ５.２−γ−ＣＤに関する溶血アッセイの結果を示す。これらの結果はＥｔ４.５−γ−ＣＤのスルホアルキル化が低い溶血潜在性を有するより安全なＣＤをもたらすことを明らかにしている。したがって、本発明はＡＥ−ＣＤをスルホアルキル化し、それによりＡＥ−ＣＤと比べて減少した溶血潜在性を有するＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤに変換する工程からなるＡＥ−ＣＤの溶血潜在性を減少させる方法を提供する。
【００７６】
次の表に幾つかの本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを詳しく記載する。これらの生成物は下記の実施例に従って製造した。表には、表示した薬剤およびシクロデキストリンを使用して生成した包接複合体を２５℃で測定したそれらの相当する線形結合定数(K1：1)を示す
。
【００７７】
【表４】
2007523887.tif 000011
【００７８】
【表５】
2007523887.tif 000012
【００７９】
【表６】
2007523887.tif 000013
【００８０】
上記表において、“ｘ”の値は３〜９の範囲であり、そして“ｙ”の値は２〜１０の範囲である。本発明の特定の態様はｘが１より大きく、ｙが１より大きいものを包含する。
【００８１】
一般に、“ｙ”の値は１〜３ｖ＋５の範囲である。ｖ＝４（α−ＣＤ）である場合、“ｙ”は１〜１７の範囲の値である。ｖ＝５（β−ＣＤ）である場合、“ｙ”は１〜２０の範囲の値である。ｖ＝６（γ−ＣＤ）である場合、“ｙ”は１〜２３の範囲の値である。一般に、“ｙ”はまた１〜３ｖ＋ｚの範囲の値であり、ここでｚは０〜５の範囲の値である。“ｙ”は１〜２ｖ＋ｚまたは１〜１ｖ＋ｚの範囲の値であってもよい。
【００８２】
一般に、“ｘ”の値は１〜３ｖ＋５の範囲である。ｖ＝４（α−ＣＤ）である場合、“ｘ”は１〜１７の範囲の値である。ｖ＝５（β−ＣＤ）である場合、“ｘ”は１〜２０の範囲の値である。ｖ＝６（γ−ＣＤ）である場合、“ｘ”は１〜２３の範囲の値である。一般に、“ｘ”はまた１〜３ｖ＋ｚの範囲の値であり、ここでｚは０〜５の範囲の値である。“ｘ”は１〜２ｖ＋ｚまたは１〜１ｖ＋ｚの範囲の値であってもよい。
【００８３】
用途の中でとりわけ、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは多種多様の物質を可溶化および／または安定化し、特定適用のための製剤を製造するために使用することができる。本発明のシクロデキストリン誘導体は増大した溶解度および／または組成物中の他の成分の増大した化学的、熱化学的、加水分解および／または光化学的安定性を付与することができる。例えば、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは水性媒質中で活性剤を安定化するために使用することができる。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはまた、水性媒質中で活性剤の溶解度を増加させるために使用することができる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤをＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤに変換すると、特定の活性剤では結合定数の増加が観察される。
【００８４】
本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤをそれらの種々の薬剤と結合する能力に関して同一薬剤と構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤの結合と比べて評価した。図７のａ〜ｈはＳＡＥ−ＡＥ−γ−ＣＤと薬剤ニフェジピン(図7のa)、ニモジピン(図7のb)、ニトレンジピン(図7のc)、トリアムシノロン(図7のd)、α−メチル−プレドニゾロン(図7のe)、プレドニゾロン(図7のf)、クロトリマゾール(図7のg)、カンプトテシン(図7のh)およびブデソニド(図7のI)の結合試験の結果を示す。各ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ誘導体と各薬剤の結合定数を測定した。データは上記薬剤について測定された結合定数に対するエチル化(すなわちSBEx−Ety−γ−CD)のＤＳ(y)に関して表した。同様に、図８のａ〜ｆはＳＡＥ−ＡＥ−β−ＣＤと薬剤ニフェジピン(図8のa；SBE4.6−Ety−β−CD、 y =0, 3.5, 5.9, 7.9)、ニモジピン(図8のb；SBE4.6−Ety−β−CD、y =0, 3.5, 6.9, 8.9)、ニトレンジピン(図8のc；SBE4.6−Ety−β−CD、y =0, 3.5, 6.9, 8.9)、トリアムシノロン(図8のd；SBE4.6−Ety−β−CD、y =0, 3.5, 6.0, 8.9)、α−メチル−プレドニゾロン(図8のe)、プレドニゾロン(図8のf；SBE4.6−Ety−β−CD、y =0, 3.5, 6.0, 7.9)およびブデソニド(図8のg；SAE5.2−Ety−β−CD、y =0, 4.9, 6.9, 8.9)の結合試験の結果を示す。各図において、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは上記薬剤に対して構造的に関連したＳＢＥ−ＣＤよりも改善された結合(高い結合定数)を示す。これは明らかにＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤのシクロデキストリン環がβ−ＣＤまたはγ−ＣＤの何れであるかに関らずいえることである。幾つかの態様において、Ｅｔ(AE)置換基のＤＳ(“y”の値)が０より大きく約１０以下の範囲内、約１〜約９、約１〜約９または約１〜約８である場合、高い結合定数が得られる。メチルおよびプロピルエーテル誘導体、すなわちそれぞれＳＡＥ−Ｍｅ−ＣＤおよびＳＡＥ−Ｐｒ−ＣＤはＳＡＥ−Ｅｔ−ＣＤと同様の、または異なる“ｙ”値で増大した結合定数を与え得る。
【００８５】
したがって、本発明は同一活性剤で構造的に関連したＳＡＥ−ＣＤの結合定数と比べて増大した結合定数を有するＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤ誘導体を提供する。本発明はまた、ＳＡＥｘ−ＣＤをＡＥ前駆体で誘導体化して活性剤に対して増大した結合定数を有するＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤを生成し、場合により不要な物質を除去するためにＳＡＥｘ−ＡＥｙ−ＣＤを精製する工程からなる活性剤に対するＳＡＥｘ−ＣＤ誘導体の結合定数を増大させる方法を提供する。
【００８６】
親ＣＤの環の大きさとアルキルエーテル置換基の置換度および長さはそれぞれシクロデキストリンの化合物を可溶化する能力に対して影響を与えることができる。その効果のバランスをとって化合物を大きく可溶化するＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ誘導体を与えることができる。次の表に約５０ｍＭの濃度で存在する表示したシクロデキストリンの水溶液中で測定したカンプトテシンの溶解度(mg／ml)を詳しく記載する。
【００８７】
【表６】
2007523887.tif 000014
【００８８】
種々のＣＤ誘導体が構造の異なる薬剤と様々な親和性を有することはよく知られている。図９は誘導体BE5.2−Et4.9−γ−CDと薬剤トリアムシノロン、プレドニゾロンおよびＤ−(−)−ノルゲストレルの相溶解度図である。この誘導体は３種の薬剤に対してそれぞれ異なる反応を示す。薬剤間の重要な構造的相違は１７位のペンダント側鎖の構造である。
【００８９】
図１０は薬剤Ｄ−(−)−ノルゲストレルと次のＣＤ：１）γ−CD；２）Et5.1−γ−CD；３）SBE5.2−γ−CD；４）SBE5.2−Et4.9−γ−CD；および５）SBE5.2−Et6.9−γ−CDの相溶解度図である。γ−ＣＤとノルゲストレルの結合はエチル部分で誘導体化することにより、さらにスルホブチル部分で誘導体化することにより改善される。しかしながら、誘導体化を組合せると、すなわちエチルおよびスルホブチルは予想外に大きく結合を改善する(SBE5.2−Et4.9−γ−CDを参照)。エチル部分の置換度を増加させると、ノルゲストレルとの結合がさらに良い(SBE5.2−Et−6.9−γ−CDを参照)。
【００９０】
図１１はヒドロコルチゾンおよびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの結合定数と誘導体ＳＡＥ−ＡＥ−γ−ＣＤおよびＳＡＥ−ＡＥ−β−ＣＤの置換度との関係を示すチャート図である。ＳＢＥ−γ−ＣＤはヒドロコルチゾンに対してＳＢＥ−β−ＣＤよりも低い結合定数を有し、このことは前者がより大きい可溶化力を有することを示唆している。SBE5.2−Ety−β−CDのエチルエーテル置換基(Et)の置換度(DS；y)が０から４.９まで増加するにつれて、その結合定数は有意に増加する。しかしながら、ＤＳをさらに６.９または８.９まで増加させると結合定数は劇的に減少する。 SBE5.2−γ−CD がヒドロコルチゾンに対してすでに有しているすでに低い親和性は別にして、ＥｔのＤＳを４.９、６.９または８.９に増加させると結合定数の最初の増加およびその後の減少を引き起こす。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはヒドロコルチゾンと結合するのに最適なＥｔ置換基のＤＳを有する。
【００９１】
図１２はブデソニドおよびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの結合定数と誘導体ＳＡＥ−ＡＥ−γ−ＣＤおよびＳＡＥ−ＡＥ−β−ＣＤの置換度との関係を示すチャート図である。ＳＢＥ−β−ＣＤはブデソニドに対してＳＢＥ−γ−ＣＤよりも低い結合定数を有し、このことは前者がより大きい可溶化力を有することを示唆している。SBE4.6−Ety−β−CDのエチルエーテル置換基(Et)の置換度(DS；y)が０から３.５まで増加するにつれて、その結合定数は劇的に増加する。しかしながら、ＤＳをさらに６.5または８.５まで増加させると結合定数は劇的に減少する。 SBE5.2−γ−CD がブデソニドに対してすでに有しているすでに高い親和性は別にして、ＥｔのＤＳを４.９、６.９または８.９に増加させると結合定数の最初の増加およびその後の減少を引き起こす。ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはブデソニドと結合するのに最適なＥｔ置換基のＤＳを有する。
【００９２】
アルキルエーテル置換基の鎖長がＣＤの可溶化力に与える効果の直接観察を図１３に示す。それは同一濃度(100mM)のシクロデキストリン誘導体の存在下で溶解したα−メチル
プレドニゾロンの最大濃度を示す。このモデル薬剤では、アルキルエーテル置換基の鎖長を増加させると薬剤に対するＣＤ誘導体の結合親和性(結合定数)が増加する。例えば、SBE5.2−AE5−γ−CDの場合、ＡＥ置換基をＭｅからＥｔやＰｒに変えるとα−メチルプレドニゾロンに対する可溶化力の相当する増加をもたらす。
【００９３】
図１４はα−メチルプレドニゾロンと３種のＣＤ：ＣＡＰＴＩＳＯＬ(TM)(SBE7−β−CD)、SBE5.2−γ−CDおよびSBE5.2−Et4.9−γ−CDの相溶解度図である。データはγ−ＣＤ環が薬剤とβ−ＣＤ環より有利に結合することを示唆している；しかしながら、SBE5.2−γ−CDのSBE5.2−Et4.9−γ−CDへの変換は薬剤とのさらに良い結合をもたらす。
【００９４】
パクリタキセル(タキソール(R))とHP−β−CD、SBE4−β−CD、SBE4.6−Et6−β−CD、SBE4.6−Et8.5−β−CD、CAPTISOL(R)、SBE5.2−γ−CD、SBE5.2−Me3.2−γ−CD、SBE5.2−Et3.5−γ−CD、SBE45.2−Et4.9−γ−CDおよびSBE5.2−Et8.9−γ−CDの結合を次のようにして評価した。ＣＤ(10mMまたは50mM、水、pH4.5)を含有するストック溶液を調製し、分割した。過剰量の薬剤をＣＤ溶液に加え、次にそれをボルテックスし、５分間超音波処理し、２５(Ｃで２４時間平衡化すると、その後平衡に達した。溶液を遠心し、1日および５日後にそれぞれの上澄みの薬剤濃度をＨＰＬＣにより測定した。製造の５日後に４(Ｃで保存したシクロデキストリンの存在下でパクリタキセルの安定性を測定した。溶解度実験のパクリタキセル濃度をＵＶ／Ｖｉｓ検出器に接続したＨＰＬＣ法を使用して得られた較正曲線に基づいて計算した。データを下表に要約する。
【表７】
2007523887.tif 000015
【００９５】
試験したシクロデキストリンのうち、SBE5.2−Et8.9−γ−CDは最も良くパクリタキセルを可溶化することがわかった。したがって、SBE5.2−Et8.9−γ−CDの存在下でパクリタキセルの溶解度を測定した。
【００９６】
相溶解度図を図１５に示す。同様の分析をドセタキセル(TAXOTERE(R))、SBE5.2−Et8.9−γ−CDおよびSBE5.2−Et4.9−γ−CDで行なった。ボルテックス、超音波処理および２４時間の平衡化後に２５℃で測定したデータを下表に要約する。
【表８】
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【００９７】
同じＣＤ環にＡＥおよびＳＡＥが同時に存在すると親ＣＤまたはＡＥ−ＣＤおよびＳＡＥ−ＣＤの結合ポテンシャルを改善することは明らかである。
試験したすべての分子の結合ポテンシャルはＣＤ誘導体のＤＳ(y)に応じて変動した。変動性は異なる構造を有する分子だけでなく同様の構造を有する分子、例えばニモジピン、ニトレンジピンおよびニフェジピンにもまた存在する。
【００９８】
本発明の製剤は１種またはそれ以上の活性剤を含有することができる。本発明に含まれる活性剤は水溶性、生物学的利用能および親水性に関して広範囲の値を有する。本発明に特に好適な活性剤には水不溶性水、難溶性、僅かに水溶性、中程度に水溶性、水溶性、非常に水溶性、疎水性または親水性の治療剤がある。本発明の製剤で使用される活性剤がそれぞれ独立して何れかの知られている活性剤および本明細書に開示されているものから選択されることは当業者により理解されよう。活性剤が誘導体化シクロデキストリンと複合体化する、または誘導体化シクロデキストリンとイオン会合を形成する必要はない。
【００９９】
活性剤は一般に動物およびヒトに全身的または局所的菜効果(複数可)を与える生理学的にまたは薬理学的に活性な物質を包含する。また、活性剤には農薬、除草剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物成長インスチゲーター（instigator）、殺菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養素、化粧品、ビタミン、不妊抑制剤、繁殖能インスチゲーター、微生物、香味料、甘味料、洗浄剤、薬学的に有効な活性剤、並びに他の薬用、獣医用、園芸用、家庭用、食用、調理用、農業用、化粧用、工業用、クリーニング用、製菓用および香味用化合物がある。活性剤はその中性形態、イオン性形態、塩形態、塩基性形態、酸性形態、天然形態、合成形態、ジアステレオマー、異性体、エナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体、水和物、キレート、誘導体、アナログ形態または他の一般的な形態で存在する。
【０１００】
典型的な薬学的に有効な活性剤には栄養素、栄養剤、血液作用薬、内分泌および、代謝作用薬、心血管作動薬、腎臓および、泌尿生殖器系作用薬、呼吸器作用薬、中枢神経系作用薬、消化器作用薬、抗感染症薬、生物学的および免疫学的作用薬、外皮用剤、眼科用薬、抗腫瘍薬および診断用薬がある。栄養素および栄養剤の例にはミネラル、微量元素、アミノ酸、抗脂肝剤、酵素およびキレート剤がある。血液作用薬の例には造血剤、抗血小板剤、抗凝血剤、クマリンおよびインダンジオン誘導体、凝血剤、血栓溶解剤、抗鎌状化剤、血液レオロジー薬、抗血友病薬、止血剤、血漿増量剤およびヘミンがある。内分泌および代謝作用薬の例には性ホルモン、子宮活性剤、ビスホスホネート、抗糖尿病剤、グルコースを上昇させる物質、副腎皮質ステロイド、副甲状腺ホルモン、甲状腺剤、成長ホルモン、下垂体後葉ホルモン、酢酸オクトレオチド、イミグルセラーゼ、サケカルシトニン、フェニル酪酸ナトリウム、無水ベタイン、重酒石酸システアミン、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、メシル酸ブロモクリプチン、カベルゴリン、痛風治療剤および解毒剤がある。
【０１０１】
心血管作動薬の例には向知性薬、抗不整脈薬、カルシウムチャンネル遮断薬、血管拡張薬、抗アドレナリン作動薬／交感神経遮断薬、レニンアンギオテンシン系拮抗薬、降圧剤の組合せ、褐色細胞腫治療剤、高血圧性緊急症治療剤、抗高脂血症薬、抗高脂血症薬の組合せ、ショック状態で使用される昇圧剤、カリウムを除去する樹脂、エデト酸二ナトリウム、心筋保護液、動脈管開存症治療剤および硬化剤がある。腎臓および泌尿生殖器系作用薬の例には間質性膀胱炎治療剤、リン酸セルロースナトリウム、性的不能治療薬、アセトヒドロキサム酸(aha)、泌尿生殖器の洗浄薬、シスチン除去剤、尿アルカリ化剤、尿酸性化剤、抗コリン剤、尿コリン作動薬、ポリマー性リン吸着剤、膣製剤および利尿剤がある。呼吸器作用薬の例には気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生成阻害剤、呼吸吸入製品、鼻充血除去薬、呼吸酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン剤、非麻薬性鎮咳薬および去痰薬がある。中枢神経系作用薬の例にはＣＮＳ興奮薬、麻薬性鎮痛剤、麻薬拮抗性鎮痛剤、中枢性鎮痛剤、アセトアミノフェン、サリチル酸塩、非麻薬性鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤、片頭痛薬、制吐剤／抗目眩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、非バルビツール酸系鎮静剤および催眠剤、非処方睡眠補助薬、バルビツール酸系鎮静剤および催眠剤、全身麻酔薬、注射用局所麻酔薬、抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病薬、アデノシンリン酸、コリン作動性筋肉刺激剤、ジスルフィラム、喫煙抑止剤、リルゾール、ヒアルロン酸誘導体およびボツリヌス毒素がある。消化器作用薬の例にはＨ．ピロリ除菌剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、スクラルファート、プロスタグランジン、制酸剤、胃腸の抗コリン剤／鎮痙剤、メサラミン、オルサラジンナトリウム、バルサラジドニナトリウム、スルファサラジン、セレコキシブ、インフリキシマブ、マレイン酸テガセロド、下剤、下痢止め薬、整腸剤、リパーゼ阻害剤、ＧＩ刺激剤、消化酵素、胃の酸性化薬、水溶性胆汁分泌治療薬、胆石溶解剤、口内および咽喉の医薬品、全身脱臭剤、および肛門直腸製剤がある。抗感染症薬の例にはペニシリン、セファロスポリンおよび関連した抗生物質、カルバペネム、モノバクタム、クロラムフェニコール、キノロン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド、スペクチノマイシン、ストレプトグラミン、バンコマイシン、オキサロジノン、リンコサミド、経口および非経口アミノグリコシド、コリスチメテートナトリウム、硫酸ポリミキシンＢ、バシトラシン、メトロニダゾール、スルホンアミド、ニトロフラン、メテナミン、葉酸拮抗剤、抗真菌薬、抗マラリア剤、抗結核剤、抗アメーバ薬、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、ハンセン病治療剤、抗原虫薬、駆虫剤およびｃｄｃ抗感染症薬がある。生物学的および免疫学的作用薬の例には免疫グロブリン、モノクローナル抗体薬、抗毒素、能動免疫化剤、アレルゲンエキス、免疫薬および抗リウマチ薬がある。外皮用剤の例には局所用抗ヒスタミン剤、局所用抗感染症薬、抗炎症剤、乾癬治療薬、抗脂漏薬、アルニカ、収れん剤、洗剤、カプサイシン、神経破壊薬、乾燥剤、酵素製剤、局所用免疫調節薬���角質溶解剤、肝臓由来の複合体、局所局部麻酔薬、ミノキシジル、エフロルニチンＨＣｌ、光化学療法剤、色素剤、局所用ツタウルシ治療剤、局所用ピリミジン拮抗剤、亜鉛ピリチオン、レチノイド、レキシノイド（Rexinoids）、殺疥癬虫薬／殺シラミ薬、創傷治療薬、皮膚軟化剤、保護剤、日焼け防止剤、軟膏およびローション基剤、塗布剤およびリニメント、包帯剤および顆粒剤、並びに洗浄用生理溶液 がある。眼科用薬の例には緑内障薬、肥満細胞安定化剤、眼科用殺菌剤、眼科用光線療法剤、眼内潤滑剤、人工涙液、眼科用高浸透圧製剤およびコンタクトレンズ製品がある。抗腫瘍薬の例にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗分裂剤、エピポドフィロトキシン、抗生物質、ホルモン、酵素、放射性医薬品、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、イミダゾテトラジン誘導体、細胞保護剤、dnaトポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、レチノイド、レキシノイド、モノクローナル抗体、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ミトタン(o, p'−ddd)および三酸化ヒ素がある。診断用薬の例には生体内診断補助剤、生体内生物学的製剤および放射線不透過性物質がある。
【０１０２】
上記リストは完全であると考慮すべきではなく、単に本発明の範囲内と考えられる多くの態様の例示である。多数の他の活性剤を本発明の製剤と一緒に投与することができる。
【０１０３】
本発明の製剤を使用して２種またはそれ以上の異なる活性剤を送達することができる。特定の組合せの活性剤を本発明のカプセル製剤により提供することができる。幾つかの活性剤の組合せには１）第１薬効分類からの第１薬剤および同じ薬効分類からの異なる第２薬剤；２）第１薬効分類からの第１薬剤および異なる薬効分類からの異なる第２薬剤；３）第１タイプの生物活性を有する第１薬剤およびほぼ同じ生物活性を有する異なる第２薬剤；４）第１タイプの生物活性を有する第１薬剤および異なる第２タイプの生物活性を有する異なる第２薬剤がある。典型的な活性剤の組合せを本明細書で開示する。
【０１０４】
本発明の製剤中に含まれる活性剤はその薬学的に許容しうる塩として存在することができる。本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」は活性剤を必要に応じて酸または塩基と反応させてイオン結合対を形成することにより修飾する開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例には例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成した親化合物の従来の非毒性塩または第４アンモニウム塩がある。好適な非毒性塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および当業者に知られている他のもののような無機酸から誘導されるものがある。塩はアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および当業者に知られている他のもののような有機酸から製造される。本発明の薬学的に許容しうる塩は塩基性または酸性部分を含有する親活性剤から従来の化学的方法により合成することができる。他の適する塩の一覧表はRemington's Pharmaceutical Sciences,第17版, Mack出版社,ペンシルベニア州イーストン(1985年)に記載されており、その関連した開示は参照により本明細書に加入される。
【０１０５】
ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤはそれを含有する製剤中に存在する他の物質、例えば活性剤と結合する必要はない。しかしながら、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤが他の物質と結合する場合、このような結合は包接複合体化、イオン対形成、水素結合および／またはファンデルワールス結合の結果として形成することができる。
【０１０６】
アニオン性誘導体化シクロデキストリンは酸−イオン化剤と複合体化またはその他の方法で結合することができる。本明細書で使用される「酸−イオン化剤」なる用語は酸の存在下でイオン化する、またはイオン化される化合物を意味する。酸−イオン化剤は酸にさらすと、または酸性溶媒中に入れるとイオン化する少なくとも1個の酸−イオン化官能基を含有する。酸−イオン化官能基の例には第一アミン、第二アミン、第三アミン、第四アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、第一チオール、第二チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノールおよび化学分野の当業者に知られている他のものがある。
【０１０７】
包接複合体化形成に対して非共有イオン結合により結合する酸−イオン化剤の程度は1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲまたは円偏光二色性分光法のような方法を使用して分光分析的に、また例えば酸−イオン化剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンに関する相溶解度データを分析することにより定量することができる。当業者は非共有イオン結合または包接複合体形成により種間の結合が主に起こるかどうかを測定するために溶液中で起こる各タイプの結合の量を概算するこれらの従来の方法を使用することができよう。非共有イオン結合が包接複合体形成より優勢である条件下では、たとえ相溶解度データがこれらの条件下で種間の有意な結合を示してもＮＭＲまたは円偏光二色性分光法により測定される包接複合体形成の量は減少するであろう；さらに、相溶解度データから得られる酸−イオン化剤の固有溶解度は一般にこれらの条件下で予想されるものより高いであろう。
【０１０８】
本明細書で使用される「非共有イオン結合」なる用語はアニオン種およびカチオン種の間で形成した結合を意味する。その結合はこれらの２種が一緒になって塩またはイオン対を形成するように非共有結合である。アニオン性誘導体化シクロデキストリンはイオン対のアニオン種を与え、酸−イオン化剤はイオン対のカチオン種を与える。アニオン性誘導体化シクロデキストリンは多価であるため、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは１種またはそれ以上の酸−イオン化剤その他のカチオン剤とイオン対を形成することができる。
【０１０９】
本発明の液体製剤は再構成する固体製剤に変換することができる。再構成可能な本発明の固体組成物は活性剤、誘導体化シクロデキストリン、場合により少なくとも１種の他の薬用賦形剤を含む。この組成物は水性液体で再構成されて液体製剤を生成し、それは保存される。本組成物は再構成前に活性剤の主要部分が誘導体化シクロデキストリンと複合体化されないような固体誘導体化シクロデキストリンおよび活性剤含有固体および場合により少なくとも１種の固体薬用賦形剤の混合物（包接複合体は最小量かまったく存在しない）を含むことができる。別法として、本組成物は再構成前に活性剤の主要部分が誘導体化シクロデキストリンと複合体化される誘導体化シクロデキストリンおよび活性剤の固体混合物を含むことができる。再構成可能な固体はまた、活性剤の実質的に全部または少なくとも主要部分が誘導体化シクロデキストリンと複合体化される誘導体化シクロデキストリンおよび活性剤を含むことができる。
【０１１０】
再構成可能な製剤は次の方法の何れかに従って調製することができる。本発明の液体製剤を最初に調製し、次に固体を凍結乾燥(フリーズドライ)、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、アンチソルベント（antisolvent）沈殿、超臨界または超臨界付近の流体を使用する様々な方法、あるいは再構成する固体を製造する技術分野の当業者に知られている他の方法により形成する。
【０１１１】
本発明の製剤中に含まれる液体ビヒクルは水性液体担体、例えば水、水性アルコールもしくは水性有機溶媒、または非水性液体担体からなる。
必要ではないが、本発明の製剤は従来の保存剤、消泡剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、増量剤、着色剤、複合体化を促進する物質、抗凍結剤、電解質、グルコース、乳化剤、油、可塑剤、溶解度を高める物質、安定剤、張度調節剤、香味剤、甘味料、吸着剤、固結防止剤、結合剤、希釈剤、直接圧縮用賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、不透明化剤、研磨剤、錯化剤香料、製剤で使用される当業者に知られている他の賦形剤およびこれらの組合せからなる群より選択される１種またはそれ以上の薬用賦形剤を含有することができる。
【０１１２】
本明細書で使用される「吸着剤」なる用語は物理的または化学的(化学吸着)手段により他の分子をその表面上に保持することができる物質を意味する。このような化合物には例えば粉末にした活性炭および当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本明細書で使用される「アルカリ化剤」なる用語は生成物を安定させるアルカリ性媒質を与えるために使用される化合物を意味する。このような化合物には例えばアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸、トロラミンおよび当業者に知られている他のものがあるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用される「酸性化剤」なる用語は生成物を安定させる酸性媒質を与えるために使用される化合物を意味する。このような化合物には例えば酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のα−ヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、硝酸および当業者に知られている他のものがあるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本明細書で使用される「固結防止剤」なる用語は製造中に打錠機のパンチおよびダイスに固体投与形態の成分のスティッキングを防止する物質を意味する。このような化合物には例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧ、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸および当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で使用される「結合剤」なる用語は固体投与製剤中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味する。このような化合物には例えばアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ(ビニルピロリドン)、圧縮糖(例えばNuTab)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、
アルファ化澱粉および当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１１７】
必要ならば、結合剤は投与形態中に含ませることもできる。結合剤の例にはアカシア、トラガカント、ゼラチン、澱粉、セルロース物質、例えばメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー(PLURONIC(TM)F68、PLURONIC(TM)F127)、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水性溶剤中のセルロース誘導体、これらの組合せおよび当業者に知られている他の物質がある。他の結合剤にはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、これらの組合せおよび当業者に知られている他の物質がある。
【０１１８】
本明細書で使用される従来の保存剤はバイオバーデンが増加する速度を少なくとも減少させるが、好ましくはバイオバーデンを安定して維持し、または汚染後のバイオバーデンを減少させるために使用される化合物である。このような化合物には例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、塩化ミリスチルガンマピコリニウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、およびメチル、エチル、プロピルもしくはブチルパラベンならびに当業者に知られている他の物質があるがこれらに限定されない。幾つかの保存剤はＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤと相互作用して保存剤の有効性を減少させることは理解されよう。にもかかわらず、保存剤の選択ならびに保存剤およびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤの濃度を調整することにより製剤を十分に保存することができる。
【０１１９】
本明細書で使用される「希釈剤」または「充填剤」なる用語は固体投与形態の製造において所望のかさ高さ、流動性および圧縮特性をもたらすために充填剤として使用される不活性物質を意味する。このような化合物には例えば第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、デキストロース、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、澱粉および当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「直接圧縮用賦形剤」なる用語は圧縮固体投与形態で使用される化合物を意味する。このような化合物には例えば第二リン酸カルシウム(例えばDitab)および当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用される「抗酸化剤」なる用語は酸化を阻害する、すなわち酸化過程による製剤の劣化を防ぐために使用される物質を意味する。このような化合物には例えばアセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオグリコール酸、ＥＤＴＡ、ペンテト酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で使用される「緩衝剤」なる用語は希釈時または酸やアルカリの添加時のｐＨ変化に抵抗するために使用される化合物を意味する。このような化合物には例えば酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、第一リン酸ナトリウ ム、第二リン酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリ ウムおよびクエン酸ナトリウムの無水物および二水和物、並びに当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１２２】
複合体化を促進する物質を本発明の製剤に加えることができる。このような物質が存在する場合、シクロデキストリン／活性剤の比率を変えることができる。複合体化を促進する物質は活性剤とシクロデキストリンの複合体化を促進する化合物（複数可）である。好適な複合体化促進剤には１種またはそれ以上の薬理学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および保存される製剤で特定の薬剤とシクロデキストリンの複合体化を促進するために典型的に使用される他の有機化合物がある。
【０１２３】
親水性ポリマーはシクロデキストリンを基剤とする保存剤を含有する製剤の効力を改善するために複合体化を促進する物質、溶解度を高める物質および／または水分活性を減少させる物質として使用することができる。Loftssonはシクロデキストリンの効力および／または特性を高めるためにシクロデキストリン(非誘導体化または誘導体化)と組合せて使用するのに適した幾つかのポリマーを開示している。好適なポリマーはPharmazie,56(9),746〜747(2001年)；International Journal of Pharmaceutics,212(1),29〜40(2001年)；シクロデキストリン：市場の基礎調査から,シクロデキストリンの国際シンポジウム,第10回,米国ミシガン州アナーバー,2000年5月21〜24日(2000),10〜15(Wacker Biochem社：Adrian, Mich.)；国際出願公開WO 9942111；Pharmazie,53(11),733〜740(1998年)；Pharm. Technol. Eur.,9(5),26〜34(1997年)；J. Pharm. Sci.,85(10),1017〜1025(1996年)；欧州特許出願EP0579435；シクロデキストリンの国際シンポジウム会報,第9版, サンティアゴ・デ・コンポステーラ,スペイン, 1998年5月31日〜6月3日(1999),261〜264(編集：Labandeira, J. J. Torres；Vila−Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers,オランダ国ドルドレヒト)；S.T.P. Pharma Sciences,9(3),237〜242(1999年)；ACSシンポジウムシリーズ,737(多糖用),24〜45(1999年)；Pharmaceutical Research,15(11),1696〜1701(1998年)；Drug Development and Industrial Pharmacy,24(4),365〜370(1998年)；International Journal of Pharmaceutics,163(1〜2),115〜121(1998年)；Book of Abstracts,第216回ACS国際会議,ボストン,8月23〜27日(1998年),CELL−016, 米国化学会；Journal of Controlled Release, 44/1(95〜99)(1997年)；Pharm.Res.,14(11),S203(1997年)；Investigative Ophthalmology & Visual Science,37(6),1199〜1203(1996年)；生体活性材料の制御放出に関する国際シンポジウム会報,第23号,453〜454(1996年)；Drug Development and Industrial Pharmacy, 22(5),401〜405(1996年)；シクロデキストリンの国際シンポジウム会報,第8号,ブダペスト,3月31日〜4月2日,373〜376(1996年)(編集：Szejtli, J.；Szente, L. Kluwer：オランダ国ドルドレヒト)；Pharmaceutical Sciences,2(6),277〜279(1996年)；European Journal of Pharmaceutical Sciences,4(補足),S144(1996年)；第3回薬学欧州会議、英国スコットランド州エジンバラ、1996年9月15〜17日；Pharmazie,51(1),39〜42(1996年)；Eur. J. Pharm. Sci.,4(補足),S143(1996年)；米国特許第5,472,954号および第5,324,718号；International Journal of Pharmaceutics(オランダ),126,73〜78(1995年12月29日)；Abstracts of Papers of the American Chemical Society,209(1),33−CELL(1995年4月2日)；European Journal of Pharmaceutical Sciences,2,297〜301(1994年)；Pharmaceutical Research(ニューヨーク),11(10),S225(1994年)；International Journal of Pharmaceutics(オランダ),104,181〜184(1994年4月11日)；およびInternational Journal of Pharmaceutics, 110(2),169〜77(1994年)に開示されており、これらの開示は全体として参照により本明細書に加入される。
【０１２４】
他の好適なポリマーは医薬製剤分野で一般に使用されるよく知られている賦形剤であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Alfonso R. Gennaro(編集),Mack出版社,ペンシルベニア州イーストン(1990年),第291〜294頁；Alfred Martin,James SwarbrickおよびArthur CommarataのPhysical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences,第3版(Lea & Febinger,ペンシルベニア州フィラデルフィア,第592〜638頁(1983年))；A.T. FlorenceおよびD. AltwoodのPhysicochemical Principles of Pharmacy,第2版,MacMillan出版社,ロンドン,第281〜334頁(1988年)に記載されている。ここで引用された文献の開示は全体として参照により本明細書に加入される。さらに他の好適なポリマーには水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(例えば水溶性セルロース誘導体)および水溶性合成ポリマーがある。天然ポリマーにはイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えばアルギン酸ナトリウム)および寒天のような多糖類、並びにカゼインおよびゼラチンのようなポリペプチドがある。半合成ポリマーにはセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、それらの混合したエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他の混合したエーテル、例えばヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にナトリウムカルボキシメチルセルロースがある。合成ポリマーにはポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)およびポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート)および種々のアクリル酸コポリマー(例えばカルボマー)がある。ここで名前を挙げてはいないが水溶性、薬学的受容性および薬理学的不活性の基準を満たす他の天然の半合成および合成ポリマーもまた本発明の範囲内であると考えられる。
【０１２５】
本明細書で使用される「香料」は検出可能な芳香、臭気または香りをもたらす比較的揮発性の物質または物質の組合せである。香料の例には一般にFD&Cとして認められているものがある。
本明細書で使用される「流動促進剤」なる用語は塊状固体の流動性を促進するために固体投与製剤で使用される物質を意味する。このような化合物には例えばコロイドシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状ケイ素、第三リン酸カルシウム、シリコンヒドロゲルおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で使用される「滑沢剤」なる用語は圧縮中の摩擦を減少させるために固体投与製剤で使用される物質を意味する。このような化合物には例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ＰＥＧ、タルク、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛および当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用される「不透明化剤」なる用語はコーチングを不透明にするために使用される化合物を意味する。単独で、または着色剤と組合せて使用することができる。このような化合物には例えば二酸化チタン、タルクおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「研磨剤」なる用語は固体投与形態に魅力的な光沢を付与するために使用される化合物を意味する。このような化合物には例えばカルナウバろう、白ろうおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書で使用される「崩壊剤」なる用語は塊状固体の破壊を促進してより小さな粒子にしてより容易に分散または溶解させるために固体投与形態で使用される化合物を意味する。崩壊剤の例にはスターチ、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、そのアルファ化および加工澱粉、甘味料、クレー、ベントナイト、微結晶セルロース(例えばアビセル)、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメローセナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリリンカリウム(例えばアンバーライト)、アルギン酸塩、ナトリウムスターチグリコレート、ガム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドンおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書で使用される「安定剤」なる用語は薬剤の治療活性を減少させることになる物理的、化学的または生化学的過程に対して治療剤を安定させるために使用される化合物を意味する。好適な安定剤には、例えばアルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナ イアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトホネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カ プリル酸ナトリウム、サッカリンナトリウムおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本明細書で使用される「張度調節剤」なる用語は液体製剤の張度を調整するために使用することができる化合物(複数可)を意味する。好適な張度調節剤にはグリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロースおよび当業者に知られている他の物質がある。ある態様において、液体製剤の張度は血液または血漿の張度に近い。
本明細書で使用される「消泡剤」なる用語は液体製剤の表面で起こる発泡を防止するか、またはその量を減少させる化合物(複数可)を意味する。好適な消泡剤にはジメチコン、シメチコン、オクトキシノールおよび当業者に知られている他の物質がある。
【０１３１】
本明細書で使用される「増量剤」なる用語は固体生成物のかさ高さを増やすために、そして／または凍結乾燥中に製剤特性の調節を補助するために使用される化合物を意味する。このような化合物には例えばデキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウムおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「抗凍結剤」なる用語は活性治療剤を凍結乾燥中の物理的または化学的劣化から保護するために使用される化合物を意味する。このような化合物には例えばジメチルスルホキシド、グリセロール、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本明細書で使用される「乳化剤」なる用語は外相の中で内相の液滴を安定させるために乳濁液の１種またはそれ以上の相成分に加えられる化合物を意味する。このような化合物には例えばレシチン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンエーテル、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、チロキサポール、トラガカント、キサンタンガム、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オクトキシノール、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【０１３３】
溶解度を高める物質を本発明の製剤に加えることができる。溶解度を高める物質は液体製剤中で活性剤の溶解度を高める化合物(複数可)である。このような物質が存在する場合、シクロデキストリン／活性剤の比率を変えることができる。好適な溶解度を高める物質には１種またはそれ以上の有機溶剤、洗剤、石鹸、界面活性剤および特定の薬剤の溶解度を高めるために非経口製剤で典型的に使用される他の有機化合物がある。
好適な有機溶剤には例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキソマーおよび当業者に知られている他の物質がある。
【０１３４】
本発明の製剤は油、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油のような固定油；脂肪酸、例えばオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸；並びに脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有することもできる。それはアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコール；グリセロールケタール、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール；エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)４５０；を石油炭化水素、例えば鉱油およびワ セリン；水；またはこれらの混合物と共に、場合により薬学的に適した界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤と共に、含有することもできる。
【０１３５】
製薬分野で使用される化合物は一般に様々な役割または目的を果たすことは理解されよう。したがって、本明細書で挙げられた化合物が１回しか言及されない、または本明細書で２つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または役割は単に指定された目的(複数可)または役割(複数可)に限定されるものと解釈すべきではない。
【０１３６】
本発明の製剤は生物学的塩（複数可）、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは他の電解質（複数可）を含有することもできる。
【０１３７】
いくつかの活性剤は酸化的分解を受けやすいため、本発明の液体製剤は酸素を除去することができる。例えば、液体製剤を含む容器のヘッドスペースはそのヘッドスペースを窒素またはアルゴンのような不活性ガスでパージすることにより、あるいは不活性ガスを液体製剤中でバブリングさせることにより無酸素、実質的に無酸素または酸素低下状態にされる。長期間保存する場合、酸化的分解を受けやすい活性剤を含有する液体製剤は好ましくは無酸素または酸素低下の環境下で保存される。製剤から酸素を除去すると好気性微生物に対する製剤の保存効果を高めるが、一方で製剤に酸素を加えると嫌気性微生物に対する保存効果を高める。
【０１３８】
本明細書で「薬学的に許容しうる」なる表現は妥当な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または面倒なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスクの比率に相応する化合物、物質、組成物および／または投与形態を示すために使用される。
【０１３９】
本明細書で使用される「患者」または「対象」なる用語は哺乳動物のような温血動物、例えばネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトを意味する。
本発明の製剤は有効量で存在する活性剤を含有する。「有効量」とは必要なまたは所望の反応を引き出すために十分な活性剤の量、言い換えれば、対象に投与された時に相当の生物学的反応を引き出すために十分な量を意味する。
【０１４０】
下記の実施例により、ＳＡＥ−ＣＤ、ＡＥ−ＣＤおよびＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤを製造するための幾つかの異なる方法を詳しく説明する。一般に、中性からアルカリ性の水性媒質中におけるシクロデキストリン出発物質をアルキル化剤および／またはスルホアルキル化剤にさらす。アルキル化剤および／またはスルホアルキル化剤を増加的に、または塊として加えることができ、さらにそれはシクロデキストリン出発物質を場合によりアルカリ性の水性媒質にさらす前、その間または後に加えることができる。必要に応じて追加のアルカリ性物質または緩衝剤を加えてｐＨを所望の範囲内に維持することができる。誘導体化反応は周囲温度〜高温で行なうことができる。いったんアルキル化および／またはスルホアルキル化がそれぞれ所望の程度まで進行すると、反応を場合により酸を加えてクエンチする。反応混合物をさらに処理（例えば溶媒沈殿、ろ過、遠心、蒸発、濃縮、乾燥、クロマトグラフィー、透析および／または限外ろ過）して、不要な物質を除去し、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤ組成物を得る。最後の処理の後に、本組成物は固体、液体、半固体、ゲル、シロップ、ペースト、粉末、凝集体、顆粒、ペレット、圧縮物質、再構成可能な固体、懸濁液、ガラス状物、結晶状塊、不定形の塊、粒子状物質、ビーズ、エマルジョンまたは湿塊の形態で存在し得る。
投与形態に製剤化される場合、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは再構成可能な固体、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、パッチ剤、浸透デバイス、スティック、坐剤、インプラント、ガム、発泡組成物、注射液、点眼または点鼻液、あるいは吸入可能な粉末または液剤として存在することができる。
【０１４１】
本発明はまた、ＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤおよび活性剤を含有する液体製剤の製造法を提供する。第１の方法はシクロデキストリン誘導体を含有する第１の水溶液を生成し；活性剤を含有する第２の溶液または懸濁液を生成し；そして第１および第２の溶液を混合して液体製剤を生成する工程からなる。第２の方法は第２の溶液を生成することなく活性剤を第１の溶液に直接加えることを除けば第１の工程と似ている。第３の方法は第１の溶液を生成することなくシクロデキストリン誘導体を第２の溶液／懸濁液に直接加えることを除けば第１の工程と似ている。第４の方法は活性剤を含有する溶液を粉末状または粒状シクロデキストリン誘導体に加える工程からなる。第５の方法は活性剤を粉末状または粒状シクロデキストリン誘導体に直接加え；そして第２の溶液を加える工程からなる。第６の方法は上記方法の何れかにより液体製剤を製造し、次に固体物質を凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、アンチソルベント沈殿、超臨界または超臨界付近の流体を使用する方法、あるいは再構成する粉末を製造する技術分野の当業者に知られている他の方法により単離する工程からなる。
【０１４２】
液体製剤の製造法の特定の態様には、１）本法がさらに０.１ミクロン以上の細孔を有するろ過媒体を通して製剤を滅菌ろ過する工程を含む；２）液体製剤を放射線またはオートクレーブにより滅菌する；３）本法がさらに溶液から固体を単離する工程を含む；４）溶液を窒素、アルゴンまたは他の薬学的に許容しうる不活性ガスでパージして溶液中に溶解した、そして／またはその接触表面に存在する酸素の大部分を除去するものがある。
【０１４３】
さらに、本発明の他の態様は活性剤、シクロデキストリン誘導体、場合により少なくとも１種の他の薬用賦形剤を含有する再構成可能な固体の医薬組成物を提供する。本組成物を水性液体で再構成して保存液体製剤を製造する場合、それは注射により、注入により、局所的に、吸入により、または経口的に対象に投与することができる。
【０１４４】
再構成可能な固体の医薬組成物の特定の態様には１）本組成物は再構成前に活性剤の主要部分がＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤと複合体化されないような、固体のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤと活性剤、場合により少なくとも１種の固体状薬用賦形剤を含む活性剤含有固体の混合物からなる；および／または２）本組成物は再構成前に活性剤の主要部分がＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤと複合体化されるＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤおよび活性剤の固体混合物からなるものがある。
【０１４５】
本発明のＳＡＥ−ＡＥ−ＣＤは薬用投与形態、医薬組成物または他のこのような物質の組合せで使用することができる。さらに、これらのＣＤは分析試薬として、食料および化粧品で、また環境浄化剤として有用となるが、これらに限定されない。
【０１４６】
上記説明および下記実施例を考慮して、当業者は過度の実験を行なうことなく特許請求された本発明を実施することができる。前記の説明は本発明の分子、組成物および製剤を製造するための特定の手順を詳細に記載している次の実施例を参照するとより良く理解されよう。これらの実施例でなされた言及はすべて説明のためである。次の実施例は完全なものとして理解すべきではなく、単に本発明の範囲内と考えられる多くの態様のうちの幾つかの例示に過ぎない。
【実施例】
【０１４７】
実施例１
アルカリ性の水性媒質中のSAE−CDをＡＥ前駆体で誘導体化してSAEx−AEy−CDを生成する、次の一般手順を使用して本発明の典型的なSAEx−AEy−CDを製造することができる。
得られる混合物をアルカリ性にするのに十分な量で存在するアルカリ性物質の存在下でSAEx−CDを水性媒質中に入れ、シクロデキストリン環の少なくとも１個のヒドロキシル置換基を脱プロトン化する。ＡＥ前駆体をSAEx−CDをエーテル化するのに十分なモル量で混合物に加えてＡＥに関して所望のＤＳを有するSAEx−AEy−CDを得る。SAEx−CDをＡＥ前駆体にさらす前、その間または後にアルカリ性物質を加えることができる。ｙ：ｘの比率は反応期間前またはその間のSAEx−CDに対するＡＥ前駆体のモル比率を制御することにより定量することができ、あるいはSAEx−AEy−CDの反応終了または精製終了の後に本明細書に記載した他の方法により定量することができる。
【０１４８】
実施例２
アルカリ性の水性媒質中のＡＥ−ＣＤをＳＡＥ前駆体で誘導体化してSAEx−AEy−CDを生成する、次の代替の一般手順を使用して本発明の典型的なSAEx−AEy−CDを製造することができる。
得られる混合物をアルカリ性にするのに十分な量で存在するアルカリ性物質の存在下でAEy−CDを水性媒質中に入れ、シクロデキストリン環の少なくとも１個のヒドロキシル置換基を脱プロトン化する。ＳＡＥ前駆体をAEy−CDをエーテル化するのに十分なモル量で混合物に加えてＳＡＥに関して所望のＤＳを有するSAEx−AEy−CDを得る。AEy−CDをＳＡＥ前駆体にさらす前、その間または後にアルカリ性物質を加えることができる。ｙ：ｘの比率は反応期間前またはその間のAEy−CDに対するＳＡＥ前駆体のモル比率を制御することにより定量することができ、あるいはSAEx−AEy−CDの反応終了または精製終了の後に本明細書に記載した他の方法により定量することができる。
【０１４９】
実施例３
アルカリ性の水性媒質中の非誘導体化親ＣＤをＳＡＥ前駆体およびＡＥ前駆体で誘導体化してSAEx−AEy−CDを生成する、次の代替の一般手順を使用して本発明の典型的なSAEx−AEy−CDを製造することができる。
得られる混合物をアルカリ性にするのに十分な量で存在するアルカリ性物質の存在下で親シクロデキストリン(CDz：zはモル数を示す)を水性媒質中に入れ、シクロデキストリン環の少なくとも１個のヒドロキシル置換基を脱プロトン化する。ＳＡＥ前駆体、ＡＥ前駆体またはそれらの混合物を親ＣＤをエーテル化するのに十分なモル量で親シクロデキストリンに加えてそれぞれSAE−CD、AE−CDまたはSAEx−AEy−CDを得る。アルカリ性物質は親ＣＤを前駆体にさらす前、その間または後に加えることができる。ＳＡＥ前駆体およびＡＥ前駆体は同時に、順番に、または重複して加えることができる。ｘ：ｙ、ｘ：ｚ、ｙ：ｚおよびｘ：ｙ：ｚのモル比率は反応期間前またはその間の親ＣＤに対するＳＡＥ前駆体およびＡＥ前駆体のモル比率を制御することにより定量することができ、あるいはSAEx−AEy−CDの反応終了または精製終了の後に本明細書に記載した他の方法により定量することができる。
この反応は連続して行なうこともでき、ＳＡＥ前駆体を加えて完了するまで進める。さらに精製することなく、ＡＥ前駆体を加えて反応を進める。
【０１５０】
実施例４
次の手順を使用してキャピラリー電気泳動によりSAE−AE−CDを分析した。
それぞれSBE−βおよびSBE−γCD誘導体の５mM溶液を分析するために、ＵＶ吸光度検出器(Beckman instruments社、カリフォルニア州フラトン)を備えたBeckman P／ACE 2210キャピラリー電気泳動装置を使用した。溶融シリカキャピラリー(内径50μm、全長57cm、有効長50cm)を使用してｐＨ７.０のランニング緩衝液[23mMの安息香酸および25mmのトリス(トリス−ヒドロキシメチル−アミノメタノ)]により２５℃で分離を行なった。
キャピラリーをそれぞれの注入前に次の洗浄順序：７容量の交換(VE)の水、５ＶＥの０.０１Ｎ ＮａＯＨ、３ＶＥの水、５ＶＥのランニング緩衝液で処理した。検出器を２３０nmに設定した。電流を２５〜３０μAとした。試料を圧力注入により導入した：１秒／５psi。
図２〜３はSBE5.2−γ−CD(図2)およびSBE5.2−Et4.9−γ−CD(図3)の分析により得られた電気泳動図を示す。電気泳動図は種々の異性体に相当するピークを示す。例えば、図２は９個のピークを示し、それぞれのピークはピークの頂点で数字により示される置換度を有するSBE−γ−CDに相当する。したがって、SBE5.2−γ−CD出発物質は実際に約９個の異なる種、すなわちSBE1-9−γ−CDを含有する。しかしながら、ＳＢＥ基の平均ＴＤＳはピーク面積を平均することにより測定して５.２である。
図３もまたSBE5.2−γ−CDから誘導されるエチルエーテル誘導体の電気泳動図であるため９個のピークを示す。エチルエーテル置換基のＴＤＳはＮＭＲにより下記スペクトルのピークを積分して定量した。
【０１５１】
実施例５
クロデキストリン誘導体の含水量を評価するために次の手順を使用した。
Brinkman 652 Karl−Fischer電量計(Brinkman Instruments社、イリノイ州)を使用してそれぞれ５〜１０mgの試料を３回定量した。既知量のＣＤ固体をKarl−Fischer電量計に加え、試料中の水の全量を読み取った。次に、これを固体の割合に変換して試料の含水率を得た。
【０１５２】
実施例６
Ｄ2Ｏ溶液中、Bruker Avance 400または500測定器で1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲ、ＣＯＳＹ ＮＭＲおよびＨＭＱＣによりシクロデキストリン誘導体の同一性を定量した。
図１はSBE4.6−Et6.0−β−CDのＨＭＱＣスペクトルを示す。グルコピラノース炭素の指定された炭素原子に相当するピークを図中に示す。ＳＢＥの側鎖、エチルの側鎖および両方を有する化合物のＨＭＱＣスペクトルは置換基から得られる化学シフト変化の一貫したパターンを示す。ＳＢＥ置換およびエチル置換の効果はそれぞれ糖炭素とのエーテル結合が形成し、エーテル酸素の反対側に−ＣＨ2基が存在し、他の炭素がそれに結合しているため非常に似ている。直接置換された糖炭素は低磁場に約８ppmシフトし、その炭素に結合しているプロトンは高磁場に〜０.２ppmシフトする。置換部位の隣りにある糖炭素は高磁場に２〜３ppmシフトし、その炭素に結合しているプロトンは低磁場に約０.２ppmシフトする。２での置換効果は明らかにＣ−１およびＨ−１シグナルで見られる。Ｃ−６は他の糖炭素より１０ppm高磁場にあるため、６での置換効果もまた炭素スペクトルで簡単に見られる。３での置換効果は観察するのは幾分難しい。Ｃ−２またはＣ−３での置換はその炭素シグナルをＣ−４のシフトの近くにシフトする；しかしながら、Ｃ−３での置換はＣ−３を低磁場にシフトしながらＣ−４シグナルを高磁場にシフトする。
図４はSBE4.6−β−CD、SBE4.6−Et6.0−β−CD、SBE4.6−Et9−β−CDおよびEt−β−CD組成物の13ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５３】
図５は本発明のSAE−AE−CD、特にSBE4.6−Et6.0−β−CDのＣ２、Ｃ３およびＣ６炭素原子の拡大された13ＣＮＭＲスペクトルを示す。ピーク振幅を使用して置換度を測定した。１Ｄスペクトルを定量(DSの測定)のために分析した。最初に、糖炭素は短いＴ１を有するためにインターパルス遅延を５*Ｔ１より大きくする。側鎖の炭素は全分子の移動性の他に内部の移動性を有するが、より大きなＮＯＥを示すと同時により長いＴ１を有する。ＮＯＥは観測されるシグナル強度に対してかなり大きな影響を与える。これはエチルまたはＳＢＥ基の数を定量するために通常のパラメーターで測定した炭素スペクトルを容易に積分することができないこと；これらの炭素は糖炭素と比べて不相応に大きいシグナルを有することを意味する。しかし、置換された６炭素よりも未置換の６炭素を、または他のものよりある種のエチルＣＨ３を積分する方が良い状況である。この場合、Ｔ１およびＮＯＥは非常に似ている。そのため６シグナルから６での置換量、また１シグナルから２での置換量を定量することは直接的である。さらに、１Ｈスペクトルから全置換度がわかるため、３での置換レベルは出発物質と比較した生成物の差により定量される。ＳＢＥの13Ｃスペクトルから２−位は広範囲に置換されるが、６−位はあまり反応しないことは明らかである。置換の順位は２＞３＞６であると思われる。しかしながら、無作為のエチルの場合、６−位は２−位より大きく誘導体化される。また、エチルのＣＨ3炭素シグナルは３シグナルに分割される。これらは２、３または６でのエチル置換に相当するため、これらの炭素シグナルから直接エチル置換のレベルを測定することができると想定することは妥当である。この場合、置換の順位は６＞２＞３である。
注目すべきは、異なる定量法を使用する場合に特定のシクロデキストリン組成物に関して報告されたＤＳまたはＴＤＳに僅かな相違の可能性があることである。特に断りがなければ、物質のＤＳまたはＴＤＳは実験的に測定した値に基づく正確な見積もりである。
【０１５４】
実施例７
次の一般手順を使用してそれぞれの活性剤／シクロデキストリン誘導体の組合せに関する相溶解度図を測定した。
HiguchiおよびConnors(T. HiguchiおよびK. A Connorsの「相溶解度法」, Advance in Analytical Chemistry and Instrumentation,第4巻,117〜212(1965年))が開示した相溶解度法を使用して溶解度試験を行なった。
過剰量の薬剤をＣＤを含有する水溶液(0〜0.10Mの範囲の濃度)に加えた。溶液を室温で２４時間平衡させ、その後懸濁液が得られた。懸濁液を３０００rpmで５分間遠心分離した(Dynac(TM)遠心分離機、Clay Adams社、ニュージャージー州パーシッパニー)。２０μLの試料を上澄みから採取し、ガラス再蒸留水で１〜５mlまで希釈した。希釈後、分析する薬剤に応じてＵＶ検出器を特定の波長(λ，nm)に設定して溶液中の薬剤の量をＨＰＬＣで検出して定量した。
ＨＰＬＣ装置はａ）LC−10AT液体クロマトグラフ、SIL−10A自動注入器、SPD−10A UV−Vis検出器およびSCL−10システム制御装置(島津科学機器製、日本)；ｂ）Hewlett Packard 1090シリーズL、Rheodyne(Cotati)注入器、Agilent ChemStationデータ処理装置に接続したダイオードアレイ検出器で構成され；カラムは内径１５cm×４.６mmのC18 ODS Hypersil(細孔径5μm)であった。
移動相(複数可)は分析する薬剤の特性やクロマトグラフィー支持体と相互作用する時のその反応に従って選択した。特定の薬剤に適した典型的な条件を次の表に詳しく記載する。
【０１５５】
【表９】
2007523887.tif 000017
【０１５６】
実施例８
次の一般手順を使用して活性剤／シクロデキストリン誘導体の組合せの包接複合体形成の程度を定量した。薬剤の包接複合体形成による吸光度の変化を監視した。固定濃度の基質で全リガンド濃度の関数として吸光度値の変化を測定した。分析波長は分析する薬剤に応じて適切に選択した。分析はデータ管理ソフトウエアおよびウォータージャケット付きマルチセルアタッチメントを備えたPerkin ElmerダブルビームUV／Vis Lamda 6装置を使用して行なった。実験の間、循環水浴を使用して一定の温度を与えた。Fosterらにより開示された方法を使用してデータを線形化した：R. Foster, D. L. Hammich, A.A Wardley(ポリニトロ化合物と芳香族ヒドロキノンおよび塩基の相互作用；パートIII、溶液中におけるニトロ化合物と塩基の特定の相互作用の会合定数を定量するための新しい方法、J. Chem. Soc.,3817〜20(1953年))。
１μlアリコートの濃シクロデキストリン溶液(0.1M)を、薬剤を含有する(5×10-5M)溶液および薬剤を含まない対照溶液に徐々に加えた。シクロデキストリンを１０μlの最大容量まで１μlずつ加えた。薬剤を含有する溶液およびシクロデキストリンを含有する溶液を共に０.４５μmのアクロディスクフィルターによりろ過した。１.５mlの容量および１cmの光路長の適合した石英キュベットを使用した。シクロデキストリン溶液を５.０μlのハミルトンシリンジを通して直接キュベット中の薬剤溶液中で１μlずつ滴定した。複合体形成を補助するために薬剤を含有するキュベットを反転させ、５分間平衡させて測定した。次の表に示した薬剤に関して次の条件を使用した。
【０１５７】
【表１０】
2007523887.tif 000018
【０１５８】
実施例９
アルカリ性の水性媒質中で親ＣＤをＳＢＥ前駆体で誘導体化してSBEx−β−CDまたはSBE−γ−CDをそれぞれ得る、次の手順を使用して典型的なSBE−β−CDおよびSBE−γ−CDを製造した。
βまたはγＣＤを４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解した。混合物を７５℃に加熱し、溶解が完了するまで攪拌した。1,4−ブタンスルトンを４等分にして１０分毎に加えた。加えた当量数は最終生成物の置換度に比例した。反応混合物のｐＨを１.５時間監視し、必要に応じて４Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。反応をさらに１６時間続けた。反応媒質を水で希釈し、冷却し(反応容量の50%)、室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した(pH6.8〜7.2)。溶液を０.４５μmのフィルターを通してろ過し、約５％溶液まで希釈し、水に対して透析した。超ろ過終点をキャピラリー電気泳動により決定した（ここで、ろ液は4−ヒドロキシブテンスルホネートナトリウム塩および／または4,4'−ジスルホノブチルエーテル二ナトリウム塩が全くまたは実質的に存在しないことを示し、また０.１Ｍ ＡｇＮＯ3溶液との沈殿反応ではろ液は塩化物アニオンが全くまたは実質的に存在しないことを示した）。得られた溶液を真空下、５０℃で回転蒸発器により濃縮し、凍結乾燥した。アルキル化剤の当量数および反応収率をSAE−AE−γ−CDおよびSAE−AE−β−CDに関して上記表に示した。
【０１５９】
実施例１０
アルカリ性の水性媒質中で出発物質のSBE−β−CDまたはSBE−γ−CDをＡＥ前駆体で誘導体化してSBEx−Ety−β−CDまたはSBEx−Et−γ−CDをそれぞれ得る、次の手順を使用して典型的なSBE−Et−β−CDおよびSBE−Et−γ−CDを製造した。
ＳＢＥに関して所望のＤＳ(置換度)を有するSBE−βまたはSBE−γCD誘導体を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解した。室温で溶解が完了するまで混合物を攪拌した。硫酸ジエチルを４等分にして１０分毎に、または透明な溶液が生成するまで加えた。加えた当量数は最終生成物のエチル化の置換度に比例した。反応混合物のｐＨを１時間監視し、必要に応じて４Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９〜１２に調整した。反応をさらに７２時間続けた。反応媒質を水(反応容量の50%)で希釈し、室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した(pH6.8〜7.2)。溶液を０.４５μmのフィルターを通してろ過し、約５％溶液まで希釈し、水に対して透析(超ろ過)した。超ろ過終点を０.１Ｍ ＡｇＮＯ3溶液との沈殿反応により決定した(ろ液は塩化物アニオンが存在しないことを示した)。得られた溶液を真空下、５０℃で回転蒸発器により濃縮し、凍結乾燥した。アルキル化剤の当量数および反応収率をSAE−AE−γ−CDおよびSAE−AE−β−CDに関して上記表に示した。
【０１６０】
実施例１１
アルカリ性の水性媒質中で出発物質のSBE−β−CDまたはSBE−γ−CDをＡＥ前駆体で誘導体化してSBEx−Me−β−CDおよびSBEx−Me−γ−CD をそれぞれ得る、次の手順を使用して典型的なSBE−Me−β−CDおよびSBE−Me−γ−CDを製造した。
ＳＢＥに関して所望のＤＳ(置換度)を有するSBE−βまたはSBE−γCD誘導体を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解した。室温で溶解が完了するまで混合物を攪拌した。反応混合物を氷／水浴で冷却した。硫酸ジメチルを４等分にして１０分毎に、または透明な溶液が生成するまで加えた。加えたモル当量数は最終生成物のメチル化の置換度に比例した。反応混合物のｐＨを１時間監視し、必要に応じて４Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９〜１２に調整した。反応を室温でさらに４８時間続けた。反応媒質を水で希釈し、冷却し(反応容量の50%)、室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和(pH6.8〜7.2)した。溶液を０.４５μmのフィルターを通してろ過し、約５％溶液まで希釈し、水に対して透析(超ろ過)した。超ろ過終点を０.１Ｍ ＡｇＮＯ3溶液との沈殿反応により決定した(ろ液は塩化物アニオンが存在しないことを示した)。得られた溶液を５０℃で真空下、回転蒸発器により濃縮し、凍結乾燥した。アルキル化剤のモル当量および反応収率をSAE−AE−γ−CDおよびSAE−AE−β−CDに関して上記表に示した。
【０１６１】
実施例１２
方法Ａ．
アルカリ性の水性媒質中で親β−ＣＤまたはγ−ＣＤをＳＡＥ前駆体で誘導体化してSBEx−β−CDまたはSBEx−γ−CDをそれぞれ得、次にこれらのSBE−CDをＡＥ前駆体で処理してSBE−Et−β−CDおよびSBE−Et−γ−CDをそれぞれ得る、次の“ワンポット”法を使用して典型的なSBE−Et−β−CDおよびSBE−Et−γ−CDを製造した。
β−ＣＤまたはγ−ＣＤを４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解した。混合物を７５℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌した。1,4−ブタンスルトンを溶液に４等分にして１０分毎に加えた。加えた当量数は最終生成物の置換度に比例した。反応混合物のｐＨを１.５時間監視し、必要に応じて４Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。反応をさらに１６時間続けた。その後、ｐＨを監視し、４Ｎ ＮａＯＨ(5当量)水溶液で１０〜１２に調整した。混合物を室温に冷却し、硫酸ジエチルを４等分にして加えた。加えた量は所望のＴＤＳに比例した。反応を室温で７２時間続けた。反応媒質を冷水(反応容量の50%)で希釈し、室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和(pH6.8〜7.2)した。溶液を０.４５μmのフィルターを通してろ過し、約５％溶液まで希釈し、水に対して透析(超ろ過)した。超ろ過終点をキャピラリー電気泳動(ろ液は4−ヒドロキシブテンスルホネートナトリウム塩および／または4,4'−ジスルホノブチルエーテル二ナトリウム塩が全くまたは実質的に存在しないことを示した)により、また０.１Ｍ ＡｇＮＯ3溶液との沈殿反応(ろ液は塩化物アニオンが全くまたは実質的に存在しないことを示した)により決定した。得られた溶液を５０℃で真空下、回転蒸発器により濃縮し、凍結乾燥した。
方法Ｂ．
アルカリ性の水性媒質中で親β−ＣＤまたはγ−ＣＤをＡＥ前駆体で誘導体化してEty−β−CDまたはEty−γ−CDをそれぞれ得、次にこれらのET−CDをＳＡＥ前駆体で処理してSBEx−Ety−β−CDおよびSBEx−Ety−γ−CDをそれぞれ得る、次の“ワンポット”法を使用して典型的なSBE−Et−β−CDおよびSBE−Et−γ−CDを得た。
出発物質を添加する順番を逆にすることを除けば方法Ａの手順に従った。ＡＥ前駆体をアルカリ性媒質中で親ＣＤと反応させ、得られたAE−CDをＳＡＥ前駆体と反応させて所望の生成物を得た。
【０１６２】
実施例１３
方法Ａ.
アルカリ性の水性媒質中で親β−ＣＤまたはγ−ＣＤをＳＡＥ前駆体で誘導体化してSBEx−β−CDまたはSBEx−γ−CDをそれぞれ得、次にこれらのSBE−CDをＡＥ前駆体で処理してSBE−Me−β−CDおよびSBE−Me−γ−CDをそれぞれ得る、次の“ワンポット”法を使用して典型的なSBE−Me−β−CDおよびSBE−Me−γ−CDを製造した。
ＡＥ前駆体として硫酸ジエチルの代わりに硫酸ジメチルを使用することを除けば実施例１２の手順(方法A)に従った。
方法Ｂ．
アルカリ性の水性媒質中で親β−ＣＤまたはγ−ＣＤをＡＥ前駆体で誘導体化してMey−β−CDまたはMey−γ−CDをそれぞれ得、次にこれらのＭｅ−ＣＤをＳＡＥ前駆体で処理してSBEx−Mey−β−CDおよびSBEx−Mey−γ−CDをそれぞれ得る、次の"ワンポット"法を使用して典型的なSBE−Me−β−CDおよびSBE−Me−γ−CDを製造した。
ＡＥ前駆体として硫酸ジエチルの代わりに硫酸ジメチルを使用することを除けば実施例１２の手順(方法B)に従った。
【０１６３】
実施例１４
活性剤およびSAEx−AEy−CDを含有する典型的な液体製剤は次の一般手順に従って製造することができる。
方法Ａ．
SAEx−AEy−CDおよび活性剤を水溶液中に入れ、それを場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の少なくとも一部が溶解し、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の複合体を形成するまで所定の時間加熱しながら混合した。
方法Ｂ．
SAEx−AEy−CDを混合しながら、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の少なくとも一部が溶解し、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の複合体を形成するまで所定の時間加熱しながら水溶液中の活性剤に加えた。
方法Ｃ．
活性剤を混合しながら、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の少なくとも一部が溶解し、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の複合体を形成するまで所定の時間加熱しながら水溶液中のSAEx−AEy−CDに加えた。
方法Ｄ．
活性剤およびSAEx−AEy−CDの混合物からなる組成物を混合しながら、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の少なくとも一部が溶解し、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の複合体を形成するまで所定の時間加熱しながら水溶液と混合した。
方法Ｅ．
活性剤およびSAEx−AEy−CDの包接複合体からなる組成物を混合しながら、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の少なくとも一部が溶解し、場合によりSAEx−AEy−CDおよび活性剤の複合体を形成するまで所定の時間加熱しながら水溶液と混合した。
溶液の加熱は相当量のSAE−AE−CDおよび／または活性剤がこれらの条件下で分解しないような高い温度(約25〜30℃)で行なうことができる。
【０１６４】
実施例１５
次の手順を使用して本発明のSAE−AE−CDの溶血潜在性を評価した。
採取したばかりのウサギのクエン酸血から赤血球を分離し、１０００×ｇで１０分間遠心分離した(Dynac(TM)遠心分離機、Clay Adams社、ニュージャージー州パーシッパニー)。その後、血漿を除去し、赤血球をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)で３回洗浄し、緩衝溶液中で再び懸濁して５％のヘマトクリット値を得た。赤血球の懸濁液(0.1ml)を様々な濃度の２ｍｌのＣＤ緩衝溶液(濃度範囲：0.01〜0.1M)に加えた。３７℃で３０分間インキュベートした後、ヘモグロビンの放出を５４３nmで分光光度法により測定した(Perkin ElmerダブルビームUV／Vis Lamda 6装置)。溶血率はヘムの全放出の百分率として表示した。ヘムの１００％放出はＣＤ溶液を２mLの蒸留水で置換することにより得られた。
【０１６５】
本明細書で引用された文献の開示は全体として参照により本明細書に加入される。
記号および略語のリスト：
AEy−CD        アルキルエーテルシクロデキストリン、ここでアルキルエーテル基の置換度は数字の“ｙ”により定義される。
ＣＤ          シクロデキストリン
ＣＥ          キャピラリー電気泳動
ＤＳ          置換度
ｅｑ          当量(複数可)
ＨＭＱＣ      異種核多量子相関
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｋ１：１      １：１のシクロデキストリン：薬剤複合体の結合定数
ＭＷ          分子量
ＮＭＲ        核磁気共鳴
SAEx−CD      スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ここでスルアルキルエーテル基の置換度は数字の“ｘ”により定義される。
SBE−CD       スルホブチルエーテルシクロデキストリン
SAE−AE−CD   スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン
SBE−AE−CD   スルホブチルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン
SBE−Et−CD   スルホブチルエーテル−エチルエーテルシクロデキストリン
SBE−Me−CD   スルホブチルエーテル−メチルエーテルシクロデキストリン
SPE−Me−CD   スルホプロピルエーテル−メチルエーテルシクロデキストリン
SEE−Pr−CD   スルホエチルエーテル−プロピルエーテルシクロデキストリン
SPtE−Me−CD  スルホペンチルエーテル−メチルエーテルシクロデキストリン
SHE−Me−CD   スルホヘキシルエーテル−メチルエーテルシクロデキストリン
ＴＤＳ        全置換度
ＵＶ          紫外線
【０１６６】
上記は本発明の特定の態様の詳細な説明である。本発明の特定の態様を例示のために本明細書で開示したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更をすることができることは理解されよう。したがって、本発明は添付した特許請求の範囲による以外には限定されない。本明細書で開示され、特許請求された態様はすべて本発明の開示に照らして過度の実験を行なうことなく製造および実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】典型的なSAE−AE−CD(SBE4.6−Et6.0−β−CD)のＨＭＱＣスペクトルを示す。
【図２】BE5.2−Et4.9−γ−CDを製造するための出発物質として使用したSBE5.2−γ−CDの電気泳動図である。
【図３】SBE5.2−γ−CDから製造したSBE5.2−Et4.9−γ−CDの電気泳動図である。
【図４】SBE4.6−β−CD、SBE4.6−Et6.0−β−CD、SBE4.6−Et9−β−CDおよびEt−β−CDの13ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】SBE4.6−Et6.0−β−CDの１５〜３２ppm領域を拡大した13ＣＮＭＲ スペクトルを示す。
【図６ａ】観察されたウサギ赤血球の溶血率に対するシクロデキストリン濃度のチャート図である。
【図６ｂ】観察されたウサギ赤血球の溶血率に対するシクロデキストリン濃度のチャート図である。
【図６ｃ】観察されたヒト赤血球の溶血率に対するシクロデキストリン濃度のチャート図である。
【図７−１】ａはニフェジピン、ｂはニモジピン、ｃはニトレンジピン、を使用した本発明のSAE−AE−γ−CDに関する溶解結合試験の結果を含むチャート図である。
【図７−２】ｄはトリアムシノロン、ｅはα−Ｍｅ プレドニゾロン、ｆはプレドニゾロン、を使用した本発明のSAE−AE−γ−CDに関する溶解結合試験の結果を含むチャート図である。
【図７−３】ｇはクロトリマゾール、ｈはカンプトテシン、ｉはブデソニド、を使用した本発明のSAE−AE−γ−CDに関する溶解結合試験の結果を含むチャート図である。
【図８−１】ａはニフェジピン、ｂはニモジピン、ｃはニトレジピン、を使用した本発明のSAE−AE−β−CDに関する溶解結合試験の結果を含むチャート図である。
【図８−２】ｄはトリアムシノロン、ｅはα−Ｍｅ プレドニゾロン、を使用した本発明のSAE−AE−β−CDに関する溶解結合試験の結果を含むチャート図である。
【図８−３】ｆはプレドニゾロン、ｇはブデソニド、を使用した本発明のSAE−AE−β−CDに関する溶解結合試験の結果を含むチャート図である。
【図９】SAE−AE−CD 誘導体と薬剤トリアムシノロン、プレドニゾロンおよびＤ−（−）−ノルゲストレルの相溶解度図である。
【図１０】幾つかの異なるＣＤ誘導体と薬剤Ｄ−（−）−ノルゲストレルの相溶解度図である。
【図１１】ヒドロコルチゾンおよびSAE−AE−CDの結合定数と誘導体SAE−AE−γ−CDおよびSAE−AE−β−CDの置換度との関係を示すチャート図である。
【図１２】ブデソニドおよびSAE−AE−CDの結合定数と誘導体SAE−AE−γ−CDおよびSAE−AE−β−CDの置換度との関係を示すチャート図である。
【図１３】ＳＢＥ鎖のＤＳが５.２であり、ＡＥ鎖のＤＳが４〜６であるγ−ＣＤシクロデキストリン誘導体のＡＥ置換基のアルキル鎖長に関するα−メチルプレドニゾロンの最大溶解度の変化を示すチャート図である。
【図１４】α−メチルプレドニゾロンと３種のＣＤ：ＣＡＰＴＩＳＯＬTM (SBE6.5−β−CD)、SBE5.2−γ−CDおよびSBE5.2−Et4.9−γ−CDの相溶解度図である。
【図１５】SBE5.2Et8.9γCD 誘導体と薬剤パクリタキセルの相溶解度図である。
【図１６】２種の異なるＣＤ誘導体と薬剤Ｄ−（−）−ノルゲストレルの相溶解度図である。
【図１７】数種の異なるＣＤ誘導体と薬剤シンナリジンの相溶解度図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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