(57)【要約】  Ｄ−セリンの濃度を増加する及びＤ−セリン酸化毒性生成物の濃度を低下する方法、学習、記憶及び／又は認知を増強する方法、又は統合失調症、アルツハイマー病、運動失調若しくは神経因性疼痛を治療する方法、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能喪失を予防する方法であって、一般式Ｉ：2007534657.tif 000029（式中、Ｚ１はＮ又はＣＲ３であり；Ｚ２はＮ又はＣＲ４であり；Ｚ３はＯ又はＳであり；Ａは素原子、アルキル基又はＭ＋であり；Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基から選択され；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；Ｚ１及びＺ２はのうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、治療の必要な対象に投与することを含む前記方法。
2007534657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＡ：
【化１】
2007534657.tif 000019
（式中、
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｒ３aは及びＲ４aは、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３a及びＲ４aが、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びハロ基から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３a及びＲ４aが、アルキル基及びハロ基から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
哺乳動物において、Ｄ−セリンの濃度を増加する及び／又はＤＡＡＯによるＤ−セリン酸化の有毒生成物の濃度を低下する方法であって、前記方法が、一般式Ｉ：
【化２】
2007534657.tif 000020
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項５】
統合失調症を治療する、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療若しくは予防する、運動失調を治療する、神経因性疼痛を治療する、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する方法であって、前記方法が、一般式Ｉ：
【化３】
2007534657.tif 000021
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項６】
学習、記憶及び／又は認知を増強する方法であって、前記方法が、一般式Ｉ：
【化４】
2007534657.tif 000022
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、へテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項７】
一般式Ｉ：
【化５】
2007534657.tif 000023
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法。
【請求項８】
Ａが水素原子である請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｚ３がＯである請求項４〜７、又は１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚ１がＣＲ３であるか、又は、Ｚ２がＣＲ４である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚ１がＣＲ３であり、そして、Ｚ２がＣＲ４である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの２個が水素原子である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの３個が水素原子である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が水素原子である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２と、Ｒ３及びＲ４のうちの１個とが水素原子である請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４のうちの１個がクロロ基である請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化６】
2007534657.tif 000024
【化７】
2007534657.tif 000025
から選択される請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、水素原子、Ｃ６−Ｃ２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
更にＤ−セリン又はシクロセリンを併用投与することを含む請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
一般式Ｉ：
【化８】
2007534657.tif 000026
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
Ａが水素原子である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｚ３がＯである請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｚ１がＣＲ３であるか、又は、Ｚ２がＣＲ４である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｚ１がＣＲ３であり、そして、Ｚ２がＣＲ４である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの２個が水素原子である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの３個が水素原子である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ１及びＲ２が水素原子である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ１及びＲ２と、Ｒ３及びＲ４のうちの１個とが水素原子である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ３及びＲ４のうちの１個がクロロ基である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化９】
2007534657.tif 000027
【化１０】
2007534657.tif 000028
から選択される請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、水素原子、Ｃ６−Ｃ２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
更にＤ−セリン又はシクロセリンを含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
《関連出願に対する相互参照》
本出願は、２００３年１２月２９日に出願した米国仮出願出願番号６０／５３２，９７８の非仮出願であり、仮出願の利益を請求する。米国仮出願出願番号６０／５３２，９７８の開示全体が参照することによりここに含まれる。
【発明の背景】
【０００２】
酵素Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）は、Ｄ−アミノ酸を代謝し、特に、生理的ｐＨにおいてインビトロでＤ−セリンを代謝する。ＤＡＡＯは、哺乳動物の脳及び末梢に発現する。神経伝達物質としてのＤ−セリンの役割は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）選択的なグルタミン酸受容体サブタイプ、すなわちニューロンに発現するイオンチャンネル、ここではＮＭＤＡ受容体と表示するが、これの活性化において重要である。ＤＡＡＯの酵素回路を阻害する有機小分子はＤ−セリンの体液濃度を制御し、こうして脳におけるＮＭＤＡ受容体の活性に影響を及ぼすことができる。ＮＭＤＡ受容体の活性は、統合失調症、精神病、運動失調、虚血、神経因性疼痛を含むいくつかの型の疼痛、並びに記憶障害及び認知障害などのいろいろな病態において重要である。
【０００３】
ＤＡＡＯの酵素回路を阻害する有機小分子は、Ｄ−セリン酸化の有毒代謝物、例えば過酸化水素やアンモニアの産生を制御することもできる。従って、これらの分子は、神経変性障害における細胞消失の進行に影響する可能性がある。神経変性疾患は、ＣＮＳニューロン及び／又は末梢ニューロンが機能の進行性喪失を受ける疾患であり、通常、ニューロン自体又は他のニューロンとのその境界面のいずれかの構造の物理的劣化を伴う（及び恐らくそれにより引き起こされる）。そのような病態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び神経因性疼痛を含む。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）−グルタミン酸受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の全体にわたる興奮性シナプスで発現する。これらの受容体は、ある種の記憶形成及び学習に関連するシナプス可塑性を含む広範囲な脳プロセスを仲介する。ＮＭＤＡ−グルタミン酸受容体は、神経伝達を達成するために２種のアゴニストの結合を必要とする。これらのアゴニストの一つは、興奮性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸であるのに対して、いわゆる「ストリキニーネ−非感受性グリシン部位」にある第２のアゴニストは、Ｄ−セリンであると現在考えられている。動物において、Ｄ−セリンは、Ｌ−セリンからセリンラセマーゼにより合成され、ＤＡＡＯによりその対応ケト酸に分解する。共に、セリンラセマーゼ及びＤＡＡＯは、Ｄ−セリンのＣＮＳ濃度を制御することによりＮＭＤＡ神経伝達の調節において重要な役割を果たすと考えられている。
【０００４】
アルツハイマー病は、記憶喪失、錯乱、及び見当識障害に反映される精神的衰えを典型的に含む認知症の一形態として明示される。本発明の文脈において、認知症は、最終的には正常な社会的及び／又は職業的実行の維持不能につながる認知機能の複数領域における進行性衰退症候群と定義される。初期の症状は、記憶違い、並びに言語（失語症）、運動技能（失行症）及び知覚（失認症）などの特定認知機能の軽度だが進行性の低下を含む。アルツハイマー病の最初期の徴候は、しばしば記憶障害であり、アルツハイマー病に特異的な、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ−ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）基準（ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：９３９−９４４）、及び認知症のあらゆる形態に適用可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）基準の両方における認知症の診断を必要とする。患者の認知機能はまた、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：１３５６−１３６４）によって判断してもよい。アルツハイマー病は典型的に、塩酸タクリンやドネペジルなどのアセチルコリン・エステラーゼ阻害剤によって治療される。残念ながら、現在入手可能な記憶喪失及び学習障害のための少数の治療(treatment)形態は、患者に何らかの著しい違いを引き起こすに十分効果的とは考えられないので、現在のところ、そのような治療に使うための標準的向知性薬は不足している。
【０００５】
精神神経疾患は、統合失調症、自閉症、及び注意欠陥障害を含む。臨床医はそのような障害間の区別を認識し、障害を分類する多くのスキームが存在する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄ．，（ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ）は、当業者が頼れる標準的診断システムを提供するし、参照することによりここに含まれる。ＤＳＭ−ＩＶの枠組みによれば、Ａｘｉｓ  Ｉの知的障害は次のものを含む：幼児期に診断される障害（注意欠陥障害（ＡＤＤ）や注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）など）及び成人期に診断される障害。成人期に診断される障害は、（１）統合失調症及び精神異常；（２）認知障害；（３）気分障害；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；並びに（８）スキームに「未だ含まれない障害」を含む。
【０００６】
ＡＤＤ及びＡＤＨＤは、子供に最も広く存在する障害であり、自発運動量の増加及び注意持続時間の減少と関連する。これらの障害は一般に、メチルフェニデートや硫酸デキストロアンフェタミンなどの精神刺激薬の投与により治療される。
【０００７】
統合失調症は、妄想、幻覚、及び患者の関心の他人からの広範囲な引きこもりなどの、思考過程の機能障害により特徴付けられる一群の精神神経疾患を表す。世界人口のおよそ１パーセントが、統合失調症に苦しんでおり、この障害は高い罹患率と死亡率を伴う。統合失調症のいわゆる陰性症状は、情緒鈍感、アネルギー、アロギー及び引きこもりを含み、ＳＡＮＳ（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９８３，Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ），Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａ）を用いて評価することができる。統合失調症の陽性症状は、妄想及び幻覚を含み、ＰＡＮＳＳ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ）（Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １３：２６１−２７６）を用いて評価することができる。統合失調症の認知的症状は、知的知識の獲得、組織化、及び使用における機能障害を含み、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｎｅｒｖ．Ｍｅｎｔ．Ｄｉｓ．１８２：６３１−６３８）により又はＷｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｔｅｓｔなどの認知的課題を用いて評価することができる。ドーパミンＤ２受容体に作用する従来の抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状、例えば妄想や幻覚を治療することができる。一般に、従来の抗精神病薬及び典型的でない抗精神病薬は、ドーパミンＤ２及び５ＨＴ２セロトニン受容体に作用するが、認知欠陥並びに情緒鈍感（すなわち表情の欠如）、アネルギー、及び引きこもりのような陰性症状を治療する能力に限度がある。
【０００８】
記憶障害や学習障害として認められる他の病状は、良性の健忘症及び閉鎖性頭部外傷を含む。良性の健忘症は、一度記録し、学習し、記憶に保存した情報を検索したり想起したりすることができない（例えば、自分の鍵をどこに置いたか又は自分の車をどこに駐車したかを思い出すことができない）軽度の傾向を指す。良性健忘症は典型的に、４０歳以降の人々を冒し、ウェクスラー記憶検査（Wechsler Memory Scale）などの標準的評価手段により見分けることができる。閉鎖性頭部外傷は、頭部損傷又は外傷後の臨床病態を指す。そのような病態は、認知及び記憶機能障害により特徴付けられるが、ＤＳＭ−ＩＶによる「一般病状による健忘障害」として診断することができる。
【０００９】
既知のＤＡＡＯ阻害剤は、Ｆｒｉｓｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２３：７５−８３（１９５６）及びＰａｒｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，８０：９５３（１９５８）に記載されるように、安息香酸、ピロール−２−カルボン酸、及びインドール−２−カルボン酸を含む。インドール誘導体及び特にある種のインドール−２−カルボキシレートは神経変性疾患及び神経毒性損傷の治療のために文献に記載されてきた。ＥＰ３９６１２４は、ＣＮＳ障害若しくは衝撃的な出来事から生じる神経毒性損傷の治療又は管理のための、又は神経変性疾患の治療若しくは管理における、インドール−２−カルボキシレート及び誘導体を記載する。結果として神経毒性損傷になるかもしれない衝撃的な出来事の例のいくつかは与えられており、周産期呼吸停止・心臓停止・脳卒中と関連のある低酸素症、酸素欠乏症、及び虚血を含む。神経変性は、痙攣や癲癇などのＣＮＳ障害と関連がある。Ｃｕｇｏｌａの米国特許第５，３７３，０１８号；第５，３７４，６４９号；第５，６８６，４６１号；第５，９６２，４９６号及び第６，１００，２８９号明細書は、インドール誘導体を用いる神経毒性損傷及び神経変性疾患の治療を開示する。上の引用文献のいずれも、学習、記憶又は認知の改善又は増強については述べていない。
【００１０】
ＷＯ０３／０３９５４０は、インドール−２−カルボン酸を含むＤＡＡＯ阻害剤を用いる学習、記憶、及び認知の増強並びに神経変性障害の治療を開示する。しかしながら、記憶障害、学習障害及び認知喪失、並びにＮＭＤＡ受容体活性に関連する他の症状を治療する臨床的に有効な新規な医薬に対する必要性は残っているし、又はそのような医薬は欠けたままである。
【発明の要約】
【００１１】
ある種のベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オール誘導体が既知の阻害剤よりも強力なＤＡＡＯ活性阻害を示すことを思いがけなく発見した。特に安息香酸、ピロール−２−カルボン酸、及びインドール−２−カルボン酸などの既知のＤＡＡＯ阻害剤に比較して、劇的に低濃度のこれらの化合物が、インビトロでＤＡＡＯを阻害することが観察されたのである。ＤＡＡＯ活性を阻害するこの能力のために、ある種のベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オール誘導体は、望ましくない副作用を減少するとともに、Ｄ−セリンの体液濃度、及び／又はその酸化生成物の調節が症状改善に有効であるような、いろいろな疾患及び／又は病態の治療に有用である。特に、前記化合物はＤ−セリンの体液濃度を増加し、Ｄ−セリン酸化の有毒生成物の体液濃度を低下するのに有用である可能性がある；従って、前記化合物は学習、記憶及び／又は認知を増強し、又は統合失調症を治療し、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療又は予防し、運動失調を治療し、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防するのに有用である。
【００１２】
従って、一つの観点において、本発明は、Ｄ−セリンの体液濃度を増加し、Ｄ−セリン酸化の有毒生成物の体液濃度を低下する方法、学習、記憶及び／又は認知を増強する方法、又は統合失調症を治療する方法、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療又は予防する方法、運動失調を治療する方法、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する方法に関する。
【００１３】
前記方法は、一般式Ｉ：
【化１】
2007534657.tif 000003
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【００１４】
第二の観点において、本発明は、自閉症、統合失調症、アルツハイマー病、運動失調又は神経変性疾患を治療する方法であって、一般式Ｉで表される前記Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）阻害剤の治療的有効量を、これらの病態の１個以上のための治療が必要な対象に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
好ましい実施態様において、一般式Ｉで表される化合物は、置換ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オール、つまり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうち少なくとも１個は水素原子以外の基である。典型的な化合物は：
【化２】
2007534657.tif 000004
である。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明は、Ｄ−セリンの体液濃度を増加し、Ｄ−セリン酸化の有毒生成物の体液濃度を低下する方法、学習、記憶及び／又は認知を増強する方法、又は統合失調症を治療する方法、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療又は予防する方法、運動失調を治療する方法、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する方法に関する。前記方法は、一般式Ｉ：
【化３】
2007534657.tif 000005
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【００１７】
一般式Ｉで表される化合物を用いる治療的処置（Therapeutic treatment）は、特にアルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病などの神経変性疾患に罹っている人々における、記憶、学習及び認知を改善及び／又は増強する。前記化合物はまた、加齢に関連する認知機能障害も改善し、緊張型統合失調症も改善する。
【００１８】
一般式Ｉで表される化合物は、ＤＡＡＯ阻害に関して独特の薬理的特徴を所有し、特にＤ−セリンの体液濃度を制御することにより、脳内のＮＭＤＡ受容体活性に影響を与える。従って、これらの化合物は、現在標準の治療の投与に比較して副作用が少なく、諸病態及び諸障害の治療において、特にはＤＡＡＯ、Ｄ−セリン及び／又はＮＭＤＡ受容体活性により調節されるＣＮＳ−関連障害の治療において有効である。これらの病態及び障害は、統合失調症、自閉症、注意欠陥障害（ＡＤＤ及びＡＤＨＤ）及び幼児期学習障害などの精神神経疾患、並びに、ＭＬＳ（小脳運動失調）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、神経因性疼痛、多発脳梗塞性認知症、癲癇重積症、打撲損傷（例えば、脊髄損傷及び頭部損傷）、ウイルス感染誘発の神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、癲癇、良性健忘症、及び閉鎖性頭部外傷などの神経変性疾患及び障害を含むが、これに限定されない。一般式Ｉで表される化合物はまた、脳卒中、血栓塞栓性発作、脳出血、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、酸素欠乏症、周産期呼吸停止及び心臓停止に続く神経毒性損傷の治療に有用であるかもしれない。
【００１９】
一般式Ｉで表される化合物は典型的に、インドール−２−カルボキシレートを含む既知のＤＡＡＯ阻害剤よりも選択的であり、ＮＭＤＡ受容体のＤ−セリン結合部位における結合に比較して、ＤＡＡＯ阻害に対してより高い選択性を発揮する。前記化合物はまた、良好な生体利用率を含む有利な活性プロフィールも示す。従って、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリン又はＮＭＤＡ受容体活性により調節される障害を治療する多くの技術的に知られた方法を超える利点を提供する。例えば、従来の多くの抗精神病治療法と異なり、ＤＡＡＯ阻害剤は統合失調症の認知症状の望ましい低下を引き起こすことができる。従来の抗精神病薬はしばしば、遅発性ジスキネシー（不可逆性不随意運動障害）、錐体外路症状、及び静座不能を含む望ましくない副作用を生じる。これらは、一般式Ｉで表される化合物を投与することにより低減又は除去することが可能である。
【００２０】
もう一つの観点において、本発明はまた、一般式Ｉａ：
【化４】
2007534657.tif 000006
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｚ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａは、水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２のうち少なくとも１個は、Ｎ以外の基である）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
一般式Ｉａで表される化合物は、一般式Ｉで表される化合物の下位集合を形成し、従って、本発明の方法において使用してもよい。一般式Iで表される化合物に対する本明細書の参照は、一般式Ｉａで表される化合物を含むことを意図する。
【００２１】
好ましい実施態様において、一般式Ｉ及びＩａで表される化合物は、５−位及び／又は６−位に置換したベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オールである。一般式Ｉ及びＩａで表される化合物並びに５−位、６−位、又は５−、６−位に置換したベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オールに対する好ましい置換基は、ハロ基、特に、クロロ基、ヒドロキシ基、アルキル基（特に、高級アルキル（Ｃ６−Ｃ２０）基及びアルコキシ基）である。特に好ましいのは、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オールＤ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤は：
【化５】
2007534657.tif 000007
を含む。
【００２２】
本発明は、一般式Ｉ又はＩａで表される化合物、並びにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。用語「化合物又は化合物の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物」は、「又は（若しくは）」の包括的意味を意図し、そこでは塩と溶媒和物の両方である物質を包含する。薬学的に許容可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の無機塩、並びにリシン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン及びトロメタミンの有機塩を含むが、それに限定されない。
【００２３】
本発明による治療の対象は、前に述べた病態の治療が必要な人間（患者）及び他の哺乳動物を含む。学習及び記憶を改善又は増強するための治療の必要性を有する患者は、認知症又は学習及び記憶喪失の症状を示す患者である。健忘障害を有する人々は、新しい情報を学習する能力が損なわれており、以前に学習した情報又は過去の出来事を想起することができない。記憶障害は、自然想起を必要とする課題について最も明白であり、また検査員がその人にその後になって想起するよう刺激を与える場合に明白であってもよい。記憶障害は、社会的又は職業的機能において著しい機能障害を引き起こすに十分に重度でなければならず、以前の機能レベルから著しい減退を表さなければならない。記憶障害は、加齢に伴うもの又は疾患や他の原因の結果であってもよい。認知症は、以前の機能レベルからの著しい変化を表す複合的な臨床的に有意な認知障害により特徴付けられ、新しい材料の学習不能又は以前に学習した材料の忘却を含む記憶機能障害を含む。記憶は、情報を記録し、保持し、想起し、そして認識する能力を測定することにより正式に検査することができる。認知症の診断はまた、次の認知障害の少なくとも一つを必要とする：失語症、失行症、失認症又は実行機能障害。これらの言語、運動遂行、物体認識及び抽象的思考における障害はそれぞれ、記憶障害と併せて、職業的又は社会的機能の機能障害を引き起こすに十分重度でなければならず、以前のもっと高い機能レベルからの衰退を表さなければならない。
【００２４】
一般式Ｉ及びＩａで表される化合物はまた、Ｄ−セリン、又はＤ−セリンの塩、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化したＤ−セリン、若しくはＤ−セリン前駆体などのＤ−セリン類縁体の投与を含む治療と併用してもよいし、あるいは抗精神病薬、抗うつ薬、精神刺激薬、及び／又はアルツハイマー病治療薬の投与を含む治療と併用することができる。
【００２５】
動物においては、治療の有益な認知増強効果及び潜在的関連副作用を調べるために、いくつかの確立した学習及び記憶のモデルが入手可能である。人間以外の種における認知の変化を評価するために採用してもよい検査の記載は、Ｓａｒｔｅｒ，Ｍａｒｔｉｎ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３２：７６５−７７４（１９８７）に与えられる。前記検査は、モリス水迷路（Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｒ．Ｓａｇｈａｌ，Ｅｄ．，ｐ．１０７（１９９３））、遅延非見本合わせ及び社会的識別モデルを含む。
【００２６】
モリス水迷路は、学習及び記憶についての最良妥当性確認モデルの一つであり、いろいろな薬物の認知増強効果に敏感に反応する。迷路で行なわれる課題は、動物の空間学習及び人間の記憶固定に重要な脳の領域である脳の海馬の操作に特に敏感に反応する。その上、モリス水迷路行動での改善は、認知増強剤としての化合物の臨床効果を予測する。例えば、コリンエステラーゼ阻害剤又は選択的ムスカリン性コリン作用性アゴニストを用いる治療は、学習及び記憶についてのモリス迷路動物モデルにおいても、認知症を有する臨床母集団においても、学習障害を逆転する。加えて、この動物の範例は、老齢化に伴う機能障害の程度の増加、及び健忘症患者に特徴的な遅延又は干渉の予備検査に対する記憶痕跡の脆弱性の増加の正確なモデルとなる。その検査は簡単な空間学習課題であり、そこで、粉ミルクの添加により不透明な微温湯の水槽に動物を置く。動物は迷路内及び検査室内に設置した目に見える手掛かりに関係づけてプラットフォームの位置を学習する；この学習は、場所の学習と呼ばれる。動物群は、トレーニング前に又はトレーニング後に所望の時間間隔で、対照溶液又は1回分用量の治療剤の投与を受ける。対照群の動物は概して、３日間のトレーニングの後では５〜１０秒以内にプラットフォームに到達する。治療剤の記憶調節効果の目安は、この時間の変動である。検査の第二段階又は精査段階においては、前もってプラットフォームの位置を学習しておいた動物を、プラットフォームを取り除いた水槽に入れる。プラットフォームの位置を記憶している動物は、もとプラットフォームがあった四分円でより長い時間を過ごすであろうし、以前プラットフォームにより占められた位置の上をより多く横切るであろう。記憶又は認知能力の増加は、対照群の動物に比較して、正しい四分円でより長い時間を過ごすか又は以前プラットフォームにより占められた位置の上をより多く横切る動物によって明示される。記憶又は認知能力の低下は、対照群の動物よりも、正しい四分円でより短い時間を過ごすか又は以前プラットフォームにより占められた位置の上をより少なく横切る動物によって明示される。
【００２７】
遅延非見本合わせ検査において、動物は一つの刺激（例えばレバーＡ）を与えられる。一定時間後に、動物は二つの選択肢（例えばレバーＡとレバーＢ）を与えられる。もとの刺激に合わない選択肢（レバーＢ）の選択は、報酬を得る結果となる。適切な選択肢の選択が偶然より多ければ、もとの刺激を記憶していたということを示す。刺激と選択肢応答の間の時間が増すにつれて、成績は低下し純粋な偶然に近づく。所定時間における正確な選択肢の数は、認知能力と関連する。認知又は記憶障害は、物理的に、生化学的に又は高齢動物の使用により、引き起こしてもよい。
【００２８】
社会的相互作用検査において、検査動物（動物Ａ）のホームケージによその動物（動物Ｂ）を持ち込む。動物Ａは、持ち込まれた動物をよその動物と認識し、調べるであろう。もし動物Ｂを取り除き、後で再び持ち込むなら、検査動物は以前の持ち込みから新しいケージ仲間を記憶しているので、検査動物（動物Ａ）は、新しいケージ仲間を調べるのにより短い時間を過ごすであろう。持ち込みの間の時間が増すにつれて、よりよく記憶されないので、二度目に新しい動物を調べるのに過ごす時間はより長くなる。二度目の持込時に新しいケージ仲間を調べるのに過ごす時間は、認知能力と逆関係にある。認知又は記憶障害は、物理的に、生化学的に又は高齢動物の使用により、導入してもよい。
【００２９】
人間においては、学習及び記憶を改善する方法は、ウェクスラー記憶検査（Wechsler Memory Scale）及びミニメンタル検査のような検査により測定してもよい。患者が学習及び記憶を損なったかどうかを決定するための標準的臨床検査は、学習と記憶のためのミニメンタル検査（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ．１２：１８５，１９７５）であり、特に頭部外傷、コルサコフ病又は脳卒中に罹った患者のための検査である。検査結果は、認知障害又は健忘症障害の初期段階において速やかに悪くなる種類の短期ワーキングメモリーの指標として役に立つ。１０対の関連のない単語（例えば、軍隊−机）を対象に読ませる。対象は次に、各対の最初の単語を与えた場合に二番目の単語を想起するよう求められる。記憶機能障害の目安は、対の一方の対照群に関して想起される対連合の単語数の減少である。学習及び記憶の改善は、（ａ）プラセボ群のメンバーの成績と比べて治療した患者の成績との間の統計的有意差か又は（ｂ）疾患モデルに関する指標における成績の正常方向への有意な変化かいずれかを構成する。疾患の動物モデル又は臨床例は、定義により正常対照から区別可能な症状を示す。従って、有効な薬物療法の指標は、著しいが必ずしも完全ではない、症状の逆転であろう。記憶課題の成績を改善するのに役立つ臨床上有効な「認知増強」薬により、記憶病理の動物モデルと人間モデルの両方において、改善を促進することができる。例えば、認知症及びアルツハイマー型記憶喪失に罹った患者においてコリン様作用の代償療法として機能する認知増強剤は、対連合課題のような範例において短期ワーキングメモリーを著しく改善する。記憶機能障害に対する治療的介入のためのもう一つの潜在的応用は、老齢マウスにおける近時記憶の縦断的研究により有効にモデル化される加齢に伴う実行障害により示唆される。
【００３０】
ウェクスラー記憶検査は、認知機能及び記憶容量について広く使用される紙と鉛筆を使う検査である。正規母集団において、標準化した検査は平均値１００及び標準偏差１５を生じる。その結果、軽度の健忘症は１０〜１５ポイント低下したスコアで、もっと重度の健忘症は２０〜３０ポイント低下等々で検出できる。臨床面談において、ミニメンタル検査、ウェクスラー記憶検査、又は対連合学習を含むがそれに限定されない一連の検査を、症状的記憶喪失を診断するために適用する。これらの検査は、一般的な認知機能障害及び特定の学習／記憶容量喪失の両方に対して一般的有病正診率を与える（Ｓｑｕｉｒｅ，１９８７）。認知症又は健忘症障害の特定診断は別として、これらの臨床手段はまた、その人の年齢を考えると正常範囲内にある加齢過程の結果による精神機能の客観的減少を反映する加齢に伴う認知低下をも識別する（ＤＳＭ  ＩＶ，１９９４）。上で述べたように、本発明の文脈の範囲以内で学習及び記憶の「改善」は、例えば、プラセボ群のメンバーの成績と比較して治療剤処置した患者の成績との間に、又は同じ患者に与えたその後の検査との間に、対連合検査において正常方向への統計的有意差が存在する場合に起こる。
【００３１】
プレパルス抑制検査は、統合失調症治療に有効な化合物を同定するために使用してもよい。検査は、大きい音に曝される動物又は人間が驚愕反射を示し、より高強度の検査音に先立って一連のより低強度の音に曝された動物又は人間が驚愕反射と同様の強度の反射をもはや示さないものであるという観察に基づいている。これをプレパルス抑制と呼ぶ。統合失調症と診断された患者は、プレパルス抑制の欠如を示す。すなわち、より低強度のプレパルスは、強烈な検査音に対してもはや驚愕反射を抑制しない。同様のプレパルス抑制欠如は、動物において、薬物処置（スコポランミン、ケタミン、ＰＣＰ又はＭＫ８０１）により又は子動物を孤立して育てることにより引き起こすことができる。動物におけるこれらのプレパルス抑制の欠如は、統合失調症患者に有効と知られている薬物により部分的に逆転することができる。動物のプレパルス抑制モデルは、統合失調症患者治療における化合物の有効性を予測する文字通りの意味を有すると思われる。
【００３２】
慢性神経因性疼痛での治療剤の有効性を決定するために、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル（Ｋｉｍ  ＳＨ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ（１９９２）Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  ５０：３５５−６３．）を使用することができる。動物をイソフルランで麻酔し、左Ｌ５横突起を摘出し、Ｌ５とＬ６脊髄神経を６−０絹縫合糸できつく結紮する。次に、創傷を内部縫合と外部ステープルで閉じる。創傷クリップを外科手術の後１０〜１１日で除去する。非有害性機械的感受性に対するベースライン値、損傷後の値、及び治療後の値を、様々な剛性（０．４，０．７，１．２，２．０，３．６，５．５，８．５，及び１５ｇ）を有する８個のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて、アップダウウン法（Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ，Ｂａｃｈ  ＦＷ，Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ  ａｎｄ  Ｙａｋｓｈ  ＴＬ（１９９４）Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３．）に従い評価する。動物を有孔金属製プラットフォーム上に置き、試験前に最小限３０分間、環境に馴化させる。平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を各治療群における各動物に対して求める。この刺激は普通なら痛いと認められないので、この試験における応答性の著しい損傷惹起性増加は、機械的異痛症の指標と解釈される。損傷した足の機械的過感受性は、賦形剤群内において対側足の値を同側足の値と比較することにより求める。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定法を用いて解析する。賦形剤群の損傷した足の値の経時的安定性は、順位によるＦｒｉｅｄｍａｎ二元配置分散分析を用いて検定する。薬物効果は、順位によるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を実施し、その後、Ｄｕｎｎのポストホックテスト又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ符号付順位検定を実施することにより、各時点で、解析する。
【００３３】
必要に応じて、一般式Ｉ及びＩａで表される化合物はまた、Ｄ−セリン、又はＤ−セリンの塩、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化したＤ−セリン、若しくはＤ−セリンの前駆体などのＤ−セリン類縁体の投与を含む治療と併用してもよい。前記化合物はまた、抗精神病薬（統合失調症及び他の精神病的病態用）、精神刺激薬（注意欠陥障害、うつ病、又は学習障害用）、抗うつ薬、向知性薬（例えば、ピラセタム、オキシラセタム又はアニラセタム）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、フィゾスチグミン関連化合物、タクリン又はドネペジル）及び／又はアルツハイマー病治療薬（アルツハイマー病治療用）の投与を含む治療と併用してもよい。そのような併用療法は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
ここに使用される語句「治療的有効量」は、どの薬物療法にも適用される妥当な利益／リスク比率において、動物における少なくとも細胞の亜母集団においてＤＡＡＯ阻害によりある程度の望ましい治療効果を与え、それにより治療した細胞におけるその経路の生物学的影響を遮断するのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、物質、又は組成物のその量を意味する。
【００３５】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機塩及び有機塩を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン及びトロメタミンからつくられる有機塩を含む。
【００３６】
一般に、本発明の化合物は、市販品として入手可能か又は当業者によく知られた方法で製造してもよい。加えて、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用する下記の方法、又はその改良法を採用してもよい。これらの反応においては、それ自体知られているがここに述べていない変法を使用することも可能である。
【００３７】
本発明の文脈において、アルキル基は、低級アルキル基及び高級アルキル基を含み、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ以下のアルキル基である。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個の、好ましくは炭素原子１〜４個のアルキル基を指し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、並びにｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル基を含む。高級アルキル基は、炭素原子７個以上、好ましくは炭素原子７〜２０個を有するアルキル基を指し、ｎ−、ｓ−及びｔ−ヘプチル基、オクチル基、並びにドデシル基を含む。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びノルボルニル基を含む。
【００３８】
アリール基及びヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５−又は６−員の芳香環基または複素芳香環基；窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９−又は１０−員の芳香環系基又は複素芳香環系基；又は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３−又は１４−員の芳香環系基又は複素芳香環系基を意味する。芳香族６−〜１４−員の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを含み；並びに、５−〜１０−員の芳香族複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。
【００３９】
アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例は、ベンジル基及びフェネチル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例は、ピリミジニルメチル基及びピリミジニルエチル基を含む。アルキルアリール基は、アリール残基に結合した１個以上のアルキル基を有するアリール残基を意味する。例は、トリル基及びメシチル基である。
【００４０】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプソポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基を含む。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００４１】
アシル基は、親構造にカルボニル官能性を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えてもよい。例は、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基を含む。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００４２】
複素環基は、１〜２個の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子などのヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。本発明の範囲内に入る複素環の例は、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニル基と呼ぶ）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランを含む。
【００４３】
置換したとは、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基を含むがそれに限定されない残基において、その残基のＨ原子３個までが、低級アルキル基、置換したアルキル基、置換したアルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボキサルコキシ基（carboxalkoxy）、カルボキサミド基、アシルオキシ基、アミジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ＯＣＨ（ＣＯＯＨ）２、シアノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、アシルアミノ基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられている前記残基を指す。
【００４４】
ハロアルキル基は、１個以上のＨ原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル残基を指す；用語ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基を含む。本発明の範囲内にあるハロアルキル基の例は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、及びＣＦ３を含む。
【００４５】
本発明の文脈において、ＤＡＡＯ阻害剤としての活性を所有すると見なされる化合物は、ＤＡＡＯ酵素回路の５０％阻害（ＩＣ５０）を濃度約≦１００μＭで、好ましくは約≦１０μＭ、より好ましくは約≦１μＭで表す化合物である。
【００４６】
ここに記載する化合物の多くは、１個以上の不斉中心を含んでもよいので、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義してもよい鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じてもよい。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造してもよいし、又は従来技術を用いて分割してもよい。ここに記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性型もまた含まれることを意味する。
【００４７】
一般式Ｉ及びＩａで表される化合物を原料のままの化学物質として投与することは可能であってもよいが、それらを医薬組成物として提供するのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉ及びＩａで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１種以上の薬学的な担体及び任意に１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよく受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００４８】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び動脈内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、受容者の病態と疾患によってもよい。製剤は、単位投与形態で便利に提供してもよく、薬学の技術においてよく知られている方法のどれで調製してもよい。すべての方法は、化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、むらなく十分に配合し、次いで、必要なら、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製する。経口製剤は、当業者によく知られており、それを調製する一般的方法は、どの標準的薬学学校教科書にも見出される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．（１９９５）であり、その開示は参照することによりここに含まれる。
【００４９】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々規定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は油中水型乳濁液若しくは水中油型乳濁液として提供してもよい。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として提供してもよい。
【００５０】
錠剤は、任意に１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造してもよい。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形体にある活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造してもよい。錠剤は任意に、コーティングしたり印をつけたりしてもよいし、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化してもよい。経口及び非経口の持続放出薬物送達システムは当業者によく知られており、経口的に及び非経口的に投与される薬物の持続放出を達成する一般的方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１６６０−１６７５頁（１９９５）に見出される。
【００５１】
非経口投与用製剤は、水性及び非水性滅菌注射溶液を含み、その溶液は抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び、製剤を予定受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい。非経口投与用製剤はまた、水性及び非水性滅菌懸濁液を含み、その懸濁液は懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい。製剤は、複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルの単位用量で提供してもよいし、使用直前に滅菌液状担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）など、の添加のみを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で保存してもよい。即時注射溶液及び懸濁液は前記の種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製してもよい。直腸投与用製剤は、カカオ脂又はポリエチレングリコールのような通常の担体を有する座剤として提供してもよい。口中、例えば頬側又は舌下の局所投与用製剤は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントのような味付け基材に活性成分を含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような基材に活性成分を含む芳香製剤を含む。
【００５２】
一般式Ｉ及びＩａで表される化合物を含む医薬組成物は便利に、単位用量形態で提供してもよく、薬学技術でよく知られているどの方法で調製してもよい。好ましい単位用量製剤は、活性成分又は薬学的に許容可能なその塩の有効用量又はその適切な分割用量を含む製剤である。予防的又は治療的用量の大きさは典型的に、治療されるべき病態の性質及び重篤度並びに投与経路で変化する。容量及び恐らく投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重及び応答性で変化するであろう。一般に、全日用量は、単一又は分割用量で、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までの範囲にあり、好ましくは約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日まで、より好ましくは約２５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日までの範囲にある。いくつかの実施態様において、全日用量は、約５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日まで、好ましくは約１００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日までの範囲にあってもよい。更に、子供、６５歳を超える患者、及び腎機能や肝機能の低下した患者は、最初に低用量を受け、個々の応答性及び血液濃度に基づき漸増するように勧められる。当業者には明らかであろうが、ある場合にはこれらの範囲外の用量を用いることが必要であるかもしれない。更に、臨床医又は治療医は、個々の患者の反応に関連して、如何にそしていつ治療を中断し、調整し又は終了すべきかを知っていることが注意される。
【００５３】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤が問題の製剤の型を顧慮して技術上慣習的な他の剤（agents）を含んでもよく、例えば経口投与に適した製剤が香味剤を含んでもよいことは理解されるであろう。
【実施例】
【００５４】
〔実施例１：ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オールを調製する一般手順〕
【化６】
2007534657.tif 000008
２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル：
乾燥窒素雰囲気下に、攪拌棒を装着した５０ｍｌ丸底フラスコへ、４−メチルサリチル酸（１．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｅｑ）を、次に乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を入れた。反応混合液を氷浴上で０ｏＣまで冷却し、無水分のＳＯＣｌ２（１．１ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｅｑ）を滴下した。反応物を室温まで加熱して、次に、還流で５時間攪拌した。その後、過剰ＭｅＯＨを真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３で乾燥し、そして、濾過した。濾過液から過剰溶媒を真空下で除去し、１．２０ｇ（７２％）の表題の化合物を透明な油状物として得た。（１ＨＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【００５５】
２−Ｎ−ジヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド：
攪拌棒を装着した２５０ｍｌ丸底フラスコへ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５ｇ，５０．０ｍｍｏｌｅｓ，２５．０ｅｑ）を入れ、次に、Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ／Ｈ２Ｏ，３８ｍｌ，１１４ｍｍｏｌｅｓ，５７．０ｅｑ）とを入れた。別のフラスコ中において、粗製２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（３３２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｅｑ）をジオキサン中に溶解し、前記溶液へ滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、氷浴上で０ｏＣまで冷却し、濃縮ＨＣｌ水溶液（１０．０Ｍ／Ｈ２０）でｐＨ＝５（ｐＨ  ｐａｐｅｒ  ｓｔｒｉｐｓ）まで中和させた。反応物を室温まで加熱してＥｔＯＡｃを添加し、粗生成物を分液漏斗（３ｘＥｔＯＡｃ）で分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過液から過剰溶媒を真空下で除去し、３３１ｍｇ（９９％）の表題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
【００５６】
６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
乾燥窒素雰囲気下に、攪拌棒を装着した５０ｍｌ丸底フラスコへ、２−Ｎ−ジヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド（３３１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ）とカルボニルジイミダゾール（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌｅｓ，３．０ｅｑ）とを入れ、次に乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れた。反応混合物を還流で３０分間攪拌し、次に、無水分のＴＥＡ（４１５μＬ，３．０ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を更に２０時間還流させ、室温まで冷却し、そして、真空下に過剰ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解し、ＨＣｌ（１．０Ｍ／Ｈ２Ｏ）水溶液で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濾過液から過剰溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配０％−＞４０％）によって粗生成物を生成し、１６７ｍｇ（５６％）の白色固体を得た。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１２．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．０９，１６３．５９，１４１．１８，１２４．５８８，１２０．７６，１１２．０８，１０９．８０，２１．３３．
【００５７】
５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２−Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミドから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．０１，１６１．６１，１３２．２２，１３１．９２，１２０．３８，１１４．４７，１０９．６４，２０．４５．
【００５８】
５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２−Ｎ−ジヒドロキシ−５−クロロ−ベンズアミドから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），７．７８，（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６４．６７，１６１．６５，１３０．６６，１２７．１７，１２０．６３，１１５．９０，１１１．８８．
【００５９】
５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ’＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ’＝１１．５Ｈｚ），３．８０（ｄ，Ｊ’＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．２３，１５８．２６，１５５．４４，１２０．５０，１１４．５１，１１０．９０，１０１．６０，５５．６７.
【００６０】
５−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した。（１Ｈ ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６４．９７，１５７．４１，１５３．２２，１２０．１４，１１４．７４，１１０．５２，１０３．８９．
【００６１】
６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した．（１Ｈ ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．１７，１６４．９１，１６０．５７，１２１．９０，１１３．１３，１０６．５２，９５．１０．
【００６２】
５−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸から上記のように製造した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６４．４８，１６１．９８，１３３．２６，１２３．７０，１１６．５２，１１４．７６，１１２．２９．
【００６３】
７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．４８，１５３．０７，１４３．９８，１２４．１７，１１５．９５，１１２．４１，１１１．５７，５５．９７．
【００６４】
４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２，６−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ’＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．２４，１６４．８９，１５３．４１，１３２．００，１０７．５５，１０３．４４，１００．２４．
【００６５】
６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，４Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ’＝１．７Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔＪ’＝１．４Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．０２，１６３．６５（ｄ，３Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝１４Ｈｚ），１６３．３３（ｄ，１Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝２４７Ｈｚ），１２２．９０（ｄ，３Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝１１Ｈｚ），１１１．９７（ｄ，２Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝２６Ｈｚ），１１１．２７，９７．７０（ｄ，２Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝２７Ｈｚ）．
【００６６】
４−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な６−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，４Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，３Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝９．７Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δ１６５．１５，１６３．４５，１５５．１３（ｄ，１Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝２５４Ｈｚ），１３２．５０（ｄ，３Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝１８Ｈｚ），１０８．５５（ｄ，２Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝１８Ｈｚ），１０６．７４，１０６．７８．
【００６７】
６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルから上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．０８，１６４．９９，１６２．２３，１２１．６８，１１３．２１，１０７．４３，９３．３４，５５．７９．
【００６８】
４−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２−ヒドロキシ−６−メトキシ−安息香酸から上記のように調製した。（１ＨＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｔ，Ｊ＝Ｊ’＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ’＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６５．８３，１６５．３７，１５５．８９，１３２．８３，１０４．２８，１０３．２６，１０２．２５，５５．１２．
【００６９】
５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な５−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸から上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，４Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ’＝２．２Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔＪ’＝２．２Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．３１，１５９．６２，１５８．０２（ｄ，１Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝２３８Ｈｚ），１１９．００（ｄ，２Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝２７Ｈｚ），１１１．６１（ｄ，３Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝９Ｈｚ），１０６．４７，１０６．２２．
【００７０】
６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸から上記のように調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，７３９）。（１ＨＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６６．７７，１６５．４３，１２７．７９，１２６．０８１２３．６２，１１５．２７，１１４．５６．
【００７１】
７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な３−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸から上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，４Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ’＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６７．０５（ｄ，４Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝３Ｈｚ），１５２．４９（ｄ，２Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝１４Ｈｚ），１４７．８８（ｄ，１Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝２４９Ｈｚ），１２５．２２（ｄ，３Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝５Ｈｚ），１１９．９２（ｄ，４Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝３Ｈｚ），１１８．１３（ｄ，３Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝５Ｈｚ），１１７．１１（ｄ，２Ｊ（Ｃ，Ｆ）＝１４Ｈｚ）．
【００７２】
７−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な３−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸から上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．７４，（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝Ｊ’＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６７．１８，１６０．５８，１３１．５１，１２５．３７，１２１．１８，１１７．８７，１１６．７１．
【００７３】
７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な２，３−ジヒドロキシ−安息香酸から上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝Ｊ’＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６７．２９，１５４．６９，１４３．１２，１２５．２６，１１７．５８，１１６．６９，１１２．５１．
【００７４】
５−ヨード−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
表題の化合物は、市販品として入手可能な５−ヨード−２−ヒドロキシ−安息香酸から上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６４．１１，１６２．４３，１３８．６２，１２９．６８，１１７．１５，１１２．４９，８６．２８．
【００７５】
〔実施例２：ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オールを臭素化する一般手順〕
【化７】
2007534657.tif 000009
５−ブロモ−６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
攪拌棒及びねじ留め式のテフロンキャップ（Teflon  cap）を装着した２５ｍｌ高圧チューブへ、６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（７４５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ）と氷酢酸（５．０ｍｌ）とを入れた。neatＢｒ２（７７４μＬ，１５．０ｍｍｏｌｅｓ，３．０ｅｑ）を滴下した。８０ｏＣで２０時間攪拌した後、反応物を室温までゆっくりと冷却した。濾過によって得られた沈殿物を収集し、そして、３ｘ１．０ｍｌの氷酢酸で素早く洗浄した。５０ｍｌのＭｅＣＮから前記粗生成物（６２４ｍｇ）を再結晶化して、５６７ｍｇの表題の化合物（ＲＰ−ＨＰＬＣにより決定される純度９６％）を得た。７０ｍｌのトルエンから更に再結晶化して、５１９ｍｇ（４６％）の白色固体を得た（ＨＰＬＣにより決定される純度９８．１％）。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６５．９６，１６４．５０，１４２．３４，１２５．３９，１１９．７３，１１５．７８，１１２．６７，２４．１０．
【００７６】
５，６−ジブロモ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
臭素化によって、表題の化合物を上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６５．９０，１６４．０４，１１７．３３，１１６．４６，１２８．０８，１２６．４８，１１９．３０．
【００７７】
５−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
臭素化によって、表題の化合物を上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６５．８３，１６４．０３，１３７．９２，１２６．７１，１１７．１９，１１６．７１，１１３．１４．
【００７８】
〔実施例３：ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オールを塩素化する一般手順〕
【化８】
2007534657.tif 000010
５−クロロ−６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
攪拌棒を装着した２５ｍｌ丸底フラスコへ、６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（２９８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ）とＴＦＡ（２．０ｍｌ）とを入れ、そして、氷浴中で０ｏＣまで冷却した。無水分のＮ−クロロモルホリン（２４２μＬ，２．０ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｅｑ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ＣＶ８，１６７）を滴下し、反応混合物を３０分間にわたって室温まで加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、粗生成物を分液漏斗（ＥｔＯＡｃ／１．０Ｍ  ａｑｕｅｏｕｓ  ＨＣｌ）で分離し、そして、ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させて、濾過液から過剰溶媒を真空下で除去した。２０ｍｌのトルエンと６ｍｌのＥｔＯＡｃとの混合物から粗生成物（３８３ｍｇ）を結晶化し、２０６ｍｇ（ＨＰＬＣにより決定される純度９４％）の白色固体を得た。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６４．４６，１６１．８７，１３８．５３，１２８．０８，１２０．５９，１１３．７８，１１１．８３，２０．４９．
【００７９】
５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
塩素化によって、表題の化合物を上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６４．４６，１６１．３９，１３３．６０，１２５．８２，１２２．２７，１１４．８５，１１２．４０．
【００８０】
５−クロロ−６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
塩素化によって、表題の化合物を上記のように調製した。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；（１３ＣＣＤ３ＯＤ  １００ＭＨｚ）δ１６６．１１，１６３．４７，１３０．０４，１２６．００，１２２．９５，１１６．８７，１１６．５３．
【００８１】
〔実施例４：ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オールをヨウ素化する一般手順〕
【化９】
2007534657.tif 000011
５−ヨード−６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
攪拌棒及びねじ留め式のテフロンキャップを装着した２５ｍｌ高圧チューブへ、固体ＩＣｌ（６４８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌｅｓ，２．０ｅｑ）とＡｃＯＨ（６．０ｍｌ）とを入れた。固体６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（２９８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ）を一部添加し、次に、水（１５ｍｌ）を添加した。不均一な反応混合物を８０ｏＣで６４時間攪拌した。濾過によって固体沈殿物を除去し，濾過液にＥｔＯＡｃを添加し、粗生成物を分液漏斗（ＥｔＯＡｃ／１．０Ｍ  ａｑｕｅｏｕｓ  ＨＣｌ）で分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濾過液から過剰溶媒を真空下で除去した。１５ｍｌ及び１０ｍｌのトルエンそれぞれからの、水性ワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ；４７１ｍｇ）した後の合わせた沈殿物と粗生成物とを２重に再結晶化し、１０６ｍｇ（１９％）（ＨＰＬＣにより決定される純度９２％）の白色固体を得た。（１ＨＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ＤＭＳＯ−ｄ６）；（１３ＣＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６３．７６，１６３．３７，１４２．８８，１３０．４７，１１４．８７，１１０．７２，９３．４２，２８．２０４．
【００８２】
〔実施例４：ＤＡＡＯ活性のインビトロ測定：〕
精製したブタのＤＡＡＯを、５０ｍＭ  Ｄ−セリンの緩衝混合物に添加すると、酸化された各Ｄ−セリン分子に対して化学量論的量のＨ２０２を産生する。Ｈ２０２産生は、市販品として入手可能な染料アンプレックス・レッドでモニターできる。アンプレックス・レッドはＨ２０２の存在下に、蛍光生成物レゾルフィンに変換される。記載の各阻害剤に対して、染料変換の人為的阻害に対して照合するために及び産生Ｈ２０２量を定量化するために、ＤＡＡＯ不在下に、８０μＭＨ２０２添加時にも蛍光を測定した。ＤＡＡＯ活性の代替アッセイにおいては、精製したブタのＤＡＡＯを、化合物存在下に、１ｍＭフェニルグリシンの緩衝混合物に添加する。ＤＡＡＯの活性は、フェニルグリシンのベンゾイルギ酸への酵素的変換により、２５２ｎｍの光吸収で分光光度的にモニターする。
【００８３】
ＤＡＡＯ酵素回路の阻害剤は、阻害レベルを低下するよう系列的に希釈した。５０％阻害を達成する化合物濃度（ＩＣ５０）に外挿するために、得られた阻害レベル系列に適合するように、非線形方程式のパラメーターを調整した。これらの数を、（別個の日における）数（ｎ）個の独立した阻害濃度測定値に対して平均する。阻害濃度を表１に報告する。
【表１】
2007534657.tif 000012
2007534657.tif 000013
2007534657.tif 000014
【００８４】
表１からわかることは、既に報告したＤＡＡＯ阻害剤のＩＣ５０値はすべて、ＤＡＡＯ活性の５０％を超える阻害に対して、化合物濃度１μＭを超えることである。本発明のベンジイソオキサゾール誘導体は、少なくともこれぐらいの阻害活性を示す。そしていくつかの個々の例は、５倍以上活性であり、ＤＡＡＯ活性の５０％を阻害するために２００ｎＭ未満の化合物を必要とする。
【００８５】
〔実施例５：ＮＭＤＡ受容体親和性の測定〕
ＮＭＤＡ受容体上のＤ−セリン結合部位（「グリシン部位」又は「ストリキニーネ−非感受性グリシン部位」としても知られている）に対するここに報告した化合物の親和性を測定するために、ラット大脳皮質から調製した膜を用いて、ラジオリガンド結合試験を行なった。放射活性のリガンドは［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９であった。化合物により置換される放射能量は、シンチレーション・カウンターにより算定した。非特異的結合は、１ｍＭグリシンの存在下に明らかにされる。親和性は、試験化合物による特異的［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９結合の％阻害値から計算される。
【００８６】
インドール−２−カルボン酸は、１００μＭで試験したとき、放射能標識した化合物の特異的結合の７７％を阻害した。一方、以下の化合物、すなわち典型的な置換したベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オール：
【化１０】
2007534657.tif 000015
は、ＮＭＤＡ受容体のＤ−セリン結合部位に対して親和性を示さなかった（１００μＭで試験したとき、［３Ｈ］ＭＤＬ−５０９，５１９の特異的結合阻害は１０％未満）。
【００８７】
〔実施例６：ラット脳への取り込みの測定〕
試験化合物のラット脳への浸透を評価する実験は、左頸動脈にカニューレを挿入し分岐動脈を結紮する灌流システムを使用する。内部対照を加えた試験化合物を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水で左脳半球中に３０秒間灌流する。内部対照はアテノロール（脳への取り込みが低い）及びアンチピリン（脳への取り込みが高い）である。灌流液で３０秒間ウォッシュオウト後、脳を外科的に摘出する。左脳半球をホモジナイズする；試験化合物（及び内部対照）を脳ホモジネートから抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析して、脳中の試験化合物と内部対照の濃度を測定する。選択した化合物に対する脳への取り込み速度を、Ｎ＝４のラットに対してｐｍｏｌ／ｇ脳／ｓｅｃ±ＳＤとして表現し、表２に示す。
【表２】
2007534657.tif 000016
【００８８】
〔実施例７：脳のＤ−セリン体液濃度測定〕
哺乳動物の脳内ｄ−セリン測定は、内因性産生の体液濃度がｄ−セリンの分解によりバランスを保っていることを示している。Ｄ−セリンはセリンラセマーゼの作用によりｌ−セリンから産生する。一方、ｄ−セリンはＤＡＡＯの作用により代謝される。外因性に投与したｄ−セリンは、ＤＡＡＯの作用により、脳のｄ−セリンにおける短期持続性の増加を引き起こす。同様に、ＤＡＡＯ阻害剤は、脳のｄ−セリン濃度を数倍増加することが、本発明において示される。外因性に投与したｄ−セリンの臨床的有用性は、統合失調症の患者において実証された；Ｃｏｙｌｅ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｊ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１００３：３１８−３２７（２００３）並びに米国特許第６，２２７，８７５号；第６，４２０，３５１号；及び第６，６６７，２９７号明細書を参照。従って、ラット脳のｄ−セリン濃度測定は、統合失調症治療のために、ｄ−セリン増加に対するＤＡＡＯ阻害剤の潜在的治療作用を評価するのに有用である。
【００８９】
インビボでの脳のＤ−セリン増加：化合物をリン酸緩衝生理食塩水（２％Ｔｗｅｅｎ８０とともにｐＨ７．４）に懸濁し、実験時の体重１８５〜２２５ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｌｙラット（４０〜６０日齢，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）の腹腔内に投与した。数時間後、ラットを断頭により屠殺し、小脳を速やかに摘出し、更なる分析のために−８０Ｃまで凍結した。残余の脳を同様に摘出し、凍結した。分析の日に、脳組織を５倍容量の氷冷した５％トリクロロ酢酸の中でホモジナイズした。ホモジネートを、１８，０００倍の重力で３０分間遠心分離した。ペレットを捨てた。上清を水飽和ジエチルエーテルで３回洗浄し、有機層を捨てた。孔径０．４５μｍの薄膜フィルターを通して水層を濾過後、試料は、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ａｎｄ  ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，５８２（１−２）：４１−８（１９９２））の方法により、ｏ−フタルジアルデヒド（ＯＰＡ）及びＢＯＣ  Ｌ−Ｃｙｓ−ＯＨで誘導体化する準備ができた。手短かに言えば、各誘導体化試薬５０ｍｇをメタノール５ｍLに溶解した。これの２００μｌアリコートを、７００μｌホウ酸塩緩衝液（０．４Ｍ、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整）に溶解した１００μｌ試料に添加した。次に、高速液体クロマトグラフィーシステムに１０μｌアリコートを注入することにより、Ｄ−セリン濃度を蛍光光度的に（３４４ｎｍ励起波長，４４３ｎｍ発光波長）検出した。
【００９０】
本発明の化合物の典型的化合物は、ラット脳のＤ−セリン濃度において強い著しい増加を引き起こした。特に、２回の別個の用量（１２５ｍｇ／ｋｇの３時間後に７５ｍｇ／ｋｇ）で投与したベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−オール誘導体は、最初の投与後６時間で、小脳のＤ−セリン濃度において２倍の増加を引き起こした。
【００９１】
〔実施例８：投与形態〕
《ラクトースを含まない錠剤投与形態》
表３は、一般式Ｉ及び一般式Ｉａで表される化合物のラクトースを含まない錠剤投与形態に対する成分を与える。
【表３】
2007534657.tif 000017
【００９２】
活性成分をセルロースとブレンドして、均一なブレンドを形成する。比較的少量のコーンスターチを適量の水とブレンドしてコーンスターチペーストを形成する。次にこれを、均一なブレンドと混合して、均一な湿った塊を形成する。得られた湿った塊に、残りのコーンスターチを添加し、均一な顆粒を得るまで混合する。顆粒を次に、１／４インチのステンレス鋼篩を用いて、適当な粉砕機を通して篩にかける。粉砕した顆粒を次に、適当な乾燥オーブンで乾燥し、望ましい湿分含有量を得る。乾燥した顆粒を次に、１／４インチのステンレス鋼篩を用いて、適当な粉砕機を通して粉砕する。次にステアリン酸マグネシウムをブレンドし、得られた混合物を圧縮して、望ましい形状、厚さ、硬度及び崩壊性の錠剤とする。錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングする。
【００９３】
《錠剤投与形態》
本発明の活性成分とともに使用するのに適したもう一つの錠剤投与形態を表４に与える。
【表４】
2007534657.tif 000018
【００９４】
活性成分を篩にかけ、セルロース、スターチ及び前ゼラチン化（pregelatinized）メイズスターチとブレンドする。適当な容量の精製水を添加し、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。顆粒を次に、圧縮して、穿孔機を用いて錠剤とする。
【００９５】
他の強度の錠剤を、活性成分と薬学的に許容可能な担体との比、圧縮重量を変えることにより、又は異なる穿孔機を用いることにより、調製してもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＡ：
【化１】
2007534657.tif 000030
（式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｚは、Ｏであり
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、ハロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｃ５−Ｃ１４アリール基、（Ｃ５−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリール基又は（Ｃ５−Ｃ１４）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択され；そして
Ｒ３aは及びＲ４aは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、ハロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２０置換されるハロゲン原子、ＮＨＣＯＯＲ５及びＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３a及びＲ４aが、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びハロ基から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３a及びＲ４aが、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びハロ基から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
統合失調症、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失、運動失調、神経因性疼痛、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
学習、記憶及び／又は認知を増強する治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
神経因性疼痛の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
Ａが水素原子である請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が水素原子である請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの１個がクロロ基である請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化２】
2007534657.tif 000031
【化３】
2007534657.tif 000032
から選択される請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
統合失調症、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失、運動失調、神経因性疼痛、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造における、化合物ＩＩ又は化合物ＩＩＩ：
【化４】
2007534657.tif 000033
の使用。
【請求項１２】
学習、記憶及び／又は認知を増強する治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造における、化合物ＩＩ又は化合物ＩＩＩ：
【化５】
2007534657.tif 000034
の使用。
【請求項１３】
神経因性疼痛の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造における、化合物ＩＩ又は化合物ＩＩＩ：
【化６】
2007534657.tif 000035
の使用。
【国際調査報告】
2007534657.tif 000036
2007534657.tif 000037
2007534657.tif 000038
2007534657.tif 000039
2007534657.tif 000040
2007534657.tif 000041
2007534657.tif 000042