(57)【要約】  【化１】2007508367.tif 000023  本発明は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造のための、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることを含む、新規で改良された還元的アミノ化方法に関する。
2007508367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007508367.tif 000020
［式中、
Ｘは、ハロゲン、-OH、-CN、１〜３個のハロゲン原子で置換された-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4アルキル)、-C(=O)N(C1-C4アルキル) (C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2H、または-NHS(=O)2R4；
R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、結合してC3-C7シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これらはＯ、Ｓ、-C(=O)およびＮから選ばれる１〜３個のヘテロ部分を含み；ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、１または２個の二重結合を含み；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、C6-C14アリールまたは５〜14員のヘテロアリール基に縮合または結合しており；
R3は、C1-C4 アルキルであって、場合により、１または２個の不飽和結合、-OH、-CN、-NO2、-OC1-C4アルキル、-NH2  アミドまたはアルキル置換アミドを有してよく；
そして、ｎは、１またはゼロであり；
R4は、C1-C4アルキル、-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4アルキル)、4-(1-メチルイミダゾール)、-(C1-C4アルキレン)-NH2、-(C1-C4アルキレン)-NH(C1-C4アルキル)、-(C1-C4アルキレン)-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)である］
の化合物の製造方法であって、
式：
【化２】
2007508367.tif 000021
の化合物を、式：
【化３】
2007508367.tif 000022
の化合物と、還元剤および有機溶媒の存在下で反応させることを含む、上記方法。
【請求項２】
R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、結合してC5シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元剤が水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒がNMPとシクロヘキサンとの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式IIIの化合物が水性亜硫酸水素ナトリウムおよび式IVの有機アルデヒドの付加生成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アルデヒド−亜硫酸水素付加物IIIが、亜硫酸水素ナトリウムと対応するアルデヒドが平衡している溶液中に存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基の存在下で、アルデヒド−亜硫酸水素付加物IIIが亜硫酸水素ナトリウムと対応するアルデヒドIVに実質的に解離している、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式IIIの化合物が、以下：
ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸、ナトリウム塩；
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸、ナトリウム塩；
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチル］−メタンスルホン酸、ナトリウム塩；
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸、ナトリウム塩；および
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸、ナトリウム塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、以下：
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−（２−メトキシエタン）スルホンアミド；
チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）―［Ｅｘｏ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−アミド；および
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−エタンスルホンアミド、
ならびに、その製薬的に受容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒が２−メチル−テトラヒドロフランであり、そして十分な量の水酸化ナトリウム水溶液が、反応混合液のpHを9.0より大きくするために存在する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｎがゼロおよびR3がヒドロキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、過敏性腸症候群、薬物中毒、アルコール中毒、鬱病、および摂食障害を治療するために使用される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体および該誘導体を含有する医薬組成物の製造のための、新規で改良された還元的アミノ化方法に関する。本発明は特に該誘導体の特定の障害および状態、例えば過敏性腸症候群、薬物中毒または依存症、アルコール中毒または依存症、鬱病および摂食障害を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピエート受容体（例えばミュー、カッパ、およびデルタオピオイド受容体）に結合する化合物は、オピエート受容体により調節される疾患、例えば過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、ならびに掻痒性皮膚疾患、例えばアレルギー性皮膚炎および動物やヒトでのアトピーの治療で有用であることが期待される。オピエート受容体に結合する化合物はまた摂食障害、麻薬過剰投与、鬱病、喫煙やアルコールの中毒や依存症、性機能障害、ショック、発作（stroke）、脊髄損傷および頭部外傷の治療においても適応とされてきた。
【０００３】
オピエート受容体には結合するが酵素CYP2D6の基質とはならない薬物を得ることはさらに有利である。ヒト集団においてCYP2D6酵素の存在は可変性であり、したがって薬物がCYP2D6により代謝されない場合はより広範にヒト集団に適用しうる薬物投与スキームを開発することがより容易になる。
【０００４】
特定の４−アリールピペリジンを基礎にした化合物がオピオイドアンタゴニストとして欧州特許出願公開EP 287339、EP 506468 および EP 506478で開示されている。さらに国際公開WO 95/15327では神経弛緩薬として有用なアザビシクロアルカン誘導体を開示している。オピオイド受容体アンタゴニストとして有用な３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体はWO 00/39089でも開示されている。
【０００５】
特定の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の合成、組成物および使用方法が米国特許6,313,312および米国特許出願公開2003/0087898で開示されている。本発明はこれらの化合物の収率が改善された代替ルートを提供する。
【０００６】
上記の特許および特許出願は参照によりそれらの全体が本願に組み入れられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明により、式：
【化１】
2007508367.tif 000003
［式中、
Ｘは、ハロゲン、-OH、-CN、１〜３個のハロゲン原子で置換された-C1-C4アルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4アルキル)、-C(=O)N(C1-C4アルキル) (C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2H、または-NHS(=O)2R4；
R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、結合してC3-C7シクロアルキルまたは４−７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これらはＯ、Ｓ、-C(=O)およびＮから選ばれる１〜３個のヘテロ部分を含み；ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、１または２個の二重結合を含み；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、C6-C14アリールまたは５−14員のヘテロアリール基に縮合または結合しており；
R3は、C1-C4 アルキルであって、場合により、１または２個の不飽和結合、-OH、-CN、-NO2、-OC1-C4アルキル、-NH2  アミドまたはアルキル置換アミドを有することができ；
および、ｎは、１またはゼロであり；
R4は、C1-C4アルキル、-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4アルキル)、4-(1-メチルイミダゾール)、-(C1-C4アルキレン)-NH2、-(C1-C4アルキレン)-NH(C1-C4アルキル)、-(C1-C4アルキレン)-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)である］
の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体を製造するための方法であって、
式：
【化２】
2007508367.tif 000004
の化合物を、式：
【化３】
2007508367.tif 000005
（R1、R2、R3、およびｎは上記で定義されたとおり）
の化合物と、還元剤および有機溶媒の存在下で反応させることを含む、
方法が提供される。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、結合してC5シクロアルキル基を形成する。他の好ましい実施態様で、ｎはゼロおよびR3は-OHである。
【０００９】
本発明の好ましい一実施態様において、式IIIの化合物は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液と式IVの有機アルデヒドの付加生成物（付加物）であり、ここで該付加物は亜硫酸水素ナトリウムとアルデヒドが平衡している溶液中に存在する。
【００１０】
本発明の他の実施態様において、アルデヒド−亜硫酸水素付加物は塩基の存在下で実質的に亜硫酸水素ナトリウムと対応するアルデヒドIVに解離している。
【００１１】
他の実施態様において、溶媒は２−メチル−テトラヒドロフランであり、そして塩基は、反応混合液のpHを少なくとも9.0まで上げるために十分な量の水酸化ナトリウム水溶液である。
【００１２】
本発明のさらに他の実施態様において、還元剤は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。
【００１３】
他の実施態様において、有機溶媒はＮ−メチルピロリドン（NMP）とC5-C10炭化水素、好ましくはシクロヘキサンとの混合物である。
【００１４】
他の実施態様において、式IIIの化合物は以下の化合物からなる群から選択される：
ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩；
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩；
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩；
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩；および
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩。
【００１５】
他の実施態様において、式Ｉの化合物は以下の化合物からなる群から選択される：
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド；
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−（２−メトキシエタン）スルホンアミド；
チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）―［Ｅｘｏ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−アミド；および
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−エタンスルホンアミド；
ならびにそれらの製薬的に受容可能な塩およびプロドラッグ。
【００１６】
他の実施態様において、式Ｉの化合物は過敏性腸症候群、薬物中毒、アルコール中毒、鬱病および摂食障害の治療に用いられる。
【００１７】
本発明は、式IIIのアルデヒド−亜硫酸水素付加物を対応する式IIのヘテロシクリックアミンを用いて還元的アミノ化することによる、選択された３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体（式Ｉ）の、新規な製造方法を提供する。式IIの化合物の合成は米国特許6,313,312に開示されている。
【００１８】
本発明により、上記の式Ｉの化合物は下記で図解される還元的アミノ化により製造できる：
【化４】
2007508367.tif 000006
（式中、Ｘ、ｎおよびR1〜R3は上記で定義されたとおり）。
【００１９】
上で図解したとおり、有機溶媒中で式IIのアミノ化合物を、適切に置換された式IIIのアルデヒドの亜硫酸水素ナトリウム付加物、および還元剤を用いて処理することにより式Ｉの対応する化合物を生成する。
【００２０】
還元的アミノ化については、“Advanced Organic Chemistry", 第３版、J. March, 頁798-800, John Wiley & Sons, 1985, New Yorkにおいて一般的に論じられている。
【００２１】
本発明は、高い純度と収率を有する式Ｉの化合物の代替ルートを提供する。式Ｉの化合物を製造するための先行する試みは米国特許2003/0087898号出願にて開示されており、上記の還元的アミノ化反応において遊離型アルデヒドIVを用いている。
【００２２】
本発明において、アルデヒド−亜硫酸水素付加物IIIは副次反応（例えば、二量体形成）をより起こしにくい、より安定型のアルデヒドを提供することによって、生成収率を増加させることが期待される。本発明の目的のために、付加物という表現はアルデヒドと亜硫酸水素ナトリウムの付加生成物である化合物を意味する。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、還元剤は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムであり、そして有機溶媒は２−メチルテトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドンとシクロヘキサンとの混合物である。
【００２４】
式IIIの化合物は、以下に図示するように、水性亜硫酸水素ナトリウムと対応するアルデヒドIVとの反応から得られる付加生成物（付加物）である：
【化５】
2007508367.tif 000007
【００２５】
式IIIの付加物は、式IIの化合物による処理の前に単離される。
【００２６】
一つの実施態様において、アミンIIはアルデヒドIVと亜硫酸水素ナトリウムの平衡混合物の形態の付加物IIIを用いて処理することができる。代わりに、アミンIIを、付加物のアルデヒドと亜硫酸水素ナトリウムへの実質的な解離をもたらす塩基の存在下で、付加物で処理する。
【００２７】
本発明者は、式Ｉの化合物を与える還元的アミノ化反応におけるアルデヒド−亜硫酸水素付加物の使用が、非修飾型アルデヒドと比較して著しく高い収率をもたらすことを発見した。例えばアルファ炭素がヒドロキシ基（R3が−OHで、ｎがゼロ）を含む場合、対応するアルデヒドは不安定であり、そして非常に反応性があって望ましくない二量体およびオリゴマーを形成しやすい。本発明は、高い選択反応性を示し、そして望ましくない副次反応を生じる傾向のより少ない、亜硫酸水素付加物の形態でアルデヒド誘導体を提供することにより、この問題を解決した。
【００２８】
式Ｉの化合物は、それを必要とする、ヒトを含む哺乳類の過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；掻痒症の皮膚疾患、例えば、アレルギー性皮膚炎および接触皮膚炎；乾癬；湿疹；虫刺され；摂食障害、例えば、拒食症、過食症および肥満症；鬱病；喫煙中毒；薬物中毒、例えば、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒、および麻薬、例えば、モルヒネ、アヘンまたはヘロイン中毒；麻薬過剰投与；性機能障害、例えば、勃起障害およびインポテンツ；発作（stroke）；頭部外傷；外傷性脳損傷；脊髄損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病；加齢による認識低下；ならびに注意欠陥および多動性障害；から選択される障害または状態を治療するために有用であり、ここで組成物はそれらの障害または状態を治療するための有効量の式Ｉの化合物および製薬的に受容可能な担体を含有している。
【００２９】
「治療」、「治療すること」等の表現は、該表現が適用される障害もしくは状態の進行、またはそのような障害もしくは状態の１もしくはそれ以上の症状を、改善すること、緩和すること、または抑制することを意味する。本願で用いるこれらの表現は、患者の状態に応じて、障害もしくは状態、または障害もしくは状態に関連する１もしくはそれ以上の症状の発現を予防すること、さらに、該障害または状態に罹患する前にそれらに関連する障害もしくは状態または症状の重症度を減じることも含んで包含する。したがって、本願で用いる「治療」という表現には、本発明の化合物の、投与時に該障害もしくは状態に罹患していない対象への投与を意味することができる。したがって、「治療すること」とはまた障害もしくは状態、またはそれらに関連する症状の再発を予防することも包含している。
【００３０】
本願での「哺乳類」は、他に指示がない限り、任意の哺乳類を意味する。「哺乳類」という表現には、例えば、それに限定されないが、イヌ、ネコおよびヒトが含まれる。
【００３１】
「１つまたは複数のオピオイド受容体により媒介される」障害または状態という本願の言及は、少なくとも部分的には内因性リガンドがオピオイド受容体と結合することにより、例えば内因性リガンドがミュー、カッパおよび／またはデルタオピオイド受容体と結合することにより惹き起こされる障害または状態を意味している。オピオイド受容体により媒介される障害または状態の例には、それには限定されないが、過敏性腸症候群、摂食障害、性機能障害、鬱病、喫煙および薬物中毒、ならびに、上で列挙した他の具体的な障害または状態が含まれる。
【００３２】
上記の方法に従って合成した式Iの化合物の立体化学は標準的な分光学的方法により決定できる。ｅｘｏ／ｅｎｄｏ混合物から式Ｉの化合物のｅｘｏジアステレオマーの単離は、当業者に周知の標準的な分離方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィー法を用いて達成される。
【００３３】
式Ｉの化合物の製薬的に受容可能な塩は、定法に従って対応する遊離塩基または酸の溶液または懸濁液を一化学当量の製薬的に受容可能な酸または塩基を用いて処理することにより製造できる。定法の濃縮または結晶化技術を、該塩を単離するために用いることができる。適切な酸の例は酢酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）および関連する酸である。塩基の例はナトリウム、カリウムおよびカルシウムである。
【００３４】
本発明の化合物は単独でまたは製薬的に受容可能な担体と組み合わせて、単回用量または複数回用量により投与することができる。適切な製薬用担体には、不活性の固体希釈剤または賦形剤、無菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。式Ｉの化合物またはその製薬的に受容可能な塩を組み合わせて作成した医薬組成物は、次に種々の投与形態、例えば錠剤、散剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、注射可能な液剤等により容易に投与できる。これらの医薬組成物は必要に応じて付加的な成分、例えば着香料、結合剤、添加剤等を含むことができる。したがって、経口投与のためには種々の添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムと共に、種々の崩壊剤、例えば澱粉、メチルセルロース、アルギン酸および特定のケイ酸複合体、ならびに、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアを一緒に含んだ錠剤を用いることができる。さらに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクも錠剤化のためによく用いられる。類似のタイプの固形の組成成分は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの賦形剤として用いることができる。このために好ましい材料はラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与で望ましい場合は、そこに含まれる必須の活性成分は、種々の甘味剤または着香料、有色物質または染料、および、望ましい場合は、乳化または懸濁化剤を、希釈剤、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せと共に組み合わせることができる。
【００３５】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性ポリエチレングリコール中、または無菌水溶液中の、本発明の化合物またはその製薬的に受容可能な塩を含有する液剤を用いることができる。そうした水性液剤は必要に応じて適切に緩衝化され、そして液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張にされていなければならない。そうした特定の水性液剤は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。用いられる無菌水性媒体は当業者に周知の標準的な技術により全て容易に入手可能である。
【００３６】
式Ｉの化合物またはその製薬的に受容可能な塩は、経口的に、経皮的に（例えば、パッチの使用により）、非経口的に（例えば、静脈内に）、直腸内に、局所的に、または吸入によって投与できる。一般に式Ｉの化合物を用いて本願に記載された障害または状態を治療するための一日用量は、治療される動物の体重kg当り約0.01〜約100mg、好ましくはkg当り約0.1〜約10mgである。例として式Ｉの化合物、またはその製薬的に受容可能な塩は、平均体重（約70kg）の成人に対する治療のために、一日当り約0.5mg〜約10ｇ、好ましくは一日当り約10mg〜１ｇを、単回でまたは分割（すなわち、複数回）分で投与できる。通常の技術を有する医師は、例えば体重、年齢および治療される動物の状態、病気の重症度、ならびに選択した特定の投与経路を考慮に入れて上記の投与量の範囲に基づいて変更を行うことができる。
【００３７】
デルタオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、デルタオピオイド受容体リガンドの［3Ｈ］−ナルトリンドールのNG108-15神経芽細胞腫−神経膠腫細胞に対する結合性を用いて、Law等（Law, P.Y., Koehler, J.E. および Loh, H.H., “Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)）により記載されたプロトコールの修飾法により評価することができる。Law等の報文は、参照により全体で本願に組み入れられる。カッパオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、カッパオピオイド受容体リガンドに対する［3Ｈ］−ブレマゾシンの結合性を用いて、Robson, L. E. 等（“Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience (Oxford), 12(2): 621-627 (1984) ）の記載により評価することができる。Robson等の報文は、参照により全体で本願に組み入れられる。ミューオピオイド受容体活性に対する化合物の評価のためには、ミューオピオイド受容体リガンドの［3Ｈ］−DAMGO （Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass.；比放射能55Ci／mmol、1.5nM）を、ラット前脳組織と共に用いる。簡単に述べれば、この結合は放射性リガンドの［3Ｈ］−DAMGOおよび被験化合物を含む９６穴ポリプロピレンプレートにラット前脳組織の粗製膜調製物を添加することにより開始し、次に約25℃で約90分間インキュベートされる。このアッセイは50mM トリス塩酸 pH 7.4を用いて、Wallacフィルタマット上へ急速濾過することにより終了し、そしてBetaplate リーダー（Wallac社）を用いてカウントされる。
【００３８】
得られたデータは、Graphpad PrismのIC50 解析用ソフトウエアを用いて解析できる。Ki値は以下の式に従って、Graphpad Prismを用いて計算することができる：
Ki ＝ IC50／１＋［3Hリガンド] ／KD
（式中、IC50は3Hリガンドの50％が被験化合物により置き換わる濃度であり、そしてKDは受容体部位における3Hリガンドの解離定数である）。
【実施例】
【００３９】
実施例１
【化６】
2007508367.tif 000008
還元的アミノ化、一般法Ａ：Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（5.00ｇ、12.7 mmol）、および、ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（7.43ｇ、NaHSO3と共で50重量％、14.0mmol）を、Ｎ−メチルピロリドン50mL中で混合した。シクロヘキサン（25mL）を加え、そしてスラリーを110℃の油浴中で加熱した。混合物を短路濃縮器を通して蒸留して、水−シクロヘキサン共沸混合物を除去し、約20mLを回収した。得られた溶液を105℃で20分間保持し、次に室温まで冷却した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（4.03ｇ, 19.0mmol）を次に一回で加えた。20分後、LC／MS解析は所望の生成物への完全な変換を示していた。この反応は水10mLを注意深く加えることによりクエンチし、10％Na2CO3水溶液およびブラインで希釈し、次に酢酸エチル各50mLで２回抽出した。有機相を合わせて濃縮し、生成物（遊離塩基）5.3ｇを、褐色油状物として得た。酢酸エチル−エタノール（２：１）中のメタンスルホン酸を添加することにより、メシラート塩を54％の総収率（3.58ｇ）で得た。
【００４０】
実施例２
還元的アミノ化、一般法Ｂ：Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（12.0ｇ、30.4 mmol）、および、（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−カルボキシアルデヒド（10.8ｇ、66.7 mmol、2-Me-THFの150mL中の溶液として）**を混合した。この溶液を、加熱して水を2-Me-THFとの共沸混合物として留去し、蒸留液約100mLを回収した。この溶液を室温まで冷却し、次にNa(OAc)3BH（12.9ｇ、61mmol）を少しずつ加えて処理し、終夜攪拌した。反応を20％ Na2CO3水溶液を100mL加えてクエンチし、ついで相を分離した。水相を水で洗浄し、次に油状になるまで濃縮した。酢酸エチル（65mL）およびエタノール（32mL）を加え、次にメタンスルホン酸（2.0mL、31mmol）を５分間かけて滴下して加えた。得られた固形物を終夜攪拌し、次に30分掛けて０℃まで冷却した。濾過し、冷酢酸エチルで洗浄することにより、淡黄色の固形物が11.3ｇ得られた（収率71％）。
**  亜硫酸水素付加物の分解：該亜硫酸水素付加物（ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩）を水８容量（mL／ｇ）と2-Me-THFの10容量の間で分配した。次に１Ｎ NaOHの３容量をゆっくりと加え、水性pHを９〜10とした。相を分離し、有機相を20％Na2CO3水溶液の各５容量で２回洗浄した。2-Me-THF溶液は直接上記の工程で用いた（アリコートを濃縮し、アルデヒドの濃縮液を得た）。
【００４１】
実施例３
【化７】
2007508367.tif 000009
Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド：
一般法Ｂに従って、Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド塩酸塩（50mg、0.16mmol）、および、ヒドロキシ−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（100mg、0.32mmol）を結合させ、表記の化合物を得た。
【００４２】
実施例４
【化８】
2007508367.tif 000010
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド：
一般法Ｂに従って、Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−プロパンスルホンアミド塩酸塩（215mg、0.32mmol）、および、ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（215mg、0.80mmol）を結合させ、表記の化合物を得た。
【００４３】
実施例５
【化９】
2007508367.tif 000011
Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド：
一般法Ｂに従って、Ｅｘｏ−｛３−［６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（100mg、0.25mmol）、および、ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩（183mg、0.51mmol）を結合させ、表記の化合物を得た。
【００４４】
実施例６
【化１０】
2007508367.tif 000012
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−（２−メトキシエタン）スルホンアミド：
一般法Ｂに従って、Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−（２−メトキシエタン）スルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（5.4ｇ、12mmol）、および、ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（8.2ｇ、31mmol）を結合させ、表記の化合物を得た。
【００４５】
実施例７
【化１１】
2007508367.tif 000013
チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［Ｅｘｏ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−アミド：
一般法Ｂに従って、チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）―［Ｅｘｏ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−アミド（100mg、0.25mmol）、および、ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（166mg、0.62mmol）を結合させ、表記の化合物を得た。
【００４６】
実施例８
【化１２】
2007508367.tif 000014
Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−エタンスルホンアミド：
一般法Ｂに従って、Ｅｘｏ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−エタンスルホンアミド（400mg、1.36mmol）、および、ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（907mg、3.40mmol）を結合させ、表記の化合物を得た。
【００４７】
実施例９
【化１３】
2007508367.tif 000015
亜硫酸水素付加物形成、一般法Ｃ：ヒドロキシ−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩
（以下の代表的な手順は、Ragan et al., Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 155-160から引用したものである）。２−ビニル−インダン−２−オール（15.0ｇ、93.6mmol）をMeOHの150mLに溶解し、−78℃まで冷却し、そしてO2から生成したオゾン流で処理した。暗色の溶液の色が約15分後にはより薄くなり、そしてHPLC解析は出発物質の消費を示した。酸素で５分間溶液中に泡立たせ、そして窒素流を30分間泡立たせた。次に、水15mL中のNaHSO3 (19.5ｇ、187mmol)のスラリーを加え、そして混合物をゆっくりと室温まで温めた。30分後、澱粉−KI試験紙による検査で過酸化物は陰性であった。該スラリーを次に30分間、60℃に加熱し、亜硫酸水素付加物の形成を完結させた。室温まで冷却し２時間攪拌した後、得られた固形物を回収し、そしてメタノール（２×30mL）で洗い、所望の生成物を白色粉末として得た（16.2ｇ、２−インダノンから収率61％）。この物質の燃焼分析は純度56％を示した（元素分析： C10H11SO5Naとしての計算値：C, 45.1; H, 4.2。 実測値：C, 25.2; H, 2.6）。水10容量から再結晶させ、分析的に純粋な物質を47％の回収率で得た（水80mLから再結晶させた8.01ｇ、単離された分析的に純粋２の3.75ｇ）。
【００４８】
実施例１０
【化１４】
2007508367.tif 000016
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸、ナトリウム塩：
一般法Ｃに従って、ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−ビニル−シクロブタノールを表記の化合物に変換した。
【００４９】
実施例１１
【化１５】
2007508367.tif 000017
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチル］−メタンスルホン酸、ナトリウム塩：
一般法Ｃに従って、ｃｉｓ−３−フェニル−１−ビニル−シクロブタノールを表記の化合物に変換した。
【００５０】
実施例１２
【化１６】
2007508367.tif 000018
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸、ナトリウム塩：
一般法Ｃに従って、ｃｉｓ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−ビニル−シクロブタノールを表記の化合物に変換した。
【００５１】
実施例１３
【化１７】
2007508367.tif 000019
ヒドロキシ−［ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩：
一般法Ｃに従って、ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ビニル−シクロブタノールを表記の化合物に変換した。
【国際調査報告】
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