(57)【要約】  本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、及びｎが定義されるとおりである式Ｉの化合物に関する。式Ｉの化合物はＡβ−ペプチドの生成を阻害する活性を有する。本発明はまた式Ｉの化合物を含む、哺乳類における障害及び疾患、例えば、神経変性及び／又は神経学的障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物及び方法にも関する。
2007530660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007530660.tif 000049
｛式中、Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）qＮＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）qＣ（＝Ｏ）ＯＲ5、−（ＣＨ2）qＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）qＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル及び−Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニルからそれぞれ独立に選ばれる、ここで、Ｒ1及びＲ2は−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ハロ及び−ＯＨから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；
Ｒ3はそれぞれ以下に示されるような式ＩＩ又は式ＩＩＩの基：
【化２】
2007530660.tif 000050
｛式中、Ｂは不在である又はＣ1−Ｃ8アルキレン及びＣ2−Ｃ4アルケニレンから選ばれる；
Ｄは−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル及び−（５〜７員）ヘテロアリールから選ばれる；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；
及びここで、Ｘ、Ｙ及びＺの前記アルコキシ置換基はハロから独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により独立に置換される｝
である；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ10シクロアルケニル、−Ｃ5−Ｃ13バイシクロアルキル、−Ｃ7−Ｃ13バイシクロアルケニル、−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ14アリール及び−（５〜８員）ヘテロアリールからそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、ＮＲ6Ｒ7又はＮＲ7Ｒ8はそれぞれの場合独立に場合により−（３〜８員）ヘテロシクロアルキルを形成しうる；
ｍは０、１、２又は３である；
ｎは０、１、２又は３である；及び
ｑは０、１又は２である｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1はハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシである、及びここで、前記アルキル及びアルコキシは１〜３のハロ原子で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩＩの基：
【化３】
2007530660.tif 000051
｛式中、Ｄは−Ｃ1−Ｃ8アルキルである、及びＸ、Ｙ、Ｚ及びＢは上記請求項１中に定義されるとおりである、及びここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項１にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化４】
2007530660.tif 000052
｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＢは上記請求項１中に定義されるとおりである、及びここで、Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項１にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化５】
2007530660.tif 000053
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）q−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺはハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；及び
ｑは０、１又は２である｝
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化６】
2007530660.tif 000054
｛式中、Ｂはメチレンである；ｑは１である；及びＸ、Ｙ及びＺは上記請求項６中に定義されるとおりである、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項６にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化７】
2007530660.tif 000055
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）q−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、Ｘ、Ｙ及びＺの前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、アリール及びアリールオキシはハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；及び
ｑは０、１又は２である｝
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化８】
2007530660.tif 000056
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）のアリールはフェニルである、Ｘ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9の及び前記−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9の両方のＲ9はフェニルである、及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）のアリールオキシはフェノキシである、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項８にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化９】
2007530660.tif 000057
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキルはピローリヂニル及びモルフォリニルから選ばれる、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項８にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化１０】
2007530660.tif 000058
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（４〜１０員）ヘテロアリールのヘテロアリールはイミダゾリル、チアヂアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル及びテトラゾリルから選ばれる、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項８にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3はアリール又はベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ハロは塩素である、及びｍは１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
４−｛［（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ヂメチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−モルフォリン−４−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−第三−ブチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−［１，２，３］チアヂアゾール−４−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２，２−ヂメチル−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，２−ヂメチル−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，４−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，６−ヂクロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，６−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−ヂフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［ビフェニル−２−イルメチル−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（２−ベンゼンスルフォニルメチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，３−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−３−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，４−ヂクロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，５−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４，５−ヂメトキシ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ベンゾイル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ブトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ブチル−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−ベンザミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド；
（Ｒ）−（４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル；
（Ｒ）−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ベンゾイル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−シアノ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，４−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（トルエン−４−スルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［ベンゼンスルフォニル−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（トルエン−３−スルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，４−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，５−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，３−ヂクロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，４−ヂメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−２，５−ヂメチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−イソプロピル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−プロピル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；及び
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−ニトロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
から成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物及びその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、Ａβ−ペプチド生成を阻害すること又は上記疾患及び状態を治療することにおいて有用な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態の治療方法であって、Ａβ−生成を阻害すること又は上記疾患又は状態を治療することにおいて有効な量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、治療方法。
【請求項１７】
哺乳類におけるＡβ−ペプチド生成に関連する疾患又は状態の治療方法であって、（ａ）請求項１に記載の化合物；及び（ｂ）記憶を高める剤、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病剤、睡眠障害剤、抗炎症剤、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト又は抗高血圧剤を前記哺乳類に投与することを含み、ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する、治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容される塩を含む、Ｎｏｔｃｈ伝達経路の調節に関連する疾患又は状態の治療のための医薬組成物。
【請求項１９】
上記疾患又は状態は癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対ホスト疾患、自己免疫疾患及び移植拒絶から成る群から選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
上記疾患又は状態は癌から成る群から選ばれる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対ホスト疾患、自己免疫疾患及び移植拒絶から成る群から選ばれる疾患又は状態の治療方法であって、Ｎｏｔｃｈ伝達経路を調節すること又は上記疾患又は状態を治療することにおいて有効な量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本発明はそれを全体として本明細書中に援用する、２００４年４月１日出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／５５８，６６０号の利益を請求する。
発明の分野
本発明はヒトを含む哺乳類における、アルツハイマー病の如き神経変性及び／又は神経学的障害の治療に関する。本発明はまた、アミロイドタンパク質の神経学的堆積物の形成に寄与しうるＡβ−ペプチド生成の、ヒトを含む哺乳類における阻害にも関する。より詳細には、本発明はスルフォンアミド化合物、上記化合物を含む医薬組成物及び上記化合物の、すなわち、Ａβ−ペプチド生成に関連する、アルツハイマー病の如き神経変性及び／又は神経学的障害の治療のための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
痴呆は広くさまざまな特有の病理学的プロセスから生ずる。痴呆を引き起こす最もよくある病理学的プロセスはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳のアミロイド血管症（ＣＡＡ）及びプリオン仲介疾患である。ＡＤは、米国人口の最も速く増大している部分である８５歳を過ぎた全ての人の半分近くに影響する。そのように、米国におけるＡＤ患者の数は来世紀の半ばまでに約４００万から約１４００万人まで増大すると予想される。
【０００３】
ＡＤの治療は典型的に付き添いの家族の一員により提供される支援である。規則的な基礎での刺激された記憶練習は記憶損失を遅らせることが示されているが、止めることは示されていない。数種類の薬物、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）はＡＤの治療を提供する。
【０００４】
ＡＤの証明はアミロイドプラークと呼ばれる細胞外の不溶性堆積物の脳内における蓄積及び神経細線維もつれと呼ばれる神経細胞内の異常な病変である。増大したプラーク形成はＡＤの増大した危険性に関連する。実際に、アミロイドプラークの存在は、神経細線維もつれと共に、ＡＤの決定的な病理学的診断の基礎である。
【０００５】
アミロイドプラークの主な成分はＡβ−ペプチドとも呼ばれるアミロイドＡβ−ペプチドであり、それは、それぞれ、Ａβ1-38、Ａβ1-40、Ａβ1-42及びＡβ1-43と呼ばれる、３８、４０、４２又は４３アミノ酸を有するものを含むいくつかのタンパク質から成る。Ａβ−ペプチドは、部分的にはそれらがｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでニューロンに毒性であるので、神経細胞破壊を引き起こすと考えられる。
【０００６】
Ａβペプチドは、それぞれ、ＡＰＰ695、ＡＰＰ714、ＡＰＰ751及びＡＰＰ771と呼ばれる、６９５、７１４、７５１又は７７１アミノ酸を含む４のタンパク質から成る、より大きなアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰタンパク質）に由来する。プロテアーゼはさまざまなＡＰＰタンパク質内の特異的アミノ酸配列を切断することによりＡβペプチドを生成すると考えられる。上記プロテアーゼが生成するＡβ−ペプチドは細胞により細胞外環境へ分泌されるので、上記プロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。これらのセクレターゼはそれらがＡβ−ペプチドを生成するために作出する切断にしたがってそれぞれ名付けられる。Ａβ−ペプチドのアミノ末端を形成するセクレターゼはベータ−セクレターゼと呼ばれる。Ａβ−ペプチドのカルボキシル末端を形成するセクレターゼはガンマセクレターゼと呼ばれる。
【０００７】
本発明はＡβ−ペプチド生成を阻害する新規化合物に、上記化合物を含む医薬組成物に、及び神経変性及び／又は神経学的障害を治療するための上記化合物の使用方法に関する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は式Ｉの化合物：
【化１】
2007530660.tif 000003
又は上記化合物の医薬として許容される塩に関し、
ここで、Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）qＮＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）qＣ（＝Ｏ）ＯＲ5、−（ＣＨ2）qＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）qＮＲ6Ｒ7、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル及び−Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニルからそれぞれ独立に選ばれ、ここで、Ｒ1及びＲ2は−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ハロ及び−ＯＨから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；
Ｒ3は、それぞれ以下に示される、式ＩＩ又は式ＩＩＩの基：
【化２】
2007530660.tif 000004
【化３】
2007530660.tif 000005
であり、
ここで、Ｂは不在である又は−Ｃ1−Ｃ8アルキレン及び−Ｃ2−Ｃ4アルケニレンから選ばれる；
【０００９】
Ｄは−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル及び−（５〜７員）ヘテロアリールから選ばれる；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）q−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；
及びここで、Ｘ、Ｙ及びＺの前記アルコキシ置換基はハロ、好ましくは−Ｆから独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により独立に置換される；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ5−Ｃ10シクロアルケニル、−Ｃ5−Ｃ13バイシクロアルキル、−Ｃ7−Ｃ13バイシクロアルケニル、−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ14アリール及び−（５〜８員）ヘテロアリールからそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、ＮＲ6Ｒ7又はＮＲ7Ｒ8はそれぞれの場合独立に場合により−（３〜８員）ヘテロシクロアルキルを形成しうる；
ｍは０、１、２又は３である；
ｎは０、１、２又は３である；
ｑは０、１又は２である。
【００１０】
式Ｉの化合物は光学中心を有しうる、及びそれゆえ異なるエナンチオマー及びヂアステレオマー配置で起こりうる。本発明は上記式Ｉの化合物の全てのエナンチオマー、ヂアステレオマー、及び他の立体異性体、並びにラセミ化合物及びその立体異性体のラセミ混合物及び他の混合物を含む。
【００１１】
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩はその酸添加及び塩基塩を含む。
好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、非限定的に、酢酸塩、アヂピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エヂシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨー化水素酸塩／ヨー化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩、リン酸二水素酸塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、スルフォン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノフォ酸塩を含む。
【００１２】
好適な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、非限定的に、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ヂエチルアミン、ヂオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩を含む。
【００１３】
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸及びヘミカルシウム塩もまた形成されうる。
好適な塩についての概略のために、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照のこと。
【００１４】
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は１以上の３の方法により：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸又は塩基と反応させることにより；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸−又は塩基−不安定保護基を除去することにより又は所望の酸又は塩基を用いて好適な環状前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを環開放することにより；又は
（ｉｉｉ）適切な酸又は塩基との反応により又は好適なイオン交換カラムの方法により式Ｉの化合物の１の塩を他に変換することにより
調製されうる。
【００１５】
全ての３の反応は典型的に溶液中で行われる。生ずる塩は析出し、及びろ過により回収されうる又は溶媒の蒸発により回復されうる。生ずる塩中のイオン化の程度は完全にイオン化からほとんど脱イオン化まで変化しうる。
【００１６】
本発明に係る化合物は完全に非晶質から完全に結晶に及ぶ固体状態の連続体で存在しうる。上記用語「非晶質」は、物質が分子レベルで長い範囲の秩序を欠き、及び温度により、固体又は液体の物理的特性を示しうる状態をいう。典型的に、上記物質は明確なＸ線回折パターンを与えない、及び固体の特性を示すが、より正式には液体として示される。加熱に際して、固体から液体特性への変化が起こり、それは典型的に２次の状態変化（「ガラス遷移」）により特徴付けられる。上記用語「結晶」は、物質が分子レベルで規則的な秩序化された内部構造を有し、及び定義されたピークを有する明確なＸ線回折パターンを与える固体状態をいう。上記物質は十分に加熱されたとき、また液体の特性をも示すであろう、しかし、固体から液体への変化は典型的に１次の相変化（「融点」）により特徴付けられる。
【００１７】
本発明に係る化合物はまた非溶媒和化及び溶媒和化形で存在しうる。上記用語「溶媒和物」は本発明に係る化合物及び１以上の医薬として許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を示すために本明細書中で使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるとき使用される。
【００１８】
有機水和物についての現在許容されている分類システムは分離部位、チャネル又は金属−イオン配位結合水和物を定義するものである−Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  Ｋ．  Ｒ．  Ｍｏｒｒｉｓ（Ｅｄ．  Ｈ．  Ｇ．  Ｂｒｉｔｔａｉｎ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  １９９５）を参照のこと。分離部位水和物は、水分子が有機分子の間にはさまることにより互いに直接的な接触から分離されたものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネルに位置し、そこで水分子は他の水分子の隣にある。金属−イオン配位結合水和物において、水分子は金属イオンに結合される。
【００１９】
溶媒又は水が強く結合されるとき、上記複合体は湿度に独立した十分に定義された化学量論性を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物におけるように、溶媒又は水が弱く結合されるとき、水／溶媒内容量は湿度及び乾燥状態に因るであろう。上記の場合、非化学量論性が普通であろう。
【００２０】
薬物及び少なくとも１の他の成分が化学量論又は非化学量論量で存在する、（塩及び溶媒和物以外の）多成分複合体もまた本発明の範囲内に含まれる。この型の複合体は、非限定的に、包接化合物（薬物−ホスト封入複合体）及び共−結晶を含む。後者は典型的に非共有結合相互作用をとおして共に結合される中性分子構成成分の結晶複合体として定義されるが、中性分子と塩の複合体でもありうる。共−結晶は融解結晶化により、溶媒からの再結晶化により又は成分を共に物理的に挽くことにより調製されうる−Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，  １７，  １８８９−１８９６，  ｂｙ  Ｏ．  Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｊ．  Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照のこと。多成分複合体の一般的な概略について、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４（８），  １２６９−１２８８，ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ  （Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照のこと。
【００２１】
本発明に係る化合物はまた好適な状態にかけられたとき中間相状態（中間相又は液体結晶）でも存在しうる。中間相状態は真の結晶状態及び真の液体状態（融解又は溶液）の間の中間体である。温度における変化の結果として起こる中間相状態は「温度屈性」として示され、及び水又は他の溶媒の如き第二の成分の添加から生ずる中間相状態は「親液性」として示される。親液性中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」として示され、及び（−ＣＯＯ-Ｎａ+、−ＣＯＯ-Ｋ+又は−ＳＯ3-Ｎａ+の如き）イオン性又は（−Ｎ-Ｎ+（ＣＨ3）3の如き）非イオン性極性ヘッド基を有する分子から成る。さらなる情報のために、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ｂｙ  Ｎ．  Ｈ．  Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．  Ｓｔｕａｒｔ，  ４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，  １９７０）を参照のこと。
【００２２】
本明細書中後に、式Ｉの化合物についての全ての引用はその塩、溶媒和物、多成分複合体及び液体結晶についての並びにその塩の溶媒和物、多成分複合体及び液体結晶についての引用を含む。
【００２３】
本発明に係る化合物は、その全ての同質異像及び晶癖、本明細書中後に定義されるそのプロドラッグ及び（光学、幾何及び互変異性体を含む）異性体並びに式Ｉの同位体標識化合物を含む、本明細書中前記に定義される式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「Ｂは不在である」は窒素及び他の基の間の直接結合（例えば、−Ｎ−Ｄ）を意味する。
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「ハロ」及び「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００２５】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」は直鎖の又は有枝鎖の基を有する飽和一価炭化水素ラヂカルを含む。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。
【００２６】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「アルケニル」は少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を含み、ここで、アルキルは上記に定義されるとおりである。アルケニルの例は、非限定的に、エテニル及びプロペニルを含む。
【００２７】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「アルキレン」は直鎖の又は有枝鎖の基を有する飽和二価炭化水素ラヂカルを含む、すなわち、一般的に２の他の基の間の架橋基として存在する。アルキレン基の例は−ＣＨ2−（メチレン）；−ＣＨ2ＣＨ2−（エチレン）；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−（イソプロピレン）等を含む。
【００２８】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「アルケニレン」は少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有する二価炭化水素ラヂカルを含み、及びエチエニレンの如き直鎖の又は有枝鎖のアルケニレン基を含みうる。アルケニレン基は一般的に２の他の基の間の架橋基として存在する。
【００２９】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は非芳香族飽和環状アルキル基を含み、ここで、アルキルは上記に定義されるとおりである。シクロアルキルの例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。「バイシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」基はそれぞれ、２又は３環から成る非芳香族飽和炭素環状基であり、ここで、前記環は少なくとも１の炭素原子を共有する。別段の定めなき限り、本発明の目的のために、バイシクロアルキル基はスピロ基及び融合環基を含む。バイシクロアルキル基の例は、非限定的に、バイシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、バイシクロ−［２．２．１］−ヘプト−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、及びスピロ［４．２］ヘプチルを含む。トリシクロアルキル基の例はアダマンタニルである。他のシクロアルキル、バイシクロアルキル及びトリシクロアルキル基は本分野において知られ、及び上記基は本明細書中で定義「シクロアルキル」、「バイシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」により含まれる。「シクロアルケニル」、「バイシクロアルケニル」及び「トリシクロアルケニル」は、シクロアルケニル、バイシクロアルケニル及びトリシクロアルケニルが炭素環員をつなぐ１以上の炭素−炭素二重結合（「内環」二重結合）及び／又は炭素環員及び近隣の非環炭素をつなぐ１以上の炭素−炭素二重結合（「外環」二重結合）を含む点を除いては、上記に定義される非芳香族炭素環状シクロアルキル、バイシクロアルキル及びトリシクロアルキル基をいう。シクロアルケニル基の例は、非限定的に、シクロペンテニル、シクロブテニル及びシクロヘキセニルを含み、及びバイシクロアルケニル基の非限定的な例はノルボルネニルである。シクロアルキル、シクロアルケニル、バイシクロアルキル及びバイシクロアルケニル基はまた１以上のオキソ基で置換される基を含む。オキソ基を有する上記基の例はオキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル及びノルカムフォリルである。他のシクロアルケニル、バイシクロアルケニル及びトリシクロアルケニル基は本分野において知られ、及び上記基は本明細書中で定義「シクロアルケニル」、「バイシクロアルケニル」及び「トリシクロアルケニル」に含まれる。
【００３０】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「アリール」は１の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機ラヂカルを含み、及びフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル及びフルオレニルの如き基を含む。「アリール」は少なくとも１の環が芳香族である融合環基を含む。
【００３１】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロ環状」、「ヘテロシクロアルキル」及びそのような用語はそれぞれ、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子を含む非芳香族環状基をいう。「ヘテロバイシクロアルキル」基は非芳香族２環の環状基であり、ここで、前記環は１又は２の原子を共有し、及びここで、上記環のうちの少なくとも１はヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を含む。ヘテロバイシクロアルキル基は、本発明の目的のために及び別段の定めなき限り、スピロ基及び融合環基を含む。本発明に係る化合物のヘテロ環状（すなわち、ヘテロシクロアルキル、ヘテロバイシクロアルキル）基はヘテロ原子としてＯ、Ｓ（Ｏ）ゼロ-2、及び／又はＮを含みうる、ここで、Ｓ（Ｏ）ゼロ-2の下付き文字「ゼロ−２」はゼロ、１及び２から成る整数の群を示す。したがって、Ｓ（Ｏ）ゼロ-2はＳ、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2から成る群を示す。１の態様において、ヘテロバイシクロアルキルにおけるそれぞれの環は４までのヘテロ原子（すなわち、ゼロ〜４のヘテロ原子、ここで、少なくとも１の環は少なくとも１のヘテロ原子を含む）を含む。本発明に係る、ヘテロ二環状基を含むヘテロ環状基はまた１以上のオキソ基で置換される環系をも含みうる。ヘテロ二環状基を含むヘテロ環状基は二重結合を含みうる、例えば、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロバイシクロアルケニル。非芳香族ヘテロ環状基の例はアジリヂニル、アゼチヂニル、ピローリヂニル、ピペリヂニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリヂニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピローリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ヂオキサニル、１，３−ヂオキソラニル、ピラゾリニル、ヂヒドロピラニル、ヂヒドロチエニル、ヂヒドロフラニル、ピラゾリヂニル、イミダゾリニル、イミダゾリヂニル、３−アザバイシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザバイシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリヂニル、１，４−ヂオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ヂオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ヂオキサスピロ［４．３］オクチル及び１，４−ヂオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００３２】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアリール」は１以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）、好ましくは１〜４のヘテロ原子を含む芳香基をいう。基のうちの少なくとも１の環が芳香族である１以上のヘテロ原子を含む多環状基は「ヘテロアリール」基である。本発明に係るヘテロアリール基はまた１以上のオキソ基で置換される環系をも含みうる。ヘテロアリール基の例はピリヂニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミヂニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドログルノリル、テトラゾリル、フリール、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピローリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサヂアゾリル、チアヂアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリヂニル、ヂヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ヂヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリール、フロピリヂニル、ピロロピリミヂニル及びアザインドリルである。
【００３３】
当業者により理解されるように、式Ｉの使用は便宜であり、及び本発明は本明細書中で個々に同定される及び示されるかのように、この取決めにしたがうそれぞれの及びあらゆる種を構想する及び含むことが理解される。したがって、本発明はそれぞれの種を別々に企図し、及び種のいかなる及び全ての組み合わせ及び順列は式Ｉに入る。
上記に列挙される化合物に由来する上記基はそれが可能である場合Ｃ−結合又はＮ−結合でありうる。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）でありうる。上記基を言及する用語はまた全ての可能な互変異性体を含む。
【００３４】
本発明はまた式Ｉの化合物の全てのプロドラッグをも含む。プロドラッグはそれ自体所望の薬理学的活性を有しないが、哺乳類に、例えば、非経口で又は経口で投与され、その後哺乳類の体内で代謝され、所望の薬理学的活性を有する化合物を形成しうる化合物である。例えば、式Ｉの化合物のプロドラッグは哺乳類への投与後、式Ｉの化合物に代謝される。さらに、最終脱保護段階前に作出されうる式Ｉの化合物のある保護された誘導体は、いくつかの場合、哺乳類に投与され、及びその後哺乳類の体内で代謝され、薬理学的に活性な本発明に係る化合物を形成しうることが当業者により理解されるであろう。上記誘導体はそれゆえまた式Ｉの化合物の「プロドラッグ」であり、及び本発明の部分である。
【００３５】
他の局面において、本発明はＲ1がハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシである、及びここで、前記アルキル及びアルコキシは１〜３のハロ原子で場合により置換される式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
１の局面において、本発明はＲ1がハロ、好ましくは−Ｃｌである、及びｍが１である、式Ｉの化合物に関する。
他の局面において、本発明はＲ2が−Ｈである式Ｉの化合物に関する。
他の局面において、本発明はＲ3が以下に示されるような式ＩＩＩの基：
【化４】
2007530660.tif 000006
｛式中、Ｄは−Ｃ1−Ｃ8アルキルである；及びＸ、Ｙ、Ｚ及びＢは上記に定義されるとおりである、及びここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるようにそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
他の局面において、Ｒ3は以下に示されるような式ＩＩの基：
【化５】
2007530660.tif 000007
｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＢは上記に定義されるとおりである、及びここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるようにそれぞれ場合により独立に置換される｝
である。
【００３８】
他の局面において、Ｒ3は以下に示されるような式ＩＩの基：
【化６】
2007530660.tif 000008
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ4アルキレンである；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）q−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺはハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；及び
ｑは０、１又は２である｝
である。
【００３９】
他の局面において、Ｒ3は以下に示されるような式ＩＩの基：
【化７】
2007530660.tif 000009
｛式中、Ｂはメチレンである；ｑは１である；及びＸ、Ｙ及びＺは上記に定義されるとおりである、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるようにそれぞれ場合により独立に置換される｝
である。
【００４０】
他の局面において、Ｒ3は以下に示されるような式ＩＩの基：
【化８】
2007530660.tif 000010
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）q−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、Ｘ、Ｙ及びＺの前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、アリール及びアリールオキシはハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；及び
ｑは０、１又は２である｝
である。
【００４１】
他の局面において、Ｒ3は以下に示されるような式ＩＩの基：
【化９】
2007530660.tif 000011
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）のアリールはフェニルである、Ｘ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9の及び前記−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9のＲ9はフェニルである、及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）のアリールオキシはフェノキシである、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるようにそれぞれ場合により独立に置換される｝
である。
【００４２】
他の局面において、Ｒ3は以下に示されるような式ＩＩの基：
【化１０】
2007530660.tif 000012
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキルはピローリヂニル及びモルフォリニルから選ばれる、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるようにそれぞれ場合により独立に置換される｝
である。
【００４３】
他の局面において、Ｒ3は以下に示されるような式ＩＩの基：
【化１１】
2007530660.tif 000013
｛式中、Ｂは−Ｃ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（４〜１０員）ヘテロアリールのヘテロアリールはイミダゾリル、チアヂアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル及びテトラゾリルから選ばれる、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるようにそれぞれ場合により独立に置換される｝
である。
【００４４】
他の局面において、Ｒ3はアリール又はベンジルである。
本発明の特定の態様は以下の式Ｉの化合物、その全ての医薬として許容される塩、その複合体、及び投与に際して医薬として活性な化合物に変換するその誘導体を含む：
４−｛［（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ヂメチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−モルフォリン−４−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００４５】
（Ｒ）−２−［（４−第三−ブチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−［１，２，３］チアヂアゾール−４−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
【００４６】
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２，２−ヂメチル−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，２−ヂメチル−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００４７】
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，４−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，６−ヂクロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００４８】
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，６−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−ヂフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００４９】
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［ビフェニル−２−イルメチル−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（２−ベンゼンスルフォニルメチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，３−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００５０】
（Ｒ）−３−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，４−ヂクロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００５１】
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００５２】
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，５−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４，５−ヂメトキシ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００５３】
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ベンゾイル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ブトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
【００５４】
（Ｒ）−２−［（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ブチル−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−ベンザミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド；
（Ｒ）−（４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル；
（Ｒ）−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ベンゾイル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；及び
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド。
【００５５】
本発明の特定の態様はまた以下の式Ｉの化合物、その全ての医薬として許容される塩、その複合体、及び投与に際して医薬として活性な化合物に変換するその誘導体を含む：
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−モルフォリン−４−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−モルフォリン−４−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−エチル−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド；
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（エチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド；
（Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド；
【００５６】
（Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−Ｎ−エチル−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−エチル−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−エチル−２−フェニル−アセトアミド；
【００５７】
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−シアノ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，４−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
【００５８】
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（トルエン−４−スルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［ベンゼンスルフォニル−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
【００５９】
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（トルエン−３−スルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，４−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，５−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
【００６０】
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，３−ヂクロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，４−ヂメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
【００６１】
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−２，５−ヂメチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−イソプロピル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−プロピル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；及び
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−ニトロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル。
【００６２】
示されるように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体ほとんど又は全く薬理学的活性を有しない式Ｉの化合物のある誘導体は、体内に又は体上に投与されるとき、例えば、加水分解切断により、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換されうる。上記誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報はＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（Ｅｄ．  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見られうる。
【００６３】
本発明にしたがうプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）中に示されるような「プロ−基」として当業者に知られるある基で置換することにより作出されうる。
【００６４】
本発明にしたがうプロドラッグのいくつかの例は、非限定的に、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステルを含む場合、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ1−Ｃ8）アルキルにより置換される化合物；
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテルを含む場合、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチルにより置換される化合物；及び
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一又は第二アミノ官能基（−ＮＨ2又は−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）、そのアミド含む場合、例えば、場合により式Ｉの化合物のアミノ官能基の１又は両方の水素が（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルにより置換される化合物
を含む。
【００６５】
上記例及び他のプロドラッグ型の例にしたがう置換基のさらなる例は上記に挙げられる引用文献中に見られうる。
さらに、ある式Ｉの化合物はそれ自体他の式Ｉの化合物のプロドラッグとしてはたらきうる。
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、上記薬物の投与に際してｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物もまた本発明の範囲内に含まれる。本発明にしたがう代謝産物のいくつかの例は、非限定的に、
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）；
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第三アミノ基を含む場合、その第二アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1又は−ＮＨＲ2）；
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第二アミノ基を含む場合、その第一誘導体（−ＮＨＲ1→−ＮＨ2）；
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル基を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→ＣＯＯＨ）
を含む。
【００６６】
１以上の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は２以上の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体は可能である。構造異性体が低エネルギーバリアを介して相互転換可能である場合、互変異性体異性（「互変異性」）が起こりうる。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含む式Ｉの化合物においてプロトン互変異性又は芳香基を含む化合物においていわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。単一の化合物は１超の型の異性を示しうるということになる。
【００６７】
１超の型の異性を示す化合物を含む、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性形、及びそれらの１以上の混合物は本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である酸添加又は塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩又はｌ−リジン又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンもまた含まれる。
【００６８】
シス／トランス異性体は当業者に周知の慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー及び画分結晶化により分離されうる。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用の技術は好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分離を含む。
【００６９】
あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）は好適な光学活性化合物、例えば、アルコール又は式Ｉの化合物が酸性又は塩基性基を含む場合、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸の如き塩基又は酸と反応されうる。生ずるヂアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は画分結晶化により分離され、及び１又は両方のヂアステレオアイソマーは当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマーに変換されうる。
【００７０】
本発明に係るキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は体積で０〜５０％のイソプロパノール、典型的には２％〜２０％、及び体積で０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ヂエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンから成る移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いてエナンチオマーが豊富な形態で得られうる。溶離物の濃縮は濃縮された混合物を与える。
【００７１】
ラセミ体が結晶化するとき、２の異なる型の結晶が可能である。第一の型は等モル量で両方のエナンチオマーを含む１の同質の形の結晶が生成される上記に言及されるラセミ混合物（真のラセミ体）である。第二の型はそれぞれ単一のエナンチオマーを含む２の形の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物又は集合である。
【００７２】
ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は同一の物理的特性を有するが、それらは真のラセミ体に比較して異なる物理的特性を有しうる。ラセミ混合物は当業者に知られる慣用の技術により分離されうる−例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ  （Ｗｉｌｅｙ，  １９９４）を参照のこと。
【００７３】
本発明は１以上の原子が同じ原子番号を有するが、天然で優位を占める原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換される、式Ｉの全ての医薬として許容される同位体標識化合物を含む。
【００７４】
本発明に係る化合物中の包含に好適な同位体の例は、非限定的に、2Ｈ及び3Ｈの如き水素、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃの如き炭素、38Ｃｌの如き塩素、18Ｆの如きフッ素、123Ｉ及び125Ｉの如きヨー素、13Ｎ及び15Ｎの如き窒素、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏの如き酸素、32Ｐの如きリン、及び35Ｓの如き硫黄の同位体を含む。
【００７５】
式Ｉのある同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を組み込むものは薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち、3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃはそれらの組み込みの容易さ及び容易な検出方法の観点からこの目的のために特に有用である。
【００７６】
重水素、すなわち、2Ｈの如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性から生ずるある治療的利点を提供しうる、及びそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎの如き陽電子放出同位体での置換は基質受容体占有を調べるためのＰｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００７７】
式Ｉの同位体標識化合物は一般的に、以前に使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に知られる慣用の技術により又は付属の実施例及び調製において示されるものに類似のプロセスにより調製されうる。
本発明にしたがう医薬として許容される溶媒は、結晶化の溶媒が同位体置換されうるもの、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯを含む。
【００７８】
本明細書中前記に定義される式ＩＩの中間体化合物、式Ｉの化合物について本明細書中前記に定義されるその全ての塩、溶媒和物及び複合体、並びにその塩の全ての溶媒和物及び複合体もまた本発明の範囲内である。本発明は上記に挙げられる種の全ての同質異像及びその晶癖を含む。
【００７９】
本発明にしたがう式Ｉの化合物を調製するとき、この目的のために特徴の最もよい組み合わせを提供する式ＩＩの化合物の形態を慣例のように選択することは当業者に明らかである。上記特徴は、非限定的に、融点、溶解性、プロセス可能性及び中間体形の収率並びに生成物が単離に際して精製されうる結果としての容易さを含む。
【００８０】
本発明に係る式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は有用な製薬及び医薬特性を有する。式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩はヒトを含む哺乳類においてＡβ−ペプチドの生成（したがって、ガンマ−セクレターゼ活性）を阻害する。式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩はそれゆえ、ヒトを含む、患う哺乳類において、以下に代表として列挙される神経変性及び／又は神経学的障害及び疾患、例えば、アルツハイマー病の治療において治療用剤として機能することができる。
【００８１】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド生成を阻害することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する。
【００８２】
本発明はまた、Ａβ−ペプチド生成を阻害することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する。
【００８３】
本発明はまた、上記疾患又は状態を治療することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する。
【００８４】
本発明はまた、上記疾患又は状態を治療することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する。
【００８５】
本発明はまた、Ａβ−生成を阻害することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を前記哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から選ばれる疾患又は状態の治療方法にも関する。
【００８６】
本発明はまた、Ａβ−生成を阻害することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を前記哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から選ばれる疾患又は状態の治療方法にも関する。
【００８７】
本発明はまた、上記状態を治療することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を前記哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から選ばれる疾患又は状態の治療方法にも関する。
【００８８】
本発明はまた、上記状態を治療することにおいて有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を前記哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から選ばれる疾患又は状態の治療方法にも関する。
【００８９】
式Ｉの化合物は単独で使用され又は非限定的に、記憶を高める剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）及び／又はＮａｍｅｎｄａ（商標）、抗うつ剤、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、抗不安薬、抗精神病剤、例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）、睡眠障害剤、抗炎症剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）等、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させる又はＨＤＬを増大させる剤）、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ（商標）、及び抗高血圧剤、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等を含む他の薬物と共に使用されうる。したがって、本発明はまた上記に示される型のものの如き他の薬物を伴う式Ｉの化合物を含む以下の医薬組成物及び治療方法にも関する。
【００９０】
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩；（ｂ）記憶を高める剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）及び／又はＮａｍｅｎｄａ（商標）、抗うつ剤、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、抗不安薬、抗精神病剤、例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）、睡眠障害剤、抗炎症剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）等、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させる又はＨＤＬを増大させる剤）、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ（商標）、及び抗高血圧剤、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等；及び（ｃ）医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるＡβ−ペプチド生成に関連する疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する；ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する。
【００９１】
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩；（ｂ）記憶を高める剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）及び／又はＮａｍｅｎｄａ（商標）、抗うつ剤、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、抗不安薬、抗精神病剤、例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）、睡眠障害剤、抗炎症剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）等、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させる又はＨＤＬを増大させる剤）、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ（商標）、及び抗高血圧剤、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等；及び（ｃ）医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する；ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する。
【００９２】
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩；（ｂ）記憶を高める剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）及び／又はＮａｍｅｎｄａ（商標）、抗うつ剤、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、抗不安薬、抗精神病剤、例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）、睡眠障害剤、抗炎症剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）等、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させる又はＨＤＬを増大させる剤）、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ（商標）、及び抗高血圧剤、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等；及び（ｃ）医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する；ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する。
【００９３】
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩；及び（ｂ）記憶を高める剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）及び／又はＮａｍｅｎｄａ（商標）、抗うつ剤、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、抗不安薬、抗精神病剤、例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）、睡眠障害剤、抗炎症剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）等、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させる又はＨＤＬを増大させる剤）、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ（商標）、及び抗高血圧剤、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等を前記哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるＡβ−ペプチド生成に関連する疾患又は状態の治療方法にも関する；ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する。
【００９４】
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩；及び（ｂ）記憶を高める剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）及び／又はＮａｍｅｎｄａ（商標）、抗うつ剤、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、抗不安薬、抗精神病剤、例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）、睡眠障害剤、抗炎症剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）等、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させる又はＨＤＬを増大させる剤）、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ（商標）、及び抗高血圧剤、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等を前記哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態の治療方法にも関する；ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する。
【００９５】
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩；及び（ｂ）記憶を高める剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）及び／又はＮａｍｅｎｄａ（商標）、抗うつ剤、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、抗不安薬、抗精神病剤、例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）、睡眠障害剤、抗炎症剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）等、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させる又はＨＤＬを増大させる剤）、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト、例えば、Ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ（商標）、及び抗高血圧剤、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、Ｃａｄｕｅｔ（商標）等を前記哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態の治療方法にも関する；ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する。
【００９６】
式Ｉの化合物又は前記節中に示される組み合わせのいずれかは場合によりヴェラパミルの如き既知のＰ−糖タンパク阻害剤と共に使用されうる。
「Ａβ−ペプチド生成に関連する」疾患及び状態についての本明細書中の引用は少なくとも部分的に、Ａβ−ペプチド及び／又はその生成により引き起こされる疾患又は状態に関する。したがって、Ａβ−ペプチドは「Ａβ−ペプチド生成に関連する疾患又は状態」に寄与する因子であるが、必ずしも唯一のそれに寄与する因子ではない。
【００９７】
式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩はまたヒトを含む生物におけるＮｏｔｃｈ伝達経路を調節する又は阻害するために使用されうる。Ｎｏｔｃｈ伝達経路はさまざまな細胞系統の運命決定を制御するための、いも虫からヒトに及ぶ生物により利用される進化的に保存された機構である。Ｎｏｔｃｈは細胞外ドメインに変動する数の表皮成長因子様リピートを有する膜貫通型タンパク質をコードする、表皮成長因子様ホメオティック遺伝子のファミリーに属する。ヒトの疾患におけるＮｏｔｃｈ経路の役割について増大する証拠がある。上記経路の全ての成分はまだ同定されていないが、今日までに同定されたもののうち、それらの互いの相互作用に影響する突然変異はさまざまな症候群及び病理学的状態を引き起こしうる。
【００９８】
例えば、Ｎｏｔｃｈ伝達は典型的に細胞運命決定に関連する。Ｎｏｔｃｈ活性化は毛細管生長を刺激するという発見は、Ｎｏｔｃｈ受容体はこのプロセスが起こることを許容するために活性化されなければならないということを示唆する。それゆえ、Ｎｏｔｃｈ調節は新脈管形成を制御する方法を提供する。特に、Ｎｏｔｃｈ伝達の調節は（例えば、新脈管形成をブロックするためにＮｏｔｃｈ伝達をブロックすることにより）新脈管形成を調節するために使用されうる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるこの新脈管形成の阻害は、非限定的に、癌、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患及び動脈硬化症を含むさまざまな疾患を治療する治療方法として使用されうる。
【００９９】
Ｎｏｔｃｈ経路はまたＲａｄｔｋｅ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：５４７−５５８，１９９９中に示されるように、Ｔ細胞の発達及び成熟においても関係している。式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩はそれゆえ炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対ホスト疾患、自己免疫疾患及び移植拒絶の治療を含む、免疫系を調節するための有用な候補者である。
【０１００】
さらに、２００２〜２００４年に公開されたいくつかの研究は、Ｎｏｔｃｈ伝達は（非限定的に、胸、前立腺、膵臓及びＴ−細胞急性リンパ芽球性白血病を含む）さまざまなヒト腫瘍において頻繁に上昇されるという説得力のある証拠を提供している。１の鍵となる研究は重要な腫瘍型におけるＮｏｔｃｈの役割への強い遺伝的つながりを提供する。特に、Ｗｅｌｊｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｎｏｔｃｈ伝達はヒトＲａｓ形質転換細胞において腫瘍性表現型を維持することを示した。Ｗｅｌｊｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  ８：９７９。ヒト悪性疾患の３０％はＲａｓの３のイソ形の少なくとも１において活性化突然変異を有しうるので、この発見はＮｏｔｃｈ阻害剤が抗癌治療への有力な追加であろうという可能性を上げる。他の研究の発見はヒトＴ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫の病因における異常型Ｎｏｔｃｈ伝達の中心的な役割を支持する。Ｐｅａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  （２００４），１１（６），４２６−４３３。
【０１０１】
したがって、式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対ホスト疾患、自己免疫疾患及び移植拒絶から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するために使用されうる。
【０１０２】
本明細書中で使用されるとき、用語「治療する」は上記用語が適用する疾患、障害若しくは状態又は上記疾患、障害若しくは状態の１以上の症状を後退させる、緩和する又はその進行を阻害することをいう。本明細書中で使用されるとき、「治療する」はまた、処置されていないコントロール集団と比較して又は処置前の同じ哺乳類と比較して、哺乳類における疾患、障害又は状態の発病の可能性又は発生を減少させることをいいうる。例えば、本明細書中で使用されるとき、「治療する」は疾患、障害又は状態を予防することをいいうる、及び疾患、障害又は状態の開始を遅らせること又は予防すること又は疾患、障害又は状態に関連する症状を遅らせること又は予防することを含みうる。本明細書中で使用されるとき、「治療する」はまた、哺乳類の疾患、障害又は状態での苦痛の前に、疾患、障害若しくは状態又は上記疾患、障害若しくは状態に関連する症状の重篤さを減少させることをいいうる。上記苦痛前の疾患、障害又は状態の重篤さの予防又は減少は、本明細書中に示されるように、疾患、障害又は状態を患った投与時間でない患者への本発明に係る組成物の投与に関する。本明細書中で使用されるとき、「治療する」はまた疾患、障害若しくは状態の又は上記疾患、障害若しくは状態に関連する１以上の症状の再発を予防することをいいうる。用語「治療」及び「治療的に」は、本明細書中で使用されるとき、「治療する」が上記に定義される治療する行為をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０３】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は以下の反応スキーム及び議論中に示されるように調製されうる。別段の定めなき限り、以下の反応スキーム及び議論中で言及されるように、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａ、ｍ、ｎ及びｑは上記に定義されるとおりである。
【０１０４】
式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有しうる、及びそれゆえラセミ混合物、ヂアステレオアイソマーとして又は個々の光学異性体として存在しうる。
式Ｉの化合物の異性体の混合物の単一の異性体への分離は本分野において知られる慣用の方法にしたがって達成されうる。
【０１０５】
式Ｉの化合物は有機化学の分野において知られる合成方法又は当業者によく知られる修飾及び誘導と共に、以下に示される方法により調製されうる。好ましい方法は、非限定的に、以下に示されるものを含む。
【０１０６】
以下に示される反応は使用される試薬及び材料に適切な及び示される反応における使用のために好適な溶媒中で行われる。以下に示される合成方法の記述において、事実上であるか提案されたものであるかに関わらず、溶媒、反応温度、反応時間、反応圧、及び（無水条件、アルゴン下、窒素下等の如き）他の反応条件を含む全ての反応条件、及びワークアップ手順は、当業者により容易に認識されるであろうように、その反応について標準の条件であることもまた理解されるべきである。代替の方法もまた使用されうる。
【０１０７】
【化１２】
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スキーム１は式Ｉのスルフォンアミド化合物を調製するために好適な方法を例示する。アミド誘導体ＩＩはラセミ混合物又は単一のエナンチオマーとして商業的に入手可能である又は
【化１３】
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の如き化学文献中に知られる方法により調製される。アミド誘導体ＩＩは−５０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２３℃の温度で塩化メチレン、ヂクロロエタン、トルエン、ベンゼン又はエーテル、好ましくは塩化メチレンの如き溶媒中で塩化スルフォニルＩＩＩと反応され、スルフォンアミドＩＶを与える。スルフォンアミドＩＶは塩化メチレン、ヂメチルスルフォキシド、ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエン、好ましくはヂメチルフォルムアミドの如き溶媒中で２３℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルコキシド、アルキルリチウム酸塩、好ましくは炭酸カリウムの如き塩基及びＸが臭化物、ヨー化物、フッ化物、塩化物、アルキルスルフォン酸塩又はアリールスルフォン酸塩として定義されるＲ3−Ｘで処理され、式Ｉの化合物を与える。あるいは、スルフォンアミドＩＶは０℃〜１００℃、好ましくは２３℃〜５０℃の温度でテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はトルエン、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中でトリフェニルフォスフィンの如きトリアリールフォスフィン、ヂアルキルアゾヂカロキシル酸塩、及びＲ3−ＯＨで処理され、式Ｉの化合物を与える。
【０１０８】
【化１４】
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スキーム２は式Ｉのスルフォンアミド化合物を調製するための好適な方法を例示する。アミド誘導体Ｖはラセミ混合物又は単一のエナンチオマーとして商業的に入手可能である又は化学文献中に以前に報告される方法により調製される。段階１において、アミド誘導体Ｖは−５０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２３℃の温度で塩化メチレン、ヂクロロエタン、トルエン、ベンゼン又はエーテル、好ましくは塩化メチレンの如き溶媒中で塩化スルフォニルＩＩＩと反応され、スルフォンアミドＶＩを与える。段階２において、上記エステルは水酸化ナトリウム又はリチウムを用いて加水分解され、酸ＶＩＩを与える。段階４において、上記酸は、約−３０℃〜およそ室温の温度で例えば、塩化メチレン、クロロフォルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ヂエチルエーテル、アセトニトリル、１，４−ヂオキサン、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、ヂメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピローリヂノン（ＮＭＰ）又はキシレンの如き好適な溶媒中で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ヂイソプロピルエチルアミン、ピリヂン又はヂメチルアミノピリヂンの如き塩基の存在下で、塩化オキサリル、塩化チオニルでの反応又はＣ1−Ｃ4アルキルクロロ蟻酸塩の如きアルキルクロロ蟻酸塩を用いた混合無水物法により上記酸を脱離基に変換し、続いて約０℃〜１００℃、好ましくは２０℃の温度でアミンを添加することによりアミドＶＩＩＩに変換される。段階３において、上記エステルＶＩは、５０℃〜７５℃での加熱を伴うメタノールの如きアルコール溶媒中でのアンモニアでの処理の如き化学文献中で周知の方法を用いてアミドＶＩＩＩに変換され、アミドＶＩＩＩを与えうる。あるいは、エステルＶＩはおよそ室温〜およそ還流の如き適切な温度で塩化メチレン、ＴＨＦ、ヂオキサン、トルエン等の如き適切な溶媒中で又は（密閉管又はねじで締めたバイアルの如き）密閉された反応器中でトリアルキルアルミニウム、好ましくはトリメチルアルミニウムで処理されたアミンの存在下でアミドＶＩＩＩに変換されうる。スルフォンアミドＶＩＩＩは塩化メチレン、ヂメチルスルフォキシド、ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、好ましくはヂメチルフォルムアミドの如き溶媒中で２３℃〜１１０℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルコキシド、アルキルリチウム酸塩、好ましくは炭酸カリウムの如き塩基及びＸは臭化物、ヨー化物、フッ化物、塩化物、アルキルスルフォン酸塩又はアリールスルフォン酸塩として定義されるＲ3−Ｘで処理され、式Ｉの化合物を与える。あるいは、スルフォンアミドＶＩＩＩは０℃〜１００℃、好ましくは２３℃〜５０℃の温度でテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中でトリフェニルフォスフィンの如きトリアリールフォスフィン、ヂアルキルアゾヂカロキシル酸塩、及びＲ3−ＯＨで処理され、式Ｉの化合物を与える。
【０１０９】
【化１５】
2007530660.tif 000017
スキーム３は式Ｉのスルフォンアミド化合物を調製するために好適な方法を例示する。アミド誘導体ＩＸはラセミ混合物又は単一のエナンチオマーとして商業的に入手可能である又はアミンＩＩから化学文献中に以前に報告される方法により調製される。アミンＩＸは塩化メチレン、ヂメチルスルフォキシド、ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、好ましくはヂメチルフォルムアミドの如き溶媒中で２３℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルコキシド、アルキルリチウム酸塩、好ましくは炭酸カリウムの如き塩基及びＸが臭化物、ヨー化物、フッ化物、塩化物、アルキルスルフォン酸塩又はアリールスルフォン酸塩として定義されるＲ3−Ｘで処理され、式Ｘの化合物を与える。あるいは、アミンＩＸは０℃〜１００℃、好ましくは２３℃〜５０℃の温度でテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中でトリフェニルフォスフィンの如きトリアリールフォスフィン、ヂアルキルアゾヂカロキシル酸塩、及びＲ3−ＯＨで処理され、式Ｘの化合物を与える。あるいはアミンＩＸは、およそ室温〜およそ還流、好ましくはおよそ室温〜約６５℃の温度で、ヂクロロエタン、クロロフォルム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール又はトルエンの如き適切な溶媒中で、アミンＩＸを酸触媒／酢酸アンモニウム／（無水Ｎａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4の如き）乾燥剤、及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム、シアノボロヒドリドナトリウム又はボロヒドリドナトリウム又は対応する重合体結合−ＮａＢＨ4、重合体結合−ＮａＢＨ3ＣＮ又は重合体結合−ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ又はアミンに結合したイミンを還元するために文献中で知られるあらゆる還元剤（例えば、水素化）の如き還元剤を伴って又は伴わずにケトン又はアルデヒドと反応させることにより、よく確立された還元アミン化法を用いてＸに変換される。誘導体Ｘは−５０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃の温度で塩化メチレン、ヂクロロエタン、トルエン、ベンゼン、エーテル、ヂメチルフォルムアミド、好ましくはヂクロロエタンの如き溶媒中で塩化スルフォニルＩＩＩと反応され、式Ｉの化合物を与える。
【０１１０】
【化１６】
2007530660.tif 000018
スキーム４は上記に示される方法を用いて式Ｉのスルフォンアミド化合物を提供する中間体Ｘの調製のために好適な方法を例示する。酸誘導体ＸＩはラセミ混合物又は単一のエナンチオマーとして商業的に入手可能である又は化学文献中で周知の方法により調製される。アミドＸＩＩは文献（Ｃａｂｒｅ，  Ｊ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ５；１９８４，４１３−４１７）中で周知の方法を用いて酸ＸＩから形成される。ＸＩＩ（Ｘはハライド又はアリールスルフォン酸塩である）のストレート又は塩化メチレン、ヂメチルスルフォキシド、ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンの如き溶媒中、好ましくはストレートでの２３℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃の温度での適切なアミン（Ｒ3ＮＨ2）での処理は式Ｘの化合物を与える。あるいは、ＸＩＩ（ＸはＯＨである）の０℃〜１００℃、好ましくは２３℃〜５０℃の温度でのテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中でのトリフェニルフォスフィンの如きトリアリールフォスフィン、ヂアルキルアゾヂカロキシル酸塩、及びＲ3−ＮＨ2での処理は式Ｘの化合物を与える。
【０１１１】
その合成が上記に示されない、上記に示されるスキームの手順において使用される出発物質は商業的に入手可能である、本分野において知られる又は当業者に明らかであろう方法を用いて既知の化合物から容易に得ることができる。
式Ｉの化合物、及び上記反応スキーム中に示される中間体は再結晶化又は酢酸エチル／ヘキサン溶離勾配、塩化メチレン／メタノール溶離勾配又はクロロフォルム／メタノール溶離勾配でのシリカゲル上での如きクロマトグラフィー分離の如き慣用の手順により単離され及び精製されうる。あるいは、逆相調製済みＨＰＬＣ又はキラルＨＰＬＣ分離技術は使用されうる。
【０１１２】
上記に議論される又は例示される反応のそれぞれにおいて、圧は別段の定めなき限り重要ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧は一般的に許容される、及び環境圧、すなわち、約１気圧は便利のために好ましい。
本発明に係る式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は経口、（皮下、静脈内、筋内、胸骨内及び注入技術の如き）非経口、直腸、鼻内、局所又は経皮（例えば、パッチの使用をとおして）経路のいずれかを介して哺乳類に投与されうる。変動は処置される患者の種、体重、年齢及び状態並びに選択される特定の投与経路に因り必然的に起こるであろうが、一般的に、これらの化合物は、単一の又は別々の用量（すなわち、１日当たり１〜４用量）で、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇに及ぶ用量で最も望ましく投与される。しかしながら、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の投与値は最も望ましく使用される。それにもかかわらず、変動は処置される動物の種及び前記医薬へのその個々の応答に、並びに選択される医薬調剤の型及び上記投与が行われる時間及び間隔に因り起こりうる。いくつかの場合、前記範囲の低い限界未満の投与値は十分超でありうる、一方、他の場合、もっとより大きな用量は、上記のより大きな投与値は１日をとおした投与のためにいくつかの小さな用量にはじめに分けられるので、有害な副作用を引き起こさずに使用されうる。上記投与量範囲に基づく変動は医師によりなされうる。
【０１１３】
本発明に係る式Ｉの化合物は以前に示される経路のいずれかにより単独で又は医薬として許容される担体又は希釈剤と共に投与されうる、及び上記投与は単一の又は複数の用量で行われうる。好適な医薬担体は固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及びさまざまな非毒性有機溶媒等を含む。式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を医薬として許容される不活性担体と混合することにより形成される医薬組成物はその後錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬いキャンディ、粉末、スプレイ、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁物、注入可能溶液、エリキシル剤、シロップ等の如きさまざまな投与形態で容易に投与されうる。さらに、経口医薬組成物は好適に甘味付けられ及び／又は香味付けられうる。
【０１１４】
経口投与のために、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ヂカルシウム及びグリシンの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤はデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸及びある珪酸塩複合体の如きさまざまな崩壊剤と共に、ポリヴィニルピローリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤と共に使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤はしばしば錠剤化目的のために有用である。同様の型の固体組成物はまたゼラチンカプセル中の充填剤として使用されうる。この関係において好ましい物質はラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与のために所望されるとき、上記活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせの如きさまざまなものの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色物質又は色素、及びそのように所望される場合、乳化及び／又は懸濁剤とも混合されうる。
【０１１５】
非経口投与のために、ゴマ又はピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中又は滅菌水溶液中の本発明に係る式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を含む溶液が使用されうる。上記水溶液は必要な場合好適に（好ましくは８超のｐＨ）緩衝されるべきであり、及び上記液体希釈剤は十分な塩水又はグルコースではじめに等張にされるべきである。これらの水溶液は静脈内注入目的のために好適である。油性溶液は関節内、筋内及び皮下注入目的のために好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。
【０１１６】
本発明に係る式Ｉの化合物は哺乳類におけるＡβ−ペプチド生成（したがって、ガンマ−セクレターゼ活性）を阻害することにおいて有用であり、及びそれゆえそれらは患う哺乳類における上記に挙げられる障害及び疾患の治療において治療用剤として機能することができる。
特定の式Ｉの化合物は当業者に知られる生物学的分析、例えば、以下に示される分析を用いてＡβ−ペプチド生成を阻害することを決定されうる。
【０１１７】
ガンマ−セクレターゼ活性を阻害することにおける本発明に係る式Ｉの化合物の活性は一般的にＭｃＬｅｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，  Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ（Ｖｏｌ．  １４，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００，ｐｐ．２３８３−２３８６）中に提供される記述にしたがう可溶化膜調製物において決定された。上記分析を用いて、本発明に係る化合物は約１００マイクロモーラー未満のガンマ−セクレターゼ活性を阻害するＩＣ50活性を有することが決定された。本発明に係る好ましい化合物は約５マイクロモーラー未満のガンマ−セクレターゼ活性を阻害するＩＣ50活性を有することが決定された化合物である。
【０１１８】
以下の実施例は本発明を例示する。しかしながら、本明細書中に完全に説明される及び請求項中に再引用される本発明は以下の実施例の詳細により限定されるものとは意図されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１１９】
実施例
調製１
２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを２５ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、及び上記反応を０℃でトリエチルアミン（０．９７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルフォニル塩化物で満たす。上記反応を室温（ｒｔ）まで温め、及び一晩攪拌する。上記反応を重炭酸ナトリウムで停止させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させる。生ずる固体を２０％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を得る。
【化１７】
2007530660.tif 000019
【０１２０】
（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸をメタノール中に溶解したＨＣｌ気体（８ｇ）で室温で２４時間処理した。上記反応混合物を濃縮させ、及び水性重炭酸ナトリウムを、上記混合物のｐＨが塩基性に維持されるまで添加した。上記水層をヂクロロメタンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させ、表題の化合物を油として得た。
【化１８】
2007530660.tif 000020
【０１２１】
調製２
２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−３−フェニル−プロピオンアミド
２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（７５０ｍｇ）に１０ｍＬのメタノール中のアンモニアの１．０Ｍ溶液を添加する。上記反応を６５℃で４８時間熱し、室温まで冷却し、及び溶媒を除去する。生ずる固体をはじめに酢酸エチルで粉砕し、ろ過し、及びその後塩化メチレンで粉砕し、表題の化合物を得る。
【化１９】
2007530660.tif 000021
【０１２２】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
表題の化合物を所望の生成物を得るために（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステルを利用して調製２の方法で調製した。
【化２０】
2007530660.tif 000022
【０１２３】
実施例１
４−｛［（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
０．７ｍＬのテトラヒドロフラン中のトリフェニルフォスフィン（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にアゾヂカルボン酸ヂイソプロピル（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を３０分間攪拌する。上記反応に０．４ｍＬのテトラヒドロフラン、（２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−３−フェニル−プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びメチル−４−ヒドロキシ安息香酸塩（７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応を室温（ｒｔ）まで温め、及び一晩攪拌する。上記溶媒を除去し、及び生ずる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得る。
【化２１】
2007530660.tif 000023
【０１２４】
調製３
（Ｒ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
１５０ｍＬの塩化メチレン中のＤ−（−）−２−アミノ−２−フェニル−アセトアミド（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルフォニル塩化物（８．４３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応を室温まで温め、及び一晩攪拌する。上記反応を重炭酸ナトリウムで停止させ、及び塩化メチレンを添加する。上記固体をろ過し、水及びエーテルで洗浄し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、１２．３ｇの表題の化合物を得る。
【化２２】
2007530660.tif 000024
【０１２５】
（Ｒ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
表題の化合物を所望の生成物を得るために（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド及び４−クロロベンゼンスルフォニル塩化物を用いて調製３の手順にしたがって合成した。
【化２３】
2007530660.tif 000025
【０１２６】
実施例２
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
０．７ｍＬのテトラヒドロフラン中のトリフェニルフォスフィン（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にアゾヂカルボン酸ヂイソプロピル（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を３０分間攪拌する。上記反応に０．４ｍＬのテトラヒドロフラン、（Ｒ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びメチル−４−ヒドロキシメチル安息香酸塩（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応を室温まで温め、及び一晩攪拌する。上記溶媒を除去し、及び生ずる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得る。
【化２４】
2007530660.tif 000026
【０１２７】
実施例２Ａ
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
表題の化合物を所望の生成物を得るために（Ｒ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド及びメチル−４−ヒドロキシメチル安息香酸塩を用いて実施例２中の手順を用いて調製した。
【化２５】
2007530660.tif 000027
【０１２８】
実施例３
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ヂメチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を所望の生成物を得るために（４−ヂメチルアミノメチル−フェニル）−メタノールを用いて実施例２中に詳述される手順を用いて調製した（１０ｍｇ、３％収率）；
【化２６】
2007530660.tif 000028
【０１２９】
実施例４
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−モルフォリン−４−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を所望の生成物を得るために（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノールを用いて実施例２中に詳述される手順を用いて調製した（１７０ｍｇ、４３％収率）；
【化２７】
2007530660.tif 000029
【０１３０】
実施例５
（Ｒ）−２−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
４ｍＬのヂメチルフォルムアミド中の（Ｒ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にベンジル臭化物（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応を５０℃で一晩熱し、水／塩化メチレンに注ぎ、及び塩化メチレンで抽出する。上記混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び生ずる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、表題の化合物を得る。
【化２８】
2007530660.tif 000030
【０１３１】
実施例６
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を５０％収率で所望の生成物を得るために４−シアノベンジル臭化物を利用して実施例５中の方法と類似の方法で調製した；
【化２９】
2007530660.tif 000031
【０１３２】
実施例７
（Ｒ）−２−［（４−第三−ブチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を２８％収率で所望の生成物を得るために１−ブロモメチル−４−第三−ブチル−ベンゼンを利用して実施例５中に詳述されるように調製した；
【化３０】
2007530660.tif 000032
【０１３３】
実施例８
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を４９％収率で所望の生成物を得るために３−ブロモメチル−ベンゾニトリルを利用して実施例５中に詳述されるように調製した；
【化３１】
2007530660.tif 000033
【０１３４】
実施例９
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を４９％収率で所望の生成物を得るために１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを利用して実施例５中に詳述されるように調製した；
【化３２】
2007530660.tif 000034
【０１３５】
実施例１０
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−［１，２，３］チアヂアゾール−４−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を８％収率で生成物を得るために４−（４−ブロモメチル−フェニル）−［１，２，３］チアヂアゾールを利用して実施例５中に詳述されるように調製した；
【化３３】
2007530660.tif 000035
【０１３６】
実施例１１
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を４％収率で表題の化合物を得るために２−（４−ブロモメチル−フェニル）−オキサゾールを利用して実施例５中に詳述されるように調製した；
【化３４】
2007530660.tif 000036
【０１３７】
実施例１２
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を１４％収率で生成物を得るために５−（４−ブロモメチル−フェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサヂアゾールを利用して実施例５中に概略される方法で調製した；
【化３５】
2007530660.tif 000037
【０１３８】
実施例１３
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド
表題の化合物を５％収率で生成物を得るために５−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを利用して実施例５中に概略される方法で調製した；
【化３６】
2007530660.tif 000038
【０１３９】
実施例１４
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド
（Ｒ）−４−｛［（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、及び上記溶液を氷浴中で冷却した。ヂエチルエーテル（０．６３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒを添加し、及び上記反応混合物を４５分間攪拌した。ＭｅＭｇＢｒ（０．６３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）の追加部分を添加し、及び３０分後、上記反応をゆっくりとした水の添加により停止させた。停止させた反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで希釈し、及びヂクロロメタンで抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、混合した有機物を油になるまで濃縮させた。シリカゲルフラッシュカラム（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）上の精製は３１ｍｇ（１０％収率）の表題の化合物を与えた。
【０１４０】
調製４
（Ｒ）−２−（２，２−ヂメチル−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
Ｄ−（−）−２−アミノ−２−フェニル−アセトアミド（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのヂクロロメタン中に部分的に溶解し、及びトリメチルアセトアルデヒド（７２３μＬ、６．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分間攪拌後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．７７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、及び生ずる混合物を室温（ｒｔ）で１８時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムで希釈後、上記混合物をヂクロロメタンで抽出した。混合した有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び白色固体（１．４３ｇ、９７％収率）になるまで濃縮させた。ＭＳ  ２２１．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例１５
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，２−ヂメチル−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
（Ｒ）−２−（２，２−ヂメチル−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、及び氷浴中で冷却した。上記溶液をトリエチルアミン（５５３μＬ、４．０ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロベンゼンスルフォニル塩化物（６７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で１８時間加熱後、上記混合物を冷却し、水性重炭酸ナトリウムで希釈し、及びヂクロロメタンで抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び油になるまで濃縮させた。シリカゲルフラッシュカラム（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、溶離液）上の精製は３％収率で表題の化合物を与えた。
【化３７】
2007530660.tif 000039
【０１４２】
実施例１６〜７７
（Ｒ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−３−フェニル−プロピオンアミド（２４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を０．４１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。生ずる溶液を０℃まで冷却し、及びＴＨＦ中の１Ｎカリウムｔ−ブトキシド（０．０９ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで温めた後、上記溶液を、以下の表１中に再引用される実施例中のＲ3のそれぞれの定義中に示されるように置換されるベンジル臭化物（０．０７５ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記反応混合物を６０℃で一晩熱した。冷却及び水での希釈後、上記有機物をヂクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び濃縮させた。サンプルをＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ18カラム（５μＭ、３０×１００ｍｍ）上で勾配系の水中の０．１％ＴＦＡ及びアセトニトリルで溶離して精製した。
表１中の実施例１６〜７７を上記に示される方法と類似の方法により合成した。
【０１４３】
【表１】
2007530660.tif 000040
【０１４４】
【表２】
2007530660.tif 000041
【０１４５】
【表３】
2007530660.tif 000042
【０１４６】
【表４】
2007530660.tif 000043
【０１４７】
【表５】
2007530660.tif 000044
【０１４８】
【表６】
2007530660.tif 000045
【０１４９】
実施例７８〜１０５
適切な塩化スルフォニル（０．１５ｍｍｏｌ）にヂイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を含む熱いヂクロロエタン中の４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。生ずる混合物を８０℃で４８時間熱した。冷却した反応混合物を１．５ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、及びヂクロロメタンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させた。サンプルをＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ18カラム（５μＭ、１９×１００ｍｍ）上で勾配系の水中の０．１％ＴＦＡ及びアセトニトリルで溶離して精製した。
表２中の実施例７８〜１０５を上記に示される方法と類似の方法により合成した。
【０１５０】
【表７】
2007530660.tif 000046
【０１５１】
【表８】
2007530660.tif 000047
【０１５２】
【表９】
2007530660.tif 000048
【０１５３】
これらの態様は本発明のいくつかの局面の例示として意図されるので、本明細書中に示される及び請求される発明は本明細書中に開示される特定の態様により範囲を限定されるべきでない。あらゆる同等の態様は本発明の範囲内であることが意図される。実際に、本明細書中に示される及び記述されるものに加えて本発明のさまざまな修飾は上記記述から当業者に明らかになるであろう。上記修飾はまた付属の請求項の範囲内に入ることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月10日(2006.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007530660.tif 000059
｛式中、Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）qＮＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）qＣ（＝Ｏ）ＯＲ5、−（ＣＨ2）qＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）qＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル及び−Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニルからそれぞれ独立に選ばれる、ここで、Ｒ1及びＲ2は−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ハロ及び−ＯＨから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；
Ｒ3はそれぞれ以下に示されるような式ＩＩ又は式ＩＩＩの基：
【化２】
2007530660.tif 000060
｛式中、Ｂは不在である又はＣ1−Ｃ8アルキレン及びＣ2−Ｃ4アルケニレンから選ばれる；
Ｄは−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル及び−（５〜７員）ヘテロアリールから選ばれる；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、−Ｃ2−Ｃ8ヒドロキシアルケニル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；
及びここで、Ｘ、Ｙ及びＺの前記アルコキシ置換基はハロから独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により独立に置換される｝
である；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ10シクロアルケニル、−Ｃ5−Ｃ13バイシクロアルキル、−Ｃ7−Ｃ13バイシクロアルケニル、−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ14アリール及び−（５〜８員）ヘテロアリールからそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、ＮＲ6Ｒ7又はＮＲ7Ｒ8はそれぞれの場合独立に場合により−（３〜８員）ヘテロシクロアルキルを形成しうる；
ｍは０、１、２又は３である；
ｎは０、１、２又は３である；及び
ｑは０、１又は２である｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1はハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシである、及びここで、前記アルキル及びアルコキシは１〜３のハロ原子で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩＩの基：
【化３】
2007530660.tif 000061
｛式中、Ｄは−Ｃ1−Ｃ8アルキルである、及びＸ、Ｙ、Ｚ及びＢは上記請求項１中に定義されるとおりである、及びここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項１にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化４】
2007530660.tif 000062
｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＢは上記請求項１中に定義されるとおりである、及びここで、Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項１にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化５】
2007530660.tif 000063
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）q−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺはハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；及び
ｑは０、１又は２である｝
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化６】
2007530660.tif 000064
｛式中、Ｂはメチレンである；ｑは１である；及びＸ、Ｙ及びＺは上記請求項６中に定義されるとおりである、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項６にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化７】
2007530660.tif 000065
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；
Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）q−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9、−（ＣＨ2）q−（（３〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）、−（ＣＨ2）q−（（４〜１０員）ヘテロアリール）及び−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）からそれぞれ独立に選ばれる；
ここで、Ｘ、Ｙ及びＺの前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、アリール及びアリールオキシはハロ、−ＯＨ及び−ＣＮから独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により独立に置換される；及び
ｑは０、１又は２である｝
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化８】
2007530660.tif 000066
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリール）のアリールはフェニルである、Ｘ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9の及び前記−（ＣＨ2）q−ＳＯ2Ｒ9の両方のＲ9はフェニルである、及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ）のアリールオキシはフェノキシである、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項８にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化９】
2007530660.tif 000067
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（３〜１０員）ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキルはピローリヂニル及びモルフォリニルから選ばれる、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項８にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3は以下に示す式ＩＩの基：
【化１０】
2007530660.tif 000068
｛式中、ＢはＣ1−Ｃ8アルキレンである；ｑは０、１又は２である；及びＸ、Ｙ及びＺの前記−（ＣＨ2）q−（４〜１０員）ヘテロアリールのヘテロアリールはイミダゾリル、チアヂアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル及びテトラゾリルから選ばれる、ここで、前記Ｘ、Ｙ及びＺは上記請求項８にしたがってそれぞれ場合により独立に置換される｝
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3はアリール又はベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ハロは塩素である、及びｍは１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
４−｛［（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ヂメチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−モルフォリン−４−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−第三−ブチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−［１，２，３］チアヂアゾール−４−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２，２−ヂメチル−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，２−ヂメチル−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−シアノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，４−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，６−ヂクロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，６−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−ヂフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［ビフェニル−２−イルメチル−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（２−ベンゼンスルフォニルメチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，３−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−３−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，４−ヂクロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（２，５−ヂフルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４，５−ヂメトキシ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂメトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ベンゾイル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ブトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ブチル−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−ベンザミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド；
（Ｒ）−（４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル；
（Ｒ）−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−ベンゾイル−ベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（３，５−ヂメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−シアノ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，４−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（トルエン−４−スルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［ベンゼンスルフォニル−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（トルエン−３−スルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，４−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，５−ヂフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２，３−ヂクロロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルフォニル）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３，４−ヂメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−クロロ−２，５−ヂメチル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−イソプロピル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（４−プロピル−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；及び
（Ｒ）−４−｛［（カルバモイル−フェニル−メチル）−（３−ニトロ−ベンゼンスルフォニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
から成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物及びその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、Ａβ−ペプチド生成を阻害すること又は上記疾患及び状態を治療することにおいて有用な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳類におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイド血管症、プリオン仲介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽い認識障害及びダウン症候群から成る群から選ばれる疾患又は状態の治療用医薬組成物であって、Ａβ−生成を阻害すること又は上記疾患又は状態を治療することにおいて有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳類におけるＡβ−ペプチド生成に関連する疾患又は状態の治療用医薬組成物であって、（ａ）請求項１に記載の化合物；及び（ｂ）記憶を高める剤、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病剤、睡眠障害剤、抗炎症剤、抗オキシダント剤、コレステロール調節剤、ヒスタミン（Ｈ２）アンタゴニスト又は抗高血圧剤を含み、ここで、上記活性剤「ａ」及び「ｂ」は上記組成物を上記疾患又は状態を治療することにおいて有効にさせる量で存在する、前記医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容される塩を含む、Ｎｏｔｃｈ伝達経路の調節に関連する疾患又は状態の治療のための医薬組成物。
【請求項１９】
上記疾患又は状態は癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対ホスト疾患、自己免疫疾患及び移植拒絶から成る群から選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
上記疾患又は状態は癌から成る群から選ばれる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶、移植片対ホスト疾患、自己免疫疾患及び移植拒絶から成る群から選ばれる疾患又は状態の治療用医薬組成物であって、Ｎｏｔｃｈ伝達経路を調節すること又は上記疾患又は状態を治療することにおいて有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【国際調査報告】
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