(57)【要約】  本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性を調節することが有益である疾患または症状、例えば喘息および鼻炎の処置に有用な、式（Ｉ）【化１】2007502806.tif 000089[式中、記号は請求項に定義のとおりである]のある種の２−置換フェノキシ酢酸誘導体に関する。
2007502806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＲＴｈ２受容体活性を調節することが有益である疾患または症状の処置方法であって、式(Ｉ)：
【化１】
2007502806.tif 000084
[式中、
ＷはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＮＲ１５、ＣＲ１ＯＲ２またはＣＲ１Ｒ２である；
Ｘは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６、ＯＲ１２またはＣ１−６アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)である；
Ｙは水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後者４つの基は、所望によりハロゲン、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている；
Ｚはアリールまたはヘテロアリールであり、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、後者４つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基を表し、後者４つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望により１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンによって置換されている３〜８員環を形成し得る；
Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、その両方が所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜８員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る；
Ｒ１０およびＲ１１はアリールまたはヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜８員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ１２は水素原子、またはＣ１−６アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)を表す；および
Ｒ１５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＲ６を表す]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＷがＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ１５であり、Ｒ１５が水素またはメチルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはＣ１−３アルキルである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｘがハロゲン、シアノであるか、または所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１―２アルキルである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｙが水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｚがフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは所望によりハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９によって置換されている請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｚが、所望によりハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９によって置換されているフェニルである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式(Ｉ)で示される化合物が以下の化合物から選択される請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法：
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
{４−クロロ−２−[(５−クロロピリジン−２−イル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸；
[４−クロロ−２−({４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
{４,５−ジクロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４,５−ジフルオロフェノキシ}酢酸；
２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸；
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
[２−({４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸；
[２−{４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸；
２−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
[４−クロロ−２−(３−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸；
(２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
[４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−(キノリン−３−イルオキシ)フェノキシ]酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸；
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](メチル)アミノ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](エチル)アミノ]フェノキシ}酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
[４−クロロ−２−(キノリン−８−イルチオ)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−(４−ニトロフェノキシ)フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸；
２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
および医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物。
【請求項９】
式(IA)：
【化２】
2007502806.tif 000085
[式中、
ＷはＯ、ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)またはＮＲ１５であり、Ｒ１５は水素またはメチルである;
Ｘはハロゲンであるか、または１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである；
Ｙは水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである；
Ｚはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは、所望によりハロゲン、ＣＮ、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキル、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子またはＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ８は水素、Ｃ１―４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９は所望によりハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキルである；および
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す；
ただし、
・化合物２−[４−メチル−２−(ベンジル)フェノキシ]酢酸、２−[４−クロロ−２−(ベンジル)フェノキシ]プロパン酸、２−[４−ブロモ−２−(４−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸および２−[４−クロロ−２−(４−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸は除く；
・Ｘがフルオロであり、ＷがＳである場合、Ｚは５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルではない；
・Ｘがクロロであり、Ｙが３−メチルであり、Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、ＷがＣＨ２である場合、Ｚはフェニルではない]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ＷがＯまたはＮＨである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＯである請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはメチルである請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘがフルオロまたはクロロである請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが水素である請求項９ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚがフェニルであって、その４位でＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ９(式中、Ｒ９はメチルまたはエチルである)から選択される置換基によって置換され、かつその２位または３位でフルオロ、クロロ、またはそれ自体所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキルから選択される置換基によって置換されている請求項９ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
{４−クロロ−２−[(５−クロロピリジン−２−イル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸；
[４−クロロ−２−({４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
{４,５−ジクロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４,５−ジフルオロフェノキシ}酢酸；
２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸；
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
[２−({４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸；
[２−{４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸；
２−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
[４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−(キノリン−３−イルオキシ)フェノキシ]酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸；
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](メチル)アミノ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](エチル)アミノ]フェノキシ}酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
[４−クロロ−２−(キノリン−８−イルチオ)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−(４−ニトロフェノキシ)フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸；
２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−(３−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸；
および医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物
から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
治療に使用する請求項８ないし１６のいずれか１項に定義した式(IA)で示される化合物。
【請求項１８】
医薬的に許容し得る担体または希釈剤と組合わせた、請求項９ないし１６のいずれか１項に定義した式(IA)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＲＴｈ２受容体活性を調節することが有益である疾患の処置用医薬の製造における請求項９ないし１６のいずれか１項に定義した式(Ｉ)／(IA)で示される化合物または医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２０】
該疾患が喘息または鼻炎である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
式(Ｉ)で示される化合物の製造法であって、
(ａ)式(II)：
【化３】
2007502806.tif 000086
(式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である)
で示される化合物と、式(III)：
【化４】
2007502806.tif 000087
(式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ１０アルキル基である；また、Ｌは脱離基である)
で示される化合物との反応；
または
(ｂ)式(Ｖ)で示される化合物と式(VII)で示される化合物との反応；
【化５】
2007502806.tif 000088
(式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；ＶはＳ、ＮＲ６またはＯである；Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ１０アルキル基である；また、Ｌ１はヨウ化物、臭化物、塩化物、フッ化物または活性化アルコールである)
および、所望により(ａ)または(ｂ)の後に、いずれかの順序で、
・保護基の除去
・エステル基Ｒ１３の対応する酸への加水分解
・スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化
・医薬的に許容し得る塩の形成
を実施することを含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に定義の式(II)で示される化合物。
【請求項２３】
以下の化合物から選択される式(II)で示される化合物：
４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]−フェノール；
４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール；
４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール；
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール；
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノール；
４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノール；
２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール；または
２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール。
【請求項２４】
請求項２１に定義の式(VII)で示される化合物。
【請求項２５】
以下の化合物から選択される式(VII)で示される化合物：
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)酢酸；
２−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は呼吸器疾患処置用の有用な医薬化合物としての置換フェノキシ酢酸、それを含有する医薬組成物、およびその製造法に関する。
【０００２】
ＥＰＡ１ １７０ ５９４はオーファン受容体ＣＲＴＨ２のリガンドであるプロスタグランジンＤ２が仲介する病態の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。ＧＢ１３５６８３４は抗炎症、鎮痛および解熱活性を有するといわれる一連の化合物を開示している。ある種のフェノキシ酢酸はＣＲＴＨ２受容体で活性なことが見出されており、結果として喘息およびＣＯＰＤなど、種々の呼吸器疾患の処置に有用である可能性があると期待される。
【０００３】
従って、第一の側面において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性を調節することが有益であるヒトの疾患または症状の処置方法であって、
式(Ｉ)：
【化１】
2007502806.tif 000003
[式中、
ＷはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＮＲ１５、ＣＲ１ＯＲ２またはＣＲ１Ｒ２である；
Ｘは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６、ＯＲ１２またはＣ１−６アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)である；
Ｙは水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、後者４つの基は所望によりハロゲン、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている；
【０００４】
Ｚはアリールまたはヘテロアリールであり、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、後者４つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている；
【０００５】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基を表し、後者４つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望により１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンによって置換されている３〜８員環を形成し得る；
【０００６】
Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、その両方が所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜８員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る；
【０００７】
Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る；
【０００８】
Ｒ１０およびＲ１１はアリールまたはヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜８員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ１２は水素原子、またはＣ１−６アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)を表す；および
Ｒ１５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＲ６を表す]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
アリールの例はフェニルおよびナフチルである。
ヘテロアリールは５〜７員の芳香環と定義されるか、または６,６−または６,５−縮合二環式環であり、すべてが所望によりＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。その例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、ピロール、イソチアゾールとアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジンおよびキノロンを含む。
【００１０】
アリールまたはヘテロアリール基は、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る；後者４つの基は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。置換基は該アリールおよびヘテロアリール環の、適切な場合は窒素原子を含むいずれかの適当な位置に存在し得る。
【００１１】
本明細書の文面において、特に断りのない限り、アルキルもしくはアルケニル基または置換基におけるアルキルもしくはアルケニル部分は、直鎖または分枝でもよい。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０とＲ１１について定義したヘテロ環状環は飽和のヘテロ環を意味し、例えば、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを包含する。
式(Ｉ)のある種の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明が式(Ｉ)で示される化合物の幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むその混合物をも包含することは理解されよう。互変異性体およびその混合物も本発明の一側面を形成する。
【００１２】
好ましくは、ＷはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ１５であり、Ｒ１５は水素またはメチルである。
より好ましくは、ＷはＯ、ＣＨ２またはＮＲ１５であり、Ｒ１５は水素またはメチルである。
さらにより好ましくは、ＷはＯ、ＣＨ２またはＮＨである。
最も好ましくは、ＷはＯである。
好ましくは、Ｘはハロゲン、特にフルオロおよびクロロであるか、またはＣＦ３などの所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−２アルキルである。
より好ましくは、Ｘはフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。
さらにより好ましくは、Ｘはフルオロまたはクロロである。
【００１３】
好ましくは、Ｙは水素、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロであるか、またはメチルなどのＣ１−６アルキルである。
より好ましくは、Ｙは水素またはハロゲン、特にフルオロおよびクロロである。
さらにより好ましくは、Ｙは水素である。
好ましくは、Ｚは上記定義のように所望により置換されているフェニル、ピリジルまたピリミジルであり、より好ましくは、Ｚは上記定義のように所望により置換されているフェニルである。
【００１４】
Ｚ基すべてについての好適な置換基は、本明細書に例示した置換基を含み、とりわけ、ハロゲン、ＣＮ、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキル、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＨＣＯＲ９またはＮＲ９ＣＯＲ９を含む。好ましくは、Ｒ９はメチルまたはエチルである。
Ｚ基すべてについてのより好適な置換基は、ハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロ、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキル、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ９を含む。
【００１５】
好ましくは、Ｚは１つまたは２つの置換基によって置換されているフェニルであり、該置換基は好ましくは４位の置換基であり、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ９から選択される。好ましくは、Ｒ９はメチルまたはエチルである。好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は共にメチルである。
好ましくは、Ｚは２つの置換基によって置換されているフェニルであり、該置換基は好ましくは４位の置換基であり、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ９から選択され、Ｒ９はメチルまたはエチルである；また、２位または３位の置換基は、フルオロ、クロロ、または所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキルから選択される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはメチルである。
好ましくは、酸鎖においてＲ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である場合は、Ｓ−異性体が好適である。
式(Ｉ)で示される好適な化合物は本明細書に例示した化合物を含み、遊離塩基の形態ならびに医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物の両方を包含する。
【００１７】
さらなる側面において、本発明は式(Ｉ)で示される化合物のサブセット、すなわち、式(IA)で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物を提供する：
【化２】
2007502806.tif 000004
[式中、
ＷはＯ、ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)またはＮＲ１５であり、Ｒ１５は水素またはメチルである;
Ｘはハロゲンであるか、または１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである；
Ｙは水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである；
Ｚはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは所望によりハロゲン、ＣＮ、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキル、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている；
【００１８】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子またはＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ８は水素、Ｃ１―４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９は所望によりハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキルである；および
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す；
【００１９】
ただし、
・化合物２−[４−メチル−２−(ベンジル)フェノキシ]酢酸、２−[４−クロロ−２−(ベンジル)フェノキシ]プロパン酸、２−[４−ブロモ−２−(４−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸および２−[４−クロロ−２−(４−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸は除く；
・Ｘがフルオロであり、ＷがＳである場合、Ｚは５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルではない；
・Ｘがクロロであり、Ｙが３−メチルであり、Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、ＷがＣＨ２である場合、Ｚはフェニルではない]。
【００２０】
適切には、ＷはＯ、ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１または２である)またはＮＲ１５であり、Ｒ１５は水素またはメチルである。好ましくは、ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＭｅであり、より好ましくは、ＷはＯ、ＣＨ２またはＮＨであり、さらにより好ましくは、ＷはＯまたはＮＨであり、最も好ましくは、ＷはＯである。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共に水素であるか、または一方が水素で、他方がメチルである。
【００２１】
好ましくは、Ｘはハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロであるか、またはＣＦ３などの所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−２アルキルである。
より好ましくは、Ｘはフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。
さらにより好ましくは、Ｘはフルオロまたはクロロである。
好ましくは、Ｙは水素、ハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロであるか、またはメチルなどのＣ１−６アルキルである。
より好ましくは、Ｙは水素またはハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロである。
さらにより好ましくは、Ｙは水素である。
【００２２】
好ましくは、Ｚは２つの置換基によって置換されているフェニルであり、好ましくは４位の置換基が、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ９から選択され、かつ２位もしくは３位の置換基が、フルオロ、クロロ、または所望により１個以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ９はメチルまたはエチルである。好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は共にメチルである。
【００２３】
式(IA)で示される好適な化合物は以下のとおりである：
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
{４−クロロ−２−[(５−クロロピリジン−２−イル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸；
【００２４】
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸；
[４−クロロ−２−({４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
【００２５】
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸；
{４,５−ジクロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４,５−ジフルオロフェノキシ}酢酸；
２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸；
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸；
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
【００２６】
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
[２−({４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸；
[２−{４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−{４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸；
【００２７】
{２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸；
２−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
【００２８】
[４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−(キノリン−３−イルオキシ)フェノキシ]酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸；
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](メチル)アミノ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](エチル)アミノ]フェノキシ}酢酸；
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸；
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸；
[４−クロロ−２−(キノリン−８−イルチオ)フェノキシ]酢酸；
【００２９】
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−(４−ニトロフェノキシ)フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸；
２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−(３−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸；
および医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物。
【００３０】
上記式(Ｉ)で示される化合物は医薬的に許容し得るその塩または溶媒和物、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、tert−ブチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインなどの塩基付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換し得る。
【００３１】
当業者は、本発明の方法において、原料試薬または中間体化合物におけるある種の官能基が保護基により保護される必要のあることを認識するであろう。従って、式(Ｉ)で示される化合物の製造では、適切な段階で１つ以上の保護基の除去が含まれてもよい。官能基の保護および脱離については、文献(‘Protective Groups in Organic Chemistry’(有機化学における保護基), edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999))に十分な記載がある。
【００３２】
式(Ｉ)で示される化合物は、式(II)：
【化３】
2007502806.tif 000005
(式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である)
で示される化合物と、式(III)：
【化４】
2007502806.tif 000006
(式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ１０アルキル基である；また、Ｌは脱離基である)
で示される化合物と反応させ、所望によりその後、いずれかの順序で、
・保護基の除去
・エステル基Ｒ１３の対応する酸への加水分解
・スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化
・医薬的に許容し得る塩の形成
を実施することにより製造し得る。
【００３３】
反応は炭酸カリウムなどの塩基を用い、ＤＭＦなどの適当な溶媒中で実施し得る。適当な基Ｒ１３はメチル、エチルまたはtert−ブチルなどのＣ１−Ｃ６アルキル基を含む。適当なＬは、ハロ、とりわけ塩素または臭素などの脱離基である。Ｌはまたヒドロキシでもよく、その場合、例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを使用して、化合物(II)による光延反応を実施し得る。
エステル基Ｒ１３の加水分解は、常套的手法、例えば、水性水酸化ナトリウムによるメチルおよびエチルエステルの処理、およびトリフルオロ酢酸などの酸によるtert−ブチルエステルの処理により実施し得る。
【００３４】
式(II)で示される好適な中間体は以下のとおりである：
４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]−フェノール；
４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール；
４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール；
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール；
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノール；
４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノール；
２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノール；
２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール；
２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール。
【００３５】
式(II)の化合物は式(IV)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物を反応させ、次いでＲ１４がＨに等しくない場合、Ｒ１４を脱保護することにより製造し得る：
【化５】
2007502806.tif 000007
(式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；ＶはＳ、ＮＲ６またはＯである；Ｒ１４はＨまたは適当な保護基、例えば、ベンジルである；Ｌ１はヨウ化物、臭化物、塩化物、フッ化物またはトリフレートなどの活性化アルコールである)。
【００３６】
反応は１−メチル−２−ピロリジノンなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基により、好ましくは高温で実施し得る。反応にはパラジウムまたは銅触媒などが触媒となり得る。
【００３７】
式(Ｖ)の好適な中間体は、
３−クロロ−４−フルオロフェニル・メチルスルホン；
３−クロロ−４−フルオロフェニル・エチルスルホン；
を含む。
【００３８】
上記工程の順序は変更し得る；例えば、式(VI)の化合物は式(VII)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物とを反応させることにより形成し得る。
【化６】
2007502806.tif 000008
【００３９】
式(VII)の好適な中間体は：
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)酢酸；
２−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−２−メチルプロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸；
を含む。
【００４０】
式(Ｉ)で示される化合物は、スキームＩに示すように、式(VIII)の化合物から有機金属化合物(IX)を形成し、次いで(Ｘ)または(XI)などの求電子試薬と反応させ、さらにＲ１４を脱保護することにより製造され得る。
【化７】
2007502806.tif 000009
【化８】
2007502806.tif 000010
(式中、Ｘ、Ｙは式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；ＷはＣＲ１ＯＲ２またはＣＲ１Ｒ２と定義され、Ｒ１３は式(IV)に定義のとおりであり、Ｅは水素またはハロゲンである；ＭはＮａまたはＬｉなどの金属である)
【００４１】
例えば、Ｒ１４がベンジルで、Ｅが臭素である場合、ブチルリチウムを使用し、Ｍ＝Ｌｉである中間体(IX)を形成し得る。反応はＴＨＦ中、−７８℃で実施し、次いで(Ｘ)または(XI)などの求電子試薬でクエンチする。Ｒ２＝ＯＨの場合、このものは還元により、例えば、Ｐｄ／Ｃでの水素化により除去し得る。保護基Ｒ１４を次いで除去し得る。
【００４２】
式(IV)で示される化合物は、Ｖ＝Ｓの場合、式(IX)の化合物を元素状硫黄で還元することにより調製し得る。
式(Ｉ)で示される化合物は、Ｗ＝Ｎの場合、式(XII)の化合物と式(Ｖ)の化合物との反応により製造し得る。
【化９】
2007502806.tif 000011
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)に定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である)
反応は１−メチル−２−ピロリジノンなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基により、好ましくは高温で実施し得る。
【００４３】
式(II)で示される化合物は、Ｗ＝Ｎの場合、式(XIII)の化合物と式(Ｖ)の化合物との反応により製造し得る。
【化１０】
2007502806.tif 000012
反応は１−メチル−２−ピロリジノンなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基により、好ましくは高温で実施し得る。
【００４４】
式(II)で示される化合物は、Ｗ＝Ｃの場合、式(XIV)の化合物と式(XV)の化合物との反応により製造し得る。
【化１１】
2007502806.tif 000013
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、ＺおよびＬは上記定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である)
反応はエチレングリコールジメチルエーテルなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基およびパラジウム触媒と共に、好ましくは高温で実施し得る。
【００４５】
式(Ｉ)で示される化合物および式(II)で示される化合物は、式(XVI)の化合物または式(XVII)の化合物と式(XVIII)の化合物との反応により製造し得る。
【化１２】
2007502806.tif 000014
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＺおよびＷは上記定義のとおりであるか、またはその保護誘導体である；Ｇはハロゲン、トリフレートまたはホウ酸である)
反応はイソプロパノールなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基および銅などの金属触媒と共に、好ましくは高温で実施し得る。
【００４６】
さらなる側面において、本発明は治療に使用する式(Ｉ)／(IA)で示される新規化合物および医薬的に許容し得るその塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００４７】
式(Ｉ)で示される化合物は医薬としての活性、とりわけＣＲＴh２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２およびその代謝物の過剰な、または非制御産生により悪化するか、または惹起されるヒトおよび非ヒト動物における症状／疾患の(治療的または予防的)処置に使用し得る。かかる症状／疾患の例は以下のとおりである：
【００４８】
(１)(呼吸管)閉塞性気道疾患は以下のとおり：喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発喘息、薬物誘発喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性)および塵埃喘息を包含し、間欠性および持続性のもの、およびすべての重度のもの、その他、気道過敏性を原因とするものを包含する；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、例えば、感染性および好酸球気管支炎など；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏症性肺炎；肺線維症、例えば、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法および慢性感染症を悪化させる線維症、例えば、結核とアスペルギルス症およびその他の真菌感染；肺移植合併症；肺血管系の脈管炎と血栓性障害、および肺高血圧症；気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む多年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；風邪を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症；
【００４９】
(２)(骨および関節)例えば、先天性股関節異形成に一次的および二次的な変形性関節症／骨関節症と関連するか、またはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および腰痛と頚部痛；リウマチ様関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎性関節症、例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎性関節症；敗血症性関節炎および、ポッツ病とポンセット症候群を含む結核などのその他の感染関連関節症および骨障害；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば、尿酸痛風、ピロリン酸析出病、およびカルシウムアパタイト関連腱、嚢および滑膜炎症；ベーチェット病；一次および二次シェーグレン症候群；全身性硬化症および限定強皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合結合組織疾患、および未同定結合組織疾患；炎症性筋障害、例えば、皮膚筋炎および多発性筋炎；若年性関節炎、例えば、いずれの関節にも分布する関節症と関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；脈管炎、例えば、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、微視的多発性動脈炎、およびウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎；腰部痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋障害；
【００５０】
(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、遅延型過敏反応；植物接触性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円形紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スイート症候群、ウエバー−クリスチャン症候群、多形成紅斑；感染性および非感染性蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮下リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌およびその他の形成異常病巣；固定薬疹などの薬物誘発障害；
【００５１】
(４)(眼)眼瞼炎; 結膜炎、例えば、多年性および春季アレルギー性結膜炎；虹彩炎；前および後ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜に影響する退行性または炎症性障害；眼炎、例えば、交感性眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、およびバクテリアなどの感染症；
【００５２】
(５)(胃腸管)舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性などの食道炎；、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸管症候群、および腸管外で影響し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(６)(腹部)自己免疫性、アルコール性およびウイルス性などの肝炎；肝臓線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性および慢性の膵炎；
【００５３】
(７)(尿生殖器)間質および糸球体腎炎などの腎炎；急性および慢性(間質性)膀胱炎などの膀胱炎およびハンナー潰瘍；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起不全(男性、女性とも)；
(８)(同種移植片拒絶反応)腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００５４】
(９)(ＣＮＳ)アルツハイマー病、およびＣＪＤおよびnvＣＪＤなどのその他の痴呆障害；アミロイドーシス；多発性硬化症およびその他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および脈管炎；一過性動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、間欠性または持続性、中枢性または末梢性の起源を問わず)、例えば、内臓疼痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲による疼痛、神経障害性疼痛症候群、例えば、糖尿病性、疱疹後、およびＨＩＶ−関連神経障害；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性の中枢および末梢神経系合併症；
【００５５】
(１０)その他の自己免疫およびアレルギー性障害、例えば、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑、好酸球性筋膜炎、高ＩgＥ症候群、抗リン脂質症候群；
(１１)炎症性または免疫性成分によるその他の障害；例えば、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および傍腫瘍性症候群；
【００５６】
(１２)(心臓血管系)；冠状および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋障害、例えば、心筋類肉腫；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性などの大動脈炎(例：梅毒性)；脈管炎；近傍および末梢血管の障害、例えば、静脈炎および血栓症、例えば、深部血管血栓症および静脈瘤血管の合併症；
【００５７】
(１３)(腫瘍学)一般的な癌、例えば、前立腺、乳房、肺、卵巣、すい臓、腸と回腸、胃、皮膚および脳腫瘍、および骨髄(白血病など)とリンパ球増殖系に影響する悪性疾患、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫など；転移性疾患および腫瘍再発、および腫瘍随伴性症候群の予防と処置；
(１４)ＰＧＤ２またはその代謝産物の上昇レベルと関連する疾患。
【００５８】
従って、本発明は治療用として本明細書に定義した式(IA)で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物(Ｉ)／(IA)は、ケモカイン受容体がＣＲＴh２受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
本発明化合物により処置し得る特定の症状は、喘息、鼻炎およびＰＧＤ２またはその代謝産物のレベルが上昇しているその他の疾患である。本発明化合物は喘息または鼻炎の処置に使用することが好適である。
【００５９】
さらなる局面において、本発明は本明細書に定義するように、治療用医薬の製造における式(Ｉ)／(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途を提供する。
本発明はさらに組合わせ療法に関し、当該療法では、式(Ｉ)／(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(Ｉ)／(IA)で示される化合物を含有してなる医薬組成物または製剤を、リストアップした１種以上の症状の処置のために、他の治療薬または治療薬類と共に、同時に、または連続的に、または組合わせ製剤として投与する。
【００６０】
とりわけ、炎症性疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の場合、本発明化合物は、例えば、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば、レミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ(adalimumab))およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(エンブレル(Enbrel)など)；非選択的シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)−１／ＣＯＸ−２阻害剤(局所または全身投与)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク；プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど；メフェナム酸などのフェナメート類；インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類；アスピリンなどのサリチレート類)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内ルートのいずれかで投与)；メトトレキセート、レフノミド(lefunomide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたはその他の非経腸もしくは経口金製剤などの薬剤と組合わせることができる。
【００６１】
本発明はなおさらに本発明化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば、ゼネカＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などとの組合わせに関する。
【００６２】
本発明はなおさらに本発明化合物と、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストとの組合わせに関し、該アンタゴニストは、フェノチアジン−３−１ｓ、例えば、Ｌ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えば、オンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミダミド、例えば、ＢIIＬ２８４／２６０；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒo−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５からなる群より選択される。
【００６３】
本発明はなおさらに本発明化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンタニン類；および選択的ＰＤＥイソエンザイム阻害剤、例えば、ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤、およびＰＤＥ５の阻害剤との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニストとの組合わせに関し、当該アンタゴニストは、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アクリバスチン(acrivastine)、テルフェナジン、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、およびミゾラスチンであり、経口、局所または非経腸的に投与するものである。
【００６４】
本発明はなおさらに本発明化合物と、胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、α−１／α−２アドレナリンレセプター・アゴニスト血管収縮交感神経様作用薬との組合わせに関し、該作用剤は、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンなどである。
【００６５】
本発明はなおさらに本発明化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストなどの抗コリン作動薬、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレゼピンなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ１〜４を含む)、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピロブテロールなどとの組合わせに関する。
【００６６】
本発明はなおさらに本発明化合物と、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣薬との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、吸入グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンなどとの組合わせに関する。
【００６７】
本発明はなおさらに本発明化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけ、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９とＭＭＰ−１２などとの組合わせに関する。
【００６８】
本発明はなおさらに本発明化合物と、ケモカインレセプター機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて)のアンタゴニストなどとの組合わせに関する。
【００６９】
本発明はなおさらに本発明化合物と、サイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーター、例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン；ＩＬ１〜１５を含むインターロイキン(ＩＬ)；およびサイトカインシグナル伝達経路に作用する作因を含むインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤などとの組合わせに関する。
【００７０】
本発明はなおさらに本発明化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば、抗ＩｇＥ(例、オマリズマブ(omalizumab))などとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えば、サリドマイドと誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオールなどとの組合わせに関する。
【００７１】
本発明はなおさらに本発明化合物と、抗細菌剤、例えば、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、および吸入性アミノグリコシド；および抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル；アマンタジン、リマンタジン；リバビリン；ザナマビルおよびオセルタマビル；プロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピン、エファビレンツなどとの組合わせに関する。
【００７２】
本発明はなおさらに本発明化合物と、心血管系用剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えば、スタチン類およびフィブレート類；ペントキシフィリンなどの血液細胞形態のモジュレーター；血栓崩壊剤、および血小板凝集阻害剤を含む抗凝集剤などとの組合わせに関する。
【００７３】
本発明はなおさらに本発明化合物と、ＣＮＳ剤、例えば、抗うつ剤(セルトラリン(sertraline))、抗パーキンソン病剤(デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)、comＰインヒビター、例えば、タスマー(Tasmar)、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、およびニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤)、およびドネペジル(donepezil)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォナートなどの抗アルツハイマー剤などとの組合わせに関する。
【００７４】
本発明はなおさらに本発明化合物と、急性および慢性疼痛処置用剤、例えば、中枢および末梢作用性鎮痛剤、例えば、アヘン類似体および誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンおよびその他の抗うつ剤、および非ステロイド系抗炎症剤などとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、非経腸または局所的に適用する局所麻酔剤、例えば、リグノカインなどとの組合わせに関する。
【００７５】
本発明はなおさらに本発明化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６燐酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂサブ１−およびＢサブ２−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例、アロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例、プロベンシド、スルフィンピラゾン、およびベンゾブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃからなる群から選択されるタキキニンＮＫサブ１およびＮＫサブ３受容体アンタゴニスト；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))；およびＤ−４４１８；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ□変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発酸化窒素シンターゼ阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞に発現される誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニストなど)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；などとの組合わせに関する。
【００７６】
また、本発明化合物は抗骨粗しょう症剤、例えば、ラロキシフェンなどのホルモン剤、およびアレンドロネートなどのビホスホネート製剤と組合わせて使用し得る。
また、本発明化合物は骨関節症処置用の既存の治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせに使用すべき適当な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下、ＮＳＡＩＤ)、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン)、メフェナム酸などのフェナメート類、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン類、アスピリンなどのサリチル酸類など、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなど、およびコルチコステロイドおよびヒアルロン酸誘導体などの関節内療法剤、およびグルコサミンなどの栄養補助剤などである。
【００７７】
また、本発明化合物は癌処置用の既存の治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせに使用すべき適当な薬剤は、以下のとおりである：
(ｉ) 医学腫瘍学に使用される抗増殖／抗悪性腫瘍剤およびその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロルアンブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、フルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルとテガフール、ラルチトレキシド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アンスラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド類、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド類、例えば、タキソールおよびタキソテール)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン類、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン(amsacrine)、トポテカンおよびカンプトテシン)；
【００７８】
(ii) 静細胞剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエクゼメスタン)およびフィナステリド(finasteride)などの５α−リダクターゼ阻害剤；
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えば、マリマシュタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)；
【００７９】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば、かかる阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗−erbb２抗体トラスツズマブおよび抗−erbb１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib)、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib)、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【００８０】
(ｖ) 抗血管形成誘導因子であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、抗−欠陥内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ(bevacizumab)、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物)および他のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンギオスタチンの阻害剤)；
(vi) 脈管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii) アンチセンス療法、例えば、上にリストアップした標的を目標とするもので、ＩＳＩＳ２５０３、抗−rasアンチセンス；
【００８１】
(viii) 遺伝子療法、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２など；ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたはバクテリアニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対し患者に耐性を増大させる方法；および
(ix) 免疫療法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質導入などの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボまたはインビボ方法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイン形質導入樹状細胞などの形質導入免疫細胞を用いる方法、サイトカイン形質導入腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【００８２】
なおさらなる局面において、本発明は、本明細書にて定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用であって、ＣＲＴh２受容体活性を調節させることが有益であるヒトの疾患または症状を処置するための医薬の製造における使用を提供する。
本明細書の文面において、“療法”という用語は、特に異なる意味を示さない限り、“予防”をも包含する。従って、“治療的”および“治療的に”という用語も同様に解釈するものとする。
【００８３】
本発明はなおさらに、プロスタノイドがその受容体(とりわけＣＲＴh２受容体)に結合する、ＰＧＤ２またはその代謝産物が仲介する疾患の処置方法であって、本明細書にて定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患、とりわけ乾癬の処置方法であって、当該疾患に罹患している患者またはその危険性のある患者において、本明細書にて定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
上記の治療用途において、投与すべき用量は、当然ながら、採用される化合物、投与様式、所望の処置および適応となる障害によって変化する。
上記の治療用途において、投与すべき用量は、当然ながら、採用される化合物、投与様式、所望の処置および適応となる障害によって変化する。
【００８５】
式(Ｉ)で示される化合物、そのプロドラッグおよび医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物は、それ自体で使用され得るが、一般には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされた医薬組成物の形態で投与する。その投与様式により、該医薬組成物は、好ましくは、有効成分を０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗを含有してなる(重量パーセントはすべて総組成物に基づく)。
【００８６】
本発明はまた、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされた、本明細書にすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有してなる医薬組成物を提供する。
該医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的(例えば、肺および／または気道または皮膚)に；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経腸投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態で直腸投与により、または経皮的に投与し得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与する。
【００８７】
本発明につき以下の非限定的実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のように記載する：
(ｉ) １Ｈ−ＮＭＲデータを示す場合は、これを主たる特徴的プロトンについてデルタ値の形で引用し、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)を内部基準として１００万分の１(ｐｐｍ)で示す；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般には親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii) 実施例および方法の標題化合物は、アドバンスド・ケミストリー・デベロープメント・インク(Advanced Chemistry Development Inc.)カナダのＡＣＤ／名称およびＡＣＤ／名称バッチ(バージョン６)を用いて命名した；
(iv) 特に断りのない限り、逆相ＨＰＬＣは、シンメトリー(Symmetry)、ノバパック(NovaPak)またはエクス−テラ(Ex-Terra)逆相シリカカラムを用いて実施した；
(ｖ) 溶媒はＭgＳＯ４またはＮa２ＳＯ４により乾燥した。
(vi) 最終化合物は遊離の酸またはナトリウムなどの適当な塩として調製した。
【００８８】
(vii) 以下の略号を使用する：
【表１】
2007502806.tif 000015
【実施例１】
【００８９】
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸ナトリウム塩
【化１３】
2007502806.tif 000016
【００９０】
(i) ５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンチオール
塩化５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル(３.０ｇ)とＴＨＦ(３０ml)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(１１.４ｇ)を少しずつ添加した。水(４ml)を加え、混合物をＲＴで２時間攪拌し、その後、反応液を水(２５ml)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、エーテルで洗った。水層を２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧蒸発させた。収量：３.１ｇ。
MS: ESI (-ve) 173 (M-1)。
【００９１】
(ii) ４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]−１−メトキシ−ベンゼン
工程(i)の生成物(０.４ｇ)、エチル−(４−ブロモ−フェニル)−スルホン(０.２８５ｇ)およびＮＭＰ(１０ml)からなる攪拌溶液に、炭酸カリウム(０.３１５ｇ)を加え、その混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を水／酢酸エチルの層間に分配し、有機層を分離し、乾燥、減圧下に蒸発させた。残渣を２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.４ｇ。
1H NMR CDCl3 : δ 7.76-6.91 (7H, m); 3.81 (3H, s) ; 3.13-3.06 (2H, q) ; 1.30-1.22 (3H, t)。
【００９２】
(iii) ４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]−フェノール
工程(ii)の生成物(０.４ｇ)とＤＣＭ(２０ml)との攪拌溶液に、三臭化ホウ素の溶液(１Ｍ／ＤＣＭ、２.３ml)を０℃でゆっくり加えた。０.５時間後、さらに４mlの三臭化ホウ素溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。反応を砕氷で停止させ、水とＤＣＭの層間に分配した。有機層を分離し、乾燥して減圧下に蒸発させた。収量：０.３ｇ。
MS: ESI (-ve) 327 (M-1)。
【００９３】
(iv) [４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸・１,１−ジメチルエチルエステル
工程(iii)の生成物(０.３ｇ)、ブロモ酢酸tert−ブチル(０.１５ml)、炭酸カリウム(０.１３ｇ)およびＤＭＦ(２０ml)からなる混合物をＲＴで一夜攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を分離し、乾燥、減圧蒸発させた。収量：０.５５ｇ。
MS: ESI (+ve) 460 (M+NH4)。
【００９４】
(ｖ) [４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸ナトリウム塩
工程(iv)の生成物(０.５５ｇ)とＤＣＭ(１０ml)との溶液に、トリフルオロ酢酸(１０ml)を加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ナトリウム塩を水酸化ナトリウムにより調製した。
収量：０.２１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.74-7.71 (2H, m) ;7.49-6.90 (4H, m) ; 6.90-6.88 (1H, d) ; 4.16 (2H, s) ; 3.26-3.22 (2H, q) ; 1.11-1.06 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 385 (M-1)。
【実施例２】
【００９５】
[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸ナトリウム塩
【化１４】
2007502806.tif 000017
【００９６】
(i) １−ブロモ−４−(エチルチオ)−２−メチル−ベンゼン
１−(エチルチオ)−３−メチルベンゼン(６.６ｇ)と酢酸(２０ml)との溶液に臭素(２.２ml)を０℃で加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＣＭで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６.６ｇ。
MS: APCI (+ve): 247/9 (M+1)。
【００９７】
(ii) １−ブロモ−４−(エチルスルホニル)−２−メチル−ベンゼン
工程(i)の生成物(５ｇ)とＤＣＭ(６０ml)との溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸(純度７０％、１１.８ｇ)を加え、ＲＴで４時間攪拌した。混合物をＤＣＭ／メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量：５.７３ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.76-7.73 (2H, m) ; 7.58-7.56 (1H, m) ; 3.10 (2H, q) ; 2.49 (3H, s) ; 1.28 (3H, t)。
【００９８】
(iii) ４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]−１−メトキシ−ベンゼン
工程(ii)の生成物を用い、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.２５ｇ。
1H NMR CDCl3 δ 7.70-6.91 (6H, m) ;3.82 (3H, s) ; 3.13-3.06 (2H, q) ; 2.48 (3H, s) ; 1.30-1.22 (3H, t)。
【００９９】
(iv) ４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]−フェノール
工程(iii)の生成物を用い、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.３ｇ。
MS: ESI (-ve) 341 (M-1)。
【０１００】
(ｖ) [４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸・１,１−ジメチルエチルエステル
工程(iv)の生成物を用い、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.５ｇ。
MS: ESI (+ve) 474 (M+NH4)。
【０１０１】
(vi) [４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸ナトリウム塩
工程(ｖ)の生成物を用い、実施例１工程(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.２２５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.73-7.72 (1H, d) 7.55-7.52 (1H, dd) ; 7.41-7.38 (1H, dd) ; 7.27-7.21 (2H, m) ; 6.89-6.87 (1H, d) ; 4.14 (2H, s) ; 3.27-3.22 (2H, q) ; 2.42 (3H, s) ; 1.10-1.07 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 399 (M-1)。
【実施例３】
【０１０２】
[２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化１５】
2007502806.tif 000018
【０１０３】
(i) ベンジル・２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニル・エーテル
２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノール(４６.４ｇ)、炭酸カリウム(３９ｇ)およびＤＭＦ(２００ml)からなる攪拌混合物に、臭化ベンジル(２１.４ml)を加えた。１８時間後、この混合物をジエチルエーテルおよび水の層間に分配し、有機層を、水、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。
収量：５８.７ｇ。
1H NMR CDCl3:δ 7.83 (1H, s) ; 7.51-7.32 (6H, m) ; 6.98 (1H, d) ; 5.21 (2H, s)。
【０１０４】
(ii) [２−(ベンジルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル][４−(エチルチオ)フェニル]メタノール
工程(i)の生成物(０.５ｇ)とジエチルエーテル(２０ml)との攪拌溶液に、−７８℃でブチルリチウム溶液(１.６Ｍ／ヘキサン、１.０３ml)を加えた。１時間後に、４−エチルスルファニル−ベンズアルデヒド(０.２５ｇ)を加え、さらに１時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥、減圧下に蒸発させた。残渣を５０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.36-7.13 (12H, m) ; 6.04-6.03 (1H, d) ; 5.05 (2H, s) ; 2.96-2.89 (2H, q) ; 2.64-2.62 (1H, d) ; 1.33-1.28 (3H, t)。
MS: ESI (+ve) 401 (M-OH)。
【０１０５】
(iii) [２−(ベンジルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル][４−(エチルスルホニル)フェニル]メタノール
工程(ii)の生成物を用い、実施例２工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.４５ｇ。
MS: ESI (+ve) 468 (M+NH4)。
【０１０６】
(iv) ２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノール
工程(iii)の生成物(０.２２５ｇ)、１０％パラジウム／炭素(０.０５ｇ)およびエタノール(２０ml)からなる混合物を１バールで４５分間水素化した。濾過後、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：０.２２ｇ。
MS: ESI (-ve) 359 (M-H)。
【０１０７】
(ｖ) [２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(iv)の生成物を用い、実施例１工程(iv)および(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０４５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.80-7.52 (6H, m) ; 7.07-7.04 (1H, d) ; 6.12 (1H, s) ; 4.46 (2H, s) ; 3.41 (1H, bm) ; 3.27-3.20 (2H, q) ; 1.09-1.04 (3H, t)。
MS: ESI (+ve) 436 (M+NH4)。
【実施例４】
【０１０８】
[２−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化１６】
2007502806.tif 000019
【０１０９】
(i) ２−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−４−(トリフルオロメチル)フェノール
実施例３工程(iii)の生成物(０.２２５ｇ)、１０％パラジウム／炭素(０.０５ｇ)、酢酸(２滴)およびエタノール(２０ml)からなる混合物を３バールで２時間、さらに５バールで５時間、水素化した。濾過後、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：０.１６ｇ。
MS: ESI (-ve) 343 (M-H)。
【０１１０】
(ii) [２−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iv)および(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.１１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.75-7.46 (6H, m) ; 6.92-6.89 (1H, d) ; 4.21 (2H, s) ; 4.10 (2H, s) ; 3.31-3.19(2H, q) ; 1.09-1.04 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 401 (M-H)。
【実施例５】
【０１１１】
[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸ナトリウム塩
【化１７】
2007502806.tif 000020
【０１１２】
(i) (４−クロロ−２−メトキシフェノキシ)−酢酸エチルエステル
ブロモ酢酸エチルおよび４−クロロ−２−メトキシフェノールを用いて、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量：２.７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 6.88-6.74 (3H, m) ; 4.64 (2H, s) ; 4.29-4.21 (2H, q) ; 3.88-3.87 (3H, s) ; 1.30-1.20 (3H, t)。
【０１１３】
(ii) (４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−酢酸
工程(i)の生成物(２.７ｇ)と４８％臭化水素水(３０ml)との混合物を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水洗し、乾燥した。収量：１.７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89-6.72 (3H, m) ; 4.66 (2H, m) ; 3.79 (1H, s)。
【０１１４】
(iii) [４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸ナトリウム塩
工程(ii)の生成物(０.３ｇ)、エチル−(４−ブロモ−フェニル)−スルホン(０.３７ｇ)、ヨウ化銅(５モル％)およびＮＭＰ(２０ml)からなる攪拌混合物に、炭酸セシウム(０.２ｇ)を加え、その混合物を１７０℃(油浴温度)で１０時間加熱した。この混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、水酸化ナトリウムでナトリウム塩を形成させた。収量：０.０６８ｇ。
1H NMR DMSO-d6 : δ 7.81-6.91(7H, m) ; 4.06 (2H, s) ; 3.26-3.21 (2H, q) ; 1.11-1.08 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 369 (M-H)。
【実施例６】
【０１１５】
[４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸
【化１８】
2007502806.tif 000021
【０１１６】
(i) (４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−酢酸エチルエステル
ブロモ酢酸エチルおよび４−クロロ−２−ニトロフェノールを用い、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量１.４ｇ。
【０１１７】
(ii) ６−クロロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
工程(i)の生成物(１.４ｇ)と酢酸(３０ml)との溶液に、鉄粉(１.４ｇ)を加え、その混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。
収量：０.４４ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.43 (1H, m) ; 6.92-6.81 (3H, m) ; 4.61 (2H, s)。
【０１１８】
(iii) [４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸
工程(ii)の生成物(０.４４ｇ)、４−フルオロフェニルメチルスルホン(０.３３１ｇ)およびＮＭＰ(２０ml)からなる溶液に、炭酸カリウム(０.２６５ｇ)を加え、その混合物を１２０℃に１６時間加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。収量：０.０９６ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.33 (1H, s) ; 7.72-7.69 (2H, d) ; 7.31-7.30 (1H, m) ; 7.20-7.00 (3H, m) ; 6.92-6.89 (1H, d) ; 4.14 (2H, s) ; 3.11 (3H, s)。
MS: APCI (+ve) 356 (M+H)。
【実施例７】
【０１１９】
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸
【化１９】
2007502806.tif 000022
【０１２０】
(i) ３−クロロ−４−フルオロフェニルメチルスルフィド
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオール(３.０ｇ)、炭酸カリウム(２.４８ｇ)およびＤＭＦ(２０ml)からなる攪拌混合物に、ヨードメタン(１.１５ml)を加え、一夜放置した。反応液を水で希釈してジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下蒸発させた。収量：４.３ｇ。
1H NMR: CDCl3: δ 7.31-7.14 (2H, m), 7.13-7.03 (1H, m), 3.23-3.21 (3H, s)。
【０１２１】
(ii) ３−クロロ−４−フルオロフェニルメチルスルホン
工程(i)の生成物を用い、実施例２工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：３.８ｇ。
1H NMR: CDCl3: δ 8.06-8.03 (1H, m), 7.89-7.84 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 3.08 (3H, s)。
【０１２２】
(iii) ４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール
工程(ii)の生成物を用い実施例１工程(i)〜(iii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI(-ve) 347(M-1)。
【０１２３】
(iv) (４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸
工程(iii)の生成物を用い実施例１工程(iv)〜(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.１５８ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 13.12 (1H, bs), 7.997-7.99 (1H, m), 7.69-7.58 (3H, m), 7.18-6.97 (2H, d), 4.80 (2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 406(M-1)。
【実施例８】
【０１２４】
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸ナトリウム塩
【化２０】
2007502806.tif 000023
【０１２５】
(i) ３−クロロ−４−フルオロフェニルエチルスルホン
ヨードエタンを用いて、実施例７工程(i)〜(ii)の方法により副題化合物を調製した。
1H NMR: CDCl3: δ 8.01-7.98 (1H, d), 7.84-7.79 (1H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 3.17-3.09 (2H, q), 1.33-1.26 (3H, t)。
【０１２６】
(ii) ４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール
工程(i)の生成物を用い実施例１工程(i)〜(iii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI(-ve) 362(M-1)。
【０１２７】
(iii) (４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸ナトリウム塩
工程(ii)の生成物を用い実施例１工程(iv)〜(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.１９ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.90-7.89 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.53-7.49 (2H, m), 7.29-7.27 (1H, d), 6.95-6.92 (1H, d), 4.17 (2H, s), 3.34-3.30 (2H, m), 1.14-1.08 (3H, m)。
MS: ESI(-ve) 420(M-1)。
【実施例９】
【０１２８】
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸
【化２１】
2007502806.tif 000024
【０１２９】
(i) ４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール
メチル−(４−ブロモ−フェニル)スルホンを用い、実施例１工程(i)〜(iii)の方法により副題化合物を調製した。収量：０.９８ｇ。
MS: ESI(-ve) 313(M-1)。
【０１３０】
(ii) (４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸tert−ブチル
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.９５ｇ。
MS: ESI(+ve) 443(M+NH4)。
【０１３１】
(iii) (４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸
工程(ii)の生成物を用い、実施例１工程(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.１６５ｇ。
1H NMR: DMSO-d6:δ 7.80-7.77 (2H, m), 7.47-7.41 (3H, m), 7.38-7.37 (1H, d), 6.93-6.91 (1H, d), 4.27 (2H, s), 3.19 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 371(M-1)。
【実施例１０】
【０１３２】
{４−クロロ−２−[(５−クロロピリジン−２−イル)チオ]フェノキシ}酢酸
【化２２】
2007502806.tif 000025
実施例１の一般的方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.46-8.45 (1H, m), 7.76-7.73 (1H, d), 7.59-7.58 (1H, d), 7.52-7.50 (1H, d), 7.10-7.04 (2H, m), 4.74 (2H, s)。
MS: ESI(-ve) 329(M-1)。
【実施例１１】
【０１３３】
{４−クロロ−２−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}酢酸
【化２３】
2007502806.tif 000026
実施例１の一般的方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.07 (1H, d), 7.62-7.57 (3H, m), 7.16-7.12 (1H, m), 6.90-6.87 (1H, d), 4.75 (2H, s)。
MS: ESI(-ve) 353(M-1)。
【実施例１２】
【０１３４】
(４−クロロ−２−{[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸
【化２４】
2007502806.tif 000027
実施例１の一般的方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6:δ 13.05 (1H, bs), 7.94-7.92 (1H, d), 7.60-7.42 (4H, m), 7.42-7.08 (2H, m), 4.67 (2H, s), 3.44 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 371(M-1)。
【実施例１３】
【０１３５】
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸ナトリウム塩
【化２５】
2007502806.tif 000028
【０１３６】
(i) (４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸tert−ブチル
実施例９工程(ii)の生成物(０.３５ｇ)とＤＣＭ(１０ml)との溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸(７０％純度、０.２ｇ)を加え、０℃で１時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ／メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量：０.３４ｇ。
MS: APCI(-ve) 388(M-tert-ブチル)。
【０１３７】
(ii) (４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸ナトリウム塩
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.０７１ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.33-8.31 (2H, d), 8.01-7.99 (2H, d), 7.56-7.55 (1H, d), 7.45-7.42 (1H, d), 6.95-6.93 (1H, d), 4.30-4.22 (2H, q), 3.24 (3H, s)。
MS: APCI(+ve) 389(M+1)。
【実施例１４】
【０１３８】
(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸
【化２６】
2007502806.tif 000029
【０１３９】
(i) (４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸tert−ブチル
実施例９工程(ii)の生成物(０.３５ｇ)とＤＣＭ(１０ml)との溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸(７０％純度、０.４ｇ)を加え、０℃で１時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ／メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量：０.３６ｇ。
【０１４０】
(ii) (４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.１０８ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.35-8.32 (2H, d), 8.10-8.06 (2H, d), 7.96-7.95 (1H, d), 7.71-7.68 (1H, d), 7.08-7.06 (1H, d), 4.46 (2H, s), 3.27 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 403(M-1)。
【実施例１５】
【０１４１】
[４−クロロ−２−({４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸
【化２７】
2007502806.tif 000030
【０１４２】
(i) ４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)チオ]安息香酸エチル
実施例１工程(i)の生成物(０.５ｇ)、４−フルオロ安息香酸エチル(０.３２ml)、２５wt％フッ化カリウム／アルミナ(１.２５ｇ)、１８−クラウン−６(８mg)およびＤＭＳＯ(２０ml)からなる混合物を１４０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈して、濾過し、濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥して減圧下に蒸発させる。残渣を、ＤＣＭ／イソヘキサン(２：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.２４ｇ。
MS: ESI(+ve) 323(M+1)。
【０１４３】
(ii) ４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)チオ]安息香酸
工程(i)の生成物(０.２４ｇ)、水酸化リチウム(０.０３６ｇ)、メタノール(３０ml)および水(５ml)からなる混合物をＲＴで一夜攪拌し、次いで、２Ｍ塩酸で酸性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。
収量：０.２３ｇ。
MS: ESI(-ve) 293(M-1)。
【０１４４】
(iii) ４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)チオ]−Ｎ−メチルベンズアミド
工程(ii)の生成物(０.２３ｇ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２２ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１５ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３ｇ)、メチルアミン(２Ｍ／ＴＨＦ、０.７８ml)およびＤＭＦ(１０ml)からなる混合物をＲＴで一夜攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。収量：０.２４ｇ。
MS: ESI(+ve) 308(M+1)。
【０１４５】
(iv) [４−クロロ−２−({４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸
工程(iii)の生成物を用い、実施例１工程(iii)〜(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.１１９ｇ。
1H NMR: DMSO-d6:δ 13.12 (1H, bs), 8.47-8.46 (1H, m), 7.82-7.80 (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 7.04-7.01 (2H, m), 4.78 (2H, s), 2.66 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 350(M-1)。
【実施例１６】
【０１４６】
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−({４−[(メチルスルホニル)フェニル}チオ)フェノキシ]プロパン酸
【化２８】
2007502806.tif 000031
【０１４７】
(i) (２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−({４−[(メチルスルホニル)フェニル}チオ)フェノキシ]プロパン酸tert−ブチル
実施例９工程(i)の生成物(０.３ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.２５ｇ)、Ｒ−乳酸tert−ブチル(０.１４ｇ)およびＴＨＦ(１０ml)からなる攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.１９ml)を加えた。２時間後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル／イソヘキサン(２：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.６ｇ。
MS: ESI(+ve) 460(M+NH4)。
【０１４８】
(ii) (２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−({４−[(メチルスルホニル)フェニル}チオ)フェノキシ]プロパン酸
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.１５ｇ。
1H NMR: DMSO-d6:δ 7.82-7.80 (2H, m), 7.46-7.39 (4H, m), 6.95-6.93 (1H, d), 4.66-4.64 (1H, m), 3.18 (3H, s), 1.25-1.23 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 385 (M-1)。
【実施例１７】
【０１４９】
(２Ｒ)−２−(４−クロロ−２−({４−[(メチルスルホニル)フェニル}チオ)フェノキシ]プロパン酸
【化２９】
2007502806.tif 000032
【０１５０】
(i) (２Ｒ)−２−(４−クロロ−２−({４−[(メチルスルホニル)フェニル}チオ)フェノキシ]プロパン酸メチル
Ｓ−乳酸メチルを用い、実施例１６工程(i)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.３５ｇ。
MS: ESI(+ve) 418 (M+NH4)。
【０１５１】
(ii) (２Ｒ)−２−(４−クロロ−２−({４−[(メチルスルホニル)フェニル}チオ)フェノキシ]プロパン酸
工程(i)の生成物を用い、実施例１５工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.１３ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.82-7.79 (2H, m), 7.47-7.40 (4H, m), 6.96-6.94 (1H, d), 4.70-4.67 (1H, q), 3.18 (3H, s), 1.26-1.12 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 385 (M-1)。
【実施例１８】
【０１５２】
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−([２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ)フェノキシ)プロパン酸ナトリウム塩
【化３０】
2007502806.tif 000033
実施例７工程(iii)の生成物を用い、実施例１６の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.２ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.96-7.95 (1H, m), 7.67-7.63 (1H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 6.93-6.90 (1H, d), 4.27-4.20(1H, q), 3.23 (3H, s), 1.17-1.06 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 419/421 (M-1)。
【実施例１９】
【０１５３】
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−([２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ)フェノキシ)プロパン酸ナトリウム塩
【化３１】
2007502806.tif 000034
実施例８工程(ii)の生成物を用い、実施例１６の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.５４ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.90-7.89 (1H, m), 7.62-7.47 (3H, m), 7.30-7.28 (1H, d), 6.95-6.92 (1H, d), 4.35-4.32 (1H, q), 3.39-3.29 (2H, q), 1.13-1.05 (6H, d+t)。
MS: ESI(-ve) 433 (M-1)。
【実施例２０】
【０１５４】
２−(４−クロロ−２−([２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ)フェノキシ)−２−メチルプロパン酸
【化３２】
2007502806.tif 000035
実施例７工程(iii)の生成物および２−ブロモイソ酪酸tert−ブチルを用い、実施例１工程(iv)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０２８ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.02-8.01 (1H, m), 7.73-7.69 (1H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.12-6.95 (2H, d), 3.25 (3H, s), 1.33 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 433/435 (M-1)。
【実施例２１】
【０１５５】
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸ナトリウム塩
【化３３】
2007502806.tif 000036
実施例５工程(ii)の生成物(０.３ｇ)、メチル−(４−フルオロ−フェニル)スルホン(０.２２６ｇ)、炭酸カリウム(０.１８ｇ)およびＮＭＰ(２０ml)からなる混合物を１６０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチル／２Ｍ塩酸の層間に分配し、有機層を分離、乾燥、減圧蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、水酸化ナトリウムによりナトリウム塩を形成させた。収量：０.１０３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.85-7.80 (1H, d), 7.25-7.14 (5H, d), 6.95-6.91 (1H, d), 4.10 (2H, s), 3.17(3H, s)。
MS: ESI(-ve) 355(M-1)。
【実施例２２】
【０１５６】
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸ナトリウム塩
【化３４】
2007502806.tif 000037
実施例５工程(ii)および実施例７工程(ii)の生成物を用い、実施例２１の方法により標題化合物を調製した。収量：０.１３２ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.05-8.04 (1H, m), 7.73-7.71 (1H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.24(3H, s)。
MS: ESI(-ve) 389(M-1)。
【実施例２３】
【０１５７】
{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸
【化３５】
2007502806.tif 000038
実施例５工程(ii)および実施例８工程(i)の生成物を用い、実施例２１の方法により標題化合物を調製した。収量：０.２９６ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.00-7.99 (1H, d), 7.72-7.68 (1H, m), 7.34-7.32 (2H, m), 7.07-7.04 (2H, d), 4.41(2H, s), 3.39-3.29 (2H, q), 1.15-1.07 (3H, t)。
MS: ESI(-ve) 403/405 (M-1)。
【実施例２４】
【０１５８】
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸ナトリウム塩
【化３６】
2007502806.tif 000039
【０１５９】
(i) ４−クロロ−１−メトキシ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゼン
５−クロロ−２−メトキシ−フェノールを用いて、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量：０.３５ｇ。
1H NMR: CDCl3: δ 7.88-7.85 (2H, d), 7.27-6.95 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.06-3.05 (3H, s)。
【０１６０】
(ii) ４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.１７ｇ。
MS: APCI(-ve) 297(M-1)。
【０１６１】
(iii) (２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸ナトリウム塩
工程(ii)の生成物を用い、実施例１６の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.０６３ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.85-7.80 (2H, m), 7.22-7.16 (4H, m), 6.93-6.90(1H, d), 4.19-4.12 (1H, q), 3.14 (3H, s), 1.11-1.06 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 369(M-1)。
【実施例２５】
【０１６２】
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸
【化３７】
2007502806.tif 000040
【０１６３】
(i) ３−クロロ−４−(５−クロロ−２−メトキシフェノキシ)フェニルメチルスルホン
実施例７工程(ii)の生成物および５−クロロ−２−メトキシフェノールを用いて、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量：４.０ｇ。
MS: ESI(+ve) 363(M+NH4)。
【０１６４】
(ii) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：３.０ｇ。
MS: ESI(-ve) 331(M-1)。
【０１６５】
(iii) (２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸
工程(ii)の生成物を用い、実施例１６の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.２０６ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.09-8.08 (1H, m), 7.78-7.75 (1H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 7.09-7.07 (1H, d), 7.00-6.98 (1H, d), 4.87-4.80 (1H, q), 3.24 (3H, s), 1.25-1.15 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 403/405 (M-1)。
【実施例２６】
【０１６６】
(２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸
【化３８】
2007502806.tif 000041
【０１６７】
(i) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−１−メトキシベンゼン
実施例８工程(i)の生成物および５−クロロ−２−メトキシフェノールを用いて、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量：３.３０ｇ。
MS: ESI(+ve) 378(M+NH4)。
【０１６８】
(ii) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノール
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：３.１０ｇ。
MS: ESI(-ve) 345(M-1)。
【０１６９】
(iii) (２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸メチル
工程(ii)の生成物およびＲ−乳酸メチルを用い、実施例１６工程(i)の方法により副題化合物を調製した。収量：２.３０ｇ。
MS: ESI(+ve) 435(M+NH4)。
【０１７０】
(iv) (２Ｓ)−２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸
工程(iii)の生成物(２.３ｇ)、水酸化リチウム(０.３０３ｇ)、水(１０ml)およびＴＨＦ(１０ml)からなる混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、次いで、水層を２Ｍ塩酸により酸性として、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.99-7.67 (2H, m), 7.33-6.95 (4H, m), 4.36-4.34 (1H, q), 3.35-3.29 (2H, q), 1.25-1.15 (6H, m)。
MS: ESI (-ve) 417/419 (M-1)。
【実施例２７】
【０１７１】
{４,５−ジクロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸
【化３９】
2007502806.tif 000042
水素化ナトリウム(６０wt％油中分散、０.２２３ｇ)、４,５−ジクロロカテコール(１ｇ)およびＤＭＦ(１０ml)からなる混合物をＲＴで１５分間攪拌した。ブロモ酢酸tert−ブチル(０.９ml)を加え、ＲＴで２時間攪拌し、次いで、炭酸カリウム(０.７７ｇ)と実施例７工程(ii)の生成物(０.７ｇ)を加え、その混合物を９０℃で１４時間加熱した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムとジエチルエーテルの層間に分配し、水層を２Ｍ塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量：０.３４９ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.06-7.71 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.27-7.13 (2H, m), 4.32.(2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 423/425 (M-1)。
【実施例２８】
【０１７２】
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４,５−ジフルオロフェノキシ}酢酸
【化４０】
2007502806.tif 000043
【０１７３】
(i) ４,５−ジフルオロ−２−メトキシフェノール
１,２−ジフルオロ−４,５−ジメトキシベンゼン(１.０ｇ)とＤＭＦ(１０ml)との溶液に、ナトリウムチオメトキシド(０.４ｇ)をＲＴで加え、次いで、１００℃で４時間加熱した。さらに０.８ｇのナトリウムチオメトキシドを加え、その混合物をさらに２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル／２Ｍ塩酸の層間に分配し、有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量：１.０５ｇ。
【０１７４】
(ii) (４,５−ジフルオロ−２−メトキシフェノキシ)酢酸tert−ブチル
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.７５ｇ。
1H NMR: CDCl3:δ 6.76-6.70 (2H, m), 4.51 (2H, s), 3.84 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０１７５】
(iii) (４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)酢酸
工程(ii)の生成物(０.７５ｇ)、塩化リチウム(０.３４５ｇ)およびＤＭＦ(２０ml)からなる混合物を１５０℃に６時間加熱し、冷却し、酢酸エチル／２Ｍ塩酸の層間に分配した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量：０.７ｇ。
【０１７６】
(iv) {２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４,５−ジフルオロフェノキシ}酢酸
水素化ナトリウム(６０wt％油中分散、０.２７５ｇ)、工程(iii)の生成物(０.７ｇ)およびＤＭＦ(１０ml)からなる混合物をＲＴで１５分間攪拌した。実施例７工程(ii)の生成物(０.７１５ｇ)を加え、その混合物を８５℃で１５時間加熱した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液とジエチルエーテルの層間に分配し、水層を２Ｍ塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量：０.０７６ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.07 (1H, s), 7.76-7.73 (1H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m), 4.69(2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 391 (M-1)。
【実施例２９】
【０１７７】
２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【化４１】
2007502806.tif 000044
【０１７８】
(i) ２−(ベンジルオキシ)−４−クロロフェノール
２−(ベンジルオキシ)フェノール(２.０ｇ)と乾燥トルエン(２０ml)との攪拌溶液に、０℃で、塩化スルフリル(０.９６５ml)を加えた。この混合物をＲＴに加温し、一夜攪拌した後０℃に冷却し、氷水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ／イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.５ｇ。
MS: ESI(-ve) 233 (M-1)。
【０１７９】
(ii) ２−[２−(ベンジルオキシ)−４−クロロフェノキシ]−２−メチルプロパン酸
工程(i)の生成物(１.５ｇ)、１,１,１−トリクロロ−２−メチルプロパノール(３.０ｇ)およびアセトン(４０ml)からなる攪拌混合物に、粉末水酸化ナトリウム(０.２５３ｇ)を０℃で加えた。ＲＴで１時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、さらに水酸化ナトリウム(０.２５３ｇ)を加えた。３度繰り返した後、混合物をＲＴで一夜攪拌し、次いで、２Ｍ塩酸を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル／イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.４ｇ。
【０１８０】
(iii) ２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
工程(ii)の生成物(１.４ｇ)、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１４ｇ)および酢酸エチル(３０ml)からなる混合物を２バールで３時間水素化し、次いでセライトで濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。収量：０.６ｇ。
MS: ESI(-ve) 229 (M-1)。
【０１８１】
(iv) ２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
工程(iii)の生成物を用い、実施例２８工程(iv)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０３９ｇ。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08-8.07 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, m), 7.39-7.39 (1H, m), 7.28-7.25(1H, m), 7.06-6.98 (2H, m), 3.24 (3H, s), 1.22 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 417 (M-1)。
【実施例３０】
【０１８２】
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸
【化４２】
2007502806.tif 000045
実施例８工程(i)の生成物(０.２１ｇ)、６−クロロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン(０.１５ｇ)、炭酸カリウム(０.２３ｇ)およびＤＭＦからなる混合物を電子レンジ(ＣＥＭ、５０Ｗ)中、１２０℃で５分間加熱した。混合物をさらに５分間１４０℃で加熱し、冷却後、酢酸エチル／２Ｍ塩酸の層間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。
収量：０.０８ｇ。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.82 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.33(1H, s), 7.17 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.51 (2H, s), 3.24 (2H, q), 1.10 (3H, t)。
MS: APCI(-ve) 402 (M-1)。
【実施例３１】
【０１８３】
(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸
【化４３】
2007502806.tif 000046
実施例７工程(ii)の生成物を用い、実施例３０の方法により標題化合物を調製した。
収量：１.５４ｇ。
1H NMR: DMSO-d6:δ 13.14 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.61 (1H, d),  7.35(1H, s), 7.22 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.77 (2H, s), 3.18 (3H, s)。
MS: APCI(+ve) 391(M+1)。
【実施例３２】
【０１８４】
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化４４】
2007502806.tif 000047
【０１８５】
(i) ２−(ベンジルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール
２−(ベンジルオキシ)−５−トリフルオロメチルチオフェノール(７.０ｇ)と乾燥ジエチルエーテル(４０ml)との攪拌溶液に、ブチルリチウム溶液(１.６Ｍ／ヘキサン、１８.５ml)を−７８℃で滴下した。４０分後に、元素状硫黄(０.６８ｇ)を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌し、２Ｍ−ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥して減圧蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル／イソヘキサン(１：６)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：４.４０ｇ。
MS: ESI(-ve) 283 (M-1)。
【０１８６】
(ii) ４−{[２−(ベンジルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}−３−クロロフェニルメチルスルホン
工程(i)の生成物および実施例７工程(ii)の生成物を用いて、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量：０.４３ｇ。
1H NMR: CDCl3: δ 7.89-6.81(11H, m), 5.13(2H, s), 3.00 (3H, s)。
【０１８７】
(iii) ２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール
工程(ii)の生成物を用いて、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。収量：０.２２ｇ。
MS: ESI(-ve) 381/383 (M-1)。
【０１８８】
(iv) [２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(iii)の生成物を用いて、実施例１工程(iv〜ｖ)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０５４ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.998-7.99 (1H, s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.67-7.65 (1H, d), 7.28-7.26 (1H, d), 7.03-7.01(1H, d), 4.77 (2H, s), 3.23(3H, s)。
MS: ESI(-ve) 438 (M-1)。
【実施例３３】
【０１８９】
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸ナトリウム塩
【化４５】
2007502806.tif 000048
実施例３２工程(iii)の生成物を用いて、実施例１６の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6:δ 7.97 (1H, s), 7.82-7.80 (2H, m), 7.66-7.65 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, d), 7.10-7.07 (1H, d), 4.54-4.49 (1H, q), 2.99 (3H, s), 1.20-1.18 (3H, d).
MS: ESI(-ve) 453 (M-1)。
【実施例３４】
【０１９０】
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸ナトリウム塩
【化４６】
2007502806.tif 000049
実施例８工程(i)の生成物を用いて、実施例３２の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.90-7.81 (3H, m), 7.59-7.56 (1H, d), 7.30-7.27 (1H, d), 7.10-7.08 (1H, d), 4.27 (2H, s), 3.39-3.29 (2H, q), 1.10-1.07 (3H, t)。
MS: ESI(-ve) 453 (M-1)。
【実施例３５】
【０１９１】
(２Ｓ)−２−[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸ナトリウム塩
【化４７】
2007502806.tif 000050
実施例１６および実施例３２の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.90-7.78 (3H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, d), 7.06-7.04 (1H, d), 4.37-4.35 (1H, q), 3.34-3.29 (2H, q), 1.14-1.05 (6H, d+t)。
MS: ESI(-ve) 467 (M-1)。
【実施例３６】
【０１９２】
[２−({４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸ナトリウム塩
【化４８】
2007502806.tif 000051
【０１９３】
(i) ４−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド
塩化４−フルオロベンゼンスルホニル(３.０ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.３７ml)およびジクロロメタン(３０ml)からなる溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(１.２７ｇ)を加え、その混合物をＲＴで１時間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥、減圧下に蒸発させた。収量：３.０ｇ。
【０１９４】
(ii) [２−({４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸ナトリウム塩
工程(i)の生成物を用いて、実施例３２の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.73-7.71 (1H, m), 7.62-7.60 (3H, m), 7.51-7.49 (2H, d), 7.04-7.02 (1H, d), 4.25 (2H, s), 2.58 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 434 (M-1)。
【実施例３７】
【０１９５】
[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化４９】
2007502806.tif 000052
【０１９６】
(i) ベンジル・２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル・エーテル
５−(トリフルオロメチル)−２−フルオロフェノール(２.０ｇ)、臭化ベンジル(１.４５ml)、炭酸カリウム(１.６５ｇ)および乾燥ＤＭＦ(２０ml)からなる混合物をＲＴで一夜攪拌した。混合物に水を加えてクエンチし、固体を濾取、乾燥した。
収量：２.２０ｇ。
1H NMR: CDCl3:δ 7.47-7.14 (8H, m), 5.16 (2H, s)。
【０１９７】
(ii) ２−(ベンジルオキシ)−１−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン
ナトリウムメトキシド／メタノール(２５wt％、２０ml)と工程(i)の生成物(１.２０ｇ)との溶液を１００℃に３時間加熱した。混合物に水(１００ml)を加えてクエンチし、固体を濾取し、乾燥した。収量：１.２８ｇ。
1H NMR: CDCl3: δ 7.46-6.91 (8H, m), 5.15 (2H, s), 3.19 (3H, s)。
【０１９８】
(iii) ２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェノール
工程(ii)の生成物を用いて、実施例２９工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。収量：０.７０ｇ。
MS: ESI(-ve) 191 (M-1)。
【０１９９】
(iv) [２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(iii)の生成物を用いて、実施例１工程(ii〜ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08 (1H, m), 7.77-7.65 (3H, m), 7.33-7.30 (1H, d), 6.95-6.92 (1H, d), 4.79 (2H, s), 3.25 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 423 (M-1)。
【実施例３８】
【０２００】
[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化５０】
2007502806.tif 000053
実施例８工程(i)の生成物を用いて、実施例３７の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.99 (1H, s), 7.68-7.54 (3H, m), 7.20-7.18 (1H, d), 7.11-7.09 (1H, d), 4.20 (2H, s), 3.35-3.30 (2H, q), 1.12-1.08 (3H, t)。
MS: ESI(-ve) 437 (M-1)。
【実施例３９】
【０２０１】
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩
【化５１】
2007502806.tif 000054
２−酪酸エチルを用いて、実施例３７の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.05-8.04 (1H, s), 7.71-7.68 (1H, m), 7.57-7.56 (2H, m), 7.17-7.15 (1H, d), 7.05-7.03 (1H, d), 4.14-4.11 (1H, t), 3.20 (3H, s), 1.59-1.52 (2H, m), 0.52-0.49 (3H, t)。
MS: ESI(-ve) 451 (M-1)。
【実施例４０】
【０２０２】
[２−({４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸ナトリウム塩
【化５２】
2007502806.tif 000055
【０２０３】
(i) ４−[２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例３７工程(iii)および実施例３６工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(ii〜iii)の方法により副題化合物を調製した。収量：０.９５ｇ。
MS: ESI (-ve) 360 (M-1)。
【０２０４】
(ii)[２−({４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸ナトリウム塩
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iv〜ｖ)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.68-7.66 (2H, m), 7.56-7.54 (1H, d), 7.50-7.49 (1H, m), 7.20-7.07 (3H, m), 4.21 (2H, s), 2.58 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 418 (M-1)。
【実施例４１】
【０２０５】
(２Ｓ)−２−[２−{４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸ナトリウム塩
【化５３】
2007502806.tif 000056
実施例４０工程(i)の生成物を用い、実施例１６の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.68-7.64 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 7.07-7.05 (1H, d), 4.35-4.30 (1H, m), 2.57 (6H, s), 1.12-1.09 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 432 (M-1)。
【実施例４２】
【０２０６】
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸
【化５４】
2007502806.tif 000057
【０２０７】
(i) (４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)酢酸tert−ブチル
４−フルオロ−２−メトキシフェノールを用い、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量：１.０ｇ。
MS: ESI(-ve) 201 (M-t-ブチル)。
【０２０８】
(ii) (４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)酢酸
工程(i)の生成物を用い、実施例２８工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.７２ｇ。
MS: ESI(-ve) 185 (M-1)。
【０２０９】
(iii) {２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸
工程(ii)の生成物および実施例７工程(ii)の生成物を用い、実施例１工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, d), 7.25-7.22 (1H, m), 7.16-7.15 (2H, m), 6.96-6.93 (1H, d), 4.69 (2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 373 (M-1)。
【実施例４３】
【０２１０】
{２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}酢酸
【化５５】
2007502806.tif 000058
実施例８工程(i)の生成物を用い、実施例４２の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.00-7.99 (1H, m), 7.72-7.69 (1H, d), 7.21-7.02 (4H, m), 4.43 (2H, s), 3.40-3.30 (2H, q), 1.12-1.07 (3H, t)。
MS: ESI(-ve) 387 (M-1)。
【実施例４４】
【０２１１】
２−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【化５６】
2007502806.tif 000059
【０２１２】
(i) ２−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
２−メトキシ−４−フルオロフェノール(１.０ｇ)、２−ブロモイソ酪酸tert−ブチル(１.３１ml)およびアセトニトリル(２０ml)の溶液に、炭酸カリウム(０.９７ｇ)を加え、２６時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣を、イソヘキサン／ジエチルエーテル(３：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.８３ｇ。
1H NMR: CDCl3: δ 6.94-6.89 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 6.55-6.49 (1H, m), 3.79 (3H, s), 1.52-1.41 (15H, 2 x s)。
【０２１３】
(ii) ２−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
工程(i)の生成物を用い、実施例２８工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.７ｇ。
MS: ESI(-ve) 213 (M-1)。
【０２１４】
(iii) ２−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェノキシ}−２−メチルプロパン酸
工程(ii)の生成物を用い、実施例１工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.０６５ｇ。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08-8.07 (1H, s), 7.79-7.75 (1H, d), 7.27-7.23 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 6.97-6.95 (1H, d), 3.24 (3H, s), 1.23 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 401 (M-1)。
【実施例４５】
【０２１５】
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
【化５７】
2007502806.tif 000060
【０２１６】
(i) 塩化５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル
４−フルオロアニソール(１０.０ｇ)をクロロスルホン酸(４５.８１ｇ)に０℃で注意深く加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで、氷水(５００ml)でクエンチし、固体を濾取、乾燥した。収量：１６.５０ｇ。
1H NMR: CDCl3: δ 7.72-7.68 (1H, m), 7.44-7.38 (1H, m) 7.12-7.08 (1H, m), 4.05 (3H, s)。
【０２１７】
(ii) ５−フルオロ−２−メトキシベンゼンチオール
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(i)の方法により副題化合物を調製した。
収量：１.７ｇ。
MS: ESI (-ve) 157 (M-1)。
【０２１８】
(iii) ３−クロロ−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)チオ]フェニルメチルスルホン
工程(ii)の生成物および実施例７工程(ii)の生成物を用い、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量：０.８ｇ。
1H NMR: CDCl3:δ 7.91-7.90 (1H, s), 7.59-7.56 (1H, d) 7.26-7.17 (2H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.03 (3H, s)。
【０２１９】
(iv) ２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノール
工程(iii)の生成物を用い、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.６ｇ。
MS: ESI (-ve) 331 (M-1)。
【０２２０】
(ｖ) (２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
乾燥ＤＭＦ(１０ml)中、工程(iv)の生成物(０.２０ｇ)に水素化ナトリウム(６０％油中分散、０.０２４ｇ)を加え、ＲＴにて３０分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル(０.０６０ml)を加えた。この溶液をＲＴで２時間攪拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥して減圧下蒸発させ、油状物を得た。油状物をＴＨＦ(２０ml)と水(１０ml)に溶かし、次いで水酸化ナトリウム(０.０３７ｇ)を加え、ＲＴで一夜攪拌した。混合物を２Ｍ−ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、減圧蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.０４５ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.00-7.99 (1H, s), 7.70-7.66 (1H, d), 7.45-7.37 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 4.77(2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 389 (M-1)。
【実施例４６】
【０２２１】
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
【化５８】
2007502806.tif 000061
実施例８工程(i)の生成物を用い、実施例４５の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.０２９ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.92 (1H, s), 7.64-7.61 (1H, d), 7.44-7.34 (2H, m), 7.10-7.06 (2H, m), 4.55(2H, s), 3.41-3.28 (2H, q), 1.11-1.06 (3H, t)。
MS: ESI(-ve) 403 (M-1)。
【実施例４７】
【０２２２】
２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
【化５９】
2007502806.tif 000062
実施例４５工程(iv)の生成物を用い、実施例２９工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０５ｇ。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.98-7.97 (1H, s), 7.70-7.67 (1H, d), 7.32-7.20 (2H, m), 7.07-7.02 (2H, m), 3.24 (3H, s), 1.21 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 417 (M-1)。
【実施例４８】
【０２２３】
[４−クロロ−２−(３−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸
【化６０】
2007502806.tif 000063
【０２２４】
(i) ３−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロベンジル]ベンゾニトリル
２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルホウ酸(２.１ｇ)、臭化３−シアノベンジル(１.５７ｇ)、炭酸ナトリウム(１.７ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.４６ｇ) およびエチレングリコールジメチルエーテル(３０ml)からなる混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水／ジエチルエーテルの層間に分配し、有機層を分離して乾燥、減圧蒸発させた。残渣を、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.５３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.68-7.24 (11H, m) ; 7.08 (1H, d) ; 5.10 (2H, s) ; 3.97 (2H, s)。
【０２２５】
(ii) [４−クロロ−２−(３−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iii〜ｖ)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.１７５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.81 (1H, s) ; 7.68-7.63 (2H, m) ; 7.47 (1H, t) ; 7.34 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 6.93 (1H, d) ; 4.74 (2H, s) ; 3.99 (2H, s)。
MS: APCI(-ve) 300/302 (M-1)。
【実施例４９】
【０２２６】
(２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
【化６１】
2007502806.tif 000064
【０２２７】
(i) ２−クロロ−１−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−ニトロベンゼン
５−フルオロ−２−メトキシフェノール(１.０ｇ)とＤＭＦ(２０ml)との溶液に水素化ナトリウム(６０％油中分散、０.２８１ｇ)を加え、ＲＴで３０分間攪拌した。２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン(１.２３ｇ)を加え、混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量：１.９５ｇ。
MS: ESI(-ve) 296 (M-1)。
【０２２８】
(ii) ３−クロロ−４−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)アニリン
工程(i)の生成物(１.９５ｇ)と酢酸(４０ml)との溶液に鉄粉(２.０ｇ)を加え、その混合物をＲＴで一夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。
MS: ESI (+ve) 268 (M+1)。
【０２２９】
(iii) ２−(４−アミノ−２−クロロフェノキシ)−４−フルオロフェノール
工程(ii)の生成物を用い、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.７５ｇ。
MS: ESI (-ve) 252 (M-1)。
【０２３０】
(iv) [２−(４−アミノ−２−クロロフェノキシ)−４−フルオロフェノキシ]酢酸tert−ブチル
工程(iii)の生成物を用い、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.３８ｇ。
1H NMR CDCl3:δ 6.96-6.33 (6H, m) ; 4.62 (2H, s) ; 3.68 (2H, s) ; 1.47 (9H, s)。
【０２３１】
(ｖ) (２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
工程(iv)の生成物(０.１９ｇ)とピリジン(１０ml)との溶液に塩化エタンスルホニル(０.０５ml)を加え、ＲＴで２時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(１０ml)とトリフルオロ酢酸(１０ml)に溶かした。ＲＴで２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量：０.０６２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.36-6.74 (6H, m) ; 4.59 (2H, s) ; 3.16-3.08 (2H, q) ; 1.22-1.18 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)。
【実施例５０】
【０２３２】
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸
【化６２】
2007502806.tif 000065
【０２３３】
(i) ４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノール
実施例８工程(i)の生成物(１.０ｇ)および５−クロロ−２−ベンゾオキサゾロン(０.８５ｇ)を用い、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.５５ｇ。
MS: ESI (-ve) 345 (M-1)。
【０２３４】
(ii) (２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸
工程(i)の生成物(０.２４ｇ)を用い、実施例１６の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０４ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.84 (1H, bs) ; 7.80 (1H, s) ; 7.58 (1H, s) ; 7.34 (1H, s) ; 7.17-7.06 (3H, m) ; 4.60 (1H, q) ; 3.24 (2H, q) ; 1.36 (3H, d) ; 1.09 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 416 (M-1)。
【実施例５１】
【０２３５】
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸
【化６３】
2007502806.tif 000066
実施例５０工程(i)の生成物を用い、実施例２９工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.１６ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15 (1H, bs) ; 7.83 (1H, s) ; 7.60 (1H, d) ; 7.36 (1H, s) ; 7.13 (1H, d) ; 7.01-6.94 (2H, m) ; 3.27 (2H, q) ; 1.38 (6H, s) ; 1.08 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 430 (M-1)。
【実施例５２】
【０２３６】
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸
【化６４】
2007502806.tif 000067
実施例７工程(ii)の生成物を用い、実施例５０の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.０７５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94 (1H, s) ; 7.88 (1H, s) ; 7.64 (1H, d) ; 7.37-7.32 (1H, m) ; 7.20-7.06 (3H, m) ; 4.89 (1H, q) ; 3.18 (3H, s) ; 1.38 (3H, d)。
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)。
【実施例５３】
【０２３７】
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−２−メチルプロパン酸
【化６５】
2007502806.tif 000068
実施例２９工程(ii)の生成物を用い、実施例５０工程(i)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.86 (1H, s) ; 7.64 (1H, d) ; 7.28-7.22 (1H, m) ; 7.10-7.06 (2H, m) ; 7.02 (1H, d) ; 3.17 (3H, s) ; 1.39 (6H, s)。
MS: ESI (-ve) 416 (M-1)。
【実施例５４】
【０２３８】
[４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェノキシ]酢酸
【化６６】
2007502806.tif 000069
実施例５工程(ii)の生成物(０.２ｇ)、５−ブロモピリミジン(０.３０８ｇ)、テトラメチルヘプタン−３,５−ジオン(０.０４６ｇ)、炭酸セシウム(０.６５ｇ)、塩化第一銅(０.０４５ｇ)およびＮＭＰ(２ml)からなる混合物を１３０℃で一夜、次いで１５０℃で加熱した。混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍ塩酸でｐＨ４の酸性として酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥して減圧下蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／酢酸で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：０.００７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.92 (1H, s) ; 8.52 (2H, s) ; 7.42 (1H, s) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.13 (1H, d) ; 4.74 (2H, s)。
MS: ESI (-ve) 279 (M-1)。
【実施例５５】
【０２３９】
[４−クロロ−２−(キノリン−３−イルオキシ)フェノキシ]酢酸
【化６７】
2007502806.tif 000070
実施例５４の方法により標題化合物を調製した。収量：０.０３５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.00 (1H, d) ; 7.84 (1H, d) ; 7.67-7.63 (2H, m) ; 7.54 (1H, t) ; 7.38 (1H, d) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.17 (1H, d) ; 4.74 (2H, s)。
MS: ESI (-ve) 328 (M-1)。
【実施例５６】
【０２４０】
(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
【化６８】
2007502806.tif 000071
【０２４１】
(i) ２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)−４−(メチルスルホニル)アニリン
２−ブロモ−４−フルオロアニソール(６.０ｇ)、２−クロロ−４−メチルスルホニルアニリン(９.０ｇ)、炭酸セシウム(１４.７ｇ)、酢酸パラジウム(０.３３ｇ)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２’,４’,６’−トリ−ｉ―プロピル−１,１’−ビフェニル(０.５４ｇ)およびジオキサン(６０ml)からなる混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル／水の層間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、減圧下蒸発させた。残渣を、２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：３.２ｇ。
MS: ESI (+ve) 330 (M+1)。
【０２４２】
(ii) ２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノール
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：２.２ｇ。
MS: ESI (+ve) 316 (M+1)。
【０２４３】
(iii) (２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
工程(ii)の生成物(０.２ｇ)とＴＨＦ(１０ml)との溶液にナトリウムtert−ブトキシド(０.０７３ｇ)を加え、ＲＴで５分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(０.０７８ml)を加え、混合物を１時間攪拌し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２ml)を加えた。３時間後に、２Ｍ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗い、乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量：０.１１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。
MS: ESI (-ve) 372 (M-1)。
【実施例５７】
【０２４４】
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸
【化６９】
2007502806.tif 000072
実施例５６工程(ii)の生成物(０.２ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.１８ｇ)、Ｒ−乳酸メチル(０.１ｇ)およびＴＨＦ(１０ml)からなる攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.１４ml)加えた。２０時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２ml)を加え、４時間攪拌した。混合物を水(３０ml)で希釈し、次いで、酢酸エチル／２Ｍ塩酸の層間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗い、減圧下に蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量：０.０９４ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.86 (q, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.43 (d, 3H)。
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
【実施例５８】
【０２４５】
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](メチル)アミノ]フェノキシ}酢酸
【化７０】
2007502806.tif 000073
実施例３１の生成物(０.５ｇ)とＤＭＦ(５ml)との溶液に、水素化ナトリウム(６０％油中分散、０.１１ｇ)を加え、ＲＴで１０分間攪拌した。ヨウ化メチル(１ml)を加え、５時間攪拌した後、メタノール(１ml)を加え、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(３ml)を加えた。さらに２０時間攪拌した後、混合物を２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥、減圧下に蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量：０.２１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.01 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H)。
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)。
【実施例５９】
【０２４６】
{４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル](エチル)アミノ]フェノキシ}酢酸
【化７１】
2007502806.tif 000074
ヨードエタンを用い、実施例５８の方法により標題化合物を調製した。
収量：０.０１７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
MS: ESI (-ve) 416 (M-1)。
【実施例６０】
【０２４７】
(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
【化７２】
2007502806.tif 000075
【０２４８】
(i) ５−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
２−アミノ−４−フルオロフェノール(４.０ｇ)、カルボニルジイミダゾール(１.７ｇ)、ＤＣＭ(１００ml)およびアセトニトリル(３０ml)からなる溶液をＲＴにて５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：４.０ｇ。
MS: ESI (+ve) 154 (M+1)。
【０２４９】
(ii) ２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノール
工程(i)の生成物(１.３８ｇ)、実施例８工程(i)の生成物(２.０ｇ)、炭酸カリウム(３.７ｇ)およびＮＭＰ(２０ml)からなる混合物をＣＥＭ電子レンジ(１００℃／５０ワット)にて１５分間加熱した。メタノール(３０ml)、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、反応液をＲＴで３時間攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性として、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗い、乾燥後、減圧下蒸発させた。残渣を、２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：２.０ｇ。
MS: ESI (+ve) 330 (M+1)。
【０２５０】
(iii) (２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)酢酸
工程(ii)の生成物を用い、実施例５６工程(iii)の方法により標題化合物を調製した。収量：０.３５ｇ。
1H NMR DMSO-d6:δ 13.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.25 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
【実施例６１】
【０２５１】
{２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸
【化７３】
2007502806.tif 000076
(２−ヒドロキシフェノキシ)酢酸(０.５ｇ)とＤＭＦ(２０ml)との溶液に、水素化ナトリウム(６０％油中分散、０.２４ｇ)を加え、４０℃で３０分間攪拌した。実施例７工程(ii)の生成物(０.６２ｇ)を加え、次いで、混合物を７５℃で３０時間加熱した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量：０.２１ｇ。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.05-6.93 (7H, m) ; 4.47 (2H, s) ; 3.23 (3H, s)。
MS: APCI (-ve) 355 (M-1)。
【実施例６２】
【０２５２】
{４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸
【化７４】
2007502806.tif 000077
【０２５３】
(i) ４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチルスルフィド
ナトリウムチオメトキシド(０.３１７ｇ)、５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド(１.０ｇ)およびＤＭＦ(４ml)からなる混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで水に注ぎ入れ、イソヘキサンで抽出した。有機層を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量：０.７６２ｇ。
1H NMR DMSO-d6:δ 7.74 (1H, d) ; 7.59 (1H, dd) ; 7.22 (1H, d) ; 2.51 (3H, s)。
【０２５４】
(ii) ４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチルスルホン
工程(i)の生成物を用い、実施例２工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量：０.８ｇ。
【０２５５】
(iii) {４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸メチル
ナトリウムtert−ブトキシド(０.９６ｇ)、実施例５工程(ii)の生成物(０.４ｇ)およびＤＭＳＯ(１０ml)からなる混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで、工程(ii)の生成物(０.６６ｇ)を加えた。混合物を１２０℃に６時間加熱し、冷却し、酢酸エチル／２Ｍ塩酸の層間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をＤＣＭ／メタノール中、トリメチルジアゾメタンによりエステル化した。
収量：０.２０５ｇ。
1H NMR CDCl3:δ 8.22 (1H, d) ; 7.47 (1H, d) ; 7.27-7.13 (3H, m) ; 6.86 (1H, d) ; 4.61 (2H, s) ; 3.74 (3H, s) ; 3.17 (3H, s)。
【０２５６】
(iv) {４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸
工程(iii)の生成物(０.１９７ｇ)、メタノール(１ml)およびテトラヒドロフラン(３ml)の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(０.５ｍ)を加え、ＲＴで１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／２Ｍ塩酸の層間に分配した。有機層を乾燥し、減圧下蒸発させ、残渣をＤＣＭ−イソヘキサンから再結晶した。収量：０.１０８ｇ。
1H NMR DMSO-d6:δ 13.10 (1H, s) ; 8.16 (1H, d) ; 7.51 (1H, d) ; 7.46 (1H, d) ; 7.38 (1H, dd) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.18 (1H, d) ; 4.75 (2H, s) ; 3.24 (3H, s)。
MS: APCI (-ve) 423 (M-1)。
【実施例６３】
【０２５７】
[４−クロロ−２−(キノリン−８−イルチオ) フェノキシ]酢酸
【化７５】
2007502806.tif 000078
【０２５８】
(i) (４−クロロ−２−ヨードフェノキシ)酢酸tert−ブチル
４−クロロ−２−ヨード−フェノール(４.７５ｇ)を用いて、実施例１工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量：６.８８ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.77 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 6.61 (1H, d) ; 4.55 (2H, s) ; 1.48 (9H, s)。
【０２５９】
(ii) [４−クロロ−２−(キノリン−８−イルチオ) フェノキシ]酢酸
工程(i)の生成物(０.２６２ｇ)、８−キノリンチオール塩酸塩(０.１４１ｇ)、ヨウ化銅(I)(７mg)、炭酸カリウム(０.２９５ｇ)、エチレングリコール(０.０８ml)およびイソプロパノール(３ml)からなる混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物をＤＣＭ／２Ｍ塩酸の層間に分配し、有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ：メタノール：酢酸(９０：９：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。残渣をジエチルエーテル／メタノールでトリチュレートし、濾過、乾燥した。
収量：０.１０１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.00 (1H, bs) ; 8.95 (1H, d) ; 8.42 (1H, d) ; 7.81 (1H, d) ; 7.63 (1H, dd) ; 7.57-7.37 (3H, m) ; 7.08 (2H, d) ; 4.79 (2H, s)。
MS: APCI (-ve) 344/6 (M-1)。
【実施例６４】
【０２６０】
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−(４−ニトロフェノキシ)フェノキシ]−プロパン酸
【化７６】
2007502806.tif 000079
【０２６１】
(i) (２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ)プロパン酸メチル
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(benbaldehyde)および(２Ｒ)−２−(４−トルエンスルホニル)乳酸メチルを用いて、実施例１工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
1H NMR CDCl3: δ 10.50 (1H, s) ; 7.81 (1H, d) ; 7.44 (1H, dd) ; 6.79 (1H, d) ; 4.87 (1H, q) ; 3.77 (3H, s) ; 1.70 (3H, d)。
【０２６２】
(ii) (２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸
工程(i)の生成物を用い、実施例１工程(ii)および実施例２６工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
MS: APCI (-ve) 215/7 (M-1)。
【０２６３】
(iii) (２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−(４−ニトロフェノキシ)フェノキシ]−プロパン酸
(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸(０.２１６ｇ)、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン(０.１２７ｇ)およびＮＭＰ(３ml)からなる溶液に、炭酸カリウム(０.２７６ｇ)を加え、反応液を９０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、水とジエチルエーテルを加えた。水層を分取し、ジエチルエーテルで再度抽出した。水層を単離し、ｐＨ２まで酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。この後者の抽出液を乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を３０〜５０％酢酸エチル／イソヘキサン＋１％ＡcＯＨで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量：０.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.22 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.09 (3H, m), 4.85 (1H, q), 1.26 (3H, d)。
MS: APCI (-ve) 336。
【実施例６５】
【０２６４】
(２Ｓ)−２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)プロパン酸
【化７７】
2007502806.tif 000080
実施例６０工程(ii)の生成物を用い、実施例５７の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.85 (q, 1H), 3.26 (q, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.10 (t, 3H)。
MS: APCI (-ve) 400。
【実施例６６】
【０２６５】
２−(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸ナトリウム塩
【化７８】
2007502806.tif 000081
実施例６０工程(ii)の生成物を用い、実施例２９工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR DMSO-d6:δ 10.67 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 3.24 (q, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.10 (t, 3H)。
MS: APCI (-ve) 414。
【実施例６７】
【０２６６】
[２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化７９】
2007502806.tif 000082
【０２６７】
(i) ２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール
５−(トリフルオロメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよび実施例７工程(ii)の生成物を用い、実施例６０工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI (+ve) 366 (M+1)。
【０２６８】
(ii) [２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(i)の生成物を用い、実施例５６工程(iii)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.17 (s, 3H)。
MS: APCI (-ve) 422 (M-1)。
【実施例６８】
【０２６９】
[２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化８０】
2007502806.tif 000083
【０２７０】
(i) ２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノール
５−(トリフルオロメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよび実施例８工程(i)の生成物を用い、実施例６０工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI (+ve) 380 (M+1)。
【０２７１】
(ii) [２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(i)の生成物を用い、実施例５６工程(iii)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.24 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
MS: APCI (-ve) 436 (M-1)。
【０２７２】
薬理データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２はパーキンエルマー(Perkin Elmer)ライフサイエンスから購入した比活性１００〜２１０Ｃi／mmolのものであった。その他の試薬類はすべて分析純度のものであった。
【０２７３】
rhＣＲＴh２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞は、１０％ウシ胎仔血清(ハイクローン(HyClone))、１mg／mlゲネチシン、２ｍＭ−Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中に常套的に維持した。膜調製のため、接着性形質移入ＨＥＫ細胞を２層組織培養ファクトリー(フィッシャー、カタログ番号ＴＫＴ−１７０−０７０Ｅ)にて周密となるまで増殖させた。受容体発現の最高レベルは、培養の最終１８時間に５００ｍＭ酪酸ナトリウムを添加することにより誘導した。接着細胞をリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ、セルファクトリー当たり５０ml)で１回洗浄し、セルファクトリー当たり５０mlの氷冷膜均質化バッファー[２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルおよび１００μｇ／mlバシトラシン]を加えることにより脱離した。細胞を２２０×ｇの遠心分離により、１０分間４℃でペレット化し、新たな膜均質化バッファーに当初の半分の容量で再懸濁し、チューブを終始氷中に漬け、２×２０秒のバーストのためにポリトロン(Polytron)ホモジナイザーにより破壊した。非破砕細胞は２２０×ｇ、１０分間、４℃での遠心分離により除去し、膜フラクションは９００００×ｇ、３０分間、４℃での遠心分離によりペレット化した。最終ペレットは使用したセルファクトリー当たり４mlの膜均質化バッファーに再懸濁し、タンパク質含量を定量した。膜は適当に分割して−８０℃で保存した。
【０２７４】
アッセイはすべてコーニング(Corning)の透明底の白色９６穴ＮＢＳプレート(フィッシャー)にて実施した。アッセイに先立ち、ＣＲＴh２含有ＨＥＫ細胞膜は、ＳＰＡ ＰＶＴ ＷＧＡビーズ(アマシャム(Amersham))に被覆した。被覆に際しては、膜とビーズをインキュベートした；その場合、一般的に、ビーズ１mg当たり膜２５μｇを一夜定常的に攪拌しながら４℃に保持した。(最適の被覆濃度は各膜のバッチごとに決定した)。ビーズを遠心分離(８００×ｇ、７分間、４℃)によりペレット化し、アッセイバッファー(５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５ｍＭ塩化マグネシウム含有)で１回洗浄し、最終的に、１０mg／mlのビーズ濃度でアッセイバッファーに再懸濁した。
【０２７５】
各アッセイでは、２０μｌの６.２５ｎＭ[３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μｌの膜飽和ＳＰＡビーズ(共にアッセイバッファー中)および１０μｌの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(ＤＫ−ＰＧＤ２、非特異的結合定量のため、ケイマン(Cayman)ケミカル・カンパニー)を含んでいた。化合物とＤＫ−ＰＧＤ２はＤＭＳＯに溶かし、同じ溶媒中１００×に希釈し、必要な最終濃度とした。アッセイバッファーを加えて、最終濃度１０％ＤＭＳＯとし(化合物は１０×で必要な最終濃度であった)、これをアッセイプレートに加える溶液とした。アッセイプレートは室温で２時間インキュベートし、ワラックマイクロベータ(Wallac Microbeta)液体シンチレーションカウンターにて計測した(１分／ウエル)。
式(Ｉ)で示される化合物は１０μＭ(＜)未満のＩＣ５０値を有する。
具体的に、実施例４はｐＩＣ５０＝８.０であり、実施例５はｐＩＣ５０＝８.０、実施例４３はｐＩＣ５０＝９.０である。
【国際調査報告】
2007502806.tif 000090
2007502806.tif 000091
2007502806.tif 000092
2007502806.tif 000093
2007502806.tif 000094
2007502806.tif 000095
2007502806.tif 000096