(57)【要約】  ケモカイン受容体活性モジュレーターであり、所定の炎症性及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性症状（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、及び喘息を含む）と自己免疫疾患（例えば関節リウマチやアテローム性動脈硬化症）の予防又は治療に有用な式Ｉ：2007534756.tif 000041（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｙ及びＺは明細書中に定義する通りである）の化合物。本発明は更にこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ケモカイン受容体が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
2007534756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007534756.tif 000035
［式中、
Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−及び−ＣＯ−から選択され；
ＺはＣ又はＮであり；
Ｒ１は
（ｇ）−ＳＯ２Ｒ１４、
（ｈ）−Ｃ０−３アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯＲ１３、
（ｋ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２Ｒ１４、及び
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２は
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）置換されていないか又はフルオロ及びヒドロキシから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、
（ｅ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｈ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｎ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１２、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、並びに
（ｐ）＝Ｏから選択され；
Ｒ３は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、
（ｊ）ＺがＮの場合にＯ、及び
（ｋ）ＺがＮの場合に不存在から選択され；
Ｒ４は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、及び
（ｉ）複素環から選択され；
Ｒ５は
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロ、ヒドロキシル、もしくは両者で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、
（ｌ）置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、
（ｍ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｎ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮ、並びに
（ｑ）−ＣＯＲ１１から選択され；
Ｒ６は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、及び
（ｉ）複素環から選択され；
Ｒ７は水素並びに置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ８は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、並びに
（ｉ）−ＯＣＯＲ１３から選択されるか、
あるいはＲ７とＲ８は一緒になってＣ２−４アルキル又はＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルとなり、５〜７員環を形成し；
Ｒ９は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）ＣＯＲ１１、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）置換されていないか又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ８とＲ９は一緒になってＣ１−４アルキル又はＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルとなり、３〜６員環を形成し；
Ｒ１０は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択されるか、
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になってＣ２−３アルキルとなり、５〜６員環を形成し、前記Ｃ２−３アルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になってＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルとなり、６〜８員環を形成し、前記Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になって−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−となり、６〜７員環を形成し、前記−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−は置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１はヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたており；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５とＲ１６は各々Ｈであるか、又はＲ１５とＲ１６は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２）−となり、縮合環を形成し；
ｎは０、１又は２であり；
破線は場合により存在する単結合を表す］の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2007534756.tif 000036
の請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2007534756.tif 000037
の請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2007534756.tif 000038
の請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2007534756.tif 000039
の請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項６】
ＺがＣであるとき、Ｒ３が水素、フルオロ又はトリフルオロメチルであり、ＺがＮであるとき、Ｒ３が不存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが−ＣＨ２−又は−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯＣＨ３、及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３−から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、クロロ、ブロモ及びフェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下式：
【化６】
2007534756.tif 000040
から選択される化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマー。
【請求項１２】
不活性キャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性及び免疫調節障害又は疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記障害又は疾患が関節リウマチである請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
ケモカインは強力な遊走活性をもつ小さい（７０−１２０アミノ酸）プロ炎症性サイトカインのファミリーである。ケモカインは単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球等の各種細胞を炎症部位に誘引するために多様な細胞により放出される遊走性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．３，１６５−１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２，５９３−６３３（１９９４）参照）。これらの分子はまず保存された４つのシステインにより定義され、第１のシステイン対の配置に基づいて２つのサブファミリーに分けられた。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含むＣＸＣケモカインファミリーでは、これらの２つのシステインは単一アミノ酸により分離しており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含むＣＣケモカインファミリーでは、これらの２つの残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ増殖刺激活性蛋白質（ＭＧＳＡ）等のαケモカインは主に好中球に対して遊走性であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球遊走性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシン等のβケモカインはマクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して遊走性である（Ｄｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは多様な細胞型により分泌され、白血球及び他の細胞に存在する特定Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９−１６５（１９９４）参照）と結合する。これらのケモカイン受容体は現在１５個の特性決定されたメンバーと多数のオーファンから構成されるＧＰＣＲサブファミリーを形成する。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、及びＬＴＢ４等の無差別化学誘引物質の受容体と異なり、ケモカイン受容体はより選択的に白血球のサブセットで発現される。従って、特定ケモカインの生成は特定白血球サブセットの動員メカニズムとなる。
【０００４】
そのコグネイトリガンドと結合すると、ケモカイン受容体は会合する三量体Ｇ蛋白質を介して細胞内シグナルを伝達し、その結果、細胞内カルシウム濃度が迅速に増加する。以下の特性パターンでβケモカインに結合又は応答する少なくとも７種のヒトケモカイン受容体が存在する。ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α，ＭＩＰ−１β，ＭＣＰ−３，ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅら，Ｃｅｌｌ，７２，４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１，ＭＣＰ−２，ＭＣＰ−３，ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン，エオタキシン２，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−２，ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓら，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓら，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２−３３６７（１９９６））；及びダフィー血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−Ｉ（Ｃｈａｕｄｈｕｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，７８３５−７８３８（１９９４））。βケモカインとしては特にエオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性蛋白質」）、ＭＣＰ（「単球遊走性蛋白質」）及びＲＡＮＴＥＳ（「活性化により調節され、正常Ｔ細胞に発現及び分泌される蛋白質」）が挙げられる。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４等のケモカイン受容体は炎症性及び免疫調節障害及び疾患（喘息、鼻炎、及びアレルギー性疾患を含む）と自己免疫疾患（例えば関節リウマチやアテローム性動脈硬化症）の重要なメディエーターと考えられている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失にホモ接合であるヒトは関節リウマチにかかりにくいと思われる（Ｇｏｍｅｚら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４２，９８９−９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する考察はＫｉｔａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，２４２１−２４２６（１９９６）に記載されている。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割に関する一般考察はＬｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８（７），４２６−４４５（１９９８）に記載されている。
【０００６】
ケモカインのサブセットは単球とマクロファージの強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も十分に特性決定されているのはＭＣＰ−１（単球遊走性蛋白質１）であり、その主要受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は齧歯類やヒト等の種々の種で炎症刺激に応答して各種細胞型で生産され、単球とリンパ球のサブセットで細胞遊走を刺激する。特に、ＭＣＰ−１生産は炎症部位における単球及びマクロファージ浸潤と相関する。マウスで相同組換えによりＭＣＰ−１又はＣＣＲ２を欠失させると、チオグリコール酸注入とＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ感染に応答して単球動員の顕著な低減を生じる（Ｌｕら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７，６０１−６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１７５７−１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．．１００，２５５２−２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１２０５３−１２０５８（１９９７））。更に、これらの動物は住血吸虫又はマイコバクテリア抗原の注入により誘発した肉芽腫性病変への単球浸潤の低減を示した（Ｂｏｒｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）；Ｗａｉｍｉｎｇｔｏｎら，Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５４，１４０７−１４１６（１９９９））。これらのデータはＭＣＰ−１により誘導されるＣＣＲ２活性化が炎症部位への単球動員に主要な役割を果たすことと、この活性の阻害により免疫炎症性及び自己免疫疾患に治療効果を生じるために十分な免疫応答抑圧が得られることを示唆している。
【０００７】
従って、このような障害及び疾患にはＣＣＲ−２受容体等のケモカイン受容体を調節する物質が有用であると思われる。
【０００８】
更に、血管壁における炎症性病変への単球動員はアテローム斑形成の主要因である。ＭＣＰ−１は高コレステロール血症で血管壁の損傷後に内皮細胞と内膜平滑筋細胞により生産及び分泌される。損傷部に動員された単球は血管壁に浸潤し、放出されたＭＣＰ−１に応答して泡沫細胞に分化する。今日では、高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−又はＡｐｏ  Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配したＭＣＰ−１−／−又はＣＣＲ２−／−マウスで大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が低下したことを複数のグループが立証している（Ｂｏｒｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９４，８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３，７７３−７７８（１９９９））。従って、ＣＣＲ２アンタゴニストは動脈壁における単球動員と分化を低減することによりアテローム病変形成と病態進行を抑制すると思われる。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は更にケモカイン受容体活性モジュレーターであり、所定の炎症性及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性症状（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、及び喘息を含む）と自己免疫疾患（例えば関節リウマチやアテローム性動脈硬化症）の予防又は治療に有用な式Ｉ：
【００１０】
【化７】
2007534756.tif 000003
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｙ及びＺは本明細書に定義する通りである）の化合物に関する。本発明は更にこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ケモカイン受容体が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【００１２】
【化８】
2007534756.tif 000004
［式中、
Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−及び−ＣＯ−から選択され；
ＺはＣ又はＮであり；
Ｒ１は
（ｇ）−ＳＯ２Ｒ１４、
（ｈ）−Ｃ０−３アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯＲ１３、
（ｋ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２Ｒ１４、及び
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２は
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）置換されていないか又はフルオロ及びヒドロキシから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、
（ｅ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｈ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｎ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１２、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、並びに
（ｐ）＝Ｏ（この場合には、Ｒ２は二重結合により環に結合される）から選択され；
Ｒ３は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、
（ｊ）ＺがＮの場合にＯ、及び
（ｋ）ＺがＮの場合に不存在から選択され；
Ｒ４は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、及び
（ｉ）複素環から選択され；
Ｒ５は
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロ、ヒドロキシル、もしくは両者で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−ピリジル、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、
（ｌ）置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、
（ｍ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｎ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮ、並びに
（ｑ）−ＣＯＲ１１から選択され；
Ｒ６は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、及び
（ｉ）複素環から選択され；
Ｒ７は水素並びに置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ８は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、並びに
（ｉ）−ＯＣＯＲ１３から選択されるか、
あるいはＲ７とＲ８は一緒になってＣ２−４アルキル又はＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルとなり、５〜７員環を形成し；
Ｒ９は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）ＣＯＲ１１、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）置換されていないか又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ８とＲ９は一緒になってＣ１−４アルキル又はＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルとなり、３〜６員環を形成し；
Ｒ１０は
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択されるか、
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になってＣ２−３アルキルとなり、５〜６員環を形成し、前記Ｃ２−３アルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になってＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルとなり、６〜８員環を形成し、前記Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になって−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−となり、６〜７員環を形成し、前記−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−は置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１はヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたており；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキルは置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、及びシクロアルキル基は置換されていないか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５とＲ１６は各々Ｈであるか、又はＲ１５とＲ１６は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２）−となり、縮合環を形成し；
ｎは０、１又は２であり；
破線は場合により存在する単結合を表す］の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーに関する。
【００１３】
本発明の化合物は式Ｉａ：
【００１４】
【化９】
2007534756.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｚ、及びＹは本明細書に記載する通りである）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００１５】
本発明の別の化合物としては式Ｉｂ：
【００１６】
【化１０】
2007534756.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、及びＹは本明細書に記載する通りである）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００１７】
本発明の更に別の化合物としては式Ｉｃ：
【００１８】
【化１１】
2007534756.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、及びＺは本明細書に記載する通りである）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００１９】
本発明の他の化合物としては式Ｉｄ：
【００２０】
【化１２】
2007534756.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ８は本明細書に記載する通りである）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００２１】
本発明の態様としては、ＺがＮであるものが挙げられる。所定態様では、ＺがＣであるとき、Ｒ３は水素、フルオロ又はトリフルオロメチルであり、ＺがＮであるとき、Ｒ３は不存在である。
【００２２】
本発明の態様としては、Ｙが−ＣＨ２−又は−Ｏ−であるか、あるいはＹがＯであるものが挙げられる。
【００２３】
所定態様では、Ｒ１は−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯＣＨ３、及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３−から選択され、特にＲ１は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００２４】
本発明の所定態様では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及び／又はＲ１０の１個以上は水素である。
【００２５】
本発明の態様としては、Ｒ５が１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、クロロ、ブロモ及びフェニル、特にトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ及びフェニルから選択されるものも挙げられる。
【００２６】
本発明の所定態様では、Ｒ８は水素、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ及びヒドロキシル、特に水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ及びヒドロキシから選択される。
【００２７】
本発明の態様としては、更にｎが１であるものも挙げられる。
【００２８】
ジアステレオマー及びエナンチオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜改変することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体化学は必要に応じて公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶分析により決定することができる。
【００２９】
ジアステレオマー及びエナンチオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜改変することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体化学は必要に応じて公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶分析により決定することができる。
【００３０】
当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００３１】
本明細書で使用する「アルキル」とは二重結合又は三重結合をもたない直鎖、分岐鎖又は環状構造を意味する。Ｃ１−８アルキル等におけるＣ１−８はその基が直鎖又は分岐鎖配置中に１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素をもつことを意味すると定義され、従って、Ｃ１−８アルキルとしては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。より広義には、Ｃａ−ｂアルキル（式中、ａとｂは自然数を表す）はその基が直鎖又は分岐鎖配置中にａ〜ｂ個の炭素をもつことを意味すると定義される。Ｃ０アルキル等におけるＣ０は直接共有結合の存在を意味すると定義される。「シクロアルキル」はその一部又は全部が３員以上の環を形成するアルキルである。
【００３２】
本明細書で使用する「複素環」なる用語は以下の基：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドを含むものとする。
【００３３】
「環」なる用語は本明細書では遊離単環、縮合環、及び既存環に形成された架橋等の任意型の環状構造の形成又は存在を表すために使用する。環は非芳香族でも芳香族でもよい。更に、本明細書では「Ｒ９とＲ１０は一緒になってＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルとなり」のように複数の置換基を「一緒に」と定義して環構造の存在又は形成を開示する場合がある。この場合には、「環」なる用語を使用するか否かに関係なく、必ず環が形成される。
【００３４】
「医薬的に許容可能」なる用語は本明細書では適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じることなくヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表すために使用する。
【００３５】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」とは、そのその酸又は塩基塩を形成することにより親化合物を修飾した誘導体を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と；酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の医薬的に許容可能な塩は従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から製造することができる。一般に、このような塩は水中又は有機溶媒中又は両者の混合物中でこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論的量の適当な塩基又は酸と反応させることにより製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体を使用する。適切な塩は例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に記載されている。
【００３７】
本発明の特定化合物としては実施例に記載する化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーから構成される群から選択される化合物が挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物はケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者におけるその調節方法として、有効量の前記化合物を投与する方法において有用である。
【００３９】
本発明はケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上記化合物の使用に関する。特に、これらの化合物はケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００４０】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明の化合物の有用性はＶａｎ  Ｒｉｐｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，８５１−８５６（１９９３）により開示されているようなケモカイン結合アッセイ等のＣＣＲ−２結合の測定に容易に応用可能な当分野で公知の方法により実証することができる。
【００４１】
単球、ＴＨＰ−１細胞等の各種細胞型、又はクローニングした受容体を真核細胞で異種発現させた後で内在ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することにより、ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性を測定した。細胞を結合用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，及び０．５０％  ＢＳＡ又は０．５％ヒト血清）に懸濁し、試験化合物又はＤＭＳＯと１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で１時間加え、結合させた。その後、細胞をＧＦＢフィルターで採取し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを添加した２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００４２】
遊走アッセイでは、静脈全血又は白血球を分離した血液から単離し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ遠心により精製した後にノイラミニダーゼで処理したヒツジ赤血球でロゼット形成したＴ細胞減損ＰＢＭＣ（単球）を使用して遊走を実施した。細胞を単離したら０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍｌの割合で懸濁した。細胞を暗所にて２μＭ  Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で３０分間３７℃にて蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、Ｌ−グルタミン（フェノールレッド未添加）と０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを添加したＲＰＭＩ  １６４０に細胞５×１０６個／ｍｌの割合で懸濁した。同一培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）又は培地単独を底のウェルに加えた（２７μｌ）。ＤＭＳＯ又は各種濃度の試験化合物と共に１５分間プレインキュベーション後にフィルター（３０μｌ）の上側に単球（１５０，０００個）を加えた。拡散による希釈を防ぐために等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底のウェルに加えた。６０分間３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベーション後、フィルターを取出し、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを加えたＨＢＳＳで上側を洗浄し、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引剤の不存在下で自然移動（化学運動性）を測定した。
【００４３】
特に、以下の実施例の化合物は上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合活性が一般にＩＣ５０約１μＭ未満であった。このような結果はこれらの化合物がケモカイン受容体活性モジュレーターとして使用するのに本質的に有効であることを示す。
【００４４】
哺乳動物ケモカイン受容体はヒト等の哺乳動物における好酸球及び／又は白血球機能を妨害又は促進するためのターゲットとなる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は治療目的で好酸球及び／又は白血球機能を調節するのに特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は多様な炎症性及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性症状（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、及び喘息を含む）と自己免疫疾患（例えば関節リウマチやアテローム性動脈硬化症）の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用であると思われる。
【００４５】
例えば、哺乳動物ケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン受容体）の１種以上の機能を阻害する本発明の化合物は炎症を抑制（即ち軽減又は予防）するために投与することができる。その結果、白血球移動、遊走、エンドサイトーシス、（例えば酵素、ヒスタミンの）エキソサイトーシス又は炎症メディエーター放出等の１種以上の炎症プロセスが阻害される。
【００４６】
ヒト等の霊長類に加え、本発明の方法によると他の各種哺乳動物も治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類又はマウス種等の哺乳動物を治療することができる。他方、本発明の方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種でも実施することができる。
【００４７】
本発明の化合物を使用して炎症及び感染に関連する疾患及び症状を治療することができる。所定態様では、このような疾患又は症状は炎症反応を調節するために白血球の作用を抑制又は促進すべき疾患又は症状である。
【００４８】
ケモカイン受容体機能の阻害剤で治療することができるヒト又は他の種の疾患又は症状としては限定されないが、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えばレフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、ショーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）等の呼吸器系アレルギー性疾患を含む炎症性又はアレルギー性疾患及び症状；神経因性疼痛；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、（例えばペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病等の自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植拒絶反応又は移植片対宿主病を含む（例えば移植における）移植拒絶反応；クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞による乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹等の炎症性皮膚病；血管炎（例えば壊死性、皮膚、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌が挙げられる。ケモカイン受容体機能の阻害剤は脳卒中（Ｈｕｇｈｅｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：３０８−３１７，２００２；Ｔａｋａｍｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：７８０−７８４，２００２）、肥満症、ＩＩ型糖尿病、並びに神経因性及び炎症性疼痛の治療と予防にも有用であると思われる。限定されないが、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、所定の血液悪性腫瘍、サイトカインによる毒性（例えば敗血性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎等の望ましくない炎症反応を抑制すべき他の疾患又は症状も治療することができる。
【００４９】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターで治療することができるヒト又は他の種の疾患又は症状としては限定されないが、エイズ等の免疫不全症候群や他のウイルス感染症をもつ個体、免疫抑制の原因となる放射線療法、化学療法、自己免疫治療又は薬物療法（例えばコルチコステロイド治療）を施療中の個体等におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的欠損又は他の原因による免疫抑制；並びに感染症、例えば限定されないが、線虫類（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症）、吸虫類（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫類（単包虫症、無鉤条虫症、嚢尾虫症）、内臓虫、臓器幼虫移行症（例えば回虫）、好酸球性胃腸炎（例えばＡｎｉｓａｋｉ種、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ種）、及び皮膚幼虫胃腸症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ，Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）等の寄生虫感染症が挙げられる。
【００５０】
更に、細胞の移動を誤らせるようなケモカイン受容体インターナリゼーションの誘導又は化合物の送達により細胞における受容体発現を低下させるために十分な化合物の送達が見込まれる場合には、ケモカイン受容体機能のプロモーターにも上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療が期待できる。
【００５１】
従って、本発明の化合物は多様な炎症性及び免疫調節傷害及び疾患、アレルギー性症状、アトピー性症状、並びに自己免疫疾患の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。特定態様では、本発明は関節リウマチ又は乾癬性関節炎等の自己免疫疾患を治療、予防、改善、抑制又は危険低減するための本発明の化合物の使用に関する。
【００５２】
別の側面では、本発明はＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の推定特定アゴニスト又はアンタゴニストを評価するために使用することができる。従って、本発明はケモカイン受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物はより強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合的阻害により他の化合物とケモカイン受容体の結合部位を確認又は決定するのに有用である。本発明の化合物はＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の推定特定モジュレーターの評価にも有用である。当分野で周知の通り、上記ケモカイン受容体の特定アゴニスト及びアンタゴニストの十分な評価はこれらの受容体に対して高い結合親和性をもつ非ペプチド（代謝耐性）化合物を入手できないために阻まれてきた。従って、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される商業用製品である。
【００５３】
本発明は本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合することを含むヒト及び動物におけるケモカイン受容体活性の調節用医薬の製造方法にも関する。
【００５４】
本発明は更にレトロウイルス、特にヘルペスウイルス又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、抑制又は危険低減と、エイズ等のその結果としての病態の治療及び発症遅延における本発明の化合物の使用にも関する。エイズの治療又はＨＩＶ感染の予防もしくは治療とは、限定されないが、多様なＨＩＶ感染状態、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性及び無症候性、実際又は潜在的ＨＩＶ暴露の治療等として定義される。例えば、本発明の化合物は例えば輸血、臓器移植、体液交換、咬傷、偶発的穿刺、外科手術中の患者血液への暴露によるＨＩＶ暴露の疑いのある状況の後にＨＩＶ感染を治療するのに有用である。
【００５５】
本発明の別の側面では、標的細胞のケモカイン受容体（例えばＣＣＲ−２）とケモカインの結合の阻害方法で本発明の化合物を使用することができ、ケモカイン受容体とケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させる。
【００５６】
本発明の上記方法で治療される対象は哺乳動物、例えばケモカイン受容体活性の調節が所望される男性又は女性である。本明細書で使用する「調節」とはアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニスム、逆アゴニズム及び／又は部分アゴニズムを意味するする。本発明の１側面では、調節とはケモカイン受容体活性のアンタゴニスムを意味する。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により所望される生物学的又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する本発明の化合物の量を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味する。
【００５９】
本明細書で使用する「治療」なる用語は上記症状の治療と予防又は予防的治療の両者を意味する。
【００６０】
ケモカイン受容体活性を調節することにより喘息やアレルギー性疾患を含む炎症性及び免疫調節障害及び疾患と、関節リウマチやアテローム性動脈硬化症等の自己免疫疾患並びに上記疾患を治療、予防、改善、抑制又は危険低減するための併用療法の例としては本発明の化合物等のＣＣＲ−２アンタゴニストとこの用途に公知の他の化合物の併用が挙げられる。
【００６１】
例えば、炎症の治療、予防、改善、抑制又は危険低減には、抗炎症又は鎮痛薬（例えばオピエートアゴニスト）、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、又はサイトカイン抑制抗炎症薬、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エムブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ等の化合物と本発明の化合物を併用することができる。同様に、鎮痛剤；増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；消炎剤（例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デオキシ−エフェドリン）；鎮咳薬（例えばコデイン、ハイドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファン）；利尿薬；及び鎮静又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と本発明の化合物を併用投与することができる。
【００６２】
同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物以外にこのような薬剤を含有する医薬組成物を使用することができる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００６３】
別々に又は同一医薬組成物として本発明のＣＣＲ−２アンタゴニスト化合物等のＣＣＲ−２アンタゴニストと併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７、及びＷＯ９８／５８９０２に記載されているもの等のＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン等のステロイド剤；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤等の免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等の抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）等の非ステロイド抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）等の非ステロイド抗炎症薬���ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、及び他のスタチン類）、溶解剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、及びプロブコール等のコレステロール低下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトフォルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）等の抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）酢酸グラチラマー製剤；（ｎ）ＣＴＬＡ４Ｉｇ製剤；（ｏ）ヒドロキシクロロキン製剤；（ｐ）Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）；（ｑ）ｐ３Ｓ阻害剤；（ｒ）ＴＮＦ阻害剤及び溶解剤；並びに（ｓ）他の化合物（例えば５−アミノサリチル酸とそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリン及びメトトレキセート等の抗代謝薬、及び細胞傷害性癌化学療法剤）が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合には、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、又は約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００６５】
このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の成分の前に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよい。
【００６６】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した従来の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独又は複数を配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【００６７】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種以上の補助成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は病態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００６８】
活性成分を含有する医薬組成物は例えばタブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性散剤又は顆粒剤、エマルション、ハード又はソフトカプセル、シロップ又はエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤を使用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングし、制御放出用浸透圧治療錠を形成してもよい。
【００６９】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００７０】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤として例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムが挙げられ；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液は更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）を添加することができる。
【００７１】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤を提供するために上記のような甘味剤や香味剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【００７２】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の付加賦形剤も添加することができる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガム又はトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【００７４】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を配合することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤、及び着色剤を添加することができる。
【００７５】
医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤中の注射用滅菌溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、従来通りに滅菌不揮発油を溶剤又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意無刺激性不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【００７６】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料としてはカカオバターとポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７７】
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。（本願の目的では、局所投与はマウスウォッシュと嗽薬も含む。）
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に一般に適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を添加することができる。
【００７８】
ケモカイン受容体調節を必要とする症状の治療、予防、改善、抑制又は危険低減の場合、適切な用量レベルは一般に約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、１回又は複数回に分けて投与することができる。所定態様では、用量レベルは約０．００１〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日；又は約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日；又は約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは約０．００１〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に用量を合わせて活性成分０．１〜１０００ｍｇ、又は活性成分１．０〜５００、又は２．０〜５００、又は３．０〜２００、特に０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ｍｇを含有するタブレット形態で組成物を提供することができる。化合物は１日１〜４回、又は１日１回もしくは２回のレジメンで投与することができる。
【００７９】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、及び宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【００８０】
スキーム
本発明の化合物の数種の製造方法を以下のスキームと実施例に例証する。出発材料は公知手順又は例証に従って製造する。
【００８１】
１，１，３−トリ置換シクロペンタン骨格をもつ本発明の範囲に含まれる化合物（Ｉ）の製造に使用される主要経路の１つをスキーム１Ａ〜１Ｄに詳細に示す。
【００８２】
スキーム１Ａ
【００８３】
【化１３】
2007534756.tif 000009
【００８４】
このスキームによると、市販ホモキラルラクタム１−１を水素化し、飽和した１−２を適切な触媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下にＢＯＣ２Ｏで処理する。次に適切なアルコールＲ１７−ＯＨの存在下でアミド結合を塩基触媒により開裂すると、夫々のエステル１−４が得られる。ＢＯＣ保護基をジオキサン等の非プロトン性溶媒中、好ましくはＨＣｌ等の酸で除去すると、塩形態のアミン１−５が得られる。このアミンをベンゾフェノンイミンと混合すると、夫々のシッフ塩基１−６が形成され、単なる濾過により塩化アンモニウムを除去することにより純粋形態で得ることができる。
【００８５】
エステル１−６とＬＤＡ等の強塩基から形成されたエノラートをスキーム２Ｂに示す中間体１−７であるアルキルジスルフィドＲ１６−Ｓ−Ｓ−Ｒ１６と反応させることができる。これらの反応により夫々のシス−（１−７ａ）及びトランス−（１−７ｂ−図示せず）ジアステレオ異性体の混合物が生じ、適切なクロマトグラフィーにより分離することができる。殆どの場合には、不活性化シリカゲルで順相フラッシュクロマトグラフィーを首尾よく適用することができる。
【００８６】
スキーム１Ｂ
【００８７】
【化１４】
2007534756.tif 000010
【００８８】
次に所望シスジアステレオ異性体１−７ａ及び１−８ａをＨＣｌ等の酸で処理してイミン基の加水分解を助長し、得られたアミノ基を例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドとして適切に保護する（スキーム１Ｃ）。次に中間体１−１０ａに存在するエステル基を開裂する。適用する手順はエステルの種類により異なり、例えばベンジルエステルは水素化分解により開裂することができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは非プロトン性酸性条件下で開裂することができ、アルキルエステルは酸性又は塩基性条件下で加水分解することができる。形成された酸を次にＤＣＭ中、ＥＤＣ又はＰｙＢｒｏｐ等の適切なカップリング剤を使用して適切なアミン（Ｒ１９Ｒ１８ＮＨ）とカップリングさせる。次にＢＯＣ保護基を酸で除去する。アミン１−１３ａを適切なテトラヒドロピランケトンで還元アルキル化すると中間体スルフィドが得られ、適切な酸化試薬を使用して酸化し、スルホン（Ｉ）又はスルホキシドケモカインモジュレーターを得ることができる。
【００８９】
スキーム１Ｃ
【００９０】
【化１５】
2007534756.tif 000011
【００９１】
代替経路として、スキーム１Ｄに示すように中間体１−１２ａをスルホキシド１−１５ａ又はスルホン１−１４ａに直接変換することもできる。ＢＯＣ保護基を除去し、得られたアミンをテトラヒドロピラノンで還元アルキル化すると、ケモカインモジュレーター（Ｉ）が得られる。
【００９２】
スキーム１Ｄ
【００９３】
【化１６】
2007534756.tif 000012
【００９４】
場合により、反応を容易にするため又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。
【００９５】
市販されていない場合もある下記実施例で使用した化合物又は下記実施例で使用した化合物に代用することができる化合物の代表的な製造手順を以下に記載する。
【００９６】
（実施例）
中間体１
【００９７】
【化１７】
2007534756.tif 000013
【００９８】
ステップＡ
【００９９】
【化１８】
2007534756.tif 000014
【０１００】
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（４０ｇ，２２０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液にラネーＮｉ（〜４．０ｇ）を加えた。反応混合物をパールシェーカーに入れ、５０  ｌｂ圧力下に一晩振盪した。溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮すると、所望アミン（３８ｇ，９５％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：１８９；実測値：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
ステップＢ
【０１０２】
【化１９】
2007534756.tif 000015
【０１０３】
上記アミン（ステップＡ，中間体１）（３８ｇ，２００ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５２ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かした。溶液を０℃まで冷却した後、ＴＦＡＡ（３６ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を氷浴中で更に１０分間撹拌した後、室温まで昇温させた。反応を３０分で完了させ、水に投入し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌとで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、所望アミド（５６ｇ，９８％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２８５；実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
ステップＣ
【０１０５】
【化２０】
2007534756.tif 000016
【０１０６】
アミド（ステップＢ，中間体１）（７３ｇ，２６０ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ，３８５ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸２００ｍＬを加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後に濃硫酸（２００ｍＬ）を加えた。発熱反応が観察された。３０分後にＴＬＣは完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却した後に氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、減圧乾燥した。所望アミド（７２．７ｇ，９６％）が薄黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｑ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２３．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２９７；実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
ステップＤ
【０１０８】
【化２１】
2007534756.tif 000017
【０１０９】
アミド（ステップＣ，中間体１）（５０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした後に固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ，３６０ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流した後に減圧濃縮した。濃縮液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＦＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ  １／９］／ＤＣＭ）で精製すると、アミン（ステップＤ，中間体１）（３０ｇ，８９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２０１；実測値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
中間体２
【０１１１】
【化２２】
2007534756.tif 000018
【０１１２】
中間体２はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，２０７９−２０８９に記載の手順に従って製造した。
【０１１３】
（実施例１）
【０１１４】
【化２３】
2007534756.tif 000019
【０１１５】
ステップＡ
【０１１６】
【化２４】
2007534756.tif 000020
【０１１７】
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の（１Ｓ−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を室温で水素バルーン下に水素化した。２４時間後に反応混合物を濾過し、蒸発させると、生成物１０．４ｇ（１００％）が得られ、メタノール２５０ｍＬとＨＣｌ（１２Ｍ，６ｍＬ）に取った。得られた混合物を反応が完了するまで（７２時間）室温で撹拌した。メタノールを蒸発させた後に高減圧乾燥すると、標記化合物がオフホワイト固体（１６．０ｇ，９６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０１１８】
ステップＢ
【０１１９】
【化２５】
2007534756.tif 000021
【０１２０】
ステップＡからの中間体（１０．２ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液にベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、黄色油状物が得られ、エーテル（１００ｍＬ）を加えて研和し、濾過し、蒸発させた。この操作を２回繰返し、生成物から塩化アンモニウム不純物を除去した。得られた油状物を十分に減圧乾燥すると、標記化合物（１８．０３ｇ，＞１００％）が得られ、それ以上精製する必要はなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５−７．１８（ｍ，１０Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０１２１】
ステップＣ
【０１２２】
【化２６】
2007534756.tif 000022
【０１２３】
火炎乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃まで冷却した後、ｉＰｒ２Ｎ（２．６３ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（７．５ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）、及びシッフ塩基（ステップＢ）（５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を順次加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、メチルジスルフィド（４．４ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を更に１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（１０／９０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物（３．９８ｇ，６９．０％）が得られた。Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３５４．１４，実測値３５４．２５。
【０１２４】
ステップＤ
【０１２５】
【化２７】
2007534756.tif 000023
【０１２６】
アルキル化シッフ塩基（実施例１，ステップＣ）（３．９８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶かした後に２Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、混合物を減圧濃縮してＴＨＦを除去した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９．０まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｂｏｃ−酸無水物（３．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（３５／６５，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物（２．１０ｇ，６４．４％）が得られた。Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値２９０．１３，実測値１９０．１（−Ｂｏｃ）。
【０１２７】
ステップＥ
【０１２８】
【化２８】
2007534756.tif 000024
【０１２９】
エステル（実施例１，ステップＤ）（２．１０ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした後にＬｉＯＨ（１．５ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６０℃に一晩加熱した後、減圧濃縮して有機溶媒を除去した。水層をヘキサンで洗浄し、ｐＨ７−４まで酸性化し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸した。粗生成物を次段階で使用した。
【０１３０】
ステップＦ
【０１３１】
【化２９】
2007534756.tif 000025
【０１３２】
酸（実施例１，ステップＥ）（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、中間体１（３６６ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡＴ（２５０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした後、ＥＤＣ（５２５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ（２×）、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を分取プレート（３０／７０，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、標記化合物（７４２ｍｇ，８９．２％）が得られた。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４５９．１９，実測値４０３．１５（−ｔｅｒｔ−ブチル基）。
【０１３３】
ステップＧ
【０１３４】
【化３０】
2007534756.tif 000026
【０１３５】
中間体（実施例１，ステップＦ）（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶かした後、オキソン（５４０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮乾涸した。濃縮液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物（２１２ｍｇ，９９．１％）が得られた。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４９１．１７，実測値３９１．１５（−Ｂｏｃ基）。
【０１３６】
ステップＨ
【０１３７】
【化３１】
2007534756.tif 000027
【０１３８】
ステップＧからの生成物（２１２ｍｇ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮すると、所望ＨＣｌ塩１８３ｍｇが得られた。この塩（１００ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中でＤＩＥＡ（７０μＬ，０．３８４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５２μＬ，０．５１３ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた反応混合物を数日間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×３）で洗浄した。水層を合わせてＤＣＭ（×４）で逆抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。２種の異性体を分取プレート（４／９５．６／０．４，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）で分離した。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４７５．１８，実測値４７５．１５。
【０１３９】
（実施例２）
【０１４０】
【化３２】
2007534756.tif 000028
【０１４１】
ステップＡ
【０１４２】
【化３３】
2007534756.tif 000029
【０１４３】
中間体１の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用した以外は実施例１，ステップＦに記載したと同様の手順で上記アミドを製造した。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５０１．１６，実測値４４５．１５（ｔ−ブチル基の除去）。
【０１４４】
ステップＢ
【０１４５】
【化３４】
2007534756.tif 000030
【０１４６】
実施例１，ステップＡに記載したように製造したスルフィド（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７ｍＬ）に溶かした後、オキソン（５００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後に濃縮乾涸した。濃縮液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、所望化合物２０７ｍｇ（９７％）が得られた。Ｃ２１Ｈ２７Ｆ６Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５３３．１５，実測値４３３．１５（−ＢＯＣ基）。
【０１４７】
ステップＣ
【０１４８】
【化３５】
2007534756.tif 000031
【０１４９】
本化合物は先に記載したスルホンから出発し、前段階からの生成物を使用して実施例１，ステップＨに詳細に記載した手順を使用して製造した。シス異性体とトランス異性体を分取ＴＬＣにより分離し、低極性化合物がシス異性体であった。Ｃ２１Ｈ２７Ｆ６Ｎ２Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５１７．１５，実測値５１７．１５。
【０１５０】
（実施例３）
【０１５１】
【化３６】
2007534756.tif 000032
【０１５２】
本化合物はテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりに中間体２を使用して実施例２に詳細に記載したように製造した。２対の異性体を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／３：９６．７：０．３）により分離した。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ２Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５３１．１７，実測値５３１．２５。
【０１５３】
（実施例４）
【０１５４】
【化３７】
2007534756.tif 000033
【０１５５】
実施例３に記載した生成物（高極性異性体，３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％，１５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、ＮａＣＮＢＨ３（２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／４：９５．６：０．４）により精製すると、実施例４（１１ｍｇ，３５．７％）が得られた。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５４５．１８，実測値５４５．２。
【０１５６】
（実施例５）
【０１５７】
【化３８】
2007534756.tif 000034
【０１５８】
本化合物は実施例１，ステップＣでメチルジスルフィドの代わりにイソプロピルジスルフィドを使用した以外は実施例１及び２に詳細に記載したように製造した。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４５．１８，実測値５４５．２。
【０１５９】
以上、所定の特定態様について本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、本発明の精神と範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの各種応用、変更、変形、置き換え、削除又は付加を行うことができる。例えば、上記本発明の化合物で任意適応症を治療する哺乳動物の応答の変動の結果として、上記に記載した特定用量以外の有効用量を適用可能である。同様に、観察される特定薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無、及び使用する投与製剤と投与方法の種類により変動する場合があり、本発明の目的と実施によるとこのような予想される結果の変動又は相違も考慮される。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、このような特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈するものとする。
【国際調査報告】
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