(57)【要約】  ポリ（ビニルアセタール−ｃｏ−ビニルアルコール−ｃｏ−ビニル酢酸）およびポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−ビニル酢酸）を含有するコーティング組成物は、生体内において異なる溶出速度で溶出するために、第１生理活性物質（例えばラパマイシンなど）を含有する第１層および第２生理活性物質（例えばデキサメタゾンなど）を含有する第２層により、医療機器をコーティングすること可能にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質およびその担体の組み合わせを含有し、
担体が、
式１  ：  〔Ａ〕x−〔Ｂ〕y−〔Ｃ〕z
で表されるランダムコポリマーであって、Ａがビニルアセタール基、Ｂがビニルアルコール基、Ｃがビニルアセテート基、ｘ＞０、かつｘ＋ｙ＋ｚ＝１である、第１化合物と、
式２  ：  〔Ｄ〕n−〔Ｅ〕m
で表されるポリマーであって、Ｄがビニルピロリドン基、Ｅがビニルアセテート基であり、０≦ｍ≦１、かつｎ＋ｍ＝１である、第２化合物と、
を含有する、
移植可能医療機器用のコーティング組成物。
【請求項２】
前記第２化合物の比率がコーティング組成物の８０重量％以下である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ｎが０．３〜０．７であり、かつｍが０．３〜０．７である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
前記第２化合物は、平均分子量（Ｍｗ）５０，０００のポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
〔Ａ〕x−〔Ｂ〕y−〔Ｃ〕zが
式１Ａ： 
2007502638.tif 000012
で表される化合物であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立したＨまたはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基であり、かつ任意で、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基がいずれかのペンダント水素原子に置換されていても良い、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ｘが０．８〜０．９であり、ｙが０．１〜０．２であり、かつｚが０〜０．０２５である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記第１化合物は、平均分子量が５０，０００〜８０，０００且つビニルブチラール基が８８重量％の、ポリ（ビニルブチラール−ｃｏ−ビニルアルコール−ｃｏ−ビニルアセテート）である、請求項５または６記載の組成物。
【請求項８】
生理活性物質がデキサメタゾン、ラパマイシンまたは１７β−エストラジオールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
生理活性物質の担体に対する比率が１：９〜１：１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の第１コーティング組成物を、機器の少なくとも一部に塗布する： 
というステップを含む、医療機器のコーティング方法。
【請求項１１】
（ｂ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の第２コーティング組成物を塗布し、この際、前記第１および前記第２コーティング組成物は同一または異なるものとする：
というステップを更に含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
第１コーティングは、前記第１化合物および前記第２化合物を８０：２０〜１００：０の比率で含有する担体を有するものであり、第２コーティングは、前記第１化合物および前記第２化合物を７０：３０〜９４：６の比率で含有する担体を有するものである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記第１化合物の前記第２化合物に対する比率が、第１コーティングでは９８：２であり、第２コーティングでは９０：１０である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
第１コーティング組成物がラパマイシンを含み、第２コーティング組成物がデキサメタゾンを含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物からなる第１コーティングを有し、第１コーティングが直接機器に塗布されている、医療機器。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される第２コーティング（第１コーティングと同一または異なる）を有し、第２コーティングが第１コーティングの少なくとも一部に塗布されている、請求項１５記載の機器。
【請求項１７】
第１コーティングは、前記第１化合物および前記第２化合物を８０：２０〜１００：０の比率で含有する担体を有しており、第２コーティングは、前記第１化合物および前記第２化合物を７０：３０〜９４：６の比率で含有する担体を有している、請求項１６記載の機器。
【請求項１８】
前記第１化合物の前記第２化合物に対する比率が、第１コーティングでは９８：２であり、第２コーティングでは９０：１０である、請求項１７記載の機器。
【請求項１９】
第１コーティング組成物がラパマイシンを含み、第２コーティング組成物がデキサメタゾンを含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の機器。
【請求項２０】
ステントまたはグラフトステントである、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の機器。
【請求項２１】
機器を動物またはヒトの体内に移植することを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の機器の使用方法。
【請求項２２】
担体が請求項１〜７のいずれかにおいて特定されるものである、生理活性物質を運搬する担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器用のコーティング組成物、医療機器をコーティングする方法ならびに組成物によりコーティングされた機器に関するものである。特に、複数の生理活性剤をコーティング組成物中に混入すること、および組成物を移植可能医療機器のコーティングに使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的に活性な物質を、例えばステントなどの移植可能医療機器の表面に塗布することは知られており、例えばＷＯ  ０３／０２４５００号を参照されたい。
【０００３】
また、ステントに対する薬剤併用の適用もＷＯ  ０１／８７３７２号（Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）に開示されている。実施例６は、ステントに対して、ポリ（エチレン−コビニルアセテート）、ポリブチルメタクリレートおよびラパマイシンをテトラヒドロフランに溶解した溶液を噴霧し、次に、こうしてコーティングされたステントに、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）ポリブチルメタクリレートおよびデキサメタゾンをテトラヒドロフランに溶解した溶液を噴霧することに関する。
【０００４】
ＵＳ  ６，２５８，１２１号およびＵＳ  ６，５６９，１９５号（両者ともＳｃｉＭｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．社）は、より迅速に溶出される親水性高分子物質（例えばポリ乳酸／ポリエテレン酸化物の共重合体など）と、第２番目の、よりゆっくりと溶出される疎水性物質（例えばポリ乳酸／ポリカプロラクトンの共重合体など）との混合物を含む、ステントへの高分子コーティングを開示している。この高分子混合物は、血管形成術後の再狭窄を防止するためにステントから送られるタキソールなどの活性物質と混合することが可能である。しかしながら、開示されるコーティングに関する問題のひとつは、ポリ乳酸が生体分解性を有するということである。
【０００５】
これらとは別の血管ステント用多層ポリマーコーティングが、ＷＯ  ０２／０７４１９４号（ＳＴＳ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｉｎｃ．社）に開示されている。ＳｃｉＭｅｄ社の参照文献と同様に、このコーティングは徐々に薬剤を溶出する層および迅速に薬剤を溶出する層を含有することが可能であり、薬剤溶出率のプロフィールは、疎水性ポリマーに対する親水性ポリマーの割合を調節することによって調整することが可能である。
【０００６】
ＷＯ  ０２／０５５１２２号（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社）は、難水溶性の再狭窄防止剤を入れた血管ステントに用いる両親媒性ポリマーコーティングを開示している。
【０００７】
ＷＯ  ０３／０１８０８３号（Ｃｈｏｓｕｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙら）は、薬剤溶出ステント用の他の被覆組成物であって、ポリウレタン、ポリエチレングリコール、薬剤および有機溶媒を含むものを開示している。
【０００８】
ＷＯ  ０３／０３５１３５号（Ｓｃｉｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．社）は、薬剤溶出ステント用の他のコーティング組成物であって、スチレン−イソブチレンをベースとするブロック共重合体、パクリタキセルおよび有機溶媒を含むものを開示している。このコーティングに関する薬剤溶出プロフィールは、薬剤とポリマーとの割合に依存する。したがって、徐溶出型の処方では、中速度溶出型の処方に比べて３倍の重さのコーティング重量を有している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明では、移植可能な機器に用いる改善された溶出システムの提供を目的とする。本発明の好ましい態様では、コントロールされ且つプラグラム可能なように、すなわち所望の割合および／または所望の期間および／または機器の移植後の予め設定した期間後において、薬剤またはその他の生物学的な活性物質を溶出するシステムの提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様としては、生理活性物質およびその担体の組み合わせを含有し、
担体は、
式１  ：  〔Ａ〕x−〔Ｂ〕y−〔Ｃ〕z
で表されるランダムコポリマーである第１化合物を含有し、
ここで、Ａはビニルアセタール基、Ｂはビニルアルコール基、Ｃはビニルアセテート基であり、ｘ、ｙおよびｚはコポリマー中のＡ、Ｂ、Ｃ基の比率を表しており、ｘ＋ｙ＋ｚ＝１である、医療機器用のコーティング組成物が提供される。好ましくは、ｘは０．８〜０．９であり、ｙは０．１〜０．２であり、ｚは０〜０．０２５である。
【００１１】
特に好ましい態様においては、
担体は
式２  ：  〔Ｄ〕n−〔Ｅ〕m
で表されるポリマーである第２化合物をさらに含有する。ここで、Ｄはビニルピロリドン基であり、Ｅはビニルアセテート基であり、ｎおよびｍは共重合体中のＤおよびＥ基の比率を表しており、ｎ＋ｍ＝１である。第２化合物としてビニルピロリドンのみを使用することにより有用な組成物が得られることが判明しており、したがって、上記式２のｍは０であり得る。しかしながら、ｎは０．３〜０．７であり、ｍは０．３〜０．７であることが好ましい。
【００１２】
第２化合物の比率は、コーティング組成物の５０重量％を超えていても良い。
【００１３】
好ましい態様において、
〔Ａ〕x−〔Ｂ〕y−〔Ｃ〕zは、
式１Ａ：
2007502638.tif 000002
で表される化合物である。ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立したＨあるいはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基であり、任意にアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基であり、また任意で、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基がいずれかのペンダント水素原子に置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立したＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１４】
第１化合物は「既製品」のかたちで購入することは可能であるが、ビニルアセテート（ＣＨ2ＣＨＯＣＯＣＨ3）から合成することも可能である。これを、コポリマーのひとつ（ポリビニルアルコール）を形成するように加水分解し、アルデヒド（好ましい態様におけるブチル−１−アール）と反応させて、ｃｏ−ポリビニルアセタールコポリマーを形成し、ならびにそれ自身はｃｏ−ポリビニルアルコールコポリマーを形成する。
【００１５】
特に好ましい態様において、第１化合物は、平均分子量が５０，０００〜８０，０００且つビニルブチラール基が８８重量％の、ポリ（ビニルブチラール−ｃｏ−ビニルアルコール−ｃｏ−ビニルアセテート）からなるポリマーであり：
2007502638.tif 000003
これは、Ｓｏｌｕｔｉａ社からＢｕｔｖａｒの商標名にて購入可能である。また、第２化合物は平均分子量が５０，０００の、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート）からなるポリマーである：
2007502638.tif 000004
【００１６】
本出願人は、式１のコポリマーを使用することにより、ステントなどの医療機器から溶出される生理活性物質用として有効な担体を提供することができることを発見した。特に、典型的なコポリマーであるＰＶＢは、疎水性と良好な接着特性とを兼ね備える。
【００１７】
さらに、本出願人は、先に定義した式１のコポリマーと式２のコポリマーとを組み合わせることによって、特に有効な担体を提供することができることを発見した。これら二種類のポリマーは特に適合性が良好であることが判明するとともに、それゆえに本発明のコーティング組成物中で同時に使用することは好ましいものである。この組み合わせの優位性としては以下のものが含まれる：
１．  ガラス転移温度（Ｔg）が、両方の種類のコポリマーにおいて非常に類似している。例えば、典型的な第１化合物であるＰＶＢはＴgが６２〜７２℃であり、典型的な第２化合物であるＰｎＶＰＡはＴg＝６４℃である。
２．  両コポリマーにおけるアセテート基の存在は、これらのコポリマーが混和できる可能性が高いことを意味しており、したがって、相分離の問題を有する可能性は低い。
３．  両方の種類のコポリマーは類似する溶媒への溶解性を有しており、したがって溶解およびコーティング組成物への適用に対して、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの単一溶媒系の使用が可能である。生理活性物質を移送するためのコポリマー担体としてこれを使用する場合には、このことが非常に重要であり、なぜなら、多くの生理活性物質は温度感受性を有しているため、医療インプラント上の組成物の乾燥作業が高温で行なわれるような方法を採用することはできないことからである。本願のシステムを用いれば、例えばクロロホルムなどの、低沸点の溶媒の使用が可能であり（Ｔb＝６０℃による）、したがって乾燥作業は真空下４０℃で行うことができる。
４．  このコポリマーの組み合わせは広範囲に渡る溶解性を有しており、したがって、広範囲に渡る生理活性物質を使用することが可能である。
【００１８】
好適なコポリマーの組み合わせにおける適合性の良さは、既に試験された他の組み合わせ、例えばＰＶＢとポリエチレングリコール、あるいはＰＶＢとポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールの併用のようなものとは対照的であり、これらは両方とも適合性の問題を生じる。
【００１９】
本発明の組成物によるその他の優位性は、先行技術文献に記載の組成物と比べて、薬剤溶出の調節および選択の幅がより広がることである。例えば、多くの先行技術文献に記載の組成物は、所要の効果を示すには薬剤の溶出があまりに早すぎるものであり、それゆえに薬剤の溶出は、ポリマーだけからなるトップコーティングを使用したり、あるいはコーティングにおけるポリマー：薬剤の比率を変化させたりすることによって調節される。特に、後者は、コーティングの完全性を損ねかねないようなコーティング厚に対する要求をもたらす可能性がある。
【００２０】
前述のＣｏｒｄｉｓの先行技術文献（ＷＯ  ０１／８７３７２号）における開示など、他の組成物は、創傷治癒反応において各薬剤が異なる部位を標的とするような２種類の薬剤を異なる比率で溶出するシステムを提供しようとするものである。しかしながら、実際には２種類の薬剤の溶出プロフィールはかなり類似しており、目指すところの選択性には到達していない。識別性および選択性のある溶出プロフィールを有するシステムを提供するという点において、本発明の組成物は、はるかに効果的である。
【００２１】
本発明の第２の態様としては、
（ａ）先に定義した第１コーティング組成物を機器の少なくとも一部に塗布する：
というステップを含む医療機器のコーティング方法が提供される。
特に好ましい態様では、この方法は、
（ｂ）先に定義した第２コーティング組成物を塗布し、この際、前記第１および前記第２コーティング組成物は同一または異なるものとする：
というステップをさらに含む。
【００２２】
第１および第２コーティングはともに、前記第１化合物および前記第２化合物を例えば５０：５０〜１００：０の範囲内の比率で含有する担体を有する。第１および第２コーティングの組成は、それぞれの薬剤の特性および目的の溶出動態に依存するものである。したがって、その組成は同一とすることも、また異ならしめることもできる。
【００２３】
好ましくは、第１コーティングは、前記第１化合物および前記第２化合物を８０：２０〜１００：０（最も好ましくは９８：２）の比率で含有する担体を有するものであり、第２コーティングは、前記第１化合物および前記第２化合物を７０：３０〜９４：６（最も好ましくは９０：１０）の比率で含有する担体を有する。
【００２４】
第２コーティング中の生理活性物質は第１のものと同一であっても構わないものの、好ましい態様では、生理活性物質が長時間溶出される際に生体内でさまざまな効果を発揮させるために、異なる生理活性物質が使用される。例えば、第１コーティング組成物にはラパマイシンなどの抗増殖剤を含有させることができ、第２コーティングにはデキサメタゾンなどの抗炎症剤を含有させることができる。
【００２５】
その他の使用可能な生理活性物質には、エストラジオール、タキソール、ビンクリスチン、プロスタグランジン、ビンズブラスチン、ヘパリンまたは酸化窒素供与体が含まれる。
【００２６】
担体に対する生理活性物質の比率は、通常は１：９〜１：１、好ましくは１：４〜１：２とすることが可能である。
【００２７】
コーティングは、好ましくは噴霧法または浸漬法により塗布される。また、第２コーティングは、好ましくは第１コーティングの一部または全体の上に塗布される。
【００２８】
本発明の第３の態様によれば、先に定義された方法を用いてコーティング組成物により被覆された医療機器（例えばステントまたはグラフトステントなど）が提供される。ステントは、好ましくは金属で形成されるが、本発明の組成物は、例えばＰＥＴ、ＰＴＦＥ、ナイロン、ポリカーボネート、ポリプロピレンおよびポリウレタンなどの他のさまざまな材質に接着することが可能である。
【００２９】
本発明の第４の態様としては、機器を動物または人体に移植することを含む、前記機器の使用方法が提供される。
【００３０】
要求されるポリマーおよび薬剤の比率に応じて、表面への接着は、ＷＯ  ０３／０２４５００号（本出願人による）に開示される方法を用いて強化することが可能である。この参照によりＷＯ  ０３／０２４５００号の内容はここに援用される。ＰＶＢが１００％使用される場合、未改質表面に直接塗布すれば十分であろう（しかし、任意に改質技術を用いて接着を強化することが可能である）。処方におけるＰｎＶＰＡの量が増加するに従い、適切な接着力を確保するために表面改質が必要となるであろう。
【００３１】
本発明のさらに他の態様として、第１担体物質中に第１生物学的活性物質を含んでなる第１コーティング、および第２担体物質中に第２生物学的活性物質を含んでなる第２コーティングを表面に有する移植可能医療機器が提供される。二種の担体物質は、好ましくはポリマーの混合物であり、共通する二種のポリマーを異なる重量比で含んでいても良い。第２生物学的活性物質は比較的迅速に溶出され、第１生物学的活性物質はコントロールされた態様でおよび／または比較的ゆっくりと溶出されるように、重量比を選択することが可能である。ひとつの態様において、一方の担体物質は単一ポリマーであり、他方の担体物質はこのポリマーと他のポリマーの混合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、例示のみを目的とし、添付図面を参照しつつ本発明の好ましい形態について説明する。
図面によれば、図１は金属製のステント１０の壁１１の一部を示している。これは、再狭窄などの、ステント１０の移植により発生する臨床的な問題を解消するために、次のように処理される。
【００３３】
それは、ポリ（ビニルブチラール−ｃｏ−ビニルアルコール−ｃｏ−ビニルアセテート）（ＰＶＢ）およびポリ（１−ビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート）（ＰｎＶＰＡ）という２種のポリマーの混合物中にラパマイシンを入れて、噴霧または塗布することにより、第１層１２でコーティングされる。
【００３４】
ＰＶＢは主に疎水性であり、処方の大部分、好ましくは７０％〜１００％のいずれかを占める。親水性のＰｎＶＰＡを少量加えることにより、薬剤の溶出率の調節が可能になるという点で、コーティングが「プログラム可能性」を有するようになる。
【００３５】
通常の場合、層１２は６〜７ミクロンの厚さを有している。ラパマイシンは適切な溶媒を用いて提供されるが、この溶媒は、層１２を塗布した後、コーティングを乾燥させることにより除去される。また、乾燥作業はラパマイシンの活性の維持にも役立つ。
【００３６】
次に、ステントは、デキサメタゾンを同じく２種のポリマーの混合物中に含む第２層１４により被覆する。この層におけるＰＶＢポリマーおよびＰｎＶＡポリマーは、層１２と比べてさまざまな重量比を有する。通常の場合、層１４は３〜４ミクロンの厚さを有している。デキサメタゾンは適切な溶媒を用いて提供されるが、この溶媒は、層１４を塗布した後、コーティングを乾燥させることにより除去される。
【００３７】
層１２および１４の処方、特にＰＶＢポリマーおよびＰｎＶＰＡポリマーの比率は、それらに含まれる活性成分がそれぞれ所望の比率で溶出されるように選択される。デキサメタゾンが外部層１４中にあることから、これが最初に患者の体内に溶出される。デキサメタゾンが移植後最初の数時間、炎症を抑制するために実質的に溶出されるように、疎水性を有するＰＶＢの、親水性を有するＰｎｖＰＡに対する比率が選択される。デキサメタゾンの溶出は、通常は低速で、１０日間持続する可能性がある。層１４におけるＰＶＢのＰｎＶＰＡに対する割合は通常７０：３０〜９４：６であり、好ましくは９０：１０である。
【００３８】
低層１２中のラパマイシンは、よりゆっくりと溶出される。ＰＶＢの重量百分率は通常８０〜１００％であり、すなわち層１２はＰｎＶＰＡを含まずにＰＶＢのみであっても良い。ＰｎＶＰＡに対するＰＶＢの好ましい比率は９８：２である。通常、ラパマイシンは１０日間またはそれ以上の期間溶出される。上述の配合とすることによる優位性は、選択的な溶出ができるようになること、ならびに、特定した期間にわたってコーティング組成物の各層からの生理活性剤の投与量が正確であることである。ポリマー混合物の組成、層の厚さおよび各層内の生理活性物質の濃度を個別に変化させることによって、溶出率、溶出期間および溶出開始のタイミングを確認しながら、活性物質の選択的溶出を注意深く調節することが可能である。
【００３９】
上述の構成はさまざまに改変できる。例えば、層１２および１４の厚さは０．１〜１０ミクロンの間で変化しても良いし、単一のステント内で異なる値であっても良い。
【００４０】
ラパマイシンの代わりに、抗増殖剤としてエストラジオール、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたは酸化窒素供与体を使用することが可能である。好適な薬剤の混合物を層１２および１４のそれぞれに組み込んでも良い。
【００４１】
層１２の塗布に先立って、下塗層（図示せず）をステント１０の表面へ塗布しても良い。
【００４２】
他の担体物質を、上述のポリマー混合物の代わりに使用することが可能である。
【００４３】
ステント１０の全表面を被覆することが好ましいが、その表面の所望の部分を被覆せずに置くことも可能である。
【００４４】
層１２の全面を層１４で被覆することが好ましいが、特定の溶出パターンとするために層１２の一部を被覆せずに置くことも可能である。
【００４５】
図２は、層１２および１４の間に中間層２１を配した、本発明の第２の態様に係るステント２０を示している。層２１は、薬を含まないポリマーＰＶＢおよびＰｎＶＰＡの混合物からなり、層１２から活性物質が溶出する前に付加的な遅延をもたらすものである。通常の場合、ＰＶＢの比率は層１２および１４の双方に比べて層２１のほうが高いが、これは必須ではない。特定の溶出パターンとなるために、ＰＶＢの比率は、層１４内に比べて層１２内のほうが低くても良い。
【００４６】
図３に示されるように、第３の態様に係るステント３０は、層１４の表面に設けられた保護層３１を有している。層１３は内側のコーティングの保護に働く。一つの改変として、ステントは中間層２１および保護層３１の双方を有していても良い。
【００４７】
本発明の第４の態様に係るステント４０においては、異なる溶出パターンを得るために、層１２および１４がステントの壁１１の異なる領域に塗布される。
【００４８】
ステントはプラスチック材で作製しても良い。
【００４９】
さまざまな態様における特徴および改変は、所望により置換したり、組み合わせたりしても良い。
【００５０】
開示した薬剤溶出型コーティングは、冠状動脈、末梢または胃腸ステントに、あるいは腹部大動脈瘤に用いる機器、吻合に用いる機器、心臓弁の治療に用いる機器、移植可能なバイオセンサー、ペーシングおよび電気刺激リード、血管グラフトまたは大静脈フィルターなど、他のタイプの機器に使用可能である。
【００５１】
上で開示したものの代わりに、例えばプロスタグランジンなどの抗血小板薬および／またはヘパリンなどの抗凝固剤を含む、他の薬剤を使用しても良い。
【００５２】
三種またはそれ以上の数の生物学的活性物質を溶出するためには、３またはそれ以上の数の層により移植可能な機器が被覆される。このような構成では、希望に応じて前述した種々の態様の特徴が組み合わせられる。
【実施例】
【００５３】
使用される主要物質
ポリ（ビニルブチラール−ｃｏ−ビニルアルコール−ｃｏ−ビニルアセテート）、平均分子量（Ｍｗ）５０，０００〜８０，０００。８８重量％のビニルブチラール（ＰＶＢともいう）
ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート）、平均分子量（Ｍｗ）５０，０００（ＰｎＶＰＡともいう）
Ｎ−〔３−（トリメトキシシリル）プロピル〕エチレンジアミン、９７％
３−（トリエトキシシリル）プロピル〕イソシアネート
全ての物質はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ社から提供された。
【００５４】
実施例１：デキサメタゾン
本例は、種々の比率のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡおよびデキサメタゾンを含むステントの調製と溶出について説明するものである。
【００５５】
ステントを３０分間、超音波を用いつつＩＰＡ中に浸漬することにより除菌し、１００℃で一晩乾燥した。その後、全ステントに対して、本出願人によるＷＯ０３０２４５００号に概説される表面改質処理を行った。
【００５６】
さまざまな比率のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡを含む４種のコーティング溶液を、クロロホルムとアセトンの混合溶媒（重量比１：７．４）に入れて調製した（表１）。デキサメタゾンを各処方に加えて、全固形分のうち２０％をデキサメタゾンとし、８０％をポリマーとした。
【００５７】
【表１】
2007502638.tif 000005
【００５８】
ステントを計量して、各処方に従ってスプレーコートをおこない、真空下で４０℃にて一晩乾燥させた。計量したところ、ステントの平均コーティング重量は４４２μｇであり、８９μｇ＋／−８μｇのデキサメタゾン含量であった。
【００５９】
各ステントをフックに掛け、５ｍｍの磁性粒子（magnetic flea）を含む８ｍｌの水性溶出媒体の入ったバイアル中に吊るした。バイアルを１０００ｒｐｍにセットしたマルチポイントスターラーに設置し、３７℃で培養した。
【００６０】
ある一定期間の後（１時間〜数日間の範囲）、ステントを溶出培地の新しいアリコートに移し、攪拌を再開するためにスターラー上に置いた。デキサメタゾンを含む溶液を分析用として保存した。
【００６１】
薬剤含有量の分析は、ＵＶ分光計（ＣａｍＳｐｅｃ  Ｍ３５０）を用いて２４１ｎｍで行った。各サンプルにおける濃度は、較正溶液の濃度に対する２４１ｎｍにおける吸光度の標準曲線から決定した（図５参照）。
【００６２】
実施例２：ラパマイシン
本例は、種々の比率のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡおよびラパマイシンを含むステントの調製と溶出について説明するものである。
【００６３】
ステントを３０分間、超音波を用いつつＩＰＡ中に浸漬することにより除菌し、１００℃で一晩乾燥させた。
【００６４】
さまざまな比率のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡを含む４種のコーティング溶液を、クロロホルムに入れて調製した（表２）。ラパマイシンを各処方に加えて、全固形物のうち２５％をラパマイシンとし、７５％をポリマーとした。
【００６５】
【表２】
2007502638.tif 000006
【００６６】
ステントを計量して、各処方に従ってスプレーコートをおこない、真空下で４０℃にて一晩乾燥させた。計量したところ、ステントの平均コーティング重量は７５５μｇであり、１８９μｇ＋／−１３μｇのラパマイシン含量であった。
【００６７】
各ステントをフックに掛け、５ｍｍの磁性粒子（magnetic flea）を含む８ｍｌの水性溶出媒体の入ったバイアル中に吊るした。バイアルを１０００ｒｐｍにセットしたマルチポイントスターラーに設置し、３７℃で培養した。
【００６８】
ある一定期間の後（１時間〜数日間の範囲）、ステントを溶出培地の新しいアリコートに移し、攪拌を再開するためにスターラー上に置いた。ラパマイシンを含む溶液を分析用として保存した。
【００６９】
薬剤含有量の分析は、ＵＶ分光計（ＣａｍＳｐｅｃ  Ｍ３５０）を用いて波長２７９ｎｍで行った。各サンプルにおける濃度は、較正溶液の濃度に対する２７９ｎｍにおける吸光度の標準曲線から決定した（図６参照）。
【００７０】
実施例３：１７β−エストラジオール
本例は、種々の比率のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡおよび１７β−エストラジオールを含むステントの調製と溶出について説明するものである。
【００７１】
ステントを３０分間、超音波を用いつつＩＰＡ中に浸漬することにより除菌し、１００℃で一晩乾燥させた。
【００７２】
さまざまな比率のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡを含む３種のコーティング溶液をクロロホルムとアセトンの混合溶媒（重量比８０：２０）に入れて調製した（表３）。１７β−エストラジオールを各処方に加えて、全固形物のうち２５％を１７β−エストラジオールとし、７５％をポリマーとした。
【００７３】
【表３】
2007502638.tif 000007
【００７４】
ステントを計量して、各処方に従ってスプレーコートをおこない、真空下で４０℃にて一晩乾燥させた。計量したところ、ステントの平均コーティング重量は９０４μｇであり、２２９μｇ＋／−３２μｇの１７β−エストラジオール含量であった。
【００７５】
各ステントをフックに掛け、５ｍｍの磁性粒子（magnetic flea）を含む８ｍｌの水性溶出媒体の入ったバイアル中に吊るした。バイアルを１０００ｒｐｍにセットしたマルチポイントスターラーに設置し、３７℃で培養した。
【００７６】
ある一定期間の後（１時間〜数日間の範囲）、ステントを溶出培地の新しいアリコートに移し、攪拌を再開するためにスターラー上に置いた。１７β−エストラジオールを含む溶液を分析用として保存した。
【００７７】
薬剤含有量の分析は、ＵＶ分光計（ＣａｍＳｐｅｃ  Ｍ３５０）を用いて波長２２５および２８１ｎｍで行った。各サンプルにおける濃度は、較正溶液の濃度に対する２２５および２８１ｎｍにおける吸光度の標準曲線から決定した。２種の波長の間でほぼ一致する結果が得られた。図７は、２８１ｎｍにおける結果を示す。
【００７８】
実施例４：デキサメタゾン／ラパマイシンの二重溶出
本例は、特定の比率内のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡをそれぞれ含有するラパマイシンおよびデキサメタゾンを含むステントの調製と溶出について説明するものである。
【００７９】
ステントを３０分間、超音波を用いつつＩＰＡ中に浸漬することにより除菌し、１００℃にて一晩乾燥させた。
【００８０】
クロロホルム中にＰＥＰ１００およびラパマイシンを調合してコーティング溶液を調製し、全固形物のうち２５％をラパマイシンとし、７５％をポリマーとした。
【００８１】
クロロホルムとアセトンの混合液（重量比８０：２０）中にＰＥＰ９４およびデキサメタゾンを調合して第２コーティング溶液を調製し、全固形物のうち２５％をデキサメタゾンとし、７５％をポリマーとした。
【００８２】
【表４】
2007502638.tif 000008
【００８３】
ステントを計量して、各処方に対して同様量のスプレーコートをおこない、下層がラパマイシンを含むＰＥＰ１００、そして上層がデキサメタゾンを含むＰＥＰ９４とした。次にステントを真空下で４０℃にて一晩乾燥させた。計量したところ、ステントの平均コーティング重量は６８０μｇの収量であり、各薬剤の含量は約８５μｇ＋／−１１μｇであった。
【００８４】
各ステントをフックに掛け、５ｍｍの磁性粒子（magnetic flea）を含む８ｍｌの水性溶出媒体の入ったバイアル中に吊るした。バイアルを１０００ｒｐｍにセットしたマルチポイントスターラーに設置し、３７℃で培養した。
【００８５】
ある一定期間の後（１時間〜数日間の範囲）、ステントを溶出培地の新しいアリコートに移し、攪拌を再開するためにスターラー上に置いた。デキサメタゾン／ラパマイシンを含む溶液を分析用として保存した。
【００８６】
薬剤含有量の分析は、ＵＶ分光計（ＣａｍＳｐｅｃ  Ｍ３５０）を用いて２４１ｎｍおよび２９１ｎｍで行った。
【００８７】
スペクトルの重なりによる吸光度の推定が行われたが、ラパマイシンに関しては２９１ｎｍにおいてデキサメタゾンの影響が最も小さく、数字的にはデキサメタゾンに関してはトレース全体における解析を通じてであった。
【００８８】
各サンプルにおけるデキサメタゾンおよびラパマイシンの濃度は、それぞれ較正溶液の濃度に対する２４１ｎｍおよび２９１ｎｍにおける吸光度の標準曲線から決定した（図８参照）
【００８９】
実施例５：デキサメタゾン／１７−βエストラジオールの二重溶出
本例は、特定の比率内のＰＶＢ／ＰｎＶＰＡをそれぞれ含有する１７−βエストラジオールおよびデキサメタゾンを含むステントの調製と溶出について説明するものである。
【００９０】
ステントを３０分の間、超音波を用いつつＩＰＡ中に浸漬することにより除菌し、１００℃にて一晩乾燥させた。
【００９１】
クロロホルムおよびアセトンの混合液（重量比８０：２０）中にＰＥＰ９４および１７−βエストラジオールを調合してコーティング溶液を調製し、全固形物のうち２５％を１７−βエストラジオールとし、７５％をポリマーとした。
【００９２】
クロロホルムとアセトンの混合液（重量比８０：２０）中にＰＥＰ９０およびデキサメタゾンを調合して第２コーティング溶液を調製し、全固形物のうち２５％をデキサメタゾンとし、７５％をポリマーとした。
【００９３】
【表５】
2007502638.tif 000009
【００９４】
ステントを計量して、各処方に対して３：１（エストラジオール：デキサメタゾン）の比率でスプレーコートをおこない、下層が１７−βエストラジオールを含むＰＥＰ９４、そして上層がデキサメタゾンを含むＰＥＰ９０とした。次にステントを真空下で４０℃にて一晩乾燥させた。
【００９５】
計量したところ、ステントの平均コーティング重量は８１１μｇの収量であり、薬剤の含量はエストラジオールに関して約１４７μｇ＋／−１７μｇ、デキサメタゾンに関して約５７μｇ＋／−１６μｇであった。
【００９６】
各ステントをフックに掛け、５ｍｍの磁性粒子（magnetic flea）を含む８ｍｌの水性溶出媒質の入ったバイアル中に吊るした。バイアルを１０００ｒｐｍにセットしたマルチポイントスターラーに設置し、３７℃で培養した。ある一定期間の後（１時間〜数日間の範囲）、ステントを溶出培地の新しいアリコートに移し、攪拌を再開するためにスターラー上に置いた。デキサメタゾン／１７−βエストラジオールを含む溶液を分析用として保存した。
【００９７】
薬剤含有量の分析は、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ）を用いて行った。
【００９８】
2007502638.tif 000010
【００９９】
2007502638.tif 000011
【０１００】
実施例６：ポリマー接着性
本例は、機能性表面上および機能性表面の表層にプライマー層を取り入れた表面上における、ＰＥＰコーティングの改善された接着性を実証するために行われた。引張り強度試験用に３セットのプレートサンプルを調整した。各セットは５枚のプレートを含むものであった。
【０１０１】
１  非機能性スチール／プライマーなし／４０℃で乾燥させたＰＥＰ９４コーティング
２  機能性スチール／プライマーなし／４０℃で乾燥させたＰＥＰ９４コーティング
３  機能性スチール／ＰＥＰ１００プライマー／４０℃で乾燥させたＰＥＰ９４コーティング
ここで、ＰＥＰ１００とは１００％のＰＶＢを有しており、ＰｎＶＰＡは含まず、ＰＥＰ９４とは９４：６の比率でＰＶＢおよびＰｎＰＡを含む。
【０１０２】
方法
サンプル準備
０．２５ｍｍ厚のステンレススチールプレートを必要なサイズ（２５×５０ｍｍ）に切断し、２−プロパノール中で除菌してから完全に乾燥させた。
【０１０３】
セット２および３のプレートを、少量の酢酸を伴った、５重量％のＮ−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］エチレンジアミンを含むトルエンと反応させ、次に５０度で乾燥させて一連の溶媒洗浄（メタノールおよび水）ですすぎ、アミン機能性表面を作製した。この表面をさらに５重量％の３−（トリメトキシシリル）プロピルイソシアネートを含む無水トルエンと反応させた後、より多くのトルエンですすぎ、乾燥させてトリエトキシシリレート化表面を作製した。
【０１０４】
さらに、各プレートの片面が約１．５ｍｇの均一なコーティングを塗布するために、エアーブラシを用いて、１重量％のＰＥＰ１００を含むクロロホルムによるプライマー層で機能性プレート（セット３）を被覆した。このコーティングを１００℃にて、２０時間乾燥させた。
【０１０５】
非処理セット１および機能性セット２のプレートを１重量％のＰＥＰ９４溶液を含むクロロホルムで被覆し、この際、プレート片面あたり約１５ｍｇの均一なコーティングとなるようにエアーブラシを用いた。このコーティングを４０℃、減圧下で１６時間乾燥させた。
【０１０６】
機能化およびプライム化されたセット３のプレートを１重量％のＰＥＰ９４溶液を含むクロロホルムで被覆し、この際、プレート片面あたりプライマー層を含めた全体で約１５ｍｇの均一なコーティングとなるようにエアーブラシを用いた。このコーティングを４０℃、減圧下で１６時間乾燥させた。
【０１０７】
プレートに対する最終的なコーティング重量は（いかなるプライマーも含めて）、１２〜１７ミリグラムの範囲に納まり、平均１４ミリグラムであった。
【０１０８】
接着強度試験
試験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ミドルセックス、英国）により行われた。
【０１０９】
各プレートの被験領域を、０．０１％（ｗ／ｗ）の水性ドデシル硫酸ナトリウム溶液に２時間浸漬した。次に、サンプルを拭き取り乾燥して、高強度接着剤でアルミニウムのスタブをこの領域に接着した。
【０１１０】
図９は、引張強度試験装置を概略的に示しており、図中、アルミニウムスタブ１は接着ボンド３により試験コーティング２に接着している。
【０１１１】
接着試験は、市販により入手可能な、Ｆ２０ピストンを備えるＥｌｃｏｍｅｔｅｒ  Ｐａｔｔｉ  １００実験装置を使用して行った。試験中、スタブ１および上部圧盤４には圧縮空気袋５の膨張によって引き剥がそうとする力が働く。コーティングが剥がれたときの空気圧を記録し、実験装置から得られた換算表を用いて接着強度に換算した。試験に供した全サンプルにおいて、コーティングとスチールの接合部分の破損が生じた。
【０１１２】
結果
各セットに関する平均接着強度の値を図１０に示す。
【０１１３】
機能性サンプルに関し、非処理の表面に比べて接着強度が顕著に改善されていることが結果から示された。プライマー層を加えることにより、接着強度はさらに改善された。
【０１１４】
セット３のプレートにおいて、４０℃から６０℃までの乾燥温度の増加が接着強度に何の影響も与えないことに注意されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、本発明の第１の態様によるステントの一部に関する断面を拡大した図面であり、
【０１１６】
【図２】本発明の第２の態様によるそれぞれのステントに関する同様の図面である。
【図３】本発明の第３の態様によるそれぞれのステントに関する同様の図面である。
【図４】本発明の第４の態様によるそれぞれのステントに関する同様の図面である。
【図５】本発明による組成物で被覆されたステントに関する薬剤溶出プロフィールであり、ここで問題の薬剤はデキサメタゾンである。
【図６】本発明による組成物で被覆されたステントに関する薬剤溶出プロフィールであり、ここで問題の薬剤はラパマイシンである。
【図７】本発明による組成物で被覆されたステントに関する薬剤溶出プロフィールであり、ここで問題の薬剤は１７β−エストラジオールである。
【図８】本発明による組成物で被覆されたステントに関する薬剤溶出プロフィールであり、ここで問題の薬剤はデキサメタゾン／ラパマイシン（二剤溶出型）である。
【図９】ｐｕｌｌ−ｏｆｆ試験器具の概略図である。
【図１０】さまざまな試験サンプルに関する平均接着強度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2007502638.tif 000019
【図８】
2007502638.tif 000020
【図９】
2007502638.tif 000021
【図１０】
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【国際調査報告】
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2007502638.tif 000024
2007502638.tif 000025
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