(57)【要約】本発明は、式：Ａ−Ｌ−ＣＲを含む化合物を提供し、ここで、ＣＲは、環状コア基であり、Ｌは、連結基であり、そしてＡは、本明細書中で定義したとおりであり、ここでその化合物は、その分割した鏡像異性体およびジアステレオマー、および薬学的に受容可能なプロドラッグ、代謝物、塩および溶媒和物を含む。また、本発明の化合物をＡＫＴプロテインキナーゼインヒビターとして使用する方法、および過剰増殖疾患（例えば、癌）を処置する方法も、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを含む化合物：
【化１】
2007512364.tif 000345
ここで：
ＣＲは、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２および−ＯＲ２１から選択される；
Ｌは、以下から選択される：
【化２】
2007512364.tif 000346
ここで、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ５ヘテロアルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される；
Ａは、
【化３】
2007512364.tif 000347
である；
Ｗは、ＮまたはＣＲ１５であるが、但し、Ｌが置換または非置換ピペラジニレンであるとき、Ｗは、ＣＲ１５でなければならない；
Ｇは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択される；
Ｂ１およびＢ２は、別個に、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンおよびＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；
あるいはＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４のいずれか２個は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＳＯ２Ｒ２４であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択されるか；
あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択されるか；
あるいはＲ１３とＢ２の原子とは、Ｎと一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択されるか；
あるいはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択されるか；
あるいは、ＷがＣＲ１５であるとき、Ｒ１５とＢ１またはＢ２の原子とは、Ｃと一緒になって、３員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
ここで、該化合物は、その分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および薬学的に受容可能な塩を含む、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
ＣＲは、以下から選択される：
【化４】
2007512364.tif 000348
ここで、Ｘは、ＮまたはＣＲ１である；
Ｙは、ＣＲ２またはＮであるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｙは、ＣＲ２でなければならない；
Ｚは、ＣＲ３Ｒ３ａまたはＮＲ２ａであるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｚは、ＣＲ３でなければならない；
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、別個に、ＣＲ４またはＮであるが、但し、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４の２個以下は、Ｎである；
【化５】
2007512364.tif 000349
は、任意の二重結合である；
Ｄ５は、ＣＲ５Ｒ５ａ、ＮＲ２ａ、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ５がＯまたはＳであるとき、Ｄ８は、Ｃでなければならず、Ｄ７は、ＣＲ７またはＮでなければならず、そして（ｉ）Ｑは、ＣＲ６またはＣＲ６Ｒ６ａでなければならないか、または（ｉｉ）Ｄ７は、ＣＲ７またはＣＲ７Ｒ７ａでなければならないかのいずれかである；
Ｑは、ＣＲ６、ＮまたはＣ＝Ｏであるが、但し、（ｗ）ＱがＮであるとき、Ｄ５、Ｄ７およびＤ８の１個は、Ｃでなければならないか、または（ｘ）ＱがＣ＝Ｏであるとき、Ｄ５は、ＣＲ５またはＮでなければならず、Ｄ７は、ＣＲ７またはＮでなければならず、そしてＤ８は、Ｃでなければならないかのいずれかである；
Ｄ７は、ＣＲ７、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ７がＯまたはＳであるとき、Ｄ８は、Ｃでなければならず、Ｄ５は、ＣＲ５またはＮでなければならず、そして（ｙ）Ｑは、ＣＲ６でなければならないか、または（ｚ）Ｄ５は、ＣＲ５でなければならないかの、いずれかである；
Ｄ８は、ＣまたはＮであるが、但し、Ｄ８がＮであるとき、Ｄ５は、ＣＲ５Ｒ５ａでなければならず、そしてＱは、ＣＲ６またはＣＲ６Ｒ６ａでなければならない；
ＫまたはＭのいずれかは、カルボニルであるが、但し、ＫおよびＭが両方共にカルボニルになることはない；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ８は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシである；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノおよびエトキシから選択される；
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシから選択される；
Ｒ３およびＲ３ａは、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２から選択される；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＯＲ２１であり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−ＯＲ２１から選択されるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される；そして
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４および−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２から選択される、
化合物。
【請求項３】
ＣＲが、以下から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化６】
2007512364.tif 000350
。
【請求項４】
Ｄ５が、ＮＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＣＲが、以下から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化７】
2007512364.tif 000351
。
【請求項６】
Ｌが、以下から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化８】
2007512364.tif 000352
。
【請求項７】
Ｌが、以下である、請求項６に記載の化合物：
【化９】
2007512364.tif 000353
。
【請求項８】
Ａが、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化１０】
2007512364.tif 000354
。
【請求項９】
Ａが、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化１１】
2007512364.tif 000355
ここで、Ｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択される、
化合物。
【請求項１０】
Ａが、以下である、請求項６に記載の化合物：
【化１２】
2007512364.tif 000356
ここで、Ｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択される、
化合物。
【請求項１１】
Ａが、以下を含む、請求項６に記載の化合物：
【化１３】
2007512364.tif 000357
ここで、Ｂ１およびＢ２は、別個に、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンである；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｃは、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２Ｐｈである；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２４は、別個に、Ｈ、ＣＨ３またはハロゲンである；
Ｒ２３ａは、Ｈである；そして
Ｒ２３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であるか；
あるいはＲ２３ａおよびＲ２３ｂは、結合されて、５員または６員複素環を完成する、
化合物。
【請求項１２】
Ａが、以下を含む、請求項７に記載の化合物：
【化１４】
2007512364.tif 000358
ここで、Ｂ１およびＢ２は、別個に、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンである；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｃは、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２Ｐｈである；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２４は、別個に、Ｈ、ＣＨ３またはハロゲンである；
Ｒ２３ａは、Ｈである；そして
Ｒ２３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であるか；
あるいはＲ２３ａおよびＲ２３ｂは、結合されて、５員または６員複素環を完成する、
化合物。
【請求項１３】
Ａが、以下を含む、請求項６に記載の化合物：
【化１５】
2007512364.tif 000359
ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、ＨまたはＣＨ３である；そして
Ｒ２７は、１−ナフチル、２−ナフチル、３’−ベンジルチエニル、２’−チエニル、２’−ピリジル、３’−ピリジル、４’−ピリジル、４’−チアゾリルまたは３，３−ジフェニルである、
化合物。
【請求項１４】
Ａが、以下を含む、請求項７に記載の化合物：
【化１６】
2007512364.tif 000360
ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、ＨまたはＣＨ３である；そして
Ｒ２７は、１−ナフチル、２−ナフチル、３’−ベンジルチエニル、２’−チエニル、２’−ピリジル、３’−ピリジル、４’−ピリジル、４’−チアゾリルまたは３，３−ジフェニルである、
化合物。
【請求項１５】
Ａが、以下である、請求項６に記載の化合物：
【化１７】
2007512364.tif 000361
。
【請求項１６】
Ａが、以下である、請求項７に記載の化合物：
【化１８】
2007512364.tif 000362
。
【請求項１７】
Ａが、Ｄ−またはＬ−アミノ酸であり、該アミノ酸が、天然に存在するアミノ酸、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１８】
前記アミノ酸が、アラニン、フェニルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下を含む、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2007512364.tif 000363
。
【請求項２０】
前記化合物が、以下を含む、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
2007512364.tif 000364
ここで、Ｒ２８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２Ｐｈである、
化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、以下を含む、請求項１に記載の化合物：
【化２１】
2007512364.tif 000365
ここで、Ｄ１６は、ＯまたはＮである；そして
Ｒ２９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２Ｐｈである、
化合物。
【請求項２２】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項２に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項３に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項４に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項５に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項６に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項７に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項８に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項９に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１０に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１１に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１２に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項３５】
請求項２に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項３６】
請求項３に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項３７】
請求項４に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項３８】
請求項５に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項３９】
請求項７に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項４０】
請求項９に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項４１】
医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
過剰増殖障害を処置する医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
過剰増殖障害または炎症状態を処置する医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０／５２４，００３号（これは、２００３年１１月２１日に出願され、この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）の利益を主張する。
【０００２】
（１．発明の分野）
本発明は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴおよび関連キナーゼ）の新規インヒビター、これらのインヒビターを含有する医薬組成物、およびこれらのインヒビターを調製する方法に関する。これらのインヒビターは、哺乳動物（特に、ヒト）における過剰増殖疾患（例えば、癌）および炎症を処置するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
（２．当該分野の状況の説明）
プロテインキナーゼは、ＡＴＰから基質として作用する受容タンパク質へのγ−ホスホレート基の転移を触媒する酵素のクラスである。キナーゼの特定の標的は、セリン、スレオニンまたはチロシン残基のヒドロキシル基である。この特定の標的化の結果として、キナーゼは、代表的には、セリン／スレオニンプロテインキナーゼまたはチロシンプロテインキナーゼと称される。ヒトゲノムは、５００個を上回る異なるプロテインキナーゼをコードすると見積もられている。
【０００４】
セリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化の一見重要でない仕事は、シグナル伝達および細胞機能の調節の過程におけるプロテインキナーゼの重要性と矛盾する。キナーゼは、代表的には、細胞外リガンドによって活性化された場合に細胞内タンパク質のリン酸化を引き起こす膜貫通型細胞レセプター（Ｇタンパク結合レセプターまたは成長因子レセプター）によって媒介される。多くの場合、相互に連結した系（またはカスケード）のプロテインキナーゼが、この開始シグナルの全体的な効果を発揮するために必要であり、このシグナルは最終的には細胞死（アポトーシス）ほど極端な効果を生じ得る。
【０００５】
リン酸化タンパク質  対  リン酸化されていないタンパク質の比は、微妙な平衡状態にあり、プロテインホスファターゼがプロテインキナーゼのネガティブな調節因子として作用し、ホスホリル基をもはや必要とされないように除去する。この相互作用の例として、キナーゼのリン酸化状態は、細胞が分裂するか、細胞周期を停止するかまたはプログラム細胞死を停止するかどうかを制御し得る。このキナーゼ／ホスファターゼの関係が調節されなくなると、疾患に関連する潜在的な結果が大きくなる。例えば、異常なプロテインキナーゼ活性または発現は、多くの過剰増殖性の疾患、炎症および組織修復に関連し得、比較的命に別状のない疾患（例えば、乾癬）からほとんどの場合致命的な疾患（例えば、多形グリア芽腫、侵襲性の脳腫瘍）に及ぶ多数の疾患と関連する。
【０００６】
意義深いことに、非定型のタンパク質リン酸化および／または発現は、癌における異常な細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる効果の１つであることがしばしば報告されている。種々のキナーゼ（多数のもののうちＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＡＫＴ、ＲＯＣＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２およびＧＳＫ３が挙げられる）の異常な調節および／または発現は、癌に特異的に関係している。
【０００７】
ＣＤＣからの最近のデータは、癌が米国において２番目に多い死因であることを示し、全体のほぼ４分の１が悪性新生物に起因することが報告されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｖｉｔａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｒｅｐｏｒｔ，２００１，４９（１１）：１）。癌の発生、進行および処置の理解における最近の進歩にもかかわらず、癌患者の全体的な予後を改善するために、多くのことが依然としてなされる必要がある。
【０００８】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、多くの細胞機能（細胞周期の進行、増殖、運動性、代謝および生存が挙げられる）においてその効果を及ぼすシグナル伝達経路のうちの１つである。レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、ＰＩ３Ｋをリン酸化させてホスファチジルイノシトール（４，５）−ジホスフェート［ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２］にし、膜に結合されたホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート［ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３］を生じる。これは、キナーゼのプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインへのＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３の結合を介して、細胞質から形質膜への種々のプロテインキナーゼの漸増（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）を次々に促進する。ＰＩ３Ｋの重要な下流標的として注目すべきキナーゼとしては、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）およびＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても公知）が挙げられる。次いで、このようなキナーゼのリン酸化は、メディエータ（例えば、ＧＳＫ３、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＤ、ＮＦ−κＢ、ＢＡＤ、カスパーゼ−９など）に関与する他の多くの経路の活性化または不活性化を可能にする。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ経路についての重要な負のフィードバック機構は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３のＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２への脱リン酸化を触媒するホスファターゼであるＰＴＥＮである（非特許文献１；非特許文献２）。全固形腫瘍のうちの６０％を超えるもので、ＰＴＥＮが不活性形態に変異され、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化が可能になることは、非常に有意なことである。大多数の癌が固形腫瘍であるので、このような観察は、ＰＩ３Ｋ経路においてＰＩ３Ｋ自体または個々の下流キナーゼのいずれかを特異的に標的することによって、種々の癌の効果を軽減し、正常な細胞機能を回復し得ることを示唆する。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ脂質生成物に関して最も特徴付けされた標的の一つは、ＡＧＣセリン／スレオニンプロテインキナーゼＡＫＴである（非特許文献３）。ＡＫＴは、急性形質転換レトロウイルスＡＫＴ８のプロトオンコジーンｖ−ａｋｔのヒト相同体である。プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＣに対するその高い配列相同性はまた、ＡＫＴにプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）およびプロテインキナーゼＡおよびＣに関連する（Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｃ；ＲＡＣ）プロテインキナーゼの名称をもたらしている。ＡＫＴの３つのアイソフォーム（すなわち、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３）が存在することが公知であり、これらは８０％の全体の相同性を示す（非特許文献４；非特許文献５）。さらに、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の両方がスプライス改変体を示す。
【００１１】
ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３による細胞膜への補充の際に、ＡＫＴは、アイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてそれぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５において、ならびにアイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてそれぞれＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２において、ＰＤＫ１によってリン酸化（活性化）される。このようなリン酸化は、現在のところは未知のキナーゼ（推定でＰＤＫ２と称される）によって生じるが、ＰＤＫ１（非特許文献６）、自己リン酸化（非特許文献７）およびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（非特許文献８）が、このプロセスに関与する。ＡＫＴの一リン酸化はキナーゼを活性化するが、ニリン酸化が最大限のキナーゼ活性のために必要とされる。
【００１２】
ＡＫＴは、アポトーシスを抑制し、新脈管形成および増殖の両方を促進することによって、その癌への効果を発揮すると考えられる。さらに、ＡＫＴは、ヒトの癌の多くの形態で過剰発現されることが示されている（これらの癌としては、結腸癌（非特許文献９）、卵巣癌（非特許文献１０）、脳腫瘍（非特許文献１１）、肺癌（非特許文献１２）、膵臓癌（非特許文献１３）、前立腺癌（非特許文献１４）および胃癌（非特許文献１５）が挙げられるが、これらに限定されない）。
【００１３】
異常調節された経路および疾患の最終的な結果を標的にするキナーゼインヒビターの開発は、医学界および薬学界にとって倫理的かつ商業的に非常に興味深いものである。従って、そういうものとして、（１）細胞膜へのＡＫＴの補充、（２）ＰＤＫ１またはＰＤＫ２による活性化、（３）基質リン酸化または（４）ＡＫＴの下流標的のうちの１つが、単独治療または他の認められた手順と組み合わせてのいずれかの場合に、抗癌剤として有効な標的である。
【非特許文献１】Ｆｕｒｎａｒｉ，Ｆ．Ｂ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８年、５８、ｐ．５００２
【非特許文献２】Ｄａｈｉａ，Ｐ．Ｌ．Ｍ．、Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．１９９９年、８、ｐ．１８５
【非特許文献３】Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７年、２７５、ｐ．６２８
【非特許文献４】Ｓｔａａｌ，Ｓ．Ｐ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８７年、８４、ｐ．５０３４
【非特許文献５】Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９年，２５７、ｐ．９０６
【非特許文献６】Ｂａｌｅｎｄｒａｎ，Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９９年，９、ｐ．３９３
【非特許文献７】Ｔｏｋｅｒ，Ａ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００年，２７５，ｐ．８２７１
【非特許文献８】Ｄｅｌｃｏｍｍｅｎｎｅ，Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８年，９５、ｐ．１１２１１
【非特許文献９】Ｚｉｎｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１年、７、ｐ．２４７５
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２年、８９，ｐ．９２６７
【非特許文献１１】Ｈａａｓ  Ｋｏｇａｎ，Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８年、８、ｐ．１１９５
【非特許文献１２】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１年、６１、ｐ．３９８６
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６年、９３、ｐ．３６３６
【非特許文献１４】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００年、２７５、ｐ．２４５００
【非特許文献１５】Ｓｔａａｌ，Ｓ．Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８７年．８４、ｐ．５０３４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物、これらの化合物を生成する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害により治療できる疾患および病気の治療薬として、有用性がある。さらに具体的には、本発明は、一般式Ｉを有する化合物を包含し：
【００１５】
【化２２】
2007512364.tif 000002
ここで：
ＣＲは、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２および−ＯＲ２１から選択される；
Ｌは、以下から選択される：
【００１６】
【化２３】
2007512364.tif 000003
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ５ヘテロアルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される；
Ａは、
【００１７】
【化２４】
2007512364.tif 000004
である；
Ｗは、ＮまたはＣＲ１５であるが、但し、Ｌが置換または非置換ピペラジニレンであるとき、Ｗは、ＣＲ１５でなければならない；
Ｇは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択される；
Ｂ１およびＢ２は、別個に、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンおよびＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；
またはＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４のいずれか２個は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＳＯ２Ｒ２４であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択される；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
またはＲ１３とＢ２の原子とは、Ｎと一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
またはＷがＣＲ１５であるとき、Ｒ１５とＢ１またはＢ２の原子とは、Ｃと一緒になって、３員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択され、
ここで、この化合物は、その分割した鏡像異性体およびジアステレオマー、および薬学的に受容可能なプロドラッグ、代謝物、塩および溶媒和物を含む。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物から選択される薬剤の有効量を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物を製造する方法もまた、記述されている。
【００１９】
さらなる実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を使用してＡＫＴプロテインキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００２０】
さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼにより媒介される疾患または病気を処置する方法を提供する。例えば、本発明は、温血動物における過剰増殖障害を処置する方法を提供し、該方法は、このような動物に、該過剰増殖障害を処置または予防するのに有効な量で、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物、それらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ開裂可能プロドラッグを投与する工程を包含する。
【００２１】
さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻止する方法を提供し、該方法は、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻止するのに有効な量で、温血動物に、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ開裂可能プロドラッグの有効量を投与する工程を包含する。
【００２２】
さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害効果を与える方法を提供し、該方法は、温血動物に、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ開裂可能プロドラッグの有効量を投与する工程を包含する。
【００２３】
さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介病を処置のまたは予防する方法を提供し、該方法は、該ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介病を処置のまたは予防するのに有効な量で、哺乳動物に、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ開裂可能プロドラッグを投与する工程を包含する。本発明に方法に従って治療できるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介病には、癌、炎症および種々の増殖疾患、循環器病、神経変性疾患、婦人病および皮膚病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明に方法に従って治療できる過剰増殖病には、他の種類の過剰増殖疾患のうち、頭部、頸部、肺、乳房、大腸、卵巣、膀胱、胃、食道、子宮または前立腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物および方法は、以下を含めた疾患および病気を処置するのに使用できる：関節リウマチ、骨関節炎、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植片狭窄、吻合周辺補綴移植片狭窄、前立腺過形成、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復が原因の神経損傷の阻止、瘢痕組織形成（および創傷治癒の補助）、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染（特に、（アポトーシスの増加による）細菌感染、ウイルス感染、レトロウイルス感染または寄生虫感染）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶（免疫抑制としての）、黄斑変性症および敗血症性ショック。
【００２５】
式Ｉの化合物は、有利なことに、他の公知の治療薬と併用され得る。
【００２６】
本発明のさらに他の利点および新規な特徴は、一部には、以下の記述で述べられており、また、一部には、以下の明細書を調べると当業者に明らかとなるか、本発明を実行することにより、習得できる。本発明の利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された器具、組み合わせ、組成物および方法によって、実現され達成され得る。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害するのに有用である。式Ｉの化合物はまた、ＡＫＴに加えて、チロシンキナーゼだけでなく、セリンおよびスレオニンキナーゼのインヒビターとして有用であり得る。このような化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼシグナル伝達経路およびチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼレセプタ経路に阻害により治療できる疾患の治療薬として、有用性を有する。一般に、本発明は、一般式Ｉを有する化合物を包含し：
【００２８】
【化２５】
2007512364.tif 000005
ここで：
ＣＲは、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２および−ＯＲ２１から選択される；
Ｌは、以下から選択される：
【００２９】
【化２６】
2007512364.tif 000006
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ５ヘテロアルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される；
Ａは、
【００３０】
【化２７】
2007512364.tif 000007
である；
Ｗは、ＮまたはＣＲ１５であるが、但し、Ｌが置換または非置換ピペラジニレンであるとき、Ｗは、ＣＲ１５でなければならない；
Ｇは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択される；
Ｂ１およびＢ２は、別個に、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンおよびＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；
またはＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４のいずれか２個は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＳＯ２Ｒ２４であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択される；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
またはＲ１３とＢ２の原子とは、Ｎと一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択される；
またはＷがＣＲ１５であるとき、Ｒ１５とＢ１またはＢ２の原子とは、Ｃと一緒になって、３員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２１から選択され、
ここで、該化合物は、その分割した鏡像異性体およびジアステレオマー、および薬学的に受容可能なプロドラッグ、代謝物、塩および溶媒和物を含む。
【００３１】
本発明の１実施態様では、ＣＲは、以下から選択される：
【００３２】
【化２８】
2007512364.tif 000008
ここで、Ｘは、ＮまたはＣＲ１である；
Ｙは、ＣＲ２またはＮであるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｙは、ＣＲ２でなければならない；
Ｚは、ＣＲ３Ｒ３ａまたはＮＲ２ａであるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｚは、ＣＲ３でなければならない；
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、別個に、ＣＲ４またはＮであるが、但し、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４の２個以下は、Ｎである；
【００３３】
【化２９】
2007512364.tif 000009
は、任意の二重結合である；
Ｄ５は、ＣＲ５Ｒ５ａ、ＮＲ２ａ、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ５がＯまたはＳであるとき、Ｄ８は、Ｃでなければならず、Ｄ７は、ＣＲ７またはＮでなければならず、そして（ｉ）Ｑは、ＣＲ６またはＣＲ６Ｒ６ａでなければならないか、または（ｉｉ）Ｄ７は、ＣＲ７またはＣＲ７Ｒ７ａでなければならないかのいずれかである；
Ｑは、ＣＲ６、ＮまたはＣ＝Ｏであるが、但し、（ｗ）ＱがＮであるとき、Ｄ５、Ｄ７およびＤ８の１個は、Ｃでなければならないか、または（ｘ）ＱがＣ＝Ｏであるとき、Ｄ５は、ＣＲ５またはＮでなければならず、Ｄ７は、ＣＲ７またはＮでなければならず、そしてＤ８は、Ｃでなければならないかのいずれかである；
Ｄ７は、ＣＲ７、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ７がＯまたはＳであるとき、Ｄ８は、Ｃでなければならず、Ｄ５は、ＣＲ５またはＮでなければならず、そして（ｙ）Ｑは、ＣＲ６でなければならないか、または（ｚ）Ｄ５は、ＣＲ５でなければならないかのいずれかである；
Ｄ８は、ＣまたはＮであるが、但し、Ｄ８がＮであるとき、Ｄ５は、ＣＲ５Ｒ５ａでなければならず、そしてＱは、ＣＲ６またはＣＲ６Ｒ６ａでなければならない；
ＫまたはＭのいずれかは、カルボニルであるが、但し、ＫおよびＭが両方共にカルボニルになることはない；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ８は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシである；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノおよびエトキシから選択される；
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシから選択される；
Ｒ３およびＲ３ａは、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２から選択される；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＯＲ２１であり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−ＯＲ２１から選択される；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される；そして
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２４および−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２から選択される。
【００３４】
本発明の１実施態様では、ＣＲは、以下から選択される：
【００３５】
【化３０】
2007512364.tif 000010
ここで、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ８、ＸおよびＱは、上で定義したとおりである。
【００３６】
本発明の他の実施態様によれば、Ａは、以下である：
【００３７】
【化３１】
2007512364.tif 000011
ここで、Ｂ１およびＢ２は、別個に、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンである；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｃは、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２Ｐｈである；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２４は、別個に、Ｈ、ＣＨ３またはハロゲンである；
Ｒ２３ａは、Ｈである；そして
Ｒ２３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である；または
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、結合されて、５員または６員複素環を完成する。
【００３８】
本発明のさらに他の実施態様では、Ａは、以下である：
【００３９】
【化３２】
2007512364.tif 000012
ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、ＨまたはＣＨ３である；そして
Ｒ２７は、１−ナフチル、２−ナフチル、３’−ベンジルチエニル、２’−チエニル、２’−ピリジル、３’−ピリジル、４’−ピリジル、４’−チアゾリルまたは３，３−ジフェニルである、
本発明に従った式ＩのＡ基のさらに特定の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００４０】
【化３３】
2007512364.tif 000013
ここで、Ｇ、Ｂ１、Ｒ１３およびＲ１４は、上で定義したとおりである。
【００４１】
代替実施態様では、本発明の式ＩのＡ基は、３文字の記号で一般に指定される２０種の天然に生じるアミノ酸から選択されたＤ−またはＬ−アミノ酸であり、これらにはまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい１実施態様では、式ＩのＡ基は、アラニン、フェニルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである。
【００４２】
式Ｉに基づいた化合物の特定の例には、以下がある：
【００４３】
【化３４】
2007512364.tif 000014
式Ｉに基づいた化合物の他の例には、以下がある：
【００４４】
【化３５】
2007512364.tif 000015
ここで、Ｒ２８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２Ｐｈである。
【００４５】
式Ｉに基づいた化合物のさらに他の例には、以下がある：
【００４６】
【化３６】
2007512364.tif 000016
ここで、Ｄ１６は、ＯまたはＮである；そして
Ｒ２９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２Ｐｈである。
【００４７】
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、１個〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルキルにジカルは、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用する「アルキレン」との用語は、１個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなど）を意味する。アルキレンラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００４９】
「ヘテロアルキル」との用語は、１個〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルキルラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。「ヘテロアルキル」との用語は、アルコキシラジカルおよびヘテロアルコキシラジカルを包含する。
【００５０】
本明細書中で使用する「ヘテロアルキレン」との用語は、２個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルキレンラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００５１】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む２個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルケニルラジカルは、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。アルケニル基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニル。
【００５２】
「アルケニレン」とは、少なくとも１個の二重結合を含む１個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカル（例えば、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−））を意味する。アルケニレンラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００５３】
「ヘテロアルケニル」との用語は、２個〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルケニルラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。「ヘテロアルケニル」との用語は、アルケノキシラジカルおよびヘテロアルケノキシラジカルを包含する。
【００５４】
「ヘテロアルケニレン」とは、少なくとも１個の二重結合を含む１個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルケニレンは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００５５】
「アリル」との用語は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを有するラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または本明細書中で定義した任意の置換基であり、ここで、アリルラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００５６】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルキニルラジカルは、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。アルキニル基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００５７】
「アルキニレン」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む１個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルキニレンラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００５８】
「ヘテロアルキニル」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルケニルラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。「ヘテロアルキニル」との用語は、アルキノキシラジカルおよびヘテロアルキノキシラジカルを包含する。
【００５９】
「ヘテロアルキニレン」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルキニレンは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００６０】
「炭素環」、「カルボシクリル」または「シクロアルキル」との用語は、３個〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素ラジカルを意味する。「シクロアルキル」との用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造を含み、ここで、多環式構造には、必要に応じて、飽和または部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環またはアリールまたはヘテロアリール環に縮合された飽和または部分不飽和シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の置換可能位置にて、種々の基で置換され得る。例えば、このようなシクロアルキル基は、必要に応じて、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換され得る。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、３個〜８個の環原子の飽和または部分不飽和炭素環ラジカルを意味し、ここで、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、この場合、１個またはそれ以上の環原子は、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロラジカルであり得る。この用語は、さらに、二環式および三環式縮合環系を含み、これらは、１個またはそれ以上の炭素環または複素環に縮合された複素環を含む。「ヘテロシクロアルキル」はまた、複素環ラジカルが芳香環またはヘテロ芳香環に縮合されたラジカルを含む。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。上で列挙した基から誘導された前述の基は、可能な場合、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環基の一例には、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。これらの複素環基は、非置換であるか、または指定したように、１個またはそれ以上の置換可能位置にて、種々の基で置換されている。例えば、このような複素環基は、必要に応じて、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換され得る。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキレン」との用語は、３個〜８個の環原子の飽和または部分不飽和二価炭素環ラジカルを意味し、ここで、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、この場合、１個またはそれ以上の環原子は、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。例には、置換または非置換ピペリジニレンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６３】
「アリール」との用語は、単一環（例えば、フェニル）、複数環（例えば、ビフェニル）または複数縮合環を有する一価芳香族炭素環ラジカルを意味し、ここで、少なくとも１個は、芳香族であり（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで一置換、二置換または三置換されている。
【００６４】
「ヘテロアリール」との用語は、５員環、６員環または７員環の一価芳香族ラジカルを意味し、これは、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個で４個までのヘテロ原子を含有する５個〜１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１個は、芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルがある。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで一置換、二置換または三置換されている。
【００６５】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。同様に、「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素置換基を意味する。
【００６６】
「アリールアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のアリール部分（これもまた、上で定義した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに好ましいアリールアルキルラジカルには、アリール−Ｃ１〜３−アルキルがある。例には、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール部分（これもまた、上で定義した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに好ましいヘテロアリールアルキルラジカルには、５員または６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルがある。例には、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」との用語は、ヘテロシクリル部分（これもまた、上で定義した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルには、５員または６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルがある。例には、テトラヒドロピラニルメチルが挙げられるが、これに限定されない。
【００６９】
「シクロアルキルアルキル」との用語は、シクロアルキル部分（これもまた、上で定義した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに好ましいヘテロシクリルラジカルには、５員または６員シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルがある。例には、シクロプロピルメチルが挙げられるが、これに限定されない。
【００７０】
「Ｍｅ」とは、メチルを意味し、「Ｅｔ」とは、エチルを意味し、「Ｂｕ」とは、ブチルを意味し、そして「Ａｃ」とは、アセチルを意味する。
【００７１】
一般に、式Ｉの化合物の官能基の種々の部分は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。本発明の目的のために適当な置換基の例には、ハロ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ−シクロアルキル、Ｇｎ−ヘテロシクロアルキル、Ｇｎ−ＯＲ、Ｇｎ−ＮＯ２、Ｇｎ−ＣＮ、Ｇｎ−ＣＯ２Ｒ、Ｇｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ−Ｏ−アルキル、Ｇｎ−ＯＡｒ、Ｇｎ−ＳＨ、Ｇｎ−ＳＲ、Ｇｎ−ＳＯＲ、ＧｎＳＯ２Ｒ、Ｇｎ−Ｓ−Ａｒ、Ｇｎ−ＳＯＡｒ、Ｇｎ−Ｏ２Ａｒ、アリール、ヘテロアリール、Ｇｎ−Ａｒ、Ｇｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｇｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｇｎ−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｇは、アルキレン（これは、１個〜４個の炭素を有する）、またはアルケニレンまたはアルキニレン（各々は、２個〜４個の炭素を有する）である；ｎは、０または１である；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ−シクロアルキルまたはＧｎ−ヘテロシクロアルキルである；そしてＡｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ−シクロアルキル、Ｇｎ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、さらに置換され得るか、または非置換であり得る。
【００７２】
構造に結合された置換基を定義するために２個またはそれ以上のラジカルが連続して使用される場合、最初に命名されたラジカルは、末端にあると見なされ、そして最後に命名されたラジカルは、当該構造に結合されていると見なされることが理解できるはずである。それゆえ、例えば、アリールアルキルラジカルは、そのアルキル基により当該構造に結合される。
【００７３】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として、生成できる。特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々の鏡像異性体と、それらの混合物、ラセミ体などとの両方を含むと解釈される。従って、本発明はまた、式Ｉのラセミ化合物および分割した鏡像異性体およびジアステレオマー化合物を包含する。原子の空間的配置を決定し立体異性体を分離する方法は、当該技術分野で周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２のＣｈａｐｔｅｒ  ４にある論述を参照のこと）。
【００７４】
式Ｉの化合物に加えて、本発明はまた、このような化合物の溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、薬学的に受容可能なプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００７５】
「溶媒和物」との用語は、１個またはそれ以上の溶媒分子との分子の凝集体を意味する。
【００７６】
「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物またはそれらの塩の体内での代謝を介して生成された薬理学的に活性な産物である。化合物の代謝物は、当該技術分野で公知の通常の技術を使用して確認され得、それらの活性は、本明細書中で記述したような試験を使用して、決定され得る。
【００７７】
官能基（これには、アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基が挙げられるが、これらに限定されない）を有する本発明の化合物は、薬学的に受容可能なプロドラッグに変換できる。「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、生理学的な条件下にてまたは加溶媒分解により特定の化合物またはこのような化合物の薬学的に受容可能な塩に変換され得る化合物である。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個またはそれ以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合された化合物が挙げられる。これらのアミノ酸残基には、３文字の記号で一般に指定される２０種の天然に生じるアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、これにはまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。本発明の１つの好ましいプロドラッグは、ホスフェート残基に共有結合された式Ｉの化合物である。本発明の他の好ましいプロドラッグは、バリン残基に共有結合された式Ｉの化合物である。
【００７８】
別の種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして、誘導体化できる。他の例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５で概説されているように、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、含まれるヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテートまたはホスホリルオキシメチルカルボニルに変換することにより、プロドラッグとして誘導体化できる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカーバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた、包含され、ここで、そのアシル基は、アルキルエステルであり得、必要に応じて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基（これらに限定されない）で置換され、この場合、このアシル基は、上記アミノ酸エステルである。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１０で記載されている。さらに具体的な例には、以下のような基でのアルコール基の水素原子の置換が挙げられる：（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、別個に、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形状の炭水化物のヒドロキシル基を除去することから得られるラジカル）。
【００７９】
遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして、誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分の全ては、以下を含めた基（これらに限定されない）を取り込み得る：エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基。例えば、プロドラッグは、このアミン基内の水素原子を以下のような基で置換することにより、形成できる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルであって、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（ここで、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（ここで、Ｙ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ３は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）。
【００８０】
「薬学的に受容可能な塩」とは、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持して生物学的またはそれ以外で有害ではない塩である。本発明の化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を有し得、従って、多数の無機または有機塩基、および無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。薬学的に受容可能な塩の例には、本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩基との反応により調製されたものが挙げられ、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。
【００８１】
もし、本発明の化合物が塩基であるなら、所望の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法（例えば、遊離塩基を以下で処理すること）により、調製され得る：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸またはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）など。
【００８２】
もし、本発明の化合物が酸であるなら、所望の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法（例えば、遊離酸を以下で処理すること）により、調製され得る：無機または有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級または第三級））、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物など。適当な塩基の例証的な例には、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、および環状アミン（例えば、ピペリジン、モルフォリンおよびピペラジン）から誘導された有機塩；およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導された無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発物質を使う当該技術分野で利用可能な技術を使用して、本明細書中で記述した反応経路および合成スキームを使用して、調製され得る。
【００８４】
（本発明の治療局面）
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖疾患の処置のための薬学的組成物を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む。１つの実施形態において、上記薬学的組成物は、癌（例えば、皮膚癌、脳腫瘍、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦人科癌、心臓癌、肝臓癌、骨肉腫、髄膜癌、脊髄癌、血液癌、皮膚癌、副腎癌または甲状腺癌）の処置用である。別の実施形態において、上記薬学的組成物は、非癌性の過剰増殖疾患（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄の良性過形成または前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大症））の処置用である。
【００８５】
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖疾患の処置のための方法に関し、この方法は、その哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物を、有糸分裂のインヒビター、アルキル化因子、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、生物反応修飾物質、抗ホルモン物質、新脈管形成インヒビターおよび抗アンドロゲン物質からなる群より選択される抗腫瘍因子と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００８６】
本発明はまた、哺乳動物における膵疾患または腎疾患を処置する方法に関し、この方法は、その哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物を投与する工程を包含する。
【００８７】
本発明はまた、哺乳動物における未分化胚芽細胞移植を予防する方法に関し、この方法は、その哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物を投与する工程を包含する。
【００８８】
本発明はまた、哺乳動物おける脈管形成または新脈管形成に関する疾患を処置する方法に関し、この方法はその哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、上記方法は、腫瘍新脈管形成、慢性炎症性疾患（関節リウマチ）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹（ｅｘｃｅｍａ）および強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌，結腸癌および類表皮癌からなる群より選択される疾患を処置するためのものである。
【００８９】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス疾患、線維性疾患または神経変性疾患に関連する疾患または状態を処置するための薬学的組成物に関し、この組成物は、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む。上記の疾患および／または状態の例としては、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹および強皮症）、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、アレルギー反応（喘息アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる）、腎疾患および腎不全、多発性嚢胞腎、急性冠不全症候群、鬱血性心不全、変形性関節症、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質ならびに疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
そのような障害に罹患する温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける上記の疾患および状態の処置における医薬として使用するための、式Ｉの化合物がさらに提供される。そのような障害に罹患する温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける上記の疾患および状態の処置のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用もまた、提供される。
【００９１】
本発明の方法に従って、本発明の化合物あるいはその化合物の薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物を用いて処置され得る患者としては、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨肉腫、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、頭部および頚部の癌、皮膚黒色腫もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、睾丸癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファローピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌または陰門の癌）、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（甲状腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌）、あるいは中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹膠腫または下垂体腺腫）を有すると診断された患者が挙げられる。
【００９２】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための薬学的組成物に関し、この組成物は、一定量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグを、一定量の化学療法薬と組み合わせて含み、ここで、その化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量および化学療法薬の量は、ともに、異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。多くの化学療法薬が現在当該分野で公知である。１つの実施形態において、化学療法薬は、有糸分裂のインヒビター、アルキル化因子、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答修飾物質、抗ホルモン物質、新脈管形成インヒビターおよび抗アンドロゲン物質からなる群より選択される。
【００９３】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または過剰増殖疾患を処置するための方法に関し、この方法は、その哺乳動物に一定量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグを、放射線療法と組み合わせて投与する工程を包含し、ここで、その化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置するのに有効な放射線療法と組み合わせられる。放射線療法を行うための技術は、当該分野で公知であり、これらの技術は本明細書中に記載される治療と組み合わせて使用され得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書中に記載されるように決定され得る。
【００９４】
本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させ、そして／またはそのような細胞の増殖を阻害するために放射線を用いる処置に対して感受性にさせ得ると考えられる。従って、本発明はさらに、放射線を用いる処置のために哺乳動物における異常な細胞を感作するための方法に関し、この方法は、その哺乳動物に、一定量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含し、その量は放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するのに有効である。この方法におけるその化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書中に記載されるそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定され得る。
【００９５】
本発明の化合物および方法はまた、他の疾患および状態（例えば、炎症性疾患）を処置するために使用され得、この他の疾患および状態としては、関節リウマチ、骨関節炎、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植狭窄、吻合周囲人工移植狭窄（ｐｅｒｉ−ａｎａｓｔｏｍａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｇｒａｆｔ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ）、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復、瘢痕組織形成に起因する（そして創傷治癒に役立ち得る）神経障害の阻害、、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染（特に、（アポトーシスが増加することによる）細菌感染、ウイルス感染、レトロウイルス感染または寄生虫感染）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植拒絶（免疫抑制薬として）、黄斑変性症および敗血症性ショックが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物の治療有効量は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼの変調（ｍｏｄｕｌａｔｅ）または調整（ｒｅｇｕｌａｔｅ）によって媒介される疾患を処置するために使用され得る。「有効量」は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与される場合に、１以上のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼの活性によって媒介される疾患に処置を行うのに十分である、化合物の量を意味することが意図される。したがって、例えば、式Ｉの化合物あるいはその塩、活性な代謝物またはプロドラッグの治療有効量は、１以上のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼの活性を変調、調節または阻害するのに十分な量であり、その結果、その活性によって媒介される疾患状態が軽減または緩和される。
【００９７】
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖疾患」は、本出願において交換可能に使用される。
【００９８】
「異常な細胞増殖」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調節機構に非依存性である細胞増殖をいう（例えば、接触阻止の喪失）。この用語は、例えば、（１）変異型チロシンキナーゼの発現またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞、に関する異常な増殖を包含する。
【００９９】
そのような量に対応する所定の因子の量は、因子（特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、処置を必要とする哺乳動物の個性（例えば、体重））に依存して変化するが、それでもなお、当業者によって日常的に決定され得る。「処置する」は、少なくとも部分的に、１以上のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼの活性によって影響を受ける哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患状態に関する少なくとも軽減を意味することが意図され、そして「処置する」としては、特に哺乳動物が疾患状態を有する傾向があると見出されているがまだその疾患状態を有すると診断されていない場合に、その疾患状態がその哺乳動物で起きることを予防すること；その疾患状態を変調および／または阻害すること；ならびに／あるいはその疾患状態を緩和することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
哺乳動物（ヒトを含む）の治療的処置（予防的処置を含む）について、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物またはプロドラッグを使用するために、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物またはプロドラッグは、通常は、薬学的組成物としての標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの局面に従って、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物またはプロドラッグを含む薬学的組成物が、本明細書中で上に規定されるように薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて提供される。
【０１０１】
本発明に従って薬学的組成物を調製するために、治療有効量または予防有効量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物またはプロドラッグ（単独で、または本明細書中に開示されるようなさらなる治療因子とともに）が、好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアとともに、１用量を生成するための従来の薬学的配合技術に従って、十分に混合される。キャリアは、投与（例えば、経口または非経口）に対して望ましい調製物の形態に依存して広範な形態を取り得る。適切なキャリアの例としては、任意およびすべての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌物質および抗真菌物質、等張性因子および吸収遅延因子、甘味料、（長期保存を促進するための）安定剤、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、防腐剤、溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌物質および抗真菌物質、等張性因子および吸収遅延因子、矯味矯臭因子、ならびに特定の治療用組成物を調製するために必要とされ得る雑物質（例えば、緩衝液および吸収剤）が挙げられる。薬学的に活性な物質を含む媒体および因子の使用は、当該分野で周知である。いずれの従来の媒体も因子も式Ｉの化合物と混合不可能である場合を除いて、治療用組成物および調製物中でのその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、本明細書に記載されるように組成物および調製物に組み込まれ得る。
【０１０２】
本発明の組成物は、経口的用途に適切な形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質かカプセルもしくは軟質カプセル、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末もしくは顆粒、シロップもしくはエリキシル）、局所的用途に適切な形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液）、吸入による投与に適切な形態（例えば、微細に分割された粉末または液体エアロゾル）、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適切な形態（例えば、微細に分割された粉末）あるいは非経口投与に適切な形態（例えば、静脈内投与、皮下投与もしくは筋肉内投与用の滅菌水溶液もしくは油性溶液、または直腸投与用の坐剤）であり得る。例えば、経口的用途に意図された組成物は、１以上の着色剤、甘味料、矯味矯臭薬および／または防腐剤を含み得る。
【０１０３】
錠剤形成のために適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤（例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）））；結合剤（例えば、スターチ）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）；防腐剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸））が挙げられる。錠剤処方物は、それらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を改変するか、またはそれらの安定性および／もしくは外見を改善するためのいずれかのために、いずれの場合も当該分野で周知の従来のコーティング因子および手順を使用して、コーティングされていなくてもコーティングされていてもよい。
【０１０４】
経口的用途のための組成物は、硬質なゼラチンカプセル（活性成分は不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）か、または軟質なゼラチンカプセル（活性成分は水または油状物（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油））の形態であり得る。
【０１０５】
水性懸濁液は、一般的に、活性成分を微細に粉末にされた形態で、１以上の懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンまたは脂肪酸を含むアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン））、または長鎖脂肪族アルコールを含むエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または部分的に脂肪酸およびヘキシトール由来のエステルを含むエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または部分的に脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルを含むエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）とともに含む。水性懸濁液はまた、１以上の防腐剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、抗酸化物（例えば、アスコルビン酸）、着色物質、矯味矯臭剤および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム））を含み得る。
【０１０６】
油状懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に懸濁させることによって処方され得る。油状懸濁液はまた、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上記のような甘味剤および矯味矯臭剤が提供されて、口当たりのよい経口調製物が提供され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存され得る。
【０１０７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散粉末および顆粒は、一般的に、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１以上の防腐剤とともに含む。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上ですでに言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０１０８】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）あるいはこれらの任意の混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムもしくはトラガカンゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆、レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）ならびにエチレンオキシドを含む上記部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳濁液はまた、甘味剤、矯味矯臭剤および防腐剤を含み得る。
【０１０９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームもしくはスクロース）とともに処方され得、そしてまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤および／または着色剤を含み得る。
【０１１０】
薬学的組成物はまた、滅菌した注入可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態であり得、これらは、公知の手順に従って、上で言及されるような１以上の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌した注入可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注入可能な溶液もしくは懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。
【０１１１】
坐剤処方物は、活性成分を適切な非刺激性の賦形剤（これは、通常の温度では固形であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ、直腸で融解して薬物を放出する）と混合することによって調製され得る。適切な賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１２】
局所処方物（例えば、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液）は、一般的に、活性成分を従来の局所的に受容可能なビヒクルまたは希釈剤を、当該分野で周知の従来の手順を使用して配合することによって得られ得る。
【０１１３】
吹送による投与のための組成物は、約３０μｍ以下の平均直径の粒子を含む、微細に分割された粉末の形態であり得、その粉末自体は、活性成分を単独で含むかまたは１以上の生理学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）で希釈された活性成分のいずれかを含む。次いで、吹送用の粉末は、首尾よくカプセル中に保持され、このカプセルは、例えば、公知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの吹送に使用されるようなターボ吸入器デバイスとともに使用するために１ｍｇ〜５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１４】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を微細に分割された固体を含むエアロゾルまたは液滴のいずれかで分配するように調整された従来の加圧エアロゾルの形態であり得る。従来のエアロゾル噴霧剤（例えば、揮発性フッ化炭化水素もしくは揮発性炭化水素）が使用され得、エアロゾルデバイスが、首尾よく調整されて、活性成分の定量が分配される。
【０１１５】
処方物におけるさらな情報について、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集局長）（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０）の第５巻第２５．２章を参照のこと。これは、参考として本明細書中に明確に援用される。
【０１１６】
単回の投薬形態を生成するために１以上の賦形剤と合わされる本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与経路に依存して必然的に変化する。例えば、ヒトに対する経口投与に意図される処方物は、適切かつ好都合な量の賦形剤（全組成物の約５重量％〜約９８重量％まで変わり得る）と配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性因子を含み得る、単位投薬形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。投与経路および投薬レジメンにおけるさらなる情報について、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集局長）（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０）の第５巻第２５．３章を参照のこと。これは、参考として本明細書中に明確に援用される。
【０１１７】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量のサイズは、状態の性質および重篤度、動物もしくは患者の年齢および性別、ならびに投与経路により、周知の医学の原則に従って、必然的に変わる。
【０１１８】
本発明の化合物は、単独でＭＥＫの阻害による利益を得る疾患状態の処置で使用される他の薬物および治療を組み合わされて使用され得る。そのような処置は、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法もしくは化学療法を含み得る。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍因子のうちの１以上を含み得る：
（ｉ）内科的腫瘍学で使用されるような抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ（例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、葉酸拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート）、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、あるいは欧州特許出願番号第２３９３６２号に開示される好ましい代謝拮抗薬のうちの１つ（例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸））；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂インヒビター（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；ならびにトポイソメラーゼインヒビター（例えば、エプトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンポテシンのようなエピポドフィロトキシン））：
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲンレセプター下方制御因子（例えば、フルベストラン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロンおよびＣａｓｏｄｅｘＴＭ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびに５α−レダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド））；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する因子（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子のレセプター機能のインヒビター）；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツムザブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／スレオニンキナーゼインヒビター（例えば、上皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼのインヒビター（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）））、血小板由来成長因子ファミリーのインヒビターならびに肝細胞成長因子ファミリーのインヒビターのような成長因子機能のインヒビター；
（ｖ）抗新脈管形成因子（例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害する因子（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物）、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビターおよびアンギオスタチン））；
（ｖｉ）血管損傷因子（例えば、コンブレタスチンＡ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス治療（例えば、ＩＳＩＳ２５０３のような上に列挙される標的に指向されるアンチセンス、および抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ（例えば、ＧＶＡＸＴＭ、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ（例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いるアプローチ）ならびに化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増大させるためのアプローチ（例えば、多剤耐性遺伝子治療）が挙げられる）；
（ｉｘ）インターフェロン；ならびに
（ｘ）免疫治療アプローチ（例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエキソビボアプローチおよびインビボアプローチ（サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４）または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子を用いるトランスフェクション）、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞（例えば、サイトカイントランスフェクト樹状細胞）を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチが挙げられる）。
【０１１９】
このような共同的な処置は、処置の個々の成分の同時投与、連続投与または独立投与の様式によって達成され得る。このような組み合わせ生成物は、本明細書で上に記載される用量範囲内の本発明の化合物、および許容される用量範囲内の他の薬学的に受容可能な活性因子を用いる。
【０１２０】
本発明のこの局面に従って、癌の共同的処置のために本明細書で上に規定されるような式Ｉの化合物、および本明細書で上に規定されるようなさらなる抗腫瘍因子を含む薬学的組成物が提供される。
【０１２１】
式Ｉの化合物は温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療因子として主に価値があるが、これらはまたＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼを制御する必要がある場合はいつでも有用である。従って、これらは新規の生物学的試験の開発および新規の薬理学的因子の探索において使用するための薬理学的標準物質として有用である。
【０１２２】
本発明の化合物の活性は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼについて、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、キナーゼ活性の阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的インビトロアッセイは、インヒビターがキナーセに結合する能力を定量し、インヒビターを放射標識した後結合し、インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定するか、あるいは競合実験（新規のインヒビターが公知の放射性リガンドと共にインキュベートされる）を行うことのいずれかによって測定され得る。これらおよび他の有用なインビトロアッセイならびに細胞培養アッセイは、当業者に周知である。
【０１２３】
本発明は、ある程度詳細に記述され説明されているものの、本開示は、例としてのみ構成されており、当業者は、上で請求した本発明の精神および範囲から逸脱することなく、一部の組み合わせおよび配列における多数の変更を講じることができることが分かる。
【０１２４】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多数の方法で、調製され得る。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法または当業者が十分理解するそれらのバリエーションと一緒に下記の方法を使用して、合成できる。好ましい方法には、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の新規化合物は、この節で記述した反応および技術を使用して、調製され得る。これらの反応は、使用される試薬および物質に適当で行われる変換に適した溶媒中にて、実行される。また、下記の合成方法の記述では、提案された全ての反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験およびワークアップ手順の持続時間）は、その反応に標準的な条件（これらは、当業者に容易に認められる）であるように選択されることが理解できるはずである。有機合成の当業者は、分子の種々の部分に存在している官能基が、提案された試薬および反応と適合性でなければならないことを理解する。これらの反応条件に適合性であるという置換基に対する制約は、当業者に容易に明らかとなり、次いで、代替方法を使用しなければならない。
【０１２６】
本発明の化合物の調製は、収束的または連続的な合成様式で、実行され得る。このような化合物およびそれらの化合物に至る中間体の調製および精製で必要な技術は、当業者に公知である。精製手順には、順相または逆相クロマトグラフィー、結晶化、および蒸留が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物（８）、（９）、（１０）および（１１）の調製の図示は、図１で示されている。この合成は、置換キナゾリノン（３）の調製で出発し、これは、例えば、対応する置換アリールアミノ酸（１）と対応する置換アミド（２）との縮合により、行われる（例えば、ＬｅＭａｈｉｅｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，４２０−５、およびそこで引用された参考文献を参照のこと）。キナゾリノン（３）への脱離基の導入は、ハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）で処理して塩素化キナゾリン（４）を得ることにより、達成され得る。次いで、このハロゲン脱離基は、置換された保護されたピペラジン（５）（例えば、Ｂｏｃであるが、適当な保護基が使用され得る；ｓｅｅ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．４９４−６５３を参照のこと）で置き換えられる。ピペラジン（５）は、純粋状態で、または塩基の存在下にて、いずれかで、塩素化キナゾリン（４）に導入され得る。次いで、このピペラジン保護基は、公知方法（Ｇｒｅｅｎｅら、上記）（６）により、除去され得る。
【０１２８】
キナゾリン中間体（６）でのピペラジン第二級アミンの置換は、種々の求電子試薬および反応条件を使用して、達成され得る。例えば、このピペラジンは、適当にＮ−置換または保護されたアミノ酸（例えば、Ｂｏｃなど）（これは、溶液相条件下および固相条件下の両方にて、種々の標準的なペプチドカップリング手順を使用して導入され得る）でアシル化され得、化合物（８）のような生成物が得られる。代表例については、Ｍｉｋｌｏｓ  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９３，２ｎｄ  Ｅｄ．およびＣ．Ｎａｊｅｒａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００２，９，１３８８−１４０３を参照のこと。上記のように、（そしてもし保護されたなら）、そのＮ−保護アミノ酸単位は、次いで、代表的な手順（例えば、Ｂｏｃ−基上の酸を使用する；Ｇｒｅｅｎｅら、上記）を使用して脱保護され得、次いで、当業者が理解する手順に従って、望ましいように処置され得る。
【０１２９】
化合物（８）と類似した本発明の化合物は、天然または「非天然」アミノ酸（７）でアシル化することにより、キナゾリン中間体（６）から調製され得る。「非天然」アミノ酸の調製もまた、当業者に周知であり、それらの使用は、本発明に含まれる（代表的な論文としては、Ｃ．Ｎａｊｅｒａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００２，９，１３８８−１４０３およびＪ．−Ａ．Ｍａ，Ａｎｇｅｓ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２，４２９０−４２９９、およびそれらで引用された参考文献を参照のこと）。
【０１３０】
あるいは、ピペラジン（６）は、塩基の存在下にて、酸または酸ハロゲン化物でアシル化され得、置換アミン（１０）が生成する。さらに、置換第三級アミン（１１）は、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、ピペラジン（６）を適当なアルデヒド（または代理物）で処理することにより、調製できる。ピペラジン（６）はまた、エポキシドで処理でき、アミノアルコール（９）が得られる。全ての官能基は、標準的な条件（例えば、還元、アルキル化、酸化、パラジウムまたはニッケル媒介カップリングなど）下にて、さらに処置されて、各化合物がさらに官能化される。
【０１３１】
図１で描写した化合物は、ラセミ化合物として、または単一の鏡像異性体として（例えば、鏡像異性的に純粋なアミノ酸（７）を使用して）、いずれかとして調製され得る。もし、ラセミ化合物として調製されるなら、対応する鏡像異性体は、化合物のラセミ混合物をキラル固定相カラム（これは、順相または逆相ＨＰＬＣ技術を使用する）で分離することにより、単離され得る。あるいは、化合物（８）のジアステレオマー混合物は、ラセミ化合物（８）を適当なキラル酸（または、適当に活性化された誘導体）（例えば、酒石酸ジベンゾイルなど（例えば、Ｋｉｎｂａｒａ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１９９６，２６１５；およびＴｏｍｏｒｉ，Ｈ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９６，３５８１を参照のこと））で処理することにより、調製できる。次いで、これらのジアステレオマーは、伝統的な技術（すなわち、シリカクロマトグラフィー、結晶化、ＨＰＬＣなど）で分離され、続いて、キラル補助剤を除去して、鏡像異性的に純粋な化合物（８）が得られる。
【０１３２】
本発明の他の化合物は、図２〜１５で図示された選択的に置換され官能化された酸、アミノ酸、ヒドロキシ酸およびそれらの変種を使用して、調製できる。例えば、本発明の化合物（１４）は、図２で示したようにして、調製され得る。置換α−ヒドロキシベンジルエステル（１２）のヒドロキシル基は、適当な保護基（例えば、アセテート）で保護されて、化合物１３が得られる。次いで、このベンジルエステルは、（例えば、水素化分解により）、対応するカルボン酸に変換されて、化合物（１４）が得られる。
【０１３３】
図３は、化合物（１８）の調製を示す。置換フェニルボロン酸（１５）、グリオキシル酸（１６）、およびキラルまたはアキラルなモノ保護（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用する）ジアミン（１７）（例えば、３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン）は、適当な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中にて混ぜ合わされ、そして高温で撹拌されて、カルボン酸（１８）が得られる。
【０１３４】
図４は、化合物（２２）の調製を示す。２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１９）は、適当なアミン保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護され、そのヒドロキシル基は、カルボン酸に酸化されて、中間体（２０）が得られる。次いで、化合物（２０）中の酸は、適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）およびハロゲン化アルキルを使用してエステルに変換され、中間体化合物（２１）が得られる。中間体化合物（２１）のエノール化は、強酸（例えば、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ）を使って達成され、続いて、置換ハロゲン化ベンジルおよびアルキル化エステルが加えられ、これは、次いで、塩基加水分解により、対応する酸（２２）に変換される。
【０１３５】
化合物（２８）は、図５で示すようにして調製され得る。置換フェニルカルボン酸（２３）は、酸性（鉱酸、ＲＯＨ）または塩基性（Ｋ２ＣＯ３、Ｒ２Ｘ）条件下にて、適当なエステル（２４）に変換される。エステル（２４）のエノール化は、強塩基（例えば、ＬＤＡ）を使って達成され、ハロ酢酸エステル（例えば、ブロモ酢酸第三級ブチル）を加えると、中間体化合物（２５）が得られる。選択的なエステルの脱保護は、化合物（２５）を酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することにより実行され、カルボン酸（２６）が得られる。カルボン酸（２６）は、（例えば、ジフェニルホスホリルアジドを使用して）、アシルアジドに変換され、これは、次いで、適当なアルコール溶媒（例えば、第三級ブチルアルコール）中にて、ルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ４）の存在下または非存在下にて、対応するカーバメート保護アミンに変換され、化合物（２７）が得られる。次いで、このカルボン酸エステルは、塩基性条件（例えば、ＴＨＦ中のＬｉＯＨ水溶液）下にて加水分解することにより、対応する酸に変換され、化合物（２８）が得られる。
【０１３６】
図６は、カルボン酸（３１）の調製を示す。ラクタム（２９）は、強酸（例えば、ＬＤＡ／ＬｉＢｒまたはＬＨＭＤＳ）でエノール化され、そして置換ハロゲン化ベンジルを加えると、アルキル化中間体化合物（３０）が得られる。次いで、このラクタムは、塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液、ＴＨＦ）下にて開環されて、カルボン酸（３１）が得られる。
【０１３７】
化合物（３６）は、図７で示したようにして、調製され得る。適当に置換したベンズアルデヒドをシアノ酢酸エチルで縮合すると、構造（３２）の化合物が得られる。還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で処理すると、飽和化合物（３３）が得られ、これは、続いて、コバルト媒介水素化物還元にかけられて、化合物（３４）が得られる。次いで、このアミンは、保護でき、そのエステルがケン化されて、化合物（３５）が得られる。ピペラジンでのカップリングは、例えば、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して達成でき、続いて、脱保護されて、最終化合物（３６）が得られる。
【０１３８】
図８は、アミノ酸（４０）の調製を示す。化合物（３９）は、ベンズアルデヒドをシアノ酢酸エチルで縮合することにより、続いて、Ｌｅｅ，Ｊ．ら、（１９９９），３０６０−３０６５で記載された手順に従った触媒水素化により、調製できる。化合物（３９）は、第一級アミンの保護に続いて塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）下にてケン化することにより、化合物アミノ酸（４０）に変換できる。
【０１３９】
アミノ酸（４０）への代替アプローチは、図９で示されている。化合物（４１）（ここで、Ｐｇは、適当な保護基（例えば、Ｂｏｃ）である）は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）中にて、低温で、種々の有機金属試薬（例えば、ＬＤＡ）で処理でき、ジアニオン中間体が生成し、これは、適当な量のハロゲン化ベンジルでクエンチされて、中間体化合物（４２）が得られる。塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）下にてケン化すると、所望生成物（４０）が得られる。
【０１４０】
図１０は、化合物（４５）からのアミノアルコール（４６）の合成を要約する。化合物（４５）は、図９で描写したような脱保護、アルキル化およびケン化の順序により、化合物（４４）から調製され得る。
【０１４１】
化合物（５０）の調製は、図１１で示されている。フェニル酢酸誘導体（４７）は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）中にて、低温で、適当な有機金属試薬（例えば、ＬＤＡ）で脱プロトン化でき、次いで、化合物（４８）（ここで、Ｘは、適当な脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）であり、そしてＰｇは、適当な保護基（例えば、ＢｏｃまたはＴｓ）である）と反応されて、中間体化合物（４９）が得られる（Ｈｏ−ｓａｍ  Ａ．ら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２１９６；Ｏｈｋａｎｄａら，（２００４），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４３２））。塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）下にて化合物（４９）をケン化すると、酸（５０）が得られる。
【０１４２】
化合物（５５）は、図１２で示すようにして、調製され得る。適当に置換された市販の酸（５１）をアルコールでエステル化すると、所望のエステル（５２）が得られる。エステル（５２）を適当な塩基および求電子試薬（例えば、アクリレートなど（５３））で処理し、続いて、酸でエステル完結すると（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、上記を参照のこと）、中間体化合物（５４）が得られる。活性化試薬でアジドを導入し（アシル−アジドが得られる）、続いて、加熱すると、酸（５４）の必要なＮ−保護アミノ−エステル中間体への再配列に影響を与える（例えば、Ｂｏｃであるが、適当なアルコール溶媒と共に、任意の適当な保護基が使用され得る；Ｇｒｅｅｎｅら、上記を参照のこと）。エステル中間体を水酸化物塩基で処理すると、Ｎ−保護アミノ酸（５５）が得られる。
【０１４３】
化合物（５８）は、図１３で示すようにして、調製され得る。触媒塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシド）を使用して、フェニル酢酸エチルエステルをアクリル酸第三級ブチルでマイケル付加することに続いて、その第三級ブチルエステルを酸加水分解すると、化合物（５６）が得られる。ジフェニルホスホリルアジドを使用するクルチウス転位に続いて、そのエステルをケン化すると、化合物（５７）が得られる。ピペラジンとのカップリングは、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して達成では、続いて、そのＢｏｃ基を脱保護して、最終化合物（５８）が得られる。
【０１４４】
図１４は、化合物（６１）の調製を示す。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用して、フェニル酢酸エチルエステルをα−ブロモ酢酸第三級ブチルエステルでアルキル化すると、化合物（５９）が得られる。この手順の残りは、図１３で描写したものと同じであり、化合物（６１）が得られる。
【０１４５】
化合物（７１）は、図１５で示すようにして、調製され得る。４−クロロキナゾリンをイソニコペ酸エチルで置換したのに続いて、そのエステルをケン化すると、中間体（６８）が得られる。ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理すると、酸塩化物（６９）が得られる。溶媒としてのＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＤＣＥ中にて、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＨ（ＯＡｃ）３を使用して、適当に置換したベンズアルデヒドをＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンで還元アミノ化すると、第二級アミン（７０）が得られる。（６９）をアミン（７０）で還元し、続いて、そのＢｏｃ基を脱保護すると、化合物（７１）が得られる。
【０１４６】
あるいは、式（７４）の化合物き、図１６で示すようにして、調製され得る。溶媒としてのＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＤＣＥ中にて、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＨ（ＯＡｃ）３を使用して、適当に置換したアニリンをＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸第三級ブチルで還元アミノ化すると、第二級アミン（７２）が得られる。化合物（７２）は、そのＢｏｃ基を除去することにより、続いて、酸−塩基抽出およびクロマトグラフィーにより、精製でき、構造（７３）の化合物が得られ、次いで、Ｂｏｃ２Ｏで処理することにより、化合物（７２）に戻って変換される。塩基としてＤＭＡＰを使用して中間体（６９）と反応させ、続いて、そのＢｏｃ基を、例えば、含エーテルＨＣｌで脱保護し、そして置換すると（もし必要なら）、化合物（７４）が得られる。
【０１４７】
化合物（７８）は、図１７で示すようにして、調製され得る。化合物（７５）は、文献手順に従って、７−アザインドールから調製できる。ピペラジンの導入は、Ｎ−ベンジルピペリジンを中間体（７５）と共に溶融することにより達成でき、中間体（７６）が得られる。そのベンジル保護基の除去は、例えば、Ｐｄ−Ｃの存在下にて、メタノール中で、水素化を使用することにより、達成できる。Ｂｏｃ−保護アミノ酸と中間体（７７）とのカップリングは、例えば、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して達成でき、続いて、そのＢｏｃ基を脱保護して、化合物（７８）が得られる。
【０１４８】
図１８は、化合物（８１）の調製を示す。化合物（７９）は、文献手順と同様にして、２−アミノピリジンから調製できる（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，４９３５−４９３７）。例えば、含エーテルＨＣｌを使用して、そのＢｏｃ基を脱保護すると、中間体（８０）が得られる。このピペラジンは、例えば、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して、Ｎ−保護アミノ酸にカップリングでき、続いて、脱保護されて、最終化合物（８１）が得られる。
【０１４９】
図１９は、５−および６−置換インダゾール（８６）の調製を図示している。置換ニトロインダゾール（８２）（ここで、Ｒ５およびＲ７は、置換基であり、これらは、引き続いた反応で使用するのに適当である）は、標準的な条件（例えば、水中での触媒水素化、亜鉛／酢酸、Ｆｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２／ＭｅＯＨまたはＦｅＳＯ４）を使用して、アミノインダゾール（８３）に還元され得る。アミノインダゾール（８３）は、酸スカベンジャー（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下にて、化合物（８４）（例えば、ビス（２−クロロエチル）アミン）と反応でき、環化生成物（８５）が得られる。この反応は、適当な溶媒（例えば、エタノール）中にて、約５０〜１５０℃で加熱することにより、実行される。次いで、得られたピペラジン化合物（８５）は、適当な酸（例えば、保護アミノ酸）（これは、種々の標準的なペプチドカップリング手順を使用して、溶液相または固相条件下にて、導入され得る）によりアシル化される。そのカップリング生成物は、Ｒにおける任意の保護基を除去する分離脱保護工程を必要とし得、生成物（８６）が得られる。例えば、Ｂｏｃ保護基は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはメタノール）の存在下にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸で処理することにより、除去され得る。Ｃｂｚ基の除去は、パラジウム触媒の存在下での水素による触媒水素化により、または移動水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）により、実行できる。Ｆｍｏｃ基は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、低沸点アミン（例えば、ピペリジンなど）を使って、除去できる。
【０１５０】
図２０は、３−アルキルおよび３−アリール置換インダゾール（９０）の合成を描写している。ヨード中間体（８７）は、図２０で示して手順により、調製できる。化合物（８７）は、適当な保護基を使用して保護され、そしてアルキルまたはアリールボロン酸またはエステルと適当なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）とで処理されて、所望の３−置換中間体（８９）が得られ、これは、次いで、脱保護されて、化合物（９０）が得られる。
【０１５１】
３−アミノ置換インダゾールの調製は、図２１が概説されている。化合物（９２）は、ＰｄまたはＣｕ−媒介カップリングを介して、適当にモノ保護されたピペラジン中間体と化合物（９１）（ここで、Ｘは、適当な脱離基（例えば、ブロモ、ヨードまたはＯＴｆ）である）とを反応させることにより、調製でき（Ｂｕｃｈｗａｌｄら，（２０００），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇら，（１９９８）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，３７，２０４６）、中間体（９２）が得られる。保護基の除去に続いて、酸とアミドカップリングすると、化合物（９３）が得られ、これは、次いで、ヒドラジンで処理されて、３−アミノインダゾール中間体（９４）が得られる。そのＮ−１窒素を選択的に保護すると、化合物（９５）が得られ、これは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中にて、酸ハロゲン化物でアシル化でき、アミド（９６）が得られる。このカップリング反応を促進するために、酸スカベンジャーとして、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ）が加えられ得る。化合物（９６）の化合物（９７）への変換は、これらの保護基の除去により、達成できる。
【０１５２】
図２２は、イソキノリン環を持つ特定の種類の化合物の合成を描写している。化合物（１００）は、公知方法に従って、塩基およびパラジウムまたは銅触媒の存在下にて、適当にモノ保護したピペラジン（９９）をイソキノリン化合物（これは、脱離基Ｘで置換されており、ここで、Ｘは、ハロゲン化物（例えば、クロロ、ブロモおよびヨード）またはスルホネート（例えば、ＯＳＯ２ＣＦ３）である）と反応させることにより、調製できる。化合物（１００）の保護基Ｐｇを除去すると、アミン中間体が得られ、これは、図１９で描写しているように、好都合には、酸とのアミドカップリングにより、続いて、保護基を任意に除去することにより、化合物（１０１）に変換できる。
【０１５３】
図２３は、５位置に置換基を持つ特定の種類のピリミジンの合成を提示している。化合物（１０４）は、酸スカベンジャー（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、適当にモノ保護したピペラジン化合物（１０３）と４−クロロ置換ピリミジン中間体（１０２）（ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである）との間でＳＮＡｒ反応させることにより調製できる。保護基Ｐｇを除去し、続いて、酸（１０６）とアミドカップリングすると、中間体（１０７）が得られる。中間体（１０７）は、金属媒介反応を介して、種々のカップリング成分（１０８）と反応でき、生成物（１０９）が得られる。例えば、ピリミジン環の５位置にＯ−またはＳ−連結置換基を持つ化合物は、改良ウルマンカップリング条件カップリング条件（Ｗｏｌｔｅｒ、Ｍ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，９７３−９７６）下にて、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）およびＣｕ触媒（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＩなど）の存在下で、中間体（１０７）とアルコールまたはチオールとの間で反応させることにより、調製できる。いくつかの場合では、この反応を促進するために、添加剤（例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン、ペンタン−２，４−ジオン、１，１０−フェネトロリン（ｐｈｅｎｅｔｈｒｏｌｉｎｅ）など）が加えられる。あるいは、もし、チオール酸ナトリウムが利用可能であるなら、この反応には、塩基は必要ではない。化合物（１０７）とチオールとの間の反応はまた、パラジウム触媒反応により、達成され得る（Ｋｏｎｄｏら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０００，１００，３２０５−３２２０；Ｚｈｅｎｇ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，９６０６−９６０７）。ピリミジン環の５位置にＮ−連結置換基を持つ化合物は、中間体（１０７）とアミンとの間のＰｄまたはＣｕ媒介カップリングにより、調製できる（Ｂｕｃｈｗａｌｄら、（２０００），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇら、（１９９８）Ａｎｇｅ．Ｃｈｅｍ．．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．３７，２０４６）。ピリミジン環の５位置にアルキルまたはアリール置換基を持つ化合物は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔ３Ｎ）、触媒Ｐｄ（Ｏ）種（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＰｄ（ＯＡｃ）２）および適当な配位子（例えば、ＰＰｈ３およびＡｓＰｈ３）の存在下にて、中間体（１０７）と（１０８）（ここで、Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルである）との間でＳｕｚｕｋｉカップリング（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．Ｓｕｚｕｋｉ  Ａ．（１９９５），Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（１９９７），５０，１）することにより、調製できる。あるいは、５−アルキルおよびアリール置換ピリミジン（１０９）はまた、Ｐｄ（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはＮｉ（例えば、Ｎｉ（ａｃａｃ）２）触媒の存在下にて、化合物（１０７）と（１０８）（ここで、Ｙ−Ｒ’は、オルガノ亜鉛試薬である）との間でニギシ（Ｎｉｇｅｓｈｉ）またはコマダ（Ｋｕｍａｄａ）カップリングさせることにより、調製され得る。あるいは、５−アルキルおよびアリール置換ピリミジ���（１０９）はまた、Ｐｄ触媒の存在下にて、化合物（１０７）と（１０８）（ここで、Ｙ−Ｒ’は、オルガノスタナン（ｏｒｇａｎｏｓｔａｎｎａｎｅ）試薬である）との間でスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングさせることにより、調製され得る。
【０１５４】
図２４は、５位置にＯ−連結置換基を持つ化合物の代替合成を描写している。化合物（１１１）は、中間体（１１０）とベンジルアルコールとをＣｕ触媒でカップリングさせることにより、調製できる。そのベンジル基を水素化により除去すると、５−ヒドロキシルピリミジン中間体（１１２）が得られ、これは、図１９で描写するように、脱保護およびアミドカップリングにより、化合物（１１５）に変換できる。塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、化合物（１１５）をハロゲン化アルキルでアルキル化すると、所望化合物（１１６）が得られる。
【０１５５】
化合物（１２５）は、図２５で描写するようにして、合成できる。適当に置換したピリミジン（１１９）は、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）の存在下にて、対応する適当に置換したマロン酸ジエステル（１１７）と対応する置換ホルムアミジン（１１８）とを縮合することにより、調製され得る。ピリミジン（１１９）をハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３）で処理すると、ジハライド（１２０）が得られる。そのハロゲンを保護ピペラジン（１２１）で置き換えると、一置換化合物（１２２）が得られ、これは、第二ハロゲンの反応（例えば、触媒水素化）により、化合物（１２３）に変換できる。化合物（１２３）の所望化合物（１２５）への変換は、図２２で描写した手順により、達成できる。
【０１５６】
図２６は、５，６−二置換ピリミジン（１２９）を調製するアプローチを図示している。純粋状態で、または塩基の存在下にて、いずれかで、化合物（１２６）を求核試薬（例えば、アミン）で処理すると、ＳＮＡｒ生成物（１２７）が得られる。あるいは、化合物（１２６）は、例えば、図２３で描写されているような種々の金属媒介カップリング反応によって、化合物（１２７）に変換できる。化合物（１２７）の所望化合物（１２９）への変換は、図２２で描写されているように、脱保護、アミドカップリングおよび任意の脱保護の順序により、達成できる。
【０１５７】
ピリミジン環の６位置にアミノ基を有する化合物の調製は、図２７で示されている。式（１３１）の化合物は、中間体（１３０）とアンモニア等価物（例えば、ベンゾフェノンイミン）との間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製できる。アンモニア等価物のアリール化に関する論文および主な参考文献については、Ｍｕｃｉ，Ａ．Ｒ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１を参照のこと。化合物（１３１）内の保護基Ｐｇ２を除去すると、アミノ中間体（１３２）が得られる。（１３２）の所望化合物（１３４）への変換は、図２２で描写した手順により、達成できる。
【０１５８】
図２８は、シンノリン環を持つ本発明の化合物の調製を要約している。化合物（１３７）は、４−ヒドロキシル  シンノリン（１３５）および保護ピペラジン（１３６）から、トリフレート中間体を介して、ワンポットプロセスにより、調製できる（Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，１４００）。化合物（１３７）内の保護基を連続的に除去し、続いて、アミドカップリングおよび任意の脱保護により、化合物（１３９）が得られる。
【０１５９】
図２９は、ジアミノ基を含有する化合物の合成を描写している。化合物（１４０）内のアミノ基を保護すると、保護中間体が得られ、これは、フタルイミドとの光延反応にかけられて、化合物（１４１）が得られる。このフタルイミド基は、塩基（例えば、ヒドラジンおよび低沸点アミン）で選択的に除去できる。標準的なペプチドカップリング手順を使用して化合物（１４２）を酸でアシル化し、続いて、保護基を除去すると、生成物（１４４）が得られる。
【０１６０】
図３０で示すように、化合物（１４１）内の保護基は、あるいは、まず、公知条件下にて、選択的に除去でき、化合物（１４６）が得られ、これは、酸とカップリングでき、アミド（１４７）が得られる。そのフタルイミド基を塩基（例えば、ヒドラジンおよび低沸点アミン）で除去すると、生成物（１４８）が生じる。
【０１６１】
図３１は、１−置換キノリジノン（１５３）の調製を要約している。化合物（１４９）を有機金属塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で処理し、続いて、２−エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルでクエンチすると、マイケル付加生成物（１５０）が得られる。不活性溶媒（例えば、キシレン）中にて化合物（１５０）を加熱するとき、環化が起こり、中間体（１５１）が得られる。中間体（１５１）内のカルボキシレート基は、酸性溶液（例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４水溶液）中で加熱することにより、除去され得る。化合物（１５２）内の保護基を連続的に除去し、続いて、アミドカップリングおよび任意の脱保護により、化合物（１５３）が得られる。
【０１６２】
図３２は、４−ヒドロキシルピペリジンリンカーを有する化合物の合成を描写している。化合物（１５５）は、塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）の存在下にて、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中で、適当にＮ−保護した４−ヒドロキシルピペリジン化合物と置換キナゾリン中間体（１５４）（ここで、Ｘは、脱離基（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である）とのＳＮＡｒ反応により、調製できる。化合物（１５５）内の保護基Ｐｇを除去し、続いて、酸を使うアミドカップリングおよび任意の脱保護により、所望化合物（１５６）が得られる。
【０１６３】
テトラヒドロピリジンリンカーを有する化合物の合成は、図３３で描写されている。化合物（１５７）（ここで、Ｐｇは、適当な保護基である）は、有機金属試薬（例えば、ＬＤＡ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドで処理され、トリフレート（１５８）が得られる（Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７０５）。トリフレート（１５８）の対応するボロン酸エステル（１５９）への転化は、適当なジボロン種（例えば、ジピナコラトジボロン）または他の求電子ホウ素源と適当なパラジウム触媒とを反応させることにより、達成される。次いで、エステル（１５９）は、パラジウム触媒作用下にて化合物（１６０）（ここで、Ｘは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＯＴｆ）である）と反応されて、中間体（１６１）が得られる。あるいは、この交差カップリング反応はまた、その脱離基とホウ素種とを交換することにより、逆方向で実行できる。例えば、中間体（１６１）は、化合物（１６０）（ここで、Ｘは、ボロン酸またはエステルである）とトリフレート（１５８）との間の反応により、調製できる。化合物（１６１）内の保護基を連続的に除去し、続いて、アミドカップリングおよび任意の脱保護により、化合物（１６２）が得られる。
【０１６４】
図３４は、５，６−二置換ピロロピリミジン（１７５）の調製を描写している。化合物（１６８）は、業者から得ることができるか、または文献方法（例えば，Ｅｇｅｒ，Ｋ．ら（１９８７），Ｊ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２４，４２５−４３０；Ｒｏｔｈ，Ｈ．Ｊ．ら（１９７５），Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｅ．３０８，１７９−１８５；Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｈ．ら（１９８６），Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，１４８５−１５０５）から調製できる。高温で化合物（１６８）をギ酸で縮合すると、中間体（１６９）が得られる（Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．ら（１９９６），Ｊ：Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２２８５−２２９２）。化合物（１６９）をハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）で処理すると、ハロゲン化物（１７０）が得られる。保護基Ｐｇを除去し、続いて、純粋状態で、または酸スカベンジャー（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、いずれかで、このハロゲンを適当に保護したピペラジン（１７２）で置換すると、中間体（１７３）が得られる。中間体（１７３）の化合物（１７５）への変換は、図２２で描写した手順により、達成できる。
【０１６５】
３−置換ピラゾロピリミジン（１８２）の調製は、図３５で描写されている。化合物（１７６）は、業者から得ることができるか、または文献方法（例えば，Ｈａｍａｇｕｃｈｉ，Ｍ．ら（１９８６），Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．２４，２１１１−２１１５；ＭａＣａｌｌ，Ｍ．Ａ．ら（１９６２），Ｊ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７，２４３３−２４３９）から調製できる。化合物（１７６）をヒドラジンで縮合すると、シアノ中間体（１７７）が得られ、これは、高温でギ酸で縮合することにより、化合物（１７８）に転化できる。あるいは、化合物（９６）は、まず、加水分解でき、第一級アミドが得られ、これは、次いで、高温で、ホルムアミドと縮合されて、環化生成物（１７８）が得られる。（１７８）をハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）で処理すると、ハロゲン化物（１７９）が得られる。（１７９）の所望化合物（１８２）への変換は、図２２で記述した手順により、達成できる。
【０１６６】
３−置換ピラゾロピリミジンを合成する中間体（１７９）への代替経路は。図３６で示されている。有機金属試薬（例えば、ＬＤＡ）で処理することに続いてアルデヒド（１８４）でクエンチすることにより、Ｃ−５位置にて４，６−ジクロロピリミジンをレギオ選択的に脱プロトン化すると、ヒドロキシル中間体（１８５）が得られる（Ｒａｄｉｎｏｖ，Ｒ．ら（１９８６），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，８８６−８９１；Ｒａｄｉｎｏｖ，Ｒ．ら（１９９１），Ｊ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，４７９３−４７９６）。中間体（１８５）は、酸化剤（例えば、ＣｒＯ３またはＭｎＯ２）で酸化でき、ケトン（１８６）が得られる。ヒドラジンを不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ）で処理すると、環化生成物（１７９）が得られる。（１７９）の所望化合物（１８２）への変換は、図２２で記述した手順により、達成できる。
【０１６７】
図３７で示すように、化合物（１９０）は、２つの方法で調整され得る。第一に、複素環コア（１８８）をアミノアミドピペラジン（１８９）で置換し、続いて、酸で脱保護すると、所望生成物（１９０）が得られる。第二に、複素環コア（１８８）をＮ−保護ピペラジン（１９１）で置換すると、中間体（１９２）が得られ、これは、脱保護、アミノ酸（１９３）とのカップリングおよび酸との再度の脱保護にかけられて、最終化合物（１９０）が得られる。ハロゲン化物（１８８）は、業者から得られるか、または当業者に公知の手段により調製され得る。
【０１６８】
テトラヒドロピラド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（１９９）は、図３８で示したようにして、調製され得る。２−アミノ−３−ピラドカルボン酸（１９４）は、ホルムアミドと共に加熱されて、４−ヒドロキシピラドピリミジン誘導体（１９５）が得られ、これは、ＰＯＣｌ３（例えば）との塩素化にかけられて、４−クロロピリドピリミジン誘導体（１９６）を得た。化合物（１９６）と１−Ｂｏｃ−ピペラジンとのＳＮＡｒ反応により、中間体（１９７）が得られた。触媒量のＰｔＯ２（例えば）の存在下にて、水素下で、中間体（１９７）を還元すると、テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（１９８）が得られた。脱保護後、化合物（１９８）は、Ｎ−保護アミノ酸とのアミドカップリングにかけられ、続いて、酸で脱保護されて、生成物（１９９）を得た。
【０１６９】
ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は、図３９で示したようにして、調製され得る。２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（２００）は、ホルムアミジンと共に加熱されて、（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（２０１）を得た。化合物（２０１）をＰＯＣｌ３（例えば）でハロゲン化すると、ジクロロピリミジン誘導体（２０２）が得られた。ＴＨＦおよび求電子試薬Ｒ３Ｘ中にて、化合物（１４２）を塩基（例えば、ＫＨ）で処理すると、中間体（２０３）が得られた。ＤＩＢＡＬ−Ｈのような試薬で還元すると、このアルコールが得られ、これは、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下にて、ＭｓＣｌ（例えば）で活性化されて、メシレート中間体（２０４）が得られる。メシレート（２０４）をｐ−メトキシベンジルアミン（例えば）で処理すると、ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（２０５）が得られた。化合物（２０５）と１−Ｂｏｃ−ピペラジンとをＳＮＡｒ反応させると、中間体（２０６）が形成さけた。化合物（２０６）を酸（例えば、ＴＦＡ）で脱保護すると、遊離アミン（２０７）が得られた。遊離アミン（２０７）を適当に置換／保護したアミノ酸でアミドカップリングし、続いて、脱保護（もし必要なら）すると、生成物（２０８）が得られた。
【０１７０】
本発明の化合物（２１７）は、図４０で示したようにして、調製され得る。それゆえ、ボロン酸（２１３）と適当に置換したアリールハロゲン化物（２１４）とのパラジウム触媒交差カップリングにより、そのエステル中間体が得られ、これは、過酸化物ベースでケン化されて、酸（２１５）が生じる。標準的な条件（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔなど）下にて酸（２１５）とアミン（２１６）とをカップリングすると、そのＮ−保護／置換した進行中間体が得られる（例えば、Ｂｏｃであるが、任意の適当な保護基が使用され得る；Ｇｒｅｅｎｅら、上記を参照のこと）。このＮ−保護／置換中間体（例えば、Ｂｏｃ）は、もし必要なら、開裂されて、生成物（２１７）が得られる。
【０１７１】
化合物（２２３）は、図４１で示したようにして、調製され得る。適当に置換した市販の４，３，０−複素環（２１８）への脱離基の導入は、例えば、ハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）で処理することにより達成され得、塩化物（２１９）が得られる。例えば、純粋状態で、または塩基の存在下にて、いずれかで、その脱離基を適当に置換し保護したピペラジン（２２０）（例えば、Ｂｏｃであるが、任意の適当な保護基が使用され得る；Ｇｒｅｅｎｅら（上記）を参照のこと）で置き換え、続いて、（上記教本を参照して）そのピペラジン保護基を除去すると、進行したキナゾリン中間体（２２１）が得られる。次いで、このピペラジン第二級アミンの置換は、種々の求電子試薬および反応条件を使用して、達成され得る。このピペラジンは、適当にＮ−置換した保護アミノ酸（例えば、Ｂｏｃなど（１６２））（これは、溶液相条件および固相条件の両方の条件下にて、種々の標準的なペプチドカップリング手順を使用して、導入され得る）でアシル化され得、化合物（２２３）が得られる。代表例としては、Ｍｉｋｌｏｓ  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｒｇ，１９９３，２ｎｄ  Ｅｄ．，およびＣ．Ｎａｊｅｒａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００２，９，１３８８−１４０３を参照のこと。上記のように、（また、もし保護したなら）、そのＮ−保護アミノ酸単位は、次いで、Ｇｒｅｅｎｅら（上記）で引用された代表的な手順（例えば、Ｂｏｃ基については、酸）を使用して脱保護され得、次いで、当業者が理解する手順に従って、望ましいように処置され得る。あるいは、（図１のようにして）、アミン（２２１）は、有機合成の当業者に公知の手順を使用して、任意の他の求電子試薬（エポキシド、酸ハロゲン化物、アルデヒドなどが挙げられるが、これらに限定されない）と反応され得る。
【０１７２】
式（２２９）の化合物は、図４２で示したようにして、調製され得る。化合物（２２４）と保護リンカー（例えば、Ｂｏｃ−ピペラジン）とのＳＮＡｒ反応により、ピペラジン（２２５）が得られる。活性化アセチレン基（２２６）を取り付けるために、有機金属媒介反応が使用され得、そして塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ）で処理すると、ピロロピリミジン（２２８）が得られる。そのピペラジン保護基を脱保護し（例えば、Ｂｏｃ基の場合、酸を使って）、そしてアシル化すると（例えば、保護アミノ酸を使い、続いて、もし必要なら、脱保護する）、所望生成物（２２９）が得られる。
【０１７３】
式（２３４）の化合物は、図４３で示したようにして、調製され得る。それゆえ、適当に置換したニトロピリドン（２３０）をハロゲン化し（例えば、ＰＯＣｌ３）、引き続いて、ビニルグリニャール試薬で処理すると、適当にハロゲン化したピロロピリジン（２３２）が得られる。引き続いて、適当に置換したピペラジン誘導体（２３３）でＳＮＡｒ置換（あるいは、遷移金属媒介反応）すると、所望生成物（２３４）が得られる。
【０１７４】
図４４は、式（２４２）の化合物の一般的な調製を図示している。適当に置換したアミノチオフェン（２３５）を（例えば、加熱下にて、ギ酸および酢酸アンモニウムを使用して）アシル化し、そして高温でホルムアミドおよびギ酸アンモニウム（例えば）で環化すると、適当な複素環が得られる。塩化オキサリル（例えば）を使用してハロゲンすると、適当にハロゲン化した中間体（２３７）が得られる。次いで、この中間体は、複数の様式で官能化され得る。例えば、（加熱または遷移金属媒介反応のいずれかを使用して）適当に置換したピペラジンで置換すると、所望生成物（２４２）が得られる。あるいは、そのコアは、オルガノリチウムベース（例えば）およびハロゲン源（例えば、ＮＣＳ、Ｂｒ２、Ｉ２など）を使用してハロゲン化され得、化合物（２３８）が得られる。臭素化の場合、非レギオ選択性およびポリ臭素化の両方が観察され、さらに十分に置換され官能化された誘導体（２３９）に入ることが可能となる。次いで、これらは、任意数のアニオン性または遷移金属媒介反応（例えば、スズキ、スティル、ネギシなど）にかけられ得、さらなる官能性が生じる（例えば、（２４０）または（２４１））。全ての場合、（もし望ましいなら、引き続いた官能化と共に）適当に置換したピペラジンでの引き続いた置換により、所望生成物（２４２）が生じる。
【０１７５】
化合物（２４７）は、図４５で示したようにして、調製され得る。４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４３）は、適当な溶媒（例えば、ｔ−ブタノール）中にて、適当な酸化剤（例えば、三臭化ピリジニウム）で酸化され、得られたｇｅｍ−二臭化物は、適当な条件（例えば、Ｚｎ／ＨＯＡｃを使用する）下にて、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で還元されて、ラクタム２４４が得られる。適当な溶媒（例えば、ＩＰＡまたはＮＭＰ）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下または非存在下にて、化合物（２４４）とモノ保護ジアミン（２４５）（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用する）とを反応させ、続いて、鉱酸（例えば、）で脱保護すると、中間体（２４６）が得られる。次いで、化合物（２４６）は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡ）と共にまたはそれなしで、保護アミノ酸（例えば）（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用する）と混ぜ合わされ、そして適当なカップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＨＢＴＵまたはＥＤＣＩ）で処理されて、（Ｂｏｃ−保護基の場合）酸で脱保護した後、化合物（２４７）が得られる。
【０１７６】
図４６は、化合物（２５６）の一般的な調製を示す。適当に置換したチオフェンカルボン酸（２４８）は、ジフェニルホスホリルアジド（例えば）を使用して、適当な塩基および溶媒（例えば、ｔ−ＢｕＯＨ）の存在下にて、高温で、再配列によって、保護アミノチオフェン（２４９）に転化され得る。これは、高温で、適当なマロネート誘導体（例えば、マロン酸２−エトキシメチレン）で処理でき、ピリドチオフェン（２５０）が得られる。塩基（例えば、ＮＥｔ３）の存在下にて、ＰＯＣｌ３（例えば）を使用してハロゲン化すると、塩化物（２５１）が得られ、これは、次いで、適当なリンカー（例えば、Ｂｏｃ−ピペラジン）で処理され、そして適当に脱保護され得、ピペラジン中間体（２５２）が得られる。（標準的な条件下にて、例えば、適当に保護したアミノ酸を使用して）アシル化し、続いて、脱保護（もし必要なら）すると、所望生成物（２５４）が得られる。あるいは、脱保護に代えて、このエステルは、水性塩基性条件（例えば、水およびメタノール中でのＬｉＯＨ）を使用してケン化され得、酸（２５５）が得られ、これは、次いで、適当な溶媒（例えば、ジフェニルエーテル）中にて高温で加熱することによる脱炭酸反応により、除去され得る。任意の追加の必要な脱保護後、所望生成物（２５６）が得られる。
【０１７７】
化合物（２６５）の一般的な調製は、図４７で示されている。それゆえ、標準的な条件下にて、適当に置換したハロピリドン（２５７）をアセテート基（例えば）で保護し、引き続いて、（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＣｕＩを使用して）、官能化アクチレン（ａｃｔｙｙｌｅｎｅ）（２５８）を遷移金属の媒介で導入すると、中間体アセチレン（２６０）が得られる。塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および加熱）で処理すると、環化が起こり、ピリジルフランコア（２６１）が得られる。Ｎ−酸化（例えば、ｍｃｐｂａ酸化）およびハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）によってハロゲン化すると、ハロゲン化物（２６３）が得られ、これは、次いで、ピペラジン（例えば）で置換されて、（２６４）が得られ、次いで、引き続いて、適当に保護したアミノ酸の導入（例えば）により、さらに官能化され、続いて、脱保護されて、所望生成物（２６５）が得られる。
【０１７８】
図４８は、化合物（２７１）の一般的な調製を図示している。塩基の存在下にて、ウラシル誘導体（２６６）を３−アミノピラゾール（２６７）でカップリングすると、ピラゾロピリドン（２６８）が得られる。（例えば、ＰＯＣｌ３を使用して）ハロゲン化すると、ハロゲン化物（２６９）が得られ、適当に置換したリンカー（例えば、加熱を使用して、Ｂｏｃ−ピペラジン）で置換し、その保護基（例えば、Ｂｏｃ−基に対して、ＴＦＡ）を除去し、続いて、保護アミノ酸（例えば）を使用してアシル化し、（続いて、適当に脱保護すると）、所望生成物（２７１）が得られる。
【０１７９】
本発明を説明するため、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するのではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことが理解できるはずである。当業者は、記述された化学反応が本発明の他の多数の類似物を調製するのに容易に適応でき、本発明の化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であると見なされることを認識する。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、介在基を適当に保護することにより、記述されたもの以外の当該技術分野で公知の他の適当な試薬を利用することにより、および／または反応条件の常套的な変更を行うことにより、当業者に明らかな改良によって、うまく実行され得る。あるいは、本明細書中で開示されているかまたは当該技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用されると認識されている。
【実施例】
【０１８０】
（生物学的実施例）
（ＡＫＴ−１キナーゼアッセイの実施例）
本発明において記載される化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る：この手順は、市販のＩＮＡＰキットを使用する蛍光偏光による、全長ヒト組換え活性ＡＫＴ−１による蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイを記載する。
【０１８１】
アッセイの材料は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）製のＩＭＡＰ  ＡＫＴ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｌｋ  Ｋｉｔ（製品番号Ｒ８０５９）に由来する。このキット材料は、ＩＭＡＰ反応緩衝液（５ｘ）：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、０．０５％  ＮａＮ３を含む希釈された１ｘ  ＩＭＡＰ反応緩衝液を含む。ＤＴＴを、規定どおりに、使用直前に１ｍＭの最終濃度で添加する。
【０１８２】
ＩＭＡＰ結合緩衝液（５ｘ）およびＩＭＡＰ結合試薬もまた含まれる。この結合溶液は、１ｘ  ＩＭＡＰ結合緩衝液へのＩＭＡＰ結合試薬の１：４００希釈物として調製される。
【０１８３】
配列（Ｆ１）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する蛍光標識ＡＫＴ基質（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）。２０μＭのストック溶液を、１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中に調製する。
【０１８４】
使用されるプレートとしては、化合物の希釈および化合物−ＡＴＰ混合物を調製するために使用されるＣｏｓｔａｒ３６５７（ポリプロピレン製で白色のｖ字型の底を有する３８２ウェル）が挙げられる。アッセイプレートは、Ｐａｃｋａｒｄ  ＰｒｏｘｙＰｌａｔｅＴＭ−３８４Ｆであった。
【０１８５】
使用したＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２で活性化される全長ヒト組換えＡＫＴ−１から作製した。
【０１８６】
アッセイ手順は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物のストック溶液の調製を始める。ストック溶液およびコントロール化合物を、１：２でＤＭＳＯに９回連続希釈（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）して、望ましい用量範囲にわたる５０倍希釈のシリーズを得る。次いで、ＤＭＳＯ中の２．１μＬの化合物のアリコートを、１×  ＩＭＡＰ反応緩衝液（１ｍＭ  ＤＴＴを含む）中の５０μＬの１０．４μＭ  ＡＴＰを含むＣｏｓｔａｒ  ３６５７プレートに移す。完全に混合した後、２．５μＬのアリコートをＰｒｏｘｙＰｌａｔｅＴＭ−３８４Ｆプレートに移す。
【０１８７】
アッセイを、２００ｎＭの蛍光標識ペプチド基質および４ｎＭ  ＡＫＴ−１を含む２．５μＬの溶液のアリコートの添加によって開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心分離し、周囲温度で６０分間インキュベートする。次いで、反応を、１５μＬの結合溶液の添加によってクエンチし、再度遠心分離し、周囲温度でさらに３０分間インキュベートした後、蛍光偏光を測定するように構成したＶｉｃｔｏｒ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳカウンターで読み取る。
【０１８８】
このアッセイで試験した式Ｉの数個の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する活性を示し、その化合物としては、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、および（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−チエノ［３，２，ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンが挙げられる。
【０１８９】
（調製実施例）
本発明の化合物は、ラセミ化合物として、または単一の鏡像異性体として（例えば、鏡像異性的に純粋な試薬を使用して）、いずれかとして、調製され得る。もし、ラセミ化合物として調製するなら、対応する鏡像異性体は、順相または逆相ＨＰＬＣ技術を利用するキラル固定相カラムでラセミ混合物を分離することにより、単離され得る。あるいは、このラセミ混合物を適当なキラル酸（または適当に活性化した誘導体）（例えば、酒石酸ジベンジル）で処理することにより、ジアステレオマー混合物が調製できる（例えば、Ｋｉｎｂａｒａ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１９９６，２６１５；およびＴｏｍｏｒｉ，Ｈ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９６，３５８１）。次いで、これらのジアステレオマーは、伝統的な技術（すなわち、シリカクロマトグラフィー、結晶化、ＨＰＬＣなど）により分離され、続いて、キラル補助剤が除去されて、鏡像異性的に純粋な物質が得られる。
【０１９０】
以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの合成を説明する。特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏で示す。特に明記しない限り、試薬は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ）から購入し、さらに精製することなく、使用した。
【０１９１】
以下で示す反応は、一般に、窒素またはアルゴンの正圧下にて、または無水溶媒中で乾燥チューブを使って（特に明記しない限り）行い、反応フラスコには、典型的には、注射器を経由して基質および試薬を導入するためのゴム製隔壁を取り付けた。ガラス器具類はオーブンで乾燥し、および／または加熱乾燥した。
【０１９２】
ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ）は、分で報告する。特に明記しない限り、以下のＨＰＬＣ条件を使用して、報告した保持時間を得た：Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、３．０×５０ｍｍ；水（０．０１％ＨＦＢＡ、１％ＩＰＡ）中で５〜９５％の勾配ＭｅＣＮ；流速：１．００ｍＬ／分；２２０ｎｍで検出した。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルムを使用して、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告した）として得た（７．２５ｐｐｍ）。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピークの多重度を報告するとき、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化した）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。
【０１９４】
（実施例１Ａ）
【０１９５】
【化３７】
2007512364.tif 000017
（４−ピペラジニルキナゾリンアミノアミドの調製）
（工程１）
４−クロロキナゾリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）（Ｔｏｂｅ、Ｍａｓａｎｏｒｉら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１（３），３８３）およびＤＩＥＡ（３．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（１．９６ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして２０時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、そして回転乾燥により濃縮した。その残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。得られた油状物をジオキサン２５ｍＬに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４６ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を滴下した。その懸濁液を２分間超音波処理し、そして室温で、１３時間撹拌し、その後、この反応混合物を回転乾燥により乾燥状態まで濃縮した。得られたアミンＨＣｌ塩を２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。得られた油状物をシリカ（９：１：０．０２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、黄色油状物（２．５ｇ、９６％）として、４−ピペラジニルキナゾリンを得た。
【０１９６】
【化３８】
2007512364.tif 000018
（工程２）
Ｊｏｎｅｓチューブ（これは、４−ピペラジニルキナゾリン（１．０当量）のＣＨＣｌ３溶液に懸濁したＰＳ−ＣＤＩ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、２．２当量）を含有する）に、固形Ｂｏｃ−保護アミノ酸（１．５当量）（実施例１Ｂを参照のこと）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間振盪し、その後、それを真空濾過し、樹脂をＣＨＣｌ３でリンスし、その濾液を回転乾燥により濃縮した。もし必要なら、その粗カップリング生成物をシリカ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。得られたＢｏｃ−アミノアミドを最小限のジオキサンに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０当量）を加えた。その懸濁液を５分間超音波処理し、そして室温で、１２時間撹拌し、その後、それを、回転乾燥により濃縮した。固形物をエーテルに分散し、窒素圧を使って濾過により単離し、そして減圧下にて乾燥して、塩酸塩として、対応する４−ピペラジニルキナゾリンアミノアミドを得た。もし必要なら、これらの塩酸塩を１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基化し、ＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転乾燥により濃縮し、そして減圧下にて乾燥した。
【０１９７】
（実施例１Ｂ）
実施例１、工程２の４−ピペラジニルキナゾリンに、Ｂｏｃ−保護アミノ酸として、以下のアミノ酸を導入した：
【０１９８】
【化３９】
2007512364.tif 000019
４−ピペラジニルキナゾリンと実施例１Ｂで示した適当なアミノ酸とを使用して、実施例１、工程２で記述したようにして、実施例２〜２１で記述した化合物を調製した。
【０１９９】
（実施例２）
【０２００】
【化４０】
2007512364.tif 000020
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．１５．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２。
【０２０１】
（実施例３）
【０２０２】
【化４１】
2007512364.tif 000021
（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン）
Ｒｔ  ２．２６．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６。
【０２０３】
（実施例４）
【０２０４】
【化４２】
2007512364.tif 000022
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．１５．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２。
【０２０５】
（実施例５）
【０２０６】
【化４３】
2007512364.tif 000023
（（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−チエニル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．１０．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８。
【０２０７】
（実施例６）
【０２０８】
【化４４】
2007512364.tif 000024
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．２４．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０１。
【０２０９】
（実施例７）
【０２１０】
【化４５】
2007512364.tif 000025
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．２３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６。
【０２１１】
（実施例８）
【０２１２】
【化４６】
2007512364.tif 000026
（（２Ｒ）−２−アミノ−（３−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．３０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６。
【０２１３】
（実施例９）
【０２１４】
【化４７】
2007512364.tif 000027
（（２Ｒ）−２−アミノ−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
【０２１５】
【化４８】
2007512364.tif 000028
（実施例１０）
【０２１６】
【化４９】
2007512364.tif 000029
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１２））
Ｒｔ  ２．２３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０。
【０２１７】
（実施例１１）
【０２１８】
【化５０】
2007512364.tif 000030
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．３９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１２。
【０２１９】
（実施例１２）
【０２２０】
【化５１】
2007512364.tif 000031
（（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−インダニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１−オン）
Ｒｔ  ２．３３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８。
【０２２１】
（実施例１３）
【０２２２】
【化５２】
2007512364.tif 000032
（（±）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１−オン）
Ｒｔ  ２．２１分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５。
【０２２３】
（実施例１４）
【０２２４】
【化５３】
2007512364.tif 000033
（（２Ｒ）−２−アミノ−３（２，４−ジクロロフェニル）４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．３９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０。
【０２２５】
（実施例１５）
【０２２６】
【化５４】
2007512364.tif 000034
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．４３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０。
【０２２７】
（実施例１６）
【０２２８】
【化５５】
2007512364.tif 000035
（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Ｒｔ  ２．１５。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６。
【０２２９】
（実施例１７）
【０２３０】
【化５６】
2007512364.tif 000036
（（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製）
（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基、１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、ホルムアルデヒドの溶液（３７％ｗ／ｗ、５０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この反応混合物を１０分間撹拌した。その懸濁液をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。その残渣を、ＥＴＯＡＣを使ってＦｌｕｏｒｏｓｉｌプラグで濾過し、その濾液を回転乾燥により濃縮した。得られた残渣をエーテルに溶解し、そして過剰の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを加えた。黄色固形物を窒素圧を使って濾過により単離し、そして減圧下にて乾燥して、二塩酸塩として、所望生成物（７ｍｇ、４１％）を得た。Ｒｔ  ２．２０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０。
【０２３１】
（実施例１８）
【０２３２】
【化５７】
2007512364.tif 000037
（（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−メタノン）
Ｒｔ  ２．２１。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４。
【０２３３】
（実施例１９）
【０２３４】
【化５８】
2007512364.tif 000038
（（２Ｒ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製）
実施例１の工程２に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基）をＢｏｃ−グリシンでアシル化し、そして脱保護して、（２Ｒ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た。Ｒｔ  ２．２３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９。
【０２３５】
（実施例２０）
【０２３６】
【化５９】
2007512364.tif 000039
（（２Ｒ）−２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製）
実施例１の工程２に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基）をＢｏｃ−ホモアラニンでアシル化し、そして脱保護して、（２Ｒ）−２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た。Ｒｔ  ２．２４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３。
【０２３７】
以下で調製した化合物について、報告された保持時間（分間）を得るのに使用したＨＰＬＣ条件は、以下であった：Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、４．６×５０ｍｍ；水（０．０１％ＨＦＢＡ、１％ＩＰＡ）中の５〜９５％勾配ＭｅＣＮ；流速：２．００ｍＬ／分；２２０ｎｍで検出した。
【０２３８】
（実施例２１）
【０２３９】
【化６０】
2007512364.tif 000040
（（２Ｒ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基、４１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール０．７ｍＬ中のＢｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と共に、１時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。その粗残渣をシリカ（１５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。得られたＢｏｃ−アミン中間体を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１．４ｍＬで処理し、そして室温で、１４時間撹拌し、その後、この反応混合物をエーテルで希釈した。固形物を窒素圧を使って濾過により単離し、そして減圧下にて乾燥して、トリ塩酸塩として、所望生成物（２９ｍｇ、５１％）を得た。Ｒｔ  １．６９．ＭＳ（ＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３９。
【０２４０】
（実施例２２）
【０２４１】
【化６１】
2007512364.tif 000041
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ）−２−メチル−４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製）
実施例１の工程１と類似の様式で、４−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）キナゾリンを調製し、それを、次いで、実施例１の工程２に従って、Ｂｏｃ−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンでアシル化し、そして脱保護して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ）−２−メチル−４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た。Ｒｔ  １．７２．ＭＳ（ＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０。
【０２４２】
（実施例２３）
【０２４３】
【化６２】
2007512364.tif 000042
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−フェニルキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製）
（工程１）
６−ブロモキナゾリン−４−オール（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を、１１０℃で、封管中にて、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして氷（２００ｇ）に注いだ、この溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、不純な６−ブロモ−４−クロロキナゾリンを得、これを、さらに精製しなかった（１．５ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４３．１。
【０２４４】
（工程２）
工程１から得た粗生成物（１．５ｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２．２９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（５０ｍＬ）溶液を、８０℃で、２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）で精製して、無色油状物（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、工程１から８５％）として、４−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２４５】
【化６３】
2007512364.tif 000043
（工程３）
４−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中で１．０Ｍ、３０ｍＬ）を加え、そして室温で、一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、ビス−塩酸塩（１．３ｇ、９３％．）として、６−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９５．１。
【０２４６】
（工程４）
６−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリンビス−塩酸塩（３６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、窒素下にて、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固形物（３２０ｍｇ、５７％）として、［２−［４−（６−ブロモキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２４７】
【化６４】
2007512364.tif 000044
（工程５）
Ｐｄ２ｄｂａ３（８．０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、窒素下にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。その黄色溶液を、室温で、２分間撹拌し、次いで、カニューレを経由して、［２−［４−（６−ブロモキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）の撹拌溶液に移し、そして８０℃で、窒素下にて、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、油状物（３０ｍｇ、６０％）として、｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−フェニルキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７４．０および５７２．０。
【０２４８】
（工程６）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、４時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（２３ｍｇ）として、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。
【０２４９】
【化６５】
2007512364.tif 000045
この油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に吸収させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中で１．０Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、そして真空中で濃縮して、固形物（２１ｍｇ）として、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンのビス塩酸塩を得た。
【０２５０】
（実施例２４）
【０２５１】
【化６６】
2007512364.tif 000046
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル−１−（４−チエノ［３．２，ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（０．７５６ｇ）に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中で６０％、０．２４ｇ）を少しずつ加えた。その反応混合物を４０℃で温め、そして３０分間撹拌した。冷却した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２．１ｇ）を加え、この反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そしてＢｏｃ−ピペラジン（１．９ｇ）を加えた。この混合物を、８０℃で、２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状物として、生成物１．３２ｇ（８２．５％）を得た。Ｒｔ  ２．１０分間．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２０。
【０２５２】
（工程２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．３２ｇ）に、ジオキサン（２１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その反応物を、室温で、１０時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、得られたアミンＨＣｌ塩を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮して、灰白色固形物（０．８５ｇ、９３．８％）として、７−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。Ｒｔ  １．４０分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２０。
【０２５３】
（工程３）
（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（０．０９２ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ）およびＨＢＴＵ（０．１２ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌し、次いで、７−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０５６ｇ）を加えた。その反応物を、室温で、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、そして有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色泡状固形物（０．１２６ｇ、９８．５％）として、生成物を得た。Ｒｔ  ２．４３分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１。
【０２５４】
（工程４）
得られたＢｏｃ−アミノアミド（０．０５６ｍｇ）をジオキサンに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、室温で、３時間撹拌し、その後、それを濃縮して、塩酸塩（０．５３ｇ、９８％）として、対応するアミノアミドを得た。Ｒｔ  １．７７分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０１。
【０２５５】
（実施例２５）
【０２５６】
【化６７】
2007512364.tif 000047
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（３．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌した。その溶液を、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．５８ｇ、１３％）を得た。
【０２５７】
【化６８】
2007512364.tif 000048
（工程２）
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のギ酸（１００ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、３−ホルミルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０．５ｇ、８７％）を得た。
【０２５８】
【化６９】
2007512364.tif 000049
（工程３）
３−ホルミルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２１ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ホルムアミド（２９．８ｇ、６６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１０時間にわたって、１４０℃まで加熱した。冷却した後、固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、生成物である３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２．５ｇ、７４％）を得た。
【０２５９】
【化７０】
2007512364.tif 000050
（工程４）
ＤＭＦ（１３．２ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、１時間にわたって、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２２ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと加えた。得られた白色ゲル溶液に、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４時間還流した。冷却した後、この混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物（１３．４ｇ、９９％）として、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０２６０】
【化７１】
2007512364.tif 000051
（工程５）
［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）／ＴＥＡ（１ｍＬ）溶液を、１２時間還流した。溶媒を除去した後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７１ｍｇ、８６．７％）を得た。
【０２６１】
【化７２】
2007512364.tif 000052
（工程６）
［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２。
【０２６２】
（実施例２６）
【０２６３】
【化７３】
2007512364.tif 000053
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（２ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間還流した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である４−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．９ｇ、９９％）を得た。
【０２６４】
【化７４】
2007512364.tif 000054
（工程２）
４−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２０時間にわたって、８０℃まで加熱した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である４−（５−アミノ−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３ｇ、２５％）を得た。
【０２６５】
【化７５】
2007512364.tif 000055
（工程３）
ｔＢｕＯＫ（０．０６３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−（５−アミノ−６−トリメチルシラニルエチニル−ピペラジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間激しく撹拌した。その反応を水（１ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）でクエンチした。ＮＭＰがなくなるまで、有機相をブラインおよび水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４３ｍｇ、５３％）を得た。
【０２６６】
【化７６】
2007512364.tif 000056
（工程４）
４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を、ＴＥＡ（２ｍＬ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）で処理した。この混合物を、室温で、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、４４％）を得た。
【０２６７】
【化７７】
2007512364.tif 000057
（工程５）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、そして４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８５。
【０２６８】
（実施例２７）
【０２６９】
【化７８】
2007512364.tif 000058
（２−アミノ−３−４−クロロフェニル）−１−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製）
（工程１）
４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣を氷水で冷却し、そして水（３ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（６ｍＬ）と共に激しく撹拌した。位相をＣＨＣｌ３（５×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去して、生成物である４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．２４ｇ、９９％）を得た。
【０２７０】
【化７９】
2007512364.tif 000059
（工程２）
４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、−７８℃で、過剰の臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−２０℃で、８時間撹拌した後、この反応を２０％ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．３ｇ、１６％）を得た。
【０２７１】
【化８０】
2007512364.tif 000060
（工程３）
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のキシレン（４ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。その混合物を６日間還流した。真空下にて溶媒を除去し、その残渣をＨＰＬＣによる精製にかけて、｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、８％）を得た。
【０２７２】
【化８１】
2007512364.tif 000061
（工程４）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４。
【０２７３】
（実施例２８）
【０２７４】
【化８２】
2007512364.tif 000062
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製）
（工程１）
ＬＤＡ（１．８Ｍ、２０．６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１時間にわたって、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５．２６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、その混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＩ２（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、同じ温度で、２０分間撹拌し、次いで、２時間にわたって、室温まで温めた。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間撹拌した。固形物を濾過し、水およびヘキサン−ヘキサン／ＤＣＭ（５０：１）で洗浄して、生成物である４−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６．８６ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００Ｈｚ）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０２７５】
（工程２）
４−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２２ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）／ＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４４ｍｇ、９５％）を得た。
【０２７６】
【化８３】
2007512364.tif 000063
（工程３）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８。
【０２７７】
（実施例２９）
【０２７８】
【化８４】
2007512364.tif 000064
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−プロパ−１−イニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＺｎＢｒ２（７０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で、臭化プロパルギルマグネシウム（０．５Ｍ、０．６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＮ２でフラッシュし、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を加えた。この混合物を、室温で、Ｎ２下にて、１２時間撹拌した。濾過した後、その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−プロパ−１−イニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１７ｍｇ、４０％）を得た。
【０２７９】
【化８５】
2007512364.tif 000065
（工程２）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−プロパ−１−イニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−プロパ−１−イニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０。
【０２８０】
（実施例３０）
【０２８１】
【化８６】
2007512364.tif 000066
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ）および３−チオフェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、２０分間にわたって、Ｎ２を泡立たせ、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１２時間にわたって、９０℃まで加熱した。真空下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１６ｍｇ、３４．４％）を得た。
【０２８２】
【化８７】
2007512364.tif 000067
（工程２）
生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４。
【０２８３】
（実施例３１）
【０２８４】
【化８８】
2007512364.tif 000068
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチルスルファニル−チエノ［３，−ｄ］ピリミジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、メチルチオール酸ナトリウム（１２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および１，３−ジ−第三級ブチル−プロパン−ジオン（９４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージした。ＮＭＰ（２ｍＬ）およびＣｕＣｌ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３時間にわたって、１３０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。その濾液を、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−メチルスルファニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル．（２０ｍｇ、４６％）を得た。
【０２８５】
【化８９】
2007512364.tif 000069
（工程２）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−メチルスルファニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチルスルファニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８。
【０２８６】
（実施例３２）
【０２８７】
【化９０】
2007512364.tif 000070
（４−｛４−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル二塩酸塩の調製）
（工程１）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下にて、１２時間還流した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−シアノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２９ｍｇ、６９％）を得た。
【０２８８】
【化９１】
2007512364.tif 000071
（工程２）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−シアノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１０時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をＨＰＬＣによる精製にかけて、４−｛４−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル二塩酸塩（１２ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７。
【０２８９】
（実施例３３）
【０２９０】
【化９２】
2007512364.tif 000072
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）／ＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、１−ベンジル−ピペラジン（０．３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間還流した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６５ｇ、８８％）を得た。
【０２９１】
【化９３】
2007512364.tif 000073
（工程２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で真空乾燥したＺｎＢｒ２（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を１時間撹拌し、次いで、（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ２下にて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を、２時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応を水でクエンチした。有機相を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１６ｇ、５４％）を得た。
【０２９２】
【化９４】
2007512364.tif 000074
（工程３）
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）およびＴＦＡ（２滴）を加えた。その混合物を、Ｈ２バルーン下にて、４時間撹拌した。濾過により触媒を除き、その濾液を濃縮した。その残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、５９％）を得た。
【０２９３】
【化９５】
2007512364.tif 000075
（工程４）
｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６。
【０２９４】
（実施例３４）
【０２９５】
【化９６】
2007512364.tif 000076
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
５−アミノインダゾール（２．５３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（３．６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（２．１４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、還流状態で、８時間加熱した。冷却した後、この混合物を濾過し、その濾液を真空中で蒸発させた。その残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相を４Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜２０：１：０．５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）で精製して、褐色固形物として、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（１．２６ｇ、３３％）を得た。
【０２９６】
【化９７】
2007512364.tif 000077
（工程２）
（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（０．１１９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）および５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（０．１００ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．１５２ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（８０：１〜５０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、白色固形物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１７６ｇ、９２％）を得た。
【０２９７】
【化９８】
2007512364.tif 000078
（工程３）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１７６ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、蒸発させた。得られた固形物をイソプロピルアルコール−エーテル（１：５）に懸濁し、そして３０分間撹拌した。この混合物を濾過して、白色固形物として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（０．１５１ｇ、９１％）を得た。
【０２９８】
【化９９】
2007512364.tif 000079
（実施例３５）
【０２９９】
【化１００】
2007512364.tif 000080
（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｌ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｓ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３００】
【化１０１】
2007512364.tif 000081
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｓ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３０１】
【化１０２】
2007512364.tif 000082
（実施例３６）
【０３０２】
【化１０３】
2007512364.tif 000083
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
５−アミノインダゾールを６−アミノインダゾールで置き換えて、実施例３４、工程１で記述した手順により、６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．５３分間。
【０３０３】
（工程２）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３０４】
【化１０４】
2007512364.tif 000084
（工程３）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３０５】
【化１０５】
2007512364.tif 000085
（実施例３７）
【０３０６】
【化１０６】
2007512364.tif 000086
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．４２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却した後、炭酸第三級ブチル（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３１ｇ、８２％）を得た。
【０３０７】
【化１０７】
2007512364.tif 000087
（工程２）
ＮａＨ（６０％、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）撹拌懸濁液に、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、白色固形物として、４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．０２３ｇ、２２％）を得た。
【０３０８】
【化１０８】
2007512364.tif 000088
（工程３）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．１５分間。
【０３０９】
（工程４）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３１０】
【化１０９】
2007512364.tif 000089
（工程５）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３１１】
【化１１０】
2007512364.tif 000090
（実施例３８）
【０３１２】
【化１１１】
2007512364.tif 000091
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
乾燥ＤＭＥ（２ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン（これは、以下の文献に従って、４−ブロモベンズアルデヒドから調製した：Ｎｅｉｋｏ  Ｎｅｒｅｎｚら（１９９８）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２、４３７−４４７、０．２００ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃピペラジン（０．２１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（０．０２８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコを、Ｎ２下にてパージし、そして還流状態で、５時間加熱した。冷却した後、その混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ、）で精製して、白色固形物として、４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．２１０ｇ、７０％）を得た。
【０３１３】
【化１１２】
2007512364.tif 000092
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、６−ピペラジン−１−イル−イソキノリン二塩酸塩を調製した。
【０３１４】
【化１１３】
2007512364.tif 000093
（工程３）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを６−ピペラジン−１−イル−イソキノリン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３１５】
【化１１４】
2007512364.tif 000094
（工程４）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３１６】
【化１１５】
2007512364.tif 000095
（実施例３９）
【０３１７】
【化１１６】
2007512364.tif 000096
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを６−ピペラジン−１−イル−イソキノリン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｄ）−Ｂｏｃ−トリプトファンで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３１８】
【化１１７】
2007512364.tif 000097
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３１９】
【化１１８】
2007512364.tif 000098
（実施例４０）
【０３２０】
【化１１９】
2007512364.tif 000099
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−５−ヨードピリミジン（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（これは、以下の文献に従って、４（３Ｈ）−ピリミジノンから調製した：Ｔａｋａｏ  Ｓａｋａｍｏｔｏら（１９８６）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７１９−２７２４）、Ｅｔ３Ｎ（５．２２ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃピペラジン（２．７９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３０ｍＬ）の混合物を、７５℃で、６時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物として、４−（５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．８１ｇ、９９％）を得た。
【０３２１】
【化１２０】
2007512364.tif 000100
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、５−ヨード−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩を調製した。
【０３２２】
【化１２１】
2007512364.tif 000101
（工程３）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを５−ヨード−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３２３】
【化１２２】
2007512364.tif 000102
（工程４）
丸底フラスコに、メタンチオール酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（６ｍｇ、０．２５当量）を充填した。真空パージしてＮ２を再充填した後、この混合物に、ＮＭＰ（３ｍＬ）およびＣｕＣｌ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１３０℃で、１時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色粘性物質として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２４ｍｇ、３９％）を得た。
【０３２４】
【化１２３】
2007512364.tif 000103
（工程５）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３２５】
【化１２４】
2007512364.tif 000104
（実施例４１）
【０３２６】
【化１２５】
2007512364.tif 000105
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０４２ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）中で撹拌し、その混合物を、１５分間にわたって、Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）で溶出した）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０７４ｇ、５４％）を得た。
【０３２７】
【化１２６】
2007512364.tif 000106
（工程２）
（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３２８】
【化１２７】
2007512364.tif 000107
（実施例４２）
【０３２９】
【化１２８】
2007512364.tif 000108
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
フェニルボロン酸を３−チオフェンボロン酸で置き換えて、実施例４１、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３３０】
【化１２９】
2007512364.tif 000109
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３３１】
【化１３０】
2007512364.tif 000110
（実施例４３）
【０３３２】
【化１３１】
2007512364.tif 000111
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フェノキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
丸底フラスコに、フェノール（３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（８ｍｇ、０．２５当量）を充填した。真空パージしてＮ２を再充填した後、この混合物に、ＮＭＰ（３ｍＬ）およびＣｕＣｌ（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１３０℃で、２時間撹拌した。冷却した後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。その濾液を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を蒸発させ、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけると、遊離塩基として、表題化合物が得られ、これを、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することにより、二塩酸塩（３６ｍｇ、３８％）に変換した。
【０３３３】
【化１３２】
2007512364.tif 000112
（実施例４４）
【０３３４】
【化１３３】
2007512364.tif 000113
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、表題化合物を調製した。
【０３３５】
【化１３４】
2007512364.tif 000114
（実施例４５）
【０３３６】
【化１３５】
2007512364.tif 000115
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１［４−（５−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４，５−ジクロロピリミジン（これは、以下の文献に従って、５−クロロピリミジン−４−オールから調製した：Ｃｈｅｓｔｆｉｅｌｄ  Ｊ．ら（１９５５）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３４７８−３４８１）で置き換え、そして１−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３３７】
【化１３６】
2007512364.tif 000116
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３３８】
【化１３７】
2007512364.tif 000117
（実施例４６）
【０３３９】
【化１３８】
2007512364.tif 000118
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−５−フルオロピリミジン（これは、以下の文献に従って、５−フルオロピリミジン−４−オールから調製した（Ｋｈｅｉｆｅｔｓ，Ｇ．Ｍ．ら、２０００，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１３７３−１３８７））で置き換え、そして１−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３４０】
【化１３９】
2007512364.tif 000119
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（Ｓ−フルオロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３４１】
【化１４０】
2007512364.tif 000120
（実施例４７）
【０３４２】
【化１４１】
2007512364.tif 000121
（（２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（５−ベンジルオキシピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−（５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（７８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．６２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を充填した封管を、１１０℃で、４０時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、そしてシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を蒸発させ、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、白色固形物として、４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６４０ｇ、８６％）が得られた。
【０３４３】
【化１４２】
2007512364.tif 000122
（工程２）
（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、５−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．６４分間。
【０３４４】
（工程３）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを５−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［２−［４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３４５】
【化１４３】
2007512364.tif 000123
（工程４）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−［２−［４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３４６】
【化１４４】
2007512364.tif 000124
（実施例４８）
【０３４７】
【化１４５】
2007512364.tif 000125
（（２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、Ｕ．Ｓ．５，５６３，１４２で記述した手順に従って、４，６−ジクロロ−ニトロピリミジンから調製した）で置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イルアミン二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １８０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．１２分間。
【０３４８】
（工程２）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イルアミン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［２−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３４９】
【化１４６】
2007512364.tif 000126
（工程３）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−［２−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３５０】
【化１４７】
2007512364.tif 000127
（実施例４９）
【０３５１】
【化１４８】
2007512364.tif 000128
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．５４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２下にて、炭素上１０％Ｐｄ（４０ｍｇ）を慎重に加えた。反応容器を真空下にて脱気し、次いで、バルーンを使用して、水素雰囲気下に置いた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この時点で、水素ガスを脱気し、そして濾過により触媒を除去した。その濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物として、４−（５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３９０ｇ、９５％）を得た。
【０３５２】
【化１４９】
2007512364.tif 000129
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＱＩ＋）ｍ／ｚ  １８１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．１５分間。
【０３５３】
（工程３）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−オール二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３５４】
【化１５０】
2007512364.tif 000130
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨウ化メチル（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メトキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２０ｍｇ、３９％）を得た。
【０３５５】
【化１５１】
2007512364.tif 000131
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−、エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メトキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３５６】
【化１５２】
2007512364.tif 000132
（実施例５０）
【０３５７】
【化１５３】
2007512364.tif 000133
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−イソプロポキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ヨウ化メチルを臭化イソプロピルで置き換えて、実施例４９、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−イソプロポキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３５８】
【化１５４】
2007512364.tif 000134
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−イソプロポキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−イソプロポキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３５９】
【化１５５】
2007512364.tif 000135
（実施例５１）
【０３６０】
【化１５６】
2007512364.tif 000136
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００８６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、窒素下にて、１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７０：１）で溶出した）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２２ｇ、３９％）を得た。
【０３６１】
【化１５７】
2007512364.tif 000137
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３６２】
【化１５８】
2007512364.tif 000138
（実施例５２）
【０３６３】
【化１５９】
2007512364.tif 000139
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＮａＨ（鉱油中で６０％、０．０９９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシンノリン−４−オール（これは、米国特許第４，６２０，０００号で記述した手順に従って、２−アミノアセトフェノンから調製した；０．３００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を４０℃で温め、そして３０分間撹拌した。冷却した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．８８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。その混合物に１−Ｂｏｃピペラジン（０．７６５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、８０℃で、４時間撹拌した。冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１〜１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状物として、４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．２４６ｇ、３８％）を得た。
【０３６４】
【化１６０】
2007512364.tif 000140
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、４−ピペラジン−１−イル−シンノリン二塩酸塩を調製した。
【０３６５】
【化１６１】
2007512364.tif 000141
（工程３）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−シンノリン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３６６】
【化１６２】
2007512364.tif 000142
（工程４）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３６７】
【化１６３】
2007512364.tif 000143
（実施例５３）
【０３６８】
【化１６４】
2007512364.tif 000144
（（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−シンノリン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｄ）−Ｂｏｃ−フェニルアラニンで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［１−ベンジル−２−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３６９】
【化１６５】
2007512364.tif 000145
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−［１−ベンジル−２−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３７０】
【化１６６】
2007512364.tif 000146
（実施例５４）
【０３７１】
【化１６７】
2007512364.tif 000147
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メチルキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−２−メチルキナゾリンで置き換え、そして１−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−メチルキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３７２】
【化１６８】
2007512364.tif 000148
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−メチルキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メチルキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３７３】
【化１６９】
2007512364.tif 000149
（実施例５５）
【０３７４】
【化１７０】
2007512364.tif 000150
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンを２，４−ジクロロキナゾリンで置き換え、そして１−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０３７５】
【化１７１】
2007512364.tif 000151
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０３７６】
【化１７２】
2007512364.tif 000152
（実施例５６）
【０３７７】
【化１７３】
2007512364.tif 000153
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２日間撹拌し、次いで、蒸発させて、白色固形物として、表題化合物（１４ｍｇ、６５％）を得た。
【０３７８】
【化１７４】
2007512364.tif 000154
（実施例５７）
【０３７９】
【化１７５】
2007512364.tif 000155
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製）
（工程１）
４−クロロキノリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ピペラジン（７．９８ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、９６時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、次いで、０℃までさらに冷却した。得られた混合物を濾過して、沈殿した塩酸塩を除去した。これらの塩をトルエンで洗浄した後、合わせた濾液を１０％酢酸水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨ８〜１０まで塩基化した。得られた水性混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。その粗残渣である４−ピペラジニルキノリンを黄色固形物（２．５４ｇ、９７％）として得、さらに精製することなく、使用した。１Ｈ  ＮＭＲは、文献（Ａｂｅｌ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），３３（２），４１５−４２０）で報告されたものと一致していた。
【０３８０】
（工程２）
Ｊｏｎｅｓチューブ（これは、４−ピペラジニルキノリン（１．０当量）のＣＨＣｌ３溶液に懸濁したＰＳ−ＣＤＩ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、２．２当量）を含有する）に、固形Ｂｏｃ−保護アミノ酸（１．５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間振盪し、その後、それを真空濾過し、樹脂をＣＨＣｌ３でリンスし、その濾液を回転乾燥により濃縮した。もし必要なら、その粗カップリング生成物をシリカ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。得られたＢｏｃ−アミノアミドを最小限のジオキサンに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０当量）を加えた。その懸濁液を５分間超音波処理し、そして室温で、１２時間撹拌し、その後、それを、回転乾燥により濃縮した。固形物をエーテルに分散し、窒素圧を使って濾過により単離し、そして減圧下にて乾燥して、塩酸塩として、対応する４−アミノアミドを得、これは、ＨＰＬＣにより、９０％純粋であった。Ｒｔ  ２．３６．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５。Ｒｔ  ２．３６．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５。
【０３８１】
（実施例５８）
【０３８２】
【化１７６】
2007512364.tif 000156
（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−（４−クロロベンジル）−アミド二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−キナゾリン（５．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびイソニペコ酸エチル（４．７８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、外界温度で、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間還流した後、その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭと０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。分離したＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏに懸濁し、そして濾過して、１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を得た。この物質をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．７３ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、その混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（９３．５ｍＬ）で中和し、そして真空中で濃縮した。揮発性有機物を除去した後、得られた水溶液中にて、白色沈殿物が形成される。固形物を濾過により除き、そして空気乾燥して、１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸（６．５ｇ）を得た。
【０３８３】
【化１７７】
2007512364.tif 000157
（工程２）
１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸（２．２０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（１．３７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えると、透明溶液が生じる。２時間撹拌した後、沈澱物が形成され、そして濾過により除いて、白色固形物（２．０ｇ）として、塩化１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボニル塩酸塩を得た。
【０３８４】
（工程３）
Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸第三級ブチル（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（０．９０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液を３０分間撹拌し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間撹拌した後、その混合物を、０．２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した（３回、各々は捨てた）。酸性水層を２．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物（１．０ｇ）として、［２−（４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５、２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（工程４）
［２−（４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に、塩化１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボニル塩酸塩（１９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、その混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）（これは、１．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を含有する）との間で分配した。ＤＣＭ層を排水し、そして酸性水層をＤＣＭでさらに３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、｛２−［（４−クロロベンジル）−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１９０ｍｇ）を得た。
【０３８６】
（工程５）
１−｛２−［（４−クロロベンジル）−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。１２時間撹拌した後、その混合物をＤＣＥで希釈し、そして真空中で濃縮した。次いで、得られた白色固形物をＭｅＣＮに懸濁し、そして真空中で濃縮して（２回繰り返す）、白色粉末（１２０ｍｇ）として、１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−（４−クロロベンジル）−アミド二塩酸塩を得た。
【０３８７】
【化１７８】
2007512364.tif 000158
（実施例５９）
【０３８８】
【化１７９】
2007512364.tif 000159
（２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルピペラジン（３．１８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１７５℃で、封管中にて、３時間溶融すると、結晶性固形塊が形成された。０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、この固形物を壊して、懸濁液を得た。濾過すると、白色固形物（３．９０ｇ）として、４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（工程２）
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９３７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、１気圧のＨ２下にて、２日間撹拌した。その混合物をＭｅＯＨで希釈し、ケイソウ土で濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、固形物（１００ｍｇ、遊離塩基として保持した）として、４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。残留している物質をＭｅＯＨに懸濁し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。この混合物を真空中で濃縮して、４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（２．３０ｇ）を得た。
【０３９０】
【化１８０】
2007512364.tif 000160
（工程３）
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（４５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に、ＰｙＢｒｏｐ（４０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、ＤＩＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を中に入れ、氷浴を取り除き、その混合物を、外界温度で、１２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。分離したＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして１２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し、続いて、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけた。得られた物質をＤＣＭ（４ｍＬ）および２．０Ｍ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中）に溶解し、次いで、１２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し、続いて、１０％（ＭｅＯＨ中で７Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭを使用する）にかけた。精製した物質をＭｅＯＨに溶解し、続いて、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ  ＨＣｌを加え、次いで、真空中で濃縮した。得られたガラス状物をＥｔ２Ｏに懸濁し、そして真空中で濃縮して（２回繰り返す）、灰白色粉末（５０ｍｇ）として、２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。
【０３９１】
【化１８１】
2007512364.tif 000161
（実施例６０）
【０３９２】
【化１８２】
2007512364.tif 000162
（３−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ジイソプロピルアミン（９．４ｍＬ、６７．０）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６０Ｍ、４０．７ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。この−７８℃ＬＤＡ溶液に、注射器により、ｐ−トリル−酢酸メチルエステル（１０．４８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ；これは、ｐ−トリル−酢酸から調製した）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、これを、次いで、４５分間撹拌した、注射器により、純粋なブロモ酢酸第三級ブチル（２８ｍＬ）を加え、その反応物を、−７８℃で、１５分間撹拌した。浴を取り除き、この反応物を室温まで温めた。さらに５時間撹拌した後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、そして真空中で有機物を除去した。その油状混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗油状物をシリカゲル（２５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色油状物（１５．３ｇ、８６％）として、２−ｐ−トリル−コハク酸４−第三級ブチルエステル１−メチルエステルを得た。
【０３９３】
【化１８３】
2007512364.tif 000163
（工程２）
２−ｐ−トリル−コハク酸４−第三級ブチルエステル１−メチルエステル（１５．３ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）溶液を、室温で、純粋ＴＦＡ（６３ｍＬ）で処理した。その混合物を完結するまで５時間撹拌し、その後、この反応混合物を濃縮し、そして真空中で一晩乾燥して、白色固形物を得た。この固形物をトルエン１９０ｍＬに懸濁し、０℃まで冷却し、そしてジフェニルホスホリルアジド（１３．４ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。この反応混合物（均一）を室温まで温め、そして完結するまで４時間撹拌した。その溶液を１％クエン酸溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡褐色油状物を得た。その粗アジドを第三級ブタノール１９０ｍＬに溶解し、純粋ＳｎＣｌ４（０．２５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素の発生と共に、９０℃まで慎重に加熱した。この混合物を、９０℃で、２．５時間撹拌し、そして室温まで冷却した。その溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、次いで、濃縮した。その油状混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色油状物（１２．３ｇ、７４％）として、３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３９４】
【化１８４】
2007512364.tif 000164
（工程３）
この３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル（１２．３ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ：水（２００ｍＬ）に溶解し、そして室温で、水酸化リチウム一水和物（２．６４ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、完結するまで一晩撹拌し、そして真空中で濃縮した。その油状混合物を水で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（捨てた）で洗浄した。水性物を、ｐＨ＜２になるまで、固形ＫＨＳＯ４で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（１０．９５ｇ、９３％）として、３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ｐ−トリル−プロピオン酸を得た。
【０３９５】
【化１８５】
2007512364.tif 000165
（工程４）
この４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、２Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基にし、そしてＤＣＭで抽出した）、ＨＯＢｔ一水和物（２７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ｐ−トリル−プロピオン酸（５８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．３ｍＬ）／ＴＨＦ（３〜５滴）に溶解した。その反応混合物をＤＣＣ（４３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で処理し、そして完結するまで、室温で、２．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、圧縮セライトで真空濾過し、そしてＤＣＭでリンスした。その濾液を、２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液と共に、５分間撹拌し、分液漏斗に移し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲル（１：１９のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−Ｂｏｃ−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−プロパン−１−オンを得た。この物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、沈殿）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。この混合物を、完結するまで、室温で、一晩撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。固形物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、次いで、ジエチルエーテルで倍散した。得られた固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、淡黄色粉末（６０ｍｇ、７７％）として、３−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。
【０３９６】
【化１８６】
2007512364.tif 000166
（実施例６１）
【０３９７】
【化１８７】
2007512364.tif 000167
（４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンの調製）
（工程１）
（４−クロロフェニル）−酢酸（２０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、外界温度で、エタノール２２０ｍＬに溶解した。触媒量の硫酸（１０滴）を加えて、淡黄色溶液を得た。その反応物を完結するまで一晩撹拌し、そして３０ｍＬまで濃縮した。その濃縮物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３半飽和溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油状物（２１．０ｇ、９９％）として、所望の純粋な（４−クロロフェニル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０３９８】
【化１８８】
2007512364.tif 000168
（工程２）
（４−クロロフェニル）−酢酸エチルエステル（９．５２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてカリウム第三級ブトキシド（５３８ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた橙色溶液を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。１０分間にわたって、３つの等しい部分で、アクリル酸第三級ブチル（７．７２ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を一晩撹拌し、室温まで温めた。この反応溶液を真空中で濃縮し、その残渣を、酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ飽和溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製して、８０％より高い純度（９．００ｇ、５７％）で、２−（４−クロロフェニル）−ペンタン二酸５−第三級ブチルエステル１−エチルエステルを得た。
【０３９９】
【化１８９】
2007512364.tif 000169
（工程３）
２−（４−クロロフェニル）−ペンタン二酸５−第三級ブチルエステル１−エチルエステル（９．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（４０ｍＬ）でゆっくりと処理した。その溶液を、完結するまで、３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を、真空下にて、一晩保存し、次いで、トルエン８０ｍＬに溶解した。この溶液を窒素下にて脱気し、０℃まで冷却し、それぞれ、トリエチルアミン（８．４４ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてジフェニルホスホリルアジド（６．５３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして１ｗ／ｗ％クエン酸溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して（＜３０℃）、黄色油状物として、中間体アジドを得た。この物質を直ちに第三級ブタノール８０ｍＬに溶解し、そしてＳｎＣｌ４（１．０Ｍ  ＤＣＭ溶液１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、１時間にわたって、８０℃まで加熱して、窒素ガスを発生させた。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、そして真空中で濃縮して、ゲルを得た。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した、Ｒｆ＝０．２０）で精製して、無色油状物（５．６１ｇ、６０％）として、純粋な４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸エチルエステルを得た。
【０４００】
【化１９０】
2007512364.tif 000170
（工程４）
４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸エチルエステル（５．６１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）および水１０ｍＬに溶解し、次いで、０℃まで冷却した。その混合物を水酸化リチウム一水和物（１．３８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）で処理して、黄色溶液を得た。氷浴を取り除き、この混合物を室温まで一晩撹拌した。その反応混合物を約１５ｍＬまで濃縮し、そして水で希釈した。水性物を酢酸エチル（捨てた）で洗浄し、次いで、酸性（ｐＨ＝２〜３）になるまで、３Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。得られた白色沈殿物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物として、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸を得た。この物質を最小限の量の温（６０℃）ヘキサンに再溶解し、そして濃縮して、白色発泡体として、純粋な所望生成物を得た。
【０４０１】
【化１９１】
2007512364.tif 000171
（工程５）
４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸（６２ｍｇ．０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。その溶液を、それぞれ、ＰｙＢｒｏｐ（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、一晩にわたって、室温まで温め、そして内容物を酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ飽和溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出した）で精製して、無色油状物として、この純粋なＢｏｃ−中間体を得た。この物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、完結するまで、室温で、一晩撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、そして真空濾過により単離した。固形物のパッドを、乾燥窒素流で乾燥させて、白色固形物（３２ｍｇ、３７％）として、純粋な４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンビス−塩酸塩を得た。この生成物の少量を、分析目的のために、遊離塩基にした。
【０４０２】
【化１９２】
2007512364.tif 000172
（実施例６２）
【０４０３】
【化１９３】
2007512364.tif 000173
（（３Ｅ）−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−（４−キナゾリン−４−イル）−ブタ−３−エン−１−オン三塩酸塩の調製）
（３Ｅ）−２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）−４−フェニルブタ−３−エン酸を使用して、実施例１Ａの調製について記述した手順により、（３Ｅ）−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタ−３−エン−１−オン三塩酸塩（１７ｍｇ、４７％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．３１分間。
【０４０４】
（実施例６３）
【０４０５】
【化１９４】
2007512364.tif 000174
（３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロキナゾリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（２．５６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして１６時間撹拌し、その後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４−（４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリンを得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０４０６】
（工程２）
粗４−（４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリンの１：１  ジオキサン：ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１４時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮し．その残渣を、ＤＣＭおよび１Ｍ  ＮａＯＨ中にて撹拌し、相分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲル（８：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製して、黄色油状物として、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン（２．７ｇ、９６％）を得た。
【０４０７】
【化１９５】
2007512364.tif 000175
（工程３）
Ｂｏｃ−ｐ−ホモフェニルアラニンを使用して、実施例１Ａ、工程２に使用した手順に従って、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリンから、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド二塩酸塩（１０ｍｇ、３３％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １．９４分間。
【０４０８】
（実施例６４）
【０４０９】
【化１９６】
2007512364.tif 000176
（３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−ブチルアミド二塩酸塩の調製）
ＳＮＡｒ工程にて４−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジンを使用して、実施例６３の調製について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−ブチルアミド二塩酸塩（１３ｍｇ、４２％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １．９８分間。
【０４１０】
（実施例６５）
【０４１１】
【化１９７】
2007512364.tif 000177
（３−アミノ−４−フェニル−１−［４−（キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製）
ＳＮＡｒ工程にて４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを使用して、実施例６３の調製について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−１−［４−（キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩（１９ｍｇ、５９％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．２４分間。
【０４１２】
（実施例６６）
【０４１３】
【化１９８】
2007512364.tif 000178
（３−アミノ−４−フェニル−１−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製）
ＳＮＡｒ工程にて３−アミノ−Ｂｏｃ−ピロリジンを使用して、実施例６３の調製について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−１−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩（１６ｍｇ、５１％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．１７分間。
【０４１４】
（実施例６７）
【０４１５】
【化１９９】
2007512364.tif 000179
（３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル］−ブチルアミド二塩酸塩の調製）
ＳＮＡｒ工程にてＢｏｃ−プロピレンジアミンを使用して、実施例６３の調製について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル］−ブチルアミド二塩酸塩（１４ｍｇ、４６％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．１４分間。
【０４１６】
（実施例６８）
【０４１７】
【化２００】
2007512364.tif 000180
（３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］−ブチルアミド二塩酸塩の調製）
ＳＮＡｒ工程にてＢｏｃ−エチレンジアミンを使用して、実施例６３の調製について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］−ブチルアミド二塩酸塩（１１ｍｇ、３７％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．０７分間。
【０４１８】
（実施例６９）
【０４１９】
【化２０１】
2007512364.tif 000181
（３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（３−キナゾリン−４−イル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ブチルアミド二塩酸塩の調製）
ＳＮＡｒ工程にて（１α，５α，６α）−６−Ｂｏｃ−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（これは、以下の文献に従って、調製した：Ｔａｍｉｍ  Ｆ．Ｂｒａｉｓｈら、１９９６，１１００−１１０２）を使用して、実施例６３の調製について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（３−キナゾリン−４−イル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ブチルアミド二塩酸塩（１９ｍｇ、５９％、ジアステレオマーの混合物）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．１３、２．２３分間。
【０４２０】
（実施例７０）
【０４２１】
【化２０２】
2007512364.tif 000182
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＩＰＡ（１３０ｍＬ）中に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９．８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、８０℃で、１８時間撹拌し、その後、その反応物を濃縮した。この粗製物をシリカゲル（２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でフラッシュして、黄色粉末を得、これを、ＭｅＯＨ／最低限のＤＣＭから再結晶して、白色結晶性固形物（３クロップ）として、４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
【０４２２】
【化２０３】
2007512364.tif 000183
（工程２）
４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＤＣＭ（２２５ｍＬ）溶液に、滴下漏斗により、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１２０ｍＬを滴下し、そして得られた懸濁液を、室温で、１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物をエーテルで希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、白色粉末として、４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（８．４４ｇ、９４％）を得た。
【０４２３】
【化２０４】
2007512364.tif 000184
（工程３）
４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔＨ２０（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、その後、それを濃縮した。その残渣をＤＣＭに懸濁し、固形物を綿プラグで真空濾過することにより除去し、そしてＤＣＭでリンスした。その濾液を濃縮し、そして粗製物をシリカゲル（１：１〜１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得、これを、次の工程で使用した。
【０４２４】
（工程４）
（２Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−４−クロロフェニル）−１−［４−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンのジオキサン１ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、一晩撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。その固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、次いで、エーテルで倍散した。得られた固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、ピンク色粉末として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（１９ｍｇ、３８％）を得た。
【０４２５】
【化２０５】
2007512364.tif 000185
（実施例７１）
【０４２６】
【化２０６】
2007512364.tif 000186
（（Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（５．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、Ｎ２下にて、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、−７８℃で、１０ｍＬ撹拌し、次いで、塩化３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１時間にわたって、室温まで温めた。この溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（４Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（４．８ｇ、４８％）を得た。
【０４２７】
【化２０７】
2007512364.tif 000187
（工程２）
（４Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（４．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、Ｎ２下にて、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、１０分間にわたって、ブロモ−酢酸第三級ブチルエステル（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、４時間にわたって、−２０℃まで温め、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。その生成物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（（４Ｒ、ＳＳ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸第三級ブチルエステル（５．１ｇ、８０％）を得た。
【０４２８】
【化２０８】
2007512364.tif 000188
（工程３）
（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸第三級ブチルエステル（５．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液をＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理し、そして室温で、１時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、トルエンに吸収させ、次いで、真空中で濃縮した。高真空下に６時間置いて、（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸（４．５ｇ、１００％）を得た。
【０４２９】
【化２０９】
2007512364.tif 000189
（工程４）
（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ＮＥｔ３（７００μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて、ジフェニルホスホリルアジド（６５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ．）を加えた。その溶液を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、室温で、一晩撹拌した。この溶液を１％クエン酸で洗浄し、ＥｔＯＡｃに抽出し、そして真空中で濃縮した。ｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）に吸収させ、ＳｎＣｌ４（ＤＣＭ中で１．０Ｍ、０．１ｍＬ）を加え、撹拌し、そして８５℃で、５時間加熱した。室温まで冷却し、そして炭酸水素塩飽和水溶液でクエンチした。室温で１０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その生成物を水（１００ｍＬ）に吸収させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ．）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、［（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３００ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：３．９２分間。
【０４３０】
（工程５）
［（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０／１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０容量％、３．０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で、３０分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（飽和溶液、１０ｍＬ）をゆっくりと慎重に加えた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）に抽出した。水層を酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１５０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］−；Ｒｔ：２．２３分間。
【０４３１】
（工程６）
４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で、ＮＥｔ３（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−｛２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．７０分間。これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に吸収させ、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）と共に一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＨＣｌ塩（Ｅｔ２Ｏ・ＨＣｌ、ジエチルエーテル中で２Ｍ）を形成して、（Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（１００ｍｇ、５９％）を得た。
【０４３２】
【化２１０】
2007512364.tif 000190
（実施例７２）
【０４３３】
【化２１１】
2007512364.tif 000191
（（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−１−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−ヒドロキシピラゾロピリミジン（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３４ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を、１．５時間にわたって、還流状態（１２０℃）まで加熱した。この混合物を粘稠油状物まで濃縮し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。この油状物を氷水混合物に注ぎ、そして５分間撹拌した。その酸性融解物をエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を冷水で抽出し、次いで、ＮａＨＣＯ３冷半飽和溶液、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色粉末として、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。
【０４３４】
（工程２）
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）懸濁液に、ＮＢＳ（１．４９ｇ、８．４ｍｍｏｌ．）を加えた。その混合物を、室温で、５時間撹拌し、０℃まで冷却し、固形物を真空濾過により単離し、冷ＣＨＣｌ３でリンスし、そして空気乾燥した。この固形物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３、７７％）を得た。
【０４３５】
（工程３）
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（１８０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間撹拌し、次いで、室温で、１．５時間撹拌し、その後、それを０℃まで冷却し直した。純粋ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＨ２Ｏでさらに希釈した。得られた沈殿物を真空濾過により単離して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、８８％）を得た。
【０４３６】
【化２１２】
2007512364.tif 000192
（工程４）
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液を撹拌し、そして還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を−１０℃まで冷却し、固形物を真空濾過により単離し、冷ＩＰＡでリンスし、そして高真空ラインにてさらに乾燥して、白色粉末として、４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．７ｇ、６７％）を得た。
【０４３７】
【化２１３】
2007512364.tif 000193
（工程５）
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、そして室温で、一晩撹拌した。その懸濁液を真空中で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（２００ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４２３および４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．９８分間。
【０４３８】
（工程６）
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および３Ｍ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌し、そして５０℃で、２時間加熱した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−［２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５６４および５６６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：３．０４分間。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に吸収させ、そして無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、２０ｍＬ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩撹拌し、そして真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩（１３ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４および４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．００分間。
【０４３９】
（実施例７３）
【０４４０】
【化２１４】
2007512364.tif 000194
（（Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＤＣｌ３（６５ｍＬ）懸濁液にＮＢＳ（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を撹拌し、そして還流状態で、２．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固形物を真空濾過により単離し、冷ＣＨＣｌ３でリンスし、そして空気乾燥して、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２３２および２３４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．３２分間。
【０４４１】
【化２１５】
2007512364.tif 000195
（工程２）
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中で６０％ｗ／ｗ、７２０ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、Ｎ２下にて、３０分間撹拌した。次いで、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、２時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えて、沈殿を起こした。沈殿物を濾過により集め、そして真空乾燥して、７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．９ｇ、１００％）を得た。
【０４４２】
【化２１６】
2007512364.tif 000196
（工程３）
７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、そして還流状態で、６時間加熱した。その混合物を−１０℃まで冷却し、真空濾過により固形物を集め、冷ＩＰＡでリンスし、そして真空乾燥して、４−（７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５．９ｇ、８６％）を得た。
【０４４３】
【化２１７】
2007512364.tif 000197
（工程４）
４−（７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、ＭｅＺｎＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、７２０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を撹拌し、還流状態で、２時間加熱し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をＢｉｏｔａｇｅ（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２１０ｍｇ、９４％）を得た。
【０４４４】
【化２１８】
2007512364.tif 000198
（工程５）
４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１００ｍＬ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その懸濁液を真空中で濃縮して、７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５．４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．７９。
【０４４５】
（工程６）
７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および３Ｍ  ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ）を加え、この混合物を撹拌し、そして５０℃で、２時間加熱した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−｛２−（４−クロロベンジル）−３−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．８５分間。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に吸収させ、そして無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、２０ｍＬ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩撹拌し、そして真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（２１ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．８２分間。
【０４４６】
（実施例７３）
【０４４７】
【化２１９】
2007512364.tif 000199
（（２Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−（７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ；使用前に窒素で脱気した）溶液に、０．９４Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５分間撹拌し、次いで、２−チオフェンボロン酸（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流状態まで加熱し、そして１６時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、そして回転蒸発によりＤＭＥを除去した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル（８：１〜４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、ベージュ色粉末として、４−（７−ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：３．２５分間。
【０４４８】
（工程２）
４−（７−ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１．５ｍＬを加えた。その反応混合物を、室温で、６時間撹拌し、その後、それをエーテルで希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、黄色粉末として、７−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１１０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．９５分間。
【０４４９】
（工程３）
７−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および３Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、２時間にわたって、３５℃まで加熱し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル（これは、２：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃに次いで、１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配でフラッシュした）で精製して、（２Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得、これを、次の工程で使用した。
【０４５０】
（工程４）
（２Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンのジオキサン１．５ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１．５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１６時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物を追加のエーテルで倍散した。これらの固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、淡黄色粉末として、（２Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（３７ｍｇ、６７％）を得た。
【０４５１】
【化２２０】
2007512364.tif 000200
（実施例７５）
【０４５２】
【化２２１】
2007512364.tif 000201
（２−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に４−クロロ−２−メチル−安息香酸（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（８９０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、窒素雰囲気下にて、室温で、２時間撹拌した。その反応物を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。この混合物をセライトのパッドで濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮した。その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（これは、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）で精製すると、無色油状物として、（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メタノール（３．７０ｇ、１００％）が得られた。
【０４５３】
【化２２２】
2007512364.tif 000202
（工程２）
ジエチルエーテル１５０ｍＬ中に（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メタノール（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ３（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応物をエーテルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（これは、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）で精製すると、無色油状物として、１−ブロモメチル−４−クロロ−２−メチル−ベンゼン（１．８９ｇ、６７％）が得られた。
【０４５４】
【化２２３】
2007512364.tif 000203
（工程３）
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステル（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて、カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、１−ブロモメチル−４−クロロ−２−メチル−ベンゼン（１．８９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（これは、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）で精製すると、黄色油状物として、２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．７５ｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：４．１６分間。
【０４５５】
（工程４）
２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および３Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍＬ）を含有する混合物を、７５℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで洗浄した。水相を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸（６４０ｍｇ、７２％）を得た。
【０４５６】
【化２２４】
2007512364.tif 000204
（工程５）
２−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸（６４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン２５ｍＬおよび１Ｎ  水酸化ナトリウム９ｍＬを含有する溶液に、ｂｏｃ無水物（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてＤＣＭで洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を除去すると、白色固形物として、２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−プロピオン酸（６４０ｍｇ、８０％）が得られた。
【０４５７】
【化２２５】
2007512364.tif 000205
（工程６）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて、ＨＯＢＴ（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を一晩継続した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）で精製すると、［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−オキソ−２−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．３１ｇ、９５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．５４分間。
【０４５８】
（工程７）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−オキソ−２−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物を減圧下にて濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解し、そしてエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌを加えた。固形物を濾過し、そして乾燥して、灰白色固形物として、２−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩（０．２１７ｇ）を得た。
【０４５９】
【化２２６】
2007512364.tif 000206
（実施例７６）
【０４６０】
【化２２７】
2007512364.tif 000207
（４−｛４−［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−２−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（これは、以下の文献に従って、調製した：Ｌｉ  Ｓｕｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２，２１５３−２１５７；６９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（６３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液を還流状態まで加熱し、そして１４時間撹拌し、その後、その反応混合物を濃縮した。その粗製物をシリカゲル（１：２のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ〜１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを得、これを、次の工程で使用した。
【０４６１】
（工程２）
４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンのジオキサン２５ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１５時間撹拌し、その後、それをエーテルで希釈した。固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、赤色粉末として、４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン二塩酸塩（３５０ｍｇ、１００％）を得た。
【０４６２】
【化２２８】
2007512364.tif 000208
（工程３）
４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（これは、Ａ１０９の調製について記述した手順を使用して、４−クロロフェニル酢酸メチルエステルから調製した；４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の５：１  ＤＣＭ：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、その後、それを濃縮した。その残渣をＤＣＭに懸濁し、そして固形物を綿プラグで真空濾過することにより除去し、そしてＤＣＭでリンスした。その濾液を濃縮し、そして粗製物をシリカゲル（１：１〜１：５のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、４−｛４−［３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−２−オンを得、これを、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．１６分間。
【０４６３】
（工程４）
４−｛４−［３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−２−オンのジオキサン１．２ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１．２ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１５時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。その固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、そして生成物を、エーテルを加えて倍散した。得られた固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、暗ピンク色粉末として、４−｛４−［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩（２８ｍｇ、４３％）を得た。
【０４６４】
【化２２９】
2007512364.tif 000209
（実施例７７）
【０４６５】
【化２３０】
2007512364.tif 000210
（４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロマンデル酸（１２．３ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）溶液を、ディーンスタークトラップを使用して水を除去しつつ、１２時間還流した。その混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして希ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離したＤＣＭ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（１０．０ｇ）として、（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステルを得、これは、放置すると、結晶化した。
【０４６６】
（工程２）
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化イオウ（９．４５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液（これは、−７８℃まで冷却した）に、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をカニューレ挿入した。１２時間撹拌して外界温度まで温めた後、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、ＤＣＭを使用する）にかけて、無色油状物（７．０ｇ）として、（４−クロロフェニル）−フルオロ酢酸エチルエステルを得た。
【０４６７】
（工程３）
（４−クロロフェニル）−フルオロ酢酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、カリウム第三級ブトキシド（１５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えて、橙−赤色にした。１５分後、その混合物を−７８℃まで冷却し、そしてアクリル酸ｔ−ブチル（２．２３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を純粋状態で加えた。撹拌し１２時間にわたって外界温度まで温めた後、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、ＤＣＭを使用する）にかけて、無色油状物（１．２０ｇ）を得た。この油状物のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。その混合物をトルエン（４０ｍＬ）で希釈し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物を希ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、そしてＤＣＭ（２回、捨てた）で抽出した。水層を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１．０まで酸性化し、そしてＤＣＭ（２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物（１．０ｇ）として、２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−ペンタン二酸１−エチルエステルを得た。
【０４６８】
（工程４）
２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−ペンタン二酸  １−エチルエステル（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジフェニルホスホリルアジド（０．８２ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９５℃で、３時間加熱し、真空中で濃縮し、そして希ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとの間で分配した。分離したＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、ＤＣＭを使用する）にかけて、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−酪酸エチルエステル（６００ｍｇ）を得た。
【０４６９】
【化２３１】
2007512364.tif 000211
（工程５）
４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−酪酸エチルエステル（５８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭ（３回、捨てた）で抽出した。次いで、水相をｐＨ１まで酸性化し、そしてＤＣＭ（２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−酪酸（４００ｍｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４７０】
（工程６）
４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−酪酸（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二塩酸塩（３４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に、ＰｙＢｒｏｐ（５６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＩＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を外界温度まで温め、そして１２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。分離したＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに続いて５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけて、［３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−４−オキソ−４−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８、５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
（工程７）
［３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−４−オキソ−４−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）および２．０Ｍ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中）溶液を、１２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに続いて１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭを使用する）にかけた。精製した物質をＭｅＯＨに溶解し、続いて、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ  ＨＣｌを加え、次いで、真空中で濃縮した。得られたガラス状物を、還流状態で、イソプロピルアルコール中にて加熱し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をアセトニトリルに懸濁し、そして真空中で濃縮して（２回繰り返す）、白色粉末として、４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩を得た。
【０４７２】
【化２３２】
2007512364.tif 000212
（実施例７８）
【０４７３】
【化２３３】
2007512364.tif 000213
（３−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸第三級ブチルエステル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、−７８℃で、２時間撹拌した。４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。完結した後、ドライアイス浴を取り除き、その反応物を、氷浴中にて、０℃まで温めた。０℃で３０分間撹拌した後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１〜５：１）で精製して、無色油状物として、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸第三級ブチルエステル（１．３５ｇ、７７％）を得た。
【０４７４】
【化２３４】
2007512364.tif 000214
（工程２）
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸第三級ブチルエステル（１．３０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（０．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。冷却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。その残渣を水に溶解し、そしてエーテル（２×）で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１．００ｇ、８８％）を得た。
【０４７５】
【化２３５】
2007512364.tif 000215
（工程３）
実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸で置き換えることにより、次いで、実施例３４、工程３で記述したようにして、そのＢｏｃ保護基を除去することにより、３−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０４７６】
【化２３６】
2007512364.tif 000216
（実施例７９）
【０４７７】
【化２３７】
2007512364.tif 000217
（２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル（７．４５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（４．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。次いで、グリオキサール（水中で４０重量％、２．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間撹拌して、白色沈殿物を生成した。沈殿物を濾過により除き、そしてＨ２Ｏで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物（１０．０ｇ）として、１，２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２−（４−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）エタンを得た。
【０４７８】
（工程２）
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の２−アミノピリジン（２８２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および１，２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２−（４−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）エタン（１．９０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。次いで、粉末化したＫＯＨ（５５５ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。得られた物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、ＤＣＭに続いて５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけて、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９００ｍｇ）を得た。
【０４７９】
【化２３８】
2007512364.tif 000218
（工程３）
４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）および２．０Ｎ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中）溶液を１２時間撹拌した。形成された沈澱物を濾過により除いて、赤色固形物（８００ｍｇ）として、３−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン二塩酸塩を得た。
【０４８０】
（工程４）
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３９２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン二塩酸塩（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間撹拌した後、その混合物をＨ２Ｏで希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（１：１）に続いて１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけて、（Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３５０ｍｇ）を得た。
【０４８１】
（工程５）
（Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）および２．０Ｎ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中）溶液を１２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そして得られた物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、溶離液として、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに続いて１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭを使用する）にかけた。この物質をＭｅＯＨに溶解し、続いて、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ  ＨＣｌを加え、次いで、真空中で濃縮した。得られた粘性物質をイソプロピルアルコールからストリップし、次いで、アセトニトリルからストリップして、白色固形物（１００ｍｇ）として、２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。
【０４８２】
【化２３９】
2007512364.tif 000219
（実施例８０）
【０４８３】
【化２４０】
2007512364.tif 000220
（２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル−３−メチル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンの調製）
（工程１）
２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸（６．１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。注射器を経由して、５分間（激しい泡立ち）にわたって、Ｒｅｄ−Ａｌ（２８．２５ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）の７０％ｗ／ｗ溶液を滴下した。その混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。この溶液を０℃まで冷却し、そして飽和酒石酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ、激しい水素の発生）および水１００ｍＬを加えることにより、慎重にクエンチした。その水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を希ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（５．７０ｇ、９９％）として、２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た。この物質を、精製することなく、使用した。
【０４８４】
【化２４１】
2007512364.tif 000221
（工程２）
−７８℃で、ＤＭＳＯ（４３６ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、そして塩化オキサリル（４．０２μＬ、４６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、−７８℃で、３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液として、２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（５．６７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結した後、この溶液を、−７８℃で、２時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（２５．７ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を外界温度まで温め、そして３時間撹拌した。この溶液を水を加えることによりクエンチし、さらに多くのＤＣＭで分配した。水性物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルの勾配）で精製して、黄色油状物（５．６０ｇ、９９％）として、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドを得た。
【０４８５】
【化２４２】
2007512364.tif 000222
（工程３）
この２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド（５．６０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸アミド（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＴｉ（ＯＥｔ）４（３２．１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、窒素下にて、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。その溶液を氷浴中で冷却し、そして水２００ｍＬを滴下してクエンチした。得られた沈殿物（Ｔｉ塩）を、セライトの充填剤で濾過することにより除去し、そしてＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を分離し、水性物をさらに多くのＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）のプラグで濾過することにより精製して、無色油状物として、（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロリデン］−アミドを得、これを放置すると、白色固形物（９．２８ｇ、９５％）が得られた。
【０４８６】
【化２４３】
2007512364.tif 000223
（工程４）
シアン化ジエチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液４３．５ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２８．９ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）に加え、そして１０℃で、１５分間撹拌した。この溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）溶液としての（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピリデン］−アミド（９．２８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）にカニューレ挿入した。この溶液を、−７８℃で、１５分間撹拌し、そして一晩にわたって、室温までゆっくりと温めた。この溶液を希ＮａＨＣＯ３溶液を加えてクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（９．５５ｇ、収率９５％）として、４−メチル−ベンゼンスルフィン酸［２−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−メチル−プロピル］−アミドを得た。この物質を、濃ＨＣｌ溶液中にて、週末にわたって、１１０℃（還流）まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、エーテルで洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、白色固形物（１．６１ｇ、２１％）として、（５）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸塩酸塩を得た。
【０４８７】
【化２４４】
2007512364.tif 000224
（工程５）
この（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸塩酸塩（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、室温で、２Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）溶液に溶解し、そして二炭酸ジ第三級ブチル（９５７μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、完結するまで、４時間撹拌し、この水溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えて酸性化した（ｐＨ＝２〜３）。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルの勾配）で精製して、（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸（６３６ｍｇ、５１％）を得た。
【０４８８】
【化２４５】
2007512364.tif 000225
（工程６）
この４−ピペラジン−１−イル−キナゾリンビス−塩酸塩（２２０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸（２５１ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解／懸濁した。その混合物をトリエチルアミン（４２７μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理し、そして完結するまで、一晩撹拌した。その反応物を、酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルを使って、シリカゲルの小プラグで溶出し、そして真空中で濃縮した。この保護中間体をジオキサン１ｍＬに直ちに溶解し、そして室温で、４時間にわたって、４Ｍ  ジオキサン中のＨＣｌ（１．９２ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた沈殿物をエーテルで倍散し、次いで、濾過して、真空下にて乾燥すると、淡黄色固形物（２７７ｍｇ、７３％）として、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンビス−塩酸塩が得られた。
【０４８９】
【化２４６】
2007512364.tif 000226
（実施例８１）
【０４９０】
【化２４７】
2007512364.tif 000227
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン（これは、以下の文献に従って、２−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから調製した：Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．ら（１９９６），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２２８５−２２９２）で置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、  ４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０４９１】
【化２４８】
2007512364.tif 000228
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン二塩酸塩を調製した。
【０４９２】
【化２４９】
2007512364.tif 000229
（工程３）
４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。その混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、４０：１〜２０：１）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。実施例３４、工程３で記述した手順により、Ｂｏｃ保護基を除去すると、白色固形物として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（２８ｍｇ、９０％）が得られた。
【０４９３】
【化２５０】
2007512364.tif 000230
（実施例８２）
【０４９４】
【化２５１】
2007512364.tif 000231
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製）
（工程１）
ＮａＨ（６０％、０．１４６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に、０℃で、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６１１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を１時間撹拌し、次いで、４−クロロキナゾリン（０．５００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、無色油状物として、４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．７６ｇ、７６％）を得た。実施例３４、工程３で記述した手順により、Ｂｏｃ基を除去すると、白色固形物として、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン二塩酸塩が得られた。
【０４９５】
【化２５２】
2007512364.tif 000232
（工程２）
５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｄ）−Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニンで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを調製した。
【０４９６】
【化２５３】
2007512364.tif 000233
（工程３）
（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．１６６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で、４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１〜１０：１）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０．０９９ｇ、９２％）を得た。
【０４９７】
【化２５４】
2007512364.tif 000234
（実施例８３）
【０４９８】
【化２５５】
2007512364.tif 000235
４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸メチルエステルで出発すること以外は、実施例６１、工程１〜３で記述したものと類似の反応により、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸を得た。
【０４９９】
【化２５６】
2007512364.tif 000236
（工程２）
４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）に溶解し、そして４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＰＳ−カルボジイミド樹脂（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩振盪した。この反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、１：４のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製して、純粋なＢｏｃ−保護中間体を得た。この物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、完結するまで、一晩撹拌した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をジエチルエーテル２ｍＬで倍散した。窒素雰囲気下にて、固形物を濾過し、そして真空下にて、２時間乾燥させて、４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩（１５ｍｇ、４２％）を得た。
【０５００】
【化２５７】
2007512364.tif 000237
（実施例８４）
【０５０１】
【化２５８】
2007512364.tif 000238
（２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製）
文献手順（Ｍａｈａｖｉｒ  Ｐｒａｓｈａｄら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５（２），１２５−１２８）に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−Ｂｏｃ−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンをＮ−メチル化して、［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得、これを、過剰のＨＣｌ／ジオキサンで処理して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩（７ｍｇ、３１％）を得た。
【０５０２】
【化２５９】
2007512364.tif 000239
（実施例８５）
【０５０３】
【化２６０】
2007512364.tif 000240
（１−｛４−［４−アミノ−２−（３．４−ジクロロフェニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−キノリジン−４−オン塩酸塩の調製）
（工程１）
４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、以下の文献に従って、１−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジンから調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，２９８４）（２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、５．０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。次いで、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてマロン酸ジエチルエトキシメチレン（１．７２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、１時間にわたって、０℃まで温め、そして０℃で、１時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：１〜１；１）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、２−［２−（４−第三級ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−エトキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（２．４０ｇ、６７％）を得た。
ジアステレオマー１：
【０５０４】
【化２６１】
2007512364.tif 000241
ジアステレオマー２：
【０５０５】
【化２６２】
2007512364.tif 000242
（工程２）
２−［２−（４−第三級ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−エトキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（２．４０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして１４０℃で、１２時間加熱した。冷却した後、揮発性物質を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、橙色固形物として、１−（４−第三級ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，９ａ−ジヒドロ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．３９ｇ、７１％）を得た。
【０５０６】
【化２６３】
2007512364.tif 000243
（工程３）
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の１−（４−第三級ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，９ａ−ジヒドロ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３２０ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流した。冷却した後、その反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し、そしてＤＣＭで十分に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、１−ピペラジン−１−イル−１，９ａ−ジヒドロ−キノリジン−４−オン（０．０７５ｇ、４１％）を得た。
【０５０７】
【化２６４】
2007512364.tif 000244
（工程４）
実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを１−ピペラジン−１−イル−１，９ａ−ジヒドロ−キノリジン−４−オンで置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸で置き換え、次いで、実施例３４、工程３で記述したようにして、そのＢｏｃ保護基を除去して、１−｛４−［４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−キノリジン−４−オン塩酸塩を調製した。
【０５０８】
【化２６５】
2007512364.tif 000245
（実施例８６）
【０５０９】
【化２６６】
2007512364.tif 000246
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
２５ｍＬフラスコに、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（これは、以下の文献に従って、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから調製した：Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．ら（１９９１），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３−９９５；１．１４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロキナゾリン（０．５１２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．３９７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジチン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｔｉｎ）（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、その反応物を、１５分間にわたって、Ｎ２で脱気した。その混合物を、還流状態で、一晩撹拌した。冷却した後、黒色懸濁液をフッ化カリウム飽和水溶液に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして２時間撹拌した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：３）で精製して、無色油状物として、４−キナゾリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７９０ｇ、７３％）を得た。
【０５１０】
【化２６７】
2007512364.tif 000247
（工程２）
４−キナゾリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．９０７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２下にて、炭素上１０％Ｐｄ（１００ｍｇ）を慎重に加えた。その反応物を、５０ｐｓｉで、パール振盪機を使用して、３日間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を真空下にて蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ、１００：１０：１）で精製して、白色ワックス状固形物として、４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キナゾリン（０．３５８ｇ、６４％）を得た。
【０５１１】
【化２６８】
2007512364.tif 000248
（工程３）
実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キナゾリンで置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｄ）−Ｂｏｃ−フェニルアラニンで置き換えて、（２Ｒ）−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０５１２】
【化２６９】
2007512364.tif 000249
（工程４）
（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを（２Ｒ）−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．３８分間。
【０５１３】
（実施例８７）
【０５１４】
【化２７０】
2007512364.tif 000250
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
窒素でフラッシュしたフラスコ（これは、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、以下の文献に従って、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルから調製した：Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７０５−３７０８；１２７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含む）に、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、８０℃で、３６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出した）で精製して、無色油状物として、４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３’−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．０６８ｇ、４５％）を得た。
【０５１５】
【化２７１】
2007512364.tif 000251
（工程２）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、１−ベンゼンスルホニル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩を調製した。
【０５１６】
【化２７２】
2007512364.tif 000252
（工程３）
１−ベンゼンスルホニル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。その混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、５０℃で、一晩撹拌した。冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１〜３：１）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。実施例３４、工程３で記述した手順により、そのＢｏｃ基を除去すると、白色固形物として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（９ｍｇ、３３％）が得られた。
【０５１７】
【化２７３】
2007512364.tif 000253
（実施例８８）
【０５１８】
【化２７４】
2007512364.tif 000254
（２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−アゼチジン−３−イル）−プロピオンアミドの調製）
（工程１）
（１−ベンズヒドリルアゼチン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９３２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２５  ＲＢＦ（これには、冷却器を備え付けた）に秤量し、３回脱気し、そしてメタノール６ｍＬに懸濁／溶解した。その混合物を、完結するまで、４時間にわたって、６０℃まで加熱し、そして室温まで冷却した。この混合物をセライトの充填剤で濾過し、エタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗中間体を得た。この中間体および４−クロロキナゾリン（２６８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５１５μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、完結するまで、一晩にわたって、８０℃まで加熱して、橙色混合物を得た。室温まで冷却した後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして希ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、９：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製して、黄褐色固形物（３９０ｍｇ、８８％）として、純粋な（１−キナゾリン−４−イル−アゼチジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５１９】
【化２７５】
2007512364.tif 000255
（工程２）
この（１−キナゾリン−４−イル−アゼチジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ（７ｍＬ）に溶解し、そして８０℃で、３時間後に完結するまで、撹拌した。その水溶液をエーテル（捨てた）で洗浄し、そして水層を真空中で濃縮して、白色固形物として、脱保護した中間体を得た。この固形物を含むフラスコに。、ＨＯＢｔ（１９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および２（Ｒ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３８９ｍｇ．１．３０ｍｍｏｌ）を充填した。その混合物をＤＭＦ（１２．０ｍＬ）に懸濁／溶解し、そしてＴＥＡ（９０５μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、完結するまで、４時間撹拌した。その内容物を酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、粗Ｂｏｃ−中間体を得た。この物質をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（４．０ｍＬ）で処理した。２時間後、その反応溶液を真空中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。その内容物を酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、９：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した）で精製して、無色油状物（１７７ｍｇ、３０％）として、純粋な２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−アゼチジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。
【０５２０】
【化２７６】
2007512364.tif 000256
（実施例８９）
【０５２１】
【化２７７】
2007512364.tif 000257
（４−アミノ−１−［４−（６−アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ジクロロフェニル）−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
５−シクロプロピル−ピリミジン−４，６−ジオール（１．３５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（４．１４ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＥＡ（１．７２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、２日間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。その残渣を５％ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そしてシリカゲルパッドに通して、黄色油状物として、４，６−ジクロロ−５−シクロプロピル−ピリミジン（１．３０ｇ、７８％）を得た。
【０５２２】
【化２７８】
2007512364.tif 000258
（工程２）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンを５−シクロプロピル−４，６−ジクロロ−ピリミジンで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、４−（５−シクロプロピル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０５２３】
【化２７９】
2007512364.tif 000259
（工程３）
丸底フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を充填し、そしてＮ２でパージした。このフラスコに、４−（５−シクロプロピル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８１５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＢｕｔ（７９３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２４ｍＬ）を加えた。その混合物を、１時間にわたって、９５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、無色油状物として、４−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．６２ｇ、８９％）を得た。
【０５２４】
【化２８０】
2007512364.tif 000260
（工程４）
４−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．６０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．６５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物を０．１Ｎ  ＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）で精製して、無色シロップとして、４−（６−アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．００ｇ、９５％）を得た。
【０５２５】
【化２８１】
2007512364.tif 000261
（工程５）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（６−アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、５−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩を調製した。
【０５２６】
【化２８２】
2007512364.tif 000262
（工程６）
実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを５−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸で置き換え、次いで、実施例３４、工程３で記述したようにして、そのＢｏｃ保護基を除去して、４−アミノ−１−［４−（６−アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）−ブタン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０５２７】
【化２８３】
2007512364.tif 000263
（実施例９０）
【０５２８】
【化２８４】
2007512364.tif 000264
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
３−ヒドロキシ−２−ブロモピリジン（２１．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）溶液を１時間還流した。冷却した後、その混合物を氷水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そしてエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出して、酢酸２−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル（２６．２ｇ、９９％）を得た。
【０５２９】
【化２８５】
2007512364.tif 000265
（工程２）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−アセトキシ−ピリジン（１３．１ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（７．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を一度に加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、８０℃で、２時間撹拌した。冷却した後、この混合物をエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、２１％）を得た。
【０５３０】
【化２８６】
2007512364.tif 000266
（工程３）
フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（２．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をアルミナ（１４０ｇ、塩基性）で濾過し、そして酢酸エチル／ヘキサン（１：１）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で洗浄して、フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（１．４９ｇ、８８％）を得た。
【０５３１】
【化２８７】
2007512364.tif 000267
（工程４）
フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシドのＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流した。冷却した後、この混合物を氷水でクエンチし、そしてＮａＨＣＯ３で中和した。ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７４ｇ、５０％）を得た。
【０５３２】
【化２８８】
2007512364.tif 000268
（工程５）
７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、４時間にわたって、１３０℃まで加熱した。冷却した後、固形物をＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１〜１：１）で溶出して、７−ピペラジン−１−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０４。
【０５３３】
（工程６）
７−ピペラジン−１−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７ｍｇ、１．４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６。
【０５３４】
（工程７）
（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、ＨＣｌ塩（６ｍｇ、９９％）として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６。
【０５３５】
（実施例９１）
【０５３６】
【化２８９】
2007512364.tif 000269
（（７Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩および（７Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸（３．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｍ、６０ｍＬ）溶液を、ボンベにて、一晩にわたって、１２０℃で加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣を２Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、２−アミノ−６−メチル−ニコチン酸（１．４４ｇ、５４％）を得た。
【０５３７】
【化２９０】
2007512364.tif 000270
（工程２）
２−アミノ−６−メチル−ニコチン酸（１．４４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（８．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で、２時間撹拌した。冷却した後、この混合物を水（４ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．７９ｇ、５１％）を得た。
【０５３８】
【化２９１】
2007512364.tif 000271
（工程３）
７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．７８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰＯＣｌ３（２．４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、４−クロロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６６ｇ、７６％）を得た。
【０５３９】
【化２９２】
2007512364.tif 000272
（工程４）
ＤＣＥ（４０ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）中の４−クロロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．７５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、４−（７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２ｇ、９９％）を得た。
【０５４０】
【化２９３】
2007512364.tif 000273
（工程５）
４−（７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、室温で、４時間撹拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、ＴＦＡ塩（０．４３ｇ、２７％）として、４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５４１】
【化２９４】
2007512364.tif 000274
（工程６）
４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルＴＦＡ塩（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−モシャー酸（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ  ａｃｉｄ）塩化物（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（４：１−３：１−２：１）で抽出した。第一スポットにより、（７Ｓ）−４−［７−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（８４ｍｇ、３４％）が得られた。
【０５４２】
【化２９５】
2007512364.tif 000275
第二スポットにより、（７Ｒ）−４−［７−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（８５ｍｇ、３５％）が得られた。
【０５４３】
【化２９６】
2007512364.tif 000276
（工程７）
（７Ｓ）−４−［７−メチル−８−（３、３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（８４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３Ｍ、４ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４日間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌで中和した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、（７Ｓ）−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３２ｍｇ、６３％）を得た。
【０５４４】
【化２９７】
2007512364.tif 000277
（工程８）
（７Ｓ）−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を除去して、ＨＣｌ塩（２２ｍｇ、９９％）として、（７Ｓ）−７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３４。
【０５４５】
（工程９）
（７Ｓ）−７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（７．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｄ−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出した）にかけて、（７Ｓ、２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１６ｍｇ、９６％）を得た。
【０５４６】
【化２９８】
2007512364.tif 000278
（工程１０）
（７Ｓ，２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、（７Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（１３ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６。（７Ｒ）−４−［７−メチル−８−（３、３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルと類似の様式で、（７Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０５４７】
（実施例９２）
【０５４８】
【化２９９】
2007512364.tif 000279
（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、その後、３Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、３５℃で、３．５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル（これは、１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃに次いで、１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃまでの勾配でフラッシュした）で精製して、３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得、これを、次の工程で使用した。
【０５４９】
（工程２）
３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンのジオキサン１ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１．５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、７時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。次いで、固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物を、エーテルを加えて倍散した。この固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空中で乾燥して、ベージュ色粉末として、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（２１ｍｇ、５５％）を得た。
【０５５０】
【化３００】
2007512364.tif 000280
（実施例９３）
【０５５１】
【化３０１】
2007512364.tif 000281
（２−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンビス−塩酸塩の調製）
（工程１）
７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンビス−塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）および３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１４６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解／懸濁し、そしてＴＥＡ（２５９μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＢＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応物を、完結するまで、室温で、一晩撹拌した。この反応物を、酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、７０：３０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）にかけて、無色ゲル（２９５ｍｇ、９９％）として、純粋な［３−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５５２】
【化３０２】
2007512364.tif 000282
（工程２）
この［３−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２９５ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２．３ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。その混合物を、完結するまで、４時間撹拌すると、黄色沈殿物が得られた。その懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、そして水に注いだ。さらに多くのジエチルエーテルを加え、そして層を振盪した。エーテル洗浄液を捨て、そして水性物を、ｐＨ紙で塩基性（約１０）になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、白色沈殿物を得た。この水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（１９４ｍｇ、７７％）として、ほぼ純粋な３−アミノ−１−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オンを得た。
【０５５３】
【化３０３】
2007512364.tif 000283
（工程３）
この３−アミノ−１−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン（７５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１．０ｍＬに溶解し、そして３７％ホルムアルデヒド水溶液（３１μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応は１時間で完結し、そして内容物を希ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、９：１の酢酸エチル：メタノール中の１％ＴＥＡで溶出した）で精製して、無色油状物として、純粋な１−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン中間体を得た。この油状物を、ＴＨＦ、メタノールおよび水（それぞれ、０．５ｍＬ）に溶解した。その溶液を水酸化リチウム一水和物（２９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）で処理して、不透明溶液を得、これを、完結するまで、一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、そして水性物をさらに多くの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物を得た。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、４：１の酢酸エチル：メタノール中の１％ＴＥＡで溶出した）で精製して、無色油状物として、表題遊離塩基を得た。この物質を最小限の量のＴＨＦ（＞１ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル中の２．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、白色固形物（２４ｍｇ、３５％）として、２−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンビス−塩酸塩を得た。
【０５５４】
【化３０４】
2007512364.tif 000284
（実施例９４）
【０５５５】
【化３０５】
2007512364.tif 000285
（２−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オンビス−塩酸塩の調製）
実施例９３、工程１〜３で記述した手順［工程１において、３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸を４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸で置き換える］により、２−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オンビス−塩酸塩（２１ｍｇ、３０％）を調製した。
【０５５６】
【化３０６】
2007512364.tif 000286
（実施例９５）
【０５５７】
【化３０７】
2007512364.tif 000287
（Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミドビス−塩酸塩の調製）
（工程１）
（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ベンズアルデヒド（４．６１ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）を、室温で、１，２−ジクロロエタン６０ｍＬに溶解した。その反応混合物を４０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．９０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、完結するまで、一晩撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした。水性物をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋２％トリエチルアミンで溶出した）で精製して、粘稠な黄色油状物（５．３８ｇ、６１％）として、純粋な［２−（４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５５８】
【化３０８】
2007512364.tif 000288
（工程２）
４−ブロモ−安息香酸エチルエステル（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（５３７ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、脱気した。固形物を、１，４−ジオキサン１５ｍＬおよび２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液２．６ｍＬに溶解した。その混合物を、完結するまで、一晩にわたって、８０℃まで加熱し、そして室温まで冷却した。内容物を、酢酸エチルと水との間で分配し、そして水性物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した、Ｒｆ＝０．２）で精製して、淡黄色固形物（３５０ｍｇ、３５％）として、純粋な４−ピリジン−４−イル−安息香酸エチルエステルを得た。
【０５５９】
【化３０９】
2007512364.tif 000289
（工程３）
この４−ピリジン−４−イル−安息香酸エチルエステル（４３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、完結するまで、３Ｍ  ＨＣｌ溶液６．５ｍＬ中にて、一晩にわたって、１００℃まで加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈した（沈殿物らを溶解した）。その溶液を濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物（３８０ｍｇ、８５％）として、４−ピリジン−４−イル−安息香酸塩酸塩を得た。
【０５６０】
【化３１０】
2007512364.tif 000290
（工程４）
この４−ピリジン−４−イル−安息香酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、［２−（４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１４３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、次いで、室温まで、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、完結するまで、一晩撹拌し、そして酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。有機物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、ヘキサン／酢酸エチルの勾配＋２％トリエチルアミンで溶出した）で精製して、無色油状物（１８４ｍｇ、９３％）として、｛２−［（４−クロロベンジル）−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５６１】
【化３１１】
2007512364.tif 000291
（工程５）
この｛２−［（４−クロロベンジル）−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２．０ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で処理した。その反応物を、完結するまで、１時間撹拌し、そしてジエチルエーテルで希釈した。その生成物を真空濾過により単離して、淡黄色粉末（１６６ｍｇ、９６％）として、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミドビス−塩酸塩を得た。
【０５６２】
【化３１２】
2007512364.tif 000292
（実施例９６）
【０５６３】
【化３１３】
2007512364.tif 000293
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
２−アミノニコチン酸（７．００ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（２２．８ｇ、５０６ｍｍｏｌ）の混合物を、２．５時間にわたって、１６７℃まで加熱した。冷却した後、その固形物を温水（１００ｍＬ）から再結晶して、純粋な生成物（４．８０ｇ、６４％）を得た。
【０５６４】
【化３１４】
2007512364.tif 000294
（工程２）
４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）溶液を、２時間還流した。冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を真空下にて除去した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出した）にかけて、４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７２ｇ、３２％）を得た。
【０５６５】
【化３１５】
2007512364.tif 000295
（工程３）
４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃピペラジン（０．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間還流した。冷却した後、溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにかけて、４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２６ｇ、９２％）を得た。
【０５６６】
【化３１６】
2007512364.tif 000296
（工程４）
４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（１０ｍｇ）を加えた。その混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、室温で、一晩撹拌した。触媒を濾過により除き、そして溶媒を除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出した）にかけて、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１５ｇ、６２％）を得た。
【０５６７】
【化３１７】
2007512364.tif 000297
（工程５）
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．８８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、ＨＣｌ塩（０．８０ｇ、９９％）として、４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２０。
【０５６８】
（工程６）
４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出した）にかけて、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８ｍｇ、５３％）を得た。
【０５６９】
【化３１８】
2007512364.tif 000298
（工程７）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（１４ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０１。
【０５７０】
（実施例９７）
【０５７１】
【化３１９】
2007512364.tif 000299
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ホルムアミドＨＣｌ塩（２１．６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中で２５％、１２０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の１，１，２−エタントリカルボン酸トリエチル（６４．４ｇ、６０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、その混合物を、室温で、２０時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を氷水（２００ｍＬ）に溶解し、そしてｐＨ＝１〜２になるまで、２Ｎ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）で中和した。形成された固形物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、（４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（４５ｇ、９３％）を得た。
【０５７２】
【化３２０】
2007512364.tif 000300
（工程２）
（４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−酢酸  メチルエステル（４５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７２ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰＯＣｌ３（８０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、その混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、一晩還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣を氷水（４００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ６まで、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した。酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（３８ｇ、７０％）を得た。
【０５７３】
【化３２１】
2007512364.tif 000301
（工程３）
（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（０．５２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍ、４ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。次いで、−７８℃で、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、かなり純粋な２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（０．４４ｇ、９７％）を得た。
【０５７４】
【化３２２】
2007512364.tif 000302
（工程４）
２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、メタンスルホン酸２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチルエステル（０．５２ｇ、８０％）を得た。
【０５７５】
【化３２３】
2007512364.tif 000303
（工程５）
メタンスルホン酸２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチルエステル（０．５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．６０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）およびＴＥＡ（４ｍＬ）溶液を、一晩還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、４−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０３６ｇ、７１％）を得た。
【０５７６】
【化３２４】
2007512364.tif 000304
（工程６）
４−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（０．１８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液を、２０時間にわたって、１２８℃まで加熱した。冷却した後、その混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出した）にかけて、４−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３２ｇ、５７％）を得た。
【０５７７】
【化３２５】
2007512364.tif 000305
（工程７）
４−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、６５℃で、２０時間撹拌した。冷却した後、このＴＦＡを、真空下にて、４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンビス−トリフルオロ酢酸塩（０．１５ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０６。
【０５７８】
（工程８）
４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンビス−トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６，７−ジヒドロ−ＳＨ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１９ｍｇ、４０％）を得た。
【０５７９】
【化３２６】
2007512364.tif 000306
（工程９）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、６時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（１５ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８。
【０５８０】
（実施例９８）
【０５８１】
【化３２７】
2007512364.tif 000307
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＫＨ（３０％、１３．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（２０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２９０．０ｇ、８．８ｍＬ、１４１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、その混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、１時間にわたって、還流状態まで加熱した。０℃まで冷却した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。これらの有機相を合わせ、そして乾燥した。溶媒を除去した後、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出した）にかけて、２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１７．６ｇ、８３％）を得た。
【０５８２】
【化３２８】
2007512364.tif 000308
（工程２）
２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸  メチルエステル（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍ、４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。次いで、−７８℃で、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−１−オール（０．４０ｇ、９１％）を得た。
【０５８３】
【化３２９】
2007512364.tif 000309
（工程３）
２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−１−オール（０．４０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、メタンスルホン酸２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピルエステル（０．５４ｇ、９８％）を得た。
【０５８４】
【化３３０】
2007512364.tif 000310
（工程４）
メタンスルホン酸２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピルエステル（０．５４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＴＥＡ（４ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．８０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、４−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５５ｇ、９９％）を得た。
【０５８５】
【化３３１】
2007512364.tif 000311
（工程５）
４−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（０．２１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３０時間にわたって、１２８℃まで加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出した）にかけて、４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３０ｇ、３６％）を得た。
【０５８６】
【化３３２】
2007512364.tif 000312
（工程６）
４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、一晩にわたって、６５℃まで加熱した。冷却した後、真空下にて、過剰のＴＦＡを蒸発させて、ＴＦＡ塩（０．１５ｇ、９９％）として、５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２０。
【０５８７】
（工程７）
５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出した）にかけて、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３２ｍｇ、７８％）を得た。
【０５８８】
【化３３３】
2007512364.tif 000313
（工程８）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、６ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、６時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（２６ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２。
【０５８９】
（実施例９９）
【０５９０】
【化３３４】
2007512364.tif 000314
（（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［４−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミド二塩酸塩の調製）
（工程１）
４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（これは、以下の文献およびその中の参考文献に従って、調製した：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｓら、Ｊ；Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２６７−２７６；１２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２３０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（１０．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１３時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、そして回転乾燥により濃縮した。その残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（１：１〜１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して、淡黄色油状物（１８．３ｇ、８９％）として、４−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ３．０６分間。
【０５９１】
（工程２）
Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、８００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（これは、使用前に、窒素で脱気した）１００ｍＬ懸濁液に、４−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール１０ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物に、Ｈ２のバルーンを泡立たせ、この反応混合物を、室温で、Ｈ２雰囲気下にて、１３時間撹拌した。次いで、セライトを加え、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨでリンスした。その濾液を濃縮し、得られた油状物を、ＥｔＯＡｃと共に、シリカゲルの短プラグで濾過した。得られた濾液を濃縮して、４−（６−アミノ−キナゾリン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．４７ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．３１分間：
（工程３）
（６−アミノキナゾリン−４−イル）１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）０℃溶液に、滴下漏斗により、塩化メタンスルホニル（０．５９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、５分間撹拌し、室温まで温め、さらに１．５時間撹拌し、その後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして注射器により、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ、５．６ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、室温まで温め、さらに２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、ベージュ色粉末として、Ｎ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−６−イル）−メタンスルホンアミド（１．０５ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．６４分間。
【０５９２】
（工程４）
Ｎ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−６−イル）−メタンスルホンアミド（１．０５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン１５ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１７時間撹拌し、その後、それをエーテルで希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、白色粉末として、Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−６−イル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（９６９ｍｇ、９９％）を得た。
【０５９３】
【化３３５】
2007512364.tif 000315
（工程５）
Ｊｏｎｅｓチューブ（これは、ＰＳ−ＣＤＩ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、５６ｍｇ、２．０当量）（これは、Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−６−イル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＣＨＣｌ３：ＴＨＦ（９：１、１．６ｍＬ）溶液に懸濁した）を含有する）に、連続的に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．３当量）および（Ｄ）−Ｂｏｃ−フェニルアラニン（８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間振盪し、その後、Ｓｉ−トリスアミン（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．２１ｍｍｏｌ／ｇ、４８ｍｇ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を、さらに１時間振盪し、その後、それを真空濾過し、この樹脂をＣＨＣｌ３でリンスし、その濾液を、回転乾燥により、濃縮した。その粗製物をシリカゲル（１９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、透明で無色の残渣として、（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミドを得た。
【０５９４】
（工程６）
（２Ｒ）−Ｎ−４−［４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミドのジオキサン１．０ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１．２ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、さらに１３時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。得られた固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物を、エーテルを加えることにより、倍散した。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空中でさらに乾燥して、黄色粉末として、（２Ｒ）−Ｎ−ｆ４−［４−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミド二塩酸塩（１３ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ２．１８分間。
【０５９５】
（実施例１００）
【０５９６】
【化３３６】
2007512364.tif 000316
（４−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オンビス−塩酸塩の調製）
（工程１）
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５．００ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン６８．５ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７３．４７ｍｍｏｌ）９．３１ｍＬに溶解した。この混合物を、完結するまで、９０分間にわたって、還流状態（１２０℃）まで加熱すると、暗赤色溶液が得られた。この混合物を真空中で濃縮し、そして氷浴にて、０℃まで冷却した。その残渣を氷水に注ぎ、そして３分間撹拌した。その酸性融解物をエーテルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を冷水で洗浄し、冷ＮａＨＣＯ３半飽和溶液、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色粉末（２．３０ｇ、４１％）として、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、ＮＨ  観察されず。
【０５９７】
（工程２）
この４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（６０３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（８４５μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）で処理した。その黄色溶液を、完結するまで、一晩にわたって、８０℃まで加熱し、そして室温まで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、希ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物として、粗製物質を得た。この物質をＤＣＭ／ヘキサンで倍散して、クリーム色着色固形物（８２４ｍｇ、８４％）として、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５９８】
【化３３７】
2007512364.tif 000317
（工程３）
この４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４ｍＬに溶解し、そして室温で、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。その溶液を２時間撹拌して、生成物の淡黄色懸濁液を得た。溶媒をジエチルエーテルで希釈し、１０分間撹拌し、そして濾過した。生成物のパッドをジエチルエーテルで洗浄し、そして窒素流下にて乾燥して、淡黄色固形物（５３９ｍｇ、９９％）として、４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンビス−塩酸塩を得た。
【０５９９】
【化３３８】
2007512364.tif 000318
（工程４）
この４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンビス−塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−クロロフェニル）−酪酸［これは、実施例６１で記述した手順により、調製した（６８ｍｇ．０．２２ｍｍｏｌ）］をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁／溶解し、次いで、トリエチルアミン（１２１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、完結するまで、４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を１，４−ジオキサン１ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。この溶液を、完結するまで、室温で、一晩撹拌し、そしてジエチルエーテルで希釈して、沈澱物を得た。この物質を壊して、懸濁した顆粒固形物を得、これを、３０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして窒素流で乾燥して、黄褐色固形物（６９．２ｍｇ、６７％）として、４−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オンビス−塩酸塩を得た。
【０６００】
【化３３９】
2007512364.tif 000319
（実施例１０１）
【０６０１】
【化３４０】
2007512364.tif 000320
（４−アミノ−２−（４−メチルベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン、二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて、−７８℃で、５分間にわたって、２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２．ｇｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。添加が完了した後、その反応物を、−７８℃で、４５分間撹拌し、続いて、５分間にわたって、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で臭化４−メチルベンジル（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を滴下した。この反応物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、１時間にわたって、０℃まで温めた。その混合物を３Ｍ  ＬｉＯＨ（３６ｍＬ）でクエンチし、そして室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてエーテルで洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去すると、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メチルベンジル）−酪酸（１．６１ｇ、４９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ］−；Ｒｔ：２．１４分間。
【０６０２】
（工程２）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メチルベンジル）−酪酸（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて、ＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）で精製すると、白色固形物として、［３−（４−メチル−ベンジル）−４−オキソ−４−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．２２５ｇ、６４％）が得られた。
【０６０３】
【化３４１】
2007512364.tif 000321
（工程３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中で［３−（４−メチル−ベンジル）−４−オキソ−４−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した。その反応物を減圧下にて濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、そしてエーテルを加えて、生成物を沈殿させた。固形物を濾過し、そして乾燥して、４−アミノ−２−（４−メチルベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩（１６７ｍｇ）を得た。
【０６０４】
【化３４２】
2007512364.tif 000322
（実施例１０２）
【０６０５】
【化３４３】
2007512364.tif 000323
（（２Ｒ，３’Ｒ）−２−（３’−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン三塩酸塩の調製）
（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−（３’−アミノ−ピロリジン−１−ｖＤ−２−（３，４−ジクロロフェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン三塩酸塩）
（工程１）
グリオキシル酸一水和物（１．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジン（２．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６５ｍＬ）溶液に、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（２．１１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして１６時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で抽出した。塩基性水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を最小限のＤＣＭに溶解し、その生成物を、エーテルを加えることにより、倍散した。得られた固形物を真空濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色粉末として、（３’Ｒ）−（３’−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）−酢酸の１つのジアステレオマー（これは、ジアステレオマー１と呼ぶ）（１．５３ｇ、３６％）を得た。
【０６０６】
【化３４４】
2007512364.tif 000324
上で得た塩基性水層を、ＣＯ２の発生が止まるまで、固形ＫＨＳＯ４で約ｐＨ６．５まで慎重に酸性化した。次いで、その油状混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を最小限のＤＣＭに溶解し、その生成物を、エーテルを加えることにより、倍散した。得られた固形物を真空濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色粉末として、（３’Ｒ）−（３’−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）−酢酸の他のジアステレオマー（これは、ジアステレオマー２と呼ぶ）（０．６７ｇ、１６％）を得た。
【０６０７】
【化３４５】
2007512364.tif 000325
（工程２、ジアステレオマー１）
４−ピペラジン−１−イルキナゾリン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジアステレオマー１（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＴＨＦ（３：１、１．２ｍＬ）溶液に、連続的に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３．５時間撹拌し、その後、それをＤＣＭで希釈し、圧縮セライトで真空濾過し、そしてＤＣＭでリンスした。次いで、その濾液を、２Ｎ  ＮａＯＨと共に撹拌し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカ（１：４のＤＣＭ：酢酸エチル〜３０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配）で精製して、（３’Ｒ）−２−（３’−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得た。次いで、これをジオキサン１．２ｍＬに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１．５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１６時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物をエーテルで倍散した。得られた固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、淡黄色粉末として、（３’Ｒ）−２−（３’−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン三塩酸塩の１つのジアステレオマー（６７ｍｇ、８１％）を得た。
【０６０８】
【化３４６】
2007512364.tif 000326
（工程２、ジアステレオマー２）
上記ジアステレオマー１についての工程２に従って、４−ピペラジン−１−イルキナゾリンをジアステレオマー２でアシル化して、淡黄色粉末として、（３’Ｒ）−２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン三塩酸塩の他のジアステレオマー（６０ｍｇ、７２％）を得た。
【０６０９】
【化３４７】
2007512364.tif 000327
（実施例１０３）
【０６１０】
【化３４８】
2007512364.tif 000328
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン三塩酸塩の調製）
（工程１）
２−アミノニコチン酸（７ｇ）およびホルムアミド（２２．８ｇ）を、１６７℃（内部温度）で、２．５時間加熱した。冷却した後、固形物を温水１００ｍＬから再結晶して、淡黄色粉末（５．２ｇ、６９．７％）として、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た。
【０６１１】
【化３４９】
2007512364.tif 000329
（工程２）
このピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３ｇ）を、ＰＯＣｌ３（４５ｍＬ）中にて、還流状態で、３時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を除去した。その残渣を冷水１０ｍＬに加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、黄色固形物（０．３ｇ、７．６％）として、４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。
【０６１２】
【化３５０】
2007512364.tif 000330
（工程３）
この４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ）およびピペラジン（１．６ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中にて、１時間還流した。溶媒を除去し、そしてトルエン５０ｍＬを加えた。このトルエンを真空中で除去した。得られた固形物を、精製することなく、次の工程に使用した。Ｒｔ  １．９３分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１６。
【０６１３】
（工程４）
（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（０．０９２ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ）およびＨＢＴＵ（１．３ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌し、次いで、４−ピペラジン−１−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３１ｇ）を加えた。その反応物を、室温で、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、そして有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、白色発泡固形物（０．３９２ｇ、５８．９％）として、［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−イル）−エチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０６１４】
【化３５１】
2007512364.tif 000331
（工程５）
［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−イル）−エチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０４６ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、室温で、３時間撹拌し、その後、それを濃縮して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン三塩酸塩（０．０３１ｇ、８６％）を得た。Ｒｔ  １．５５分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３。
【０６１５】
（実施例１０４）
【０６１６】
【化３５２】
2007512364.tif 000332
（５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＬＨＭＤＳ（１．ＯＭ、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）−７８℃溶液に、注射器により、Ｂｏｃ−２−ピペリドン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、その後、注射器により、４−クロロ臭化ベンジル（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）０℃溶液を迅速に加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、０℃まで温め、さらに１時間撹拌し、次いで、３Ｍ  ＬｉＯＨ溶液１７ｍＬでクエンチした。次いで、この反応混合物を、室温で、１５時間撹拌し、その後、それをＨ２Ｏで希釈し、そしてエーテルで洗浄した。水層を固形ＫＨＳＯ４で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、透明で無色のシロップとして、５−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−ペンタン酸（１．０ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ−Ｈ］−；Ｒｔ：２．３７分間。
【０６１７】
（工程２）
ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−ペンタン酸（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を１０分間撹拌し、そして固形４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間撹拌し、その後、水を加えた。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル（１：１〜１：９のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：３．１２分間。
【０６１８】
（工程３）
５−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オンのジオキサン１．５ｍＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン２．５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１７時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物を、エーテルを加えることにより、倍散した。固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、白色粉末として、５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン二塩酸塩（１１０ｍｇ、４６％）を得た。
【０６１９】
【化３５３】
2007512364.tif 000333
（実施例１０５）
【０６２０】
【化３５４】
2007512364.tif 000334
（２−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−１−４−−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
ＰＳ−ＣＤＩ（１７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（２１４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二塩酸塩（５２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および２−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（４８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ；これは、以下の文献で記述した手順に従って、（２−Ｂｏｃ−アミノ−エトキシ）−酢酸エチルエステルを臭化４−クロロベンジルでアルキル化することにより、調製した：Ｎｉｚａｌ  Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｋｕｍａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２９２８−２９３８）をクロロホルム２．５ｍＬ（プラス３〜５滴のＴＨＦ）に懸濁／溶解した。その混合物を、室温で、一晩振盪し、次いで、２時間にわたって、ＭＰ−ＣＯ３（３３０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を真空濾過し、クロロホルムでリンスし、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１：１９のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た。この物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理すると、ゆっくりと、沈殿物が得られた。この混合物を短時間超音波処理し、そして完結するまで、室温で、一晩撹拌した。．得られた懸濁液を真空中で濃縮し、固形物をジエチルエーテルに懸濁し、窒素圧下にて濾過し、そして真空乾燥して、黄色粉末（１３ｍｇ、１８％）として、２−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．７５分間。
【０６２１】
（実施例１０６）
【０６２２】
【化３５５】
2007512364.tif 000335
（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ１ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
ＬＤＡ（９．８５ｍＬ、１．５Ｍ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、４，６−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を滴下した。１．５時間撹拌した後、シクロプロパンカルボアルデヒド（１．０５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その溶液を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を加えるクエンチした。その反応混合物を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、黄色油状物として、シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（２．３６ｇ、８０％）を得た。
【０６２３】
【化３５６】
2007512364.tif 000336
（工程２）シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１２ｍＬ）の激しく撹拌した溶液に、０℃で、酸化クロム（ＶＩ）（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。イソプロパノール（２ｍＬ）を加えることにより、過剰の酸化剤を壊した。１５分間撹拌した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そしてセライトで濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６：１）で精製して、無色油状物として、シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．８０ｇ、９６％）を得た。
【０６２４】
【化３５７】
2007512364.tif 000337
（工程３）
シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）の混合物を、室温で、４時間撹拌した。その反応物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして短シリカゲルパッドに通して、白色固形物として、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、７４％）を得た。
【０６２５】
【化３５８】
2007512364.tif 000338
（工程４）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．５２分間。
【０６２６】
（工程５）
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、３−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩を調製した。
【０６２７】
【化３５９】
2007512364.tif 000339
（工程６）
実施例８１、工程３において、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン二塩酸塩を３−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩で置き換えて、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。
【０６２８】
【化３６０】
2007512364.tif 000340
（実施例１０７）
【０６２９】
【化３６１】
2007512364.tif 000341
（２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製）
（工程１）
３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸第三級ブチルエステルを（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸メチルエステルで置き換え、そして４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼンを４−ブロモメチル−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、以下の文献に従って、４（５）−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩から調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２２０８）で置き換えて、実施例７８、工程１で記述した手順により、４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０６３０】
【化３６２】
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（工程２）
３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−プロピオン酸エチルエステルを４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例７８、工程２で記述した手順により、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸を調製した。
【０６３１】
【化３６３】
2007512364.tif 000343
（工程３）
実施例Ｂ−１、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸で置き換えて、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを調製した。この遊離アミンを、エーテル中にて、ＨＣｌで処理することにより、ＨＣｌ塩に変換した。
【０６３２】
【化３６４】
2007512364.tif 000344
「含有する」、「含有している」、「含む」および「含んでいる」との語句は、本明細書中および上記請求の範囲で使用するとき、そこで述べた特徴、整数、成分または工程の存在を特定すると解釈されるが、それらは、１つまたはそれ以上の他の特徴、整数、成分または工程の存在または追加を除外するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０６３３】
添付の図面は、本明細書中に組み込まれ、そして本明細書の一部をなすが、本発明の非限定的な実施態様を図示し、その記載と共に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【０６３４】
（図面では）
【図１】図１は、化合物８〜１１を調製する反応スキームを示す。
【図２】図２は、化合物１４を調製する反応スキームを示す。
【図３】図３は、化合物１８を調製する反応スキームを示す。
【図４】図４は、化合物２２を調製する反応スキームを示す。
【図５】図５は、化合物２８を調製する反応スキームを示す。
【図６】図６は、化合物３１を調製する反応スキームを示す。
【図７】図７は、化合物３５および３６を調製する反応スキームを示す。
【図８】図８は、化合物３９および４０を調製する反応スキームを示す。
【図９】図９は、化合物４０を調製する反応スキームを示す。
【図１０】図１０は、化合物４６を調製する反応スキームを示す。
【図１１】図１１は、化合物５０を調製する反応スキームを示す。
【図１２】図１２は、化合物５５を調製する反応スキームを示す。
【図１３】図１３は、化合物５７および５８を調製する反応スキームを示す。
【図１４】図１４は、化合物６０および６１を調製する反応スキームを示す。
【図１５】図１５は、化合物６９〜７１を調製する反応スキームを示す。
【図１６】図１６は、化合物７２〜７４を調製する反応スキームを示す。
【図１７】図１７は、化合物７８を調製する反応スキームを示す。
【図１８】図１８は、化合物８０および８１を調製する反応スキームを示す。
【図１９】図１９は、化合物８５および８６を調製する反応スキームを示す。
【図２０】図２０は、化合物９０を調製する反応スキームを示す。
【図２１】図２１は、化合物９３〜９７を調製する反応スキームを示す。
【図２２】図２２は、化合物１００および１０１を調製する反応スキームを示す。
【図２３】図２３は、化合物１０４〜１０９を調製する反応スキームを示す。
【図２４】図２４は、化合物１１２〜１１６を調製する反応スキームを示す。
【図２５】図２５は、化合物１２０〜１２５を調製する反応スキームを示す。
【図２６】図２６は、化合物１２７および１２９を調製する反応スキームを示す。
【図２７】図２７は、化合物１３２および１３４を調製する反応スキームを示す。
【図２８】図２８は、化合物１３７および１３９を調製する反応スキームを示す。
【図２９】図２９は、化合物１４１〜１４４を調製する反応スキームを示す。
【図３０】図３０は、化合物１４８を調製する反応スキームを示す。
【図３１】図３１は、化合物１５１〜１５３を調製する反応スキームを示す。
【図３２】図３２は、化合物１５５および１５６を調製する反応スキームを示す。
【図３３】図３３は、化合物１６１および１６２を調製する反応スキームを示す。
【図３４】図３４は、化合物１７１〜１７５を調製する反応スキームを示す。
【図３５】図３５は、化合物１７８〜１８２を調製する反応スキームを示す。
【図３６】図３６は、化合物１７９を調製する反応スキームを示す。
【図３７】図３７は、化合物１９０を調製する反応スキームを示す。
【図３８】図３８は、化合物１９７〜１９９を調製する反応スキームを示す。
【図３９】図３９は、化合物２０５〜２０８を調製する反応スキームを示す。
【図４０】図４０は、化合物２１５および２１７を調製する反応スキームを示す。
【図４１】図４１は、化合物２１９、２２１および２２３を調製する反応スキームを示す。
【図４２】図４２は、化合物２２９を調製する反応スキームを示す。
【図４３】図４３は、化合物２３２および２３４を調製する反応スキームを示す。
【図４４】図４４は、化合物２３７〜２４２を調製する反応スキームを示す。
【図４５】図４５は、化合物２４４および２４７を調製する反応スキームを示す。
【図４６】図４６は、化合物２５０、２５１および２５４〜２５６を調製する反応スキームを示す。
【図４７】図４７は、化合物２６３および２６５を調製する反応スキームを示す。
【図４８】図４８は、化合物２６９および２７１を調製する反応スキームを示す。
【図１】
2007512364.tif 000366
【図２】
2007512364.tif 000367
【図３】
2007512364.tif 000368
【図４】
2007512364.tif 000369
【図５】
2007512364.tif 000370
【図６】
2007512364.tif 000371
【図７】
2007512364.tif 000372
【図８】
2007512364.tif 000373
【図９】
2007512364.tif 000374
【図１０】
2007512364.tif 000375
【図１１】
2007512364.tif 000376
【図１２】
2007512364.tif 000377
【図１３】
2007512364.tif 000378
【図１４】
2007512364.tif 000379
【図１５】
2007512364.tif 000380
【図１６】
2007512364.tif 000381
【図１７】
2007512364.tif 000382
【図１８】
2007512364.tif 000383
【図１９】
2007512364.tif 000384
【図２０】
2007512364.tif 000385
【図２１】
2007512364.tif 000386
【図２２】
2007512364.tif 000387
【図２３】
2007512364.tif 000388
【図２４】
2007512364.tif 000389
【図２５】
2007512364.tif 000390
【図２６】
2007512364.tif 000391
【図２７】
2007512364.tif 000392
【図２８】
2007512364.tif 000393
【図２９】
2007512364.tif 000394
【図３０】
2007512364.tif 000395
【図３１】
2007512364.tif 000396
【図３２】
2007512364.tif 000397
【図３３】
2007512364.tif 000398
【図３４】
2007512364.tif 000399
【図３５】
2007512364.tif 000400
【図３６】
2007512364.tif 000401
【図３７】
2007512364.tif 000402
【図３８】
2007512364.tif 000403
【図３９】
2007512364.tif 000404
【図４０】
2007512364.tif 000405
【図４１】
2007512364.tif 000406
【図４２】
2007512364.tif 000407
【図４３】
2007512364.tif 000408
【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【国際調査報告】
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