(57)【要約】  本発明は、ロウ物質投薬形態、プレスコート投薬形態、および振りかけ投薬形態、および他の新規性のある投薬形態を含む、クエチアピンおよびその塩、特にヘミフマル酸クエチアピンの新規性のある投薬形態を提供する。本発明は、さらに、クエチアピンおよびその塩の持続放出およびパルス放出投薬形態も提供する。新規性のあるクエチアピン投薬形態を作製する方法が提示される。単独で、または他の１つ以上の薬物と組み合わせて本明細書で開示されている有効な量の投薬形態を投与することにより統合失調症および他の精神神経疾患を治療する薬物を製造するため前記組成を使用することも本発明により提示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックスを含む固形投薬製剤であって、
前記マトリックスは、
治療有効量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩と、
ロウ物質と、
を含むことを特徴とする固形投薬製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の固形投薬形態であって、
前記マトリックスは、治療有効量のヘミフマル酸クエチアピンを含むことを特徴とする固形投薬形態。
【請求項３】
請求項１または２に記載の固形投薬形態であって、
前記ロウ物質は、カルナバウロウ、ベヘン酸グリセリル、カスターワックス、またはそれらの任意の組合せを含むことを特徴とする固形投薬形態。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の固形投薬形態であって、
前記投薬は、持続放出投薬製剤として製剤されることを特徴とする固形投薬形態。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の固形投薬形態であって、
前記マトリックスは、コーティング組成物でコーティングされることを特徴とする固形投薬形態。
【請求項６】
請求項５に記載の固形投薬形態であって、
前記コーティング組成物は、機能性コーティング組成物であることを特徴とする固形投薬形態。
【請求項７】
請求項６に記載の固形投薬形態であって、
前記機能性コーティング組成物は、
水不溶性成分と、
水溶性成分と、
を含むことを特徴とする固形投薬形態。
【請求項８】
請求項５に記載の固形投薬形態であって、
前記コーティング組成物は、非機能性コーティング組成物であることを特徴とする固形投薬形態。
【請求項９】
請求項８に記載の固形投薬形態であって、
前記非機能性コーティング組成物は、水不溶性成分が実質的に存在しない中で水溶性成分を含むことを特徴とする固形投薬形態。
【請求項１０】
請求項９に記載の固形投薬形態であって、
前記非機能性コーティング組成物は、薬剤として許容される染料、顔料、またはその混合物を含むことを特徴とする固形投薬形態。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の固形投薬形態であって、
前記マトリックスは、さらに、加工助剤を含むことを特徴とする固形投薬形態。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の固形投薬形態であって、
前記マトリックスは、さらに、追加の活性薬剤を含むことを特徴とする固形投薬形態。
【請求項１３】
治療有効量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩およびロウ物質を含む、マトリックスを含む固形投薬形態を作製する方法であって、
前記方法は、前記ロウ物質をホットメルトして溶融物を形成することと、
前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を前記溶融物で造粒して顆粒を形成することと、
前記顆粒を粉砕することと、
前記顆粒を圧縮して前記マトリックスを形成することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、
さらに、前記顆粒を加工助剤とブレンドし、前記顆粒を圧縮する前に前記マトリックスを形成することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の方法であって、
さらに、前記マトリックスを機能性および／または非機能性コーディングでコーティングすることを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法から得られることを特徴とする固形投薬形態。
【請求項１７】
請求項２に記載の固形投薬形態であって、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のポビドンと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０８７：１の重量対重量比の二塩基性リン酸二カルシウム二水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．２８６：１の重量対重量比の微結晶性セルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のグリコール酸デンプンナトリウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．１９４：１の重量対重量比の乳糖一水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０２６：１の重量対重量比のステアリン酸マグネシウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０４３：１の重量対重量比のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．００９：１の重量比対重量比のポリエチレングリコールと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０１６：１の重量対重量比の二酸化チタンと
を含むヘミフマル酸クエチアピン投薬形態の同じ強さの投薬形態のサイズよりも実質的に小さいサイズを有することを特徴とする固形投薬形態。
【請求項１８】
プレスコート投薬形態であって、
クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩である活性薬剤、ロウ物質を含むコア組成物と、
親水性ポリマーを含み、前記コア組成物上にプレスコーティングされる、コーティング組成物と、
を含むことを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記活性薬剤は、ヘミフマル酸クエチアピンであることを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記コーティング組成物は、さらに、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２１】
請求項２０に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記コーティング組成物は、さらに、ヘミフマル酸クエチアピンを含むことを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２２】
請求項２０または２１に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記コア組成物中のクエチアピンと前記コーティング組成物中のクエチアピンとの比は、約１：９９から約９９：１であることを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２３】
請求項２２に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記コア組成物中のクエチアピンと前記コーティング組成物中のクエチアピンとの比は、約５：３よりも大きいことを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２４】
請求項１８から２３のいずれか１項に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記ロウ物質は、カルナバウロウ、トリベヘニン、脂肪アルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、脂肪酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ポリエチレン類、カスターワックス、Ｃ１６〜３０脂肪酸トリグリセリド類、蜜ロウ、またはそれらの任意の組合せであることを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２５】
請求項１８から２４のいずれか１項に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記親水性ポリマーは、親水性セルロースポリマーを含むことを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２６】
請求項２５に記載のプレスコート投薬形態であって、
ヘミフマル酸クエチアピンである活性薬剤を含むコア組成物を含み、前記親水性セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であることを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２７】
請求項１８に記載のプレスコート投薬形態であって、
クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンである活性薬剤、
カルナバウロウを含むコア組成物と、
前記活性薬剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング組成物とを含み、
前記コーティング組成物は、前記コア上にプレスコーティングされることを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２８】
請求項２７に記載のプレスコート投薬形態であって、
ヘミフマル酸クエチアピンおよびカルナバウロウを含むコア組成物と、
ヘミフマル酸クエチアピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、前記コア組成物上にプレスコーティングされるコーティング組成物と、ヘミフマル酸クエチアピンを含む追加のコーティング組成物とを含むことを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項２９】
請求項２８に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記追加のコーティング組成物は、即時放出コーティング組成物であることを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項３０】
請求項２７から２９のいずれか１項に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記コア組成物中の前記クエチアピンおよび前記コーティング組成物中の前記クエチアピンは、実質的にゼロ次の放出プロフィールをもたらすのに有効な量だけ存在することを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項３１】
請求項２７から２９のいずれか１項に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記コア組成物中の前記クエチアピンおよび前記コーティング組成物中の前記クエチアピンは、実質的に一次の放出プロフィールをもたらすために有効な量だけ存在することを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項３２】
請求項２７から２９のいずれか１項に記載のプレスコート投薬形態であって、
前記コア組成物中の前記クエチアピンおよび前記コーティング組成物中の前記クエチアピンは、実質的に二次の放出プロフィールをもたらすために有効な量だけ存在することを特徴とするプレスコート投薬形態。
【請求項３３】
プレスコート投薬形態を調製する方法であって、
クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩およびロウ物質を含むコア組成物を提供することと、
クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および親水性ポリマーを含むコーティング組成物を提供することと、
前記コーティング組成物を前記コア組成物にプレスコーティングして前記プレスコート投薬形態を提供することと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
複数のマイクロペレットを封入する開けやすいカプセルを含むクエチアピンの投薬形態であって、
前記マイクロペレットはそれぞれ、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩と水溶性ポリマーの第１のコーティング混合物でコーティングされ、その上に、非親水性ポリマー約９０重量％から約７０重量％と親水性ポリマー約１０％から約３０％の第２のコーティング混合物でコーティングされたシードを含むことを特徴とする投薬形態。
【請求項３５】
請求項３４に記載の投薬形態であって、
前記第１のコーティング混合物は、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩およびポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする投薬形態。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の投薬形態であって、
前記非親水性ポリマーは、エチルセルロースであることを特徴とする投薬形態。
【請求項３７】
請求項３４から３６のいずれか１項に記載の投薬形態であって、
前記親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする投薬形態。
【請求項３８】
請求項３４に記載の投薬形態であって、
持続放出投薬形態として製剤されることを特徴とする投薬形態。
【請求項３９】
請求項３４に記載の投薬形態であって、
前記第２のコーティング混合物の重量は、前記第２のコーティングが塗布される前の前記マイクロペレットの重量の約５〜１０％であることを特徴とする投薬形態。
【請求項４０】
請求項３４に記載の投薬形態であって、
前記第２のコーティング混合物は、約１部のヒドロキシプロピルセルロースに対して約３部のエチルセルロースを含むことを特徴とする投薬形態。
【請求項４１】
請求項３５に記載の投薬形態であって、
前記ポリビニルピロリドンは、約３０，０００から約５０，０００の分子量を有することを特徴とする投薬形態。
【請求項４２】
請求項４１に記載の投薬形態であって、
前記ポリビニルピロリドンは、約４０，０００の分子量を有することを特徴とする投薬形態。
【請求項４３】
請求項３４から４２のいずれか１項に記載の投薬形態であって、
前記シードは、６０／８０のメッシュサイズを有する糖であることを特徴とする投薬形態。
【請求項４４】
請求項３４に記載の投薬形態であって、
前記マイクロペレットは、約０．５から約０．７ｍｍの平均直径を有することを特徴とする投薬形態。
【請求項４５】
薬剤として有効な量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の賦形剤を含む制御放出投薬形態であって、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから４時間後に前記クエチアピンまたは前記薬剤として許容されるその塩の５０から９５％が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項４６】
請求項４５に記載の制御放出投薬形態であって、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから１時間後に前記クエチアピンまたは前記薬剤として許容されるその塩の３０から８０％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから２時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の４０から８５％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから３時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の４５から９０％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから４時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の５０から９５％が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項４７】
薬剤として有効な量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の賦形剤を含む制御放出投薬形態であって、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから１時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の５から１５％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから２時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の１０から２５％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから４時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の１５から３５％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから８時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の２５から５０％が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項４８】
請求項４７に記載の制御放出投薬形態であって、
薬剤として有効な量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから１６時間後に前記クエチアピンまたは前記薬剤として許容されるその塩の９０％未満が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項４９】
請求項１または請求項１８に記載の制御放出投薬形態であって、
薬剤として有効な量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから１時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の０から２５％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから２時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の２５から５０％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから４時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の５０から１００％が放出され、
前記投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから８時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の８０％以上が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項５０】
請求項４５から４９のいずれか１項に記載の制御放出投薬形態であって、
薬剤として有効な量のヘミフマル酸クエチアピンを含むことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項５１】
請求項４５から５０のいずれか１項に記載の制御放出投薬形態であって、
前記溶解媒体は、０．１ＮのＨＣｌであることを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項５２】
溶解度プロフィールをもたらす方法であって、
制御放出投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから４時間後にクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の５０から９５％が放出されるように前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の前記制御放出投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせることを含むことを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の溶解度プロフィールをもたらす方法であって、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから１時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の３０から８０％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから２時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の４０から８５％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから３時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の４５から９０％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから４時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の５０から９５％が放出されるような溶解度プロフィールをもたらすことを特徴とする方法。
【請求項５４】
溶解度プロフィールをもたらす方法であって、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の制御放出投薬形態を溶解媒体と組み合わせることを含み、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから１時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の５から１５％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから２時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の１０から２５％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから４時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の１５から３５％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから８時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の２５から５０％が放出されるような溶解度プロフィールをもたらすことを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから１６時間後に前記クエチアピンまたは前記薬剤として許容されるその塩の９０％未満が放出されるような溶解度プロフィールをもたらすことを特徴とする方法。
【請求項５６】
請求項１または請求項１８に記載の制御放出投薬形態を溶解媒体と組み合わせることを含む溶解度プロフィールをもたらす方法であって、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから１時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の０から２５％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから２時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の２５から５０％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから４時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の５０から１００％が放出され、
前記投薬形態を前記溶解媒体と組み合わせてから８時間後に前記クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の８０％以上が放出されるような溶解度プロフィールをもたらすことを特徴とする方法。
【請求項５７】
請求項５２から５６のいずれか１項に記載の方法であって、
前記溶解媒体は、０．１ＮのＨＣｌであることを特徴とする方法。
【請求項５８】
経口腔投薬形態であって、
最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比が約４：１未満である制御放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項５９】
請求項５８に記載の経口腔投薬形態であって、
ヘミフマル酸クエチアピンを含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６０】
請求項５８または５９に記載の経口腔投薬形態であって、
前記比は、定常状態で達成されることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６１】
請求項５８または５９に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比は、約２：１未満であることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６２】
経口腔投薬形態であって、
定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）、投与してから約１２時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ１２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均クエチアピン血漿濃度がＣ１２とＣ２４との間の平均クエチアピン血漿濃度に実質的に等しい制御放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６３】
請求項６２に記載の経口腔投薬形態であって、
ヘミフマル酸クエチアピンを含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６４】
請求項５８または５９に記載の経口腔投薬形態であって、
投与してから５．５から１２時間の間にＣｍａｘをもたらすことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６５】
請求項５８または５９に記載の経口腔投薬形態であって、
投与してから２から３．５時間の間にＣｍａｘをもたらすことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６６】
経口腔投薬形態であって、
定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）、および投与してから約１２時間から約２４時間の間の第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）をもたらす持続放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６７】
請求項６６に記載の経口腔投薬形態であって、
ヘミフマル酸クエチアピンを含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６８】
請求項６６または６７に記載の経口腔投薬形態であって、
定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）、投与してから約１２時間から約２４時間の間の第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、約Ｃｍａｘ１と約Ｃｍａｘ２との間の平均クエチアピン血漿濃度が約Ｃｍａｘ２と約Ｃ２４との間の平均クエチアピン血漿濃度に実質的に等しいことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項６９】
請求項６６または６７に記載の経口腔投薬形態であって、
定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）および第１の最低クエチアピン血漿濃度（Ｃｍｉｎ１）、第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比が約４：１未満であるか、またはＣｍａｘ２対Ｃ２４の比が約４：１未満であることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項７０】
請求項６９に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ２は、投与してから約１２から約１４時間後に生じることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項７１】
請求項６９に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比は、約８：５未満であることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項７２】
請求項６９に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ２対Ｃ２４の比は、約２：１未満であることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項７３】
請求項７２または７３に記載の経口腔投薬形態であって、
定常状態で、Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比とＣｍａｘ２対Ｃ２４の比の差は、約３０％未満であることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項７４】
請求項７３に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比とＣｍａｘ２対Ｃ２４の比の差は、約２０％未満であることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項７５】
請求項７３に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比とＣｍａｘ２対Ｃ２４の比の差は、約１０％未満であることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項７６】
第１のサブユニットと第２のサブユニットを含む持続放出経口腔投薬形態であって、
前記第１のサブユニットは、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩、および第１の放出遅延物質を含み、
前記第２のサブユニットは、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩、および第２の放出遅延物質を含み、
前記第１および第２の放出遅延物質は、同じ場合も異なる場合もあり、前記投薬形態は、定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比は約４：１未満であることを特徴とする持続放出経口腔投薬形態。
【請求項７７】
ヘミフマル酸クエチアピンの同じ強さの投薬形態により投与してから０から２４時間の間にもたらされるＡＵＣの８０％超、１２０％未満である、投与してから０から２４時間までの間のＡＵＣをもたらす請求項５８または５９に記載の制御放出投薬形態であって、
前記ヘミフマル酸クエチアピンの同じ強さの投薬形態は、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のポビドンと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０８７：１の重量対重量比の二塩基性リン酸二カルシウム水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．２８６：１の重量対重量比の微結晶性セルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のグリコール酸デンプンナトリウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．１９４：１の重量対重量比の乳糖一水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０２６：１の重量対重量比のステアリン酸マグネシウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０４３：１の重量対重量比のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．００９：１の重量比対重量比のポリエチレングリコールと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０１６：１の重量対重量比の二酸化チタンと、
を含むことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項７８】
ヘミフマル酸クエチアピンの当量の２倍を含む投薬形態により投与してから０から２４時間の間にもたらされるＡＵＣの８０％超、１２０％未満である、投与してから０から２４時間までの間のＡＵＣをもたらす請求項５８または５９に記載の制御放出投薬形態であって、
前記ヘミフマル酸クエチアピンの当量の２倍を含む前記投薬形態は、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のポビドンと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０８７：１の重量対重量比の二塩基性リン酸二カルシウム水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．２８６：１の重量対重量比の微結晶性セルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のグリコール酸デンプンナトリウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．１９４：１の重量対重量比の乳糖一水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０２６：１の重量対重量比のステアリン酸マグネシウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０４３：１の重量対重量比のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．００９：１の重量比対重量比のポリエチレングリコールと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０１６：１の重量対重量比の二酸化チタンと、
を含むことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項７９】
経口腔投薬形態であって、
定常状態で、０時間から約１２時間までの間の第１のＡＵＣ（ＡＵＣ１）および約１２時間から約２４時間までの間の第２のＡＵＣ（ＡＵＣ２）をもたらし、ＡＵＣ２とＡＵＣ１との差は約５０％未満である持続放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項８０】
請求項７９に記載の経口腔投薬形態であって、
ＡＵＣ１およびＡＵＣ２はほぼ等しいことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項８１】
請求項６６または６７に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１対Ｃｍａｘ２の比は、約１：１．５よりも大きく、約１：４よりも小さいことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項８２】
請求項８１に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１対Ｃｍａｘ２の比は、１：３よりも大きいことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項８３】
請求項８１に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１は、投与してから０から約２．５時間の間に生じ、Ｃｍａｘ２は、投与してから約１０から約１５時間の間に生じることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項８４】
請求項８１に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１は、投与してから約２．５から約３．５時間の間に生じ、Ｃｍａｘ２は、投与してから約１０から約１５時間の間に生じることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項８５】
請求項８１に記載の経口腔投薬形態であって、
Ｃｍａｘ１は、投与してから５．５から約１２時間の間に生じ、Ｃｍａｘ２は、投与してから約１２から約１６時間の間に生じることを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項８６】
精神病または双極性躁病の治療用の薬物の製造であって、
前記薬物はマトリックスを含み、
前記マトリックスは、
治療有効量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩と、
ロウ物質と、
を含むことを特徴とする製造。
【請求項８７】
請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の制御放出投薬形態であって、
薬剤として有効な量のクエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンおよび少なくとも１種の賦形剤を含み、
投与してから４時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの５０から９５％が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項８８】
請求項８７に記載の制御放出投薬形態であって、
投与してから１時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの３０から８０％が放出され、
投与してから２時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの４０から８５％が放出され、
投与してから３時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの４５から９０％が放出され、
投与してから４時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの５０から９５％が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項８９】
請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の制御放出投薬形態であって、
薬剤として有効な量のクエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンおよび少なくとも１種の賦形剤を含み、
投与してから１時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの５から１５％が放出され、
投与してから２時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの１０から２５％が放出され、
投与してから４時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの１５から３５％が放出され、
投与してから８時間後に前記クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンの２５から５０％が放出されるような溶解度プロフィールを示すことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項９０】
請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の経口腔投薬形態であって、
最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比が約４：１未満である制御放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項９１】
請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の経口腔投薬形態であって、
定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）、投与してから約１２時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ１２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均クエチアピン血漿濃度がＣ１２とＣ２４との間の平均クエチアピン血漿濃度に実質的に等しい制御放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項９２】
請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の経口腔投薬形態であって、
定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）、および投与してから約１２時間から約２４時間の間の第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）をもたらす持続放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項９３】
請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の持続放出経口腔投薬形態であって、
第１のサブユニットおよび第２のサブユニットを含み、
前記第１のサブユニットは、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および第１の放出遅延物質を含み、
前記第２のサブユニットは、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および第２の放出遅延物質を含み、
前記第１の放出遅延物質および第２の放出遅延物質は、同じであっても異なっていてもよく、前記投薬形態は、定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の前記比は、約４：１未満であることを特徴とする持続放出経口腔投薬形態。
【請求項９４】
ヘミフマル酸クエチアピンの同じ強さの投薬形態により投与してから０から２４時間の間にもたらされるＡＵＣの８０％超、１２０％未満である、投与してから０から２４時間の間のＡＵＣをもたらす請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の制御放出投薬形態であって、
前記同じ強さの投薬形態は、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のポビドンと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０８７：１の重量対重量比の二塩基性リン酸二カルシウム水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．２８６：１の重量対重量比の微結晶性セルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のグリコール酸デンプンナトリウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．１９４：１の重量対重量比の乳糖一水和物と、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０２６：１の重量対重量比のステアリン酸マグネシウムと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０４３：１の重量対重量比のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．００９：１の重量比対重量比のポリエチレングリコールと、
ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０１６：１の重量対重量比の二酸化チタンと、
を含むことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項９５】
請求項１、１８、または２８のいずれか１項に記載の経口腔投薬形態であって、
定常状態で、０時間から約１２時間の間の第１のＡＵＣ（ＡＵＣ１）および約１２時間から約２４時間の間の第２のＡＵＣ（ＡＵＣ２）をもたらし、ＡＵＣ２とＡＵＣ１との差は約５０％未満である持続放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含むことを特徴とする経口腔投薬形態。
【請求項９６】
請求項１、２、および５２から８５のいずれか１項に記載の投薬形態を含むことを特徴とする錠剤。
【請求項９７】
請求項９６に記載の錠剤であって、
さらに、機能性または非機能性コーティングを含むことを特徴とする錠剤。
【請求項９８】
請求項１、２、および５２から８５のいずれか１項に記載の固形投薬形態を含むことを特徴とするカプセル。
【請求項９９】
請求項５２から８５のいずれか１項に記載の制御放出投薬形態であって、
前記制御放出投薬形態は、ゲル化剤を含まないことを特徴とする制御放出投薬形態。
【請求項１００】
請求項９９に記載の制御放出投薬形態であって、
前記制御放出投薬形態は、錠剤またはカプセルであることを特徴とする制御放出投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
クエチアピンおよびその塩類、特にヘミフマル酸クエチアピンは、統合失調症および双極性躁病の治療において医薬品活性薬剤として使用されてきた。
【背景技術】
【０００２】
クエチアピン（Quetiapine）は、ジベンゾチアゼピン系の抗精神病薬剤、つまり化学名２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］−エタノールフマル酸塩である。クエチアピンは、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体、セロトニン５ＨＴＡ１および５ＨＴ２受容体、ヒスタミンＨ１受容体、およびアドレナリンα１およびα２受容体を含む、いくつかの神経伝達物質受容体の拮抗薬として作用する。クエチアピンは、主にドーパミンＤ２受容体、セロトニン５ＨＴ２受容体の拮抗作用を介して抗精神病性効果を発揮すると考えられている。
【０００３】
クエチアピンは、現在、１日２回または１日３回の投与に対して２５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および３００ｍｇの錠剤として製剤されている。クエチアピンの以前に説明されていた製剤は、すべての症状に理想的とはいえないいくつかの特性を有している。例えば、以前に開示された製剤では、定常状態において２４時間、一定または実質的に一定のレベルのクエチアピンを提供しない。これらの以前の製剤では、クエチアピンの血液または血漿濃度は、時間とともに変化する、つまり、前の投与と次の投与との間のある時点において、他の時点よりも高い濃度のクエチアピンが存在する。これは、２４時間のうちのいくつかの時点で、患者は治療有効量のクエチアピンを受け取るが、他の時点では、血液中のクエチアピンの濃度は、治療レベル以下に下がることがある（つまり、症状緩和が維持されえない）。
【０００４】
クエチアピンのいくつかの持続放出製剤が開示されているが（米国特許第５，９４８，４３７号を参照）、これらの製剤は、持続放出のためのゲル化剤を必要とする。代替え製剤により、薬物動態学的特性の制御能力を向上させることができる。
【０００５】
クエチアピン血漿レベルの制御は、治療時に有用な場合がある。例えば、患者が急性精神病の症状を示した場合、即座にクエチアピンの大量投薬を行い、続いて、クエチアピンの持続血漿レベルを維持することが望ましい。今のところ、これらの血漿レベルは、投薬を複数回にわけて投与することでしか達成できない。そのため、クエチアピンの特定の血漿プロフィールを与える単一投薬形態が望ましい。
【０００６】
さらに、患者によっては、治療効果に要するクエチアピン投薬量はきわめて高く、特に持続放出投薬形態が適用される場合にきわめて高い。例えば、現在の最大の投薬形態は、３００ｍｇの錠剤であり、これは、日に２、３回投与される。したがって、同等の１日１回の投薬形態は、最大９００ｍｇまでのクエチアピンを含むであろう。高い投薬量のクエチアピンを賦形剤と組み合わせた場合、その結果生じる投薬形態（例えば、錠剤、カプセルなど）は、望ましい大きさを超えてかなり大きなものとなりうる。さらに、この投薬形態は、クエチアピンを他の活性薬、特に他の高投与量活性薬と組み合わせた場合に、大きくなり望ましくない。これらの投薬形態は、サイズが大きいため、患者、特に高齢の患者にとって飲み込むのが困難である。さらに、投薬形態サイズが大きいので、経口腔投与の際に喉を詰まらせる危険性が高まり、患者の薬剤服用順守を低下させる可能性がある。そのため、実質的に同じ投薬量のクエチアピンを含む従来の投薬形態よりも小さなサイズを有する高投薬量のクエチアピンを含む投薬形態の必要性が存在する。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，９４８，４３７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、改善されたクエチアピン投薬形態、特に制御放出（controlled release）および持続放出投薬形態（sustained release dosage form）のこれらの必要性および他の必要性の問題を解消する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、クエチアピン固体投薬製剤は、マトリックスを含み、マトリックスは、薬剤として有効な量のクエチアピンおよびロウ物質を含む。
【００１０】
ロウ物質を高温溶解して溶融物を形成し、その溶融物でクエチアピンを造粒して顆粒を形成し、顆粒を粉砕（milling）し、顆粒を圧縮してマトリックスを形成することを含むロウ状物質製剤を作製する方法も提示される。
【００１１】
クエチアピンおよびロウ状物質を含むコア組成物、および親水性ポリマーを含む、コア組成物上にプレスコーティングされるコーティング組成物を含むプレスコート投薬形態が提示される。
【００１２】
他の態様では、本発明は、クエチアピンおよびカルナバウロウを含むコア組成物、およびクエチアピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの高分子材料を含む、コア上にプレスコーティングされるコーティング組成物を含むプレスコート投薬形態が提示される。それとは別に、プレスコート投薬形態は、クエチアピンまたはその薬剤として許容される塩および高分子材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むコア組成物を含む。
【００１３】
クエチアピンおよびロウ物質を含むコア組成物を提供すること、クエチアピンおよび親水性ポリマーを含むコーティング組成物を提供すること、およびコーティング組成物をコア組成物上にプレスコーティングしてプレスコート投薬形態（press-coat dosage form）を提供することを含むプレスコート投薬形態を調製する方法も提示される。
【００１４】
制御放出投薬形態は、いくつかの溶解プロフィールにより特徴付けることができる。制御放出投薬形態は、薬剤的に有効な量のクエチアピンおよび少なくとも１種の賦形剤を含み、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後４時間でクエチアピンまたはその塩の約５０から約９５％が放出されるような溶解プロフィールを示す。
【００１５】
他の態様では、本発明は、薬剤的に有効な量のクエチアピンおよび少なくとも１種の賦形剤を含み、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後４時間でクエチアピンの約５０から９５％未満（less than about 50 to 95%）が放出されるような溶解プロフィールを示す制御放出投薬形態を実現する。
【００１６】
本発明は、さらに、薬剤的に有効な量のクエチアピンおよび少なくとも１種の賦形剤を含み、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後１６時間でクエチアピンの少なくとも９０％未満が放出されるような溶解プロフィールを示す制御放出投薬形態を実現する。
【００１７】
他の態様では、本発明は、薬剤的に有効な量のクエチアピンおよび少なくとも１種の賦形剤を含み、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後１時間でクエチアピンの約５から約１５％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後２時間でクエチアピンの約１０から約２５％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後４時間でクエチアピンの約１５から約３５％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後８時間でクエチアピンの約２０から約５０％が放出されるような溶解プロフィールを示す制御放出投薬形態を実現する。
【００１８】
クエチアピンの制御放出投薬形態は、クエチアピンのいくつかの血漿レベルプロフィールにより特徴付けることができる。例えば、経口腔投薬形態（oral dosage form）は、クエチアピンの最高濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピンの濃度（Ｃ２４）を与え、ＣｍａｘとＣ２４との比は約４：１未満である、制御放出形態のクエチアピンを含む。
【００１９】
他の態様では、経口腔投薬形態は、制御放出形態のクエチアピンを含み、これは、定常状態で、最高クエチアピン濃度（Ｃｍａｘ）、投与してから約１２時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ１２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらす。ＣｍａｘとＣ１２との間のこの投薬形態により生成される平均クエチアピン血漿濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均クエチアピン血漿濃度に実質的に等しい。
【００２０】
パルス放出製剤（pulsed release formulation）も、実現される。経口腔投薬形態は、制御放出形態のクエチアピンを含み、これは、定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間のクエチアピンの第１の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ１）、および投与してから約１２時間から約２４時間の間のクエチアピンの第２の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ２）をもたらす。
【００２１】
本発明は、持続放出経口腔投薬形態を実現する。本発明は、第１のサブユニットおよび第２のサブユニットを含むクエチアピンの持続放出経口腔投薬形態を実現し、第１のサブユニットは、クエチアピンおよび第１の放出遅延物質（release-retarding material）を含み、第２のサブユニットは、クエチアピンおよび第２の放出遅延物質を含む。第１および第２の放出遅延物質は、同じであっても、異なっていてもよい。投薬形態は、定常状態で、クエチアピンの最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピンの血漿濃度（Ｃ２４）を与え、ＣｍａｘとＣ２４との比は約４：１未満である。
【００２２】
本発明は、投与後の経過時間に対するクエチアピンの血漿レベルの濃度曲線下面積（ＡＵＣ：Area Under the Curve）の値により特徴付けられる制御放出投薬形態を実現する。クエチアピンの制御放出投薬形態では、投与してから０から２４時間までの間のＡＵＣは、投与してから０から２４時間までの間のＳＥＲＯＱＵＥＬの当量で与えられるＡＵＣの８０％超、１２０％未満である。
【００２３】
本発明は、定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）を与え、ＣｍａｘとＣ２４との比は約４：１未満であるクエチアピンを含む経口腔持続放出投薬形態をヒトに１日１回経口腔投与することを含む、精神疾患を治療する方法を実現する。
【００２４】
本発明は、制御放出ロウ状投薬形態、プレスコート投薬形態、振りかけ投薬形態、および呈味を遮蔽した投薬形態のクエチアピン、および上述の溶解プロフィールを有する少なくとも１種の賦形剤を実現する。本発明は、さらに、投与後ある血漿レベルのクエチアピンを生成するロウ状投薬形態、プレスコート投薬形態、振りかけ投薬形態、および呈味を遮蔽した投薬形態を実現する。例えば、本発明は、上述のクエチアピンの血漿濃度により特徴付けられるそのような投薬形態を実現する。
【００２５】
本発明は、さらに、ロウ状投薬形態、プレスコート投薬形態、振りかけ投薬形態、および呈味を遮蔽した投薬形態を第１のサブユニットおよび第２のサブユニットを含む持続放出経口腔投薬形態として実現する。第１のサブユニットは、クエチアピンおよび第１の遅延物質を含み、第２のサブユニットは、クエチアピンおよび第２の放出遅延物質を含み、第１および第２の放出遅延物質は、同じであっても異なっていてもよく、この投薬形態は、定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、ＣｍａｘとＣ２４との比は、約４：１未満である。
【００２６】
本発明は、さらに、ロウ状投薬形態、プレスコート投薬形態、振りかけ投薬形態、および呈味を遮蔽した投薬形態を上述のＡＵＣ値をもたらす制御放出経口腔投薬形態として実現する。
【００２７】
本発明のこれらの実施形態および他の実施形態は、追加の発明の特徴とともに、本明細書に記載されている本発明の説明から明白であろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、限定はしないが、ロウ製剤、プレスコート製剤、易投与可能製剤、腸溶コーティング製剤、浸透圧ポンプ技術製剤、改ざん防止製剤、および組合せ製剤を含む、例えば制御放出製剤などのクエチアピンを含む改善された製剤に関する。クエチアピンの固体投薬形態は、ロウ製剤を含み、サイズは、ヘミフマル酸クエチアピンの市販形態である、ＳＥＲＯＱＵＥＬの同じ強さの投薬形態のサイズよりも実質的に小さいものとすることができる。
【００２９】
本発明により提供される製剤の１種は、制御放出製剤である。１日１回またはそれ以下の頻度であっても投与可能な長時間作用型製剤などの制御放出製剤は、クエチアピンにとって特に望ましい。制御放出製剤には、対応する短時間作用即時放出型製剤では得られない多数の固有の治療法のメリットがある。これは、特に、症状を緩和するために薬剤の血液レベルを治療上有効なレベルに維持しなければならない、精神疾患を軽減する、統合失調症および双極性躁病の治療において当てはまることである。従来の即効性薬物療法は、クエチアピンの有効定常状態血液レベルを維持するために頻繁に慎重に行われない場合、化合物の急速な吸収、全身排出、および代謝不活性が生じ、それにより、効果の維持に特別な問題が発生するため、クエチアピンの血液レベルの最高点と最低点が生じる。さらに、精神病患者では問題となりうる、患者の薬剤服用順守は、投与頻度の低い投薬製剤で改善することができる。さらに、制御放出投薬形態は、ゲル化剤を含まないか、またはコートにのみゲル化剤を含むのが好ましい。
【００３０】
クエチアピンの制御放出製剤は、浸透圧ポンプ技術を使用して製剤することができる。この技術では、浸透圧を使用して制御された速度でクエチアピンを送達する。浸透圧ポンプ、投薬処方は、少なくとも２つの成分を含み、一方の成分はクエチアピンを含み、他方の成分は浸透圧活性ポリマーなどの浸透圧プッシュ層を含む、コアを囲む半透膜を含む。投薬形態が嚥下された後しばらくして、水が膜内に入り、プッシュ層が膨張し、膜のレーザードリル穴を通じてクエチアピンを制御された一定速度で放出する。したがって、浸透圧ポンプ技術は、いくつかのクエチアピン製剤において有用な場合がある。
【００３１】
クエチアピンの持続放出製剤は、１日１回またはさらにそれよりも少ない頻度で投与することができる。持続放出製剤は、マトリックス技術に基づくことができる。この技術では、クエチアピンは、マトリックスと呼ばれる非分解性のコアを作る賦形剤に埋め込まれる。クエチアピンの拡散は、コアを通じて行われる。
【００３２】
クエチアピンの持続放出製剤が開示されているが、これらの製剤はゲル化剤を含む。好ましい持続放出製薬は、ゲル化剤を含まないものである。ゲル化剤を含む製剤は、胃腸管内で完全に水和されたときにゲルが減少するため薬物の放出を約５時間を超えて延長することはない。さらに、これらの製剤は、食品とともに投与されたときに異なる放出特性を示す。
【００３３】
いくつかの症状では、クエチアピンの遅延放出製剤が望ましい。クエチアピンは、患者によっては眠気および起立性低血圧を引き起こすことが知られている。クエチアピンと併用して組合せ投薬できる他の活性薬は、胃に不快感をもたらす。したがって、クエチアピンの初期バーストを回避する、または胃の中のクエチアピンの放出が回避されるように処方された、クエチアピンの著しい血漿レベルに到達する前に一定の時間遅延のある遅延放出製剤などの制御放出製剤は、それらの副作用を最小限に抑えるために使用することができる。遅延放出コーティング錠剤は、クエチアピンおよび少なくとも１種の賦形剤を含み、安定剤を含まないコア、および水不溶性水浸透膜形成ポリマー、可塑剤および水溶性ポリマー、およびメタクリルポリマーの第２のコーティングおよびメタクリルポリマーの可塑剤を含むことができる。遅延放出錠剤を含む、遅延放出投薬形態は、特定の溶解プロフィールを示すことができる。
【００３４】
クエチアピンの、パルス放出投薬形態の１種である、半遅延放出投薬形態が実現される。このような投薬形態では、投与直後には穏やかな投薬量であるが、投与してから数時間経過すると大きな投薬量になる。このような半遅延放出投薬形態は、午前中の投与時にはクエチアピンの投薬量は中程度であり、夜間には投薬量が多くなるように設定する場合に特に有用である。
【００３５】
他の症状では、投与してから数時間の間、クエチアピンの血漿レベルを正確に制御することが望ましいと思われる。同じ投薬形態の即時放出性、持続放出、および遅延放出性の製剤のいくつかの組合せを含む、パルス放出製剤は、そのような症状で複数の即時放出性および持続放出投薬の代わりに使用することができる。特定の血漿レベルプロフィールを持つように手直しされた、本明細書で提示されている、他の種類のパルス放出製剤は、他の種類の臨床的症状において使用される。
【００３６】
胃をクエチアピンの刺激性効果からまもる、腸溶性コーティング製剤も望ましい。そのような製剤は、毒性のない、薬剤として許容される腸溶性ポリマーを含む、主に腸液内で可溶性であるが、胃液内では実質的に不溶性である、組成物でコーティングすることができる。
【００３７】
他の課題としては、現在の錠剤処方は、飲み込みやすい投薬形態を必要とする年少者および高齢者の患者には不適切な場合があるという点が挙げられる。したがって、チュアブル錠、振りかけ形態、液体剤、呈味を遮蔽した製剤、および急速溶解錠剤などの投与しやすい製剤が望ましい。
【００３８】
統合失調症または双極性躁病を患っている患者は、多くの場合、その症状を効果的に制御したり、抗精神病薬剤投与により引き起こされる副作用を緩和するために複数の薬物を服用している。クエチアピンを含み、さらに統合失調症または双極性躁病を患っている患者に対し通常処方される１種以上の他の活性薬剤も含む含剤は、投与に便利であり、また患者の薬剤服用順守を改善するためにも都合がよい。例えば、統合失調症患者は、他の神経遮断薬（抗精神病薬剤）、神経遮断薬の使用に関連する遅発性ジスキネジーを治療するための抗パーキンソン病薬、鎮静剤、抗不安薬、抗うつ剤、および／または制酸剤を頻繁に服用する。したがって、クエチアピンとこれらの他の活性薬剤のうちの１つ以上の両方を単一の投薬形態に組み込んだ製剤が望ましい。
【００３９】
（化学関係の説明および用語）
本発明を説明する英語原文の文脈において（特に請求項の文脈において）「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書で断りのない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を対象とするものと解釈すべきである。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」は、断りのない限り、非制限用語（つまり、「限定はしないが、．．．を含む」を意味する）である。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書で特に断りのない限り、単にその範囲内にあるそれぞれの別々の値を個別に参照する簡便な方法として使用されることのみを意図しており、それぞれの別々の値は、本明細書で個別に記載されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書で説明されているすべての方法は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈上矛盾していることが他の何らかの方法で明らかでない限り、適当な順序で実行することができる。本明細書に記載されているありとあらゆる例、または例を示す言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりわかりやすくすることを意図しているにすぎず、また特に主張されていない限り本発明の範囲に制限を課すわけではない。明細書で使用される言い回しは、いっさい、非請求要素を本発明を実施する上で本質的なものとして指示していると解釈すべきではない。
【００４０】
「活性薬剤」という用語は、遊離化合物または塩、結晶または非結晶形態だけでなく、さまざまな多形体の溶媒和化合物（水和物を含む）を含むことを意図されている。特に断りのない限り、「活性薬剤」という用語は、本明細書ではクエチアピンを示すために使用される。例えば、活性薬剤は、化合物のすべての光学異性体およびその薬剤として許容されるすべての塩を単独でまたは組み合わせて含むことができる。
【００４１】
特に断りのない限り、または本文で明確に示されていない限り、「クエチアピン」は、クエチアピンの遊離塩基、２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］−エタノール、およびこの化合物の薬剤として許容されるすべての塩の両方を含む。好ましいクエチアピン塩は、ヘミフマル酸クエチアピンである。「クエチアピンまたはその塩」という用語は、クエチアピン遊離塩基またはクエチアピンの任意の薬剤として許容される塩を指す。
【００４２】
本明細書で説明されているいくつかの製剤は、「コーティング」することができる。コーティングは、１つの機能性または非機能性コーティング、または複数の機能性および／または非機能性コーティングなどの適当なコーティングとすることができる。「機能性コーティング」は、全製剤の放出特性を修飾するコーティング、例えば持続放出コーティングを含むことが意図されている。「非機能性コーティング」は、機能性コーティングでないコーティング、例えば化粧コーティングを含むことが意図されている。非機能性コーティングは、コーティングの初期溶解、水和、穿孔などによりクエチアピン放出に何らかの影響を及ぼしうるが、非コーティング組成物からの実質的逸脱とは考えられないであろう。
【００４３】
「薬剤として許容される塩」は、親化合物がその毒性のない酸または塩基の塩を作ることにより修飾される開示化合物の誘導体を含み、さらに、そのような化合物およびそのような塩の水和物を含む、薬剤として許容される溶媒和化合物を指す。薬剤として許容される塩の例は、限定はしないが、アミン類などの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸類などの酸性残基のアルカリまたは有機塩など、および前記の塩の１つ以上を含む組合せを含む。薬剤として許容される塩は、毒性のない塩および例えば、毒性のない無機または有機酸から形成された親化合物の四級アンモニウム塩を含む。例えば、毒性のない酸性塩は、塩化水素、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩を含み、他の許容される無機塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩を含み、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩および組合せは、１種以上の前記の塩を含む。薬剤として許容される有機塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０〜４のＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨなどの有機酸、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、およびアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、および１種以上の前記の塩を含む組合せから調製される塩を含む。
【００４４】
「経口腔投薬形態」という用語は、経口腔投与用に処方された、または意図された単位投薬形態を含むことを意味する。経口腔投薬形態は、単一投薬の投与のためにパッケージされた、例えば、マイクロカプセルまたはマイクロタブレットなどの複数のサブユニットを含む場合も、含まない場合もある。
【００４５】
「放出可能形態」という用語は、即時放出形態、制御放出形態、および持続放出形態を含むことを意味する。いくつかの放出形態は、その溶解プロフィールにより特徴付けることができる。本明細書で使用されているような「溶解プロフィール」は、時間の関数として放出される活性成分の量のプロットを意味する。溶解プロフィールは、標準試験ＵＳＰ  ２６（試験＜７１１＞）を含む、薬物放出試験＜７２４＞を利用して測定することができる。プロフィールは、選択された試験条件により特徴付けられる。したがって、溶解プロフィールは、溶解媒体のあらかじめ選択された装置、軸速度、温度、容積、ｐＨで生成することができる。
【００４６】
第１の溶解プロフィールは、胃のそれを近似するｐＨレベルで測定することができる。第２の溶解プロフィールは、腸内の一点のそれを近似するｐＨレベルで、または腸内の複数の点を近似する複数のｐＨで測定することができる。
【００４７】
酸性の高いｐＨは、胃をシミュレートし、低酸性から塩基までのｐＨは、腸をシミュレートすることができる。「高い酸性のｐＨ」という用語は、約１から約４までのｐＨを意味する。「低酸性から塩基までのｐＨ」は、約４から約７．５、好ましくは約６から約７．５よりも高いｐＨを意味する。約１．２のｐＨは、胃のｐＨをシミュレートするのに使用することができる。約６．０から約７．５、好ましくは約７．５のｐＨは、腸のｐＨをシミュレートするのに使用することができる。
【００４８】
放出形態は、さらに、薬物動態パラメータにより特徴付けることができる。「薬物動態パラメータ」は、例えば、クエチアピンの溶解特性および血漿濃度を含む、経時的なクエチアピンの体内（in vivo）および体外（in vitro）の特性を記述するパラメータである。「Ｃｍａｘ」は、最大濃度の点での血漿中のクエチアピンの測定された濃度を意味する。「Ｃ２４」は、約２４時間後の血漿中のクエチアピンの濃度を意味する。「Ｔｍａｘ」という用語は、血漿中のクエチアピンの濃度が最高である時点を指す。「ＡＵＣ」は、１つの時点から他の時点で測定された、時間に対するクエチアピンの濃度（通常は血漿濃度）のグラフの曲線下面積である。
【００４９】
「隔絶形態」は、クエチアピンを含むそのままの投薬形態が経口腔投与されてから１時間後に放出されない、または実質的に放出されない成分を意味する。「実質的に放出されない」という用語は、投薬形態が意図されているとおりほ乳類、例えばヒトに経口腔投与されたときに放出量が効果に影響を及ぼさない、または著しく影響を及ぼさない限り少量ならば放出される可能性のある成分を含むことを意味する。
【００５０】
「即時放出」は、クエチアピンの約５０％以上またはさらに好ましくは約７５％以上が投与後２時間以内に、好ましくは投与後１時間以内に放出される従来のまたは非修飾放出形態を意味する。
【００５１】
「制御放出」は、クエチアピン放出が一定期間制御または修飾される投薬形態を意味する。「制御（される）」とは、例えば、持続放出、遅延放出、または特定の時点におけるパルス放出を意味することができる。それとは別に、「制御（される）」は、クエチアピン放出が、即時放出投薬の場合よりも長い間、つまり少なくとも数時間にわたって、延長されることを意味する。
【００５２】
「遅延放出」は、著しい血漿レベルのクエチアピンが達成されるまでに時間遅延があることを意味する。遅延放出クエチアピンでは、クエチアピンの初期バーストが回避されるか、または胃内のクエチアピン放出が回避されるように処方することができる。
【００５３】
「パルス放出」製剤は、即時放出製剤、持続放出製剤、および／または遅延放出製剤の組合せを同じ投薬形態で含むことができる。「半遅延放出」製剤は、中程度の投薬が投薬直後に与えられ、投与してから数時間後にさらに大きな投与量が与えられる「パルス放出製剤である。
【００５４】
「同じ強さの投薬形態」という用語は、比較する投薬形態と重量で同じ量のクエチアピンを含む投薬を意味する。比較に対する正しい重量は、クエチアピン遊離塩基の重量か、または投薬形態が含む任意のクエチアピン塩に存在するクエチアピン遊離塩基の重量である。例えば、１１５．１３ｍｇのヘミフマル酸クエチアピンを含む投薬形態は、クエチアピンの１００ｍｇの投薬である。
【００５５】
「持続放出」または「長時間放出」という用語は、定常状態で投与後少なくとも約８時間、好ましくは少なくとも約１２時間の間、血液（例えば、血漿）レベルが治療範囲内で、毒性レベル以下に維持されるような速度のクエチアピンの放出を含むことを意味する。「定常状態」という用語は、クエチアピンなどの与えられた活性薬剤に対する血漿レベルに到達しており、また、最低有効治療レベル以上、与えられた活性薬剤に対する最低毒性血漿レベルよりも低いレベルにその後の薬物の投薬量を保ちつつ維持されることを意味する。
【００５６】
「サブユニット」という用語は、単独で、または他のサブユニットと組み合わせたときに、経口腔投薬を行うことができる、組成、混合、粒子などを含むことを意味する。「同じサブユニットの一部」は、いくつかの成分を含むサブユニットを指すことが意図されている。例えば、クエチアピンおよび追加の活性成分を含むサブユニットは、経口腔投薬形態をなすためにカプセル内の追加のサブユニットと一緒にすることができる。
【００５７】
本明細書で使用されているような「熱応答性」という用語は、軟化できる、または熱に応答して不必要になり、再び冷却したときに硬化することができる熱可塑性成分を含む。この用語は、さらに、勾配法でエネルギーを適用することに応答して変化を受けることができるサーモトロピック組成を含む。これらの組成は、エネルギーの出し入れに応答して温度感受性を有する。いくつかの実施形態では、熱応答性組成は、約３２℃までの温度で固体または固体に似た特性を示す物理特性を有し、温度が約３２℃を超えた場合、通常は約３２℃から約４０℃の範囲内で、液体になるか、半固体になるか、または粘性を持つようになる。熱応答性担体を含む、熱応答性組成は、溶融するか、溶解するか、溶解作用を受けるか、軟化するか、または液化し、それにより高温で重要でない組成を形成する特性を有する。熱応答性担体は、脂肪親和性、親水性、または疎水性である。熱応答性担体の他の特性としては、保管時および薬剤の送達時に、そこに含まれる薬剤の安定性を維持する能力がある。熱応答性組成は、生物環境内に投薬されたときに、容易に排出、代謝、または吸収を行える。
【００５８】
「水溶性」活性薬剤は、ヘミフマル酸クエチアピン、または少なくとも少しは水溶性である（例えば、２５℃で約１から約１０ｍｇ／ｍｌ）クエチアピンと併用できる他の活性薬剤を含む、活性薬剤を意味する。好ましくは、すべての活性薬剤は、中程度の水溶性（例えば、２５℃で約１００ｍｇ／ｍｌ未満）、または高い水溶性（例えば、２５℃で約１００ｍｇ／ｍｌ超）である。
【００５９】
「水不溶性」または「難溶性」活性薬剤は、水溶度が１ｍｇ／ｍｌ未満の薬剤、場合によっては、水溶度が０．１ｍｇ／ｍｌ未満の薬剤さえも意味する。
【００６０】
「ＳＥＲＯＱＵＥＬ」は、２００１年１月に改訂されたこの化合物のＦＤＡ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｉｎｓｅｒｔで説明されている、デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）のＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社が販売しているヘミフマル酸クエチアピンの商標付きの形態を意味する。この投薬形態は、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のポビドン、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０８７：１の重量対重量比の二塩基性リン酸二カルシウム水和物、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．２８６：１の重量対重量比の微結晶性セルロース、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０７２：１の重量対重量比のグリコール酸デンプンナトリウム、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．１９４：１の重量対重量比の乳糖一水和物、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０２６：１の重量対重量比のステアリン酸マグネシウム、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０４３：１の重量対重量比のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．００９：１の重量比対重量比のポリエチレングリコール、およびヘミフマル酸クエチアピンに対し約０．０１６：１の重量対重量比の二酸化チタンを含むことができる。ＳＥＲＯＱＵＥＬは、錠剤型投薬形態として提供される。現在利用できる投薬サイズは、２５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および３００ｍｇであり、重量は、錠剤型投薬形態のクエチアピン遊離塩基の重量として報告される。
【００６１】
（投薬形態：放出特性）
クエチアピンを含む投薬形態は、製剤の放出特性により特徴付けることができる。特定の投薬形態を、胃腸管の特定の区画、例えば小腸で放出が生じるターゲットの放出製剤とすることができる。それとは別に、投薬形態は、血流内のクエチアピン放出速度が調整される即時または修飾放出投薬形態とすることができる。
【００６２】
（即時放出投薬形態）
即時放出投薬形態は、投薬形態の放出特性が本質的に未修飾の固有放出速度である形態である。さらに、即時放出投薬形態は、一般に、同じ媒体内でクエチアピン単独のものから変更されていない所与の媒体における溶解プロフィールも持つ。即時放出投薬形態では、投与してから約２時間以内にその投薬形態の約５０％以上のクエチアピンが送達されるか、またはいくつかの実施形態では、投与してから約２時間以内に約７５％以上のクエチアピンが送達されることが好ましく、他のいくつかの実施形態では、投与してから１時間以内に約７５％以上のクエチアピンが送達される。即時放出投薬形態は、賦形剤が薬物の放出時間を著しく引き延ばさない限り、任意の賦形剤を含むことができる。
【００６３】
（持続放出投薬形態）
持続放出形態は、一定期間（例えば、８時間、１２時間、２４時間）にわたりクエチアピンの制御放出を行うのに適した形態である。クエチアピンの持続放出投薬形態は、ｐＨ、例えば、約ｐＨ１．６から約７．２とは無関係の速度でクエチアピンを放出することができる。持続放出投薬形態では、経口腔投与後に、「急速放出」、つまり、クエチアピンの血液または血漿濃度の急速上昇の発生を回避するのが好ましい。持続放出経口腔投薬形態は、有効な１日１回の投薬が可能な抗精神病作用の持続時間を延ばすように処方することができる。一般に、持続放出投薬形態では、クエチアピン放出は、即時放出投薬形態からのクエチアピン放出に比べて、例えば数時間だけ長く延びる。
【００６４】
持続放出投薬形態は、一般に、遅延放出物質を含む。遅延放出物質は、例えば、マトリックスまたはコーティングの形をとることができる。持続放出形態のクエチアピンは、例えば、遅延放出物質と組み合わせたクエチアピンの微粒子とすることができる。遅延放出物質は、水媒体内において持続速度でクエチアピンの放出を可能にする物質である。遅延放出物質は、他の規定されている特性と組み合わせて、所望の体外（in vitro）放出速度に到達するように選択的に選ぶことができる。
【００６５】
遅延放出物質は、親水性および／または疎水性ポリマーとすることができる。遅延放出物質は、例えば、アクリルポリマー、アルキルセルロース類、シェラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ヒマシ油、および前記物質の１つ以上を含む組合せを含む。経口腔投薬形態は、遅延放出物質の約１％から約８０％（重量％）を含むことができる。好適なアクリルポリマーは、例えば、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート類、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸グリシジルコポリマー、および前記ポリマーの１つ以上を含む組合せを含む。アクリルポリマーは、四級アンモニウム基が低含有量であるアクリル酸およびメタクリル酸のエステル類の完全重合コポリマーとしてＮＦ  ＸＶＩＩで説明されているメタクリレートコポリマーを含むことができる。
【００６６】
好適なアルキルセルロース類は、例えば、エチルセルロースを含む。当業者であれば、エチルセルロースの一部または全部を、他のアルキルセルロース誘導体ポリマーを含む、他のセルロース誘導体ポリマーで置き換えることができることを理解するであろう。
【００６７】
他の好適な疎水性物質は、親水性の傾向が多かれ少なかれあるが水不溶性である。疎水性物質の融点は、約３０℃から約２００℃まで、より好ましくは約４５℃から約９０℃とすることができる。疎水性物質は、中性または合成ロウ類、脂肪アルコール類（ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、または好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリド類（モノグリセリド類、ジクリセリド類、およびトリグリセリド類）を含む脂肪酸類、水素化脂肪類、炭化水素類、ふつうのロウ類、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素バックボーンを有する疎水性および親水性物質、および前記物質の１つ以上を含む組合せを含むことができる。好適なロウ類は、蜜ロウ、グリコワックス、カスターワックス、カルナバウロウ、およびロウ物質、例えば、室温で通常固体の物質を含み、融点は約３０℃から約１００℃までのもの、および前記ロウの１つ以上を含む組合せを含む。
【００６８】
他の実施形態では、遅延放出物質は、脂肪酸類、脂肪アルコール類、脂肪酸類のグリセリルエステル類、鉱物油類、植物油類、ロウ類、および１種以上の前記物質を含む組合せなどの消化可能な長鎖（例えば、Ｃ８−Ｃ５０、好ましくはＣ１２−Ｃ４０）置換または非置換炭化水素類を含むことができる。融点が約２５℃から約９０℃までの炭化水素類を使用することができる。これらの長鎖炭化水素物質のうち脂肪（脂肪族）アルコール類が好ましい。経口腔投薬形態は、少なくとも１種の消化可能、長鎖炭化水素の約６０重量％までを含むことができる。
【００６９】
さらに、持続放出マトリックスは、少なくとも１種のポリアルキレングリコールの最大６０重量％までを含むことができる。
【００７０】
それとは別に、遅延放出物質は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーを含むことができる。
【００７１】
遅延放出物質の放出特性に影響を与える修飾放出修飾剤は、適宜使用できる。修飾放出剤は、例えば、ポア形成剤として機能することができる。ポア形成剤は、有機でも無機でもよく、使用環境内のコーティングから溶解、抽出、または滲出することが可能な物質を含むことができる。ポア形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸金属塩類、ポリマー鎖内で炭酸塩基が繰り返し現れる炭酸の直鎖ポリエステル類で構成されるポリカーボネート類、および１種以上の前記修飾放出剤を含む組合せなどの１種以上の親水性ポリマーを含むことができる。
【００７２】
遅延放出物質は、さらに、適宜、腐食促進剤（例えば、澱粉、ゴム類）および／または半透性ポリマーなどの他の添加剤を含むこともできる。上記の成分に加えて、持続放出投薬形態は、さらに、好適な量の他の物質、例えば、賦形剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、フレーバー剤、および薬剤分野では慣習的な流動促進剤を含むこともできる。遅延放出物質は、さらに、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを有する出口手段を備えることもできる。通路は、丸形、三角形、正方形、楕円形、不規則な形などの任意の形状とすることができる。
【００７３】
クエチアピンおよび遅延放出物質を含む持続放出投薬形態は、以下で詳しく説明するように、クエチアピン投薬形態を調製するのに好適な手法により製剤することができる。クエチアピンおよび遅延放出物質は、例えば、湿式造粒法、溶融押し出し法などにより製剤することができる。持続放出投薬形態を得るために、追加の疎水性物質を組み込むと有用な場合がある。
【００７４】
持続放出形態のクエチアピンは、担体が遅延放出物質を含む持続放出コーティングによりコーティングされる、活性成分を含む複数の担体を含むことができる。持続放出製剤は、したがって、ビーズ、イオン交換樹脂ビーズ、回転楕円体、ミクロスフィア、種、ペレット、顆粒および他の多粒子システムと併用し、クエチアピンの所望の持続放出を得ることができる。多粒子システムは、カプセルまたは他の好適な単位投薬形態で提示することができる。
【００７５】
いくつかの場合において、複数の多粒子システムを使用することができ、それぞれのシステムは、放出のｐＨ依存性、さまざまな媒体（例えば、酸、塩基、シミュレートされた腸液）中での放出の時間、体内の放出、サイズ、および組成などの異なる特性を示す。
【００７６】
場合によっては、球形化剤を活性成分と併せて球形化し、回転楕円体を形成することができる。微結晶性セルロースおよび微妙な（impalpable）水和乳糖はそのような物質の例である。さらに（またはそれとは別に）、回転楕円体は、水不溶性ポリマー、好ましくはメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、またはエチルセルロースなどのアクリルポリマー、アクリルコポリマーを含むことができる。この製剤では、持続放出コーティングは、一般に、単独または脂肪アルコールと混ぜたロウ、またはシェラックまたはゼインなどの水不溶性物質を含む。
【００７７】
活性成分でコーティングされた回転楕円体またはビーズは、例えば、活性成分を水に溶解し、その後、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを使用して、その溶液を担体、例えば糖球面ＮＦ２１、１８／２０メッシュ上にスプレーすることにより作製することができる。適宜、活性成分を担体に結合し、および／または溶液を着色することを補助するなどのために、ビーズをコーティングする前に追加成分がさらに加えられる。その結果得られる担体活性物質を、適宜、障壁物質でオーバーコートし、クエチアピンを物質、例えば、遅延放出物質の次コートから隔てることができる。好ましくは、障壁物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む物質である。しかし、当業で知られているコーティング形成剤を使用できる。好ましくは、障壁物質は、最終生成物の溶解速度に影響を及ぼさない。
【００７８】
持続時間の間に抗精神病効果を十分もたらしうる方法でクエチアピンの持続放出を実現するために、クエチアピンを含む担体に、約２から約３０％までの重量利得レベルを得られる十分な一定量の遅延放出物質をコーティングすることができるが、コーティングは、クエチアピンまたはその特定の塩の物理特性およびとりわけ所望の放出速度に応じて重量％を増減できる。さらに、コーティングでは複数の遅延放出物質が使用できるだけでなく、さまざまな他の医薬品賦形剤を使用できる。
【００７９】
そのため、遅延放出物質は、疎水性ポリマーの分散を含むフィルムコーティングの形態とすることができる。通常遅延放出コーティングの塗布に使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、および１種以上の前記溶媒を含む組合せなどの薬剤として許容される溶媒を含む。
【００８０】
それに加えて、製剤におけるクエチアピン放出の徐放プロフィール（体内または体外のいずれか）は、例えば、複数の遅延放出物質を使用する、遅延放出物質の厚さを変える、使用される特定の遅延放出物質を変更する、遅延放出物質の相対量を変える、可塑剤を添加する方法を変える（例えば、持続放出コーティングが疎水性ポリマーの水分散から誘導される場合）、遅延物質に相対的に可塑剤の量を変える、追加の成分または賦形剤を入れる、製造方法を変える、などにより変えることができる。
【００８１】
マトリックス内に存在していることに加えて、またはその代わりに、遅延放出薬剤をコーティングの形態にすることができる。適宜、本明細書で説明されている持続放出コーティングなどの持続放出コーティングにより、投薬形態をコーティングするか、またはゼラチンカプセルをさらにコーティングすることができる。このようなコーティングは、サブユニットが、持続放出形態ではなく、放出可能形態のクエチアピンを含む場合に特に有用である。これらのコーティングは、投薬の重量を約２から約３０％増やすのに十分な量の疎水性物質を含むことができるが、コーティングは、クエチアピンまたは使用されるクエチアピンの特定塩の物理特性およびとりわけ所望の放出速度に応じてさらに割合を大きくして投薬形態の重量を増やすことができる。
【００８２】
持続放出製剤は、例えば、摂取され、胃液に曝され、その後腸液に曝されるときに、クエチアピンをゆっくりと放出するのが好ましい。製剤の持続放出プロフィールは、例えば、遅延剤、例えば疎水性物質の量を変える、疎水性物質に関して可塑剤の量を変える、追加の成分または賦形剤を入れる、製造方法を変える、などにより変更することができる。
【００８３】
（遅延放出投薬形態）
遅延放出投薬形態は、クエチアピンの著しい血漿レベルが達成されるまでの時間遅延を規定する。クエチアピンの遅延放出製剤では、クエチアピンの初期バースト（つまり、「急速放出」）を回避できるか、または胃内のクエチアピンの放出が回避され、小腸内で吸収が行われるように製剤することができる。
【００８４】
遅延放出錠剤は、コア、第１のコーティング、および適宜第２のコーティングを備えることができる。コアは、クエチアピンおよび賦形剤、特に潤滑剤、および結合剤および／または充填剤、および適宜流動促進剤、さらに他の賦形剤を含むことができる。
【００８５】
好適な潤滑剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、鉱物油（ＰＥＧ中）などを含む。好適な結合剤の例は、加工澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーを含む。好適な充填剤の例は、乳糖、微結晶性セルロースなどを含む。流動促進剤の例は、二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ、Ｄｅｇｕｓｓａ）である。
【００８６】
コアは、約１０から約９８％までの乾燥重量のクエチアピンまたはその塩、約０．５から約１０％の潤滑剤、約９０％から約１．５％までの結合剤または充填剤を含むことができる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、コアは、約７０から約９８％までの乾燥重量のクエチアピンまたはその塩、約０．５から約１０％の潤滑剤、約２から約２０％までの結合剤または充填剤を含むことができる。
【００８８】
第１のコーティングは、例えば、クエチアピンの遅延放出が得られるように半透性コーティングとすることができる。第１のコーティングは、可塑剤および水溶性ポリマーとともに、水不溶性コーティング形成ポリマーを含むことができる。水不溶性コーティング形成ポリマーは、エチルセルロースなどのセルロースエーテル、酢酸セルロースなどのセルロースエステル、ポリビニルアルコールなどとすることができる。好適なコーティング形成ポリマーは、エチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬという商標名でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能）である。他の賦形剤は、適宜、第１のコーティング内に、例えば、アクリル酸誘導体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ、Ｒｏｅｈｍ  Ｐｈａｒｍａなど）、顔料などとして存在することもできる。
【００８９】
第１のコーティングは、約２０から約８５％の水不溶性コーティング形成ポリマー（例えば、エチルセルロース）、約１０から約７５％の水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）、および約５から約３０％の可塑剤を含むことができる。成分の相対的割合、特に水不溶性コーティング形成ポリマー対水溶性ポリマーとの比は、得られる放出プロフィールに応じて変えることができる（一般的に水不溶性コーティング形成ポリマーの量が多いほど得られる遅延放出が大きくなる）。
【００９０】
第１のコーティングと錠剤コアとの重量比は、約１：３０から約３：１０まで、好ましくは約１：１０とすることができる。
【００９１】
任意選択の第２のコーディングは、コーティングされた錠剤コアが胃液に接触しないように、したがって食物の影響を妨げるように設計することができる。第２のコーティングは、メタクリル酸型の腸溶性ポリマー、および適宜可塑剤を含むことができる。第２のコーティングは、重量で約４０から約９０％の腸溶性ポリマー（例えば、ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）のＤｅｇｕｓｓａ社のＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ−５５）および約１０から約６０％の可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール）を含むことができる。成分の相対的割合、特にメタクリルポリマーと可塑剤との比は、製剤分野の当業者に知られている方法により変化させることができる。
【００９２】
クエチアピンの遅延放出投薬形態を製剤するプロセスは、例えば、湿式造粒法または乾式造粒法によるコアの製造を含む。それとは別に、クエチアピンおよび潤滑剤は、造粒装置の中で混合し、潤滑剤の融点まで熱して顆粒を形成することができる。次に、この混合物を好適な充填剤と混合し、圧縮して錠剤にすることができる。それとは別に、クエチアピンおよび潤滑剤（例えば、ＰＥＧ中の鉱物油）は、造粒装置、例えば、流動床造粒装置内で混合し、錠剤にすることができる。錠剤は、標準的な手法で、例えば、好適なパンチを取り付けた（回転式）プレス（例えば、ＫＩＬＩＡＮ）上で形成することができる。その結果得られる錠剤は、これ以降錠剤コアと呼ぶ。
【００９３】
コーティングプロセスは以下のようにすることができる。エチルセルロースおよびポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  １４５０）を、エタノールなどの溶媒中に溶解し、その後ポリビニルピロリドンを加える。その結果得られる溶液を、コーティングパンまたは流動床装置を使用して錠剤コア上にスプレーする。
【００９４】
第２のコーティングを施すプロセスは以下のようになる。クエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  １４５０）を、水などの溶媒中に溶解し、その後メタクリルポリマー分散液を加える。もし存在すれば、二酸化ケイ素を懸濁液として加えることができる。その結果得られる溶液を、コーティングパンまたは流動床装置を使用してコーティングされた錠剤コア上にスプレーする。
【００９５】
第２のコーティングとコーティングされた錠剤コアとの重量比は、約１：３０から約３：１０まで、好ましくは約１：１０である。
【００９６】
例示的な遅延放出投薬形態は、クエチアピン、ポリビニルアルコール、およびベヘン酸グリセリルを含むコア、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコールを含む第１のコーティング、およびメタクリル酸コポリマーＣ型、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、および適宜二酸化ケイ素を含む第２のコーティングを含む。
【００９７】
（パルス放出投薬形態）
パルス放出製剤は、即時放出製剤、持続放出製剤、および／または遅延放出製剤の組合せを同じ投薬形態で含むことができる。例えば、クエチアピンのパルス放出投薬形態では、ＡＭ投与後まもなく血漿濃度を高め、次いで、数時間後、好ましくは夕方近くに、血漿濃度の第２の最大値が来るようにすることができる。
【００９８】
例示的なパルス放出投薬形態は、投薬の少なくとも一部を薬物のパルス遅延放出で、製剤の他の部分を急速または即時放出で与えることができる。薬物の即時およびパルス遅延放出は、単一投薬層構造ペレットまたは錠剤、複数投薬層構造ペレットまたは錠剤、または単一または複数投薬層構造ペレットまたは錠剤の２つ以上の異なる原理などにより、適宜瞬間放出を有するペレットまたは錠剤と組み合わせて、行うことができる。複数投薬層構造ペレットをカプセルに詰めるか、または錠剤賦形剤と併せて複数の単位錠剤内に圧縮することができる。それとは別に、複数投薬層構造錠剤を製剤することができる。
【００９９】
薬物の１つの単一遅延放出パルスを与える単一投薬層構造ペレットまたは錠剤を製剤できる。単一投薬層構造ペレットまたは錠剤は、適宜種／球体上に層として重ねられた、水膨張性物質とともにクエチアピンを含むコア物質、周囲遅延時間制御層、および遅延時間制御層を覆う位置に置かれている外側コーティング層を含むことができる。それとは別に、層構造ペレットまたは錠剤は、クエチアピンを含むコア物質、水膨張性物質を含む周囲層、周囲遅延時間制御層、および遅延時間制御層を覆う位置に置かれている外側コーティング層を含むことができる。
【０１００】
薬物の２つ以上の遅延放出パルスを与える複数投薬層構造ペレットまたは錠剤を製剤することができ、これは、適宜クエチアピンおよび水膨張性物質を含む種／球体上に層として重ねられているコア物質、周囲遅延時間制御層、適宜水膨張性物質とともにクエチアピンを含む層、適宜水溶性または水の中で急速分解する分離層、および外側コーティング層を含む。それとは別に、複数投薬層構造ペレットまたは錠剤は、クエチアピンを含む、種／球体上に適宜層として重ねられているコア物質、水膨張性物質を含む周囲層、周囲遅延時間制御層、クエチアピンを含む層、適宜分離層、および外側コーティング層を含むことができる。
【０１０１】
クエチアピンを含むコア物質は、例えば砂糖球の種など、薬物の層を種の上に形成するか、または薬物および薬剤として許容される賦形剤を含む混合物の押し出し／球体成形により製剤できる。また、錠剤技術、つまり、薬物顆粒および適宜薬剤として許容される賦形剤を圧縮して錠剤コアにすることにより、コア物質を製剤することも可能である。層形成により種／球体の上に堆積された薬物を有する２種類のペレット、つまり、単一または複数の投薬ペレットでは、コア物質内の薬物含有層の下の水膨張性物質を含む任意選択の層を備えることも可能である。種／球体は、水不溶性とし、異なる酸化物類、セルロース類、有機ポリマー、およびその他の物質を単独でまたは混合物として含むことができるか、または水溶性とし、異なる無機塩類、糖類、およびその他の物質を単独でまたは混合物として含むことができる。さらに、種／球体は、クエチアピンを結晶、塊、凝集物の形態で含むことができる。種のサイズは、約０．１から約２ｍｍまでとすることができる。シードを層形成する前に、活性物質を他の成分と混合し、最終混合物内の活性物質の好ましい取り扱いおよび処理特性および好適な濃度を得ることができる。
【０１０２】
適宜浸透圧性薬剤がコア物質内に入れられる。このような浸透圧性薬剤は、水溶性であり、錠剤内に浸透圧をもたらす。浸透圧性薬剤の例は、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、乳酸カルシウム、尿素、コハク酸マグネシウム、蔗糖、またはそれらの混合物である。
【０１０３】
投薬形態に好適な水膨張性物質は、腸液などの水溶液に曝されたときに膨張できる、化合物である。１種以上の水膨張性物質が、クエチアピンおよび適宜薬剤として許容される（１つまたは複数の）賦形剤とともにコア物質内に存在しうる。それとは別に、１種以上の水膨張性物質は、コア物質上に塗布された膨張層に含まれる。さらに他の（１つまたは複数の）膨張性物質として、これらは、層形成された種または球体がコア物質として使用される場合、薬物含有層の下に配置された任意選択の膨張層内に存在することもありうる。
【０１０４】
膨張層またはコア物質内の（１つまたは複数の）水膨張性物質の量は、コア物質または膨張層が腸液などの水溶液と接触して周囲遅延時間制御膜が破裂するまで膨張するように選択される。水膨張性物質をさらに複数層形成ペレットまたは錠剤の層を含む薬物内に入れて、薬物画分の溶解速度を上げることもできる。
【０１０５】
水膨張性物質として使用できる好適な物質は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、例えばＬ−ＨＰＣ、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、例えばＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬおよびＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ、グリコール酸デンプンナトリウム、例えばＰＲＩＭＯＪＥＬ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばＮＹＭＣＥＬ  ＺＳＢ１０、デンプンカルボキシメチルナトリウム、例えばＥＸＰＬＯＴＡＢ、イオン交換樹脂、例えばＤＯＷＥＸまたはＡＭＢＥＲＬＩＴＥ、微結晶性セルロース、例えばＡＶＩＣＥＬ、デンプン類およびアルファ化澱粉、例えばＳＴＡＲＣＨ  １５００、ＳＥＰＳＩＴＡＢ  ＳＴ２００、ホルマリンカゼイン、例えばＰＬＡＳ−ＶＩＴＡ、および前記水膨張性物質の１つ以上を含む組合せを含む。
【０１０６】
遅延時間制御層は、腸液などの水溶液に対し半透性を有する耐水ポリマーを含む半透膜であってよい。好適なポリマーは、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳまたはＲＬなどのアクリル酸コポリマー、および１種以上の前記ポリマーを含む組合せである。ポリマーは、適宜、水溶性物質、例えば蔗糖、食塩、または水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコールなどのポア形成剤を含むことができる。また、タルク、アエロジル、またはケイ酸ナトリウムアルミニウムなどの充填剤および膜強度影響剤などの薬剤として許容される賦形剤を含めることもできる。
【０１０７】
パルス放出投薬形態内に少なくとも１つの遅延時間制御層が存在する。内側コア物質に最も近い位置にある遅延時間制御層は、摂取してから所望の時間の経過後に崩壊する半透膜の形態で形成される。所望の遅延時間は、層の組成および厚さで調整することができる。そのような崩壊半透膜を形成する物質、つまり遅延時間制御層の量は、膨張物質または膨張層を含むコア物質の重量の約０．５から約２５％、好ましくは約２から約２０重量％とすることができる。
【０１０８】
遅延時間制御層は、エチルセルロースとタルクの混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、混合物は、タルクの約１０％から約８０％ｗ／ｗを含む。
【０１０９】
外側コーティング層を層形成ペレットまたは錠剤上に塗布する前に、適宜、賦形剤を含む１つ以上の分離層で覆うことができる。この分離層は、層形成ペレットまたは錠剤の組成を外側腸溶コーティング層から隔てる。任意選択の分離層に好適な物質は、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの薬剤として許容される化合物であり、前記材料、物質、およびその他の添加物のうちの１つ以上を含む組合せも、分離層内に入れることができる。
【０１１０】
任意選択の分離層が層形成ペレットまたは錠剤に施される場合、変化する厚さを有しうる。任意選択の分離層の最大厚さは、通常、処理条件によってのみ制限される。分離層は、拡散障壁として使用することができ、ｐＨ緩衝帯として作用しうる。任意選択の分離層は、活性物質の化学安定性および／または投薬形態の物理特性を改善することができる。
【０１１１】
最後に、層形成ペレットまたは錠剤は、好適なコーティング技術を使用して１種以上の外側コーティング層により覆われる。外側コーティング層物質は、水または好適な有機溶媒のいずれかの中に分散または溶解することができる。好適なものとして、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック、または他の好適な（１つまたは複数の）コーティング層ポリマーがある。
【０１１２】
施されたポリマー含有層、および特に外側コーティング層は、さらに、所望の機械的特性を得るために薬剤として許容される可塑剤も含むことができる。
【０１１３】
（例示的な製剤）
上述のさまざまな放出特性は、各種の異なる方法で実現できる。好適な製剤は、例えば、ロウ状製剤、プレスコート製剤、投与しやすい製剤、浸透圧ポンプ投薬形態などを含む。
【０１１４】
（ロウ状製剤）
ロウ状製剤は、クエチアピン、最も好ましくはヘミフマル酸クエチアピンをロウ状マトリックス内に含む固体投薬形態である。ロウ状マトリックスは、好適なロウ物質をホットメルトし、その溶融物を使用してクエチアピンを造粒することにより作ることができる。マトリックス物質は、ロウ物質およびクエチアピンを含む。
【０１１５】
ロウ物質は、例えば、無定形ロウ、陰イオン性ロウ、陰イオン性乳化ロウ、漂白ロウ、カルナバウロウ、セチルエステルワックス、蜜ロウ、カスターワックス、陽イオン性乳化ロウ、セトリミド乳化ロウ、乳化ロウ、ベヘン酸グリセリル、マイクロクリスタリンワックス、非イオン性ロウ、比イオン性乳化ロウ、パラフィン、石油ロウ、鯨ロウ、白ロウ、黄ロウ、および前記ロウの１つ以上を含む組合せとすることができる。これらおよび他の好適なロウは、当業者に知られている。例えば、セチルエステルワックスは、分子量が約４７０から約４９０であり、主に飽和脂肪アルコール類および飽和脂肪酸類のエステル類を含む混合物である。ロウ物質がカルナバウロウのみを含み、他のロウ物質は使用されない場合、マトリックスは、機能性コーティングでコーティングすることができる。ロウ物質がベヘン酸グリセリルおよびカルナバウロウを含む場合、マトリックスは、コーティングなしで使用することができるが、望ましい正確な放出プロフィールおよび外見に応じて化粧コーティングまたは機能性コーティングのいずれかを有することができる。
【０１１６】
使用するロウ物質は、マトリックス物質の全重量の約１６％から約３５％まで、好ましくは約２０％から約３２％まで、より好ましくは２４％から約３１％まで、および最も好ましくは２８％から約２９％までとすることができる。ロウの組合せを使用する場合、例えば、カルナバウロウとベヘン酸グリセリルを使用する場合、成分ロウ類を適当な比で使用することができる。いくつかの製剤は、カルナバウロウ１００から約８５部にベヘン酸グリセリル０から約１５部の割合のロウ物質成分を含む。例えば、カルナバウロウとカスターワックスの組合せを含む製剤では、ロウ成分は、カルナバウロウ約１００から約８５部にカスターワックス０から約１５部の割合にできる。カルナバウロウ、ベヘン酸グリセリル、およびカスターワックスが存在する場合、カルナバウロウは、ロウ物質の少なくとも約８５％を含むことができ、ロウ物質のバランスは、好適な相対的割合のベヘン酸グリセリルとカスターワックスの組合せで作ることができる。
【０１１７】
適宜、脂肪酸類および脂肪酸せっけん類がロウ状投薬形態内に存在することができる。場合によっては、脂肪酸類および／または脂肪酸せっけん類は、その１種以上のロウの一部を置き換えることができる。それらの任意選択の脂肪酸類および脂肪酸せっけん類は、一般に錠剤化潤滑剤として製薬産業で使用されるものとすることができ、例えば、固体脂肪酸類（例えば約１６から約２２個の炭素原子を有する脂肪酸類）、およびそのアルカリ土類金属塩類、特にマグネシウムおよびカルシウム塩類、および１種以上の前記脂肪酸類を含む組合せなどである。脂肪酸は、例えば、ステアリン酸とすることができる。任意選択の脂肪酸類および脂肪酸せっけん類は、存在する場合、マトリックス物質の全重量の最大約１０％まで、または約２．５％から約９％まで、または約２．７％から約８．６％まで、またはマトリックス物質の全重量の約３％から約６％までの量だけ使用できる。任意選択の脂肪酸物質の全コア製剤の約２％までの量は、溶解粒とのブレンドとして使用することができる。少なくとも約１％の量は、このようにして使用することができ、残りは、クエチアピンの溶解および粒化のためロウ物質に追加される。
【０１１８】
投薬形態を調製するために、ロウ類を溶解してクエチアピンの造粒に使用することができる。粒は、冷ましてから、適切なサイズに粉砕することができる。都合のよいことに、粒は約７５ミクロンから約８５０ミクロン、好ましくは約１５０ミクロンから約４２５ミクロンまでの平均粒子サイズに粉砕される。粉砕された粒は、任意選択の加工助剤と混合することができる。加工助剤は、例えば、疎水性コロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５など）を含む。疎水性二酸化ケイ素は、約０．５％以下の量で使用することができるが、個々の製剤を必要に応じて変えることができる。ロウ状顆粒および加工助剤のブレンドは、もしあれば、圧縮してから、適宜コーティングすることができる。
【０１１９】
ロウ状投薬形態は、例えば、圧縮コーティングまたは未コーティング錠剤、カプセルに含まれる圧縮ペレット、または緩い粉末または粉末充填カプセルを含むことができる。
【０１２０】
そのため、第１の実施形態では、本発明は、マトリックスを含む固体投薬製剤に関係し、マトリックスは、薬剤として有効な量のクエチアピンまたはその薬剤として許容される塩、およびロウ物質を含む。マトリックスは、薬剤として有効な量のヘミフマル酸クエチアピンを含むことが好ましい。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ロウ物質は、カルナバウロウ、ベヘン酸グリセリル、カスターワックス、またはそれらの任意の組合せを含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ロウ状製剤内のマトリックスは、コーティング組成物によりコーティングされる。コーティング組成物は、機能性コーティング組成物または非機能性コーティング組成物のいずれかとすることができる。
【０１２３】
コーティング組成物が機能性コーティング組成物の場合、ロウ状製剤は、水不溶性成分、および水溶性成分を含むことができる。
【０１２４】
コーティング組成物が非機能性コーティング組成物の場合、コーティング組成物は、非水浸透性成分が実質的に存在しない中で水溶性成分を含むことができる。非機能性コーティング組成物は、薬剤として許容される染料、顔料、またはそれらの混合物を含むことができる。
【０１２５】
クエチアピンおよびロウ物質のマトリックスを含むロウ状製剤は、さらに加工助剤を含むことができる。加工助剤の例は上に示されている。
【０１２６】
ロウ状製剤は、さらに、マトリックス内に追加の活性薬剤を含むこともでき、例えば、製剤は、クエチアピンと他の抗精神病活性薬剤の組合せとすることができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、クエチアピンを含むマトリックスとロウ物質を含むロウ状製剤は、持続放出投薬製剤として製剤される。
【０１２８】
本発明の一実施形態は、ＳＥＲＯＱＵＥＬの同じ強度の投薬形態のサイズよりも実質的に小さいサイズを有するクエチアピンロウを対象とする。
【０１２９】
本発明は、さらに、マトリックスを含むロウ状製剤を作製する方法も含み、この方法は、ロウ物質を高温溶解（ホットメルト）して溶融物を形成し、その溶融物でクエチアピンを造粒して顆粒を形成し、顆粒を粉砕し、顆粒を圧縮してマトリックスを形成することを含む。この方法は、さらに、顆粒を加工助剤とブレンドし、顆粒を圧縮する前にマトリックスを形成することを含むことができる。この方法は、さらに、マトリックスを機能性および／または非機能性コーディングでコーティングすることを含むことができる。
【０１３０】
本発明は、さらに、本発明の方法により作られるロウ状製剤に関する。
【０１３１】
（プレスコート製剤）
クエチアピンまたはその塩のプレスコート経口腔投薬形態は、コア組成物およびコア上にプレスコーティングされたコーティング組成物を含む。コア組成物は、ロウ物質およびクエチアピンまたはその塩を含み、コーティング組成物は、親水性ポリマーおよび適宜クエチアピンまたはその塩を含む。クエチアピンは、ヘミフマル酸クエチアピンの形態であるのが好ましい。
【０１３２】
プレスコート投薬形態のコア組成物は、ロウ物質を含む。ロウ物質は、クエチアピンの制御放出を実現する疎水性ロウ物質とすることができる。例えば製薬および／または獣医用製品では、ロウ物質は、例えばカルナバウロウ、トリベヘニン、脂肪アルコール類（特に、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコールなどの１２〜２４個の炭素原子を有する脂肪アルコール類）、脂肪酸類（特に、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸などの１２〜２４個の炭素原子を有する脂肪酸類）、ポリエチレン類、カスターワックス、Ｃ１６〜３０脂肪酸トリグリセリド類、蜜ロウ、および前記ロウ物質の１つ以上を含む組合せとすることができる。
【０１３３】
コーティング組成物は、親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーは、クエチアピンの制御放出を行うことができる。制御放出を行う親水性ポリマーは、親水性セルロースポリマーなどのコーティング形成ポリマーとすることができる。このような親水性セルロースポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロースポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース（ＨＰＰＣ）、ヒドロキシプロピルブチルセルロース（ＨＰＢＣ）、および前記ポリマーの１つ以上を含む組合せとすることができる。
【０１３４】
コア組成物およびコーティング組成物は、両方とも、さらに、水不溶性充填剤、水溶性充填剤、およびそれらの混合物などの充填剤を含むことができる。水不溶性充填剤は、タルクまたはリン酸カルシウム、例えばリン酸二カルシウムなどのカルシウム塩とすることができる。コーティング組成物中の充填剤は、もしあれば、コア組成物中の充填剤と同じでも異なっていてもよい。例えば、コア組成物は、水溶性充填剤を含むことができるが、コーティング組成物は、水不溶性充填剤を含むことができる。
【０１３５】
任意選択の賦形剤も、コア組成物およびコーティング組成物中に存在することができ、これは、潤滑剤（タルクおよびステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（ヒュームドシリカまたはコロイダルシリカ）、ｐＨ調整剤（酸類、塩基類、および緩衝系など）、薬剤として使用できる加工助剤、および前記賦形剤の１つ以上を含む組合せを含む。コーティング組成物中の賦形剤は、コア組成物中のものと同じでも異なっていてもよい。
【０１３６】
投薬形態の形成時に、コア組成物をプレスコート組成コーティング製剤でプレスコーティングして錠剤を形成することができる。錠剤は、さらに、任意選択の追加のコーティングによりコーティングすることができる。追加のコーティングは、ｐＨ依存またはｐＨ非依存の、美観に関する、または機能性のものとすることができ、即時放出または制御放出の形でクエチアピンを含むことができる。任意選択の追加のコーティングは、クエチアピンまたはその塩またはコア組成物およびコーティング組成物に含まれるものと異なる活性薬剤を含むことができる。追加のコーティングは、例えば、ヘミフマル酸クエチアピンの即時放出投薬形態を含むことができる。
【０１３７】
投薬形態を形成する際に、コア組成物成分（クエチアピン、ロウ物質、および任意選択の賦形剤）は、ブレンドして合わされ、好適なコアに圧縮される。フレンドは、追加の好適な順序で実行することができる。コアは、最小体積成分から始めて、次々により大きな体積成分を加えて行くことによりブレンドすることができる。他のプロセスでは、ロウ物質を溶解し、クエチアピンおよび任意選択の賦形剤をブレンドして溶解ロウ物質にする。それとは別に、クエチアピン、ロウ物質、および任意選択の賦形剤をブレンドして合わせ、その後、ロウ物質が溶ける温度に曝す。冷却された後、固化した塊を粉砕して顆粒にし、コアの中に締め固めることができる。
【０１３８】
プレスコート製剤は、コア組成物およびコーティング組成物中のクエチアピンの量を調整することにより、実質的にゼロ次、一次、または二次の放出速度プロフィールを持つことができる。コア組成物中のクエチアピン（ＣｏｒｅＡＡ）とコーティング組成物中のクエチアピン（ＣｏａｔＡＡ）との比は、約１：９９から約９９：１、約９５：５から約５：９９、または約９：１から約１：９とすることができる。ヘミフマル酸クエチアピンおよびヘミフマル酸と組み合わせて使用できる他の高可溶性活性剤を含む高可溶性活性薬剤では、約３：４から約５：３のＣｏｒｅＡＡ：ＣｏａｔＡＡ比は、実質的にゼロ次の放出速度を与え、約３：４未満のＣｏｒｅＡＡ：ＣｏａｔＡＡは、実質的に一次の放出速度を与え、約５：３を超えるＣｏｒｅＡＡ：ＣｏａｔＡＡは、実質的に二次の放出速度を与えることができる。
【０１３９】
プレスコート製剤は、２５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇのプレスコーティングされた錠剤とすることができる。一例のプレスコートクエチアピン製剤は、即時放出コーティング組成物の１０ｍｇのクエチアピンおよびコア組成物とコーティング組成物の間の１００ｍｇのクエチアピンを含む。この例では、０．１Ｎ塩酸中のクエチアピンの０〜４時間の累積放出は、少なくとも約２５％から約５０％とすることができるか、またはいくつかの実施形態では、装荷投薬の約３５％から約４０％であり、０．１Ｎの塩酸中のクエチアピンの０〜１２時間の累積放出は、投薬形態の投薬の少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８５％とすることができる。他の例では、３００ｍｇのヘミフマル酸クエチアピン製剤は、３：２：１（コア：プレスコート：即時放出コート）の比、例えば、ヘミフマル酸クエチアピン１５０ｍｇを含むコア組成物、ヘミフマル酸クエチアピン１００ｍｇを含むコーティング組成物、およびヘミフマル酸クエチアピン５０ｍｇを含む即時放出配合同量を含む。
【０１４０】
したがって、本発明の一実施形態は、クエチアピンであるかまたは薬剤として許容されるその塩である活性薬剤、ロウ物質を含むコア組成物と、および親水性ポリマーを含み、コア組成物上にプレスコーティングされるコーティング組成物とを含むプレスコート投薬形態に関する。活性薬剤は、ヘミフマル酸クエチアピンであるのが好ましい。
【０１４１】
本発明は、さらに、クエチアピンであるかまたは薬剤として許容されるその塩である活性薬剤、ロウ物質を含むコア組成物と、親水性ポリマーを含み、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩も含む、コア上にプレスコーティングされるコーティング組成物とを含むプレスコート投薬形態にも関する。コーティング組成物中のクエチアピンは、ヘミフマル酸クエチアピンの形態であるのが好ましい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、プレスコート投薬形態のコア組成物中のクエチアピンとコーティング組成物中のクエチアピンとの比は、約１：９９から約９９：１である。他の実施形態は、コア組成物中のクエチアピンとコーティング組成物中のクエチアピンの比が約５：３よりも大きいクエチアピンプレスコート製剤に関する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、プレスコート投薬形態コアのロウ物質は、カルナバウロウ、トリベヘニン、脂肪アルコール類、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、脂肪酸類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ポリエチレン類、カスターワックス、Ｃ１６〜３０脂肪酸トリグリセリド類、蜜ロウ、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態では、クエチアピンプレスコート投薬形態のコーティング組成物中の親水性ポリマーは、親水性セルロースポリマーを含む。
【０１４４】
本発明の一実施形態は、ヘミフマル酸クエチアピンである活性薬剤を含むコア組成物を含み、親水性セルロースコポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、クエチアピンプレスコート投薬に関する。
【０１４５】
本発明の他の実施形態は、クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンである活性薬剤、カルナバウロウを含むコア組成物と、クエチアピンまたはヘミフマル酸クエチアピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、コア上にプレスコーティングされるコーティング組成物とを含むクエチアピンプレスコート投薬形態に関する。
【０１４６】
本発明のさらに他の実施形態は、ヘミフマル酸クエチアピンおよびカルナバウロウを含むコア組成物と、ヘミフマル酸クエチアピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、コア上にプレスコーティングされるコーティング組成物と、ヘミフマル酸クエチアピンを含む追加のコーティング組成物とを含むクエチアピンプレスコート投薬形態に関する。本発明のいくつかの実施形態では、追加のコーティング組成物は、即時放出コーティング組成物である。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態では、プレスコート投薬形態は、実質的にゼロ次の放出プロフィールを与えるのに有効な量だけ存在する、コア組成物中のクエチアピンおよびコーティング組成物中のクエチアピンを含む。
【０１４８】
本発明の他の実施形態では、コア組成物中のクエチアピンおよびコーティング組成物中のクエチアピンは、実質的に一次の放出プロフィールを与えるために有効な量だけ存在する。
【０１４９】
本発明のさらに他の実施形態では、コア組成物中のクエチアピンおよびコーティング組成物中のクエチアピンは、実質的に二次の放出プロフィールを与えるために有効な量だけ存在する。
【０１５０】
本発明は、さらに、プレスコート投薬形態を調製する方法を提供し、この方法は、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩およびロウ物質を含むコア組成物を提供すること、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および親水性ポリマーを含むコーティング組成物を提供すること、およびコーティング組成物をコア組成物上にプレスコーティングしてプレスコート投薬形態を提供することを含む。
【０１５１】
（投与しやすい投薬形態）
本発明は、飲み込むことが困難な患者に投与し、投与後に喉を詰まらせる危険性を低減し、患者の薬剤服用順守を改善するための投与しやすい投薬形態を提供する。このような投薬形態は、高齢者および子供の患者に投与する際に特に有用である。本発明は、例えば、振りかけ投薬形態、呈味を遮蔽した液体投薬形態、および急速溶解投薬形態を提供する。
【０１５２】
（チュアブル錠剤）
他の固形投薬形態は、クエチアピンを含むチュアブル錠剤である。チュアブル錠剤は、チュアブルベースと適宜甘味料とを含む。チュアブルベースは、例えば、マンニトール、ソルビトール、乳糖、または前記賦形剤の１つ以上を含む組合せなどの賦形剤を含む。チュアブル投薬形態で使用される任意選択の甘味料は、例えば、蔗糖、液体ブドウ糖、ソルビトール、デキストロース、イソマルト、液体マルチトール、アスパルテーム、乳糖、および前記甘味料の１つ以上を含む組合せとすることができる。いくつかの場合において、チュアブルベースおよび甘味料は、同じ成分でもよい。チュアブルベースおよび任意選択の甘味料は、投薬形態の全重量の約５０重量％から約９０重量％を含むことができる。
【０１５３】
チュアブル投薬形態は、さらに、保存料、口腔腔への付着および砂糖の結晶化を防ぐ薬剤、香料添加剤、酸味剤、着色剤、および前記薬剤の１つ以上を含む組合せを含むことができる。グリセリン、レシチン、水素化ヤシ油またはモノステアリン酸グリセリンを、糖結晶化の防止剤として成分の全重量の約０．０４から約２．０重量％までの量だけ使用して、口腔腔への付着を防止し、製品の軟らかいという特性を改善することができる。さらに、イソマルトまたは液体マルチトールを使用して、チュアブル投薬形態の咀嚼特性を高められる。
【０１５４】
クエチアピンのチュアブル投薬形態を作製する方法は、柔らかい菓子を作るために使用される方法と似ている。この方法は、一般に、フラッペ混合物が加えられるボイルシュガーコーンシロップのブレンドの形成を伴う。ボイルシュガーコーンシロップのブレンドは、９０：１０から１０：９０の重量比の割合でブレンドされた砂糖とコーンシロップから調製できる。このブレンドを２５０°Ｆを超える温度まで加熱し、水分を除去し、溶けた塊を形成することができる。フラッペ混合物は、ゼラチン、卵白、カゼインなどの乳タンパク質、および大豆タンパクなどの植物性タンパク質などを調製して、ゼラチン溶液に加え、室温で急速混合して、気泡が入ったスポンジ状の塊を形成することができる。その後、フラッペ混合物を溶けたキャンディーベースに加え、１５０°Ｆから約２５０°Ｆまでの温度で均一になるまで混合する。クエチアピンを含むロウ状マトリックスを、混合物の温度を約１２０°Ｆから約１９４°Ｆまで下げながら加え、その後、香料、着色料、および保存料などの追加の成分を加えることができる。製剤は、さらに冷まされ、所望の寸法のピースに形成される。
【０１５５】
（急速溶解投薬形態）
他の経口腔投薬形態は、クエチアピンの非チュアブル急速溶解投薬形態である。これらの投薬形態は、製薬の分野の当業者に知られている方法で作ることができる。例えば、Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓでは、口腔の中で急速分解し、適切なテイストマスキングを行う、微粒子および起沸剤を含む経口腔投薬形態を生産している。Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓでは、さらに、活性薬剤、および非直接的圧縮充填剤および潤滑剤を含むマトリックスを含む急速溶解投薬形態も生産している。Ｚｙｄｉｓ（ＺＹＰＲＥＸＡ）は、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙにより、急速溶解錠剤として製剤された急速溶解性フリーズドライ糖マトリックスとして生産されている。米国特許第５，１７８，８７８号および米国特許第６，２２１，３９２号では、急速溶解投薬形態に関する教示が載っている。
【０１５６】
例示的な急速溶解投薬形態は、水および／または唾液活性化起沸剤、分解剤、および微粒子を組み込んだ混合物を含む。微粒子は、クエチアピンを実質的にクエチアピンを包含する保護物質とともに組み込む。この文脈で使用されているような「実質的に包含する」という言い回しは、クエチアピンが微粒子の外側の環境に接触しないよう保護物質が遮蔽することを意味する。したがって、それぞれの微粒子は、保護物質のコーティングにより覆われたクエチアピンの個々の塊を組み込むことができ、その場合、微粒子は、「マイクロカプセル」と呼ぶことができる。それとは別に、またはそれに加えて、それぞれの微粒子は、保護物質のマトリックス内に分散または溶解されたクエチアピンを含むことができる。微粒子および起沸剤を含む混合物は、患者に直接経口腔投与できるように適合されたサイズおよび形状の錠剤として存在しうる。錠剤は、水および／または唾液に曝された後、実質的に完全に分解可能である。起沸分解剤は、錠剤の分解を補助し、錠剤が患者の口腔内に置かれたときに起沸のはっきりわかる感触を与えるのに有効な量だけ存在する。
【０１５７】
起沸の感触は、患者にとって心地よいだけでなく、唾液の分泌を促す傾向もあり、それにより、さらに水分を与えて起沸作用を促進する。そのため、錠剤が患者の口腔の中に置かれた後、これは、患者の自発的動作なしで、急速に、また実質的に完全に分解する。患者が錠剤を噛まなくても、分解は急速に進行する。錠剤の分解の後、微粒子が放出され、微粒子のスラリーまたは懸濁液として微粒子を飲み込むことができる。そこで、この微粒子は、患者の胃に移動し、消化管内で溶解し、薬剤成分の全身への分配が行われる。
【０１５８】
（１つまたは複数の）起沸分解剤という用語は、ガスを発生する化合物を含む。起沸剤は、起沸分解剤が口腔の中の水および／または唾液に曝された後に生じる化学反応を使ってガスを発生することができる。気泡またはガス発生反応は、ほとんどの場合、可溶性の酸放出源とアルカリ金属炭酸塩または炭酸塩放出源の反応の結果である。これら２つの一般的なクラスの化合物の反応により、唾液に含まれる水と接触した後、二酸化炭素ガスを発生する。
【０１５９】
このような水活性物質は、水に曝されると錠剤が早く分解してしまうため、水分をほとんどまたは全く吸収しない全体として無水状態に、または安定した水和形態に保たなければならない。酸放出源または酸は、ヒトが消費しても安全なものであればよく、一般に、食品酸性物類、酸無水物類、および酸性塩類を含むことができる。食品酸性物類は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸などを含む。これらの酸性物類は直接摂取されるため、水への全体的溶解性は、本発明の起沸錠剤製剤が一杯の水に溶解することが意図されていた場合と比べてあまり重要でない。酸無水物類および上述の酸性物類の酸も使用できる。酸性塩類は、ナトリウム、二水素リン酸塩、二水素ピロリン酸二ナトリウム、酸性クエン酸塩類、および亜硫酸水素ナトリウムを含むことができる。
【０１６０】
炭酸源は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジン炭酸塩、炭酸アルギニン、無定形炭酸カルシウム、および１種以上の前記炭酸塩を含む組合せなどの乾燥固体炭酸塩および重炭酸塩を含む。
【０１６１】
起沸分解剤は、必ずしも、二酸化炭素を形成する反応に基づかない。小児科の患者を含む患者にとって安全な酸素または他のガスを発生する反応物質も、本発明の範囲内にある。起沸剤が酸放出源および炭酸塩放出源などの２つの相互反応成分を含む場合、両方の成分が実質的に完全に反応することが好ましい。したがって、等しい当量を与える、成分の当量比が好ましい。例えば、使用される酸が二塩基酸の場合、中和反応を完全に行わせるために、単反応炭酸塩塩基の量の２倍、または二反応塩基の等しい量を使用しなければならない。しかし、酸または炭酸塩放出源の量は、他の成分の量を超える場合がある。これは、いずれかの成分の過剰量を含む錠剤の味および／または性能を高めるために有用である。この場合、いずれかの成分の追加の量は未反応のままであることは許容される。
【０１６２】
一般に、錠剤の形成に有用な起沸分解剤の量は、最終組成の約５重量％から約５０重量％であり、好ましくは約１５重量％から約３０重量％であり、最も好ましくは全組成の約２０重量％から約２５重量％である。
【０１６３】
より具体的には、本発明による錠剤は、経口腔投与したときに錠剤の急速な完全分解を補助するために有効な一定量の起沸分解剤を含まなければならない。「急速」により、錠剤が患者の口腔の中で、１０分以内に、および／またはいくつかの実施形態では、約３０秒から約７分までの間に分解しなければならず、また好ましくは錠剤は、約３０秒から約５分までの間に口腔の中で溶解しなければならないものと理解される。口腔の中での分解時間は、約３７℃の水の中で錠剤が分解する時間を観察することにより測定することができる。錠剤は、強制的な撹拌を行わずに水の中に沈める。分解時間は、錠剤を実質的に完全に分散させるために沈めたときからの目視観察で測定される時間である。本明細書で使用されているように、錠剤の「完全な分解」という用語は、マイクロカプセルの溶解または分解または他の個別の取り込みを必要としない。
【０１６４】
クエチアピンは、微粒子で製剤することができる。それぞれの微粒子は、保護物質とともにクエチアピンを組み込む。微粒子は、マイクロカプセルまたはマトリックス型微粒子として用意することができる。マイクロカプセルは、個別の、別々に観察可能な保護物質のコーティングにより囲まれているクエチアピンの個別の塊を組み込むことができる。逆に、マトリックス型粒子では、クエチアピンは、保護物質全体を通して、溶解、懸濁、または他の何らかの形で分散される。いくつかの微粒子は、マイクロカプセルとマトリックス型粒子の両方の属性を含むことができる。例えば、微粒子は、第１の保護物質内のクエチアピンの分散を組み込むコアおよび、コアを囲む第１の保護物質と同じであっても異なっていてもよい第２の保護物質のコーティングを組み込むことができる。それとは別に、微粒子は、本質的にクエチアピンを含むコア、および保護物質を組み込んだコーティングを組み込むことができ、コーティング自体は、薬剤成分の一部をその中に分散している。
【０１６５】
微粒子は、平均外径が約７５から約６００ミクロン、より好ましくは約１５０から約５００ミクロンとすることができる。約２００ミクロンを超える微粒子を使用することができる。そのため、微粒子は、約２００メッシュから約３０メッシュの米国標準サイズ、より好ましくは約１００メッシュから約３５メッシュまでとすることができる。
【０１６６】
錠剤は、周知の錠剤形成手順により製造できる。ふつうの錠剤形成プロセスでは、錠剤にされる物質を空洞内に堆積し、次いで１つ以上のパンチ部材を空洞内に進め、プレスされる物質とぴったり接触させ、そこに圧縮力を加える。そのため、その物質は、パンチの形状と空洞に適合するように強制される。毎分数百、さらには数千個もの錠剤をこのようにして製造できる。
【０１６７】
他の例示的な急速溶解投薬形態は、堅い、圧縮された、急速溶解可能な投薬形態で、直接経口腔投薬に適合する。この投薬形態は、多くの場合保護された粒子の形のクエチアピンとマトリックスを含む。マトリックスは、非直接的圧縮充填剤および潤滑剤を含むが、他の成分を含むこともできる。この投薬形態は、患者の口腔の中で急速溶解するように適合されているが、Ｕ．Ｓ．Ｐ．に従って試験したときに約２％の脆さを有している。一般に、投薬形態は、少なくとも１．５〜２．０ｋＰの硬度も持つ。投薬形態がすぐに溶解するだけでなく、さらに患者に正の感覚刺激の感触を与えるような形で溶解する。特に、この投薬形態は、投薬形態の感覚刺激の感触と触覚的に非常に矛盾する不快な粒の感じを最小限に抑えつつ溶解する。
【０１６８】
保護物質は、微粒子、マトリックス型微粒子、およびマイクロカプセルの形成で従来利用されているポリマーを含むことができる。とりわけ、天然セルロースおよび合成セルロース誘導体などのセルロース物質、アクリルポリマーおよびビニルポリマーがある。他の単純なポリマーは、ゼラチン、ポリペプチド類、および天然および合成シェラック類およびロウ類などのタンパク質性物質を含む。保護ポリマーは、さらに、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびドイツ、ワイターシュタット（Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）のＲｈｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨによるＥＵＤＲＡＧＩＴという登録商標で販売されているアクリル樹脂物質を含むことができる。
【０１６９】
一般に、コーティングが使用される場合、コーティングは、その結果得られる粒子の重量に基づいて約５％以上で使用することができる。より好ましくは、コーティングは、粒子の少なくとも約１０重量％を構成しなければならない。使用される保護コーティング物質の上限は、活性成分の急速放出が望ましい場合を除き一般にあまり重要ではなく、コーティング物質の量は、コーティング物質が摂取時にクエチアピンまたは薬剤成分の放出プロフィールを妨げるほど大きなものであってはならない。いくつかの実施形態では、コアの１００重量％を超えるコーティングを使用することも可能であり、それにより、相対的に厚いコーティングが施せる。
【０１７０】
充填剤は、非直接的圧縮充填剤を含む。例示的な充填剤は、例えば、上述の仕様を満たす非直接的圧縮糖類および糖アルコール類を含む。このような糖類および糖アルコール類は、限定することなく、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、および蔗糖を含む。もちろん、デキストロースは、例えば、直接的圧縮糖、つまりその圧縮性を高めるように調整された糖、または非直接的圧縮糖のいずれかとして存在しうる。
【０１７１】
一般に、製剤のバランスはマトリックスとすることができる。そのため、充填剤の割合は、１００重量％に近づきうる。しかし、一般に、非直接的圧縮充填剤の量は、約２５から約９５％、好ましくは約５０％から約９５％まで、より好ましくは約６０％から約９５％までである。
【０１７２】
急速溶解投薬形態では、比較的高い割合の潤滑剤を使用しなければならない。潤滑剤、および特に、ステアリン酸マグネシウムなどの疎水性潤滑剤は、一般に、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に従って約０．２５％から約５％までの量で使用される。使用される潤滑剤の量は、すでに提案されているものの２倍、３倍、さらには４倍とすることができる。特に、使用される潤滑剤の量は、約１重量％から約２．５重量％まで、より好ましくは約１．５重量％から約２重量％とすることができる。比較的高い重量％の潤滑剤を使用するわりには、製剤は、口腔内で優れた圧縮性、硬度、および急速溶解度を示す。
【０１７３】
疎水性潤滑剤は、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩類、ステアリン酸、鉱物油類、植物油類、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、および１種以上の前記潤滑剤を含む組合せを含む。親水性潤滑剤も使用することができる。
【０１７４】
投薬形態は、少なくとも約１．５ｋＰの硬度を有することができ、約９０秒以内に患者の口腔内で自然に、急速に溶解し、それにより粒子が遊離するように設計されている。好ましくは、この投薬形態は、約６０秒以内に溶解し、なおいっそう好ましくは、約４５秒で溶解するであろう。この硬度の尺度は、直径約０．２５インチ（０．００６３５ｍ）未満の小さな錠剤を使用することに基づいている。大きな錠剤には少なくとも約２．０ｋＰの硬度が好ましい。直接圧縮法は、錠剤の形成に好ましい。
【０１７５】
（振りかけ投薬形態）
振りかけ投薬形態は、患者または介護者が粒子状／ペレット化投薬を飲み物または軟らかい食べ物に振りかけることができる、任意選択で機能性または非機能性コーティングを有する、クエチアピンの粒子またはペレット化形態を含む。振りかけ投薬形態は、主要寸法約１０から約１００マイクロメートルの粒子を含むことができる。振りかけ投薬形態は、適宜コーティングされた顆粒の形態またはマイクロカプセルとすることができる。振りかけ投薬形態は、持続放出製剤などの即時または制御放出製剤とすることができる。振りかけ投薬形態として投与できる、マイクロカプセル製剤に関する教示について本明細書に参照により組み込まれている米国特許第５，０８４，２７８号を参照のこと。
【０１７６】
そのため、本発明の一実施形態は、複数のマイクロペレットを封じ込めた、開きやすいカプセルを含むクエチアピンの投薬形態を実現し、それぞれのマイクロペレットは、クエチアピンとポリビニルピロリドンの第１のコーティング混合物でコーティングされ、その上に、非親水性ポリマーの約９０重量％から約７０重量％と親水性ポリマーの約１０％から約３０％の第２のコーティング混合物でコーティングされたシードを含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、非親水性ポリマーはエチルセルロースである。親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよい。
【０１７８】
第２のコーティング混合物の重量は、第２のコーティングが塗布される前にマイクロペレットの重量の約５〜１０％である。本発明のいくつかの実施形態では、第２のコーティング混合物は、ヒドロキシプロピルセルロース約１部に対してエチルセルロース約３部を含む。
【０１７９】
本発明は、クエチアピン振りかけ投薬形態を含み、そこでは、第１のコーティングで使用されるポリビニルピロリドンは、約３０，０００から約５０，０００の分子量を持ち、好ましくはポリビニルピロリドンは、約４０，０００の分子量を持つ。
【０１８０】
振りかけ投薬形態のシードは、糖のシードとすることができ、６０／８０のメッシュサイズとすることができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、クエチアピン振りかけ投薬形態のマイクロペレットの平均直径は、約０．５から約０．７ｍｍである。
【０１８２】
本発明は、さらに、持続放出投薬形態として製剤されるクエチアピン振りかけ投薬形態にも関係する。
【０１８３】
（呈味を遮蔽した固体投薬形態）
固体経口腔投薬形態は、呈味を遮蔽した投薬形態を含むことができる。呈味を遮蔽した投薬形態は、Ｆ．Ｈ．Ｆａｕｌｄｉｎｇ，Ｉｎｃ．（米国特許第６，１９７，３４８号）で開示されているような液体投薬形態とすることができる。
【０１８４】
固形呈味を遮蔽した投薬形態は、クエチアピンを含むコア要素およびコア要素を囲むコーティングを含む。クエチアピンを含むコア要素は、カプセル形態とするか、またはマイクロカプセル封入技術によりカプセル封入することができ、その場合ポリマーコーティングが製剤に施される。コア要素は、クエチアピンを含み、また担体または賦形剤、充填剤、香料添加剤、分解防止剤、および／または着色剤を含むこともできる。
【０１８５】
呈味を遮蔽した投薬形態は、クエチアピンを含むコア要素の組成の全重量に基づき約７７重量％から約１００重量％、好ましくは約８０重量％から約９０重量％、およびポリマーを含むコーティング物質から形成されたコア要素上の実質的に連続するコーティングの約２０重量％から約７０重量％を含むことができる。コア要素は、クエチアピンの約５２重量％から約８５重量％、ロウ物質、水不溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、および部分水溶性ポリマーから選択された補助成分の約５重量％から約２５重量％、他の好適な医薬品賦形剤、および１種以上の前記成分を含む組合せを含む。
【０１８６】
コア要素は、適宜、担体または賦形剤、充填剤、香料添加剤、分解防止剤、着色剤、および１種以上の前記添加物を含む組合せを含む。好適な充填剤は、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、微結晶性セルロース、および前記充填剤の１つ以上を含む組合せなどの不溶性物質を含む。可溶性充填剤は、例えば、マンニトール、蔗糖、乳糖、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、および１種以上の前記充填剤を含む組合せを含む。充填剤は、組成の全重量に基づき最大約７５重量％までの量だけ存在しうる。
【０１８７】
コア要素は、例えば、約３５μｍから約１２５μｍの範囲の粒子サイズを有する粉末形態とすることができる。粒子サイズが小さければ、口腔の中にザラザラ感が実質的に残らないようにすることが簡単にできる。また粒子サイズが小さければ、口腔の中の粒子の、例えば歯による破砕も最小限に抑えられる。粉末形態の場合、呈味を遮蔽した投薬形態は、直接口腔の中に投与できるか、または水、またはシロップ、ヨーグルトなどの半液体組成などの担体と混合することができる。しかし、呈味を遮蔽したクエチアピンは、適当な単位投薬形態で処方することができる。
【０１８８】
呈味を遮蔽した製剤のコーティング物質は、実質的に連続的なコーティングを与え、それでもテイストマスキングを実現する形態を取りうる。場合によっては、このコーティングにより、さらに、クエチアピンの制御放出も行える。呈味を遮蔽した投薬形態のコーティングで使用されるポリマーは、例えば、エチルセルロースなどの水不溶性ポリマーとすることができる。呈味を遮蔽した投薬形態のコーティング物質は、さらに、可塑剤を含むこともできる。
【０１８９】
粉末製剤などの呈味を遮蔽した製剤を調製する方法は、コア要素とコーティング物質とを希釈剤内で混合し、その混合物を噴霧乾燥して呈味を遮蔽した製剤を形成することを含む。溶媒中の薬剤として活性のある成分およびポリマーを噴霧乾燥することは、空気流を霧化懸濁液内に噴霧して、溶媒を蒸発させ、ポリマーコーティング物質でコーティングされたクエチアピンを残すことを伴う。
【０１９０】
塩化メチレンなどの溶媒では、乾燥室内の溶媒濃度を有機溶媒の約４０，０００ｐｐｍよりも高く、または約４０，０００から約１００，０００ｐｐｍに維持することができる。このような溶媒の噴霧乾燥プロセスは、約５℃から約３５℃のプロセス温度で実行できる。投薬形態の噴霧乾燥は、並流、向流、または混合流の噴霧乾燥機またはその変更形態内に配置された回転式、空気圧式、または加圧式噴霧器を利用して実行できる。乾燥ガスを加熱または冷却して、乾燥速度を制御することができる。溶媒の沸点以下の温度を使用できる。入口温度は、約４０℃から約１２０℃、出口温度は、約５℃から約３５℃までとすることができる。
【０１９１】
コート形成は、材料または塗布の必要条件に合わせて最適化することができる。温度、溶媒濃度、噴霧乾燥機容量、霧化気圧、液滴直径、粘度、システムおよび溶媒系内の全空気圧を含むプロセスパラメータを制御することで、高密度、連続、無孔コートから孔の多いマイクロカプセル／ポリマーマトリックスに至るさまざまなコートを形成することができる。
【０１９２】
後処理ステップを使用して、残留溶媒を取り除くことができる。後処理は、トレイ上の最終生成物を乾燥させ、過剰溶媒除去に十分だがクエチアピンを劣化しない床温でその生成物を乾燥させることを含む後乾燥ステップを含むことができる。好ましくは、乾燥温度は、約３５℃から約４℃までの範囲である。完了した後、生成物は、ソックフィルタによる回収またはサイクロン回収など好適な方法により回収できる。
【０１９３】
したがって、一実施形態では、本発明は、チュアブル型呈味を遮蔽した投薬形態を含み、これは、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩である、医薬品として活性のある薬剤を含むコアを有する直径約１０ミクロンから約１．５ｍｍのマイクロカプセル、および噛むことに耐えられる十分な弾力を有するポリマー混合コーティングを含み、ポリマー混合コーティングは、少なくとも約３０℃の温度でポリマーフィルムを形成するポリマーの約５０重量％、および約２５℃未満の温度でポリマーフィルムを形成する低温フィルム形成コポリマーの約５０重量％を含み、ポリマー混合コーティングは、胃内で医薬品として活性のある薬剤を放出するように適合されている。活性薬剤は、ヘミフマル酸クエチアピンであるのが好ましい。
【０１９４】
本発明は、少なくとも約３０℃の温度でポリマーフィルムを形成するポリマーがエチルセルロースである呈味を遮蔽したクエチアピン投薬形態を含む。
【０１９５】
本発明は、さらに、低温フィルム形成コポリマーがメタクリル酸エステルコポリマーまたはアクリル酸スチレンコポリマーである呈味を遮蔽したクエチアピン投薬形態も含む。呈味を遮蔽した投薬の他の実施形態では、低温フィルム形成ポリマーは、重量平均分子量約８００，０００を有するポリメタクリル酸エステルコポリマーを含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、上述の呈味を遮蔽したクエチアピン投薬形態のコアは、さらに、希釈剤を含む。
【０１９７】
チュアブル型呈味を遮蔽したクエチアピン投薬形態のポリマーコーティングは、さらに、可塑剤を含むこともできる。好適な可塑剤は、限定はしないが、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ビニルピロリドン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、またはクエン酸エステル、およびそれらの組合せを含む。
【０１９８】
本発明は、さらに、呈味を遮蔽したクエチアピン固形、好ましくはチュアブル型の投薬形態も含み、投薬形態は、持続放出投薬形態である。
【０１９９】
（呈味を遮蔽した液体投薬形態）
適切なテイストマスキングを行うクエチアピンの液体投薬形態も、製剤することができる。呈味を遮蔽した液体投薬形態は、懸濁媒体およびポリマーコーティングのｐＨの機能として呈味を遮蔽したマイクロカプセルの懸濁液を含むことができる。多くの活性薬剤は、約５．９である口腔のｐＨ値よりも高いまたは低いｐＨでは溶解性が低い。これらの場合、クエチアピンは、平衡濃度が味覚閾値よりも低いと溶け方が不十分なため味がしないことがある。しかし、口腔内に残っているクエチアピンはその後、口腔のｐＨで溶解できるため、懸濁粒子すべてが飲み込まれないと問題が生じる可能性がある。クエチアピンの溶解および可溶化の速度を抑止または遅延させる、クエチアピン粒子のポリマーコーティングの使用は、懸濁液でのクエチアピンの送達に関する味の問題を克服する一手段である。ポリマーコーティングを使用することにより、口腔内で味覚閾値濃度に到達する前に粒子すべてが飲み込まれる時間の余裕が得られる。
【０２００】
最適な呈味を遮蔽した液体製剤は、（ｉ）クエチアピンの最も不溶性のｐＨ、（ｉｉ）クエチアピンの味の閾値濃度、（ｉｉｉ）遅延または後味を回避するために媒体中に必要な最低緩衝強度、（ｉｖ）さらにｐＨが増大または減少するとクエチアピンの許容されない不安定性が生じるｐＨ限界値、および（ｖ）媒体のｐＨ値に対する他の成分の親和性および化学的、物理的、および微生物的安定性、について考慮したときに得られる。
【０２０１】
そのため、呈味を遮蔽した液体投薬形態は、クエチアピン、クエチアピンをカプセル封入する四級アンモニウム機能性を有するポリマー、およびカプセル封入されたクエチアピンを懸濁するため、クエチアピンが実質的にまだ不溶性のままであるｐＨに調整されている懸濁媒体を含む。クエチアピンは、ポリマーおよび懸濁媒体の組合せにより呈味を遮蔽したされる。
【０２０２】
クエチアピンは、中性または塩の形態とすることができ、また粒子、結晶、マイクロカプセル、顆粒、微小顆粒、粉末、ペレット、無定形固形物、または沈殿物の形態とすることもできる。粒子は、さらに、他の機能性成分を含むことができる。クエチアピンは、好ましくは約０．１から約５００μｍ、より好ましくは約１から約２５０μｍ、および最も好ましくは約１０から約１５０μｍの領域内の定義済み粒子サイズ分布を有することができ、その場合、許容される口腔内感触があるが、残留粒子を噛み、クエチアピンを放出して味がする可能性はほとんどない。
【０２０３】
呈味を遮蔽した液体投薬形態は、クエチアピンとともに、クエチアピンの物理的、化学的、または味覚上の特性を調整する目的のため存在する他の機能性成分を含むことができる。例えば、クエチアピンは、イオン交換またはシクロデキストリン錯体の形態とすることができるか、またはクエチアピンをロウ物質、脂質、溶解阻害剤、テイストマスキングまたは抑制剤、担体または賦形剤、充填剤、および前記成分の１つ以上を含む組合せなどのさまざまな添加物とともに混合または分散として含めることができる。
【０２０４】
薬剤として活性のある成分または薬剤単位をカプセル封入するために使用されるポリマーは、好ましくは、四級アンモニウム機能性を有するポリマー、つまり、ポリマーバックボーン上に第四級アンモニウム基を有するポリマーである。これらのポリマーは、その結果得られるマイクロカプセルが、水および溶解クエチアピンに対し浸透性があるという広く認知された特性があるにもかかわらず長期間にわたり保管できる懸濁液として製剤される場合にクエチアピンの味を知覚することを妨げるのに比較的効果がある。好適なポリマーは、第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーである。ポリマーは、メタクリル酸メチルとメタクリル酸トリエチルアンモニウムのコポリマーとすることができる。好適なポリマーの具体的例は、コートの浸透性を変えるために個別にまたは組み合わせて使用される、ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）のＲｏｅｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，ＬＬＣから市販されている、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬを含む。ＲＳまたはＲＬポリマーと他の薬剤として許容されるポリマーとのブレンドを有するポリマーコートも使用できる。これらの他のポリマーは、エチルセルロースなどのセルロースエーテル類、酢酸セルロースおよびプロピオン酸セルロースなどのセルロースエステル類、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅなどの酸性またはアルカリ性ｐＨで溶解するポリマー、酢酸フタル酸セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとすることができる。
【０２０５】
クエチアピンに関して使用されるポリマーの量は、重量で約０．０１〜１０：１、好ましくは約０．０２〜１：１、より好ましくは約０．０３〜０．５：１、最も好ましくは約０．０５〜０．３：１である。
【０２０６】
クエチアピン粒子は、ポリマーによるカプセル封入の後、懸濁媒体中で懸濁、分散、または乳化することができる。懸濁媒体は、水性媒体としてよいが、クエチアピンが実質的に不溶性のままとなるように、クエチアピンまたは薬剤単位に対し最適なｐＨで構成される、非水溶性担体でもよい。媒体のｐＨおよびイオン強度は、最適なテイストマスキング効果が得られるように安定性、溶解性、および味覚閾値に基づいて選択することができ、これは、クエチアピン、ポリマーコート、およびコーティング賦形剤の安定性と親和する。
【０２０７】
緩衝剤は、所望のｐＨを維持するために懸濁媒体中に入れることができる。緩衝剤は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属陽イオンの二水素リン酸塩類、リン酸水素塩類、アミノ酸塩類、クエン酸塩類、酢酸塩類、フタル酸塩類、酒石酸塩類、および１種以上の前記緩衝剤を含む組合せを含むことができる。緩衝剤は、必要なｐＨを得るために好適な組合せで使用することができ、緩衝強度は、最終製剤の約０．０１から約１モル／リットル、好ましくは約０．０１から約０．１モル／リットル、最も好ましくは約０．０２から約０．０５モル／リットルとすることができる。
【０２０８】
呈味を遮蔽した液体投薬形態は、さらに、懸濁の安定性を得るために他の任意選択の溶解剤または懸濁剤を含めることができる。それらは、例えば、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、（ポリ）ビニルアルコール、微結晶性セルロース、コロイダルシリカ類、ベントナイト粘土などの懸濁化剤または安定剤、および１種以上の前記物質を含む組合せを含む。使用される他の物質は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルパラベン類などの保存料、蔗糖、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、マンニトールなどの甘味料、ブドウ、サクランボ、ペパーミント、メントール、およびバニラ味などの香味料、および酸化防止剤または他の安定剤、および１種以上の前記物質を含む組合せを含む。
【０２０９】
経口腔送達用に呈味を遮蔽した投薬形態を調合する方法は、四級アンモニウム官能性を有するポリマーでクエチアピンをカプセル封入すること、およびカプセル封入されたクエチアピンを懸濁するためにクエチアピンが実質的に不溶性となるｐＨに調整された懸濁媒体を添加することを含み、クエチアピンは、ポリマーおよび媒体の組合せによりテイストマスキングされる。このプロセスにおいて、クエチアピンまたはクエチアピン含有粒子のカプセル封入のためのポリマーは、クエチアピンについて溶解性が低く、ポリマーについては溶解性が高くなるように選択された溶液または溶媒中で溶解される。適切な溶媒の例は、限定はしないが、組み合わせて使用されるか、または単独で使用される、メタノール、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、シクロヘキサン、およびトルエンを含む。ポリマーの水分散も、クエチアピン微粒子を形成するために使用することができる。
【０２１０】
ポリマーによるクエチアピンまたは薬剤単位のカプセル封入は、ポリマーコーティング物質の溶液または分散液中に薬剤として活性のある成分を懸濁、溶解、または分散すること、および噴霧乾燥、流動床コーティング、単純または複雑なコアセルベーション、同時蒸着、同時粉砕、溶融分散、および乳化性溶剤蒸発手法などの方法により実行することができる。
【０２１１】
ポリマーコーティングされたクエチアピン粉末は、さらに、代替えとして、還元可能粉末、つまり使用前に水などの液体ビヒクル中に懸濁液として還元される乾燥粉末クエチアピン生成物の調合に適用できる。還元可能粉末は、長期間保管でき、還元した後の懸濁液のテイストマスキングは適切である。
【０２１２】
本発明の一態様は、呈味を遮蔽した液体投薬形態に関するものであり、これは、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩である活性薬剤の粒子、粒子をカプセル封入する、ポリマーバックボーン上に第四級アンモニウム基を有するポリマー、およびカプセル封入された粒子を懸濁する、クエチアピンが実質的に不溶性のままである所定のｐＨに調整された水性媒体を含む液体懸濁媒体を含む。活性薬剤は、ヘミフマル酸クエチアピンであるのが好ましい。
【０２１３】
粒子をカプセル封入するポリマーは、第四アンモニウム基を有するアクリル酸エステル類およびメタクリル酸エステル類のコポリマー、またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸トリエチルアンモニウムのコポリマーとすることができる。
【０２１４】
本発明のいくつかの実施形態では、呈味を遮蔽したクエチアピン液体投薬形態中のポリマー対活性薬剤の比は、約０．０１：１から約１０：１である。
【０２１５】
本発明は、さらに、呈味を遮蔽したクエチアピン液体投薬形態も実現し、その中で、クエチアピンはイオン交換錯体、シクロデキストリン錯体、またはロウ物質、脂質、溶解阻害剤、テイストマスキング剤、テイスト抑制剤、担体、賦形剤、充填剤の形態、または前記形態の少なくとも１つを含む組合せである。
【０２１６】
本発明は、さらに、追加のポリマーを含む、上述のような呈味を遮蔽したクエチアピン液体投薬形態を含み、追加のポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル、および酸性またはアルカリ性ｐＨで溶解するポリマーである。
【０２１７】
本発明は、上述のような呈味を遮蔽したクエチアピン液体投薬形態を含み、懸濁媒体は、さらに、緩衝剤を含む。
【０２１８】
本発明は、さらに、呈味を遮蔽したクエチアピン液体投薬形態の緩衝剤の緩衝強度が０．１から１モル／リットルである実施形態も含む。
【０２１９】
本発明は、さらに、安定剤を含む、上述のような呈味を遮蔽した液体投薬形態を含み、安定剤は、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、（ポリ）ビニルアルコール、微結晶性セルロース、コロイダルシリカ類、ベントナイト粘土、または前記安定剤のどれかの組合せである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、粒子サイズが約０．１から約５００マイクロメートルの上述のような呈味を遮蔽したクエチアピン液体投薬形態を含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、呈味を遮蔽したクエチアピン液体投薬形態は、急速溶解形態である。
【０２２２】
（浸透圧ポンプ投薬形態）
クエチアピンの他の投薬形態は、ＯＲＯＳ技術（カリフォルニア州マウンテンビュー（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ）のＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）などの「浸透圧ポンプ」技術を使用して製剤される形態である。このような投薬形態は、流体浸透性（半透性）膜壁、浸透圧活性な拡大可能駆動部材（浸透圧プッシュ層）、クエチアピンを送達するための高密度要素を備える。浸透圧ポンプ投薬形態では、活性物質は、浸透圧活性な駆動部材の作用により通路、オリフィスなどを備える出口手段を通して分配できる。浸透圧ポンプ投薬形態のクエチアピンは、クエチアピンが熱応答性組成内に分散される熱応答性製剤として製剤することができる。それとは別に、浸透圧ポンプ投薬形態は、浸透圧プッシュ層の界面の熱応答性組成およびクエチアピン組成を含む熱応答性要素を含むことができる。
【０２２３】
浸透圧ポンプ投薬形態は、半透膜を含む。浸透圧ポンプ投薬形態のカプセルまたは他の薬剤容器は、選択的半浸透物質を含む外壁を備えることができる。選択的浸透性物質は、宿主または動物に悪影響を及ぼさない物質であり、水または生体液などの外部水溶液の通過に対しては浸透性があり、その一方で、クエチアピンの通過に対しては本質的に非浸透性を保ち、サーモトロピック熱応答性組成の存在下で完全性を保持する、つまり、それが存在している場合には溶融も腐食もしない。外壁を形成する選択的半透性物質は、体液中で実質的に不溶性であり、無毒であり、侵食不可能である。
【０２２４】
選択的半透性壁を形成する代表的な物質は、半透性ホモポリマー、半透性コポリマーなどを含む。好適な物質は、例えば、セルロースエステル類、セルロースモノエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステルエーテル類、および前記物質の１つ以上を含む組合せを含む。これらのセルロースポリマーは、アンヒドログルコース単位上で０を超え３までの置換度Ｄ．Ｓ．を有する。置換度は、置換基で置き換えられるか、または他の基に変換されるアンヒドログルコース単位上に元々存在するヒドロキシル基の平均個数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバマート、アルキルカルボナート、アルキルスルホナート、アルキルスルファマート、および類似の半透性ポリマー形成基などの基と一部または全部を置換できる。
【０２２５】
他の選択的半透性物質は、例えば、セルロースアシラート、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニラート類、モノ、ジ、およびトリアルケニラート類、モノ、ジ、およびトリアロイラート類など、および前記物質の１つ以上を含む組合せを含む。例示的なポリマーは、１．８から２．３のＤ．Ｓ．および約３２から約３９．９％のアセチル含有量を有する酢酸セルロース、１から２のＤ．Ｓ．および約２１から約３５％のアセチル含有量を有する二酢酸セルロース、２から３のＤ．Ｓ．および約３４から約４４．８％のアセチル含有量を有する三酢酸セルロースなどを含む。より具体的なセルロースポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．および約３８．５％のプロピオニル含有量を有するプロピオン酸セルロース、約１．５から約７％のアセチル含有量および約３９％から約４２％のプロピオニル含有量を有する酢酸プロピオン酸セルロース、約２．５％から約３％のアセチル含有量、約３９．２％から約４５％の平均プロピオニル含有量、および約２．８％から約５．４％のヒドロキシル含有量を有する酢酸プロピオン酸セルロース、約１．８のＤ．Ｓ．、約１３％から約１５％のアセチル含有量、および約３４％から約３９％のブチリル含有量を有する酢酸酪酸セルロース、約２％から約２９．５％のアセチル含有量、約１７％から約５３％のブチリル含有量、および約０．５％から約４．７％のヒドロキシル含有量を有する酢酸酪酸セルロース、セルローストリバレラート、セルローストリラウラート、セルローストリパルミタート、セルローストリオクタノアート、およびセルローストリプロピオナートなどの２．９から３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシラート類、セルロースジスクシナート、セルロースジパルミタート、セルロースジオクタノアート、およびセルロースジカルピラートなどの２．２から２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジエステル類、酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロースなどの混合セルロースエステル類、および前記ポリマーの１つ以上を含む組合せを含む。
【０２２６】
追加の選択的半透性ポリマーは、例えば、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバマート、セルロースアセテートメチルカルバマート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド類、半透性ポリウレタン類、半透性ポリスルファン類、半透性スルホン化ポリスチレン類、架橋された、多価陰イオンと多価陽イオンの共沈により形成された選択的半透性ポリマー、選択的半透性シリコンゴム類、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）塩化アンモニウムポリマー、および前記ポリマーの１つ以上を含む組合せを含む。
【０２２７】
軟らかいカプセル浸透圧ポンプ投薬形態の浸透圧拡張可能駆動部材、または浸透圧プッシュ層は、膨大可能、拡張可能な内層である。浸透圧プッシュ層を形成するために使用される物質は、きちんとしたポリマー物質、および／または水または生体液と相互作用し、液体を吸収し、平衡状態になるまで膨張または拡大する浸透圧薬剤とブレンドされたポリマー物質である。ポリマーは、ポリマー分子構造内に吸収されている液体の有意な画分を保持できることを示さなければならない。このようなポリマーとしては、例えば、非常に大きく膨張または拡大できるゲルポリマーがあり、通常、約２から５０倍の体積増大を示す。膨張可能な、親水性ポリマーは、浸透ポリマーとしても知られ、非架橋または軽度架橋することができる。架橋は、膨張するが、液体存在下で溶解しないという能力を有するポリマーとの共有結合またはイオン結合とすることができる。ポリマーは、植物由来、動物由来、または合成物質由来のものとすることができる。本発明の目的に使用されるポリマー物質は、分子量約５，０００から約５，０００，０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）、分子量約１０，０００から約３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）、陰イオンおよび陽イオンヒドロゲル類、ポリ（電解質）錯体、残留酢酸塩の少ないポリ（ビニルアルコール）、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨張可能混合物、控えめに架橋された寒天と混合されたメチルセルロースを含む膨張可能な組成物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、またはイソブチレンとの細かく分割されたコポリマーの分散により生成される水膨張可能コポリマー、Ｎ−ビニルラクタム類の水膨張可能ポリマーなど、および前記ポリマーの１つ以上を含む組合せを含む。浸透圧プッシュ層を形成するために使用される他のゲル化可能流体吸収および保持ポリマーは、分子量約３０，０００から約３００，０００の範囲のペクチン、寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアーなどの多糖類、酸性カルボキシポリマーおよびその塩誘導体、ポリアクリルアミド類、水膨張可能インデン無水マレイン酸ポリマー、分子量約８０，０００から約２００，０００のポリアクリル酸、分子量約１００，０００から約５，０００，０００のポリエチレンオキシドポリマー、およびさらに大きなデンプングラフトコポリマー、多価陰イオンおよび多価陽イオン交換ポリマー、デンプン−ポリアクリロニトリルコポリマー、水吸収性が元の重量の約４００倍であるアクリラートポリマー、ポリグルカンのジエステル類、架橋ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の混合物、プロラミンとして利用可能なゼイン、分子量約４，０００から約１００，０００のポリ（エチレングリコール）など、および前記ポリマーの１つ以上を含む組合せを含む。
【０２２８】
浸透圧ポンプ投薬形態の浸透圧拡大可能駆動層は、さらに、浸透圧拡大可能駆動層を形成するために、きちんと使用されるか、または膨張可能ポリマーと均質的にまたは異質的にブレンドできる浸透効果のある化合物（浸透剤）を含むことができる。このような浸透剤は、膨張可能ポリマー内に吸収される液体に溶ける浸透効果のある溶質を含み、外側の流体に対し半透壁面の浸透圧勾配を示す。好適な浸透剤は、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、蔗糖、ブドウ糖などの固形化合物および前記浸透剤の１つ以上を含む組合せを含む。浸透剤の大気圧（ａｔｍ）での浸透圧は、約０ａｔｍよりも大きい場合があり、一般に、約０ａｔｍから約５００ａｔｍ以上となりうる。
【０２２９】
浸透圧拡大可能駆動層の膨張可能拡大可能ポリマーは、投薬形態からクエチアピンを送達するための駆動源を実現することに加えて、さらに、浸透効果のある化合物の担持マトリックスとしても機能しうる。浸透性化合物をポリマーと均質的にまたは異質的にブレンドして、所望の拡大可能壁または拡大可能ポケットを生み出すことができる。本発明の好ましい実施形態の組成は、（ａ）少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの浸透性化合物、または（ｂ）少なくとも１つの固形浸透性化合物を含む。一般に、組成は、ポリマーの約２０重量％から約９０重量％、および浸透性化合物の約８０重量％から約１０重量％を含むが、本発明の好ましい組成は、ポリマーの約３５重量％から約７５重量％、および浸透性化合物の約６５重量％から約２５重量％を含む
【０２３０】
浸透圧ポンプ投薬形態のクエチアピンは、クエチアピンが熱応答性組成内に分散される熱応答性製剤として製剤することができる。それとは別に、浸透圧ポンプ投薬形態は、浸透圧プッシュ層の界面の熱応答性組成およびクエチアピン組成を含む熱応答性要素を含むことができる。代表的な熱応答性組成およびその融点は、カカオバター（３２℃〜３４℃）、カカオバター＋２％の蜜ロウ（３５℃〜３７℃）、モノステアリン酸プロピレングリコールおよびジステアリン酸プロピレングリコール（３２℃〜３５℃）、水素化植物油（３６℃〜３７．５℃）などの水素化油類、８０％の水素化植物油と２０％のソルビタンモノパルミテート（３９℃〜３９．５℃）、８０％の水素化植物油と２０％のポリソルベート６０（３６℃〜３７℃）、７７．５％の水素化植物油、２０％のソルビタントリオレアート、２．５％の蜜ロウと５．０％の蒸留水（３７℃〜３８℃）、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノール酸とアラキドン酸などの飽和および不飽和酸類を含む８〜２２個の炭素原子を含む酸類のモノ、ジ、およびトリグリセリド、モノおよびジグリセリドを含む飽和脂肪酸のトリグリセリド類（３４℃〜３５．５℃）、モノステアリン酸プロピレングリコールおよびジステアリン酸プロピレングリコール（３３℃〜３４℃）、一部水素化綿実油（３５℃〜３９℃）、ポリオキシアルキレンおよびプロピレングリコールのブロックポリマー、エチレンオキシドが添加される１，２−ブチレンオキシドを含むブロックポリマー、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー、硬化脂肪アルコール類および脂肪類（３３℃〜３６℃）、ヘキサジエノールおよび加水ラノリンモノステアリン酸グリセリルトリエタノールアミン（３８℃）、モノ、ジ、およびトリグリセリド類の共融混合物（３５℃〜３９℃）、ＷＩＴＥＰＳＯＬ＃１５、モノグリセリド類を含む飽和植物脂肪酸のトリグリセリド（３３．５℃〜３５．５℃）、ヒドロキシル基のないＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｈ３２（３１℃〜３３℃）、鹸化価２２５〜２４０および融点（３３．５℃〜３５．５℃）のＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｗ２５、鹸化価２２０〜２３０および融点（３７℃〜３９℃）のＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｅ７５、ポリエチレングリコール１０００などのポリアルキレングリコール、エチレンオキシドの線状ポリマー（３８℃〜４１℃）、ポリエチレングリコール１５００（３８℃〜４１℃）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（３９℃〜４２．５℃）、３３％のポリエチレングリコール１５００、４７％のポリエチレングリコール６０００および２０％の蒸留水（３９℃〜４１℃）、３０％のポリエチレングリコール１５００、４０％のポリエチレングリコール４０００および３０％のポリエチレングリコール４００、（３３℃〜３８℃）、１１から１７個の炭素原子を有する飽和脂肪酸類のモノ、ジ、およびトリグリセリド類の混合物（３３℃〜３５℃）などである。熱応答性担体を含む、熱応答性組成は、約２０℃から約３３℃の温度でクエチアピンを固体組成に保管し、膨張組成界面で不混和性境界を維持し、また約３３℃を超える温度、好ましくは約３３℃から約４０℃の温度で流動性組成で薬剤を分配するために使用される。
【０２３１】
浸透圧ポンプ投薬形態に存在するクエチアピンの量は、約２５ｍｇから約２ｇ以上までである。浸透圧投薬形態は、１日１回以下の頻度で投与するように製剤できる。
【０２３２】
浸透圧ポンプ投薬形態のクエチアピンは、固体および液体経口腔投薬形態を製剤するために当業で知られている多数の技術により製剤することができる。浸透圧ポンプ投薬形態のクエチアピン製剤は、湿式造粒法により製剤することができる。例示的な湿式造粒法では、クエチアピンおよびクエチアピン層を含む成分は、粒状流体としてイソプロピルアルコール−二塩化エチレン８０：２０ｖ：ｖ（体積：体積）などの有機溶媒を使用してブレンドされる。変性アルコール１００％などの他の粒状流体をこの目的のために使用できる。クエチアピン層を形成する成分は、４０メッシュのスクリーンなどのスクリーンに個別に通し、その後、ミキサーで完全ブレンドする。次に、クエチアピン層を含む他の成分は、上述の共溶媒などの粒状流体の一部に溶解される。その後、後者の用意された湿式ブレンドがゆっくりと、ブレンダーによる連続的混合によりクエチアピンブレンドに加えられる。粒状流体を、湿式ブレンドが生成されるまで加え、その後乾いていない塊を、２０メッシュのスクリーンなどのスクリーンに強制的に通し、オーブンのトレイ上に置く。ブレンドは、約１８から約２４時間かけて、約３０℃から約５０℃の温度で乾燥させる。その後、乾燥顆粒のサイズを２０メッシュのスクリーンなどのスクリーンで決める。次に、潤滑剤を８０メッシュのスクリーンなどのスクリーンに通し、乾燥スクリーン顆粒ブレンドに加える。粒状物を製粉ジャーに入れ、約１から約１５分間ジャー製粉機上で混合する。プッシュ層は、さらに、同じ湿式造粒法で作ることができる。組成は、ＫＩＬＩＡＮプレス層プレス内で個別の層内にプレスされる。
【０２３３】
クエチアピン層および浸透圧拡大可能駆動層を実現するために使用することができる他の製造プロセスは、流動床造粒装置内で独立にそれぞれの層について粉末化成分をブレンドすることを含む。粉末化成分が造粒装置内で乾燥ブレンドされた後、水中、または変性アルコール中、または９５：５エチルアルコール／水中、またはエタノールと水のブレンドの中の粒状流体、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）が粉末上に噴霧される。任意選択により、成分は、粒状流体内に溶解または懸濁することができる。その後、コーティングされた粉末は、造粒装置内で乾燥される。このプロセスで、その中に存在する成分を、粒状流体を加えながら粒状化する。顆粒が乾燥した後、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が造粒装置に加えられる。次いで、それぞれ別々の層の顆粒が上述のようにしてプレスされる。
【０２３４】
浸透圧プッシュ投薬形態の浸透圧プッシュクエチアピン形成および浸透圧プッシュ層は、さらに、クエチアピンと、成分を形成する組成と混合し、その組成を、区画の内部寸法に対応する固形薄板処理寸法に押し込むことにより製造することができる。他の製造では、クエチアピン、他のクエチアピン組成形成成分、および溶媒は、そのようなボールミル粉砕、カレンダリング、撹拌、またはロール粉砕により混合されて固形または半固形にされ、その後、事前に選択された層形成形状にプレスされる。次に、浸透ポリマーおよび任意選択の浸透剤を含む組成の層が、クエチアピンを含む層に接触する。クエチアピンを含む第１の層および浸透ポリマーおよび任意選択の浸透剤組成を含む第２の層の層化は、従来の層プレス法を使用することにより行うことができる。半透性壁は、プレスされた二重層の形状を壁形成材料に成型し、噴霧し、またはディッピングすることにより適用できる。壁形成組成が層を囲むまで空気の流れの中で２つの層の懸濁およびタンブリングを行うことを含むエアサスペンションコーティング手順は、浸透投薬形態の半透性壁を形成するためにも使用される。
【０２３５】
浸透圧ポンプ投薬形態の分配装置は、カプセルの形態とすることができる。カプセルは、浸透圧硬カプセルおよび／または浸透圧軟カプセルを含むことができる。浸透圧硬カプセルは、２つの部分、栓と本体とを含み、クエチアピンで、より大きな本体を充填してから、まとめて合わされる。浸透圧硬カプセルは、本体部上のキャップ部をスリップさせるか、テレスコーピングすることにより組合せ、クエチアピンを完全に囲みカプセル封入することができる。硬カプセルは、当業で知られている技術により作ることができる。
【０２３６】
浸透圧ポンプ投薬形態の軟カプセルは、ワンピースの浸透圧軟カプセルとすることができる。一般に、浸透圧軟カプセルは、クエチアピンをカプセル封入した密封構造である。この軟カプセルは、プレートプロセス、回転式ダイプロセス、往復ダイプロセス、および連続プロセスなどのさまざまなプロセスにより作ることができる。
【０２３７】
浸透圧ポンプ投薬形態のカプセルを形成するために使用される物質は、ゼラチンを含む市販の材料であり、約５から約３０ミリポアズの粘度および最大約１５０グラムまでのブルーム強度を有するゼラチン、約１６０から約２５０のブルーム値を有するゼラチン、ゼラチン、グリセリン、水、および二酸化チタンを含む組成、ゼラチン、エリトロシン、酸化鉄、および二酸化チタンを含む組成、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリウム、および二酸化チタンを含む組成、ゼラチン、アカシア、グリセリン、および水を含む組成など、および前記物質の１つ以上を含む組合せを含む。
【０２３８】
半透性壁形成組成は、成形、形成、空気噴射、ディッピング、または半透性壁形成組成によるブラッシングにより、薄板配列内のカプセルの外面に施すことができる。半透性壁を施すために使用できる他の手法は、エアサスペンション手順とパンコーティング手順である。エアサスペンション手順は、壁がカプセルを囲みコーティングするまで、空気の流れと半透性壁形成組成の中にカプセル配列を吊してタンブリングさせることを含む。この手順を、異なる半透性壁形成組成で繰り返し、半透性薄板壁を形成することができる。
【０２３９】
半透性壁を製造するのに好適な例示的な溶媒は、物質、カプセル壁、クエチアピン、熱応答性組成、拡大可能部材、または最終分配容器に悪影響を及ぼさない不活性無機および有機溶媒を含む。半透性壁を製造するための溶媒は、水溶性溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、脂環式化合物類、芳香族化合物類、複素環式溶媒、および前記溶媒の１つ以上を含む組合せとすることができる。具体的溶媒として、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、およびアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノール、および１種以上の前記溶媒を含む組合せなどの混合物がある。半透性壁は、熱応答性組成の融点よりも数度低い温度で施すことができる。それとは別に、半透性壁を施した後に熱応答性組成を分配容器に詰めることができる。
【０２４０】
クエチアピンを放出するための浸透圧ポンプ投薬形態の出口手段または穴は、機械式ドリルまたはレーザー式ドリルで、またはゼラチンプラグなどの壁内の侵食可能要素を侵食することにより形成することができる。オリフィスは、半透性壁内に挿入されるポリマーとすることができ、ポリマーは多孔質ポリマーであり、少なくとも１つの穴を持つか、または微小孔質ポリマーであり、少なくとも１つの微小孔を持つ。
【０２４１】
（胃および上側胃腸管に放出するための制御放出製剤）
胃および胃腸管内にクエチアピンを放出するための例示的な制御放出製剤は、単に親水性であるだけでなく水膨張性を有し、その侵食速度は膨張速度よりも実質的に遅く、主に拡散でクエチアピンを放出するポリマーマトリックス内にクエチアピンが分散される製剤である。クエチアピンがマトリックスから出る拡散速度は、クエチアピンの粒子サイズを大きくするか、マトリックス内で使用されるポリマーを選択するか、および／またはポリマーの分子量を選択することにより遅くすることができる。マトリックスは、摂取後、好ましくは非膨張時体積の少なくとも約２倍のサイズまで膨張し、フェッドモードのときに胃貯留を促進する比較的高分子量のポリマーである。マトリックスは、膨張すると、さらに長時間にわたって、ガラス状ポリマーから一貫してゴム状のポリマーに、または結晶性ポリマーからゴム状ポリマーに転換することができる。その後、貫通流体が、溶液拡散のプロセス、つまりクエチアピンが貫通流体内に溶解し、その溶解した薬物がマトリックスから戻る形で出て拡散するプロセスにより徐々に長時間にわたりクエチアピンを放出することを引き起こす。マトリックス自体は、投与前には固形であり、一旦投与されると、クエチアピンの大半をフェッドモードのときに溶液拡散プロセスにより放出できる十分に長い時間の間、胃液内に未溶解のままである（つまり、胃液に侵食されない）。クエチアピンの放出における速度制限因子は、したがって、マトリックスの侵食、溶解、または化学分解ではなくマトリックスからのクエチアピンの制御された拡散であるといえる。
【０２４２】
クエチアピンなどの可溶性活性薬剤では、ポリマーマトリックスの膨張により、（ｉ）錠剤を、フェッドモードのときに胃内に残せる十分な大きさのサイズにまで膨張させる、（ｉｉ）何時間にもわたって活性薬剤を制御しつつ胃に送り込めるように可溶性活性薬剤の拡散速度を十分遅延させるという２つの目的が達成される。控えめに可溶である、限られた可溶性である、または高可溶性である、血流内に吸収される前に下側胃腸管に到達した後上で列挙した特定の問題点のどれかが生じる、活性薬剤について、ポリマーマトリックスの膨張により、（ｉ）マトリックスが十分に大きくなりフェッドモードのときに胃内に保持でき、（ｉｉ）クエチアピンの胃および小腸への放出が局在化され、薬剤が実質的な結腸の低下、不活性化、または生体利用効率の喪失を起こさずに完全な効果をもたらすことができる。
【０２４３】
マトリックスを形成する水膨張性ポリマーは、毒性がなく、水の吸収後に縦横高さに制約されることなく膨張し、組み込まれているクエチアピンの徐放を行うポリマーである。好適なポリマーの例は、例えば、セルロースポリマー類およびその誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および微結晶性セルロース）、多糖類およびその誘導体、ポリアルキレンオキシド類、ポリエチレングリコール類、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル類、および架橋ポリアクリル酸類およびその誘導体を含む。さらに他の例は、ブロックコポリマーおよびグラフトポリマーを含む、前記で取りあげたポリマーのコポリマーである。コポリマーの具体的例は、ＰＬＵＲＯＮＩＣおよびＴＥＣＴＯＮＩＣであり、これらは米国ミシガン州ワイアンドット（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）のＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．が市販しているポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーである。
【０２４４】
「セルロース」および「セルロース誘導体」という用語は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを意味する。セルロース誘導体ポリマーは、例えば、予測される遅延時間に応じて最終的に胃腸（ＧＩ）管内で溶解するアルキル置換セルロース誘導体ポリマーを含む。アルキル置換セルロース誘導体は、それぞれ１から３個の炭素原子のアルキル基で置換される誘導体とすることができる。具体的な例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。粘度に関して、好適なアルキル置換セルロース類の一クラスは、粘度が、２０℃で２％水溶液として約１００から約１１０，０００センチポアズであるセルロースを含む。他のクラスは、粘度が、２０℃で１％の水溶液として約１，０００から約４，０００センチポアズであるセルロースを含む。例示的なアルキル置換セルロース類は、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシエチルセルロースの具体的な例は、米国デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）のＡｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ社が市販しているＮＡＴＲＡＳＯＬ  ２５０ＨＸ  ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）である。
【０２４５】
好適なポリアルキレンオキシド類は、アルキル置換セルロースポリマーに対する上述の特性を有するものである。ポリアルキレンオキシドの例は、ポリ（エチレンオキシド）であり、この用語は、本明細書では、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーを表すために使用される。分子量約４，０００，０００以上のポリ（エチレンオキシド）ポリマーが好ましい。ポリマーのより好ましい分子量は約４，５００，０００から約１０，０００，０００であり、なおいっそう好ましい分子量は約５，０００，０００から約８，０００，０００である。好ましいポリエチレンオキシド類は、重量平均分子量が約１×１０５から約１×１０７の範囲内のものであり、好ましくは約９×１０５から約８×１０６の範囲内のものである。ポリ（エチレンオキシド）は、溶液中の粘度により特徴付けられることが多く、２０℃の２％水溶液に対し約５０から約２，０００，０００センチポアズの粘度を持つことができる。ポリ（エチレンオキシド）の２つの具体的な例は、ＰＯＬＹＯＸ  ＮＦ、グレードＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、分子量５００万、およびグレードＷＳＲ  ３０３、分子量７００万であり、両製品とも米国コネチカット州ダンベリー（Ｄａｎｂｕｒｙ）のＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．社のものである。
【０２４６】
多糖類ガム類は、天然物も改質物（半合成）も使用できる。例は、デキストラン、キサンタンガム、ジェランガム、ウェランガム、およびラムザンガムである。
【０２４７】
最も利用度の高い架橋ポリアクリル酸類は、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーについて上述されているのと同じであるものである。本発明で使用されるいくつかの架橋ポリアクリル酸類は、２５℃の１％水溶液に対し約４，０００から約４０，０００センチポアズの粘度を持つ架橋ポリアクリル酸類である。三つの具体的な例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ＮＦグレード９７１Ｐ、９７４Ｐ、および９３４Ｐ（米国オハイオ州クリーブランド（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ）のＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．）である。他の例は、ＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫと呼ばれるポリマーを含み、これらは米国アイオワ州マスカティーン（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ）のＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社が市販しているデンプン／アクリラート類／アクリルアミドコポリマーである。
【０２４８】
これらのポリマーの親水性および水膨張性のため、クエチアピン含有マトリックスは、フェッドモードのときに投入されたときに胃内に残るサイズとなるように、水の流入により胃腔内で膨らむ。これらの品質はさらにマトリックスを不安定にする原因となり、蠕動に対する抵抗を与え、胃内の貯留を促進する。クエチアピンがマトリックスから放出される放出速度は、主に、水吸収の速度およびクエチアピンが膨張したポリマーから溶解し拡散する速度に依存し、さらにマトリックス内のクエチアピンの溶解性および溶解速度、クエチアピン粒子サイズ、およびクエチアピン濃度に関係する。また、これらのポリマーは胃液内で非常にゆっくりと溶解するため、マトリックスは、少なくともかなりの期間にわたって、多くの場合、投与期間の少なくとも９０％、好ましくは１００％超にわたって、その物理的完全性を維持する。次に、これらの粒子はゆっくり溶解または分解する。完全な溶解または分解は、意図された投薬期間が終了してから２４時間以上経つまで発生し得ないが、ほとんどの場合、完全な溶解または分解は、投薬期間後１０から２４時間以内に発生する。
【０２４９】
投薬形態は、わずかの疎水性の性質を与え、胃液内へのクエチアピンの放出速度をさらに遅延させる添加剤を含むことができる。このような放出速度遅延剤の一例は、モノステアリン酸グリセリンである。他の例は、脂肪酸類および脂肪酸の塩類であり、そのうちの１つの例は、ミリスチン酸ナトリウムである。それらの添加剤が存在する場合その量は、さまざまであり、ほとんどの場合、添加剤対クエチアピンの重量比は、約１：２０から約１：１、好ましくは約１：８から約１：２である。
【０２５０】
クエチアピンに相対的なポリマーの量は、所望のクエチアピン放出速度、およびそのポリマー、その分子量、および製剤内に存在しうる賦形剤に応じて変化する。ポリマーの量は、ただし、摂取してから（または胃液に浸してから）１時間後にマトリックス内のクエチアピンの少なくとも約４０％を十分保持する。好ましくは、ポリマーの量は、摂取してから１時間後にクエチアピンの少なくとも５０％がマトリックス内に残るような量である。摂取してから１時間後に、クエチアピンのより好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも８０％がマトリックス内に残留する。しかし、すべての場合において、クエチアピンは、摂取後約１０時間以内に、好ましくは約８時間以内にマトリックスから実質的にすべて放出され、ポリマーマトリックスは、すべてのクエチアピンが放出されるまで実質的に変わらない。「実質的に変わらない」という言い回しは、本明細書では、ポリマー部分が胃液内に溶けることによる、または断片または小さな粒子に崩壊することによる劣化を起こすことなくそのサイズおよび形状を実質的に保持するポリマーマトリックスを表す。
【０２５１】
水膨張性ポリマーは、個別に、または組み合わせて使用することができる。いくつかの組合せでは、個別に使用した場合にクエチアピンの制御放出がその成分よりも高いことが多い。例示的な組合せは、キサンタンガムと組み合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなど、ガムと組み合わせたセルロースベースのポリマーである。他の例は、キサンタンガムと組み合わせたポリ（エチレンオキシド）である。
【０２５２】
この投薬形態の利点は、クエチアピン対ポリマーの重量比が０．０１：９９．９９から約８０：２０である、広範なクエチアピン装荷について得られる。好ましい装荷（全クエチアピンおよびポリマーに対するクエチアピンの重量％に関して表される）は、約１５％から約８０％であり、より好ましくは約３０％から約８０％であり、いくつかの場合には約３０％から約７０％である。ただし、いくつかの用途では、これらの利点は、０．０１％から８０％、好ましくは１５％から８０％のクエチアピン装荷で得られる。
【０２５３】
上で示されているように、この投薬形態では、その最大の利用は、消化状態（食後または「フェッド（fed）」モードともいう）にある対象に投与されたときに生じる。食後モードは、胃内容物の胃貯留または胃通過時間を決定する胃と十二指腸の運動活動の顕著なパターンにより消化間（または「絶食」）モードと区別できる。
【０２５４】
（組合せ）
クエチアピンが唯一の活性薬剤である実施形態に加えて、本発明は、統合失調症および双極性躁病、特に統合失調症に関連する精神病、および双極性躁病の急性症状、アルツハイマー痴呆、および活動過剰などの状態の治療で使用される他の活性薬剤も含む組合せ投薬形態を含む。
【０２５５】
本発明は、トリフルオペラジン、ピモジド、フルペンチキソール、クロゼピン、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジンデカノアート、ピポチアジン、またはハロペリドールデカノアートなどの他の神経弛緩薬を追加の活性薬剤として含む組合せを含む。
【０２５６】
本発明は、さらに、追加の活性薬剤として、１種以上の向知性薬を含む組合せ投薬形態を含む。このような組合せは、精神病とアルツハイマー痴呆の記憶障害の両方を治療するのに有用である。
【０２５７】
本発明は、さらに、追加の活性薬剤として、抗パーキンソン病薬を含む組合せ投薬形態を含む。「副作用薬物療法」とも呼ばれる抗パーキンソンは神経遮断薬の筋肉副作用が患者を不快にするときに示される。抗パーキンソン病薬は、通常、抗コリン薬である。典型的な例は、メシル酸ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、プロシクリジン、およびアマンタジンを含む。
【０２５８】
本発明は、ベンゾジアゼピン鎮静剤または非バルビツール系鎮静剤などの鎮静剤を追加の活性薬剤として含む組合せ投薬形態を含む。
【０２５９】
本発明は、さらに、追加の活性薬剤として、抗不安薬を含む組合せ投薬形態も含む。頻繁に使用される抗不安薬の例は、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、およびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬を含む。
【０２６０】
本発明は、さらに、追加の活性薬剤として、抗うつ薬を含む組合せ投薬形態を含む。抗うつ薬は、アミトリプチリン、イミプラミン、ドクセピン、およびクロミプラミンなどの三環系抗うつ薬、フェネルジンおよびトラニルシプロミンなどのモノアミン酸化酵素阻害薬、マプロチリンなどの四環系抗うつ薬、およびフルオキセチンおよびセルトラリン塩酸塩などのセロトニン吸収阻害剤を含む。
【０２６１】
本発明は、制酸剤が本発明に含まれる組合せ投薬形態を含む。制酸剤の例は、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムなどの酸中和剤、例としてシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジンが挙げられるヒスタミン−２拮抗薬（Ｈ２−拮抗薬）、およびランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬を含む。
【０２６２】
（クエチアピン投薬形態の溶解プロフィール）
本発明は、クエチアピン投薬形態、およびクエチアピンと特定の溶解プロフィールが達成されるように製剤された本明細書で説明されている１つ以上の活性薬剤を含む投薬形態を実現する。
【０２６３】
クエチアピン投薬形態の溶解度、または放出、プロフィールは、１００ｒｐｍの回転速度、３７℃の温度で２時間にわたり０．１ＮのＨＣｌ、７５０ｍｌ内に投薬形態を浸し、その後、０．２Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、２５０ｍｌを溶解媒体に加えて、ｐＨを６．２とすることにより得られる。それとは別に、クエチアピン放出速度データは、溶解媒体として水または０．１ＮのＨＣｌ、９００ｍｌを使用し、５０ｒｐｍの速度で、ＵＳＰ装置２内の投薬形態について得られる。溶解プロフィールは、標準試験ＵＳＰ（２００２）（試験（７１１））を組み込んだ、薬放出試験（７２４）を利用して測定することができる。
【０２６４】
一実施形態では、本発明は、同じ溶解媒体内でＳＥＲＯＱＵＥＬのものと実質的に同じである溶解プロフィールを示す投薬形態を実現する。
【０２６５】
本発明は、薬剤として有効な量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の賦形剤を含み、溶解媒体と組み合わせてから４時間後にクエチアピンまたはクエチアピン塩の５０から９５％が放出されるような、溶解媒体、例えば０．１ＮのＨＣｌ内の溶解プロフィールを示す制御放出投薬形態を含む。
【０２６６】
本発明は、投薬形態を溶解媒体、例えば０．１ＮのＨＣｌと組み合わせた後１時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の３０％から８０％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後２時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の４０％から８５％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後３時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の４５％から９０％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後４時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の５０％から９５％が放出されるような制御放出クエチアピン投薬形態溶解プロフィールを含む。
【０２６７】
本発明は、薬剤として有効な量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の賦形剤を含み、投薬形態を溶解媒体と組み合わせてから１６時間後にクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩の９０％未満が放出されるような、０．１ＮのＨＣｌ内の溶解プロフィールを示す制御放出クエチアピン投薬形態を含む。
【０２６８】
本発明は、さらに、薬剤として有効な量のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の賦形剤を含み、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後１時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の５％から１５％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後２時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の１０％から２５％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後４時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の１５％から３５％が放出され、投薬形態を溶解媒体と組み合わせた後８時間でクエチアピンまたはクエチアピン塩の２５から５０％が放出されるような、０．１ＮのＨＣｌ内の溶解プロフィールを示す制御放出投薬形態も実現する。
【０２６９】
制御放出投薬形態内のクエチアピンは、ヘミフマル酸クエチアピンの形態であるのが好ましい。
【０２７０】
本発明は、さらに、ＳＥＲＯＱＵＥＬのものと実質的に似た溶解プロフィールを有するクエチアピンロウ物質製剤、プレスコート投薬形態、および振りかけ投薬形態を含む、新規性のあるクエチアピン投薬形態を実現する。本発明は、０．１ＮのＨＣｌ中のクエチアピン投薬形態の溶解度に関する教示について図２の図（１／２）を参照しつつ本明細書に組み込まれている米国特許第５，９４８，４３７号で開示されている投薬形態と実質的に似た溶解プロフィールを有するクエチアピンロウ物質製剤、プレスコート投薬形態、および振りかけ投薬形態を含む、新規性のあるクエチアピン投薬形態を実現する。ＳＥＲＯＱＵＥＬの溶解プロフィールに「実質的に似た」投薬形態または米国特許第５，９４８，４３７号で開示されているクエチアピン投薬形態は、同じ溶解度媒体中で同じ時点においてそれらの投薬形態により放出されるクエチアピンの８０％から１２０％の範囲の放出を示す。例えば、本発明は、０．１ＮのＨＣｌ溶解媒体と組み合わせた後１時間でクエチアピンの１５％から２５％が放出され、０．１ＮのＨＣｌ溶解媒体と組み合わせた後２時間でクエチアピンの３５％から４５％が放出され、０．１ＮのＨＣｌ溶解媒体と組み合わせた後４時間でクエチアピンの３５％から５０％が放出され、０．１ＮのＨＣｌ溶解媒体と組み合わせた後８時間でクエチアピンの５０％から７５％が放出されるような、米国特許第５，９４８，４３７号と実質的に類似している溶解プロフィールを示す新規性のある投薬形態を含む。
【０２７１】
（クエチアピン投薬形態の薬物動態学的特性）
本発明は、クエチアピン投薬形態、およびクエチアピンと特定の血漿レベルＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ値が達成されるように製剤された本明細書で説明されている１つ以上の他の活性薬剤（組合せ）を含む投薬形態を提供する。
【０２７２】
一実施形態では、本発明は、同じ条件の下で投与時点からＳＥＲＯＱＵＥＬ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）により示される投与後２４時間までのＣｍａｘ値およびＡＵＣの８０％から１２０％である投与時点から投与後２４時間までのＣｍａｘ値およびＡＵＣを示す投薬形態を提供する。
【０２７３】
クエチアピンの血漿濃度は以下のように決定できる。投薬直前に、また投与後指定された時間間隔で、患者から血液サンプルをとる。ＵＶ検出とともに液−液抽出およびＨＰＬＣを使用して、血液サンプル内のクエチアピンの濃度を定量する。
【０２７４】
本発明は、さらに、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比が約４：１未満、または場合によっては約２：１未満である、制御放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含む経口腔投薬形態も含む。クエチアピンは、ヘミフマル酸クエチアピンの形態であるのが好ましい。
【０２７５】
本発明は、さらに、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比が約４：１未満、または場合によっては約２：１未満であり、その比は定常状態で達成される、クエチアピン経口腔投薬形態を提供する。
【０２７６】
本発明は、定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）、投与してから約１２時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ１２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均クエチアピン血漿濃度がＣ１２とＣ２４との間の平均クエチアピン血漿濃度に実質的に等しい、制御放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含む経口腔投薬形態を提供する。このクエチアピン投薬形態内のクエチアピンは、ヘミフマル酸クエチアピンの形態であるのが好ましい。
【０２７７】
本発明は、投与してから５．５から１２時間の間にＣｍａｘをもたらす、クエチアピン経口腔投薬形態を提供する。
【０２７８】
本発明は、投与してから２から３．５時間の間にＣｍａｘをもたらす、クエチアピン経口腔投薬形態も提供する。
【０２７９】
（パルス放出投薬形態）
本発明は、さらに、投与の後、特徴的な血漿濃度プロフィールを示す、パルス放出クエチアピン投薬形態も提供する。
【０２８０】
そこで、本発明は、定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）、および投与してから約１２時間から約２４時間の間の第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）をもたらす持続放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含む経口腔投薬形態を提供する。パルス放出投薬形態内のクエチアピンは、ヘミフマル酸クエチアピンの形態であるのが好ましい。
【０２８１】
本発明は、さらに、定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）、投与してから約１２時間から約２４時間の間の第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、約Ｃｍａｘ１と約Ｃｍａｘ２との間の平均クエチアピン血漿濃度が約Ｃｍａｘ２と約Ｃ２４との間の平均クエチアピン血漿濃度に実質的に等しい、パルス放出クエチアピン投薬形態を提供する。
【０２８２】
他の実施形態では、本発明は、定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）および第１の最低クエチアピン血漿濃度（Ｃｍｉｎ１）、第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）、および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比が約４：１未満であるか、またはＣｍａｘ２対Ｃ２４の比が約４：１未満であるパルス放出クエチアピン投薬形態を提供する。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘ２は、投与してから約１２から約１４時間後に発生する。
【０２８４】
本発明のいくつかの実施形態について、Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比は、約８：５未満であることが好ましい。
【０２８５】
本発明のいくつかの実施形態では、パルス放出クエチアピン投薬形態のＣｍａｘ２対Ｃ２４の比は、約２：１未満である。本発明は、さらに、定常状態で、Ｃｍａｘ１対Ｃｍｉｎ１の比とＣｍａｘ２対Ｃ２４の比の差は約３０％未満、場合によっては約２０％未満、または約１０％未満である、パルス放出クエチアピン経口腔投薬形態を含む。
【０２８６】
本発明は、さらに、第１のサブユニットおよび第２のサブユニットを含み、第１のサブユニットは、クエチアピンおよび第１の放出遅延物質を含み、第２のサブユニットは、クエチアピンおよび第２の放出遅延物質を含み、第１および第２の放出遅延物質は、同じであっても異なっていてもよく、投薬形態は、定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比は、約４：１未満であるパルス放出クエチアピン持続放出経口腔投薬形態を提供する。
【０２８７】
（半遅延放出投薬形態）
本発明は、さらに、投与後ピーククエチアピン血漿濃度に到達するのが、クエチアピンの即時放出形態の投与後ピーククエチアピン血漿濃度に到達するのよりもかなり後になる、半遅延放出投薬形態も提供する。本発明は、さらに、投与後中程度のクエチアピン濃度をもたらし、次いで、投与してから数時間後により大きな「パルス」クエチアピン血漿濃度をもたらす、半遅延放出投薬形態も提供する。このような投薬形態の目的は、朝投与した後中程度のクエチアピン投薬をもたらし、次いで、夜間により大きな投薬をもたらすことである。
【０２８８】
そこで、本発明は、定常状態で、投与してから０時間から約１２時間までの間の第１の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ１）および投与してから約１２時間から約２４時間までの間の第２の最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ２）をもたらし、Ｃｍａｘ１対Ｃｍａｘ２の比が約１：１．５よりも大きく、約１：４よりも小さい、またはいくつかの実施形態では、Ｃｍａｘ１対Ｃｍａｘ２の比が約１：３よりも大きく、約１：４よりも小さいクエチアピン経口腔投薬形態を提供する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｃｍａｘ１が投与してから０から約２．５時間の間に生じ、Ｃｍａｘ２が投与してから約１０から約１５時間の間に生じるクエチアピン経口腔投薬形態を提供する。
【０２９０】
本発明は、Ｃｍａｘ１が投与してから約２．５から約３．５時間の間に生じ、Ｃｍａｘ２が投与してから約１０から約１５時間の間に生じるクエチアピン経口腔投薬形態を提供する。
【０２９１】
本発明は、Ｃｍａｘ１が投与してから５．５から約１０時間の間に生じ、Ｃｍａｘ２が投与してから約１０から約１６時間の間に生じるクエチアピン経口腔投薬形態を提供する。
【０２９２】
本発明は、さらに、定常状態で、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらし、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比は約４：１未満である、クエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含む経口腔持続放出投薬形態を１日１回ヒトに経口腔投与することを含む、精神疾患を治療する方法にも関係する。
【０２９３】
（ＡＵＣにより特徴付けられる投薬形態）
本発明のクエチアピン投薬形態は、時間に関する特徴的な血漿濃度を示す。まとめると、時間に関する血漿濃度のグラフから、特徴的な「濃度曲線下面積」つまりＡＵＣが得られる。
【０２９４】
投与してから０から２４時間までの間のＳＥＲＯＱＵＥＬの当量で与えられるＡＵＣの８０％超及び１２０％未満である投与してから０から２４時間までの間のＡＵＣをもたらす経口腔投薬形態を提供することのほかに、本発明は、さらに、特徴的なＡＵＣを有する以下の持続放出クエチアピン投薬形態を提供する。
【０２９５】
本発明は、さらに、最高クエチアピン血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与してから約２４時間後のクエチアピン血漿濃度（Ｃ２４）をもたらす、Ｃｍａｘ対Ｃ２４の比が約４：１未満であり、投与後０から２４時間の間のＡＵＣが投与後０から２４時間の間のＳＥＲＯＱＵＥＬの当量の２倍により与えられるＡＵＣの８０％よりも大きく、１２０％よりも小さい、制御放出投薬形態も提供する。
【０２９６】
他の実施形態では、本発明は、定常状態で、０時間から約１２時間までの間の第１のＡＵＣ（ＡＵＣ１）および約１２時間から約２４時間までの間の第２のＡＵＣ（ＡＵＣ２）をもたらし、ＡＵＣ２とＡＵＣ１との差は約５０％未満であり、いくつかの実施形態では、ＡＵＣ１とＡＵＣ２はほぼ等しい、持続放出形態のクエチアピンまたは薬剤として許容されるその塩を含む経口腔クエチアピン投薬形態を提供する。
【０２９７】
本発明は、上述のクエチアピン血漿濃度プロフィールおよび特徴的なＡＵＣ比をもたらすように製剤された、本明細書で説明されている特定の投薬形態、例えばクエチアピンロウ状製剤、プレスコート投薬製剤、呈味を遮蔽した製剤などを提供する。
【０２９８】
（クエチアピン投薬形態の製造  無定形技術）
無定形固体は、無秩序な分子配列からなり、区別できる結晶格子を持たない。クエチアピンは、クエチアピンの実質的すべてが無定形形態で存在するような方法で調合することができる。
【０２９９】
固形無定形クエチアピンを調合するプロセスは、クエチアピンまたはその塩と水および薬剤として許容されるポリマー担体とを混合し、乾燥させて、無定形クエチアピンおよびポリマー担体を含む組成を形成することを含む。
【０３００】
他の態様では、薬剤組成物は、前述のプロセスにより調合される、無定形固体形態のクエチアピン塩およびポリマー担体を含む。
【０３０１】
好適な薬剤として許容されるポリマー担体は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、デキストラン類、デキストリン類、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、キトサン、共（乳酸／グリコリド）コポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル、レクチン類、カルボポール類、シリコンエラストマー、ポリアクリル酸ポリマー、マルトデキストリン類、乳糖、果糖、イノシトール、トレハロース、麦芽糖、ラフィノース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびアルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリン類、および１種以上の前記担体を含む組合せを含む。
【０３０２】
好ましいポリマー担体は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールのうちの１つ以上であり、より好ましいポリマー担体は、平均分子量約２，５００から約３，０００，０００のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。最も好ましいポリマー担体は、平均分子量約１０，０００から約４５０，０００のポリビニルピロリドンである。
【０３０３】
ポリマー担体は、クエチアピン遊離塩基とその塩の両方との混和性を有し、蒸発により水が取り除かれた後、塩を均質な非結晶固体状態分散に保つことができ、活性成分の遊離塩基、遊離塩基の塩、および酸性水溶液に関して化学的不活性であるのが好ましい。ポリマー担体は、少なくとも一部は水溶性であるのが好ましく、完全水溶性であるのがより好ましい。
【０３０４】
クエチアピンは、遊離塩基または塩のいずれかの形態で加えることができる。クエチアピンが遊離塩基形態で加えられる場合、このプロセスは、クエチアピンの塩に対応する酸をその遊離塩基の混合物または溶液に加えることを含む。その後、遊離塩基は、例えば、無機または有機酸を加えることにより、そのまま塩に転換される。酸は、気体、液体、または水の中に溶かされた固体として加えることができる。好ましい酸は、フマル酸であり、クエチアピン遊離塩基および担体の溶液に加えられる酸のモル量は、クエチアピン遊離塩基に化学量論的に比例するか、または特に気体として加えられたときに、クエチアピン遊離塩基のモル量を超える場合がある。
【０３０５】
加えられるフマル酸の好ましい範囲は、クエチアピン遊離塩基のモル量の約１．０から約１．８倍までである。クエチアピンとフマル酸との好ましいモル比は、約２：１である。酸を加えた後、形成される遊離塩基塩は、ポリマー担体とともに溶液中に溶解したままであることが理解される。
【０３０６】
クエチアピン、ポリマー担体、および水は、任意の順序で組み合わせることができる。クエチアピン塩およびポリマー担体の溶液を形成するような方法で組み合わせるのが好ましい。
【０３０７】
ポリマー担体と水の溶液を形成する際に、溶液を加熱することは、低い濃度のときには必ずしも必要ないが、温度が物質の分解または劣化を進めないのであれば、高い濃度のときには大いに好ましい。適切には約２５から約１００℃、好ましくは約４５から約８０℃の温度で、水中にポリマー担体を溶解した後、クエチアピン遊離塩基または塩を加えることが好ましい。クエチアピンが遊離塩基として加えられる場合、最終溶液が透明になる温度で塩を形成することが好ましい。最も好ましい実施形態では、少なくとも約６０℃の温度とすると、クエチアピン塩の透明溶液が形成されるが、他の濃度および実施形態では、透明溶液は他の温度で形成される。透明溶液を形成する十分な熱のみを加えるのが好ましい。
【０３０８】
クエチアピン対ポリマー担体の比は、広範に変化することができ、最終的に投与される薬剤としての投薬形態で必要なクエチアピンの濃度に依存する。ポリマー担体対クエチアピン塩の重量比は、約２０：１から約０．５：１、好ましくは約４：１から約１：１、より好ましくは約３：１から約１．５：１、最も好ましくは約２：１である。
【０３０９】
透明溶液が形成されることが好ましい。透明溶液の形成後、プロセスは、水を回収し、ポリマー担体に遊離塩基塩の固体状態分散を形成することにより進行する。均質な固体状態分散をもたらす水の除去を行う方法が意図されているが、真空または噴霧乾燥で蒸発させる方法が好ましい。真空状態で蒸発させる方法は、回転蒸発、静止真空乾燥、およびそれらの組合せを含む。製剤分野の当業者は、物質の劣化または分解を引き起こすような高い温度でなければ、水を除去できる妥当な温度を決定することができることは理解されるが、ただし、蒸発は、約２５℃から約１００℃の間で生じることが好ましい。水の蒸発により、均質で、実質的に水分を含まない、固体状態分散が得られるであろう。実質的に含まないということは、固体状態分散が残留水の２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは１重量％未満を含むことを意味する。
【０３１０】
クエチアピン遊離塩基対ポリマー担体の比は、広範に変化することができ、最終的に投与される薬剤としての投薬形態で必要なクエチアピン濃度に依存する。しかし、固溶体内のクエチアピンの好ましい範囲は、全固体分散体重量の約１６％から約５０％、さらにいくつかの実施形態では、約２０％から約５０％、またいくつかの実施形態では、約２５％から約４０％であり、一実施形態では、クエチアピンは、全分散体重量の約３３％である。ポリマー担体対クエチアピンの重量比は、いくつかの実施形態では、約０．４：１から２０：１である。
【０３１１】
好適な薬剤として許容される賦形剤をこのプロセスに加えることができる。薬剤として許容される賦形剤の例は、希釈剤、結合剤、錠剤分解剤、着色剤、香料剤、潤滑剤、および／または保存料を含む。薬剤組成物は、フレンド、充填、造粒、および圧縮などの混合の従来の方法により製剤できる。これらの薬剤は、従来の方法で利用できる。
【０３１２】
（クエチアピン製剤の任意選択の追加の添加剤  賦形剤）
賦形剤は、クエチアピン以外に製剤に加えられる成分であり、クエチアピン用の希釈剤または増量剤（vehicle）として使用される不活性物質を含む。賦形剤は、製造を容易にし、安定性を高め、放出を制御し、製品特性を向上させ、生体利用効率を高め、患者側の受け入れをよくするなどのために加えることができる。医薬品賦形剤は、結合剤、錠剤分解剤、潤滑剤、流動促進剤、圧縮補助剤、着色剤、甘味料、保存料、懸濁化剤、分散剤、被膜形成剤、香料、印刷インクなどを含む。結合剤は、投薬形態内の成分をバラバラにならないようにまとめる。例示的な結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、糖類、および前記結合剤の１つ以上を含む組合せを含む。錠剤分解剤は、濡れると拡大し、錠剤をバラバラにする。例示的な錠剤分解剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。潤滑剤は、例えば、粉末物質の加工を補助する。例示的な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、グリセロールベヘネート、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ステアリン酸亜鉛、および前記潤滑剤の１つ以上を含む組合せを含む。流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素を含む。
【０３１３】
（充填剤）
本明細書で説明されているいくつかの投薬形態は、非水溶性充填剤、水溶性充填剤、およびそれらの組合せなどの充填剤を含む。充填剤は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、微結晶性セルロース、および前記充填剤の１つ以上を含む組合せなどの非水溶性充填剤とすることができる。例示的な水溶性充填剤は、水溶性の糖類および糖アルコール類、好ましくは乳糖、ブドウ糖、果糖、蔗糖、マンノース、デキストロース、ガラクトースや、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの対応する糖アルコール類および他の糖アルコール類、および前記充填剤の１つ以上を含む組合せを含む。
【０３１４】
（クエチアピン含有サブユニットの調合）
クエチアピンおよび任意選択の添加剤は、例えばサブユニットとしてさまざまな異なる方法で調合できる。活性成分を含むペレットは、例えば、溶解ペレット化法により調合することができる。この手法では、細かく分割された形態内の活性成分を結合剤および他の任意選択の不活性成分と組合せ、次いで、例えば、高剪断ミキサーで機械的に混合してペレットを形成することによりその混合物をペレット化する（例えば、ペレット、顆粒、球体、ビーズなどは、本明細書では「ペレット」と総称する）。この後、ペレットをふるいにかけて、必要なサイズのペレットを得ることができる。結合剤物質は、粒子形態でもよく、融点は約４０℃よりも高い。好適な結合材物質は、例えば、水素化ひまし油、水素化植物油、他の水素化脂肪類、脂肪アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリド類など、および前記結合材の１つ以上を含む組合せを含む。
【０３１５】
経口腔投薬形態は、カプセル内に多粒子の形態でクエチアピンまたはその他の活性薬剤を含む有効な量の溶解押し出し成形サブユニットを含むように調合することができる。例えば、複数の溶解押し出し成形多数粒子を、摂取されて胃液と接触したときに有効な放出投薬をもたらす十分な量だけゼラチンカプセル内に入れることができる。
【０３１６】
例えば、多粒子形態のサブユニットは、標準的な手法を使用する従来の錠剤形成機器を使用して経口腔錠剤に圧縮成形できる。錠剤製剤は、例えば、乳糖などの不活性希釈剤、コーンスターチなどの造粒および錠剤分解剤、デンプンなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤などの賦形剤を含むことができる。
【０３１７】
それとは別に、クエチアピンを含み、任意選択により追加の活性薬剤を含むサブユニットを押し出し成形プロセス中に加え、当業で知られている方法により押し出し物を錠剤に成型することができる。さらに押し出し成形機の開口または出口の直径を調整して、押し出されたひも状物の厚さを変えることもできる。さらに、押し出し成形機の出口部分は丸くなくてもよく、楕円形、長方形などでもよい。ホットワイヤカッター、ギロチンなどを使って、出てくるひも状物を小片にすることができる。
【０３１８】
溶解押し出し成形多粒子系は、押し出し成形機出口オリフィスに応じて、例えば、顆粒、回転楕円体、ペレットなどの形態にできる。「溶解押し出し成形多粒子」および「溶解押し出し成形多粒子系」および「（１つまたは複数の）溶解押し出し成形粒子」という用語は、本明細書では交換可能に使用することができ、好ましくはある範囲内の類似サイズおよび／または形状の複数のサブユニットを含む。溶解押し出し成形多粒子は、長さが約０．１から約１２ｍｍとすることができ、また直径は約０．１から約５ｍｍとすることができる。さらに、溶解押し出し成形多粒子は、このサイズの範囲内であればどのような幾何学的形状でもよい。それとは別に、球体成形ステップを必要としないで、押し出し成形物を単純に、所望の長さに切断し、クエチアピンの単位投薬に分割することができる。
【０３１９】
溶解押し出し成形投薬形態は、さらに、カプセル封入される前に１種以上の治療活性のある薬剤を含む溶解押し出し成形多粒子の組合せを含むことができる。さらに、これらの投薬形態は、治療効果を促進するため即時放出するように調剤された一定量のクエチアピンを含むこともできる。即時放出するように製剤されたクエチアピンは、投薬形態の調製後にサブユニットの表面に組み込むか、またはコーティングされるようにできる（例えば、制御放出コーティングまたはマトリックスベース）。これらの投薬形態は、さらに、所望の効果を得るため制御放出ビーズおよびマトリックス多粒子の組合せを含むこともできる。
【０３２０】
溶解押し出し成形物質は、後で押し出し成形物に加えられる、クエチアピンを含むサブユニットを取り込まずに調製することができる。そのような製剤は、その押し出し成形マトリックス物質とともにブレンドされたサブユニットおよび他の活性薬剤を含む。次いで、クエチアピンまたは他の活性薬剤の放出が行われるよう混合物を錠剤化する。そのような製剤は、例えば、製剤に含まれる活性薬剤が疎水性物質および／または遅延剤物質を軟らかくするために必要な温度に対し敏感な場合に特に有用である。
【０３２１】
クエチアピンを含む経口腔投薬形態は、カプセル内、例えばゼラチンカプセル内に封じ込められた微小錠剤の形態とすることができる。このために、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社から市販されているＣＡＰＳＵＧＥＬと呼ばれる硬ゼラチンカプセルなどの、薬品製剤で採用されるゼラチンカプセルを使用することができる。
【０３２２】
（クエチアピン粒子）
本明細書で説明されている経口腔投薬形態の多くは、クエチアピンおよび任意選択で追加の活性薬剤を粒子の形で含む。そのような粒子は、呈味を遮蔽した投薬形態、プレスコート投薬形態、または腸溶性コーティング投薬形態などのコーティングされた投薬形態のコア要素内に存在する錠剤に圧縮するか、あるいはカプセル、浸透圧ポンプ投薬形態、または他の投薬形態に入れることができる。
【０３２３】
コーティングされた投薬形態のコア要素内に存在する、粉末粒子などの粒子の場合、コア要素は、中央値（median）が約１００μｍである粒子サイズ分布を有することができる。この分布の粒子は、約１μｍから約２５０μｍまで、より好ましくは２５μｍから約２５０μｍ、最も好ましくは約３５μｍから約１２５μｍまで変化しうる。この分布の中央値が分布のいずれかの端に近い場合、テイストマスキングまたは徐放特性が影響を受ける可能性がある。約２５μｍから約２５０μｍまでの粒子サイズ範囲では、粒子のうち約２５％以下が約２５μｍ未満、約２５％以下が約２５０μｍを超える可能性がある。
【０３２４】
考慮すべき他のパラメータは粒子形状である。粒子形状は、コートのコーティング範囲および安定性に影響を及ぼしうる。クエチアピンの結晶化度および粒子のアスペクト比は、粒子形状に関係する。コーティングされた投薬形態のクエチアピンは、結晶形態を持つのが好ましいが、結晶上の鋭角によりコートに弱い部分が発生しうる。これらの鋭い角があると、コートに応力点が発生し、構造に脆さが生じ、場合によっては投薬形態からクエチアピンが早く放出されるおそれがある。さらに、薄いコーティングの領域は、破れ、およびひび割れに弱く、したがって、持続放出およびテイストマスキングには効果がない。
【０３２５】
アスペクト比に関しては、低アスペクト比が好ましい。アスペクト比は、幅に対する長さの尺度である。例えば、約１と低いアスペクト比は、箱または球である。高いアスペクト比を持つ結晶は、針状結晶で先がとがっている。高いアスペクト比を持つ結晶では、結晶針先端のコートが比較的薄くなり、クエチアピンの放出速度は好ましい速度よりも速くなる。粒子の形状が低アスペクト比の球形である場合、これは、コートの溶解性とクエチアピンの高いペイロードの両方に関して有利である。したがって、アスペクト比は約３未満であり、より好ましくは約１から約２までであり、最も好ましくは約１で、実質的に丸形となるのが最も好ましい。
【０３２６】
サイズおよび形状の不一致があると、コーティングが不揃いになりうる。クエチアピンを含む粒子が異なるサイズおよび形状を持つ場合、エチルセルロースなどのポリマーコーティング物質がそれぞれの粒子に堆積する仕方は異なることがある。したがって、コーティングされた投薬形態にとっては、投薬形態の実質的にすべての粒子が実質的に同じサイズおよび形状を有し、コーティングプロセスの制御および維持が行いやすくなるようにするのが好ましい。
【０３２７】
（コーティング）
本明細書で説明されている製剤は、機能性または非機能性コーティングでコーティングすることができる。コーティングは、組成物の約０重量％から約４０重量％までを含むことができる。コーティング物質は、ポリマー、好ましくは被膜形成ポリマー、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中、または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸ナトリウム塩セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（イソブチルメタクリラート）、ポリ（ヘキシルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリラート）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（イソプロピルアクリラート）、ポリ（イソブチルアクリラート）、ポリ（オクタデシルアクリラート）、ポリ（エチレン）、ポリ（エチレン）低密度、ポリ（エチレン）高密度、（ポリプロピレン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、および前記ポリマーの１つ以上を含む組合せを含むことができる。
【０３２８】
テイストマスキングなどの用途では、ポリマーは、水不溶性ポリマーとすることができる。不溶性ポリマーは、エチルセルロース、またはエチルセルロースアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、酢酸セルロース類、酪酸セルロース類、またはプロピオン酸セルロース類または四級アンモニウム分の低いアクリラート類またはメタクリラート類のコポリマーの分散液、および１種以上の前記ポリマーを含む組合せを含む。
【０３２９】
制御放出用途では、例えば、コーティングは、製剤からのクエチアピンの放出特性を調整する疎水性ポリマーとすることができる。制御放出の好適な疎水性または水不溶性ポリマーは、例えば、メタクリル酸エステル類、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、木材樹脂のグリセリルエステル類、および１種以上の前記ポリマーを含む組合せを含む。
【０３３０】
コーティング組成物内に有効な量の可塑剤を含めると、被膜の物理特性が改善しうる。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件の下では柔軟性のある被膜を形成しないため、コーティング物質と同じものを使用する前にエチルセルロースに可塑剤を加えると都合がよい。一般に、コーティング溶液に含める可塑剤の量は、ポリマーの濃度に基づき、例えば、ポリマーの約１重量％から約５０重量％までであることが最も多い。しかし、可塑剤の濃度は、ルーチン実験で決定することができる。
【０３３１】
エチルセルロースおよび他のセルロースに対する可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、および１種以上の前記可塑剤を含む組合せを含むが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ひまし油など）を使用することも可能である。
【０３３２】
アクリル酸ポリマーに対する可塑剤の例は、クエン酸トリエチル２１、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、トリアセチン、および前記可塑剤の１つ以上を含む組合せなどのクエン酸エステル類を含むが、他の可塑剤（アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ひまし油など）を使用することも可能である。
【０３３３】
機能性コーティングの例は、アルキルセルロース、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（ペンシルバニア州フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）のＦＭＣ社が市販する３０％溶液）またはＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（ペンシルベニア州ウエストポイント（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ）のＣｏｌｏｒｃｏｎ社が市販する２５％溶液）などの、エチルセルロースなどの低透水性成分（ａ）、および、例えば、可溶性成分の水和または溶解後低透水性成分を通じてチャネルを形成できる薬剤などの水溶性成分（ｂ）を含むコーティング剤を含む。水溶性成分は、低分子量のポリマー物質、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル（アルキルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、またはその塩類が好ましい。これらの水溶性ポリマー物質の具体的例は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および前記物質の１つ以上を含む組合せを含む。水溶性成分は、ＭＥＴＨＯＣＥＬなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことができる。水溶性成分は、比較的低分子量のものが好ましく、約２５，０００分子量以下が好ましく、約２１，０００分子量以下が好ましい。
【０３３４】
機能性コーティングでは、水溶性部分（ｂ）と低透水性部分（ａ）を合わせたものが、約１：４から約２：１、好ましくは約１：２から約１：１、より好ましくは約２：３の重量比（ｂ）：（ａ）で存在する。本明細書で開示される比は、現在販売されている投薬形態の目標放出速度を繰り返すのには好ましいが、他の比を使用して、コーティングがクエチアピンの放出を許す速度を修正することができる。いくつかの実施形態の機能性コーティングは、全製剤の約２％から約２０％、約５％から約１０％、または約６％を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、特にコーティングで呈味の遮蔽を行う場合、コーティングは実質的連続的コートとし、実質的に穴のないものとすることができる。「実質的連続的コーティング」は、走査型電子顕微鏡で１０００倍に拡大しても滑らかで連続的な外観を保持する、コーティングの穴または破れが明白でない、コーティングを意味する。
【０３３６】
好適な方法を使用して、コーディングをクエチアピンに施すことができる。単純なまたは複雑なコアセルベーション、界面重合、液体乾燥、熱、およびイオンゲル化、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床コーティング、パンコーティング、静電気蒸着などのプロセスを使用することができる。コーティングの実質的に連続する性質は、例えば、露点の低い乾燥気体内で溶媒中のポリマーを含むコーティング組成物の溶液中のクエチアピンの懸濁液または分散液から噴霧乾燥することにより行うことができる。
【０３３７】
溶媒を使用してコーティングを施す場合、溶媒は、コーティング物質にとって良好な溶媒であるが、クエチアピンに対しては実質的に非溶媒または貧溶媒である、有機溶媒であるのが好ましい。クエチアピンは、溶媒に一部溶解できるが、活性成分は、噴霧乾燥プロセスにおいてコーティング物質よりも速く溶媒から沈殿することが好ましい。溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジクロロメタン（塩化メチレン）などのハロゲン化炭化水素類、シクロヘキサンなどの炭化水素類、および１種以上の前記溶媒を含む組合せから選択することができる。ジクロロメタン（塩化メチレン）は、特に好適であることが分かっている。
【０３３８】
溶媒中のポリマーの濃度は、通常、約７５重量％未満であり、典型的には、約１０から約３０重量％である。コーティングの後、コーティングされた投薬形態を約５０℃から約６０℃の温度で、いくつかの実施形態では約５５℃で、少なくとも約１から約２時間かけて硬化させることができる。
【０３３９】
コーティングは、厚さを約０．００５マイクロメートルから約２５マイクロメートル、好ましくは約０．０５マイクロメートルから約５マイクロメートルとすることができる。
【０３４０】
（クエチアピン投薬形態の調製）
「投薬形態」という用語は、単一投与で治療効果を得るのに十分な量を含む製剤の形態を意味する。製剤が錠剤またはカプセルの場合、投薬形態は、通常、そのような錠剤またはカプセルである。過剰投薬することなく効率的な方法で最も効果的な結果が得られる投与の頻度は、薬理的特性と溶解性などの物理的特性の両方を含む、特定のクエチアピン製剤の特性、および浸透性などの膨張性マトリックスの特性、および薬物とポリマーの相対的量に応じて変化する。ほとんどの場合、投薬形態は、８時間以上毎に１回、好ましくは１２時間以上毎に１回、さらに好ましくは２４時間以上毎に１回以下の頻度の投与で効果的な結果が得られるような形態である。
【０３４１】
投薬形態は、薬物製剤の化学作用を知る当業者であれば容易に理解するさまざまな従来の混合、粉砕、および加工技術により調製することができる。このような技術の例は、
（１）好適な回転式錠剤形成プレスに収まる、適切なパンチおよびダイを使用する直接圧縮、
（２）圧縮ユニットに収まる好適な鋳型を使用する射出または圧縮成形、
（３）圧縮による造粒、および
（４）ペースト形態で鋳型の中に押し出すか、押し出し成形物にして長さに合わせて切断する技術である。
【０３４２】
粒子が直接圧縮により作られる場合、潤滑剤を加えることは、有益であり、ときには、粉末の流れを促進し、圧力が逃されたときに粒子のキャッピング（粒子の一部の途絶）を防止するために重要な場合がある。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（混合粉体内で、約０．２５重量％から３重量％、いくつかの実施形態では約１重量％未満の濃度）、および水素化植物油（ステアリン酸およびパルミチン酸の頻繁に水素化され精製されるトリセリド類は、約１重量％から約５重量％で使用され、いくつかの実施形態では約２重量％で使用される）である。追加の賦形剤を加えて、粉体流動性を高め、付着を低減することができる。
【０３４３】
（カプセル内のクエチアピン含有ペレット）
経口腔投薬形態は、カプセル内に多粒子の形態で有効な量の溶解押し出し成形サブユニットを含むように調製することができる。例えば、複数の溶解押し出し成形多数粒子を、摂取されて胃液と接触したときに有効な放出投薬をもたらす十分な量だけゼラチンカプセル内に入れることができる。
【０３４４】
（カプセル内のクエチアピン含有錠剤）
組成物は、カプセル内、例えばゼラチンカプセル内に封じ込められた微小錠剤の形態とすることができる。このために、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社から市販されているＣＡＰＳＵＧＥＬ硬ゼラチンカプセルなどの、薬品製剤分野で採用されるゼラチンカプセルを使用することができる。
【実施例】
【０３４５】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであるが、当然、本発明の範囲をどのようにも限定するものとは解釈されるべきではない。
【０３４６】
＜実施例１＞  錠剤形態ヘミフマル酸クエチアピンワックス製剤
以下の処方のヘミフマル酸クエチアピン錠剤コアは、以下のように調製する（表Ｉは重量％での処方を示し、表ＩＩは同一の処方をヘミフマル酸クエチアピン５００ｍｇ投薬形態当たりのｍｇ量で示す）。
【０３４７】
【表１】
2007509155.tif 000002
【０３４８】
【表２】
2007509155.tif 000003
【０３４９】
ヘミフマル酸クエチアピンを、カルナバウロウと混合し、ホットメルトし、顆粒化する。次に顆粒を粉砕（mill）し、加工助剤であるステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を加えてブレンドする。次いで、ブレンド物を圧縮する。
【０３５０】
＜実施例２＞  ヘミフマル酸クエチアピンのコーティングワックス製剤
上記実施例１の処方３のコアを、ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩイエロー（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）５％、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）２０％、および脱イオン水７５％を含む機能性コーティング液によって３５℃〜４０℃でコーティングする。コーティングは、製剤全体の２％、４％、または６％をコーティングがしめるように実施する。
【０３５１】
＜実施例３＞  ヘミフマル酸クエチアピンのコーティングワックス製剤（硬化済み）
上記の処方２のコア（カルナバウロウ約１７０ｍｇ／コア）を、ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩイエロー（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）５％、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）２０％、および脱イオン水７５％を含む機能性コーティング液によって実施例２と同様にコーティングする。コーティングは、最終製剤全体の６％をコーティングがしめるように実施する。コーティングコアの一部を、５５℃で１時間硬化させる。コーティングし硬化したコアを、放出特性について、未硬化のコーティング物、未コーティングのコア、およびＳＥＲＯＱＵＥＬとを比較する。
【０３５２】
＜実施例４＞  加工助剤を含むコーティングヘミフマル酸クエチアピンワックス製剤
本発明の別の実施例は、以下の前記製剤を含む。
【０３５３】
【表３】
2007509155.tif 000004
【０３５４】
ヘミフマル酸クエチアピンを、カルナバウロウと混合し、ホットメルトし、顆粒化する。顆粒を、次に粉砕し、加工助剤であるステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を加えてブレンドする。混合物を圧縮する。圧縮（未コーティング）錠剤を、次にコーティング成分のブレンド物によって３５℃〜４０℃でコーティングし、５５℃で１〜２時間硬化させる。
【０３５５】
本発明の錠剤を、調製直後および４０℃で１、２、または３ヶ月貯蔵後に、試験する。
【０３５６】
＜実施例５＞  プレスコート錠剤
プレスコート錠剤を、以下の処方のコアから調製する。
【０３５７】
【表４】
2007509155.tif 000005
【０３５８】
成分を合わせてブレンドし、圧縮してコア組成物を形成する。次にコア組成物を、以下の組成物によってプレスコートする。
【０３５９】
【表５】
2007509155.tif 000006
【０３６０】
プレスコート組成物の成分を、合わせてブレンドし、約二分の一（約１６０ｍｇ）を成形型の中に置いて軽くプレスする。上記と同様に調製したコア組成物を成形型のほぼ中央に置き、残りの二分の一のプレスコート組成物で蔽い、成形型の中でプレスして錠剤を形成する。錠剤には、錠剤当たりヘミフマル酸クエチアピン１０ｍｇを添加してさらに即時放出の「配合用量」とするものもある。
【０３６１】
ＵＳＰのＩＩ型装置によって５０ｒｐｍで、水または０．１Ｎ  ＨＣｌのどちらか一方の９００ｍｌを溶出試験液に使用して、これらの錠剤に関するヘミフマル酸クエチアピンの放出速度のデータを取得する。
【０３６２】
＜実施例６＞  ＨＰＭＣを含むプレスコート製剤
実施例５のコアを、（１錠当たり）以下を含むプレスコート組成物とともに用いる。
【０３６３】
【表６】
2007509155.tif 000007
【０３６４】
錠剤を実施例５と同様に（配合用量は加えないことを除き）調製し、溶出プロフィールを実施例５と同様に測定する。
【０３６５】
＜実施例７＞  一定のコア：コーティングの比を有するプレスコート錠剤
実施例５のコアを、ヘミフマル酸クエチアピン１２ｍｇを含むプレスコート組成物とともに用いて、コアＡＡ：コーティングＡＡ比を４：３（実施例７Ａ）とする。さらにヘミフマル酸クエチアピン製剤を、前記と同様に調製し、以下のコアＡＡ：コーティングＡＡ比１：３（実施例７Ｂ）および３：１（実施例７Ｃ）とする。クエチアピンの溶出を、０．１ＮＨＣｌで試験する。
【０３６６】
【表７】
2007509155.tif 000008
【０３６７】
＜実施例８＞  ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍを含むプレスコート製剤
プレスコートしたヘミフマル酸クエチアピン製剤を、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍ、マンニトールを用いてコアＡＡ：コーティングＡＡ比を４：１に調製する。溶出データは、２通りの回転速度を用いて取得する。
【０３６８】
【表８】
2007509155.tif 000009
【０３６９】
【表９】
2007509155.tif 000010
【０３７０】
＜実施例９＞  呈味を遮蔽したヘミフマル酸クエチアピンの固形投薬形態
スラリーを以下の組成物、ヘミフマル酸クエチアピン（５０ｇ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＩＲＳ１００（５０ｇ）、エタノール（５００ｍｌ）、およびラウリル硫酸ナトリウム（２ｇ）によって製造する。スラリーは、ガス入口温度１０１℃で噴霧乾燥し、満足できる放出特性を有してヘミフマル酸クエチアピンの呈味を十分に遮蔽した、フリーフロー（free flowing）微細粉末を製造する。
【０３７１】
＜実施例１０＞  ヘミフマル酸クエチアピンの遅延放出形態
コア
成分量（ｍｇ）
ヘミフマル酸クエチアピン                              １５０．００
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）              ９．００
純水                                                  １７１．００
ステアリン酸                                              ３．２０
合計（乾燥重量）                                      １６２．２０
【０３７２】
ポビドンを、まず水に溶解する。ヘミフマル酸クエチアピンをＧｌａｔｔＧＰＣＧ１流動層造粒装置の噴霧チャンバーの最上部に置く。ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）溶液を、以下の条件で活性成分上に噴霧する。
空気流量（ｍ３／時間）                      １００〜１１０ｍ３／時間
流体流量（ｇ／分）                                    ６〜７ｇ／分
入口温度                                                    ６５℃
噴霧圧                            ２．８ｂａｒ（２８０，０００Ｐａ）
【０３７３】
顆粒化が完了したら、顆粒を篩（１ｍｍメッシュ）に通過させる。ステアリン酸を秤量し、ドラムミキサー（ＴＵＲＢＵＬＡ  Ｔ２Ｃ、Ｂａｃｈｏｆｆｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中に添加してブレンドする。得られた混合物は、平均硬度が約６．０〜約１２０ｋＰの錠剤（直径７ｍｍおよび曲率７ｍｍ）にプレスされる。
【０３７４】
次に、錠剤コアを以下の製剤によってコーティングする。
成分                                                    量（ｍｇ）
錠剤コア                                              １６２．２０
ＥＴＨＯＣＥＬ  ＰＲ１００  （エチルセルロース）          ７．０５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）              ７．０５
ＰＥＧ１４５０                                            ２．１０
変性アルコール                                        ２１０．００
合計（乾燥重量）                                      １７８．４０
【０３７５】
ＥＴＨＯＣＥＬ、ポビドン、およびＰＥＧ１４５０を、まず変性アルコールに溶解する。次に、コーティング液を、コーティングパン（Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ）の中で、以下の噴霧パラメータで錠剤上に噴霧する。
空気流量（ｍ３／時間）                      １００〜１１０ｍ３／時間
流体流量（ｇ／分）                                    ６〜７ｇ／分
入口温度                                                    ６５℃
噴霧圧                                                ２．８ｂａｒ
【０３７６】
＜実施例１１＞  コーティングを改変したヘミフマル酸クエチアピン遅延放出投薬形態
錠剤コアを実施例１０と同様に調製する。コーティングは、ベンガラ顔料０．６０ｍｇを加えることによって改変し、錠剤識別が可能となる。錠剤の合計重量は１７９ｍｇである。コーティングおよびコーティングプロセスは、実施例１０と同様である。
【０３７７】
＜実施例１２＞  即時放出および制御放出を組み合わせたヘミフマル酸クエチアピン錠剤
本製剤では、ヘミフマル酸クエチアピンの一部を結合剤と混合し、実施例１１のコーティング錠剤上に噴霧する。これによって、ヘミフマル酸クエチアピンがコーティングから速やかに放出され、一方、コアからのクエチアピンの制御放出が維持される。
コア：
成分                                                    量（ｍｇ）
ヘミフマル酸クエチアピン                              １３５．００
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）              ９．００
純水                                                  １６０．００
ステアリン酸                                              ３．２０
合計（乾燥重量）                                      １４７．２０
【０３７８】
コアを、実施例１０の手順によって調製する。調製した錠剤コアは、次に以下の製剤によってコーティングされる。
１次コーティング
成分                                                    量（ｍｇ）
ＥＴＨＯＣＥＬ  ＰＲ１００（エチルセルロース）            ７．０５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）              ７．０５
ＰＥＧ１４５０                                            ２．１０
変性アルコール                                        ２１０．００
【０３７９】
１次コーティングを、実施例１１の噴霧プロセスによって適用する。次に、コーティング錠剤コアには残りのクエチアピンを含む２次コーティング剤を噴霧する。
２次コーティング
成分量（ｍｇ）
コーティングした錠剤コア                              １６３．４０
ヘミフマル酸クエチアピン                                １５．００
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）                        ５．００
変性アルコール                                          ３０．００
合計（乾燥重量）                                      １８３．４０
【０３８０】
２次コーティングには、１次コーティングの適用で用いられたプロセスを適用する。
【０３８１】
本錠剤の溶出プロフィールは、２つのプロフィールの組合せであって、第１のプロフィールは即時放出プロフィールであり、第２は制御放出プロフィールである。
【０３８２】
＜実施例１３＞  溶剤不含の遅延放出ヘミフマル酸クエチアピン製剤
コア：
成分                                                    量（ｍｇ）
ヘミフマル酸クエチアピン                              １５０．００
ステアリン酸                                              ５．００
ＡＶＩＣＥＬ（微結晶性セルロース）                      ２０．００
溶剤不要
合計（乾燥重量）                                      １８５．００
【０３８３】
ヘミフマル酸クエチアピンおよびステアリン酸を、ＧＬＡＴＴ  ＧＰＣＧ１流動層造粒装置のチャンバー内に置く。粉末は熱風で流動される。粉末を、製造物温度が５０〜５５℃に達するまで加熱し、この温度で顆粒化が生じる。次に、生成物を室温に冷却する。顆粒上に、以下のパラメータを用いてＡＶＩＣＥＬを噴霧する。
空気流量（ｍ３／時間）                      １００〜１１０ｍ３／時間
入口温度                                              ６０〜６５℃
【０３８４】
顆粒化が完了したら、顆粒を篩（１ｍｍメッシュ）に通過させる。微結晶性セルロースを秤量して、ドラムミキサー（ＴＵＲＢＵＬＡ  Ｔ２Ｃ、Ｂａｃｈｏｆｆｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の中に添加し、ブレンドする。得られた混合物を、平均硬度が約５．０〜約１２．０ｋＰ（キロポンド）の錠剤（直径７ｍｍおよび曲率７ｍｍ）にプレスする。次に、この錠剤コアを以下の処方でコーティングする。
コーティング：
成分量（ｍｇ）
錠剤コア                                              １７２．００
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）                        ５．００
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）            ５．００
ＰＥＧ１４５０                                            １．５０
変性アルコール                                        ２１０．００
合計（乾燥重量）                                      １８３．５０
【０３８５】
コーティングプロセスは実施例１１と同様である。
【０３８６】
あるいはコアは、以下の製剤によってコーティングされる。同一のコーティング手順を用いる。
【０３８７】
＜実施例１３ａ＞  代替コーティング
成分量（ｍｇ）
錠剤コア                                              １７２．００
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）                        ８．００
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）            ３．００
ＰＥＧ１４５０                                            ２．００
変性アルコール                                        ３００．００
合計（乾燥重量）                                      １９０．００
【０３８８】
＜実施例１４＞  遅延放出ヘミフマル酸クエチアピン製剤、代替コア製剤
前記実施例１３の２つのコーティングのうちの１つには以下のコア製剤を適用する。
コア：
成分量（ｍｇ）
ヘミフマル酸クエチアピン                              １５０．００
ベヘン酸グリセリル                                      １０．００
ＡＶＩＣＥＬ（微結晶性セルロース）                      ２０．００
溶剤不要
合計（乾燥重量）                                      １９０．００
【０３８９】
コアの製造プロセスは、粉末混合物を６５℃に加熱することを除き、実施例１４で提供された製造プロセスと同一である。
【０３９０】
＜実施例１５＞  遅延放出ヘミフマル酸クエチアピン製剤
コア：
成分量（ｍｇ）
ヘミフマル酸クエチアピン                              １５０．００
ポリエチレングリコール８０００                          ２２．５０
ミネラルオイル                                            ３．００
純水                                                  １２０．００
合計（乾燥重量）                                      １７５．５０
【０３９１】
ポリエチレングリコール８０００を、まず水に溶解する。次にミネラルオイルをＰＥＧ溶液中に懸濁する。ヘミフマル酸クエチアピンをＧｌａｔｔＧＰＣＧ１流動層造粒装置の噴霧チャンバーの最上部に置く。ＰＥＧおよびミネラルオイルの溶液を、以下のパラメータで活性成分上に噴霧する。
空気流量（ｍ３／時間）                      １００〜１１０ｍ３／時間
流体流量（ｇ／分）                                    ６〜７ｇ／分
入口温度                                                    ６５℃
噴霧圧                                                ２．２ｂａｒ
【０３９２】
一旦顆粒化が完了したら、顆粒は篩（１ｍｍメッシュ）を通過させ、平均硬度が約５．０〜約１２．０ｋＰの錠剤（直径７ｍｍおよび曲率７ｍｍ）にプレスする。次に、この錠剤コアを以下の処方でコーティングする。
コーティング：
成分                                                    量（ｍｇ）
錠剤コア                                              １７５．５０
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）                        ５．００
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）            ５．００
ＰＥＧ１４５０                                            １．５０
変性アルコール                                        ２１０．００
合計（乾燥重量）                                      １８７．００
【０３９３】
コーティングプロセスは、実施例１１での提供と同様である。
【０３９４】
あるいは本実施例のコア処方は、以下のコーティング処方によってコーティング可能である。
コーティング
成分量（ｍｇ）
錠剤コア                                              １７５．００
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）                        ８．００
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）            ３．００
ＰＥＧ１４５０                                            ２．００
変性アルコール                                        ３００．００
合計（乾燥重量）                                      １８８．５０
【０３９５】
＜実施例１６＞  遅延放出ヘミフマル酸クエチアピン製剤
コア
成分量（ｍｇ）
ヘミフマル酸クエチアピン                              １５０．００
ＰＶＡ（ＵＳＰ収載酢酸ポリビニル）                        ５．３０
純水                                                  １１０．００
ベヘン酸グリセリル                                        ４．７０
合計（乾燥重量）                                      １６０．００
【０３９６】
ＰＶＡを、まず水に溶解する。ヘミフマル酸クエチアピンをＧｌａｔｔＧＰＣＧ１流動層造粒装置の噴霧チャンバーの最上部に置く。ＰＶＡ溶液を、以下の条件で活性成分上に噴霧する。
空気流量（ｍ３／時間）                      １００〜１１０ｍ３／時間
流体流量（ｇ／分）                                    ６〜７ｇ／分
入口温度                                                    ６５℃
噴霧圧                                                ２．８ｂａｒ
【０３９７】
一旦顆粒化が完了したら、顆粒を篩（１ｍｍメッシュ）に通過させ、ベヘン酸グリセリルを秤量し、ドラムミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ、Ｂａｃｈｏｆｆｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中に添加してブレンドする。得られた混合物は、平均硬度が約６．０〜１２．０ｋＰの錠剤（直径７ｍｍおよび曲率７ｍｍ）にプレスされる。この錠剤コアを、次に以下の製剤によってコーティングする。
１次コーティング
成分                                                    量（ｍｇ）
錠剤コア                                              １６０．００
ＥＴＨＯＣＥＬＰＲ１００（エチルセルロース）              ７．００
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ（ＵＳＰ収載ポビドン）              ３．００
ＰＥＧ１４５０                                            １．５０
変性アルコール                                        ２１０．００
合計（乾燥重量）                                      １７１．５０
【０３９８】
ＥＴＨＯＣＥＬ、ポビドン、およびＰＥＧ１４５０を、まず変性アルコールに溶解する。次に、コーティング液を、コーティングパン（Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ）の中で、以下の噴霧パラメータで錠剤上に噴霧する。
空気流量（ｍ３／時間）                      １００〜１１０ｍ３／時間
流体流量（ｇ／分）                                    ６〜７ｇ／分
入口温度                                                    ６５℃
噴霧圧                                                ２．８ｂａｒ
２次コーティング：
成分量（ｍｇ）
コーティング錠剤                                      １７１．５０
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０  Ｄ−５５                        ７．００
二酸化ケイ素                                              ２．１０
ＰＥＧ１４５０                                            １．４０
クエン酸トリエチル                                        ０．７０
水                                                      ４０．００
合計（乾燥重量）                                      １８２．７０
【０３９９】
ＰＥＧ１４５０およびクエン酸トリエチルを、まず半量の水に溶解する。次に、オイドラギットを添加し、溶液を４５分間撹拌する。二酸化ケイ素を残る半量の水に懸濁し、ホモゲナイズする。二酸化ケイ素懸濁液を、オイドラギット分散液に添加する。錠剤を、コーティングパン（Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ）の中で、以下の噴霧パラメータでコーティングする。
空気流量（ｍ３／時間）                      １００〜１１０ｍ３／時間
流体流量（ｇ／分）                                    ６〜７ｇ／分
入口温度                                                    ５５℃
噴霧圧                                                ２．８ｂａｒ
【０４００】
＜実施例１７＞  ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９／３２Ｋ：クエチアピンの重量ベースで２：１のものをオーブン乾燥（非晶系ヘミフマル酸クエチアピン）
ヘミフマル酸クエチアピン（４．６２ｇ）および加熱純水（６０℃、４８ｍＬ）を、ＰＶＰ２９／３２Ｋ（８．１２１０ｇ）を入れた１２５ｍＬの三角フラスコに入れる。三角フラスコを６０℃の温浴器に浸ける。該１２５ｍＬ三角フラスコに、加熱した１．０ＮのＨＣｌ（６０℃、１３．６ｍＬ）を加え、約５分間撹拌する。該加熱溶液約５ｍＬを、予熱した（６０℃）結晶皿にピペットを用いて移し、オーブン中のトレイ上６０℃で７１時間乾燥すると、非晶系ヘミフマル酸クエチアピンを含む製造物が生じる。
【０４０１】
＜実施例１８＞  ＰＶＰ２９／３２Ｋ：ヘミフマル酸クエチアピンの重量ベースで２：１のものを真空乾燥
実施例１８で調製した加熱溶液約５ｍＬを、予熱した（６０℃）５０ｍＬ丸底フラスコにピペットを用いて移す。該サンプルは、安定真空下６０℃で２９時間乾燥すると、非晶系ヘミフマル酸クエチアピンを含む製造物が生じる。
【０４０２】
＜実施例１９＞  ＰＶＰ２９／３２Ｋ：ヘミフマル酸クエチアピンの重量ベースで１：１のものを真空乾燥
ＰＶＰで、２９／３２Ｋの分子量分布に相当するもの（２２．２４ｇ）、ヘミフマル酸クエチアピン（２２．２１ｇ）、および純水（２７８ｇ）を２５０ｍＬフラスコ（磁性撹拌子を入れておく）に入れる。フラスコの内容物を、加温撹拌機によって撹拌して約６０℃に加熱し、透明な溶液を得る。加熱溶液を、ベンチトップ式の流動床乾燥器を用いてリン酸二カルシウム（１８７．３４４ｇ）上で噴霧乾燥する。
【０４０３】
明細書に引用した出版物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が、個々におよび特別に、引用により援用されると示されるものと同程度に、および前記本明細書にその全体が記載されているものと同程度に、本願に引用され援用される。
【０４０４】
本発明の好ましい実施形態を、本発明の実施にあたり発明者に周知のベストモードを含めて、本願に記載する。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記記載を読むことによって当業者に明らかとなることがある。発明者らは、当業者がそういった変形形態を適切であるとして採用することを期待し、かつ発明者らは、本発明が特に本明細書に具体的に記載されたものとは別に実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用可能な法律によって許容されるものとして本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての修飾形態および均等物を包含する。さらに、本発明は、本明細書で別段の指定がない限り、または内容が明らかに相反するものでない限り、可能な全ての変形形態における、前記の要素のいずれの組合せをも包含するものである。
【国際調査報告】
2007509155.tif 000011
2007509155.tif 000012
2007509155.tif 000013