(57)【要約】  本発明に従ってエファプロキシラールナトリウムの結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、及びＱを提供する。アモルファス形態のエファプロキシラールナトリウムも提供する。また、エファプロキシラールナトリウムの新規多形及びアモルファス形態の形成法、それらを利用した治療法、及びそれらを含有する医薬剤形も提供する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に３．２±０．２°及び９．７±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する非溶媒和結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項２】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に７．６±０．２°、８．２±０．２°、１２．９±０．２°、１５．３±０．２°、１６．４±０．２°、１７．４±０．２°、及び１８．５±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つの更なるピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項１に記載の非溶媒和結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項３】
３２７４±２ｃｍ−１、９５５±２ｃｍ−１及び７３６±２ｃｍ−１からなる群から選ばれる少なくとも一つの吸収バンドを示す反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをさらに特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の非溶媒和結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項４】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に１１．５±０．２°、１４．０±０．２°、及び１９．４±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する非溶媒和結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項５】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に８．６±０．２°、１５．１±０．２°、１６．５±０．２°、１８．０±０．２°、及び２０．６±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つの更なるピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項４に記載の非溶媒和結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項６】
３２８９±２ｃｍ−１、１３３８±２ｃｍ−１及び７３０±２ｃｍ−１からなる群から選ばれる少なくとも一つの吸収バンドを示す反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをさらに特徴とする、請求項４又は請求項５に記載の非溶媒和結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項７】
エファプロキシラールナトリウムと、水、エタノール、メタノール及びアセトンからなる群から選ばれる溶媒とを含む結晶性溶媒和物。
【請求項８】
溶媒が水である、請求項７に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項９】
エファプロキシラールナトリウム１モルあたり４モル未満の水を含む、請求項８に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１０】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に７．７±０．２°の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項８又は請求項９に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項１１】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に３．１±０．２°、９．４±０．２°、１２．５±０．２°及び１５．６±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つの更なるピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項１０に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項１２】
２２２５±２ｃｍ−１に吸収バンドを示す反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをさらに特徴とする、請求項８、９、１０、又は１１のいずれか１項に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項１３】
エファプロキシラールナトリウム１モルあたり約４モルの水を含む、請求項８に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１４】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に１１．０±０．２°の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項８又は請求項１３に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項１５】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に２．７±０．２°、８．２±０．２°、１４．７±０．２°、１５．７±０．２°、及び１６．１±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つの更なるピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項１４に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項１６】
エファプロキシラールナトリウム１モルあたり約７モルの水を含む、請求項８に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１７】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合に２θが１９．２±０．２°のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項８又は請求項１６に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項１８】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、１２．１±０．２°及び１２．８±０．２°の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項８又は請求項１６に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項１９】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、３．２±０．２°、１４．７±０．２°、１５．７±０．２°、及び１６．１±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つの更なるピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項１７又は請求項１８に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項２０】
３６１８±２ｃｍ−１、１９２１±２ｃｍ−１、及び１０２８±２ｃｍ−１からなる群から選ばれる少なくとも一つの吸収バンドを示す反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをさらに特徴とする、請求項８、１６、１７、１８又は１９のいずれか１項に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム水和物。
【請求項２１】
溶媒がエタノールである、請求項７に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項２２】
エファプロキシラールナトリウム１モルあたり約１モルのエタノールを含む、請求項２１に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項２３】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、３．０±０．２°及び３．８±０．２°の２θにピークを欠くＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２１又は請求項２２に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項２４】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、１０．２±０．２°、１６．７±０．２°、及び１７．６±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２１又は請求項２２に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項２５】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、８．３±０．２°、８．５±０．２°、１１．６±０．２°、１３．０±０．２°、１４．６±０．２°、１８．１±０．２°、及び２０．５±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２３又は請求項２４に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項２６】
３０８６±２ｃｍ−１、１０８８±２ｃｍ−１、及び９０３±２ｃｍ−１からなる群から選ばれる少なくとも一つの吸収バンドを示す反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをさらに特徴とする、請求項２２又は２３〜２５のいずれか１項に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項２７】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、３．０±０．２°、３．８±０．２°、６．５±０．２°、９．２±０．２°、及び１２．２±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項２８】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、３．０±０．２°及び３．８±０．２°の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項２９】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、７．７±０．２°、８．４±０．２°、１３．４±０．２°、１５．４±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１８．３±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、及び２０．１±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つの更なるピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２７又は請求項２８に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項３０】
溶媒がアセトンである、請求項７に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項３１】
エファプロキシラールナトリウム１モルあたり約１モル〜約１／２モルのアセトンを含む、請求項３０に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項３２】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、３．７±０．２°、６．５±０．２°、８．４±０．２°、１６．２±０．２°、１８．３±０．２°、１９．４±２°、１９．８±０．２°、及び２０．１±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３０又は請求項３１に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項３３】
３３８０±２ｃｍ−１、１７０１±２ｃｍ−１、及び１６４５±２ｃｍ−１からなる群から選ばれる少なくとも一つの吸収バンドを示す反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをさらに特徴とする、請求項３０、３１、又は３２のいずれか１項に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項３４】
溶媒がメタノールである、請求項７に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項３５】
エファプロキシラールナトリウム１モルあたり約１モルのメタノールを含む、請求項３４に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項３６】
銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合、４．３±０．２°、８．９±０．２°、９．２±０．２°、１１．５±０．２°、１３．８±０．２°、１４．３±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．８±０．２°、及び１８．７±０．２°からなる群から選ばれる２θに少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３４又は請求項３５に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項３７】
７４７±２ｃｍ−１、１０５３±２ｃｍ−１、１３３８±２ｃｍ−１、及び１５６２±２ｃｍ−１からなる群から選ばれる少なくとも一つの吸収バンドを示す反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをさらに特徴とする、請求項３４、３５、又は３６のいずれか１項に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム溶媒和物。
【請求項３８】
アモルファスのエファプロキシラールナトリウム。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の結晶性エファプロキシラールナトリウム形態又は請求項３８に記載のアモルファスエファプロキシラールナトリウム形態、及び一つ以上の製薬学的担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項４０】
エファプロキシラールナトリウムの水溶液の調製法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の固体のエファプロキシラールナトリウムを、水を含む溶液中に溶解することを含む方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法に従って製造されたエファプロキシラールナトリウムの水溶液。
【請求項４２】
フォームＡの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法であって、該方法は、
（ａ）エファプロキシラールナトリウムを水に溶解して水溶液を形成し；
（ｂ）前記水溶液を約５０℃の温度に維持しながら濃縮して最大量の水を除去し；
（ｃ）該濃縮水溶液にエタノールを加えて水分含有量約１５重量％未満の混合物を得；
（ｄ）（ｃ）のエタノール／水混合物を、該エタノール／水混合物からエファプロキシラールナトリウムを析出させることなく冷却し；
（ｅ）該エタノール／水混合物にアセトンを加えて結晶性エファプロキシラールナトリウムを析出させ；そして
（ｆ）ステップ（ｄ）の混合物を撹拌しながら約２５℃未満に冷却する
ことを含む方法。
【請求項４３】
フォームＢの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法であって、該方法は、
（ａ）エファプロキシラールナトリウムを加熱しながらアセトンと水に溶解して溶液を形成し；そして
（ｂ）前記溶液を冷却してエファプロキシラールナトリウム結晶を析出させる
ことを含む方法。
【請求項４４】
フォームＡの結晶性エファプロキシラールナトリウムを高相対湿度でインキュベートすることを含むフォームＩの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法。
【請求項４５】
フォームＡの結晶性エファプロキシラールナトリウムを水中でスラリー化することを含むフォームＪの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法。
【請求項４６】
フォームＩの結晶性エファプロキシラールナトリウム又はフォームＪの結晶性エファプロキシラールナトリウムを脱水することを含むフォームＣの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法。
【請求項４７】
フォームＱの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法であって、
（ａ）エファプロキシラールナトリウムを高めた温度で撹拌しながらエタノールに溶解し；
（ｂ）撹拌を続けながら（ａ）の溶液にアセトンを加え；
（ｃ）撹拌を続けながら（ｂ）の溶液を２５℃未満に冷却し、結晶性エファプロキシラールナトリウムを形成させる
ことを含む方法。
【請求項４８】
フォームＡの結晶性エファプロキシラールナトリウムをアセトニトリルとエタノールの混合物中でスラリー化することを含むフォームＧの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法。
【請求項４９】
エファプロキシラールナトリウムをメタノールに溶解し、前記メタノールを蒸気拡散を用いて除去することを含むフォームＦの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法。
【請求項５０】
エファプロキシラールナトリウムをエタノールに溶解し、前記溶液を冷却して結晶性エファプロキシラールナトリウムを析出させることを含むフォームＰの結晶性エファプロキシラールナトリウムの製造法。
【請求項５１】
請求項４２〜５０のいずれか１項に記載の方法によって製造される結晶性エファプロキシラールナトリウム。
【請求項５２】
ジオキサンと水に溶解したエファプロキシラールナトリウムを凍結乾燥することを含むアモルファスのエファプロキシラールナトリウムの製造法。
【請求項５３】
全身又は組織低体温、低酸素又は低血圧、創傷、脳外傷、糖尿病性潰瘍、慢性下腿潰瘍、床ずれ、組織移植、脳卒中又は脳虚血、虚血又は酸素欠乏、急性呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患、外科的失血、敗血症、多臓器不全、定容量性血液希釈過程、一酸化炭素中毒、バイパス手術、発がん性腫瘍、及び胎児の酸素欠乏からなる群から選ばれる状態の治療法であって、前記状態を患っている又は経験している患者に、十分な量の請求項１〜３９、４１及び５１のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年４月２２日出願の米国仮特許出願第６０／５６４，７２１号、発明の名称“アロステリックなヘモグロビン修飾因子組成物及びその製造法”並びに２００４年４月２２日出願の米国仮特許出願第６０／５６４，３０８号、発明の名称“ＲＳＲ１３ナトリウム塩の結晶形態”に基づく優先権を主張し、これらの各出願特許は引用によってそれらの全体を本明細書に援用する。
【０００２】
本開示は、エファプロキシラールナトリウム(efaproxiral sodium)の結晶性多形及びエファプロキシラールナトリウムのアモルファス形態、並びにエファプロキシラールナトリウムの特定の溶媒和物、特に格子構造の溶媒部分が、水、アルコール（例えばエタノール及び／又はメタノール）、又はアセトンでありうる溶媒和物の結晶形態の単離に関する。エファプロキシラールナトリウムは、２−［４−［２−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸のナトリウム塩としても；ＲＳＲ１３のナトリウム塩としても知られている。エファプロキシラールナトリウムは、がんの治療を含む疾患の治療に使用される。
【背景技術】
【０００３】
薬物の多形の挙動は製薬学及び薬理学において非常に重要でありうる。多形は、定義によれば、同じ分子の異なる結晶パッキング配置である。このような結晶格子中の分子の異なるパッキング配置は異なる物理的性質をもたらすことが多い。溶媒分子が結晶格子内に含有されている場合、得られる結晶は溶媒和物と呼ばれる。溶媒和物は擬似多形としても知られている。結晶性溶媒和物もそれら独自の多形を生み出す特有の結晶パッキング配置を特徴とする。結晶構造内の溶媒分子が水分子の場合、該溶媒和物（擬似多形）は水和物と呼ばれる。多形又は溶媒和物によって示される物理的性質の相違は、貯蔵安定性、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造に重要）、並びに溶出速度（バイオアベイラビリティの判定に重要な因子）といった製薬学的パラメータに影響を及ぼす。（Ｈ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク州ニューヨーク，１９９９，ｐｐ．１−２参照）。安定性の相違は、化学反応性の変化（例えば剤形が、ある多形を含む場合の方が別の多形を含む場合よりも急速に変色するといった酸化の差など）又は機械的変化（例えば錠剤が、動力学的に有利な多形から熱力学的により安定な多形に転換するために、貯蔵中に粉々に砕けることなど）又はその両方（例えばある多形の錠剤が高湿度でより分解されやすいことなど）に由来する。溶解性／溶出性に違いがあると、極端な場合、多形的転移の結果、薬効の喪失及び／又はバイオアベイラビリティの減退がもたらされたり、他の極端な場合、毒性がもたらされたりすることもある。さらに、結晶の物理的性質は加工においても重要でありうる。例えば、ある多形は溶媒和物を形成しやすいかもしれないし、不純物なしにろ過及び洗浄が困難かもしれない（すなわち、粒子の形状及びサイズ分布がある多形と他の多形との間で異なる）。
【０００４】
単独で投与されるか又は薬製品(drug product)（最終又は完成剤形、又は医薬組成物としても知られている）として製剤化される、薬物質(drug substance)（“活性薬剤成分 (active pharmaceutical ingredient)”（ＡＰＩ）としても知られている）の多形性形態及び擬似多形性形態は、周知であり、例えば、原薬の溶解度、安定性、流動性、フラクタビリティ(fractability)、薬物質の圧縮性、並びに薬製品の安全性及び効能に影響を及ぼす（例えば、Ｋｎａｐｍａｎ，Ｋ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，２０００年３月：５３参照）。
【０００５】
２−［４−［２−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（エファプロキシラール及びＲＳＲ１３としても知られている）及びその生理学的に許容しうる塩の製造及び使用は、これまでに米国特許第５，０４９，６９５号；５，１２２，５３９号；５，２９０，８０３号；５，４３２，１９１号；５，５２５，６３０号；５，６４８，３７５号；５，６６１，１８２号；５，６７７，３３０号；５，７０５，５２１号；５，８７２，８８８号；及び５，９２７，２８３号、並びに米国特許出願公開第２００３００１７６１２  Ａ１に記載されている。これらのそれぞれは引用によって本明細書に援用する。
【要旨】
【０００６】
本開示は、エファプロキシラールナトリウムの新規な結晶形態（以後フォームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、及びＱと呼ぶ）、並びにエファプロキシラールナトリウムのアモルファス形態を提供する。
【０００７】
一態様において、本開示は、フォームＡ及びＢと名付けられたエファプロキシラールナトリウムの非溶媒和結晶形態を提供する。
別の態様において、本開示は、エファプロキシラールナトリウムと、水、エタノール、メタノール及びアセトンからなる群から選ばれる溶媒とを含むエファプロキシラールナトリウムの結晶性溶媒和物を提供する。
【０００８】
一態様において、本開示は、フォームＣ、フォームＪ及びフォームＩと名付けられたエファプロキシラールナトリウムの結晶性水和物を提供する。
別の態様において、本開示は、フォームＰ及びフォームＧと名付けられたエファプロキシラールナトリウムの結晶性エタノール付加物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、フォームＱと名付けられたエファプロキシラールナトリウムの結晶性アセトン溶媒和物を提供する。
別の態様において、本開示は、フォームＦと名付けられたエファプロキシラールナトリウムの結晶性メタノール付加物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、アモルファスのエファプロキシラールナトリウムを提供する。
別の態様において、本開示は、前述のエファプロキシラールナトリウムの結晶形態又はエファプロキシラールナトリウムのアモルファス形態のいずれかと、一つ以上の製薬学的担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示はエファプロキシラールナトリウムの水溶液の調製法を提供する。該方法は、前述のエファプロキシラールナトリウムの結晶形態又はエファプロキシラールナトリウムのアモルファス形態のいずれかを、水を含む溶液中に溶解することを含む。
【００１２】
別の態様において、本開示は、前述のエファプロキシラールナトリウムの結晶形態又はエファプロキシラールナトリウムのアモルファス形態のいずれかを、水を含む溶液中に溶解することによって製造されたエファプロキシラールナトリウムの水溶液を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、前述のエファプロキシラールナトリウムの結晶形態及びエファプロキシラールナトリウムのアモルファス形態のそれぞれを製造する方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、全身又は組織低体温、低酸素又は低血圧、創傷、脳外傷、糖尿病性潰瘍、慢性下腿潰瘍、床ずれ、組織移植、脳卒中又は脳虚血、虚血又は酸素欠乏、急性呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患、外科的失血、敗血症、多臓器不全、定容量性血液希釈過程(normovolemic hemodilution procedures)、一酸化炭素中毒、バイパス手術、発がん性腫瘍、及び胎児の酸素欠乏からなる群から選ばれる状態の治療法を提供する。該方法は、前記状態を患っている又は経験している患者に、十分な量の前述のエファプロキシラールナトリウムの結晶形態のいずれか、エファプロキシラールナトリウムのアモルファス形態、前述の医薬製剤のいずれか、又は前述のエファプロキシラールナトリウムの水溶液のいずれかを投与するステップを含む。
【好適な態様の詳細な説明】
【００１５】
エファプロキシラール（Ｘ＝Ｈ＋）：
【００１６】
【化１】
2007534684.tif 000003
【００１７】
は、ヘモグロビンのアロステリックエフェクタであり、インビボで組織の酸素化を増進することが示されている。エファプロキシラール（Ｘ＝Ｈ＋の場合）は、２−［４−（（（３，５−ジメチルアニリノ）カルボニル）メチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸）又は２−［４−［２−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の名称で表される。一般的にエファプロキシラールの製剤は、生理学的に許容しうる塩、例えばモノナトリウム塩（すなわちＸ＋がＮａ＋）から製造される。エファプロキシラールは、ヘモグロビンのアロステリックな修飾を誘導する。すなわち、ヘモグロビンの酸素に対する結合親和性を低下させて赤血球による組織への酸素分布を増加させるような修飾を誘導する。エファプロキシラールのナトリウム塩は以後エファプロキシラールナトリウムと呼ぶ。精製エファプロキシラールナトリウム及びその前駆体の製造法は実施例１に提供する（２００４年４月２２日出願の米国仮特許出願第６０／６０／５６４，７２１号（引用によってその全体を本明細書に援用する）も参照）。
【００１８】
ヘモグロビンをアロステリックに修飾する化合物の能力は、ヘモグロビンをアロステリックに修飾して酸素平衡を遊離酸素の方にシフトさせることを通じて、化合物を様々な疾患及び状態の治療に有用なものにしている。そのような疾患は、全身又は組織低体温、低酸素又は低血圧、創傷、脳外傷、糖尿病性潰瘍、慢性下腿潰瘍、床ずれ、組織移植、脳卒中又は脳虚血、虚血又は酸素欠乏、急性呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患、外科的失血、敗血症、多臓器不全、定容量性血液希釈過程、一酸化炭素中毒、バイパス手術、発がん性腫瘍、及び胎児の酸素欠乏などでありうるが、これらに限定されない。化合物は、前記状態を患っている又は経験している患者に十分な量のアロステリックエフェクタ化合物を投与するステップを含む方法に有用である。発がん性腫瘍の場合、該化合物は単独でも電離放射線と組み合わせた放射線増感剤としても有用である（Ｔｅｉｃｈｅｒ，（１９９６）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３８：１−１１；Ｒｏｃｋｗｅｌｌ及びＫｅｌｌｅｙ（１９９８）Ｒａｄ．Ｏｎｃｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．６：１９９−２０８；並びにＫｈａｎｄｅｌｗａｌら（１９９６）Ｒａｄ．Ｏｎｃｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．４：５１−５９参照）。アロステリック修飾特性は、化合物を、ある種の画像検査法、特に血中酸素濃度依存性（ＢＯＬＤ）ＭＲＩ、及び腫瘍の酸素化の判定や腫瘍の酸素化に基づいて放射線治療を始める最適な時期の決定などの診断法にも有用なものとしている。エファプロキシラール及びその生理学的に許容しうる塩の製造及び使用は、これまでに米国特許第５，０４９，６９５号；５，１２２，５３９号；５，２９０，８０３号；５，４３２，１９１号；５，５２５，６３０号；５，６４８，３７５号；５，６６１，１８２号；５，６７７，３３０号；５，７０５，５２１号；５，８７２，８８８号；及び５，９２７，２８３号、並びに米国特許出願公開第２００３００１７６１２  Ａ１に記載されている。これらの特許には構造的に類似した化合物の製造及び使用も記載されている。密接に関連した化合物について記載しているその他の特許は、５，２４８，７８５号；５，７３１，４５４号などである。これらの特許、出願、並びに本明細書中に引用した全てのその他の特許、出願、及び出版物は、引用によって具体的に本明細書に援用する。
【００１９】
エファプロキシラールナトリウムの多形及び溶媒和物のスクリーニングは、様々な結晶化技術を用いて実施した。得られた多形は、熱重量分析（ＴＧＡ）、反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法（実施例２参照）、及びＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）（実施例３参照）を含む、異なる多形間を区別する能力に関して当該技術分野で周知のいくつかの分析技術を用いて分析した。ＴＧＡは、物質の異なる固体形間を区別するのに非常に有用であることが多い。なぜならば、物質の物理的変化が起こる温度は、通常、多形又は溶媒和物に特徴的だからである。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、結晶性物質の長距離秩序及び短距離秩序を検出する技術である。ＩＲ分光法も、固体中の分子内及び分子間結合の両方を検出し、さらに結晶性物質の化学組成に関する情報も提供する。
【００２０】
本開示は９種類の新規なエファプロキシラールナトリウムの多形を提供する。以後、フォームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、及びＱと呼ぶ。フォームＣ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、及びＱはエファプロキシラールナトリウムの結晶性溶媒和物であり、フォームＡ及びＢは非溶媒和物である。フォームＡ及びフォームＦで得られる単結晶構造に基づくと、エファプロキシラールナトリウムの結晶格子は、エファプロキシラール分子がその周囲に充填されたナトリウムチャンネルによって特徴付けられると考えられる。理論で拘束するつもりはないが、様々な量の溶媒分子が、結晶形態を破壊することなくこれらのチャンネルに存在できると考えられる。観察された多形間の転換を図１に図式的に示した。この図は、使用できる道筋又は経路に対する制限を示しているのではなく、観察されている例を表したものである。
【００２１】
フォームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｐ、及びＱのそれぞれのＸＲＰＤパターンは、高度に結晶性の物質を示すシャープなピークを特色としている。多形に観察される多くの強い反射は一般的に同じような回折角で見られるが、各フォームは異なる粉末パターンを示すため、各多形間を明確に区別することを可能にしている。結晶学の分野では、任意の所定の多形の場合、回折ピークの相対強度は、結晶の形態、サンプルの調製といった因子に由来する好適な配向によって、又はその他の影響によって変動しうることはよく知られている。好適な配向の影響が存在する場合、ピーク強度は変わるが、多形の特徴的なピーク位置は不変である。例えば、米国薬局方＃２３、国民医薬品集＃１８、１８４３−１８４４ページ、１９９５年参照。
【００２２】
本開示はアモルファスのエファプロキシラールナトリウムも提供する。アモルファスのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤはシャープな反射ピークを欠くが、これはアモルファス固体に典型的である。
【００２３】
前述の結晶形態及びアモルファス形態のエファプロキシラールナトリウムは、医薬組成物の調合に使用できる。得られた医薬組成物は、前述のようにヘモグロビンをアロステリックに修飾して酸素平衡を遊離酸素の方にシフトすることによって様々な疾患及び状態を治療するために患者に投与できる。発がん性腫瘍の場合、本明細書中に提供する化合物及び医薬組成物は単独でも電離放射線と組み合わせた放射線増感剤としても有用である。
【００２４】
新規なエファプロキシラールナトリウムの多形形態及びアモルファス形態の発見は、エファプロキシラールナトリウムをＡＰＩ（有効薬剤成分）として含む製剤の特徴的な性能を改良する機会を提供する。それは、製剤学者が例えば標的化された放出特性又はその他の所望の特徴を備えたエファプロキシラールナトリウムの医薬剤形を設計するために利用できる材料のレパートリーを広げることになる。全ての結晶形態及びアモルファス形態の溶出速度を知ることは、薬物溶液の製造に有用である。このレパートリーが新規なエファプロキシラールナトリウムの溶媒和結晶形態の発見によって拡大された場合、明らかに有益である。
【００２５】
本明細書中に開示されている新規なエファプロキシラールナトリウムの多形形態及びアモルファス形態は、例えば粉砕固体の流動性など、異なる物理的性質を有しうる。流動性は、エファプロキシラールナトリウムに加工する際の材料の取扱いやすさに影響を及ぼす。粉末化合物の粒子が互いに容易に流動しない場合、製剤専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発する際にその事実を考慮しなければならない。その場合、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は第三リン酸カルシウムのような流動促進剤の使用が必要となりうる。
【００２６】
新規なエファプロキシラールナトリウムの結晶形態及びアモルファス形態の別の重要な物理的性質は、水性流体中におけるその溶出速度に関する。患者の胃液中における有効成分の溶出速度は、経口投与されたエファプロキシラールナトリウムが患者の血流に到達できる速度（割合）に上限を課すので、治療の結果に影響を与えうる。溶出速度は、溶液、シロップ、エリキシル及びその他の液体医薬品を製剤化する際の考慮事項でもある。エファプロキシラールナトリウムの固体状態の形態も、圧密性に関するその挙動及びその貯蔵安定性（バルクの場合及び製剤化後とも）に影響を及ぼしうる。
【００２７】
以下の記載（“実施例”の項も含む）において、あらゆる具体的な量及びプロセス条件（時間、温度などを含む）は単なる例であって、等価の範囲を含むと理解されるべきである。全てのそのような数値例は、“約”という用語（この用語が明記されていてもいなくても）によって変更されると理解されるべきで、“約”という用語の範囲は、当業者が余分の実験をせずとも決定できるような値の範囲である。
【００２８】
以下の記載において、ＸＲＰＤの２θの角度におけるすべてのピーク位置は、銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られたものである。全てのＩＲ吸収バンドは、反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法から得られたものである。
エファプロキシラールナトリウムの非溶媒和形
フォームＡは、エファプロキシラールナトリウムをエタノール及びアセトンから再結晶化することによって得られるエファプロキシラールナトリウムの新規多形である。例えば、フォームＡ（無色、針状）は、エファプロキシラールナトリウムを水に溶解して水溶液を形成し；次に該水溶液を約５０℃の温度に維持しながら濃縮して最大量の水を除去し；次に該濃縮水溶液にエタノールを加えて水分含有量１５重量％未満の混合物を得；次に該エタノール／水混合物を、該エタノール／水混合物からエファプロキシラールナトリウムを析出させることなく冷却し；次に該エタノール／水混合物にアセトンを加えて結晶性エファプロキシラールナトリウムを析出させ；そして次に該混合物を撹拌しながら約２５℃未満に冷却することによって得ることができる（実施例４参照）。
【００２９】
フォームＡのＸＲＰＤパターンを図２に示し、フォームＡのＦＴＩＲスペクトルを図３に示す。延長乾燥実験に基づくと、フォームＡは非溶媒和物のようである。
フォームＢは、エファプロキシラールナトリウムをアセトンと水に溶解して溶液を形成し、次いで該溶液を冷却してエファプロキシラールナトリウムの結晶を析出させることによって形成できるエファプロキシラールナトリウムの新規多形である。実施例５参照。フォームＢのＸＲＰＤパターンを図４に示し、フォームＢのＦＴＩＲスペクトルを図５に示す。延長乾燥実験に基づくと、フォームＢは非溶媒和物のようである。
【００３０】
下記表１は、銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合のフォームＡ（図２）及びフォームＢ（図４）の特定の角度（２θ）におけるＸＲＰＤピーク位置を表にまとめたものである。
【００３１】
【表１】
2007534684.tif 000004
【００３２】
ピーク位置を基にすると、そしてある程度ピーク強度も基にすると、フォームＡは、フォームＢのＸＲＰＤとは対照的に、３．２±０．２°及び９．７±０．２°の２θに特徴的なＸＲＰＤピークを有している。フォームＢは、フォームＡのＸＲＰＤパターンとは対照的に、１１．５±０．２°、１４．０±０．２°、及び１９．４±０．２°の２θに特徴的なＸＲＰＤピークを有している。従って、少なくとも前述の特徴的なピークを用いて、又は前述の特徴的ピークと表１のその他のピークの組合せを用いて、エファプロキシラールナトリウムの非溶媒和形態間を区別することが可能である。
【００３３】
あるいは、フォームＡは、３２７４±２ｃｍ−１における特有の反射フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）吸収バンドによって、又は９５５±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は７３６±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又はこれらの特有のＦＴＩＲ吸収バンドの任意の組合せによって識別することもできる。フォームＢも、３２８９±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又は１３３８±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は７３０±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又はこれらの特有のＦＴＩＲ吸収バンドの任意の組合せによって識別することもできる。
【００３４】
フォームＡのエファプロキシラールナトリウムの結晶構造は、単結晶Ｘ線回折を用いて決定された。実施例６参照。三斜晶系格子パラメータ及び算出体積は、ａ＝１２．８９５１（１４）、ｂ＝１６．９９７２（１１）、ｃ＝２７．９４６８（１３）Å、α＝９９．６０２（３）、β＝９３．８９９（４）、γ＝１０４．０５９（３）°、Ｖ＝５８２０．８（８）Å３である。Ｚ＝１２で式量が３６３．３９の場合、算出密度は１．２４４ｇｃｍ−３である。空間群は
【外１】
【００３５】
2007534684.tif 000005
【００３６】
と判定された。結晶データと結晶学的データ収集パラメータを表２にまとめた。
【００３７】
【表２】
2007534684.tif 000006
【００３８】
得られた構造の質は、０．００４７（４．７％）というＲ値によって示されているように、高い。通常、最も信頼性高く決定された構造の場合、０．０２〜０．０６の範囲のＲ値が引用されている。
【００３９】
フォームＡを描いたＯＲＴＥＰ図（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰIII，Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（オークリッジ国立研究所），米国テネシー州、１９９６年。ウィンドウズＶ１．０５用ＯＰＴＥＰ−３，Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，５６５参照）を図６に示す（原子は、確率５０％の異方性熱振動楕円体によって表されている）。単結晶構造は、図７に示された提案構造と同じである。図６に示された非対称単位は、６個のナトリウムカチオンに配位している６個のエファプロキシラール分子を含有している。これは非対称単位では非常に異例の分子数で、ナトリウム原子の６個の異なる配位環境の結果である。
【００４０】
フォームＡの構造は極めて複雑であるが、その構造は、エファプロキシラール分子のカルボン酸アニオンによって一緒に連結されたナトリウム原子のチャンネルとして最も良く表現することができる。
【００４１】
フォームＡの算出ＸＲＰＤパターンを単結晶データから作成し、フォームＡの実験パターンと比較した。実験パターンの全てのピークは算出ＸＲＰＤパターンに表されており、バルク物質が単相らしいことを示している。ピーク位置のわずかなシフトは、実験の粉末パターンが周囲温度で収集され、単結晶データが１５０Ｋで収集されたという事実のためであろう。単結晶分析には構造の質を改良するために低温が使用される。
【００４２】
要するに、フォームＡの単結晶構造を決定して分子構造を確認した。空間群は
【外２】
【００４３】
2007534684.tif 000007
【００４４】
と判定された。フォームＡの構造は、６個のエファプロキシラール分子と６個のナトリウム原子からなり、結晶学的１１０方向に添って走る酸化ナトリウムチャンネルを形成している。実験パターンの全てのピークは算出ＸＲＰＤパターンに表されており、バルク物質が単相らしいことを示している。
【００４５】
フォームＢの空間群はＸＲＰＤ測定に基づいて三斜晶系Ｐ-1と判定された。
エファプロキシラールナトリウムの水和物
フォームＡを高相対湿度でインキュベートすると、エファプロキシラールナトリウムの新規な結晶性水和物、フォームＩが形成される（実施例７参照）。フォームＩのＸＲＰＤパターンを図８に示し、フォームＩのＦＴＩＲスペクトルを図９に示す。そのような条件下における約２０％の重量増加に基づくと（これは約４モルの水／１モルのエファプロキシラールナトリウムに等しい）、フォームＩは４水和物のようである（実施例８及び図１０参照）。フォームＩは、フォームＪ（以下）の制限脱水によって得ることもできる（実施例８及び図１０参照）。
【００４６】
フォームＡを水中でスラリー化すると（実施例９参照）、エファプロキシラールナトリウムの新規な結晶性水和物、フォームＪが形成される。フォームＪのＸＲＰＤパターンを図１１に示し、フォームＪのＦＴＩＲスペクトルを図１２に示す。フォームＡを約９５％の湿度に暴露すると、物質は約３４％の重量増加を経験し（約７モルの水／１モルのエファプロキシラールナトリウムに等しい）、フォームＪが７水和物であることを示唆している（実施例８及び図１０参照）。フォームＪの制限脱水でフォームＩが得られるようである（実施例８及び図１０参照）。
【００４７】
フォームＩ又はフォームＪのいずれかを脱水すると（実施例１０及び実施例１１参照）、エファプロキシラールナトリウムの新規な結晶性水和物、フォームＣが形成される。フォームＣのＸＲＰＤパターンを図１３に示し、フォームＣのＦＴＩＲスペクトルを図１４に示す。フォームＣは、エファプロキシラールナトリウム１モルあたり水４モル未満の可変水和物である。
【００４８】
下記表３は、銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合のフォームＩ（図８）、フォームＪ（図１１）及びフォームＣ（図１３）の特定の角度（２θ）におけるＸＲＰＤピーク位置を表にまとめたものである。
【００４９】
【表３】
2007534684.tif 000008
【００５０】
ピーク位置を基にすると、そしてある程度ピーク強度も基にすると、フォームＩは、フォームＪ及びフォームＣ両方のＸＲＰＤパターンとは対照的に、１１．０±０．２°の２θに特徴的なＸＲＰＤピークを有している。フォームＪは、フォームＣ及びフォームＩ両方のＸＲＰＤパターンとは対照的に、２θで１９．２±０．２°に特徴的なＸＲＰＤピークを有している。フォームＪは、フォームＩ及びフォームＣのＸＲＰＤパターンとは対照的に、２θで１２．１±０．２°及び１２．８±０．２°に１対の特徴的なＸＲＰＤピークも有している。フォームＣは、フォームＩ及びフォームＪのＸＲＰＤパターンとは対照的に、７．７±０．２°の２θに特徴的なＸＲＰＤピークを有している。従って、少なくとも前述の特徴的なピークを用いて、又は前述の特徴的ピークと表２のその他のピークの組合せを用いて、エファプロキシラールナトリウムの３種類の水和物形間を区別することが可能である。
【００５１】
あるいは、フォームＪは、３６１８±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又は１９２１±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は１０２８±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又はこれらの特有のＦＴＩＲ吸収バンドの任意の組合せによって識別することもできる。フォームＣも、２２２５±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって識別することができる。
【００５２】
エタノール溶媒和物
フォームＰは、エファプロキシラールナトリウムをエタノールに溶解し、該溶液を冷却して結晶性エファプロキシラールナトリウムを析出させることによって形成できるエファプロキシラールナトリウムの新規な結晶形態である（実施例１の最終再結晶化ステップ参照）。フォームＰのＸＲＰＤパターンを図１５に示し、フォームＰのＦＴＩＲスペクトルを図１６に示す。
【００５３】
フォームＰのＴＧＡは、温度を周囲温度から１６５℃に上げるとこのフォームが約１０．６％の重量減少を受けたことを示している（図１７）。これは１モルのエファプロキシラールナトリウムあたり約１モルのエタノールを失ったことに等しく、フォームＰがモノエタノール付加物であることを示している。加熱中にフォームＰから蒸発する揮発性物質をＦＴＩＲ分光法によって分析し、それがエタノールであることを見出した。これもフォームＰがエタノール付加物で、結晶格子中のエタノールが加熱によって除去されうることを示唆している（図１８）。次に、フォームＰを１５６℃に加熱した後に残る固体物質をＸＲＰＤで分析し、それがフォームＡであることを見出した（図１９）。従って、エタノールが加熱によってフォームＰの結晶格子から除去された場合、結晶はフォームＡの構造を取ると考えられる。
【００５４】
フォームＧは、アセトン／エタノール再結晶化中に一時的に形成されるエファプロキシラールナトリウムの新規な結晶形態であり（実施例１２参照）、またフォームＡをアセトニトリルとエタノール中のスラリー中で撹拌しても単離される（実施例１３参照）。フォームＧは、いずれもエタノールを含有する２種類の異なる溶媒系から単離されたので、フォームＧはエファプロキシラールナトリウムのエタノール付加物と思われる。フォームＧのＸＲＰＤパターンを図２０に示す。
【００５５】
下記表４は、銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合のフォームＰ（図１５）及びフォームＧ（図２０）の特定の角度（２θで表される）におけるＸＲＰＤピーク位置を表にまとめたものである。
【００５６】
【表４】
2007534684.tif 000009
【００５７】
ピーク位置を基にすると、そしてある程度ピーク強度も基にすると、フォームＧは、多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｊ、及びＱとは対照的に、３．０±０．２°及び３．８±０．２°の２θに１対の特徴的なＸＲＰＤピークを有している。フォームＧは、フォームＰとは対照的に、３．０±０．２°、３．８±０．２°、６．５±０．２°、９．２±０．２°、及び１２．２±０．２°の２θに特徴的なＸＲＰＤピークを有している。フォームＰは、フォームＧとは対照的に、１０．２±０．２°、１６．７±０．２°、及び１７．６±０．２°の２θに特徴的なＸＲＰＤピークを有している。従って、少なくとも前述の特徴的なピークを用いて、又は前述の特徴的ピークと表４のその他のピークの組合せを用いて、エファプロキシラールナトリウムのエタノール付加物形間、そしてまたフォームＧとその他全ての多形間を区別することが可能である。
【００５８】
あるいは、フォームＰは、３０８６±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又は１０８８±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は９０３±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又はこれらの特有のＦＴＩＲ吸収バンドの任意の組合せによって識別することもできる。
【００５９】
アセトン溶媒和物
フォームＱは、エファプロキシラールナトリウムを高めた温度で撹拌しながらエタノールに溶解し、撹拌を続けながら該溶液にアセトンを加え、次いで撹拌を続けながら該溶液を２５℃未満に冷却することによって形成できるエファプロキシラールナトリウムの新規な結晶形態である（実施例１２参照）。フォームＱのＸＲＰＤパターンを図２１に示し、フォームＱのＦＴＩＲスペクトルを図２２に示す。下記表５は、銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合のフォームＱの特定の角度（２θで表される）におけるＸＲＰＤピーク位置（図２１）を表にまとめたものである。
【００６０】
【表５】
2007534684.tif 000010
【００６１】
あるいは、フォームＱは、３３８０±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又は１７０１±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は１６４５±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって；又は二つ以上のこれらの特有のＦＴＩＲ吸収バンドの任意の組合せによって識別することもできる。
【００６２】
フォームＱのＴＧＡは、温度を周囲温度から約１６５℃に上げるとこのフォームが約５．７％の重量減少を受けたことを示している（図２３）。これは１モルのエファプロキシラールナトリウムあたり約１／２〜約１／３モルのアセトンを失ったことに等しく、フォームＱがアセトンの溶媒和物であるらしいことを示している。フォームＱは、１モルのエファプロキシラールナトリウムあたり１モル〜１／２モルのアセトンを含むようである（アセトンはフォームＱからＴＧＡの準備中にも失われると考えられるので、ＴＧＡ中に観察された、１モルのエファプロキシラールナトリウムあたり１／２〜約１／３モルのアセトンが失われたという測定値は、フォームＱにおけるアセトンの量を十分に反映したものではない）。加熱中にフォームＱから除去された揮発性物質をＦＴＩＲ分光法によって分析し、それがアセトンであることを見出した。これもフォームＱがアセトン溶媒和物で、結晶格子中のアセトンが加熱によって除去されうることを示唆している（図２４）。次に、フォームＱを約１６５℃に加熱した後に残る固体物質をＸＲＰＤで分析し、それがフォームＡであることを見出した（図２５）。従って、アセトンが加熱によってフォームＱの結晶格子から除去された場合、結晶はフォームＡの構造を取ると考えられる。従って、実施例４において、乾燥前に回収された結晶はフォームＱであり、延長乾燥後の結晶はフォームＡであると考えられる。さらに、フォームＱを真空下７０℃で乾燥させると、フォームＡではなくフォームＢを形成する。従って、実施例４の最終再結晶化及び乾燥ステップ中に３種類の多形が生じるようである。フォームＱが再結晶化中にまず形成され、次いで最初の乾燥中にフォームＢに転換し、延長乾燥すると最終的にフォームＡになる。固体のエファプロキシラールナトリウムを単離するために実施される乾燥の程度に応じて、最終の固体形はゆえにフォームＡのこともフォームＢのこともある。いずれも非溶媒和物である。
【００６３】
メタノール溶媒和物
フォームＦは、エファプロキシラールナトリウムをメタノールに溶解し、次いでメタノールを例えば蒸気拡散によって除去すると形成されるエファプロキシラールナトリウムの新規な結晶形態である（実施例１４参照）。フォームＦは１モルのエファプロキシラールナトリウムあたり約１モルのメタノールを含む。フォームＦのＸＲＰＤパターンを図２６に示し、フォームＦのＦＴＩＲスペクトルを図２７に示す。下記表６は、銅放射線源（ＣｕＫα  λ＝１．５４Å）から得られた場合のフォームＦの特定の角度（２θで表される）におけるＸＲＰＤピーク位置（図２６）を表にまとめたものである。
【００６４】
【表６】
2007534684.tif 000011
【００６５】
あるいは、フォームＦは、７４７±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は１０５３±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は１３３８±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって、又は１５６２±２ｃｍ−１における特有のＦＴＩＲ吸収バンドによって又はこれらの特有のＦＴＩＲ吸収バンドの任意の組合せによって識別することもできる。
【００６６】
フォームＦのエファプロキシラールナトリウムの結晶構造は、単結晶Ｘ線回折を用いて決定された。実施例１５参照。三斜晶系格子パラメータ及び算出体積は、ａ＝１１．４０８（４）Å、ｂ＝２２．４５５（８）Å、ｃ＝２７．３１８（７）Å、α＝１１２．０８７（１６）°、β＝１０１．０３８（１４）°、γ＝９２．０２（２）°、Ｖ＝６３２０（３）Å３である。Ｚ＝１２で式量が３９５．４３の場合、算出密度は１．２４７ｇ／ｃｍ３である。空間群は
【外３】
【００６７】
2007534684.tif 000012
【００６８】
と判定された。結晶データと結晶学的データ収集パラメータを表７にまとめた。
【００６９】
【表７】
2007534684.tif 000013
【００７０】
通常、最も信頼性高く決定された構造の場合、０．０２〜０．０６の範囲のＲ値が引用されている（Ｇｌｕｓｋｅｒ，Ｊｅｎｎｙ  Ｐｉｃｋｗｏｒｔｈ；Ｔｒｕｂｌｏｏｄ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｎ．Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ  Ｐｒｉｍｅｒ，第２版；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ：ニューヨーク、１９８５年；ｐ．８７参照）。０．０７３（７．３％）というＲ値は、報告された範囲のわずかに外側であるが、得られた構造の質は高い。
【００７１】
フォームＦのエファプロキシラールナトリウムを描いたＯＲＴＥＰ図（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰIII，Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（オークリッジ国立研究所），米国テネシー州、１９９６年。ウィンドウズＶ１．０５用ＯＰＴＥＰ−３，Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，５６５参照）を図２８に示す（原子は、確率５０％の異方性熱振動楕円体によって表されている）。単結晶構造は、図７に示された提案構造と同じである。図２８に示された非対称単位は、６個のナトリウムカチオンに配位した６個のエファプロキシラール及びメタノール分子を含有している。これは非対称単位では非常に異例の分子数である。
【００７２】
フォームＦはナトリウムイオンに対して複雑な配位スキームを示している。ここでもその構造は、エファプロキシラール分子のカルボン酸アニオンとメタノール分子によって一緒に連結されたナトリウム原子のチャンネルとして最も良く表現することができる。メタノール溶媒分子は、ナトリウムイオンに２種類の異なる配置で配位している。一つの種類のメタノールは１個のナトリウムイオンに配位しているが、他方は２個のナトリウムイオンを架橋している。各ナトリウムイオンは１個のメタノール分子によってキャップされ、２個の他の分子に架橋している。溶媒は酸化ナトリウムチャンネルに緊密に会合しているが、サンプルを８０℃に約３時間加熱することによって除去できる。
【００７３】
フォームＦの算出ＸＲＰＤパターンを単結晶データから作成し、フォームＦの実験パターンと比較した。実験パターンの全てのピークは算出ＸＲＰＤパターンに表されており、バルク物質が単相らしいことを示している。ピーク位置のわずかなシフトは、実験の粉末パターンが周囲温度で収集され、単結晶データが１５０Ｋで収集されたという事実のためであろう。単結晶分析には構造の質を改良するために低温が使用される。
【００７４】
要するに、フォームＦのエファプロキシラールナトリウムの単結晶構造を決定して分子構造を確認した。空間群は
【外４】
【００７５】
2007534684.tif 000014
【００７６】
と判定された。フォームＦのエファプロキシラールナトリウムの構造は、６個のナトリウム原子に配位している６個のエファプロキシラールとメタノール分子からなり、結晶学的１０１方向に添って走る酸化ナトリウムチャンネルとなっている。実験パターンの全てのピークは算出ＸＲＰＤパターンに表されており、バルク物質が単相らしいことを示している。
【００７７】
アモルファスのエファプロキシラールナトリウム
アモルファスのエファプロキシラールナトリウムは、ジオキサン／水に溶解したエファプロキシラールナトリウムを凍結乾燥することによって得られた（実施例１６参照）。アモルファス物質は、フォームＪのエファプロキシラールナトリウムのサンプル周辺の相対湿度（ＲＨ）をほぼ１００％から５％に低下させた場合にも得られた（実施例８参照）。アモルファスのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを図２９に示す。アモルファス物質に典型的なとおり、結晶性物質で観察されるシャープな反射ピークが見られない。
【００７８】
医薬製剤
本発明の原薬の最も効果的な投与のために、本発明の一つ以上のエファプロキシラールナトリウム多形及び／又は本発明のアモルファスのエファプロキシラールナトリウム、及び一つ以上の製薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬製剤（“薬製品(drug product)”としても知られる）を好ましくは単位剤形として製造するのが好ましい。エファプロキシラールナトリウムに関しては、適切な製剤が係属中の米国特許出願公開第２００３０２３２８８７  Ａ１（引用によってその全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００７９】
医薬製剤は、本明細書中に示した教示によって制限されるのではないが、少なくとも一つの製薬学的に許容しうる賦形剤とブレンドされた、賦形剤によって希釈された、又はカプセル、サシェ、錠剤、バッカル、ロゼンジ、ペーパー、又はその他のコンテナの形態にできるような担体内に封入された本発明の固体形を含みうる。賦形剤が希釈剤として働く場合、それはエファプロキシラールナトリウムのビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料でありうる。従って、製剤は、錠剤、ピル、散剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、カプセル（例えば軟質及び硬質ゼラチンカプセルのような）、坐剤、無菌注射用溶液、及び無菌包装粉末の形態を取ることができる。
【００８０】
適切な賦形剤の例は、デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどであるが、これらに限定されない。製剤は、さらに、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチル−及びプロピル−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤；甘味剤；又は香味剤を含むこともできる。ポリオール、緩衝液、及び不活性充填剤も使用してよい。ポリオールの例は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトース、デキストロースなどであるが、これらに限定されない。適切な緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩などを包含するが、これらに限定されない。使用できるその他の不活性充填剤は、当該技術分野で公知で様々な剤形の製造に有用なものなどである。所望であれば、固体の医薬組成物は、ブリング剤(bulling agent)及び／又は顆粒化剤などのようなその他の成分を含むこともできる。本発明の組成物は、当該技術物分野で周知の方法を用いることによって、患者への投与後、原薬を迅速、持続、制御、又は遅延放出できるように製剤化することもできる。
【００８１】
上記製剤を非経口投与用に使用する場合、そのような製剤は、典型的には一つ以上のエファプロキシラールナトリウム形を含む無菌の水性及び非水性注射用溶液を含み、そのための製剤は意図するレシピエントの血液と好ましくは等張にする。これらの製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び溶質を含有でき、それによって該製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする。水性及び非水性懸濁液は懸濁化剤及び増粘剤を含みうる。製剤は、単位用量又は複数用量用の容器、例えば密封アンプル及びバイアルに入れてよい。即席の注射用溶液及び懸濁液は、前述のような種類の無菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製できる。
【００８２】
ゆえに、本発明の医薬製剤は好ましくは単位剤形の形態で製造される。各投与単位は約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、より通常的には約１００ｍｇのエファプロキシラールナトリウム形（一つ又は複数）を含有する。液体形の場合、投与単位は約５〜約２００ｍｇ、より通常的には約１００ｍｇのエファプロキシラールナトリウム形（一つ又は複数）を含有する。“単位剤形”という用語は、ヒト被験者／患者又はその他の動物への投与単位として適切な物理的に分離された単位のことを言い、各単位は、所望の治療効果を生ずるために算出された予め決められた量のエファプロキシラールナトリウム多形を好ましくは少なくとも一つの製薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含有する。以下の実施例１７にエファプロキシラールナトリウムの水性製剤の例を提供する。
【００８３】
以下の実施例は、例示的目的のためだけに提供するのであって、決して特許請求の範囲を制限すると解釈してはならない。
【実施例】
【００８４】
実施例１．エファプロキシラールナトリウムの製造
アミドフェノール（３）の合成
１，４−ヒドロキシフェニル酢酸（２００ｋｇ）（２）を、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ  ２７６（登録商標）、ＳＳ（３１６）又はガラス内張ＳＳ反応器のいずれか中のキシレン（７６０Ｌ）に撹拌しながら加えた。この混合物に３，５−キシリジン（３，５−ジメチルアニリン）（１７８Ｌ）（１）を加えた。該反応混合物を加熱還流し、水を反応の進行に従って共沸除去した。完了後、反応混合物を蒸留してアミドフェノール（３）を得た。これは冷却すると固化した。再結晶化のため、エタノール（１１８０Ｌ）とメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（５６Ｌ）を該固体に加え、溶解するまで混合物を還流した。溶解後水（７０℃、４９０Ｌ）を加え、混合物を撹拌し、６時間かけて約０℃にゆっくり冷却した。次に混合物をこの温度で少なくとも１時間撹拌した。次に混合物をろ過し、固体を５℃の１：２  エタノール／水で洗浄し、次いでキシレン（４５２Ｌ、５℃）で洗浄した。
【００８５】
エファプロキシラールエチルエステル（４）の合成
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（８２７Ｌ）を結晶化アミドフェノール（３）に加え、混合物を還流して水を共沸除去した。次に反応混合物を７０℃未満に冷却し、無水エタノール（７３１Ｌ）を加え、次いで無水炭酸カリウム（６６８ｋｇ）及びエチル２−ブロモイソブチレート（３６６Ｌ）を加えた。反応混合物を少なくとも７時間還流し、次いで０℃未満に冷却した。混合物をろ過し、固体をＭＩＢＫで、洗液とろ液の合計容積が１２０８Ｌになるように洗浄した。次に混合物を蒸留してエタノールを除去し、体積をＭＩＢＫで約２１６３Ｌに調整した。ＭＩＢＫ混合物を希薄塩基水溶液（６０４Ｌの水に３２ｋｇの炭酸水素ナトリウム）で抽出し、次いで酸水溶液（５７２リットルの水に６３Ｌ）、及び水（３×各７００Ｌ）で抽出した。次いで混合物を蒸留してＭＩＢＫを除去し、約３５℃に冷却した。ヘプタン（約５７２Ｌ）を加え、溶液を撹拌しながら追加のヘプタン（約１１４５Ｌ）を１時間かけてゆっくり加えた。次に混合物を約１２℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した後ろ過した。固体のエファプロキシラールエチルエステル（４）をヘプタン（３１８Ｌ）で洗浄した。
【００８６】
エファプロキシラールナトリウム（５）の合成
無水エタノール（８８０Ｌ）を最初に水（１９Ｌ）と混合し、次いで水酸化ナトリウム（３６ｋｇ）を加えた。この混合物をろ過し、エファプロキシラールエチルエステル（４）を加え、反応混合物を少なくとも３時間還流した。次に水酸化ナトリウム（１０Ｎ、１モル当量）を加え、添加完了後、還流を少なくとも５時間維持した。次に混合物を蒸留により濃縮し、無水エタノール（１０５６Ｌ）を加えた。水分含有量は０．５％未満であった。次に反応混合物を約４０℃、次いで３５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮して約１４０８Ｌにし、約１０℃に冷却し、少なくとも５時間撹拌した。次に混合物をろ過し、主としてエファプロキシラールナトリウム（５）からなる固体をエタノール（２８２Ｌ、１０℃）で洗浄した。
【００８７】
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を用いた抽出によるエファプロキシラールナトリウム（５）の精製
精製水（１６５８Ｌ）をエファプロキシラールナトリウム（５）（３２５ｋｇ）に加えた。該混合物を真空下、最大温度５０℃で約４２３Ｌの溶媒が除去されるまで蒸留した。次に別の４２３Ｌの精製水を加え、水溶液をＭＩＢＫ（３９０Ｌ、３０℃未満）で抽出した。有機相は廃棄し、水性相をＭＩＢＫ（２２８Ｌ、３０℃未満）で再抽出し、有機相を廃棄した。
【００８８】
実施例２．ＦＴＩＲのプロトコル
ＦＴＩＲスペクトルは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ  中／遠赤外線源、広領域型臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、及び重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ  ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）上で取得した。ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を用いた全反射減衰（ＡＴＲ）アクセサリ（ｔｈｅ  Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（登録商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）を使用してデータを取得した。スペクトルは、スペクトル分解能４ｃｍ−１で収集した２５６のを共付加（co-added）スキャンを表す。バックグラウンドのデータセットはクリーンなＧｅ結晶を用いて取得した。波長の較正はポリスチレンを用いて実施した。
【００８９】
実施例３．ＸＲＰＤのプロトコル
ＸＲＰＤ分析は、ＣｕＫα放射線を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  Ｘ線粉末回折計で実施した。装置はロングファインフォーカスＸ線管を備えている。管電圧及び電流はそれぞれ４０ｋＢ及び４０ｍＡにセットされた。発散スリット及び散乱スリットは１°にセットし、受光スリットは０．１５ｍｍにセットした。回折放射線はＮａＩシンチレーション検出器で検出した。２．５〜４０°の２θを３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）でのθ−２θ連続スキャンを用いた。シリコン標準を毎日分析して装置の位置合わせ（アラインメント）をチェックした。サンプルはアルミニウム／シリコンサンプルホルダで分析した。
【００９０】
実施例４．アセトン／エタノールを用いた再結晶化によるエファプロキシラールナトリウムの精製
上記実施例１に従って製造された水溶液中エファプロキシラールナトリウムを真空下、最大温度５０℃で濃縮して溶媒を最大限抽出し、その後無水エタノール（４０６Ｌ）を加えて、水分含有量５〜５．４％の混合物を得た。次に該混合物を約４７℃に冷却し、アセトン（９７５Ｌ）を加え、この温度を維持しながら混合物を撹拌した。結晶化後、混合物を少なくとも１時間撹拌し、その後等量のアセトンを加えた。次に該混合物を約１５℃の温度にゆっくり冷却し、少なくとも５時間撹拌した。結晶をフィルタ上に集め、アセトン（１４６Ｌ）で洗浄し、次いで真空下、ＮＭＴ７０℃でアセトンとエタノール濃度がそれぞれ１０００ｐｐｍ及び５００ｐｐｍ未満になるまで乾燥させた。
【００９１】
実施例５．フォームＢの形成
フォームＡのエファプロキシラールナトリウム（５．５７２ｋｇ、１５．３３モル）をアセトン（２０．３Ｌ）と水（２．０Ｌ）の溶液に加え、混合物を加熱して溶解し、次いで約２５℃に冷却した。混合物をろ過し、ろ液を１８℃に冷却したところ、沈殿が形成された。撹拌補助のためにアセトンを加えた。該混合物をろ過し、ろ過ケーキを冷アセトンとヘプタンで洗浄し、次いでろ過ケーキを真空オーブン（５０℃）中で４８時間乾燥させた。収量は４．０７５ｋｇ（７３．１％）であった。
【００９２】
実施例６．フォームＡのエファプロキシラールナトリウムの単結晶構造決定
サンプル調製
フォームＡのエファプロキシラールナトリウム結晶をエタノール／メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）蒸気拡散実験によって得た。
【００９３】
データ収集
概寸０．４４×０．２５×０．１５ｍｍを有する無色針状のＣ２０Ｈ２２ＮＯ４Ｎａをランダム配列でグラスファイバ上にマウントした。予備試験及びデータ収集は、Ｍｏ  Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用い、Ｎｏｎｉｕｓ  ＫａｐｐａＣＣＤ回折計で実施した。構造精密化は、ＳＨＥＬＸ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸ９７、Ａ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ（結晶構造精密化のためのプログラム）、ゲッティンゲン大学、ドイツ、１９９７年）を用い、ＬＩＮＵＸ  ＰＣで実施した。結晶学的作図は、ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰIII，Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（オークリッジ国立研究所），米国テネシー州、１９９６年。ウィンドウズＶ１．０５用ＯＰＴＥＰ−３，Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，５６５）、ＣＡＭＥＲＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、オックスフォード大学、オックスフォード、１９９６年）、及びＭｅｒｃｕｒｙ（Ｂｒｕｎｏ，Ｉ．Ｊ．Ｃｏｌｅ，Ｊ．Ｃ．Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｍ．Ｋ．Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｊ．及びＴａｙｌｏｒ，Ｒ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，２００２  Ｂ５８，３８９）のプログラムを用いて得た。
【００９４】
データ収集用の格子定数と配列マトリクスは、２°＜θ＜２５°の範囲の３９７２５の反射のセッティング角を用いて最小二乗精密化から得た。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）から得られた精密化モザイク度(mosaicity)は０．３７°で、良好な結晶の質を示していた。空間群は、ＡＢＳＥＮ（ＭｃＡｒｄｌｅ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９６，２９，３０６）のプログラムによって決定した。系統的不在はなく、空間群は
【外５】
【００９５】
2007534684.tif 000015
【００９６】
と判定された。
データは、１５０±１Ｋの温度で、最大２θ値５０．０４°まで収集した。
データ整理
全部で３９７２５の反射を収集し、そのうちの２０１０４が固有であった。フレームはＤＥＮＺＯ−ＳＭＮ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）を用いて積分した。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。Ｍｏ  Ｋα放射線の場合、線吸収係数は０．９９ｃｍ−１である。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）を用いる実験的吸収補正を適用した。透過係数は０．９４９〜０．９８５の範囲であった。等価な反射の強度は平均化した。平均化の一致因子は強度を基にして７．７％であった。
【００９７】
構造の解析と精密化
構造は、ＳＩＲ２００２（Ｂｕｒｌａ，Ｍ．Ｃ．；Ｃａｍａｌｌｉ  Ｍ．；Ｃａｒｒｏｚｚｉｎｉ  Ｂ．；Ｃａｓｃａｒａｎｏ  Ｇ．Ｌ．；Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ  Ｃ．；Ｐｏｌｉｄｏｒｉ  Ｇ．；Ｓｐａｇｎａ，Ｒ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，２００３，３６，１１０３）を用いて直接法によって解析した。残っている原子は、続く差フーリエ合成で配置された。水素原子も精密化に含められたが、それらが結合している原子上に乗ることは抑制された。構造は、関数： 
【００９８】
【数１】
2007534684.tif 000016
【００９９】
を最小化することによって完全マトリクス最小二乗法で精密化された。
重みｗは、１／［σ２（Ｆｏ２）＋（０．０３３７Ｐ）２＋（０．００００Ｐ）］と定義される。ここでＰ＝（Ｆｏ２＋２Ｆｃ２）／３である。
【０１００】
散乱因子は“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ”（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．Ｃ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：ドルドレヒト、オランダ、１９９２，Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４．）から取った。精密化に使用した１７９３９の反射のうち、Ｒの計算にはＦｏ２＞２σ（Ｆｏ２）の反射だけを使用した。全部で１０８１４の反射を計算に使用した。精密化の最終サイクルは１４５３個の可変パラメータを含み、重みなし及び重み付き一致因子：
【０１０１】
【数２】
2007534684.tif 000017
【０１０２】
をもって収束した（最大パラメータシフトはその推定標準偏差の０．００２倍であった）。
単位重みの観察の標準偏差は０．９１９であった。最終の差フーリエにおける最高ピークは０．２０ｅ／Å３の高さを有していた。最小の負のピークは−０．２２ｅ／Å３の高さを有していた。
【０１０３】
算出Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
Ｃｕ放射線についての算出ＸＲＰＤパターンを、ＰｏｗｄｅｒＣｅｌｌ  ２．３と単結晶データから得られた原子座標、空間群、及び単位格子パラメータを用いて作成した。
【０１０４】
パッキングダイヤグラム
パッキングダイヤグラムは、ＣＡＭＥＲＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、オックスフォード大学、オックスフォード、１９９６年）モデリングソフトウェアを用いて作成した。追加の図はＭｅｒｃｕｒｙ  １．２モデリングソフトウェアを用いて作成した。
【０１０５】
実施例７．フォームＡからフォームＩへの転換
約１００ｍｇのエファプロキシラールナトリウム・フォームＡを２０ｍＬのガラス製バイアルに入れた。このバイアルを蓋をせずに、７５％の相対湿度で約２４時間、周囲温度相対湿度ジャーに入れて置いた。
【０１０６】
実施例８．エファプロキシラールナトリウム・フォームＡの水分バランス実験
ある量のフォームＡを相対湿度（ＲＨ）約０％で秤量パンに乗せた。ＲＨを次第に上げて約９５％にし（吸着）、次いで下げて約５％のＲＨに戻した（脱着）。この間、固体材料の重量を測定した。結果を図１０に示す。結果から、フォームＡは、ＲＨを約８５％ＲＨに上げると４水和物のフォームＩ（約４モルの水／１モルのエファプロキシラールナトリウムを得る）に転換し、次いで湿度をさらに約９５％ＲＨに上げると７水和物のフォームＪ（さらに約３モルの水／１モルのエファプロキシラールナトリウムを得る）に転換することが示唆される。次に湿度を下げると、該固体材料は、湿度が約２０％ＲＨに低下すると約３モルの水／１モルのエファプロキシラールナトリウムを失うようであり、フォームＪは結晶格子から水が除去されてフォームＩに転換することが示唆される。得られたフォームＩは、湿度をさらに約５％ＲＨに下げると４モルよりわずかに少ない水を失う。得られた固体材料はアモルファスのエファプロキシラールナトリウムである（実施例１６も参照）。
【０１０７】
実施例９．フォームＡからフォームＪへの転換
約１００ｍｇのエファプロキシラールナトリウム・フォームＡを乳鉢・乳棒に入れた。水を加え（４０μＬ）、材料を約３０秒間すりつぶした。
【０１０８】
実施例１０．フォームＩからフォームＣへの転換
約７５ｍｇのフォームＪのエファプロキシラールナトリウムを２０ｍＬのガラス製バイアルに入れた。該バイアルを蓋をせずに８０℃のオーブンに約３時間入れて置いた。オーブンは周囲圧であった（真空不使用）。
【０１０９】
実施例１１．フォームＪからフォームＣへの転換
約７５ｍｇのエファプロキシラールナトリウム・フォームＪを２０ｍＬのガラス製バイアルに入れた。該バイアルを蓋をせずに８０℃のオーブンに周囲圧で約３時間入れて置いた。
【０１１０】
実施例１２．エタノールとアセトン中のフォームＡからの再結晶化中のフォームＧ及びフォームＱの形成
エファプロキシラールナトリウム・フォームＡ（１１２５．７ｍｇ）を４８℃のエタノール３２５０μＬ中に完全に溶解した。アセトン（７６００μＬ）を１分間かけてゆっくり加えた。フォームＧとフォームＱはこのとき反応器中に形成された。１分５０秒後、さらに６２５０μＬのアセトンを加え、反応器を約２５℃に、次いで約１５℃に放冷した。この間の反応器中の固体材料はフォームＱであった。最初のアセトン添加から約１０分経過後、得られた粉末状白色固体を減圧ろ過によって回収し、６０００μＬのアセトンで洗浄し、５２℃の真空オーブン中で乾燥させた。１４時間の乾燥後、及び３２時間の乾燥後も、乾燥固体はフォームＱであることが分かった。
【０１１１】
実施例１３．フォームＡからフォームＧへの転換
９：１のアセトニトリル／エタノール中にフォームＡのエファプロキシラールナトリウムのスラリーを調製した。該スラリー材料はフォームＧを含むことが分かった。
【０１１２】
実施例１４．メタノールからの再結晶化によるフォームＦの製造
エファプロキシラールナトリウムの濃縮溶液をメタノール中に調製した（飽和していない、正確な濃度は不明）。溶液の一部（０．５ｍＬ）を１ドラムのガラス製バイアルに入れた。次にこの１ドラムバイアルを蓋をせずに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）４ｍＬ入りの大きい２０ｍＬガラス製バイアル内部に置いた（蒸気拡散）。この大きい方のバイアルに蓋をしてサンプルを周囲条件で放置し、結晶化させた。典型的なサンプルの形態は針状又は繊維状と観察された（フォームＦ）。
【０１１３】
実施例１５．フォームＦのエファプロキシラールナトリウムの単結晶構造決定
サンプル調製
フォームＦのエファプロキシラールナトリウム結晶をエファプロキシラールナトリウムのメタノール／アセトニトリルスラリーから得た。
【０１１４】
データ収集
概寸０．３８×０．３５×０．１１ｍｍを有する無色板状のＣ２１Ｈ２６ＮＮａＯ５をランダム配列でグラスファイバ上にマウントした。予備試験及びデータ収集は、Ｍｏ  Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用い、Ｎｏｎｉｕｓ  ＫａｐｐａＣＣＤ回折計で実施した。構造精密化は、ＳＨＥＬＸ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸ９７、Ａ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ（結晶構造精密化のためのプログラム）、ゲッティンゲン大学、ドイツ、１９９７年）を用い、ＬＩＮＵＸ  ＰＣで実施した。結晶学的作図は、ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰIII，Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（オークリッジ国立研究所），米国テネシー州、１９９６年。ウィンドウズＶ１．０５用ＯＰＴＥＰ−３，Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，５６５）、ＣＡＭＥＲＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、オックスフォード大学、オックスフォード、１９９６年）、及びＭｅｒｃｕｒｙ（Ｂｒｕｎｏ，Ｉ．Ｊ．Ｃｏｌｅ，Ｊ．Ｃ．Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｍ．Ｋ．Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｊ．及びＴａｙｌｏｒ，Ｒ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，２００２  Ｂ５８，３８９）のプログラムを用いて得た。
【０１１５】
データ収集用の格子定数と配列マトリクスは、２°＜θ＜２３°の範囲の５０１５５の反射のセッティング角を用いて最小二乗精密化から得た。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）から得られた精密化モザイク度は２．９５°で、結晶の質が非常に不良であることを示していた。空間群は、ＡＢＳＥＮ（ＭｃＡｒｄｌｅ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９６，２９，３０６）のプログラムによって決定された。系統的不在はなく、空間群は
【外６】
【０１１６】
2007534684.tif 000018
【０１１７】
と判定された。
データは、１５０±１Ｋの温度で、最大２θ値４７．６°まで収集した。
データ整理
全部で５０１５５の反射を収集し、そのうちの１８６８７が固有であった。フレームはＤＥＮＺＯ−ＳＭＮ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）を用いて積分した。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。Ｍｏ  Ｋα放射線の場合、線吸収係数は０．９９ｃｍ−１である。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）を用いる実験的吸収補正を適用した。透過係数は不明の最小値〜０．９９の範囲であった。等反射の強度は平均化した。平均化の一致因子は強度を基にして１３．６％であった。
【０１１８】
構造の解析と精密化
構造は、ＳＩＲ２００２（Ｂｕｒｌａ，Ｍ．Ｃ．；Ｃａｍａｌｌｉ  Ｍ．；Ｃａｒｒｏｚｚｉｎｉ  Ｂ．；Ｃａｓｃａｒａｎｏ  Ｇ．Ｌ．；Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ  Ｃ．；Ｐｏｌｉｄｏｒｉ  Ｇ．；Ｓｐａｇｎａ，Ｒ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，２００３，３６，１１０３）を用いて直接法によって解析した。残っている原子は、続く差フーリエ合成で配置された。水素原子も精密化に含められるが、それらが結合している原子上に乗ることは抑制された。構造は、関数： 
【０１１９】
【数３】
2007534684.tif 000019
【０１２０】
を最小化することによって完全行列最小二乗法で精密化された。
重みｗは、１／［σ２（Ｆｏ２）＋（０．０６５１Ｐ）２＋（２．９９８０Ｐ）］と定義される。ここでＰ＝（Ｆｏ２＋２Ｆｃ２）／３である。
【０１２１】
散乱因子は“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ”（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．Ｃ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：ドルドレヒト、オランダ、１９９２，Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８及び６．１．１．４．）から取った。精密化に使用した１３４２１の反射のうち、Ｒの計算にはＦｏ２＞２σ（Ｆｏ２）の反射だけを使用した。全部で７５９３の反射を計算に使用した。精密化の最終サイクルは１５９２個の可変パラメータを含み、重みなし及び重み付き一致因子：
【０１２２】
【数４】
2007534684.tif 000020
【０１２３】
をもって収束した（最大パラメータシフトはその推定標準偏差の０．００４倍であった）。
単位重みの観察の標準偏差は１．０３であった。最終の差フーリエにおける最高ピークは０．２０ｅ／Å３の高さを有していた。最小の負のピークは−０．２４ｅ／Å３の高さを有していた。
【０１２４】
算出Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
Ｃｕ放射線についての算出ＸＲＰＤパターンを、ＰｏｗｄｅｒＣｅｌｌ  ２．３と単結晶データから得られた原子座標、空間群、及び単位格子パラメータを用いて作成した。
【０１２５】
パッキングダイヤグラム
パッキングダイヤグラムは、ＣＡＭＥＲＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、オックスフォード大学、オックスフォード、１９９６年）モデリングソフトウェアを用いて作成した。追加の図はＭｅｒｃｕｒｙ  １．２モデリングソフトウェアを用いて作成した。
【０１２６】
実施例１６．アモルファスのエファプロキシラールナトリウム
アモルファスのエファプロキシラールナトリウムは、５：１のジオキサン／水に溶解したエファプロキシラールナトリウムの凍結乾燥によって得られた。
【０１２７】
実施例１７．エファプロキシラールナトリウムの製剤化
実施例１及び４に記載のようにして製造されたエファプロキシラールナトリウムのサンプルを製剤として使用するために以下のように調合した。１Ｌ体積のフラスコに塩化ナトリウム（２．２５ｇ）、無水リン酸一ナトリウム（１３５ｍｇ）及びリン酸二ナトリウム７水和物（７ｍｇ）を加え、次いで約８００ｍＬの脱イオン水を加えた。該混合物を全ての固体が溶解するまで混合した。この溶液にエファプロキシラールナトリウム（２１．３ｇ）を加えた。該混合物を全ての固体が溶解するまで再度混合した。次に得られた溶液のｐＨを０．１ＮのＨＣｌを用いておよそ７．９に調整した。最後に該溶液を脱イオン水を用いて希釈した。得られた溶液は製剤化されたエファプロキシラールナトリウム製剤である。製造されたエファプロキシラールナトリウム製剤のサンプル（５０ｍＬ）を５０ｍＬのガラスシリンジに入れた。このシリンジに３個の０．２２μｍ、２５ｍｍの使い捨てシリンジフィルタ（フィルタ面積３．９ｃｍ２）の一つを取りつけた。次に該溶液を約８ｍＬ／分の速度で選択されたフィルタに注入した。全５０ｍＬのろ液をきれいなガラス容器に回収した。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】エファプロキシラールナトリウムの結晶形態〜アモルファス形態の観察された相互転換を示す図である。
【図２】フォームＡのエファプロキシラールナトリウムのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図３】フォームＡのエファプロキシラールナトリウムのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す図である。
【図４】フォームＢのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５】フォームＢのエファプロキシラールナトリウムのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図６】フォームＡのエファプロキシラールナトリウムを描いたＯＲＴＥＰを示す図である（原子は、確率５０％の異方性熱振動楕円体によって表されている）。示された非対称単位は、６個のナトリウムカチオンに配位している６個のエファプロキシラール分子を含有している。
【図７】エファプロキシラールナトリウムの提案される構造を示す図である。
【図８】フォームＩのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図９】フォームＩのエファプロキシラールナトリウムのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図１０】エファプロキシラールナトリウムのサンプル（フォームＡとして出発）の重量変化％（及び等価のＨ２Ｏモル数）対相対湿度をプロットした図である。まずエファプロキシラールナトリウムのサンプルを取り巻く環境の湿度を５％未満から約９５％に上げ（白丸は吸着のトレースを示す）、次いで湿度を約５％に下げ戻した（黒丸は脱着のトレースを示す）。
【図１１】フォームＪのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１２】フォームＪのエファプロキシラールナトリウムのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図１３】フォームＣのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１４】フォームＣのエファプロキシラールナトリウムのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図１５】フォームＰのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１６】フォームＰのエファプロキシラールナトリウムのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図１７】温度を周囲温度から１６５℃に上げた際のフォームＰのエファプロキシラールナトリウムのサンプルによる重量減のパーセント割合を示す図である。
【図１８】温度を周囲温度から１６５℃に上げた際にフォームＰのエファプロキシラールナトリウムから失われた揮発性物質のＦＴＩＲスペクトル（上図）がエタノールのＦＴＩＲスペクトル（下図）と同じであることを示す図である。
【図１９】加熱前のフォームＰのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターン（上図）とフォームＰのエファプロキシラールナトリウムを１６５℃に加熱した後に残る固体物質のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２０】フォームＧのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２１】フォームＱのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２２】フォームＱのエファプロキシラールナトリウムのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図２３】温度を周囲温度から１６５℃に上げた際のフォームＱのエファプロキシラールナトリウムのサンプルによる重量減のパーセント割合を示す図である。
【図２４】温度を周囲温度から１６５℃に上げた際にフォームＱのエファプロキシラールナトリウムから失われた揮発性物質のＦＴＩＲスペクトル（上図）がアセトンのＦＴＩＲスペクトル（下図）と同じであることを示す図である。
【図２５】加熱前のフォームＱのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターン（上図）とフォームＱのエファプロキシラールナトリウムを１６５℃に加熱した後に残る固体物質のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２６】フォームＦのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２７】フォームＦのエファプロキシラールナトリウムのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図２８】フォームＦのエファプロキシラールナトリウムを描いたＯＲＴＥＰを示す図である（原子は、確率５０％の異方性熱振動楕円体によって表されている）。示された非対称単位は、６個のナトリウムカチオンに配位した６個のエファプロキシラールとメタノール分子を含有している。
【図２９】アモルファスのエファプロキシラールナトリウムのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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