(57)【要約】  本発明は、少なくとも21日〜35日の治療期間または複数の前記期間内に、有効投与量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる、雌性において排卵を抑制しないで、受胎の可能性を増加させ、低い生殖能力を治療しおよび/または月経周期を調節する方法に関する。さらに、本発明は、前述の適応において使用すべき薬剤を製造するための少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1つのプロゲスチンとの組合わせに関する。医薬キットは、本発明によれば、21〜35投与単位または複数の21〜35投与単位を含んでなり、ここで - 第1区画は最大21投与単位の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる; そして - 第2 区画は2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび2〜34投与単位の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなるか、あるいは2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなり、ただしプロゲスチンまたはプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する各投与単位においてプロゲスチンは非排卵抑制量で存在する; そして - 必要に応じて第3区画は最大10投与単位の薬学上許容されるプラシーボまたはブランクを含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
21〜35投与単位または複数の21〜35投与単位を含んでなる医薬キット: ここで各複数の21〜35投与単位内において、
-      第1区画は最大21投与単位の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる; そして
-      第2 区画は2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび2〜34投与単位の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなるか、あるいは2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなり、ただしプロゲスチンまたはプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する各投与単位において、プロゲスチンは非排卵抑制量で存在する; そして
-      必要に応じて第3区画は最大21投与単位の薬学上許容されるプラシーボまたはブランクを含んでなる。
【請求項２】
第1区画における投与単位の数が4〜21、好ましくは6〜14、より好ましくは6〜8、最も好ましくは7である、請求項1に記載のキット。
【請求項３】
第2区画における投与単位の数が5〜28、好ましくは8〜22、最も好ましくは14である、請求項1または2に記載のキット。
【請求項４】
第3区画における投与単位の数が4〜21、より好ましくは6〜14、最も好ましくは7である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５】
準区画IIbの投与単位が準区画IIaの投与単位中の少なくとも1種のプロゲスチンの量に関して比例的に多い量の少なくとも1つのプロゲスチンを含んでなるように、第2区画が2つの準区画、IIaおよびIIbに分割されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６】
準区画IIaにおける投与単位の数が1〜21投与単位、好ましくは4〜21投与単位、より好ましくは6〜14投与単位、最も好ましくは7である、請求項5に記載のキット。
【請求項７】
準区画IIbにおける投与単位の数が1〜21、好ましくは4〜21、より好ましくは6〜14、最も好ましくは7である、請求項5に記載のキット。
【請求項８】
準区画IIaの前記投与単位のそれに関して準区画IIbの投与単位における比例的に多い量が約1.1:1〜10:1、好ましくは約1.2:1〜5:1、なおより好ましくは1.5〜4:1、最も好ましくは約1.7:1〜2.5:1、例えば2:1の範囲の重量比で存在し、ただし少なくとも1種のプロゲスチンの量は準区画IIaおよびIIbの各投与単位において非排卵抑制量である、請求項5〜7のいずれかに記載のキット。
【請求項９】
少なくとも1種のエストロゲンが天然ステロイドエストロゲン; 天然非ステロイドエストロゲン; 合成ステロイドエストロゲン; 合成非ステロイドエストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターα-およびβ-アゴニストから成る群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０】
少なくとも1種のエストロゲンが天然ステロイドエストロゲンまたは天然非ステロイドエストロゲンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１１】
天然ステロイドエストロゲンが17-β-エストラジオールまたはそのエステル; エストロンまたはそのエステル; エストリオールまたはそのエステル; および複合化ウマエストロゲンから成る群から選択される、請求項9または10に記載のキット。
【請求項１２】
少なくとも1種のエストロゲンが17-β-エストラジオールである、請求項11に記載のキット。
【請求項１３】
少なくとも1種のプロゲスチンがステロイドプロゲスチンまたは非ステロイドプロゲスチンである、請求項1〜12のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１４】
少なくとも1種のプロゲスチンがクロルマジノン、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ゲストデン、レボルノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロンおよびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１５】
少なくとも1種のプロゲスチンがシプロテロンアセテート、ドロスピレノン、レボルノルゲストレル、ジエノゲストおよびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１６】
前記第1区画の各投与単位が約0.1 mg〜10 mg、好ましくは約0.5〜5 mg、より好ましくは約1〜4 mg、さらにより好ましくは約2〜4 mg、最も好ましくは4 mgの17-β-エストラジオールの投与量に治療的に等しい量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる、請求項1〜15のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１７】
前記第2区画の各投与単位が約0.1 mg〜10 mg、好ましくは約0.2〜5 mg、より好ましくは約0.5〜3 mg、さらにより好ましくは約1〜3 mg、最も好ましくは2 mgの17-β-エストラジオールの投与量に治療的に等しい量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１８】
前記第2区画の各投与単位が約2 μg〜40 μg、好ましくは約5〜30 μg、より好ましくは約10〜25 μgのレボルノルゲストレルの投与量に治療的に等しい量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１９】
前記準区画IIaの各投与単位が約2 μg〜30 μg、好ましくは約5〜20 μg、より好ましくは約7.5〜15 μgのレボルノルゲストレルの投与量に治療的に等しい量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる、請求項5〜18のいずれかに記載のキット。
【請求項２０】
前記準区画IIbの各投与単位が約5 μg〜40 μg、好ましくは約5〜30 μg、より好ましくは約10〜25 μgのレボルノルゲストレルの投与量に治療的に等しい量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる、請求項5〜18のいずれかに記載のキット。
【請求項２１】
排卵を抑制しないで雌性における月経周期を調節する薬剤を製造するための少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンとの組合わせの使用。
【請求項２２】
雌性における受胎の可能性を増加する薬剤を製造するための少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンとの組合わせの使用。
【請求項２３】
雌性における低い生殖能力を治療する薬剤を製造するための少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンとの組合わせの使用。
【請求項２４】
前記雌性が少なくとも1回の月経を経験している、請求項21〜23のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
前記雌性が約18〜60歳、好ましくは約25〜55歳、より好ましくは約30〜50歳、最も好ましくは35〜50歳の範囲の年齢である、請求項21〜24のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
雌性が30歳を超えた年齢の雌性; 以前に産児制限の丸剤を飲んだ雌性; 月経周期が不規則である雌性から成る群から選択される低い生殖能力のカテゴリーに入る、請求項21〜24のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
少なくとも1種のエストロゲンが天然ステロイドエストロゲン; 天然非ステロイドエストロゲン; 合成ステロイドエストロゲン; 合成非ステロイドエストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターα-およびβ-アゴニストから成る群から選択される、請求項21〜26のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
少なくとも1種のエストロゲンが天然ステロイドエストロゲンまたは天然非ステロイドエストロゲンである、請求項21〜27のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
天然ステロイドエストロゲンが17-β-エストラジオールまたはそのエステル; エストロンまたはそのエステル; エストリオールまたはそのエステル; および複合化ウマエストロゲンから成る群から選択される、請求項27または28に記載の使用。
【請求項３０】
少なくとも1種のエストロゲンが17-β-エストラジオールである、請求項29に記載の使用。
【請求項３１】
少なくとも1種のプロゲスチンがステロイドプロゲスチンまたは非ステロイドプロゲスチンである、請求項21〜30のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
少なくとも1種のプロゲスチンがクロルマジノン、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ゲストデン、レボルノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロンおよびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項31に記載の使用。
【請求項３３】
少なくとも1種のプロゲスチンがシプロテロンアセテート、ドロスピレノン、レボルノルゲストレル、ジエノゲストおよびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項32に記載の使用。
【請求項３４】
薬剤が21〜35日の治療期間において使用するために意図される数の投与単位の形態であり、そして少なくとも1種のエストロゲンが14〜34の前記投与単位の中に存在する、請求項21〜33のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
薬剤が21〜35日の治療期間において使用するために意図される数の投与単位の形態であり、そして少なくとも1種のプロゲスチンが2〜34の前記投与単位の中に存在する、請求項21〜34のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
薬剤が21〜35日の治療期間において使用するために意図される数の投与単位の形態であり、そして少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンの両方が2〜34の前記投与単位の中に存在する、請求項21〜34のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
前記薬剤が21までの少なくとも1種のエストロゲンを含んでなるプロゲスチン不含投与単位、好ましくは4〜21、より好ましくは6〜14、さらにより好ましくは7の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなるプロゲスチン不含投与単位をさらに含んでなる、請求項35または36に記載の使用。
【請求項３８】
少なくとも1種のエストロゲンが約0.1 mg〜10 mg、好ましくは約0.5〜5 mg、より好ましくは約1〜4 mg、最も好ましくは4 mgの17-β-エストラジオールに治療的に等しい投与量で存在する、請求項21〜37のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
少なくとも1種のプロゲスチンが約2 μg〜40 μg、好ましくは約5〜30 μg、より好ましくは約10〜25 μgのレボルノルゲストレルに治療的に等しい投与量で存在する、請求項21〜38のいずれかに記載の使用。
【請求項４０】
薬剤が約2.5〜5 mgの17-β-エストラジオールバレレートに治療的に等しい投与量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる21までの投与単位を含んでなる、請求項31〜39のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
薬剤が約1.5〜2.4 mgの17-β-エストラジオールバレレートに治療的に等しい投与量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる2〜34、好ましくは5〜28、より好ましくは8〜22、最も好ましくは14投与単位を含んでなる、請求項34〜40のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
薬剤が約0.5〜1.4 mgの17-β-エストラジオールバレレートに治療的に等しい投与量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる最大3の投与単位を含んでなる、請求項34〜41のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
薬剤が約2〜15 μgのレボルノルゲストレルに治療的に等しい投与量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる1〜7、好ましくは3〜5、最も好ましくは3または4投与単位を含んでなる、請求項34〜42のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
薬剤が約10〜50 μgのレボルノルゲストレルに治療的に等しい投与量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる7〜21、好ましくは7〜19、より好ましくは7〜18投与単位を含んでなる、請求項34〜43のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
薬剤が経口製剤、非経口製剤および局所製剤から成る群から選択される製剤である、請求項21〜44のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
薬剤が経口製剤である、請求項45に記載の使用。
【請求項４７】
薬剤が少なくとも部分的に経皮製剤である、請求項45に記載の使用。
【請求項４８】
前記薬剤が請求項1〜20のいずれかに記載のキットである、請求項21〜47のいずれかに記載の使用。
【請求項４９】
少なくとも21日〜35日の治療期間または複数の前記期間において、有効投与量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを雌性に投与ことを含んでなる、雌性において排卵を抑制しないで月経周期を調節する方法。
【請求項５０】
少なくとも21日〜35日の治療期間または複数の前記期間において、有効投与量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを雌性に投与ことを含んでなる、雌性において受胎の可能性を増加させる、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
雌性における低い生殖能力を治療する、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記雌性が少なくとも1回の月経を経験している、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
前記雌性が約18〜60歳、好ましくは約25〜55歳、より好ましくは約30〜50歳、最も好ましくは35〜50歳の範囲の年齢である、請求項49に記載の方法。
【請求項５４】
雌性が30歳を超えた年齢の雌性; 以前に産児制限の丸剤を飲んだ雌性; 月経周期が不規則である雌性から成る群から選択される低い生殖能力のカテゴリーに入る、請求項49に記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも1種のエストロゲンが天然ステロイドエストロゲン; 天然非ステロイドエストロゲン; 合成ステロイドエストロゲン; 合成非ステロイドエストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターα-およびβ-アゴニストから成る群から選択される、請求項49に記載の方法。
【請求項５６】
少なくとも1種のエストロゲンが天然ステロイドエストロゲンまたは天然非ステロイドエストロゲンである、請求項49に記載の方法。
【請求項５７】
天然ステロイドエストロゲンが17-β-エストラジオールまたはそのエステル; エストロンまたはそのエステル; エストリオールまたはそのエステル; および複合化ウマエストロゲンから成る群から選択される、請求項49に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも1種のエストロゲンが17-β-エストラジオールである、請求項49に記載の方法。
【請求項５９】
少なくとも1種のプロゲスチンがステロイドプロゲスチンまたは非ステロイドプロゲスチンである、請求項49に記載の方法。
【請求項６０】
少なくとも1種のプロゲスチンがクロルマジノン、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ゲストデン、レボルノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロンおよびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項49に記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも1種のプロゲスチンがシプロテロンアセテート、ドロスピレノン、レボルノルゲストレル、ジエノゲストおよびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項49に記載の方法。
【請求項６２】
各治療期間内に、15〜28日間、好ましくは18〜28日間、最も好ましくは20〜27日間、1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与することを含んでなる、請求項49に記載の方法。
【請求項６３】
各治療期間内に、10〜28日間、好ましくは12〜25日間、より好ましくは13〜23日間、最も好ましくは14〜22日間、1日量の少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる、請求項49に記載の方法。
【請求項６４】
各治療期間内に、10〜28日間、好ましくは12〜25日間、より好ましくは13〜23日間、最も好ましくは14〜22日間、1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび1日量の少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる、請求項49に記載の方法。
【請求項６５】
各治療期間内に、1〜8日間、好ましくは2〜7日間、より好ましくは2〜5日間、なおより好ましくは2〜4日間、1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与することを含んでなり、ここでプロゲスチンの1日量を共投与しない、請求項49に記載の方法。
【請求項６６】
各治療期間内に、少なくとも2つの下記段階を含んでなる、請求項49に記載の方法:
-      最大21日間、好ましく4〜21日間、より好ましくは6〜14日間、さらにより好ましくは6〜10日間、最も好ましくは7日間、1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与することを含んでなる段階I; 次いで 
-      2〜34日間、好ましくは5〜28日間、より好ましくは8〜22日間、最も好ましくは14日間、1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび1日量の少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる段階II。
【請求項６７】
薬学上許容されるプラシーボを最大21日間、好ましく4〜21日間、より好ましくは6〜14日間、最も好ましくは7日間を投与することを含んでなる段階IIIをさらに含んでなる、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
エストロゲンおよびプロゲスチンを最大21日間、好ましく4〜21日間、より好ましくは6〜14日間、最も好ましくは7日間を投与しない段階IIIをさらに含んでなる、請求項66に記載の方法。
【請求項６９】
前記段階IIが2つの準段階、IIaおよびIIbを含んでなり、前記準段階IIbが準段階IIaにおいて投与される投与量に関して比例的に多い1日量の少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる、請求項66に記載の方法。
【請求項７０】
準段階IIaの投与量に関する前記準段階IIbの少なくとも1種のプロゲスチンの比例的に多い1日量が約1.1:1〜4:1、好ましくは約1.5:1〜3:1、最も好ましくは約1.7:1〜2.5:1、例えば2:1の重量比である、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
準段階IIaが約1〜21日、好ましくは約4〜21日、より好ましくは約6〜14日、最も好ましくは7日の長さである、請求項69に記載の方法。
【請求項７２】
準段階IIbが約1〜21日、好ましくは約4〜21日、より好ましくは約6〜14日、最も好ましくは7日の長さである、請求項69に記載の方法。
【請求項７３】
前記段階Iにおける少なくとも1種のエストロゲンの1日量が、17-β-エストラジオールの前述の投与量に治療的に等しい量の約0.1 mg〜10 mg、好ましくは約0.5〜5 mg、より好ましくは約1〜4 mg、さらにより好ましくは約2〜4 mg、最も好ましくは4 mgの17-β-エストラジオールまたは他のエストロゲンの量である、請求項66に記載の方法。
【請求項７４】
前記段階IIにおける少なくとも1種のエストロゲンの1日量が、17-β-エストラジオールの前述の投与量に治療的に等しい量の約0.1 mg〜10 mg、好ましくは約0.2〜5 mg、より好ましくは約0.5〜3 mg、さらにより好ましくは約1〜3 mg、最も好ましくは2 mgの17-β-エストラジオールまたは他のエストロゲンの量である、請求項66に記載の方法。
【請求項７５】
前記段階IIにおける少なくとも1種のプロゲスチンの1日量が約2 μg〜40 μg、好ましくは約5〜30 μg、より好ましくは約10〜25 μgのレボルノルゲストレルに治療的に等しい投与量である、請求項66に記載の方法。
【請求項７６】
前記準段階IIaにおける少なくとも1種のプロゲスチンの1日量が約2 μg〜30 μg、好ましくは約5〜20 μg、より好ましくは約7.5〜15 μgのレボルノルゲストレルの投与量に治療的に等しい投与量である、請求項69に記載の方法。
【請求項７７】
前記準段階IIbにおける少なくとも1種のプロゲスチンの1日量が約5 μg〜40 μg、好ましくは約5〜30μg、より好ましくは約10〜25 μgのレボルノルゲストレルの投与量に治療的に等しい投与量である、請求項69に記載の方法。
【請求項７８】
前記段階: 段階I、段階IIおよび段階IIIが年代順である、請求項65に記載の方法。
【請求項７９】
前記段階: 準段階IIaおよび準段階IIbが年代順である、請求項69に記載の方法。
【請求項８０】
少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを経口投与、非経口投与および局所投与から成る群から選択される形態で投与する、請求項49に記載の方法。
【請求項８１】
少なくとも1種のエストロゲンおよび/または少なくとも1種のプロゲスチンを経口投与により投与する、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも1種のエストロゲンおよび/または少なくとも1種のプロゲスチンを少なくとも部分的に経皮投与により投与する、請求項80に記載の方法。
【請求項８３】
投与が1日1回、2日毎に1回、3日毎に1回または週1回である、請求項49に記載の方法。
【請求項８４】
投与がそれぞれの1日量を再分割することによって1日2回または1日3回である、請求項49に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、雌性において月経周期を調節する、エストロゲンおよびプロゲスチンとの組合わせの投与養生法に関する。さらに、投与養生法は雌性、特に生殖能力が低い雌性における、受胎率を改善するために使用できる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
より多くの夫婦は妊娠獲得の困難を経験し、そして、多数の夫婦について、原因は不十分な精子、卵管不透過性、無排卵または子宮内膜炎として説明することができない。こうして、これらの夫婦において、女性および男性の両方の生理は正常と思われ、そして不妊は説明不可能であるか、あるいは亜不妊症の（subinfertile）特質を有する。
【０００３】
夫婦が不妊症、例えば、説明不可能な不妊症のための特殊化単位に入るとき、不妊の原因を解明しかつ適当な療法を特定するために、女性および男性の広範な検査が開始される。しかしながら、すべてのこれらの検査および療法的治療は、夫婦に複数のストレスを誘発し、受胎の可能性をさらに減少させる。その上、不妊および引き続く治療はしばしば数年を必要とし、これはさらに妊娠を獲得する確率に矛盾する。なぜなら、受精能は通常年齢とともに低下するからである。しかしながら、時々女性は、すべての療法的治療をあきらめた後、自発的に妊娠することはよく知られており、そしてすべての注目はそれに関係する。
【０００４】
複数の要因的特質を有するが、完全には理解されていない不妊、例えば、説明不可能な不妊症または亜不妊症についての証拠が存在する。例えば、複数のパラメーター、例えば、頸部因子として知られている機能不全の粘膜、不完全な濾胞成熟、黄体機能不全、子宮内膜の増殖不全および変換不全、および生理学的組織が受胎に影響を与えることが認識されている。濾胞成熟および子宮内膜成長の同期化の欠如は、説明不可能な不妊症または亜不妊症の潜在的原因でありうると考えられる。
【０００５】
今日、不妊症は卵巣刺激薬剤、例えば、クロミフェン、ゴナドトロピン刺激薬剤および排卵誘導 (卵子放出) 薬剤で医学的に治療される。
しかしながら、濾胞成熟および子宮内膜成長の低い同期化に関係づけることができる不妊症の複雑な複数の要因的特質、例えば、説明不可能な不妊症のための薬剤は存在しない。例えば、月経周期の調節が不良である雌性は濾胞成熟および子宮内膜成長の低い同期化を経験することがある。
【０００６】
本発明者らは、特定の投与計画に従うエストロゲン化合物とプロゲスチン化合物との組合わせを雌性に投与すると、月経周期の調節が改善されることを発見した。妊娠しようと試みる雌性について、妊娠を獲得する確率はその上増加する。詳しくは、時間の余裕がある場合、不妊症、例えば、説明不可能な不妊症または亜不妊症の治療における第1段階として、エストロゲン化合物とプロゲスチン化合物との適当な組合わせを使用する非特定の初期1年の治療から、妊娠を望む雌性は、利益を得ることができることを本発明者らは提案する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は、少なくとも21日〜35日の治療期間または複数の前記期間内に、有効投与量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる、雌性において排卵を抑制しないで、受胎の可能性を増加させ、低い生殖能力を治療しおよび/または月経周期を調節する方法に関する。さらに、本発明は、受胎の可能性を増加させる、例えば、低い生殖能力を治療しおよび/または月経周期を調節する薬剤を調製するための少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンとの組合わせに関する。
【０００８】
それ以上の重要な面において、本発明は、21〜35投与単位または複数の21〜35投与単位を含んでなる医薬キットに関する: ここで各複数の21〜35投与単位内において、
-      第1区画は最大21投与単位の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる; そして
-      第2 区画は2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび2〜34投与単位の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなるか、あるいは2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなり、ただしプロゲスチンまたはプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する各投与単位において、プロゲスチンは非排卵抑制量で存在する; そして
-      必要に応じて第3区画は最大21投与単位の薬学上許容されるプラシーボまたはブランクを含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、雌性において受精能を促進し、受胎率を改善する方法および生成物を提供することである。本発明者らは、エストロゲンとプロゲスチンとの組合わせを生理学的レベルおよびパターンで投与するとき、少なくとも生殖能力が低い雌性において、受胎率が増加することを発見した。エストロゲンの有益な作用、例えば、頸部粘膜を通る精子上昇促進、子宮内膜増殖の誘導、濾胞生長に対する陽性フィードバックの提供、約150〜200 pg/mlのエストロゲンピークレベルの提供、適切な卵着床の生理学的分泌変換の誘導と卵成熟におけるプロゲスチンの有益な作用との組合わせは、女性における受胎率を改善できることが考えられる。要約すると、エストロゲンとプロゲスチンとの組合わせは、雌性において濾胞成熟および子宮内膜増殖を同期化し、受胎の可能性を増加させる。
【００１０】
本発明によれば、説明不可能な不妊症を有する雌性、例えば、生殖能力が低い雌性において見られる月経周期の長さの変動を減少させるために、生理学的ホルモンのパターンを再現する方法で、ホルモンを雌性に投与すべきである。エストロゲンとプロゲスチンとの組合わせは、排卵を阻害しないか、あるいは卵成熟を抑制しないことが重要である。
【００１１】
最初の2つの段階においていずれのホルモンをも投与しないで、ホルモンは少なくとも2つの段階、次いで1つの段階において投与すべきであることを本発明者らは発見した。第1段階はエストロゲンのみの投与を含み、第2段階はエストロゲンとプロゲスチンとの組合わせの投与を含むべきであり、そして第3段階はプロゲスチンまたはエストロゲンのいずれの投与をも含むべきではない。必要に応じて、エストロゲンは段階2と段階3との間に介在する段階において唯一の活性成分として投与することができる。適当には、段階2は2つの準段階、IIaおよびIIbに分割し、異なる投与量のプロゲスチンを投与することができる。詳しくは、準段階IIbにおけるプロゲスチンの投与量は準段階IIaにおけるプロゲスチンの投与量よりも1.5〜3倍であることがさらに考えられる。
【００１２】
本発明の1つの態様によれば、また、2つの準段階IIaおよびIIbにおけるエストロゲンの投与量は異なり、好ましくはエストロゲンの投与量は準段階IIaにおけるよりも準段階IIbにおいて多いことが考えられる。
【００１３】
したがって、本発明の重要な面は、少なくとも21日〜35日の治療期間または複数の前記期間において、有効投与量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを雌性に投与ことを含んでなる、雌性における受胎の可能性を増加する方法に関する。他の重要な面は、雌性における受胎の可能性を増加する薬剤を製造するための少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンとの組合わせの使用に関する。
【００１４】
用語 「治療期間」 は、21日〜35日、好ましくは25〜35日、より好ましくは28日の期間を特徴づけ、ここでホルモンの投与は第1日に開始され、そして新しい治療期間は21〜35日後、例えば、28日後に開始することができる。引き続く治療期間は前の治療期間の直後に続き、こうして治療期間が複数の21日〜35日、例えば、複数の28日であることができる。
【００１５】
それ以上の面において、本発明は、雌性における低い生殖能力を治療する方法および使用に関する。本発明による方法において雌性にエストロゲンとプロゲスチンとの組合わせを投与する有益な作用により、月経周期を調節して、複製周期の長さを正常の範囲、例えば、25〜35日、好ましくは27〜30日の範囲内にすることができる。さらに、この方法および使用は子宮内膜増殖および濾胞成熟を同期化することができる。したがって、なお他の面において、本発明の方法および使用は雌性において排卵を抑制しないで月経周期を調節することを包含する。
【００１６】
用語 「雌性」 は、月経を少なくとも1回経験した哺乳動物由来の雌性、好ましくはヒトの雌性を意味することを意図する。雌性は生殖能力のある年齢内の任意の年齢、例えば、約18〜60歳の範囲内であることができる。事実、女性の受精能は年齢とともに減少し、その理由で本発明の関係における雌性は約25〜55歳の範囲の年齢である。
【００１７】
しかしながら、本発明者らが認識するように、本発明の方法および使用、例えば、雌性における受胎率を改善する方法および使用は、30〜50歳、例えば、35〜50歳の範囲の年齢の雌性について有効である。一般に、雌性が閉経をまだ経験していないかぎり、雌性は30歳、好ましくは35歳を超える年齢であることができる。
【００１８】
明らかなように、本発明の方法および使用は、低い生殖能力のカテゴリーに入る雌性、例えば、30歳を超えた年齢の雌性; 以前に産児制限の丸剤を飲んだ雌性; 月経周期が不規則である雌性または典型的には生殖能力が低い他の雌性、例えば、多嚢胞性卵巣症候群または子宮内膜炎を有する雌性に関する。
【００１９】
それ以上の面において、本発明は、本発明の方法および使用において使用するための医薬キットに関する。医薬キットは、本発明によれば、21〜35投与単位または複数の21〜35投与単位を含んでなる: ここで
-      第1区画は最大21投与単位の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる; そして
-      第2 区画は2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび2〜34投与単位の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなるか、あるいは2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなり、ただしプロゲスチンまたはプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する各投与単位において、プロゲスチンは非排卵抑制量で存在する; そして
-      必要に応じて第3区画は最大10投与単位の薬学上許容されるプラシーボまたはブランクを含んでなる。
【００２０】
ホルモン
原理的には、排卵を阻害しないで生殖能力のある年齢の雌性の正常の月経周期間に生理学的レベルおよび生理学的変動を再現する方法において、ホルモンを投与するかぎり、任意のエストロゲンおよびプロゲスチンは本発明の方法、使用、キットおよび組成物において使用するために適用可能である。
【００２１】
用語 「エストロゲン」 は、発情活性を有する外因的物質またはin vivo においてエストロゲンの放出を引き起こす任意の物質を意味する。用語 「発情活性」 は、次のようなin vitroレセプター結合アッセイ、トランス活性化アッセイ、またはin vivoアッセイにより決定して、エストロゲン様活性を示す物質の特性を意味することを意図する:
【００２２】
トランス活性化アッセイを確立するレセプター結合アッセイ、トランス活性化アッセイ、およびin vivoアッセイは、下記の文献に記載されている: Handbook of experimental Pharmacology Vol. 135/II、Estrogens and Antiestrogens II、Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens and Antiestrogens; M. OttelおよびE. Schillinger (編者); K.-H. FritzemeierおよびC. Hegele-Hartung、In Vitro and In Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens; Springer-Verlag、ベルリン、ハイデルベルグ、1999。
【００２３】
レセプター結合アッセイの基本原理は、エストロゲンレセプターに対する物質の結合がエストロゲン様活性を示す化合物についての必要条件であることにある。結合アフィニティーまたは解離定数は、エストロゲンレセプターに結合する物質の測度として使用される。
【００２４】
発情活性を検出するトランス活性化アッセイは、リガンド依存的方法で遺伝子を活性化するエストロゲンレセプターの能力に基づく。エストロゲン物質が結合すると、レセプター二量体のリガンド活性化生成を引き起こし、次いでレセプター二量体はターゲット遺伝子のプロモーターセグメント中の特異的ヌクレオチド配列に結合する。
【００２５】
用語 「プロゲスチン」 は、用語「ゲスターゲン」または「プロゲスターゲン」と同義であり、そして身体中に天然に存在するホルモンの1クラスならびにそれらの合成および半合成誘導体を含んでなる。プロゲスチンは、in vitro レセプター結合アッセイ、トランス活性化アッセイ、またはin vivoアッセイにより決定して、プロゲスチン活性を有することにより特徴づけられる。当業者はそれらのアッセイを知っている。
【００２６】
前述したように、少なくとも1種のエストロゲンを投与すべきである。少なくとも1種のエストロゲンは、ステロイド型または非ステロイド型のエストロゲンであることができ、それらは自然エストロゲンまたは合成エストロゲンとしてさらに分類することができる。さらに、少なくとも1種のエストロゲンはエストロゲンレセプターアゴニスト、例えば、ER-αアゴニストおよび/またはER-βアゴニストであることができる。自然エストロゲンは植物種および動物種の中に見出されるエストロゲンであり、それらの例は次の通りである: エストロン、エストラジオール、エストリオールまたはそれらの誘導体、これらはヒトおよび他の動物種において見出される; およびエクイリンまたはその誘導体、これらは妊娠したウマの尿において見出される。
【００２７】
天然非ステロイドエストロゲンの例は、植物エストロゲン、フィトエストロゲン、例えば、ゲニステインおよびダルドゼインである。合成エストロゲンの例はエチニルエストラジオールであるが、タモキシフェンおよびラロキシフェンは合成非ステロイドエストロゲンの例である。こうして、要約すると、エストロゲンは、本明細書において使用するとき、天然ステロイドエストロゲン; 天然非ステロイドエストロゲン; 合成ステロイドエストロゲン; 合成非ステロイドエストロゲンおよびエストロゲンレセプターアゴニスト (選択的α-およびβ-エストロゲンレセプターアゴニスト) から成る群から選択することができる。その好ましい態様において、エストロゲンは自然エストロゲン、ステロイドエストロゲンおよび非ステロイドエストロゲンである。
【００２８】
任意の天然ステロイドエストロゲン、例えば、17-β-エストラジオールまたはそのエステル; エストロンまたはそのエステル; エストリオールまたはそのエステル; および複合化ウマエストロゲンは重要である。用語 「エステル」 は、本発明の関係において、有機酸または無機酸との任意のエステルを意味する。典型的には、エステルはサルフェート、例えば、硫酸エストロン、硫酸エストリオールまたは硫酸エクイリンであることができる。さらに、エステルは、例えば、17-β-エストラジオールバレレートを製造するために、バレリアン酸を使用して製造する。エステルはエストロゲンの吸収を促進し、吸収後、エステルは親エストロゲン様化合物に分割される。
【００２９】
エストロゲンレセプターアゴニストに関すると、α-選択的エストロゲンレセプターアゴニストの典型的な例は3,17β-ジヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン (WO 02/26763に開示されている) であることを述べることができる。β-選択的エストロゲンレセプターアゴニストの典型的な例は、8β-ビニル-エストラ-1,3,5(10),9(11)-テトラエン-3,17β-ジオール、8β-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、8β-(2,2-ジフルオロビニル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオールおよび8β-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール (WO 00/47603、WO 00/632228およびWO 01/77139に開示されている) 。
【００３０】
また、プロゲスチンは天然源からのおよび合成的に製造された、任意の種類のステロイドおよび非ステロイドのプロゲスチンであることができる。一般に、プロゲスチンはアンドロゲン活性をもたないか、あるいは少なくとも有意なアンドロゲン活性をもたない任意のプロゲスチンであることができる。典型的には、プロゲスチンはクロルマジノン、デソゲストレル、ジエノゲスト、プロゲステロン、ゲストデン、レボルノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、シプロテロンアセテート、ドロスピレノンおよびそれらの誘導体から成る群から選択することができる。しかしながら、本発明のある態様において、アンドロゲン活性を有するプロゲスチンは有利であることがあることが予測される。例えば、雌性が多嚢胞性卵巣症候群を有する場合である。こうして、また、シプロテロンアセテートまたはドロスピレノンは本発明の態様において好ましいプロゲスチンであることがある。
【００３１】
本発明の関係において、用語 「それらの誘導体」 は、プロゲスチンがヒドロキシ基を含んでなるエステル、例えば、アセテート、例えば、クロルマジノンおよびメドロキシプロゲステロンを意味する。現在好ましい態様において、プロゲスチンはレボルノルゲストレル、シプロテロンアセテートまたはドロスピレノンである。
【００３２】
さらに、プロゲスチンおよびエストロゲンの吸収速度に影響を与えるために、ホルモンは微小化された形態で、またはシクロデキストリン包接体として、またはin vitroにおいてシミュレートした胃液および/または腸液中の溶解速度に影響を与えるか、あるいは生物学的利用能に影響を与える、例えば、胃腸管からの吸収速度に影響を与えるか、あるいは代謝程度に影響を与えるホルモンの他の物理的または化学的に変性された形態で使用することができる。
【００３３】
投与計画
前述したように、ホルモンは、排卵を阻害または抑制しないで、生殖能力のある女性の正常の月経周期内でエストロゲンおよびプロゲスチンの生理学的変動を再現するために適当な方法で、投与すべきである。
【００３４】
好ましくは、ホルモンは経口的に投与されるが、他の投与手段、例えば、非経口的投与 (例えば、筋肉内注射) または局所的投与、例えば、経皮的、吸入スプレーによる、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、または移植された貯蔵器を介する投与が予測される。用語 「非経口的」 は、本明細書において使用するとき、経皮的、皮下的、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、滑液包内、幹内、胸骨内、くも膜下、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を包含する。こうして、一般に、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、経口投与、非経口投与および/または局所投与から成る群から選択される形態で投与することができる。
【００３５】
さらに、投与により、生殖能力のある年齢の雌性において生理学的に関係するエストロゲンおよび/またはプロゲスチンのレベルおよび変動を生ずる1日量のホルモンが送達されるかぎり、投与は1日1回、2日毎に1回、3日毎に1回または週1回または4週毎に1回であることができる。
半減期のホルモンを投与すべきことが要求される場合、それに応じて再分割された投与量の複数の投与により、例えば、投与量の半分を2回/日、投与量の1/3を3回/日投与することによって、それぞれのホルモンの1日量を投与することもできる。
【００３６】
前述したように、本発明の使用および方法は、少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンとの組合わせの医薬キットまたは適当な製剤の使用を意味する。適当には、薬剤は経口製剤、例えば、固体状投与形態、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤または顆粒剤、非経口製剤、例えば、注射溶液または局所製剤、例えば、軟膏剤、パッチ、坐剤、クリーム、軟膏およびその他から成る群から選択される製剤の形態である。好ましくは、薬剤は胃腸管からのホルモンの全身的吸収を可能とする経口投与の製剤の形態である。
【００３７】
一般に、本発明の方法および使用は、各治療期間内の15〜28日間に1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与および/または送達することを含む。好ましくは、エストロゲンは各治療期間内の18〜28日または20〜27日の期間を通じて投与および/または送達する。
少なくとも1種のプロゲスチンに関すると、本発明の方法および使用は、各治療期間内の10〜28日間に1日量の少なくとも1種のプロゲスチンを投与および/または送達することを一般に意味する。好ましくは、プロゲスチンは各治療期間内の12〜25日の期間を通じて、より好ましくは13〜23日の期間を通じて、最も好ましくは14〜22日の期間を通じて投与および/または送達し、例えば、各治療期間内の20、21または22日間に投与する。
【００３８】
その上、本発明は、一般に、プロゲスチンをエストロゲンと並行しておよび/または同時に投与することを包含する。こうして、本発明の典型的な態様は、1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび1日量の少なくとも1種のプロゲスチンを10〜28日間投与および/または送達することを含んでなる。好ましくは、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を各治療期間内の12〜25日の期間を通じて、より好ましくは13〜23日の期間を通じて、最も好ましくは14〜22日の期間を通じて投与および/または送達し、例えば、20、21または22日間に投与する。
【００３９】
しかしながら、各治療期間内の、数日間、エストロゲンを唯一のホルモンとして投与または送達することが適当である。すなわち、1日量のプロゲスチンを共投与または共送達しない。したがって、本発明のなお典型的な態様は、各治療期間内の1〜21日間に1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与および/または送達することを包含する。ホルモンを生理学的に関係するホルモンの変動に適切に調節するために、エストロゲンは各治療期間内の7〜14日間に投与および/または送達することが好ましく、ここでプロゲスチンを共投与または共送達しない。
【００４０】
より特定の用語において、本発明の方法および使用は、ホルモン投与の少なくとも2つの異なる段階、すなわち、エストロゲンを投与する第1段階、引き続くエストロゲンとプロゲスチンとの組合わせを投与する第2 段階を含む。こうして、本発明の重要な態様は、各治療期間内の少なくとも2つの段階を含んでなり、ここで
-      段階Iは最大21日間の1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与および/または送達することを含んでなる; 次いで
-      段階IIは2〜34日間の1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを投与および/または送達することを含んでなる。
【００４１】
本発明のなおより重要な態様において、段階Iは4〜21日間、より好ましくは6〜14日間、さらにより好ましくは6〜8日間、最も好ましくは7日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与および/または送達することを含んでなる。現在重要な態様において、段階Iは6、7または8日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与および/または送達することを含んでなる。
【００４２】
なおそれ以上の態様において、段階IIは5〜28日間、より好ましくは8〜22日間、最も好ましくは14日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチン投与することを含んでなる。現在重要な態様において、段階IIは各治療期間内の13、14または15日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる。
【００４３】
本発明のある態様において、段階IIを2つの準段階にさらに分割して、第1準段階から次の準段階においてプロゲスチンの投与量を変化させる。したがって、本発明のいくつかの方法および使用において、段階IIを2つの準段階IIaおよびIIbに分割する。本発明のそれ以上の態様において、準段階IIbは準段階IIaにおいて投与された投与量に関して比例的に多い1日量の少なくとも1種のプロゲスチンを投与することを含んでなる。このような態様において、段階IIを2つの準段階に分割し、準段階IIaにおいて投与された投与量に関して段階IIbの少なくとも1種のプロゲスチンの比例的に多い1日量は、約1.1:1〜4:1、好ましくは約1.5:1〜3:1、最も好ましくは約1.7:1〜2.5:1、例えば、2:1の範囲の重量比またはモル比である。準段階は異なる時間長さを有することができる。
【００４４】
プロゲスチンおよびプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する各投与単位において、プロゲスチンは排卵を阻害しない量で存在する。
【００４５】
さらに、各治療期間は前記ホルモンのいずれをも投与または送達しない、それ以上の段階を含むことができる。こうして、なお適当な態様において、それ以上の段階 (本明細書において段階IIIと命名する) は、各治療期間内の最大21日間、薬学上許容されるプラシーボを投与するか、あるいはエストロゲンおよびプロゲスチンを投与しないことを含んでなる。好ましくは、段階IIIは4〜21日、より好ましくは6〜14日、最も好ましくは7日を含んでなる。段階IIIは少ない投与量のエストロゲンを投与することを究極的に含んでなることが考慮される。
【００４６】
必要に応じて、治療期間は第2 段階直後のそれ以上の段階を含んでなることができる。こうして、上記のなおそれ以上の態様において、本発明の方法および使用は、1日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与および/または送達することを含んでなる段階IIEをさらに含んでなる。しかしながら、現在重要な態様において、段階IIEは治療期間の中に含められない。
【００４７】
本発明の典型的な態様において、段階Iは7日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンを投与および/または送達することを含んでなり、段階IIaは7日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを投与および/または送達することを含んでなり、そして段階IIbは7日間1日量の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを投与および/または送達することを含んでなる。さらに、段階IIIは7日間プラシーボを投与し、エストロゲンおよびプロゲスチンを投与しないことを含んでなることができる。
【００４８】
理解できるように、本発明の方法および使用は、段階I、段階IIおよび段階IIIが年代順であることを意味する。さらに、準段階IIaおよび準段階IIbは年代順であることが好ましい。
【００４９】
前述したように、本発明のある面は、排卵を抑制しないで雌性における受胎の可能性を増加させる薬剤、雌性における低い生殖能力を治療する薬剤および/または雌性において月経周期を調節する薬剤を製造するための、少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンとの組合わせの使用に関する。このような薬剤は、少なくとも1種のエストロゲンが14〜34の投与単位中に存在するように、21〜35日の治療期間において使用するために意図される数の投与単位の形態であることが好ましい。その上、薬剤は、21〜35日の治療期間のために、2〜34の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる投与単位を含んでなる。他の形態において、薬剤は21〜35日の治療期間において使用するために意図される数の投与単位の形態であり、そして少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンの両方は2〜34の前記投与単位中に存在する。
【００５０】
さらに、薬剤は21までの少なくとも1種のエストロゲンを含んでなるプロゲスチン不含投与単位、好ましくは4〜21、より好ましくは6〜14のプロゲスチン不含投与単位を含んでなることができる。
【００５１】
ある態様において、薬剤は、投与量当たり約2.5〜5 mgの17-β-エストラジオールに療法的に等しい投与量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる、21までの投与単位、好ましくは6〜14投与単位を含んでなる。他の態様において、薬剤は、投与量当たり約1.5〜2.4 mgの17-β-エストラジオールに療法的に等しい投与量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる2〜34の投与単位、好ましくは5〜28投与単位、より好ましくは8〜22投与単位、最も好ましくは14投与単位を含んでなる。
理解できるように、薬剤は本明細書に記載する医薬キットを含んでなる。
【００５２】
医薬キット
前述したように、本発明の方法および使用は、下記を含んでなる医薬キットの使用を包含することができる:
-      第1区画は最大21投与単位の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる; そして
-      第2 区画は2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび2〜34投与単位の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなるか、あるいは2〜34投与単位の少なくとも1種のエストロゲンおよび少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなり、ただしプロゲスチンまたはプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する各投与単位において、プロゲスチンは非排卵抑制量で存在する; そして
-      必要に応じて第3区画は最大21投与単位の薬学上許容されるプラシーボまたはブランクを含んでなる。
【００５３】
本発明の適当な態様において、第1区画における投与単位の数は4〜21、好ましくは6〜14、より好ましくは6〜8、最も好ましくは7である。
【００５４】
さらに、なおそれ以上の態様において、第2区画における投与単位の数は5〜28、好ましくは8〜22、最も好ましくは14である。現在重要な態様において、第2区画における投与単位の数は13、14または15である。本発明の典型的な態様において、第2区画は2つの準区画、IIaおよびIIbに分割される。本発明のそれ以上の態様において、準区画IIbの投与単位は準区画IIaの投与単位に関して比例的に多い量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる。顕著には、準区画IIaの投与単位に関して準区画IIbの投与単位中のプロゲスチンの比例的に多い量は、約1.1:1〜10:1、好ましくは約1.2:1〜5:1、なおより好ましくは1.5〜4:1、最も好ましくは約1.7:1〜2.5:1、例えば、2:1の範囲の重量比またはモル比である。
【００５５】
適当には、準区画IIaにおける投与単位の数は、1〜21、好ましくは4〜21、より好ましくは6〜14、最も好ましくは7である。準区画IIbにおける投与単位の数は、1〜21、好ましくは4〜21、より好ましくは6〜14、最も好ましくは7である。現在重要な態様において、IIaおよびIIbにおける投与単位の数の各々は6、7または8である。
本発明のなおそれ以上の態様において、第3区画における単位の数は4〜21、好ましくは6〜14、より好ましくは6〜8、最も好ましくは7である。
【００５６】
本発明の現在重要な態様において、準区画IIaにおける投与単位の数は7であり、そして準区画IIbにおける投与単位の数は7である。本発明のそれ以上の重要な態様において、区画Iは7投与単位を含んでなる。
キットは必要に応じて第2 区画と第3 区画との間に配置されたそれ以上の区画を含んでなる。この区画は、IIEと命名し、少なくとも1種のエストロゲンを含有するが、プロゲスチンを含有しない1つの投与単位を含んでなる。こうして、本発明のある態様において、区画IIEは存在しないか、あるいはプラシーボはその中に存在するであろう。
【００５７】
投与量
本発明によれば、方法、使用およびキットにおいて、一般に、投与単位中に含有される投与すべき少なくとも1種のエストロゲンは、エストロゲンの特質に依存して約0.1 mg〜10 mgの17-β-エストラジオールに療法的に等しい投与量で存在する。こうして、本発明の態様において、段階Iにおける投与および/または送達すべき少なくとも1種のエストロゲンの1日量は、約0.1 mg〜10 mgの17-β-エストラジオールに療法的に等しい1日量である。同様に、医薬キットの第1区画の各投与単位は、約0.1 mg〜10 mgの17-β-エストラジオールに療法的に等しい投与量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる。好ましくは、投与量は17-β-エストラジオールの0.5〜5 mgに療法的に等しく、より好ましくは約1〜4 mgに療法的に等しく、より好ましくは約2〜4 mgに療法的に等しく、最も好ましくは4 mgに療法的に等しい。
【００５８】
本発明の段階IIにおいて、少なくとも1種のエストロゲンはエストロゲンに依存して約0.1〜10 mgの17-β-エストラジオールに療法的に等しい量で存在する。同様に、キットの第2区画の各投与単位は、約0.1〜10 mgの17-β-エストラジオールに療法的に等しい量である投与量の少なくとも1種のエストロゲンを含んでなる。好ましくは、投与量は17-β-エストラジオールの0.2〜5 mgに療法的に等しく、より好ましくは約0.5〜3 mgに療法的に等しく、なおより好ましくは約1〜3 mgに療法的に等しく、最も好ましくは2 mgに療法的に等しい。
【００５９】
一般に、少なくとも1種のプロゲスチンの1日量は排卵阻害量よりも少なくあるべきである。プロゲスチンがレボノルゲストレルである態様において、全身的循環に投与または送達すべき1日量は、約2000 pg/ml〜6000 pg/ml血清の血清血液レベルを生ずるような量である。こうして、ある態様において、前記段階IIにおけるプロゲスチンは約2 μg〜40 μgのレボノルゲストレルに療法的に等しい量で存在する。相応して、キットの前記第2区画の各投与単位は、約2 μg〜40 μgのレボノルゲストレルに療法的に等しい量である投与量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる。好ましくは、投与量は約5〜30 μg、より好ましくは約10〜25 μgのレボノルゲストレルの投与量に療法的に等しい。
【００６０】
準段階IIaにおいて、少なくとも1種のプロゲスチンは約2 μg〜30 μgのレボノルゲストレルの投与量に療法的に等しい1日量で存在する。こうして、前記準段階IIaの各投与単位は2 μg〜30 μgのレボノルゲストレルの投与量に療法的に等しい投与量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる。好ましくは、投与量は約5〜20 μg、より好ましくは約7.5〜15 μgのレボノルゲストレルの投与量に療法的に等しい。
【００６１】
準段階IIbにおいて、少なくとも1種のプロゲスチンは約5〜40 μgのレボノルゲストレルに療法的に等しい1日量で存在する。相応して、前記準段階IIbの各投与単位は、約5 μg〜40 μgのレボノルゲストレルの投与量に療法的に等しい量である投与量の少なくとも1種のプロゲスチンを含んでなる。好ましくは、投与量は約5〜30 μg、より好ましくは約10〜25 μgのレボノルゲストレルの投与量に療法的に等しい。
【００６２】
当業者は理解するように、上に記載した投与量よりも少ないか、あるいは多い投与量が必要であることがある。特定の患者について特定の投与および治療の養生法は、種々の因子、例えば、使用する特定の化合物の活性、年齢、全体的健康状態、食事、投与時間、外分泌速度およびホルモンの組合わせに依存するであろう。
種々のプロゲスチンの排卵阻害投与量は、臨床的研究において十分に規定されている。この投与量よりも少なくとも50%少ない投与量は、排卵を阻害しないと考えられる。
【００６３】
プロゲスチンの黄体ホルモン的効力は、子宮内膜変換投与量および排卵阻害投与量により、ヒトにおいて臨床的に規定されてきている。これらのデータは文献において入手可能である。
発情効力は、子宮向性活性により症状発現前に規定され、そして膣角質化 (成熟値) を評価することによってヒトにおいて臨床的に規定される。これらのデータは文献において入手可能である。
【実施例】
【００６４】
実施例１．
典型的な投与養生法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの下記の投与計画を含んでなる。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
妊娠を獲得することを望みかつ不妊症センターにおける治療を欲しない女性は、婦人科の診療に訪れる。相手の不妊症のアンドロゲン的原因は、前もってどこかで排除しなくてはならない。既往歴を綿密に調べた後、婦人科医は臨床的検査を実施して解剖学的異常および卵管閉塞を排除する。女性は次の月経の第1日にキットの丸剤の摂取を開始する。性交頻度についての教示が提供される。月経が欠如する場合、妊娠試験を実施しなくてはならない。血清中のβ-HCGは臨床的研究における主要な標的パラメーターである。
【国際調査報告】
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