(57)【要約】  Ｒが様々な意味を有する、式（Ｉ）の化合物及び医薬品としてのこの使用。2007509905.tif 000047
2007509905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（１６−アセトキシ−３，７−ジヒドロキシ−４，８，１０，１４−テトラメチル−６−［ヒドロキシ、（Ｃ１−２２）アルコキシ又はカルボニルオキシ］−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イリデン）−６−メチル−ヘプタン酸。
【請求項２】
式：
【化１】
2007509905.tif 000040
［式中、
Ｒは、水素、ＣＯ−Ｒ１又は（Ｃ１−２２）アルキルであり、及び
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−２２）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、水素カルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１８）アリール、５又は６個の環成員及びＳ、Ｏ又はＮから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、又は架橋（Ｃ７−１２）シクロアルキルである］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、水素、（Ｃ１−６）アルキル又はＣＯ−Ｒ１であり、及び
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル、メトキシ−（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−２）アルキル、アミノメチル、１又は２個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル−（Ｃ１−２）アルキル、フェニル、テトラヒドロフラニル又はアダマンタンイルである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、式：
【化２】
2007509905.tif 000041
2007509905.tif 000042
の基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
塩の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬品としての使用のための、請求項１から５のいずれ一項に記載の化合物。
【請求項７】
微生物疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
少なくとも１つの医薬賦形剤と共に請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
もう１つ別の医薬活性物質をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療を必要とする被験者に、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、微生物疾患の治療の方法。
【請求項１１】
式：
【化３】
2007509905.tif 000043
［式中、
Ｐｒｏｔ１は保護基であり、及び
Ｐｒｏｔ２は、保護基以外であるか又は保護基であり、及び
Ｒ’１は、請求項１から５のいずれかで定義したＲ１の意味を有し、官能基が保護されている、Ｒ１において定義される残部分を付加的に含む］
の化合物。
【請求項１２】
式：
【化４】
2007509905.tif 000044
又は式：
【化５】
2007509905.tif 000045
の化合物。
【請求項１３】
式：
【化６】
2007509905.tif 000046
［式中、Ｐｒｏｔ１及びＰｒｏｔ２は請求項１０で定義した通りであり、及びＲ”は（Ｃ１−８）アルキルである］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクレモン酸（ａｃｒｅｍｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体に関する。
【発明の開示】
【０００２】
１つの側面では、本発明は、例えば式：
【０００３】
【化７】
2007509905.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素、ＣＯ−Ｒ１又はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ヘキシルなどの、（Ｃ１−２２）アルキルであり、及び
Ｒ１は、水素、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、ｎ−ヘキシルなどの（Ｃ１−２２）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、水素カルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１８）アリール、５又は６個の環成員及びＳ、Ｏ又はＮから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、又は架橋（Ｃ７−１２）シクロアルキルであり、
例えば、
−シクロアルキルは、非置換シクロアルキル又は、１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−メチル−シクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロピル、３−メトキシ−シクロヘキシル、４−メトキシ−シクロヘキシルなどの、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシによって一又はそれ以上置換されたシクロアルキルのように、置換されていないか又は置換されており；
−アミノは、置換されていないか又は置換されており、例えば非置換であるか又は、（Ｃ１−４）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルによって、例えばメトキシカルボニルなどの（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルによって置換されており、
−アリールは、置換されていないか又はアミノによって置換されている］
の化合物を包含する２−（１６−アセトキシ−３，７−ジヒドロキシ−４，８，１０，１４−テトラメチル−６−［ヒドロキシ、（Ｃ１−２２）アルコキシ又はカルボニルオキシ］−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イリデン）−６−メチル−ヘプタン酸、例えば式：
【０００４】
【化８】
2007509905.tif 000004
の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
好ましくは、式Ｉの化合物において、
Ｒは、水素、（Ｃ１−６）アルキル又はＣＯ−Ｒ１であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、例えば非置換（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン、メチル又はメトキシによって置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル、メトキシ−（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−２）アルキル、例えばメトキシカルボニルアミノを含む、アミノメチル、１又は２個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ１−４）アルキル、例えばフルオロイソプロピルを含むフルオロプロピルなどの、フルオロ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル−（Ｃ１−２）アルキル、フェニル、例えばジメチルアミノなどのアミノによって置換されたフェニル；テトラヒドロフラニル又はアダマンタニルである。
【０００６】
それぞれ式Ｉ又はＩＰの化合物において、各々１個の定義された置換基は、例えば定義された互いの置換基から独立して、好ましい置換基であり得る。
【０００７】
もう１つの側面では、本発明は、Ｒが式：
【０００８】
【化９】
2007509905.tif 000005
2007509905.tif 000006
2007509905.tif 000007
の基である、式Ｉの化合物を提供する。
【０００９】
もう１つの側面では、本発明は、式：
【００１０】
【化１０】
2007509905.tif 000008
の化合物を包含する、式：
【００１１】
【化１１】
2007509905.tif 000009
の化合物を提供する。
【００１２】
本明細書で異なる定義がなされていない限り、
−アルキルは、例えば（Ｃ１−４）アルキルを包含する、（Ｃ１−８）アルキル、例えば（Ｃ１−６）アルキルなどの、（Ｃ１−２２）アルキルを包含する；
−シクロアルキルは、（Ｃ３−８）シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、（Ｃ３−６）シクロアルキルを包含する；
−アルコキシアルキルは、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、１，１−ジメチル−１−ｎ−プロポキシメチル、１，１−ジメチル−１−イソプロポキシメチル、メトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシ−メチルなどの、（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキルを包含する；
−アルコキシは、（Ｃ１−３）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどの、（Ｃ１−６）アルコキシを包含する；
−ハロアルキルは、例えば−ＣＨ（ＣＦ３）２、１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２−クロロエチル又はフルオロ−イソプロピルなどの、１個又はそれ以上のＣＦ３によって置換された（Ｃ１−４）アルキルを包含する、１個又はそれ以上のハロゲン原子を含む、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、例えばハロ（Ｃ１−４）アルキルを包含する；
−ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルなどの、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルを包含する；
−アルコキシカルボニルアルキルは、メトキシカルボニル−（Ｃ１−４）アルキル、例えばメトキシカルボニルエチルなどの、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４）アルキルを包含する；
−アルコキシ−アルコキシ−アルキルは、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル、例えばメトキシ−エトキシ−エチルを包含する；
−アミノアルキルは、アミノメチルなどの、アミノ（Ｃ１−４）アルキルを包含する；
−アミノは、非置換アミノ及び、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルアミノなどの、（Ｃ１−４）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルによって置換されたアミノを包含する；
−ヘテロシクリルは、５又は６個の環成員及びＳ、Ｏ及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルなどの、５個の環成員を有し、例えばヘテロ原子がＯから選択されるヘテロシクリルを包含する；
−アリールは、フェニルなどの、（Ｃ６−１８）アリールを包含する；
−架橋シクロアルキルは、アルキルによって架橋されたシクロアルキル、例えば架橋（Ｃ１０）シクロアルキル、例えばアダマンタニルなどの、架橋（Ｃ７−１２）シクロアルキルを包含する；
−ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、例えばフルオロ、クロロ、例えばフルオロを包含する。
【００１３】
本発明によって提供される化合物を、以下「本発明の（本発明に従った）化合物」と称する。式Ｉの化合物は、式ＩＰの化合物を包含する。本発明の化合物は、いかなる形態、例えば遊離形態、塩形態、溶媒和物形態、及び塩と溶媒和物の形態、の化合物も包含する。
【００１４】
もう１つの側面では、本発明は、塩形態の本発明の化合物を提供する。
【００１５】
このような塩は、例えば製造／単離／精製のために、医薬的に許容されない塩も包含されるが、好ましくは医薬的に許容される塩を包含する。本発明の化合物の塩は、金属塩又は酸付加塩を包含する。金属塩は、例えばアルカリ又はアルカリ土類塩、例えばナトリウム塩を包含する。酸付加塩は、酸、例えば水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、ジュウテロ塩素酸（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、と式Ｉの化合物の塩を包含する。
【００１６】
遊離形態の本発明の化合物は、塩形態の対応する化合物に変換し得る；逆もまた同様である。遊離形態又は塩形態及び溶媒和物形態の本発明の化合物は、非溶媒和形態の遊離形態又は塩形態の対応する化合物に変換し得る；逆もまた同様である。
【００１７】
本発明の化合物は、異性体及びこれらの混合物、例えば光学異性体、ジアセテレオ異性体、シス／トランス配座異性体、の形態で存在し得る。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでもよく、従って鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物、例えばラセミ化合物の形態で存在し得る。いずれの不斉炭素原子における置換基も、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−立体配座で、好ましくは（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配座で存在し得る。例えば式Ｉの化合物はいくつかの不斉炭素原子を有し、このような不斉炭素原子に結合する置換基は、例えば式ＩＰの化合物において示すように、例えばこれらの混合物を包含する、（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体配座であり得る。好ましくは、式Ｉの化合物は式ＩＰの化合物である。また式Ｉの化合物は二重結合を有し、この二重結合に結合する置換基は、シス又はトランス配座異性体、又はこれらの混合物の形態であり得る。
【００１８】
異性体混合物は、純粋な異性体を得るために適宜に、例えば従来の方法に従って、例えば従来の方法と同様にして、分離し得る。本発明は、いかなる異性体形態及びいかなる異性体混合物の本発明の化合物も包含する。
【００１９】
本発明はまた、互変異性体が存在し得る場合、式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００２０】
以下では、下記の式Ｉの化合物の中に示す環構造及び置換基の番号付けシステムを参照する：
【００２１】
【化１２】
2007509905.tif 000010
【００２２】
もう１つの側面では、本発明は、
ａ．式：
【００２３】
【化１３】
2007509905.tif 000011
の化合物における２１位のカルボキシ基及び場合により環構造の３位の環構造に結合したヒドロキシ基を保護して、それぞれ、２１位のカルボキシ基が保護されており、及び場合により環構造の３位の環構造に結合したヒドロキシ基が保護されている、式ＩＩ又はＩＩＰの化合物を得ること、
ｂ．工程ａで得た化合物から、環構造の６位のアセトキシ基からアセチル基を分離して、環構造の６位に結合している基がヒドロキシである、工程ａで得た化合物を得ること、
ｃ１．２４及び２５位の二重結合を水素化し、及び、例えば二重結合水素化の間に、工程ｂで得た化合物から保護基を分離して、ＲがＨである式Ｉの化合物を得るか、又は
ｃ２．工程ｂで得た化合物を（Ｃ１−８）アルキルハロゲン化物と反応させて、２４及び２５位の二重結合を水素化し、及び、例えば二重結合水素化の間に、保護基を分離して、Ｒが（Ｃ１−８）アルキルである式Ｉの化合物を得るか、又は
ｃ３．工程ａで得た化合物を、式Ｒ’１−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ’１は上記で定義したＲ１の意味を有し、及びアミノ、ヒドロキシ、カルボキシルなどの官能基が保護されている、Ｒ１において定義される残部分を付加的に含む］の化合物と縮合剤の存在下で反応させるか、又は反応性形態、例えばカルボン酸ハロゲン化物の形態の、式Ｒ’１−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ’１は上記で定義した通りである］の化合物と反応させて、環構造の６位に結合した基が式ＣＯ−Ｒ’１［式中、Ｒ’１は上記で定義した通りである］の基である、工程ｂで得た化合物を得、２４及び２５位の二重結合を水素化して、及び、例えば二重結合水素化の間に、保護基を分離し、Ｒが式ＣＯ−Ｒ１［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］の基であるか、又はＲが式ＣＯ−Ｒ’１［式中、Ｒ’１は上記で定義した通りである］の基である式Ｉの化合物を得て、及び場合により、例えばＲ’１が（まだ）存在する場合は、Ｒ’１内の保護基を分離すること、及び
ｄ．工程ｃで得た式Ｉの化合物を反応混合物から単離すること、
の工程を含む、式Ｉの化合物の製造のための方法を提供する。
【００２４】
２１位のカルボキシ基に結合する保護基は存在し、３位の環構造に結合した酸素原子に結合する保護基は、場合により存在する。反応はどちらの場合も進行するが、例えばより高い純度の反応生成物を得るためには、好ましくは両方の保護基が存在する。保護基は、例えば従来の基などの、適切な基、好ましくは２４及び２５位の二重結合が一重結合に変換される条件下で水素化によって分離され得る保護基を包含する。このような基は、例えばベンジルオキシメチル及びジフェニルメチル基、及びベンジル基を含む。例えば２１位の基に結合する保護基は、ベンジルオキシメチル及びジフェニルメチルであり、３位の環構造に結合した酸素原子に結合する保護基は、保護基以外、例えば水素であるか、又はベンジルオキシメチルである。
【００２５】
Ｒ’１は、上記で定義したＲ１の意味を有し、及びヒドロキシ、カルボキシル及びアミノなどの官能基が保護されている、例えばヒドロキシ又はカルボキシルがベンジル基によって保護されている；アミノがベンジルオキシカルボニル基によって保護されている、Ｒ１において定義される残部分を付加的に含む；例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの官能基を有するＲ１の残部分は、保護された形態、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ又はベンジルオキシカルボニルの形態である。このような保護基は、２４及び２５位の二重結合水素化の間に、又は適切な段階で、分離され得る。
【００２６】
もう１つの側面では、本発明は、式：
【００２７】
【化１４】
2007509905.tif 000012
［式中、
Ｐｒｏｔ１は、ベンジルオキシメチル又はジフェニルメチル、例えばベンジルオキシメチルなどの保護基であり、
Ｐｒｏｔ２は、保護基以外であるか又は保護基であり、例えばＰｒｏｔ２はＨ又はベンジルオキシメチルであり、及びＲ’は、上記で定義したＲの意味を有し、及びアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル基などの官能基が保護されている、Ｒにおいて定義される残部分を付加的に含む］
などの、式：
【００２８】
【化１５】
2007509905.tif 000013
の化合物において、２４及び２５位の二重結合を水素化すること及び、例えば二重結合水素化の間に、保護基を分離することを含む、Ｒが上記で定義した通りである式Ｉの化合物の製造のための方法を提供する。
【００２９】
好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、
ａ．式ＩＩ又はＩＩＰの化合物を、それぞれ、有機溶媒中、例えばＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素中、塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下でベンジルオキシメチルクロリドと反応させて、式：
【００３０】
【化１６】
2007509905.tif 000014
などの、式：
【００３１】
【化１７】
2007509905.tif 000015
の化合物を得ること、
ｂ．式ＩＶ又はＩＶＰの化合物を、それぞれ、有機溶媒中、例えば水性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの溶媒混合物中、塩基、例えばＮａＯＨなどのアルカリ又はアルカリ土類水酸化物と反応させて、式：
【００３２】
【化１８】
2007509905.tif 000016
などの、式：
【００３３】
【化１９】
2007509905.tif 000017
の化合物を得ること、
ｃ１．式Ｖ又はＶＰの化合物を、それぞれ、Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどの縮合剤の存在下で、及び有機溶媒中、例えばＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素中、塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式Ｒ’１−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ’１は上記で定義したＲ１の意味を有し、及びアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル基などの官能基が保護されている、Ｒ１において定義される残部分を付加的に含む］の化合物と反応させるか、又は
ｃ２．式Ｖ又はＶＰの化合物を、それぞれ、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｒ’１−ＣＯＣｌ［式中、Ｒ’１は上記で定義したＲ１の意味を有し、及びアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル基などの官能基が保護されている、Ｒ１において定義される残部分を付加的に含む］の化合物と反応させて、
式：
【００３４】
【化２０】
2007509905.tif 000018
［式中、Ｒ’１は上記で定義した通りである］
などの、式：
【００３５】
【化２１】
2007509905.tif 000019
の化合物を得ること、
ｄ．式ＶＩ又はＶＩＰの化合物の２４及び２５位の二重結合を、それぞれ、パラジウム、例えばＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒の存在下で、及び例えば、保護基を分離する、及び場合によりＲ’１内の保護基を分離する二重結合水素化の間に、例えばＨ２との反応によって、水素化すること、及び
ｅ．工程ｄで得た、Ｒが−ＣＯＲ１であり、Ｒ１が上記で定義した通りである式Ｉ又はＩＰの化合物を、それぞれ、反応混合物から単離すること、
の工程を含む方法によって製造され得る。
【００３６】
もう１つの側面では、本発明は、式：
【００３７】
【化２２】
2007509905.tif 000020
［式中、
Ｐｒｏｔ１は、ベンジルオキシメチル又はジフェニルメチル、例えばベンジルオキシメチルなどの保護基であり、及び
Ｐｒｏｔ２は、保護基以外であるか又は保護基であり、例えばＰｒｏｔ２はＨ、ベンジルオキシメチル又はジフェニルメチルであり、及びＲ’１は上記で定義した通りである］
などの、式：
【００３８】
【化２３】
2007509905.tif 000021
の化合物を提供し、例えば式ＶＩＩ又はＶＩＩＰの化合物は、それぞれ、式Ｉ又はＩＰの化合物の製造における中間体として有用である。
【００３９】
式ＶＩＩ又はＶＩＩＰの化合物は、それぞれ、式ＶＩ又はＶＩＰの化合物を包含する。
【００４０】
もう１つの側面では、本発明は、Ｒ’１が上記で定義した通りである、それぞれ式ＩＶ又はＩＶＰ、及びそれぞれ式Ｖ又はＶＰ、及びそれぞれ式ＶＩ又はＶＩＰの化合物を提供し、前記化合物は、それぞれ、Ｒが−ＣＯ−Ｒ１基である、式Ｉ又はＩＰの化合物の製造における中間体として有用である。
【００４１】
もう１つの側面では、本発明は、式：
【００４２】
【化２４】
2007509905.tif 000022
［式中、Ｐｒｏｔ１及びＰｒｏｔ２は上記で定義した通りであり、Ｒ”は（Ｃ１−８）アルキルである］
などの、式：
【００４３】
【化２５】
2007509905.tif 000023
の化合物を提供し、例えば前記化合物は、それぞれ、Ｒが（Ｃ１−８）アルキルである式Ｉ又はＩＰの化合物の製造における中間体として有用である。
【００４４】
式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩＰの化合物において、それぞれ、好ましくは
−Ｐｒｏｔ１はジフェニルメチルであり、
−Ｐｒｏｔ２はベンジルオキシメチルであり、
−Ｒ”は（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はヘキシルである。
【００４５】
式ＩＩ、ＩＩＰ、ＩＩＩ、ＩＩＩＰ、ＩＶ、ＩＶＰ、Ｖ、ＶＰ、ＶＩ、ＶＩＰ、ＶＩＩ、ＶＩＩＰ、ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩＰの本発明の化合物は、ここではまた「本発明の（本発明に従った）中間体」とも称する。本発明の中間体は、いかなる形態、例えば遊離形態、塩形態、溶媒和物形態、及び塩と溶媒和物の形態、の中間体も包含する。
【００４６】
もう１つの側面では、本発明は、塩形態の本発明の中間体を提供する。
【００４７】
このような塩は、例えば製造／単離／精製のために、医薬的に許容される塩及び医薬的に許容されない塩を包含される。本発明の中間体の塩は、金属塩又は酸付加塩を包含する。金属塩は、例えばアルカリ又はアルカリ土類塩、例えばナトリウム塩を包含する。酸付加塩は、酸、例えば水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、ジュウテロ塩素酸と式Ｉの化合物の塩を包含する。
【００４８】
本発明の中間体は、本発明の化合物に関して上記で述べたのと同様に、異性体及びこれらの混合物、例えば光学異性体、ジアセテレオ異性体、シス／トランス配座異性体、の形態で存在し得る。異性体混合物は、純粋な異性体を得るために適宜に、例えば従来の方法に従って、例えば従来の方法と同様にして、分離し得る。本発明は、いかなる異性体形態及びいかなる異性体混合物の本発明の中間体も包含する。
【００４９】
本発明はまた、互変異性体が存在し得る場合、本発明の中間体の互変異性体を包含する。
【００５０】
（Ｐｒｏｔ−）保護基以外の本発明の中間体において、さらなる官能基が存在する場合、これらは場合により、上述したように、保護された形態、例えばアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基であり得るか、又は塩形成基が存在する場合は、塩の形態であり得る。場合によりＰｒｏｔ１及びＰｒｏｔ２に加えて存在する、保護基は、適切な段階で、例えば従来の方法に従って、例えば従来の方法と同様にして、除去し得る。
【００５１】
本発明によって提供される方法によって得られる式Ｉ又はＩＰの化合物は、それぞれ、例えば式Ｉ又はＩＰの別の化合物に変換し得るか、又は遊離形態で得られる式Ｉ又はＩＰの化合物は、それぞれ、式Ｉ又はＩＰの化合物の塩に変換してもよく、逆もまた同様である。
【００５２】
ここで述べる化合物、例えば本発明の化合物及び式ＩＩ、ＩＩＰ、ＩＩＩ、ＩＩＩＰ、ＩＶ、ＩＶＰ、Ｖ、ＶＰ、ＶＩ、ＶＩＰ、ＶＩＩ、ＶＩＩＰ、ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩＰの中間体は、適宜に、例えば従来の方法に従って、例えば従来の方法と同様にして、又はここで特定するように製造し得る。
【００５３】
例えば式Ｉ及び式ＩＰの化合物を含む、本発明の化合物は、薬理活性を示し、従って医薬品として有用である。例えば本発明の化合物は、米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）１９９３：
−文書Ｍ７−Ａ４、Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２，２０００：「好気的に増殖する細菌に関する希釈抗菌感受性試験のための方法」−第３版、承認基準」；及び
−文書Ｍ２６−Ａ、Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１８，１９９９：抗菌薬の抗菌・殺菌活性を判定するための方法、
−嫌気性細菌に関する文書Ｍ１１−Ａ３
に従った寒天希釈法／微量液体希釈法において、約０．１−約２５．６μｇ／ｍｌの濃度で、例えば黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３及びＡＴＣＣ２９５０６）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＡＴＣＣ２９２１２）を含む菌株を使用してインビトロで、及びオーストリア保健省によって承認された、方法説明Ｎｒ．１５９Ａ−５（１９９５年１０月１２日のＭＡ５８，Ｎｏ．２９６８／９５）に従って、例えば０．０５−５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与したとき、敗血症マウスモデルにおいてインビボで、抗菌活性、例えばブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、ＭＳＳＡ（メチシリン感受性黄色ブドウ球菌）、腸球菌、例えばＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、モラクセラ菌、例えばＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなどの、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性を示す。
【００５４】
例えば黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ４９９５１、ＭＳＳＡ）に感染したマウスを感染後１及び４時間目に、例えばナトリウム塩形態の、実施例１の化合物で経口的に治療したとき、マウスは約８．５５ｍｇ／ｋｇ体重（５．５４−１３．３４の範囲）のＥＤ５０値を示す。黄色ブドウ球菌Ｂ．２９（臨床単離物、ＭＲＳＡ）に感染したマウスを感染後１及び４時間目に、例えばナトリウム塩形態の、実施例１の化合物で経口的に治療したとき、マウスは約６．６５ｍｇ／ｋｇ体重（４．２５−１１．９８の範囲）のＥＤ５０値を示す。黄色ブドウ球菌Ｂ．２９（臨床単離物、ＭＲＳＡ）に感染したマウスを感染後１及び４時間目に、例えばナトリウム塩形態の、実施例１の化合物で皮下的に治療したとき、マウスは約３．２０ｍｇ／ｋｇ体重（１．９３−５．８５の範囲）のＥＤ５０値を示す。ＥＤ５０値は、化合物の投与量のプロビット分析によって算定する。活性は、感染後５日目に各用量単位について、それぞれ８又は６匹のマウスの群についての生存動物の数によって判定する。
【００５５】
本発明の化合物は、驚くべき全体的活性スペクトルを示す。例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）株に対する、例えばナトリウム塩形態の、実施例１の化合物のＭＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）は０．２５μｇ／ｍｌ（ｎ＝２６）であり、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株に対しては、ＭＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）は０．２μｇ／ｍｌ（ｎ＝２６）であると判定された。さらに、実施例１の化合物は、ムピロシン耐性ブドウ球菌に対して活性であり（ｎ＝２６）、０．５μｇ／ｍｌ（範囲≦０．１２５−０．５μｇ／ｍｌ））以下のＭＩＣを有する。Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ単離物（ｎ＝２）は、０．２及び０．４μｇ／ｍｌのＭＩＣで阻止される。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ単離物（ｎ＝２）についてのＭＩＣは６．４μｇ／ｍｌ及び１２．８μｇ／ｍｌである。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ単離物（ｎ＝１）についてのＭＩＣは６．４μｇ／ｍｌである。
【００５６】
本発明の化合物は、従って、微生物疾患、例えば細菌性疾患の治療、例えば細菌感染に関連する疾患の治療のために有用である。治療は、治療及び予防を包含する。
【００５７】
もう１つの側面では、本発明は、例えば細菌感染などの微生物に関連する疾患の治療における、医薬品として使用のための本発明の化合物を提供する。
【００５８】
もう１つの側面では、本発明は、細菌性疾患などの微生物疾患、例えばブドウ球菌種及びＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなどの細菌に関連する疾患の治療のための、例えば医薬組成物の形態の、薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００５９】
実施例１の化合物は本発明の好ましい化合物である。例えば黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する、例えばナトリウム塩形態の、実施例１の化合物の最小発育阻止濃度、例えばＭＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）は、約０．２であると判定された。従って、細菌性疾患の治療のために、本発明の化合物は、リネゾリドに関して従来使用されるのと同様の用量で同様の投与方式によって、より大きな哺乳動物、例えばヒトに投与し得る。
【００６０】
さらなる側面では、本発明は、微生物疾患、例えば細菌性疾患、例えばブドウ球菌種及びモラクセラ菌などの細菌によって媒介される疾患の治療の方法を提供し、前記治療は、このような治療を必要とする被験者に、例えばもう１つ別の医薬活性物質と組み合わせて、例えば医薬組成物の形態の、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【００６１】
医薬用途に関して、本発明の化合物は、１又はそれ以上の、好ましくは１つの本発明の化合物、例えば２又はそれ以上の本発明の化合物の組合せを包含する。
【００６２】
このような治療のために、適切な用量は、言うまでもなく、例えば使用する本発明の化合物の化学的性質及び薬物動態データ、個々の宿主、投与方式及び治療する状態の性質及び重症度に依存して異なる。しかし、一般に、より大きな哺乳動物、例えばヒトでの満足し得る結果のためには、指示される１日用量は、従来のように投与される、例えば１日４回までの分割用量で投与される、本発明の化合物約０．０１ｇ−約１．０ｇ（約１ｍｇ／ｋｇ−約１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲内である。
【００６３】
本発明の化合物は、従来の何らかの経路によって、例えば鼻、口腔、直腸、経口投与を含む経腸的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下投与を含む非経口的に、又は例えば経皮、鼻内、気管内投与を含む局所的に、
例えば被覆又は非被覆錠剤、カプセル、（注射用）溶液、固溶体、懸濁液、分散、固体分散の形態で、例えばアンプル、バイアルの形態で、クリーム、ジェル、ペースト、吸入用粉末、泡沫、チンキ剤、口紅、点滴剤、スプレーの形態で、又は坐薬の形態で投与し得る。
【００６４】
本発明の化合物は、医薬適合性の塩、例えば酸付加塩又は金属塩の形態で、又は遊離形態で、場合により溶媒和物の形態で投与し得る。塩の形態の本発明の化合物は、遊離形態、場合により溶媒和物の形態の本発明の化合物と同じレベルの活性を示す。
【００６５】
本発明の化合物は、単独で、又は１もしくはそれ以上の他の医薬活性物質と組み合わせて、本発明に従った医薬治療のために使用し得る。このような他の医薬活性物質は、他の抗菌薬、例えばペニシリン、セファロスポリン、マクロライド系抗生物質、バンコマイシン、リファンピシンを含む。組合せは、２又はそれ以上の医薬活性物質が同じ製剤中に存在する固定配合剤、別々の製剤中の２又はそれ以上の医薬活性物質が同じ包装中で、例えば同時投与のための指示書と共に、販売されるキット、及び医薬活性物質は別々に包装されるが、同時又は連続投与のための指示書が与えられる自由な組合せを含む。
【００６６】
もう１つの側面では、本発明は、少なくとも１つの医薬賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、潤滑剤、糖類及び甘味料、香料、防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤を含む、適切な担体及び／又は希釈剤と組み合わせて本発明の化合物を含有し、もう１つ別の医薬活性物質をさらに含有する医薬組成物を提供する。
【００６７】
このような組成物は、従来の方法に従って、例えば従来の方法と同様にして、例えば混合、造粒、被覆、溶解又は凍結乾燥工程によって製造し得る。単位投与形態は、例えば１ｍｇ−約５００ｍｇなどの、約０．５ｍｇ−約１０００ｍｇを含有し得る。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例において温度は全てセ氏温度（℃）であり、補正されていない。以下の略語を使用する：
Ｂｎ          ベンジル
ＢＯＭ        ベンジルオキシメチル
Ｃｂｚ        ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＡＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＥＤＣｌ      塩酸塩の形態のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥＸ          実施例
ＰＥ          石油エーテル
ＰＰＴＳ      ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｒｔ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＤＰＭ        ジフェニルメチル
【００６９】
アクレモン酸（セファロスポリンＰ１としても知られる）は式ＩＩＰの化合物である。
【００７０】
【化２６】
2007509905.tif 000024
【００７１】
（実施例１）
６−Ｏ−（２’−フルオロイソブチリル）−２４，２５−ジヒドロ−アクレモン酸（Ｒが−ＣＯＲ１［式中、Ｒ１は２−フルオロイソプロピルである］である、式Ｉの化合物）：
【００７２】
Ａ．３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−アクレモン酸Ｐ１−ベンジルオキシメチルエステル（式ＩＶＰの化合物）
ＢＯＭ−Ｃｌ  ９．６８ｍｌを、−１０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍｌ中のアクレモン酸１０ｇ及びヒューニッヒ塩基１２．２ｍｌの溶液に加える。得られた反応混合物を１５分間攪拌して、室温に温め、アルゴン下で２４時間攪拌を続ける。得られた混合物にＨ２Ｏを加え、得られた２つの相を分離する。得られた有機相をＨ２Ｏ、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥して、溶媒を蒸発させる。３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステルを得る。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝７．３２−７．３７（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍ．−Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−１６），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ−ＣＨ２），５．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），４．５７−４．８３（ｍ，７Ｈ，６−Ｈ，３ｘＢＯＭ−ＣＨ２），３．５４（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ，７−Ｈ），２．００／１．８４（２ｓ，２ｘ３Ｈ，Ｈ−３４，Ｈ−３６）。
【００７４】
Ｂ．３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−デアセチル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステル（式ＶＰの化合物）
２Ｎ  ＮａＯＨ  ６．９７ｍｌを０℃で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／４／１の混合物７５ｍｌ中の３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステル１１．３８ｇの溶液に加える。得られた反応混合物にＴＨＦ２０ｍｌを加え、得られた溶液を室温で１６時間攪拌する。得られた混合物に２Ｎ  ＮａＯＨ  １．４ｍｌを加え、溶媒を蒸発させる。得られた残留物をＨ２ＯとＥｔ２Ｏに分配し、得られた混合物を抽出して、得られた有機相をＨ２Ｏとブラインで洗い、乾燥して、溶媒を蒸発させる。３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−デアセチル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステルを得る。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．２６−７．３２（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍ．−Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−１６），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ−ＣＨ２），５．０８（ｔ，１Ｈ，２４−Ｈ），４．４７−４．８１（ｍ，６Ｈ，３ｘＢＯＭ−ＣＨ２），３．５１（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），３．４９／３．３４（２ｓ，１Ｈ，６−Ｈ，７−Ｈ），１．８５（１ｓ，３Ｈ，Ｈ−３４）。
【００７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１６９．５６，１６８．５７，１４９．１３，１３８．１８，１３７．１０，１３１．６７，１２９．０９，１２８．２１，１２８．１５，１２７．６６，１２７．５０，１２７．３５，１２７．２７，１２３．０，９２．９７，８８．１８，８２．８４，７８．３２，７５．８４，７３．７５，７１．１２，６８．６２，４９．０５，４７．８８，４３．５５，４２．４８，３６．２３，３５．６６，３０．０２，２８．１３，２７．８９，２５．９６，２５．５９，２５．３８，２２．８６，２２．３７，２０．７５，２０．３７，１８．７１，１８．３２，１７．４３。
【００７７】
Ｃ．３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−（２’−フルオロ−ｉブチリル）−アクレモン酸、ベンジルオキシメチルエステル（Ｒ１が２−フルオロイソプロピルである、式ＶＩＰの化合物）
２−フルオロイソ酪酸５．０２ｇを、０℃でアルゴン下に、無水ＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍｌ中の３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−デアセチル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステル２２．８４ｇ及びＤＭＡＰ  ３．９７ｇの溶液に加える。ＥＤＣｌ  ９．０６ｇを加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌する。得られた混合物を濃縮し、得られた濃縮残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配して、抽出する。得られた有機相をＨ２Ｏ、ブライン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗い、乾燥して、溶媒を蒸発させる。３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−（２’−フルオロイソブチリル）−アクレモン酸、ベンジルオキシメチルエステルを得る。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３５−７．２８（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍ．−Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−１６），５．４１／５．２７（２ｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ−ＣＨ２），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），４．８５−４．８３（ｍ，１Ｈ，ＢＯＭ−ＣＨ２），４．７３−４．５９（ｍ，７Ｈ，６−Ｈ，３ｘＢＯＭ−ＣＨ２），３．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），１．９３（１ｓ，３Ｈ，３４−Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３ａ’−ＣＨ３），１．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３ｂ’−ＣＨ３）。
【００７９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．８２（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ，１’−Ｃ），１７０．５９，１６９．２２，１４８．６５，１３８．１１，１３７．０２，１３２．５２，１３０．７０，１２８．４４，１２８．４１，１２７．９２，１２７．８０，１２７．７３，１２７．６３，１２３．１２，９３．５１，９２．５０（ｄ，Ｊ＝１８１Ｈｚ，２’−Ｃ），８８．４５，８３．５３，８０．３２，７８．０１，７４．２７，７１．９６，６９．６３，４９．７１，４８．４９，４３．１３，４０．９２，３９．９４，３９．５０，３６．６２，３５．７７，３１．４０，２８．８３，２８．３２，２６．３９，２５．９９，２５．７０，２４．８０（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，３ａ’−Ｃ），２４．６８（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，３ｂ’−Ｃ），２３．７１，２３．６６，２１．６３，２０．７８，１８．１６，１７．７５，１７．２１。
【００８０】
Ｄ．６−Ｏ−（２’−フルオロイソブチリル）−２４，２５−ジヒドロ−アクレモン酸（Ｒが−ＣＯＲ１［式中、Ｒ１は２−フルオロイソプロピルである］である、式Ｉの化合物）
３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−（２’−フルオロイソブチリル）−アクレモン酸、ベンジルオキシメチルエステル２０．９９ｇを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１の混合物２３５ｍｌ中Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下に１気圧で一晩水素化し、得られた混合物をろ過して、溶媒を蒸発させる。
【００８１】
６−Ｏ−（２’−フルオロイソブチリル）−２４，２５−ジヒドロ−アクレモン酸を得る。固体をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化することができる：融点＝１５７−１６０℃。
【００８２】
（実施例２）
３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−ピバロイル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステル（Ｒ１がｔ．ブチルである、式ＶＩＰの化合物）
【００８３】
塩化ピバロイル１．３１ｍｌを室温で、アルゴン下に無水ピリジン中の３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−デアセチル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステル５．５０４ｇ及びＤＭＡＰ  １．１３ｇの溶液に加える。得られた混合物をアルゴン下に５０℃で２０時間攪拌し、氷に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機相をＨ２Ｏとブラインで洗い、乾燥して、溶媒を蒸発させる。
【００８４】
３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−ピバロイル−アクレモン酸ベンジルオキシメチルエステルを得る。ベンジルオキシメチル保護基の分離及び二重結合の水素化は、実施例１、工程Ｄと同様に実施する。
【００８５】
実施例１及び２で述べた方法と同様にして、但し適切な出発物質を使用して、Ｒが以下の表１で定義する通りである、式Ｉの化合物が得られる。化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ（異なる指示がない限り、ＤＭＳＯ中）も表１に示す。
【００８６】
【表１】
2007509905.tif 000025
2007509905.tif 000026
2007509905.tif 000027
2007509905.tif 000028
2007509905.tif 000029
2007509905.tif 000030
【００８７】
表１の実施例２、３０、３１及び３４の化合物は、実施例２で述べたのと同様にして、但し適切な出発物質を使用して得られる；表１の他の全ての化合物は、実施例１で述べたのと同様にして、但し適切な出発物質を使用して得られる。実施例１、２、３４、４２及び４３の化合物は、ナトリウム塩の形態でも得られる。
【００８８】
（実施例５０）
６−Ｏ−メチル−２４，２５−ジヒドロ−アクレモン酸（Ｒがメチルである、式ＩＰの化合物）
【００８９】
Ａ．３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−メチル−２４，２５−ジヒドロ−アクレモン酸ジフェニルメチルエステル
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）０．６７ｍｌを、−１０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−デアセチル−アクレモン酸ジフェニルメチルエステル（実施例１の反応Ａで述べた方法に従って、但し適切な出発物質を使用して入手し得る）５００ｍｇの溶液に加え、１０分後、得られた混合物にＣＨ３Ｉ  ０．０６ｍｌを加える。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、氷上に注ぐ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。得られた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに供する。３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−メチル−アクレモン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
【００９０】
Ｂ．６−Ｏ−メチル−２４，２５−ジヒドロ−アクレモン酸
３−Ｏ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−メチル−アクレモン酸ジフェニルメチルエステル２４１ｍｇを、ＥｔＯＡｃ  ３ｍｌ中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下に１気圧で一晩水素化し、得られた混合物をろ過して、溶媒を蒸発させ、蒸発残留物をクロマトグラフィーに供する。６−Ｏ−メチル−２４，２５−ジヒドロ−アクレモン酸を得る。
【００９１】
実施例５０で述べたのと同様にして、但し適切な出発物質を使用して、Ｒが以下の表２で定義する通りである、式Ｉの化合物が得られる。化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ（異なる指示がない限り、ＤＭＳＯ中）も表２に示す。
【００９２】
【表２】
2007509905.tif 000031
【００９３】
以下の表３では、式ＩＰの化合物の製造において有用な、式：
【００９４】
【化２７】
2007509905.tif 000032
［式中、Ｒ１は表３で定義する通りである］
の中間体の質量分析データを列記する。アポストロフィを付した「ＥＸ」の欄の数字（例えば１’）は、表１中の式ＩＰの対応する化合物の製造において使用する中間体である。例えば表３の中間体「１’」は、表１の実施例１の化合物の製造において使用する中間体である。同じく表３に示す質量分析データ（ｍ／ｚ（ＥＳＩ））は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ  ＬＣ／ＭＳシステムによって決定される。
【００９５】
【表３】
2007509905.tif 000033
2007509905.tif 000034
2007509905.tif 000035
2007509905.tif 000036
2007509905.tif 000037
【００９６】
以下の表４では、式ＩＰの化合物の製造において有用な、式：
【００９７】
【化２８】
2007509905.tif 000038
［式中、Ｒ”は表４で定義する通りである］
の中間体の質量分析データを列記する。アポストロフィを付した「ＥＸ」の欄の数字（例えば５０’）は、表２中の式ＩＰの対応する化合物の製造において使用する中間体である。例えば表４の中間体「５０’」は、表２の実施例５０の化合物の製造において使用する中間体である。同じく表４に示す質量分析データ（ｍ／ｚ（ＥＳＩ））は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ  ＬＣ／ＭＳシステムによって決定される。
【００９８】
【表４】
2007509905.tif 000039
【国際調査報告】
2007509905.tif 000048
2007509905.tif 000049
2007509905.tif 000050