(57)【要約】  本発明は、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の障害治療用の医薬調合物を製造するために、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであるもう1つの化合物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の障害治療用の医薬調合物を製造するために、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであるもう1つの化合物を使用する方法。
【請求項２】
セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて使用される医薬調合物を製造するためにH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを使用する方法。
【請求項３】
セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果のより速い発現を増強および／または提供するのに有用な医薬調合物を製造するためにH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを使用する方法。
【請求項４】
セロトニン再取り込み阻害剤が、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含むその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはSRIに応答するその他の障害の治療に使用される、請求項2または3のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項５】
うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の障害治療用の医薬調合物を製造するために、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである化合物を使用する方法。
【請求項６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤が使用される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項７】
H3受容体に選択的である化合物が使用される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項８】
H3受容体におけるアンタゴニストまたはインバースアゴニストが使用される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項９】
H3受容体アンタゴニストが使用される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１０】
SRIがシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、デュロキセチン、ビラゾドン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１１】
H3受容体リガンドがチオペラミド、シプロキシファン、ヨードフェンプロピット、GR 175737、ヨードプロキシファン、 プロキシファン、パーセプチン、 JB 98064、VUF 9153、A 304121、ABT923、ABT 834、A 923、A 320436、A 331440、A 349413、A 349821、A 417022、A 423579、A 424835、A 431404、AQ 0145、FUB 181、FUB 360、FUB 407、FUB 637、FUB 836、GR 168320、GSK 189254A、GSK 207040A、GT 2016、GT 2104、GT 2209、GT 2212、GT 2227、GT 2232、GT 2390、GT 2349、GT 2355、GT 2394、イモプロキシファン、イムペンタミン、JNJ 5207852、NNC 0038 0000 1049、NNC 0038 0000 1202、SCH 50971、SCH 79687、UCL 1199、UCL 1283、UCL 1390、UCL 1409、UCL 1860、UCL 1972、UCL 2065、UCL 2138、UCL 2173、UCL 2283、ベロンガミン、VUF 4163、VUF 5000、VUF 5182から選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１２】
セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであるもう1つの化合物、および場合により薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項１３】
使用されるセロトニン再取り込み阻害剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項12記載の医薬調合物。
【請求項１４】
H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストがH3受容体に関して選択できる、請求項12または13のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項１５】
H3リガンドがH3受容体アンタゴニストである、請求項12〜14のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項１６】
セロトニン取り込み阻害剤がシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、デュロキセチン、ビラゾドン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されることを特徴とする、請求項12〜15のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項１７】
H3リガンドがチオペラミド、シプロキシファン、ヨードフェンプロピット、GR 175737、ヨードプロキシファン、 プロキシファン、パーセプチン、 JB 98064、VUF 9153、A 304121、ABT923、ABT 834、A 923、A 320436、A 331440、A 349413、A 349821、A 417022、A 423579、A 424835、A 431404、AQ 0145、FUB 181、FUB 360、FUB 407、FUB 637、FUB 836、GR 168320、GSK 189254A、GSK 207040A、GT 2016、GT 2104、GT 2209、GT 2212、GT 2227、GT 2232、GT 2390、GT 2349、GT 2355、GT 2394、イモプロキシファン、イムペンタミン、JNJ 5207852、NNC 0038 0000 1049、NNC 0038 0000 1202、SCH 50971、SCH 79687、UCL 1199、UCL 1283、UCL 1390、UCL 1409、UCL 1860、UCL 1972、UCL 2065、UCL 2138、UCL 2173、UCL 2283、ベロンガミン、VUF 4163、VUF 5000、VUF 5182から選択されることを特徴とする、請求項12〜16のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項１８】
活性成分の同時投与に適合する、請求項12〜17のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項１９】
前記活性成分が同一の単位剤形に含まれる、請求項18記載の医薬調合物。
【請求項２０】
前記活性成分の連続投与に適合する、請求項12〜17のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項２１】
前記活性成分が別々の単位剤形に含まれる、請求項18または20のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項２２】
任意の順序で、
（a）試験化合物のセロトニン再取込み阻害能力を測定すること、および50 nM以下のIC50値を有する化合物を選択すること；
（b）試験化合物のH3受容体へのアフィニティーを測定すること、および化合物を選択すること、
そしてその後に、選択した化合物のH3受容体における有効性を測定すること、および該受容体においてアンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである化合物を選択することを含む、
うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の障害の治療に有用な化合物を同定する方法。
【請求項２３】
前記化合物が段階（b）において50 nM未満のアフィニティーを有する、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が段階（b）において10 nM未満のアフィニティーを有する、請求項22または23のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２５】
請求項22〜24のいずれか1つにより同定される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤（SRI）およびヒスタミン3（H3）受容体アンタゴニストの併用に関する。従って本発明は、うつ病およびその他の情動障害の治療のために一定の化合物を使用する方法、およびセロトニン再取り込み阻害活性およびH3アンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはインバースアゴニスト活性を有する化合物の調合物に関する。組み合わせるセロトニン再取り込み阻害効果およびH3アンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはインバースアゴニスト効果は、同一の化学組成物内にまたは2つの別々の化学組成物に存在することができる。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（本明細書においてはSSRIsと呼ぶ）は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。
【０００３】
しかし、うつ病および不安障害の臨床研究においては、SSRIsに対する非応答が30%に至るほどの相当な数であることが示されている。しばしば軽視されてしまう抗うつ治療におけるもう1つの要素はコンプライアンス（compliance）であり、これは薬物治療を続けるための患者の動機付けに非常に大きな影響を有する。
【０００４】
まず第一に、SSRIsの治療効果における遅延がある。時折、治療の第一週の間でも症状が悪化することさえある。第二に、全てのSSRIsに共通の副作用として性機能障害がある。これらの問題に対処せずに、うつ病および不安障害の薬物治療における本当の進展は生じ得ない。
【０００５】
非応答に対処するために、精神科医は時々増強戦略を用いる。抗うつ治療の増強は、炭酸リチウムまたはトリヨードチロニンのような気分安定薬の共投与を通して、または電気ショックの使用により達成される。
【０００６】
1993年には、Artigas 等による非特許文献1にピンドロールを用いた増強戦略が記載された。Artigasの考えは動物における脳内の微小透析実験に基づいている。実際に、Blierおよび共同研究者による脱感作仮説を基礎とする最近の神経科学研究では、抗うつ剤の治療効果における遅延は5-HT自己受容体の段階的な脱感作に関連していると述べられている（非特許文献2）。これらの仮説の要点は、放出制御細胞体樹状突起の（somatodendritic）自己受容体（5-HT1A）におけるSSRIsの効果が、終末領域における5-HTの放出およびそれらの領域における5-HT取り込み阻害の効果を制限するということである。これは、単一用量のSSRIにより誘導される細胞外5-HTの増加が、5-HT1A自己受容体アンタゴニストの共投与により増強されることを示す、ラットにおける微小透析実験により支持される（非特許文献3および非特許文献4）。
【０００７】
セロトニンの再取り込みを阻害する化合物および5-HT1A受容体アンタゴニストの併用投与の効果は、いくつかの研究において評価されている（非特許文献5および非特許文献6、非特許文献7）。これらの研究において、5-HT1A受容体アンタゴニストはセロトニン再取り込み阻害剤により誘導される5-HT神経伝達における初期の抑制を取り除き、従って5-HT神経伝達の迅速な促進および治療作用の急速な発現を引き起こすことが見出された。
【０００８】
うつ病を治療するための5-HT1Aアンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の併用使用をカバーするいくつかの特許出願が出願されている（例えば特許文献1および特許文献2参照）。
【０００９】
終末5-HTを増加させるためのもう1つのアプローチは、5-HT1 B自己受容体の遮断を介するものである。ラットにおける微小透析実験により、シタロプラムによる海馬5-HTの増加が 5-HT1B受容体アンタゴニストであるGMC 2-29により増強されることが実際に示されている。
【００１０】
SSRIおよび5-HT1Bアンタゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用をカバーする特許出願もまたいくつか出願されている（特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6）。
【００１１】
ヒスタミンは脳における重要な神経伝達物質である。それは、覚醒、認識、概日リズムおよび神経内分泌制御としての中枢神経系の多数の重要な活性の制御に関与している（非特許文献8）。ヒスタミン、ノルアドレナリンおよびセロトニンは全て、H3自己受容体および異種受容体を経由するヒスタミン系の阻害制御下にある（非特許文献9、非特許文献10、非特許文献11）。  
【００１２】
皮質シナプトソームからの電気誘発による（Electrical evoked）トリチウム化セロトニンの放出は、H3アゴニストであるR-(アルファ)-メチルヒスタミンの適用により阻害された。この効果はH3アンタゴニストであるチオペラミドにより抑制された。
【特許文献１】欧州特許出願公開（EP-A2）第687 472 号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開（EP-A2）第714 663号明細書
【特許文献３】国際公開（WO）第97/28141号明細書
【特許文献４】国際公開（WO）第96/03400号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開（EP-A）第701819号明細書
【特許文献６】国際公開（WO）第99/13877号明細書
【非特許文献１】Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, p 262-263
【非特許文献２】Blier et al. J. Clin. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6, 24S-35S
【非特許文献３】Invernizzi et al. Brain Res, 1992, 584, p 322-324
【非特許文献４】Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, p 776-779
【非特許文献５】Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p. 1095-204
【非特許文献６】Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, p 1064-1070
【非特許文献７】Blier, P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220
【非特許文献８】Fernandez-Novoa L., Cacabelos R. Behav. Brain Res., vol 124 (2), pp. 213-233 (2001)
【非特許文献９】Schlicker et al. Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol., vol 377 (5): 588-590 (1988)
【非特許文献１０】DiCarlo G., Ghi P., Orsetti M. Prog. Neuro-psychopharmacol. & Biol. Psychiat., vol 24, pp 275-284 (2000)
【非特許文献１１】Arrang J.M., Garbarg M., Schwartz J.C., Nature, vol 302, pp 832-837 (1983)
【非特許文献１２】Fink K., Schlicker E., Neise A., Gothert M., Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol., Vol. 342 (5): 513-519 (1990)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
驚くべきことに、H3 アンタゴニストが細胞外5-HTレベルにおけるSRI、特にSSRIの効果を増強させることが見出された。
【００１４】
従って、SRI 、特にSSRI とH3アンタゴニスト、または5-HT再取り込み阻害およびH3アンタゴニスト特性の両方を有する分子との併用は、SRI、特にSSRI単独よりも良好な効果および速い発現を有することが示唆される。
【００１５】
可能なサブタイプを含むH3のスプライスバリアントにおける拮抗作用が、特許請求の範囲に含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明には、別々のまたは同一の分子中におけるSSRIおよびH3アンタゴニストの両方が含まれる。
【００１７】
従って本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤 （SRI）と組み合わせて使用するための医薬調合物を製造するために、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを使用する方法を提供する。
【００１８】
本発明は、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の任意の障害治療用の医薬調合物を製造するために、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであるもう1つの化合物を使用する方法に関する。 
【００１９】
本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果のより早い発現を増強および提供するのに有用な医薬調合物を製造するために、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを使用する方法に関する。
【００２０】
好ましい実施態様において、本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤がうつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含むその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、およびセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の任意の障害を治療するために使用される、上述のような使用方法に関する。
【００２１】
もう1つの実施態様において、本発明は、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の任意の障害の治療に有用な医薬調合物またはキット（成分一式）を製造するために、
a）セロトニン再取り込み阻害剤およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである化合物、または
b）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物とH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである化合物との組み合わせ、
を使用する方法に関する。
【００２２】
2つの独立した実施態様において、本発明は、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の任意の障害の治療に有用な、
（a）医薬調合物、または
（b）キット
を製造するために、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである化合物を使用する方法に関する。
【００２３】
さらなる実施態様において、本発明は、
a）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、または
b）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物とH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであるもう1つの化合物との組み合わせ、
および場合により薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物またはキットに関する。
【００２４】
2つのさらなる個々の実施態様において、本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであるもう1つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物またはキットのいずれかに関する。
【００２５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、治療的有効量の
a）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、または
b）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物とH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであるもう1つの化合物との組み合わせ、
をそれを必要とするヒトに投与することを含む、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の任意の障害の治療方法に関する。
【００２６】
記載される場合にはいつも、
a）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、および
b）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物および（またはもう1つの）H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである化合物との組み合わせ、
のそれぞれが個々の実施態様となり得る。従って、これらはそれぞれが個々に特許請求され得る。
【００２７】
うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含むその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、およびSRI に応答するその他の任意の障害における医学的適応のそれぞれが個々の実施態様となり得る。従って、本明細書において記載される場合はいつも、上述の各適応が個々に特許請求され得る。
【００２８】
各医学的適応：うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含むその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、およびSRIに応答するその他の障害が、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストおよびSRI、医薬調合物、キット、治療方法および治療に有用な化合物の同定方法に関連して記載される場合には、それらが個々に実施態様となり得る。従って、上述の各適応が、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストおよびSRI、医薬調合物、キット、治療方法および治療に有用な化合物の同定方法の使用方法と一緒に、個々に特許請求され得る。
【００２９】
特定の実施態様において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が本発明に従って使用される。
【００３０】
もう1つの特定の実施態様において、H3 受容体に対して選択的である化合物が本発明に従って使用される。
【００３１】
さらなる実施態様において、H3 受容体におけるアンタゴニスト、インバースアゴニストである化合物が本発明に従って使用される。
【００３２】
本発明の医薬調合物またはキットは、同時投与により投与することができる。本明細書において使用される「同時投与」という語句は、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびSRIが多くても10分、多くても5分または多くても2分のように15分以内の時間間隔で投与されることを意味する。H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびSRIは「同一の単位剤形（same unit dosage form）」または「別々の剤形」に含まれることができる。本明細書において使用される場合に、「同一の単位剤形」という語句はSRIおよび、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの両方を含む剤形を意味する。本明細書において使用される場合に、「別々の剤形」という語句は、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストが1つの剤形に含まれ、SRIがもう1つの剤形に含まれることを意味する。
【００３３】
H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびSRIの同時投与には、場合により追加用量のH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの投与を組み合わせる。「同時投与」により投与されるSRI、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストは1日あたり1回またはそれ以上、例えば1日1回、または例えば1日2回与えることができるのに対して、前記追加用量のH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストは、例えば1日に1、2、3または4回与えることができる。従って：
・H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびSRIを1日あたり1回、同時投与により投与することができ、追加用量のH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを、1日に1、2または3回、例えば1日に1回または2回、1日に2回または1日に1回のように、1日に1、2、3または4回投与することができ、または
H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびSRIを1日あたり2回、同時投与により投与することができ、追加用量のH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを、1日に1、2または3回、例えば1日に1回または2回、1日に2回または1日に1回のように、1日に1、2、3または4回投与することができる。
【００３４】
もう1つの方法として、本発明の医薬調合物またはキットは連続投与により投与される。本明細書において使用される「連続投与」という語句は、1日用量またはそれ以上のH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、および1日用量またはそれ以上のSRI を、2時間以上および4時間未満、15分以上および2時間未満、1時間以上および2時間未満、30分以上および1時間未満、15分以上および30分未満のような15分以上および4時間未満の2つの投与の間の時間間隔で投与することを意味する。SRIまたはH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストのどちらを最初に投与してもよい。前記H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、および前記SRIは別々の剤形に含まれ、場合により同一の容器またはパッケージに含まれる。典型的には、1、2、3、4または5日用量のH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、および1または2日用量のSRIを投与することができる。従って：
・H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびSRIを1日に1回投与することができ、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを1日に1、2、3または4回、1日に1、2または3回、1日に1または2回、1日に2回または1日に1回のように1日に1、2、3、4または5回投与することができ、
または
・H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびSRIを1日に2回投与することができ、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを1日に1、2、3または4回、1日に1、2または3回、1日に1または2回、1日に2回または1日に1回のように1日に1、2、3、4または5回投与することができる。
【００３５】
従って、本発明の医薬調合物またはキットは活性成分の同時投与に適合することができるか、またはそれは活性成分の連続投与に適合することができる。前記医薬調合物またはキットが同時投与に適合する場合には、前記活性成分は同一の単位剤形に含まれていてもよい。前記医薬調合物またはキットが連続投与に適合する場合には、前記活性成分は別々の剤形に含まれ、場合により同一の容器またはパッケージに含まれる。本明細書に使用される場合に、「活性成分」は SRIまたは、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを意味する。
【００３６】
キット（成分一式）は、第一の単位剤形におけるH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、および第二の単位剤形におけるSRIの調合物を含み、容器が前記第一のおよび第二の剤形を含むことを意味する。
【００３７】
特に、本発明は以下の組み合わせを含む医薬調合物またはキット、およびその使用方法に関する。
【００３８】
チオペラミド、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００３９】
シプロキシファン（Ciproxifan）、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４０】
ヨードフェンプロピット（Iodophenpropit）、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４１】
GR 168320 、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４２】
GR 175737、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４３】
ヨードプロキシファン（Iodoproxyfan）、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４４】
プロキシファン（Proxifan）、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４５】
パーセプチン(GT 2331)、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４６】
JB 98064、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４７】
VUF 4163、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４８】
VUF 5000、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００４９】
VUF 5182、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５０】
VUF 9153、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５１】
A 923、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５２】
A 304121、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５３】
A 317920、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５４】
A 320436、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５５】
A 331440、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５６】
A 349413、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５７】
A 349821、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５８】
A 417022、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００５９】
A 423579、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６０】
A 424835、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６１】
A 431404、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６２】
ABT 239、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６３】
ABT 834、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６４】
AQ 0145、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６５】
FUB 181、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６６】
FUB 360、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６７】
FUB 407、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６８】
FUB 637、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００６９】
FUB 836、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７０】
GSK189254A、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７１】
GSK 207040A、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７２】
GT 2016、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７３】
GT 2104、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７４】
GT 2209、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７５】
GT 2212、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７６】
GT 2227、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７７】
GT 2232、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７８】
GT 2390、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００７９】
GT 2349、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８０】
GT 2355、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８１】
GT 2394、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８２】
イモプロキシファン（Imoproxifan）、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８３】
イムペンタミン（Impentamine）、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８４】
JNJ 5207852、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８５】
NNC 0038 0000 1049、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８６】
NNC 0038 0000 1202、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８７】
SCH 50971、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８８】
SCH 79687、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００８９】
UCL 1199、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９０】
UCL 1283、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９１】
UCL 1390、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９２】
UCL 1409、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９３】
UCL 1860、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９４】
UCL 1972、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９５】
UCL 2065、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９６】
UCL 2138、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９７】
UCL 2173、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９８】
UCL 2283、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【００９９】
ベロンガミン（Verongamine）、およびシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ビラゾドン、デュロキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択されるSRI。
【０１００】
最後の実施態様において、本発明は、任意の順序で、
（a）試験化合物のセロトニン再取込み阻害能力を測定すること、および50 nM以下のIC50値を有する化合物を選択すること；
（b）試験化合物のH3受容体へのアフィニティーを測定すること、および化合物を選択すること、
そしてその後に、選択した化合物のH3受容体における有効性を測定すること、および該受容体においてアンタゴニスト、インバースアゴニストである化合物を選択することを含む、うつ病、不安障害、および全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害および社会不安障害のようなその他の情動障害、過食症のような摂食障害、食欲不振および肥満、恐怖症、気分変調、月経前症候群、認識障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、またはSRI に応答するその他の任意の障害の治療に有用な化合物を同定する方法に関する。
【０１０１】
好ましいH3リガンドは0.5μM以下のアフィニティーを示し、その他の好ましいリガンドは0.1μM以下のアフィニティーを示し、さらにその他の好ましいリガンドは50 nM以下のアフィニティーを示す。さらに好ましいのは10 nM以下のアフィニティーを有する化合物である。
【０１０２】
H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの選択／検出のための試験の例は、例えば以下のとおりである。
【０１０３】
H3受容体に対するアフィニティーを有する化合物の検出のための結合試験については「Wulff B., Shastrup S., Rimvall K., European Journal of Pharmacology, vol. 453., pp 33-41 (2002)」に記載されている。
【０１０４】
H3受容体におけるアンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストの検出のための有効性試験は、例えば「Wulff B., Shastrup S., Rimvall K., European Journal of Pharmacology, vol. 453., pp 33-41 (2002)」に記載されている。
【０１０５】
本発明はこの方法により同定される化合物も包含するが、これらの試験方法に限定はされない。
【０１０６】
本発明において、H3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、およびセロトニン再取り込み阻害剤の共投与により、終末領域におけるセロトニンレベルが、微小透析実験で測定すると、セロトニン再取り込み阻害剤単独の投与と比較して有意に増加することが見出された。
【０１０７】
本発明において、動物研究により、H3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストがセロトニン再取り込み阻害剤の治療効果のより速い発現を提供し、そしてセロトニン再取り込み阻害剤の抗不安の能力を増強できることが示された。
【０１０８】
H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせを使用することにより、うつ病およびその他の情動障害を治療するために必要なセロトニン再取り込み阻害剤の量を大きく減らすことができ、従ってセロトニン再取り込み阻害剤により起こる副作用を減少させることができる。特に、減少させた量のSRI、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの組み合わせは、SRIに誘導される性機能不全および睡眠障害のリスクを減少させることができる。
【０１０９】
H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、およびセロトニン再取り込み阻害剤の共投与は、難治性うつ病、すなわちセロトニン再取り込み阻害剤単独の投与では適当に治療することができないうつ病の治療にも有用である。典型的にはH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストは、SRIを用いた治療の最初の6週間で、症状の少なくとも40〜60%の減少が達成されない患者において、SRIsへの応答を増強するための追加治療として使用することができる。
【０１１０】
セロトニン再取り込み阻害剤、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの両方である化合物は、副作用の減少、治療耐性患者の治療における早期の発現に関して、セロトニン再取り込み阻害剤、およびH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの組み合わせと同一の薬理学的効果を有することができる。
【０１１１】
多くのセロトニン再取り込み阻害効果を有する抗うつ剤が、文献に記載されている。CNSにおけるセロトニン再取り込み阻害を通してその治療効果を主にまたは部分的に発揮する薬学的に活性な化合物はいずれも、H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを用いた増強により恩恵を受けることができる。
【０１１２】
以下のリスト：シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、R-フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン（desmethylvenlafaxine）、デュロキセチン、ダポキセチン、ビラゾドン（vilazodone）、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネフォパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、WY 27587、WY 27866、イメルジン（imeldine）、イホキセチン、インデロキサジン、チフルカルビン、ビクァリン、ミルナシプラン、バジナプリン、YM 922、S 33005、F 98214-TA、 FI 4503、A 80426、EMD 86006、NS 2389、S33005、OPC 14523、アラプロクラート、シアノドセピン（cyanodothepine）、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン（nitroxazepine）、McN 5652、McN 5707、VN 2222、L 792339、ロキシンドール、YM 35992、Ol 77、Org 6582、Org 6997、Org 6906、アミトリプチリン、アミトリプチリンN-オキシド、ノルトリプチリン、CL 255.663、ピルリンドール、インダトラリン、LY 280253、LY 285974、LY 113.821、LY 214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、ナパメゾール、ジクロフェンシン、トラゾドン、BMY 42.569、NS 2389、セルクロレミン（sercloremine）、ニトロキパジン（nitroquipazine）、アデメチオニン、シブトラミン、デスメチルスビトラミン（desmethylsubitramine）、ジデスメチルスビトラミン（didesmethylsubitramine）、クロボキサミンビラゾドン（clovoxamine vilazodone）、にはH3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを用いた増強から恩恵を受け得る多くのセロトニン再取り込み阻害剤が含まれる。上述の化合物はまた、その塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態で使用することができる。上述のように記載されたそれぞれのセロトニン再取り込み阻害剤が、個々に実施態様となり得る。従ってそれらの各々およびその使用方法が個々に特許請求され得る。
【０１１３】
シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、R-フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスメチルベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ビラゾドン、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネフォパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、イメルジン、イホキセチン、インデロキサジン、チフルカルビン、ビクァリン、ミルナシプラン、バジナプリン、アラプロクラート、シアノドセピン、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン、ロキシンドール、アミトリプチリン、アミトリプチリンN-オキシド、ノルトリプチリン、ピルリンドール、インダトラリン、ナパメゾール、ジクロフェンシン、トラゾドン、セルクロレミン、ニトロキパジン、アデメチオニン、シブトラミン、デスメチルスビトラミン、ジデスメチルスビトラミン、クロボキサミンビラゾドン 、N-[( 1-[(6-フルオロ-2-ナフタレニル)メチル]- 4-ピペリジニル)アミノ]カルボニル]-3-ピリジンカルボキサミド（WY 27587）、[トランス-6-(2-クロロフェニル)-1,2,3,5,6,10b-ヘキサヒドロピロロ- (2,1-a)イソキノリン] (McN 5707)、 (dl-4-exo-アミノ-8-クロロ-ベンゾ-(b)-ビシクロ[3.3.1]ノナ-2-6 アルファ(10 アルファ)-ジエンヒドロクロリド)(Org 6997)、 (dl)-(5 アルファ,8 アルファ,9 アルファ)-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9- メタノベンゾシクロオクテン-8-アミン塩酸塩 (Org 6906)、-[2-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]エチル]-3-イソプロピル-6-(メチルスルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-2,1,3-ベンゾチアジアジン-2,2-ジオキシド (LY393558)、[4-(5,6-ジメチル-2-ベンゾフラニル)-ピペリジン] (CGP 6085)、ジメチル-[5-(4-ニトロ-フェノキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-7-イル]-アミン (RU 25.591) 
【０１１４】
【化１】
2007513896.tif 000002
(A 80426), 
【０１１５】
【化２】
2007513896.tif 000003
(EMD 86006), 
【０１１６】
【化３】
2007513896.tif 000004
(S33005), 
【０１１７】
【化４】
2007513896.tif 000005
(OPC 14523),       
【０１１８】
【化５】
2007513896.tif 000006
(McN 5652), 
【０１１９】
【化６】
2007513896.tif 000007
(YM 35992), 
【０１２０】
【化７】
2007513896.tif 000008
(Org 6582),       
【０１２１】
のような化合物が好ましい。上述の化合物は、その塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態で使用することができる。上述のように記載されたそれぞれのセロトニン再取り込み阻害剤が、個々に実施態様となり得る。従ってそれらの各々およびその使用方法が、個々に特許請求され得る。
【０１２２】
H3受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストを用いた増強により恩恵を受けるその他の治療用化合物には、セロトニン再取り込み阻害剤ではないけれどもシナプス間隙における5-HTの細胞外レベル上昇を引き起こす化合物が含まれる。前記化合物の1つはティアネプチンである。
【０１２３】
従って、本明細書に記載される本発明の全ての態様において、細胞外セロトニンレベルの上昇を引き起こすSRIs以外のその他の化合物をSRIsの代わりに使用することができる。
【０１２４】
セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニンの細胞外レベル上昇を引き起こすその他の化合物に関する前記リストは、それによる限定を意図するものではない。
【０１２５】
本発明において特に好ましいSRIsには、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ダポキセチン、デュロキセチン、ビラゾドン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンが含まれる。
【０１２６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）という語句は、ドーパミンおよびノルアドレナリントランスポーターよりもセロトニントランスポーターにおいてより強力な阻害効果を有するモノアミントランスポーターの阻害剤を意味する。本発明において特に好ましいSSRIsは、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、デュロキセチン、ビラゾドンおよびパロキセチンである。
【０１２７】
特に個々の実施態様においては、シタロプラムまたはエスシタロプラムが使用される。
【０１２８】
以下のリストには、本発明において使用することができる数多くのH3アンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストが含まれる。上述のように記載されたそれぞれのH3アンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストが、個々に実施態様となり得る。従ってそれらの各々が、個々に特許請求され得る。
【０１２９】
本明細書において用いられる場合に、各語句「H3アンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはインバースアゴニスト」、「H3受容体アンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはインバースアゴニスト」、「H3リガンド」および「H3受容体リガンド」は、H3受容体アンタゴニスト、パーシャルH3受容体アゴニストおよびインバースH3受容体アゴニストを意味する。これらの各々が、個々に実施態様となり得る。従ってそれらの各々およびその使用方法が、個々に特許請求され得る。
【０１３０】
特定の実施態様は、H3受容体アンタゴニストおよびその使用方法に関する。
【０１３１】
＜医薬調合物＞
本発明の各活性成分は、単独でまたは一緒に、または薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と組み合わせて、単回または複数回投与で投与することができる。本発明の医薬調合物は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されるような従来の技術に従って、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤ならびにその他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに製剤化することができる。
【０１３２】
前記医薬調合物は、具体的には経口、 直腸、 経鼻、 肺、 局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、 経皮、 嚢内（intracisternal）、 腹腔内、 膣および非経口 （皮下、 筋肉内、 髄腔内（intrathecal）、 静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために製剤化されてもよい。好ましい経路が、治療を受ける者の一般的な状態および年齢、治療されるべき状態の性質および特定の活性成分または選択される活性成分に依存するということは理解される。
【０１３３】
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、 丸剤（pills）、ドロップ剤（lozenges）、散剤および顆粒剤が含まれる。適当な場合には、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは1種またはそれ以上の活性成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。
【０１３４】
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１３５】
非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれるものとして考えられる。
【０１３６】
その他の適当な投与形態としては、坐剤、 スプレー剤、 軟膏、 クリーム剤、 ゲル剤、 吸入剤、 皮膚パッチ剤（dermal patches）、 インプラント等が含まれる。
【０１３７】
本発明の医薬調合物または本発明に従って製造された医薬調合物は、いずれかの適切な経路、例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、シロップ剤等の形態で経口によって、または注射溶液の形態で非経口によって投与されてもよい。前記調合物の製造のためには、当業者に公知の方法を使用することができ、本技術分野で通常使用されるいずれの薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤、賦形剤またはその他の添加剤も使用することができる。
【０１３８】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mg、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mg、さらに好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.05〜約10 mgの範囲内で、1〜3回投与のように1回またはそれ以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、治療を受けるものの性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度および治療される付随疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０１３９】
静脈内、 髄腔内、 筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分の次数である。
【０１４０】
本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離酸が有効性を有する化合物の塩基付加塩である。活性成分が遊離酸を含む場合には、前記塩は、通常の方法により、前記活性成分の遊離酸の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される塩基と処理することによって製造することができる。
【０１４１】
非経口投与のために、滅菌水溶液、水性のプロピレングリコール、水性のビタミンEまたはゴマ油またはピーナッツ油における1種またはそれ以上の活性成分が使用される。前記水溶液は必要な場合には適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。前記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される前記無菌水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
【０１４２】
注射用溶液は、注射用溶剤の一部に、好ましくは滅菌水に1種またはそれ以上の活性成分および可能な添加剤を溶解させ、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌してそれを適当なアンプルまたはバイアルに満たすことにより製造することができる。本技術分野で従来用いられる適当な添加剤、例えば等張化剤（tonicity agents）、保存剤、酸化防止剤等を添加することができる。
【０１４３】
適切な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。
【０１４４】
固体のキャリアーの例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石（talc）、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテル、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルカム（talcum）、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、増粘剤（gums）等が挙げられる。
【０１４５】
前記目的のために通常使用される着色剤、 香味剤（flavourings）、 保存剤等のようなその他のアジュバントまたは添加剤を、活性成分または使用される成分と適合することを条件として使用することができる。
【０１４６】
液体のキャリアーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に前記キャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックスと混合して含むことができる。
【０１４７】
本発明の1種またはそれ以上の活性成分と薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより生成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の剤形でその後容易に投与される。前記製剤は、都合よく当業者に公知の単位剤形で存在することができる。
【０１４８】
本発明の活性成分は、類似のまたは異なる医薬調合物およびそれらの単位形態（unit forms）で製剤化することができる。
【０１４９】
経口投与に固体のキャリアーが使用される場合には、前記調合物は錠剤であるか、散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはドロップ剤の形態でよい。
【０１５０】
固体のキャリアーの量は幅広く変化するが、通常、約25 mg〜約1 gである。
【０１５１】
液体のキャリアーが使用される場合には、前記調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用無菌液体の形態でよい。
【０１５２】
所望である場合には、本発明の医薬調合物は、さらに上述のような薬理学的活性物質と組み合わせて1種またはそれ以上の活性成分を含むことができる。
【実施例】
【０１５３】
＜材料と方法＞
（動物）
Wistar系の雄のアルビノラット（285〜320 g；Harlan社、ザイスト、オランダ）を実験に使用した。手術に当たっては、ラットを個々にプラスチックケージ（35 x 35 x 40 cm）において飼育し、飼料および水を自由摂取させた。動物は12時間の照明スケジュール（午前7:00に照明をつける）を維持した。実験はヘルシンキ宣言に一致しており、フローニンゲン大学の数学および自然科学部の動物管理委員会により承認された。
【０１５４】
（薬剤）
以下の薬剤：シタロプラム臭化水素塩、チオペラミド  (Sigma社、セントルイス、USA). シプロキシファン (Lundbeck A/S社において合成)を使用した。
【０１５５】
（手術）
ポリアクリロニトリル／メチルスルホン酸ナトリウムコポリマーの透析ファイバー（i.d. 220 μm、o.d. 0.31 μm、AN 69、Hospal社、イタリア）で作られる自家製I型プローブを用いて、脳セロトニンレベルの微小透析を行った。手術に先立って、ラットはイソフルラン（O2/N2O; 300/300ml/min）を用いて麻酔された。10 % (m/v) のリドカイン-HClを局所麻酔に使用した。ラットを定位固定枠（Kopf社、USA）中に置き、プローブを腹側海馬（腹側海馬、L +4.8 mm、IA: +3.7 mm、V: -8.0 mm）および正中前頭前皮質（median prefrontal cortex）(PFC, L -0.9 mm; ブレグマに対してAP: +3.5 mm ; V: -6.0 mm)に挿入した（PaxinosおよびWatson, 1982）。挿入後、プローブを歯科用セメントで固定した。
【０１５６】
（微小透析実験）
ラットは少なくとも24時間回復させた。プローブは147 mMのNaCl、3.0 mMのKCl、1.2 mMのCaCl2および1.2 mMのMgCl2を含む人工脳脊髄液で1.5 μl / 分の流速で潅流させた（Harvard apparatus社、サウスナティック、マサチューセッツ、USA）。セロトニン解析のために、15分間の微小透析サンプルを0.02 Mの酢酸を7.5 μl含むHPLCバイアルに回収した。
（セロトニン解析）
20μlの微小透析サンプルを自動注入装置（CMA/200冷却マイクロサンプラー、CMA社、スウェーデン）を通して100 x 2.0 mmのC18 Hypersil 3 μmカラム（Bester社、アムステルフェーン、オランダ）に注入し、5 g/Lのジアンモニウムサルフェート、500 mg/LのEDTA、50 mg/Lのヘプタンスルホン酸、4 %（v/v）のメタノールおよび 30 μl/Lのトリエチルアミン（pH  4.65）からなる移動相を用いて0.4 ml/分の流速（Shimadzu製 LC-10 AD）で分離した。5-HTをAg/AgCl（Antec Leyden社、ライデン、オランダ）に対して500 mVのガラス状炭素電極で電流測定により検出した。検出限界は20 μlのサンプルあたり0.5 fmolであった（シグナル／ノイズ比3）。
【０１５７】
（データの表示および統計）
変動が20%以下である4つの連続的な微小透析サンプルをコントロールとして採用し、100%とした。データはコントロールレベルに対する割合（平均値+標準誤差）として表示される。統計解析はウィンドウズ(R)用のSigmastat（SPSS, Jandel社）を用いて行った。反復測定に対して、処理群を二元配置分散分析（ANOVA）、それに続くスチューデントニューマンクール検定を用いてコントロール群と比較した。有意水準はp<0.05に設定した。
【０１５８】
（結果）
シタロプラムと チオペラミドとの共投与
5 mg/kgのチオペラミドの皮下投与では、腹側海馬のセロトニンレベルにおける効果を誘導しなかった（Ｘ110 = 10, P = 0.44 n.s.）。
【０１５９】
10 μmol/kgのシタロプラムとチオペラミド（5 mg/kg皮下注射）の共投与は、シタロプラム単独投与と比較して5-HTレベルにおける効果を増強した（Treatment vs. Time F(10,145)= 6.48, P<0.0001）。事後解析により注射後75、90、105および150分の時間において有意な相違が確認された。
【０１６０】
シタロプラムとシプロキシファンとの共投与
15 mg/kgのシプロキシファンの皮下投与では、腹側海馬のセロトニンレベルにおける効果を誘導しなかった（Ｘ110 = 8.84, P = 0.54 n.s.）。
【０１６１】
10 μmol/kgのシタロプラムとシプロキシファン（15 mg/kg皮下注射）の共投与は、シタロプラム単独投与と比較して5-HTレベルにおける効果を増強した（Treatment vs. Time F(10,147)= 8.90, P<0.0001）。事後解析により注射後60、75、90、105、120および135分の時間において有意な相違が確認された。
【国際調査報告】
2007513896.tif 000009
2007513896.tif 000010
2007513896.tif 000011
2007513896.tif 000012
2007513896.tif 000013