(57)【要約】本発明の式（Ｉ）のインデン誘導体はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性を選択的に調節でき、副作用を起こさず、従ってＰＰＡＲにより調節される病気、即ち、糖尿病、肥満、動脈硬化、高脂血症、高インシュリン血症、高血圧、骨粗鬆症、肝硬変、喘息または癌等のメタボリック症候群の治療及び予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）のインデン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩：
【化１】
2007532635.tif 000044
式中、
Ｒ１は少なくとも１つのフェニル基で置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、
【化２】
2007532635.tif 000045
又はフェニルであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＲａ、フェニルオキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のナフチル、フェニル、
【化３】
2007532635.tif 000046
【化４】
2007532635.tif 000047
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｅ、ＣＨ２Ｒｆ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲｇ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｇ又はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＲｇであるか、又はＲ５とＲ６が共にＯＣＨ２Ｏを形成し；
上記において、ＲａはＨ、又は少なくとも１つのハロゲンで置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立的にＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
ＲｄはＯ、Ｓ又はＮＲａであり；
ＲｅはＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、
【化５】
2007532635.tif 000048
【化６】
2007532635.tif 000049
またはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＲａ、ＣＦ３及びＣＯＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；
ＲｆはＯＣＨ２ＣＨ２Ｒｇ又は
【化７】
2007532635.tif 000050
であり；
Ｒｇはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２及びＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；
ｍは１〜５の整数である。
【請求項２】
前記Ｒ１は一つのフェニル基で置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ又はフェニルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニル、
【化８】
2007532635.tif 000051
Ｒ４及びＲ７は水素であり；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＯＨ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｅ、ＣＨ２Ｒｆ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲｇ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｇ又はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＲｇであるか、またはＲ５とＲ６が共にＯＣＨ２Ｏを形成し；上記において、ＲａはＨ又はＣ１−６アルキルであり;ＲｄはＯ又はＮＣＨ３であり；ＲｅはＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、
【化９】
2007532635.tif 000052
又はハロゲン、ＯＨ、メトキシ、ＣＦ３及びＣＯＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；ＲｆはＯＣＨ２ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）又は
【化１０】
2007532635.tif 000053
であり；Ｒｇはフェニルであることを特徴とする請求項１に記載のインデン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ又はＣＯＮＲｂＲｃであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル、又は少なくとも１つのハロゲン又はＣ１−６アルキル基で置換されているか又は非置換のフェニル、
【化１１】
2007532635.tif 000054
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＯ（ＣＨ２）ｍＲｅ又はＣＨ２Ｒｆであるか、またはＲ５とＲ６が共にＯＣＨ２Ｏを形成することを特徴とする請求項２に記載のインデン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
１）６−メトキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２）１−（トランス−イソプロピルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３）１−（トランス−ベンジルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４）１−（トランス−エチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５）６−メトキシ−１−（トランス−フェニルプロピルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６）６−メトキシ−１−（トランス−（２−メチルブテニルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７）１−（トランス−イソブチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−フェネチルオキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１１）３−フラン−３−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１２）６−ヒドロキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１３）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１４）３−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール
１５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（５−フェニルペンチルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１６）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（５−フェニルペンチルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１７）６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１８）６−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２０）メチル−［３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−インデン−１−イリデン］アミン−Ｎ−オキシド
２１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−［２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）エトキシ］−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２３）６−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２４）６−（２−アダマント−１−イルエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２５）６−（２−シクロヘキシルエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロフェノキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２７）６−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２８）６−［２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２９）６−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３１）６−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルアミド
３３）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３４）６−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３５）３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３７）（２，３−ジフェニルインデン−１−イリデン）−メチルアミン−Ｎ−オキシド
３８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
４０）［１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
４１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
４２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−５−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４３）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−フェネチルオキシメチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４４）（６−メトキシ−３−フェニルインデン−１−イリデン）−メチルアミン−Ｎ−オキシド
４５）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４６）６−（２−ブロモエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４９）４−（２−イソプロピルカルバモイル−３−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−５−イルオキシメチル）案息香酸メチルエステル
５０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
５２）３−（３−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５３）（６−メトキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸エチルエステル
５４）（６−メトキシ−１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸エチルエステル
５５）５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５８）３−（４−クロロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５９）３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−ｍ−トリル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−（４−フェノキシフェニル）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６２）３−ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６３）メチル−［６−（３−フェニルプロポキシ）−３−ピリジン−２−イル−インデン−１−イリデン］−アミン−Ｎ−オキシド
６４）３−フラン−２−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６５）３−エチル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６６）３−メチル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６８）３−シクロプロピル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７０）３−ベンゾ−［ｂ］−チオフェン−３−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７１）３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７２）３−（１−エチルプロピル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７３）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸アミド
７４）６−（４−ベンジルモルホリン−２−イルメトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
７５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
７６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
７７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−モルホリン−４−イルメチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７９）６−［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
８１）６−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
８２）メチル−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニルインデン−１−イリデン］アミン−Ｎ−オキシド
８３）５，６−ビス−メタンスルホニルオキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８４）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソブチルエステル
８５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル
８６）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル
８７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸プロピルエステル
８８）３−（４−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９１）６−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９３）３−（１−エチルプロピル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９４）３−ベンゾ−［ｂ］−チオフェン−３−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９５）３−（４−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９６）３−（１−エチルプロピル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９８）３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１００）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１０１）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
１０２）３−（３−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１０３）６−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１０４）３−（４−シアノフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１０５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載のインデン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項５】
下記式（II）のインデノン化合物をＲ１ＮＨＯＨ又はＮＨ２ＯＨと縮合反応させて下記式（III）の化合物を得、式（III）の化合物をＲ１Ｘと反応させる段階を含むことを特徴とする請求項１に記載のインデン誘導体の製造方法：
【化１２】
2007532635.tif 000055
（式中、
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ１は少なくとも１つのフェニル基で置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、
【化１３】
2007532635.tif 000056
又はフェニルであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＲａ、フェニルオキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のナフチル、フェニル、
【化１４】
2007532635.tif 000057
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｅ、ＣＨ２Ｒｆ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲｇ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｇ又はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＲｇであるか、またはＲ５とＲ６が共にＯＣＨ２Ｏを形成し；
上記において、ＲａはＨ、又は少なくとも１つのハロゲンで置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立的にＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
ＲｄはＯ、Ｓ又はＮＲａであり；
ＲｅはＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、
【化１５】
2007532635.tif 000058
またはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＲａ、ＣＦ３及びＣＯＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；
ＲｆはＯＣＨ２ＣＨ２Ｒｇ又は
【化１６】
2007532635.tif 000059
であり；
Ｒｇはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２及びＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；
ｍは１〜５の整数である）
【請求項６】
前記式（II）のインデノン化合物が、
１）下記式（V）と式（VI）の化合物を反応させて下記の式(VII)の化合物を得る段階；
２）式(VII)の化合物を環化反応させて下記式（VIII）の化合物を得る段階；
３）式（VIII）の化合物を酸化反応させる段階；
を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項５に記載の方法：
【化１７】
2007532635.tif 000060
（式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記第５項で定義した通りであり、Ｚはハロゲン又は活性化された脱離基である。）
【請求項７】
前記式（II）のインデノン化合物が、
１）下記式（IX)と式（X）の化合物を反応させて下記式（XI）の化合物を得る段階；
２）式（XI）の化合物を環化反応させて下記式（XII）の化合物を得る段階；
３）式（XII）の化合物を酸化反応させる段階を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項５に記載の方法：
【化１８】
2007532635.tif 000061
（式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記第５項で定義した通りである。）
【請求項８】
前記式（II）のインデノン化合物が、
１）下記式（IX)と式（XIII)の化合物を反応させて下記式（XIV)の化合物を得る段階；
２）式（XIV)の化合物を環化反応させる段階を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項５に記載の方法：
【化１９】
2007532635.tif 000062
（式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記第５項で定義した通りである。）
【請求項９】
前記式（II）のインデノン化合物が、
１）下記式（XV)の化合物を臭素化させて下記式（XVI)の化合物を得る段階；
２）式（XVI)の化合物を金属触媒の存在下で炭素−炭素結合反応させるか、求核体を用いて置換反応させる段階を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項５に記載の方法：
【化２０】
2007532635.tif 000063
式中、
Ｒ３〜Ｒ７は前記第５項で定義した通りである。
【請求項１０】
前記式（II）のインデノン化合物が、
１）下記式（XVII)の化合物を臭素化させて下記式（XVIII)の化合物を得る段階；
２）式（XVIII)の化合物を金属触媒の存在下で炭素−炭素結合反応させるか、求核体を用いて置換反応させる段階を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項５に記載の方法：
【化２１】
2007532635.tif 000064
（式中、Ｒ２及びＲ４〜Ｒ７は前記第５項で定義した通りである。）
【請求項１１】
前記式（II）のインデノン化合物が、
下記式（XIX)の化合物をアシル化反応、ハロゲン化反応させた後、求核体を用いて置換反応させるか、金属触媒の存在下で炭素−炭素結合反応させて製造されることを特徴とする請求項５に記載の方法；
【化２２】
2007532635.tif 000065
（式中、Ｒ２及びＲ３は前記第５項で定義した通りで、Ｙはヒドロキシ、チオール、アミノＣ１−６アルキル又はハロゲンであり、ｎは０〜５の整数である。）
【請求項１２】
活性成分として請求項１の化合物又はその塩の治療学的有效量を含むことを特徴とするペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）の活性調節用医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病、肥満症、動脈硬化症、高脂血症、高インスリン血症、高血圧、骨粗しょう症、肝硬変、喘息及び癌の治療又は予防に用いられることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR； Peroxisome Proliferator−activated Receptors)の調節に有用な新規なインデン誘導体、その製造方法及びそれを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）は核ホルモン受容体スーパーファミリー(superfamily）に属する群（members）であって、レチノイドＸ受容体（RXRs, retinoid X Receptors）とのヘテロ二量体の形態で遺伝子発現を調節する転写調節因子として作用する。ＰＰＡＲは三種類のサブタイプ（subtype）、即ち「ＰＰＡＲα」、「ＰＰＡＲγ」及び「ＰＰＡＲδ」に分けられ、一般的に脂肪及び糖代謝の調節を通じて脊椎動物におけるエネルギー恒常性維持に関与する。
【０００３】
このため、ＰＰＡＲによって調節される疾患、例えば、糖尿病、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高インスリン血症及び高血圧などの代謝症候群；骨粗しょう症、肝硬変及び喘息などの炎症性疾患；及び癌の治療及び予防に有用なＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの完全アゴニスト（full agonist）を開発するために多様な研究が行われてきた。
【０００４】
例えば、ＰＰＡＲγに対するチアゾリジン−２，４−ジオン（ＴＺＤ）及び非ＴＺＤ系列の完全アゴニストはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の哺乳動物モデルにおいて優れた血糖値低下の效果を示すと報告されている(J. Med. Chem., 1999, 42, 3785.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 2453.; Chem. Pharm. Bull., 2002, 50, 1349.; Bio. Med. Chem. Lett., 2002, 77.; J. Med. Chem., 2003, 46, 3581.)。しかし、かかるＰＰＡＲγ完全アゴニストは脂肪細胞分化促進による体重増加、心臓肥大（cardiac hypertrophy）、浮腫、肝損傷を含む副作用を引き起こすことが知られている。
【０００５】
従って、ＰＰＡＲｓの活性を選択的に調節でき、副作用を引き起こさない選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター(SPPARM；Selective PPAR Modulator)の開発が求められる(Molecular Cell, 2001, 8, 737; Molecular Endocrinology, 2003, 17, 662; Molecular Endocrinology, 2002, 16, 2628)。
【０００６】
【非特許文献１】J. Med. Chem., 1999, 42, 3785.
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 2453.
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull., 2002, 50, 1349.
【非特許文献４】Bio. Med. Chem. Lett., 2002, 77.
【非特許文献５】J. Med. Chem., 2003, 46, 3581.
【非特許文献６】Molecular Cell, 2001, 8, 737
【非特許文献７】Molecular Endocrinology, 2003, 17, 662
【非特許文献８】Molecular Endocrinology, 2002, 16, 2628
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は副作用を誘発せずにペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）の活性を選択的に調節できる、新規な化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は前記化合物の製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明のまた他の目的は前記化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施態様によれば、下記式（I）の新規なインデン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩が提供される：
【化１】
2007532635.tif 000002
式中、
Ｒ１は少なくとも１つのフェニル基で置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、
【化２】
2007532635.tif 000003
又はフェニルであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＲａ、フェニルオキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のナフチル、フェニル、
【化３】
2007532635.tif 000004
【化４】
2007532635.tif 000005
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｅ、ＣＨ２Ｒｆ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲｇ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｇ又はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＲｇであるか、またはＲ５とＲ６が共にＯＣＨ２Ｏを形成し；
上記において、ＲａはＨ、又は少なくとも１つのハロゲンで置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立的にＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
ＲｄはＯ、Ｓ又はＮＲａであり；
ＲｅはＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、
【化５】
2007532635.tif 000006
【化６】
2007532635.tif 000007
またはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＲａ、ＣＦ３及びＣＯＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；
ＲｆはＯＣＨ２ＣＨ２Ｒｇ又は
【化７】
2007532635.tif 000008
であり；
Ｒｇはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２及びＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；
ｍは１〜５の整数である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明による式Ｉのインデン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩はインスリン非依存性真性糖尿病、肥満症、動脈硬化症、高脂血症、高インスリン血症、高血圧などの代謝症候群、骨粗しょう症、肝硬変、喘息などの炎症性疾患、及び癌などのＰＰＡＲの活性に関連のある疾患の治療剤として有効に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明によるインデン誘導体、前記式（I）の化合物の光学異性体を含む。
本発明によるインデン誘導体の薬剤学的に許容される塩は、塩酸のような無機酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸及びフマル酸のような有機酸の塩、またはアルカリ又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム）の水酸化物、重炭酸塩及び炭酸塩のような無機塩基又はアミン系の有機塩基の非毒性添加塩である。
【００１３】
本発明による式（I）の化合物において、好ましくは、Ｒ１は一つのフェニルで置換されているか又は非置換のＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃであるか、またはフェニルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニル、
【化８】
2007532635.tif 000009
【化９】
2007532635.tif 000010
Ｒ４及びＲ７はＨであり；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＯＨ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｅ、ＣＨ２Ｒｆ、ＯＣＯＣＨ２ＯＲｇ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｇ又はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＲｇであるか、又はＲ５とＲ６が共にＯＣＨ２Ｏを形成し；上記において、ＲａはＨ又はＣ１−６アルキルであり；ＲｄはＯ又はＮＣＨ３であり；ＲｅはＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ナフチル、
【化１０】
2007532635.tif 000011
【化１１】
2007532635.tif 000012
又はハロゲン、ＯＨ、メトキシ、ＣＦ３及びＣＯＯＲａからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されているか又は非置換のフェニルであり；ＲｆはＯＣＨ２ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）又は
【化１２】
2007532635.tif 000013
であり；Ｒｇはフェニルである。
より好ましくは、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ又はＣＯＮＲｂＲｃであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル、又は少なくとも１つのハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されているか又は非置換のフェニル、
【化１３】
2007532635.tif 000014
又は であり；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的にＯ（ＣＨ２）ｍＲｅ又はＣＨ２Ｒｆであるか、またはＲ５とＲ６が共にＯＣＨ２Ｏを形成する。
【００１４】
また、本発明は前記式（I）のインデン誘導体の製造方法を提供する。
本発明による前記式（I）の化合物は、例えば下記反応式（I）に示すように製造され得る：
【化１４】
2007532635.tif 000015
【００１５】
式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記式（I）で定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。
前記反応式（I）において、式（II）の化合物を多様な置換体を有するアルキルヒドロキシルアミン又はその塩酸塩と適宜な塩基の存在下で窒素下で前記式（II）の化合物が完全に反応するまで攪拌させることによって式（I）の化合物を得ることができる。この際、アルキルヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を２〜１０当量用い、前記式（I）のシスとトランス化合物（幾何異性体）を共に得られる。前記反応で用いられ得る好適な反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ニトロエタン、メタノール又はエタノールを挙げられ、２，６−ルチジン又はピリジンなどのアミンを２〜１０当量で５０〜１２０℃の反応温度で１２〜３６時間、好ましくは圧力反応器で用いる。
【００１６】
また、前記式（II）の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩酸塩と適当な塩基の存在下で前記式（II）の化合物が完全に反応するまで攪拌させることによって前記式（III）の化合物を得ることができる。前記反応で、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を２〜１０当量用いる。前記反応に用いられ得る好適な反応溶媒としてはメタノール及びエタノールが挙げられ、ピリジンなどのアミン系塩基を２〜１０当量で２０〜１００℃の温度範囲で３〜１２時間用いる。
【００１７】
また、前記式（III）の化合物をジメチルホルムアミド又はアセトンなどの溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で１〜３当量のハロゲン化アルキルと反応させて前記式（I）の化合物を得ることができる。この際、アルコキシイミン形態の前記式（IV）の化合物も共に合成される。
【００１８】
前記反応式（I）によって前記式（I）の化合物を合成する場合、イミンの二重結合に対してシス及びトランスの化合物を含む幾何異性体の混合物が得られ、カラムクロマトグラフィーによってそれぞれの純粋な異性体に分離することができる。各々のシスとトランス異性体は、適宜な反応条件下で他の異性体に転換可能である。例えば、水酸化リチウムのような無機塩基の存在下でメタノール又はエタノールのようなアルコール性溶媒中で長時間攪拌させる場合、シス又はトランス化合物が他の異性体に一部転換される。大部分のシス異性体はベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中で１１０℃に加熱すれば１〜２時間以内にトランス異性体に転換される。異性体に強い可視光線又は紫外線光を照射すると、類似する異性体転換反応が光化学的に引き起こされ得る。
【００１９】
前記式（II）の化合物は下記の反応式（II）〜(VII)に示すように、Tetrahedron, 1995, 51, 12179; J. Org. Chem., 1993, 58, 4579; J. Chem. _Soc., Perkin Trans I., 1992, 2985; Synthesis, 1991, 115 & 176; J. Med. Chem., 1988, 31, 1316 & 1754に記載した方法によって得られる。
【化１５】
2007532635.tif 000016
【００２０】
式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記式（I）で定義した通りであり、Ｚはハロゲン又は活性化された脱離基である。
【００２１】
１）市販または従来の方法で容易に製造できる式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を互いに反応させて前記式（VII)の化合物を得ることができる。前記式（VI）の化合物のＺはハロゲンまたはメタンスルホン酸塩などの脱離基である。この反応では炭酸カリウムのような無機塩基及びアセトン、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒を２〜１０当量用いることが好ましい。必要な場合、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム１〜３当量を添加して反応を促進させることができる。好ましくは、前記反応は２０〜５０℃で３〜１５時間行う。
【００２２】
２）前記式（VII)の化合物を溶媒として働くポリリン酸（ＰＰＡ）（５〜１０当量）と３０〜５０℃で、３〜１２時間反応させることにより、環化された前記式（VIII）の化合物を得ることができる。キシレンを共溶媒として用いることができ、他の条件下ではポリリン酸の代りにメタンスルホン酸（ＭＳＡ）やトルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）を用いることができる。
【００２３】
３）前記式（VIII）の化合物を通常の酸化剤を用いて前記式（II）の化合物に酸化させることができる。例えば、最も好ましい酸化剤として過量（５〜１５当量）の二酸化セレンを１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で５０〜１２０℃で７〜１５時間用いて、酸化された前記式（II）の化合物が得られる。
【化１６】
2007532635.tif 000017
【００２４】
式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記式（I）で定義した通りである。
前記反応式（III）の第１段階で、市販されているか公知の方法によって容易に製造できる同量の前記式（IX)及び式（X）の化合物を、ジメチルホルムアミド、エタノール、ニトロエタンのような極性溶媒を用いて、２〜５当量のピペリジンのようなアミン系塩基や水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下で縮合反応させ、前記式（XI）の化合物を得ることができる。好ましくは、前記反応は２０〜８０℃で３〜１５時間行われる。
【００２５】
第２段階で、前記式（XI）の化合物をジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はキシレンなどの溶媒中で過量のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、又はポリリン酸（ＰＰＡ）と２０〜５０℃で３〜１２時間反応させて環化された前記式（XII）の化合物を得ることができる。前記式（XI）の化合物を窒素ガスの存在下で無水ニトロエタン中で塩化アルミニウムで処理することによって縮合反応と環化反応とを共に行って、前記式（XII）の化合物が得られる。
【００２６】
第３段階で、前記式（XII）の化合物を塩化フェニルセレンと過酸化水素などの通常の酸化剤を用いて前記式（II）の化合物に酸化させ得る。前記式（XII）の化合物を１〜５当量のピリジンのようなアミン塩基の存在下で１〜３当量の二酸化セレンと反応させる。ここで過量の３０％の過酸化水素を添加すると、前記式（II）の化合物を高収率で得ることができる。前記反応はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,４−ジオキサンなどの溶媒中２０〜７０℃で、３〜１５時間行われる。
【化１７】
2007532635.tif 000018
【００２７】
式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記式（I）で定義した通りである。
前記反応式（IV）の第１段階において、市販されているか公知の方法によって容易に製造できる同量の前記式（IX)及び前記(XIII)の化合物を縮合反応させて前記式（XIV)の化合物を得ることができる。２〜５当量のピペリジンのようなアミン系塩基や水酸化ナトリウムのような無機塩基及びテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの溶媒を前記反応に用いることができ、前記反応は２０〜７０℃で３〜１５時間行うことが好ましい。
【００２８】
第２段階で、前記式（XIV)の化合物を過量のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、又はポリリン酸（ＰＰＡ）と２０〜５０℃で反応させて環化された前記式（II）の化合物を得ることができる。前記反応はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はキシレンの中で３〜１２時間行われる。
【化１８】
2007532635.tif 000019
【００２９】
式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記式（I）で定義した通りである。
反応式（Ｖ）の第１段階において、市販されているか公知の方法によって容易に製造できる前記式（XV)の化合物を、赤外線の照射下で四塩化炭素中５０〜１００℃で０.５〜３時間１〜３当量のＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）で処理することによって臭化反応させ、前記式（XVI)の化合物を得ることができる。また、前記式（XVI)の化合物は赤外線の照射の代りに触媒量のラジカル反応開始剤（例；アゾビスイソブチロニトリル）を用いることによって得られる。
【００３０】
第２段階で、前記式（XVI)の化合物をよく知られた鈴木反応（Suzuki reaction）又はヘック反応（Heck reaction）の工程によってパラジウム触媒の存在下で炭素−炭素結合反応を行って前記式（II）の化合物を得ることができる。
【００３１】
また、前記式（XVI)の化合物の臭素置換基を適宜な求核体を用いてＲ３で置換させ得る。前記式（XVI)の化合物をニトロエタン又はジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で１〜５当量のシアン化銅（I）又はメタンスルホン酸ナトリウムと７０〜１５０℃で３〜１５時間反応させて前記式（II）の化合物が得られる。
【化１９】
2007532635.tif 000020
【００３２】
式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記式（I）で定義した通りである。
前記反応式（VI）の第１段階において、前記反応式（II）〜（Ｖ）で中間体に合成されるか公知の方法によって容易に製造できる式（XVII)の化合物を１〜３当量のＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）を用いて四塩化炭素溶媒中で赤外線の照射下で臭化反応させて前記式（XVIII)の化合物を得ることができる。前記反応は５０〜１００℃で０.５〜３時間行われる。また、赤外線の照射の代りに触媒量のラジカル反応開始剤（例；アゾビスイソブチロニトリル）を用いて前記式（XVIII)の化合物を得ることもできる。
【００３３】
第２段階で、前記式（XVIII)の化合物を鈴木反応（Suzuki reaction）、ヘック反応（Heck reaction）又はスティル反応（Stille reaction）によるパラジウム触媒を用いた炭素−炭素結合反応を行って、多様なＲ３置換基を有する前記式（II）の化合物を得ることができる。
【００３４】
また、前記式（XVIII)の化合物の臭素置換基を適宜な求核体を用いてＲ３で置換させ得る。前記式（XVIII)の化合物をニトロエタン、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で１〜５当量のシアン化銅、メタンスルホン酸ナトリウム、アミン又はアルコキシドと７０〜１５０℃で３〜１５時間反応させて前記式（II）の化合物を得ることができる。
前記反応式（II）〜（VI）で得られた前記式（II）のうち、インデンのベンゼン環がヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、ハロゲン又はアルキルヒドロキシ置換基を有する場合、下記反応式(VII)によってインデンのベンゼン環に多様な置換基を導入できる。
【化２０】
2007532635.tif 000021
【００３５】
式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記式（I）で定義した通りであり、Ｙはヒドロキシ、チオール、アミノ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、ｎは０又は１〜５の整数である。
前記式（XIX)の化合物のＹがヒドロキシ、チオール又はアミノの場合、前記化合物を多様なカルボン酸又はその誘導体とアシル化反応させて多様な置換基を有する前記式（II）の化合物を得ることができる。アシル化反応でカルボン酸を用いる場合、前記式（XIX)の化合物をジクロロメタン中で同量のカルボン酸及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合体と室温で１〜１２時間反応させて前記式（II）の化合物を得ることができる。
【００３６】
酸塩化物を用いる場合、同量の酸塩化物と１〜２当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基を用いてジクロロメタン中で０〜３０℃で１〜５時間反応させて前記式（II）の化合物を得る。
【００３７】
また、ミツノブ反応(Mitsunobu reaction)のように通常のアルキル化反応によってスルフィド、エーテル又はアルキルアミノ基を有する前記式（II）の化合物を容易に得られる。上記ミツノブ反応では、１〜３当量のアルコール、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）又はＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）をテトラヒドロフラン又はベンゼン中０〜３０℃で１〜１２時間攪拌させて前記式（II）の化合物を得る。
【００３８】
また、水素化ナトリウム、炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムのような塩基の存在下でアセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルキル又はアリール基で置換されたハロアルキルと２０〜１００℃で３〜１２時間アルキル化反応させることによって式（II）の化合物を得ることができる。
【００３９】
２）前記式（XIX)のインデン化合物のＹがＣ１−６アルキルの場合、ハロゲン化反応を通じてハロゲン置換基を導入した後、ハロゲンを適宜な求核体で置換させて前記式（II）の化合物を得ることができる。前記ハロゲン化反応は公知の方法によって行われる。例えば、１〜３当量のＮＢＳを用いて四塩化炭素の溶媒中で赤外線の照射下５０〜１００℃で０.５〜３時間臭化反応を行う。また、赤外線の照射の代りに触媒量のラジカル反応開始剤（例；アゾビスイソブチロニトリル）を用いて臭化反応を行われる。
【００４０】
ハロゲン化反応によって得られた中間体化合物をヒドロキシ、アミノ、チオール、又はカルボン酸置換基のような多様な置換基を有するアルキル、アリール又はヘテロ環化合物と通常の反応条件下で置換反応させて所望する前記式（II）の化合物を得ることができる。通常、前記反応は１〜２当量の置換体を用いてジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中で１〜３当量の炭酸カリウムのような無機塩基やトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で０〜７０℃で１〜７時間行われる。１〜３    
【００４１】
当量のヨウ化ナトリウムを添加して反応を促進させることができる。
前記式（XIX)のインデン化合物のｎとＹがそれぞれ０とハロゲンである場合、前記式（XIX)の化合物をパラジウム触媒を用いて鈴木反応（Suzuki reaction）、ヘック反応（Heck reaction）又はスティル反応（Stille reaction）による炭素−炭素結合反応を行うことによってアルキル、アリール又はヘテロ環などの多様な置換基を有する前記式（II）の化合物を得ることができる。
【００４２】
前記方法によって製造され得る本発明による前記式（I）の化合物の例を下記の表１に示す。
【表１】
2007532635.tif 000022
【表２】
2007532635.tif 000023
【表３】
2007532635.tif 000024
【表４】
2007532635.tif 000025
【表５】
2007532635.tif 000026
【表６】
2007532635.tif 000027
【表７】
2007532635.tif 000028
【表８】
2007532635.tif 000029
【表９】
2007532635.tif 000030
【表１０】
2007532635.tif 000031
【表１１】
2007532635.tif 000032
【表１２】
2007532635.tif 000033
【表１３】
2007532635.tif 000034
【表１４】
2007532635.tif 000035
【００４３】
１）６−メトキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２）１−（トランス−イソプロピルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３）１−（トランス−ベンジルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４）１−（トランス−エチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５）６−メトキシ−１−（トランス−フェニルプロピルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６）６−メトキシ−１−（トランス−（２−メチルブテニルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７）１−（トランス−イソブチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−フェネチルオキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１１）３−フラン−３−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１２）６−ヒドロキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１３）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１４）３−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール
１５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（５−フェニルペンチルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１６）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（５−フェニルペンチルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１７）６−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１８）６−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２０）メチル−［３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−インデン−１−イリデン］アミン−Ｎ−オキシド
２１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−［２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）エトキシ］−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２３）６−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２４）６−（２−アダマント−１−イルエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２５）６−（２−シクロヘキシルエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロフェノキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２７）６−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２８）６−［２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２９）６−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３１）６−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルアミド
３３）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３４）６−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３５）３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３７）（２，３−ジフェニルインデン−１−イリデン）−メチルアミン−Ｎ−オキシド
３８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
４０）［１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
４１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
４２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−５−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４３）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−フェネチルオキシメチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４４）（６−メトキシ−３−フェニルインデン−１−イリデン）−メチルアミン−Ｎ−オキシド
４５）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４６）６−（２−ブロモエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４９）４−（２−イソプロピルカルバモイル−３−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−５−イルオキシメチル）案息香酸メチルエステル
５０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
５２）３−（３−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５３）（６−メトキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸エチルエステル
５４）（６−メトキシ−１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸エチルエステル
５５）５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５８）３−（４−クロロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５９）３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−ｍ−トリル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６１）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−（４−フェノキシフェニル）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６２）３−ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６３）メチル−［６−（３−フェニルプロポキシ）−３−ピリジン−２−イル−インデン−１−イリデン］−アミン−Ｎ−オキシド
６４）３−フラン−２−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６５）３−エチル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６６）３−メチル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６８）３−シクロプロピル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７０）３−ベンゾ−［ｂ］−チオフェン−３−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７１）３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７２）３−（１−エチルプロピル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７３）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸アミド
７４）６−（４−ベンジルモルホリン−２−イルメトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
７５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
７６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
７７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−モルホリン−４−イルメチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７９）６−［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
８１）６−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
８２）メチル−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニルインデン−１−イリデン］アミン−Ｎ−オキシド
８３）５，６−ビス−メタンスルホニルオキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８４）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソブチルエステル
８５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル
８６）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル
８７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸プロピルエステル
８８）３−（４−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９０）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９１）６−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９３）３−（１−エチルプロピル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９４）３−ベンゾ−［ｂ］−チオフェン−３−イル−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９５）３−（４−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９６）３−（１−エチルプロピル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
９７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９８）３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９９）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１００）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１０１）１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
１０２）３−（３−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１０３）６−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
１０４）３−（４−シアノフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１０５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００４４】
本発明による前記式（I）のインデン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩は、ＰＰＡＲｓの活性を選択的に調節できるので体重増加、心臓肥大、浮腫及び肝損傷などの副作用を誘発しない。
【００４５】
さらに本発明は前述したように、治療有效量の新規な前記式（I）の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体と共に活性成分として含む医薬組成物を本発明の範囲内に含む。
【００４６】
本発明による医薬組成物は、ＰＰＡＲｓによって調節される疾患、即ち、糖尿病、肥満症、動脈硬化症、高脂血症、高インスリン血症及び高血圧などの代謝症候群；肝硬変及び喘息などの炎症性疾患；及び癌の治療及び予防に有用である。
本発明の医薬組成物は経口又は静脈注射、腹腔内注射、皮下注射、直腸投与及び局所的投与を含めた非経口投与形態で剤形化し得る。経口投与用組成物としては、例えば、錠剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒剤及びエリキシル剤（elixirs）などの多様な形態を有することができ、これらの組成物は希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及びグリシン）、潤滑剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸又はそのマグネシウム及びカリシウム塩及びポリエチレングリコール）などの通常の添加剤を含むことができる。錠剤の場合、組成物は結合剤（例：マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉のり、ゼラトゥイーン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン）及び任意的に崩壊剤（例：澱粉、寒天及びアルギン酸又はそのナトリウム塩）、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤などをさらに含むことができる。
前記組成物は滅菌されているかもしくは防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝液などの補助剤、及びその他の薬剤学的に有用な物質を含むことができる。
【００４７】
本発明の化合物を活性成分として１日当り０.１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.５〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）範囲の有效量で１日１回又は数回に分けて投与できる。
【実施例】
【００４８】
下記の製造例及び実施例は本発明を詳細に説明するための例示に過ぎないものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００４９】
反応式（II）による式（I）の化合物の合成
実施例１
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の９番の化合物］の製造
（段階１）３−ヒドロキシ塩化ベンジル[式（VI）]の製造
３−ヒドロキシベンジルアルコール（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．２ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５０ｍｌ）に溶かし、これにベンゼン（５０ｍｌ）に溶かした塩化チオニル（５．２ｍｌ）を０℃で添加した。茶色の反応溶液を室温で６時間攪拌した。反応が完了すると、前記溶液を塩水で洗浄してから水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して標題化合物（５．７ｇ、収率９９％）を得た。
【００５０】
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.78 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 4.52 (s, 2H).
【００５１】
（段階２）２−（３−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル[式（VII)]の製造
ベンゾイル酢酸エチル（８．７ｍｌ、５０.２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．５６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に溶かし、室温で１時間攪拌した後、これにジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシ塩化ベンジル（６．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。茶色の反応溶液を室温で１５時間攪拌した。反応が完了すると、前記溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、淡黄色のオイル状の標題化合物（１０.２ｇ、収率７５％）を得た。
【００５２】
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 3H), 5.37 (brs, 1H), 4.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1, 3H).
【００５３】
（段階３）６−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル[式（VIII）]の製造
２−（３−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２０ｇ）とを混合して室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を水で洗浄してポリリン酸を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、黄色の粘性のあるオイル状の標題化合物（収率４７％）を得た。
【００５４】
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 7.44〜7.38 (m, 5H), 7.12 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J =2.0Hz, 1H), 6.76 (dd, J =8.4, 2.0Hz, 1H), 4.12 (q, J =7.1Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.12 (t, J =7.1Hz, 3H).
【００５５】
（段階４）６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル[（式（II））]の製造
６−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶かし、これに二酸化セレン（５．９４ｇ、５３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物を激しい攪拌と共に１２時間還流した。反応混合物をろ過して濃縮した後、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。前記抽出物を塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して濃赤色固形の標題化合物（収率５８％）を得た。
【００５６】
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 7.49 (5H, s), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1, 3H).
【００５７】
（段階５）３−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（II）］の製造[反応式(VII)]
（５−１）
６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパノール（１．６５ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．１８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた。これにテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かしたアゾジカルボン酸ジエチル（２ｍｌ、１２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。室温で６時間攪拌した後、前記混合物を塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、濃赤色固形の標題化合物（収率８５％）を得た。
【００５８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.50 (s, 5H), 7.47 - 7.16 (m, 6H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【００５９】
（５−２）
６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０.１９４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させた。これに１−ブロモ−３−フェニルプロパン（２．０１ｍｌ、１３．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で１２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出することで得れれた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、濃赤色固形の標題化合物（収率８５％）を得た。
【００６０】
（段階６）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の９番の化合物］の製造[反応式（I）]
【００６１】
（６−１）
３−フェニル−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン・塩酸（１．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とをピリジン（１．５７ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ）に溶解させた。前記反応混合物を７０℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出することで得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色固形の１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（収率９．５％）を得た。
【００６２】
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 8.09 (d, J =2.3Hz, 1H), 7.48〜7.15 (m, 11H), 7.10 (d, J =8.4Hz, 1H), 6.86 (dd, J =8.4, 2.3Hz, 1H), 4.16 (q, J =7.1Hz, 2H), 4.04 (t, J =6.3Hz, 2H), 2.83 (t, J =6.3Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.04 (t, J =7.1Hz, 3H).
【００６３】
１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．９８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．１５ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出することで得られた有機層を無水硫酸スルホネートで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、赤色固形の標題化合物（収率１５％）を得た。
【００６４】
（６−２）
１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（０.７５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。これにＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.４６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（０.５８４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、圧力管に導入し７０℃で４０時間攪拌した。反応混合物から減圧下でエタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、赤色固形の標題化合物（４０７ｍｇ、収率４０％）を得た。
【００６５】
実施例２
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の３３番の化合物］の製造
（段階１）３−フェニル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（II）の化合物］の製造[反応式(VII)]
実施例１の(段階４）で製造された６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（II）化合物］（１０.９０ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：ベンゼン（２７０ｍｌ：９０ｍｌ）に溶解させた。次いで、これに４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（５．８３ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１．６６ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．９９ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で２時間攪拌した。前記反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、赤色固形の標題化合物（１４ｇ、収率９３％）を得た。
【００６６】
1H NMR 200MHz, CDCl3) δ7.50 (s, 5H), 7.19 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.22〜4.14 (m, 4H), 3.73 (t. J =4.5 Hz, 4H) 2.81 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J =4.5 Hz, 4H), 1.15 (t, J =7.1 Hz, 3H).
【００６７】
（段階２）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の３３番の化合物］の製造[反応式（I）]
３−フェニル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１４．６ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させた。これにＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（８．９８ｇ、１０７．４９ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１１．５２ｇ、１０７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を圧力管に導入し７０℃で３日間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウムで洗浄した後、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固形の標題化合物（４．１８ｇ、収率２７％、ｍｐ１０２〜１０４℃）を得た。
【００６８】
実施例３
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の４８番の化合物］の製造
（段階１）５−クロロメチルベンゾ［１，３］ジオキソール［式（VI）の化合物］の製造
ピペロニルアルコール（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解させた。これにトリエチルアミン（１１ｍｌ、７８．８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１１ｍｌ、１３１．４ｍｍｏｌ）を滴加した後、０℃で２４時間攪拌した。前記反応混合物を重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して５−クロロメチルベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．２ｇ、収率１００％）を得た。
【００６９】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ6.88〜6.75(m, 3H), 5.97(s, 2H), 4.53(s, 2H).
【００７０】
（段階２）２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル［式（ＶIIの化合物］の製造
５−クロロメチルベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させた。その後、これに炭酸カリウム（１８．２ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０.８ｇ、７２．２７ｍｍｏｌ）及びベンゾイル酢酸エチル（１２．５ｍｌ、７２．２７ｍｍｏｌ）を添加して室温で５時間攪拌した。前記反応混合物を塩化アンモニウム及びエーテルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１６．４ｇ、７６％）を得た。
【００７１】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.98〜6.69(m, 3H), 5.90(s, 2H), 4.56(t, J =7.4 Hz, 1H), 4.09(q, J =7.2 Hz, 2H), 3.26(d, J =7.4 Hz, 2H), 1.13(t, J =7.2 Hz, 3H).
【００７２】
（段階３）５，６−メチレンジオキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（VIIIの化合物］の製造
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１６ｇ、４９．０３ｍｍｏｌ）とポリリン酸（１６０ｇ）とを混合し、室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で洗浄してポリリン酸を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形の５，６−メチレンジオキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５３ｇ、収率３０％）を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.41(m, 5H), 7.00(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.96(s, 2H), 4.08(q, J =7.2 Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 1.10(t, J =7.2 Hz, 3H).
【００７３】
（段階４）５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（II）の化合物］の製造
５，６−メチレンジオキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させた。これに二酸化セレン（１０.８ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を加えて前記反応混合物を１日間還流して攪拌した後、冷却させた。残っている固形の二酸化セレンをろ過した後、ろ液に１Ｍ重炭酸ナトリウムを加え、エーテル／水で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２．１８ｇ、収率７０％）を得た。
【００７４】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 5H), 7.11(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.07(s, 2H), 4.17(q, J =7.2 Hz, 2H), 1.17(t, J =7.2 Hz, 3H).
【００７５】
（段階５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の４８番の化合物］の製造[反応式（I）]
５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０.３２４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させた。これに２，６−ルチジン（０.１１ｍｌ、０.９７３ｍｍｏｌ）とメチルヒドロキシルアミン（８１．２７ｍｇ、０.９７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を圧力管に導入し７０℃で３日間攪拌した。前記反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−５，６−メチレンジオキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの化合物（１０ｍｇ、収率９％、ｍｐ１１９〜１２１℃）を得た。
【００７６】
反応式（III）による式（I）の化合物の製造
実施例４
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド［表１の５０番の化合物］の製造
（段階１）１−（３−ベンジルオキシフェニル）エタノンの製造
３−ヒドロキシアセトフェノン（１３６．１５ｇ、１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４．６３ｇ、２ｍｏｌ）、ＫＩ（３３．２ｇ、０.２ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１７１．０４ｇ、１ｍｏｌ）をアセトンに溶解させ、反応混合物を２４時間還流して攪拌した後、塩水で洗浄した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、オイル状の１−（３−ベンジルオキシフェニル）エタノン（２２１．８ｇ、収率９８％）を得た。
【００７７】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ7.59〜7.53(m, 2H), 7.44〜7.33(m, 6H) 7.19(m, 1H), 5.11(s, 2H), 2.6(s, 3H).
【００７８】
（段階２）３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル［式（IX)の化合物］の製造
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）エタノン（２１８ｇ、９６６．１０ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチルに溶かした後、これに０℃で水素化ナトリウム（６０％オイル）（４６．３７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物に氷水と酢酸を加え、酢酸エチル／飽和塩化ナトリウムで抽出して有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、オイル状の３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（１８４．６８ｇ、収率８４％）を得た。
【００７９】
1H NMR (200MHz, CDCl3)δ7.59〜7.50(m, 2H), 7.47〜7.32(m, 6H), 7.21(m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.29〜4.16(m, 2H), 3.97(s, 2H), 1.37〜1.23(m, 3H).
【００８０】
（段階３）２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−アクリルアミド［式（IX)の化合物］の製造
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（１７４．４２ｇ、５８４．４７ｍｍｏｌ）をｍ−キシレンに溶解させた後、反応混合物を１５０℃で３０分間還流して攪拌させた。その後、前記混合物にイソプロピルアミン（３８ｇ、６４２．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２４時間攪拌して還流させた後、有機層を飽和塩化ナトリウム及び酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色のオイル状の２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−３−フェニルアクリルアミド（１２７．１３ｇ、収率７０％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60〜7.58(m, 2H), 7.43〜7.34(m, 5H), 7.26〜7.21(m, 2H), 6.62(b, 1H), 5.10(s, 2H), 4.11(m, 1H), 3.89(s, 2H), 1.26〜1.17(m, 6H).
【００８１】
（段階４）２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−アクリルアミド［式（XI）の化合物］の製造
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−オキソプロピオンアミド（１１５．７５ｇ、３７１．７４４ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解させた。その後、これにベンズアルデヒド［式（Ｘ）化合物］（３９．４５ｇ、３７１．７４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６．３３ｇ、７４．３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１．１６ｇ、１８５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を３時間攪拌して還流させた。これを飽和塩化ナトリウム／重炭酸ナトリウムで洗浄した後、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して再結晶化することで得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、白色固形の２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−３−フェニルアクリルアミド（１０７．７４ｇ、収率７３％）を得た。
【００８２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.49〜7.35(m, 8H), 7.19〜7.12(m, 5H), 6.62(b, 1H), 5.00(s, 2H), 4.17(m, 1H), 1.18(d, J =6.6Hz, 6H).
【００８３】
（段階５）５−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルインダン−２−カルボン酸イソプロピルアミド［式（XII）の化合物］の製造
２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−３−フェニルアクリルアミド（１０６．７４ｇ、２６７．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた。これにメタンスルホン酸（２５６．７８ｇ、２．６７２ｍｏｌ）を添加し、前記混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却してから、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層をジクロロメタンで抽出した。前記抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固形の５−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルインダン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（３６．０８６ｇ、収率４４％）得た。
【００８４】
１H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.33〜7.10(m, 7H), 6.71(d, J =7.8Hz, 1H), 5.74(b, 1H), 5.16(d, J =3.9Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.41(d, J =3.9Hz, 1H), 1.28〜1.16(m, 6H).
【００８５】
（段階６）６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（式（II）の化合物）の製造
塩化フェニルセレニル（１５．５３ｇ、８１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、温度を０℃に調節した。これにピリジン（７．００ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分経過後、ジクロロメタンに溶解させた５−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルインダン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（２２．８ｇ、７３．７０ｍｍｏｌ）を前記反応混合物に徐々に添加し、これを室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、前記結果物に２Ｎ−塩酸を加え、０℃で過量の３０％過酸化水素水を添加した。この混合物に水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた後、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、再結晶化及びろ過（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）し、赤色固形の６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１６．３２ｇ、収率７２％）を得た。
【００８６】
1H NMR (300MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ 9.76(b, 1H), 7.76(d, J =7.8Hz, 1H), 7.56〜7.44(m, 4H), 6.88(d, J =8.1Hz, 1H), 6.76(dd, J =8.1Hz, J =2.1Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 1.18(d, J =6.3Hz, 6H).
【００８７】
（段階７）６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド［式（II）の化合物］の製造（反応式VII））
６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（７．０ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：ベンゼン（１５０ｍｌ：５０ｍｌ）に溶解させた。その後、これにヒドロキシエチルモルホリン（３．５９ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．１７ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を０℃に調節した後、前記混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．５３ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）を滴加した後、この混合物を室温で２時間攪拌した。前記混合物を塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（９．５ｇ、収率９９％）を得た。
【００８８】
1H NMR 300MHz, CDCl3) δ 7.8(m, 1H), 7.57〜7.47(m, 4H), 7.12(d, J =2.4Hz, 1H), 6.98(d, J =8.1Hz, 1H), 6.79(dd, J =8.1Hz, J =2.4Hz, 1H), 4.18(t, J =5.4Hz, 2H), 3.74(t, J =4.5Hz, 4H), 2.81(t, J =5.4Hz, 2H), 2.57(t, J =4.5Hz, 4H), 1.19(d, J =6.6Hz, 6H).
【００８９】
（段階８）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド［表１の５０番の化合物］の製造[反応式（I）]
６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（９．３０ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させた。これにＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（５．５４ｇ、６６．３５ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（７．１１ｇ、６６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を圧力管に導入し７５℃で３日間攪拌した。減圧下でエタノールを除去した後、結果物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミドの化合物（３．８ｇ、収率３８％）を得た。
【００９０】
反応式（IV）による式（I）の化合物の製造
実施例５
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の９番の化合物］の製造
（段階１）３´−（３−フェニル−プロピルオキシ）−アセトフェノン［式（IX)の化合物］の製造
３´−ヒドロキシアセトフェノン（６．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１１．９５ｇ、６０ｍｍｏｌ）とをジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解させた。その後、これに炭酸カリウム（１５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０.５ｇ）を添加し、前記混合物を８０℃で７時間反応させた。前記反応混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）及び純水（２００ｍｌ）をさらに加え、３０分間攪拌した。酢酸エチルで抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製してゲル状の標題化合物（１２．０ｇ、収率９４。２％）を得た。
【００９１】
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 7.47-7.55 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.82 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.59 (3H, s), 2.13 (2H, m).
【００９２】
（段階２）３´−（３−フェニル−プロピルオキシ）ベンゾイル酢酸エチルエステル［式（IX)の化合物］の製造
実施例５の（段階１）で得られた３´−（３−フェニル−プロピルオキシ）アセトフェノン（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）と炭酸ジエチル（７．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍｌ）に溶解させた。これを８０〜９０℃の温度を維持しながら、これに水素化ナトリウム（２．６ｇ）を滴加した。前記反応混合物を同一温度で２時間反応させた後、酢酸で中和した。酢酸エチル（２００ｍｌ）及び純水（２００ｍｌ）で抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、ゲル状の標題化合物（８．４ｇ、収率５１．５％）を得た。
【００９３】
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 7.47-7.55 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.82 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.13 (2H, m), 1.26(3H, t, J = 7.2 Hz).
【００９４】
（段階３）２−ベンゾイル−３−｛３´−（３−フェニルプロピルオキシ）フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル［式（XIV)の化合物］の製造
実施例５の（段階２）で得られた３´−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンゾイル酢酸エチルエステル（８．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）とを塩化メチレン（１５０ｍｌ）に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、これに塩化ベンゾイル（３．６５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。結果物を純水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、ゲル状の標題化合物（７．４ｇ、収率６８．５％）を得た。
【００９５】
（段階４）３−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（II）の化合物］の製造
実施例５の（段階３）で得られた２−ベンゾイル−３−｛３´−（３−フェニルプロピルオキシ）フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（６．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１５ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で２時間攪拌した。その後、これに塩化メチレン（１５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム液（２００ｍｌ）を追加に加え、混合物を３０分間さらに攪拌した。抽出された塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、ゲル状の標題化合物（３．４ｇ、収率５５．５％）を得た。
【００９６】
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.51 (5H, s), 7.17-7.29 (6H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.12-2.16 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【００９７】
（段階５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の９番の化合物］の製造[反応式（I）]
実施例５の（段階４）で得られた３−フェニル−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ）とＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸（２．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。これに２，６−ルチジン（２．４ｇ）を添加し、混合物を６０時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮して水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水で３回洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、ゲル状の標題化合物（１２０ｍｇ、収率５．６％、ｍｐ９５〜９７℃）を得た。
【００９８】
反応式（Ｖ）による式（I）の化合物の製造
実施例６
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル［表１の７５番の化合物］の製造
（段階１）３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−インデン−１−オン［式（XV)の化合物］の製造
３−フェニル−１−［３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロペノン（２０ｇ、５８．４０６ｍｍｏｌ）とポリホスホン酸（２００ｇ）とを混合し、４５℃で６時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、白色固形の３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）インダン−１−オン（１７．９ｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36〜7.09 (m, 13H), 4.52 (dd, J =7.8, 3.6Hz, 1H), 4.01 (t, J =6.3Hz, 2H), 3.25 (dd, J =19.3, 7.7Hz, 1H), 2.81 (t, J =7.1Hz, 2H), 2.68 (dd, J =19.3, 3.6Hz, 1H), 2.14 (m, 2H).
【００９９】
（段階２）２−ブロモ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）インダン−１−オン［式（XVI)の化合物］の製造
３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）インデン−１−オン（２００ｍｇ、０.５８６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶解させ、これにＮ−ブロモコハク酸イミド（３１３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と２，２´−アゾビスイソブチロニトリル（９．７ｍｇ）を添加した。その後、混合物を３７５Ｗタングステンランプ下で１時間還流させた。反応が完了すれば、混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、赤色固形の標題化合物（１４７ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０１００】
1H NMR 200MHz , CDCl3) δ 7.69〜7.16 (m, 11H), 7.02 (d, J =8.2Hz, 1H), 6.74 (dd, J =8.2, 2.3Hz, 1H), 3.97 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.81 (t, J =6.3Hz, 2H), 2.11 (m, 2H).
【０１０１】
（段階３）１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル［式（II）の化合物］の製造
２−ブロモ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）インデン−１−オン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた。これにシアン化銅(I)（６１７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、これに飽和塩化アンモニウムを添加した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、赤色固形の標題化合物（７００ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０１０２】
1H NMR 200MHz, CDCl3) δ 7.83〜7.18 (m, 12H), 6.89(dd, J =8.2, J =2.3Hz, 1H), 4.02(t, J =6.5Hz, 2H), 2.81(t, J =6.3Hz, 2H), 2.13(m, 2H).
【０１０３】
（段階４）１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（シス、トランス混合物）［式（III）の化合物］の製造[反応式（I）]
１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルを（２００ｍｇ、０.５４７ｍｍｏｌ）エタノールに溶解させた。これにヒドロキシルアミン・塩酸（１１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルで抽出された有機層を純水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、赤色固形のトランス−１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（９５ｍｇ、収率４５％）1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.21(brs, 1H), 7.94 (d, J =2.3Hz, 1H), 7.74〜7.71 (m, 2H), 7.56〜7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.32〜7.20 (m, 5H), 6.96 (dd, J =8.4, 2.3Hz, 1H), 4.05 (t, J =6.3Hz, 2H), 2.83 (t, J =6.3Hz, 2H), 2.14 (m, 2H)、及び黄色固形のシス−異性体（５ｍｇ、収率２％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.71 (brs, 1H), 7.96 (d, J =2.3Hz, 1H), 7.74〜7.71 (m, 2H), 7.56〜7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J =8.3Hz, 1H), 7.36〜7.20 (m, 5H), 6.94 (dd, J =8.3, 2.3Hz, 1H), 4.03 (t, J =6.3Hz, 2H), 2.81 (t, J =6.3Hz, 2H), 2.13 (m, 2H)
【０１０４】
（段階５）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル［表１の７５番の化合物］の製造[反応式（I）]
トランス−１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた。これにヨウ化メチル（１３４ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９８ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、これに飽和塩化アンモニウムを添加した。酢酸エチルで抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、赤色固形の標題化合物（１１ｍｇ、収率１２％）1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J =2.3Hz, 1H), 7.72〜7.55 (m, 5H), 7.44 (d, J =8.3Hz, 1H), 7.31〜7.17 (m, 5H), 6.96 (dd, J =8.3, 2.3Hz, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.08 (t, J =6.2Hz, 2H), 2.83 (t, J =6.2Hz, 2H), 2.12(m, 2H)、及びトランス−１−メトキシイミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（６９ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０１０５】
反応式(VII)による式（I）の化合物の製造
実施例７
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の７７番の化合物］の製造
（段階１）３−オキソ−３−ｍ−トリルプロピオン酸エチルエステルの製造
水素化ナトリウム（３．１ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチルを３−メチルアセトフェノン（４．５ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）と混合した。前記混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、これに氷水及び酢酸を加えた。その後、混合物を酢酸エチル／飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−オキソ−３−ｍ−トリルプロピオン酸エチルエステル（５．８ｇ、収率８４％）を得た。
【０１０６】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.83〜7.63(m, 2H) 7.42〜7.28(m, 2H) 4.27〜4.18(m, 2H) 3.97(s, 2H) 2.40(s, 3H) 1.36〜1.23(m, 3H).
【０１０７】
（段階２）２−（３−メチルベンゾイル）−３−フェニルアクリル酸エチルエステルの製造
３−オキソ−３−ｍ−トリルプロピオン酸エチルエステル（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解させ、これにベンズアルデヒド（０.５１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、酢酸（０.１５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０.０６ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流させた。反応が完了した後、酢酸エチル／飽和塩化ナトリウム水溶液／重炭酸ナトリウムで抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（３−メチルベンゾイル）−３−フェニルアクリル酸エチルエステル（１ｇ、収率７０％）を得た。
【０１０８】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H) 7.86〜7.73(m, 2H) 7.35〜7.21(m, 7H) 4.26〜4.19(m, 2H) 2.39(s, 3H) 1.20〜1.16(m, 3H).
【０１０９】
（段階３）５−メチル−３−オキソ−１−フェニル−インダン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
２−（３−メチルベンゾイル）−３−フェニルアクリル酸エチルエステル（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた。これにメタンスルホン酸（５．２２ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌させた。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却させた後、重炭酸ナトリウムで中和した。その後、ジクロロメタンで抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、５−メチル−３−オキソ−１−フェニル−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２７３ｍｇ、収率２７％）を得た。
【０１１０】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.73〜7.61(m, 1H) 7.48〜7.04(m, 7H) 4.98〜4.94(m, 1H) 4.29〜4.22(m, 2H) 3.67〜3.60(m, 1H) 2.41(s, 3H) 1.33〜1.13(m, 3H).
【０１１１】
（段階４）６−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
塩化フェニルセレニル（７２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた。混合物を０℃に冷却させ、これをピリジン（３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と混合し、約２０分間攪拌させた。メタンに溶解させた５−メチル−３−オキソ−１−フェニルインダン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を含む混合物をさらに添加した後、室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、前記混合物に１０％塩酸（５ｍｌ）を加え、０℃に冷却させた。３０％過酸化水素水（１ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した後、ジクロロメタンにより抽出されて分離された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製し、６−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（５１ｍｇ、収率５１％）を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.51〜7.04(m, 8H) 4.24〜4.12(m, 2H) 2.39(s, 3H) 1.25〜1.12(m, 3H).
【０１１２】
（段階５）６−ブロモメチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（XIX)の化合物］の製造
６−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶かした後、これにＮ−ブロモコハク酸イミド（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を３７５Ｗタングステンランプ下で３時間還流した。反応が完了した後、有機層をジクロロメタン／飽和塩化ナトリウムで抽出して無水硫酸マグネシウムにより乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色のオイル状の６−ブロモメチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、収率３６．７％）を得た。
【０１１３】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.79〜7.16(m, 8H), 4.50(s, 2H), 4.26(q, J =7.1Hz, 2H), 1.16(t, J =7.1Hz, 3H).
【０１１４】
（段階６）６−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［式（XIX)の化合物］の製造
６−ブロモメチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた。これにピリジン（２６４μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２８４μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌させた。反応が完了した後、有機層を酢酸エチル／塩化アンモニウム／飽和塩化ナトリウムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色のオイル状の６−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、収率１６．１％）を得た。
【０１１５】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.61〜7.11(m, 8H), 4.19(q, J =7.1Hz, 2H), 3.70(t, J =4.8Hz, 4H), 3.51(s, 2H), 2.44(t, J =4.8Hz, 4H), 1.15(t, J =7.1Hz, 3H).
【０１１６】
（段階７）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の７７番の化合物］の製造[反応式（I）]
６−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（７３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）に溶解させ、これに２，６−ルチジン（３４μｌ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３日間反応させた。反応が完了した後、エタノールを１／２程度濃縮し、有機層を酢酸エチル／飽和塩化ナトリウムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（５．３ｍｇ、収率４．５％）を得た。
【０１１７】
反応式（II）による式（I）の化合物の製造
実施例８
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド［表１の３９番の化合物］の製造
（段階１）３−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例１の（段階５）で製造された３−フェニル−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶解させ、これにｐ−トルエンスルホン酸（２２８ｍｇ、１。２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間反応させた後、塩水で洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸スルホネートで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、赤色固形の標題化合物（収率７５．３％）を得た。
【０１１８】
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.43(s, 5H), 7.27〜6.77(m, 7H), 3.92(t, J =6.3Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 2.73(t, J =7.1Hz, 2H), 2.03(p, J =6.5Hz, 2H).
【０１１９】
（段階２）３−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
トリブロモホウ素−硫化ジメチル錯体（１．９４ｍｌ、９．０３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に懸濁させ、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かした３−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間攪拌した後、室温で冷却させた。重炭酸ナトリウムを添加した後、得た溶液を６Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した後、塩水で洗浄した。有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸スルホネートで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７〜５：５）で精製し、赤色固形の標題化合物（収率７５。３％）を得た。
【０１２０】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.69〜6.82(m, 13H), 4.03(t, J =6.3Hz, 2H), 2.83(t, J =7.1Hz, 2H), 2.14(p, J =6.5Hz, 2H) ; EI-MS m/z (relative intensity) 381(M-3, 6.92), 148(7.91), 117(6.47), 64(7.69), 44(100).
【０１２１】
（段階３）３−フェニル−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミドの製造
３−フェニル−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた。１０℃でトリエチルアミン（２４０μｌ、１．７２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（５９μｌ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン酸（１３７ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で約２０分間攪拌させた後、１０℃で１時間さらに反応させた。反応混合物に水を添加して反応を終了した後、４Ｎ−塩酸水溶液でｐＨを１〜１．５に調節した。混合物を塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸スルホネートで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜２：８）で精製し、赤色固形の標題化合物（収率５９．８％）を得た。
【０１２２】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.68〜6.80(m, 13H), 3.98(t, J =6.3Hz, 2H), 3.87(m, 1H), 2.81(t, J =7.1Hz, 2H), 2.11(p, J =6.5Hz, 2H), 1.80〜1.20(m, 10H) ; EI-MS m/z (relative intensity) 467(M＋, 4.81), 382(14.64), 248(53.46), 164(13.54), 90(100).
【０１２３】
（段階４）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニルプロピルオキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド［表１の３９番の化合物］の製造[反応式（I）]
３−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、これにＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３８μｌ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３日間反応させた。反応が完了した後、エタノールを１／２程度濃縮し、有機層を酢酸エチル／飽和塩化ナトリウムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固形の１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（３−フェニル−プロピルオキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド（１３．１ｍｇ、収率２４．４％）を得た。
【０１２４】
実施例９
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド［表１の９９番の化合物］の製造
（段階１）酢酸２−イソプロピルカルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−イルエステルの製造
塩化フェニルセレニル（５．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、１００ｍｌ）に溶解させた。混合物を氷水に冷却し、これにピリジン（２．４５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴加した後、約２０分間温度を維持しながら攪拌した。これにジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させた２−イソプロピルカルバモイル−１−オキソ−３−フェニルインデン−５−イルエステル（９．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物に２Ｎ−塩酸を添加した後、０℃に冷却させた。過量の３０％過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）及び重炭酸ナトリウムを添加した後、分離された有機層をジクロロメタンで抽出して濃縮した。得られた固体残渣を過量の酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解させ、薄い塩酸溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶化して黄色固形の標題化合物（７．６ｇ、収率８５％）を得た。
【０１２５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.74 (brd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）349 (M+, 3), 291 (3), 249 (6), 163 (8), 58 (48), 43 (100).
【０１２６】
（段階２）５−ヒドロキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミドの製造
２−イソプロピルカルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−酢酸イルエステル（６．２６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解させた。これにＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（４．５２ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（５．７５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を圧力反応器で７５℃で４０時間攪拌した。減圧下でエタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。薄い塩酸溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３．１ｇ、収率５１％）を得た。
【０１２７】
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.54 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 5H), 6.72 - 6.69 (m, 2H), 4.01  (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
【０１２８】
（段階３）１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミドの製造
５−ヒドロキシ−１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（３．７７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：ベンゼン（３００ｍｌ：１００ｍｌ）に溶解させた。その後、これに２−（２−ピリジル）エタノール（１．９３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．１３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。温度を０℃に調節した後、前記混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．１４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で２時間攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固形の標題化合物（３．３６ｇ、収率６８％）を得た。
【０１２９】
シスとトランス間の異性体転換
実施例１０
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル［表１の３３番の化合物］のシス−異性体への転換
（１０−１）塩基反応
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（１０ｍｌ：１０ｍｌ）に溶解させ、これに３当量の水酸化リチウムを添加した。室温で２日間反応させた後、濃縮された混合物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（収率１０％）を得た。
【０１３０】
（１０−２）光化学反応
１−（トランス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇをエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、これに過量の塩化リチウムを添加し、２５０ｎｍのＵＶ照射下で１２時間反応させた後、溶液をＨＰＬＣで分析し、２５％の１−（シス−メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルが生成されたことを確認した。
【０１３１】
製剤例１
シロップ剤の製造
表２に示す成分を用い、１−（メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩、サッカリン及び糖を温水に溶解させて冷却した後、これに体積１００ｍｌとなるようにその他の成分を添加することによって実施例２の化合物の塩酸塩を含むシロップ剤を製造した。
【表１５】
2007532635.tif 000036
【０１３２】
製剤例２
錠剤の製造
表３に示す成分を用いて実施例２の化合物の塩酸塩を含む錠剤を製造した。１−（メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩をラクトース、ジャガイモ澱粉及びコロイドシリカと混合し、これに１０％のゼラトゥイーン溶液を添加した後、混合物を粉砕して１４メッシュを通過させて乾燥した。最終に、これに残りの成分を添加して錠剤として製造した。
【表１６】
2007532635.tif 000037
【０１３３】
製剤例３
注射液剤の製造
表４に示す量で１−（メチルイミノ−Ｎ−オキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩、塩化ナトリウム及びアスコルビン酸を蒸留水に溶解させて滅菌した。
【表１７】
2007532635.tif 000038
【０１３４】
試験例１
ＰＰＡＲγ活性試験
ＰＰＡＲγ活性に対する活性度を次のような方法で試験した。
ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のリガンド結合部位とイーストのＧＡＬ−４遺伝子のＤＮＡ結合部位とを融合した発現ベクターとルシフェラーゼレポーターベクター（luciferase reporter vector）をＮＩＨ／３Ｔ３細胞に同時に感染させた。この細胞を２４時間培養した。２×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの濃度で前記細胞を含む溶液を９６ウェルプレートに載置した。その後、これに本発明の各試験化合物を加え、試験化合物を加えなかった対照群と共に２４時間培養した後、細胞を溶解させた。その後、結果物のルシフェラーゼ活性を測定し、試験化合物の活性度をＥＣ５０（最大活性の５０％を示す濃度）で表示してＰＰＡＲγに対する試験化合物及び比較化合物、ロジグリタゾン（rosiglitazone）の活性度を算出した。その結果を表５に示す。式（XX）のロジグリタゾンはJ. Med. Chem. 1994, 37, 3977に記載した方法によって製造した。
【表１８】
2007532635.tif 000039
【化２１】
2007532635.tif 000040
【０１３５】
前記表５から分かるように、本発明の化合物は対照化合物、ロジグリタゾンに比べ、優れたＰＰＡＲγ結合活性を示した。
【０１３６】
試験例２
血糖値低下に対する效果
本化合物の血糖値低下に対する效果は高血糖と高インスリン血症を示す第２型糖尿病モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス（雄、８〜９週齢）を用い、韓国化学研究院で自家育種して試験した。
【０１３７】
実施例８で製造した１−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩を食塩水／０.２％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０に懸濁させた。この溶液を５０ｍｇ／ｋｇ用量でマウスに一日１回５日間腹腔投与するか、或いは１００ｍｇ／ｋｇ用量でマウスに一日２回１４日間経口投与した。腹腔投与の場合、１日、３日及び５日目に、経口投与の場合５日、１０日及び１４日目に血液を採取して血糖値を測定した。対照群（本化合物の不在下で食塩水−０.２％トゥイーン８０）対比、本発明の化合物の抑制程度を下記表６に示す。１４日間の経口投与が終了した後、マウスを１６時間絶食させ、経口ブドウ糖負荷試験（Oral Glucose Tolerance Test, OGTT）を行い、経口投与によって減少したインスリンの感度変化を測定した。マウスにグルコース２ｇ／ｋｇを経口投与し、０分、１５分、３０分、６０分及び１２０分後に血液を採取し、血糖値を測定した。血糖の総変化量は１２０分に亘って算出し、化合物処理によるグルコース除去率の向上程度を評価した。その結果を下記表６に未処理群に対する化合物処理による総血糖量の抑制率(％)として示す。
【表１９】
2007532635.tif 000041
【０１３８】
また、Ｃ５７／ＢＬ６Ｊマウス（雄、４週齢）に１０〜１１週間高脂肪食餌（６０％脂肪）を摂取させ、高血糖及びインスリン抵抗性を示すマウスを選択し、前記した方法と類似する方法（一日１回、１４日間経口投与する）を行った。血糖及び血中インスリン低下率を前述と同様に測定した。その結果を下記表７に示す。化合物投与によって引き起こされる副作用を測定するために、各マウスの体重、心臓重量及び肝重量を測定した。また、ＧＰＴ及びＧＯＴの数値を市販のキットを用いて測定した。その結果を下記表８に示す。
【表２０】
2007532635.tif 000042
【表２１】
2007532635.tif 000043
【０１３９】
前記表６、７及び８から分かるように、本発明の化合物は経口又は腹腔投与すると、体重増加、肝毒性又は心臓毒性などの副作用なしに優れた血糖及び血中インスリン降下作用を示した。
【０１４０】
以上、本発明を具体的な実施形態により説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者であれば本発明の特許請求の範囲により定義される技術的思想を逸脱しない限度内で多様に修正及び変更できる。
【国際調査報告】
2007532635.tif 000066
2007532635.tif 000067