(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式Ｉ：
【化１】
2007528420.tif 000087
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であるか、或いは、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜１０員環系であり、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の２級もしくは３級窒素を含み、かつ１またはそれ以上のＯもしくはＳを含んでいてもよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合、ｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合、ｍは１であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１〜２回置換されていてもよく；およびｍ’は０、１もしくは２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ６が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜１０員環系であり、その１またはそれ以上の環が、１またはそれ以上の２級もしくは３級窒素を含む；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり、ｍが０〜３の整数である；
ｐが２である；
ｎが１〜３の整数である；
ＹがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑが１または２である；
Ｒ１が水素である；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換されており、ここで、これらのアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１〜２回置換されていてもよく；およびｍ’は０、１または２である；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する：
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ６が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の５〜８員環系であり、ここで、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の２級もしくは３級窒素を含む；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐである；
Ｒ１が水素である；
ｐが２である；
ｍが１である；
ｎが１である；
ＹがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２である；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され；ここで、ｍ’は０、１または２である；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−プロパノイルベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（２−オキソプロピル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝オクタンアミド・テトラキス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（エチルオキシ）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−クロロ−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
（Ｅ）−２−フェニル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝エテンスルホンアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（メチルオキシ）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
４−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−（｛３’−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−ピロリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−アセチル−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
２−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル；
３−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
１−メチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミド；
３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
３−［（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
｛３−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝酢酸メチル；
３−（３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
２’−メチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−ビフェニルカルボキサミド；
３−［（メチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アセチル−Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
３−アセチル−Ｎ−｛［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・トリフルオロアセテート；
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−８−キノリンカルボキサミド；
３−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態。
【請求項５】
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−オキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−プロパノイルベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（２−オキソプロピル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝オクタンアミド・テトラキス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（エチルオキシ）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−アセチル−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
２−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル；
３−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
１−メチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミド；
３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセテート；および
３−［（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態。
【請求項６】
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項７】
その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
アセチルコリンがその受容体に結合している、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
口または鼻を介して吸入投与される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または一定用量吸入器から選択される医薬ディスペンサーを介して投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物がヒトに投与され、かつ１２時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規ビアリール誘導体、医薬組成物、それらの調製方法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通型ドメインを有するＧ−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１−Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性作用の両方を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、収縮反応を仲介する。報文については、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３  Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９−７９）を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の報文については、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５８（５，ｐｔ  ３）Ｓ  １５４−６０）を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３  ｍＡＣｈＲが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するＭ３  ｍＡＣｈＲは筋収縮を仲介する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇ蛋白質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺においても見出される。Ｍ３  ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約５０〜８０％を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、ｃＡＭＰ産生を阻害することにより、カテコールアミンが関与する気道平滑筋の弛緩を阻害する。ニューロンのＭ２  ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのＭ２  ｍＡＣｈＲは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性Ｍ２  ｍＡＣｈＲも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
【０００６】
Ｍ１  ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する（Ｆｒｙｅｒら．１９９９  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６４（６−７）４４９−５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３  ｍＡＣｈＲの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのｍＡＣｈＲ介在疾患状態における治療剤として強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ５０００万人が喫煙しており、１日に推定３０００人が喫煙を始めている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界的な健康負荷として上位５位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、ＣＯＰＤの第一治療剤として「優れた（ｇｏｌｄ）基準」と見なされている（Ｐａｕｗｅｌｓら．２００１  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６）。
【０００９】
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、イプラトロピウムブロミド（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、ＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには、１日に４回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性チオトロピウムブロミド（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびＣＯＰＤのごとき気道の機能亢進障害の処置のために１日１回投与され得る、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および／または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺により保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、アセチルコリンがＭ３  ｍＡＣｈＲに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、前記哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、構造式：
【化１】
2007528420.tif 000002
［式中：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であるか、或いは、所望により置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜１０員環系であり、その１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の２級もしくは３級窒素を含み、かつ１またはそれ以上のＯもしくはＳを含んでいてもよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合、ｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合、ｍは１であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
【００１５】
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００１６】
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１〜２回置換されていてもよく；およびｍ’は０、１もしくは２であり；
【００１７】
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；
【００１８】
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成する］
で表される。
【００１９】
（詳細な説明）
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボにおいて式Ｉで示される活性のある親薬剤を放出する任意の共有結合化合物である。キラル中心もしくは異性体中心の別形態が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むかかる１もしくは複数の異性体の全ての形態は、本発明に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物をラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物として用いてもよく、またはよく知られている技法を用いてラセミ混合物を分離してもよく、および個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変体のごとき互変異性形態にて存在してもよい場合、平衡状態で存在しているかまたは一形態が優勢的に存在しているかに関わらず、各互変異性形態は本発明内に含まれるものと熟慮される。
【００２０】
別記しない限り、式Ｉまたはその任意の下位式中の任意の一の場合における任意の置換基の意味は、任意の他の場合におけるその意味または任意の他の置換基の意味に無関係である。
【００２１】
ペプチドおよび化学技術分野において一般的に用いられている省略形および記号は、本明細書中、本発明の化合物を説明するために用いられる。一般的に、アミノ酸の省略形は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９（１９８４）において記載されているように、ｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
【００２２】
本明細書中用いられる「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」なる用語は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
【００２３】
本明細書中用いられる「所望により置換されていてもよい」は、特に定義されない限り、水素；ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル；アルケニル、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルもしくは２−メチル−１−プロペニル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルもしくはフェネチル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；Ｃ１−１０アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００２４】
適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、ならびに無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を含む。
【００２５】
本明細書中用いられる以下の用語は：
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い、
「Ｃ１−１０アルキル」もしくは「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず、
「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３のごとき直鎖および分岐鎖ラジカルならびにｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシなどを含み、
【００２６】
本明細書中用いられる「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない環状部分を意味し、
本明細書中用いられる「アルケニル」は全ての場合において、鎖長が制限されない限り、２〜１０個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど含むが、これらに限定されず、
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い；
「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、５〜１０員芳香環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールもしくはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず、
【００２７】
「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンもしくはイミダゾリジンであるが、これらに限定されず、さらに所望により、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドへ酸化されてもよく、
本明細書中用いられる「２級窒素」は、１つの水素、所望により置換されていてもよい１つの炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「３級窒素」は、所望により置換されていてもよい２つの別個の炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し、
【００２８】
本明細書中用いられる「４級アンモニウム窒素」は、所望により置換されていてもよい４つの別個の炭素に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」もしくは「複素環アルキル」は、別記しない限り、本明細書で定義するようなアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分に結合した、上で定義したようなＣ１−１０アルキルを意味し、
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）を言い、用語「チオ」は、スルフィドを言い、および用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分を言う。
【００２９】
式Ｉの好ましい化合物は、式中：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、所望により置換されていてもよい４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の２級もしくは３級窒素を含み；
Ｘが、Ｃ（Ｒ１）ｐであり、ｍは０〜３の整数であり；
ｐが２であり；
ｎが、１〜３の整数であり；
ＹがＣ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
Ｒ１が水素であり；
【００３０】
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００３１】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］により１〜２回置換されていてもよく；
【００３２】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；
【００３３】
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３４】
さらにより好ましい化合物は、式中：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、所望により置換されていてもよい５〜８員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の２級もしくは３級窒素を含み；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
Ｒ１が水素であり：
ｐが２であり；
ｍが１であり；
ｎが１であり；
ＹがＣ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１もしくは２であり；
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００３５】
Ｒ３が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；ここで、置換されている場合、一の基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ１−１０アルキル、アルケニルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］からなる群より選択される１またはそれ以上のラジカルにより置換され；
【００３６】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＯおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成し；
【００３７】
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい５〜７員環を形成する；
化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３８】
好ましい化合物は：
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−オキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−プロパノイルベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（２−オキソプロピル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝オクタンアミド・テトラキス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（エチルオキシ）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−クロロ−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
（Ｅ）−２−フェニル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝エテンスルホンアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（メチルオキシ）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
４−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−（｛３’−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−ピロリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−アセチル−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
２−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル；
３−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
１−メチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミド；
３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
３−［（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
｛３−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝酢酸メチル；
３−（３−アミノ−４，５ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
２’−メチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−ビフェニルカルボキサミド；
３−［（メチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アセチル−Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
３−アセチル−Ｎ−｛［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・トリフルオロアセテート；
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−８−キノリンカルボキサミド；
３−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態からなる群より選択される。
【００３９】
最も好ましい化合物は：
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−オキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−プロパノイルベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（２−オキソプロピル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−アセチル−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルオキシ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝オクタンアミド・テトラキス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−｛［（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル・ビス（トリフルオロアセテート）；
３−シアノ−Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（エチルオキシ）ベンズアミド・ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−アセチル−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
２−［（｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル；
３−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
１−メチル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミド；
３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセテート；および
３−［（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態からなる群より選択される。
【００４０】
（調製方法）
調製
式（Ｉ）の化合物は、その幾つかが以下のスキームに示されている合成手順を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、本明細書中に記載の反応との適合性を達成するのに、反応性を有する多種多様なＲ１、Ｒ２およびＲ３を有し、適宜保護されている置換基を利用する、式（Ｉ）の化合物を調製するために適用できる。これらの場合、その後に脱保護を行い、一般的に開示されている性質の化合物を得る。幾つかのスキームが特定の化合物について示されているが、これは単に例示を目的としている。
【００４１】
調製１
スキーム１に示すように、還元的アミノ化を介して、ブロモベンジルアミン１を２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）中にロードした。樹脂に結合したアミン２を様々なスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド３を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド４を得た。アミンを用いて４の還元的アルキル化を行い、次いで、ジクロロエタン中の２０％のトリフルオロ酢酸を用いて切断することにより、所望の生成物５を得た。
【００４２】
スキーム１
【化２】
2007528420.tif 000003
条件：ａ）ＤＭＨＢ樹脂，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，ジイソプロピルエチルアミン，酢酸，１−メチル−２−ピロリジノン，室温；ｂ）Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ，ピリジン，ジクロロエタン，室温；ｃ）置換ホルミルフェニル−ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ジメトキシエタン，８０℃；ｄ）ＮＨＲ２Ｒ３，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ジクロロエタン，室温；ｅ）ジクロロエタン中、２０％のトリフルオロ酢酸，室温
【００４３】
（合成実施例）
本発明は、本明細書中、以下の実施例を参照することにより説明されよう。該実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献の方法に従って調製される。文献に記載のない中間体の調製は、以下に説明する。
【００４４】
別記しない限り、Ｍｅｒｃｋ  ９３８５シリカを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
【００４５】
別記しない限り、以下の条件下で、ＬＣ／ＭＳ分析を行った。
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ，３ｕｍのＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入量：５μｌ
・温度：室温
・溶媒：Ａ：０．１％のギ酸＋１０ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
・勾配：
【表１】
2007528420.tif 000004
【００４６】
別記しない限り、系Ａまたは系Ｂに記載の条件下で、質量特異的自動精製（ＭＤＡＰ）を行った。
系Ａ：ギ酸塩
・用いた分取用カラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒子径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００〜３２０ｎＭ  ・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：０．１％のギ酸
・溶媒Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
【００４７】
系Ｂ：ＴＦＡ塩
・用いた分取用カラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒子径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００〜３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
【００４８】
別記しない限り、以下の条件下で、Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣを行った。
・カラム：７５×３３ｍｍＩ．Ｄ．，Ｓ−５ｕｍ，１２ｎｍ
・流速：３０ｍＬ／分
・注入量：０．８００ｍＬ
・室温
・溶媒Ａ：水中、０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル中、０．１％のトリフルオロ酢酸
【００４９】
（実施例）
実施例１
４−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン
２５０ｍＬの振盪容器へ、２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）（１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を加えた。次いで、３−ブロモ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（１７ｇ，７５ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）（１５ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９．１ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＮＭＰ（１５０ｍＬ×２）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）を用いて洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、ＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１５ｍｍｏｌ）を得た。
【００５０】
ｂ）４−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
８０ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中の上の樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１ａ，２ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のトリフルオロ酢酸を用いて分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５１】
８３ｍＬのジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の上の樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．３８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），３．３５ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．４９ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ，９．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間アルゴンをパージした後、アルゴン下、８０℃で１０時間、混合物を加熱した。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５２】
１７ｍＬのＤＣＥ中の上の樹脂結合型Ｎ−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．３８８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．２４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３１ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間振盪した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４３ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、次いで、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、６ｍＬを用いて３０分間分解し、次いで、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、６ｍＬを用いて３０分間、再度処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、ＹＭＣＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、４−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンゼンスルホンアミドをビス−トリフルオロアセテート塩（白色粉末、８０ｍｇ，５工程にわたって４６％）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５３】
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを適切なスルホニルクロリドで置き換えるか、および／または１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを適切なアミンで置き換えること以外は同様の方法を行って、表１および２に記載の化合物を調製した。
【化３】
2007528420.tif 000005
【００５４】
表１
【表２】
2007528420.tif 000006
【化４】
2007528420.tif 000007
【００５５】
表２
【表３】
2007528420.tif 000008
【００５６】
調製２
樹脂結合型ブロモベンジルアミン２を酸と反応させて、アミド６を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド７を得た（スキーム２）。アミンを用いて７の還元的アルキル化を行い、次いで、分解することにより、所望の生成物８を得た。
【００５７】
スキーム２
【化５】
2007528420.tif 000009
条件：ａ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ，１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ），ＤＣＭ：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）＝１：１，室温；ｂ）様々なホルミルフェニル−ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＥ，８０℃；ｃ）ＮＨＲ２Ｒ３，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＭ，室温；ｄ）ＤＣＥ中、２０％のＴＦＡ，室温
【００５８】
実施例３６
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
ＤＣＥ／ＤＭＦ（１：１，８０ｍＬ）中のＤＭＨＢ樹脂結合型３−ブロモ−ベンジルアミン（１ａ，２ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ピペロニル酸（４．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（３．７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、ＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２．４ｍｍｏｌ）を得た。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５９】
ｂ）Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
７６ｍＬのＤＭＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３６ａ，３．０３ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），３．０３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．３６ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間、アルゴンでパージした後、アルゴン下、８０℃で１０時間、混合物を加熱した。ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて得られた樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６０】
１７ｍＬのＤＣＥ中の上記樹脂（４００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間振盪した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４３ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩振盪した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を用いて樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、８ｍＬを用いて、得られた樹脂を３０分間分解し、次いで、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、８ｍＬを用いて３０分間、再度処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドをビス−トリフルオロアセテート塩（白色粉末，１００ｍｇ，５工程にわたって５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６１】
ピペロニル酸を適切な酸に置き換えるか、および／または１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを適切なアミンで置き換えるか、および／または３−ブロモ−ベンジルアミンを適切なブロモベンジルアミンで置き換えるか、および／または３−ホルミルフェニル−ボロン酸を適切なホルミルフェニルボロン酸で置き換えること以外は同様の方法を行って、表３〜１３に記載の化合物を調製した。
【００６２】
【化６】
2007528420.tif 000010
表３
【表４】
2007528420.tif 000011
【００６３】
【化７】
2007528420.tif 000012
表４
【表５】
2007528420.tif 000013
【表６】
2007528420.tif 000014
【００６４】
【化８】
2007528420.tif 000015
表５
【表７】
2007528420.tif 000016
【００６５】
【化９】
2007528420.tif 000017
表６
【表８】
2007528420.tif 000018
【００６６】
【化１０】
2007528420.tif 000019
表７
【表９】
2007528420.tif 000020
【００６７】
【化１１】
2007528420.tif 000021
表８
【表１０】
2007528420.tif 000022
【００６８】
【化１２】
2007528420.tif 000023
表９
【表１１】
2007528420.tif 000024
【００６９】
【化１３】
2007528420.tif 000025
表１０
【表１２】
2007528420.tif 000026
【００７０】
【化１４】
2007528420.tif 000027
表１１
【表１３】
2007528420.tif 000028
【００７１】
表１２
【表１４】
2007528420.tif 000029
【００７２】
表１３
【表１５】
2007528420.tif 000030
【表１６】
2007528420.tif 000031
【表１７】
2007528420.tif 000032
【００７３】
実施例２０６の出発物質として用いた６−カルボキシ−１−インダノンを以下の手順に従って調製した：３−（４−カルボキシフェニル）プロピオン酸（５ｇ，０．０２６ｍｏｌ）、新鮮な（ｆｒａｓｈ）ＡｌＣｌ３（２５ｇ，７．２当量，０．１８７ｍｏｌ）およびＮａＣｌ（２．５ｇ，用いるＡｌＣｌ３の１０重量％）を、コンデンサーおよびフラスコの底に達する内部温度計を備えた１００ｍＬのフラスコへ加えた。そのフラスコを軽く振盪し、次いで、１９０℃に設定した油浴中で加熱した。内部温度計を１８０℃またはそれ以上に１時間保ち（反応物は溶けて、暗褐色液体を形成するだろう）、次いで、混合物を冷却し、水で洗浄し、氷を含む２０００ｍＬのビーカーに加えた。１８０ｍＬの６ＭのＨＣｌおよび２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２ＭのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮して、６−カルボキシ−１−インダノン（４．１０ｇ，９０％）を淡褐色固体として得、これを直接次の合成工程に用いた。
【００７４】
調製３
クロロ置換ベンジルアミン９をＤＭＨＢ樹脂へロードした（スキーム３）。その樹脂結合型アミン１０を酸と反応させて、アミド１１を得、これを（調製２と異なる条件を用いて）鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド７を得た。アミンを用いて７の還元的アルキル化を行い、次いで、分解することにより、所望の生成物８を得た。
【００７５】
スキーム３
【化１５】
2007528420.tif 000033
条件：ａ）ＤＭＨＢ樹脂，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，ＨＯＡｃ，ＮＭＰ，室温；ｂ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ，ＤＩＣ，ＤＣＭ：ＤＭＦ＝１：１，室温；ｃ）様々なホルミルフェニル−ボロン酸，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル，ＫＦ，ＴＨＦ，６５℃；ｄ）ＮＨＲ２Ｒ３，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＥ，室温；ｅ）ＤＣＥ中、５０％のＴＦＡ，室温
【００７６】
実施例２１６
３−シアノ−Ｎ−｛［６−フルオロ−２’−（メチルオキシ）−５’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミドの調製
５０ｍＬの振盪容器へ、２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）（２ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇ，３ｍｍｏｌ）および２５ｍＬのＮＭＰを加えた。次いで、３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（１．９２ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ，１０％）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．１８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。得られた樹脂をＮＭＰ（２５ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ×２）およびＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、ＤＭＨＢ樹脂結合型３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンを得た。
【００７７】
ＤＣＥ：ＤＭＦ（１：１，３ｍＬ）中の上記樹脂（０．０７ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−シアノ安息香酸（０．１２４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（１３１ｕＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。得られた樹脂をＤＭＦ（２ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ×２）およびＤＣＭ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の５０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を３０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７８】
３ｍＬのＴＨＦ中の上記樹脂結合型Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−シアノベンズアミド（０．０８１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ，０．０６７２ｍｍｏｌ），２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０４０ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．１８１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．１１７ｇ，２．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間パージし、次いで、６５℃で１６時間振盪した。その樹脂をＴＨＦ（２ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の５０％のＴＦＡを用いて分析用量の樹脂を３０間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７９】
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の上記樹脂結合型３−シアノ−Ｎ−｛［６−フルオロ−５’−ホルミル−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド（０．０７９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．０６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間振盪した後，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１０７ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。得られた樹脂をＴＨＦ（２ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の５０％のＴＦＡ、２ｍＬを用いて、その樹脂を３０分間分解し、次いで、ＤＣＥ中の５０％のＴＦＡ、２ｍＬを用いて３０分間、再度処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、３−シアノ−Ｎ−｛［６−フルオロ−２’−（メチルオキシ）−５’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミドをビス−トリフルオロアセテート塩（白色粉末，２．３ｍｇ，５工程にわたって６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８０】
３−シアノ安息香酸を適切な酸で置き換えるか、および／または１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを適切なアミンで置き換えるか、および／または３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンを適切なクロロベンジルアミンで置き換えるか、および／または５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸を適切なホルミルフェニルボロン酸で置き換える以外は同様の方法を行って、表１４〜１７に記載の化合物を調製した。
【００８１】
【化１６】
2007528420.tif 000034
表１４
【表１８】
2007528420.tif 000035
【００８２】
【化１７】
2007528420.tif 000036
表１５
【表１９】
2007528420.tif 000037
【００８３】
【化１８】
2007528420.tif 000038
表１６
【表２０】
2007528420.tif 000039
【００８４】
【化１９】
2007528420.tif 000040
表１７
【表２１】
2007528420.tif 000041
【００８５】
調製４
樹脂結合型ブロモベンジルアミド６をジヒドロキシボラニル安息香酸と共に鈴木カップリングに付し、ビアリール酸１２を得た（スキーム４）。アミンを用いて１２のアミド形成を行い、次いで、分解し、所望のビアリールアミド１３を得た。
【００８６】
スキーム４
【化２０】
2007528420.tif 000042
条件：ａ）ジヒドロキシボラニル安息香酸，１０％のＰｄ（ＰＰｈ３）４，Ｃｓ２ＣＯ３，ＤＭＦ，８０℃；ｂ）ＮＨＲ２Ｒ３，ＰｙＢＯＰ，ＤＩＥＡ，ＮＭＰ，室温；ｃ）ＤＣＭ中、２０％のＴＦＡ，室温
【００８７】
実施例２６０
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドの調製
３０ｍＬのＤＭＦ中のＤＭＨＢ樹脂結合型Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３６ａ，１．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），１．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（１．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、２ＭのＣｓＣＯ３水溶液（１．９５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで５分間パージし、次いで、８０℃で一晩加熱した。その樹脂をＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて、分析用量の樹脂を１０分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８８】
２．５ｍＬのＮＭＰ中の上記樹脂結合型３’−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルカルボン酸（８０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ／ｇ（理論量），０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。その樹脂をＮＭＰ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させた。ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、２ｍＬを用いて、その樹脂を３０分間分解し、次いで、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ、２ｍＬを用いて３０分間、再度処理した。合わせた分解溶液を真空濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤを用いたＧｉｌｓｏｎ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ系を利用し、１０％のＢ〜９０％のＢで３．２分間溶離させ［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンプ流量；２５ｍＬ／分］、１分間保持することにより精製し、Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドをモノ−トリフルオロアセテート塩（白色粉末，８．５ｍｇ，５工程にわたって２５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８９】
１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを適切なアミンと置き換えること以外は同様の方法を行って、表１８に記載の化合物を調製した。
表１８
【表２２】
2007528420.tif 000043
【００９０】
調製５
１−（３−ブロモベンジル）ピペラジン（１５）を活性Ｗａｎｇ−樹脂１４へロードし、樹脂結合型ブロミド１６を形成し、これを３−ホルミルベンゼンボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、アルデヒド１７を得た（スキーム５）。１級アミンを用いて１７の還元的アルキル化を行い、ベンジルアミン１８を得た。酸クロリドを用いてアミドを形成し、次いで、樹脂分解し、Ｎ−アルキル化ベンジルアミド１９を得た。
【００９１】
スキーム５
【化２１】
2007528420.tif 000044
条件：ａ）ＤＣＭ，室温；ｂ）３−ホルミルベンゼンボロン酸，８％のＰｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ，８０℃；ｃ）ＮＨ２Ｒ１，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＥ，室温；ｄ）Ｒ２ＣＯＣｌ，トリエチルアミン（ＴＥＡ），ＤＣＭ，室温；ｅ）ＤＣＭ中、２０％のＴＦＡ，室温
【００９２】
実施例２６４
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝オクタンアミドの調製
乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１８．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の溶液へ、攪拌しながら、３−ブロモベンズアルデヒド（１９．４３ｇ，０．１０５ｍｏｌ）を加えた。アルゴン下で３０分間攪拌した後、酢酸（６．３ｇ，０．１０５ｍｏｌ）を加え、次いで、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５．４ｇ，０．１２ｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加え、過剰な温度上昇および発泡を抑制した。次いで、その混合物をアルゴン下で１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を攪拌しながら発泡が止むまで慎重に加え、次いで、有機相を分け、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いで、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、真空蒸発させた。
【００９３】
油状生成物をＤＣＭ（１３５ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）を加えた。その溶液を攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を慎重に少しずつ加えた。攪拌を３．５時間続け、次いで、溶液を真空蒸発させた。残りをＤＣＭ中に再度溶解し、発泡が止むまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えながら攪拌し、次いで、さらなるＮａＨＣＯ３溶液を加え、その溶液を塩基性にした。有機相を分け、ＮａＨＣＯ３溶液、２ＭのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、真空蒸発させて、１−（３−ブロモベンジル）ピペラジン（１５）を淡茶色油状物として得た（２１．４ｇ，２工程にわたって８４％）；１Ｈ  ＮＭＲ，δ（ＣＤＣｌ３）１．８４（ｂｒｓ），２．４１および２．８９（各４Ｈ，ｍ）３．４５（２Ｈ，ｓ）７．１０−７．４９（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ），２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９４】
Ｗａｎｇ樹脂（１５．９ｇ，１．７ｍｍｏｌ．ｇ−１，２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ中に懸濁させ、次いで、ジ−２−ピリジルカルボナートおよびトリエチルアミンを加えた。混合物をアルゴン下で一晩振盪した。その樹脂を濾過し、次いで、ＤＣＭで４回洗浄し、次いで、室温で真空乾燥し、その後さらに特徴付けることなしに用いた。
【００９５】
上から得たＷａｎｇ２−ピリジルカルボナート樹脂（１４，８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１−（３−ブロモベンジル）ピペラジン（１５，４０．８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物をアルゴン下で２４時間振盪した。その樹脂を濾過し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）、ＴＨＦ（３００ｍＬ×３）、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）およびエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。生成した樹脂を真空乾燥した。樹脂試料（１６，５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＣＭ（０．８ｍＬ）と共に２時間振盪した。その樹脂を濾過し、次いで、ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、次いで、濾液を蒸発させて、アミン１５のビス−トリフルオロアセテート塩（２６ｍｇ，９３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ，δ（ＣＤ３ＯＤ）３．０５（４Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５および６．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ），２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９６】
上記樹脂１６（２２．０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー装着の２Ｌの３口フラスコ中の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５００ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に３０分間アルゴンを通気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３４ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３−ホルミルベンゼンボロン酸（１１．４ｇ，７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＭＥ（１９０ｍＬ）を加えた。次いで、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら、水（７６ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１６．１ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、次いで、黒色の樹脂生成物を濾過し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、水（３×５００ｍＬ）、ＴＨＦ：水（１：１，２×５００ｍＬ）、ＴＨＦ（３×５００ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）およびエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、それを４０℃で真空乾燥し、生成物の樹脂１７（２３．４ｇ）を得た。
【００９７】
還元的アルキル化反応をＩＲＯＲＩ（登録商標）ｋａｎ内でコンビナトリアル法により行った。ホルミル樹脂１７（３０ｍｇ）を、高周波タグを含むｋａｎ内にセットした。ホルミル樹脂を含む他のｋａｎとの混合物中、そのｋａｎを１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ／ｋａｎ）を有するフラスコ中にセットし、次いで、真空にして、溶媒がｋａｎを確実に満たすようにした。各５当量の硫酸ナトリウム、シクロプロピルアミンおよび酢酸をアルゴンでパージしたフラスコへ加え、次いで、３時間振盪した。次いで、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、さらに２２時間振盪を続けた。そのｋａｎを濾過し、次いで、ＴＨＦ、ＴＨＦ−水（１：１）、水（×２）、ＴＨＦ−水（１：１）、ＴＨＦ、水、ＤＭＦ、メタノール、ＴＨＦ（×３）およびＤＣＭ（×３）で洗浄し、次いで、４０℃で真空乾燥した。高周波タグを読み取ることにより、樹脂結合型生成物１８（Ｒ１＝シクロプロピル）を含むｋａｎを同定した。
【００９８】
樹脂生成物１８（Ｒ１＝シクロプロピル）を含むｋａｎを、他の関連するアミン樹脂を含むｋａｎとの混合物中、コンビナトリアルにより反応させた。そのｋａｎを乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ／ｋａｎ）中に懸濁し、次いで、真空にして、溶媒がｋａｎを確実に満たすようにした。トリエチルアミン（１２当量）およびオクタノイルクロリド（１０当量）を加え、次いで、混合物を２２時間振盪した。ｋａｎを濾過し、ＤＣＭ（×２）、ＴＨＦ、ＴＨＦ：水（１：１）、ＴＨＦ（×２）およびＤＣＭ（×３）で洗浄し、次いで、４０℃で真空乾燥した。高周波タグを読み取ることにより、樹脂結合型生成物１９（Ｒ１＝シクロプロピル，Ｒ２＝ヘプチル）を含むｋａｎを同定した。
【００９９】
樹脂結合型生成物１９（Ｒ１＝シクロプロピル，Ｒ２＝ヘプチル）を含むｋａｎを、分割ブロックのウェル中にセットし、２０％のトリフルオロ酢酸、３％の水、７７％のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液で処理した。そのブロックを２時間穏やかに攪拌し、次いで、溶液をバイアル中に排出した。そのｋａｎをＤＣＭ：メタノール（１：１，１ｍＬ）で洗浄し、次いで、溶液を再度バイアル中に排出した。バイアル中の溶液をＧｅｎｅｖａｃ内で蒸発させ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝オクタンアミドをビス−トリフルオロアセテート塩（７．６ｍｇ，５工程にわたって２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１００】
シクロプロピルアミンを適切なアミンに置き換えるか、および／またはオクタノイルクロリドを適切な酸クロリドに置き換えること以外は同様の方法を行って、表１９に記載の化合物を調製した。
【化２２】
2007528420.tif 000045
【０１０１】
表１９
【表２３】
2007528420.tif 000046
【表２４】
2007528420.tif 000047
【０１０２】
調製６
スキーム６で説明する経路に従って、一般構造２４の４−フルオロ−誘導体を溶液相中で調製した。初めに、ボロン酸２０をブロミド２１と共に鈴木パラジウムカップリングに付し、４−フルオロ−ビフェニル誘導体２２を得た。さらに、ボランを用いてニトリル部分を還元し、１級アミン２３を得た。次いで、２３を適切な安息香酸にカップリングさせて、それぞれの生成物２４を得た。
スキーム６
【化２３】
2007528420.tif 000048
条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ，７８℃；ｂ）ＢＨ３，ＴＨＦ；ｃ）ＨＡＴＵ，ＲＣＯ２Ｈ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ；ｄ）ＨＣｌ．
【０１０３】
実施例２９４
３−シアノ−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミドの調製
（２Ｓ）−４−［（３’−シアノ−４’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．９８３ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２０ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍＬ，Ｈ２Ｏ中の２Ｍ，３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０６ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下の７８℃の油浴に一晩セットした。反応物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／８０％のヘキサン）により精製し、標記化合物（１．７７ｇ，７３．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１０４】
（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（３’−シアノ−４’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２９ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでフラッシュした。ボラン（１９ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ，１９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで、反応物を室温で一晩攪拌しておいた。反応を水（１７５ｍＬ）で徐々にクエンチし、次いで、水（１７５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残渣をＳＰＥシリカカートリッジ（２０ｇ）上にセットし、５０％のヘキサン／５０％のＥｔＯＡｃを用い、次いで、以下の順序：５０％のヘキサン／５０％のＥｔＯＡｃ、１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、３０％のＭｅＯＨ／７０％のＤＣＭで溶離した。生成物のフラクションを合わせ、次いで、濃縮し、標記化合物（１．４８ｇ，６４．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１０５】
アミド形成およびＢｏｃ脱保護のための一般的手順
３−シアノ−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１００ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−シアノ安息香酸（０．０３８ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２日間攪拌しておいた。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、次いで、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮した。残りをＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で処理し、次いで、ＨＣｌ（１，２−ジオキサン中、４Ｎ，２．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌させておいた。反応物を真空濃縮し、次いで、残りを１ｍＬのＤＭＳＯ／１ｍＬのＭｅＯＨ中で処理し、次いで、ＭＤＡＰ（１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／（０．１％のＴＦＡ））を介して精製した。所望のフラクションを単離し、次いで、ＤＣＭ（８ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）中で処理し、次いで、１時間攪拌しておいた。相分離器を用いてＤＣＭを単離し、次いで、真空濃縮し、標記化合物（９６ｍｇ，９０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１０６】
実施例２９５
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミドの調製
実施例２９４に記載の一般的手順に従って、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０９５ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、３−（フェニルカルボニル）安息香酸（０．０５８ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４５ｇ，３７．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１０７】
実施例２９６
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドの調製
実施例２９４に記載の一般的手順に従って、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０９８ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．０３９ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４３ｇ，４０．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１０８】
実施例２９７
３−（エチルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミドの調製
実施例２９４に記載の一般的手順に従って、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０９９ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、３−（エチルオキシ）安息香酸（０．０４２ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３７ｇ，３３．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１０９】
実施例２９８
３−アセチル−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミドの調製
実施例２９４に記載の一般的手順に従って、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１００ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、３−アセチル安息香酸（０．０４４ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０４ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３９ｇ，３５．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１１０】
実施例２９９
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミドの調製
実施例２９４に記載の一般的手順に従って、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１０８ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］安息香酸（０．０７４ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．１０９５ｇ，７６．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０１１１】
調製７
スキーム７は、構造３１を有する化合物を合成するための溶液相経路を示す。ＢＯＣ保護ピペラジン２６を用いてベンズアルデヒド２５を還元的アミノ化することにより、３級アミン２７を得た。ホウ酸トリメチルを用いてホウ素化することにより、ボロン酸２８を生じた。さらに、市販のブロミド２９と共に２８を鈴木カップリングに付すことで、化合物３０を得、これを順次適切なカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈもしくはハロゲン化アシルとカップリングさせ、次いで、脱保護し、生成物３１を得ることができた。
【０１１２】
スキーム７
【化２４】
2007528420.tif 000049
条件：ａ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，ＤＣＭ，室温，ｂ）ｎＢｕＬｉ，Ｂ（ＯＭｅ）３，−７８℃〜室温；ｃ）（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチルアミン（２９），Ｐｄ（ＰＨ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ｍｗ，１５０℃，２０分；ｄ）ＣＨＣｌ３中のＲ１ＣＯ２Ｈ，ＴＥＡ，ＥＤＣ，ＴＥＡまたはＲ１ＣＯＣｌ，ＨＯＢｔ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；ｅ）ＴＦＡ．
【０１１３】
中間体２６
（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５】
2007528420.tif 000050
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍＬ，ヘキサン中の１．６Ｍ，４０ｍｍｏｌ）と室温で混合した。その溶液を３０分間攪拌し、次いで、ＴＢＤＭＳＣｌ（３．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２ｇ，２４ｍｍｏｌ）をその溶液へ加えた。得られた混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分け、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。次いで、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨ／９３％のＣＨ２Ｃｌ２）により、標記化合物を黄色油状物（３．７ｇ，９３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，２０１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２６（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１（１Ｈ，ｓ），２．７（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０（３Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ）．
【０１１４】
中間体２７
（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６】
2007528420.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２６，１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３−ブロモベンズアルデヒド（０．０６ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を１２時間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。次いで、コンビフラッシュシステムを介して分離し、標記化合物（１５０ｍｇ，８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３６９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．２６（３Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｍ），３．３（２Ｈ，ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０１１５】
中間体２８
｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸
【化２７】
2007528420.tif 000052
ＴＨＦ（４．９ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２７，１．８ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ，ヘキサン中の１．６Ｍ，５．９ｍｍｏｌ）と−７８℃で混合し、次いで、３０分間攪拌し、その後、Ｂ（ＯＭｅ）３（２．２ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、得られた溶液を２時間以内で室温に加温した。次いで、その混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）と混合し、室温で２５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮し、粗標記化合物（１．７ｇ，収量）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）（登録商標）１．２４（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
【０１１６】
中間体３０ （２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８】
2007528420.tif 000053
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３．３ｍＬ）中の［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（１．６８ｇ，７ｍｍｏｌ）の溶液へ、｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（中間体２８，２．３３ｇ，７ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（４．８３，３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を圧力容器中、２時間、１５０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を集め、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残りをＧｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％のＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離させて精製し、標記化合物（１．０８ｇ，３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４１４（Ｍ＋Ｈ），１．８３分間．
【０１１７】
実施例３００
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド
【化２９】
2007528420.tif 000054
５ｍＬのＤＣＭ中、（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３０，６０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液へ塩化ベンゾイル（５５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えることによりクエンチさせた。疎水性フリットを介して有機相を単離し、次いで、０．５ｍＬのＴＦＡを加えた。その混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％のＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させて精製し、標記化合物（１６ｍｇ，１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４１７（Ｍ＋Ｈ），１．５８分間．
【０１１８】
実施例３０１
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド
【化３０】
2007528420.tif 000055
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］安息香酸（３６ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−（｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３０，５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。疎水性フリットを介して有機相を単離し、次いで、０．５ｍＬのＴＦＡを加え、次いで、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％のＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させて精製し、標記化合物（２６ｍｇ，３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５９０（Ｍ＋Ｈ），１．６６分間．
【０１１９】
実施例３０２
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（フェニルカルボニル）ベンズアミド
【化３１】
2007528420.tif 000056
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３０，５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−（フェニルカルボニル）安息香酸（１．５当量）、ＥＤＣ（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。次いで、コンビフラッシュシステムを介して分離し、所望のアミドを得た。そのアミドをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、その溶液をＴＦＡ（０．７ｍＬ）と０℃で混合した。その混合物を周囲温度で一晩攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を用いて−７８℃で希釈し、次いで、濃縮した。次いで、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを介して分離し、標記化合物（６０ｍｇ，９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．３７（３Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５６（５Ｈ，ｍ），７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
３−（フェニルカルボニル）安息香酸を適切な酸で置き換えたこと以外は実施例３０２と同様の方法を行って、表２０に記載の化合物を調製した。
【化３２】
2007528420.tif 000057
表２０
【表２５】
2007528420.tif 000058
【０１２１】
調製８
スキーム８に示すように、一般構造３６のチオフェン誘導体を調製した。ＢＯＣ保護ピペラジン２６を用いてチオフェンカルボキサルデヒド誘導体３２を還元的アミノ化することにより、３級アミン３３を得た。さらに、市販のボロン酸３４を用いて３３をパラジウムカップリングすることにより、化合物３５を得、これを順次、適切なカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとカップリングさせて、生成物３６を得ることができた。
【０１２２】
スキーム８
【化３３】
2007528420.tif 000059
条件：ａ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，ＤＣＭ，室温，ｂ）Ｐｄ（ＰＨ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ｍｗ，１５０℃，２０分間．；ｃ）ＣＨＣｌ３、次いで、ＴＦＡ中のＲ１ＣＯ２Ｈ，ＴＥＡ，ＥＤＣ，ＴＥＡ，ＨＯＢｔ
【０１２３】
中間体３３
（２Ｓ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３４】
2007528420.tif 000060
中間体２７について記載の標準的手順に従って、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル２６（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド３２（０．９６ｇ，５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（１．４３ｇ，７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ，３７５（Ｍ＋Ｈ），１．６３分間．
【０１２４】
中間体３５
（２Ｓ）−４−（｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３５】
2007528420.tif 000061
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３．３ｍＬ）中の［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩３４（３２５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸（中間体３３，４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応装置にて１５０℃で２０分間照射し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で希釈した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残りをＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％のＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離させて精製し、標記化合物（２００ｍｇ，４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４０２（Ｍ＋Ｈ），１．２４分間．
【０１２５】
実施例３０５
Ｎ−｛［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）フェニル］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
【化３６】
2007528420.tif 000062
ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）中の１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−（｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３５，３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで、１ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過した。その濾液を１ｍＬのＴＦＡと混合し、次いで、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りをＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％のＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させて精製し、標記化合物（３１ｍｇ，７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３５０（Ｍ＋Ｈ），１．５８分間．
【０１２６】
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を適切な酸で置き換えること以外は実施例３０５と同様の方法を行って、表２１に記載の化合物を調製した。
【化３７】
2007528420.tif 000063
表２１
【表２６】
2007528420.tif 000064
【０１２７】
調製９
スキーム９に示すように、一般構造４０のピリジン誘導体を調製した。ＢＯＣ保護ピペラジン２６を用いてピリジンカルボキサルデヒド誘導体３７を還元的アミノ化することにより、３級アミン３８を得た。さらに、市販のボロン酸３４と共に３８をパラジウムカップリングさせることにより、化合物３９を得、これを順次、適切なカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとカップリングさせて、生成物４０を得ることができた。
【０１２８】
スキーム９
【化３８】
2007528420.tif 000065
条件：ａ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，ＤＣＭ，室温，ｂ）Ｐｄ（ＰＨ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ｍｗ，１５０℃，２０分間．；ｃ）ＣＨＣｌ３、次いで、ＴＦＡ中のＲ１ＣＯ２Ｈ，ＴＥＡ，ＥＤＣ，ＴＥＡ，ＨＯＢｔ
【０１２９】
中間体３８
（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３９】
2007528420.tif 000066
中間体２７について記載の標準的手順に従って、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル２６（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド３７（０．９６ｇ，５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（１．４３ｇ，７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３７５（Ｍ＋Ｈ），１．６３分間．
【０１３０】
中間体３９
（２Ｓ）−４−（｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４０】
2007528420.tif 000067
中間体３５について記載の標準的手順に従って、（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３８，４３０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸３４（３１４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（４２０ｍｇ，９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３９７（Ｍ＋Ｈ），１．２２分間．
【０１３１】
実施例３０９
３−アセチル−Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化４１】
2007528420.tif 000068
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の３−アセチル安息香酸（２１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−（｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３９，５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えた。疎水性フリットを介して有機相を単離し、次いで、０．５ｍＬのＴＦＡを加え、次いで、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りをＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％のＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させて精製し、標記化合物（１０ｍｇ，１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４４３（Ｍ＋Ｈ），１．２０分間．
【０１３２】
３−アセチル安息香酸を適切な酸で置き換えること以外は実施例３０９と同様の方法を行って、表２２に記載の化合物を調製した。
【化４２】
2007528420.tif 000069
【０１３３】
表２２
【表２７】
2007528420.tif 000070
【０１３４】
調製１０
スキーム１０に示すように、一般構造４５の誘導体を調製した。ベンジルブロミド誘導体４１を用いてＢＯＣ保護ピペラジン４２をモノアルキル化し、次いで、強塩基条件下、得られたブロミドをホウ酸トリメチルでホウ素化することにより、対応するボロン酸４３を得た。さらに、３−ブロモベンゾニトリルと一緒に４３をパラジウムカップリングさせ、次いで、ニトリル部分を還元することにより、化合物４４を得た。順次、化合物４４を適切なカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとカップリングさせ、次いで、脱保護し、生成物４５を得ることができた。
【０１３５】
スキーム１０
【化４３】
2007528420.tif 000071
条件：ａ）ＴＥＡ，ＣＨ３ＣＮ，還流，１６時間；ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ，Ｂ（ＯＭｅ）３，ＴＨＦ，−７０℃；ｃ）Ｐｄ（ＰＨ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ジオキサン／水，ｍｗ，１５０℃，１５分間．；ｄ）ＢＨ３，ＴＨＦ，還流，１時間；ｅ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ、ＰｙＢＯＰもしくはＨＡＴＵ、次いで、ＴＦＡ
【０１３６】
中間体４０：４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４４】
2007528420.tif 000072
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−ブロモベンジルブロミド（６ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃピペラジン（４．０６ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（３．３６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。残りを、シリカ（１００ｇ）上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離させて精製し、標記化合物（６．９５ｇ，８１．２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３５５，３５７（Ｍ＋Ｈ），２．４０分間．
【０１３７】
中間体４１：｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸
【化４５】
2007528420.tif 000073
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．５５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７０℃で、１０分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム（１５．４ｍＬ，ヘキサン中の２．５Ｍの溶液，３８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間その温度で攪拌した後、得られたオレンジ色溶液をホウ酸トリメチル（８．０２ｇ，７７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を室温まで温めておき、次いで、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空除去し、次いで、残りを酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分けた。水相を分け、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空蒸発させて、標記化合物（５ｇ，８４％）を得た。これをさらに精製することなく、４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３２１（Ｍ＋Ｈ），１．９１分間．
【０１３８】
中間体４２：４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４６】
2007528420.tif 000074
ジオキサン／水（３：１，４ｍＬ）中の｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（０．５６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８０ｍｇ）の混合物をチューブ中に密封し、次いで、マイクロ波用容器中、１５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残渣をシリカ（１００ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物（０．９ｇ，７６％）（純度  ｃａ  ７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３７８（Ｍ＋Ｈ），２．５７分間．
【０１３９】
中間体４３
４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４７】
2007528420.tif 000075
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４７．７ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ，４７．７ｍｍｏｌ）中のボランで処理し、次いで、得られた混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、残りをシリカ（１００ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．１ｇ，２４．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３８２（Ｍ＋Ｈ），１．８６分間．
【０１４０】
実施例３１５：３−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド
ＰｙＢＯＰ（２００ｍＬのＤＭＦ中、０．０８ｍｍｏｌ）、｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミン（２００ｍＬのＤＭＦ中、４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ）の混合物を３−（アミノスルホニル）安息香酸（７０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１６時間室温で攪拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残りをメタノール中に溶解し、次いで、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液で溶離することにより精製した。ＮＨ３フラクションを集め、次いで、真空蒸発させ、ガムを得、これを１：１のＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。２時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、次いで、残りをＭｅＯＨ中に溶解させた。溶液をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させることにより、化合物の遊離塩基を得た。アンモニアフラクションを集め、次いで、溶媒を真空除去し、標記化合物（１４．３ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４６５（Ｍ＋Ｈ），２．２９分間．
【０１４１】
３−（アミノスルホニル）安息香酸を適切な酸に置き換えること以外は実施例３１５と同様の方法を行って、表２３に記載の化合物を調製した。
【化４８】
2007528420.tif 000076
【０１４２】
表２３
【表２８】
2007528420.tif 000077
【表２９】
2007528420.tif 000078
【表３０】
2007528420.tif 000079
【表３１】
2007528420.tif 000080
【表３２】
2007528420.tif 000081
【０１４３】
実施例３４５：２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アセトアミドトリフルオロアセテート
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（４−オキソ−４，５ジヒドロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）酢酸（０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、その混合物を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミン（０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３日間攪拌した後、溶媒を真空除去した。残りをメタノール中に溶解し、次いで、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮＨ３の２Ｍ溶液で溶離させることにより精製した。溶媒を真空除去し、次いで、得られたガムを１：１のＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶解した。２時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、粗残渣を得、これをＭＤＡＰによりさらに精製し、標記化合物をＴＦＡ塩（３．８ｍｇ，１０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４０８（Ｍ＋Ｈ），２．１８分間．
【０１４４】
（４−オキソ−４，５ジヒドロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）酢酸を適切な酸で置き換えること以外は実施例３４５と同様の方法を行って、表２４に記載の化合物を調製した。
【化４９】
2007528420.tif 000082
【０１４５】
表２４
【表３３】
2007528420.tif 000083
【０１４６】
実施例３４９：Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
ＰｙＢＯＰ（２００ｍＬのＤＭＦ中、０．０８ｍｍｏｌ）、｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミン（２００ｍＬのＤＭＦ中、４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ）の混合物を１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル酢酸（０．０７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１６時間室温で攪拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残りをメタノール中に再溶解させ、次いで、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮＨ３の２Ｍ溶液で溶離させることにより精製した。ＮＨ３フラクションを集め、真空蒸発させ、ガムを得、これを１：１のＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に再溶解させた。２時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。その塩をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させることにより、化合物の遊離塩基を得た。アンモニアフラクションを集め、次いで、溶媒を真空除去し、標記化合物（１１．１ｍｇ，６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３９１（Ｍ＋Ｈ），２．０４分間．
【０１４７】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル酢酸を適切な酸で置き換えること以外は実施例３４９と同様の方法を行って、表２５に記載の化合物を調製した。
【化５０】
2007528420.tif 000084
【０１４８】
表２５
【表３４】
2007528420.tif 000085
【表３５】
2007528420.tif 000086
【０１４９】
省略形
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＣ          １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ          ジメトキシエタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＨＢ        ２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化
ＥＩ−ＭＳ      エレクトロスプレーイオン化−質量分析
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ        酢酸
ＨＯＢｔ        ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ        質量特異的自動分取
ｍｗ            マイクロ波
ＮＭＰ          １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ｒｔ            室温
ＳＰＥ          固相抽出
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【０１５０】
生物学的実施例
Ｍ３  ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害効果を以下のインビトロおよびインビボアッセイにより測定する：
【０１５１】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析：
１）３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
ヒトＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を安定に発現しているＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンおよび２００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ中で成長させる。酵素もしくはイオンキレート化による方法のいずれかを用いるアッセイに備えて、管理およびプレート用の細胞を剥離する。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイの前日、細胞を剥離し、再懸濁し、カウントし、次いで、５０ｕｌ容量で、３８４ウェルあたり２０，０００細胞を与えるようにプレートする。アッセイプレートはブラッククリアーボトムプレート、ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号３５  ３９６２である。組織培養インキュベーター中、プレートした細胞を一晩３７℃でインキュベーションした次の日にアッセイを行う。アッセイを行うために、培地を吸引し、次いで、細胞を１×アッセイバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐＨ７．４．）で洗浄する。次いで、細胞を５０ｕｌのＦｌｕｏ−３色素（アッセイバッファー中、４ｕＭ）と一緒に６０〜９０分間３７℃でインキュベーションする。カルシウム感受性色素により、細胞は、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの放出を介するリガンドに応答する、蛍光における増大を示すことが可能となる。細胞は、アッセイバッファーで洗浄し、次いで、５０ｕｌのアッセイバッファー中に再懸濁した後に、実験に用いる。試験化合物およびアンタゴニストを２５ｕｌ容量で加え、次いで、３７℃で５〜３０分間インキュベーションする。次いで、今度は、アゴニスト攻撃、アセチルコリンを用いて、各ウェルに２度目の添加を行う。それを、ＦＬＩＰＲ装置に、２５ｕｌ容量で加える。蛍光単位における変化によりカルシウム応答を測定する。阻害剤／アンタゴニストの活性を測定するために、アセチルコリンリガンドをＥＣ８０濃度で加え、次いで、用量応答希釈曲線を用いて、アンタゴニストＩＣ５０を測定することができる。Ｍ３について用いた対照アンタゴニストはアントロピンである。
【０１５２】
２）９６−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
既に記載されているように、受容体活性化カルシウム動員をモニタリングすることにより、ＣＨＯ細胞上で発現されているｍＡＣｈＲの刺激を分析した。９６ウェルブラックウォール／クリアーボトムプレート中に、Ｍ３  ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞をプレートした。１８〜２４時間後、培地を吸引し、次いで、１００μｌのローディング培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩，０．１％のＲＩＡ−グレードのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を加えたＥＭＥＭ）と交換し、次いで、３７℃で１時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭなし）と交換し、次いで、細胞を３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベーションした。５０μｌの化合物（アッセイ中、１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ最終）を加え、そのプレートを３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中にセットし、そこで、色素をローディングした細胞を、６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％のＢＳＡを含有するバッファー中に調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒で加えることにより、細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニタリングされるカルシウム動員を、５６６ｎｍの発光強度における変化として測定した。発光強度における変化は、サイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて、全９６ウェルから放出された蛍光を測定する。データポイントを毎秒集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、データをプロットし、解析する。
【０１５３】
メタコリンが誘導する気管支収縮
覚醒、無拘束のＢａｌｂＣマウス（各群、ｎ＝６）において、メタコリンに対する気道応答性を測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大（Ｐｅｎｈ）、すなわち、単位のない尺度を測定した。５０μｌのビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３〜１０μｇ／マウス）を用いてマウスの鼻腔内を予め処置し、次いで、プレスチモグラフィチャンバー内に置いた。そのチャンバー内で、一旦、マウスを１０分間平衡状態とし、その後、５分間のベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、メタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルを用いて２分間マウスを攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から７分間連続してＰｅｎｈを記録し、その後５分間攻撃を続けた。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを解析し、プロットした。
【０１５４】
本化合物は、気道障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な適応症を処置するために有用である。
【０１５５】
処方−投与
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体もしくは賦形剤ならびに所望により１またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
【０１５６】
以後、用語「活性成分」は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体を意味する。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、口もしくは鼻を介して吸入投与され得る。
【０１５８】
吸入による肺への局所送達用のドライパウダー組成物は、吸入器もしくは粉末吸入器における使用のために、例えば、ゼラチンのごときカプセル剤およびカートリッジ中、またはラミネートアルミホイルのごときブリスター中にて提供されてもよい。一般的に、粉末ブレンド処方は、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−もしくはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースもしくはデンプン）、有機もしくは無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムもしくは塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、マンニトール）またはその混合物、或いは、１種もしくはそれ以上の添加物質を含有し、かかるブレンド処方に配合された添加剤は、以下に示されるように、処方もしくはその混合物の化学的および／または物理的安定性もしくは性能を改善する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に、各カプセル剤もしくはカートリッジは、所望により他の治療活性成分と組み合わせて、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。或いは、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく提供されてもよく、または共沈もしくはコーティングなどにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子に処方されてもよい。
【０１５９】
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および一定用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【０１６０】
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の複数の（定量されていない用量の）医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有し、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第２の位置を可動する。
【０１６１】
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の一定用量（またはその部分）の医薬を含む（またはそうでなければ、それをもたらす）複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
【０１６２】
処方は予め定量され得るか（例えば、ディスカスのように。ＧＢ  ２２４２１３４を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）または使用時に定量され得る（例えばタービュヘイラーのように。ＥＰ  ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの一例は、ロタヘイラー（ＧＢ  ２０６４３３６を参照のこと）である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは、ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の１つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースとリッドのシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
【０１６３】
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
【０１６４】
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
【０１６５】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で定められる。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
【０１６６】
一定用量吸入器（ＭＤＩ）により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が１作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
【０１６７】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、一定用量吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
【０１６８】
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは、２〜５μｍである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約０．５〜３μｍ、好ましくは、１〜３μｍである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、２０μｍよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えばレーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
【０１６９】
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御、微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも８５％が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、および少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中のさらなる添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には１０ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には１０ミクロン以上であってもよい。
【０１７０】
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤（例えば、サッカリン）、静電防止剤、滑沢剤（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ８７／９０５２１３を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
【０１７１】
徐放性コーティング物質（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質を含む粒子上にて用いられてもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、独特許第１，２３０，０８７号、独特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）。
【０１７２】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、ｐＨを調節するためのバッファー塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。
【０１７３】
ネブライザーによる（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
【０１７４】
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量の活性成分またはその適切なフラクションを含むものである。
【０１７５】
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１７６】
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用できるものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、および本発明の範囲を決して限定しない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。
【国際調査報告】
2007528420.tif 000088
2007528420.tif 000089
2007528420.tif 000090