(57)【要約】本発明は、新規のインダゾールカルボキシアミド５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物を提供する。本発明はまた、そのような化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する疾患を処置するためにそのような化合物を用いる方法、ならびにそのような化合物を調製するために有用な、プロセスおよび中間体を、提供する。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物：2007523175.tif 000037、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この化合物の溶媒和物、またはこの化合物の立体異性体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007523175.tif 000029
、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該化合物の溶媒和物、または該化合物の立体異性体であって、ここで：
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；そして、
Ｗは、以下から選択され：
（ｉ）式（ＩＩ）の基：
【化２】
2007523175.tif 000030
ここで、Ｘは：
Ｒａが、Ｃ１−３アルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり、Ｃ１−３アルキルが、−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシで必要に応じて置換される、ＮＣ（Ｏ）Ｒａ；
Ｓ（Ｏ）２；または
Ｒｂが、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ５−６シクロアルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるメチルである、ＮＳ（Ｏ）２Ｒｂであり；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の基：
【化３】
2007523175.tif 000031
ここで：
Ｒｙが、−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐが、０または１であり；
ｎが、１または２であり；そして
Ｙは：
Ｒｃが、水素もしくはＣ１−３アルキルであり、かつＲｄが、−ＯＨ、もしくはＣ１−３アルコキシで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
または、Ｒｅが水素であり、かつＲｆが、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ５−６シクロアルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆであり；ならびに
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の基：
【化４】
2007523175.tif 000032
ここで：
Ｒｚが、水素、Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシで置換されるＣ２−３アルキル、であり；
ｍが、１または２であり；
ｑが、１または２であり、ｍとｑとの和が、４と等しくない条件であり；そして
Ｚは：
Ｒｇが、−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、ＮＣ（Ｏ）Ｒｇ、
Ｓ（Ｏ）２；または
Ｒｈが、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ５−６シクロアルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるメチルである、ＮＳ（Ｏ）２Ｒｈである、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、水素またはハロである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、イソプロピルまたはＣ４−５シクロアルキルである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｗが、式（ＩＩ）の基である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒａが、Ｃ１−３アルキルであり、かつＲｂが、メチルである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｗが、式（ＩＩＩ）の基である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ｐが０である、化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、ｎが１である、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｗが、式（ＩＶ）の基である、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ｍが１であり、かつｑが１である、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、水素またはハロであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ４−５シクロアルキルであり；そして
Ｗは、
（ｉ）Ｘが、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の基；
（ｉｉ）ｐが０であり、ｎが１であり、かつＹがＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の基；および
（ｉｉｉ）Ｒｚがメチルであり、ｍが１であり、ｑが１であり、かつＺがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＩＶ）の基からなる群より選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｗは、ＸがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の基である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該化合物の溶媒和物、および該化合物の立体異性体であって、該化合物が、以下：
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−エチル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−（アセチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−（アセチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−（アセチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アセチルメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−エタンスルホニルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［３−（アセチル−メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−アセチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−メタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−エタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルメタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（Ｒ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（Ｓ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；から選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、および該化合物の溶媒和物、および該化合物の立体異性体であって、該化合物が、以下：
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−エチル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−（アセチルメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−［（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−［（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；から選択される、化合物。
【請求項１５】
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの化合物名を有する請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該化合物の溶媒和物。
【請求項１６】
薬学的組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
治療における使用のための、請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載される、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載される化合物の、薬剤製造のための使用。
【請求項１９】
請求項１８に記載の使用であって、前記薬剤が、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する哺乳類動物の医学的状態の処置に関する、使用。
【請求項２０】
請求項１９に記載の使用であって、前記疾患または状態が、胃腸管の運動性を減少させる障害である、使用。
【請求項２１】
５−ＨＴ４レセプター活性に関連する医学的状態を有する哺乳類動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳類動物に、治療的に有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物が、薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の化合物とを含有する、方法。
【請求項２２】
哺乳類動物において、胃腸管の運動性を減少させる障害を処置する方法であって、該方法は、該哺乳類動物に、治療的に有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物が、薬学的に受容可能なキャリアと請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の化合物とを含有する、方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動性を減少させる障害が、慢性の便秘、便秘を主とする過敏性腸管症候群、糖尿病性の胃不全麻痺および特発性の胃不全麻痺、および機能性の消化不良から選択される、方法。
【請求項２４】
請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、還元剤の存在下、式５の化合物
【化５】
2007523175.tif 000033
、該化合物の塩、該化合物の立体異性体、または該化合物の保護された誘導体と、式Ｈ−Ｗのアミンとを反応させる工程を包含し、式（Ｉ）の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該化合物の溶媒和物、または該化合物の立体異性体を提供する、プロセス。
【請求項２５】
請求項２４のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項２６】
式５
【化６】
2007523175.tif 000034
の化合物、該化合物の塩、該化合物の立体異性体、または該化合物保護された誘導体であって、ここで、Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり、かつＲ２が、Ｃ３−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、アミドカップリングの条件下、式２
【化７】
2007523175.tif 000035
の化合物を、式１０
【化８】
2007523175.tif 000036
の化合物と反応させる工程を包含し、式（Ｉ）の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該化合物の溶媒和物、または該化合物立体異性体を提供する、プロセス。
【請求項２８】
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、遷移金属触媒の存在下、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、少なくとも２５当量のギ酸アンモニウムと反応させる工程を包含し、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを提供する、プロセス。
【請求項２９】
５−ＨＴ４レセプターを含有する、生物学的系または生物学的サンプルを研究する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）  該生物学的系または生物学的サンプルを、請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該生物的系または生物学的サンプルに対する化合物によって引き起こされる効果を決定する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト類として有用である、インダゾール−カルボキシアミド化合物に関している。本発明はまた、そのような化合物を含有する薬学的組成物、そのような化合物を５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される医学的状態を処置するために使用する方法、ならびにそのような化合物を調製するために有用である、プロセスおよび中間体に関している。
【背景技術】
【０００２】
（技術の状態）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系中と末梢神経系中との両方において、身体の至る所に広く分布する神経伝達物質である。少なくとも７つのサブタイプのセロトニンレセプターが、同定されており、そしてこれらの異なるレセプターとセロトニンの相互作用は、広範に多様な生理学的機能と結びつけられる。したがって、特定の５−ＨＴレセプターのサブタイプを標的とする治療因子を開発することにおいて、相当な関心が存在している。
【０００３】
とりわけ、５−ＨＴ４レセプターのキャラクタリゼーション、およびこれらのレセプターと相互作用する薬学的な因子の同定が、近年の活動の中心である。（例えば、非特許文献１による総説を参照のこと）。５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、胃腸管の運動性を減少させる障害の処置に対して有用である。そのような障害としては、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、慢性の便秘、機能性消化不良、遅延胃内容排出、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、手術後の腸閉塞、偽閉塞、および薬剤誘発により遅延される輸送が挙げられる。さらに、いくつかの５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物が、中枢神経系障害（例えば、認知の障害、行動の障害、気分の障害、および自立神経機能の制御障害）の処置において使用され得ると示されている。
【非特許文献１】Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ａｎｄ  Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３１９−３４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
５−ＨＴ４レセプター活性を調節する薬学的な因子の、広範な実用性にもかかわらず、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、現在、臨床の用途においてほとんど存在しない。胃腸管の運動障害の処置のために広く利用された、一つの因子のシサプリドは、伝えられるところによると心臓への副作用のために、市場から撤退した。別の因子のプルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）の後期の臨床試験は、延期されている。
【０００５】
したがって、最小の副作用を有し望みの効果を果たす、新規の５−ＨＴ４レセプターアゴニストに関する必要性がある。好ましい因子は、とりわけ、改善された選択性、効能、薬物動態学の特性、および／または作用期間を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト活性を有する新規の化合物を提供する。とりわけ、本発明の化合物は、効力がありかつ選択性のある、５−ＨＴ４レセプターアゴニストであると見出されている。さらに、本発明の化合物は、経口投与に関する良いバイオアベイラビリティの前兆である、好ましい薬物動態学の特性を示すと、見出されている。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化９】
2007523175.tif 000002
の化合物、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、またはその立体異性体を提供する。ここで：
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；そして、
Ｗは、以下から選択され：
（ｉ）式（ＩＩ）の基：
【０００９】
【化１０】
2007523175.tif 000003
ここで、Ｘは：
Ｒａが、Ｃ１−３アルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり、Ｃ１−３アルキルが、−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシで必要に応じて置換される、ＮＣ（Ｏ）Ｒａ；
Ｓ（Ｏ）２；または
Ｒｂが、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ５−６シクロアルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるメチルである、ＮＳ（Ｏ）２Ｒｂであり；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の基：
【００１０】
【化１１】
2007523175.tif 000004
ここで：
Ｒｙが、−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐが、０または１であり；
ｎが、１または２であり；そして
Ｙは：
Ｒｃが、水素もしくはＣ１−３アルキルであり、かつＲｄが、−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
または、Ｒｅが水素であり、かつＲｆが、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ５−６シクロアルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆであり；ならびに
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の基：
【００１１】
【化１２】
2007523175.tif 000005
ここで：
Ｒｚが、水素、Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシで置換されるＣ２−３アルキルであり；
ｍが、１または２であり；
ｑが、１または２であり、ｍとｑとの和が、４と等しくない条件であり；そして
Ｚは：
Ｒｇが、−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、ＮＣ（Ｏ）Ｒｇ、
Ｓ（Ｏ）２；または
Ｒｈが、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ５−６シクロアルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるメチルである、ＮＳ（Ｏ）２Ｒｈである。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する、疾患または状態（例えば、胃腸管の運動性を減少させる障害）を、処置する方法を提供し、そしてこの方法は、哺乳類動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００１４】
さらに、本発明は、哺乳類動物において５−ＨＴ４レセプター活性と関連する、疾患または状態を、処置する方法を提供し、そしてこの方法は、哺乳類動物に、治療的に有効な量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の化合物はまた、研究手段（すなわち、生物学的システムもしくは生物学的サンプルを研究するためか、または他の化合物の活性を研究するため）として使用され得る。したがって、この方法の別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、またはその立体異性体を使用する方法を、生物学的システムもしくは生物学的サンプルを研究するための研究手段、新規の５−ＨＴ４レセプターアゴニストを発見するための研究手段として提供する。そして、この方法は、生物学的システムもしくは生物学的サンプルを、本発明の化合物と接触させる工程、および生物学的システムもしくは生物学的サンプルに対する化合物によって引き起こされる効果を決定する工程を包含する。
【００１６】
別の異なる局面において、本発明はまた、本明細書中において記載され、本発明の化合物を調製するために有用である、合成プロセスおよび中間体を提供する。
【００１７】
本発明はまた、本明細書中において記載される場合、本発明の化合物を、医療治療における使用のために提供し、かつ、５−ＨＴ４レセプター活性と関連した、疾患もしくは状態（例えば、哺乳類動物において、胃腸管の運動性を減少させる障害）を処置するための、処方物の製造もしくは薬剤の製造に関する、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１８】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の新規のインダゾール−カルボキシアミド５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、またはその立体異性体を提供する。以下の置換および値は、本発明の種々の局面についての典型例を提供することを意図される。これらの代表的な値は、そのような局面をさらに定義することを意図し、しかも他の値を除外することを意図せず、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【００１９】
本発明の特定の局面において、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。
【００２０】
他の特定の局面において、Ｒ１が、水素、ハロ、もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１が、水素もしくはハロであるか、またはＲ１が、フルオロである。
【００２１】
さらに別の特定の局面において、Ｒ１は、水素である。
【００２２】
特定の局面において、Ｒ２が、Ｃ３−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
【００２３】
別の特定の局面において、Ｒ２が、Ｃ３−４アルキルである。代表的なＲ２基としては、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
別の特定の局面において、Ｒ２が、イソプロピルである。
【００２５】
さらに別の特定の局面において、Ｒ２は、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００２６】
特定の局面において、Ｗは、全ての可変部分が式（ＩＩ）におけるように定義される、式（ＩＩ）の基である。
【００２７】
別の特定の局面において、Ｗは、ＲａがＣ１−３アルキルであり、かつＲｂがメチルである、式（ＩＩ）の基である。
【００２８】
別の特定の局面において、Ｗは、ＸがＮＣ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、式（ＩＩ）におけるように定義される、式（ＩＩ）の基である。他の特定の局面において、Ｗは、ＸがＮＣ（Ｏ）Ｒａであり、ＲａがＣ１−３アルキル（具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、もしくはイソプロピルまたはテトラヒドロフラン−２−イルもしくはテトラヒドロフラン−３−イル）であるか、あるいはＲａがＣ１−３アルキルである、式（ＩＩ）の基である。
【００２９】
さらに別の特定の局面において、Ｗは、Ｘが４−アセチル−ピペラジン−１−イルの値を有するＷを形成するＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式（ＩＩ）の基である。
【００３０】
別の特定の局面において、Ｗは、ＸがＳ（Ｏ）２である、式（ＩＩ）の基である。
【００３１】
別の特定の局面において、Ｗは、ＸがＮＳ（Ｏ）２Ｒｂであり、Ｒｂが式（ＩＩ）におけるように定義される、式（ＩＩ）の基である。別の特定の局面において、Ｗは、ＸがＮＳ（Ｏ）２Ｒｂであって、ＲｂがＣ５−６シクロアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるＣＨ３である、式（ＩＩ）の基である。本局面の範囲内のおける、代表的なＲｂの値としては、メチル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ２Ｈ５が挙げられる。
【００３２】
さらに別の局面において、Ｗは、Ｘが４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルの値を有するＷを形成するＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の基である。
【００３３】
別の特定の局面において、Ｗは、Ｒｙが−ＯＨである、式（ＩＩＩ）の基である。
【００３４】
別の特定の局面において、Ｗは、ＲｙがＣ１−３アルコキシ（例えば、Ｒｙが、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＣ３Ｈ７）である、式（ＩＩＩ）の基である。
【００３５】
別の特定の局面において、Ｗは、ｐが０であるか、またはｐが１である、式（ＩＩＩ）の基である。
【００３６】
他の特定の局面において、Ｗは、ｎが１である（すなわち、Ｗが、必要に応じて置換されるピロリジニル環である）か、またはｎが２である（すなわちＷが、必要に応じて置換されるピペリジニル環である）、式（ＩＩＩ）の基である。
【００３７】
他の特定の局面において、Ｗは、ＹがＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄが、式（ＩＩＩ）におけるように定義される、式（ＩＩＩ）の基である。他の特定の局面において、Ｗは、Ｙが、Ｒｃが水素であり、そしてＲｄがＣ１−３アルキルである、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄである、式（ＩＩＩ）の基である。
【００３８】
別の特定の局面において、Ｗは、ＹがＮ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり、Ｒｄが−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、式（ＩＩＩ）の基である。
【００３９】
本局面の範囲内における、代表的なＲｄの値としては、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。
【００４０】
別の特定の局面において、Ｗは、ＹがＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の基である。
【００４１】
さらに別の特定の局面において、Ｗは、ＹがＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の基である。
【００４２】
別の特定の局面において、Ｗは、ＹがＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆであり、ＲｅおよびＲｆが式（ＩＩＩ）におけるように定義される、式（ＩＩＩ）の基である。別の特定の局面において、Ｗは、ＹがＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆであり、ＲｆがＣ５−６シクロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、式（ＩＩＩ）の基である。本局面の範囲における、代表的なＲｆの値としては、メチル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ２Ｈ５が挙げられる。
【００４３】
別の特定の局面において、式（Ｉ）の化合物は、Ｗが、式（ＩＩＩ）の基であり、ｐが０でありかつｎが１である、化合物である。さらに別の特定の局面において、式（Ｉ）の化合物は、Ｗが、式（ＩＩＩ）の基であり、ｐが０でありかつｎが１であり、そしてＹが、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄである、化合物である。
【００４４】
別の特定の局面において、Ｗは、Ｒｚが水素である、式（ＩＶ）の基である。
【００４５】
別の特定の局面において、Ｗは、ＲｚがＣ１−３アルキル（例えば、メチル、エチルなど）である、式（ＩＶ）の基である。別の特定の局面において、Ｗは、Ｒｚが−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシで置換されるＣ２−３アルキル（例えば、Ｒｚが、ヒドロキシエチル、メトキシエチルなど）である、式（ＩＶ）の基である。別の特定の局面において、Ｗは、Ｒｚがメチルである、式（ＩＶ）の基である。
【００４６】
特定の局面において、Ｗは、ｍが１である、式（ＩＶ）の基である。
【００４７】
別の特定の局面において、Ｗは、ｍが２である、式（ＩＶ）の基である。
【００４８】
特定の局面において、Ｗは、ｑが１である、式（ＩＶ）の基である。
【００４９】
別の特定の局面において、Ｗは、ｑが２である、式（ＩＶ）の基である。
【００５０】
特定の局面において、Ｗは、ＺがＮＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇが式（ＩＶ）におけるように定義される、式（ＩＶ）の基である。別の特定の局面において、Ｗは、ＺがＮＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇが−ＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルであるか、またはＲｇがメチルである、式（ＩＶ）の基である。
【００５１】
特定の局面において、Ｗは、ＺがＳ（Ｏ）２である、式（ＩＶ）の基である。
【００５２】
特定の局面において、Ｗは、ＺがＮＳ（Ｏ）２Ｒｈであり、Ｒｈが式（ＩＶ）におけるように定義される、式（ＩＶ）の基である。他の特定の局面において、Ｗは、ＺがＮＳ（Ｏ）２Ｒｈであり、Ｒｈが、Ｃ５−６シクロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるメチルである、式（ＩＶ）の基である。代表的なＲｈの値としては、メチル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ２Ｈ５が挙げられる。さらに別の他の特定の局面において、Ｗは、ＺがＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＩＶ）の基である。
【００５３】
別の特定の局面において、式（Ｉ）の化合物は、Ｗが式（ＩＶ）の基であり、ｍが１でありかつｑが１である、化合物である。さらに別の特定の局面において、式（Ｉ）の化合物は、Ｗが式（ＩＶ）の基であり、ｍが１であり、ｑが１であり、そしてＲｚがメチルである、化合物である。
【００５４】
一つの局面において、本発明は、Ｒ１が水素もしくはハロであり；Ｒ２がイソプロピルもしくはＣ４−５シクロアルキルであり；そしてＷが式（Ｉ）におけるように定義される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
別の局面において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。ここで：
Ｒ１は、水素またはハロであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ４−５シクロアルキルであり；そして
Ｗは、以下から選択される：
（ｉ）Ｘが、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２またはＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の基；
（ｉｉ）ｐが０であり、ｎが１であり、そしてＹがＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の基；および
（ｉｉｉ）Ｒｚがメチルであり、ｍが１であり、ｑが１であり、そしてＺがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２またはＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＩＶ）の基。
【００５６】
別の局面において、本発明は、Ｒ１が水素もしくはハロであり、Ｒ２がＣ３−４アルキルもしくはＣ４−５シクロアルキルであり、そしてＷが式（ＩＩ）の基であり、ＸがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５７】
別の局面において、本発明は、式（Ｖ）
【００５８】
【化１３】
2007523175.tif 000006
の化合物である、式（Ｉ）の化合物を提供する。ここで：
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、一般的な、特定の、または例示的な、上記の任意の値をとる。さらに別の局面において、本発明は、式（ＶＩ）
【００５９】
【化１４】
2007523175.tif 000007
の基を提供する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＷは、表Ｉにおいて示される値をとる。
【００６０】
【表１−１】
2007523175.tif 000008
【００６１】
【表１−２】
2007523175.tif 000009
【００６２】
【表１−３】
2007523175.tif 000010
【００６３】
【表１−４】
2007523175.tif 000011
本明細書中において用いられる、化学の命名規則は、例１の化合物
【００６４】
【化１５】
2007523175.tif 000012
に関して例示され、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＧｍｂＨ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって提供されるｔｈｅ  ＡｕｔｏＮｏｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅに従うと、この化合物は、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドと示される。（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）の名称は、立体のくさびおよび破線のくさびとして示される二環式環系と関連する、相対的な結合の配向を説明する。あるいは、この化合物は、Ｎ−［（３−エンド）−８−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カロボキシアミドとして示される。上の表Ｉ中に示される全ての化合物に関して、インダゾールカロボキシアミドは、アザビシクロオクチル基に対してエンドである。
【００６５】
特定の言及されるものは、以下の化合物から構成され得る：
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−（アセチル−メチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−［（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−メチルアミノ］エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−［（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−［（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；および
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド。
【００６６】
上で例示されるように、本発明の化合物は、不斉中心を含み得る。したがって、本発明は、そうでないと示されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、および立体異性体を豊富にしたそのような異性体の混合物を含む。特定の立体異性体が示される場合、少ない量の他の立体異性体が、本発明の組成物中に存在し得ると、当業者によって理解される。そして、そうでないと示されないかぎり、全体として組成物の有用性は、そのような他の異性体の存在によって、排除されないということを条件とする。
【００６７】
（定義）
本発明の、化合物、組成物および方法を説明する場合、以下の用語は、そうでないと示されない限り、以下の意味を有する。
【００６８】
「アルキル」との用語は、直鎖か、分枝か、またはそれらの組み合わせであり得る、一価の飽和炭化水素基を意味する。そうでないと定義されない限り、そのようなアルキル基は、典型的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００６９】
「アルコキシ」との用語は、上のように定義したアルキル基である、一価の−Ｏ−アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００７０】
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式であり得る、一価の飽和炭素環式基を意味する。そうでないと定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、典型的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００７１】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００７２】
「治療的に有効な量」との用語は、処置の必要性がある患者に投与する場合、処置をもたらす十分な量を意味する。
【００７３】
本明細書中において用いられる場合、「処置」との用語は、患者（例えば、哺乳類動物（特にヒト））における、疾患の、障害の、または医学的状態の処置を意味し、以下：
（ａ）疾患、障害、または医学的状態を発生することから予防する工程（すなわち、患者の予防処置）；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態を改善する工程（すなわち、患者における、疾患、障害、もしくは医学的状態を取り除くか、または、疾患、障害、もしくは医学的状態の後退を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態を抑制する工程（すなわち、患者における、疾患、障害、もしくは医学的状態の進行を遅くするか、または、疾患、障害、もしくは医学的状態の進行を止めること）；あるいは、
（ｄ）患者における、疾患、障害、または医学的状態の症状を軽減する工程を包含する。
【００７４】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳類動物）に投与することに対して受容可能である、酸または塩から調製される塩を、意味する。そのような塩類は、薬学的に受容可能な、無機酸または有機酸からと、薬学的に受容可能な塩基からとに由来し得る。一般的に、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、酸類から調製される。
【００７５】
薬学的に受容可能な酸類から由来する塩としては、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸の塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「溶媒和物」との用語は、一つ以上の溶質分子（すなわち、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩）および一つ以上の溶媒分子によって形成される、複合体または集合体を意味する。そのような溶媒和物は、一般的に、実質的に固定された溶質と溶媒とのモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００７７】
当然ながら、「または、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその立体異性体」との用語は、塩の、溶媒和物の、および立体異性体の、全ての並び替え（例えば、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を包含することを意図する。
【００７８】
「アミノ保護基」との用語は、アミノの窒素で望ましくない反応を妨げるために適切な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル））；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フロオロメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
（一般的な合成手順）
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質から、次の一般的な方法および一般的な手順を用いて調製され得る。本発明の特定の局面は下のスキームにおいて例示されるが、本明細書中において記載される方法か、または当業者に公知の他の、方法、試薬、および出発物質を用いることによって、本発明の全ての局面が調製され得ると、当業者は認識する。当然のことながら、代表的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他のプロセス条件はまた、そうでないと言及されない限り、用いられる。そのような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者により決定され得るが、最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または特定の溶媒によって変化し得る。
【００８０】
さらに、当業者に明白であるように、従来の保護基は、特定の官能基を、望ましくない反応を受けることから妨げるために必要であり得る。特定の官能基に対する適切な保護基の選択、ならびに、保護および脱保護に対する適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基ならびにそれらの概論および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用される文献において説明される。
【００８１】
一つの合成方法において、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡにおいて例示されるように調製される。（以下のスキーム中において示される、置換基および可変部分は、そうでないと示されない限り、上で提供される定義を有する。）
【００８２】
【化１６】
2007523175.tif 000013
ここで、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）のような、アミノ保護基を表す。
【００８３】
スキームＡにおいて示されるように、保護されたアミノアザビシクロオクタン、または一般的に、アミノトロパン１が、始めに、置換１Ｈ−インダゾールカルボン酸２と反応される。典型的に、この反応は始めに、芳香族希釈剤（例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど）中の、少なくとも１当量（典型的に、約１から約２当量）の活性化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）と接触させることによって、２を酸塩化物に変換させることにより行なわれる。この反応は典型的に、約８０℃から約１２０℃までの温度の範囲で、約１５分から約２時間、またはこの反応が実質的に完結するまで行なわれる。
【００８４】
この酸塩化物溶液は、典型的に、約１当量の１のアミノトロパンの２相の混合物に添加され、標準の手順によって抽出される保護された中間体を形成する。１のこの２相の混合物は、一般的に、上で用いられたように芳香族の希釈剤中に溶解され、そして過剰の塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）（例えば、約２当量から５当量の塩基）を含有する水溶液を添加することによって、調製される。
【００８５】
あるいは、カルボン酸２と中間体１とのアミドカップリングは、２を、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルまたはｐ−ニトロフェニルエステル）または酸イミダゾールに変換し、次いでアミノトロパン１と反応させることによって行われ得る。さらに別の代わりにおいて、カルボン酸２は、カップリング剤（例えば、必要に応じて１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と合わされる、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ））の存在下、中間体１と反応される。
【００８６】
保護基Ｐ１は、標準の手順で取り除かれ、式３の中間体を提供する。例えば、保護基Ｂｏｃは典型的に、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって除去される。例えば、保護基Ｃｂｚは慣習的に、適切な金属触媒（例えば、炭素担持のパラジウム）の上で、水素化分解によって除去される。
【００８７】
次いで、中間体３は、ジメトキシアセトアルデヒドとの反応によって、還元的にＮ−アルキル化され、式４の中間体を提供する。この反応は典型的に、約１当量から約２当量の間の還元剤の存在下、３を、不活性な希釈剤中の約１当量から約４当量の間のジメトキシアセトアルデヒドと接触させ工程によって行なわれる。この反応は典型的に、周囲温度において、約１時間から２時間、またはこの反応が実質的に完結するまで行なう。適切な不活性な希釈剤としては、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどが挙げられる。代表的な還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムが挙げられる。生成物４は、標準の手順によって単離される。
【００８８】
次に、ジメトキシエチル中間体４は、強酸（例えば、３Ｎ  ＨＣｌまたは６Ｎ  ＨＣｌ）の水溶液中において加水分解され、ジヒドロキシエチルの中間体５を提供する。中間体５が、アルデヒド水和物の形態に関してスキームＡにおいて示されるものの、中間体５は、同義的にアルデヒドの形態で示され得ることが理解される。この反応は、典型的に、約５０℃から約１００℃の範囲中の温度において、約１５分から約２時間行なわれるか、またはこの反応が実質的に完結するまで行なわれる。この生成物５は、塩の形態（例えば、ＨＣｌ塩として）か、または中性種として、アルカリ抽出の後に単離され得る。あるいは、未精製の中間体５は、最終工程において、さらなる操作なしに用いられ得る。
【００８９】
最終的に、この中間体５は、式Ｈ−Ｗの、第１級アミンまたは第２級アミンと還元的に結合され、式（Ｉ）の生成物を提供する。典型的に、溶液は、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中の、約１当量から約３当量の間（例えば、２当量）のアミンおよび還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど）から調製される。中間体５は、このアミン混合物に添加される。この反応は、典型的に、周囲温度において、約１５分から約２時間行なわれるか、または反応が実質的に完結するまで行なわれる。式（Ｉ）の粗生成物は、従来の手順によって抽出される。この生成物は、不活性な希釈剤（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトニトリル、ジクロロエタン、またはそれらの混合物）から、結晶化によって塩の形態で精製される。
【００９０】
あるいは、スキームＡに従って調製され得る式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、Ｎ−アルキル化する工程によって調製され得る。このＮ−アルキル化反応は、典型的に、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、約１当量から約４当量までの間の、Ｌが脱離基（例えば、ヨードまたはブロモ）である式Ｌ−Ｒ２の化合物と、接触させることによって行なわれる。この反応は、典型的に、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中において、約２当量から約４当量の間の強塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム）の存在下、行なわれる。典型的に、この反応は、約６０℃から約１００℃の間の温度において、約６時間から約２４時間の間行なわれるか、またはこの反応が実質的に完結するまで行なわれる。
【００９１】
本出願において説明され、この反応において使用される、保護されたアミノトロパン１は、容易に入手できる開始材料から調製される。例えば、保護基Ｐ１がＢｏｃである場合、保護されたエンドアミノトロパン１’は、スキームＢにおいて例示される手順によって調製される。
【００９２】
【化１７】
2007523175.tif 000014
下の実施例１ａにおいて詳細に説明されるように、保護された中間体１’を調製するために、始めに、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６は、緩衝剤（例えば、リン酸水素ナトリウム）の存在下、酸性の水溶液中の、約１当量から２当量の間（好ましくは、約１．５当量）のベンジルアミンおよび少し過剰（例えば、約１．１当量）の１，３−アセトンジカルボン酸７と、接触される。この反応混合物は、約６０℃から約１００℃の間に加熱され、任意のカルボキシル化された中間体、生成物８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  ８（通称、Ｎ−ベンジルトロパノン）の、脱炭酸反応を確実にする。
【００９３】
中間体８は、典型的に、少し過剰なジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（一般に、（Ｂｏｃ）２Ｏ）（例えば、約１．１当量）と、水素雰囲気下、遷移金属触媒存在下反応して、Ｂｏｃによって保護された中間体９の３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを提供する。この反応は、典型的に、周囲温度において、約１２時間から約７２時間、行なわれる。最終的に、中間体９は、遷移金属触媒の存在下、不活性な希釈剤（例えば、メタノール）中の大いに過剰量（例えば、少なくても約２５当量）のギ酸アンモニウムと接触させられ、高い立体特異性を有する（例えば、エンドのエキソに対する比が＞９９％）エンド配置生成物１’を提供する。この反応は、典型的に、周囲温度において、約１２時間から約７２時間の間、行なうか、または反応が実質的に完結するまで行なう。ギ酸アンモニウム試薬を、部分ずつ添加することが、有利である。例えば、中間体９は、最初の部分である、約１５当量から約２５当量のギ酸アンモニウムと接触される。約１２時間から約３６時間の間隔の後、さらなる部分である、約５当量から約１０当量のギ酸アンモニウムが、添加される。次の添加は、同様の間隔の後、繰返され得る。生成物１’は、従来の手順（例えば、アルカリ抽出）によって、精製され得る。
【００９４】
１Ｈ−インダゾールカルボン酸２は、当該分野において公知の手順によって、容易に調製される。そしてこの化合物は、例えば、Ｈａｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．１９９５，４３，１９１２−３０中の文献、および下の実施例において説明される。
【００９５】
アミン類Ｈ−Ｗは、購入可能であるか、または一般の開始材料から、標準の手順によって、容易に調製される。
【００９６】
さらに、本発明の代表的な化合物または代表的な中間体の調製に関する、特定の反応条件および他の手順に関係する、さらなる細部は、下の実施例において説明される。
【００９７】
したがって、方法の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その塩、その立体異性体、またはその保護された誘導体を調製し、そしてこのプロセスは、式５の化合物を、式Ｈ−Ｗのアミンと反応させる工程を包含し、式（Ｉ）の化合物、その塩、その立体異性体、またはその保護された誘導体を提供する。
【００９８】
本発明は、さらに、Ｒ１およびＲ２が、式（Ｉ）のように定義される式５の化合物、その塩、その立体異性体、またはその化合物の保護された誘導体を提供する。
【００９９】
代わりの合成方法において、スキームＣにおいて例示されるように、式（Ｉ）の化合物は、置換１Ｈ−インダゾールカルボン酸２を、式１０の中間体とカップリングすることによって調製される。
【０１００】
【化１８】
2007523175.tif 000015
スキームＣの反応は、典型的に、カルボン酸２と中間体１との反応に関する上記のアミドカップリングの条件下、行なわれる。
【０１０１】
式１０の中間体は、Ｐ１がアミノ保護基を示す、式１１
【０１０２】
【化１９】
2007523175.tif 000016
の中間体を脱保護することによって調製され得る。
【０１０３】
式１１の中間体は、容易に入手できる開始材料から、アルキル化、還元的アミノ化、および上記の他の反応に類似の手順を用いて、および／または、当業者に公知の代わりの反応を用いて、調製され得る。中間体１１の調製のための例示的なプロセス経路（ｉ）〜（ｖ）は、Ｌが保護基（例えば、ブロモまたはヨード）を示す、スキームＤ
【０１０４】
【化２０】
2007523175.tif 000017
において例示される。
【０１０５】
さらに別の代わりの合成方法において、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡにおいて示される式３の中間体を、式１２の中間体とカップリングすることにより、調製される。スキームＤにおいて、中間体１２がアルデヒドの形態において示されるが、中間体１２は、アルデヒド水和物の形態で、同義的に示され得ることが理解される。
【０１０６】
（薬学的組成物）
本発明のインダゾールカルボキサミド化合物は、代表的に薬学的組成物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、限定されないが、経口、経腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および投与の非経口モードを含む受容可能な投与経路のいずれかにより患者に投与され得る。
【０１０７】
従って、その組成物の局面の１つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および式（Ｉ）の化合物の処置上効果的な量またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に向けられる。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、望まれるなら、他の処置薬剤および／または処方薬剤を含み得る。
【０１０８】
本発明の薬学的組成物は、代表的に本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の処置的に有効な量を含む。代表的に、そのような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性薬剤；約１〜約７０重量％を含む；例えば約５〜６０重量％の活性薬剤を含む。
【０１０９】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤が本発明の薬学的組成物において用いられ得る。特定のキャリアまたは賦形剤の選択、あるいはキャリアまたは賦形剤の組合せは、ある特定の患者または医学的状態のタイプを処置するために用いられている投与モード、または疾患の状態に依存し得る。これに関して、ある特定の投与モードのための適した薬学組成物の調製は、十分に薬学の当業者の範囲内である。加えて、そのような組成物の成分は、例えばＳｉｇｍａ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  ６３１７８から商業的に入手できる。さらなる例として、従来の処方技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、  第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載される。
【０１１０】
薬学的に受容可能なキャリアとして供給され得る代表的な材料の例は、限定されないが、以下の：（１）乳糖、グルコースおよびショ糖のような糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン類；（３）微結晶性のセルロースのようなセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースの誘導体；（４）粉末化したトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ワックスのような賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油類；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化薬剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なしの水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；（２１）薬学的組成物に用いられる他の無毒な適合性物質を含む。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物は、代表的に本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１つ以上の任意の成分と完全におよび密接に混合するまたは混和することにより調製される。もし必要または望まれるならば、結果として生じる均一に混和された混合物は、それから錠剤、カプセル、丸剤および従来の手順や設備を用いるものなどに形成または充填され得る。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物は、１単位投薬形態で好ましくは包装される。用語「単位投薬形態」は、患者に投与するために適した物理的に別個の単位を称する（すなわち、単独かまたは１つ以上の付加的な単位との組合せで望ましい処置効果を生み出すために算出された予定した活性薬剤の量を含む各単位）。例えば、そのような単位投薬形態はカプセル、錠剤、丸剤などであり得る。
【０１１３】
好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；または水性溶液または非水性溶液中に溶液または懸濁剤として；または水中油型の乳濁剤または油中水型の乳濁剤として；またはエリキシル剤またはシロップ剤として；など；活性成分として本発明の化合物の予定した量をそれぞれ含んでいる形態であり得る。
【０１１４】
経口投与のために固形投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸剤など）を意図するとき、本発明の薬学的組成物は、代表的に活性成分として本発明の化合物とクエン酸ナトリウムまたは第２リン酸カルシウムのような薬学的に受容可能な１つ以上のキャリアを含有する。必要に応じてまたはあるいは、そのような固形投薬形態はまた：（１）デンプン、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖、グルコール、マンニトールおよび／またはケイ酸のような充填剤またはエクスランダー；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアのような結合剤；（３）グリセロールのような湿潤剤；（４）寒天−寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩および／または炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶解遅延薬剤；（６）４級アンモニア化合物のような吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアリン酸のような湿潤剤；（８）カオリンおよび／またはベントナイト粘土のような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはその混合物のような潤滑剤；（１０）着色剤；（１１）緩衝化薬剤を含有する。
【０１１５】
放出薬剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および抗酸化剤はまた本発明の薬学的組成物中に存在する。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例は；（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶解性の抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどのような脂溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤を含む。錠剤、カプセル、丸剤などのためのコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸セルローストリメリテート（ＣＡＴ），カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピル酢酸メチルセルロースコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）などのような腸のコーティングに用いられるものを含む。
【０１１６】
望ましくは、本発明の薬学的組成物はまた、１例として、さまざまな割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース；他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを用いて、活性成分の遅延放出または制御された放出を提供するために処方され得る。
【０１１７】
加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて不透明薬剤を含み得、そして処方され得るので、本発明の薬学的組成物は活性薬剤のみを放出し、または好ましくは胃腸管のある部分に必要に応じて遅延様式で放出する。用いられ得る包埋組成物の例は、重合体物質およびワックスを含む。この活性成分はまた、適切な場合、上記に記載した１つ以上の賦形剤とマイクロカプセルに入れた形態であり得る。
【０１１８】
経口投与のための適した液体の投与形態は、実例として、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような液体の投与形態は、活性成分および例えば水または他の溶媒のような不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物のような可溶化剤および乳化剤を代表的に含む。活性成分に加えて、懸濁剤は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶化セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにその混合物を含み得る。
【０１１９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は吸入により投与するために処方される。吸入により投与するための適した薬学的組成物は、代表的にエアロゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は、一般的に定量吸入器、粉末吸入器、ネブライザーまたは同様な送達デバイスのような周知の送達デバイスを用いて投与される。
【０１２０】
加圧容器を用いて吸入により投与されるとき、本発明の薬学的組成物は、代表的に活性成分およびジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適したガスのような適した噴霧剤を含む。
【０１２１】
加えて、薬学的組成物は、カプセルまたは本発明の化合物および粉末吸入器の使用のために適した粉末を含むカートリッジ（例えばゼラチンから形成される）の形態であり得る。適した粉末支持体は、１例として、乳糖またはデンプンを含む。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて経皮的に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどのような浸透促進剤と混合され得、そしてパッチまたは同様な送達システム中に組み入れられ得る。ゲル化薬剤、乳化剤および緩衝液を含む付加的な賦形剤は、必要に応じてそのような経皮組成物に用いられ得る。
【０１２３】
以下の処方は本発明の代表的な薬学的組成物を説明する。
【０１２４】
（処方例Ａ）
経口投与のための硬質ゼラチンカプセルは以下のように調製される：
【０１２５】
【化２１】
2007523175.tif 000018
代表的手順：この成分は完全に混和され、それから硬質ゼラチンカプセルに充填される（カプセルあたり２６０ｍｇの組成物）。
【０１２６】
（処方例Ｂ）
経口投与のための硬質ゼラチンカプセルは以下のように調製される：
【０１２７】
【化２２】
2007523175.tif 000019
代表的手順：この成分は完全に混和され、それからＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通され、そして硬質ゼラチンカプセルに充填される（カプセルあたり２００ｍｇの組成物）。
【０１２８】
（処方例Ｃ）
経口投与のためのカプセルは以下のように調製される：
【０１２９】
【化２３】
2007523175.tif 000020
代表的手順：この成分は完全に混和され、それからゼラチンカプセルに充填される（カプセルあたり３１０ｍｇの組成物）。
【０１３０】
（処方例Ｄ）
経口投与のための錠剤は以下のように調製される：
【０１３１】
【化２４】
2007523175.tif 000021
代表的手順：この活性成分、デンプンおよびセルロースは、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通されそして完全に混合される。ポリビニルピロリドンの溶液は生じる粉末と混合され、そしてその混合物はそれからＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通される。そのように産生される顆粒は５０〜６０℃で乾燥され、そしてＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通される。デンプンカルボキシメチルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（前もってＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通された）はそれからこの顆粒に添加される。混合後、この混合物は重量１００ｍｇの錠剤を提供するために錠剤機で圧縮される。
【０１３２】
（処方例Ｅ）
経口投与のための錠剤は以下のように調製される：
【０１３３】
【化２５】
2007523175.tif 000022
代表的手順：この成分は完全に混和され、それから錠剤を形成するために圧縮される（錠剤あたり４４０ｍｇの組成物）。
（処方例Ｆ）
経口投与のための単一分割錠は以下のように調製される：
【０１３４】
【化２６】
2007523175.tif 000023
代表的手順：この成分は完全に混和され、それから単一分割錠を形成するために圧縮される（錠剤あたり２１５ｍｇの組成物）。
【０１３５】
（処方例Ｇ）
経口投与のための懸濁液は以下のように調製される：
【０１３６】
【化２７】
2007523175.tif 000024
代表的手順：この成分は懸濁液１０ｍＬあたり１０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を形成するために混合される。
【０１３７】
（処方例Ｈ）
吸入による投与のための乾燥粉末は以下のように調製される：
【０１３８】
【化２８】
2007523175.tif 000025
代表的手順：活性成分は微粉末化されそれから乳糖と混和される。この混和した混合物はそれからゼラチン吸入カートリッジに充填される。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与される。
【０１３９】
（処方例Ｉ）
定量吸入器における吸入による投与のための乾燥粉末は以下のように調製される：
【０１４０】
代表的手順：５重量％の本発明の化合物および０．１重量％のレシチンを含む懸濁液は、２００ｍＬの脱塩水中に０．２ｇのレシチンが溶解された溶液中に、平均１０μｍより小さいサイズの微粉末化粒子として１０ｇの活性成分を分散することにより調製される。この懸濁液は噴霧乾燥され、生じる物質は１．５μｍより小さい平均直径を有する粒子に微粉末化される。この粒子は加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンとカートリッジに充填される。
【０１４１】
（処方例Ｊ）
注射可能な処方は以下のように調製される：
【０１４２】
【化２９】
2007523175.tif 000026
代表的手順：上記の成分は混和され、ｐＨは０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを用いて、４±０．５に調整される。
【０１４３】
（処方例Ｋ）
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される：
【０１４４】
【化３０】
2007523175.tif 000027
代表的手順：この成分は完全に混和され、それからゼラチンカプセル（サイズ番号１、Ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｑｕｅ）に充填される（カプセルあたり２６４ｍｇの組成物）。
【０１４５】
（処方例Ｌ）
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される：
【０１４６】
【化３１】
2007523175.tif 000028
代表的手順：成分は完全に混和され、それからゼラチンカプセル（サイズ番号１、Ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｑｕｅ）に充填される（カプセルあたり１４８ｍｇの組成物）。
【０１４７】
特定の投与様式に適する本発明の化合物の形態（例えば、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物）はいずれも上記で考察される薬学的組成物において用いられ得る。
【０１４８】
（有用性）
本発明のインダゾールカルボキサミド化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストであり、そのため５−ＨＴ４レセプターにより媒介される医学的状態または５−ＨＴ４レセプター活性と関連する医学的状態（すなわち、５−ＨＴ４レセプターアゴニストで処置することにより改善される医学的状態）を処置するのに有用であることが予想される。そのような医学的状態は、限定されないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病および特発性胃疾患、術後の腸閉塞、腸の擬性障害および薬物誘導性の遅延輸送を含む。加えて、いくつかの５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、認知障害、行動異常、気分障害および自律神経機能の制御障害を含む中枢神経系障害の処置に用いられ得ることが示唆されてきた。
【０１４９】
特に、本発明の化合物は、胃腸（ＧＩ）管の運動性を上昇させ、従ってヒトを含む哺乳動物において減少した運動性により起こるＧＩ管の障害を処置するのに有用であることが予想される。そのようなＧＩ運動性障害は、例として、慢性の便秘、便秘が顕著な過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病および特発性胃疾患、ならびに機能的消化不良を含む。
【０１５０】
そのため、１つの局面において、本発明は哺乳動物における胃腸管の運動性を上昇させる方法を提供し、その方法は哺乳動物に薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の化合物を含む治療的に有効な量の薬学的組成物を投与することを含んでいる。
【０１５１】
ＧＩ管の減少した運動性の障害または他の５−ＨＴ４レセプターにより媒介される状態を処置するために用いられるとき。本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与されるが、他の投与形態も用いられ得る。用量あたり投与される活性薬剤の量または１日あたり投与される総量は、代表的に処置される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物およびその相対活性、年齢、体重および個々の患者の反応、患者の徴候の重篤度などを含む関連する状況を考慮して医師により決定される。
【０１５２】
ＧＩ管の減少した運動性の障害または他の５−ＨＴ４レセプターにより媒介される障害を処置するのに適した用量は、活性薬剤約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日を含む、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲と予想される。平均７０ｋｇのヒトでは、活性薬剤１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇに達する。
【０１５３】
本発明の１つの局面において、本発明の化合物は、慢性の便秘を処置するために用いられる。慢性の便秘を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。慢性の便秘を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲と予想される。
【０１５４】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するために用いられる。便秘が顕著な過敏性腸症候群を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。便秘が顕著な過敏性腸症候群を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲と予想される。
【０１５５】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、糖尿病性の胃不全麻痺を処置するために用いられる。糖尿病性の胃不全麻痺を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。糖尿病性の胃不全麻痺を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲と予想される。
【０１５６】
本発明のさらに別の局面において、本発明の化合物は機能的消化不良を処置するために用いられる。機能的消化不良を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。機能的消化不良を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲と予想される。
【０１５７】
本発明はまた、５−ＨＴ４レセプター活性と関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物または治療的に有効な量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでいる。
【０１５８】
上記に記載したように、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストである。そのため、本発明はさらに哺乳動物において５−ＨＴ４レセプターをアゴナイズする方法、本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。加えて、本発明の化合物はまた、５−ＨＴ４レセプターを有する生物学的システムまたは生物学的サンプルを調査するまたは研究するため、または新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストを探索するための研究ツールとして有用である。さらに、本発明の化合物は、他の５−ＨＴサブタイプのレセプター、特に５−ＨＴ３レセプターへの結合と比較して５−ＨＴ４レセプターへの結合選択性を示すので、そのような化合物は、生物学的システムあるいは生物学的サンプルにおいて５−ＨＴ４レセプターの選択的アゴニズムの効果を研究するために特に有用である。任意の５−ＨＴ４レセプターを有する適した生物学的システムまたは適した生物学的サンプルは、インビトロまたはインビボのどちらかで行われるそのような研究において用いられ得る。そのような研究に適した代表的な生物学的システムまたは生物学的サンプルは、限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなどのような）などを含む。
【０１５９】
本発明の本局面において、５−ＨＴ４レセプターを含む生物学的システムまたは生物学的サンプルは、５−ＨＴ４レセプターをアゴナイズする量の本発明の化合物と接触される。５−ＨＴ４レセプターをアゴナイズする効果は、その後放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイのような従来の手順および従来の設備を用いて決定される。そのような機能アッセイは、細胞内のサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性の変化、酵素アデニルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）の活性におけるリガンド媒介性の変化、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸）またはＧＴＰ−Ｅｕのようなグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のアナログのＧＴＰアナログのＧＤＰアナログに対する交換を触媒するレセプターを介する単離された膜への取り込みにおけるリガンド媒介性の変化、遊離の細胞内カルシウムイオンにおけるリガンド媒介性の変化（例えば、蛍光連結性のイメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．のＦＬＩＰＲ（商標登録）で測定される）、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性の測定を含む。本発明の化合物は、上記に挙げるいずれの機能アッセイまたは同様な性質のアッセイにおいても５−ＨＴ４レセプターの活性化をアゴナイズし得るかまたは上昇させ得る。本発明の化合物の５−ＨＴ４レセプターアゴナイズする量は、代表的に約１ナノモーラー〜約５００ナノモーラーの範囲である。
【０１６０】
さらに、本発明の化合物は、新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストを探索するための研究ツールとして用いられ得る。本実施形態において、試験化合物または試験化合物群の５−ＨＴ４レセプター結合または機能的データは、もしあれば優位な結合活性または機能活性を有する試験化合物を同定するために、本発明の化合物の５−ＨＴ４レセプター結合または機能的データと比較される。本発明の本局面は、別個の実施形態として、関心のある試験化合物を同定するために、比較データの生成（適切なアッセイを用いる）および試験データの解析の両方を含む。
【０１６１】
他の性質もあるが、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターの強力なアゴニストであり、放射性リガンド結合アッセイにおいて５−ＨＴ３レセプターサブタイプよりも５−ＨＴ４レセプターサブタイプに対して実質的に選択性を示すことが見出された。さらに、本発明の化合物は、ラットモデルにおいて、優位な薬物動態学的性質を証明した。本発明の化合物は、このように経口投与において高い生物利用能があることが予想される。加えて、これら化合物は、ｈＥＲＧ心臓カリウムチャネルを発現している単離した細胞全体を用いるインビトロ電位固定モデルにおいて、カリウムイオン電流を阻害しないことが証明されている。この電位固定アッセイは、特に心臓の不整脈と関連しているいわゆるＱＴ延長を引き起こす、心臓の再分極のパターンを変える薬学的薬剤の能力を予測する認められた前臨床の方法である（Ｃａｖｅｒｏら、Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、２０００、１、９４７−７３、Ｆｅｒｍｉｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００３、２、４３９−４４７）。従って、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、そのような心臓の副作用がないことが予想される。
【０１６２】
それらの性質、および本化合物の有用性は、当業者において周知のさまざまなインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて証明され得る。代表的なアッセイは、以下の実施例においてさらに詳細に記載される。
【実施例】
【０１６３】
（実施例）
次に述べる、合成の実施例および生物学的な実施例は、本発明を例示するために示されるのであって、いかなるように、本発明の範囲を限定するように解釈されない。下の実施例において、次の略号は、そうでないと示されない限り、以下の意味を有する。下に定義されない略号は、それらの一般に認められる意味を有する。
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＰｙＢｏｐ＝ヘキサフルオロリン酸ベンソトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム
Ｒｆ＝保持因子
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
試薬（第二級アミン類を含む）および溶媒は、市販の供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入され、さらなる精製なしに用いられた。反応は、そうでないと言及されない限り、窒素圧下行なわれた。反応混合物の推移は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および質量分析によってモニターされ、これらの詳細は下に示され、そして反応の特定の実施例中において、別々に示される。反応混合物は、各々の反応において明確に記載されるように、処理される；一般に、それらは、抽出および他の精製方法（例えば、温度依存性の結晶化、溶媒依存性の結晶化、および沈殿）によって精製される。さらに、反応混合物は、分取ＨＰＬＣによって、所定通りに精製される：一般の実験手順が、下に記載される。反応生成物のキャラクタリゼーションは、所定通りに、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって、行なわれる。ＮＭＲ測定のために、試料を、重水素化された溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）中に溶解し、そして１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、標準の観察条件下、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（３００ＭＨｚ）によって得た。質量分析による化合物の同定は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）社製の、モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１１００  ＬＣ／ＭＳＤ機器を使用して、行なわれた。
【０１６４】
（分析ＨＰＬＣに関する、一般のプロトコール）
粗化合物を、５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）中に、０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、そして以下の条件を用いて分析した：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（３．５μｍの粒子径、２．１×５０ｍｍ）
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ、および２８０ｎｍ。
（分取ＨＰＬＣ精製に関する、一般のプロトコール）
粗化合物を、水中の５０％酢酸に、５０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、濾過し、そして次の手順を用いて分別した：
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ−Ｐｒｏ  Ｃ１８（５０ａ×２０ｍｍ；ＩＤ＝５μｍ）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、
Ｂ＝９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ
勾配：１０％Ａ／９０％Ｂから５０％Ａ／５０％Ｂまで、３０分間にわたって（直線）
検出波長：２１４ｎｍ。
【０１６５】
（第２級アミン類の調製）
チオモルホリン−１，１−ジオキサイドを、チオモルホリンから、第２級アミンをＮ−Ｂｏｃチオモルホリン（（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ）に付けて保護し、スルホンに対する酸化（ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ）し、そしてＮ−Ｂｏｃ基の脱保護によって調製し、遊離アミン（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１３６．０４；実測値、１３５．９。
【０１６６】
ピペラジンのＮ−スルホニル誘導体を、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンから、それぞれの塩化スルホニル（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ）と反応させ、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって調製した。１−メタンスルホニル−ピペラジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；中性）：δ（ｐｐｍ）３．１（ｔ，４Ｈ）、２．９（ｔ，４Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。１−（メチルスルホニル）メタンスルホニル−ピペラジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０１６７】
３−アセチルアミノピロリジンの、ラセミの不斉異性体または単一の不斉異性体は、塩化アセチル（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）でＮ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（ラセミ化合物、３Ｒまたは３Ｓ）を処理し、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって調製した。３−（アセトアミド）ピロリジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）４．２（５重線，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８（ｂｒｓ，４Ｈ）。
【０１６８】
３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオンアミド）ピロリジンは、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（Ｌ−乳酸、ＰｙＢＯＰ、ＤＭＦ、ＲＴ）のアミド化およびＮ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護した後、調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１５９．１１；実測値、１５９．０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）４．４（５重線，１Ｈ），４．１（ｑ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．３−３．２（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ）。
【０１６９】
（３Ｒ）−アミノピロリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体は、塩化プロピオニルスルホニルまたは塩化シクロヘキシルメチルスルホニル（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ）でＮ１−Ｂｏｃ−（３Ｒ）−アミノピロリジンを処理し、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって得た。
【０１７０】
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミド）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚによって保護された３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄｅ  Ｃｏｓｔａ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３３４−４３）から、４つの合成工程後、調製した：ｉ）ＭｅＩ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏに関する［Ｍ＋Ｈ］＋、理論値：１５７．１３、実測値：１５７．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）４．６（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．９−１．７（ｍ，４Ｈ）。
【０１７１】
３−（Ｎ−アセチル−アミド）ピペリジンを、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｎ−アセチル化そしてＮ−Ｂｏｃ基の脱保護の後、調製した：ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）３．９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｄｔ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．８−１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７２】
３−アミノピペリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体は、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、不斉体またはラセミ体を、それぞれの塩化アルカンスルホニル（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２）と反応させ、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって合成した。（３Ｓ）−３−（エタンスルホニルアミド）ピペリジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ），１．５０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄのｄ（ｂｒ），１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
３Ｓ−メチルスルホニルメタンスルホニルアミド−ピペリジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．１３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０１７４】
３−（メチルアミノ）−１−アセチルピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）から、４つの工程後、調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１４３．１２；実測値、１４３．０。
【０１７５】
３−（メチルアミノ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから、４つの工程後、調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１７９．０８；実測値、１７９．２。３Ｒ−メチルアミノ−１−（メタンスルホニル）ピロリジンを、（３Ｒ）−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから、類似の方法で調製した。
【０１７６】
テトラヒドロ−３−チオフェンアミン−１，１−ジオキサイドの誘導体は、下記のプロトコール（Ｌｏｅｖ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，４３９４−９）に従い、３−スルホレンを、メタノール中の必要条件の１級アミン（触媒ＫＯＨ、室温）と反応させることによって調製した。Ｎ−メチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキサイド（ＴＦＡ塩）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０−３．８（５重線，１Ｈ），３．６−３．５（ｄｄ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ）。Ｎ−２−（１−ヒドロキシ）エチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキサイド：（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１３ＮＯ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１８０．０７；実測値、１８０．２。
【０１７７】
Ｎ−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン−１，１−ジオキサイドを、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから調製した：ｉ）ＭｅＮＨ２、ＮａＢＨ４；ｉｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１６４．０７；実測値、１６４．９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）３．４−３．１（ｍ，５Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４（ｂｒｄ，２Ｈ），２．１（ｂｒｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
１−アセチル−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚによって保護された３−メチルアミノ−ピペリジンから調製した：ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）４．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】
１−（メタンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚによって保護された３−メチルアミノ−ピペリジンから、調製した：ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１９３．１０；実測値、１９３．０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）３．４（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製）
濃塩酸（３０ｍＬ）を、不均一溶液である、水（１７０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８２．２ｇ、０．６２２ｍｏｌ）に、攪拌しながら、添加した。０ｏＣ（氷浴）に冷却した別のフラスコにおいて、濃塩酸（９２ｍＬ）を、水（３５０ｍＬ）中のベンジルアミン（１００ｇ、０．９３３ｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。この２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液を、約２０分間攪拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、次いでベンジルアミン溶液を添加し、次いで水（４００ｍＬ）中の１，３−アセトンジカルボン酸（１００ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで水（２００ｍＬ）中のリン酸水素ナトリウム（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液を添加した。このｐＨを、ｐＨ１から約ｐＨ４．５までに、４０％ＮａＯＨを用いて調整した。得られた透明でない薄い黄色の溶液を、一晩攪拌した。次いでこの溶液を、５０％塩酸を用いてｐＨ３からｐＨ７．５までの酸性にし、８５ｏＣに加熱し、２時間攪拌した。この溶液を、室温に冷却し、４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１２の塩基性にし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、未精製の標題の中間体を、粘度の高い茶色の油（５２ｇ）として得た。
【０１８１】
メタノール（１０００ｍＬ）中の粗中間体の溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７４．６ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を、０℃において添加した。この溶液を、室温に温め、一晩攪拌した。メタノールを、減圧下除去し、次いで得られた油を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に溶解した。この中間体を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（１０００ｍＬ）中に抽出し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２の塩基性にし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、標題の中間体を、粘性の高い薄い茶色の油（５４ｇ）として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５−７．２（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），３．７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ−ＮＢｎ），２．７−２．６（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．２−２．１（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）．（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２１６．１４；実験値、２１６．０。
【０１８２】
（ｂ．３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（７５ｇ、０．３４８ｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８３．６ｇ、０．３８３ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。この得られた溶液およびゆすぎ液（１００ｍＬＥｔＯＡｃ）を、窒素の気流下、２３ｇの水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ、乾燥基準、炭素担持、約５０％の水で湿潤；例、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒）を含む１ＬのＰａｒｒ社製の水素化反応容器に、添加した。この反応容器を、脱ガス（真空とＮ２とを５回交換）し、６０ｐｓｉの水素ガスで加圧した。シリカの薄相クロマトグラフィーによってモニターしながら、反応が完結するまで、この反応溶液を２日間攪拌し、６０ｐｓｉのＨ２圧を保つために必要に応じてＨ２を再び満した。次いで黒色の溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド（ｐａｄ）を通して濾過し、減圧濃縮し、標題の中間体を粘性の高い、黄色からオレンジ色の油（５１ｇ）として定量的に得た。これを、次の工程において、さらなる処理なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．５（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ−ＮＢｏｃ），２．７（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．４−２．３（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），２．１（ｂｒｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．７−１．６（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３ＣＯＣＯＮ））。
【０１８３】
（ｃ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
メタノール（１Ｌ）中の前の工程（７５．４ｇ、０．３３５ｍｏｌ）の生成物の溶液に、ギ酸アンモニウム（４２２．５ｇ、６．７ｍｏｌ）、水（１１５ｍＬ）および６５ｇの活性炭担持のパラジウム（乾燥基準において１０％、約５０％の水で湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１ＮＥ／Ｗタイプ）を、Ｎ２気流の下、メカニカルスターラーによって攪拌しながら添加した。２４時間後と４８時間後とに、さらなる部分のギ酸アンモニウム（１３２ｇ、２．１ｍｏｌ）を、各々の時間において添加した。一度、反応の進行を止め、分析ＨＰＬＣによってモニターする場合、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（＞５００ｇ）を添加し、得られた濃い懸濁液を濾過し、次いで集めた溶液をメタノール（約５００ｍＬ）でリンスした。この濾過物を合わせて、全てのメタノールを除去するまで、減圧濃縮した。次いで得られた濁った２相の溶液を、ｐＨ２、最終体積が約１．５Ｌから２．０Ｌになるまで、１Ｍリン酸で希釈し、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で洗浄した。水層を、４０％のＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性にし、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、次いで高真空に放置し、５２ｇ（７０％）の標題の中間体（一般にＮ−Ｂｏｃ−エンド−３−アミノトロパン）を白色から薄い黄色の固体として得た。生成物のアミンのエキソに対するエンドの異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づき＞９９（分析ＨＰＬＣにより、＞９６％純度）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．２−４．０（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨＮＢｏｃ），３．２５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＮＨ２），２．１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３ＯＣＯＮ），１．２−１．１（ｂｒ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についての［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２２７．１８；実測値、２２７．２。分析ＨＰＬＣ（アイソクラチック法；２：９８（Ａ：Ｂ）から９０：１０（Ａ：Ｂ）まで、５分間にわたって）：保持時間＝２．１４分。
【０１８４】
（ｄ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダソール−３−カルボン酸の調製）
メタノール（７００ｍＬ）中に懸濁したインダソール−３−カルボン酸（４０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を、攪拌しながら、ゆっくりと添加した。この混合物を、攪拌し、８０℃において２４時間還流した。この混合物を、冷却し、濾過し、減圧濃縮し、薄い黄色の固体を得た。この固体を、水（７００ｍＬ）中に懸濁し、細かい粉に砕き、濾過によって収集し、水（約４００ｍＬ）でリンスした。この生成物を、トルエン中に懸濁し、減圧下、乾燥状態までエバポレートし、インダソール−３−カルボン酸メチルエステルを薄い黄色の固体（４５ｇ、＞９５％純度）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１７７．０７；実測値、１７７．０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．０（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．２（１Ｈ，ｔ），３．９（３Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
氷浴中に冷やした無水テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中のインダソール−３−カルボン酸メチルエステル（４０．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．３ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を添加した。２−ヨードプロパン（ｉｏｄｏｄｏｐｒｏｐａｎｅ）（３４．４ｍＬ、３６７ｍｍｏｌ）を添加する前に、この混合物を、同じ温度において、１時間攪拌した。この最終の混合物を、周囲温度において１２時間攪拌し、１２時間リフラックスした。室温に冷却後、この混合物を、濾過し、収集した固体を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）でリンスした。この濾過物を合わせ、減圧下乾燥状態まで濃縮し、未精製の１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４９．７ｇ）を薄い黄色の油として得た。この粗材料を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（９／１から３／１まで）で溶離し精製し、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４３ｇ、１９７ｍｍｏｌ、＞９９％純度）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．１−８．０（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．２（１Ｈ，ｔ），５．０（１Ｈ，５重線），３．９（ｓ，３Ｈ），１．５（６Ｈ，ｄ）。
【０１８６】
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中に溶解したメチルエステルの溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）を添加した。この混合物を、周囲温度において、２４時間攪拌した。この反応を、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で洗浄することによって終結し、水層をとっておいた。この水層を、ゆっくりと、氷浴中の濃ＨＣｌ（約４０ｍＬ）を添加することによって酸性にし、このことが、薄い黄色の油の生成物の分離を導いた。この生成物を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、減圧下エバポレートし、標題の中間体を薄い黄色から白色の固体（３４ｇ、＞９８％純度）として得た。これは、さらに、酢酸エチルから結晶化することによって精製し、標題の中間体を無色の針状晶として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値、２２６．０７；実測値、２２６．６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：）：δ（ｐｐｍ）８．１−８．０（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．２（１Ｈ，ｔ），５．０（１Ｈ，５重線），１．５（６Ｈ，ｄ）。
【０１８７】
（ｅ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
塩化チオニル（３０．２ｍＬ；０．４１４ｍｏｌ）の添加の前に、トルエン（５００ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５６．３５ｇ；０．２７６ｍｏｌ）の懸濁液を、攪拌し、５分間加熱した。１００℃において１５分間加熱後、この混合物は均一溶液になり、そしてこの溶液を同じ温度においてさらに９０分攪拌し続けた。別の反応フラスコに中に、工程ｃにおいて調製されたように（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２．４３ｇ；０．２７６ｍｏｌ）を、２５０ｍＬのトルエン中に溶解し、次いで２５０ｍＬの水中に溶解したＮａＯＨ（６６．３ｇ）を添加した。この２相の混合物を、氷浴中において冷却した。上で調製されたインダゾールの酸塩化物の溶液を、室温において冷却し、１５分にわたってこの２相の溶液に添加し、そしてこの溶液を氷浴中において激しく攪拌した。１．５時間攪拌した後、この反応混合物を、分液漏斗に移した。まず始めに水層をトルエン層（取っておいた）から分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。このトルエン層を減圧濃縮し、得られた残渣を、有機抽出液（１Ｌ；ＥｔＯＡｃ）中に溶解した。この溶液を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４による乾燥後、この有機溶液を、減圧下乾燥状態までエバポレートし、１１９．２ｇの標題の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｓ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），５．１０（七重線，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４１３．２６；実測値、４１３．１。保持時間（分析ＨＰＬＣ：２−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分にわたって）＝４．８５分。
【０１８８】
（ｆ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
前の工程に関する生成物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中において冷却し、それから２００ｍＬのトリフルオロ酢酸と混合した。この反応混合物を、１時間、周囲温度において攪拌した。次いでこの溶液を、フラスコ中のエチルエーテル（２Ｌ）に、攪拌しながら滴下し、モノ（トリフルオロ酢酸）塩（１０２．７ｇ、乾燥後、２工程について収率８７％）として、標題の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．５４（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），５．０９（七重線，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｂｄ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３１３．２０；実測値、３１３．１。保持時間（分析ＨＰＬＣ：２−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．６５分。
（ｇ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
５００ｍＬのジクロロメタン中に溶解した１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（５２．７ｇ；０．１２４ｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４３．１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中のジメトキシアセトアルデヒド（濃度４５％；４４．５ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度において３５分間周囲攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６．７ｇ；０．１７３ｍｏｌ）を、この混合物に添加した。この反応は、９０分後、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を、氷浴中においてゆっくりと添加することによって止めた。この混合物を、５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移した。この有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）およびブライン溶液（３５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、減圧下エバポレートし、標題の中間体（５８．８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．６０（ｄ，６Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），４．３３（ｑ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．８７（七重線，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４０１．２６；実測値、４０１．３。保持時間（分析ＨＰＬＣ：２−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ６分間にわたって）＝４．２０分。
【０１８９】
（ｈ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ジヒドロキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
前の工程の生成物（５５．２ｇ）を、５００ｍＬの６Ｍ塩酸中に懸濁し、７０℃において１時間加熱した。６Ｍ  ＮａＯＨ（８００ｍＬ）のゆっくりとした添加により水層を塩基性にする前に、この反応混合物を０ｏＣに冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液を、８００ｍＬのジクロロメタンでさらに混合し、分液漏斗に移した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、乾燥状態までエバポレートし、標題の中間体を得た（４５．１ｇ）。（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３７３．２２；実測値、３７３．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：２−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝３．７７分。
【０１９０】
（ｉ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、あるいは、Ｎ−［（３−エンド）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミドの合成）
４５０ｍＬのジクロロメタンを含むフラスコに、１−アセチルピペラジン（１９．３ｇ；０．１５１ｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３４．４ｇ）を添加した。この溶液を、前の工程の生成物（４５．１ｇ）を添加する前に、５分間攪拌した。最終の混合物を１時間攪拌し、この時点でこの反応を、ＨＰＬＣおよび質量分析に基づいて完結させた。水（２００ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を６００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして有機層を集める前に漏斗中で振とうした。この溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４によって乾燥し、エバポレートし、標題の化合物を無色の固体（４７．６ｇ）として得た。粗生成物を、エタノールから、ＨＣｌ塩（＞３０ｇ；純度＞９８％）として、結晶化し精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；遊離塩基）：δ（ｐｐｍ）１．５２（ｄ，６Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ），５．０７（七重線，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４６７．３１；実測値、４６７．５。保持時間（分析ＨＰＬＣ：２−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝３．５２分。
【０１９１】
（実施例２：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＮ−［２−テトラヒドロフロイル］ピペラジン臭化水素酸塩（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ジヒドロキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（ＨＣｌ塩）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温度において１５分間振とうした。減圧濃縮後、この反応混合物を、５０％酢酸水溶液中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物のトリフロオロ酢酸塩（９７％純度）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ６Ｏ３，に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５２３．３４；実測値、５２３．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ５分間にわたって）＝２．７分。
【０１９２】
（実施例３〜２０）
実施例２のプロセスに類似のプロセスを用いて、適切な第２級アミンで、Ｎ−［２−テトラヒドロフロニル］ピペラジン臭化水素酸塩を置換することを除き、実施例３〜２０の化合物を調製した。
【０１９３】
（実施例３）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４７４．２５；実測値、４７４．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．２０分間。
【０１９４】
（実施例４）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５０３．２８；実測値、５０３．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、４分間にわたって）＝２．１２分。
【０１９５】
（実施例５）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４８Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５８５．３５；実測値、５８５．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．６７分。
【０１９６】
（実施例６）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ５Ｓ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５８１．２６；実測値、５８１．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．２２分。
【０１９７】
（実施例７）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８１．３２；実測値、４８１．３。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０７分。
【０１９８】
（実施例８）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−（アセチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４６７．３１；実測値、４６７．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝１．８９分。
【０１９９】
（実施例９）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−（アセチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４６７．３１；実測値、４６７．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０４分。
【０２００】
（実施例１０）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−（アセチル−アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４６７．３１；実測値、４６７．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：  ５−７５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０７分。
【０２０１】
（実施例１１）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルオニルアミノ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ３に関する理論値、４９７．３２；実測値、４９７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０７分。
【０２０２】
（実施例１２）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アセチルメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４９７．３２；実測値、４９７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．１５分。
【０２０３】
（実施例１３）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−エタンスルホニルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５１７．３０；実測値、５１７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．１２分。
【０２０４】
（実施例１４）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４８Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５８５．３６；実測値、５８５．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．５２分。
【０２０５】
（実施例１５）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［３−（アセチル−メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ４２Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４９５．３４；実測値、４９５．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝１．９４分。
【０２０６】
（実施例１６）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−アセチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８１．３３；実測値、４８１．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０１分。
【０２０７】
（実施例１７）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（３−メタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５１７．３０；実測値、５１７．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝１．９７分。
【０２０８】
（実施例１８）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５１７．３０；実測値、５１７．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝１．９９分。
【０２０９】
（実施例１９）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−エタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４２Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５３１．３１；実測値、５３１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０４分。
【０２１０】
（実施例２０）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルメタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４２Ｎ６Ｏ５Ｓ２に関する理論値、５９５．２７；実測値、５９５．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０７分。
【０２１１】
（実施例２１：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成）
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の３−（メチルアミノ）−１−アセチルピロリジン（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ジヒドロキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（ＨＣｌ塩）（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温度において１５分間振とうした。減圧濃縮後、この反応混合物を、５０％酢酸水溶液中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩の標題の化合物（５６ｍｇ、９９％純度）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８１．３３；実測値、４８１．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．００分。
【０２１２】
（実施例２２〜３０）
実施例２１のプロセスに類似のプロセスを用い、適切な第２級アミンで３−（メチルアミノ）−１−アセチルピロリジンを置換することを除き、実施例２２〜３０の化合物を、調製した。
【０２１３】
（実施例２２）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８１．３３；実測値、４８１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．５２分。
【０２１４】
（実施例２３）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８１．３３；実測値、４８１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．５２分。
【０２１５】
（実施例２４）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５１７．３０；実測値、５１７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０４分。
【０２１６】
（実施例２５）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５１７．３０；実測値、５１７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．２０分。
【０２１７】
（実施例２６）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８８．２７；実測値、４８８．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．２２分。
【０２１８】
（実施例２７）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５１８．２８；実測値、５１８．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．２５分。
【０２１９】
（実施例２８）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４９５．３４；実測値、４９５．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝１．９５分。
【０２２０】
（実施例２９）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５０２．２９；実測値、５０２．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．１２分。
【０２２１】
（実施例３０）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４２Ｎ６Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、５３１．３１；実測値、５３１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間にわたって）＝２．０７分。
【０２２２】
（実施例３１：５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド）の合成）
（ａ．５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の調製）
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、（Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｎ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６４，１，２３９−４１）において記載されたプロトコールにしたがって、調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．８（ｄｄ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）。メチルエステルを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、還流しているＴＨＦ中で、ヨウ化イソプロピルを用い、Ｎ１においてアルキル化した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．１（ｄｔ，１Ｈ），４．８（七重線，１Ｈ），１．６（ｄ，６Ｈ）。次いでイソプロピルメチルエステルを、加水分解（１ＭＮａＯＨ／ＴＨＦ，ＲＴ）し、標題の中間体を提供した。
【０２２３】
（ｂ．５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
標題の中間体を、実施例１の部分のｅおよびｆの手順に従い、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに、前の工程の中間体を用いて、調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．９（ｂｒ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｄｔ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．２（ｂｒ，１Ｈ），４．０（ｂｒ，２Ｈ），２．３−２．１（ｂｒｍ，８Ｈ），１．５（ｄ，６Ｈ）．（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ４Ｏに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３３１．１９；実測値、３３１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：１０−４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝３．４３分。
【０２２４】
（ｃ．５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
前の工程の生成物を、実施例１の工程ｇのプロセスに従い、ジメトキシアセトアルデヒドと反応し、標題の中間体を提供した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４１９．２５；実測値、４１９．３。
【０２２５】
（ｄ．５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ジヒドロエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
前の工程の中間体（１．０ｇ）を、１０ｍＬの６Ｍ塩酸中に懸濁させ、７０ｏＣにおいて１時間加熱した。この反応混合物を、冷却し、減圧下乾燥状態までエバポレートし、塩酸塩の標題の中間体を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３９１．２１；実測値、３９１．４。
【０２２６】
（ｅ．５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
４０ｍＬのジクロロエタンを含むフラスコに、１−アセチルピペラジン（６１３ｍｇ；４．７８ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０１ｇ）を添加した。この溶液を、前の工程の生成物（約１ｇ）を添加する前に、５分間攪拌した。この最終の混合物を、１時間攪拌し、この時点において反応は、ＨＰＬＣ分析および質量分析に基づき完結していた。水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物を３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機層を集める前に漏斗を使って振とうした。この有機層を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４による乾燥およびエバポレーションによって、標題の化合物を得、そしてこの化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、３８０ｍｇの純粋なこの生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；遊離塩基）：δ（ｐｐｍ）８．０（ｂｒ，１Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，１Ｈ），５．０（七重線，１Ｈ），４．０−３．９（ｂｒ，３Ｈ），３．５（ｂｒ，２Ｈ），３．２−２．８（ｂｒ，１０Ｈ），２．２（ｂｒｍ，８Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．４（ｄ，６Ｈ）．（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８５．３０；実測値、４８５．５。保持時間（分析ＨＰＬＣ：１０−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．２８分。
【０２２７】
（実施例３２：１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
標題の中間体を、実施例１の手順に従い、工程ｅにおける１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用いて調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４２５．２７；実測値、４２５．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：１０−４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝１．４７分。
【０２２８】
（ｂ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの代わりの合成）
前の工程の中間体のＴＦＡ塩（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を含む、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（３７μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８５℃において１２時間振とうし、次いで乾燥状態までエバポレートし薄い茶色の残渣を得、そしてこの残渣を５０％酢酸水溶液中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって分別し、標題の化合物を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４６７．３１；［Ｍ＋Ｈ］+実測値、４６７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．０９分。
【０２２９】
（ｃ．１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
ヨウ化イソプロピルをヨウ化ｎ−プロピルと置換することを除き、工程ｂのプロセスと類似のプロセスを用い、標題の化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４６７．３１；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値、４６７．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．０５分。
【０２３０】
（実施例３３〜３５）
ヨウ化イソプロピルを適切なアルキルハロゲン化物で置換することを除き、実施例３２のプロセスと類似のプロセスを用い、実施例３３〜３５の化合物を、調製した。
【０２３１】
（実施例３３）１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４８１．３３；実測値、４８１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．２６分。
【０２３２】
（実施例３４）１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４７９．３１；実測値、４７９．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．２０分。
【０２３３】
（実施例３５）１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４９３．３３；実測値、４９３．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５−６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．３４分。
【０２３４】
（実施例３６〜４０）
上記のプロセスと類似のプロセスを用いて、実施例３６〜４０の化合物を、調製した。
【０２３５】
（実施例３６）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｒ）−３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド。
【０２３６】
（実施例３７）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（（Ｓ）−３−（アセチル−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド。
【０２３７】
（実施例３８）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド。
【０２３８】
（実施例３９）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（Ｒ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド。
【０２３９】
（実施例４０）１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（Ｓ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド。
【０２４０】
（実施例４１：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド二塩酸塩の合成）
（ａ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
磁気攪拌子、還流冷却器、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）、窒素の引き入れ口、および温度計を装着した、５Ｌの３つ口丸底フラスコに、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２５０ｇ、１．２２４ｍｏｌ、１．１当量）および２．５Ｌのトルエンを入れた。得られた懸濁液を、攪拌し、７０〜８０°Ｃに加熱した。この懸濁液に、塩化チオニル（２１８．４ｇ、１．８３６ｍｏｌ、１．６５当量）を、４０分間にわたって添加した。この混合物を、９０〜１００℃において１時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。
【０２４１】
メカニカルスターラー、滴下漏斗、窒素の引き入れ口、および温度計を装着した、別の１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、２．５Ｌのトルエン、３Ｎ  ＮａＯＨ（３５６ｇの５０％ＮａＯＨを、１．４８Ｌに水で希釈することによって調製した）、および（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５１．９ｇ、１．１１３ｍｏｌ、１当量）入れた。得られた懸濁液を、２３℃において１０分間攪拌し、次いで５℃に冷却した。この懸濁液に、トルエン中の酸塩化物溶液を、９０分間にわたって添加し、添加の間じゅう内部温度を約５℃に保った。この混合物を、３０分間攪拌した。この反応物を、２５℃まで温めた；次いで水層は、捨てた（１．５８Ｌ、ｐＨ＞１３）。有機層を、１Ｌの２０重量％ブラインで洗った；そして、水層は、捨てた（１．００５Ｌ、約ｐＨ８）。有機層を集め（５．３Ｌ）、半分の体積（約２．６Ｌ）に濃縮し、精製なしに次の工程に用いた。
【０２４２】
（ｂ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
メカニカルスターラー、滴下漏斗、窒素の引き入れ口、および温度計を装着した、１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、前の工程の生成物を入れた。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６５Ｌ）を、１０分間にわたって、添加した。得られた混合物を、１時間、周囲温度において攪拌した。
【０２４３】
水（３．３Ｌ）を、反応混合物に添加した。得られた懸濁液を、２３℃において１０分間攪拌し、次いでこの懸濁液を澄ませ、３層の混合物を得た。この上の２層を捨て、そして底の層（８２０ｍＬ）を集め、ＭＴＢＥ（６５６０ｍＬ）に、９０分間にわたって添加した。得られた懸濁液を、５℃に冷却し、１時間かきまわした。この懸濁液を濾過し；湿った固まりをＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗い、減圧（８０ｍｍＨｇ）下６０時間乾燥し、標題の中間体（３８６ｇ、収率８１％、９９．２％のＨＰＬＣ純度）を、砂のような、灰色がかった白色の固体として得た。
【０２４４】
（ｃ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
磁気攪拌子、窒素の引き入れ口、および温度計を装着した、３Ｌの３つ口丸底フラスコを、前の工程の中間体（８４ｇ、０．１９７ｍｏｌ）、ジクロロメタン（８４０ｍＬ）、および水素化トリアセトキシホウ素（６２．６ｇ、０．２９５ｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を、１０分間攪拌し、１０℃に冷却し、次いで６０重量％のジメトキシアセトアルデヒド（５１．３ｇ、０．２９５ｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３０分間攪拌し２５℃に温め、１時間攪拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗い、次いで５重量％ブライン溶液（４００ｇ）で洗った。水層および有機層を分離し、そして有機層を、濃い油（約１５０ｍＬ）になるまで濃縮し、そしてこの生成物を、精製なしに次の工程に用いた。
【０２４５】
（ｄ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２，２−ヒドロキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
磁気攪拌子、窒素の引き入れ口、および温度計を装着した、１Ｌの３つ口丸底フラスコを、前の工程の生成物および水（２５０ｍＬ）を入れ、５０〜５５℃に温めた。この溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（８２ｍＬ、０．９８５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７５℃において１時間攪拌した。この反応混合物を、２５℃に冷却し、２５重量％ＮａＯＨ（１５９ｇ、０．９９ｍｏｌ）で、ｐＨ３．５１に中和した。約２０分後、下の層を集め（約１２０ｍＬ）、標題の中間体を提供し、精製なしに次の工程において用いた。
【０２４６】
（ｅ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド二塩酸塩の合成）
磁気攪拌子、窒素の引き入れ口、および温度計を装着した、３Ｌの３つ口丸底フラスコを、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４ｇ、０．３４９ｍｏｌ）およびジクロロメタン（８００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、２５℃において攪拌し、１−アセチルピペラジン（５１ｇ、０．３９４ｍｏｌ）を入れた。この添加の集合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）でリンスした。この混合物を５分間攪拌し、次いで内部温度を２５℃より低い温度に維持しながら、１５分以内に前の工程の生成物（約１２０ｍＬ）を入れた。この混合物を、１５分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗った。この濾過物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗った。この層を分離し、より低い方の層を集め、約１５０ｍＬまで濃縮した。
【０２４７】
無水エタノール（２５０ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を約２００ｍＬまで濃縮した。この混合物に、無水エタノール（８００ｍＬ）を添加し、この混合物を４０℃まで加熱した。この混合物に、３Ｎ  ＨＣｌ（３３ｍＬ、０．３９６ｍｏｌ）を３分以内に添加した。この混合物を１０分間攪拌し、結晶化を始めた。得られた懸濁液を、５５℃において２時間攪拌し、２５℃に冷却した。この混合物を、Ｗｈａｔｍａｎ＃２濾紙を通して濾過し、湿った固まりを無水エタノール（２×１００ｍＬ）で洗った。この混合物を、窒素下３０分間乾燥し、次いで４０〜５０℃において、真空下２４時間乾燥し、標題の化合物（８２ｇ）を得た。
【０２４８】
（実施例４２：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド二臭化水素酸塩の合成）
磁気攪拌子、窒素の引き入れ口、および温度計を装着した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、水（１２０ｍＬ）および１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド二塩酸塩（１２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を、攪拌し、透明の薄い黄色の溶液を得た。この溶液に、２５重量％ＮａＯＨ（７．８３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を２分間以内に添加し、白い乳白色の懸濁液を得た。ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌し、２層の透明溶液を得た。この層を分離し、水層（１１３ｍＬ）および有機層（１２５ｍＬ）を得、そしてこの溶液を、１０％ＮａＢｒ（１２０ｍＬ）水溶液で洗った。この層を分離し有機層（１２０ｍＬ）を得、それからこの溶液を約４分の１の体積まで濃縮した。無水エタノール（２５０ｍＬ）を添加し、それからこの混合物を蒸留し、約２００ｍＬの全体積を得た。この溶液を、５８℃において攪拌し、４８重量％のＨＢｒ（８．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）水溶液を、２分以内に添加した。半分以上のこのＨＢｒを添加した場合、沈殿を観察した。この混合物を、５５℃〜６２℃において１時間攪拌し、次いで周囲温度において冷却し濾過した。この濾過物を、無水エタノール（４０ｍＬ）で洗い、窒素下２０分間乾燥し、それから真空下４５℃において４８時間乾燥し、標題の化合物（１３．４２ｇ）を、白色の固体として得た。
【０２４９】
（実施例４３：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドのフマル酸塩の合成）
５０％アセトニトリル／水（１ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍフマル酸のエタノール溶液（０．４４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、一晩、凍結乾燥し、次いで酢酸エチル（１ｍＬ）と混合した。熱エタノールを、均一の溶液（０．４ｍＬ）が得られるまで、加熱しながら添加した。この得られた透明の溶液を、それから、室温において結晶化した。この得られた固体を、濾過し、エタノールで洗い、真空乾燥し、標題の化合物（０．１３ｇ）を固体として得た。
【０２５０】
（実施例４４：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドのリン酸塩の合成）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｍリン酸のエタノール溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一の溶液を、加熱して可溶化し、濾過し、一晩冷却した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗い、真空下乾燥し、標題の化合物（０．０８ｇ）を固体として得た。
【０２５１】
（実施例４５：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の合成）
イソプロパノール中の１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（３８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬ）を７５℃の水浴において加熱し、固体のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、この固体が溶解するまで加熱し、次いで室温まで冷却した。標題の化合物の結晶が、一晩のうちに形成した。
【０２５２】
（実施例４６：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの酸性塩の合成）
実施例４３〜４５の手順と類似の手順を用いて、下記の１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの酸性塩を、丸かっこ中において示される酸の当量数：酢酸塩（２）；安息香酸塩（２）；硝酸塩（２）；プロピオン酸塩（１）；酒石酸塩（２）；リン酸塩（０．５）を用いて固体の形態において調製した。
【０２５３】
（実施例４７：５−ＨＴ４（ｃ）ヒトレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ）
（ａ．５−ＨＴ４（ｃ）の膜調製）
ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターのｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞（［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Ｂｍａｘ＝約６．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０４３７）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１ｍＬあたり（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補った４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースおよび塩酸ピリドキシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ：カタログ番号１１９６５）中、Ｔ−２２５フラスコに５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターで培養した。細胞を、培地中に１ｍＬあたり８００μｇのジェネテシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０１３１）の添加により連続的な選択圧下で培養した。
【０２５４】
細胞をおおよそ６０〜８０％のコンフルエントまで培養した（３５より少ない継代培養数）。播種前の２０〜２２時間に、細胞を無血清のＤＭＥＭで２回洗浄し、提供した。この膜調製のすべての工程を氷上で行った。この細胞単層を、穏やかな機械的振動および２５ｍＬピペットを用いる粉砕により取り出した。細胞を１０００ｒｐｍ（５分）の遠心により収集した。
【０２５５】
膜調製のために、細胞のペレットを氷冷した５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ  ７．４（膜調製緩衝液）（４０ｍＬ／全細胞は、３０〜４０のＴ２２５フラスコから与えられる）中に再懸濁し、そして氷上でポリトロン粉砕機（設定１９で１０秒を２回）を用いてホモジナイズした。この結果として生じるホモジネートを、４℃、１２００ｇで５分間遠心した。このペレットを捨て、そして上清を４０，０００ｇ（２０分）で遠心した。このペレットを膜調製緩衝液で再懸濁し、４０，０００ｇ（２０分）で遠心することにより１度洗浄した。この最終ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４（アッセイ緩衝液）（１ｍＬあたり１つのＴ２２５フラスコ等量）に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ、１９７６年）により決定した。膜を−８０℃でアリコート中に凍結保存した。
【０２５６】
（ｂ．放射リガンド結合アッセイ）
放射リガンド結合アッセイを、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４に、２μｇの膜タンパクを含む総アッセイ容量４００μＬで、１．１ｍＬの９６−ディープウェル  ポリプロピレンアッセイプレート（Ａｘｙｇｅｎ）において行った。放射リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合実験を、０．００１ｎＭ〜５．０ｎＭの範囲の８〜１２の異なる濃度で［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｃｋｓ，ＵＫ：カタログ番号ＴＲＫ９４４；比活性約８２  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、０．１５ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる化合物濃度で行った。
【０２５７】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストック溶液として入れ、そして０．１％ＢＳＡを含む２５℃、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４中に４００  μＭに希釈し、それから系列希釈（１：５）を同じ緩衝液で作った。非特異的結合を１μＭの非標識体ＧＲ１１３８０８の存在によって決定した。アッセイを、室温で６０分間インキュベートし、それからこの結合反応を、０．３％ポリエチレンイミンに前もって浸した９６−ウェル  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄｂ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）上に急速濾過することにより停止した。このフィルタープレートを、非結合性の放射活性を除くために、濾過緩衝液（氷冷した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション溶液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で算出した。
【０２５８】
結合データを、１部位の競合のための３パラメーターモデルを用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で、非線形回帰解析により解析した。１μＭのＧＲ１１３８０８の存在により決定した場合、このＢＯＴＴＯＭ（曲線の最小）を非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値をＰｒｉｓｍでベストフィットＩＣ５０値から計算し、放射リガンドのＫｄ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，３０９９〜１０８）を用いて計算した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）、ここで［Ｌ］は［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の濃度である）。この結果をＫｉ値の１０の負対数、ｐＫｉとして表す。
【０２５９】
本アッセイにおいて高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、５−ＨＴ４レセプターに対して高い結合親和性を有する。本アッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約６．３〜約９．０の範囲、代表的には約７．０〜約８．６の範囲でｐＫｉ値を有した。
【０２６０】
（実施例４８：５−ＨＴ３Ａヒトレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ：レセプターサブタイプ選択性の決定）
（ａ．５−ＨＴ３Ａの膜調製）
ヒト５−ＨＴ３ＡレセプターのｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞をＭｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｕｅｓｓ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｏｎｎ，ＧＤＲ）から得た（［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Ｂｍａｘ＝約９．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）。細胞を、１０％加熱非活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ：カタログ番号ＳＨ３００７０．０３）および１ｍＬあたり（５０単位）ペニシリン−（５０μｇ）ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補った５０％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ：カタログ番号１１９６５）および５０％ハムＦ１２（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１７６５）中Ｔ−２２５フラスコまたは細胞ファクトリー（ｃｅｌｌ  ｆａｃｔｏｒｙ）で、５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターで培養した。
【０２６１】
細胞をおおよそ７０〜８０％のコンフルエントまで培養した（３５より少ない継代培養数）。この膜調製のすべての工程を氷上で行った。細胞を採取するために、培地を吸引し、そして細胞をＣａ２＋、Ｍｇ２＋を含まないダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ｄＰＢＳ）で洗った。この細胞単層を穏やかな機械的振動により取り出した。細胞を１０００ｒｐｍ（５分）の遠心により収集した。膜調製のその後の工程は、５−ＨＴ４（ｃ）レセプターを発現している膜のための上記に記載するプロトコールに続いた。
【０２６２】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性ラジオリガンドアッセイを、０．０２５％ＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４アッセイ緩衝液中に、１．５〜２μｇ膜タンパクを含む総アッセイ容量２００μＬで、９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートにおいて行った。放射リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合実験を、０．００５ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の１２の異なる濃度で［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：カタログ番号ＮＥＴ１０１１；比活性約８５  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、０．５０ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる化合物濃度で行った。化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストック溶液として入れ（セクション３．１を参照せよ）、０．１％ＢＳＡを含む２５℃、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４中に４００μＭに希釈し、次いで系列希釈（１：５）を同じ緩衝液で作った。非特異的結合を１０μＭの非標識体ＭＤＬ７２２２２の存在により決定した。アッセイを、室温で６０分間インキュベートし、次いでこの結合反応を、０．３％ポリエチレンイミンに前もって浸した９６−ウェル  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）上に急速濾過することにより停止した。このフィルタープレートを、非結合性の放射活性を除くために、濾過緩衝液（氷冷した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション溶液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で算出した。
【０２６３】
結合データを、Ｋｉ値を決定するために上記に記載する非線形回帰解析を用いて解析した。１０μＭのＭＤＬ７２２２２の存在により決定した場合、このＢＯＴＴＯＭ（曲線の最小）を非特異的結合の値に固定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式の［Ｌ］の量を、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０の濃度と定義した。
【０２６４】
５−ＨＴ３レセプターサブタイプに対する５−ＨＴ４レセプターサブタイプ選択性を、Ｋｉ（５−ＨＴ３Ａ）／Ｋｉ（５−ＨＴ４（ｃ））の比として計算した。本アッセイで試験した本発明のこの化合物は、約２５〜約４０００の範囲、代表的には約１００〜約４０００の範囲で５−ＨＴ４／５−ＨＴ３レセプターサブタイプ選択性を有した。
【０２６５】
（実施例４９：ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターを発現しているＨＥＫ−２９３細胞を用いる細胞全体のｃＡＭＰ蓄積フラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）アッセイ）
本アッセイにおいて、５−ＨＴ４レセプターを発現しているＨＥＫ−２９３細胞を異なる濃度の試験化合物と接触させたとき、産生されるサイクリックＡＭＰの量を測定することにより、試験化合物の機能的力価を決定した。
【０２６６】
（ａ．細胞培養）
クローン化ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターのｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞を、２つの異なるレセプター発現密度：（１）［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、約０．５〜０．６  ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度および（２）約６．０  ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度で調製した。この細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０４３７）および１ｍＬあたり（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補った４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１９６５）中、Ｔ−２２５フラスコで、５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターで培養した。細胞を、培地中へのジェネテシン（８００μｇ／ｍＬ：ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０１３１）の添加により連続的に選択圧下で培養した。
【０２６７】
（ｂ．細胞調製）
細胞をおおよそ６０〜８０％のコンフルエントまで培養した。アッセイ前の２０〜２２時間に、細胞を４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースを含む無血清のＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１９６５）で２回洗浄し、提供した。細胞を採取するために、培地を吸引し、１０ｍＬ  Ｖｅｒｓｅｎｅ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５０４０）を各Ｔ−２２５フラスコに加えた。細胞を室温で５分間インキュベートし、それから機械的振動によりフラスコから取り除いた。この細胞懸濁液を等量の前もって温めた（３７℃）ｄＰＢＳを含む遠心チューブに移し、そして１０００ｒｐｍで５分間遠心した。この上清を捨て、そしてこのペレットを前もって温めた（３７℃）刺激緩衝液（２〜３つのＴ−２２５フラスコあたり１０ｍＬ等量）に再懸濁した。この時間を書きとめ、時間０として記録した。この細胞をコールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターで計測した（８μｍより上を数えて、フラスコの収量は、フラスコあたり１〜２×１０７細胞であった。）。細胞を、前もって温めた（３７℃）刺激緩衝液中に、１ｍＬあたり５×１０５細胞の濃度で再懸濁し（フラッシュプレートキットで提供される場合）、３７℃で１０分間プレインキュベートした。
【０２６８】
ｃＡＭＰアッセイを、製品の説明書にしたがって、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるフラッシュプレートアデニル酸シクラーゼ活性アッセイシステム（ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用してラジオイムノアッセイ形式で行った。
【０２６９】
細胞を上記に記載したように培養し、調製した。アッセイ中の最終細胞濃度を、１ウェルあたり２５×１０３細胞とし、最終アッセイ容量を１００μＬとした。試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭストック溶液として入れ、０．１％ＢＳＡを含む２５℃、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４中に４００μＭに希釈し、それから同じ緩衝液中に系列（１：５）希釈を作った。サイクリックＡＭＰ蓄積アッセイを１０ｐＭ〜１００ｐＭ（最終アッセイ濃度）の範囲の１１の異なる化合物濃度で行った。５−ＨＴ濃度反応曲線（１０ｐＭ〜１００μＭ）をすべてのプレートで含んだ。この細胞を振盪しながら３７℃で１５分間インキュベートし、そしてこの反応を、各ウェルに１００μＬの氷冷検出緩衝液（フラッシュプレートキットで提供される場合）の添加することにより停止した。このプレートを密閉し、そして４℃で一晩インキュベートした。結合した放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてシンチレーション近接分光法により算出した。
【０２７０】
製品使用者マニュアルにおいて提供される説明書に従って、反応の１ｍＬあたりのｃＡＭＰ産生量をｃＡＭＰ標準曲線から外挿した。データを３パラメーターシグモイド用量反応モデルを用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージで非線形回帰解析により解析した（傾きを単一に制約した）。効力のデータを、ＥＣ５０値の１０の負対数であるｐＥＣ５０値で記録し、ここでＥＣ５０値は５０％最大反応のための有効濃度である。
【０２７１】
本アッセイで高いｐＥＣ５０値を示す試験化合物は、５−ＨＴ４レセプターをアゴナイズする（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）ために高い効力を有する。例えば約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度を有する細胞株（１）において、本アッセイで試験した本発明の化合物は、約６．３〜約９．０の範囲、代表的には約７．５〜８．５の範囲のｐＥＣ５０値を有した。
【０２７２】
（実施例５０：ｈＥＲＧ心臓カリウムチャネルを発現している細胞全体におけるカリウムイオン電流阻害のインビトロ電位固定アッセイ）
ｈＥＲＧのｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ウィスコンシン大学のＧａｉｌ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎから得た。細胞を必要とされるまで極低温貯蔵で保管した。細胞を１０％ウシ胎児血清および２００μｇ／ｍＬジェネテシンを補ったダルベッコ改変イーグル培地／Ｆ１２中で増加させ、継代した。単離した細胞が細胞全体の電位固定研究のために選択されることができる密度で、３５ｍｍ２ディッシュ中（２ｍＬ培地を含む）の電位固定研究のためにポリ−Ｄ−リシン（１００μｇ／ｍＬ）コートしたガラスカバースリップ上に細胞を播種した。このディッシュを加湿した３７℃、５％ＣＯ２環境で維持した。
【０２７３】
細胞外液を少なくとも７日ごとに調製し、使用しないときは４℃で保存した。この細胞外液は：ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）、ＫＣｌ（４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０ｍＭ）を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４にした。試験化合物の存在または非存在下において、この細胞外液を貯蔵器中に包含し、そこから記録チャンバーにおおよそ０．５ｍＬ／分で流した。細胞内液を調製、アリコートにし、そして使用する日まで−２０℃で保存した。この細胞内液は：ＫＣｌ（１３０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸塩（ＥＧＴＡ）（５ｍＭ）、ＭｇＡＴＰ（５ｍＭ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０ｍＭ）を含み、ＫＯＨでｐＨ７．２にした。すべての実験を室温（２０〜２２℃）で行った。
【０２７４】
細胞を播種したこのカバースリップを記録チャンバーに移し、連続的に灌流した。ギガオームシールを細胞と電極パッチの間に形成した。一度安定なパッチを完成すると、−８０ｍＶの初期保持電位で、電位固定様式において記録を始めた。細胞全体が安定な電流に達したあと、この細胞を試験化合物に曝露した。この標準電位差プロトコールは：−８０ｍＶの保持電位から＋２０ｍＶに４．８秒間上昇させ、−５０ｍＶに５秒間再分極し、それから最初の保持電位（−８０ｍＶ）に戻すというプロトコールであった。この電位差プロトコール１５秒ごとに１回（０．０６７Ｈｚ）行った。再分極相中のピーク電流の大きさをｐＣｌａｍｐソフトウエアを用いて決定した。３μＭの濃度で試験化合物を５分間細胞上に灌流し、化合物非存在下において５分間のウォッシュアウト期間をおいた。最終的に、ポジティブコントロール（シサプリド、２０ｎＭ）を、細胞の機能を試験するために、灌流液中に加えた。−８０ｍＶの保持電位から＋２０ｍＶのステップはｈＥＲＧチャネルを活性化し、結果として外向きの電流になる。−５０ｍＶに戻すステップは、チャネルが不活性化から回復しそして不活化するので、結果として外向きのテール電流になる。
【０２７５】
再分極相中のピーク電流の大きさをｐＣＬＡＭＰソフトウエアを用いて決定した。コントロールおよび被験物質のデータを、個々の電流の大きさを化合物の非存在下における初期電流の大きさで標準化するＯｒｉｇｉｎ（商標登録）（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ  ＭＡ）に移した。各状態についてこの標準化した電流の平均および標準誤差を算出し、この実験の時間経過に対してプロットした。
【０２７６】
比較を被験物質またはビヒクルコントロール（通常０．３％ＤＭＳＯ）のいずれかに５分曝露した後、観察されたＫ＋電流の間で行った。実験群間の統計学的比較を２母集団、独立ｔ−検定（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｖ．６．０）を用いて行った。差をｐ＜０．０５で有意とみなした。
【０２７７】
本アッセイにおいてカリウムイオン電流の阻害のパーセンテージが小さければ小さいほど、処置薬剤として用いられるとき試験化合物が心臓の再分極のパターンを変える電位は小さい。３μＭの濃度で本アッセイにおいて試験した本発明のこの化合物は、約２０％より小さい、代表的には約１５％より小さいカリウムイオン電流の阻害を示した。
（実施例５１：経口バイオアベイラビリティーのインビトロモデル：Ｃａｃｏ−２透過アッセイ）
Ｃａｃｏ−２透過アッセイを、経口投与後、小腸を通りそして血流に入る試験化合物の能力をモデル化するために行った。溶液中の試験化合物がヒトの小腸単層のタイトジャンクションを模倣するために設計された細胞単層を透過する率を決定した。
【０２７８】
Ｃａｃｏ−２（結腸、腺癌：ヒト）細胞をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から得た。透過の研究のために、細胞をあらかじめ湿らせたトランスウェルポリカーボネートフィルター（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）上に６３，０００細胞／ｃｍ２の密度で播種した。細胞単層を培養２１日後に形成した。トランスウェルでの細胞培養に続いて、細胞単層を含むこの膜をトランスウェルプレートから分離し、そして拡散チャンバー（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）中に挿入した。温度を制御するために、サーモスタットで調節した３７℃の水が外部を循環する加熱ブロック中にこの拡散チャンバーを挿入した。拡散チャンバーの各半分に９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を送達し、そして細胞単層を横切って薄層を成すフローパターンを作りだす空気分流板は、不撹拌の境界層を減少させるのに効果的であった。
【０２７９】
この透過研究を、単層の強度をモニターするために１００μＭの試験化合物濃度および１４Ｃ−マンニトールで行った。すべてに実験を３７℃、６０分間で実施した。サンプルをチャンバーのドナーサイドおよびレシーバサイドの両方から０分、３０分および６０分に取り出した。サンプルを、試験化合物およびマンニトールの濃度をカウントするＨＰＬＣおよび液体シンチレーションカウンターにより解析した。ｃｍ／秒を単位とする透過係数（Ｋｐ）を計算した。
【０２８０】
本アッセイにおいて、約１０×１０−６ｃｍ／秒より大きいＫｐ値を良好なバイオアベイラビリティを示すと考える。本アッセイにおいて試験した本発明の本化合物は、約１５×１０−６ｃｍ／秒と５０×１０−６ｃｍ／秒の間のＫｐ値、代表的には約２０×１０−６ｃｍ／秒と４０×１０−６ｃｍ／秒の間のＫｐ値を示した。
【０２８１】
(実施例５２：ラットにおける薬物動態学的研究）
試験化合物の水溶液処方物を約５と約６の間のｐＨで０．１％乳酸中に調製した。雄性ＳＤ系ラット（ＣＤ血統、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与（ＩＶ）により、または５ｍｇ／ｋｇの用量で経口胃管栄養（ＰＯ）により試験化合物を投与した。この投薬量は、ＩＶ投与で１ｍＬ／ｋｇであり、ＰＯ投与で２ｍＬ／ｋｇであった。連続的な血液サンプルを、投与前および投与後２分（ＩＶのみ）、５分、１５分、３０分および１時間、２時間、4時間、８時間、２４時間に動物から採取した。血漿中の試験化合物濃度を、１ｎｇ／ｍＬの定量下限値をもつ液体クロマトグラフ質量分析計解析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ，ＡＰＩ  ４００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により決定した。
【０２８２】
標準的な薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いてノンコンパートメント解析（ＩＶではＭｏｄｅｌ２０１およびＰＯではＭｏｄｅｌ２００）により評価した。時間に対する血漿中の試験化合物濃度曲線の最大をＣｍａｘと表す。投薬時間から最後に測定可能な濃度までの時間に対する濃度の曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を線形台形公式により算出した。経口バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））、すなわちＩＶ投与のＡＵＣ（０−ｔ）に対するＰＯ投与のＡＵＣ（０−ｔ）の用量で正規化した割合を：
Ｆ（％）＝ＡＵＣＰＯ／ＡＵＣＩＶ×用量ＩＶ／用量ＰＯ×１００％
で算出した。
【０２８３】
本アッセイにおいてパラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＦ（％）が大きい値を示す試験化合物は、経口的に投与するとより大きいバイオアベイラビリティを有することが期待される。本アッセイにおいて試験した本発明の試験化合物は、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約０．３５μｇ／ｍＬの範囲、代表的には約０．１μｇ／ｍＬ〜約０．３５μｇ／ｍＬの範囲でＣｍａｘ値を有し、そして約０．１５μｇ・時間／ｍＬ〜約０．８μｇ・時間／ｍＬの範囲、代表的には約０．２５μｇ・時間／ｍＬ〜約０．８μｇ・時間／ｍＬの範囲でＡＵＣ（０−ｔ）を有した。一例として、約１００％のラットモデルにおいて実施例１の化合物は、０．２５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ値、０．７３μｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）値および経口バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））を有した。
【０２８４】
本発明をその特定の実施形態に関連して記載している一方で、さまざまな変化が生じ得、相当するものを本発明の真の意図および範囲からそれることなしに代用し得ることが、当業者により理解されるはずである。加えて、多くの改変は、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの工程または工程、対象、本発明の意図および範囲に適応させられ得る。そのような改変すべてを、ここに添付される請求項の範囲内に意図する。さらに、上記に引用されるすべての刊行物、特許および特許文献を個々に参考により援用されるようにすべてここに参考として援用される。
【国際調査報告】
2007523175.tif 000038
2007523175.tif 000039
2007523175.tif 000040
2007523175.tif 000041
2007523175.tif 000042