(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】2007513056.tif 000005のカルバマゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩の新規使用、特に特に、疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有する患者の処置のための、および睡眠の改善のための、式Ｉのカルバマゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩の投与の改善されたレジメン；慢性疼痛を有するヒト患者の疼痛の処置用医薬組成物の製造のためのオキシカルバゼピの使用；慢性疼痛を有するヒト患者における疼痛の処置のための、または睡眠を改善するための、唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む、医薬組成物および唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む医薬組成物を、慢性疼痛を有するヒト患者の疼痛の処置のための指示書もしくは睡眠の改善のための指示書と共に含む、包装物に関する。
2007513056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性疼痛を有するヒト患者の睡眠を改善するための医薬組成物を製造するための、オキシカルバゼピンの使用。
【請求項２】
疼痛が糖尿病性神経因性疼痛である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
オキシカルバゼピンを約４５０mg／日から約２１００mg／日の間の総投与量で投与する、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
疼痛のために睡眠から覚める頻度を少なくすることよって、睡眠が改善される、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
疼痛による入眠の遅延を少なくすることによって、睡眠が改善される、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
睡眠後の休息感により、睡眠が改善される、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む医薬組成物を、慢性疼痛を有するヒト患者の睡眠を改善するための指示書と共に含む、包装物。
【請求項８】
慢性疼痛を有するヒト患者の睡眠を改善するための、唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む、医薬組成物。
【請求項９】
慢性疼痛を有するヒト患者における睡眠を改善する方法であって、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、該患者に約１５００mg／日から約２１００mg／日の範囲の総投与量で投与することを含む、方法。
【請求項１０】
１６５０mgから１９５０mgの１日量を患者に投与するものである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
１日量が約１８００mgである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
慢性疼痛を有するヒト患者における睡眠を改善する方法であって、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、該患者に約９００mg／日から約１５００mg／日の範囲の総投与量で投与することを含む、方法。
【請求項１３】
１０５０mg／日から１３５０mgの１日量を患者に投与するものである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
１日量が約１２００mgである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
慢性疼痛を有するヒト患者における睡眠を改善する方法であって、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、該患者に約４５０mg／日から約９００mg／日の範囲の総投与量で投与することを含む、方法。
【請求項１６】
５５０mg／日から約７５０mg／日の１日量を患者に投与するものである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
１日量が約６００mgである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
オキシカルバゼピンを１日２回のスケジュールで投与する、請求項９、１２または１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
患者が神経因性疼痛を有する、請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
患者が白人集団から集められている、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
オキシカルバゼピンをフィルムコーティング錠の形で投与する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
ヒト患者の疼痛を処置する方法であり、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、疼痛を有する該患者に、約１５００mg／日から約２１００mg／日の総投与量で投与することを含む、方法。
【請求項２３】
１日量が約１８００mgである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ヒト患者の疼痛を処置する方法であり、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、疼痛を有する該患者に、約９００mg／日から約１５００mg／日の総投与量で投与することを含む、方法。
【請求項２５】
１日量が約１２００mgである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ヒト患者の疼痛を処置する方法であり、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、疼痛を有する該患者に、約４５０mg／日から約９００mg／日の総投与量で投与することを含む、方法。
【請求項２７】
１日量が約６００mgである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
患者が糖尿病性神経因性疼痛を有している、請求項２２、２４または２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
患者が白人集団から集められている、請求項２２、２４または２６のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
糖尿病性神経因性疼痛の処置用医薬組成物の製造のための、オキシカルバゼピンの使用。
【請求項３１】
唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む医薬組成物を、疼痛の処置のための指示書と共に含む、包装物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
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のカルバマゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩の新規使用、特に、疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有する患者の処置のための、および睡眠の改善のための、式Ｉのカルバマゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩の投与の改善されたレジメンに関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、“オキシカルバゼピン”(１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミド)として既知であり、それは例えば商品名Trileptal(登録商標)として市販されている。
【０００３】
オキシカルバゼピンは、例えば、癲癇が原因の、発作の処置に有用な、抗痙攣剤である。その製造法は、例えば、ＵＳ特許３,６４２,７７５およびＷＯ０１／５６９９２に記載されており、両方とも引用して本明細書に包含する。
【０００４】
驚くべきことに、ヒト患者、特に白人患者集団における疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛の有効な処置が、本発明の投与レジメンの一つに従ったオキシカルバゼピンの投与により達成できることが、判明した。よりさらに驚くべきことに、神経因性疼痛に対する効果が、比較的少ない１日量のオキシカルバゼピン、例えば４５０または６００mg／日の使用で、すなわち癲癇の処置に一般的に適用されるよりもかなり少ない総１日量で既に得ることができる。
【０００５】
さらに、驚くべきことに、慢性疼痛を有するヒト患者、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有する患者の睡眠が、オキシカルバゼピンの、とりわけ本発明の投与レジメンの一つに従った投与による、疼痛のために睡眠から覚める頻度の減少により、疼痛のために寝入るのが遅くなることの減少により、または睡眠後の休息感により、改善できることが判明した。
【０００６】
本発明の一つの態様によって、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、例えば１日２回またはそれ以上、例えば１日２回または３回、約４５０mg／日から約９００mg／日の範囲の総投与量で、特に約５５０mg／日から約７５０mg／日の総投与量で、とりわけ６００mg／日で投与する。故に、本発明は、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有する患者に、とりわけ１日２回のスケジュールで、約４５０mg／日から約９００mg／日の範囲の総投与量で、特に約５５０mg／日から約７５０mg／日の総投与量で、とりわけ６００mg／日で投与することを含む、患者にオキシカルバゼピンを投与する方法に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、慢性疼痛を有するヒト患者、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有するヒト患者における睡眠を改善する方法であって、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、該患者にとりわけ１日２回のスケジュールで、約４５０mg／日から約９００mg／日の範囲の総投与量で、特に約５５０mg／日から約７５０mg／日の総投与量で、とりわけ６００mg／日で投与することを含む、方法に関する。
【０００８】
本発明のさらなる態様に従い、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、例えば１日２回またはそれ以上、例えば１日２回または３回、約９００mg／日から約１５００mg／日の範囲の総投与量で、特に１０５０mg／日から１３５０mg／日の総投与量で、とりわけ１２００mg／日で投与する。故に、本発明オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有する患者に、とりわけ１日２回のスケジュールで、約９００mg／日から約１５００mg／日の範囲の総投与量で、特に１０５０mg／日から１３５０mg／日の総投与量で、とりわけ１２００mg／日で投与することを含む、患者にオキシカルバゼピンを投与する方法に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、慢性疼痛を有するヒト患者、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有するヒト患者における睡眠を改善する方法であって、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、該患者にとりわけ１日２回のスケジュールで、約約９００mg／日から約１５００mg／日の範囲の総投与量で、特に１０５０mg／日から１３５０mg／日の総投与量で、とりわけ１２００mg／日で投与することを含む、方法に関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様に従い、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、例えば１日２回またはそれ以上、例えば１日２回または３回、約１５００mg／日から約２１００mg／日の範囲の総投与量で、特に１６５０mg／日から１９５０mg／日の総投与量で、とりわけ１８００mg／日で投与する。故に、本発明オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有する患者に、とりわけ１日２回のスケジュールで、約１５００mg／日から約２１００mg／日の範囲の総投与量で、特に１６５０mg／日から１９５０mg／日の総投与量で、とりわけ１８００mg／日で投与することを含む、患者にオキシカルバゼピンを投与する方法に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、慢性疼痛を有するヒト患者、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有するヒト患者における睡眠を改善する方法であって、オキシカルバゼピンまたは薬学的に許容されるその塩を、該患者にとりわけ１日２回のスケジュールで、約１５００mg／日から約２１００mg／日の範囲の総投与量で、特に１６５０mg／日から１９５０mg／日の総投与量で、とりわけ１８００mg／日で投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
本明細書で使用する“神経因性疼痛”なる用語は、切断術、もしくは糖尿病、ヘルペス後神経痛または三叉神経痛のような状態を含む病因の範囲に由来する神経傷害にしばしば附随する疼痛を含むが、これらに限定されない。神経因性疼痛と関連する痛覚過敏および異痛は、特に難治性であり、臨床でオピエートまたは非ステロイド抗炎症剤のような処置によりほとんど処置されない。
【００１３】
睡眠の質の改善を含む上記障害の処置におけるオキシカルバゼピンの有用性は、適当な臨床試験、例えば６００mg、１２００mgまたは１８００mgのオキシカルバゼピンの総１日量を投与する、例えば実施例に記載のものにより確認できる。関連分野の当業者は、このような有用性を確認するための適切な試験モデルを選択することが充分に可能である。適当な臨床試験は、特に神経因性疼痛患者での無作為、二重盲、プラセボ対照、平行試験である。
【００１４】
図面の簡単な説明
図１は、実施例１に記載の臨床試験での処置の最後の１週間の平均ＶＡＳスコア(ｙ軸)を記載する。濃い色は、１日量１８００mgのオキシカルバゼピンを投与した患者の群から得たスコアを示す(Ｎ＝６８)。薄い色は、プラセボ群のスコアを示す(Ｎ＝７６)。
【００１５】
図２は、実施例１に記載の臨床試験の週(ｘ軸)毎のＶＡＳスコア(ｙ軸)を説明する。上の線はプラセボ群のスコアを示す(Ｎ＝７６)。下の線は、１日量１８００mgのオキシカルバゼピンを投与した患者の群から得たスコアを示す(Ｎ＝６８)。
【００１６】
本発明の一つの局面に従い、オキシカルバゼピンを、１日２回、継続ベースで、単独で、または他の治療の間またはその後に、例えば糖尿病の処置の間に投与する。
【００１７】
投与する１回量は、１５０から１２００mg、例えば３００mg、６００mgまたは９００mgのオキシカルバゼピンの範囲であり得る。例えば、本発明の一つの態様において、一投与量約９００mgを２回、６から１２時間離して、例えば約８時間離して投与する。
【００１８】
オキシカルバゼピンは、任意の通常の方法で、例えば経口で、例えば錠剤またカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与できる。
【００１９】
本発明の一つの態様において、医薬組成物は、好ましくは錠剤、より好ましくはＵＳ４,３５３,８８７に記載の錠剤、最も好ましくは、例えばＷＯ９８／３５６８１に記載の通りの、フィルムコーティング錠であり、これらの公報は両方とも、特に作業実施例を、引用して本明細書に包含する。
【００２０】
本発明の他の態様において、医薬組成物は好ましくは経口懸濁液、より好ましくはＷＯ０１／４５６７１に記載の経口懸濁液であり、それを引用して本明細書に包含する。
【００２１】
単位投与形は、例えば、約２.５mgから約１０００mgの、例えば１５０mgまたは３００mgのオキシカルバゼピンを含み得る。
【００２２】
本発明は、さらに、特にその組成物が３００から１２００mgの範囲のオキシカルバゼピンを含むことを特徴とする、疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛の処置用医薬組成物の製造のための、オキシカルバゼピンの使用を提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、慢性疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有するヒト患者の睡眠を改善するための医薬組成物の製造のための、オキシカルバゼピンの使用を提供する。
【００２４】
さらに、本発明は下記を提供する：
・  唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む医薬組成物を、慢性疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有するヒト患者における睡眠を改善するための指示書と共に含む、包装物；および
・  慢性疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛を有するヒト患者の睡眠を改善するための、唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む、医薬組成物。
・  唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む医薬組成物を、疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛の処置のための指示書と共に含む、包装物；および
・  疼痛、特に神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経因性疼痛の処置のための、唯一の活性成分としてオキシカルバゼピンを含む、医薬組成物。
【００２５】
実施例１  −  ヒト糖尿病性神経因性疼痛患者における臨床試験
白人患者集団での臨床試験において、完全二重盲処置を、１１２日の期間行った。糖尿病性神経因性疼痛を有する患者に、プラセボまたはオキシカルバゼピンを与えた。総１日量１８００mg／日のオキシカルバゼピンは、二重盲処置の最終週の間、疼痛重症度スコアの平均評点尺度法(ＶＡＳ)について、プラセボよりも統計的に有意に優れていた(ｐ＝０.０１０８)。さらに、総１日量１８００mg／日のオキシカルバゼピンで処置した群は、プラセボ群(３９.７％)と比較して、統計学的に有意に高い割合の応答者(少し、かなりまたは非常に改善されたと感じる者)(７３.２％)がいた(ｐ＝０.０００３)。
【００２６】
実施例２  −  ヒト糖尿病性神経因性疼痛患者の睡眠におけるオキシカルバゼピンの影響
多施設、プラセボ対照、二重盲、平行群試験において、１８００mg／日までのオキシカルバゼピンの、糖尿病性起源の神経因性疼痛を有する患者における効果を評価した。試験は３相から成った：無作為化前スクリーニング相(２週間)；二重盲処置相(１８週間)；およびオープンラベル延長相(５２週間)。二重盲処置相を、さらに４週間のタイトレーション期間、１２週間の維持期間、および２週間のフォローアップ期間に分けた。全ての包含基準を満たす患者を、二重盲処置期間中(１６週間)、試験薬またはプラセボのいずれを与えるか、１：１の比率で無作為化した。二重盲処置相への無作為化後、オキシカルバゼピンまたはプラセボを３００mg／日で開始し、３日後に１日２回、３００mg(６００mg／日)に増加した。この後、オキシカルバゼピンを、耐容性であるならば、４週間のタイトレーション期間中、５日毎に３００mgの増加で、１日２回、９００mg(１８００mg／日)の最大目的投与量までタイトレートした。試験の残り１２週間(維持期間)、オキシカルバゼピン処置を、その用量で２８日目まで続けた。毎日の睡眠質問票からの下記の３問への患者の返事を、二重盲処置中の睡眠の障害の評価に使用した：１)昨晩、疼痛のため寝付くのが遅くなりましたか？２)昨晩、疼痛のため２回以上起きましたか？３)今朝、起きたとき休息感がありましたか？
【００２７】
患者が夜に疼痛のために起きた日数の平均割合は、プラセボ群と比較してオキシカルバゼピン処置群で低かった(試験日数の３１％対４９％；Ｐ＝０.０２)(表１)。加えて、プラセボ処置患者と比較して、オキシカルバゼピン処置群で寝付きが遅くなった患者の割合が少なく、かつ、オキシカルバゼピン処置患者で睡眠後に休息感を感じた割合が高かったが、統計学的有意には至らなかった。
【００２８】
【表１】
2007513056.tif 000004
略語：ＩＴＴ、包括解析；ＳＤ、標準偏差
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例１に記載の臨床試験での処置の最後の１週間の平均ＶＡＳスコア(ｙ軸)を記載する。濃い色は、１日量１８００mgのオキシカルバゼピンを投与した患者の群から得たスコアを示す(Ｎ＝６８)。薄い色は、プラセボ群のスコアを示す(Ｎ＝７６)。
【図２】図２は、実施例１に記載の臨床試験の週(ｘ軸)毎のＶＡＳスコア(ｙ軸)を説明する。上の線はプラセボ群のスコアを示す(Ｎ＝７６)。下の線は、１日量１８００mgのオキシカルバゼピンを投与した患者の群から得たスコアを示す(Ｎ＝６８)。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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