(57)【要約】  本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンとそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の新規の塩、医薬製剤、それらの調製方法、およびそれらの医薬品における使用に関する。本化学物質は、特に抗精神病薬として療法に有用である。2007512285.tif 000016
2007512285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質。
【請求項２】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質。
【請求項３】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸に対する割合（モル比）が１：１である請求項１記載の化学物質。
【請求項４】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのｐ−トルエンスルホン酸に対する割合（モル比）が１：１である請求項２記載の化学物質。
【請求項５】
結晶形態である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化学物質。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化学物質と医薬上許容されるキャリヤーとを含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
療法に使用される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化学物質。
【請求項８】
精神病性障害の治療に使用される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化学物質。
【請求項９】
精神病性障害の治療のための薬物の製造における請求項１〜５のいずれか一項に記載の化学物質の使用。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化学物質を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含んでなるヒトを含める哺乳類における精神病性障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの新規の塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物、医薬製剤、それらの調製方法、およびそれらの医薬品における使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの構造は、式（１）の化合物として以下に示される：
【化１】
2007512285.tif 000003
【０００３】
式（１）の化合物は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと４−クロロベンジルアルコールとを反応させることにより、調製されうる。
【０００４】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの塩酸塩は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基を、エーテル性塩化水素で処理して、エタノールから結晶化することにより、調製されうる。
【０００５】
式（１）の化合物とその医薬上許容される塩および溶媒和化合物は、特許文献１において、例えば、神経分裂症、分裂感情障害および分裂病様症および他の疾患（例、精神病性鬱病（該用語は、双極性鬱病、単極性鬱病、単回もしくは再発性の大鬱病エピソード（精神病性の特徴、緊張病性の特徴、メランコリックの特徴、非定型性の特徴を伴うもしくは伴わない）、または産後発症、季節性感情障害および気分変調症、一般的な病状（心筋梗塞、糖尿病、流産もしくは中絶（これに限定されない）を含む）から起こる抑うつ性疾患を含む）、不安障害（全般性不安障害および社会不安障害を含む）、躁病、急性躁病、妄想性障害（ｐａｒａｎｏｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および妄想性障害（ｄｅｌｕｓｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）等）の治療における抗精神病薬として有用であると報告されている。
【０００６】
医薬品に使用するために、大規模製造において単離が容易で、患者への投与のため合格品を容易に処方する適切な形態に調製される化合物に対する必要性が存在する。化合物の任意の特定な塩の物理的特性を予測することは難しく、物理的特性における僅かであるが重大な意味を有する差が、化合物を含有する医薬品の製造および処方において大幅な節減に匹敵しうる。
【０００７】
遊離塩基として式（１）の化合物（以下「遊離塩基」）と記載する）は、多様な形態で存在し、試験した全ての遊離塩基は、吸湿性であると観察された。塩酸塩しての式（１）の化合物は、多様な形態で存在し、試験した全ての塩酸塩は、吸湿性であると観察された。上記の吸湿性は、周囲条件下で、式（１）の化合物の取扱い易さを左右する。吸湿性は、材料を正確に計量する技量に影響を及ぼす。従って、例えばグローブボックスの使用による大気条件の制御は、計量や配合等の手順中に式（１）の化合物が水を吸収するのを回避するために必要である。医薬組成物中の活性化合物の一貫性がありかつ正確な重量を確証することが極めて重要であることが認識されるだろう。
【特許文献１】国際公開第０３／０９９７８６号パンフレット
【０００８】
（発明の開示）
本発明は、マレエートおよびｐ−トルエンスルホネート（以下、各々「マレエート」および「トシレート」と記載する）から選択される、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの新規の塩を提供する。前記塩は、治療投与のため、式（１）の化合物の遊離塩基または塩酸塩のいずれかの代用として、或いは他の塩の調製における中間生成物として、使用されてもよい。本発明は、さらに、商業用途に適切である、式（１）の化合物のこれらの新規の塩を調製する新規の方法を提供する。
【０００９】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩は、大規模な調製に特に適している。このようなプロセスは、例えば効率的プロセス、経済的プロセスまたは再生可能なプロセスでありうる。
【００１０】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基および塩酸塩よりも、特に吸湿性に関して、優れた安定性を有する。
【００１１】
式（１）の化合物のマレイン酸塩およびトシル酸塩は、その遊離塩基や塩酸塩よりも製造するのが容易あり、特定の医薬組成物の調製において、有利でありうる。
【００１２】
（発明の詳細な記載）
本発明の第一態様において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム（ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｉｕｍ）マレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、マレイン酸に対する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの比（モル比）が１：１である７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートを提供する。
【００１５】
本発明の別の態様において、ｐ−トルエンスルホン酸に対する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの比（モル比）が１：１である７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトシレートを提供する。
【００１６】
上記マレエートが回収される溶媒に応じて、上記マレエートは、溶媒和化合物として得られ、このような溶媒和化合物は、さらに、本発明の一態様を形成する。上記溶媒和化合物は、医薬上許容される溶媒和化合物である。適切な溶媒和化合物として、水和物（例、ニ水和物等）、および酢酸溶媒和化合物が挙げられる。
【００１７】
上記トシレートが回収される溶媒に応じて、上記トシレートは、溶媒和化合物として得られ、このような溶媒和化合物は、さらに、本発明の一態様を形成する。上記溶媒和化合物は、医薬上許容される溶媒和化合物である。適切な溶媒和化合物として、水和物が挙げられうる。
【００１８】
別の方法として、上記マレエートおよび上記トシレートは、それぞれの無水物として得られる。その無水物は、２％未満の水（例えば１％未満の水）を含有してもよい。上記マレエートの無水物とトシレートの無水物は、独立して、吸湿性および水の損失に関して特別の安定性を実証する。さらに、上記マレエートの無水物とトシレートの無水物は、非常に高い湿度に曝露される場合に、可逆変化を示す。
【００１９】
さらなる一態様において、上記マレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質が、単離された形態で提供される。なおさらなる態様において、（１）の化合物の代替塩、代替溶媒和化合物または遊離塩基も他の不純物もほとんど含有していない、上記のマレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物とから選択される１種もしくは複数種の化学物質が、提供される。
【００２０】
別の態様において、上記トシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質が、単離された形態で提供される。さらなる一態様において、式（１）の化合物の代替塩、代替溶媒和化合物または遊離塩基も他の不純物もほとんど含有していない、上記のトシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質が提供される。
【００２１】
「式（１）の化合物の代替塩、代替溶媒和化合物または遊離塩基も他の不純物もほとんど含有していない」とは、１０％未満、例えば５％未満（２％未満等）の、式（１）の化合物の代替塩、代替溶媒和化合物または遊離塩基または他の不純物を含有することを意味する。用語「他の不純物」には、式（１）の化合物以外の任意の化合物が含まれる。
【００２２】
上記のマレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、各々非結晶形態もしくは結晶形態で得られうる。上記のトシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、各々非結晶形態もしくは結晶形態で得られうる。
【００２３】
なおさらなる態様において、上記のマレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質が、少なくとも１つの多形性形態で提供される。別の態様において、上記のトシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質が、少なくとも１つの多形性形態で提供される。
【００２４】
本発明者らは、マレイン酸に対する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの比（モル比）が１：１である結晶性７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートが、独立して、少なくとも１つの多形性形態で存在することを見出した。
【００２５】
本発明者らは、ｐ−トルエンスルホン酸に対する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの比（モル比）が１：１である結晶性７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトシレートが、独立して、少なくとも１つの多形性形態で存在することを見出した。
【００２６】
本発明者らは、マレイン酸に対する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの比（モル比）が１：１である結晶性７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの二水和物が、独立して、少なくとも１つの多形性形態で存在することを見出した。
【００２７】
本発明者らは、マレイン酸に対する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの比（モル比）が１：１である結晶性７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの酢酸溶媒和化合物が、独立して、少なくとも１つの多形性形態で存在することを見出した。
【００２８】
従って、本発明のさらなる一態様は、
ほぼ表１に記載する通りのシグナルを伴う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム（１：１）マレエートを提供する。
【００２９】
従って、本発明のさらなる一態様は、
ほぼ表２に記載する通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを有する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム（１：１）トシレートを提供する。
【００３０】
従って、本発明のさらなる一態様は、
ほぼ表３に記載する通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを有する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム（１：１）マレエートの二水和物を提供する。
【００３１】
従って、本発明のさらなる一態様は、
ほぼ表４に記載する通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを有する７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム（１：１）マレエートの酢酸溶媒和化合物を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、他の材料（例えば式（１）の化合物の別の多形性形態）と混和される場合の、上記のマレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と、上記のトシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物とから選択される１種もしくは複数種の化学物質を提供する。
【００３３】
式（１）の化合物のマレイン酸塩は、適切な理論量の７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基とマレイン酸とを適切な溶媒中で接触させることにより、調製されうる。式（１）の化合物のトシル酸塩は、適切な理論量の７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基とｐ−トルエンスルホン酸とを適切な溶媒中で接触させることにより、調製されうる。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基は、例えば、固体として添加される適切な酸と一緒に溶液中に存在してもよく、或いは７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基と適切な酸の両方が、独立して、溶液中に存在してもよい。
【００３４】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基を可溶化する適切な溶媒として、例えばアルコール（例、エタノール等）、ケトン（例、アセトン等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン等）、およびエーテル（例、テトラヒドロフラン等）が挙げられる。マレイン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸が、溶液として、溶媒中に各々添加されるならば、使用される溶媒として、アセトン、エタノール、メタノール、プロパン−２−オールまたは水が挙げられうる。
【００３５】
上記マレイン酸塩およびトシル酸塩を調製するために、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の濃度は、例えば、３〜２５重量％／容量の範囲内で（例、５〜１５重量％／容量の範囲内等）でありうる。溶液で使用される場合のマレイン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の濃度は、０．５〜５モルの範囲でありうる。高温（例えば、使用される溶媒の沸点まで）を使用して、遊離塩基および／または酸の溶解度を高めてもよい。
【００３６】
上記マレイン酸塩とトシル酸塩は、上記の如く得られるそれらの溶液から、従来の手段により、各々固体形態で単離されうる。例えば、非結晶形塩は、溶液からの沈殿、溶液の噴霧乾燥もしくは凍結乾燥、ガラスへの溶液の蒸着、またはオイルの真空乾燥、或いは遊離塩基と酸との反応から得られる融解物の凝固により、調製されうる。
【００３７】
結晶性マレイン酸塩と結晶性トシル酸塩は、上記塩が一定の溶解度を有する溶媒から直接結晶化することにより、或いは、非結晶形塩を粉砕またはその他の方法で結晶化するにより、各々調製されうる。例えば、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートは、各種の有機溶媒（例、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、１−ブタノール、エタノール、１−プロパノールまたはテトラヒドロフラン或いはこのような溶媒の混合液等）から再結晶化されてもよい。上記塩の向上した収率は、一部もしくは全ての溶媒を蒸発することにより、または高温で結晶化した後、例えば段階的に制御された冷却をすることにより、得られうる。沈殿温度およびシーディングの注意深い制御を用いて、製造プロセスの再現性および粒子サイズの分布および製品の形態を改善しうる。ある多形体の溶液を別の多形体のシードを使用して再結晶化することが、実行されることもあるが、個々の多形体が、例えば塩の溶液から直接結晶化されてもよい。
【００３８】
本発明のさらなる態様において、適切な溶媒（例えば、エタノール等）中で、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼン-スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基とマレイン酸とを反応させることを備える、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩を調製するプロセスを提供する。
【００３９】
本発明のなおさらなる態様において、適切な溶媒（例えば、アセトン等）中で、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼン-スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基とｐ−トルエンスルホン酸とを反応させることを備える、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのトシル酸塩を調製するプロセスを提供する。
【００４０】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基は、図式１に示す以下のプロセスまたは国際公開第０３／９９７８６号パンフレット（それは、参照されて本明細書に組み込まれている）に開示されるプロセスによって、調製されうる。
【化２】
2007512285.tif 000004
図式１
【００４１】
式（１）の化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン）中で、４−クロロベンジルアルコールと式（ＩＩ）の化合物とを反応させることにより、調製されうる。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物は、ルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）もしくは塩化インジウム（ＩＩＩ）、またはそれらの混合物）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物を、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと、そしてトリフルオロメタンスルホン酸と適切な溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸）中で、場合により、共溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、反応させることにより、調製されうる。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、文献に記載される方法を用いて（例えば、欧州特許第２８５２８７号明細書に記載される経路を用いて）、調製されうる。４−クロロベンジルアルコールと４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドは、公知の方法に従って調製されてもよくおよび／または市販されている。マレイン酸とｐ−トルエンスルホン酸は、市販されている。
【００４４】
上記のマレイン酸塩およびトシル酸塩の溶媒和化合物は、従来の手段により、上記のマレイン酸塩もしくはトシル酸塩の溶液から各々調製されうる。例えば、上記マレイン酸塩の二水和物は、エタノールと水の混合液（例えば、１：９の割合で）から上記マレイン酸塩を再結晶化することにより、調製されうる。上記マレイン酸塩の酢酸溶媒和化合物は、上記マレイン酸塩を、室温か高温（例えば、使用される溶媒の沸点まで）のいずれかで、適切量の酢酸中に溶かすことにより、調製されうる。上記塩を溶解した後、結晶化が起こるまで、室温で、生成した溶液を静置しておく。
【００４５】
本明細書で使用する用語「マレイン酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物」とは、マレイン酸塩、マレイン酸塩の医薬上許容される溶媒和化合物、またはマレイン酸塩と１種もしくは複数種の医薬上許容される溶媒和化合物との混合物のいずれかを含むことを意味する。同様に、用語「トシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物」は、トシル酸塩、トシル酸塩の医薬上許容される溶媒和化合物、またはトシル酸塩と１種もしくは複数種の医薬上許容される溶媒和化合物との混合物のいずれかを含むことを意味する。
【００４６】
スペクトルおよび回折データは、様々な要因（例、使用する温度、濃度および計器等）により僅かに変化しうることは、認識されていると思われる。当業者は、ＸＲＰＤのピーク位置が、サンプルの高さの差によって、左右されることを認識するだろう。本明細書に引用されるピーク位置は、＋／−０．１５角度２−シータの変差に従う。
【００４７】
本発明は、さらに、ほぼ図１に示される通りのＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの無水マレイン酸塩を提供する。
【００４８】
本発明は、さらに、ほぼ表１に示される通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの無水マレイン酸塩を提供する。
【００４９】
本発明は、さらに、ほぼ図４に示される通りのＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの無水トシル酸塩を提供する。
【００５０】
本発明は、さらに、ほぼ表２に示される通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの無水トシル酸塩を提供する。
【００５１】
本発明は、さらに、ほぼ図７に示される通りのＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩の二水和物を提供する。
【００５２】
本発明は、さらに、ほぼ表３に示される通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩の二水和物を提供する。
【００５３】
本発明は、さらに、ほぼ図１０に示される通りのＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩の酢酸溶媒和化合物を提供する。
【００５４】
本発明は、さらに、ほぼ表４に示される通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩の酢酸溶媒和化合物を提供する。
【００５５】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、ドーパミン受容体、具体的にはＤ３およびＤ２受容体に対して親和性を示すことが判明しており、上記の受容体の調節を必要とする疾患（例、精神病疾患）の治療に有用である。上記の塩は、ドーパミンＤ２受容体に対してよりもドーパミンＤ３受容体に対して大きな親和性を有することが、判明している。現在入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、Ｄ２受容体の遮断を介して発揮されると一般的に確信されている。しかしながら、この機序は、多くの神経弛緩薬と関連する望ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられている。理論に捕らわれることなく、ドーパミンＤ３受容体の遮断は、重大なｅｐｓを伴わずに、有益な抗精神病活性を生み出しうることを示唆している（例えば、（Sokoloff etal, Nature, 1990; 347: 146151; and Schwartz etal, Clinical Neuropharmacology, Vol16, No.4, 295-314, 1993）を参照のこと）。
【００５６】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、さらに、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト親和性を有することが判明している。これらの特性は、抗精神病活性（例えば、認知障害に対する改善作用）、低下したｅｐｓを有する活性、および／または抗不安活性／抗欝活性を誘発しうる。これらの例として、５−ＨＴ６受容体遮断薬を介する認知症状の低下（Reavill，C．and Rogers，D．C．，2001,Investigational Drugs 2,104-109を参照のこと）、および軽減された不安症（例えば、Kennett et al., Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20を参照のこと）、ｅｐｓに対する防御（Reavill et al., Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574)）および５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断薬を介する抗欝活性（Bristow et al., Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、さらに、上記に未記載の受容体に対して親和性を示し、その結果、有益な抗精神病活性を生じることがある。
【００５８】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、精神病性障害の治療に使用される。
【００５９】
従って、さらなる一態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される、治療用の１種もしくは複数種の化学物質を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される、ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患の治療用の１種もしくは複数種の化学物質を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される、精神病性障害の治療用の１種もしくは複数種の化学物質を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患の治療用の薬物の製造において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質の使用を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療用の薬物の製造において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される、１種もしくは複数種の化学物質の使用を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される有効量の１種もしくは複数種の化学物質を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。
【００６５】
別の態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される有効量の１種もしくは複数種の化学物質を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、精神病性障害を治療する方法を提供する。
【００６６】
本発明の範囲内で、本明細書に使用される適応症を記載する用語は、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)および／またはthe International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)に分類されている。本明細書に記載される様々なサブタイプの障害は、本発明の一環として、企図される。以下に列挙する疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを表す。
【００６７】
本発明の範囲内で、用語「精神病性障害」には以下が含まれる。
【００６８】
神経分裂症（妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）のサブタイプを含む）；分裂病様障害（２９５．４０）；分裂感情障害（２９５．７０）（双極型および鬱病型のサブタイプを含む）；妄想性障害（２９７．１）（色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型のサブタイプを含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病障害（２９７．３）；一般身体疾患による精神病性障害（妄想を伴うおよび幻覚を伴うサブタイプを含む）；物質誘発性の精神病性障害（妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）を含む）；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００６９】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、以下の疾患の治療において有用である。
【００７０】
鬱病および気分障害（大欝病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む）；欝病性障害（大欝病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の欝病性障害（３１１）を含む）；双極性障害（双極１型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大欝病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）（鬱病性の特徴を伴うサブタイプ、大欝病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプおよび混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）を含む他の気分障害、物質誘発性気分障害（鬱病性の特徴を伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプおよび混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【００７１】
不安障害（社会不安障害を含む）、パニック発作、広場恐怖、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）、恐怖症（３００．２９）（動物型、自然環境型、鬱血外傷型（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ  Ｔｙｐｅ）、状況型および他の型のサブタイプを含む）、社会恐怖（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）：
【００７２】
物質関連障害（物質使用障害（例、物質依存症、物質渇望および物質乱用等）を含む）；物質誘発性障害（例、物質中毒、物質離脱症、物質誘発性譫妄、物質誘発持続性痴呆（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、物質誘発持続性健忘症、物質誘発性の精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性の性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続性認知障害（フラッシュバック）等）；アルコール関連障害（例、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症（２９１．８１）、アルコール中毒性譫妄、アルコール離脱性譫妄、アルコール誘発持続性痴呆、アルコール誘発持続性健忘症、アルコール誘発性の精神病性障害、アルコール誘発性の気分障害、アルコール誘発性の不安障害、アルコール誘発性の性機能不全、アルコール誘発性の睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（もしくはアンフェタミン様）関連障害（例、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱症（２９２．０）、アンフェタミン中毒性譫妄、アンフェタミン誘発性の精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性の性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）等）；カフェイン関連障害（例、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）等）；大麻関連障害（例、大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒譫妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および大麻関連障害特定不能（２９２．９）等）；コカイン関連障害（例、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症（２９２．０）、コカイン中毒譫妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性の性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）等）；幻覚剤関連障害（例、幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒譫妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）等）；吸入剤関連障害（例、吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒譫妄、吸入剤持続性誘発痴呆、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）等）；ニコチン関連障害（例、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱症（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）等）；オピオイド関連障害（例、オピオ��ド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症（２９２．０）、オピオイド中毒譫妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性の性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）等）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒譫妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）等）；鎮静剤関連障害、睡眠薬関連障害、または抗不安薬関連障害（例、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤中毒、睡眠薬中毒、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤離脱症、睡眠薬離脱症、または抗不安薬離脱症（２９２．０）、鎮静剤中毒譫妄、睡眠薬中毒譫妄、または抗不安薬中毒譫妄、鎮静剤離脱譫妄、睡眠薬離脱譫妄、または抗不安薬離脱譫妄、鎮静剤−持続性痴呆、睡眠薬−持続性痴呆、または抗不安薬−持続性痴呆、鎮静剤−持続性健忘症、睡眠薬−持続性健忘症、または抗不安薬−持続性健忘症、鎮静剤誘発性精神病性障害、睡眠薬誘発性精神病性障害、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤誘発性気分障害、睡眠薬誘発性気分障害、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤誘発性不安障害、睡眠薬誘発性不安障害、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤誘発性の性機能不全、睡眠薬誘発性の性機能不全、または抗不安薬誘発性の性機能不全、鎮静剤誘発性睡眠障害、睡眠薬誘発性睡眠障害、または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤関連障害、睡眠薬関連障害、または抗不安薬関連障害（２９２．９）等）；ポリサブスタンス（Ｐｏｌｙｓｕｂｓｔａｎｃｅ）関連障害（例、ポリサブスタンス依存症（３０４．８０）等）；および他の（もしくは未知の）物質関連障害（例、蛋白同化ステロイド、硝酸性吸入剤および亜酸化窒素等）：
【００７３】
睡眠障害（原発性睡眠障害（例、原発性不眠症（３０７．４２）などの睡眠異常等）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）；原発性睡眠障害（例、悪夢障害（３０７．４７）などの睡眠時随伴症、夜驚症（３０７．４６）、夢中遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠随伴症（３０７．４７）等）；別の精神障害に関連した睡眠障害（例、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）等）；一般身体疾患による睡眠障害；および物質誘発性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠随伴型および混合型のサブタイプを含む）：
【００７４】
接種障害（例、神経性食欲不振（３０７．１）（制限型および過食／排出型のサブタイプを含む）；神経性過食症（３０７．５１）（排出型および非排出型のサブタイプを含む）；肥満症；過食症；および特定不能の接種障害（３０７．５０）等）：
【００７５】
自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／多動性障害（注意力欠如／多動性障害合併型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）のサブタイプを含む）；多動性障害；行為障害などの破壊的行動障害（小児発症型（３２１．８１）、青年発症型（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害のサブタイプを含む）；およびチック障害（例、ツレット症（３０７．２３）：
【００７６】
人格障害（妄想性人格障害（３０１．０）、分裂性人格障害（３０１．２０）、精神分裂症型人格障害（３０１，２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界人格障害（３０１．８３）、ヒステリー性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）のサブタイプを含む）：
【００７７】
他の疾患（例、神経分裂症、双極性疾患、鬱病、認知機能障害を伴う他の精神医学的障害および精神病性障害（例えば、アルツハイマー病））における認知障害の治療を含む認知の強化：および
【００７８】
性機能障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）のような性的欲求障害および性嫌悪障害（３０２．７９）を含む）；性的興奮障害（例、女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）等）；オルガズム障害（例、女性のオルガズム障害（３０２．７３）、男性のオルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）等）；性交疼痛障害（例、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）等）；特定不能の性機能不全（３０２．７０）；性嗜好異常（例、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）等）；性同一性障害（例、小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）等）；および特定不能の性障害（３０２．９）を含む）。
【００７９】
本明細書に記載された障害の様々な全ての形態および従属的形態は、本発明の一部として、企図される。
【００８０】
「治療」には、該当疾患に即した適切な予防が含まれる。
【００８１】
本発明に係る、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩およびトシル酸塩とそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質は、有利なことに、１種もしくは複数種の他の治療薬（例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、１種もしくは複数種のセロトニン、ノルアドレナリンおよびノルエピネフリンの非選択的再取り込み阻害剤、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動系抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、５ＨＴ４部分アゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗痙攣薬および／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬）と併用されうることは、当業者によって、高く評価されるだろう。
【００８２】
上記化合物の組み合わせもしくは組成物は、同時に（同一もしくは異なる医薬製剤においてのいずれかで）、別々に、または逐次的に投与されうることは、高く評価されるだろう。
【００８３】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切な５ＨＴ３アンタゴニストとして、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００８４】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切なセロトニンアゴニストとして、例えば、スマトリプタン、ローウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００８５】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切なＳＳＲＩとして、例えば、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００８６】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切なＳＮＲＩとして、例えば、ベンラファキシンおよびレボキセチンから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００８７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切な三環系抗鬱薬として、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００８８】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切なドーパミン作動系抗鬱薬として、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチンから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００８９】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切な抗痙攣薬として、例えば、ジバルプロエックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００９０】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切なＮＳＡＩＤ薬剤として、例えば、イブプロフェン、アスピリンおよびその活性代謝物サリチラートから選択される１種もしくは複数種の化学物質が挙げられる。
【００９１】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と組み合わせて使用されうる適切なＣＯＸ−２阻害薬として、例えば、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標）の商標名でメルック（Ｍｅｒｃｋ）社から入手可能、米国特許第５，４７４，９９５号明細書）；セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）の商標名でファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社から入手可能、米国特許第５，４６６，８２３号明細書）；バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）の商標名でファイザー社から入手可能、米国特許第６，６３３，２７２号明細書）；エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）の商標名でメルック社から入手可能、米国特許第５，８６１，４１９号明細書）；ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標）の商標名でノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）社から入手可能）；パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号明細書）；ＣＯＸ−１８９（ノバルティス社から）；ＢＭＳ３４７０７０（ブリストル・マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）社から）；チラコキシブ（ＪＴＥ５２２）（日本たばこから）；ＡＢＴ９６３（アボット（Ａｂｂｏｔｔ）社から）；ＣＳ５０２（三共から）；２−（４−エトキシフェニル）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（グラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）社）および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（グラクソ・スミスクライン社）が挙げられる。
【００９２】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、さらに、精神病性障害の改良治療を提供する他の定型および非定型抗精神病薬との組み合わせに適している。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の組み合わせ、使用、治療方法と関連する特有の利点は、個々の成分に一般的に使用されるよりも低い投与量で、同等もしくは改善された有効性を伴うことである。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認識症状の改善された治療が、また観察されうる。本発明の組み合わせ、使用、治療方法は、特定の抗精神病薬（神経弛緩薬としても公知である）での治療に十分に効果を示さない患者または抗精神病薬の効かない患者の治療に利点を提供しうる。
【００９３】
本発明の併用療法は、補助的に投与されるのが好ましい。補助的投与（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態での各成分の完全重なり合う（ｃｏｔｅｒｍｉｎｏｕｓ）または一部重なり合う（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）投与を意味する。２種以上の治療薬の治療投与に関する処方計画は、一般的に当業者によって、また本明細書において、補助的な治療投与とみなされる。つまり、それは、追加の治療投与として周知である。患者が７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と少なくとも１種の抗精神病薬とを、別々であるが完全に重なり合うもしくは一部重なり合う治療投与を受ける、任意または全ての治療の処方計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される補助的な治療投与の一実施形態において、患者は、通常、一時期、１種もしくは複数種の成分の治療投与で安定させられた後、別の成分の投与を受ける。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に補助的な治療投与として、投与されうるが、本発明の範囲は、式（１）の化合物のマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の補助的な治療投与も包含する。
【００９４】
本発明の併用療法は、同時に投与されてもよい。同時投与とは、両方の成分を含んでなるまたは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態においてか、或いは、別々の組成物もしくはデバイスとして、それぞれがひとつの成分を含んでなり同時に投与される形態においてかのいずれかで、個々の成分が、一緒に投与される治療の処方計画を意味する。同時併用のためのかかる別個の成分の組み合わせは、キットオブパーツの形態で提供されてもよい。
【００９５】
さらなる一態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受けている患者に、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物を補助的に治療投与することにより、精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる一態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療をするために補助的に治療投与するための薬物の製造において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受けている患者において精神病性障害の治療をするため、補助的な治療投与のために使用される７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物を提供する。
【００９６】
さらなる一態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の治療投与を受けている患者に、少なくとも１種の抗精神病薬を補助的に治療投与することによる神病性障害の治療方法を提供する。さらなる一態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療のために補助的に治療投与するための薬物の製造において、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。本発明は、さらに、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の治療投与を受けている患者において、精神病性障害の治療のため補助的に治療投与する少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【００９７】
さらなる一態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物を、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて同時に治療投与することによって、精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療で同時に治療投与するための薬物の製造において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と少なくとも１種の抗精神病薬との組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療で少なくとも１種の抗精神病薬と同時に治療投与するための薬物の製造において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療において、少なくとも１種の抗精神病薬と共に同時に治療投与するために使用される、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療において７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と共に同時に治療投与するための薬物の製造において、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と少なくとも１種の気分安定薬もしくは抗躁病薬とを含んでなる医薬組成物を同時に治療投与することによる精神病性障害の治療方法と、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と少なくとも１種の気分安定薬もしくは抗躁病薬とを含んでなる医薬組成物と、精神病性障害の治療のための薬物の製造における７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と少なくとも１種の気分安定薬もしくは抗躁病薬を含んでなる医薬組成物の使用と、精神病性障害の治療に使用される７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物と少なくとも１種の気分安定薬もしくは抗躁病薬を含んでなる医薬組成物とを提供する。
【００９９】
さらなる一態様において、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩もしくはトシル酸塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物を含んでなる第一剤形と、各々が同時の治療投与のため抗精神病薬を含んでなる１つまたはそれ以上のさらなる剤形とを含んでなる精神病性障害の治療に使用されるキットオブパーツを提供する。
【０１００】
本発明に有用な抗精神病薬の例として、ブチロフェノン（例、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール等）；フェノチアジン（例、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、パーフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン等）；チオキサンテン（例、チオチキセンおよびクロルプロチキセン等）；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソオキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン；トリアジン（例、ラモトリギン；ジベンゾオキサゼピン（例、ロキサピン等）；ジヒドロインドロン（例、モリンドン等）；アリピプラゾール；および抗精神病性活性を有するそれらの誘導体が挙げられるが、それに限定されない。
【０１０１】
本発明の使用に適切である選択された抗精神病薬の商標名および供給業者の例として、以下が挙げられる：クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の商標名でミラン（Ｍｙｌａｎ）、ゼニス・ゴールドライン（Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ）、ＵＤＬ、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から入手可能）；オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）の商標名でリリー（Ｌｉｌｌｙ）社から入手可能；ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の商標名でファイザー社から入手可能）；リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の商標名でヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）社から入手可能）；フマル酸クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の商標名でアストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）社から入手可能；セルチンドール（ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）の商標名で入手可能）；アミスルプリド（ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）の商標名でサノフィ・サンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）社から入手可能；ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の商標名でオーソ・マクニール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）社から入手可能）；デカン酸ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬデカノエート（登録商標）の商標名で入手可能）；乳酸ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）の商標名で入手可能）；クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の商標名でスミスクラインビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）（ＧＳＫ）社から入手可能；フルフェナジン（ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の商標名でアポテコン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ）社、コプレイ（Ｃｏｐｌｅｙ）社、シエーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）社、テバ（Ｔｅｖａ）社、およびパサデナのアメリカン・ファーマースティカル・パートナーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａ）から入手可能；デカン酸フルフェナジン（ＰＲＯＬＩＸＩＮデカノエート（登録商標）の商標名で入手可能）；フルフェナジンエナンタート（ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の商標名で入手可能）；フルフェナジンヒドロクロリド（ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の商標名で入手可能）；チオチキセン（ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の商標名でファイザー社から入手可能;）；チオチキセンヒドロクロリド（ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の商標名で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジンジヒドロクロリド（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の商標名でスミスクラインベックマン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｅｎ  Ｂｅｃｋｍａｎ）社から入手可能；パーフェナジン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の商標名でシエーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）社から入手可能；パーフェナジンおよびアミトリプチリンヒドロクロリド（ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の商標名で入手可能）；チオリダジン（ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の商標名でノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）社、ロクサン（Ｒｏｘａｎｅ）社、ハイテク（ＨｉＴｅｃｈ）社、テバ（Ｔｅｖａ）社、およびアルファーマ（Ａｌｐｈａｒｍａ）社から入手可能）；モリンドン（ＭＯＢＡＮ（登録商標）の商標名でエンド（Ｅｎｄｏ）から入手可能）；モリンドンヒドロクロリド（ＭＯＢＡＮ（登録商標）の商標名で入手可能）；ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の商標名でワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）から入手可能）；ロキサピンヒドロクロリド（ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の商標名で入手可能）；およびコハク酸ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の商標名で入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ）（登録商標）またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ）（登録商標）も使用されうる。
【０１０２】
他の適切な抗精神病薬として、プロマジン（ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）の商標名で入手可能）、トリフルルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）（ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）の商標名で入手可能）、クロルプロチキセン（ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）の商標名で入手可能）、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）の商標名で入手可能）、アセトフェナジン（ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）の商標名で入手可能）、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）の商標名で入手可能）、メトトリメプラジン（ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）の商標名で入手可能）、ピポチアジン（ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）の商標名で入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【０１０３】
本発明のさらなる一態様において、適切な抗精神病薬として、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントが挙げられる。
【０１０４】
医薬品における使用に関して、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートもしくはトシレートまたはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、通常、標準の医薬組成物として、投与される。上記医薬組成物は、本明細書に記載される任意の疾患の治療に使用することが可能である。
【０１０５】
従って、本発明のさらなる一態様において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質を、医薬上許容されるキャリヤーと一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明の別の態様において、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトシレートおよびそれらの医薬上許容される溶媒和化合物から選択される１種もしくは複数種の化学物質を、医薬上許容されるキャリヤーと一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートもしくはトシレートまたはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、任意の都合のよい方法（例えば、経口、非経口（例えば、静脈）、頬側、舌下、経鼻、直腸または経皮投与）およびそれに応じて適合する上記医薬組成物により、投与されうる。
【０１０８】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートもしくはトシレートまたはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、液体もしくは固体（例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよび口内錠）として、処方されうる。
【０１０９】
液体の製剤は、一般的に、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートもしくはトシレートまたはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物を適切な液体キャリヤ（例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、ポリエチレングリコールまたはオイルなどの非水性溶媒）中に溶かした懸濁液もしくは溶液からなる。上記製剤は、沈殿防止剤、防腐剤、芳香剤または着色剤を含有してもよい。
【０１１０】
錠剤の形態における組成物は、固体製剤を調製するために通常使用される任意の適切な薬学的キャリヤーを用いて、調製されうる。上記キャリヤーの例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１１１】
カプセル剤の形態における組成物は、通常のカプセル化処理を用いて、調製されうる。例えば、標準のキャリヤーを使用して、活性成分を含有するペレットを調製した後、硬質ゼラチンのカプセル剤に充填することが可能である。別の方法として、任意の適切な薬学的キャリヤー（例えば、水性ゴム、セルロース、シリケートまたはオイル）を使用して、分散液もしくは懸濁液を調製した後、その分散液もしくは懸濁液を軟質ゼラチンのカプセル剤に充填することが可能である。
【０１１２】
代表的な非経口の組成物は、無菌の水性キャリヤーまたは非経口的に許容可能なオイル（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）に、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートもしくはトシレートまたはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物を溶かした溶液もしくは懸濁液からなる。別の方法として、上記溶液を凍結乾燥した後、投与直前に、適切な溶媒で復元することが可能である。
【０１１３】
経鼻投与のための組成物が、エアロゾル、点液薬、ゲルおよび粉末として、処方されうるのは好都合である。エアロゾル製剤は、通常、医薬上許容される水性もしくは非水性溶媒に活性物質を溶かした溶液もしくは微細な懸濁液を含んでなり、通常、密封容器に無菌状態で、単回用量もしくは複数回用量で存在し、噴霧器と一緒に使用するため、薬包もしくは詰め替えの形態をとることが可能である。別法として、密封容器は、容器の内容物が使い果たされたら廃棄することを目的とした計量弁を取り付けた、単一式調剤装置（例、単回用量の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサー等）でありうる。その剤形は、エアロゾルディスペンサーを含んでなる場合、圧縮ガス（例、圧縮空気）または有機推進剤（例、フルオロクロロ炭化水素等）でありうる推進剤を含有しうる。エアロゾル剤形は、さらに、ポンプ式噴霧器の形態をとることが可能である。
【０１１４】
頬側もしくは舌下投与のために適切な組成物は、錠剤、口内錠および香錠を含む。その活性成分は、キャリヤー（例、糖およびアカシアトラガカント、またはゼラチンおよびグリセリン等）と一緒に処方される。
【０１１５】
直腸投与のための組成物は、好都合なことに、従来型の座剤基剤（例、カカオ脂等）を含有する座剤の形態である。
【０１１６】
経皮投与に適切な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。その組成物は、単一剤形（例、錠剤、カプセル剤またはアンプル等）に適している。
【０１１７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートもしくはトシレートまたはそれらの医薬上許容される溶媒和化合物は、通常、例えば、経口用量１ｍｇ〜２５０ｍｇ（例、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、２ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、２ｍｇ〜５０ｍｇ等））、或いは、静脈、皮下、または筋肉内用量０．１ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ（例えば、１ｍｇ〜２５ｍｇ等））の７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム（遊離塩基として算出された）の一日用量処方計画（成人患者に対して）において、投与される。上記化合物は、１日に４回投与される。上記化合物が、継続療法の期間（例えば、１週間以上）投与されるのが適切である。
【０１１８】
本発明の化合物に関して、治療投与の認可が予期される用量で、いかなる毒性作用も観察されなかった。
【０１１９】
本発明は、非限定の実施例により、さらに例証される。
【０１２０】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製
【０１２１】
説明１
８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン-7-スルホニルフルオリド（Ｄ１）
【化３】
2007512285.tif 000005
【０１２２】
ａ）８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホン酸
７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（欧州特許第２８５２８７号明細書を参照）（２３ｇ）をトリフルオロ酢酸（１２５ｍＬ）中に溶かした後、氷浴中で攪拌しながら、クロロスルホン酸（１６．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その溶液を３０分間攪拌した後、乾燥するまで蒸発させて、表題のスルホン酸を得た。そのスルホン酸を次の工程で直接使用した。
【０１２３】
ｂ）８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン-7-スルホニルクロリド
（ａ）からのスルホン酸を塩化チオニル（７５ｍＬ）中で溶かし、その溶液を３０分間還流させた。冷却後、溶液を乾燥するまで蒸発させて、表題のスルホニルクロリドを得た。そのスルホニルクロリドを次の工程で直接使用した。
【０１２４】
ｃ）８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン-7-スルホニルフルオリド
（ｂ）からのスルホニルクロリドをアセトニトリル（５００ｍＬ）中で溶かし、フッ化カリウム（３７ｇ、６２５ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（１結晶）を加えた。混合液を１８時間攪拌した後、ｐＨが８になるまで、水性の重炭酸ナトリウム溶液で急冷させた。混合液をエチルアセタートで２回抽出し、重炭酸塩溶液で、その後塩水で洗浄した後、乾燥させ蒸発させて、スルホニルフルオリド（Ｄ１）（２５ｇ）を得た。
【０１２５】
説明２ａ
７−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２）
【化４】
2007512285.tif 000006
【０１２６】
８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（２５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶かし、テトラヒドロフラン（２．５当量）中に溶かした４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを氷浴で冷却しながら１５分かけて加えた。添加の最初の部分の間にのみ発熱が確認された。結果として生じる混合液を一晩中、冷却せずに攪拌した後、この溶液を、水（４５０ｍＬ）中に酒石酸カリウムナトリウムの四水和物（２５０ｇ）を溶かした溶液に、攪拌しながら１０分かけて加えた。ジエチルエーテルを加え（４００ｍＬ）、有機層を分離させて、乾燥させ、蒸発させて、結晶化した表題の生成物（Ｄ２）（１７ｇ）を得た。
【０１２７】
説明２ｂ
７−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２）
（ｉ）７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、イソプロピルアセタート（２０ｍＬ）中に溶かした７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（５ｇ）の溶液に加え、温度を３０℃未満に保った。２５℃で、ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を加え、その混合液をシードし、２０〜２５℃で攪拌して生成物を結晶化させた。生成した固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥させ、灰白色の固体（６．４ｇ）として、表題の生成物を得た。融点９１〜９２℃；δＨ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、２．９０−３．５７（８Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．８３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２（ＭＨ＋）．
【０１２８】
（ｉｉ）７−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２）
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かした７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトリフルオロアセタート（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、インジウム（ＩＩＩ）クロリド（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下で加えた。その結果生じた混合液を７時間加熱還流した後、冷却し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、次に水（１５ｍＬ）で、温度を２０℃未満に保ちながら希釈した。添加が完了した時に、４０％ｗ／ｖの水性水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を加えて、ｐＨを２に調節し、相を分離した。水（１０ｍＬ）、次に１０％ｗ／ｖの水性水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１０に調節した。相を分離し、有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液をイソプロピルアセタート（３５ｍＬ）で希釈し、残留量１５ｍＬまで、減圧下で濃縮し、周囲温度で攪拌して生成物を結晶化した。その結果生じたスラリーを氷浴内で１時間攪拌した後、濾過して、ケークを２：１のヘプタン：イソプロピルアセタート（１０mL）で洗浄した後、ケークを４０℃、真空下で乾燥させ、白色固体（４．０６ｇ）として表題の生成物（Ｄ２）を得た。融点１２９〜１３０℃；δＨ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、２．４４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、２．８７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７０  （３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、６．９７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０  Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２  Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０（１００％，ＭＨ＋）．
【０１２９】
説明３
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３）の調製
【化５】
2007512285.tif 000007
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした４−クロロベンジルアルコール（４．９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かしたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を２５℃未満に保ちながら、１滴ずつ滴下した。その結果生じた混合液を、窒素下で１０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶かした７−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２）（１０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を２５℃未満に保ちながら、１滴ずつ滴下し、混合液を１時間４５分攪拌した。１０％ｗ／ｖの水性の塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、混合液を５分間攪拌した。相を分離して、水（７０ｍＬ）を有機相に加え、混合液を１５〜２５℃で１時間３０分攪拌した。生成した固体を濾過して、ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥させ、白色固体（１０．９９ｇ）として表題の生成物（Ｄ３）を得た。融点１２０〜１２２℃；δＨ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、２．４６（４Ｈ，ｍ，  ＣＨ２ＣＨ２）、２．８８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．１９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．９５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４６（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２．
【０１３０】
実施例１
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエート（Ｅ１）の調製
【化６】
2007512285.tif 000008
エタノール（１００ｍＬ）中に溶かしたマレイン酸（２７．１ｇ、２３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１．０５L）に溶かした７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３）（１００．１ｇ、２１２．０ｍｍｏｌ）の沸騰溶液に、１滴ずつ加え、その結果の溶液を１０分間攪拌し、還流させた。溶液を７５℃まで冷却し、マレイン酸塩（１００．８ｍｇ）でシードした後、周囲温度まで冷却した。その結果生じたスラリーを周囲温度で、２時間攪拌し、濾過した。ケークをエタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、６０℃、真空下で乾燥させ、白色固体（１２２．４ｇ）として、表題の生成物（Ｅ１）を得た。融点１７０〜１７２℃；δＨ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８１  （３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７２  （３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．１８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．４６  （４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．０−１０．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２．
【０１３１】
【表１】
2007512285.tif 000009
【０１３２】
上記マレエートに関して得られたデータを図１〜３および表１に示す。
【０１３３】
実施例２
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムｐ−トルエンスルホン酸（Ｅ２）の調製
【化７】
2007512285.tif 000010
アセトン（１ｍＬ）に溶かしたパラ−トルエンスルホン酸（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（１．５ｍＬ）に溶かした７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３）（２５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で一滴ずつ添加した。その結果の溶液を５０℃で３０分間攪拌した後、周囲温度まで冷却し、１時間攪拌した。その結果生じたスラリーを濾過して、濾過ケークをアセトン（２．５ｍＬ）で洗浄し、４５℃で真空乾燥させ、白色固体（３２９ｍｇ）として、表題の化合物（Ｅ２）を得た。融点１９０〜１９２℃；δＨ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．３５（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ３）、２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．０９−３．１９（６Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．２６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、７．１４−７．１８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５０−７．５５（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８６−７．８９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、９．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）、２２５、１９２．
【０１３４】
【表２】
2007512285.tif 000011
【０１３５】
上記トシレートに関して得られたデータを図４〜６および表２に示す。
【０１３６】
実施例３
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの二水和物（Ｅ３）の調製
【化８】
2007512285.tif 000012
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエート（Ｅ１）（２０．７ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）と水（１３５ｍＬ）の混合液中で攪拌し、７０℃まで加熱した。その溶液を周囲温度まで、攪拌しながら、冷却した。その結果生じたスラリーを、周囲温度で、２時間攪拌し、濾過した。ケークを水：エタノール（９：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色固体（２１．５ｇ）として、表題の生成物（Ｅ３）を得た。融点９０〜９８℃；カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ）滴定による水含有量５．９％；δＨ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．２１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０４（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．０９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．４７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．８４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．０−１０．０  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）、１９２．
【０１３７】
【表３】
2007512285.tif 000013
【０１３８】
上記マレエート、二水和物に関して得られたデータを図７〜９および表３に示す。
【０１３９】
実施例４
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの酢酸溶媒和化合物（Ｅ４）の調製
【化９】
2007512285.tif 000014
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエート（Ｅ１）（１２g）を、酢酸（１０ｍＬ）中で７２時間攪拌した。その結果の生成物を、吸引下で３０分間濾過し、ケークを周囲温度、周囲圧力で、１８時間静置して、白色固体（１３．２ｇ）として、表題の生成物（Ｅ４）を得た。融点９６〜９８℃；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）、２．８３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．２０（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０３（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．０９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，ＡｒＨ）、７．４７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８２（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）、１９２．
【０１４０】
【表４】
2007512285.tif 000015
【０１４１】
上記マレエートの酢酸溶媒和化合物に関して得られたデータを図１０〜１２および表４に示す。
【０１４２】
粉末Ｘ線回折
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、フィリップス（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）製Ｘ'パートプロ（ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ）粉末Ｘ線回折装置で、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析を実施した。取得条件は、；放射：ＣｕＫα、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当りの時間：３１．７５秒。バックフィル法（ｂａｃｋｆｉｌｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて、マレエートおよびトシレートの試料を調製した。シリコンウェハテクニックを用いて、マレエートの二水和物および酢酸溶媒和化合物の試料を調製した。
【０１４３】
ラマン分光法
４ｃｍ−１の解像度で、電源出力４００ｍＷを有するＮｄ：ＶＯ４レーザー（１０６４ｎｍ）からの励起で、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−ラマン分光計を用いて、ラマンスペクトルをＮＭＲ試料管内に記録した。ピーク選択の目的上、絶対閾値０．５と感度６５％を適用した。
【０１４４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
パーキンエルマーダイアモンド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ）ＤＳＣを用いて、上記マレエートおよびトシレートに関するＤＳＣサーモグラムを記録した。熱分析（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００）を用いて、上記マレエートの二水和物および酢酸溶媒和化合物に関するＤＳＣサーモグラムを記録した。試料をオープンパン内で１分間に１０℃加熱した。
【０１４５】
本明細書に記載した全ての公報（特許および特許出願に限定されない）は、各公報が、明確にかつ個別に示されて、本明細書に参照されて完全な形で組み込まれている如く、本明細書に参照され組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】実施例１に記載される通りに調製されたマレエートに関して得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データを示す。実施例１に記載されるマレエートは、ほぼ表１に記載する通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図２】実施例１に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートのラマンスペクトルを示す。
【図３】実施例１に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図４】実施例２に記載される通りに調製されたトシレートに関して得られたＸＲＰＤデータを示す。実施例２に記載されるトシレートは、ほぼ表２に記載する通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図５】実施例２に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトシレートのラマンスペクトルを示す。
【図６】実施例２に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムトシレートのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７】実施例３に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの二水和物に関して得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データを示す。実施例３に記載される上記マレエートの二水和物は、ほぼ表３に記載する通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図８】実施例３に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの二水和物のラマンスペクトルを示す。
【図９】実施例３に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの二水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１０】実施例４に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの酢酸溶媒和化合物に関して得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データを示す。実施例４に記載される上記マレエートの酢酸溶媒和化合物は、ほぼ表４に記載する通りのシグナルを伴うＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図１１】実施例４に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの酢酸溶媒和化合物のラマンスペクトルを示す。
【図１２】実施例４に記載される通りに調製された７−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムマレエートの酢酸溶媒和化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１】
2007512285.tif 000017
【図２】
2007512285.tif 000018
【図３】
2007512285.tif 000019
【図４】
2007512285.tif 000020
【図５】
2007512285.tif 000021
【図６】
2007512285.tif 000022
【図７】
2007512285.tif 000023
【図８】
2007512285.tif 000024
【図９】
2007512285.tif 000025
【図１０】
2007512285.tif 000026
【図１１】
2007512285.tif 000027
【図１２】
2007512285.tif 000028
【国際調査報告】
2007512285.tif 000029
2007512285.tif 000030
2007512285.tif 000031
2007512285.tif 000032