(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物を開示する。式中、Ａｒ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ８は、本明細書中で定義される。上記化合物は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対する新規アンタゴニストである。本発明はまた、そのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、そのようなＭＣＨアンタゴニストを含む薬学的組成物、および、その薬学的組成物を使用して、肥満、代謝性障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を処置する方法を開示する。2007507533.tif 000070
2007507533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2007507533.tif 000044
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物であって、ここで、
【化２】
2007507533.tif 000045
における点線は、
（ｉ）存在しても存在しなくてもよい任意の結合であって、存在する場合、それに隣接する該単結合と一緒に二重結合を形成する、結合、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｒ５Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ５Ｒ８）−Ｃ（Ｒ５Ｒ８）−または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−；
のいずれかを表し、
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＨ、アルコキシ、
【化３】
2007507533.tif 000046
であり、
Ｒ１は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−ＣＮからなる群より選択されるか、あるいは該シクロアルキル環の隣接する炭素上の２つのＲ１部分は、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ２は、水素、アルキル、Ｒ１０−置換アルキル、シクロアルキル、Ｒ１０−置換シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｒ４−置換アラルキル、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、１〜５個の部分であり、各Ｒ４は、独立して、水素、ヘテロシクリル、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、−（アルキレン）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（アルキレン）ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−（アルキレン）、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（アルキレン）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）および
【化４】
2007507533.tif 000047
からなる群より選択され、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、アルキル、−ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６または−ＯＨであり；
Ｒ１１は、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒ１２は、水素またはハロゲンである、
化合物。
【請求項２】
【化５】
2007507533.tif 000048
における点線が、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、１または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、
【化６】
2007507533.tif 000049
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、以下：
【化７】
2007507533.tif 000050
のように該親環上に置換されており、そしてＲ８が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素、Ｂｏｃ、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、アルコキシ、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、ＣＨＯ、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、アルキル、−ＯＨまたはヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
【化８】
2007507533.tif 000051
における点線が、−ＣＨ２−であり；
ｍが、１または３であり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、１であり；
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚが、
【化９】
2007507533.tif 000052
であり；
Ｒ１が、以下：
【化１０】
2007507533.tif 000053
のように該親環上に置換されており、
Ｒ２が、水素、Ｂｏｃ、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３であり；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｒ４が、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、アルコキシ、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、ＣＨＯ、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ８が、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ９が、アルキル、−ＯＨまたはヒドロキシアルキルである、
化合物。
【請求項１４】
Ｒ１部分が、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、メチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、メチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、−ＣＮ、アルコキシ、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキル−またはハロゲンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｂｒ、−Ｃ＝ＮＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
【化１１】
2007507533.tif 000054
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が、水素またはメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、
【化１２】
2007507533.tif 000055
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
【化１３】
2007507533.tif 000056
における点線が、−ＣＨ２−であり；
ｍが、３であり；
ｎが、１であり；
ｐが、１であり；
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚが、
【化１４】
2007507533.tif 000057
であり；
Ｒ１が、ハロゲンであり、ここで該Ｒ１は、以下：
【化１５】
2007507533.tif 000058
のように該親環上に置換されており、そして
Ｒ４が、−ＣＮ、アルコキシ、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキル−またはハロゲンである、
化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
【化１６】
2007507533.tif 000059
における点線が、−ＣＨ２−であり；
ｍが、１であり；
ｎが、１であり；
ｐが、１であり；
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚが、
【化１７】
2007507533.tif 000060
であり；
Ｒ１が、ハロゲンであり、ここで該Ｒ１は、以下：
【化１８】
2007507533.tif 000061
のように該親環上に置換されており、そして
Ｒ４が、−ＣＮまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
【化１９】
2007507533.tif 000062
における点線が、−ＣＨ２−であり；
ｍが、３であり；
ｎが、１であり；
ｐが、１であり；
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚが、
【化２０】
2007507533.tif 000063
であり；
Ｒ１が、ハロゲンまたはＣＦ３であり、ここで該Ｒ１は、以下：
【化２１】
2007507533.tif 000064
のように該親環上に置換されており、そして
Ｒ４が、−ＣＮまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項２４】
以下：
【化２２】
2007507533.tif 000065
【化２３】
2007507533.tif 000066
【化２４】
2007507533.tif 000067
【化２５】
2007507533.tif 000068
【化２６】
2007507533.tif 000069
からなる群より選択される、化合物。
【請求項２５】
代謝性障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を、そのような処置を必要としている患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
代謝性障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１つの請求項２４に記載の化合物を、そのような処置を必要としている患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記摂食障害が、過食症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記代謝性障害が、肥満である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、そのような処置を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１つの請求項２４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、そのような処置を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血または高血圧のうちの少なくとも１つである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血または高血圧のうちの少なくとも１つである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物にある量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含し、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制剤であり、該量の該第１の化合物および第２の化合物は、治療効果を生じる、方法。
【請求項３４】
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物にある量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含し、該第１の化合物は、請求項２４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、抗肥満薬および／または食欲抑制剤であり、該量の該第１の化合物および第２の化合物は、治療効果を生じる、方法。
【請求項３５】
治療有効量の、以下：
第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、抗肥満薬および／または食欲抑制剤である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
治療有効量の、以下：
第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項２４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、抗肥満薬および／または食欲抑制剤である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
治療有効量の、以下：
第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣体、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
治療有効量の、以下：
第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項２４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣体、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の少なくとも１つの請求項２４に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを合わせる工程を包含する、プロセス。
【請求項４２】
薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１つの請求項２４に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを合わせる工程を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニスト、ならびに代謝性障害および摂食障害の処置でのそれらの使用に関する。本発明は、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、１つ以上のそのようなモジュレーターを含む薬学的組成物、そのようなモジュレーターを調製する方法、ならびにそのようなモジュレーターを使用して、肥満、糖尿病および関連障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
環状ペプチドであるＭＣＨは、１０年前、硬骨魚類において最初に同定された。この硬骨魚類において、ＭＣＨは、色の変化を調節するようにみえる。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の調節因子としてのその役割の可能性について、調査の主題であった。非特許文献１によって報告されたように、ＭＣＨ欠損マウスは、食欲減退（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（摂食を減らすこと）に起因して、体重が減少し、痩せた。それらの知見に関して、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に効果的であり得ることが示唆された。特許文献１は、糖尿病または肥満の処置のための併用療法を開示し、この療法は、代謝速度を速める薬剤および摂食行動を調節する薬剤（後者の一例は、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、うつ病および／または不安の処置に有用であり得る。非特許文献２（２００２年８月１日）。
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ，第３９６巻（１９９８年１２月１７日），６７０−６７３頁
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，８２５−８３０頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する、新規のアリールシクロアルキルアミノベンズイミダゾール化合物を提供する。これらの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物は、構造式Ｉ：
【０００４】
【化２７】
2007507533.tif 000003
によって表され、ここで、
【０００５】
【化２８】
2007507533.tif 000004
における点線は、
（ｉ）存在しても存在しなくてもよい任意の結合であって、存在する場合、それに隣接する単結合と一緒に二重結合を形成する、結合、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｒ５Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ５Ｒ８）−Ｃ（Ｒ５Ｒ８）−もしくは−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）−；
のいずれかを表し、
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＨ、アルコキシ、
【０００６】
【化２９】
2007507533.tif 000005
であり、
Ｒ１は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−ＣＮからなる群より選択されるか、あるいはそのシクロアルキル環の隣接する炭素上の２つのＲ１部分は、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ２は、水素、アルキル、Ｒ１０−置換アルキル、シクロアルキル、Ｒ１０−置換シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｒ４−置換アラルキル、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、１〜５個の部分であり、各Ｒ４は、独立して、水素、ヘテロシクリル、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、−（アルキレン）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（アルキレン）ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−（アルキレン）、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（アルキレン）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）および
【０００７】
【化３０】
2007507533.tif 000006
からなる群より選択され、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、アルキル、−ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６または−ＯＨであり；
Ｒ１１は、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒ１２は、水素またはハロゲンである。
【０００８】
本発明はまた、肥満のような代謝性障害、肥満に関連する障害、および過食症のような摂食障害の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明は、肥満のような代謝性障害および過食症のような摂食障害を処置する方法に関する。別の実施形態は、摂食障害を処置する方法を包含し、この方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物に、ある量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含し、その第１の化合物は、式Ｉの化合物であり、その第２の化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制剤であり、上記量の第１の化合物および第２の化合物は、所望の治療効果を生じる。別の局面において、本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満処置量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。
【００１０】
以下：
【００１１】
【化３１】
2007507533.tif 000007
によって表されるような、式Ｉの点線部分は、付随する単結合と一緒に、以下：
【００１２】
【化３２】
2007507533.tif 000008
を表す。
【００１３】
本発明の１つの局面は、
【００１４】
【化３３】
2007507533.tif 000009
における点線が−ＣＨ２−である、式Ｉの化合物である。
【００１５】
さらに、本発明の局面は、ｍが１または３である、式Ｉの化合物を包含する。
【００１６】
本発明の代替の局面はまた、ｎが０または１である、式Ｉの化合物を包含する。
【００１７】
本発明の別の局面は、ｐが１である、式Ｉの化合物を包含する。
【００１８】
本発明の別の局面は、ＡｒがＲ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を包含する。
【００１９】
本発明の別の局面は、Ｚが
【００２０】
【化３４】
2007507533.tif 000010
である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２１】
本発明の別の局面は、Ｒ１が、以下：
【００２２】
【化３５】
2007507533.tif 000011
のように親環上に置換されている、式Ｉの化合物を包含する。
【００２３】
本発明の別の局面は、Ｒ２が、水素、Ｂｏｃ、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２４】
本発明の別の局面は、Ｒ３がアルキルである、式Ｉの化合物を包含する。
【００２５】
本発明の別の局面は、Ｒ４が、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、アルコキシ、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、ＣＨＯ、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキルまたはハロゲンである、式Ｉの化合物を包含する。
【００２６】
本発明の別の局面は、Ｒ８が水素またはアルキルである、式Ｉの化合物を包含する。
【００２７】
本発明の別の局面は、Ｒ９が、アルキル、−ＯＨまたはヒドロキシアルキルである、式Ｉの化合物を包含する。
【００２８】
さらに、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物であって、ここで、
【００２９】
【化３６】
2007507533.tif 000012
における点線は、−ＣＨ２−であり；
ｍは、１または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１であり；
Ａｒは、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、
【００３０】
【化３７】
2007507533.tif 000013
であり；
Ｒ１は、以下：
【００３１】
【化３８】
2007507533.tif 000014
のように親環上に置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｂｏｃ、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキルであり；
Ｒ４は、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、アルコキシ、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、ＣＨＯ、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ９は、アルキル、−ＯＨまたはヒドロキシアルキルである、
化合物である。
【００３２】
さらに、本発明の別の局面は、Ｒ１部分が、ハロゲンまたはＣＦ３である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３３】
本発明の代替の局面はまた、Ｒ２およびＲ３がメチルである、式Ｉの化合物を包含する。
【００３４】
本発明のさらなる局面は、Ｒ４が、−ＣＮ、アルコキシ、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキル−またはハロゲンである、式Ｉの化合物を包含する。さらにより好ましいものは、Ｒ４が、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｂｒ、−Ｃ＝ＮＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
【００３５】
【化３９】
2007507533.tif 000015
である、式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明の局面は、Ｒ８が、水素またはメチルである、式Ｉの化合物を包含する。
【００３７】
本発明の別の局面は、Ｚが、
【００３８】
【化４０】
2007507533.tif 000016
である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３９】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物であって、ここで、
【００４０】
【化４１】
2007507533.tif 000017
における点線が、−ＣＨ２−であり；
ｍが、３であり；
ｎが、１であり；
ｐが、１であり；
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚが、
【００４１】
【化４２】
2007507533.tif 000018
であり；
Ｒ１が、ハロゲンであり、ここでこのＲ１は、以下：
【００４２】
【化４３】
2007507533.tif 000019
のように親環上に置換されており、そして
Ｒ４が、−ＣＮ、アルコキシ、−（アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、Ｒ９−置換ヘテロシクリル、−Ｃ＝（ＮＯＲ５）、ヘテロシクリルアルキル−、Ｒ９−置換ヘテロシクリルアルキル−またはハロゲンである、
化合物を包含する。
【００４３】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物であって、ここで
【００４４】
【化４４】
2007507533.tif 000020
における点線が、−ＣＨ２−であり；
ｍが、１であり；
ｎが、１であり；
ｐが、１であり；
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚが、
【００４５】
【化４５】
2007507533.tif 000021
であり；
Ｒ１が、ハロゲンであり、ここでこのＲ１は、以下：
【００４６】
【化４６】
2007507533.tif 000022
のように親環上に置換されており、そして
Ｒ４が、−ＣＮまたはハロゲンである、
化合物を包含する。
【００４７】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物であって、ここで
【００４８】
【化４７】
2007507533.tif 000023
における点線が、−ＣＨ２−であり；
ｍが、３であり；
ｎが、１であり；
ｐが、１であり；
Ａｒが、Ｒ４−置換アリールまたはＲ４−置換ヘテロアリールであり；
Ｚが、
【００４９】
【化４８】
2007507533.tif 000024
であり；
Ｒ１が、ハロゲンまたはＣＦ３であり、ここでこのＲ１は、以下：
【００５０】
【化４９】
2007507533.tif 000025
のように親環上に置換されており、そして
Ｒ４が、−ＣＮまたはハロゲンである、
化合物を包含する。
【００５１】
なおさらに好ましい式Ｉの実施形態としては、本明細書における、実施例８ａ、８ｂ、８ｃ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１０ｃ、１０ｄ、１０ｅ、１０ｆ、１０ｇ、１０ｈ、１０ｉ、１６ａ、１６ｂ、１６ｃ、２１、２２、２３、２４、３０ａ、３０ｂ、３０ｃ、３０ｄ、３５ａ、３５ｂ、３５ｃおよび３６の化合物からなる群より選択される化合物が挙げられる。
【００５２】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１つの式Ｉの化合物で処置する方法を含み、ここで、摂食障害は、過食症であり、代謝性障害は、肥満である。
【００５３】
別の実施形態は、肥満に関連する障害を処置する方法であり、この方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。肥満に関連する障害の特定の例としては、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血または高血圧が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
別の実施形態は、摂食障害を処置する方法を含み、この方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物に、ある量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含し、その第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、その第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬ならびに／または食欲抑制剤であり、上記量の第１の化合物および第２の化合物は、所望の治療効果（肥満、肥満関連障害、代謝性障害および摂食障害の処置）を生じる。
【００５５】
他で特に述べられない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるか否かに拘らず、適用する。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用する。
【００５６】
上記、および本明細書全体にわたって使用される場合、他に特に示さない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解される：
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシ」とは、アルキル基が上記の通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。そのアルキル基は、エーテル酸素を介して隣接する部分に結合されている。
【００５８】
「アルキレン」とは、一般的に、２個の炭素原子上に自由原子価を有する、アルカンジイル基を意味する。非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００５９】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環系または芳香族多環系を意味する。アリールの定義には、インデニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインドリニルのような縮合アリールが含まれる。縮合アリールは、環の飽和部分または不飽和部分のいずれかを介して、その親部分に結合され得る。アリール基は、その環上にて、非置換であり得るか、または同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、その置換基の各々は、上に列挙したＲ４基から独立して選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、１個以上の炭素原子と１個以上の酸素原子との組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介して、その芳香環上の２個の隣接する炭素を結合させることによって、置換され得る。
【００６０】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフトレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルキルを介してである。用語「置換アラルキル」とは、アラルキル基が、同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味する。上記置換基の各々は、上に列挙されたＲ４基から独立して選択される。
【００６１】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは必要に応じて、同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、環上の利用可能な水素を置き換えることによって、環上で置換され得る。上記置換基の各々は、上に列挙されたＲ１０基から独立して選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６２】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましいハロとしては、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいハロとしては、フルオロおよびクロロである。
【００６３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンとしては、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいハロゲンとしては、フッ素および塩素である。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、環原子の１個以上が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は必要に応じて、同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、環上の利用可能な水素を置き換えることによって、環上で置換され得る。上記置換基の各々は、上に列挙されたＲ４基から独立して選択される。ヘテロアリールの窒素原子は必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロシクリル」とは、環系中の原子の１個以上が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環系または飽和多環系を意味する。上記環系には隣接酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭語の、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは必要に応じて、環上の利用可能な水素または任意の窒素（単数または複数）上の水素（単数または複数）を、同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で適切に置き換えることによって、環上にて置換され得る。上記置換基の各々は、上に列挙されたＲ９基から独立して選択される。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル−基を意味し、ここで、そのヘテロシクリルおよびアルキルは、上記の通りである。ヘテロシクリル環は必要に応じて、環上の利用可能な水素または任意の窒素上の水素を、同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で適切に置き換えることによって、環上にて置換され得る。上記置換基の各々は、上に列挙されたＲ９基から独立して選択される。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例としては、
【００６７】
【化５０】
2007507533.tif 000026
が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義した通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６９】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳類動物を意味する。
【００７０】
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００７１】
本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式および表における、価数が満たされていない任意のヘテロ原子は、水素原子またはその価数を満たすための原子を有するとが想定されることがまた、注意されるべきである。
【００７２】
用語「少なくとも１つ」の化合物または「１つ以上の」化合物は、１〜３つの化合物、好ましくは１つの化合物を意味する。
【００７３】
任意の可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の置換基または式Ｉにおいて一度より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。また、置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、可能である。
【００７４】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内で、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００７６】
式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグを形成し得、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中において式Ｉの化合物への言及は、他で特に示さない限り、その塩、溶媒和物およびプロドラッグへの言及を含むことが理解される。
【００７７】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内であると企図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、変化する程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子の中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
【００７８】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内と企図される。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、被験体への投与の際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学的変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる、薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらの両方は、本明細書中に参考として援用される）に提供される。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）との両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、この双性イオンは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）中で式Ｉの化合物とある量（例えば、当量）の酸または塩基とを反応させることによって、または水性媒体中で式Ｉの化合物とある量（例えば、当量）の酸または塩基とを反応させ、次いで凍結乾燥することによって、形成され得る。
【００８０】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、流酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及するスルホン酸塩）、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩など。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切と一般的に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、それらのウエブサイト上）によって考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００８１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、有機アミン）（例えば、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）を有する塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四置換（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得る：低級アルキルのハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、ならびに臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）；長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、ならびに臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）；アラルキルのハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。
【００８２】
そのような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが企図され、酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離型に等しいと考えられる。
【００８３】
式Ｉの化合物、およびその塩および溶媒和物は、それらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性型の全ては、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【００８４】
本発明化合物（その化合物の塩および溶媒和物を含む）の立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、鏡像異性体（不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る異性体）の全ては、本発明の範囲内と企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として混合されても、または他の立体異性体の全てもしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎで定義されたような、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩および溶媒和物に等しく適用することが意図される。
【００８５】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用な、高度に選択的な、高親和性メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ（ＭＣＨ））レセプターアンタゴニストであり得る。
【００８６】
本発明の一局面は、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法であり、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物をその哺乳動物に投与することによる。
【００８７】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するために有効であり、従って、所望の治療効果（肥満、肥満関連障害、代謝障害および摂食障害の処置）を生じる、本発明の化合物の量を説明することを意味する。
【００８８】
好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の、式Ｉの化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ／日の、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【００８９】
本発明のなおさらに別の局面は、肥満を処置する方法であり、この方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝性障害（例えば、過食症および拒食症）を処置するための方法であり、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置するための方法であり、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００９２】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪蓄積物を処置するための方法であり、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００９３】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００９４】
本発明の化合物のＭＣＨサブタイプに対する「直接的」効果に加えて、インスリン耐性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸のような、体重減少の恩恵を受け得る疾患および状態が存在する。
【００９５】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物に関する。
【００９６】
本発明はまた、肥満を処置するための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満処置量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む。
【００９７】
本発明のなおさらに他の局面は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、以下に記載されるような他の化合物との組み合わせである。
【００９８】
従って、本発明の中には、肥満を処置するための方法が含まれ、この方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に、ａ．ある量の第１の化合物およびｂ．ある量の第２の化合物を投与する工程を包含し、その第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、その第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニストのような抗肥満薬および／または食欲抑制剤、ならびに／または必要に応じて薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤であり、上記量の第１の化合物および第２の化合物は、治療効果を生じる。
【００９９】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投与形態の、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投与形態の、ある量の抗肥満薬および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．上記第１の投与形態および第２の投与形態を含むための手段
を含むキットであり、ここで、上記量の第１の化合物および第２の化合物は、治療効果を生じる。
【０１００】
上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満薬および／または食欲抑制剤（単一またはそれらの任意の組み合わせで使用される）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中で、ＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、セロトニン作動薬（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ））、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中で「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターまたはディクリーサー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の有用な食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプター（例えば、エキセンディンン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））のアゴニスト、および毛様体神経栄養因子（例えば、アクソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１０１】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に、ａ．ある量の第１の化合物およびｂ．ある量の第２の化合物を投与する工程を包含し、その第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、その第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的にバイオアベイラブルなインスリン調製物を含む）、インスリン模倣体、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾンのようなＰＰＡＲ−γリガンド、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドであり、上記量の第１の化合物および第２の化合物は、治療効果を生じる。
【０１０２】
本発明はまた、第１の化合物；第２の化合物；および必要に応じて薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む、治療有効量の組成物を含む薬学的組み合わせ組成物に関し、その第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、その第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的にバイオアベイラブルなインスリン調製物を含む）、インスリン模倣体、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾンのようなＰＰＡＲ−γリガンド、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドである。
【０１０３】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投与形態の、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投与形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的にバイオアベイラブルなインスリン調製物を含む）、インスリン模倣体、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾンのようなＰＰＡＲ−γリガンド、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．上記第１の投与形態および第２の投与形態を含むための手段
を含むキットであり、ここで、上記量の第１の化合物および第２の化合物は、治療効果を生じる。
【０１０４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投与形態で存在する。そのような形態では、上記調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性成分を含む、適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１０５】
単位用量の調製物中の活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、に変化または調整され得る。
【０１０６】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況に適切な投薬量のレジメンの決定は、当業者の範囲内である。簡略化のために、総１日投薬量は、分けられ得、必要とされる日にわたって部分的に投与され得る。
【０１０７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の、上記量および頻度の投与は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮する主治医の判断に従って、調節される。経口投与のための、代表的な推奨される１日投薬量レジメンは、２〜４つに分けられた用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１０８】
本発明によって記載された化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
【０１０９】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ワックスが最初に融解され、そして活性成分がそのワックスの中に撹拌などによって均一に分散される。次いで、融解した均一な混合物は、便利な大きさの型に注がれ、冷却され、それによって凝固する。
【０１１０】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１１１】
液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の溶液を含み得る。
【０１１２】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性の圧縮ガス）と組み合わせられ得る。
【０１１３】
使用のすぐ前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液体形態調製物に変換されることが意図される、固体形態調製物もまた、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該分野で慣用的な、マトリックスタイプまたはレザバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０１１５】
好ましくは、上記化合物は経口的に投与される。
【０１１６】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投与形態である。そのような形態では、上記調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性成分を含む、単位用量に細分される。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム、以下の調製および実施例に示されるような溶液相合成または固体相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【０１１８】
（合成）
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示される。これらの調製および実施例は、添付の特許請求に定義される本発明の範囲を限定するようには解釈されるべきではない。代替の機構的経路およびアナログ構造は、当業者に明らかである。
【０１１９】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られた。この１Ｈスペクトルは、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告されており、プロトンの数、多重度、およびカップリング定数（ヘルツ）が挿入して示されている。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配フロー：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用して行った。電気スプレーイオン化を使用して観察される親イオンが得られる。
【０１２０】
以下の略語は、以下に記載される実験手順の全体にわたって使用される：
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
ＥｔＯＮａは、ナトリウムエトキシドを意味する；
Ｂｎは、ベンジルを意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味する；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；
ＤＩＣは、ジイドプロピルカルボジイミドを意味する；
Ｄｐｐｆは、ジフェニルホスピノフェロセン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）を意味する  ；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する；
ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｄｉｓｏｂｕｔｙｌ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）を意味する；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する  ；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味する；
ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味する；
ＭＳは、質量分析を意味する；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、パラジウムジベンジルアミノを意味する；
Ｔｉ（ｉＯＰｒ）４は、チタンイソプロポキシドを意味する；
室温またはｒｔ（周囲）は、約２５℃を意味する；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ３）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を意味する。
【実施例】
【０１２１】
以下のスキームは、本明細書中に開示される化合物を調製するための方法を例示する。
【０１２２】
【化５１】
2007507533.tif 000027
置換アナログのための合成スキームを、以下の実験節により詳細に示す。
【０１２３】
（実験手順）
注記：これらの化合物は、以下のスキームを介して調製することができる。
【０１２４】
【化５２】
2007507533.tif 000028
化合物４を、スキーム１に示されるような手順に従って調製した。
【０１２５】
（手順Ａ）
化合物５ａ：１００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２．０ｇ（９．４６ｍｍｏｌ）の化合物４および１．５ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンの溶液に、２．８ｍＬ（９．４６ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドを０℃で添加し、そして反応物を３０分かけて室温に温めた。その反応混合物を室温で６時間撹拌し、そして２０ｍＬのメタノールを添加し、続いて０．５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩室温で撹拌し、水の添加によってクエンチした。その反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン中３０〜５０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、３．０ｇの生成物５ａを茶色の油状物として得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝３５３．３；検出ｍ／ｚ＝３５３．１。
【０１２６】
（手順Ｂ）
化合物６ａ：５０ｍＬのジクロロメタン中の０．５ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の化合物５ａの溶液に、０．４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の１，  ２−ジクロロ−４−イソチオシアネート−５−ニトロベンゼンを添加し、その反応物を一晩室温で撹拌した。その反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、０．７ｇの化合物６ａを黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝６０１．２；検出ｍ／ｚ＝６０１．１。
【０１２７】
（手順Ｃ）
化合物７ａ：２０ｍＬの酢酸エチル中の０．６６ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の化合物６ａの溶液に、０．５６ｇ（２当量）のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを添加し、その内容物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトを通して通過させた。溶媒を減圧下で除去し、０．５ｇの化合物７ａを茶色の油状物として得た。この化合物を、それ自体として、精製せずに次の工程に使用した。Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝５７１．２；検出ｍ／ｚ＝５７１．１。
【０１２８】
（手順Ｄ）
化合物８ａ：２０ｍＬの酢酸エチル中の０．５ｇ（０．６７４ｍｍｏｌ）の化合物７ａの溶液に、０．２５５ｇ（３当量）のジイソプロピルカルボジイミドを添加し、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトの小さなパッドを通して通過させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、０．２８５ｇの化合物８ａを灰色がかった白色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｈ＋についての計算ｍ／ｚおよび検出ｍ／ｚは、以下の表を参照のこと。
【０１２９】
以下の化合物は、同様に調製できる。
【０１３０】
【化５３】
2007507533.tif 000029
【０１３１】
【化５４】
2007507533.tif 000030
化合物９ａ：−７８℃の１０ｍＬのジクロロメタン中０．２ｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）の化合物８ａの溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ）の１ｍＬ溶液（２当量）を添加し、その反応物を１時間撹拌した。その反応混合物を室温にまで温め、一晩撹拌した。その反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物の添加によってクエンチし、２時間室温で撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、０．１２ｇのアルデヒド９ａを油状物として得た。Ｃ２９Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５ＯＨ＋についての計算ｍ／ｚおよび検出ｍ／ｚは、以下の表を参照のこと。
【０１３２】
以下の化合物もまた、同様に調製した。
【０１３３】
【化５５】
2007507533.tif 000031
化合物１０ａ：１０ｍＬのメタノール中０．０５ｇ（０．０９２５ｍｍｏｌ）の化合物９ａの溶液に、室温でジメチルアミン塩酸塩（０．０２ｇ、過剰量）、続いて０．０３２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、その混合物を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出する分取用ＴＬＣによって単離し、０．０１７ｇの化合物１０ａを油状物として得た。Ｃ３１Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｈ＋についての計算ｍ／ｚおよび検出ｍ／ｚは、以下の表を参照のこと。
【０１３４】
以下の化合物もまた、同様に調製した。
【０１３５】
【化５６】
2007507533.tif 000032
【０１３６】
【化５７】
2007507533.tif 000033
【０１３７】
【化５８】
2007507533.tif 000034
化合物１２：１０ｍＬのジクロロメタン中２．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の化合物１１の溶液に、０℃で、２．４ｍＬのヒューニッヒ塩基（１．５当量）、続いて３．５ｍＬの塩化メタンスルホニル（過剰量）を添加した。その反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。その混合物をシリカゲルの小さなパッドを通して通過させ、溶媒を減圧下で除去し、約１ｇの残渣を得た。この残渣を４ｍＬのジクロロメタン中２ｍＬのトリフルオロ酢酸を使用して脱保護し、１．３６ｇの化合物１２をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝１９３．１；検出ｍ／ｚ＝１９３．１。
【０１３８】
化合物１３：手順Ａに従う、化合物４（０．８８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の化合物１２（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）での還元的アミノ化により、０．９ｇの化合物１３を油状物として得た。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝３８８．２；検出ｍ／ｚ＝３８８．４。
【０１３９】
化合物１４ａ：手順Ｂに従って、化合物１３（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ−４−イソチオシアネート−５−ニトロ−ベンゼン（０．３ｇ、過剰量）で処理し、０．１８ｇの化合物１４ａを黄色の固体として得た。Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝６３６．１；検出ｍ／ｚ＝６３６．１。
【０１４０】
化合物１５ａ：手順Ｃに従って化合物１４ａ（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を還元し、０．１ｇの化合物１５ａを油状物として得た。Ｃ２８Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ２Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝６０５．１；検出ｍ／ｚ＝６０６．１。
【０１４１】
化合物１６ａ；手順Ｄに従って化合物１５ａ（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を環化し、０．０１１ｇの化合物１６ａを薄茶色の固体として得た。Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚおよび検出ｍ／ｚは、以下の表を参照のこと。
【０１４２】
以下の化合物を同様に調製した。
【０１４３】
【化５９】
2007507533.tif 000035
【０１４４】
【化６０】
2007507533.tif 000036
化合物１８：手順Ａに従う、化合物４（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の化合物１７（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）での還元的アミノ化により、０．９５ｇの化合物１８を油状物として得た。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝４１０．３；検出ｍ／ｚ＝４１０．３。
【０１４５】
化合物１９：手順Ｂに従って、化合物１８（０．９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ−４−イソチオシアネート−５−ニトロ−ベンゼン（０．９ｇ、過剰量）で処理し、１．１５ｇの化合物１９を黄色の固体として得た。Ｃ３２Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝６５８．２；検出ｍ／ｚ＝６６０．２。
【０１４６】
化合物２０：手順Ｃに従って化合物１９（０．５６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を還元し、０．４５ｇの化合物２０を油状物として得た。Ｃ３２Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝６２８．２；検出ｍ／ｚ＝６２８．２。
【０１４７】
化合物２１；手順Ｄに従って化合物２０（０．４５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を環化し、０．２９ｇの化合物２１を灰色がかった白色の固体として得た。Ｃ３２Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝５９４．２；検出ｍ／ｚ＝５９４．１。
【０１４８】
化合物２２：化合物２１（０．０２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で０℃で処理し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、０．１ｇの化合物２２を油状物として得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝４９４．２；検出ｍ／ｚ＝４９４．１。
【０１４９】
【化６１】
2007507533.tif 000037
化合物２３：１ｍＬのメタノール中１０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）の化合物９ｂの溶液に、５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を室温で添加し、その反応を１０分間撹拌した。水（２滴）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出する分取用ＴＬＣによって単離し、４ｍｇの化合物２３を油状物として得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ５ＯＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝５１０．３；検出ｍ／ｚ＝５１０．１。
【０１５０】
化合物２４：１ｍＬのメタノール中１０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）の化合物９ｂの溶液に、ピリジンを２滴、続いてメトキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、過剰量）を室温で添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出する分取用ＴＬＣによって単離し、３ｍｇの化合物２４を油状物として得た。Ｃ３０Ｈ３８Ｆ２Ｎ６ＯＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝５３７．３；検出ｍ／ｚ＝５３７．１。
【０１５１】
【化６２】
2007507533.tif 000038
化合物２６：手順Ａに従う、化合物２５（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（０．６８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）での還元的アミノ化により、０．５ｇの化合物２６を油状物として得た。Ｃ２０Ｈ３０ＢｒＮ３Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝３９２．２；検出ｍ／ｚ＝３９２．１。
【０１５２】
化合物２７：ジメチルホルムアミド中３．０７ｇ（７．８２ｍｍｏｌ）の化合物２６の溶液に、０．９５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛、続いてｄｐｐｆ（０．５２５ｇ、１２ｍｏｌ％）を室温で添加した。水（２００μＬ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３を添加し、その溶液を窒素で５分間脱気した。その内容物を１２０℃で３時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ジクロロメタン中２０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、２．５ｇの化合物２７を油状物として得た。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝３３９．３；検出ｍ／ｚ＝３３９．３。
【０１５３】
化合物２８ａ：手順Ｂに従って、化合物２７（０．８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ−４−イソチオシアネート−５−ニトロ−ベンゼン（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、１．０ｇの化合物２８ａを黄色の固体として得た。Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝５８７．２；検出ｍ／ｚ＝５８７．１。
【０１５４】
化合物２９ａ：手順Ｃに従って、化合物２８ａ（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を還元して、０．５ｇの化合物２９ａを油状物として得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝５５７．２；検出ｍ／ｚ＝５５７．２。
【０１５５】
化合物３０ａ：手順Ｄに従って、化合物２９ａ（０．２ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を環化して、０．０３ｇの化合物３０ａを茶色の固体として得た。Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｈ＋についての計算ｍ／ｚおよび検出ｍ／ｚは、以下の表を参照のこと。
【０１５６】
以下の化合物を、同様に調製した。
【０１５７】
【化６３】
2007507533.tif 000039
【０１５８】
【化６４】
2007507533.tif 000040
化合物２８ｂ：手順Ｂに従って、化合物２６（０．９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を１−クロロ−２−フルオロ−５−イソチオシアネート−４−ニトロ−ベンゼン（０．６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）で処理し、０．７５ｇの化合物２８ｂを黄色の固体として得た。Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝６２４．１２；検出ｍ／ｚ＝６２６．１。
【０１５９】
化合物２９ｂ：手順Ｃに従って、化合物２８ｂ（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を還元して、０．２５ｇの化合物２９ｂを灰色がかった白色の半固体として得た。Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝５９４．１５；検出ｍ／ｚ＝５９４．１。
【０１６０】
化合物３０ｄ：手順Ｄに従って、化合物２９ｂ（０．１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を環化して、０．０３ｇの化合物３０ｄを灰色がかった白色の固体として得た。Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＣｌＦＮ５Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝５６０．１６；検出ｍ／ｚ＝５６２．１。
【０１６１】
【化６５】
2007507533.tif 000041
化合物３２：手順Ａに従う、１．０ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物４の０．８２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンでの還元的アミノ化により、１．５ｇの化合物３２を油状物として得た。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝３３９．３；検出ｍ／ｚ＝３３９．４。
【０１６２】
化合物３３ａ：手順Ｂに従って、化合物３２（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１−フルオロ−４−イソチオシアネート−５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンで処理し、０．５ｇの化合物３３ａを黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ４Ｎ６Ｏ２ＳＨ＋についての計算ｍ／ｚ＝６０５．２；検出ｍ／ｚ＝６０５．１。
【０１６３】
化合物３４ａ：手順Ｃに従って、化合物３３ａ（０．２５ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を還元して、０．２ｇの化合物３４ａを油状物として得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝５７５．３；検出ｍ／ｚ＝５７５．１。
【０１６４】
化合物３５ａ：手順Ｄに従って、化合物３４ａ（０．２ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を環化して、０．０５ｇの化合物３５ａを灰色がかった白色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ４Ｎ６Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝５４１．３；検出ｍ／ｚ＝５４１．１。
【０１６５】
以下の化合物を同様に調製した。
【０１６６】
【化６６】
2007507533.tif 000042
化合物３６：０℃のテトラヒドロフラン中０．０２５ｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）の化合物３０ｂの溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、過剰量）を添加し、その反応を１０分間撹拌した。その反応混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。Ｍｅｌ（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌した。その反応混合物を水の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出する分取用ＴＬＣによって単離し、６ｍｇの化合物３６を油状物として得た。Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｈ＋についての計算ｍ／ｚ＝５２１．２；検出ｍ／ｚ＝５２１．１。
【０１６７】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ）
ＭＣＨレセプターを発現するＣＨＯ細胞からの膜を、細胞を５ｍＭ  ＨＥＰＥＳで１５分間４℃で溶解することによって調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分間）し、ペレットを５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）について、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｌ容積の結合緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）中で、１０ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に５分間４℃でインキュベートした。その膜／ビーズ混合物を遠心分離（１５００×ｇ、３．５分間）し、上清を吸引し、ペレットを１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁した。次いで、遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、その膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望の最終濃度）を含む９６ウェルプレート添加した。非特異的結合を、１μＭ  ＭＣＨをその結合反応に含めることによって、決定した。結合反応を、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データを分析し、Ｋｉ値を決定した。
【０１６８】
１００ｎＭより大きいＫｉ値を有する化合物は、以下の表にＤクラスの化合物と指定される。
【０１６９】
３０ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ値を有する化合物は、以下の表にＣクラスの化合物と指定される。
【０１７０】
１０ｎＭと３０ｎＭとの間のＫｉ値を有する化合物は、以下の表にＢクラスの化合物と指定される。
【０１７１】
１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物は、以下の表にＡクラスの化合物と指定される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態の実施例８ａにおいて、２．２ｎＭのＫｉ値を観測した。
【０１７３】
【化６７】
2007507533.tif 000043
【国際調査報告】
2007507533.tif 000071
2007507533.tif 000072
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