(57)【要約】  反応中、例えばニトリル基含有カルボニル化合物のチオ化において、おとり剤を使用してチオアミド化合物の形成を最小限に抑えるための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトリル基含有カルボニル化合物のチオ化においてチオアミド不純物の形成を予防する、低減する又は最小限に抑えるための方法であり、ニトリル基含有おとり剤の存在下で前記チオ化を実施することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記おとり剤のモル数が前記カルボニル化合物のモル数よりも大きい、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記おとり剤のモル数が前記カルボニル化合物のモル数よりも小さい、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記チオアミド不純物が、構造：
【化１】
2007532581.tif 000027
［式中、
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｃ（Ｓ）Ｒ10、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；又は
Ｒ7とＲ8とは、
(ｉ) 飽和炭素ベースの４〜８員環；
(ii) 不飽和炭素ベースの４〜８員環；又は
(iii) Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員ヘテロ環
（但し、環(ｉ)〜(iii)は、場合によりＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル及び置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されている。）
を形成するように縮合したものであり；
Ｒ9は、不在、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮ（Ｒ11）2からなる群より選択されるものであり；及び
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル及びＮＨ2からなる群より選択されるものである。］
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記チオアミド不純物が、構造：
【化２】
2007532581.tif 000028
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｃ（Ｓ）Ｒ10、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；又は
Ｒ7とＲ8とは、
(ｉ) 飽和炭素ベースの４〜８員環；
(ii) 不飽和炭素ベースの４〜８員環；又は
(iii) Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員ヘテロ環
（但し、環(ｉ)〜(iii)は、場合によりＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル及び置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されている。）
を形成するように縮合したものであり；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮ（Ｒ11）2からなる群より選択されるものであり；及び
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル及びＮＨ2からなる群より選択されるものである。］
である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記チオアミド不純物が、構造：
【化３】
2007532581.tif 000029
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか；
又はＲ2とＲ3は、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2−を含む環を形成するように縮合したものであり；
ｎは１〜５であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは１〜４であり；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル又は置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｑは、Ｏ又はＳであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は不在である。］
又はその製薬上許容し得る塩である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記カルボニル化合物が、ケトン、エトン、アルデヒド、エステル、ラクトン、アミド、カルバメート、カルボネート又はエナミノンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記カルボニル化合物が、構造：
【化４】
2007532581.tif 000030
［式中、
Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｃ（Ｓ）Ｒ10、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；又は
Ｒ7とＲ8とは、
(ｉ) 飽和炭素ベースの４〜８員環；
(ii) 不飽和炭素ベースの４〜８員環；又は
(iii) Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員ヘテロ環
（但し、環(ｉ)〜(iii)は、場合によりＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル及び置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されている。）
を形成するように縮合したものであり；
Ｒ9は、不在、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮ（Ｒ11）2からなる群より選択されるものであり；及び
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル及びＮＨ2からなる群より選択されるものである。］
である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記カルボニル化合物が、構造：
【化５】
2007532581.tif 000031
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｃ（Ｓ）Ｒ10、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；又は
Ｒ7とＲ8とは、
(ｉ) 飽和炭素ベースの４〜８員環；
(ii) 不飽和炭素ベースの４〜８員環；又は
(iii) Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員ヘテロ環
（但し、環(ｉ)〜(iii)は、場合によりＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル及び置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されている。）
を形成するように縮合したものであり；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮ（Ｒ11）2からなる群より選択されるものであり；及び
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル及びＮＨ2からなる群より選択されるものである。］
である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボニル化合物が、構造：
【化６】
2007532581.tif 000032
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
又は、Ｒ2とＲ3とは、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2−を含む環を形成するように縮合したものであり；
ｎは１〜５であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは１〜４であり；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル又は置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は不在である。］
又はその製薬上許容し得る塩である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記おとり剤が、前記カルボニル化合物のニトリル基と構造において類似する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記おとり剤がアセトニトリルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記おとり剤が電子求引性置換基を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記おとり剤がクロロアセトニトリル又はトリクロロアセトニトリルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記おとり剤が、ベンゾニトリル、ｐ−クロロベンゾニトリル、ｐ−エトキシベンゾニトリル、ｐ−メトキシベンゾニトリル、ｏ−ニトロベンゾニトリル、ｐ−アセチルベンゾニトリル、ｐ−メチルベンゾニトリル、ｐ−フルオロベンゾニトリル及び１，３−ジシアノベンゼンからなる群より選択されるアリールニトリルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記おとり剤が、Ｎ−メチル−２−ピロールカルボニトリル、２−チオフェンカルボニトリル、２−シアノピリジン、３−シアノピリジン及び４−シアノピリジンからなる群より選択されるヘテロアリールニトリルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記チオ化が、硫化水素、ローソン試薬、五硫化リン及びジエチルジチオホスフェートからなる群より選択されるチオ化剤で実施される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法によって製造される生成物。
【請求項１９】
式：
【化７】
2007532581.tif 000033
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか；
又はＲ2とＲ3は、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2−を含む環を形成するように縮合したものであり；
ｎは１〜５であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは１〜４であり；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル又は置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は不在である。］
を有する化合物又はその製薬上許容し得る塩を製造するための方法であり、式：
【化８】
2007532581.tif 000034
［式中、Ｒ1〜Ｒ6、ｎ、ｐ、ｑ及びＸは上記で定義したとおりである。］
を有するカルボニル化合物とチオ化剤を反応させることを含む前記方法における、ニトリル基含有おとり剤の使用であって、
前記おとり剤が前記カルボニル化合物中に存在する１又はそれ以上のニトリル基のチオ化を予防又は低減する、
前記使用。
【請求項２０】
前記チオ化剤が、硫化水素、ローソン試薬、五硫化リン及びジエチルジチオホスフェートからなる群より選択されるものである、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記おとり剤が、ベンゾニトリル、ｐ−クロロベンゾニトリル、ｐ−エトキシベンゾニトリル、ｐ−メトキシベンゾニトリル、ｏ−ニトロベンゾニトリル、ｐ−アセチルベンゾニトリル、ｐ−メチルベンゾニトリル、ｐ−フルオロベンゾニトリル及び１，３−ジシアノベンゼンからなる群より選択されるアリールニトリルである、請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２２】
前記おとり剤が、Ｎ−メチル−２−ピロールカルボニトリル、２−チオフェンカルボニトリル、２−シアノピリジン、３−シアノピリジン及び４−シアノピリジンからなる群より選択されるヘテロアリールニトリルである、請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２３】
前記おとり剤が、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、クロロアセトニトリル、トリクロロアセトニトリル及びマロノニトリルからなる群より選択される脂肪族ニトリルである、請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２４】
前記おとり剤対前記カルボニル化合物のモル比が１：１より大きい、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記チオ化反応が、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、塩化メチレン及びトルエンからなる群より選択される溶媒中で実施される、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
チオアミド不純物を最小限に抑えるための方法。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロン受容体調節剤は、カルボニル化合物のチオ化によって製造することができる。２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン(Lawesson)試薬）又は五硫化リンのいずれかを使用するベンズオキサジン−２−オンのチオ化は公知である（米国特許第6,436,929号）。スキーム１参照。
【化９】
2007532581.tif 000002
【０００３】
そのような化合物は、避妊、ホルモン置換療法、発情の同期化、並びにホルモン腫瘍性疾患、腺癌及び癌腫を含む病気の治療において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、チオ化の間に形成されるある種の不純物は除去が困難である。当技術分野において求められているのは、不純物の形成を低減する又は排除するための方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、本発明は、チオアミド不純物の形成を予防する、低減する又は最小限に抑えるための方法を提供する。
【０００６】
もう１つの態様では、本発明は、おとり剤（decoy agent）を用いてチオアミド不純物の形成を予防する、低減する又は最小限に抑えるための方法を提供する。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、ニトリル基含有カルボニル化合物のチオ化の間のチオアミド不純物の形成を予防する、低減する又は最小限に抑えるための方法を提供する。
【０００８】
さらにもう１つの態様では、本発明は、Ｙ、Ｒ7〜Ｒ9が以下で定義される、構造：
【化１０】
2007532581.tif 000003
のチオアミド不純物の形成を予防するための方法を提供する。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ7及びＲ8が以下で定義される、構造：
【化１１】
2007532581.tif 000004
のチオアミド不純物の形成を予防するための方法を提供する。
【００１０】
もう１つの態様では、本発明は、Ｒ1〜Ｒ5が以下で定義される、構造：
【化１２】
2007532581.tif 000005
のチオアミド不純物の形成を予防するための方法を提供する。
【００１１】
もう１つの態様では、本発明は、式：
【化１３】
2007532581.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか；
又はＲ2とＲ3は、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2−を含む環を形成するように縮合したものであり；
ｎは１〜５であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは１〜４であり；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル又は置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は不在である。］
を有する化合物又はその製薬上許容し得る塩を製造するための方法であって、式：
【化１４】
2007532581.tif 000007
［式中、Ｒ1〜Ｒ6、ｎ、ｐ、ｑ及びＸは上記で定義したとおりである。］
を有するカルボニル化合物とチオ化剤を反応させることを含む前記方法における、ニトリル基含有おとり剤の使用を提供し、前記おとり剤は、前記カルボニル化合物中に存在する１又はそれ以上のニトリル基のチオ化を予防又は低減する。
【００１２】
チオ化剤は、硫化水素、ローソン試薬、五硫化リン及びジエチルジチオホスフェートからなる群より選択され得る。
【００１３】
おとり剤は、ベンゾニトリル、ｐ−クロロベンゾニトリル、ｐ−エトキシベンゾニトリル、ｐ−メトキシベンゾニトリル、ｏ−ニトロベンゾニトリル、ｐ−アセチルベンゾニトリル、ｐ−メチルベンゾニトリル、ｐ−フルオロベンゾニトリル及び１，３−ジシアノベンゼンからなる群より選択されるアリールニトリルであり得る。
【００１４】
あるいは、おとり剤は、Ｎ−メチル−２−ピロールカルボニトリル、２−チオフェンカルボニトリル、２−シアノピリジン、３−シアノピリジン及び４−シアノピリジンからなる群より選択されるヘテロアリールニトリルであり得る。
【００１５】
おとり剤は、あるいは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、クロロアセトニトリル、トリクロロアセトニトリル及びマロノニトリルからなる群より選択される脂肪族ニトリルであり得る。
【００１６】
１つの実施形態では、前記おとり剤対前記カルボニル化合物のモル比は１：１より大きい。
【００１７】
さらなる実施形態では、チオ化反応は、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、塩化メチレン及びトルエンからなる群より選択される溶媒中で実施することができる。
【００１８】
本発明の他の態様及び利点を、その好ましい実施形態についての以下の詳細な説明においてさらに述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、おとり剤を使用してチオアミド化合物の形成を最小限に抑えるための方法を提供する。特に、本発明は、望ましくない副作用を回避するためにおとり剤を添加するための方法を提供する。
【００２０】
Ｉ．定義
「アルキル」という用語は、本明細書では１〜約１０個の炭素原子、望ましくは１〜約８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すために使用される。「アルケニル」という用語は、本明細書では１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、及び約２〜約１０個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。望ましくは、アルケニルという用語は、１又は２個の炭素−炭素二重結合を有し、及び２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキニル」基という用語は、本明細書では１又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、及び２〜約８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。望ましくは、アルキニルという用語は、１又は２個の炭素−炭素三重結合を有し、及び２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では構造が環状であり、及び約４〜約１０個の炭素原子、望ましくは約５〜約８個の炭素原子を有する、先に述べたアルキル基を指すために使用される。
【００２２】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」及び「置換シクロアルキル」という用語は、それぞれ、限定を伴わずに、各々の基が場合により置換されている、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環式、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ及びアリールチオを含む、同じか又は異なる１又はそれ以上の置換基を有する、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基を指す。これらの置換基は、その結合が安定な化学成分を構成することを条件として、アルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれかの炭素に結合することができる。
【００２３】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、単環あるいは縮合又は結合環の少なくとも一部が、例えば６〜１４個の炭素原子を有する、共役芳香族系を形成する、縮合又は結合した多芳香環を含み得る芳香族系を指す。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニル及びカルバゾリルを含み得るが、これらに限定されない。
【００２４】
「置換アリール」という用語は、各々の基が場合により置換されていてもよい、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル及びアリールチオを含む、同じか又は異なる１又はそれ以上の置換基で置換されているアリール基を指す。望ましくは、置換アリール基は１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００２５】
本明細書で使用する「ヘテロ環式」又は「ヘテロアリール」という用語は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和である安定な４〜１０員の単環式又は多環式ヘテロ環を指す。ヘテロ環は、炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄原子を含む１又はそれ以上のヘテロ原子を有する。望ましくは、ヘテロ環は、環の骨格内に１〜約４個のヘテロ原子を有する。ヘテロ環が環の骨格内に窒素又は硫黄原子を含むとき、その窒素又は硫黄原子は酸化されていてもよい。「ヘテロ環式」という用語はまた、ヘテロ環が、例えば６〜１４個の炭素原子の、アリール環に縮合した多環式環を指す。ヘテロ環は、生じるヘテロ環構造が化学的に安定であることを条件として、ヘテロ原子又は炭素原子を介してアリール環に結合することができる。
【００２６】
様々なヘテロ環式又はヘテロアリール基が当技術分野において公知であり、限定を伴わずに、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、及びそれらの組合せを含む。酸素含有環は、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル及びジオキシニル環を含むが、これらに限定されない。窒素含有環は、限定を伴わずに、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル及びアゼピニル環を含む。硫黄含有環は、限定を伴わずに、チエニル及びジチオリル環を含む。混合へテロ原子含有環は、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル及びジアゼピニル環を含むが、これらに限定されない。縮合へテロ原子含有環は、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンズオキサジニル、キサンテニル、アクリジニル及びプリニル環を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する「置換ヘテロ環式」又は「置換へテロアリール」という用語は、各々の基が場合により置換されていてもよい、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル及びアリールチオを含む、同じか又は異なる１又はそれ以上の置換基を有するヘテロ環式基を指す。望ましくは、置換ヘテロ環式基は１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００２８】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、結合点が酸素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、Ｏ（アルキル）基を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「アリールオキシ」という用語は、結合点が酸素原子を介してであり、及びアリール基が場合により置換されている、Ｏ（アリール）基を指す。
【００３０】
「アルキルオキシ」という用語は、ヒドロキシアルキルを含み、本明細書で使用するとき、結合点がアルキル基を介してである、アルキルＯＨ基を指す。
【００３１】
本明細書で使用する「アリールチオ」という用語は、結合点が硫黄原子を介してであり、及びアリール基が場合により置換されていてもよい、Ｓ（アリール）基を指す。
【００３２】
本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、結合点がカルボニル部分の炭素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基を指す。
【００３３】
本明細書で使用する「アルキルカルボキシ」という用語は、結合点がカルボキシ部分の炭素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指す。
【００３４】
「アミノアルキル」という用語は、アルキルアミノを含み、本明細書で使用するとき、結合点が窒素原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、第二級及び第三級アミンを指す。アルキル基は同じか又は異なり得る。
【００３５】
本明細書で使用する「チオアルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は、結合点が硫黄原子を介してであり、及びアルキル基が場合により置換されている、Ｓ（アルキル）基を指す。
【００３６】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基を指す。
【００３７】
本明細書で使用する「アミド」という用語は、結合点が炭素原子を介してである、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2基を指す。同様に、本明細書で使用する「チオアミド」という用語は、Ｃ（Ｓ）ＮＨ2置換基を指す。
【００３８】
本明細書で使用する「ニトリル」又は「シアノ」という用語は、ＣＮ基を指す。
【００３９】
本明細書で使用する「ケトン」という用語は、結合点が炭素原子を介してである、Ｃ（Ｏ）基を指す。同様に、本明細書で使用する「アルデヒド」という用語は、結合点が炭素原子を介してである、Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００４０】
本明細書で使用する「ラクトン」という用語は、環の骨格内にエステル部分を有する環を指す。ラクトン環は、場合により、環への安定な結合を形成する何らかの置換で置換されていてもよい。
【００４１】
「カルバメート」及び「ウレタン」という用語は、本明細書では、結合点が窒素及び酸素原子を介してである、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ基を指すために交換可能に使用される。
【００４２】
「カルボネート」という用語は、本明細書ではＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基を指すために使用される。
【００４３】
「エノン」という用語は、本明細書ではアルケン基、すなわち−Ｃ＝Ｃ−、及びケトン基を含む分子を指すために使用される。望ましくは、エノンは、結合点がアルケンの炭素原子及びカルボニルの炭素原子を介してである、Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）である。
【００４４】
「エナミノン」という用語は、本明細書では、結合点がアルケンの炭素原子及びカルボニルの炭素原子を介してである、−Ｎ−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）基を含む分子を指すために使用される。
【００４５】
本明細書で使用する「精製された」又は「純粋な」という用語は、約１０％未満の不純物を含む化合物を指す。望ましくは、「精製された」又は「純粋な」という用語は、約５％未満の不純物、より望ましくは約２％未満の不純物、最も望ましくは１％未満の不純物を含む化合物を指す。「精製された」又は「純粋な」という用語はまた、約０％の不純物を含む化合物を指すことができる。１つの実施形態では、不純物はチオアミドである。
【００４６】
ＩＩ．おとり剤
不純物、例えばチオアミドの形成を予防するか又は最小限に抑えるための方法が提供される。望ましくは、本発明は、ニトリル基含有カルボニル化合物のチオ化の間のチオアミド不純物の形成を予防するか又は最小限に抑えるための方法を提供する。この方法は、ニトリル基含有おとり剤を利用する。スキーム２参照。
【化１５】
2007532581.tif 000008
【００４７】
理論に縛られるのは望むところではないが、発明者は、チオアミド不純物が、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、Ｈ2Ｓ副産物又はジチアホスフェタン副産物、例えば特にローソン試薬副産物、のニトリル成分への添加によって形成されると仮定した。スキーム３参照。それ故発明者は、チオアミド不純物の形成を予防するか又は最小限に抑える反応混合物へのおとり剤の添加は有益であることを見出した。
【化１６】
2007532581.tif 000009
【００４８】
本発明において使用するおとり剤は、チオ化の間カルボニル化合物のニトリル置換基と競合する。１つの実施形態では、おとり剤は、Ｈ2Ｓ、反応の間に形成されるＨ2Ｓ副産物、又はニトリル化合物が結合しているカルボニル化合物のチオ化の間に形成されるローソン試薬副産物との反応に関してニトリル置換基と競合する。しかし、おとり剤は、望ましくは実際のチオ化試薬と最小限にだけ反応する又は全く反応しない。
【００４９】
本明細書で使用する「おとり剤」は、「スカベンジャー」、「捕捉剤」又は「モッピング試薬」とは区別される。当業者に公知のように、スカベンジャー、捕捉剤又はモッピング試薬は過剰の試薬、生成物又は他の形成される不純物を除去するために使用される。例えばＨ2Ｓは、酢酸鉛で除去されるか、分子ふるいで捕捉されるか、又は水で清掃され得る。おとり剤は、しかし、副反応を再指令するために意図的に添加され、生成物を汚染源から保護する自己犠牲試薬である。
【００５０】
当業者は、反応条件、おとり剤のコスト、おとり剤の反応性、カルボニル化合物の反応性及びカルボニル化合物のカルボニル基の反応性に依存して適切なおとり剤を容易に選択することができる。望ましくは、おとり剤は、カルボニル化合物のニトリル基と構造において類似する。
【００５１】
おとり剤に結合した電子求引性置換基は、おとり剤の反応性、特におとり剤上のニトリル基の反応性を上昇させ得る。望ましくは、電子求引性置換基はハロゲン、より望ましくは塩素を含む。望ましくは、おとり剤はクロロアセトニトリル（ＣｌＣＨ2ＣＮ）、トリクロロアセトニトリル又は１，３−ジシアノベンゼンである。
【００５２】
１つの実施形態では、カルボニル化合物は、非常に反応性の高いカルボニル基と反応性の低いニトリル基を含み、それによってカルボニル基はチオ化化合物と容易に反応する。この場合、反応性の低いおとり剤は、チオ化反応の間チオアミド不純物の形成を予防するために利用できる。しかし、より反応性のおとり剤は、反応性カルボニル化合物と共に利用できる。典型的には、カルボニル化合物のカルボニル基がチオ化剤と容易に反応する場合はアセトニトリルが利用される。
【００５３】
もう１つの実施形態では、カルボニル化合物は、反応性カルボニル基と反応性ニトリル基を含む。この場合、中等度に反応性のおとり剤は、チオ化反応の間チオアミド不純物の形成を予防するために利用できる。典型的には、中等度に反応性のおとり剤、例えばベンゾニトリル、ｐ−クロロベンゾニトリル、ｐ−メチルベンゾニトリル、１，３−ジシアノベンゼン、３−及び４−シアノピリジン及びマロノニトリルが利用できる。
【００５４】
さらなる実施形態では、炭素含有化合物は、より反応性の低いカルボニル基と高度に反応性のニトリルを含む。この場合、高度反応性おとり剤は、チオ化反応の間チオアミド不純物の形成を予防するために利用できる。典型的には、高度反応性のおとり剤、例えばＮ−メチル−２−ピロールカルボニトリル、２−チオフェンカルボニトリル、２−シアノピリジン、クロロアセトニトリル及びトリクロロアセトニトリルが利用できる。
【００５５】
本発明に従って使用できるおとり剤の例は、限定を伴わずに、ベンゾニトリル、ｐ−クロロベンゾニトリル、ｐ−エトキシベンゾニトリル、ｐ−メトキシベンゾニトリル、ｏ−ニトロベンゾニトリル、ｐ−アセチルベンゾニトリル、ｐ−メチルベンゾニトリル、ｐ−フルオロベンゾニトリル及び１，３−ジシアノベンゼンを含むアリールニトリル；脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、クロロアセトニトリル、トリクロロアセトニトリル及びマロノニトリル；１又はそれ以上の電子求引性置換基を有するニトリル化合物；又はＮ−メチル−２−ピロールカルボニトリル、２−チオフェンカルボニトリル及び２−シアノピリジンを含むヘテロアリールニトリルを含む。しかし、一部のおとり剤は、利用し得るが、その使用に関して採算の取れない法外なコストがかかる場合がある。例えばＣＨ3ＣＮは、安価で、低沸点の、Ｎ−メチル−２−ピロールカルボニトリルと比較して２倍のモル数のニトリル基を有する一般的な試薬である。さらに、２−チオフェンカルボニトリルはベンゾニトリルより２倍反応性であるが、かなり高価である。より望ましくは、おとり剤はＮ−メチル−２−ピロールカルボニトリルと構造的に類似しており、アセトニトリル又は２−チオフェンカルボニトリルである。
【００５６】
過剰モルのおとり剤を、典型的には、ニトリル部分を有する化合物を含む反応混合物に添加する、すなわちおとり剤のモル数はニトリル化合物のモル数よりも大きい。しかし、おとり剤対ニトリル部分を有する化合物の１：１未満の比率、すなわちおとり剤のモル数がニトリル化合物のモル数よりも低い比率も使用できる。１つの実施形態では、約１０モル以上過剰のおとり剤が使用される。もう１つの実施形態では、約２０モル以上過剰、さらなる実施形態では、約４０モル以上過剰、さらにもう１つの実施形態では、１００モル以上過剰のおとり剤が使用される。１つの実施形態では、おとり剤は溶媒として利用できる。当業者は、実施する反応、使用する試薬及びおとり剤の反応性に依存して必要なおとり剤の量を容易に決定することができる。
【００５７】
ＩＩＩ．本発明の方法
本発明は、それにより、チオアミド不純物の形成を予防するか又は最小限に抑えるための方法を提供する。典型的には、本発明に従って形成されるチオアミド不純物は、チオアミド分子の骨格上のいずれかの位置で結合したチオアミド基を含む。
【００５８】
１つの実施形態では、チオアミド不純物は、構造：
【化１７】
2007532581.tif 000010
のチオアミド基を含む。
【００５９】
もう１つの実施形態では、チオアミド不純物は、構造：
【化１８】
2007532581.tif 000011
［式中、Ｙは、Ｏ又はＳであり；Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｃ（Ｓ）Ｒ10、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであるか；又はＲ7とＲ8は、(ｉ)飽和炭素ベースの４〜８員環；(ii)不飽和炭素ベースの４〜８員環；又は(iii)Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員ヘテロ環、を形成するように縮合したものであり、但し、環(ｉ)〜(iii)は、場合によりＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル及び置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルの中から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ9は、不在、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮ（Ｒ11）2の中から選択されるものであり；及びＲ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル及びＮＨ2の中から選択されるものである。］
である。
【００６０】
さらなる実施形態では、チオアミド不純物は、構造：
【化１９】
2007532581.tif 000012
［式中、Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｃ（Ｓ）Ｒ10、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであるか；又はＲ7とＲ8は、(ｉ)飽和炭素ベースの４〜８員環；(ii)不飽和炭素ベースの４〜８員環；又は(iii)Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員ヘテロ環、を形成するように縮合したものであり、但し、環(ｉ)〜(iii)は、場合によりＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル及び置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルの中から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮ（Ｒ11）2の中から選択されるものであり；及びＲ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル及びＮＨ2の中から選択されるものである。］
又はそれらの組合せである。
【００６１】
さらなる実施形態では、チオアミド不純物は、ピロール環に結合している又はピロール環の置換基に結合しているチオアミド基を含む。チオアミド不純物は、それ故、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、以下のチオアミド置換基：
【化２０】
2007532581.tif 000013
を有し得る。
【００６２】
もう１つの実施形態では、チオアミド不純物は、構造：
【化２１】
2007532581.tif 000014
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルの中から選択されるものであり、及びＲ7とＲ8は上記で定義されるものである。］
である。
【００６３】
さらなる実施形態では、チオアミド不純物は、構造：
【化２２】
2007532581.tif 000015
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルの中から選択されるものであり；Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルの中から選択されるものであるか；又はＲ2とＲ3は、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2−を含む環を形成するように縮合したものであり；ｎは１、２、３、４又は５であり、ｐは１、２、３又は４であり、及びｑは１、２、３又は４であり；Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル又は置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルの中から選択されるものであり；Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルの中から選択されるものであり；Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルの中から選択されるものであり；Ｑは、Ｏ又はＳの中から選択されるものであり；及びＸは、不在であるか又はＯ又はＳの中から選択されるものである。］
である。
【００６４】
さらなる実施形態では、チオアミド不純物は、構造：
【化２３】
2007532581.tif 000016
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ及びＱは上記で定義されるものである。］
である。
【００６５】
本発明において使用されるニトリル基を含むカルボニル化合物は、少なくとも１個のカルボニル基と少なくとも１個のニトリル基を含む。本発明はまた、２個以上のカルボニル基、例えば２、３、４、５又は５個以上のカルボニル基、及び２個以上のニトリル基、例えば２、３、４又は５個又はそれ以上のニトリル基、又はそれらの組合せを有するカルボニル化合物を提供する。
【００６６】
１つの実施形態では、カルボニル化合物は、構造：
【化２４】
2007532581.tif 000017
［式中、Ｒ7は、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｃ（Ｓ）Ｒ10、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであるか；又はＲ7とＲ8は、(ｉ)飽和炭素ベースの４〜８員環；(ii)不飽和炭素ベースの４〜８員環；又は(iii)Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員ヘテロ環、を形成するように縮合したものであり、但し、環(ｉ)〜(iii)は、場合によりＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル及び置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルの中から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ9は、不在、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり；Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮ（Ｒ11）2の中から選択されるものであり；及びＲ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6チオアルキル及びＮＨ2の中から選択されるものである。］
である。
【００６７】
さらなる実施形態では、カルボニル化合物は、構造：
【化２５】
2007532581.tif 000018
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ7及びＲ8は上記で定義されるものである。］
である。
【００６８】
さらにもう１つの実施形態では、カルボニル化合物は、構造：
【化２６】
2007532581.tif 000019
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか；又はＲ2とＲ3は、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2−を含む環を形成するように縮合したものであり；ｎは１〜５であり；ｐは１〜４であり；ｑは１〜４であり；Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル又は置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルであり；Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ又は不在である。］
又はその製薬上許容し得る塩である。
【００６９】
さらなる実施形態では、カルボニル化合物は、構造：
【化２７】
2007532581.tif 000020
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは上記で定義されるものである。］
である。
【００７０】
典型的には、おとり剤は溶媒の存在下で使用される。当業者は、中でも特に、使用する他の試薬及び反応条件に依存して、おとり剤と共に使用するための適切な溶媒を容易に選択することができる。望ましくは、溶媒は、反応において使用する試薬のいずれとも反応せず、いかなる過酸化物も含まない。１つの実施形態では、溶媒は、中でも特に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン及び塩化メチレンを含む。
【００７１】
おとり剤は、反応を促進し、当業者によって容易に決定され得るいかなる温度でも使用できる。望ましくは、おとり剤は少なくとも室温で使用され、より望ましくは溶媒の沸点で使用される。
【００７２】
おとり剤をチオ化反応において使用するとき、反応はチオ化剤を用いて実施される。Ｏ原子をＳ原子で置換するいくつかのチオ化剤が当技術分野で公知であり、限定を伴わずに、五硫化リン（Ｐ4Ｓ10）、硫化水素、ローソン試薬、及びジアルキルジチオホスフェート、例えばジエチルジチオホスフェートを含む（Phosphorous and Sulfur 1985, 25, 297参照）。スキーム４参照。
【化２８】
2007532581.tif 000021
【００７３】
望ましくは、チオ化剤はおとり試薬（decoy reagent）と反応しない。チオ化はまた、反応の間に形成される、
【化２９】
2007532581.tif 000022
を含むチオ化副産物でも実施することができる。
【００７４】
１つの実施形態では、本発明は、ニトリル基を有するおとり剤の存在下でチオ化を実施することを含む、カルボニル基含有ニトリル化合物のチオ化の間のチオアミド不純物の形成を予防するか又は最小限に抑えるための方法を提供する。
【００７５】
もう１つの実施形態では、本発明は、本発明の方法によって製造される生成物を提供する。
【００７６】
生じる本発明の化合物は、生理的に適合性の担体中で製剤することができ、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,509,334号；同第6,391,907号；同第6,417,214号；及び同第6,407,101号に述べられているようにＰＲ調節剤として使用できる。本発明はさらに、前記生成物を含むキットを提供する。
【００７７】
以下の実施例は本発明を例示するために提供するものであり、その範囲を限定しない。特定試薬及び条件を以下の実施例において概説するが、当業者は、変更を行うことができ、それらは本発明の精神及び範囲に包含されることが意図されていることを認識する。
実施例
【実施例１】
【００７８】
おとり剤の反応性
表１に示す芳香族ニトリルおとり剤１ｍｍｏｌを、含水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のチオ化剤、ジエチルジチオホスフェート（０．２ｍＬ）と還流で反応させ、それぞれのチオアミドを得る。
【００７９】
【表１】
2007532581.tif 000023
【００８０】
この実施例は、２−チオフェンカルボニトリルがチオ化剤と最も反応性であったことを示す。
【実施例２】
【００８１】
チオ化の間のおとり剤の使用
ＤＭＥ（５０５ｋｇ）中のローソン試薬（２８．３ｋｇ、７０ｍｏｌ）を用いて還流で、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３４ｋｇ、１２６ｍｏｌ）のチオ化においてアセトニトリル（２１ｋｇ、５１２ｍｏｌ）をおとり剤として使用して、すなわち４：１のモル比で、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１,４−ジヒドロ−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２６．７ｋｇ、７４％収率）を得た。
【００８２】
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１,４−ジヒドロ−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの粗反応混合物は、約２．６％だけの５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１,４−ジヒドロ−ベンズオキサジン）−１−メチル−ピロール−２−チオアミド不純物を含んだ。再結晶化後、精製５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１,４−ジヒドロ−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、約９９．９０％純粋であった。
【００８３】
おとり剤不在で反応を実施したとき、チオアミド不純物は約１１〜約１２％存在した。
【実施例３】
【００８４】
２−チオフェンカルボニトリルとアルキルニトリルの間の競合
２−チオフェンカルボニトリル（１ｍｍｏｌ）を、表２に示す芳香族ニトリル（１ｍｍｏｌ）の存在下で含水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジエチルジチオホスフェート（２００μＬ）と還流で反応させた。その後、望ましくないチオフェン−２−チオカルボン酸アミドの転化率を測定した。
【００８５】
【表２】
2007532581.tif 000024
【００８６】
この実施例は、おとり剤を使用しないとき、反応性ニトリル、例えば２−チオフェンカルボニトリルのチオアミド不純物への転化率が高いことを示す。しかし、おとり剤を使用するときはチオアミド不純物への転化率が低下する。
【実施例４】
【００８７】
２−チオフェンカルボニトリルとアセトニトリルの間の競合
２−チオフェンカルボニトリル（１ｍｍｏｌ）を、表３に示すモル当量物を使用して含水ＴＨＦ中のジエチルジチオホスフェート（２００μＬ）と還流で反応させた。その後、望ましくないチオフェン−２−カルボチオ酸アミドの転化率を測定した。
【００８８】
【表３】
2007532581.tif 000025
【００８９】
この実施例は、アセトニトリルの量が上昇すると共にチオアミド不純物への転化率が低下したことを示す。
【実施例５】
【００９０】
チオアミド不純物の形成へのアセトニトリルの作用
表４に示すニトリルを、含水ＴＨＦ（５ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ＝２０モル当量）中のジエチルジチオホスフェート（２００μＬ）と還流で反応させた。対照セットはＴＨＦ６ｍＬを含み、アセトニトリルを含まなかった。６６℃で５時間後、チオアミド不純物の存在を検出するために混合物をＧＣ／ＭＳ分析に供した。
【００９１】
【表４】
2007532581.tif 000026
【００９２】
この実施例は、アセトニトリルを含む試料中ではチオアミド不純物への転化が抑制されたことを示す。さらに、アセトニトリル及びｐ−メトキシベンゾニトリルを含む試料は、チオアミド不純物への転化が極めてわずかであった。
【実施例６】
【００９３】
チオ化の間のおとり剤の使用
２Ｌフラスコに、１，２−ジメトキシエタン（２．１Ｌ）及び５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−オキソ−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル（１５０ｇ、０．４９ｍｏｌ）、次いでローソン試薬（１１９ｇ、０．２９５ｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．３Ｌ、５．７５ｍｏｌ）を負荷した、すなわちおとり剤対ニトリル化合物は１２：１のモル比であった。この懸濁液を加熱して還流し、１時間保持した。周囲温度への冷却後、水（２．５１Ｌ）を、３０℃以下の温度を保持する速度で懸濁液に添加した。黄緑色がかった沈殿物を半融ガラス漏斗（fritted funnel）でろ過した。固体を反応フラスコに戻し、水（０．７５L）中で一晩スラリーにした。黄色の懸濁液をろ過し、水（０．４５Ｌ）で洗って、乾燥し、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル１５４ｇを得た（収率９８％、ＨＰＬＣ面積により純度９９．０％、融点２６９〜２７１．５℃、チオアミド不純物０．６０％）。
【実施例７】
【００９４】
チオ化の間のおとり剤の使用（スケールアップ）
本実施例では、［５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル］のより大規模な生産を実施した。
【００９５】
１００ガロンの容器に、１，２−ジメトキシエタン（１５５．１ｋｇ、１７８．８Ｌ）及び５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−オキソ−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル（１２．７８ｋｇ）、次いでローソン試薬（１０．１４ｋｇ）及びアセトニトリル（２０．１ｋｇ、２５．６Ｌ）を負荷した。容器の内容物を加熱して還流し、１時間保持した。橙褐色溶液を７０℃に冷却し、０．２％未満の出発物質を示した試料を反応完了試験のために回収した。バッチを周囲温度に冷却し、水（２１３．９ｋｇ）を、２３〜２９℃の温度を保持する速度で負荷した。黄緑色がかった懸濁液を０．３ＳＱＭ  ＰＳＬフィルター／乾燥装置でろ過した。固体をフィルター／乾燥装置において水（６３．９ｋｇ）中で１５分間スラリーにした。黄色の懸濁液を１００ガロン容器に移し、フィルターを容器内への水（２×１０ｋｇ）で洗浄した。スラリーを１８〜２６℃で１２時間攪拌し、０．３ＳＱＭ  ＰＳＬフィルター／乾燥装置でろ過して、水（２×１９．２ｋｇ）で洗った。固体を真空オーブンにおいて最初は２０〜３０℃で、次に４５℃で乾燥して、粗５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル１２．８ｋｇを得た（収率９５％、チオアミド不純物０．４５％）。
【００９６】
本明細書の中で引用する全ての刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。本発明を特に好ましい実施形態を参照して説明したが、本発明の精神から逸脱することなく変更を行い得ることは認識される。そのような変更は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【国際調査報告】
2007532581.tif 000035