(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物、それらの調製方法、これらの化合物を含む薬剤、ならびにヒトまたは動物を治療するための薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。置換基は現行の請求項１に定義されている。
2007500169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007500169.tif 000015
（式中、
ａは、０、１、２、３もしくは４を表す、
ｂは、０、１、２もしくは３を表す、
ｃは、０、１、２、３もしくは４を表す、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＯＲ8；直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された脂肪族ラジカル；アルキレン基を介して結合されていてよい、脂環式ラジカルを含有する環員としての飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された、任意で少なくとも１つのヘテロ原子；またはアルキレン基を介して結合されていてよい、および／または任意で少なくとも一置換された、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環系とともに縮合されていてよい、任意で少なくとも一置換されたアリールもしくはヘテロアリールラジカルからなる群から選択される、
Ｒ5は、水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された脂肪族ラジカル、または飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された脂環式ラジカルを表す、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々が水素もしくはプロドラッグ成分を表す、
Ａは、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−基を表す）の１，４−二置換ピペリジン化合物、または
任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはその塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物という各々の形態にある化合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＯＲ8；直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換されたＣ1-6−脂肪族ラジカル；Ｃ1-3−アルキレン基を介して結合されていてよい、Ｃ3-8−脂環式ラジカルを含有する環員としての飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された、任意で少なくとも１つのヘテロ原子；またはＣ1-3−アルキレン基を介して結合されていてよい、および／または任意で少なくとも一置換された、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環系とともに縮合されていてよい、任意で少なくとも一置換されたアリールもしくはヘテロアリールラジカルからなる群から選択される、
Ｒ5は、水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換されたＣ1-6−脂肪族ラジカル、または飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換されたＣ3-8−脂環式ラジカルを表す、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々が水素もしくはプロドラッグ成分を表す、
Ａは、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＯＲ8；直鎖状もしくは分枝状の、任意で少なくとも一置換されたＣ1-4−アルキルラジカル、任意で少なくともＣ1−もしくはＣ2−アルキレン基を介して結合されていてよい、Ｃ5−もしくはＣ6−脂環式ラジカルを含有する環員としての、飽和の、任意で少なくとも一置換された、任意で少なくとも１つのヘテロ原子からなる群から選択される；
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨＦ2；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＦ3；−ＣＦ2ＣＦ3；ＯＲ8；シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される、
より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＣＨ3およびＯＲ8からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-6アルキルラジカルを表す、
好ましくは、Ｒ5は、Ｈまたはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルラジカルを表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々Ｈまたは
直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3−アルキル、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ9）2基（式中、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4−アルキルラジカルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-5−アルキルラジカルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11基（式中、Ｒ11は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3−アルキルラジカルと一置換されているフェニル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12基（式中、Ｒ12は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3−アルキルラジカル、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2基もしくは
【化２】
2007500169.tif 000016
基
と一置換されているフェニル基を表す）からなる群から選択されるプロドラッグ成分を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々Ｈまたは
メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルからなる群から選択される直鎖状もしくは分枝状アルキル、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ9）2基（式中、Ｒ9はメチルもしくはエチルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルラジカルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11基（式中、Ｒ11はメチルもしくはエチルと一置換されているフェニル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12基（式中、Ｒ12は、オルト位置において−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3−アルキルラジカルまたはメタもしくはパラ位置において−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2基またはメタもしくはパラ位置において
【化３】
2007500169.tif 000017
基
と一置換されているフェニル基を表す）からなる群から選択されるプロドラッグ成分を表すことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々水素を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、−ＣＨ2−基を表すことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ａは、１、２もしくは３、好ましくは１もしくは２、より好ましくは１を表すことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｂは、０、１もしくは２、好ましくは０もしくは１を表すことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｃは、０、１もしくは２、好ましくは０もしくは１を表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの少なくとも１つは−ＯＲ8を表すことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つもしくは２つは−ＯＲ8を表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つもしくは２つは−ＯＲ8を表す、ｂおよびｃは各々０を表す、
より好ましくは、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つは−ＯＲ8を表す、そしてｂおよびｃは各々０を表すことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
［１］  ２−［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［２］  ２−［４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［３］  ２−［４−（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［４］  ２−［４−（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［５］  ２−［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［６］  ２−［４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［７］  ２−［４−（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、および
［８］  ２−［４−（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミドからなる群から選択される化合物であって、
任意で塩、好ましくは生理学的に許容される塩の形態にある、より好ましくは生理学的に許容される酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩または対応する溶媒和物の形態にある、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５の１つ以上に記載の１，４−二置換ピペリジン化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＩ）
【化４】
2007500169.tif 000018
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｂおよびｃは、請求項１から１５の１つ以上に記載の意味を有する）の少なくとも１つの化合物が、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2007500169.tif 000019
（式中、Ａは請求項１から１５の１つ以上に記載の意味を有する、Ｆはハロゲン、好ましくは塩素、ヒドロキシもしくはＯ−アシル基を表す、そしてＧはハロゲン、好ましくは塩素を表す）の少なくとも１つの化合物と、適切な反応媒体中で、そして好ましくは少なくとも１つの塩基および／または少なくとも１つの補助剤の存在下で反応させられ、そしてその結果としてして得られた式（ＩＶ）
【化６】
2007500169.tif 000020
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｂおよびｃは、上記に規定した意味を有する）の化合物が、一般式（Ｖ）
【化７】
2007500169.tif 000021
（式中、Ｒ1からＲ4およびａは請求項１から１５の１つ以上に記載の意味を有する）の少なくとも１つのピペリジン化合物および／またはその塩、好ましくは塩酸塩と、適切な反応媒体中で、任意で少なくとも１つの塩基および／または少なくとも１つの補助剤の存在下で反応させられることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項１から１５に記載の１，４−二置換ピペリジン化合物の生理学的に許容される塩を調製するための方法であって、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの酸と、好ましくは無機酸もしくは有機酸と、好ましくは適切な反応媒体の存在下で反応させられることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項１から１５に記載の１，４−二置換ピペリジン化合物の生理学的に許容される塩を調製するための方法であって、少なくとも１つの酸性基を有する一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの塩基と、好ましくは適切な反応媒体の存在下で反応させられることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの１，４−二置換ピペリジン化合物および任意で１つ以上の医薬上許容されるアジュバントを含む、薬剤。
【請求項２０】
食欲を調節するため、体重を調節するため、好ましくは肥満症、食欲不振、悪液質、過食症および／または糖尿病（詳細にはＩＩ型糖尿病）からなる群から選択される食物摂取に関連する障害を予防および／または治療するための、請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２１】
認識を改善（認識を強化）するため；末梢神経系の障害を予防および／または治療するため；中枢神経系の障害を予防および／または治療するため；関節炎を予防および／または治療するため；てんかんを予防および／または治療するため；不安症を予防および／または治療するため；うつ病を予防および／または治療するため；認識障害、好ましくは記憶障害を予防および／または治療するため；心血管疾患を予防および／または治療するため；疼痛を予防および／または治療するため；高血圧症候群を予防および／または治療するため；炎症性疾患を予防および／または治療するため；免疫疾患を予防および／または治療するため；パニック発作を予防および／または治療するため、および／または双極性障害を予防および／または治療するための、請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２２】
食欲を調節するため、体重を調節するため、好ましくは肥満症、食欲不振、悪液質、過食症および／または糖尿病（詳細にはＩＩ型糖尿病）からなる群から選択される食物摂取に関連する障害を予防および／または治療するための薬剤を調製するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの１，４−二置換ピペリジン化合物の使用。
【請求項２３】
認識を改善（認識を強化）するため；末梢神経系の障害を予防および／または治療するため；中枢神経系の障害を予防および／または治療するため；関節炎を予防および／または治療するため；てんかんを予防および／または治療するため；不安症を予防および／または治療するため；うつ病を予防および／または治療するため；認識障害、好ましくは記憶障害を予防および／または治療するため；心血管疾患を予防および／または治療するため；疼痛を予防および／または治療するため；高血圧症候群を予防および／または治療するため；炎症性疾患を予防および／または治療するため；免疫疾患を予防および／または治療するため；パニック発作を予防および／または治療するため、および／または双極性障害を予防および／または治療するための薬剤を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの１，４−二置換ピペリジン化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物、それらの調製方法、これらの化合物を含む薬剤、ならびにヒトまたは動物を治療するための薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブタ脳抽出物から最初に単離された神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）（Ｔａｔｅｍｏｔｏ  ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８２，２９６，６５９）は、膵臓ポリペプチドファミリーに属する３６アミノ酸ペプチドであり、脳および中枢神経系中で最も豊富なペプチドの１つである。数件の試験は、ＮＰＹが認識機能、例えば記憶の調節（Ｆｌｏｏｄ  Ｊ．Ｆ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７，４２１，２８０；Ｒｅｄｒｏｂｅ  Ｊ．Ｐ．ｅｔ．Ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９，８４８，１５３）、ならびに不安（Ｈｅｉｌｉｇ  Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９２，４１，６１）およびうつ病（Ｈｅｉｌｉｇ  Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，１４７，４６５）の発生において重大な役割を果たすことを示唆している。
【０００３】
さらに、ＮＰＹは末梢神経系にも分布しており、一部の試験はＮＰＹが特に高血圧性（Ｍｉｃｈｅｌ  Ｍ．Ｃ：ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１９９５，１３，３８５）、および鎮痛性（Ｇｅｈｌｅｒｔ  Ｄ．Ｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５５，５５１）プロセスに関係していることを示唆している。
【０００４】
ＮＰＹ結合受容体を構成する内因性タンパク質については広範囲に研究されてきた。数種についてはクローニングされ、発現させられている。現在は、Ｙ１からＹ６と称された６種の受容体サブタイプが認識されている（Ｈｉｓｐｋｉｎｄ  Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３１，１；Ｇｒｕｎｄｅｍａｒ  Ｌ．ｅｔ．ａｌ．ＴＩＰＳ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．，１５，１５３，１９９４）。各ＮＰＹ受容体サブタイプは、一般に様々な生物活性に関連付けられている。
【０００５】
最も近年に同定された受容体はＹ５である（Ｈｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２６３１５）。Ｙ５受容体は他の受容体サブタイプと比較して固有の薬理学的プロファイルを有するという十分な証拠があるので、最初はＹ５受容体が肥満症などの食物摂取関連障害の治療にとって適切な標的であろうと予想された。だがこの考えは変更され、現在では、Ｙ５受容体は一般に肥満症などの食物摂取関連障害の治療にとって適切な標的ではないというのが当業者間に共通した見解である。考え方におけるこの変化は、これまでに試験されたＮＰＹ５受容体に対する親和性を備える化合物が経口投与では有効ではなかったという事実に起因すると思われる。例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，４，１１９８；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖｏｌ．５１，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２，２４４１およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２００４，２８，６２８を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明の目的は、食物摂取を調節するため、ならびに肥満症、食欲不振、悪液質、過食症またはＩＩ型（非インスリン依存型）糖尿病などの食物摂取関連障害を予防および／または治療するための、薬剤中の、好ましくは神経ペプチドＹ受容体、特に好ましくは神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）受容体を調節するための薬剤中の有効成分として特に適切である新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、以下に示す一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物は、神経ペプチドＹ受容体、特に神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）受容体に対する親和性を有することが見いだされている。さらに、本発明による化合物は、驚くべきことに重大な食欲抑制作用を示すことが見いだされている。
【０００８】
このため、その態様の１つでは、本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
2007500169.tif 000003
（式中、
ａは、０、１、２、３もしくは４を表す、
ｂは、０、１、２もしくは３を表す、
ｃは、０、１、２、３もしくは４を表す、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＯＲ8；直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された脂肪族ラジカル；アルキレン基を介して結合されていてよい、脂環式ラジカルを含有する環員としての飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された、任意で少なくとも１つのヘテロ原子；またはアルキレン基を介して結合されていてよい、および／または任意で少なくとも一置換された、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環系とともに縮合されていてよい、任意で少なくとも一置換されたアリールもしくはヘテロアリールラジカルからなる群から選択される、
Ｒ5は、水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された脂肪族ラジカル、または飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された脂環式ラジカルを表す、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々が水素もしくはプロドラッグ成分を表す、
Ａは、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−基を表す）の１，４−二置換ピペリジン化合物であって、
任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはその塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物に関する。
【０００９】
好ましいのは上述した一般式（Ｉ）（式中、
ａは、０、１、２、３もしくは４を表す、
ｂは、０、１、２もしくは３を表す、
ｃは、０、１、２、３もしくは４を表す、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＯＲ8；直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換されたＣ1-6−脂肪族ラジカル；Ｃ1-3−アルキレン基を介して結合されていてよい、Ｃ3-8−脂環式ラジカルを含有する環員としての飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換された、任意で少なくとも１つのヘテロ原子；またはＣ1-3−アルキレン基を介して結合されていてよい、および／または任意で少なくとも一置換された、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環系とともに縮合されていてよい、任意で少なくとも一置換されたアリールもしくはヘテロアリールラジカルからなる群から選択される、
Ｒ5は、水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換されたＣ1-6−脂肪族ラジカル、または飽和もしくは不飽和の、任意で少なくとも一置換されたＣ3-8−脂環式ラジカルを表す、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々が水素もしくはプロドラッグ成分を表す、
Ａは、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−基を表す）の１，４−二置換ピペリジン化合物であって、
任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはその塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００１０】
本発明の意味におけるプロドラッグ成分は、一般式Ｉの各化合物の薬理学的に活性な代謝産物をインビボで生じさせるであろう成分である。
【００１１】
上記に定義した一般式Ｉの化合物を生じさせるために適切なプロドラッグ成分、それらの調製方法、出発化合物中へそれらを導入する方法ならびにインビボで形成された代謝産物を決定する方法は、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐｏｖｌ，「Ａ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ（ＩＳＢＮ  ３−７１８６−５１００−９）などの教科書およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｂ．Ｍａｙｅｒ，「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００３，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（ＩＳＢＮ−３−９０６３９０−２５−Ｘ）から、当業者にはよく知られている。文献の説明の各部分は、本明細書によって参照して組み込まれ、本開示の一部を形成する。
【００１２】
本発明による単環もしくは二環系は、飽和、不飽和もしくは芳香族であってよい単環もしくは二環式炭化水素環系を意味する。環系が二環式である場合は、その相違する環の各々が相違する飽和度を示してよい、すなわち環は飽和、不飽和もしくは芳香族であってよい。任意で前記単環もしくは二環系の各々は、同一もしくは相違していてよい、好ましくはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群、より好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択できる環員として１つ以上のヘテロ原子を含有していてよい。前記単環もしくは二環系は、好ましくは上述した群から選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有していてよい、好ましくは上述した群から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を含有する。単環もしくは二環系の環は、好ましくは５もしくは６員環である。
【００１３】
当業者であれば、用語「縮合した」は縮合環が２個以上の原子を共有することを示すことを理解している。用語「環状化（された）」または「融合（した）」もまたこのタイプの結合に対して使用することができる。
【００１４】
１つ以上の残基Ｒ1−Ｒ5が１つ以上の置換基によって置換されている脂肪族ラジカルを表す場合は、他に規定していない限り、これらの置換基の各々は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルコキシ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルキル、アミノ、カルボキシ、アミド、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキルからなる群から選択されてよく、このときＣ1-4−アルキルは各場合において分枝状もしくは直鎖状の、未置換もしくは一置換されたフェニルもしくはナフチルラジカルおよび未置換もしくは少なくとも一置換されたフラニル−、チエニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、キノリニル−およびイソキノリニルラジカルであってよく、より好ましくはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、エトキシ、ＣＦ3および未置換フェニルラジカルからなる群から選択されてよい。これらの置換基自体のいずれか１つが少なくとも一置換されている場合は、前記置換基は好ましくはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択されてよい。好ましくは、置換アルキルラジカルは、１、２、３、４もしくは５個、より好ましくは１、２もしくは３個の上記の置換基と置換されてよい。
【００１５】
１つ以上の残基Ｒ1−Ｒ5が１つ以上の置換基によって置換されている脂環式ラジカルを表す、もしくは含む場合は、他に規定していない限り、これらの置換基の各々は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキル、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルコキシ、フェノキシ、ベンゾイル、シクロヘキシル、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルキル、−ＮＲAＲB（式中、ＲA、ＲBは、各々独立して、Ｈ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキルラジカル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される）、カルボキシ、アミド、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−ＯＣ1-4−アルキル、−ＳＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキル、からなる群から選択されてよく、このときＣ1-4−アルキルは各場合に分枝状もしくは直鎖状の、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェニルもしくはナフチルおよび未置換もしくは少なくとも一置換されたフラニル−、チエニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、キノリニル−およびイソキノリニルラジカルであってよく、より好ましくはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンゾイル、フェノキシ、シクロヘキシル、−ＣＦ3、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−ＯＣＨ3、−ＮＲAＲB（式中、ＲA、ＲBは、各々独立して、Ｈ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキルラジカル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される）、および未置換フェニルラジカルからなる群から選択されてよい。これらの置換基自体のいずれか１つが少なくとも一置換されている場合は、前記置換基は、好ましくはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択されてよい。好ましくは、置換脂環式ラジカルは、１、２、３、４もしくは５個、より好ましくは１、２もしくは３個の上記の置換基と置換されてよい。
【００１６】
１つ以上の残基Ｒ1−Ｒ4が１つ以上の置換基によって置換されている単環もしくは二環系を含む場合は、他に規定していない限り、これらの置換基の各々は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキル、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルコキシ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルキル、アミノ、カルボキシ、アミド、シアノ、ケト、ニトロ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキルからなる群から選択されてよく、このときＣ1-4−アルキルは分枝状もしくは直鎖状の、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェニルもしくはナフチルラジカルおよび未置換もしくは少なくとも一置換されたフラニル−、チエニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、キノリニル−およびイソキノリニルであってよく、より好ましくはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ3、ケト（＝Ｏ）、シアノおよび未置換フェニルラジカルからなる群から選択されてよい。これらの置換基自体のいずれか１つが少なくとも一置換されている場合は、前記置換基は好ましくはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択されてよい。好ましくは、置換単環もしくは二環系は、１、２、３、４もしくは５個、より好ましくは１、２もしくは３個の上記の置換基と置換されてよい。
【００１７】
１つ以上の残基Ｒ1−Ｒ4が１つ以上の置換基によって置換されているアリールラジカルを表す、もしくは含む場合は、他に規定していない限り、これらの置換基の各々は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキル、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルコキシ、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェノキシ、未置換もしくは少なくとも一置換されたベンゾイル、シクロヘキシル、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルキル、−ＮＲAＲB（式中、ＲA、ＲBは、各々独立して、Ｈ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキルラジカル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される）、カルボキシ、アミド、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（フェニル）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−ＯＣ1-4−アルキル、−ＳＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキルからなる群から選択されてよく、このときＣ1-4−アルキルは分枝状もしくは直鎖状の、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェニルもしくはナフチルラジカルおよび未置換もしくは少なくとも一置換されたフラニル−、チエニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、キノリニル−およびイソキノリニルラジカルであってよく、より好ましくはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シアノ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（フェニル）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、メトキシ、エトキシ、未置換もしくは少なくとも一置換されたベンゾイル、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェノキシ、シクロヘキシル、−ＣＦ3、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−ＯＣＨ3、−ＮＲAＲB（式中、ＲA、ＲBは、各々独立して、Ｈ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキルラジカル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される）、および未置換フェニルラジカルからなる群から選択されてよい。これらの置換基自体のいずれか１つが少なくとも一置換されている場合は、前記置換基は好ましくはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択されてよい。好ましくは、置換アリールラジカルは、１、２、３、４もしくは５個、より好ましくは１、２もしくは３個の上記の置換基と置換されてよい。
【００１８】
１つ以上の残基Ｒ1−Ｒ4が１つ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールラジカルを表す、もしくは含む場合は、他に規定していない限り、これらの置換基の各々は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキル、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルコキシ、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェノキシ、未置換もしくは少なくとも一置換されたベンゾイル、シクロヘキシル、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−パーフルオロアルキル、ＮＲAＲB（式中、ＲA、ＲBは、各々独立して、Ｈ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキルラジカル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される）、カルボキシ、アミド、シアノ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（フェニル）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、ニトロ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−ＯＣ1-4−アルキル、−ＳＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-4−アルキル、からなる群から選択されてよく、このときＣ1-4−アルキルは分枝状もしくは直鎖状の、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェニルもしくはナフチルラジカルおよび未置換もしくは少なくとも一置換されたフラニル−、チエニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、キノリニル−およびイソキノリニルラジカルであってよく、より好ましくはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、未置換もしくは少なくとも一置換されたベンゾイル、未置換もしくは少なくとも一置換されたフェノキシ、シクロヘキシル、ＣＦ3、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（フェニル）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−ＯＣＨ3、−ＮＲAＲB（式中、ＲA、ＲBは、各々独立して、Ｈ、分枝状もしくは直鎖状Ｃ1-4−アルキルラジカル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される）、および未置換フェニルラジカルからなる群から選択されてよい。これらの置換基自体のいずれかが少なくとも一置換されている場合は、前記置換基は好ましくはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択されてよい。好ましくは、置換ヘテロアリールラジカルは、１、２、３、４もしくは５個、より好ましくは１、２もしくは３個の上記の置換基と置換されてよい。
【００１９】
本発明によるアルキレン基は、好ましくは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2からなる群から選択されてよい。
【００２０】
１つ以上の残基Ｒ1−Ｒ5が環員として１つ以上のヘテロ原子を含有する脂環式ラジカルを表す、もしくは含む場合は、他に規定していない限り、これらのヘテロ原子の各々は、好ましくはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から、より好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されてよい。前記脂環式ラジカルは、好ましくは上述した群から選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有していてよく、より好ましくは上述した群から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を含有する。
【００２１】
１つ以上の残基Ｒ1−Ｒ4が、環員として１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリールラジカルを表す、もしくは含む場合は、他に規定していない限り、これらのヘテロ原子の各々は、好ましくはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から、より好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されてよい。前記ヘテロアリールラジカルは、好ましくは上述した群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有していてよく、好ましくは上述した群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する。
【００２２】
好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＯＲ8；直鎖状もしくは分枝状の、任意で少なくとも一置換されたＣ1-4−アルキルラジカル、任意で少なくとも一置換されたＣ1−もしくはＣ2−アルキレン基を介して結合されていてよい、飽和の、任意で少なくとも一置換された、Ｃ5−もしくはＣ6−脂環式ラジカルを含有する環員として、任意で少なくとも１つのヘテロ原子からなる群から選択される；
【００２３】
より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨＦ2；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＦ3；−ＣＦ2ＣＦ3；ＯＲ8；シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される、
【００２４】
さらに好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ、ＣＨ3およびＯＲ8からなる群から選択され、そしてＲ5−Ｒ8、Ａ、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の化合物であって、任意でそれらの立体異性体形の１つ、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の形態にある、あるいは任意の混合比で、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００２５】
さらに好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、Ｒ5はＨまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-6アルキルラジカルを表す、
【００２６】
より好ましくは、Ｒ5はＨまたはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルラジカルを表す、そしてＲ1−Ｒ4、Ｒ6−Ｒ8、Ａ、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の化合物であって、任意でそれらの立体異性体形の１つ、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、それらのラセミ化合物の形態にある、あるいは任意の混合比でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、または対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００２７】
また、好ましいのは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々Ｈまたは
直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3−アルキル、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ9）2基（式中、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4−アルキルラジカルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-5−アルキルラジカルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11基（式中、Ｒ11は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3−アルキルラジカルと一置換されているフェニル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12基（式中、Ｒ12は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3−アルキルラジカル、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2基と一置換されているフェニル基または
【化２】
2007500169.tif 000004
基
を表す）からなる群から選択されるプロドラッグ成分を表す）、
そしてＲ1−Ｒ5、Ａ、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の化合物であって、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００２８】
また、好ましいのは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相違して、各々Ｈまたは
直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3−アルキル、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ9）2基（式中、Ｒ9はメチルもしくはエチルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルラジカルを表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11基（式中、Ｒ11はメチルもしくはエチルと一置換されているフェニル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12基（式中、Ｒ12はオルト位置において−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3−アルキルラジカルと、またはメタ位もしくはパラ位において−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）2と、またはメタ位もしくはパラ位において
【化３】
2007500169.tif 000005
基
と一置換されているフェニル基を表す）からなる群から選択されるプロドラッグ成分を表す）、そしてＲ1−Ｒ5、Ａ、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）、の化合物であって、任意でそれらの立体異性体形の１つ、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、それらのラセミ化合物の形態にある、あるいは任意の混合比でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００２９】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々が水素を表す、そしてＲ1−Ｒ5、Ａ、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の化合物であって、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、もしくそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、または対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３０】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ2−基を表す、そしてＲ1−Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6−Ｒ8、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の化合物であって、任意でそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３１】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、ａは１、２もしくは３、より好ましくは１もしくは２、さらに好ましくは１を表す、そしてＲ1−Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6−Ｒ8、Ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）化合物であって、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３２】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、ｂは０、１もしくは２、より好ましくは０もしくは１を表す、そしてＲ1−Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6−Ｒ8、Ａ、ａおよびｃは上述した意味を有する）化合物であって、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比にあるそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３３】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、ｃは０、１もしくは２、より好ましくは０もしくは１を表す、そしてＲ1−Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6−Ｒ8、Ａ、ａおよびｂは上述した意味を有する）化合物であって、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３４】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは−ＯＲ8を表す、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4ならびにＲ5、Ｒ6−Ｒ8、Ａ、ａ、ｂおよびｃの他の置換基は上述した意味を有する）化合物であって、任意でそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３５】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つもしくは２つは−ＯＲ8を表す、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4ならびにＲ5、Ｒ6−Ｒ8、Ａ、ａおよびｂの他の置換基は上述した意味を有する）の化合物であって、任意でそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３６】
また、好ましいのは一般式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つもしくは２つは−ＯＲ8を表す、ｂおよびｃは各々０を表す、
より好ましくは、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つは−ＯＲ8を表す、ｂおよびｃは０を表す、そして各場合にＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4ならびにＲ5、Ｒ6−Ｒ8、Ａおよびａの他の置換基は上述した意味を有する）の化合物であって、任意でそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比におけるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはそれらの塩、好ましくは生理学的に許容される塩、もしくは対応する溶媒和物各々の形態にある化合物である。
【００３７】
最も好ましいのは、
［１］  ２−［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［２］  ２−［４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［３］  ２−［４−（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［４］  ２−［４−（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［５］  ２−［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［６］  ２−［４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、
［７］  ２−［４−（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、および
［８］  ２−［４−（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド、からなる群から選択される一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物であって、
任意で塩、好ましくは生理学的に許容される塩の形態にある、より好ましくは生理学的に許容される酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、または対応する溶媒和物の形態にある化合物である。
【００３８】
また別の態様では、本発明はまた一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物を調製するための方法であって、このとき一般式（ＩＩ）、
【化４】
2007500169.tif 000006
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の少なくとも１つの化合物が一般式（ＩＩＩ）、
【化５】
2007500169.tif 000007
（式中、Ａは上述した意味を有する、Ｆはハロゲン、好ましくは塩素、ヒドロキシもしくはＯ−アシル基を表す、そしてＧはハロゲン、好ましくは塩素を表す）の少なくとも１つの化合物と、適切な反応媒体中で、そして好ましくは少なくとも１つの塩基および／または少なくとも１つの補助剤の存在下で反応させられ、そしてその結果として得られた式（ＩＶ）、
【化６】
2007500169.tif 000008
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の化合物が一般式（Ｖ）
【化７】
2007500169.tif 000009
（式中、Ｒ1からＲ4およびａは上記に規定した意味を有する）の少なくとも１つのピペリジン化合物および／または塩、好ましくはその塩酸塩と、適切な反応媒体中で、任意で少なくとも１つの塩基および／または少なくとも１つの補助剤の存在下で、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1−Ｒ7、Ａ、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する）の化合物を生成するために反応させられる方法を提供する。
【００３９】
本発明によると、本方法は実施例として下記の反応スキーム１によって例示することができる：
スキーム１：
【化８】
2007500169.tif 000010
式中、Ｒ1−Ｒ7、Ａ、ａ、ｂおよびｃは上述した意味を有する。
【００４０】
適切な反応媒体には、例えばエーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルグルコールエーテル、もしくは例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、もしくは炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンなどの有機溶媒である、および／または他の溶媒、好ましくは酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンが含まれる。上述した溶媒の１つ以上に基づく混合物もまた使用できる。
本発明による方法において使用できる塩基は、一般に有機もしくは無機塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである、または水酸化バリウムもしくは様々な炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、などの他の金属、またはアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、好ましくはトリエチルアミン、ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、もしくは複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンピリジン、ジアミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンから入手される。ナトリウムまたはその水素化物、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属およびそれらの水素化物もまた使用できる。上述した塩基の１つ以上に基づく混合物もまた使用できる。
【００４１】
上述した塩基は、適切な場合は補助剤として本方法のために使用できる。上述した反応のために他の適切な補助剤は、例えば、カルボジイミド類、例えばジイソプロピルカルボジイミド、シクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩のような脱水剤、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、もしくは特にイソブチルクロロホルミエートもしくはメタンスルホニルクロリドのようなカルボニル化合物である。これらの試薬は、一般に１モルの対応する反応物に対して０．５〜５モルの量で使用される。これらの塩基は、一般に１モルの対応する反応物に対して０．０５〜１０モルの量で使用される。
【００４２】
上述した一部の合成反応中、または一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物を調製する間には、感受性基または試薬の保護が必要である、および／または所望であることがある。これは例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１におけるように、文献に記載された保護基のような従来型保護基を用いることによって実施できる。保護基は、さらにまた当業者によく知られている手段によって好都合に除去することもできる。文献の説明の各部分は、本命最初によって参照して組み込まれ、本開示の一部を形成する。
【００４３】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は市販で入手できる、または当業者に知られている方法によって生成することができる。一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物を生成するための一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応は、さらにまた当業者に知られている従来型方法によって促進することができる。
【００４４】
一般式（ＩＶ）の化合物は市販で入手できる、または当業者に知られている従来型方法によって生成することができる。詳細には、スキーム２に描出したように、一般式（ＩＩ）の各化合物をクロロアセチルクロリドまたは一般式（ＩＩＩ）の各化合物と、有機反応媒体、好ましくはジクロロメタンおよび塩基、好ましくはトリエチルアミンおよび／またはジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることができる。
【００４５】
スキーム２：
【化９】
2007500169.tif 000011
【００４６】
一般式（Ｖａ）（式中、Ｒ1−Ｒ4は上述した意味を有する）の化合物の調製および一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのそれらの使用を下記に示すスキーム３に例示する：
スキーム３:
【化１０】
2007500169.tif 000012
【００４７】
また別の態様では、本発明はさらにまた一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物を調製するための方法であって、このとき一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物が、好ましくは適切な反応媒体の存在下で、無機および／または有機酸と少なくとも１つの反応させられる方法を提供する。適切な反応媒体は上記に示した反応媒体である。適切な無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸であり、適切な有機酸は、例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくは樟脳スルホン酸などのそれらの誘導体である。
【００４８】
さらにまた別の態様では、本発明はさらにまた一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物の塩を調製するための方法であって、このとき一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物が、好ましくは適切な反応媒体の存在下で、１つ以上の適切な塩基と反応させられる方法を提供する。適切な塩基は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属もしくは有機カチオン、例えば［ＮＨnＲ4-n］+（式中、ｎは０、１、２、３もしくは４であり、Ｒは分枝状もしくは非分枝状Ｃ1-4−アルキルラジカルである）に由来する適切なカチオンを含む、例えば水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドである。
【００４９】
一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物、または対応する立体異性体、または対応する塩の溶媒和物、好ましくは水和物もまた当業者には知られている標準方法によって入手することもできる。
【００５０】
一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物が立体異性体、特にはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態で入手される場合は、前記混合物は、例えばクロマトグラフィー法またはキラル試薬を用いた結晶化のような、当業者に知られている標準方法によって分離することができる。
【００５１】
一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物または対応する立体異性体、もしくは対応する塩、もしくは対応する溶媒和物各々の精製および単離は、必要とされる場合は、例えばクロマトグラフィー法または結晶化などの当業者に知られている従来型方法によって実施されてよい。
【００５２】
一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物、それらの立体異性体または各々の塩もしくは溶媒和物は毒物学的に許容可能であり、このために薬剤を調製するための医薬的有効成分として適切である。
【００５３】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物は、神経ペプチドＹ受容体、特に神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）受容体に対する親和性を有することが見いだされている。さらに、本発明による化合物は、驚くべきことに、ラットにおいて経口または非経口投与された場合に、重大な食欲抑制作用を示すことが見いだされている。特に驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は経口投与された場合に薬理学的に活性である。
【００５４】
このため本発明は、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはその生理学的に許容される塩、もしくは溶媒和物各々の形態にある一般式（Ｉ）の少なくとも１つの１，４−二置換ピペリジン化合物、および任意で１つ以上の医薬上許容されるアジュバントを含む薬剤をさらに提供する。
【００５５】
さらに、本発明は、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはその生理学的に許容される塩、もしくは溶媒和物各々の形態にある、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの１，４−二置換ピペリジン化合物、および任意で１つ以上の医薬上許容されるアジュバントを含む、まだ薬剤には処方されていない医薬組成物をさらに提供する。
【００５６】
好ましくは、本薬剤は、神経ペプチドＹ受容体、好ましくは神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）受容体を調節するため、食欲を調節するため、体重を調節するため、好ましくは肥満症、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）からなる群から選択される食物摂取に関連する障害を予防および／または治療するため、認識を改善するため（認識の強化）；末梢神経系障害を予防および／または治療するため；中枢神経系障害を予防および／または治療するため；関節炎を予防および／または治療するため；てんかんを予防および／または治療するため；不安症を予防および／または治療するため；うつ病を予防および／または治療するため；認識障害、より好ましくは記憶障害を予防および／または治療するため；心血管疾患を予防および／または治療するため；疼痛を予防および／または治療するため；高血圧症候群を予防および／または治療するため；炎症性疾患を予防および／または治療するため；免疫疾患を予防および／または治療するため；パニック発作を予防および／または治療するため；双極性障害を予防および／または治療するために適切である。
【００５７】
本発明は、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはその生理学的に許容される塩、もしくは溶媒和物各々の形態にある、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの１，４−二置換ピペリジン化合物の使用であって、神経ペプチドＹ受容体、好ましくは神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）受容体を調節するため、食欲を調節するため、体重を調節するため、好ましくは肥満症、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）からなる群から選択される食物摂取に関連する障害を予防および／または治療するため、認識を改善するため（認識増強）；末梢神経系障害を予防および／または治療するため；中枢神経系障害を予防および／または治療するため；関節炎を予防および／または治療するため；てんかんを予防および／または治療するため；不安症を予防および／または治療するため；うつ病を予防および／または治療するため；認識障害、より好ましくは記憶障害を予防および／または治療するため；心血管疾患を予防および／または治療するため；疼痛を予防および／または治療するため；高血圧症候群を予防および／または治療するため；炎症性疾患を予防および／または治療するため；免疫疾患を予防および／または治療するため；パニック発作を予防および／または治療するため；双極性障害を予防および／または治療するための薬剤を製造するための化合物の使用をさらに提供する。
【００５８】
本発明による薬剤は、ヒトを含む哺乳動物への投与に特に適切である。本薬剤は、すべての年齢の患者、つまり小児、青少年および成人へ投与することができる。本薬剤の組成は、投与経路に依存して変動する可能性がある。
【００５９】
対応する医薬組成物ならびに処方された薬剤の調製は、例えば「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（ＥＤ．Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ（２００２））；「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．ａｎｄ  Ｂｏｙｌａｎ，Ｊ．Ｃ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）；「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｎｋｅｒ  Ｇ．Ｓ．ａｎｄ  Ｒｈｏｄｅｓ  Ｃ．Ｔ．（Ｅｄｓ．）Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）、および「Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，ＬａｃｈｍａｎＬ．，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  Ｈ．ａｎｄ  Ｋａｎｉｇ  Ｊ．（Ｅｄｓ．），Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８６）の指針からなどの先行技術において知られている従来型方法によって実施できる。各文献の説明は参照して組み込まれるので、本開示の一部である。
【００６０】
本発明によって調製された医薬組成物ならびに処方薬剤は、任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、または対応する生理学的に許容されるその塩もしくはその対応する溶媒和物の形態にある一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物に加えて、先行技術において知られている他の従来型補助物質、好ましくは賦形剤、充填剤、溶媒、希釈剤、色素、コーティング剤、マトリックス形成剤および／または結合剤を含むことができる。
【００６１】
また、当業者には公知のように、補助物質の選択およびその量は、企図された投与経路、例えば直腸、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、経口、経口腔または局所投与に依存する。
【００６２】
経口投与のために適切な薬剤は、例えば錠剤、コーティング剤、カプセル剤もしくは多微粒子剤、好ましくは任意で錠剤に圧縮成形した、カプセル内に充填した、もしくは適切な液体中に懸濁させた顆粒剤もしくはペレット剤である。
【００６３】
経口、局所もしくは吸入器投与のために適切な薬剤は、好ましくは、液剤、懸濁剤、迅速に再構成可能な乾燥調製物およびさらにスプレーからなる群から選択されてよい。
【００６４】
経口もしくは経皮的使用のために適切な薬剤は、持続的方法で一般式（Ｉ）の化合物を放出することができ、これらの持続的放出型薬剤の調製は、一般に先行技術において知られている。
【００６５】
適切な持続的放出型剤形、ならびにそれを調製するための材料および方法は、例えば「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｊ．ＪＩ，Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｊ．ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｓ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｗｉｓｅ，Ｄ．Ｌ．（Ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｂａｓｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｂｒｕｃｋ，Ｓ．Ｄ．（Ｅｄ．），ＣＲＤ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（１９８３），ａｎｄ  ｂｙ  Ｔａｋａｄａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．，「Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．（Ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９），Ｖｏｌ．２，７２８−７４２；Ｆｉｘ，Ｊ．，「Ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．（Ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９），Ｖｏｌ．２，６９８−７２８の指針から、先行技術において知られている。各文献の説明は参照して組み込まれ、本開示の一部を構成する。
【００６６】
本発明の薬剤は、さらにまたｐＨによって溶解する少なくとも１つの腸溶コーティングを有していてよい。このコーティングの結果として、本薬剤は溶解せずに胃を通過することができ、そして一般式Ｉの化合物は腸管内でしか放出されない。この腸溶コーティングは、好ましくは５〜７．５のｐＨで溶解する。腸溶コーティングを調製するために適切な材料および方法もまた先行技術において知られている。
【００６７】
上述した組成物には、好ましくは任意でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態にある、あるいは任意の混合比でその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、またはその生理学的に許容される塩、もしくは溶媒和物各々の形態にある、重量で１〜６０％の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの１，４−二置換ピペリジン化合物、および重量で４０〜９９％の適切な１つ以上の製薬的溶剤が含まれる。
【００６８】
ヒトおよび動物の１日投与量は、各種において根拠を有する要素、または例えば年齢、体重もしくは疾患重症度などの他の要素に依存して変動する可能性がある。ヒトを含む動物の１日投与量は、１回もしくは数回の摂取中に投与される物質の、通常は１ｍｇから５，０００ｍｇ、好ましくは１から３，０００ｍｇ、より好ましくは１から２，０００ｍｇの範囲である。
【００６９】
薬理学的方法：
神経ペプチドＹ5受容体結合試験：
膜の調製および結合のために使用される方法は、修正を加えて、Ｙ．Ｈｕ，Ｂ．Ｔ．Ｂｌｏｏｍｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｙ．Ｈｕ，Ｂ．Ｔ．Ｂｌｏｏｍｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，２７１，２６３１５−２６３１９によって記載された方法に類似する。前記文献の説明は本明細書に参照により組み込まれ、本開示の一部を構成する。ラットＹ５受容体を用いて細胞Ｃ６をトランスフェクトした。これらの細胞を１５０ｃｍ2培養皿内において標準培養条件下で増殖させ、ゴム製へらおよび１０ｍＬのＰＢＳを用いてそれらを播種した。５枚の培養皿から細胞を採取し、２，５００ｇで５分間（４℃）で遠心した。ペレットを３ｍＬのバッファー（トリス−ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁させることによって洗浄し、６００ｒｐｍで１０ストロークに設定したＰｏｔｔｅｒ  Ｓホモジナイザーを使用して均質化させ、２０分間にわたり４８，０００ｇで遠心（４℃）した。このペレットを８ｍＬのメンブレンバッファー（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、１．２ｍＭのＭｇＳＯ4、０．１５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．５ｍｇ／ｍＬのバシトラシン、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、６００ｒｐｍで１０ストロークに設定したＰｏｔｔｅｒ  Ｓを使用して再均質化した。インキュベーションにおけるタンパク質濃度は４０μｇ／ｍＬであった。放射リガンドは、２００μＬの総インキュベーション容量中で［125Ｉ］−ＰＹＹ（１００ｐＭ）であった。２５℃で２時間にわたるインキュベーション後に、５ｍＬの氷冷バッファー（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、１．２ｍＭのＭｇＳＯ4、ｐＨ７．４）の添加により反応を停止させ、そして０．５％ポリエチレンイミンを用いて２時間をかけて前処理したフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２）を用いるＨａｒｖｅｓｔｅｒ  Ｂｒａｎｄｅｌｌ  Ｃｅｌｌ内で迅速に濾過した。フィルターは５ｍＬの氷冷バッファーを用いて１回洗浄した。これらのフィルターをプラスチック製シンチレーションバイアル内に設置し、５ｍＬのシンチレーションカクテルＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈを添加した。存在する放射能の量をＷａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４測定器で測定した。非特異的結合は、１μＭのｄｅ  ｐＮＰＹの存在下で測定した。全結合アッセイは３回ずつ実施した。
【００７０】
挙動モデル（食物摂取量の測定）
本試験では、一般式（Ｉ）の化合物が雄性ラットにおける食物および水の摂取量に及ぼす作用を決定できる。
【００７１】
動物：
１２８匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラット（６週齢、約１９０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社（ドイツ）から入手した）を使用した。これらのラットは１度に３２匹ずつ到着した。到着後、それらを１ケージ当たり３匹ずつ１週間にわたり収容し、引き続いて粉末飼料を含有する餌箱を取り付けた個別ケージに移した。１回の収容期間中、ラットが注射方法へ順応するように毎日取り扱った。到着日から、ラットは午前３時から１２／１２時間の明暗サイクルならびに温度および湿度が調節された室内で維持した。
【００７２】
処置群および無作為割り付け
到着から２週間後に、ラットをＭＡＮＩ  Ｆｅｅｄｗｉｎケージへ移し、１群当たりラット８匹の４つの体重適合群に無作為割り付けした。ラットは、粉末飼料（Ａｔｒｏｍｉｎ齧歯類用飼料、Ｃ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｒｉｎｇｓｔｅｄ）および水道水を自由に接近することができた。さらに、体重を毎日監視した。
【００７３】
ラットには、各々を少なくとも３日間あけて、最高４回の注射を実施した。その時点にキャリーオーバー作用がまだ存在した場合は、注射をさらに延期した。全化合物を５、３０および６０ｍｇ／ｋｇの３種の用量で投与した。全化合物は、胃管栄養法によって経口投与した（５−８ｍＬ／ｋｇの胃管容量は化合物の溶解度によって決定した）。
【００７４】
第１群  溶剤
第２群  試験化合物（Ｉ）５ｍｇ／ｋｇ
第３群  試験化合物（Ｉ）３０ｍｇ／ｋｇ
第４群  試験化合物（Ｉ）６０ｍｇ／ｋｇ
【００７５】
実験方法
ＭＡＮＩ  Ｆｅｅｄｗｉｎケージへ移す前の２日間に、毎日の取り扱い方法に加えて、ラットには胃管によって溶剤を毎日投与した。ベースライン時食物摂取量（デジタル式天秤）およびリッキング数を第１日から第３日まで監視した。注射初日は第３日であった。消灯（ＰＭ  １４：３０）前に、ラットには胃管によって試験化合物および溶剤を投与した。食物摂取量（デジタル式天秤）および水分摂取量（リッキング（舐めた）回数として記録）は、注射後４８時間にわたり、または薬物の作用が消滅するまで、５分毎にオンラインで監視した。
【００７６】
有意な食欲抑制作用を備える試験化合物（Ｉ）すなわち有効化合物は、同一用量を２度摂取するマウスがいないように、無作為割り付け方法で同一群のラットに注射から１、４、６、１２、１８、２４、４８時間後のいずれかの時点に再投与した。
【００７７】
さらに、有効試験化合物については下記の分析も実施した：
試験化合物の投与後４８時間にわたり、食物摂取を記録すると同時に運動活性（連続的ビーム光線）を分析した。
５分間隔での実験からの食物およびリッキングデータに基づいた摂食微細構造分析。投与後初期２４時間中の食餌のサイズ、食餌の期間、２回の食餌間の間隔および食餌回数を分析した。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供するが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００７８】
［実施例Ａ］
２−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【化１１】
2007500169.tif 000013
２５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の３−アミノ−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール（１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃へ冷却し、次に１０ｍＬ中の乾燥ジクロロメタン中の塩化クロロアセチル（１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下法で添加した。結果として生じた混合液を一晩、室温で１時間攪拌し続けた。２×３０ｍＬの水を用いてこの混合液を洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、蒸発させて２．５ｇの２−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミドを得た。
【実施例１】
【００７９】
２−［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【化１２】
2007500169.tif 000014
【００８０】
ステップａ）
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノン（０．０１ｍｏｌ）、３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェノール（０．０１１ｍｏｌ）および酢酸（１．４ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を環流するまで加熱し、３０時間にわたりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いた共沸蒸留によって水を除去した。次に、混合液を冷却し、真空下で容量が半分になるまで濃縮した。結果として生じた溶液へＮａＢＨ3ＣＮ（２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。
【００８１】
その後、酢酸（１ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を緩徐に添加し、反応混合液を室温で２４時間にわたり攪拌した。この混合液を真空下で濃縮し、残基を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（４×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣＬ溶液（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾かし、乾燥するまで蒸発させた。この生材料を次のステップに使用した。
【００８２】
ステップｂ）
４０ｍＬの乾燥酢酸エチル中に溶解させた先行ステップａ）において入手した生材料３．２ｇの溶液を０℃まで冷却した。次に、エチルエーテル（４０ｍＬ）中の５Ｍ塩化水素溶液を添加し、結果として生じた混合液を４時間にわたり０℃で保存した。溶媒を蒸発させて、残留物を水に懸濁させ、水酸化ナトリウムを用いてアルカリ化し、そしてクロロホルム（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、結合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、蒸発させた。生材料は、９：１（容積／容積）のクロロホルム：メタノールを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーによって生成した。この方法で１．３ｇの黄色固体を入手した。
【００８３】
ステップｃ）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた３−Ｎ−（４−アミノ−ピペリジノン）−２−ヒドロキシメチル−フェノール（４．７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド（５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合液を１０℃で２時間、そして次に室温で一晩攪拌した。この反応混合液を５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルに添加し、有機相をデカンテーションして水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し無水エタノール（１．８０ｍＬ）中の２．８Ｍ塩化水素溶液を添加して塩酸塩を沈降させ、これを濾過して取り出して酢酸エチルを用いて洗浄すると収率７０％で化合物２−［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミドが得られた。
【００８４】
以下の実施例２〜８に記載した化合物は実施例１に記載の化合物について上述したとおりに調製した。
【実施例２】
【００８５】
２−［４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【実施例３】
【００８６】
２−［４−（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【実施例４】
【００８７】
２−［４−（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【実施例５】
【００８８】
２−［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【実施例６】
【００８９】
２−［４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【実施例７】
【００９０】
２−［４−（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【実施例８】
【００９１】
２−［４−（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【国際調査報告】
2007500169.tif 000022
2007500169.tif 000023