(57)【要約】【解決手段】  本発明では、プロテアソーム活性を抑制することで、アポトーシスを制御することができるボロン酸化合物、ボロン酸エステル、その組成物を提供する。前記化合物と組成物は、アポトーシスを誘導する方法、及びプロテアソーム活性と直接的または間接的に関連する癌やその他の疾患などの疾患を治療する方法に利用されうる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物；
【化１】
2007502304.tif 000253
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体であって：
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６から選択され；
ｄおよびｅはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４から選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ５およびＲ６と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ５およびＲ６が結合し；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、−ＳＯ３Ｈ、または保護基であり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；Ｒ１０は任意に１、２、または３，  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子に任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換されヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
ＹはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、またはグアニジノ保護基であり；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ１２およびＲ１３と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ１２およびＲ１３が結合し；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＴｅであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり；  前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは、任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルコキシ、アリールヘテロアリール、または−ＮＨＲ２０ｂであり；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ２１ａ、−ＳＲ２１ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２１ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、１−５  Ｒ２４で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２４で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
Ｒ２４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ただし、Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Ｘはアラルキロキシカルボニルであり；
Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、Ｒ１がシクロアルキルの時、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯＮＨ２ではなく；
ただし、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり、Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、?ＣＮ、−ＮＯ２、またはグアニジノ保護基である、化合物。
【請求項２】
請求項１の化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【請求項３】
請求項１の化合物において、Ｒ１は２−プロピルである。
【請求項４】
請求項１の化合物において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８である。
【請求項５】
請求項１の化合物において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙである。
【請求項６】
請求項５の化合物において、ａは１、２、３、または４である。
【請求項７】
請求項５の化合物において、ａは２である。
【請求項８】
請求項１の化合物において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０である。
【請求項９】
請求項８の化合物において、ｄは０、１、または２である。
【請求項１０】
請求項８の化合物において、ｄは０である。
【請求項１１】
請求項８の化合物において、Ｒ２はＨである。
【請求項１２】
請求項１の化合物において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８である。
【請求項１３】
請求項１２の化合物において、ＺはＯである。
【請求項１４】
請求項１３の化合物において、ｅは０、１、または２である。
【請求項１５】
請求項１３の化合物において、ｅは０である。
【請求項１６】
請求項１の化合物において、ＱはＢ（ＯＨ）２またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルは６〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つのシクロアルキル部分を含むものである。
【請求項１７】
請求項１６の化合物において、Ｑはピナンジオールボロン酸である。
【請求項１８】
請求項１６の化合物において、Ｑはビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステルである。
【請求項１９】
請求項１６の化合物において、Ｑは１，２−ジシクロヘキシル−エタン−１，２−ジオールボロン酸エステルである。
【請求項２０】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−である。
【請求項２１】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【請求項２２】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＳ（＝Ｏ）２−である。
【請求項２３】
請求項１の化合物において、ＲＡは−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨまたは−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）で置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであり、
ｒは１、２、３、４、または５である。
【請求項２４】
請求項２３の化合物において、ＲＡは−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）で置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであり、ｒは１、２または３である。
【請求項２５】
請求項２３の化合物において、ＲＡは少なくとも１つの−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基を有する。
【請求項２６】
請求項２３の化合物において、ＲＡは?ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ３である。
【請求項２７】
請求項２３の化合物において、ＲＡは?ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【請求項２８】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれ任意に１−５  Ｒ２１で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【請求項２９】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれ任意に１−５  Ｒ２１で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【請求項３０】
請求項１の化合物において、ＲＡはＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、それぞれ任意にＲ２０で置換されるものである。
【請求項３１】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれカルボシクリル基またはヘテロカルボシクリル基で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、前記カルボシクリル基またはヘテロカルボシクリル基は任意に１、２、または３Ｒ２１で置換されるものである。
【請求項３２】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれアリール基で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、前記アリール基は任意に１、２、または３Ｒ２１で置換されるものである。
【請求項３３】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、前記ヘテロアリール基は任意に１、２、または３Ｒ２１で置換されるものである。
【請求項３４】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれシクロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、前記シクロアルキル基は任意に１、２、または３Ｒ２１で置換されるものである。
【請求項３５】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２、または３Ｒ２１で置換されるものである。
【請求項３６】
請求項１の化合物において、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）である。
【請求項３７】
請求項１の化合物において、ＲＡはそれぞれ任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、Ｒ２０は
ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（Ｏ−アルキル）、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃから選択されるものである。
【請求項３８】
請求項１の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘは（Ｏ−アルキル）−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【請求項３９】
請求項１の化合物において、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキルである。
【請求項４０】
請求項１の化合物において、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたアリールである。
【請求項４１】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；ＲＡは１つのＲ２１で置換されたフェニルであり；Ｒ２１はフェノキシである。
【請求項４２】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡはＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ２０は任意に１−３  Ｒ２１で置換されたアリールである。
【請求項４３】
請求項４０の化合物において、アリールは少なくとも１つのハロで置換されるものである。
【請求項４４】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；ＲＡはＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであり；Ｒ２０は?ＯＲ２０ａまたは?ＯＲ２０ｃである。
【請求項４５】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡはＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ２０は任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリルである。
【請求項４６】
請求項１の化合物において、ＸはＲＡＳ（Ｏ）２−であり、ＲＡはＣ３−Ｃ１６アルキルである。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2007502304.tif 000254
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体であって：
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６から選択され；
ｄおよびｅはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４から選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ５およびＲ６と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ５およびＲ６が結合し；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、−ＳＯ３Ｈ、または保護基であり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；
Ｒ１０は任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
ＹはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、またはグアニジノ保護基であり；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ１２およびＲ１３と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ１２およびＲ１３が結合し；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＴｅであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２から成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
ｒは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ただし、Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Ｘはアラルキロキシカルボニルであり；
Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、Ｒ１がシクロアルキルの時、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯＮＨ２ではなく；
ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり、Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、?ＣＮ、
−ＮＯ２、またはグアニジノ保護基である、化合物。
【請求項４８】
請求項４７の化合物において、Ｒ１は２−プロピルである。
【請求項４９】
請求項４７の化合物において、Ｑは?Ｂ（ＯＨ）２である。
【請求項５０】
請求項４７の化合物において、Ｑはピナンジオールボロン酸である。
【請求項５１】
請求項４７の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−である。
【請求項５２】
請求項４７の化合物において、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）である。
【請求項５３】
請求項４７の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキルである。
【請求項５４】
請求項４７の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたアリールである。
【請求項５５】
請求項４７の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
【請求項５６】
請求項４７の化合物、またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１は２−プロピルであり；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；
Ｑは?Ｂ（ＯＨ）２またはピナンジオールボロン酸エステルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；
ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキル、１−３  Ｒ２１で任意に置換されたアリール、または任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
【請求項５７】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2007502304.tif 000255
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｃは１、２、３、４、または５であり；
ｄは０、１、または２であり；
ｅは０、１、または２であり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、または保護基であり；
ＹはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、またはグアニジノ保護基であり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；
Ｒ１０は任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ１２およびＲ１３と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ１２およびＲ１３が結合し；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには６〜２０個の炭素原子と、少なくとも１つのシクロアルキル部分を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシクロアルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）  Ｒ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２から成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
ｒは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ただし、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり；
Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、?ＣＮ、−ＮＯ２、またはグアニジノ保護基である。
【請求項５８】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2007502304.tif 000256
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ａは１、２、または３であり；
ｃは１、２、または３であり；
ｄは０または１であり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはアミノ保護基であり；
ＹはＨ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステル、または１，２−ジシクロヘキシル−エタン−１，２−ジオールボロン酸エステルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、
１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは２、３、４、または５であり；
ただし、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり、Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、−ＣＮ、またはＮＯ２である。
【請求項５９】
請求項５８の化合物において、Ｒ１は２−プロピルである。
【請求項６０】
請求項５８の化合物において、Ｑは?Ｂ（ＯＨ）２である。
【請求項６１】
請求項５８の化合物において、Ｑはピナンジオールボロン酸である。
【請求項６２】
請求項５８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−である。
【請求項６３】
請求項５８の化合物において、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）である。
【請求項６４】
請求項５８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキルである。
【請求項６５】
請求項５８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたアリールである。
【請求項６６】
請求項５８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
【請求項６７】
請求項５８の化合物、またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１は２−プロピルであり；
Ｑは?Ｂ（ＯＨ）２またはピナンジオールボロン酸エステルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；
ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキル；１−３  Ｒ２１で任意に置換されたアリール、または任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
【請求項６８】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2007502304.tif 000257
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；
Ｒ１０は任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、
１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２から成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
ｒは２、３、４、または５である。
【請求項６９】
請求項６８の化合物において、Ｒ１は２−プロピルである。
【請求項７０】
請求項６８の化合物において、Ｑは?Ｂ（ＯＨ）２である。
【請求項７１】
請求項６８の化合物において、Ｑはピナンジオールボロン酸である。
【請求項７２】
請求項６８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−である。
【請求項７３】
請求項６８の化合物において、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）である。
【請求項７４】
請求項６８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキルである。
【請求項７５】
請求項６８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたアリールである。
【請求項７６】
請求項６８の化合物において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
【請求項７７】
請求項６８の化合物、またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１は２−プロピルであり；
Ｑはピナンジオールボロン酸エステルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；
ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキル；１−３  Ｒ２１で任意に置換されたアリール；または任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
【請求項７８】
式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2007502304.tif 000258
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；
前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【請求項７９】
請求項７８の化合物において、
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（Ｏ）２−、またはＲＡであり；
ＲＡはＲ２０で任意に置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであり；
Ｒ２０は−Ｏ−アルキル、−（Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、または−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨであり；
ｒは２、３、４、または５である。
【請求項８０】
請求項７８の化合物において、前記Ｏ−アルキルはメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
【請求項８１】
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2007502304.tif 000259
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１は２−プロピルであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ１０は、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−Ｃ（＝Ｏ）−、ペンチル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−（エトキシカルボニル）エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−メチル−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−Ｈ２ＮＳＯ２−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−Ｈ３ＣＳＯ２−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−フェニル−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、３，４−ジメトキシ−ベンジル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−（ヒドロキシ）−ピリジン−３−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、６−（モルホリノ）−ピリジン−３−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−ピラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、２，５−ジメチル−ピラゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ−メチル−２−ピロリル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−ピロリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−チオフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、５−イソキサゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、（５−テトラゾリル）ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ−Ｈ３ＣＳＯ２−ピペリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、（ベンジル）−ＯＣ（＝Ｏ）−、（９−フルオレニルメチル）−ＯＣ（＝Ｏ）−、ペンチル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、４−メチル−フェニル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、４−フルオロ−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、４−シアノ−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、１−メチル−イミダゾール−４−イル−Ｓ（＝Ｏ）２−、２−チオフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、（４−メチル−フェニル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（４−メチル−フェニル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にピロリルまたはピラゾリルからＲ９およびＲ１０が結合し；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステル、または１，２−ジシクロヘキシル−エタン−１，２−ジオールボロン酸エステルであり；
Ｘは、ＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、またはＲＡＯＣ（＝Ｏ）−であり；
ＲＡは、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ５−、Ｃ３Ｈ７−、Ｃ４Ｈ９−、Ｃ５Ｈ１１−、Ｃ６Ｈ１３−、Ｃ７Ｈ１５−、Ｃ８Ｈ１７−、Ｃ９Ｈ１９−、Ｃ１０Ｈ２１−、Ｃ１１Ｈ２３−、Ｃ１２Ｈ２５−、Ｃ１３Ｈ２７−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、Ｒ２０で置換されたＣ１−３アルキル、Ｒ２０で置換されたＣ２−１０アルケニル、０−３  Ｒ２１で置換されたシクロプロピル、０−２  Ｒ２１で置換されたシクロペンチル、０−２  Ｒ２１で置換されたシクロヘキシル、０−３  Ｒ２１で置換されたフェニル、０−２  Ｒ２１で置換されたナフチル、０−３  Ｒ２１で置換されたピラジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたキノリニル、０−１  Ｒ２１で置換されたイミダゾリル、０−１  Ｒ２１で置換されたテトラヒドロフラニル、０−１  Ｒ２１で置換されたオキソチアゾリジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたベンゾチアゾリル、０−２  Ｒ２１で置換されたチアゾリル、０−２  Ｒ２１で置換されたフラニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピロリジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピペリジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピペラジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピラジニルであり；
Ｒ２０は、ヒドロキシ−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−、ヘキシロキシ−、ヘプチロキシ−、オクチロキシ−、メトキシエトキシ−、メトキシエトキシエトキシ−、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、オクチル−Ｓ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、（アセチルアミノ）メチル−Ｓ−、アミノ−、メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ３ＣＳＯ２）フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、チオフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、エチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、メトキシエトキシ−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、メチル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、オクチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、メチルフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、チオフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、シクロペンテニル−、フェニル−、メトキシ−フェニル−、メチル−フェニル−、ジメチル−フェニル−、エチル−フェニル−、プロピル−フェニル−、ブチル−フェニル−、フルオロ−フェニル−、ジフルオロ−フェニル−、クロロ−フェニル−、ブロモ−フェニル−、ヨード−フェニル−、ジメチルアミノ−フェニル−、シクロヘキシロキシ−、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシロキシ−、ナフチル−、メトキシナフチル−、ナフチロキシ−、フェノキシ−、（メチル−フェニル）オキシ−、（エチル−フェニル）オキシ−、（プロピル−フェニル）オキシ−、（ブチル−フェニル）オキシ−、（フルオロ−フェニル）オキシ−、（クロロ−フェニル）オキシ−、（ブロモ−フェニル）オキシ−、ナフチル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、（メチル−フェニル）メチル−Ｓ−、ピリミジニル−Ｓ−、ピペリジニル−、Ｎ−メチル−ピペリジニル−、Ｎ−プロピル−ピペリジニル−、フタルイミド−、チオフェニル−、メチル−チオフェニル−、イミダゾリル−、フラニル−、テトラゾリル−、オキソピロリジニル−、インドリル−、およびメチル−インドリル−から成るグループから選択され；
Ｒ２１は、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、エテニル−、プロペニル−、ブテニル−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、フェノキシ−、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、フェニル−、メトキシフェニル−、フルオロフェニル−、クロロフェニル−、ブロモフェニル−、ピロリル−、ピリジニル−から成るグループから選択されるものである。
【請求項８２】
以下から選択された化合物：
【表１−１】
2007502304.tif 000260
【表１−２】
2007502304.tif 000261
【表１−３】
2007502304.tif 000262
【表１−４】
2007502304.tif 000263
【表１−５】
2007502304.tif 000264
【表１−６】
2007502304.tif 000265
【表１−７】
2007502304.tif 000266
【表１−８】
2007502304.tif 000267
【表１−９】
2007502304.tif 000268
【表１−１０】
2007502304.tif 000269
【表１−１１】
2007502304.tif 000270
【表１−１２】
2007502304.tif 000271
【表１−１３】
2007502304.tif 000272
【表１−１４】
2007502304.tif 000273
【表１−１５】
2007502304.tif 000274
【表１−１６】
2007502304.tif 000275
【表１−１７】
2007502304.tif 000276
【表１−１８】
2007502304.tif 000277
【表１−１９】
2007502304.tif 000278
【表１−２０】
2007502304.tif 000279
【表１−２１】
2007502304.tif 000280
【表１−２２】
2007502304.tif 000281
【表１−２３】
2007502304.tif 000282
【表１−２４】
2007502304.tif 000283
【表１−２５】
2007502304.tif 000284
【表１−２６】
2007502304.tif 000285
【表１−２７】
2007502304.tif 000286
【表１−２８】
2007502304.tif 000287
【表１−２９】
2007502304.tif 000288
【表１−３０】
2007502304.tif 000289
【表１−３１】
2007502304.tif 000290
または医薬品として認められた塩、またはその遊離塩基。
【請求項８３】
以下から選択された化合物：
【表２−１】
2007502304.tif 000291
【表２−２】
2007502304.tif 000292
【表２−３】
2007502304.tif 000293
【表２−４】
2007502304.tif 000294
【表２−５】
2007502304.tif 000295
【表２−６】
2007502304.tif 000296
【表２−７】
2007502304.tif 000297
【表２−８】
2007502304.tif 000298
【表２−９】
2007502304.tif 000299
【表２−１０】
2007502304.tif 000300
【表２−１１】
2007502304.tif 000301
【表２−１２】
2007502304.tif 000302
または医薬品として認められた塩、またはその遊離塩基。
【請求項８４】
請求項１〜８３のいずれか１つに沿った化合物と、医薬品として認められた基材とを有する、組成物。
【請求項８５】
請求項１〜８３のいずれか１つの化合物を前記プロテアソームと接触させる工程を有する、プロテアソームの活性を阻害する方法。
【請求項８６】
癌を有するか、癌にかかりやすい哺乳類に治療有効量の請求項１〜８３のいずれか１つの化合物を投与する工程を有する、癌を治療する方法。
【請求項８７】
請求項８６の方法において、前記癌は、皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、哺乳類、肝臓、舌、肺、平滑筋組織から選択されるものである。
【請求項８８】
癌を治療するための請求項８６の方法において、前記癌は、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫から選択されるものである。
【請求項８９】
癌を治療するための請求項８６の方法であって、
１若しくはそれ以上の抗腫瘍剤または制癌剤および／または放射線療法と併用し、本発明の請求項１〜８２のいずれか１つの化合物の治療有効量を、癌を有するか、癌にかかりやすい哺乳類に投与を有する工程を有する、方法。
【請求項９０】
請求項１〜８３のいずれか１つの化合物を前記タンパク質を分解することができるプロテアソームと接触させる工程を有する、タンパク質分解を抑制する方法。
【請求項９１】
請求項９０の方法において、前記タンパク質は、ユビキチンでマークされるものである。
【請求項９２】
請求項９０の方法において、前記タンパク質は、ｐ５３である。
【請求項９３】
タンパク質分解の加速または亢進を治療する方法であって、
前記タンパク質分解の加速または亢進を有するか、前記タンパク質分解が加速または亢進しやすい哺乳類に、請求項１〜８３のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与する工程有する、方法。
【請求項９４】
転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤ＩκＢを請求項１〜８３のいずれか１つの化合物と接触させる工程を有する、転写因子ＮＦ−κＢの活性を阻害する方法。
【請求項９５】
移植拒絶反応、関節炎、感染、炎症性大腸炎、喘息、骨粗鬆症、骨関節炎、乾癬、再狭窄、または自己免疫疾患から生じるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または炎症性疾患から選択された疾患を治療する方法であって、前記疾患を有するか、前記疾患に罹りやすい哺乳類に、請求項１〜８３のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与する工程を有する、方法。
【請求項９６】
式（ＩＩ）の化合物を調整するプロセスであって：
【化８】
2007502304.tif 000303
式中：
Ｄはないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、またはＣＲ１５ｅＲ１５ｆであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ任意に１、２、３、または４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され；
またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂと、前記Ｃ原子にＲ１５ａおよびＲ１５ｂがＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基から結合され、それぞれ任意に１、２、３または４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され；
またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂと、前記Ｃ原子にＲ１５ａおよびＲ１５ｂがＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基から結合され、それぞれ任意に１、２、３または４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され；
またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂと、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂが結合された前記Ｃ原子、およびアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基の介在性Ｄ部分が、それぞれ任意に１、２、３または４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｐとｑはそれぞれ独立して１、２、または３であって、このプロセスは、
ａ）式（ＩＩ−ｂ）のジオールを、
【化９】
2007502304.tif 000304
式（ＩＩ−ａ）の適切なトリアルコキシボランと反応させる工程であって、
【化１０】
2007502304.tif 000305
式中Ｒ１７はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
式（ＩＩ−ｃ）の中間体に適当な時間及び条件下における工程と：
【化１１】
2007502304.tif 000306
ｂ）式（ＩＩ）の化合物の形成に適した時間と条件下で、式（ＩＩ−ｃ）の中間体とｉ）式Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌの試薬（式中、Ｍは金属、Ｘｈａｌはハロゲン）、またはｉｉ）式Ｒ１ＣＨ２Ｌｉの試薬を反応させる工程と、
を有する、プロセス。
【請求項９７】
請求項９６のプロセスにおいて、Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【請求項９８】
請求項９６のプロセスにおいて、Ｒ１７はイソプロピルである。
【請求項９９】
請求項９６のプロセスにおいて、前記式（ＩＩ−ｂ）のジオールがピナンジオール、ピナコール、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，１，２，２−テトラメチルエタンジオール、１，２−ジイソプロピルエタンジオール、５，６−デカンジオール、１，２−ジシクロヘキシルエタンジオール、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオール、ジエタノールアミン、または１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオールである。
【請求項１００】
請求項９６のプロセスにおいて、式（ＩＩ−ｂ）のジオールはピナンジオールである。
【請求項１０１】
請求項９６のプロセスにおいて、Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌはＲ１ＣＨ２ＭｇＢｒである。
【請求項１０２】
請求項９６のプロセスにおいて、Ｒ１７はイソプロピルである。
【請求項１０３】
式（ＩＩ−ｉ）の化合物を調整するための請求項９６のプロセスであって：
【化１２】
2007502304.tif 000307
ａ）式（ＩＩ−ｉｉ）の中間体を形成するのに適した時間と条件下で、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオールとトリイソプロポキシボランとを反応させる工程と、
【化１３】
2007502304.tif 000308
ｂ）式（ＩＩ−ｉ）の中間体を形成するのに適した時間と条件下で、式（ＩＩ−ｉｉ）の中間体とイソブチル臭化マグネシウムとを反応させる工程と
を有する、プロセス。
【請求項１０４】
式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物。
【化１４】
2007502304.tif 000309
【請求項１０５】
式（Ｉ）の化合物を調整するプロセスであって、
【化１５】
2007502304.tif 000310
式中：
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｑは−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは２、３、４、または５であって、
式（Ｉ）の化合物の形成に適した時間と条件下で、式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））と適切な水素化剤とを反応させる工程を有し、前記水素化剤はＲ２のベンジロキシカルボニル基に対して選択的であるという条件で、式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ２である、プロセス。
【請求項１０６】
請求項１０５の工程において、前記水素化剤はＰｄ／Ｃ  １０％およびＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸とボロン酸エステル化合物、およびアポトーシスの調節に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
前記プロテアソーム（多触媒性プロテアーゼ（ＭＣＰ）、多触媒性プロテイナーゼ、多触媒性プロテイナーゼ複合体、多触媒性エンドペプチダーゼ複合体、２０Ｓ、２６Ｓ、ｉｎｇｅｎｓｉｎとも呼ばれる）は大きく、多タンパク質複合体はすべての真核細胞の細胞質と細胞核にある。ほとんどの細胞タンパク質のＡＴＰ依存性タンパク質分解の原因となっているのは、高度に保存された細胞構造である（Ｔａｎａｋａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，２４７，５３７）。前記２６Ｓプロテアソームは、１９Ｓ調節サブユニットによって各末端にキャップされる２０Ｓコア触媒複合体から成る。前記古細菌２０Ｓプロテアソームは、αおよびβの異なる２種類のサブユニット１４コピーを含み、４つのリングが積み重なった円筒状構造を形成している。前記一番上と一番下のリングにはそれぞれα−サブユニットが含まれるが、前記内側のリングには７つのβ−サブユニットが含まれる。より複雑な真核２０Ｓプロテアソームは約１５種類の２０〜３０ｋＤａサブユニットから成り、ペプチド基質の主要な３種類の活動で特徴付けられる。例えば、プロテアソームは、トリプシン性、キモトリプシン性−、およびペプチジルグルタミル性−ペプチド−加水分解活動を示す（Ｒｉｖｅｔｔ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９３，２９１，１、及びＯｒｌｏｗｓｋｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９０，２９，１０２８９）。さらに、前記プロテアソームは独自の作用点メカニズムであり、前記触媒球核試薬としてトレオニン残基を利用すると考えられる（Ｓｅｅｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６８，５７９）。
【０００３】
前記２６Ｓプロテアソームは、ユビキチン分子を追加することでマークされたタンパク質を分解することができる。典型的には、ユビキチンがＡＴＰおよびＥ１（ユビキチンの活性化）およびＥ２（ユビキチンの結合）酵素を利用した多段階プロセスで、リジンのεアミノ基に結合される。複数のユビキチン化基質タンパク質は前記２６Ｓプロテアソームで認識され、分解される。前記複数のユビキチン鎖は通常前記複合体から放出され、ユビキチンがリサイクルされる（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５７，３７５）。
【０００４】
多数の制御タンパク質は、ユビキチン依存性タンパク質分解の基質である。これらのタンパク質の多くは、生理学的および病態生理学的細胞プロセスの制御因子として機能する。プロテアソーム活性の変化は、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、また閉塞／虚血性再潅流傷害、中枢神経系の老化を含む多数の病状に関係していた。
【０００５】
前記ユビキチン−プロテアソーム経路は、腫瘍性成長にも関与している。サイクリン、ＣＤＫ２阻害剤、腫瘍抑制因子などのタンパク質の制御分解は、細胞サイクルの進行と有糸分裂に重要であると考えられる。前記プロテアソームの既知基質は、いくつかの細胞プロセスに関与した腫瘍抑制因子ｐ５３である（例えばＫｏ，  Ｌ．  Ｊ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  １９９６，  １０，  １０５４を参照）。腫瘍抑制因子ｐ５３はいくつかの造血細胞株でアポトーシスを誘導することが示された（Ｏｒｅｎ，  Ｍ．，  Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，  １９９４，  ５，  ２２１）。Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，  １９９４，  ５，  ２２１）．ｐ５３の誘導により、細胞サイクルのＧ１期で細胞増殖が停止し、アポトーシスによる細胞死が起こる。腫瘍抑制因子ｐ５３の分解は、ユビキチン−プロテアソーム経路を介して行われることが知られており、前記プロテアソームを抑制することでｐ５３の分解が混乱することが、考えられるアポトーシス誘導法である。
【０００６】
前記プロテアソームも、阻害タンパク質ＩκＢを分解することにより、前記転写因子ＮＦ−κＢの活性化に必要である（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，７７３）。ＮＦ−κＢは、アポトーシス阻害剤の転写により、細胞生存度を維持する役割を有する。ＮＦ−κＢ活性の遮断は、アポトーシスに感受性の高い細胞を作ることが証明された。
【０００７】
前記プロテアソームのタンパク分解活性阻害剤がいくつか報告された。例えば、Ｋｉｓｓｅｌｅｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ&Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，７３９．Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ  ｉｓ  ａ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｔｈａｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  （Ｆｅｎｔｅａｎｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９５，  ２６８，  ７２６）を参照のこと。この分子は、いくつかの細胞タイプの増殖を抑制することができる（Ｆｅｎｔｅａｎｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １９９４，  ９１，  ３３５８）。ラクタシスチンは、β−ラクトン部分を介して、前記プロテアソームβ−サブユニットのアミノ酸末端にあるトレオニン残基に非可逆的に結合することが示された。
【０００８】
ペプチドアルデヒドは、前記プロテアソームに伴うキモトリプシン様活性を抑制することが報告された（Ｖｉｎｉｔｓｋｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９２，  ３１，  ９４２１；  Ｔｓｕｂｕｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９３，  １９６，  １１９５；  ａｎｄ  Ｒｏｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  １９９４，  ７８，  ７６１）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで１０〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有するジペプチジルアルデヒド阻害剤（Ｉｑｂａｌ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １９９５，  ３８，  ２２７６）も報告された。α−ケトカルボニルとボロン酸エステル由来のジペプチドから、一連の同様に強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害剤も報告された（Ｉｑｂａｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９６，  ６，  ２８７、米国特許番号５，６１４，６４９、５，８３０，８７０、５，９９０，０８３、６，０９６，７７８、６，３１０，０５７、米国特許出願番号２００１／００１２８５４およびＷＯ  ９９／３０７０７）。
【０００９】
Ｎ−末端ペプチジルボロン酸と酸化合物がこれまでに報告された（Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ４，４９９，０８２  ａｎｄ  ４，５３７，７７３；  ＷＯ  ９１／１３９０４；  Ｋｅｔｔｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８４，  ２５９（２４），  １５１０６）。これらの化合物は、特定のタンパク分解酵素の阻害剤であることが報告されている。Ｎ−末端トリペプチドボロン酸エステルおよび酸化合物は、癌細胞の増殖を抑制することが示された（米国特許番号５，１０６，９４８）。広範なクラスのＮ−末端トリペプチドボロン酸エステルと酸化合物およびそのアナローグは、レニンを抑制することが示された（米国特許番号５，１６９，８４１）。
【００１０】
様々な前記プロテアソームのペプチダーゼ活性阻害剤も報告された。例えば、Ｄｉｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，２７２５；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５７，３７５；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９２，  ２０３，  ９；  Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９０，  ２９，  １０２８９；  Ｒｉｖｅｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，  １９８９，  ２１８，  １；  Ｒｉｖｅｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８９，  ２６４，  １２２１５；  Ｔａｎａｋａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．，  １９９２，  ４，  １；  Ｍｕｒａｋａｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，  １９８６，  ８３，  ７５８８；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９１，  ３０，  ９７０９；  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９２，  ２０３，  ９；  ａｎｄ  Ａｏｙａｇｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９７５），  ｐｐ．  ４２９〜４５４．を参照のこと。
【００１１】
１９９４年３月１５日に提出されたＳｔｅｉｎらの米国特許出願番号第０８／２１２，９０９号は、筋肉量の損失率と細胞内タンパク質の分解率のいずれも、動物で低下させるために有用なペプチドアルデヒドについて報告している。前記化合物は、動物におけるｐ５３タンパク質の分解率を低下させるとも言われている。Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａらの国際特許番号第ＷＯ  ９５／２５５３３号では、ペプチドアルデヒドを使用し、プロテアソーム機能またはユビキチン結合のペプチドアルデヒド阻害剤と前記動物の細胞を接触させることで、動物の細胞内含有量とＮＦ−κＢ活性が低下することを報告している。ＧｏｌｄｂｅｒｇとＲｏｃｋの国際特許番号第ＷＯ  ９４／１７８１６号では、プロテアソーム阻害剤を使用すると、ＭＨＣ−Ｉ抗原提示を抑制することを報告している。Ｓｔｅｉｎらの米国特許番号第５，６９３，６１７号では、動物のタンパク質分解率を低下させるために有用なプロテアソーム阻害剤として、ペプチジルアルデヒドについて報告している。インダノン派生物による２６Ｓおよび２０Ｓプロテアソームの抑制およびインダノン派生物を使用している細胞増殖を抑制するための手段は、Ｌｕｍらによって報告された（米国特許第５，８３４，４８７号）。哺乳類の２０Ｓプロテアソームによって調停される障害を処理することに役立つα−ケトアミド化合物は、ワングらにおいて報告された（米国特許第６，０７５，１５０号）。フランスら（国際特許番号第ＷＯ  ００／６４８６３号）は、プロテアソーム阻害剤として２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシカルボキシル酸の派生物の使用を報告した。プロテアソーム阻害剤としてのカルボン酸誘導体は、山口らによって報告された（欧州特許番号第ＥＰ  １１６６７８１号）。Ｄｉｔｚｅｌらは、プロテアソームの二価阻害剤を報告した（欧州特許番号第ＥＰ０  ９９５  ７５７号）。前記２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性を非共有結合的に阻害する２−アミノベンジルスタチン誘導体は、Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１３１７）によって報告された。
【００１２】
さらにいくつかのプロテアソーム阻害剤は、ホウ素部分を含む可能性がある。例えば、Ｄｒｅｘｌｅｒらの国際特許番号第ＷＯ  ００／６４４６７号では、プロテアーゼ阻害剤を含むボロン酸テトラペプチドを用い、高発現レベルのｃ−ｍｙｃを有する活性化内皮細胞または白血病細胞でアポトーシスを選択的に誘導する方法について報告している。Ｆｕｒｅｔら（国際特許番号第ＷＯ  ０２／０９６９３３号）は温血動物の増殖性疾患の治療の治療のための２−［［Ｎ−（２−アミノ−３−（ヘテロアルキルまたはアリル）プロピオニル）アミノアクリル］アミノ］アルキルボロン酸およびエステルを報告する。米国特許番号第６，０８３，９０３号；第６，２９７，２１７号；第５，７８０４５４号；第６，０６６，７３０号；第６，２９７，２１７号；第６，５４８，６６８号；米国特許出願公開番号第２００２／０１７３４８８号、及び国際特許番号第ＷＯ  ９６／１３２６６号では、タンパク質の劣化の割合を引き下げるためのボロン酸エステルおよび化合物および手段を報告する。特定のボロン酸およびエステルを使用しているウイルス性複製を抑制するための手段は、また、米国特許第６，４６５，４３３号および国際特許番号第ＷＯ  ０１／０２４２４号において報告される。ボロン酸および新しいボロン酸無水物の薬学的に受け入れられる組成およびボロン酸エステル化合物は、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらによって報告された（米国特許出願公開番号第２００２／０１８８１００号）。一連のジ−およびトリペプチジルボロン酸は、ガードナーら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２０００、３４６、４４７）によって、２０Ｓおよび２６Ｓのプロテアソームの阻害剤であることが示された。
【００１３】
他のホウ素含有ペプチジルおよび関連化合物は、米国特許番号第５，２５０，７２０号、第５，２４２，９０４号、第５，１８７，１５７号、第５，１５９，０６０号、第５，１０６，９４８号、第４，９６３，６５５号、第４，４９９，０８２号、および国際特許番号第ＷＯ  ８９／０９２２５号、第ＷＯ／９８／１７６７９号、第ＷＯ  ９８／２２４９６号、第ＷＯ  ００／６６５５７号、第ＷＯ  ０２／０５９１３０号、第ＷＯ  ０３／１５７０６号、第ＷＯ  ９６／１２４９９号、第ＷＯ  ９５／２０６０３号、第ＷＯ  ９５／０９８３８号、第ＷＯ  ９４／２５０５１号、第ＷＯ  ９４／２５０４９号、第ＷＯ  ９４／０４６５３号、第ＷＯ  ０２／０８１８７号、欧州特許番号第ＥＰ  ６３２０２６号、第ＥＰ  ３５４５２２号で報告されている。
【００１４】
前記参考文献で証明されているとおり、プロテアソーム活性を調節することができる薬物に大きな利益がある。例えば、プロテアソーム活性を阻害することができる分子は、細胞サイクルのタンパク質または腫瘍抑制因子の規則的な分解で干渉することにより、癌の抑制を停止または遅延させることができる。従って、プロテアソームの新しいおよび／または改善した阻害剤を継続的に必要としている。
【発明の開示】
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用な新規ボロン酸とボロン酸エステル化合物、およびアポトーシスの調節に関するものである。前記対象の発明は、筋肉疲労疾患の治療など、特定の治療に伴う多触媒性プロテアーゼ（「ＭＣＰ」）を抑制する方法も有する。
【００１６】
１つの実施例では、式（Ｉ）を有する化合物が提供され：
【００１７】
【化１６】
2007502304.tif 000002
【００１８】
構成メンバーと好ましい構成メンバーは下に定義される。
【００１９】
別の実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物と医薬品として認められた基材を有する医薬品を提供する。
【００２０】
別の実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物と前記プロテアソームの接触を有するプロテアソームの活性を阻害する方法を提供する。
【００２１】
別の実施例では、本発明が治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記癌を有するか、前記癌にかかりやすい哺乳類に投与する方法を有する癌治療法を提供する。
【００２２】
別の実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物の治療有効量を前記癌を有するか、前記癌にかかりやすい哺乳類に投与する方法を有する癌を治療する癌治療法を提供し、前記癌は皮膚、前立腺、結腸直腸癌、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺、平滑筋組織から選択される。
【００２３】
別の実施例では、本発明が治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記癌を有するか、前記癌にかかりやすい哺乳類に投与する方法を有する癌治療法を提供し、前記癌は白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫から選択される。
【００２４】
別の実施例では、本発明が１若しくはそれ以上の抗腫瘍剤または制癌剤および／または放射線療法と併用し、本発明が式（Ｉ）の化合物の治療有効量を前記癌に有するか、前記癌にかかりやすい哺乳類への投与を有する癌を治療する方法を提供する。
【００２５】
別の実施例では、本発明が転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤ＩκＢと式（Ｉ）の化合物を接触させる方法有する、転写因子ＮＦ−κＢの活性を抑制する方法を提供する。
【００２６】
もう一つの実施例では、本発明は療法ために、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
もう一つの実施例では、本発明は癌の治療のための薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２８】
もう一つの実施例では、本発明は過程を式（ＩＩ）の化合物を調製するために提供する：
【００２９】
【化１７】
2007502304.tif 000003
【００３０】
式（ＩＩ−ｂ）のジオールに反応を起こさせることによって、構成メンバは、本願明細書において定義される：
【００３１】
【化１８】
2007502304.tif 000004
【００３２】
式（ＩＩ−ａ）の適当なトリアルコキシボランを有する：
【００３３】
【化１９】
2007502304.tif 000005
【００３４】
式（ＩＩ−ｃ）の中間物を形成することに適している時間及び条件下で、構成メンバは、本願明細書において定義され：
【００３５】
【化２０】
2007502304.tif 000006
【００３６】
ｉ）処方Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌの試薬であって、Ｍは金属およびＸｈａｌはハロゲン原子である、またはｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を形成することに適している時間及び条件下で、処方Ｒ１ＣＨ２Ｌｉの試薬のいずれかと、式（ＩＩ−ｃ）の中間物を反応させる工程を有するものである。
【００３７】
前記化合物のこれらの特徴は、開示が続くにつれ、拡大された形で説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
発明では、とりわけプロテアソーム活性を抑制することができる化合物を提供し、プロテアソーム活性に関連した疾患を治療するために有用である。本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物：
【００３９】
【化２１】
2007502304.tif 000007
【００４０】
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体であって：
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６から選択され；
ｄおよびｅはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４から選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ５およびＲ６と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ５およびＲ６が結合し；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、−ＳＯ３Ｈ、または保護基であり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；Ｒ１０は任意に１、２、または３，  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子に任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換されヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
ＹはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、またはグアニジノ保護基であり；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ１２およびＲ１３と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ１２およびＲ１３が結合し；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＴｅであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり；  前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは、任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルコキシ、アリールヘテロアリール、または−ＮＨＲ２０ｂであり；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ２１ａ、−ＳＲ２１ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２１ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、１−５  Ｒ２４で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２４で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
Ｒ２４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ただし、Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Ｘはアラルキロキシカルボニルであり；
Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、Ｒ１がシクロアルキルの時、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯＮＨ２ではなく；
ただし、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり、Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、?ＣＮ、−ＮＯ２、またはグアニジノ保護基であるものである。
【００４１】
さらなる実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり、ｅが０であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＣ１−Ｃ１０アルキルであり、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−の時、ＲＡはアミノアルキル−、アルキルアミノアルキル−、ジアルキルアミノアルキル−、またはウレイドアルキル−である。
【００４２】
いくつかの実施例では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルの可能性があり、さらなる実施例では、Ｒ１が２−プロピルなどのプロピルの可能性がある。
【００４３】
いくつかの実施例では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、
−（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８である。
【００４４】
いくつかの実施例では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙであり、ａは１、２、３、４、または５である。
【００４５】
いくつかの実施例では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙであり、ａは２である。
【００４６】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙである。
【００４７】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０であり、ｄが０、１、または２である。
【００４８】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０であり、ｄが０である。
【００４９】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９はＨである。
【００５０】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０である。
【００５１】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）である。
【００５３】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり、ｅが０、１、または２である。
【００５４】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり、ｅが０である。
【００５５】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８である。
【００５６】
いくつかの実施例では、Ｒ２が−ＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８である。
【００５７】
さらなる実施例では、ＺがＯである。
【００５８】
さらなる実施形態において、Ｑは式（ＩＩ−ａ）を有しており：
【００５９】
【化２２】
2007502304.tif 000008
【００６０】
ここにおいて、Ｄ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、ｐ及びｑは以下に定義されている。
【００６１】
さらなる実施例では、ＱがＢ（ＯＨ）２またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルは６〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つのシクロアルキル部分を含む。
【００６２】
更なる実施形態において、ＱはＢ（ＯＨ）２である。
【００６３】
さらなる実施例では、Ｑがピナンジオールボロン酸エステルである。
【００６４】
さらなる実施例では、Ｑがビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステルである。
【００６５】
さらなる実施例では、Ｑが１，２−ジシクロヘキシル−エタン−１，２’−ジオールボロン酸エステルである。
【００６６】
代わりに、いくつかの実施例では、Ｑが−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、
【００６７】
【化２３】
2007502304.tif 000009
【００６８】
式中、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｗ、Ｗ１、ｐ及びｑは、以下に定義された通りである。
【００６９】
さらなる実施形態において、Ｑは：
【００７０】
【化２４】
2007502304.tif 000010
【００７１】
Ｗは置換或いは非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル環である。
【００７２】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−である。
【００７３】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【００７４】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣＳ（Ｏ）２−である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＲＡは−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、或いは、−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）によって置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであって，ここにおいてｒは１、２、３、４、或いは５である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＲＡは−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ或いは−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）で置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであって、ここにおいてｒは１、２或いは３である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ＲＡは少なくとも１つの−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基を有するものである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＲＡは?ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ＲＡは?ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３或いは、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ＲＡはアリル、或いはヘテロアリルであり、それぞれは任意に１−５  Ｒ２１で置換されている。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ＲＡはシクロアルキル、或いはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは任意に１−５  Ｒ２１で置換されている。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＲＡはＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；或いはＣ２−Ｃ２０アルキニルであって、それぞれは任意にＲ２０で置換されている。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ２０  アルキル；  Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；或いはＣ２−Ｃ２０  アルキニルであり、それぞれは任意にカルボシクリル基或いはヘテロカルボシクリル基で置換されており、前記カルボシクリル基或いはヘテロカルボシクリル基は任意に１、２、或いは３  Ｒ２１で置換されているものである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＲＡはＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；或いはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、それぞれはアリル基によって置換されており、前記アリル基は１、２、或いは３  Ｒ２１で置換されているものである。
【００８５】
幾つかの実施形態において、ＲＡはＣ１−Ｃ２０、アルキル；、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；或いはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり、それぞれはヘテロアリル基によって置換されており、前記ヘテロアリル基は１、２或いは３  Ｒ２１で置換されているものである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＲＡはＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；或いはＣ２−Ｃ２０  アルキニルであって、それぞれはシクロアルキル基で置換されており、前記シクロアルキル基は任意に１、２、或いは３  Ｒ２１で置換されているものである。
【００８７】
幾つかの実施形態において、ＲＡはＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；或いはＣ２−Ｃ２０  アルキニルであって、それぞれはヘテロシクロアルキル基で置換されており、前記へテロシクロアルキル基は任意に１、２、或いは３  Ｒ２１で置換されているものである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＲＡはＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；或いはＣ２−Ｃ２０アルキニルであって、それぞれは任意にＲ２０で置換されており、前記Ｒ２０は、ＣＮ，ハロ，ハロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（Ｏ−アルキル）、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ，、−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｏ−アルキル）、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃから選択されるものである。
【００８９】
いくつかの実施例では、Ｒ２がＨであり、Ｘは（Ｏ−アルキル）−（Ｏ−アルキル）ｒ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９０】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡはＣ４−Ｃ１６アルキルである。
【００９１】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたアリールである。
【００９２】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；  ＲＡはＲ２１で置換されたフェニルであり、Ｒ２１はフェノキシである。
【００９４】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２０は任意に１−３  Ｒ２１で置換されたアリールであり、またさらなる実施例では、アリールが少なくとも１つのハロで置換される。
【００９５】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；ＲＡはＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであり；Ｒ２０は−ＯＲ２０ａ−または−ＯＲ２０ｃである。
【００９６】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；ＲＡはＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであり；Ｒ２０は任意に１−３  Ｒ２１で置換されたヘテロカルボシクリルある。
【００９７】
いくつかの実施例では、ＸがＲＡＳ（Ｏ）２−であり、ＲＡがＣ３−Ｃ１６アルキルである。
【００９８】
いくつかの実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物を提供し、前記立体化学が式（Ｉ−ｓ）：
【００９９】
【化２５】
2007502304.tif 000011
【０１００】
または、その医薬品として認められた塩である。
【０１０１】
いくつかの実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物：
【０１０２】
【化２６】
2007502304.tif 000012
【０１０３】
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体であって：
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６から選択され；
ｄおよびｅはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４から選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ５およびＲ６と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ５およびＲ６が結合し；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、−ＳＯ３Ｈ、または保護基であり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；
Ｒ１０は任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
ＹはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、またはグアニジノ保護基であり；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ１２およびＲ１３と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ１２およびＲ１３が結合し；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＴｅであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２から成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
ｒは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ただし、Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Ｘはアラルキロキシカルボニルであり；
Ｑが１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、Ｒ１がシクロアルキルの時、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯＮＨ２ではなく；
ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり、Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、?ＣＮ、
−ＮＯ２、またはグアニジノ保護基であるものである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は２−プロピルであり；  Ｒ２はＨ，  −（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ，  −（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６，  −（ＣＨ２）ｃＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ２，  −（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０，  或いは−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；  Ｑは?Ｂ（ＯＨ）２  或いはピナネジオールボロン酸エステルであり；  ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；ＲＡはＣ４−Ｃ１６  アルキルであり；アリルは任意で１−３  Ｒ２１で置換されている、或いはヘテロカルボシクリル基は任意に１−３  Ｒ２１で置換されているものである。
【０１０５】
いくつかの実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物：
【０１０６】
【化２７】
2007502304.tif 000013
【０１０７】
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｅＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８であり；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｃは１、２、３、４、または５であり；
ｄは０、１、または２であり；
ｅは０、１、または２であり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、または保護基であり；
ＹはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、またはグアニジノ保護基であり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；
Ｒ１０は任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり；
代わりに、Ｒ１２およびＲ１３と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ１２およびＲ１３が結合し；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには６〜２０個の炭素原子と、少なくとも１つのシクロアルキル部分を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシクロアルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、
１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、
ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）  Ｒ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２から成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
ｒは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ただし、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり；
Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、?ＣＮ、−ＮＯ２、またはグアニジノ保護基である。
【０１０８】
さらなる実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物：
【０１０９】
【化２８】
2007502304.tif 000014
【０１１０】
またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｃＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ａは１、２、または３であり；
ｃは１、２、または３であり；
ｄは０または１であり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはアミノ保護基であり；
ＹはＨ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステル、または１，２−ジシクロヘキシル−エタン−１，２−ジオールボロン酸エステルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは２、３、４、または５であり；
ただし、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡがＲ２０で置換されたＣ４−Ｃ１５直鎖アルキルであり、Ｒ２０が−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、またはフタルイミドの時に、Ｒ２は−（ＣＨ２）ａＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙではなく、ＹはＨ、−ＣＮ、またはＮＯ２である。
【０１１１】
またさらなる実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物または医薬品として認められた塩、その立体異性体または互変異性体を提供し、
ここにおいて、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロカルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロカルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはアミノ保護基であり；
Ｒ１０は任意に１、２、または３  Ｒ２３で置換され；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にヘテロカルボシクリル基からＲ９およびＲ１０が結合し；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｎ（Ｒ２３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ａ）２、ウレイド、−ＯＲ２３ａ、−ＳＲ２３ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３ａ）２から成るグループから選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
代わりに、２つのＲ２３ａがこれに結合した前記Ｎ原子と結合され、５〜７員環の複素環基を形成してもよく；
ｒは２、３、４、または５である。
【０１１２】
またさらなる実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物または医薬品として認められた塩、その立体異性体または互変異性体を提供し、
ここにおいて、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、ＲＡＯＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳＣ（＝Ｏ）−、またはＲＡであり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０ａはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１１３】
さらなる実施形態において、ＸがＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（Ｏ）２−、またはＲＡであり；ＲＡはＲ２０で任意に置換されたＣ１−Ｃ１４アルキルであり；Ｒ２０はアルキル−Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−、ＨＯ−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−であり；ｒは１、２、３、４、または５である。さらなる実施形態において、Ｏ−アルキルは、メトキシ、エトキシ、或いはプロポキシである。
【０１１４】
またさらなる実施例では、本発明が式（Ｉ）の化合物または医薬品として認められた塩、その立体異性体または互変異性体を提供し、
ここにおいて、
Ｒ１は２−プロピルであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ１０は、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−Ｃ（＝Ｏ）−、ペンチル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−（エトキシカルボニル）エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−メチル−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−Ｈ２ＮＳＯ２−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−Ｈ３ＣＳＯ２−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−フェニル−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、３，４−ジメトキシ−ベンジル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−（ヒドロキシ）−ピリジン−３−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、６−（モルホリノ）−ピリジン−３−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−ピラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、２，５−ジメチル−ピラゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ−メチル−２−ピロリル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−ピロリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、２−チオフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、５−イソキサゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、（５−テトラゾリル）ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ−Ｈ３ＣＳＯ２−ピペリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、（ベンジル）−ＯＣ（＝Ｏ）−、（９−フルオレニルメチル）−ＯＣ（＝Ｏ）−、ペンチル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、４−メチル−フェニル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、４−フルオロ−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、４−シアノ−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、１−メチル−イミダゾール−４−イル−Ｓ（＝Ｏ）２−、２−チオフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、（４−メチル−フェニル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（４−メチル−フェニル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
代わりに、Ｒ９およびＲ１０と、Ｎ原子にピロリルまたはピラゾリルからＲ９およびＲ１０が結合し；
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステル、または１，２−ジシクロヘキシル−エタン−１，２−ジオールボロン酸エステルであり；
Ｘは、ＲＡＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲＡＳ（＝Ｏ）２−、またはＲＡＯＣ（＝Ｏ）−であり；
ＲＡは、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ５−、Ｃ３Ｈ７−、Ｃ４Ｈ９−、Ｃ５Ｈ１１−、Ｃ６Ｈ１３−、Ｃ７Ｈ１５−、Ｃ８Ｈ１７−、Ｃ９Ｈ１９−、Ｃ１０Ｈ２１−、Ｃ１１Ｈ２３−、Ｃ１２Ｈ２５−、Ｃ１３Ｈ２７−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、Ｒ２０で置換されたＣ１−３アルキル、Ｒ２０で置換されたＣ２−１０アルケニル、０−３  Ｒ２１で置換されたシクロプロピル、０−２  Ｒ２１で置換されたシクロペンチル、０−２  Ｒ２１で置換されたシクロヘキシル、０−３  Ｒ２１で置換されたフェニル、０−２  Ｒ２１で置換されたナフチル、０−３  Ｒ２１で置換されたピラジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたキノリニル、０−１  Ｒ２１で置換されたイミダゾリル、０−１  Ｒ２１で置換されたテトラヒドロフラニル、０−１  Ｒ２１で置換されたオキソチアゾリジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたベンゾチアゾリル、０−２  Ｒ２１で置換されたチアゾリル、０−２  Ｒ２１で置換されたフラニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピロリジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピペリジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピペラジニル、０−１  Ｒ２１で置換されたピラジニルであり；
Ｒ２０は、ヒドロキシ−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−、ヘキシロキシ−、ヘプチロキシ−、オクチロキシ−、メトキシエトキシ−、メトキシエトキシエトキシ−、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、オクチル−Ｓ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、（アセチルアミノ）メチル−Ｓ−、アミノ−、メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ３ＣＳＯ２）フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、チオフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、エチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、メトキシエトキシ−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、メチル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、オクチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、メチルフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、チオフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、シクロペンテニル−、フェニル−、メトキシ−フェニル−、メチル−フェニル−、ジメチル−フェニル−、エチル−フェニル−、プロピル−フェニル−、ブチル−フェニル−、フルオロ−フェニル−、ジフルオロ−フェニル−、クロロ−フェニル−、ブロモ−フェニル−、ヨード−フェニル−、ジメチルアミノ−フェニル−、シクロヘキシロキシ−、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシロキシ−、ナフチル−、メトキシナフチル−、ナフチロキシ−、フェノキシ−、（メチル−フェニル）オキシ−、（エチル−フェニル）オキシ−、（プロピル−フェニル）オキシ−、（ブチル−フェニル）オキシ−、（フルオロ−フェニル）オキシ−、（クロロ−フェニル）オキシ−、（ブロモ−フェニル）オキシ−、ナフチル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、（メチル−フェニル）メチル−Ｓ−、ピリミジニル−Ｓ−、ピペリジニル−、Ｎ−メチル−ピペリジニル−、Ｎ−プロピル−ピペリジニル−、フタルイミド−、チオフェニル−、メチル−チオフェニル−、イミダゾリル−、フラニル−、テトラゾリル−、オキソピロリジニル−、インドリル−、およびメチル−インドリル−から成るグループから選択され；
Ｒ２１は、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、エテニル−、プロペニル−、ブテニル−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、フェノキシ−、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、フェニル−、メトキシフェニル−、フルオロフェニル−、クロロフェニル−、ブロモフェニル−、ピロリル−、ピリジニル−から成るグループから選択されるものである。
【０１１５】
明確にするために別の実施例の内容で説明された本発明の特定の特徴は、単一の実施例と組み併せて提供されてもよいことは理解されることとする。逆に、略して単一の実施例の内容で説明される本発明の様々な特徴は、別に、または適当な小さな組み合わせで提供されてもよい。
【０１１６】
ここで用いられるとおり、「ボロン酸」という用語はＢ（ＯＨ）２部分を含む化合物を指す。いくつかの実施例では、ボロン酸化合物が前記ボロン酸部分の脱水により、オリゴマー無水物を形成する可能性がある。例えば、Ｓｎｙｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９５８，  ８０，  ３６１１ではオリゴマーアリールボロン酸について報告している。従って、別に「ボロン酸」または−Ｂ（ＯＨ）２部分を含む化学式を示していない限り、これだけに限らないが、ダイマー、トリマー、テトラマー、その混合物を含む遊離ボロン酸、オリゴマー無水物を含むことが意図される。
【０１１７】
ここで用いられるとおり、「ボロン酸無水物（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）」または「ボロン酸無水物（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）」は、２若しくはそれ以上の式（Ｉ）のボロン酸化合物分子を組み合わせることで形成された化合物を指し、前記ボロン酸部分から１若しくはそれ以上の水分子がない。水と接触した場合、前記ボロン酸無水化合物は水酸化され、遊離ボロン酸化合物を放出することができる。いくつかの実施例では、前記ボロン酸無水物構造に２、３、４若しくはそれ以上のボロン酸単位を含み、環状または直線上の構造を有することができる。いくつかの実施例では、前記ボロン酸無水物化合物が実質的に単一のオリゴマー型で存在しているが、ボロン酸無水物も異なるオリゴマーボロン酸無水物の混合物と遊離ボロン酸を含む。
【０１１８】
これだけに限らないが、本発明のボロン酸無水物の例には式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を含み、Ｇは式（ＩＶ）の部分であり、ｔは０〜１０または１、２、３、または４である。
【０１１９】
【化２９】
2007502304.tif 000015
【０１２０】
いくつかの実施例では、ボロン酸無水物化合物にある少なくとも約８０％のボロン酸が単一のオリゴマー無水物型で存在する。さらなる実施例では、ボロン酸無水物化合物にある少なくとも約８５、約９０、約９５、または約９９％のボロン酸が単一のオリゴマー無水物型で存在する。いくつかの実施例では、基本的に、前記ボロン酸無水物化合物が単一のオリゴマーボロン酸無水物から成る。またさらなる実施例では、前記ボロン酸無水物化合物が単一のオリゴマーボロン酸無水物から成る。さらなる実施例では、前記ボロン酸無水物化合物が式（ＩＩＩ）のボロキシンを含み、ｔは１である。
【０１２１】
ボロン酸無水物化合物は、例えば結晶化、凍結乾燥、熱曝露、および／または乾燥剤への曝露を含む脱水状態に曝露することで、前記対応するボロン酸化合物から調整される可能性がある。いくつか適当な結晶化溶媒には、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、ベンゼン、アセトニトリル、エタノール、その混合物を含む。
【０１２２】
ここで用いるとおり、「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）」または「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）」という表現は、ボロン酸化合物のエステル誘導体を指す。ここで使用しているように、「環式ボロン酸エステル」は２つのＲ置換基が一つ以上の置換基で任意によりはるかに置換される環式の部分（例えば１０−幾つかの部分から成るシクロアルキル基に対する３−）を形成して、結びつけられるかまたは一つ以上の更なるカルボシクリルまたはヘテロカルボシクリルグループと融合した（少なくとも一つの結合を共有すること）一般式−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ）の安定環式のボロン酸部分を意味することを目的とする。環式のボロン酸エステルの例は、ピナネジオールボロン酸エステル、ピナコールボロン酸エステル、１，２−エタンジオールボロン酸エステル、１，３−プロパンジオールボロン酸エステル、１，２−プロパンジオールボロン酸エステル、２，３−ブタンジオールボロン酸エステル、１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、１，２−ジイソプロピルエタンジオールボロン酸エステル、５，６−デカンジオールボロン酸エステル、１，２−ジシクロヘキシルエタンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオール、ジエタノールアミンボロン酸エステルおよび１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオールボロン酸エステルを含むが、これに限定されるものではない。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、「ボロン酸エステル」は式（ＩＩ−ａ）で示される：
【０１２４】
【化３０】
2007502304.tif 000016
【０１２５】
式中：
Ｄは何もなし、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、或いはＣＲ１５ｅＲ１５ｆであり、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆはそれぞれ個別に，Ｈ，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリル或いはヘテロアリルであって、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリル或いはヘテロアリルはそれぞれ個別に、１、２、３或いは４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されている；
若しくは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３〜１０員環ヘテロシクロアルキル基に接続されるＣ原子とＲ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれは任意に１、２、３或いは４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されているものである；
若しくは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、または３〜１０員環ヘテロシクロアルキル基が結合されるＣ原子とＲ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれは個別に１、２、３或いは４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されているものである；
若しくは、介在性Ｄ部位アリル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、または３〜１０員環ヘテロシクロアルキル基が結合されるＣ原子とＲ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれは任意に１、２、３或いは４ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されているものであり；
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｐとｑは独立して１、２または３である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｄは何もないものである．
いくつかの実施形態において、ＤはＮＲ１６である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ＤはＮＨである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＤはＣＨ２である。
【０１２９】
いくつかの実施例において、Ｒ１５ａおよびＣとＲ１５ｂにおいてそれらが接続される原子はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成する、または、１０−幾つかの部分から成るｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌグループに対する３−は各々任意に１、２、３つか４員環、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４  ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールによって置換した；、そして、それらが接続されるＣ原子とＲ１５ｃおよびＲ１５ｄは１０−幾つかの部分から成るｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌグループ（１、２、３つか４つ環、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４  ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールによって各々任意に置換される）に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３−を形成する。
【０１３０】
いくつかの実施例において、それらが接続されるＣ原子とＲ１５ａおよびＲ１５ｂはシクロプロピル、シクロブチル、ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｔｙｌ、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成する；、そして、それらが接続されるＣ原子とＲ１５ｃおよびＲ１５ｄはシクロプロピル、シクロブチル、ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｔｙｌ、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成する。
【０１３１】
いくつかの実施例において、Ｄは１０−幾つかの部分から成るｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌグループ（１、２、３つか４員環、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４  ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールによって各々任意に置換される）に不在でＲ１５ｂでそれらが添付の書式アリールであるＣ原子、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３−と共にＲ１５ｃである。
【０１３２】
いくつかの実施例において、Ｄは不在である、そして、それらが接続されるＣ原子とＲ１５ｂおよびＲ１５ｃは１、２、３つか４員環、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４  ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールによって任意に置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
【０１３３】
いくつかの実施例において、Ｄは不在である、そして、それらが接続されるＣ原子とＲ１５ｂおよびＲ１５ｃは１、２、３つか４員環またはＣ１−Ｃ４アルキルによって任意に置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
【０１３４】
いくつかの実施例において、Ｄは不在である、そして、それらが接続されるＣ原子とＲ１５ｂおよびＲ１５ｃは１、２、３つか４員環またはＣ１−Ｃ４アルキルによって任意に置換されるＣ７−Ｃ１０二環式のシクロアルキル基を形成する。
【０１３５】
いくつかの実施例において、ｐおよびｑは、各々１である。
【０１３６】
いくつかの実施例において、少なくとも一つのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃにおいて、Ｒ１５ｄはＨ以外である。
【０１３７】
「環状ボロン酸エステル」のさらなる例は、ここで定義するとおり、以下の構造を持つ置換基を含み：
【０１３８】
【化３１】
2007502304.tif 000017
【０１３９】
式中において、
Ｗは、置換されるか非置換のＣ４−Ｃ１０シクロアルキル環または置換されるか非置換のフェニル環であり；Ｗ１は、あるそれぞれに各々の催起（置換されるか非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環）である。基Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、ｐ及びｑは、上記のように定義される。
【０１４０】
本願明細書において用いられたように、「アルキル」または「アルキレン」という用語は、一直線に鎖をつくるか枝分れである飽和した炭化水素基に関連するはずである。例示的なアルキル基は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。アルキル基には１〜約２０、２〜約２０、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、１〜約４、または１〜約３炭素原子を含むことができる。
【０１４１】
ここで使用しているように、「アルケニル」は一つ以上の重複の炭素−炭素結合を有するアルキル基に関連する。例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、などを含む。
【０１４２】
ここで使用しているように、「アルキニル」は一つ以上の３倍の炭素−炭素結合を有するアルキル基に関連する。例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。
【０１４３】
ここで使用しているように、「ハロアルキル」は一つ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基に関連する。例示的なハロアルキル基は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５及びその同等物を含む。ハロゲン原子すべてがハロゲン原子で置換されたアルキル基は、「パーハロアルキル」として呼ばれる可能性がある。例としてのパーハロアルキル基にはＣＦ３とＣ２Ｆ５を含む。
【０１４４】
ここで用いるとおり、「カルボシクリル」基は飽和（つまり、二重結合または三重結合を含まない）または不飽和（つまり、１若しくはそれ以上の二重結合または三重結合を含む）環状炭化水素部分である。カルボシクリル基は、モノ−または多環でありえる。例示的なカルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、フェニルなどを含む。カルボシクリル基は、芳香族（例えば「アリール」）または非芳香族（例えば「シクロアルキル」）とすることができる。いくつかの実施例では、カルボシクリル基が３〜約２０、３〜約１０、または３〜約７炭素原子を有することができる。
【０１４５】
ここで用いるとおり、「アリール」は例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナンスレニル、インダニル、インデニルなど、単環式または多環式芳香族炭水化物を含む芳香族カルボシクリル基を指す。いくつかの実施例では、アリール基が６〜約１８炭素原子を有する。
【０１４６】
ここで用いるとおり、「シクロアルキル」は環化アルキル、アルケニル、アルキニル基を含む非芳香族カルボシクリル基を指す。シクロアルキル基は、ビ−またはポリ−環状系を含むことができる。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、などを含む。また、シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン（インダニル）、シクロヘキサン（テトラヒドロナフチル）などのベンゾ誘導体のシクロアルキル環に、１若しくはそれ以上の融合芳香環を有する（つまり、同様に結合を有する）部分が含まれる。いくつかの実施例において、シクロアルキル基は、炭素原子を形成している３、４、５、６、或いは７つの環を有することができる。いくつかの実施例において、シクロアルキル基は、０、１或いは２つの二重或いは三重環状形成結合を有することができる。
【０１４７】
ここで用いるとおり、「ヘテロカルボシクリル」基は飽和または不飽和カルボシクリル基とすることができ、１若しくはそれ以上の前記カルボシクリル基の環形成炭素原子がＯ、Ｓ、またはＮなどのヘテロ原子で置換される。ヘテロカルボシクリル基は、芳香族（例えば「ヘテロアリル」など）或いは非芳香族（例えば「ヘテロシクロアルキル」など）であり得る。ヘテロカルボシクリル基は、水素化および部分水素化ヘテロアリール基に対応させることができる。ヘテロカルボシクリル基は、少なくとも１つのヘテロ原子に加え、約１〜約２０個、約２〜約１０個、または約２〜約７個の炭素原子を含むことができ、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。ヘテロカルボシクリル基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどを含む。
【０１４８】
ここで用いるとおり、「ヘテロアリール」基は芳香族ヘテロカルボシクリル基であり、硫黄、酸素、窒素などのヘテロ原子環原子を少なくとも１つ有する単環式および多環式芳香族炭化水素を含む。ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルインダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、などが挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基が３〜約２０炭素原子を有し、さらなる実施例では、３〜約１２炭素原子を有する可能性がある。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基が１〜約４、１〜約３、または１〜２ヘテロ原子を有する。
【０１４９】
ここで用いるとおり、「ヘテロシクロアルキル」は、環化アルキル、アルケニル、アルキニル基を含む非芳香族ヘテロカルボシクリル基を指し、１若しくはそれ以上の環形成炭素原子がＯ、Ｎ、またはＳ原子などのヘテロ原子で置換される。ＳおよびＮのような環状形成性炭素およびヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル部位において更に酸化されることができる。たとえば、環状形成性炭素またはヘテロ原子は、１、２オキソまたはスフィド部位を生じることができる（例えば、>Ｃ＝Ｏ、>Ｓ＝Ｏ、>Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ→Ｏ、など）。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば、フタルイミジル、ナフタルイミジルピロメリットジイミジル、フタルアニル、およびインドレン、イソインドレン基などの飽和複素環のベンゾ誘導体などの非芳香族複素環に、１若しくはそれ以上の融合芳香環を有する（つまり、同様に結合を有する）部分が含まれる。いくつかの実施例において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜約２０の環状形成性原子を有する。いくつかの実施例において、ヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、或いは７の環状形成性原子を有する。若干の実施例において、ヘテロシクロアルキル基は、０、１、或いは２つの二重或いは三重環状形成性結合を有する。
【０１５０】
ここで用いるとおり、「ハロ」または「ハロゲン」にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む。
【０１５１】
ここで用いるとおり、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指す。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、などを含む。若干の実施例において、アルコキシ基は、１〜２０、１〜１２、１〜８、１〜６、１〜４、或いは１〜３の炭素原子を有する。
【０１５２】
ここで用いるとおり、「アルコキシアルコキシ」は−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル基を指す。
【０１５３】
ここで用いるとおり、「チオアルコキシ」は前記Ｏ原子はＳ原子で置換されるアルコキシ基を指す。
【０１５４】
ここで用いるとおり、「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を指す。例としてのアリールオキシ基はフェノキシである。
【０１５５】
ここで用いるとおり、「チオアリールオキシ」は前記Ｏ原子がＳ原子で置換されたアリールオキシ基を指す。
【０１５６】
ここで使用しているように、「アラルキル」はアリール基によって置換されるアルキル部位に関連する。例示的なアラルキル基は、ベンジルおよびナフチルメチル基を含む。いくつかの実施例では、アラルキル基が７〜１１炭素原子を有する。
【０１５７】
ここで用いるとおり、「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基を指し、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。これに反し、「アミノアルキル」はアミノ基によって置換されたアルキル基を指す。
【０１５８】
ここで用いるとおり、「カルボニル」は>Ｃ＝Ｏを指す。
【０１５９】
ここで用いるとおり、「カルボキシ」または「カルボキシル」は−ＣＯＯＨを指す。
【０１６０】
ここで用いるとおり、「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。
【０１６１】
ここで用いるとおり、「メルカプト」は−ＳＨを指す。
【０１６２】
ここで用いるとおり、「ウレイド」は−ＮＨＣＯＮＨ２を指す。
【０１６３】
ここで用いるとおり、「スルフィニル」は>ＳＯを指す。
【０１６４】
ここで用いるとおり、「スルホニル」は>ＳＯ２を指す。
【０１６５】
ここで用いるとおり、「オキシ」は−Ｏ−を指す。
【０１６６】
前記化学用語は、化学基の併用を含む分子を指すように組み合わせることができる。この合成語は一般に、列挙された用語が以下の用語の置換基であることが理解される。例えば、「アルキルカルボニルアルケニル」は、アルキル基で置換されるカルボニル基で置換されたアルケニル基を指す。以下の用語はそのような組み合わせを例示することができる。
【０１６７】
ここで使用しているように、「カルボシクリルアルキル」はカルボシクリル基によって置換されるアルキル部位に関連する。例示的なカルボシクリルアルキル基は、「アラルキル」（アリールによって置換されるアルキル）および「シクロアルキルアルキル」（シクロアルキルによって置換されるアルキル）を含む。
【０１６８】
ここで使用しているように、「カルボシクリルアルケニル」はカルボシクリル基によって置換されるアルケニル部位に関連する。例示的なカルボシクリルアルケニル基は、「アラルケニル」（アリールによって置換されるアルケニル）および「シクロアルキルアルケニル」（シクロアルキルによって置換されるアルケニル）を含む。
【０１６９】
ここで使用しているように、「カルボシクリルアルキニル」はカルボシクリル基によって置換されるアルキニル部分に関連する。例示的なカルボシクリルアルキニル基は、「アラルキニル」（アリールによって置換されるアルキニル）および「シクロアルキルアルキニル」（シクロアルキルによって置換されるアルキニル）を含む。
【０１７０】
ここで使用しているように、「ヘテロカルボシクリルアルキル」はヘテロカルボシクリル基によって置換されるアルキル部分に関連する。例示的なヘテロカルボシクリルアルキル基は、「ヘテロアリルアルキル」（ヘテロアリールによって置換されるアルキル）および「ヘテロシクロアルキルアルキル」（ヘテロシクロアルキルによって置換されるアルキル）を含む。
【０１７１】
ここで使用しているように、「ヘテロカルボシクリルアルケニル」はヘテロカルボシクリル基によって置換されるアルケニル部分に関連する。例示的なヘテロカルボシクリルアルケニル基は、「ヘテロアリルアルケニル」（ヘテロアリールによって置換されるアルケニル）および「ヘテロシクロアルキルアルケニル」（ヘテロシクロアルキルによって置換されるアルケニル）を含む。
【０１７２】
ここで使用しているように、「ヘテロカルボシクリルアルキニル」はヘテロカルボシクリル基によって置換されるアルキニル部分に関連する。例示的なヘテロカルボシクリルアルキニル基は、「ヘテロアリルアルキニル」（ヘテロアリールによって置換されるアルキニル）および「ヘテロシクロアルキニルアルキル」（ヘテロシクロアルキルによって置換されるアルキニル）を含む。
【０１７３】
ここで用いられるとおり、「保護基」という表現は、選択的に結合されうる化学官能基を指し、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基などの官能基から除去される。保護基は、通常化学化合物に導入され、前記化合物が曝露した化学的反応条件に不活性なそのような機能性を与える。本発明で様々な保護基のいずれかが利用されうる。アミノ部分の保護基は「アミノ保護基」と呼ばれ、グアニジノ部分の保護基は「グアニジノ保護基」と呼ばれる可能性がある。アミノおよびグアニジノ保護基は、式、アリール−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アラルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−などを有することができ、前記アルキル、アリール、及びアラルキル基は置換、または非置換であってもよい。例としてのアミノ、グアニジノ保護基には、ｔ−ブチロキシカルボニル（ＢＯＣ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フタルイミド基も含むことができる。他の保護基には、以下の部分を含む：
【０１７４】
【化３２】
2007502304.tif 000018
【０１７５】
さらなる代表的な保護基は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ．Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されており、この参照によって全体が組み込まれる。
【０１７６】
本願明細書において用いられたように、「置換された」とは、化学基の少なくとも一つの水素原子が非水素部位と取り替えられることを意味している。例としての置換には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６、アルキニル、ハロアルキル、ＮＲＥＲＦ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＯ、ＣＮＳ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、ＲＥＣＯ、ＲＥＣ（＝Ｏ）Ｏ、ＲＥＣＯＮＲＥ、ＲＥＲＦＮＣＯ、ウレイド、ＯＲＥ、ＳＲＥ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ＮＲＥＲＦを含み、ＲＥとＲＦはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。代わりに、ＲＥとＲＦをこれらが結合した窒素と合わせ、例えば例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルなどの５〜７員環複素環を形成してもよい。ここで化学基が「置換」されると、前記得られた化合物が安定な化合物または安定な構造であれば、完全なバランスの置換を有し、例えば、メチル基は１、２、または３置換基で置換されてもよく、メチレン基は１または２置換基で置換されてもよく、フェニル基は１、２、３、４、または５置換基などによって置換されてもよい。
【０１７７】
ここで使用しているように、「脱離基」は求核置換に求核試薬と取り替えられることができるいかなるグループにも関連する。例示的な脱離基は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプト、チオアルコキシ、トリフレート、アルキルスルホニルは、置換したアルキルスルホン酸、アリルスルホン酸、置換されたアリルスルホン酸、ヘテロシクロスルホン酸、または、トリクロロアセトイミダートを含む。代表的な例としては、ｐ−（２，４−ジニトロアニリノ）ベンゼンスルホン酸（ベンゼンスルホナート）メチルスルホン酸、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸（トリクロロアセトイミダート）アシロキシ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホン酸、イミダゾールスルホン酸、そして、２，４，６−トリクロロフェニルを含む。
【０１７８】
ここで用いられるとおり、「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から使用できる程度の純度に単離でき、好ましくは効果的な治療薬の形成することができる、十分頑強な化合物を指す。本発明は、安定した化合物のみを対象としている。
【０１７９】
ここで説明した化合物は不斉（つまり、１若しくはそれ以上の立体中心）とすることができる。他に示されていない限り、鏡像異性体およびジアステレオマーなど、すべて立体異性体とすることが意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離されうる。ラセミ体の解像、または立体選択的合成など、光学活性な出発原料から光学活性体を調整する方法は、当該分野で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合など多くの幾何異性体もここで説明された化合物に存在する可能性があり、そのような安定な異性体はすべて、本発明で検討されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体について報告され、異性体混合物として、または分離された異性体として単離されうる。
【０１８０】
前記に加え、ここで用いた前記化合物は不斉中心を有し、これによって式（Ｉ）の化合物に１つ鏡像異性体ができ、反対の鏡像異性体よりも優れた生物活性を示しうる。前記配置はいずれも、本発明の一部と考えられる。例えば、式（Ｉ）の化合物のＲ２置換体は、ＳまたはＲ配置のいずれかで存在しうる。本発明の好ましい鏡像異性体配置の例は、式（Ｉ−ｓ）の化合物：
【０１８１】
【化３３】
2007502304.tif 000019
【０１８２】
であるが、本例を制限する意図はない。必要に応じて、前記ラセミ体の分離は、当該分野で周知の方法により達成されうる。
【０１８３】
本発明の化合物には、ケト−エノール互換異性体などの互換異性体も含むことができる。互換異性体は適切な置換により平衡状態とするか、１つの異性体に立体的に固定することができる。
【０１８４】
本発明の化合物は、前記中間体または最終化合物で発生した原子の同位体すべてを含むこともできる。同位体には、同じ原子数を有するが、異なる質量数ではない原子を含む。例えば、水素の同位体には三重水素と重水素を含む。
【０１８５】
「医薬品として認められた」という用語は、ここでは、適切な医学的判断の範囲で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などの問題や、妥当な利益／リスク比に釣り合った合併症を引き起こさずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成、および／または剤型を指すために利用される。
【０１８６】
本発明には、ここで説明された化合物の医薬品として認められた塩も含む。ここで用いるとおり、「医薬品として認められた塩」には前記で公開された化合物の誘導体を指し、前記親化合物は既存の酸または塩基部分をその塩の形に変換することで修飾される。医薬品として認められた塩の例には、これだけに限らないが、アミンなどの塩基残基の無機または有機酸塩、アルカリまたはカルボン酸などの酸性残基の有機塩などを含む。本発明の医薬品として認められた塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から生成した前記親化合物の従来の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ジスルホン酸エタン、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調整される塩を含む。本発明の医薬品として認められた塩は、従来の化学的方法により塩基または酸部分を含む親化合物から合成されうる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基型を化学量論的量の適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中で、または前記２つの混合物中で反応させることで調整され、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水溶媒が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８にみられ、その開示はここで参考文献によって盛り込まれている。
【０１８７】
合成
その塩および溶媒和物を含む本発明の化合物は、既知の有機合成法により調整することができ、多数の考えられる合成経路のいずれかによって合成されうる。
【０１８８】
本発明の化合物を調整する反応は適当な溶媒中で実施することができ、溶媒は有機合成の分野の技術者によって容易に選択されうる。適当な溶媒は、前記反応が実行される温度で、つまり前記溶媒の凍結温度から前記溶媒の沸騰温度の範囲とされる温度で、前記出発原料（反応物質）、前記中間体、または生成物と実質的に非反応性とすることができる。特定の反応は、１つの溶媒または１若しくはそれ以上の溶媒の混合物で実行されうる。特定の反応段階によって、特定の反応段階の適切な溶媒が選択されうる。
【０１８９】
本発明の化合物の調整には、様々な化合物群の保護および脱保護が関係する可能性がある。保護および脱保護のためのニーズおよび適当な保護基の選択は、当業者によって直ちに決定されることができる。保護基の化学は、例えばＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されており、この全体はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９０】
例えば、製剤の形成は核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、または質量分析などの分光学的方法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによってモニターされうる。
【０１９１】
本発明の化合物は、米国特許番号第４，５３７，７７３号および米国特許番号第５，６１４，６４９号など、アミノボロン酸、そのエステル、および当該分野で報告された関連化合物の調整法に沿って調整される可能性があり、そのそれぞれが全体としてここに参考文献として盛り込まれている。いくつかの実施例では、本化合物が３つのフラグメント化合物（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３）が連続的にカップリングすることで調整されうる。
【０１９２】
Ｆ１フラグメント
本発明の化合物の合成には、式（Ａ）に示される構造を有するボロン含有フラグメント（Ｆ１）が関与しうる。
【０１９３】
【化３４】
2007502304.tif 000020
【０１９４】
Ｆ１のボロン酸エステル部分には、例えば式（Ａ）のループを結合する酸素原子で示されるように、ジオールエステルを含むことができる。
【０１９５】
式（Ａ）のボロン原子のα位である炭素原子の立体化学は、Ｆ１の調整で不斉ボロン酸エステル基を用いて制御されうる。例えば、ボロン酸のピナンジオールエステルは、前記調整または立体化学的に純粋な、または実質的に立体化学的に純粋なＦ１フラグメントを促すことができる。例えば、前記Ｆ１フラグメントは、式（Ｂ）の化合物（（＋）−ピナンジオールから得られるピナンジオールボロン酸エステルを示す）と強塩基（例えば、ジイソプロピルアミドリチウムまたはジシクロヘキシルアミドリチウム）をジクロロメタンまたはジブロモエタン存在下で反応させ、次にルイス酸（例えば、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、またはＦｅＣｌ３）を追加し、式（Ｃ）の化合物（式中、Ｌはハロ）を生じ、前記ホウ素のα位にある炭素に新たにステレオ中心を導入させることで調整されうる。
【０１９６】
【化３５】
2007502304.tif 000021
【０１９７】
式（Ｃ）の化合物は、同様に、（ＳＮ２型メカニズムなどにより）新たに形成された立体中心を効果的に反転させ、アミン基（ＮＲ２）を前記ハロ基（例えば、クロロ）の代わりに導入するアルカリアミド（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリチメルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）または他の求核試薬と反応させ、式（Ｄ）（Ｒは、例えばアルキル、Ｓｉ（アルキル）３、アリール、またはアラルキル）の化合物を形成することができる。
【０１９８】
【化３６】
2007502304.tif 000022
【０１９９】
式（Ｄ）の化合物は、さらに前記ＮＲ２基をＮＨ２またはその塩に変換することができる試薬と反応させ、前記アミンからさらにフラグメントを実質的に結合させることができるＦ１フラグメントを形成することができる。前記ＮＲ２基をＮＨ２に変換する適切な試薬は、Ｒがシリル基（例えばトリメチルシリル）の場合など、ＨＣｌなどのプロトン酸とすることができる。
【０２００】
式（Ｂ）の化合物はまた、トリアルコキシボラン、好ましくはトリイソプロキシボランと、（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）−（＋）ピナネジオール］ボラン中間物との反応を含んでいる２つのステップ手順に一致することを調製されることができ、ここにおいて、アルコキシ基の２つは、（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）−（＋）ピナネジオールによって置換されるものである。適当な有機金属系派生物、例えばグリニャール試薬Ｒ１ＣＨ２ＭｇＢｒまたはアルキルリチウムＲ１ＣＨ２Ｌｉを有する反応に、この混合したピナネジオールアルコキシ・ボランは、好収率および純度の化合物（Ｂ）を提供する。中間の混合したピナネジオールイソプロポキシにボラン（Ｆ）を提供するトリイソプロポシキボランおよび式（Ｂ）の化合物からの過程始動は、以下のスキームにおいて表される；
【０２０１】
【化３７】
2007502304.tif 000023
【０２０２】
及び実施例Ａ２に例示されている。
【０２０３】
したがって、本発明は式（ＩＩ）の化合物を調製する手段に更に関するものであり：
【０２０４】
【化３８】
2007502304.tif 000024
【０２０５】
ここにおいて、様々な成分はａ）式（ＩＩ−ｂ）のジオールを：
【０２０６】
【化３９】
2007502304.tif 000025
【０２０７】
式（ＩＩ−ａ）の適当なトリアルコキシボランと反応させる工程と、
【０２０８】
【化４０】
2007502304.tif 000026
【０２０９】
ここにおいて各Ｒ１７は独立して  Ｃ１−Ｃ１０アルキル或いはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
反応させる工程は、式（ＩＩ−ｃ）の混合したトリアルコキシボラン中間物を形成することに適している時間及び条件下であって：
【０２１０】
【化４１】
2007502304.tif 000027
【０２１１】
式（ＩＩ）の化合物の形成に適した時間と条件下で、式（ＩＩ−ｃ）の中間体とｉ）式Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌの試薬（式中、Ｍは金属、Ｘｈａｌはハロゲン）、またはｉｉ）式Ｒ１ＣＨ２Ｌｉの試薬を反応させる工程とによって先に定義されるものである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７はイソプロピルである。
【０２１４】
若干の実施例において、式（ＩＩ−ｂ）のジオールは、ピナネジオール、ピナコール、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオール、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，１，２，２−テトラメチルエタネジオール、１，２−ジイソプロピルエタネジオール、５，６−デカネジオール、１，２−ジシクロヘキシルエタネジオール，ビシクロヘキシル−１，１’−ジオール，ジエタノールアミン、或いは１，２−ジフェニル−１，２−エタネジオールである。
【０２１５】
若干の実施例において、式（ＩＩ−ｂ）のジオールは、ピナネジオールである。
【０２１６】
若干の実施例において、式Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌは、グリニャール試薬である。
【０２１７】
若干の実施例において、式Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌはＲ１ＣＨ２ＭｇＢｒである。
【０２１８】
若干の実施例において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０２１９】
若干の実施例において、本発明は、式（ＩＩ−ｉ）の化合物を調製するための工程を提供するものであり；
【０２２０】
【化４２】
2007502304.tif 000028
【０２２１】
ａ）式（ＩＩ−ｉｉ）の中間物を形成するのに適している時間及び条件下で、（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）（＋）−ピナネジオールとトリイソプロポキシボランとを反応させる工程と：
【０２２２】
【化４３】
2007502304.tif 000029
【０２２３】
そして、ｂ）式（ＩＩｉ）の化合物を形成するのに適している時間及び条件下で、イソブチル臭化マグネシウムを有する式（ＩＩ−ｉｉ）の中間物を反応させる工程とを有する。
【０２２４】
いくつかの実施例では、本発明が式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物を提供する。
【０２２５】
【化４４】
2007502304.tif 000030
【０２２６】
試薬および生成物を有する非反応性であって、引き下げられた温度（例えば室温より冷えた温度）で試薬の中での結合を可能にするいかなる適切な溶剤にもおいて、前記反応ステップは、実行されることができる。適切な溶剤は、エーテル（例えばジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコール・ジメチルエーテル、エチレングリコール・ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール・ジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールまたはｔ−ブチル・ジメチルエーテル）を含む。若干の実施例において、エーテル溶媒はテトラヒドロフランおよび／またはジエチルエーテルを含む。
【０２２７】
熟練した当業者によって直ちに決定されることができる適当な温度で、本願明細書において記載されている過程の反応は、実行されることができる。あるならば、たとえば、反応温度は試薬および溶剤の融解および沸点；反応（例えば、活発に、発熱反応は換算温度で実行されることを必要とするかもしれない）の熱力学的；及び反応（例えば、高いアクティブ化エネルギー障壁は、昇温状態を必要とするかもしれない）の動力学に依存する。「昇温状態」は室温（約２２℃）より上に温度に関連する、そして、「換算温度」は室温の下で温度に関連する。
【０２２８】
若干の実施例において、適切な温度は、換算温度である。たとえば、トリアルコキシボランの反応および混合したトリアルコキシボラン中間物を調製するジオールは約−２０℃〜約１０℃の温度で実行されることができる。若干の実施例、トリアルコキシボラルおよびジオールの反応は、約０℃で実行されることができる。たとえば、有機金属系試薬Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌまたはアルキルリチウム試薬Ｒ１ＣＨ２Ｌｉを有する混合したトリアルコキシボラル中間物の反応は、約−１００℃〜約−２０℃まで温度で実行されることができる。若干の実施例、混合したトリアルコキシボラル中間物と、Ｒ１ＣＨ２ＭＸｈａｌとの反応は、−７８℃で実行される。
【０２２９】
本願明細書において記載されている過程の反応は、空気においてまたは非活性の雰囲気下で実行されることができる。一般的に、試薬を含んでいる反応または実質的に空気を有するリアクティブである生成物は、熟練した当業者にとって周知である空気に敏感な合成の技術を使用して、実行されることができる。
【０２３０】
Ｂ．Ｆ２フラグメント
本発明の化合物の中央部分は、Ｆ２−Ｆ１中間体を形成するペプチド結合の形成により、フラグメントＦ１に結合するフラグメントＦ２により表されうる。ペプチド結合またはアミド結合によるカップリング化合物のための手段は、公知技術であり、例えばＴｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．Ｉ．，ｅｄｓ．Ｇｒｏｓｓ，ｅｔａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７９に記載されている。例としてのＦ２フラグメントは式（Ｅ）で提供される（Ｐｇはアミノ保護基であり、Ｒ２はここで定義される）。さらに、Ｂｏｃまたは他のアミノ保護基を用いたアミノ酸のアミノ基の保護は、当該分野で周知である。
【０２３１】
【化４５】
2007502304.tif 000031
【０２３２】
アミノ酸またはアミノ酸誘導体である式（Ｅ）の化合物は市販されているか、ルーティンな方法によって調整される。例えば、アザ−セリンは例えばアスパラギンを用いてホフマン転位（ホフマン反応）により一般に調整される可能性があり、アスパラギン側鎖のアミドが（その後保護される）アミンに変換される。アミノ酸などのホフマン転位を実行する方法は当該分野で周知であり、以下の例によっても提供される。さらにアザ−セリンは、Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，６９１８−６９２０に記載された方法で調合された。Ｂｏｃ−シアノアルギニン誘導体は、Ｗａｇｅｎａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，４３３１−４３３８２に記載されたように調合された。Ｆ２フラグメントの合成（Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−ＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、或いは−ＣＨ（Ｒ７）ＺＲ８である）は、さらにここに開示されている。Ｆ２フラグメントは市販の供給源から得られ、当業者に周知の方法により作成されうる。
【０２３３】
Ｃ．Ｆ３フラグメント
たとえば、Ｆ２が求核試薬（例えばアミン）を含む、そして、Ｆ３が求電子試薬（例えばＣＯ、ＳＯ２、など）および任意に脱離基（例えば輪、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、など）を含む所で、更なるフラグメント（Ｆ３）は求核置換または付加反応によって例えばさまざまな手段のいずれにでもよってＦ２−Ｆ１中間物のＦ２フラグメントに連結することができる。例示的なＦ３フラグメントは、同式ＲＸＣＯＸＬ、ＲＸＳＯ２ＸＬ、ＲＸＮＣＯ、またはＲＸＨＣＯを有することができる（本願明細書において定義されるように、ＲＸがＲＡ，  ＲＢまたはＲＣでありえて、例えば、そして、ＸＬが脱離基でありえる）。ペプチド結合形成の標準的に手順によって、ＲＸＣＯＸＬ（ＸＬがＯＨの場合など）を前記Ｆ２−Ｆ１中間体に結合し、Ｆ３およびＦ２フラグメントがアミド結合を介して結合した式Ｆ３−Ｆ２−Ｆ１を有する化合物を調整することができる。他の実施例では、Ｆ３およびＦ２がＲＸＳＯ２ＸＬと前記Ｆ２−Ｆ１中間体を反応させることで調整されるスルホニルアミド結合によりカップリングされ、前記Ｆ２−Ｆ１中間体のアミノ部分はＲＸＳＯ２ＸＬのＸＬ脱離基を置換することができる。さらに、ＲＸＮＣＯと前記Ｆ２−Ｆ１中間体のアミノ部分との反応では尿素結合（−ＨＮＣＯＮＨ−）ができるが、ＲＸＨＣＯと前記Ｆ２−Ｆ１中間体の反応の後、前記で得られるイミン部分を還元すると、アミン結合が形成しうる。他のカップリング方法も当該分野で周知であり、適当である。Ｆ３フラグメントは市販の供給源から得、当該分野で周知の方法により作成されうる。
【０２３４】
本発明の特定の化合物（Ｒ２が−（ＣＨ２）ｄＣＨ（Ｒ７）ＮＲ９Ｒ１０である）は、対応する脱保護化合物（Ｒ１０はＨである）を形成するためにＲ１０アミノ保護基の除去によって調製されることができる。この脱保護化合物は同式Ｒ１０ａＸＬを有する試薬と作用されることができ、そこにおいて、Ｒ１０ａはＨを除いてはＲ１０として同意義を有する、そして、ＸＬは脱離基（例えば環状またはスルホン酸誘導体）であり、そこにおいて、たとえば、一緒にとられるＲ１０ａおよびＸＬは反応のアルキル、カルボシクリルまたはヘテロカルボシクリルイソシアン酸塩またはヘテロカルボシクリルがスルフォニルイソシアンアルキル（カルボシクリル）を表示するものである。たとえば、実施例Ｄ．２６の化合物は実施例Ｄ．１７を支払うために実施例Ｄ．１６．６のベンジルオキシカルボニル基の脱保護によって調製されることができる、そこから、アザセリン窒素はその後アシル化されることができる。
【０２３５】
本発明は、式Ｉのアゼリン化合物（例えば、Ｒ２は?ＣＨ２ＮＨ２）を調合するための方法を提供する。一般に、アザセリン基は、ベンジルオキシカルボニル基の除去によって生成されることができる（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））、それはアザセリン基の窒素のうちの１つまで接続される（例えば式Ｉの化合物であって、Ｒ２がＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、およびＲ９はＨ、およびＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））。ベンジルオキシカルボニル基の除去は、還元剤（例えば水素化試薬）で処理することによって、実行されることができる。若干の実施例において、水素化試薬は、金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ  １０％）がある場合には、任意に使われるＨ２を含む。水素化は、ＨＣｌのような、そして、適切な水素化溶剤インフレの抑制（たとえばアルコールおよび／またはエーテル溶液）のプロトン性酸がある場合には、更に実行されることができる．若干の実施例において、水素化溶剤は、１，４−ジオキサンのようなエーテルを含む。．更なる実施例において水素化溶剤はメタノールのようなアルコールを含む。更なる実施例において、水素化溶剤は、アルコールおよびエーテルの混合物を含む。たとえば、この過程に従うアザセリン化合物の例準備は、実施例Ｄ．１７において提供される。温度、圧力、雰囲気などを含んでいる反応パラメータは、化学合成の当業者によって直ちに決定され、反応進行は、例えば、ＮＭＲを含むルーチン手段によって監視されることができる。
【０２３６】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物の準備のためのプロセスを提供し：
【０２３７】
【化４６】
2007502304.tif 000032
【０２３８】
式中：
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｑは−Ｂ（ＯＲ１４）２、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには２〜２０個の炭素原子と、任意にＮ、Ｓ、またはＯの可能性があるヘテロ原子を含み；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり；
ＸはＲＡＣ（＝Ｏ）−であり；
ＲＡは任意にＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意にＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２０は、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２０ａ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＮＨＲ２０ｂ、フタルイミド、−（−Ｏ−アルキル）ｒ、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−（Ｏ−アルキル）ｒ−ＯＨ、−ＯＲ２０ｃ、−ＳＲ２０ｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ−アルキル−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ２０ｃ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０ｃ、１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２１で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニルであり；前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＨＲ２０ｂで置換され；
Ｒ２０ｂはアミノ保護基であり；
Ｒ２０ｃは１−５  Ｒ２１で任意に置換されたカルボシクリル、または１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０チアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、１−５  Ｒ２２で任意に置換されたカルボシクリル、および１−５  Ｒ２２で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から成るグループから選択され；
ｒは２、３、４、または５であって、
式（Ｉ）の化合物の形成に適した時間と条件下で、式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））と適切な水素化剤とを反応させる工程を有し、前記水素化剤はＲ２のベンジロキシカルボニル基に対して選択的であるという条件で、式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２３９】
若干の実施例において、水素化薬剤は、１０％、Ｐｄ／Ｃがある場合には、Ｈ２および１，４−ジオキサンのＨＣｌである。
【０２４０】
ボロン酸エステル／ボロン酸の変換
ピナンジオールエステルなどのボロン酸エステルを含む本発明の化合物は、適切な方法により加水分解され、対応するボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）誘導体を調整することができる。加水分解条件には、ボロン酸と、ＨＣｌなどのプロトン酸など、過剰な酸との接触を含むことができる。
【０２４１】
逆に、ボロン酸は前記酸化合物（−Ｂ（ＯＨ）２）とジオールなどのアルコールを十分な時間、接触させることでエステル化され、前記対応するエステルが生成しうる。前記エステル化反応は酸または塩基触媒とすることができる。
【０２４２】
本発明は、具体的な例でより詳細に説明される。以下の例は説明の目的で提供され、いかなる方法でも本発明を制限する意図はない。当業者は重要ではない様々なパラメーターを容易に認識し、変更または修正することができ、本質的に前記の同結果を生み出す。
【０２４３】
実施例
実施例Ａ．１
（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の合成。
【０２４４】
ステップ１：２−（２−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール。
【０２４５】
【化４７】
2007502304.tif 000033
【０２４６】
（＋）−ピナンジオール（２３．９ｇ、０．１４０ｍｏｌ）および２−メチルプロピルボロン酸（１５ｇ、０．１４７ｍｏｌ）混合物がジエチルエーテル（３００ｍｌ）中、室温で２４時間攪拌された。前記混合物は無水硫酸ナトリウムで乾燥され、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ）で精製され、ヘキサン：酢酸エチルの９０：１０混合物で溶出された。前記生成物は、透明なオイルとして得られた（３２．６ｇ、収率９４％）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２．０）；  ２．３０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３）；  １．８６  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７８  （１Ｈ，  ｓｅｔ，  Ｊ＝６．８）；  １．６８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３０  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２５  （３Ｈ，  ｓ）；  １．０１  （１Ｈ，  ｄ）；  ０．９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６  ）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．６９  （２Ｈ，  ｍ）。
【０２４８】
ステップ２：２−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール。
【０２４９】
【化４８】
2007502304.tif 000034
【０２５０】
リチウムジイソプロピルアミドの溶液は、−５０℃で、乾性テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に対して、ジイソプロピルアミン（０．２５４モル、３５．７ｍｌ）溶液のヘキサン（０．２５４モル、２５．４ｍｌ）における１０．０Ｍのブチルリチウム溶液の付加によって調製されて、温度を−３０℃にした。この溶液をバイア・カニューレを介して乾性テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）のステップ１（０．２１２モル、５０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．８４８モル、５０ｍｌ）の２−（２−ｍエチルｐｒｏｐｙｌ）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロルｅの溶液への転送した。その一方で、−７０℃以下に温度を保った。ジエチルエーテル（０．３３９モル、３３９ｍｌ）における乾性塩化亜鉛の１．０Ｍ溶液は、それから３０分間、添加し、−７０℃以下に温度を保った。反応混合液は３時間、７８℃でかき混ぜ、室温に温めた。ロータリーエバポレーターをかけて前記溶媒を除去後、前記残渣は石油エーテル（１０００ｍｌ）と１０％塩化アンモニウム水溶液（８００ｍｌ）で分液された。前記水層はさらに石油エーテル（３００ｍｌ）で抽出された。前記併せた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記生成物は約９％ｍｏｌ／ｍｏｌの出発原料（１Ｈ−ＮＭＲ）を含む茶色のオイル（５９．０ｇ、収率９８％）として得られ、これ以上精製せずに、次のステップに用いられた。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １．８  ）；  ３．５９  （１Ｈ，  ｍ）；?  ２．３３  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８４−１．５５  （５Ｈ，  ｍ）；  １．３４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２６  （３Ｈ，  ｓ）；  １．０９  （１Ｈ，  ，  Ｊ＝１０．１）；  ０．９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８）；  ０．８７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２５２】
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン。
【０２５３】
【化４９】
2007502304.tif 000035
【０２５４】
−７８℃で冷却しながら、１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１８９ｍｌ、０．１８９ｍｏｌ）溶液が、テトラヒドロフラン（５８０ｍｌ）中、３０分かけてステップ２の粗生成物２−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（５９．０ｇ、純度９１％、０．１８９ｍｏｌ）に追加された。前記溶媒はロータリーエバポレーターで除去され、前記残渣は乾燥ヘキサン（８００ｍｌ）に移された。前記得られた懸濁液は室温で２時間攪拌され、次に前記固体がセルライトの層でろ過することで除去され、乾燥ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄された。前記ろ液が濃縮されると、実用的な定量的収率で、茶色のオイル（７９ｇ）として満足な純度の生成物を与えた。前記生成物は、これ以上精製せずに、次のステップに使用された。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  ８．６）；  ２．５８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．９）；  １．８５  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９−１．５５  （３Ｈ，  ｍ）；  １．３１  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．１７  （１Ｈ，  ｍ）；  １．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．６）；  ０．８５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６），  ０．８３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．０８  （１８Ｈ，  ｓ）。
【０２５６】
ステップ４：（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩。
【０２５７】
【化５０】
2007502304.tif 000036
【０２５８】
０℃冷却しながら、ステップ３の粗生成物Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン（７９ｇ、０．１９３ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）混合物溶液に、４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１９３ｍｌ、０．７７２ｍｏｌ）が追加された。前記残渣は無水ヘキサン（５００ｍｌ）に移され、２Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液（４８ｍｌ、０．０９６ｍｏｌ）が追加された。前記混合物は０℃で１時間攪拌され、次に濃縮された。前記残渣が無水ヘキサンに移され、前記で得られた懸濁液は室温で一晩攪拌された。前記固体はろ過によって回収され、真空下で乾燥すると、３８．１ｇの生成物が得られた（収率６６％）。前記母液から二番晶（４．１３ｇ、収率７％）が得られた。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ４．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ）；  ２．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．３４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３）；  １．８９  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８２−１．６５  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４９  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２７  （３Ｈ，  ｓ）；  １．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．１２）；  ０．８７  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８３  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２６０】
実施例Ａ．２
２−（２−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール。
【０２６１】
ステップ１：２−（１−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール。
【０２６２】
【化５１】
2007502304.tif 000037
【０２６３】
無水テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙボランにおける（２Ｓ、１Ｓ  ３Ｒ、５Ｓ）−（＋）−Ｐｉｎａｎｅｄｉｏｌ（０．２９３モル、５０．０ｇ）は、ゆっくり添加された窒素の下で０℃で撹拌する。２時間後、溶解剤が回転式エバポレーションによって除去された。油性の残基はヘキサン（１５０ｍｌ）において再融解され、水溶液は白い固形の非常に少ない量を除去するためにフィルターをかけられた。ろ液は、明白な油（６２．６ｇ、９０％の収率）として、生成物を産出している回転式蒸発によって濃縮した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３１−４．２０  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．３４−２．１６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．９６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．９０−１．８５  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７４−１．６７  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３２  （３Ｈ，  ｓ）；  １．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６）；  １．２５  （３Ｈ，  ｓ）；  １．１４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．１）；  １．１３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．１）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２６５】
ステップ２：２−（２−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール。
【０２６６】
【化５２】
2007502304.tif 000038
【０２６７】
ジエチルエーテル（０．２６３モル、１３１．５ｍｌ）のイソブチル臭化マグネシウムの２Ｍの溶液は、窒素下、−７８℃で撹拌しながら、１時間、無水テトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）においてステップ１（０．２６３モル、６２．６ｇ）において得られた、２−（１−ｍエチルｅｔｈｏｘｙ）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロルｅの溶液に滴下された。混合物はそれから室温に熱がはいることができた。そして、２Ｎ硫酸（１５０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物において、それから移された。１０分間、攪拌の後、ＮａＣｌの飽和溶液は加えられた（１００ｍｌ）、そして、層は切り離された。有機相は、ブライン（１００ｍｌ）によって蒸留水に通されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濃縮した。残留物は、ヘキサン中、５％ジエチルエーテルによって溶出させたカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって浄化された。前記生成物は、透明なオイルとして得られた（３２．６ｇ、収率６２％）。
【０２６８】
実施例Ｂ．１
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−。
【０２６９】
【化５３】
2007502304.tif 000039
【０２７０】
Ａ法：ＨＯＡｔ／ＨＡＴＵ
ＢｏｃＮＨ（ＮＯ２）ＡｒｇＯＨ（１５．７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；１８．７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；６．７１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）が追加された。前記混合物は０℃に冷却され、Ｎ−メチルモルフォリンが追加された（１３．６ｍｌ、０．１２３ｍｏｌ）。１０分後、例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（１２．４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）が追加された。前記冷却槽が取り除かれ、前記混合物が室温で４．５時間攪拌された。前記混合物が酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈され、クエン酸の２％溶液（２×１５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３の２％溶液（２×１５０ｍｌ）、ＮａＣｌの２％溶液（２×１５０ｍｌ）で洗浄された。前記水層はさらに酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出された。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記得られた油状の残渣は酢酸エチルに再溶解され（５００ｍｌ）、前記溶液は冷水（２００ｍｌ）で洗浄された。前記水層はさらに酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出された。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記残渣はジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解され、前記溶液は攪拌しながらヘキサン（６００ｍｌ）にゆっくりと追加された。前記白色固体がろ過によって回収され（４３．４ｇ）、カラムクロマトグラフィーで精製され、最初に５０：５０のヘキサン：酢酸エチル混合物で、次に酢酸エチルで溶出された。前記生成物を含むフラクションが濃縮され、前記残渣はジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解され、前記得られた溶液は攪拌しながらヘキサン（６００ｍｌ）にゆっくりと追加された。前記白色固体はろ過によって回収された（１５．２ｇ、収率６６％）。
【０２７１】
Ｂ法：ＩＢＣＦ
ＢｏｃＮＨ（ＮＯ２）ＡｒｇＯＨ（５．８２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）懸濁液にＮ−メタルモルフォリン（２．０ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）が追加された。前記混合物は−１５℃冷却され、クロロギ酸イソブチルが追加された（２．３７ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）。前記混合物は−１５℃で１０分間攪拌され、次に例Ａ．１で得られた（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンビジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩が追加され（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、直後に、さらにＮ−メチルモルフォリン（２．０ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）が追加された。前記反応混合物は１．５時間、−１５℃で攪拌され、次に室温まで温度を上昇させ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に分液した。前記有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記オイル状残渣（９．２５ｇ）は酢酸エチルで結晶化することで精製され、満足のいく純度の生成物が３回得られた（５．０３ｇ、収率５４％）。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．５０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．８７  （２Ｈ，  ｂｒ）；?７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９），  ４．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９）；  ４．０  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．１２  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．１）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７４−１．４４  （７Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；  １．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．３）；  １．２４  （５Ｈ，  ｓ）；  １．２２  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２７３】
実施例Ｂ．２
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−。
【０２７４】
【化５４】
2007502304.tif 000040
【０２７５】
Ｂｏｃ−Ｌ−トレオニン（８７０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）は室温で乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解された。この溶液にとって、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍエチル−Ｏ−（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−イル）ｕｒｏｎｉｕｍテトラフルオロホウ酸塩；３．９７ｍｍｏｌ、１２７０ｍｇ  １．２ｅｑ．）は加えられた、そして、混合物は０°−５℃で冷やされた。そしてＮＭＭ（８．２７ｍｍｏｌ、０．９ｍｌ  ２．５ｅｑ．）、そして、（１Ｒ）−、実施例Ａ．１（１０００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１つのｅｑ．）の１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルａｍｉｎｅ塩酸塩塩は、添加された。混合物は１６ｈのためのｒ．ｔ．でかき混ぜられた、そして、以下の溶液によって蒸留水に通される酢酸エチル（１００ｍｌ）によって抽出された：２％（５０ｍｌ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧留去され、ガラス状固体１２９０ｍｇが得られた。収率８４．３％。融点２５−３０℃。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８８  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  ４．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．８）；  ４．０５  （１Ｈ，  ｄｄ）；  ３．９３  （１Ｈ，  ｍ）；  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．５１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．９），  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３９  （９Ｈ，  ｓ）；  １．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．０）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２２  （３Ｈ，  ｓ）；  １．０６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８５  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２７７】
実施例Ｂ．３
さらなる中間化合物
前記適切な中間体から開始し、前記例Ｂ．１およびＢ．２で説明された方法のいずれかに従い、以下に報告される中間体が調整された。
【０２７８】
（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−５−ウレイドペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］。
【０２７９】
【化５５】
2007502304.tif 000041
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８５  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ）；??５．９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  ５．３６  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ４．０３  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．９３  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．５２  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；  １．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２２  （２Ｈ，  ｓ）；  ０．８６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２８１】
（２Ｓ）−３−（アミノカルボニル）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリチメル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］。
【０２８２】
【化５６】
2007502304.tif 000042
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．２８  （１Ｈ，  ｂｒ）；??６．９５  （２Ｈ，  ｍ）；  ４．３６  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．０７  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．５５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．３８  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０２  （２Ｈ，  ｍ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７９  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；  １．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２２  （２Ｈ，  ｓ）；  ０．８５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２８４】
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−。
【０２８５】
【化５７】
2007502304.tif 000043
【０２８６】
融点５７−６０  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．４０−７．２９  （５Ｈ，  ｍ）；  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７５）；  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．９０  （１Ｈ，  Ｊ＝５．６８）；  ４．１１−３．９９  （２Ｈ，  ｍ）；  ３．９１−３．７７  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．５８−２．５３  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２６−２．１４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０７−１．９７  （１Ｈ，  ｓ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５２）；  １．８１−１．７５  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７３−１．５８  （２Ｈ，  ｍ）；１．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．１）；  １．２７−１．２０  （７Ｈ，  ｍ）；  １．０６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２７）；  ０．９１−０．７９  （９Ｈ，  ｍ）。
【０２８７】
実施例Ｂ．４
（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−。
【０２８８】
【化５８】
2007502304.tif 000044
【０２８９】
例Ｇ．６の（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）で溶解され、ＴＢＴＵ（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が室温で追加された。前記混合液は氷浴を用いて０°−５℃に冷却され、ＮＭＭ（０．５５ｍｌ、５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加された。前記混合物は一晩攪拌され、水（２００ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。有機層は、以下の溶液によって蒸留水に通された：２％（２０ｍＬ）クエン酸、２％（２０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（２０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去され、ガラス状固体７４０ｍｇが得られた（定量的収率）。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．７６  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．２８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ）；??７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９）；  ７．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９）；  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）；  ４．２７  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．５）；  ３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．９）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６２  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３５  （１２Ｈ，  ｍ）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２３  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８２  （３Ｈ，  ｄ）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｄ）；  ０．７８  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２９１】
実施例Ｂ．５
２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０２９２】
【化５９】
2007502304.tif 000045
【０２９３】
例Ｇ．７の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸，（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が室温で追加された。前記混合物は氷浴を用いて０°−５℃に冷却され、ＮＭＭ（０．２７ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ、２．４７ｅｑ．）と例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加された。前記混合物は３時間攪拌され、水（１５０ｍｌ）を注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。有機層は、以下の溶液によって蒸留水に通された：２％（５０ｍＬ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去され、ガラス状固体４５０ｍｇが得られた。収率は定量的であった。
【０２９４】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
?Ｈ：８．７１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ）；  ７．７３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ）；  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２）；  ４．１０  （２Ｈ，  ｍ）；  ３．２４  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０３  （３Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６４  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４７  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３６  （９Ｈ，  ｓ）；１．４−１．１５  （９Ｈ，  ｍ）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２１  （３Ｈ）；  ０．８３  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．７９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２９５】
実施例Ｂ．６
２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０２９６】
【化６０】
2007502304.tif 000046
【０２９７】
例Ｇ．８の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸，（１．３９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（１．２３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が室温で追加された。前記混合物は氷浴を用いて０°−５℃で冷却され、ＮＭＭ（１ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）と例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（０．９６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加された。前記混合物は２時間攪拌され、水（２００ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。有機層は、以下の溶液によって蒸留水に通された：２％（５０ｍＬ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ジエチルエーテルで留去され、白色固体１．５ｇが得られた。収率７７％。
【０２９８】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
?Ｈ：８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ）；  ７．９１  （２Ｈ，  ｍ）；  ７．７５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．９）；  ７．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．８）；  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４）；  ４．１９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ４．１４  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．０１  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．６９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０９  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  １．８５  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８−１．６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．５−１．２  （５Ｈ，  ｍ）；  １．４３  （９Ｈ，  ｓ）；  １．２９  （６Ｈ，  ｓ）；  ０．８９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８６  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２９９】
実施例Ｂ．７
２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０３００】
【化６１】
2007502304.tif 000047
【０３０１】
例Ｇ．９の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオン酸，（０．７３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（０．６１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が室温で追加された。前記混合物は氷浴を用いて０℃５℃冷却され、ＮＭＭ（０．５２ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加された。前記混合物は２時間攪拌され、水（２００ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。有機層は、以下の溶液によって蒸留水に通された：２％（５０ｍＬ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ジエチルエーテルで留去され、粗生成物０．９５ｇが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル）により精製すると、白色の泡０．３ｇが得られた。収率３０％。
【０３０２】
分析データ：
ＴＬＣシリカゲル（溶出液は酢酸エチル１００％、Ｒ．ｆ．＝０．５０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
?Ｈ：８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ）；  ７．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  ６．８５  （２Ｈ，  ｍ）；  ６．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．１）；  ６．８５  （３Ｈ，  ｍ）；  ４．１２  （２Ｈ，  ｍ）；  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．３４  （２Ｈ，  ｓ）；  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３）；  １．７９  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；  １．４０−１．１５  （  ３Ｈ，  ｍ）；  １．２５  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２３  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８３  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３０３】
実施例Ｂ．８
２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０３０４】
【化６２】
2007502304.tif 000048
【０３０５】
例Ｇ．１０の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオン酸，（０．４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が室温で追加された。前記混合物は氷浴を用いて０°−５℃に冷却され、ＮＭＭ（０．３４６ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加された。前記混合物は２時間攪拌され、水（２００ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。有機層は、以下の溶液によって蒸留水に通された：クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で留去され、白色固体０．５８ｇが得られた。収率９６．６％。
【０３０６】
分析データ：
ＴＬＣシリカゲル（溶出液は酢酸エチル１００％、Ｒ．ｆ．＝０．４７）、ｍ．ｐ．  １２８°−１３０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
?Ｈ：８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ）；  ８．６９  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．９）；  ７．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．１）；  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１）；  ６．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  ６．１６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  ４．１２  （２Ｈ，  ｍ）；  ３．４５  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．１７  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．６０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０４  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３）；  １．７９  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；  １．４０−１．１５  （３Ｈ，  ｍ）；  １．２６  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２３  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３０７】
実施例Ｂ．９
さらなる化合物の合成
例Ｂ．４−Ｂ．８の方法に従い、以下の化合物が例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩と例Ｇ．１１の中間体の反応によって調整されうる。
【０３０８】
【表３】
2007502304.tif 000049
【０３０９】
実施例Ｂ．１０
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−。
【０３１０】
【化６３】
2007502304.tif 000050
【０３１１】
この化合物は、以下の実施例Ｂ．１  方法の手順に従って調製され、実施例Ａ．１の（１Ｒ）１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルａｍｉｎｅ塩酸塩および市販のＮ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ｇｌｙｃｉｎｅから生成する。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．０８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．９３  Ｈｚ）；  ４．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．４８  Ｈｚ）；  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３２  Ｈｚ）；  ２．６０−２．４８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２４−２．１６  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０６−１．９６  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５０  Ｈｚ）；  １．８２−１．７６  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７４−１．５８  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３９  （１０Ｈ，  ｂｓ）；  １．２３  （９Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１８  Ｈｚ）；  ０．８７−０．８３  （６Ｈ，  ｍ）；  ０．８２  （３Ｈ，  ｂｓ）。
【０３１３】
実施例Ｃ．１
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］；塩酸塩。
【０３１４】
【化６４】
2007502304.tif 000051
【０３１５】
Ａ法：
０℃冷却しながら、４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍｌ）がジオキサン（４０ｍｌ）とジエチルエーテル（７ｍｌ）の混合物中、例Ｂ．１のカルバミン酸１，１−ジメチルエーテルエステル，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−（４．０４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）溶液に追加された。前記溶媒がロータリーエバポレーターで除かれ、前記残渣がジエチルエーテル（５０ｍｌ）で処理され、前記混合物は室温で３日間、攪拌された。前記得られた固体はろ過によって回収され、純粋な生成物３．１８ｇが得られた（収率９０％）。
【０３１６】
Ｂ法：
例Ｂ．１のカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−（３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）がＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解され、約１０％のＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）が窒素雰囲気下、０℃１滴ずつ滴下された。この反応混合液を室温まで暖め、さらに５時間撹拌された。前記溶液がデカントされ、前記残渣はＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で２回洗浄され、減圧乾燥され、白色粉末として前記表題化合物が得られた（２．４３ｇ、収率９１％）。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５６  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ８．２２  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ７．９７  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ４．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２．０１）；  ３．７７  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．０４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１１  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．８３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７９−１．５９  （４Ｈ，  ｍ）；  １．５９−１．３７  （３Ｈ，  ｍ）；  １．３１  （４Ｈ，  ｓ）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．４）；  ０．８８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）；  ０．８６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３１８】
実施例Ｃ．２
ボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−３−メチルブチル］，塩酸塩。
【０３１９】
【化６５】
2007502304.tif 000052
【０３２０】
例Ｂ．１のカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−（３．１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下、０℃でＨＣｌ  ３７％  ２０ｍＬに慎重に溶解され、前記得られた混合物は室温まで暖められ、一晩攪拌された。前記反応混合物はピナンジオールが完全に除かれるまでＥｔ２Ｏで洗浄され、前記水溶液は濃縮乾固され、真空で乾燥され、前記表題化合物１．８２ｇ（４．９３ｍｍｏｌ、収率９０％）が得られ、これ以上精製せずに用いた。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７８  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ）；  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．７０−１．４８  （ｍ，  ３Ｈ）；  １．４９−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ０．８９  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ０．８８  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２２】
実施例Ｃ．３
さらなる中間体の合成
前記適切な中間体から開始し、前記例Ｃ．１で説明された方法のいずれかに従い、以下に報告される中間体が調整された。
【０３２３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］；塩酸塩。
【０３２４】
【化６６】
2007502304.tif 000053
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ）；  ８．１７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．５）；  ４．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １．８）；  ３．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．５２  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．００  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  １．８４  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．６２  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３１  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２５  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．６）；  １．１４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２）；  ０．８８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３２６】
（２Ｓ）−２−アミノ−５−ウレイドペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］；塩酸塩。
【０３２７】
【化６７】
2007502304.tif 000054
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．５１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ５．１Ｈｚ）；  ８．１７  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ６．１  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ４．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １．８）；  ３．７３  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．９９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．９４  （２Ｈ，  ｔ）；  ２．２７  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．８２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．１５  （９Ｈ，  ｍ）；  １．３０  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２３  （３Ｈ，  ｍ）；  ０．８７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）；  ０．８５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３２９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］；塩酸塩。
【０３３０】
【化６８】
2007502304.tif 000055
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６−８．４１  （１Ｈ，  ｍ）；  ８．０６  （３Ｈ，  ｂｓ）；  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ）；  ４．３０−４．２５  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．０８−４．０２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．９６  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．６０−２．５２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．３６−２．２４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２０−２．１０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．８８−１．８３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．６０  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４６−１．３６  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３２  （３Ｈ，  ｓ）；  １．３０−１．１８  （６Ｈ，  ｍ）；  ０．８６  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．７）；  ０．８２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３３２】
２−フェニルブタンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］。
【０３３３】
【化６９】
2007502304.tif 000056
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５０  （１Ｈ，  ｓ  ）；  ８．２０  （３Ｈ，  ｂｓ）；  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７０  Ｈｚ）；  ３．１５  （２Ｈ，  ｂｓ）；  ３．０５  （１Ｈ，  ｓ）；  ２．３６−２．２４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２０−２．１０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３８  Ｈｚ）；  １．８５  （１Ｈ，  ｓ）；  １．７５−１．６０  （２Ｈ，  ｍ）；  １．５０−１．３８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３５−１．３０  （３Ｈ，  ｍ）；  １．２８−１．２５  （４Ｈ，  ｍ）；  １．２４−１．１７  （１Ｈ，  ｍ）；  ０．８６  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．９４  Ｈｚ）；  ０．８４  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３３５】
実施例Ｃ．４
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−，塩酸塩。
【０３３６】
【化７０】
2007502304.tif 000057
【０３３７】
例Ｂ．４の（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−（７４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解された。この溶液にＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）が追加され、前記溶液が室温で一晩攪拌された。前記溶液が減圧下で除去され、ガラス状固体８００ｍｇが得られた（定量的収率）。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ）；  ８．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；??８．３４  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．２）；  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ）；  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １．８）；  ４．０２  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ３．６６  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．５５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．９９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０６  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  １．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６４  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３３−１．１９  （２Ｈ，  ｍ）；  １．２７  （３Ｈ，  ｓ），  １．２１  （３Ｈ，  ｓ）；  １．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．６）；  ０．８２  （３Ｈ，  ｄ）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｄ）；  ０．７８  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３３９】
実施例Ｃ．５
２−Ｓ−アミノ−３−（ヘキサノイルアミノ）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩。
【０３４０】
【化７１】
2007502304.tif 000058
【０３４１】
例Ｂ．５の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（４５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解された。この溶液にＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン溶液（２．４５ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）が追加され、前記溶液が室温で一晩攪拌された。前記溶液が減圧下で除去され、ガラス状固体４００ｍｇが得られた。収率は定量的であった。
【０３４２】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
?Ｈ：８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ）；  ８．１８  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ７．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  ４．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．８）；  ３．８３  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．４０  （２Ｈ，  ｍ）；  ３．００  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５）；  １．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．８４  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．１５  （１１Ｈ，  ｍ）；  １．３２  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３４３】
実施例Ｃ．６
２−Ｓ−アミノ−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩。
【０３４４】
【化７２】
2007502304.tif 000059
【０３４５】
例Ｂ．６の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（０．７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解された。この溶液にＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン溶液（３．４ｍｌ、１３．６８ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）が追加され、前記溶液が室温で一晩攪拌された。前記溶液が減圧下で除去され、白色固体４４０ｍｇが得られた。収率７１％。
【０３４６】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
?Ｈ：８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ）；  ８．２６  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８９  （３Ｈ，  ｍ）；  ７．４８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．８）；  ４．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．３，  ８．６）；  ３．８４  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．９７  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （２Ｈ，  ｍ）；  １．６４  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３５−１．１５  （３Ｈ，  ｍ）；  １．２８  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２２  （３Ｈ，  ｓ）；  １．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．８）；  ０．８５  （６Ｈ，  ｍ）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３４７】
実施例Ｃ．７
２−Ｓ−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩。
【０３４８】
【化７３】
2007502304.tif 000060
【０３４９】
例Ｂ．７の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（０．３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解された。この溶液にＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン溶液（１．４３ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）が追加され、前記溶液が室温で一晩攪拌された。前記溶液が減圧下で除去され、ジエチルエーテルが追加され、留去することで、白色固体２３０ｍｇが得られた。収率８５％。
【０３５０】
分析データ：  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
?Ｈ：８．５７  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．１２  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ７．９１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ）；  ６．８６  （２Ｈ，  ｍ）；  ６．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．２）；  ４．２６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．３）；  ３．８２  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．３６  （２Ｈ，  ｓ）；  ３．３４  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．９９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２６  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３）；  １．８３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６７  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４５−１．１５  （  ３Ｈ，  ｍ）；  １．３１  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２３  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３５１】
実施例Ｃ．８
２−Ｓ−アミノ−３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩。
【０３５２】
【化７４】
2007502304.tif 000061
【０３５３】
例Ｂ．８の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（０．５８ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解された。この溶液にＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）が追加され、前記溶液が室温で一晩攪拌された。前記溶液が減圧下で除去され、ジエチルエーテルが追加され、留去することで、望みの生成物０．５２ｇが得られた。収率１００％。
【０３５４】
分析データ：  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
?Ｈ：８．８２  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ）；  ８．１８  （３Ｈ，  ｂｒ）；  ７．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．９）；  ７．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．１）；  ６．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  ６．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  ４．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．６）；  ３．８９  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．４８  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．３６  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３）；  １．８２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６７  （２Ｈ，  ｍ）；  １．５０−１．１５  （３Ｈ，  ｍ）；  １．３１  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２１  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．７９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３５５】
実施例Ｃ．９
さらなる化合物の合成
例Ｃ．４−Ｃ．８の手順に従い、例Ｂ．９の中間体から以下の化合物が調整されうる。
【０３５６】
【表４】
2007502304.tif 000062
【０３５７】
実施例Ｄ．１
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−。
【０３５８】
【化７５】
2007502304.tif 000063
【０３５９】
デカン酸（０．８４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．８４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（０．６６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）が追加された。１５分間、室温で攪拌した後、前記混合物は０℃に冷却され、Ｎ−メチルモルフォリン（１．３３ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）が追加された。さらに２０分後、例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−塩酸塩（２．２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）が追加された。前記混合物は室温まで暖められ、５時間攪拌された後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈、クエン酸の２％溶液（２×１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３の２％溶液（２×１００ｍｌ）、ＮａＣｌの２％溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄された。前記有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。残留物は、カラムクロマトグラフィによって８０／２０〜１００／０のＡｃＯＥｔ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ混合物によって溶出させ、精製した。結果として生じる固体は、ジエチルエーテルによって粉末にされて、濾過によって集められて、１．８ｇの生成物（７２％の収量）を提供する減圧の下で乾燥した。
【０３６０】
融点８９−９４℃
Ｅｌ．Ａｎａｌ．計算値：Ｃ  ５９．９９％：Ｈ  ９．２６％：Ｎ  １３．５４％
実測値：Ｃ  ５９．４７％：Ｈ  ９．５１％：Ｎ  １３．４２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ）；  ８．５３  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０５）；  ７．８８  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ４．３３  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．６）；  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１１  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  １．７９  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７４−１．５８  （３Ｈ，  ｍ）；  １．５７−１．３９  （５Ｈ，  ｍ）；  １．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９）；  １．２４  （１９Ｈ，  ｍ）；  ０．８５  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３６１】
例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，−１Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−塩酸塩と前記適切なカルボン酸から開始し、前記実験手順に沿って基礎的に調整されたさらなる化合物は表Ｄ−１で報告されている。
【０３６２】
【表５−１】
2007502304.tif 000064
【０３６３】
【表５−２】
2007502304.tif 000065
【０３６４】
【表５−３】
2007502304.tif 000066
【０３６５】
例Ｄ．１について前述された方法に従い、出発原料として例Ｃ．１の前記（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，−１Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−塩酸塩と前記適切なカルボン酸を用い、表Ｄ−１Ａで報告された化合物が調整された。
【０３６６】
【表６】
2007502304.tif 000067
【０３６７】
実施例Ｄ．２
１０−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−。
【０３６８】
【化７６】
2007502304.tif 000068
【０３６９】
例Ｇ．１に沿って調整した１０−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−デカン酸の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液（３５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルフォリンが追加された（１２２μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）。前記混合物は−１５℃に冷却し、次にクロロギ酸イソブチル（１４４μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。さらに１５分後、例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−塩酸塩（５０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と、さらにＮ−メチルモルフォリン（１２２μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）が追加された。前記反応混合物は−１５℃〜１０℃で４時間攪拌され、少量まで濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で分液した。前記水層はさらに酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出された。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記残渣は酢酸エチル（３ｍｌ）にとり、前記溶液は室温で攪拌しながら、ヘキサン（１２０ｍｌ）に１滴ずつ滴下された。前記固体はデカンテーションで回収し、真空下で乾燥された（７３０ｍｇ、９４％）。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ）；  ８．５２  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０５）；  ７．８８  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８５  （４Ｈ，  ｍ）；  ４．３４  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１）；  ３．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１４）；  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１４）；  ２．０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７３−１．３５  （１０Ｈ，  ｍ）；  １．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９）；  １．２４  （１９Ｈ，  ｍ）；  ０．８４  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．７９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３７１】
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｄ−２に報告されている。
【０３７２】
【表７】
2007502304.tif 000069
【０３７３】
実施例Ｄ．２の上記の報告された手順によれば調製される更なる化合物は、表Ｄ−２Ａにおいて報告された。実施例Ｄ．２．６の化合物は、２−アミノａｃｅｔアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］−アミノ］カルボニル］−４−［［ｉｍｉｎｏ（ｎｉｔｒｏアミノ）ｍエチル］−アミノ］−ｂｕｔｙｌ］、実施例Ｄ．１４．の塩酸塩から調製された。例Ｄ．２．７およびＤ．２．８の化合物は、２−アミノａｃｅｔアミド（実施例Ｃ．３のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−１−メチルブチル］；塩酸塩）から調製された。（２Ｓ）−２−アミノ−５−ウレイドペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］；塩酸塩。
【０３７４】
【表８−１】
2007502304.tif 000070
【０３７５】
【表８−２】
2007502304.tif 000071
【０３７６】
実施例Ｄ．３
１１−シアノウンデカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］。
【０３７７】
【化７７】
2007502304.tif 000072
【０３７８】
１１−シアノウンデカン酸（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（９ｍＬ）溶液に、ＰＳ−カルボジイミド（Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピロキシメチルポリスチレン、７６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、充填１．３１ｍｍｏｌ／ｇ）およびＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）が追加された。１０分間攪拌後、例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−，塩酸塩（２５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）が追加された。前記懸濁液は一晩、室温で振盪され、次に前記ＰＳ−カルボジイミドがろ過され、ＤＣＭで数回洗浄された（４×６ｍＬ）。
【０３７９】
前記有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で事前に調整された液−液抽出用のＶＡＲＩＡＮ  ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴカートリッジを通過させ、最終的にＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄された。前記溶媒は留去され、前記精製していない反応が順相ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＰＥ−ＳＩカラム（ＤＣＭ  ９、ＭｅＯＨ  １）で精製され、前記望みの化合物２００ｍｇが得られた（収率６１％）。
【０３８０】
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：７．５３  （ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ）；  ７．３６  （ｄ，  ｂｒ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．５，  ２Ｈ）；  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ）；  １．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １．７７  （ｍ，  １Ｈ）；  １．６９  （ｍ，  １Ｈ）；  １．６４−１．４３  （ｍ，  ９Ｈ）；  １．４０−１．２６  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２４−１．１２  （ｍ，  １６Ｈ）；  ０．８０  （ｄ，  Ｊ＝６．６，  ３Ｈ）；  ０．７９  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６，  ３Ｈ）；  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ  ６５９．７．９，  ＭＨ＋．ＥＳＩ  ＰＯＳ；ＡＱＡ；スプレー４  ｋＶ／スキマー：２０Ｖ／プローブ２５０  Ｃ。
【０３８２】
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｄ−３に報告されている。
【０３８３】
【表９−１】
2007502304.tif 000073
【０３８４】
【表９−２】
2007502304.tif 000074
【０３８５】
【表９−３】
2007502304.tif 000075
【０３８６】
【表９−４】
2007502304.tif 000076
【０３８７】
【表９−５】
2007502304.tif 000077
【０３８８】
【表９−６】
2007502304.tif 000078
【０３８９】
【表９−７】
2007502304.tif 000079
【０３９０】
【表９−８】
2007502304.tif 000080
【０３９１】
【表９−９】
2007502304.tif 000081
【０３９２】
【表９−１０】
2007502304.tif 000082
【０３９３】
【表９−１１】
2007502304.tif 000083
【０３９４】
【表９−１２】
2007502304.tif 000084
【０３９５】
【表９−１３】
2007502304.tif 000085
【０３９６】
【表９−１４】
2007502304.tif 000086
【０３９７】
【表９−１５】
2007502304.tif 000087
【０３９８】
【表９−１６】
2007502304.tif 000088
【０３９９】
【表９−１７】
2007502304.tif 000089
【０４００】
【表９−１８】
2007502304.tif 000090
【０４０１】
【表９−１９】
2007502304.tif 000091
【０４０２】
【表９−２０】
2007502304.tif 000092
【０４０３】
【表９−２１】
2007502304.tif 000093
【０４０４】
【表９−２２】
2007502304.tif 000094
【０４０５】
【表９−２３】
2007502304.tif 000095
【０４０６】
【表９−２４】
2007502304.tif 000096
【０４０７】
【表９−２５】
2007502304.tif 000097
【０４０８】
【表９−２６】
2007502304.tif 000098
【０４０９】
【表９−２７】
2007502304.tif 000099
【０４１０】
【表９−２８】
2007502304.tif 000100
【０４１１】
【表９−２９】
2007502304.tif 000101
【０４１２】
【表９−３０】
2007502304.tif 000102
【０４１３】
【表９−３１】
2007502304.tif 000103
【０４１４】
【表９−３２】
2007502304.tif 000104
【０４１５】
【表９−３３】
2007502304.tif 000105
【０４１６】
前記例Ｄ．３の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｄ−３Ａに報告されている。
【０４１７】
【表１０−１】
2007502304.tif 000106
【０４１８】
【表１０−２】
2007502304.tif 000107
【０４１９】
実施例Ｄ．４
ナフタレン−２−スルホンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−。
【０４２０】
【化７８】
2007502304.tif 000108
【０４２１】
例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−，塩酸塩（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、室温でＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）および塩化ナフタレン−２−スルホニル（３５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が追加された。一晩攪拌した後、２回目のＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）と塩化ナフタレン−２−スルホニル（３５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が追加され、前記反応はさらに一晩攪拌された。前記反応混合物が次に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄され、前記分離された有機層は濃縮乾固された。前記反応粗生成物はＳＰＥ−ＳＩ順相カートリッジで精製され、前記表記化合物が得られた（６４ｍｇ、収率７０％）。
【０４２２】
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：８．４２  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）；  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．８９  （ｄ，  ｂｒ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．６８−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２３  （ｓ  ｂｒ，  ２Ｈ）；  ６．２３  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）；  ６．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．９２  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）；  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ）；  １．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １．９０−１．６８  （ｍ，  ６Ｈ）；  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２８  （ｍ，  １Ｈ）；  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ０．５８  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ０．５６  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４２３】
ＬＣ−ＭＳ  ６５７．３，  ＭＨ＋，  ＥＳＩ  ＰＯＳ；  ＡＱＡ  ；スプレー４  ｋＶ／スキマー：２０Ｖ／プローブ２５０  Ｃ。
【０４２４】
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｄ−４に報告されている。
【０４２５】
【表１１−１】
2007502304.tif 000109
【０４２６】
【表１１−２】
2007502304.tif 000110
【０４２７】
実施例Ｄ．４．９
ナフタレン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］。
【０４２８】
【化７９】
2007502304.tif 000111
【０４２９】
ナフタレン−２−塩化スルホニル（０．６３７ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）は、実施例Ｃ．３の（２Ｓ）−アミノ−（３Ｒ）−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｕｔｙｒｉｃアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］−カルボニル］塩酸塩、及び無水ジクロロメタンにおけるＮＭＭ（１．５９ｍｍｏｌ、０．１７５ｍｌ）の溶液へ、窒素下で０℃で添加した。６時間後、混合物は室温に温め、一晩かき混ぜた。．ＮａＨＣＯ３  （１０ｍｌ）の１０％溶液を添加し、層を分離させた。前記水層はさらに酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出された。有機相は、ＮａＨ２ＰＯ４の２０％の溶液によって蒸留水に通されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濃縮した。残留物は、１：１（ｖ／ｖ）ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出し、カラムクロマトグラフィ（２５ｇ、シリカゲル）によって精製した。生成物は、白いガラス状固体（２１９ｍｇ、７４％の収量）として得られたが、まだ若干のピナネジオールを含んでいる。．その生成物（１６０ｍｇ）のサンプルは、ジエチルエーテル（３ｍｌ）の混合物および白い固体（８０ｍｇ、２７％の収量）として、純粋の生成物を産出しているヘキサン（３ｍｌ）によって粉末にされた。融点１４７−１００℃。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．２８−８．２２  （１Ｈ，  ｍ）；  ８．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７）；  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）；  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８）；  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  １．７）；  ７．７５  （１Ｈ，  ｓ  ｂｒ．）；  ７．７２−７．６１  （２Ｈ，  ｍ）；  ４．８４  （１Ｈ，  ｓ  ｂｒ．）；  ４．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．７）；  ３．８２−３．７２  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．４１−２．３３  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２０−２．１０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０２−１．９３  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８２−１．７２  （２Ｈ，  ｍ）；  １．５８−１．５０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３６−１．２４  （１Ｈ，  ｍ）；  １．２０  （３Ｈ，  ｓ）；  １．１８  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．１）；  ０．９４−０．８２  （２Ｈ，  ｍ）；  ０．７７  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．６３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１）；  ０．６１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１）。
【０４３１】
実施例Ｄ．５
（２Ｓ）−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−２−［（２−ナフチルメチル）−アミノ］−ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］。
【０４３２】
【化８０】
2007502304.tif 000112
【０４３３】
前記出発原料を遊離塩基として得るため、例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−，塩酸塩（８８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液をＩＳＯＬＵＴＥ  ＰＳＡカートリッジに通過させた。前記遊離塩基のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）に、２−ナフトアルデヒド（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）が室温で追加され、前記溶液のｐＨが４−５となるまで、ＡｃＯＨが追加された。 前記反応混合物は一晩攪拌され、次にＨ２Ｏ（１ｍＬ）が追加され、前記得られた溶液が濃縮され、ＡｃＯＥｔに溶解した前記残渣が食塩水で洗浄され、前記有機層は濃縮乾固された。前記反応粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７．５／２．５／０．２５）で精製すると、前記望みの化合物が得られた（３０ｍｇ、収率２８％）。
【０４３４】
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：７．８１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．７１  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）；  ７．５２−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．６６  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）；  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．９１  ａｎｄ  ３．８３  （ＡＢｑ，  ２Ｈ）；  ３．３９−３．１１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  １．９８−１．４５  （ｍ，  ８Ｈ）；  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ０．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ  ６０７．１．９，  ＭＨ＋．ＥＳＩ  ＰＯＳ；ＡＱＡ；スプレー４  ｋＶ／スキマー：２０Ｖ／プローブ２５０Ｃ。
【０４３６】
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｄ−５に報告されている。
【０４３７】
【表１２】
2007502304.tif 000113
【０４３８】
実施例Ｄ．６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−Ｎ’−（１−ナフチル）ウレア。
【０４３９】
【化８１】
2007502304.tif 000114
【０４４０】
例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−，塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、室温でＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１−イソシアネート（０．０１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が追加された。前記反応混合物は４時間攪拌され、次に濃縮乾固された。残留物（ＤＣＭに溶かされる）は、Ｈ２Ｏによって蒸留水で洗浄した：有機層は分離され、溶剤は減圧下で除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ  ９５、ＭｅＯＨ  ５）で精製すると、白色粉末として前記表題化合物が得られた（６０ｍｇ、収率９４％）。
【０４４１】
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：８．０８  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）；  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５１−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１７  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）；  ６．６７  （ｄ，  ｂｒ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １．８９−１．５５  （ｍ，  ７Ｈ）；  １．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  １．３２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  ０．８５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４２】
ＬＣ−ＭＳ  ６３６．３．９，  ＭＨ＋．ＥＳＩ  ＰＯＳ；ＡＱＡ；スプレー４  ｋＶ／スキマー：２０  Ｖ／プローブ  ２５０  ℃。
【０４４３】
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｄ−６に報告されている。
【０４４４】
【表１３−１】
2007502304.tif 000115
【０４４５】
【表１３−２】
2007502304.tif 000116
【０４４６】
実施例Ｄ．７
ボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−２−［［（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−３−メチルブチル］−。  
【０４４７】
【化８２】
2007502304.tif 000117
【０４４８】
ＰＳ−ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン、２７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、充填１．１２ｍｍｏｌ／ｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、３−ナフタレン−２−イル−アクリル酸（９１．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド、０．２２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）が追加された。前記懸濁液は室温で３時間浸透され、次に前記樹脂が窒素雰囲気下ろ過され、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で数回洗浄された。前記十分乾燥した樹脂はＤＣＭ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に懸濁され、例Ｃ．２の［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−３−メチルブチル］−ボロン酸塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）が追加された。前記反応混合物は室温で一晩浸透された。前記樹脂がろ過され、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄され、前記溶媒が濃縮乾固された。前記粗生成物の化合物をＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＰＥ−ＳＩ順相カートリッジ（ＤＣＭ  １、ＭｅＯＨ  １）で精製すると、前記表題化合物が得られた（２５ｍｇ、収率３５％）。
【０４４９】
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ，  ３４３  Ｋ）：８．０６  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３０−３．１０  （ｍ，  ３Ｈ）；  １．８２  （ｍ，  １Ｈ）；  １．７３−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．５０−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ０．８７  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ０．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ４９５．０，  ［Ｍ−１８］Ｈ＋．ＥＳＩ  ＰＯＳ；ＡＱＡ；スプレー５  ｋＶ／スキマー：１５Ｖ／プローブ２５０  Ｃ．
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｄ−３に報告されている。
【０４５０】
【表１４−１】
2007502304.tif 000118
【０４５１】
【表１４−２】
2007502304.tif 000119
【０４５２】
【表１４−３】
2007502304.tif 000120
【０４５３】
【表１４−４】
2007502304.tif 000121
【０４５４】
【表１４−５】
2007502304.tif 000122
【０４５５】
【表１４−６】
2007502304.tif 000123
【０４５６】
【表１４−７】
2007502304.tif 000124
【０４５７】
【表１４−８】
2007502304.tif 000125
【０４５８】
【表１４−９】
2007502304.tif 000126
【０４５９】
【表１４−１０】
2007502304.tif 000127
【０４６０】
前記例Ｄ．７の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｄ−７Ａに報告されている。
【０４６１】
【表１５】
2007502304.tif 000128
【０４６２】
実施例Ｄ．８
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−。
【０４６３】
【化８３】
2007502304.tif 000129
【０４６４】
デカン酸（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）は乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、室温で溶解され、ＴＢＴＵ（４１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が追加され、前記得られた溶液は１０分間攪拌された。前記混合物は０°−５℃で冷却され、ＮＭＭ（０．３５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）が追加され、次に例Ｃ．３の（２Ｓ）−アミノ−（３Ｒ）−ヒドロキシ−酪酸アミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］塩酸塩（４３０ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加された。前記溶液は２時間攪拌され、水（２００ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。有機層は、以下の溶液によって蒸留水で洗浄した：２％（２０ｍｌ）クエン酸、２％（２０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（２５ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧留去され、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）で精製されたオイル６００ｍｇが得られ、ジエチルエーテル（５ｍｌ）とｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）中に一晩懸濁された白色固体５４０ｍｇが得られた。前記懸濁液はろ過され、白色固体１１０ｍｇが得られた。収率２０％。
【０４６５】
分析データ：融点１０８°−１１０℃、ＴＬＣシリカゲル（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１  ｒ．ｆ．  ０．３３）。
【０４６６】
Ｅ．Ａ．計算値Ｃ（６６．９１％），Ｈ（１０．２６％），Ｎ（５．３８％），Ｂ（２．０８％）；
実測値Ｃ（６６．８２％），Ｈ（１０．６１％），Ｎ（５．３５％），Ｂ（１．９３％）。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８０  Ｈｚ）；??４．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２）；  ４．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．３）；  ４．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．８）；  ３．９２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．５２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１）；  ２．００  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．８）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６４  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．４９  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．０）；  １．３１−１．１７  （２１Ｈ，  ｍ）；  １．０４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．９１−０．８３  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４６８】
前記方法に沿って調整されたさらなる化合物には、以下のものを含む：
実施例Ｄ．８１
（２Ｓ）−２−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−。
【０４６９】
【化８４】
2007502304.tif 000130
【０４７０】
分析データ：ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３  ９／ＭｅＯＨ  １，Ｒ．ｆ．０．６３），融点３８°−４０℃，
Ｅ．Ａ．計算値Ｃ（６４．６０％），Ｈ（８．５４％），Ｎ（６．８５％）；
実測値Ｃ（６２．４４％），Ｈ（８．２４％），Ｎ（７．４７％）。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６０  Ｈｚ）；?  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）；  ７．４０−７．２７  （６Ｈ，  ｍ）；  ５．０２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ）；  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．１）；  ４．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  Ｊ＝４．２）；  ４．１２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ７．８）；  ４．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  Ｊ＝１．８）；  ３．９４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．５２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．８）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７４−１．５５  （５Ｈ，  ｍ）；  １．４６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．１）；  １．２４  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２２  （３Ｈ，  ｓ）；  １．０４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２）；  ０．９１−０．８２  （１２Ｈ，  ｍ）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。  
【０４７２】
実施例Ｄ．８２
１０−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−デカン酸−アミド−Ｎ−［（１Ｓ），（２Ｒ）−２−ヒドロキシ，１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノカルボニル］−プロピル］−。
【０４７３】
【化８５】
2007502304.tif 000131
【０４７４】
分析データ：ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３  ９／ＭｅＯＨ  １，Ｒ．ｆ．０．８３），融点３８°−４０℃，
Ｅ．Ａ．計算値Ｃ（６６．５２％），Ｈ（８．４３％），Ｎ（６．３７％）；
実測値Ｃ（６６．７６％），Ｈ（８．４８％），Ｎ（６．３１）。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８０  Ｈｚ）；?４．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．５），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ４．０）；  ４．０４  （１Ｈ，  ｄｄ）；  ３．９２  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１）；  ２．４９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２３−２．１２  （３Ｈ，  ｍ）；  ２．００  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７３−１．５３  （５Ｈ，  ｍ）；  １．４８  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．１）；  １．３１−１．１７  （２０Ｈ，  ｍ）；  １．０３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２）；  ０．８４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６）；  ０．８０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４７６】
実施例Ｄ．８、Ｄ．８．１およびＤ．８．２のための上記の手順によって調製される更なる化合物は、表Ｄ−８において報告される。
【０４７７】
【表１６−１】
2007502304.tif 000132
【０４７８】
【表１６−２】
2007502304.tif 000133
【０４７９】
【表１６−３】
2007502304.tif 000134
【０４８０】
【表１６−４】
2007502304.tif 000135
【０４８１】
実施例Ｄ．８．３、Ｄ．８．７、Ｄ．８．１１、Ｄ．８．１２およびＤ．８．１３の合成のための中間体カルボン酸は、文献の手順にしたがって調整された。化合物２，２−ジメチルデカン酸は、ロスら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ３５，  １６０９−１６１７）によって記載されたように調整された。化合物４−（３−ｐｙｒｉｄｙｌ）安息香酸、３−（３−Ｐｙｒｉｄｙｌ）安息香酸および６−フェニル−２−ピリジンカルボキル酸は、Ｇｏｎｇら（Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２０００，  （６），  ８２９−８３１）によって記載されている手順にしたがって用意された。化合物３−プロポキシ安息香酸は、ジョーンズ（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９４３，  ４３０−４３２）によって記載されている手順にしたがって調合された。
【０４８２】
実施例Ｄ．８．１８
２−フェニルブタンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］。
【０４８３】
【化８６】
2007502304.tif 000136
【０４８４】
この化合物は、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｒｏｐａｎアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］；実施例Ｃ．３の塩酸塩から開始して、実施例Ｄ．８、Ｄ．８．１およびＤ．８．２の上記手順に本質的に従って調製された。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２９  Ｈｚ）；  ９．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５２  Ｈｚ）；  ８．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４５  Ｈｚ）；  ８．８１−８．７６  （２Ｈ，  ｍ）；  ７．４２  （１Ｈ，  ｓ）；  ６．９５  （１Ｈ，  ｓ）；  ５．００−４．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．３０−４．０８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．８５−２．７２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．６２−２．５６  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．２５−２．１５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０６−１．９８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５４  Ｈｚ）；  １．８１−１．７６  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７２−１．５８  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３２−１．２６  （１Ｈ，  ｍ）；  １．２３  （８Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．３６  Ｈｚ）；  ０．８５−０．７９  （９Ｈ，  ｍ）。
【０４８６】
実施例Ｄ．８．１９
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−。
【０４８７】
【化８７】
2007502304.tif 000137
【０４８８】
この化合物は、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｒｏｐａｎアミド（、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］；実施例Ｃ．３．の塩酸塩で開始して、実施例Ｄ．８、Ｄ．８．１およびＤ．８．２のた上記の手順に本質的に従って調製された。
【０４８９】
実施例Ｄ．８．２０
４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］。
【０４９０】
【化８８】
2007502304.tif 000138
【０４９１】
この化合物は、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｒｏｐａｎアミド（Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］；実施例Ｃ．３．の塩酸塩から開始して、実施例Ｄ．８、Ｄ．８．１およびＤ．８．２の上記の手順に本質的に従って調製された。
【０４９２】
実施例Ｄ．９
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］エチル］−。
【０４９３】
【化８９】
2007502304.tif 000139
【０４９４】
デカン酸（３３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（６２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温で追加された。前記溶液は１０分間攪拌され、０°−５℃で冷却され、ＮＭＭ（０．５３ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）と例Ｃ．４の（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−，塩酸塩（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加され、前記得られた混合物が室温で３時間攪拌された。前記溶液が水（２００ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出され、クエン酸２％（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム２％（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）の溶液で洗浄された。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で３０分間懸濁された。前記懸濁液はろ過、乾燥され、白色固体３３０ｍｇが得られた。収率３３％。
【０４９５】
Ｍ．Ｐ．：融点：１３４℃−１３６℃、ＴＬＣ、シリカゲル、（溶出液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、ｒ．ｆ．  ０．５）。
【０４９６】
Ｅ．Ａ．計算値Ｃ（６９．３３％）、Ｈ（９．３７％）、Ｎ（６．７４％）、Ｂ（１．７３％）；
実測値Ｃ（％）、Ｈ（％）、Ｎ（２３％）、Ｂ（％）。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ）；  ８．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．６）；??７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９）；  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）；  ７．２５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１）；  ４．５９  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．８）；  ３．４９  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  ２．０２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６２  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４４  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３６−１．２１  （１７Ｈ，  ｍ）；  １．２５  （３Ｈ，  ｓ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８）；  ０．８０  （９Ｈ，  ｍ）。
【０４９８】
実施例Ｄ．１０
２−Ｓ−デカノイルアミノ−３−（ヘキサノイルアミノ）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０４９９】
【化９０】
2007502304.tif 000140
【０５００】
デカン酸（１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（３１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温で追加された。前記溶液は２０分間攪拌され、０℃−５℃で冷却され、ＮＭＭ（０．２７１ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ｃ．５の２−Ｓ−アミノ−３−（ヘキサノイルアミノ）−プロピオンアミド，Ｎ−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加され、前記得られた混合物が室温で３時間攪拌された。前記溶液が水（１５０ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出され、クエン酸２％（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム２％（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）の溶液で洗浄された。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３０分間懸濁された。前記懸濁液はろ過、乾燥され、白色固体２３０ｍｇが得られた。収率４７％。  
分析データ：融点１３５°−１３７℃、ＴＬＣシリカゲル（溶出液ヘキサン／酢酸エチル２／１  Ｒ．ｆ．＝０．２７）。
【０５０１】
Ｅ．Ａ．計算値Ｃ（６７．６４％）、Ｈ（１０．３５％）、Ｎ（６．９６％）；
実測値Ｃ（６６．９３％）、Ｈ（１０．２９％）、Ｎ（７．１４％）。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ）；  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  ４．４１  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．６）；  ３．２５  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１３−１．９５  （５Ｈ，  ｍ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６４  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４６  （４Ｈ，  ｍ）；  １．３５−１．１５  （２７Ｈ，  ｍ）；  ０．８４  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．７９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０５０３】
実施例Ｄ．１１
２−Ｓ−デカノイルアミノ−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０５０４】
【化９１】
2007502304.tif 000141
【０５０５】
デカン酸（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温で追加された。前記溶液は２０分間攪拌され、０°−５℃で冷却され、ＮＭＭ（０．２５９ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ｃ．６の２−Ｓ−アミノ−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩（４３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加され、前記得られた混合物が室温で２時間攪拌された。溶液は酢酸エチル（１００ｍｌ）によって抽出された水（２００ｍｌ）に注入し、以下の溶液によって蒸留水で洗浄した：２％（５０ｍｌ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２／１）で精製された。前記溶媒が留去され、ｎ−ヘキサンが追加され、１００ｍｇの固体が得られた。収率１９％。
【０５０６】
分析データ：融点８３°−８５℃、ＴＬＣシリカゲル（溶出液ヘキサン／酢酸エチル２／１  Ｒ．ｆ．＝０．５３）。  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ）；  ７．８３  （３Ｈ，  ｍ）；  ７．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２）；  ７．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．８）；  ４．４０  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．６）；  ２．９５  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．６４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  ２．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８３（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６２  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４５  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４−１．１  （２３Ｈ，  ｍ）；  ０．８７−０．８  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．７９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０５０７】
実施例Ｄ．１２
２−Ｓ−デカノイルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０５０８】
【化９２】
2007502304.tif 000142
【０５０９】
デカン酸（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温で追加された。前記溶液は２０分間攪拌され、０°−５℃で冷却され、ＮＭＭ（０．１３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ｃ．７の２−Ｓ−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加され、前記得られた混合物が室温で２時間攪拌された。溶液は酢酸エチル（１００ｍｌ）によって抽出された水（２００ｍｌ）に注入され、以下の溶液によって蒸留水で洗浄された：２％（５０ｍｌ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製された。前記溶液は留去され、ガラス状固体１００ｍｇが得られた。収率３５．７％。  
分析データ：ＴＬＣシリカゲル（溶出液ヘキサン／酢酸エチル１／１  Ｒ．ｆ．＝０．５３）。
【０５１０】
Ｅ．Ａ．計算値Ｃ（６７．１３％）、Ｈ（９．２５％）、Ｎ（６．０２％）；
実測値Ｃ（６５．３８％）、Ｈ（９．２０％）、Ｎ（５．４９）。  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ）；  ７．８４  （２Ｈ，  ｍ）；  ６．８３  （２Ｈ，  ｍ）；  ６．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  ８．１）；  ４．４３  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．６）；  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．３０  （２Ｈ，  ｓ）；  ３．２７  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０２  （３Ｈ，  ｍ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６３  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４３  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３５−１．１５  （２３Ｈ，  ｍ）；  ０．８７−０．８  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．７９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０５１１】
実施例Ｄ．１３
２−Ｓ−デカノイルアミノ−３−（フェニルウレイド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０５１２】
【化９３】
2007502304.tif 000143
【０５１３】
デカン酸（１７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（３１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温で追加された。前記溶液は２０分間攪拌され、０°−５℃で冷却され、ＮＭＭ（０．２７ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ｃ．８の２−Ｓ−アミノ−３−（フェニルウレイド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩（４２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加され、前記得られた混合物が０℃で２時間攪拌された。溶液は酢酸エチル（１００ｍｌ）によって抽出された水（２００ｍｌ）に注入され、以下の溶液によって蒸留水で洗浄された：２％（５０ｍｌ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。前記有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で１時間懸濁され、ろ過、減圧乾燥すると、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製された白色固体１４０ｍｇが得られた。収率２５％。
【０５１４】
分析データ：ＴＬＣシリカゲル（溶出液ヘキサン／酢酸エチル１／１  Ｒ．ｆ．＝０．４）。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ）；  ８．６４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）；  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）；  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１）；  ６．８７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１）；  ６．１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０）；  ４．４４  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．６）；  ３．４１  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．２２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．５９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  ２．０２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  １．７８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６４  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３５−１．１５  （２３Ｈ，  ｍ）；  ０．８７−０．８  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．７９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０５１６】
実施例Ｄ．１４
２−アミノアセトアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］，塩酸塩。
【０５１７】
【化９４】
2007502304.tif 000144
【０５１８】
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（３８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルフォリンが追加された（２７５μｌ、２．５ｍｍｏｌ）。前記混合物は−１５℃に冷却され、次にクロロギ酸イソブチル（２８６μｌ、１．２ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。さらに１５分後、例Ｃ．１の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタンアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−塩酸塩（１．００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、さらにＮ−メチルモルフォリン（２７５μｌ、２．５ｍｍｏｌ）が追加された。前記反応混合物は−１５℃〜１０℃で４時間攪拌され、少量まで濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で分液された。前記水層はさらに酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出された。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記残渣は酢酸エチル（５ｍｌ）にとり、前記溶液は室温で攪拌しながら、ヘキサン（１２０ｍｌ）に１滴ずつ追加された。前記固体はデカンテーションで回収し、真空下で乾燥した（１．１８ｇ、９５％）。このＢｏｃ−保護した中間体（１．０８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の一部がＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解され、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液が追加された。室温で５時間攪拌後、前記混合物が濃縮され、前記残渣はジエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕された。前記得られた白色固体はろ過によって回収され、ジエチルエーテルで洗浄され、真空下で乾燥され、前記表題化合物８５６ｍｇが得られた（収率８８％）。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ）；  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）；  ８．５６  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．０６  （３Ｈ，  ｍ）；  ７．９１  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ４．４３  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  Ｊ＝１．６）；  ３．６０  （２Ｈ，  ｍ）；  ３．１５  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ２．６７  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２３  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０４  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．８）；  １．８１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．６０  （３Ｈ，  ｍ）；  １．５２  （３Ｈ，  ｍ）；  １．４１−１．２８  （３Ｈ，  ｍ）；  １．２７  （３Ｈ，  ｓ）；  １．２３  （３Ｈ，  ｓ）；  ０．８６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０５２０】
実施例Ｄ．１５
３−アミノプロパンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］，塩酸塩。
【０５２１】
【化９５】
2007502304.tif 000145
【０５２２】
０℃に冷却した例Ｄ．３．１１８の３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロパンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−（４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍｌ）溶液に、１０％ｖ／ｖの塩化水素ジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液が追加された。前記混合物は室温に暖めながら、５時間攪拌された。前記得られた固体はろ過によって回収され、ジエチルエーテルで洗浄され、真空下で乾燥され、前記表題化合物３３ｍｇが得られた（収率７６％）。
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ  ５３８．７．９，  ＭＨ＋．ＥＳＩ  ＰＯＳ；ＡＱＡ；スプレー４  ｋＶ／スキマー：２０Ｖ／プローブ２５０  Ｃ。
【０５２４】
前記例に沿って調整されたさらなる化合物は対応する表Ｄ．３のＢｏｃ保護化合物から始まり、次の表Ｄ−１５に報告されている。
【０５２５】
【表１７】
2007502304.tif 000146
【０５２６】
実施例Ｄ．１６
さらなる化合物の合成。
【０５２７】
例Ｄ．９−Ｄ．１３の方法の後、デカン酸と例Ｃ．９の中間体の反応で以下の化合物が調整されうる。
【０５２８】
【表１８−１】
2007502304.tif 000147
【０５２９】
【表１８−２】
2007502304.tif 000148
【０５３０】
実施例Ｄ．１７
４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］。
【０５３１】
【化９６】
2007502304.tif 000149
【０５３２】
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］エチル］−この溶液へ、Ｐｄ／Ｃ  １０％（４０ｍｇ）およびＨＣｌ  ４Ｎ  １，４−ジオキサン（１．１のｅｑ．）は、加えられた。混合物は、１バーで水素化された。反応の終わりに、Ｐｄ／Ｃはセライトを通じてフィルターをかけられ、溶剤が白い泡を生じるように換算圧力下で除去した。Ｙｉｅｌｄ  ９５％，  ３２０ｍｇ．分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７６  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．１５  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ）；  ７．９５  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ）；  ４．８  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．２  （１Ｈ，  ｄ）；  ２．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．６２  （２Ｈ，  ｔ）；  ２．２３  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０４  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８７  （１Ｈ，  ｔ）；  １．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．５０  （２Ｈ，  ｍ），  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４１−１．２０  （６Ｈ，  ｄ），  （６Ｈ，  ｍ）；  １．０−０．８０  （３Ｈ，  ｄ）；  （３Ｈ，  ｄ）；  （３Ｈ，  ｓ），  （３Ｈ  ｔ）。
【０５３３】
実施例Ｄ．１８
２−Ｓ−デカノイルアミノ−３−（ヘキサノイルアミノ）−プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］。
【０５３４】
【化９７】
2007502304.tif 000150
【０５３５】
２−ピラジンカルボキシル酸（７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温で追加された。前記溶液は１５分間攪拌され、０°−５℃で冷却され、ＮＭＭ（０．１３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）と例Ｃ．７の２−Ｓ−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］，塩酸塩（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が追加され、前記得られた混合物が室温で２時間攪拌された。溶液は酢酸エチル（５０ｍｌ）によって抽出された水（１００ｍｌ）に注入され、以下の溶液によって蒸留水で洗浄した：２％（５０ｍｌ）クエン酸、２％（５０ｍｌ）ＮａＣｌ、２％（５０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）。有機溶液は、硫酸ナトリウム・ガラクトースを通じて乾燥して、濾過されて、蒸発して、フィルターをかけられて、白い粉末を生じるように減圧下で乾燥した白い固体を生じるために、１時間、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンにおいて懸濁した。収率５２％。１８０ｇ。
【０５３６】
分析データ：融点２５−３０℃。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２０  （１Ｈ，  ｓ）；  ９．０  （１Ｈ，  ｔ）；  ８．８５  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．８  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．７８  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．６０  （１Ｈ，  ｄ）；  ７．８２  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ）；  ４．８  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１  （１Ｈ，  ｄ）；  ３．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．６２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．８２  （１Ｈ，  ｂ）；  ２．６５  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．２−２．０  （２Ｈ，  ｍ）；  １．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．５０  （２Ｈ，  ｍ），  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４１−１．２０  （６Ｈ，  ｄ），  （６Ｈ，  ｍ）；  １．０−０．８０  （３Ｈ，  ｄ）；  （３Ｈ，  ｄ）；  （３Ｈ，  ｓ），  （３Ｈ  ｔ）。
【０５３８】
実施例Ｄ．１９
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］エチル］−。
【０５３９】
【化９８】
2007502304.tif 000151
【０５４０】
実施例Ｄ．１７の４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（ベンジルオキシカルボニルアミド）エチル］−（５，０２ｍｍｏｌ、２，７５ｇ  １ｅｑ．）は、０°−５℃で乾性塩化メチレンに溶かされた。この溶液に、４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ塩化物（１，０７ｇ、５，５２ｍｍｏｌ、１，１ｅｑ．）を添加し、数分後、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１，１１ｇ、１１，０４ｍｍｏｌ、２，２  ｅｑ．）を滴下した。混合物は、３０分間０−５℃で、次に１時間１０℃でかき混ぜた。溶剤は換算圧力の下で除去し、クルードはエチルアセテートに溶かして、２％（５０ｍｌ）クエン酸の溶液で、次に２％（５０ｍｌ）の炭酸水素ナトリウムの溶液で、及び２％（５０ｍｌ）の塩化ナトリウムの溶液で洗浄した。溶液は無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、溶剤は換算圧力下で蒸発させた。前記クルードは、二酸化ケイ素ゲルクロマトグラフィ（溶離液酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／２）によって精製し、  集められた分画は、換算圧力の下で蒸発させ、  ａｎｄ  白い固体は、ジエチルエーテルにおいて懸濁されて、濾過されて、白ろうを生じるように減圧下で乾燥させた。収率６０％，  ２ｇ．分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ）；  ７．８５  （３Ｈ，  ｍ）；  ７．８  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ）；  ４．６２  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ）；  ３．２５  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ２．６１  （３Ｈ，  ｍ）；  ２．３−２．０    （１Ｈ，  ｍ）；  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．５０  （２Ｈ，  ｍ），  （２Ｈ，  ｍ）；  １．４１−１．２０  （６Ｈ，  ｄ），  （６Ｈ，  ｍ）；  １．０−０．８０  （３Ｈ，  ｄ）；  （３Ｈ，  ｄ）；  （３Ｈ，  ｓ），  （３Ｈ  ｔ）。
【０５４１】
実施例Ｄ．２０
４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］。
【０５４２】
【化０９９】
2007502304.tif 000152
【０５４３】
４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−（メタンスルホンアミド）エチル］−結果として生じる溶液は０°<Ｔ<  ５℃に冷やされ、Ｎ−メチルモルホリン（３．７８ｍｍｏｌ、０．３８１ｇ  ２．３ｅｑ．）を添加した。混合物へ、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−塩化カルボニル（Ｒｎ［５５４５８−６７−８］）（１，８ｍｍｏｌ、０．２８６ｍｇ  １，１ｅｑ．）を添加した。混合物は１時間かき混ぜ、次に温度は２０℃まで上げられた。混合物は換算圧力の下で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）において懸濁し、２％のクエン酸溶液（３０ｍｌ）、２％の炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）、２％の塩化ナトリウム（３０ｍｌ）によって洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、換算圧力の下で蒸発した。クルードは、二酸化ケイ素ゲルクロマトグラフィ（溶離液エチルアセテート／ｎ−ヘキサン８／２）によって精製された。集められた分画は、ジエチルエーテルにおいて懸濁されて、所望の化合物を生じるように濾過された白い粉末を生じるために蒸発させた。収率６５％，  ６５０ｍｇ．Ｒｆ．０．６２．  分析データ：融点６２℃−６４℃。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．４０  （２Ｈ，  ｍ）；  ７．８５  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．３  （２Ｈ，  ｄ）；  ６．５  （１Ｈ，  ｓ）；  ４．８  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ）；  ３．９  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．６１  （２Ｈ，  ｍ）；    ２．６５    （３Ｈ，  ｍ）；  ２．２５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１５  （３Ｈ，  ｓ）；  ２．０  （１Ｈ，  ｍ）；    １．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５−１．５０  （４Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．２０  （５Ｈ，  ｍ），  （６Ｈ，  ｍ）；  ０．９０  （３Ｈ，  ｔ）；  ０．８  （９Ｈ，  ｍ）。
【０５４５】
実施例Ｄ．２１
４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］。
【０５４６】
３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−（４−メチルフェニルウレイドスルホニルアミノ）エチル］−
。
【０５４７】
【化１００】
2007502304.tif 000153
【０５４８】
実施例Ｄ．１７の４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（ベンジルオキシカルボニルアミド）エチル］−（１，２７ｍｍｏｌ、０，７ｇ  １ｅｑ．）は乾性ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かされ、溶液を０℃−５℃で冷やした。実施例Ｇ．１Ｘのトリエチルアミン（０，４ｍｌ、１，８ｍｍｏｌ、２，２  ｅｑ．）、及び（４−メチルフェニル）−ウレイド−スルホニルクロライドｅ（０，３４ｇ、１，３８ｍｍｏｌ、１，０９ｅｑ．）は、添加された。懸濁液は、１時間、２５℃でかき混ぜられ、１％クエン酸溶液（３０ｍｌ）に注入し、エチルアセテート（５０ｍｌ）で抽出する。有機溶液は、２％の溶液（無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）がフィルターをかけた塩化ナトリウムによって洗浄し、二酸化ケイ素ゲルクロマトグラフィ（溶離液エチルアセテート／ｎ−ヘキサン１／１）によって精製されたａｃｒｕｄｅにＲｆ  ０．６４を与えるために換算圧力の下で蒸発した。集められた分画は蒸発し、油は白い泡を生じるようにジエチルエーテルによって共蒸発させた。収率３１％，  ２８０ｍｇ。
【０５４９】
分析データ：融点２５−３０℃。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ）；  ７．８２  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．３  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．００  （２Ｈ，  ｄ）；  ４．６２  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ）；  ２．６１  （３Ｈ，  ｍ）；  ２．３−２．０    （３Ｈ，  ｓ）；  １．８０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．７５  （２Ｈ，  ｍ），  １．６  （４Ｈ，  ｍ），  １．２  （１３Ｈ，  ｍ）；  ０．９  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８  （９Ｈ  ｍ）。
【０５５１】
実施例Ｄ．２２
４−フェノキシベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−（ペンチル−ウレイド）エチル］−。
【０５５２】
【化１０１】
2007502304.tif 000154
【０５５３】
実施例Ｄ．２５．２の４−フェノキシベンズアミド、（Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−（アミノ）エチル］−塩酸塩）（１ｅｑ、１７ｍｍｏｌ、１ｇ）は乾性ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かされ、Ｎ−メチルモルホリン（１８．８ｍｍｏｌ、０．２ｇ  １．１ｅｑ．）を添加した。溶液は０℃−５℃で冷やし、ジクロロメタン（ｍｌ）のｐｈｅｎｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（１７．７ｍｍｏｌ、０．２２ｇ  １．１ｅｑ．）は加えられた。混合物は、０°−５℃で１時間かき混ぜられた。溶液は２％の溶液（５０ｍｌ）が無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた塩化ナトリウムによって洗浄し、減圧の下で蒸発した。クルードは、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に懸濁されて、２時間かき混ぜて、フィルターにかけられて、白い粉末を生じるように５０℃で減圧下で乾燥させた。収率７４．３％，  ０．８４ｇ。
【０５５４】
分析データ：融点２５−３０℃。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．７５  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．５９  （１Ｈ，  ｄ）；  ７．９５  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．４５  （２Ｈ，  ｔ）；  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．２  （３Ｈ，  ｍ）；  ７．１  （４Ｈ，ｍ）；  ６．９  （１Ｈ，  ｍ）；  ６．２５  （１Ｈ，  ｔ）；  ４．６５  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０  （１Ｈ，  ｄ）；  ３．６５  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．４  （１Ｈ，  ｍ）；    ２．６    （１Ｈ，  ｍ）；  ２．２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１  （１Ｈ，  ｍ）；    １．８５  （２Ｈ，  ｍ）；  １．６５  （２Ｈ，  ｍ），  １．３  （３Ｈ，  ｍ）；  （６Ｈ，  ｄ）；    ０．８０  （９Ｈ，  ｔ）。
【０５５６】
実施例Ｄ．２３
４−ブチルベンズアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］
【０５５７】
【化１０２】
2007502304.tif 000155
【０５５８】
実施例Ｄ．１７の４−ブチルベンズアミド（Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−（アミノエチル）−ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ塩）は、ジクロロメタン乾性（２０ｍｌ）に溶かされ（１．０７ｍｍｏｌ、５６０ｍｇ  １ｅｑ．）、溶液は、０°−５℃で冷やされ、Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｅｑ、１．１２９ｍｍｏｌ、０．１２５ｍｌ）；  Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｅｑ、１．１２９ｍｍｏｌ、０．１２５ｍｌ）；  ４−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（１．１ｅｑ、１．１２ｍｍｏｌ、０．２２ｇ）は、添加され、混合物は２時間、室温でかき混ぜられた。．混合物は、クエン酸の溶液２％（２０ｍｌ）および塩化ナトリウムの２％溶液（２５ｍｌ）によって洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、換算圧力の下で蒸発した。クルードはジエチルエーテル（４０ｍｌ）に溶かされ、溶剤は蒸発させた。クルードは、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）において懸濁されて、室温で、１時間かき混ぜられて、フィルターをかけられて、白い粉末を生じるように５０℃で減圧の下で乾燥させた。収率７５．６％，  ０．５５ｇ。
【０５５９】
分析データ：融点１６８℃−１７０℃。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．７５  （１Ｈ，  ｄ）；  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ）；  ７．７５  （４Ｈ，  ｍ）；  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ）；  ６．６５  （１Ｈ，  ｔ）；  ４．５  （１Ｈ，  ｔ）；  ４．１  （１Ｈ，  ｄ）；  ３．５  （１Ｈ，  ｍ）；    ３．２５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．６５  （３Ｈ，  ｍ）；    ２．３  （３Ｈ，  ｄ）；  ２．２  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１  （１Ｈ，  ｍ）；    １．８０  （２Ｈ，  ｍ）；  １．６５  （４Ｈ，  ｍ），  １．３  （１２Ｈ，  ｍ）；０．８０  （１２Ｈ，  ｍ）。
【０５６１】
実施例Ｄ．２４
さらなる化合物の合成
実施例Ｄ．１８−Ｄ．２３の手順に従って、以下の化合物は、実施例Ｄ．１７の中間体または適当な市販のカルボン酸、ハロゲン化アシル、スルホニル・ハロゲン化物、イソシアン酸塩、ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓを有するＤ．２５のまたは実施例Ｇ．１４、Ｇ．１５およびＧ．１６の化合物を有する反応によって調製されることができる。全ての得られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって特徴付けられた。
【０５６２】
【表１９−１】
2007502304.tif 000156
【０５６３】
【表１９−２】
2007502304.tif 000157
【０５６４】
【表１９−３】
2007502304.tif 000158
【０５６５】
【表１９−４】
2007502304.tif 000159
【０５６６】
【表１９−５】
2007502304.tif 000160
【０５６７】
【表１９−６】
2007502304.tif 000161
【０５６８】
【表１９−７】
2007502304.tif 000162
【０５６９】
【表１９−８】
2007502304.tif 000163
【０５７０】
【表１９−９】
2007502304.tif 000164
【０５７１】
【表１９−１０】
2007502304.tif 000165
【０５７２】
実施例Ｄ．２５
さらなる化合物の合成
実施例Ｄ１７の手順に続いて、以下の化合物は、実施例Ｄ．１６．８およびＤ．１６．９の化合物から開始して調合されえる。
【０５７３】
【表２０】
2007502304.tif 000166
【０５７４】
実施例Ｄ．２６
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］エチル］−。
【０５７５】
【化１０３】
2007502304.tif 000167
【０５７６】
実施例Ｄ．１７の化合物の調製で使用されたものと同様な手順にしたがって、４−ブチルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−（アミノエチル）−ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ塩を、開始物質としてＤ−アスパラギンを使用して、用意される。後者の中間体は、４−メチル安息香酸と反応させ、標記化合物を与えるために実施例Ｄ．１８に記載されている手順にしたがって化学反応させた。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８８  （２Ｈ，  ｄ）；  ８．４５  （２Ｈ，  ｍ）；    ７．８  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．７  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．３５  （２Ｈ，  ｍ）；  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ）；    ４．７５  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．１  （１Ｈ，  ｄ）；  ３．８  （１Ｈ，  ｍ）；    ３．６５  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．６５  （３Ｈ，  ｍ）；  ２．２  （１Ｈ，ｍ）；  ２．１  （１Ｈ，  ｍ）；    １．８  （２Ｈ，  ｍ）；  １．６  （４Ｈ，  ｍ）；  １．３−１．１    （２Ｈ，  ｍ）；    ０．９−０．８０  （１４Ｈ，  ｍ）。
【０５７８】
実施例Ｅ．１
ボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−２−［（２−ナフトイル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−３−メチルブチル］−。
【０５７９】
【化１０４】
2007502304.tif 000168
【０５８０】
例Ｄ．１．１のナフタレン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］−アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−（５６４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロピルボロン酸（２２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２２５μｌ）を４０：６０のメタノール：ヘキサン不均一混合物（１０ｍｌ）に混合し、室温で４時間攪拌した。ヘキサン（４ｍｌ）が追加され、前記混合物はしばらく攪拌され、次にヘキサン層が除去された。蒸留直後のヘキサン（５ｍｌ）と２−メタルプロピルボロン酸（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を追加し、前記混合物は室温で３時間攪拌された。前記ヘキサン層が除去され、前記メタノール層がヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄された。前記メタノール層を濃縮して得られた前記残渣はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、まず酢酸エチル、次に４０：４０：２０のアセトン：メタノール：ヘキサン混合物で溶出された。前記生成物は酢酸エチル（２５０ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）で再溶解され、前記有機層が水（２×２５ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。８０℃で３時間、真空下、前記残渣が乾燥され、前記生成物は白色固体として得られた（２８０ｍｇ、収率６４％）。融点１７０−１９０℃。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７６  （１Ｈ，  ｍ）；  ８．５１  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ８．０９−７．０９  （５Ｈ，  ｍ）；  ７．８８  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ７．６０  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ４．６７  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．１７  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．８１  （２Ｈ，  ｍ）；  １．５６  （３Ｈ，  ｍ）；  １．３８−１．１１  （４Ｈ，  ｍ）；  ０．８３  （１Ｈ，  ｍ）；  ０．８１  （１Ｈ，  ｍ）；  ０．７４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．７４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）。
【０５８２】
Ｅｌ．Ａｎａｌ．計算値：Ｃ  ５４．３３％：Ｈ  ６．４３％：Ｎ  １７．２８％：Ｂ  ２．２２％
実測値：Ｃ  ５４．８７％：Ｈ  ６．６４％：Ｎ  １７．００％：Ｂ  ２．１２％。。
【０５８３】
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｅ−１に報告されている。
【０５８４】
【表２１−１】
2007502304.tif 000169
【０５８５】
【表２１−２】
2007502304.tif 000170
【０５８６】
【表２１−３】
2007502304.tif 000171
【０５８７】
【表２１−４】
2007502304.tif 000172
【０５８８】
前記例Ｅ．１の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｅ−１Ａに報告されている。
【０５８９】
【表２２】
2007502304.tif 000173
【０５９０】
前記例Ｅ．１の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｅ−１Ｂに報告されている。
【０５９１】
【表２３】
2007502304.tif 000174
【０５９２】
実施例Ｄ．８．１９およびＤ．８．２０．の化合物から開始し、実施例Ｅ．１の上記手順によって調合される更なる化合物は、表Ｅ−１Ｃにおいて報告される。
【０５９３】
【表２４】
2007502304.tif 000175
【０５９４】
実施例Ｄ．２．９およびＤ．２．１０の化合物から開始し、実施例Ｅ．１の上記の手順によって調合される更なる化合物は、表Ｅ  −１Ｄにおいて報告される。
【０５９５】
【表２５】
2007502304.tif 000176
【０５９６】
実施例Ｅ．２
ボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−２−［（デカノイル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−３−メチルブチル］−。
【０５９７】
【化１０５】
2007502304.tif 000177
【０５９８】
例Ｄ．１のデカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）がＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解され、ＨＣｌ  ３７％（２ｍＬ）が０℃で慎重に追加された。前記混合物は濃縮乾固され、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解された前記残渣はＩＳＯＬＵＴＥ  ＰＳＡカートリッジを通過され、ＭｅＯＨで洗浄された。前記溶媒が留去され、前記反応粗生成物がＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＰＥ−ＤＩＯＬカートリッジで精製され（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １：１）、前記表題化合物が得られた（１９ｍｇ、収率３３％）。
【０５９９】
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ，  ３４３  Ｋ）：４．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．１０  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １．６９  （ｍ，  １Ｈ）；  １．５３−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．３９−１．２０  （ｍ，  １４Ｈ）；  ０．８４  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０６００】
ＬＣ−ＭＳ  ４６８．９，  ＭＨ＋．ＥＳＩ  ＰＯＳ；ＡＱＡ；スプレー４ｋＶ／スキマー：２０Ｖ／プローブ２５０℃。
【０６０１】
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表Ｅ−２に報告されている。
【０６０２】
【表２６−１】
2007502304.tif 000178
【０６０３】
【表２６−２】
2007502304.tif 000179
【０６０４】
【表２６−３】
2007502304.tif 000180
【０６０５】
【表２６−４】
2007502304.tif 000181
【０６０６】
【表２６−５】
2007502304.tif 000182
【０６０７】
【表２６−６】
2007502304.tif 000183
【０６０８】
【表２６−７】
2007502304.tif 000184
【０６０９】
【表２６−８】
2007502304.tif 000185
【０６１０】
【表２６−９】
2007502304.tif 000186
【０６１１】
【表２６−１０】
2007502304.tif 000187
【０６１２】
【表２６−１１】
2007502304.tif 000188
【０６１３】
前記例Ｅ．２の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｅ−２Ａに報告されている。
【０６１４】
【表２７−１】
2007502304.tif 000189
【０６１５】
【表２７−２】
2007502304.tif 000190
【０６１６】
実施例Ｅ．３
ボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（デカノイル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］。
【０６１７】
【化１０６】
2007502304.tif 000191
【０６１８】
４−ブチルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］−カルボニル］−２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］−、２−ｍエチルｐｒｏｐｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸（７．３７ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）およびヘキサン（２０ｍｌ）の異質の混合物、及び２Ｎ水性塩酸（２ｍｌ）の混合物は、１６時間の室温でかき混ぜられた。混合物はメタノール（２０ｍｌ）およびヘキサン（２０ｍｌ）で薄められ、ヘキサン層を除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）は、濃縮したメタノール層に添加された。残留物は酢酸エチルによって取り除き、混合物は濃縮した。非晶形の白固体が得られるまで、このステップは繰り返された（２−３つの時間）。固体はそれからジエチルエーテル（１０−１５のｍｌ）によって粉末にされた、そして、上清はデカンテーションによって取られた。このステップは、４回繰り返された。ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を有する更なる摩砕の後、白い固体は、濾過によって集められて、室温（０．７２４ｇ、７０％の収量）で減圧の下で乾燥した。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ７．３４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ４．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ４．３６−４．２８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６）；  ２．７１  （２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．６）；  １．７２−１．５８  （３Ｈ，  ｍ）；  １．４６−１．３２  （４Ｈ，  ｍ）；  １．２９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４）；  ０．９７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３４）；  ０．９４  （６Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．１，  ６．６）。
【０６２０】
前記例Ｅ．２の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｅ−２Ａに報告されている。
【０６２１】
【表２８−１】
2007502304.tif 000192
【０６２２】
【表２８−２】
2007502304.tif 000193
【０６２３】
【表２８−３】
2007502304.tif 000194
【０６２４】
実施例Ｅ．４
ボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（デカノイル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］。
【０６２５】
【化１０７】
2007502304.tif 000195
【０６２６】
実施例Ｄ．８．３（０．２８３ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）の４−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−イル）ｂｅｎｚアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］−、２−ｍエチルｐｒｏｐｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．７９３ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）およびメタノール（３ｍｌ）およびヘキサン（３ｍｌ）の異質の混合物の水の２Ｎ塩酸（０．３ｍｌ）の混合物は、２４の時間の室温でかき混ぜられた。前記ヘキサン層が除去され、前記メタノール層がヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄された。酢酸エチル（１０ｍｌ）は、それから濃縮したメタノール層に添加された。残留物は酢酸エチルによって除去し、混合物は濃縮した。非晶形の白固体が得られるまで、このステップは繰り返された（２−３回）。固体はそれからジエチルエーテル（５ｍｌ）によって粉末にされた、そして、上清はデカンテーションによって取られた。このステップは、繰り返された。残留物（１２６ｍｇ）は、類似した準備（１４０ｍｇ）の生成物を有する混合性であって、酢酸エチル（約４０ｍｌ）および少量のメタノール（２−３つのｍｌ）に溶けた。溶液は、ＮａＣｌ飽和溶液（７ｍｌ）および１０％のＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）の混合物にで洗浄した。層は分離させ、水相は酢酸エチル（２つのｘ  ２０ｍｌ）によって更に洗浄した。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。残留物は、メタノールの酢酸エチル（約２０ｍｌ）および極少量によって除去されて、それから小体積（約５ｍｌ）に濃縮した。結果として生じる白は、濾過によって集められて、５０℃（１６０ｍｇ、６５％の全収率）で減圧の下で乾燥した。
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９０  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０）；  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）；  ８．０６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）；  ７．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）；    ７．５８  （１Ｈ，  ｔ  ｂｒ．，  Ｊ＝６．０）；  ４．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．９）；  ４．４０−４．２９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５）；  １．７３−１．６１  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９）；  １．３１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３）；  ０．９４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３１）。
【０６２８】
前記例Ｅ．２の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｅ−２Ａに報告されている。
【０６２９】
【表２９】
2007502304.tif 000196
【０６３０】
実施例Ｅ．５
ボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−［（デカノイルアミノ）］−１−オキソプロピル］アミノ］−３−メチルブチル］。
【０６３１】
【化１０８】
2007502304.tif 000197
【０６３２】
実施例Ｄ．１８（０．１９ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ  １ｅｑ．）の２−Ｓ−（４−Ｂｕｔｙｌｂｅｎｚｏｙｌアミノ）−３−（２−ｐｙｒａｚｉｎｏカルボニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］、はメタノール（２ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（２ｍｌ）に溶かされた。この溶液、Ｉｓｏｂｕｔｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸（３ｅｑ、０．５７ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、ＨＣｌ  ４Ｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ（０．２８ｍｍｏｌ、０．０７ｍｌ  １．５ｅｑ．）に添加される。．結果として生じるｂｉｆａｓｉｃな混合物は２０時間、室温でかき混ぜられ、ｎ−ヘキサンを除去し、メタノｌｉｃな溶液はｎ−ヘキサン（２ｍｌ）で洗浄し、換算圧力の下で蒸発した。クルードは、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン／４ｍｌにおいて懸濁され、室温で、かき混ぜられて、フィルターをかけられて）白い粉末を生じた。収率  ６５％，  ６９  ｍｇ。
【０６３３】
分析データ：融点１４５℃−１５０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．８５  （１Ｈ，  ｓ）；  ８．７５  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．８  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．３  （２Ｈ，  ｄ）；  ５．１  （２Ｈ，  ｔ）；  ４  （２Ｈ，  ｄｄ）；  ２．８  （１Ｈ，  ｔ）；  ２．７５  （２Ｈ，  ｔ）；  １．６５  （３Ｈ，  ｍ）；    １．４  （４Ｈ，  ｍ）；  １．０  （３Ｈ，  ｔ）  ０．９  （６Ｈ，  ｄｄ）。
【０６３４】
前記例Ｅ．２の方法に沿って調整されたさらなる化合物が表Ｅ−２Ａに報告されている。
【０６３５】
【表３０−１】
2007502304.tif 000198
【０６３６】
【表３０−２】
2007502304.tif 000199
【０６３７】
【表３０−３】
2007502304.tif 000200
【０６３８】
【表３０−４】
2007502304.tif 000201
【０６３９】
【表３０−５】
2007502304.tif 000202
【０６４０】
【表３０−６】
2007502304.tif 000203
【０６４１】
【表３０−７】
2007502304.tif 000204
【０６４２】
【表３０−８】
2007502304.tif 000205
【０６４３】
【表３０−９】
2007502304.tif 000206
【０６４４】
実施例Ｆ．１
デカンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジシクロヘキシル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ブチル］−。
【０６４５】
【化１０９】
2007502304.tif 000207
【０６４６】
例Ｅ．２で得られたボロン酸，［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−２−［（デカノイル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−３−メチルブチル］−（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（０．５ｍｌ）とジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物に懸濁した液に、前記固体が完全に溶解するまで、メタノール数滴を追加した。（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）が追加され、前記混合物が室温で５時間攪拌された。前記反応混合物は濃縮乾固され、前記残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製され、５０：５０酢酸エチル：ヘキサン混合物で溶出された。前記生成物はヘキサンで粉砕され、前記溶媒はデカンテーションで除去された。前記粉砕はさらに２回繰り返された。前記生成物は、ろう様固体として得られた（６５ｍｇ、収率３７％）。
【０６４７】
融点７５−１００℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ）；  ８．５２  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０５）；  ７．８８  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ３．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．７）；  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．１０  （２Ｈ，  ｍ）；  １．７９  （２Ｈ，  ｍ）；  １．７４−１．３５  （１６Ｈ，  ｍ）；  １．２４  （２２Ｈ，  ｍ）；  １．１２  （５Ｈ，  ｍ）；  ０．８９  （４Ｈ，  ｍ）；  ０．８４  （９Ｈ，  ｍ）。
【０６４８】
実施例Ｆ．２
４−フェニルブタンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［１３，１５−ジオキサ−１４−ボラ−ジスピロ［５．０．５．３］−ペンタデカ−１４−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］ブチル］−。
【０６４９】
【化１１０】
2007502304.tif 000208
【０６５０】
適切なボロン酸の出発原料とビシクロヘキシル−１，１’−ジオールを用い、前記表題化合物は例Ｆ．１の前記方法に沿って調整された。
【０６５１】
分析結果：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ）；  ８．５２  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９４）；  ７．８５  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ７．３１−７．２３  （２Ｈ，  ｍ）；  ７．２０−７．１４  （３Ｈ，  ｍ）；  ４．４０−４．３０  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．１５  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．５５  （３Ｈ，  ｍ）；  ２．１４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）；  １．７８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）；  １．７０−０．９７  （２７Ｈ，  ｍ）；  ０．８４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ）；  ０．８３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ）。
【０６５２】
実施例Ｆ２．１
４−フェニルブタンアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［１３，１５−ジオキサ−１４−ボラ−ジスピロ［５．０．５．３］−ペンタデカ−１４−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−４−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］ブチル］−。
【０６５３】
【化１１１】
2007502304.tif 000209
【０６５４】
適切なボロン酸の出発原料とビシクロヘキシル−１，１’−ジオールを用い、前記表題化合物は例Ｆ．１の前記方法に沿って調整された。  
分析結果：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９８  （１Ｈ，  ｓ  ｂｒ．）；  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５）；  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２）；  ４．４９  （１Ｈ  ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ５．０）；  ４．０７−３．９８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．６４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６）；  ２．５７−２．５０  （１Ｈ，  ｍ）；  １．６５−１．２１  （２１Ｈ，  ｍ）；  １．１４−１．００  （９Ｈ，  ｍ）；  ０．９０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４）；  ０．８５  （６Ｈ，  ｄ，  ６．５）。
【０６５５】
実施例Ｇ．１
１０−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−デカン酸。
【０６５６】
【化１１２】
2007502304.tif 000210
【０６５７】
ステップ１：２−ウンデカ−１０−エニル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール。
【０６５８】
温度を８−１０℃に維持しながら、１０−ウンデセン−１−オール（４．２３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３．６５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）混合物に、ＤＥＡＤ（３．９ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液がゆっくりと追加された。前記反応混合物は濃縮され、前記残渣はジエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕された。前記固体はろ過により除去され、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄された。Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｆｉｌｔｒａｔｅｓ  ｗｅｒｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｗａｓ  ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｅｘａｎｅ  （５０  ｍｌ）  ａｔ  ４０℃．  Ｔｈｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｗａｓ  ｒｅｍｏｖｅｄ  ｂｙ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｗａｓｈｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｅｘａｎｅ  （２  ｘ  ５０  ｍｌ）．前記合わせたろ液は濃縮され、前記残渣はカラムクロマトグラフィーで精製され、１０：２のヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出された。前記生成物は、低融点の白色固体として得られた（４．９ｇ、収率６６％）。
【０６５９】
融点２５−３０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８３  （４Ｈ，  ｍ）；  ５．７６  （１Ｈ，  ｍ）；  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝  １７．２，  １．６  Ｈｚ）；  ４．９０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝  １０．２，  ２．２，  １．１）；  ３．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１），  １．９７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ６．７）；  １．５６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３５−１．１５  （１４Ｈ，  ｍ）。
【０６６０】
ステップ２：１０−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）デカン酸。
【０６６１】
ヘキサン（２０ｍｌ）および酢酸（６ｍｌ）の混合物中、ステップ１およびＡｌｉｑｕａｔ３３６（商標）（０．２ｇ）の２−ウンデス−１０−エニル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール（６．６８ｍｍｏｌ、２ｇ）の水溶液は、０℃．で冷えると共に水（２８ｍｌ）中で過マンガン酸カリ（２０ｍｍｏｌ、２．７６ｇ）の水溶液に滴下された。反応液は７時間の室温でかき混ぜられた、そして、亜硫酸水素ナトリウムの水溶液は紫色の消失まで加えられた。前記混合物が次に酢酸エチルで抽出され、前記有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮された。前記残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製され、ヘキサン：酢酸エチルの２：１混合物で溶出された。前記生成物は、白色固体として得られた（１．２９ｇ、収率６１％）。
【０６６２】
融点５８−６０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  １１．９５  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８５  （４Ｈ，  ｍ）；  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  １．７−１．４  （４Ｈ，  ｍ）；  １．２２  （１０Ｈ，  ｍ）。
【０６６３】
実施例Ｇ．２
６−（ベンゼンスルホニルアミノ）ヘキサン酸。
【０６６４】
０℃−５℃でベンゼンスルホニルクロライド（２．５ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）が６−アミノヘキサン酸（１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（２２ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）溶液に追加された。前記反応混合物が酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄され、３７％塩酸でｐＨ  ２に酸性化され、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出された。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記残渣はヘキサンで粉砕された。前記固体はろ過によって回収され、５０℃、真空下で乾燥すると、１．１ｇの表題化合物が得られた（収率５５％）。
【０６６５】
融点１１３−１１５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９６  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．７９  （２Ｈ，  ｍ）；  ７．６０  （４Ｈ，  ｍ）；  ２．７１  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１４Ｈｚ）；  １．３８  （４Ｈ，  ｍ）；  １．２１  （２Ｈ，  ｍ）。
【０６６６】
実施例Ｇ．３
６−（エチルスルホニルアミノ）ヘキサン酸。
【０６６７】
エタンスルホニルクロライド（３．９ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液が、０℃−５℃で攪拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ（５６ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）の６−アミノヘキサン酸（２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）溶液に追加された。この混合液を室温まで暖め、さらに３．５分間撹拌された。３．５時間後、１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）および酢酸エチル（６０ｍｌ）は、加えられた。前記有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記残渣はジエチルエーテル（５ｍｌ）とヘキサン（１５ｍｌ）の混合物で粉砕された。前記固体はろ過によって回収、乾燥され、前記表題化合物１．３ｇが得られた（収率４０％）。
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９  （１Ｈ，  ｓ）；  ６．９７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ）；  ２．９７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１）；  ２．８８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．６）；  ２．２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  １．４７  （４Ｈ，  ｍ）；  １．２９  （２Ｈ，  ｍ）；  １．１８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）。
【０６６９】
実施例Ｇ．４
８−（エチルスルホニルアミノ）オクタン。
【０６７０】
エタンスルホニルクロライド（１．５ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液が、０℃−５℃で攪拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ（２２ｍｌ）とジオキサン（５ｍｌ）の８−アミノオクタン酸（１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）溶液に追加された。この期間中、１時間間隔で２５％  ＮａＯＨ溶液を追加することで、前記ｐＨが７−８に調節された。前記反応混合物はジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄された。前記ｐＨは１Ｎ  ＨＣｌを追加することで１−２に調節され、前記混合物は酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出された。前記有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記残渣はジエチルエーテル混合物で粉砕された。前記固体はろ過によって回収、乾燥され、前記表題化合物６００ｍｇが得られた（収率３８％）。
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９  （１Ｈ，  ｓ）；  ６．９６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ）；  ２．９６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１）；  ２．８８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．６）；  ２．２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  １．４５  （４Ｈ，  ｍ）；  １．２６  （６Ｈ，  ｍ）；  １．１８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）。
【０６７２】
実施例Ｇ．５
３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸，ベンジルエステル。
【０６７３】
【化１１３】
2007502304.tif 000211
【０６７４】
ステップ１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン［市販品］
【０６７５】
【化１１４】
2007502304.tif 000212
【０６７６】
Ｌ−アスパラギン（１５ｇ、０．１１３ｍｏｌ、１ｅｑ．）と炭酸ナトリウム（１２ｇ、０．１１３ｍｏｌ）が室温で水（２２５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（２２５ｍｌ）に溶解された。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３０ｇ、０．１３７ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が追加され、前記混合物が一晩攪拌された。１，４−ジオキサンが留去されるまで前記溶媒が減圧下で留去され、前記ｐＨはＨＣｌ  ３７％で２に調節され、白色固体が得られ、ろ過、水で洗浄、乾燥された。収率９１％。２４ｇ。
【０６７７】
分析データ：融点１７５℃−１８０℃（ｌｉｔ．  １７５℃）。２４ｇ。  
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  １２．５  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．３１  （１Ｈ，  ｂｒ）；?６．９１  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  ４．２３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ）；  ２．５６−２．３６  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０６７８】
ステップ２：Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アスパラギン，ベンジルエステル。
【０６７９】
【化１１５】
2007502304.tif 000213
【０６８０】
前記化合物はステップ１のＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ６（１９９８）１１８５−１２０８．  Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アスパラギン（２０．７ｇ、８９．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）によって調整され、メタノール（５００ｍｌ）に溶解され、炭酸セシウム（１５．９７ｇ、４９ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ．）が追加された。前記溶液が留去され、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解された白色固体が得られた。前記懸濁液に臭化ベンジル（１１．６ｍｌ、９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）が１滴ずつ追加され、前記混合物は一晩攪拌された。前記溶媒は減圧留去され、水（３００ｍｌ）が追加され、前記混合物は酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、前記溶媒は減圧下で除去され、粗生成物が得られ、これはｎ−ヘキサン（１６０ｍｌ）に懸濁、ろ過、減圧乾燥され、白色固体１４．６８ｇが得られた。収率５１％。
【０６８１】
分析データ：融点１１３°−１１５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．３５  （６Ｈ，  ｍ）；  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ）；?６．９４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）；  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．３９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ）；  ２．６−２．４  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．０３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３）；  １．３７  （９Ｈ，  ｓ）。
【０６８２】
ステップ３：３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸，ベンジルエステル。
【０６８３】
【化１１６】
2007502304.tif 000214
【０６８４】
ステップ２のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アスパラギン，ベンジルエステル（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）がアセトニトリル（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）に溶解された。前記溶液が０°−５℃に冷却され、ヨードベンゼンジアセテート（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）が少しずつ追加された。前記混合物は０℃で３０分間攪拌され、次に４時間室温で攪拌された。前記有機溶媒が真空下で除去され、ジエチルエーテルとＨＣｌ  １Ｎが追加された。前記水層が分離され、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム（３．５ｇ）で抽出された。前記有機溶媒は無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去され、無色オイル０．６５ｇが得られた。収率３６％。
【０６８５】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．４５−７．２０  （７Ｈ，  ｍ）；  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ）；  ５．１３  （２Ｈ，  ＡＢ  ｑ，  Ｊ＝  １２．８）；  ４．０１  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０６８６】
実施例Ｇ．６
（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸。
【０６８７】
【化１１７】
2007502304.tif 000215
【０６８８】
ステップ１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−メチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸，ベンジルエステル。
【０６８９】
【化１１８】
2007502304.tif 000216
【０６９０】
例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸，ベンジルエステル（６９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（９００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が追加された。前記混合物は室温で１０分間攪拌され、氷浴で０°−５℃に冷却され、ＮＭＭ（０．５１ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）と４−メチル安息香酸（３８０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が追加された。前記混合物は３時間、室温で攪拌され、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。前記有機層がクエン酸２％（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム２％（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去するとオイル１ｇが得られた。収率は定量的であった。
【０６９１】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．４６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ  ）；  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）；  ７．３５−７．２  （８Ｈ，  ｍ）；  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．２９  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．６７  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．５８  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．３６（３Ｈ，  ｓ）；  １．３７  （９Ｈ，  ｓ）。
【０６９２】
ステップ２：（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−メチルベンゾイルアミノ］プロピオン酸。
【０６９３】
【化１１９】
2007502304.tif 000217
【０６９４】
ステップ１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−メチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸，ベンジルエステル（９３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）がメタノール（２５ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ  １０％（９０ｍｇ）が追加された。前記混合物が大気圧で１時間、水素化された。Ｐｄ／Ｃがろ過され、前記溶液は減圧下で留去され、白色の泡状物質６５０ｍｇが得られた。収率８６％。分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ）；  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０５  Ｈｚ），  ７．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０５  Ｈｚ）；?７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９），  ４．１７  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．５７  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ）；  １．３７  （９Ｈ，  ｍ）。
【０６９５】
実施例Ｇ．７
２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸。
【０６９６】
【化１２０】
2007502304.tif 000218
【０６９７】
ステップ１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸，ベンジルエステル。
【０６９８】
【化１２１】
2007502304.tif 000219
【０６９９】
ヘキサン酸（４５０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（１．２４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が追加され、前記混合物が室温で２０分間攪拌され、次に氷浴で０°−５℃に冷却された。例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸，ベンジルエステル（９５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮＭＭ（１．０６ｍｌ、９．６１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）が追加された。前記混合物は室温で一晩攪拌され、水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。前記有機層がクエン酸２％（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム２％（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ  ２％（５０ｍｌ）溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去するとオイル１ｇが得られた。ｎ−ｈｅｘａｎｅ／エチル  ａｃｅｔａｔｅ  ２／１，  Ｒ．ｆ  ＝  ０．５２）  ０．５ｇ  ｏｆ  ｃｏｌｏｕｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．収率４０％。
【０７００】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
?Ｈ：７．８７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ）；  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ）；  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２）；  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．１４  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．３７  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１）；  １．４３  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３６  （９Ｈ，  ｓ）；１．３−１．１  （４Ｈ，  ｍ）；  ０．８３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０７０１】
ステップ２：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸。
【０７０２】
【化１２２】
2007502304.tif 000220
【０７０３】
ステップ１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸，ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）がメタノール（１５ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ  １０％（５０ｍｇ）が追加された。前記混合物が大気圧で１時間、水素化された。Ｐｄ／Ｃがろ過され、前記溶液は減圧下で留去され、白色固体３００ｍｇが得られた。収率７８％。
【０７０４】
分析データ：融点１２３°−１２５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）。
?Ｈ：１２．６  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ）；  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ）；  ４．００  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．３２  （２Ｈ，  ｍ）；  ２．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５）；  １．４７  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；１．３−１．１  （４Ｈ，  ｍ）；  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０７０５】
実施例Ｇ．８
２−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸。
【０７０６】
【化１２３】
2007502304.tif 000221
【０７０７】
ステップ１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸，ベンジルエステル。
【０７０８】
【化１２４】
2007502304.tif 000222
【０７０９】
例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸，ベンジルエステル（１．２５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解され、前記溶液が窒素雰囲気下、０°−５℃に冷却された。ＴＥＡ（０．６５ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ．、１．１ｅｑ．）および４−フルオロ−スルホニルクロライド（０．９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ．、１．１ｅｑ．）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液が追加された。前記混合物は室温で１時間攪拌、減圧留去され、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）が追加され、白色固体が得られ、これはろ過、減圧乾燥させると、生成物１．８９ｇが得られた。収率９９％。  
分析データ：ｍ．ｐ．  １０５°−１０７℃．  ＴＬＣ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  （ｅｌｕｅｎｔ：ｎ−ｈｅｘａｎｅ／エチル  ａｃｅｔａｔｅ  １／１，  Ｒ．ｆ  ＝  ０．５５）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）。
?Ｈ：７．９１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ）；  ７．８５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  ８．８）；  ７．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．８）；  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ）；  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２）；  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．１４  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．１０  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７１０】
ステップ２：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸。
【０７１１】
【化１２５】
2007502304.tif 000223
【０７１２】
ステップ１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸，ベンジルエステル（１．８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）がメタノール（３０ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１８０ｍｇ）が追加された。前記混合物が大気圧で１時間、水素化された。Ｐｄ／Ｃがろ過され、前記溶液は減圧下で留去され、無色のオイル１．３９ｇが得られた。収率９７％。
【０７１３】
分析データ：  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）。
?Ｈ：１２．７  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ７．８３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  ８．８）；  ７．７８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５）；  ７．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．８）；  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６）；  ３．９９  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７１４】
実施例Ｇ．９
２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオン酸。
【０７１５】
【化１２６】
2007502304.tif 000224
【０７１６】
ステップ１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオン酸，ベンジルエステル。
【０７１７】
【化１２７】
2007502304.tif 000225
【０７１８】
３，４−ジメトキシ−フェニル酢酸（７２０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解され、ＴＢＴＵ（１．１７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）が追加され、前記混合物が室温で２０分間攪拌され、次に氷浴で０°−５℃に冷却された。例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸，ベンジルエステル（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮＭＭ（１．０ｍｌ、９．１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）が追加された。前記混合物は２時間、０℃で攪拌され、次に水（２００ｍｌ）に注がれ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出された。有機層は、以下の溶液によって洗浄された：２％（２０ｍｌ）クエン酸、２％（２０ｍｌ）炭酸水素ナトリウム、ＮａＣｌ２％（２０ｍｌ）、硫酸ナトリウム無水物を通じて乾燥させ二酸化ケイ素ゲルクロマトグラフィによって精製されたクルードを生じる換算圧力で蒸発させた（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１、Ｒ．ｆ  ＝  ０．５７）１ｇのぼやけた油を生じる。収率６９％。
【０７１９】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．０２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ）；  ７．３４  （５Ｈ，  ｍ）；  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７）；  ６．８２  （２Ｈ，  ｍ）；  ６．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．２）；  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．１４  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．３９  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７２０】
ステップ２：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオン酸。
【０７２１】
【化１２８】
2007502304.tif 000226
【０７２２】
ステップ１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオン酸，ベンジルエステル（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）がメタノール（３０ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１０ｍ）が追加された。前記混合物が大気圧で１時間、水素化された。Ｐｄ／Ｃがろ過され、前記溶液は減圧下で留去され、白色の泡状物質０．７３ｇが得られた。収率９１％。
【０７２３】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．１２．７  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ）；  ７．００  （１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝  ８．０５）；  ６．９１  （２Ｈ，  ｍ）；  ６．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．４）；  ４．０８  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ）；  ３．５−３．３  （２Ｈ，  ｍ）；  １．３６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７２４】
実施例Ｇ．１０
２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオン酸。
【０７２５】
【化１２９】
2007502304.tif 000227
【０７２６】
ステップ１：２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオン酸，ベンジルエステル。
【０７２７】
【化１３０】
2007502304.tif 000228
【０７２８】
例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸，ベンジルエステル（１．１４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）が室温でジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解され、前記溶液が０°−５℃に冷却され、フェニルイソシアネート（０．４２ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液が１滴ずつ追加された。前記溶液は室温で１時間攪拌され、減圧留去され、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製され、ガラス状固体０．７１ｇが得られ、ジエチルエーテルに懸濁され、白色固体が得られた。収率４４％。分析データ：ＴＬＣシリカゲル（溶出液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１  Ｒ．ｆ．＝０．４４）、融点４８°−５０℃。
【０７２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．６８  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．４−７．２７  （８Ｈ，  ｍ）；  ７．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ）；  ６．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３）；  ６．２６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７）；  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．１２  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．５８  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．２８  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７３０】
ステップ２：２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオン酸。
【０７３１】
【化１３１】
2007502304.tif 000229
【０７３２】
ステップ１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオン酸，ベンジルエステル（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）がメタノール（２５ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ  １０％（７０ｍｇ）が追加された。前記混合物が大気圧で１時間、水素化された。Ｐｄ／Ｃがろ過され、前記溶液は減圧下で留去され、望みの生成物０．４７ｇが得られた。収率８７％。
【０７３３】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．１２．６  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ）；  ７．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５０）；  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９）；  ６．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３）；  ６．２１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．９）；  ３．９８  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．５４  （１Ｈ，  ｍ）；  ３．２２  （１Ｈ，  ｍ）；  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７３４】
実施例Ｇ．１１
さらなる化合物の合成。
【０７３５】
例Ｇ．６−Ｇ．１０のステップ１およびステップ２で説明された方法により、以下の化合物は例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸，ベンジルエステルから調整可能である。
【０７３６】
【表３１】
2007502304.tif 000230
【０７３７】
実施例Ｇ．１２
２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ペンチルウレイド）プロピオン酸。
【０７３８】
【化１３２】
2007502304.tif 000231
【０７３９】
ステップ１：Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸。
【０７４０】
【化１３３】
2007502304.tif 000232
【０７４１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン（実施例Ｇ．５のステップ１からまたは商業上入手可能）（０．０３４モル、８ｇ  １ｅｑ．）は、酢酸エチル（７２ｍｌ）、アセトニトリル（７２ｍｌ）および水（３６ｍｌ）において懸濁され、Ｉｏｄｏｂｅｎｚｅｎｅｄｉａｃｅｔａｔｅ（１３，３ｇ、０．０４１のモル、１，２  ｅｑ．）は、５℃で加えられた。混合物は３−４時間、１０℃−２５℃でかき混ぜられ、白い固体を採取した。．固体は、フィルターをかけられて、ジエチルエーテルによって蒸留水に通されて、白い粉末を生じるように減圧の下で乾燥した。収率５７％。４ｇ。
【０７４２】
分析データ：ｍ．ｐ．  ２１０℃−２１１℃．  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  （ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／メタノｌ／ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ５／３／１）  Ｒｆ  ０，５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ４．１５  （１Ｈ，  ｔ）；  ３．１５  （２Ｈ，  ｍ）；  ?１．４５  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７４３】
ステップ２：２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ペンチルウレイド）プロピオン酸。
【０７４４】
【化１３４】
2007502304.tif 000233
【０７４５】
ステップ１から、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（３，８ｇ、００１８モル、１つのｅｑ．）が、２５℃で、１，４−ジオキサン（３８ｍｌ）及び１０％（２，２  ｅｑ．）水溶炭酸ナトリウムに溶かされた。．この溶液へ、ｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（３ｍｌ、００２０モル、１，１  ｅｑ．）は滴下され、そして、溶液は３時間２５℃でかき混ぜられた。反応の終わりに、混合物は水（１００ｍｌ）に注入されて、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）によって洗浄した。水溶液へ、ＨＣｌはｐＨ２まで添加され、得られた混合物は酢酸エチル（１００ｍｌ）によって抽出された。有機層は、分離されて、ブラインによって洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。溶剤は、減圧の下の白い泡を与えたぼやけた油を生じるように換算圧力の下で除去された。Ｙｉｅｌｄ  ９３％，  ５，９  ｇ。
【０７４６】
分析データ：ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  （ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／メタノｌ／ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ５／３／１）  Ｒｆ  １．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  １２．６  （１Ｈ  ｂｒ  ｓ）；  ７．３５  （５Ｈ  ｍ）；  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ）；  ５  （２Ｈ，  ｓ）；  ４．１  （２Ｈ，  ｍ）?；  １．４  （９Ｈ，  ｓ）。
【０７４７】
実施例Ｇ．１３
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸。
【０７４８】
【化１３５】
2007502304.tif 000234
【０７４９】
中間物は、Ｖｅｄｅｒａｓ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８５，  １０７，  ７１０５−７１０９に記載されている手順によって調製された。
【０７５０】
実施例Ｇ．１４
１−メタンスルホニル−ピペリジン４−カルボキリル酸。
【０７５１】
【化１３６】
2007502304.tif 000235
【０７５２】
ステップ１：１−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（アセトアミド）プロピオン酸。
【０７５３】
【化１３７】
2007502304.tif 000236
【０７５４】
ピペリジン−４−カルボン酸（３８．７ｍｍｏｌ、５ｇ  １ｅｑ．）は、炭酸ナトリウム溶液（４．５ｇ、４２．６１ｍｍｏｌ、２．２のｅｑ．）、７０ｍｌおよび１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶かされた。．１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）においてジ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅの溶液（４２．６１ｍｍｏｌ、９．３ｇ  １．１ｅｑ．）は、加算滴状で添加し、結果として生じる混合物は一晩室温で、かき混ぜた。有機溶媒は換算圧力の下で取られた、そして、結果として生じる溶液はｐＨ２まで３７％  ＨＣｌで酸性化された。得られた懸濁液はフィルターをかけられ、白い固体がジエチルエーテル（５ｍｌ）によって洗浄した。母液は酢酸エチル（１２０ｍｌ）によって抽出された、そして、前の固体は加えられた。有機溶液は、無水硫酸ナトリウム（標記化合物を支払うために減圧の下で８０℃で乾燥した白い固体を生じるように換算圧力の下で蒸発する）を通じて乾燥した。．収率９３％，  ８．２ｇ。
【０７５５】
分析データ：融点１３３°−１３５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  １２．３  （１Ｈ  ｂｒ  ｓ）；  ３．８５  （２Ｈ，  ｄ）；  ２．８  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ２．３５  （１Ｈ，  ｔ）；  １．８  （２Ｈ，  ｄ）?；  １．４  （１１Ｈ，  ｍ）。
【０７５６】
ステップ２：１−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−ピペリジン−４−カルボキリル酸ベンジルエステル。
【０７５７】
【化１３８】
2007502304.tif 000237
【０７５８】
ステップ１から、１−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−ピペリジン−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃな酸（６ｇ，２６．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）はメタノール（１５０ｍｌ）に溶かされ、炭酸セシウム（１３．０８ｍｍｏｌ、４．２６ｇ  ０．５ｅｑ．）は加えられた。混合物は、２時間室温でかき混ぜられ、溶剤は換算圧力の下で除去された。クルードは線量変更因子（１００ｍｌ）に溶かされ、ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ（３１．３９ｍｍｏｌ、５．３７ｇ  １．２ｅｑ．）は加算滴状で添加された。混合物は、一晩室温で、かき混ぜられて、水（３００ｍｌ）（エチル  Ａｃｅｔａｔｅ（９００ｍｌ）によって抽出される）に注入された。有機層は、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、白い固体を生じるように換算圧力の下で蒸発した。収率  ９５％，  ７ｇ。
【０７５９】
分析データ：  
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．３  （５Ｈ  ｍ）；  ５．１  （２Ｈ，  ｓ）；  ３．８５  （２Ｈ，  ｄ）；  ２．８  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ２．６５  （１Ｈ，  ｔ）；  １．８  （２Ｈ，  ｄ）?；  １．４  （１１Ｈ，  ｍ）。
【０７６０】
ステップ３：ピペリジン−４−カルボキリル酸ベンジルエステル，塩酸塩。
【０７６１】
【化１３９】
2007502304.tif 000238
【０７６２】
ステップ２から、１−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−ピペリジン−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃな酸性のベンジルエステル（２１．０ｍｍｏｌ、７ｇ）は、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かされた。この溶液にＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン溶液（３．４ｍｌ、１３．６８ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）が追加され、前記溶液が室温で一晩攪拌された。固体は、フィルターをかけられて、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）において負債を払えなくなって、白い固体を生じるように濾過された。収率５４％，  ２．５ｇ。
【０７６３】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．９  （２Ｈ，  ｂｒ）；  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ）；  ５．１  （２Ｈ，  ｓ）；  ３．２５  （２Ｈ，  ｄ）；  ２．９  （２Ｈ，  ｔ）；  ２．７５  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０  （２Ｈ，  ｍ）?；  １．８  （２Ｈ，  ｍ）。
【０７６４】
ステップ４：１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボキリル酸ベンジルエステル。
【０７６５】
【化１４０】
2007502304.tif 000239
【０７６６】
ステップ３からの、ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル、塩酸塩塩（３．９ｍｍｏｌ、１ｇ  １ｅ．））は、線量変更因子（１５ｍｌ）、Ｔｒｉエチルａｍｉｎｅ（０．５５ｍｌ、４ｍｍｏｌ、１つのｅｑ．）に溶かされ、メタンスルホニルｃｈｌｏｒｉｄｅが添加された。混合物は、室温で、１時間かき混ぜられた水（２０ｍｌ）の注入する。．水溶液は酢酸エチル（９０ｍｌ）によって抽出され、有機層は無水硫酸ナトリウム（ぼやけた油を生じるように換算圧力の下で蒸発する）を通じて乾燥した。収率７８％，  ０．９ｇ。
【０７６７】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．３５  （５Ｈ，  ｍ）；  ５．１  （２Ｈ，  ｓ）；  ３．５  （２Ｈ，  ｄ）；  ２．８  （５Ｈ，  ｍ）；  ２．６  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０  （２Ｈ，  ｍ）?；  １．６  （２Ｈ，  ｍ）。
【０７６８】
ステップ５：１−メタンスルホニル−ピペリジン  ４−  カルボキリル酸。
【０７６９】
【化１４１】
2007502304.tif 000240
【０７７０】
ステップ４からの１−メタンスルホニル−ピペリジン４−カルボン酸ベンジルエステル（２６．７ｍｍｏｌ、０．８ｇ）は、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）に溶かされ、Ｐｄ／Ｃ１０％（８０ｍｇ）を添加し、結果として生じる混合物は、１バーで、水素化された。．触媒はセライトを通じてフィルターをかけられ、溶剤は白い固体を生じるように換算圧力の下で除去された。収率７３％，  ０．４ｇ。
【０７７１】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  １２．４  （１Ｈ，  ｂｒ）；  ３．６  （２Ｈ，  ｄ）；  ２．９  （４Ｈ，  ｍ）；  ２．４  （１Ｈ，  ｍ）；  ２．０  （２Ｈ，  ｍ）?；  １．６  （２Ｈ，  ｍ）。
【０７７２】
実施例Ｇ．１５
（４−メチルフェニル）−ウレイド−スルホニルクロライド。
【０７７３】
【化１４２】
2007502304.tif 000241
【０７７４】
この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  １２４３−１２５２に従って調整された。簡潔に、ｄｉエチルｅｔｈｅｒおよび結果として生じる溶液が−５０℃<Ｔ<−４０℃に冷やされた乾性において、ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｆｏｎｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（１１．５ｍｍｏｌ、１．６２ｇ  １ｅｑ．）の溶液は、薄められた。この溶液へ、ｐ−トルイジン（１１．５ｍｍｏｌ、１．２３ｇ  １ｅｑ．）は加えられた。溶液は、１０分、−３５℃でかき混ぜられ、懸濁液を得た。固体は、フィルターをかけられて、ジエチルエーテルによって洗浄された。収率  ８０％，  ２．３ｇ。
【０７７５】
分析データ：融点１２７°−１２９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．９  （１Ｈ，  ｓ）；  ７．３  （２Ｈ，  ｄ）；  ７．１  （２Ｈ，  ｄ）；  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ）。
【０７７６】
実施例Ｇ．１６
イソキサゾール−５−カルボキリル酸。
【０７７７】
【化１４３】
2007502304.tif 000242
【０７７８】
所望のカルボン酸は、Ｗｏｌｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，６９−７０による手順に従って調製された。
【０７７９】
有用性
化合物の活性
本化合物はプロテアソーム活性を阻害することができる。以下の表Ｆ−１では、例えばプロテアソーム活性を阻害することができる点で、本発明のいくつかの化合物例と関連したデータを提供する。
【０７８０】
方法と組成
本発明の化合物は、プロテアソーム活性を阻害し、プロテアソームが直接または間接的に関与する様々な細胞内機能を抑制または遮断することができる。例えば、プロテアソーム阻害剤は、細胞のアポトーシスを誘導するなど、調節することができる。いくつかの実施例では、この前記化合物がアポトーシスを誘導することで腫瘍細胞を殺すことができる。従って、前記化合物は癌、腫瘍、または他の増殖性疾患の治療に用いられうる。
【０７８１】
さらなる実施例では、本発明の化合物によりプロテアソーム機能を阻害することで、転写因子ＮＦ−κＢの活性化またはプロセシングを阻害することができる。このタンパク質は、前記免疫および炎症反応と細胞の生存に関与する遺伝子の制御に関与している。プロテアソーム機能を阻害することで、前記ユビキチン化／タンパク質分解経路を阻害することもできる。この経路は、とりわけ非常に異常なタンパク質と寿命の短い制御タンパク質の選択的分解を触媒する。いくつかの実施例では、本発明の化合物が、典型的には前記ユビキチン依存性経路で分解されるｐ５３の分解を阻害することができる。前記ユビキチン化／タンパク質分解経路も、内部細胞またはウイルス抗原がＭＨＣ−Ｉ分子に結合する抗原性ペプチドに処理される過程に関与する。従って、本発明の化合物を用い、多数の細胞タイプで細胞質性ＡＴＰ−ユビキチン−依存性タンパク質分解システムの活性を低下させることができる。
【０７８２】
それに応じ、そのような化合物の有用性は、プロテアソームに関連した様々な疾患の治療などの治療を含むことができる。前記方法は、本発明の化合物の治療有効量、またはその組成を、プロテアソームに関連した疾患を有するヒトなどの哺乳類に投与することを含む。前記「治療有効量」という表現は、前記疾患に関連することが当該分野で知られている原因または症状など、すべての現象を予防、軽減、または改善するのに十分な量を指す。
【０７８３】
治療可能な疾患（異常な健康状態）は、アポトーシスの制御など、正常または異常なプロテアソーム活動と関連している可能性がある。プロテアソームと関連したか、アポトーシスの誘導により治療されることが望ましい様々な疾患が知られており、例えば皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺、平滑筋組織と関連するものなど、様々な癌および腫瘍を含む。プロテアソーム阻害剤で治療されうる好適な腫瘍には、これだけに限らないが、例えば白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫などの血液腫瘍、および例えば結腸直腸、乳房、前立腺、肺、膵臓腫瘍などの固形腫瘍を含む。治療効果を誘導するため、前記プロテアソーム阻害剤は単独、または１若しくはそれ以上の抗腫瘍剤または抗癌剤および／または放射線治療との併用で、患者に投与されうる。プロテアソーム阻害剤と有利に同時に投与されうる抗腫瘍剤または抗癌剤の例には、これだけに限らないが、アドリアマイシン、ダウノマイシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、シクロホスファミド、５−ＦＵ、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、シスプラチン、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビン、Ｌ−ＰＡＭ、ＢＣＮＵ、ＶＰ−１６を含む。例えば、米国ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＡｐｏ−ＯＮＥＴＭ均一カスパーゼ−３／７測定法（技術告示番号２９５、改訂２／０２、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を参照。
【０７８４】
プロテアソームに関連したさらなる疾患には、ユビキチンが関与する非リソソーム系のＡＴＰを必要とするプロセスの活性化が関係することが多い、萎縮した筋肉に発生するタンパク質分解の加速または亢進を含む。タンパク質分解の加速または亢進は、敗血症、熱傷、外傷、癌、感染、筋ジストロフィー、アシドーシス、または脊髄／神経損傷などの神経変性疾患、コルチコステロイドの使用、発熱、ストレス、飢餓など多数の原因の結果である可能性がある。本発明の化合物は、修飾アミノ酸の３−メチルヒスチジンの尿排泄を測定するなど、当該分野で既知の様々な方法により、筋肉の消耗を抑制することで検討されうる（例えば、Ｙｏｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃ．，１９７８，３７，２２９を参照）。
【０７８５】
本発明の化合物はさらに、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および例えば移植拒絶、関節炎、感染、炎症性腸疾患、喘息、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患から生じる炎症性疾患など、ＮＦ−κＢの活性に伴う疾患を治療または予防するために使用されうる。従って、そのような疾患から生じる患者でＮＦ−κＢの活性を予防するプロセスは治療上有用と考えられる。ＮＦ−κＢ活性の抑制は、Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，７７３で説明されるものなど、ＤＮＡ結合アッセイを利用し、測定されうる。
【０７８６】
当該分野で一般的な技術を持つ者は、標準的な診断技術を用い、そのような疾患に罹患しやすいか、疑わしい個人を容易に特定することができる。
【０７８７】
実施例Ａ
２０Ｓヒト赤血球プロテアソーム（ＨＥＰ）のキモトリプシン様活性アッセイ
本発明の化合物のプロテアソーム・キモトリプシン様活性は、以下の方法によって測定された。
【０７８８】
９６ウェルのマイクロタイタープレートでは、ドイツ、テュービンゲンのＩｍｍａｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から購入された２０Ｓヒト赤血球プロテアソーム（ＨＥＰ）が０．０４％  ＳＤＳ  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液中、０．２μｇ／ｍＬ（約０．６ｎＭの触媒部位）で播種された。米国ミズーリー州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｉｎｃ．から購入された蛍光定量的基質Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ（スクシニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−７−アミド−４−メチルクマリン）がジメチルスルホキシド中、１０ｍＭの原液から最終濃度１００μＭまで追加された。反応容積は１ウェル当たり１００μｌであった。３７℃で様々な期間インキュベートした後、遊離ＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の濃度がＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＨＴＳ  ７０００  Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー、励起３７０ｎＭおよび放出４６５ｎＭで決定された。基質の加水分解が時間と共に直線的に加速し、蛍光シグナルの変化が遊離ＡＭＣ濃度と比例する条件で、プロテアソーム活性が決定された。
【０７８９】
実施例Ｂ
α−キモトリプシン活性のアッセイ
９６ウェルマイクロタイタープレートでは、Ｓｉｇｍａ  Ｉｎｃ．から購入されたウシα−キモトリプシンが０．５Ｍ  ＮａＣｌ  ５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中、１０ｎｇ／ｍＬ（約２ｐＭ触媒部位）で播種された。米国ミズーリー州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｉｎｃ．から購入された蛍光定量的基質Ｓｕｃ−ＡＡＰＦ−ＡＭＣ（スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−７−アミド−４−メチルクマリン）がジメチルスルホキシド中、１０ｍＭの原液から最終濃度２５μＭまで追加された。反応容積は１ウェル当たり１００μｌであった。室温で、さまざまな期間の培養の後、遊離ＡＭＣの濃度は、３７０ｎＭ、４６５ｎＭ、ＰｅｒｋｉｎエルマーＨＴＳ  ７０００のＰｌｕｓマイクロプレート・リーダ、興奮および放出に決定された。基質加水分解が線形に時間とともに上げた状態の下で、α−キモトリプシン活性は、決定され、蛍光シグナルの変更は、遊離ＡＭＣの濃度に比例的であった。
【０７９０】
実施例Ｃ
ＨＥＰとα−キモトリプシン阻害剤のＩＣ５０値の測定
ＩＣ５０値は、典型的には前記酵素活性を５０％抑制するために必要な化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値は、その指定された利用に対する化合物の活性に関し、有用な指標である。本発明のプロテアソーム阻害剤は、ヒト赤血球プロテアソーム（ＨＥＰ）の阻害について、約１マイクロモル未満のＩＣ５０を有する場合、活性と考えることができる。いくつかの実施例では、前記阻害剤はＨＥＰに何らかの特異性を示し、ウシα−キモトリプシンの抑制に対するＩＣ５０とＨＥＰの抑制に対するＩＣ５０との比、つまりＩＣ５０（α−キモトリプシン）／ＩＣ５０（ＨＥＰ）が約１００以上である。
【０７９１】
ＨＥＰとウシα−キモトリプシンのキモトリプシン様活性の抑制は、基質を追加する前に、１５分間、３７℃（または室温でα−キモトリプシンに対し、）様々な濃度の推定阻害剤を用い、前記酵素をインキュベートすることで決定された。各実験条件は３回評価され、ここに説明された阻害剤について、繰り返し実験が行われた。
【０７９２】
ＨＥＰの抑制に対するＩＣ５０値が１０００ナノモル未満の場合、本発明の化合物は前記で同定されたアッセイで活性と考えられる。本発明の好ましい化合物は、１００ナノモル未満のＨＥＰの抑制に対するＩＣ５０値を有する。本発明のさらに好ましい化合物は、１０ナノモル未満のＨＥＰの抑制に対するＩＣ５０値を有する。本発明の化合物は、前記で同定されたアッセイで、ＨＥＰの抑制に対するＩＣ５０値が１０００ナノモル未満であることが証明された。
【０７９３】
実施例Ｄ
Ｍｏｌｔ−４細胞株プロテアソームのキモトリプシン様活性の細胞アッセイ
Ｍｏｌｔ−４細胞（ヒト白血病）プロテアソームのキモトリプシン様活性は、以下の方法によりアッセイされた。前記方法の簡単な説明はこれまでに発表された（Ｈａｒｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９５，  １５５，  １７６７）。
【０７９４】
Ｍｏｌｔ−４細胞が洗浄され、ＨＥＰＥＳ−緩衝生理食塩水（５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭグルコース、１．５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）に再懸濁され、最終濃度６×１０６細胞／ｍＬまで、９６ウェルマイクロタイター白色プレートに播種された。次に、ＨＥＰＥＳ−緩衝生理食塩水を用いて５０倍に希釈することで、２５０Ｘ  ＤＭＳＯ溶液から調整された様々な５Ｘプロテアソーム阻害剤濃度（または対照に対して希釈されたＤＭＳＯ）が、最終１Ｘ濃度まで前記プレートに追加された。３７℃で１５分間インキュベート後、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入された、カタログ番号ＡＦＣ−８８の蛍光定量的細胞浸透基質（ＭｅＯＳｕｃ−ＦＬＦ−ＡＦＣ）（メトキシスクシニル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン）が、ＤＭＳＯ中、２０ｍＭの原液から最終濃度２５μＭの最終濃度で、各ウェルに追加された。   反応容積は１ウェル当たり１００μｌであった。
【０７９５】
遊離ＡＦＣの濃度は、１．５分ごとに３０分間（２２サイクル）、Ｐｏｌａｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ，  ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓマイクロプレートリーダーで、励起波長３９０ｎｍと放射波長５２０ｎｍを利用し、モニターされた。基質の加水分解が時間と共に直線的に加速し、蛍光シグナルの変化が遊離ＡＦＣ濃度と比例する条件で、プロテアソーム活性が決定された。
【０７９６】
実施例Ｅ
ＭＯＬＴ−４細胞株におけるプロテアソーム阻害剤のＥＣ５０値の測定
ＥＣ５０値は、典型的には前記反応の最小値と最大値（このアッセイではそれぞれ０％および８５−９０％）の中間の酵素活性の抑制を生み出すために必要な化合物の濃度として定義される。ＥＣ５０値は、その指定された利用に対する化合物の活性に関し、有用な指標である。本発明の前記化合物は、ＥＣ５０値が約１０マイクロモル未満の場合に活性と考えられる。
【０７９７】
Ｍｏｌｔ−４細胞プロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害は、基質を追加する前に３７℃で１５分間、様々な濃度の推定阻害剤を用い、細胞をインキュベートすることで決定された。各実験条件は３回評価され、ここに説明された阻害剤について、繰り返し実験が行われた。
【０７９８】
ＭＯＬＴ−４のプロテアソーム抑制に対するＥＣ５０値が１０ナノモル未満の場合、本発明の化合物は前記で同定されたアッセイで活性と考えられる。本発明の好適な化合物は、２マイクロモル未満のＭＯＬＴ−４のプロテアソーム抑制に対するＥＣ５０値を有する。本発明のより好適な化合物は、２００ナノモル未満のＭＯＬＴ−４のプロテアソーム抑制に対するＥＣ５０値を有する。本発明の化合物は、前記同定されたアッセイで、ＭＯＬＴ−４のプロテアソーム抑制に対するＥＣ５０値が１０ナノモル未満であることが証明された。
【０７９９】
実施例Ｆ
前記プロテアソームのトリプシン様活性のアッセイ
ヒトプロテアソームのトリプシン様活性は、以下の修飾により、前記に説明するとおりアッセイ可能である。１ｍＭの２−メルカプトエタノールを補充したＴｒｉｓ−グリセロール緩衝液（ｐＨ  ９．５）で反応が実行され、前記基質がベンジロキシカルボニル−−Ｐｈｅ−−Ａｒｇ−−ＡＭＣ（１００μＭ）などの蛍光基質とすることができる。
【０８００】
３７℃で様々な時間、インキュベートした後、遊離ＡＭＣの濃度はフルオロスカンＩＩ蛍光分光計において、励起フィルター３９０ｎｍ、放出フィルター４６０ｎｍで決定することができる。基質の加水分解が時間と共に直線的に加速し、蛍光の変化が遊離ＡＭＣ濃度と比例する条件で、プロテアソーム活性が決定されうる。
【０８０１】
実施例Ｇ
Ｉｎ  ｖｉｖｏにおける細胞筋破壊の抑制
若年性のヒラメ筋のｕｎｗｅｉｇｈｔｉｎｇしている萎縮症のラットに対する阻害剤の効能は、例えばＴｉｓｃｈｌｅｒ，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  １９９０，  ３９，  ７５６記載されている手順によって決定されることができる。たとえば、若年性の女のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（８０−９０のｇ）は、Ｊａｓｐｅｒｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  １９８４，  ５７，  １４７２．に記載されたように懸濁される尾−円柱、後ろの四肢でありえる。動物の後ろの肢体は、個々に収容される各々の相物を有するケージの階より上に上げられることができる。動物は自由に食事と水を摂取できることとし、吊る時と中止時に体重を測定することができる。吊っている期間中、前記動物は毎日確認され、つま先がゲージの床に触れていないか、ギプスにより前記尾が腫れていないかを確認することができる。
【０８０２】
実験デザイン−パート１
各実験は、それぞれ５匹の動物から成る４グループにランダムに分けた２０匹のラットを吊ることで開始することができる。グループＡは２日間吊り、長期間吊っていた他の動物で、ヒラメ筋サイズを概算したベースラインデータを提供することができる。本研究の開始時の前記グループの平均体重が比較され、体重の差の補正因子として利用されうる。グループＢは、重量を減少してから２日後、１本の四肢のヒラメ筋にマーサリル水溶液を投与した第２の対照群とし、各群の動物で体重減量後に筋萎縮を遅くする能力を証明することができる。体重減量２日後の時点で、マーサリル水溶液（２００ｎＭ；４．ｍｕ．ｌ／１００ｇ初期体重ｗｔ）が１つのヒラメ筋に注入されうる。前記対側の筋肉には、同量の０．９％生理食塩水（「溶媒」）を注入することができる。前記動物はｉｎ  ｓｉｔｕでの注入処置中、Ｉｎｎｏｖａｒ−ｖｅｔ（１０μｌ／１００ｇ体重ｗｔ）で精神を安定化し、管理されうる。前記注入後、前記動物はさらに２４時間懸濁させ、前記ヒラメ筋は取り除くことができる。各実験のグループＣおよびＤは、前記公開化合物の２種類の実施例それぞれを検討するために利用されうる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に含まれる１ｍＭのプロテアソーム阻害剤が一方の足のヒラメ筋に注入され、ＤＭＳＯが対側ヒラメ筋のみに注入されうる場合を除き、動物はグループＢとして処理することができる。従って、各実験は２つの対照群と本発明のプロテアソーム阻害剤の検討から成る。異なる阻害剤ペアを用いたそのような５種類の実験を行うと、各阻害剤の検討で１０の「ｎ」値を提供し、それぞれ２回で出荷された動物で検討することができる。
【０８０３】
前記ヒラメ筋の処理?パート１
前記動物を屠殺後、前記ヒラメ筋が切除され、脂肪と結合組織が切り取られ、慎重に重量が測定される。前記筋肉は次に１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）でホモジナイズされ、前記沈殿タンパク質は遠心分離でペレットとすることができる。前記ペレットは１０％  ＴＣＡで１回、エタノール：エーテル（１：１）で１回洗浄されうる。前記最終ペレットは、４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムに可溶化されうる。前記サンプルは次に、標準としてアルブミンを用い、前記ビウレット法によりタンパク質含有量が分析されうる。
【０８０４】
データ分析−パート１
筋肉のタンパク質総含有量に対する阻害剤の作用は主に、未処理の対側筋肉と一対比較することで、検討されうる。含有量の比が計算され、次に分散分析（「ＡＮＯＶＡ」）により統計的に分析されうる。前記タンパク質含有量の比が非処理対照動物とも比較できるように、前記左足は常に処理される足とすることができる。この方法で、前記２本の足のタンパク質含有量を比較することにより、前記検討された阻害剤の相対的な有効性とともに、有意な差が示されうる。対応のあるスチューデント検定が、各個別の治療効果について、実行されうる。非処理された制御データも、日２のタンパク含有量の推定値を提供する。これは、各々のグループＢ、ＣおよびＤのための治療の２４時間のタンパク質変更の近似を許す。
【０８０５】
実験デザイン−パート２
各実験は１０匹の動物から成り、５匹の動物のグループで前記阻害剤の１つが投与され、タンパク質合成に対する効果が検討されうる。対照動物は、対側のＤＭＳＯ処理された筋肉が阻害剤で処理された筋肉の対照ペアとなるため、本研究のこの側面には必要ない。部分１のグループＣおよびＤのために記載されているように、各々のグループは注射されることができる。２４時間同所発生部位の治療の後、蛋白合成の分数の割合は、両方のヒラメ筋において分析されることができる。各筋肉には、３Ｈ−フェニルアラニン（５０ｍＭ；１μＣｉ／ｍｌ）を含む０．９％の生理食塩水溶液（３．５μｌ／１００ｇの最終体重）が注入されうる。１５分後、前記筋肉の中間２／３が切除され、前記筋肉は以下に説明するとおりに処理されうる。
【０８０６】
前記ヒラメ筋の処理?パート２
前記筋肉はまず１０分間、０．５ｍＭシクロヘキシミドを含む０．８４％生理食塩水で洗浄され、タンパク質合成が停止され、２０ｍＭシクロロイシンで前記細胞のフェニルアラニンが捕捉されうる。前記筋肉は次に、２．５ｍＬの氷冷した２％過塩素酸でホモジナイズされうる。前記沈殿タンパク質は遠心分離でペレット状にすることができる。前記上清の一定分量が液体シンチレーション計測用に採取され、別の一定分量がフェニルアラニンからフェネチルアミンへの変換用に処理され、蛍光定量的に前記可溶性フェニルアラニン濃度を決定することができる。例えば、Ｇａｒｌｉｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，  １９８０，  １９２，  ７１９を参照のこと。これらの値は、細胞内の比活性を提供することができる。前記筋肉タンパク質のフェニルアラニンの特異的活性は、６Ｎ  ＨＣｌ中で加熱することにより、前記タンパク質の加水分解後、決定することができる。前記放出されたアミノ酸は緩衝液中で可溶化されうる。上清フラクションについては、シンチレーション計数用に一定分量が採取され、フェニルアラニンの分析用に別の分量が採取されうる。蛋白合成の分数の割合は、勘定されることができる：タンパク質比活性／細胞内の特定の活性、回数、時間。
【０８０７】
データ分析−パート２
タンパク質合成の分析は、各阻害剤についてペアごとに行うことができる。タンパク質合成に対する前記阻害剤の効果があるか否かについて、対側筋のスチューデントの対応のあるｔ検定が比較されうる。タンパク質分解は、タンパク質合成の配分率（パート２から）＋タンパク質付着の配分率（パート１から）として概算され、タンパク質の損失によりタンパク質付着は負の値となる。
【０８０８】
タンパク質合成に影響せずに阻害剤がタンパク質損失を遅くする能力は、質的にタンパク質分解を遅くすることを示している。
【０８０９】
実施例Ｈ
Ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗腫瘍活性の検討
材料
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究に用いられる前記プロテアソーム阻害剤は、静脈内（ｉｖ）または経口（ｐｏ）投与で適切な培地中に製剤化されうる。例えば、前記ｉｖ投与について、前記化合物が投与、０．９％  ＮａＣｌ、または例えばそれぞれ８７：１０：３  （ｖ：ｖ：ｖ）の比で、０．９％  ＮａＣｌ、ソルトールＨＳ１５、ジメチルスルホキシドの混合物中に溶解されうる。
【０８１０】
細胞株
異なる組織由来の以下のヒト及びネズミの腫瘍株は、本発明の化合物の抗腫よう活性を試験するために使用した：Ｈ４６０（ヒト（肺臓））、Ａ２７８０（ヒト（卵巣））、ＰＣ−３（ヒト（前立腺））、ＬｏＶｏ（ヒト（結腸））、ＨＣＴ１１６（ヒト（結腸））、ＢＸＰＣ３（ヒト膵臓）、ＰＡＮＣ−１（ヒト膵臓の）、ＭＸ−１（ヒト乳房）、ＭＯＬＴ（ヒト（白血病））、多発性骨髄腫（ヒト（骨髄腫））、ＹＣ８（ネズミ（リンパ腫））、Ｌ１２１０（ネズミ（白血病））、３ＬＬ（ネズミ（肺臓））。
【０８１１】
動物種
５〜６週の免疫能が正常であるか、免疫能が低いマウスは、例えばＨａｒｌａｎ（Ｃｏｒｒｅｚｚａｎａ、Ｍｉ  Ｉｔａｌｙ）などで市販されている。ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕマウスは滅菌状態で維持され、滅菌されたケージ、巣材、食餌、酸性水が使用される。
【０８１２】
腫瘍細胞の移植と成長
異なるヒストタイプの固形腫瘍モデル（肺、卵巣、乳房、前立腺、膵臓、結腸）は、免疫能が正常なマウス（マウスモデル）または免疫能が低いマウス（ヒトモデル）の腋窩部に皮下（ｓｃ．）移植されうる。最初にＡＴＣＣから得られたヒト腫瘍細胞株は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養」の固形腫瘍として「ｉｎ  ｖｉｖｏ」で増殖するように適応されうる。
【０８１３】
血液学的ヒトまたはマウス腫瘍モデルは、最も大きい腫瘍の切除により、免疫能が正常なマウス（マウス腫瘍）または免疫能が低いマウス（ヒト白血病、リンパ腫、骨髄腫モデル）で異なる部位（ｉｖ、ｉｐ、ｉｃまたはｓｃ）に移植されうる。
【０８１４】
薬物投与
マウスが保有する固形（段階的）腫瘍または血液学的腫瘍が実験グループにランダムに割り付けられる（１０マウス／グループ）。固形腫瘍では、治療を開始するための各グループの平均腫瘍重量は８０−１００ｍｇと考えられ、最も小さな腫瘍と最も大きな腫瘍があったマウスは処分される。
【０８１５】
実験群は前記薬物投与と対照群にランダムに割り付けられる。動物は、経口で、異なる治療スケジュールに続いている化合物を有する経口バイオアベイラビリティに従い、：毎週または毎週２回または日周内服によって処理されえる。
【０８１６】
固形腫瘍モデルでは、腫瘍移植後（０日目）の腫瘍サイズが８０−１００ｍｇの範囲の場合、薬物投与が開始されうる。
【０８１７】
前記適切な溶媒で用量１０ｍＬ／Ｋｇ体重／マウスとし、前記化合物が投与されうる。
【０８１８】
抗腫瘍活性のパラメーター
前記抗腫瘍活性の評価について、以下のパラメーターが評価されうる：
−原発性固体腫瘍の増殖；各マウスで週２回、キャリパー測定によりモニターする：
−対照マウスと比べた投与マウスの生存回数、週２回の固体マウスの体重評価する。
【０８１９】
段階的腫瘍の場合、前記最後の薬物投与１週間後、前記腫瘍成長抑制のＴＷＩ％（溶媒を投与した対照群と比べた原発性腫瘍増殖抑制の割合）または前記相対的腫瘍増殖抑制のＲＴＷＩ％が評価され、前記腫瘍重量（ＴＷ）は以下のとおりに計算されうる。
【０８２０】
【数１】
2007502304.tif 000243
【０８２１】
式中、ａおよびｂは腫瘍の塊の長径と、短径をｍｍで示している。
【０８２２】
前記抗腫瘍活性は、腫瘍重量の抑制（ＴＷＩ  ％）として決定されることが可能で、以下の式により計算される：
【０８２３】
【数２】
2007502304.tif 000244
【０８２４】
前記ＲＴＷＩ％（溶媒を投与した対照群と比べた原発性腫瘍増殖抑制の相対的割合）は、以下の式により、最後の薬物投与後１週間評価される：
【０８２５】
【数３】
2007502304.tif 000245
【０８２６】
腫瘍の緩解割合は、相対的腫瘍重量の減少として計算可能であり、特定日の腫瘍重量を前記実験開始時点での最初の腫瘍重量で割ったものとして決定することができる。
【０８２７】
血液学的腫瘍モデルでは、前記抗腫瘍活性は、投与群（Ｔ）の生存期間の中央値と対照群（Ｃ）の生存期間の中央値の比（Ｔ／Ｃ％）として表されるマウス生存期間の中央値の上昇割合として決定されうる。実験終了時（移植６０日後）に腫瘍がない動物は計算から除外され、長期間生存動物（ＬＴＳ）とみなされる。
【０８２８】
腫瘍保有マウスの毒性評価
毒性は肉眼的剖検所見と体重減少量に基づき、毎日評価されうる。溶媒を投与した対照動物が死亡する前に死亡が発生した場合、または有意な体重減少（>２０％）、および／または脾臓と肝臓のサイズ減少が観察された場合、マウスは毒性により死亡したとみなされる。
【０８２９】
ＢＷＣ％（体重変更％）は、次のごとく賦課される：１００−（治療の開始で与えられた日／平均の体重でマウスの体重を意味する）×１００。ｘ  １００．  この値は、検査化合物を有する最後の治療の後の１週目で決定された。
【０８３０】
実施例Ｋ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存度
試験化合物存在下、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存度を測定したＩＣ５０値は、以下の方法に沿って決定されうる。細胞は様々な密度で９６ウェルプレートに播種され、次に前記カルセイン−ＡＭ生存度アッセイを用い、２４時間後に測定され、各細胞タイプで最適な最終密度を決定することができる。細胞は、当業者に周知の適切な細胞培地１００μＬで決定された密度で、次に９６ウェルプレートに播種されうる。
【０８３１】
前記濃度が評価される望みの濃度の２倍となるように、被験化合物の段階希釈が行われうる。前記希釈液の１００μＬが次に培地１００μＬに播種された細胞に追加され、例えば最終濃度０、１１．７、４６．９、１８７．５、３７５、７５０ｎＭが得られる。前記細胞を播種してから３〜４時間後、化合物が前記プレートに追加され、次に前記プレートは前記望みの時点（例えば１、２、または３日）まで３７℃でインキュベートされうる。
【０８３２】
カルセイン−ＡＭ生存度アッセイは、以下のとおり、望みの時点で実施されうる。培地はマニホールド金属プレートを用いて吸引され、約５０μＬ／ウェルを残すことができる。前記ウェルは２００μＬのＤＰＢＳで３回洗浄し、前記マニホールドで毎回吸引し、５０μＬ／ウェルを残す。８μＭのカルセイン−ＡＭのＤＰＢＳ溶液が調整され、１５０μＬが各ウェルに追加されうる。前記プレートは次に３７℃で３０分間インキュベートされうる。インキュベーション後、カルセインは前記マニホールドで吸引され、細胞は従来どおり、２００μＬのＤＰＢＳで洗浄されうる。最終的な吸引後、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  ２３００蛍光プレートリーダーを用いて蛍光が測定されうる。ネガティブコントロールには培地を含むが細胞は含まず、実験は３回実施されうる。
【０８３３】
実施例Ｌ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ速度実験
本発明の化合物は、Ｒｏｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  １９９４，  ７８，  ７６１に記載されたプロトコルを使用しているプロテアソーム阻害力用に試験されることができる。この手順によれば、プロテアソームおよび検査化合物が複合体を形成するために相互に作用するときに、均衡状態のための解離定数（キロサイクル）は達成された。前記反応はウサギ筋肉のＳＤＳ−活性化２０Ｓプロテアソームを用いて実施され、前記プロテアソーム基質はＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣとすることができる。
【０８３４】
実施例Ｍ
ＮＦ−κＢの活性の阻害
本発明の化合物は、Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  １９９４，  ７８，  ７７３で報告された前記アッセイを実行することにより、ＮＦ−κＢの活性を阻害するために検討されうる。例えば、ＭＧ６３骨癌細胞は、指定された時間、ＴＮＦ−αを処理することで刺激されうる。全細胞の抽出物が調整され、前記ヒトＴＮＦ−β遺伝子プロモーターのＰＲＤＩＩプローブを用い、電気泳動移動度シフトアッセイにより分析されうる。
【０８３５】
実施例Ｎ
化合物の活性
前記例Ｃおよび例Ｅのアッセイにより、以下の表Ｆ−１はプロテアソーム抑制に対する本発明の化合物の有用性を示している。以下の表では、ＨＥＰの抑制について、ＨＥＰ抑制のＩＣ５０で「＋」と示した本発明例Ｃの化合物は１０００ナノモル未満、「＋＋」と示した本発明の化合物は１００ナノモル未満、「＋＋＋」と示した本発明の化合物は１０ナノモル未満である。以下の表では、ＨＥＰの抑制について、ＨＥＰ抑制のＥＣ５０で「＋」と示した本発明例Ｃの化合物は１００００ナノモル未満、「＋＋」と示した本発明の化合物は２０００ナノモル未満、「＋＋＋」と示した本発明の化合物は２００ナノモル未満である。「>＋」とある場合は、活性がアッセイの限界を超えていた。ＩＣ５０値またはＥＣ５０値が示されていない場合は、データがまだ決定されていない。
【０８３６】
【表３２−１】
2007502304.tif 000246
【０８３７】
【表３２−２】
2007502304.tif 000247
【０８３８】
【表３２−３】
2007502304.tif 000248
【０８３９】
【表３２−４】
2007502304.tif 000249
【０８４０】
【表３２−５】
2007502304.tif 000250
【０８４１】
【表３２−６】
2007502304.tif 000251
【０８４２】
【表３２−７】
2007502304.tif 000252
【０８４３】
製剤と剤形
製剤として利用される場合、式（Ｉ）の化合物は医薬品の形で投与されうる。これらの医薬品は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路で投与される可能性があり、薬学分野で周知の方法により調整される可能性がある。
【０８４４】
本発明にも医薬品を含み、１若しくはそれ以上の医薬品として認められた担体と合わせ、有効成分として１若しくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の組成を作る上で、前記有効成分は典型的には賦形剤と混合、賦形剤で希釈、または例えばカプセル、小袋、紙、または他の容器の形でそのような担体に入れられる。前記賦形剤は希釈剤として機能し、固体、半固体、または液体物質とすることができ、有効成分の溶媒、単体、または培地として作用する。従って、前記組成は錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒質として）、例えば活性化合物の重量で最高１０％を含む軟膏、軟カプセルおよび硬カプセル、坐薬、滅菌注射剤、滅菌包装粉末の形とすることができる。
【０８４５】
製剤を調整する際、前記活性化合物が製粉され、他の成分と合わせる前に適切な粒子サイズを提供することができる。前記活性化合物が実質的に不溶性の場合、２００メッシュ未満の粒子サイズに製粉されうる。前記活性化合物が実質的に水溶性の場合、前記粒子サイズが製粉により調節され、例えば約４０メッシュの製剤で、実質的に均一な分布を提供することができる。
【０８４６】
適切な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロースを含む。前記製剤にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの平滑剤、潤滑剤、乳化剤および懸濁化剤、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤、甘味剤、香料添加剤を含む。当該分野で既知の方法を利用することで、前記患者に投与後、前記有効成分が急速、持続的、または遅延放出されるように、本発明の組成は製剤化されうる。
【０８４７】
前記組成は単位剤形とすることができ、各投与量には約５〜約１００ｍｇ、より通常は約１０〜約３０ｍｇの有効成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類に対する単位用量としての適切な物理的不連続単位を指し、適切な医薬品賦形剤と関連して、各単位は前記望みの治療効果を生じるために計算された活性物質の所定量を含む。
【０８４８】
前記活性化合物は幅広い用量範囲で有効であり、一般に薬剤有効量で投与されうる。しかし、実際に投与される化合物の量は治療される病態、投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、個々の患者の反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況によって、通常は医師により決定されることは理解されることとする。
【０８４９】
錠剤などの固体組成を調整するため、前記主要有効成分が医薬品賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一混合物を含む固体予備処方製剤を形成する。これらの予備処方製剤が均一である場合、前記組成が錠剤、丸薬、カプセルなど、同等の有効単位剤形に容易に細分されうるように、前記有効成分が典型的には前記製剤に均等に分散される。この固体予備処方は次に、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む、前述のタイプの単位剤形に細分される。
【０８５０】
本発明の錠剤または丸剤はコ―ティングされ、またそうでない場合は混合され、長期作用の利益を生む剤形を提供することができる。例えば、前記錠剤または丸剤が内部投与成分および外部投与成分を構成し、前記外部投与成分は前記内部投与成分を包む形となっている。前記２成分は、胃の崩壊に抵抗を示し、内部成分をそのまま十二指腸に通過させるか、放出を遅らせる腸層で分離されうる。様々な物質がそのような腸層またはコーティングで使用され、そのような物質には多数のポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの物質の混合物を含む。
【０８５１】
本発明の化合物と組成が経口投与または注射によって取り込まれうる液剤には、水溶液、適当に味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、綿実油、ごま油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油を用いた味付けされたエマルジョン、およびエリキシル剤と同様の賦形薬を含む。
【０８５２】
吸入または送気用の組成には、医薬品として認められた水性溶媒または有機溶媒中の溶液と懸濁液、またはその混合物、粉末を含む。前記液体または固体組成には、上述の通り、適切な医薬品として認められた賦形剤を含むことができる。いくつかの実施例では、前記組成が経口または鼻呼吸経路によって投与され、局所または全身作用が生じる。組成は不活性ガスを使用して噴霧されうる。噴霧溶液は噴霧装置から直接呼吸され、前記噴霧装置はフェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸機に接続されうる。溶液、懸濁液、または粉末製剤は、適切な方法で前記製剤を送達する装置から経口または経鼻投与されうる。
【０８５３】
患者に投与される化合物または組成の量は、何を投与するか、予防か、治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に停止するのに十分な量で組成が投与されうる。この達成に十分な量は「治療有効量」とする。効果的な量は、治療される疾患、また前記疾患の重症度、患者の年齢、体重、全身状態などの因子によって主治医が判断することで左右される。
【０８５４】
患者に投与される組成は、前記医薬品の形とすることができる。これらの組成は、従来の滅菌法で滅菌されるか、除菌されてもよい。水溶液はそのまま使用できるように包装、または凍結乾燥される可能性があり、凍結乾燥された製剤は投与前に滅菌水性基材と組み合わせられる。一般的に化合物のｐＨは、３〜１１、より好ましくは、５〜９まで、最も好ましくは７から８までの間に調整される。その使用の医薬品添加物、キャリアまたは安定剤が製剤塩の形成に結果としてなることが理解される。
【０８５５】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、前記治療で前記化合物の投与方法、前記患者の健康と病態、処方医の判断を行う特定の使用によって変化する可能性がある。医薬品における本発明の化合物の部分または濃度は、多数の因子によって変化し、用量、化学的特徴（例えば疎水性）、投与経路によって変化しうる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用化合物の約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含む水性生理的緩衝溶液中に提供されうる。いくつか典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施例では、前記用量範囲が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。前記用量は、前記疾患の進行のタイプおよび程度、前記特定患者の全身健康状態、前記選択された化合物の相対的生物学的効率、前記賦形剤の剤形、その投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデルの試験系に由来する用量反応曲線から外挿されうる。
【０８５６】
本発明には、例えば炎症疾患の治療または予防に有用な医薬品キットも含み、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を有する医薬品を含む、１若しくはそれ以上の容器を有する。直ちに当業者にとって明らかであるように、必要に応じて、この種のキットは一つ以上のさまざまなコンベンショナルな製薬のキット成分（例えば一つ以上の薬学的に受け入れられるキャリアを有する容器、追加の容器、その他）を更に含むことができる。挿入としてラベル、管理される成分の指示している量、投与のためのガイドラインおよび／または成分を混ぜるためのガイドラインとして、規定はまた、キット容器、その他に含まれることができる。そして、そのことは直ちに当業者にとって明らかである。
【０８５７】
ここに述べられたものに加え、前述の記述から、本発明の様々な修正が当業者には明らかである。そのような修正も、添付の請求項の範囲内にあるということを意図する。特許、発行された特許出願および雑誌論文を含んで、本出願の各々の引例は、完全に本願明細書に引用したものとする。
【国際調査報告】
2007502304.tif 000311
2007502304.tif 000312
2007502304.tif 000313
2007502304.tif 000314