(57)【要約】  本発明は、式の化合物を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１６は、本明細書で定義されている。これは、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして役立つ。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２のモジュレーターとして役立つ。2007523871.tif 000036
2007523871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007523871.tif 000032
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＣであり、
Ｒ１は：
水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２−、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、およびフェニルから選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏ、および−ＣＮから独立に選択された１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニルおよび複素環は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｃ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ３は：
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）非置換、またはフルオロ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１から独立に選択された１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｈ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−複素環
（ｌ）−ＣＮ
（ｍ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｎ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１４、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｐ）ニトロ
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｃ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）非置換または１〜６個のフルオロ、ヒドロキシ、またはその両方で置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｂ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）非置換、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＯＲ１１から選択された１つまたは複数の置換基で置換されている−ピリジル、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ４〜６シクロアルキル、
（ｊ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ４〜６シクロアルキル、
（ｋ）非置換、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＯＲ１１から選択された１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル、
（ｌ）非置換、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＯＲ１１から選択された１つまたは複数の置換基で置換されている−Ｏ−フェニル、
（ｍ）−複素環
（ｎ）−ＣＮ、および
（ｏ）−ＣＯＲ１１
から選択され；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｃ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル、
（ｃ）（Ｃ０〜６アルキル）−複素環、
（ｄ）（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）（Ｃ０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、
（ｈ）（Ｃ０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ０〜４アルキル（Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−、および−ＮＲ１２−から選択される。）、
（ｉ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル、
（ｊ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１５−Ｖ−ＣＯＲ１１（Ｖは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される。）、および
（ｋ）ＸがＯ、Ｓ、またはＳＯ２である場合は、なし、
から選択され、
但し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ１５は、炭素１〜５個の鎖によってＶの炭素の１つに結合して環を形成しており、
Ｃ０〜６アルキルは、非置換であるかまたは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル、および
（ｆ）−Ｃ０〜２アルキル−フェニル
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されており、
フェニル、複素環、シクロアルキル、およびＣ０〜４アルキルは、非置換であるか、または置換基が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｊ）−Ｃ０〜３−複素環
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されており、
フェニルおよび複素環は、（それ自体非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１、および−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい）別の複素環と縮合していてもよく、
アルケンは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）フェニル、および
（ｅ）複素環
から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮである場合、あるいは二重結合がＲ７およびＲ１０が結合している炭素に結合している場合は、なし、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯＲ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｉ）−ＣＮ
から選択され、
またはＲ７とＲ８は、一緒になって、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
（ｇ）６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、
（ｈ）シクロペンタン、および
（ｉ）シクロヘキサン
から選択される環を形成することができ、
形成された環は、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｊ）−Ｃ０〜３−複素環
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ７とＲ９もしくはＲ８とＲ１０は、一緒になってフェニルまたは複素環である環を形成していてもよく、その環は、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２
から独立に選択された１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）＝Ｏ（Ｒ９またはＲ１０が、二重結合により環に結合している場合）、
（ｈ）ハロ
から独立に選択され；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個の次の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル
から選択され；
破線は、単結合または二重結合を表す。］
の化合物ならびに薬剤として許容されるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2007523871.tif 000033
の請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2007523871.tif 000034
の請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2007523871.tif 000035
の請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項５】
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、複素環、および−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択され、
これらアルキル、複素環、およびシクロアルキルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｊ）−ＮＣＯＲ１３
から独立に選択された１〜７個の置換基で置換されている
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択された１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、および
（ｃ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択された１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択された１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（−Ｃ０〜６アルキル）および
非置換であるか、または−ＮＣＯＲ１３もしくは−ＮＲ１２Ｒ１２で置換されている複素環
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｃ）１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、および
（ｄ）非置換であるか、または−ＮＨＣＯＲ１３で置換されているチアゾール
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
（ａ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｂ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（ｃ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＦ３、および
（ｅ）チアゾール環の４位で核に結合しており、非置換であるかまたはそのチアゾール環の２位が−ＮＨＣＯＣＨ３で置換されている−チアゾール
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）アルキルが非置換であるかまたはフルオロおよびヒドロキシから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｇ）−複素環、
（ｈ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、
（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ニトロ、および
（ｌ）−ＮＲ１２Ｒ１２
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ、および
（ｃ）トリフルオロメチル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、
（ａ）１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｂ）１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモ、および
（ｅ）フェニル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモ、および
（ｅ）フェニル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、フェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、
Ｖが、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、
これらフェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−複素環、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、フェニル、複素環、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、
Ｖが、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、
これらフェニル、複素環、Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、および
（ｆ）−複素環
から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＯＲ１１、
（ｃ）−ＣＯＮＨＣＨ３、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）複素環
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、Ｃであり、Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）−Ｆ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７とＲ８が一緒になって、１Ｈ−インデンおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成することができ、
この形成された環は、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、および
（ｆ）−複素環
から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９およびＲ１０が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、および
（ｅ）＝Ｏ（Ｒ９および／またはＲ１０が、二重結合により環に結合している場合）
から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９およびＲ１０が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１６が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む哺乳類におけるケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む炎症性および免疫調節性の障害または疾患を治療、改善、制御するまたはその危険性を減少する方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む関節リウマチを治療、改善、制御する、またはその危険性を減少する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０〜１２０個のアミノ酸）炎症誘発性のサイトカインのファミリーである。ケモカインは、多種多様の細胞によって遊離される、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球等のさまざまな細胞を炎症部位に誘引する走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ３，１６５〜１８３（１９９１）およびＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２，５９３〜６３３（１９９４）に概説されている）。これらの分子は、最初は４つの保存シスチンにより定義され、最初のシステインの組合せの配列に基づいて２つのサブファミリーに分けられた。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０を含むＣＸＣケモカインのファミリーにおいては、これら２つのシステインは単一のアミノ酸によって分離されており、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−ｌα、ＭＩＰ−ｌβおよびエオタキシンを含むＣＣケモカインファミリーにおいては、これら２つの残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）等のα−ケモカインは、好中球に対して主として走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−ｌα、ＭＩＰ−ｌβ、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシン等のβ−ケモカインは、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１〜６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、種々さまざまな型の細胞により分泌され、白血球およびその他の細胞に存在する特定のＧタンパク質と共役している受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９〜１６５（１９９４）に概説されている）。これらのケモカイン受容体は、今のところ１５の特徴付けされたメンバーおよびいくつかのオーファンからなるＧＰＣＲのサブファミリーを形成している。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４等の乱交雑した化学遊走物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセットにより、より選択的に発現する。したがって、特定のケモカインの産生は、特定の白血球のサブセットの補充に対するメカニズムを提供する。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合すると、細胞内のシグナルを付随した三量体Ｇタンパク質を通して伝達し、細胞内のカルシウム濃度の急速な増加を引き起こす。少なくとも７つのヒトのケモカイン受容体が存在し、これらは、以下の特徴的な型：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅら、Ｃｅｌｌ，７２，４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓら、Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−ｌα、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓら、Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−ｌα、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−ｌβ］（Ｓａｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２〜３３６７（１９９６））；およびダッフィー式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，７８３５〜７８３８（１９９４））のβケモカインに結合または応答する。βケモカインとしては、とりわけ、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球走化性因子」）およびＲＡＮＴＥＳ（「ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ」）が挙げられる。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４等のケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー性疾患、並びに関節リューマチおよびアテローム性動脈硬化症等の自己免疫性病態を含む炎症性および免疫調節性の障害および疾患の重要な介在物質であるとして意味づけられてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２個の塩基対欠失にホモ接合性であるヒトは、関節リューマチに対する感受性が低いようである（Ｇｏｍｅｚら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４２，９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割の概論が、Ｋｉｔａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，２４２１〜２４２６（１９９６）により提供されている。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の概論が、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８（７），４２６〜４４５（１９９８）により提供されている。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球およびマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうちの最大の特徴を有するものは、その主要な受容体がＣＣＲ２であるＭＣＰ−１（単球走化性因子−１）である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類およびヒトを含むさまざまな種における炎症性刺激に応答してさまざまな細胞のタイプにおいて生産され、単球の走化性およびリンパ球のサブセットを刺激する。特に、ＭＣＰ−１の産生は、炎症部位における単球およびマクロファージの浸潤と関連がある。マウスにおける相同的組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２いずれかの欠失は、チオグリコール酸塩注射およびリステリア菌感染に応答して単球補充の著しい減弱をもたらす（Ｌｕら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７，６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２〜２５６１  １９９７）；Ｋｕｚｉｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１２０５３〜１２０５８（１９９７））。さらに、これらの動物は、住血吸虫またはミコバクテリウム抗原の注入によって誘発される肉芽腫性病変部中への単球の浸潤の減少を示す（Ｂｏｒｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５４，１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発のＣＣＲ２活性が、炎症部位に対する単球補充における重要な役割を演じること、およびこの活性の拮抗作用が、免疫反応の十分な抑圧を生じ、免疫炎症性および自己免疫疾患における治療上の利点を生ずることを示唆している。
【０００７】
それ故、ＣＣＲ−２受容体等のケモカイン受容体を調節する薬剤は、上記の障害および疾患において有用であろう。
【０００８】
加えて、血管壁における炎症性病変に対する単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主な要素である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症の状態における血管壁への障害後、内皮細胞および内膜の平滑筋細胞により形成され、分泌される。障害の部位に補充される単球は、血管壁を浸潤し、遊離されたＭＣＰ−１に応答して泡沫細胞に分化する。いくつかのグループが、大動脈の損傷範囲、マクロファージ含量および壊死が、ＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−ＡＰＯ−Ｅに戻し交配したマウス−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはＡｐｏ  Ｂ高脂肪食を持続中の遺伝子組換えマウスにおいて少なくなることが今や示された（Ｂｏｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９４，８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３，７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗薬は、アテローム硬化性病変の形成および病的状態の進行を、動脈壁における単球の補充および分化を減じることによって抑制することができる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、さらに、式：
【００１０】
【化５】
2007523871.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１６は、本明細書で定義されている。）の化合物を対象とし、この化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、ある炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー性疾患、（アレルギー性鼻炎を含む）アトピー性状態、皮膚炎、結膜炎および喘息、さらに関節リューマチおよびアテローム性動脈硬化症等の自己免疫性病態、の予防および治療において有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む薬剤組成物およびケモカイン受容体が関与する上記疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化６】
2007523871.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＣであり、
Ｒ１は：
水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２−、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、およびフェニルから選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏ、および−ＣＮから独立に選択された１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニルおよび複素環基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｃ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ３は：
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）非置換、またはフルオロ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１から独立に選択された１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｈ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｎ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１４、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｐ）ニトロ
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｃ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）非置換または１〜６個のフルオロ、ヒドロキシ、またはその両方で置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｂ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）非置換、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＯＲ１１から選択された１つまたは複数の置換基で置換されている−ピリジル、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ４〜６シクロアルキル、
（ｊ）非置換または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ４〜６シクロアルキル、
（ｋ）非置換、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＯＲ１１から選択された１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル、
（ｌ）非置換、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＯＲ１１から選択された１つまたは複数の置換基で置換されている−Ｏ−フェニル、
（ｍ）−複素環、
（ｎ）−ＣＮ、および
（ｏ）−ＣＯＲ１１
から選択され；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｃ）非置換または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル、
（ｃ）（Ｃ０〜６アルキル）−複素環、
（ｄ）（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）（Ｃ０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、
（ｈ）（Ｃ０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ０〜４アルキル（Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２−から選択される。）、
（ｉ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル、
（ｊ）（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１５−Ｖ−ＣＯＲ１１（Ｖは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される。）、および
（ｋ）ＸがＯ、Ｓ、またはＳＯ２である場合は、なし、
から選択され、
但し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ１５は、炭素１〜５個の鎖によってＶの炭素の１つに結合して環を形成しており、
Ｃ０〜６アルキルは、非置換であるかまたは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル、および
（ｆ）−Ｃ０〜２アルキル−フェニル
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されており、
フェニル、複素環、シクロアルキル、およびＣ０〜４アルキルは、非置換であるか、または置換基が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｊ）−Ｃ０〜３−複素環
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されており、
フェニルおよび複素環は、（それ自体非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１、および−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい）別の複素環と縮合していてもよく、
アルケンは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）フェニル、および
（ｅ）複素環
から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮである場合、あるいは二重結合がＲ７およびＲ１０が結合している炭素に結合している場合は、なし、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯＲ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｉ）−ＣＮ
から選択され、
またはＲ７とＲ８は、一緒になって、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
（ｇ）６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、
（ｈ）シクロペンタン、および
（ｉ）シクロヘキサン
から選択される環を形成することができ、
形成された環は、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｊ）−Ｃ０〜３−複素環
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ７とＲ９もしくはＲ８とＲ１０は、一緒になってフェニルまたは複素環である環を形成していてもよく、その環は、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２
から独立に選択された１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）＝Ｏ（Ｒ９またはＲ１０が、二重結合により環に結合している場合）、
（ｈ）ハロ
から独立に選択され；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個の次の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル
から選択され；
破線は、単結合または二重結合を表す。］
化合物ならびに薬剤として許容されるその塩およびその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１４】
本発明の他の化合物としては、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、本明細書に定義されている式Ｉａ：
【００１５】
【化７】
2007523871.tif 000005
【００１６】
の化合物を含む。
【００１７】
本発明のさらなる化合物としては、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、本明細書に定義されている式Ｉｂ：
【００１８】
【化８】
2007523871.tif 000006
【００１９】
の化合物を含む。
【００２０】
本発明の追加の化合物としては、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７が、本明細書に定義されている式Ｉｃ：
【００２１】
【化９】
2007523871.tif 000007
【００２２】
の化合物を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＣであるものを含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、また、Ｒ１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、複素環、および−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択され、
これらのアルキル、複素環、およびシクロアルキルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、および
（ｊ）−ＮＣＯＲ１３
から独立に選択された１〜７個の置換基で置換されているものを含む。
【００２５】
さらに、本発明は、Ｒ１が、
非置換であるかまたは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択された１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
非置換であるかまたは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、および
（ｃ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択された１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
非置換であるかまたは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択された１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（−Ｃ０〜６アルキル）および
非置換であるか、または−ＮＣＯＲ１３もしくは−ＮＲ１２Ｒ１２で置換されている複素環であるものを含む。
【００２６】
本発明は、Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｃ）１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、および
（ｄ）非置換であるか、または−ＮＨＣＯＲ１３で置換されているチアゾール
から選択される実施形態を含む。
【００２７】
本発明は、また、Ｒ１が、
（ａ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｂ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＦ３、および
（ｅ）非置換であるかまたはそのチアゾール環の２位が−ＮＨＣＯＣＨ３により置換されている、（チアゾール環の４位で中心部に結合している）チアゾール
から選択される実施形態を含む。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）アルキルが非置換であるかまたはフルオロまたはヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｇ）−複素環、
（ｈ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１４、
（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ニトロ、および
（ｌ）−ＮＲ１２Ｒ１２
から選択される。
【００３０】
本発明のいくつかの他の実施形態においては、Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ、および
（ｃ）トリフルオロメチル
から選択される。
【００３１】
本発明のさらに他の実施形態においては、Ｒ３は、フルオロ、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、
（ａ）１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｂ）１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモ、および
（ｅ）フェニル
から選択される。
【００３４】
本発明のさらに他の実施形態においては、Ｒ５は、
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモ、および
（ｅ）フェニル
から選択される。
【００３５】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ５は、トリフルオロメチルである。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、
Ｖは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、
これらフェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−複素環、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２
から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている。
【００３８】
本発明のいくつかの他の実施形態において、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、
Ｖは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、
これらフェニル、複素環、Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、および
（ｆ）−複素環
から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。
【００３９】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＯＲ１１、
（ｃ）−ＣＯＮＨＣＨ３、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）複素環
から選択される。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態において、ＸがＣであるとき、Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）−Ｆ
から選択される。
【００４１】
本発明のいくつかの他の実施形態において、Ｒ８は、水素である。
【００４２】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、１Ｈ−インデンおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成することができ、
その形成された環は、非置換であるか、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、および
（ｆ）−複素環
から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、および
（ｅ）＝Ｏ（Ｒ９および／またはＲ１０が、二重結合により環に結合している場合）
から独立に選択される。
【００４４】
本発明のいくつかの他の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、水素である。
【００４５】
本発明のいくつかの他の実施形態において、Ｒ１６は、水素である。
【００４６】
本発明の代表的な化合物としては、実施例に示しているものおよび薬剤として許容されるそれらの塩および個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００４７】
当該発明の化合物は、シクロペンチル環の１位および３位に少なくとも２つの不斉中心を有する。さらなる不斉中心が、分子上のさまざまな置換基の性質によっては存在し得る。上記不斉中心はそれぞれ、独立して２つの光学異性体を形成するであろうし、混合物としておよび純粋もしくは部分的に精製した化合物としての可能性のある光学異性体およびジアステレオマーはすべて、本発明の範囲に含まれることを意味する。シクロペンチル環（アミドおよびアミン単位）に置換基を有するこの配位の選択された化合物の絶対配置は、以下に描くものである：
【００４８】
【化１０】
2007523871.tif 000008
【００４９】
ジアステレオマーおよび鏡像異性体の単独の合成またはそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されているやり方の適切な修正により、技術的に知られているとおりに成し遂げることができる。それらの絶対立体化学は、知られている絶対配置の不斉中心を含有する試薬により必要ならば誘導体化する結晶生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００５０】
ジアステレオマーおよび鏡像異性体の単独の合成またはそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されているやり方の適切な修正により、技術的に知られているとおりに成し遂げることができる。それらの絶対立体化学は、知られている絶対配置の不斉中心を含有する試薬により必要ならば誘導体化する結晶生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００５１】
技術的に熟達した者には当然のことではあるが、本明細書で使用するハロまたはハロゲンとは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことを表している。同様に、Ｃ１〜８アルキルにおけるようなＣ１〜８は、線状または枝分かれ配列の１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素を有する基を特定し、Ｃ１〜８アルキルは、特定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むと定義される。同じく、Ｃ０アルキルにおけるようなＣ０は、直の共有結合の存在を示すものと定義される。本明細書で使用する用語「複素環」とは、次の基：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシドを含むことを表している。
【００５２】
語句の「薬剤として許容される」は、本明細書においては、信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当な利点／その危険性の比と釣り合って、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症がなく、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適するような化合物、材料、組成物、および／または投与形態を指すために使用する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「薬剤として許容される塩」とは、親化合物をその酸または塩基の塩をつくることによって修飾された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸等の酸残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。薬剤として許容される塩としては、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される通常の無毒性の塩または親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、上記の通常の無毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同種のもの等の無機酸から誘導されたもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および同種のもの等の有機酸から調製された塩が挙げられる。
【００５４】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基または酸部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって調製することができる。一般に、上記塩は、これら化合物の遊離の酸または塩基の形を適当な塩基または酸の化学量論的な量と、水中または有機溶媒中あるいはこれら２つの混合物中で反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルベニア州イーストン、１９８５年、１４１８頁で見られる。
【００５５】
本発明の例示は、実施例および本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００５６】
本発明の範囲内の特定の化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、ならびにそれらの薬剤として許容される塩およびそれらの個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性の調節が必要な患者におけるその化合物の有効量を投与することを含むケモカイン受容体活性を調節する方法において役立つ。
【００５８】
本発明は、前述の化合物のケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして役立つ。
【００５９】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての有用性は、この分野において知られている方法、例えば、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるＶａｎ  Ｒｉｐｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，８５１〜８５６（１９９３）により開示されているケモカイン結合アッセイにより示すことができる。
【００６０】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含むさまざまな細胞のタイプについて、または真核細胞におけるクローン化受容体の異種性発現の後、１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の内因性ＣＣＲ−２受容体に対する阻害を測定することにより判定した。細胞を結合バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５０％  ＢＳＡまたは０．５％  ヒト血清）中に懸濁させ、試験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で１時間加えて結合させた。その細胞を次にＧＦＢフィルター上に捕集し、５００ｍＭのＮａＣｌを含有する２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーにより洗浄し、細胞が結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００６１】
走化性のアッセイにおいて、走化作用は、静脈の完全な血液または白血球除去した血液から単離し、フィコール・ハイパック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）遠心分離により精製し、続いてノイラミニダーゼ処理したヒツジの赤血球によりロゼット形成させたＴ細胞が枯渇したＰＢＭＣを使用して行なった。単離すると直ぐに細胞を、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＨＢＳＳで洗浄し、１×１０７個の細胞／ｍｌに懸濁した。細胞は、２μＭのＣａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（分子プローブ）により３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞は、２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＬ−グルタミンによるＲＰＭＩ  １６４０（フェノールレッドを含まない）中に、５×１０６個の細胞／ｍｌで懸濁させた。同じ媒体中に１０ｎｇ／ｍｌで希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）または媒体単独をボトムウェルに加えた（２７μｌ）。単球（１５０，０００個の細胞）を、フィルターの上側に加え（３０μｌ）、続いてＤＭＳＯまたはさまざまな濃度の試験化合物との１５分間のプレインキュベーションをした。拡散による希釈を避けるために、等濃度の試験化合物またはＤＭＳＯをボトムウェルに加えた。３７℃、５％ＣＯ２における６０分間のインキュベーションに続いて、フィルターを除去し、その上側を０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＨＢＳＳで洗浄し、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。自然遊走能（ケモキネシス）を、化学遊走物質のないところで測定した。
【００６２】
特に、以下の実施例の化合物は、前述のアッセイにおいて、ＣＣＲ−２受容体への結合において一般に約１μＭ未満のＩＣ５０の活性を有していた。上記の結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての用途において、これら化合物の固有活性を示している。
【００６３】
哺乳類のケモカイン受容体は、ヒト等哺乳類の好酸球および／または白血球機能を妨げるかまたは促進する標的である。ケモカイン受容体機能を抑制または促進する化合物は、治療目的のため好酸球および／または白血球機能を調節するのに特に役立つ。それ故、ケモカイン受容体機能を抑制または促進する化合物は、種々さまざまな炎症性および免疫調節性の障害および疾患と、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、および喘息を含むアトピー性状態、ならびに関節リューマチおよびアテローム性動脈硬化症等の自己免疫性病態、さらに慢性閉塞性肺疾患、および多発性硬化症の、治療、予防、改善、制御またはその危険性の減少において有用である。
【００６４】
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトのケモカイン受容体）の１つまたは複数の機能を抑制するまさにその化合物は、炎症を抑制（すなわち、減少または防止する）ために投与することができる。その結果、白血球の遊出、走化性、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症性介在物質の放出等の１つまたは複数の炎症過程が抑制される。
【００６５】
ヒト等の霊長類に加えて、さまざまなその他の哺乳類も本発明の方法により治療することができる。例えば、これらに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたはその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類もしくはネズミの種を含む哺乳類を治療することができる。しかしながら、この方法は、また、鳥類の種（例えば、ニワトリ）等その他の種も治療することができる。
【００６６】
炎症および感染を伴う疾患および状態は、本発明の化合物を用いて治療することができる。いくつかの実施形態において、その疾患または状態は、炎症反応を調節するために白血球の作用を抑制または促進すべきものである。
【００６７】
ケモカイン受容体機能の阻害薬により治療することができるヒトまたはその他の種の疾患または状態としては、これらに限定されないが、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、または関節リューマチを伴うＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、硬直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）等の呼吸器系等のアレルギー疾患；全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、虫刺されアレルギー；関節リューマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病等の自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植の拒絶反応または移植片対宿主病を含む移植片拒絶（移植手術において）；クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞性乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹等の炎症性皮膚病；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；ならびに皮膚または器官への白血球浸潤を有する癌およびその他の癌を含む癌を含む、炎症性またはアレルギー性疾患および状態が挙げられる。ケモカイン受容体機能の阻害薬は、また、脳卒中（Ｈｕｇｈｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：３０８〜３１７，２００２、およびＴａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：７８０〜７８４，２００２）、これらに限定されないが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病を含む神経変性状態、肥満症、ＩＩ型糖尿病、神経障害性および炎症性疼痛、ならびにギランバレー症候群の治療および予防にも有用である。望ましくない炎症性反応を阻害する、これらに限定されないが、再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎および慢性閉塞性肺疾患を含むその他の疾患または状態を治療することができる。
【００６８】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターにより治療することができるヒトまたはその他の種の疾患または状態としては、これらに限定されないが、エイズまたはその他のウイルス感染等免疫不全症候群を有する個人、免疫抑制を引き起こす、放射線治療、化学療法、自己免疫疾患の治療または薬物治療（例えば、コルチコステロイド治療）を受けている個人におけるもの等の免疫抑制；受容体機能中の先天性欠損またはその他の原因による免疫抑制；および、これらに限定されないが、線形動物（回虫）（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、多節条虫類（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢尾虫症）、内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例えば、トキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ  ｓｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ  ｓｐ．）および皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、犬鉤虫）を含む寄生虫症等の感染症が挙げられまたは含まれる。
【００６９】
さらに、前述の炎症性、アレルギー性、感染性および自己免疫性疾患の治療には、ケモカイン受容体の内部移行の誘発による受容体の細胞への発現の減少を引き起こすのに十分な化合物の送達、または細胞遊走の方向違いをもたらす形の化合物の送達を考える場合、ケモカイン受容体機能の作用物質もまた考慮することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、したがって、種々さまざまな炎症性および免疫調節性の障害および疾患と、アレルギー状態、アトピー状態、ならびに自己免疫性病変の治療、予防、改善、制御またはその危険性の減少において有用である。特定の実施形態において、本発明は、関節リューマチ、乾癬性関節炎および多発性硬化症等の自己免疫疾患の治療、予防、改善、制御またはその危険性の減少を対象とする。
【００７１】
別の態様において当該発明は、ＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の想定される特定の作用物質または拮抗物質を評価するために使用することができる。それ故、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの準備および遂行におけるこれら化合物の用途を対象とする。例えば、本発明の化合物は、受容体変異体を単離するために有用であり、それは、より効能のある化合物のための優れたスクリーニングの道具である。さらにその上、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体への結合部位を、例えば競合的阻害により、設定または決定するのに有用である。当発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の想定される特定のモジュレーターの評価のためにも有用である。当技術分野では認識されているように、上のケモカイン受容体の特定の作用物質および拮抗物質の完全な評価は、これらの受容体に対する高い結合親和力を有する非ペピチド（代謝的に耐性の）化合物の入手可能性が不足しているために妨げられている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的のために販売されるべき市販製品である。
【００７２】
本発明は、さらに、本発明の化合物を薬剤用担体または希釈剤と組み合わせるステップを含む、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための薬剤の製造方法を対象とする。
【００７３】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特にヘルペスウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、制御またはその危険性の減少、ならびに結果として生じるエイズ等の病的状態の発生の治療および遅延における本化合物の使用を対象とする。エイズの治療またはＨＩＶによる感染病の予防もしくは治療とは、これらに限定されないが、ＨＩＶ感染の広範な状態：エイズ、症候性と無症候性の両方のエイズ関連症候群（ＡＲＣ）、および実際のまたは潜在的なＨＩＶへの暴露を含むものとして定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、臓器移植、体液の交換、かみつき、偶発的注射、または手術中の患者血液への暴露による疑わしい過去のＨＩＶへの暴露の後のＨＩＶによる感染症を治療するのに役立つ。
【００７４】
本発明のさらなる態様において、主題の化合物は、標的細胞を、ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害するのに有効な量の化合物と接触させるステップを含む標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法において使用することができる。
【００７５】
上の方法において治療の対象は、ケモカイン受容体活性の調節が必要としている哺乳類、例えばヒトの男性または女性、である。本明細書で使用する「調節」とは、拮抗作用、受容体活性化作用、部分拮抗作用、逆受容体活性化作用および／または部分受容体活性化作用を包含することを意図している。本発明の態様において、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医学者により探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す主題化合物の量を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量における組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意味している。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤のその他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００７７】
化合物「の投与」および／または「を投与する」という用語は、本発明の化合物を、治療を必要としている個人に提供することを意味するものと理解すべきである。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、前述の状態の治療および予防もしくは予防的治療の両方を指す。
【００７９】
喘息およびアレルギー性疾患、ならびに関節リューマチおよび多発性硬化症等の自己免疫性病変を含む炎症性および免疫調節性障害および疾患、および上で記した病変を、それにより、治療、予防、改善、制御またはその危険性を減少するためのケモカイン受容体活性を調節する併用療法は、本発明の化合物と上記効用で知られるその他の化合物との組合せにより示される。
【００８０】
例えば、炎症の治療、予防、改善、制御またはその危険性の減少において、本化合物は、オピエート作用薬等の抗炎症薬または鎮痛薬、５−リポキシゲナーゼの阻害薬等のリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬等のシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬等のインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害薬すなわち一酸化窒素合成の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬と共に、またはサイトカイン抑制抗炎症薬、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）封鎖剤、フェンタニール、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スンリンダク、テニダプ、および同種のものと共に使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム等のポテンシエーター；フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、または左旋性デゾキシエフェドリン等の充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン等の鎮咳薬；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬と共に投与することができる。
【００８１】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が役立つ疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用されるその他の薬物との組合せで使用することができる。上記のその他の薬物は、そのために通常使用される投与法および量により、本発明の化合物と共に同時にかまたは連続して投与することができる。本発明の化合物が１つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合は、本発明の化合物に加えた上記の他の化合物を含有する薬剤組成物を使用することができる。それ故、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたは複数の他の活性成分もまた含有するものを含む。
【００８２】
本発明のＣＣＲ２拮抗薬化合物等のＣＣＲ２拮抗薬と組み合わせて、別々かまたは同じ薬剤組成物中かのいずれかで投与することができるその他の活性成分の例としては、これらに限定されないが以下のものが挙げられる：（ａ）ＵＳ５５１０３３２、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載されているもの等のＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、βメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン等のステロイド類；（ｃ）サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ＦＴＹ−７２０およびその他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤を含むＥＤＧ受容体作用薬等の免疫抑制；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および同種のもの等の抗ヒスタミン剤（Ｈ１ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２作用薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）等の非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキセピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４およびＣＣＲ−５、のその他の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびその他のスタチン類）、捕捉剤類（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害薬（エゼチミブ）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、およびプロブコール等のコレステロール低下薬；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）等の抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβの製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）酢酸グラチラメル（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）の製剤；（ｎ）ＣＴＬＡ４Ｉｇの製剤；（ｏ）ヒドロキシクロロキンの製剤；（ｐ）コパクソン（登録商標）および（ｑ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンおよびメトトレキサート等の代謝拮抗薬、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ならびに細胞傷害性およびその他の癌化学療法薬等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
【００８３】
本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は、さまざまであり得、各成分の有効量に依存する。一般にそれぞれの有効量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合は、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００まで、または約２００：１から約１：２００まで変動する。本発明の化合物とその他の活性成分との組合せもまた、一般に前述の範囲内であるが、いずれの場合も、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８４】
上記組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性成分は、別々にかまたは一緒にして投与することができる。さらに、１つの成分を、他の薬剤（１種または複数種）の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内（ＩＣＶ）、大槽内注射または注入、皮下注射、または移植）により、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、または局所の投与経路により投与することができ、投与の各経路に適合した従来の毒性のない薬剤として許容される担体、補助剤および媒体を含有する適切な投薬量単位の製剤として、単独でかまたは一緒にして、製剤化することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、などの温血動物の治療に加えて、ヒトに用いても有効である。
【００８６】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、都合よく用量単位の形態で提供することができ、製薬の技術分野でよく知られている任意の方法により調製することができる。すべての方法は、活性成分を１つまたは複数の副成分を構成する担体と一緒にするようにするステップを含む。一般に、薬剤組成物は、活性成分を液体の担体または微粉化した固体の担体またはその両方と均一にかつ緻密に合体させ、次いで、必要に応じてその生成物を望ましい製剤に成型する。この薬剤組成物中には、活性な目的化合物が、疾患の過程または状態に所望の効果を生ずる十分な量が含まれている。本明細書で使用する「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量における組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意味している。
【００８７】
活性成分を含有する薬剤組成物は、経口投与に適した、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性または油性懸濁剤、分散性の粉末または顆粒、乳剤、硬質または軟質のカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態をしていることができる。経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物製造の技術分野に知られている任意の方法によって調製することができ、該組成物は、薬剤的に上品で口当たりの良い調製品を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤を製造するのに適した毒性のない薬剤として許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等である。錠剤は、コーティングしないでもよくまたはそれらは、崩壊および胃腸管の中での吸収を遅らせてそれにより長期間にわたる継続した作用を提供するために、知られている技術によりコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を採用することができる。それらは、また、米国特許第４２５６１０８号、同第４１６６４５２号および同第４２６５８７４号に記載されている技術によりコーティングしてコントロールリリース用の浸透性の治療用錠剤を形成することができる。
【００８８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質のゼラチンカプセルとして、または活性成分を水または油の媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟質のゼラチンカプセルとして調製することができる。
【００８９】
水性懸濁剤は、活性材料を、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物の中に含有する。上記賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドの長鎖の脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。その水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の着香剤、および１つまたは複数のスクロースまたはサッカリン等の甘味剤を含有することができる。
【００９０】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、または液体パラフィン等の鉱物油に懸濁させることにより製剤化することができる。その油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上で示したもののような甘味剤、および着香剤を口に合う経口用の製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸価防止剤を添加して保存することができる。
【００９１】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適する分散性の粉末または顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の防腐剤との混合物中の活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で既に述べたものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤もまた存在させることができる。
【００９２】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油滴型乳剤の形態でもあり得る。その油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。その乳剤はまた、甘味剤および着香剤を含有することができる。
【００９３】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースにより製剤化することができる。上記製剤はまた、粘滑薬、防腐剤および着香剤ならびに着色剤を含有することができる。
【００９４】
薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤であり得る。この懸濁剤は、上で述べたような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、知られている技術によって製剤化することができる。その無菌の注射可能な製剤はまた、毒性が無く非経口で受け入れられる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。採用できる許容可能な媒体および溶媒としては、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として都合よく採用することができる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を採用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能な製剤において使用することが考えられる。
【００９５】
本発明の化合物はまた、薬の直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、それ故直腸内では融解して薬を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９６】
局所使用のためには、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤等を採用する。（この出願の趣旨により、局所施用として洗口およびうがいを含める。）
本発明の薬剤組成物および方法は、上で述べた病的状態の治療において通常適用される本明細書に記したその他の治療的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【００９７】
ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療、予防、改善、制御またはその危険性の減少において、適切な投与量のレベルは、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり、一般的には、約０．０００１から５００ｍｇであり、１回または複数回の投与で投与できる。いくつかの実施形態においては投与量のレベルは、１日当たり約０．０００５から約４００ｍｇ／ｋｇまで、または１日当たり約０．００５から約３００ｍｇ／ｋｇまで、または１日当たり約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇまで、または１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまで、または１日当たり約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇまでであろう。この範囲内で、投与量は、１日当たり、０．０００１から０．００５、０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、この組成物は、錠剤の形態で提供することができ、これは活性成分を、０．０１から１０００ミリグラム、または０．１から５００、１．０から４００、または２．０から３００、または３．０から２００、特に、治療すべき患者に対する投与量を症候に合わせるために、０．０１、０．０５、０．１、１、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する。この化合物は、１日当たり１から４回、または１日当たり１回または２回の投薬計画に基づいて投与することができる。
【００９８】
しかしながら、特定の患者に対する投薬の個別の服用レベルおよび頻度は、変動し得、採用する個々の化合物の活性度、その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食習慣、投与の方式と時間、排泄率、薬の組合せ、個々の状態の重傷度、および治療を受けているホストを含むさまざまな要因に依存する。
【００９９】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例において説明する。出発材料は、知られている方法または説明されているようにして作製する。
【０１００】
１，１，３−三置換のシクロペンタンのフレーム構造１−５を持つ本発明の範囲内の化合物の調製のために使用される主要なルートの１つを、スキーム１に描く。このルートによりケト酸１−１（スキーム２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、および２Ｄに記載されている製法）をアミン１−２（市販品または文献の方法にしたがって合成）に結合させる。これは、最初にその酸を塩化オキサリル等の試薬によりその酸塩化物に転化し、次いで、トリエチルアミン等の塩基の存在下でアミン１−２と結合させるステップによるなどのさまざまな方法により成し遂げることができる。例えば、還元剤としてＮａＢ（ＯＡｃ）３ＨまたはＮａＢＨ３ＣＮを使用するアミン１−４（市販品または文献の方法にしたがって合成）による１−３の還元的アミノ化は、ケモカイン受容体モジュレーター１−５を与える。スキーム１に記載した化学作用により合成することができる化合物１−５は、立体異性体の混合物を表す（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｅ．，Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク）。特に、化合物１−５は、シスおよびトランス異性体の混合物としてしばしば得られる。１−１が単一の立体異性体であるときは、１−５のわずかに２つ可能な異性体を生じることができ（シスおよびトランス）、これらは、分取ＴＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、ＭＰＬＣによるか、またはキラル固定相のカラムを用いるＨＰＬＣによるものを含むさまざまな方法により分離することができる。１−１がラセミ酸であるときは、１−５の合計少なくとも４個の可能な異性体を得ることができる。この場合も、これらは、キラル固定相のカラムを使用するＨＰＬＣによるかまたは上の方法の組合せにより分離することができる。
【０１０１】
【化１１】
2007523871.tif 000009
【０１０２】
さらに、化合物１−５は、それ自体を変性して新たなケモカイン受容体モジュレーター１−５．１を与えることができる。例えば、化合物１−５中のエステル官能基は、加水分解して同様にケモカイン受容体モジュレーターであることができる対応するカルボン酸にすることができる。
【０１０３】
ケモカインモジュレーター１−５への別のルートが、スキーム１Ａに示されている。このスキームに描かれているように、ケトエステル１−６は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含むさまざまな条件下でアミン１−４により還元的にアミノ化してアミノエステル１−７を形成することができる。エステル１−７の、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の適当な塩基の存在下での、塩化、臭化またはヨウ化アルキル等のアルキル化剤によるアルキル化は、中間体エステル１−８を与える。上記の変換において形成されたこれらのエステルは、一般に、１，３−シス−および１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物を表し、それは、カラムクロマトグラフィーを用いてそれぞれのジアステレオ異性体の対に分離することができた。同様のジアステレオ異性体の分離もまた、後で、エステル１−８を加水分解により開裂してそれぞれの酸１−９を生じさせた後に達成することができた。この加水分解は、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムを含む通常の条件下、エステル基および置換基Ｒ１の性質により周囲温度から高温において容易に達成された。これらのジアステレオマーは、シス−ジアステレオマー酸がそれらのトランス−エピマーと比較すると低溶解性であるという発見を利用して、さまざまな溶媒から結晶化させることにより分離することができた。
【０１０４】
式１−５ａの化合物を、次に、酸１−９とベンジルアミン誘導体１−２とから、ＤＣＣ、ＥＤＣ等のカルボジイミド試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＡＴまたはＨＯＢＴ等の触媒を含む標準的なアミド結合形成反応条件下で形成する。
【０１０５】
【化１２】
2007523871.tif 000010
【０１０６】
さらに、中間体１−３は、キラルＨＰＬＣにより分割して１−３ａおよび１−３ｂを与えることができる（スキーム１Ｂ）。これは、次に、シス／トランス異性体１−５ａおよび１−５ｂを与える。
【０１０７】
【化１３】
2007523871.tif 000011
【０１０８】
中間体１−１および中間体１−６の製造に使用する主要なルートの１つを、スキーム２Ａに概説する。このルートにより、知られている手順（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．，Ｋｕｈｌｍａｎ，Ｈ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．，１９７９，９４４）にしたがって合成することができる３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２−１）は、標準状態のもとでエステル化される。Ｒ１７が、ｔ−ブチル基を表すとき、それぞれのエステル１−６は、適当なアルコール、この場合はｔ−ブタノール、を硫酸の存在下で酸２−１と反応させることにより調製することができる。２−１中のオキソ基の保護は、多くの方法（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，米国ニューヨーク州ニューヨーク市１９９１年）により成し遂げることができる。特に適切なジメチルアセタール保護基は、酸性触媒の存在下でジクロロメタンおよびメチルアルコール等の適当な溶媒中の試薬オルトギ酸トリメチルを使用して導入することができる。別法では、Ｒ１７がメチル基である場合、酸２−１は、オルトギ酸トリメチルおよびｐ−トルエンスルホン酸等の酸性触媒を使用することにより直接２−３に転化することができる。リチウムジイソプロピルアミド等の適当な塩基の存在する中の塩化、臭化またはヨウ化アルキル等のアルキル化剤によるエステル２−３のアルキル化は、中間体２−４を生成する。２−４中に存在するエステル保護基は、エステルの性質によって多数の方法で除去することができる。メチルエステル（Ｒ１７＝メチル）は、酸または塩基の存在する中で周囲温度または高温で加水分解することができ、一方、ｔ−ブチルエステル（Ｒ１７＝ｔ−ブチル）は、酸性条件下で容易に開裂させることができる。これらの条件下で、ジメチルアセタールは、同時に脱保護して１−１を生じる。
【０１０９】
【化１４】
2007523871.tif 000012
【０１１０】
中間体１−１は、また、スキーム２Ｂおよび２Ｃに描かれているものを含むさまざまな方法により単一の立体異性体（１−１ａ）として調製することができる。スキーム２Ｂによれば、ラセミ酸１−１は、そのベンジルエステルに転化することができる。このエステル化を達成するには多数の方法が存在し、その１つは、例えば塩化オキサリルにより対応する酸塩化物に転化し、続いてトリエチルアミン等の塩基の存在下でベンジルアルコールにより処理することを含む手順によるものである。次にそのラセミ酸ベンジルエステル２−５は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離して単一の立体異性体としての２−５ａを与えることができる。キラルケト酸１−１ａを生じさせるためのベンジル基の除去は、いくつかの方法で達成することができる。１つの便利な方法は、Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下での水素添加分解によるものである。
【０１１１】
【化１５】
2007523871.tif 000013
【０１１２】
スキーム２Ｃにより、キラルケト酸中間体１−１ａは、市販の光学的に純粋なアミノ酸２−６から出発して調製することができる。カルボン酸基の保護はさまざまな方法で成し遂げることができる。Ｒ１７がメチルであるとき、エステル化は、ＨＣｌ等の酸触媒の存在下でメタノールで処理することにより達成することができる。Ｂｏｃ２Ｏによる処理により、２−７のアミノ基の保護がもたらされる。エステル２−８の、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の適当な塩基の存在下における塩化、臭化またはヨウ化アルキル等のアルキル化剤による立体選択的アルキル化は、中間体２−９を生ずる。Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下の水素化は、２−１０を与える。２−１１を生じさせる加水分解は、Ｒ１８基によって、標準状態のもとで成し遂げることができる。例えば、Ｒ１７がメチル（メチルエステル）でるとき、加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムにより加熱の有りまたは無しにより達成することができる。Ｂｏｃ保護基は、ジオキサン等の溶媒中のＨＣｌによるか、またはＴＦＡによる等の標準の酸性条件下で除去することができる。１−１ａ（成分Ｒ１がアキラルである場合は単一の立体異性体、または成分Ｒ１がキラル中心を有する場合は立体異性体の混合物）を生じさせる２−１２の酸化は、ＮＢＳで処理し、続いてナトリウムメトキシドで処理することを含むいくつかの方法により成し遂げることができる。
【０１１３】
【化１６】
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【０１１４】
リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基が存在する中のエステル２−３（Ｒ１７が、ベンジルまたはｔ−ブチル基である）から生じたエノラートは、スキーム２Ｄで示すように、アルデヒド（Ｒ１ａＣＨＯ）またはケトン（Ｒ１ａＲ２ａＣＯ）と反応させてしかるべきヒドロキシアルキル置換中間体２−４．１を生成させることができる。得られたヒドロキシ基は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で無水酢酸で処理するなどのさまざまな方法で保護し、中間体２−４．２を生じさせることができる。前と同様に、エステル保護基は、特定の保護基に適した条件下で除去する。ｔ−ブチルエステルの場合（Ｒ１７がｔ−ブチルである）、脱保護は酸性条件下で成し遂げる。後者は、通常、アセタール保護基の開裂も同様に引き起こし、ケト酸１−１．１は、このようにしてワンポット法で調製することができる。それらの最終的なケモカイン活性のモジュレーター１−９への転化は、１−１．１中の保護ヒドロキシに適合する軽微な修正を加えて、既に説明したようにして成し遂げることができる。
【０１１５】
【化１７】
2007523871.tif 000015
【０１１６】
ケモカイン受容体モジュレーターを合成する別の主要なルートをスキーム３に描く。このルートによると、中間体２−１１（スキーム２Ｃに記載されている）を、アミン１−２（スキーム１に記載されている）と、ＥＤＣ等のペプチドカップリング剤を用いて縮合し、３−１を生じさせる。Ｂｏｃ保護基は、ジオキサン等の溶媒中のＨＣｌを含む標準的な条件のもとで除去し、続いて得られたアミン３−２を、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素等の還元剤の存在する中でジアルデヒド３−３により処理し、すると、環化が伴う二重の還元的アルキル化の結果を引き起こして１−５．２を生じる。スキーム１を踏まえて、１−５．２中に存在するエステル基の加水分解等のさらなる変性を達成して、新たなケモカイン受容体のモジュレーター１−５．３を生じさせることができる。
【０１１７】
【化１８】
2007523871.tif 000016
【０１１８】
ジアルデヒド３−３を調整する方法の概略をスキーム４に示す。このルートによれば、（ヘテロ）シクロアルケン４−１を、例えばオゾンにより酸化的に開裂させ、続いて、ジメチルスルホキシドにより還元してジアルデヒドを生じさせる。別法では、ジアルデヒド３−３の代わりに中間体のオゾン化物４−２を、１−５．２に導く二重の還元的アミノ化反応においてそれら自体を直接使用することができる。
【０１１９】
【化１９】
2007523871.tif 000017
【０１２０】
場合によっては、前述の反応スキームを実行する順序は、反応を円滑にするためまたは望ましくない反応生成物を避けるために変動させることができる。
【０１２１】
以下の実施例は、さらなる説明のみのために提供するのであって、開示した発明についての限定となるつもりはない。
【０１２２】
溶液の濃縮は、一般に、減圧下、ロータリーエバポレータにより行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）により行った。ＮＭＲスペクトルは他に断りのない限りＣＤＣｌ３中で得た。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（単数または複数）（ｈ）、分（単数または複数）（ｍｉｎ）。
【０１２３】
下記は、以下の実施例において使用した化合物または以下の実施例において使用した化合物で市販品を入手することができない化合物の代表的な調製方法である。
【０１２４】
【化２０】
2007523871.tif 000018
【０１２５】
ステップＡ
【０１２６】
【化２１】
2007523871.tif 000019
【０１２７】
５４ｇ（０．２９モル）のエチル（２−アミノチアゾール−４−イル）アセタートおよび５０ｇ（０．２８モル）のベンゾフェノンイミンの正味の混合物を、１９０℃で５ｈ撹拌し、次いで室温まで冷却し、１００ｍｌのＤＣＭで希釈した。その全体の混合物をシリカゲルカラムに移し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。単黄色固体の表題化合物（７０ｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７７．２５〜７．８６（ｍ，１０Ｈ）；質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）。
【０１２８】
ステップＢ
【０１２９】
【化２２】
2007523871.tif 000020
【０１３０】
室温における５００ｍｌのＤＭＥ中の３５ｇ（０．１０モル）のシッフ塩基エステル（上のステップＡ）と、シス−１，３−ジクロロ−２−ブテン（１３ｍｌ、０．１１モル）の混合物に、固体のＮａＨ（６０％油状物、１０．０ｇ、２５０ミリモル）を、複数に分割して加えた。得られた混合物を２日間撹拌し、２０００ｍｌのアイスウォーター中に注ぎ、１５００ｍｌのエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、油状物（２４ｇ、５９％）の表題化合物が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．８１（ｍ，１０Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０１３１】
ステップＣ
【０１３２】
【化２３】
2007523871.tif 000021
【０１３３】
２４．０ｇ（５９ミリモル）のシクロペンテンシッフ塩基（上のステップＢ）を、１００ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサン中に溶解した。１ｈ後、１．８ｍｌの水を加えた。その混合物を３ｈ撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を１００ｍｌのＤＣＭに溶解し、１５ｍｌのＤＩＥＡを加えた。その全体の混合物をシリカゲルカラムの上から注ぎ、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してベンゾフェノンを除去し、次いで４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して単黄色固体の表題化合物（１２．０ｇ、８５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，１２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、５．８２（広幅，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
ステップＤ
【０１３５】
【化２４】
2007523871.tif 000022
【０１３６】
２５０ｍｌのＤＣＭ中の、１２ｇ（５０ミリモル）のアミノチアゾール（上のステップＣ）、２８ｇ（１３０ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカルボナートおよび０．６ｇのＤＭＡＰの混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるフラッシュ精製の後、黄色油状物の表題化合物（２１．０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，１８Ｈ）、２．８８（ｄ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０１３７】
ステップＥ
【０１３８】
【化２５】
2007523871.tif 000023
【０１３９】
−７８℃における５０ｍｌの無水エーテル中の１３．１ｇ（３０ミリモル）のエステル（上のステップＤ）に、ＴＨＦ中のＢＨ３ＤＭＳの溶液（１４ｍｌ、２４ミリモル）を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間撹拌し、２５０ｍｌのＤＣＭで希釈し、２５ｇの酢酸ナトリウムおよび５５ｇのＰＣＣを加えた。その混合物を一晩撹拌した。その全体の混合物をシリカゲルカラムの上から注ぎ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。２つの成分が得られた。速く溶出した異性体（黄色油状物、６．０ｇ）を表題化合物として同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．４２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜３．１０（ｄｄ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，３Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０１４０】
ステップＦ
【０１４１】
【化２６】
2007523871.tif 000024
【０１４２】
シクロペンテンの合成（上のステップＥ）においてフラッシュクロマトグラフィーにより遅く溶出した成分は、表題化合物（粘着性物質、１．８０ｇ）であることが証明された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．２７（３，２Ｈ）、２．３８〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜３．００（ｄｄ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０１４３】
（実施例１）
【０１４４】
【化２７】
2007523871.tif 000025
【０１４５】
ステップＡ
【０１４６】
【化２８】
2007523871.tif 000026
【０１４７】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のケトン（２．３７ｇ、５．２２ミリモル）の溶液に、ヘキサメチレンイミン（６００μｌ、５．３２ミリモル）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．５０ｇ、１５．７ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）を次に加え、透明な溶液を生じさせた。ＬｉＯＨ（１．００ｇ）を次に加えた。室温でさらに１６時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（３ｍｌ）を加えて反応物を酸性にした。この混合物の１／４を逆相ＨＰＬＣにかけて精製しシス／トランス異性体混合物としての４００ｍｇの所望の酸（精製に用いた組成材料を基準として７５％の収率）を生じさせた。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４１０．２０、実測値４１０．２５。
【０１４８】
ステップＢ
【０１４９】
【化２９】
2007523871.tif 000027
【０１５０】
ステップＡからの酸（８０ｍｇ、０．１９６ｍｇ）、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５μｌ、０．２３５ミリモル）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（７０μｌ、０．４０２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の溶液に、ＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル）を加えた。その反応物を室温で１０時間撹拌した後、濃縮して逆相ＨＰＬＣにより精製してシス／トランス異性体の４／１の混合物としての所望の生成物（７０ｍｇ、６１％）を生じさせた。Ｃ２８Ｈ３７Ｆ４Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値５８５．２４、実測値５８５．２。
【０１５１】
ステップＣ
【０１５２】
【化３０】
2007523871.tif 000028
【０１５３】
ステップＢの生成物（６０ｍｇ、０．１０２ミリモル）をＴＦＡ（２．５ｍｌ）にとった。この透明な溶液を室温で４０分間撹拌した後、真空中で濃縮して乾燥させた。この油状物を２ｍｌの４ＮのＨＣｌジオキサン溶液に溶解し、次いで真空中で濃縮して乾燥させ、白色固体としての所望の生成物（５０ｍｇ、８８％）を生じさせた。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ４Ｎ４ＯＳのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４８５．１９、実測値４８５．１５。
【０１５４】
ステップＤ
【０１５５】
【化３１】
2007523871.tif 000029
【０１５６】
ステップＣからの生成物（１００ｍｇ、０．１８０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の溶液に、ピリジン（５００μｌ、４．１６ミリモル）、続いてＡｃ２Ｏ（１３３μｌ、１．０４ミリモル）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した後、メタノール（０．５ｍｌ）を加えて急冷した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、シス／トランス異性体の混合物としての所望の生成物を生じさせた。Ｃ２５Ｈ３１Ｆ４Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値５２７．２０、実測値５２７．１５。
【０１５７】
（実施例２〜１２）
下の表に示すＲ１、Ｒ２およびＲ３におけるさまざまな置換基を用いて、実施例１で記載した手順にしたがって合成した。化合物は、市販品かまたは文献の手順にしたがって合成したかのいずれかである。
【０１５８】
【表１】
2007523871.tif 000030
2007523871.tif 000031
【国際調査報告】
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