(57)【要約】本発明は、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を大量に製造するための中間体の改良された製造方法を提供する。本製造方法は、塩基と非プロトン性溶媒の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンとを反応させることを含んでなる。得られた中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンを、オートクレーブ中、塩基の存在下で加水分解し、酸性条件で単離して所望の生成物を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基と非プロトン性溶媒の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンとを反応させ；
濾過により有機ケーキを分離し；
非プロトン性溶媒を回収して中間体を得；
得られた中間体をオートクレーブ内で塩基の存在下で加水分解し；
生成物を酸性条件下で単離した後、洗浄および乾燥して２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を得る
ことから本質的になる２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
中間体が２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
非プロトン性溶媒が好ましくはジメチルホルムアミドである請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
７０℃〜１５０℃の温度で反応を行う請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
好ましい温度範囲が８０℃−１４０℃である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
中間体を製造するための反応時間が２〜８時間である請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
好ましい反応時間が２〜５時間である請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンのモル比が１：０．５〜３の範囲である請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
好ましいモル比が１：０．９〜１．２の範囲である請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
２−クロロ−３−シアノピリジンと塩基のモル比が１：０．６〜２である請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
好ましいモル比が１：１〜１．５である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
製造された中間体が、非プロトン溶媒の回収後、精製することなく、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を得るための加水分解に用いることができる請求項１記載の製造方法。
【請求項１３】
中間体から２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための反応温度がｌ００℃〜１８０℃である請求項１記載の製造方法。
【請求項１４】
好ましい反応温度が１３０℃〜１６０℃である請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
中間体から２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための反応時間が４〜１２時間である、請求項１記載の製造方法。
【請求項１６】
好ましい反応時間が６〜９時間である請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
中間体から２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための反応圧力が３０〜１００ｐｓｉｇである請求項１記載の製造方法。
【請求項１８】
好ましい反応圧力が５５〜７５ｐｓｉｇである請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
塩基加水分解の後に得られた反応物を酸性化し、酸性化された反応物を濾過し、生成物を水で洗浄した後、乾燥して２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を得ることを含んでなる、請求項１記載の製造方法。
【請求項２０】
塩酸をｐＨ３．０になるまで添加することにより酸性条件下で生成物を単離することを含んでなる請求項１〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
明細書および実施例によってサポートされた上記のいずれかの請求項に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法に関し、該製造方法は、大量の２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するために最初に中間体を製造することからなる。
【背景技術】
【０００２】
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸は、広い商業的用途を有するピリジンカルボン酸の誘導体である。ピリジン誘導体は、例えば様々な農薬調製物、特にトウモロコシに選択的である除草剤、の製造のための中間体として使用されてきたように、生物科学の分野における用途について長年研究されてきた。
【０００３】
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法は公知である。先行文献に開示されている２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法は、用いる化学反応過程、原料、使用する溶媒、およびさらには実験のパラメータについて互いに異なる。
【０００４】
欧州特許ＥＰ０,５４７,０３５（Hanagan Mary ann）には、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法が開示されている。開示されている製造方法は、２−メルカプトニコチン酸、水酸化ナトリウムおよびベンジルクロリドの溶液を調製して、この溶液を還流し、水で希釈し、これを３６％ＨＣｌを添加することにより酸性化して表題化合物を得るというものである。
【０００５】
さらに、米国特許第４,７６７,７６６号（Bakerら）には、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法が開示されており、これは、２−メルカプトニコチン酸、メタノール、ナトリウムメトキシドおよび臭化ベンジルの溶液を調製し、この溶液を攪拌し、水で希釈し、この溶液を氷酢酸でｐＨ７になるまで酸性化して所望の生成物を得るというものである。
【０００６】
先行文献において言及されている製造方法による生成物の収率は満足のいくものであるが、これらの製造方法は、主原料である２−メルカプトニコチン酸自身が高価な中間体であるため、経済上実行可能なものとはいえない。
【０００７】
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸は、塩基と非プロトン溶媒の存在下で２−クロロニコチン酸とベンジルメルカプタンとを反応させることによっても製造される。所望の生成物の収率は満足のいくものではなく、繰り返しになるが、この製造方法は経済上実行可能なものとはいえない。
【０００８】
公知の製造方法は、ベンジルハライドを用いたときに、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の合成中に、ベンジルアルコール等の特定の不純物が存在し、これが最終生成物から単離するのが困難で望まない工程の追加となり、製造のコストがかかり時間も要するという事実を含め、様々な不都合に悩まされる。このことは、表題化合物の大規模生産において非常に不都合である。
【０００９】
したがって、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の、特に大規模生産のための改良された製造方法が必要とされる。大規模生産には、この化合物を費用効率の良い方法で製造することが求められる。
【００１０】
本明細書に開示する発明は、選択的な原料と適切な実験パラメータを用いる２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンの経済上実行可能な選択的合成を実証するものであり、この製造法によって商業的規模での工業的実現が容易になり、高い純度でより良好な収率が可能になる、
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の第１の態様は、経済上実行可能且つ大規模な製造方法であり、従来技術において言及されている不都合を解決する、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の改良された製造方法を提供する。
【００１２】
好ましい一態様では、本明細書は、塩基と非プロトン溶媒の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンとを反応させることによる、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法を開示する。
【００１３】
さらなる好ましい態様では、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で、２−クロロ−３−シアノピリジンをベンジルメルカプタンとともに加熱した後、生じた中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンをオートクレーブ中、塩基の存在下で加水分解し、酸性条件下で生成物を単離し、所望の生成物を高い純度と収率で得ることによる、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法を開示する。
【００１４】
さらなる好ましい態様では、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための、塩基と非プロトン溶媒の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンとを反応させることによる中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンの製造方法であって、該反応が７０〜１５０℃、好ましくは８０〜１４０℃の範囲の温度で行われる、製造方法を開示する。
【００１５】
さらなる好ましい態様では、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための、塩基と非プロトン溶媒の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンとを反応させることによる中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンの製造方法であって、該中間体の製造のための反応時間が２〜８時間、好ましくは２〜５時間である、製造方法を開示する。
【００１６】
さらなる好ましい態様では、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための、塩基と非プロトン溶媒の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンとを反応させることによる中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンの製造方法であって、２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンのモル比が１：０．５〜３、好ましくは１：０．９〜１．２の範囲である、製造方法を開示する。
【００１７】
さらなる好ましい態様では、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法であって、中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンからの２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造の反応温度が１００〜１８０℃、好ましくは１３０〜１６０℃である、製造方法を開示する。
【００１８】
さらなる好ましい態様では、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法であって、中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンからの２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造のための反応時間が４〜１２時間、好ましくは６〜９時間である、製造方法を開示する。
【００１９】
さらなる好ましい態様では、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法であって、中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンからの２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造のための反応圧力が３０〜１００ｐｓｉｇ、好ましくは５５〜７５ｐｓｉｇである、製造方法を開示する。
【００２０】
さらなる好ましい態様では、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法であって、オートクレーブ中、塩基の存在下で中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンを加水分解し、塩酸をｐＨ３．０になるまで添加することにより酸性条件にして生成物を析出させることを含んでなる製造方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の開示された態様は、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造方法に関し、望ましくない生成物の形成が回避され、望ましくない製造工程が排除されて、高い純度と収率で、比較して時間と費用の効率が高くなるという点において、従来の製造方法に対して有用である。
【００２２】
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の改良された製造方法を提供する。本製造方法は、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンをベンジルメルカプタンとともに加熱した後、得られた中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンをオートクレーブ中、塩基の存在下で加水分解し、生成物を酸性条件下で単離して所望の生成物を高い純度と収率で得ることを含んでなる。
【００２３】
本発明の好ましい態様は、２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を製造するための、塩基と非プロトン溶媒の存在下で２−クロロ−３−シアノピリジンとベンジルメルカプタンとを反応させることによる中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンの製造方法を提供する。
【００２４】
ベンジルメルカプタンおよび本発明において用いられる塩基、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、の量は、２−クロロ−３−シアノピリジン１モルあたり、１〜３モル、より好ましくは１〜１．５モルの範囲である。用いるベンジルメルカプタンおよび塩基の量が１モル未満だと未反応の２−クロロ−３−シアノピリジンの量が多くなり、また、３モルを超える量を用いるのは経済上不利である。それ以降は、用いた量に見合う効果は得られない。
【００２５】
中間体２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンを製造するための本発明において用いる反応温度は、７０〜１５０℃、好ましくは８０〜１４０℃の範囲である。反応温度が低いと反応速度は遅くなり、反応に長い時間を要する。一方、反応温度が１５０℃を超えると、反応速度は速くなるが生成物の選択性は低くなる。
【００２６】
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸を大量に製造するための中間体である２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンの製造方法において用いられる非プロトン性溶媒は、ペルフルオロヘキサン、トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、四塩化炭素、トルエン、トリエチルアミン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、１,２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、２−ブタノン、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレン炭酸塩からなる群から選択されるか、または任意の他の非プロトン性溶媒を本製造方法に用いることができる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、最小限の副生成物の形成で予想以上に高い収率の所望の生成物が得られるので、最も好ましい溶媒である。
【００２７】
本発明は、中間体の製造方法を提供し、本方法は、溶媒を減圧下で蒸留することにより回収して後のバッチにおいて再使用することができ、２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンが底に残留物として沈降し、これを精製することなく次の工程に用いて純粋な表題化合物を高い収率で得ることができる。
【００２８】
得られた残留物は、オートクレーブ中、塩基の存在下で加水分解した後、酸性条件で単離して所望の生成物を得ることができる。
【００２９】
本製造方法において用いる塩基は、任意のアルカリ金属の過酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジン１モルあたり、通常１モル〜４モルの範囲、好ましくは１．５モル〜２．５モルの範囲である。
【００３０】
以下の実施例において好ましい態様をさらに説明する。
【実施例】
【００３１】
実施例１
２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジンの製造
８５ｇの２−クロロ−３−シアノピリジン、９８．２ｇの無水炭酸カリウム粉末および６００ｇのジメチルホルムアミドを混合し懸濁液を得た。この懸濁液に、ジメチルホルムアミド２５０ｍＬ中のベンジルメルカプタン７９．２ｇの溶液を８０〜９０℃にて約３時間かけて滴加した。反応物を同じ温度で２時間攪拌した。温度を１２０℃までゆっくりと昇温させた。次いで、反応混合物を１２０〜１３０℃にて約１．５時間反応させた。その後、加熱を止め、反応物を室温になるまで放置した。有機ケーキを濾過により分離した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸留し、底に沈殿した残留物２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジン１５０ｇは次の工程に用いるのに十分に純粋であった。
【００３２】
実施例２
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造
４００ｇの１２．５％苛性溶液をオートクレーブ内に入れた。これに、前の工程で形成した２−（フェニルメチルチオ）−３−シアノピリジン１５０ｇを加えた。温度を１４０℃まで上げた。反応装置の圧力を５０〜７５ｐｓｉｇにした。反応混合物を１４０〜１５０℃にて７時間維持した。加水分解した後、３５％塩酸をｐＨ３．０になるまで添加することにより生成物を沈殿させた。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄した後、オーブン内で乾燥させて１３５．０ｇの白色〜灰白色の生成物２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸（収率９０．７７％）（ＨＰＬＣによる解析９９．４９％）を得た。
【００３３】
比較例
実施例３
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造
ジメチルホルムアミド７００ｇ中の炭酸カリウム９６．３７ｇの攪拌した懸濁液に、１００ｇの２−クロロニコチン酸を加えた。ジメチルホルムアミド３００ｇ中のベンジルメルカプタン８２．３８ｇの溶液を反応温度を８０〜９０℃に維持しながら２時間で加えた。反応の温度を１４０℃まで上昇させた後、さらに３時間維持した。反応が完了し、溶媒を回収した後、水５００ｇを加えた。希塩酸を用いて反応物のｐＨを下げることにより生成物を沈殿させた。ｐＨが４．５になると生成物２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸は完全に析出した。濾過および洗浄した後、ケーキを乾燥して１１０ｇの白色〜灰白色の固体の生成物２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸（収率７１．４９％）を得た（ＨＰＬＣによる解析９９．２３％）。
【００３４】
実施例４
２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸の製造
ジメチルスルホキシド７００ｇ中の炭酸カリウム９６．３７ｇの攪拌した懸濁液に、２−クロロニコチン酸１００ｇを加えた。反応温度を８０〜９０℃に維持しながら、ジメチルスルホキシド３００ｇ中のベンジルメルカプタン８２．３８ｇの溶液を２時間で加えた。反応温度を１４０℃まで昇温させた後、さらに３時間維持した。反応が完了し、溶媒を回収した後、水５００ｇを加えた。希塩酸を用いて反応物のｐＨを下げることにより生成物を析出させた。ｐＨ４．５になると生成物２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸は完全に析出した。濾過および洗浄した後、ケーキを乾燥して７５．５ｇの白色〜灰白色の固体の生成物２−（フェニルメチルチオ）−３−ピリジンカルボン酸（収率４９．０７％）を得た（ＨＰＬＣによる解析９９．１６％）。
【００３５】
開示した発明の特定の修飾および改良は、添付の請求の範囲によって単に限定された本発明の範囲から逸脱することなく、当業者が思いつくものである。
【国際調査報告】
2007532630.tif 000002
2007532630.tif 000003