(57)【要約】  本発明は、所望により１個以上の他の活性成分と組み合わせた血管内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容される塩の局所投与、ならびに、このような局所投与に適するデバイスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)局所投与または中空管への投与に適した医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは腔内医療デバイス、およびｂ)該医療デバイスに放出可能に固定されている治療的用量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を含む、医薬送達デバイスまたはシステム。
【請求項２】
ＰＴＫ７８７を含む、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
カテーテル送達システム、局所注入デバイス、留置デバイス、ステント、ステントグラフトまたはスリーブである、請求項１または２記載のデバイス。
【請求項４】
被覆ステントである、請求項１または２記載のデバイス。
【請求項５】
処置を必要とする哺乳類における中空管内の平滑筋細胞増殖および遊走、または増加した細胞増殖もしくは減少したアポトーシスまたは増加したマトリックス沈着を防止または処置する方法であって、治療的有効量の血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体チロシンキナーゼ阻害剤を局所投与することを含む、方法。
【請求項６】
血管壁の内膜肥厚を処置する方法であって、カテーテル利用デバイスまたは腔内医療デバイスからの、治療的有効量の血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体チロシンキナーゼ阻害剤の制御された送達を含む、方法。
【請求項７】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が式Ｉ
【化１】
2007530633.tif 000005
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０から２であり、
ｍは０から４であり、
Ｒ１およびＲ２は、(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって、部分式Ｉ＊
【化２】
2007530633.tif 000006
(架橋は２個の末端炭素原子を介して達成される)
の架橋を形成するか、または
(iii)一体となって、部分式Ｉ＊＊
【化３】
2007530633.tif 000007
(式中、１個または２個の環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は窒素であり、そして他方はいずれの場合もＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、２個を超えるこれらのラジカルがＮではなく；
Ｇは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、２個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線により特徴付けられる結合は、存在するとき、一重または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または、定義の化合物のＮ−オキシド(ここで、１個以上のＮ原子が酸素原子を担持する)、または、少なくとも１個の塩形成基を有するこのような化合物の塩。
【請求項８】
投与または送達が血管内、鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道である、請求項５または６記載の方法。
【請求項９】
投与または送達が、カテーテル送達システム、局所注入デバイス、留置デバイス、ステント、被覆ステント、スリーブ、ステントグラフト、重合性腔内ペービングまたは制御放出マトリックスを使用して行われる、請求項５または６記載の方法。
【請求項１０】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、ステントまたはステントに適用したコーティングから投与する、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、ステントまたはステントに適用したコーティングから送達される、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
狭窄、再狭窄または炎症の処置のための、請求項５記載の方法。
【請求項１３】
狭窄、再狭窄または炎症の処置のための、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、増殖性疾患、特に血管疾患の防止および処置用薬剤送達システムに関する。
【０００２】
多くのヒトが、心臓および他の主要臓器を灌流する血管の進行的遮断が原因の循環疾患に苦しんでいる。このようなヒトにおける重篤な血管遮断は、しばしば虚血性傷害、高血圧、卒中または心筋梗塞に至る。冠動脈または末梢血流を制限するまたは塞ぐアテローム硬化性病巣は、冠動脈心臓疾患および卒中を含む、虚血性疾患関連罹病および致死の主要な原因である。疾患進行を停止し、そして、心筋または他の臓器が危険にさらされるより進行した疾患状態を阻止するために、経皮経管的冠動脈血管形成術(ＰＣＴＡ)、経皮経管的血管形成術(ＰＴＡ)、アテレクトミー、バイパス術または他のタイプの血管移植法のような、医学的血管再生法を使用する。
【０００３】
様々な血管再生法後のアテローム硬化性冠動脈の再狭小化(再狭窄)は、使用する方法および動脈部位に依存して、この処置に付される患者の１０−８０％で起こる。アテローム硬化性動脈硬化症により閉塞された動脈の開口の他に、血管再生はまた、血管壁内の内皮細胞および平滑筋細胞を傷つけ、故に血栓性および炎症性応答を開始させる。血小板由来増殖因子のような細胞由来増殖因子、浸潤しているマクロファージ、白血球または平滑筋細胞そのものが、平滑筋細胞における増殖性および遊走性応答を引き起こす。局所の増殖および遊走と同時に、炎症性細胞はまた血管傷害の部位に侵入し、血管壁のより深い層に移動し得る。増殖／遊走は、通常傷害後１〜２日で起こり、使用する血管再生法に依存して、数日間〜数週間続く。
【０００４】
アテローム硬化性病巣中および移動媒体中の両方の細胞が増殖し、そして／または相当量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走および細胞外マトリックス合成は、傷害を受けた内皮層が修復するまで続き、その時点で、増殖が内膜内で遅くなる。新規に形成された組織は新生内膜、内膜肥厚または再狭窄病巣と呼ばれ、通常、血管管腔の狭小化をもたらす。さらに、管腔狭小化は、構成的リモデリング、例えば血管リモデリングにより起こり得て、さらなる内膜肥厚または過形成に至る。
【０００５】
従って、例えば外科的傷害、例えば血管再生誘発傷害を含む、傷害後に起こる、例えば、心臓もしくは他の移植片でも起こる、内膜肥厚または再狭窄を防止および処置するための、有効な処置および薬剤送達システムの必要性が存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ(血管内皮増殖因子)受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体が、例えば、米国特許６,２５８,８１２に記載されており、これを引用して本明細書に包含する。このような化合物は、脱制御された血管形成に関連する疾患、とりわけ乳癌、結腸の癌、肺癌、とりわけ小細胞肺癌、および前立腺の癌のような新生物疾患(固形腫瘍)の処置に有用であると報告されている。
【０００７】
驚くべきことに、本発明により、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけ本明細書に定義の式Ｉの化合物、および特に、ＰＴＫ７８７が、所望により他の活性化合物、例えば抗増殖性化合物と組み合わせて、病巣部位に局所的に適用したとき、有益な効果を有することが判明した。
【０００８】
故に、本発明は、例えば外科的傷害、例えば血管再生誘発傷害を含む、傷害後に起こる、例えば、心臓もしくは他の移植片でも起こる、内膜肥厚または再狭窄を処置または防止するための方法であって、治療的有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。
【０００９】
本発明で用いるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、特に、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物もしくは抗体、またはＶＥＧＦに結合する化合物、例えばＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ００／３７５０２、ＷＯ９４／１０２０２およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載のタンパク質、小分子またはモノクローナル抗体、M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218により、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996により、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214により、J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載のもの、M. S. O’Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinTM、M. S. O’Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinTMから選択できる。
【００１０】
好ましくは、本発明は、例えば外科的傷害、例えば血管再生誘発傷害を含む、傷害後に起こる、例えば、心臓もしくは他の移植片でも起こる、内膜肥厚または再狭窄の処置または防止法であって、治療的有効量の式Ｉ
【化１】
2007530633.tif 000002
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０から２であり、
ｍは０から４であり、
Ｒ１およびＲ２は、(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって、部分式Ｉ＊
【化２】
2007530633.tif 000003
(架橋は２個の末端炭素原子を介して達成される)
の架橋を形成するか、または
一体となって、部分式Ｉ＊＊
【化３】
2007530633.tif 000004
(式中、１個または２個の環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は窒素であり、そして他方はいずれの場合もＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨ。ただし、２個を超えるこれらのラジカルがＮではなく；
【００１１】
Ｇは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、２個以上のラジカル
Ｚが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線により特徴付けられる結合は、存在するとき、一重または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または、定義の化合物のＮ−オキシド(ここで、１個以上のＮ原子が酸素原子を担持する)、または、少なくとも１個の塩形成基を有するこのような化合物の塩、特にコハク酸塩を、それを必要とする温血動物、好ましくはヒトに投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
式Ｉの化合物の定義において使用するラジカルおよび記号は、米国特許６,２５８,８１２に記載の通りの意味を有する。
好ましい式Ｉの化合物はＰＴＫ７８７である。
【００１３】
本明細書で使用する“ＰＴＫ７８７”は、ｒ、ｎおよびｍが各々０であり、Ｒ１およびＲ２が一体となって部分式Ｉ＊の架橋を形成し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが各々ＣＨであり、Ｇがメチレンであり、Ｘがイミノであり、Ｙが４−クロロフェニルであり、そして波線により特徴付けられる結合が二重結合である、式Ｉの化合物を意味する。
【００１４】
本発明によって、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、唯一の活性成分として、または、免疫抑制性剤、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、またはＦＫ５０６、ＥＤＧ−受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０、抗炎症剤、例えばステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾン、ＮＳＡＩＤ、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブまたはバルデコキシブ、またはアスコマイシン、例えばＡＳＭ９８１、抗血栓剤または抗凝血剤、例えばヘパリン、IIｂ／IIIａ阻害剤など、抗増殖性剤、例えばタキサン類、例えばタキソール、パクリタキセルまたはドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、またはエポチロンまたはその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化または脱安定化剤、ＶＥＧＦの阻害剤ではないチロシンキナーゼ阻害剤、例えばスタウロスポリンおよび関連小分子、例えばＵＣＮ−０１、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、Perifosine、Limofosine、ミドスタウリン、ＲＯ３１８２２０、ＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１、ＬＹ３７９１９６、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＡＧ１２９６など、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物もしくは抗体またはＰＤＧＦに結合する、もしくはＰＤＧＦ受容体発現を減少させる化合物、例えばＳＴＩ５７１、ＣＴ５２９２３、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３,４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオンなど、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物もしくは抗体、またはＥＧＦに結合する、もしくはＥＧＦ受容体発現を減少させる化合物、例えばＷＯ９７／０２２６６に記載の化合物、例えば実施例３９の化合物、レチノイン酸、ＺＤ１８３９(Iressa)、アルファ−、ガンマ−またはデルタ−トコフェロールまたはアルファ−、ガンマ−またはデルタ−トコトリエノール、またはＧＲＢ２に作用する化合物、ＩＭＣ−Ｃ２２５、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する、スタチン、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン(nivastatin)、管腔内皮の内皮再増殖を促進するであろう増殖因子産生を刺激する化合物、タンパク質、増殖因子または化合物、例えばＦＧＦ、ＩＧＦ、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチミスタット(batimistat)、マリミスタット(marimistat)、トロカード(trocade)、ＣＧＳ２７０２３、ＲＳ１３０８３０またはＡＧ３３４０、キナーゼのモジュレーター(すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト)、例えばＪＮＫ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫまたはＳＴＡＴ、または(ＮＯ)またはＮＯドナーの放出を刺激する化合物、例えばジアゼニウムジオレート(diazeniumdiolate)、Ｓ−ニトロソチオール、メソイオンオキサトリアゾール、イソソルビドの組み合わせと組み���わせて適用できる。
【００１５】
本発明はまた、例えば上記の通りのカルシニューリン阻害剤、例えば上記の通りのＥＤＧ−受容体アゴニスト、例えば上記の通りの微小管安定化または脱安定化剤、例えば上記の通りのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物もしくは抗体またはＰＤＧＦに結合するもしくはＰＤＧＦ受容体の発現を減少させる化合物、例えば上記の通りのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物もしくは抗体またはＥＧＦに結合するもしくはＥＧＦ受容体の発現を減少させる化合物、例えば上記の通りのスタチン、例えば上記の通りの管腔内皮の内皮再増殖を促進するであろう増殖因子産生を刺激する化合物、タンパク質、増殖因子または化合物、例えば上記の通りのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば上記の通りのキナーゼのモジュレーター(すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト)、または例えば上記の通りの(ＮＯ)またはＮＯドナーの放出を刺激する化合物と組み合わせた、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の局所投与または送達を提供する。
【００１６】
本発明の特定の発見に従い、下記が提供される：
１. 中空管における平滑筋細胞増殖および遊走、または増加した細胞増殖もしくは減少したアポトーシスまたは増加したマトリックス沈着を防止または処置する方法であって、治療的有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、所望により例えば上記の通りの１個以上の他の活性成分と組み合わせて局所投与することを含む、方法。
【００１７】
２. 血管壁の内膜肥厚を処置する方法であって、任意のカテーテル利用デバイスまたは腔内医療デバイスからの、治療的有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の、所望により例えば上記の通りの１個以上の他の活性成分と組み合わせた、制御された送達を含む、方法。
【００１８】
好ましくは処置すべき疾患は、狭窄、例えば血管再生または新血管新生後の再狭窄、および／または炎症および／または血栓症である。
【００１９】
３. ａ)局所投与または中空管への投与に適した医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは腔内医療デバイス、およびｂ)該カテーテル利用送達デバイスまたは医療デバイスに各々放出可能に固定されている、所望により治療的用量の例えば上記の通りの１個以上の他の活性成分と組み合わせた、治療的用量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を含む、医薬送達デバイスまたはシステム。
【００２０】
このような局所送達デバイスまたはシステムは、冠動脈、頸動脈、腎臓動脈、末梢動脈、脳動脈または何らかの他の動脈もしくは静脈部位を含む、全ての血管部位で行われる、血管再生、バイパスまたは移植法の補助剤として狭窄または再狭窄を減少させるために、ポリテトラフルオロエチレン移植ありまたはなしのおよびステント留置ありまたはなしの動脈−静脈透析アクセスの場合におけるような動脈(anastomic)狭窄を減少させるために、または何らかの他の心臓もしくは移植法、または先天性血管介入と組み合わせて、使用できる。
【００２１】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、以後“薬剤”と呼ぶ。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用し得る、例えば上記の通りの他の活性成分は、以後、まとめて“補助剤”と呼ぶ。薬剤(複数もある)は、薬剤または薬剤＋補助剤を意味すべきである。
【００２２】
局所投与は、好ましくは血管病巣部位でまたはその近くで行う。
投与は、下記経路の１個以上によるものであり得る：カテーテルまたは他の血管内送達システムを介して、鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道に。中空管は、循環系管、血管(動脈または血管)、組織内腔、リンパ管、栄養補給管(alimentary canal)を含む消化管、呼吸器、排泄系管、生殖器系管および導管、体腔管などを含む。薬剤(複数もある)の局所投与または適用は、該薬剤(複数もある)の濃縮された送達を可能にし、他の投与経路を介しては得られない、標的組織における組織レベルを達成する。
【００２３】
中空管への局所薬剤送達手段は、中空管の内部または外部いずれかへの薬剤の送達によるものであり得る。局所薬剤送達は、カテーテル送達システム、局所注入デバイスもしくはシステムまたは留置デバイスを含む。このようなデバイスまたはシステムは、ステント、被覆ステント、腔内スリーブ、ステントグラフト、リポソーム、制御放出マトリックス、重合性腔内ペービング、または他の血管内デバイス、塞栓性送達粒子、親和性を利用した送達のような細胞ターゲティング、中空管周囲の内部パッチ、中空管周囲の外部パッチ、中空管カフ、外部ペービング、外部ステントスリーブなどを含むが、これらに限定されない。その開示を引用により本明細書に包含する、Eccleston et al. (1995) Interventional Cardiology Monitor 1:33-40-41 and Slepian, N.J. (1996) Intervente. Cardiol. 1:103-116またはRegar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and local drug delivery. Br Med Bull 2001,59:227-48を参照のこと。
【００２４】
“生体適合性”は、例えば、血栓形成および／または炎症を含む、負の組織反応を誘発しないか、誘発が最小限である、物質を意味する。
【００２５】
薬剤(複数もある)の送達または投与は、ステントまたはスリーブまたはシースを使用して行い得る。薬剤(複数もある)がその中に満たされているまたは組み込まれているポリマーまたは他の生体適合性物質、例えば多孔性セラミック、例えばナノ多孔性セラミックから成るまたはそれらで被覆された腔内ステントを使用できる。このようなステントは、生物分解性であるか、または、永久的な使用を意図するときは金属もしくは合金、例えばＮｉおよびＴｉ、または他の安定な物質で製造できる。薬剤(複数もある)はまた多孔または溝を含むように修飾されているステントまたは移植変本体(graft body)の金属に取り込まれていてもよい。また、薬剤(複数もある)を含む、ポリマーまたは他の生体適合性物質から製造される管腔側および／または反管腔側コーティングもしくは外部スリーブも局所送達に使用できる。
【００２６】
ステントは、一般に、閉塞を軽減するために管の内腔の内側に残す管状構造として使用する。それらは、膨張されていない形で管内腔に挿入され、次いで、血管の壁組成に関連する閉塞を剪断し、破壊し、拡大された管腔を得るために、自発的に(自己伸長ステント)、または、その場で第二のデバイス、例えば、狭窄した血管または体内通路内で膨張するカテーテルにマウントされた血管形成バルーンの助けを借りて膨張し得る。
【００２７】
例えば、薬剤(複数もある)は多くの方法で、そして任意の生体適合性物質を使用して、ステントに取り込まれまたは固定され得る；それは、例えばポリマーまたは重合性マトリックスに挿入され、ステントの外側に噴霧されてよい。薬剤(複数もある)と重合性物質の混合物を溶媒または溶媒混合物中に調製し、ステントの表面に、ディップコーティング、ブラシコーティングおよび／またはディップ／スピンコーティングにより適用し、溶媒を蒸発させて、封入された薬剤(複数もある)を伴う薄膜を残し得る。微孔、支柱または溝から薬剤(複数もある)が送達されるステントの場合、ポリマーの溶液をさらに外層として適用し、薬剤(複数もある)放出を制御し得る；あるいは、薬剤が微孔、支柱または溝に含まれていてよく、そして補助剤が外層に含まれていてもよく、また逆も可能である。薬剤はまたステントの内層に、そして補助剤は外装に固定されていてよく、または逆も可能である。薬剤(複数もある)はまたステント表面に共有結合により結合してよく(例えばエステル、アミドまたは無水物)、化学的誘導化を含む。薬剤(複数もある)はまた、生体適合性多孔性セラミックコーティング、例えばナノ多孔性セラミックコーティングに組み込まれていてよい。
【００２８】
重合性物質の例は、生体適合性分解可能物質、例えばラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド；ポリラクチド−グリコリド；ポリカプロラクトン−グリコリド；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリホスファゼン；ポリ(エーテル−エステル)コポリマー、例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、またはそれらの混合物；および生体適合性非分解性物質、例えばポリジメチルシロキサン；ポリ(エチレン−ビニルアセテート)；アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、例えばポリブチルメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチルメチルメタクリレート)；ポリビニルピロリジノン；ポリテトラフルオエチレンのようなフッ素化ポリマー；セルロースエステルを含む。
【００２９】
重合性マトリックスを使用するとき、それは２層、例えば薬剤(複数もある)が組み込まれている基層、例えばエチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレート、および薬剤が存在せず、薬剤(複数もある)の拡散コントロールとして作用するトップコート、例えばポリブチルメタクリレートから成り得る。あるいは、薬剤は基層に含まれていてよく、そして補助剤が外層に組み込まれていてよく、または逆も可能である。重合性マトリックスの合成の厚さは約１から２０μまたはそれ以上であり得る。
【００３０】
本発明の方法または本発明のデバイスもしくはシステムによって、薬剤(複数もある)は受動的に、能動的に、または、活性化、例えば光活性化の下に溶出し得る。
【００３１】
薬剤(複数もある)は、重合性物質またはステントから薬剤から長時間にわたり溶出し、周りの組織に、例えば、約１ヶ月〜１年にわたり入る。本発明に従う局所送達は、循環している化合物は低濃度で、疾患部位への薬剤(複数もある)の高い濃縮を可能にする。局所送達適用に使用する薬剤(複数もある)の用量は、使用する化合物、処置すべき状態および所望の効果に依存して変化するであろう。本発明の目的のために、治療的有効量を投与するであろう。治療的有効量は、細胞増殖を阻害し、疾患状態の防止および処置をもたらすのに十分な量と解釈される。具体的に、例えば、血管再生後の再狭窄の防止もしくは処置、または抗腫瘍処置のために、局所送達は、全身投与よりも少ない化合物を必要とし得る。
【００３２】
薬剤(複数もある)の有用性は例えば、下記の方法に従った動物試験法ならびに臨床において証明できる。下記実施例は本発明を限定することなく、説明する。
【００３３】
Ａ１. ラット頸動脈バルーン傷害モデルにおける２８日目の遅い新生内膜病巣形成の阻害
多くの化合物が、ラットバルーン処置頸動脈モデルにおいて２週間目には脈管内膜病巣形成を阻害することが示されているが、４週間目に効果が証明されている化合物はほとんどない。式Ｉの化合物を、下記ラットモデルで試験する。
【００３４】
ラットに経口でプラセボまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば式Ｉの化合物、例えばＰＴＫ７８７を投与する。毎日の投与を手術３日前から開始し、３１日間続ける。ラット頸動脈を、Clowes et al. Lab. Invest. 1983;49;208-215に記載の方法を使用してバルーンにより傷つける。バルーン傷害２８日後に殺した後、頸動脈を摘出し、組織学的および形態学的評価のために処理する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物の能力が、バルーン傷害後の新生内膜病巣形成を著しく阻害することが証明できる。
【００３５】
Ａ２. ウサギ腸骨ステントモデルにおける２８日目の再狭窄阻害
組み合わせた血管形成術およびステント留置法を、ニュージーランド白色ウサギ腸骨動脈で行う。腸骨動脈バルーン傷害を、３.０×９.０mm  血管形成バルーンを動脈の中程で膨張させ、その後１バルーン長カテーテルを“引き戻す”ことにより行う。バルーン傷害を２回繰り返し、３.０×１２mm  ステントを６気圧で３０秒、腸骨動脈内で展開させる。バルーン傷害およびステント設置を、次いで同じ方法で、逆側の腸骨動脈で行う。ステント展開後血管造影を行う。全ての動物に、経口アスピリン４０mg／日を毎日抗血小板治療として投与し、標準低コレステロールウサギ餌で飼育する。ステント留置２８日後、動物を麻酔して殺し、動脈ツリーを１００mmHgで乳酸加リンゲルで数分灌流し、次いで１０％ホルマリンで１００mmHgで１５分灌流する。末梢大動脈と近位大腿骨動脈の間の血管切片を摘出し、動脈血管外膜周囲(periadventitial)組織を除去する。動脈のステント留置した切片をプラスチックに包埋し、そして切片を各ステントの近位、中間、および遠位から取る。全切片をヘマトキシリン−エオシンおよびMovatペンタクローム染色で染色する。コンピュータによる面積測定を行い、内弾性板(ＩＥＬ)、外弾性板(ＥＥＬ)および内腔の面積を決定する。新生内膜および新生内膜厚さを、ステント支柱の場所およびその間の両方で測定する。血管面積をＥＥＬ内の面積として測定する。データを平均±ＳＥＭとして示す。組織学的データの統計学的分析を、動物あたり２個のステント留置動脈と動物あたりの平均生成と共に測定するという事実のため、分散分析(ＡＮＯＶＡ)を使用して行う。Ｐ＜０.０５を統計学的有意と見なす。
【００３６】
ＰＴＫ７８７を、ステント留置１日前に最初の投与として経口胃管栄養法により経口投与し、次いで、最初の用量の５０％をステント留置の日からステント留置２７日後まで投与する。このモデルにおいて、２８日目にＰＴＫ７８７存在下での再狭窄病巣形成の程度の著しい減少を見ることができ、他方で、プラセボ処置動物では、プロテオグリカン／コラーゲンマトリックス中の多量の平滑筋細胞から成り、そして見かけ上完全な内皮治癒された病巣を伴うかなりの新生内膜形成がある。
【００３７】
Ａ３. ステントの製造
ステントを秤量し、次いでコーティングのためにマウントする。ステントを回転させながら、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物に溶解したポリラクチドグリコリド、０.７５mg／mlのＰＴＫ７８７および０.００１５mg／ml  ２,６−ジ−ｔｅｒｔ.−ブチル−４−メチルフェノールの溶液を、その上に噴霧する。該被覆ステントを次いでスプレーから離し、空気乾燥させる。最終秤量後、ステント上のコーティングの量を決定する。
【００３８】
Ａ４. 水性溶液中へのポリマーコーティングからのＰＴＫ７８７の放出
上記の通りの被覆ステントの４個の２cm切片を、７.４のｐＨを有する１００mLのリン酸緩衝液(ＰＢＳ)に入れる。各シリーズからの別の４個の切片を、１００mLのポリエチレングリコール(ＰＥＧ)／水溶液(４０／６０ｖ／ｖ、ＰＥＧのＭＷ＝４００)に入れる。該ステント切片を３７℃でシェーカー中でインキュベートする。緩衝液およびＰＥＧ溶液を毎日変え、異なるアッセイを該溶液で行い、放出されたＰＴＫ７８７濃度を決定する。このような方法により、被覆ステントからの安定なＰＴＫ７８７の放出を示すことができる。“安定なＰＴＫ７８７の放出”なる用語は、薬剤放出率の１０％未満の変動が観察されることを意味する。
【００３９】
Ａ５. 血漿中へのポリマーコーティングからのＰＴＫ７８７の放出
血漿中へのＰＴＫ７８７の出も試験できる。被覆ステントの１cm切片を、凍結乾燥形態の、１mLの滅菌脱イオン水添加により再構成した１mLのクエン酸処置ヒト血漿(Helena Labs.から)に入れる。ステント血漿溶液３組を３７℃でインキュベートし、血漿を毎日変える。異なるアッセイを該溶液で行い、放出されたＰＴＫ７８７濃度を決定する。このような方法により、被覆ステントから血漿への安定なＰＴＫ７８７放出を証明できる。“安定なＰＴＫ７８７の放出”なる用語は、薬剤放出率の１０％未満の変動が観察されることを意味する。
【００４０】
Ａ６. 体温での薬学的に許容されるポリマー中のＰＴＫ７８７の安定性
ＰＤＧＦ刺激受容体チロシンキナーゼアッセイを、各サンプルの最後の切片で行い、ＰＴＫ７８７活性を決定できる。同様の試験を遊離ＰＴＫ７８７で行うことができる。ＰＤＧＦ刺激受容体チロシンキナーゼ活性のインビトロでの阻害を、ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦ受容体免疫複合体で、E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52, 5353-5358(1992)により記載された方法に準じて測定できる。このような方法により、遊離ＰＴＫ７８７およびポリマーコーティング中のＰＴＫ７８７の安定性を比較できる。
【国際調査報告】
2007530633.tif 000008
2007530633.tif 000009
2007530633.tif 000010
2007530633.tif 000011