(57)【要約】７位にアミノアルキル置換基を有する、置換された５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン化合物を調製するための方法が、開示される。置換された５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン化合物は、中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置におけるＡ２ａレセプターアンタゴニストとして有用である。本発明はさらに、上記の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７
【化１】
2007513091.tif 000035
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、ここで；
Ｌは、アルキレンであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１−アリール、Ｒ１−ヘテロアリールまたはシクロアルケニルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または
【化２】
2007513091.tif 000036
であり、そして
Ｚは、アリール、Ｒ５−アリール、アラルキル、Ｒ５−アラルキル、ヘテロアリール、Ｒ５−ヘテロアリール、（アリール）２アルキル−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、
【化３】
2007513091.tif 000037
、Ｒ５−アリール−ＣＨ（ＯＨ）−もしくはアリール−ＣＨ（ＯＨ）−であるか；またはＱが、
【化４】
2007513091.tif 000038
である場合、Ｚはまた、フェニルアミノもしくはピリジルアミノであるか；
あるいは
ＺおよびＹは一緒になって
【化５】
2007513091.tif 000039
であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して２または３であり；
Ｑは、
【化６】
2007513091.tif 000040
であり；
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基であるか、または同じ炭素上の２個のＲ４の置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、ジアルキル−アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルコキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルコキシ、カルボキシ−アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、シクロアルキル−アルコキシ、ジアルキル−アミノ−アルコキシ、モルホリニル、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アルキルカルボニル−アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、またはフェノキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であるか；あるいは隣接したＲ５の置換基は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そして該Ｒ５の置換基が結合する炭素原子と環を形成し；
Ｒ６は、アルキル、アリール、Ｒ５−アリール、アラルキル、Ｒ５−アラルキル、ヘテロアリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−シクロアルキル、シクロアルキル、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジアルキル−アミノメチルまたは
【化７】
2007513091.tif 000041
であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３およびアルコキシ−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり；
そして
Ｒ１３は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ２−であり；
以下の工程
ａ）式６
【化８】
2007513091.tif 000042
の化合物をハロゲン化およびホルミル化させて、式５
【化９】
2007513091.tif 000043
の化合物を得る工程であって、
ここでＸは、ハロゲンである工程
（ｂ）塩基の存在下で、該式５の化合物を式４
【化１０】
2007513091.tif 000044
のヒドラジンと結合させて、式３
【化１１】
2007513091.tif 000045
の化合物を形成させる工程
（ｃ）該式３の化合物を式ＨＯ−Ｌ−ＮＨＮＨ２の化合物と反応させて、式２
【化１２】
2007513091.tif 000046
の化合物を形成させる工程
（ｄ）触媒量のハロゲン化金属または触媒量のハロゲン化塩および脱水剤の存在下で、該式２の化合物を反応させることによって、該式２の化合物を、同時に（１）環化および（２）ハロゲン化させて、式１
【化１３】
2007513091.tif 000047
の化合物を形成させる工程であって、
ここで、Ａは、ハロゲンである工程；
ならびに
（ｅ）塩基の存在下で、該式１の化合物を、式８
【化１４】
2007513091.tif 000048
の化合物と結合させることによって、該式７の化合物を調製する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
式７の化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、ここで：
Ｌは、エチレンであり；
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、
【化１５】
2007513091.tif 000049
であり、ここで、Ｑは、
【化１６】
2007513091.tif 000050
であり；
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−ＳＯ２−であり；
そして
Ｒ６は、Ｒ５−フェニルである、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニルであり；
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
Ｑは、
【化１７】
2007513091.tif 000051
であり；
ｍおよびｎは、各々２であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｚは、Ｒ５−フェニルであり；
そして
Ｒ５は、アルコキシおよびアルコキシアルコキシからなる群より選択される１個の置換基である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、Ａが、塩素または臭素である、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記式５の化合物のＸが、Ｃｌである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｂ）の塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４である、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｂ）の塩基が、Ｎａ２ＣＯ３である、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｅ）の塩基が、トリアルキルアミンである、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｅ）の塩基が、ジイソプロピルエチルアミドである、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記式ＨＯ−Ｌ−ＮＨＮＨ２の化合物が、２−ヒドロキシエチルヒドラジンである、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｄ）の脱水剤が、Ｐ２Ｏ５またはＰＯＣｌ３である、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記工程（ｄ）の脱水剤が、ＰＯＣｌ３であり、そして前記ハロゲン化金属が、ＺｎＢｒ２である、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１は、水素、Ｚは、Ｒ５−フェニルであり、そしてＲ５は、メトキシエトキシである、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｄ）の脱水剤が、Ｐ２Ｏ５である、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記工程（ｄ）のハロゲン化塩が、ＮａＣｌである、方法。
【請求項１６】
式７Ａ
【化１８】
2007513091.tif 000052
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を調製するための請求項１に記載の方法であって、以下の工程
ａ）式６
【化１９】
2007513091.tif 000053
の化合物をハロゲン化およびホルミル化させて、式５Ａ
【化２０】
2007513091.tif 000054
の化合物を得る工程
（ｂ）塩基の存在下で、該式５Ａの化合物を式４Ａ
【化２１】
2007513091.tif 000055
のヒドラジンと結合させて、式３Ａ
【化２２】
2007513091.tif 000056
の化合物を形成させる工程
（ｃ）該式３Ａの化合物を２−ヒドロキシエチルヒドラジンと反応させて、式２Ａ
【化２３】
2007513091.tif 000057
の化合物を形成させる工程
（ｄ）触媒量のハロゲン化金属または触媒量のハロゲン化塩および脱水剤の存在下で、該式２Ａの化合物を反応させることによって、該式２Ａの化合物を同時に（１）環化および（２）ハロゲン化させて、式１Ａ
【化２４】
2007513091.tif 000058
の化合物を形成させる工程であって、
ここでＡは、ハロゲンである工程
ならびに
（ｅ）塩基の存在下で、該式１Ａの化合物を式８Ａ
【化２５】
2007513091.tif 000059
の化合物と結合させることによって、該式７Ａの化合物を調製する工程、
を包含する、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記ハロゲン化金属が、ＺｎＢｒ２であり、そして前記脱水剤が、ＰＯＣｌ３である、方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、前記ハロゲン化塩が、ＮａＣｌであり、そして前記脱水剤が、Ｐ２Ｏ５である、方法。
【請求項１９】
式１
【化２６】
2007513091.tif 000060
の化合物を調製するための方法であって、
ここで、
Ｌは、アルキレンであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１−アリール、Ｒ１−ヘテロアリールまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０−２アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
触媒量のハロゲン化金属または触媒量のハロゲン化塩および脱水剤の存在下で、式２
【化２７】
2007513091.tif 000061
の化合物を反応させることによって、該式２の化合物を同時に（１）環化および（２）ハロゲン化させて、式１の化合物を形成させる工程、を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記脱水剤が、オキシハロゲン化リンである、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記脱水剤が、Ｐ２Ｏ５またはＰＯＣｌ３である、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記脱水剤が、ＰＯＣｌ３である、方法。
【請求項２３】
請求項１９に記載の方法であって、前記ハロゲン化金属が、ハロゲン化亜鉛である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記ハロゲン化金属が、ＺｎＢｒ２である、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記ハロゲン化金属が、ＺｎＢｒ２であり、そして前記脱水剤が、ＰＯＣｌ３である、方法。
【請求項２６】
請求項１９に記載の方法であって、前記ハロゲン化塩が、ＮａＣｌであり、そして前記脱水剤が、Ｐ２Ｏ５である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、７位にアミノアルキル置換基を有する、置換された５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特許文献１に開示されている置換された５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン化合物は、中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置におけるＡ２ａレセプターアンタゴニストとして有用である。
【０００３】
特許文献１は、ヒドラジンの脱水による転位を含む５−アミノ−２−置換−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための方法を開示している。
【特許文献１】国際公開第０１／９２２６４号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、式７
【０００５】
【化２８】
2007513091.tif 000002
【０００６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を調製するための方法に関し、ここで、
Ｌは、アルキレンであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１−アリール、Ｒ１−ヘテロアリールまたはシクロアルケニルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、または
【０００７】
【化２９】
2007513091.tif 000003
【０００８】
であり、そして
Ｚは、アリール、Ｒ５−アリール、アラルキル、Ｒ５−アラルキル、ヘテロアリール、Ｒ５−ヘテロアリール、（アリール）２アルキル−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、
【０００９】
【化３０】
2007513091.tif 000004
【００１０】
、Ｒ５−アリール−ＣＨ（ＯＨ）−もしくはアリール−ＣＨ（ＯＨ）−であるか；またはＱが、
【００１１】
【化３１】
2007513091.tif 000005
【００１２】
である場合、Ｚはまた、フェニルアミノもしくはピリジルアミノであるか；
あるいは
ＺおよびＹは一緒になって、
【００１３】
【化３２】
2007513091.tif 000006
【００１４】
であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して２または３であり；
Ｑは、
【００１５】
【化３３】
2007513091.tif 000007
【００１６】
であり；
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基であるか、または同じ炭素上の２個のＲ４の置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、ジアルキル−アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルコキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルコキシ、カルボキシ−アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、シクロアルキル−アルコキシ、ジアルキル−アミノ−アルコキシ、モルホリニル、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アルキルカルボニル−アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、またはフェノキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であるか；あるいは隣接したＲ５の置換基は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そしてそのＲ５の置換基が結合する炭素原子と環を形成し；
Ｒ６は、アルキル、アリール、Ｒ５−アリール、アラルキル、Ｒ５−アラルキル、ヘテロアリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−シクロアルキル、シクロアルキル、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジアルキル−アミノメチルまたは
【００１７】
【化３４】
2007513091.tif 000008
【００１８】
であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３およびアルコキシ−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり；
そして
Ｒ１３は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ２−であり；
以下の工程
ａ）式６
【００１９】
【化３５】
2007513091.tif 000009
【００２０】
の化合物をハロゲン化およびホルミル化させて、式５
【００２１】
【化３６】
2007513091.tif 000010
【００２２】
の化合物を得る工程であって、
ここで、Ｘは、ハロゲンである工程
（ｂ）塩基の存在下で、その式５の化合物を式４
【００２３】
【化３７】
2007513091.tif 000011
【００２４】
のヒドラジンと結合させて、式３
【００２５】
【化３８】
2007513091.tif 000012
【００２６】
の化合物を形成させる工程
（ｃ）その式３の化合物を式ＨＯ−Ｌ−ＮＨＮＨ２の化合物と反応させて、式２
【００２７】
【化３９】
2007513091.tif 000013
【００２８】
の化合物を形成させる工程
（ｄ）触媒量のハロゲン化金属または触媒量のハロゲン化塩および脱水剤の存在下で、その式２の化合物を反応させることによって、その式２の化合物を、同時に（１）環化および（２）ハロゲン化させて、式１
【００２９】
【化４０】
2007513091.tif 000014
【００３０】
の化合物を形成させる工程であって、
ここで、Ａは、ハロゲンである工程；
および
（ｅ）塩基の存在下で、その式１の化合物を、式８
【００３１】
【化４１】
2007513091.tif 000015
【００３２】
の化合物と結合させることによって、上記の式７の化合物を調製する工程
を包含する。
【００３３】
特に、本発明は、式１の化合物を式８の化合物と結合させて、式７の化合物を得ることに関するとともに、その式１の化合物の環化およびハロゲン化に関する。
【００３４】
（詳細な説明）
本発明の１つの局面は、式７の化合物を調製するための方法であって、ここで、Ｌは、エチレンであり；Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはシクロアルケニルであり；Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；Ｙは、
【００３５】
【化４２】
2007513091.tif 000016
【００３６】
であり、ここで、Ｑは、
【００３７】
【化４３】
2007513091.tif 000017
【００３８】
であり；Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−ＳＯ２−であり；そしてＲ６は、Ｒ５−フェニルである。
【００３９】
本発明の別の局面は、式７の化合物を調製するための方法であり、ここで、Ｒは、Ｒ１−フラニルであり；Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；Ｑは、
【００４０】
【化４４】
2007513091.tif 000018
【００４１】
であり；ｍおよびｎは、各々２であり；Ｒ４は、水素であり；Ｚは、Ｒ５−フェニルであり；そしてＲ５は、アルコキシおよびアルコキシアルコキシからなる群より選択される１個の置換基である。
【００４２】
本発明の別の局面は、式７の化合物を調製するための方法であり、ここで、Ａは、塩素または臭素である。
【００４３】
本発明の別の局面は、式７の化合物を調製するための方法であり、ここで、上記の式ＨＯ−Ｌ−ＮＨＮＨ２の化合物は、２−ヒドロキシエチルヒドラジンである。
【００４４】
本発明の別の局面は、式７の化合物を調製するための方法であり、ここで、上記の脱水剤は、Ｐ２Ｏ５またはＰＯＣｌ３であり、好ましくは、ＰＯＣｌ３である。
【００４５】
本発明の別の局面は、式７の化合物を調製するための方法であり、ここで、上記の脱水剤は、ＰＯＣｌ３であり、そして上記のハロゲン化金属は、ＺｎＢｒ２である。
【００４６】
本発明の別の局面は、式７の化合物を調製するための方法であり、ここで、Ｒは、Ｒ１−フラニルであり、Ｒ１は、水素であり、Ｚは、Ｒ５−フェニルであり、そしてＲ５は、メトキシエトキシである。
【００４７】
本発明の別の局面は、式７の化合物を調製するための方法であり、ここで、上記の脱水剤は、Ｐ２Ｏ５であり、そして上記のハロゲン化塩は、ＮａＣｌである。
【００４８】
本発明の別の局面は、式７Ａ
【００４９】
【化４５】
2007513091.tif 000019
【００５０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であり、以下の工程
ａ）式６
【００５１】
【化４６】
2007513091.tif 000020
【００５２】
の化合物をハロゲン化およびホルミル化させて、式５Ａ
【００５３】
【化４７】
2007513091.tif 000021
【００５４】
の化合物を得る工程
（ｂ）塩基の存在下で、その式５Ａの化合物を式４Ａ
【００５５】
【化４８】
2007513091.tif 000022
【００５６】
のヒドラジンと結合させて、式３Ａ
【００５７】
【化４９】
2007513091.tif 000023
【００５８】
の化合物を形成させる工程
（ｃ）その式３Ａの化合物を２−ヒドロキシエチルヒドラジンと反応させて、式２Ａ
【００５９】
【化５０】
2007513091.tif 000024
【００６０】
の化合物を形成させる工程
（ｄ）触媒量のハロゲン化金属または触媒量のハロゲン化塩および脱水剤の存在下で、その式２Ａの化合物を反応させることによって、その式２Ａの化合物を同時に（１）環化および（２）ハロゲン化させて、式１Ａ
【００６１】
【化５１】
2007513091.tif 000025
【００６２】
の化合物を形成させる工程であって、
ここで、Ａは、ハロゲンである工程
ならびに
（ｅ）塩基の存在下で、その式１Ａの化合物を式８Ａ
【００６３】
【化５２】
2007513091.tif 000026
【００６４】
の化合物と結合させることによって、上記の式７Ａの化合物を調製する工程、を包含する。好ましくは、式７Ａの化合物を形成させる方法において、上記のハロゲン化金属は、ＺｎＢｒ２であり、そして上記の脱水剤は、ＰＯＣｌ３である。代替として、式２Ａの環化およびハロゲン化は、ＮａＣｌおよびＰ２Ｏ５の存在下で起こる。
【００６５】
本発明のさらなる局面は、式１
【００６６】
【化５３】
2007513091.tif 000027
【００６７】
の化合物を調製するための方法であり、
ここで、
Ｌは、アルキレンであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１−アリール、Ｒ１−ヘテロアリールまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
触媒量のハロゲン化金属または触媒量のハロゲン化塩および脱水剤の存在下で、式２
【００６８】
【化５４】
2007513091.tif 000028
【００６９】
の化合物を反応させることによって、その式２の化合物を同時に（１）環化および（２）ハロゲン化させて、式１の化合物を形成させる工程、を包含する。
【００７０】
本発明のさらなる局面は、式１の化合物を調製するための方法であり、ここで、上記の脱水剤は、オキシハロゲン化リンであり；好ましくは、Ｐ２Ｏ５またはＰＯＣｌ３のいずれかである。
【００７１】
本発明のさらなる局面は、式１の化合物を調製するための方法であり、ここで、上記の脱水剤は、ＰＯＣｌ３であり、そして上記のハロゲン化金属は、ハロゲン化亜鉛であり、好ましくは、ＺｎＢｒ２である。代替として、本発明のさらなる局面は、式１の化合物を調製するための方法であり、ここで、上記のハロゲン化塩は、ＮａＣｌであり、そして上記の脱水剤は、Ｐ２Ｏ５である。
【００７２】
特許請求の範囲に記載した方法は、式７の化合物を製造し、その式７の化合物は、Ａ２ａレセプターアンタゴニスト活性を有し得、ならびに式７の化合物を製造するために使用される中間体化合物を製造する。
【００７３】
工程（ａ）において、式６の化合物は、式５の化合物に変換される。代表的に、前記の変換は、オキシハロゲン化リン（例えば、ＰＯＣｌ３）、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＥ）の存在下で、約９５℃〜約１０５℃、好ましくは約１００℃の温度で起こる。工程（ａ）において、ＰＯＣｌ３は、ハロゲン化剤であるが、しかし、それは、工程（ｄ）において後に示したように、脱水剤として使用され得る。
【００７４】
工程（ｂ）において、式５の化合物は、式４のヒドラジンと結合されて、式３の化合物を形成する。この反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ）、および無機塩基または有機塩基中で、約１０℃〜約１００℃の温度で、より好ましくは約２０℃〜約８０℃、さらにより好ましくは約３０℃〜約５０℃、最も好ましくは約４０℃の温度で行われる。適切な無機塩基の例は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４である。適切な有機塩基の例としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジンおよびＤＩＥＡが挙げられるが、それらに限定されない。さらに、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦおよびトルエンなど）もまた、この反応においてアセトニトリルを置換し得る。
【００７５】
約１〜２当量、好ましくは約１当量の式５の化合物が、使用され、そして約１〜２当量、好ましくは約１〜１．１当量の式４のヒドラジンが、使用される。好ましくは、約１当量の無機塩基が、使用される。好ましくは、式３の活性化化合物は、その反応の前に単離されない。
【００７６】
工程（ｃ）において、式３の化合物は、ＨＯ−Ｌ−ＮＨＮＨ２の化合物と反応して、式２の化合物を形成する。好ましくは、Ｌは、エチレンである。この反応は、非プロトン性有機塩基および／または無機塩基（上記を参照のこと）の存在下で、３０℃〜約１２０℃の温度範囲、好ましくは約５０℃〜約１００℃、さらにより好ましくは約７０℃〜９０℃、最も好ましくは約８０℃で行われる。約２当量のヒドロキシアルキルヒドラジンが、使用される。
【００７７】
工程（ｄ）において、式２の化合物が得られ、触媒量のハロゲン化金属および脱水剤または触媒量のハロゲン化塩および脱水剤の存在下で、その式２の化合物を反応させることによって、その式２の化合物を同時に（１）環化および（２）ハロゲン化させて、式１の化合物を形成させ、その式１の化合物は、以下の式：
【００７８】
【化５５】
2007513091.tif 000029
【００７９】
であり得るが、これらに限定されない。工程（ｄ）は、上記の式２の化合物の同時に起こるハロゲン化および環化を記載しているが、改変（例えば、ハロゲン化および環化が、別々の工程として起こる別々の２段階工程）は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【００８０】
この反応は、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、約８０℃〜約１２０℃の温度範囲で、より好ましくは９０℃〜約１１０℃、最も好ましくは１００℃で行われ、次いで、その後、約０℃の温度まで冷却およびクエンチされる。
【００８１】
ハロゲン化金属の特定の例としては、ＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２およびＺｎＢｒ２が挙げられるが、これらに限定されない。リンオキシ化合物（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｏｘｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）および金属塩の組み合わせ（例えば、Ｐ２Ｏ５およびＮａＣｌ）も、所望の生成物を生じる。
【００８２】
工程（ｅ）において、式７の化合物は、塩基の存在下で、式１の化合物を式８の化合物と結合させることによって、形成される。好ましい塩基の例としては、アミン、より好ましくはアルキルアミン、さらにより好ましくはトリアルキルアミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦなど）を用いて、約５０℃〜約１２０℃の温度範囲、好ましくは６５℃〜１００℃、より好ましくは７５℃〜８５℃、最も好ましくは８０℃で行われる。この反応混合物は、アイスウォーターバス中で約０℃に冷却され、攪拌される（好ましくは２時間）。得られた固形物は、濾過、洗浄（例えば、アセトニトリル溶液および水を用いて）および乾燥されて、生成物である、式７の化合物を生じる。
【００８３】
本発明の方法は、当該分野において以前に報告された手順より、利点を提供する。公知の方法は、最終生成物の６員のヘテロアリールを形成するために、非常に毒性および腐食性のあるＮＨ２ＣＮを使用した。特許請求される本方法は、すでに６員環を有する出発物質（式６の化合物）を使用することによって、この環化工程を完全に避ける。式６の化合物は、特許請求される本発明によってさらに処理されて、最終生成物である、式７の化合物を生じる。本発明は、毒性のハロゲン化シアンの使用を避け、次に、それによって、より穏和な条件を使用して大規模の製造を可能にし、そして高収率を可能にする。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖状であっても、分枝状であってもよく、その鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキル鎖に結合することを意味する。二価のアルキル基について言及しているアルキレンとは、同様に、直鎖状または分枝状の鎖をいう。
【００８５】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は、他に示されない限り、上記に記載した通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００８６】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約６個の炭素原子を含む、非芳香族環系を意味する。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキレンとは、二価のシクロアルキル基をいう。シクロアルケニルとは、１つの二重結合を含む、Ｃ４〜Ｃ６のシクロアルキル環をいう。Ｒ１−置換シクロアルキルまたはＲ５−置換シクロアルキルとは、置換可能な環の炭素原子が上記に定義したような置換基を有する基をいう。
【００８７】
「ヘテロアリール」とは、２個〜９個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる５個〜１０個の原子の、単環の複素環式芳香族基、二環の複素環式芳香族基またはベンゾ縮合された複素環式芳香族基を意味し、但し、その環は、隣接した酸素原子および／または硫黄原子を含まない。Ｎ−オキシドの環の窒素もまた、含まれる。単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリジルＮ−オキシドオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環のヘテロアリール基の例は、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。ベンゾ縮合されたヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体が企図される（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。Ｒ１−置換ヘテロアリールまたはＲ５−置換ヘテロアリールとは、置換可能な環の炭素原子が上記に定義したような置換基を有する基をいう。
【００８８】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびｉ−プロピルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００８９】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００９０】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介してである。
【００９１】
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−部分を意味し、例えば、アルコキシカルボニルとは、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）をいう。
【００９２】
「アセチル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
【００９３】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離され得る。「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
【００９４】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性形（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋な形態、およびラセミ混合物を含む混合物の両方において、全てのそのような立体異性体を企図する。
【００９５】
特定の化合物は、本質的に酸性である（例えば、それらの化合物は、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。そのような塩の例としては、ナトリウムの塩、カリウムの塩、カルシウムの塩、アルミニウムの塩、金の塩および銀の塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成される塩もまた、企図される。
【００９６】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩を生成する（例えば、酸付加塩）。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を生成し得、一方、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物も、より弱い酸と塩を生成する。塩の生成のための適切な酸の例は、当業者に周知である塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸ならびにカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式において、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と、遊離塩基形態を接触させることによって、調製される。この遊離塩基の形態は、適切な薄い塩基性水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希炭酸水素ナトリウム水溶液）で、塩を処理することによって再生され得る。この遊離塩基の形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性）において、それらの代表的な塩形態とは、いくらか異なるが、それ以外では、酸の塩および塩基の塩は、本発明の目的のためのそれらのそれぞれの遊離塩基の形態と等価である。
【００９７】
全てのそのような酸の塩および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるように意図され、全ての酸の塩および塩基の塩は、本発明の目的のため、相当化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【００９８】
以下は、特許請求される本方法を使用する、式７の化合物の調製の説明である。
【００９９】
以下の略語が、本明細書および特許請求の範囲に使用される：Ｍｓ（メチルスルホニル）；Ｍｅ（メチル）；ｅｔまたはＥｔ（エチル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＬＯＤ（乾燥による損失）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）；ＤＭＦ（ジメチルホルミド）；ＤＢＵ（１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；（ＤＭＥ）１，２−ジメトキシエタン；およびＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）。
【０１００】
（一般的なスキーム）
以下のスキームは、原料（式６の化合物）を開始させて、式１の化合物が２つの式と結合されて、最終生成物（式７の化合物）を製造する最終工程までの特許請求される本方法の概要を説明する。
【０１０１】
【化５６】
2007513091.tif 000030
【０１０２】
（１．式５の化合物の生成）
最初に、式６の化合物を、ＤＭＦ中でＰＯＣｌ３と反応させて、加熱し、式５の化合物を形成させた。
【０１０３】
【化５７】
2007513091.tif 000031
【０１０４】
続いて、特許請求される本発明の方法を実施するために、式５の化合物を処理した（以下に詳細を記す）。以下に示すように、連続して、式５の化合物（Ｘが塩素である）を、反応させ、式ＩＩの中間体化合物を形成させる。
【０１０５】
（２．化合物ＩＩの調製のための手順）
【０１０６】
【化５８】
2007513091.tif 000032
【０１０７】
化合物Ｖ（１．０ｇ、１．０当量）、２−フロイックヒドラジド（０．７ｇ、１．１当量）および炭酸ナトリウム（０．５５ｇ、１．０当量）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に添加し、４０℃に加熱した。４０℃で３０時間、攪拌した後、続いて、その反応物を６０℃に加熱した。水（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．７ｍＬ、２当量）の溶液を、添加した。次いで、その反応混合物を８０℃に加熱して、２．５時間攪拌した。一旦、その反応が完了すると、その反応混合物を２５℃に冷却し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、添加した。その反応混合物を、２５℃で２時間、攪拌した。次いで、その反応混合物を、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。その反応混合物を、２５℃で一晩、攪拌した。その固形物を濾過して、２ｍＬの水、次いで、２ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。その生成物（化合物Ｉ）を、減圧下で２５℃で乾燥させて、１．１ｇ（７０％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６５（ｄ，１Ｈ）；９．５２（ｄ，１Ｈ）；７．９８−７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．４２−７．２９（ｍ，１Ｈ）；６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
（３．化合物Ｉの調製のための手順）
【０１０９】
【化５９】
2007513091.tif 000033
【０１１０】
中間体化合物ＩＩ（５００ｍｇ、１．０当量）、臭化亜鉛（１００ｍｇ）およびＰＯＣｌ３（５ｍｌ）の混合物を、１００℃に加熱して、６時間攪拌した。その反応完了の後、次いで、その反応混合物を０℃に冷却して、氷冷水（１５ｍｌ）をゆっくり添加して、その反応をクエンチした。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４２０ｍｇの生成物である、化合物Ｉ（臭化物および塩化物の混合物として）を得た。
質量スペクトル：Ｍ＋１＝３０４（Ｘ＝Ｃｌ）；Ｍ＋１＝３４８（Ｘ＝Ｂｒ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１１１】
（４．化合物ＶＩＩの調製のための手順）
【０１１２】
【化６０】
2007513091.tif 000034
【０１１３】
ジメチルホルミド（ＤＭＦ）（７．２ｍｌ）中の化合物Ｉ（９００ｍｇ、１．０当量）、化合物ＶＩＩＩ（１．２ｇ、２．０当量）およびジメチルホルミド（ＤＭＦ）（７．２ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．５ｍｌ、４．５当量）の混合物を、８０℃に加熱して、１０時間攪拌した。その反応完了の後、次いで、その反応混合物を、アイスウォーターバス中で０℃に冷却して、２時間攪拌した。得られた固形物を濾過し、アセトニトリル、水で洗浄して、乾燥させ、８７０ｍｇの生成物である、化合物ＶＩＩを得た。質量スペクトル：Ｍ＋１＝５０４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｓ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１４】
本発明は、上記に示した特定の実施形態と併せて記載しているが、それらの多くの代替、改変および変更は、当業者に明らかである。全てのそのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれると意図される。
【国際調査報告】
2007513091.tif 000062
2007513091.tif 000063
2007513091.tif 000064