(57)【要約】本発明は、下記化学式のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。上記トリアゾール化合物は、糖尿病、肥満症またはメタボリック症候群の治療のための治療薬として有益である。2007509959.tif 000083
2007509959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式で表されるトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
2007509959.tif 000071
(式中、
R1はアルキル基またはシクロアルキル基であり、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、-NH2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-COOH、-CO-O-アルキル、-CO-N(R7)(R8)、-N(R7)-CO-R8、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよく、
式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
式中、nは0〜3であり、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基または-CO-アルキルであり、R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基、または-N(R12)(R13)であり、式中、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基であり;
Yはシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、ここで、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく;
Ar1はアリール基またはヘテロアリール基であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基またはヘテロアリール基であり、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく;
Zは-(CH(R14))p-、-(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q-または
2007509959.tif 000072
であり、
式中、Y1はシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
pは0〜3であり、qは0〜3であり、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基またはヘテロアリール基であり、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、および
R16は水素原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CO-R11、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく;
Ar2はアリール基、ヘテロアリール基または
2007509959.tif 000073
であり、
式中、X1は-(CH2)t-であり、式中、tは0〜2であり、V1は=CH-または=N-であり、およびW1は-C(R17)(R18)-、-O-、-S-、-SO2、-SO-、-CO-または-N(R19)-であり、
式中、R17およびR18はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、-(CH2)r-OH、-CO-R20、-N(R21)(R22)または-L1-Ar3であり、
式中、ｒは0〜3であり、R20は-OH、アルコキシ基、アルコキシアルキル基または-N(R23)(R24)であり、
式中、R23およびR24はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-(CH2)s-OH、アルコキシアルキル基、または組み合わせて
2007509959.tif 000074
を形成し、
式中、ｓは0〜3であり、X2は-O-、-(CH2)t-または-N(R25)-であり、
式中、tは上記で規定した通りであり、R25は水素原子、-CO-R26、-SO2-R26または-(CH2)u-Ar4であり、
式中、R26はアルキル基、アルコキシ基、-NH-アルキルまたは-N(-アルキル)2であり、uは0〜3であり、およびAr4はアリール基またはヘテロアリール基であり、ここで、アリール基およびヘテロアリール基はハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
L1は-(CH2)v-、-O-または-CO-であり、
式中、vは0〜3であり、および
Ar3はアリール基またはヘテロアリール基であり、ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、および
R21およびR22はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、-CO-アルキル、-CO-O-アルキルまたは-L1-Ar3(L1およびAr3は上記で規定した通りである)であり、および
R19は水素原子、-CO-R26、-SO2-R26または-(CH2)u-Ar4であり(R26、uおよびAr4は上記で規定した通りである);および
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-NO2、-CN、アルキル基、アルコキシ基、-CO-R27、-SO2-R27、-CO-N(R28)(R29)または-N(R30)(R31)であり、
ここで、アルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよく、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
R27は-OH、アルコキシ基、アルキル基、-NH2、-NH-アルキルまたは-N(-アルキル)2であり、
R28およびR29はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-(CH2)w-R32であり、
式中、wは0〜3であり、R32は-OH、-CF3、アルコキシ基、-CONH2または-N(R33)(R34)であり、
式中、R33およびR34はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-CO-アルキル、または組み合わせて
2007509959.tif 000075
を形成し
(X2は上記で規定した通りである)、
または、R28およびR29は組み合わせて
2007509959.tif 000076
を形成し、
式中、X3は-CO-、-CH2-または-CH2-CH2-であり、X4は-O-、-(CH2)t-、-N(R25)-または
2007509959.tif 000077
であり、
式中、Y2はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、tおよびR25は上記で規定した通りであり、ならびにR35およびR36はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、-OHで置換されていてもよいアルキル基、-OH、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R37、-N(R38)(R39)であり、
式中、R37は-OH、アルコキシ基、-NH2、-NH-アルキル、-N(-アルキル)2または
2007509959.tif 000078
(X2は上記で規定した通りである)であり、
ここで、-NH-アルキルおよび-N(-アルキル)2中のアルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよく、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基はハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、および
R38およびR39はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-CO-アルキルまたは-CO-O-アルキルであり、および
R30およびR31はそれぞれ独立して、水素原子、-OHにより置換されていてもよいアルキル基、-SO2-R40、-(CH2)x-CO-R41または
2007509959.tif 000079
であり、
式中、xは0〜3であり、R40はアルキル基または-NH2であり、R41は水素原子、-OHで置換されていてもよいアルキル基、-OH、アルコキシ基、アルコキシアルキル基または-(CH2)s-N(R42)(R43)であり、
式中、sは上記の通りであり、R42およびR43はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-OH、アルコキシ基、または組み合わせて
2007509959.tif 000080
(X3、X4、R35およびR36は上記で規定した通りである)を形成し、
V2は=CH-または=N-であり、W2は-C(R44)(R45)-、-O-または-N(R46)-であり、
式中、R44およびR45はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、-(CH2)r-OH、-CO-R47または-N(R48)(R49)であり、
式中、rは上記で規定した通りであり、R47は-OH、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、-N(R50)(R51)であり、
式中、R50およびR51はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、-(CH2)s-OH(sは上記で規定した通りである)またはアルコキシアルキル基であり、および
R48およびR49はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、-CO-アルキルまたは-CO-O-アルキルであり、および
R46は水素原子、-CO-R52または-SO2-R52であり、ここで、R52はアルキル基、アルコキシ基、-NH-アルキルもしくは-N(-アルキル)2であり、または
R30およびR31は組み合わせて、
2007509959.tif 000081
(X3、X4、R35およびR36は上記で規定した通りである)を形成するか、または
R4およびR5は組み合わせて、-O-アルキレン-O-を形成してもよい)。
【請求項２】
Zが-(CH(R14))p-であり、pが0である、請求項1記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
YがC3〜8シクロアルキル基である、請求項2記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ar1がフェニル基である、請求項3記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R2およびR3がそれぞれ独立してハロゲン原子または水素原子である、請求項4記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ar2がフェニル基であり、R4が水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基であり、およびR5が-CO-N(R28)(R29)である、請求項1〜5のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R28およびR29がそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である、請求項6記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ar2がフェニル基であり、R4が水素原子またはハロゲン原子であり、およびR5が-N(R30)(R31)であり、式中、R30は水素原子であり、R31は-(CH2)x-CO-R41である、請求項1〜5のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Xが0であり、R41がアルコキシ基である、請求項8記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Xが0であり、およびR41が-(CH2)s-N(R42)(R43)である、請求項8記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
sが0であり、R42が水素原子であり、およびR43がアルコキシ基である、請求項10記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ar2がフェニル基であり、R4が水素原子であり、およびR5が-N(R30)(R31)であり、式中R30およびR31は一緒になり
2007509959.tif 000082
を形成し、X3が-CO-である、請求項1〜5のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
X4が-0-である、請求項12記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記である、請求項1記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}モルホリン、
3-クロロ-N-メチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N,N-ジメチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-イソプロピル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペリジン、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}-(4-ヒドロキシ)ピペリジン、
N-カルバモイルメチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンズアミド、
N-(2-アセチルアミノ)エチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-メトキシ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
1-アセチル-(4-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペラジン、
3-クロロ-N-(2-ジメチルアミノ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル)エチルベンズアミド、
4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-メチル-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-フェニルシクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-エチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-エチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-モルホリンカルボキサミド、
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-1,1-ジメチルウレア、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}ウレア、
エチルN-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-カルバメート、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-メトキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(3-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-メトキシウレア、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-ヒドロキシ-3-メチルウレア、
1-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア、
1-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア、
1-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア、
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}オキサゾリジン-2-オン、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}イミダゾリジン-2-オン、
3-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
メチルN-(4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)カルバメート。
【請求項１５】
下記である、請求項1記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}モルホリン、
3-クロロ-N-メチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
3-クロロ-N,N-ジメチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
3-クロロ-N-イソプロピル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペリジン、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}-(4-ヒドロキシ)ピペリジン、
N-カルバモイルメチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンズアミド、
N-(2-アセチルアミノ)エチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-メトキシ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
1-アセチル-(4-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペラジン、
3-クロロ-N-(2-ジメチルアミノ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル)エチルベンズアミド、
4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-メチル-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-フェニルシクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-エチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-エチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド。
【請求項１６】
下記である、請求項1記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-モルホリンカルボキサミド、
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-1,1-ジメチルウレア、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}ウレア、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-メトキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(3-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-3-メトキシウレア、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-ヒドロキシ-3-メチルウレア、
1-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア、
1-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア、
1-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア。
【請求項１７】
下記である、請求項1記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}オキサゾリジン-2-オン、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}イミダゾリジン-2-オン、
3-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
有効成分として、請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む、HSD1(11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)阻害剤。
【請求項２０】
有効成分として、請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む、糖尿病の治療薬または予防薬。
【請求項２１】
有効成分として、請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む、肥満症の治療薬または予防薬。
【請求項２２】
有効成分として、請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む、メタボリック症候群の治療薬または予防薬。
【請求項２３】
有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与する段階を含む、糖尿病の治療または予防法。
【請求項２４】
有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与する段階を含む、肥満症の治療または予防法。
【請求項２５】
有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与する段階を含む、メタボリック症候群の治療または予防法。
【請求項２６】
異なる糖尿病治療薬を組み合わせて用いる、請求項23記載の方法。
【請求項２７】
異なる糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、スルホンアミド、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン増感剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
異なる糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
異なる糖尿病治療薬を組み合わせて用いる、請求項24記載の方法。
【請求項３０】
異なる糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、スルホンアミド、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン増感剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
異なる糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
異なる糖尿病治療薬を組み合わせて用いる、請求項25記載の方法。
【請求項３３】
異なる糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、スルホンアミド、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン増感剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
異なる糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
異なる肥満症治療薬を組み合わせて用いる、請求項23記載の方法。
【請求項３６】
異なる肥満症治療薬がマジンドールである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
異なる肥満症治療薬を組み合わせて用いる、請求項24記載の方法。
【請求項３８】
異なる肥満症治療薬がマジンドールである、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
異なる肥満症治療薬を組み合わせて用いる、請求項25記載の方法。
【請求項４０】
異なる肥満症治療薬がマジンドールである、請求項39記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、例えば、糖尿病、肥満症およびメタボリック症候群の治療または予防に有益なトリアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(以後、「11β-HSD1」または「HSD1」)は、不活性11-ケト型(例えば、コルチゾン、11-デヒドロコルチコステロン)と活性11-βヒドロキシ型(例えば、それぞれ、コルチゾール、コルチコステロン)との間のグルココルチコイド(以後、「GC」)の相互変換を触媒する。酵素は、インビボでは、11-ケトから11β-ヒドロキシへのレダクターゼの向き、言い換えれば活性GCの生成を好む。
【０００３】
11β-HSD1は、肝臓、肺、脂肪組織、脈管構造、卵巣および中枢神経系で最も顕著に、偏在的に発現する。
【０００４】
現在まで、実験結果から、HSD1を介して産生されたGCの活性型および酵素自体が、いくつかの生物学的作用および疾患に関与することが示唆されている。
【０００５】
例えば、活性GCは糖新生酵素を刺激し、少なくとも部分的に高血糖を誘発するのに効果があることがわかっている。現状では、HSD1は副腎に加えてGC産生の第2の源となることができる。
【０００６】
別の例としては、クッシング症候群で観察されるように、末梢組織における活性GCの連続過剰により、インスリン抵抗性に至り、この場合、HSD1は重要な役割を果たすと考えられる。
【０００７】
また、脂肪組織では、活性GCが前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を増強することが証明されている。成熟脂肪細胞はHSD1活性を発現し、これにより、活性型の局所濃度が増加し、さらに、脂肪組織の増殖が引き起こされる。そのようなHSD1の作用は、肥満症の発生において重要であるはずである。
【０００８】
さらに、胎盤脱落膜におけるHSD1の局所免疫抑制効果、および副腎皮質における酵素の発現とアドレナリン合成の誘導との間の関係が示唆される。
【０００９】
(上記は、下記において言及されている:Quinkler M, Oelkers W & Diederich S (2001) European Journal of Endocrinology Vol. 144, Pages 87-97;およびSeckl JR & Walker BR (2001) Endocrinology Vol. 142, Pages 1371-1376。)
【００１０】
上記示唆によれば、HSD1に対する阻害効果を有する薬剤は、糖尿病、肥満症、そのような疾患のいずれかと関連するメタボリック症候群、またはHSD1の作用のために起きる任意の他の疾患を治療または予防するのに有益であることが予測される。
【００１１】
疾患の主な特徴が慢性高血糖である糖尿病は、様々な代謝異常を誘導し、高いグルコース濃度に基づく口渇、多飲、多尿などの症状を示す。高血糖状態が続くと、また、糖尿病性合併症、例えば、網膜症、腎症、神経障害、ならびに動脈硬化による心筋梗塞および/または脳梗塞に至る。
【００１２】
糖尿病の治療では、合併症の発症および進行を抑制するために、高血糖の適度な抑制が重要である。これらの目的のために、適切な基礎に基づき、食餌療法、運動療法および薬物療法が組み合わされて使用され、薬物療法の中で、作用機序の異なる多くのアプローチが試みられている。それらの様々な現存する方法にもかかわらず、十分な治療効果がこれまで達成されていない。
【００１３】
肥満症は、体重が減少すると改善され、または進行しない任意の疾患(例えば、糖尿病、高脂血症、高血圧)、または内臓の過剰脂肪と同時におこる肥満の状態として規定される。そのような状態が続くと、糖尿病、高脂血症、高血圧などのうちの少なくとも2つが起き、その後、動脈硬化による心筋梗塞および/または脳梗塞が起きる。
【００１４】
肥満症を治療する際の主な治療法は、食餌療法および運動療法であり、薬物療法は、必要な場合にのみ、例えば、最初の2つの代替案が困難な場合、始められる。しかしながら、現存する薬物は、副作用および用法においていくつかの問題がある。これらの薬物のほとんどが、主に中枢作用を介し摂食を抑制するからである。
【００１５】
その結果、新規作用機序で糖尿病および/または肥満症を治療する任意の薬物の開発が、これまで必要とされていた。これらの状況の下、HSD1に対し阻害効果を有する薬物が、糖尿病を治療する別個の機序アプローチを有する別の代替案として、ならびに肥満症に対する他の薬物の中で新規「脂肪組織作用」クラスとして有益であると予測される。
【００１６】
HSD1の阻害により糖尿病および/または肥満症を治療する、開発段階の薬物として、例えば、WO03/065983は、下記一般式のトリアゾール化合物を開示する:
2007509959.tif 000003
(式中、
R1は非置換または置換アダマンチルであり;
Wは-N(Ra)-または単結合であり;
Xは-CH2-または単結合であり;
Zは-S-または単結合であり;
Raは-H-または非置換の、もしくは1〜5のフッ素で置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は-H、非置換もしくは置換C1〜10アルキル、非置換もしくは置換C2〜10アルケニル、-CH2CO2H、-CH2CO2C1〜6アルキル、-CH2CONHRa、-(CH2)0〜2C3〜9シクロアルキル(任意で、二重結合を有し、非置換または置換)、-(CH2)0〜2C5〜12ビシクロアルキル(任意で、二重結合を有し、非置換または置換)、-(CH2)0〜2アダマンチル(非置換または置換)、または-(CH2)0〜2Rであり;
R3は-H、非置換もしくは置換C1〜10アルキル、非置換もしくは置換C2〜10アルケニル、-YC3〜9シクロアルキル(任意で、二重結合を有し、非置換または置換)、-YC5〜12ビシクロアルキル(任意で、二重結合を有し、非置換または置換)、Yアダマンチル(非置換または置換)またはYRであり;
Rはベンゾジオキソラン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロインドール、インデン、インダン、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、フェニルまたはナフチル(任意のそのようなRは非置換または置換)であり;
Yは-(CH2)0〜2-または(-HC=CH=)である)。
【００１７】
しかしながら、前記出願のいずれの記述も、本発明の構造を有する化合物を開示しておらず、それらに言及していない。
【００１８】
本発明の化合物は、本明細書で開示するように、構造特性を選択することにより、物理化学プロファイル(安定性など)および生物学的プロファイル(HSD1を阻害する活性、特異性、バイオアベイラビリティ、代謝など)を改善する。
【発明の開示】
【００１９】
発明の概要
本発明によれば、下記化学式で表されるトリアゾール化合物が、優れたHSD1阻害活性を有すること、HSD1阻害剤または糖尿病もしくは肥満症の治療薬として有益であることが見いだされている。
【００２０】
本発明は下記を提供する。
(1)下記化学式で表されるトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
2007509959.tif 000004
式中、
R1はアルキル基またはシクロアルキル基であり、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、-NH2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-COOH、-CO-O-アルキル、-CO-N(R7)(R8)、-N(R7)-CO-R8、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよく、
ここで、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、nは0〜3であり、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基または-CO-アルキルであり、R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基、または-N(R12)(R13)であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基であり;
Yはシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、ここで、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく;
Ar1はアリール基またはヘテロアリール基であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基であり、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく;
Zは-(CH(R14))p-、-(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q-または
2007509959.tif 000005
であり、ここで、Y1はシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
pは0〜3であり、qは0〜3であり、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基またはヘテロアリール基であり、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、および
R16は水素原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CO-R11、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく;
Ar2はアリール基、ヘテロアリール基または
2007509959.tif 000006
であり、
式中、X1は-(CH2)t-であり、ここで、tは0〜2であり、V1は=CH-または=N-であり、およびW1は-C(R17)(R18)、-O-、-S-、-SO2、-SO-、-CO-または-N(R19)-であり、
ここで、R17およびR18はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、-(CH2)r-OH、-CO-R20、-N(R21)(R22)または-L1-Ar3であり、
ここで、ｒは0〜3であり、R20は-OH、アルコキシ基、アルコキシアルキル基または-N(R23)(R24)であり、
ここで、R23およびR24はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-(CH2)s-OH、アルコキシアルキル基、または組み合わせて
2007509959.tif 000007
を形成し、
ここで、ｓは0〜3であり、X2は-O-、-(CH2)t-または-N(R25)-であり、
ここで、tは上記で規定した通りであり、R25は水素原子、-CO-R26、-SO2-R26または-(CH2)u-Ar4であり、
ここで、R26はアルキル基、アルコキシ基、-NH-アルキルまたは-N(-アルキル)2であり、uは0〜3であり、およびAr4はアリール基またはヘテロアリール基であり、ここで、アリール基およびヘテロアリール基はハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
L1は-(CH2)v-、-O-または-CO-であり、
ここで、vは0〜3であり、および
Ar3はアリール基またはヘテロアリール基であり、ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、および
R21およびR22はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、-CO-アルキル、-CO-O-アルキルまたは-L1-Ar3(L1およびAr3は上記で規定した通りである)、および
R19は水素原子、-CO-R26、-SO2-R26または-(CH2)u-Ar4であり(R26、uおよびAr4は上記で規定した通りである);および
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-NO2、-CN、アルキル基、アルコキシ基、-CO-R27、-SO2-R27、-CO-N(R28)(R29)または-N(R30)(R31)であり、
ここで、アルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよく、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、
R27は-OH、アルコキシ基、アルキル基、-NH2、-NH-アルキルまたは-N(-アルキル)2であり、
R28およびR29はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-(CH2)w-R32であり、
ここで、wは0〜3であり、R32は-OH、-CF3、アルコキシ基、-CONH2または-N(R33)(R34)であり、
ここで、R33およびR34はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-CO-アルキル、または組み合わせて
2007509959.tif 000008
(X2は上記で規定した通りである)を形成し、
または、R28およびR29は組み合わせて
2007509959.tif 000009
を形成し、
ここで、X3は-CO-、-CH2-または-CH2-CH2-であり、X4は-O-、-(CH2)t-、-N(R25)-または
2007509959.tif 000010
であり、
ここで、Y2はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、tおよびR25は上記で規定した通りであり、ならびにR35およびR36はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、-OHで置換されていてもよいアルキル基、-OH、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R37、-N(R38)(R39)であり、
ここで、R37は-OH、アルコキシ基、-NH2、-NH-アルキル、-N(-アルキル)2または
2007509959.tif 000011
(X2は上記で規定した通りである)であり、
ここで、-NH-アルキルおよび-N(-アルキル)2中のアルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよく、
ここで、アリール基およびヘテロアリール基はハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH、-N(R9)(R10)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11、アリール基およびヘテロアリール基(n、R9、R10およびR11は上記で規定した通りである)からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよく、および
R38およびR39はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-CO-アルキルまたは-CO-O-アルキルであり、および
R30およびR31はそれぞれ独立して、水素原子、-OHにより置換されていてもよいアルキル基、-SO2-R40、-(CH2)x-CO-R41または
2007509959.tif 000012
であり、
ここで、xは0〜3であり、R40はアルキル基または-NH2であり、R41は水素原子、-OHで置換されていてもよいアルキル基、-OH、アルコキシ基、アルコキシアルキル基または-(CH2)s-N(R42)(R43)であり、
ここで、sは上記の通りであり、R42およびR43はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、-OH、アルコキシ基、または組み合わせて
2007509959.tif 000013
(X3、X4、R35およびR36は上記で規定した通りである)を形成し、
V2は=CH-または=N-であり、W2は-C(R44)(R45)-、-O-または-N(R46)-であり、
ここで、R44およびR45はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、-(CH2)r-OH、-CO-R47または-N(R48)(R49)であり、
ここで、rは上記で規定した通りであり、R47は-OH、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、-N(R50)(R51)であり、
ここで、R50およびR51はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、-(CH2)s-OH(sは上記で規定した通りである)またはアルコキシアルキル基であり、および
R48およびR49はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、-CO-アルキルまたは-CO-O-アルキルであり、および
R46は水素原子、-CO-R52または-SO2-R52であり、ここで、R52はアルキル基、アルコキシ基、-NH-アルキルもしくは-N(-アルキル)2であり、または
R30およびR31は組み合わせて
2007509959.tif 000014
(X3、X4、R35およびR36は上記で規定した通りである)を形成するか、または
R4およびR5は共に、-O-アルキレン-O-を形成してもよい。
(2)Zが-(CH(R14))p-であり、およびpが0である、上記(1)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(3)YがC3〜8シクロアルキル基である上記(2)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(4)Ar1がフェニル基である上記(3)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(5)R2およびR3がそれぞれ独立してハロゲン原子または水素原子である上記(4)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(6)Ar2がフェニル基であり、R4が水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基であり、およびR5が-CO-N(R28)(R29)である上記(1)〜(5)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(7)R28およびR29がそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である上記(6)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(8)Ar2がフェニル基であり、R4が水素原子またはハロゲン原子であり、およびR5が-N(R30)(R31)であり、ここでR30は水素原子であり、R31は-(CH2)x-CO-R41である上記(1)〜(5)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(9)Xが0であり、およびR41がアルコキシ基である上記(8)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(10)Xが0であり、R41が-(CH2)s-N(R42)(R43)である上記(8)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(11)sが0であり、R42が水素原子であり、R43がアルコキシ基である上記(10)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(12)Ar2がフェニル基であり、R4が水素原子であり、R5が-N(R30)(R31)であり、ここでR30およびR31は一緒になって
2007509959.tif 000015
を形成し、X3が-CO-である上記(1)〜(5)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(13)X4が-0-である上記(12)のトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
(14)下記である上記(1)の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}モルホリン、
3-クロロ-N-メチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N,N-ジメチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-イソプロピル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペリジン、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}-(4-ヒドロキシ)ピペリジン、
N-カルバモイルメチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンズアミド、
N-(2-アセチルアミノ)エチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-メトキシ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
1-アセチル-(4-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペラジン、
3-クロロ-N-(2-ジメチルアミノ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル)エチルベンズアミド、
4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-メチル-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-フェニルシクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-エチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-エチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-モルホリンカルボキサミド、
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-1,1-ジメチルウレア、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}ウレア、
エチルN-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニル-シクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-カルバメート、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-メトキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(3-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-メトキシウレア、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-（1-フェニルシクロプロピル）-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-ヒドロキシ-3-メチルウレア、
1-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-メトキシウレア、
1-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-メトキシウレア、
1-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-メトキシウレア、
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}オキサゾリジン-2-オン、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}イミダゾリジン-2-オン、
3-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
メチルN-(4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)カルバメート。
(15)下記である上記(1)の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}モルホリン、
3-クロロ-N-メチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
3-クロロ-N,N-ジメチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
3-クロロ-N-イソプロピル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンズアミド、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペリジン、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}-(4-ヒドロキシ)ピペリジン、
N-カルバモイルメチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンズアミド、
N-(2-アセチルアミノ)エチル-3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-(2-メトキシ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
1-アセチル-(4-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾイル}ピペラジン、
3-クロロ-N-(2-ジメチルアミノ)エチル-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル)エチルベンズアミド、
4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-メチル-4-{4-メチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-クロロ-3-{5-[1-フェニルシクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-[4-エチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-エチル-5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-[4-イソプロピル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ベンズアミド。
(16)下記である上記(1)の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-モルホリンカルボキサミド、
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-1,1-ジメチルウレア、
{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}ウレア、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-メトキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(3-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
N-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-(4-ヒドロキシピペリジン)カルボキサミド、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}-3-メトキシウレア、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-ヒドロキシ-3-メチルウレア、
1-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア、
1-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア、
1-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-メトキシウレア。
(17)下記である上記(1)の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩:
3-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}オキサゾリジン-2-オン、
1-{3-クロロ-4-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニル}イミダゾリジン-2-オン、
3-(3-クロロ-4-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(4-クロロ-3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-フェニル)オキサゾリジン-2-オン、
3-(3-{5-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-フェニル)オキサゾリジン-2-オン。
(18)上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
(19)有効成分として、上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含むHSD1(11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)阻害剤。
(20)有効成分として、上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む糖尿病の治療薬または予防薬。
(21)有効成分として、上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む肥満症の治療薬または予防薬。
(22)有効成分として、上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含むメタボリック症候群の治療薬または予防薬。
(23)有効量の上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与する段階を含む、糖尿病の治療または予防法。
(24)有効量の上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与する段階を含む、肥満症の治療または予防法。
(25)有効量の上記(1)〜(17)のいずれかのトリアゾール化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与する段階を含む、メタボリック症候群の治療または予防法。
(26)異なる糖尿病治療薬を併用する、上記(23)の方法。
(27)異なる糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、スルホンアミド、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン増感剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、上記(26)の方法。
(28)異なる糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、上記(27)の方法。
(29)異なる糖尿病治療薬を併用する、上記(24)の方法。
(30)異なる糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、スルホンアミド、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン増感剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、上記(29)の方法。
(31)異なる糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、上記(30)の方法。
(32)異なる糖尿病治療薬を併用する、上記(25)の方法。
(33)異なる糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、スルホンアミド、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン増感剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、上記(32)の方法。
(34)異なる糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤である、上記(33)の方法。
(35)異なる肥満症治療薬を併用する、上記(23)の方法。
(36)異なる肥満症治療薬がマジンドールである、上記(35)の方法。
(37)異なる肥満症治療薬を併用する、上記(24)の方法。
(38)異なる肥満症治療薬がマジンドールである、上記(37)の方法。
(39)異なる肥満症治療薬を併用する、上記(25)の方法。
(40)異なる肥満症治療薬がマジンドールである、上記(39)の方法。
【００２１】
本発明のトリアゾール化合物は、インビボで著しく増強したHSD1阻害活性を示し、これは、代謝抵抗性が改善されたことによる。
【００２２】
発明の詳細な説明
本明細書で使用する個々の置換基および部分は下記で規定する。
【００２３】
「アルキル基」は直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。その例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基が好ましい。
【００２４】
R1に対しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルが好ましく、特にメチルおよびイソプロピルが好ましい。
【００２５】
「シクロアルキル基」は飽和環状アルキル基を意味する。その例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。3〜8、より好ましくは3〜6の炭素原子を有するシクロアルキル基が好ましい。
【００２６】
R1に対しては、シクロプロピルが好ましい。
【００２７】
R1がアルキルである場合、アルキル基上の置換基としてのシクロアルキル基は好ましくはシクロプロピルである。
【００２８】
Yに対しては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが好ましく、シクロプロピルが特に好ましい。
【００２９】
Y1に対しては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが好ましく、シクロプロピルが特に好ましい。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を含む飽和5-〜7-員複素環基を意味する。その例としては、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などが挙げられる。
【００３１】
Yに対しては、ピペリジニルが好ましい。
【００３２】
Y2に対しては、ジオキソラニルが好ましい。
【００３３】
「アルケニル基」は直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。その例としては、ビニル基、1-プロペニル基、アリル基、1-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基などが挙げられる。2〜6、より好ましくは2〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基が好ましい。
【００３４】
R1がアルキルである場合、アルキル上の置換基としてのアルケニル基は好ましくはビニルである。
【００３５】
「アリール基」は芳香族炭化水素基を意味する。その例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基などが挙げられる。フェニル基またはナフチル基が好ましい。
【００３６】
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4に対しては、フェニルおよびナフチルが好ましく、フェニルが特に好ましい。
【００３７】
「ヘテロアリール基」は窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を含む単環または縮合5-〜14-員芳香族複素環基を意味する。その例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、ナフチリジニル基などが挙げられる。好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を含む単環または縮合5-〜10-員芳香族複素環基であり、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、などが挙げられる。
【００３８】
Ar1に対しては、チエニル、ピロリルおよびピリジルが好ましい。
【００３９】
Ar2に対しては、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリジルが好ましく、チエニルおよびピリジルが特に好ましい。
【００４０】
Ar3およびAr4に対しては、ピリジルが好ましい。
【００４１】
「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００４２】
R2およびR3に対しては、フッ素原子が好ましい。この場合、Ar1は特に好ましくはフェニルであり、ここで、フェニルの4-位のみがフッ素原子により置換される。
【００４３】
R4およびR5に対しては、塩素原子が好ましい。この場合、Ar2は特に好ましくはフェニルであり、ここで、フェニルの少なくとも2-位が塩素原子により置換される。
【００４４】
「ハロアルキル基」は上記で規定した「アルキル基」が上記で規定した「ハロゲン原子」により置換されたハロアルキル基を意味する。その例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、1,2-ジクロロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などが挙げられる。1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００４５】
「アルコキシ基」は直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。その例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。1〜6の、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基が好ましい。
【００４６】
R2およびR3に対しては、メトキシが好ましい。
【００４７】
R4およびR5に対しては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが好ましい。
【００４８】
「ハロアルコキシ基」は上記で規定した「アルコキシ基」が上記で規定した「ハロゲン原子」により置換されたハロアルコキシ基を意味する。その例としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、クロロメトキシ基、1,2-ジクロロエトキシ基、2,2-ジクロロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ基が好ましい。
【００４９】
「アルコキシアルキル基」は上記で規定した「アルキル基」が上記で規定した「アルコキシ基」により置換されたアルコキシアルキル基を意味する。その例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、tert-ブトキシメチル基、2-メトキシエチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基などが挙げられる。アルキル基が1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、アルコキシ基が1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基であるアルコキシアルキル基が好ましい。
【００５０】
R23、R24およびR41に対しては、メトキシメチルおよび2-メトキシエチルが好ましい。
【００５１】
「-CO-アルキル」はアルキル部分として上記で規定した「アルキル基」を有するアルキルカルボニル基を意味する。その例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基などが挙げられる。アルキル部分が1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であるアルキルカルボニル基が好ましい。
【００５２】
R9、R10、R21、R22、R33、R34、R38、R39、R48およびR49に対しては、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルが特に好ましい。
【００５３】
「-CO-O-アルキル」はアルキル部分として上記で規定した「アルキル基」を有するアルキルオキシカルボニル基を意味する。その例としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、sec-ブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、tert-ペンチルオキシカルボニル基、1-エチルプロピルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。「アルキル部分」が1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基が好ましい。
【００５４】
R21、R22、R38、R39、R48およびR49に対しては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニルおよびtert-ブチルオキシカルボニルが特に好ましい。
【００５５】
「-NH-アルキル」はアルキル部分として上記で規定した「アルキル基」を有するアルキルアミノ基を意味する。その例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、tert-ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられる。アルキル部分が1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であるアルキルアミノ基が好ましい。
【００５６】
R26、R27、R32およびR52に対しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノが特に好ましい。
【００５７】
「-N(-アルキル)2」はアルキル部分として上記で規定した「アルキル基」を有するジアルキルアミノ基を意味する。その例としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec-ブチル)アミノ基、ジ(tert-ブチル)アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ(tert-ペンチル)アミノ基、ジヘキシルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基、N-メチル-N-プロピルアミノ基、N-エチル-N-プロピルアミノ基などが挙げられる。アルキル部分が1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であるジアルキルアミノ基が好ましい。
【００５８】
R26、R27、R32およびR52に対しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびN-エチル-N-メチルアミノが特に好ましい。
【００５９】
「アルキルアミノ基」および「ジアルキルアミノ基」の「アルキル」部分は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、-N(R9)(R10)(R9およびR10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-CO-アルキルである)、-CN、-NO2、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11(R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基または-N(R12)(R13)であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である)、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよい。ここで、置換基「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH(n=0〜3)、-N(R9)(R10)(R9およびR10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-CO-アルキルである)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11(R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基または-N(R12)(R13)であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である)、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよい。
【００６０】
R2、R3、R6、R14、R15、R16、Ar3およびAr4に対する「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH(n=0〜3)、-N(R9)(R10)(R9およびR10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-CO-アルキルである)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11(R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基または-N(R12)(R13)であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である)、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよい。
【００６１】
YおよびY1に対する「シクロアルキル基」および「ヘテロシクロアルキル基」は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH(n=0〜3)、-N(R9)(R10)(R9およびR10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-CO-アルキルである)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11(R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基または-N(R12)(R13)であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である)、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよい。
【００６２】
R4およびR5に対する「アルキル基」および「アルコキシ基」、ならびにR37に対する「アルコキシ基」は、ハロゲン原子、-CF3、-OH、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、-N(R9)(R10)(R9およびR10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-CO-アルキルである)、-CN、-NO2、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11(R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基または-N(R12)(R13)であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である)、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜5の置換基により置換されていてもよい。ここで、置換基「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、-(CH2)n-OH(n=0〜3)、-N(R9)(R10)(R9およびR10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基または-CO-アルキルである)、-CN、-NO2、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、-CO-R11(R11は-OH、アルコキシ基、アルキル基または-N(R12)(R13)であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基である)、アリール基およびヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される1〜3の置換基により置換されていてもよい。
【００６３】
上記置換基「ハロゲン原子」、「ハロアルキル基」、「アルキル基」、「アルコキシ基」、「ハロアルコキシ基」、「シクロアルキル基」、「アルケニル基」、「アリール基」および「ヘテロアリール基」は上記で規定した通りである。
【００６４】
R4およびR5は結合して-O-アルキレン-O-を形成してもよい。ここで、「アルキレン」は二価炭化水素を意味する。その例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。1〜6、より好ましくは1〜4の炭素原子を有するアルキレンが好ましく、メチレンが特に好ましい。
【００６５】
上記化学式では、Zは好ましくは-(CH(R14))p-であり、pは0であり:Yは好ましくはC3〜8シクロアルキル基であり;Ar1は好ましくはフェニル基であり;Ar2は好ましくはフェニル基であり;R1は好ましくはアルキル基であり;R2は好ましくは水素原子であり;R3は好ましくはハロゲン原子であり;R4は好ましくは水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基であり;R5は好ましくは-CO-N(R28)(R29)(ここで、R28およびR29は好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはアルキル基である)または-N(R30)(R31)(ここで、R30は好ましくは水素原子であり、R31は好ましくは-(CH2)x-CO-R41であり、ここで、xは好ましくは0であり、およびR41は好ましくはアルコキシ基であり、またはxは好ましくは0であり、およびR41は好ましくは-(CH2)s-N(R42)(R43)であり、ここでsは好ましくは0であり、R42は好ましくは水素原子であり、R43は好ましくはアルコキシ基であり、またはR30およびR31は好ましくは一緒になって
2007509959.tif 000016
を形成し、ここで、
X3は好ましくは-CO-であり、およびx4は好ましくは-O-である)である。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」は、上記化学式で表されるトリアゾール化合物と非毒性塩を形成しさえすれば、いずれの塩であってもよい。例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸;シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸などの有機酸;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウムなどの無機塩基;メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン、N-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基;またはリシン、ヒスチジン、アルギニン、アラニンなどのアミノ酸との反応で得ることができる。本発明では、各化合物の水を含む形態、水和物および溶媒和物もまた、本発明に含まれる。
【００６７】
さらに、上記化学式で表されるトリアゾール化合物は様々な異性体を含む。例えば、E体およびZ体が幾何異性体として存在し、および不斉炭素原子が存在すると、それに基づく立体異性体として鏡像異性体およびジアステレオマーが存在する。場合によっては、互換異性体が存在する可能性がある。したがって、本発明はこれらの異性体全ておよびそれらの混合物を含む。
【００６８】
本発明はまた、化学式で表されるトリアゾール化合物のプロドラッグおよび代謝物を含む。「プロドラッグ」は本発明の化合物の誘導体であり、化学的または代謝的に分解可能な官能基を有し、生体に投与された後、オリジナルの化合物形態に戻り、その固有の有効性を示し、それには複合体および共有結合を有さない塩が含まれる。例えば、薬剤の分野のプロドラッグとして公知のエステル誘導体を使用することができる。
【００６９】
本発明の化合物を薬学的調製物として使用する場合、一般に、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、香料、着色剤、甘味剤、増粘剤、矯味剤、溶解補助剤およびそれ自体公知の他の添加剤、例えば、水、植物油、エタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、乳糖、デンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリンなどと混合させ、全身または局所、経口または非経口投与のために、従来の方法により、錠剤、ピル、粉末、顆粒、坐薬、注射薬、点眼薬、液体、カプセル、トローチ、エアロゾル、エリキシル、懸濁液、エマルション、シロップなどの形態に生成する。
【００７０】
本発明の化合物の用量は、年齢、体重、症状、治療すべき疾患、投与法などによって変動するが、大人では、投与毎に一般に50mg〜800mgであり、1日に1回〜数回投与される。
【００７１】
本発明の化合物は、哺乳類(ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど)にHSD1阻害剤、糖尿病の予防もしくは治療薬、糖尿病性合併症(網膜症、腎症、神経障害、動脈硬化による心筋梗塞および脳梗塞、など)の予防もしくは治療薬、高脂血症の予防もしくは治療薬、肥満症、神経変性疾患などの予防もしくは治療薬、またはHSD1により媒介される疾患の予防もしくは治療薬として投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、糖尿病の予防または治療目的で、糖尿病または肥満症の他の治療薬と同時に、哺乳類に投与することができる。本発明では、「糖尿病治療薬」は糖尿病性合併症の治療薬を含む。さらに、本発明の化合物は、肥満症の予防または治療のために、糖尿病または肥満症の他の治療薬と組み合わせて、哺乳類に投与することができる。
【００７３】
併用投与の場合、本発明の化合物は他の糖尿病治療薬または他の肥満症治療薬と同時に投与してもよく(以後、併用薬剤と呼ぶ)、または時間間隔を空けて投与してもよい。併用投与の場合、本発明の化合物および併用薬剤を含む薬学的組成物を投与することができる。また、本発明の化合物を含む薬学的組成物および併用薬剤を含む薬学的組成物を別個に投与してもよい。個々の薬学的組成物の投与経路は同じであっても、異なってもよい。
【００７４】
併用投与の場合、本発明の化合物は1投与につき50mg〜800mgの用量で投与してもよく、1日につき1回〜数回投与される。さらに、化合物はより少量の用量で投与してもよい。併用薬剤は、糖尿病または肥満症の予防または治療のために一般に使用される用量、またはそれより少ない用量で投与することができる。
【００７５】
併用投与のために使用する別の糖尿病治療薬としては、インスリン製剤、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、スルホンアミド、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン増感剤などを挙げることができる。例えば、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンなどを、本発明の化合物との併用投与のために使用することができる。
【００７６】
併用投与のために使用する他の肥満症薬としては、例えば、マジンドールを挙げることができる。
【００７７】
これから本発明のトリアゾール化合物の製造方法の一例を以下で記述するが、本発明の化合物の製造方法を限定するものではない。製造方法中に記述がない場合でも、必要であれば、保護基を官能基中に導入し、その後の工程で脱保護することにより、個々の製造方法および段階の順を変えることにより、などによって効率よく製造することができる。必要に応じて、従来の方法、例えば単離および精製、結晶化、再結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLCなどを選択または組み合わせることにより、典型的な方法により反応後処理を適用することができる。
【００７８】
製造方法1
この製造方法では、トリアゾール環の2-または5-位(置換基Zが結合している)に結合している原子が炭素である、トリアゾール化合物を製造する。方法は任意の下記段階を含み:
2007509959.tif 000017
ここで、各記号は上記で規定した通りであり、ただし、形成すべきトリアゾール化合物のトリアゾール環の2-または5-位(置換基Zが結合している)に結合している原子が炭素であることを条件とする。
【００７９】
公知の方法により合成したアシルヒドラジド(1)および公知の方法により合成したチオイミデート(2)を溶媒中で反応させると、トリアゾール(3)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジン、酢酸、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は好ましくは20℃〜250℃である。
【００８０】
アシルヒドラジド(1)またはチオイミデート(2)が塩である場合、反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で実施させる。
【００８１】
また、トリアゾール(3)は、公知の方法により合成したチオイミデート(4)および公知の方法により合成したアシルヒドラジド(5)から同様の方法により得ることができる。
【００８２】
製造方法2
この製造方法では、トリアゾール環の2-または5-位(置換基Zが結合している)に結合している原子が窒素である、トリアゾール化合物を製造する。方法は下記段階を含み:
2007509959.tif 000018
ここで、各記号は上記で規定した通りであり、ただし、形成すべきトリアゾール化合物のトリアゾール環の2-または5-位(置換基Zが結合している)に結合している原子が窒素であることを条件とする。
【００８３】
公知の方法により合成したイソチオ尿素(6)を公知の方法により合成したアシルヒドラジド(5)と溶媒中で反応させると、トリアゾール(7)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジン、酢酸、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は好ましくは20℃〜250℃である。
【００８４】
イソチオ尿素(6)またはアシルヒドラジド(5)が塩である場合、反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で実施させる。
【００８５】
本明細書で記述した製造方法は本発明の化合物の製造方法の例であり、上記で説明した化合物以外の化合物は、有機合成化学の分野で公知の従来の方法を組み合わせることにより製造することができる。
【００８６】
実施例
本発明の化学式により表されるトリアゾール化合物およびその製造方法については、下記で、実施例を参照することにより詳細に説明する。実施例は限定的なものと解釈すべきではない。
【００８７】
実施例1-1:3',5'-ジクロロ-4-(5-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']-ビピリジル塩酸塩の製造
2007509959.tif 000019
メチル3',5'-ジクロロ-N-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']-ビピリジニル-4-イミドチオカルボキシレートヨウ化水素酸塩(452mg)および1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボヒドラジド(178mg)を、1,4-ジオキサン(1.8ml)および水(0.4ml)に懸濁させ、酢酸ナトリウム(83mg)を添加し、混合物を一晩中、還流させながら加熱した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩類溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:1)により精製した。これに、4Nの塩化水素の酢酸エチル(0.16ml)溶液を添加し、混合物を濃縮乾燥させると、標題化合物が得られた(203mg)。
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【００８８】
実施例2-1:1-[4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4-フェニルピペリジンの製造
2007509959.tif 000021
メチルN-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イミドチオカルボキシレートヨウ化水素酸塩(452mg)および1-フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド(176mg)を、1,4-ジオキサン(2ml)および水(0.4ml)に懸濁させ、酢酸ナトリウム(98mg)を添加し、混合物を一晩中、還流させながら加熱した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩類溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:1)により精製した。これに、4Nの塩化水素の酢酸エチル(0.25ml)溶液を添加し、混合物を濃縮乾燥させた。アセトンを添加し、不溶固体を濾過により収集し、乾燥させると、標題化合物が得られた(117mg)。
2007509959.tif 000022
【００８９】
実施例1-2〜1-161:
実施例1-1と同じように、必要に応じて他の従来の方法を使用して、トリアゾール化合物を製造した。各実施例の化合物の構造式および属性値を下記表に示す。
【００９０】
実施例2-2〜2-99
実施例2-1と同じように、必要に応じて他の従来の方法を使用して、トリアゾール化合物を製造した。各実施例の化合物の構造式および属性値を下記表に示す。
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【００９１】
実験例:インビトロHSD1(ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)活性阻害作用
HSD1阻害活性については、酵素源としてバキュロウイルス系を使用して発現させたヒトHSD1(以後、組換えHSD1)を用いてコルチゾンからコルチゾールへの変換に対する抑制作用のSPA(シンチレーション近接アッセイ法)システムによる定量により調べた。反応のために、試薬を96ウエルプレート(96ウエルOpti-plates(商標)-96(Packard))に添加し、下記最終濃度とし、100μlの体積を室温で90分間反応させた。使用した反応溶液は、0.1% BSA（Sigma）含有PBSに溶解した0.1μg/ml組換えHSD1、500μM NADPH、16nM 3Hコルチゾン(Amersham Biosciences、1.78 Tbq/mol)とし、被検薬は2μlの化合物溶液(DMSOに溶解)とした。90分後、0.08μgの抗コルチゾールマウスモノクローナル抗体(East Coast Biologics)、365μg SPA PVTマウス抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences)および175μMカルベノキソロン(Sigma)を含むPBS(40μl、0.1% BSA(Sigma)を含む)を反応溶液に添加することにより反応を停止させた。反応完了後、プレートを一晩中、室温でインキュベートし、放射活性をTopcout(Packard)により測定した。対照のために、被検薬の代わりに2μlのDMSOを含むウエルの値(0%阻害)を使用し、陽性対照のためには、最終濃度50μMの被検薬の代わりにカルベノキソロンを含むウエルの値(100%阻害)を使用した。被検薬の阻害(%)を、((対照の値-被検薬の値)/(対照の値-陽性対照の値))×100(%)により計算した。コンピュータに基づく曲線フィッティングソフトを用いてIC50値を解析した。得られた結果を下記表に示す。
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【００９２】
上記表では、IC50の列中の「+」は10nM≦IC50<1,000nMを意味し、IC50の列中の「++」はIC50<10nMを意味する。
【００９３】
実施例1-1または2-1と同じように、必要に応じて他の従来の方法を使用して、下記表に示すトリアゾール化合物も製造することができる。
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【００９４】
上記のように、本発明のトリアゾール化合物は優れたHSD1阻害活性を有し、HSD1阻害剤、糖尿病治療薬または肥満症治療薬として有益である。
【国際調査報告】
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