(57)【要約】  一般式（Ｉ）［式中、置換基Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＳｉＲ３３（ここで置換基Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表す）、又は置換もしくは非置換のフェニル基又はベンジル基を表す］で示されるα−（３−アリールチオ）−アセトフェノン類を製造する方法であり、一般式（ＩＩ）［式中、置換基ＸはＣｌ又はＢｒを表す］で示されるアセトフェノン類を、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｍはアルカリ金属を表す］で示されるチオラートとメタノール中で反応させることにより特徴付けられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
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［式中、置換基Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＳｉＲ３３（ここで置換基Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表す）、又は置換もしくは非置換のフェニル基又はベンジル基を表す］で示されるα−（３−アリールチオ）−アセトフェノン類を製造する方法において、一般式ＩＩ
【化２】
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［式中、置換基ＸはＣｌ又はＢｒを表す］で示されるアセトフェノン類を、一般式ＩＩＩ
【化３】
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［式中、Ｍはアルカリ金属を表す］で示されるチオラートとメタノール中で反応させることを特徴とする、α−（３−アリールチオ）−アセトフェノン類の製造方法。
【請求項２】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−［３−メトキシフェニル）チオ］エタノンを製造する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｍがナトリウムを表す、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
一般式ＩＩＩのチオラートを、対応するチオールをナトリウムメチラートと反応させることにより製造する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化１】
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［式中、置換基Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＳｉＲ３３（ここで置換基Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表す）、又は置換もしくは非置換のフェニル基又はベンジル基を表す］で示されるα−（３−アリールチオ）−アセトフェノン類の改善された製造方法に関する。
【０００３】
式Ｉの化合物は、薬剤学的に活性な物質を合成する際の有益な中間体であり；１−（４−メトキシフェニル）−２−［３−メトキシフェニル）チオ］エタノン（Ｒ１、Ｒ２＝メチル）は、抗−骨粗鬆症−作用物質ラロキシフェン(Raloxifen)を製造するための構成要素である。
【０００４】
一般式Ｉのアセトフェノン類を製造するための多様な方法が公知である。出発化合物はたいていの場合に一般式ＩＩ
【０００５】
【化２】
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［式中、置換基Ｘはクロロ又はブロモを表し、かつ置換基Ｒ１は前記の意味を有する］で示されるアセトフェノン類である。これらの化合物はチオールと、
・酢酸エチルエステル及びカセイカリからなる二相系中で(WO 02/42261)
・水酸化カリウムを有するエタノール／水／酢酸エチルエステル−混合物中で(Tetrahedron Letters 40 (1999) 2909)
・カセイカリを有するエタノール中で(US 4,133,814)
・カセイカリを有するエタノール／水−混合物中で(US 4,418,068)
反応される。
【０００６】
特に求められる１−（４−メトキシフェニル）−２−［３−メトキシフェニル）チオ］エタノンの収率は、これらの方法によれば最大８６％である。故に、価値のある生成物のより高い収率を可能にする方法を提供するという需要が存在していた。
【０００７】
この課題は、一般式ＩＩ
【０００８】
【化３】
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［式中、置換基ＸはＣｌ又はＢｒを表し、かつ置換基Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＳｉＲ３３（ここで置換基Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表す）、又は置換もしくは非置換のフェニル基又はベンジル基を表す］で示されるアセトフェノン類を、一般式ＩＩＩ
【０００９】
【化４】
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［式中、Ｍはアルカリ金属を表す］で示されるチオラートと、メタノール中で反応させることによって解決された。
【００１０】
本発明による方法は、一般式Ｉの化合物、好ましくは１−（４−メトキシフェニル）−２−［３−メトキシフェニル）チオ］エタノンの製造に利用される。
【００１１】
出発化合物として、一般式ＩＩのクロロアセトフェノン類又はブロモアセトフェノン類が利用され、該式中で置換基Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチル、フェニル又はベンジルを表し、ここでフェニル基及びベンジル基は反応条件下で不活性な置換基、例えばハロゲン又はオキシアルキルを有していてよく、又はＲ１はトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基、例えば好ましくはトリメチルシリルを表す。好ましくは、Ｒ１については短鎖アルキル基、特にメチルである。これらの化合物はそれ自体として公知の方法で、例えばアセトフェノン類を塩化スルフリルと(US 5,710,341)又は臭素と(Chem. Ber. 1953, 86, 1556)、反応させることにより入手可能である。
【００１２】
一般式ＩＩのアセトフェノン類は一般式ＩＩＩのチオラートと反応され、該式中で置換基Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチル、フェニル又はベンジルを表し、ここでフェニル基及びベンジル基は、反応条件下で不活性な置換基、例えばハロゲン又はオキシアルキルを有していてよく、又は置換基Ｒ２はトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基、例えば好ましくはトリメチルシリルを表す。好ましくはＲ２については短鎖アルキル基、特にメチルである。
【００１３】
チオラートカチオンＭは、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム及びカリウムを表す。
【００１４】
チオラート類は、対応するチオール類の脱プロトン化により製造されることができる。そのためには、チオール類は、塩基の強さがチオールの脱プロトン化に十分である塩基と反応される。これは、チオラートの単離下に別々の反応において行われることができるが、しかしながら、チオラートのその場での製造及び引き続いて一般式Ｉのアセトフェノン類への変換が好ましい。チオラート類のその場での製造のためには、塩基としてアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム、水素化物、例えば水素化リチウム及び水素化ナトリウム、アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド及びアルコラート、例えばナトリウムメチラート及びカリウムメチラートが好ましい。ナトリウムメチラートが特に好ましい。
【００１５】
一般式ＩＩのクロロアセトフェノン類又はブロモアセトフェノン類と一般式ＩＩＩのチオラートとの反応はメタノール中で進行する。メタノールは、少量の別の極性溶剤、例えば水を、しかしながら好ましくはそれらを５質量％以下、含有していてもよい。
【００１６】
出発化合物のモル比は、一般的に、一般式ＩＩのクロロアセトフェノン又はブロモアセトフェノン１mol当たり一般式ＩＩＩのチオラート０．８〜２．０mol、好ましくは１mol当たり０．９０〜１．０５molである。
【００１７】
反応は、例えば撹拌釜中で行われることができる。好ましくは、一般式ＩＩのクロロアセトフェノン又はブロモアセトフェノンはメタノール中に投入される。
【００１８】
メタノールの量は、一般的に、一般式ＩＩの使用されるアセトフェノン１００ｇに対して１００〜１０００ｇ、好ましくは１５０〜２００ｇである。好ましくは、そのためには一般式ＩＩＩのチオラートがメタノール中に計量供給され、その際に使用されるチオフェノール１００ｇに対し、メタノール１００〜１０００ｇ、好ましくは１５０〜２００ｇが使用される。
【００１９】
反応は、常圧及び好ましくは０〜５０℃の温度で実施されることができる。反応の終了は、例えばガスクロマトグラフィーにより確認されることができる。
【００２０】
一般式Ｉの求められる価値のある生成物は、メタノール中に難溶性であるに過ぎず、故に反応の際に固体として生じる。これらの生成物はろ過により単純な方法で単離されることができる。反応において形成され、かつ沈殿されたアルカリ金属塩化物もしくはアルカリ金属臭化物は、水で洗浄することにより容易に除去されることができる。
【００２１】
本発明による方法は、高い収率で一般式Ｉの化合物の製造を可能にし、さらにまたプロセス工学的に単純な方法で実施されることができる。
【００２２】
実施例
例１
１−（４−メトキシフェニル）−２−［３−メトキシフェニル）チオ］エタノンの製造
３−メトキシチオフェノール２１６ｇ（１．５４mol）を、２ ｌ−撹拌装置中でメタノール２５３ｇ（３２０ｍｌ）中に投入した。最大３５℃の温度で３０％メタノール性ナトリウムメチラート溶液２７５ｇ（１．５１mol）を滴加した。引き続いて、さらにメタノール１２７ｇ（１６０ml）をバッチに添加した。
【００２３】
５ｌ−撹拌フラスコ中のメタノール４９４ｇ（６２４ｍｌ）中のクロロメトキシアセトフェノン２８５ｇ（１．５４mol）に、前記の３−メトキシチオフェノラート−溶液を最大３５℃で滴加した。バッチを固有温度で１０分間、その後０℃で１ｈ撹拌した。結晶を吸引ろ過し、水１．５ ｌで塩不含に洗浄し、メタノール９２８ｍｌで後洗浄した。無色の生成物を真空中で３０℃で乾燥させた。
【００２４】
収率：４２４ｇ（１．４７mol）：９９．３％の純度で９７．４％（ＧＣ−面積％）
【国際調査報告】
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