(57)【要約】本発明は、新規化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、疼痛および疼痛に関する障害の処置のための医薬の製造のための上記化合物の使用、ならびに上記化合物が投与される、疼痛および疼痛に関連する障害の処置のために方法に関する。上記化合物は、明細書中にさらに規定されるとおりに一般式（Ｉ）により、表される。本発明の化合物としては、４−［３−フェニル−１−（６−フェニルヘキシル）ウレイド］酪酸アミドおよび（Ｒ）−４−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−酪酸アミドなどが挙げられる。
2007509072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007509072.tif 000011
を有する化合物、ならびに該化合物の互変異性体、溶媒和物、および薬学的に受容可能な塩であって、
Ｘは、−ＮＲ１−ラジカル、および−ＣＨＲ１−ラジカルから選択され；
Ｙは、独立してＯおよびＳから選択され；
Ｚは、独立してＣ１〜７直鎖状アルキレン鎖、またはＣ４〜８分枝状アルキレン鎖、Ｃ２〜７アルケニレン鎖、およびＣ３〜８シクロアルキル環構造またはＣ５〜８シクロアルケニル環構造の一部から選択され；
Ａｒは、芳香族炭素環式環系、５員または６員の複素芳香族環系、および二環式複素芳香族環系から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、以下：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１〜６直鎖状アルキルまたはＣ４〜８分枝鎖状アルキル；
（ｃ）Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ５〜８シクロアルケニル；および
（ｄ）Ｃ２〜６アルケニルまたはアルキニル
からなる置換基（ａ）〜（ｄ）の群より独立して選択され、
ここで、該置換基（ｂ）〜（ｄ）は、必要に応じて、以下：
（ｅ）Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、またはＳ−Ａｒ；
（ｆ）ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルであって、アルキルは該置換基（ｂ）〜（ｃ）から選択され；
（ｇ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４およびＲ５は、独立して該置換基（ａ）〜（ｄ）から選択されるか、または必要に応じて２〜５個の炭素原子を含む窒素含有環構造を一緒に形成し；
（ｈ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、またはＳ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであって、アルキルは、該置換基（ｂ）〜（ｃ）から選択され；および
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、
からなる（ｅ）〜（ｉ）の群から独立して選択される少なくとも１つの置換基を有し；
Ｒ６は、Ａｒおよび該置換基（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択され、（ｂ）および（ｃ）は、必要に応じて少なくとも１つの該置換基（ｅ）〜（ｉ）で置換され；
Ａｒは、必要に応じて該置換基（ｂ）〜（ｉ）から独立して選択された少なくとも１つの置換基を有する、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘは、−ＮＲ１−ラジカルである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１はＨである、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＹはＯである、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ａｒはフェニルおよびナフチルから選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｚは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、およびトランス−２−シクロヘキシレンから選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、および２−ナフチルから選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨおよび４−クロロベンジルから選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
４−［３−フェニル−１−（６−フェニルヘキシル）ウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（４−ブチルベンジル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（４−メチルペンチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
トランス−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］シクロヘキサンカルボキシアミド；
４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ナフタレン−２−イル−ウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−（１−フェネチル−３−フェニルウレイド）酪酸アミド；
４−（１−ベンジル−３−フェニルウレイド）酪酸アミド；
４−［１−（３−シクロペンチルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［３−フェニル−１−（５−フェニルペンチル）ウレイド］ブチル酪酸；および
４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘは、−ＣＨＲ１−ラジカルである、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記−ＣＨＲ１−ラジカルは、−ＣＨ２−、および（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、請求項４〜８に規定されるとおりである、化合物。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（Ｒ）−４−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−酪酸アミド；
４−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］酪酸アミド；および
８−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］−オクタンアミド、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】
薬としての使用の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なアジュバント、希釈剤、またはキャリアと合わせて、活性成分として請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
疼痛および疼痛に関連する障害の処置のための、該医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
疼痛および疼痛に関連する障害の処置のための方法であって、該方法は、ヒト患者を含む動物に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、疼痛および疼痛に関する障害の処置のための医薬の製造のための上記化合物の使用、ならびに上記化合物が投与される、疼痛および疼痛に関連する障害の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
植物Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ（マリファナ）由来の調製物は、種々の疾患に対する治療効果を有することが周知である。これらの活性成分のカンナビノイドは、広範なスペクトルの中枢作動および末梢作動（例えば、痛覚消失、鎮痙、抗炎症、および眼内圧および嘔吐の両方の緩和）を提供する。カンナビノイドはまた、神経学的状態（例えば、実験的アレルギー性脳髄髄炎（ＥＡＥ）および神経炎）の動物モデルにおける免疫調節剤としての効力を示した。カンナビノイドは、種々の型の培養癌細胞の増殖を阻害し、そして実験動物において神経膠腫の後退を誘導する能力をさらに有することから、これらはまた、潜在的な抗腫瘍剤である。
【０００３】
マリファナのもっとも活性な成分であるΔ９−テトラヒドロカンナビオール（ＴＨＣ）は、例えば、癌の化学療法に関連する悪心の軽減のための処方薬物である。ＴＨＣの研究により、カンナビノイドレセプターの発見が達成されている。近年、脂質誘導体、いわゆるエンドカンナビノイドは、これらのレセプターについての天然の内因性リガンドを代表するという仮説が建てられた。
【０００４】
ＴＨＣならびに主要なエンドカンナビノイドであるアナンダマイド（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）および２−アラキドニルグリセロールの効果は、特異的なＧタンパク質共役レセプターの活性化により媒介される。これまでに、２つの異なるカンナビノイドレセプターが、哺乳動物の組織からクローン化され、そしてこれらはＣＢ１およびＣＢ２で表示される。カンナビノイドの主要な効果およびほとんどの末梢効果は、ＣＢ１活性化の結果である。このレセプターは、中枢神経系に豊富であり、そこで、このレセプターは、カンナビノイドの精神活性を媒介する。ＣＢ１はまた、末梢神経端部、および非神経部位（例えば、精巣、子宮、目、血管内皮、および免疫細胞）において存在する。ＣＢ２は、免疫機能に関する末梢組織（すなわち、脾臓、扁桃、Ｂ細胞およびマクロファージ）に主に存在し、ニューロンにおいては、検出不可能である。
【０００５】
ＣＢ１および／またはＣＢ２について選択的であるレセプターリガンドは、種々の病理学的状態（悪心、疼痛、およびその疼痛に関する障害が挙げられる）における処置に有用な治療剤であり得る。ほとんどの患者は、これらの症状に対する既存の薬物による症状の十分な緩和を経験しておらず、なお新規治療用化合物を発見する必要がある。
【０００６】
特許文献１として公開されたＰＣＴ出願は、ＣＢ２アゴニストとして活性な化合物およびおよび疼痛の管理におけるその使用を開示する。例示される疼痛カテゴリ（８〜９ページ）は、慢性疼痛（例えば、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛、および内蔵疼痛（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ））、および急性疼痛である。特許文献１に開示される化合物は、（特にＲ６部分に関して）本発明の化合物と異なる。
【０００７】
本発明の化合物と比較して、いくらか関連するがわずかに異なる構造の化合物は、例えば、特許文献２および特許文献３として公開されたＰＣＴ出願に開示されている。
【特許文献１】国際公開第０２／０８５８６６号パンフレット
【特許文献２】特開２００２  ２０１１７１号公報
【特許文献３】国際公開第９１／１８８８５号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、その化合物を疼痛および疼痛に関連する障害の処置に適切なものとする特徴を示すことが見出された。より詳細には、本発明は以下：
【０００９】
【化２】
2007509072.tif 000003
の一般式（Ｉ）を有する化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に受容可能な塩に関し、ここで
Ｘは、−ＮＲ１−ラジカル、および−ＣＨＲ１−ラジカルから選択され；
Ｙは、独立してＯおよびＳから選択され；
Ｚは、独立してＣ１〜７直鎖状アルキレン鎖、またはＣ４〜８分枝状アルキレン鎖、Ｃ２〜７アルケニレン鎖、およびＣ３〜８シクロアルキル環構造またはＣ５〜８シクロアルケニル環構造の一部から選択され；
Ａｒは、芳香族炭素環式環系、５員または６員の複素芳香族環系、および二環式複素芳香族環系から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、以下：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１〜６直鎖状アルキルまたはＣ４〜８分枝鎖状アルキル；
（ｃ）Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ５〜８シクロアルケニル；および
（ｄ）Ｃ２〜６アルケニルまたはアルキニル
からなる置換基（ａ）〜（ｄ）の群より独立して選択され、
ここで、上記置換基（ｂ）〜（ｄ）は、必要に応じて以下：
（ｅ）Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、またはＳ−Ａｒ；
（ｆ）ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルであって、アルキルは上記置換基（ｂ）〜（ｃ）から選択され；
（ｇ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４およびＲ５は、独立して上記置換基（ａ）〜（ｄ）から選択されるか、または必要に応じて２〜５個の炭素原子を含む窒素含有環構造を一緒に形成し；
（ｈ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、またはＳ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであって、アルキルは、上記置換基（ｂ）〜（ｃ）から選択され；および
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、
からなる（ｅ）〜（ｉ）の群から独立して選択され；
Ｒ６は、Ａｒおよび上記置換基（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択され、（ｂ）および（ｃ）は、必要に応じて少なくとも１つの上記置換基（ｅ）〜（ｉ）で置換され；
Ａｒは、必要に応じて上記置換基（ｂ）〜（ｉ）から独立して選択された少なくとも１つの置換基を有する。
【００１０】
本発明の目的のために、以下の用語が使用される。
【００１１】
芳香族炭素環式環系は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００１２】
５員の複素芳香族環系は、５個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、ここで、１個、２個または３個の環原子は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。このような好ましい環系は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、およびテトラゾリルからなる群より選択される。
【００１３】
６員の複素芳香族環系は、６個の炭素原子を有する短環式芳香族環系であり、ここで、１個、２個または３個の環原子は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。この環は、好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルから選択される。
【００１４】
二環式複素芳香族環系は、２個の５員または６員の複素芳香族環、あるいはフェニルおよび５員または６員の複素芳香族環、あるいはフェニルおよびヘテロシクリル環、あるいは５員または６員の複素芳香族環およびヘテロシクリル環であり；これらは環縮合により結紮され、二環式複芳香族環系は、８個〜１２個の炭素原子を含み、ここで、１個、２個、または３個の環原子は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。この環は、インドール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾ−ジオキサン、クマリン、ベンゾフラン、１，２−ベンズイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、ピロリジジン、およびキノリジジンからなる群より選択される。
【００１５】
ヘテロシクリル部分または複素環式部分は、３個〜７個の環原子を有する飽和または部分飽和の環系であり、ここで、１個、２個、または３個の環原子は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。ヘテロシクリル部分は、好ましくはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびヘキサメチレンオキシドからからなる群より選択される。
【００１６】
例えば、イソプロピル基および２−ｎ−ブチル基は、当の直鎖の結合部位に関係しないので、上気表現は、式Ｃ１〜６直鎖アルキルに包含されることは、言及するに値する。
【００１７】
Ｃ１〜６は、１個〜６個の炭素原子（その間のいずれの数も含む）を有し、この命名法は、本明細書中で類似的に使用される。
【００１８】
薬学的に受容可能な塩の例としては、酸付加塩（例えば、塩酸のようなハロゲン化水素酸、および硫黄酸のような鉱酸、リン酸、および硝酸との反応により形成される）、ならびに脂肪族スルホン酸または脂肪族カルボン酸、脂環式スルホン酸または脂環式カルボン酸、芳香族スルホン酸または芳香族カルボン酸、複素環式スルホン酸または複素環式カルボン酸（例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシベンゼン酸、エンボニック酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸）が挙げられる。
【００１９】
上記Ｘが、−ＮＲ１−ラジカルである、化合物（Ｉ）が好ましい。Ｒ１が、Ｈであることが特に好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）中の上記ＹがＯ（すなわち、酸素原子）を表すことが、さらに好ましい。
【００２１】
Ａｒ基は、好ましくはフェニルおよびナフチルから選択される。ナフチル基は、１−ナフチル基または２−ナフチル基のどちらかであり得る。
【００２２】
上記Ｚは、好ましくは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、およびトランス−２−シクロヘキシレンから選択される。
【００２３】
上記Ｒ６は、好ましくは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、および２−ナフチルから選択される。
【００２４】
上記Ｒ２およびＲ３は、独立してＨおよび４−クロロベンジルから選択されることが好ましい。
【００２５】
もっとも好ましい実施形態において、式（Ｉ）を有する上記化合物は、以下：
４−［３−フェニル−１−（６−フェニルヘキシル）ウレイド］酪酸アミド（２）；
４−［１−（４−ブチルベンジル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（３）；
４−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（４）；
４−［１−（４−メチルペンチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（５）；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（６）；
トランス−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］シクロヘキサンカルボキシアミド（７）；
４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ナフタレン−２−イル−ウレイド］酪酸アミド（１０）；
４−［１−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（１１）；
４−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（１２）；
４−（１−フェネチル−３−フェニルウレイド）酪酸アミド（１３）；
４−（１−ベンジル−３−フェニルウレイド）酪酸アミド（１４）；
４−［１−（３−シクロペンチルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（１５）；
４−［３−フェニル−１−（５−フェニルペンチル）ウレイド］酪酸アミド（１６）；および
４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド（１７）、
からなる群より選択される。
【００２６】
括弧の中の数は、以下で言及される場合の化合物を示す。
【００２７】
化合物１７は、本発明のもっとも好ましい実施形態である。その構造は、以下に提供される。
【００２８】
【化３】
2007509072.tif 000004
本発明の第２の局面は、式（Ｉ）を有する化合物に関し、ここでＸは、−ＣＨＲ１−ラジカルである。上記−ＣＨＲ１−ラジカルは、−ＣＨ２−および（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される。上記部分Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、上記のとおりに具体化されるのが特に好ましい。
【００２９】
本発明のこの第２の局面において、この化合物は、以下：
（Ｒ）−４−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−酪酸アミド（１）；
４−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］酪酸アミド（８）；および
８−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］−オクタンアミド（９）、
から選択されることがもっとも好ましい。
【００３０】
括弧の中の数は、以下で言及される場合の化合物を示す。
【００３１】
さらに、本発明は、薬としての使用のための上記の化合物に関する。
【００３２】
したがって、本発明はまた、薬学的に受容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアと合わせて、活性成分として上記の化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００３３】
この薬学的組成物は、経口投与、静脈内投与、局所投与、経皮投与、腹腔内投与、鼻内投与、口腔内投与、舌下投与、または皮下投与、あるいは、例えば、エアロゾルまたは空気に懸濁した微細粉末の形態における気道を介した投与のために適合され得る。したがって、この組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、微粒子、顆粒剤、シロップ、懸濁物、溶剤、経皮パッチまたは坐剤の形態であり得る。
【００３４】
本発明による組成物は、必要に応じて、上に概説された化合物の２つ以上を含み得ることに留意すべきである。
【００３５】
本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、例えば、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤、およびこれらの任意の混合物から選択される少なくとも１つのさらなる添加剤を含み得る。このような添加剤および他の添加剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」；Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編，第３版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ＵＫ，２０００で見出される。
【００３６】
固体投薬形態における本発明の薬学的組成物は、代表的には、経口的に利用可能な錠剤である。錠剤は、当該分野で十分に確立された手順により適切な顆粒の圧縮により製造され得る。適切な錠剤圧縮装置の例は、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｃｏｕｒｔｏｙ  ＮＶ，ＢＥにより提供される回転式プレス（ｒｏｔａｒｙ  ｐｒｅｓｓ）である。薬学的な錠剤の製造の包括的な概説については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｄｅｓｉｇｎ」中の「Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ」（Ｎ．Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇによる）６４７−６６８頁；Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ編，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＭｅｌｂｏｕｒｎｅおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８を参照のこと。
【００３７】
さらに、本発明は、疼痛および疼痛に関する障害の処置のための医薬の製造のための上に概説される化合物の使用に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、疼痛および疼痛に関連する障害の処置のための方法に関し、上記方法は、ヒト患者を含む動物患者に治療有効量の上に概説される化合物を投与する工程を包含する。
【００３９】
また、本発明による化合物は、多くの他の障害（例えば、炎症、自己免疫障害、腫瘍、神経変性障害（特に痙性）、および消化管障害）の処置において有用であり得ることが予想される。
【００４０】
本発明による化合物の代表的な投薬量は、広い範囲内で変化し、そして種々の因子（例えば、各患者の個別の要求および投与経路）に依存する。投薬量は、一般に体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である。医療の当業者は、状況に応じて投薬量を最適にすることができる。
【００４１】
Ｘは−ＮＨ−ラジカルであり、Ｒ２およびＲ３の両方はＨ（すなわち、水素）である、本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキーム（スキーム１）にしたがって、固相合成により調製され得る。ＹはＯであり、例示される試薬が、反応工程ｉ〜ｖｉｉｉにおいて使用される。ＺおよびＲ６は、以前に規定した代替物の中で選択される。本明細書中のスキームにおいて使用される球の記号は、樹脂の慣習上の表示である。この樹脂は、代表的にはＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎであり得る。
【００４２】
【化４】
2007509072.tif 000005
上記試薬の例は、ｉ）２５％  ＰＩＰ／ＤＭＦ；ｉｉ）Ｆｍｏｃ−ＮＨ−Ｚ−ＣＯ２Ｈ／ＨＯＢｔ／ＤＩＣ，３当量；ｉｉｉ）２５％  ＰＩＰ／ＤＭＦ；ｉｖ）ｏ−ＮＢＳ−Ｃｌ，４当量，コリジン，６当量；ｖ）Ｒ６Ｚ−ＯＨ／ＴＰＰ／ＤＩＡＤ，１０当量；ｖｉ）ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ／ＤＢＵ／ＤＭＦ，１０当量；ｖｉｉ）ＡｒＮＣＯ，１０当量；ｖｉｉｉ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ，９６／２／２。
【００４３】
以下の略語が使用される：
ＡＢｕ            アミノ酪酸残基
ＢＡＬ            骨格アミドリンカー
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＡＤ          ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ            １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｅｑ              当量
Ｆｍｏｃ          ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ                時間
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
Ｍｐ              融点
ＭＳ              質量分析法
ｏ−ＮＢＳ−Ｃｌ  ｏ−塩化ニトロベンゼンスルホニル
Ｐｈ              フェニル
ＰＩＰ            ピペリジン
ｒｔ              室温
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ            トリイソプロピルシラン
ＴＰＰ            トリフェニルホスフィン。
【００４４】
Ｎ−モノアルキル化アミド（すなわち、Ｒ２  ≠  ＨかつＲ３  ＝  Ｈ）を得るために、合成はｏ−ＮＢＳ基で保護されたＲｉｎｋアミド樹脂（ｏ−ＮＢＳ−ＴｅｎｔａＧｅｌ−Ｓ−ＲＡＭ樹脂）で実施される。樹脂は、光延反応条件下でＲ２ＯＨ／ＴＰＰ／ＤＩＡＤでアルキル化される。次にｏ−ＮＢＳ基は、２−メルカプトエタノール／ＤＢＵ／ＤＭＦ混合物で除去される。あるいは、骨格アミドリンカー（ＢＡＬ）樹脂は、Ｒ２ＮＨ２で還元的にアミノ化される。両方の場合において、次に樹脂に結合した２級アミンは、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−Ｚ−ＣＯ２Ｈ／ＤＩＣでアシル化される。以下の標準的な参考文献により、本発明の化合物の提供において利用される特定の工程における一般的な実験の設備、ならびに必要とされる出発物質および試薬の利用可能性に関するさらなる手引きを提供する。
【００４５】
Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｊｏｗ，Ｃ．−Ｋ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．「２−  ａｎｄ  ４−  Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ：Ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｉｎｅｓ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６：６３７３−６３７４（１９９５）；
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．「Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｉｅｔｈｙｌ  Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ａｎｄ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １−２８（１９８１）；
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｃａｎｌａｎ，Ｔ．Ｓ．「Ｓｉｔｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｕｐｐｏｒｔ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９：２３０１−２３０２（１９９７）；
Ｊｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｊ．；Ａｌｓｉｎａ，Ｊ．；Ｓｏｎｇｓｔｅｒ，Ｍ．Ｆ．；Ｖａｇｎｅｒ，Ｊ．；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．；Ｂａｒａｎａｙ，Ｇ．「Ｂａｃｋｂｏｎｅ  Ａｍｉｄｅ  Ｌｉｎｋｅｒ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０：５４４１−５４５２（１９９８）；および
Ｒｉｎｋ，Ｈａｎｓ「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｒｅｓｉｎ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８：３７８７−３７９０（１９８７）。
【００４６】
化合物１〜１７は、そのヒトＣＢ２レセプター（ｈＣＢ２−Ｒ）への結合についてインビトロで試験され、また、化合物１７は、実験の節において示されるとおりにインビボで試験された。以下の特定の実施例は、本発明がどのように実施され得るかの限定として解釈されるべきでない。
【実施例】
【００４７】
（実験）
（オリジナルのライブラリの合成（工程ｉおよびｉｉを参照のこと））
別な様に規定されない場合、全ての合成工程を室温で実施した。
【００４８】
１４等分のＦｍｏｃ−ＴｅｎｔａＧｅｌ−Ｓ−ＲＡＭ樹脂（それぞれ０．２５ｍｍｏｌ／ｇ，２．７５ｇ；Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，ＤＥから入手）を３０分間、ＰＩＰの２５％ＤＭＦ溶液で処理した。樹脂を、ＤＭＦ（２×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＤＭＦ（２×）で完全に洗浄し、次に３倍の過剰な試薬を用いたＤＩＣ／ＨＯＢｔ結合方法論を使用して１４の異なるＦｍｏｃ−ω−アミノ酸でアシル化した。この反応の進行を、従来のＫａｉｓｅｒニンヒドリン試験（ｋａｉｓｅｒ’ｓ  ｎｉｎｈｙｄｒｉｎｅ  ｔｅｓｔ）を使用してモニタリングした。
【００４９】
（ｏ−ＮＢＳ基の導入（工程ｉｉｉおよびｉｖを参照のこと））
Ｆｍｏｃ基を、３０分間、ＰＩＰの２５％ＤＭＦ溶液で処理することにより除去し、その樹脂を、上のとおりに完全に洗浄し、次に１時間、ｏ−ＮＢＳ−Ｃｌ（４当量）およびコリジン（６当量）のＤＣＭ溶液で処理した。その反応の進行を、慣用的なＫａｉｓｅｒニンヒドリン試験を使用してモニタリングした。反応の完了の際に、その樹脂をＤＭＳＯ／ＣＨＣｌ３（４：１）に懸濁し、その懸濁液を合わせた。得られたスラリーを、１６等分し（各々約０．６ｍｍｏｌ）、その樹脂を、１６の手動の固相合成容器に入れ、乾燥ＤＭＥで洗浄した。
【００５０】
（光延アルキル化（工程ｖを参照のこと））
次いで、各樹脂を、乾燥ＤＭＥ中で２０当量のアルコールを含む６ｍＬの溶液に懸濁した。アルコール選択の基準は、アルキル化反応において、良好な多様性（ｇｏｏｄ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ）および高収量を提供するための、合成の最適化相の結果に基づいた。次いで、各々の樹脂に、乾燥ＤＭＥに溶解した２０当量の予め形成したＴＰＰ／ＤＩＡＤ錯体を添加し、反応を一晩実行した。１６全ての樹脂のアリコートを、ＴＦＡで切断し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）およびＭＳ（Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ  ＭＡＴ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）により分析した。
【００５１】
（ｏ−ＮＢＳ基の除去（工程ｖｉを参照のこと））
樹脂を、１．５時間、２０当量の２−メルカプトエタノールおよびＤＢＵの１Ｍ  ＤＭＦ溶液で処理し、反応の完了後に完全に洗浄した。
【００５２】
（最後のアシル化（工程ｖｉｉを参照のこと））
樹脂を、各々９６ウェルを有する８個の反応ブロックに移した。次いで、各樹脂を４８等分に分け、それぞれ同じ横列のブロック１〜４または５〜８に配置した。次いで、そのブロックを以下に示すとおりに配置した。
【００５３】
【化５】
2007509072.tif 000006
縦列１〜４をＦｍｏｃ−アミノ酸でアシル化し、縦列５〜２０をＢｏｃ−アミノ酸でアシル化し、そして縦列２１〜３７を１５当量の酸および１５当量のＤＩＣを使用してカルボン酸でアシル化した。縦列３８を、１５当量の無水酢酸／ＤＩＰＥＡで処理した。スルホンアミド（縦列３９〜４３）の合成のために適切な塩化スルホニル（１５当量）およびＤＩＰＥＡ（２２．５当量）を使用した。最終的に、ＤＭＦ中で適切なイソシアネート（１５当量）を使用して、尿素（縦列４４〜４８）を形成した。全ての反応は、室温で一晩実施した。反応の完了を、慣用的なクロラニル試験で確認した（１縦列あたり、１回の試験）。次いで、Ｆｍｏｃ基（縦列１〜４）を２５％  ＰＩＰ／ＤＭＦでの処理により除去し、その後、全体のライブラリをＤＭＦ、ＭｅＯＨ、およびＤＣＭで洗浄し、次に真空下で乾燥した。
【００５４】
（切断（工程ｖｉｉｉを参照のこと））
化合物を、ＴＦＡ中で一晩、０．５％  Ｈ２Ｏによる処理により樹脂から切断した。樹脂を濾過により取り除き、濾液を各々９６ウェルを有する８個のプレートに回収した。溶媒を、慣用的なＳａｖａｎｔｈ遠心分離でエバポレートすることにより除去した。ライブラリを、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）で再構成し、その溶媒を、Ｓａｖａｎｔｈ遠心分離によりエバポレートした。最終生成物は、各々１４の化合物を含む７６８の混合物からなるオリジナルのライブラリであった。
【００５５】
（デコンボリューションライブラリの合成）
ｈＣＢ２−Ｒに対するオリジナルのライブラリのスクリーニングにより、１２個の活性なウェルを同定した。各ウェルは、１４個の化合物を含むことから、デコンボリューションライブラリは、１６８の別個の化合物を構成することを必要とした。混合工程および分離工程を省略したにもかかわらず、デコンボリューションライブラリ、および２つのその後の最適化ライブラリを、オリジナルのライブラリの手順のためのプロトコルにしたがって得た。
【００５６】
（４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニル−ウレイド］酪酸アミド（化合物１７）の合成）
【００５７】
【化６】
2007509072.tif 000007
１０ｇのＦｍｏｃ−ＴｅｎｔａＧｅｌ−Ｓ−ＲＡＭ樹脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で３０分間、２５％  ＰＩＰで処理した。樹脂を、ＤＭＦ（２×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＤＭＦ（２×）で洗浄し、次にＤＭＦ中でＦｍｏｃ−γ−Ａｂｕ−ＯＨ／ＤＩＣ／ＨＯＢｔ（３当量）でアシル化した。反応の完了を、Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン試験で評価した。Ｆｍｏｃ基を除去し、次に樹脂を上記のように洗浄した。ｏ−ＮＢＳ基を、ＤＣＭ中で室温にて１時間、ｏ−ＮＢＳ−Ｃｌ（４当量）／コリジン（６当量）で処理することにより導入した。次いで、樹脂を、乾燥ＤＭＥ（１５ｍｌ）中に懸濁し、そして３−シクロヘキシル−１−プロパノール（３．８ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。ＴＰＰ／ＤＩＡＤ錯体を、乾燥ＤＭＥ（３０ｍｌ）中にＴＰＰ（６．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１０当量）を溶解し、ＤＩＡＤ（４．９２ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加することにより、予め形成した。次いで、その錯体を、懸濁液に添加し、その反応を一晩実施した。樹脂のアリコートを切断し、ＨＰＬＣ（カラム；Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８、５μ、２５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ−０．１％  ＴＦＡ（水溶液）、Ｂ−８０％  ＣＨ３ＣＮ／０．１％  ＴＦＡ（水溶液）；Ｂの直線勾配を使用した）により分析した。非アルキル化基質の量は、２％未満であった、次に、ｏ−ＮＢＳ基を、ＤＭＦ中（２５ｍｌ）中で１時間（２×）、１Ｍ  ２−メルカプトエタノール／ＤＢＵで処理することにより除去した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ中で４時間、ＰｈＮＣＯ（１０．９ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。反応の完了を、ネガティブクロラニル試験により確認した。その化合物を、室温にて１．５時間、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ  ９６／２／２（１００ｍｌ）による処理により樹脂から切断した。その樹脂を濾過し、溶媒をエバポレートした。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な化合物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥した。得られた生成物を、イソプロピルエーテルで処理し、それにより、結晶化合物を得た。収量：４４２．８ｍｇ（５１％、１．２８ｍｍｏｌ）；Ｍｐ．１０４〜１０６℃；ＭＳ（イオンスプレー）；［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値３４６．２、実測値３４６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、データは、化合物１７の構造と一致している。
【００５８】
使用する生物学的アッセイは、本質的に、Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｌ．，Ａｂｕ−Ｓｈａａｒ，Ｍ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ」  Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：６１−６５（１９９３）、およびＫｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．「Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」  Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３（１９９２）に記載されるとおり設定にした。
【００５９】
（インビトロアッセイ）
ヒトＣＢ１レセプターの安定した発現を伴うモノクローナルＨＥＫ細胞株およびｈＣＢ２−Ｒの安定した発現を伴うＣＨＯ−Ｋ１細胞株を確立した。ＣＢ結合アッセイを、これらの細胞株から調製した膜を使用して実施した。ＣＢ２リガンド結合混合物は、０．３ｎＭ〜０．５ｎＭ  ［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０、７μｇのＣＢ２膜、および１．０×１０−４Ｍ〜１．０×１０−１２Ｍの範囲の濃度の試験化合物を含む。このアッセイの緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌ  脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを含む。結合混合物を、３０℃にて２時間インキュベートし、９３４ＡＨフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で高速濾過（Ｂｒａｎｄｅｌ  ９６  ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）により反応を停止し、次に氷冷結合緩衝液で６回洗浄する。フィルターを乾燥し、［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０に結合した放射活性を、液体シンチレーション計数により定量する。非特異的な結合を、１０μＭ  ＣＰ５５９４０の存在下で定量する。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡより入手）を使用して解析する。表１に示すＫｉ値を得た。
【００６０】
（表１  ｈＣＢ２−Ｒに対する結合定数（Ｋｉ））
【００６１】
【化７】
2007509072.tif 000008
【００６２】
【化８】
2007509072.tif 000009
（インビボアッセイ）
炎症性モデル（ホルマリン萎縮試験（Ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｆｌｉｎｃｈ  ｔｅｓｔ））および慢性疼痛モデル（Ｌ５／Ｌ６神経結紮損傷（ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ））を、ラットおよびマウスの両方において、アッセイとして使用した。
【００６３】
（ホルマリン萎縮試験）
動物を、試験前に約３０分間その特有の環境に慣らす。ホルマリン試験を、チャンバの前部および底部が透明なプレキシグラス製の３０ｃｍ×３０ｃｍ×３０ｃｍチャンバ内で実施する。足の邪魔にならない視野を得るために、鏡をチャンバの下に４５℃の角度で配置する。動物を手で押さえて、２％ホルマリン（水溶液）を、３０ゲージの注射針を使用して、左足の平坦な表面に皮下注射する。次いで、足の萎縮の回数を、注射から６０分の間にわたって５分間間隔で記録する。足の持ち上げ、注射した足を舐めることおよび咬むことを、「萎縮」として数えた。侵害受容性応答の緊張性（ｔｏｎｉｃ）期または「第１期」は、ホルマリン注射後５分において頂点に達し、炎症性期または「第２期」は、ホルマリン注射後３０分において頂点に達した。最初の１０分間における萎縮の回数は、緊張性の期間を表し、１０分間から６０分間までの萎縮の回数は、炎症性の期間を表した。第Ｉ期と第ＩＩ期の両方についての抗侵害受容を以下のとおりに計算した。
【００６４】
抗侵害受容％  ＝  １００×（コントロール動物における萎縮の回数  −  薬物処理した動物における萎縮の回数）／（コントロール動物における萎縮の回数）
効力（Ａ５０）を、第Ｉ期および第ＩＩ期の両方についての完全な用量応答曲線から計算する。結果を表２に示す。
【００６５】
（表２  炎症性疼痛および慢性疼痛のラットモデルにおける化合物１７のＡ５０）
【００６６】
【化９】
2007509072.tif 000010
ＷＩＮ−５５，２１２−２は、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方において参照化合物として広範に使用される非選択的カンナビノイドアゴニストである。これは、Ｔ．Ｅ．Ｄ’ＡｍｂｒａらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１２４−１３５（１９９２）において最初に記載された。
【００６７】
（Ｌ５／Ｌ６  神経結紮損傷）
神経決紫損傷を、以前に記載した方法（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ）に従って実施した。この方法論は、触覚異痛および熱性触覚過敏の兆候を生み出す。ラットをハロタンで麻酔し、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を暴露し、注意深く単離し、脊髄神経節（ＤＲＧ）の遠位に４〜０の絹糸縫合糸できつく連結した。恒常的な安定性を確信した後、その傷を縫合し、その動物を個別のケージ内で回復させた。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を結紮しないことを除いて同じ様式で見せ掛けの手術のラットを、用意した。Ｌ５／Ｌ６神経結紮後に、化合物１７をラットにおいて試験した。化合物の投与は、後ろ足（ｉ．ｐａｗ）または腹膜腔内（ｉ．ｐ．）に直接行った。
【００６８】
触覚異痛の評価において、足引っ込め（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗ）の閾値を、較正フォンフライフィラメントによるプローブに対する応答において定量した。ラットを、ワイヤメッシュの床を備えた吊り下げケージに維持し、フォンフライフィラメントを、フィラメントが曲がり、そしてそれが３〜６秒保持されるか、または足が引っ込められるまで、マウスの足の平坦な表面に垂直に適用した。足の素早い引っ込めにより、陽性の応答が示された。５０％の足引っ込めの閾値は、ノンパラメトリックな方法により決定した。データを、以下の式：
抗異痛％  ＝  １００×（試験値  −  コントロール値）／（１５ｇ  −  
コントロール値）
により、抗異痛のパーセンテージに変換した。
【００６９】
化合物１７は、（５０μｌ中）１００μｇを足に投与する際に、９０％の抗異痛効果をもたらした。また、それは足への（５０μｌ中）３０μｇの投与後に、Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮動物における熱試験に対する１００％の抗触覚過敏応答をもたらした。
【００７０】
上に示される生物学的結果は、本発明の式（Ｉ）の化合物が、疼痛および疼痛に関する障害の処置に適切であることを確立する。従って、これらの化合物はまた、炎症性障害の処置に適切である。
【００７１】
参照される文献の全ては、本明細書と一体化した部分と見なされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月18日(2006.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007509072.tif 000012
を有する化合物、ならびに該化合物の互変異性体、溶媒和物、および薬学的に受容可能な塩であって、
Ｘは、−ＮＲ１−ラジカル、および−ＣＨＲ１−ラジカルから選択され；
Ｙは、独立してＯおよびＳから選択され；
Ｚは、独立してＣ１〜７直鎖状アルキレン鎖、またはＣ４〜８分枝状アルキレン鎖、Ｃ２〜７アルケニレン鎖、およびＣ３〜８シクロアルキル環構造またはＣ５〜８シクロアルケニル環構造の一部から選択され；
Ａｒは、芳香族炭素環式環系、５員または６員の複素芳香族環系、および二環式複素芳香族環系から選択されるアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、以下：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１〜６直鎖状アルキルまたはＣ４〜８分枝鎖状アルキル；
（ｃ）Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ５〜８シクロアルケニル；および
（ｄ）Ｃ２〜６アルケニルまたはアルキニル
からなる置換基（ａ）〜（ｄ）の群より独立して選択され、
ここで、該置換基（ｂ）〜（ｄ）は、必要に応じて、以下：
（ｅ）Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、またはＳ−Ａｒ；
（ｆ）ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルであって、アルキルは該置換基（ｂ）〜（ｃ）から選択され；
（ｇ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４およびＲ５は、独立して該置換基（ａ）〜（ｄ）から選択されるか、または必要に応じて２〜５個の炭素原子を含む窒素含有環構造を一緒に形成し；
（ｈ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、またはＳ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであって、アルキルは、該置換基（ｂ）〜（ｃ）から選択され；および
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、
からなる（ｅ）〜（ｉ）の群から独立して選択される少なくとも１つの置換基を有し；
Ｒ６は、Ａｒおよび該置換基（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択され、（ｂ）および（ｃ）は、必要に応じて少なくとも１つの該置換基（ｅ）〜（ｉ）で置換され；
Ａｒは、必要に応じて該置換基（ｂ）〜（ｉ）から独立して選択された少なくとも１つの置換基を有する、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘは、−ＮＲ１−ラジカルである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１はＨである、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＹはＯである、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ａｒはフェニルおよびナフチルから選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｚは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、およびトランス−２−シクロヘキシレンから選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、および２−ナフチルから選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨおよび４−クロロベンジルから選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
４−［３−フェニル−１−（６−フェニルヘキシル）ウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（４−ブチルベンジル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（４−メチルペンチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
トランス−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］シクロヘキサンカルボキシアミド；
４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ナフタレン−２−イル−ウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−（１−フェネチル−３−フェニルウレイド）酪酸アミド；
４−（１−ベンジル−３−フェニルウレイド）酪酸アミド；
４−［１−（３−シクロペンチルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド；
４−［３−フェニル−１−（５−フェニルペンチル）ウレイド］ブチル酪酸；および
４−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルウレイド］酪酸アミド、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘは、−ＣＨＲ１−ラジカルである、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記−ＣＨＲ１−ラジカルは、−ＣＨ２−、および（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、請求項４〜８に規定されるとおりである、化合物。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（Ｒ）−４−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−酪酸アミド；
４−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］酪酸アミド；および
８−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］−オクタンアミド、からなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】
薬としての使用の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なアジュバント、希釈剤、またはキャリアと合わせて、活性成分として請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
疼痛および疼痛に関連する障害の処置のための医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒト患者を含む動物における疼痛および疼痛に関連する障害の処置のための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【国際調査報告】
2007509072.tif 000013
2007509072.tif 000014
2007509072.tif 000015
2007509072.tif 000016
2007509072.tif 000017
2007509072.tif 000018