(57)【要約】本発明は、ＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ選択的アゴニスト活性を有するレチノイド化合物、より具体的にはタザロテン、を該哺乳類に投与することを含む、可視領域の放射によって生じたヒトの眼における光受容体の変性を減少および／または防止する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ−選択的アゴニスト活性を有するレチノイド化合物を投与することを含む、可視域の放射によって生じたヒトの眼の光受容体の変性を減少および／または予防する方法。
【請求項２】
前記放射が青色光である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記レチノイド化合物がタザロテン酸またはその低級アルキルエステルまたは塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がタザロテン酸またはタザロテンである請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記化合物がタザロテンである請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ選択的アゴニスト活性を有するレチノイド化合物を投与することを含む、可視域の放射に対する暴露に起因するまたはそれによって生じる哺乳類における疾患または状態を処置する方法。
【請求項７】
前記放射が青色光である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記レチノイド化合物がタザロテン酸またはその低級アルキルエステルまたは塩である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記化合物がタザロテン酸またはタザロテンである請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物がタザロテンである請求項６記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳類が、非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染（梅毒、結核、トキソプラスマ症)、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎)、多病巣性 脈絡膜炎、多発性一過性白点症候群（multiple evanescent white dot syndrome（MEWDS)）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、Vogt-Koyanagi-Harada 症候群、斑状内部脈絡膜症（punctate inner choroidopathy）、急性後部多発性小板状色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、急性斑状神経網膜症、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、中心網膜静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜毛細血管動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、分枝網膜動脈閉塞症、頸動脈疾患（CAD）、糖衣状分枝状脈絡膜血管炎（frosted branch angiitis）、鎌状細胞網膜症および他の異常血色素症、色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、光線力学療法、光凝固術、外科手術中の循環不全、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、眼ヒストプラスマ症、眼トクソカリアシス、推定眼ヒストプラスマ症候群（POHS)、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎、ハエ蛆症、網膜色素変性症、網膜栄養失調に関連する全身性疾患、先天性静止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ染色体連鎖性網膜分離、Sorsby's基底ジストロフィー、良性求心性黄斑症、Bietti's水晶体ジストロフィー（Bietti's crystalline dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫、網膜剥離（retinal detachment）、黄斑円孔、大きな網膜裂傷（giant retinal tear）、腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮（RPE)の先天性肥大、後ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および合併血腫網膜色素上皮、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍（vasoproliferative tumors of the ocular fundus）、網膜星状細胞腫および眼球内リンパ系腫瘍からなる群から選択される状態を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記状態が加齢性黄斑変性症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記状態が網膜色素変性症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記状態が糖尿病性網膜症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記状態が外科手術による外傷である、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記状態がレーザーによる損傷である、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ選択的レチノイドアゴニストをヒトに投与して可視光（例えば青色光）によって引き起こされた光受容体損傷を予防するおよび／または減少させることに関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の背景）
イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸またはＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））は、ラットおよびマウスの光受容体を光損傷から保護することができることが観察されている（Sparrow, PNAS, April 15,2003, vol. 100, no. 8,4353-4354参照。Seiving, et al, PNAS, February 13,2001, vol. 98, no. 4,1835-1840も参照）。しかしながら、イソトレチノインは出生異常を引き起こすことがよく知られており、非選択的なレチノイドである。即ち、レチノイド受容体のサブタイプに選択的でない。
【０００３】
タザロテンは、ＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ選択的レチノイドアゴニストであり、乾癬やにきびを治療するために用いられてきた。（米国特許第第５,０８９,５０９参照）。タザロテンおよびその他の関連するレチノイド類は種々の他の疾患および状態の処置について開示されている。（米国特許第５,７５０,６９３；６，０９０，８２６および６，３４４，４６３参照）また、最近、タザロテンやある特定の他のレチノイドアゴニストが、外科手術または外傷の後、または加齢性黄斑変性症やヒストプラスマ症等の脈絡膜血管新生に関連する眼疾患に起因する網膜色素上皮の増殖を防止するのに有用であることが開示されている。（米国特許第５，８２４，６８５号、６，２７５，０３２号、６，０７１，９２４号、６，３７２，７５３号、５，４３７，２９１号、５，６７４，２０５号参照）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ−選択的アゴニスト活性を有するレチノイド化合物を投与することを含む、可視域の放射（例えば青色光）によって生じた哺乳類の眼における光受容体の変性を減少させるおよび／または予防する方法を提供する。特に、本発明は、可視域の放射、特に可視スペクトルの青色域の放射（例えば約４８０ｎｍの放射）に対する暴露に起因するまたはそれによって生じる疾患および状態を処置する方法を提供する。そのような疾患または状態としては、非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染（梅毒、結核、トキソプラスマ症)、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎)、多病巣性 脈絡膜炎、多発性一過性白点症候群（multiple evanescent white dot syndrome（MEWDS)）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、Vogt-Koyanagi-Harada 症候群、斑状内部脈絡膜症（punctate inner choroidopathy）、急性後部多発性小板状色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、急性斑状神経網膜症、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、中心網膜静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜毛細血管動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、分枝網膜動脈閉塞症、頸動脈疾患（CAD）、糖衣状分枝状脈絡膜血管炎（frosted branch angiitis）、鎌状細胞網膜症および他の異常血色素症、色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、光線力学療法、光凝固術、外科手術中の循環不全、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、眼ヒストプラスマ症、眼トクソカリアシス、推定眼ヒストプラスマ症候群（POHS)、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎、ハエ蛆症、網膜色素変性症、網膜栄養失調に関連する全身性疾患、先天性静止性夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ染色体連鎖性網膜分離、Sorsby's基底ジストロフィー、良性求心性黄斑症、Bietti's水晶体ジストロフィー（Bietti's crystalline dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫、網膜剥離（retinal detachment）、黄斑円孔、大きな網膜裂傷（giant retinal tear）、腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮（RPE)の先天性肥大、後ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および合併血腫網膜色素上皮、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍（vasoproliferative tumors of the ocular fundus）、網膜星状細胞腫および眼球内リンパ系腫瘍が挙げられるがこれに限定されない。
【０００５】
好ましくは、レチノイド化合物はタザロテン、即ちエチル−６−［２−（４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）エチル］ニコチン酸塩およびタザロテン酸の他の低級アルキルエステル、例えば、メチル６−［２−（４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）エチル］ニコチン酸塩、ｉ−プロピル６−［２−（４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）エチル］ニコチン酸塩、ｎ−ブチル６−［２−（４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）エチル］ニコチン酸塩等のタザロテン酸のＣ2−Ｃ6アルキルエステル、からなる群から選択される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の詳細な記載）
タザロテンは、ニキビや乾癬およびレチノイドによる治療が有効であることが知られているその他の疾患を治療するために用いられている。また、タザロテンや多のレチノイドアゴニストが、外科手術または外傷後の、または加齢性黄斑変性症やヒストプラスマ症等の脈絡膜血管新生に関連する眼疾患に起因する網膜色素上皮の増殖を防止するのに有用であることが最近開示された。
【０００７】
意外にも、タザロテンが、可視放射例えばスペクトルの青色域の放射への暴露によって生じた眼の疾患および／または状態を治療するために使用することができるということが見出された。理論に拘束されることは意図しないが、タザロテンは、そのＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ−選択的レチノイドアゴニストとして作用する能力の結果として、有効であることが必要である。（本発明において用いられるＲＡＲβおよび／またはＲＡＲδ−選択的レチノイドは、好ましくは、いずれかのＲＸＲ受容体に対してはアゴニスト活性を示さず、米国特許第６,０７５,０３２号の実施例１の同時トランスフェクションアッセイに従って測定したときに、１５を超えるＲＡＲα／ＲＡＲβ効力比および／または３０を超えるＲＡＲα／ＲＡＲγ効力比を有する。より好ましくは、本発明の方法において用いられるレチノイドは、１５を超えるＲＡＲα／ＲＡＲβ効力比および３０を超えるＲＡＲα／ＲＡＲγ効力比を有する。米国特許第６,０７５,０３２号の表１参照。
【０００８】
本発明の好ましい態様は、そのような放射に起因する加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症および／または網膜色素変性症を患っている人の眼に治療上有効な量のタザロテンを接触させてそのような状態を処置するためのタザロテンの使用である。治療上有効な量は、所望の治療効果を達成するのに有効な量である活性成分の量である。この治療上有効な量は、自ずと分かるように、投与レジメ、処置する人の状態などに依存する。
【０００９】
本発明の方法においてＲＡＲβおよび／またはＲＡＲγ−選択的レチノイドの治療効果を達成するために、処置する状態、部位選択的治療の必要性、投与するレチノイドの量およびその他の考慮すべき事項に依存して、例えば、経口投与または局所投与（例えば、点眼薬または眼への部位選択的な注射によって）によりレチノイドを全身投与することができる。
【００１０】
本発明はさらに、ＡＲＭＤ、糖尿病性網膜症および／または網膜色素変性症の処置のための眼科組成物の製造のためのタザロテンまたはその他のＲＡＲβおよび／またはＲＡＲγ−選択的レチノイドの使用に関する。即ち、タザロテンを慣用の眼科用ビークル（例えば、生理食塩水等の水性溶液、油性溶液、または軟膏）と混合する。このビークルは、塩化ベンザルコニウム等の眼科用保存剤、ポリソルベート８０等の界面活性剤、リポソーム、またはメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸等の粘度増大のために使用し得るポリマーを含有していてもよい。
【００１１】
本明細書中に用いられる、タザロテンまたはその他のＲＡＲβおよび／またはＲＡＲγ−選択的レチノイドアゴニストの「治療上有効な量」なる用語は、眼（硝子体腔または眼周囲の空隙に直接導入した場合）または血流（末梢血投与の場合）において、ヒトまたは動物において所望の時間、有害な状態を処置するのに有効であるように治療レベルを達成および維持するために計算された量である。この治療的な量は、ＲＡＲβおよび／またはＲＡＲγ−選択的レチノイドアゴニストの効力、所望の治療効果または他の効果に必要な量、種々の腔または血流に入った後の排出または分解速度、製剤中のＲＡＲアゴニストの量によって変わる。通常、慣用の賢明な製剤化の方法にしたがって、医師が習慣的に行っているように、具体的な薬剤の有効範囲の下限に近い用量を最初に用い、観察された応答によって増やすかまたは減らす。
【００１２】
眼の硝子体腔への直接投与については、約５０〜１５０μgの範囲の量を１回以上投与して所望の治療効果を達成することができる。あるいは、硝子体内注射と網膜の結膜下注射の組み合わせを、同時にまたは間隔をおいて網膜に投与することができる。硝子体内投与については、局所麻酔または球後麻酔を用いてＲＡＲアゴニストを前部硝子体腔内へ注射することが好ましい。別の態様では、ドラッグディバリービークルを用いてＲＡＲアゴニストを硝子体内へ導入する。例えば、ＲＡＲアゴニストを、網膜を適当な位置に保つ機械的（mechanical）タンポナーデとして有用でもある生物学的に不活性な液体（好ましくはレチノイドが溶解するシリコーンオイル等の油）に溶解する。しかし、部分的な混和性を有するＲＡＲアゴニストには、油以外の液体を用いることができる。
【００１３】
本発明のレチノイドの治療効果によって発症が遅くなるかまたは逆転し得るということを発見された。従って、例えば用量を数日間（好ましくは約３〜２０日間）に渡り放出するリポソーム等の微小胞内に封入したレチノイドの用量を硝子体内投与することにより、放出の遅い方法を用いてレチノイドを投与することは有用であろう。あるいは、薬物の用量が数日間に渡り（例えば２〜３０日間）ゆっくりと放出される徐放性ポリマー内への取込など、薬物の放出が遅くなるように製剤化することができる。徐放性製剤は、硝子体内、結膜下、眼周囲、強膜内または網膜下の注射によって眼に入れることができる。レチノイドは、ポリ乳酸グリコール酸共重合体、例えばOculex（登録商標）等、の生体内分解性ポリマー内へ取り込まれ得る。
【００１４】
本発明の眼科用製剤は数多くの方法によって投与することができる。ある１つの投与形式によって、この眼科用製剤を眼上に局所的に適用する。局所適用について、この眼科用組成物を、眼に適合可能で好ましくはタザロテンの眼内への浸透を促進するようなビークルと共に製剤化することができる。このような投与形態に関して、該活性成分は、タザロテンまたは他のＲＡＲβおよび／またはＲＡＲγ−選択的レチノイドアゴニストを生理学的な溶液内に溶解している点眼薬の形態、軟膏の形態、リポソーム溶液の形態などに製剤化することができる。
【００１５】
本発明の点眼薬において用いるタザロテンの用量レベルは、応答の欠如、必要な応答のスピード、タザロテン溶液の強度などによって適宜調整する。
【００１６】
本発明の方法を以下の実施例により説明するが、これは、具体的な実施態様の説明であり、請求の範囲の限定を意図するものではない。
【００１７】
Sprague-Dawleyラット（体重４００±３０ｇ）を以下に実施例に用いた。暗所に１８時間順応させた後、ラットを特別に設計されたアクリル製のカゴに入れ、強度（１２０００ルクス）の青色光（４００ｎｍ）に８時間暴露した。光の強度はデジタル光度計で測定した。ラットはそれぞれ別々のカゴに入れた。実験中、部屋の温度を７３°Ｆに維持した。ラットに適当なレチノイドまたはポジティブ・コントロール（即ち、ブリモニジン）を５日間経口投与し、最後に青色光への暴露の２時間前に投与した。光暴露の後、ラットを暗い部屋に入れ、さらに５時間かけて回復させた。網膜の機能をＥＲＧ分析により評価した。網膜の構造は組織学により評価した。
【実施例】
【００１８】
実施例１
図１に示すように、この実験において、レチノイドまたはその他の神経保護剤を投与しなかった動物では、光受容体の層が青色光への暴露によって損傷を受けている。
【００１９】
実施例２
以下のレチノイドを、青色光に暴露させたラットの光受容体層に対する損傷の防止について評価した。
試験したレチノイド化合物／受容体選択性／用量
タザロテン／（ＲＡＲアゴニスト）／３ｍg／ｋg／日
化合物Ａ／（ＲＸＲアゴニスト）／１０ｍg／ｋg／日
化合物Ｂ／（ＲＸＲアンタゴニスト）／５０ｍg／ｋg／日
化合物Ｃ／（ＲＡＲアンタゴニスト）／３ｍg／ｋg／日
化合物Ａ
３,７−ジメチル−６（Ｓ）,７（Ｓ）−メタノ−７−［１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタン−７−イル］−２Ｅ,４Ｅ−ヘプタジエン酸
化合物Ｂ
（２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ）−７−（３,５−ジイソプロピル−２−プロポキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−ノナン−２,４,６−トリエン酸
化合物Ｃ
４−２（６−（２,２−ジメチル−（ｌＨ）−４−（４−エチルフェニル）−ｌ−ベンゾチオピラン））エチニル］安息香酸
【００２０】
図２に示されるように、周知の神経保護薬であるブリモニジンまたはＲＡＲアンタゴニストまたはＲＸＲアンタゴニストを投与したラットに関して、光受容体層の厚さは、ビークルのみを投与したラットの光受容体層の厚さよりも大であった。ＲＸＲアゴニストに関して光受容体層の厚さは、ＲＡＲまたはＲＸＲアンタゴニストを投与したラットの光受容体層よりも大であったが、ＲＡＲアゴニストを投与したラットの光受容体層は、レチノイド試験体のなかで、最大であり、ブリモニジンの効果にほぼ匹敵した（ＲＡＲアゴニスト、タザロテンはＲＡＲβでありＲＡＲδ−選択的レチノイドである。ＲＸＲアゴニストはまた、ＲＡＲアゴニスト活性をいくらか有している。）。
【００２１】
さらに、図３に示されるように、時間に対するＥＲＧ波のプロットは、ＲＡＲアゴニニストおよびＲＸＲアゴニストが、ＥＲＧで測定したときに光受容体の層に対して正の効果を示す。
【００２２】
図４は、青色光へ暴露した後の上記ラットについてのＥＲＧ波の相対的な応答を棒グラフで示している。
【００２３】
実施例３
本実施例では、α、βおよびδレチノイド受容体サブタイプに対するアンタゴニスト活性を有するＲＡＲアンタゴニストを、ＲＡＲアゴニストおよびＲＸＲアゴニストと組み合わせて用い、上記実験を繰り返す。
図５は、ＲＡＲアンタゴニストによって、ＲＡＲアゴニストおよびＲＸＲアゴニスト両方の有効性が大きく減少することを示し、よって、ＲＸＲアンタゴニストの有効性は、ＲＸＲアンタゴニスト活性ではなく、そのＲＡＲアゴニスト活性の結果であることを示している。
【００２４】
実施例４
上記の方法で以下のレチノイド化合物を試験した。結果を示す。
レチノイド化合物受容体／受容体選択性 保護活性
タザロテン／（ＲＡＲβ、γアゴニスト）                                ＊＊＊
化合物Ａ／（ＲＸＲα、β、γアゴニスト（ＲＡＲ活性を有する））          ＊＊
化合物Ｂ／（ＲＡＲα、β、γアンタゴニスト）                              Ｘ
化合物Ｃ／（ＲＸＲα、β、γアンタゴニスト）                              Ｘ
化合物Ｄ／（ＲＡＲαアンタゴニスト）                                    Ｘ
化合物Ｅ／（ＲＡＲαアゴニスト）                                      ＊＊
化合物Ｆ／（ＲＸＲα、β、γアゴニスト）                                  Ｘ
＊は、青色光照射による損傷に対する光受容体層の正の効果を意味する。効果は＊の数が多いほど高いことを示す。
Ｘは、保護効果がないことを意味する。
化合物Ｄ
２−フルオロ−４−［６’−（２'',２''−ジメチル−４''−トリルクロマニル）−８’−ブロモ］カルバモイル安息香酸
化合物Ｅ
４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２,６−ジフルオロ−安息香酸
化合物Ｆ
３−メチル−７−プロピル−６（Ｓ）,７（Ｓ）−メタノン−７［１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イル］−２（Ｅ）,４（Ｅ）−ヘプタジエン酸
【００２５】
実施例５
上記の好ましい態様に従う処置の例において、青い眼を有する男性患者（６４歳）は、約１０年間に渡る加齢性黄斑変性症と診断されている。両方の眼において多数のドルーセの記録があった。眼底の写真を撮影する。左眼について、本明細書に記載された好ましい使用方法にしたがってタザロテンによる処置を開始する。
【００２６】
処置から２年後、処置した方の眼には処置開始時の測定から視力の変化がないことが示される。また、処置の開始前に得られた写真と比較して、ドルーセの数または範囲の増大等、眼底における変化はない。このように、本発明の方法によるタザロテンによる処置は、処置した眼において黄斑変性が生じることによるなんらかのさらなる影響を防止する。上記に記載したように、黄斑変性の通常の経過はやがて継続的で進行中の失明につながるので、このことは重要である。
【００２７】
上記の開示は本発明の態様を記載したものである。詳細には記載されていないその他の手順または態様は、本発明の教示に基づいて実施することができるであろう。
【００２８】
本発明を加齢性黄斑変性症の処置について記載したが、タザロテンは、糖尿病性網膜症、外科手術により生じる虚血性網膜症損傷、例えばレーザーによるまたは機械的な、および光線力学療法、および上記の他のいずれかの疾患および／または状態の処置に対しても使用することができる。
【００２９】
さらに、本発明はタザロテンによる網膜色素変性の処置について記載されているが、対応する酸、即ちタザロテン酸、並びにタザロテン酸のＣ1〜Ｃ6低級アルキルエステル（例えば、タザロテン酸のメチルおよびイソプロピルエステル）もまた使用することができる。
【００３０】
上記の開示は、本発明の特定の好ましい態様を記載する。詳細には記載されていないその他の手順または態様は、本発明の教示に基づいて実施することができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】試験ラットの青色光（波長４８０ｎｍ）への暴露の影響を示す。特にこの図は、試験対象の光受容体層が損傷を受けていることを示している。
【図２】図１に対する比較として、レチノイドまたはブリモニジンを投与した試験ラットの光受容体層に対する保護効果を示す。
【図３】ＲＡＲアゴニストまたはＲＸＲアゴニストを投与した試験ラットの光受容体層に対する、ＥＲＧにより測定された保護効果を示す。
【図４】レチノイドまたはブリモニジンを投与した試験ラットの光受容体の、ＥＲＧにより測定された相対的応答を示す。
【図５】ＲＡＲアンタゴニストと組合せて投与したときのＲＡＲアゴニストの保護効果の損失を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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