(57)【要約】  被覆組成物、及びインビボで生物活性物質が被覆から放出されることを可能にする態様において、表面に生物活性物質を適用する際に用いるための関連する方法。当該組成物は、移植可能な医療装置、例えばステント又はカテーテルの表面を被覆して、装置が時間とともに周囲の組織に生物活性物質を放出することを可能にするのに特に適している。当該組成物は、互いに混合して、耐久性、生体適合性、及び放出動態などの特性の最適な組み合わせを提供することのできる、異なる特性を有する多くの適合性ポリマーを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つのポリブテンを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物。
【請求項２】
第一のポリマー成分が、イソブチレン、１−ブテン又は２−ブテンのホモ重合により調製されるポリブテンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第一のポリマー成分が、イソブチレン、１−ブテン又は２−ブテンのランダム共重合により調製されるポリブテンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
第一のポリマー成分が、イソブチレン、１−ブテン及び２−ブテンのうちの任意の２つの共重合により調製されるポリブテンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
第一のポリマー成分が、約１００キロダルトン〜約１，０００キロダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
第一のポリマー成分が、約１５０キロダルトン〜約６００キロダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
第一のポリマー成分が、約１５０キロダルトン〜約２５０キロダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
医療装置及び組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、芳香族基を含む共重合体、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩が、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸エチル）、ポリ（エチレン−コ−２−エチルヘキシルアクリル酸塩）及びポリ（エチレン−コ−アクリル酸ブチル）から成る群から選択され、他のアルキレンとのエチレン共重合体が、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）、ポリ（エチレン−コ−１−オクテン）及びポリ（エチレン−コ−プロピレン−コ−５−メチレン−２−ノルボレン）から成る群から選択され、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体が、シス−、トランス−及び又は１，２−モノマー単位の重合により調製されるポリブタジエン、並びにシス−１，４−及び／又はトランス−１，４−モノマー単位の重合により調製されるポリイソプレンから成る群から選択され、芳香族基を含む共重合体が、スチレンモノマー並びにブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリル酸塩及びブテンから成る群から選択される１又は複数のモノマーの共重合から得られる共重合体を含み、エピクロロヒドリンを含むポリマーが、エピクロロヒドリンホモ重合体及びポリ（エピクロロヒドリンン−コ−アルキレン酸化物）共重合体から成る群から選択され、且つポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）ポリマーが約８％〜約９０％の酢酸ビニル濃度を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、２〜８個の炭素のアルキル鎖長含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−コ−イソブチルメタクリル酸塩）、及びポリ（ｔ−ブチルメタクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、６〜１６個の炭素原子を有するアリール基を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）、及びポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（９−アントラセニルメタクリル酸塩）、ポリ（クロロフェニルアクリル酸塩）、ポリ（メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）、ポリ（メタクリルオキシベンゾトリアゾール）、ポリ（ナフチルアクリル酸塩）、ポリ（ナフチルメタクリル酸塩）、ポリ−４−ニトロフェニルアクリル酸塩、ポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリル酸塩）及びメタクリル酸塩、ポリ（フェニルアクリル酸塩）並びにポリ（フェニルメタクリ酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ベンジルアクリル酸塩）、ポリ（ベンジルメタクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルアクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルメタクリル酸塩）及びポリ（１−ピレニルメチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−ｓｅｃ−ブチルフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（３−エチルフェニルアクリル酸塩）、及びポリ（２−メチル−１−ナフチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（フェノキシエチルアクリル酸塩）、ポリ（フェノキシエチルメタクリル酸塩）、並びに変動するポリエチレングリコール分子量を有するポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリル酸塩）及びポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；且つポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−メトキシフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（２−エトキシフェニルアクリル酸塩）及びポリ（２−メトキシナフチルアクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒を更に含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
生物活性物質が、０．０１重量％〜９０重量％の濃度で被覆混合物中に溶解又は懸濁されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記装置が、インビボへの移植の過程又はインビボでの使用において、屈曲及び拡張を受けるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つのポリブテンを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物と医療装置を含んで成る組み合わせ。
【請求項２４】
医療装置の表面特性を変えるために適合した前処理被覆を、医療装置の表面に適用する、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
第一のポリマー成分が、イソブチレン、１−ブテン又は２−ブテンのホモ重合により調製されるポリブテンを含む、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
第一のポリマー成分が、イソブチレン、１−ブテン及び２−ブテンのランダム共重合により調製されるポリブテンを含む、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
第一のポリマー成分が、イソブチレン、１−ブテン及び２−ブテンのうちの任意の２つの共重合により調製されるポリブテンを含む、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、芳香族基を含む共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前処理被覆が、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、シラン、フォトグラフトポリマー、エポキシプライマー、ポリカルボン酸塩樹脂、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２４に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つのポリブテンを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成り、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、芳香族基を含む共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー、及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む前記組成物。
【請求項３２】
第一のポリマー成分が、イソブチレン、１−ブテン又は２−ブテンのホモ重合により調製したポリブテン、イソブチレン、１−ブテン及び２−ブテンのランダム共重合により調製したポリブテン、及びイソブチレン、１−ブテン及び２−ブテンのうちの任意の２つの共重合により調製したポリブテンから成る群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
少なくとも１つのポリブテンを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含む組成物を調製する段階、及び当該組成物を医療装置の表面に適用する段階を含んで成る、医療装置の表面を被覆する方法。
【請求項３４】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いてステントの表面を被覆するための組成物であって、ポリ（イソブチレン）を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びにステントを含んで成り、ステント及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項３５】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
前記ステントが、ポリマー、組織、金属、セラミックス、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される物質を含む、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
前記ポリマーがポリカルボン酸塩を含み、前記金属がチタン、ステンレス鋼、金、銀、及びニチノールから成る群から選択される、請求項３６に記載の組み合わせ。
【請求項３８】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３９】
生体適合性添加物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤を含む、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項４０】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項４１】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、ポリ（イソブチレン）を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びに医療装置を含んで成り、医療装置及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項４２】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
ポリ（メタクリル酸ブチル）を含むトップコートを更に含んで成る、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４４】
医療装置がステントを含んで成る、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４５】
基材表面を含んで成る医療装置を調製すること；前処理被覆と生物活性物質被覆の凝集及び付着を強化するための多くの結合層部位を含む前処理被覆を、医療装置基材表面の少なくとも１部分に適用すること；及び、少なくとも１つのポリブテンを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る生物活性物質被覆を結合することを含んで成る、対象に１又は複数の生物活性物質を送達するための医療装置を製造する方法。
【請求項４６】
生体適合性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
層間剥離の保護を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項４５に記載の。
【請求項４８】
耐久性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
生物活性物質の放出の制御を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
医療装置配置保護放出層として機能するような構成のトップコート層を、生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
医療装置がステントを含んで成る、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つの芳香族基を含む共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物。
【請求項５３】
第一のポリマー成分がスチレンのポリマーを含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
第一のポリマー成分が、スチレンのポリマー並びにブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリル酸塩、及びブテンから成る群から選択されるモノマーの１又は複数のポリマーを含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
第一のポリマー成分が、ポリスチレンのブロック並びにポリブタジエン、ポリイソプレン及びポリブテンから成る群から選択されるポリオレフィンのブロックを含むブロック共重合体を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５６】
第一のポリマー成分が、ポリオレフィンブロック中で共重合した第三のモノマーを更に含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
第一のポリマー成分が、約３００キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量を有する重合した芳香族モノマーを約１０パーセント〜約５０パーセント含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５８】
第一のポリマー成分が、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリ（エチレン−ラン（ｒａｎ）−ブチレン）−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソプレン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソブチレン−ブロック−ポリスチレン、ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−アクリロニトリル）及びポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−メチルメタクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５９】
第一のポリマー成分が、約５０キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６０】
第一のポリマー成分が、約３００キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６１】
第一のポリマー成分が、約１００キロダルトン〜約３００キロダルトンの分子量を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６２】
医療装置及び組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６３】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６５】
ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩が、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸エチル）、ポリ（エチレン−コ−２−エチルヘキシルアクリル酸塩）及びポリ（エチレン−コ−アクリル酸ブチル）から成る群から選択され、他のアルキレンとのエチレン共重合体が、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）及びポリ（エチレン−コ−１−オクテン）から成る群から選択され、ポリブテンが、ポリイソブチレン、ポリ−１−ブテン及びポリ−２−ブテンから成る群から選択され、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体が、ブタジエン及びイソプレンのポリマーから成る群から選択され、エピクロロヒドリンホモ重合体及びポリ（エピクロロヒドリンン−コ−アルキレン酸化物）共重合体から成る群から選択され、且つポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）ポリマーが約８％〜約９０％の酢酸ビニル濃度を有する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、２〜８個の炭素のアルキル鎖長を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６７】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６８】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−コ−イソブチルメタクリル酸塩）、及びポリ（ｔ−ブチルメタクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項６９】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、６〜１６個の炭素原子を有するアリール基を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項７０】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項７１】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）、及びポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項７２】
ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（９−アントラセニルメタクリル酸塩）、ポリ（クロロフェニルアクリル酸塩）、ポリ（メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）、ポリ（メタクリルオキシベンゾトリアゾール）、ポリ（ナフチルアクリル酸塩）、ポリ（ナフチルメタクリル酸塩）、ポリ−４−ニトロフェニルアクリル酸塩、ポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリル酸塩）及びメタクリル酸塩、ポリ（フェニルアクリル酸塩）並びにポリ（フェニルメタクリ酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ベンジルアクリル酸塩）、ポリ（ベンジルメタクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルアクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルメタクリル酸塩）及びポリ（１−ピレニルメチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−ｓｅｃ−ブチルフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（３−エチルフェニルアクリル酸塩）、及びポリ（２−メチル−１−ナフチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（フェノキシエチルアクリル酸塩）、ポリ（フェノキシエチルメタクリル酸塩）、並びに変動するポリエチレングリコール分子量を有するポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリル酸塩）及びポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；且つポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−メトキシフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（２−エトキシフェニルアクリル酸塩）及びポリ（２−メトキシナフチルアクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記組成物が、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒を更に含んで成る、請求項５２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記組成物が、生物活性物質を０．０１重量％〜９０重量％の濃度で含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項７５】
前記装置が、インビボへの移植の過程又はインビボでの使用において、屈曲及び拡張を受けるものである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項７６】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項５２に記載の組成物。
【請求項７７】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つの芳香族基を含む共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物と医療装置を含んで成る組み合わせ。
【請求項７８】
医療装置の表面特性を変えるために適合した前処理被覆を、医療装置の表面に適用する、請求項７７に記載の組み合わせ。
【請求項７９】
第一のポリマー成分がスチレンのポリマーを含む、請求項７７に記載の組み合わせ。
【請求項８０】
第一のポリマー成分が、スチレンのポリマー並びにブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリル酸塩、及びブテンから成る群から選択されるモノマーの１又は複数のポリマーを含む、請求項７７に記載の組み合わせ。
【請求項８１】
第一のポリマー成分が、ポリスチレンのブロック並びにポリブタジエン、ポリイソプレン及びポリブテンから成る群から選択されるポリオレフィンのブロックを含むブロック共重合体を含む、請求項７７に記載の組み合わせ。
【請求項８２】
ポリブテンがポリイソブチレンを含む、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
第一のポリマー成分が、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリ（エチレン−ラン−ブチレン）−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソプレン−ブロック−ポリスチレン、ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−アクリロニトリル）及びポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−メチルメタクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項７７に記載の組み合わせ。
【請求項８４】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー、及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項７７に記載の組み合わせ。
【請求項８５】
前処理組成物が、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、シラン、フォトグラフトポリマー、エポキシプライマー、ポリカルボン酸塩樹脂、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項７８に記載の組み合わせ。
【請求項８６】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項７７に記載の組み合わせ。
【請求項８７】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つの芳香族基を含む共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成り、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー、及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む前記組成物。
【請求項８８】
第一のポリマー成分がスチレンのポリマーを含む、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
少なくとも１つの芳香族基を含む共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含む組成物を提供する段階、及び医療装置の表面に当該組成物を適用する段階を含んで成る、医療装置の表面を被覆する方法。
【請求項９０】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いてステントの表面を被覆するための組成物であって、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びにステントを含んで成り、ステント及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項９１】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項９０に記載の組み合わせ。
【請求項９２】
前記ステントが、ポリマー、組織、金属、セラミックス、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される物質を含む、請求項９０に記載の組み合わせ。
【請求項９３】
前記ポリマーがポリカルボン酸塩を含み、前記金属がチタン、ステンレス鋼、金、銀、及びニチノールから成る群から選択される、請求項９２に記載の組み合わせ。
【請求項９４】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項９０に記載の組み合わせ。
【請求項９５】
生体適合性添加物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤を含む、請求項９０に記載の組み合わせ。
【請求項９６】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項９０に記載の組み合わせ。
【請求項９７】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びに医療装置を含んで成り、医療装置及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項９８】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項９７に記載の組み合わせ。
【請求項９９】
ポリ（メタクリル酸ブチル）を含むトップコートを更に含んで成る、請求項９７に記載の組み合わせ。
【請求項１００】
医療装置がステントを含んで成る、請求項９７に記載の組み合わせ。
【請求項１０１】
基材表面を含んで成る医療装置を調製すること；前処理被覆と生物活性物質被覆の凝集及び付着を強化するための多くの結合層部位を含む前処理被覆を、医療装置基材表面の少なくとも１部分に適用すること；及び、少なくとも１つの芳香族基を含む共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る生物活性物質被覆を結合することを含んで成る、対象に１又は複数の生物活性物質を送達するための医療装置を製造する方法。
【請求項１０２】
生体適合性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
層間剥離の保護を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
耐久性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
生物活性物質の放出の制御を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０６】
医療装置配置保護放出層として機能するような構成のトップコート層を、生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０７】
医療装置がステントを含んで成る、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０８】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つの他のアルキレンとのエチレン共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物。
【請求項１０９】
第一のポリマー成分が、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）、ポリ（エチレン−コ−１−オクテン）及びポリ（エチレン−コ−プロピレン−コ−５−メチレン−２−ノルボレン）から成る群から選択される、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１０】
第一のポリマー成分が、直鎖アルキレンを含む、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１１】
第一のポリマー成分が、分岐鎖アルキレンを含む、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１２】
第一のポリマー成分が、置換アルキレンを含む、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１３】
第一のポリマー成分が、３〜８個の炭素原子を含んでなるアルキレンから調製される共重合体を含む、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１４】
第一のポリマー成分が、３〜４個の炭素原子を含んでなるアルキレンから調製される共重合体を含む、請求項１１３に記載の組成物。
【請求項１１５】
第一のポリマー成分が、約３０キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量を有する、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１６】
医療装置及び組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１７】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項１１６に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、芳香族基を含む共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１９】
ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩が、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸エチル）、ポリ（エチレン−コ−２−エチルヘキシルアクリル酸塩）及びポリ（エチレン−コ−アクリル酸ブチル）から成る群から選択され、ポリブテンが、ポリイソブチレン、ポリ−１−ブテン及びポリ−２−ブテンから成る群から選択され、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体が、シス−、トランス−及び又は１，２−モノマー単位の重合により調製されるポリブタジエン、並びにシス−１，４−及び／又はトランス−１，４−モノマー単位の重合により調製されるポリイソプレンから成る群から選択され、芳香族基を含む共重合体が、スチレンモノマー並びにブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリル酸塩及びブテンから成る群から選択される１又は複数のモノマーの共重合から得られる共重合体を含み、エピクロロヒドリンを含むポリマーが、エピクロロヒドリンホモ重合体及びポリ（エピクロロヒドリンン−コ−アルキレン酸化物）共重合体から成る群から選択され、且つポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）ポリマーが約８％〜約９０％の酢酸ビニル濃度を有する、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１２０】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、２〜８個の炭素のアルキル鎖長含む、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２１】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２２】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−コ−イソブチルメタクリル酸塩）、及びポリ（ｔ−ブチルメタクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２３】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、６〜１６個の炭素原子を有するアリール基を含む、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２４】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２５】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）、及びポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２６】
ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（９−アントラセニルメタクリル酸塩）、ポリ（クロロフェニルアクリル酸塩）、ポリ（メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）、ポリ（メタクリルオキシベンゾトリアゾール）、ポリ（ナフチルアクリル酸塩）、ポリ（ナフチルメタクリル酸塩）、ポリ−４−ニトロフェニルアクリル酸塩、ポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリル酸塩）及びメタクリル酸塩、ポリ（フェニルアクリル酸塩）並びにポリ（フェニルメタクリ酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ベンジルアクリル酸塩）、ポリ（ベンジルメタクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルアクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルメタクリル酸塩）及びポリ（１−ピレニルメチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−ｓｅｃ−ブチルフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（３−エチルフェニルアクリル酸塩）、及びポリ（２−メチル−１−ナフチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（フェノキシエチルアクリル酸塩）、ポリ（フェノキシエチルメタクリル酸塩）、並びに変動するポリエチレングリコール分子量を有するポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリル酸塩）及びポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；且つポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−メトキシフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（２−エトキシフェニルアクリル酸塩）及びポリ（２−メトキシナフチルアクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１２５に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記組成物が、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒を更に含んで成る、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２８】
生物活性物質が、０．０１重量％〜９０重量％の濃度で被覆混合物中に溶解又は懸濁されている、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記装置が、インビボへの移植の過程又はインビボでの使用において、屈曲及び拡張を受けるものである、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１３１】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つの他のアルキレンとのエチレン共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物と医療装置を含んで成る組み合わせ。
【請求項１３２】
医療装置の表面特性を変えるために適合した前処理被覆を、医療装置の表面に適用する、請求項１３１に記載の組み合わせ。
【請求項１３３】
第一のポリマー成分が、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）、ポリ（エチレン−コ−１−オクテン）及びポリ（エチレン−コ−プロピレン−コ−５−メチレン−２−ノルボレン）から成る群から選択される、請求項１３１に記載の組み合わせ。
【請求項１３４】
第一のポリマー成分が、直鎖アルキレンを含む、請求項１３１に記載の組み合わせ。
【請求項１３５】
第一のポリマー成分が、分岐鎖アルキレンを含む、請求項１３１に記載の組み合わせ。
【請求項１３６】
第一のポリマー成分が、置換アルキレンを含む、請求項１３１に記載の組み合わせ。
【請求項１３７】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、芳香族基を含む共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項１３１に記載の組み合わせ。
【請求項１３８】
前処理組成物が、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、シラン、フォトグラフトポリマー、エポキシプライマー、ポリカルボン酸塩樹脂、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１３２に記載の組み合わせ。
【請求項１３９】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項１３１に記載の組み合わせ。
【請求項１４０】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つの他のアルキレンとのエチレン共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成り、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、芳香族基を含む共重合体、エピクロロヒドリンを含むポリマー、及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む前記組成物。
【請求項１４１】
第一のポリマー成分が、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）、ポリ（エチレン−コ−１−オクテン）及びポリ（エチレン−コ−プロピレン−コ−５−メチレン−２−ノルボレン）から成る群から選択される、請求項１４０に記載の組成物。
【請求項１４２】
少なくとも１つの他のアルキレンとのエチレン共重合体を含む共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含む組成物を提供する段階、及び医療装置の表面に当該組成物を適用する段階を含んで成る、医療装置の表面を被覆する方法。
【請求項１４３】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いてステントの表面を被覆するための組成物であって、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びにステントを含んで成り、ステント及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項１４４】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項１４３に記載の組み合わせ。
【請求項１４５】
前記ステントが、ポリマー、組織、金属、セラミックス、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される物質を含む、請求項１４３に記載の組み合わせ。
【請求項１４６】
前記ポリマーがポリカルボン酸塩を含み、前記金属がチタン、ステンレス鋼、金、銀、及びニチノールから成る群から選択される、請求項１４５に記載の組み合わせ。
【請求項１４７】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１４３に記載の組み合わせ。
【請求項１４８】
生体適合性添加物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤を含む、請求項１４３に記載の組み合わせ。
【請求項１４９】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項１４３に記載の組み合わせ。
【請求項１５０】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びに医療装置を含んで成り、医療装置及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項１５１】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項１５０に記載の組み合わせ。
【請求項１５２】
ポリ（メタクリル酸ブチル）を含むトップコートを更に含んで成る、請求項１５０に記載の組み合わせ。
【請求項１５３】
医療装置がステントを含んで成る、請求項１５０に記載の組み合わせ。
【請求項１５４】
基材表面を含んで成る医療装置を調製すること；前処理被覆と生物活性物質被覆の凝集及び付着を強化するための多くの結合層部位を含む前処理被覆を、医療装置基材表面の少なくとも１部分に適用すること；及び、少なくとも１つの他のアルキレンとのエチレン共重合体を含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る生物活性物質被覆を結合することを含んで成る、対象に１又は複数の生物活性物質を送達するための医療装置を製造する方法。
【請求項１５５】
生体適合性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
層間剥離の保護を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５７】
耐久性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５８】
生物活性物質の放出の制御を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５９】
医療装置配置保護放出層として機能するような構成のトップコート層を、生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１６０】
医療装置がステントを含んで成る、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１６１】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つのエピクロロヒドリンを含むポリマーを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物。
【請求項１６２】
第一のポリマー成分が、ポリ（エピクロロヒドリン−コ−アルキレン酸化物）である、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６３】
ポリ（エピクロロヒドリン−コ−アルキレン酸化物）がポリ（エピクロロヒドリン−コ−エチレン酸化物）である、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１６４】
第一のポリマー成分が、エピクロロヒドリンから得られるホモ重合体を含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６５】
エピクロロヒドリンを含むポリマーが、約３０％〜１００％のエピクロロヒドリン含有量を含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６６】
エピクロロヒドリンを含むポリマーが、約５０％〜１００％のエピクロロヒドリン含有量を含む、請求項１６５に記載の組成物。
【請求項１６７】
エピクロロヒドリンを含むポリマーが、約１００キロダルトン〜約３００キロダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６８】
医療装置及び組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６９】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項１７０】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体、芳香族基を含む共重合体、及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１７１】
ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩が、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸エチル）、ポリ（エチレン−コ−２−エチルヘキシルアクリル酸塩）及びポリ（エチレン−コ−アクリル酸ブチル）から成る群から選択され、他のアルキレンとのエチレン共重合体が、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）及びポリ（エチレン−コ−１−オクテン）から成る群から選択され、ポリブテンが、ポリイソブチレン、ポリ−１−ブテン及びポリ−２−ブテンから成る群から選択され、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー又は共重合体が、ポリブタジエン、ポリ（ブタジエン−コ−アクリロニトリル）、ポリブタジエン−ブロック−ポリイソプレン、ポリブタジエン−グラフト−ポリ（アクリル酸メチル−コ−アクリロニトリル）、ポリイソプレン及び部分的に水素化したポリイソプレンから成る群から選択され、芳香族基を含む共重合体が、スチレンモノマー並びにブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリル酸塩及びブテンから成る群から選択される１又は複数のモノマーの共重合から得られる共重合体を含み、且つポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）ポリマーが約８％〜約９０％の酢酸ビニル濃度を有する、請求項１７０に記載の組成物。
【請求項１７２】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、２〜８個の炭素のアルキル鎖長含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１７３】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１７４】
ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−コ−イソブチルメタクリル酸塩）、及びポリ（ｔ−ブチルメタクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１７５】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、６〜１６個の炭素原子を有するアリール基を含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１７６】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、約５０キロダルトン〜約９００キロダルトンの分子量を有する、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１７７】
ポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）、及びポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１７８】
ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（９−アントラセニルメタクリル酸塩）、ポリ（クロロフェニルアクリル酸塩）、ポリ（メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）、ポリ（メタクリルオキシベンゾトリアゾール）、ポリ（ナフチルアクリル酸塩）、ポリ（ナフチルメタクリル酸塩）、ポリ−４−ニトロフェニルアクリル酸塩、ポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリル酸塩）及びメタクリル酸塩、ポリ（フェニルアクリル酸塩）並びにポリ（フェニルメタクリ酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（ベンジルアクリル酸塩）、ポリ（ベンジルメタクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルアクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルメタクリル酸塩）及びポリ（１−ピレニルメチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−ｓｅｃ−ブチルフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（３−エチルフェニルアクリル酸塩）、及びポリ（２−メチル−１−ナフチルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（フェノキシエチルアクリル酸塩）、ポリ（フェノキシエチルメタクリル酸塩）、並びに変動するポリエチレングリコール分子量を有するポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリル酸塩）及びポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリル酸塩）から成る群から選択され；且つポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）が、ポリ（４−メトキシフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（２−エトキシフェニルアクリル酸塩）及びポリ（２−メトキシナフチルアクリル酸塩）から成る群から選択される、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１７９】
前記組成物が、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒を更に含んで成る、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１８０】
前記組成物が、０．０１重量％〜９０重量％の濃度で生物活性物質を含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１８１】
前記装置が、インビボへの移植の過程又はインビボでの使用において、屈曲及び拡張を受けるものである、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１８２】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの生物活性物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１８３】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つのエピクロロヒドリンを含むポリマーを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る前記組成物と医療装置を含んで成る組み合わせ。
【請求項１８４】
医療装置の表面特性を変えるために適合した前処理被覆を、医療装置の表面に適用する、請求項１８３に記載の組み合わせ。
【請求項１８５】
第一のポリマー成分が、ポリ（エピクロロヒドリン−コ−アルキレン酸化物）である、請求項１８３に記載の組み合わせ。
【請求項１８６】
第一のポリマー成分が、エピクロロヒドリンから得られるホモ重合体を含む、請求項１８３に記載の組み合わせ。
【請求項１８７】
エピクロロヒドリンを含むポリマーが、約３０％〜１００％のエピクロロヒドリン含有量を含む、請求項１８３に記載の組み合わせ。
【請求項１８８】
エピクロロヒドリンを含むポリマーが、約１００キロダルトン〜約３００キロダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１８３に記載の組み合わせ。
【請求項１８９】
前記組成物が、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー及び共重合体、芳香族基を含む共重合体、及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む、請求項１８３に記載の組み合わせ。
【請求項１９０】
前処理被覆が、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、シラン、フォトグラフトポリマー、エポキシプライマー、ポリカルボン酸塩樹脂、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される１又は複数の物質を含む、請求項１８４に記載の組み合わせ。
【請求項１９１】
前記組成物が、混合物中の第一及び第二のポリマー成分の相対的なタイプ及び濃度を調節することにより、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御することを可能にする、請求項１８３に記載の組み合わせ。
【請求項１９２】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、少なくとも１つのエピクロロヒドリンを含むポリマーを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成り、ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、他のアルキレンとのエチレン共重合体、ポリブテン、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー及び共重合体、芳香族基を含む共重合体、及びポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される、少なくとも１つの追加のポリマーを含む前記組成物。
【請求項１９３】
少なくとも１つのエピクロロヒドリンを含むポリマーを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含む組成物を調製すること、当該組成物を医療装置の表面に適用すること、及び当該医療装置を動物に投与することを含んで成る、医療装置の表面から生物活性物質を動物に送達する方法。
【請求項１９４】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いてステントの表面を被覆するための組成物であって、ポリ（エピクロロヒドリン）を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びにステントを含んで成り、ステント及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項１９５】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項１９４に記載の組み合わせ。
【請求項１９６】
前記ステントが、ポリマー、組織、金属、セラミックス、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される物質を含む、請求項１９４に記載の組み合わせ。
【請求項１９７】
前記ポリマーがポリカルボン酸塩を含み、前記金属がチタン、ステンレス鋼、金、銀、及びニチノールから成る群から選択される、請求項１９６に記載の組み合わせ。
【請求項１９８】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１９４に記載の組み合わせ。
【請求項１９９】
生体適合性添加物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤を含む、請求項１９４に記載の組み合わせ。
【請求項２００】
前処理層がオルガノシラン及びＰａｒｙｌｅｎｅを含む、請求項１９４に記載の組み合わせ。
【請求項２０１】
インビボに移植した場合に、被覆した表面が時間とともに生物活性物質を放出することを可能にする態様において、少なくとも１つの生物活性物質を用いて医療装置の表面を被覆するための組成物であって、ポリ（エピクロロヒドリン）を含んで成る第一のポリマー成分、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）を含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマー、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、シクロヘキサン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、第一及び第二のポリマー成分が真溶液を形成する溶媒、及び少なくとも１つの生体適合性添加物、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ＢＮＸ、及びチオジプロピオン酸ジラウリルから成る群から選択される１又は複数の抗酸化剤との組み合わせにおいて少なくとも１つの生物活性物質を含んで成る前記組成物並びに医療装置を含んで成り、医療装置及び被覆組成物に関連した付着及び凝集相互作用を促進するためのマルチインターフェース系を含む前処理層を更に含んで成る組み合わせ。
【請求項２０２】
生物活性物質が、ラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールから成る群から選択される、請求項２０１に記載の組み合わせ。
【請求項２０３】
ポリ（メタクリル酸ブチル）を含むトップコートを更に含んで成る、請求項２０１に記載の組み合わせ。
【請求項２０４】
医療装置がステントを含んで成る、請求項２０１に記載の組み合わせ。
【請求項２０５】
基材表面を含んで成る医療装置を調製すること；前処理被覆と生物活性物質被覆の凝集及び付着を強化するための多くの結合層部位を含む前処理被覆を、医療装置基材表面の少なくとも１部分に適用すること；及び、少なくとも１つのエピクロロヒドリンを含むポリマーを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分を含む複数のポリマーとの組み合わせにおいて生物活性物質を含んで成る生物活性物質被覆を結合することを含んで成る、対象に１又は複数の生物活性物質を送達するための医療装置を製造する方法。
【請求項２０６】
生体適合性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
層間剥離の保護を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０８】
耐久性の強化を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０９】
生物活性物質の放出の制御を目的として、トップコート層を生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２１０】
医療装置配置保護放出層として機能するような構成のトップコート層を、生物活性物質被覆に適用する段階を更に含んで成る、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２１１】
医療装置がステントを含んで成る、請求項２０５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年４月６日付けで出願された、生物活性物質のための被覆組成物というタイトルの米国特許仮出願第６０／５５９,８２１号の利益を主張する。その内容は本明細書中で引用文献により組み込まれる。
【０００２】
１つの側面において、本発明は、生理条件下における装置の表面からの生物活性（例えば、薬剤）物質の制御された放出を提供するために、移植可能な医療装置を被覆組成物で処理する方法に関する。別の側面において、本発明は、被覆組成物それ自体に関する。更に別の側面において、本発明は、そのような組成物で被覆した装置又は表面に関する。更に別の側面において、本発明は疾患、例えば血管疾患及び眼疾患の予防及び処置のための、生物活性物質の局所的投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの外科的介入は、医療装置の体内への留置を必要とする。そのような装置をしばしば必要とする１つの一般的な外科的介入は、経皮カテーテル冠動脈血管形成術（「ＰＴＣＡ」）である。多くの人は、血管の進行性閉塞により引き起こされる循環器系疾患に罹患している。これはしばしば、高血圧、虚血性傷害、脳梗塞、又は心筋梗塞をもたらす。経皮カテーテル冠動脈血管形成術は、損傷を受けた動脈の血流を増大させるために実施する医療処置であり、今や冠動脈狭窄のための有力な処置である。この処置の利用の増大は、冠動脈バイパス形成術と比較して、比較的成功率が高くそして侵襲性が最小であることに起因する。ＰＴＣＡに関連する限界は、血管形成術後にすぐに起こり得る血管の急激な閉鎖である。ステントと呼ばれている小さなスプリング様の医療装置の、そのような損傷した血管への挿入は、全身の薬物療法と比較して、血管を開いたままにする優れたアプローチであることが分かった。
【０００４】
様々な病状の処置に対してしばしば必要で且つ有益である一方で、金属又はポリマー装置（例えば、ステント、カテーテル．．．）は、体内への留置後に、多く生理的合併症を引き起こし得る。いくつかのこれらの合併症としては：感染の危険性の増大；炎症及び線維性被包を引き起こす異物応答の開始；及び、過形成及び再狭窄を引き起こす有害な創傷治癒応答の開始が挙げられる。これらの合併症は、血管形成術後の損傷した動脈中のステントの留置により、特に急性であった。
【０００５】
１つの有望なアプローチは、インプラントの近くに生物活性物質を送達する能力を有する装置を提供することである。こうすることにより、医療装置の埋め込みに伴う有害な影響のいくつかを軽減することができる。従って、例えば、感染のおそれを最小限に抑えるために、装置表面から抗生物質を放出させることができ、そして過形成を阻害するために、抗増殖剤を放出させることができる。生物活性物質を局所的に放出する別の利点は、それらが必要とされる部位での治療濃度を達成するのに十分な高い投与量で全身投与する場合に直面する、薬物の毒性濃度の回避である。
【０００６】
このような生物活性物質を放出する医療装置の使用による潜在的利点は大きいが、このような医療装置の開発は遅かった。進歩は多くの課題により妨げられた、例えば：１） いくつかの事例では、生物活性物質の長時間（すなわち、少なくとも数週間）の放出の必要性；２） 生体適合性のある非炎症性装置表面の必要性；３） 特に、体内に埋め込まれ或いは体内で使用される場合に、屈曲及び／又は拡張を受ける装置の、有意な耐久性（並びに、特に、層間剥離及亀裂に対する抵抗性）の必要性；４） 経済的に実行可能且つ再現可能な方法で装置を製造する能力に関する懸念；及び５） 完成した装置が慣用の方法を用いて滅菌できることの必要性。
【０００７】
疎水性ポリマー被覆から薬剤を送達することのできる移植可能な医療装置が記載されている。例えば、米国特許第６，２１４，９０１号； 米国特許第６，３４４，０３５号； 米国特許公開第２００２−００３２４３４号； 米国特許公開第２００２−０１８８０３７号； 米国特許公開第２００３−００３１７８０号； 米国特許公開第２００３−０２３２０８７号； 米国特許公開第２００３−０２３２１２２号；国際公開第９９／５５３９６号；国際公開第０３／１０５９２０号；国際公開第０３／１０５９１８号；国際公開第０３／１０５９１９号を参照。これらは、特に、装置表面を被覆して、水溶液系に生物活性物質を放出する能力を制御及び／又は向上する際に使用する、ポリマー成分、例えばポリアルキル（メタ）アクリル酸塩又は芳香族ポリ（メタ）アルリル酸塩ポリマー及び別のポリマー成分、例えばポリ（エチレン−コ−ビニル酢酸塩）と組み合わせた生物活性物質を有する被覆組成物を総合的に開示する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、被覆組成物を提供し、そして表面を生物活性物質で被覆するための、例えばインビボに移植した場合にその表面が生物活性物質を長期間放出することを可能にする態様で移植可能な医療装置の表面を被覆するための被覆組成物を調製及び使用するための方法に関する。
【０００９】
本発明の被覆組成物は、複数のポリマー、例えば：（ａ）（ｉ）他のアルキレンとのエチレン共重合体、（ｉｉ）ポリブテン、（ｉｉｉ）芳香族基を含む共重合体、及び（ｉｖ）エピクロロヒドリンを含むポリマー、から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第一のポリマー成分；及び（ｂ）ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）（「（メタ）」は、アクリル形態及び／又はメタクリル形態のどちらかの分子を含むことが、当業者により理解されるだろう（それぞれ、アクリル酸塩及び／又はメタクリル酸塩に対応する））から成る群から選択される１又は複数のポリマーを含んで成る第二のポリマー成分、と組み合わせた１又は複数の生物活性物質を含んで成る。
【００１０】
出願人は、第一のポリマーの群が、１又は複数の第二のポリマー成分と組み合わせて使用した場合に、それぞれ本発明の組成物の必要とされる様々な基準、例えば製剤、送達、及び／又は被覆特性に関する基準を満たし、或いは超えることを発見した。
【００１１】
様々な実施態様において、その製剤に関しては、本発明の被覆組成物は、１又は複数の溶媒の使用により真溶液の形態で提供することができる。このような溶媒は、次に、溶液中にポリマー及び生物活性物質を溶解することができるだけでなく（分散又はエマルジョンと比べて）、それらは十分に揮発性があって組成物を効果的に表面に適用（例えば、スプレーにより）し、そして瞬時に除去されて（例えば、乾燥により）安定で所望の被覆された組成物を提供することができる。次に、被覆された組成物はそれ自身均質であり、第一及び第二のポリマーは効果的にそれぞれ共溶媒として働き、そして生物活性物質は実質的に等しく、それら双方の中に隔離される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、ポリマーブレンドとの潜在的に著しい量の生物活性物質の含有を考慮した場合、主張したポリマーの組み合わせを用いて真溶液を形成する能力が望まれる。本発明の様々な実施態様において、被覆組成物は真溶液の形態で存在するだけでなく、生物活性物質が飽和又は過飽和のレベルで存在するものとしても存在する。理論に拘束されるものではないが、それは、被覆した組成物からの生物活性物質の放出を最も良く達成しそして容易にするような溶液を得る能力によるようである。次に、このようなシステムからの生物活性物質の放出は、周りの組織及び流体に対する物理的／化学的選好に加えて、少なくとも１部は、被覆した組成物自体の中での固有の不安定さによるようである。次に、当業者は、本発明の組成物中の様々な成分及び量を調節して、任意の特定の生物活性物質、溶媒及びポリマーの組み合わせに対し、所望の放出動態を提供することができる方法を高く評価するだろう。
【００１３】
送達に関して、本発明の組成物を含む様々な実施態様は、滅菌され、貯蔵され、そして所望の特性を保持する様式（慣用の送達手段、例えばスプレーを用いて）で表面に送達される能力における更なる基準を満たし、或いは超える。いくつかの実施態様において、このような送達は、ポリマー成分の相分離を回避し或いは最小にする態様で、装置表面上に組成物をスプレーすることを伴う。
【００１４】
最後に、被覆特性に関して、生体適合性、耐久性、及び生物活性物質放出動態などの属性の最適な組み合わせを提供するだけでなく、いくつかの実施態様において、均質な（それ故に、顕微鏡検査で実質的に光学的に透明な）被覆された組成物をも提供する様式において、本発明の組成物はポリマー比率の変動を許容する。更に驚いたことに、いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、金属表面の追加の前処理の有無を問わず、これらの及び他の特徴を提供するだろう。任意のこれらの基準（言うまでもなく、それら全てでないとしてもほとんど）を達成或いは超える能力は、予想されていなかった。
【００１５】
次に、本発明の組成物は、以前のポリマー混合組成物により得られたものに相当、或いはより優れた特性を提供する。これは、次に、様々な新規の更なる機会、例えば被覆することのできる生物活性物質のタイプ及び濃度の双方に関する機会、並びに様々な医療装置及び表面それ自体を提供する。次に、本発明は、本発明の組成物で被覆した医療装置を含む組み合わせ、及びそのような組み合わせを調製する方法及び用いる方法をも提供する。
【００１６】
詳細な説明
理論に拘束されるものではないが、本発明の組成物中での使用に適した第一のポリマーは、ガラス遷移温度（Ｔg）及び選択した特定の生物活性物質に対する拡散定数などの特性の最適の組み合わせを提供するようである。融解温度（Ｔm）と共に、Ｔgは、所定のポリマー（例えば共重合体）、特にアモルファスポリマーの重要なパラメーターである（それは、広い温度範囲にわたる特性を特徴付けるのに用いることができる）。ポリマーは、典型的には、Ｔg未満の温度ではもろく、Ｔgよりも高い温度では柔軟性がある。Ｔm及びＴgの双方は、ポリマー構造及び骨格の柔軟性、分子量、引力、並びに圧力などにより影響を受け得る。ランダム共重合体及び適合性ポリマーブレンドに関しては、たった１つのＴgが観察される（通常、対応する純粋なホモ重合体のＴgの間に中間体が存在する）。不適合性ポリマーブレンドに関しては、互いに不適合なブロックを有するブロック共重合体のミクロドメインの間で、異なるＴgが示される。Ｔgは任意の適切な技術、例えばディラトメトリー、屈折率、示差走査熱量測定、動的機械測定、及び誘電率測定により測定することができる。
【００１７】
本組成物の様々な第二のポリマー（例えば、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩））は、一般的に、室温〜体温（例えば、約２０℃〜約４０℃）の範囲のＴgを提供し、従っていくらか堅いポリマーである傾向にあり、多くの生物活性物質に対してより遅い拡散定数を提供する。出願人は、ある新規のポリマーを第一のポリマー成分として用いて、本質的にバランスを保ち、或いは第二のポリマーの所望の特性を緩和することができる様式を発見した。このような第一のポリマーは一般的に、生物活性物質に対する比較的高い拡散定数と共に、より低いガラス遷移温度（例えば、室温未満、そしていくつかの実施態様では、約０℃又はそれ未満の範囲）を提供するだろう。２つのポリマーを生物活性物質と適切に混合することにより、本記載の分野の当業者は、第一及び第二のポリマーの選択及び比率の双方を変え、物理的及び機械的特性、例えば生物活性物質の拡散及び放出動態、並びに特定の表面上での被覆の耐久性及び切断力の、最適な組み合わせを決定することができるだろう。それは、それらの特定の必要性に最も適合する。
【００１８】
従って、本発明の第一のポリマーの実施態様は、一般的には、ガラス遷移温度（例えば、第二のポリマーのもの以下）、選択した生物活性物質との適合性、選択した溶媒中での許容される溶解性、並びに商業的入手可能性及びコストの最適な組み合わせを提供するだろう。
【００１９】
本明細書中で用いる場合、「被覆組成物」という用語は、生物活性物質、第一のポリマー成分及び／又は第二のポリマー成分で（個々に或いは任意の適切な組み合わせにおいて）、表面を効果的に被覆するのに用いる、１又は複数のビヒクル（例えば、溶液、混合物、エマルジョン、分散液、ブレンドなど）を指す。
【００２０】
「被覆した組成物」という用語は、装置の表面上の、生物活性物質、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分の効果的な混合物（１又は複数の被覆ビヒクルの結果として形成された、或いは１又は複数の層及び／又は段階における）を指す。
【００２１】
別に規定しない限り、「被覆」という用語は、装置表面とは独立して、生物活性物質、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分の効果的な混合物（１又は複数の被覆ビヒクルの結果として形成された、或いは１又は複数の層における）を指す。
【００２２】
別に指示しない限り、「分子量」という用語及び本明細書中に記載された全てのポリマー分子量は、「重量平均」分子量（「Ｍw」）である。本明細書中で使用する場合、「重量平均分子量」又はＭwは、分子量を測定する絶対法であり、ポリマー調製物の分子量を測定するのに特に有用である。重量平均分子量（Ｍw）は、以下の式により定義することができる：
【化１】
2007532197.tif 000002
｛式中、Ｎは、質量Ｍを有する試料中のポリマーのモル数を表し、Σiは調製物中の全てのＮiＭi（種）の合計である｝。Ｍwは、一般的な技術、例えば光散乱法又は超遠心分離法を用いて測定することができる。ポリマー調製物の分子量を規定するのに用いるＭw及び他の用語に関する議論は、例えばＡｌｌｃｏｃｋ，Ｈ．Ｒ． ａｎｄ Ｌａｍｐｅ，Ｆ．Ｗ．（Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｐｇ２７１（１９９０））中に見出すことができる。
【００２３】
本明細書中で記載し、例示する場合、得られた組成物は、多数の個々の段階又は層、例えば生物活性物質（又は、１又は双方のポリマー成分を有する生物活性物質）のみを有する最初の層を用いて被覆することができる。その上に、生物活性物質、第一のポリマー成分及び／又は第二のポリマー成分の適切な組み合わせを含む、１又は複数の追加の層を被覆する。その組み合わせた結果物は、本発明の被覆した組成物を提供する。次に、様々な実施態様において、本発明は更に、インビボに移植した医療装置の表面からの生物活性物質の放出（例えば、溶出）を再現可能に制御する方法を提供する。当業者は、これらの様々な層の組み合わせた効果を利用し、最適化して、インビボで様々な効果を得ることのできる方法を高く評価するだろう。更に、基礎（例えば、金属）の表面への組成物の付着を向上させるのに十分な態様で、組成物を適用する表面それ自体を前処理することができる。本明細書中で説明するように、このような前処理の例としては、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）被覆などの組成物の使用が挙げられる。このような前処理の追加の例としては、シランカップリング剤、フォトグラフトポリマー、エポキシプライマー、ポリカルボン酸塩樹脂、及び表面の物理的粗面処理が挙げられる。前処理組成物は、互いに組み合わせて使用し、或いは別々の層で適用して、医療装置の表面上の前処理被覆を形成することができることを更に言及する。
【００２４】
理論により拘束されることを意図するものではないが、インビボでの生物活性物質の放出動態は、短期間（「突発」）放出成分（移植後、分から時のオーダーで）、及び長期間放出成分（時から日、或いは更に月又は年のオーダーの有用な放出に及ぶことができる）の双方を一般的に含むと考えられる。
【００２５】
更に、本発明の方法で装置を被覆する能力は、様々な被覆層の組成物中でより大きな自由度を提供する。例えば、大体の第二のポリマー成分（すなわち、ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及び／又はポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩））を、異なる層（例えば、トップコート層として）を形成するのに用いる被覆組成物中で用いることを可能にする。これは、次に、全体的被覆からの生物活性物質の放出及び溶出を更に制御する機会を提供する。
【００２６】
被覆組成物及び方法は、移植可能な医療装置の１又は複数の表面からの生物活性物質（例えば、薬剤）の放出の量及び速度を制御するのに用いることができる。様々な実施態様において、この方法は、１又は複数の生物活性物質、例えば薬剤と組み合わせた疎水性ポリマーの混合物を使用して、医療装置からの物質の放出の量及び速度を制御する（例えば、混合物中の疎水性ポリマーの相対的なタイプ及び／又は濃度を調節することにより）ことができる。ポリマーの所定の組み合わせに関して、例えば、この方法は、被覆混合物中のポリマーの相対的濃度を単に調節することにより、放出速度を調節し、制御することを可能にする。被覆した組成物中の生物活性物質の濃度を変える慣用の方法に加えて、これは生物活性物質の放出の速度を制御する追加の手段を提供する。
【００２７】
本発明のいくつかの実施態様は、制御された相対湿度（所定の温度における）の条件下で（例えば、周囲湿度と比較して高い又は低い相対湿度の条件下で）、装置表面に組成物を適用する段階を含んで成る、装置を被覆する方法を含む。湿度は、任意の適切な方法において「制御」することができる。例えば、組成物を調製及び／又は使用（適用することにより）する際に、例えば周囲湿度と異なる相対湿度を提供するように調節された密閉チャンバー又は領域において表面を被覆することによって、そして／或いは被覆組成物又は被覆された組成物自体の含水量を調節することによって。理論により拘束されることを意図するものではないが、被覆組成物からの生物活性物質の溶出速度は、相対湿度が増加すると一般的に増加するようである。
【００２８】
様々な実施態様において、本発明の被覆組成物は、相補的な物理特性を有する２以上のポリマーの混合物、及び生物活性物質又は移植可能な医療装置の表面に適用することのできる物質を含む。装置は、任意の適切なタイプ又は形状のものであることができ、いくつかの実施態様においては、移植又は使用の際に屈曲及び拡張を受ける（ステント又はカテーテルの様式におけるように）ものである。適用した被覆組成物を硬化し（例えば、溶媒蒸発により）、医療装置の表面上に粘り強く柔軟性のある生物活性−放出組成物を提供する。このような被覆組成物は、それ自身が十分に小さい装置、又は十分に小さい部分（拡張可能ステントの支柱又は眼のコイル（ｏｃｕｌａｒ  ｃｏｉｌ）のねじれにおけるような）を有する装置に特に良く適しており、被覆した組成物の連続的な（例えば、円周の）被覆の形成を可能にし、それにより被覆の原型を保つ（例えば、層間剥離を回避する）能力を更に向上する。
【００２９】
相補的なポリマーは、広い範囲の相対的なポリマー濃度を、ポリマーの所望の物理的特性に有害な影響を与えずに用いることができるように選択する。本発明のポリマーの組み合わせ（例えば、混合物及びブレンド）の使用により、被覆した医療装置からの生物活性放出速度を、ポリマーの相対的濃度を調節することにより操作することができる。
【００３０】
更なる実施態様において、本発明は、被覆組成物に関し、そして移植の際に屈曲及び／又は拡張を受ける移植可能な医療装置を被覆するための方法に関する。しかし、被覆組成物は、最小の屈曲及び／又は拡張を有し、或いは屈曲及び／又は拡張を受けない医療装置に使用できることにも留意する。基礎をなす装置の構造及び組成は、任意の適切で医学上許容されるデザインであることができ、そして被覆自体と適合性のある任意の適切な材料で作ることができる。未処理の又は前処理した医療装置の表面に、１又は複数の生物活性物質を含む被覆を提供する。
【００３１】
本発明の第一のポリマー成分は、特に第二のポリマー成分との混合状態で使用する場合に、類似の特性の最適な組み合わせを提供する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、（ｉ）他のアルキレンとのエチレン共重合体、（ｉｉ）ポリブテン、（ｉｉｉ）芳香族基を含む共重合体、及び（ｉｖ）エピクロロヒドリンを含むポリマーから成る群から選択されるポリマーである。
【００３２】
適切な第一のポリマーの例は、供給源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である。
【００３３】
第一のポリマー成分は、１又は複数の他のアルキレンとのエチレン共重合体から選択することができる。本発明における使用のための様々な第一のポリマーは、他のアルキレンとのエチレン共重合体を含んでなる。アルキレンは、直鎖アルキレン及び分岐鎖アルキレン、並びに置換又は非置換のアルキレンを含むことがきる。例としては、３〜８の分岐鎖又は直鎖の炭素原子を含んで成るアルキレン、例えば、様々な実施態様においては、３〜４の分岐鎖又は直鎖の炭素原子を含んで成るアルキレン基、例えば、いくつかの実施態様のおいては、３つの炭素原子を含むアルキレン基（例えば、プロピレン）から調製される共重合体が挙げられる。いくつかの実施態様においては、他のアルキレンは直鎖のアルキレン（例えば、１−アルキレン）である。
【００３４】
このタイプの様々な共重合体は、約２０％〜約９０％（モルに基づいて）のエチレンを含んで成ることができ、いくつかの実施態様においては、約３５％〜約８０％（モル）のエチレンを含んで成ることができる。このような共重合体は、約３０キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量を有するだろう。このような共重合体の例は、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）及び／又はポリ（エチレン−コ−１−オクテン）から成る群から選択される。
【００３５】
具体的な共重合体の例としては、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）ランダム共重合体が挙げられる。ここで、この共重合体は約３５％〜約６５％（モル）のエチレン；いくつかの実施態様においては、約５５％〜約６５％（モル）のエチレンを含み、そしてこの共重合体の分子量は、約５０キロダルトン〜約２５０キロダルトンであり、いくつかの実施態様においては、約１００キロダルトン〜約２００キロダルトンである。
【００３６】
このタイプの共重合体は、エチレン及びプロピレンの双方の、任意で１又は複数の追加のジエンモノマー、例えばエチリデンノルボラン、ジシクロペンタジエン及び／又はヘキサジエンから成る群から選択されるものとの重合により調製されるランダムターポリマーの形態で任意に提供することができる。このタイプの様々なターポリマーは、最大で約５％（モル）の第三のジエンモノポリマーを含むことができる。
【００３７】
このタイプの適切な共重合体の他の例は、供給源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、以下の製品を含む。例えば、このタイプの適切な共重合体及びそれらの関連する記載は、２００３−２００４  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔにおいて見出すことができ、その全ての内容は本明細書中で引用文献により組み込まれている。このような共重合体の例としては、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−コ−１−ブテン−コ−１−ヘキセン）、ポリ（エチレン−コ−１−オクテン）及びポリ（エチレン−コ−プロピレン−コ−５−メチレン−２−ノルボレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
或いは、第一のポリマー成分は、１又は複数のポリブテンから選択することができる。本発明における使用に適した「ポリブテン」としては、イソブチレン、１−ブテン及び／又は２−ブテンをホモ重合或いはランダムに共重合させることにより得られるポリマーが挙げられる。ポリブテンは、任意の異性体のホモ重合体であることができ、或いは任意の比率における任意のモノマーの共重合体又はターポリマーでることができる。様々な実施態様において、ポリブテンは少なくとも約９０％（ｗｔ）のイソブチレン又は１−ブテンを含み、いくつかの実施態様においては、ポリブテンは少なくとも約９０％（ｗｔ）のイソブチレンを含む。ポリブテンは、不干渉の量の他の成分又は添加物を含むことができ、例えば、最大で１００ｐｐｍの抗酸化剤（例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルフェノール）を含むことができる。
【００３９】
様々な実施態様においては、ポリブテンは、約１００キロダルトン〜約１，０００キロダルトン、いくつかの実施態様においては、約１５０キロダルトン〜約６００キロダルトン、そしていくつかの実施態様においては、約１５０キロダルトン〜約２５０キロダルトンの分子量を有する。他の実施態様においては、ポリブテンは、約１５０キロダルトン〜約１，０００キロダルトン、任意に、約２００キロダルトン〜約６００キロダルトン、更に任意に、約３５０キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量を有する。約６００キロダルトン超、例えば１，０００キロダルトン超の分子量を有するポリブテンは、入手可能であるが、扱うのがより難しいことが予想される。このタイプの適切な共重合体の他の例は、供給源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である。
【００４０】
更なる代替の第一のポリマーとしては、芳香族基を含む共重合体、例えばランダム共重合体、ブロック共重合体及びグラフト共重合体が挙げられる。様々な実施態様において、芳香族基はスチレンの重合により共重合体内に組み込まれ、いくつかの実施態様においては、ランダム共重合体は、スチレンモノマー及びブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリル酸塩（例えば、メチルメタクリル酸塩）及び／又はブテン（例えば、イソブチレン）から選択される１又は複数のモノマーの共重合により得られる共重合体である。有用なブロック共重合体としては、（ａ）ポリスチレンのブロック、（ｂ）ポリブタジエン、ポリイソプレン及び／又はポリブテン（例えば、ポリイソブチレン）から選択されるポリオレフィンのブロック、及び（ｃ）任意で、ポリオレフィンブロック中で共重合された第三のモノマー（例えば、エチレン）を含む共重合体が挙げられる。
【００４１】
芳香族基を含む共重合体は、約１０％〜約５０％（ｗｔ）の重合芳香族モノマーを含むことができ、この共重合体の分子量は、約５０キロダルトン〜約５００キロダルトンであることができる。いくつかの実施態様においては、この共重合体の分子量は、約３００キロダルトン〜約５００キロダルトンであることができる。他の実施態様においては、この共重合体の分子量は、約１００キロダルトン〜約３００キロダルトンであることができる。
【００４２】
このタイプの適切な共重合体の他の例は、供給源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）（ランダム）、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリ（エチレン−ラン（ｒａｎ）−ブチレン）−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソプレン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソブチレン−ブロック−ポリスチレン、ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−アクリロニトリル）及びポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−メチルメタクリル酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
更なる代替の第一のポリマーとしては、エピクロロヒドリンホモ重合体及びポリ（エピクロロヒドリン−コ−アルキレン酸化物）共重合体が挙げられる。いくつかの実施態様においては、共重合体の場合、共重合アルキレン酸化物は、エチレン酸化物である。様々な実施態様においては、エピクロロヒドリンを含むポリマーのエピクロロヒドリン含有量は、約３０％〜１００％（ｗｔ）であり、いくつかの実施態様においては、約５０％〜１００％（ｗｔ）である。いくつかの実施態様においては、エピクロロヒドリンを含むポリマーは約１００キロダルトン〜約３００キロダルトンのＭｗを有する。
【００４４】
このタイプの適切な共重合体の他の例は、供給源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、ポリエピクロロヒドリン及びポリ（エピクロロヒドリンン−コ−エチレン酸化物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の第二のポリマー成分は、様々な構造的／機能的特性、例えば疎水性、耐久性、生物活性物質放出特性、生体適合性、分子量、及び入手可能性、の最適な組み合わせを提供する。１つのこのような実施態様においては、組成物は、ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択される少なくとも１つの第二のポリマー成分を含んで成る。
【００４６】
様々な実施態様においては、第二のポリマー成分は、ポリ（アルキル）メタクリル酸塩、すなわちメタクリル酸のエステルである。適切なポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）の例としては、２〜８つの炭素のアルキル鎖長を有するもの、例えば、５０キロダルトン〜９００キロダルトンの分子量を有するものが挙げられる。様々な実施態様において、ポリマー混合物としては、約１００キロダルトン〜約１０００キロダルトン、いくつかの実施態様においては、約１５０キロダルトン〜約５００キロダルトン、そしていくつかの実施態様においては、約２００キロダルトン〜約４００キロダルトンの分子量を有するポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）が挙げられる。具体的な第二のポリマーの例としては、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）である。他のポリマーの例は、３：１のモノマー比を有するポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−コ−メチルメタクリル酸塩）、１：１のモノマー比を有するポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−コ−イソブチルメタクリル酸塩）、及びポリ（ｔ−ブチルメタクリル酸塩）である。約１５０キロダルトン〜約３５０キロダルトンの範囲の分子量を有し、変動する固有の粘度、溶解性及び形態（例えば、スラブ、顆粒、ビーズ、結晶又は粉末として）を有するこのようなポリマーは、商業的に入手可能である（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミルウォーキー、ウィスコンシン州）。
【００４７】
適切なポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）の例としては、ポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）、ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）、及びポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）が挙げられる。このような用語は、少なくとも１つの炭素鎖及び少なくとも１つの芳香環が（メタ）アクリル基と結合して（典型的にはエステル）、本発明の組成物を提供する、ポリマー構造を記載するのに用いられる。例えば、より具体的には、ポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）は、芳香族部分をも含むアルコール、例えばベンジルアルコールから得られる芳香族エステルから生成することができる。同様に、ポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）は、芳香族アルコール、例えばｐ−アニソールから得られる芳香族エステルから生成することができる。適切なポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）は、６〜１６個の炭素原子及び約５０〜約９００キロダルトンの分子量を有するアリール基を含む。適切なポリ（アリール（メタ）アクリル酸塩）の例としては、ポリ（９−アントラセニルメタクリル酸塩）、ポリ（クロロフェニルアクリル酸塩）、ポリ（メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）、ポリ（メタクリルオキシベンゾトリアゾール）、ポリ（ナフチルアクリル酸塩）、ポリ（ナフチルメタクリル酸塩）、ポリ−４−ニトロフェニルアクリル酸塩、ポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリル酸塩）及びメタクリル酸塩、ポリ（フェニルアクリル酸塩）並びにポリ（フェニルメタクリ酸塩）が挙げられる。適切なポリ（アラルキル（メタ）アクリル酸塩）の例としては、ポリ（ベンジルアクリル酸塩）、ポリ（ベンジルメタクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルアクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルメタクリル酸塩）及びポリ（１−ピレニルメチルメタクリル酸塩）が挙げられる。適切なポリ（アルカリル（メタ）アクリル酸塩）の例としては、ポリ（４−ｓｅｃ−ブチルフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（３−エチルフェニルアクリル酸塩）、及びポリ（２−メチル−１−ナフチルメタクリル酸塩）が挙げられる。適切なポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリル酸塩）の例としては、ポリ（フェノキシエチルアクリル酸塩）、ポリ（フェノキシエチルメタクリル酸塩）、並びに変動するポリエチレングリコール分子量を有するポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリル酸塩）及びポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリル酸塩）が挙げられる。適切なポリ（アルコキシアリール（メタ）アクリル酸塩）の例としては、ポリ（４−メトキシフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（２−エトキシフェニルアクリル酸塩）及びポリ（２−メトキシナフチルアクリル酸塩）が挙げられる。
【００４８】
アクリル酸塩若しくはメタクリル酸塩のモノマー若しくはポリマー及び／又はそれらの親アルコールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）又はＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ，（ウォリントン、ＰＡ）から商業的に入手可能である。
【００４９】
任意で、被覆組成物は、第一及び第二のポリマー成分と組み合わせて、１又は複数の追加のポリマーを含むことができる。追加のポリマーは、例えば、（ｉ）ポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）、（ｉｉ）他のアルキレンとのエチレン共重合体、（ｉｉｉ）ポリブテン、（ｉｖ）ジオレフィン由来の、非芳香族ポリマー及び共重合体、（ｖ）芳香族基を含む共重合体、（ｖｉ）エピクロロヒドリンを含むポリマー及び（ｖｉｉ）ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）から成る群から選択される。他のアルキレン、ポリブテン、芳香族基を含む共重合体、及びエピクロロヒドリンを含むポリマーとのエチレン共重合体は、上記の第一のポリマーを説明する部分において開示しそして説明されている。一般的に、１又は複数の追加のポリマーが含まれる場合、１又は複数の追加のポリマーは、被覆組成物中で用いられる第一のポリマー成分とは異なる。いくつかの実施態様において、追加のポリマーは、最大で約２５％の第一のポリマーに置き換えることができる。他の実施態様においては、追加のポリマーは、最大で約５０％の第一のポリマーに置き換えることができる。
【００５０】
追加のポリマー成分は、１又は複数の（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩から選択することができる。様々なポリ（アルキレン−コ−アルキル（メタ）アクリル酸塩）は、アルキル基が直鎖又は分岐鎖のどちらかで、且つ不干渉基又は原子により置換された又は非置換の、共重合体を含む。様々な実施態様において、このようなアルキル基は、１〜８個の炭素原子、例えばいくつかの実施態様においては、１〜４個の炭素原子を含んで成る。１つの実施態様において、アルキル基はメチルである。
【００５１】
様々な実施態様において、共重合体は、約１５％〜約８０％（ｗｔ）のアクリル酸アルキルを含んでなるこのようなアルキル基を含む。アルキル基がメチルである場合、ポリマーは、約２０％〜約４０％のアクリル酸メチル、いくつかの実施態様においては、約２５％〜約３０％のアクリル酸メチルを含むことができる。アルキル基がエチルである場合、いくつかの実施態様において、ポリマーは、約１５％〜約４０％のアクリル酸エチルを含み、そしてアルキル基がブチルである場合、いくつかの実施態様において、ポリマーは、約２０％〜約４０％のアクリル酸ブチルを含む。
【００５２】
アルキレン基は、エチレン及び／又はプロピレンから選択され、そして更に様々な実施態様においては、アルキレン基はエチレンである。様々な実施態様において、（メタ）アクリル酸塩は、アクリル酸塩（すなわち、アクリル酸塩基上にメチル置換はない）を含んで成る。様々な共重合体は、約５０キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量（Ｍｗ）を提供し、いくつかの実施態様においては、Ｍｗは５０キロダルトン〜約２００キロダルトンである。
【００５３】
これらの共重合体のガラス遷移温度は、エチレン含有量、（メタ）アクリル酸塩上のアルキルの長さ、そして第一の共重合体がアクリル酸塩又はメタクリル酸塩であるかどうかにより、変動する。より高いエチレン含有量では、ガラス遷移温度は、より低く、純粋なポリエチレン（−１２０℃）のものに近い傾向にある。より長いアルキル鎖もまた、ガラス遷移温度をより低くする。アクリル酸メチルホモ重合体は約１０℃のガラス遷移温度を有し、一方アクリル酸ブチルホモ重合体は−５４℃のガラス遷移温度を有する。
【００５４】
共重合体、例えばポリ（エチレン−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸ブチル）及びポリ（エチレン−コ−２−エチルヘキシルアクリル酸塩）共重合体は、供給源、例えばＡｔｏｆｉｎａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（フィラデルフィア、ＰＡ）から商業的に入手可能であり、それぞれの分野の当業者により利用可能な方法を用いて調製することができる。
【００５５】
このタイプの適切なポリマーの他の例は、供給源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸エチル）、及びポリ（エチレン−コ−アクリル酸ブチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
追加のポリマーとしては、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー及び共重合体も挙げることができ、例えば、ポリマー又は共重合体を調製するのに用いるジオレフィンモノマーがブタジエン（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）及び／又はイソプレン（ＣＨ2＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）から選択されるものである。ブタジエンポリマーは、モノマー単位構造（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）から選択することのできる、１又は複数のブタジエンモノマー単位を含むことができる：
【００５７】
【化２】
2007532197.tif 000003
【００５８】
イソプレンポリマーは、モノマー単位構造（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、又は（ｇ）から選択することのできる、１又は複数のイソプレンモノマー単位を含むことができる：
【００５９】
【化３】
2007532197.tif 000004
【００６０】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、ジオレフィンモノマー由来のホモ重合体であり、或いはジオレフィンモノマーの非芳香族モノ−オレフィンモノマーとの共重合体であり、そして任意で、ホモ重合体又は共重合体は部分的に水素化することができる。このようなポリマーは、重合したシス−、トランス−及び又は１，２−モノマー単位、及びいくつかの実施態様において、３つの全てが共重合したモノマー単位の混合物を含むポリブタジエン、並びに重合したシス−１，４−及び／又はトランス−１，４−モノマー単位、重合した１，２−ビニルモノマー単位、重合した３，４−ビニルモノマー単位及び／又はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｖｏｌ．８，ページ９１５（１９９３））（これらの全ての内容は、本明細者中で引用文献により組み込まれる）に記載された他のものを含むポリイソプレンから成る群から選択することができる。
【００６１】
或いは、追加のポリマーは、共重合体、例えば非芳香族モノ−オレフィンコ−モノマー、例えばアクリロニトリル、アルキル（メタ）アクリル酸塩及び／又はイソブチレンをベースとした、グラフト共重合体、及びランダム共重合体である。様々な実施態様において、モノ−オレフィンモノマーがアクリロニトリルである場合、共重合アクリロニトリルは最大で約５０重量％で存在し；そして、モノ−オレフィンモノマーがイソブチレンである場合、ジオレフィンモノマーはイソプレンである（例えば、商業的に「ブチルゴム」として知られているものを形成する）。いくつかの実施態様において、ポリマー及び共重合体は、約５０キロダルトン〜約１，０００キロダルトンのＭｗを有する。他の実施態様において、ポリマー及び共重合体は、約１００キロダルトン〜約４５０キロダルトンのＭｗを有する。更に他の実施態様において、ポリマー及び共重合体は、約１５０キロダルトン〜約１，０００キロダルトン、任意で約２００キロダルトン〜約６００キロダルトンのＭｗを有する。
【００６２】
このタイプの適切な追加のポリマーの他の例は、供給源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、ポリブタジエン、ポリ（ブタジエン−コ−アクリロニトリル）、ポリブタジエン−ブロック−ポリイソプレン、ポリブタジエン−グラフト−ポリ（アクリル酸メチル−コ−アクリロニトリル）、ポリイソプレン、及び部分的に水素化したポリイソプレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の被覆組成物中で用いることのできる別の追加のポリマーはとしては、ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）（ｐＥＶＡ）が挙げられる。このタイプの適切なポリマーの例は、商業的に入手可能であり、約８％〜約９０％、いくつかの実施態様においては、約２０〜約４０重量パーセント、そしていくつかの実施態様では、約３０〜約３４重量パーセントの酢酸ビニル濃度を有するポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）が挙げられる。このようなポリマーは、一般的に、ビーズ、ペレット、顆粒などの形態において見出される。一般的に、より低いパーセントの酢酸ビニルを含むｐＥＶＡ共重合体は、典型的な溶媒中でより不溶性となることが見出されている。
【００６４】
いくつかの実施態様において、本発明で使用する被覆組成物は、本明細書中で記載したような第一及び第二のポリマー成分の混合物を含む。任意で、第一及び第二のポリマー成分の双方は、このような使用のため所望の程度まで精製し、そして／或いはインビボでの使用に適した形態で提供する。更に、生体適合性のある添加物を添加することができ、例えば色素及び顔料（例えば、二酸化チタン、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｒｅｄ ２４、酸化鉄、及びＵｌｔｒａｍａｒｉｎｅ Ｂｌｕｅ）；スリップ剤（例えば、アミド、例えばオレイルパルミタミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスオレアミド、エルカミド、ステアラミド、及びオレアミド）；抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＥ（トコフェロール）、ＢＮＸ（登録商標）、チオジプロピオン酸ジラウリル（ＤＬＴＤＰ）、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）シリーズ、フェノール性及びヒンダードフェノール性抗酸化剤、オルガノ亜リン酸（例えば、トリスノニルフェニル亜リン酸、Ｉｒｇａｆｏｓ（登録商標）１６８）、ラクトン（例えば、置換ベンゾフラノン）、ヒドロキシルアミン、並びにＭＥＨＱ（ヒドロキノンのモノメチルエーテル））；界面活性剤（例えば、陰イオン性脂肪酸界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、及びパルミチン酸ナトリウム）、陽イオン性脂肪酸界面活性剤（例えば、第４級アンモニウム塩、及びアミン塩）、及び非イオン性エトキシル化界面活性剤（例えば、エトキシル化ｐ−オクチルフェノール）；浸出物質（すなわち、透過促進剤）（例えば、親水性ポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、及びポリ（ビニルアルコール））及び親水性小分子（例えば、塩化ナトリウム、グルコース））。更に、当業者に利用可能な慣用の方法により、任意の不純物を取り除くことができる。
【００６５】
様々な実施態様において、ポリマー混合物は、（ｉ）他のアルキレンとのエチレン共重合体、（ｉｉ）ポリブテン、（ｉｉｉ）芳香族基を含む共重合体、及び（ｉｖ）エピクロロヒドリンを含むポリマーから成る群から選択される１又は複数のポリマーを含んで成る第一のポリマー成分、並びにポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メタ）アクリル酸塩）から成る群から選択され、且つ約１５０キロダルトン〜約５００キロダルトン、いくつかの実施態様においては、約２００キロダルトン〜約４００キロダルトンの分子量を有する第二のポリマー成分を含む。
【００６６】
これらのポリマーの混合物は、約０．１〜約５０パーセント（重量）、そしていくつかの実施態様においては、約０．１〜約３５パーセント（重量）の、絶対ポリマー濃度（すなわち、被覆組成物中の双方のポリマーの全体的な混合濃度）で有用であることが分かった。様々なポリマー混合物は、少なくとも約１０重量パーセントの、第一のポリマー又は第二のポリマーのどちらかを含む。
【００６７】
いくつかの実施態様においては、ポリマー組成物は、第一の及び第二のポリマーの全重量に基づいて、約５％〜約９５％の第一及び／又は第二のポリマーを含んで成ることができる。別の群の実施態様において、組成物は、約１５％〜約８５％の第一及び／又は第二のポリマーを含んで成ることができる。いくつかの実施態様において、組成物は、約２５％〜約７５％の第一及び／第二のポリマーを含むことができる。
【００６８】
様々な実施態様において、生物活性物質は、約１％〜約７５％の第一のポリマー、第二のポリマー、及び生物活性物質混合物（すなわち、溶媒及び他の添加物を除く）を含んでなることができる。いくつかの実施態様において、生物活性物質は、約５％〜約６０％のこのような混合物を含んで成ることができる。いくつかの実施態様において、生物活性物質は、約２５％〜約４５％のこのような混合物を含んで成ることができる。生物活性物質、又は被覆混合物中に溶解或いは懸濁している物質の濃度は、最終的な被覆組成物の重量に基づいて、約０．０１〜約９０重量パーセント、いくつかの実施態様においては、約０．１〜約５０重量パーセントの範囲であることができる。
【００６９】
「生物活性物質」という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明の被覆組成物中に組み込むことのできる広い範囲の生物学的活性物質又は薬剤を指す。本発明のいくつかの実施態様において、組み込む生物活性物質は、製造の間、又は生物活性物質放出過程の間に、被覆組成物と化学的に相互作用しない。
【００７０】
生物活性物質は、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖類若しくはそれらの組み合わせ、又は合成若しくは天然の無機若しくは有機分子を指す。それは、動物（トリおよび哺乳類、例えばヒトが挙げられるが、これらに限定されない）にインビボで投与した場合に生物学的作用をもたらす。非制限的な例は、抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド、及び遺伝子治療剤である。適切な遺伝子治療剤の例としては、ａ）治療用核酸、例えばアンチセンスＤＮＡ及びアンチセンスＲＮＡ、及びｂ）治療遺伝子産物をコードする核酸、例えばプラスミドＤＮＡ及びウイルスフラグメント（関連するプロモーター及び賦形剤と共に）が挙げられる。組み込むことのできる他の分子の例としては、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アンチセンス、ビタミン、ミネラル、及びステロイドが挙げられる。
【００７１】
生物活性物質の制御された放出は、多くの医学分野において極めて重要である。例えば、心臓病、腫瘍学、中枢神経系障害、神経学、免疫学、糖尿病管理、筋骨格及び関節疾患、眼科、予防接種、呼吸器官、内分泌学、皮膚科、並びに診断法／イメージングである。
【００７２】
更に、医療装置、例えばステントの上の又はその周りの血栓形成は、標的組織部位における生物学的な物質の吸収に変動をもたらす可能性があり、そして凝血塊及び装置の形状により、壁沈着を増大又は減少するように作用し得ることが認識されている。本発明の実施態様は更に、医療装置基材の屈曲又は他の動作に関わらず、適合でき、耐久性があり安定な被覆の強化により、生物活性物質の信頼性があり予測可能な送達及び更新を可能にする。
【００７３】
本方法により調製した被覆組成物は、薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症化合物、麻酔薬、化学療法薬、免疫毒素、免疫抑制剤、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌薬、ステロイド系系抗炎症剤、抗凝血剤、抗増殖剤、血管形成剤、及び血管新生阻害剤を送達するのに用いることができる。様々な実施態様において、送達する生物活性物質は、比較的低分子量（すなわち、約２キロダルトン以下、いくつかの実施態様においては、約１．５キロダルトン以下の分子量）の疎水性物質である。例えば、疎水性薬剤、例えばラパマイシン、パクリタキセル、デキサメタゾン、リドカイン、トリアムシノロン・アセトニド、レチノイン酸、エストラジオール、ピメクロリムス、タクロリムス又はテトラカインは、被覆中に含まれることができ、数時間又はそれ以上にわたって放出する。
【００７４】
本発明の被覆中に組み込むことのできる薬物のクラスとしては、抗ＡＩＤＳ物質、抗腫瘍物質、抗菌剤、抗真菌剤及び抗ウイルス剤、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン剤、免疫賦活剤（例えば、シクロスポリン）、精神安定剤、抗けいれん剤、筋肉弛緩剤及び抗パーキンソン物質、鎮痙薬及び筋収縮薬、縮瞳薬及び抗コリン剤、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗緑内障溶質、抗寄生虫剤及び／又は抗原虫溶質、降圧剤、鎮痛薬、解熱剤及び抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）、局部麻酔薬、眼薬、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、制吐薬、造影剤、具体的標的物質、神経伝達物質、タンパク質、及び細胞反応修飾物質が挙げられるが、これらに限定されない。薬物のクラスのより完全なリストは、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ，ｅｄ．Ａ．Ｖｏｎ Ｋｌｅｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｊ．Ｅｎｇｅｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７（本明細書中で引用文献により組み込まれる）中に見出すことができる。
【００７５】
抗生物質は、微生物の成長を阻害し或いは微生物を殺す物質であると認識されている。抗生物質は、合成により又は微生物により生成することができる。抗生物質の例としては、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ゲルダナマイシン、ゲルダナマイシンアナログ及びセファロスポリンが挙げられる。セファロスポリンの例としては、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソン及びセフォペラゾンが挙げられる。
【００７６】
防腐剤は、一般的には非特異な方法で、例えば、微生物の活動を阻害し或いは微生物を滅ぼすことにより、微生物の成長又は活動を妨げるか止める物質として認識されている。防腐剤の例としては、スルファジアジン銀、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール類、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第４級アンモニウム化合物、及び塩素化合物が挙げられる。
【００７７】
抗ウイルス剤は、ウイルスの複製を破壊又は抑制することのできる物質である。抗ウイルス剤の例としては、メチル−Ｐ−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタナミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン及びアデニンアラビノシドが挙げられる。
【００７８】
酵素阻害剤は、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害剤の例としては、塩化エドロホニウム、Ｎ−メチルフィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、タクリンＨＣｌ、タクリン、１−ヒドロキシマレイン酸塩、ヨードツベルシジン、ｐ−ブロモテトラミゾール、１０−（α−ジエチルアミノプロピオニル）フェノチアジン塩酸塩、カルミダゾリウム塩化物、ヘミコリニウム−３，３，５−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤Ｉ、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤ＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミン、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン酢酸塩、カルビドパ、３−ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルギリンＨＣｌ、デプレニールＨＣｌ、Ｌ（−）、デプレニール．ＨＣｌ、Ｄ（＋）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ、イプロニアジドリン酸塩、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−インドール、ニアラミド、パーギリンＨＣｌ、キナクリンＨＣｌ、セミカルバジドＨＣｌ、トラニルシプロミンＨＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−２，２−ジフェニル吉草酸塩塩酸塩、３−イソブチル−ｌ−メチルキサンテン、パパベリンＨＣｌ、インドメタシン、２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩、２，３−ジクロロ−ａ−メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−２−ベンズアゼピン塩酸塩、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｒ（＋）、ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｓ（−）、３−ヨードチロシン、α−メチルチロシン、Ｌ（−）、アルファ−メチルチロシン、ＤＬ（−）、アセタゾールアミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロルフェナミド、６−ヒドロキシ２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールが挙げられる。
【００７９】
解熱剤は、熱を軽減又は下げることのできる物質である。抗炎症剤は、炎症に対抗又は抑制することのできる物質である。このような物質の例としては、アスピリン（アセチルサルチル酸）、インドメタシン、ナトリウムインドメタシン三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェン及びナトリウムサリチルアミドが挙げられる。
【００８０】
局所麻酔薬は、局所領域中で疼痛信号を阻害する物質である。このような麻酔薬の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが挙げられる。
【００８１】
造影剤は、所望の部位、例えば腫瘍（インビボ）を造影することができる物質である。造影剤の例としては、インビボで検出可能な標識を有する物質、例えば蛍光標識に結合した抗体が挙げられる。抗体という用語は、抗体全体又はそのフラグメントを含む。
【００８２】
細胞反応修飾物質は、血小板由来成長因子（ｐＤＧＦ）などの走化性因子である。他の走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球化学遊走物質タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、ＳＩＳ（小さな誘導性の分泌された）、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、黒色腫成長刺激活性、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子（アルファ）、線維芽細胞成長因子、血小板由来内皮細胞成長因子、エストラジオール、インスリン様成長因子、神経成長因子、骨成長/軟骨誘導因子（アルファ及びベータ）、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられる。他の細胞反応修飾物質は、インターロイキン、インターロイキン阻害剤又はインターロイキンレセプター、例えばインターロイキン１〜インターロイキン１０；インターフェロン、例えばアルファ、ベータ及びガンマ；血液生成因子、例えばエリトロポイエチン、顆粒白血球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒白血球−マクロファージコロニー刺激因子；腫瘍壊死因子、例えばアルファ及びベータ；形質転換成長因子（ベータ）、例えばベータ−１、ベータ−２、ベータ−３、インヒビン、アクチビン、任意のこれらのタンパク質の産生をコードするＤＮＡ、アンチセンス分子、アンドロゲンレセプターブロッカー及びスタチン剤である。
【００８３】
本発明中で用いることのできるいくつかの生物活性物質の例としては、シロリムスが挙げられ、そのアナログ及び誘導体（例えば、ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス）を含む。シロリムスは、大環状ラクトン又はトリエンマクロライド抗生物質として記載され、ストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）により産生され、Ｃ51Ｈ79Ｏ13の分子式、及び９１４．２の分子量を有する。シロリムスは、抗真菌、抗腫瘍及び免疫抑制特性を有することが示されている。別の適切な生物活性物質としては、半合成工程によりタクスス・バッカータ（Ｔａｘｕｓ  Ｂａｃｃａｔａ）から得られ、抗腫瘍活性を有する親油性（すなわち、疎水性）天然産物であるパクリタキセル（タキソール）が挙げられる。
【００８４】
他の適切な生物活性物質としては、以下の化合物、例えばそのアナログ及び誘導体：デキサメタゾン、ベタメタゾン、レチン酸、ビンブラスチン、ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロホスファミド及びそのアナログ、メルファラン、クロランブシル、エチレンイミン及びメチルメラミン、アルキルスルホン酸−ブスルファン、ニトロソ尿素、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン、トラゼン−ダカルバジニン、メトトレキセート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、エストロゲン、ヘパリン、合成ヘパリン塩、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ）、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６Ｕ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、アセトアミノフェン、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、トルメチン、ケトロラック、イブプロフェン及び誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｔｒａｚｏｎｅ）、ナブメトン、オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、タクロリムス（ＦＫＬ−５０６）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、アンギオテンシンレセプターブロッカー、亜酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びその組み合わせ、細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。別の適切な生物活性物質としては、モルホリノホスホロジアミデートオリゴマーが挙げられる。
【００８５】
生物活性物質の包括的なリストは、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．（２００１））中に見出すことができる（その全ての内容は引用文献により本明細書中に組み込まれる）。生物活性物質は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である（例えば、硫酸ビンクリスチン）。被覆混合物中に溶解又は懸濁している生物活性物質又は物質類の濃度は、約０．０１〜約９０重量パーセント（最終的な被覆した組成物の重量に基づいた）の範囲であることができる。当業者に知られているように、添加物、例えば無機塩、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、及び不活性有機化合物は、生物活性物質の放出のプロファイルを変えるのに用いることができる。
【００８６】
いくつかの実施態様においては、本発明の被覆を提供するために、１又は複数の溶媒、溶媒中に溶解した相補的なポリマーの組み合わせ、及びポリマー／溶媒混合物中に分散した生物活性物質又は生物活性物質類を含むように、被覆組成物を調製する。溶媒は、いくつかの実施態様においては、その中でポリマーが真溶液を形成するものである。医薬品それ自体は、溶媒中に溶解し、或いは溶媒全体への分散を形成することができる。適切な溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、ブタノール、プロパノール及びイソプロパノール）、アルカン（例えば、ハロゲン化又は非ハロゲン化アルカン、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン及びクロロホルム）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキソラン、及びジオキサン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン）、芳香族化合物（例えば、トルエン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）及びエステル（例えば、酢酸エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、本発明の様々なポリマー及び生物活性物質に対する優れた溶解力により、ＴＨＦ及びクロロホルムは効果的な溶媒であることが見出された。
【００８７】
本発明の被覆組成物は、様々な装置の表面を被覆するのに用いることができ、特に水溶液系と接触する装置に対して有用である。このような装置は、長期の及び制御された態様（一般的に、装置表面及び水系環境の間の初期の接触で始まる）における生物活性物質の放出に適合した被覆組成物で被覆する。
【００８８】
被覆した組成物は、様々な生体物質表面から生物活性物質を送達する手段を提供する。様々な生体物質としては、合成ポリマー、例えばオリゴマー、ホモ重合体、及び付加重合又は縮合重合のどちらかから得られる共重合体から形成されるものが挙げられる。適切な付加重合体の例としては、アクリル、例えばアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸グリセリル、メタクリル酸グリセリル、メタクリルアミド、及びアクリルアミドから重合したもの； ビニル、例えばエチレン、プロピレン、スチレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、及び二フッ化ビニリデンから重合したものが挙げられるが、これらに限定されない。縮合重合体の例としては、ナイロン、例えばポリカプロラクタム、ポリ（ラウリルラクタム）、ポリ(ヘキサメチレンアジパミド)、及びポリ(ヘキサメチレンドデカンジアミド)、及びまたポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ(エチレンテレフタル酸塩)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリジメチルシロキサン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ(ブチレンテレフタル酸塩)、ポリ(ブチレンテレフタル酸塩−コ−ポリエチレングリコールテレフタル酸塩)、リンを含む結合を有するエステル、非ペプチドポリアミノ酸ポリマー、ポリイミノカーボネート、アミノ酸由来のポリカーボネート及びポリアクリル酸塩、及びポリエチレン酸化物のアミノ酸又はペプチド配列との共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
特定の天然物質もまた適切な生体物質であり、ヒトの組織、例えば骨、軟骨、皮膚及び歯；並びに他の有機物質、例えば木材、セルロース、圧縮炭素、及びゴムが挙げられる。他の適切な生体物質としては、金属及びセラミックスが挙げられる。金属としては、チタン、ステンレス鋼、及びコバルトクロミウムが挙げられるが、これらに限定されない。金属の第二のクラスとしては、貴金属、例えば金、銀、銅、及びプラチナが挙げられる。金属の合金、例えばニチノール（例えば、ＭＰ３５）も同様に、生体物質に適切であり得る。セラミックスとしては、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、シリカ、及びサファイアが挙げられるが、これらに限定されない。更に他の適切な生体物質としては、セラミックス及び金属の組み合わせ、及び本質的に繊維質又は多孔性である生体物質が挙げられる。
【００９０】
任意で、いくつかの生体物質の表面を前処理し（例えば、１又は複数の層において、シラン及び／又はＰａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）被覆組成物を用いて）、生体物質の表面特性を変えることができる。例えば、本発明の様々な実施態様において、シランの層を生体物質の表面に適用し、その後Ｐａｒｌｅｎｅ（登録商標）の層を適用することができる。Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）Ｃは、パラ−クロロ−キシリレンの低分子量ダイマーのポリマー形態である。Ｓｉｌａｎｅ及び／又はＰａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）Ｃ（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（インディアナポリス）により供給されている物質）は、様々な医療装置部分上の連続的な被覆として蒸着させ、均一に分散した透明な層を提供することができる。１つの実施態様において、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）の蒸着は、蒸着重合と呼ばれる方法により達成される。この中では、二量体Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）Ｃを減圧下で１５０℃において蒸発させ、６８０℃で熱分解して反応性モノマーを形成し、次に２５℃で被覆する成分を含むチャンバーに供給する。低いチャンバー温度では、モノマーキシリレンはその部分上に蒸着する。ここで、モノマーキシリレンはフリーラジカル方法により急速に重合する。このポリマー被覆は、およそ５００キロダルトンの分子量に達する。
【００９１】
キシリレンモノマーの蒸着は、穏やかな減圧下（０．１トール（１３．３Ｐａ））においてのみ起こり、視線方向ではない。すなわち、モノマーは、被覆されるべきその部分の全ての側面を囲む機会を有し、すき間又はチューブに侵入して、鋭い先及び端を被覆し、いわゆる「相似」被覆を作り出す。適切な工程制御により、ピンホールのない、非常に低い透湿性及び腐食性生体液に対して高い部分保護を与える絶縁被覆の蒸着が可能である。
【００９２】
付着は、被覆される表面の化学的性質の機能である。例えば、タンタラム及びシリコンの表面は、二酸化シリコン、次にプラズマ−重合メタン、そして最後にＰａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）Ｃで上塗りをして、満足な付着力を得ることができることが報告されている。
【００９３】
医療装置産業におけるＰａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）Ｃ被覆のほとんどの適用は、敏感な成分を腐食性生体液から保護し又は表面に潤滑性を与えるためである。典型的な耐食適用としては、血圧センサー、心臓補助装置、人工構成要素、骨ピン、電子回路、超音波変換器、骨成長スティミュレーター、及び脳プローブが挙げられる。潤滑性を強化するための適用としては、マンドレル、注射針、カニューレ及びカテーテルが挙げられる。
【００９４】
また、上記で説明したように、基礎（例えば、金属）の表面への組成物の付着を向上させるのに十分な他の方法で、組成物を適用する表面それ自体を前処理することができる。このような前処理の追加の例としては、フォトグラフトポリマー、エポキシプライマー、ポリカルボン酸塩樹脂、及び表面の物理的粗面処理が挙げられる。前処理組成物及び／又は技術は、互いに組み合わせて使用し、或いは別々の層で適用して、医療装置の表面上の前処理被覆を形成することができることを更に言及する。
【００９５】
いくつかの実施態様において、関連（ｔｉｅ−ｉｎ）層を利用して、層間の１又は複数の物理的及び／又は共有結合を強化することができる。例えば、前処理層は、各層のインターフェースに位置する異なる物質に関連した付着及び凝集相互作用を促進するマルチインターフェース系を含むことができる。例えば、金属表面へのＰａｒｙｌｅｎｅ前処理の適用は、反応性オルガノシラン試薬の第一の適用により補助することができる。不飽和ペンダント基を含む反応性オルガノシラン試薬は、Ｐａｒｙｌｅｎｅラジカルが気相から表面に蒸着する際に、それらと関与することができる。金属表面のクリーニング後に、不飽和ペンダント基を有するオルガノシラン試薬は、金属基材上の金属酸化物表面に適用することができる。理論により拘束されることを意図するものではないが、オルガンシラン試薬中のシリコンは金属酸化物に共有結合し、オルガノシラン基をその表面に結合するようである。次に、基材はＰａｒｙｌｅｎｅ反応器中に置かれ、気相Ｐａｒｙｌｅｎｅ工程を受けることができる。この工程の間に、オルガノシラン処理した表面上の不飽和ペンダント基は、気相から蒸着するＰａｒｙｌｅｎｅジラジカルと反応することができる。これは、Ｐａｒｙｌｅｎｅとオルガノシラン層との間の共有結合を形成する。Ｐａｒｙｌｅｎｅは、それが蒸着する際に、それ自身とも共有結合を形成する。従って、この工程は、層が互いに共有結合する層状表面をうみ出す。これは、Ｐａｒｙｌｅｎｅと金属表面との間の非常に強い結合を形成し、機械的チャレンジに対する高い耐久性をもたらす。更に、いくつかの実施態様において、Ｐａｒｙｌｅｎｅは生物活性物質送達被覆と物理的に結合し、或いは生物活性物質送達被覆と反応することのできる反応性アクリレートを含んで、機械的チャレンジに対する耐久性を向上させることができる。
【００９６】
本発明の被覆組成物は、様々な装置、例えば体の上及び／又は体の中で一時的に、短期的に、又は永続的に用いるものとの組み合わせて用いることができる。
【００９７】
本発明の組成物は、様々な移植可能な装置の表面を被覆するのに用いることができる、例えば：薬剤送達脈管ステント（例えば、ニチノールから典型的に作られる自己拡張ステント、ステンレス鋼から典型的に調製したバルーン拡張ステント）；他の脈管装置（例えば、グラフト、カテーテル、弁、人工心臓、心臓補助装置）；移植可能な細動除去器；血酸素供給器装置（例えば、管、膜）；外科装置（例えば、縫合、止め金、吻合装置、椎骨ディスク、骨製ピン、縫合アンカー、止血バリア、クランプ、ネジ、プレート、クリップ、脈管インプラント、組織接着剤及びシーラント（組織足場））；膜；細胞培養装置；クロマトグラフィ支持物質；バイオセンサー；水頭症用シャント；傷管理装置；内視鏡装置；感染症制御装置；整形装置（例えば、関節インプラント、骨折修復用の）；歯科用装置（例えば、歯科用インプラント、骨折修復装置）、泌尿器科用装置（例えば、ペニス、括約筋、尿道、膀胱及び腎臓装置、並びにカテーテル）；人工肛門形成バッグ付着装置；眼科用装置（例えば、眼科用コイル）；緑内障ドレーンシャント；合成人工器官（例えば、胸）；眼内レンズ；呼吸、周辺心血管、脊髄、神経病学的、歯科用、耳/鼻/のど（例えば、耳ドレナージチューブ）；腎臓装置；及び透析（例えば、管、膜、グラフト）。
【００９８】
有用な装置の例としては、尿路カテーテル（例えば、抗菌薬、例えばバンコマイシン又はノルフロキサシンで表面被覆した）、静脈内カテーテル（例えば、抗血栓性の物質（例えば、ヘパリン、ヒルジン、クマディン）で処理した）、小さな直径グラフト、脈管グラフト、人工肺カテーテル、心房中隔欠損症閉鎖、心臓リズム管理用の電気刺激リード（例えば、ペーサーリード）、グルコースセンサー（長期及び短期の）、分解性冠状動脈ステント（例えば、分解性、非分解性、末梢）、血圧及びステントはグラフトカテーテル、出産制限装置、良性前立腺及び前立腺癌インプラント、骨修復/増大装置、乳房インプラント、軟骨修復装置、歯科用インプラント、移植した薬剤注入チューブ、硝子体内薬物送達装置、神経再生パイプ、腫瘍学的インプラント、電気刺激リード、疼痛管理インプラント、脊髄/整形修復装置、傷ドレッシング、塞栓症保護フィルター、腹部大動脈瘤グラフト、心臓弁（例えば、機械的、ポリマー、組織、経皮、カーボン、裁縫カフ）、弁形成装置、僧帽弁修復装置、脈管干渉装置、左室補助装置、ニューロ動脈瘤処置コイル、神経病学的カテーテル、左心耳フィルター、血液透析装置、カテーテルカフ、吻合閉鎖、脈管アクセスカテーテル、心臓センサー、子宮出血パッチ、泌尿器科用カテーテル/ステント/インプラント、インビトロ診断法、動脈瘤除去装置、及びニューロパッチ（ｎｅｕｒｏｐａｔｃｈ）が挙げられる。
【００９９】
他の適切な装置の例としては、大静脈フィルター、尿路ダイアレーター（ｄｉａｌａｔｏｒ）、内視鏡外科組織エキストラクター、アテローム切除カテーテル、凝血塊抽出カテーテル、経皮経管血管形成カテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、スタイレット（血管及び非血管）、冠状動脈ガイドワイヤー、薬剤注入カテーテル、食道ステント、循環サポートシステム、血管造影カテーテル、転移シース（ｓｈｅａｔｈ）及びダイアレーター、冠状動脈及び末梢ガイドワイヤー、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、中耳腔換気用通気チューブ、脳脊髄液シャント、細動除去器リード、経皮的閉鎖装置、ドレナージ管、胸腔吸入ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳卒中処置カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆汁ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及び母体給送カテーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明に適した医療装置の例としては、カテーテル、移植可能な脈管アクセスポート、血液貯蔵バッグ、脈管ステント、血管、動脈カテーテル、脈管グラフト、大動脈内バルーンポンプ、心血管縫合、全体的人工心臓及び心室補助ポンプ、体外装置、例えば血酸素供給器、血液フィルター、血液透析装置、血液かん流ユニット、血奨交換ユニット、複合型人工臓器、例えばすい臓又は肝臓及び人工肺、並びに塞栓をトラップするための血管中の配置に適したフィルター（「末梢部の保護装置」としても知られている）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本組成物は、水溶液系、例えば生体液と接触するこれらの装置に特に有用である。このような装置は、長期の及び制御された態様で生物活性物質を放出するのに適している被覆組成物で被覆する。一般的に、装置表面とその水性環境との最初の接触により始まる。生物活性物質の組合せの局所的送達は、あらゆる医療装置を用いて多種多様な状態を処置し、又は装置の機能及び／又は寿命を強化するために利用することができる点に注意することは、重要である。基本的に、任意のタイプの医療装置は、装置又は生物活性物質の個々の使用の利用を超えて、処置を強化する１又は複数の生物活性物質を用いて、いくつかの様式で被覆することができる。
【０１０２】
様々な実施態様において、被覆組成物は、ステント、例えば、自己拡張ステント（典型的にはニチノールから調製される）、又はバルーン拡張可能ステント（典型的にはステンレス鋼から調製される）のどちらか、を被覆するのに用いることもできる。及び、それはニチノール又はから典型的に調製した。他のステント材料、例えば、コバルトクロミウム合金は、同様に被覆組成物によって被覆することができる。
【０１０３】
特に適切な装置としては、脈管ステント、例えば、自己拡張ステント及びバルーン拡張可能ステントが挙げられる。本発明に有用な自己拡張ステントの例は、Ｗａｌｌｓｔｅｎに対して発行された米国特許第４，６５５，７７１号及び同第４，９５４，１２６号、並びにＷａｌｌｓｔｅｎ他に対して発行された同第５，０６１，２７５号において説明されている。適切なバルーン拡張可能ステントの例は、Ｐａｌｍａｚに対して発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに対して発行された米国特許第４，８００，８８２号及びＷｉｋｔｏｒに対して発行された米国特許第４，８８６，０６２号に示されている。
【０１０４】
他の実施態様において、被覆組成物は眼科用装置、例えば、眼科用コイルを被覆するのに用いることもできる。特に、限られたアクセス領域、例えば、眼の硝子体腔及び内耳への処置剤の送達に適した処置剤送達装置は、米国特許第６，７１９，７５０号及び米国特許出願公開第２００５／００１９３７１号Ａ１に記載されている。
【０１０５】
その結果生じる被覆組成物は、任意の適切な様式で装置に適用することができる（例えば、被覆組成物は直接、医療装置の表面に、又は別に、表面を修飾した医療装置の表面に、浸漬、スプレー、超音波蒸着によって、又は他の任意の従来の技術を用いて適用することができる）。特定の物質上での使用に対する被覆組成物の適合性、及び被覆した組成物の適合性は、当業者により評価されることができる（本説明を前提として）。１つのこのような実施態様において、例えば、被覆はそれら自体異なる少なくとも２つの層を含んで成る。例えば、生物活性物質のみを有するか、或いは１又は複数のポリマー成分と一緒の若しくは一緒ではない基層を適用することができる。その後、１又は複数のトップコート層を被覆する。トップコート層は、本明細書中に記載するように、それぞれ第一及び／又は第二のポリマーを有し、そして生物活性物質を有するか又は有さない。次に、これらの異なる層は、結果として生じるコンポジット被覆中で協同し、ある所望の特性を有する全体的な放出プロファイルを提供することができる（いくつかの実施態様においては、高分子量の生物活性物質を用いた使用のための）。いくつかの実施態様において、生物活性物質とともに、第一又は第二のポリマーを含む単一の組成物の１又は複数の適用において、装置表面上に組成物を被覆する。しかし、前に示唆したように、前処理層は、第一に装置の表面に適用することができる。ここで、組成物による後の被覆は、前処理層の上に施すことができる。被覆組成物を装置に適用する方法は、典型的には、装置の形状及び他の方法の考慮により決定する。被覆はその後、溶媒の蒸発により硬化する。硬化の工程は、室温又は上昇した温度で実施することができる（任意に、減圧及び／又は制御された湿度の補助により）。
【０１０６】
１又は複数の更なる層が、生物活性物質を含む被覆層に適用することができる点にも注意する。このような層又はトップコートは、多くの利点、例えば、生体適合性強化、層間剥離保護、耐久性強化、生物活性物質放出制御を提供するために利用することができる（例えば２、３例を挙げると）。１つの実施態様において、トップコートは生物活性物質を含まずに、本明細書中に記載する１又は複数の第一、第二、及び／又は追加のポリマーを含むことができる。様々な実施態様において、トップコートはポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）である第二のポリマーを含む。ポリ（アルキル（メタ）アクリル酸塩）の１つの実施態様の例としては、ポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）が挙げられる。別の実施態様において、第一又は第二のポリマーは、トップコートを隣接した被覆組成物に結合するのに利用することができる官能基（例えば、ヒドロキシ、チオール、メチロール、アミノ、及びアミン反応性官能基、例えばイソシアネート、チオイソシアネート、カルボン酸、ハロゲン化アシル、エポキシド、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、及びスルホン酸塩エステル、例えばメシラート、トシラート、及びトレシラート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ））を更に含むことができる。本発明の別の実施例において、１又は複数の前処理物質（例えば、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標））は、トップコートとして適用することができる。更に、生体適合性のトップコート（例えば、ヘパリン、コラーゲン、細胞外マトリックス、細胞レセプター．．．）は、本発明の被覆組成物に適用することができる。このような生体適合性のトップコートは、当業界で知られている光化学又は熱化学技術を用いることにより、本発明の被覆組成物に隣接させることができる。更に、放出層は、摩擦バリア層又は層間剥離から保護するための層として本発明の被覆組成物に適用することができる。用いることができる生体適合性のトップコートの例としては、米国特許第４，９７９，９５９号及び同第５，７４４，５１５号に開示されているものが挙げられる。
【０１０７】
本発明に用いるポリマー組成物は、一般的に、生体適合性である。例えば、移植した際に、それは全く顕著な炎症又は刺激の誘導をもたらさない。更に、ポリマーの組合せは、一般的に、広い範囲のポリマーの絶対的濃度及び相対的濃度の双方にわたって有用である。これは、被覆の物理的特性、例えば頑強さ、耐久性、柔軟性及び拡張性が、典型的に、広い範囲のポリマー濃度にわたって適しているだろうこを意味する。次に、様々な生物活性物質の放出率を制御する被覆の能力は、ポリマーの絶対的濃度及び相対的濃度を変えることによって、操作することができる。
【０１０８】
更に、本発明の被覆は、一般的に、疎水性で、液体の吸入を制限する。例えば、本発明の多くの実施態様は、２つ以上の疎水性ポリマーを含む被覆組成物である。ここで、その結果得られる被覆は、水に曝露した際に、＜１０％（ｗｔ）の重量変化を示し、いくつかの実施態様においては、水に曝露した際に、＜５％（ｗｔ）の重量変化を示す。
【０１０９】
被覆組成物は、任意の適切な形態、例えば真溶液、又は流体若しくはペースト様エマルジョン、混合物、分散液又はブレンドの形態において提供することができる。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーの組合せは、真溶液の形で提供すことができ、次に、双方とも光学的に透明な（顕微鏡試験において）（一方で、相当な量の生物活性物質を含む）被覆を提供するのに用いることができる。次に、被覆した組成物は、一般的に、溶媒又は他の不安定な成分の除去、及び／又は表面上でｉｎ ｓｉｔｕにおいて被覆した組成物に影響を及ぼす他の物理−化学的作用（例えば、熱するか又は照射する）により生じる。
【０１１０】
被覆組成物の実施態様の更なる例としては、内部マトリックス構造内の１又は複数の生物活性物質のコンフィギュレーションが挙げることができる。例えば、半透性細胞及び／又は分解性ポリマーから形成される、分解性カプセル化マトリックス又は微粒子構造内の生物活性物質、又はそこから送達される生物活性物質である。１又は複数の内部マトリックスは、被覆組成物内の１又は複数の場所に、及び、基材に関する１又は複数の場所に置かれることができる。内部マトリックス、例えば半透性細胞及び／又は分解性ポリマーから形成される、分解性カプセル化マトリックスの例は、米国特許公開第２００３０１２９１３０号、２００４年５月１二日に出願された米国特許出願第６０／５７０，３３４号、２００４年８月２３日に出願された米国特許出願第６０／６０３，７０７号、２００３年４月１０日に出願された米国特許公開第２００４０２０３０７５号、２００３年４月１０日に出願された米国特許公開第２００４０２０２７７４号、及び２００３年１１月２６日に出願された米国特許出願第１０／７２３，５０５号において開示され、そして／或いは提案されている（それらの全ての内容は、本明細書中で引用文献によって組み込まれる）。
【０１１１】
表面上の被覆の全体重量は、適用に依存して変動し得る。しかし、いくつかの実施態様においては、生物活性物質に起因する被覆の重量は、装置の有効表面積のｃｍ2あたりの生物活性物質は、約１マイクログラム〜約１０ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。「有効」表面積によって、それは組成物自体で被覆を適用することのできる表面を意味する。平坦で、無孔の表面の場合、例えば、これは一般的に、それ自体巨視的表面積であり、一方かなりより多孔質又は複雑な（例えば、波形の、ひだのある、又は、繊維状の）表面の場合、有効表面積は対応する巨視的表面積よりかなり大きい。いくつかの実施態様において、生物活性物質に起因する被覆の重量は、装置の総表面積のｃｍ2あたり、約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇ、いくつかの実施態様においては、約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの生物活性物質である。この量の生物活性物質は、生理的条件下で所望の作用を提供するのに一般的に必要である。
【０１１２】
次に、いくつかの実施態様において、被覆した組成物の最終的な被覆の厚さは、典型的に、約０．１マイクロメートル〜約１００マイクロメートルの範囲であり、いくつかの実施態様においては、約０．５マイクロメートル〜約２５マイクロメートルの範囲にある。このレベル被覆の厚さは、生理的条件の下で十分な作用を提供するための薬物の十分な濃度を提供するのに一般的に必要である。
【０１１３】
本発明を、以下の非限定的な実施例との関連で更に説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、記載した実施態様において多くの変更が可能であることは、当業者にとって明らかである。従って、本発明の範囲は、本出願に記載した実施態様に限定されるべきではなく、特許請求の範囲の言語により説明される実施態様及びこれらの実施態様の同等物によってのみ限定される。特に明記しない限り、全てのパーセンテージは重量による。
【実施例】
【０１１４】
実施例
試験手順
特定の被覆した組成物の、インビボでの使用に対する潜在的適合性は、様々なスクリーニング方法により決定することができる。これらの各々の実施例は、本明細書中に記載されている。これらの試験手順の全ては、本出願中に含まれる実施例との関連で用いられていないが、本発明の被覆の一貫した比較を可能にするために、それらは本明細書に記載されている。
【０１１５】
試料調製手順
以下の実施例で用いるステンレス鋼ステントは、Ｌａｓｅｒａｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ウォーキーガン、イリノイ州）により製造された。いくつかの場合、ステントの金属表面は、洗浄以上の前処理は行わずに被覆することができる。他の場合は、塩基水溶液で初めにステントをクリーニングすることにより下塗りをステントに適用し、次にシランで前処理をして、その後Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）ポリマーを蒸着することができる。用いるシランは、［３−（メタクリルオキシ）ピロピル］トリメトキシシランであることができる（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから製品番号４４，０１５−９として入手可能）。低濃度のシランを５０／５０（ｖｏｌ）のイソプロパノール／水の中に混合し、適切な長さの時間シラン水溶液中にステントを浸漬して、この水溶液によりシランを加水分解し、そしていくらかの架橋を生成させ、残りのシランを洗い落とし、次に１００℃で通常の時間シラン処理したステントを焼くことにより、シランを基本的に単層として適用することができる。シラン処理後、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）Ｃ被覆（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ダンベリー、コネチカット州から入手可能）を約１ｍｍの厚さで蒸着させることができる。被覆の前に、微量天秤でステントの重量を測り、風袋重量を決定すべきである。
【０１１６】
生物活性物質／ポリマー溶液は、様々な濃度で、適切な溶媒（典型的には、テトラヒドロフラン又はクロロホルム）中において、本明細書中に記載した方法で、調製することができる。全ての場合において、被覆溶液はスプレーによりそれぞれのステントに適用し、溶媒は周囲条件下で蒸発させることができる。次に、被覆したステントの重さを再び量り、被覆の質量を決定し、その結果としてポリマー及び生物活性物質の質量を決定する。
【０１１７】
ラパマイシン放出試験手順
本明細書中に記載するように、ラパマイシン放出試験手順を、インビトロでの溶出条件下で、典型的な生物活性物質であるラパマイシンの放出の程度及び速度を決定するのに用いた。試料調製手順を用いて調製したスプレー被覆したステントを、試料バスケット中で１０ミリリットルのＳｏｔａｘ（登録商標）溶液系（Ｓｏｔａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ホーシャム、ＰＡ）から入手可能な、２％（ｗｔ）界面活性剤／水溶液を含む溶出媒体）中に置いた。生物活性物質溶出の量を、数日間にわたって紫外分光法により測定した。溶出媒体を３７℃で保持した。溶出測定後に、ステントを取り除き、すすぎ、乾燥させ、そして測定した生物活性物質溶出を量った質量損失と比較するために重さを量った。
【０１１８】
デキサメタゾン放出試験手順
本明細書中に記載するように、デキサメタゾン放出試験手順は、インビトロでの条件下で、デキサメタゾン放出の程度及び速度を決定するのに用いることができる。試料調製手順を用いて作成したスプレー被覆したステントを、アンバーバイアル中に含まれる１０ミリリットルのｐＨ７リン酸バッファー溶液（「ＰＢＳ」）中に置く。磁石スターラーバーをバイアルに加え、その内容物を含むバイアルを３７℃の湯浴中に置く。試料間隔の後に、ステントを取り除き、新しいバイアル中に含まれる新しいバッファー溶液中に置く。紫外分光法を用いてバッファー中のデキサメタゾン濃度を測定し、濃度を被覆から放出された生物活性物質の質量に変換する。実験後に、ステントを乾燥させ、実際の質量損失を溶出実験により測定した損失と関連づけるために重さを量った。
【０１１９】
耐久性試験手順
被覆した組成物の耐久性は、以下の方法により決定することができる。被覆した装置の使用を模擬実験するために、被覆したステントを見本の血管形成術用バルーン上に置く。次に、実験室実験クリンパー（Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ブルックリン、ニューヨーク）から入手可能）を用いて、ステントをバルーン上に圧着する。その後、ステント及びバルーンを、ｐＨ７．４で３７℃のリン酸バッファー槽中に置く。５分間の浸漬後に、バルーンを５気圧（３８００トール（５０５４００Ｐａ））の空気を用いて膨張させる。次に、バルーンの空気を抜き、ステントを取り除く。
【０１２０】
次に、光学顕微鏡及び走査型電子顕微鏡によりステントを調べ、亀裂及び／又は層間剥離により引き起こされる被覆ダメージの量を決定し、そして格付けを決定することができる。大きなダメージを有する被覆は、商業用の医療装置に関して許容することができないものと見なされる。「格付け」は、経験豊かな被覆エンジニアによる光学顕微鏡検査に基づいた、ステント圧着及び拡張手順からの被覆へのダメージの量を説明するのに用いられる定性尺度である。低い格付けは、亀裂の入った、汚れた、及び／又は表面から剥離した被覆のパーセントが大きいことを示す。例えば、格付けが１０の被覆はダメージがないことを示し、一方格付けが１のものは臨床上の有用性が弱まり得るところまで被覆の大部分がダメージを受けていることを示す。商業的に魅力ある被覆は、典型的には９以上の格付けを有する。
【０１２１】
応力ひずみ測定試験の手順
ポリマーフィルムは、ホットプレスプポリマービーズにより、１００℃で、一定のフィルムメーカーキット中で、およそ０．５ｍｍの厚さにまで調製することができる。得られたフィルムは、かみそりを用いて細長い一片に切る。Ｑ８００  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ダラス、テキサス州）から入手可能）は、フィルム張力クランプを用いて適合させることができる。試料を引っ張る前に、各試料を３５℃で５分間平衡を保たせる。次に、試料の長さが５〜７ｍｍの長さとなるように、試料をクランプ中に充填する。０．０１Ｎの静応力（ｓｔａｔｉｃ  ｆｏｒｃｅ）を、測定を通して各試料に適用する。同時に、移動可能なクランプがその最大の位置に達するまで、０．５Ｎ／分の力を試料に適用する。フィルムを一定応力で伸ばして、平均引張係数（すなわち、応力ひずみカーブの初期傾斜、ＭＰａ）を決定することができる。
【０１２２】
実施例１
ポリ（エチレン−コ−プロピレン）及びポリ（メタクリル酸ブチル）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントを被覆するために調製した。この溶液は、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）（「ＰＥＰＰ」、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から、製品番号１８，９６２−６として入手可能、６０％（モル）のエチレンを含む、およそ１７０キロダルトンのＭｗを有する）、「ＰＢＭＡ」及び「ＲＡＰＡ」（「ＰＢＭＡ」、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから、製品番号１８，１５２−８として入手可能、約３３７キロダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する）の混合物を含んでおり、ラパマイシン（「ＲＡＰＡ」、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウォバーン、マサチューセッツ州）から入手可能）をＴＨＦ中に溶解し、均質な溶液を形成した。ステントは、下塗り前処理は行わなかった。
【０１２３】
１ミリリットルのＴＨＦあたりの規定重量で下記の成分を含むように、溶液を調製した：
１）１６ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＰＰ  ／  ４ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
２）１０ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＰＰ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
３）４ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＰＰ  ／  １６ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
【０１２４】
試料調製手順を用いて、各溶液を用いて２つのステントをスプレー被覆した。周囲蒸発により溶媒を除去した後に、ラパマイシン放出試験手順を用いて、各被覆したステントに対する薬物溶出を測定した。
【０１２５】
結果（図１において提供）は、本明細書中で説明するように、ポリマー混合物中のＰＥＰＰ及びＰＢＭＡの相対濃度を変化させることにより、被覆したステント表面からのラパマイシン（医薬）の溶出速度を制御することができることを実証する。
【０１２６】
実施例２
ポリ（エピクロロヒドリン）及びポリ（メタクリル酸ブチル）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントを被覆するために調製した。この溶液は、ポリ（エピクロロヒドリン）（「ＰＥＣＨ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから、カタログ＃１２７として入手可能、ＣＡＳ＃２４９６９−０６−０、およそ７００キロダルトンのＭｗ）、ポリ（メタクリル酸ブチル）（「ＰＢＭＡ」、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから、製品番号１８，１５２−８として入手可能、約３３７キロダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する）の混合物を含んでおり、ラパマイシン（「ＲＡＰＡ」、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウォバーン、マサチューセッツ州）から入手可能）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、均質な溶液を形成した。ステントは、下塗り前処理は行わなかった。
【０１２７】
１ミリリットルのＴＨＦあたりの規定重量で下記の成分を含むように、溶液を調製した：
１）１６ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＣＨ  ／  ４ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
２）１０ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＣＨ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
３）４ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＣＨ  ／  １６ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
【０１２８】
試料調製手順を用いて、各溶液を用いて２つのステントをスプレー被覆した。周囲蒸発により溶媒を除去した後に、ラパマイシン放出試験手順を用いて、各被覆したステントに対する薬物溶出を測定した。
【０１２９】
結果（図２において提供）は、本明細書中で説明するように、ポリマー混合物中のＰＥＣＨ及びＰＢＭＡの相対濃度を変化させることにより、被覆したステント表面からのラパマイシン（医薬）の溶出速度を制御することができることを実証する。
【０１３０】
実施例３
ポリ（イソブチレン）及びポリ（メタクリル酸ブチル）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントを被覆するために調製した。この溶液は、ポリ（イソブチレン）（「ＰＩＢ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから、カタログ＃６８１として入手可能、ＣＡＳ＃９００３−２７−４、およそ８５キロダルトンのＭｗ）、（「ＰＢＭＡ」、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから、製品番号１８，１５２−８として入手可能、約３３７キロダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する）の混合物を含んでおり、ラパマイシン（「ＲＡＰＡ」、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウォバーン、マサチューセッツ州）から入手可能）をＴＨＦ中に溶解し、均質な溶液を形成した。ステントは、下塗り前処理は行わなかった。
【０１３１】
１ミリリットルのＴＨＦあたりの規定重量で下記の成分を含むように、溶液を調製した：
１）１６ｍｇ／ｍｌ  ＰＩＢ／  ４ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
２）１０ｍｇ／ｍｌ  ＰＩＢ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
３）４ｍｇ／ｍｌ  ＰＩＢ  ／  １６ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
【０１３２】
試料調製手順を用いて、各溶液を用いて２つのステントをスプレー被覆した。周囲蒸発により溶媒を除去した後に、ラパマイシン放出試験手順を用いて、各被覆したステントに対する薬物溶出を測定した。
【０１３３】
結果（図３において提供）は、本明細書中で説明するように、ポリマー混合物中のＰＩＢ及びＰＢＭＡの相対濃度を変化させることにより、被覆したステント表面からのラパマイシン（医薬）の溶出速度を制御することができることを実証する。
【０１３４】
実施例４
ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）及びポリ（メタクリル酸ブチル）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントを被覆するために調製した。この溶液は、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）共重合体（「ＳＢＲ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃから、カタログ＃１００として入手可能、２３％（ｗｔ）のスチレンを含む）、ポリ（メタクリル酸ブチル）（「ＰＢＭＡ」、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから、製品番号１８，１５２−８として入手可能、約３３７キロダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する）の混合物を含んでおり、ラパマイシン（「ＲＡＰＡ」、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウォバーン、マサチューセッツ州）から入手可能）をＴＨＦ中に溶解し、均質な溶液を形成した。ステントは、下塗り前処理は行わなかった。
【０１３５】
１ミリリットルのＴＨＦあたりの規定重量で下記の成分を含むように、溶液を調製した：
１）１６ｍｇ／ｍｌ  ＳＢＲ  ／  ４ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
２）１０ｍｇ／ｍｌ  ＳＢＲ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
３）４ｍｇ／ｍｌ  ＳＢＲ  ／  １６ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＭＡ  ／  １０ｍｇ／ｍｌ  ＲＡＰＡ
【０１３６】
試料調製手順を用いて、各溶液を用いて２つのステントをスプレー被覆した。周囲蒸発により溶媒を除去した後に、ラパマイシン放出試験手順を用いて、各被覆したステントに対する薬物溶出を測定した。
【０１３７】
結果（図４において提供）は、本明細書中で説明するように、ポリマー混合物中のＳＢＲ及びＰＢＭＡの相対濃度を変化させることにより、被覆したステント表面からのラパマイシン（医薬）の溶出速度を制御することができることを実証する。
【０１３８】
本発明の他の実施態様は、本明細書を考慮することにより、或いは本明細書中に開示した発明の実施から、当業者に明らかである。特許請求の範囲により示す発明の真の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者により、本明細書中に記載の原理及び実施態様への様々な削除、修飾、及び変更が可能である。本明細書中で引用される全ての特許、特許文書、及び刊行物は、個々に組み込まれるならば、それにより引用文献により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、実施例１に記載したようにステントに適用した本発明の被覆組成物に関する、累積的な生物活性物質の放出のプロファイルを示すグラフを表す。
【図２】図２は、実施例２に記載したようにステントに適用した本発明の被覆組成物に関する、累積的な生物活性物質の放出のプロファイルを示すグラフを表す。
【図３】図３は、実施例３に記載したようにステントに適用した本発明の被覆組成物に関する、累積的な生物活性物質の放出のプロファイルを示すグラフを表す。
【図４】図４は、実施例４に記載したようにステントに適用した本発明の被覆組成物に関する、累積的な生物活性物質の放出のプロファイルを示すグラフを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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