(57)【要約】  本発明は、ロスバスタチン中間体ＦＰＰ−ＣＨＯの調製及びロスバスタチン及びその医薬的に受容可能な塩へのその転換のための方法を提供している。
2007508379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン（ＦＰＰ−ＯＨ）と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（Ｔｅｍｐｏ）を反応させる段階を含んで成る４−（フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ホルミル−ピリミジン（ＦＰＰ−ＣＨＯ）を調製する方法。
【請求項２】
（ａ）有機溶媒中でＦＰＰ−ＯＨ及びＴｅｍｐｏを混合して反応混合物を形成する段階、
（ｂ）ＮａＣｌＯと反応混合物を組合せる段階、
（ｃ）ＦＰＰ−ＣＨＯを得るのに充分な時間反応混合物を維持する段階、及び
（ｄ）ＦＰＰ−ＣＨＯを回収する段階、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒が、双極性非プロトン性溶媒、Ｃ3〜Ｃ7エステル、Ｃ2〜Ｃ8エーテル、Ｃ5〜Ｃ7芳香族炭化水素、Ｃ1〜Ｃ5塩素化脂肪族炭化水素及びその混合物から成る群から選択されている請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アセトニトリル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、及び塩化メチレンから成る群から選択されている請求項２に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒がアセトニトリル又は酢酸エチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
溶媒量が、１ml／ｇのＦＰＰ−ＯＨあたり約５ml／ｇ〜約１０ml／ｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｔｅｍｐｏ対ＥＰＰ−ＯＨのモル比が約０．１〜約０．２である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が段階（ｃ）で約３０分〜約６時間維持されている、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
反応混合物が約段階（ｃ）で２時間維持されている、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
反応混合物が約５℃〜約４０℃の温度で維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
反応混合物が約５℃〜約２５℃の温度で維持される請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも約９５重量％のＦＰＰ−ＯＨがＦＰＰ−ＣＨＯに転換される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
ＮａＣｌＯが約８〜約９のｐＨを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
ＮａＣｌＯが約８．６〜約８．８のｐＨを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
ＮａＣｌＯのｐＨが、有機アミン、アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩及び炭酸水素塩から成る群の中から選択された塩基を用いて調製されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
塩基がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カルシウムから成る群の中から選択されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＦＰＰ−ＯＨ及びＴｅｍｐｏが共酸化剤の存在下で混合される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
共酸化剤が無機塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
共酸化剤がアルカリ金属、アルカリ土類金属臭化物又は塩化物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
共酸化剤がＫＢｒである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＦＰＰ−ＣＨＯを回収する段階が沈殿により実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
水中でＦＰＰ−ＣＨＯをスラリー化する段階をさらに含んで成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＦＰＰ−ＣＨＯを再結晶化させる段階をさらに含んで成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
再結晶が水及びアセトニトリルの混合物から実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
回収されたＦＰＰ−ＣＨＯを乾燥させる段階をさらに含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
ロスバスタチン又はその医薬的に受容可能な塩を調製する方法において、
（ａ）請求項１〜２５のいずれか１項に記載のＦＰＰ−ＣＨＯを調製する段階、及び
（ｂ）調製したＦＰＰ−ＣＨＯをロスバスタチン又はその医薬的に受容可能な塩へと転換する段階、
を含んで成る方法。
【請求項２７】
段階（ｂ）が、
（ａ）適切に置換された側鎖メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリジエンヘサキネートとＦＰＰ−ＣＨＯをＷｉｔｔｉｇ反応によって反応させる段階；
（ｂ）アルコール保護基を除去する段階；
（ｃ）ケトンを還元する段階；
（ｄ）酸保護基を除去する段階；
（ｅ）ロスバスタチンチ又はその医薬的に受容可能な塩を回収する段階、
を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項に従って調製されたロスバスタチンを単数又は複数の医薬的に受容可能な担体又は賦形剤と組合せる段階を含んで成る、ロスバスタチン又はその医薬的に受容可能な塩の医薬組成物の調製用方法。
【請求項２９】
医薬的に受容可能な塩がカルシウム塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）ＦＰＰ−ＯＨをＴＥＭＰＯで酸化させてＦＰＰ−ＣＨＯを得る段階；及び
（ｂ）ＦＰＰ−ＣＨＯをロスバスタチンに転換させる段階、
を含んで成る、ロスバスタチンを調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ロスバスタチンの調製のための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
スタチンは、心臓血管疾患のリスクがある患者の血流中の低密度リポタンパク（ＬＤＬ）粒子濃度を減少させるために利用可能な現在最も治療上有効な薬物である。従ってスタチンは、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療において使用される。血流中の高レベルのＬＤＬは、血液の流れを妨害し、破裂し血栓症を促進する可能性のある冠状動脈の病変の形成と結びつけられてきた（Goodman and Gilman 、医薬的治療法基準、ｐ８７９、第９版、１９９６年）。
【０００３】
スタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａ（「ＨＭＧ−ＧｏＡ」）レダクターゼ酵素を競合的に阻害することによりヒトの体内のコレステロール生合成を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロールの生合成の速度決定段階である、ＨＭＧからメバロン酸塩への転換を触媒する。コレステロールの産生の減少は、ＬＤＬレセプタの数の増加及びそれに対応した血流のＬＤＬ粒子の濃度の減少をひき起こす。血流のＬＤＬレベルの減少は、冠状動脈疾患のリスクを低下させる（Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．１９８４年、２５１、３５１−７４）。
【０００４】
現在入手可能なスタチンとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びアトルバスタチンがあり、これらは、ナトリウム塩として又はカルシウム塩としてそのラクトン形態で投与される。ロスバスタチンカルシウムは、米国特許第５，２６０，４４０号中で開示されている。
【０００５】
ロスバスタチン（７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプタン酸）カルシウムは、高脂血症の一日一回の経口治療用に塩野義製薬が開発したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質である（Ann Ｒep，シオノギ、１９９６年；直通通信、Shonogi, １９９９年２月８日及び２０００年２月２５日）。ロスバスタチンは、第１世代の薬物よりもさらに有効にＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドレベルを低下させることのできるスーパースタチンである。ロスバスタチンカルシウムは、以下の化学構造式を有する：
【化１】
2007508379.tif 000003
【０００６】
ロスバスタチンカルシウムは、ヒトといったような哺乳動物の治療のためＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）という名で市販されている。ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）のメーカーによると、それは、約５mgから約４０mgの一日量で投与される。攻撃性の低いＬＤＬ−Ｃ還元を必要とするか又は筋障害の素因をもつ患者については、５mg用量が推奨されるが、一方平均的患者については、１０mgの用量が推奨され、顕著な高コレステロール血症及び攻撃的脂質標的（＞１９０mg／ｄＬ）を有する患者については２０mgの用量、そしてより低い用量に対し応答を示さなかった患者については４０mgの用量が推奨される。国際公開第０３１０３２９９５号はさらに、１人の患者にロスバスタチンを投与することにより痴呆を防止する方法について開示している。
【０００７】
４−（フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ヒドロキシルメチル−ピリミジン（ＦＰＰ−ＯＨ）はロスバスタチン合成における主要な中間体である。４−（フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ホルミル−ピリミジン（ＦＰＰ−ＣＨＯ）へのＦＰＰ−ＯＨの酸化はロスバスタチン合成における重要な１段階である。
【０００８】
欧州特許第５２１４７１号及び米国特許第５，２６０，４４０号は、ロスバスタチンの合成を開示している。ＦＰＰ−ＯＨの酸化は、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）を用いて実施される。ＴＰＡＰでの酸化については、Lenz et al. J. Chem. Soc. ＰＴ１、１９９７、３２９１〜３２９２及びLey et al., Synthesis １９９４、６３９−６６６の中で記述されている。ＴＲＡＰは、高価なルテニウム誘導体である。
【０００９】
容易で費用効果性の高い方法により、工業規模できわめて純粋なロスバスタチンを生産できるようにする方法に対するニーズが当該技術分野において存在する。
【００１０】
発明の要約
１つの実施形態において、本発明は、ＴｅｍｐｏとＦＰＰ−ＯＨを反応させる段階を含んで成るＦＰＰ−ＣＨＯの調製方法を提供している。
【００１１】
１実施形態において、本発明は、以下の段階を含むＦＰＰ−ＣＨＯを調製するための方法を提供する：すなわち（ａ）有機溶媒中でＦＰＰ−ＯＨと２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（Ｔｅｍｐｏ）を混合して反応混合物を形成する段階；（ｂ）反応混合物とＮａＣｌＯを組合せる段階；（ｃ）少なくとも３０分間混合物を維持する段階；及び（ｄ）ＦＰＰ−ＣＨＯを回収する段階。
【００１２】
好ましい溶媒は、酢酸エチル及びアセトニトリルである。１実施形態において、ＮａＣｌＯのｐＨは約８から約９である。ＮａＣｌＯのｐＨは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カルシウムから成る群の中から選択された塩基を用いて調製される。
【００１３】
本発明のもう１つの実施形態においては、ＦＰＰ−ＯＨ及びＴｅｍｐｏは、共酸化剤の存在下で混合される。無機塩、アルカリ金属、アルカリ土類金属臭化物及び塩化物が適切な共酸化剤である。該発明の好ましい実施形態においても、共酸化剤はＫＢｒである。
【００１４】
もう１つの実施形態においては、ＦＰＰ−ＣＨＯは、沈殿によって回収される。１実施形態においては、沈殿物はスラリー化され再結晶化される。沈殿物は好ましくは、水とアセトニトリルの混合物から再結晶化される。
【００１５】
もう１つの実施形態においては、本発明は、以上で調製された通りのＦＰＰ−ＣＨＯをロスバスタチンに転換させる段階を含む、ロスバスタチンを調製するための方法を提供している。もう１つの実施形態において、本発明は、以上で調製された通りのロスバスタチンをロスバスタチンカルシウムに転換する段階を含むロスバスタチンカルシウムを調製するための方法を提供する。同様に提供されているのは、ロスバスタチンの医薬的に受容可能な塩特にロスバスタチンカルシウムを伴う医薬組成物及びそれによる治療方法である。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＦＰＰ−ＯＨをＴｅｍｐｏと反応させる段階を含むＦＰＰ−ＣＨＯを調製する方法を提供する。
【００１７】
本発明は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ（「Ｔｅｍｐｏ」）試薬の存在下でＦＰＰ−ＯＨを酸化することによりロスバスタチン中間体ＦＰＰ−ＣＨＯを調製するための方法を提供している。該発明の方法は結果として高純度のロスバスタチンを高収量でもたらし、かくして場合によってさらなる精製段階を削除する。本発明の方法は同様に効率が良く又比較的安価であり、Ｔｅｍｐｏは、その他の試薬に比べ毒性が低く、かくして工業的規模での使用に適している。
【００１８】
ニトロシルラジカルＴｅｍｐｏは、第１級アルコールからアルデヒドへ又はカルボン酸へ及び第２級アルコールからケトンへの酸化方法において使用される。以下で示すＴｅｍｐｏは、Anelli et al. ＪＯＣ１９８７、５２（１２）、２５５９−２５６２及びLee et al. Tet. Lett. １９７６．２０、１６４１〜１６４４の中で記述されている。
【化２】
2007508379.tif 000004
【００１９】
該発明の第１の実施形態は、（ａ）有機溶媒中でＦＰＰ−ＯＨ及びＴｅｍｐｏを混合して反応混合物を形成する段階、（ｂ）ＮａＣｌＯと反応混合物を組合せる段階、（ｃ）ＦＰＰ−ＯＨの酸化に充分な時間反応混合物を維持する段階、及び（ｄ）ＦＰＰ−ＣＨＯを回収する段階、を内含するＦＰＰ−ＣＨＯを調製するための方法を提供している。該発明の方法においては、Ｔｅｍｐｏは、触媒として作用しＮａＣｌＯは酸化剤として作用する。
【００２０】
第１の実施形態の方法においては、Ｔｅｍｐｏは、反応に用いられる一定量のＦＰＰ−ＯＨのＦＰＰ−ＣＨＯへの酸化の触媒として作用するのに充分な量で存在する。Ｔｅｍｐｏのモル比は好ましくはＦＰＰ−ＯＨに比べて約０．１〜約０．２である。
【００２１】
有機溶媒は、双極性非プロトン性溶媒、Ｃ3〜Ｃ7エステル、Ｃ2〜Ｃ8エーテル、Ｃ5〜Ｃ7芳香族炭化水素及びＣ1〜Ｃ5塩素化脂肪族炭化水素といったような適切な溶媒であり得る。第１の実施形態において使用するための好ましい有機溶媒としては、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びトルエンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。より好ましくは、有機溶媒はアセトニトリル又は酢酸エチルである。最も好ましい有機溶媒はアセトニトリルである。
【００２２】
使用される溶媒の量は、試薬の溶解度によって左右される。一般に、溶媒の量は好ましくはＦＰＰ−ＯＨ（ml／ｇ）との関係において約５ml／ｇ〜約１０ml／ｇである。
【００２３】
Ｔｅｍｐｏでの酸化は通常、毒性空気汚染物質である塩化メチレン内で実施される。ＮＩＯＳＨ化学的危害ポケットガイド（ＤＨＨＳ／ＮＩＯＳＨ９７−１４０、１９９７）Ｐ２０８及び発ガン性物質に関する第９回報告書（ＰＢ２０００−１０７５０９、２０００）ｐＩＩＩ−１０７を参照のこと。出願人らは、以上で列挙された溶媒、特に酢酸エチル及びアセトニトリルが適切であることを発見した。
【００２４】
反応混合物と組合わされるＮａＣｌＯのｐＨは、好ましくは約８〜約９そしてより好ましくは約８．６〜８．８の範囲内にある。ｐＨは、例えば、有機アミン、アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、又はアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素塩といった適切な塩基を用いて調製可能である。塩基の特定的な例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カルシウムが含まれる。
【００２５】
反応混合物は、ＦＰＰ−ＯＨの酸化に充分な時間維持される。ＦＰＰ−ＯＨの酸化に必要な時間は、反応の規模及び混合物手順によって左右され得、当業者によって容易に決定され得る。好ましくは、反応混合物は約３０分〜約６時間維持される。より好ましくは、反応混合物は約２時間維持される。
【００２６】
好ましくは、少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％（重量又はモルで）のＦＰＰ−ＯＨからＦＰＰ−ＣＨＯへの転換が反応中に達成される。
【００２７】
本発明の方法は、約５℃〜約４０℃の温度で実施され、より好ましくは、温度は約５℃〜約２５℃の範囲内にある。
【００２８】
該発明の方法は任意には、共酸化剤の存在下でＦＰＰ−ＯＨ、触媒Ｔｅｍｐｏ及び酸化剤ＮａＣｌＯを混合する段階が含まれる可能性がある。共酸化剤は、臭化物又は塩化物といったハロゲンとの錯体の形を含めアルカリ又はアルカリ土類塩といった無機塩であり得る。好ましくは触媒はＫＢｒである。
【００２９】
ＦＰＰ−ＣＨＯは好ましくは沈殿により単離される。反応混合物を撹拌するか又は冷却して沈殿物を得る。理想的な溶媒は、ＦＰＰ−ＯＨが可溶性でＦＰＰ−ＣＨＯが可溶性でなく、ＦＰＰ−ＣＨＯの形成時点で沈殿をひき起こすようなものであり得る。
【００３０】
沈殿物はさらに、スラリー化又は付加的な結晶化により精製され得る。スラリーは不均一の混合物であり、好ましくは撹拌しながら数時間維持され得る。反応の終りに洗い出されなかった可能性のある全ての水溶性塩を除去するために結晶化に先立ち水中スラリー化が実施される。
【００３１】
沈殿物は、最終生成物から不純物を除去するべく再結晶され得る。再結晶化を有機溶媒と水の混合物から実施することができる。好ましい有機溶媒はアセトニトリルである。水対アセトニトリルの比は好ましくは約５〜約２体積％である。水はアセトニトリル中で幾分か不溶性を示す中間体を作るために添加され、より容易な再結晶化を可能にする。再結晶化は、溶液を得るべく混合物を好ましくは約４０℃の温度まで加熱しその後好ましくは約１０℃未満の温度まで冷却することによって実施可能である。
【００３２】
該方法には任意にはさらに方法中の任意の段で沈殿した中間体を洗浄する段階が含まれている。得られたＦＰＰ−ＣＨＯは、双極性非プロトン性溶媒、Ｃ3−Ｃ8エステル、Ｃ2−Ｃ8エーテル、水又はその混合物から成る群の中から選択された溶媒を用いて洗浄することができる。生成物を洗浄するための好ましい溶媒には、アセトニトリル、酢酸エチル及びＭＴＢＥが含まれる。洗浄のためのより好ましい溶媒はアセトニトリル及び酢酸エチルであるが、一方洗浄用として最も好ましい有機溶媒はアセトニトリルである。
【００３３】
沈殿した中間体は、任意には方法中のあらゆる段階において乾燥させることができる。乾燥は、減圧下で（例えば約４０℃〜約５０℃、より好ましくは約４５℃の温度の下で）適度の加熱により行なうことができる。本発明における「減圧」というのは、好ましくは約１０〜約４００mmＨｇ、より好ましくは約１０〜約１００mmＨｇの圧力を意味する。
【００３４】
中間ＦＰＰ−ＣＨＯの調製後、中間体は、欧州特許第５２１，４７１号に記されているもののような従来の手段によりロスバスタチンに転換され得る。
【００３５】
得られたロスバスタチンを次に、ロスバスタチンの医薬的に受容可能な塩、好ましくはカルシウム塩へと転換させることができる。水酸化カルシウム又は例えば水酸化ナトリウムといったようなさらに強い塩基とロスバスタチンを接触させ、その後塩化カルシウムといったようなカルシウム源を添加することが可能である。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、ロスバスタチンの医薬的に受容可能な塩好ましくはロスバスタチンカルシウムを少なくとも１つの医薬的に受容可能な賦形剤と混合した形で含有している。
【００３７】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を増やし、患者及び介護者にとって取扱いがより容易である組成物を含有する医薬剤形を作ることができる。個体組成物用の希釈剤には、例えば、微晶質セルロース（例えばAvicel（登録商標））、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、ニ塩基性リン酸カルシウムニ水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【００３８】
錠剤といったような１つの剤形に圧密される固体医薬組成物には、圧縮後一緒に活性成分とその他の賦形剤を結合する一助となることを含めた機能をもつ賦形剤が含まれ得る。固体医薬組成物用の結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばcabopol（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールゴム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKulcel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが含まれる。
【００３９】
患者の胃の中の圧密された固体医薬組成物の溶出速度は、組成物に錠剤分解物質を加えることで上昇する。錠剤分解物質としてはアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアールゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばExplotab（登録商標））及びデンプンが含まれる。
【００４０】
圧密されていない固体組成物の流動性を改善するため及び用量決定の正確さを改善するために、流動促進剤を添加することができる。流動促進剤として機能しうる賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、でんぷん、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。
【００４１】
錠剤といったような剤形が粉末組成物の圧密によって作られる場合、組成物は、パンチ及びダイから圧力に付される。一部の賦形剤及び活性成分はパンチ及びダイの表面に接着する傾向をもち、これにより生成物は孔食その他の表面不規則性を有することになる可能性がある。接着性を低減し生成物をダイから離脱しやすくするために、組成物に潤滑剤を添加することができる。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱物油、ポリエチレングリセロール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００４２】
着香剤及び調味料が、該剤形を患者にとってさらに味の良いものにする。本発明の組成物内に内含され得る医薬製品のための一般的な着香剤及び調味料としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸が含まれる。
【００４３】
固体及び液体組成物は同様に、その外観を改善しかつ／又は患者が容易にその生成物及び一回投薬量レベルを識別できるようにするため、任意の医薬的に受容可能な着色料を用いて染色することもできる。
【００４４】
本発明の液体医薬組成物では、ロスバスタチン及びその他のあらゆる固体賦形剤が、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンといったような液体担体中に溶解又は懸濁させられている。
【００４５】
液体医薬組成物は、液体担体中に溶解可能でない活性成分又はその他の賦形剤を組成物全体を通して均一に分散させるべく乳化剤を含有することができる。本発明の液体組成物において有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ属、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが含まれる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は同様に、生成物の口当たりを改善しかつ／又は胃腸管の内面をコーティングするための粘度増強剤をも含有し得る。かかる作用物質としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリン酸アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、トラガカントデンプン及びキサンタンガムが含まれる。
【００４７】
風味を改善するため、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース及びアスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖といったような甘味剤を添加することもできる。
【００４８】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン４酢酸といったような保存剤及びキレート化剤も又、貯蔵安定性を改善するべく、摂取に安全なレベルで添加することができる。
【００４９】
本発明に従うと、液体組成物は、グコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムといったような緩衝液をも内含し得る。賦形剤及び使用される量の選択は、この分野における標準的手順及び参考となる研究作業を考慮し実験に基づいて処方科学者によって容易に決定され得る。
【００５０】
本発明の固体組成物には、粉末、粒状物、凝集体及び圧密された組成物が含まれる。用量には、経口、口腔内、非経口（皮下、筋内及び静脈内を含む）、吸入及び眼科用投与に適した用量が含まれる。一定の与えられたケースにおいて最も適切な投与は、治療対象の身体条件の性質及び重症度によって左右されるが、本発明の最も好ましい経路は、経口である。用量は、一回剤形の体裁をとり医薬技術において周知の方法のうちのいずれかにより調製されるのが便利であり得る。
【００５１】
剤形には、錠剤、粉末、カプセル、座薬、小袋、トローチ剤及びロゼンジ剤といったような固体剤形ならびに液体シロップ、懸濁液及びエレキシル剤が含まれる。
【００５２】
本発明の剤形は、硬質又は軟質のいずれかのシェル内に本発明の組成物、好ましくは粉末又は粒状の固体組成物を含むカプセルであり得る。該シェルはゼラチンで作られていてよく、又任意には、グリセリン及びソルビトールといったような可塑化剤及び不透明化剤又は着色剤を含有し得る。
【００５３】
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って組成物及び剤形へと処方され得る。
【００５４】
打錠又はカプセル充てん用組成物を湿式造粒により調製することができる。湿式造粒においては、粉末状の活性成分及び賦形剤の一部又は全てが配合され、その後標準的には水である液体の存在下でさらに混合させ、これが粉末を顆粒の形に塊集させる。顆粒は篩過及び／又は粉砕に付され、乾燥させられ、その後篩過及び／又は粉砕に付されて所望の粒度になる。顆粒は次に打錠されるか、そうでなければ流動促進剤及び／又は潤滑剤といったようなその他の賦形剤が打錠に先立って添加され得る。
【００５５】
打錠組成物は従来、乾式配合により調製され得る。例えば、活性成分及び賦形剤の配合組成物をスラグ又はシートの形に圧密し、次に圧密顆粒の形に細分することができる。圧密顆粒は、その後錠剤の形に圧縮され得る。
【００５６】
乾式造粒に対する代替案として、配合組成物を直接的圧縮技術を用いて圧密剤形の形へ直接圧縮することもできる。直接圧縮は、顆粒の無いより均質な錠剤を生成する。直接圧縮打錠に特に適した賦形剤としては、微晶質セルロース、噴霧乾燥ラクトース、第２リン酸カルシウム二水和物及びコロイドシリカが含まれる。直接圧縮打錠におけるこれらの及びその他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮打錠という特殊な処方の排戦における経験と技能を有する当業者にとっては既知のものである。
【００５７】
本発明のカプセル充てんは、打錠作業に関して記述した上述の配合物及び顆粒のいずれかを含むことができるが、これらは最終的打錠段階を受けない。
【００５８】
ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）の投薬量は指針として使用することができる。本発明の経口剤形は好ましくは、約５mg〜約４０mgの投薬量の経口カプセル、より好ましくは５、１０、２０及び４０mgのカプセルの形をしている。
【００５９】
該発明をいくつかの好ましい実施形態に関して記述してきたが、該明細書を考慮した上で当業者にはその他の実施形態も明らかになるであろう。本発明は、該発明の組成物の調製及び使用方法を詳述する以下の実施例を参照することによりさらに画定される。当業者にとっては、材料及び方法の両方に対する数多くの修正を該発明の範囲から逸脱することなく実施できるということが明白となるであろう。
実施例
【００６０】
例１
（ａ）機械式撹拌機及び滴下漏斗が備わった１Ｌ入りの反応装置に４−（フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン（ＦＰＰ−ＯＨ、１００ｇ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ、０．１ｇ）、KBｒ（３．４ｇ）及びアセトニトリル（７００ｍＬ）を投入した。混合物を５℃で撹拌し、ＮａＣｌＯ（ａｑ）（５００ｍＬ、０．７Ｍ、ｐＨ＝８．８−９．２（固体ＮａＨＣＯ3で調製）を添加した。混合物を約６時間撹拌して白色沈殿物を得た。
【００６１】
白色沈殿物をろ過により収集し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で減圧下で乾燥させた（９９．５ｇ、１００％）。
【００６２】
（ｂ）機械式撹拌機の備わった３Ｌ入りの３口フラスコに４−（フルオロフェニル）−６−イソプロピル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ホルミル−ピリミジン（ＦＰＰ−ＣＨＯ、２００ｇ）及び水（２０００ｍＬ）を投入した。混合物を２時間およそ室温で撹拌し、ろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で５５℃で乾燥させた（１８２．５ｇ、９１．２５％）。
【００６３】
（ｃ）機械式撹拌機及び凝縮器の備わった２Ｌ入りの３口フラスコに対して、４−（フルオロフェニル）−６−イソプロピル］−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ホルミル−ピリミジン（ＦＰＰ−ＣＨＯ、１８０ｇ、水粉砕されたもの）、水（１８０ｍＬ）及びアセトニトリル（１４４０ｍＬ）を投入した。混合物を約７６℃〜７７℃（還流）で撹拌して透明溶液を得た。その後約０℃〜５℃まで５時間冷却して白色結晶を得た。
【００６４】
結晶化したＦＰＰ−ＣＨＯをろ過により収集し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下４５℃で乾燥させた（１６４．２ｇ、８２％）。
【００６５】
例２
１００ｍＬ入りの反応装置に１０ｇのＦＰＰ−ＯＨ、０．０１ｇのＴＥＭＰＯ、０．３４ｇのＫＢｒ、及び７０ｍＬのＭＴＢＥを投入した。混合物を約２５℃で撹拌した。混合物にＮａＣｌＯ（ａｑ）（１００ｍＬ、０．３５Ｍ、ｐＨ＝８．６（固体ＮａＨＣＯ3で調整）を添加し、これを２時間撹拌してＦＰＰ−ＣＨＯの白色沈殿物を得た。
【００６６】
ＦＰＰ−ＣＨＯの白色結晶をろ過により収集し、２０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、次に減圧下４５℃で乾燥させた（８．５ｇ、８５．５％）。
【００６７】
例３
１００ｍＬ入りの反応装置に１０ｇのＦＰＰ−ＯＨ、０．０１ｇのＴＥＭＰＯ、０．３４ｇのＫＢｒ、及び７０ｍＬのアセトニトリルを投入した。混合物を約２５℃で撹拌した。混合物にＮａＣｌＯ（ａｑ）（１００ｍＬ、０．３５Ｍ、ｐＨ＝８．６（固体ＮａＨＣＯ3で調整）を添加し、これを２時間撹拌してＦＰＰ−ＣＨＯの白色沈殿物を得た。
【００６８】
ＦＰＰ−ＣＨＯの白色結晶をろ過により収集し、２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。１時間１００ｍＬの水でＦＰＰ−ＣＨＯを粉砕し、ろ過し、減圧下４５℃で乾燥させた（８．０ｇ、８０．５％）。
【００６９】
例４
１００ｍＬ入りの反応装置に５ｇのＦＰＰ−ＯＨ、５ｍｇのＴＥＭＰＯ、０．１７ｇのＫＢｒ、及び３５ｍＬの酢酸エチルを投入した。混合物を約２５℃で撹拌した。混合物にＮａＣｌＯ（ａｑ）（５０ｍＬ、０．３５Ｍ、ｐＨ＝８．６（固体ＮａＨＣＯ3で調整）を添加し、これを２時間撹拌してＦＰＰ−ＣＨＯの白色沈殿物を得た。
【００７０】
ＦＰＰ−ＣＨＯの白色結晶をろ過により収集し、２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、次に減圧下４５℃で乾燥させた（収量＝３．６ｇ、７２．０％）。
【００７１】
例５
１００ｍＬ入りの反応装置に５ｇのＦＰＰ−ＯＨ、５ｍｇのＴＥＭＰＯ、０．１７ｇのＫＢｒ、及び３５ｍＬのトルエンを投入した。混合物を約２５℃で撹拌した。混合物にＮａＣｌＯ（ａｑ）（５０ｍＬ、０．３５Ｍ、ｐＨ＝８．６（固体ＮａＨＣＯ3で調製）を添加し、これを２時間撹拌してＦＰＰ−ＣＨＯの白色沈殿物を得た。ＦＰＰ−ＣＨＯの白色結晶をろ過により収集し、２０ｍＬのトルエンで洗浄し、次に減圧下４５℃で乾燥させた（３．２ｇ、６４．０％）。
【００７２】
例６
１００ｍＬ入りの反応装置に５ｇのＦＰＰ−ＯＨ、５ｍｇのＴＥＭＰＯ、０．１７ｇのＫＢｒ、及び３５ｍＬの酢酸エチルを投入した。混合物を約５℃で撹拌した。混合物にＮａＣｌＯ（ａｑ）（５０ｍＬ、０．３５Ｍ、ｐＨ＝８．６（固体ＮａＨＣＯ3で調製）を添加し、これを２時間撹拌してＦＰＰ−ＣＨＯの白色沈殿物を得た。
【００７３】
ＦＰＰ−ＣＨＯの白色結晶をろ過により収集し、２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、次に減圧下４５℃で乾燥させた（４．４ｇ、８８．０％）。
【００７４】
例７
１００ｍＬ入りの反応装置に５ｇのＦＰＰ−ＯＨ、５ｍｇのＴＥＭＰＯ、０．１７ｇのＫＢｒ、及び３５ｍＬのアセトニトリルを投入した。混合物を約５℃で撹拌した。混合物にＮａＣｌＯ（ａｑ）（２５ｍＬ、０．７Ｍ、ｐＨ＝８．８〜８．９（固体ＮａＨＣＯ3で調整）を添加し、これを２時間撹拌してＦＰＰ−ＣＨＯの白色沈殿物を得た。
【００７５】
ＦＰＰ−ＣＨＯの白色結晶をろ過により収集し、２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。１時間２０ｍＬの水でＦＰＰ−ＣＨＯを粉砕し、ろ過し、減圧下４５℃で乾燥させた（４．０ｇ、８０．６％）。
【００７６】
例８
１００ｍＬ入りの反応装置に５ｇのＦＰＰ−ＯＨ、５ｍｇのＴＥＭＰＯ、０．１７ｇのＫＢｒ、及び３５ｍＬのアセトニトリルを投入した。懸濁液を約５℃で撹拌した。混合物にＮａＣｌＯ（ａｑ）（２５ｍＬ、０．７Ｍ、ｐＨ＝８．８〜８．９（固体ＮａＨＣＯ3で調整）を添加し、これを２時間撹拌してＦＰＰ−ＣＨＯの白色沈殿物を得た。
【００７７】
ＦＰＰ−ＣＨＯの白色結晶をろ過により収集し、１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。１時間２０ｍＬの水でＦＰＰ−ＣＨＯを粉砕し、ろ過し、減圧下４５℃で乾燥させた（２．９ｇ、５９．０％）。
【００７８】
使用されている略字は以下のとおりである；
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ：フェニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００７９】
ロスバスタチンへのＦＰＰ−ＣＨＯの転換：（欧州特許第５２１，４７１号に基づく机上の実験例）
【００８０】
以下のものはロスバスタチンへのＦＰＰ−ＣＨＯの転換を例示している。欧州特許第５２１，４７１号に開示されている通りの方法は以下の段階を含んで成る：
【００８１】
（１）６０ｍＬのメタノール中に６５ｇ（１６４mmol）の（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）グルタミン酸−Ｉ−（（Ｒ）−（−）マンデル酸エステル（この化合物は特開平２−２５０８５２号の明細書中１０項目に記述された方法によって調製可能である）を溶解させる段階。メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（３１０ｍＬ、２８％のメタノール、１．６モル）を、７℃未満の内部温度で４５分間にわたり０℃の窒素雰囲気下で滴下にてそれに添加する。混合物を３０分間０℃で撹拌し、濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）及び塩化メチレン（５００ｍＬ）の混合物中に氷冷却下で撹拌しながら注ぎ込む。有機層を収集する。水性層を２００mlの塩化メチレンで抽出し、各有機層を希ＨＣｌで洗浄し、次に食塩水で洗浄する。各々の有機層を収集し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて溶媒を蒸留して半エステル化合物を得る。
【００８２】
（２）１０mlのエーテル中のこのように得られた半エステル化合物の溶液に対して、トリエチルアミンそして次にエチルクロロカルボキシレートを−７８℃窒素雰囲気下で滴下により添加する。結果として得られた白色懸濁液を１時間０℃で撹拌し−７８℃まで冷却する。結果として得た沈殿物を窒素雰囲気下でろ過し、ろ過液を１５ｍＬのエーテルで洗浄する。１．２９ｇ（３．６mmol）の臭化メチル懸濁液に対して、５mlのＴＨＦブチルリチウム中のトリフェニルホスホニウム（１．６Ｍヘキサン、２．２５ｍＬ、３．６mmol）を−７８℃で窒素雰囲気下で滴下により添加する。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、−７８℃で冷却し、エーテル中のかくして得られた活性エステル化合物の溶液に対して滴下にて添加する。５mlのＴＨＦで反応混合物を洗浄し、１時間０℃で撹拌し、１０ｍＬの５％の炭酸水素ナトリウムをそれに添加する。反応混合物を５分間撹拌し、酢酸エチルを抽出し、有機層を分離し、残った水性層を酢酸エチルで抽出する。各々の有機層を収集し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。得られた残渣を、酢酸エーテル−エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに付し、エーテル−ヘキサンから結晶化させてメチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデンヘキサネートを得る。
【化３】
2007508379.tif 000005
【００８３】
（３）１９０mgのＦＰＰ−ＯＨ（化合物（ｉ））、４５０mgのメチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデンヘキサネート（上記段階２で調製したもの）及び５mＬのアセトニトリルの溶液を１４時間加熱下で還流させ、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを蒸留する。結果として得た残渣を塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに付し２３３mg（収量７１．３％）のメチル７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−（Ｅ）―６−ヘプタネート（化合物ｉｉ）をシロップとして得る。
【化４】
2007508379.tif 000006
【００８４】
（４）１００ｍＬのアセトニトリル中の１６ｇの化合物ｉｉの溶液に対して、４００ｍＬのアセトニトリル中の４８％のフッ化水素の溶液を氷冷却下で滴下にて添加し、混合物を室温まで暖め、１．５時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、エーテルで抽出する。有機層を塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、エーテルを蒸留し、１３ｇ（収量１００％）のメチル７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−（Ｅ）―６−ヘプテネート（化合物ｉｉｉ）をシロップとして得る。
【化５】
2007508379.tif 000007
【００８５】
（５）３５０ｍＬの無水ＴＨＦと９０ｍＬのメタノール中の１３ｇの化合物ｉｉｉの溶液に対して１Ｍのジエチルメトキシボラン−ＴＨＦ２９．７ｍＬの溶液を−７８℃で添加する。３０分間同じ温度で混合物を撹拌する。ＮａＢＨ4（１．３ｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌する。それに酢酸（１６ｍＬ）を添加し、飽和した重炭酸ナトリウムでｐＨ８に混合物を調製し、エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、エーテルを減圧下で蒸発させる。結果として得られた残渣にメタノールを添加し、混合物を減圧下で３回蒸発させる。結果として得た残渣を、塩化メチレン／エーテル（３／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに付し、１１．４ｇ（収量８５．２％）のメチル７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソ−プロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ、５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）―６−ヘプタネート（化合物ｉｖ）をシロップとして得る。
【化６】
2007508379.tif 000008
【００８６】
（６）１６０ｍＬのエタノール中の１１．４ｇの化合物ｉｖの溶液に対して、水酸化ナトリウム（０．１Ｎ、２２３ｍＬ）を氷冷却下で添加する。反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌させる。溶媒を減圧下で蒸留し、結果として得た残渣にエーテルを添加する。混合物を撹拌して、粉末状の結晶として１１．０ｇ（収量；９５．０％）の化合物ｖを得る。
【化７】
2007508379.tif 000009
【００８７】
（７）化合物ｖ（１．５０ｇ、３．００mmol、ナトリウム塩）を１５ｍＬの水中で溶解させ、窒素雰囲気下で室温で撹拌する。連続して３．００ｍＬ（３．００mmol）の１モル／Ｌの塩化カルシウムを３分間それに滴下により添加する。２時間室温で反応混合物を撹拌し、結果として得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて１．３２ｇのカルシウム塩を粉末として得る。この化合物は１５５℃の温度で溶融を開始するが、最終的融点は不明瞭である。
【国際調査報告】
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2007508379.tif 000012