(57)【要約】本発明は、ウイルス阻害（特に、ＨＣＶおよびＳＡＲＳの阻害）についての方法および組成物を開示する。本発明はまた、ウイルス阻害に対して有用なカルバゾール誘導体を含有する組成物を提供する。本発明は、ウイルス感染の症状を緩和するための方法、およびウイルス感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物を上記感染を罹患している患者に投与する工程を包含する。本発明は、ＨＣＶまたはＳＡＲＳを阻害するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物をＨＣＶまたはＳＡＲＳを罹患している患者に投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス感染を処置するための方法であって、該方法は、式Ｉ：
【化１】
2007509057.tif 000051
の化合物、立体異性体、または薬学的に受容可能な塩を、該感染を罹患している患者に投与する工程を包含し、
ここで：
各Ｒ１は、独立して、
ａ．Ｈ、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、ＮＯ２、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル；
ｂ．アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで該アリールは、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されており；
ｃ．ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル；
ｄ．アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル；または
ｅ．ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシもしくは必要に応じてＣＮ、ハロゲンおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニルであり；
ここで該基のいずれも３個までの基で独立して置換され得、該３個までの基は、ホルミル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ＣＮ、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、ＮＯ２、ＮＯ３、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、アリールアルキルオキシ、Ｓ−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリール、およびアリールで必要に応じて置換された尿素、ここで該アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、から選択され；
ｎは、１〜４であり；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシで必要に応じて置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じてジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；ここで該アルキルは、Ｃ１−６アルコキシで必要に応じて置換されており；そして該アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈもしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素原子と一緒になって、３個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲンおよびアリールから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、アリールアルカノイルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリルまたは尿素であり；
ここで：
該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得；
該アリールアルキルは、ＯＨ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
該ヘテロシクロアルキルは、アリールアルキル、アルキル、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
該アリールスルホニルは、ＣＮ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
該−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、パーハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
該−Ｃ（＝Ｏ）−アリールは、ＯＨ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
該ヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アリールアルキル、アルキル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
該アリールオキシアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；そして、
該尿素は、アリールで必要に応じて置換されており、ここで該アリールは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；そして、
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである、
方法。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、ＮＨＲ６である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ２が、ＮＨＲ６である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、ここで該アリールアルキルは、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびジアルキルアミノから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得る、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ６が、アルキル、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｎ−アルカノイルアミノアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ６が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｎ−アルカノイルアミノアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４が、アルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４が、ヘテロアリールアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ６が、アルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ６が、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ６が、ヘテロアリールアルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｎ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ２が、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、アルキル、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４が、ヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ６が、アルキルまたは必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ６が、アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ６が、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ６が、アルキルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヘテロシクロアルキルアルキルが、ピロリジノ−アルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ４が、アルキルであり；そしてＲ６が、アルキル、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ６が、アルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ６が、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ６が、ヘテロアリールアルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヘテロアリールアルキルが、フラニル−アルキルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ６が、Ｎ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２が、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、ジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、必要に応じてＣ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、必要に応じてＣＮおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニル、必要に応じてＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、必要に応じて３個までのアルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、またはアリールで必要に応じて置換された尿素であり、該アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり；そしてＲ２が、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、ジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、必要に応じてＣ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、必要に応じてＣＮおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニル、必要に応じてＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、３個までのアルキル基で必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、またはアリールで必要に応じて置換された尿素であり、該アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が、ハロゲンであり、そしてＲ６が、アルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールアルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ６が、アルキルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ６が、アリールオキシアルキルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記アリールオキシアルキルが、フェノキシアルキルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ６が、アリールアルキルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１が、アルキルであり、そして、Ｒ６が、ＣＮおよびアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、必要に応じてＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）アリール、アリールで必要に応じて置換された尿素であり、ここで該アリールは、３個までのハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、またはジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキルで必要に応じて置換されている、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ６が、ＣＮおよびアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたアリールスルホニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アリールスルホニルが、フェニルスルホニルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ６が、ＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換された−Ｃ（＝Ｏ）アリールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｒ６が、ＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換された−Ｃ（＝Ｏ）フェニルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ６が、アリールで必要に応じて置換された尿素であり、ここで該アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ６が、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ６が、ハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ６が、ハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたフェニルアルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ６が、ジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；そしてＲ６が、アリールアルキルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ６が、フェニルアルキルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１が、ＮＯ２であり、そしてＲ６が、アルキル、必要に応じて３個までのＣ１−６アルコキシ基で置換されたアリールアルキル、または必要に応じてアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ６が、アルキルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ６が、３個までのＣ１−６アルコキシ基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ６が、３個までのＣ１−６アルコキシ基で必要に応じて置換されたフェニルアルキルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ６が、アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン、３−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド、Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−ｌＨ−カルバゾール−ｌ−アミン、６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−ｌＨ−カルバゾール−１−アミン、２−シアノ−Ｎ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド、６−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン、４−メチル−Ｎ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、６−ブロモ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン、またはＮ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
式ＩＩ：
【化２】
2007509057.tif 000052
を有する化合物、立体異性体または薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ４およびＲ５は、各々独立してＨ、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；ここで該アルキルは、Ｃ１−６アルコキシで必要に応じて置換されており；そして該アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換されているか；
または、該Ｒ４および該Ｒ５は、該Ｒ４および該Ｒ５が結合している窒素原子と一緒になって、３個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得；そして
Ｒ６は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｎ−アルカノイルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキルである、化合物、立体異性体または薬学的に受容可能な塩。
【請求項６１】
Ｒ４が、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４が、アルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４が、ヘテロアリールアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ６が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ６が、アルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ６が、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ６が、ヘテロアリールアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ６が、Ｎ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ４が、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ６が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ４が、ヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ６が、アルキルまたは必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ６が、アルキルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ６が、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ６が、アルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７６】
前記ヘテロシクロアルキルアルキルが、ピロリジノ−アルキルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４が、アルキルであり；そしてＲ６が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ６が、アルキルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ６が、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ６が、ヘテロアリールアルキルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８２】
前記ヘテロアリールアルキルが、フラニル−アルキルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ６が、Ｎ−アルカノイルアミノアルキルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ５が、Ｈである、請求項６０〜８３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ４およびＲ６が、以下の表：
【化３】
2007509057.tif 000053
【化４】
2007509057.tif 000054
に従って選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ３が、Ｈである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項８７】
式Ｉ：
【化５】
2007509057.tif 000055
の化合物、立体異性体、または薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
各Ｒ１は、独立して、
ａ．Ｈ、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、ＮＯ２、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル；
ｂ．アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで該アリールは、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されており；
ｃ．ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル；
ｄ．アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル；または
ｅ．ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシ、必要に応じてＣＮ、ハロゲンおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニルであり；
ここで該基のいずれも３個までの基で独立して置換され得、該３個までの基は、ホルミル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ＣＮ、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、ＮＯ２、ＮＯ３、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、アリールアルキルオキシ、Ｓ−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されたアリール、およびアリールで必要に応じて置換された尿素から選択され、ここで該アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
ｎは、１〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じてＣ１−６アルコキシで置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアリールアルキルであり、ここで該アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈもしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は、該Ｒ４および該Ｒ５が結合する窒素原子と一緒になって、３個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロおよびアリールから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、−ＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである、
化合物、立体異性体、または薬学的に受容可能な塩。
【請求項８８】
Ｒ６が、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、およびアリールから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ６が、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、およびアリールから選択される３個までの基で必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項９０】
請求項６０〜８８のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項９１】
ウイルス感染の症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項６０〜８８のいずれかに記載の化合物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９２】
ウイルス感染の症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項６０〜８８のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９３】
ＨＣＶの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項６０〜８８のいずれかに記載の化合物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９４】
ＨＣＶの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項６０〜８８のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９５】
ＳＡＲＳの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項６０〜８８のいずれかに記載の化合物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９６】
ＳＡＲＳの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項６０〜８８のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９７】
ＨＣＶを罹患している患者においてＨＣＶを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９８】
ＨＣＶを罹患している患者においてＨＣＶを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換１−アミノ−カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９９】
ＨＣＶを罹患している患者においてＨＣＶを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドを該患者に投与する工程を包含し、該１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドは、該１−アミノ部分および該カルボン酸アミド部分の各々に少なくとも１つの置換基を有する、方法。
【請求項１００】
ＳＡＲＳを罹患している患者においてＳＡＲＳを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０１】
ＳＡＲＳを罹患している患者においてＳＡＲＳを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換１−アミノ−カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０２】
ＳＡＲＳを罹患している患者においてＳＡＲＳを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドを該患者に投与する工程を包含し、該１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドは、該１−アミノ部分および該カルボン酸アミド部分の各々に少なくとも１つの置換基を有する、方法。
【請求項１０３】
前記ウイルス感染が、ＨＣＶである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年１０月１５日に出願された米国特許出願番号６０／５１１，７６９の利益を主張する。上記仮出願の開示は、あたかも本明細書中に完全に記載されているように、その全体において、全ての目的のために、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ウイルスを阻害するための新規の方法および組成物に関する。いくつかの実施形態において、ＨＣＶおよびＳＡＲＳを阻害するための方法が提供される。本発明はまた、ウイルスを阻害するために有用な新規のカルバゾール誘導体を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
肝炎は、主に肝臓を冒す全身性疾患である。この疾患は、食欲不振、悪心、嘔吐、疲労、倦怠感、関節痛、筋肉痛、および頭痛のような症状の初期の発症によって典型的に表され、続いて黄疸が発症する。この疾患はまた、アミノトランスフェラーゼのＡＳＴおよびＡＬＴの血清レベルの上昇によっても特徴付けられ得る。血清中のこれらの酵素の定量化は、肝臓損傷の程度を示す。
【０００４】
肝炎に関連しているウイルス因子には、５つの一般的なカテゴリーが存在する：Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）；２つの型の非Ａ、非Ｂ（ＮＡＮＢ）因子（一方は、血液由来（Ｃ型肝炎）であり、もう一方は、経腸的に伝播される（Ｅ型肝炎））；およびＨＢＶ関連δ因子（Ｄ型肝炎）。
【０００５】
肝炎には、２つの一般的な臨床的カテゴリー（急性肝炎および慢性肝炎）が存在する。急性肝炎についての症状は、無症候性のものから表面的でなく致命的感染に至るものまで及ぶ。この疾患は、無症状かつ持続的であり得るか、または肝硬変を伴う慢性肝臓疾患に急速に進行し、いくつかの場合においては肝細胞癌に進行し得る。合衆国の成人白人における急性Ｂ型肝炎感染は、約５％〜１０％の場合において慢性Ｂ型肝炎に進行する。残りの場合では、およそ６５％は無症候性である。極東において、感染は通常周産期性（ｐｅｒｉｎａｔａｌ）であり、５０％〜９０％が慢性状態に進行する。進行の異なる速度は、宿主の遺伝的差異よりも感染時の年齢に関連しているようである。合衆国において、約０．２％の集団が慢性感染しており、医師、麻薬中毒者および腎臓透析患者のようなリスクの高い群においてより高い割合を有する。台湾、香港およびシンガポールのような国においては、肝炎感染を有する集団のレベルは、１０％と同程度の高さであり得る。
【０００６】
合衆国において、慢性肝炎の患者の約２０％は肝臓不全で死亡し、さらに５％はＢ型肝炎関連癌を発症する。極東においては、高い割合の集団がＨＢＶに感染し、長期間（２０〜４０年）の慢性感染の後に、それらのうちの約２５％は肝細胞癌を発症する。
【０００７】
Ａ型肝炎とＢ型肝炎との両方についての血清学的試験が開発された後、研究者らは、感染性疾患と一致したインキュベーション期間と伝播の様式を有するが、Ａ型肝炎感染またはＢ型肝炎感染の血清学的証拠を伴わない肝炎様の症状を有する他の患者を同定した。ほぼ１５年後に、その原因となる因子がＲＮＡウイルスとして同定された。このウイルス（「Ｃ型肝炎」と命名された）は、ＨＢＶ、レトロウイルス、または他の肝炎ウイルスとの相同性を有していない。
【０００８】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、世界中で輸血後の散在性の非Ａ非Ｂ（ＮＡＮＢ）肝炎の主要な原因であるように思われ、そして慢性肝臓疾患（肝細胞癌が挙げられる）の発症において主要な役割を果たす（非特許文献１；非特許文献２）。毎年輸血を受けるおよそ３００万人のうち、およそ１５０，０００人が急性Ｃ型肝炎を発症する（非特許文献３）。さらに、急性Ｃ型肝炎を発症した人のうちの少なくとも半分が、慢性Ｃ型肝炎を発症する。
【０００９】
最近まで、急性もしくは慢性のＢ型肝炎感染または急性もしくは慢性のＣ型肝炎感染を処置するために有効な治療は提供されておらず、肝炎に感染した患者は、一般的に、その疾患が自然の経過をたどることを甘受しなければならない。アシクロビルのような大部分の抗ウイルス薬、ならびにコルチコステロイドの使用を通じて免疫系を強化する試みは、効果のないことが証明されている（非特許文献４）。一部の抗ウイルス活性が、アデノシンアラビノシドを用いて観察されている（非特許文献５）が、この薬物に関連した毒性の副作用が、そのような処置を受容不可能にしている。
【００１０】
慢性のＢ型肝炎感染およびＣ型肝炎感染についていくつかの利益を提供している１つの処置は、組換えαインターフェロンを使用することである（非特許文献６；非特許文献７）。しかし、Ｂ型肝炎感染を有する患者に対して、約３５％の被感染者しかこのような処置に応答せず、周産期性の被感染者においては約１０％しか処置に応答しない。Ｃ型肝炎感染については、このような治療を利用して明らかに短期間の成功をするにもかかわらず、処置の終了の６ヵ月後には、治療に応答した患者のうちの半分が再発した。さらに、αインターフェロン治療に伴うさらなる困難は、その組成物が、しばしば悪心、およびインフルエンザ様の症状のような毒性の副作用を有し、このことが感受性患者に対して投薬量の減少を必要とすることである。
【００１１】
肝細胞癌は、Ｂ型感染およびＣ型肝炎感染に関連する疾患である。手短に言えば、肝細胞癌は、世界中で最も一般的な癌である。肝細胞癌は、毎年およそ１，０００，０００人の死亡の原因となっており、それらの大部分は中国およびサハラ以南のアフリカにおけるものである。肝細胞癌において、Ｂ型肝炎感染に関する病因学的役割の強力な証拠が存在する。ＨＢＶのキャリアは、肝細胞癌の発症について、非キャリアよりも９０倍より高いリスクを有する。多くの場合において、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡは、腫瘍の細胞のゲノム中に組み込まれる。同様に、Ｃ型肝炎ウイルスがまた、肝細胞癌に関連していることが最近見出されている。このことは、循環するＨＣＶ抗体が一部の肝細胞癌患者において見出され得るという観察に基づいている。現在のところは、外科的切除法が、肝細胞癌に対する唯一の処置を提供し、化学療法、放射線療法、および免疫療法は、あまり見込みを示していない（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。
【００１２】
重症急性呼吸器症候群、すなわち「ＳＡＲＳ」は、最近、アジア、北アメリカ、およびヨーロッパで報告されている、しばしば致命的な呼吸器の疾病である。ＳＡＲＳの原因となる因子は、最近、以前に認識されていないコロナウイルスであることが肯定的に仮定されており、疾病対策予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（ＣＤＣ）によって最近配列決定されている。
【００１３】
ＨＣＶおよびＳＡＲＳのようなウイルス感染によって引き起こされるヒトに対する重篤な脅威を与えられた場合、このような感染を処置するための新しい治療が決定的に重要であることは明らかである。本発明は、これらの重要な目的および他の重要な目的に関する。
【非特許文献１】Ｋｕｏら，「Ｓｃｉｅｎｃｅ」１９８９年，２４４：３６２−３６４
【非特許文献２】Ｃｈｏｏら，「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ」１９９０年，４６（２）：４２３−４４１
【非特許文献３】Ｄａｖｉｓら，「Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９８９年，３２１（２２）：１５０１−１５０６
【非特許文献４】Ａｌｔｅｒ，「Ｖｉｒａｌ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ（編），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，１９８８年，ｐｐ．５３７−４２
【非特許文献５】Ｊａｃｙｎａら，「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．」１９９０年，４６：３６８−３８２
【非特許文献６】Ｄａｖｉｓら，「Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９８９年，３２１（２２）：１５０１−１５０６
【非特許文献７】Ｐｅｒｒｉｌｌｏら，「Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９９０年，３２３：２９５−３０１
【非特許文献８】Ｃｏｌｏｍｂｏら，「Ｌａｎｃｅｔ」１９８９年，１００６−１００８
【非特許文献９】Ｂｉｓｃｅｇｌｉｅら，「Ａｎｎ．ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．」１９８８年，１０８：３９０−４０１
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅら，「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」１９９１年，４８：３４０−３４３
【非特許文献１１】Ｂｉｓｃｅｇｌｉｅら，「Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．」１９９１年，８６：３３５−３３８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染を罹患している患者においてウイルス感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記患者に治療的有効量の置換カルバゾールを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記置換カルバゾールは、式Ｉ：
【００１５】
【化６】
2007509057.tif 000002
【００１６】
の化合物であり、
ここで：
各Ｒ１は、独立して、
ａ．Ｈ、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、ＮＯ２、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル；
ｂ．アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで上記アリールは、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されており；
ｃ．ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル；
ｄ．アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル；または
ｅ．ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシもしくは必要に応じてＣＮ、ハロゲンおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニルであり；
ここで上記基のいずれも３個までの基で独立して置換され得、上記３個までの基は、ホルミル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ＣＮ、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、ＮＯ２、ＮＯ３、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、アリールアルキルオキシ、Ｓ−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されたアリール、および必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで上記アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、から選択され；
ｎは、１〜４であり；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシで必要に応じて置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じてジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；ここで上記アルキルは、Ｃ１−６アルコキシで必要に応じて置換されており；そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈもしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素原子と一緒になって、３個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで上記アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲンおよびアリールから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、アリールアルカノイルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリルまたは尿素であり；
ここで：
上記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得；
上記アリールアルキルは、ＯＨ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記ヘテロシクロアルキルは、アリールアルキル、アルキル、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記アリールスルホニルは、ＣＮ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、パーハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記−Ｃ（＝Ｏ）−アリールは、ＯＨ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アリールアルキル、アルキル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記アリールオキシアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；そして、
上記尿素は、アリールで必要に応じて置換されており、ここで上記アリールは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；そして、
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１基は、上記置換カルバゾールの６位に存在する。いくつかのさらなる実施形態において、上記置換カルバゾールは、単一のＲ１基を含む。いくつかのさらなる実施形態において、上記置換カルバゾールは、その６位において単一のＲ１基を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、ＮＨＲ６である。なおさらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ２はＮＨＲ６である。さらなる実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＲ６であり、ここでＲ６はシクロアルキルである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、ここで上記アリールアルキルは、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびジアルキルアミノから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得る。
【００２０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、Ｒ６は、アルキル、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｎ−アルカノイルアミノアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、Ｒ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｎ−アルカノイルアミノアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、アルキル、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールアルキルであり、そしてＲ６は、アルキルまたは３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリールアルキルである。好ましくは、上記アリールアルキルは、フェニルアルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、そしてＲ６は、アルキルであり、好ましくは上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、ピロリジノ−アルキルである。
【００２５】
さらなるこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、Ｒ４およびＲ６は、各々アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、アルキルである。いくつかの好ましい実施形態において、上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、ピロリジノ−アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は、アルキルであり、そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、アルキル、必要に応じて３個までのハロンゲン原子で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。いくつかの好ましい実施形態において、上記アリールアルキルは、フェニルアルキルである。さらに好ましい実施形態において、上記へテロアリールアルキルは、フラニル−アルキルである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、必要に応じてジアルキルアミノで置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、必要に応じてＣ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、必要に応じてＣＮおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニル、必要に応じてＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、必要に応じて３個までのアルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、またはアリールで必要に応じて置換された尿素であり、上記アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり；そしてＲ２は、ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、ジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、必要に応じてＣ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、必要に応じてＣＮおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニル、必要に応じてＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、必要に応じて３個までのアルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、またはアリールで必要に応じて置換された尿素であり、上記アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであり、そしてＲ６は、アルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールアルキルである。いくつかの実施形態において、上記アリールアルキルオキシは、フェノキシアルキルである。いくつかの実施形態において、上記アリールアルキルは、フェニルアルキルである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキルであり、そしてＲ６は、必要に応じてＣＮおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニル、必要に応じてＣＮおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）アリール、アリールで必要に応じて置換された尿素であり、ここで上記アリールは、３個までのハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＯＨから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、またはジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキルで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、上記アリールスルホニルは、フェニルスルホニルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；そしてＲ６は、アリールアルキルであり、好ましくはフェニルアルキルである。
【００３３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、ＮＯ２であり、そしてＲ６は、アルキル、必要に応じて３個までのＣ１−６アルコキシ基で置換されたアリールアルキル、または必要に応じてアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ｐは１である。
【００３５】
本発明は、ウイルス感染の症状を緩和するための方法をさらに提供し、上記方法は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を含有する組成物を、上記感染を罹患している患者に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ウイルス感染は、ＨＣＶである。
【００３６】
本発明は、ＳＡＲＳの症状を緩和するための方法をさらに提供し、上記方法は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を含有する組成物を、ＳＡＲＳを罹患している患者に投与する工程を包含する。
【００３７】
さらなる実施形態において、本発明は、ＨＣＶを罹患している患者においてＨＣＶを処置するための方法を提供し、上記方法は、治療的有効量の置換カルバゾール、または置換１−アミノ−カルバゾール、または置換１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドを上記患者に投与する工程を包含し、上記１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドは、その１−アミノ部分およびカルボン酸アミド部分の各々に少なくとも１つの置換基を有する。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明は、ＳＡＲＳを罹患している患者においてＳＡＲＳを処置するための方法を提供し、上記方法は、治療的有効量の置換カルバゾール、または置換１−アミノ−カルバゾール、または置換１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドを上記患者に投与する工程を包含し、上記１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドは、その１−アミノ部分およびカルボン酸アミド部分の各々に少なくとも１つの置換基を有する。
【００３９】
本発明は、患者においてＨＣＶを阻害する方法をさらに提供し、上記方法は、治療的有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を上記患者に投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明は、患者においてＳＡＲＳを阻害する方法をさらに提供し、上記方法は、治療的有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を上記患者に投与する工程を包含する。
【００４１】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００４２】
【化７】
2007509057.tif 000003
【００４３】
を有する化合物を提供し、
ここで：
Ｒ４およびＲ５は、各々独立してＨ、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；ここで上記アルキルは、Ｃ１−６アルコキシで必要に応じて置換されており；そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換されているか；
または、上記Ｒ４および上記Ｒ５は、上記Ｒ４および上記Ｒ５が結合している窒素原子と一緒になって、３個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得；そして
Ｒ６は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｎ−アルカノイルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキルである。
【００４４】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびＮ−アルカノイルアミノアルキルである。
【００４５】
本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、そしてＲ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。
【００４６】
本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ６は、アルキル、または必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキルである。いくつかの実施形態において、上記アリールアルキルは、フェニルアルキルである。
【００４７】
本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ６は、アルキルである。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、ピロリジノ−アルキルである。
【００４８】
本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ４は、アルキルであり；そしてＲ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。いくつかの実施形態において、上記アリールアルキルは、フェニルアルキルである。さらなる実施形態において、上記ヘテロアリールアルキルは、フラニル−アルキルである。
【００４９】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ４およびＲ６は、下の表１に従って選択される。
【００５０】
本発明に従って、本発明の少なくとも１つの化合物を含有する薬学的組成物がまた、提供される。
【００５１】
本発明はまた、ウイルス感染の症状を緩和するための方法、およびウイルス感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物を上記感染を罹患している患者に投与する工程を包含する。本発明の方法のいくつかの実施形態において、上記ウイルス感染は、ＨＣＶまたはＳＡＲＳである。さらなる実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＳＡＲＳを阻害するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物をＨＣＶまたはＳＡＲＳを罹患している患者に投与する工程を包含する。本発明の方法のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、置換カルバゾールである。さらなる実施形態において、上記化合物は、１−アミノ部分およびカルボン酸アミド部分の各々に少なくとも１つの置換基を有する、置換１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドである。本発明の方法のさらなる実施形態において、上記化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで各Ｒ１、Ｒ７、およびＲ９は、上に定義された通りのものであり、そしてＲ２は、−ＮＨＲ６であって、ここでＲ６は、シクロアルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供する。この化合物は、以下の実施例２７３または実施例２７４のアッセイによって決定されたように、ＨＣＶの阻害に関して、１０μＭに満たないＩＣ５０値を示す。
【００５４】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する組成物、および本発明の化合物を使用するための方法を提供する。本発明の化合物を作製するための方法論もまた、開示される。他の有用な方法論は、一度本開示を備えた当業者には明らかである。本発明の化合物のこれらおよび他の特徴は、以下により詳細に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
（詳細な説明）
一局面において、本発明は、ウイルス感染（特に、ＨＣＶおよびＳＡＲＳ）を阻害するための新規の方法および組成物に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染の症状を緩和するための方法、およびウイルス感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物を上記感染を罹患している患者に投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＳＡＲＳを阻害するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物をＨＣＶまたはＳＡＲＳを罹患している患者に投与する工程を包含する。本発明の方法のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、置換カルバゾールである。さらなる実施形態において、上記化合物は、１−アミノ部分およびカルボン酸アミド部分の各々に少なくとも１つの置換基を有する、置換１−アミノ−カルバゾール−６−カルボン酸アミドである。いくつかの実施形態において、上記置換カルバゾールは、式Ｉ：
【００５６】
【化８】
2007509057.tif 000004
【００５７】
を有し、
ここで、
各Ｒ１は、独立して、
ａ．Ｈ、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、ＮＯ２、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル；
ｂ．アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで上記アリールは、必要に応じて３個までのハロゲン原子で置換されており；
ｃ．ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル；
ｄ．アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル；または
ｅ．ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシ、もしくは必要に応じてＣＮ、ハロゲンおよびアルキルから選択される３個までの基で置換されたアリールスルホニルであり；
ここで上記基のいずれも３個までの基で独立して置換され得、上記３個までの基は、ホルミル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ＣＮ、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、ＮＯ２、ＮＯ３、パーハロアルコキシ、Ｓ−アルキル、アリールアルキルオキシ、Ｓ−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリール、およびアリールで必要に応じて置換された尿素から選択され、ここで上記アリールは、３個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
ｎは、１〜４であり；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じてＣ１−６アルコキシで置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じてジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、ここで上記アルキルは、必要に応じてＣ１−６アルコキシで必要に応じて置換されており；そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈもしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素原子と一緒になって、３個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで上記アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲンおよびアリールから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、アリールアルカノイルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリル、または尿素であり；
ここで：
上記アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換され得；
上記アリールアルキルは、ＯＨ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記へテロシクロアルキルは、アリールアルキル、アルキル、ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記アリールスルホニルは、ＣＮ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、パーハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記−Ｃ（＝Ｏ）−アリールは、ＯＨ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アリールアルキル、アルキル、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；
上記アリールオキシアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；そして
上記尿素は、アリールで必要に応じて置換されており、ここで上記アリールは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される３個までの基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、上記置換カルバゾールは、その６位においてＲ１基を含む。いくつかのさらなる実施形態において、上記置換カルバゾールは、単一のＲ１基を含む。いくつかのさらなる実施形態において、上記単一のＲ１基は、置換カルバゾールの６位におけるものである。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態について、用語置換カルバゾールは、式：
【００６０】
【化９】
2007509057.tif 000005
【００６１】
の骨格を有し、かつ１位〜９位の１つ以上において、１つ以上の置換基を有する化合物をいう。本発明の他の実施形態において、用語置換カルバゾールは、１つ以上の置換基を有し、そして以下：
【００６２】
【化１０】
2007509057.tif 000006
【００６３】
の親構造を有する、飽和５員環および飽和７員環を含む骨格をいう。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語アルキルは、直鎖状炭化水素、分枝鎖状炭化水素、および環状炭化水素（すなわち、「シクロアルキル」基）を包含する、飽和炭化水素種を意味することが意図される。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、飽和の複数環系（例えば、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタン）など（前述のもののアルキル置換誘導体が挙げられる）である。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語アルケニルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含み、芳香族ではないアルキル基を示すことが意図される。用語アルキニルは、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含み、芳香族ではないアルキル基を示すことが意図される。用語パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を示すことが意図される。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語アルカノイルは、式−Ｃ（＝Ｏ）アルキルの基を示すことが意図される。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語アルコキシは、式−Ｏ−アルキルの部分を示すことが意図される。用語パーハロアルコキシは、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を示すことが意図される。用語「アルコキシアルキル」は、式−アルキル−Ｏ−アルキルの基を示すことが意図される。用語モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノは、それぞれ、式−ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２の基を示し、上記構成成分のアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキルアミノアルキル」は、式−アルキル−ＮＲ’Ｒ’’の基を示すことが意図され、ここでＲ’は、アルキルであり、そしてＲ’’は、Ｈ（すなわち、「モノアルキルアミノアルキル」）またはアルキル（すなわち、ジアルキルアミノアルキル）である。用語「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、Ｒ’アルキル基およびＲ’’アルキル基の一方または両方がアルコキシ基で置換されている、アルキルアミノアルキル基を示す。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語アリールは、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、ピレニルなどの芳香族炭化水素系を意味することが意図される。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。
【００６９】
用語「アリールアルコキシ」は、アリール基を有するアルコキシ基を意味することが意図される。用語「アリールオキシアルキル」は、式−アルキル−Ｏ−アリールの基を示すことが意図される。用語アリールカルボニルは、式−Ｃ（＝Ｏ）アリールの部分を示すことが意図される。用語アリールアルカノイルアルキルは、式アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−アリールアルキルの部分を示すことが意図される。用語アリールアルキルオキシは、式−Ｏ−アリールアルキルの基（例えば、ベンジルオキシ基）を示す。用語アルキルヘテロアリールは、式−ヘテロアリール−アルキルの基（例えば、４−メチル−ピリジン−２−イル基）を示す。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語アリールアルキル（または「アラルキル」）は、付加されたアリール基を有するアルキル基（例えば、ベンジル基およびナフチルメチル基）を意味することが意図される。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、７〜１１個の炭素原子を有する。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、用語アルキルアリール（または「アルカリル」）は、付加された１つ以上のアルキル基を有するアリール基（例えば、４−メチルフェン−１−イル基、またはそのフェニル環を通じて結合されたキシリル基）を意味することが意図される。
【００７２】
用語「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」および「アルカリルアミノ」は、それぞれ、式−ＮＲ’’のアミノ基を通じて結合されたアリール基、アリールアルキル基、またはアルキルアリール基を示し、ここでＲ’’は、Ｈまたはアルキルである。用語「アリールアルキルアミノアルキル」および「アルキルアリールアミノアルキル」は、それぞれ、アリールアルキルアミノ基またはアルキルアリールアミノ基を有するアルキル基を示す。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の環状ヘテロ（すなわち、非炭素）原子（好ましくは、Ｏ、ＮまたはＳである）を含む非芳香族環を含み、そして１つ以上の付加されたアルキル基も含み得る基を意味することが意図される。ヘテロシクロアルキルの定義には、環外のヘテロ原子を含む部分（例えば、二重結合を通じて環外のＯ原子またはＳ原子に結合する環状炭素を有するシクロアルキル環）もまた包含される。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環に融合された（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分（例えば、フタルイミジル、ナフタルイミジルピロメリットジイミジル、フタラニル、および飽和複素環のベンゾ誘導体（例えば、インドレン（ｉｎｄｏｌｅｎｅ）基およびイソインドレン基））もまた包含される。
【００７４】
用語「ヘテロシクロアルキルアミノ」は、式−ＮＲ’’のアミノ基を通じて結合されたヘテロシクロアルキル基を示し、ここでＲ’’は、Ｈまたはアルキルである。用語「ヘテロシクロアルキルアミノアルキル」は、アルキル基を通じて結合されたヘテロシクロアルキルアミノ基を示す。用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、環外のアルキル基を通じて結合されたヘテロシクロアルキル基を示す。用語「ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル」は、式−アルキル−ＮＲ’’−ヘテロシクロアルキルアルキルの基を示し、ここでＲ’’は、Ｈまたはアルキルである。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１つ以上の環状へテロ（すなわち、非炭素）原子（好ましくは、Ｏ、ＮまたはＳである）を含むアリール基を意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり、そして４個までの環状ヘテロ原子を有する。いくつかの好ましいヘテロアリール基の例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、インドール、ベンズイミダゾールなどに由来するラジカルが挙げられる。
【００７６】
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールの部分を示すことが意図される。用語「ヘテロアリールアルキル」は、式−アルキル−ヘテロアリールの基を示すことが意図される。用語「アルキルヘテロアリール」は、式−ヘテロアリール−アルキルの基を示すことが意図される。用語「ヘテロアリールアルキルアミノ」は、式−ＮＲ’’−ヘテロアリールアルキルの基を示し、ここでＲ’’は、Ｈまたはアルキルである。用語「ヘテロアリールアルキルアミノアルキル」は、式−アルキル−ヘテロアリールアルキルアミノの基を示す。
【００７７】
用語「ハロゲン」は、ＶＩＩ族原子を示すことが意図され、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００７８】
一般的に、接尾語「スルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２−を有する基を通じた基の結合を意味することが意図される。従って、用語「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−アルキルの基を示すことが意図され、用語アリールスルホニルは、式−Ｓ（＝Ｏ）２−アリールの部分を意味することが意図され、そして用語ヘテロアリールスルホニルは、式−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリールの部分を意味することが意図される。
【００７９】
一般的に、接尾語「オキシ」を含む用語は、酸素原子を通じた基の結合を意味することが意図される。例えば、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通じて結合されたアリール基（例えば、フェノキシ）を意味することが意図され、そして用語「アリールアルキルオキシ（ａｒｙａｌｋｙｌｏｘｙ）」または「アリールアルキルオキシ（ａｒｙｌａｌｋｙｌｏｘｙ）」は、式−Ｏ−アリールアルキルの基を示し、−Ｏ−アルキル−アリールとも等価のアリール−アルキル−Ｏ−と等価である。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語アリールオキシカルボニルは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリールの部分（例えば、フェノキシカルボニル）を意味することが意図される。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語アルコキシアルコキシアルキルは、式−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキルの部分を意味することが意図される。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、用語ヒドロキシアルキルは、ＯＨで置換された水素原子を有するアルキル基を意味することが意図される。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、用語アルコキシカルボニルは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルの部分を意味することが意図される。
【００８４】
用語「天然に存在するαアミノ酸の側鎖」は、式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨを有することが公知であり、Ｒは側鎖である、グリシンを除く天然に存在するαアミノ酸の側鎖を意味することが意図される。このような天然に存在するアミノ酸の例としては、２０種のいわゆる「必須」アミノ酸（例えば、セリンおよびトレオニン）が挙げられる。天然に存在するαアミノ酸のさらなる側鎖は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｖａｎ  Ｈｏｌｄｅ、およびＡｈｅｒｎ、Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ（その全体は、本明細書において参考として援用される）において見出され得る。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００８６】
【化１１】
2007509057.tif 000007
【００８７】
を有する化合物を提供し、
ここで：
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；ここで上記アルキル基は、Ｃ１−６アルコキシで必要に応じて置換されており；そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される３個までの基で必要に応じて置換されているか；
または上記Ｒ４および上記Ｒ５は、Ｒ４およびＲ５が結合される窒素原子と一緒になって、３個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得；そして
Ｒ６は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｎ−アルカノイルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキルである。
【００８８】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。
【００８９】
本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。
【００９０】
本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ６は、アルキルまたは必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキルである。いくつかの実施形態において、上記アリールアルキルは、フェニルアルキルである。
【００９１】
本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ６は、アルキルである。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、ピロリジノ−アルキルである。
【００９２】
本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ４は、アルキルであり；そしてＲ６は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＮ−アルカノイルアミノアルキルである。いくつかの実施形態において、上記アリールアルキルは、フェニルアルキルである。さらなる実施形態において、上記ヘテロアリールアルキルは、フラニル−アルキルである。
【００９３】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。本発明の化合物のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ４およびＲ６は、以下の表１に従って選択される：
【００９４】
【化１２】
2007509057.tif 000008
【００９５】
【化１３】
2007509057.tif 000009
【００９６】
置換カルバゾール化合物ならびに式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に示されるように容易に合成され得、その詳述は実施例の節において提供される。
【００９７】
（スキーム１）
【００９８】
【化１４】
2007509057.tif 000010
【００９９】
置換アニリンおよびシクロアルカノンの出発材料を適切に選択することによって、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を含む多種多様な置換カルバゾール化合物が調製され得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、スキーム１に従って式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を作製する方法を提供する。本発明は、スキーム１および以下に記載された実施例に記載される通りの中間体ならびにそれらの対応する合成の方法を包含することが、さらに企図される。このような方法に従って、上記化合物の構成の変化は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物について記載された任意の同じ等級のものを包含し得る。
【０１００】
本発明は、本明細書中に記載される化合物の全てのあり得るプロトン化形態およびプロトン化されていない形態、ならびにそれらの溶媒和物および薬学的に受容可能な塩を包含することが企図される。本明細書中で記載される各々の化合物は、特に、全てのあり得る互変異性体および立体異性体を包含することもまた、意図される。
【０１０１】
本開示全体にわたって、化合物は、一般的かつ個々の化学式によって、そして名前によってもまた記載される。全てのこのような例において、本発明は、本明細書中に記載される化合物の各個々の立体異性体、およびそのラセミ形態を包含することが意図される。
【０１０２】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、動物およびヒトの被験体においてウイルス感染（特に、ＨＣＶおよびＳＡＲＳ）を処置するために有用である。本発明の化合物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、単独か、または本発明の１以上の化合物を含有する薬学的組成物中で使用され得る。従って、さらなる局面において、本発明は、本明細書中に記載される新規の化合物を活性成分として利用してウイルス感染を処置する、薬学的組成物および方法を包含する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、塩として調製され得る。これらは、例えば、アミン塩であるがこれに限定されず、いずれの種々の薬学的に受容可能な対イオンも含み得る。アミン塩に対する適切な対イオンとしては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩（ａｎｈｙｄｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｉｔｒａｔｅ）、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩およびトシル酸塩。他の適切なアニオン性種は、実務家には明らかである。
【０１０４】
本発明の化合物は、１以上の本発明の化合物と１以上の薬学的に受容可能なキャリアとを含有し得る薬学的組成物中に処方され得る。本発明の化合物は、粉末形態もしくは結晶形態、液体溶液、または懸濁液で投与され得る。本発明の化合物は、抗ウイルス剤の投与に有効であることが公知の種々の手段によって投与され得る。これらの手段としては、局所投与、経口投与および注射による非経口投与（例えば、静脈内投与または筋内投与）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
注射によって投与される場合、本発明の化合物についての好ましい送達の経路は、アンプルまたは複数用量容器中の単位投薬量形態である。注射可能な組成物は、油性ビヒクルまたは水溶性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとり得、種々の処方剤を含有し得る。あるいは、上記活性成分は、滅菌水のような適切なビヒクルと共に送達するときには、再構成のための散剤（凍結乾燥されたか、または凍結乾燥されていない）形態であり得る。注射可能な組成物において、上記キャリアは、代表的には、滅菌水、生理的食塩水、または筋肉内注射のための別の注射可能な液体（例えば、ピーナッツ油）からなる。また、種々の緩衝剤、防腐薬などが含まれ得る。
【０１０６】
局所適用物が、疎水性塩基または親水性塩基のようなキャリア中で処方されて軟膏、クリーム、ローションを形成し得、水溶性、油性もしくはアルコール性の液体中で処方されて塗布剤を形成し得るか、あるいは乾燥希釈剤中で処方されて散剤を形成し得る。
【０１０７】
経口組成物は、錠剤、カプセル剤、経口用懸濁剤、および経口用溶液のような形態をとり得る。この経口用組成物は、慣習的な処方剤のようなキャリアを利用し得、そして徐放特性および迅速な送達形態を含み得る。
【０１０８】
投与されるべき投薬量は、大部分は、処置される被験体の状態および大きさ、投与の経路および頻度、選択された特定の化合物に対する病原体の感受性、感染の毒性ならびに他の因子に依存する。しかし、このような事柄は、抗ウイルス分野で周知の処置の原則に従って、医師の慣例的な裁量に任される。感染の性質および処置される個体の固有の個性を除いて、正確な投薬レジメンに影響する別の因子は、化合物の分子量である。
【０１０９】
本明細書中に記載される発明はまた、ウイルス感染を処置する方法を包含し、この方法は、上記感染を処置するために有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する。本発明の抗ウイルス化合物を投与する１つの好ましい方法としては、経口および非経口（例えば、ｉ．ｖ．注入、ｉ．ｖ．ボーラス、およびｉ．ｍ．注射）が挙げられる。
【０１１０】
本明細書において提供される化合物は、薬学的に受容可能な無毒性の賦形剤およびキャリアと混合することによって薬学的組成物中に処方され得る。上記に記述されるように、このような組成物は、非経口投与（特に、液体溶液または懸濁液の形態で）；または経口投与（特に、錠剤またはカプセル剤の形態で）；または鼻腔内投与（特に散剤、点鼻薬、またはエアロゾルの形態で）；または経皮的投与（例えば、経皮パッチを介して）に使用するために調製され得るか；または当業者に明らかなこれらおよび他の投与の形態に対して、他の適切な様式で調製され得る。
【０１１１】
上記組成物は、単位投薬量形態で好都合に投与され得、そして薬学的分野で周知の任意の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）において記載される）によって調製され得る。非経口投与のための処方物は、一般的な賦形剤として、滅菌水または生理的食塩水、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、油および植物起源物、水素化ナフタレンなどを含有し得る。特に、生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤であり得る。これらの活性化合物に対する他の有用であり得る非経口送達系としては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームが挙げられる。吸入投与のための処方物は、賦形剤として例えば乳糖を含有するか、または、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液であり得るか、または点鼻薬の形態で投与するための油性溶液、または鼻内に適用されるためのゲルであり得る。非経口投与のための処方物はまた、口腔内投与のためのグリココール酸塩、直腸投与のためのサリチル酸塩、または膣投与のためのクエン酸も含有し得る。経皮パッチのための処方物は、好ましくは親油性エマルジョンである。
【０１１２】
本発明の材料は、医薬中の唯一の活性因子として使用され得るか、または他の活性成分（例えば、ウイルス感染の処置に有用な他の因子）と組み合わせて使用され得る。
【０１１３】
治療用組成物における本明細書に記載される化合物の濃度は、多くの因子に依存して変動する。これらの因子としては、投与されるべき薬物の投薬量、使用される化合物の化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与の経路が挙げられる。ヒト送達のための単位投薬量あたりの組成物は、液体であろうと固体であろうと、活性材料の約０．０１％〜約９９％を含有し得、好ましい範囲は、約０．１％〜６０％までである。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性の生理学的緩衝液において有効な阻害量で提供され得る。
【０１１４】
代表的な用量範囲は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。このような処方物は、代表的には、本発明の化合物の阻害量を提供する。しかし、投与されるべき薬物の好ましい投薬量は、例えば、疾患もしくは障害の進行の型および程度、特定の患者の全体の健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効能、および化合物賦形剤の処方、ならびに投与の経路のような変動するものに依存する可能性がある。
【０１１５】
本発明は、特定のその好ましい実施形態に従う特異性を伴って記載されているが、以下の実施例は、本発明を説明するためのみに役立ち、本発明を限定することは意図されない。
【０１１６】
これらの化合物に対する命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から利用可能なＡＣＤネームバージョン５．０４ソフトフェア（２００１年５月２８日）およびＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から利用可能なＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ＮａｍＥｘｐｅｒｔ  ＋  ＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒＴＭブランドソフトフェアを使用して提供された。標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して、一部の出発材料が命名された。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１）
（テトラヒドロカルバゾールの一般的合成）
（ａ）２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサン−１−オン）
０℃の乾燥エチルエーテル中の水素化ナトリウム（１．４当量；鉱油中６０％分散）の懸濁液に、シクロヘキサン（１．０当量）およびギ酸エチル（１．５当量）の混合物を３０分間にわたって添加した。この反応物を０℃で５時間維持し、次いで２時間にわたって室温までゆっくりと温めた。室温で５時間撹拌した後、その反応物をエタノールでクエンチした。その反応物をエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した（３×）。その水性層を合わせ、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ５〜６に酸性化した。次いで、結果として生じた水性層をエーテルで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥した有機性の濾液を減圧下で濃縮して、粗製の液体として２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサン−１−オンを生じた（ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋  １２７．１、Ｒｔ  １．６８分）。生成物の油を、さらなる精製なしに使用した。
【０１１８】
（ｂ）ヒドラゾンの調製）
丸底フラスコにアニリンおよび濃縮したＨＣｌ水溶液を添加した（１ｍＬ／２．４ｍｍｏｌのアニリン）。氷浴を使用して一旦この混合物を０℃まで冷却し、水中の亜硝酸ナトリウム（１当量）の溶液を３０分間にわたってゆっくりと添加した。次いで、この反応物を１時間０℃で維持した。メタノール中の２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサン−１−オン（１．５当量）、酢酸ナトリウム（２．３当量）および水の混合物を、上記のジアゾ化溶液に１０分間にわたって添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物から純粋な生成物を濾過して水で洗浄した。一晩、減圧吸引を維持し、２−［アザ（フェニルアミノ）メチレン］シクロヘキサン−１−オンヒドラゾン生成物を生じ、さらなる精製なしに使用した。
【０１１９】
（ｃ）カルバゾール−１−オンを形成するための環化）
置換２−［アザ（フェニルアミノ）メチレン］シクロヘキサン−１−オン、氷酢酸および濃縮ＨＣｌ水溶液（５．８当量）の溶液を加熱して、３時間還流した。生じた混合物を室温まで冷却した。その反応物を水で希釈し（反応物容積の３倍）、生じたスラリーを酢酸エチル（４×）で抽出した。その有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。生じた溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、カルバゾール−１−オン生成物を生じた。
【０１２０】
（ｄ）１−アルキルアミノ−テトラヒドロカルバゾールの調製）
乾燥丸底フラスコにカルバゾール−１−オン（１当量）、アミン（４当量）、トルエンスルホン酸（触媒量）、および乾燥トルエンを添加した。この反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ共沸装置に組み込み、加熱して８時間還流した。室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、メタノールおよび水素化ホウ素ナトリウム（４当量）をその反応物に添加した。一旦沸騰を止め、この反応物をコンデンサーに適合させ、加熱して１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を単離して、水性層をさらなる二部の酢酸エチルで逆抽出した。次いで、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。その濾液を濃縮して粗生成物を生じ、その生成物を分取用ＨＰＬＣを介して精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として１−アルキルアミノ−テトラヒドロカルバゾールを生じた。
【０１２１】
（実施例２）
（６−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンの調製）
（ａ）６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン）
【０１２２】
【化１５】
2007509057.tif 000011
【０１２３】
丸底フラスコに、４−ブロモアニリンおよび濃縮ＨＣｌ水溶液（５．８当量）を添加した。氷浴を使用して一旦その混合物を０℃まで冷却し、水中の亜硝酸ナトリウム（１当量）の溶液を３０分間にわたってゆっくりと添加した。次いで、その反応物を１時間０℃に維持した。２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサン−１−オン（１．５当量）、酢酸ナトリウム（２．３当量）、メタノールおよび水の混合物を、１０分間にわたって上記のジアゾ化溶液に添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物から純粋な生成物を濾過し、水で洗浄した。一晩減圧吸引を維持して粗製の中間体を生じ、次いでこの中間体を氷酢酸中の濃縮ＨＣｌ水溶液（５．８当量）と混合し、加熱して３時間還流した。生じた混合物を室温まで冷却した。この反応物を水（反応容積の３倍）で希釈し、生じたスラリーを酢酸エチル（４×）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。生じた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じた。この粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。純粋な画分を合わせて減圧下で濃縮し、固形物として６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンを生じた（ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋  ２６４．０，Ｒｔ  ２．８１分）。
【０１２４】
（ｂ）６−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン）
【０１２５】
【化１６】
2007509057.tif 000012
【０１２６】
乾燥した丸底フラスコに６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（１当量）、シクロヘキシルアミン（４当量）、トルエンスルホン酸（触媒量）、および乾燥トルエン（１ｍＬ／０．１ｍｍｏｌケトン）を添加した。この反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ共沸装置に組み込み、加熱して８時間還流した。室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、メタノールおよび水素化ホウ素ナトリウム（４当量）をその反応物に添加した。一旦沸騰を止め、この反応物をコンデンサーに適合させ、加熱して１時間還流した。反応物混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を単離して、水性層をさらなる二部の酢酸エチルで逆抽出した。次いで、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。一旦乾燥剤を濾過して除き、生じた溶液を濃縮して粗生成物を生じた。この生成物を分取用ＨＰＬＣを介して精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として６−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−ｌ−アミンを生じた（ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋  ３４５．２，Ｒｔ  ２．７４分）。
【０１２７】
（実施例３）
（１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸の調製）
【０１２８】
【化１７】
2007509057.tif 000013
【０１２９】
丸底フラスコに４−アミノ安息香酸および濃縮ＨＣｌ水溶液（５．８当量）を添加した。氷浴を使用して一旦混合物を０℃まで冷却し、水中の亜硝酸ナトリウム（１当量）の溶液を３０分間にわたってゆっくりと添加した。次いでその反応物を１時間０℃で維持した。２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサン−１−オン（１．５当量）、酢酸ナトリウム（２．３当量）、メタノール、および水の混合物を、上記のジアゾ化溶液に１０分にわたって添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物から純粋な生成物を濾過し、水で洗浄した。減圧吸引を一晩維持して粗製の中間体とし、次いで氷酢酸および濃縮ＨＣｌ水溶液（５．８当量）と混合し、加熱して３時間還流した。生じた混合物を冷却して、３時間室温に放置した。微細な沈殿剤を濾過して除き、水で洗浄した。一晩減圧吸引を維持して、固形物として１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸を生じた（ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋  ２３０．３，Ｒｔ  １．６３分）。
【０１３０】
（実施例４）
（１−アルキルアミノ−６−アミド−テトラヒドロカルバゾールを調製するための一般的手順）
（ａ）６−アミド−１−オキソ−テトラヒドロカルバゾールを調製するための一般的手順）
乾燥ＴＨＦ中の１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸、アミン（ＲＲ’ＮＨ；１．５当量）、およびＥＤＣ（１．１当量）の溶液を室温で８時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。その有機層を単離して、水性層をさらなる二部の酢酸エチルで逆抽出した。次いでその有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過して除いた後、生じた溶液を減圧下で濃縮した。この粗製物を、塩化メチレン／メタノール勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、純粋な固形物として６−アミド−１−オキソ−テトラヒドロカルバゾールを生じた。
【０１３１】
（ｂ）１−アルキルアミノ−６−アミド−テトラヒドロカルバゾールを調製するための一般的手順）
乾燥丸底フラスコにカルバゾールケトン（１当量）、アミン（ＲＮＨ２；４当量）、トルエンスルホン酸（触媒量）、および乾燥トルエンを添加した。この反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ共沸装置に組み込み、加熱して８時間還流した。室温まで冷却し、その反応混合物を減圧下で濃縮した。メタノールおよび水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を、反応混合物にゆっくりと添加した。この反応物を加熱して、１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を単離して、水性層を酢酸エチル（２×）で逆抽出した。次いで、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮して残渣を生じ、この残渣を分取用ＨＰＬＣを介して精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として１−アルキルアミノ−６−アミド−テトラヒドロカルバゾールを生じた。
【０１３２】
（実施例５）
（Ｎ−ベンジル−１−（シクロヘキシルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドの調製）
【０１３３】
【化１８】
2007509057.tif 000014
【０１３４】
乾燥ＴＨＦ中の１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸、ベンジルアミン（１．５当量）、およびＥＤＣ（１．１当量）の溶液を室温で８時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機層を単離し、水性層をさらなる二部の酢酸エチルで逆抽出した。次いで有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過して除いた後、生じた溶液を減圧下で濃縮した。その粗製物を塩化メチレン／メタノール勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、純粋な固形物としてＮ−ベンジル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドを生じた（ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋  ３１９．２，Ｒｔ  ２．６６分）。
【０１３５】
乾燥した丸底フラスコに、Ｎ−ベンジル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド（１当量）、シクロヘキシルアミン（４当量）、トルエンスルホン酸（触媒量）、および乾燥トルエンを添加した。この反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ共沸装置に組み込み、加熱して８時間還流した。室温まで冷却し、その反応混合物を減圧下で濃縮した。メタノールおよび水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を、その反応混合物にゆっくりと添加した。この反応物を加熱して、１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を単離して、水性層を酢酸エチル（２×）で逆抽出した。次いで、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮して残渣を生じ、この残渣を分取用ＨＰＬＣを介して精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として［８−（シクロヘキシルアミノ）（５，６，７，８，９−ペンタヒドロ−４ａＨ−カルバゾール−３−イル）］−Ｎ−ベンジルカルボキサミドを生じた（ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋  ４０２．４，Ｒｔ  ２．４７分）。
【０１３６】
（実施例６−２７２）
（代表的な置換カルバゾール化合物）
本発明の代表的な置換カルバゾール化合物を表２に示す。表２において、ＭＨ＋は、質量分析によって観察される分子イオンを言及する。
【０１３７】
【化１９】
2007509057.tif 000015
【０１３８】
【化２０】
2007509057.tif 000016
【０１３９】
【化２１】
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【０１４０】
【化２２】
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【０１４１】
【化２３】
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【０１４２】
【化２４】
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【０１４３】
【化２５】
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【０１４４】
【化２６】
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【０１４５】
【化２７】
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【０１４６】
【化２８】
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【０１４７】
【化２９】
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【０１４８】
【化３０】
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【０１４９】
【化３１】
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【０１５０】
【化３２】
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【０１５１】
【化３３】
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【０１５２】
【化３４】
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【０１５３】
【化３５】
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【０１５４】
【化３６】
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【０１５５】
【化３７】
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【０１５６】
【化３８】
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【０１５７】
【化３９】
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【０１５８】
【化４０】
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【０１５９】
【化４１】
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【０１６０】
【化４２】
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【０１６１】
【化４３】
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【０１６２】
【化４４】
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【０１６３】
【化４５】
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【０１６４】
【化４６】
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【０１６５】
【化４７】
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【０１６６】
【化４８】
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【０１６７】
【化４９】
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【０１６８】
【化５０】
2007509057.tif 000046
【０１６９】
【化５１】
2007509057.tif 000047
【０１７０】
【化５２】
2007509057.tif 000048
【０１７１】
（アッセイ手順）
（実施例２６９）
（細胞株におけるＨＣＶレプリコンＲＮＡの定量（ＨＣＶ細胞ベースのアッセイ））
ＨＣＶレプリコンを有する細胞株（Ｈｕｈ−１１−７またはＨｕｈ  ９−１３が挙げられる）（Ｌｏｈｍａｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３，１９９９）を９６ウェルプレートに５×１０３細胞／ウェルで播種し、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含有する培地で飼う。３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターにおいて、細胞をインキュベートする。このインキュベーション期間の終わりに、全ＲＮＡを抽出し、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ９６Ｋｉｔ（カタログ番号７４１８２）を使用して細胞から精製する。ＨＣＶ特異的プローブ（以下）によって十分な材料が検出され得るようにＨＣＶ  ＲＮＡを増幅するために、ＴａｑＭａｎ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  カタログ番号４３０９１６９）を使用して、ＨＣＶに特異的なプライマー（以下）が、ＨＣＶ  ＲＮＡの逆転写（ＲＴ）と、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるｃＤＮＡの増幅との両方を仲介する。ＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は、ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ領域に位置し、以下の通りである：
【０１７２】
【化５３】
2007509057.tif 000049
【０１７３】
。
【０１７４】
Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ  ７７００配列検出システム（ＳＤＳ）を用いて、ＲＴ−ＰＣＲ産物の検出を行った。このシステムは、蛍光レポーター色素およびクエンチャー色素で標識されたプローブがＰＣＲ反応の間に処理された場合に、発せられる蛍光を検出する。蛍光の量の増加は、ＰＣＲの各サイクルの間に測定され、ＲＴ−ＰＣＲ産物の量の増加を反映する。詳細には、定量は、閾値サイクルに基づいており、増幅プロットは、定義された蛍光閾値と交差する。サンプルの閾値サイクルを公知の基準と比較することで、異なるサンプルにおいて、相対的なテンプレート濃度の感受性の高い測定が提供される（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ナンバー２（１９９７年１２月１１日））。このデータは、ＡＢＩ  ＳＤＳプログラムバージョン１．７を使用して分析される。相対的なテンプレート濃度は、既知のコピー数のＨＣＶ  ＲＮＡ標準の標準曲線を使用して、ＲＮＡコピー数に変換され得る（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ナンバー２（１９９７年１２月１１日））。
【０１７５】
このＲＴ−ＰＣＲ産物を、以下の標識プローブを使用して検出した：
【０１７６】
【化５４】
2007509057.tif 000050
【０１７７】
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素。
ＴＡＭＲＡ＝クエンチャー色素。
【０１７８】
ＲＴ反応を４８℃で３０分間行い、続いてＰＣＲを行った。ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００配列検出システム上のＰＣＲ反応について使用した熱サイクルのパラメータは、以下の通りであった：９５℃、１０分間の１サイクル、続いて９５℃で１５秒間のインキュベーションと、６０℃で１分間の第２のインキュベーションとを各々含む３５サイクル。
【０１７９】
細胞性ＲＮＡ内の内部の制御分子に対してデータを標準化するために、細胞性メッセンジャーＲＮＡのグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）に関してＲＴ−ＰＣＲを行った。このＧＡＰＤＨコピー数は、使用した細胞株において非常に安定である。ＧＡＰＤＨ  ＲＴ−ＰＣＲを、ＨＣＶコピー数が決定されている同じ正確なＲＮＡサンプルに関して行った。ＧＡＰＤＨプライマーおよびプローブ、ならびにコピー数を決定するために用いる標準は、ＡＢＩ  Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ＴａｑＭａｎアッセイキット（カタログ番号４３１０８８４Ｅ）に含まれている。ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡの比率を使用して、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害について評価される化合物の活性を計算する。
【０１８０】
（実施例２７０）
（レプリコンを含むＨｕｈ−７細胞株におけるＨＣＶ複製のインヒビターとしての化合物の活性（細胞ベースのアッセイ））
Ｈｕｈ−１１−７細胞またはＨｕｈ−９−１３細胞におけるＨＣＶレプリコンのＲＮＡレベルに対する特定の抗ウイルス化合物の効果を、化合物に曝された細胞において、ＧＡＰＤＨに対して標準化したＨＣＶ  ＲＮＡの量（例えば、ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨの比率）を０％阻害コントロールおよび１００％阻害コントロールに曝された細胞に対して比較することによって決定した。詳細には、９６ウェルプレートに５×１０３細胞／ウェルで細胞を播種し、１）１％ＤＭＳＯを含む培地（０％阻害コントロール）、２）培地／１％ＤＭＳＯ中、１００国際単位（ＩＵ／ｍｌ）のインターフェロン−α  ２ｂ、または３）固定濃度の化合物を含む培地／１％ＤＭＳＯのいずれかと共にインキュベートした。次いで、上に記載された通りの９６ウェルプレートを３７℃で３日間（本来のスクリーニングアッセイ）または４日間（ＩＣ５０の決定）インキュベートした。阻害の比率を以下のように定義した：
阻害％＝［１００−（（Ｓ−Ｃ２）／Ｃ１−Ｃ２））］×１００
式中：
Ｓ＝サンプル中のＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡコピー数の比率、
Ｃ１＝０％阻害コントロール（培地／１％ＤＭＳＯ）中のＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡコピー数の比率、
Ｃ２＝１００％阻害コントロール（１００ＩＵ／ｍｌインターフェロン−α  ２ｂ）中のＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡコピー数の比率、
である。
【０１８１】
このインヒビターの用量反応曲線を、連続的に化合物をウェルに添加することによって作成した。この化合物は、３乗にわたる３段階の希釈液であり、特定の化合物の最も高い濃度（１０ｕＭ）で開始し、最も低い濃度（０．０１ｕＭ）で終わる。ＩＣ５０値が曲線上の直線範囲にない場合は、さらなる希釈のシリーズ（例えば、１ｕＭ〜０．００１ｕＭ）を行った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ「ＸＬ  Ｆｉｔ」を使用したＩＤＢＳ活性ベースのプログラムに基づいて、ＩＣ５０を決定した。ここで、Ａ＝１００％阻害値（１００ＩＵ／ｍｌインターフェロン−α  ２ｂ）、Ｂ＝０％阻害コントロール値（培地／１％ＤＭＳＯ）、およびＣ＝曲線の中点（Ｃ＝（Ｂ−Ａ／２）＋Ａとして定義される）である。Ａ、Ｂ、およびＣの値を、上記に記載された９６ウェルプレートの各ウェルにおいて各サンプルについて決定したとおり、ＨＣＶ  ＲＮＡ／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡの比率として表す。各プレートについて、４ウェルの平均を使用して、１００％阻害値および０％阻害値を定義した。
【０１８２】
表２に列挙された化合物の各々は、スキーム１および実施例１〜５で記載された手順を使用して合成することができ、実施例２６９および／または実施例２７０で上記に記載されたようにアッセイすることができる。これらの化合物の多くは、ＨＣＶの阻害に関して１０μＭ未満で活性を示した。より詳しくは、実施例１〜１９５のいくつかの化合物は、４μＭ未満でＨＣＶの阻害を示した。詳細には、本発明の方法および化合物のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の構成の変化は、実施例１〜１９５のものから選択される。さらに、これらの化合物の各々の優れた活性に起因して、これらの化合物の各々は、個々に好ましく、そしてまた、実施例１〜１９５および本明細書において記載される方法の化合物のいずれか、または全てを含む群のメンバーとしても好ましい。これらの化合物の各々はまた、生物学的状態を処置するための医薬の調製において使用するために好ましい。
【０１８３】
従って、いくつかの実施形態において、本発明はまた、ウイルス感染を処置または予防するための医薬を製造する際の、本発明の化合物、立体異性体、または薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【０１８４】
実施例１９６〜２６８の化合物は、実施例２６９および／または実施例２７０のアッセイを使用して、１０μＭ以下の濃度で有効であることは実証されていない。しかし、本明細書中で記載されるアッセイにおいて、より高い濃度（例えば、１０μＭ、２０μＭ、または５０μＭ）でＨＣＶの阻害を生じる化合物が依然として有用であり得る場合、本発明は、１０μＭ以下の活性を有する化合物に限定されることは意図されない。従って、実施例１９６〜２６８の化合物もまた、本発明によって企図される。
【０１８５】
本特許文書において言及された書籍を含む特許、出願、および印刷された刊行物はそれぞれ、本明細書によってその全体が参考として援用されることが意図される。
【０１８６】
当業者は、多数の変更および改変が、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好ましい実施形態に対してなされ得ることを理解する。このような変化物の全ては、本発明の範囲にあることが意図される。
【国際調査報告】
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