(57)【要約】【化１】2007517887.tif 000048          式１  本発明は式（１）の化合物を提供するが、ここで、変数Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは本明細書に定義されたものである。本明細書に記載された式（１）のある種の化合物は、強い抗ウイルス活性を有する。本発明はさらに、Ｃ型肝炎ウイルス複製の、生理活性の強いおよび／または選択的インヒビターである、式（１）の化合物を提供する。本発明はさらに、式（１）の１種または複数の化合物もしくは塩、溶媒和化合物、または、そのような化合物のアシル化プロドラッグ、ならびに１種または複数の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬品組成物も提供する。本発明にはさらに、ある種の感染症を罹患している患者に、疾患の徴候または症状を低減させるのに有効な量の式（１）の化合物を投与することにより、それらの患者を処置する方法も含まれる。それらの感染症には、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染が含まれる。本発明は特に、感染症に罹患しているヒトの患者を処置する方法を含んでいるが、さらには、感染症に罹患している他の動物、例えば家畜や家庭内コンパニオン動物などを処置する方法も包含する。処置方法には、式（１）の化合物を単一の活性薬剤として投与すること、あるいは、式（１）の化合物を１種または複数の他の治療薬と組み合わせて投与することが含まれる。
2007517887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
2007517887.tif 000036
式１
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、
ＸおよびＷは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲであるか、または存在しないかであるが、ここでＲは水素、場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または場合によっては置換された（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または存在しないかであり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＹが存在せず、
ここで、Ｖが存在しない場合には、Ｗは存在せず、
Ａ１は、窒素またはＣＲ１であり、
Ａ２は、窒素またはＣＲ２であり、
Ａ３は、窒素またはＣＲ３であり、
Ａ４は、窒素またはＣＲ４であるが、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の内の１個または２個は窒素であり、
Ｒ１〜Ｒ４は、存在する場合には、独立して以下のものから選択され、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯ２、−ＮＨＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ７単環式ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルであって、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して水素であるか、または、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されているか、または、
Ｒ６とＲ７とが合体して、場合によっては、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を含む、５員〜７員の飽和またはモノ−不飽和複素環式環を形成するが、ここでその５員〜７員の飽和またはモノ−不飽和複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されており、そして、
Ａｒは、場合によっては置換されたアリール、または場合によっては置換されたヘテロアリールである、
化合物または塩。
【請求項２】
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであって、それらのそれぞれが、独立して下記のものから選択される、０〜５個の置換基を用いて置換され、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルオキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）カルボキサミド、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボキサミド、およびＣ１〜Ｃ８アルキルチオ、ならびに、
（ｖ）−ＧＲａ、ここで、
Ｇは、−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｎおよびｍは独立して０、１、２、３、または４）から選択され、そして、
Ｒａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７単環式ヘテロシクロアルキル、モノ−不飽和５員〜７員の複素環式環、９員〜１０員の二環式炭素環基、１個の窒素原子を含む９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
（ｉｖ）および（ｖ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｘが酸素、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｘが酸素、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＸおよびＹが存在しない、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ＶおよびＷが存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＶがＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｗが存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が独立して、
水素、または、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、メチル、またはエチルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ａ１が窒素であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４がＣＲ４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２が窒素であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４がＣＲ４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３が窒素であり、そしてＡ４がＣＲ４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４が窒素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ａ１が窒素であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３が窒素であり、そしてＡ４がＣＲ４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａｒ２が窒素であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４が窒素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ａ１が窒素であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４が窒素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１〜Ｒ４が存在する場合には、それらは独立して、以下のものから選択される、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルであって、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ１〜Ｒ４が、存在する場合には、独立して、以下のものから選択される、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニル、
請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ４が、存在する場合には、独立して、以下のものから選択される、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、およびピリジル、
請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリル、ピラゾロピリミジニル、チエニルピラゾリル、またはベンゾピラニルであって、それらのそれぞれが、以下のものから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換され、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルオキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）カルボキサミド、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボキサミド、およびＣ１〜Ｃ８アルキルチオ、ならびに、
（ｖ）−ＧＲａ、ここで、
Ｇは、−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−、および−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｍ−（ここでｎおよびｍは独立して０、１、２、３、または４である）から選択され、そして、
Ｒａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７単環式ヘテロシクロアルキル、モノ−不飽和５員〜７員の複素環式環、９員〜１０員の二環式炭素環基、１個の窒素原子を含む９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
（ｉｖ）および（ｖ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ａｒが、フェニルまたはピリジルであって、それらのそれぞれが、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）から独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている、
請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
式２の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、
【化２】
2007517887.tif 000037
式２
ここで、
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、そして、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表す、
化合物または塩。
【請求項２４】
式３の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、
【化３】
2007517887.tif 000038
式３
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、そして、
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシまたはＣ３〜Ｃ８アルキルを表すが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されているか、または、
Ｒ１５は、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシを表す、
化合物または塩。
【請求項２５】
式４の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、
【化４】
2007517887.tif 000039
式４
ここで、
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、そして、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基を表すか、または、
Ｒ１２は、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合する５員〜７員の環を表す、
化合物または塩。
【請求項２６】
式５の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、ここで
【化５】
2007517887.tif 000040
式５
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシおよびフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基を表すか、または、
Ｒ１２は、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合する５員〜７員の環を表し、そして、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｍは１または２である、
化合物または塩。
【請求項２７】
式６の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、ここで、
【化６】
2007517887.tif 000041
式６
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、そして、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基を表すか、または、
Ｒ１２は、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合する５員〜７員の環を表す、
化合物または塩。
【請求項２８】
式７の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、
【化７】
2007517887.tif 000042
式７
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基を表すか、または、
Ｒ１２は、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合する５員〜７員の環を表し、そして、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｍは１または２である、
化合物または塩。
【請求項２９】
式８の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、
【化８】
2007517887.tif 000043
式８
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｊは、窒素またはＣＨであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＲ１６、またはＣＨ２であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、そして、
Ｒ１６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物または塩。
【請求項３０】
式９の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、ここで、
【化９】
2007517887.tif 000044
式９
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基を表すか、または、
Ｒ１２は、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合する５員〜７員の環を表し、そして、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｍは０、１または２である、
化合物または塩。
【請求項３１】
式１０の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、ここで、
【化１０】
2007517887.tif 000045
式１０
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基を表すか、または、
Ｒ１２は、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合する５員〜７員の環を表し、そして、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｍは０、１または２である、
化合物または塩。
【請求項３２】
式１１の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、ここで、
【化１１】
2007517887.tif 000046
式１１
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、−ＣＲ１３Ｒ１４−、もしくはＮＲ１６であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒａは、９員〜１０員の二環式炭素環基、または１個の窒素原子を含む９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている、
化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒａが、インダニルまたはキノリニルであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
式１２の、請求項１または２に記載の化合物または塩であって、ここで、
【化１２】
2007517887.tif 000047
式１２
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであり、
ここで、Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０個、１個、または２個は、窒素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表し、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、−ＣＲ１３Ｒ１４−、もしくはＮＲ１６であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして、
Ｒａは、９員〜１０員の二環式炭素環基、または１個の窒素原子を含む９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている、
化合物または塩。
【請求項３５】
ＸおよびＹが共に存在しない、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がすべて水素である、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｒ１〜Ｒ４が、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニル、から選択される、
請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｒ１〜Ｒ４が、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、およびピリジル、から選択される、
請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、
４−［３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−チオウレイド］−安息香酸ブチルエステル、
１−（（３−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（４−ペンチル）−フェニル）チオ尿素、
１−（（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（３−ベンジルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（３−フェニルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（４−ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチル）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フェニルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フルロ−４−ピペリジン−１−イル）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−ベンジルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチル）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フルオロ−４−ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチル）フェニル）−チオ尿素、
１−（７−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−ベンジルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フェノキシ）フェニル）−チオ尿素塩酸塩、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フルオロ−４−ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素塩酸塩、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素塩酸塩、
１−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フェノキシ）−フェニル）−チオ尿素、
１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチルオキシ）−フェニル）−チオ尿素、
１−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フルオロ−４−ペンチルオキシ）−フェニル）−チオ尿素、
１−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（４−ペンチル）−フェニル）−チオ尿素、
１−（４−メトキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フェノキシ）−フェニル）−チオ尿素、
１−（４−メトキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−ベンズオキシ）−フェニル）−チオ尿素、
１−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−ペンチルフェニル）−チオ尿素、
１−（４−メトキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−３−（（３−フルオロ−４−ペンチルオキシ）−フェニル）−チオ尿素、
１−（４−ヒドロキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（４−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（４−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−ペンチルフェニル）−チオ尿素、
１−（４−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−（オクチルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−オクチルフェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−ヘキシルフェニル）−チオ尿素、
１−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（３−ベンジルフェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（３−フェノキシフェネチル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（４−フェニル−ベンジル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（３−フェニル−フェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（４−ベンジルフェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（４−フェニル−フェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−チオ尿素、
１−（３−（４−フェニル−ベンジルオキシ）フェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（３−フェネトキシフェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−チオ尿素、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（４−（ヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（３−（イソキノリン−３−イルメトキシ）フェニル）−チオ尿素、
１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
１−（７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（３−フェノキシフェニル）−チオ尿素、
１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）−チオ尿素、または、
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）チオ尿素、
である、化合物または塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを合わせて含む、医薬品組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、注射可能な流体、エーロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、眼科用溶液、または経皮パッチとして製剤された、請求項４０に記載の医薬品組成物。
【請求項４２】
Ｃ型肝炎感染に罹患している患者を処置するための、容器の中の請求項４０または４１に記載の医薬品組成物および、前記組成物を使用するための取扱説明書をさらに含む、パッケージ。
【請求項４３】
ＨＣＶ複製のレプリコンアッセイにおいて、１０マイクロモル未満のＥＣ５０を示す、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
ＨＣＶ複製のレプリコンアッセイにおいて、１マイクロモル未満のＥＣ５０を示す、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｃ型肝炎感染の処置を必要とする患者に、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、前記患者を処置するための方法。
【請求項４６】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または塩を、リババリンおよびインターフェロンの一方または両方と組み合わせて投与することを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者がヒトの患者である、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療有効量が、患者の血液または血清中のＨＣＶ抗体の数を有意に減少させるのに充分な量である、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または塩を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＣＶレプリコンの複製を阻害するのに充分な濃度で、ＨＣＶに感染した患者に投与することを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏでＨＣＶ複製を阻害するための方法。
【請求項５０】
Ｃ型肝炎感染を処置するための医薬品の生産のための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願特許第６０／５３４，８３９号（２００３年１月６日出願）の優先権を主張するものであり、そのすべてを本明細書に取り入れたものとする。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス薬として有用な、アザベンゾフラン置換されたチオ尿素化合物、特にフラニルピリジニル置換されたチオ尿素誘導体および関連の化合物を提供する。本明細書に開示されたフラニルピリジニル置換されたチオ尿素化合物も含めて、ある種のアザベンゾフラン置換されたチオ尿素化合物は、生理活性が強く、および／またはウイルス複製、特にＣ型肝炎ウイルス複製の選択的インヒビターである。本発明はさらに、１種または複数のアザベンゾフラン置換されたチオ尿素化合物、および１種または複数の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬品組成物を提供する。そのような医薬品組成物には、アザベンゾフラン置換されたチオ尿素化合物を唯一の活性薬剤として含んでいてもよいし、あるいは、アザベンゾフラン置換されたチオ尿素化合物と１種または複数の他の薬学的に活性な薬剤とを組み合わせて含んでいてもよい。本発明はさらに、哺乳類におけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
１９４０年代においては、もともとウイルス性肝炎と呼ばれていた疾患は、２種の別々の障害、すなわち、感染性肝炎（Ａ型肝炎、ＨＡＶ）と同種血清肝炎（Ｂ型肝炎、ＨＢＶ）とに区別されていた。血液製剤の輸血が、ウイルス性肝炎に共通の伝染経路であるということは実証されていた。ＨＢＶはもともと、輸血後肝炎の原因因子であるとみなされていたが、その理由は、その障害の疫学的および臨床的特徴がＨＡＶのそれらとは一致しなかったからである。
【０００４】
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）のためのラジオイムノアッセイがＨＢＶに感染した患者を同定するためのツールとして利用できるようになるやいなや、輸血後肝炎を有する患者のほとんどではＨＢｓＡｇ陰性であることが明らかとなった。したがって、その後は、Ａ型肝炎によってもＢ型肝炎によっても引き起こされないような輸血後肝炎は、非Ａ非Ｂ型肝炎と呼ばれるようになった。
【０００５】
非Ａ非Ｂ型肝炎の原因因子（Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）は、輸血後非Ａ非Ｂ型肝炎を有する患者からの血清を用いて感染させたチンパンジーのＲＮＡおよびＤＮＡから作成されたｃＤＮＡ発現ライブラリーのスクリーニングによって、１９８９年に発見された。ウイルスタンパク質をコードするゲノムの部分を特定するために、非Ａ非Ｂ型肝炎を有する患者からの抗体を用いて、そのライブラリーのスクリーニングが行われた。それら研究者たちが見出したのは、彼らが同定したウイルスが非Ａ非Ｂ型肝炎の症例の大部分の原因となっている、ということであった。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルスは米国における慢性肝疾患の最も有力な原因の一つである。それが、急性ウイルス性肝炎の約１５パーセント、慢性肝炎の６０〜７０パーセント、そして肝硬変、末期肝疾患、および肝癌の５０パーセントまでの原因となっている。およそ４００万人のアメリカ人、言い換えれば米国人口の１．８パーセントが、ＨＣＶに対する抗体（抗ＨＣＶ）を有していて、このウイルスに対して感染が進行中、または以前に感染していることを示している。Ｃ型肝炎が原因の死者は、米国では年間８，０００〜１０，０００人に達すると推定される。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は世界中で起きていて、それが同定される前には、輸血関連の肝炎の主原因とされていた。世界中からの血液ドナー中の抗ＨＣＶの血清罹患率（seroprevalence）は、０．０２％〜１．２３％の間の変動率を示してきた。ＨＣＶはさらに、血液製剤に暴露された個体における肝炎の共通の原因である。過去１０年間では、米国だけでも、ＨＣＶ感染の新規な症例が毎年１５０，０００例に達するものと推定されている。
【０００７】
ＨＣＶ感染の急性期では、通常軽度の症状を伴う。しかしながら、感染した人の内のわずか１５％〜２０％しか、ＨＣＶを排除できないという証拠が提示されている。慢性的な感染を受けた人のグループでは、１０〜２０％の人が、肝硬変として知られる生命が脅かされるような症状に進み、また他の１〜５％の人は、肝細胞癌と呼ばれる肝癌を発症する。残念ながら、感染者の誰もが、これらの生命が脅かされる症状に達するリスクを有しているが、その理由は、患者が究極的にそれらのいずれかの症状に達するかどうかは、誰にも予測できないからである。
【０００８】
ＨＣＶは、小さな、エンベロープに包まれた、一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスで、フラビウイルス科（Flaviviridae family）に属している。このゲノムは、およそ１０，０００のヌクレオチドであって、約３，０００のアミノ酸の単一のポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、宿主細胞およびウイルスプロテアーゼによってプロセシングされて、３種の主構造タンパク質と、ウイルス複製に必要な数種の非構造タンパク質とになる。ゲノム配列がわずかに異なる、いくつかの異なったＨＣＶの遺伝子型が同定されているが、それらはインターフェロンアルファを用いた処置に対する応答の違いに関連している。
【０００９】
ＨＣＶは、感染細胞中の細胞質において、小胞体と密接に会合して複製する。入ってくるプラス鎖センスＲＮＡが放出され、内部開始機構によって翻訳が開始される。内部開始は、ゲノムの５’末端においてシス作用性ＲＮＡエレメントによって指向されるが、いくつかの報告が示唆するところでは、この内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）の完全な活性は、最初の７００ヌクレオチドで認められるが、それは、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）およびオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の最初の１２３のアミノ酸に及んでいる。ＨＣＶのタンパク質産物はすべて、大きな（およそ３０００のアミノ酸）ポリタンパク質のタンパク質分解切断によって産生されるが、それは３種のプロテアーゼ（ホストシグナルペプチダーゼ、ウイルスの自己切断メタロプロテイナーゼ、ＮＳ２、またはウイルスのセリンプロテアーゼ、ＮＳ３／４Ａ）の内の一つによって実施される。それらの酵素の作用が組み合わさって、構造タンパク質（Ｃ、Ｅ１およびＥ２）ならびにウイルスゲノムＲＮＡの複製およびパッケージングに必要な非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）が産生される。ＮＳ５Ｂは、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）であって、このものは、入ってくるゲノムＲＮＡのマイナス鎖コピー（相補性ＲＮＡ、すなわちｃＲＮＡ、このｃＲＮＡが次いで、より多くのプラス鎖センスゲノム／メッセンジャーＲＮＡの、ＮＳ５Ｂによる転写のためのテンプレートとして働く）への変換を受け持っている。
【００１０】
有効なワクチンの必要性が大きいものの、その開発は、近い将来では達成できそうにないが、その理由は、
ｉ）効果的な細胞培養システムおよび小動物モデルが無い、
ｉｉ）中和体液性免疫応答および防御細胞性免疫応答が弱い、
ｉｉｉ）ウイルスの遺伝的変異性が高い、そして、
ｉｖ）ウイルスのプルーフリーディング機構がない、からである。
【００１１】
いくつかの研究機関や研究所が、抗ＨＣＶ薬剤の同定および開発を試みている。現在のところ、ＨＣＶに対する唯一の有効な療法はアルファ−インターフェロンであるが、このものが肝および血液中のウイルス量（ウイルス負荷量）を低減させるのは、全患者の内の極めて少ない割合に限られている。アルファインターフェロンについては、１０年以上前に、ＨＣＶの処置への使用が初めて承認された。アルファインターフェロンは、ウイルス感染に対する応答により作製される宿主タンパク質であって、天然の抗ウイルス活性を有している。しかしながら現在では、インターフェロンの標準の形態は、ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧインターフェロン）に置き換えられている。ＰＥＧインターフェロンは、ポリエチレングリコールの巨大な不活性分子を付加させて化学的に変性した、アルファインターフェロンである。現時点では、最良の療法は、ＰＥＧ化アルファインターフェロンと、広範囲のウイルスに対する活性を有する経口抗ウイルス薬である、ヌクレオシドリババリン（Ribavarin）とを組み合わせた、２４週または４８週のクールであると考えられる。リババリンは、それ自体では、ＨＣＶに対する効果はほとんど無いが、それをインターフェロンに加えることによって、持続応答率が２倍から３倍に上がる。それにもかかわらず、インターフェロン／リババリン組合せ療法に対する応答率は中程度、５０〜６０％の範囲であるが、特定の遺伝子型のＨＣＶ（特に遺伝子型２および３）に対する応答率は、典型的にはそれより高い。処置の間にはＨＣＶ ＲＮＡが陰性となった患者の間でも、療法を停止すると、かなりの割合で再発する。
【００１２】
さらに、それらの薬剤それぞれにおいて、顕著な有害副作用が存在する場合が多い。インターフェロンを投与された患者の多くでは、インフルエンザ様症状を示す。ＰＥＧ化インターフェロンは骨髄抑制現象に関連する。重要なことは、アルファインターフェロンが複数の神経精神的効果を有している点にある。その療法を長期に続けると、顕著な焦燥感、不安、人格変化、うつ病、さらには自殺や急性精神病を引き起こす原因となりうる。インターフェロン療法はまた、薬物依存症またはアルコール依存症の前歴を有する人では、それらの再発にも関連している。
【００１３】
リババリン処置の副作用としては、ヒスタミン様副作用（掻痒感および鼻づまり）および赤血球の投与関連溶血およびヒスタミン様副作用が原因の貧血などが挙げられる。
【００１４】
【特許文献１】英国特許第１４０８１９８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５２６００９号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０８０６２０５号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０４１２０１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０４６０９５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／００７６０１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
総合的に考えると、進行中の現実からは、上述のような欠陥を有さない、効果的で低分子の、Ｃ型肝炎ウイルス複製のインヒビターが顕著に必要とされていることが判る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は式１の化合物（後述）を提供し、本発明には、抗ウイルス活性を有する、ある種のアザベンゾフラン置換されたチオ尿素および関連の化合物が含まれる。本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス複製の、生理活性の強いおよび／または選択的インヒビターである、式１の化合物を提供する。本発明はさらに、式１の１種または複数の化合物もしくは塩、溶媒和化合物、または、そのような化合物のアシル化プロドラッグ、ならびに１種または複数の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬品組成物も提供する。
【００１７】
本発明にはさらに、ある種の感染症を罹患している患者に、疾患の徴候または症状を低減させるのに有効な量の式１の化合物を投与することにより、それらの患者を処置する方法も含まれる。それらの感染症には、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染が含まれる。本発明は特に、感染症に罹患しているヒトの患者を処置する方法を含んでいるが、さらには、感染症に罹患している他の動物、例えば家畜や家庭内コンパニオン動物などを処置する方法も包含する。
【００１８】
処置方法には、式１の化合物を単一の活性薬剤として投与すること、あるいは、式１の化合物を１種または複数の他の治療薬と組み合わせて投与することが含まれる。
【００１９】
本明細書においては、ＨＣＶに感染している患者に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＣＶレプリコン複製を阻害するに充分な濃度の式１の化合物または塩を投与することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでＨＣＶ複製を阻害する方法もまた開示されている。
【００２０】
したがって、第一の態様において本発明には式１の化合物、および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【化１】
2007517887.tif 000003
式１
変数のＡｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは以下に示す定義を有する。
ＸおよびＷは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲであるか、または存在しないかであるが、ここでＲは水素、場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または場合によっては置換された（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または存在しないかである。
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＹは存在しないかであるが、その場合には、Ｖは存在せず、Ｗは存在しない。
Ａ１は、窒素またはＣＲ１であり、Ａ２は、窒素またはＣＲ２であり、Ａ３は、窒素またはＣＲ３であり、そしてＡ４は、窒素またはＣＲ４であるが、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の内の一つまたは二つは窒素である。
Ｒ１〜Ｒ４は（存在している場合には）、独立して以下のものから選択される。水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯ２、−ＮＨＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、モノ−およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ７単環式ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニル、これらのものはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている。
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
Ｒ６およびＲ７は独立して水素であるか、または
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されているか、または、
Ｒ６とＲ７とが合体して、場合によっては、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を含む、５員〜７員の飽和またはモノ−不飽和複素環式環を形成するが、ここでその５員〜７員の飽和またはモノ−不飽和複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
Ａｒは、場合によっては置換されたアリール、または場合によっては置換されたヘテロアリールである。
【００２１】
本明細書に開示されたある種の式１の化合物は、ＨＣＶレプリコンアッセイのようなＨＣＶ複製アッセイにおいて良好な活性を示すが、これについては後に実施例５において言及する。式１の化合物は好ましくは、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいて、約１０マイクロモル以下のＥＣ５０、より好ましくは約１マイクロモル以下のＥＣ５０、さらにより好ましくは約５００ナノモル以下のＥＣ５０を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（化学的説明および用語）
本発明について詳細な説明をする前に、本明細書に使用されるいくつかの用語について定義しておくのが有用であろう。本発明の化合物については、標準的な命名法を用いて記載している。特に断らない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味合いを有している。
【００２３】
式１には、すべてのその部分式（subformulae）が含まれる。例えば、式１には、式２〜１２の化合物が含まれる。いくつかの場合においては、本明細書においては、式１の化合物をアザベンゾフラン置換されたチオ尿素と呼ぶことがある。「アゾベンゾフラン」という用語は、フラニル環に縮合された、ベンゾ類似体、１種または複数の窒素原子を含む６員の芳香環を指すのに用いられる。
【００２４】
ある種の状況下では、式１の化合物には、１種または複数の不斉元素（例えばステレオジェン中心、ステレオジェン軸など）、例えば不斉炭素原子を含んでいて、その化合物が異なった立体異性体の形態をとることが可能となっていてもよい。それらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性な形態となっていてもよい。２個以上の不斉元素を有する化合物の場合には、それらの化合物がさらに、ジアステレオマー混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物では、すべての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることを、理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ−およびＥ−体が起こりうるが、そのような化合物のすべての異性体の形態が、本発明に含まれる。それらの場合、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性体は、光学活性な前駆体からの合成や、ラセミ化合物の分離などを用いた、不斉合成によって得ることができる。ラセミ化合物は、例えば、分離剤の存在下における結晶化や、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィーなどのような、従来からの方法によっても分離させることが可能である。
【００２５】
化合物が様々な互変異性体の形態で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか一つに限定されるのではなく、むしろすべての互変異性体の形態が含まれる。
【００２６】
本発明には、化合物中に存在しうるすべての可能な原子の同位体を有する、式１の化合物が含まれる。同位体には、同一の原子番号ではあるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例を挙げれば、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどがあるが、これらに限定される訳ではない。
【００２７】
本明細書においては、ある種の化合物は、例えば、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ１〜Ａ４、およびＲ５〜Ｒ７などの変数を含む、一般式を用いて記載されている。特に断らない限り、そのような式１におけるそれぞれの変数は、他の変数とは独立して定義される。したがって、ある基が例えば、０〜２Ｒ＊で置換されていると記載されている場合、前記の基は、２個までのＲ＊基で置換されていてよく、それぞれの場合でＲ＊は、Ｒ＊の定義から、それぞれ独立して選択される。さらに、置換基および／または変数の組合せが許されるのは、それらの組合せが安定な化合物を与える場合に限られる。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「置換された」という用語は、指摘された原子または基の上のいずれか１種または複数の水素が、指摘された基から選択されるものによって置換されることを意味するが、ただし、その指摘された原子の通常の原子価を超えるようなことがあってはならない。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）の場合には、原子の上の２個の水素が置換されることとなる。芳香族残基がオキソ基によって置換されている場合には、その芳香環が対応する部分的に不飽和な環に置き換えられる。例えば、オキソによって置換されたピリジル基は、ピリドンである。置換基および／または変数の組合せが許されるのは、それらの組合せが安定な化合物、または有用な合成中間体を与える場合に限られる。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療薬への製剤に耐えうる、充分な堅牢性を有している化合物を意味している。
【００２９】
「場合によっては置換された」という表現は、そのような基が非置換であってもよいし、あるいは、本明細書に開示されているような１種または複数の適当な基によって、利用可能な位置、典型的には１，２、３または４位の内のいずれかの１個または複数で置換されていてもよい、ということを意味している。
【００３０】
「置換された」位置に存在し得る適切な基としては、以下のようなものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、例えばアシルなど）、カルボキサミド、アルキル基（シクロアルキル基を含み、１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子）、アルケニル基およびアルキニル基（１個または複数の不飽和結合を有する基を含み、２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子）、アルコキシ基（１個または複数の酸素結合を有し、１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子）、アリールオキシ、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ、および５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ、アルキルチオ基（１個または複数のチオエーテル結合を有する基を含み、１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子）、アルキルスルフィニル基（１個または複数のスルフィニル結合を有する基を含み、１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子）、アルキルスルホニル基（１個または複数のスルホニル結合を有する基を含み、１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子）、アミノアルキル基（単一の窒素原子または２個以上の窒素原子を有し、１〜約８個または１〜約６個の炭素原子）、アリール（６個以上の炭素と、１個または複数の環を有し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどであって、それぞれの環は置換されていても、非置換であってもよい芳香族）、アリールアルキル（１〜３個の個別または縮合した環と、６〜約１８個の環炭素原子を有するもので、アリールアルキル基の代表的なものがベンジルである）、アリールアルコキシ（１〜３個の個別または縮合した環と、６〜約１８個の環炭素原子を有するもので、アリールアルコキシ基の代表的なものがベンジルオキシである）、または飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環式基（環一つあたり３〜約８員の、１〜３個の個別の環または縮合環を有し、少なくとも一つの環には、１個または複数のＮ、ＯまたはＳ原子を有する）。
【００３１】
二つの文字または記号の間ではない、ダッシュ（「−」）は、置換基が付加している位置を示すのに用いられている。例えば、−（ＣＨ２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、メチレン（ＣＨ２）基の炭素を介して付加している。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「アセチル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３の基である。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は所定の数の炭素原子、一般的には１〜約１２個の炭素原子を有する、分岐状または直鎖状いずれもの飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。本明細書で用いられる場合、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」という用語は、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本明細書において、他の基との関連で「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」という用語、例えば（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルが使用されている場合には、その指示された基、この場合にはアリールが、共有単結合によって直接結合されている（Ｃ０）か、または所定の数の炭素原子、この場合には１〜約４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合されているか、のいずれかである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。本明細書に記載されるアルキル基は、典型的には、１〜約１２個の炭素原子を有する。好適なアルキル基は、低級アルキル基であって、１〜約８個の炭素原子、１〜約６個の炭素原子、または１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基、例えばＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、１個または複数の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指すが、それらの不飽和結合は、安定でさえあれば、その鎖の中のいかなる位置にあってもよい。本明細書に記載されるアルケニル基は、典型的には、２〜約１２個の炭素原子を有する。好適なアルケニル基は、低級アルケニル基であって、２〜約８個の炭素原子を有するアルケニル基、例えばＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、およびブテニル基などが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指し、それらの三重結合は、安定でさえあれば、その鎖の中のいかなる位置にあってもよく、例えばエチニルやプロピニルである。本明細書に記載されるアルキニル基は、典型的には、２〜約１２個の炭素原子を有する。好適なアルキニル基は、低級アルキニル基であって、２〜約８個の炭素原子を有するアルキニル基、例えばＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基である。
【００３６】
「アルコキシ」という用語は、酸素の橋かけ（−Ｏ−）を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する先に定義されたアルキル基を指す。「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、t−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシ、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３７】
「アルケニルオキシ」という用語は、酸素の橋かけ（−Ｏ−）を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する先に定義されたアルケニル基を指す。アルケニルオキシ基の例としては、プロプ−１−エニルオキシおよびブテ−１−エニルオキシ、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３８】
「アルカノイル」という用語は、ケト橋かけ（−（Ｃ＝Ｏ）−）を介して結合した、先に定義されたアルキル基を指す。アルカノイル基は、所定の数の炭素原子を有するが、ケト基の炭素も、その炭素原子の数に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「アルカノイルオキシ」という用語は、酸素の橋かけ（−Ｏ−）を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する先に定義されたアルカノイル基を指す。アルカノイルオキシ基の例としては、式ＣＨ３（ＣＨ２）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−の基などが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミド」という用語は、式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の基を指すが、ここで、前記アルキル１基およびアルキル２基は独立して、先に定義された、所定の数の炭素原子を有するアルキル基から選択される。モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミドはさらに、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（アルキル１）および−Ｎ（アルキル２）（Ｃ＝Ｏ）（アルキル１）、カルボキサミド基を指すが、ここで、その結合点は窒素原子にあり、ここで、前記アルキル１基およびアルキル２基は独立して、先に定義された、所定の数の炭素原子を有するアルキル基から選択される。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「モノ−および／またはジ−アルキルスルホンアミド」という用語は、式−ＮＨＳＯ２（アルキル１）および−Ｎ（アルキル２）ＳＯ２（アルキル１）の基を指すが、ここで、前記アルキル１基およびアルキル２基は独立して、先に定義された、所定の数の炭素原子を有するアルキル基から選択される。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキル−（ＳＯ）−を意味するが、ここで前記アルキル基は、所定の数の炭素原子を有する、先に定義されたアルキル基である。アルキルスルフィニル基の一例は、エチルスルフィニルである。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル−（ＳＯ２）−を意味するが、ここで前記アルキル基は、所定の数の炭素原子を有する、先に定義されたアルキル基である。アルキルスルホニル基の一例は、メチルスルホニルである。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−を意味するが、ここで前記アルキル基は、所定の数の炭素原子を有する、先に定義されたアルキル基である。アルキルチオ基の一例は、メチルチオである。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、ケトの橋かけ（−（Ｃ＝Ｏ）−）を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する先に定義されたアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニル基のアルコキシ残基は、所定の数の炭素原子を有しているが、ケト橋かけの炭素はその数には含まれない。例えば、Ｃ３アルコキシカルボニル基は、式ＣＨ３（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、または（ＣＨ３）２（ＣＨ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「アミノアルキル」という用語は、所定の数の炭素原子を有し、少なくとも１個のアミノ置換基（−ＮＨ２）を用いて置換された、先に定義されたアルキル基である。アミノアルキル基と言った場合、本明細書に記載した他の基と同様に、それがさらに置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「モノ−および／またはジ−アルキルアミノ」という用語は、二級または三級アルキルアミノ基を指すが、ここで前記アルキル基は先に定義されたものであって、所定の数の炭素原子を有する。アルキルアミノ基が結合している点は、窒素の上である。それらのアルキル基は独立して選択される。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノなどが挙げられる。「モノ−および／またはジアルキルアミノアルキル」基という用語は、所定の数の炭素原子を有するアルキル結合基を介して結合されているモノ−および／またはジ−アルキルアミノ基であって、例えばジ−メチルアミノエチル基である。三級アミノ置換基は、式Ｎ−Ｒ−Ｎ−Ｒ’の命名法によって示すことができるが、ここで基ＲおよびＲ’はいずれも、単一の窒素原子に結合されている。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「モノ−および／またはジ−アルキルアミノアルキル」という用語は、所定の炭素原子を有するアルキル結合基を介して結合されている、先に記載されたモノ−および／またはジ−アルキルアミノ基を指す。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、一つまたは複数の芳香環に炭素だけが含まれている芳香族基を指す。そのような芳香族基は、炭素もしくは非炭素原子または基を用いてさらに置換されていてもよい。典型的なアリール基には、１個または２個の、独立しているか、縮合されているか、またはペンダントした環と、６〜１２個の環原子を含むが、環のメンバーとしてはヘテロ原子を含まない。アリール基と言った場合、それが置換されていてもよい。そのような置換としては、縮合した５員〜７員の飽和環式基などが挙げられるが、それには、場合によってはＮ、ＯおよびＳから独立して選択された１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えば３，４−メチレンジオキシ−フェニル基がある。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）、およびビ−フェニルなどが挙げられる。
【００５０】
「（アリール）アルキル」という用語においては、アリールとアルキルは先に定義されたものであって、その結合点はアルキル基の上にある。「（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」という用語は、共有単結合を介して直接結合している（アリールＣ０アルキル）か、または、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している、アリール基を指す。「（アリール）アルキル」という用語には、ベンジル、フェニルエチル、およびピペロニルが含まれるが、これらに限定される訳ではない。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、所定の数の炭素原子、通常は３〜約１０個の環炭素原子を有する、単環式または多環式飽和炭化水素環基を指す。単環式シクロアルキル基は典型的には、３〜約８個の炭素環原子、または３〜約７個の炭素環原子を含む。多環式シクロアルキル基は、２または３個の縮合クロアルキル環、または橋かけもしくはかご形シクロアルキル基を有する。シクロアルキル置換基は、置換された窒素原子または炭素原子にペンダントされていてもよいが、２個の置換基を有する置換された炭素原子に結合されている場合には、シクロアルキル基はスピロ基として結合されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、さらには、橋かけまたはかご形の飽和環基、例えばノルボルナンまたはアダマンタン、などが挙げられる。
【００５２】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語においては、シクロアルキルとアルキルは先に定義されたものであって、その結合点はアルキル基の上にある。この用語に含まれるのは、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルメチルなどであるが、これらに限定される訳ではない。「（シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル」という用語は、直接共有単結合を介するか（すなわち、（シクロアルキル）Ｃ０アルキル）、または１〜約２個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合されている、シクロアルキル基を指す。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキルカルボキサミド」という用語は、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−結合基を介して結合された、先に定義されたシクロアルキル基を指すが、ここで、前記シクロアルキル基は窒素原子に共有結合的に結合されている。
【００５４】
「９員〜１０員の二環式炭素環基」という用語は、二環で、全部で９個または１０個の環原子を有し、環のメンバーがすべて炭素であるような、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環基を指す。例としては、ナフチル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。本明細書に記載のある種の実施態様においては、９員〜１０員の二環式炭素環基は、その中の２個の環の内の１個以下が芳香族の基である。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、所定の数の炭素原子を有し、１個またはそれ以上、一般には許容される最大の数のハロゲン原子までのハロゲン原子で置換された、分岐状および直鎖状の両方のアルキル基を指す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチル、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００５６】
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋かけを介して結合された、先に定義されたハロアルキル基を指す。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、１〜３個、好ましくは１〜２個の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるような、安定な５員〜７員の単環式芳香族環か、または１〜３個好ましくは１〜２個の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるような、少なくとも１個の５員〜７員の芳香族環を含む、安定な二環式または三環式の系である。ヘテロアリール基の中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、それらのヘテロ原子は互いに隣接することはない。そのヘテロアリール基の中のＳおよびＯ原子の合計数が２以下であるのが好ましい。芳香族ヘテロサイクルの中のＳおよびＯ原子の合計数が１以下であるのが好ましい。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソオキサゾリル、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１〜約３個のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和単環式基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、およびＳ環原子を含み残りの原子が炭素である、飽和二環式環構造、を指す。単環式ヘテロシクロアルキル基は、４〜約８個の環原子、より典型的には５〜７個の環原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル基は典型的には、約５〜約１２個の環原子を有する。ある種の場合においては、ヘテロシクロアルキル基のサイズは、その基が含む環の炭素原子の数で示される。例えば、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル基には、２〜約７個の環炭素原子を含み、残りの環原子（環１個あたり約３個まで）はＮ、Ｏ、およびＳから選択される。好適なヘテロシクロアルキル基としては、Ｃ２〜Ｃ７単環式ヘテロシクロアルキル基、およびＣ５〜Ｃ１０の二環式ヘテロシクロアルキル基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基などが挙げられる。
【００６０】
「５員〜７員の飽和またはモノ−不飽和複素環式環」という用語は、５〜７個の環原子を有し、場合によっては１個の不飽和結合、例えばアルケニルまたはアルキニル結合を含む、環式基を指す。５員〜７員の飽和またはモノ−不飽和複素環式環には、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子が含まれる。飽和である、そのような環の例としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびピロリジンなどが挙げられる。モノ−不飽和である、そのような基の例としては、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび２，３−ジヒドロオキサゾールなどが挙げられる。
【００６１】
「９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基」という用語は、２個の環を有し、合計して９または１０個の環原子で、１〜約４個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、残りの環原子が炭素である、飽和、部分的不飽和および芳香族環基を指す。その例としては、キノリニル、ジヒドロキノリニル、およびインドリルなどが挙げられる。本明細書に記載したある種の実施態様においては、その９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基には、１個の環窒素原子を含み、残りの環原子が炭素である。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、「イミノ」基とは、式Ｃ＝Ｎの基であって、ここでその炭素原子がさらに２個の単結合を含む。「アルキルイミノ」基には、イミノ基の窒素原子に共有結合的に結合された、先に定義されたアルキル基が含まれる。特に記す場合には、そのアルキルイミノ基のアルキル基部分が、場合によっては置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「チオカルボニル」基とは、式Ｃ＝Ｓの基であって、ここでその炭素原子がさらに２個の単結合を含む。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」という用語には、開示された化合物の誘導体も含まれるが、ここでその親化合物は、非毒性のその酸塩または塩基塩を合成することによって変性されており、またさらに、そのような化合物およびそのような塩の薬学的に許容される溶媒和化合物も指す。薬学的に許容される塩としては、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸または有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の、慣用される非毒性の塩および四級アンモニウム塩なども含まれる。例えば、慣用される非毒性の酸塩の例を挙げれば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの、および、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトオキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４）などから調製される塩、などがある。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性残基から、慣用される化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、それらの化合物の遊離の酸の形態のものを、化学量論量の適切な塩基（たとえは、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させるか、または、それらの化合物の遊離の塩基の形態のものを、化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような反応は典型的には、水中、有機溶媒中、またはそれら両者の混合物中で実施される。一般的には、非水媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが、実施可能であれば、好ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）第１７版（マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）、ペンシルバニア州イーストン（Easton, Pa.））、ｐ．１４１８（１９８５）に見出すことができる。
【００６５】
「プロドラッグ」という用語には、哺乳動物の被験体に投与したときに、例えばプロドラッグの代謝処理によって、式１の化合物となるすべての化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、式１の化合物中の官能基（例えばアルコール基またはアミン基）の酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩および類似の誘導体などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００６６】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者に投与したときに、症状の改善のような治療的効果を得るのに有効な量、例えば、ウイルス感染の症状を低下させるのに有効な量、好ましくは、ＨＣＶ感染の症状を低下させるのに有効な量を意味する。ある種の状況においては、ウイルス感染に罹患している患者が、感染されたという症状を示さないこともあり得る。したがって、化合物の治療有効量はさらに、患者の血液、血清、または組織内のウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルを顕著に増大、または顕著に減少させることを防ぐのに充分な量でもある。ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの顕著な増大または顕著な減少とは、スチューデントのｔ検定において、ｐ＜０．０５となる統計的有意性を示すような、標準的なパラメーター試験において統計的に有意とされる各種検出可能な変化である。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、「レプリコン」という用語には、主としてそれ自体の制御下で複製が可能な、各種の遺伝子要素、例えばプラスミド、コスミド、バクミド（bacmid）、ファージまたはウイルスが含まれる。レプリコンは、ＲＮＡであってもＤＮＡであってもよく、また１本鎖であっても２本鎖であってもよい。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「核酸」または「核酸分子」という用語は、各種のＤＮＡまたはＲＮＡ分子（１本鎖または２本鎖のいずれでもよい）を指し、１本鎖の場合には、その相補配列分子は直鎖状であっても、環状であってもよい。核酸分子について論ずる場合、特定の核酸分子の配列または構造は、５’から３’の方向に配列する通常の慣例に従って、本明細書においても記述することとする。
【００６９】
（ウイルスインヒビター）
本発明は、先にも説明した式１の化合物および塩を提供するが、
【化２】
2007517887.tif 000004
式１
ここで、変数Ａｒは以下のように定義される。
Ａｒは、独立して下記のものから選択される、０〜５個の置換基を用いて置換された、アリールまたはヘテロアリールである。
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルオキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）カルボキサミド、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボキサミド、およびＣ１〜Ｃ８アルキルチオ、ならびに、
（ｖ）−ＧＲａ、
Ｇは、−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｍ−（ここでｎおよびｍは独立して０、１、２、３、または４である）から選択され、そしてＲａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７単環式ヘテロシクロアルキル、モノ−不飽和５員〜７員の複素環式環、９員〜１０員の二環式炭素環基、１個の窒素原子を含む９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
（ｉｖ）および（ｖ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている。
【００７０】
［変数Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹ］
本発明には、Ｘが酸素、Ｙが−ＣＨ２−である、式１の化合物および塩が含まれる。
【００７１】
本発明には、Ｘが酸素、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、式１の化合物および塩が含まれる。
【００７２】
本発明にはさらに、ＸおよびＹが存在しない、式１の化合物および塩が含まれる。
【００７３】
本発明には、ＶおよびＷが存在しない、式１の化合物および塩が含まれる。
【００７４】
本発明には、ＶがＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｗが存在しない、式１の化合物および塩が含まれる。
【００７５】
［変数Ａ１〜Ａ４］
本発明には、Ａ１が窒素であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４がＣＲ４である、式１の化合物および塩、例えば、式１−Ａの化合物および塩が含まれる。
【化３】
2007517887.tif 000005
式１−Ａ
【００７６】
本発明にはさらに、Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２が窒素であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４がＣＲ４である、式１の化合物、例えば、式１−Ｂの化合物および塩が含まれる。
【化４】
2007517887.tif 000006
式１−Ｂ
【００７７】
本発明には、Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３が窒素であり、そしてＡ４がＣＲ４である、式１の化合物、例えば、式１−Ｃの化合物および塩が含まれる。
【化５】
2007517887.tif 000007
式１−Ｃ
【００７８】
本発明には、Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４が窒素である、式１の化合物、例えば、式１−Ｄの化合物および塩が含まれる。
【化６】
2007517887.tif 000008
式１−Ｄ
【００７９】
本発明には、Ａ１が窒素であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３が窒素であり、そしてＡ４がＣＲ４である、式１の化合物、例えば、式１−Ｅの化合物および塩が含まれる。
【化７】
2007517887.tif 000009
式１−Ｅ
【００８０】
本発明には、Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２が窒素であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４が窒素である、式１の化合物、例えば、式１−Ｆの化合物および塩が含まれる。
【化８】
2007517887.tif 000010
式１−Ｆ
【００８１】
本発明には、Ａ１が窒素であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４が窒素である、式１の化合物、例えば、式１−Ｇの化合物および塩が含まれる。
【化９】
2007517887.tif 000011
式１−Ｇ
【００８２】
本発明には、式１の化合物および塩が含まれるが、ここで、Ｒ１〜Ｒ４が存在する場合には、それらは独立して、以下のものから選択される。
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルであって、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている。
【００８３】
本発明にはさらに、式１の化合物および塩が含まれるが、ここで、Ｒ１〜Ｒ４が存在する場合には、それらは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択される。
【００８４】
本発明にはさらに、式１の化合物および塩が含まれるが、ここで、Ｒ１〜Ｒ４が存在する場合には、それらは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、およびピリジルから選択される。
【００８５】
［変数Ｒ５］
本発明には、Ｒ５が水素またはメチルである、式１の化合物および塩が含まれる。
【００８６】
［変数Ｒ６およびＲ７］
本発明には、Ｒ６およびＲ７が独立して水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている、式１の化合物および塩が含まれる。
【００８７】
本発明にはさらに、Ｒ６およびＲ７が独立して水素、メチル、またはエチルである、式１の化合物および塩が含まれる。
【００８８】
［変数Ａｒ］
本発明には、Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリル、ピラゾロピリミジニル、チエニルピラゾリル、またはベンゾピラニルであるが、それらのそれぞれが、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）から独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている、式１の化合物および塩が含まれる。
【００８９】
本発明にはさらに、Ａｒがフェニルまたはピリジルであって、それらのそれぞれが、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）から独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている、式１の化合物および塩が含まれる。
ここで、
（ｉｉｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、を表し、
（ｉｖ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルオキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）カルボキサミド、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）カルボキサミド、およびＣ１〜Ｃ８アルキルチオ、を表し、
（ｖ）は−ＧＲａを表すが、ここでＧは、−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−、および−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｍ−（ここでｎおよびｍは独立して０、１、２、３、または４である）から選択され、そしてＲａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７単環式ヘテロシクロアルキル、モノ−不飽和５員〜７員の複素環式環、９員〜１０員の二環式炭素環基、１個の窒素原子を含む９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択される。（ｉｖ）および（ｖ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている。
【００９０】
ある種の実施態様においては、本発明は以下に示す式２〜１２の化合物および塩に関する。
【００９１】
【表１】
2007517887.tif 000012
【００９２】
【表２】
2007517887.tif 000013
【００９３】
【表３】
2007517887.tif 000014
【００９４】
ここで、
Ａ１〜Ａ４は先に述べた定義に該当する。
Ａ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’は独立して、窒素またはＣＨであるが、ここでＡ８、Ａ８’、Ａ９、およびＡ９’の内の０、１、または２個は、窒素である。
Ｒ５は、水素またはメチルである。
Ｒ６およびＲ７は、水素またはメチルである。
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表す。それらの置換基は、それらが結合される環のいずれの水素とも置換することができる。例えば、Ａ８がＣＨの場合、Ｒ１１を水素原子と置き換えることができ、その場合Ａ８はＣＲ１１となる。
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を表すか、または式４〜７および式９〜１０の化合物においては、Ｒ１２は、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合された５員〜７員の酸素含有環を表していてもよい。ある種の実施態様においては、その５員〜７員の酸素含有環がヘテロシクロアルキル環である。
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して水素またはメチルであり、ｍは、０、１、または２である。
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６アルキルを表すが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
Ｒ１６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
式８においては、Ｊは窒素またはＣＨであり、Ｑは、Ｏ、ＮＲ１６、またはＣＨ２である。
式１１および１２において、Ｑは存在しないか、またはＯ、−ＣＲ１３Ｒ１４−、もしくはＮＲ１６であり、Ｒａは９員〜１０員の二環式炭素環基であるかまたは、１個の窒素原子を含む９員〜１０員の二環式ヘテロ環式基であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。ある種の実施態様においては、Ｒａはインダニルまたはキノリニルであり、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【００９５】
Ｒ１２が、１個または２個の酸素原子を含み、それが結合しているフェニルに縮合された５員〜７員の環であるような、式４〜７および式９〜１０の化合物の例としては、次式のものが挙げられる。
【００９６】
【化１０】
2007517887.tif 000015
（式４の化合物であって、Ｒ１２が、それが付いているフェニルに縮合されている１個の酸素を含む５員環である）
【００９７】
【化１１】
2007517887.tif 000016
（式５の化合物であって、Ｒ１２がメチルと、それが付いているフェニルに縮合されている２個の酸素原子を含む５員環を表している）
【００９８】
【化１２】
2007517887.tif 000017
（式６の化合物であって、Ｒ１２がメトキシと、それが付いているフェニルに縮合されている２個の酸素原子を含む６員環を表している）
【００９９】
【化１３】
2007517887.tif 000018
（式７の化合物であって、Ｒ１２が、それが付いているフェニルに縮合されている１個の酸素原子を含む６員環を表している）
【０１００】
本発明には、上述の式２〜１２の化合物および塩が含まれるが、ここで、Ｒ１〜Ｒ４が存在する場合には、それらは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択される。
【０１０１】
本発明にはさらに、上述の式２〜１２の化合物および塩が含まれるが、ここで、Ｒ１〜Ｒ４が存在する場合には、それらは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、およびピリジルから選択される。
【０１０２】
本発明には、ＸおよびＹが存在しない、上述の式２〜１２の化合物および塩が含まれる。
【０１０３】
本発明には、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がすべて水素である、式２〜１２の化合物および塩も含まれる。
【０１０４】
本明細書で説明した変数、例えばＡ１〜Ａ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＡｒの定義を各種組み合わせた式１の化合物は、本発明の範囲の内に含まれる。例えば、式１の化合物であって、Ａ１が窒素であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、そしてＡ４がＣＲ４であって、ここでＲ２〜Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、およびピリジルから独立して選択される。そしてＡｒがフェニルまたはピリジルであり、それらのそれぞれが、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）から独立して選択される、０〜５個の置換基を用いて置換されている。
【０１０５】
いかなる特定の理論にも捕らわれることを欲しないが、式１の化合物の抗ＨＣＶ活性は、それらがＨＣＶレプリコンの複製を阻害する能力に起因していると考えられる。好適な式１の化合物は、ＨＣＶ複製のＨＣＶレプリコンベースのアッセイ、例えば実施例５において得られるアッセイにおいて、約１０マイクロモル以下のＥＣ５０、より好ましくは約１マイクロモル以下のＥＣ５０、あるいは約５００ナノモル以下のＥＣ５０を示す。
【０１０６】
好適な式１の化合物はある種の薬理学的特性を有する。そのような特性としては、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合性、および所望のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ半減期などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０１０７】
本発明には、パッケージされた医薬製剤が含まれる。そのようなパッケージされた製剤には、容器（container）に入れた１種または複数の式１の化合物または塩を含む医薬品組成物、およびＣ型肝炎感染（ＨＣＶ感染）に罹患している患者を処置するためのその組成物の使用に関する説明書が含まれる。
【０１０８】
（医薬製剤）
式１の化合物および塩はニートな化学物質として投与することも可能ではあるが、医薬品組成物または製剤として投与するのが好ましい。したがって、本発明は、式１の化合物または薬学的に許容される塩、さらには１種または複数の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、アジュバント、希釈剤、またはその他の成分を併せて含む医薬製剤を提供する。
【０１０９】
一般式１の化合物は、経口的にか、外用的にか、非経口的にか、吸入またはスプレー法によるか、舌下的にか、経皮的にか、バッカル投与的にか、直腸的にか、眼科用溶液としてか、またはその他の手段によって、慣用される非毒性の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、アジュバント、およびビヒクルを含む、投与単位製剤の形で投与することができる。
【０１１０】
本発明の主題の化合物に加えて、本発明の組成物には、動物に投与するのに適した、薬学的に許容されるキャリア、１種または複数の配合適性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化物質を含んでいてもよい。キャリアは、処置される動物に投与するのに適したものとするために充分な高い純度と低毒性を有していなければならない。キャリアは不活性であってもよいし、あるいはそれ自体が薬学的にメリットを有していてもよい。化合物と組み合わせて使用する場合のキャリアの量は、その化合物の単位投与量あたりに投与する物質の実用的な量を与えるのに充分なものとする。
【０１１１】
薬学的に許容されるキャリアまたはそれらの成分としては、糖類、例えばラクトース，グルコースおよびスクロース、デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム，エチルセルロースおよびメチルセルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、固形滑沢剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、例えばラッカセイ油，綿実油，ゴマ油，オリーブ油およびトウモロコシ油、ポリオール、例えばプロピレングリコール，グリセリン，ソルビトール，マンニトールおよびポリエチレングリコール、アルギン酸、乳化剤、例えばツイーン（TWEEN）、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、着色剤、着香剤、打錠剤、安定剤、抗酸化剤、保存剤、パイロジェンフリー水、等張生理食塩液、およびリン酸塩緩衝溶液が挙げられる。
【０１１２】
具体的には、全身投与のための薬学的に許容されるキャリアとしては、糖類、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩液、およびパイロジェンフリー水などが挙げられる。非経口投与のために適したキャリアとしては、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油などが挙げられる。
【０１１３】
医薬品組成物の中には、本発明の化合物の活性を実質的に妨害しないような、任意成分の活性薬剤が含まれていてもよい。
【０１１４】
その薬学的に許容される塩、エステルまたはその他の誘導体も含めた、本発明の１種または複数の化合物の有効濃度を、適切な薬学的キャリア、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルと混合する。化合物が充分な溶解度を示さない場合には、化合物を可溶化させるための方法を使用してもよい。そのような方法は当業者には公知であるが、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような共溶媒を使用したり、例えばツイーン（Tween）のような界面活性剤を使用したり、重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させたりすることが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。化合物の誘導体、例えばその化合物の塩またはその化合物のプロドラッグを使用して、有効な医薬品組成物を処方することも可能である。
【０１１５】
式１の（単一または複数の）化合物を混合または添加することにより、得られる混合物を、溶液、懸濁液、乳化液などとすることができる。得られる混合物の形態は、目的とする投与形態および選択されたキャリアまたはビヒクル中へのその化合物の溶解度を含めたいくつかの因子に依存する。疾患の症状、障害または処置される状態を改良するのに充分な有効濃度は、実験的に求めることができる。
【０１１６】
一般式１の化合物を含む医薬品組成物は、経口的に使用するのに適した形態であってもよく、例えば、錠剤、トローチ錠、口中剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードおよびソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などが挙げられる。経口的に使用することを目的とした組成物は、医薬品組成物を生産するための、当業者公知のいかなる方法に従って調製してもよく、そのような組成物には、医薬品的に洗練されて口当たりの良い製剤を得るための、１種または複数の添加剤、例えば甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤などが含まれていてもよい。
【０１１７】
経口製剤には、０．１〜９９％の間の本発明の化合物、通常は少なくとも約５％（重量％）の本発明の化合物を含む。いくつかの実施態様においては、約２５％〜約５０％、または５％〜７５％の本発明の化合物を含む。
【０１１８】
［液体製剤］
本発明の化合物は、例えば水性または油性懸濁剤、水剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤のような、経口液体製剤に組み入れることができる。さらに、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水またはその他適切なビヒクルと組み合わせることを目的とした、乾燥製剤として提供することも可能である。そのような液体製剤には、慣用される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガー、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノステアレート、またはアラビアゴム）、非水系ビヒクル（例えば食用油（例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、シリルエステル類、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）などが含まれる）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）などが含まれる。
【０１１９】
経口投与組成物にはさらに、液状溶液、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤、なども含まれる。そのような組成物を製剤するのに適した、薬学的に許容されるキャリアは、当業者には周知である。経口製剤には、保存剤、着香剤、甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン、味覚付与剤および着色剤が含まれていてもよい。
【０１２０】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のためのキャリアの典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水などが挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方することができる。そのような製剤には、粘滑剤がさらに含まれていてもよい。
【０１２１】
［懸濁剤］
懸濁剤のための、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（AVICEL）ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムなどが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート（polysorbate）８０などが挙げられ、そして典型的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１２２】
水性懸濁剤には、（１種または複数の）有効成分物質に、水性懸濁剤を生産するのに適した賦形剤が組み合わせて含まれている。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロプロピルメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ポリビニルピロリドン，トラガカントゴムおよびアラビアゴム、分散剤または湿潤剤、天然由来のホスファチド、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、もしくは、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくは、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールサブスティチュート（polyoxyethylene sorbitol substitute）、もしくは、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンサブスティチュート（polyethylene sorbitan substitute）などであってもよい。水性懸濁剤にはさらに、１種または複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどが含まれていてもよい。
【０１２３】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば流動パラフィンの中に懸濁させて、製剤することができる。油性懸濁剤には、増粘剤、例えばみつ蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールが含まれていてよい。先に述べたような甘味剤、および着香剤を加えて、口当たりの良い経口製剤を得ることもできる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることによって、保存することが可能である。
【０１２４】
［乳剤］
本発明の医薬品組成物はさらに、水中油型乳剤の形態とすることも可能である。その油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、天然由来のゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然由来のホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどを挙げることができる。
【０１２５】
［分散剤］
水を添加することによって、水性懸濁剤を調製するのに適した分散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤との混合物として、有効成分を与えることができる。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に先に述べたものの中に実例が挙げられている。
【０１２６】
［錠剤およびカプセル剤］
錠剤に典型的に含まれるものとしては、不活性な希釈剤として慣用される、薬学的に配合適性のあるアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロース、崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどがある。潤滑剤、例えば二酸化ケイ素を用いて、粉体混合物の流動特性を改良することができる。着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ色素を添加して、外観を改良することができる。甘味剤および着香剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーは、チュアブル錠のためには有用なアジュバントである。カプセル剤（時間放出および徐放性製剤を含む）は典型的には、先に開示した１種または複数の固形の希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、例えば味、コスト、貯蔵安定性など、二次的な考慮事項に依存することも多い。
【０１２７】
そのような組成物は、慣用される方法、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性のコーティングを用いて、コーティングすることも可能であって、それによって、本発明の主題の化合物を、所望の局所投与部位の近傍の消化管の中で放出させたり、所望の効果を延長させるために様々な時間に放出させたりする。そのような剤型としては典型的には、１種または複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラジット（Eudragit）コーティング、ワックスおよびセラックなどが含まれるが、これらに限定される訳ではない。
【０１２８】
経口的に使用するための製剤ではさらに、硬質ゼラチンカプセル剤として存在させることができるが、そこでは、有効成分を、不活性な固形の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン、または軟質ゼラチンカプセルなどと混合するが、ここで有効成分は、水または油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する。
【０１２９】
［注射剤および非経口製剤］
医薬品組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁液の形態とすることも可能である。この懸濁液は、公知の方法に従い、先に述べたような、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して処方することができる。さらに、無菌注射製剤は、非毒性の注射剤として非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とすることができる。使用可能な、受容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油（fixed oil）が、溶媒または懸濁媒体として慣用される。この目的のためには、合成モノ−またはジグリセリドを含めて、各種の無菌不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の製剤においては有用である。
【０１３０】
式１の化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与することも可能である。非経口製剤の投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、クモ膜下注射または輸液技術などが挙げられる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁させても、あるいはビヒクルに溶解させてもよい。局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクル中に溶解させることも、好都合である。非経口投与のための組成物においては、キャリアが全組成物の少なくとも約９０重量％を占める。
【０１３１】
［坐剤］
式１の化合物はさらに、薬物を直腸から投与するための坐剤の形態で投与することも可能である。それらの組成物は、その薬物を、適切な非刺激性賦形剤と混合して製剤するが、その賦形剤は、常温では固形であるが直腸体温では液状となって、そのために直腸内で融解して薬物を放出する。そのような物質としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３２】
［外用処方］
本発明の化合物は、局所（local）または外用（topical）投与のために製剤することが可能であるが、そのような使用法としては、例えば、ゲル剤、クリーム剤、およびローション剤の形態で皮膚および粘膜（例えば眼の中）に外用投与するため、および眼または大槽内投与または髄腔内投与のためのものがある。本発明の外用剤組成物は、いかなる形態であってもよく、例えば水剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、乳剤、清浄剤、モイスチャライザー、スプレー剤、皮膚用パッチ剤などが挙げられる。
【０１３３】
そのような水剤は、０．０１％〜１０％等張溶液、ｐＨを約５〜７として、適切な塩類と共に処方することができる。本発明の化合物は、経皮パッチとして経皮投与のための処方とすることも可能である。
【０１３４】
有効成分化合物を含む外用剤組成物は、当業者公知の各種のキャリア物質と共に混合することが可能であるが、そのようなものとしては、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチルなどが挙げられる。
【０１３５】
外用剤のキャリアに使用するのに適したその他の物質としては、例えば、皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤および粉体などが挙げられる。単独または１種または複数の物質の混合物として使用することが可能な、これらの各種の物質のそれぞれの例を以下に挙げる。
【０１３６】
皮膚軟化剤、例えばステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、およびミリスチルミリステート、噴射剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素、溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチン、ならびに、粉体、例えば、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム類、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学変性マグネシウムアルミニウムシリケート、有機変性モンモリロナイトクレー、水和アルミニウムシリケート、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレート。
【０１３７】
本発明の化合物はさらに、リポソーム送達系の形態で外用投与することも可能であるが、そのような形態としては、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルが挙げられる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成させることができる。
【０１３８】
［その他の製剤］
本発明の主題化合物の全身送達を達成させるのに有用なその他の組成物としては、舌下剤、バッカル剤および経鼻剤などが挙げられる。そのような組成物には典型的には、１種または複数の可溶性の充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール、ならびに結合剤、例えばアラビアゴム、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。先に開示された、潤滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および着香剤もまた含まれていてよい。
【０１３９】
吸入のための組成物は典型的には、水剤、懸濁剤または乳剤の形態で得ることができ、それらは、乾燥粉末としてか、または慣用される噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いたエーロゾルの形態で、投与される。
【０１４０】
［さらなる成分］
本発明の組成物は、場合によっては、活性エンハンサーを含んでいてもよい。そのような活性エンハンサーは、本発明の化合物の抗菌効果を増強するための、各種の方法で機能する、広い範囲の分子から選択することができる。活性エンハンサーの具体的なタイプとしては、経皮吸収促進剤および吸収エンハンサーなどが挙げられる。
【０１４１】
本発明の医薬品組成物には、本発明の化合物の抗菌または治療効果を増強するための、各種の方法で機能する、広い範囲の分子から選択することが可能な追加の活性薬剤を含んでいてもよい。それらの任意の他の活性薬剤を存在させる場合には、典型的には、本発明の組成物の中に約０．０１％〜約１５％の範囲のレベルで含まれる。いくつかの実施態様においては、約０．１％〜約１０重量％の組成物が含まれる。他の実施態様においては、約０．５％〜約５重量％の組成物が含まれる。
【０１４２】
［パッケージされた製剤］
本発明には、パッケージされた医薬製剤が含まれる。そのようなパッケージされた製剤には、容器に入れた１種または複数の式１の化合物または塩を含む医薬品組成物、および微生物感染に罹患している動物（典型的にはヒト）を処置したり、動物における微生物感染を防ぐための、その組成物の使用に関する説明書が含まれる。
【０１４３】
前述のすべてにおいて、本発明の化合物は、単独でもあるいは混合物としてでも投与することができ、その組成物には、効能のために適宜、追加の薬剤または賦形剤がさらに含まれていてもよい。
【０１４４】
（処置方法）
本発明には、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を処置するための方法が含まれ、そのためには、ウイルス感染に罹患している患者に１種または複数の式１の化合物の有効量を投与する。式１の化合物の有効量とは、ウイルス感染の症状を低減させるのに充分な量とする。別な考え方として、式１の化合物の有効量とは、患者の組織または体液内で検出されるウイルスまたはウイルス抗体の量を有意に低下させるのに充分な量であってもよい。
【０１４５】
処置の方法には、式１の化合物を、ＨＣＶ感染に伴う黄疸、疲労、暗色尿、腹痛、食欲不振、および吐き気の症状を低減または軽減させるのに充分な量で投与することが含まれる。
【０１４６】
式１の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害することによって、ＨＣＶの疾患過程を寛解するものと考えられる。本明細書により提供される化合物は、独立して、ウイルス複製を阻害することに加えて、殺ウイルス性を有していて活性なウイルスを実際に死滅させる。提供される化合物はさらに、殺ウイルス性活性と複製の阻害を組み合わせて含むメカニズムを通して機能することができる。
【０１４７】
本発明に包含される処置の方法には、式１の化合物を単独の活性薬剤として投与すること、および式１の化合物を、１種または複数の他の活性薬剤、例えば他の抗ウイルス薬、特にＨＣＶ感染に対して有効な抗ウイルス剤と併用して投与することが含まれる。本発明には、１種または複数の式１の化合物を、ＰＥＧ−インターフェロン、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ２ｂ、リババリン（Ribavarin）（レベトール（REBETOL））、天然インターフェロン、アルブフェロン（Albuferon）、インターフェロン−アルファ−２ｂ組換え体（イントロン（INTRON））インターフェロンベータ−１ａ、ＩＬ−１０、インターフェロンガンマ−１ｂ、アマンタジン（AMANTADINE）、またはザダキシム（ZADAXIM）と併用して投与することが含まれる。Ｃ型肝炎感染の処置方法には、特に式１の化合物を単一の活性薬剤として投与すること、および方法の組合せで投与することが含まれるが、その場合、式１の化合物を、リババリン（Ribavarin）および／またはインターフェロン、例えばＰＥＧ−インターフェロン、またはインターフェロン−アルファ−２ｂ組換え体と組み合わせて投与する。
【０１４８】
処置の方法にはさらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＣＶレプリコン複製を阻害するための充分な濃度の式１の化合物を投与することによって、ＨＣＶに感染した患者においてｉｎ  ｖｉｖｏでのＨＣＶ複製阻害することが含まれる。患者に投与する化合物の「充分な濃度」とは、患者系において感染と戦うのに利用される化合物の濃度を意味する。そのような濃度は実験的に、例えば化合物の血中濃度のアッセイによるか、または理論的に、バイオアベイラビリティを計算することにより、求めることができる。
【０１４９】
１日あたり体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ（患者１名あたり１日あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）のオーダーの用量水準が、上述の症状の処置には有用である。単回投与剤型を製造するためにキャリアと組み合わせることが可能な有効成分の量は、処置されるホストと具体的な投与形態に依存して変化するであろう。投与単位剤型には一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性薬剤を含むであろう。
【０１５０】
投与の頻度も、使用する化合物および処置すべき具体的な疾患に依存して変化しうる。しかしながら、ほとんどの感染症の処置においては、１日４回以下の投与が好ましく、１日あたり１回または２回またはそれ以下の頻度であるのが特に好ましい。
【０１５１】
しかしながら、具体的に個々の患者に合わせた用量レベルは、多くの因子に依存することは理解すべきであって、そのような因子としては、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せ、ならびに、治療している具体的な疾病の重症度などが挙げられる。
【０１５２】
（化合物の合成）
本発明の化合物の調製方法を、以下の実施例１で説明する。当業者ならば、本発明に包含される化合物を製造するために、その出発物質を変更したり、追加の工程を用いたりすることが可能であることは、理解するであろう。
【実施例】
【０１５３】
（合成スキーム）
【化１４】
2007517887.tif 000019
【０１５４】
本発明の化合物を調製するための一般的な方法をスキームＩに示し、以下の合成例により説明する。スキームから判るように、酸塩化物（または酸臭化物）１を、適切な溶媒中で、金属チオシアネートまたはアンモニウムチオシアネートと反応させて、対応するアシルイソチオシアネート２を得る。２の化合物を適切な一級（Ｒ６＝Ｈ）または二級アミン３と反応させると、アシルチオ尿素４が得られる。所望により、さらに化合物４をアルキル化させることにより、一般式１の化合物が得られる。別な方法として、一般式１の化合物は、一級（Ｒ６＝Ｈ）または二級アミド５を塩基で処理し、次いで得られたアニオンを適切な置換イソチオシアネート６と反応させることによって、アシルチオ尿素７を得ることにより、調製することもできる。所望により、さらに化合物７をアルキル化させることにより、一般式１の化合物が得られる。
【０１５５】
酸塩化物を形成させるための反応は一般的には溶媒中で実施する。この場合に好適な溶媒とは、その反応条件下では変化しない不活性な有機溶媒である。そのようなものとしては、好ましくは、エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラニル、もしくは三級ブチルメチルエーテル、ハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは鉱油留分、ニトロメタン、またはアセトニトリル、などが挙げられる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。
【０１５６】
酸塩化物と、アンモニウムチオシアネートまたはカリウムチオシアネートとの反応は典型的には、溶媒中で実施されるが、ここでその無機チオシアネートは中程度の溶解性を有している。いくつかの場合では、水を加えて溶解度を上げてもよい。添加する水の百分率は、１パーセント〜９０パーセントの間で変化させうるが、典型的には５０％（ｖ／ｖ）が最も好ましい。
【０１５７】
他のアルカリチオシアネート、例えばリチウムチオシアネートを用いることも可能である。リチウムチオシアネートはテトラヒドロフラン中への溶解度が高いので、水性成分の使用を少量に抑えることができる。当業者には周知のことであるが、セシウム、ルビジウム、ストロンチウム、およびバリウムはすべて、チオシアネートに対する対イオンとすることができる。
【０１５８】
（実施例１：４−［３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−カルボニル）−チオウレイド］−安息香酸ブチルエステル（化合物１）の調製）
【化１５】
2007517887.tif 000020
【０１５９】
塩化フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中のアンモニウムチオシアネート（２００ｍｇ、約３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌する。４−アミノ安息香酸ブチル（１８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加える。撹拌を室温で一夜続ける。溶媒を乾燥させて乾固し、その残分を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて希釈する。その生成物を濾過し、水およびメタノールを用いて洗浄し、乾燥させる。
【０１６０】
（実施例２：３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）ベンゼナミン（化合物２）の調製）
【化１６】
2007517887.tif 000021
【０１６１】
（実施例３：１−（（２−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−イル−カルボニル）−３−（３−フルオロ−４−ペンチルオキシ）−フェニル）チオ尿素（化合物３）の調製）
【化１７】
2007517887.tif 000022
【０１６２】
化合物３の１−（（２−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−イル−カルボニル）−３−（３−フルオロ−４−ペンチルオキシ）−フェニル）チオ尿素を、先に図で示した合成経路により調製する。化学薬品はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Company）から購入し、溶媒はフィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific）から購入する。すべての反応を、所定の温度で、窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気で実施する。
【０１６３】
図に示したように、フリルアクリル酸（化合物４、５．０ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６．０５ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）の存在下に、乾燥アセトン（５０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（４．８３ｍＬ、５０．７２ｍｍｏｌ）を用いて処理する。室温で１時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３．５３ｇ、５３０３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その懸濁液を１時間撹拌する。その反応混合物を、氷水（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、ベンゼン（７０ｍＬ×３）を用いて抽出する。無水硫酸ナトリウムを用いてその有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して減容する（約６０ｍＬ）。得られたアジド化合物（５）のベンゼン溶液を、予め１８０℃に加熱しておいたジフェニルメタン（４０ｍＬ）およびトリブチルアミン（７ｍＬ）溶液に添加する。添加を調節して、温度が１７０℃を下回らないようにしなければならない。添加が完了したら（約２．５時間）、その反応混合物を冷却して室温とし、一夜静置する。得られた黄色の沈殿物を濾過により集め、ヘキサンを用いて洗浄すると、フロピリドン（６）が得られる。
【０１６４】
フロピリドン（化合物６、３．２６ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）を用いて還流温度で３時間処理する。冷却してから、その暗色の溶液を氷の中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝約９の塩基性とする。その混合物を、クロロホルムを用いて抽出する。クロロホルムを蒸発させてから褐色の油状物を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、クロロフロピリジンが黄色結晶性の固形物（７）として得られる。
【０１６５】
酢酸（２０ｍＬ）中、還流温度で、クロロフロピリジン（化合物７、１．２７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を亜鉛（３．２３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を用いて処理すると、約４時間後には出発物質が消失する。その反応溶液を濾過して、固形物を除去する。その濾液を濃縮し、その残分を水に溶解させる。１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性としてから、その混合物を、塩化メチレンを用いて抽出する。蒸発させると黄色の油状物が残るので、それを、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、フロピリジン（８）が黄色の油状物として得られる。
【０１６６】
フロピリジン（化合物８、０．７１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．８６ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理する。３０分後に乾燥二酸化炭素をその反応混合物の中に通し、３時間かけて温度を徐々に上げて室温とする。その混合物を濃縮乾固する。その残分を、水（約１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出する。その水層を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝約３の酸性とし、一夜冷蔵庫の中で保存する。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、アザベンゾフランカルボン酸（９）が白色の粉末として得られる。
【０１６７】
アザベンゾフランカルボン酸（化合物８、０．０５４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＭＦ（１滴）の存在下、塩化オキサリル（０．０５８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて処理する。その反応溶液を０℃で２時間撹拌すると、気泡の発生が無くなる。その反応混合物を蒸発乾固させると、酸塩化物１０が得られるので、それを、脱水アセトン（３ｍＬ）の中で、室温で１時間、アンモニウムチオシアネート（０．０５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて処理する。アセトン中のアシルイソチオシアネート、３−フルオロ−４−ペントキシアニリン（０．０５９１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、スキーム２に示したようにして、別途合成したもの）をその反応混合物に加え、その混合物を室温で２時間撹拌する。ロータリーエバポレーターでアセトンを蒸発させ、その残分を、１０％重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を用いて希釈する。固形物を濾過し、水、メタノールを用いて洗浄し、乾燥させると、化合物１２が黄色の粉末（０．０９５８ｇ）として得られる。
【０１６８】
化合物１２（０．０８６３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／エーテル（２．０Ｍ、０．２１５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。３０分間撹拌してから、溶媒を蒸発させると、最終製品の、１−（（２−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−イル−カルボニル）−３−（３−フルオロ−４−ペンチルオキシ）−フェニル）チオ尿素（３）が黄色の粉末として得られる。
【０１６９】
反応生成物の同定には、ＮＭＲ（ブルーカー（Bruker）、３００ＭＨｚ）およびＭＳを使用する。ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：０．９９（３Ｈ）、１．４０〜１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ、ＮＨ）、１２．０３（ｓ，１Ｈ、ＮＨ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（フィニガン（Finnigan）ＭＳＱ、一重項四極子（single quadrupole））：４０２（Ｍ＋１）４４３（Ｍ＋＋１＋ＡＣＮ）。
【０１７０】
（実施例４．式１のさらなる化合物の調製）
表１に示した化合物を、スキーム１および実施例１〜３に開示の方法により調製する。表１に示した化合物のいくつかについては、ＬＣ−ＭＳにより分析した。それらの化合物については、保持時間と、Ｍ＋１イオンの質量とを示している。保持時間（ｔＲ）は、３０から１００％Ｂまで３．００分で増加させるグラジエント法により測定したものであるが、ここで緩衝液Ａは、水中０．１％トリフルオロ酢酸、緩衝液Ｂは、アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸である。分析用フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）Ｃ８カラムを使用し、流速は２．５ｍＬ／分であった。すべてのＨＰＬＣ／ＭＳ分析データは、波長２２０ｎｍで、ギルソン（Gilson）１５１ＵＶ／ＶＩＳ検出器、その後にサーモフィニガン・サーベイヤー（ThermoFinnigan Surveyor）ＭＳＱを用いて観察したものである。
【０１７１】
【表４】
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【０１７２】
【表５】
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【０１７３】
【表６】
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【０１７４】
【表７】
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【０１７５】
【表８】
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【０１７６】
【表９】
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【０１７７】
【表１０】
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【０１７８】
【表１１】
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【０１７９】
【表１２】
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【０１８０】
【表１３】
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【０１８１】
【表１４】
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【０１８２】
【表１５】
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【０１８３】
【表１６】
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【０１８４】
（実施例５．ＨＣＶ複製を阻害する化合物を同定するためのアッセイ）
本明細書において特許請求される化合物について、ＨＣＶレプリコン構成物（HCV replicon construct）をすでに組み込んである培養細胞の中における、Ｃ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力の試験をする。そのＨＣＶレプリコン系については、バルテンシュレーガー（Bartenschlager）らの報告がある（サイエンス（Science）、第２８５巻、ｐ．１１０〜１１３（１９９９））。そのレプリコン系はｉｎ  ｖｉｖｏでの抗ＨＣＶ活性を予測するものであって、一様にヒトにおいて活性のある化合物は、そのレプリコンアッセイにおいても活性が認められる。
【０１８５】
このアッセイにおいては、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、各種の濃度の被検化合物を用いて処理すると、その被検化合物のＨＣＶレプリコンの複製を抑制する能力を確認することができる。陽性対照としては、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、各種の濃度の、公知のＨＣＶ複製のインヒビターであるインターフェロンアルファを用いて処理する。レプリコンアッセイ系には、レプリコンそのものの成分としてネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）が含まれ、それによって宿主細胞におけるレプリコンの遺伝性産物の転写を検出する。その中でＨＣＶレプリコンが活発に複製している細胞は、高レベルのＮＰＴを有しているが、このＮＰＴのレベルは、ＨＣＶの複製に比例する。その中でＨＣＶレプリコンが複製をしていない細胞もまた低レベルのＮＰＴを有してはいるが、ネオマイシンを用いて処理すると生存できない。そのそれぞれの試料のＮＰＴレベルは、捕捉ＥＬＩＳＡを使用して測定する。
【０１８６】
その中にレプリコン構成物が組み入れられているＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する化合物の能力を試験するためのプロトコルを以下に示す。
【０１８７】
［５Ａ．ＨＣＶレプリコンおよびレプリコンの発現］
ＨＣＶゲノムは単一のＯＲＦからなり、それは３０００アミノ酸ポリタンパク質をコードする。そのＯＲＦは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する非翻訳領域によって５’側に隣接され、そしてウイルス複製のために必要な高度保存配列（３’−ＮＴＲ）によって３’側に隣接される。ウイルス感染において必要な、構造タンパク質は、ＯＲＦの５’末端の近傍に配置されている。ＮＳ２〜ＮＳ５Ｂと呼ばれている、非構造タンパク質がＯＲＦの残りを占めている。
【０１８８】
ＨＣＶレプリコンには、５’−３’、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ｎｅｏ）遺伝子、脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ（ＨＣＶ配列ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの翻訳を支配する）、および３’−ＮＴＲが含まれる。ＨＣＶレプリコンの配列は、ＧｅｎＢａｎｋに登録されている（受入番号：ＡＪ２４２６５２）。
【０１８９】
レプリコンは、エレクトロポレーションのような標準的な方法を用いて、Ｈｕｈ−７細胞にトランスフェクトされる。
【０１９０】
［５Ｂ．細胞の維持］
機器および材料としては、Ｈｕｈ−７ＨＣＶレプリコン含有細胞、維持培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍＬ）、および５００マイクログラム／ｍＬのジェネティシン（Geneticin）（Ｇ４１８）を用いて補充されたＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地））、スクリーニング培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍＬ）を用いて補充されたＤＭＥＭ）、９６ウェルの組織培養プレート（平底）、９６ウェルのプレート（Ｕ底、薬物希釈用）、陽性対照のためのインターフェロンアルファ、固定試薬（例えば、メタノール：アセトン）、一次抗体（ウサギ抗−ＮＰＴＩＩ）、二次抗体：Ｅｕ−Ｎ１ｌ、および増強溶液（enhancement solution）などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０１９１】
ＨＣＶレプリコン含有細胞は、それらの密度が適切である場合には、高レベルのウイルスＲＮＡレプリコン複製を与える。過剰なコンフルエンシー（Over-confluency）は、ウイルスＲＮＡ複製の低下の原因となる。したがって、細胞は、５００マイクログラム／ｍＬのＧ４１８の存在下に、対数期における増殖を維持しなければならない。一般的には、１週間に２度、細胞を１：４〜６希釈するべきである。細胞の維持は、以下のようにして実施する。
【０１９２】
ＨＣＶレプリコン含有細胞を顕微鏡下で観察して、細胞の増殖が充分であることを確認する。ＰＢＳを用いて細胞を１回リンスし、２ｍＬのトリプシンを添加する。細胞／トリプシン混合物を、ＣＯ２インキュベーター中３７℃で３〜５分間インキュベートする。インキュベーションが済んだら、１０ｍＬの完全培地を加えて、トリプシン処理反応を停止させる。細胞を穏やかに流して、１５ｍＬの遠心管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間遠心処理する。トリプシン／培地溶液を除く。培地（５ｍＬ）を加え、細胞を慎重に混合する。その細胞を計数する。
【０１９３】
次いでその細胞を、９６ウェルのプレートの上に、６０００〜７５００細胞／１００マイクロリットル／ウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍＬ／プレート）の密度で播種する。次いでそのプレートを、５％ＣＯ２インキュベーターの中で、３７℃でインキュベートする。
【０１９４】
播種後約２４時間後に顕微鏡下に細胞を観察してから、薬物を添加する。計数および希釈が正確に実施されていれば、細胞は６０〜７０％コンフルエントとなって、ほとんど全部の細胞がウェルの中に均等に付着し拡がっている筈である。
【０１９５】
［５Ｃ．被検化合物を用いたＨＣＶレプリコン含有細胞の処理］
ＨＣＶレプリコン含有細胞を、ＰＢＳを用いて１回リンスしてから、２ｍＬのトリプシンを添加する。細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で３〜５分間インキュベートする。１０ｍＬの完全培地を加えて、反応を停止させる。細胞を穏やかに流して、１５ｍＬの遠心管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間遠心処理する。トリプシン／培地溶液を除き、５ｍＬの培地（５００ｍＬのＢＲＬカタログ＃１２４３０−０５４からのＤＭＥＭ（高グルコース））、５０ｍＬの１０％ＦＢＳ、５％のジェネティシン（Geneticin）Ｇ４１８（５０ｍｇ／ｍＬ、ＢＲＬカタログ＃１０１３１−０３５）、５ｍＬのＭＥＭ非必須アミノ酸（１００×、ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）および５ｍＬのペン−ストレップ（pen−strep）（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８）を加える。その細胞と培地を慎重に混合する。
【０１９６】
細胞を、スクリーニング培地（５００ｍＬのＤＭＥＭ（ＢＲＬ＃２１０６３−０２９）、５０ｍＬのＦＢＳ（ＢＲＬ＃１００８２−１４７）および５ｍＬのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ＃１１１４０−０５０））を用い、６０００〜７５００細胞／１００μＬ／９６ウェルプレートのウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍＬ／プレート）の密度でプレート培養する。プレートを、５％ＣＯ２インキュベーター中に３７℃で一夜入れておく。
【０１９７】
［５Ｄ．アッセイ］
翌朝に、薬物（被検化合物またはインターフェロンアルファ）を、９６ウェルＵ底プレートの中で、スクリーニングのために選択される最終的な濃度に応じて、培地またはＤＭＳＯ／培地を用いて希釈する。一般的には、１０マイクロモル濃度〜０．０３マイクロモル濃度の範囲の中の６濃度で被検化合物を適用する。被検化合物の希釈液１００μＬを、ＨＣＶレプリコン細胞が含まれる９６ウェルプレートのウェルに加える。薬物を加えない培地をいくつかのウェルに加えて陰性対照とする。ＤＭＳＯが細胞の増殖に影響を与えることは、公知である。したがって、単一用量スクリーニングの場合で、ＤＭＳＯで希釈した薬物を使用する場合には、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンアルファ）のウェルを含めたすべてのウェルで、同一濃度のＤＭＳＯを含むようにしなければならない。それらのプレートを、加湿した３７℃の５％ＣＯ２環境で３日間インキュベートする。
【０１９８】
第４日に、ＮＴＰＩＩアッセイの定量を行う。培地をプレートから流し、そのプレートは、２００μＬのＰＢＳで１回洗浄する。次いでＰＢＳをデカントさせ、プレートを紙タオルで軽く抑えて残存しているＰＢＳをすべて除く。１ウェルあたり１００μＬの、予め冷却した（−２０℃）メタノール：アセトン（１：１）を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで細胞を固定し、そのプレートを−２０℃に３０分間置いておく。
【０１９９】
固定溶液をプレートから流し、そのプレートを（約１時間かけて）完全に風乾させる。乾燥させた細胞層の外観を記録し、目視により、有毒なウェルの中の細胞密度を評価付けする。別な方法として、後述のＭＳＴアッセイを使用して細胞の生存率を評価する。
【０２００】
２００μＬのブロッキング溶液（ＰＢＳ中、１０％ＦＢＳ、３％ＮＧＳ）を用い、室温で３０分かけて、ウェルをブロックする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液中に１：１０００に希釈したウサギ抗−ＮＰＴＩＩを、それぞれのウェルに１００μＬずつ加える。次いでそのプレートを、室温で４５〜６０分間インキュベートする。インキュベーションが済んだら、ＰＢＳ−０．０５％ツイーン（Tween）−２０の溶液を用いて、ウェルを６回洗浄する。ブロッキング緩衝剤中で１：１５，０００に希釈した、ユウロピウム（ＥＵ）−抱合ヤギ抗ウサギ（Europium (EU)-conjugated goat anti-rabbit）の１００μＬを、それぞれのウェルに加え、室温で３０〜４５分間インキュベートする。そのプレートを再び洗浄し、１００μＬの増強溶液（パーキン・エルマー（Perkin Elmer）＃４００１−００１０）をそれぞれのウェルに加える。それぞれのプレートを、プレート振盪機中で３分間振盪（約３０ｒｐｍ）させる。それぞれのウェルからブラックプレートに、９５μＬ移し、パーキン・エルマー（Perkin−Elmer）ビクター（VICTOR）プレートリーダー（ＥＵ−ランス（EU−Lance））により、ＥＵのシグナルを定量測定する。
【０２０１】
［試験結果］
表１に示した化合物について上記のアッセイにより試験を行ったところ、１０マイクロモル濃度未満のＥＣ５０値で、ＨＣＶレプリコンの複製を阻害することが判った。
【０２０２】
（実施例６．細胞毒性アッセイ）
レプリコン複製における減少が、非特異的な毒性よりもむしろＨＣＶレプリコンに対する化合物の活性に起因するということを確証するために、アッセイを用いて化合物の細胞毒性を定量的に試験する。
【０２０３】
［実施例６Ａ．細胞毒性に関する細胞タンパク質アルブミンアッセイ］
細胞タンパク質アルブミンの測定によって、細胞毒性の１種のマーカーが得られる。細胞アルブミンアッセイから得られるタンパク質レベルを使用することによってもまた、化合物の抗ウイルス活性のノーマリゼーション・リファレンス（normalization reference）を得ることができる。タンパク質アルブミンアッセイにおいては、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、各種濃度のヘリオキサンチン（helioxanthin、高濃度では細胞毒性を有することが知られている化合物）を用いて３日間処理する。細胞を溶解し、その細胞溶解物を用いて、室温（２５℃〜２８℃）で３時間かけて、プレートに結合したヤギの抗アルブミン抗体と結合させる。次いでそのプレートを、１×ＰＢＳを用いて６回洗浄する。結合していないタンパク質を洗い流してから、マウスのモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを適用して、そのアルブミンをプレートの上に結合させる。次いでホスファターゼラベルした、抗マウスＩｇＧを使用して、その複合体を二次抗体として検出する。
【０２０４】
［実施例６Ｂ．細胞毒性に関するＭＴＳアッセイ］
さらに細胞生存率もまた、セルタイター・９６・アクエイアス・ワン・ソリューション・セル・プロリフェレーション・アッセイ（CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Solution Cell Proliferation Assay）（ウィスコンシン州マディソン（Madison, ＷI）のプロメガ（Promega）製）の、生存細胞数を求めるための比色アッセイにより、求めることができる。この方法では、メーカーの取扱説明書に従って、細胞を固定する前に、それぞれのウェルに、１０〜２０μＬのＭＴＳ試薬を加え、そのプレートを３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。インキュベーションの時間の間に、生細胞がＭＴＳ試薬をホルマザン生成物に転化させるが、このものが４９０ｎｍにおいて吸光する。したがって、４９０ｎｍの吸光度が、その培養の生細胞の数に直接比例する。
【０２０５】
細胞毒性を求めるための、細胞アルブミンとＭＴＳ法を直接比較することにより、以下のようにして得ることができる。細胞を、各種の濃度の被検化合物またはヘリオキサンチン（Helioxanthin）を用いて３日間処理する。上述のようなアルブミンの検出のための溶解をさせる前に、メーカーの取扱説明書に従ってＭＴＳ試薬をそれぞれのウェルに加え、３７℃でインキュベートしてから、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。次いで上述のようにして、細胞アルブミンの定量を実施する。
【０２０６】
（実施例７．医薬製剤）
実施例７Ａ〜７Ｇは、式１の化合物を含む医薬品組成物の実施例である。略号の「Ｖ．Ｉ．」は、本発明の式１のウイルスインヒビター化合物を指す。
【０２０７】
［実施例７Ａ．経口ドロップ］
約６０℃〜約８０℃で、５グラムのＶ．Ｉ．を、５ｍＬの２−ヒドロキシプロパン酸および１５ｍＬのポリエチレングリコールに溶解させる。冷却して約３０℃〜４０℃としてから、３５０ｍＬのポリエチレングリコールを加え、その混合物を充分に撹拌した。次いで、２５ｍＬの精製水中の１７．５ｇのナトリウムサッカリンの溶液を加える。着香料およびポリエチレングリコールを撹拌しながら、容積５００ｍＬとするのに充分な量（q.s.、quantity sufficient）で加え、１０ｍｇ／ｍＬのＶ．Ｉ．を含む経口ドロップ溶液を得る。
【０２０８】
［実施例７Ｂ．カプセル剤］
２０グラムのＶ．Ｉ．、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムのデンプン、５６グラムのラクトース、０．８グラムのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２グラムのステアリン酸マグネシウムを合わせて、激しく撹拌する。得られた混合物を次いで、１０００個の適切な硬化ゼラチンカプセルの中に、それぞれが２０ｍｇの有効成分を含むように、充填する。
【０２０９】
［実施例７Ｃ．フィルムコート錠剤］
錠剤のコアの調製：１０グラムのＶ．Ｉ．、５７グラムのラクトース、および２０グラムのデンプンをよく混合してから、水（約２０ｍＬ）中の０．５グラムのドデシル硫酸ナトリウムと１．０グラムのポリビニルピロリドン（コリドン・Ｋ（KOLLIDON-K）９０）の溶液を用いて湿らせる。その湿潤粉体混合物を、篩別、乾燥、再篩別を行う。次いで、１００グラムのミクロクリスタリンセルロース（アビセル（AVICEL））および１５グラムの水素化植物油（ステロテックス（STEROTEX））を添加する。全体をよく混合し、圧縮製剤により錠剤とし、それぞれが１０ｍｇの有効成分を含む１０００個の錠剤を得る。
【０２１０】
コーティング：１５ｍＬのジクロロメタン中のエチルセルロース（０．５グラム、エトセル（ETHOCEL）２２ＣＰＳ）を、７．５ｍＬの変性エタノール中のメチルセルロース（１．０グラム、メトセル（Methocel）６０ＨＧ、商標）の溶液に加える。次いで、７．５ｍＬのジクロロメタンと０．２５ｍＬの１，２，３−プロパントリオールを加える。ポリエチレングリコール（１．０グラム）を溶融させて、７．５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、セルロース含有溶液に添加する。オクタデカン酸マグネシウム（０．２５グラム）、０．５グラムのポリビニルピロリドン、および３．０ｍＬの濃縮着色懸濁液（オパスプレー（OPASPRAY）Ｋ−１−２１０９）を加え、その混合物全体をホモジナイズさせる。この混合物を用いて、コーティング装置の中で錠剤のコアをコーティングする。
【０２１１】
［実施例７Ｄ．注射剤溶液］
（ｉ）１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、約０．５Ｌの沸騰水に溶解させる。冷却して約５０℃としてから、４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール、および４グラムのウイルスインヒビターを、撹拌しながら加える。その溶液を冷却して室温とし、注入用の水を充分な量加えて、Ｖ．Ｉ．を４ｍｇ／ｍＬ含む溶液とする。その溶液を濾過により滅菌し、滅菌容器に充填する。
【０２１２】
（ｉｉ）本発明のＶ．Ｉ．の酸塩１００．０ｇを、沸騰水に溶解させる。冷却して約５０℃としてから、撹拌しながら３７．５グラムの乳酸（９０重量％）を加える。その溶液を冷却して室温とし、水を加えて１Ｌとする。その溶液を濾過により滅菌し、滅菌容器に充填する。
【０２１３】
（ｉｉｉ）本発明のＶ．Ｉ．の酸塩５．００ｇを、沸騰水に溶解させる。冷却して約５０℃としてから、撹拌しながら２．２０グラムの乳酸（９０重量％）を加える。その溶液を冷却して室温とし、水を加えて１００ｍＬとする。
【０２１４】
［実施例７Ｅ．ゲル剤］
本発明の化合物または塩は、外用投与のためのゲル剤の形態とすることもできる。
【０２１５】
ゲル剤は、室温でベンジルアルコールの中にＶ．Ｉ．（０．２ｇ〜５．０ｇ）を懸濁させることにより調製する。ヒドロキシプロピルセルロース（２．５グラム）および脱イオン水（１００ｇとするに充分な量）の混合物を、撹拌しながらその懸濁液に加える。
【０２１６】
［実施例７Ｆ．クリーム剤］
第Ｉ相には、ソルビタンモノステアレート（２．０ｇ）、ポリオキシエチレン（２０ｇ）ソルビタンモノステアレート（１．５ｇ）、合成鯨蝋（３．０ｇ）、セチルステアリルアルコール（１０．０ｇ）および２−オクチルドデカノール（１３．５ｇ）が含まれる。その第Ｉ相混合物を加熱して７５℃とし、撹拌、混合する。
【０２１７】
第ＩＩ相にはＶ．Ｉ．（１．０ｇ）を含む。第ＩＩ相を第Ｉ相に加え、撹拌、懸濁させる。
【０２１８】
第ＩＩＩ相にはベンジルアルコール（１．０ｇ）および脱イオン水（１００ｇとするに充分な量）が含まれる。第ＩＩＩ相を加熱して７５℃とし、第ＩＩ相に加える。そのクリーム剤を激しく混合し、撹拌を続けながら徐々に冷却して室温とする。冷却して室温となったら、そのクリーム剤をホモジナイズする。
【０２１９】
［実施例７Ｇ．スプレー剤］
実施例７Ｄに従って調製した活性化合物溶液または懸濁液は、スプレーに加工することも可能である。そのためには、例えば、６０〜９０％の活性化合物溶液を、２０〜４０％の通常の噴射剤、例えばＮ２、Ｎ２Ｏ、ＣＯ２、プロパン、ブタン、ハロゲノ炭化水素などと混合する。
【国際調査報告】
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