(57)【要約】  限定されるものではないが、例えば磁性ナノ粒子のような磁性粒子（１５）の存在を検出又は決定するデバイス及び方法が開示されている。特に、本発明は磁性粒子の検出のための集積化された又はチップ上の磁気センサ素子（１１）に関するものである。本発明のデバイス及び方法は、高信号対雑音比及び低電力消費を提供し、外部磁界を必要としない。これらデバイス及び方法は、マイクロアレイ又はバイオチップ上の生物学的分子の結合の磁気的検出のために使用することができる。
2007500347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの磁性粒子の存在を決定する磁気センサデバイスであって、
−  基板上の磁気センサ素子と、
−  ａｃ磁界を発生する磁界発生器と、
−  前記磁気センサ素子を有し、前記少なくとも１つの磁性粒子の前記ａｃ磁界に関係する磁気特性を感知するセンサ回路と、
を有するような磁気センサデバイスにおいて、
前記磁界発生器が前記基板上に集積化されると共に、１００Ｈｚ以上の周波数で動作するように構成されることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項２】
請求項１に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁界発生器は、前記磁気センサ素子の熱的ホワイトノイズが該磁気センサ素子の１／ｆノイズより優勢な周波数で動作するように構成されていることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項３】
請求項１に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記センサ回路が前記磁気センサ素子に接続された増幅器を有し、前記磁界発生器が、前記増幅器の出力端における熱的ホワイトノイズが該増幅器の出力端における１／ｆノイズより優勢な周波数で動作するように構成されていることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項４】
請求項１又は請求項２に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁界発生器が導体と、該導体を介して流れるａｃ電流を発生するａｃ電流源とを有していることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項５】
請求項４に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記ａｃ磁界の方向が、前記磁気センサ素子の直近において該磁気センサ素子の面に対し主として垂直になることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項６】
請求項１ないし５の何れか一項に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁界発生器及び前記センサ回路が集積回路を形成することを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項７】
請求項１ないし６の何れか一項に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁界発生器及び前記磁気センサ素子が、基板上で互いに隣接して配置されることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項８】
請求項１ないし６の何れか一項に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁界発生器が前記基板と前記磁界センサ素子との間に配置されることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項９】
請求項１ないし６の何れか一項に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁気センサ素子は或る面内に位置し、前記磁界発生器は該磁気センサ素子の一方の側に隣接して配置され、他の磁界発生器が、前記磁気センサ素子の反対の側において該磁気センサ素子の前記面に対して垂直な方向に関して同一の位置に配置されることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項１０】
請求項１ないし９の何れか一項に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁気センサ素子が磁気抵抗センサ素子であることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項１１】
請求項１ないし１０の何れか一項に記載の磁気センサデバイスにおいて、磁性粒子の濃度を決定する手段を更に有することを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項１２】
請求項１１に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁性粒子の濃度を決定する手段が、複数の磁界発生器を有することを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項１３】
請求項１２に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記磁気センサ素子は或る面内に位置し、前記複数の磁界発生器が該磁気センサ素子の前記面に対して異なるレベルに配置されることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項１４】
請求項１ないし１３の何れか一項に記載の磁気センサデバイスにおいて、前記少なくとも１つの磁性粒子が、生物学的分子に結合された磁気ラベルであることを特徴とする磁気センサデバイス。
【請求項１５】
少なくとも１つの磁性粒子の存在を決定する方法であって、
−  磁気センサ素子の近傍でａｃ磁界を発生するステップと、
−  前記磁気センサ素子を用いて、前記少なくとも１つの磁性粒子の前記ａｃ磁界に関係する磁気特性を感知するステップと、
を有するような方法において、
前記ａｃ磁界の周波数が１００Ｈｚ以上に選定されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記周波数が、前記磁気センサ素子の熱的ホワイト（ナイキスト）ノイズが該磁気センサ素子の１／ｆノイズより優勢となるような値に選定されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法において、前記磁気センサ素子に増幅器が接続され、前記ａｃ磁界の周波数が、前記増幅器の出力端における熱的ホワイトノイズが該増幅器の出力端における１／ｆノイズより優勢となるような値に選定されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１５又は請求項１６に記載の方法において、発生される前記ａｃ磁界の方向が、前記磁気センサ素子の直近において該磁気センサ素子の面に対し主として垂直になることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１５ないし１８の何れか一項に記載の方法において、
−  磁性粒子のない状態で校正測定を実行するステップであって、該校正測定が磁界発生器により発生される前記磁界を測定するようなステップと、
−  得られた前記校正測定の値を使用し、該値を、磁性粒子が存在する状態で測定が実行された場合に得られる実際の測定値から減算するステップと、
を更に有することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項９に記載の磁気センサデバイスを使用して磁性粒子の濃度を該磁性粒子の位置の関数として決定する方法において、前記磁界発生器の各々が異なる変調周波数でａｃ磁界を発生し、前記磁気センサ素子の出力信号は復調された結果として異なる周波数の信号となり、該信号から磁性粒子の数及び位置が決定されることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１３に記載の磁気センサデバイスを使用することにより前記磁性粒子の表面濃度及び体積濃度を決定する方法において、前記複数の磁界発生器は前記磁気センサ素子の面内方向に直角なａｃ磁界成分を発生し、該磁界成分から前記磁性粒子の位置が決定されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、前記磁界発生器の各々は異なる変調周波数でａｃ磁界を発生し、前記磁気センサ素子の出力信号は復調された結果として異なる周波数の信号となり、該信号から磁性粒子の数及び位置が決定されることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１５ないし２２の何れか一項に記載の方法の、分子診断、生物学的試料分析又は化学的試料分析に関する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの磁性粒子の存在を決定する磁気センサデバイスであって、該磁気センサデバイスが、
−  基板上の磁気センサ素子と、
−  ａｃ磁界を発生する磁界発生器と、
−  上記磁気センサ素子を有して、少なくとも１つの磁性粒子の磁気特性を感知するセンサ回路であって、該磁気特性が上記ａｃ磁界に関係するようなセンサ回路と、
を有するような磁気センサデバイスに関する。
【０００２】
本発明は、更に、少なくとも１つの磁性粒子の存在を決定する方法であって、該方法が、
−  磁気センサ素子の近傍でａｃ磁界を発生するステップと、
−  ａｃ磁界を発生する磁界発生器と、
−  上記磁気センサ素子を用いて、少なくとも１つの磁性粒子の磁気特性を感知するステップであって、該磁気特性が上記ａｃ磁界に関係するようなステップと、
を有するような方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
マイクロアレイ又はバイオチップの導入は、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）、ＲＮＡ（リボ核酸）、タンパク質、細胞及び細胞片、組織要素等に関する試料の分析を革新している。用途は、例えば、人の遺伝子型特定（例えば、病院における又は個々の医師若しくは看護士による）、細菌学的スクリーニング、生物学的及び薬理学的研究である。
【０００４】
バイオセンサチップ、生物学的マイクロチップ、遺伝子チップ（gene-chip）又はＤＮＡチップとも呼ばれるバイオチップは、多数の異なるプローブ分子がチップ上の良好に規定された領域に付着された基板という単純な形態からなり、上記プローブ分子には、完全に整合した場合に、分析されるべき分子又は分子片が結合することができる。例えば、ＤＮＡ分子の断片は、１つの固有の相補的ＤＮＡ（ｃ−ＤＮＡ）分子断片に結合する。結合反応の発生は、例えば分析されるべき分子に連結された蛍光マーカを使用することにより検出することができる。これは、少量の多数の異なる分子又は分子片を短時間内に並列に分析する能力を提供する。１つのバイオチップは、１０〜１０００又はそれ以上の異なる分子片に対する検定（assay）を実施することができる。バイオチップの使用から得ることが可能になり得る情報の有用性は、人ゲノム計画等の計画、並びに遺伝子及びタンパク質に機能に関するフォローアップ研究の結果、来る１０年の間に急速に増加することが期待される。
【０００５】
G. Li他は、２００３年５月１５日のJournal of Applied Physics, Vol. 93, number 10の第7557-7559頁における“Detection of single micron-sized magnetic bead and magnetic nanoparticles using spin valve sensors for biological applications"において、単一の超常磁性ビードの検出のための一連のスピンバルブセンサを説明している。斯かる磁性ビードは生物学的分子のためのラベルである。
【０００６】
該センサチップは、当該チップ上のセンサ（Ｒsen）と基準ストリップ（Ｒref）との対と、２つのチップ外の抵抗（Ｒ１及びＲ２）とを備えるホイートストンブリッジ構成を有している。該センサチップは２つの直交する電磁石のギャップ内に、スピンバルブストリップの長手方向がｄｃバイアス磁界Ｈｂに整列され、垂直方向がａｃチックリング（tickling）磁界Ｈｔと平行になるように配置される。
【０００７】
スピンバルブセンサ上の磁性マイクロビードを上記ｄｃ磁界により分極すると共に、その磁化を上記直交ａｃ磁界により変調することにより、スピンバルブに印加された磁界を部分的に打ち消した当該ビードからの磁気双極子場に起因する、磁気抵抗（ＭＲ）信号の低下を観察した。該ＭＲの低下による電圧信号を測定するために、ロックイン（lock-in）技術が使用された。
【０００８】
ビードが除去された場合、ノイズレベルより遙かに上への信号のジャンプが観察され、これは初期状態（単一ビードの存在）と検出状態（該ビードの不存在）との間の差を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
達成可能な信号対雑音比（ＳＮＲ）が限られていることが、上記システムの不利な点である。例えば、前記ホイートストンブリッジ構成のセンサは磁気抵抗性材料の基準ストリップ（Ｒref）を有し、該材料は付加的な好ましくないノイズを生じる。該高いノイズレベルのために、該システムは、単一のビードの存在又は不存在の間の差のみはできるが、単一のビードの信号を検出することはできない。
【００１０】
本発明の目的は、冒頭の段落で述べたような型式のデバイスであって、改善された信号対雑音比（ＳＮＲ）を有するようなデバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、上記目的は、磁界発生器が基板上に存在すると共に１００Ｈｚ又はそれ以上の周波数で動作するように構成されることにより達成される。
【００１２】
磁気センサデバイスのノイズレベルは、当該磁気センサ素子自体における（磁気的）１／ｆのイズの存在による、使用される増幅器のような電子感知回路の電子的ノイズ特定（例えば、ノイズ、オフセット、ドリフト）による、及び望ましくない磁界による等の幾つかのノイズ源により決定される。本発明は、例えば１００Ｈｚより低い周波数等の低周波数状況においては、磁気センサ素子の１／ｆノイズが支配的であるとの洞察に基づくものである。１／ｆノイズは、電流の点間変動（point-to-point fluctuation）に起因すると共に、周波数の逆数に比例する。磁気抵抗センサにおいては、１／ｆノイズはフリー層における磁気変動から生じる。発生されるａｃ磁界の周波数が１００Ｈｚ又はそれ以上である場合、上記の支配的な１／ｆノイズは従来技術（例えば、前記Ｌｉは４０Ｈｚを使用している）と比較して大幅に低減され、結果として改善された信号対雑音比（ＳＮＲ）が得られる。
【００１３】
上記ａｃ磁界の周波数が、熱的ホワイト（ナイキスト）ノイズレベルが１／ｆノイズレベルより優勢となるような値まで更に増加されると有利である。発明者が驚いたことに、ＧＭＲセンサにおいては或るコーナ（corner）周波数ｆc≒５０ｋＨｚより上では熱的ホワイトノイズが支配的となることがわかった。ホワイトノイズレベルは、理論的に達成可能な検出限界を制限する。
【００１４】
高い周波数でａｃ磁界を発生することができるように、ａｃ電流が供給されるような、前記基板上に集積化された導体が使用される。該交番磁界の周波数は、電磁石が使用されるような従来技術におけるよりも大幅に高いものとすることができる。これらの電磁石は、約１〜４０Ｈｚの低い周波数でのみ動作し得る。ワイヤ、ストリップ（細条）等の導体を使用する付加的な利点は、従来技術の電磁石と比較して相対的に低い電力しか必要とされない点である。更なる利点は、当該磁界発生器が磁気感知層に対して良好に規定された形態で機械的に整列されるということである。これは、測定手順の間において、電磁石とセンサとの間の注意深い整列の必要性を不要とする。
【００１５】
上記磁界発生器と感知回路とは、１つのチップ上に集積化することができる。これは、非常に小型のシステムを可能にする。更に、複数の磁気センサ素子がアレイ又はバイオチップ上に生物学的分子に対してラベルとして機能する磁性粒子の検出のために存在するような場合、チップ外よりチップ上での斯かるセンサ素子及び感知回路に対する全ての接続部の集積化が大幅に容易になる。薄膜技術は、複レベル金属化構成及び小型の集積回路設計を可能にする。
【００１６】
当該基板は、全ての検出及び制御機能（例えば、温度及びｐＨの局部的測定）を満足させる電子回路を含むことができる。これは以下の利点を有する：
−  高価且つ大きな（光学的）検出システムの使用を不要にする；
−  探り分子の面積密度（areal density）を更に向上させる可能性を提供する；
−  速度、精度及び信頼性を向上させる；
−  所要の検査ボリュームの量を減少させる；
−  労働費用を減少させる。
【００１７】
バイオチップは、これらチップが場所（病院におけるのみならず、個人医師の現場においても）に無関係に診断のための絶対的に安価な方法を提供する場合、及び斯かるチップの使用が疾病管理の全体的コストの低減につながる場合、大量製品になり得る。
【００１８】
ＧＭＲ及びＴＭＲ素子に基づく磁気抵抗センサは、有利には、分子診断（ＭＤｘ）の分野におけるような緩やかに変化する過程を測定するために使用することができる。磁気抵抗性材料を用いて、丈夫な単一部品の微小作製された検出器を製造することができ、該検出器は数十、数百、数千又は数百万さえもの実験を同時に監視するであろう。
【００１９】
有利な実施例においては、上記磁気センサ素子は面内に位置し、そこには複数の磁界発生器が存在する。
【００２０】
上記複数の磁界発生器は磁気センサ素子の面に対して異なるレベルに位置することができる。
【００２１】
また、本発明の他の目的は、冒頭の段落で述べたような型式の方法であって、磁性粒子の検出のための該方法の結果として改善された信号対雑音比（ＳＮＲ）が得られるような方法を提供することにある。
【００２２】
本発明による上記目的は、ａｃ磁界の周波数が１００Ｈｚ又はそれ以上に選定されることにより達成される。
【００２３】
好ましくは、上記周波数は、当該磁気センサ素子の熱的ホワイト（ナイキスト）ノイズが該磁気センサ素子の１／ｆノイズを支配するような値に選定される。当該検出システムにおけるノイズレベルは、当該磁気センサ素子のノイズスペクトルにより支配される。該磁気センサ素子はＧＭＲ又はＴＭＲセンサとすることができる。磁気抵抗効果に基づく斯かるセンサにおいては、１／ｆノイズは当該センサのフリー層の磁化方向の変動により生じる。該フリー層は、ＧＭＲ又はＴＭＲセンサにおける感知層である。
【００２４】
複数の磁界発生器が存在する場合、本発明は有利には磁性粒子の密度（concentration）を、例えばマイクロアレイ又はバイオチップ等の生物学的試料における磁性粒子の位置の関数として決定するために使用することができる。
【００２５】
上記複数の磁界発生器が磁気センサ素子の面に対して異なるレベルに位置する場合、当該方法は、磁性粒子の表面密度及び体積密度（bulk concentration）の区別及び決定を可能にする。更に、本方法は、磁性粒子の磁気センサ素子の面に垂直な方向における位置、及び磁気センサ素子の面に平行な位置を決定するのにも適している。
【００２６】
正確な測定のために、校正方法を適用することができる。最初に、磁界発生器（又は複数の発生器）により発生される磁界が、磁性粒子無しで測定される。該測定値は、磁性粒子が存在する状態で測定が実行された際に得られる実際の測定値から減算される。
【００２７】
校正する測定値はＭＲＡＭのようなメモリに記憶することができ、斯かるメモリは前記磁気センサ素子及び感知回路と１つのチップ上で電子的に統合することができる。
【００２８】
チップ外で発生された外部磁界を印加する必要がないので、ノイズレベルは更に低減することができ、かくして、一層正確な測定を可能にする。更なる利点は、当該（バイオ）センサインターフェース構造の一層小さなフォームファクタである。
【００２９】
本発明の、これら及び他の特徴、フィーチャ及び利点は、本発明の原理を例示として図示する添付図面に関連してなされる下記の詳細な説明から明らかとなるであろう。この説明は、本発明の範囲を限定することなく、例示としてのみ示されるものである。
【００３０】
添付図面における図の図番は、図面の簡単な説明の欄に示すが、異なる図において同一の符号は同一の又は類似の構成要素を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下、本発明を特定の実施例を参照して、且つ、或る図面を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、請求項のみにより限定されるものである。また、記載された図面は概略的なものに過ぎず、限定するものではない。また、図面において、構成要素の幾つかの寸法は、解説的目的で誇張され、寸法通りに描かれていないかも知れない。本説明及び請求項に“有する”なる用語が使用されている場合、これは他の構成要素又はステップを排除するものではない。また、単数形の名詞が使用されている場合、これは、他の事項が特に記載されていない限り、該名詞の複数形も含む。
【００３２】
バイオセンサデバイス５０が図１Ａに概略示されている。該デバイスは、カートリッジハウジング５１と、例えば分析されるべき被検体等の物質を収容するチェンバ及び／又はチャンネル５２と、バイオチップ５４とを有している。バイオチップ５４は、固体基板上に配列された小型化された試験サイトの集合（マイクロアレイ）であり、該集合は高いスループット及び速度を達成するために同時に多数の試験が実行されるのを可能にする。上記バイオチップは、各々が例えば短いＤＮＡ鎖又はプローブ等の生物活性的分子を収容した数十〜数千の小型チェンバに分割することができる。上記バイオチップは三次元的であり得、10,000もの異なる検定（assay）を同時に実行することができる。さもなければ、チップ５４は、１０程度の異なる検定を同時に実行することができるように一層簡単に作製することもできる。遺伝的応用（遺伝子解読）に加えて、バイオチップ５４は、疾病検出、診断及び最終的な予防を改善するために診断的及び科学的研究において、毒物学的、タンパク質の及び生物化学的研修において使用されている。
【００３３】
バイオチップ５４は、表面に少なくとも１つの（好ましくは複数の）プローブ領域を備えた基板を有している。各プローブ領域は、表面の少なくとも一部上にプローブ素子５５を有している。プローブ素子５５には、目標分子種又は抗原等の目標試料５７に選択的に結合することが可能な、例えば結合分子又は抗体等の結合サイト５６が設けられている。母体に結合することが可能な如何なる生物学的に活性な分子も、この用途に使用することができる。例として：
−  核酸：変形（modification）を伴う又は伴わないＤＮＡ-ＲＮＡハイブリッド又はＤＮＡ、ＲＮＡ二重若しくは単一鎖。核酸アレイは良く知られている。
−  例えば抗体、ＤＮＡ又はＲＮＡ結合タンパク質等の、変形を伴う又は伴わないペプチド又はタンパク質。最近、酵母の完全なプロテオメ（proteome）を持つ格子（grid）が公開された。
−  オリゴ若しくは多糖又は砂糖。
−  母体にそれ自体で又はスペーサ分子を介して架橋されたインヒビタ（inhibitor）、リガンド（ligand）等の小分子。
【００３４】
当該格子上に点配置されるアイテムは、殆どの場合、ペプチド／タンパク質ライブラリ、オリゴヌクレオチドのライブラリ、インヒビタのライブラリ等の化合物のライブラリであろう。
【００３５】
磁性粒子を目標試料に接続する種々の可能性が存在し、これらの例が図１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄに示されている。本発明に使用することが可能な磁性粒子の種々のタイプは、
2007500347.tif 000003
他により“Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers”, Plenum Press, New York, 1597, ISBN 0-306-45687-7に記載されている。
【００３６】
図１Ｂにおいて、磁性粒子１５によりラベル付けされたセンサ分子５８は目標試料５７に選択的に結合することができる。例えば或る組織抽出物のＤＮＡ結合タンパク質がヌクレオチドのライブラリを持つ格子に結合するスクリーニング等の、ランダム検索が実行される場合、当該センサ分子は、非常に広い特異性を有さなければならない。この例では、アミノ基又はカルボキシ基に対して反応的なスペーサを持つセンサ分子が有効であろう。砂糖、ＤＮＡに対する反応基を持つ他のセンサ分子も好適である。直接的検索の場合、仕立てられたセンサ分子を使用することができる。例えば、タンパク質ライブラリに対するタンパク質でのスクリーニングが、仮定されたタンパク質−タンパク質相互作用に関して実行される場合、抗体が自明な選択となる。単クローン性及び多クローン性抗体の両者を使用することができる。図１Ｂに示されるように、磁性粒子１５は目標試料５７に間接的に結合される。
【００３７】
図１Ｃでは、目標試料５７の分子が磁性粒子１５により直接的にラベル付けされている。
【００３８】
図１Ｄにおいては、目標試料５７はラベル６０によりラベル付けされている。このようなラベル付けされた目標試料５７（例えば、ビオチン化された（biotinylated）試料ＤＮＡ）は、結合サイト５６に選択的に結合される。磁性粒子１５によりラベル付けされたセンサ分子６１（例えば、ストレプトアビジン（streptavidin））は、目標試料５７上のラベル６０に選択的に結合することができる。ここでも、磁性粒子１５は目標試料５７に間接的に結合される。
【００３９】
バイオチップ５４の機能は下記の通りである。各プローブ素子５５には、或るタイプの結合サイト５６が設けられている。目標試料５７がプローブ素子５５に供給されるか、又はプローブ素子５５上を通過され、結合サイト５６と目標試料５７とが合致すると、これらは互いに結合する。磁性粒子１５は、図１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄに図示したように、目標試料５７に直接的に又は間接的に結合される。そして、磁性粒子１５は当該バイオチップ５４により収集された情報を読み出すのを可能にする。
【００４０】
本発明は、バイオチップ５４により収集された情報を、磁気センサデバイスにより如何にして読み出すかについてのものである。以下においては、本発明を当該磁気センサデバイスの一部としてのＡＭＲ、ＧＭＲ又はＴＭＲデバイス等の磁気抵抗デバイスを参照して説明する。しかしながら、本発明は、これらに限定されるものではなく、例えばホールセンサ又はＳＱＵＩＤ（超伝導量子干渉デバイス）等の如何なる好適な種類の磁気センサ素子も利用することができる。
【００４１】
第１実施例においては、本発明によるデバイスはバイオセンサであり、図２及び図３を参照して説明する。該バイオセンサは、流体、液体、気体、粘弾性媒体、ゲル又は組織資料等の試料中の磁性粒子を検出する。磁性粒子は小さな寸法のものとすることができる。ナノ粒子とは、０．１ｎｍと１０００ｎｍとの間、好ましくは３ｎｍと５００ｎｍとの間、より好ましくは１０ｎｍと３００ｎｍとの間の範囲の少なくとも１つの寸法を持つ粒子を意味する。磁性粒子は印加された磁界により磁気モーメントを獲得することができるか（例えば、磁性粒子は常磁性であり得る）、又は磁性粒子は永久的磁気モーメントを有することができる。磁性粒子は、例えば非磁性材料内の又は非磁性材料に付着された１以上の小磁性粒子からなるような、複合材料とすることもできる。当該粒子がａｃ磁界の周波数に対して非ゼロ応答を発生する限り、即ち当該粒子が磁化率又は透磁率を生じる場合、これら粒子は使用することができる。
【００４２】
当該デバイスは、基板１０及び回路、例えば集積回路を有することができる。該デバイスの測定表面は、図２及び図３においては、点線により表されている。本発明の実施例において、“基板”なる用語は、使用することが可能な、又はデバイス、回路若しくはエピタキシャル層を上に形成することができるような、如何なる下側に位置する材料若しくは複数の材料をも含むことができる。他の代替実施例においては、この“基板”は例えばドーピングされたシリコン、ヒ化ガリウム（ＧａＡｓ）、ヒ化燐化ガリウム（ＧａＡｓＰ）、燐化インジウム（ＩｎＰ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）又はシリコンゲルマニウム（ＳｉＧｅ）基板等の半導体基板を含むことができる。該“基板”は、半導体基板部に加えて、例えばＳｉＯ２層又はＳｉ３Ｎ４層等の絶縁層を含むことができる。このように、基板なる用語は、ガラス、プラスチック、セラミック、シリコン・オン・ガラス、シリコン・オン・サファイヤ基板も含む。“基板”なる用語は、このように、関心の層又は部分の下に位置する層のためのエレメントを広く規定するために使用される。また、“基板”は、例えばガラス又は金属層のように、上に層が形成される如何なる他の基体でもあり得る。以下においては、シリコン半導体が普通に使用されるので、シリコン処理を参照するが、当業者であれば、本発明を他の半導体材料系に基づいて実施することができ、当業者は以下に述べる誘電及び導電材料の均等物として適切な材料を選択することができることが分かるであろう。
【００４３】
当該回路は、センサ素子としての磁気抵抗センサ１１と、導体１２の形態の磁界発生器とを有することができる。磁気抵抗センサ１１は、例えばＧＭＲ又はＴＭＲ型のセンサとすることができる。該磁気抵抗センサ１１は、例えば長尺の（即ち長く幅の狭い）細条幾何学形状を有することができるが、斯かる幾何学形状に限定されるものではない。センサ１１及び導体１２は、近接した距離ｇで互いに隣接して配置することができる（図２）。センサ１１と導体１２との間の距離ｇは、例えば１ｎｍと１ｍｍとの間（例えば、３μｍ）とすることができる。最小距離は、ＩＣ製造方法により決定される。
【００４４】
図２及び図３には、当該センサデバイスがｘｙ面内に配置された場合に、センサ１１が磁界の主にｘ成分を検出することを、即ちｘ方向が該センサ１１の感知方向であることを示すために、座標系が導入されている。図２及び図３における矢印１３は、本発明による磁気抵抗センサ１１の感知ｘ方向を示している。センサ１１は当該センサデバイスの面に垂直な方向（図では垂直方向、即ちｚ方向）では殆ど感知的でないので、導体１２を介して流れる電流により生じる磁界１４は、磁性ナノ粒子１５が存在しない場合、センサ１１によっては検出されない。磁性ナノ粒子１５が存在しない場合に導体１２に電流を供給することにより、センサ１１の信号を校正することができる。この校正は、好ましくは、如何なる測定にも先行して実行される。
【００４５】
磁性材料（これは、例えば磁気イオン、分子、ナノ粒子１５、磁気成分を持つ固体材料又は流体とすることができる）が導体１２の近傍にある場合、該材料は図３に磁界線１６により示されるような磁気モーメントｍを発生する。この場合、磁気モーメントｍは双極性漂遊磁界を発生し、該漂遊磁界はセンサ１１の位置において面内磁界成分１７を有する。このように、ナノ粒子１５は磁界１４を矢印１３（図３）により示すような当該センサ１１の感知ｘ方向に偏向させる。センサ１１の感知ｘ方向にある当該磁界のｘ成分Ｈｘは、センサ１１により感知され、磁性ナノ粒子１５の数Ｎnp及び導体電流Ｉｃに依存する。
【００４６】
本発明の一実施例による磁性ナノ粒子の検出方法が図４に示されている。信号源２０から到来する、正弦波（sin at）のような適切な波形を有すると共に、限定されるものではないが例えば５０ｋＨｚなる高い周波数を持つ変調信号Mod(t)が、導体電流Ｉｃを変調するために導体１２に供給される。本発明による“高い周波数”とは、例えば１００Ｈｚ又はそれ以上、好ましくは１ｋＨｚ又はそれ以上、より好ましくは５０ｋＨｚ又はそれ以上等の、当該周波数においては上記磁性粒子の実質的な運動を発生させないような周波数を意味する。
【００４７】
導体電流はＩｃ＝Ic sin atのように変調され、この変調された電流は、図２に磁界線１４により示すように、自体が当該磁気抵抗センサ１１の位置において主に垂直方向（即ち、ｚ方向）に向けられるような磁界を誘起する。
【００４８】
感知電流Ｉｓは磁気抵抗センサ１１を経て通過する。磁気抵抗センサ１１の近傍におけるナノ粒子１５の存在に依存して、センサ１１の位置における磁界、従って該センサ１１の抵抗値は変化される。
【００４９】
図５は、ＧＭＲセンサの磁気抵抗特性を示している。磁性粒子が存在しない場合、入力信号は前記導体からのａｃ磁界である。磁気抵抗センサ１１の近傍におけるナノ粒子１５の存在に依存して、センサ１１の位置における磁界、従ってセンサ１１の抵抗値は変化される。磁気抵抗センサ１１の感知ｘ方向の磁界Ｈｘは、一次的に磁性ナノ粒子の数Ｎnp及び導体電流Ｉｃに比例する。即ち、
Ｈｘ ∝ Ｎnp Ic sin at
となる。
【００５０】
センサ１１の異なる抵抗値は、該センサ１１上での異なる電圧降下に、従って該センサ１１により出力される異なる測定信号につながる。ａｃ磁界信号に対する応答が、図５の左側に概略示されている。結果としてのＧＭＲ出力信号は連続波である。
【００５１】
磁気抵抗センサ１１により送出された測定信号は、次いで、増幅のために増幅器２１に供給され、かくして、増幅された信号Ampl(t)を発生する。
【００５２】
この増幅された信号Ampl(t)は検波、即ち復調乗算器２２を介して通過させることにより同期復調され、該復調乗算器においては、当該信号は前記変調信号Mod(t)（この場合は、sin atに等しい）と乗算され、結果として中間信号Mult(t)となる。該中間信号Mult(t)は、
Mult(t) = Nnp Ic sin2 at = Nnp Ic・1/2(1 - cos 2at)
に等しい。
【００５３】
最後のステップにおいて、上記中間信号Mult(t)はローパスフィルタ２３を介して送出される。この場合、結果としての信号Det(t)は、センサ１１の表面に存在する磁性ナノ粒子１５の数Ｎnpに比例する。
【００５４】
更に、増幅器２１はコンデンサＣのような低周波抑圧器により磁気抵抗センサ１１にＡＣ結合することができる。該コンデンサは低周波抑圧を更に向上させる。
【００５５】
本発明においては、例えば磁性ナノ粒子１５のような磁性粒子は線形領域２４で動作され、これは、磁性粒子１５の磁気モーメントｍが磁界強度に線形に従うことを意味する（図６）。これは、ナノ粒子１５に磁気モーメントを誘起するには、小さな磁界しか要さないことも意味する。例えば、５０ｎｍなる直径を持つナノ粒子の場合、磁界に対する磁気モーメントｍの全線形範囲２４は-0.015Am2/gから+0.015Am2/gとなり得、-10kA/mから+10kA/mまでの磁界強度を要する。磁性ナノ粒子１５が飽和領域２５で動作される場合には、もっと大きな磁界、即ち少なくとも80kA/mが必要とされる。図６からは、線形対飽和動作における信号損失を計算することができ、mlin/msat=0.015/0.025=0.6に等しい。
【００５６】
提案された実施例では、磁気モーメントは低磁界強度の磁界により誘起され、該低磁界強度は導体１２を流れる電流のような磁界発生器により誘起される。特定の例において、センサ１１が長尺の（即ち、長く幅の狭い）細条幾何学形状を有し、導体１２とセンサ１１との間の距離がｇ＝３μｍであり、導体電流が振幅Ｉｃ＝２０ｍＡを持つ場合、垂直磁界強度は、Ｈｚ＝Ｉ／２・ｗ≒１ｋＡ／ｍに等しい。図６の曲線の詳細図は、１ｋＡ／ｍにおける磁化が、0.0015Am2/gに等しいことを示している（図７）。飽和の場合に関しては、検出される信号は係数0.0015/0.025=0.06だけ減少されている。
【００５７】
図４に記載した検出方法を適用することにより、ノイズを低減することができる。これを、以下の記載で説明する。
【００５８】
図８は、図４の検出システムの支配的ノイズ源を概略示している。ａｃ磁界の低周波においては、ＧＭＲセンサ素子の１／ｆノイズが、全ての他の電子ノイズ源を凌駕する。
【００５９】
本実施例が当てはまるような、検出が１／ｆノイズにより制限される条件下では、ＳＮＲ損失は、変調周波数を例えば１０Ｈｚからｆmod＝(1/0.062)・10＝2.8kHzへ増加させることにより補償することができる。ＳＮＲは、変調周波数ｆmodを熱雑音が支配的となる点（典型的には５０ｋＨｚ）まで上昇させることにより更に向上させることができる。これは、国際特許出願公開第WO03054523号に記載された方法に対して、(50/2.8)1/2＝４＝１２ｄＢの正味の改善につながるであろう。増幅器の熱雑音フロアレベルを低下させることにより、ＳＮＲが更に改善するように変調周波数ｆmodを、５０ｋＨｚを超えて増加させることが意味のあるものとなる。
【００６０】
信号対雑音比の改善に次いで、本実施例で述べた検出方法の他の利点は、当該チップの外側から外部磁界を供給する必要がない点にある。導体１２を介して変調信号を供給することが、磁界を生成させる。
【００６１】
更に、使用される磁性粒子は大きい必要がない。即ち、磁性粒子は、検出のために磁性粒子の運動は必要とされないので、小さな磁気モーメントを有することができる。また、検出は磁界の印加中又は磁界の緩和中の両方で実行することができるので、充分に長い緩和時間を持つ大きな粒子を供給する必要はない。
【００６２】
この実施例の他の利点は、センサの（生物）化学的構造化が必要とされない点にある。（生物）化学的構造化は以下のものを有し得る：
（１）表面のパターン化。これは、パターンが基板上又は基板内の他の構造に何らかの方法で整列されるような表面のパターン化を指す。該パターンは、分子の単層（モノレイヤ）から、薄膜材料から、又は除去された材料さえからなり得る。
（２）表面改質。これは、例えば特定の捕捉分子を表面へ結合する等の、表面の（生物）化学的改質を指す。表面改質は、例えば基板内のセンサに対して整列される等のように、パターン化された態様で適用することができる。
【００６３】
従来の粒子センサは、バイオセンサに適用された場合、分析されるべき溶液中の目標分子の濃度を決定するために、表面に目標分子を結合することができるような何らかの種類の表面構造を一般的に備えている。本発明の場合、不均一な磁界が非常に局部的に印加されるので、このような表面構造はもはや必要でないか又は大幅に簡素になる。信号は、当該表面が一様な分布の磁性粒子により覆われる場合においてさえも検出されるであろう。
【００６４】
更なる利点は、幾つかの測定を順次にではなく、並列に実行することができる点である。これは、各導体の磁界は局部的に集中されており、従って異なる磁界（周波数、振幅等）を異なるスポットで使用することができるという事実によるものである。
【００６５】
第２実施例においては、前記実施例の何れかにおいて述べられた検出方法が、異なるデバイス幾何学構造で適用される。この実施例で述べられる装置幾何学構造が図９に概略図示されている。ここでは、導体１２は基板１０と磁気抵抗センサ１１との間に配置されている。この場合、測定を実行することができるように、予備的な校正測定を磁性粒子１５なしで実行する必要があり、該校正測定はチップ上磁界発生器１１により発生される磁界を測定する。この場合、得られた校正測定値は後に使用され、測定が磁性粒子１５の存在下で実行された場合に得られる実際の測定値から減算される。
【００６６】
図１０に図示された第３実施例では、導体１２が磁気抵抗センサ１１に統合され、統合型センサ／導体デバイス３２を形成している。この統合型センサ／導体デバイス３２は磁界の発生及び検出の両方を行う。しかしながら、許容されるセンサ電流は、この場合、高抵抗性センサ３２における電力消費故に前述した磁気抵抗において許容される導体電流Ｉｃより小さい。ここでも、予備的な校正測定が必要である。
【００６７】
（バイオ）センサの精度は、位置の関数としての磁性粒子の濃度に関する情報を知ることにより向上させることができる。上述した本発明による方法の何れかを使用することによっては、磁性粒子１５の量のみを決定することができる。
【００６８】
第４実施例においては、センサ１１と比較した位置の関数として磁性粒子（例えば、ナノビード）の濃度を決定するデバイス及び方法を説明する。
【００６９】
この実施例によるデバイスは、例えばＧＭＲ又はＴＭＲセンサ素子のような磁気抵抗センサ素子とすることが可能な磁気センサ素子１１と、各々が該センサ素子１１の一方の側に位置する２つの導体１２ａ、１２ｂとを有するような集積回路を有することができる。この実施例によるデバイスが図１１及び１２に斜視図及び断面図で各々示されている。
【００７０】
図１２は、この実施例によるデバイスの断面図を示す。当該センサデバイスがｘｙ面内に配置された場合、センサ１１は例えば磁界のｘ成分（即ち、ｘ方向がセンサ１１の感知方向となる）等の或る方向の磁界の成分のみを検出する。該感知方向は矢印１３により示されている。従って、導体１２ａ及び１２ｂを各々介して流れる電流Ｉ１及びＩ２により生じる磁界１４ａ及び１４ｂは、磁気抵抗１５がない場合該センサ１１によっては検出されないであろう。というのは、これら磁界はセンサ１１の位置においてｚ方向を向いているからである。
【００７１】
例えばナノ粒子１５等の磁性粒子がセンサ１１の表面に存在する場合、これら粒子は図１２に磁界線１６ａ、１６ｂにより示すような磁気モーメントを各々発生する。これら磁気モーメントｍは双極性漂遊磁界を発生し、斯かる漂遊磁界はセンサ１１の位置において面内磁界成分１７ａ、１７ｂを有する。
【００７２】
当該磁界のｚ成分Ｈｚは、概ね１／ｘに比例し、かくして、磁性粒子１５と導体との間の距離ｘに逆比例する。従って、当該検出機構の感度はｘｙ面内の特定の位置における当該磁性粒子１５の位置に依存する。更に詳細には、各導体１２ａ及び１２ｂにおける電流Ｉ１及びＩ２に対する磁性粒子１５の応答は、ｘｙ面における当該磁性粒子１５のｘ位置に依存し、これは、図１２の下部のグラフから理解することができる。このグラフには、ｘｙ面内の位置ｘにおける磁性粒子１５により導体電流Ｉ１及びＩ２に応答して誘起される面内磁界強度Ｈx,1及びＨx,2が図示されている。
【００７３】
時間、周波数又は位相（直角）多重技術によりＨx,1及びＨx,2を測定することにより、磁性粒子１５のｘ位置を導出することができる。
【００７４】
導体１２ａ、１２ｂとセンサ素子１１との間の距離が増加すると、磁気センサ素子１１の表面の面に対する磁界は一層垂直になる。これは、磁性ナノ粒子が一層垂直に磁化されるようになるであろうことを意味する。この結果、ＧＭＲセンサの出力応答が減少する。従って、検出の感度は、上述した１／ｘよりも一層急速に減少するであろう。
【００７５】
本発明は、範囲内に、２以上の磁性ビード１５を測定するセンサも含む。複数の磁性粒子１５が存在する場合、センサ１１は、該センサ１１のｘ位置の関数としての磁性粒子濃度の積分を測定する。
【００７６】
一実施例においては、磁性粒子濃度が周波数多重方法によりｘ位置の関数として決定され、これが図１３に示されている。第１変調信号Mod1(t)は、電流Ｉ１を変調するために第１信号源２０ａから第１導体１２ａへ伝送されると共に、第１復調乗算器２２ａへ伝送される。導体１２ａを介して流れる変調された電流Ｉ１は、図１２に電界線１４で示した磁界を誘起し、該磁界はセンサ１１の位置において該センサ素子１１の面に対して主に垂直方向に向いている。センサ１１の近傍に磁性粒子１５が存在すると、センサ１１の位置における磁界が、従って該センサ１１の抵抗値が変化される。斯かる抵抗値の変化は、該センサ１１上で異なる電圧降下を生じさせ、従って、該センサ１１により異なる測定信号が送出される。該測定信号は増幅器２１を介して送られ、増幅された測定信号Ampl(t)は第１変調信号Mod1(t)を用いて復調される。結果としての第１中間信号Mult1(t)は、次いで、第１ローパスフィルタ２３ａを介して伝送され、第１検出信号Det1(t)を形成する。
【００７７】
第２導体１２ｂにおける電流Ｉ２は、第２変調信号Mod2(t)により変調される。該第２変調信号は第２復調乗算器２２ｂにも伝送され、該復調乗算器において第２変調信号は、増幅された測定信号Ampl(t)を用いて復調され、かくして第２中間信号Mult2(t)を形成する。該第２中間信号Mult2(t)は、次いで、第２ローパスフィルタ２３ｂを介して伝送され、第２検出信号Det2(t)を形成する。
【００７８】
第１及び第２検出信号Det1(t)及びDet2(t)の両者は解釈手段３４に供給される。これら第１及び第２検出信号Det1(t)及びDet2(t)は、Ｉ１及びＩ２の各々の影響圏（sphere of influence）内での磁性粒子濃度の目安となる。これら２つの検出信号Det1(t)及びDet2(t)を解釈することにより、磁性粒子１５の濃度分布に関する情報を取り出すことができる。
【００７９】
正規化された差分信号PosXは：
【数１】
2007500347.tif 000004
により与えられ、磁性粒子１５の平均ｘ位置を表す。
【００８０】
和信号SUM=Det1(t)+Det2(t)は、磁性粒子１５の総数、斯かる磁性粒子の磁化（直径、透磁率）及びセンサ素子１１の面に対して垂直方向（本例では、ｚ方向の）の斯かる磁性粒子の位置の尺度となる。
【００８１】
比、即ち
【数２】
2007500347.tif 000005
も、センサ素子１１の感知方向に対する磁性粒子１５の位置（本例ではｘ位置）に関する指示子として使用することができる。
【００８２】
Mod1及びMod2の周波数が同一である場合、当該センサの中間において磁界は零となる。前記２つの電流の振幅のバランスを変化させることにより、斯かる零点はｘ軸に沿ってずれる。このようにして、粒子分布に関する追加の情報を収集することができる。
【００８３】
上記第４実施例で述べたデバイスの利点は、従来技術とは対照的に、全チップ面積を測定のために使用することができる点である。この結果として、チップ面積を従来技術のデバイスに対して低減することができる。図１４には、国際特許出願公開第WO03054523号の従来技術によるセンサデバイスの断面図が示されている。該図は、従来技術で使用される全ホイートストンブリッジ構成の半分のみを図示している。センサ素子３５は、例えば３μｍの距離で互いに隣接して配置されている。隣接するセンサ素子３５とは反対の側では、１.５μｍが開放されたままとなっている。上記からは、単一の試験を実行するために、２＊１２μｍ＝２４μｍなる細条幅３６が必要となることが明らかとなる。バイオ感知的領域３７、即ち当該デバイスの作用領域は、図１４に示されるように、６μｍとなる。
【００８４】
前述した本発明の第４実施例（図１２）においては、バイオ感知領域３７は、６μｍなる細条幅３６のデバイスにより達成される（図１５）。センサ素子１１は、２つの導体１２ａ及び１２ｂの間に配置される。例えば、センサ素子１１が従来技術におけるように３μｍなる幅を有し、且つ、センサ１１の縁部と導体１２ａ、１２ｂの中間との間の距離が１.５μｍである場合、６μｍなる全細条幅が達成される。従来技術に対して、当該チップ面積は４なるファクタで、即ち１２μｍの２倍対６μｍで、低減することができる。
【００８５】
本発明の第５実施例では、上記実施例に対して改善されたセンサデバイスを説明する。磁性粒子１５の表面濃度と体積（bulk）濃度との間を区別するために、センサ素子１１の面に対して垂直な方向の分解能（図１６に導入される座標系によるｚ方向に対応する）が必要となる。図１６に示されるように、導体１２ｃ及び１２ｄは、導体１２ａ及び１２ｂの磁界１４ａ及び１４ｂと各々比較的な磁界１４ｃ及び１４ｄを発生する。４つの導体１２ａ、１２ｂ、１２ｃ及び１２ｄに由来するセンサ信号を組み合わせることにより、ｘ及びｚ方向の磁性粒子１５の濃度に関する情報を得ることができる。
【００８６】
ｚ方向分解能は、センサ素子１１の面に垂直な方向（表されたように、垂直即ちｚ方向）にもっと多くの導体を適用することにより更に向上させることができる。これが、図１７の第６実施例に示されている。導体１２ａ及び１２ｂは、磁気センサ１１の両側に隣接して、且つ、該センサ素子１１の面に垂直な方向においては同一のレベルで配置されている。導体１２ｃ、１２ｄ、１２ｅ及び１２ｆは基板１０とセンサ１１との間に配置され、導体１２ｃ及び１２ｄは導体１２ｅ及び１２ｆに対して異なるｚ位置に配置されている。ここでも、異なる導体１２ａ〜１２ｆから結果として得られるセンサ信号の組み合わせが、磁性粒子１５の体積及び面積濃度に関する情報を提供することができる。
【００８７】
更に他の第７実施例においては、図１８に示すように、基板１０と磁気センサ１１との間のレベルに配置された導体１２ｃ及び１２ｄの電流が反対の方向を有する。このようにして、導体１２ｃ及び１２ｄはｘ方向に強い磁界勾配を発生することができる。この実施例は空間分解能を向上させるのに有利であり得る。
【００８８】
第４〜第７実施例では、磁性粒子１５の位置が、当該磁性粒子１５に関わる磁界走査測定の間において変化しないと仮定した。このような仮定は、遅い拡散及び導体１２ａ〜１２ｆの電流により課される弱い磁気力故になすことができる。
【００８９】
例えば１００ｎｍなる直径を持つ単一の磁性ビードの、無限体積の水溶液における室温での拡散定数は、ストークス−アインシュタイン方程式によれば、
【数３】
2007500347.tif 000006
に等しい。上記式から、小さな値の拡散係数が達成される。ここで、例えば１０ＭＨｚの揺らぎ周波数（wobble frequency）を付与すると、１揺らぎ周期の間での或る方向への磁性粒子１５の進行距離は、
【数４】
2007500347.tif 000007
に等しい。
【００９０】
ここで、測定当たり１００なる揺らぎ周期を仮定すると、１００ｎｍのナノ粒子１５の変位は１０ｎｍに等しい。
【００９１】
磁性粒子１５に対する磁界による磁気力は、一般方程式：
【数５】
2007500347.tif 000008
に内包（encapsulated）させることができる。例えば、５０ｎｍのビード１５、及び導体１２の電流（Ｉｃ＝２０ｍＡ）による磁気モーメントがｍ≒６・１０-14Ａｍ２であると考えると、ｗ＝３μｍなるＧＭＲ細条幅のセンサに対して、磁気吸引力は、
【数６】
2007500347.tif 000009
に等しい。外力Ｆの結果としての水性液体中の単一粒子１５の速度は、
【数７】
2007500347.tif 000010
に等しい。粒子１５が１００の揺らぎ周期の間において単一導体１２の磁界により駆動される状況においては、当該変位は、
【数８】
2007500347.tif 000011
に等しい。従って、このような変位は、当該測定の実行の間において無視することができる。この発明の種々の実施例により説明されたデバイス及び方法は、従来技術に対して幾つかの利点を有する。第１に、当該方法は小さなフォームファクタを有する。これは、
（１）発生される磁界とセンサ素子との間の整列問題が存在せず、
（２）小さな体積しか磁化される必要がなく、これは低い電力消費しか存在しないことを意味する、
ことを意味する。
【００９２】
当該バイオセンサ自体及びインターフェース回路は、外部磁界を必要としないのでコイルが存在しない故に、小型且つ低電力であり得る。
【００９３】
他の利点は、当該センサが集積化されるので、低電力消費である点である。本発明のデバイスは、従来技術におけるように磁気デバイスを駆動するための例えば外部コイルの場合における８Ｗに対して、１０ｍＷなる電力消費を有する。更に、１／ｆノイズ除去及びＬＦ磁界抑圧により高ＳＮＲが達成される。更に他の利点は、当該検出方法が、局部的な磁界の印加によりセンサデバイス表面の表面構造化を必要としないようなセンサデバイスを使用することを可能にする点にある。それにも拘わらず、表面パターン化は適用することもでき、例えば当該センサから遠く離れた目標分子の不必要な損失がない等の付加的な利点を提供するであろう。
【００９４】
更に、チップ面積の１００％をバイオ感知的領域、即ち作用領域として使用することができるので、より小さなチップ面積を達成することができる。本発明による方法を使用すれば、ｘ及びｚ方向の空間的分解能により、磁性粒子１５の表面濃度と体積濃度との間の区別を行うことが可能となる。ここでは、本発明によるデバイスに関して好ましい実施例、特定の構成及び構造並びに材料を説明したが、この発明の範囲及び趣旨から逸脱することなしに、形態及び細部の種々の変更又は修正を行うことができると理解すべきである。
【００９５】
例えば、本発明は、単一の磁気抵抗センサ１１に限定されるものではなく、マルチアレイ型バイオセンサにおける磁性粒子１５の検出の場合にも適用することができる。その場合、周囲のセンサ素子１１が導体１２の機能を満たすことができる。これは、マルチアレイ型バイオチップにおいて余分な導体が（又は複数の導体）が必要でないという利点を有している。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１Ａ】図１Ａは、バイオセンサデバイスの概略図を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、目標試料に選択的に結合することが可能な結合サイトを備えたプローブ素子の詳細を示し、磁性ナノ粒子は異なる態様で目標試料に直接的に又は間接的に結合されている。
【図１Ｃ】図１Ｃは、目標試料に選択的に結合することが可能な結合サイトを備えたプローブ素子の詳細を示し、磁性ナノ粒子は異なる態様で目標試料に直接的に又は間接的に結合されている。
【図１Ｄ】図１Ｄは、目標試料に選択的に結合することが可能な結合サイトを備えたプローブ素子の詳細を示し、磁性ナノ粒子は異なる態様で目標試料に直接的に又は間接的に結合されている。
【図２】図２は、磁性粒子が無い場合の、本発明の第１実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図３】図３は、磁性粒子が存在する場合の、本発明の第１実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図４】図４は、本発明の第１実施例による検出方法の概要図である。
【図５】図５は、ＧＭＲセンサ素子の磁気抵抗特性、ａｃ磁界、及び結果としてのＧＭＲ出力信号を示す。
【図６】図６は、磁性ナノ粒子の磁気モーメントの、印加される磁界の関数としてのグラフである。
【図７】図７は、図６の磁化曲線の詳細である。
【図８】図８は、ＧＭＲセンサ素子の支配的なノイズスペクトルを概略的に示す。
【図９】図９は、本発明の第２実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図１０】図１０は、本発明の第３実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図１１】図１１は、本発明の第４実施例に使用されるような、磁気センサと２つの導体との組み合わせを示す。
【図１２】図１２は、本発明の第４実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図１３】図１３は、本発明の第４実施例によるセンサデバイスと共に使用する検出方法の概略図である。
【図１４】図１４は、従来技術で述べられたセンサの断面図で、チップ面積寸法を示している。
【図１５】図１５は、本発明の第４実施例によるセンサデバイスの断面図で、チップ面積寸法を示している。
【図１６】図１６は、本発明の第５実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図１７】図１７は、本発明の第６実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図１８】図１８は、本発明の第７実施例によるセンサデバイスの断面図である。
【図１Ａ】
2007500347.tif 000012
【図１Ｂ】
2007500347.tif 000013
【図１Ｃ】
2007500347.tif 000014
【図１Ｄ】
2007500347.tif 000015
【図２】
2007500347.tif 000016
【図３】
2007500347.tif 000017
【図４】
2007500347.tif 000018
【図５】
2007500347.tif 000019
【図６】
2007500347.tif 000020
【図７】
2007500347.tif 000021
【図８】
2007500347.tif 000022
【図９】
2007500347.tif 000023
【図１０】
2007500347.tif 000024
【図１１】
2007500347.tif 000025
【図１２】
2007500347.tif 000026
【図１３】
2007500347.tif 000027
【図１４】
2007500347.tif 000028
【図１５】
2007500347.tif 000029
【図１６】
2007500347.tif 000030
【図１７】
2007500347.tif 000031
【図１８】
2007500347.tif 000032
【国際調査報告】
2007500347.tif 000033