(57)【要約】本発明は、特定の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸およびエステル誘導体、ならびにその薬学的に受容可能な塩に関する。これらは、例えば、ＲＵＰ２５レセプターのアゴニストとしての有用な薬理学的特性を示す。本発明によっては、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、２型糖尿病、Ｘ症候群などを含む代謝関連障害の処置において本発明の化合物および組成物を使用する方法も提供される。2007512346.tif 000040
2007512346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007512346.tif 000039
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物であって、
ここで：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；そして
Ａ） Ｒ３は、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、エチル、ｎ−プロピル、Ｃ４−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じて１〜５個の置換基で置換されているＣ３−６−シクロアルキルであり、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｂ） Ｒ３は、置換フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、該２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−７ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がエチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−６ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、トリフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、置換フェニル、３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、必要に応じてＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルで置換されているチエニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、必要に応じてメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメチルで置換されているチエニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ビフェニル−３−イル、３−チオフェン−２−イル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−ヨード−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、３−エチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−プロペニル−フェニル、３−ヘキシ−１−エニル−フェニルおよび３−ビニル−フェニルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、４−ブロモ−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ブロモ−チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、シクロヘキシ−１−エニル、シクロペント−１−エニルおよびシクロペンチルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；そして
Ｒ３が、置換フェニル、３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ３は、ビフェニル−３−イル、３−チオフェン−２−イル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−ヨード−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、３−エチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−プロペニル−フェニル、３−ヘキシ−１−エニル−フェニルおよび３−ビニル−フェニルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ３が、必要に応じてＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されているチエニルである、
化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ４が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ３が、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、４−ブロモ−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ブロモ−チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項２１】
以下：
５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−メチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−シクロペント−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−ビフェニル−３−イル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−メチル−４−オキソ−５−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−４−オキソ−５−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３−エチル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−４−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；および
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
以下：
５−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−４−オキソ−５−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−エチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［２，２’］ビフラニル−５−カルボン酸；
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−４−オキソ−５−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（３−エチル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−シクロペンチル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−シクロペンチル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−４−オキソ−５−［３−プロペニル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−（４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−ビフェニル−３−イル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−［３−ヘキシ−１−エニル）−フェニル］−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−メチル−４−オキソ−５−（３−ビニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
５−メチル−５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；および
４−オキソ−５−フェニル−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
前記化合物が、本質的にＲエナンチオマーである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、本質的にＳエナンチオマーである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
α−グルコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアナイド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、フィブリン酸、ＬＤＬ異化エンハンサー、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、インスリン分泌エンハンサーおよびチアゾリジンジオンからなる群より選択される薬剤をさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
代謝関連障害を処置する方法であって、そのような処置を必要としている個体に、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム硬化、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、グルコース寛容減損、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、Ｘ症候群、心臓病および２型糖原病からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム硬化、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性および２型糖原病からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記代謝関連障害が、アテローム硬化である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
ＲＵＰ２５レセプターを調節する方法であって、該レセプターと、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３２】
ＲＵＰ２５レセプターの調節を必要としている個体における代謝関連障害を処置するための、ＲＵＰ２５レセプターを調節する方法であって、該レセプターと、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３３】
前記化合物がアゴニストである、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アゴニストが部分アゴニストである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
個体におけるＨＤＬを上昇させる方法であって、該個体に、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記個体が、哺乳動物である、請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療により人体または動物体を処置する方法で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
治療により人体または動物体の代謝関連障害を処置する方法で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
治療により人体または動物体の代謝関連障害を処置する方法で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、該代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム硬化、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、グルコース寛容減損、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、Ｘ症候群、心臓病および２型糖原病からなる群より選択される、化合物。
【請求項４１】
治療により人体または動物体の代謝関連障害を処置する方法で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、該代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム硬化、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性および２型糖原病からなる群より選択される、化合物。
【請求項４２】
治療により人体または動物体のアテローム硬化を処置する方法で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
治療により人体または動物体のＨＤＬを上昇させる方法で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
代謝関連障害の処置で使用する医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
異脂肪血症、アテローム硬化、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、グルコース寛容減損、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、Ｘ症候群、心臓病および２型糖原病からなる群より選択される代謝関連障害の処置で使用する医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
アテローム硬化の処置で使用する医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
個体におけるＨＤＬを上昇させるのに使用する医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
薬学的組成物を製造する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特定の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸およびエステル誘導体、ならびにその薬学的に受容可能な塩に関する。これらは、例えば、ＲＵＰ２５レセプターのアゴニストとしての有用な薬理学的特性を示す。本発明によっては、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、２型糖尿病、Ｘ症候群などを含む代謝関連障害の処置において本発明の化合物および組成物を使用する方法も提供される。さらに、本発明によってはまた、α−グルコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、フィブリン酸、ＬＤＬ異化代謝のエンハンサー、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、インスリン分泌エンハンサーなどのクラスに属する物質のような他の活性物質と組み合わせた、本発明の化合物の使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（抗脂肪分解物質としての本発明の化合物）
アテローム性動脈硬化症および脳梗塞は、米国においては男性と女性の両方について死亡原因の第１位および第３位である。２型糖尿病は、一般的な健康問題であり、これは深刻な広がりを見せ、増加しつつある。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの高いレベル、または高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低いレベルは、別々に、アテローム性動脈硬化症および関連する循環器疾患についての危険因子である。さらに、高レベルの血漿遊離型脂肪酸は、インスリン耐性および２型糖尿病に関係している。ＬＤＬコレステロールを低下させるため、ＨＤＬコレステロールを増加させるため、および血漿遊離型脂肪酸を減少させるための１つのストラテジーは、脂肪組織における脂肪分解を阻害することである。このアプローチには、ホルモン感受性リパーゼの調節が含まれている。ホルモン感受性リパーゼは、脂肪分解における律速酵素である。脂肪分解物質は、ｃＡＭＰの細胞レベルを増大させる。これにより、含脂肪細胞内でのホルモン感受性リパーゼの活性化が導かれる。これとは対照的に、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させる物質は抗脂肪分解性である。
【０００３】
ちなみに、ｃＡＭＰの細胞レベルの増大が含脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌をダウンレギュレートすることもまた、注目される（非特許文献１）。低いレベルの血漿アディポネクチンは、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病を含む代謝関連障害に関係している（非特許文献２およびその中に引用されているもの）。
【０００４】
ニコチン酸（ナイアシン、ピリジン−３−カルボン酸）は、健康、増殖、および再生のために人体に必要とされる水溶性ビタミンであり、ビタミンＢ複合体の一部である。ニコチン酸はまた、異脂肪血症の処置のために最も古くから使用されている薬剤の１つでもある。これは、上記に列挙した脂質パラメーターの実質的に全てに好ましい影響を与えるという点で有用な薬剤である（非特許文献３）。アテローム性動脈硬化症の処置または予防におけるニコチン酸の利点は、６つの主要な臨床試験にまとめられている（非特許文献４）。ニコチン酸および関連誘導体、例えば、アシピモックスが、最近論じられている（非特許文献５）。ニコチン酸のさらなるアナログまたは誘導体の構造および合成は、非特許文献６を通じて議論されている。これは、引用によりその全体が本明細書中に組み入れられる。
【０００５】
ニコチン酸は、脂肪組織からの遊離型脂肪酸の生産および放出を、おそらく、アデニリルシクラーゼの阻害、細胞内ｃＡＭＰレベルの低下、および同時に起こるホルモン感受性リパーゼ活性の低下を通じて阻害する。ホルモン感受性リパーゼ活性をダウンレギュレートして血漿遊離型脂肪酸レベルの低下を導くアゴニストは、おそらく、治療価値がある。血漿遊離型脂肪酸の減少の結果は２つの要素からなる。第１の要素は、最終的に、別々の危険因子であるＬＤＬコレステロールレベルが低下し、ＨＤＬコレステロールレベルが上昇することであり、これによって、その後に紛瘤の形成が続く心臓血管障害が原因である死亡のリスクが低下する。第２の要素は、インスリン耐性または２型糖尿病を有している個体においてインスリン感受性の増大がもたらされることである。残念なことに、治療薬としてのニコチン酸の使用は、多数の付随する有害な副作用によって一部制限されている。これには、顔面紅潮、遊離型脂肪酸の再結合、および肝臓毒性が含まれる。
【０００６】
副作用が少ない新規のニコチン酸レセプターアゴニストの合理的開発は価値があるが、今日までのところ、ニコチン酸レセプターを分子的に同定することができていないことが障害となっている。さらに、同じクラスの他のレセプターが含脂肪細胞の表面上に存在して、細胞内ｃＡＭＰのレベルの低下を通じてホルモン感受性リパーゼ活性を同様に低下させるが、これには、顔面紅潮のような有害な作用の誘発は伴わず、それによって有望な新規の治療標的が示されている。最近の研究では、ニコチン酸がおそらく、特異的ＧＰＣＲを通じて作用することが示唆されている（非特許文献５およびその中に引用されているもの）。さらなる研究では、ニコチン酸のマクロファージ、脾臓、および場合によっては含脂肪細胞に対する作用が、この特異的ＧＰＣＲによって媒介されていることが示唆されている（非特許文献７およびその中に引用されているもの）。
【非特許文献１】Ｄｅｌｐｏｒｔｅ，ＭＬら，「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ」２００２年７月
【非特許文献２】Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍ．ら，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２００２年７月
【非特許文献３】ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｈａｒｍｏｎ  ＪＧおよびＬｉｍｂｉｒｄ  ＬＥ（編），「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，第３６章，Ｍａｈｌｅｙ  ＲＷ  ａｎｄ  Ｂｅｒｓｏｔ  ＴＰ，２００１年，ｐ．９７１−１００２
【非特許文献４】Ｇｕｙｔｏｎ  ＪＲ，「Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ」，１９９８年，第８２号：１８Ｕ−２３Ｕ
【非特許文献５】Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，２００１年，第５９号，ｐ．３４９−３５７
【非特許文献６】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，「Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ」，第１０版，１９８３年
【非特許文献７】Ｌｏｒｅｎｚｅｎ  Ａら，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ」，２００２年，第６４号，ｐ．６４５−６４８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の一局面は、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸および式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
2007512346.tif 000003
で示されるようなエステル誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、
ここで：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ４−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであり、かつＲ４がメチルである場合、Ｒ３はフェニルでも４−クロロフェニルでもない。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであり、かつＲ４がイソプロピルである場合、Ｒ３はフェニルではない。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４が両方ともメチルであり、かつＲ２がＨである場合、Ｒ３はフェニルではない。
【００１２】
本発明の一局面は、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸および式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2007512346.tif 000004
で示されるエステル誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、ここで：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；そして
Ａ） Ｒ３は、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、エチル、ｎ−プロピル、Ｃ４−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｂ） Ｒ３は、置換フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、該２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−７ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、エチル、ｎ−プロピル、Ｃ４−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて１〜５個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキルであり、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【００１６】
本発明の一局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物を包含する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、上記薬学的組成物は、α−グルコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアナイド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、フィブリン酸、ＬＤＬ異化エンハンサー、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、インスリン分泌エンハンサーおよびチアゾリジンジオン類からなる群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む。
【００１８】
本発明の一局面は、代謝関連障害を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要としている個体に、治療有効量の本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１９】
本発明の一局面は、ＲＵＰ２５レセプターを調節する方法に関し、この方法は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物とそのＲＵＰ２５レセプターとを接触させる工程を包含する。
【００２０】
本発明の一局面は、ＲＵＰ２５レセプターの調節を必要としている個体における代謝関連障害を処置するための、ＲＵＰ２５レセプターを調節する方法に関し、この方法は、そのＲＵＰ２５レセプターと、治療有効量の本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
【００２１】
本発明の一局面は、個体におけるＨＤＬを上昇させる方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物をその個体に投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明の一局面は、治療により人体または動物体を処置する方法で使用するための、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明の一局面は、治療により人体または動物体の代謝関連障害を処置する方法で使用するための、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明の一局面は、治療により人体または動物体のＨＤＬを上昇させる方法での、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明の一局面は、代謝関連障害の処置で使用する医薬を製造するための、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明の一局面は、個体におけるＨＤＬを上昇させるのに使用する医薬を製造するための、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、上記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム硬化、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、グルコース寛容減損、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、Ｘ症候群、心臓病および２型糖原病からなる。いくつかの実施形態では、上記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム硬化、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性および２型糖原病である。いくつかの実施形態では、上記代謝関連障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態では、上記代謝関連障害は、アテローム硬化である。いくつかの実施形態では、上記代謝関連障害は、冠状動脈性心臓病である。いくつかの実施形態では、上記代謝関連障害は、インスリン耐性である。いくつかの実施形態では、上記代謝関連障害は、２型糖原病である。
【００２８】
本発明の一局面は、薬学的組成物を製造する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを混合する工程を包含する。
【００２９】
本明細書中に開示される本発明のこれらの局面および他の局面は、特許の開示が進むにつれてより詳細に示される。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
科学文献が、多数の用語について採用されるが、一貫性および明瞭化のために、以下の定義が本特許文献を通じて使用される。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「投与（投与する工程）」とは、本発明の化合物による、または詳細には開示され得ないが、個体への投与の後にインビボで本発明の特定の化合物に変換する化合物による、本明細書中に記載される種々の状態の予防、阻害または改善をさらに包含する。種々の経路が化合物の投与に使用され得、これらとしては、経口投与、非経口投与、経皮投与、注射、エアロゾルなどが挙げられるが、これらに限定されない；さらなる投与経路が本明細書中に記載される。
【００３２】
アゴニストは、レセプター（例えば、ＲＵＰ２５レセプター）と相互作用してこれを活性化させ、そのレセプターの生理学的または薬理学的応答特性を開始させる部分を意味する。例えば、レセプターに結合すると、複数の部分が細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰの結合を増進する場合である。
【００３３】
本明細書中で使用されるアミノ酸の省略形が表１に示される。
【００３４】
【化４】
2007512346.tif 000005
用語アンタゴニストは、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位でレセプターに競合的に結合するが、活性な形態のレセプターによって開始される細胞内応答を活性化させることはなく、それによってアゴニストまたは部分的なアゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味するように意図される。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的なアゴニストが存在しない条件では、ベースラインの細胞内応答を減少させることはない。
【００３５】
アテローム性動脈硬化症は、本明細書中では、平滑筋細胞と脂質の脈管内膜での累積的な蓄積を生じる、大きなおよび中程度の大きさの動脈の疾患を含むように意図される。
【００３６】
化学基、部分、またはラジカル：
用語「Ｃ１−６アシル」は、カルボニルに結合したＣ１−４アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルの定義は本明細書中に記載される定義と同じである。いくつかの例として、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「Ｃ１−６アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルをいい、ここでは、アシルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。いくつかの例として、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２個から６個の炭素を含むラジカルをいい、ここには、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する。いくつかの実施形態では２個から３個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態では２個の炭素が含まれる。ＥイソマーおよびＺイソマーの両方が、用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」にはジ−エンが含まれる。したがって、１つ以上の二重結合が存在する場合は、これらの結合は全てがＥである場合、また全てがＺである場合もあり、あるいは、ＥとＺが混合している場合もある。アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、２−メチル−プロペニル１−メチル−プロペニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子に直接結合している、本明細書中で定義されるアルキルラジカルをいう。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４０】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、示される数の炭素を含む直鎖または分岐鎖の炭素ラジカルをいい、例えば、いくつかの実施形態においては、アルキルは、「Ｃ１−４アルキル」であり、この基には１個〜４個の炭素が含まれる。さらなる他の実施形態では、アルキルは、「Ｃ２−６アルキル」であり、この基には２個〜６個の炭素が含まれる。いくつかの実施形態においては、アルキルには、１個から３個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態においては１個から２個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態では１個の炭素が含まれる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合しているＣ１−６アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合しているＣ１−６アルキルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
用語「Ｃ１−６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィド基に結合しているＣ１−６アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２個から６個の炭素と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むラジカルをいい、いくつかの実施形態では２個から４個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態では２個の炭素が含まれる。アルキニルの例としては、エチニル、プロプ−１−イニル、３−プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、１−メチル−プロプ−２−イニル、ブタ−１，３−ジイニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」にはジ−インが含まれる。
【００４５】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４６】
用語「Ｃ１−６アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合している１つのアルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの例として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では「Ｃ１−２アルキルアミノ」である。
【００４７】
用語「アリール」は、６個から１０個の環炭素を含む芳香環ラジカルをいう。例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４８】
用語「カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１−６アルキルエステルをいい、ここでは、アルキル基は本明細書中の定義と同様に定義される。例として、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２をいう。
【００５０】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈを示し、また、カルボン酸基ともいわれる。
【００５１】
用語「シアノ」は、基−ＣＮをいう。
【００５２】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、３個から７個の炭素を含む飽和環ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、３個から６個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態では、３個から５個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態では、３個から４個の炭素が含まれる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００５３】
用語「Ｃ３−７シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に重結合が存在する、本明細書中に定義されるとおりのＣ３−７シクロアルキルを表し、いくつかの実施形態では、３個から６個の炭素を含み、いくつかの実施形態では、３個から５個の炭素を含み、いくつかの実施形態では、３個から４個の炭素を含む。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００５４】
用語「Ｃ２−６ジアルキルアミノ」は、２つの同じアルキルラジカルまたは異なるアルキルラジカルで置換されているアミノをいい、ここでは、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。Ｃ２−６ジアルキルアミノは、以下の基：
【００５５】
【化５】
2007512346.tif 000006
によって示すことができる。Ｃ２−６ジアルキルアミノの例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合している、本明細書中で定義されるハロアルキルをいう。例として、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、アルキル基の１つから全てが置換されているまでの範囲で、ハロゲンで置換されているアルキル基をいい、ここでは、全てが置換されているハロアルキルは、式ＣｈＬ２ｈ＋１によって示すことができ、式中、Ｌはハロゲンであり、「ｈ」は、炭素原子の数を示す；１つ以上のハロゲンが存在する場合は、ハロゲンは同じである場合も、異なる場合もあり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される；用語「アルキル」および「ハロゲン」が本明細書中に見られる定義と同じ定義を有することが理解される。いくつかの実施形態においては、ハロアルキルは、「Ｃ１−４ハロアルキル」であり、この基は１個〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態においては、１個から３個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態においては、１個から２個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態においては１個の炭素が含まれる。ハロアルキルは、ハロゲン原子で全てが置換されており、この基は本明細書中ではペルハロアルキルと呼ばれる。一例は、フッ素原子で全てが置換されたアルキルであり、これは、本明細書中では「ペルフルオロアルキル」と呼ばれる。いくつかの実施形態においては、ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−エチル、１，２，２−トリフルオロ−エチル、１，２−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル、３，３−ジフルオロ−プロピル、３−フルオロ−プロピル、２，３，３−トリフルオロ−プロピル、２，３−ジフルオロ−プロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピル、２，２，３−トリフルオロ−プロピル、１，２，３，３−テトラフルオロ−プロピル、１，２，３−トリフルオロ−プロピル、３，３−ジフルオロ−プロピル、１，２，２，３−テトラフルオロ−プロピル、４，４−ジフルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチル、４，４，４−トリフルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない、いくつかの実施形態においては、ペルフルオロアルキルの例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合しているハロアルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。
【００５９】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合しているハロアルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。
【００６０】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルチオ」は、硫黄原子に直接結合しているハロアルキルラジカルをいい、ここでは、ハロアルキルは本明細書中に記載されている意味と同じ意味を有する。
【００６１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基をいう。
【００６２】
用語「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル」とは、１個、２個または３個の環炭素がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）で置き換えられている、本明細書中に定義したようなシクロアルキルをいい、ここで、そのＮは、Ｈ、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換されており、環炭素原子は、必要に応じて、オキソまたはチオオキソで置換されており、それによって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する。複素環基は、３員環、４員環、５員環、６員環または７員環である。複素環基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル」とは、１個、２個または３個の環炭素がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）で置き換えられている、本明細書中に定義したようなシクロアルケニルをいい、ここで、そのＮは、Ｈ、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換されており、環炭素原子は、必要に応じて、オキソまたはチオオキソで置換されており、それによって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する。複素環基は、３員環、４員環、５員環、６員環または７員環である。複素環基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」とは、２〜９個の炭素とＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つの環へテロ原子とを含む１つの環または２環の縮合環であり得る芳香環系をいう。ヘテロアリール基の例としては、５員ヘテロアリール（イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどを含む）；６員ヘテロアリール（ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルなどを含む）；および２環の縮合環ヘテロアリール（ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００６６】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００６７】
用語「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００６８】
用語「コドン」は、３個のヌクレオチド（またはヌクレオチドの等価物）のグループを意味する。ヌクレオチドには、通常、ヌクレオシド（アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）と、チミジン（Ｔ））が含まれ、これらはリン酸基に結合しており、翻訳されるとアミノ酸をコードする。
【００６９】
用語「組成物」は、少なくとも２つの化合物または２つの組成物を含む物質を意味する。例えば、薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であるが、これに限定はされない。
【００７０】
用語「化合物の効力」は、レセプター結合親和性とは対照的に、レセプター機能を阻害するかまたは刺激する化合物の能力の尺度を意味する。
【００７１】
用語「構成的に活性化されるレセプター」は、構成的なレセプター活性化を受けるレセプターを意味する。
【００７２】
用語「構成的レセプターの活性化」は、その内因性リガンドまたはその化学的等価物とのレセプターの結合以外の手段による、活性状態のレセプターの安定化を意味する。
【００７３】
用語「接触」または「接触させる」は、インビトロシステム中であるか、またはインビボシステム中であるかにはかかわらず、示された部分が一緒に存在させられることを意味する。したがって、ＲＵＰ２５レセプターを本発明の化合物と「接触させる」ことには、ＲＵＰ２５レセプターを有している個体（例えば、ヒト）に対する本発明の化合物の投与、さらには、ＲＵＰ２５レセプターを含む細胞調製物またはさらに精製された調製物を含む試料への本発明の化合物の導入が含まれる。
【００７４】
「冠状動脈性心臓病」は、本明細書中では、心臓に血液と酸素を供給する小さい血管の狭窄を含む疾患を含むように、意図される。冠状動脈性心臓病は、通常、脂肪質と血小板の増加によって生じる。冠状動脈が狭窄してしまうと、心臓への血流が遅くなるか、または停止してしまう。冠状動脈疾患は、胸痛（安定狭心症）、息切れ、心臓発作、または他の症状を引き起こすことがある。
【００７５】
「減少」は、測定することができる数値の低下をいうように使用され、用語「低下する」、「小さくなる」、「低くなる」、または「少ない」と同義的に使用される。
【００７６】
「糖尿病」は、本明細書中で使用される場合は、以下のリストを含むがこれらに限定されない、何らかの方法によってなされた糖尿病の通常の診断を含むように意図される：糖尿病の症状（例えば、多尿賞、多渇症、多食症）と、２００ｍｇ／ｄｌ以上の随時血漿グルコース値、ここでは、随時血漿グルコース値は、飲食後の時間にかかわらず１日のあらゆる時点でのものと定義される；１２６ｍｇ／ｄｌ以下の８時間空腹時血漿グルコース値；および水に溶解させた７５ｇの無水グルコースの経口投与後２時間での、２００ｍｇ／ｄｌ以上の血漿グルコース値。
【００７７】
語句「脂質代謝関連障害」は、本明細書中では、異脂肪血症を含むように意図されるが、これに限定はされない。
【００７８】
用語「異脂肪血症」は、本明細書中では、高いレベルの血漿遊離型脂肪酸、高いレベルの血漿コレステロール、高いレベルのＬＤＬコレステロール、低いレベルのＨＤＬコレステロール、および高いレベルの血漿トリグリセリドのいずれか１つを含む疾患を含むように意図される。
【００７９】
語句「処置が必要である」は、本明細書中で使用される場合は、介護者（例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、上級看護士など；ヒト以外の哺乳動物を含む動物の場合には、獣医師）によってなされた、個体または動物に処置が必要であるかまたは処置が有効であるとの判断をいう。この判断は、介護者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。これらの要因としては、個体が、本発明の化合物によって処置することができる疾患、症状または障害の結果としての疾病状態であるかまたは疾病状態になるかどうかの認識が含まれる。さらに、語句「処置が必要である」はまた、介護者によって、個体が疾病状態になるであろうとの判断がなされた個体の「予防」をもいう。この状況では、本発明の化合物は、保護的または予防的様式で使用される。したがって、「処置の必要がある」は、個体がすでに疾病状態にあるかまたは疾病状態になるであろうとの介護者の判断をいい、本発明の化合物は、疾患、症状、または障害を緩和、阻害、緩解、または予防するために使用され得る。
【００８０】
用語「個体」は、本明細書中で使用される場合は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物をいい、１つの実施形態においては、ヒトである。
【００８１】
用語「阻害」または「阻害する」は、用語「応答」に関して、応答が、化合物が存在しない状況とは反対に、化合物の存在下で減少させられるかまたは妨げられることを意味する。
【００８２】
インスリン耐性は、本明細書中で使用される場合は、以下を含むがこれらに限定されない、多数の方法のいずれかによって行われるインスリン耐性の通常の診断を含むように意図される：グルコース静注試験、または空腹時インスリン値の測定。空腹時インスリン値の高さとインスリン耐性の程度との間に優れた相関関係が存在することが周知である。したがって、当業者は、高い空腹時インスリンレベルを、どの正常耐糖能（ＮＧＴ）個体がインスリン耐性を有しているかを同定する目的のためのインスリン耐性についての代用マーカーとして使用できる。インスリン耐性の診断はまた、ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃグルコースクランプ試験を使用しても行うことができる。
【００８３】
用語「逆アゴニスト」は、内因性形態のレセプター、または構成的に活性化される形態のレセプターに結合する部分を意味し、これは、アゴニストまたは部分的なアゴニストが存在しない条件下で観察される活性の正常な基底レベルよりも低くなるように、活性な形態のレセプターによって開始されるベースラインの細胞内応答を阻害するか、または膜に対するＧＴＰの結合を減少させる。いくつかの実施形態においては、ベースラインの細胞内応答は、逆アゴニストが存在しない条件下でのベースライン応答と比較して、逆アゴニストの存在下では少なくとも３０％阻害され、他の実施形態においては、少なくとも５０％阻害され、さらに他の実施形態においては、少なくとも７５％阻害される。
【００８４】
用語「リガンド」は、内因性の自然界に存在しているレセプターに特異的な、内因性の自然界に存在している分子を意味する。
【００８５】
語句「代謝関連障害」は、本明細書中では、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、脳梗塞、Ｘ症候群、心疾患、および２型糖尿病を含むように意図されるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書中で使用される場合は、用語「調節」または「調節する」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または作用を増大させるかまたは減少させることをいうように意味される。
【００８７】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの活性のある化合物、例えば、薬学的に受容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物、および／またはその水和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、疾患状態または疾患の症状を予防、処置、または制御するための組成物を意味する。
【００８８】
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤」は、本発明の化合物用の希釈剤またはビヒクルとして使用される、任意の実質的に不活性な物質を意味する。
【００８９】
語句「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合は、研究者、獣医師、医師、または他の医療従事者によって想定される、組織、システム、動物、個体、または人体において生物学的または医学的応答を誘発する、活性のある化合物または薬学的物質の量をいう。これには、以下の１つ以上が含まれる：
（１）疾患を予防する；例えば、疾患、症状、または障害になりやすいが、病状または疾患の兆候を経験していないかまたは呈していない個体において、疾患、症状、または障害を予防する、
（２）疾患の進行を阻害する；例えば、疾患、症状、または障害の病状または兆候を経験しているかまたは呈している個体において、疾患、症状、または障害の進行を阻害する（すなわち、病状および／または兆候のさらなる発症を阻止する）、ならびに
（３）疾患を緩和する；例えば、疾患、症状、または障害の病状または兆候を経験しているかまたは呈している個体において、疾患、症状、または障害を緩和する（すなわち、病状および／または兆候を回復させる）。
【００９０】
（本発明の化合物）
本発明の一局面は、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸および式（Ｉ）：
【００９１】
【化６】
2007512346.tif 000007
に示されるようなエステル誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、
ここで：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであり、かつＲ４がメチルである場合、Ｒ３はフェニルでも４−クロロフェニルでもない。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであり、かつＲ４がイソプロピルである場合、Ｒ３はフェニルではない。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４が両方ともメチルであり、かつＲ２がＨである場合、Ｒ３はフェニルではない。
【００９５】
本発明の一局面は、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸および式（Ｉ）：
【００９６】
【化７】
2007512346.tif 000008
で示されるエステル誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、ここで：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；そして
Ａ）Ｒ３は、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、エチル、ｎ−プロピル、Ｃ４−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｂ） Ｒ３は、置換フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、該２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−７ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換され、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【００９７】
本発明はまた、本明細書中に開示される化合物について存在し得る互変異性体を全て包含する。例えば、限定されないが、Ｒ４がＨである場合、エノールおよびケト互変異性体が存在し得る。これらの互変異性体および他の互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００９８】
本発明はまた、ジアステレオマーおよび光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー）の包含し、これらは、本発明の特定の化合物で構造不斉性の結果として生じる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１％以上のエナンチオマー過剰率（すなわち、％ｅｅ）を有する化合物と定義される、Ｒエナンチオマーに富んでいる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｓエナンチオマーに富んでいる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＳである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物である。
【００９９】
明確さのために別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態の組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の種々の特徴は、別々に、または任意の適切な下位の組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供され得る。
【０１００】
語句「薬学的に受容可能な」は、確かな医学的判断内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な利点／リスク比に相応する、化合物、物質、組成物および／または投薬形態をいうために使用される。
【０１０１】
本発明はまた、本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、親化合物が既存の酸または塩基をその酸形態に変換することにより修飾される、開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に受容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。本発明の薬学的に受容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と化学量論的量の適切な塩基または酸とを、水中または有機溶媒中または水と有機溶媒との混合物中で反応させることにより調製され得る；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、ｐ．１４１８およびその最新版；ならびにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）（これらの各々は、その全体が参考として援用される）に見出される。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「置換（される）」とは、化学基の少なくとも１つの水素原子が、非水素置換基または非水素基で置き換わることを示す。本明細書中の化学基が「置換」されている場合、その化学基は、その全原子価まで置換を有し得る；例えば、メチル基は、１個、２個または３個の置換基で置換され得、メチレン基は、１個または２個の置換基で置換され得、フェニル基は、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され得、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の置換基で置換され得る、などである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、「置換アリール」は、１〜５個の置換基で置換されているアリール基を示し、この置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、用語「置換フェニル」は、１〜５個の置換基で置換されているフェニル基を示し、この置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、用語「置換ヘテロアリール」は、１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール基を示し、この置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ２−６アルキルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであり、そして以下に示されるような式（Ｉａ）で表すことができる：
【０１０９】
【化８】
2007512346.tif 000009
ここで、式（Ｉａ）の各可変物は、本明細書中に上記および下記される意味と同じ意味を有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、そして以下に示されるような式（Ｉｃ）で表すことができる：
【０１１１】
【化９】
2007512346.tif 000010
ここで、式（Ｉｃ）の各可変物は、本明細書中に上記および下記される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１がＨである式（Ｉｃ）の化合物である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＢｒである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。一実施形態では、Ｒ２はメチル（すなわｗち、−ＣＨ３）であり、以下に示されるような式（Ｉｅ）で表すことができる：
【０１１４】
【化１０】
2007512346.tif 000011
ここで、式（Ｉｅ）の各可変物は、本明細書中に上記および下記される意味と同じ意味を有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、エチル、ｎ−プロピル、Ｃ４−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はエチルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）、ジフルオロメチル（すなわち、−ＣＨＦ２）またはフルオロメチル（すなわち、−ＣＨ２Ｆ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はペンタフルオロエチル（すなわち、−ＣＦ２ＣＦ３）、２，２、２−トリフルオロエチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＦ３）または１、１−ジフルオロエチル（すなわち、−ＣＦ２ＣＨ３）である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、その２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ナフチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−７ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換フェニル、３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、その３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、この置換基は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜５個の置換基で置換されているアリールである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下に示されるような式（Ｉｇ）で表すことができる：
【０１２４】
【化１１】
2007512346.tif 000012
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中の上記および下記で定義される通りであり、Ｒ５〜Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中上記および下記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９じゃ、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択され；そしてＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ビフェニル−３−イル、３−チオフェン−２−イル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−ヨード−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、３−エチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−プロペニル−フェニル、３−ヘキシ−１−エニル−フェニルおよび３−ビニル−フェニルからなる群より選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が全てＨである場合、Ｒ７はＣｌでない。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ以外の基である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じてＣ１−６アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールで置換されているフェニルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じてＣ１−６アルキル、アリール、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヘテロアリールで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じてメチル、エチル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチルまたはチオフェンで置換されているフェニルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１〜５個の置換基で置換されているフェニルであり、この置換基は、Ｃ１−６アルキル、アリール、置換アリール、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、上記フェニルは、メチル、エチル、フェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチルおよびチオフェンからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２−クロロフェニルまたは３−クロロフェニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜４個の置換基で置換されており、この置換基は、Ｃ１−６アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２−クロロフェニルまたは３−クロロフェニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、１〜５個の置換基で置換されており、この置換基は、メチル、エチル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチルおよびチオフェンからなる群より選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜５個の置換基で置換されているＣ３−７シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜５個の置換基で置換されているシクロペンテニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜５個の置換基で置換されているシクロヘキセニルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、この置換基は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、この置換基は、各々独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜４個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、チエニルであり、そして以下に示されるように式（Ｉｉ）で表すことができる：
【０１３６】
【化１２】
2007512346.tif 000013
ここで、式（Ｉｉ）のＲ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中上記および下記で定義される通りであり、Ｒ５〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じてＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルで置換されているチエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じてメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメチルで置換されているチエニルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、４−ブロモ−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ブロモ−チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イルからなる群より選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて１〜３個の置換基で置換されているチエン−２−イルであり、以下に示されるような式（Ｉｋ）で表すことができる：
【０１３９】
【化１３】
2007512346.tif 000014
ここで、式（Ｉｋ）のＲ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中上記および下記で定義される通りであり、Ｒ５〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、置換アリール、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロおよびチオールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキシ−１−エニル、シクロペント−１−エニルおよびシクロペンチルからなる群より選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；そして
Ｒ３は、置換フェニル、３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、その３−クロロフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニルおよびヘテロアリールは、１〜５個の置換基で置換されており、この置換基は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ３は、ビフェニル−３−イル、３−チオフェン−２−イル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−ヨード−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、３−エチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−プロペニル−フェニル、３−ヘキシ−１−エニル−フェニルおよび３−ビニル−フェニルからなる群より選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ３は、必要に応じてＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されているチエニルである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ３は、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、４−ブロモ−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ブロモ−チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イルからなる群より選択される。
【０１４５】
本発明の各実施形態のいくつかの局面では、化合物は、アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）についてＲＵＰ２５レセプターにおけるインビトロＥＣ５０値の１／２、１／３、１／４または１／５未満の、ＲＵＰ２５レセプターにおけるインビトロＥＣ５０値を有する。
【０１４６】
（本発明の化合物を作製する方法）
（式（Ｉ）の化合物の合成）
本発明の化合物は、従来の有機合成を使用して、および／または以下の例示的な方法によって作製され得る。
【０１４７】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の調製のための新規合成プロセスである。本発明の化合物は、市販されているかまたは当業者に公知の合成レジメで容易に調製できるかのいずれかの種々の出発物質を使用して、この新規プロセスに従って調製され得る。以下に概説される例示的な合成は、標識した置換基は、式（Ｉ）について上記し、かつ本開示全体にわたって記載される化合物の定義で示されたのと同じ識別表示を有する。
【０１４８】
本発明の化合物（ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである）を調製するために使用され得る方法の１つは、以下の反応スキーム（１）に例示されるような化合物（Ｂ）から誘導された中間体を使用する。
【０１４９】
【化１４】
2007512346.tif 000015
本発明の化合物は、上記反応スキームに示されるように中間体を介して調製され得る。所望の化合物（Ｂ）を選択することによって、種々のＲ３基およびＲ４基は、本発明の化合物に導入され得る。化合物（Ｂ）は、市販の原料から得られ得るか、または有機化学者に公知の方法により調製され得るかのいずれかである。化合物（Ｂ）は、ジチアン（Ａ）のアニオンと反応し得、ヒドロキシジチアン（Ｃ）を提供し得る。アニオンを形成するのに適切な強度の塩基は、当該分野で公知であり、例えば、「Ｃ１−１０アルキルリチウム塩基」（例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）；「Ｃ１−１０アルキルアミド塩基」（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（すなわち、ＬＤＡ）など）；「金属Ｃ１−１０アルキルジシラザン塩基」（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウムなど）の塩基であるが、これらに限定されない。ヒドロキシジチアン（Ｃ）は、脱保護されて、ヒドロキシケトン（Ｄ）を提供する。適切な脱保護試薬としては、水銀（ＩＩ）無機塩（例えば、Ｈｇ（ＣｌＯ４）２、ＨｇＯ、ＨｇＣｌ２など）が挙げられるが、これらに限定されない；脱保護試薬は、他の脱保護試薬と別々に、または他の脱保護試薬と組み合わせてのいずれかで使用され得る。ヒドロキシケトン（Ｄ）は、酸で直接処理され得る塩基の存在下でオルトエステル（Ｅ）で反応し、式（Ｉ）の化合物を提供する。適切な塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど；金属水素化物塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨなど；ならびに上記の塩基が挙げられる。式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１はＣ１−６アルキルである）は、当該分野で公知の方法（例えば、加水分解）によって、塩基性条件（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ２ＣＯ３など）下で、または酸性条件（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４など）下で、酸（Ｉａ）に変換され得る。
【０１５０】
あるいは、本発明の化合物は、以下に例示されるような反応スキーム（２）を使用して調製され得る：
【０１５１】
【化１５】
2007512346.tif 000016
本明細書中、上に記載した様式と類似の様式で、所望の化合物（Ｂ）を選択することによって、種々のＲ３基およびＲ４基は、本発明の化合物に導入され得る。化合物（Ｂ）は、当該分野で公知のオレフィン化反応（例えは、反応スキーム（２）に示されるようなウィッティヒ反応、ピーターソンオレフィン化、改変Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応など）を介してオレフィン（Ｈ）に変換され得る。適切な塩基は、特定のオレフィン化反応について当該分野で公知のアニオンを形成するのに適切な強度の塩基を含み、これらとしては、例えば、「Ｃ１−１０アルキルリチウム塩基」（例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）；「Ｃ１−１０アルキルアミド塩基」（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（すなわち、ＬＤＡ）など）；「金属Ｃ１−１０アルキルジシラザン塩基」（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム）；金属Ｃ１−１０アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）；などが挙げられるが、これらに限定されない。オレフィン（Ｈ）は、酸化されて、ジオール（Ｊ）を提供し得る。適切な酸化試薬としては、ＯｓＯ４などが挙げられるが、これらに限定されない。ジオール（Ｊ）は、続いて酸化され、ケトン（Ｄ）を与える。適切な酸化試薬／反応としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＤＭＳ／ＮＣＳを使用するＣｏｒｅｙ酸化、およびＨｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８６（１９９０）（これは、本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載される適切な手順が挙げられる。ケトン（Ｄ）は、上記の反応スキーム（１）に記載される様式と類似の様式で本発明の化合物に変換される。
【０１５２】
本発明の化合物（ここで、Ｒ２はハロゲンである）を調製するために使用され得る方法の１つは、以下の反応スキーム（３）に例示されるように、式（Ｉｃ）の化合物（ここで、Ｒ１はＣ１−６アルキルである）を使用する：
【０１５３】
【化１６】
2007512346.tif 000017
化合物（Ｉｃ）は、種々のハロゲン化試薬を使用してハロゲン化されて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はハロゲンである）を与える。適切なハロゲン化試薬としては、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、種々の公知のフッ素化剤（例えば、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒOなど）、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、Ｉ２およびＡｇ塩（例えば、ＡｇＦ）などが挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はハロゲンである）は、上記の様式と類似の様式で対応するカルボン酸（すなわち、式（Ｉａ）の化合物（ここで、Ｒ２はハロゲンである））に変換され得る。
【０１５４】
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を使用して純粋なエナンチオマーまたは実質的に純粋なエナンチオマーに分割され得る。１つの特定の方法は、以下に示されるように反応スキーム（４）に例示される：
【０１５５】
【化１７】
2007512346.tif 000018
酸（Ｉａ）は、キラルアミンにカップリングされて、対応するジアステレオマーアミド混合物を形成し得る。この混合物は、当該分野で公知の方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）を使用して分離され得る。各ジアステレオマー酸は、独立して加水分解され、別々のエナンチオマーを形成する、１つの特に有用なキラルアミンは、下記の実施例１０に示されるような（＋）−α−メチルベンジルアミンである。
【０１５６】
種々の有機基の変換および本明細書中で使用される保護基は、上記の手順以外の多くの手順によって実施され得る。本明細書中に開示される中間体または化合物の調製に使用され得るほかの合成手順についての参照は、例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．；およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｇｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｌａｒｏｋ、Ｒ．Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．（１９９９）またはＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙａｎｄ  Ｓｏｎｓ、（１９９９）（これらの３つの引用は、本明細書中にその全体が参考として援用される）に見出され得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、そのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）の全てに及ぶことが理解される。式（Ｉ）および本明細書中の上に記載される式は、他で特に述べないか示さない限り、個々の異性体およびその混合物の全てを表すことが意図される。
【０１５８】
ラセミ混合物は、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸でのそのジアステレオマーである塩の分離、および塩基での処理による光学的に活性なアミン化合物の遊離によって、光学的に純粋なエナンチオマーに分離することができる。光学的に純粋なエナンチオマーへとラセミ化合物を分離するための別の方法は、光学的に活性なマトリックスまたはキラル支持体上でのクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明の特定のラセミ化合物は、例えば、ｄ−塩またはｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、またはカンフルスルホン酸塩）の分別結晶によって、それらの光学対掌体へと分離することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物の、光学的に活性であるカルボン酸（例えば、（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンフル酸から誘導されるカルボン酸）との反応によるジアステレオマーであるアミドまたはエステルの形成によって、あるいは、本発明の化合物の、光学的に活性であるクロロホルメートなどとの反応とその後の水和によるジアステレオマーであるカルバメートの形成によって、分離することもできる。
【０１５９】
当業者に公知である光学異性体の分離のための別の方法を使用することができ、これらは、当業者に明らかである。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）において議論されている方法が挙げられる。
【０１６０】
本明細書中に記載される化学反応が代表的なものであり、いかなる様式においても限定とは意図されないことが理解される。
【０１６１】
本発明の代表的な化合物は、以下の表Ａに示される。
【０１６２】
表Ａ、表Ｂに開示される化合物および下記の実施例中の特定の中間体は、ＡｕｔｏＮｏｍＶｅｒｓｉｏｎ  ２．２（Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０）またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００（ＩｓｉｓＤｒａｗ）に従って命名される。
【０１６３】
【化１８】
2007512346.tif 000019
【０１６４】
【化１９】
2007512346.tif 000020
【０１６５】
【化２０】
2007512346.tif 000021
【０１６６】
【化２１】
2007512346.tif 000022
【０１６７】
【化２２】
2007512346.tif 000023
本発明の代表的化合物は、以下の表Ｂに示される。
【０１６８】
【化２３】
2007512346.tif 000024
【０１６９】
【化２４】
2007512346.tif 000025
【０１７０】
【化２５】
2007512346.tif 000026
【０１７１】
【化２６】
2007512346.tif 000027
【０１７２】
【化２７】
2007512346.tif 000028
（方法および使用）
本発明の化合物は、ＲＵＰ２５レセプターの活性を調節することができる。用語「調節する」は、レセプターの活性を増大させるまたは減少させる能力をいうように意味される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、レセプターを、本明細書中に記載される化合物のいずれか１つ以上と接触させることによって、ＲＵＰ２５レセプターを調節する方法において使用され得る。さらに他の実施形態においては、本発明の化合物は、レセプターを式（Ｉ）の化合物の治療有効量と接触させることを含む、そのような調節が必要である個体において代謝関連障害の処置のためにＲＵＰ２５レセプターを調節する方法において使用され得る。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＲＵＰ２５レセプターの活性を増大させる。さらなる実施形態においては、本発明の化合物は、ＲＵＰ２５レセプターのアゴニストである。用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合は、ＲＵＰ２５レセプターと同様に、レセプターの活性を刺激（すなわち、活性化）することができる物質をいう。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＲＵＰ２５レセプターの部分的なアゴニストである。
【０１７３】
本発明の別の局面は、そのような処置が必要である個体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、代謝関連障害の処置方法に関する。
【０１７４】
本発明の別の局面は、上記個体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、個体においてＨＤＬを上昇させる方法に関する。
【０１７５】
本発明の別の局面は、人体および動物体の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７６】
本発明の別の局面は、人体または動物体の代謝関連障害の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７７】
本発明の別の局面は、人体または動物体の代謝関連障害の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。ここでは、上記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、脳梗塞、Ｘ症候群、心疾患、および２型糖尿病からなる群より選択される。
【０１７８】
本発明の別の局面は、人体または動物体の代謝関連障害の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。ここでは、上記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病からなる群より選択される。
【０１７９】
本発明の別の局面は、人体または動物体のアテローム性動脈硬化症の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８０】
本発明の別の局面は、人体または動物体のＨＤＬを上昇させる方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８１】
本発明の別の局面は、代謝関連障害の処置において使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８２】
本発明の別の局面は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、脳梗塞、Ｘ症候群、心疾患、および２型糖尿病からなる群より選択される代謝関連障害の処置において使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８３】
本発明の別の局面は、アテローム性動脈硬化症の処置において使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８４】
本発明の別の局面は、個体においてＨＤＬを上昇させることにおいて使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８５】
本発明のいくつかの実施形態は、代謝関連障害の処置方法に関する。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病からなる群の疾患である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は異脂肪血症である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害はアテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は冠状動脈性心臓病である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害はインスリン耐性である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は２型糖尿病である。
【０１８６】
本発明の方法に関するいくつかの実施形態においては、個体は哺乳動物である。いくつかの実施形態においては、哺乳動物はヒトである。
【０１８７】
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアを混合するかまたは組み合わせることを含む、薬学的組成物の生産方法に関する。
【０１８８】
（本発明の組成物）
本発明のいくつかの実施形態には、薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせで式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が含まれる。
【０１８９】
本発明のいくつかの実施形態には、本明細書中で開示される化合物の実施形態のいずれかに従う少なくとも１つの化合物と薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物の生産方法が含まれる。
【０１９０】
処方物は、任意の適切な方法によって、通常は、活性のある化合物（単数または複数）を、液体または微粉化させられた固体のキャリア、あるいはそれらの両方と均質になるように必要とされる割合で混合し、その後、必要な場合には、得られた混合物を所望される形状に成型することによって、調製され得る。
【０１９１】
従来の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤潤滑剤、および崩壊剤が、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性懸濁液または油性懸濁液、およびシロップ剤の形態とすることができる。あるいは、経口調製物は、水または別の適切な液体ビヒクルを用いて使用前に再構成することができる、乾燥粉末の形態とすることもできる。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存料、ならびに香味料および着色剤のようなさらなる添加物を、液体調製物に加えることができる。注射剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填しシールすることによって、調製することができる。これらは投与量形態を調製するための当該分野で周知の多くの適切な方法のごくわずかな例にすぎない。
【０１９２】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に記載されているもの以外の適切な薬学的に受容可能なキャリアが当該分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（編集者：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照のこと。
【０１９３】
本発明の処置において使用される化合物が、別の使用において、化合物がそのまま、または純粋な化合物として投与される可能性があるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物または組成物として、化合物または「有効成分」が提示されることが好ましい。したがって、本発明の１つの局面には、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と組み合わせて薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が含まれる。
【０１９４】
本発明により、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それについての１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に含む、薬学的処方物が提供される。キャリア（単数または複数）は、処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害ではないとの意味において「許容され」なければならない。
【０１９５】
薬学的処方物には、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣、または直腸（筋肉内、皮下、および静脈内）投与に適している処方物、あるいは、吸入、吹送による投与、もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態の処方物が含まれる。経皮パッチにより、薬剤の分解を最小限にした効率的な様式で吸収される薬剤を提示することにより、制御された速度で薬剤が分配される。通常は、経皮パッチには、非透過性の裏層、１つの粘着剤、および取り外される裏地のついた取り外し可能な保護層が含まれる。当業者は、医師に要求に応じて所望される有効な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解しており、認識している。
【０１９６】
したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤とともに、薬学的処方物の形態またはその単位投与量形態にすることができる。本発明の化合物は、そのような形態において、経口による使用のため、直腸投与のための坐剤の形態において、または全身投与（皮下を含む）での使用のための滅菌の注射可能な溶液の形態の全てについて、固体（例えば、錠剤または充填されたカプセル剤）、または液体（同じものを含む溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、またはカプセル）として使用され得る。このような薬学的組成物とその単位投与量形態には、従来の割合で従来の成分を含み、別の活性のある化合物もしくは成分が含まれる場合があり、また、それらが含まれない場合もある。このような単位投与量形態には、使用される意図される一日量の範囲と同量の有効成分の任意の適切な有効量が含まれる。
【０１９７】
経口投与については、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投与量単位の形態で作成される。このような投与量単位の例は、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、または懸濁剤であり、従来の添加物、例えば、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンが含まれ、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤が含まれ、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤が含まれ；そしてタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が含まれる。有効成分は、また、組成物として注射によって投与することもでき、これには、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
【０１９８】
本発明の化合物、またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性である誘導体は、薬学的組成物中で有効成分として、具体的には、ＲＵＰ２５レセプターアゴニストとして使用され得る。用語「有効成分」は「薬学的組成物」の状況において定義され、薬学的利点は提供しないと一般的に認識される「有効ではない成分」とは対照的に、主要な薬学的作用を提供する薬学的組成物の成分が意味される。
【０１９９】
本発明の化合物が使用される際の用量は、広範囲で変化し得、慣例的であり医師が知っているように、個々の個体の症例において個々の症状に合わせられる。これは、例えば、処置される疾病の性質および重篤度、患者の症状、使用される化合物、急性または慢性のいずれの疾患状態の処置が行われるのか、あるいは、別の活性のある化合物が本発明の化合物に加えて投与されるかどうかに応じて変化する。本発明の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。複数の用量を１日の間に投与することができ、特に、必要である場合には、比較的多量、例えば、２回、３回、または４回の用量が想定される。個体によって、そして患者の医師または介護者によって適切であると想定される場合には、本明細書中に記載される用量よりも上方へまたは下方へ導くことが必要とされる場合もある。
【０２００】
処置での使用に必要とされる活性成分、またはその活性な塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけではなく、投与経路、処置される症状の性質、ならびに患者の年齢および症状によっても変化し、最終的には、かかりつけの医師または医療従事者の判断である。一般的には、当業者は、別のものに対してモデルシステム、例えば、ヒトに対して動物モデルで得られたインビボデータを当てはめる方法を理解している。一般的には、動物モデルとしては、下記の実施例１に記載されるような齧歯類糖尿病モデル、下記の実施例２に示されるようなマウスアテローム性動脈硬化症モデル、下記の実施例５に記載されるようなインビボ動物アテローム性動脈硬化症モデルが挙げられるが、これに限定はされない。いくつかの状況においては、これらの外挿は、ただ単に、別のもの、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較して、動物モデルの体重に基づく場合がある。しかし、さらに多くの場合には、これらの外挿は、単なる体重の差に基づくものではなく、むしろ種々の要因に基づくものである。代表的な要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的症状、疾患の重篤度、投与経路、薬学的考慮、例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的プロフィールおよび毒性プロフィール、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性または慢性のいずれの疾患状態の処置が行われるのか、あるいは、式（Ｉ）の化合物に加えて、薬剤の併用の一部として別の活性のある化合物が投与されるかどうかが挙げられる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患の症状を処置するための投与量レジュメは、例えば、上記に記載された種々の要因にしたがって選択される。したがって、使用される実際の投与レジュメは幅広く変化し、したがって、好ましい投与レジュメから誘導することができ、当業者は、これらの典型的な範囲以外の投与量および投与レジュメを試験することができ、適切である場合には、本発明の方法において使用することができることを認識できるであろう。
【０２０１】
所望される用量は、通常は、単回投与で、または、例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上の用量のような適切な間隔で投与される分割量で提示され得る。それぞれの用量自体を、例えば、多数回のおおまかに間隔を空けられた投与になるように、さらに分割することができる。一日量は、特に、比較的多い量を投与することが適切であると考えられ宇場合には、数回、例えば、２部、３部、または４部の投与に分けることができる。適切である場合には、個体の行動に応じて、示される一日量よりも上方または下方に導くことが必要な場合もある。
【０２０２】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与量形態および全身投与量形態で投与することができる。以下の投与量形態には、有効成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかが含まれ得ることは、当業者には明らかである。
【０２０３】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するためには、薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体の形態の調製物としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散させることができる顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは１つ以上の物質とすることができ、これは、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤、崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用し得る。
【０２０４】
粉末剤においては、キャリアは、微粉化された固体であり、これは、微粉化させられた活性成分と混合される。
【０２０５】
錠剤においては、有効成分は、適切な割合の必要な結合能力を有しているキャリアと混合され、所望される形状の大きさに成型される。
【０２０６】
粉末剤および錠剤には、種々の割合の活性のある化合物が含まれ得る。粉末剤または錠剤中での代表的な量は、０．５パーセントから９０％の活性のある化合物であり得る。しかし、当業者は、この範囲に入らない量が必要である場合があることを認識している。粉末剤および錠剤についての適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製」は、カプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化物質を伴う活性のある化合物の処方物が含まれるように意図される。その中では、有効成分は、キャリアとともに、またはキャリアを伴わずに、キャリアによって周囲を囲まれ、したがってそれと組み合わせられている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ財、およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態として使用され得る。
【０２０７】
坐剤の調製のためには、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターとの混合物が、最初に融解させられ、有効成分がその中に均質になるように、攪拌によって分散させられる。融解させられた均質な混合物は、その後、便利な大きさの型に注がれ、冷却され、それによって固化させられる。
【０２０８】
膣投与に適している処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー剤として提示することができ、これには、適切であると当該分野で知られているキャリアが有効成分に加えて含まれる。
【０２０９】
液体形態の調製物として、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、全身注射用液体調製物は、水性のポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方され得る。注射することができる調製物、例えば、滅菌の注射可能な水溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して当該分野で公知の方法にしたがって処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、毒性のない全身用の許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタノール中の溶液である場合もある。中でも、使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガーの溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として、一般的に、使用される。この目的については、合成のモノグリセリドおよびジグリセリドを含む混合された任意の不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射することができる物質の調製における使用が見出されている。
【０２１０】
本発明の化合物は、したがって、全身投与用に処方（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または静注によって）することができ、アンプル、予め充填した注射器、少量の注入の単位用量形態で、または保存料が添加された多用量容器の中に提示され得る。組成物は、坐剤、溶液、または油中水ビヒクル中の乳濁液のような形態とすることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような処方剤を含めることができる。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌の発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成するための、滅菌固体の無菌単離物によって、あるいは、溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態をとることもできる。
【０２１１】
経口での使用に適している水溶液は、有効成分を、水に溶解させ、所望される場合には、適切な着色料、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【０２１２】
経口での使用に適している水性の懸濁液は、微粉化された有効成分を、水中に、粘性物質、例えば、自然界に存在しているかもしくは合成の、ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤と共に分散させることによって作成することができる。
【０２１３】
使用の直前に経口投与用の液体形態の調製物に転換させられることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。適切な液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物には、有効成分に加えて、着色料、香味剤、安定剤、緩衝化剤、人工甘味料および自然界に存在している甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などが含まれる場合がある。
【０２１４】
表皮への局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、またはローション剤として、あるいは経皮パッチとして処方され得る。
【０２１５】
軟膏およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方され得る。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて処方することができ、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含まれる。
【０２１６】
口内での局所投与に適している処方物としては、香味基剤、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの中に有効成分が含まれているトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性な基材の中に有効成分が含まれているトローチ剤；ならびに、適切な液体キャリアの中に有効成分が含まれている歯磨き剤が挙げられる。
【０２１７】
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、点滴器、ピペット、またはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。処方物は、単回用量の形態、または多用量形態で提供され得る。点滴器またはピペットの後者の場合には、これは、患者に、適切な予め決定された容量の溶液または懸濁液を投与することによって行うことができる。スプレーの場合には、例えば、計器測定噴霧スプレーポンプによって行うことができる。
【０２１８】
呼吸器への投与はまた、有効成分が適切な高圧ガスとともに加圧パッケージの中に提供されている、エアゾール処方物によって行うこともできる。式（Ｉ）の化合物またはそれを含む薬学的組成物をエアゾールとして、例えば、鼻腔エアゾールとして、または吸入によって投与する場合は、これは例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計器吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用して、行うことができる。エアゾールとしての式（Ｉ）の化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらの調製には、例えば、水、水／アルコール混合物、または適切な生理食塩溶液中の式（Ｉ）の化合物の溶液または分散液が、従来の添加物、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、ならびに適切である場合には、従来の高圧ガス（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロメタンなど）を使用して、使用することができる。エアゾールには、通常、レシチンのような界面活性剤もまた含まれ得る。薬剤の用量は、計器で測定される値の提供によって制御することができる。
【０２１９】
鼻腔内処方物を含む呼吸器への投与が意図される処方物においては、化合物は、一般的には、小さい粒子サイズ、例えば、１０ミクロン以下の程度を有する。このような粒子サイズは、当該分野で公知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。望ましい場合には、有効成分の徐放を生じるように合わせられた処方物を使用することもできる。
【０２２０】
あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供することができる。通常、粉末キャリアは、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはブリスターパック）（それから粉末が注入器によって投与される）中で単位用量形態で提示され得る。
【０２２１】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投与量形態である。このような形態では、調製物は、適切な量の有効成分を含む単位用量になるように分割される。単位投与量形態は、パッケージされた調製物であり得、パッケージは、分離した量の調製物、例えば、パッケージされた錠剤、カプセル剤、および粉末剤を、バイアルまたはアンプル中に含む。また、単位投与量形態は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤であることができ、またこれは、適切な数の任意のこれらのパッケージされた形態であることもできる。
【０２２２】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与用の液体が、好ましい組成物である。
【０２２３】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換させることができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特異的な化学基で修飾されている化合物をいい、個体に投与されると、これらの基はもとの化合物を生じるようにインビボ変換される。プロドラッグは、したがって、化合物の特性を変化させるかまたは排除するための一時的な様式において使用される、１つ以上の特別な毒性のない保護基を含む本発明の化合物とみなすことができる。一般的には、「プロドラッグ」アプローチは、経口による吸収を促進するために利用される。全体的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０２２４】
（併用療法：）
本発明の化合物は、単独で有効な薬学的物質として投与（すなわち、単独療法）することができるが、これらはまた、例えば、本明細書中に記載される疾患／症状／障害の処置のための他の薬学的物質と組み合わせて使用（すなわち、併用療法）することもできる。したがって、本発明の別の局面には、本明細書中に記載される１つ以上のさらなる薬学的物質と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を、そのような処置が必要な個体に投与する工程を包含する、代謝関連障害の処置方法が含まれる。
【０２２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、抗肥満薬、例えば、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレスシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニン、およびノルエピネフィリン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロシプスタチン、すなわち、アルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ））、食欲抑制因子（例えば、ボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手できるＡｘｏｋｉｎｅＴＭ）、ヒトアグーチ関連（ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ）タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリンレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターアンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジン（ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ）Ｕレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲抑制因子（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）、および食欲抑制剤（例えば、ブプロピオン）が挙げられる。
【０２２６】
以下に示される薬剤を含む他の抗肥満薬は周知であり、当業者であれば、本開示を参照して容易に明らかであろう。
【０２２７】
いくつかの実施形態においては、抗肥満薬は、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびシュードエフェドリンからなる群より選択される。さらなる実施形態においては、本発明の化合物と併用療法は、エクササイズおよび／または顕著な食事療法と組み合わせて投与される。
【０２２８】
本発明の化合物の、他の抗肥満薬、食欲抑制因子、食欲抑制剤、および関連する薬剤との併用療法の範囲が上記には限定されず、太り過ぎおよび肥満個体の処置に有用である任意の薬剤または薬学的組成物との任意の組み合わせが原則として含まれることが理解される。
【０２２９】
抗肥満薬に加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の適切な薬剤としては、随伴性疾患の処置に有用である薬剤が挙げられる。このような障害の処置には、以下に挙げられる薬剤のクラスに属する当該分野で公知の１つ以上の薬剤が含まれるが、これらに限定されない：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール降下剤（例えば、以下を含むフィブレート：フェノフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブレート、クロフィブレートなど；以下を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤：コレスチルアミン、コレスチポールなど；ならびにナイアシン）、抗血小板物質（例えば、アスピリン、および以下を含むアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト：クロピドグレール、チクロピジンなど）、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、およびアディポネクチン。本発明の１つの局面にしたがうと、本発明の化合物は、本明細書中に記載される薬剤の１つ以上のクラスに属する薬学的物質（単数または複数）と組み合わせて使用することができる。
【０２３０】
本発明の化合物の他の薬学的物質との併用療法の範囲は、上記または下記において本明細書中に記載される範囲には限定されず、代謝関連障害に関係している疾患、症状、または障害の処置に有用な任意の薬学的物質または薬学的組成物との任意の組み合わせが、原則として含まれることが理解される。
【０２３１】
本発明のいくつかの実施形態には、以下からなる群より選択される少なくとも１つの薬学的物質と組み合わせて、治療有効量または治療有効用量の本発明の化合物をそのような処置が必要な個体に投与する工程を包含する、本明細書中に記載されている疾患、障害、または症状の処置方法が含まれる：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール降下剤（例えば、以下を含むフィブレート：フェノフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブレート、クロフィブレートなど；以下を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤：コレスチルアミン、コレスチポールなど；ならびにナイアシン）、抗血小板物質（例えば、アスピリン、および以下を含むアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト：クロピドグレール、チクロピジンなど）、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アディポネクチン。いくつかの実施形態においては、薬学的組成物にはさらに、α−グルコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、フィブレート、ＬＤＬ異化代謝エンハンサー、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、インスリン分泌エンハンサー、チアゾリジンジオンからなる群より選択される１つ以上の薬剤が含まれる。
【０２３２】
本発明の１つの局面には、本明細書中に記載される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物が含まれる。いくつかの実施形態においては、薬学的組成物には、さらに、例えば、α−グルコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、フィブレート、ＬＤＬ異化代謝エンハンサー、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、インスリン分泌エンハンサー、チアゾリジンジオンからなる群より選択される１つ以上の薬剤が含まれる。
【０２３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、α−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。α−グルコシダーゼインヒビターは、膵臓および／または小腸の中で、α−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどのような消化酵素を競合的に阻害する薬剤のクラスに属する。α−グルコシダーゼインヒビターによる可逆的阻害により、デンプンと糖の消化が遅らされることによって、血糖値が低下、減少、または別な方法で下げられる。α−グルコシダーゼインヒビターのいくつかの代表的な例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン（一般名：ボグリボース）、ミグリトール、および当該分野で公知であるα−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０２３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、スルホニル尿素が挙げられる。スルホニル尿素（ＳＵ）は、細胞膜中のＳＵレセプターを介してインスリンの分泌のシグナルを伝達することによって、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬剤である。スルホニル尿素の例として、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、および当該分野で公知の他のスルホニル尿素が挙げられる。
【０２３５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、メグリチニドが挙げられる。メグリチニドは、新しいクラスのインスリン分泌促進薬を示す安息香酸誘導体である。これらの薬剤は、食後高血糖を標的とし、ＨｂＡ１ｃを減少させることにおいてスルホニル尿素に匹敵する効力を示す。メグリチニドの例としては、レパグリニド、ナテグリニド、および当該分野で公知の他のメグリチニドが挙げられる。
【０２３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、ビグアニドが挙げられる。ビグアニドは、嫌気性解糖を刺激し、末梢組織におけるインスリンに対する感受性を増大させ、小腸からのグルコースの吸収を阻害し、肝臓での糖新生を抑制し、そして脂肪酸の酸化を阻害する薬物のクラスを提示する。ビグアニドの例としては、フェンホルミン、メトホルミン、ブフォルミン、および当該分野で公知のビグアニドが挙げられる。
【０２３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、α−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。α−グルコシダーゼインヒビターは、膵臓および小腸の中で、α−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどのような消化酵素を競合的に阻害する。α−グルコシダーゼインヒビターによる可逆的阻害により、デンプンと糖の消化が遅らされることによって、血糖値が低下、減少、または別な方法で下げられる。α−グルコシダーゼインヒビターの例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン（一般名：ボグリボース）、ミグリトール、および当該分野で公知であるα−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０２３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニストが挙げられる。ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γアゴニストは、核レセプターＰＰＡＲ−γを活性化し、したがって、グルコースの生産、輸送、および利用の制御に関係しているインスリン応答性遺伝子の転写を調節する化合物のクラスを提示する。このクラスの因子はまた、脂肪酸の代謝の調節を促進する。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例として、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、テサグリタザール、ネトグリタゾン、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６、および当該分野で公知のＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。
【０２３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、スタチン化合物とも呼ばれる因子であり、これは、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによって血中コレステロール濃度を下げる薬剤のクラスに属する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロースの生合成における律速酵素である。スタチンは、ＬＤＬレセプターの活性をアップレギュレーションすることによって血清ＬＤＬ濃度を下げ、血液からのＬＤＬの除去に関与している。スタチン化合物のいくつかの代表的な例としては、ルソバスタチン、パラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シムバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ＢＭＳ、「スーパースタチン」、ならびに、当該分野で公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが挙げられる。
【０２４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）インヒビターが挙げられる。アンギオテンシン転換酵素インヒビターは、血糖値を部分的に下げ、アンギオテンシン転換酵素を阻害することにより血圧を下げる薬剤のクラスに属する。アンギオテンシン転換酵素インヒビターの例としては、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、および当該分野で公知のアンギオテンシン転換酵素インヒビターが挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは、アンギオテンシンＩＩレセプターサブタイプＩ（すなわち、ＡＴ１）を標的とし、抗血圧に対して有用な作用を示す。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの例としては、ロサルタン（およびカリウム塩の形態）、および当該分野で公知のアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。
【０２４２】
本明細書中に記載される１つ以上の疾患についての他の処置として、以下に記載される薬剤のクラスに属する当該分野で公知の１つ以上の薬学的物質の使用が挙げられるが、これらに限定されない：アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、インスリン分泌促進薬（例えば、ＧＬＰ−１アゴニスト、エキセンディン−４；インシュリノトロピン（ＮＮ２２１１）；ジペプチルペプチダーゼインヒビター（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８）、アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼインヒビター（例えば、エゼチミブ、エフルシミブ、および同様の化合物）、コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ、パラクエシド、および同様の化合物）、コレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４、ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１、トルセトラピブ、および同様の化合物）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター（例えば、イムプリタピド、および同様の化合物）、コレステロール調節因子（例えば、ＮＯ−１８８６、および同様の化合物）、胆汁酸調節因子（例えば、ＧＴ１０３−２７９、および同様の化合物）、ならびにスクワレン合成インヒビター。
【０２４３】
スクワレン合成インヒビターは、スクワレンの合成を阻害することにより血中コレステロールレベルを下げる薬剤のクラスに属する。スクワレン合成インヒビターの例としては、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸、一カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）、および当該分野で公知のスクワレン合成インヒビターが挙げられる。
【０２４４】
本発明にしたがうと、併用は、本明細書中で上記に記載されたような薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などをすべて一緒に、または別々にのいずれかで、それぞれの有効成分と混合すること、そして、薬学的組成物として経口または非経口のいずれかで混合物（単数または複数）を投与することによって、使用され得る。式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の混合物が、別の活性のある化合物と一緒に併用療法として投与される場合は、治療薬は、同時または異なる時点で与えられる別の薬学的組成物として処方することができ、また、治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０２４５】
本発明にしたがうと、本発明の化合物と薬学的物質の併用は、本明細書中で記載されるような薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などをすべて一緒に、または別々にのいずれかで、それぞれの有効成分と混合すること、そして、薬学的組成物として経口または非経口のいずれかで混合物（単数または複数）を投与することによって、調製され得る。式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の混合物が、別の活性のある化合物と一緒に併用療法として投与される場合は、治療薬は、同時または異なる時点で与えられる別の薬学的組成物として処方することができ、また、治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０２４６】
（標識された化合物およびアッセイ方法）
本発明の別の目的は、放射線による画像化だけではなく、ヒトを含む組織試料中のＲＵＰ２５の位置を突き止め、定量し、放射標識された化合物の結合の阻害によりＲＵＰ２５リガンドを同定するための、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいてもまた有用である、放射標識された式（Ｉ）の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射標識された化合物を含む新規のＲＵＰ２５アッセイを含むことである。
【０２４７】
本発明には、同位体標識された式（Ｉ）の化合物および本明細書中の任意の亜族が含まれるが、式（Ｉａ）から（Ｉｋ）に限定されない。「同位体標識された」または「放射標識された」化合物は、本明細書中で開示される化合物と同じ化合物であるが、１つ以上の原子が、自然界において通常見ることができる（すなわち、自然界に存在している）原子量または質量とは異なる原子量または質量を有している原子によって置き換えられているかまたは置換されている化合物である。本発明の化合物中に取り込むことができる適切な放射性核種としては、２Ｈ（重水素についてはＤとも記載される）、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特異的な用途に応じて変化する。例えば、インビトロでのＲＵＰ２５の標識および競合アッセイについては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓが組み込まれている化合物が、一般的には最も有用である。放射線による画像化の用途については、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的には最も有用である。
【０２４８】
「放射標識された」または「標識された化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が取り込まれている式（Ｉ）の化合物であることが理解される。いくつかの実施形態においては、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群より選択される。
【０２４９】
本発明の特定の同位体標識された化合物は、化合物および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態においては、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位元素がこれらの研究においては有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重い同位元素での置換によっては、特定の治療上の利点がもたらされる場合がある。これは、代謝安定性が高いこと（例えば、インビボ半減期が長いこと、または必要な投与量が少ないこと）によって得られ、したがって、いくつかの状況において好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、一般的には、前出のスキームおよび以下の実施例に開示される手順と同様の手順によって、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬で置換することによって、調製することができる。有用である他の合成方法が以下で議論される。さらには、本発明の化合物中に存在する原子の全てが、そのような原子の最も一般的に存在している同位元素、またはより珍しい放射性同位元素または非放射性同位元素のいずれかであってもよいことが理解されるべきである。
【０２５０】
有機化合物の中に放射性同位元素を組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用することができ、当該分野で周知である。これらの合成方法は、例えば、トリチウムの活性レベルを標的分子の中に組み込むことであり、以下の通りである。
【０２５１】
Ａ．トリチウムガスを用いる触媒的還元  −  この手順により通常は、特異的活性の高い生成物が得られる。これには、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。
【０２５２】
Ｂ．トリチウムガス接触標識  −  この手順には、適切な触媒の存在下で、トリチウムガスに対して、交換することができるプロトンを含む前駆体を接触させることが含まれる。
【０２５３】
Ｃ．ヨウ化メチルを使用するＮ−メチル化［３Ｈ］  −  この手順は、通常、適切な前駆体を特異的活性の高いヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法によって、一般的には、より高い特異的活性、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌが可能である。
【０２５４】
１２５Ｉの活性レベルを標的分子中に組み込むための合成方法としては、以下が挙げられる：
Ａ．サンドマイヤー反応および同様の反応  −  この手順により、アリールまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩、例えば、テトラフルオロホウ酸塩に変換させられ、その後、Ｎａ１２５を使用して１２５Ｉで標識された化合物へと変換させられる。示した手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者らによって、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８に報告されている。
【０２５５】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ化  −  この手順によれば、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者らによってＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６に報告されているように、フェノールのオルト位置に１２５Ｉを組み込むことができる。
【０２５６】
Ｃ．アリールおよび臭化ヘテロアリールの１２５Ｉとの交換  −  この方法は、一般的には２工程のプロセスである。最初の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するか、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを介する、トリアルキル錫ハライドまたはヘキサアルキルジ錫［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下での、アリールまたは臭化ヘテロアリールの、対応するトリアルキル錫中間体への変換である。示した手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者らによって、Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２に報告されている。
【０２５７】
放射標識された式（Ｉ）のＲＵＰ２５化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般的な用語においては、新しく合成されたかまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、「式（Ｉ）の放射標識化合物」のＲＵＰ２５に対する結合を減少させるその能力について評価され得る。したがって、ＲＵＰ２５レセプターに対する結合について「式（Ｉ）の放射標識化合物」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関関係にある。
【０２５８】
本発明の標識化合物は、ＲＵＰ２５レセプターに結合する。１つの実施形態においては、標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有する。別の実施形態においては、標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。さらに別の実施形態においては、標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。さらに別の実施形態においては、標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。なおさらに別の実施形態においては、標識されたインヒビターは、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２５９】
開示されるレセプターおよび方法の他の使用は、とりわけ、本開示を参照して、当業者に明らかになるであろう。
【０２６０】
理解されるように、本発明の方法の工程が、いずれかの特別な回数、または何らかの特別な順序で行われる必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新しい特徴は、以下のその実施例の説明に基づいて当業者に明らかになるであろう。以下の実施例は、説明のために意図され、限定されるようには意図されない。
【実施例】
【０２６１】
以下の実施例は、説明の目的のために提供され、限定の意味としては提供されない。当業者は、同等のアッセイおよび方法を本明細書中の開示に基づいて設計することができる。それらの全てが、本発明の部分を構成する。
【０２６２】
（実施例１）
（齧歯類糖尿病モデル）
肥満およびインスリン耐性を伴う２型糖尿病についての齧歯類モデルが開発されている。マウスにおけるｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ、ならびに、ズッカーラットにおけるｆａ／ｆａのような遺伝的モデル（Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８２）３１：１−６）が、疾患の病態生理学を理解するため、および候補の治療用化合物を試験するために、開発されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８３）３２：８３０−８３８；Ａｎｎｕ  Ｒｅｐ  Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ  Ｌａｂ（１９９４）４６：１−５７）。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって開発されたホモ接合型動物、Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満であり、高血糖であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性である（Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｔ（１９９０）８５：９６２−９６７）が、ヘテロ接合型は、痩せており、正常血糖である。ｄｂ／ｄｂモデルにおいては、マウスは、糖値が十分に制御できなくなると、ヒト２型糖尿病の後期の段階において一般的に観察される特徴であるインスリン血症を年齢とともに徐々に発症する。このモデルはヒトの２型糖尿病と似ているので、本発明の化合物を、血漿グルコースおよびトリグリセリドの低下を含む（がこれらに限定されない）活性について試験した。Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットは重篤な肥満であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性である（Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８２）３１：１；Ｅ．Ｓｈａｆｒｉｒ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｈ  Ｒｉｆｋｉｎ  ａｎｄ  Ｄ  Ｐｏｒｔｅ，Ｊｒ  Ｅｄｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｅｄ．４，（１９９０），ｐｐ．２９９−３４０））。ｆａ／ｆａ変異は、マウスのｄｂ変異のラット等価物であり得る（Ｆｒｉｅｄｍａｎら，Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：２１７−２２０；Ｔｒｕｅｔｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９１）８８：７８０６）。Ｔｕｂｂｙ（ｔｕｂ／ｔｕｂ）マウスは、肥満、中程度のインスリン耐性、および高インスリン血症であり、明確な高血糖は伴わないことを特徴とする（Ｃｏｌｅｍａｎら，Ｈｅｒｅｄｉｔｙ（１９９０）８１：４２４）。
【０２６３】
本発明には、上記の齧歯類の糖尿病モデルのいずれかまたは全てにおいて、２型糖尿病または他の好ましい代謝関連障害もしくは上記の脂質代謝の障害、あるいは、他の哺乳動物に基づくモデルにおいて、上記のインスリン耐性と高血糖を軽減させるための本発明の化合物の使用が含まれる。血漿グルコースレベルおよびインスリンレベルが試験され、さらに、血漿遊離型脂肪酸およびトリグリセリドを含むがこれらに限定されない他の要因が試験される。
【０２６４】
（本発明の化合物の抗高血糖活性についてのインビボアッセイ）
遺伝的に異なる肥満の糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）（雄、７〜９週齢）を、標準的な研究室条件下で、２２℃、５０％の相対湿度で飼育し（７〜９匹のマウス／ケージ）、Ｐｕｒｉｎａ齧歯類用食餌と水に自由に接触できるように維持した。処置の前に、血液を、それぞれの動物の尾静脈から採血し、血糖濃度を、Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｂａｓｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅｓｃａｎ）を使用して決定した。２５０から５００ｍｇ／ｄｌの間の血漿グルコース値を有しているマウスを、使用した。平均の血糖値が研究の開始時点でそれぞれのグループにおいて等しくなるように分けた７匹のマウスによって、それぞれの処置グループを構成した。ｄｂ／ｄｂマウスには、イソフルラン麻酔を使用して挿入した微量浸透圧ポンプから、本発明の化合物、生理食塩水、または無関係な化合物を、皮下（ｓ．ｃ．）でマウスに提供するようにして投与した。血液を、その後一定の間隔で尾静脈からサンプリングし、血糖濃度を分析した。グループ間での有意な差（生理食塩水での処置に対して本発明の化合物を比較する）を、スチューデントｔ検定を使用して評価した。
【０２６５】
（実施例２）
（マウスアテローム性動脈硬化症モデル）
アディポネクチン遺伝子のノックアウトによって作成したアディポネクチン欠損マウスは、アテローム性動脈硬化症およびインスリン耐性になりやすいことが示されている。このマウスはまた、虚血性心疾患についての適切なモデルでもある（Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）７月、およびその中で引用されている参考文献。これらの開示は、それらの全体が引用によって本明細書中に組み入れられる）。
【０２６６】
アディポネクチンノックアウトマウスを、標準的な研究室条件下で、２２℃、５０％の相対湿度で飼育した（７〜９匹のマウス／ケージ）。マウスには、イソフルラン麻酔を使用して挿入した微量浸透圧ポンプから、本発明の化合物、生理食塩水、または無関係な化合物を、皮下（ｓ．ｃ．）でマウスに提供するようにして投与した。新生内膜肥厚と虚血性心疾患を、種々の時間の間隔で塗擦したマウスの種々のグループについて決定した。グループ間での有意な差（生理食塩水での処置に対して本発明の化合物を比較する）を、スチューデントｔ検定を使用して評価した。
【０２６７】
（実施例３）
（インビトロでの生物学的活性）
改訂版のＦｌａｓｈ  ＰｌａｔｅＴＭアデニリルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を、以下のプロトコールにしたがってｈＲＵＰ２５に対するアゴニストとして候補の化合物を直接同定するために利用した。
【０２６８】
ｈＲＵＰ２５をコードする発現ベクターで安定にトランスフェクトされ、コードされるｈＲＵＰ２５レセプターの細胞表面での発現を許容する条件下で培養されたＣＨＯ細胞を、非酵素的手段によってフラスコから回収した。細胞をＰＢＳ中で洗浄し、製造業者のアッセイ緩衝液中に再懸濁した。生存している細胞を、ヘマサイトメーターとトリパンブルー排除を使用して数え、細胞濃度を、２×１０６細胞／ｍｌになるように調節した。ｃＡＭＰ標準物および検出緩衝液（２μＣｉのトレーサー［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（１００μｌ）から１１ｍｌの検出緩衝液を含む）を調製し、製造業者の説明書に従って維持した。上記にしたがって同定した候補の化合物（凍結させている場合は、室温で融解させた）をそれらのそれぞれのウェル（好ましくは、９６ウェルプレートのウェル）に漸増濃度（３μｌ／ウェル：１２μＭの最終アッセイ濃度）で添加した。これらのウェルに、５０μｌのアッセイ緩衝液中の１００，０００個の細胞を添加し、その後、混合物を室温で３０分間、穏やかに震盪させながらインキュベートした。インキュベーション後、１００μｌの検出緩衝液をそれぞれのウェルに添加し、その後２〜２４時間インキュベーションした。プレートを、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴＭプレートリーダーにおいて「Ｐｒｏｔ．＃３１」（製造業者の説明書にしたがって）を使用して数えた。
【０２６９】
（実施例４  代表的な生物学的活性）
生物学的インビトロ活性を、ｃＡＭＰ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ方法を使用して決定した。本発明の特定の化合物は、約３０ｎＭ〜約２０μＭの範囲内のＥＣ５０を有する。
【０２７０】
（実施例５）
（インビボ動物モデル）
本発明の化合物の、高い総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比、およびそれに関係する症状の予防および処置における医薬としての１つの有用性は、インビボブタモデルにおいて、ＨＤＬコレステロールに対する総コレステロールの比を下げる、ＨＤＬコレステロールを上げる、またはアテローム性動脈硬化症から防御する化合物の活性によって明らかにされる。ブタは、それらがヒトの生理学、特に、脂質の代謝を、ほとんどの他の動物モデルよりもより近く反映するとの理由から、動物モデルとして使用されている。限定するようには意図されない例示的なインビボブタモデルが、本明細書中に示される。
【０２７１】
Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ  ａｌｂｉｎｏブタ（体重２５．５±４ｋｇ）に、２％のコレステロールと２０％の牛脂を加えた標準的な餌により構成される飽和脂肪酸を多く含み、コレステロールを多く含む（ＳＦＡ−ＣＨＯ）餌を、５０日の間与えた（ブタの体重３５ｋｇあたり１ｋｇの餌）（Ｒｏｙｏ  Ｔら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０００）３０：８４３−５２：その開示はそれらの全体が引用によって本明細書中に組み入れられる）。不飽和脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比を、正常なブタの餌の中の０．６から、ＳＦＡ−ＣＨＯ食のブタでは１．１２に変えた。動物を、２つのグループに分け、１つのグループ（ｎ＝８）にはＳＦＡ−ＣＨＯ食を与え、プラセボで処置し、１つのグループ（ｎ＝８）にはＳＦＡ−ＣＨＯ食を与え、化合物（３．０ｍｇ／ｋｇ−１）で処置した。対照動物には、標準の餌を５０日間与えた。血液試料をベースライン（動物の収容後２日）で、および食事療法の開始後５０日で採血した。血中の脂質を分析した。動物を屠殺し、検視した。
【０２７２】
あるいは、上記の分析には、種々の用量の化合物で処置した複数のグループを含めた。好ましい上記の用量は、以下からなる群より選択される：０．１ｍｇ／ｋｇ−１、０．３ｍｇ／ｋｇ−１、１．０ｍｇ／ｋｇ−１、３．０ｍｇ／ｋｇ−１、１０ｍｇ／ｋｇ−１、３０ｍｇ／ｋｇ−１、および１００ｍｇ／ｋｇ−１。あるいは、上記の分析を複数の時点で行った。好ましい上記の時点は、１０週、２０週、３０週、４０週、および５０週からなる群より選択される。
【０２７３】
（ＨＤＬ−コレステロール）
血液を、クエン酸三ナトリウム（３．８％、１：１０）の中に回収した。遠心分離後（１２００ｇ、１５分）に血漿が得られ、直ちに処理した。総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬコレステロールを、Ｋｏｄａｋ  Ｅｋｔａｃｈｅｍ  ＤＴ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｅｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）を使用して測定した。上記範囲のパラメーター値を有している試料を、製造業者によって供給された溶液で希釈し、その後、再度分析した。総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比を決定した。グループ間での、ＨＤＬコレステロールのレベルの比較を行った。グループ間の、総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比について比較を行った。
【０２７４】
化合物を投与した際のＨＤＬコレステロールの上昇、または総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比の低下は、上記の有用性を有している化合物の指標とみなされる。
【０２７５】
（アテローム性動脈硬化症）
胸部大動脈および腹部大動脈を完全に除去し、腹側表面に沿って縦方向に切開し、そして組織学的試験、脂質組成、および合成の研究のために、胸部大動脈および腹部大動脈中の標準的な部位から試料を切除した後、中性緩衝ホルマリン中に固定した。固定後、大動脈全体をＳｕｄａｎ  ＩＶで染色し、ピンをはずして平坦にし、コンピューター画像分析システム（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ；Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ）に繋いだＴＶカメラを用いてデジタル画像を得、アテローム性動脈硬化症の病変に巻き込まれている大動脈の表面の割合を決定した（Ｇｅｒｒｉｔｙ  ＲＧら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００１）５０：１６５４−６５；Ｃｏｒｎｈｉｌｌ  ＪＦら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８５）５：４１５−２６；これらの開示はその全体が本明細書中に参考として援用される）。アテローム性動脈硬化症の病変に巻き込まれている大動脈表面の割合について、グループ間で比較を行った。
【０２７６】
化合物を投与した際のアテローム性動脈硬化症に巻き込まれている大動脈表面の割合の減少は、上記の有用性を有している化合物の指標とみなされる。
【０２７７】
（実施例６）
（レセプター結合アッセイ）
本明細書中に記載された方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、ＲＵＰ２５レセプターに対する結合親和性を決定することによる。このタイプのアッセイには、通常、ＲＵＰ２５レセプターに対する放射標識されたリガンドが必要である。機知のＲＵＰ２５レセプターについてのリガンド、およびその放射標識が使用できない場合は、式（Ｉ）の化合物を放射性同位元素で標識し、ＲＵＰ２５レセプターに対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイにおいて使用することができる。
【０２７８】
式（Ｉ）の放射標識されたＲＵＰ２５化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を同定／評価することができる。一般的な用語においては、新しく合成されたかまたは新しく同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＲＵＰ２５レセプターに対する「放射標識された式（Ｉ）の化合物」の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、ＲＵＰ２５レセプターに対する結合について「放射標識された式（Ｉ）の化合物」または放射標識されたＲＵＰ２５リガンドと競合する能力は、ＲＵＰ２５レセプターに対する試験化合物のその結合親和性と直接相関関係がある。
【０２７９】
（ＲＵＰ２５に対するレセプターの結合を決定するためのアッセイプロトコール：）
（Ａ．ＲＵＰ２５レセプターの調製）
１０μｇのヒトＲＵＰ２５レセプターと６０μＬのリポフェクタミン（１５ｃｍの皿あたり）で一時的にトランスフェクトした２９３細胞（ヒトの腎臓、ＡＴＣＣ）を、培地を交換しながら皿の中で２４時間増殖させ（７５％の細胞密集度）、１０ｍｌ／皿のＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で取り出した。細胞を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機において２０分間、１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）中で遠心分離した。その後、ペレットを２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中に再懸濁させ、５０ｍｌのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズし、再び遠心分離した。上清を除去した後、ペレットを、結合アッセイにおいて使用するまで−８０℃で保存した。アッセイにおいて使用する際には、膜を氷上で２０分間かけて融解させ、その後、１０ｍＬのインキュベーション緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を添加した。膜をボルテックスして、粗膜ペレットを再度懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて６の設定で１５分間ホモジナイズした。膜タンパク質の濃度を、ＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを使用して決定した。
【０２８０】
（Ｂ．結合アッセイ）
結合全体については、５０μｌの適切に希釈した膜（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２と、１ｍＭのＥＤＴＡを含むアッセイ緩衝液中に希釈した；５〜５０μｇのタンパク質）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、１００μｌのアッセイ緩衝液と、５０μｌの放射標識されたＲＵＰリガンドを添加した。非特異的結合については、５０μｌのアッセイ緩衝液を１００μｌの代わりに添加し、さらに５０μｌの１０μＭの冷ＲＵＰ２５を添加して、その後、５０μｌの放射標識されたＲＵＰ２５リガンドを添加した。次いで、プレートを室温で６０〜１２０分間インキュベートした。結合反応を、Ｂｒａｎｄｅｌｌ  ９６ウェルプレートハーベスターを備えたＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅ  ＣＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートによる濾過アッセイプレートによって終結させ、その後、０．９％のＮａＣｌを含む冷たい５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄した。その後、濾過プレートの底をシールし、５０μｌのＯｐｒｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘをそれぞれのウェルに添加し、プレートの上部をシールし、プレートを、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで数えた。化合物の競合研究のためには、１００μｌのアッセイ緩衝液を添加する代わりに、１００μｌの適切に希釈した試験化合物を適切なウェルに添加し、その後、５０μｌの放射標識したＲＵＰ２５リガンドを添加した。
【０２８１】
（Ｃ．計算）
試験化合物を、最初、１μＭおよび０．１μＭでアッセイし、その後、用量の中央値によって放射標識されたＲＵＰ２５リガンドの結合の約５０％の阻害が生じるように選択された濃度（すなわち、ＩＣ５０）の範囲でアッセイした。試験化合物が存在しない条件下での特異的結合（Ｂ０）は、結合全体（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差であり、同様に、特異的結合（試験化合物の存在下）（Ｂ）は、置換結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差である。ＩＣ５０を、阻害応答曲線、試験化合物の濃度に対するＢ／Ｂ０の％のｌｏｇｉｔ−ｌｏｔプロットから決定した。
【０２８２】
Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｔｏｆｆ変換によって計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
式中、［Ｌ］は、アッセイで使用した放射標識されたＲＵＰ２５リガンドの濃度であり、ＫＤは、同じ結合条件下で別々に決定した放射標識されたＲＵＰ２５リガンドの解離定数である。
【０２８３】
（実施例７）
（レーザードップラーによるフラッシング）
手順  −  雄のＣ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）に、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネムブタールナトリウムを使用して麻酔した。アンタゴニストを投与する場合には、これを、ネムブタール麻酔と同時に注射した。１０分後、動物をレーザー下に置き、耳を裏側をさらけ出すように折り畳んだ。レーザーを、耳の中心に配置し、８．４〜９．０Ｖの強度に焦点を合わせた（通常は、耳の約４．５ｃｍ上）。データの獲得を、１５画像フォーマット、自動インターバル、６０画像、および２０秒の遅延時間で、中程度の解像度で、１５で開始した。試験化合物を、１０枚目の撮影の後、注射によって腹膜腔に投与した。画像１〜１０を動物のベースラインとみなし、データをベースラインの平均強度の平均値に対して較正した。
材料および方法  −  Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｉｒｉｍｅｄ  Ｐｉｍｌｌ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネムブタール（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）。
【０２８４】
（実施例８）
（カテーテルを挿入した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｌｙラットにおけるインビボでの遊離型脂肪酸の生産の阻害）
図２Ａは、種々の濃度における、食物を欠乏させた動物の血漿中遊離脂肪酸の濃度をニコチン酸が阻害することを示す。
【０２８５】
図２Ｂは、化合物１が、ニコチン酸投与応答と比較して、類似の容量で、および同じ時間枠の中で、同程度まで遊離脂肪酸の産生を阻害し得ることを示す。
【０２８６】
エステル化されていない遊離型脂肪酸（ＮＥＦＡ）アッセイを、生存している自由に行動できるラットに由来する血清について行った。頸静脈カテーテルを頸静脈に外科的に挿入し、動物を、術後少なくとも４８時間回復させた。動物を、アッセイの前におよそ１６時間の間、餌から離した。約２００μｌの血液の採血を、カテーテルから行い、ベースラインＮＥＦＡ血清試料とした。薬剤を、個々のラットに対して種々の濃度で腹腔内（ＩＰ）投与し、その後、約２００μｌの採血を、さらなるＮＥＦＡ分析のために、示した時点でカテーテルから行った。ＮＥＦＡアッセイを、製造業者の説明書（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＳＡ；ＮＥＦＡ  Ｃ）にしたがって行い、遊離型脂肪酸の濃度を、既知の標準曲線（既知の遊離型脂肪酸の範囲）の回帰分析によって決定した。データを、ＥｘｃｅｌとＰｒｉｓｍＧｒａｐｈを使用して分析した。
【０２８７】
（実施例９：本発明の化合物  −  合成）
（実施例９．１：５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１）−一般的合成）
【０２８８】
【化２８】
2007512346.tif 000029
５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。濃縮後、その残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、エチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を、ｐＨ２に酸性化した。この酸性化溶液を、エチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。この抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（２０／１）を使用してシリカゲルカラムで精製し、３５ｍｇ（７９％）のラセミの５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
中間体５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、以下の様式で調製した：
Ａ．１−シクロヘキシ−１−エニル−１−（２−メチル−［１、３］ジチアン−２−イル）−エタノール
【０２９０】
【化２９】
2007512346.tif 000030
撹拌棒を備える、オーブン乾燥した丸底フラスコに、２−メチル−［１、３］ジチアン（４．３１ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した。そのフラスコにアルゴンを流し、−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（２２．５ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、３６．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。そのフラスコを−１０℃まで温め、２時間撹拌し、−７８℃に冷却し、そして１−シクロヘキシ−１−エニル−エタノン（３．７３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩撹拌した後、その反応物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した濃縮した。その粗製生成物を、定組成９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するＢｉｏｔａｇｅ  ６０＋Ｍシリカゲルカラムで精製し、５．１７ｇ（６７％）の１−シクロヘキシ−１−エニル−１−（２−メチル−［１、３］ジチアン−２−イル）−エタノールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｂｓ，１ＯＨ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
（Ｂ．３−シクロヘキシ−１−エニル−３−ヒドロキシ−ブタン−２−オン）
【０２９２】
【化３０】
2007512346.tif 000031
１−シクロヘキシ−１−エニル−１−（２−メチル−［１、３］ジチアン−２−イル）−エタノール（５．１７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、Ｈｇ（ＣｌＯ４）２（１６．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を２時間室温で撹拌した。その懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そのろ液を濃縮した。生じた残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を．Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その組成生成物を、ヘキサン中２％〜４％の勾配を使用するＳｉＯ２カラムで精製し、２．３ｇ（６８％）の３−シクロヘキシ−１−エニル−３−ヒドロキシ−ブタン−２−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１ＯＨ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
（Ｃ．５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０２９４】
【化３１】
2007512346.tif 000032
オーブン乾燥した１０ｍＬの容器に、３−シクロヘキシ−１−エニル−３−ヒドロキシ−ブタン−２−オン（０．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびトリメトキシ−酢酸メチルエステル（０．９４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。その容器を隔膜でキャップし、Ａｒを流した。撹拌棒を備える乾燥した丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、０．５７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。そのフラスコを隔膜でキャップし、Ａｒを流した。上記容器の内容物を、シリンジによって上記丸底フラスコに滴下した。その丸底フラスコは、コンデンサおよび隔膜を備えていた。その丸底フラスコをＡｒ下で１２時間、６５℃に加熱した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離させた。有機抽出物を濃縮し、１、４−ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解した。その溶液を濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）と混合し、一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、その反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その粗製生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍシリカゲルカラムで精製し、０．３７ｇ（３２％）のラセミの５−シクロヘキシ−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２０（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．８８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
（実施例９．２：５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２））
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
（実施例９．３：５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３））
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（Ｊ＝１３．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
（実施例９．４：５−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４））
５−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
（実施例９．５：５−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物５））
５−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
（実施例９．６：５−メチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６））
５−メチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
（実施例９．７：５−メチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物７））
５−メチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
（実施例９．８：５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８））
５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
（実施例９．９：５−シクロペント−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物９））
５−シクロペント−１−エニル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
（実施例９．１０：５−ビフェニル−３−イル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０））
５−ビフェニル−３−イル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３４（ｍ，８Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
（実施例９．１１：５−メチル−４−オキソ−５−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１１））
５−メチル−４−オキソ−５−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
（実施例９．１２：５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２））
５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
（実施例９．１３：５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１３））
５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
（実施例９．１４：５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１４））
５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
（実施例９．１５：５−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１５））
５−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
（実施例９．１６：５−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１６））
５−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
（実施例９．１７：５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１７））
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
（実施例９．１８：５−メチル−４−オキソ−５−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１８））
５−メチル−４−オキソ−５−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
（実施例９．１９：５−（３−エチル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１９））
５−（３−エチル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１３】
（実施例９．２０：５−メチル−４−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物２０））
５−メチル−４−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０３１４】
（実施例９．２１：５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物２１））
５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１５】
（実施例９．２２：５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物２２））
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（Ｊ＝１３．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
（実施例９．２３：５−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２３））
５−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体３−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−２−オンを以下の様式で調製した以外は、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。化合物２３を、ＮＭＲおよびＭＳで特徴付けした；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
中間体３−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−２−オンを、以下の手順を使用して調製した。
【０３１８】
Ａ）２−ブロモ−４−（１−メチル−プロペニル）−チオフェン
【０３１９】
【化３２】
2007512346.tif 000033
エチル−トリフェニル−臭化ホスホニウム（２７．０ｍｍｏｌ、１０．０２ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、０℃でＫＯｔＢｕ溶液（２７．０ｍｍｏｌ、２７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。その溶液を１時間室温で撹拌し、−７８℃に冷却し、そしてその温度にて１−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−エタノン（１９．１ｍｍｏｌ、３．９２ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、一晩撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、それを水（７０ｍＬ×２）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０／１）により、４．１５ｇ（１００％）の２−ブロモ−４−（１−メチル−プロペニル）−チオフェンを異性体混合物（Ｚ／Ｅ異性体、９／１）の液体として得た。Ｚ異性体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），１．９７（５重線，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。Ｅ異性体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），１．９４（５重線，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２０】
Ｂ）２−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−ブタンｅ−２、３−ジオール
【０３２１】
【化３３】
2007512346.tif 000034
２−ブロモ−４−（１−メチル−プロペニル）−チオフェン（１９．１ｍｍｏｌ、４．１５ｇ）の、アセトンと水（１５ｍＬ／３０ｍＬ）との共溶媒の溶液に、室温にてＮ−メチルモルホリンオキシド（ＮＭＯ）（２１．０ｍｍｏｌ、４．９２ｇ、Ｈ２Ｏ中５０％）およびＯｓＯ４（０．２ｍｍｏｌ、１．２７ｇ、Ｈ２Ｏ中４％）を添加した。その反応混合物を２４時間室温で撹拌した。アセトンを真空中でエバポレートした後、それを、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた溶液をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２／３）により、４．３ｇ（９０％）の２−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−ブタン−２、３−ジオールを異性体混合物（主要／少数、８／１）との油状物として得た。主要異性体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１ＯＨ），１．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１ＯＨ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。少数異性体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１ＯＨ），２．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１ＯＨ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２２】
Ｃ） ３−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−２−オン
【０３２３】
【化３４】
2007512346.tif 000035
塩化オキサリル（１９．１２ｍｍｏｌ、２．４３ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、−５０℃〜−６０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（３９．８３ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）を、撹拌しながら高速で滴下した。５分後、２−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−ブタン−２、３−ジオール（１５．９３ｍｍｏｌ、４．０ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の溶液を、温度を−５０℃〜−６０℃に維持しながら１０分間にわたって滴下した。１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（８０ｍｍｏｌ、１１．１５ｍＬ）を、温度を−５０℃より下に維持しながら滴下した。ついで、撹拌を５分間続けた。その反応混合物を室温にまで温め、そして水（１００ｍＬ）を添加した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／２）により、３．２ｇ（８１％）の３−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−２−オンを油状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１ＯＨ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
（実施例９．２４：５−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物２４））
５−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
（実施例９．２５：５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２５））
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
（実施例９．２６：５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物２６））
５−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
（実施例９．２７：５−（４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物２７））
５−（４−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
（実施例９．２８：５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物２８））
５−メチル−４−オキソ−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸を、実施例９．１に記載した様式と類似の様式で調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
（実施例９．２９：本発明の化合物（化合物２９〜５７）の調製）
本発明の化合物２９〜５７を、本明細書中に記載した様式と類似の様式で調製した。これらの化合物各々についてのＭＳデータを、以下の表に示す：
【０３３０】
【化３５】
2007512346.tif 000036
【０３３１】
【化３６】
2007512346.tif 000037
【０３３２】
【化３７】
2007512346.tif 000038
（実施例１０：本発明の化合物の分割）
（実施例１０．１：５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（化合物１３）の分割）
ラセミの５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸（４．１２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．１１ｇ、３０５１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃に冷却し、塩化メシル（１．７５ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）をその温度で添加した。２時間室温で撹拌した後、その反応混合物を再び０℃に冷却し、Ｒ（＋）−α−メチルベンジル−アミン（１．６８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。４時間室温で撹拌した後、その反応混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１）により、１．６４ｇ（３０％）のジアステレオマーアミド１３Ａ（１Ｈ−ＮＭＲにより＞９８ｄｅ％）および１．９６ｇ（３５％）のジアステレオマーアミド１３Ｂ（１Ｈ−ＮＭＲにより＞９８ｄｅ％）を得た。
【０３３３】
ジアステレオマーアミド１３Ａ：Ｒｆ＝０．５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２／１）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２９（５重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３４】
ジアステレオマーアミド１３Ｂ：Ｒｆ＝０．６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２／１）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２９（５重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３５】
（（−）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸、［（−）−化合物１３］）
ジアステレオマーアミド１３Ｂ（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて、１０７℃で２９時間加熱した（または、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した）。その反応混合物を冷却した後、それをエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３溶液で処理し、その有機層中の酸生成物を消失させた。分離した有機層をｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×５）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、９２０ｍｇ（７７％）の（−）−化合物１３を個体として得た：
［α］Ｄ−１０２．６°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＯＨ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
（（＋）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸、［（＋）−化合物１３］）
ジアステレオマーアミド１３Ａを、上記の様式と類似の様式で加水分解し、（＋）−化合物１３を得た：
［α］Ｄ＋１４１．０°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＯＨ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３７】
（実施例１０．２：）
化合物２４、２６および５６を、実施例１０．１に記載した方法と類似の方法を使用して、それぞれ（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーに分けた。
【０３３８】
本出願全体にわたって、種々の刊行物、特許および公開された特許出願が引用されている。本出願に参照されるこれらの刊行物、特許および公開された特許出願の開示は、本開示にその全体が参考として援用される。当業者の範囲内である本願発明の改変および拡大は、上記開示内および添付の特許請求の範囲内に包含される。
【０３３９】
種々の発現ベクターは当業者に利用可能であるが、内因性ヒトＧＰＣＲおよび非内因性ヒトＧＰＣＲの両方の利用の目的で、利用されるベクターはｐＣＭＶであることが最も好ましい。このベクターは、Ｂｕｄａｐｅｓｔ  Ｔｒｅａｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅＤｅｐｏｓｉｔ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅの規定の下、１９９８年１０月１３日Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１１０−２２０９  ＵＳＡ）に登録された。そのＤＮＡを、ＡＴＣＣにより試験し、生存可能であると決定した。そのＡＴＣＣは、ｐＣＭＶに対する以下の登録番号で指定されている：ＡＴＣＣ＃２０３３５１。
【配列表】
2007512346000001.app
【国際調査報告】
2007512346.tif 000041
2007512346.tif 000042
2007512346.tif 000043
2007512346.tif 000044
2007512346.tif 000045