(57)【要約】  式（Ｉ）2007502264.tif 000062［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは明細書中に定義されるとおりである］で示される治療上活性なアントラニル酸誘導体、該誘導体を調製する方法、該活性化合物を含む医薬処方、および治療、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が一因となる疾患もしくは該受容体の活性化が有益である疾患の治療における該化合物の使用が開示される。
2007502264.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007502264.tif 000054
［式中；
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ２は５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または脂環基を表し；
Ｚは−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｎＯ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−または−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し；
Ｗは５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、あるいは脂環基を表し；
ＸおよびＹは、独立して存在していても存在していなくてもよく、存在する場合は独立して−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＯ−；−（ＣＨ２）ｐＳ−または−（ＣＨ２）ｐＯ−ＣＨ２−を表し；
ｎは２、３、および４から選択される整数を表し；
ｐは０、１、および２から選択される整数を表し；
ｑは１、２、３、および４から選択される整数を表し；
Ｒ３は水素またはメチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、独立してＣ１−Ｃ３のアルキル基を表し、但し、
（ｉ）Ｒ１が水素、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−、ｎが２である場合、Ｒ２はパラクロロフェニル基またはパラメチルフェニル基以外であり、かつ
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、２−（２−（（（４−（フェニル）フェニル）アミノ）アセチル）アミノ）安息香酸、２−（２−（（（４−フェニル）フェノキシ）アセチル）アミノ）安息香酸、２−［［（４−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ］安息香酸、２−［［３−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸または化合物Ｘ
【化２】
2007502264.tif 000055
以外である］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、およびイソオキサゾリル基である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が
【化３】
2007502264.tif 000056
からなる群から選択される請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が置換フェニル基である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、およびＣ１−３ハロアルコキシ基から選択される一つまたは二つの置換基で置換されたフェニル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが存在しないか、あるいは−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−ＣＨ２−であってかつＸが−ＳＯ２ＮＲ３−である請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−Ｏ−であってかつＸが存在しない請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが５または６員環のアリール基あるいはヘテロアリール環基である請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗがフェニル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが５員環のヘテロアリール環基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ヒトまたは動物の医療に使用するための請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、または炎症性疾患もしくは症状の治療に使用するための請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、または炎症性疾患もしくは症状の治療に使用するための医薬の製造における請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、または炎症性疾患もしくは症状の治療に使用するための式（Ｉａ）
【化４】
2007502264.tif 000057
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ２は５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または脂環基を表し；
Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｑＯ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−または−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し；
Ｗは５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、あるいは脂環基を表し；
ＸおよびＹは、独立して存在していても存在していなくてもよく、存在する場合は独立して−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＯ−または−（ＣＨ２）ｐＯ−ＣＨ２−を表し；
ｎは２、３、および４から選択される整数を表し；
ｐは０、１、および２から選択される整数を表し；
ｑは１、２、３、および４から選択される整数を表し；
Ｒ３は水素またはメチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、独立してＣ１−Ｃ３のアルキル基を表わす］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体から選択される化合物。
【請求項１９】
糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患、高脂質血症、拒食症、肥満症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害または卒中の治療において使用される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、または炎症性疾患もしくは症状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉａ）
【化５】
2007502264.tif 000058
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ２は５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または脂環基を表し；
Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｑＯ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−または−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し；
Ｗは５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、あるいは脂環基を表し；
ＸおよびＹは、独立して存在していても存在していなくてもよく、存在する場合は独立して−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＯ−または−（ＣＨ２）ｐＯ−ＣＨ２−を表し；
ｎは２、３、および４から選択される整数を表し；
ｐは０、１、および２から選択される整数を表し；
ｑは１、２、３、および４から選択される整数を表し；
Ｒ３は水素またはメチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、独立してＣ１−Ｃ３のアルキル基を表す］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体から選択される化合物の使用。
【請求項２１】
ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化によって特徴付けられるか、または該受容体の活性化が有益である疾患を有するヒトまたは動物を治療する方法であって、式（Ｉａ）
【化６】
2007502264.tif 000059
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ２は５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または脂環基を表し；
Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｑＯ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−または−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し；
Ｗは５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、あるいは脂環基を表し；
ＸおよびＹは、独立して存在していても存在していなくてもよく、存在する場合は独立して−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＯ−または−（ＣＨ２）ｐＯ−ＣＨ２−を表し；
ｎは２、３、および４から選択される整数を表し；
ｐは０、１、および２から選択される整数を表し；
ｑは１、２、３、および４から選択される整数を表し；
Ｒ３は水素またはメチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、独立してＣ１−Ｃ３のアルキル基を表す］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体から選択される化合物の有効量を該ヒトまたは動物対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項２２】
病状が、異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、または炎症性疾患もしくは症状である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物を、１以上の生理学上許容される希釈剤、賦形剤または担体との混合状態で含む医薬処方。
【請求項２４】
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物を１以上の治療上活性な薬剤と共に含む、別々のまたは合わせた医薬処方において、一緒にまたは別々に、連続してまたは同時に投与するための組合せ。
【請求項２５】
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物と共に、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸からなる群から選択されるさらなる活性成分、および１以上の生理学上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬処方。
【請求項２６】
式（Ｉ）
【化７】
2007502264.tif 000060
［式中、Ｒ１は水素を表し、Ｚは−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し、Ｙは−（ＣＨ２）ｐＯ−を表し、ｐは整数１を表し、Ｗ、Ｘ、およびＲ２は請求項１に定義の通りである］
で示される化合物の製法であって、
（ｉ）アントラニル酸のエステルをアセチル化してアミド結合を形成し、
（ｉｉ）脱離基を置換してＷまたはＷ−Ｘ−Ｒ２を付加し、
（ｉｉｉ）アントラニル酸基を脱保護する工程を含み、
さらに、得られた式（Ｉ）の遊離の酸または塩基化合物を生理学上許容される塩の形態に変換してもよく、またはその逆であってもよく、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩の形態に変換してもよい方法。
【請求項２７】
工程（ｉｉ）にはＷの付加が含まれ、さらなる工程（ｉｉ）（ａ）は、さらなる置換反応によるＲ２の付加が含まれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）
【化８】
2007502264.tif 000061
で示される化合物の製法であって、
（ｉ）２−アミノ安息香酸のアミン基とカルボン酸由来の活性化アシル基転移試薬との間にアミド結合を形成する工程を含み、
（ｉｉ）さらに、得られた式（Ｉ）の遊離の酸または塩基化合物を生理学上許容される塩の形態に変換してもよく、またはその逆であってもよく、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩の形態に変換してもよい方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アントラニル酸誘導体である治療上活性な化合物、該誘導体の製法、該活性化合物を含む医薬処方、および治療、特にＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化（under-activation）が一因となる疾患、またはＨＭ７４Ａ受容体の活性化が有益である疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【０００２】
異常脂質血症（dyslipidaemia）は、異常型リポ蛋白質プロフィールを有する個体について記述するのに使用される一般的な用語である。臨床上、異常脂質血症を患い、したがって心血管疾患の危険性がある患者の治療に使用される化合物の主要なクラスは、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢの１種）は、過去４０年以上もの間、様々な形態の異常脂質血症患者に臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の作用の主要な様式は、ホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害を介し、それにより、血漿中の非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を低下させ、次いで、肝臓の脂肪代謝を変えてＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低密度リポ蛋白質および超低密度リポ蛋白質）の排出を低減させる。ＶＬＤＬレベルの低減は、コレステロールエステル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）活性を低下させて、ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）レベルの増加をもたらし、これが観察される心血管改善の原因であると考えられる。このように、ニコチン酸は、非常に望ましい形にリポ蛋白質プロフィールを変え；ＶＬＤＬおよびＬＤＬレベルを下げる一方、ＨＤＬレベルを上昇させる。ニコチン酸は、また、いくつかの試験において、疾患を緩和させる効果、粥状動脈硬化病変の進行を遅らせ退縮を進めること、および心血管事象発生数を低減させることも認められている。
【０００３】
ニコチン酸治療で認められるＨＳＬ阻害には、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の低減が介在し、ｃＡＭＰの低減は、Ｇ蛋白質が介在するアデニリルシクラーゼの阻害によって引き起こされる。最近、Ｇ蛋白質が結合した受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａがニコチン酸の受容体であると同定されている（ＰＣＴ特許出願国際公開公報第０２／８４２９８号；Wise et. al. J Biol Chem. 2003 278(11)9869-9874）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋで、受入番号ＡＹ１４８８８４で閲覧できる。他の二つの論文もこの知見を支持している（Tunaru et. al. Nature Medicine 2003(3)352-255およびSoga et. al. Biochem Biophys Res Commun. 2003 303(1)364-369）が、これらの論文では命名法が若干違っている。Ｔｕｎａｒｕの論文でヒトＨＭ７４としているのは、実際にはＨＭ７４Ａであり、Ｓｏｇａの論文のＨＭ７４ｂは、ＨＭ７４Ａである。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４発現のためにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸への曝露後にＧｉＧ蛋白質介在応答を発現する能力を獲得する。ＨＭ７４Ａの相同体（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）を持たないマウスにおいては、ニコチン酸は血漿中のＮＥＦＡレベルを下げることができない。
【０００４】
いくつかのアントラニル酸誘導体が従来技術において合成され、開示されており、それらの化合物のいくつかは、以下に概説するように、治療効果を有することが示されている。
【０００５】
文献（H. Brauniger et al.(1977)Pharmazie 32, 150-154）は、ベンゾオキサジン誘導体の合成に関する。この文献では、特に、いくつかのパラ置換フェニル−プロパノイル−アミノ安息香酸誘導体を合成中間体として開示しているが、治療への使用については記載していない。
【０００６】
国際公開公報第０１／２５１９０  Ａ１号は、ジアリールアミド誘導体およびその医薬品としての使用に関する。この文献は、いくつかのアントラニル酸誘導体を具体的に開示しており、特に化合物Ｘ：
【化１】
2007502264.tif 000003
を合成中間体として開示している。
【０００７】
国際公開公報第９７／３００１９  Ａ１号は、抗高血糖化合物または抗糖尿病化合物としてのアニリン誘導体に関する。この文献は、２−（２−（（（４−（フェニル）フェニル）アミノ）アセチル）アミノ）安息香酸および２−（２−（（（４−フェニル）フェノキシ）アセチル）アミノ）安息香酸を具体的に開示している。
【０００８】
本発明者らは、今回、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであり、したがって、該受容体の不十分な活性化が一因となる疾患または該受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防および抑制に有益である、一群のアントラニル酸誘導体を提供する。
【０００９】
発明の概要
本発明は、治療上活性なアントラニル酸誘導体およびこれら誘導体の治療における使用、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が一因となる疾患または該受容体の活性化が有益である疾患の治療、特に、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心臓血管疾患などの異常脂質血症（dislipidaemia）または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の疾患の治療における使用を提供する。したがって、該化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、および卒中、ならびに２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心臓血管の適応症の治療剤としても好ましい。該化合物は、下記にさらに記載するように、炎症性疾患または症状の治療にも有用でありうる。
【００１０】
本明細書に記載する中間体、処方、方法およびプロセスにより本発明のさらなる態様が形成される。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2007502264.tif 000004
［式中；
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ２は５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または脂環基を表し；
Ｚは−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｎＯ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−または−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し；
Ｗは５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、あるいは脂環基を表し；
ＸおよびＹは、独立して存在していても存在していなくてもよく、存在する場合は独立して−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＯ−；−（ＣＨ２）ｐＳ−または−（ＣＨ２）ｐＯ−ＣＨ２−を表し；
ｎは２、３、および４から選択される整数を表し；
ｐは０、１、および２から選択される整数を表し；
ｑは１、２、３、および４から選択される整数を表し；
Ｒ３は水素またはメチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、独立してＣ１−Ｃ３のアルキル基を表し、但し、
（ｉ）Ｒ１が水素、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−、ｎが２である場合、Ｒ２はパラクロロフェニル基またはパラメチルフェニル基以外であり、かつ
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、２−（２−（（（４−（フェニル）フェニル）アミノ）アセチル）アミノ）安息香酸、２−（２−（（（４−フェニル）フェノキシ）アセチル）アミノ）安息香酸、２−［［（４−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ］安息香酸、２−［［３−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸または化合物Ｘ
【化３】
2007502264.tif 000005
以外である］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を提供する。
【００１２】
本発明の化合物において、Ｒ２環系は、環炭素原子または、存在する場合には、環ヘテロ原子のどちらかを介してＺリンカー基に結合していてもよい。
【００１３】
本発明の特定の具体例において、Ｒ１基は水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基、例えば、水素またはメチル基である。
【００１４】
Ｒ２がヘテロアリール基である特定の具体例において、Ｒ２は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基およびイソオキサゾリル基から選択される。Ｒ２が複素環基である特定の具体例において、Ｒ２は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基およびモルホリニル基から選択される。
【００１５】
さらなる具体例において、Ｒ２は、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピルダジニル基およびイソオキサゾリル基から選択される。以下で定義するように、５または６員のアリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式Ｒ２基は、置換されていてもよく、したがって、その置換基が以下でさらに定義される、置換シクロヘキシル基、置換フェニル基、置換ピリジン基、置換ピリミジン基、置換ピリダジン基、または置換イソオキサゾール基を包含する。
【００１６】
このように、Ｒ２が置換フェニル基である場合、その置換基は、以下で「アリール」置換基に関して定義される置換基である。いくつかの具体例において、置換フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基（例えば、メチルフェニル基）、Ｃ１−３ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチルフェニル基を包含するトリフルオロアルキル基）、Ｃ１−３アルコキシ基（例えば、メトキシフェニル基）およびＣ１−３ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシフェニル基を包含するトリフルオロアルコキシ基）から選択される一つまたは二つの置換基を有する。
【００１７】
Ｒ２が単置換フェニル基を表す特定の具体例において、置換位置はメタ位またはパラ位、例えばパラ位である。Ｒ２が二置換フェニル基を表す特定の具体例において、置換位置は、パラ位およびメタ位またはいずれもメタ位である。
【００１８】
特定の具体例において、Ｒ２は、
【化４】
2007502264.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１９】
本発明の特定の具体例において、Ｚは、−Ｙ−Ｗ−Ｘ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、または−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−を表す。
【００２０】
特定の具体例において、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を表す。特別の具体例において、Ｘは存在しないか、または−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を表す。Ｙが−ＣＨ２−を表す特定の具体例において、Ｘは、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−を表す。Ｙが−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−を表す特定の具体例において、Ｘは存在しない。
【００２１】
特にＷ基は、５または６員のアリールまたはヘテロアリール環である。Ｗがアリール基、例えばＣ６アリール基（例えば、フェニル基）である特定の具体例において、Ｗは、１位および４位または１位および３位で連結されている。Ｗがヘテロアリール基、例えば５員のヘテロアリール環（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル基）である特定の具体例において、Ｗは、３位および５位で連結されうる。Ｗがヘテロアリール基、例えば６員のヘテロアリール環（例えば、ピリジニル基）である他の具体例において、Ｗは２位および５位で連結されうる。Ｘが−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−、ｐが０、かつＷが非置換フェニル基である場合、Ｗは、例えば、１位および４位（パラ位）で連結されうる。
【００２２】
特定の具体例において、ｎは２を表す。
【００２３】
特定の具体例において、ｐは０または１から選択される整数を表す。
【００２４】
特定の具体例において、ＷおよびＲ２がそれぞれ非置換フェニル基を表す一方、他の具体例においては、Ｗが非置換フェニル基を表し、Ｒ２が置換フェニル基を表す。
【００２５】
本発明には特別の具体例のすべての組合せが含まれ、本発明が前記の特定の置換基のすべての組合せを網羅することを理解すべきである。
【００２６】
本明細書およびそれに付随する特許請求の範囲を通して、用語の「含む」および「包含する」ならびに「含んでいる」、「含んだ」、「包含して」および「包含した」等の変形は包括的に解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、文脈上許される限り、特に列挙されていない他の要素または整数が包含されることを意味するためのものである。
【００２７】
本明細書で使用する際、用語の「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する際、用語の「アルキル基」（基としてあるいは基の一部として使用する際）は、特定数の炭素原子を含む置換されていてもよい直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル基は、最低１個最高３個の炭素原子を含む、直鎖状または分岐した炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用する際のアルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、などが包含されるが、これらに限定されるものではない。特に明記しない限り、任意の置換基は、水酸基、ハロゲン、＝Ｓ、および＝Ｏを包含する。
【００２９】
本明細書で使用する際、用語の「アルコキシ基」（基としてあるいは基の一部として使用する際）は、アルキルエーテル残基を意味し、用語の「アルキル基」は上記定義の通りである。本明細書で使用する際のアルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基などが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用する際、用語の「脂環基」（基としてあるいは基の一部として使用する際）は、特定数の炭素原子を含む環状炭化水素環を意味する。本明細書で使用する際の脂環基の例には、シクロヘキシル基、シクロプロピル基などが包含されるが、これらに限定されるものではない。該脂環基は、水酸基、ハロゲン、＝Ｓ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（１個または複数個の水酸基、＝Ｏ、またはハロ基でさらに置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基、ＮＲ３２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２基および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル基（ここに、Ｒ３は上記定義の通りである）から選択される１個または複数個、例えば１個から３個の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書で使用する際、用語の「アリール基」（基としてあるいは基の一部として使用する際）は、特定数の炭素を含む芳香族炭化水素環を意味する。本明細書で使用する際のアリール基の例には、フェニル基およびベンジル基が包含されるが、これらに限定されるものではない。該アリール基は、水酸基、ハロゲン、＝Ｓ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（１個または複数個の水酸基、＝Ｏ、またはハロ基でさらに置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基、ＮＲ３２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２基および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル基（ここに、Ｒ３は上記定義の通りである）から選択される１個または複数個、例えば１個から３個の基により置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で使用する際、用語の「ヘテロアリール基」（基としてあるいは基の一部として使用する際）は、１個または複数個の窒素または酸素ヘテロ原子を含む、上記定義のアリール基を意味する。本明細書で使用する際のヘテロアリール基の例には、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、イミダゾール基、イソオキサゾール基、オキサジアゾール基などが包含されるが、これらに限定されるものではない。該ヘテロアリール基は、水酸基、ハロゲン、＝Ｓ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（１個または複数個の水酸基、＝Ｏ、またはハロ基でさらに置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基、ＮＲ３２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２基および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル基（ここに、Ｒ３は上記定義の通りである）から選択される１個または複数個、例えば１個から３個の基により置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用する際、用語の「複素環基」（基としてあるいは基の一部として使用する際）は、１個または複数個の窒素または酸素ヘテロ原子を含む、上記定義の脂環基を意味する。該複素環基は、水酸基、ハロゲン、＝Ｓ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（１個または複数個の水酸基、＝Ｏ、またはハロ基でさらに置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基、ＮＲ３２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２基および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル基（ここに、Ｒ３は上記定義の通りである）から選択される１個または複数個、例えば１個から３個の基により置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用する際、用語の「生理学上機能的な誘導体」は、本発明の化合物のすべての医薬上許容される誘導体、例えば本発明の化合物のエステルまたはアミドを意味し、ヒト等の哺乳類に投与した際、式（Ｉ）の化合物または活性代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供できる式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、エステル、またはかかるエステルの塩がすべて含まれる。当業者なら、式（Ｉ）の化合物の官能基のいずれかを修飾して生理学上機能的な誘導体を提供できること、さらに式（Ｉ）の化合物を１箇所以上で修飾できることがわかるはずである。
【００３５】
本明細書で使用する際、患者に投与するための医薬処方に含まれうる材料（有効成分または賦形剤）に関して使用される用語の「医薬上許容される」は、該材料が該医薬処方内の他のすべての材料に適合し、該医薬処方の受容者にとって有害でないという意味で許容されることを意味する。
【００３６】
本明細書で使用する際、用語の「溶媒和物」は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物、その塩、または式（Ｉ）の化合物の生理学上機能的な誘導体）と溶媒により形成された様々な化学量比の複合体を意味する。本発明の目的のための溶媒は、溶質の生物学的活性と干渉してはならない。好適な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、および酢酸が含まれる。使用する溶媒は医薬上許容される溶媒であることが好ましい。好適な医薬上許容される溶媒の例には、水、エタノール、および酢酸が含まれる。使用する溶媒が水であることが最も好ましく、この場合、溶媒和物は対象溶質の水和物と呼ばれる。
【００３７】
製薬学的用途においては、上記の「塩または溶媒和物」が医薬上許容される塩または溶媒和物であることは明らかである。しかし、他の塩または溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）の化合物の調製、または式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物の調製において使用できる。
【００３８】
医薬上許容される塩には、Berge, BighleyおよびMonkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載の塩が含まれる。好適な医薬上許容される塩には、無機酸または有機酸、好ましくは無機酸の付加により形成される酸付加塩が含まれる。好適な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、および酢酸塩が含まれる。医薬上許容される塩の他の代表的な例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸から形成される塩が含まれる。好適な医薬上許容される塩には、水酸化アルカリ金属等のアルカリ金属塩基の付加から形成されるアルカリ金属塩も含まれる。好適なアルカリ金属塩の例はナトリウム塩である。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、または炎症性疾患もしくは症状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉａ）
【化５】
2007502264.tif 000007
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ２は５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または脂環基を表し；
Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｑＯ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−または−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し；
Ｗは５または６員環のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、あるいは脂環基を表し；
ＸおよびＹは、独立して存在していても存在していなくてもよく、存在する場合は独立して−（ＣＨ２）ｑ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−；−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＳＯ２−；−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−；−（ＣＨ２）ｐＮＨ−；−（ＣＨ２）ｐＯ−または−（ＣＨ２）ｐＯ−ＣＨ２−を表し；
ｎは２、３、および４から選択される整数を表し；
ｐは０、１、および２から選択される整数を表し；
ｑは１、２、３、および４から選択される整数を表し；
Ｒ３は水素またはメチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、独立してＣ１−Ｃ３のアルキル基を表す］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【００４０】
式（Ｉａ）の化合物において、上記の式（Ｉ）の化合物に関して設定されたように、Ｒ２環系は、環炭素原子または、存在する場合には、環ヘテロ原子のどちらかを介してＺリンカー基に結合していてもよい。
【００４１】
特定の具体例において、Ｒ１基は水素またはＣ１−Ｃ３のアルキル基、例えば、水素またはメチル基である。
【００４２】
Ｒ２がヘテロアリール基である特定の具体例において、Ｒ２は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダジリル基、オキサゾリル基、およびイソオキサゾリル基から選択される。Ｒ２が複素環基である特定の具体例において、Ｒ２は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、およびモルホリニル基から選択される。
【００４３】
さらなる具体例において、Ｒ２は、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピルダジニル基、およびイソオキサゾリル基から選択される。以下で定義するように、５または６員のアリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式Ｒ２基は、置換されていてもよく、したがって、その置換基が上記定義の、置換シクロヘキシル基、置換フェニル基、置換ピリジン基、置換ピリミジン基、置換ピリダジン基、または置換イソオキサゾール基を含む。
【００４４】
このように、Ｒ２が置換フェニル基である場合、その置換基は上記で「アリール」置換基に関して定義される置換基である。いくつかの具体例において、置換フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基（例えば、メチルフェニル基）、Ｃ１−３ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチルフェニル基を含むトリフルオロアルキル基）、Ｃ１−３アルコキシ基（例えば、メトキシフェニル基）およびＣ１−３ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシフェニル基を含むトリフルオロアルコキシ基）から選択される一つまたは二つの置換基を有する。
【００４５】
Ｒ２が単置換フェニル基を表す特定の具体例において、置換位置はメタ位またはパラ位、例えばパラ位である。Ｒ２が二置換フェニル基を表す特定の具体例において、置換位置は、パラ位およびメタ位またはいずれもメタ位である。
【００４６】
特定の具体例において、Ｒ２は、
【化６】
2007502264.tif 000008
からなる群から選択される。
【００４７】
特定の具体例において、Ｚは、−Ｙ−Ｗ−Ｘ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、または−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−を表す。
【００４８】
特定の具体例において、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−を表す。特別の具体例において、Ｘは存在しないか、または−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を表す。Ｙが−ＣＨ２−を表す特定の具体例において、Ｘは−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−を表す。Ｙが−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−を表す特定の具体例において、Ｘは存在しない。
【００４９】
特にＷ基は、５または６員のアリールまたはヘテロアリール環である。Ｗがアリール基、例えばＣ６アリール基（例えば、フェニル基）である特定の具体例において、Ｗは１位および４位または１位および３位で連結されている。Ｗがヘテロアリール基、例えば５員環のヘテロアリール環（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル基）である特定の具体例において、Ｗは３位および５位で連結されうる。Ｗがヘテロアリール基、例えば６員環のヘテロアリール環（例えば、ピリジニル基）である他の具体例において、Ｗは２位および５位で連結されうる。Ｘが−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ３−、ｐが０、かつＷが非置換フェニル基である場合、Ｗは、例えば、１位および４位（パラ位）で連結されうる。
【００５０】
特定の具体例において、ｎは２を表す。
【００５１】
特定の具体例において、ｐは０または１から選択される整数を表す。
【００５２】
特定の具体例において、ＷおよびＲ２がそれぞれ非置換フェニル基を表す一方、他の具体例においては、Ｗが非置換フェニル基を表し、Ｒ２が置換フェニル基を表す。
【００５３】
本発明のこの態様は、また、異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、または炎症性疾患もしくは症状の治療のための医薬の製造における、上記定義の式（Ｉ）
【化７】
2007502264.tif 000009
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体の使用も提供する。本発明のこの態様には、薬剤の製造における式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の使用に関して、特定の具体例のすべての組合せが含まれ、前記の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の置換基のすべての組合せを網羅することを理解すべきである。
【００５４】
本発明の化合物は、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心臓血管疾患などの異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の多くの疾患の症状の治療および改善において治療的有益性を有する可能性がある。したがって、該化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、および卒中、ならびに２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心臓血管の適応症の治療剤としても好ましい。一つまたは複数のこれらの疾患の治療における式（Ｉａ）の化合物の使用は、本発明の別の態様である。
【００５５】
さらに、受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａが炎症に関与していることも認められている。炎症は、外傷に対する一連の血管性、細胞性、および神経性の応答を表す。炎症は、単球、好中球、および顆粒球等の炎症性細胞の組織への移動であると特徴づけることができる。これは、通常、内皮性障壁機能の低下と組織内浮腫に関連する。炎症は、疾患に関して、典型的には慢性炎症と呼ばれ、一生続くこともある。このような慢性炎症は、病徴によって慢性炎症であることがわかる。したがって、抗炎症療法の目的は、この慢性炎症を低減させ、治癒および組織修復への生理学的プロセスを進行させることである。
【００５６】
このように、本発明のさらなる態様は、関節の炎症性疾患または症状、特に関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、人工関節不全）、または胃腸管の炎症性疾患または症状（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに他の炎症性の腸および胃腸管の疾患、胃炎、さらには感染による粘膜炎症、非ステロイド抗炎症薬投与による腸疾患）、肺の炎症性疾患または症状（例えば、成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の炎症性疾患または症状（例えば、心筋炎）、神経組織の炎症性疾患または症状（例えば、多発性硬化症）、膵臓の炎症性疾患または症状（例えば、糖尿病およびそれらの合併症に伴う炎症）、腎臓の炎症性疾患または症状（例えば、糸球体腎炎）、皮膚の炎症性疾患または症状（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、熱傷）、眼の炎症性疾患または症状（例えば、緑内障）、さらには移植器官の炎症性疾患または症状（例えば、拒絶反応）、多臓器疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、敗血症）、ウイルスまたは細菌感染の炎症性後遺症、および粥状動脈硬化に伴う炎症性症状、および例えば脳内または虚血性心疾患における、低酸素症または虚血性障害（再灌流ありまたは無し）後の炎症性症状の治療における、前記の式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体の使用にある。
【００５７】
式（Ｉａ）の化合物は、特に、炎症、ならびに粥状動脈硬化、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合型異常脂質血症を包含する含む心血管疾患または症状の治療および予防に有用である。
【００５８】
したがって、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患などの異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体の使用も提供される。該化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、および卒中、さらには２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満症に関連する心血管の適応症の治療における使用にも提供される。
【００５９】
ニコチン酸は、著しい副作用プロフィールを有し、おそらくこれは、ニコチン酸が高レベル（１日のグラム量）で投与されるためである。最も一般的な副作用は、強度の皮膚発赤である。本発明の化合物は、好ましくは、ニコチン酸に比べて副作用が弱い。
【００６０】
ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸に対する高親和性受容体であると同定されているが、ＨＭ７４は、ニコチン酸に対して親和性が低い受容体である。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａに対し選択的であり、それにより、本発明の化合物がＨＭ７４に対してよりもＨＭ７４Ａに対して高い親和性を示すことが意味される。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物がＨＭ７４Ａを活性化する能力は、例えば、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで示すことができる。
【００６２】
Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験
一過性のトランスフェクションのために、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０の大型Ｔ抗原を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞）を１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で維持した。細胞を９０ｍｍ培養皿に播種し、トランスフェクションを行う前に６０〜８０％の集密度（１８〜２４時間）まで増殖させた。ヒトＨＭ７４Ａ（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ（登録商標）、受入番号ＡＹ１４８８８４）を哺乳類発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；Invitrogen）中にサブクローニングし、リポフェクタミン（Lipofectamine）試薬を用いてトランスフェクトした。トランスフェクションのために、９μｇのＤＮＡを３０μｌのリポフェクタミン試薬と０．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Life Technologies Inc.）中で混合し、室温で３０分間インキュベートした後、１．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを加えた。細胞を該リポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間曝露し、次いで、ＤＭＥＭ中における６ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清を加えた。細胞はトランスフェクションの４８時間後に回収した。百日咳毒素処理を５０ｎｇｍｌ−１で培地に加え、１６時間保つことによって行った。すべての一過性トランスフェクション研究には、受容体と共にＧｉ／ｏ  Ｇ蛋白質、Ｇｏ１αの同時トランスフェクションも含まれていた。
【００６３】
安定した細胞系統産生のため、上記の方法を用いて、６ウェル皿に播種され、集密度３０％まで増殖させたＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトした。これらの細胞は、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ  Ｆ−１２  ＨＡＭ培地中で維持した。トランスフェクションの４８時間後に、抗生物質耐性細胞選別のため、培地に４００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８， Gibco）を加えた。ＨＭ７４Ａを安定に発現しているクローナルＣＨＯ−Ｋ１細胞系統は、ニコチン酸添加後、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認された。
【００６４】
Ｐ２膜調製：
細胞膜を含むＰ２顆粒画分は、回収後に−８０℃で凍結した細胞ペーストから調製した。操作はすべて４℃で行った。細胞ペレットを１ｍｌの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５（緩衝液Ａ）中に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘで２０秒間均一化し、続いて、２５ゲージのニードル中を通過させた（５回）。細胞溶解液を微小遠心分離機中、１，０００ｇで１０分間遠心分離して核をペレット化し、破壊されなかった細胞およびＰ２顆粒画分を１６，０００ｇで３０分間微小遠心分離によって回収した。Ｐ２顆粒画分は、緩衝液Ａ中に再懸濁し、使用時まで−８０℃で保存した。
【００６５】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合：
アッセイは、以前に記載されたとおり（Wieland, T.およびJakobs, K.H.(1994)Methods Enzymol. 237, 3-13）９６ウェルフォーマット中、または適合させたプロトコルに従い３８４ウェルフォーマット中のいずれかで室温にて行った。
【００６６】
９６ウェルフォーマット：
簡単に言うと、膜（１点当たり１０μｇ）を、サポニン（１０ｍｇ／ｌ）を加えたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中で０．０８３ｍｇ／ｍｌに希釈し、１０μＭ  ＧＤＰと共にプレインキュベートした。様々な濃度のニコチン酸または関連分子を加え、次いで、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ， Amersham）を０．３ｎＭ（合計容積１００μｌ）で加えて、室温で３０分間結合させた。０．６ｍＭ  ＧＴＰを包含させて非特異的結合を測定した。２５μｌアッセイ緩衝液中におけるコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Amersham）（０．５ｍｇ）を加え、攪拌しながら全体を室温で３０分間インキュベートした。プレートを１５００ｇで５分間遠心分離し、Ｗａｌｌａｃ１４５０ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターにおけるシンチレーションカウンティングによって、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを測定した。
【００６７】
３８４ウェルフォーマット：
簡単に言うと、標準または試験化合物の希釈液を調製し、容量１０μｌで３８４ウェルプレートに加えた。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＷＧＡビーズ（Amersham、２５０μｇ／ウェル）および１０μＭ  ＧＤＰを加えたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中に希釈し、その結果、各ウェルに加えられた２０μｌ容量が５μｇの膜を含むようにした。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ， Amersham）をアッセイ緩衝液で希釈（１：１５００）し、２０μｌを各ウェルに加えた。放射性リガンドの添加後、プレートを密閉し、パルススピンし、室温で４時間インキュベートした。インキュベーション終了時、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ  ＰＬＵＳ；Perkin-Elmer）でプレートを解読して特異的結合レベルを決定した。
【００６８】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物を合成し（下記の合成例参照）、上記のアッセイにおいて試験した。化合物のＥＣ５０は、５．０またはそれ以上で、効力は、３０％またはそれ以上である。
【００６９】
Ｉｎ−ｖｉｖｏ試験
ＨＭ７４Ａアゴニストは、試験の少なくとも１２時間前から絶食した雄のＳｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０グラム）で試験する。化合物は、静脈内投与（５ｍｌ／ｋｇ）または強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）される。血液サンプル（０．３ｍｌを尾部静脈採血）を投与前および投与後に３回採取する（投与後１５分〜８時間まで）。各血液サンプルをヘパリンチューブ（Becton Dickinson Microtainer, PST LH）に移し、遠心分離（１０，０００ｇで５分間）して、血漿サンプルを調製する。血漿サンプルは、市販のキット（Randox）を用いて非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベルについてアッセイする。投与前のレベルと比較した投与後の血漿中ＮＥＦＡレベルの阻害を、ＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代わりに用いる。
【００７０】
本発明の化合物がニコチン酸に伴う発赤応答を示すか否かを決定するために、本発明の化合物を麻酔したモルモットに投与する。ニコチン酸を陽性対照として使用する。雄のＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜８００ｇ）を１２時間前から絶食させ、塩酸ケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ、４０ｍｇ／ｋｇ、筋肉注射）、キシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ、８ｍｇ／ｋｇ、筋肉注射）およびペントバルビタール・ナトリウム（Ｓａｇａｔａｌ、３０ｍｇ／ｋｇ、皮肉注射）の混合物で麻酔する。麻酔後、気管切開を行い、モルモットを外気で人工呼吸させる（１０−１２ｍＬ／ｋｇ、６０呼気／分）。頸静脈および頸動脈にカニューレを挿入し、試験化合物の静脈内投与し、動脈から血液を採取する。赤外線温度プローブ（Extech Instruments）を左の耳の端から３〜５ｍｍの所に取付ける。体温測定は、試験化合物またはニコチン酸投与の５分前から試験化合物またはニコチン酸投与後４０分まで毎分行い、記録する。データはＰｓｉｏｎコンピュータが自動的に集めた後、データ解析のためにエクセルスプレッドシートに移される。化合物の投与前ならびに投与後に頻繁に、血液サンプル（０．３ｍｌ）を頸動脈カニューレを通して採取し、リチウムヘパリンを含有するＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（ＢＤ）チューブに移す。血液ローラー上でサンプルを完全に混合し、次いで、氷上で保管した後、１２００ｇで５分間遠心分離する。
【００７１】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の医療において、特にＨＭ７４Ａの活性化剤として、異常脂質血症および高リポ蛋白質血症の管理において、有用である。
【００７２】
したがって、本発明の別の態様として、ヒトまたは動物の医療に使用するための、特に、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患などの異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体が提供される。したがって、本発明の化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害および卒中、さらには２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満症に関連する心血管の適応症の治療剤としても好ましい。
【００７３】
本明細書における治療に対する言及が予防、再発予防および症状の抑制ならびに確立された病態の治療にまで及ぶことは、明らかであろう。
【００７４】
さらなるまたは別の態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が一因となる疾患または該受容体の活性化が有益である疾患を有するヒトまたは動物対象を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を該ヒトまたは動物対象に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００７５】
より具体的には、本発明は、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患などの異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害の治療のための方法であって、式（Ｉａ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量をヒトまたは動物対象に投与することを特徴とする方法を提供する。本発明は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害または卒中、さらには２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満症に関連する心血管の適応症の治療のための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の有効量をヒトまたは動物対象に投与することを特徴とする方法も提供する。
【００７６】
所望の生物学的効果を達成するために必要なＨＭ７４Ａモジュレーターの量は、当然ながら、例えば、投与方式およびレシピエントの正確な臨床的状態といった多くの因子に依存する。一般に、１日量は、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇの範囲であり、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与量は、例えば、０．０１ｍｇ〜０．１ｇ／ｋｇまでの範囲であり、典型的には０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇまでであって、好都合には、１分あたり０．１μｇ〜１ｍｇの注入として投与されうる。この目的に好適な注入液体は、、例えば、１ｍＬあたり０．０１μｇ〜０．１ｍｇを含有しうる。単位投与量は、例えば、０．０１μｇ〜１ｇのＨＭ７４Ａモジュレーターを含有しうる。したがって、注射用アンプルには、例えば、０．０１μｇ〜０．１ｇが含まれ、経口投与可能な単位用量処方、例えば、錠剤またはカプセル等には、例えば、０．１ｍｇ〜１ｇが含有されうる。本発明の化合物を上記投与量範囲で投与する場合、毒物学的効果がまったく示されない／予想されない。
【００７７】
本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が一因となる疾患または該受容体の活性化が有益である疾患の治療において、化合物そのものとして使用してもよいが、好ましくは、許容される担体と共に医薬処方の形態において提供される。該担体は、もちろん、該処方の他の材料と適合するという意味で許容されなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。担体は、固体または液体、あるいはその両方であってもよく、好ましくは、単位用量処方、例えば、錠剤として、ＨＭ７４Ａモジュレーターと共に処方され、それは、０．０５重量％〜９５重量％のＨＭ７４Ａモジュレーターを含有していてもよい。
【００７８】
処方には、経口投与、直腸投与、局所投与、バッカル投与（例えば、舌下投与）、および非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉投与、皮内投与、または静脈内投与）に適したものが含まれる。
【００７９】
本発明によると、材料を混合することを含むかかる医薬組成物の調製法も提供される。
【００８０】
経口投与に適した処方は、それぞれが所定量のＨＭ７４Ａモジュレーターを含有するカプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの分離した単位において；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。一般に、該処方は、活性なＨＭ７４Ａモジュレーターを液体または微粉砕された固体担体、あるいはその両方と共に均一かつ完全に混合し、次いで、必要に応じ、製品を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、所望により１以上の付加材料と共に、ＨＭ７４Ａモジュレーターの粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製されうる。圧縮成形錠剤は、適当な機械において、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末または顆粒等の易流動性の化合物を圧縮することによって調製されうる。成形錠剤は、適当な機械において、不活性な液体希釈剤で湿潤化した粉末状化合物を成形することによって調製されうる。
【００８１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘液、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース、砂糖、トウモロコシの澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモの澱粉、クロスカメローズ・ナトリウム、または澱粉グリコール酸ナトリウム；あるいはラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤といった通常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法で被覆してもよい。経口液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形状であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液状製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲル、または水素化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、扁桃油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸といった通常の添加剤を含んでいてもよい。該製剤は、また、緩衝塩、風味剤、着色剤および／または甘味料（例えば、マンニトール）を適宜含有していてもよい。
【００８２】
バッカル（舌下）投与に適した処方には、風味付けした基剤、通常は蔗糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中にＨＭ７４Ａモジュレーターを含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアラビアゴム等の不活性基剤中にＨＭ７４Ａモジュレーターを含むパスティール（pastille）がある。
【００８３】
非経口投与に適した本発明の処方は、好都合には、ＨＭ７４Ａモジュレーターの滅菌した水性調製物、好ましくは予定されたレシピエントの血液と等張性の水性調製物を含む。これらの調製物は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下注射、筋肉注射または皮内注射で投与を行ってもよい。かかる調製物は、好都合には、ＨＭ７４Ａモジュレーターを水と混合し、得られた溶液を滅菌し、予定されたレシピエントの血液と等張性にすることによって調製されうる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗのＨＭ７４Ａモジュレーターを含有する。
【００８４】
かくして、本発明の化合物を含む非経口投与に適した本発明の処方は、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に調製してもよく、単位投与形態、例えば、アンプル、バイアル、少量輸液または事前に詰めたシリンジとして、あるいは保存料を加えた複数回投与用容器において提供してもよい。該組成物は、水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液、またはエマルジョン等の形を取ってもよく、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤および／または毒性調節剤等の処方剤を含有していてもよい。別法として、活性材料は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌し、発熱物質を含まない水で復元するための粉末形態であってもよい。乾燥した固体製剤は、滅菌した粉末を無菌状態で個々の滅菌容器に詰めることによって、または滅菌した溶液を無菌状態で各容器に詰め、凍結乾燥することによって調製されうる。
【００８５】
直腸投与に適した処方は、単位用量の坐剤として提供されることが好ましい。坐剤は、ＨＭ７４Ａモジュレーターを１種または複数種の通常の固体担体、例えば、カカオ脂またはグリセリドと混合し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製されうる。
【００８６】
皮膚に対する局所適用に適した処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形を取ることが好ましい。使用できる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの２種またはそれ以上の組合せが含まれる。一般に、ＨＭ７４Ａモジュレーターは、この組成物に０．１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの濃度、例えば、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの濃度で配合される。
【００８７】
本明細書で使用する際、局所投与には、吹入および吸入による投与も含まれる。局所投与用の様々な製剤の例には、軟膏、クリーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エアロゾル、カプセル、あるいは吸入器または吹入器で使用するためのカートリッジまたは滴剤（例えば、眼または鼻用滴剤）が含まれる。
【００８８】
軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に、好適な粘稠化剤および／またはゲル化剤および／または溶剤を加えて処方されうる。したがって、このような基剤は、例えば、水および／または油、例えば、流動パラフィンまたは植物油、例えば、落花生油またはひまし油、または溶剤、例えば、ポリエチレングリコールを包含しうる。使用可能な粘稠化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶ワックス、および蜜蝋が含まれうる。
【００８９】
ローションは、水性または油性の基剤で処方され得、一般に、１種または複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または粘稠化剤も含有するであろう。
【００９０】
外用の粉末は、いずれかの好適な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖または澱粉を付加して処方されうる。滴剤は、１種または複数種の分散剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む、水性または非水性基剤で処方されうる。
【００９１】
スプレー組成物は、例えば、水性溶液または懸濁液として、あるいは加圧パックから供給されるエアロゾルとして、好適なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して処方されうる。
【００９２】
吸入器または吹入器で使用するための、例えばゼラチン製の、カプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物と乳糖または澱粉等の好適な粉末基剤とを混合した粉末を含むように処方されうる。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、他の治療剤と組み合わせて、例えば、他の種類の異常脂質血症薬（例えば、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、またはニコチン酸）と組み合わせて使用してもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、一つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて、例えば、他の種類の異常脂質血症薬、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤（スタチン）またはフィブラートまたは胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が一因となる疾患または該受容体の活性化が有益である疾患の治療におけるこのような組合せの使用、ならびに糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心臓血管疾患などの異常脂質血症または高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、および卒中、ならびに２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心臓血管の適応症の組合せ療法のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【００９５】
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物は、いずれかの好都合な経路により、連続的にまたは同時に投与してもよい。
【００９６】
上記の組合せは、好都合なことに、医薬処方の形態での使用のために提供されてもよく、したがって、最適には医薬上許容される担体または賦形剤と共に、上記の組合せを含んでなる医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。このような組合せの個々の成分は、別個または組み合わせた医薬処方において、連続的にまたは同時に投与されうる。
【００９７】
同一処方内で組み合わせる場合、二つの成分は安定で、かつ、互いに適合性であり、かつ、処方の他の成分とも適合しなければならず、投与できるように処方されうることは、明らかであろう。別々に処方する場合、それらは、好都合には、当該分野においてかかる化合物に関して知られているように、いずれかの好都合な処方において提供すればよい。
【００９８】
同一の疾患に対して活性な第二の治療剤と組み合わせる場合、各成分の用量は、単独で使用する場合とは異なっていてもよい。好適な用量は、当業者によって容易に認められるであろう。
【００９９】
このように、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と、他の治療上活性な薬剤とを含む組合せを提供する。好都合なことに、該組合せは、医薬処方の形で使用するために提供されてもよく、かくして、上記組合せと医薬上許容される担体を含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を示す。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、有用な活性持続時間を有する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する下記の方法を含め、様々な合成経路で調製されうる。
略称
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＨＢＴＵ      ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ      ｏ−ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＡＴＵ      ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＤＩ        カルボニルジイミダゾール
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＨＯＴｓ  ピリジニウムトシラート
【０１０２】
方法Ａ：
式（Ｉ）
【化８】
2007502264.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素を表し、Ｚは−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し、Ｙは−（ＣＨ２）ｐＯ−を表し、ｐは整数１を表し、Ｗ、Ｘ、およびＲ２は上記定義の通りである］
の化合物を調製するための方法をスキーム（ａ）：
【化９】
2007502264.tif 000011
に詳述する。
【０１０３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）アントラニル酸のエステル（ｏ−保護アントラニル酸）のアセチル化によるアミド結合形成、
（ｉｉ）脱離基（Ｇ）の置換によるＷまたはＷ−Ｘ−Ｒ２の付加、
（ｉｉｉ）アントラニル酸基の脱保護を含み、
さらに、所望する場合または必要な場合には、得られた式（Ｉ）または式（Ｉａ）の遊離酸または塩基化合物を生理学上許容される塩に変換すること、またはその逆、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩に変換することを含む方法を提供する。
【０１０４】
方法Ａによる方法の具体的な例を、工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を説明するスキーム（ａ−ｉ）：
【化１０】
2007502264.tif 000012
に示す。
【０１０５】
方法Ａによる方法の他の具体的な例は、Ｚが−Ｙ−Ｗ−Ｘ−を表し、Ｙが−（ＣＨ２）ｐＯ−を表し、ｐが整数１を表し、Ｘが存在せず、一方、ＷおよびＲ２が上記定義のとおりである本発明の化合物を調製するための方法であり、スキーム（ａ−ｉｉ）：
【化１１】
2007502264.tif 000013
［式中、工程（ｉｉ）は、Ｗの付加を含み、さらなる工程（ｉｉ）（ａ）には、さらなる置換反応の形でＲ２の付加が含まれる］
に詳述する。
【０１０６】
方法Ａの工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のバリエーションは、Ｚが−（ＣＨ２）ｎＯ−を表し、ｎは１であり、Ｒ２がアリール基を表す本発明の化合物の調製に用いてもよく、スキーム（ａ−ｉｉｉ）に示される。
【化１２】
2007502264.tif 000014
ｉｉ）２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（保護されたアントラニル酸）による芳香族アルコールのアルキル化
ｉｉｉ）水酸化リチウムを用いるメチルエステルの加水分解（脱保護）
【０１０７】
スキーム（ａ−ｉｖ）に示される方法Ａの工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のさらなるバリエーションは、ＺがＹ−Ｗ−Ｘであり、Ｙが−（ＣＨ２）ｐＯ−であり、ｐが整数１を表し、Ｗがヘテロアリール基である本発明の化合物の調製に用いてもよい。
【化１２】
2007502264.tif 000015
ｉｉ）塩基として炭酸セシウムを用いる、２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチルによる６−クロロ−３−ピリジノールのアルキル化
ｉｉｉ）クロロピリジンと芳香族ボロン酸（Ｒ２の付加）とのスズキカップリングおよびメチルエステルの加水分解（脱保護）
【０１０８】
方法Ｂ
本発明の化合物の調製方法をスキーム（ｂ）
【化１３】
2007502264.tif 000016
［式中、Ｒは、上記のとおり、−Ｚ−Ｒ２を表す］
に示す。
【０１０９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）アントラニル酸（２−アミノ−安息香酸）のアミン基と、カルボン酸由来の活性化アシル基転移試薬との間でのアミドの形成、
（ｉｉ）所望する場合または必要な場合、得られた式（Ｉ）の遊離酸または塩基化合物を生理学上許容される塩に変換すること、またはその逆、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換することを含む方法を提供する。
【０１１０】
方法Ｂによる方法の具体的な例をスキーム（ｂ−ｉ）に詳述する。
【化１４】
2007502264.tif 000017
ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いるアントラニル酸とカルボン酸とのカップリング
【０１１１】
方法Ｂにおいて有用な別の条件のさらなる具体的な例をスキーム（ｂ−ｉｉ）、（ｂ−ｉｉｉ）および（ｂ−ｉｖ）に示す。
【化１５】
2007502264.tif 000018
ａ）マイクロ波照射下での置換アントラニル酸と（４−ビフェニルオキシ）酢酸とのカップリング
【化１６】
2007502264.tif 000019
ａ）置換アントラニル酸と（４−ビフェニルオキシ）酢酸クロリドとのカップリング
【化１７】
2007502264.tif 000020
ａ）アントラニル酸とカルボン酸とのアミド結合
ｂ）ＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去（脱保護）
【０１１２】
ＺがＹ−Ｗ−Ｘである化合物を調製のために、方法Ｂによる方法のさらなる例をスキーム（ｂ−ｖ）の工程（ｄ）として下記に示す。スキーム（ｂ−ｖ）の工程（ａ）ないし（ｃ）は、上記スキーム（ｂ）の出発物質であるＲ−ＣＯ２Ｈを製造する。
【化１８】
2007502264.tif 000021
ａ）ベンジルエステル（保護基）の形成
ｂ）３−チオフェンボロン酸を用いたスズキカップリング（Ｒ２における付加）
ｃ）ベンジルエステルの塩基性加水分解（脱保護）
ｄ）式（Ｉ）の化合物を得るための、ＣＤＩを用いる、アントラニル酸とのアミド結合
【０１１３】
ＺがＹ−Ｗ−Ｘであり、Ｗがヘテロアリール基である化合物の調製に使用されうる方法Ｂのスキーム（ｂ−ｖ）のバリエーションを下記スキーム（ｂ−ｖｉ）に示す。
【化１９】
2007502264.tif 000022
ａ）臭化物の求核置換およびメチルエステルの部分加水分解
ｂ）アントラニル酸メチルエステルとのアミド結合
ｃ）Ｒ２を付加するためのスズキカップリング
ｄ）メチルエステルの塩基触媒加水分解（脱保護）
【０１１４】
Ｗがヘテロアリール基、特にオキサジアゾリル基である場合に使用されうるさらなる縁エーションをスキーム（ｂ−ｖｉｉ）に示す。
【化２０】
2007502264.tif 000023
ａ）ＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いる、２−アミノ安息香酸１，１−ジメチルエチルとカルボン酸とのカップリング
ｂ）ＴＦＡを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去（脱保護）
【０１１５】
方法Ｃ
Ｗがオキサジアゾリル基であり、Ｘが、例えば、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−または−（ＣＨ２）ｐＳ−を表す本発明の化合物を調製するための方法をスキーム（ｃ）に示す。
【化２１】
2007502264.tif 000024
ａ）ＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いる、２−アミノ安息香酸１，１−ジメチルエチルとカルボン酸とのアミド結合
ｂ）ニトリルとヒドロキシルアミンとの反応
ｃ）本発明の化合物を調製するための、ＲがＸ−Ｒ２を表すカルボン酸による環化ならびに脱保護
【０１１６】
方法Ｄ
本発明の化合物を調製するためのさらなる方法をスキーム（ｄ）に示す。
【化２２】
2007502264.tif 000025
ａ）アントラニル酸と芳香族酸とのカップリングおよび酸上のアミドの環化
ｂ）環状生成物の遊離カルボン酸への加水分解
【０１１７】
下記の非限定的な実施例は、本発明を説明するものである。
【０１１８】
合成例：
Ａ．  方法Ａを用いた化合物の合成例
実施例１：２−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノイルアミノ］安息香酸
【化２３】
2007502264.tif 000026
ａ）２−（２−クロロ−エタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
アントラニル酸メチル（０．８５ｍｌ、６．６ミリモル、１当量）および塩化クロロアセチル（０．６３ｍｌ、７．９ミリモル、１．２当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中で激しく攪拌し、４℃まで冷却する一方、ＮａＯＨの２Ｍ溶液（３．３ｍｌ）をゆっくり加えた。０．５時間後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体（１．５ｇ）を２アリコートのヘキサンでトリチュレートして白色固体（１．１５ｇ、７６％）として表題の化合物を得た。δΗ（400MHz, CDCl3）3.96（3H, s）, 4.21（2H, s）, 7.34（1H, dd, J = 1.2および7.6 Hz）, 7.58（1H, dd, J = 1.6および7.6 Hz）, 8.07（1H, dd, J = 1.6および8 Hz）, 8.65（1H, dd, J = 1.2および8.8 Hz）；m/z 250.0［MNa+］
【０１１９】
ｂ）２−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エタノイルアミノ］−安息香酸メチルエステル
２−（２−クロロ−エタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル  ２（０．５ｇ、２．２ミリモル、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３ミリモル、１．５当量）および４−ヨードフェノール（０．５８ｇ、２．６４ミリモル、１．２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で一緒に９０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化させて表題化合物を得た（４８０ｍｇ、５３％）。δΗ（400MHz, CD3OD）3.95（3H, s）, 4.68（2H, s）, 6.94 - 6.98（2H, m）, 7.20（1H, dt, J = 1.1および7.7 Hz）, 7.65（1H, dt, J = 1.7および7.3 Hz）, 7.63 - 7.67（2H, m）, 8.09（1H, J = 1.6および8.1 Hz）, 8.71（1H, dd, J = 0.9および8.4 Hz）；m/z 412.0［MH+］, 434.0［MNa+］
【０１２０】
ｃ）２−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノイルアミノ］安息香酸
３−メトキシフェニルボロン酸（４４．４ｍｇ、０．２９ミリモル、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ミリモル、４当量）および２−［２−（４−ヨード−フェノキシ）エタノイルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル、１当量）をＴＨＦ／水（５／１、２５ｍｌ）中に溶解し、該溶液にアルゴン流を２５分間バブリングすることによって脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．８ｍｇ、０．００５ミリモル、０．０２当量）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した。
【０１２１】
反応混合物をエタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で処理し、２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、４時間、熱還流した。冷却後、反応混合物をＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。該粗固体（６６ｍｇ）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するシリカ６０のカラム上でクロマトグラフィーに付して、生成物の２−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノイルアミノ］安息香酸を白色固体（４４ｍｇ、４０％）として得た。δΗ（400MHz, DMSO-d6）3.81（3H, s）, 4.75（2H, s）, 6.89（1H, dd, J = 0.8および8 Hz）, 7.10-7.20（5H, m）, 7.34（1H, t, J = 8 Hz）, 7.51（1H, br t）, 7.64（2H, m）, 8.03（1H, dd, J = 1.6および8 Hz）, 8.65（1H, d, J = 8 Hz）；m/z 378.2［MH+］
【０１２２】
下記の実施例２〜９の化合物もまた、実施例１の方法を用いて調製した。
【化２４】
2007502264.tif 000027
【表１】
2007502264.tif 000028
【０１２３】
実施例２：δΗ（400MHz, DMSO-d6）4.78（2H, s）, 7.10 -7.32（5H, m）, 7.55 - 7.73（5H, m）, 8.03（1H, dd, J = 1.6および8.0 Hz）, 8.71（1H, dd, J = 3.7および8.4 Hz）, 12.13 - 12.29（1H, m）, 13.50 - 13.90（1H, br s）。
【０１２４】
実施例３：δΗ（400MHz, CD3OD）2.23（3H, s）, 4.72（2H, s）, 7.15-7.30（9H, m）, 7.57（1H, dd, J = 8および1.2 Hz）, 8.11（1H, dd, J = 1.6および8 Hz）, 8.72（1H, dd, J = 0.8および8.4 Hz）。
【０１２５】
実施例４：δΗ（400MHz, DMSO-d6）3.76（3H, s）, 4.78（2H, s）, 7.01（1H, t, J = 7.4 Hz）, 7.08 - 7.14（3H, m）, 7.26（1H, t, J = 7.3 Hz）, 7.27 - 7.36（2H, m）, 7.44 - 7.47（2H, m）, 7.60 - 7.66（1H, m）, 8.03（1H, dd, J = 1.6および8.0 Hz）, 8.72（1H, dd, J = 1.6および8.4 Hz）。
【０１２６】
実施例５：δΗ（400MHz, DMSO-d6）2.06（3H, s）, 4.78（2H, s）, 7.17 -7.20（3H, m）, 7.25 - 7.30（1H, m）, 7.35（1H, t, J = 8.0 Hz）, 7.50 - 7.53（1H, m）, 7.56 - 7.64（3H, m）, 7.83 - 7.85（1H,m）, 8.02（1H, d, J = 8 Hz）, 8.70（1H, d, J = 8.0 Hz）。
【０１２７】
実施例６：δΗ（400MHz, DMSO-d6）4.80（2H, s）, 7.17 -7.20（3H, m）, 7.37 - 7.41（1H, m）, 7.47（1H, t, J = 8.0 Hz）, 7.56 - 7.75（5H, m）, 8.03（1H, dd, J = 1.6および8.0 Hz）, 8.72（1H, dd, J = 0.8および8.4 Hz）, 12.25（1H, s）, 13.60 - 14.00（1H, br s）。
【０１２８】
実施例７：δΗ（400MHz, DMSO-d6）2.97（6H, s）, 4.79（2H, s）, 6.74 - 6.77（1H, m）, 6.94 - 7.00（2H, m）, 7.12 - 7.29（4H, m）, 7.62 - 7.67（3H, m）, 8.03（1H, dd, J = 1.6および8 Hz）, 8.72（1H, dd, J = 0.8および8.4 Hz）, 12.20（1H, s）。
【０１２９】
実施例８：δΗ（400MHz, DMSO-d6）3.32（3H, s）, 4.47（2H, s）, 4.79（2H, s）, 7.16 -7.23（3H, m）, 7.27（1H, d, J = 7.6 Hz）, 7.42（1H, t, J = 8.0 Hz）, 7.54 - 7.56（2H, m）, 7.64 - 7.67（3H, m）, 8.03（1H, dd, J = 1.6および8 Hz）, 8.72（1H, dd, J = 0.8および8.4 Hz）, 12.25（1H, s）, 13.60 - 13.90（1H, br s）。
【０１３０】
実施例９：δΗ（400MHz, DMSO-d6）3.65（3H, s）, 4.81（2H, s）, 7.18 - 7.23（3H, m）, 7.58 - 7.65（2H, m）, 7.74（2H, m）, 7.89 - 7.93（2H, m）, 8.04（1H, dd, J = 1.6および8 Hz）, 8.15 - 8.16（1H, m）, 8.72（1H, dd, J = 0.8および8.4 Hz）, 12.24（1H, s）, 13.50 - 14.00（1H, br s）。
【０１３１】
実施例１０：２−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノイルアミノ］−安息香酸
ａ）２−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノイルアミノ］−安息香酸メチルエステル
（２−クロロアセチル）アントラニル酸メチル（０．５ｇ、２．２ミリモル、１当量）、４−フェニルフェノール（０．４５ｇ、２．６４ミリモル、１．２当量）および炭酸カリウム（０．４５６ｇ、３．３ミリモル、１．５当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で９０℃に６時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣をＤＣＭで溶出するシリカ６０のカラム上でクロマトグラフィーに付して、白色固体（４６０ｍｇ、５８％）として表題の化合物を得た。δΗ（400MHz, DMSO-d6）3.91（3H, s）, 4.80（2H, s）, 7.20（2H, d, J = 8.8 Hz）, 7.22-7.27（1H, m）, 7.30 - 7.36（1H, m）, 7.44（2H, t, J = 8.0 Hz）, 7. 60 - 7.70（5H, m）, 8.02（1H, dd, J = 1.2および8 Hz）, 8.64（1H, d, J = 8 Hz）；m/z 362.1［MH+］, 384.1［MNa+］
【０１３２】
ｂ）２−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノイルアミノ］−安息香酸
（４−フェニルフェノキシ）アセチルアントラニル酸メチル（１５３ｍｇ、０．４２ミリモル、１当量）を水およびエタノールの混合物（２：１、１０ｍｌ）中に溶解し、該溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．２３ｍｌ、０．４６ミリモル、１．１当量）と共に一晩、熱還流した。生成物は、冷却した反応混合物から酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液から溶媒を蒸発させて粗生成物（１４６ｍｇ）を得、それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカ６０でクロマトグラフィーに付して、表題の化合物（３５ｍｇ、２４％）を得た。δΗ（400MHz, DMSO-d6/D2O）4.74（2H, s）, 7.16（1H, t, J = 7.8 Hz）, 7.20（2H, d, J = 8.7 Hz）, 7.33（1H, t, J = 7.3 Hz）, 7.45（2H, t, J = 7.8 Hz）, 7. 52（1H, dd, J = 1.4および8.5 Hz）, 7.63（4H, t, J = 8.3 Hz）, 8.05（1H, d, J = 6.9 Hz）, 8.61（1H, d, J = 8.2 Hz）；m/z 348.1［MH+］, 370.1［MNa+］
【０１３３】
実施例１１：２−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エタノイルアミノ］−安息香酸
δΗ（400MHz, DMSO-d6）4.78（2H, s）, 7.12（1H, dd）, 7.18 - 7.22（2H, m）, 7.30 - 7.34（2H, m）, 7.65（1H, t）, 8.03（1H, d）, 8.71（1H, d）, 12.17（1H, d）, m/z
【０１３４】
実施例１２：２−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化２５】
2007502264.tif 000029
ポリスチレンに担持された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン［Fluka AG、２％  １，４−ジビニルベンゼンで架橋される、負荷量２．６ｍｍｏｌ／ｇ］（０．１１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を３，４−ジクロロフェノール（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）中溶液で処理した。１時間後、該混合物を２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（Journal of Heterocyclic Chemistry 1989, 26(6), 1807-1810）（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）中溶液で処理し、次いで、４５℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、樹脂をさらに４ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、蒸発乾固し、残渣をメタノール（０．４２ｍｌ）、水（０．４２ｍｌ）およびＴＨＦ（０．１７ｍｌ）の混合物中における水酸化リチウム（０．０１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を攪拌し、４５℃で２時間加熱し、その後、常温で１８時間攪拌した。２Ｍの塩酸水溶液を加えて、混合物を約ｐＨ４まで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、表題の化合物（０．０１０６ｇ、２５％）を白色固体として得た。NMR δH（400MHz, d6-DMSO）4.80（s, 2H）, 7.11（dd, 1H, J=2.8, 8.8Hz）, 7.20（t, 1H, J=7.8Hz）, 7.38（d, 1H, J=3.0Hz）, 7.62（d, 2H, J=8.8Hz）, 8.03,（dd, 1H, J=1.5, 8.1Hz）, 8.68（d, 1H, J=8.3Hz）, 12.20（bs, 1H）,δH13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった；m/z 340,342［MH+］；HPLC rt：3.86mins
【０１３５】
下記の実施例１３〜１７の化合物もまた、方法Ａを用いて調製された。
【化２６】
2007502264.tif 000030
【表２】
2007502264.tif 000031
【０１３６】
実施例１３：２−（｛［（３−ブロモフェニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δH（400MHz, d6-DMSO）4.77（s, 2H）, 7.11（dd, 1H, J=2.3, 8.3Hz）, 7.16-7.24（m, 2H）, 7.26-7.38（m, 2H）, 7.63（dt, 1H, J=1.2, 7.1Hz）, 8.03（dd, 1H, J=1.5, 7.8Hz）, 8.69（d, 1H, J=8.3Hz）, 12.24（s, 1H）,δH13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１３７】
実施例１４：２−［（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δH（400MHz, d6-DMSO）4.77（s, 2H）, 6.23（t, 2H, J=2.0Hz）, 7.17（d, 2H, J=9.1Hz）, 7.20（t, 1H, J=7.3Hz）, 7.27（t, 2H, J=2.0Hz）, 7.54（d, 2H, J=8.8Hz）, 7.63（dt, 1H, J=1.5, 7.1Hz）, 8.03（dd, 1H, J=1.5, 7.8Hz）, 8.70（d, 1H, J=8.1Hz）,δH13に両方のの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１３８】
実施例１５：２−［（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δH（400MHz, d6-DMSO）1.17（d, 6H, J=6.8Hz）, 2.85（m, 1H）, 4.70（s, 2H）, 7.01（d. 2H, J=8.6Hz）, 7.18 - 7.22（m, 3H）, 7.64（t, 1H, J=8.6Hz）, 8.03（dd, 1H, J=1.5, 8.1Hz）, 8.71（d, 1H, J=8.1Hz）, 12.18（s, 1H）,δH13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１３９】
実施例１６：２−（｛［（４−エチルフェニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δH（400MHz, d6-DMSO）1.14（t, 3H, J=7.6Hz）, 2.54（q, 2H, J=7.6Hz）, 4.67（s, 2H）, 6.99（d, 2H, J=8.6Hz）, 7.14-7.18（m, 3H）, 7.60（dd, 1H, J=1.5, 7.1Hz）, 8.01（dd, 1H, J=1.5, 7.8Hz）, 8.68（d, 1H, J=8.3Hz）, 12.34（br s, 1H）,δH13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１４０】
実施例１７：２−（｛［（４−プロピルフェニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δH（400MHz, d6-DMSO）0.87（t, 3H, J=7.32Hz）, 1.50-1.60（m, 2H）, 2.47-2.51（m, 2H, 部分的にDMSOで覆われている）, 4.69（s, 2H）, 6.99（d, 2H, J=8.6Hz）, 7.15（d, 2H, J=8.6Hz）, 7.19（t, 1H, J=7.3Hz）, 7.63（dt, 1H, J=1.5, 7.3Hz）, 8.02（d, 1H, J=1.5, 7.8Hz）, 8.70（d, 1H, J=8.6Hz）, 12.19（s, 1H）, 13.80（br s, 1H）。
【０１４１】
実施例１８：２−（｛［（６−フェニル−３−ピリジニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸  塩酸塩
【化２７】
2007502264.tif 000032
ａ）２−（｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
６−クロロ−３−ピリジノール（１．７１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の６０ｍｌアセトニトリル中溶液を炭酸セシウム（８．６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、混合物を１５分間攪拌した。２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少しずつ加え、続いて、約２０ｍｌのアセトニトリルを加えて攪拌を容易にした。混合物を６時間攪拌し、一晩放置し、その後、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物をメタノールから再結晶化させて、表題の化合物を白色固体（４．１ｇ、９７％）として得た。NMR δΗ（400MHz, CDCl3）3.94（s, 3H）, 4.68（s, 2H）, 7.16（dt, 1H, J=1.0, 7.5 Hz）, 7.31（d, 1H, J=8.8 Hz）, 7.38（dd, 1H, J=3.0, 8.8 Hz）, 7.58（dt, 1H, J=1.5, 8.5 Hz）, 7.38（dd, 1H, J=1.3, 8.0 Hz）, 8.28（d, 1H, J=3.0 Hz）；8.28（d, 1H, J=3.0 Hz）, 8.77（d, 1H, J=8.5 Hz）；m/z 321［MH+］
【０１４２】
ｂ）２−（｛［（６−フェニル−３−ピリジニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸塩酸塩
窒素雰囲気下、２−（｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル（０．０２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０２９ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．０１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン０．５ｍｌ中混合物を二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）パラダート（２−）（ＰＯＰｄ）（０．０００６ｇ、０．００１２ミリモル）で処理し、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、フェニルボロン酸（０．００４ｇ、０．０２６ミリモル）を追加して処理し、その後、９０℃でさらに１８時間加熱した。次いで、冷却した混合物を炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）の水（０．４ｍｌ）中溶液で処理し、９０℃で６時間加熱し、冷却した。混合物を２Ｍ塩酸水溶液で注意しながらｐＨ１まで酸性化し、蒸発乾固し、生成物をマスヂレクテッド（mass-directed）ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物を淡黄色固体（０．００４２ｇ、１９％）として得た。NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）4.90（s, 2H）, 7.18（dt, 1H, J=1.0, 7.1Hz）, 7.39（t, 1H, J=7.3Hz）, 7.47（t, 2H, J=7.8Hz）, 7.58-7.63（m, 2H）, 7.97（d, 1H, J=8.8Hz）, 8.03（m, 3H）, 8.53（d, 1H, J=2.8Hz）, 8.68（d, 1H, J=7.6Hz）, 12.45（br s, 1H）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった；m/z 349［MH+］
【０１４３】
実施例１９：２−［（｛［６−（２−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
【化２８】
2007502264.tif 000033
方法Ａを用いて表題の化合物２．９ｍｇ（８％）を得た。NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）4.90（s, 2H）, 7.18（t, 1H, J=7.8Hz）, 7.30-7.34（m, 2H）, 7.42-7.48（m, 1H）, 7.58-7.63（m, 2H）, 7.80（d, 1H, J=8.8Hz）, 7.90（dt, 1H, J=1.5, 7.8Hz）, 8.03（d, 1H, J=7.8Hz）, 8.58（d, 1H, J=2.8Hz）, 8.67（d, 1H, J=8.3Hz）, 12.58（br s, 1H）, δΗ 13までに1つの交換可能なプロトンは認められなかった；m/z 367.1［MH+］；HPLC rt 3.46mins
【０１４４】
Ｂ．  方法Ｂを用いた化合物の合成例
実施例２０：２−［（Ｎ−４−ビフェニルイルグリシル）アミノ］安息香酸
【化２９】
2007502264.tif 000034
Ｎ−４−ビフェニルイルグリシンのＴＦＡ塩（２０４ｍｇ、０．６０ミリモル、１．０当量）（US(1987)US4656185 A 19870407 CAN107:154159 AN 1987:554159 CAPLUS）およびＣＤＩ（１０７ｍｇ、０．６６ミリモル、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中攪拌溶液を室温で６０分間反応させた。アントラニル酸（９８ｍｇ、０．７２ミリモル、１．２当量）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３６１ｍｇ、１．４３ミリモル、２．４当量）を加え、混合物を１６時間、穏やかに熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機画分を分離し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、アミノ−プロピルイオン交換カラム（１０ｇ）に付し、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出した。好適な生成物画分を合わせて濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮで洗浄し、純粋な生成物を沈殿させ、濾過して回収し、次いで、真空乾燥して、オフホワイト色の固体（３５ｍｇ、１７％）を得た。δH（400MHz, d6-DMSO）3.88（2H, d, J=5.5Hz）, 6.68（3H, app. d, J=8.5Hz）, 7.11（1H, dd, J=1.1および7.5Hz）, 7.22（1H, app. t, J=7.6Hz）, 7.36（2H, app. t, J=7.6Hz）, 7.44（2H, app. d, J=8.5Hz）, 7.54（2H, app. d, J=7.3Hz）, 7.58（1H, app. t, J=7.8Hz）, 7.94（1H, dd, J=1.7および7.9Hz）, 8.72（1H, d, J=8.0Hz）, 12.19（1H, br. s）, 13.58（1H, v.br. s）；m/z 347.2［MH+］
【０１４５】
下記の実施例２１〜３１の化合物もまた、方法Ｂで調製された。
【表３−１】
2007502264.tif 000035
【表３−２】
2007502264.tif 000036
＊酢酸は異性体の混合物として購入した。
【０１４６】
実施例２１〜３１の調製で使用したプロピオン酸は市販のものまたは公知の化合物である。
【０１４７】
選択したＮＭＲデータ：
実施例２１：
δΗ（400MHz, DMSO-d6）2.74（2H, t）, 2.84（2H, t）, 7.14（1H, t）, 7.27（1H, t）, 7.46（2H,t）, 7.58（1H, t）, 7.63（1H, s）, 7.75（2H, d）, 7.96（1H, d）, 8.33（1H, s）, 8.50（1H, d）, 11.16（1H, br.s）, 13.30（1H, br.s）；m/z 334.04［M-H+］。
【０１４８】
実施例２２：
δΗ（400MHz, MeOH）2.65（2H, t）, 2.92（2H, t）, 6.68（2H, d）, 7.05（2H, d）, 7.12（1H, br.s）, 7.51（1H, t）, 8.06（1H, br.s）, 8.54（1H, d）；
m/z 283.97［M-H+］。
【０１４９】
実施例２３：
δΗ（400MHz, DMSO-d6）3.03（2H, t）, 3.27（2H, t）, 3.83（3H, s）, 7.08（2H, d）, 7.14（1H, t）, 7.56（1H, t）, 7.92（2H, d）, 7.98（1H, d）, 8.41（1H, d）, 11.30（1H, br.s）, 13.55（1H, br.s）；m/z 365.97［M-H+］。
【０１５０】
実施例２４：
δΗ（400MHz, DMSO-d6）3.05（2H, t）, 3.31（2H, t）, 7.13（1H, t）, 7.57（1H, t）, 7.63（2H, d）, 7.98（3H, m）, 8.40（1H, d）, 11.30（1H, br.s）, 13.55（1H, br.s）；m/z 370.20［M-H+］。
【０１５１】
実施例２５：
δΗ（400MHz, DMSO-d6）2.14（2H, m）, 2.58（2H, t）, 3.10（2H, t）, 7.11（1H, t）, 7.55（1H, t）, 7.63（2H, d）, 7.95（1H, d）, 7.98（2H, d）, 8.43（1H, d）, 11.15（1H, br.s）, 13.40（1H, br.s）；m/z 383.41［M-H+］。
【０１５２】
実施例２６：
δΗ（400MHz, DMSO-d6）2.75（2H, t）, 2.94（2H, t）, 7.13（1H, t）, 7.29（1H, d）, 7.52（1H, d）, 7.56（2H, m）, 7.96（1H, d）, 8.44（1H, d）, 11.11（1H, br.s）, 13.35（1H, br.s）；m/z 337.91［M-H+］。
【０１５３】
実施例２７：
δΗ（400MHz, DMSO-d6）6.92（1H, d）, 7.18（1H, t）, 7.40（1H, t）, 7.50（2H, t）, 7.62（1H, t）, 7.68（1H, d）, 7.74（4H, m）, 7.83（2H, m）, 8.03（1H, d）, 8.60（1H, d）, 11.45（1H, br.s）；m/z 343.88［M-H+］。
【０１５４】
実施例３０：
δΗ（400MHz, DMSO-d6）2.90（3H, s）, 3.90（2H, s）, 7.19（1H, t）, 7.45（1H, m）, 7.51（2H, t）, 7.60（1H, t）, 7.75（2H, d）, 7.93（4H, s）, 8.02（1H, d）, 8.59（1H, d）, 12.00（1H, br.s）；m/z 425.00［M+H+］。
【０１５５】
実施例３１：２−（｛３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸
【化３０】
2007502264.tif 000037
ａ）３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸フェニルメチル
窒素下、室温にて、３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（５．０ｇ、２１．８ミリモル、１．０当量）および塩化オキサリル（３．８１ｍｌ、４３．７ミリモル、２．１当量）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中攪拌溶液に、４−ホルミルモルホリン（１滴）を加えた。気体の発生が終了したとき、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解した。ベンジルアルコール（２．２６ｍｌ、２１．８ミリモル、１．０当量）を一気に加え、窒素下で２時間攪拌を続けた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０％  Ｅｔ２Ｏ：ＰＥ）によって精製し、無色の油（６．０８ｇ、８７％）を得た。δH（400MHz, CDCl3）2.65（2H, t, J=7.6Hz）, 2.92（2H, t, J=7.5Hz）, 5.10（2H, s）, 7.05（2H, d, J=8.3Hz）, 7.25-7.40（7H, m）；m/z 336.4, 338.4［MNH4+］
【０１５６】
ｂ）３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロパン酸フェニルメチル
窒素雰囲気下、フラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル、０．０４当量）、３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸フェニルメチル（２００ｍｇ、０．６３ミリモル、１．０当量）およびトルエン（４ｍｌ）を入れた。これに、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２ｍｌ）および３−チオフェンボロン酸（１５２ｍｇ、１．１９ミリモル、１．９当量）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を９０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗褐色固体を得た。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳＰＥ（５ｇ）カートリッジに付すことによって精製した。生成物画分を濃縮して、淡桃色固体（２０８ｍｇ、定量的、純度は約９０％）を得た。δH（400MHz, CDCl3）2.72（2H, t, J=7.7Hz）, 3.00（2H, t, J=7.8Hz）, 5.13（2H, s）, 7.23（2H, d, J=8.1Hz）, 7.30-7.44（8H, m）, 7.52（2H, d, J=7.8Hz）。m/z 323.1［MH+］, 340.2［MNH4+］
【０１５７】
ｃ）３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロパン酸
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロパン酸フェニルメチル（１４７ｍｇ、０．４６ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中攪拌溶液を水酸化リチウム（４４ｍｇ）の水（０．３ｍｌ）中溶液で処理し、その後、室温で１８時間攪拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、ベージュ色の固体を得た。この固体をメタノール中に溶解し、アミノ−プロピルカラム（５ｇ）に通した。生成物を１０％  酢酸／メタノールで溶出し、次いで、濃縮して、オフホワイト色の固体（６４ｍｇ、６０％）として生成物を得た。δH（400MHz, d6-DMSO）2.55（2H, t, J=7.7Hz）, 2.83（2H, t, J=7.5Hz）, 7.26（2H, d, J=8.3Hz）, 7.52（1H, dd, J=1.4および5.2Hz）, 7.62（3H, m）, 7.81（1H, dd, J=1.3および2.8Hz）, 12.17（1H, br. s）。m/z 231.1［M-H］-
【０１５８】
ｄ）２−（｛３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロパン酸（６４ｍｇ、０．２８ミリモル、１．０当量）およびＣＤＩ（４９ｍｇ、０．３０ミリモル、１．１当量）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中攪拌溶液を室温で４０分間反応させた。アントラニル酸（４５ｍｇ、０．３３ミリモル、１．２当量）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１６６ｍｇ、０．６６ミリモル、２．４当量）を加え、混合物を１８時間、おだやかに熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。メタノールを加え、生成物を濾過して回収し、次いで、乾燥して、白色の固体（１５ｍｇ、１５％）を得た。δH（400MHz, d6-DMSO）2.74（2H, t, J=7.7Hz）, 2.96（2H, t, J=7.4Hz）, 7.14（1H, t, J=7.5Hz）, 7.30（2H, d, J=8.0Hz）, 7.52-7.64（5H, m）, 7.81（1H, m）, 7.97（1H, dd, J=1.2および7.9Hz）, 8.48（1H, d, J=8.3Hz）, 11.17（1H, s）, 13.63（1H, br. s）；m/z 352.1［MH+］。
【０１５９】
実施例３２：
２−｛［３−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸
【化３１】
2007502264.tif 000038
方法Ｂを用いて調製し、表題の化合物（２２ｍｇ、９％）を得た。
NMR δH（400MHz, d6-DMSO）2.16（3H, s）, 2.21（3H, s）, 2.53（2H, t, J=8Hz）, 2.74（2H, t, 8Hz）, 7.12（1H, app t, J=8Hz）, 7.3-7.5（5H, m）, 7.57（1H, d, app t, J=8および2Hz）, 7.96（1H, dd, J=8および2Hz）, 8.5（1H, d, J=8Hz）, 11.3（1H, s）, δH13に１つの交換可能なプロトンは認められなかった。m/z 364［MH+］
【０１６０】
実施例３３：２−（｛３−［５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸
【化３２】
2007502264.tif 000039
３−［５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロパン酸（１１５ｍｇ、０．６６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液にカルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、０．６８ミリモル）を加え、該溶液を１時間攪拌した。アントラニル酸（９０ｍｇ、０．６６ミリモル）を溶液に加え、続いてピリジントシラート（４１０ｍｇ、１．６４ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（３：２のシクロヘキサン／酢酸エチルを溶出剤とする）で生成物を得、それをさらに、オートプレップ（autoprep）ｈｐｌｃ（勾配溶出：水＋３０〜８５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸）によって精製して、白色固体（３２ｍｇ、１４％）として生成物を得た。NMR δH（400MHz, d6-DMSO）3.25（2H, t, J=6 Hz）, 5.05（2H, t, J=6 Hz）, 7.15（1H, t, 8Hz）, 7.4（2H, m）, 7.6（2H, m）, 7.97（1H, dd, J=8および2 Hz）, 8.02（1H, d, app t, J=8および2 Hz）, 8.38（1H, d, J=8 Hz）, 11.15（1H, s）, 13.6（1H, br s）。m/z 356［MH+］
【０１６１】
実施例３４：２−｛［（｛５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸塩酸塩
【化３３】
2007502264.tif 000040
ａ）［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］酢酸メチルおよび［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］酢酸，２：１混合物
２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２ミリモル、１当量）をＤＭＦ中で激しく攪拌し、−１０℃に冷却し（塩氷浴）、５回に分けてＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、２．６ｇ、６５．０ミリモル、１．５当量）を加えた。グリコール酸メチル（１．８ｍｌ、４６．６ミリモル、１．１当量）を滴下し、窒素雰囲気下、反応混合物を室温に１６時間温めた。有機溶液をブラインに注ぎ、次に酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］酢酸メチル（７．６ｇ、７３％）を褐色固体；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６．３［ＭＨ＋］として得た。ブライン溶液をｃＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］酢酸（２．５ｇ、２６％）を褐色固体；ｍ／ｚ  ２３２．０［ＭＨ＋］として得た。
【０１６２】
ｂ）２−（｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
粗［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］酢酸（５．０ｇ、２１．６ミリモル、１当量）およびＤＩＰＥＡ（４．２ｍｌ、２４．２ミリモル、１．１当量）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中溶液に、アントラニル酸メチル（５．６ｍｌ、４３．６ミリモル、２当量）、およびＴＢＴＵ（７．１ｇ、２２．１ミリモル、１当量）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を加え、窒素雰囲気下で混合物を９６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、クロロホルムと２Ｎ  ＨＣｌとの間に分配した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得、それをＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィー（９０ｇ、Ｓｉ）（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１で溶出）によって精製し、次いで、冷エーテルとでトリチュレートし、濾過して、表題の化合物（２ｇ、２６％）を白色固体；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
【０１６３】
２−［（｛［５−（２−メトキシフェニル）−２−ピリジニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
［２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．０２３ｇ、０．１５ミリモル、１．５当量）、ＣｓＦ（０．０４６ｇ、０．３ミリモル、３当量）、２−（｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル（０．０３６ｇ、０．１ミリモル、１当量）、および二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）パラジダート（２−）（０．００１ｇ、２マイクロモル、２モル％）を無水ジオキサン中に溶解し、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。
反応混合物を水（１ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０４０ｇ、０．３ミリモル、３当量）で処理し、９０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を２Ｎ  塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過し、次いで、分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．によって精製して、表題の化合物をクリーム色の固体（０．００７ｇ、２０％）として得た。；δΗ（400MHz, d6-DMSO）：12.19（1H, br s）, 8.67（1H, d, J=8 Hz）, 8.24（1H, d, J=2 Hz）, 7.99（1H, dd, J=1.5および8 Hz）, 7.94（1H, dd, J=2および9 Hz）, 7.60（1H, t, J=8 Hz）, 7.38-7.30（2H, m）, 7.18-7.01（4H, m）, 4.99（2H, s）, 3.77（3H, s）, δΗ 13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった；LC/MS：m/z 379.2［MH+］, Rt 3.56min
【０１６４】
下記の実施例３５〜４２の化合物も同様に、実施例３４に記載するように方法Ｂを用いて調製したが、加水分解工程の前に分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．による精製工程を行った。
【化３４】
2007502264.tif 000041
【表４】
2007502264.tif 000042
【０１６５】
実施例３５：
２−（｛［（５−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸塩酸塩
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）5.00（2H, s）, 7.11（1H, d, J=8.6 Hz）, 7.16（1H, t, J=7.6 Hz）, 7.37（1H, t, J=7.6 Hz）, 7.47（2H, t, J=7.8 Hz）, 7.60（1H, td, J=8.6および1.5 Hz）, 7.67（2H, dd, J=8.6および1.3 Hz）, 7.98（1H, d, J=7.8 Hz）, 8.13（1H, dd, J=8.6および2.5 Hz）, 8.49（1H, d, J=2.5 Hz）, 8.67（1H, d, J=8.3 Hz）, 12.18（1H, br s）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１６６】
実施例３６：
２−［（｛［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
NMR：δΗ（400MHz, d6-DMSO）2.22（3H, s）, 5.00,（2H, s）, 7.09（1H, d, J=8.6 Hz）, 7.16-7.32（5H, m）, 7.62（1H, td, J=8.6および1.5Hz）, 7.85（1H, dd, J=8.6および2.5 Hz）, 8.00（1H, dd, J=7.8および1.8 Hz）, 8.14（1H, d, J=2.5 Hz）, 8.69（1H, d, J=8.3 Hz）, 12.08（1H, br s）, 13.80（1H, br s）。
【０１６７】
実施例３７：
２−［（｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）, 4.99（2H, s）, 7.10（1H, d, J=8.6 Hz）, 7.16（1H, t, J=7.3 Hz）, 7.28 -7.30（2H, m）, 7.61（1H, t, J=7.3 Hz）, 7.70-7.74（2H, m）, 7.98（1H, dd, J=8.1および1.5 Hz）, 8.12（1H, dd, J=8.6および2.5 Hz）, 8.47（1H, d, J=2.3 Hz）, 8.68（1H, d, J=8.3 Hz）, 12.07（1H, br s）, 13.79（1H, br s）。
【０１６８】
実施例４０：
２−［（｛［５−（２，５−ジメチルフェニル）−２−ピリジニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）, 2.16（3H, s）, 2.28（3H, s）, 5.00（2H, s）, 7.03-7.09（3H, m）, 7.16-7.19（2H, m）, 7.63（1H, td, J=8.6,および1.5 Hz）, 7.83（1H, dd, J=8.6および2.5 Hz）, 7.99（1H, dd, J=8.1および1.5 Hz）, 8.12（1H, d, J=2.0 Hz）, 8.69（1H, d, J=8.1 Hz）, 12.02（1H, br s）, 13.79（1H, br s）。
【０１６９】
実施例４１：
２−［（｛［５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）13.78（1H, br s）, 12.04（1H, br s）, 8.68（1H, d, J=8 Hz）, 8.46（1H, d, J=2 Hz）, 8.12（1H, dd, J=2および9 Hz）, 7.98（1H, dd, J=1.5および8 Hz）, 7.62（1H, td, J=8および2 Hz）, 7.48-7.44（2H, m）, 7.35（1H, t, J=8 Hz）, 7.20 - 7.17（2H, m）, 7.09（1H, d, J=9 Hz）, 5.00（2H, s）, 2.36（3H, s）。
【０１７０】
実施例４２：
２−［（｛［５−（２−クロロフェニル）−２−ピリジニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）12.13（1H, br s）, 8.68（1H, d, J=8 Hz）, 8.22（1H, d, J=2 Hz）, 7.99（1H, dd, J=1.5および8 Hz）, 7.95（1H, dd, J=2および8.5 Hz）, 7.64-7.58（2H, m）, 7.46-7.42（3H, m）, 7.17（1H, td, J=7.5および1 Hz）, 7.11（1H, d, J=8.5 Hz）, 5.01（2H, s）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１７１】
実施例４３：２−｛［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸
【化３５】
2007502264.tif 000043
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸（０．１ｇ、０．４６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を２−アミノ安息香酸１，１−ジメチルエチル（０．０８９ｇ、０．４６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９７ｇ、０．５１ミリモル）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．０７５ｇ、０．５６ミリモル）で処理した。４日後に、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液で処理した。２時間後、混合物を蒸発乾固し、残渣を１ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、マスディレクテッドＨＰＬＣを用いる精製に付した。溶出液を２日間放置する間に白色に固体として結晶化した表題の化合物を濾過し、乾燥して、０．０２４ｇ（１５％）の表題化合物を得た。NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）；3.05（t, 2H, J=7.0 Hz）, 3.32（t, 2H, J=6.8 Hz,（部分的に水で覆われている）, 7.15（t, 1H, J=7.5 Hz）, 7.56（m, 4H）, 7.98（m, 3H）, 8.41（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.27（s, 1H）, 13.67（s, 1H）；m/z 338［MH+］
【０１７２】
実施例４４：２−｛［（４−ビフェニルイルオキシ）アセチル］アミノ｝−４−メチル安息香酸
【化３６】
2007502264.tif 000044
２−アミノ−４−メチル安息香酸（３７．３ｍｇ、０．２５ミリモル、１当量）、（４−ビフェニルイルオキシ）酢酸（５６．２ｍｇ、０．２５ミリモル、１当量）および１−メチル−２−ピロリジノン（５０μｌ、０．５マイクロモル、０．００２当量）の混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｆｏｃｕｓｓｅｄマイクロ波システム内で加熱した（２００Ｗ、１０分間、２００℃）。アセトニトリル（４ｍｌ）を加え、生成物をＨＰＬＣで精製した。カラム、Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ  １０ｘ２．１２ｃｍ；流速、４ｍｌ／分、勾配、３０％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸／７０％水＋０．１％ギ酸〜６０％有機相を２０分以上、その後６０％有機相を１０分間とする。表題の化合物をオフホワイト色の固体（４ｍｇ、４％）として得た。δΗ（400MHz, d6-DMSO）2.37（3H, s）, 4.77（2H, s）, 7.0（1H, d J=8.5 Hz）, 7.17（2H, d, J=9 Hz）, 7.32（ 1H, t, J=7.5 Hz）, 7.44（2H, t, J=8 Hz）, 7.64（4H, app t, J=9 Hz）, 7.91（1H d, J=8 Hz）, 8.55（1H, s）, 12.39（1H, v br s）, 13.68（1H, v br s）；m/z 362.2［MH+］
【０１７３】
実施例４５：２−｛［（４−ビフェニルイルオキシ）アセチル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸
【化３７】
2007502264.tif 000045
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（４６．５ｍｇ、０．３ミリモル、１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、（４−ビフェニルイルオキシ）アセチルクロライド（７４ｍｇ、０．３ミリモル、１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液ならびにジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｇ、３．７ミリモル、１２．３当量）を加えた。該溶液を窒素下で１７時間攪拌し、その後、減圧下で蒸発させた。粗生成物をマスディレクテッドＨＰＬＣで精製して、表題の化合物（７６ｍｇ、６９％）を得た。δΗ（400MHz, d6-DMSO）4.81（2H, s）, 7.05（1H, m）, 7.18（2H, m）, 7.33（1H, m）, 7.43（2H, m）, 7.57-7.70（4H, m）, 8.11（1H, m）, 8.53（1H, d, J=12 Hz）, 12.46（1H, br s）, δΗ13にCO2Hは認められなかった；m/z 366［MH+］, Rt 4.09min
【０１７４】
実施例４６：２−（｛［４−（フェニルメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸１，１−ジメチルエチル
【化３８】
2007502264.tif 000046
ａ）２−（｛［４−（フェニルメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸１，１−ジメチルエチル
［４−（フェニルメチル）フェニル］酢酸（０．０５９ｇ、０．２６ミリモル、１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３１ミリモル、１．２当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１９ｇ、０．３１ミリモル、１．２当量）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加え、続いて２−アミノ安息香酸１，１−ジメチルエチル（０．０６０ｇ、０．３１ミリモル、１．２当量）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を窒素雰囲気下で７２時間攪拌し、その後に減圧下で濃縮し、ＤＣＭと２Ｎ  塩酸との間に分配した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、窒素気流下で蒸発させ、分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．で精製して、表題の化合物（０．０３３ｇ、３２％）を白色固体；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．２［ＭＨ］＋として得た。
【０１７５】
ｂ）２−（｛［４−（フェニルメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
２−（｛［４−（フェニルメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸１，１−ジメチルエチル（０．０３３ｇ、０．０８ミリモル、１当量）をＴＦＡ（０．８ｍｌ）およびＤＣＭ（１．０ｍｌ）の混合物中で４時間振とうし、次いで窒素気流下で濃縮して、表題の化合物（０．０２８ｇ、１００％）を白色固体として得た。δΗ（d6-DMSO）3.69（2H, s）, 3.92（2H, s）, 7.20 - 7.29（10H, m）, 7.56（1H, td, J=8.6および1.5 Hz）, 7.94（1H, dd, J=7.8および1.8 Hz）, 8.46（1H, d, J=8.3Hz）, 11.15（1H, s）, 13.60（1H, br s）；LC/MS： m/z 346.2［MH］+
【０１７６】
下記の実施例４７〜５１の化合物は方法Ｂを用いて同様に調製されたが、実施例３２〜３９の後処理におけるアミド結合工程後、ＡＢＷ−ＳＰＥを使用した（メタノールで溶出する）。
【化３９】
2007502264.tif 000047
【表５】
2007502264.tif 000048
【０１７７】
実施例４７
２−｛［（３−フェノキシフェニル）アセチル］アミノ｝安息香酸
δΗ（400MHz, d4-MeOD）8.55（1H, d, J=8 Hz）, 8.04（1H, dd, J=8および1Hz）, 7.52（1H, td, J=8および1.5Hz）, 7.35-7.29（3H, m）, 7.14-7.07（3H, m）, 7.01-6.99（3H, m）, 6.89（1H, dd, J=8および2Hz）, 3.73（2H, s）, δΗ13に両方交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１７８】
実施例４８
２−（｛［３−（フェニルカルボニル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
δΗ（400MHz, d4-MeOD）8.56（1H, d, J=8.5 Hz）, 8.05（1H, dd, J=8および1.5Hz）, 7.80-7.68（10H, m）, 7.31（1H, td, J=7および1Hz）, 5.48（2H, s）, δΗ13に両方交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１７９】
実施例４９
２−（｛［３−（フェニルメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
δΗ（400MHz, d4-MeOD）8.53（1H, d, J=8 Hz）, 8.04（1H, d, J=8 Hz）, 7.51（1H, t, J=8 Hz）, 7.27-7.08（10H, m）, 3.96（2H, s）, 3.70（2H, s）, δΗ13に両方交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１８０】
実施例５０
２−｛［（４−フェノキシフェニル）アセチル］アミノ｝安息香酸
δΗ（400MHz, d6-DMSO）11.25（1H, br s）, 8.50（1H, d, J=8 Hz）, 7.95（1H, dd, J=8および1.5Hz）, 7.56（1H, td, J=7.5および1.5Hz）, 7.40-7.36（4H, m）, 7.13（2H, t, J=8 Hz）, 7.02-6.98（4H, m）, 3.75（2H, s）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１８１】
実施例５１
２−｛［（２’，３’−ジメチル−４−ビフェニルイル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
δΗ（400MHz, d6-DMSO）2.13（3H, s）, 2.31（3H, s）, 7.08（1H, d, J=7.3Hz）, 7.17（1H, t, J=7.6 Hz）, 7.20-7.25（2H, m）, 7.52（2H, d, J=8.3 Hz）, 7.69（1H, t, J=7.1 Hz）, 8.02（2H, d, J=8.1 Hz）, 8.08（1H, d, J=7.8 Hz）, 8.75（1H, d, J=7.8 Hz）, 11.80（1H, br s）, 12.25（1H, s）。
【０１８２】
Ｃ．  方法Ｃを用いる化合物の合成例
実施例５２：
２−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸
【化４０】
2007502264.tif 000049
ａ）２−［（シアノアセチル）アミノ］安息香酸１，１−ジメチルエチル
２−アミノ安息香酸１，１−ジメチルエチル（５ｇ、２５．９ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液をシアノ酢酸（２．２ｇ、２５．９ミリモル）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（４．２ｇ、３１．１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．５ｇ、２８．６ミリモル）で処理した。混合物を１８時間攪拌し、その後に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物の粗生成物（６．８ｇ、１００％）を淡褐色の固体ｍ／ｚ  ２７８［ＭＮＨ４＋］として得た。
【０１８３】
ｂ）２−｛［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロパノイル］アミノ｝安息香酸１，１−ジメチルエチル
２−［（シアノアセチル）アミノ］安息香酸１，１−ジメチルエチル（６．８ｇ、２５．９ミリモル）のエタノール（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）混合物中の懸濁液に、炭酸カリウム（６ｇ、４３．５ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ、３７．４ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、その後冷却し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）との間に分配した。水層をさらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、ＫＰ  ＳｉｌＴＭシリカ（３２−６３μｍ、６０Ａ、９０ｇ）を用い、酢酸エチル／シクロヘキサン＠２：１〜酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／メタノール＠１９：１の勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーで精製した。所望画分の溶媒を蒸発させて、表題の化合物（４．９ｇ、６５％）を白色固体ｍ／ｚ２９４［ＭＨ＋］として得た。
【０１８４】
ｃ）２−（｛［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
［２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（０．０２５ｇ、０．１５ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液をエチル［ビス（１−メチルエチル）］アミン（０．０９ｍｌ、０．５２ミリモル）、およびＮ−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（０．０３３ｇ、０．１ミリモル）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．０３ｇ、０．０２ミリモル）の混合物のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を５分間攪拌し、その後に２−｛［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロパノイル］アミノ｝安息香酸１，１−ジメチルエチル（０．０３ｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液で処理し、室温で１．５時間攪拌し、その後に１１５℃で４時間攪拌し、冷却し、蒸発乾固した。残渣をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中溶液で処理した。２時間後に、混合物を蒸発乾固し、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、生成物をマスディレクテッドＨＰＬＣで精製した。これにより、表題の化合物（０．００３４ｇ、９％）を白色固体として得た。NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）3.71（s, 3H）, 3.95（s, 2H）, 4.24（s, 2H）, 6.93（t, 1H, J=7.3 Hz）, 7.01（d, 1H, J=8.1 Hz）, 7.15（t, 1H, J=7.3 Hz）, 7.26-7.33（m, 2H）, 7.56（t, 1H, J=8.3 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz）, 8.40（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.61（s, 1H）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった；m/z 368［MH+］
【０１８５】
下記の実施例５３〜６６の化合物は、方法Ｃを用いる２−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸（実施例５２）の方法と類似の方法で調製された。
【化４１】
2007502264.tif 000050
【表６−１】
2007502264.tif 000051
【表６−２】
2007502264.tif 000052
【０１８６】
分析データ
実施例５３：
２−（｛［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）, 3.97（s, 2H）, 4.36（s, 2H）, 7.14（t, 1H, J=7.0 Hz）, 7.23-7.34（m, 1H）, 7.30-7.41（m, 4H）, 7.54（t, 1H, J=7.0 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=8.0, 1.3 Hz）, 8.40（d, 1H, J=8.3 Hz）, δΗ13に両方交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１８７】
実施例５４：
２−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δΗ（400MHz, CDCl3）, 0.95-1.21（m, 6H）, 1.60-1.74（m, 4H）, 1.91（m, 1H）, 2.84（d, 2H, J=7.3 Hz）, 4.16（s, 2H）, 7.07（t, 1H, J=7.6 Hz）, 7.51（dd, 1H, J=8.3, 1.3 Hz）, 8.05（dd, 1H, J=8.1, 1.3 Hz）, 8.66（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.60（s, 1H）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１８８】
実施例５５：
２−［（｛５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）3.99（s, 2H）, 4.41（s, 2H）, 7.14-7.26（m, 3H）, 7.33-7.44（m, 1H）, 7.46（t, 1H, J=7.8 Hz）, 7.59（t, 1H, J=7.0 Hz）, 7.98（dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz）, 8.40（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.36（s, 1H）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１８９】
実施例５６：
２−［（｛５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）4.00（s, 2H）, 4.41（s, 2H）, 7.17（m, 4H）, 7.40（m, 1H,）, 7.58（dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz）, 8.40（d, 1H, J=8.5 Hz）, 11.37（bs, 1H）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１９０】
実施例５７：
２−［（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）3.99（s, 2H）, 4.37（s, 2H）, 7.18（m, 3H）, 7.40（m, 2H）, 7.59（dt, 1H, J=7.3, 1.5 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz）, 8.40（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.31（bs, 1H）, 13.71（bs, 1H）。
【０１９１】
実施例５８：
２−［（｛５−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO 3.99（s, 2H）, 4.47（s, 2H）, 7.17（dd, 1H, J=6.8, 1.0 Hz）, 7.36（m, 2H）, 7.50（m, 2H）, 7.59（dd, 1H, J=7.1, 1.5 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz）, 8.40（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.34（bs, 1H）, 13.68（bs, 1H）。
【０１９２】
実施例５９：
２−［（｛５−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）4.00（s, 2H）, 4.41（s, 2H）, 7.17（t, 1H, J=6.8 Hz）, 7.21-7.41（m, 3H）, 7.46（s, 1H）, 7.59（dt, 1H, J=7.3, 1.5 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz）, 8.40（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.32（s, 1H）, 13.70（s, 1H）。
【０１９３】
実施例６０：
２−［（｛５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）3.99（s, 2H）, 4.39（s, 2H）, 7.17（dd, 1H, J=8.1, 1.3 Hz）, 7.35-7.45（m, 4H）, 7.58（dt, 1H, J=7.1, 1.5 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz）, 8.40（d, 1H, J=7.8 Hz）, 11.41（s, 1H）, 13.69（s, 1H）。
【０１９４】
実施例６１：
２−（｛［５−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）3.06（t, 2H, J=8.1 Hz）, 3.25（t, 2H, J=8.1 Hz）, 3.98（s, 2H）, 7.15-7.21（m, 2H）, 7.25（d, 4H, J=4.3 Hz）, 7.60（dd, 1H, J=7.1, 1.5 Hz）, 7.98（dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz）, 8.43（d, 1H, J=7.6 Hz）, 11.34（s, 1H）, 13.70（s, 1H）。
【０１９５】
実施例６２：
２−（｛［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）；0.81-0.94（m, 2H）, 1.02-1.30（m, 4H）, 1.55-1.73（m, 7H）, 2.92（t, 2H, J=7.8 Hz）, 3.97（s, 2H）, 7.17（t, 1H, J=7.3 Hz）, 7.58（dt, 1H, J=7.0, 1.5 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz）, 8.42（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.41（br s, 1H）, 13.58（br s, 1H）。
【０１９６】
実施例６３：
２−（｛［５−（シクロペンチルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）1.14-1.27（m, 2H）, 1.43-1.67（m, 4H）, 1.69-1.82（m, 2H）, 2.20-2.31（m, 1H）, 2.93（d, 2H, J=7.3 Hz）, 3.98（s, 2H）, 7.17（t, 1H, J=7.5 Hz）, 7.58（dt, 1H, J=7.0, 1.0 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=7.8, 1.3 Hz）, 8.43（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.43（br s, 1H）, 13.62（br s, 1H）。
【０１９７】
実施例６４：
２−（｛［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
NMR δΗ（400MHz, d6-DMSO）1.01-1.14（m, 2H）, 1.36-1.64（m, 4H）, 1.64-1.82（m, 5H）, 2.92（t, 2H, J=7.3 Hz）, 3.98（s, 2H）, 7.17（dt, 1H, J=7.1, 1.0 Hz）, 7.59（dt, 1H, J=7.1, 1.5 Hz）, 7.97（dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz）, 8.43（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.33（br s, 1H）, 13.65（br s, 1H）。
【０１９８】
実施例６５：
２−［（｛５−［（フェニルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, CDCl3）；3.92（s, 2H）, 5.27（s, 2H）, 6.91-7.01（m, 3H）, 7.05（t, 1H, J=7.3 Hz）, 7.26（t, 2H, J=9.1 Hz）, 7.46（t, 1H, J=7.3 Hz）, 8.01（d, 1H, J=7.8 Hz）, 8.59（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.57（s, 1H）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０１９９】
実施例６６：
２−［（｛５−［（フェニルチオ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
NMR δΗ（400MHz, CDCl3）；4.03（s, 2H）, 4.24（s, 2H）, 7.11（t, 1H, J=7.5 Hz）, 7.18-7.29（m, 2H）, 7.40（d, 1H, J=7.0 Hz）, 7.50-7.60（m, 2H）, 7.72（dd, 1H, J=5.5, 3.3 Hz）, 8.04（d, 1H, J=7.8 Hz）, 8.66（d, 1H, J=8.3 Hz）, 11.37（br s, 1H）, δΗ13に1つの交換可能なプロトンは認められなかった。
【０２００】
Ｄ．  方法Ｄを用いる化合物の合成例
実施例６７：２−（｛［４−（フェニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化４２】
2007502264.tif 000053
ａ）２−［４−（フェニルメチル）フェニル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
４−（フェニルメチル）安息香酸（９２ｍｇ、０．４３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液にカルボニルジイミダゾール（８５ｍｇ、０．４５ミリモル）を加え、溶液を１時間攪拌した。アントラニル酸（６０ｍｇ、０．４４ミリモル）を溶液に加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２４０ｍｇ、０．９６ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（溶出液としての３：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により、白色固体（４０ｍｇ、２９％）として生成物を得た。δH（400MHz, CDCl3）4.1（2H, s）, 7.2-7.38（8H, m）, 7.52（1H, app t, J=8Hz）, 7.7（1H, d, J=8Hz）, 7.83（1H, app t, J=8Hz）, 8.25（2H, d, J=8Hz）。m/z 314［MH+］
【０２０１】
ｂ）２−（｛［４−（フェニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
２−［４−（フェニルメチル）フェニル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）を、水酸化ナトリウム（５．１ｍｇ、０．１３ミリモル）を含む１：１ジオキサン／水（１ｍｌ）に懸濁し、混合物を２４時間攪拌し、次いで、濃縮して白色固体を得、それをエーテルで洗浄し、乾燥して、ナトリウム塩としての表題の化合物（３７ｍｇ、８６％）を得た。δH（400MHz, d6-DMSO）4.02（2H, s）, 6.97（1H, app t, J=8Hz）, 7.18-7.40（8H, m）, 7.94（2H, d, J=8Hz）, 8.03（1H, d, J=8Hz）, 8.64（1H, d, J=8Hz）, 15.44（1H, s）。m/z 332［MH+］
【０２０２】
本明細書に引用した、限定するものではないが、特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示によりその全体が示されているかのように本明細書の一部とされることが示されたかの如く、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０２０３】
本明細書および請求項がその一部をなす本出願は、これ以降のすべての出願に対する優先権の基礎として用いることができる。これ以降の出願の請求項は、本明細書に記載した、特性または特性の組合せを対象とすることができる。それらは、製品、組成物、方法、または使用に関するものとなり、本出願の実施例および請求項を含むことができるが、それに限定されるものではない。
【国際調査報告】
2007502264.tif 000063
2007502264.tif 000064
2007502264.tif 000065