(57)【要約】  新規リンコマイシン誘導体が開示される。これらのリンコマイシン誘導体は抗菌活性を示す。本発明に係る化合物はグラム陽性生物を含む細菌に対して強い活性を示すので、それらは有用な抗菌剤である。上記化合物の合成及びその使用方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007528360.tif 000355
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3は独立にＨ、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はシアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がフルオロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方はフルオロ、水素又はヒドロキシでない；
Ｒ6はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルから成る群から選ばれ、ここで、ｐは０又は１である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは０、１、２又は３である｝；及び
そのプロドラッグ、互変異性体又は医薬として許容される塩であって；
ここで、式Ｉの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する、化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2007528360.tif 000356
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3は独立にＨ、アルキル又はシアノアルキルであり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；及び
そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩であって；
ここで、式ＩＩの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する、化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2007528360.tif 000357
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3はフルオロである；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；及び
そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩であって、
ここで、式ＩＩＩの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する、化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2007528360.tif 000358
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3は独立にＨ又はアルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はシアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がフルオロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方はフルオロ、水素又はヒドロキシでない；
Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルから成る群から選ばれ、ここで、ｐは０又は１であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは以下のもの：
【化５】
2007528360.tif 000359
を含まない；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；及び
そのプロドラッグ、互変異性体又は医薬として許容される塩であって；
ここで、式Ｉの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する、化合物。
【請求項５】
ｍが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＲ9は独立にＨ、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシ、置換されるアルコキシ又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４−（２−メトキシエトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−フルオロ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−フルオロエトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロブチルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−プロピル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ペンチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−メチル−ブチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロブチル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロブチル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロプロピル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロプロピル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロペンチル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−プロポキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロポキシメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−フルオロ−プロポキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロヘキシルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−プロピルオキシエチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−（３，３−ヂフルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−（２，２−ヂフルオロエトキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
及びそれらのプロドラッグ、互変異性体及び医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。
【請求項１０】
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
琥珀酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−スクシンアミド酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヂメチルアミノ−酢酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
１−（１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸２−アミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸ピペリヂン−４−カルボニルオキシメチルエステル；
１−（プロピオニルアミノ−メチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−イルメチル｝−ニコチンアミド；
１−（２−アミノ−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１−メチル−１，４−ヂヒドロ−ピリヂン−３−カルボニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−４−イルエステル；
及びそれらの互変異性体及び医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。
【請求項１１】
上記化合物は：
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
上記化合物は：
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
上記化合物は：
４−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
上記化合物は：
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
上記化合物は：
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
上記化合物は：
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
上記化合物は：
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における微生物感染の治療方法。
【請求項２０】
上記化合物は医薬組成物中で上記哺乳類に経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
上記化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
化合物、４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
この出願は、それらの開示をそれらを全体として本明細書中に援用する、２００２年８月１５日出願の米国仮出願第６０／４０３，７７０号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を請求する、及びまた２００３年６月１７日出願の米国仮出願第６０／４７９，５０２号の利益をも請求する、２００３年８月１５日出願の米国特許出願第１０／６４２，８０７号の部分継続である、２００４年２月１１日出願の米国特許出願第１０／７７７，４５５号の部分継続である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に関する。
分野の状況
リンコマイシンはさまざまな微生物、特にグラム陽性細菌の成長に悪く影響する生合成生成物である。リンコマイシンの特徴及び調製は米国特許第３，０８６，９１２号中に開示される。抗菌活性を有するリンコマイシンの誘導体の変形が調製されている。これらの誘導体は、例えば、米国特許第３，４９６，１６３号中に示されるクリンダマイシンを含む。
リンコマイシン誘導体は抗菌薬物発見のための魅力的な標的であり続ける。したがって、抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体は可能性のある抗菌剤として所望される。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体を提供する。
その組成物局面の１において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007528360.tif 000002
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3は独立にＨ、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はシアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がフルオロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方はフルオロ、水素又はヒドロキシでない；
【０００４】
Ｒ6はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルから成る群から選ばれ、ここで、ｐは０又は１である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは０、１、２又は３である｝；及び
【０００５】
そのプロドラッグ、互変異性体又は医薬として許容される塩に方向付けられ；
ここで、式Ｉの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【０００６】
１の態様において、ｍは０である。他の態様において、ｍは１である。他の態様において、ｍは２である。他の態様において、ｍは３である。
好ましい態様において、Ｒ1はメチルである。
【０００７】
１の態様において、Ｒ2及びＲ3のうちの１はＨであり、及び他方はアルキルである。１の態様において、Ｒ2及びＲ3のうちの１はＨであり、及び他方はメチルである。１の態様において、Ｒ2及びＲ3のうちの１はＨであり、及び他方はシアノアルキルである。１の態様において、Ｒ2及びＲ3の両方はＦである。１の態様において、Ｒ2及びＲ3のうちの１はヒドロキシであり、及び他方はアルキルである。１の態様において、Ｒ2及びＲ3は共にヒドロキシイミノ又はアルコキシイミノである。１の態様において、Ｒ2及びＲ3は共にメチレン（＝ＣＨ2）である。
【０００８】
好ましい態様において、Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである。好ましい態様において、Ｒ6はＨ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルから成る群から選ばれる。他の態様において、Ｒ6は以下のもの：
【化２】
2007528360.tif 000003
のうちの１でない。
【０００９】
１の態様において、それぞれのＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−Ｃ（ＣＨ2）n−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである。
【００１０】
１の態様において、Ｒ9は置換されるアルキルである、及びここで、上記アルキル基上の１以上の置換基はハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アミン）、アミン（上記アルキルにより置換される第三−アミン）、硫黄、−ＳＨ、及びフェニルから成る群から選ばれる。
【００１１】
好ましい態様において、それぞれのＲ9はハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、置換されるアルコキシ、及びシクロアルキルから成る群から独立に選ばれる。他の好ましい態様において、それぞれのＲ9はＨ、アルキル、及び置換されるアルキルから成る群から独立に選ばれる。
【００１２】
１の態様において、Ｒ9は１−エチルプロピル；２−（４−フルオロフェニル）エチル；２，２−ヂフルオロエトキシメチル／フルオロ；２，２−ヂフルオロペンチル；２−シクロブチル−エチル；２−シクロプロピル−エチル；２−フルオロエトキシ；２−メトキシエトキシ；２−プロポキシ−エチル；３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピル；３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピル；３−（４−クロロフェニル）プロピル；３−（シクロプロピル−メトキシ）−プロピル；３，３，３−トリフルオロプロポキシ；３，３−ヂフルオロブチル；３，３−ヂフルオロペンチル；３，３−ヂフルオロプロピル；３，３−ヂフルオロプロピル／フルオロ；３−シクロブチル−プロピル；３−シクロペンチル−プロピル；３−シクロプロピル−プロピル；３−エトキシ−プロピル；３−フルオロプロポキシ；３−フルオロ−プロポキシ−メチル；３−フルオロプロピル；３−フルオロプロピル／フルオロ；３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル；３−メトキシ−プロピル；３−プロポキシ−プロピル；４，４−ヂフルオロブチル；４，４−ヂフルオロペンチル；４−フルオロブトキシ；４−フルオロブチル；４−メトキシ−ブチル；５，５−ヂフルオロペンチル；５−フルオロペンチル；ブトキシ；ブチル；シクロブチル−メチル；シクロヘキシル；シクロヘキシル−メチル；シクロプロピル−メトキシ；シクロプロピル−メチル；エチル；エチル／フルオロ；フルオロ／ブチル；フルオロ／プロピル；イソブチル；イソペンチル；イソ−プロピル；メトキシ；ｎ−ブチル；ｎ−ペンチル；ペントキシ；ペンチル；プロポキシ−メチル；及びプロピルから成る群から選ばれる。他の態様において、Ｒ9はプロピルである。
【００１３】
１の態様において、Ｒ9は１−エチルプロピル；２−（４−フルオロフェニル）エチル；２，２−ヂフルオロペンチル；２−シクロブチル−エチル；２−シクロプロピル−エチル；２−メトキシエトキシ；３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピル；３−（４−クロロフェニル）プロピル；３，３−ヂフルオロブチル；３，３−ヂフルオロペンチル；３，３−ヂフルオロプロピル；３−シクロブチル−プロピル；３−シクロペンチル−プロピル；３−シクロプロピル−プロピル；３−エトキシ−プロピル；３−フルオロプロピル；３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル；３−メトキシ−プロピル；３−プロポキシ−プロピル；４，４−ヂフルオロブチル；４−フルオロブチル；５，５−ヂフルオロペンチル；５−フルオロペンチル；ブトキシ；ブチル；シクロブチル−メチル；シクロヘキシル；シクロヘキシル−メチル；シクロプロピル−メトキシ；シクロプロピル−メチル；エチル；イソブチル；イソペンチル；イソ−プロピル；メトキシ；ｎ−ブチル；ｎ−ペンチル；ペントキシ；ペンチル；プロポキシ−メチル；及びプロピルから成る群から選ばれる。
【００１４】
１の態様において、Ｒ9は２，２−ヂフルオロエトキシメチル／フルオロ；２−フルオロエトキシ；２−プロポキシ−エチル；３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピル；３−（シクロプロピル−メトキシ）−プロピル；３，３，３−トリフルオロプロポキシ；３，３−ヂフルオロプロピル／フルオロ；３−フルオロプロポキシ；３−フルオロ−プロポキシ−メチル；３−フルオロプロピル／フルオロ；４，４−ヂフルオロペンチル；４−フルオロブトキシ；４−メトキシ−ブチル；エチル／フルオロ；フルオロ／ブチル；又はフルオロ／プロピルでない。
【００１５】
その組成物局面の１において、本発明は式（ＩＶ）のプロドラッグ化合物：
【化３】
2007528360.tif 000004
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ9は式Ｉについて定義されるとおりである；ここで、Ｒ6は式Ｉについて定義されるとおりである又はｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能な好適なプロドラッグ基である；及びここで、Ｒ11はＨ又はｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能な好適なプロドラッグ基である｝
に関する。
【００１６】
１の態様において、上記化合物は、Ｒ6が水素；１−（アセチルオキシ）−エチル−オキシカルボニル；１−アミノ−２−メチル−ブチル−カルボニル；１−アミノ−２−メチル−ブチル−カルボニル−オキシ−メチル−オキシカルボニル；１−アミノ−２−メチル−プロピル−カルボニル；１−アミノ−２−フェニル−エチル−カルボニル；１−アミノ−エチル−カルボニル；１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−４−イル−オキシカルボニル；１−メチル−１，４ヂヒドロ−ピリヂン−３−イル−カルボニル；１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル；５−メチル−［１，３］−ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル；５−メチル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル；エトキシ−カルボニル；エチル−カルボニルアミノ−メチル；フルオレニル−メチレン−オキシ−カルボニル；フェノキシ−カルボニル；ピペリヂン−４−イル−カルボニル−オキシ−メチル−オキシカルボニル；及びピリヂン−３−イル−カルボニルアミノ−メチルから成る群から選ばれる、プロドラッグである。
【００１７】
他の態様において、上記化合物は、Ｒ6が水素；１−（アセチルオキシ）−エチル−オキシカルボニル；１−アミノ−２−メチル−ブチル−カルボニル；１−アミノ−２−メチル−ブチル−カルボニル−オキシ−メチル−オキシカルボニル；１−アミノ−２−メチル−プロピル−カルボニル；１−アミノ−２−フェニル−エチル−カルボニル；１−アミノ−エチル−カルボニル；１−メチル−１，２，３，６テトラヒドロ−ピリヂン−４−イル−オキシカルボニル；１−メチル−１，４ヂヒドロ−ピリヂン−３−イル−カルボニル；１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル；エチル−カルボニルアミノ−メチル；ピペリヂン−４−イル−カルボニル−オキシ−メチル−オキシカルボニル；及びピリヂン−３−イル−カルボニルアミノ−メチルから成る群から選ばれる、プロドラッグである。
【００１８】
他の態様において、上記化合物は、Ｒ6が５−メチル−［１，３］−ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル；５−メチル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル；エトキシ−カルボニル；フルオレニル−メチレン−オキシ−カルボニル；又はフェノキシ−カルボニルでない、プロドラッグである。
【００１９】
他の態様において、上記化合物は、Ｒ6が５−メチル−［１，３］−ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル；又は５−メチル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチルでない、プロドラッグである。
【００２０】
好ましい態様において、上記化合物は、Ｒ11が水素；２−（Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミノ−カルボニル）−エチル−カルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ；Ｎ，Ｎ−ヂメチル−アミノ−メチル−カルボニル；ペンタデシル−カルボニルオキシ；及び−ＰＯ3Ｈ2から成る群から選ばれる、プロドラッグである。
【００２１】
好ましい態様において、本発明は式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2007528360.tif 000005
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3は独立にＨ、アルキル又はシアノアルキルであり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；及び
そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩を提供し；
ここで、式ＩＩの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【００２２】
特に好ましい態様において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2007528360.tif 000006
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3はフルオロである；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；及び
そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩を提供し；
ここで、式ＩＩＩの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【００２３】
他の好ましい態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2007528360.tif 000007
｛式中：
Ｒ1はアルキルである；
Ｒ2及びＲ3は独立にＨ又はアルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はシアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がフルオロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方はフルオロ、水素又はヒドロキシでない；
Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルから成る群から選ばれ、ここで、ｐは０又は１であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは以下のもの：
【化７】
2007528360.tif 000008
を含まない；
【００２４】
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル及びモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びそれらの有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝及び
そのプロドラッグ、互変異性体又は医薬として許容される塩に方向付けられ；
ここで、式Ｉの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【００２５】
本発明の範囲内のリンコマイシン誘導体は以下の表Ｉ及びＩＩ中に示されるものを含む：
【化８】
2007528360.tif 000009
【００２６】
【表１】
2007528360.tif 000010
【００２７】
【表２】
2007528360.tif 000011
【００２８】
【表３】
2007528360.tif 000012
【００２９】
【表４】
2007528360.tif 000013
【００３０】
【化９】
2007528360.tif 000014
【００３１】
【表５】
2007528360.tif 000015
【００３２】
【表６】
2007528360.tif 000016
【００３３】
【表７】
2007528360.tif 000017
【００３４】
以下に使用されるように、これらの化合物はアセトアミド又はアミド誘導体に基づいて命名されるが、あるいは、これらの化合物は１−チオ−Ｌ−トレオ−β−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド誘導体に基づいて命名されている。本発明の範囲内の特定の化合物は以下の化合物：
４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［３−シアノ−２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００３５】
４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシイミノ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メトキシイミノ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００３６】
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００３７】
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，２−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００３８】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（３−メチル−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００３９】
４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−メトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４０】
４−（１−エチル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−イソプロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロヘキシル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４１】
４−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４２】
４−（３，３−ヂフルオロ−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４３】
４−（４，４−ヂフルオロ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４４】
４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチルオキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ブトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４５】
４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アリル］−アミド；
１，４−ヂエチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−イソブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４６】
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−４−フルオロ−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４７】
４−（２−メトキシエトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−フルオロ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４８】
４−（２−フルオロエトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００４９】
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロブチルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−プロピル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５０】
３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ペンチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−メチル−ブチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５１】
３−（３−シクロブチル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロブチル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロプロピル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロプロピル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５２】
４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５３】
４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロペンチル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−プロポキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５４】
４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５５】
４−プロポキシメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−フルオロ−プロポキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロヘキシルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−プロピルオキシエチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５６】
４−フルオロ−４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−（３，３−ヂフルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５７】
４−フルオロ−４−（２，２−ヂフルオロエトキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
及びそれらのプロドラッグ、互変異性体及び医薬として許容される塩を含む。
【００５８】
本発明の範囲内の特定のプロドラッグ化合物は以下の化合物：
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
【００５９】
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
琥珀酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−スクシンアミド酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヂメチルアミノ−酢酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
【００６０】
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
【００６１】
１−（１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸２−アミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸ピペリヂン−４−カルボニルオキシメチルエステル；
【００６２】
１−（プロピオニルアミノ−メチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−イルメチル｝−ニコチンアミド；
１−（２−アミノ−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６３】
１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１−メチル−１，４−ヂヒドロ−ピリヂン−３−カルボニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−４−イルエステル；
及びそれらの互変異性体及び医薬として許容される塩を含む。
【００６４】
１の態様において：
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロブチルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６５】
３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−プロピル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６６】
３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ペンチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−メチル−ブチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロブチル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロブチル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６７】
３−（２−シクロプロピル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロプロピル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
【００６８】
琥珀酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−スクシンアミド酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヂメチルアミノ−酢酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６９】
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００７０】
４−（３−シクロペンチル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−プロポキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００７１】
４−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００７２】
４−プロポキシメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−フルオロ−プロポキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
【００７３】
１−（１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸２−アミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸ピペリヂン−４−カルボニルオキシメチルエステル；
【００７４】
１−（プロピオニルアミノ−メチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−イルメチル｝−ニコチンアミド；
１−（２−アミノ−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００７５】
１−（２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１−メチル−１，４−ヂヒドロ−ピリヂン−３−カルボニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００７６】
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−４−イルエステル；
４−シクロヘキシルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−プロピルオキシエチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００７７】
４−フルオロ−４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−（３，３−ヂフルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−フルオロ−４−（２，２−ヂフルオロエトキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
又はそれらのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物がある。
【００７８】
本明細書中で定義される化合物、その互変異性体、プロドラッグ及び医薬として許容される塩は細菌、原生動物、真菌、及び寄生生物に対する活性を有しうる。
【００７９】
他の局面において、本発明は医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の本明細書中で定義される化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は１以上の追加の抗菌剤をさらに含みうる。１以上の上記抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性でありうる。１以上の上記抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性でありうる。
【００８０】
その方法局面の１において、本発明は哺乳類に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法に方向付けられる。本発明に係る化合物は上記哺乳類に経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に投与されうる。
【００８１】
他のその方法局面において、本発明は哺乳類に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳類における微生物感染の治療方法に方向付けられる。本発明に係る医薬組成物は、そのうちの１がグラム陰性細菌に対して活性でありうる及び／又はそのうちの１がグラム陽性細菌に対して活性でありうる、１以上の追加の抗菌剤をさらに含みうる。上記医薬組成物は上記哺乳類に経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に投与されうる。
【００８２】
好ましい態様において、治療される上記微生物感染はグラム陽性細菌感染である。追加の態様において、上記感染はグラム陰性細菌感染でありうる。さらなる態様において、上記感染はマイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染又はクラミヂア感染でありうる。
さらに他の局面において、本発明は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物を調製するための新規中間体及びプロセスを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
発明の詳細な説明
上記に示されるように、本発明は抗菌活性、特にグラム陽性抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に関する。しかしながら、本発明をさらに詳細に示す前に、以下の用語がはじめに定義されるであろう。
【００８４】
定義
別段の定めなき限り、本明細書及び請求項中で使用される以下の用語は以下に与えられる意味を有する。
「アシル」は、Ｒ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’を意味する。
【００８５】
「アシルオキシ」は、Ｒ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールである、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’を意味する。
「アルケニル」は少なくとも１の二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む、２〜８の炭素原子の直鎖の不飽和一価炭化水素ラヂカル又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルケニル基の例は、非限定的に、アリル、ヴィニル、２−ブテニル等を含む。
【００８６】
「アルコキシ」は、例のために、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三−ブトキシ、第二−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ヂメチルブトキシ等を含む、基「アルキル−Ｏ−」をいう。
「アルコキシアルコキシ」は、アルキルが本明細書中に定義されるとおりである、基アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｏ−をいう。
「アルキル」は１〜８の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素ラヂカル又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の飽和一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二−ブチル、ｔ−ブチル等の如き基を含む。
【００８７】
「アルキレン」は１〜８の炭素原子の直鎖の二価炭化水素ラヂカル又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、非限定的に、メチレン、エチレン、２−メチルプロピレン等を含む。
「アルキルチオ」は、例のために、メチルチオ、ブチルチオ等を含む、基「アルキル−Ｓ−」をいう。
「アルキニル」は少なくとも１の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む、２〜８の炭素原子の直鎖の一価炭化水素ラヂカル又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルキニル基の例は、非限定的に、エチニル、プロピニル、２−ブチニル等を含む。
「アミノ」又は「置換される窒素」は、Ｒa及びＲbが独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールである、基「−ＮＲaＲb」をいう。
【００８８】
「アミノカルボキシアルキル」は、Ｒcが上記に定義されるアルキレンであり、及びＲa及びＲbが上記に定義されるとおりである、基「−ＲcＣ（Ｏ）ＮＲaＲb」を意味する。
「アリール」は６〜１４環原子の一価の単環状又は二環状芳香族炭素環状基を意味する。例は、非限定的に、フェニル、ナフチル、及びアントリルを含む。上記アリール環は酸素、窒素又は硫黄から独立に選ばれる１又は２のヘテロ原子を場合により含む５−、６−又は７−員単環状非芳香環に場合により融合されうる、及び残りの環原子は、１又は２のＣ原子がカルボニルにより場合により置換されるＣである。融合環を有する代表的なアリール基は、非限定的に、２，５−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピニル、２，３−ヂヒドロベンゾ［１，４］ヂオキサニル、クロマニル、イソクロマニル、２，３−ヂヒドロベンゾフラニル、１，３−ヂヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ヂオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ベンズイミダゾール−２−オニル、２−Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オニル等を含む。
「カルボニル」は基「Ｃ（Ｏ）」を意味する。
【００８９】
「カルボキシ」は基「Ｃ（Ｏ）Ｏ」を意味する。
「シアノアルキル」は、１以上のシアノ（−ＣＮ）基で置換される、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキルをいい、ここで、２のシアノ基が存在する場合、それらは同じ炭素原子上にない。シアノアルキル基の例は、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピル等を含む。
「シクロアルキル」は、例のために、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、アダマンタニル等を含む、単一の又は複数の環状環を有する３〜２０の炭素原子の環状アルキル基をいう。本発明に係るシクロアルキル基はまた、その構造の核又は骨格への結合点が非芳香環上である限り、多環状環系内の１以上の環が芳香族である、融合多環状環、例えば、フルオレニルをも含む。
【００９０】
「シクロアルキルアルキル」は、上記に定義されるように、Ｒcがアルキレン基であり、及びＲdがシクロアルキル基である、基−ＲcＲdを意味する。例は、非限定的に、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルエチレン等を含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、１以上の、好ましくは１〜６の同じ又は異なるハロ原子で置換される、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキルを意味する。ハロアルキル基の例は、例えば、トリフルオロメチル、３−フルオロプロピル、２，２−ヂクロロエチル等を含む。
【００９１】
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１、２又は３の環へテロ原子を含む、５〜１０の環原子の一価の単環状又は二環状芳香族ラヂカルを意味し、残りの環原子はＣである。代表的な例は、非限定的に、チエニル、ベンゾチエニル、ピリヂル、ピラジニル、ピリミヂニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピローリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、ピリミヂノニル、オキサゾロニル等を含む。
【００９２】
「ヘテロサイクル」又は「ヘテロシクル酸」は単一の環又は複数の縮合環、上記環内に１〜１０の炭素原子及び窒素、硫黄又は酸素から成る群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和基をいい、ここで、融合環系において１以上の上記環は本明細書中に定義されるアリール又はヘテロアリールでありうる。ヘテロサイクル及びヘテロアリールの例は、非限定的に、アゼチヂン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリヂン、ピラジン、ピリミヂン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ヂヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリヂン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリヂン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリヂン、アクリヂン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリヂン、イミダゾリン、ピペリヂン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６、７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリヂン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル（チアモルフォリニルとも呼ばれる）、ピペリヂニル、ピローリヂン、テトラヒドロフラニル等を含む。
【００９３】
ヘテロサイクルは、これらの用語が本明細書中で定義されるとおりであるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、及びアルキルチオから成る群から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されうる。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は基−ＯＨを意味する。
【００９４】
「ヒドロキシアルキル」は、１以上の−ＯＨ基で置換される、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキルをいい、ここで、２のヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ炭素原子上にない。ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル等を含む。
「哺乳類」はヒト、家畜、及びペット動物を含む全ての哺乳類をいう。
【００９５】
「場合による」又は「場合により」は続いて示される事件又は状況が起こりうるが、起こる必要はないこと、及び上記記述は上記事件又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によりモノ−又はヂ−置換されるアリール基」は、上記アルキルは存在しうるが存在する必要はないことを意味し、及び上記記述は上記アリール基がアルキル基でモノ−又はヂ置換される場合、及び上記アリール基が上記アルキル基で置換されない場合を含む。
【００９６】
「医薬として許容される担体」は一般的に安全な、非毒性の及び生物学的に又は別のことで所望されないものでない、医薬組成物を調製することにおいて有用な担体を意味し、及びヒトの医薬的使用に加えて獣医学的使用に許容される担体を含む。「医薬として許容される担体」は、本明細書及び請求項中で使用されるとき、１の及び１超の上記担体を含む。
【００９７】
化合物の「医薬として許容される塩」は医薬として許容される及び親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。上記塩は、非限定的に、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の如き無機酸で形成される；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルヴィン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、１，２−エタンヂスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、４−クロロベンゼンスルフォン酸、２−ナフタレンスルフォン酸、４−トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、４−メチルバイシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の如き有機酸で形成される、酸付加塩；又は
【００９８】
（２）上記親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土壌金属イオン又はアルミニウムイオンにより置換される；又はエタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の如き有機塩基と配位結合するとき形成される塩
を含む。
【００９９】
「プロドラッグ」は、上記プロドラッグが哺乳類被験者に投与されるときｉｎ  ｖｉｖｏで本発明に係る化合物に係る活性親薬物を放出する化合物を意味する。本発明に係る化合物のプロドラッグは、改変がｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、上記親化合物を放出しうるような方法で、本発明に係る化合物中に存在する官能基を改変することにより調製される。プロドラッグは上記化合物内のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生しうる基に結合される、本発明に係る化合物を含む。プロドラッグの例は、非限定的に、本発明に係る化合物内のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸塩、蟻酸塩、及び安息香酸塩誘導体）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノカルボニル）等を含む。特定の例は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換ヘテロサイクルを含み、ここで、ｐは０又は１である。１の態様において、上記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは以下のもの：
【化１０】
2007528360.tif 000018
を含まない。
【０１００】
「置換されるアルキル」は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ）、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アミン）、アミン（上記アルキルにより置換される第三−アミン）、硫黄、−ＳＨ、フェニル、置換されるフェニル、シクロアルキル、アルコキシ、置換されるアルコキシにより置換されている、上記に定義されるアルキル基を意味する。置換されるアルキル基の例は、非限定的に、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、１−クロロブチル、４−フルロブチル、４−クロロブチル、２−シクロプロピル−エチル、３−シクロブチル−プロピル、４−シクロペンチル−ブチル、及び４−シクロヘキシル−ブチルを含む。
【０１０１】
「置換されるアルコキシ」は、置換されるアルキルが本明細書中に定義されるとおりである、置換されるアルキル−Ｏ−を意味する。
「置換されるアリール」はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されるアリール環を意味する。上記アリール環は酸素、窒素又は硫黄から独立に選ばれる１又は２のヘテロ原子を場合により含む５−、６−又は７−員単環状非芳香環に場合により融合されうる、及び残りの環原子は１又は２の炭素原子がカルボニルにより場合により置換される炭素である。
【０１０２】
「置換されるシクロアルキル」は、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は置換されるアルキルについて上記に定義される基で置換されるシクロアルキルを意味する。
「置換されるヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換される、ヘテロアリールが上記に定義されるとおりであるヘテロアリール環を意味し、ここで、前記置換基は本明細書中に定義されるとおりである。
【０１０３】
「置換される酸素」はＲdがアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールである基「−Ｏ−Ｒd」をいい、ここで、前記置換基は本明細書中に定義されるとおりである。
「置換されるフェニル」は１以上の水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アミン（第一、第二、及び後者２のアルキルが置換される第三）、−ＳＨ、及びフェニルにより置換されているフェニル環を意味する。代表的な例は、非限定的に、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｍ−プロピルフェニル、ｏ−メチルフェニル、及びｐ−オクチルフェニルを含む。
【０１０４】
「チオアルキル」は、１以上の−ＳＨ基で置換される、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキルをいい、ここで、２のヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ炭素原子上にない。チオアルキル基の例は、例えば、チオメチル、２−チオエチル、２−チオプロピル等を含む。
「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与されるとき、上記疾患のための上記治療に影響するのに十分な化合物又は組成物の量を意味する。「治療的に有効な量」は上記化合物又は組成物、上記疾患及びその重篤さ並びに処置される哺乳類の年齢、体重等に因り変化するであろう。
【０１０５】
「治療する（処置する）」又は疾患の「治療（処置）」は：
（１）上記疾患を避けること、すなわち、上記疾患に暴露され又は罹患しやすくされうるが上記疾患の症状をいまだ経験しない又は示さない哺乳類において上記疾患の臨床的症状を発展しないようにすること、
（２）上記疾患を阻害すること、すなわち、上記疾患又はその臨床的症状の発展を止める又は減少させること又は
（３）上記疾患を緩和すること、すなわち、上記疾患又はその臨床的症状の退行を引き起こすこと
を含む。
【０１０６】
「互変異性体」は水素原子の原子移動が２以上の構造をもたらす異性体をいう。
本発明に係る化合物は一般的にＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名法にしたがって命名される。当業者に周知の略語が使用されうる（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、ベンジルについて「Ｂｎ」、時間について「ｈ」及び室温について「ｒｔ」）。
【０１０７】
一般合成スキーム
本発明に係る化合物は以下に示される反応スキーム中に示される方法により作出されうる。
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬はＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ，  ＯＮ  Ｃａｎａｄａ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，  ＵＳＡ）の如き商業的な供給者から入手可能である又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’Ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）の如き引用文献中に示される手順にしたがって当業者に知られる方法により調製される。これらのスキームは本発明に係る化合物が合成されうるいくつかの方法の単に例示であり、及びこれらのスキームへのさまざまな改変が成されうる及び本開示を引用した当業者に提示されるであろう。
【０１０８】
それは当業者に明らかであろうように、慣用の保護基はある官能基が所望されない反応に進むことを避けるために必要でありうる。さまざまな官能基に好適な保護基、及び特定の官能基を保護する及び脱保護するのに好適な条件は本分野において周知である。例えば、多くの保護基はＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１、及びその中に引用される引用文献中に示される。
【０１０９】
上記反応の出発物質及び中間体は、非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣用の技術を用いて、所望の場合単離され及び精製されうる。上記物質は物理的定数及びスペクトルデータを含む、慣用の方法を用いて特徴付けられうる。
【０１１０】
本発明に係る化合物は典型的に１以上のキラル中心を含むであろう。したがって、所望の場合、上記化合物は純粋な立体異性体として調製され又は単離されうる。全ての上記立体異性体（及び濃縮された混合物）は、別段の定めなき限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮された混合物）は、例えば、光学活性出発物質又は本分野において周知の立体選択試薬を用いて調製されうる。あるいは、上記化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解剤等を用いて分離されうる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の調製
一般的に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物を調製するために、適切に７−置換されたリンコサミン中間体及び適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸は反応条件下で、好ましくは、カップリング試薬及び有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で縮合される。この反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、カルボヂイミドを伴う１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、イソブチルクロロフォルメート、ヂフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）等の如きいくつかの既知のカップリング試薬で行われうる。好適な有機塩基はヂイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリヂン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。使用されうる好適な不活性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、アセトニトリル、ヂクロロメタン等を含む。この反応は典型的に約０℃〜約５０℃の範囲内の温度でリンコサミンに対して過剰のカルボン酸を用いて行われる。上記反応は、典型的に約２〜１２時間で起こる完了まで続けられる。
【０１１２】
本発明において定義される（すなわち、Ｒ2／Ｒ3）適切に７−置換されたリンコサミン中間体は、Ｈｏｅｋｓｅｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９６７，  ８９  ２４４８−２４５２により示されるように調製されうるメチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−β−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシドから当業者に周知の方法により合成される。７−置換リンコサミン中間体についての例示的な合成は以下のスキーム１〜５中に示される。
【０１１３】
本発明において定義される（すなわち、Ｒ9）適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸中間体もまたプロリン及びピリヂンから当業者に周知の方法により合成される。本発明に係るカルボン酸中間体の合成において使用されうるプロリン及びピリヂンは、例えば、４−オキソプロリン及び４−置換ピリヂンを含む。上記合成において使用されるプロリン及びピリヂンはＡｌｄｒｉｃｈ及びＳｉｇｍａの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、これらのプロリン及びピリヂンは本分野において周知の方法により調製されうる。適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸中間体についての例示的な合成は以下のスキーム６〜１０中に示される。
【０１１４】
以下のスキーム１は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃであり、及びＲ1は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体１ｃの一般合成を示す。
【化１１】
2007528360.tif 000019
【０１１５】
スキーム１．  リンコサミン中間体１ｃの一般合成。
（ａ）Ｎ−保護（Ｂｏｃ，Ｃｂｚ）；（ｂ）Ｏ−シリル保護（ＴＭＳ）；（ｃ）Ｓｗｅｒｎ酸化。
スキーム１中に示されるように、メチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−β−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド、１ａをＨｏｅｋｓｅｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９６７，  ８９  ２４４８−２４５２により示されるように調製する。生成物１ａのアミノ官能基及びヒドロキシ官能基をその後好適な保護基で保護する。好適なＮ−保護基はヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド等の添加により形成されうる。上記ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護されうる。上記ヒドロキシル基はトリエチルアミン（ＴＥＡ）の如き適切な有機塩基の存在下でのＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド又はトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下での塩化トリメチルシリルとの反応によりトリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテルに変換されうる。上記Ｎ−保護は典型的に上記Ｏ−保護の前に達成される。上記溶媒の蒸発後のシリカ上での上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護された生成物１ｂを提供する。
【０１１６】
１ｂの７−Ｏ−トリメチルシリル基を化学選択的に脱保護し、及び酸化し、７−ケト−リンコサミン誘導体１ｃを得る。この選択的変換はヂクロロメタンの如き不活性有機溶媒中のヂメチルスルフォキシド及び塩化オキサリルへの上記保護された生成物１ｂ、続いてトリエチルアミンの如き適切な有機塩基の添加により行われる。あるいは、上記変換は不活性有機溶媒中のヂメチルスルフォキシド及びトリフルオロ酢酸無水物の如き適切な活性化剤への１ｂの添加により行われうる。上記反応は典型的に約−７０℃〜８０℃の範囲内の温度で行われる。生ずる反応混合物を低い温度で攪拌し、及びその後約−５０℃まで温める。上記反応をこの第二の温度で約１時間〜３時間維持する。上記反応混合物にＴＥＡ、ピリヂン等の如き好適な有機塩基を添加する。上記反応混合物を適切に進め、生成物１ｃを得る。１ｂの１ｃへの変換において使用される条件の一般的なクラスはＳｗｅｒｎ酸化条件として本分野において知られる。
【０１１７】
以下のスキーム２は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃであり、Ｒ1が式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＲ2及びＲ3のうちの１は水素であり、及び他方は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体２ｂの一般合成を示す。
【化１２】
2007528360.tif 000020
【０１１８】
スキーム２．  リンコサミン中間体２ｂの一般合成。
（ａ）Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化（Ｒ2ＰＰｈ3+Ｘ-，Ｒ2ＰＯ（ＯＥｔ）2，塩基，溶媒）；（ｂ）及び（ｃ）Ｈ2／Ｐｄ，Ｇｌｏｂａｌ脱保護。
スキーム２中に示されるように、ケト−リンコサミン中間体１ｃをＷｉｔｔｉｇ又はＨｏｍｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を用いて反応させ、アルケンを形成させる。この反応において、好適なフォスフォニウム塩又はフォスフォネートを強い塩基を用いて脱プロトン化し、リンイリドを形成させる。使用されうる好適なフォスフォニウム塩は、トリフェニルフォスフィン及びアルキルハライドの反応により調製されうるアルキルトリフェニルフォスフォニウムハライドである。好適な亜リン酸化合物は、例えば、臭化メチルトリフェニルフォスフォニウム、ヂエチル（シアノメチル）フォスフォネート等を含む。上記イリドを形成するために使用されうる好適な強い塩基はオルガノリチウム試薬、カリウム第三−ブトキシド等を含む。リンイリドの形成は典型的に低い温度でトルエン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中でＮ2の如き不活性気体下で行われる。
【０１１９】
上記リンイリドの形成後、上記生成物１ｃを上記反応に添加する。上記反応は便利に−４０℃〜室温の温度で行われうる、及び完了まで、典型的に１〜４時間攪拌される。生ずる有機溶液を進め、シリカ上での上記粗い生成物のクロマトグラフィーによりアルケン生成物２ａを得る。
【０１２０】
場合により、２ａの生成物はクロマトグラフィーの如き慣用の技術を用いて精製されうる、及び前記精製された生成物は続くカップリング反応において使用され、本発明に係るヴィニルリンコサミン誘導体を生成しうる。
【０１２１】
上記生成物２ａをその後水素化し、飽和生成物２ｂを得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中で炭素上の１０％パラヂウムを用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約５０〜７０ｐｓｉまでＨ2を満たし、及び完了まで、典型的に約１２〜２４時間振る。生ずる反応混合物を、例えば、セライトをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒ですすぐ。上記有機溶液を、乾燥した洗浄されたＤｏｗｅｘ  ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍを含む樹脂じょうごに移すことにより進め、及び振る。上記樹脂をメタノール及び水で洗浄した後、上記生成物２ｂをＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡで洗浄することにより上記樹脂から溶離する。上記生成物はまたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっても精製されうる。
【０１２２】
スキーム３は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃであり、Ｒ1は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＲ2又はＲ3のうちの１はアルキルであり、及び他方は−ＯＨである、リンコサミン中間体３ｂの一般合成を示す。
【化１３】
2007528360.tif 000021
【０１２３】
スキーム３．  リンコサミン中間体３ｂの一般合成。
（ａ）Ｒ2Ｍ（炭素求核試薬）；（ｂ）（ｉ）ＴＭＳ脱保護（Ｈ+又はＦ-）及び（ｉｉ）Ｎ−脱保護
スキーム３中に示されるように、好適な炭素求核試薬を好適な不活性有機溶媒中で７−ケトリンコサミン中間体１ｃに添加し、７−ヒドロキシリンコサミン中間体３ｂを得る。好適な炭素求核試薬は塩化メチルマグネシウム、ヂエチル亜鉛、ナトリウムアセチリド等を含み、及び使用されうる好適な不活性有機溶媒はＴＨＦ、ヂエチルエーテル、トルエン等を含む。上記反応は典型的に低い温度で、約０℃で約３〜５時間行われる。上記反応をその後飽和水性ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏの如き飽和水性酸溶液で停止させる。上記停止された混合物をその後進め、及びクロマトグラフィーにより精製し、上記生成物３ｂを得うる。
【０１２４】
以下のスキーム４は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＢｏｃであり、Ｒ1は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＲ2／Ｒ3はオキシム（＝ＮＯＲ7）であり、ここで、Ｒ7は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体４ｂの一般合成を示す。
【化１４】
2007528360.tif 000022
【０１２５】
スキーム４．  ７−オキシム−リンコサミン４ｂの一般合成。
スキーム４中に示されるように、上記リンコサミン中間体１ｃをＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、塩酸Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン（例えば、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）等の如き好適な試薬の存在下で攪拌することによりオキシムに変換する。上記反応は典型的にメタノールの如き極性有機溶媒中で行われる。上記反応は便利に室温で約８〜２４時間行われうる。上記溶媒を除去し、Ｎ−保護生成物４ａを得る。
【０１２６】
上記保護基の除去はヂクロロメタン、ヂクロロエタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等の如き酸で行われうる。上記除去を典型的に低い温度、例えば、０℃で行い、及びその後徐々に室温まで温め、生成物４ｂを得る。
【０１２７】
以下のスキーム５は、Ｒ2及びＲ3が両方フッ素であり、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃであり、及びＲ1は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体５ｂの一般合成を示す。
【化１５】
2007528360.tif 000023
【０１２８】
スキーム５．  ７−デオキシ−７，７−ヂフルオロリンコサミン５ｂの一般合成。
（ａ）Ｆ-；（ｂ）Ａｃ2Ｏ，ピリヂン，ＤＭＡＰ；（ｃ）ＤＡＳＴ；（ｄ）ＴＦＡ
スキーム５中に示されるように、上記リンコサミン中間体１ｃを不活性有機溶媒中で好適なフッ化物と接触させる。使用されうる好適なフッ化物はフッ化テトラブチルアンモニウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂Ａ−２６  Ｆ  ｆｏｒｍ、ＨＦ・ピリヂン等を含む。好適な不活性有機溶媒はＴＨＦ、アセトニトリル、ヂクロロメタン、ヂオキサン等を含む。上記反応は便利に室温で約１〜２時間行われうる。上記生成物（示されていない）はシリカゲルカラム上で精製されうる。
【０１２９】
上記カラムから得られた生成物上のＯ−保護基を、例えば、ヂクロロメタン及びピリヂンの如き、不活性有機溶媒及び有機塩基の好適な混合物中での無水酢酸及びヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）との接触により変換する。上記反応は便利に室温で約６〜１２時間行われうる。上記生成物をシリカゲルカラム上で精製し、生成物５ａを得うる。
【０１３０】
上記生成物５ａを好適なフッ素化試薬と接触させ、及びその後Ｎ−保護基を除去し、生成物５ｂを得る。使用されうる好適なフッ素化試薬は、例えば、ヂメチルアミノスルフル三フッ化物、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］スルフル三フッ化物等を含む。上記反応は典型的に室温でヂクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中で約６〜１２時間行われる。
【０１３１】
上記保護基の除去はヂクロロメタン、ヂクロロエタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等の如き酸で行われうる。上記除去を典型的に低い温度、例えば、０℃で行い、及びその後徐々に室温まで温め、生成物５ｂを得る。
【０１３２】
以下のスキーム６は、Ｒ9が式（Ｉ）について定義されるとおりである、プロリン中間体６ｃの一般合成を示す。
【化１６】
2007528360.tif 000024
【０１３３】
スキーム６．  シス／トランスＲ9−プロリン中間体混合物６ｃの一般合成。
（ａ）Ｒ9ＣＨ2Ｂｒ＋Ｐｈ3Ｐ，ＮａＨ，ＤＭＳＯ；（ｂ）Ｈ2／Ｐｔ
スキーム６中に示されるように、上記生成物６ｃをＢｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，  １５，  １２５５−１２５９中に示されるように調製する。化合物６ａはＲＳＰ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，  Ｉｎｃ．）の如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、６ａは本分野において周知の方法により商業的に入手可能な保護されたヒドロキシプロリンから調製されうる。例えば、Ｄｅｍａｎｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９８，  ３９，  １１６９−１１７２を参照のこと。
【０１３４】
以下のスキーム７は、Ｒ9がアルキル又は置換されるアルキルである、トランス−Ｒ9−プロリン中間体７ｄの一般合成を示す。
【化１７】
2007528360.tif 000025
【０１３５】
スキーム７．  トランス−アルキルプロリン７ｄの一般合成。
（ａ）（ｉ）ＬｉＨＭＤＳ，ＴＨＦ  −７８℃，（ｉｉ）ブロモアルケン；（ｂ）（ｉ）ＬｉＢＨＥｔ3，ＴＨＦ  −７８℃，（ｉｉ）ＢＦ3ＯＥｔ2，Ｅｔ3ＳｉＨ；（ｃ）Ｈ２  Ｐｄ／Ｃ。
【０１３６】
スキーム７中に示されるように、保護された４−オキソプロリン、７ａをＺｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  １９９８，１２０  ３８９４−３９０２による文献手順中に示されるように、好適なエノール化剤でエノール化し、及びその後不活性有機溶媒中で好適なアルキル化剤でアルキル化し、ラクタム７ｂ（Ｒ9’はアルケニルである）を得る。化合物７ａはＢａｃｈｅｍの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、７ａは本分野において周知の方法により調製されうる。好適なエノール化剤はＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＮ（ｉＰｒ）2等を含み、及び好適なアルキル化剤はアリル酸ブロミド及びベンジル酸ブロミド、例えば、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン及びシス−１−ブロモ−２−ペンテン、アリルブロミド等を含む。
【０１３７】
上記ラクタム７ｂを好適な還元剤を用いて還元し、Ｒ9’がアルケニルであるピローリヂン７ｃを得る。上記還元は上記ラクタムのヘミアミナールへのスーパーヒドリド還元及び続く上記ヘミアミナールの還元を含む２段階シークエンスにより行われる。使用されうる好適な還元剤はＥｔ3ＳｉＨ／ＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｅｔ3ＳｉＨ／ＴｉＣｌ4等を含む。
【０１３８】
上記ピローリヂン７ｃをその後同時にＲ9’置換基内の不飽和を除去し及びカルボン酸からベンジル保護基を除去するために水素化し、生成物７ｄを得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中で炭素上の１０％パラヂウムを用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約５０〜７０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び完了まで、典型的に約５〜２４時間振る。上記反応混合物を、例えば、セライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒で洗浄する。上記混合された洗浄物及びろ過物の蒸発は、Ｒ9がアルキル又は置換されるアルキルである生成物７ｄを与える。
【０１３９】
以下のスキーム８は、Ｒ9がアルキル又は置換されるアルキルであるトランス−Ｒ9−プロリン中間体８ｃの一般合成を示す。
【化１８】
2007528360.tif 000026
【０１４０】
スキーム８．  Ｒ9がアルキル又は置換されるアルキルである、トランス−Ｒ9−置換プロリン８ｃの一般合成。
（ａ）Ｏ3，ＤＣＭ，−７８℃，ＤＭＳ；（ｂ）Ｐ+Ｐｈ3塩，塩基；（ｃ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ。
スキーム８中に示されるように、上記生成物７ｄをオゾン分解し、アルデヒド８ａを得る。上記オゾン分解反応は典型的に低温、例えば、−７８℃でヂクロロメタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き無水不活性有機溶媒中で行われ、続いて上記反応はＤＭＳ、Ｐｈ3Ｐの如き還元剤で停止される。
【０１４１】
上記アルデヒド、８ａを不活性有機溶媒中で強い塩基の存在下で好適なフォスフォニウム塩と反応させる。使用されうる好適なフォスフォニウム塩は、例えば、塩化フルオロベンジルフォスフォニウム、塩化４−クロロベンジルフォスフォニウム、ヂブロモフルオロメタン及びトリフェニルフォスフィン等を含む。使用されうる好適な塩基はカリウムｔ−ブトキシド、オルガノリチウム試薬、及び活性化された亜鉛を含む。使用されうる好適な有機溶媒はトルエン、ＴＨＦ、ヂメチルアセトアミド等を含む。上記反応は典型的に激しい攪拌を伴って、窒素下での如き不活性気体中で行われる。上記反応は典型的に室温〜約１１０℃で１〜２時間行われる。生ずる反応混合物を適切に進め、及びクロマトグラフィーにより精製し、８ｂ（Ｒ9’はアルケニルである）を得うる。
【０１４２】
上記生成物８ｂをその後水素化し、生成物８ｃを得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中で炭素上の１０％パラヂウムを用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約４０〜７０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び完了まで、典型的に約４〜２４時間振る。上記反応混合物を、例えば、セライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒で何回か洗浄する。上記混合された洗浄物及びろ過物の蒸発は、Ｒ9がアルキル又は置換されるアルキルである生成物８ｃを与える。
【０１４３】
以下のスキーム９は、Ｒ9が置換されるアルキルであり、ここで、Ｘがハロであるトランス−Ｒ9−プロリン中間体９ｄの一般合成を示す。
【化１９】
2007528360.tif 000027
【０１４４】
スキーム９．  トランス−ハロ置換アルキルプロリン９ｄの例の合成。
（ａ）テトラアリルスズ，ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ；（ｂ）ＤＭＳＯ，（ＣＯＣｌ）2，ＴＥＡ；（ｃ）ＤＡＳＴ（ｄ）１０％  Ｐｄ／Ｃ，Ｈ2
【０１４５】
スキーム９中に示されるように、アルデヒド、８ａを不活性有機溶媒中で好適な試薬を用いて還元し、及びアルキル化し、ヒドロキシアルケニル置換プロリン、９ａを得る。上記アルデヒドを還元し及びアルキル化するための好適な試薬はテトラアリルスズ／三フッ化エーテル酸ホウ素、アリルＴＭＳ／三フッ化エーテル酸ホウ素を含み、及び使用されうる好適な不活性有機溶媒はＴＨＦ、ヂクロロメタン等を含む。上記反応は典型的に低い温度、例えば、０℃で約１〜２時間行われる。上記反応混合物に水中の好適なフッ化塩、例えば、水中のフッ化カリウムの溶液を添加し、続いてメタノールを添加する。上記反応混合物を、例えば、セライトでろ過する。上記生成物をクロマトグラフィーにより精製し、９ａを得うる。
【０１４６】
上記ヒドロキシアルケニル置換プロリン、９ａを不活性有機溶媒中での好適な酸化剤との接触によりケトンに酸化する。好適な酸化剤は塩化オキサリル／ＤＭＳＯ、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨーヂナン等を含む。好適な不活性有機溶媒はヂクロロメタン等を含む。上記反応は典型的に低い温度、例えば、−７２℃〜−５０℃で約３０分間〜２時間行われる。上記反応混合物にトリエチルアミンの如き好適な有機塩基を添加する。上記反応混合物を進め、生成物９ｂを得る。
【０１４７】
上記ケト−置換生成物９ｂを不活性有機溶媒中での好適なハロゲン化剤との接触によりハロゲン化する。使用されうる好適なハロゲン化剤はヂエチルアミノ硫黄三フッ化物、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物等を含む。使用されうる好適な不活性有機溶媒はヂクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦ等を含む。上記反応は典型的に約−３０℃〜−７８℃の範囲内の低い温度で行われる。上記反応混合物を徐々に室温まで温め、及び室温で完了まで、典型的に６〜１２時間攪拌する。上記反応混合物を進め、及びクロマトグラフィーにより精製し、９ｃを得うる。
【０１４８】
上記生成物９ｃをその後水素化し、生成物９ｄを得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中の炭素上の１０％パラヂウムを用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約４０〜７０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び完了まで、典型的に約４〜２４時間振る。上記反応混合物を、例えば、セライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒で何回か洗浄する。上記混合された洗浄物及びろ過物の蒸発は生成物９ｄを与える。
【０１４９】
以下のスキーム１０は、Ｒ9が式（Ｉ）について定義されるとおりである置換ピリヂンカルボン酸中間体１０ｂの、Ｓｈｕｍａｎ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９０，  ５５，  ７４１−７５０中に示される、一般合成を示す。
【化２０】
2007528360.tif 000028
【０１５０】
スキーム１０．  置換されるピリヂン−２−イルカルボン酸１０ｂの一般合成。
スキーム１０中に示されるように、適切に置換されたピリヂンを不活性有機溶媒中で好適な酸化剤と接触させる。上記適切に置換されたピリヂン出発物質はＡｌｄｒｉｃｈ及びＳｉｇｍａの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、これらのピリヂンは本分野において周知の方法により調製されうる。使用されうる好適な酸化剤は過酸化水素、ＭＣＰＢＡ等を含む。上記反応は典型的に還流で６〜１２時間行われる。上記反応混合物をその後好適なシアニド試薬と接触させ、シアノ−置換ピリヂン、１０ａを得る。使用されうる好適なシアニド試薬はトリメチルシリルシアニド、ＨＣＮ等を含む。好適な不活性有機溶媒はヂクロロメタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等を含む。上記反応は便利に室温で約６〜１２時間行われうる。上記反応混合物を進め、シアノ−置換ピリヂン、１０ａを得る。
【０１５１】
上記シアノ−置換ピリヂン、１０ａをその後好適な酸との接触により加水分解し、ピリヂン−２−イルカルボン酸１０ｂを得る。上記シアノ基をカルボン酸に加水分解するために好適な酸は塩酸、水性硫酸等を含む。上記反応は典型的に還流で６〜１２時間行われる。
【０１５２】
以下のスキーム１１は上記スキーム１〜５中に示されるように調製されるリンコサミン中間体、及び上記スキーム６〜１０中に示されるように調製されるピローリヂニル又はピペリヂニルカルボン酸のカップリング反応を示し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＰ1は好適なＯ−保護基であり、及びＰ2は好適なＮ−保護基である。
【化２１】
2007528360.tif 000029
【０１５３】
スキーム１１．  一般カップリング及び脱保護方法。
スキーム１１中に示されるように、適切に７−置換されたリンコサミン中間体（例えば、スキーム１〜５のいずれか１にしたがって調製される）及び適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸（例えば、スキーム６〜１０のいずれか１にしたがって調製される）を反応条件下で、好ましくはカップリング試薬及び有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で縮合する。この反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、カルボヂイミドを伴う１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、ヂフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）、イソブチルクロロフォルメート等の如き、いくつかの既知のカップリング試薬で行われうる。好適な有機塩基はヂイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリヂン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。使用されうる好適な不活性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、アセトニトリル、ヂクロロメタン等を含む。この反応は典型的に約０℃〜約５０℃の範囲内の温度でリンコサミンに対して過剰のカルボン酸を用いて行われる。上記反応は、典型的に約２〜１２時間で起こる完了まで続けられる。
【０１５４】
保護基の除去はヂクロロメタン、ヂクロロエタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等の如き酸で行われうる。上記除去を典型的に低い温度、例えば、０℃で行い、及びその後徐々に室温まで温め、生成物を得る。
【０１５５】
またスキーム１１中に示されるように、適切に７−置換されたリンコサミン中間体（例えば、スキーム１〜５のいずれか１にしたがって調製される）及び適切に置換されたピリヂン−２−イルカルボン酸（例えば、スキーム１０にしたがって調製される）を上記に示されるように、反応条件下で、好ましくはカップリング試薬及び有機塩基の存在下で不活性有機溶媒中で縮合する。
【０１５６】
上記ピリヂン１１ｂを水素化し、ピペリヂル生成物を得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中でＨＣｌ、酢酸等の如き酸の存在下で酸化プラチナ（ＩＶ）を用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約４０〜７０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び完了まで、典型的に約２４時間振る。上記反応混合物を、例えば、セライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒で何回か洗浄する。上記混合された洗浄物及びろ過物の蒸発はピペリヂル生成物を与える。
【０１５７】
ピリヂンカルボン酸及びリンコサミンのピリヂン１１ｂへのカップリング、続いて上記ピペリヂル生成物への還元はまたＢｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８４，  ２７，  ２１６−２２３中に示されるように行われうる。
【０１５８】
以下のスキーム１２はピローリヂニル又はピペリヂニル環の窒素のアルキル化を示し、ここで、Ｒ6はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレン−置換ヘテロサイクル又はアルキレン−ヘテロサイクルであり、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【化２２】
2007528360.tif 000030
【０１５９】
スキーム１２．  １’−Ｎ−置換リンコサミンの一般合成。ａ．アルキル化剤
スキーム１２中に示されるように、上記リンコサミン１２ａを好適な塩基の存在下でのアルキル化剤との接触によりＮ−置換し、生成物１２ｂを得うる。使用されうる好適なアルキル化剤はエポキシド、臭化アルキル等を含む。使用されうる好適な塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウムトリエチルアミン等を含む。上記アルキル化反応は典型的にメタノール又はＤＭＦの如き極性有機溶媒中で行われる。上記アルキル化反応は典型的に０℃〜−１０℃の範囲内の低い温度で１０〜２０時間行われる。
【０１６０】
以下のスキーム１３はピローリヂニル又はピペリヂニル環の窒素のアシル化を示し、ここで、Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］−アルキレン−置換ヘテロサイクルであり、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【化２３】
2007528360.tif 000031
【０１６１】
スキーム１３．  １’−Ｎ−置換リンコサミンの一般合成。
スキーム１３中に示されるように、リンコサミン１２ａを、好適な塩基の存在下で、Ｘが好適な脱離基であり及び好ましくはハロゲン、さらにより好ましくはクロリドであるＲ6−Ｘの如き塩化アシル１０１との接触によりＮ−置換し、生成物１０２を得うる。化合物１０１の例はブロモフルオレニル、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール等を含む。使用されうる好適な塩基はＤＣＣ、ＴＥＡ等を含む。上記反応は典型的にメタノール又はＤＭＦの如き極性有機溶媒中で行われる。上記反応は典型的に−１０℃〜２０℃の範囲内の低い温度で行われる。
以下のスキーム１６はトランス−アルキルアゼチヂンカルボン酸の一般合成を示す。
【化２４】
2007528360.tif 000032
【０１６２】
スキーム１６．  トランス−アルキルアゼチヂンカルボン酸の一般合成。
以下の反応スキームは、Ｒ9が本明細書中に定義されるとおりであるトランス−アルキルアゼチヂンカルボン酸の合成において使用されうる：（ａ）（ｉ）ＬＤＡ，ＴＨＦ，０℃，（ｉｉ）ブロモアルカン又はブロモアルケン；（ｂ）ＴＭＳＣＨＮ2，ＭｅＯＨ，２３℃；（ｃ）（ｉ）ＴＭＳＣＨＮ2，ＭｅＯＨ，２３℃，（ｉｉ）Ｈ2，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ，２３℃；（ｄ）Ｅｔ3Ｎ．３ＨＦ，ＴＨＦ，２３℃；（ｅ）ＬｉＡＩＨ4，ＴＨＦ，６８℃；（ｆ）Ｂｏｃ2Ｏ，ＣＨ2Ｃｌ2，２３℃；（ｇ）ＲｕＣｌ3．ｘＨ2Ｏ，ＮａＩＯ4，アセトン，Ｈ2Ｏ，２３℃。
【０１６３】
以下のスキーム１７はアルデヒドを介したトランス−アルキルアゼチヂンカルボン酸の一般合成を示す。
【化２５】
2007528360.tif 000033
【０１６４】
スキーム１７．  アルデヒドを介したトランス−アルキルアゼチヂンカルボン酸の一般合成。
以下の反応スキームはトランス−アルキルアゼチヂンカルボン酸の合成において使用されうる：（ａ）ＴＢＳＣｌ，イミダゾール，ＤＭＦ，２３℃；（ｂ）（ｉ）オゾン，ＣＨ2Ｃｌ2，−７８℃，（ｉｉ）ＰＰｈ3；（ｃ）オレフィン化：Ｐ+Ｐｈ3塩，塩基，溶媒；（ｄ）Ｈ2，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ，２３℃又はＫＯ2ＣＮ＝ＮＣＯ2Ｋ，ＡｃＯＨ，ヂオキサン，２３℃；（ｅ）ＴＢＡＦ，ＴＨＦ，２３℃；（ｆ）ＲｕＣｌ3．ｘＨ2Ｏ，ＮａＩＯ4，アセトン，Ｈ2Ｏ，２３℃。
【０１６５】
以下のスキーム１８は２−置換エステルプロドラッグ化合物の一般合成を示す。
【化２６】
2007528360.tif 000034
【０１６６】
スキーム１８．  ２−置換エステルの一般合成。
以下の代表的な反応スキームは本発明に係る２−置換プロドラッグ化合物の合成において使用されうる：ａ．（Ｂｏｃ）2Ｏ，ａｑ．ＫＨＣＯ3  ＴＨＦ  ｂ．ｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール，ＰＰＴＳ，ｃ．Ｒ11アシル化剤，塩基  ｄ．ＴＦＡ，ＤＣＥ，水。
【０１６７】
以下のスキーム１９は４，５−ヂ置換−２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−カルボン酸誘導体の合成のための一般方法を示す。
【化２７】
2007528360.tif 000035
【０１６８】
以下の一般反応スキームは４，５−ヂ置換−２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−カルボン酸誘導体の調製において使用されうる：ａ．２，２−ヂメトキシプロパン，触媒ＨＣｌ，ＭｅＯＨ  ｂ．塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル，２，４，６−コリヂン，ヂクロロエタン  ｃ．Ｃｓ2ＣＯ3，ＴＢＡＢｒ，ＤＭＦ，ホモアリル酸トシレート又はハライド  ｄ．ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリヂニリデン］ヂクロロ−（トリシクロヘキシルフォスフィン）ルテニウム  ｅ．７−メチル，１，５，７−トリアザバイシクロ［４．４．０］デク−５−エン，チオフェノール  ｆ．（Ｂｏｃ）2Ｏ，ＴＥＡ  ｇ．Ａｑ．ＬｉＯＨ，ヂオキサン。
【０１６９】
以下のスキーム２１は、Ｒ9が好適な置換基であり、及び他の置換基はフッ素である、４，４ヂ−置換ピローリヂン及びピペリヂンカルボン酸の合成を示す。
【化２８】
2007528360.tif 000036
【０１７０】
スキーム２１．  Ｒ9が本明細書中に定義される中間体２１ｄの合成。
以下の代表的な反応スキームはスキーム２１中で使用されうる：（ａ）テトラアリルスズ，ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ又はＲ9Ｍ（Ｒ9又はＲ9’炭素求核試薬）（ｂ）Ｈ2／Ｐｄ（ｃ）ＤＡＳＴ（ｄ）ａｑ．ＬｉＯＨ又は適切なカルボキシレートエステル脱保護条件。
【０１７１】
医薬調剤
医薬として使用されるとき、本発明に係る化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は経口、非経口、経皮、局所、直腸、及び鼻内を含むさまざまな経路により投与されうる。これらの化合物は注入可能な及び経口組成物の両方として有効である。上記組成物は医薬分野において周知の様式で調製され、及び少なくとも１の活性化合物を含む。
【０１７２】
本発明はまた医薬として許容される担体と関連する、１以上の上記の本発明に係る化合物を活性成分として含む医薬組成物を含む。本発明に係る組成物の製造において、上記活性成分は通常賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され又はカプセル、サシェ、紙又は他の容器の形態でありうる担体内に封入される。使用される賦形剤は典型的にヒト患者又は他の哺乳類への投与に好適な賦形剤である。上記賦形剤が希釈剤としてはたらくとき、それは上記活性成分のための媒体、担体又は媒体としてはたらく固体、半固体又は液体物質でありうる。したがって、上記組成物は錠剤、ピル、粉末、舐剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟らかい及び硬いゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注入可能溶液、及び滅菌包装粉末の形態でありうる。
【０１７３】
調剤の調製において、他の成分と混合する前に適切な粒子サイズを提供するために上記活性化合物をひくことが必要でありうる。上記活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは通常２００メッシュ未満の粒子サイズにひかれる。上記活性化合物が実質的に水溶性である場合、上記粒子サイズは通常上記調剤中で実質的に均一な分布を提供するためにひくことにより合わせられ、例えば、約４０メッシュである。
【０１７４】
好適な賦形剤のいくつかの例はラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリヴィニルピローリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。上記調剤は：タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油の如き潤滑剤；浸潤剤；乳化及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸塩の如き保存剤；甘味剤；及び香味剤をさらに含みうる。本発明に係る組成物は本分野において知られる手順を使用することにより患者への投与後に上記活性成分のすばやい、維持された又は遅延された放出を提供するよう調合されうる。
【０１７５】
上記医薬組成物及びその単位投与形態中の活性成分、すなわち、本発明にしたがう化合物の量は特定の適用、特定の化合物の強さ及び所望の濃度に因り広く変化され又は合わせられうる。
【０１７６】
上記組成物は好ましくは単位投与形態で調合され、それぞれの投与量は約５〜約１００ｍｇ、より通常には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。上記用語「単位投与形態」はヒト患者及び他の哺乳類のための一体の投与量として好適な物理的に分かれた単位をいい、それぞれの単位は好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を作出するよう計算された事前に決定された量の活性物質を含む。好ましくは、上記の本発明に係る化合物は、医薬として不活性な担体（単数又は複数）との均衡で、上記医薬組成物の約２０重量％以下、より好ましくは約１５重量％以下で使用される。
【０１７７】
上記活性化合物は広い投与量範囲にわたり有効であり、及び一般的に医薬として又は治療的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される上記化合物の量は、処置される状態、処置される細菌感染の重篤さ、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤さ等を含む、関連する状況に照らして、医師により決定されるであろうことが理解されるであろう。
【０１７８】
温血動物において細菌感染を治療する又はそれと戦うための治療的使用において、上記化合物又はその医薬組成物は処置を受ける動物において抗菌的に有効であろう活性成分の濃度、すなわち、量又は血中レベルを得る及び維持するための投与量で経口で、局所に、経皮で、及び／又は非経口で投与されるであろう。一般的に、活性成分の投与量のそのように抗菌的に又は治療的に有効な量（すなわち、有効投与量）は約０．１〜約１００、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内であろう。
【０１７９】
錠剤の如き固体組成物を調製するために、主要な活性成分は医薬賦形剤と混合され、本発明に係る化合物の均一な混合物を含む固体前調剤組成物を形成する。これらの前調剤組成物を均一であるというとき、それは上記活性成分が、上記組成物が錠剤、ピル及びカプセルの如き等しく有効な単位投与形態に容易に分けられうるよう、上記組成物全体に均等に分散されることが意味される。この固体前調剤はその後、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明に係る活性成分を含む上記に示される型の単位投与形態に分けられる。
【０１８０】
本発明に係る錠剤又はピルはコーティングされ又は別の方法で合成され、延長された活性の利益を提供する投与形態を提供しうる。例えば、上記錠剤又はピルは内部の投与量及び外部の投与量成分を含みうる、及び後者は前者に対するおおいの形態である。上記２の成分は、胃内での分解に抵抗するよう及び上記内部成分が無傷のままで十二指腸へ通過すること又は放出において遅延されることを許容するようはたらく腸溶層により分離されうる。さまざまな物質が上記腸溶層又はコーティングのために使用されうる、及び上記物質はいくつかの重合酸及び重合酸のシェラク、セチルアルコール、及び酢酸セルロースの如き物質との混合物を含む。
【０１８１】
本発明に係る新規組成物が経口の又は注入による投与のために組み込まれうる液体形態は水溶液、好適に香味付けられたシロップ、水性又は油性懸濁物、及びトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油の如き食用油を伴う香味付けられたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の医薬媒体を含む。
【０１８２】
吸入又は注入のための組成物は医薬として許容される水性又は有機溶媒又はその混合物中の溶液及び懸濁物、及び粉末を含む。上記液体又は固体組成物は上記に示されるように好適な医薬として許容される賦形剤を含みうる。好ましくは上記組成物は局所の又は体系の効果のために経口又は鼻呼吸経路により投与される。好ましく医薬として許容される溶媒中の組成物は不活性気体の使用により噴霧されうる。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸入されうる又は上記噴霧装置は顔面マスクテント又は断続する正の圧力呼吸機械に取り付けられうる。溶液、懸濁物又は粉末組成物は好ましくは、適切な様式で上記調剤をデリバリーする装置から、経口で又は鼻に投与されうる。
以下の調合例は代表的な本発明に係る医薬組成物を示す。
【０１８３】
調合例１
以下の成分を含む硬いゼラチンカプセルが調製される：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                        ３０．０
デンプン                        ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム        ５．０
上記成分を混合し、及び３４０ｍｇの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
【０１８４】
調合例２
錠剤処方は以下の成分を用いて調製される：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ２５．０
セルロース、微晶質            ２００．０
コロイド状二酸化シリコン      １０．０
ステアリン酸                  ５．０
上記成分を配合し、及び圧縮し、それぞれ２４０ｍｇの重さの錠剤を形成させる。
【０１８５】
調合例３
乾燥粉末吸入調剤は以下の成分を含んで調製される：
成分 重量％
活性成分                ５
ラクトース              ９５
上記活性成分を上記ラクトースと混合し、及び上記混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０１８６】
調合例４
それぞれ３０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のように調製される：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                                ３０．０ｍｇ
デンプン                                                ４５．０ｍｇ
微晶質セルロース                                        ３５．０ｍｇ
ポリヴィニルピローリドン（滅菌水中の１０％溶液として）  ４．０ｍｇ
カルボキシメチルナトリウムデンプン                      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５ｍｇ
タルク                                                  １．０ｍｇ
合計                                                    １２０ｍｇ
【０１８７】
上記活性成分、デンプン及びセルロースをＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．２０メッシュにとおし、及び完全に混合する。ポリヴィニルピローリドンの溶液を生ずる粉末と混合し、それをその後Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅの１６メッシュにとおす。そのようにして作出された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、及びＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅの１６メッシュにとおす。Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．３０メッシュに事前にとおした上記カルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをその後上記顆粒に添加し、混合後、それを錠剤機械上で圧縮し、それぞれ１２０ｍｇの重さの錠剤を作出する。
【０１８８】
調合例５
それぞれ４０ｍｇの医薬を含むカプセルは以下のように作出される：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                        ４０．０ｍｇ
デンプン                        １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １．０ｍｇ
合計                            １５０．０ｍｇ
【０１８９】
上記活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを配合し、Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．２０メッシュにとおし、及び１５０ｍｇの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
【０１９０】
調合例６
それぞれ２５ｍｇの活性成分を含む坐剤は以下のように作出される：
成分 量
活性成分                  ２５
飽和脂肪酸グリセリドで    ２，０００ｍｇに合わせる
【０１９１】
上記活性成分をＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．６０メッシュにとおし、及び必要な最小限の熱を用いて事前に融解された飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。上記混合物をその後名目上２．０ｇ容量の坐剤型に注ぎ、及び冷却する。
【０１９２】
調合例７
それぞれ５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含む懸濁物は以下のように作出される：
成分 量
活性成分                                          ５０ｍｇ
キサンタンゴム                                    ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微晶質セルロース（８９％）                        ５０．０ｍｇ
スクロース                                        １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                                １０．０ｍｇ
香味剤及び着色剤                                  ｑ．ｖ．
精製水で                                          ５．０ｍＬに合わせる
【０１９３】
上記活性成分、スクロース及びキサンタンゴムを配合し、Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．１０メッシュにとおし、及びその後水中の微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの事前に作出された溶液と混合する。上記安息香酸ナトリウム、香味剤、及び着色剤をいくらかの水で希釈し、及び攪拌しながら添加する。十分な水をその後必要な体積を作出するよう添加する。
【０１９４】
調合例８
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      １５．０ｍｇ
デンプン                      ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ３．０ｍｇ
合計                          ４２５．０ｍｇ
【０１９５】
上記活性成分、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．２０メッシュにとおし、及び４２５．０ｍｇの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
【０１９６】
調合例９
皮下調剤は以下のように調製されうる：
成分 量
活性成分                ５．０ｍｇ
トウモロコシ油          １．０ｍＬ
【０１９７】
調合例１０
局所調剤は以下のように調製されうる：
成分 量
活性成分                １〜１０ｇ
乳化ロウ                ３０ｇ
液体パラフィン          ２０ｇ
白色軟パラフィンで      １００ｇに合わせる
【０１９８】
上記白色軟パラフィンを融解するまで熱する。上記液体パラフィン及び乳化ロウを混合し、及び溶解するまで攪拌する。上記活性成分を添加し、及び攪拌を分散されるまで続ける。上記混合物をその後固体になるまで冷却する。
【０１９９】
調合例１１
静脈内調剤は以下のように調製されうる：
成分 量
活性成分              ２５０ｍｇ
等張塩水              １０００ｍｇ
【０２００】
本発明に係る方法において使用される他の好ましい調剤は経皮デリバリー装置（「パッチ」）を使用する。上記経皮パッチは制御された量の本発明に係る化合物の連続した又は連続しない注入を提供するために使用されうる。医薬剤のデリバリーのための経皮パッチの構築及び使用は本分野において周知である。例えば、本明細書中に援用する、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。上記パッチは医薬剤の連続した、拍動性の又はオンデマンドのデリバリーのために構築されうる。
【０２０１】
しばしば、医薬組成物を脳に直接的に又は間接的に導入することが所望される又は必要であろう。直接技術は通常血液脳関門をバイパスするためのホストの脳室システムへの薬物デリバリーカテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送のために使用される１の上記埋め込み可能なデリバリー系は、本明細書中に援用する、米国特許第５，０１１，４７２号中に示される。
【０２０２】
一般的に好ましい間接技術は通常親水性薬物の脂溶性薬物への変換による薬物潜伏を提供する組成物を調合することを含む。潜伏は一般的に薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸塩、及び第一アミン基をブロックし、上記薬物をより脂溶性に及び血液脳関門を介する輸送に影響を受けやすいようにさせることをとおして達成される。あるいは、親水性薬物のデリバリーは一過的に血液脳関門を開けうる高張溶液の動脈内注入により高められうる。
【０２０３】
本発明における使用のための他の好適な調剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  １７ｔｈ  ｅｄ．  （１９８５）中に見られうる。
【０２０４】
上記に示されるように、本明細書中に示される化合物は上記に示されるさまざまな薬物デリバリー系における使用のために好適である。さらに、投与された化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ血清半減期を高めるために、上記化合物はカプセル化され、リポソームのルーメンに導入され、コロイドとして調製されうる又は上記化合物の延長された血清半減期を提供する他の慣用の技術が使用されうる。さまざまな方法は、例えば、Ｓｚｏｋａ，  ｅｔ  ａｌ．、そのそれぞれを本明細書中に援用する、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号及び第４，８３７，０２８号中に示されるように、リポソームを調製するために使用可能である。
【０２０５】
上記に示されるように、患者に投与される化合物は上記に示される医薬組成物の形態である。これらの組成物は慣用の滅菌技術により滅菌されうる又は滅菌ろ過されうる。生ずる水溶液はそのまま又は凍結乾燥されて使用のために包装されうる、及び上記凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。上記化合物調製物のｐＨは典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９及び最も好ましくは７〜８であろう。上記賦形剤、担体又は安定化剤のいくつかの使用は医薬塩の形成をもたらすであろうことが理解されるであろう。
【０２０６】
一般的に、本発明に係る化合物は同様の利用性を提供する剤について許容される投与様式のいずれかにより治療的に有効な量で投与されるであろう。上記化合物の毒性及び治療的有効性は、例えば、ＬＤ50（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物又は実験動物において標準の医薬手順により決定されうる。毒性及び治療的有効性の間の用量の割合は治療指標であり、及びそれは割合ＬＤ50／ＥＤ50として表されうる。大きな治療指標を示す化合物は好ましい。
【０２０７】
細胞培養物分析及び動物研究から得られたデータはヒトにおける使用のための投与量範囲の調合において使用されうる。上記化合物の投与量は好ましくはほとんど又は全く毒性を有しないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内にある。上記投与量は使用される投与形態及び利用される投与経路に因りこの範囲内で変化しうる。本発明に係る方法において使用される化合物について、治療的に有効な用量は細胞培養物分析からはじめに見積もられうる。用量は細胞培養物において決定されたＩＣ50（症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するよう動物モデルにおいて調合されうる。上記情報はヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用されうる。血漿における値は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより計測されうる。
【０２０８】
有用性
本明細書中に定義される化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はさまざまな細菌、原生動物、真菌、及び寄生生物に対して活性を有しうる。例のために、上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して活性でありうる。上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩は、Ｍｕｃｏｒ（ケカビ）及びＣａｎｄｉｄａ（カンジダ）属からの真菌、例えば、Ｍｕｃｏｒ  ｒａｃｅｍｏｓｕｓ又はＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓを含むさまざまな真菌に対して活性でありうる。上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はマラリア及びクリプトスポリヂウム寄生虫を含むさまざまな寄生生物に対して活性でありうる。
【０２０９】
本発明に係る化合物は、例えば、グラム陽性感染、グラム陰性感染、マイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染、及びクラミヂア感染を含むさまざまな細菌感染に対して活性を示す。
【０２１０】
本発明に係る化合物はグラム陽性細菌の如きさまざまな細菌に対して強い活性を示すので、本発明に係る化合物は有用な抗菌剤であり、及びグラム陽性細菌を含む、いくつかのヒトの及び獣医学的病原体に対して有効でありうる。本発明に係る化合物が有効であるグラム陽性生物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ等を含む。
【０２１１】
本発明に係る化合物は１以上の追加の抗菌剤と混合されうる。１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性でありうる。さらに、１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性でありうる。本発明に係る化合物及び１以上の追加の抗菌剤の組み合わせはグラム陰性感染を治療するために使用されうる。さらに、本発明に係る化合物及び１以上の追加の抗菌剤の組み合わせはグラム陽性感染を治療するために使用されうる。本発明に係る化合物及び１以上の追加の抗菌剤の組み合わせはまたマイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染又はクラミヂア感染を治療するために使用されうる。
【０２１２】
本発明に係る化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ，  Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡにより１９９３年に出版された“Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ，”３rdｅｄ．中に示されるようにアガー希釈による最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定の如き標準の試験手順により評価されうる。
【０２１３】
哺乳類患者に投与される量は投与されるもの、予防又は治療の如き投与目的、患者の状態、投与様式等に因り変化するであろう。治療適用において、組成物は上記疾患及びその合併症の症状を治療する又は少なくとも部分的に止めるのに十分な量で既に疾患を患う患者に投与される。これを達成するために十分な量は「治療的に有効な用量」として定義される。この使用のために有効な量は処置される疾患状態に、及び主治医の判断により炎症の重篤さ、患者の年齢、体重及び一般的な状態等の如き因子に因るであろう。
【０２１４】
患者に投与される組成物は上記に示される医薬組成物の形態である。これらの組成物は慣用の滅菌技術により滅菌されうる又は滅菌ろ過されうる。生ずる水溶液はそのまま又は凍結乾燥されて使用のために包装されうる、及び上記凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。上記化合物調製物のｐＨは典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９、及び最も好ましくは７〜８であろう。上記賦形剤、担体又は安定化剤のいくつかの使用は医薬塩の形成をもたらすであろうことが理解されるであろう。
【０２１５】
本発明に係る化合物の治療的用量は、例えば、処置がなされる特定の使用、上記化合物の投与様式、患者の健康及び状態、及び処方する医師の判断にしたがって、変化するであろう。例えば、静脈内投与のために、上記用量は典型的に体重キログラム当たり約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは体重キログラム当たり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内であろう。鼻内投与のための好適な投与量範囲は一般的に体重キログラム当たり約０．１ｍｇ〜１ｍｇである。有効な用量はｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿されうる。
【０２１６】
以下の合成及び生物学的実施例は本発明を例示するために提供され、及び本発明の範囲を限定するものとしていかなるようにも解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２１７】
実施例
上記の議論において及び以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されない場合、それはその一般的に受け入れられる意味を有する。
７−メチル／ＭＴＬ＝１−メチルチオ−７−デオキシ−７−メチルリンコサミン
ａｐｔ＝明らかな三重項
ａｔｍ＝気体
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝第三−ブトキシカルボニル保護基
ｂｒ  ｓ＝広い一重項
ＢＳＴＦＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｃｂｚ＝カルボニルオキシベンジルオキシ保護基
ＣＤＣｌ3＝重水素化クロロフォルム
ＣＤ3ＯＤ＝重水素化メタノール
ｃｆｕ＝コロニー形成単位
Ｄ＝二重項
【０２１８】
ＤＡＳＴ＝ヂメチルアミノ硫黄三フッ化物
ｄｄ＝二重の二重項
ｄｄｄｄ＝二重の二重項の二重の二重項
ｄｔ＝二重の三重項
ＤＣＣ＝ヂシクロヘキシルカルボヂイミド
ＤＣＥ＝ヂクロロエタン
ＤＣＭ＝ヂクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ヂイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝ヂメチルアミノピリヂン
ＤＭＦ＝ヂメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ＝ヂメチルスルフォキシド
ＤＰＰＡ＝ヂフェニルフォスフォリルアジド
【０２１９】
ＥＤ50＝集団の５０％において治療的に有効な用量
ＥＤＣ＝１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂアミドＨＣｌ
Ｅｑｕｉｖ＝当量
ＥＳＭＳ＝エレクトロスプレイマススペクトロメトリー
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ＝ヂエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【０２２０】
1Ｈ  ＮＭＲ＝水素核磁気共鳴スペクトロスコピー
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＣ50＝症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度
Ｊ＝ヘルツでのカップリング定数
Ｌ＝リットル
ＬＤ50＝集団の５０％に対して致死的な用量
ＬＤＡ＝リチウムヂイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルヂシラジド
ＬｉＮ（ｉＰｒ）2＝リチウムヂイソプロピルニトリド
【０２２１】
ｍ＝多重項
Ｍ＝モーラー
ＭＣＰＢＡ＝２−（４−クロロ−ｏ−トリルオキシ）酢酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｍｉｍ＝分間
ｍＬ＝ミリリットル
Ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）＝ポジティブモードエレクトロスプレイイオン化によるマススペクトロメトリー
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）＝ネガティブモードエレクトロスプレイイオン化によるマススペクトロメトリー
【０２２２】
ＭＴＬ＝１−メチルチオリンコサミン（メチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−β−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）
Ｎ＝正常
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＢｚ＝ベンジルオキシ保護基
ＯｔＢｕ＝第三−ブトキシ
Ｐｄ／Ｃ＝パラヂウム／炭素
ｐｇ＝ピコグラム
Ｐｈ＝フェニル
【０２２３】
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルフォン酸ピリヂニウム
Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン
ｐｓｉ＝一平方インチ当たりのポンド
ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン
ｑ＝四重項
ｑ．ｖ．＝計量可能
Ｒｆ＝リテンションファクター
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ｓａｔ．＝飽和
ｔ＝三重項
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ＝第三−ブチルヂメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
【０２２４】
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍ＝マイクロモーラー
ｖ／ｖ＝体積対体積
ｗ／ｗ＝重量対重量
【０２２５】
さらに、上記用語「Ａｌｄｒｉｃｈ」は、以下の手順において使用される化合物又は試薬がＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．，  １００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ  ５３２３３  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｆｌｕｋａ」は、上記化合物又は試薬がＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，  ９８０  Ｓｏｕｔｈ  ２ｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ  ＮＹ  １１７７９  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｌａｎｃａｓｔｅｒ」は、上記化合物又は試薬がＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  １００  Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ  ０３０８７  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｓｉｇｍａ」は上記化合物又は試薬がＳｉｇｍａ，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  １４５０８，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ  ６３１７８  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ」は、上記化合物又は試薬がＣｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ，  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｂａｃｈｅｍ」は、上記化合物又は試薬がＢａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，  ３７００  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ａｔ  Ｇｕｌｐｈ  Ｍｉｌｌｓ，  Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ  １９４０６  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ」は、上記化合物又は試薬がＭａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，  Ｔｉｎｔａｇｅｌ，  Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＰＬ３４  ＯＨＷ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「ＲＳＰ」は、上記化合物又は試薬がＲＳＰ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，  Ｉｎｃ．，  １０６  Ｓｏｕｔｈ  Ｓｔ．，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ  ０１７４８，  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す、及び上記用語「ＴＣＩ」は、上記化合物又は試薬がＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，  ９２１１  Ｎｏｒｔｈ  Ｈａｒｂｏｒｇａｔｅ  Ｓｔ．，  Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  Ｏｒｅｇｏｎ，  ９７２０３，  ＯＲ，  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｔｏｒｏｎｔｏ」は、上記化合物又は試薬がＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  ２  Ｂｒｉｓｂａｎｅ  Ｒｄ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＯＮ，  Ｃａｎａｄａ  Ｍ３Ｊ２Ｊ８から商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ａｌｆａ」は、上記化合物又は試薬がＪｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．  ３０  Ｂｏｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，  ＭＡ  ０１８３５０７４７から商業的に入手可能であることを示す；及び上記用語「Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」は上記用語又は試薬がＮｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ，  １０９３３  Ｎｏｒｔｈ  Ｔｏｒｒｅｙ  Ｐｉｎｅｓ  Ｒｏａｄ，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  １２０８７，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３９−２０８７から商業的に入手可能であることを示す。
【０２２６】
以下の実施例において、全ての温度は摂氏であり（別段の定めなき限り）、及び以下の一般手順は示されるように上記化合物を調製するために使用される。以下の一般手順は単に例示であると意味されること、及び上記方法は本発明に係る他の化合物を合成するために広げられうることが当業者により理解されるであろう。
【０２２７】
一般手順
方法Ａ
メチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−β−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド１ａ（Ｒ1＝Ｍｅ）（ＭＴＬ）をＨｏｅｋｓｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９６７，８９，２４４８−２４５２により示されるように調製した。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及び１ａ（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をピリヂン（４０ｍＬ）中に懸濁し、及びＮ2気体下で３６時間攪拌した。上記反応混合物を０℃まで冷却し、及びその後ビス−Ｎ，Ｏ−トリフルオロアセトアミド（１５．７ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより２分間にわたり添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び４２時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に取り上げた。上記有機溶液を１０％クエン酸（２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、及び塩水（２×１００ｍＬ）ですばやく洗浄し、及びＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。トルエン（１００ｍＬ）及びシクロヘキサン（２×１００ｍＬ）からの共蒸発後のシリカ  ０．２％ＴＥＡを含む１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護された生成物１ｂ（Ｐ＝Ｃｂｚ，Ｒ1＝Ｍｅ）（７．２ｇ、５４％）を無色の油として提供した。
【化２９】
2007528360.tif 000037
【０２２８】
−７２℃まで冷却したＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のヂメチルスルフォキシド（４１３μＬ、５．８２ｍｍｏｌ）にＤＣＭ中の塩化オキサリル２Ｍ（１．４９ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を１分間にわたり添加した。２５分後、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の上記保護された生成物１ｂ（１．９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を２５分間攪拌し、及びその後−５０℃（ドライアイスアセトニトリル）まで温め、及びこの温度で２時間維持した。上記反応混合物にＴＥＡ（１．２９ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。生ずる有機溶液を５％クエン酸（３００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）ですばやく洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及びトルエン（１００ｍＬ）の助けを伴って乾燥するまで蒸発させ、生成物１ｃを得た。上記生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ）をｎ−ペンタンとの共蒸発及び高い真空下での残留溶媒の除去後に無色の結晶固体（１．６０ｇ、９４％）として得た。
【化３０】
2007528360.tif 000038
【０２２９】
方法Ｂ
Ｂｏｃ保護された生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）は上記に概略されるように一般的に調製されうる。１ａ（Ｒ1＝Ｍｅ）（ＭＴＬ）（５０℃高い真空で乾燥させた）（２１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）及びＴＦＡ（２６ｍＬ）中に懸濁し、及び氷上で０℃まで冷却させた。この混合物にヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（５７．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後室温で一晩攪拌した。上記反応混合物にトルエン（１００ｍＬ）を添加した。上記溶媒を、濃い懸濁物を残して総体積１００ｍＬになるまで除去し、それにシクロヘキサン（３００ｍＬ）を添加した。生ずる固体沈殿物を粉砕し、その後ろ過し、及びシクロヘキサン、エーテル、及びペンタンで洗浄し、及び一定の重さまで乾燥させた。上記粗いＢｏｃ保護生成物をさらなる精製なしに使用した（８７％）。
【化３１】
2007528360.tif 000039
【０２３０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−１−メチルチオリンコサミン（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、ＢＳＴＦＡ（０．５２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及びその後室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記粗い生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の２％ＴＥＡで事前処理した）にすばやくとおし、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離した  １ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（３５０ｍｇ、９５％）。−６０℃のヂクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）にヂメチルスルフォキシド（０．２２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、及びその後１５分間攪拌した。その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１ｂ（３７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記反応混合物を４５分間攪拌し、その間上記反応温度を−４０℃まで上げた。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び攪拌を−４０℃でさらなる１５分間続けた。それをその後ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、及び１０％クエン酸（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去に際して得られた残留物をその後ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した  無色の油（２８９ｍｇ、７８％）として１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）。
【化３２】
2007528360.tif 000040
【０２３１】
方法Ｃ
Ｎ2気体下の臭化トリフェニルフォスフォニウム（３．２９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びカリウム第三−ブトキシド（７１５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながらトルエン（３１ｍＬ）中に懸濁した。４時間後、トルエン（２０ｍＬ）中の保護された生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ）（１．４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を２時間攪拌し、及びその後ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。生ずる有機溶液をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）ですばやく洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。シリカ  ０．２％ＴＥＡを含む６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーはアルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨ2）を無色の油として与え、それはトルエン及びシクロヘキサンからの共蒸発後に結晶化された（０．６５ｇ、４６％）。
【化３３】
2007528360.tif 000041
【０２３２】
エタノール（５０ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨ2）（４９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をｐａｒ瓶中の炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（７００ｍｇ）に添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び２４時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノールですすいだ。上記有機溶液を乾燥した洗浄されたＤｏｗｅｘ  ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍ（０．８ｇ）を含む樹脂じょうごに移し、及び１０分間振った。上記樹脂をメタノールで３回及び水で２回洗浄した後、飽和生成物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）をＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（３５ｍＬ、×１０分間×５）での洗浄により上記樹脂から溶離した。上記混合したろ過物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＨから２回共蒸発させ、及び１：１  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥させ、上記生成物を無色の粉末（１９８．４ｍｇ、９６％）として得た。
【化３４】
2007528360.tif 000042
【０２３３】
方法Ｄ
Ｂｏｃ保護基が使用される代替において、臭化メチルトリフェニルフォスフォニウム（１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中に取り、及び室温で４時間攪拌した。その後ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（４．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で２時間攪拌した。その後それをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上記粗いアルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨ2）をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製した（４．１ｇ、８７．６％）。
【化３５】
2007528360.tif 000043
【０２３４】
メタノール（３０ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨ2）にＤｏｗｅｘ  Ｈ+樹脂（１ｇ）を添加し、及び室温で１時間攪拌した。上記樹脂をろ過し、及び溶媒の除去に際して得られた生成物（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に取った。Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を添加し、及び５５ｐｓｉで一晩水素化した。ろ過及び溶媒の除去に際して得られた粗い生成物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、Ｂｏｃ保護７−メチルＭＴＬを白色固体（２．０６ｇ、８６％）として得た。ＴＬＣ  Ｒf＝０．５（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）。
【化３６】
2007528360.tif 000044
【０２３５】
ヂクロロエタン（６ｍＬ）中のＢｏｃ保護７−メチルＭＴＬ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）にヂメチルスルフィド（０．１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（２ｍＬ）、水（０．１６ｍＬ）を添加し、及び室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、粗い生成物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を得た。ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製後、方法Ｃから得られた物質と全ての点において同一の、生成物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を得た。
【０２３６】
方法Ｅ
Ｎ2気体下のナトリウムヒドリド（８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に激しく攪拌しながら懸濁した。上記懸濁物を−３０℃まで冷却し、及びヂエチル（シアノメチル）フォスフォネート（８０５μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を４時間攪拌し、及びその後ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。生ずる有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）ですばやく洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。シリカ  ０．２％ＴＥＡを含む６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護されたアルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨＣＮ）を無色の油（０．３８ｇ、３７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６２５．５．２［Ｍ＋Ｈ］+，ＥＳ（ＮＥＧ）：６５９．５［Ｍ＋Ｃｌ］。
【０２３７】
エタノール（１５ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨＣＮ）（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ瓶中の炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（３００ｍｇ）に添加し、及び濃縮ＨＣｌ（２９μＬ）を添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び２４時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノールですすいだ。上記有機溶液を乾燥した洗浄されたＤｏｗｅｘ  ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍ（１ｇ）を含む樹脂じょうごに移し、及び１０分間振った。上記樹脂をメタノールで２回及び水で洗浄した後、飽和生成物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＮ）をＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（２０ｍＬ×２０分間×３）及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ×２０分間）で洗浄することにより上記樹脂から溶離した。上記混合した有機ろ過物を乾燥するまで蒸発させ、１：１  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥させ、生成物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＮ）を無色の固体（７０ｍｇ、９１％）として得た。ＥＳ（ＮＥＧ）：２７５．３［Ｍ−Ｈ］-。
【０２３８】
方法Ｆ
ＴＨＦ（７．３ｍＬ）中の保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ）（０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に０℃のＴＨＦ（７．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ）を添加した。３０分間にわたり上記反応混合物を４℃まで温め、及び４時間後上記反応混合物を１：３  飽和水性ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で停止させた。上記停止させた混合物を水で１００ｍＬまで希釈し、及びＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機相を乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物を１：２：４  Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、及び２０時間攪拌し、及びその後トルエン（２×１００ｍＬ）の助けを伴って蒸発させた。クロマトグラフィー  １０：１〜１０：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨは生成物３ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（１５３ｍｇ、３１％）を与えた。
【０２３９】
（ＥＳＮＥＧ）：３９９．５［Ｍ−Ｈ］-。
エタノール（１０ｍＬ）中の３ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ瓶中の炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（４００ｍｇ）に添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び６時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノールですすいだ。上記混合したろ過物を乾燥するまで蒸発させ、及び１：１  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥させ、生成物３ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を無色の粉末（４２ｍｇ、８０％）として得た。
【化３７】
2007528360.tif 000045
【０２４０】
方法Ｇ
メタノール（３ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．１０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、粗いＢｏｃ保護生成物４ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ7＝Ｈ）を得た。上記粗い生成物４ａ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にヂクロロエタン（１０ｍＬ）及びヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸を添加し、及び１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記生成物４ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ7＝Ｈ）を次の段階のためにそのまま取った。
【化３８】
2007528360.tif 000046
【０２４１】
方法Ｈ
メタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、塩酸Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン（例えば、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、及び８０℃で３時間熱し、及びその後室温で一晩攪拌した。上記溶媒を高い真空下で除去し、粗いＢｏｃ保護生成物４ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ7＝Ｍｅ）を得た。上記粗い生成物４ａをヂクロロエタン（１０ｍＬ）、ヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸中に取り、及び室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物を高い真空下で１時間保ち、及び上記生成物４ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ7＝Ｍｅ）を次の段階のためにそのまま取った。
【化３９】
2007528360.tif 000047
【０２４２】
方法Ｉ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物をヂクロロメタン中の５％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した。上記カラムから得られた生成物（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をその後ヂクロロメタン（３ｍＬ）及びピリヂン（３ｍＬ）の混合物中に取り、それに無水酢酸（０．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及びヂメチルアミノピリヂン（８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記粗い生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製し、５ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（５８ｍｇ、３８％）を得た。
【化４０】
2007528360.tif 000048
【０２４３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の生成物５ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（１５８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）に、ヂメチルアミノ硫黄三フッ化物（７３２μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、及び一晩攪拌した。さらなるＤＣＭを添加し、及び上記有機部分を重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶媒の除去に際して得られた残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し（１００ｍｇ、６０％）、保護された生成物（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）を得た。上記Ｂｏｃ保護生成物をヂクロロエタン及びヂメチルスルフィド中の３０％トリフルオロ酢酸中に取り上げ、及び室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、生成物５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ）を得た。
【化４１】
2007528360.tif 000049
【０２４４】
方法Ｊ
Ｚｈａｎｇ，  Ｒ．，：ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．  １９９８，  １２０，３８９４−３９０２による文献手順にしたがう、７ａの４−ブロモ−２−メチル−２−ブテニルでのエノール化（ＬｉＨＭＤＳ）及びアルキル化はラクタム７ｂ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）（６１％）のヂアステレオマーの混合物を与えた。化合物７ａはＢａｃｈｅｍの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、７ａは本分野において周知の方法により調製されうる、例のために、Ｂａｌｄｗｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８９，  ４５，  ７４４９−７４６８を参照のこと。
【０２４５】
上記ラクタム７ｂを上記ラクタムのヘミアミナールへのスーパーヒドリド還元及び続く上記ヘミアミナールのＥｔ3ＳｉＨ／ＢＦ3・ＯＥｔ2での還元を含む２段階シークエンスによりピローリヂン７ｃ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）（７０％）に還元した。無水メタノール（２５ｍＬ）中の上記ピローリヂン７ｃ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）（７７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラヂウム（２３０ｍｇ）を５０ｐｓｉでのＰａｒｒ水素化分解に５時間かけた。上記反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールで何回か洗浄した。上記混合した洗浄物及びろ過物を乾燥するまで蒸発させ、さらなる精製なしに、無色の油７ｄ（Ｒ9＝２−メチルブチル）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．３［溶媒系：ＤＣＭ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（６：５：１）］．ＭＳ（ＮＥＧＡＴＩＶＥ）：２８４．５［Ｍ−Ｈ］-．
【０２４６】
方法Ｋ
窒素下の−７８℃の無水ＴＨＦ中の７ａ（９．４７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１当量）のシス−１−ブロモ−２−ペンテン（４．２１ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）でのエノール化（ＬｉＨＭＤＳ、３３ｍｍｏｌ、３３ｍＬ、１．１当量）及びアルキル化はシリカゲル精製後にラクタム７ｂ（Ｒ9’＝２−ペンテニル）（４３．２％）のヂアステレオマーの混合物を与えた。上記ラクタム７ｂ（３．９６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で無水ＴＨＦ中での上記ラクタムのヘミアミナールへのスーパーヒドリド還元及び続く−７８℃で無水ＤＣＭ中での上記ヘミアミナールのＥｔ3ＳｉＨ／ＢＦ3ＯＥｔ2での還元を含む２段階シークエンスによりピローリヂン７ｃ（Ｒ9’＝２−ペンテニル）に還元し、シリカゲル精製後に７ｃ（Ｒ9’＝２−ペンテニル）（７１％）を得た。無水メタノール（３０ｍＬ）中のピローリヂン７ｃ（２．７１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラヂウム（５６０ｍｇ）を５０ｐｓｉでのＰａｒｒ水素化分解に５時間かけた。上記反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールで何回か洗浄した。上記混合した洗浄物及びろ過物を乾燥するまで蒸発させ、さらなる精製なしに、無色の油７ｄ（Ｒ9＝ペンチル）（１．６８ｇ、８０％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．３［溶媒系：ＤＣＭ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（６：５：１）］．ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２８４．５［Ｍ−Ｈ］-．
【０２４７】
方法Ｌ
無水ヂクロロメタン中の７ｄ（Ｒ9＝メチルブチル）のオゾン分解、続いて−７８℃でのＤＭＳでの処理はアルデヒド８ａ（７７％）を与えた。塩化４−フルオロベンジルフォスフォニウム（０．８７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を窒素下で激しく攪拌しながらトルエン中に懸濁した。４時間後、トルエン（４．６ｍＬ）中のアルデヒド８ａ（２０４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。上記有機層を水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ８ｂ（Ｒ9’＝３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エニル）（１７１ｍｇ）を得た。
【０２４８】
Ｐａｒｒ瓶中のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の８ｂ（Ｒ9’＝３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エニル）（１７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（２００ｍｇ）を添加した。上記瓶をパージし、及び４０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び４時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及びＭｅＯＨですすいだ。上記ろ過物を濃縮させ、黄色油８ｃ（Ｒ9＝３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３７４．５［Ｍ＋Ｎａ］+，ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３５０．３［Ｍ−Ｈ］-．
【０２４９】
方法Ｍ
塩化４−クロロベンジルフォスフォニウム（０．９５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３．９当量）及びカリウムｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．７当量）を窒素下で激しく攪拌しながらトルエン（７．５ｍＬ）中に懸濁した。４時間後、トルエン（４．９ｍＬ）中のアルデヒド８ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。上記有機層を水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ８ｂ（Ｒ9’＝３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エニル）（２１６ｍｇ、８２％）を得た。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７８．５［Ｍ＋Ｎａ］+，ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４５４．４［Ｍ−Ｈ］-．
シクロヘキサン（５０ｍＬ）中の８ｂ（Ｒ9’＝３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エニル）（１４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（８０ｍｇ）を添加した。上記反応混合物を室温で１ａｔｍ  Ｈ2下で一晩攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及びＭｅＯＨですすいだ。上記ろ過物を濃縮させ、アルカン生成物８ｃ（Ｒ9＝３−（４−クロロフェニル）プロピル）を透明な油（１３１ｍｇ、８９％）として得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のアルカン（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。上記ＴＨＦを真空下で除去した。上記残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、及びエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。上記水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に取り上げ、及び１０％クエン酸（３０ｍＬ）で分割した。上記有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、透明なシロップ８ｃ（Ｒ9＝３−（４−クロロフェニル）プロピル）（１０５ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３９０．４［Ｍ＋Ｎａ］+，２６８．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
【０２５１】
方法Ｎ
０℃のヂメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）中のアルデヒド８ａ（４０６．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にヂブロモヂフルオロメタン（０．２１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記攪拌した混合物に窒素下で２０分間にわたりヂメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のトリフェニルフォスフィン（０．６１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び３０分間攪拌し、及びその後ヂメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）の助けを伴って活性化亜鉛（０．２５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、３．３当量）に添加した。生ずる反応混合物を１１０℃で１時間攪拌し、及び室温まで冷却し、及びヂメチルアセトアミド（７ｍＬ）の助けを伴ってろ過した。上記ろ過物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、及びエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。上記エーテル層を塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明な油８ｂ（Ｒ9’＝３，３−ヂフルオロプロプ−２−エニル）（１８２ｍｇ、４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８２．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
【０２５２】
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の８ａ（Ｒ9’＝３，３−ヂフルオロプロプ−２−エニル）（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（１２０ｍｇ）を添加した。上記反応混合物を室温で水素下（１ａｔｍ）で一晩攪拌し、及びＭｅＯＨの助けを伴ってセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、透明なシロップ８ｃ（Ｒ9＝３，３−ヂフルオロプロピル）（９７ｍｇ、１００％）を得た。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：１９４．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+，ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２９２．４［Ｍ−Ｈ］-．
【０２５４】
方法Ｏ
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のアルデヒド８ｂ（２５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にテトラアリルスズ（１７８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いて三フッ化エーテル酸ホウ素（９４．３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を一滴ずつ１５分間にわたり添加した。上記反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。その後水（１．２５ｍＬ）中のフッ化カリウム（１２５ｍｇ）の溶液を添加した。生ずる混合物を室温まで温め、及び室温で２０分間攪拌した。これにメタノール（１０ｍＬ）の添加が続き、及び生ずる混合物を室温でさらなる２０分間攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させた。上記残留物をヂクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮させ、及びクロマトグラフィーにより精製し、透明な油９ａ（Ｒ9＝２−ヒドロキシペント−４−エニル）（２６１ｍｇ、９０％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１２．５［Ｍ＋Ｎａ］+，２９０．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
【０２５５】
−７２℃のヂクロロメタン（０．５ｍＬ）中のヂメチルスルフォキシド（０．１７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液にヂクロロメタン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．６１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を１分間にわたり添加した。上記混合物を−７２℃で２５分間攪拌し、続いてヂクロロメタン（１．４ｍＬ）中のアルコール９ａ（３１４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を一滴ずつ２分間にわたり添加した。上記反応混合物を−７２℃で２５分間攪拌し、その後−５０℃まで温め、及びさらなる２時間攪拌した。トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、及び−５０℃で２５分間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（１００ｍＬ）、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、及び無水トルエンと共蒸発させ、透明なシロップ９ｂ（Ｒ9＝２−プロペニルカルボキシメチル）（２８７ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８８．５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３８６．２［Ｍ−Ｈ］-．
−７８℃のヂクロロメタン（２ｍＬ）中のケトン９ｂ（２２５．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にヂエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．４６ｍＬ、３．４９ｍＬ、６当量）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び室温で３時間攪拌し、続いて−７８℃でさらなる（ヂエチルアミノ）硫黄三フッ化物（０．４６ｍＬ、３．４９ｍＬ、６当量）を添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。その後上記混合物をヂクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、黄色油９ｃ（Ｘ，Ｘ＝フルオロ、フルオロ）（７５ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３１０．５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
【０２５６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の９ｃ（Ｒ9＝２，２−ヂフルオロペント−４−エニル）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（１００ｍｇ）を添加した。上記反応混合物を室温で水素（１ａｔｍ）下で一晩攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の助けを伴ってセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物に炭素上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（１３０ｍｇ）を添加した。上記反応混合物を室温で水素（１ａｔｍ）下で一晩攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の助けを伴ってセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、ハロアルキルＮ−Ｂｏｃ−アミノ酸９ｄ（Ｘ，Ｘ＝フルオロ、フルオロ）（６７．７ｍｇ、１００％）を透明なシロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３４４．４［Ｍ＋Ｎａ］+，２２２．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３２０．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０２５７】
方法Ｐ
４−プロピルピリヂン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、３０％過酸化水素（２．４ｇ）を添加し、及び一晩還流した。上記溶媒を除去し、及び生ずる残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取った。トリメチルシリルシアニド（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、続いて塩化ヂメチルカルバミル（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、及び上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸カリウム（１０％、１００ｍＬ）を添加した。上記有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びその後濃縮させ、４−プロピル−２−シアノピリヂン（２．５ｇ、９３％）を得た。それをその後塩酸（６Ｎ、６０ｍＬ）中で一晩還流した。４−プロピル−２−カルボン酸ピリヂン１０ｂ（Ｒ9＝プロピル）をアセトニトリルからの結晶化後に得た（２ｇ、７１％）。
【０２５８】
【化４２】
2007528360.tif 000050
【０２５９】
【化４３】
2007528360.tif 000051
【０２６０】
塩化チオニル（８１ｍＬ）中のピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１当量）及び臭化ナトリウム（３３．４３ｇ、３２５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を５時間還流した。上記溶媒を真空下で除去した。無水メタノール（１６０ｍＬ）を添加し、及び上記混合物を室温で３０分間攪拌した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記残留物を５％重炭酸ナトリウム中に取り上げ、及び酢酸エチル（３×）で抽出した。上記有機層を混合し、及びＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロピコリン酸メチルエステルを白色固体（１９．９ｇ、７２％）として得た：
【化４４】
2007528360.tif 000052
【０２６１】
４−クロロピコリン酸メチルエステル（２．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、５７％ヨー化水素酸（１３．３ｍＬ）及び５０％水性次亜リン酸（０．６６ｍＬ）の混合物を８５℃で２時間攪拌し、及びその後１０７℃で一晩攪拌した。上記混合物を９５℃まで冷却した。この温度で３０分間にわたり１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を添加し、続いて水（１５．２ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温まで冷却し、及び室温で１時間攪拌した。上記沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、及び高い真空下で一晩乾燥させ、４−ヨードピペコリン酸１３ａ（３．５ｇ、６６％）を得た：
【化４５】
2007528360.tif 000053
【０２６２】
０℃の乾燥ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の７−Ｍｅ  ＭＴＬ  ＨＣｌ塩２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ、５．２当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（０．２８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に酸１３ａ（３４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＨＡＴＵ（４２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、黄色残留物を得、それをメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、それに乾燥Ｄｏｗｅｘ樹脂（２５０ｍｇ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記樹脂をろ過により除去し、及び上記粗い生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。上記メタノール酸溶離液を蒸発させ、及び生ずる残留物をクロマトグラフィーにより精製し、白色固体１３ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ）（２５０ｍｇ、７５％）を得た：
【化４６】
2007528360.tif 000054
【０２６３】
乾燥したフラスコに１３ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ）（１３３．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（４６．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（３３．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（１．６ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いて３−プロプ−２−イニル−シクロペンタン（１２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ9’＝３−シクロペンチル−プロプ−１−イニル，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ）を黄色固体（１０６ｍｇ、８３％）として得た：
【化４７】
2007528360.tif 000055
【０２６４】
【化４８】
2007528360.tif 000056
【０２６５】
メタノール（５００ｍＬ）中の方法Ｑ中で調製される１３ａ（５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に数滴の濃硫酸を添加した。上記反応混合物を一晩還流した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−ヨードピペコリン酸メチルエステル１４ａを黄色固体（３．０ｇ、８６％）として得た：
【化４９】
2007528360.tif 000057
【０２６６】
乾燥したフラスコに１４ａ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（７９．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（Ｉ）（５７．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（３４．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びトリエチルアミン（１４ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いて３−ブチン−１−オール（０．５３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物を室温で３時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１４ｂ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）を黄色油（０．７８ｇ、１００％）として得た：
【化５０】
2007528360.tif 000058
【０２６７】
メタノール（４０ｍＬ）中の上記１４ｂ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）（０．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（０．４ｇ）を添加した。上記反応混合物を含むフラスコをパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び室温で一晩攪拌した。上記パラヂウムをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、１４ｃ（Ｒ9＝３−ヒドロキシブチル）を油（０．７７ｇ、９７％）として得た：
【化５１】
2007528360.tif 000059
【０２６８】
【化５２】
2007528360.tif 000060
【０２６９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝ヒドロキシ）（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、続いてｎ−ブロモブタン（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩温めた。上記溶媒を除去し、粗いエステル生成物を得た。上記粗いエステル（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒の除去に際して得られた残留物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−ブトキシピリヂン−２−カルボン酸１５ａ（Ｒ9’＝ブチル）（１００ｍｇ、４３％）を得た。
【化５３】
2007528360.tif 000061
【０２７０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブトキシピリヂン−２−カルボン酸１５ａ（Ｒ9’＝ブチル）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に７−メチルα−チオリンコサミニド２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（２１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び粗い物質の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、化合物１５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ9’＝ブチル）（２０１ｍｇ、９１％）を得た：
【化５４】
2007528360.tif 000062
【０２７１】
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のピリヂン１５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ9’＝ブチル）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ2（２００ｍｇ）を添加し、及び生ずる反応混合物を５５ｐｓｉ水素下で一晩振った。残留の触媒をセライトをとおしたろ過により除去し、及び上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。精製をＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、リンコサミドアナログ１（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝ブトキシ）（１２ｍｇ、６％）を得た。
【化５５】
2007528360.tif 000063
【０２７２】
方法Ｔ
スキーム１６中に見られる一般方法にしたがって、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の；Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９０，  ４６，４７３３により示されるようにベンジル（Ｓ）−（−）−４−オキソ−２−アゼチヂン−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製される；β−ラクタム１６ａ（２．９２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）１当量の溶液にＬＤＡ（２．０Ｍ、１４．０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液をシリンジポンプを介して２０分間にわたり添加した。上記反応を０℃で３０分間攪拌し、臭化クロチル（８５％、２．８９ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を一滴ずつｃａ．１．５分間にわたり添加し、及び上記混合物を０℃で２時間攪拌し、及びその後１．０Ｍ水性ＫＨＳＯ4（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び１．０Ｍ水性ＫＨＳＯ4（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、１６ｂ（Ｒ9’＝２−ブテニル）３．６５ｇ（１００％）の緑がかった黄色固体を得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２８２．２［Ｍ−Ｈ］-．
（トリメチルシリル）ヂアゾメタン（Ｅｔ2Ｏ中の２．０Ｍ、２５．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、３．９当量）を０℃のメタノール（７０ｍＬ）中の酸１６ｂ（Ｒ9’＝２−ブテニル）（３．６５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にゆっくりと添加した。溶媒を真空下で除去し、３．５３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ、９２％）の所望のエステル生成物を黄色油として得た。この物質をさらなる精製なしに続く反応において使用した。
【０２７４】
２３℃のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のアルケン１６ｃ（Ｒ9’＝２−ブテニル）（３．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％，４８２ｍｇ）を添加した。上記反応容器を水素（バルーン）で満たし、及び上記混合物を激しく攪拌した。２．５時間後、上記反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドをとおしてろ過した。ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、及び上記ろ過物を濃縮させ、３．５１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、９９％）の１６ｃ（Ｒ9＝ブチル）を黄色油として得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３００．４［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２７５】
２３℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−ＴＢＳβ−ラクタム１６ｃ（Ｒ9＝ブチル）（３．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＥｔ3Ｎ・３ＨＦ（０．９５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。２３℃で６０分間攪拌した後、上記反応混合物を９０％飽和塩水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１．４８ｇ（８．０ｍｍｏｌ、６８％）の１６ｄ（Ｒ9＝ブチル）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５７８．３［３Ｍ＋Ｈ］+．
【０２７６】
２３℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のβ−ラクタム１６ｄ（Ｒ9＝ブチル）（２．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＬｉＡＩＨ4の溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ、２．０６当量）をシリンジを介して２分間の過程にわたり添加した。０℃で１０分間の攪拌後、上記反応を２３℃まで温め、１５分間攪拌し、及びその後３時間還流した。上記混合物をその後０℃まで冷却し、及びＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）、続いて１５％水性ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）、及びその後Ｈ2Ｏ（２．５ｍＬ）の慎重な添加を介して停止させた。生ずる懸濁物を２３℃で１．５時間攪拌し、Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、及びＣｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、１．４２ｇの所望の生成物１６ｅ（Ｒ9＝ブチル）（９．９３ｍｍｏｌ、８９％）を透明な油として得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８７．４［２Ｍ＋Ｈ］+．
【０２７７】
２３℃のヂクロロメタン（５０ｍＬ）中のアミノアルコール１６ｅ（Ｒ9＝ブチル）（１．４１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＢｏｃ2Ｏ（２．５９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２３℃で２時間攪拌後、上記反応混合物を濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１．５３ｇ（６．３１ｍｍｏｌ、６４％）の１６ｆ（Ｒ9＝ブチル）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２６６．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２７８】
２３℃のＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＩＯ4（８．８１ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液にＲｕＣｌ3・ｘＨ2Ｏ（３５０ｍｇ、触媒量）、続いてアセトン（６０ｍＬ）中のアルコール１６ｆ（Ｒ9＝ブチル）（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。上記二相混合物を２３℃で３０分間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を注いだ。上記水性残留物を２のさらなる部分のＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を２−プロパノール（７５ｍＬ）で処理し、及び２３℃で攪拌した。２時間攪拌後、上記混合物をＣｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、０．７８ｇの所望の生成物１６ｇ（Ｒ9＝ブチル）（３．０４ｍｍｏｌ、７４％）を濃い色の油として得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８０．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２７９】
方法Ｕ
一般スキーム１７中に示される方法にしたがって、２３℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアルコール１６ｆ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）（３．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にイミダゾール（２．２１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いてＴＢＳＣｌ（２．９３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応を３５分間攪拌し、及びその後ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）で停止させた。５分間攪拌後、生ずる混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及びＨ2Ｏ（４００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、１７ａ（Ｒ9’’＝２−メチル−２−ブテニル）４．１３ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、８６％）の所望の生成物を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３９２．４［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２８０】
−７８℃のヂクロロメタン（８０ｍＬ）中の、一般方法Ｔ中に示されるように調製される中間体１７ａ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）（２．０３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を気体分散管を介して導入されるオゾン（１．２Ｌ／分）で青色が観察されるまで（２０分間）処理した。酸素流（１．２Ｌ／分）をその後過剰のオゾンを出すために上記反応混合物にとおした。１５分後、酸素流を止め、及びＰＰｈ3（２．１６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を−７８℃で３０分間、その後０℃で１５分間攪拌し、及びその後２３℃まで温めた。２３℃で１０分間攪拌した後、シリカゲルを添加し、及び生ずる混合物を真空下で乾燥するまで濃縮させ、自由に流動する粉末を得、それを直接シリカゲルカラム上にロードした。ヘキサン中の３０〜３３％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーは１．５２ｇ（４．４２ｍｍｏｌ、８０％）の１７ｂを透明な油として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３９８．０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］+．
【０２８１】
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＷｉｔｔｉｇ塩（シクロプロピルメチルトリフェニルフォスフィン）（１．２１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁物にＮａＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を一滴ずつシリンジを介して１分間の過程にわたり添加した。生ずる溶液を０℃で２０分間攪拌し、その後カニューレを介して移されるＴＨＦ（３．０ｍＬ；２×１．０ｍＬフラッシュ）中のアルデヒド１７ｂ（７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で処理した。０℃で１５分間後、上記反応を２３℃まで温め、さらなる１０分間攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）で停止させた。生ずる混合物をＥｔ2Ｏ（１２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーは５８８ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ、７６％）の１７ｃ（Ｒ9’＝２−（３−シクロプロピル）−プロペン−１−イル）を透明な油として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４０４．３［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２８２】
２３℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＢＳエーテル１７ｃ（Ｒ9’＝２−（３−シクロプロピル）−プロペン−１−イル）（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。生ずる溶液を２３℃で４０分間攪拌し、その後Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、１３３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、１００％）の１７ｃ（Ｒ9’＝２−（３−シクロプロピル）−プロペン−１−イル）を透明な油として得た。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２９０．２［Ｍ＋Ｎａ］+．
２３℃のヂオキサン（５．０ｍＬ）中のアルケン１７ｃ（Ｒ9’＝２−（３−シクロプロピル）−プロペン−１−イル）（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にヂカリウムアゾヂカルボキシレート（９７３ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、続いてヂオキサン（５．０ｍＬ）中のＡｃＯＨの溶液（５７３μＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２０当量）をシリンジポンプを介して１６時間の過程にわたりゆっくりと添加した。上記添加の完了後、上記反応をさらなる６時間攪拌し、その後Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）の助けを伴ってガラスフリットをとおしてろ過し、沈殿物を除去した。生ずる溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記手順を得られた粗い物質について３回繰り返し、アルケンの完全な変換を得、１８３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、９６％）の飽和生成物１７ｄ（Ｒ9＝３−シクロプロピル−プロピル）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４０６．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２８４】
方法Ｖ
スキーム１８中の一般方法にしたがって、２３℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の塩酸化合物１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−Ｐｒ、及びｍ＝２）（４．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（７０ｍＬ）、続いてＫＨＣＯ3（１．２９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いて（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。５時間攪拌後、上記反応混合物を塩水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、及び乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空下で除去し、及び上記粗い生成物を１．２Ｌの合計溶離液にわたり直線勾配（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いてＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムクロマトグラフィーシステム（４０＋Ｍカートリッヂ、４０ｍｍ  ＩＤ×１５０ｍｍ）を用いて５０ｍＬ／分で精製し、４．４９ｇの純粋なカルバミン酸塩１８ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−Ｐｒ、及びｍ＝２）（８．９１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０２８５】
２３℃のベンゼン（３００ｍＬ）中のカルバミン酸塩１８ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−Ｐｒ、及びｍ＝２）（７．９９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール（４．６０ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＰＰＴＳ（１９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。上記反応混合物を還流まで熱した。４時間後、第二の部分のｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、０．７４当量）を添加した。さらなる１７時間後、第三の部分のｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、０．７４当量）を添加した。最後の添加後、上記反応をさらなる３時間還流し、その後２３℃まで冷却し、及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を５０％飽和水性ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い生成物をヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、アセタール１８ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−Ｐｒ、及びｍ＝２）７．００ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、７１％）の所望の生成物を白色泡沫（１：１の割合のヂアステレオマー）として得た。少量の生成物を１．２Ｌの合計溶離液にわたり直線勾配（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムクロマトグラフィーシステム（４０＋Ｓカートリッヂ、４０ｍｍ  ＩＤ×７５ｍｍ）上で５０ｍＬ／分で精製し、特徴付けのために２のヂアステレオマーを分離した。
【０２８６】
高いＲfを有するヂアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６２３．０［Ｍ＋Ｈ］+．
低いＲfを有するヂアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６２３．０［Ｍ＋Ｈ］+．
０℃のリン酸トリメチル（６０ｍＬ）中のアルコール１８ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−Ｐｒ、及びｍ＝２）（３．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にピリヂン（３．９０ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、続いてＰＯＣｌ3（０．８８ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ、２当量）を６０秒間の過程にわたり添加した。上記添加後、上記反応を０℃で２時間維持し、その後重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（１．０Ｍ、ｐＨ８．５、４０ｍＬ）を上記反応を停止させるために慎重に添加した。Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）をその後添加し、及び生ずる混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後２３℃まで温めた。上記停止された反応混合物を２３℃で２時間攪拌した後、揮発性物質を水浴（４０〜４５℃）中でのおだやかな加熱の助けを伴ってｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。生ずる粗い生成物をＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、その後トルエン（１５０ｍＬ、浴槽温度＝４０〜４５℃）での共蒸発により共沸として乾燥させ、９．４ｇの白色固体を得た。上記粗い生成物１８ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル，Ｒ11＝ＰＯ（ＯＨ）2、及びｍ＝２）は実質的にトリエチルアンモニウム塩で汚染されていたが、精製なしに次に進めた。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：７０１．２［Ｍ−Ｈ］-．
０℃の１，２−ヂクロロエタン（６００ｍＬ）中の上記に示されるように調製される保護されたリン酸塩１８ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル，Ｒ11＝ＰＯ（ＯＨ）2、及びｍ＝２）（９．４ｇ、前の段階からの粗生成物、約４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ2Ｏ（２５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２００ｍＬ）を添加した。上記添加に続いて、上記反応を０℃で５分間維持し、その後２３℃まで温めた。２３℃で２５分間攪拌した後、揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、１６．２ｇの油を得た。上記粗い生成物を１：１  Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、及び生ずる溶液を調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18，６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、４０ｍｍ  ＩＤ×２００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中の５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、７５ｍＬ／分の流速）により精製し、１．４９７ｇの所望のリン酸塩５（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル，Ｒ11＝ＰＯ（ＯＨ）2）（３．１０ｍｍｏｌ、遊離アルコールからの６４％）を白色固体として得た。
【０２８８】
方法Ｗ
スキーム１９中に概略される一般方法にしたがって、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び２，２−ヂメトキシプロパン（１５ｍＬ）中に懸濁されたアミノ酸１９ａ（Ｒ12＝Ｈ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）に、濃縮ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加し、及び上記混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、及び上記残留物をＥｔ2Ｏで粉砕し、及び乾燥トルエンから共蒸発させ、粗いメチルエステルをオフホワイトの固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０２８９】
０℃のヂクロロエタン（３２ｍＬ）中の粗いＬ−アリルグリシンメチルエステルの懸濁物に、２，４，６−コリヂン（２．３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び固体塩化２−ニトロベンゼンスルフォニルを添加した。上記反応を室温で３時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及び上記残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ4Ｃｌの間で分配した。上記有機層を１．０Ｍ水性ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させ、残留物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物１９ｂ（Ｒ12＝Ｈ）０．７０ｇ（２６％）を黄色油として得た。
【化５６】
2007528360.tif 000064
【０２９０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のスルフォンアミド１９ｂ（Ｒ12＝Ｈ）（６８５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（７０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−メチレンヘキス−１−イル−トルエンスルフォネート（７０２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ；Ｋｅｌｖｉｎ  Ｈ．  Ｙｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００１，  ６６，８２４８により示されるように調製される）の溶液を添加し、上記反応混合物を６０℃まで一晩熱する。上記反応溶媒を蒸発により除去し、生ずる残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、及び１０％水性クエン酸及び塩水で洗浄し、上記有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させ、残留物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（１７％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物１９ｃ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（０．３８ｇ、４２％）を油として得た。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３３［Ｍ＋Ｎａ］+．
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１９ｃ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリヂニリデン］ヂクロロ−（トリシクロヘキシルフォスフィン）ルテニウム（２３．３ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物をＮ2下で２．５時間還流し、室温まで冷却し、及び濃縮させた。上記生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の化合物１９ｄ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（０．２９ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３８３［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２９２】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のチオフェノール（１８３μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）及び７−メチル−１，５，７−トリアザバイシクロ−［４．４．０］デク−５−エン（２１４μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のアルケン１９ｄ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（２２８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して添加した。黄色への色変化が上記溶液の混合に際して観察され、生ずる反応混合物をＮ2下で１時間攪拌し、その後残留物になるまで濃縮させた。上記残留物をエーテル中に取り上げ、１Ｎ水性ＨＣｌ（１５．０ｍＬ）で５分間攪拌した。上記水相をエーテルで洗浄し、その後固体炭酸カリウムで塩基性にした。生ずる塩基性水相をエーテルで３回抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、０℃まで冷却し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理し、及び生ずる混合物を５分間攪拌し、及びその後乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物１９ｄ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）を塩酸塩（１４４ｍｇ、１０３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９３】
無水ヂクロロメタン（２．０ｍＬ）中のアミン１９ｄ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（１４３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１７０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及びヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物を室温でＮ2下で一晩攪拌し、その後乾燥するまで蒸発させ、及びヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物１９ｅ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（１７６ｍｇ、８６％）を得た。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３２０［Ｍ＋Ｎａ］+．
ヂオキサン／水（６：１）（４ｍＬ）中のエステル１９ｅ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水性水酸化リチウム（０．６５ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物を室温でＮ2下で一晩攪拌し、及び上記溶媒を減圧下で除去した。上記残留物を水中に取り上げ、エーテルで洗浄した。上記水層を１０％クエン酸で酸性化し、及びエーテルで抽出した。上記有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させ、所望の保護された環状アミノ酸１９ｆ（Ｒ12＝Ｈ，Ｒ13＝プロピル）（１７５ｍｇ、１０５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２９２［Ｍ−Ｈ］-．
【０２９５】
方法Ｘ
以下のスキーム２０中に示されるように、好適なアミノエステル２０ｇ  ｎ＝１，２はキラル補助剤としてはたらく偽エフェドリンと共に付属され、好適なアリル酸ブロミド２０ｅでの上記α炭素の立体特異的アルキル化を許容しうる。第二アミンの保護、続いてオレフィン複分解及びキラル補助剤の切断は４，５不飽和Ｎ−保護環状アミノ酸２０ｌをもたらす。２−カルボン酸のヒドロキシメチルへの還元は４，５不飽和の立体特異的ｔｒａｎｓ−還元を許容し、それは２０ｎをもたらす。上記ヒドロキシメチルの、Ｒ12又はＲ13が式Ｉ中に定義されるようにＲ9でありうるカルボン酸への再酸化。
【化５７】
2007528360.tif 000065
【０２９６】
スキーム２０．  トランス−アルキルピペリヂン−２−カルボン酸（ｎ＝１）及びトランス−アルキルアザピン−２−カルボン酸（ｎ＝２）の一般的な立体特異的合成。
以下の一般反応スキームはトランス−アルキルピペリヂン−２−カルボン酸及びトランス−アルキルアザピン−２−カルボン酸の調製において使用されうる：（ａ）ＮａＨ，ＤＭＦ；Ｒ−Ｂｒ，６５℃；（ｂ）１Ｍ水性ＫＯＨ，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｃ）ＣＨ2Ｏ，ピペリヂン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｄ）ＤＩＢＡＬＨ，ＣＨ2Ｃｌ2，−５０℃；（ｅ）ＰＢｒ3，ピリヂン，Ｅｔ2Ｏ，０℃；（ｆ）ブロモ酢酸エチル，Ｅｔ2Ｏ，２３℃；（ｇ）ヂオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ，Ｅｔ2Ｏ，ヘキサン，２３℃；（ｈ）（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−偽エフェドリン，ｔ−ＢｕＯＬｉ，ＴＨＦ，２３℃；（ｉ）ＬｉＨＭＤＳ，ＬｉＣｌ，ＴＨＦ，０℃；（ｊ）（Ｂｏｃ）2Ｏ，Ｅｔ3Ｎ，ＣＨ2Ｃｌ2，２３℃；（ｋ）ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリヂニリデン］ヂクロロ−（トリシクロヘキシルフォスフィン）ルテニウム，ＣＨ2Ｃｌ2，２３℃；（ｌ）１Ｍ水性ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ，７０℃；（ｍ）（ｉ）イソブチルクロロフォルメート，４−メチルモルフォリン，ＤＭＦ，−１５℃，（ｉｉ）ＮａＢＨ4，Ｈ2Ｏ，０℃；（ｎ）Ｈ2，ＩｒＣＯＤＰｙＰＣｙ3．ＰＦ6，ＣＨ2Ｃｌ2，２３℃；（ｏ）ＲｕＣｌ3．ｘＨ2Ｏ，ＮａＩＯ4，アセトン，Ｈ2Ｏ，２３℃。
スキーム２０中に示されるように、好適なアミノエステル２０ｇ  ｎ＝１，２はキラル補助剤としてはたらく偽エフェドリンと共に付属され、好適なアリル酸ブロミド２０ｅでの上記α炭素の立体特異的アルキル化を許容しうる。第二アミンの保護、続いてオレフィン複分解及びキラル補助剤の切断は４，５不飽和Ｎ−保護環状アミノ酸２０ｌをもたらす。２−カルボン酸のヒドロキシメチルへの還元は上記４，５不飽和の立体特異的ｔｒａｎｓ−還元を許容し、それは２０ｎをもたらす。上記ヒドロキシメチルのＲ12又はＲ13が一般構造中に定義されるようにＲ9でありうるカルボン酸への再酸化。
【０２９７】
方法Ｙ
一般反応スキーム２１にしたがって、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２１ａ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ）（１６．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７，  ５３，１５６７１により示される方法により調製される）の速く攪拌される溶液を固体炭酸セシウム（１０．７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）及びヨー化メチル（４．５ｍＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）で処理した。上記反応混合物を５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、及び飽和水性重炭酸ナトリウム、１０％水性クエン酸、及び塩水で抽出し、上記有機層を分離し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させた。溶媒の除去に際して得られた生成物を乾燥ベンゼンからの蒸発により共沸として乾燥させ、１４．８ｇ（９８％）の所望の生成物４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル２１ａ（ｍ＝２，Ｐ＝Ｍｅ，Ｐ2＝Ｂｏｃ）を油として得た：ＴＬＣ  Ｒf０．５３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．３３（ｂｒｏａｄ  ｍ，０．５）ｒｏｔａｍｅｒ，５．０６（ｂｒｏａｄ  ｍ，０．５）ｒｏｔａｍｅｒ，４．３１−４．１９（ｍ，１），３．９５（ｓ，３），３．９５−３．７０（ｍ，１），３．１６−２．９７（ｍ，２），２．７１（ｍ，２），１．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ，９）．
【０２９８】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル２１ａ（ｍ＝２，Ｐ＝Ｍｅ，Ｐ2＝Ｂｏｃ）（５．１７ｇ、０．０２ｍｏｌ）の０℃の攪拌した溶液をテトラアリルスズ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．３ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）で処理し、続いてＢＦ3・ＯＥｔ2（２．５ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を１時間攪拌し、その後水性１Ｍフッ化カリウム（３８．０ｍＬ）及びセライト（５ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を３時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、及び乾燥するまで濃縮させ、上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、及び水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １００％〜ＤＣＭ：アセトン  ９：１）により精製し、３．８５ｇ（６４％）の所望の生成物４−アリル−４−ヒドロキシ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル２１ｂ（ｍ＝２，Ｐ＝Ｍｅ，Ｐ2＝Ｂｏｃ，Ｒ9’＝アリル）を油として得た。
【化５８】
2007528360.tif 000066
【０２９９】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２１ｂ（ｍ＝２，Ｐ＝Ｍｅ，Ｐ2＝Ｂｏｃ，Ｒ9’＝アリル）（３．８０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ）（１．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物を１ａｔｍ水素下で６時間攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、及びトルエンからの蒸発により共沸として乾燥させ、得られた残留物（３．１５ｇ）をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３００】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌した−７８℃の溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステルを添加した。上記反応混合物をその後１時間攪拌し、その後−４０℃まで５時間温めた。さらなるＤＡＳＴ（０．４ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物をさらなる２時間攪拌し、飽和水性Ｋ2ＣＯ3（２０ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）、続いてヂエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。上記有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。生ずる粗いフッ素化生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。クロマトグラフィー精製により得られる残留物をヂオキサン（６５ｍＬ）及び水（２６ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、及びＯｓＯ4（０．６５ｍＬ、４％水溶液）及び３０％  Ｈ2Ｏ2（１０ｍＬ）で処理した。上記反応混合物を一晩攪拌し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、及び上記有機層を水（１００ｍＬ）、２５％水性Ｎａ2ＳＯ3（２×１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、（１．０８ｇ、３４％）の所望の生成物４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル２１ｃ（ｍ＝２，Ｐ＝Ｍｅ，Ｐ2＝Ｂｏｃ，Ｒ9＝ｎ−プロピル）を油として得た。
【化５９】
2007528360.tif 000067
【０３０１】
ヂオキサン−水  ６：１（４２ｍＬ）中の２１ｃ（ｍ＝２，Ｐ2＝Ｂｏｃ，Ｒ9’＝ｎ−プロピル）（１．０６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を１．０Ｍ水性水酸化リチウム（５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後追加の１．０Ｍ水性水酸化リチウム（１．５ｍＬ）で処理し、及び生ずる反応混合物を５時間攪拌した。上記反応溶媒を除去し、上記残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸及び塩水で洗浄し、及びＭｇＳＯ4上で乾燥させた。有機溶液の濃縮は所望の生成物４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２１ｄ（ｍ＝２，Ｐ2＝Ｂｏｃ，Ｒ9＝ｎ−プロピル）（０．８８ｇ、８７％）を白色固体として与えた。
【化６０】
2007528360.tif 000068
【０３０２】
実施例１
４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化６１】
2007528360.tif 000069
４−エチルピリヂン−２−カルボンン酸ＨＣｌ塩（Ｔｏｒｏｎｔｏ）（１１７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（１８０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を０℃まで冷却した。イソブチルクロロフォルメート（１２９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を４℃まで温めた。１．５時間後、上記活性化エステル溶液を１：１  アセトン／水（２ｍＬ）中の方法Ｃ中のように調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）の溶液に移し、及び３０℃まで温め、溶解した。トリエチルアミン（８０μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）をその後上記反応混合物に添加した。上記反応混合物を室温で１０時間攪拌し、その後乾燥するまで蒸発させ、及びシリカ  ９４：５  ヂクロロメタン：メタノール中の０．２５％アンモニア上でクロマトグラフィーにかけ、１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝エチル）（１６７ｍｇ  ６９．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３０３】
３：２  メタノール／水（２０ｍＬ）中のピリヂン１１ｂ（ｍ＝２，Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝エチル）（１６７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ瓶中の酸化プラチナ（ＩＶ）（３３９ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）に添加した。濃縮ＨＣｌ（５２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をその後添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び２４時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及びメタノールですすいだ。上記混合したろ過物を乾燥するまで蒸発させ、及びシリカ８８：１２〜８０：２０ヂクロロメタン：メタノール中の０．２５％アンモニア上のクロマトグラフィーにかけ、４３ｍｇの高いＲf生成物及び４９ｍｇの混合画分を得た。フルオロシル  ８４：１６〜８０：２０  ヂクロロメタン：メタノール中の０．２５％アンモニア上の低いＲf画分のクロマトグラフィーは４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（２１．９ｍｇ、１２．９％）を提供し、それを１：１  アセトニトリル：水（５０ｍＬ）中に取り上げ、０．２μミリポアでろ過し、及び０℃まで冷却させた。水（２０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ（６７μＬ）を添加し、及び再凍結乾燥させ、ＨＣｌ塩（２４．０ｍｇ）を無色の粉末として得た。
【化６２】
2007528360.tif 000070
【０３０４】
実施例２
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化６３】
2007528360.tif 000071
Ｈｏｅｋｓｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９６７，  ８９  ２４４８−２４５２の方法により調製される４−ｎ−プロピルヒグリン酸（１５７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（４２１μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を０℃まで冷却した。イソブチルクロロフォルメート（９８μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、及び１０分後上記反応を４℃まで温めた。１．５時間後、１：１  アセトン：水（５ｍＬ）中の方法Ｃからの２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記反応混合物を室温で１０時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、及びシリカ  ９４：６  ヂクロロメタン：メタノール中の０．２５％アンモニア上でのクロマトグラフィーにかけた。画分１４〜１８は上記生成物を無色の油（５０．２ｍｇ、１６．５％）として含んだ。
【化６４】
2007528360.tif 000072
【０３０５】
実施例３
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［３−シアノ−２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化６５】
2007528360.tif 000073
方法Ｅにより調製されるリンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝ＣＨ2ＣＮ）（５４．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解した。上記反応混合物を０℃まで冷却し、及びトリエチルアミン（１７０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＢＳＴＦＡ（９６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び室温で１時間攪拌した。Ｈｏｅｋｓｅｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９６７，  ８９  ２４４８−２４５２の方法により調製される４−ｎ−プロピルヒグリン酸（６６．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上記溶媒の除去により得られた残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、及びＤｏｗｅｘ樹脂Ｈ+（３００ｍｇ）で１５分間処理した。上記粗い生成物をＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（２５ｍＬ×１５分間×２）及びＭｅＣＮ中の５％ＴＥＡ（２５ｍＬ×１５分間）で洗浄することにより上記樹脂から溶離した。上記混合した溶離液を乾燥するまで蒸発させ、及びヂクロロメタン中のメタノール中の７％０．２５Ｍ  ＮＨ3を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（２４ｍｇ、２８％）。
【化６６】
2007528360.tif 000074
【０３０６】
実施例４
４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化６７】
2007528360.tif 000075
方法Ｆにより調製されるリンコサミン３ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。上記反応混合物を０℃まで冷却し、及びトリエチルアミン（１７８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＢＳＴＦＡ（８５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び１時間攪拌した。４−エチルピリヂン−２−カルボン酸ＨＣｌ塩（Ｔｏｒｏｎｔｏ）（５５．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、及び（６００ｍｇ）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  Ａ−２６Ｆ-  ｆｏｒｍ樹脂及び触媒ＴＢＡＦで５時間処理した。上記粗い生成物を上記樹脂の除去及び乾燥するまでの上記溶媒の蒸発により得、及びヂクロロメタン中のメタノール中の１０％  ０．２５Ｍ  ＮＨ3を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピリヂン生成物１１ｂ（ｍ＝２，Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝ＯＨ，Ｒ9＝エチル）（２６ｍｇ、３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３９９．５［Ｍ−Ｈ］-．
【０３０７】
３：２  メタノール：水（１０ｍＬ）中のピリヂン１１ｂ（ｍ＝２，Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝ＯＨ，Ｒ9＝エチル）（２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ瓶中の酸化プラチナ（ＩＶ）（５１ｍｇ）に添加した。濃縮ＨＣｌ（６．０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）をその後添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び２４時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及びメタノールですすいだ。上記混合したろ過物を乾燥するまで蒸発させ、及びシリカ  ８０：２０  ヂクロロメタン：メタノール中の０．２５％アンモニア上のクロマトグラフィーにかけ、高いＲf生成物及び上記表題の化合物（５．８ｍｇ、２１．８％）を得た。
【化６８】
2007528360.tif 000076
【０３０８】
実施例５
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシイミノ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化６９】
2007528360.tif 000077
トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＢＳＴＦＡ（０．２４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の方法Ｇ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）により調製される粗いオキシム４ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ7＝Ｈ）に添加し、及び上記混合物を室温で一晩攪拌した。次に、４−ｎ−プロピルヒグリン酸（６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記残留物をヂクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、及び飽和重炭酸（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。ヂクロロメタンの除去に際して得られた残留物をその後ヂクロロエタン（１０ｍＬ）及びヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）中の１０％ＴＦＡで１時間処理した。上記溶媒をその後除去して粗い生成物を得、それをヂクロロメタン中の２０％メタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（２０ｍｇ、２５％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．６７（ヂクロロメタン中の２０％メタノール）；
【化７０】
2007528360.tif 000078
【０３０９】
実施例６
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メトキシイミノ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化７１】
2007528360.tif 000079
方法Ｈにより調製される粗いオキシム生成物４ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ7＝Ｍｅ）から、上記表題の化合物を実施例５中のように調製した（１０ｍｇ、４７％）。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５５（ヂクロロメタン中の１０％メタノール）；
【化７２】
2007528360.tif 000080
【０３１０】
実施例７
５−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化７３】
2007528360.tif 000081
方法Ｃにより調製されるリンコサミン中間体２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＢＳＴＦＡ（３０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で１．５時間攪拌した。次に、フサル酸（１４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム（１０％、３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上記溶媒を除去することにより得られた残留物をメタノール中に溶解し、及びＤｏｗｅｘ樹脂Ｈ+で１時間処理した。上記樹脂のろ過及び上記溶媒の除去により得られた粗い生成物をヂクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、上記表題の化合物（１００ｍｇ、６１％）を得た。
ＴＬＣ  Ｒf＝０．６（ヂクロロメタン中の１０％メタノール）；
【化７４】
2007528360.tif 000082
【０３１１】
ＰｔＯ2（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び酢酸（３ｍＬ）中の化合物１１ｂ（ｍ＝２，Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝ブチル）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。上記触媒のろ過及び上記溶媒の除去後に得られた生成物をヂクロロメタン中の３０％メタノールを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製した（１６ｍｇ、４６％）。
ＴＬＣ  Ｒf＝０．７（ヂクロロメタン中３０％メタノール）；
【化７５】
2007528360.tif 000083
【０３１２】
実施例８
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化７６】
2007528360.tif 000084
トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、３．６当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、１．９当量）を０℃で及び窒素下で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の方法Ｃにより調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（１００．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌される懸濁物に添加した。生ずる混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。生ずる溶液を０℃まで冷却し、及び無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＢｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒ，  Ｒ．  Ｄ；ｅｔ  ａｌ；  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，  １５，  １２５５−１２５９中に示されるように調製される６ｃ（Ｒ9＝ペンチル）（スキーム６）（１４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液、続いて固体ＨＡＴＵを添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び２時間後、上記反応溶液を真空下で乾燥するまで蒸発させた。得られた残留の油をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×３０ｍＬ）、１：１  飽和水性ＮａＨＣＯ3、水（２×３０ｍＬ）、及び塩水（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。
【０３１３】
１，２−ヂクロロエタン（８ｍＬ）、続いてヂメチルスルフィド（１８０．３μｌ）、ＴＦＡ（２．７ｍＬ）、及び水（１８０．３μｌ）を上記で得られた粗い生成物（２６７．５ｍｇ）に添加した。生ずる混合物を室温で１時間攪拌し、及び最小体積まで蒸発させ、ＤＣＥ（３×３０ｍＬ）で希釈し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヂクロロメタン中の８〜１０％  メタノールアンモニアの勾配溶離で精製した。所望の画分を共に集め、乾燥するまで蒸発させ、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物を白色のふわふわした粉末（３５．６ｍｇ、２１．２％）として得た。
ＴＬＣ，Ｒf＝０．１５（ヂクロロメタン中の１６％  ０．２５Ｍ  メタノール酸アンモニア）。
【化７７】
2007528360.tif 000085
【０３１４】
実施例９
４−（３−メチル−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化７８】
2007528360.tif 000086
トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．２当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃の乾燥ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の方法Ｃにより調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコ中の上記反応混合物に、方法Ｊにより調製される酸７ｄ（Ｒ9＝２−メチルブチル）（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）を添加した。その後ＨＡＴＵを添加した（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得た。
【０３１５】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）をメチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を伴うヂクロロメタン（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液に添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（７５ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【化７９】
2007528360.tif 000087
【０３１６】
実施例１０
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化８０】
2007528360.tif 000088
トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３３ｍＬ、３．６当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、１．９当量）を０℃で及び窒素下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の方法Ｃにより調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（２９８．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌される懸濁物に添加した。生ずる混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。生ずる溶液を０℃まで冷却し、及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の方法Ｋにより調製される７ｄ（Ｒ9＝ｎ−ペンチル）（４００．１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液、続いて固体ＨＡＴＵ（６７８．７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び２時間後、上記反応溶液を真空下で乾燥するまで蒸発させた。得られた残留の油をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、１：１飽和水性ＮａＨＣＯ3、水（２×１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。
【０３１７】
１，２−ヂクロロエタン（３５ｍＬ）、続いてヂメチルスルフィド（７６８μＬ）、ＴＦＡ（１１．５ｍＬ）、及び水（７６８μＬ）を上記で得られた粗い生成物（１．１４ｇ）に添加した。生ずる混合物を室温で１時間攪拌し、最小体積まで蒸発させ、ＤＣＥ（３×９０ｍＬ）で希釈し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物の３分の１をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヂクロロメタン中の８〜１２％メタノールアンモニアの勾配溶離で精製した。所望の画分を共に集め、乾燥するまで蒸発させ、酸化重水素／無水アセトニトリルで処理し、及び凍結乾燥させ、白色のふわふわした粉末（６８．２ｍｇ、４１．１％）を得た；ＴＬＣ，Ｒf＝０．１５｛ヂクロロメタン中の１６％  ０．２５Ｍ  メタノール酸アンモニア｝。
【化８１】
2007528360.tif 000089
【０３１８】
実施例１１
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化８２】
2007528360.tif 000090
ヂクロロエタン（１０ｍＬ）及びヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸を方法Ｈにより調製されるリンコサミン中間体５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。上記混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物を高い真空下で１時間維持した。Ｎ−メチル−４−トランス−プロピルプロリン（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の乾燥させた化合物に添加し、及び上記混合物を室温で一晩攪拌させた。ＤＭＦを除去し、及び得られた残留物をその後酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、及び飽和重炭酸（５０ｍＬ）で洗浄した。上記有機部分をその後硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、及び上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。上記粗い生成物を酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した（５０ｍｇ、４６％）。上記生成物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をその後メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に取り、それに固体炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒をその後除去し、及び上記粗い生成物をヂクロロメタン中の２０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した（２０ｍｇ、５２％）。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５７（ヂクロロメタン中の２０％メタノール）；
【化８３】
2007528360.tif 000091
【０３１９】
実施例１２
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化８４】
2007528360.tif 000092
Ｂｏｃ４−トランス−ペンチルプロリン７ｄ（Ｒ9＝ｎ−ペンチル）（１７９ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９９ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、及びヂエチルイソプロピルアミン（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の方法Ｈにより調製されるリンコサミン中間体５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ）（２１０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）に添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦの除去後、上記残留物を酢酸エチル中に取り、及び飽和重炭酸（３０ｍＬ）で洗浄した。上記有機部分をその後硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。上記粗い生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した（２００ｍｇ、５７％）。炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の上記反応の生成物（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で２時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び得られた残留物をヂクロロエタン（１０ｍＬ）及びヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸中に取り、及び１時間攪拌した。上記溶媒の除去後、得られた粗い生成物をヂクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として用いてカラムにより精製した（１０ｍｇ、９０％）。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５６（ヂクロロメタン中の２０％メタノール）；
【化８５】
2007528360.tif 000093
【０３２０】
実施例１３
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化８６】
2007528360.tif 000094
トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．２当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃の乾燥ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の方法Ｃにより調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物、続いてＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．４当量）を２５ｍＬ丸底フラスコ中の方法Ｌにより調製される酸８ｃ（Ｒ9＝３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、及び１０％クエン酸（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得た。
【０３２１】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）をメチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を伴うヂクロロメタン（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液に添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（９０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
【化８７】
2007528360.tif 000095
【０３２２】
実施例１４
４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化８８】
2007528360.tif 000096
トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．２当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃の乾燥ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の方法Ｃにより調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物、続いてＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５ｍＬ丸底フラスコ中の方法Ｎにより調製される酸８ｃ（Ｒ9＝３，３−ヂフルオロプロピル）（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、及び１０％クエン酸（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得た。
【０３２３】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）をメチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を伴うヂクロロメタン（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液に添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（８１ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
【化８９】
2007528360.tif 000097
【０３２４】
実施例１５
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化９０】
2007528360.tif 000098
トリエチルアミン（８８．３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）、続いてＢＳＴＦＡ（７９．２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の方法Ｃにより調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物、続いてＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．６当量）を２５ｍＬ丸底フラスコ中の方法Ｍにより調製される８ｃ（Ｒ9＝３−（４−クロロフェニル）プロピル）（９７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）に添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に取り上げ、及び１０％クエン酸（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得た。
【０３２５】
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）をメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を伴うヂクロロメタン（９ｍＬ）中の上記シロップの溶液に添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（４１．６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
【化９１】
2007528360.tif 000099
【０３２６】
実施例１６
４−（２，２−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化９２】
2007528360.tif 000100
トリエチルアミン（８８．３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）、続いてＢＳＴＦＡ（７９．２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の方法Ｃにより調製される２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物、続いてＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を２５ｍＬ丸底フラスコ中の方法Ｏにより調製される酸９ｄ（Ｒ9＝２，２−ヂフルオロペンチル）（６７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得た。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）をメチルスルフィド（０．２０ｍＬ）を伴うヂクロロメタン（９ｍＬ）中の上記シロップの溶液に添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（２，２−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（５６ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
【化９３】
2007528360.tif 000101
【０３２７】
実施例１７
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化９４】
2007528360.tif 000102
トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＢＳＴＦＡ（０．５４９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の方法Ｄにより調製されるリンコサミン中間体２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で３時間攪拌した。方法Ｐにより調製される酸１０ｂ（Ｒ9＝プロピル）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、及び飽和重炭酸（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去により得られた生成物をメタノール中に取り上げ、及びＤｏｗｅｘ  Ｈ+樹脂で１時間処理した。上記樹脂のろ過後、メタノールを除去し、粗い生成物を得た。上記粗い生成物をその後ヂクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製し、ピリヂン１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝プロピル）（１１７ｍｇ、５８％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．８１（ヂクロロメタン中の１０％メタノール）；
【化９５】
2007528360.tif 000103
【０３２８】
ＰｔＯ2（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び酢酸（３ｍＬ）中のピリヂン１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝プロピル）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。上記触媒のろ過及び上記溶媒の除去後に得られた生成物をヂクロロメタン中の３０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（２０ｍｇ、１４％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．７（ヂクロロメタン中の５０％メタノール）；
【化９６】
2007528360.tif 000104
【０３２９】
実施例１８
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化９７】
2007528360.tif 000105
ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び液体酸化エチレン（３ｍＬ）を０℃で及び窒素下で無水メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１０中のように調製される粗い４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（２３７．４ｍｇ）の攪拌される溶液に添加した。生ずる溶液を−４℃で１８時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をヂクロロメタン中の５％メタノールアンモニアの溶離液でシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を蒸発させ、及び凍結乾燥させ（酸化重水素／無水アセトニトリル，１：１，ｖ／ｖ，１０ｍＬ）、上記表題の化合物をふわふわした白色粉末（５０．１ｍｇ、３０．２％）として得た；ＴＬＣ，Ｒf＝０．６８（ヂクロロメタン中の１４％メタノール酸アンモニア）；
【化９８】
2007528360.tif 000106
【０３３０】
実施例１９
１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化９９】
2007528360.tif 000107
ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）及び酸化Ｒ（＋）−プロピレン（３ｍＬ）を０℃で及び窒素下で無水メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１０中のように調製される粗い４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（３０７．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌される冷溶液に添加した。生ずる溶液を−４℃で１８時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をヂクロロメタン中の６％メタノールアンモニアの溶離液でシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を蒸発させ、及び凍結乾燥させ（酸化重水素／無水アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）、上記表題の化合物をふわふわした白色粉末（９１ｍｇ、４８％）として得た。
ＴＬＣ，Ｒf＝０．７（ヂクロロメタン中の１４％メタノール酸アンモニア）；
【化１００】
2007528360.tif 000108
【０３３１】
実施例２０
１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１０１】
2007528360.tif 000109
ヂメチルスルフィド（６２μＬ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）、及び水（６２μＬ）を無水ヂクロロエタン（３ｍＬ）中の実施例１０中のように調製されるＢｏｃ−保護４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液に添加した。生ずる溶液を室温で１時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。無水メタノール（８ｍＬ）及びＤＩＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を得られた残留物に添加した。上記混合物を−４℃まで冷却し、及び酸化Ｓ−（−）−プロピレン（２ｍＬ）を添加した。生ずる溶液を−４℃で１８時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させ、ヂクロロメタン中の６％メタノールアンモニアの溶離液でシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を蒸発させ、及び凍結乾燥させ（重水素／無水アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ、８ｍＬ）、上記表題の化合物をふわふわした白色粉末（２９．８ｍｇ、３１．２％）として得た。
ＴＬＣ，Ｒf＝０．７（ヂクロロメタン中の１２％メタノール酸アンモニア）；
【化１０２】
2007528360.tif 000110
【０３３２】
実施例２１
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１０３】
2007528360.tif 000111
トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、３当量）、続いて３−ブロモ−１−プロパノール（６０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下の無水アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例１０中のように調製される粗い４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（１９２．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌される溶液に添加した。生ずる混合物を室温で１８時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をヂクロロメタン中の５％メタノールアンモニアの溶離液でシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を共に集め、乾燥するまで蒸発させ、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物を白色のふわふわした粉末（１３．５ｍｇ、６％）として得た。
ＴＬＣ，Ｒf＝０．７５（ヂクロロメタン中の１４％メタノール酸アンモニア）；
【化１０４】
2007528360.tif 000112
【０３３３】
実施例２２
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（３−メチル−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１０５】
2007528360.tif 000113
酸化エチレン（０．６ｍＬ）を０℃のメタノール（３ｍＬ）中の実施例９中のように調製される４−（３−メチル−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（３５．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記反応混合物を４℃で一晩攪拌した。さらなる酸化エチレン（０．６ｍＬ）を添加し、及び４℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、及びクロマトグラフィーにより精製し、白色固体、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（３−メチル−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（２４．１ｍｇ、６２％）を得た。
【化１０６】
2007528360.tif 000114
【０３３４】
実施例２３
４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１０７】
2007528360.tif 000115
酸化エチレン（０．４ｍＬ）を０℃のメタノール（２ｍＬ）中の実施例１４中のように調製される４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（２９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記反応混合物を４℃で一晩攪拌した。さらなる酸化エチレン（０．４ｍＬ）を添加し、及び４℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、及びクロマトグラフィーにより精製し、白色固体、１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３−メチルブト−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエト−１−イル）−ピローリヂン−２−イル］−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）―（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（１９．３ｍｇ、５９％）を得た。
【化１０８】
2007528360.tif 000116
【０３３５】
実施例２４
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１０９】
2007528360.tif 000117
酸化エチレン（１ｍＬ、過剰）を０℃のメタノール（５ｍＬ）中の実施例１２からの表題の化合物（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を４℃で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記粗い生成物をヂクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（２５ｍｇ、３８％）。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．７６（ヂクロロメタン中の５％メタノール）；
【化１１０】
2007528360.tif 000118
【０３３６】
実施例２５
４−ペンチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１１１】
2007528360.tif 000119
４−ペンチルピリヂン−２−カルボン酸（１０ｂ）（Ｒ9＝ペンチル）を方法Ｐを使用することにより作出した。酢酸（３０ｍＬ）中の４−ペンチルピリヂン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（０．７ｇ、３０％、２０ｍｍｏｌ）を添加し、及び一晩還流した。溶媒の除去は残留物をもたらし、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及びろ過した。ＤＣＭの除去は茶色の液体、４−ペンチルピリヂン−Ｎ−オキシド（３．３ｇ、１００％）をもたらした。トリメチルシリルシアニド（２．３７ｇ、２４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ペンチルピリヂンＮ−オキシド（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ヂメチルカルバモイル（２．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。室温で一晩攪拌した後、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を添加し、及び上記有機層を分離した。上記水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、及び上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去は化合物１０ａ（Ｒ9＝ペンチル）（４．１ｇ、１００％）をもたらした。
【化１１２】
2007528360.tif 000120
【０３３７】
前の段階からの４−ペンチル−２−シアノピリヂン（１０ａ）（Ｒ9＝ペンチル）（３．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍＬ）中に溶解し、及び一晩還流した。ＨＣｌの除去に際して得られた残留物をＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物化合物１０（ｂ）（３．７ｇ、１００％）を得た。
【化１１３】
2007528360.tif 000121
【０３３８】
その後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−メチルα−チオリンコサミニド２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＢＳＴＦＡ（２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及び室温で１．５時間攪拌した。その後上記酸（１０ｂ）（Ｒ9＝ペンチル）（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、及び室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを完全に除去し、上記残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り上げ、重炭酸ナトリウム（１０％、５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上の乾燥及び濃縮後に得られた生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に取り上げ、及びＮＲ−５０樹脂（１５０ｍｇ）で３時間処理した。上記樹脂をろ過し、及び上記溶媒を除去した。上記粗い生成物の精製はＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ペンチル）（９０ｍｇ、５９％）を得た：
【化１１４】
2007528360.tif 000122
【０３３９】
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のピリヂン１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ペンチル）（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）にＰｔＯ2（１００ｍｇ）を添加し、５５ｐｓｉで一晩水素化した。上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。上記粗い生成物の精製はＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、上記表題の化合物（３５ｍｇ、３８％）を得た。
【化１１５】
2007528360.tif 000123
【０３４０】
実施例２６
４−メトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１１６】
2007528360.tif 000124
４−メトキシピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０（ｂ）（Ｒ9＝メトキシ）を方法Ｐを使用して作出した。トリメチルシリルシアニド（０．９５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メトキシピリヂンＮ−オキシド（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ヂメチルカルバモイル（１．０３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。室温で一晩攪拌後、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を添加し、及び上記有機層を分離した。上記水層をＤＣＭ（５０ｍＬ、それぞれ）により２回抽出した。上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒を除去し、生成物、化合物１０ａ（０．９７ｇ、９０％）を得た：
【化１１７】
2007528360.tif 000125
【０３４１】
４−メトキシ−２−シアノピリヂン、化合物１０ａ（Ｒ9＝メトキシ）（０．９７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、５０ｍＬ）中に溶解し、及び一晩還流した。上記ＨＣｌを蒸発させ、及び生ずる生成物をアセトニトリルから結晶化し、化合物１０ｂ（Ｒ9＝メトキシ）（０．６ｇ、６０％）を得た。
【化１１８】
2007528360.tif 000126
【０３４２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−メチルα−チオリンコサミニド、化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＢＳＴＦＡ（２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及び室温で１．５時間攪拌したままにした。その後化合物１０ｂ（Ｒ9＝メトキシ）（１０９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記ＤＭＦを完全に除去し、及び上記残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り上げ、重炭酸ナトリウム（１０％、３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒を除去し、茶色油様液体を得、それをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、及びＮＲ−５０樹脂で１時間処理した。上記樹脂をろ過し、及び上記溶媒を除去し、粗い物質を得た。精製をＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で行い、化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝メトキシ）（１００ｍｇ、７２％）を得た。
【化１１９】
2007528360.tif 000127
【０３４３】
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝メトキシ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）にＰｔＯ2（１００ｍｇ）を添加し、及び５５ｐｓｉで一晩水素化した。上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。上記粗い生成物の精製はＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、表題の化合物（９ｍｇ、９％）を得た。
【化１２０】
2007528360.tif 000128
【０３４４】
実施例２７
４−（１−エチル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１２１】
2007528360.tif 000129
４−イソペンチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝１−エチル−プロピル）を方法Ｐを用いることにより作出した。酢酸（３０ｍＬ）中の４−（１−エチル−プロピル）−ピリヂン（８．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）に過酸化水素（１７．８ｇ、３０％、５７ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物を一晩還流した。溶媒の除去に際して得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。ろ過後、上記溶媒を除去し、茶色液体、４−（１−エチル−プロピル）−ピリヂン−Ｎ−オキシド（９ｇ、９５％）を得た。
【０３４５】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のトリメチルシリルシアニド（６．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び４−（１−エチル−プロピル）−ピリヂン−Ｎ−オキシド（９ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ヂメチルカルバモイル（７ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。室温で一晩攪拌後、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を添加し、及び上記有機層を分離した。上記水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒を除去し、生成物、化合物１０ａ（Ｒ9＝１−エチル−プロピル）（９．６ｇ、１００％）を得た。
【化１２２】
2007528360.tif 000130
【０３４６】
化合物１０ａ（Ｒ9＝１−エチル−プロピル）（９．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、５０ｍＬ）中に溶解し、及び一晩還流した。ＨＣｌを蒸発させ、及び生ずる生成物、化合物１０ｂ（Ｒ9＝１−エチル−プロピル）をアセトニトリルから結晶化させた（１０ｇ、１００％）。
【化１２３】
2007528360.tif 000131
【０３４７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸１０ｂ（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、７−メチルα−チオリンコサミニド化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、続いてＨＢＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で２時間攪拌した。上記生成物をＤＭＦの除去に際して得、及び酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝１−エチル−プロピル）（１５０ｍｇ、８９％）を得た。
【化１２４】
2007528360.tif 000132
【０３４８】
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝１−エチル−プロピル）（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）にＰｔＯ2（１５０ｍｇ）を添加し、及び５５ｐｓｉで一晩水素化した。上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。精製はＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、上記表題の化合物（４０ｍｇ、３０％）を得た。
【化１２５】
2007528360.tif 000133
【０３４９】
実施例２８
４−イソプロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１２６】
2007528360.tif 000134
４−イソプロピルピリヂン−２−カルボン酸、化合物（１０ｂ）（Ｒ9＝イソプロピル）を方法Ｐを使用することにより作出した。酢酸（６０ｍＬ）中の４−イソプロピルピリヂン（５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）に、過酸化水素（３０％、４．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加し、及び一晩還流した。上記溶媒の除去後、上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び次の段階のためにそのまま取った。ヂクロロメタン（１０ｍＬ）中の生ずる化合物に、トリメチルシリルシアニド（７．０ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）及び塩化ヂメチルカルバミル（５．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、及び室温で２４時間攪拌した。水性炭酸カリウム（１０％、５０ｍＬ）を添加し、及びヂクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物を塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）中に取り上げ、及び２４時間還流した。酸の除去、続いてアセトニトリルからの粗い生成物の結晶化は酸１０ｂ（Ｒ9＝イソプロピル）（５ｇ、７５％）をもたらした。
【化１２７】
2007528360.tif 000135
【０３５０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン、化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＢＳＴＦＡ（０．５９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及び上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ9＝イソプロピル）（１８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を混合し、及び室温でさらなる４時間攪拌したままにした。上記ＤＭＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、及び飽和重炭酸（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去に際して得られた生成物をメタノール中に取り上げ、及びＤｏｗｅｘＨ+樹脂で１時間処理した。上記樹脂のろ過後、メタノールを除去し、粗い生成物を得た。それをその後ヂクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製し、化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝イソプロピル）（１２０ｍｇ、５３％）を得た。
【化１２８】
2007528360.tif 000136
【０３５１】
メタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中の１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝イソプロピル）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）に二酸化プラチナ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、及び６０ｐｓｉで１６時間水素化した。上記触媒のろ過後、上記溶媒を除去し、粗い生成物を得、それをその後ヂクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製した。低いＲf化合物は上記表題の化合物（１０ｍｇ、９％）であった。
【化１２９】
2007528360.tif 000137
【０３５２】
実施例２９
４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１３０】
2007528360.tif 000138
４−ブチルピリヂンをカリウム−ｔ−ブトキシド（０．６８ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化プロピルフォスフォニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に添加し、及び室温で１時間攪拌することにより調製した。ピリヂン−４−カルバルデヒド（４２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を２時間攪拌した。上記反応混合物をその後水中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記溶媒の除去後に得られた生成物をメタノール（３０ｍＬ）中にそのまま取り、それに炭素上のパラヂウム（１０％、３００ｍｇ）を添加し、及び１ａｔｍ圧で一晩水素化した。溶媒の除去及び酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー上の精製は純粋な生成物４−ブチルピリヂン（５００ｍｇ、９２％）をもたらした：
【化１３１】
2007528360.tif 000139
【０３５３】
４−ブチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物（１０ｂ）（Ｒ9＝ブチル）を方法Ｐを使用して作出した。酢酸（１５ｍＬ）中の４−ブチルピリヂン（２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）に過酸化水素（３０％、５ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）を添加し、及び一晩還流した。上記溶媒の除去後、上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び次の段階のためにそのまま取った。ヂクロロメタン（１０ｍＬ）中の前の段階からの化合物に、トリメチルシリルシアニド（３．９２ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）及び塩化ヂメチルカルバモイル（２．６７ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を添加し、及び室温で２４時間攪拌した。水性炭酸カリウム（１０％、５０ｍＬ）を添加し、及びヂクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物を塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）中に取り上げ、及び２４時間還流した。酸の除去、続いてアセトニトリルからの粗い生成物の結晶化は酸１０ｂ（Ｒ9＝ブチル）（１．５ｇ、６０％）をもたらした。
【化１３２】
2007528360.tif 000140
【０３５４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン、化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＢＳＴＦＡ（０．５９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及びその後室温で３時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ9＝ブチル）（２０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温でさらなる４時間攪拌した。上記ＤＭＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、及び飽和重炭酸（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去に際して得られた生成物をメタノール中に取り上げ、及びＤｏｗｅｘ  Ｈ+樹脂で１時間処理した。上記樹脂のろ過後、メタノールを除去し、粗い生成物を得た。上記生成物をその後酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製し、化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ブチル）（２００ｍｇ、８６％）を得た。
【化１３３】
2007528360.tif 000141
【０３５５】
メタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ブチル）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に二酸化プラチナ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、及び６０ｐｓｉで１６時間水素化した。上記触媒のろ過後、上記溶媒を除去し、粗い生成物を得、それをその後ヂクロロメタン中の２０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製した。低いＲf画分は上記表題の化合物（６０ｍｇ、２９％）を提供した。
【化１３４】
2007528360.tif 000142
【０３５６】
実施例３０
４−シクロヘキシル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１３５】
2007528360.tif 000143
４−フェニルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝フェニル）を方法Ｐを使用することにより作出した。ヂクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−フェニルピリヂン−Ｎ−オキシド（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルシアニド（１．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）及び塩化ヂメチルカルバモイル（１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水性炭酸カリウム溶液（１０％、１０ｍＬ）を添加し、及びヂクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物を塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）中に取り上げ、及び２４時間還流した。酸の除去、続いてアセトニトリルからの粗い生成物の結晶化は酸１０ｂ（Ｒ9’＝フェニル）（１ｇ、８６％）をもたらした。
【化１３６】
2007528360.tif 000144
【０３５７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ＢＳＴＦＡ（０．５４９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及びその後室温で３時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ9＝フェニル）（１５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温でさらなる４時間攪拌した。上記ＤＭＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、及び飽和重炭酸（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去に際して得られた生成物をメタノール中に取り上げ、及びＤｏｗｅｘ  Ｈ+樹脂で１時間処理した。上記樹脂のろ過後、メタノールを除去し、粗い生成物を得た。生ずる残留物をその後ヂクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝フェニル）（５０ｍｇ、５８％）を得た。
【化１３７】
2007528360.tif 000145
【０３５８】
メタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝フェニル）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に二酸化プラチナ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を６０ｐｓｉの水素で１６時間振った。上記触媒をろ過により除去し、及び上記溶媒を蒸発させ、粗い生成物を得、それをその後ヂクロロメタン中の１０％メタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、上記表題の化合物（１０ｍｇ、２５％）を得た。
【化１３８】
2007528360.tif 000146
【０３５９】
実施例３１
４−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１３９】
2007528360.tif 000147
メタノール（２ｍＬ）中の実施例１の生成物（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に酸化エチレン（０．５ｍＬ）を添加し、及び４℃で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び生ずる生成物をＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（１６ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た。
【化１４０】
2007528360.tif 000148
【０３６０】
実施例３２
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１４１】
2007528360.tif 000149
上記表題の化合物を実施例２５からの生成物を出発物質として用いて実施例３２の手順を用いて調製した。
【化１４２】
2007528360.tif 000150
【０３６１】
実施例３３
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１４３】
2007528360.tif 000151
上記表題の化合物を実施例１７の生成物を出発物質として用いて実施例３２の手順を用いて作出した。
【化１４４】
2007528360.tif 000152
【０３６２】
実施例３４
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの調製
【化１４５】
2007528360.tif 000153
水（３ｍＬ）及びヂオキサン（３ｍＬ）中の実施例１７の生成物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（３８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び粗い物質をシリカゲルカラムにロードし、及び酢酸エチルで溶離し、上記表題の化合物を白色固体（３０ｍｇ、５１％）として得た。
【化１４６】
2007528360.tif 000154
【０３６３】
実施例３５
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【化１４７】
2007528360.tif 000155
水（３ｍＬ）及びヂオキサン（３ｍＬ）中の実施例１７の生成物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）にエチルクロロフォルメート（２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記粗い物質をシリカゲルカラムにロードし、及び酢酸エチルで溶離し、上記表題の化合物を白色固体（４０ｍｇ、５２％）として得た。
【化１４８】
2007528360.tif 000156
【０３６４】
実施例３６
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステルの調製
【化１４９】
2007528360.tif 000157
水（３ｍＬ）及びヂオキサン（３ｍＬ）中の実施例１７の生成物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）にフェニルクロロフォルメート（４０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記粗い物質をシリカゲルカラムにロードし、及び酢酸エチルで溶離し、上記表題の化合物を白色固体（３０ｍｇ、４７％）として得た。
【化１５０】
2007528360.tif 000158
【０３６５】
実施例３７
４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１５１】
2007528360.tif 000159
ベンゼン（８ｍＬ）中の方法Ｌ中の第一段階により調製されるアルデヒド８ａ（５１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１−トリフェニルフォスフォラニリデン−２−プロパノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７０２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を一晩還流し、及び上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−オキソ−ペント−２−エニル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステルを油（２３７ｍｇ、４２％）として得た。
【０３６６】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１０．２［Ｍ＋Ｎａ］+，２８８．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３８６．２［Ｍ−Ｈ］-．
ベンゼン（０．９ｍＬ）中の４−（４−オキソ−ペント−２−エニル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にベンゼン（３．６ｍＬ）中のトリフェニルフォスフィン−銅（Ｉ）ヒドリドヘキサマーの溶液を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及びヘキサン（１３ｍＬ）を添加した。上記混合物をろ過し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−オキソ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１２７ｍｇ、６５％）を得た。
【化１５２】
2007528360.tif 000160
【０３６７】
−７８℃のヂクロロメタン（１．５ｍＬ）中の４−（４−オキソ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（０．２１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び室温で３時間攪拌し、続いて−７８℃でＤＡＳＴ（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、６当量）を追加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。その後上記混合物をヂクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステルを黄色油（８８ｍｇ、５４％）として得た。
【０３６８】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３４．２［Ｍ＋Ｎａ］+，３１２．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。上記ＴＨＦを真空下で除去した。上記残留物を水で希釈し、及びエーテルで洗浄した。上記水層を酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（６６ｍｇ、９６％）を得た。
【化１５３】
2007528360.tif 000161
【０３６９】
０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（８８．３ｕｐ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（７９．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物を２５ｍＬ丸底フラスコ中の酸（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、続いてＨＡＴＵ（９６．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、及びさらなる精製なしに次の段階において使用した。
【０３７０】
メチルスルフィド（０．２０ｍＬ）を含むＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護リンコサミドの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（６８ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
【化１５４】
2007528360.tif 000162
【０３７１】
実施例３８
４−（３，３−ヂフルオロ−ブチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１５５】
2007528360.tif 000163
臭化エチルトリフェニルフォスフォニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．９２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、３．９当量）及びカリウム−ｔ−ブトキシド（０．６１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、２．７当量）を窒素下で激しく攪拌しながらトルエン（２６ｍＬ）中に懸濁した。４時間後、トルエン（１７ｍＬ）中の方法Ｌ中の第一段階により調製されるアルデヒド８ａ（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。上記有機層を水（２×）、塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明な油４−ブト−２−エニル−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（３６０ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２６０．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+．
【０３７２】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の４−ブト−２−エニル−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に塩化パラヂウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び塩化銅（Ｉ）（４１．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記混合物を、酸素を上記混合物中に泡立たせながら５０℃で一晩攪拌した。上記混合物をろ過し、及び上記ろ過物を高い真空下で濃縮させた。上記残留物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物を調製済みＴＬＣにより精製し、４−（３−オキソ−ブチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１１０ｍｇ、７１％）を得た。
【化１５６】
2007528360.tif 000164
【０３７３】
−７８℃のヂクロロメタン（１．１ｍＬ）中の４−（３−オキソ−ブチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び室温で３時間攪拌し、続いて−７８℃でＤＡＳＴ（０．２３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、６当量）を追加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。その後上記混合物をヂクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（３，３−ヂフルオロ−ブチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（９２．７ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２０．３［Ｍ＋Ｎａ］+．
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の４−（３，３−ヂフルオロ−ブチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（９２．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。上記ＴＨＦを真空下で除去した。上記残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。上記水層を酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、白色固体、４−（３，３−ヂフルオロ−ブチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（５９．７ｍｇ、８３％）を得た。
【化１５７】
2007528360.tif 000165
【０３７４】
０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（８８．３ｕｐ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（７９．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物を２５ｍＬ丸底フラスコ中の酸４−（３，３−ヂフルオロ−ブチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（５９．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、続いてＨＡＴＵ（９３．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、シロップを得た。
メチルスルフィド（０．２０ｍＬ）を含むＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記シロップの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（６３ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
【化１５８】
2007528360.tif 000166
【０３７５】
実施例３９
４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１５９】
2007528360.tif 000167
０℃のＤＭＦ（２．８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の方法Ｋの方法を用いて調製される化合物７ｃ（Ｒ9’＝２−ペンテネイル）（３２３．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に塩化パラヂウム（ＩＩ）（１５．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１当量）及び塩化銅（Ｉ）（８５．９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記混合物を、酸素を上記混合物中に泡立たせながら５０℃で一晩攪拌した。上記混合物をろ過し、及び上記ろ過物を高い真空下で濃縮させた。上記残留物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物を調製済みＴＬＣにより精製し、４−（３−オキソ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（２４２ｍｇ、７２％）を得た。
【０３７６】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１２．３［Ｍ＋Ｎａ］+，２９０．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
−７８℃のヂクロロメタン（２．３ｍＬ）中の４−（３−オキソ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（２４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）にＤＡＳＴ（０．３３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び室温で３時間攪拌し、続いて−７８℃でさらなるＤＡＳＴ（０．４９ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。その後、上記混合物をヂクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１１７ｍｇ、４６％）を得た。
【化１６０】
2007528360.tif 000168
【０３７７】
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。上記残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。上記水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２５ｍＬ）で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルを透明な油（８２．１ｍｇ、９９％）として得た。
【化１６１】
2007528360.tif 000169
【０３７８】
０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（８８．３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（７９．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物を２５ｍＬ丸底フラスコ中の酸４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（７６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）に添加し、続いてＨＡＴＵ（１１１．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色油を得た。
メチルスルフィド（０．２０ｍＬ）を含むＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記油の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（７２ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【化１６２】
2007528360.tif 000170
【０３７９】
実施例４０
４−（３，３−ヂフルオロ−ペンチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１６３】
2007528360.tif 000171
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例４２の生成物（１７．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に酸化エチレン（０．４ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を４℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、及びクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色固体（８．２ｍｇ、４２％）として得た。
【化１６４】
2007528360.tif 000172
【０３８０】
実施例４１
４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１６５】
2007528360.tif 000173
化合物１４ｃ（Ｒ9＝２，２−ヂフルオロエチル）を方法Ｒ中に示される方法を用いて調製する。
乾燥したフラスコに化合物１４ａ（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（１１１．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（４７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いてプロピオルアルデヒドヂエチルアセチル（１．３６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物を室温で３時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、黄色油、化合物１４ｂ（Ｒ9’＝３，３−ヂエトキシ−プロプ−１−イニル）（１．４ｇ、１００％）を得た。
【化１６６】
2007528360.tif 000174
【０３８１】
メタノール（１００ｍＬ）中の１４ｂ（Ｒ9’＝３，３−ヂエトキシ−プロプ−１−イニル）（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（０．３ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び室温で一晩振った。上記パラヂウムをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、１４ｃ（Ｒ9＝３，３−ヂエトキシプロピル）を油（１．３９ｇ、９８％）として得た。
【化１６７】
2007528360.tif 000175
酢酸（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１４ｃ（Ｒ9＝３，３−ヂエトキシプロピル）（０．６８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に濃塩酸（２滴）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及び上記溶媒を高い真空下で除去した。上記残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１×）、塩水（１×）で洗浄した。上記有機層を乾燥させ、及び濃縮させ、４−（３−オキソ−プロピル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色油（０．２７ｇ、５５％）として得た。
【０３８２】
−７８℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルデヒド４−（３−オキソ−プロピル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（０．９１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。上記混合物をヂクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をプレップにより精製した。
４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（１３７ｍｇ、４５％）へのＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）：
【化１６８】
2007528360.tif 000176
【０３８３】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（又は前の段階において調製される化合物１４ｃ（Ｒ9＝２，２−ヂフルオロエチル））の溶液に濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、５当量）及び酸化プラチナ（６５ｍｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び一晩攪拌した。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、透明なシロップを得た。上記残留物に２Ｎ  ＮａＯＨ（１．２１ｍＬ）及びｔ−ブチル−アルコール（０．７ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で２時間攪拌した。その後ヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。上記水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、及び酢酸エチル（２×）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ、及び濃縮させ、４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルを透明なシロップ（１６３ｍｇ、８８％）として得た。
【化１６９】
2007528360.tif 000177
【０３８４】
０℃の乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（０．２０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に４−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２６当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、ピンク色のシロップを得、それを精製なしに使用した。
【０３８５】
メチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（低アイソマー、９３ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
【化１７０】
2007528360.tif 000178
【０３８６】
実施例４２
４−（４，４−ヂフルオロ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１７１】
2007528360.tif 000179
−７２℃のヂクロロメタン（１．８ｍＬ）中のメチルスルフォキシド（０．５８ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液にヂクロロメタン（２．０４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液を１分間にわたり添加した。上記混合物を−７２℃で２５分間攪拌し、続いてヂクロロメタン（４．８ｍＬ）中の方法Ｒ中の手順を用いて調製されるアルコール１４ｃ（Ｒ9＝４−ヒドロキシブチル）（０．７１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２分間にわたり一滴ずつ添加した。上記反応混合物を−７２℃で２５分間攪拌し、その後−５０℃まで温め、及びさらなる２時間攪拌した。トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、及び−５０℃で２５分間攪拌した。上記混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、及び無水トルエンで共蒸発させ、アルデヒド４−（４−オキソ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステルを油（０．６６ｍｇ、９４％）として得た。
【化１７２】
2007528360.tif 000180
【０３８７】
−７８℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−（４−オキソ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（１．６９ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。上記混合物をヂクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（４，４−ヂフルオロブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５４ｇ、７４％）を得た。
【化１７３】
2007528360.tif 000181
【０３８８】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の４−（４，４−ヂフルオロブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に濃ＨＣｌ（０．５９ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ、３当量）及び酸化プラチナ（０．２ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び一晩攪拌した。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、残留物を得た：
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２３６．６［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３８９】
上記で調製される残留物に２Ｎ  ＮａＯＨ（４．７２ｍＬ）及びｔ−ブチルアルコール（２．５ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で２時間攪拌した。その後ヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（０．７７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。上記水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ、及び濃縮させ、４−（４，４−ヂフルオロ−ブチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（０．６７ｇ、８９％）を得た。
【化１７４】
2007528360.tif 000182
【０３９０】
０℃の乾燥ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（１５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物にトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（０．２１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に４−（４，４−ヂフルオロ−ブチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（１９６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１５当量）及びＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．４５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、シロップを得た。上記残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、その後乾燥させ、及び洗浄したＤｏｗｅｘ樹脂（１００ｍｇ）を添加した。上記混合物を室温で３０分間攪拌し、及びろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、透明なシロップを得、それをクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ（０．２５ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５５５．８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３９１】
メチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（低アイソマー、７０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
【化１７５】
2007528360.tif 000183
【０３９２】
実施例４３
４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１７６】
2007528360.tif 000184
方法Ｒを化合物１４ｃ（Ｒ9’＝５−ヒドロキシペンチル）を調製するために使用する。乾燥したフラスコに化合物１４ａ（２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（１５９．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（Ｉ）（１１５．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（６８．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びトリエチルアミン（２８ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いて４−ペンチン−１−オール（１．２８ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１４ｂ（Ｒ9’＝５−ヒドロキシペント−１−イン−イル）を得た。
【０３９３】
メタノール（６０ｍＬ）中の１４ｂ（Ｒ9’＝５−ヒドロキシペント−１−イン−イル）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（０．６２ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び室温で一晩攪拌した。上記パラヂウムをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、黄色油１４ｃ（Ｒ9＝５−ヒドロキシペンチル）（１．３４ｇ、７９％）を得た。
【化１７７】
2007528360.tif 000185
【０３９４】
−７２℃のヂクロロメタン（１．４ｍＬ）中のメチルスルフォキシド（０．４６ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液にヂクロロメタン（１．６１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液を１分間にわたり添加した。上記混合物を−７２℃で２５分間攪拌し、続いてヂクロロメタン（３．８ｍＬ）中のピリヂン１４ｃ（Ｒ9＝５−ヒドロキシペンチル）（０．５５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２分間にわたり一滴ずつ添加した。上記反応混合物を−７２℃で２５分間攪拌し、その後−５０℃まで温め、及びさらなる２時間攪拌した。トリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、４．３３当量）を添加し、及び−５０℃で２５分間攪拌した。上記混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、及び無水トルエンで共蒸発させ、４−（５−オキソ−ペンチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４８ｍｇ、８８％）を得た。
【化１７８】
2007528360.tif 000186
【０３９５】
−７８℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−（５−オキソ−ペンチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル油（０．４８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（１．４１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。上記混合物をヂクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（２７８ｍｇ、５２％）を得た。
【化１７９】
2007528360.tif 000187
【０３９６】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（２７８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（０．２８６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、３当量）及び酸化プラチナ（１４０ｍｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び一晩攪拌した。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸２−メチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］+．
上記の残留物４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸−２−メチルエステルに２Ｎ  ＮａＯＨ（２．３ｍＬ）及びｔ−ブチルアルコール（１．２ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で２時間攪拌した。その後ヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（０．３７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。上記水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ、及び濃縮させ、４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（３１０ｍｇ、８１％）を得た。
【化１８０】
2007528360.tif 000188
【０３９７】
０℃の乾燥ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（２２３．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物にトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（０．３１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に４−（５，５−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（２７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＨＡＴＵ（３９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．３２当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、残留物を得た。上記残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、その後乾燥させ、及び洗浄したＤｏｗｅｘ樹脂（１５０ｍｇ）を添加した。上記混合物を室温で１時間攪拌し、及びろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、透明なシロップを得、それをクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ（０．２６ｇ、７２％）を得た。
【０３９８】
メチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（低アイソマー、４０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
【化１８１】
2007528360.tif 000189
【０３９９】
実施例４４
４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１８２】
2007528360.tif 000190
−７８℃のＤＣＭ（１１ｍＬ）中の方法Ｒ中で及び実施例４７の合成において示されるように調製される化合物１４ｃ（Ｒ9＝５−ヒドロキシペンチル）（０．６６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（１．９１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。上記混合物をヂクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（２５４ｍｇ、３８％）を得た。
【化１８３】
2007528360.tif 000191
【０４００】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（２５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（０．２８ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、３当量）及び酸化プラチナ（１３０ｍｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び一晩攪拌した。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸２−メチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２３２．４［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４０１】
４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸２−メチルエステルに２Ｎ  ＮａＯＨ（２．４３ｍＬ）及びｔ−ブチルアルコール（１．３ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で２時間攪拌した。その後ヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（０．４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。上記水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ、及び濃縮させ、４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルをシロップ（２５４ｍｇ、７１％）として得た。
【化１８４】
2007528360.tif 000192
【０４０２】
０℃の乾燥ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（２１３．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物にトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（０．３０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物にシロップ（２４４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０４当量）としての４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル及びＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．３１当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、残留物を得た。上記残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、その後乾燥させ、及び洗浄したＤｏｗｅｘ樹脂（１４０ｍｇ）を添加した。上記混合物を室温で１時間攪拌し、及びろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、透明なシロップを得、それをクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ（２１２ｍｇ、５２％）を得た。
【０４０３】
メチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（低アイソマー、４０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
【化１８５】
2007528360.tif 000193
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４０４】
実施例４５
４−（４−フルオロ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１８６】
2007528360.tif 000194
−７８℃のＤＣＭ（１４ｍＬ）中の方法Ｒ中で及び実施例４７の合成において示されるように調製される化合物１４ｃ（Ｒ9＝４−ヒドロキシブチル）（０．７６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（１．９ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。上記混合物をヂクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色油（０．２４ｇ、３１％）として得た。
【化１８７】
2007528360.tif 000195
【０４０５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２４ｇ）の混合物に水酸化リチウム一水和物（７１．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及びメタノール（２０ｍＬ）で希釈した。その後Ｈ+樹脂を添加し、及び上記混合物を１０分間振った。上記樹脂をメタノール（１×）、１：１  アセトニトリル／水（１×）、及びアセトニトリル（１×）で洗浄した。上記生成物をメタノール中の５％ＴＥＡ（４×）及びアセトニトリル（１×）で溶離した。混合した有機溶媒を蒸発させ、及びトルエンで共蒸発させ、４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸（０．２２ｇ、６５％）を得た。
【化１８８】
2007528360.tif 000196
【０４０６】
０℃の乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸（０．２２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いてイソブチルクロロフォルメート（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、及びその後４℃で２時間攪拌した。上記反応混合物に１：１  アセトン／水（４ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ）（２６３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＨＣｌ塩及びトリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液を添加した。上記反応混合物を４℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＤＣＭ中に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明な固体（１１０ｍｇ、３５％）を得た。
【０４０７】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の上記固体（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に濃ＨＣｌ（２０．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．９５当量）及び酸化プラチナ（２２０ｍｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、残留物を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（低アイソマー、３３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
【化１８９】
2007528360.tif 000197
【０４０８】
実施例４６
４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１９０】
2007528360.tif 000198
乾燥したフラスコに方法Ｑを用いて作出される化合物１３ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，及びＲ3＝Ｈ）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（４５．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（３２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（１９．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いて３−エチル−１−ペンチン−３−オール（１７４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ9＝３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）を得た。
【０４０９】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４６７．７［Ｍ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４６５．５［Ｍ−Ｈ］-．
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の上記のシロップの混合物に酸化プラチナ（３００ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（２６μＬ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色固体（１９ｍｇ、１５％）として得た。
【化１９１】
2007528360.tif 000199
【０４１０】
実施例４７
４−ブトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１９２】
2007528360.tif 000200
トリメチルシリルシアニド（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−ピリヂン１−オキシド（８．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ヂメチルカルバモイル（５．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、室温で一晩攪拌した。重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を添加し、１０分間攪拌し、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、生成物、化合物１０ａ（Ｒ9＝ベンジルオキシ）（１０．５ｇ、１００％）を得た。
【化１９３】
2007528360.tif 000201
【０４１１】
化合物１０ａ（Ｒ9＝ベンジルオキシ）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、７０ｍＬ）中に溶解し、及び一晩還流した。ＨＣｌの除去に際して得られた粗い生成物４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝ヒドロキシ）をアセトニトリルから結晶化した（２．６ｇ、８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝６．６，１），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．０，１），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９，１），ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：１３８［Ｍ−Ｈ］-．
表題の化合物の合成を上記のように調製される４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸から出発して方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて完了した。
【化１９４】
2007528360.tif 000202
【０４１２】
実施例４８
４−ペンチルオキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１９５】
2007528360.tif 000203
上記表題の化合物を、アルキル化剤として臭化ｎ−ペンチルを置換して４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝ヒドロキシ）から出発して方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
化合物１５ａ（Ｒ9＝ペントキシ）：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１，１），７．６４（ｓ，１），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．３，１），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６，２），１．８５（ｍ，２），１．４９（ｍ，４），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２，３）．ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２０８［Ｍ−Ｈ］-．
化合物１５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝ペントキシ）：
【化１９６】
2007528360.tif 000204
表題の化合物（２０ｍｇ、１０％）：
【化１９７】
2007528360.tif 000205
【０４１３】
実施例４０
４−（４−フロオロ−ブトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化１９８】
2007528360.tif 000206
上記表題の化合物を、アルキル化剤として臭化４−フルオロブチルを置換して４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝ヒドロキシ）から出発して方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
【化１９９】
2007528360.tif 000207
【０４１４】
実施例５０
４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アリル］−アミドの調製
【化２００】
2007528360.tif 000208
ヂクロロエタン（１０ｍＬ）及びヂメチルスルフィド（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液中の方法Ｄにより化合物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ）（３９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製されるＢｏｃ７−メチレンＭＴＬ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＣＨ2）の溶液に水（０．４ｍＬ）を含むＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で４５分間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物をＤＣＥから２回蒸発させ、粗い生成物を得た。上記生成物をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌの添加により０℃の酢酸エチル（４ｍＬ）からの沈殿によりＨＣｌ塩として得、及び真空下で乾燥させた（３５１ｍｇ、８６％）。上記白色固体生成物をさらなる精製なしに次の反応において使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４１５】
トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．５８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、１．８当量）を０℃で及び窒素下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記で調製される化合物（３５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌される懸濁物に添加した。生ずる混合物を０℃で１０分間、及びその後室温で５０分間攪拌した。生ずる溶液を０℃まで冷却し、及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の方法Ｋにより調製される化合物７ｄ（Ｒ9＝ｎ−ブチル）（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、続いて固体ＨＡＴＵ（７４１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び２時間後、上記反応溶液を真空下で乾燥するまで蒸発させた。得られた残留の油をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸、１：１  飽和水性ＮａＨＣＯ3、水、及び塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。
１，２−ヂクロロエタン（６ｍＬ）中の５０ｍｇの粗いカップリング生成物の溶液にヂメチルスルフィド（２００μＬ）、続いてＴＦＡ（１１．５ｍＬ）、及び水（７６８μＬ）を添加した。生ずる混合物を室温で１時間攪拌し、最小体積になるまで蒸発させ、ＤＣＥ（３×１０ｍＬ）で希釈し、及び乾燥するまで蒸発させた。上記残留物をカラムクロマトグラフィー８％〜１２％  ヂクロロメタン中の０．２５Ｍメタノール酸アンモニアにより精製し、上記表題の化合物（１０．０ｍｇ、２５％）を得た。
【化２０１】
2007528360.tif 000209
【０４１６】
実施例５１
１，４−ヂエチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２０２】
2007528360.tif 000210
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１の生成物（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、及び一晩攪拌した。その後上記溶媒を除去し、及び生ずる生成物をＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（２０ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た。
【化２０３】
2007528360.tif 000211
【０４１７】
実施例５２
４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２０４】
2007528360.tif 000212
上記表題の化合物をアルキル化剤として臭化３−フルオロプロピルを置換して４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸から出発して方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
化合物１５ａ（Ｒ9＝３−フルオロプロポキシ）：
【化２０５】
2007528360.tif 000213
【０４１８】
化合物１５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝３−フルオロプロポキシ）：
【化２０６】
2007528360.tif 000214
表題の化合物（６０ｍｇ、３１％）：
【化２０７】
2007528360.tif 000215
【０４１９】
実施例５３
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２０８】
2007528360.tif 000216
上記表題の化合物をアルキル化剤として臭化２−トリフルオロエチルを置換して４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸から出発して一般方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
化合物１５ａ（Ｒ9＝３，３，３−トリフルオロプロポキシ）：
【化２０９】
2007528360.tif 000217
化合物１５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝３，３，３−トリフルオロプロポキシ）：
【０４２０】
【化２１０】
2007528360.tif 000218
表題の化合物（１０ｍｇ、１０％）：
【化２１１】
2007528360.tif 000219
【０４２１】
実施例５４
４−イソブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２１２】
2007528360.tif 000220
４−イソブチル−２−シアノピリヂンを以下のように調製する。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨー化イソブチルトリフェニルフォスフォニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に、カリウム−第三−ブトキシド（１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。ピリヂン−２−カルボキシルアルデヒド（１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をその後水（１００ｍＬ）に注ぎ、及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去に際して得られた生成物をヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した（１．０５ｇ、８４％）。生ずる生成物（４．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加し、及び１ａｔｍ圧で一晩水素化した。溶媒の除去及びヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィー上の精製は４−イソブチルピリヂン（３．８ｇ、９０％）をもたらした。
【０４２２】
中間体、４−イソブチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝イソブチル）を方法Ｐを使用することにより作出した。酢酸（２０ｍＬ）中の４−イソブチルピリヂン（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に過酸化水素（３．３５ｇ、３０％、３０ｍｍｏｌ）を添加し、及び一晩還流した。上記溶媒を除去した後、上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び次の段階のためにそのまま取った。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記化合物にトリメチルシリルシアニド（１．７３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び塩化ヂメチルカルボニル（１．８９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で２４時間攪拌した。水性重炭酸カリウム（１００ｍＬ、１０％）を添加し、及びＤＣＭ（５０ｍＬ、それぞれ）で２回抽出した。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物をＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍＬ）中に取り、及び２４時間還流した。酸の除去及びＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーによる粗い生成物の精製は酸１０ｂ（Ｒ9＝イソブチル）（１．５ｇ、１００％）をもたらした。
【化２１３】
2007528360.tif 000221
【０４２３】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＢＳＴＦＡ（６１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及び室温で１．５時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ9＝イソブチル）（２１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で４時間攪拌させた。ＤＭＦを除去し、及び上記残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム（１０％、５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去に際して得られた生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、及びＮＲ−５０樹脂（３００ｍｇ）で３時間処理した。上記樹脂をろ過した後、メタノールを除去し、粗い生成物を得た。それをその後ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝イソブチル）（２００ｍｇ、６０％）を得た。
【化２１４】
2007528360.tif 000222
【０４２４】
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝イソブチル）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）にＰｔＯ2（２００ｍｇ）を添加し、５５ｐｓｉで１６時間水素化した。上記触媒をろ過した後、上記溶媒を除去し、粗い物質を得、それをＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを溶離液として用いたシリカゲルカラム上の精製にかけた。低Ｒf画分は上記表題の化合物（７０ｍｇ、３４％）を提供した。
【化２１５】
2007528360.tif 000223
【０４２５】
実施例５５
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２，２−ヂフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２１６】
2007528360.tif 000224
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の方法Ｐにより調製される酸１０ｂ（Ｒ9＝プロピル）（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、リンコサミド中間体、方法Ｉにより調製される化合物５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ）（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及び室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル中に取り、及び飽和重炭酸（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去に際して得られた生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で精製した（４０ｍｇ、４５％）。メタノール（５ｍＬ）中の純粋な生成物に、水（５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）及び二酸化プラチナ（５０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を添加し、及び６０ｐｓｉで１６時間水素化した。上記触媒をろ過した後、上記溶媒を除去し、粗い生成物を得、それをメタノール（３ｍＬ）中に取った。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をそれに添加し、及び１６時間攪拌した。溶媒をその後除去し、及び粗い生成物をヂクロロメタン中の２０％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィー上で精製した。低Ｒｆ画分は上記表題の化合物（１０ｍｇ、３３％）をもたらした。
【化２１７】
2007528360.tif 000225
【０４２６】
実施例５６
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２１８】
2007528360.tif 000226
０℃のメタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液にトリメチルシリルヂアゾメテン（２４．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒の除去及びヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製に際して得られた残留物（２７ｇ、１００％）を次の段階において使用した。−７８℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（１８．６ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分間にわたり添加した。添加の完了後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の上記生成物（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２６．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で２０分間添加した。トリエチルアミン（５４．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で２時間攪拌した。上記反応混合物をその後１０％水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、及び上記有機層を分離し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ケトプロリンメチルエステル（２０ｇ、７８％）を得た。
【化２１９】
2007528360.tif 000227
【０４２７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ケトプロリンメチルエステル（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液に、乾燥ＴＨＦ中のテトラアリルスズ（１．０８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後０℃まで冷却し、その後三フッ化エーテル酸ホウ素（０．５２０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を０℃で１時間、及びその後室温でさらなる２時間攪拌した。フッ化カリウム（５ｍＬ水中の３６０ｍｇ）及びセライト（１ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を１時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、及び乾燥するまで濃縮させ、及び上記残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。溶媒の除去に際して得られた残留物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−４−アリルプロリンメチルエステル（０．９４ｇ、８０％）を得た。
【化２２０】
2007528360.tif 000228
【０４２８】
−７８℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．０６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液に、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−アリルプロリンメチルエステル（９４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記混合物をその後−７８℃で１時間、その後−１０℃でさらなる１時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、ＮＨ4Ｃｌ（１０％、１５０ｍＬ）で停止させ、及び上記有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。溶媒の除去に際して得られた残留物をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−４−アリルプロリンメチルエステル（３３０ｍｇ、３４％）を得た。
【化２２１】
2007528360.tif 000229
【０４２９】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−４−アリルプロリンメチルエステル（０．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、及び１気体で水素化した。上記触媒をセライトをとおしてろ過し、及びメタノールで洗浄した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶媒の除去に際して得られた生成物（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に水性水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（１００ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去は４−フルオロ−４−プロピルプロリン（３１０ｍｇ、１００％）をもたらした。
【化２２２】
2007528360.tif 000230
【０４３０】
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−４−プロピルプロリン（３１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に７−メチルＭＴＬ２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（２７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌したままにした。ＤＭＦを除去し、及び得られた残留物をＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨにより精製した（４０ｍｇ、９３％）。上記カラム精製からの生成物をＤＣＥ（６ｍＬ）中に取り、それにトリエチルシラン（０．１６ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）を添加し、及び室温で１．５時間攪拌した。溶媒の除去、続いてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製は上記表題の化合物を低ＲＦ画分（１６０ｍｇ、５０％）を含む異性体混合物としてもたらした。
【化２２３】
2007528360.tif 000231
【０４３１】
実施例５７
４−ブチル−４−フルオロ−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２２４】
2007528360.tif 000232
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチルアセチレン（１４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。その後ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−（第三−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−４−ケトン（実施例５６中に示される）（５７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、及び２時間攪拌し、及びその後−４０℃まで１時間にわたり温めた。上記反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗い生成物の精製をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより行い、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブチル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（５２０ｍｇ、７３％）を得た。−７８℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（５５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）に−７８℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記エステル（５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び１時間攪拌した。上記反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、及びＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ、１０％）で洗浄した。溶媒の除去後に得られた生成物をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（第三−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブタン（２７６ｍｇ、５２％）を得た。
【化２２５】
2007528360.tif 000233
【０４３２】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＮ−（第三−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブタン（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間攪拌した、ＴＨＦを真空下で除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（１００ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去はＮ−（第三−ブトキシ）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブチル−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、１００％）をもたらした。
【化２２６】
2007528360.tif 000234
【０４３３】
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（第三−ブトキシ）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブチル−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に７−メチルＭＴＬ２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で１６時間放置した。ＤＭＦの除去及びＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製後に得られた生成物（１８９ｍｇ、７７％）をＤＣＥ（６ｍＬ）中に取った。トリエチルシラン（０．１６ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）を添加し、室温で１．５時間攪拌した。溶媒の除去に際して得られた残留物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（１５６ｍｇ、９６％）を得た。
【化２２７】
2007528360.tif 000235
【０４３４】
実施例５８
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２２８】
2007528360.tif 000236
Ｎ−（第三−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−プロピル−Ｌ−プロリンを（ｎ−ブチルリチウムの代わりにｎ−プロピルリチウムを用いたことを除いては）前の実施例中に示されるように調製し（１６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（３３２μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を０℃まで冷却した。イソブチルクロロフォルメート（７８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、及び１０分後上記反応を４℃まで温めた。１．５時間後、１：１  アセトン：水（４ｍｌ）中のＭＴＬ（１５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記反応混合物を室温で１０時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、及びシリカ９５：５  ヂクロロメタン／ＭｅＯＨ〜９５：８  ヂクロロメタン／ＭｅＯＨ上でクロマトグラフィーにかけ、生成物を無色の油（１３７ｍｇ、４５％）として得た：ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（９：１  ヂクロロメタン／ＭｅＯＨ）。
【０４３５】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の上記ｂｏｃ保護されたリンコサミド（１２５ｍｇ）の溶液にＤＣＥ（１０．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、メチルスルフィド（０．３ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）の溶液を添加した。上記反応混合物を室温で４０分間攪拌し、その後ＤＣＥ（２５．０ｍＬ）で希釈した。上記溶媒を真空下で除去し、及びＤＣＥで２回共蒸発させた。上記残留物をフルオロシルＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ  ＮＨ3）上のクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色の固体（３０．０ｍｇ、３０％）として得た。
【０４３６】
実施例５９
４−（２−メトキシエトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２２９】
2007528360.tif 000237
上記表題の化合物を、アルキル化剤として臭化２−メトキシエチルを置換して、４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸から出発して方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
化合物１５ａ（Ｒ9＝２−メトキシエトキシ）：
【化２３０】
2007528360.tif 000238
【０４３７】
化合物１５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝２−メトキシエトキシ）：
【化２３１】
2007528360.tif 000239
表題の化合物（１０ｍｇ、１０％）。
【化２３２】
2007528360.tif 000240
【０４３８】
実施例６０〜６２
実施例６０
４−ブチル−ピリーロヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２３３】
2007528360.tif 000241
実施例６１
４−（４，４−ヂフルオロ−ペンチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２３４】
2007528360.tif 000242
【０４３９】
実施例６２
４−（３−フルオロ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２３５】
2007528360.tif 000243
実施例６０〜６２を適切な場合、商業的に入手可能な出発物質を利用して本明細書中に示される方法及び技術を用いて調製した。
【０４４０】
実施例６３
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２３６】
2007528360.tif 000244
【０４４１】
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにカルバミン酸塩２１ｄ（Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｒ9＝ｎ−プロピル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝プロピル／フルオロ、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｃ18３．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離１０分間にわたり２％〜９８％ＭｅＣＮ；１．５ｍＬ／分：Ｒt＝３．６９６分；
【化２３７】
2007528360.tif 000245
【０４４２】
実施例６４
４−（２−フルオロエトキシ）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２３８】
2007528360.tif 000246
上記表題の化合物をアルキル化剤として臭化２−フルオロエチルを置換して４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝ヒドロキシ）から出発して一般方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
１５ａ（Ｒ9’＝２−フルオロエトキシ）：
【化２３９】
2007528360.tif 000247
【０４４３】
１５ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝２−フルオロエトキシ）：
【化２４０】
2007528360.tif 000248
表題の化合物（２０ｍｇ、１４％）：
【化２４１】
2007528360.tif 000249
【０４４４】
実施例６５
実施例６５はない。
【０４４５】
実施例６６
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２４２】
2007528360.tif 000250
化合物１４ｃ（Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル）を一般方法Ｒ中に示される方法を用いて調製した。
乾燥窒素下のトリエチルアミン（７ｍＬ）中の１４ａ（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（３９．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（Ｉ）（２８．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．０４当量）の攪拌される懸濁物にシクロプロピルアセチレン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４ｂ（Ｒ9’＝２−シクロプロピル−エト−１−イニル）（０．３９ｇ、１００％）を黄色油として得た。
【化２４３】
2007528360.tif 000251
【０４４６】
メタノール（１５ｍＬ）中の１４ｂ（Ｒ9’＝２−シクロプロピル−エト−１−イニル）（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（０．２ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び室温で一晩攪拌した。上記パラヂウムをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、１４ｃ（Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル）（０．３８ｇ、９７％）を黄色油として得た。
【化２４４】
2007528360.tif 000252
【０４４７】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の１４ｃ（Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル）（０．３８ｇ）の混合物に濃ＨＣｌ（１５８μＬ）及び酸化プラチナ（０．２ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び一晩攪拌した。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、薄い黄色固体を得た。
上記残留物に２Ｎ  ＮａＯＨ（３．８ｍＬ）及びｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、ヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（０．６２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び上記混合物を一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及び生ずる残留物を水で希釈し、その後エーテルで洗浄した。上記水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、及び酢酸エチル（２×）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ、及び濃縮させ、４−（２−シクロプロピルエチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（０．４２ｇ、７７％）を透明なシロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３２０．３［Ｍ＋Ｎａ］+．ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２９６．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０４４８】
室温のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の４−（２−シクロプロピルエチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステル（１１５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１当量）及び２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）ＨＣｌ塩（１１１．４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＥＡ（１００μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＨＢＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後高い真空下で乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチルで希釈し、１：１  １０％クエン酸／塩水（１×）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の１’−Ｂｏｃ保護リンコサミド生成物１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル）（１２６ｍｇ、６１％）を透明なシロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４４９】
０℃のＤＣＥ（１２ｍＬ）中の上記１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．３７５ｍＬ）の溶液を添加した。上記反応混合物を０℃で５分間、及び室温で３５分間攪拌した。上記反応溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させ、及び生ずる残留物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、実施例６６の表題の化合物（２５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
【化２４５】
2007528360.tif 000253
【０４５０】
実施例６７
４−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２４６】
2007528360.tif 000254
４−シクロプロピルメチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝シクロプロピルメチル）をＯｓｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９５５，  ７８，  １７２３により示されるように調製される出発物質４−シクロプロピルメチルピリヂンを用いて方法Ｐを使用することにより作出した。
【０４５１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ピコリン（１．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のＬＤＡ  ２Ｍの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物を−７８℃で３時間、その後−４０℃で１時間攪拌した。臭化シクロプロピル（１．４３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、上記反応混合物を室温まで温め、及び室温で１時間攪拌した。上記反応混合物に飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、上記水層をＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出し、及び混合した有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。上記溶媒を除去した後、４−シクロプロピルメチルピリヂン−２−カルボン酸（０．５ｇ、３１％）を得、及びさらなる精製なしに使用した。
【０４５２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−シクロプロピルメチルピリヂン−２−カルボン酸（１０ｂ）（Ｒ9＝シクロプロピルメチル）（１４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）ＨＣｌ塩（２３８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３１μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に固体ＨＢＴＵ（３４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、及び生ずる反応混合物を一晩攪拌した。反応溶媒を除去し、及び上記残留物を５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のリンコサミド生成物１１ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝シクロプロピルメチル、Ｐ1＝Ｈ）（２６０ｍｇ、７６％）を得た。
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１１ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝シクロプロピルメチル、Ｐ1＝Ｈ）（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ2（２００ｍｇ）を添加し、及び上記反応混合物を５０ｐｓｉで５時間水素化した。上記溶媒を除去し、粗いリンコサミド生成物を得た。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により行い、上記表題の化合物（１３ｍｇ、５％）を無色の固体として得た。
【化２４７】
2007528360.tif 000255
【０４５３】
実施例６８
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２４８】
2007528360.tif 000256
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル）をＯｓｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９５５，  ７８，  １７２３により示されるように調製される出発物質４−（２−シクロブチル−エチル）−ピリヂンを用いて方法Ｐを使用することにより作出した。
【０４５４】
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるように４−（２−シクロブチル−エチル）−ピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル）にカップリングし、中間体１１ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル、Ｐ1＝Ｈ）を得、それを触媒水素化により上記表題の化合物に還元した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４５５】
実施例６９
４−シクロブチルメチル−１−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２４９】
2007528360.tif 000257
４−シクロブチルメチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物（１０ｂ）（Ｒ9＝４−シクロブチルメチル）をＯｓｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９５５，  ７８，  １７２３により示されるように調製される出発物質４−シクロブチルメチルピリヂンを用いて方法Ｐを使用することにより作出した。
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるように４−シクロブチルメチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝４−シクロブチルメチル）にカップリングし、中間体１１ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝シクロブチル−メチル、Ｐ1＝Ｈ）を得、それを触媒水素化により上記表題の化合物に還元した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４５６】
実施例７０
３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２５０】
2007528360.tif 000258
２３℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝ブチル）（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、アミノ糖（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。２３℃で１２時間の攪拌後、ＤＭＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、その後上記残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１：１  塩水：１０％水性クエン酸（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び１：１  塩水／飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、８２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、８４％）の１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）をガラス状の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４５７】
２３℃の１，２−ヂクロロエタン（１０ｍＬ）中のカルバミン酸塩１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（０．４０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。２３℃で２０分間攪拌後、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、及び生ずる溶液を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＨＣｌ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、４１ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【化２５１】
2007528360.tif 000259
【０４５８】
実施例７１
３−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２５２】
2007528360.tif 000260
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝シクロプロピルメチル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロプロピルメチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２５３】
2007528360.tif 000261
【０４５９】
実施例７２
３−プロピル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２５４】
2007528360.tif 000262
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２５５】
2007528360.tif 000263
【０４６０】
実施例７３
３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２５６】
2007528360.tif 000264
実施例７０中で調製される３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドのサンプルをスキーム１２中に示されるようにエチレンオキシドでアルキル化し（Ｒ6＝２−ヒドロキシエチル）、上記表題の化合物を得た。
【化２５７】
2007528360.tif 000265
【０４６１】
実施例７４
３−ペンチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２５８】
2007528360.tif 000266
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝ペンチル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ペンチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２５９】
2007528360.tif 000267
【０４６２】
実施例７５
３−（３−メチル−ブチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２６０】
2007528360.tif 000268
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝３−メチル−ブチル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝３−メチル−ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２６１】
2007528360.tif 000269
【０４６３】
実施例７６
３−（３−シクロブチル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２６２】
2007528360.tif 000270
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝３−シクロブチル−プロピル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝（３−シクロブチル−プロピル）、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２６３】
2007528360.tif 000271
【０４６４】
実施例７７
３−（２−シクロブチル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２６４】
2007528360.tif 000272
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２６５】
2007528360.tif 000273
【０４６５】
実施例７８
３−（２−シクロプロピル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２６６】
2007528360.tif 000274
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２６７】
2007528360.tif 000275
【０４６６】
実施例７９
３−（３−シクロプロピル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２６８】
2007528360.tif 000276
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにアゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝３−シクロプロピル−プロピル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝３−シクロプロピル−プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２６９】
2007528360.tif 000277
【０４６７】
実施例８０
３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２７０】
2007528360.tif 000278
アゼテヂン酸１６ｆ（Ｒ9＝ブチル）を脱保護し、及び当業者に知られる条件下で蟻酸及びフォルムアルデヒドでの処理によりＮ−メチル化し、３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸を得た。リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるように３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２７１】
2007528360.tif 000279
【０４６８】
実施例８１
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステルの調製
【化２７２】
2007528360.tif 000280
上記表題の化合物、５（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、Ｒ11＝ＰＯ（ＯＨ）2）の合成は方法Ｖ中に詳述される。
【化２７３】
2007528360.tif 000281
【０４６９】
実施例８２
琥珀酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステルの調製
【化２７４】
2007528360.tif 000282
２３℃の１，２−ヂクロロエタン（３．０ｍＬ）中のアルコール１８ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、ｍ＝２）（７２１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、無水琥珀酸（１７４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．５当量）の懸濁物にＥｔ3Ｎ（０．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。２３℃で２時間攪拌した後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％水性クエン酸（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、８４０ｍｇの所望の生成物１８ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、Ｒ11＝琥珀酸モノエステル）（１．１６ｍｍｏｌ、１００％）を白色泡沫として得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：７４５．２［Ｍ＋Ｎａ］+．ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：７２１．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０４７０】
２３℃の１，２−ヂクロロエタン（２０ｍＬ）中の保護された琥珀酸塩１８ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、Ｒ11＝琥珀酸モノエステル）（２５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（８．０ｍＬ）を添加した。２３℃で２５分間攪拌した後、トルエン（３０ｍＬ）を添加し、及び生ずる溶液を２０ｍＬ体積まで濃縮させた。この溶液をトルエン（３０ｍＬ）でさらに希釈し、その後乾燥するまで濃縮させた。上記生成物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、９４ｍｇの上記表題の化合物を白色固体として得た。
【化２７５】
2007528360.tif 000283
【０４７１】
実施例８３
Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−スクシンアミド酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製
【化２７６】
2007528360.tif 000284
０℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の保護された琥珀酸塩１８ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、Ｒ11＝琥珀酸モノエステル）（２２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に４−（２−アミノエチル）モルフォリン（６０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。０℃で２０分間攪拌した後、上記反応を２３℃まで温めた。さらなる１６時間攪拌後、揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１：１  塩水／１０％水性クエン酸（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、２４２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、２９％）の１８ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、Ｒ11＝Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−琥珀酸モノエステル）を透明な油として得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０４７２】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：８３５．５［Ｍ＋Ｈ］+．
２３℃の１，２−ヂクロロエタン（２０ｍＬ）中の保護された琥珀酸塩１８ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、Ｒ11＝Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−琥珀酸モノエステル）（２４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（８．０ｍＬ）を添加した。２３℃で２５分間攪拌後、トルエン（７０ｍＬ）を添加し、及び生ずる溶液を乾燥するまで濃縮させた。上記生成物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＨＣｌ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、４７ｍｇの上記表題の化合物を白色固体として得た。
【化２７７】
2007528360.tif 000285
【０４７３】
モルフォリンプロトンは認識できるが、非常に広く、δ４．１５〜３．１４（８Ｈ）のベースラインこぶを形成する。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６１７．５［Ｍ＋Ｈ］+．ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：６５１．２［Ｍ＋Ｃｌ］-．
【０４７４】
実施例８４
ヂメチルアミノ−酢酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製
【化２７８】
2007528360.tif 000286
２３℃のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中のアルコール１８ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、ｍ＝２）（３９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＮ，Ｎ−ヂメチルグリシン（７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてＤＣＣ（３９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。２３℃で１２時間攪拌後、上記反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）の助けを伴ってＰＴＦＥ膜（０．４５μｍ）をとおしてろ過した。上記ろ過物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（８０ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、１：１  塩水：１０％水性クエン酸（６０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、６００ｍｇの茶色固体を得、それが所望の生成物を含むと決定した。上記粗い生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０４７５】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：７０８．５［Ｍ＋Ｈ］+．
２３℃の１，２−ヂクロロエタン（２０ｍＬ）中の保護されたグリシネート（６００ｍｇ、粗い）の溶液にＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（８．０ｍＬ）を添加した。２３℃で２０分間攪拌後、トルエン（１００ｍＬ）を添加し、及び生ずる溶液を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し／懸濁し、及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の助けを伴ってＰＴＦＥ膜（０．４５μｍ）をとおしてろ過した。生ずる溶液を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＨＣｌ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、１８９ｍｇの上記表題の化合物を白色固体として得た。
【化２７９】
2007528360.tif 000287
【０４７６】
実施例８５
４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２８０】
2007528360.tif 000288
アミノ酸中間体（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルをＧｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，６８，３９２３により示される合成シークエンスにより調製した。
【０４７７】
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるように（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルにカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝シクロプロピルメチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４７８】
実施例８６
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２８１】
2007528360.tif 000289
アミノ酸中間体（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルをピログルタミン酸エステル７ａの（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタンでのアルキル化により一般方法Ｋにより調製した。アリル酸ハライド（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタン出発物質を米国特許第３，７１１，５５５号中に開示されるように２段階でシクロブタノンから調製した。
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を保護されたアミノ酸７ｄ（Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４７９】
実施例８７
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２８２】
2007528360.tif 000290
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を方法Ｍにより調製される保護されたアミノ酸８ｃ（Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４８０】
実施例８８
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２８３】
2007528360.tif 000291
一般法Ｗにより調製される保護された環状アミノ酸１９ｆ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ13＝プロピル）（８１．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）ＨＣｌ塩（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物をＮ2下で室温で６時間攪拌し、その後残留物になるまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル中に取り上げ、及び１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。上記有機層を乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させ、所望の１’−Ｎ保護リンコサミド１１ａ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル）（１４８ｍｇ、１００％）を得た。
無水ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の１’−Ｎ保護リンコサミド１１ａ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル）（１４７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７．５重量％水、０．４４ｍＬ）中のＴＥＳ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずる反応混合物をＮ2下で室温で１時間攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、及びトルエンで共蒸発させ、所望の生成物５−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（１５１ｍｇ、１００％）を白色固体として得、それをさらなる精製なしに続く反応において使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４８１】
メタノール（８．０ｍＬ）中の５−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（１１２．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ  ｄｅｇｕｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ（１００ｍｇ）を添加した。生ずる懸濁物を５０ｐｓｉで２日間水素化した。上記反応混合物をセライト、その後０．４５μｍ  ＰＴＦＥ膜をとおしてろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、粗い生成物（９６ｍｇ、８８％）を得た。上記粗い生成物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、上記表題の化合物（２３．５ｍｇ、２１．５％）を白色固体として得た。
【化２８４】
2007528360.tif 000292
【０４８２】
実施例８９
４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２８５】
2007528360.tif 000293
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるように方法Ｘにより調製されるアミノ酸中間体２０ｏ（Ｒ13＝Ｈ、Ｒ12＝４−トランス−ｎ−ブチル、ｎ＝１）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１１ａ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝４−トランス−ｎ−ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４８３】
実施例９０
４−（３−シクロペンチル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２８６】
2007528360.tif 000294
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の方法Ｑにより調製される１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝３−シクロペンチル−プロプ−１−イニル）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、酸化プラチナ（２００ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（２５μＬ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（２６．８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
【化２８７】
2007528360.tif 000295
【０４８４】
実施例９１
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２８８】
2007528360.tif 000296
乾燥したフラスコに１３ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（４５．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（３２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（１９．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いてメチルプロパルギルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１１４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−メトキシ−プロプ−１−イニル）を黄色シロップ（１０５ｍｇ、９２％）として得た。
【化２８９】
2007528360.tif 000297
【０４８５】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１３ｃ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ9’＝３−メトキシ−プロプ−１−イニル）（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、酸化プラチナ（２００ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（２６μＬ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（８ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
【化２９０】
2007528360.tif 000298
【０４８６】
実施例９２
４−（３−エトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２９１】
2007528360.tif 000299
乾燥したフラスコに方法Ｑを用いて作出した１３ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（４５．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（３２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（１９．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いてエチルプロパルギルエーテル（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−エトキシ−プロプ−１−イニル）（７８．１ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３９．６［Ｍ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４３７．５［Ｍ−Ｈ］-．
【０４８７】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の上記シロップの混合物に、酸化プラチナ（１５０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（１４μＬ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（２０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
【化２９２】
2007528360.tif 000300
【０４８８】
実施例９３
４−（３−プロポキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２９３】
2007528360.tif 000301
乾燥したフラスコに方法Ｑを用いて作出した１３ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（５２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（３８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（２２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いてプロパルギルエーテル（１１７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−プロプ−１−イニル−オキシ−プロプ−１−イニル）（４０．９ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４８９】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の上記シロップの混合物に、酸化プラチナ（１００ｍｇ）及び０．１０３７Ｎ  ＨＣｌ（０．８６ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．９８当量）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、白色固体、上記表題の化合物（１１ｍｇ、２６％）を得た。
【化２９４】
2007528360.tif 000302
【０４９０】
実施例９４
４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２９５】
2007528360.tif 000303
乾燥したフラスコに方法Ｑを用いて作出した１３ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（６９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（５０．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（２９．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（２．４ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いてプロプ−２−イニルオキシメチル−シクロプロパン（２２９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−プロプ−２−イニルオキシメチル−シクロプロパン）（１１３ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９１】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−プロプ−２−イニルオキシメチル−シクロプロパン）の混合物に、酸化プラチナ（２３０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（１９．３μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、白色固体、上記表題の化合物（２０ｍｇ、１７％）を得た。
【化２９６】
2007528360.tif 000304
【０４９２】
実施例９５
４−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２９７】
2007528360.tif 000305
乾燥したフラスコに方法Ｑを用いて作出した１３ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（８０．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（５８．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（３４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いて３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピン（２４４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピン）（１５９ｍｇ、７３％）を得た。
【０４９３】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−（２−フルオロ−エトキシ）−プロピン）（１５９ｍｇ、７３％）の混合物に、酸化プラチナ（３２０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（２７．７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、白色固体、上記表題の化合物（２５ｍｇ、１５％）を得た。
【化２９８】
2007528360.tif 000306
【０４９４】
実施例９６
４−［３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化２９９】
2007528360.tif 000307
乾燥したフラスコに方法Ｑを用いて作出した１３ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（８０．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨー化銅（Ｉ）（５８．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラヂウム（３４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３２当量）及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いて３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピン（２７７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピン）（１３７ｍｇ、６１％）を得た。
【０４９５】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１３ｃ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝３−（３−フルオロ−プロポキシ）−プロピン）の混合物に、酸化プラチナ（２８０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（２３．１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、白色固体、上記表題の化合物（２３ｍｇ、１６％）を得た。
【化３００】
2007528360.tif 000308
【０４９６】
実施例９７
４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３０１】
2007528360.tif 000309
０℃の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、３７．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の方法Ｒにより調製される１４ｃ（Ｒ9＝４−メトキシブチル）の溶液を一滴ずつ添加した。上記混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後−７８℃まで冷却した。上記混合物にヨードメタン（１３４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記混合物を０℃で２時間、その後室温で一晩攪拌した。上記反応混合物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物を調製済みＴＬＣにより精製し、４−（４−メトキシ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（４３ｍｇ、２１％）を得た。
【化３０２】
2007528360.tif 000310
【０４９７】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に水酸化リチウム一水和物（３０．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記混合物を室温で４時間攪拌し、及びメタノール（２０ｍＬ）で希釈した。その後Ｈ+樹脂（０．４ｇ）を添加し、及び上記混合物を１０分間振った。上記樹脂をメタノール（１×）、１：１  アセトニトリル／水（１×）、及びアセトニトリル（１×）で洗浄した。上記生成物をメタノール（４×）及びアセトニトリル（１×）中の５％ＴＥＡで溶離した。上記混合した有機溶媒を蒸発させ、及びトルエンで共蒸発させ、４−（４−メトキシ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸（６３．４ｍｇ、６３％）を得た：
【化３０３】
2007528360.tif 000311
【０４９８】
０℃の乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−ブチル）−ピリヂン−２−カルボン酸（６３．４ｍｇ）の溶液にＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の７−Ｍｅ  ＭＴＬ  ＨＣｌ塩２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（８７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を添加し、続いてＨＢＴＵ（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を高い真空下で乾燥するまで蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、シロップ（８８ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４４１．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０４９９】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の上記シロップ（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、濃ＨＣｌ（１５．７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、０．９５当量）及び酸化プラチナ（１８０ｍｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（６５ｐｓｉ）で満たし、及び一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、残留物を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（低アイソマー、２０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
【化３０４】
2007528360.tif 000312
【０５００】
実施例９８
４−プロポキシメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３０５】
2007528360.tif 000313
ヂクロロメタン（１０ｍＬ）及びピリヂン（１０ｍＬ）の溶液中の（１−オキシ−ピリヂン−４−イル）−メタノール（５ｇ、０．０４ｍｏｌ）に無水酢酸（１２．２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物をその後水中へ注ぎ、及びヂクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、及びその後塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた粗い生成物（４．２７ｇ、６４％）を次の反応のために精製なしに取った。ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びトリメチルシリルシアニド（３．４０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）中の上記粗い生成物（４．２７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）に、塩化ヂメチルカルバミル（２．３５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、及びその後上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸カリウム（１００ｍＬ、１０％）を添加し、及び１０分間攪拌した。酢酸エチルでの抽出、及び続く溶媒の除去は粗い生成物をもたらし、それをヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、シアノピリヂン１０ａ（Ｒ9＝アセトキシメチレン）（２．３７ｇ、４８％）を得た。
【化３０６】
2007528360.tif 000314
【０５０１】
酢酸２−シアノ−ピリヂン−４−イルメチルエステル１０ａ（Ｒ9＝アセトキシメチレン）（２．３７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）に水性塩酸（５０ｍＬ、６Ｎ）を添加し、及び１６時間還流した。塩酸及び水の除去は酸１０ｂ（Ｒ9＝アセトキシメチレン）（２．４７ｇ、１００％）をもたらした。
【化３０７】
2007528360.tif 000315
【０５０２】
メタノール（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及び酢酸（１５ｍＬ）中の１０ｂ（Ｒ9＝アセトキシメチレン）（２．４０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）に、二酸化プラチナ（１ｇ）を添加し、及び５０ｐｓｉで１６時間水素化した。上記触媒をろ過し、及び上記溶媒を除去し、水素化された生成物（２．５０ｇ、１００％）を得、それをそのまま次の段階のために取った。ヂオキサン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の前の段階からの粗い生成物に、水酸化ナトリウム（２．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びヂｔ−ブチルヂカーボネート（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、及び室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、過剰のＢｏｃ−無水物を除去した。上記水相をその後希釈ＨＣｌ（１Ｎ）で慎重に酸性化し、及び酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物を酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、４−ヒドロキシメチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（０．６２ｇ、２０％）を得た。
【化３０８】
2007528360.tif 000316
【０５０３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にナトリウムヒドリド（３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、及び０℃で１０分間攪拌した。臭化プロピル（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）（０．５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で３０分間、及びその後５０〜６０℃で２時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去に際して得られた生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー上で精製し、４−ブトキシメチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸２−ブチルエステル１−第三−ブチルエステル（１００ｍｇ、７５％）を得た。
【化３０９】
2007528360.tif 000317
【０５０４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブトキシメチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸２−ブチルエステル１−第三−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（１２２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で１６時間攪拌した。それをその後水中へ注ぎ、及び酢酸エチルで抽出し、及び捨てた。上記水層を酸性化し、及びその後酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去は酸を与え、それを次のカップリング反応のためにそのまま取った。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ブトキシメチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）にアミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、Ｂｏｃ保護されたリンコサミド（Ｒ9＝４−ブトキシメチル）（７７ｍｇ、４９％）を得た。
【化３１０】
2007528360.tif 000318
【０５０５】
上記Ｂｏｃ保護されたリンコサミド（Ｒ9＝４−ブトキシメチル）（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＥ中の３０％ＴＦＡ（３０ｍＬ）、トリエチルシラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加し、及び室温で１時間攪拌した。上記溶媒の除去に際して得られた残留物をＤＣＭ中の２０％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の化合物（１０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
【化３１１】
2007528360.tif 000319
【０５０６】
実施例９９
４−（３−フルオロ−プロポキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３１２】
2007528360.tif 000320
上記表題の化合物をアルキル化において試薬臭化３−フルオロプロピルを置換してＢｏｃ保護された４−ヒドロキシメチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルから出発して実施例９８中に示されるものと同じ反応シークエンスにより調製した。
【化３１３】
2007528360.tif 000321
【０５０７】
実施例１００
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３１４】
2007528360.tif 000322
【０５０８】
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１７からの表題の化合物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＪ．  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  １９９６，  ３９，  ４８０−４８６中に示されるように調製される４−ブロモメチル−５−メチル−［１，３］ヂオキソール−２−オン（４７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記粗い物質をシリカゲルカラムにロードし、及びメタノール（５％）及びヂクロロメタンの混合物で溶離し、上記表題の化合物を白色固体（３０ｍｇ、４８％）として得た。
【化３１５】
2007528360.tif 000323
【０５０９】
実施例１０１
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステルの調製
【化３１６】
2007528360.tif 000324
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１７からの表題の化合物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、重炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＦ．  Ｓａｋａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９８４，  ３２（６），２２４１−２３４８中に示されるように調製される炭酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（３６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記粗い物質をシリカゲルカラムにロードし、及びメタノール（５％）及びヂクロロメタンの混合物で溶離し、上記表題の化合物（３０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
【化３１７】
2007528360.tif 000325
【０５１０】
実施例１０２
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製
【化３１８】
2007528360.tif 000326
表題の化合物、５（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、Ｒ11＝ＣＯ（ＣＨ2）14ＣＨ3、ｍ＝２）はアルコール１８ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−Ｐｒ、及びｍ＝２）のアシル化試薬塩化パルミトイルでの処理により方法Ｖを用いて調製されうる。
【０５１１】
実施例１０３
１−（１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３１９】
2007528360.tif 000327
上記表題の化合物は１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）のアセチルアセトンでの処理によりＪｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８０，  ２３により示される方法を用いて調製されうる。
【０５１２】
実施例１０４
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステルの調製
【化３２０】
2007528360.tif 000328
上記表題の化合物は１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）のアシル化試薬酢酸１−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−エチルエステルでの処理により、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，  ３１，  ３１８−３２２により示される方法を用いて調製されうる。
【０５１３】
実施例１０５
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸２−アミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシメチルエステルの調製
【化３２１】
2007528360.tif 000329
上記表題の化合物は１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）の適切なアシル化試薬（２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステル）での処理、続いてＴＦＡ脱保護により、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，  ３１，  ３１８−３２２により示される方法を用いて調製されうる。
【０５１４】
実施例１０６
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸ピペリヂン−４−カルボニルオキシメチルエステルの調製
【化３２２】
2007528360.tif 000330
上記表題の化合物は１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）の適切なアシル化試薬（ピペリヂン−１，４−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル）エステル）での処理、続いてＴＦＡ脱保護により、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，  ３１，  ３１８−３２２により示される方法を用いて調製されうる。
【０５１５】
実施例１０７
１−（プロピオニルアミノ−メチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３２３】
2007528360.tif 000331
上記表題の化合物はＢｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９８０，  ６９（１），４４−４６により示される方法を用いて１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）から調製されうる。
【０５１６】
実施例１０８
Ｎ−｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−イルメチル｝−ニコチンアミドの調製
【化３２４】
2007528360.tif 000332
上記表題の化合物はＢｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９８０，  ６９（１），４４−４６により示される方法を用いて１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）から調製されうる。
【０５１７】
実施例１０９
１−（２−アミノ−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３２５】
2007528360.tif 000333
上記表題の化合物は、適切な溶媒中でのＤＩＥＡの存在下での１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）のＢｏｃ−アラニン及びＨＡＴＵでの処理、続くＴＦＡ脱保護により、Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９９９，４３（３），  ４６０−４６４により示される方法を用いて調製されうる。
【０５１８】
実施例１１０
１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３２６】
2007528360.tif 000334
上記表題の化合物は、適切な溶媒中でのＤＩＥＡの存在下での１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）のＢｏｃ−フェニルアラニン及びＨＡＴＵでの処理、続くＴＦＡ脱保護により、Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９９９，４３（３），  ４６０−４６４により示される方法を用いて調製されうる。
【０５１９】
実施例１１１
１−（２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３２７】
2007528360.tif 000335
上記表題の化合物は、適切な溶媒中でのＤＩＥＡの存在下での１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）のＢｏｃ−イソロイシン及びＨＡＴＵでの処理、続くＴＦＡ脱保護により、Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９９９，４３（３），  ４６０−４６４により示される方法を用いて調製されうる。
【０５２０】
実施例１１２
１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３２８】
2007528360.tif 000336
上記表題の化合物は、適切な溶媒中でのＤＩＥＡの存在下での１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）のＢｏｃ−ヴァリン及びＨＡＴＵでの処理、続くＴＦＡ脱保護により、Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９９９，４３（３），  ４６０−４６４により示される方法を用いて調製されうる。
【０５２１】
実施例１１３
１−（１−メチル−１，４−ヂヒドロ−ピリヂン−３−カルボニル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製
【化３２９】
2007528360.tif 000337
上記表題の化合物はＳｈｅｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７６，１９（１），１０８−１１２により示される方法を用いて１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）から調製されうる。
【０５２２】
実施例１１４
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−４−イルエステルの調製
【化３３０】
2007528360.tif 000338
上記表題の化合物はＦｌａｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，  ３９，  ４７５６−４７６１により示される方法を用いて１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝４−シス−ｎ−プロピル、及びｍ＝２）から調製されうる。
【０５２３】
実施例１１５
４−シクロヘキシルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３３１】
2007528360.tif 000339
上記中間体１０ｂ（Ｒ9＝ベンジル）を４−ベンジルピリヂンを出発物質として用いて方法Ｐを用いることにより作出した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．７８（ｍ，１），８．４０（ｓ，１），８．０３（ｍ，１），７．２６−７．４０（ｍ，５），４．３９（ｓ，２）；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２１２［Ｍ−１］-．
【０５２４】
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるように４−ベンジルピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝４−ベンジル）にカップリングし、中間体１１ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ベンジル、Ｐ1＝Ｈ）を得、それを触媒水素化により上記表題の化合物に還元した。
【化３３２】
2007528360.tif 000340
【０５２５】
実施例１１６
４−（２−プロピルオキシエチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３３３】
2007528360.tif 000341
氷酢酸（１１．７ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−ピリヂン（２．１５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３０％過酸化水素（１．９８ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記反応混合物を一晩還流し、及び濃縮させた。上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、及び乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空下で蒸発させ、及びその後トルエンで再び共蒸発させ、Ｎ−オキシド中間体をシロップとして得た。
【０５２６】
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の上記シロップの溶液を室温でトリメチルシリルシアニド（２．９５ｍＬ、２２．１４、１．２７当量）に添加し、及びその後０℃まで冷却した。上記混合物にＤＣＭ中の塩化ヂメチルカルバミルの溶液（４．４ｍＬ）を１０分間にわたり一滴ずつ添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。１０％水性炭酸カリウム（１７．５ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加し、及び上記混合物を１０分間攪拌した。上記有機層を分離し、及び上記水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、ニトリル中間体１０ａ（Ｒ9＝２−ヒドロキシエチル）（０．８２ｇ、２５％）を黄色油として得た。
【化３３４】
2007528360.tif 000342
【０５２７】
６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中の上記ニトリル１０ａ（Ｒ9＝２−ヒドロキシエチル）（０．８２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。上記反応混合物を真空下で濃縮させた。ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）、続いて濃水性ＨＣｌ（２．２ｍＬ）及び酸化プラチナ（４５０ｍｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び一晩攪拌した。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を真空下で蒸発させ、中間体ピペコリン酸中間体を得た。
【０５２８】
上記ピペコリン酸中間体を２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）及びｔ−ブタノール（５ｍＬ）中に取り、及びヂ−ｔ−ブチルヂカーボネート（１．３３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物を水で希釈し、及び有機層をエーテルで洗浄した。上記水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、及び酢酸エチル（２回）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び真空下で濃縮させた。粗いＮ−Ｂｏｃピペコリン酸中間体をクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリヂン−１，２−カルボン酸−１−第三−ブチルエステル（２１０ｍｇ、１８％）を透明なシロップとして得た。
【化３３５】
2007528360.tif 000343
【０５２９】
ナトリウムヒドリド（油中６０％、２８．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）をヘキサン（２×）で洗浄し、及び高い真空下で乾燥させた。ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリヂン−１，２−カルボン酸−１−第三−ブチルエステル（９８．６ｍｇ、０．３６、１当量）の溶液を０℃のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のナトリウムヒドリドの混合物に添加した。上記混合物を０℃で５分間、及びその後室温で２０分間攪拌した。１−ブロモプロパン（０．３３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、及び上記混合物を室温で３時間攪拌し、及びその後水で停止させた。上記混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、透明な油を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、エーテル中間体４−（２−プロピルオキシエチル）−ピペリヂン−１，２−カルボン酸−１−第三−ブチルエステル−２−プロピルエステル（３５．８ｍｇ、２８％）を得た。
【化３３６】
2007528360.tif 000344
【０５３０】
ヂオキサン（１ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中のエーテル中間体４−（２−プロピルオキシエチル）−ピペリヂン−１，２−カルボン酸−１−第三−ブチルエステル−２−プロピルエステル（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。上記水層を酢酸エチル中に取り上げ、及び１０％クエン酸で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、酸中間体４−（２−プロピルオキシエチル）−ピペリヂン−１，２−カルボン酸−１−第三−ブチルエステル（６１．１ｍｇ、９７％）をシロップとして得た。
【化３３７】
2007528360.tif 000345
【０５３１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩酸リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ；５５．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を上記酸中間体（６１．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、続いてＨＢＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を高い真空下で乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチルで希釈し、１：１  １０％クエン酸／塩水（１×）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃリンコサミド中間体（６０ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５４９．５［Ｍ＋Ｈ］+．ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：５４７．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０５３２】
メチルスルフィド（０．２ｍＬ）を伴うＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記Ｎ−Ｂｏｃ中間体の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物（低Ｒｆアイソマー、１２ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
【化３３８】
2007528360.tif 000346
【０５３３】
実施例１１７
４−シクロプロピルメトキシ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３３９】
2007528360.tif 000347
上記表題の化合物を、アルキル化剤として臭化シクロプロピルメチルを置換して、４−ヒドロキシピリヂン−２−カルボン酸から出発して方法Ｓ中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
化合物１５ａ（Ｒ9’＝シクロプロピルメチル）：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８，１），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４，１），７．２０（ｍ，１），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９，２），１．３２（ｍ，１），０．６６（ｍ，２），０．４３（ｍ，２）；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：１９２［Ｍ−Ｈ］-．
化合物１５ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9’＝シクロプロピルメチル）：
【化３４０】
2007528360.tif 000348
表題の化合物（３８ｍｇ、１８％）：
【化３４１】
2007528360.tif 000349
【０５３４】
実施例１１８
４−フルオロ−４−ブチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３４２】
2007528360.tif 000350
上記表題の化合物をＲ9炭素求核試薬としてブチルリチウムを置換して、４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２１ａ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ）から出発して方法Ｙ（一般スキーム２１）中に見られる合成シークエンスを用いて作出した。
【０５３５】
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるようにカルバミン酸塩２１ｄ（Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｒ9＝ｎ−ブチル）にカップリングし、中間体１１ａ（Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝ブチル／フルオロ、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］+．
【０５３６】
実施例１１９−１２２
実施例１１９〜１２４は適切なＲ9炭素求核試薬を置換して、実施例１１８（方法Ｙ、スキーム２１）中と類似の様式で調製される。
【０５３７】
実施例１１９
４−フルオロ−４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３４３】
2007528360.tif 000351
【０５３８】
実施例１２０
４−フルオロ−４−（３−フルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３４４】
2007528360.tif 000352
【０５３９】
実施例１２１
４−フルオロ−４−（３，３−ヂフルオロプロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３４５】
2007528360.tif 000353
【０５４０】
実施例１２２
４−フルオロ−４−（２，２−ヂフルオロエトキシメチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３４６】
2007528360.tif 000354
以下の実施例は本発明に係る化合物を試験するために使用されうる。
【０５４１】
実施例Ａ
感受性試験
化合物をＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）のマイクロ希釈法にしたがって試験した。好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２０００；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．嫌気性細菌の抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１１−Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２００１。分析は丸底ウェルを有する滅菌プラスティック９６ウェルマイクロタイタートレイ（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で行われた。
【０５４２】
化合物調製
試験化合物及びコントロール抗生物質のストック溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍＬで調製される。それぞれの薬物の連続２倍希釈は所望の最終濃度の１００倍で溶媒としてＤＭＳＯを用いてそれぞれの行にわたりマイクロタイタープレート中で行われる。列＃１〜１１中のウェルは薬物を含み、及び列＃１２は薬物を含まず生物についての成長コントロールとして保たれた。親プレート中のそれぞれのウェルは滅菌脱イオン水で希釈され、混合され、及び１０μＬの体積がもたらされる分析プレート中のそれぞれのウェルに分配される。
【０５４３】
接種物の調製
ストック培養物をＭｉｃｒｏｂａｎｋ（商標）法（Ｐｒｏ−Ｌａｂ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて調製し、及び−８０℃で貯蔵した。好気性株を繁殖させるために、１のビーズを冷凍したバイアルから除去し、及び無菌的にＴｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ）、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）又はＢｌｏｏｄ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）上にすじをつけ、それらを３５℃で一晩インキュベートした。嫌気菌をヘミン及びビタミンＫで補充されたＢｒｕｃｅｌｌａ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）中で培養し、及び３５℃でＡｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｊａｒ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を用いて嫌気生活において２４〜４８時間インキュベートした。標準化された接種物をＮＣＣＬＳガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）にしたがって直接コロニー懸濁法を用いて調製した。好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２０００；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．嫌気性細菌の抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１１−Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２００１。単離されたコロニーを１８〜２４時間アガープレートから選択し、及び０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ  濁度標準に合うよう０．９％滅菌塩水中に再懸濁した。上記懸濁物を調製の１５分以内に使用した。
【０５４４】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＶＳＰＮ１００１    Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  ４９６１９
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＶＳＰＮ３０２６    Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ｒ６ｘ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＶＳＰＮ４０５４    Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ４８８Ｋ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＶＳＰＮ４０２１    Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ９
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＶＳＡＵ１０１７    Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈ
【０５４５】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＶＳＡＵ１００３    Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２５９２３
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＶＳＡＵ４０２０    Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  １２５
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＶＳＡＵ４０４８    Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ８５−ＥＰＩ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＶＳＡＵ４０６５    Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＶＳＡＵ４０６５
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＶＳＥＰ１００１    Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＡＴＣＣ  １２２２８
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  ＶＥＦＬ１００３    Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ５１２９９
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  ＶＥＦＡ１００５    Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  ＢＭ４１４７．１
【０５４６】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＶＨＩＮ１００３    Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＡＴＣＣ  ４９７６６
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＶＨＩＮ１００４    Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＡＴＣＣ  ３１５１７
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＶＨＩＮ１００５ａｃｒ    Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＬＳ−２
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  ＶＭＣＡ１００１    Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ２５２３８
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＶＥＣＯ２０９６    Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＭＧ１６５５
【０５４７】
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＶＥＣＯ２５２６  ｔｏｌＣ    Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＭＧ１６５５  ｔｏｌＣ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ＶＢＦＲ１００１    Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ２５２８５
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ  ＶＢＴＨ  １００１    Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ  ＡＴＣＣ＃２９７４１
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ＶＣＤＩ１００１    Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ＡＴＣＣ  ９６８９
【０５４８】
ＭＩＣｓのための分析プレートの調製
培地を１．１×濃度で調製した。ＮＣＣＬＳにより推奨されるようにＣａ＋＋及びＭｇ＋＋で補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  ＭＨＢ（Ｄｉｆｃｏ）、５％ウマ溶解血で補充したＭＨＢ、ＨＴＭ  Ｂｒｏｔｈ（Ｒｅｍｅｌ）又はヘミン及びビタミンＫで補充したＢｒｕｃｅｌｌａ  ｂｒｏｔｈ（Ｒｅｍｅｌ）。それぞれの生物について、標準化した懸濁物を滅菌リザーヴァー中の適切な生育培地中に希釈した。混合後、薬物を含む分析プレート中のウェルに９０μｌの体積を接種した。したがって、それぞれのＭＩＣ決定について、それぞれのウェルは１００μＬの最終体積を含み、約５*１０５ｃｆｕ／ｍＬの接種サイズ、及び１％以下のＤＭＳＯを有する。
【０５４９】
ＭＩＣの解釈
完了したマイクロタイタープレートを好気菌については環境気体中で３５℃で１６〜２０時間、及び嫌気菌についてはａｎａｅｒｏｂｅ  ｊａｒ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）中で３５℃で４６〜４８時間インキュベートした。それぞれのウェルの光学濃度をＶｅｒｓａＭａｘ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を用いて６００ｎｍで決定した。ＭＩＣを肉眼で見える細菌成長の完全な抑制を引き起こす最も低い薬物濃度として定義した。
【０５５０】
実施例Ｂ
マウス  Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ  敗血症における有効性
有効性研究を他のところ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  Ｂ．  Ｐ．，  Ｇ．  Ｃａｎｄｉａｎｉ，  Ｔ．  Ｍ．  Ａｒａｉｎ，  Ｇ．  Ｒｏｍａｎｏ，  Ｉ．  Ｃｉｃｉｌｉａｔｏ，  Ｍ．  Ｂｅｒｔｉ，  Ｍ．  Ａｂｂｏｎｄｉ，  Ｒ．  Ｓｃｏｔｔｉ，  Ｍ．  Ｍａｉｎｉｎｉ，  Ｆ．  Ｒｉｐａｍｏｎｔｉ，  ａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  １９９５．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＭＤＬ  ６３，  ２４６，  ａ  ｎｅｗ  ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１５８０−１５８８．；Ｍｉｓｉｅｋ，  Ｍ．，  Ｔ．  Ａ．  Ｐｕｒｓｉａｎｏ，  Ｆ．  Ｌｅｉｔｎｅｒ，  ａｎｄ  Ｋ．  Ｅ．  Ｐｒｉｃｅ  １９７３．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ，  ＢＬ−Ｓ  ３３９：７−（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｍｉｄｏｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌｔｈｉｏ  ｍｅｔｈｙｌ）ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：４０−４８）で公開されたモデルにしたがってＳ．  ａｕｒｅｕｓ  マウス敗血症モデルにおいて行った。
【０５５１】
化合物調製
化合物を経口投与のために２％Ｔｗｅｅｎ  ８０又は静脈内投与のために０．９％  ＮａＣｌ溶液中に溶解した。化合物を細菌接種１時間後に投与した。ヴァンコマイシン又はアンピシリンをコントロールとして使用した。
【０５５２】
有効性モデル
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓからの２２±２ｇの体重の雄又は雌ＩＣＲマウスを評価のために使用した。食物及び水を制約なしに与えた。２２±ｇの体重の６匹のマウスの群を実験のために使用した。マウスにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈを５％  ｍｕｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ）を含む０．５ｍＬのＢｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ）中の４  １０４  ＣＦＵで腹腔内に接種した。死亡率を細菌接種後７日間毎日１回記録した。
【０５５３】
本発明はさまざまな特定の物質、手順及び実施例について本明細書中に示され及び例示されているが、本発明は物質の特定の物質の組み合わせ、及びその目的のために選択される手順に限定されないことが理解される。上記詳細の多くの変形は当業者により理解されるであろうように含意されうる。
【０５５４】
実施例Ｃ
ｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデル
本発明に係るさまざまな化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を標準のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  敗血症モデル（ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｂｏｔｈｅｌｌ，  ＷＡ）において評価した。
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ動物交配センターにより提供される雄ＩＣＲ−由来マウス（ＩＣＲは異系交配マウスの系統である）に５％  ｍｕｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ）を含む０．５ｍＬ  ＢＨＩ  ｂｒｏｔｈ中のＬＤ90-100のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓｍｉｔｈ；ＡＴＣＣ１９６３６）を腹腔内に接種した。化合物を２％Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｓｉｇｍａ）中に調合し、及び単一用量を細菌接種１時間後に経口で投与した。死亡率を７日間毎日モニターした。
【０５５５】
以前の研究において、経口ＥＤ50（すなわち、マウスの５０％を保護した濃度）を商業的に入手可能なリンコサミドであるクリンダマイシン（Ｓｉｇｍａ）について１９．９ｍｇ／ｋｇであると決定した。試験された本発明に係る化合物をスクリーニングするために、化合物を８匹のＩＣＲマウスの群に１０ｍｇ／ｋｇで投与し、及びその濃度での生存者の数をクリンダマイシンに比較した。結果は以下の表中に示される。
試験された化合物（実施例番号により示される） １０ｍｇ／ｋｇでの生き残ったマウス の数
クリンダマイシン                              ６
１７                                          １
３４                                          ２
３５                                          ２
３６                                          ０
１００                                        ７
１０１                                        ７
【０５５６】
実施例３６からの化合物がより高い用量で試験されるとき、生き残るマウスの数は増大するであろうと想定される。
【国際調査報告】
2007528360.tif 000360
2007528360.tif 000361
2007528360.tif 000362
2007528360.tif 000363