(57)【要約】本発明は、レセルピン酸ラクトン（ＩＩ）を出発物質として、１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（ＩＩＩ）を中間体として介する、デセルピジン（Ｉａ）の合成の効率的な手順に関する。
2007530467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デセルピジン（Ｉａ）：
【化１】
2007530467.tif 000020
の製造方法であって、
（ａ）レセルピン酸ラクトン（ＩＩ）：
【化２】
2007530467.tif 000021
を、脱メチル化して、１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（ＩＩＩ）：
【化３】
2007530467.tif 000022
を得る工程；
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）を、デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）：
【化４】
2007530467.tif 000023
に変換する工程；
（ｃ）デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）を、メチルデセルピダート（ＶＩ）：
【化５】
2007530467.tif 000024
に加水分解する工程；
（ｄ）メチルデセルピダート（ＶＩ）を、３，４，５−トリメトキシ安息香酸でエステル化して、デセルピジン（Ｉａ）を得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
化合物（ＩＩＩ）のデセルピジン酸ラクトン（Ｖ）の変換が、化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＶ）：
【化６】
2007530467.tif 000025
（式中、Ｒ’は、脱離基である）の化合物に変換し、化合物（ＩＶ）を還元することによって実施される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物（ＩＶ）のＲ’ 基が、スルホナート、イソウレイド又は（５−フェニル−テトラゾリル）オキソ基から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ’基が、ｐ−トルエンスルホナート又はメタンスルホナートである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ’基が、ｐ−トルエンスルホナートである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
化合物（ＩＶ）の還元が、ラネーニッケルを用いて実施される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ’基が、イソウレイド基である、請求項３記載の方法。
【請求項８】
化合物（ＩＶ）の還元が、パラジウム担持チャコールを用いて実施される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007530467.tif 000026
の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化８】
2007530467.tif 000027
（式中、Ｒ’は、ｐ−トルエンスルホナートである）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドールアルカロイド、特にデセルピジンの合成方法に関する。
【０００２】
背景技術
レセルピン（Ｉｂ）：
【０００３】
【化９】
2007530467.tif 000003
【０００４】
は、１９５２年に初めて、Schlitterによって、インドジャボク（Rauwolfia serpentina）の抽出物から単離され（Muller et.al, Experientia 1952, 8, 338）、ラウウォリフィア属抽出物の降圧機能（ipotensive activity）の主因であることが特定された。
【０００５】
デセルピジン（Ｉａ）：
【０００６】
【化１０】
2007530467.tif 000004
【０００７】
は、１９５５年に初めて、Hofmannによって、ラウウォルフィア・カネスケンス（Rauwolfia canescens）の根から単離された（Stoll and Hofmann,J.Am.Chem. Soc. 1955,77, 820）。
【０００８】
長年にわたって、レセルピンとデセルピジンのような同類のインドールアルカロイドとは、高血圧、神経及び精神疾患の処置に重要な役目を演じてきた。デセルピジンが、興味深い薬理学的特性を有しているとしても、現実に入手可能性が低いことから、その使用はレセルピンに比較して常に限られていた。事実、根の皮質部分におけるデセルピジンの力価は約０．０００３〜０．００５％であるが、一方、レセルピンの力価は約０．１〜０．２％である。
【０００９】
デセルピジンは、構造的に、レセルピン（Ｉｂ）及びレシナミン（Ｉｃ）：
【００１０】
【化１１】
2007530467.tif 000005
【００１１】
に関係付けられる。
【００１２】
レセルピンと比較して、デセルピジンは、１１位にメトキシ基を欠く。レシナミンと比較して、デセルピジンは、１１位にメトキシ基を欠き、１８位が３，４，５−トリメトキシケイ皮酸残基の代わりに３，４，５− トリメトキシ安息香酸残基でエステル化されている。
【００１３】
理論的には、レセルピンのデセルピジンへの変換は、１１位の脱メトキシ化を介して行うことができる。既知の有機化学の方法によれば、最も簡単なやり方は、レセルピンを直接、脱メトキシ化することか、１１位のメトキシ基をヒドロキシ基に変換し、次いでフェノール環をベンゼン環に還元することのいずれかである。
【００１４】
当業者には、レセルピン、レシナミン及びメチルレセルパート（Ｉｄ）：
【００１５】
【化１２】
2007530467.tif 000006
【００１６】
の多官能化が、１１位の水酸基のＯ−デメチル化を選択的に与えないことを知られている。１１位の直接の脱メトキシ化又は１１位のＯ−デメチル化の既知の方法は、位置選択性及び／又は化学選択性を欠く。
【００１７】
これらの問題は、レセルピン酸ラクトンを前駆体として使用することにより克服できることが見出された。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、レセルピン酸ラクトンの脱メチル化、フェノール環のベンゼン環への変換及び１８位のヒドロキシ基の再エステル化を含むデセルピジンの合成方法に関する。
【００１９】
より詳細には、本方法は、下記の工程：
（ａ）レセルピン酸ラクトン（ＩＩ）：
【００２０】
【化１３】
2007530467.tif 000007
【００２１】
の脱メチル化により、１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化１４】
2007530467.tif 000008
【００２３】
を得る工程；
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）を、デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）：
【００２４】
【化１５】
2007530467.tif 000009
【００２５】
に変換する工程；
（ｃ）デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）を、メチルデセルピダート（ＶＩ）：
【００２６】
【化１６】
2007530467.tif 000010
【００２７】
に加水分解する工程；
（ｄ）メチルデセルピダート（ＶＩ）を、３，４，５−トリメトキシ安息香酸を用いてエステル化し、デセルピジン（Ｉａ）：
【００２８】
【化１７】
2007530467.tif 000011
【００２９】
を得る工程
を含む。
【００３０】
レセルピン酸ラクトンは、既知の化合物であり、レセルピン若しくはレシナミン、又はそれらの混合物をナトリウムメトキシドで加水分解して、メチルレセルパート（Ｉｄ）：
【００３１】
【化１８】
2007530467.tif 000012
【００３２】
とし、その後、Woodward（R. B. Woodward et al, Tetrahedron 1958,2, 1-57）によって報告されたものと類似の手順で、対応するラクトンに環化することによって、都合よく調製することができる。あるいは、文献（H. B. MacPhillamy et. al., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4335-4343）に従って、レセルピン及びレシナミンを直接、それらの対応するラクトンに変換することができる。
【００３３】
選択的なレセルピン酸ラクトン（工程（ａ））は、ラクトンの安定性は確保されていることを条件として、従来の脱メチル化剤（好ましくは、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン及びヨウ化水素酸から選択される）を用いて、熟練した化学者にとって容易に最適化することができる反応条件下で実施することができる。報告例中で記載されたように、三臭化ホウ素の使用が特に好ましい。
【００３４】
工程（ｂ）は、フェノールをベンゼンに還元するのに適切な方法によって実施することができる。好ましくは、この工程は、化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＶ）の化合物に変換し、式（ＩＶ）を還元する。
【００３５】
【化１９】
2007530467.tif 000013
【００３６】
（式中、Ｒ’は、脱離基である）
【００３７】
脱離基のなかでも、スルホン酸エステル、例えばトシラート又はメシラート、イソウレイド基（Vowinkel によるE. Vowinkel et al., Chem. Ber. 1974,107, 907-914に記載の条件下）が好ましく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド若しくはジイソプロピルカルボジイミド、又は（５−フェニル−テトラゾリル）オキソ基（W. J. Musliner et al.J. Am. Chem. Soc. 1959,81, 4271-4273に記載の条件下で１−クロロ−５−フェニル−テトラゾールによる処理で得られる）での処理により得られるものである。特に好ましくは、報告例に記載されたようにトシラート基である。
【００３８】
還元剤は、例えば、ラネーニッケル、パラジウム担持チャコール及び白金から選択される。 ラネーニッケルは、スルホン酸エステルを還元するのに使用しなければならず、一方、パラジウム担持チャコールは、イソウレア、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドによって得られるものの還元に好ましい。
【００３９】
デセルピジン酸ラクトンのメチルデセルピダートへの加水分解（工程（ｃ））は、アルコール中、ナトリウムメトキシドで実施することができ、メチルデセルピダートのデセルピジンへのエステル化（工程（ｄ））は、文献（H. B. MacPhillamy et al., J.Am. Chem. Soc., 1955,77, 4335-4343 ; M. Lounasmaa et. al. , Heterocycles 1985, 23,371-375 ; R. H. Levin et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 1983-1986）に報告された条件と類似の条件で実施することができる。
【００４０】
したがって、レセルピン酸ラクトンの前駆体としての使用は、既知の方法の位置選択性及び化学選択性の問題を克服を可能にする。
【００４１】
事実、ラクトンにおいて、１６、１７及び１８位の置換基、例えば１７位のメトキシ基のコンフォメーションはアキシアル配座であるが、前駆体ではエクアトリアル配座であり、アキシアルコンフォメーションは、メトキシ基を脱メチル化剤から保護し、１７位に対して１１位での選択的脱メチル化を可能にする。本発明の方法は、最低でも収率４０％を与える。
【００４２】
下記の例により、本発明をより詳細に説明する。
【００４３】
実施例
例１．メチルレセルパートの合成
ナトリウムメトキシド（０．１５０ｇ、４．８mmol）のメタノール（５０ml）溶液中のレセルピン（１ｇ、０．１６mmol）の懸濁液を、出発物質が消失するまで還流させ（１時間）、次いで冷却し、減圧下で、体積が３分の１になるまで濃縮した。溶液を水（６０ml）で希釈し、濃塩酸でｐＨを１に調整した。次いで、水溶液を繰り返しエチルエーテルで洗浄した。次いで水相を濃アンモニアでアルカリ化し、塩化メチレン（４Ｘ３０ml）で繰り返し抽出した。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、無定形の残渣（０．６６ｇ）を得て、精製することなく、次工程で使用した。
【００４４】
当量のレシナミンから出発して同様の工程をたどった。
【００４５】
例２．レセルピン酸ラクトンの合成
（Ａ）レセルピンより
レセルピン（４．１ｇ、６．７４mmol）を、キシレン（１７５ml）中のアルミニウムイソプロポキシド（１０．５ｇ、５１．４mmol）の溶液に、撹拌下で添加し、得られた混合物を、６時間、窒素下で還流させた。溶液から沈殿したレセルピン酸ラクトンをろ過し、ベンゼン（３Ｘ４０ml）、次いでエチルエーテル（４Ｘ４０ml）で洗浄した。残渣を、ＣＨＣｌ3から再結晶し、２．０７ｇ（５．４５mmol、８１％）の所望の生成物を得た。レシナミンについても同様の手順を適用した。
【００４６】
（Ｂ）メチルレセルパートより
アルミニウムイソペルオキシド（０．７４７ｇ、３．６５mmol）を、窒素下に、キシレン（１１．０ml）中に溶解させた。メチルレセルパート（０．２００ｇ、０．４８３mmol）を添加し、反応混合物を撹拌しながら還流させた。エステルを手早く溶解させて、ラクトンが５'後に白色固体として単離し始めた。還流下で２時間後に、生成物をろ過により単離して、キシレン（３Ｘ２０ml）及びエーテル（３Ｘ２０ml）で洗浄した。残渣をＣＨＣｌ3から再結晶して、所望の生成物０．１６８ｇ（０．４４０mmol、９１％）を得た。
【００４７】
【表１】
2007530467.tif 000014
【００４８】
例３．１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトンの合成
レセルピン酸ラクトン（０．２１０ｇ、０．５５０mmol）を、アルゴン下に、無水ＣＨ2Ｃｌ2（８．０ml）中に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。１５’後、三臭化ホウ素を添加し（１．４ml、１．３７mmol、１．０M溶液、ＣＨ2Ｃｌ2中）、溶液は赤れんが色に変わった。５時間後、反応をＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。水相を集めて、再びＡｃＯＥｔ（３Ｘ１５．０ml）で抽出した。有機相をあわせて、乾燥させた。水相をろ過し、沈殿物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（１：１）に再溶解させ、先に得られた有機溶液に添加した。ろ過及び減圧下での濃縮後、固体の残渣をクロマトグラフィーに付して（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ=１５：１、次いで１６：１）、所望の生成物（０．１８７ｇ、０．５１mmol、９２％）を得た。
【００４９】
【表２】
2007530467.tif 000015
【００５０】
例４．１１−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトンの合成
１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（０．７００ｇ、１．９０mmol）を、窒素下に、６５mlの無水ＴＨＦに溶解させ、次いでトリエチルアミンを添加した（１．８６ml、１３．３２mmol）。反応混合物を１０'間反応させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０９ｇ、５．７１mmol）を添加し、次いで４２時間還流させた。反応混合物を、減圧下で、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１７：１）に付し、０．７５ｇの所望の化合物（０．７５ｇ、１．４４mmol７６％）を得た。
【００５１】
【表３】
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【００５２】
例５．デセルピジン酸ラクトンの合成
あらかじめＨ2Ｏ（２回）、ＭｅＯＨ（２回）及びＥｔＯＨ（１回）で洗浄したラネーニッケル（４．８６ｇ、湿潤）、次いで１４mlの無水ＴＨＦ及び１６．０mlのＥｔＯＨに溶解させた１１−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（０．３００ｇ、０．５８mmol）を、アルゴン下に、水素化反応器に導入した。水素化を、５０psiの圧力下で実施した。８時間後、セライトを介して溶液をろ過し、ＣＨＣｌ3（６Ｘ４０ml）及び１００mlのＭｅＯＨで浄した。減圧下に、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２０：１）に付し、０．１７ｇの所望の化合物（０．１７０ｇ、０．４９mmol、８５％）を得た。
【００５３】
【表４】
2007530467.tif 000017
【００５４】
例６．メチルデセルピダートの合成
デセルピジン酸ラクトン（０．１４０ｇ、０．３９８mmol）を、窒素下に、２７．０mlの無水ＭｅＯＨに溶解させた。この懸濁液に、ＭｅＯＮａ（０．０３２ｇ、０．５９７mmol）を添加し、次いで混合物を９０'間還流下に反応させた。反応を０．２mlの氷酢酸を添加してクエンチし、溶媒を減圧下に留去した。生成物を０．２ＭＮａＯＨ溶液に再溶解させて、ＣＨＣｌ3（４Ｘ２５ml）で抽出し、有機相を乾燥させて、ろ過した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１０：１）に付し、０．１７ｇの所望の生成物（０．１７０ｇ、０．３８mmol、９５％）を得た。
【００５５】
【表５】
2007530467.tif 000018
【００５６】
例７．デセルピジンの合成
メチルデセルピダート（０．５ｇ、１．３０mmol）を、窒素下に、乾燥ピリジン（４．０ml）に溶解させた．。ベンゼン（２ml）中に３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（０．５ｇ、２．１７mmol）を溶解させ、次いでゆっくりと反応混合物に滴下した。反応を、撹拌下に、５日間、５℃に保持し、次いで５０mlの水でクエンチした。この溶液に、１０mlのＨ2Ｏ中の濃ＮＨ３（２ml）の混合物を添加した。次いで溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３Ｘ２５ml）で抽出し、有機相を乾燥させて、ろ過した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を、アセトンから再結晶させ、０．１６８ｇ（０．４４０mmol、９１％）の所望の生成物を得た。
【００５７】
【表６】
2007530467.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月7日(2005.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デセルピジン（Ｉａ）：
【化１】
2007530467.tif 000028
の製造方法であって、
（ａ）レセルピン酸ラクトン（ＩＩ）：
【化２】
2007530467.tif 000029
を、脱メチル化して、１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（ＩＩＩ）：
【化３】
2007530467.tif 000030
を得る工程；
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＶ）：
【化６】
2007530467.tif 000031
（式中、Ｒ’は、脱離基である）の化合物に変換し、化合物（ＩＶ）を、デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）：
【化４】
2007530467.tif 000032
に還元する工程；
（ｃ）デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）を、メチルデセルピダート（ＶＩ）：
【化５】
2007530467.tif 000033
に加水分解する工程；
（ｄ）メチルデセルピダート（ＶＩ）を、３，４，５−トリメトキシ安息香酸でエステル化して、デセルピジン（Ｉａ）を得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
化合物（ＩＶ）のＲ’ 基が、スルホナート、イソウレイド又は（５−フェニル−テトラゾリル）オキソ基から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ’基が、ｐ−トルエンスルホナート又はメタンスルホナートである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ’基が、ｐ−トルエンスルホナートである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
化合物（ＩＶ）の還元が、ラネーニッケルを用いて実施される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ’基が、イソウレイド基である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
化合物（ＩＶ）の還元が、活性炭上のパラジウムを用いて実施される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007530467.tif 000034
の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化８】
2007530467.tif 000035
（式中、Ｒ’は、ｐ−トルエンスルホナートである）の化合物。
【国際調査報告】
2007530467.tif 000036
2007530467.tif 000037