(57)【要約】  本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの疾患、障害または状態を処置する方法に関する。アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)の化合物：
【化１】
2007528402.tif 000111
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、
【化２】
2007528402.tif 000112
であり；
その際、
nは、0または1であり；
qは、0または1であり；
rは、0、1または2であり；
Kは、
-(CR3aR3b)-、
-O-、
-SO2-、
-C(O)-、および
-CH(NR55R60)-
から選択され；
R55およびR60は、それぞれ、独立して水素およびアルキルから選択され；
R3aおよびR3bは、独立して
-水素、
-ハロゲン、
-O-アルキル、および
-アルキル（独立してハロゲン、-CN、-CF3および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
Wは、-(CH2)1-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-および-C(O)-から選択され；
Eは、結合またはアルキルであり；
Aは、
-アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、および
-ヘテロサイクル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、その際ヘテロサイクルの少なくとも１個の原子は-C(O)-および-S(O)0-2-で交換されていてもよい）
から選択され；
その際、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルの少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
その際、
n、qおよびrがゼロである場合、または
nがゼロであり、qおよびrが等しくなく、かつEが結合である場合、
アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールはR50で置換されていてもよいのではなく、独立してR50aから選択される少なくとも１個の基で置換されており、その際アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールが少なくとも１個のR50aで置換されている場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールは独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R50は、独立して
-OH、
-OCF3、
-NO2、
-CN、
-N(R)CO(R')R、
-CO2-R、
-NH-CO2-R、
-O-(アルキル)-CO2H、
-NRR’、
-SR、
-CH2OH、
-C(O)-アルキル、
-C(O)NRR'、
-SO2NRR'、
-S(O)1-2アルキル、
-アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-O-ベンジル（独立して-H、-OH、-ハロゲンおよび-アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい）、
-O-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-O-アルキル、および
-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH
から選択され；
RおよびR'は、それぞれ、独立して水素、アルキル、-(CH2)0-2-アリールおよび-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R50aは、独立して
-N(R)CO(R')R、
-CO2-R、
-NH-CO2-R、
-O-(アルキル)-CO2H、
-NR25R'、
-SR25、
-C(O)-R25、
-C(O)NRR'、
-SO2NRR'、
-S(O)1-2R25、
-(C3-C10)アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NH2、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-O-(C2-C10)アルキル、および
-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH
から選択され；
R25は、C2-C10アルキル、-(CH2)0-2-アリールおよび-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Lは、結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R')-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)CSN(R112)-、-OCO2-、-NCO2-および-OC(O)N(R110)-から選択され；
R110およびR112は、それぞれ、独立して
-水素、および
-アルキル（独立して-OH、-O-アルキルおよび-ハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
Gは、
-アルキル［独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR'、-アルキル、-ハロアルキル、-アルキル-O-アルキル、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい］、
-(CH2)0-3-シクロアルキル［シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、OH、NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アルキル)アミノ、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい］、
-(CRR)0-4-アリール（アリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-ヘテロアリール（ヘテロアリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-ヘテロサイクル（ヘテロサイクルは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、および
-C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
から選択され；
R10およびR12は、それぞれ、独立して
-H、
-アルキル、
-(アルキル)0-1-アリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロアリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロサイクル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロサイクル、
-(CH2)1-4-OH、
-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-アリール、および
-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-ヘテロアリール
から選択され；
その際、R10およびR12に含まれるヘテロサイクル、アリールおよびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Zは、-O-、-S-および-NR16-から選択され；
R14は、
-H、
-C1-C6アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロサイクル、
-(アルキル)-アリール、
-(アルキル)-ヘテロアリール、
-(アルキル)-、および
-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OH
であり；
その際、R14に含まれるヘテロサイクル、アリールおよびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R16は、水素およびアルキルから選択され；
R2は、
-H、
-OH、
-O-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-O-アリール（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-NH-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-NH-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-N(R315)(R320)（R315およびR320はそれぞれ、独立してH、アルキルおよびフェニルから選択される）、
-O-C(O)-N(R315)(R320)、
-NH-R400、
-R400、
-NH-R500、
-R500、
-NH-R600、
-R600、および
-NH-R700
から選択され；
R400は、
【化３】
2007528402.tif 000113
であり、その際、R405は-H、-N(R515)2およびO-アルキルから選択され；
R500は、III(a)およびIII(b)から選択されるヘテロアリールであり：
【化４】
2007528402.tif 000114
その際、
M1およびM4は、独立して
-C(R505)-、
-N-、
-N(R515)-、
-S-、および
-O-
から選択され；
M2およびM3は、独立して
-C(R510)-、
-N(R520)0-1-、
-S-、および
-O-
から選択され；
M5は、-C-および-N-から選択され；
R505は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-NO2、
-CN、
-R200、および
-フェニル
から選択され；
R510は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-アミノ、
-CF3、
-R200、および
-フェニル
から選択され；
R515は、独立して
-H、
-アルキル、および
-フェニル
から選択され；
R520は、独立して
-H、
-アルキル、
-(CH2)0-2-フェニル、および
-C(Ph)3
から選択され；
R600は、原子6、7、8、9、10、11、12、13または14個の単環式、二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、独立してR605から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R605は、-水素、-ハロゲン、-アルキル、-フェニル、アルキル-O-C(O)-、ニトロ、-CN、-アミノ、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、および-ヘテロシクロアルキルから選択され；
R700は、少なくとも１個のR205で置換されていてもよいアリールであり；
Rcは、
-(CH2)0-3-シクロアルキル（シクロアルキルは、独立して-R205および-CO2-(アルキル)から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CR245R250)0-4-RX（少なくとも１個の-(CR245R250)-は、独立して-O-、-N(R215)-、-C(O)1-2-、-C(O)N(R215)-、および-S(O)0-2-から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)および(IVg)
から選択され；
Rxは、
-水素、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、および
-RXa-RXb（RXaおよびRXbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される）
から選択され；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210および-(CR245R250)0-4-R200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の原子は、独立して-O-、-C(O)-、-N(R215)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-S(O)0-2R200、および
-N(R200)-S(O)0-2R200
から選択される基で置換されていてもよく；
R245およびR250は、それぞれの場合、独立して
-H、
-(CH2)0-4C(O)-OH、
-(CH2)0-4C(O)-O-アルキル、
-(CH2)0-4C(O)-アルキル、
-アルキル、
-ヒドロキシアルキル、
-O-アルキル、
-O-ハロアルキル、
-(CH2)0-4-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-アリール、
-(CH2)0-4-ヘテロアリール、および
-(CH2)0-4-ヘテロシクロアルキル
から選択され；あるいは
R245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成し；
その際、単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
その際、二環式環系は縮合またはスピロ環系であってもよく；
その際、単環式または二環式環系中の少なくとも１個の炭素原子は、独立して
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-C(=N-R255)-、
-N-、
-NR220-、
-N((CO)0-1R200)-、および
-N(SO2R200)-
から選択される基で交換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、独立して-ハロゲン、-アルキル、-N(R220)(R225)、-CNおよび-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれる単環式および二環式基は、独立して-ハロゲン、-(CH2)0-2-OH、-O-アルキル、-アルキル、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、アリール、-N(R220)(R225)、-CN、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
式(IVa)は、
【化５】
2007528402.tif 000115
であり；
その際、Q1は(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-および-C(O)-から選択され；
Q2およびQ3は、それぞれ、独立して(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NH-および-N(R7)-から選択され；
Q4は、結合、(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NH-および-N(R7)から選択され；
P1、P2、P3およびP4は、それぞれ、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVb)は、
【化６】
2007528402.tif 000116
であり；
その際、R4は-Hおよび-アルキルから選択され；
P1、P2、P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVc)は、
【化７】
2007528402.tif 000117
であり；
その際、R4はHおよびアルキルから選択され；
P1、P2、P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVd)は、
【化８】
2007528402.tif 000118
であり；
その際、mは0、1、2、3、4、5または6であり；
Y'は、-H、-CN、-OH、-O-アルキル、-CO2H、-C(O)OR215、-アミノ、-アリールおよび-ヘテロアリールから選択され；
P1およびP2は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
あるいは、P1とP2は一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成していてもよく；
P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
あるいは、P3とP4は一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成していてもよく；
P5は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる二環式環は縮合またはスピロ環系であってもよく；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる単環式または二環式環系中の少なくとも１個の炭素原子は、独立して
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-C(=N-R255)-、
-N-、
-NR220-、
-N((CO)0-1R200)-、および
-N(SO2R200)-
から選択される基で交換されていてもよく；
式(IVe)は、
【化９】
2007528402.tif 000119
であり；
その際、Uは-CH2-CR100R101-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-N(R100)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)-C(R100)(R101)-、-SO2-N(R100)-、-C(O)-N(R55)-、-N(R55)-C(O)-N(R55)-、-O-C(O)-O-、-N(R55)-C(O)-O-および-C(O)-Oから選択され；
その際、R100およびR101は、それぞれの場合、独立して-H、-アルキル、-アリール、-C(O)-アルキル、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220および-S(O)2-アルキルから選択され；
式(IVf)は、
【化１０】
2007528402.tif 000120
であり；
その際、B環は、独立して-アルキル、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-O-アルキル、-N(R5)C(O)H、-C(O)H、-C(O)N(R5)(R6)、-NR5R6、R280、R285、-アリールおよび-ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R280およびR285およびそれらが結合している炭素は、結合してC3-C7スピロ環を形成し、これは独立して-アルキル、-O-アルキル、-ハロゲン、-CF3および-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、A環は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、独立してR290およびR295から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R290およびR295はそれぞれの場合、独立して
-アルキル（-アルキル、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CO2H、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)-NR21R22、
-(CH2)0-4-CO2R20、
-(CH2)0-4-SO2-NR21R22、
-(CH2)0-4-S(O)-(アルキル)、
-(CH2)0-4-S(O)2-(アルキル)、
-(CH2)0-4-S(O)2-(シクロアルキル)、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-C(O)-O-R20、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-C(O)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-N-C(S)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-CO-R21、
-(CH2)0-4-NR21R22、
-(CH2)0-4-R11、
-(CH2)0-4-O-C(O)-(アルキル)、
-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2、
-(CH2)0-4-O-C(O)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-O-C(S)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-O-(R20)2、
-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H、
-(CH2)0-4-S-(R20)、
-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-S(O)2-R21、および
-(CH2)0-4-シクロアルキル
から選択され；
式(IVg)は、
【化１１】
2007528402.tif 000121
であり；
その際、
aは、0または1であり；
bは、0または1であり；
S'は、-C(O)-および-CO2-から選択され；
T'は、-(CH2)0-4-であり；
U'は、-(CR245R250)-であり；
V'は、-アリール-および-ヘテロアリール-から選択され；
W'は、
-結合、
-アルキル-（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-N(R220)-、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-、
-(CH2)0-4-CO2-、
-(CH2)0-4-SO2-N(R220)-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-、
-(CH2)0-4-N(R220)-、
-(CH2)0-4-O-、および
-(CH2)0-4-S-
から選択され；
X'は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
その際、式(IVg)に含まれるシクロアルキルはそれぞれ、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、式(IVg)に含まれるアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、式(IVg)に含まれるヘテロアリール基の少なくとも１個のヘテロ原子は、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、および
-S(O)0-2R200
から選択される基で置換されていてもよく；
R11は、それぞれの場合ヘテロシクロアルキルであり、
その際、ヘテロシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-で交換されていてもよく、
その際、ヘテロシクロアルキルは、独立して-アルキル、-O-アルキルおよび-ハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R17は、それぞれの場合アリールであり、これは独立して
-アルキル（独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-NR5R6、-CN、-CF3および-O-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立してハロゲン、-NR21R22、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立してハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-(アルキル)、
-S(O)-O-NR5R6、
-C(O)-NR5R6、および
-S(O)2-(アルキル)
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R18は、それぞれの場合ヘテロアリールであり、これは独立して
-アルキル（独立して-アルキル、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立して-ハロゲン、-NR21R22、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立して-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-(アルキル)、
-S(O)2-NR5R6、
-C(O)-NR5R6、および
-S(O)2-(アルキル)
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R19は、それぞれの場合ヘテロシクロアルキルであり、その際、少なくとも１個の炭素は-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立して
-アルキル（独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立してハロゲン、OH、-CNおよび-NR21R22から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立してハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-(アルキル)、
-S(O)2-NR5R6、
-C(O)-NR5R6、および
-S(O)2-(アルキル)
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R20は、アルキル、シクロアルキル、-(CH2)0-2-(R17)、および-(CH2)0-2-(R18)から選択され；
R21およびR22は、それぞれ、独立して
-H、
-アルキル（独立してOH、アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-(アルキル-シクロアルキル)、-アルキル-O-アルキル、-R17および-R18から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-C(O)-(アルキル)、
-(CH2)0-4-C(O)-(シクロアルキル)、
-(CH2)0-4-C(O)-R17、
-(CH2)0-4-C(O)-R18、
-(CH2)0-4-C(O)-R19、および
-(CH2)0-4-C(O)-R11
から選択され；
R200は、それぞれの場合、独立して、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-CF3、
-OCF3、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-(CH2)0-4-C(O)-NR220R225、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-R215、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-R220、
-(CH2)0-4-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-NR220R225、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-S(O)-O-R220、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
-(CH2)0-4-NR220R225、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R215)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立して
-R205、
-R210、および
-アルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立して
-R205、
-R210、および
-アルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-O-ハロアルキル、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-O-フェニル、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)CH3、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-4-CO2H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
-CF3、
-OCF3、
-C(O)2-ベンジル、
-O-アルキル、
-C(O)2アルキル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して
-OH、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキル（炭素原子は-C(O)-で交換されていてもよく、炭素原子は独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-S-アルキル、
-ハロゲン、
-O-アルキル、
-O-ハロアルキル、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)2-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
-H、
-OH、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-4-C(O)CH3、
-アルキル-OH、
-(CH2)0-4-CO2アルキル（アルキルは、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アミノアルキル、
-S(O)2-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)-アルキル（アルキルは、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-C(O)-NH2、
-(CH2)0-4-C(O)-NH(アルキル)、
-(CH2)0-4-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
−フェニル、
-ハロゲン、
-O-アルキル、
-O-ハロアルキル、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、
-S(O)2-アルキル、および
-(CH2)0-4-C(O)H
から選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル、
-C(O)-アルキル、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N(CH3)2、
-(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、
-SO2-アルキル、および
-フェニル
から選択され；
R255は、-水素、-OH、-N(R220)(R225)および-O-アルキルから選択され；
R5およびR6は、独立して-Hおよび-アルキルから選択され、あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7は、
-H、
-アルキル（独立してOH、アミノおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択される］。
【請求項２】
R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、および3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Rcは-(CR245)(R250)-RXであり、その際、R245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成し、単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく、二環式環系は縮合またはスピロ環系であってもよく、単環式または二環式環系中の少なくとも１個の原子は、独立して
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-C(=N-R255)-、
-N-、
-NR220-、
-N((CO)0-1R200)-、および
-N(SO2R200)-
から選択される基で交換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれる単環式または二環式基は、独立してハロゲン、-(CH2)0-2-OH、-O-アルキル、アルキル、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、アリール、-N(R220)(R225)、-CN、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；その際、RX、R220、R225、R255、およびR200は請求項１に定めたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Rcは、式(Va)、(Vb)、(Vc)および(Vd)
【化１２】
2007528402.tif 000122
から選択され；
その際、
A、BおよびCは、独立して
-CH2-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-N((CO)0-1R200)-、
-N(SO2R200)-、
-C(=N-R255)-、および
-N(R220)-
から選択され；
A'は、それぞれの場合、独立して-CH2-および-O-から選択され；
その際、(Va)、(Vb)、(Vc)および(Vd)はそれぞれ、独立してアルキル、-O-アルキル、-(CH2)0-2-OH、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、-CN、ハロゲン、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
RX、R220、R255、およびR200は請求項１に定めたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Rcは、式(VIa)および(VIb)
【化１３】
2007528402.tif 000123
から選択され；その際、式(VIa)のヘテロシクロアルキルおよび式(VIb)シクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立して-O-、-SO2-および-C(O)-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立してR205、R245およびR250から選択される基で置換されていてもよく、その際、R100、R200、R205、R245およびR250は請求項１に定めたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Rcは、6-イソブチル-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イル、6-イソプロピル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、および1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシル、および3-メトキシ-ベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R2は、水素、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、チアゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、2-ブロモ-チアゾール-5-イルアミノ、チアゾール-5-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、1-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、オキサゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、5-ブロモ-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、チオフェン-2-イルアミノ、3-メチル-5-ニトロ-3H-イミダゾール-4-イルアミノ、4-シアノ-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルアミノ、4-フェニル-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、2-メトキシ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、および2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
RXは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、および6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、
ホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法：
【化１４】
2007528402.tif 000124
［式中：
R1は、
【化１５】
2007528402.tif 000125
であり；
その際、
nは、0または1であり；
qは、0または1であり；
rは、0、1または2であり；
Kは、
-(CR3aR3b)-、
-O-、
-SO2-、
-C(O)-、および
-CH(NR55R60)-
から選択され；
R55およびR60は、それぞれ、独立して水素およびアルキルから選択され；
R3aおよびR3bは、独立して
-水素、
-ハロゲン、
-O-アルキル、および
-アルキル（独立してハロゲン、-CN、-CF3および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
Wは、-(CH2)1-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-および-C(O)-から選択され；
Eは、結合またはアルキルであり；
Aは、
-アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、および
-ヘテロサイクル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、その際ヘテロサイクルの少なくとも１個の原子は-C(O)-および-S(O)0-2-で交換されていてもよい）
から選択され；
その際、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルの少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
その際、
n、qおよびrがゼロである場合、または
nがゼロであり、qおよびrが等しくなく、かつEが結合である場合、
アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールはR50で置換されていてもよいのではなく、独立してR50aから選択される少なくとも１個の基で置換されており、その際アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールが少なくとも１個のR50aで置換されている場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールは独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R50は、独立して
-OH、
-OCF3、
-NO2、
-CN、
-N(R)CO(R')R、
-CO2-R、
-NH-CO2-R、
-O-(アルキル)-CO2H、
-NRR’、
-SR、
-CH2OH、
-C(O)-アルキル、
-C(O)NRR'、
-SO2NRR'、
-S(O)1-2アルキル、
-アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-O-ベンジル（独立して-H、-OH、-ハロゲンおよび-アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい）、
-O-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-O-アルキル、および
-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH
から選択され；
RおよびR'は、それぞれ、独立して水素、アルキル、-(CH2)0-2-アリールおよび-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R50aは、独立して
-N(R)CO(R')R、
-CO2-R、
-NH-CO2-R、
-O-(アルキル)-CO2H、
-NR25R'、
-SR25、
-C(O)-R25、
-C(O)NRR'、
-SO2NRR'、
-S(O)1-2R25、
-(C3-C10)アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NH2、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-O-(C2-C10)アルキル、および
-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH
から選択され；
R25は、C2-C10アルキル、-(CH2)0-2-アリールおよび-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Lは、結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R')-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)CSN(R112)-、-OCO2-、-NCO2-および-OC(O)N(R110)-から選択され；
R110およびR112は、それぞれ、独立して
-水素、および
-アルキル（独立して-OH、-O-アルキルおよび-ハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択され；
Gは、
-アルキル［独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR'、-アルキル、-ハロアルキル、-アルキル-O-アルキル、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい］、
-(CH2)0-3-シクロアルキル［シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、OH、NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アルキル)アミノ、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい］、
-(CRR)0-4-アリール（アリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-ヘテロアリール（ヘテロアリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-ヘテロサイクル（ヘテロサイクルは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、および
-C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
から選択され；
R10およびR12は、それぞれ、独立して
-H、
-アルキル、
-(アルキル)0-1-アリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロアリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロサイクル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロサイクル、
-(CH2)1-4-OH、
-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-アリール、および
-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-ヘテロアリール
から選択され；
その際、R10およびR12に含まれるヘテロサイクル、アリールおよびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Zは、-O-、-S-および-NR16-から選択され；
R14は、
-H、
-C1-C6アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロサイクル、
-(アルキル)-アリール、
-(アルキル)-ヘテロアリール、
-(アルキル)-、および
-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OH
であり；
その際、R14に含まれるヘテロサイクル、アリールおよびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R16は、水素およびアルキルから選択され；
R2は、
-H、
-OH、
-O-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-O-アリール（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-NH-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-NH-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-N(R315)(R320)（R315およびR320はそれぞれ、独立してH、アルキルおよびフェニルから選択される）、
-O-C(O)-N(R315)(R320)、
-NH-R400、
-R400、
-NH-R500、
-R500、
-NH-R600、
-R600、および
-NH-R700
から選択され；
R400は、
【化１６】
2007528402.tif 000126
であり、その際、R405は-H、-N(R515)2およびO-アルキルから選択され；
R500は、III(a)およびIII(b)から選択されるヘテロアリールであり：
【化１７】
2007528402.tif 000127
その際、
M1およびM4は、独立して
-C(R505)-、
-N-、
-N(R515)-、
-S-、および
-O-
から選択され；
M2およびM3は、独立して
-C(R510)-、
-N(R520)0-1-、
-S-、および
-O-
から選択され；
M5は、-C-および-N-から選択され；
R505は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-NO2、
-CN、
-R200、および
-フェニル
から選択され；
R510は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-アミノ、
-CF3、
-R200、および
-フェニル
から選択され；
R515は、独立して
-H、
-アルキル、および
-フェニル
から選択され；
R520は、独立して
-H、
-アルキル、
-(CH2)0-2-フェニル、および
-C(Ph)3
から選択され；
R600は、原子6、7、8、9、10、11、12、13または14個の単環式、二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、独立してR605から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R605は、-水素、-ハロゲン、-アルキル、-フェニル、アルキル-O-C(O)-、ニトロ、-CN、-アミノ、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、および-ヘテロシクロアルキルから選択され；
R700は、少なくとも１個のR205で置換されていてもよいアリールであり；
Rcは、
-(CH2)0-3-シクロアルキル（シクロアルキルは、独立して-R205および-CO2-(アルキル)から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CR245R250)0-4-RX（少なくとも１個の-(CR245R250)-は、独立して-O-、-N(R215)-、-C(O)1-2-、-C(O)N(R215)-、および-S(O)0-2-から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)および(IVg)
から選択され；
Rxは、
-水素、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、および
-RXa-RXb（RXaおよびRXbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される）
から選択され；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210および-(CR245R250)0-4-R200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の原子は、独立して-O-、-C(O)-、-N(R215)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-S(O)0-2R200、および
-N(R200)-S(O)0-2R200
から選択される基で置換されていてもよく；
R245およびR250は、それぞれの場合、独立して
-H、
-(CH2)0-4C(O)-OH、
-(CH2)0-4C(O)-O-アルキル、
-(CH2)0-4C(O)-アルキル、
-アルキル、
-ヒドロキシアルキル、
-O-アルキル、
-O-ハロアルキル、
-(CH2)0-4-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-アリール、
-(CH2)0-4-ヘテロアリール、および
-(CH2)0-4-ヘテロシクロアルキル
から選択され；あるいは
R245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成し；
その際、単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
その際、二環式環系は縮合またはスピロ環系であってもよく；
その際、単環式または二環式環系中の少なくとも１個の炭素原子は、独立して
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-C(=N-R255)-、
-N-、
-NR220-、
-N((CO)0-1R200)-、および
-N(SO2R200)-
から選択される基で交換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、独立して-ハロゲン、-アルキル、-N(R220)(R225)、-CNおよび-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれる単環式および二環式基は、独立して-ハロゲン、-(CH2)0-2-OH、-O-アルキル、-アルキル、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、アリール、-N(R220)(R225)、-CN、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
式(IVa)は、
【化１８】
2007528402.tif 000128
であり；
その際、Q1は(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-および-C(O)-から選択され；
Q2およびQ3は、それぞれ、独立して(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NH-および-N(R7)-から選択され；
Q4は、結合、(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NH-および-N(R7)から選択され；
P1、P2、P3およびP4は、それぞれ、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVb)は、
【化１９】
2007528402.tif 000129
であり；
その際、R4は-Hおよび-アルキルから選択され；
P1、P2、P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVc)は、
【化２０】
2007528402.tif 000130
であり；
その際、R4はHおよびアルキルから選択され；
P1、P2、P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVd)は、
【化２１】
2007528402.tif 000131
であり；
その際、mは0、1、2、3、4、5または6であり；
Y'は、-H、-CN、-OH、-O-アルキル、-CO2H、-C(O)OR215、-アミノ、-アリールおよび-ヘテロアリールから選択され；
P1およびP2は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
あるいは、P1とP2は一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成していてもよく；
P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
あるいは、P3とP4は一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成していてもよく；
P5は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる二環式環は縮合またはスピロ環系であってもよく；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる単環式または二環式環系中の少なくとも１個の炭素原子は、独立して
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-C(=N-R255)-、
-N-、
-NR220-、
-N((CO)0-1R200)-、および
-N(SO2R200)-
から選択される基で交換されていてもよく；
式(IVe)は、
【化２２】
2007528402.tif 000132
であり；
その際、Uは-CH2-CR100R101-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-N(R100)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)-C(R100)(R101)-、-SO2-N(R100)-、-C(O)-N(R55)-、-N(R55)-C(O)-N(R55)-、-O-C(O)-O-、-N(R55)-C(O)-O-および-C(O)-Oから選択され；
その際、R100およびR101は、それぞれの場合、独立して-H、-アルキル、-アリール、-C(O)-アルキル、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220および-S(O)2-アルキルから選択され；
式(IVf)は、
【化２３】
2007528402.tif 000133
であり；
その際、B環は、独立して-アルキル、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-O-アルキル、-N(R5)C(O)H、-C(O)H、-C(O)N(R5)(R6)、-NR5R6、R280、R285、-アリールおよび-ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R280およびR285およびそれらが結合している炭素は、結合してC3-C7スピロ環を形成し、これは独立して-アルキル、-O-アルキル、-ハロゲン、-CF3および-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、A環は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、独立してR290およびR295から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R290およびR295はそれぞれの場合、独立して
-アルキル（-アルキル、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CO2H、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)-NR21R22、
-(CH2)0-4-CO2R20、
-(CH2)0-4-SO2-NR21R22、
-(CH2)0-4-S(O)-(アルキル)、
-(CH2)0-4-S(O)2-(アルキル)、
-(CH2)0-4-S(O)2-(シクロアルキル)、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-C(O)-O-R20、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-C(O)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-N-C(S)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-CO-R21、
-(CH2)0-4-NR21R22、
-(CH2)0-4-R11、
-(CH2)0-4-O-C(O)-(アルキル)、
-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2、
-(CH2)0-4-O-C(O)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-O-C(S)-N(R20)2、
-(CH2)0-4-O-(R20)2、
-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H、
-(CH2)0-4-S-(R20)、
-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-S(O)2-R21、および
-(CH2)0-4-シクロアルキル
から選択され；
式(IVg)は、
【化２４】
2007528402.tif 000134
であり；
その際、
aは、0または1であり；
bは、0または1であり；
S'は、-C(O)-および-CO2-から選択され；
T'は、-(CH2)0-4-であり；
U'は、-(CR245R250)-であり；
V'は、-アリール-および-ヘテロアリール-から選択され；
W'は、
-結合、
-アルキル-（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-N(R220)-、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-、
-(CH2)0-4-CO2-、
-(CH2)0-4-SO2-N(R220)-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)-、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-、
-(CH2)0-4-N(R220)-、
-(CH2)0-4-O-、および
-(CH2)0-4-S-
から選択され；
X'は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
その際、式(IVg)に含まれるシクロアルキルはそれぞれ、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、式(IVg)に含まれるアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、式(IVg)に含まれるヘテロアリール基の少なくとも１個のヘテロ原子は、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、および
-S(O)0-2R200
から選択される基で置換されていてもよく；
R11は、それぞれの場合ヘテロシクロアルキルであり、
その際、ヘテロシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-で交換されていてもよく、
その際、ヘテロシクロアルキルは、独立して-アルキル、-O-アルキルおよび-ハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R17は、それぞれの場合アリールであり、これは独立して
-アルキル（独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-NR5R6、-CN、-CF3および-O-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立してハロゲン、-NR21R22、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立してハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-(アルキル)、
-S(O)-O-NR5R6、
-C(O)-NR5R6、および
-S(O)2-(アルキル)
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R18は、それぞれの場合ヘテロアリールであり、これは独立して
-アルキル（独立して-アルキル、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立して-ハロゲン、-NR21R22、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立して-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-(アルキル)、
-S(O)2-NR5R6、
-C(O)-NR5R6、および
-S(O)2-(アルキル)
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R19は、それぞれの場合ヘテロシクロアルキルであり、その際、少なくとも１個の炭素は-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立して
-アルキル（独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ハロゲン、
-O-アルキル（独立してハロゲン、OH、-CNおよび-NR21R22から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル（独立してハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-(アルキル)、
-S(O)2-NR5R6、
-C(O)-NR5R6、および
-S(O)2-(アルキル)
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R20は、アルキル、シクロアルキル、-(CH2)0-2-(R17)、および-(CH2)0-2-(R18)から選択され；
R21およびR22は、それぞれ、独立して
-H、
-アルキル（独立してOH、アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-(アルキル-シクロアルキル)、-アルキル-O-アルキル、-R17および-R18から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-C(O)-(アルキル)、
-(CH2)0-4-C(O)-(シクロアルキル)、
-(CH2)0-4-C(O)-R17、
-(CH2)0-4-C(O)-R18、
-(CH2)0-4-C(O)-R19、および
-(CH2)0-4-C(O)-R11
から選択され；
R200は、それぞれの場合、独立して、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-CF3、
-OCF3、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-(CH2)0-4-C(O)-NR220R225、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-R215、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-R220、
-(CH2)0-4-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-NR220R225、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-S(O)-O-R220、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
-(CH2)0-4-NR220R225、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R215)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立して
-R205、
-R210、および
-アルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立して
-R205、
-R210、および
-アルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-O-ハロアルキル、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-O-フェニル、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)CH3、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-4-CO2H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
-CF3、
-OCF3、
-C(O)2-ベンジル、
-O-アルキル、
-C(O)2アルキル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して
-OH、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキル（炭素原子は-C(O)-で交換されていてもよく、炭素原子は独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-S-アルキル、
-ハロゲン、
-O-アルキル、
-O-ハロアルキル、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)2-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
-H、
-OH、
-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-4-C(O)CH3、
-アルキル-OH、
-(CH2)0-4-CO2アルキル（アルキルは、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アミノアルキル、
-S(O)2-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)-アルキル（アルキルは、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-C(O)-NH2、
-(CH2)0-4-C(O)-NH(アルキル)、
-(CH2)0-4-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
−フェニル、
-ハロゲン、
-O-アルキル、
-O-ハロアルキル、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、
-S(O)2-アルキル、および
-(CH2)0-4-C(O)H
から選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル、
-C(O)-アルキル、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N(CH3)2、
-(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、
-SO2-アルキル、および
-フェニル
から選択され；
R255は、-水素、-OH、-N(R220)(R225)および-O-アルキルから選択され；
R5およびR6は、独立して-Hおよび-アルキルから選択され、あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7は、
-H、
-アルキル（独立してOH、アミノおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択される］。
【請求項１０】
R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、および3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジルから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Rcは-(CR245)(R250)-RXであり、その際、R245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成し、単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく、二環式環系は縮合またはスピロ環系であってもよく、単環式または二環式環系中の少なくとも１個の原子は、独立して
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-C(=N-R255)-、
-N-、
-NR220-、
-N((CO)0-1R200)-、および
-N(SO2R200)-
から選択される基で交換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれる単環式または二環式基は、独立してハロゲン、-(CH2)0-2-OH、-O-アルキル、アルキル、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、アリール、-N(R220)(R225)、-CN、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；その際、RX、R220、R225、R255、およびR200は請求項１に定めたものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Rcは、式(Va)、(Vb)、(Vc)および(Vd)
【化２５】
2007528402.tif 000135
から選択され；
その際、
A、BおよびCは、独立して
-CH2-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-N((CO)0-1R200)-、
-N(SO2R200)-、
-C(=N-R255)-、および
-N(R220)-
から選択され；
A'は、それぞれの場合、独立して-CH2-および-O-から選択され；
その際、(Va)、(Vb)、(Vc)および(Vd)はそれぞれ、独立してアルキル、-O-アルキル、-(CH2)0-2-OH、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、-CN、ハロゲン、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
RX、R220、R255、およびR200は請求項１に定めたものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Rcは、式(VIa)および(VIb)
【化２６】
2007528402.tif 000136
から選択され；その際、式(VIa)のヘテロシクロアルキルおよび式(VIb)シクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立して-O-、-SO2-および-C(O)-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立してR205、R245およびR250から選択される基で置換されていてもよく、その際、R100、R200、R205、R245およびR250は請求項１に定めたものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
Rcは、6-イソブチル-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イル、6-イソプロピル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、および1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシル、および3-メトキシ-ベンジルから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
R2は、水素、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、チアゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、2-ブロモ-チアゾール-5-イルアミノ、チアゾール-5-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、1-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、オキサゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、5-ブロモ-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、チオフェン-2-イルアミノ、3-メチル-5-ニトロ-3H-イミダゾール-4-イルアミノ、4-シアノ-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルアミノ、4-フェニル-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、2-メトキシ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、および2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
RXは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、および6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
状態がアルツハイマー病である、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
状態が認知症である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
アミロイドーシス関連の少なくとも１つの症状を予防または治療する方法であって、
ホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)のベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物
【化２７】
2007528402.tif 000137
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２２】
アミロイドーシス関連の少なくとも１つの症状を予防または治療する方法であって、
ホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)のベータ-セクレターゼ阻害薬を含む組成物、
【化２８】
2007528402.tif 000138
さらに、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩と複合体形成したベータ-セクレターゼを含む組成物
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２３】
認知症の発症を予防または治療する方法であって、
患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２９】
2007528402.tif 000139
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
ホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３０】
2007528402.tif 000140
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することにより、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの症状を予防または治療する方法。
【請求項２５】
ホストに、有効量の少なくとも１種類の次式の構造をもつ化合物：
【化３１】
2007528402.tif 000141
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法。
【請求項２６】
ホストに、有効量の少なくとも１種類の次式の構造をもつ化合物：
【化３２】
2007528402.tif 000142
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法。
【請求項２７】
細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、細胞に有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与する段階を含む方法。
【請求項２８】
ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与する段階を含む方法。
【請求項２９】
ホストがヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３３】
2007528402.tif 000143
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３１】
アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３４】
2007528402.tif 000144
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３２】
アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間の部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３５】
2007528402.tif 000145
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与し、その際、アミノ酸間の部位が
Met652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間；
Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間；
APP-695スウェーデン変異体のLeu596とAsp597の間；
APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間；または
APP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間
に対応することを含む方法。
【請求項３３】
A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３６】
2007528402.tif 000146
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３４】
A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３７】
2007528402.tif 000147
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３５】
A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３８】
2007528402.tif 000148
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３６】
A-ベータの沈着または斑がヒトの脳におけるものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化３９】
2007528402.tif 000149
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３８】
その必要がある患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４０】
2007528402.tif 000150
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４１】
2007528402.tif 000151
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つの下記のベータ-セクレターゼサブサイト：S1、S1'およびS2'と相互作用することを含む方法。
【請求項４１】
患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４２】
2007528402.tif 000152
またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
状態がアルツハイマー病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
状態が認知症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
アミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法であって、患者においてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患に関連する症状を確認し；少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４３】
2007528402.tif 000153
またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの剤形を患者に処方することを含む方法。
【請求項４６】
(a)少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４４】
2007528402.tif 000154
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの剤形；
(b)式(1)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項４７】
アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、
(a)有効量の、請求項１に定めた少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を収容した容器；および
(b)その医薬組成物を使用するための指示
を含む医薬組成物。
【請求項４８】
(a)療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４５】
2007528402.tif 000155
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）；
(b)経口剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を入れた少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項４９】
(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４６】
2007528402.tif 000156
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの経口剤形；ならびに
(b)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項５０】
(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４７】
2007528402.tif 000157
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの経口剤形と組み合わせた
(b)少なくとも１種類の療法有効薬剤；ならびに
(c)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形を少なくとも１種類の療法有効薬剤と組み合わせたものを、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(d)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を含む少なくとも１つの剤形を療法有効薬剤と組み合わせたものを保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項５１】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項５０に記載の製品。
【請求項５２】
(a)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４８】
2007528402.tif 000158
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの非経口剤形；ならびに
(b)約0.2〜約50 mg/mLの用量の式(1)の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの非経口剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項５３】
(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化４９】
2007528402.tif 000159
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬；
(b)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；ならびに
(c)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器
を含む製品。
【請求項５４】
(a)請求項１に記載の少なくとも１種類の化合物の少なくとも１つの剤形；および
(b)請求項１に記載の少なくとも１種類の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含むキット。
【請求項５５】
さらに、
(a)請求項１に定めた少なくとも１種類の式(1)の化合物を含有する剤形の用量および曝露期間の情報を含み、かつ
(b)その剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示す
パッケージインサートを含む、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
さらに、少なくとも１種類の療法有効薬剤を含む、請求項５５に記載のキット。
【請求項５７】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
A-ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを請求項１に定めた式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法。
【請求項５９】
アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の、請求項１に定めた少なくとも１種類の式(1)の化合物を、医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)のもとで、米国仮特許出願60/619,967、2004年10月20日出願、米国仮特許出願60/591,907、2004年7月29日出願、米国仮特許出願60/575,972、2004年6月2日出願、および米国仮特許出願60/551,206、2004年3月9日出願に基づく優先権を主張し、これらすべての全体を特に本明細書に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、新規化合物、ならびにそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態、障害および疾患を処置する方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の状態、障害および疾患を表わす。たとえばアルツハイマー病は、脳におけるアミロイドタンパク質の異常な沈着により起きると考えられている。アミロイド-ベータペプチド、A-ベータまたはベータA4としても知られるこれらのアミロイドタンパク質の沈着は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解性開裂の結果である。
【０００４】
タンパク質分解性開裂を受ける大部分のAPP分子は、アスパラギン酸プロテアーゼ（aspartyl protease）であるアルファ-セクレターゼにより開裂する。アルファ-セクレターゼはAPPをLys687とLeu688の間で開裂して、大きな可溶性フラグメントであるアルファ-sAPPを産生する。これは、ベータ-アミロイド斑を形成しない分泌型のAPPである。アルファ-セクレターゼ開裂経路はA-ベータの形成を妨げるので、アミロイドーシスを予防または治療するための別のターゲットを提供する。
【０００５】
しかし、若干のAPP分子はベータ-セクレターゼとして知られる異なるアスパラギン酸プロテアーゼにより開裂する；これは、文献中でBACE、BACE1、Asp2、およびメマプシン2（Memapsin2）とも呼ばれる。ベータ-セクレターゼはAPPをMet671の後で開裂して、C-末端フラグメントを形成する。たとえば、Sinha et al., Nature, (1999), 402:537-554、および公開PCT出願WO 00/17369を参照。APPがベータ-セクレターゼにより開裂した後、次いでさらに他のアスパラギン酸プロテアーゼであるガンマ-セクレターゼが、このフラグメントのC-末端をAPP膜貫通ドメイン内にあるVal711またはIle713で開裂して、A-ベータペプチドを産生する。このA-ベータペプチドが、次いでベータ-アミロイド斑を形成する可能性がある。APPフラグメントのタンパク質分解プロセシングの詳細な記述は、たとえばU.S.P. No. 5,441,870、5,721,130、および5,942,400中にある。
【０００６】
アミロイド性疾患であるアルツハイマー病は、脳における2つの主要な病理所見を特徴とする進行性変性疾患である：(1)神経原線維変化（neurofibrillary tangle）、および(2)ベータ-アミロイド（または神経突起）斑。アルツハイマー病発症の主因は、認知活動に関与する脳領域におけるA-ベータ沈着である。これらの領域には、たとえば海馬および大脳皮質が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病患者にみられるニューロン死と因果関係をもつ可能性のある神経毒である。たとえば、Selkoe, Neuron, 6 (1991) 487を参照。A-ベータペプチドはベータ-セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積するので、アルツハイマー病の処置のためにはベータ-セクレターゼ活性を阻害することが望ましい。
【０００７】
脳におけるA-ベータの蓄積により認知症（痴呆症）を特徴とする障害も起きる；これには、脳血管、たとえば髄膜および実質の細動脈、小動脈、毛細血管および細静脈の壁における蓄積（血管性アミロイド血管障害として知られる）が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病を伴う個体と伴わない個体の両方の脳脊髄液中にもみられる場合がある。さらに、アルツハイマー病患者にみられるものと類似の神経原線維変化を、アルツハイマー病を伴わない個体にもみることができる。これに関して、脳脊髄液中のA-ベータ沈着および神経原線維変化によりアルツハイマー病症状を示す患者は、実際には他のある形態の認知症に罹患している可能性がある。たとえば、Seubert et al., Nature, 359 (1992) 325-327を参照。A-ベータ蓄積がアミロイド原性の斑を形成し、または血管性アミロイド血管障害を引き起こす、他の形態の認知症の例には、21トリソミー（ダウン症候群）、ダッチ（Dutch）型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血(HCHWA-D)、および他の神経変性障害が含まれる。したがって、ベータ-セクレターゼの阻害はアルツハイマー病の処置だけでなく、アミロイドーシスに関連する他の状態の処置のためにも望ましい。
【０００８】
アミロイドーシスは卒中の病態生理にも関与することが示唆されている。脳アミロイド血管障害は、認知症、局所性神経症候群、または他の脳損傷の徴候を示す卒中患者の脳に共通の特徴である。たとえば、Corio et al., Neuropath Appl. Neurobiol., 22 (1996) 216-227を参照。これは、A-ベータの産生および沈着がアルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態の病因に関与する可能性があることを示唆する。したがってA-ベータ産生の阻害は、アルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態を処置するために望ましい。
【０００９】
現在、アルツハイマー病およびアミロイドーシス関連の他の状態の予防、進行の遅延、停止または退行に有効な処置は知られていない。したがって、アルツハイマー病を含めたアミロイドーシス関連状態を予防および治療しうる処置方法が緊急に求められている。
【００１０】
同様に、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂を阻害する化合物を用いる処置方法が求められている。A-ベータ産生の有効な阻害薬である化合物および／またはA-ベータの沈着もしくは斑を減らすのに有効である化合物ならびにそれらを用いる処置方法、ならびにアミロイドーシス、すなわちA-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患および状態に対処しうる処置方法も求められている。
【００１１】
有効な、生物学的利用能のある、および／またはベータ-セクレターゼに選択的な化合物を用いて、アミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。有効性、選択性および／または経口による生物学的利用能を増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００１２】
血液-脳関門を通過しうる特性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。望ましい特性には、低い分子量および高いlog P（高いlog P＝高い親油性）が含まれる。一般に、既知のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬は血液-脳関門を通過できないか、あるいは通過するのがきわめて困難である。これらの化合物は本明細書に記載する状態の処置には不適切である。したがって、血液-脳関門を容易に通過してベータ-セクレターゼを阻害しうる化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法が求められている。
【００１３】
ベータ-セクレターゼ活性の阻害、APP開裂の阻害、A-ベータ産生の阻害、および／またはA-ベータの沈着もしくは斑の減少に適切な化合物を見いだす方法も求められている。
本発明は、新規化合物、ならびにそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態、障害および疾患を処置する方法に関する。本発明の１態様は、アミロイドーシス関連の状態、障害および疾患を処置するために、少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することである。本発明の１態様は、アミロイドーシス関連の状態、障害および疾患を処置する際に、少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与する方法である。本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、進行の遅延、停止または退行に有用な少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む処置方法に関する。
【００１４】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の状態、障害および疾患の治療または予防における、ベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の使用に関する。
【００１５】
本発明の他の態様は、改善された有効性、経口による生物学的利用能、選択性、および血液-脳関門通過特性から選択される少なくとも１つの特性を示すベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することである。本発明は、これらの目的のうち１以上を達成し、さらに関連する利点を提供する。
【００１６】
本発明の概要
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。前記のように、アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００１７】
有用な医薬組成物をもたらすベータ-セクレターゼ阻害薬の特性が本発明に用いられる。これらの特性には、改善された有効性、生物学的利用能、選択性、および／または血液-脳関門通過特性が含まれる。それらは相関性をもつ可能性があるが、それらのうちいずれか１つを増大させても化合物および対応する処置方法に対する有益性に結び付く。たとえば、これらの特性のうちいずれか１つを増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００１８】
１態様において本発明は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物
【００１９】
【化１】
2007528402.tif 000002
【００２０】
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
１態様において本発明は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与し、その際、100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10%であることを含む方法を提供する。
【００２１】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10%のF値をもつことを含む方法を提供する。
【００２２】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
【００２４】
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
【００２５】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
他の態様において本発明は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、細胞に有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際ホストがヒトであることを含む方法を提供する。
【００２８】
他の態様において本発明は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
他の態様において本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
他の態様において本発明は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
他の態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、その必要がある患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
他の態様において、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
他の態様において本発明は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つのサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
【００３５】
他の態様において本発明は、(a)少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の少なくとも１つの剤形、(b)式(1)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【００３６】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を収容した容器、および(b)その医薬組成物を使用するための指示を含む、医薬組成物を提供する。
【００３７】
定義
以下の詳細な記述を含めた本明細書および特許請求の範囲の全体に、下記の定義を適用する。
【００３８】
本明細書および特許請求の範囲で使用する単数形は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を含むことを留意すべきである。たとえば”化合物”を含有する組成物という表現には、2種類以上の化合物の混合物が含まれる。用語”または”は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、一般に”および／または”を含めた意味で用いられることを留意すべきである。
【００３９】
ある構造に複数の基が結合すると指示された場合、それらの基は同一でも異なってもよいことを理解すべきである。
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質は、APPバリアント、変異体、およびイソ型を含めたいずれかのAPPポリペプチド、たとえばU.S.P.No. 5,766,846に開示されたものであると定義される。
【００４０】
ベータ-アミロイドペプチド（A-ベータペプチド）は、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂から生成するいずれかのペプチドであると定義され、たとえばアミノ酸39、40、41、42、および43個のペプチドであり、ベータ-セクレターゼ開裂部位からアミノ酸39、40、41、42、および43にまで及ぶ。
【００４１】
ベータ-セクレターゼは、A-ベータのN-末端におけるAPP開裂を仲介するアスパラギン酸プロテアーゼである。ヒトベータ-セクレターゼは、たとえばWO 00/17369に記載されている。
【００４２】
本明細書中で用いる用語”複合体”は、阻害薬-酵素複合体を表わし、ここで阻害薬は本明細書に記載する式(1)の化合物であり、酵素はベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントである。
【００４３】
本明細書中で用いる用語”ホスト”は、インビトロもしくはインビボの細胞もしくは組織、動物またはヒトを表わす。
用語”治療する”は、疾患または状態が少なくとも暫定診断されたホストに、式(1)の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の治療方法および化合物は、疾患または状態の進行を遅延、停止または退行させ、これによってより長い、および／またはより機能的な寿命をホストに与える。
【００４４】
用語”予防する”は、投与時点では疾患または状態を伴う可能性があると診断されいてないが、疾患もしくは状態を発現すると予想しうるホストまたは疾患もしくは状態のリスクをもつホストに、式(1)の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の処置方法および化合物は、疾患の症状の発現速度を低下させ、疾患もしくは状態の発症を遅延させ、疾患発現の進行を停止させ、またはホストが疾患または状態を発現するのを完全に阻止することができる。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体の異常、疾患もしくは状態に対する１以上の生物学的マーカー（たとえば、脳組織または体液中におけるAPPまたはAPP開裂産物の既知の遺伝子変異）の存在、および／または環境因子が原因で、疾患もしくは状態の素因をもつと考えられるホストに、少なくとも１種類の本発明化合物または組成物を投与することも含まれる。
【００４５】
本明細書において用語”ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表わす。
本明細書において用語”アルキル”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。アルキル基は、少なくとも１つの二重結合および／または少なくとも１つの三重結合を含んでもよい。本明細書においてアルキルは、置換されいてないか、あるいは１以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。さらに、それらのアルキル内の少なくとも１個の炭素が、-C(O)-で交換されていてもよい。
【００４６】
アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、1-エチル-プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、2-メチルブチル、3-メチル-ブチル、1-ブタ-3-エニル、ブチニル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3-メチルペンチル、1-ペンタ-3-エニル、1-ペンタ-4-エニル、ペンチン-2-イル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘキサ-5-エニル、ホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどが含まれる。
【００４７】
１態様において、アルキルはsec-ブチル、イソブチル、エチニル、1-エチル-プロピル、ペンチル、3-メチル-ブチル、ペンタ-4-エニル、イソプロピル、t-ブチル、2-メチルブタンなどから選択できる。
【００４８】
他の態様において、アルキルはホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどから選択できる。
【００４９】
本発明において用語”アルコキシ”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル基は前記に定義したものである）が少なくとも１個の二価酸素原子を介して結合したもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、アリルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ、ベンジルオキシ、3-メチルペントキシなどを表わす。
【００５０】
１態様において、アルコキシ基はアリルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ、ベンジルオキシなどよりなる群から選択できる。
用語”-C(O)-アルキル”または”アルカノイル”は、アルキルカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、ヘテロシクロアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールアルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、またはヘテロアリールアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、その例には、ホルミル、アセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリルなどが含まれる。
【００５１】
用語”シクロアルキル”は、置換されていてもよい１以上の3、4、5、6、7または8員環の炭素環式環系を表わす。シクロアルキルは、さらに9、10、11、12、13および14員の縮合環系を含むことができ、それらはすべて飽和または部分不飽和であってよい。シクロアルキルは、単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばアダマンチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチルなど、および置換された環系、たとえばシクロペンチルシクロヘキシルなど、およびスピロシクロアルキル、たとえばスピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカンなどを共に含むものとする。シクロアルキルはベンゾ縮合環系であってもよく、これは本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのシクロアルキル環系のいずれかに含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C(=N-O-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００５２】
シクロアルキル基の他の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが含まれる。
１態様において、シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンテニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどよりなる群から選択できる。
【００５３】
本明細書においてシクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００５４】
用語”シクロアルキルカルボニル”は、式シクロアルキル-C(O)-のアシル基（ここで用語”シクロアルキル”は前記に示した意味をもつ）、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフトイルなどを表わす。
【００５５】
用語”ヘテロシクロアルキル”、”複素環”または”ヘテロサイクリル”は、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子の環員子を含み、各環中に3〜8個の環員子をもつ単環、二環、または三環式の複素環式基を表わし、ヘテロシクロアルキル環系の少なくとも１つの環は、少なくとも１つの二重結合を含んでもよい。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N=OH)-、-C(=N=アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C(=N-O-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００５６】
本明細書中で用いる用語”二環式”および”三環式”は、縮合環系、たとえば2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および置換された環系、たとえばビシクロヘキシルを、共に含むものとする。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(N)-または-C(S)-で交換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルには、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員子のN-オキシド、ならびに炭素環縮合およびベンゾ縮合した環系が含まれるものとし、その際ベンゾ縮合環系は本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのヘテロシクロアルキル基は、１個以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、N-アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどで、および／または第二級窒素原子(すなわち-NH-)においてヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニル、フェニルアルキルなどで置換されていてもよい。
【００５７】
ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニル S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ホモピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル S-オキシド、テトラヒドロチエニル S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル S-オキシド、2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどが含まれる。
【００５８】
１態様において、ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシルなどから選択できる。
【００５９】
他の態様において、ヘテロシクロアルキルは2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどから選択できる。
【００６０】
用語”アリール”は、単環（たとえばフェニル）または縮合多環（それらのうち少なくとも１つの環は芳香族である）をもつ芳香族炭素環式基を表わす。アリールは単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばナフチルまたはβ-カルボリニル、および置換された環系、たとえばビフェニル、フェニルピリジル、ジフェニルピペラジニル、テトラヒドロナフチルなどを共に含むものとする。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルまたは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルである。本明細書においてアリール基は、置換されていないか、あるいは１以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアリール基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６１】
アリール基の例は、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、4-CF3-フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アミノフェニル、3-メチル-4-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、2,4-ジメチル-3-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-1-ナフチル、2-メチル-3-アミノ-1-ナフチル、6-アミノ-2-ナフチル、4,6-ジメトキシ-2-ナフチル、ピペラジニルフェニルなどである。
【００６２】
アリール基の他の例には、下記のものが含まれる：3-t-ブチル-1-フルオロ-フェニル、1,3-ジフルオロ-フェニル、(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、1-フルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、シクロブチル-フェニル、ピロリジン-2-イル-フェニル、(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、t-ブチル-フェニル、1-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-プロピルアミノ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-エチルアミノ-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、イミダゾール-1-イル-フェニル、(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、イソオキサゾール-3-イル-フェニル、(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、イソオキサゾール-4-イル-フェニル、イソオキサゾール-5-イル-フェニル、1-シアノ-2-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-2-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-2-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-2-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-2-メチル-フェニル、1-t-ブチル-2-エチル-フェニル、1-シアノ-3-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-3-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-3-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-3-メチル-フェニル、1-t-ブチル-3-エチル-フェニル、4-t-ブチル-1-イミダゾール-1-イル-フェニル、エチルフェニル、イソブチルフェニル、イソプロピルフェニル、3-アリルオキシ-1-フルオロ-フェニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、エチニルフェニル、1-フルオロ-3-ヘプチルオキシ-フェニル、1-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-フェニル、1-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル、1-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、1-フルオロ-3-ヘキシルオキシ-フェニル、(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フラン-3-イル-フェニル、チオフェン-3-イル-フェニル、(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、アセチルアミノ-フェニル、トリフルオロメチルフェニル、sec-ブチル-フェニル、ペンチルフェニル、(3-メチル-ブチル)-フェニル、(1-エチル-プロピル)-フェニル、シクロペンチル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、フェニルプロピオン酸エチルエステル、ピリジン-2-イル-フェニル、(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-2-イル-フェニル、(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フルオロ-フェニル、アダマンタン-2-イル-フェニル、1,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、シクロプロピル-フェニル、1-ブロモ-3-t-ブチル-フェニル、(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-4-イル-フェニル、(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、ピラジン-2-イル-フェニル、(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、シアノ-フェニルなど。
【００６３】
用語”ヘテロアリール”は、前記に定義した芳香族ヘテロシクロアルキル基を表わす。本明細書においてヘテロアリール基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのヘテロアリール基は、たとえばアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６４】
ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれる：ベンゾ[4,5]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル N-オキシド、ピリミジニル N-オキシド、ピリダジニル N-オキシド、ピラジニル N-オキシド、キノリニル N-オキシド、インドリル N-オキシド、インドリニル N-オキシド、イソキノリル N-オキシド、キナゾリニル N-オキシド、キノキサリニル N-オキシド、フタラジニル N-オキシド、イミダゾリル N-オキシド、イソオキサゾリル N-オキシド、オキサゾリル N-オキシド、チアゾリル N-オキシド、インドリジニル N-オキシド、インダゾリル N-オキシド、ベンゾチアゾリル N-オキシド、ベンゾイミダゾリル N-オキシド、ピロリル N-オキシド、オキサジアゾリル N-オキシド、チアジアゾリル N-オキシド、トリアゾリル N-オキシド、テトラゾリル N-オキシド、ベンゾチオピラニル S-オキシド、ベンゾチオピラニル S,S-ジオキシド、テトラヒドロカルバソール、テトラヒドロベータカルボリンなど。
【００６５】
１態様において、ヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルなどから選択できる。
他の態様において、ヘテロアリール基は3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニルなどから選択できる。
【００６６】
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの他の例は、Katritzky, A. R. et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, ニューヨーク: Pergamon Press, 1984中にある。
【００６７】
用語”アラルコキシカルボニル”は、式アラルキル-O-C(O)-の基を表わし、ここで用語”アラルキル”はアリールおよびアルキルについての前記の定義に含まれる。アラルコキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシフェニルメトキシカルボニルなどが含まれる。
【００６８】
用語”アリールオキシ”は、式アリール-O-の基を表わし、ここで用語アリールは前記に定義した意味をもつ。
用語”アラルカノイル”は、アリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、たとえばフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイルなどを表わす。
【００６９】
用語”アロイル”は、アリールカルボン酸から誘導されたアシル基を表わし、”アリール”は前記に示した意味をもつ。それらのアロイル基の例には、置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイル、たとえばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-(ベンジルオキシホルムアミド)-2-ナフトイルなどが含まれる。
【００７０】
用語”ハロアルキル”は、前記に定義した意味をもつアルキル基において１個以上の水素がハロゲンで交換されたものを表わす。それらのハロアルキル基の例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００７１】
用語”エポキシド”は、架橋酸素を含む化合物または試薬を表わし、架橋された原子も直接的または間接的に相互に結合している。エポキシドの例には、エポキシアルキル（たとえばエチレンオキシドおよび1,2-エポキシブタン）、エポキシシクロアルキル（たとえば1,2-エポキシシクロヘキサンおよび1,2-エポキシ-1-メチルシクロヘキサン）などが含まれる。
【００７２】
用語”構造特性”は、化合物部分、化合物モチーフ、および化合物の一部を表わす。これらには、本明細書に定めるR基、配位子、付属基などが含まれる。たとえば構造特性は、それらがファン-デル-ワールス相互作用を含めた分子間相互作用（たとえば静電相互作用、双極子相互作用、分散力、水素結合など）に関与する能力などの特性により定めることができるが、これらに限定されない。それらの特性は、目的とする薬物動態特性を付与することができ、したがって目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００７３】
式(1)の化合物は、ベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトとの阻害性相互作用に関与する構造部分をも含む。たとえば式(1)の化合物の部分は、S1、S1'およびS2'サブサイトのうち少なくとも１つと相互作用することができる。これらにおいて、S1は残基Leu30、Tyr71、Phe108、Ile110およびTrp115を含み、S1'は残基Tyr198、Ile226、Val227、Ser229およびThr231を含み、S2'は残基Ser35、Asn37、Pro70、Tyr71、Ile118およびArg128を含む。それらの化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００７４】
用語”医薬的に許容できる”は、組成、配合、安定性、患者による受入れおよび生物学的利用能に関して、患者にとっては薬理学的／毒物学的観点から、医薬製造者にとっては物理的／化学的観点から、許容できる特性および／または物質を表わす。
【００７５】
本明細書中で用いる用語”有効量”は、目的効果を達成するのに必要な、本明細書に定めるホストに投与する療法薬の量を表わす。
本明細書中で用いる用語”療法有効量”は、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与する療法薬の量を表わす。この量は、処置される疾患の少なくとも１つの症状を軽減もしくは退行させるのに十分な量、または疾患の１以上の臨床マーカーもしくは症状の発現を低下もしくは遅延させるのに十分な量である。
【００７６】
用語”療法有効薬剤”は、単独で、または他の療法有効薬剤と組み合わせて、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与される化合物または組成物を表わす。
【００７７】
用語”医薬的に許容できる塩”および”その塩類”は、本発明化合物の酸付加塩または塩基付加塩を表わす。医薬的に許容できる塩は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象に対し、それを投与する状況において、有害または目的外の作用を与えない塩である。医薬的に許容できる塩には、無機酸および有機酸の塩が共に含まれる。医薬的に許容できる塩には、たとえば下記の酸塩が含まれる：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、硫酸水素、酒石酸水素、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、p-ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トルエンスルホン酸などの塩類。他の許容できる塩類は、たとえばStahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 第1版(2002年6月15日)にある。
【００７８】
本発明の他の態様において、医薬的に許容できる塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、CH3-(CH2)0-4-COOH、HOOC-(CH2)0-4-COOH、HOOC-CH=CH-COOH、フェニル-COOHなどから選択される。
【００７９】
用語”単位剤形”は、ヒト対象または他の動物のためのユニタリー量として適切な物理的に分離した単位を表わし、各単位は目的とする療法効果を生じるように計算された予め定めた量の有効物質を適切な医薬ビヒクルと共に含有する。医薬組成物中の有効化合物の濃度は、有効化合物の吸収、不活性化および／または排出速度、投与計画、投与量、ならびに投与媒質および投与方法、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。
【００８０】
用語”調節する”は、化合物が生物活性またはプロセスの機能特性を増強または阻害する活性を表わす。
用語”相互作用する”および”相互作用”は、化合物と他の化合物の結合および／または反応、たとえば阻害薬とベータ-セクレターゼの相互作用を表わす。相互作用には疎水性、親水性、親油性、疎油性、静電相互作用、およびファン-デル-ワールス相互作用（水素結合を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書中で用いる用語”製品（article of manufacture）”は、前記の障害を診断、予防または治療するのに有用なもの、たとえばラベル付き容器を表わす。ラベルは多様な様式で製品に付属させることができる。たとえばラベルは容器上にあってもよく、あるいはラベルはパッケージインサートとして容器内にあってもよい。適切な容器には、たとえばブリスターパック、ボトル、バッグ、バイアル、注射器、試験管などが含まれる。容器は多様な材料、たとえばガラス、金属、プラスチック、ゴム、および／または紙などから作製できる。容器は、本発明の化合物または組成物により処置できる状態を診断、予防または治療するのに有効な、本明細書記載の組成物を収容する。
【００８２】
製品は、バルク量またはより少量の本明細書に記載する組成物を収容することができる。容器上の、または容器に付属したラベルは、本発明組成物を特定の状態の診断、予防または治療に使用するための指示、投与量および投与方法に関する指示を提供することができる。ラベルはさらに、本発明組成物を１種類以上の療法有効薬剤と組み合わせて使用すべきであることを指示する場合があり、その際、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、抗A-ベータ抗体、および／またはベータ-セクレターゼ複合体もしくはそのフラグメントから選択される。製品はさらに、療法有効薬剤または医薬的に許容できる緩衝剤、たとえばリン酸緩衝生理食塩水、リンガー液および／またはデキストロース溶液を入れた、複数の容器を含むことができ、これを本明細書においてはキットとも呼ぶ。それはさらに、商業および利用者の立場から望ましい他のものを含むことができ、これには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、および／または使用のための指示を備えたパッケージインサートを含めることができる。
【００８３】
式(1)の化合物、それらの組成物、およびそれらを使用する処置方法を、多数回量または１回量の容器に収めることができる。収容した化合物および／または組成物をキットとして提供することができ、これには場合により使用のために組み立てることができる成分部分が含まれる。たとえば凍結乾燥形の阻害薬化合物と適切な希釈剤を、使用前に組み合わせるための別個の成分として提供してもよい。キットは、阻害薬化合物、および共投与のための少なくとも１種類の追加療法薬を含むことができる。阻害薬と追加療法薬は別個の成分部分として提供できる。
【００８４】
キットは複数の容器を含むことができ、各容器は本発明化合物の少なくとも１つの単位剤形を収容する。容器を、好ましくは目的の投与方式に適合させる。これには、たとえば経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤もしくはゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤、またはエリキシル剤、および／またはその組合わせなど、非経口投与用のデポー製剤、充填済み注射器、アンプル、バイアルなど、ならびに局所投与用のパッチ、医用パッド、クリーム剤などが含まれる。
【００８５】
用語”Cmax”は、ホストにおける化合物の最大血漿濃度を表わす。
用語”Tmax”は、ホストにおいて化合物の最大血漿濃度に達する時間を表わす。
用語”半減期”は、ホストにおいて化合物の濃度または量が与えられた濃度または量のちょうど半分に減少するのに必要な期間を表わす。
【００８６】
本発明の詳細な記述
本発明は、新規化合物、ならびにそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態、障害および疾患を処置する方法に関する。アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００８７】
したがって本発明の１態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供することである：
【００８８】
【化２】
2007528402.tif 000003
【００８９】
式中：
R1は、
【００９０】
【化３】
2007528402.tif 000004
【００９１】
であり；
その際、
nは、0または1であり；qは、0または1であり；rは、0、1または2であり；
Kは、-(CR3aR3b)-、-O-、-SO2-、-C(O)-、および-CH(NR55R60)-から選択され；
R55およびR60は、それぞれ、独立して水素およびアルキルから選択され；
R3aおよびR3bは、独立して水素、ハロゲン、-O-アルキル、およびアルキル（独立してハロゲン、-CN、-CF3および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Wは、-(CH2)1-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-および-C(O)-から選択され；
Eは、結合またはアルキルであり；
Aは、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロサイクル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよ）から選択され；
その際、ヘテロサイクルの少なくとも１個の原子は-C(O)-および-S(O)0-2-で交換されていてもよく；
その際、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルの少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
その際、
n、qおよびrがゼロである場合、または
nがゼロであり、qおよびrが等しくなく、かつEが結合である場合、
アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールはR50で置換されていてもよいのではなく、独立してR50aから選択される少なくとも１個の基で置換されており、その際アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールが少なくとも１個のR50aで置換されている場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロアリールは独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R50は、独立して-OH、-OCF3、-NO2、-CN、-N(R)CO(R')R、-CO2-R、-NH-CO2-R、-O-(アルキル)-CO2H、-NRR’、-SR、-CH2OH、-C(O)-アルキル、-C(O)NRR'、-SO2NRR'、-S(O)1-2アルキル、アルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ハロゲン、-O-アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-O-ベンジル（独立してH、-OH、-ハロゲンおよび-アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい）、-O-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-O-アルキル、および-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OHから選択され；
RおよびR'は、それぞれ、独立して水素、アルキル、-(CH2)0-2-アリールおよび-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R50aは、独立して-N(R)CO(R')R、-CO2-R、-NH-CO2-R、-O-(アルキル)-CO2H、-NR25R'、-SR25、-C(O)-R25、-C(O)NRR'、-SO2NRR'、-S(O)1-2R25、-(C3-C10)アルキル（独立して-CF3、-ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NH2、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-O-(C2-C10)アルキル、および-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OHから選択され；
R25は、C2-C10アルキル、-(CH2)0-2-アリールおよび-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Lは、結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R')-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)CSN(R112)-、-OCO2-、-NCO2-および-OC(O)N(R110)-から選択され；
R110およびR112は、それぞれ、独立して水素およびアルキル（独立して-OH、-O-アルキルおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Gは、
-アルキル［独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR'、アルキル、ハロアルキル、-アルキル-O-アルキル、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい］、
-(CH2)0-3-シクロアルキル［シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アルキル)アミノ、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい］、
-(CRR)0-4-アリール（アリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-ヘテロアリール（ヘテロアリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-ヘテロサイクル（ヘテロサイクルは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、および
-C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
から選択され；
R10およびR12は、それぞれ、独立してH、アルキル、-(アルキル)0-1-アリール、-(アルキル)0-1-ヘテロアリール、-(アルキル)0-1-ヘテロサイクル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-アリール、および-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-ヘテロアリールから選択され；その際、R10およびR12に含まれるヘテロサイクル、アリールおよびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Zは、-O-、-S-および-NR16-から選択され；
R14は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、-(アルキル)-アリール、-(アルキル)-ヘテロアリール、-(アルキル)、および-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OHから選択され；その際、R14に含まれるヘテロサイクル、アリールおよびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R16は、水素およびアルキルから選択され；
R2は、H、-OH、-O-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-O-アリール（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-NH-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-2-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-NH-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-N(R315)(R320)（R315およびR320はそれぞれ、独立してH、アルキルおよびフェニルから選択される）、-O-C(O)-N(R315)(R320)、-NH-R400、-R400、-NH-R500、-R500、-NH-R600、-R600、および-NH-R700から選択され；
R400は、
【００９２】
【化４】
2007528402.tif 000005
【００９３】
であり、その際、R405は-H、-N(R515)2およびO-アルキルから選択され；
R500は、III(a)およびIII(b)から選択されるヘテロアリールであり：
【００９４】
【化５】
2007528402.tif 000006
【００９５】
その際、
M1およびM4は、独立して-C(R505)-、-N-、-N(R515)-、-S-、および-O-から選択され；
M2およびM3は、独立して-C(R510)-、-N(R520)0-1-、-S-、および-O-から選択され；
M5は、-C-および-N-から選択され；
R505は、独立してH、アルキル、ハロゲン、-NO2、-CN、-R200、およびフェニルから選択され；
R510は、独立してH、アルキル、ハロゲン、アミノ、-CF3、-R200、およびフェニルから選択され；
R515は、独立してH、アルキル、およびフェニルから選択され；
R520は、独立してH、アルキル、-(CH2)0-2-フェニル、および-C(Ph)3から選択され；
R600は、原子6、7、8、9、10、11、12、13または14個の単環式、二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、独立してR605から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R605は、水素、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルキル-O-C(O)-、ニトロ、-CN、アミノ、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
R700は、少なくとも１個のR205で置換されていてもよいアリールであり；
Rcは、
-(CH2)0-3-シクロアルキル（シクロアルキルは、独立して-R205および-CO2-(アルキル)から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CR245R250)0-4-RX（少なくとも１個の-(CR245R250)-は、独立して-O-、-N(R215)-、-C(O)1-2-、-C(O)N(R215)-、および-S(O)0-2-から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)および(IVg)
から選択され；
Rxは、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-RXa-RXb（RXaおよびRXbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される）から選択され；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210および-(CR245R250)0-4-R200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の原子は、独立して-O-、-C(O)-、-N(R215)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく；
その際、-(CR245R250)0-4-に直接的または間接的に結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
R245およびR250は、それぞれの場合、独立してH、-(CH2)0-4C(O)-OH、-(CH2)0-4C(O)-O-アルキル、-(CH2)0-4C(O)-アルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、-O-アルキル、-O-ハロアルキル、-(CH2)0-4-シクロアルキル、-(CH2)0-4-アリール、-(CH2)0-4-ヘテロアリール、および-(CH2)0-4-ヘテロシクロアルキルから選択され；あるいは
R245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成し；その際、単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；その際、二環式環系は縮合またはスピロ環系であってもよく；その際、単環式または二環式環系中の少なくとも１個の炭素原子は、独立して-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-C(=N-R255)-、-N-、-NR220-、-N((CO)0-1R200)-、および-N(SO2R200)-から選択される基で交換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、独立して-ハロゲン、-アルキル、-N(R220)(R225)、-CNおよび-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R245およびR250に含まれる単環式および二環式基は、独立して-ハロゲン、-(CH2)0-2-OH、-O-アルキル、アルキル、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、アリール、-N(R220)(R225)、-CN、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
式(IVa)は、
【００９６】
【化６】
2007528402.tif 000007
【００９７】
であり；
その際、Q1は(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-および-C(O)-から選択され；
Q2およびQ3は、それぞれ、独立して(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NH-および-N(R7)-から選択され；
Q4は、結合、(-CH2-)0-1、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NH-および-N(R7)から選択され；
P1、P2、P3およびP4は、それぞれ、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVb)は、
【００９８】
【化７】
2007528402.tif 000008
【００９９】
であり；
その際、R4はHおよびアルキルから選択され；P1、P2、P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVc)は、
【０１００】
【化８】
2007528402.tif 000009
【０１０１】
であり；
その際、R4はHおよびアルキルから選択され；P1、P2、P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
式(IVd)は、
【０１０２】
【化９】
2007528402.tif 000010
【０１０３】
であり；
その際、mは0、1、2、3、4、5または6であり；
Y'は、H、-CN、-OH、-O-アルキル、-CO2H、-C(O)OR215、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
P1およびP2は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
あるいは、P1とP2は一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成していてもよく；
P3およびP4は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
あるいは、P3とP4は一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成していてもよく；
P5は、それぞれの場合、独立して-CH-、-C(R200)-および-N-から選択され；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる二環式環は縮合またはスピロ環系であってもよく；
その際、P1とP2またはP3とP4に含まれる単環式または二環式環系中の少なくとも１個の炭素原子は、独立して
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-C(=N-R255)-、
-N-、
-NR220-、
-N((CO)0-1R200)-、および
-N(SO2R200)-
から選択される基で交換されていてもよく；
式(IVe)は、
【０１０４】
【化１０】
2007528402.tif 000011
【０１０５】
であり；
その際、Uは-CH2-CR100R101-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-N(R100)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)-C(R100)(R101)-、-SO2-N(R100)-、-C(O)-N(R55)-、-N(R55)-C(O)-N(R55)-、-O-C(O)-O-、-N(R55)-C(O)-O-および-C(O)-Oから選択され；
その際、R100およびR101は、それぞれの場合、独立してH、アルキル、アリール、-C(O)-アルキル、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220および-S(O)2-アルキルから選択され；
式(IVf)は、
【０１０６】
【化１１】
2007528402.tif 000012
【０１０７】
であり；
その際、B環は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキル、-N(R5)C(O)H、-C(O)H、-C(O)N(R5)(R6)、-NR5R6、R280、R285、アリールおよびヘテロアリールから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R280およびR285およびそれらが結合している炭素は、結合してC3-C7スピロ環を形成し、これは独立してアルキル、-O-アルキル、ハロゲン、-CF3および-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、A環は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、独立してR290およびR295から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R290およびR295はそれぞれの場合、独立してアルキル（アルキル、ハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、OH、NO2、ハロゲン、-CO2H、-CN、-(CH2)0-4-C(O)-NR21R22、-(CH2)0-4-CO2R20、-(CH2)0-4-SO2-NR21R22、-(CH2)0-4-S(O)-(アルキル)、-(CH2)0-4-S(O)2-(アルキル)、-(CH2)0-4-S(O)2-(シクロアルキル)、-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-C(O)-O-R20、-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-C(O)-N(R20)2、-(CH2)0-4-N-C(S)-N(R20)2、-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-CO-R21、-(CH2)0-4-NR21R22、-(CH2)0-4-R11、-(CH2)0-4-O-C(O)-(アルキル)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2、-(CH2)0-4-O-C(O)-N(R20)2、-(CH2)0-4-O-C(S)-N(R20)2、-(CH2)0-4-O-(R20)2、-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H、-(CH2)0-4-S-(R20)、-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(HまたはR20)-S(O)2-R21、および-(CH2)0-4-シクロアルキルから選択され；
式(IVg)は、
【０１０８】
【化１２】
2007528402.tif 000013
【０１０９】
であり；
その際、
aは、0または1であり；
bは、0または1であり；
S'は、-C(O)-および-CO2-から選択され；
T'は、-(CH2)0-4-であり；
U'は、-(CR245R250)-であり；
V'は、-アリール-および-ヘテロアリール-から選択され；
W'は、-結合、-アルキル-（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-(CH2)0-4-(CO)0-1-N(R220)-、-(CH2)0-4-(CO)0-1-、-(CH2)0-4-CO2-、-(CH2)0-4-SO2-N(R220)-、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2-、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)-、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-、-(CH2)0-4-N(R220)-、-(CH2)0-4-O-、および-(CH2)0-4-S-から選択され；
X'は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
その際、式(IVg)に含まれるシクロアルキルはそれぞれ、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、式(IVg)に含まれるアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、式(IVg)に含まれるヘテロアリール基の少なくとも１個のヘテロ原子は、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、および-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
R11は、それぞれの場合ヘテロシクロアルキルであり、その際、ヘテロシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-で交換されていてもよく、その際、ヘテロシクロアルキルは、独立してアルキル、-O-アルキルおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R21およびR22は、それぞれ、独立してH、アルキル（独立してOH、アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-(アルキル-シクロアルキル)、-アルキル-O-アルキル、R17およびR18から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-(CH2)0-4-C(O)-(アルキル)、-(CH2)0-4-C(O)-(シクロアルキル)、-(CH2)0-4-C(O)-R17、-(CH2)0-4-C(O)-R18、-(CH2)0-4-C(O)-R19、および-(CH2)0-4-C(O)-R11から選択され；
R17は、それぞれの場合アリールであり、これは独立してアルキル（独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-NR5R6、-CN、-CF3および-O-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ハロゲン、-O-アルキル（独立してハロゲン、-NR21R22、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（独立してハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-(アルキル)、-S(O)-O-NR5R6、-C(O)-NR5R6、および-S(O)2-(アルキル)から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R18は、それぞれの場合ヘテロアリールであり、これは独立してアルキル（独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ハロゲン、-O-アルキル（独立して-ハロゲン、-NR21R22、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（独立してハロゲン、OH、SH、-CN、CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-(アルキル)、-S(O)2-NR5R6、-C(O)-NR5R6、および-S(O)2-(アルキル)から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R19は、それぞれの場合ヘテロシクロアルキルであり、その際、少なくとも１個の炭素は-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは独立してアルキル（独立してアルキル、ハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ハロゲン、-O-アルキル（独立して-ハロゲン、-OH、-CNおよび-NR21R22から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル（独立してハロゲン、OH、SH、-CN、-CF3、-O-アルキルおよび-NR5R6から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-(アルキル)、-S(O)2-NR5R6、-C(O)-NR5R6、および-S(O)2-(アルキル)から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R20は、アルキル、シクロアルキル、-(CH2)0-2-(R17)、および-(CH2)0-2-(R18)から選択され；
R200は、それぞれの場合、独立して、アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、OH、-NH2、NO2、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-(CH2)0-4-C(O)-NR220R225、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-R215、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-R220、-(CH2)0-4-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-シクロアルキル、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-アリール、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-ヘテロアリール、-(CH2)0-4-C(O)-O-R215、-(CH2)0-4-S(O)0-2-NR220R225、-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-S(O)-O-R220、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、および-アダマンタンから選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立してアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアルコキシ、-(CH2)0-3-シクロアルキル、ハロゲン、-(CH2)0-6-OH、-O-フェニル、OH、SH、-(CH2)0-4-C(O)CH3、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-4-CO2H、-(CH2)0-6-CN、-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、-CF3、-OCF3、-C(O)2-ベンジル、-O-アルキル、-C(O)2アルキル、および-NR235R240から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して-OH、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、アルキル（炭素原子は-C(O)-で交換されていてもよく、炭素原子は独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-S-アルキル、ハロゲン、-O-アルキル、-ハロアルコキシ、-NR220R225、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-C(O)-NR235R240、および-S(O)2-アルキルから選択され；
R215は、それぞれの場合、独立してアルキル、-(CH2)0-2-アリール、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して-H、-OH、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-4-C(O)CH3、-アルキル-OH、-(CH2)0-4-CO2アルキル（アルキルは、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-アミノアルキル、-S(O)2-アルキル、-(CH2)0-4-C(O)-アルキル（アルキルは、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-(CH2)0-4-C(O)-NH2、-(CH2)0-4-C(O)-NH(アルキル)（アルキルは、独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-(CH2)0-4-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、ハロアルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-アルキル-O-アルキル、-O-アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して-R205、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、−フェニル、-ハロゲン、-O-アルキル、-O-ハロアルキル、-NR235R240、-OH、-CN、-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-C(O)-NR235R240、-S(O)2-アルキル、および-(CH2)0-4-C(O)Hから選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立してH、アルキル、-C(O)-アルキル、-OH、-CF3、-OCH3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、-SO2-アルキル、および
フェニルから選択され；
R255は、水素、OH、-N(R220)(R225)および-O-アルキルから選択され；
R5およびR6は、独立してHおよびアルキルから選択され、あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7は、H、アルキル（独立してOH、アミノおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択される。
【０１１０】
単環式、二環式または三環式ヘテロアリールのR600置換基の例には、下記のものが含まれる：ベンゾ[4,5]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、4,6-ジアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル、3-ニトロ-ピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、8-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル、4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル、2-フェニル-キナゾリン-4-イル、6-クロロ-ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、キノリン-2-イル、3-クロロ-ピラジン-2-イル、6-クロロ-2,5-ジフェニル-ピリミジン-4-イル、3-クロロ-キノキサリン-2-イル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、6-クロロ-2-メチルスルファニル-5-フェニル-ピリミジン-4-イル、キノリン-4-イル、3-エトキシカルボニル-ピリジン-2-イル、5-シアノ-ピリジン-2-イル、2-フェニル-キノリン-4-イル、7H-プリン-6-イル、3-シアノ-ピリジン-2-イル、4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル、3-シアノ-ピラジン-2-イル、9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル、2-クロロ-7H-プリン-6-イル、2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル、2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イル、2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル、4-クロロ-ピリミジン-2-イル、2-アミノ-7H-プリン-6-イル、および 4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルなど。
【０１１１】
R2置換基の例には、下記のものが含まれる：3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、6-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、3-ベンジル-5-メチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル、3-ベンジル-1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル、2-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-エチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ベンジル-5-オキソ-モルホリン-4-イル、2-ベンジル-6-オキソ-ピペラジン-1-イル、8-ベンジル-6-メチル-10-オキソ-6,9-ジアザ-スピロ[4.5]デカ-9-イル、5-ベンジル-3-フラン-2-イルメチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-アミノ-5-カルボキシペンタノイルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エトキシカルボニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エチルウレイド-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、および 3-ヒドロキシプロピオニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル。
【０１１２】
１態様において、R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、および3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジルから選択される。
【０１１３】
他の態様において、Rcは-(CR245)(R250)-RXであり、その際、R245およびR250は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10個の単環式または二環式環系を形成し、単環式または二環式環系中の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく、二環式環系は縮合またはスピロ環系であってもよく、単環式または二環式環系中の少なくとも１個の原子は、独立して-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-C(=N-R255)-、-N-、-NR220-、-N((CO)0-1R200)-、および-N(SO2R200)-から選択される基で交換されていてもよく；その際、R245およびR250に含まれる単環式または二環式基は、独立してハロゲン、-OH、-O-アルキル、アルキル、アリール、-N(R220)(R225)、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【０１１４】
他の態様において、Rcは、式(Va)、(Vb)、(Vc)および(Vd)
【０１１５】
【化１３】
2007528402.tif 000014
【０１１６】
から選択され；
その際、
A、BおよびCは、独立して-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N((CO)0-1R200)-、-N(SO2R200)-、-C(=N-R255)-、および-N(R220)-から選択され；
A'は、それぞれの場合、独立して-CH2-および-O-から選択され；
その際、(Va)、(Vb)、(Vc)および(Vd)はそれぞれ、独立してアルキル、-O-アルキル、-(CH2)0-2-OH、-(CH2)0-2-S-アルキル、-CF3、-CN、ハロゲン、-(CH2)0-2-NH2、-(CH2)0-2-NH(アルキル)、-NHOH、-NH-O-アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-ヘテロアリール、-NH-C(O)-アルキルおよび-NHS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【０１１７】
他の態様において、Rcは、式(VIa)および(VIb)
【０１１８】
【化１４】
2007528402.tif 000015
【０１１９】
から選択され；その際、式(VIa)のヘテロシクロアルキルおよび式(VIb)シクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立して-O-、-SO2-および-C(O)-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立してR205、R245およびR250から選択される基で置換されていてもよく、その際、R100、R200、R205、R245およびR250は本明細書に定めたものである。
【０１２０】
他の態様において、Rcは、6-イソブチル-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イル、6-イソプロピル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、および1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシル、および3-メトキシ-ベンジルから選択される。
【０１２１】
他の態様において、R2は、水素、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、チアゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、2-ブロモ-チアゾール-5-イルアミノ、チアゾール-5-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、1-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、オキサゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、5-ブロモ-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、チオフェン-2-イルアミノ、3-メチル-5-ニトロ-3H-イミダゾール-4-イルアミノ、4-シアノ-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルアミノ、4-フェニル-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、2-メトキシ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、および2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノから選択される。
【０１２２】
他の態様において、RXは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチ���-ピリダジン-4-イル、および6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルから選択される。
【０１２３】
他の態様において、R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、および3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジルから選択される。
【０１２４】
他の態様において、Rcは下記のものから選択される：4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン；1-シクロヘキシル-3-エチル-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-イソブチル-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-イソプロピル-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンゼン；1-t-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-エチニル-ベンゼン；8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン；4-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキサノン；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-4-メチル-チオフェン；1-[5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン；3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン；3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン；5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボアルデヒド；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン-3-カルボアルデヒド；N-(3'-シクロヘキシル-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド；4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン；1-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン；1-sec-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-ペンチル-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-(3-メチル-ブチル)-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-(1-エチル-プロピル)-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ベンゼン；1-シクロヘキシル-3-ペンタ-4-エニル-ベンゼン；3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピリジン；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-ピリジン；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-チオフェン；1-シクロヘキシル-3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニレン；1-シクロヘキシル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニレン；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-アダマンタン；4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン；4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1,1-ジオキシド；1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン；4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン；4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1-オキシド；2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン；4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボアルデヒド；1-シクロヘキシル-3-シクロプロピル-ベンゼン；1-ブロモ-3-t-ブチル-5-シクロヘキシル-ベンゼン；4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン；4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン；3-ブロモ-5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール；4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3,5-ジメチル-3H-ピラゾール；3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジン；3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン-2-カルボニトリル；4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-イソニコチノニトリル；2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン；3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-6-メチル-ピリダジン；3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボニトリル；2-クロロ-3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン；1-[4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、3-シクロヘキシル-ベンゾニトリル、8-(3-t-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、8-(3-t-ブチル-フェニル)-スピロ[4.5]デカ-8-イル、6-(3-t-ブチル-フェニル)-スピロ[2.5]オクタ-6-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル、6-イソブチル-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イル、6-イソプロピル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、6-エチル-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、および1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシル、3-メトキシ-ベンジル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシアミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシアミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシル、5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-ベンジル、6-(2,2-ジメチル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル、6-(2,2-ジメチル-プロピル)-クロマン-4-イル、6-(2,2-ジメチル-プロピル)-1,1-ジオキソ-1λ6-チオクロマン-4-イル、6-(2,2-ジメチル-プロピル)-2,2-ジオキソ-2λ6-イソチオクロマン-4-イル、および7-(2,2-ジメチル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル。
【０１２５】
他の態様において本発明は、式(I)に示す-(CHR1)-基に対してアルファにあるヒドロキシ置換基が-NH2、-NH(R800)、-N(R800)(R800)、-SH、および-SR800で交換されていてもよい式(I)の化合物を含む。これらにおいて-R800は、独立してR200、R205、R210、R215、R220、およびR225から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよいアルキルである。
【０１２６】
本発明は、それらのターゲット分子と相互作用するように設計された構造特性をもつ化合物を使用する処置方法を含む。それらの特性には、ベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトと相互作用しうる少なくとも１つの部分が含まれる。それらの特性には、ターゲットとベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトとの相互作用を増強しうる少なくとも１つの部分も含まれる。
【０１２７】
式(1)の化合物は効果的であることが好ましい。たとえば、式(1)の化合物は低用量の化合物を用いてベータ-セクレターゼのレベルを低下させることが好ましい。好ましくは、式(1)の化合物は100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを少なくとも10%低下させる。式(1)の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを少なくとも10%低下させることがより好ましい。式(1)の化合物は100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを10%より大きく低下させることもより好ましい。式(1)の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを10%より大きく低下させることが最も好ましい。
【０１２８】
本発明の他の態様は、経口による高い生物学的利用能（高いF値）をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供することである。
したがって本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10%のF値をもつことを含む方法を提供することにも関する。
【０１２９】
有望なベータ-セクレターゼ阻害薬の探索により、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばカテプシンD (catD)、カテプシンE (catE)、HIVプロテアーゼ、およびレニンよりベータ-セクレターゼに対する高い選択性をもつ化合物が得られた。選択性は、ベータ-セクレターゼの阻害を他のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害と比較した阻害(IC50)値の比として計算された。目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）のIC50値（すなわち50%阻害に必要な濃度）が二次ターゲット（たとえばcatD）のIC50値より低い場合、化合物は選択的である。あるいは、目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）に対する化合物の結合親和性が二次ターゲット（たとえばcatD）と対比して大きい場合、化合物は選択的である。したがって、本発明の処置方法は、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばcatD、catE、HIVプロテアーゼ、またはレニンより、ベータ-セクレターゼ阻害に対するIC50値が低い、またはベータ-セクレターゼに対する結合親和性が大きい、選択的な式(1)の化合物を投与することを含む。選択的化合物は、より高い目的効果−対−有害作用比をもたらし、処置方法をより安全にすることもできる。
【０１３０】
他の態様において、ホストは細胞である。
他の態様において、ホストは動物である。
他の態様において、その必要があるホストはヒトである。
【０１３１】
他の態様において、少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、式(1)の化合物を含む医薬組成物は、下記を含めた多様な障害または状態の処置に使用できる：アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群（Gerstmann-Straussler syndrome）、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症（血管および変性由来の混合型認知症を含む）、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）。
【０１３２】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
これらの疾患を治療または予防する際、本発明方法は患者にとって最良となるように、式(1)の化合物を個別に、または組み合わせて使用できる。
【０１３３】
前記の状態のいずれかを示している患者を処置する際、医師は式(1)の化合物を直ちに使用し、必要に応じて不定期間、投与を継続することができる。アルツハイマー病を伴うと診断されていないが、実質的にそのリスクがあると思われる患者を処置する際、医師は患者が初期のアルツハイマー前症状、たとえば加齢関連の記憶問題または認知問題を最初に示した時点で処置を開始することができる。さらに、アルツハイマー病および関連状態を予測させるAPOE4などの遺伝子マーカーまたは他の生物学的指標の検出により、アルツハイマー病発症のリスクがあると判定できる患者がある。これらの場合、患者がその疾患または状態の症状を伴わなくても、疾患発症の予防または遅延のために、症状の発現前に式(1)の化合物の投与を開始し、不定期間、投与を継続することができる。アミロイドーシス関連の他の疾患および状態、たとえば認知症を特徴とするものに、同様なプロトコルを施すことができる。
【０１３４】
１態様において、その必要があるホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を含む組成物を投与することを含む、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法は、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩と複合体形成したベータ-セクレターゼを含むことができる。
【０１３５】
本発明の１態様は、アルツハイマー病の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１３６】
本発明の他の態様は、認知症の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１３７】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法である。
【０１３８】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法である。
【０１３９】
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法である。
【０１４０】
本発明の他の態様は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法である。この方法は、細胞に、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１４１】
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法である。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１４２】
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法である。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際ホストはヒトである。
【０１４３】
本発明の他の態様は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４４】
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４５】
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間に部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、アミノ酸間の部位がMet652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間、Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間、APP-695スウェーデン変異体（Swedish Mutation）のLeu596とAsp597の間、APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間、およびAPP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間に対応する方法である。
【０１４６】
本発明の他の態様は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４７】
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４８】
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１４９】
１態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１５０】
本発明の他の態様は、その必要がある患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法である。
【０１５１】
他の態様において、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
本発明の他の態様は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法である。
【０１５２】
本発明の他の態様は、目的効果の増大（たとえば脳への取込みの増大）のために薬物動態パラメーターが調整された式(1)の化合物を選択する方法である。
本発明の他の態様は、最大効果が得られるようにCmax、Tmax、および／または半減期が調整された式(1)の化合物を選択する方法である。
【０１５３】
本発明の他の態様は、患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を患者に投与することを含む方法である。
【０１５４】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
本発明の他の態様において、式(1)の化合物は経口剤形で投与される。経口剤形は、一般に１日１、2、3または4回投与される。本発明化合物を１日3回未満、より好ましくは１日１回または2回投与することが好ましい。いかなる経口剤形を用いるにしても、剤形は本発明化合物を胃の酸性環境から保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するためにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者に周知である。
【０１５５】
療法有効量には、たとえば経口投与約0.1〜約1,000 mg/日、非経口、舌下、鼻内、クモ膜下投与約0.2〜約100 mg/日、デポー剤投与および埋込み剤約0.5〜約50 mg/日、局所投与約0.5〜約200 mg/日、直腸投与約0.5〜約500 mg/日が含まれる。
【０１５６】
経口投与する場合、ベータ-セクレターゼ活性を阻害し、A-ベータ産生を阻害し、A-ベータ沈着を阻害し、またはアルツハイマー病を治療もしくは予防するのに療法有効な投与量は、約0.1〜約1,000 mg/日である。
【０１５７】
種々の態様において、療法有効量をたとえば丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせで投与することができる。患者をある投与量または投与方法から開始することができるが、患者の状態の変化に伴って用量または方法を経時的に変更しうることは理解されている。
【０１５８】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法である。この方法は、患者においてアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患を伴う症状を確認し、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの剤形を患者に処方することを含む。
【０１５９】
本発明の他の態様は、(a)少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの剤形、(b)式(1)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６０】
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を収容した容器、および(b)その医薬組成物を使用するための指示を含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明の他の態様は、(a)療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）、(b)経口剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を入れた少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６２】
本発明の他の態様は、(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの経口剤形、ならびに(b)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６３】
本発明の他の態様は、(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を(b)少なくとも１種類の療法有効薬剤と組み合わせたもの、ならびに(c)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形を少なくとも１種類の療法有効薬剤と組み合わせたものを、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(d)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を含む少なくとも１つの剤形を療法有効薬剤と組み合わせたものを保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６４】
本発明の他の態様は、(a)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの非経口剤形、ならびに(b)約0.2〜約50 mg/mLの用量の式(1)の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの非経口剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１６５】
本発明の他の態様は、(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬、(b)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、ならびに(c)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を療法活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器を含む、製品を提供する。
【０１６６】
１態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および／または抗A-ベータ抗体から選択される。
【０１６７】
本発明の他の態様は、A-ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法を提供する。
【０１６８】
本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法を提供する。
【０１６９】
本発明の他の態様は、ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の、少なくとも１つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'およびS2'（これらに限定されない）と相互作用する少なくとも１つの部分をターゲティングすることを含む方法を提供する。
【０１７０】
本明細書に記載する処置方法には、式(1)の化合物を経口、非経口（静脈内注射(IV)、筋肉内注射(IM)、デポー-IM、皮下注射(SCまたはSQ)、またはデポーSQによる）、舌下、鼻内（吸入）、クモ膜下、局所または直腸投与する方法が含まれる。当業者に既知の剤形が、式(1)の化合物の送達に適切である。
【０１７１】
前記の疾患を治療または予防する際には、療法有効量の式(1)の化合物を投与する。療法有効量は、当業者に既知のように、使用する個々の化合物および投与経路に応じて異なるであろう。
【０１７２】
本発明組成物は、好ましくは適切な医薬製剤として、たとえば経口投与のためには丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤形の剤形、および／またはその組合わせとして、あるいは非経口投与のためには無菌の液剤または懸濁液剤として配合される。一般に、前記化合物を当業者に周知の技術および／または方法で医薬組成物中へ配合する。
【０１７３】
たとえば、療法有効量の式(1)の化合物もしくはその生理的に許容できる塩または混合物と、生理的に許容できるビヒクル、キャリヤー、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などを、許容される医薬業務に求められる、本明細書に定めた単位剤形として組み合わせる。それらの組成物または製剤中の有効物質の量は、指示した範囲の適切な用量が得られる量である。化合物濃度は、投与した際に、その化合物を投与する少なくとも１つの症状を軽減または改善する量を送達するのに有効なものである。たとえば、組成物を単位剤形中に配合し、各剤形は約2〜約1000 mgを含有することができる。
【０１７４】
有効成分を１回量で投与してもよく、あるいは時間間隔をおいて投与するためのより少ない多数回の用量に分割してもよい。厳密な用量および処置期間は処置される疾患または状態の関数であって、既知の試験プロトコルにより経験的に、またはインビボもしくはシンビトロ試験データからの推測により決定できることは、理解されている。軽減すべき状態の重症度に応じて濃度および用量値が異なる可能性があることも留意すべきである。厳密な用量および処置方式は、個々の要件およびその組成物を投与する者もしくは投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整できること、ならびに本明細書に設定した濃度範囲は例示にすぎず、本発明組成物の範囲または実施を限定するものではないことも、理解すべきである。個々の患者についての用量および／または処置方法は、たとえば患者の年齢、体重、性別、食事および／または健康状態、投与時間、ならびに／あるいは関連の薬物組合わせまたは相互作用にも依存する可能性がある。
【０１７５】
本発明の処置方法に用いる組成物を調製するためには、少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できる適切なキャリヤーと混合する。化合物を混合または添加すると、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルションなどになる可能性がある。リポソーム懸濁液も医薬的に許容できるキャリヤーとして適切な可能性がある。これらは当業者に既知の方法に従って調製できる。得られる混合物の形態は、意図する投与方式、および選択したキャリヤーまたはビヒクル中における化合物の溶解度を含めた、多数の要因に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状を軽減または改善するのに十分なものであり、経験的に判定できる。
【０１７６】
本明細書において提供する化合物の投与に適切な医薬用キャリヤーまたはビヒクルには、個々の投与様式に適切なことが当業者に知られているいずれかのキャリヤーが含まれる。さらに、有効物質を、目的とする作用を妨害しない他の有効物質、または目的とする作用を補足し、もしくは他の作用をもつ物質と混合してもよい。たとえば式(1)の化合物を組成物中の唯一の医薬有効成分として配合してもよく、あるいは他の有効成分と組み合わせてもよい。
【０１７７】
本発明化合物が不十分な溶解度を示す場合、可溶化法を採用できる。それらの方法は既知であり、たとえば補助溶剤（たとえばジメチルスルホキシド）の使用、界面活性剤（たとえばTween（登録商標））の使用、および／または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解を含む。本発明化合物の誘導体、たとえば塩類、代謝産物および／またはプロドラッグも、有効医薬組成物の配合に使用できる。それらの誘導体は、施す処置の薬物動態特性を改善することができる。
【０１７８】
式(1)の化合物は、それらを身体からの急速な排出に対して保護するキャリヤー、たとえば持効性の配合物またはコーティングを用いて調製できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえばマイクロカプセル封入した送達系などが含まれる。処置される患者に対する望ましくない副作用なしに有用な療法効果を発揮するのに十分な量の有効化合物を、医薬的に許容できるキャリヤーに内包させる。あるいは、有用な療法効果を発揮し、および／または望ましくない副作用の程度や形態を最小限に抑えるのに十分な量の有効化合物を内包させる。療法有効濃度は、処置される障害について既知のインビトロおよび／またはインビボモデル系において化合物を試験することにより、経験的に判定できる。
【０１７９】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤（たとえばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど）；ビヒクル（たとえば微結晶性セルロース、デンプン、乳糖など）；崩壊剤（たとえばアルギン酸、トウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（たとえばコロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンなど）；着香剤（たとえばペパーミント、サリチル酸メチルなど）もしくは果実フレーバー；これらに類する性質をもつ化合物、および／またはその混合物を含有することができる。
【０１８０】
単位剤形がカプセル剤である場合、それは前記物質のほかに液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含有することができる。さらに単位剤形は、単位剤形の物理的形状を改変する他の種々の物質、たとえば糖衣または他の腸溶物質を含有することができる。ある処置方法では、本発明化合物をエリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤は、有効化合物のほかに甘味剤としてのショ糖、着香剤、保存剤、色素および／または着色剤を含有してもよい。
【０１８１】
処置方法には、身体からの急速な排出に対して本発明化合物を保護する少なくとも１種類のキャリヤー、たとえば持効性の配合物またはコーティングを使用できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえば埋込み剤もしくはマイクロカプセル封入した送達系など、または生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが含まれる。そのような配合物の調製方法は当業者に既知である。
【０１８２】
本発明化合物を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤およびカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤およびエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これにより本発明化合物を１日１回または2回だけ投与すればよい。経口液体剤形を用いる場合、それらはそれぞれ約10〜約30 mLであることが好ましい。１日に複数回投与してもよい。
【０１８３】
処置方法には、本発明の有効物質と、目的とする作用を妨害しない他の活性もしくは非活性物質または目的とする作用を補足する物質との混合物も使用できる。
非経口、皮内、皮下または局所投与に用いる液剤または懸濁液剤は、無菌の希釈剤（たとえば注射用水、塩類溶液、固定油など）；天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など）；合成脂肪ビヒクル（たとえばオレイン酸エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなど、他の合成溶剤を含む）；抗微生物薬（たとえばベンジルアルコール、メチルパラベン類など）；酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート化剤（たとえばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）など）；緩衝剤（たとえば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など）；および／または張性を調整するための物質（たとえば塩化ナトリウム、デキストロースなど）；あるいはその混合物を含有することができる。
【０１８４】
非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチックその他の適切な材料で作製した多数回用バイアルに収容することができる。必要に応じて緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを含有させることができる。
【０１８５】
静脈内投与する場合に適切なキャリヤーには、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）、ならびに増粘剤および可溶化剤、たとえばブドウ糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどを含有する溶液、およびその混合物が含まれる。組織標的リポソームを含めたリポソーム懸濁液も、医薬的に許容できるキャリヤーとして適切である。これらは、たとえばUSP No. 4,522,811に記載される既知の方法に従って調製できる。
【０１８６】
処置方法には、ナノ結晶分散液配合物中における本発明化合物の送達が含まれる。そのような配合物の調製は、たとえばUSP 5,145,684に記載されている。HIVプロテアーゼ阻害薬のナノ結晶分散液およびそれらの使用方法は、USP No. 6,045,829に記載されている。ナノ結晶配合物は一般に、医薬化合物のより大きな生物学的利用能をもたらす。
【０１８７】
処置方法には、本発明化合物の非経口投与、たとえばIV、IM、SCまたはデポー-SCによる投与が含まれる。非経口投与する場合、約0.2〜約50 mg/mLの療法有効量が好ましい。月１回または隔週１回の注射用としてデポーまたはIM配合物を用いる場合、好ましい用量は約0.2〜約50 mg/mLである。
【０１８８】
処置方法には、舌下への本発明化合物の投与が含まれる。舌下投与する場合、本発明化合物を１日１〜4回、IM投与について前記に述べた量で投与すべきである。
処置方法には、鼻内への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０１８９】
処置方法には、クモ膜下への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。クモ膜下投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０１９０】
処置方法には、本発明化合物の局所投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。局所投与する場合、用量は約0.2〜約200 mg/日である。パッチにより送達できる量には限界があるので、2枚以上のパッチを用いてもよい。パッチの枚数およびサイズは重要ではない。重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量の本発明化合物が送達されることである。本発明化合物を当業者に既知の坐剤により直腸投与することができる。坐剤により投与する場合、療法有効量は約0.2〜約500 mgである。
【０１９１】
処置方法には、当業者に既知の埋込み剤による本発明化合物の投与が含まれる。本発明化合物を埋込み剤により投与する場合、療法有効量はデポー投与について前記に述べた量である。
【０１９２】
本発明の具体的な化合物および／または目的とする剤形および媒質が与えられれば、適切な剤形および／または量を調製および投与する方法は当業者に自明であろう。
処置方法には、前記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類を相互に、または他の療法薬と組み合わせて使用することが含まれる。そのような薬剤または方法には下記のものが含まれる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばタクリン（tacrine）(テトラヒドロアミノアクリジン、COGNEX（登録商標）として市販)、ドネペジル塩酸塩（donepezil hydrochloride）(Aricept（登録商標）として市販)およびリバスチグミン（rivastigmine）(Exelon（登録商標）として市販)；ガンマ-セクレターゼ阻害薬；抗炎症薬、たとえばシクロオキシゲナーゼII阻害薬；酸化防止薬、たとえばビタミンEまたはギンコリド（ginkolide）類；免疫学的方法、たとえばA-ベータペプチドによる免疫化または抗A-ベータペプチド抗体の投与；スタチン類；ならびに直接的または間接的な向神経薬、たとえばCerebrolysin（登録商標）、AIT-082 (Emilien, 2000, Arch. Neurol. 57:454)および他の向神経薬；ならびにベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントとの複合体。
【０１９３】
さらに処置方法には、本発明化合物をP-糖タンパク質(P-gp)の阻害薬とも併用する。P-gp阻害薬およびそれらの化合物の使用は当業者に既知である。たとえばCancer Research, 53, 4595-4602 (1993)、Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996)、Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996)、国際特許出願公開WO 99/64001およびWO 01/10387を参照。P-gp阻害薬の血中濃度は、P-gpが式(1)の化合物の脳血中濃度を低下させるのを阻害する効果を発揮する濃度とすべきである。このために、P-gp阻害薬および式(1)の化合物を同時に同一もしくは異なる投与経路で、または異なる時点で、投与することができる。式(1)の化合物が特定されれば、その処置方法にP-gp阻害薬の使用が望ましいかどうか、どのP-gp阻害薬を使用すべきか、またどのようにして適切な剤形を調製し、および／または適切な量を投与するかは、当業者に自明であろう。
【０１９４】
適切なP-gp阻害薬には、サイクロスポリンA、ベラパミル（verapamil）、タモキシフェン（tamoxifen）、キニジン（quinidine）、ビタミンE-TGPS、リトナビル（ritonavir）、メゲストロール酢酸塩（megestrol acetate）、プロゲステロン、ラパマイシン（rapamycin）、10,11-メタノジベンゾスベラン（10,11-metanodibenzosuberane）、フェノチアジン類、アクリジン誘導体、たとえばGF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918、キノリン-3-カルボン酸（2-{4-[2-(6,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]フェニルカルバモイル}-4,5-ジメチルフェニル)-アミド(Xenova)、または他の化合物が含まれる。これらと同じ機能をもち、したがって同じ結果を達成する化合物は、同様に有用であると考えられる。
【０１９５】
P-gp阻害薬は、経口、非経口（IV、IM、デポー-IM、SQ、デポーSQによる）、局所、舌下、直腸、鼻内、クモ膜下、または埋込みにより投与することができる。
P-gp阻害薬の療法有効量は、１日約0.1〜約300 mg/kg、好ましくは１日約0.1〜約150 mg/kgである。患者をある用量から開始することができるが、患者の状態の変化に応じて用量を経時的に変更すべき場合があることは理解されている。
【０１９６】
P-gp阻害薬を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤またはカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤またはエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これによりP-gp阻害薬を１日１回または2回だけ投与すればよい。経口剤形は、患者に１日１〜4回投与される。P-gp阻害薬を１日3回以下、より好ましくは１日１回または2回投与することが好ましい。したがって、P-gp阻害薬を固体剤形で投与することが好ましく、さらに固体剤形が１回または2回の投与でよい持続放出剤形であることが好ましい。使用する剤形は、胃の酸性環境からP-gp阻害薬を保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するようにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も当業者に周知である。
【０１９７】
さらに、P-gp阻害薬を非経口投与することができる。非経口投与する場合、それらをIV、IM、デポー-IM、SQ、またはデポーSQにより投与できる。
P-gp阻害薬を舌下投与することができる。舌下投与する場合、P-gp阻害薬を１日１〜4回、IM投与の場合と同じ量で投与すべきである。
【０１９８】
P-gp阻害薬を鼻内投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用のP-gp阻害薬の用量は、IM投与の場合と同じである。
【０１９９】
P-gp阻害薬をクモ膜下投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。
P-gp阻害薬を局所投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。P-gp阻害薬に必要な投与量のため、パッチが好ましい。しかし、パッチにより送達できる量には限界がある。したがって、2枚以上のパッチが必要な場合がある。パッチの枚数およびサイズは重要ではない；重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量のP-gp阻害薬が送達されることである。
【０２００】
P-gp阻害薬を坐剤または埋込み剤により直腸投与することができ、これらは両方とも当業者に既知である。
厳密な用量および投与頻度が、担当医に周知のとおり、投与される個々の本発明化合物、処置される個々の状態、処置される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重もしくは全般的な身体状態、またはその個体が受けている他のいずれかの医療に依存することは、当業者に自明であろう。
【０２０１】
他の態様において本発明は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の次式の化合物：
【０２０２】
【化１５】
2007528402.tif 000016
【０２０３】
またはその医薬的に許容できる塩［式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものであり、R0は-CH(アルキル)-、-C(アルキル)2-、-CH(シクロアルキル)-、-C(アルキル)(シクロアルキル)-、および-C(シクロアルキル)2-である］を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０４】
本発明の他の観点は、経口による高い生物学的利用能（高いF値）をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供することである。
したがって本発明の１観点は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10%のF値をもつ方法を提供することにも関する。
【０２０５】
本発明の他の観点は、高度の選択性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供することである。本発明の選択的化合物は、二次ターゲットと対比してより大きな結合親和性（すなわちIC50値）を目的ターゲットに対してもつ式(1)の化合物である。１態様において、本発明の選択的化合物は、catDと対比してより大きな結合親和性（すなわちIC50値）をベータ-セクレターゼに対してもつ式(1)の化合物である。
【０２０６】
高度の選択性をもつベータ-セクレターゼ阻害薬は、カテプシンD (catD)、カテプシンE (catE)、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、およびレニンなどのアスパラギン酸プロテアーゼを含めた他の関連物質よりベータ-セクレターゼをターゲティングする。二次ターゲット（たとえばcatD）と対比して目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）に対する化合物の結合親和性（すなわちIC50値）がより大きい場合、化合物は選択的である。本発明の処置方法は、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばcatD、catE、HIV、またはレニンよりベータ-セクレターゼに対してより大きな結合親和性をもつ選択的な式(1)の化合物を投与することを含む。選択的化合物は、より高い目的効果−対−有害作用比をもたらし、処置方法をより安全にすることもできる。
【０２０７】
有望なベータ-セクレターゼ阻害薬の探索により、高い選択性をもつ化合物が得られた。選択性は、BACEの阻害と他のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害を比較した阻害(IC50)値の％として計算された。選択的化合物は、他のアスパラギン酸プロテアーゼよりBACEに対して低いIC50値を示す化合物である。
【０２０８】
式(1)の化合物の例を以下の実施例に示す。すべての化合物名をAutoNom（AUTOmatic NOMenclature）バージョン2.1、ACD Nameproバージョン5.09、Chemdraw Ulta（バージョン6.0、8.0、8.03、および9.0）により作成し、あるいはそれから誘導した。
【０２０９】
実施例1：3-（3-ブロモ-［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
【０２１０】
【化１６】
2007528402.tif 000017
【０２１１】
実施例2：1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-（［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-ブタン-2-オール
【０２１２】
【化１７】
2007528402.tif 000018
【０２１３】
実施例3：3-（3-ブロモ-［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-ブタン-2-オール
【０２１４】
【化１８】
2007528402.tif 000019
【０２１５】
実施例4：1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-3-（［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-ブタン-2-オール
【０２１６】
【化１９】
2007528402.tif 000020
【０２１７】
実施例5：4-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-2-（3-プロピル-チオフェン-2-イルメチル）-ブチルアミド
【０２１８】
【化２０】
2007528402.tif 000021
【０２１９】
実施例6：2-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-ベンジル）-4-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド
【０２２０】
【化２１】
2007528402.tif 000022
【０２２１】
実施例7：1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
【０２２２】
【化２２】
2007528402.tif 000023
【０２２３】
実施例8：1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-ブタン-2-オール
【０２２４】
【化２３】
2007528402.tif 000024
【０２２５】
実施例9：4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-1-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-オキサゾール-2-イル-ブタン-2-オール
【０２２６】
【化２４】
2007528402.tif 000025
【０２２７】
実施例10：1-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-オキサゾール-2-イル-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-ブタン-2-オール
【０２２８】
【化２５】
2007528402.tif 000026
【０２２９】
実施例11：1-［6-（2，2-ジメチルプロピル）-クロマン-4-イルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-（1H-イミダゾール-2-イル）-ブタン-2-オール
【０２３０】
【化２６】
2007528402.tif 000027
【０２３１】
実施例12：1-［6-（2，2-ジメチルプロピル）-1，2，3，4-テトラヒドロ-キノリン-4-イルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-（1H-イミダゾール-2-イル）-ブタン-2-オール
【０２３２】
【化２７】
2007528402.tif 000028
【０２３３】
実施例13：1-［5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-（1H-イミダゾール-2-イル）-ベンジルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-（1H-イミダゾール-2-イル）-ブタン-2-オール
【０２３４】
【化２８】
2007528402.tif 000029
【０２３５】
実施例14：1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-テトラゾール-1-イル-ブタン-2-オール
【０２３６】
【化２９】
2007528402.tif 000030
【０２３７】
実施例15：1-［5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-（1H-イミダゾール-2-イル）-ベンジルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-テトラゾール-1-イル-ブタン-2-オール
【０２３８】
【化３０】
2007528402.tif 000031
【０２３９】
実験手順
本発明の化合物と治療の方法は、概して、当業者により、該化合物の化学構造の知識に基づいて製造することができる。本発明の治療の方法に利用する化合物を製造するための1より多い方法がある。当該技術分野には、本発明の化合物を製造する方法の具体的な例を見出すことができる。例えば、Zuccarello et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906；Benedetti et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353；Kang et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531；Kempf et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 320-330；Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155 と、そこで引用される参考文献；Chem. Pharm. Bull.(2000), 48(11), 1702-1710；J. Am. Chem. Soc. (1974), 96(8), 2463-72；Ind. J. Chem., Section B: Organic Chemistry（Medicinal Chemistry (2003), 42B(4), 910-915 が含まれる）；J. Chem. Soc.[Section] C: Organic (1971), (9), 1658-60, 及び Tet. Let. (1995), 36(11), 1759-62 を参照のこと。また、米国特許第6，150，530号、5，892，052号、5，696，270号、及び5，362，912号と、そこで引用される参考文献も参照のこと。これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４０】
1H及び13C NMRスペクトルは、Varian 400 MHz、Varian 300 MHz、又はBruker 300 MHz機器で入手した。質量分析法の試料分析は、エレクトロスプレーイオン化（ESI）で実施した。
【０２４１】
HPLC試料は、YMC ODS-AQ S-3 120 A 3.0×50 mmカートリッジを使用して、「0.01％ヘプタフルオロ酪酸（HFBA）を含有する5％アセトニトリルと0.01％HFBAを含有する水中1％イソプロパノール」から「0.01％HFBAを含有する95％アセトニトリルと0.01％HFBAを含有する水中1％イソプロパノール」への5分にわたる標準勾配で分析した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化（ESI）で実施した。利用した追加のHPLC方法は、以下の方法［1］と方法［2］である。
【０２４２】
方法［1］は、20％［B］：80％［A］〜70％［B］：30％［A］の勾配を1.75分で利用してから、2 mL／分に固定し、ここでは［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mm×30 cmカラム、3ミクロン充填、210 nm検出、35℃である。
【０２４３】
方法［2］は、50％［B］：50％［A］〜95％［B］：5％［A］の勾配を2.55分で利用してから、2 mL／分に固定し、ここでは［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18（2）4.6 mm×30 cmカラム、3ミクロン充填、210 nm検出、35℃である。
【０２４４】
実施例16：式（I）化合物の前駆体（4）の製造
【０２４５】
【化３１】
2007528402.tif 000032
【０２４６】
上記及び下記に記載するように、本発明の1つの態様は、スキーム1において上記に示す式4の化合物を提供する。これらの化合物は、当業者にも知られた出発化合物より当業者に知られた方法によって作製することができる。この方法の化学は、当業者にさらによく知られている。式4の化合物の製造に適した方法を上記のスキーム1に示す。
【０２４７】
実施例17：式（I）化合物の前駆体（8）の製造
【０２４８】
【化３２】
2007528402.tif 000033
【０２４９】
上記及び下記に記載するように、本発明の1つの態様は、スキーム2において上記に示す式8の化合物を提供する。これらの化合物は、当業者にも知られた出発化合物より当業者に知られた方法によって作製してよい。この方法の化学は、当業者にさらによく知られている。式8の化合物の製造に適した方法を上記のスキーム2に示す。
【０２５０】
実施例18：式（I）化合物の前駆体（10）の製造
【０２５１】
【化３３】
2007528402.tif 000034
【０２５２】
本明細書に記載するように、本発明の1つの態様は、スキーム3において上記に示す式10の化合物を提供する。これらの化合物は、当業者にも知られた出発化合物より当業者に知られた方法によって作製してよい。この方法の化学は、当業者にさらによく知られている。式10の化合物の製造に適した方法を上記のスキーム3に示す。
【０２５３】
実施例19：前駆体［2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキシラニル-エチル）-4，6-ジフルオロ-フェニル］-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（16）の製造
【０２５４】
【化３４】
2007528402.tif 000035
【０２５５】
市販のブロモジフルオロアニリン（11）を二炭酸ジtert-ブチルで処理して、保護化アニリン（12）を得る。アニリン（12）のアルキル化により、N-エチル誘導体（13）を得て、これを金属ハロゲン交換によりリチウム誘導体へ変換して、Boc保護化アジリジン（3a）へ銅触媒下に加えて、中間体（14）を得る。よく知られた手順を使用して、アセタール保護基を外して、生じるジオール（15）をエトポシド（16）へ変換する。
【０２５６】
実施例20：中間体3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール（18）の製造
【０２５７】
【化３５】
2007528402.tif 000036
【０２５８】
エトポシド（17）をアミン求核体（6a）での開環に続く、Boc基のHClでの切断により、アミン（18）を得る。
【０２５９】
実施例21：生成物1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-（［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-ブタン-2-オール（21）の製造
【０２６０】
【化３６】
2007528402.tif 000037
【０２６１】
ブロモクロロチアジアゾールのアミン（19）での求核芳香族置換により、中間体（20）を得る。中間体（20）のエタノール中での水素化により、1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-（［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-ブタン-2-オール（21）を得る。
【０２６２】
実施例22：1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-3-（［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-ブタン-2-オール（24）の製造
【０２６３】
【化３７】
2007528402.tif 000038
【０２６４】
ブロモクロロチアジアゾールのアミン（22）での求核芳香族置換により、中間体（23）を得る。中間体（23）のエタノール中での水素化により、1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-3-（［1，2，4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-ブタン-2-オール（24）を得る。
【０２６５】
実施例23：前駆体2-ブロモメチル-3-プロピル-チオフェン（26）の製造
【０２６６】
【化３８】
2007528402.tif 000039
【０２６７】
ブロモメチルチオフェン（26）は、初めに、臭化物（25）をブチルリチウムで処理して金属-ハロゲン交換をもたらすことによって製造する。生じる有機リチウムをホルムアルデヒドでの in situ 処理によりアルコールへ変換する。このアルコールを臭化水素又は類似の試薬で処理することによって、臭化物（26）を得る。
【０２６８】
実施例24：前駆体2-オキシラニル-3-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-プロピオン酸メチルエステル（29）の製造
【０２６９】
【化３９】
2007528402.tif 000040
【０２７０】
エステル（27）の臭化物（26）でのアルキル化により、ヘテロアリール置換エステル（28）を得る。中間体（28）をm-クロロ過安息香酸でエポキシド化して、エポキシド（29）を得る。
【０２７１】
実施例25：4-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-2-（3-プロピル-チオフェン-2-イルメチル）-ブチルアミド（33）の製造
【０２７２】
【化４０】
2007528402.tif 000041
【０２７３】
エポキシド（30）のアミン（31）での求核開環により、中間体（32）を得る。中間体（32）のエステル部分のメチルアミンでの求核置換により、4-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-2-（3-プロピル-チオフェン-2-イルメチル）-ブチルアミド（33）を得る。
【０２７４】
実施例26：（2-クロロメチル-4，6-ジフルオロ-フェニル）-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（35）
【０２７５】
【化４１】
2007528402.tif 000042
【０２７６】
クロロメチルベンゼン（35）は、臭化物（34）をブチルリチウムで処理して金属-ハロゲン交換をもたらすことによって製造する。生じる有機リチウムをホルムアルデヒドでの in situ 処理によりアルコールへ変換する。このアルコールを塩化メタンスルホニルで処理することによって、塩化物（35）を得る。
【０２７７】
実施例27：3-［2-（tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ）-3，5-ジフルオロ-フェニル］-2-オキシラニル-プロピオン酸メチルエステル（38）
【０２７８】
【化４２】
2007528402.tif 000043
【０２７９】
エステル（36）の塩化物（35）でのアルキル化により、アリール置換エステル（37）を得る。中間体（37）をm-クロロ過安息香酸でエポキシド化して、エポキシド38を得る。
【０２８０】
実施例28：生成物（27）2-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-ベンジル）-4-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド（41）の製造
【０２８１】
【化４３】
2007528402.tif 000044
【０２８２】
エポキシド（39）のアミン（31）での求核開環により、中間体（40）を得る。中間体（40）のエステル部分のメチルアミンでの求核置換により、2-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-ベンジル）-4-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド（41）を得る。
【０２８３】
実施例29：前駆体（30）2-［2，4-ジフルオロ-6-（2-オキシラニル-エチル）-フェニル］-酪酸tert-ブチルエステルの製造
【０２８４】
【化４４】
2007528402.tif 000045
【０２８５】
塩化ベンジル（35）を臭化マグネシウムアリルで処理して、中間体（42）を得る。中間体（42）のm-クロロ過安息香酸でのエポキシド化により、エポキシド（43）を得る。
【０２８６】
実施例30：生成物（32）1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール（46）の製造
【０２８７】
【化４５】
2007528402.tif 000046
【０２８８】
エポキシド（44）のアミン（6a）での求核開環により中間体（45）を得て、トリフルオロ酢酸での脱保護を続けて、1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール（46）を得る。
【０２８９】
実施例31：前駆体（49）2-［2-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-エチル］-オキシランの製造
【０２９０】
【化４６】
2007528402.tif 000047
【０２９１】
実施例30に類似した手順を使用して、エポキシド（49）を合成することができる。
【０２９２】
実施例32：生成物（36）1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-ブタン-2-オール（51）の製造
【０２９３】
【化４７】
2007528402.tif 000048
【０２９４】
エポキシド（50）のアミン（6a）での求核開環により、1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-ブタン-2-オール（51）を得る。
【０２９５】
実施例33：4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-1-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-オキサゾール-2-イル-ブタン-2-オール（55）の製造
【０２９６】
【化４８】
2007528402.tif 000049
【０２９７】
エステル（52）をアンモニアで処理して、一級アミド（53）を得る。アミド（53）をブロモアセトアルデヒドで処理して、オキサゾール（54）を得る。（54）中のBoc保護基のトリフルオロ酢酸での切断により、4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-1-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-オキサゾール-2-イル-ブタン-2-オール（55）を得る。
【０２９８】
実施例34：1-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-オキサゾール-2-イル-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-ブタン-2-オール（58）の製造
【０２９９】
【化４９】
2007528402.tif 000050
【０３００】
エステル（56）をアンモニアで処理して、一級アミド（57）を得る。アミド（57）をブロモアセトアルデヒドで処理して、1-（7-エチル-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ）-3-オキサゾール-2-イル-4-（3-プロピル-チオフェン-2-イル）-ブタン-2-オール（58）を得る。
【０３０１】
実施例35：1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（2-エチルアミノ-3，5-ジフルオロ-フェニル）-3-テトラゾール-1-イル-ブタン-2-オールの製造
【０３０２】
【化５０】
2007528402.tif 000051
【０３０３】
式（I）の化合物の製造に使用し得る様々なアミンについて以下の実施例に記載する。
【０３０４】
実施例36：前駆体1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩の製造
【０３０５】
【化５１】
2007528402.tif 000052
【０３０６】
工程1.1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール（59）の製造
15 mLの乾燥THF中の1.2 g（50ミリモル）のマグネシウムくずへ小さなヨウ素の結晶に続いて40μLのジブロモエタンを加える。この混合物を50℃の水浴に入れ、15 mLの乾燥テトラヒドロフラン（THF）中の3-イソプロピルブロモベンゼン（5.0 g，25ミリモル）を20分にわたり滴下すると、この間に浴温が70℃へ上昇する。この混合物を撹拌して、さらに40分間還流する。この溶液を氷水浴に冷やして、10 mLの乾燥THF中のシクロヘキサノン（2.0 mL，19ミリモル）を15分にわたり滴下する。氷浴を外して、この混合物を1時間にわたり周囲温度へ温める。この溶液を飽和NH4Cl水溶液へデカントして、残余のマグネシウムくずのエーテル洗液と合わせる。有機相をNH4Cl水溶液で2回以上洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮する。ヘプタン中10％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、2.7 g（12ミリモル、60％）の1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール（59）をオイルとして得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 10H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３０７】
工程2.1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド（60）の製造
60 mLのCH2Cl2中の3.20 g（14.7ミリモル）の1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール（59）へ窒素下に2.10 g（32.3ミリモル）のアジ化ナトリウムを加える。この撹拌懸濁液を-5℃へ冷やして、トリフルオロ酢酸（9.0 mL，120ミリモル）の35 mLのジクロロメタン溶液を1時間にわたり滴下する。生じる懸濁液を0℃でさらに1時間撹拌する。この冷たい、激しく撹拌された混合物へ10 mLの水を滴下して、続いて10 mLの水と10 mLの濃水酸化アンモニウムの混合物を滴下する。30分後、この混合物を、350 mLのヘプタン及び酢酸エチルの1：1混合物と100 mLの水を含有する分液漏斗へ注ぐ。有機相を追加分量の水に続いて、連続的に、1 N KH2PO4、水、及び塩水で洗浄する。次いで、それを無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.6 g（14.7ミリモル、100％）の（60）を薄黄色いオイルとして得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 5H), 1.3 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３０８】
工程3.1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（61）の製造
200 mLのエタノール中の1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド（60）（2.7 g，11ミリモル）へ20 mLの氷酢酸と0.54 gの10％パラジウム担持カーボンを加える。この混合物を真空にして、振り混ぜながら、16 psiの水素下に2.5時間置く。この反応混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄して、溶媒を真空で除去する。残渣をトルエンで薄めることによって、残余の酢酸を除去する。この酢酸塩を酢酸エチルに溶かして、1 N NaOHを加える。有機相をより多くの1 N NaOHに次いで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮する。残渣をエーテルに溶かして、エーテル性HCl（エーテル中の濃HCl、MgSO4上で保存した）を加えて、白い固形物を得る。これを濾過し、エーテルで洗浄し、ジクロロメタン中の溶液として採取し、濃縮して、2.1 g（8.3ミリモル、75％）の塩酸塩（61）を白い固形物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (br s, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H); IR (拡散反射率) 2944, 2864, 2766, 2707, 2490, 2447, 2411, 2368, 2052, 1599, 1522, 1455, 1357, 796, 704 cm-1。MS (EI) m/z (相対強度) 217 (M+,26), 200 (13), 175 (18), 174 (99), 157 (15), 146 (23), 132 (56), 131 (11), 130 (16), 129 (18). HRMS (ESI) C15H23N+H1 の計算値 218.1909, 実測値 218.1910。元素分析 C15H23N.HCl の計算値 : C, 70.98; H, 9.53; N, 5.52; Cl, 13.97.  実測値 : C, 70.98; H, 9.38; N, 5.49。
【０３０９】
実施例37：1-（3-エチル-フェニル）-シクロヘキシルアミンの1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-エチル-ベンゼンからの製造
【０３１０】
【化５２】
2007528402.tif 000053
【０３１１】
1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-エチル-ベンゼン（1.94 g，8.39ミリモル）のEt2O（8 mL）溶液を水素化アルミニウムリチウム（0.31 g，8.17ミリモル）のTHF（30 mL）懸濁液へ滴下した。これをN2（g）インレット下に室温で3時間撹拌し、その時点で反応物を1.0 N NaOHで失活させた。次いで、この反応混合物をEt2Oと1 N HClの間に分画した。水層を採取し、2 N NH4OHで塩基性にして、CHCl3で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した：質量スペクトル (CI) 187.1 (M-16)。
【０３１２】
実施例38：8-（3-イソプロピルフェニル）-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミンACETATE（64）の製造
【０３１３】
【化５３】
2007528402.tif 000054
【０３１４】
工程1.8-（3-イソプロピルフェニル）-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アルコール（62）の製造
3-ブロモイソプロピルベンゼン（25ミリモル）の20 mLの乾燥THF溶液を10 mLの還流THF中1.22 g（50ミリモル）のマグネシウムくずへにおいて窒素下に20分にわたり滴下して、この混合物をさらに25分間還流して、グリニャール試薬を生成する。このグリニャール溶液を冷やし、CuBr-ジメチルスルフィド錯体（0.52 g，2.5ミリモル）の乾燥THF懸濁液へカニューレにより-25℃で加える。この懸濁液を-25℃で20分間撹拌してから、1，4-シクロヘキサンジオン、モノエチレンケタール（3.9 g，25ミリモル）の15 mLのTHF溶液を5分にわたり滴下する。この混合物をそのまま周囲温度まで徐々に温める。ヘプタン中20％〜30％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後で、無色のオイルとしてのアルコール（62）（5.6 g，20ミリモル、80％）は、冷却すると、白い固形物へ結晶する：1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.0 (m, 4H), 2.91 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.82 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 259.2 (M-OH)。
【０３１５】
工程2.8-（3-イソプロピルフェニル）-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アジド（63）の製造
8-（3-イソプロピルフェニル）-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アルコール（62）（5.5 g，20ミリモル）を120 mLのCH2Cl2中のアジ化ナトリウム（2.9 g，45ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（TFA，13 mL，170ミリモル）と0℃で反応させて、この反応物をTFAの滴下後そのまま2時間撹拌する。この反応物を18 mLの濃NH4OHの滴下により失活させる。
【０３１６】
この混合物を水、酢酸エチル、及びヘプタンに取り、有機相を水で3回以上、塩水で1回洗浄する。この溶液を乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、濃縮して、ヘプタン中3％アセトンで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理する。生成物含有分画の濃縮により、2.2 g（7.3ミリモル、36％）の（63）を無色のオイルとして得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.2-2.12 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３１７】
工程3.8-（3-イソプロピルフェニル）-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミンアセテート（64）の製造
200 mLのエタノール中2.2 g（7.3ミリモル）の8-（3-イソプロピルフェニル）-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アジド（63）を0.7 gの10％パラジウム担持カーボンの存在下に16 psiの水素下で4.5時間還元する。濾過と、トルエン共沸物との溶媒の除去により白い固形物を得て、これをペンタンで摩砕して、2.14 g（6.4ミリモル、87％）の（64）を白い固形物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (br, 3H), 3.96 (m, 4H), 2.90 (hept., J = 7 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.0-1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 259.2 (M-NH2)。
【０３１８】
実施例39：1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼンの3-（tert-ブチル）アニリンからの製造
温度計付きの三つ首丸底フラスコにおいて氷／アセトン浴上で撹拌しながら、12 N HClの冷溶液（24.5 mL）へ3-（tert-ブチル）アニリン（Oakwood，6.0 g，40.21ミリモル）をゆっくり加えた。この反応フラスコへ、温度を2℃未満に維持するような速度で、亜硝酸ナトリウム（16 mL）の2.9 M溶液を滴下漏斗より加えた。この溶液を30分間撹拌した後で、ヨウ化カリウムの4.2 M溶液（100 mL）を含有する反応フラスコへ加えた。この反応混合物を、室温へ温めながら、そのまま一晩撹拌した。次いで、この混合物をヘキサン／エーテル溶液（1：1）で抽出し、続いてH2O（2×）、0.2 Nクエン酸（2×）、及び飽和NaClで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン）により精製して、所望されるヨード中間体（8.33 g，80％）を得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０３１９】
実施例40：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールの1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼンからの製造
【０３２０】
【化５４】
2007528402.tif 000055
【０３２１】
無水THF（35 mL）中の1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン（8.19 g，31.49ミリモル）を-78℃へ冷やした。1.7 M tert-ブチルリチウムの溶液を加えて、この反応混合物をN2（g）インレット下にそのまま2時間撹拌した。シクロヘキサノンの無水THF（5 mL）溶液を加えて、この反応混合物を1時間撹拌した後で、0℃浴へ1時間移して、室温まで1時間温めた。この反応物をH2Oで失活させて、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（NaSO4）させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100％CHCl3）により精製して、所望されるアルコール（4.73 g，65％）を得た：質量スペクトル (CI) 215.2  (M-OH)。
【０３２２】
実施例41：1-（1-アジド-シクロヘキシル）3-tert-ブチル-ベンゼンの1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールからの製造
乾燥クロロホルム（75 mL）中の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノール（3.33 g，14.34ミリモル）をN2（g）インレット下に0℃へ冷やした。アジ化ナトリウム（2.89 g，44.45ミリモル）を加え、トリフルオロ酢酸（5.5 mL，71.39ミリモル）の滴下を続けた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌してから、H2Oとエーテルの間に分画した。水層を除去して、この混合物をH2Oに続いて1.0 N NH4OHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン）により精製して、所望されるアジド（0.50 g，14％）を得た：質量スペクトル (CI) 215.2 (M-N3)。
【０３２３】
実施例42：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミンの1-（1-アジド-シクロヘキシル）3-tert-ブチル-ベンゼンからの製造
【０３２４】
【化５５】
2007528402.tif 000056
【０３２５】
エタノール（5 mL）に溶かした1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-tert-ブチルベンゼンの溶液へ酢酸（0.5 mL）と10％パラジウム担持カーボン（0.10 g，0.94ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素発生器上に19 psiで3.5時間置いて、Celiteに通して濾過して、エタノールで濯いだ。濾液を採取して、減圧で濃縮した。次いで、これをEtOAcと1 N NaOHの間に分画した。水層を除去して、この混合物をH2Oで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）させて、減圧で濃縮した。この粗生成物をさらに精製せずに使用した：質量スペクトル (CI) 215.2 (M-NH2)。
【０３２６】
実施例43：［2-（3，5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
【０３２７】
【化５６】
2007528402.tif 000057
【０３２８】
（1S）-2-（3，5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラニル］エチルカルバミン酸tert-ブチルの合成は、Reeder, M. R., WO2002085877に記載される手順を使用して行った。（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3，5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸は、Chem Impexより購入して、問題なくメチルエステルへ変換した。メチルエステルのクロロケトンへの変換は、50 gスケールで行って、60〜65％の間の収率の不純な生成物を繰り返して得た。クロロヒドリンは、立体選択的なMeerwein-Ponndorf-Verley還元により入手した。生成物をオクタンで洗浄して、いくらかの、しかしすべてではない不純物を除去した。クロロヒドリンのエポキシドへの変換は、エタノール中の水酸化カリウムで行って、生成物は、水の添加後の沈殿により反応混合物より単離した。このエポキシドは、ヘキサン／イソプロパノールより再結晶させることができたが、エポキシドのバッチの中には、未同定の不純物を含有するものもあった。
【０３２９】
工程1：（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3，5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3，5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸（138 g，458ミリモル）の溶液をTHF（1 L）に溶かして、0℃へ冷やした。炭酸カリウム（69.6 g，503.8ミリモル）を加え、硫酸ジメチル（45.5 mL，480.9ミリモル）の滴下を続けた。この反応物を氷浴より外して、そのまま室温で一晩撹拌した後で、HPLC分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応物を10％水酸化アンモニウム（150 mL）の添加により失活させた。水層を除去して、酢酸エチル（500 mL）で抽出した。合わせた有機物を塩水（500 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をヘキサンより再結晶させて、生成物（140.3 g，445.0ミリモル、97％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３３０】
工程2：（1S）-3-クロロ-1-（3，5-ジフルオロベンジル）-2-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル
ジイソプロピルアミン（26.3 g，260ミリモル）のTHF（200 mL）溶液へn-BuLi（26 mL，260ミリモル）を-78℃で加えることによってLDAの溶液を調製した。添加が完了した後で、この反応物をを0℃まで温めた。この淡黄色の溶液を、温度を-65℃未満に保ちながら、（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3，5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（40 g，127ミリモル）及びクロロヨードメタン（11.1 mL，152ミリモル）の溶液へ滴下した。添加の後で、この溶液を-78℃で30分間撹拌した。内部温度を-62℃未満に保ちながら、n-BuLi（15 mL，150ミリモル）を滴下した。この反応物を-78℃で30分間撹拌してから、500 mLの1 N HClへ0℃で失活させた。生成物をEtOAc（500 mL）へ抽出し、塩水（300 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この生成物へオクタン（400 mL）を加えて、生じる固形物を濾過により採取して、乾燥させた。オクタンを-78℃へ冷やしてから、オクタンが融けるまで温めた。生じる固形物を採取して、先に採取した固形物へ加えた。合わせた固形物の乾燥により、表題化合物（33.9 g，101.5ミリモル、64.5％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３３１】
工程3：（1S，2S）-3-クロロ-1-（3，5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル
（1S）-3-クロロ-1-（3，5-ジフルオロベンジル）-2-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（67.4 g，202ミリモル）の溶液をDCM（500 mL）に溶かして、0℃へ冷やした。DCM（50 mL）中のトリ（sec-ブトキシ）アルミニウム（54.7 g，222.1ミリモル、1.1当量）を滴下した。0℃で2時間撹拌後、この反応は、HPLCによれば完了していた。この反応物を1 N HCl（750 mL）で失活させて、生成物を酢酸エチル（2×400 mL）へ抽出した。合わせた有機物を塩水（500 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、油状の黄色い固形物を得た。オクタン（300 mL）を加えて、生じる固形物を濾過により採取して、オクタン（100 mL）で洗浄した。一晩での乾燥により、白い固形物を得た。オクタン層を採取し、約100 mLの容量へ濃縮してから、フリーザーに48時間入れて、表題化合物の第二収穫物（35 g，104ミリモル、51％）を得た。
【０３３２】
工程4：（1S）-2-（3，5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラニル］エチルカルバミン酸tert-ブチル
（1S，2S）-3-クロロ-1-（3，5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルのエタノール（150 mL）溶液を0℃へ冷やした。KOHのEtOH（25 mL）溶液を加えた。この反応物を氷浴より外して、2時間撹拌した。この反応物を300 mLの水で希釈して、氷浴へ入れた。生じる固形物を濾過により採取して、冷水（100 mL）で洗浄した。一晩での乾燥により、オフホワイトの固形物（6.74 g，22.51ミリモル、90％）を得た。
【０３３３】
実施例44：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-イミダゾール-1-イル-ベンジルアミンの製造
【０３３４】
【化５７】
2007528402.tif 000058
【０３３５】
ネオペンチル基の取込みは、市販の塩化ネオペンチルマグネシウムより産生されるネオペンチル亜鉛種を用いたNegishiカップリングを使用して実施した。この in situ 産生されるネオペンチル亜鉛試薬は、Fu触媒を室温で使用すると、臭化アリールとの交差カップリング反応を受けた。フッ化アリールのイミダゾールでの置換が、加熱したDMF中で起きた。ニトリルの還元は、ラネー・Ni（ニッケル）で行った。この還元の間、アンモニアの代わりにBoc無水物を使用すると、有意な量の二量体を認めた。この反応は、200 psiの水素、60℃で完了へ進行するすることがわかった。温度を20℃又は40℃のいずれかに下げたり、水素の気圧を低下させたりすると、還元の速度が有意に低下した。生成物はオイルであったが、ジオキサン中の塩化水素で処理すると、塩を自由浮遊性の固体として得た。
【０３３６】
工程1：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリルの製造
塩化亜鉛の溶液（50 mL，ジエチルエーテル中1.0 M，50ミリモル）へ塩化ネオペンチルマグネシウム（50 mL，THF中1.0 M，50ミリモル）を0℃で滴下した。この添加の間に、発生するマグネシウム塩は、白い沈殿を生成した。この反応物を氷浴より外して、そのまま1時間撹拌してから、1-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（5 g，25ミリモル）に続いてビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（0.127 g，0.25ミリモル、1％）を加えた。この反応物を還流しはじめて、氷浴へ戻し入れた。1時間後、この反応物を200 mLのジエチルエーテルで希釈し、1 N HCl（2×100 mL）、塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、油状の固形物（4.3 g，22ミリモル、90％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.11 (dt, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 0.90 (s, 9H)。
【０３３７】
工程2：5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリルの製造
5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル（4.3 g，22.5ミリモル）、イミダゾール（1.68 g，24.73ミリモル）、及び炭酸カリウム（6.25 g，44.97ミリモル）の溶液をDMF（50 mL）において90℃で撹拌した。反応を4時間後に止めて後処理をしたが、LCMSとHNMRは、出発材料が残っていることを示した。この粗生成物を反応条件へ再び処して、一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル（100 mL）で希釈して、水（2×75 mL）と塩水（75 mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白い固形物（4.16 g，17.4ミリモル、77％）を得た；MH+ 240.2。
【０３３８】
工程3：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンジルアミンの製造
メタノール中アンモニア溶液（約7 N，350 mL）中の5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル（10.00 g，41.79ミリモル）の溶液へラネー・ニッケルのスラリー（10 mL）を加えた。この反応物を加圧ボンベ中に密封して、H2（200 psi）下に置いてから、60℃まで加熱した。気圧が低下するときは、H2を加えて、気圧を200 psiへ調整した。8時間後、気圧は安定していた。この容器を冷やし、水素を除去して、反応物をN2（g）下に置いた。反応物を濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮した。生じるオイルを48時間乾燥させた。このオイルを50 mLのジエチルエーテルに溶かして、ジオキサン中4 N HCl（32 mL）を加えると、沈殿が生成することを引き起こした。この沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル（100 mL）と塩化メチレン（100 mL）で洗浄した。真空での乾燥により、白い固形物（12.1 g，38.3ミリモル、92％）を得た；MH+ 244.2。
【０３３９】
実施例45：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミンの製造
【０３４０】
【化５８】
2007528402.tif 000059
【０３４１】
1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オン（65）から1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オール（66）
1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オン（65）（アルドリッチ、10.0 g，64.0ミリモル）の無水メタノール（250 mL）溶液へ固体ホウ水素化ナトリウム（4.6 g，121ミリモル）を0℃で加えた。この反応混合物を1時間にわたり室温へ温めると、この時点でTLC分析は、完全な反応を示した。水（60 mL）を加えて、メタノールを減圧で除去した。水性の残渣を酢酸エチル（200 mL）と飽和食塩水（50 mL）の間に分画した。層を分離させて、水層を追加の酢酸エチル（200 mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製アルコール（66）（9.3 g，92％）を得た：Rf＝0.2（CH2Cl2）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.95 (s, 4H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 4H)。
【０３４２】
1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オール（66）から8-メチルスルファニル-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（68）
参考文献：J. Org. Chem. 1986, 51, 2386-2388。1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オール（66）（8.6 g，54ミリモル）のクロロホルム（54 mL）溶液へ0℃でピリジン（13.2 mL，163ミリモル）を加えた。この撹拌溶液へp-トルエンスルホニルクロリド（20.7 g，108ミリモル）を分量で加えた。これを0℃で7時間撹拌して、その後この混合物をジエチルエーテル（150 mL）と水（50 mL）の間に分画した。有機層を3 N HCl（50 mL）、飽和重炭酸ナトリウム（50 mL）、及び水（50 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）させ、濾過して、減圧で濃縮して、粗製のトルエン-4-スルホン酸1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルエステル（67）を、p-トルエンスルホン酸が混在する結晶性の固形物として得た：Rf＝0.31（CH2Cl2）。
【０３４３】
ナトリウムチオメトキシド（12.1 g，173ミリモル）の乾燥メタノール（75 mL）溶液へエタノール（25 mL）中の粗製トルエン-4-スルホン酸1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルエステル（67）（18 g）を加えた。この混合物を80℃まで4時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（100 mL）と水（100 mL）の間に分画した。水層を追加の酢酸エチル（100 mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧で濃縮した。残渣をCH2Cl2（75 mL）と飽和NaHCO3（100 mL）の間に分画した。水層を追加のCH2Cl2（50 mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）させ、濾過して、減圧で濃縮して、8-メチルスルファニル-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（68）（6.6 g，2工程で77％）を得た：Rf＝0.45（CH2Cl2）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.94 (s, 4H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H)。
【０３４４】
8-メチルスルファニル-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（68）から4-メチルスルファニル-シクロヘキサノン（69）
8-メチルスルファニル-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（68）（6.6 g，35ミリモル）を水（75 mL）中のp-トルエンスルホン酸（6.65 g，35ミリモル）と合わせて、加熱して5時間還流して、引き続きそのまま室温で一晩撹拌した。この水性反応混合物をEt2O（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を3 N HCl（2×25 mL）、飽和NaHCO3（2×25 mL）、及び水（2×25 mL）で連続的に洗浄した。次いで、この有機物を乾燥（Na2SO4）させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2溶出）により精製して、4-メチルスルファニル-シクロヘキサノン（69）（3.0 g，60％）を得た：Rf＝0.21（3：1 CH2Cl2／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.01-2.98 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.88-1.72 (m, 2H)。
【０３４５】
【化５９】
2007528402.tif 000060
【０３４６】
4-メチルスルファニル-シクロヘキサノンから1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミン
第一の工程で1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼンを使用すること以外は、上記の実施例36に記載したやり方で、4-メチルスルファニル-シクロヘキサノン（69）を1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミン（70）へ変換した。
【０３４７】
実施例46：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミンの製造
【０３４８】
【化６０】
2007528402.tif 000061
【０３４９】
4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物（2.0 mL，14.1ミリモル）のメタノール（14 mL）及びヘキサン（14 mL）溶液へトリメチルシリルジアゾメタンの2.0 Mヘキサン溶液（11.0 mL，22.0ミリモル）を加えた。この澄明な溶液は、トリメチルシリルジアゾメタンの添加に続いて、黄色くなった。この溶液を濃縮して、4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのcis／trans異性体の混合物を得た。
【０３５０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.68 及び 3.66 (s, 3 H), 2.51 及び 2.21 (m 及び tt, J=3.6 Hz, 及び 12.2 Hz, 1 H), 1.96 (m, 3 H), 1.74-1.15 (ブロード m, 6 H), 0.89 (m, 3 H)。
【０３５１】
【化６１】
2007528402.tif 000062
【０３５２】
ジシクロヘキシルアミン（0.52 mL，2.61ミリモル）のトルエン（10 mL）溶液へnブチルリチウムの1.6 M溶液（1.7 mL，2.72ミリモル）を加えた。5分間撹拌後、4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのcis／trans異性体の混合物（342 mg，2.19ミリモル）を加えた。10分間撹拌後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（428 mg，2.01ミリモル）とビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（0）（52 mg，102μモル）を連続的に加えた。20時間撹拌後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1、24：1、及び23：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、484 mg（収率84％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのcis／trans異性体の混合物を淡黄色のオイルとして得た。
【０３５３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 及び 7.40 (t 及び m, J=1.9 Hz, 1H), 7.33-7.13 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.77-1.02 (ブロード m, 7H), 1.30 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
【０３５４】
【化６２】
2007528402.tif 000063
【０３５５】
水酸化バリウム-八水和物（968 mg，3.07ミリモル）と、エタノール（10 mL）及び水（10 mL）中の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのcis／trans異性体の混合物を予め85℃に加熱した油浴へ入れた。還流で18時間加熱後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、285 mg（収率69％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物を淡黄色のオイルとして得た。
【０３５６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 及び 7.48 (t 及び s, J=1.9 Hz, 1H), 7.33-7.14 (m, 3H), 2.65 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.77-1.10 (ブロード m, 7H), 1.31 (s, 9H), 0.92 及び 0.88 (ともに d, ともに J=6.4 Hz, 3H)。
【０３５７】
【化６３】
2007528402.tif 000064
【０３５８】
cis／trans1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸の混合物（275 mg，1.00ミリモル）及びトリエチルアミン（0.19 mL，1.36ミリモル）のトルエン（5 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（0.26 mL，1.20ミリモル）を加えた。周囲温度で16時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で1時間撹拌後、発泡は止んでいて、この溶液を周囲温度へ冷やした。ジオキサン（2.5 mL）と10％塩酸水溶液（2.5 mL）を加えて、18時間激しく撹拌した。水層を3 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、19：1：0.1、9：1：0.1、17：3：0.3、及び4：1：0.1の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、75 mg（収率30％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミンの単一異性体を得た。
【０３５９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 1.77-1.10 (ブロード m, 9 H), 1.34 (s, 9H), 0.98 (d, J=5.7 Hz, 3H)。
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.55分、MS（M-NH2＝229）によれば1.62分。
【０３６０】
実施例47：1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミンの製造
【０３６１】
【化６４】
2007528402.tif 000065
【０３６２】
ジシクロヘキシルアミン（7.8 mL，39.1ミリモル）のトルエン（60 mL）溶液へnブチルリチウムの1.6 M溶液（25，0 mL，40.0ミリモル）を加えた。5分間撹拌後、シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（4.8 mL，33.6ミリモル）を加えた。10分間撹拌後、1-ブロモ-チオフェン（2.8 mL，29.6ミリモル）とビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（0）（312 mg，610μモル）を連続的に加えた。24時間撹拌後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈し、ブフナー漏斗に通して濾過して、固形物をジエチルエーテルで洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1、49：1、及び24：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、4.93 g（収率74％）の1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
【０３６３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.46 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.78-1.26 (ブロード m, 8H)。
【０３６４】
【化６５】
2007528402.tif 000066
【０３６５】
1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（500 mg，2.23ミリモル）のメタノール（10 mL）溶液へ3 N水酸化ナトリウム水溶液（5.0 mL，15.0ミリモル）を加えて、予め50℃に加熱した油浴へ入れた。18時間撹拌後、この溶液を濃縮し、10％塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、450 mg（収率96％）の1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸を白い固形物として得た。
【０３６６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 2.46 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.78-1.26 (ブロード m, 8H)。
【０３６７】
【化６６】
2007528402.tif 000067
【０３６８】
1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸（450 mg，2.14ミリモル）及びトリエチルアミン（1.00 mL，7.17ミリモル）のトルエン（10 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（1.0 mL，4.63ミリモル）を加えた。周囲温度で16時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で1時間撹拌後、発泡は止んでいて、この溶液を周囲温度へ冷やした。ジオキサン（5 mL）と10％塩酸水溶液（5 mL）を加えて、18時間激しく撹拌した。水層を3 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、19：1：0.1、9：1：0.1、17：3：0.3、及び4：1：0.1の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミンを不純な生成物として得た。
【０３６９】
方法［1］保持時間：HPLCによれば0.43分、MS（M-NH2＝165）によれば0.50分。
【０３７０】
実施例48：cis／trans1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキシルアミンの製造
【０３７１】
【化６７】
2007528402.tif 000068
【０３７２】
塩化メチレン（10 mL）中の3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物（1.44 g，10.1ミリモル）、2-トリメチルシリルエタノール（1.30 g，11.0ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジン（128 mg，1.05ミリモル）、及び1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.12 g，11.1ミリモル）を36間撹拌した。この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2.45 g（収率100％）の3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物を澄明なオイルとして得た。
【０３７３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.15 (m, 2H), 2.59 及び 2.26 (m 及び tt, J=3.5 Hz, 及び 12.1 Hz, 1H), 1.98-1.19 (ブロード m, 8H), 1.12-0.93 (ブロード m, 3H), 0.90 (d 及び d, J=6.5 Hz 及び 6.7 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
【０３７４】
【化６８】
2007528402.tif 000069
【０３７５】
ジシクロヘキシルアミン（0.27 mL，1.36ミリモル）のトルエン（5 mL）溶液へnブチルリチウムの1.6 M溶液（0.85 mL，1.36ミリモル）を加えた。5分間撹拌後、3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物（269 mg，1.11ミリモル）を加えた。30分間撹拌後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（250 mg，1.17ミリモル）を加えて、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（31 mg，107μモル）及びtris（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム付加物（54 mg，52.2μモル）の同時添加を続けた。この溶液を予め60℃に加熱した油浴へ入れた。20時間撹拌後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1、24：1、及び23：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、250 mg（収率62％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物を黄色いオイルとして得た。
【０３７６】
方法［2］保持時間：HPLCによれば3.64分、MS（M＋Na＝397）によれば3.68分。
【０３７７】
【化６９】
2007528402.tif 000070
【０３７８】
cis／trans1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸
1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物（500 mg，1.34ミリモル）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液（2.5 mL，2.5ミリモル）を加えた。24時間撹拌後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、419 mg（不純物）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物を褐色の粘稠なオイルとして得た。
【０３７９】
【化７０】
2007528402.tif 000071
【０３８０】
1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物（約1.34ミリモル）及びトリエチルアミン（0.24 mL，1.72ミリモル）のトルエン（6 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（0.34 mL，1.57ミリモル）を加えた。周囲温度で16時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で1時間撹拌後、発泡が止んでいて、この溶液を周囲温度へ冷やした。濃硫酸を加えて、2分間激しく撹拌した。水層を3 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、22：3：0.3、21：4：0.4、及び4：1：0.1の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、185 mg（不純物）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキシルアミンのcis／trans異性体の混合物を得た。
【０３８１】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.75分、MS（M-NH2＝229）によれば1.82分。
【０３８２】
実施例49：cis／trans1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキシルアミンの製造
【０３８３】
【化７１】
2007528402.tif 000072
【０３８４】
塩化メチレン（10 mL）中の2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物（1.44 g，10.1ミリモル）、2-トリメチルシリルエタノール（1.31 g，11.1ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジン（123 mg，1.01ミリモル）、及び1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.11 g，11.0ミリモル）を36時間撹拌した。この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2.45 g（収率100％）の2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物を澄明なオイルとして得た。
【０３８５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.16 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.77-1.20 (ブロード m, 8H), 0.98 (m, 5H), 0.04 (s, 9H)。
【０３８６】
【化７２】
2007528402.tif 000073
【０３８７】
ジシクロヘキシルアミン（0.27 mL，1.36ミリモル）のトルエン（5 mL）溶液へnブチルリチウムの1.6 M溶液（0.85 mL，1.36ミリモル）を加えた。5分間撹拌後、2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物（269 mg，1.11ミリモル）を加えた。30分間撹拌後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（248 mg，1.16ミリモル）を加え、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（31 mg，107μモル）及びtris（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム付加物（51 mg，49.3μモル）の同時添加を続けた。この溶液を予め60℃に加熱した油浴へ入れた。20時間撹拌後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1、24：1、及び23：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、375 mg（収率90％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物を黄色いオイルとして得た。
【０３８８】
方法［2］保持時間：HPLCによれば3.67分、MS（M＋Na＝397）によれば3.75分。
方法［2］保持時間：HPLCによれば3.77分、MS（M＋Na＝397）によれば3.85分。
【０３８９】
【化７３】
2007528402.tif 000074
【０３９０】
1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis／trans異性体の混合物（610 mg，1.63ミリモル）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液（4.0 mL，4.00ミリモル）を加えた。24時間撹拌後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、360 mg（収率80％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物を黄色いオイルとして得た。
【０３９１】
【化７４】
2007528402.tif 000075
【０３９２】
1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans異性体の混合物（約1.34ミリモル）及びトリエチルアミン（0.24 mL，1.72ミリモル）のトルエン（6 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（0.34 mL，1.57ミリモル）を加えた。周囲温度で16時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で1時間撹拌後、発泡が止んでいて、この溶液を周囲温度へ冷やした。濃硫酸を加えて、2分間激しく撹拌した。水層を3 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、22：3：0.3、21：4：0.4、及び4：1：0.1の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、95 mg（収率30％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキシルアミンのcis／trans異性体の混合物を得た。
【０３９３】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.72分、MS（M＋＝229）によれば1.79分。
【０３９４】
実施例50：1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンの製造
【０３９５】
【化７５】
2007528402.tif 000076
【０３９６】
N-ブロモスクシンイミド（5.58 g，31.4ミリモル）及び1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（3.19 g，14.2ミリモル）のジメチルホルムアミド（60 mL）溶液を72時間撹拌した。この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1、49：1、及び24：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、4.30 g（収率79％）の1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを黄色いオイルとして得た。
【０３９７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  6.93 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.36 (m, 1H)。
【０３９８】
【化７６】
2007528402.tif 000077
【０３９９】
トリエチルアミン（20 mL）中のトリメチルシリルアセチレン（487 mg，4.96ミリモル）、ヨウ化銅（55 mg，289μモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（310 mg，442μモル）、及び1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.71 g，4.48ミリモル）を予め45℃に加熱した油浴へ入れた。18時間撹拌後、この溶液を10％塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1、49：1、及び24：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、1.66 g（収率93％）の1-（2-ブロモ-5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを黄色い固形物として得た。
【０４００】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.58 (m, 5H), 1.35 (m, 1H), 0.23 (s, 9H)。
【０４０１】
【化７７】
2007528402.tif 000078
【０４０２】
メタノール（10 mL）中の炭酸カリウム（1.42 g，10.3ミリモル）及び1-（2-ブロモ-5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.66 g，4.16ミリモル）の不均質な混合物を24時間撹拌した。この溶液を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1、49：1、及び24：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、1.17 g（収率74％）の1-（2-ブロモ-5-エチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを黄色いオイルとして得た。
【０４０３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.53 (m, 5H), 1.37 (m, 1H)。
【０４０４】
【化７８】
2007528402.tif 000079
【０４０５】
酢酸エチル（20 mL）中の10％パラジウム担持カーボン（1.16 g）及びトリエチルアミン（1.5 mL，10.8ミリモル）の不均質な混合物へ加圧ボトルにおいて1-（2-ブロモ-5-エチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.17 g，3.58ミリモル）の酢酸エチル（20 mL）溶液を加えた。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たして、3回真空にした。加圧ボトルを水素（20 psi）で再び満たして、1.5時間振り混ぜ、セライトに通して濾過して、濃縮した。残渣を、49：1及び24：1のヘキサン：酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフ処理して、813 mg（収率90％）の1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを澄明なオイルとして得た。
【０４０６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.79 (dq, J=1.0 Hz 及び 7.5 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.78-1.19 (ブロード m, 8H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０４０７】
【化７９】
2007528402.tif 000080
【０４０８】
1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（813 mg，3.22ミリモル）のメタノール（12 mL）溶液へ水酸化ナトリウムの3 N水溶液（6.0 mL，18.0ミリモル）を加えて、予め75℃に加熱した油浴へ入れた。還流で24時間加熱後、この溶液を濃縮し、10％塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、771 mg（収率100％）の1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸を白い固形物として得た。
【０４０９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.81 (dq, J=1.2 Hz 及び 7.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.61 (m, 8H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０４１０】
【化８０】
2007528402.tif 000081
【０４１１】
1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸及びトリエチルアミン（0.67 mL，4.81ミリモル）のトルエン（6 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（0.83 mL，3.85ミリモル）を加えた。周囲温度で18時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で3時間撹拌後、発泡が止んでいて、この溶液を周囲温度へ冷やした。濃硫酸を加えて、2分間激しく撹拌した。水層を3 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、及び22：3：0.3の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、105 mgの1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンを得た。
【０４１２】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.23分、MS（M-NH2＝193）によれば1.29分。
【０４１３】
実施例51：1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンの製造
【０４１４】
【化８１】
2007528402.tif 000082
【０４１５】
1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.23 g，3.22ミリモル）のメタノール（30 mL）溶液へ水酸化ナトリウムの3 N水溶液（10.0 mL，30.0ミリモル）を加え、予め75℃に加熱した油浴へ入れた。還流で24時間加熱後、この溶液を濃縮し、10％塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.18 mg（収率100％）の1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸を黄色いオイルとして得た。
【０４１６】
【化８２】
2007528402.tif 000083
【０４１７】
1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸（1.18 g，3.21ミリモル）及びトリエチルアミン（0.68 mL，4.88ミリモル）のトルエン（6 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（0.84 mL，3.89ミリモル）を加えた。周囲温度で18時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で3時間撹拌後、発泡が止んでいて、この溶液を周囲温度へ冷やした。濃硫酸を加えて、2分間激しく撹拌した。水層を3 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、及び22：3：0.3の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、610 mg（収率56％）の1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンを褐色のオイルとして得た。
【０４１８】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.31分、MS（M＋＝321、323、及び325）によれば1.37分。
【０４１９】
実施例52：1-（5-イソプロピル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンの製造
【０４２０】
【化８３】
2007528402.tif 000084
【０４２１】
1-（2，5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.21 g，3.17ミリモル）及びトリブチル-（1-エトキシ-ビニル）-スタンナン（1.33 mg，3.68ミリモル）のジメチルホルムアミド（15 mL）溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（380 mg，329ミリモル）を加えて、予め90℃に加熱した油浴へ入れた。18時間撹拌後、この溶液を周囲温度へ冷やして、10％塩酸水溶液を加えた。4時間撹拌後、この溶液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1、49：1、24：1、23：2、22：3、21：4、及び4：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、391 mg（不純物）の1-（5-アセチル-2-ブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得た。
【０４２２】
方法［2］保持時間：HPLCによれば2.53分、MS（M＋＝345及び347によれば2.59分）。
【０４２３】
【化８４】
2007528402.tif 000085
【０４２４】
テトラヒドロフラン（10 mL）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（1.14 g，3.19ミリモル）の不均質な混合物へnブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液（2.0 mL，3.2ミリモル）を-10℃で加えた。-10℃で30分間撹拌後、この黄色いスラリーを-78℃へ冷やして、1-（5-アセチル-2-ブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（391 mg，＜1.13ミリモル、不純物）を加えた。-78℃で10分間撹拌後、ドライアイス／アセトン浴を外して、この不均質な混合物を3時間撹拌して、この時間の間にこの溶液を周囲温度へ温めた。この不均質な混合物を濃縮し、残渣を、99：1、49：1、24：1、及び23：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、268 mg（不純物）の1-（2-ブロモ-5-イソプロペニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得た。
【０４２５】
【化８５】
2007528402.tif 000086
【０４２６】
酢酸エチル（5 mL）中の10％パラジウム担持カーボン（100 mg）の不均質な混合物へ加圧ボトルにおいて1-（2-ブロモ-5-イソプロペニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（268 mg，＜781μモル、不純物）の酢酸エチル（5 mL）溶液を加えた。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たして、3回真空にした。加圧ボトルを水素（20 psi）で再び満たして、1.5時間振り混ぜ、セライトに通して濾過して、濃縮した。残渣を49：1及び24：1のヘキサン：酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフ処理して、220 mg（不純物）の1-（5-イソプロピル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを澄明なオイルとして得た。
【０４２７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.68 (m, 8H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０４２８】
【化８６】
2007528402.tif 000087
【０４２９】
1-（5-イソプロピル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（212 mg，＜796μモル、不純物）のメタノール（10 mL）溶液へ水酸化ナトリウムの3 N水溶液（3.0 mL，9.00ミリモル）を加え、予め75℃に加熱した油浴へ入れた。還流で24時間加熱後、この溶液を濃縮し、10％塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、204 mg（不純物）の1-（5-イソプロピル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸を得た。
【０４３０】
【化８７】
2007528402.tif 000088
【０４３１】
1-（5-イソプロピル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸（204 mg，＜808μモル、不純物）及びトリエチルアミン（0.17 mL，1.22ミリモル）のトルエン（2 mL）溶液へジフェニルホスホリルアジド（0.22 mL，1.02ミリモル）を加えた。周囲温度で18時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で3時間撹拌後、発泡が止んでいて、この溶液を周囲温度へ冷やした。濃硫酸を加えて、2分時間激しく撹拌した。水層を3 N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、及び22：3：0.3の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、28 mg（収率16％）の1-（5-イソプロピル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンを得た。
【０４３２】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.41分、MS（M-NH2＝207）によれば1.47分。
【０４３３】
実施例53：cis／trans2-アミノ-2-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールの製造
【０４３４】
【化８８】
2007528402.tif 000089
【０４３５】
1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（426 mg，2.00ミリモル）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液へ-78℃でtert-ブチルリチウムの1.7 Mペンタン溶液（2.60 mL，4.42ミリモル）を加えた。1時間撹拌後、塩化トリブチルスズ（0.57 mL，2.10ミリモル）を-78℃で加えた。18時間撹拌後、この時間の間にこの溶液を周囲温度へ温め、この溶液を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、976 mg（収率115％）のトリブチル-（3-tert-ブチル-フェニル）-スタンナンを不純な淡黄色のオイルとして得た。
【０４３６】
【化８９】
2007528402.tif 000090
【０４３７】
トリブチル-（3-tert-ブチル-フェニル）-スタンナン（約2.00ミリモル）の塩化メチレン（4 mL）溶液へ四酢酸鉛（902 mg，2.03ミリモル）と酢酸水銀（15 mg，47.1ミリモル）を同時に加えて、予め45℃に加熱した油浴へ入れた。還流で24時間加熱後、この溶液を周囲温度へ冷やして、セライトに通して濾過した。セライトをクロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮して、トリアセトキシ-（3-tert-ブチル-フェニル）鉛をオフホワイト／淡黄色の固形物として得た。
【０４３８】
【化９０】
2007528402.tif 000091
【０４３９】
クロロホルム（5 mL）中のピリジン（1.8 mL，22.3ミリモル）及び2-ニトロ-シクロヘキサノン（630 mg，4.40ミリモル）を15分間撹拌した。クロロホルム（5 mL）中のトリアセトキシ-（3-tert-ブチル-フェニル）鉛（＜2.00ミリモル）を加えて、この溶液を予め85℃に加熱した油浴へ入れた。還流で16時間加熱後、この溶液を濃縮し、残渣を、19：1、9：1、及び17：3のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、160 mg（3工程で28％）の2-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-ニトロ-シクロヘキサノンを黄色いオイルとして得た。
【０４４０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。
【０４４１】
方法［2］保持時間：HPLCによれば1.74分、MS（M＋Na＝298）によれば1.79分。
【０４４２】
【化９１】
2007528402.tif 000092
【０４４３】
2-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-ニトロ-シクロヘキサノン（40 mg，145μモル）のエタノール（10 mL）溶液へ加圧ボトルにおいて水（2 mL）中のラネー・2800ニッケルスラリーを加えた。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たして、3回真空にした。加圧ボトルを水素（20 psi）で再び満たして、18時間振り混ぜた。この不均質な混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、2-アミノ-2-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールのcis／trans異性体の混合物を得た。
【０４４４】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.38分、MS（M-NH2＝231）によれば1.43分。
【０４４５】
実施例54：1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミンの製造
【０４４６】
【化９２】
2007528402.tif 000093
【０４４７】
2，5-ジブロモチオフェン（2.67 g，11.0ミリモル）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液へ-78℃でtert-ブチルリチウムの1.7 Mペンタン溶液（14.0 mL，23.8ミリモル）を加えた。1時間撹拌後、シクロヘキサノン（1.4 mL，13.5ミリモル）を加えた。18時間撹拌後、この時間の間にこの溶液を周囲温度へ温め、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、19：1、9：1、17：3、4：1、及び3：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、2.58 g（収率90％）の1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキサノールを淡橙色のオイルとして得た。
【０４４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 6H), 1.28 (m, 2H)。
【０４４９】
【化９３】
2007528402.tif 000094
【０４５０】
1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキサノール（2.57 g，9.84ミリモル）及びアジドトリメチルシラン（2.6 mL，19.6ミリモル）のジエチルエーテル（20 mL）溶液へ三フッ化ホウ素-エーテル酸（1.3 mL，10.3ミリモル）を加えて、予め45℃に加熱した油浴へ入れた。還流で1.5時間加熱後、この溶液を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1、49：1、及び24：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、1.29 g（収率46％）の2-（1-アジド-シクロヘキシル）-5-ブロモ-チオフェンを淡黄色のオイルとして得た。
【０４５１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.34 (m, 1H)。
【０４５２】
【化９４】
2007528402.tif 000095
【０４５３】
1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミン
トリフェニルホスフィン（550 mg，2.10ミリモル）及び2-（1-アジド-シクロヘキシル）-5-ブロモ-チオフェン（289 mg，1.01ミリモル）のテトラヒドロフラン（5 mL）及び水（1 mL）溶液を予め60℃に加熱した油浴へ入れた。24時間撹拌後、この溶液を濃縮し、残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、及び22：3：0.3の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、酸化トリフェニルホスフィンが混ざった1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミンを得た。
【０４５４】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.20分、MS（M-NH2＝243及び245）によれば1.26分。
【０４５５】
【化９５】
2007528402.tif 000096
【０４５６】
8-メチレン-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン
テトラヒドロフラン（150 mL）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（28.07 g，78.6ミリモル）の不均質な混合物へ-10℃でnブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液（46 mL，73.6ミリモル）をゆっくり加えた。1時間撹拌後、1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オン（8.01 g，51.3ミリモル）を加えた。3時間撹拌後、この時間の間にこの溶液を周囲温度へ温め、アセトンを加えて、この不均質な混合物を濃縮した。残渣を1：1の塩化メチレン：エチルエーテルで希釈し、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1、24：1、及び23：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、6.22 g（収率79％）の8-メチレン-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカンを黄色いオイルとして得た。
【０４５７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.29 (m, 4H), 1.70 (m, 4H)。
【０４５８】
実施例55：cis／trans［4-アミノ-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールの製造
【０４５９】
【化９６】
2007528402.tif 000097
【０４６０】
8-メチレン-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（6.22 g，40.3ミリモル）のテトラヒドロフラン（100 mL）及び10％塩酸水溶液（100 mL）溶液を18時間撹拌した。この溶液をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。合わせた有機抽出物を濾過し、濃縮して、3.89 g（収率88％）の4-メチレン-シクロヘキサノンを黄色いオイルとして得た。
【０４６１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 2H), 2.47 (m, 8H)。
【０４６２】
【化９７】
2007528402.tif 000098
【０４６３】
1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（5.54 g，26.0ミリモル）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液へ-78℃でtert-ブチルリチウムの1.7 Mペンタン溶液（32.0 mL，54.4ミリモル）を加えた。1時間撹拌後、テトラヒドロフラン（15 mL）中のシクロヘキサノン（2.00 g，18.2ミリモル）を加えた。18時間撹拌後、この時間の間にこの溶液を周囲温度へ温め、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、49：1、24：1、23：2のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、3.61 g（収率81％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキサノールを黄色いオイルとして得た。
【０４６４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.33 (s, 9H)。
【０４６５】
【化９８】
2007528402.tif 000099
【０４６６】
1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキサノール（3.60 g，14.7ミリモル）及びアジドトリメチルシラン（4.0 mL，30.1ミリモル）のジエチルエーテル（30 mL）溶液へ三フッ化ホウ素-エーテル酸（2.0 mL，15.7ミリモル）を加えて、予め45℃に加熱した油浴へ入れた。還流で4時間加熱後、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、99：1、49：1、及び24：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、1.46 g（収率37％）の1-（1-アジド-4-メチレン-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-ベンゼンを澄明なオイルとして得た。
【０４６７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.36-7.23 (ブロード m, 3H), 4.72 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
【０４６８】
【化９９】
2007528402.tif 000100
【０４６９】
1，5-シクロオクタジエン（0.28 mL，2.28ミリモル）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液へボラン-ジメチルスルフィド複合体の2.0 Mトルエン溶液（1.1 mL，2.2ミリモル）を加えて、予め70℃に加熱した油浴へ入れた。還流で1時間加熱後、この溶液を周囲温度へ冷やして、1-（1-アジド-4-メチレン-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-ベンゼン（559 mg，2.08ミリモル）を加えた。18時間撹拌後、この溶液を0℃へ冷やし、水酸化ナトリウムの3 N水溶液（5.0 mL，15.0ミリモル）を加えて、50％過酸化水素水（2.0 mL，34.7ミリモル）のゆっくりとした滴下を続けた。4時間撹拌後、この時間の間にこの二相性溶液を周囲温度へ温めて、二相性溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、9：1、4：1、及び7：3のヘキサン：酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、469 mg（収率79％）の［4-アジド-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールのcis／trans異性体の混合物を澄明なオイルとして得た。
【０４７０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.36-7.23 (ブロード m, 3H), 3.57 及び 3.45 (t 及び m, J=5.5 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.60-1.13 (ブロード m 3H), 1.34 (s, 9H)。
【０４７１】
【化１００】
2007528402.tif 000101
【０４７２】
酢酸エチル（10 mL）中の10％パラジウム担持カーボン（400 mg）の不均質な混合物へ加圧ボトルにおいて［4-アジド-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールのcis／trans異性体の混合物の酢酸エチル（10 mL）溶液を加えた。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たして、3回真空にした。加圧ボトルを水素（20 psi）で再び満たして、1時間振り混ぜ、セライトに通して濾過し、濃縮して、［4-アミノ-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールのcis／trans異性体の混合物を得た。
【０４７３】
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.18分、MS（M-NH2＝245）によれば1.26分。
方法［1］保持時間：HPLCによれば1.28分、MS（M-NH2＝245）によれば1.37分。
【０４７４】
実施例56：1-［2-アミノメチル-4-（2，2-ジメチルプロピル）-フェニル］-ピロリジン-3-オールの製造
【０４７５】
【化１０１】
2007528402.tif 000102
【０４７６】
工程1：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-（3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル）-ベンゾニトリル
15 mLのDMF中0.76 g（4ミリモル）の5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-フルオロ-ベンゾニトリルへ1.11 g（8ミリモル、2当量）の炭酸カリウムと0.43 mL（5.2ミリモル、1.3当量）の3-ピロリジノールを加え、90〜100℃まで一晩加熱した。この反応物をHPLC／MSによりモニタリングした（保持時間＝1.349分（方法［2］）、m／e＝259.2／281.2）。この反応物をそのまま室温へ冷やして、氷／水／DCMで失活させ、抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムにより精製して、0.82 gの5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-（3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル）-ベンゾニトリル（収率80％）を得た。NMRにより構造を確認した。
【０４７７】
TLC（30％EtOAc／ヘキサン）。Rf＝0.16（Rf＝0.84にs.m．）。
LCMS m／e＝259.2（M＋H），Rt（保持時間、分）＝1.349（方法［2］）。
工程2：1-［2-アミノメチル-4-（2，2-ジメチルプロピル）-フェニル］-ピロリジン-3-オール
27 mLの7 M NH3／メタノール中0.8 g（3.1ミリモル）の5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-（3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル）-ベンゾニトリルへ加圧ボトルにおいて1 gのラネー・2800 Ni／水を加え、水素で65 psiまで飽和させて、一晩振り混ぜた。この反応混合物をセライトのケークに通して濾過して、溶媒／アンモニアをストリッピングして、0.82 gの1-［2-アミノメチル-4-（2，2-ジメチルプロピル）-フェニル］-ピロリジン-3-オール（収率99％）を得た。
【０４７８】
LCMS m／e＝246.2（M-NH2），Rt（保持時間、分）＝1.324（方法［1］）。
【０４７９】
実施例57：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-ピロリジン-1-イル-ベンジルアミンの製造
【０４８０】
【化１０２】
2007528402.tif 000103
【０４８１】
工程A：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-ピロリジン-1-イル-ベンゾニトリル
実施例56，工程1の方法に従って表題化合物を製造した。LCMS m／e＝243.1／265.1（M＋H），Rt（保持時間、分）＝2.436（方法［1］）。
【０４８２】
工程B：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-ピロリジン-1-イル-ベンジルアミン
実施例56，工程2の方法に従って表題化合物を製造した。
LCMS m／e＝230.1／247.1（M＋H），Rt（保持時間、分）＝1.528（方法［1］）。
【０４８３】
実施例58：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-ピペリジン-1-イル-ベンジルアミンの製造
【０４８４】
【化１０３】
2007528402.tif 000104
【０４８５】
工程1：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-ピペリジン-1-イル-ベンゾニトリル
実施例56，工程1の方法に従って表題化合物を製造した。
LCMS m／e＝257.1／279.1（M＋H），Rt（保持時間、分）＝2.599（方法［1］）。
【０４８６】
工程2：5-（2，2-ジメチルプロピル）-2-ピペリジン-1-イル-ベンジルアミン
実施例56，工程2の方法に従って表題化合物を製造した。
LCMS m／e＝261.2／283.1（M＋H），Rt（保持時間、分）＝1.358（方法［1］）。
【０４８７】
実施例59：4-アミノ-6-（2，2-ジメチルプロピル）-3，4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０４８８】
【化１０４】
2007528402.tif 000105
【０４８９】
1-（2，2-ジメチルプロピル）-4-ニトロ-ベンゼン及び1-（2，2-ジメチルプロピル）-2-ニトロ-ベンゼン。開いたフラスコにおいて濃硫酸の撹拌溶液（13.8 mL）へ0℃で濃HNO3（11.6 mL）を滴下漏斗により滴下した。次いで、この硫酸／硝酸混合物を滴下漏斗へ移して、0℃で撹拌しながら、ネオペンチルベンゼン（17.2 g，116ミリモル）のニトロメタン（90 mL）溶液へ滴下した。酸混合物の滴下の間に、温度は約3℃へ温まった。完全な添加の後で、9／1 ヘキサン／EtOAcでのTLCは、ニトロ化した材料が生成しはじめたことを示した。室温まで温めて一晩撹拌した後で、この反応物を400 mLの氷水へ注ぎ、3×150 mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を1×400 mLのH2O、2×400 mLの飽和NaHCO3、及び1×400 mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して黄色いオイルとしたが、これは位置異性体（regioisomers）の約1：1の混合物であるらしい。この粗製の混合物を後続の還元に使用した。
【０４９０】
4-（2，2-ジメチルプロピル）-フェニルアミン。ニトロ化合物の混合物（22.4 g，116ミリモル）の300 mLの95％EtOHの撹拌溶液へパールマン触媒（4 g）を加えた。この懸濁液を水素ガスでの真空／パージサイクルに3回通してから、1気圧のH2下に一晩保った。9／1ヘキサン／EtOAcでのTLCは、2つの新しい低位のrfスポットを示した。先のニトロ化合物は、完全に消費されていた。この反応物を95％EtOHとともにGF／F濾紙に通して濾過して、濾液を濃縮した。この粗製材料を5／95 EtOAc／ヘキサンとともにBiotage 75Lカラム上へロードして、はじめに5／95 EtOAc／ヘキサン（4 L）で、続いて1／9 EtOAc／ヘキサン（6 L）により溶出させた。2つの位置異性体のアニリンをうまく分離させ、濃縮して、所望されない高位rfのアニリンを橙色のオイルとして、そして所望される低位rfのアニリン（8.7 g，ネオペンチルベンゼンより46％）を黄褐色の固形物として得た。
【０４９１】
3-ブロモ-N-［4-（2，2-ジメチルプロピル）-フェニル］-プロピオンアミド。アニリン（15.3 g，93.78ミリモル）のCH2Cl2（300 mL）撹拌溶液へ窒素下に0℃でジメチルアニリン（12.5 g，103ミリモル）に続いてβ-ブロモプロピオニルクロリド（17.68 g，103ミリモル）を加えた。2時間後、この反応物をCH2Cl2で400 mLへ希釈して、3×300 mLの2 N HCl、3×300 mLの飽和NaHCO3、及び1×300 mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、白い固形物（27.5 g，98％）とした。
【０４９２】
1-［4-（2，2-ジメチルプロピル）-フェニル］-アゼチジン-2-オン。DMFの撹拌溶液（115 mL）へ窒素下に0℃で水素化ナトリウム（60％オイル分散液、4.61 g，115ミリモル）を加えた。次いで、β-ブロモアミド（27.5 g，92ミリモル）を270 mL THF中のカニューレ挿入により滴下した。ガスの発生が観察され、冷却浴はゆっくり融けさせて、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この白い懸濁液をEtOAc（400 mL）と塩水（300 mL）の間に分画した。有機物を単離して、3×300 mLの塩水で洗浄した。この有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物（20 g，100％）とした。
【０４９３】
6-（2，2-ジメチルプロピル）-2，3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン。β-ラクタム（20.1 g，92.5ミリモル）の300 mLジクロロエタン撹拌溶液へ窒素下に0℃でトリフル酸（27.76 g，185ミリモル）をシリンジにより滴下した。この反応物を室温へ温めて、4時間反応させた。その後、この反応混合物を1 Lの迅速に撹拌した1：1のCH2Cl2：氷冷飽和NaHCO3へ注いだ。数分間撹拌後、有機物を単離して、水溶液を1×200 mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイル（20.1 g，100％）とした。
【０４９４】
6-（2，2-ジメチルプロピル）-4-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。テトラヒドロキノロン（20.1 g，92.5ミリモル）の300 mL CH2Cl2撹拌溶液へ窒素下に0℃でDIEA（23.9 g，185ミリモル）をシリンジにより加え、続いてクロロギ酸ベンジル（23.7 g，139ミリモル）を滴下漏斗により滴下した。この反応物を室温へ一晩温めた。TLCは、出発材料のほぼ完全な消費を示した。この反応物を1 Lの分離漏斗へ移して、3×300 mLの2 N HClと3×300 mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとして、これをBiotage 75Lカラム上へ直接ロードして、9／1ヘキサン／EtOAcで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色のオイル（28.4 g，先のアニリンより87％）とした。
【０４９５】
6-（2，2-ジメチルプロピル）-4-（R）-ヒドロキシ-3，4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。上記ケトン（27.5 g，79ミリモル）の79 mL THF撹拌溶液へ窒素下に-25℃（CCl4／ドライアイス浴）でCBS試薬（トルエン中1 M，7.9 mL，7.9ミリモル）を加え、内部温度を-20℃未満に保ちながら、95 mL THFで希釈したボランジメチルスルフィド複合体（THF中2 M，39.5 mL，79ミリモル）の滴下漏斗による滴下を続けた。-25℃で1時間後、3／7 EtOAc／ヘキサンでのTLCは、新しい主要な低位rfスポットが優勢である、いくらかの残留の出発材料を示した。次いで、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。TLCは、この反応が完了したことを示した。反応物を0℃へ再冷却して、190 mL MeOHの滴下漏斗による添加によって失活させた。冷却浴を外して室温で2時間撹拌後、この反応物を回転蒸発（rotovap）及び高真空により濃縮乾固させてから、4／1ヘキサン／EtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する薄黄色いオイル（22.3 g，80ミリモル）とした。
【０４９６】
4-（S）-アジド-6-（2，2-ジメチルプロピル）-3，4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。先のアルコール（22.3 g，63ミリモル）の126 mLトルエン撹拌溶液へ窒素下に0℃でDPPA（20.84 g，75.7ミリモル）を薄めずにシリンジによりを加えた。次いで、DBU（11.53 g，75.7ミリモル）を100 mLトルエン中で滴下漏斗により滴下した。完全な添加の後で、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。粗反応物は、4／1ヘキサン／EtOAcでのTLCによれば良好に見えて、出発材料は完全に消費されて、明瞭な新しい高位rfスポットがあった。この反応物を回転蒸発により約100 mLへ減少させてから、最少量のCH2Cl2とともにBiotage 75Mカラム上へロードして、5／95 EtOAc／ヘキサンで溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、静置時に固化する澄明なオイル（22 g，92％）とした。
【０４９７】
4-（S）-アミノ-6-（2，2-ジメチルプロピル）-3，4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。先のアジド（22 g，58ミリモル）の580 mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でH2O（1.26 g，70ミリモル）を加えて、トリメチルホスフィン（トルエン中1 M，67 mL，67ミリモル）の滴下漏斗による滴下を続けた。完全な添加の後で、この反応物を室温で一晩撹拌した。EtOAcでのTLCは、微量の出発材料が主要な材料とともにベースラインに残っていることを示した。この反応物をロータリーエバポレーションに続く高真空により黄色いオイルへ濃縮した。この粗製材料をEtOAcに溶かしてカラム上へロードしたが、沈殿が生成した。この沈殿を濾過して取ると、TLC上ではUV活性でないことを示し、酸化トリメチルホスフィンであると考えられたので、捨てた。粗生成物の濾液をEtOAcとともにBiotage 75Mカラム上へロードして、同じ溶媒で溶出させた。生成物含有分画をプールし、濃縮して、薄黄色いオイル（15.7 g，77％）とした。
【０４９８】
実施例60：4-（3-tert-ブチルフェニル）-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの製造
【０４９９】
【化１０５】
2007528402.tif 000106
【０５００】
1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン。5 mLのDCM中のTiCl4（1.0 M DCM溶液の11 mL，11ミリモル）の冷却（-40℃）撹拌溶液へジメチル亜鉛（2 Nトルエン溶液の5.5 mL，11ミリモル）を加えた。10分間撹拌後、ヨードアセトフェノン（1.23 g，5.0ミリモル）を加えた。2時間後、この反応物を0℃へ温めて、さらに1時間撹拌した。この反応物を氷上へ注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水と飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で乾燥させた。この材料を、kugelrohr（0.1 mmで80℃）を使用して蒸留して、1.0 g（収率76％）の澄明なオイルを得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (app d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
【０５０１】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸（テトラヒドロ-ピラン-4-イリデン）-アミド。テトラヒドロ-ピラン-4-オン（1.2 g，12ミリモル）の20 mL THF撹拌溶液へ窒素下に室温でチタン（IV）エトキシド（4.8 g，21ミリモル）に続き2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド（1.29 g，10ミリモル）を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を20 mLの飽和重炭酸ナトリウム中へ注いで速やかに撹拌することによって失活させた。生成した沈殿をGF／F濾紙に通した濾過により濾過して取り、EtOAcで濯いだ。水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、黄色いオイルとした。この材料を、ヘキサン：酢酸エチル（60：40）で溶出させるbiotage 40Mカートリッジを使用して精製して、1.25 g（収率62％）の澄明なオイルを得た。
【０５０２】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イル］-アミド。ヨードt-ブチルベンゼン（14 g，54.6ミリモル）を50 mLのトルエンにN2下で取り、0℃へ冷やした。ブチルリチウム（34 mL，ヘキサン中1.6 M溶液）を15分にわたり滴下した。この反応物を0℃で3時間撹拌した。別のフラスコにおいて、先のイミン（5.28 g，26ミリモル）を30 mLのトルエンに取り、-78℃へ冷やした。トリメチルアルミニウム（14.3 mL，トルエン中2.0ミリモル溶液）を10分にわたり滴下した。このイミン溶液を10分間撹拌してから、フェニルリチウムへ30分にわたりカニューレ注入した。この反応物を室温へ温めてから、4時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物で失活させると、発泡が止まった。この反応物へ硫酸マグネシウムを加えて、30分間撹拌した。この反応物を濾過し、EtOAcで濯いで、シリカゲル上へ濃縮した。この材料を、酢酸エチルで溶出させるbiotage 75Sカートリッジを使用して精製して、4.0 g（収率45％）の所望される生成物を得た。
【０５０３】
4-（3-tert-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イル］-アミド（3.7 g，11.0ミリモル）のエーテル（10 mL）撹拌溶液へHCl（33 mL，エーテル中1 M溶液）を加えた。この反応物を30分間撹拌してから、減圧で濃縮した；LC rt＝2.07分；MS（ESI）233.7。
【０５０４】
実施例61：4-アミノ-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０５０５】
【化１０６】
2007528402.tif 000107
【０５０６】
1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-オール。ブロモ-tert-ブチルベンゼン（4.62 g，21.68ミリモル）のTHF（50 mL）溶液を-78℃へ冷やしてから、n-BuLi（2.5 M，9.1 mL）を滴下した。この反応物を30分間撹拌してから、1-ベンジル-ピペリジン-4-オン（3.69 g，19.5ミリモル）のTHF（10 mL）溶液を滴下した。-78℃で30分間撹拌後、この反応物を0℃へ温めてから、水（50 mL）で失活させた。この反応物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、有機層を分離し、塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、オイル（6.94 g，21.5ミリモル）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；LC rt＝2.98分；MS（ESI）306.2。
【０５０７】
N-［1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-イル］-2-クロロアセトアミド。1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-オール（6.94 g，21.45ミリモル）及びクロロアセトニトリル（3.24 g，75.50ミリモル）へ酢酸（3.5 mL）に次いで硫酸（3.5 mL）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、塩化アンモニウム（100 mL）、水（50 mL）、塩水（50 mL）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。100％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、オイル（2.75 g，6.89ミリモル）を得た；MS（ESI）399.3。
【０５０８】
4-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-クロロアセチルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。N-［1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-イル］-2-クロロアセトアミド（2.65 g，6.664ミリモル）のトルエン（20 mL）溶液へクロロギ酸ベンジル（1.90 mL，7.00ミリモル）を加え、この反応物を80℃へ加熱した。この反応物を濃縮して、シリカゲル上へ置いて、ヘキサン／酢酸エチル（2：1）で溶出させた。オイル（2.82 g，6.37ミリモル）を単離した；MS（ESI）442.9。
【０５０９】
4-アミノ-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。10 mLのエタノールと2 mLの酢酸中の4-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-クロロアセチルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（2.82 g，6.37ミリモル）及びチオ尿素（0.53 g，7.00ミリモル）の溶液を80℃まで一晩加熱した。この反応物を冷やし、酢酸エチル（50 mL）で希釈し、1 N NaOH（50 mL）、塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。5％MeOH／DCMで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、いくらかの生成物といくらかの混合分画を得た。この混合分画を、3％MeOH／DCMで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、いくらかの生成物といくらかの混合分画を再び得た。最後に、この混合分画を、8％MeOH／EtOAcで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、すべての不純物を除去した。純粋な生成物のバッチを合わせ、乾燥させて、無色のオイル（1.60 g，4.44ミリモル、69％）を得た；LC rt＝3.15分；MS（ESI）350.0。
【０５１０】
実施例62：式（I）の化合物の（CHR1）基に対するα-ヒドロキシルのNH2置換
【０５１１】
【化１０７】
2007528402.tif 000108
【０５１２】
実施例63：式（I）の化合物の（CHR1）基に対するα-ヒドロキシルのSH置換
【０５１３】
【化１０８】
2007528402.tif 000109
【０５１４】
一般に、アミンの保護は、当業者に知られた方法によって適宜行う。例えば、「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）、第7章；「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第2章を参照のこと。アミノ保護基がもはや必要でない場合、当業者に知られた方法によってそれを外す。そもそも、アミノ保護基は容易に除去可能ではければならない。当業者には、多様な好適な方法論が知られている；T. W. Green and P. G. M. Wuts 「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第3版（1999）も参照のこと。好適なアミノ保護基には、t-ブトキシカルボニル，ベンジル-オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ-アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-エトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2，4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、2-（4-キセニル）イソプロポキシカルボニル、1，1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1，1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-（p-トルイル）プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチル-シクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-（4-トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、2-（メチルスルホニル）-エトキシカルボニル、2-（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2-（トリメチルシリル）エトキシ-カルボニル、アリルオキシカルボニル、1-（トリメチルシリルメチル）プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2，2，2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルカルボネート、-CH-CH＝CH2、等が含まれる。
【０５１５】
ある態様において、保護基は、t-ブトキシカルボニル（Boc）及び／又はベンジルオキシカルボニル（CBZ）である。別の態様において、保護基はBocである。当業者は、Boc又はCBZ保護基を導入する好適な方法を認識して、さらに、「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」をガイダンスに参照してよい。
【０５１６】
本発明の化合物は、幾何又は光学異性体を互変異性体として含有してよい。従って、本発明には、すべての互変異性体と、E及びZ幾何異性体のような純粋な幾何異性体とそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明には、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又は、ラセミ混合物が含まれるそれらの混合物が含まれる。個別の幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマーを製造すること、ジアスレテオマーを分離してからジアステレオマーをエナンチオマーへ変換することが含まれる、当業者に知られた方法によって、製造又は単離してよい。
【０５１７】
指定の立体化学のある本発明の化合物は、他のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、又は互変異性体との（ラセミ混合物が含まれる）混合物に含まれてよい。好ましい態様において、本発明の化合物は、典型的には、これらの混合物においてジアステレオマー及び／又はエナンチオマーが少なくとも50％過剰で存在する。好ましくは、本発明の化合物は、これらの混合物においてジアステレオマー及び／又はエナンチオマーが少なくとも80％過剰で存在する。より好ましくは、所望される立体化学のある本発明の化合物は、ジアステレオマー及び／又はエナンチオマーが少なくとも90％過剰で存在する。なおより好ましくは、所望される立体化学のある本発明の化合物は、ジアステレオマー及び／又はエナンチオマーが少なくとも99％過剰で存在する。好ましくは、本発明の化合物は、1位に「S」配置を有する。また好ましいのは、2位に「R」配置を有する化合物である。最も好ましいのは、「1S，2R」配置を有する化合物である。
【０５１８】
【化１０９】
2007528402.tif 000110
【０５１９】
すべての化合物名は、AutoNom（AUTOmatic NOMenclature：自動命名法）バージョン2.1、ACD Nameproバージョン5.09、Chemdraw Ultra（バージョン6.0、8.0、8.03、及び9.0）を使用して作成したか、又はそれらより派生させた。式（I）のいくつかの化合物はアミンであり、酸と反応した場合は、そのまま塩を生成する。医薬的に許容される塩が、対応のアミンよりも、より水溶性、安定的、及び／又は結晶性である化合物を生成するので、好ましい。
【０５２０】
実施例64：生物学的実施例
効率、経口バイオアベイラビリティ、選択性、または血液-脳関門浸透などの特性を、当業者に既知の技術およびアッセイにより評価することができる。その様な特性を決定するための例示的なアッセイは、以下の通りである。
【０５２１】
APP切断の阻害
本発明の処置方法および化合物は、APP695アイソフォームまたはその変異体に関して番号付けしたMet595とAsp596との間、またはAPP751またはAPP770等の別のアイソフォームまたはそれらの変異体の対応する部位（“ベータセクレターゼ部位”と呼ばれることもある）でのAPPの切断を阻害する。多数の理論が存在するが、β-セクレターゼ活性の阻害は、A-βの生成を阻害すると考えられている。
【０５２２】
阻害活性は、様々な阻害アッセイの一つで示され、それによりβ-セクレターゼ酵素の存在下でAPP基質の切断が、β-セクレターゼ切断部位での切断が通常は十分に生じる条件下で、阻害性化合物の存在下にて解析される。非処置対照または不活性対照と比較した場合のβ-セクレターゼ切断部位でのAPP切断の減少が、阻害活性と相関している。式（I）の化合物の効率を示すために使用することができるアッセイ系は既知である。代表的なアッセイ系は、以下の実施例の他に、例えば、U.S.特許5,942,400および5,744,346において記載されている。
【０５２３】
β-セクレターゼの酵素活性およびA-βの生成は、天然の、変異した、および／または合成のAPP基質、天然の、変異した、および／または合成の酵素、および具体的な処置方法において利用される化合物を使用して、in vitroまたはin vivoにて解析することができる。解析には、天然の、変異した、および／または合成のAPPおよび酵素を発現する第1の細胞および第2の細胞、天然のAPPおよび酵素を発現する動物モデルが関係してもよく、または基質と酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用することができる。酵素活性の検出は、少なくとも1つの切断生成物を解析することにより行うことができ、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により行うことができる。阻害性化合物は、対照と比較して、生成されるβ-セクレターゼ切断生成物量を減少させることができるものとして決定する。ここで、反応系にいて、阻害性化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察され、そして測定される。
【０５２４】
効率は、標的組織についての優先性を反映する。たとえば、効率性データの値からは、複数の（すなわち2種の）組織に対する化合物の作用を比較することにより、標的組織についての化合物の優先性に関する情報が得られる。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173-181を参照。効率は、化合物が具体的な組織を標的化し、そして所望の結果（たとえば、臨床的なもの）を生成する能力を反映する。有効な組成物および対応する処置方法が、アミロイドーシスと関連する症状および疾患を予防しまたは処置するために必要とされる。
【０５２５】
本発明の有効な化合物は、対照と比較して、生成されるA-β量を減少させることができるものである。ここで、化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察されそして測定される。効率の検出は、A-βレベルを解析することにより、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により、行うことができる。式（I）の化合物の効率は、化合物で処置した組織と非処置の組織に関して、A-β濃度に対応する％阻害として決定した。
【０５２６】
β-セクレターゼ
様々な形態のβ-セクレターゼ酵素が知られており、利用可能であり、そして酵素活性および酵素活性の阻害をアッセイするために有用である。これらには、天然型、組換え型、そして合成型の酵素が含まれる。ヒトβ-セクレターゼは、β部位APP切断酵素（BACE）、BACE1、Asp2、およびメマプシン（memapsin）2として知られており、そしてたとえば、U.S.特許5,744,346、そして公開されたPCT特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、およびWO 00/17369において、並びに刊行文献（Hussain et al., 1999, Mol. Cell.  Neurosci., 14:419-427；Vassar et al., 1999, Science, 286:735-741；Yan et al., 1999, Nature, 402:533-537；Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540；およびLin et al., 2000, Proceedings Natl. Acad. Sciences USA, 97:1456-1460）において特性決定された。合成型の酵素は、たとえば、WO 98/22597およびWO 00/17369にも記載されている。β-セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出しそして精製することができ、そしてたとえば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞等の細胞において生成させることができる。
【０５２７】
APP基質
APPのβ-セクレターゼ-媒介性切断の阻害を示すアッセイは、Kang et al., 1987, Nature, 325:733-6に記載される695アミノ酸の“正常”アイソタイプ、Kitaguchi et. al., 1981, Nature, 331:530-532に記載される770アミノ酸のアイソタイプ、およびスウェーデン変異（Swedish Mutation；KM670-1NL）（APP-SW）、ロンドン変異（London Mutation；V7176F）、およびその他のものなどの変異体を含む、既知の型のAPPのいずれを利用してもよい。たとえば、既知の変異体をレビューしたものとして、U.S.特許5,766,846およびHardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234も参照。別の有用な基質には、たとえば、WO 00/17369において開示された二塩基アミノ酸修飾、APP-KK、β-セクレターゼ切断部位を含有するAPPの断片および合成ペプチド、野生型（WT）またはたとえば、U.S.特許5,942,400およびWO 00/03819において記載される様な変異型（たとえばSW）が含まれる。
【０５２８】
APP基質は、APPのβ-セクレターゼ切断部位（KM-DAまたはNL-DA）、たとえば、完全なAPPペプチドまたは変異型、APP断片、組換えまたは合成APP、または融合ペプチドを含有する。好ましくは、融合ペプチドには、酵素活性に有用な部分を有するペプチド、たとえば、単離性能および／または検出性能を有するペプチド、と融合されたβ-セクレターゼ切断部位が含まれる。有用な部分は、抗体結合のための抗原性エピトープ、標識またはその他の検出用部分、結合基質などであってもよい。
【０５２９】
抗体
APP切断物の生成物特性は、たとえば、Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett., 249:21-4およびU.S.特許5,612,486において記載される様な、様々な抗体を使用するイムノアッセイにより測定することができる。A-βを検出するために有用な抗体には、たとえば、A-βペプチドのアミノ酸1-16上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体6E10（Senetek, St.  Louis, MO）、それぞれヒトA-β1〜40および1〜42に対して特異的な抗体162および164（New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY）、およびU.S.特許5,593,846に記載される残基16および17のあいだの部位であるA-βのジャンクション領域を認識する抗体が含まれる。APPの残基591〜596の合成ペプチドに対して生成した抗体およびスウェーデン変異（Swedish mutation）の590-596に対して生成したSW192抗体もまた、U.S.特許5,604,102および5,721,130に記載されるように、APPおよびその切断生成物のイムノアッセイにおいて有用である。
【０５３０】
アッセイ系
β-セクレターゼ切断部位でのAPP切断を決定するためのアッセイは、当該技術分野において周知である。例示的なアッセイは、たとえば、U.S.特許5,744,346および5,942,400において記載され、そして以下の実施例において記載される。
【０５３１】
細胞フリーのアッセイ
本発明の化合物の阻害活性を示すために使用することができる例示的なアッセイは、たとえば、WO 00/17369、WO 00/03819、およびU.S.特許5,942,400および5,744,346中に記載される。その様なアッセイは、細胞フリーのインキュベーションにおいてまたはA-β-セクレターゼおよびA-β-セクレターゼ切断部位を有するAPP基質を発現する細胞を使用する細胞インキュベーションにおいて、行うことができる。
【０５３２】
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有するAPP基質、たとえば、完全なAPP または変異体、APP断片、またはアミノ酸配列KM-DAまたはNL-DAを含有する組換えまたは合成APP基質を、β-セクレターゼ酵素、その断片、またはβ-セクレターゼ活性を有しAPPのβ-セクレターゼ切断部位を切断するために有効な合成または組換えポリペプチド変異体、の存在下にて、酵素の切断活性のために適切なインキュベーション条件下で、インキュベーションする。適切な基質には、場合により、基質ペプチドを含有し、そしてペプチドまたはそのβ-セクレターゼ切断生成物の精製または検出を容易にするために有用な修飾を含有する融合タンパク質またはペプチドであってもよい誘導体が含まれる。有用な修飾には、抗体結合のための既知の抗原性エピトープを挿入すること、標識または検出可能部分を結合すること、結合性基質を結合すること、等が含まれる。
【０５３３】
細胞フリーのin vitroアッセイのための適切なインキュベーション条件には、たとえば、水溶液中で約200 nM〜10μMの基質、約10〜200 pMの酵素、そして約0.1 nM〜10μMの阻害化合物、pH約4-7、約37℃、約10分〜3時間の時間が含まれる。
【０５３４】
これらのインキュベーション条件は例示的なものにすぎず、そして具体的なアッセイ化合物および／または所望の測定系に関して要求されるように変化させることができる。具体的なアッセイ構成要素についてのインキュベーション条件の最適化は、使用される具体的なβ-セクレターゼ酵素およびその最適pH、アッセイにおいて使用される可能性があるいずれかの追加される酵素および／またはマーカーなどから考えられるべきである。その様な最適化はルーチンであり、そして過度な実験を必要としないだろう。
【０５３５】
有用なアッセイの一つは、APP-SW のC-末端125アミノ酸に融合されたマルトース結合タンパク質（MBP）を有する融合ペプチドを利用する。MBP部分は、抗-MBP捕捉抗体によりアッセイ基質上に捕捉される。捕捉された融合タンパク質をβ-セクレターゼの存在下でインキュベーションすると、β-セクレターゼ切断部位で基質の切断を生じる。切断活性の解析は、たとえば、切断生成物のイムノアッセイにより行うことができる。その様なイムノアッセイの一つは、切断融合タンパク質のカルボキシ末端に露出した独特なエピトープを、たとえば、抗体SW192を使用して、検出する。このアッセイは、たとえば、U.S.特許5,942,400に記載される。
【０５３６】
細胞アッセイ
多数の細胞ベースのアッセイが、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを遊離するためのAPPプロセッシングを解析するために使用することができる。APP基質のA-β-セクレターゼ酵素との細胞内での接触そして本発明の化合物阻害剤の存在下または非存在下での接触を利用して、化合物のβ-セクレターゼ阻害活性を示すことができる。有用な阻害性化合物の存在下におけるアッセイは、非阻害対照と比較して、少なくとも約10％の酵素活性の阻害を提供することが好ましい。
【０５３７】
一態様において、β-セクレターゼをもともと発現する細胞を使用する。あるいは、細胞を、上述したように組換えβ-セクレターゼまたは合成変異型酵素を発現する様に修飾する。APP基質を培養液に対して添加することができ、そして好ましくは細胞中で発現させる。APP、APPの改変体または変異型をもともと発現する細胞あるいはAPPのアイソフォーム、APPの変異体または改変型、組換えまたは合成APP、APP断片、または合成APPペプチドまたはβ-セクレターゼAPP切断部位を含有する融合タンパク質を発現する様に形質転換した細胞を使用することができる。ただし、発現されたAPPは、酵素と接触することができ、そして酵素切断活性を解析することができる。
【０５３８】
APPからA-βを正常にプロセッシングするヒト細胞株は、本発明の処置方法において使用する化合物の阻害活性をアッセイするための有用な手段を提供する。A-βおよび／またはその他の切断生成物の培養液中での生成とその放出を、たとえば、ウェスタンブロットまたは酵素結合イムノアッセイ（EIA）等のイムノアッセイ、たとえばELISAにより、測定することができる。
【０５３９】
APP基質および活性なβ-セクレターゼを発現する細胞を化合物阻害剤の存在下でインキュベーションし、対照と比較した場合の酵素活性の阻害を示すことができる。β-セクレターゼの活性を、APP基質の少なくとも1種の切断生成物を解析することにより、測定することができる。たとえば、基質APPに対するβ-セクレターゼ活性の阻害は、A-βなどの特異的β-セクレターゼ誘導性APP切断生成物の放出を減少させることが予想された。
【０５４０】
神経系細胞および非神経系細胞の両方ともが、A-βをプロセッシングしそして放出するが、内在性β-セクレターゼ活性のレベルは低く、そしてEIAにより検出することはしばしば困難である。したがって、β-セクレターゼ活性を亢進し、APPのA-βへのプロセッシングを亢進し、および／またはA-βの生成を亢進することが知られている細胞型を使用することが、好ましい。たとえば、APPのスウェーデン変異型（APP-SW）により細胞を形質転換すること、APP-KKにより細胞を形質転換すること、またはAPP-SW-KKにより細胞を形質転換することにより、β-セクレターゼ活性が亢進しそして容易に測定することができる量のA-βを生成する細胞が提供される。
【０５４１】
その様なアッセイにおいて、たとえば、APPおよびβ-セクレターゼを発現する細胞を、APP基質上のその切断部位でのβ-セクレターゼ酵素活性のために適した条件下で、培養液中でインキュベーションする。処置方法において使用する化合物阻害剤に対して細胞を曝露する際、培養液中に放出されるA-βの量および／または細胞溶解物中のAPPのCTF99断片の量は、対照と比較して減少する。APPの切断生成物を、たとえば、上述したような特異的抗体を用いた免疫反応により、解析することができる。
【０５４２】
β-セクレターゼ活性の解析のための好ましい細胞には、初代ヒト神経系細胞、トランスジーンがAPPであるトランスジェニック動物の初代神経系細胞、およびAPP、たとえば、APP-SWを発現する安定な293細胞株の細胞などのその他の細胞が含まれる。
【０５４３】
In vivoアッセイ：動物モデル
様々な動物モデルを使用して、上述したように、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを放出するためのAPPのプロセッシングを解析することができる。たとえば、APP基質とβ-セクレターゼ酵素とを発現するトランスジェニック動物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を示すことができる。特定のトランスジェニック動物モデルは、たとえば、U.S.特許5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015、および5,811,633中に、そしてGames et al., 1995, Nature, 373:523中に記載された。アルツハイマー病の病態生理と関連する特徴を示す動物が好ましい。本発明の化合物を本明細書中で記載されるトランスジェニックマウスに投与することは、化合物の阻害活性を示すための代替的な方法を提供する。医薬的に有効なキャリア中での本発明の化合物の投与および適切な処置的量で標的組織に到達する投与経路を介した本発明の化合物の投与もまた、好ましい。
【０５４４】
β-セクレターゼ切断部位でのAPPのβ-セクレターゼ媒介性切断阻害およびA-β放出の阻害を、動物の体液（たとえば脳脊髄液）または組織中の切断断片を測定することにより、これらの動物において解析することができる。A-β沈着またはA-β斑についての脳組織の解析が好ましい。
【０５４５】
A：酵素阻害アッセイ
本発明の処置方法および化合物は、MBP-C125アッセイを使用することにより阻害活性について解析される。このアッセイは、モデルAPP基質、アッセイされた化合物によるMBP-C125SWのβ-セクレターゼ切断の相対的阻害を、非処置対照と比較して決定する。アッセイパラメータの詳細な記載は、たとえば、U.S.特許5,942,400中に見いだすことができる。簡単に述べると、基質は、APP-SW（スウェーデン変異）のカルボキシ末端125アミノ酸から形成される融合ペプチドである。β-セクレターゼ酵素は、Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540に記載される様にヒト脳組織に由来するか、完全長酵素（アミノ酸1-501）として組換え的に生成し、そしてWO 00/47618に記載される様に、たとえば、組換えcDNAを発現する293 細胞から調製することができる。
【０５４６】
酵素の阻害は、たとえば、酵素の切断生成物のイムノアッセイにより解析される。例示的なELISAの一つは、事前にコートしそしてブロックした96-ウェル高結合プレートに沈着させた抗-MBP捕捉抗体を使用し、その後希釈した抗体反応上清と共にインキュベーションし、特異的リポーター抗体、たとえば、ビオチニル化抗-SW192リポーター抗体と共にインキュベーションし、そしてさらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーションする。このアッセイにおいては、無傷MBP-C125SW融合タンパク質の切断が、結果として短縮されたアミノ末端断片の生成を引き起こし、新規のSW-192抗体-陽性エピトープをカルボキシ末端に露出する。検出は、ホスファターゼによる切断に際した蛍光基質シグナルにより発生する。ELISAのみが、基質のAPP-SW 751変異部位でのLeu596による切断を検出する。
【０５４７】
特異的アッセイ方法
6点の濃度曲線のため、式（I）の化合物を、試験する化合物につき、96-ウェルプレートの1列に、1：1希釈系列に希釈する（濃度あたり2ウェル）。各試験化合物をDMSO中で調製し、10 mMのストック溶液に調製する。ストック溶液をDMSO中で連続希釈し、6点の希釈曲線の最高点で200μMの最終化合物濃度を得る。190μLの52 mM NaOAc、7.9％DMSO、pH 4.5を予め添加した対応するV底プレートの列Cの2つのウェルのそれぞれに対して、10μLの各希釈物を添加する。NaOAc希釈した化合物プレートを、スピンさせて沈殿物をペレット化し、そして30μLの氷冷酵素-基質混合物（30μLあたり、2.5μL MBP-C125SW基質、0.03μL酵素、および24.5μL氷冷0.09％TX100）が添加された対応する平底プレートに対して、20μL／ウェルを移す。最高点の200μMの化合物の最終反応混合物は、5％DMSO、20 mM NaOAc、0.06％TX100、pH 4.5中に含まれる。
【０５４８】
プレートを37℃に温めることにより、酵素反応を開始する。37℃で90分後、200μL／ウェルの冷却試料希釈物を、反応を停止させるために添加し、そして20μL／ウェルを、80μL／ウェル試料希釈物を含有する対応する抗-MBP抗体でコートした捕捉用ELISAプレートに移した。この反応物を、4℃で一晩インキュベーションし、そして翌日、ELISAを抗-192SW抗体と共に2時間インキュベーションし、その後ストレプトアビジン-AP複合体、蛍光基質と共にインキュベーションすることにより、発色させた。シグナルは、蛍光プレートリーダ上で読みとる。
【０５４９】
化合物の相対的阻害強度は、化合物を添加していない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比較して、検出シグナルの50％低減を示す化合物濃度（IC50）を計算することにより決定する。このアッセイにおいて、好ましい本発明の化合物は、50μM未満のIC50を示す。
【０５５０】
B：FP BACEアッセイ：合成APP基質を用いた細胞フリーの阻害アッセイ
β-セクレターゼにより切断可能でありそしてN-末端ビオチンを有し、そしてCys残基でのオレゴングリーンの共有結合により蛍光を発生する合成APP基質を使用して、本発明において使用する阻害剤化合物の存在下または非存在下にて、β-セクレターゼ活性をアッセイする。有用な基質には、
ビオチン-SEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-SEVKM-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、および
ビオチン-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC［オレゴングリーン］KK
が含まれる。
【０５５１】
酵素（0.1 nM）および試験化合物（0.001〜100μM）を、予めブロック化した、低親和性の黒色プレート（384ウェル）中で、37℃にて30分間インキュベーションする。反応を、最終容量30μL／ウェルに対して150 mMの基質を添加することにより開始する。最終的なアッセイ条件は、0.001〜100μMの化合物阻害剤、0.1モル酢酸ナトリウム（pH 4.5）、150 nM基質、0.1 nM可溶性β-セクレターゼ、0.001％Tween 20、および2％DMSOである。アッセイ混合物は、37℃にて3時間インキュベーションし、そして反応を飽和濃度の免疫精製ストレプトアビジンを添加することにより終了する。ストレプトアビジンともに室温にて15分間インキュベーションした後、蛍光極性を、たとえば、LJL Acqurest（Ex485 nm／Em530 nm）を使用して測定する。
【０５５２】
β-セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素により切断される場合に生じる蛍光極性の変化により検出する。化合物阻害剤の存在下または非存在下でのインキュベーションは、その合成APP基質のβ-セクレターゼ酵素切断の特異的阻害を示す。このアッセイにおいて、本発明の好ましい化合物は、50μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、10μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、5μM未満のIC50を示す。
【０５５３】
C：β-セクレターゼ阻害：P26-P4'SWアッセイ
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有する合成基質を使用して、たとえば、公開されたPCT出願WO 00/47618に記載される方法を使用することにより、β-セクレターゼ活性をアッセイする。P26-P4'SW基質は、以下の配列（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFのペプチドである。P26-P1基質は、以下（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLの配列を有する。
【０５５４】
簡単に述べると、このアッセイにおいては、ビオチン-複合化合成基質を、約0〜約200μMの濃度でインキュベーションする。阻害性化合物を試験する場合、約1.0μMの基質濃度が好ましい。DMSO中で希釈した試験化合物を、5％の最終DMSO濃度で、反応混合物に対して添加する。対照もまた、5％の最終DMSO濃度を含有する。反応物中のβセクレターゼ酵素の濃度は、ELISAアッセイの直線範囲を伴う生成物濃度をもたらすように、希釈後に約125〜2000 pMで変化させる。
【０５５５】
反応混合物はまた、20 mM酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.06％Triton X100を含み、そして37℃にて約1〜3時間インキュベーションする。次いで、サンプルをアッセイバッファー（たとえば、145.4 nM塩化ナトリウム、9.51 mMリン酸ナトリウム、7.7 mMアジ化ナトリウム、0.05％Triton X405、6 g/Lウシ血清アルブミン、pH 7.4）中で希釈して、反応を止め、その後切断生成物のイムノアッセイのためにさらに希釈する。
【０５５６】
切断生成物を、ELISAによりアッセイすることができる。希釈サンプルおよびスタンダードを、捕捉抗体、たとえばSW192、によりコートしたアッセイプレート中で、約4℃にて約24時間、インキュベーションする。TTBSバッファー（150 mM塩化ナトリウム、25 mM Tris、0.05％Tween 20、pH 7.5）中で洗浄した後、サンプルを製造者の指示にしたがって、ストレプトアビジン-APと共にインキュベーションする。室温にて1時間インキュベーションした後、サンプルをTTBS中で洗浄し、そして蛍光基質溶液A（31.2 g/Lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、30 mg/L、pH 9.5）と共にインキュベーションする。ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼと反応させることにより、蛍光による検出が可能になる。β-セクレターゼ活性の効果的阻害剤である化合物は、対照と比較して、基質の切断の減少を示す。
【０５５７】
D：合成オリゴペプチド-基質を使用するアッセイ
合成オリゴペプチドを、β-セクレターゼの既知の切断部位を取り込むように調製し、そして場合により、蛍光部分や発色部分などの検出可能タグを含ませる。その様なペプチドの例、並びにそれらの生成物および検出方法の例は、U.S.特許5,942,400中に記載される。切断生成物を、当該技術分野において周知な方法にしたがって、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、または検出すべきペプチドに適した蛍光検出方法もしくは発色検出方法を使用して、検出することができる。
【０５５８】
例を挙げれば、その様なペプチドの一つは、配列SEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は残基5と6との間である。別の好ましい基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は、残基26と27との間である。
【０５５９】
これらの合成APP基質を、β-セクレターゼの存在下、β-セクレターゼ媒介性基質切断を生じるために十分な条件下で、インキュベーションする。化合物阻害剤の存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、化合物の阻害活性の測定値が得られる。
【０５６０】
E：β-セクレターゼ活性の阻害-細胞アッセイ
β-セクレターゼ活性の阻害の解析のための例示的なアッセイは、ヒト胚性腎臓細胞株HEKp293（ATCCアクセッションNo. CRL-1573）を使用する。この細胞は、天然に存在するLys651Met652からAsn651Leu652への二重変異（APP751について番号付け）（一般的にはスウェーデン変異と呼ばれる）を含有するAPP751で形質転換されており、そしてU.S.特許5,604,102に記載される様に、A-βを過剰生産することが示されたものである（Citron et al., 1992, Nature, 360:672-674）。
【０５６１】
細胞を阻害性化合物（DMSO中で希釈）の存在下／非存在下、所望の濃度で、一般的には最大10μg/mLで、インキュベーションする。処置期間の最後に、調整培地（conditioned media）を、たとえば、切断断片を解析することにより、β-セクレターゼ活性について解析する。A-βを、特異的な検出抗体を使用するイムノアッセイにより解析することができる。酵素活性は、β-セクレターゼ媒介性のAPP基質の切断を特異的に阻害することを示すため、化合物阻害剤の存在下および非存在下で測定する。
【０５６２】
F：アルツハイマー病の動物モデルにおけるβ-セクレターゼの阻害
様々な動物モデルを使用して、β-セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングすることができる。本発明において有用な動物モデルの例には、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用される動物は、野生型モデルであっても、トランスジェニックモデルまたはノックアウトモデルであってもよい。さらに、哺乳動物モデルは、本明細書中に記載されるように、APP695-SW等のAPPにおける変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルの例は、U.S.特許5,604,102、5,912,410および5,811,633中に記載される。
【０５６３】
Games et al., 1995, Nature, 373:523-527に記載される様に調製されたPDAPPマウスは、推定阻害性化合物の存在下にて、A-β放出のin vivo抑制を解析するために有用である。U.S.特許6,191,166に記載される様に、4ヶ月齢のPDAPPマウスに、トウモロコシ油等のビヒクル中に製剤化した式（I）の化合物を投与する。マウスには、化合物（1〜30 mg/mL、好ましくは1〜10 mg/mL）を投与する。所定の時間の後、たとえば3〜10時間の後、脳を解析する。
【０５６４】
トランスジェニック動物には、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物を投与する。対照動物は非処置であるか、ビヒクルで処置するか、または不活性化合物で処置する。投与は、急性（すなわち、1日あたり一回用量剤形または複数容量剤形）であっても、または慢性（すなわち、投与を数日間かけて毎日繰り返す）であってもよい。時間0に開始して、脳組織または脳脊髄液を選択した動物から取得し、そしてたとえば、A-β検出のための特異的抗体を使用するイムノアッセイにより、A-βを含むAPP切断ペプチドの存在を解析する。試験期間の最後に、動物を犠死させ、そして脳組織または脳脊髄液をA-βおよび／またはβ-アミロイド斑の存在についてスクリーニングする。組織はまた、壊死についても解析する。
【０５６５】
脳組織または脳脊髄液中のA-βの減少、そして脳組織中のβ-アミロイド斑の減少を、式（I）の化合物または式（I）の化合物を含む医薬組成物を動物に対して投与し、そして非処置対照から得られたデータとこのデータを比較することにより、評価する。
【０５６６】
G：ヒト患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病に罹患する患者は、脳内におけるA-βの量の増加を示す。アルツハイマー病患者は、本発明の治療方法の対象となる（すなわち、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与すること）。投与は、試験期間中、毎日繰り返される。day 0から初めて、認知テストおよび記憶テストを、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
【０５６７】
化合物阻害剤を投与した患者は、非処置患者と比較した場合、以下の疾患パラメータの少なくとも1つにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化が示されることが予想される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β、脳または海馬容積、脳内でのA-β沈着、脳内のアミロイド斑、または認知機能および記憶機能についてのスコア。
【０５６８】
H：アルツハイマー病のリスクを有する患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病の素因を有する患者またはアルツハイマー病を発症するリスクを有する患者を、家族性遺伝パターン（たとえば、スウェーデン変異の存在）の認識によるかおよび／または診断パラメータをモニタリングすることによるか、のいずれかにより、同定することができる。アルツハイマー病の素因を有するものとしてまたはアルツハイマー病を発症するリスクを有するものとして同定された患者には、選択された投与様式に適したキャリア中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。投与は、試験期間中毎日繰り返される。day 0にはじめて、認知試験または記憶試験を、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
【０５６９】
本発明の治療方法（すなわち、化合物阻害剤の投与）の対象となる患者は、非処置患者と比較した場合、少なくとも1つの以下の疾患パラメータにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化を示すことが期待される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β、脳または海馬の容積、脳内のアミロイド斑、または認知機能および記憶機能についてのスコア。
【０５７０】
I：化合物がA-β濃度を阻害する効率
本発明は、効果的な式（I）の化合物に関するものである。効率は、以下の様にして、濃度の％として計算した：
効率＝（1−（投与群における全A-β／ビヒクル対照における全A-β）×100％
ここで、“投与群における全A-β”は、化合物で処置した組織（たとえばラット脳）におけるA-βの濃度に対応し、そして“ビヒクル対照における全A-β”は、組織中のA-βの濃度に対応し、A-β産生の％阻害として得られる。統計的な有意性は、Mann Whitney t-testを使用してp-値＜0.05により決定した。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173-181を参照。
【０５７１】
J：アスパラギン酸プロテアーゼと比較したBACEを阻害するための化合物の選択性
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catDについて、選択的であってもよい。ここで、比catD：β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catDについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50は、catDレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。選択性は、IC50（catD）：IC50（BACE）の比較として報告される。
【０５７２】
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catEについて選択的であってもよい。ここで、比catE：β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catEについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50 は、catEレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。選択性は、比IC50（catE）：IC50（BACE）として報告される。
【０５７３】
薬物動態学的パラメータは、非-コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409-418を参照。
【０５７４】
K：アミロイド症を阻害するための化合物の経口生物学的利用能
本発明は、経口的に生物学的利用可能な式（I）の化合物を包含する。経口生物学的利用能は、試験化合物の静脈内投与（IV）および経口投与（PO）両方の後、決定することができる。
【０５７５】
経口生物学的利用能は、試験化合物のIV投与およびPO投与の両方の後、オスのSprague-Dawleyラットにおいて決定した。2ヶ月齢のオスラット（250-300 g）に、in-life相の前日に、イソフルレン麻酔下で、頸静脈中にポリエチレン（PE-50）カニューレを外科的に移植した。動物を自由飲水させながら一晩絶食させ、その後翌日に投与した。投与手順は、5 mg/kg（2.5 mL/kg）IV用量（N=3）を頸静脈カニューレに投与してその後塩類溶液でフラッシュするか、または10 mg/kg（5 mL/kg）PO用量（N=3）を食道強制経口投与するかのいずれかからなる。化合物は、5％デキストロース中10％Solutolと共に2 mg/mLの濃度で製剤化した。投与の後、投与後0.016（IVのみ）、0.083、0.25、0.5、1、3、6、9、および24時間に血液を採取し、そしてヘパリン化血漿を遠心分離後に回収した。
【０５７６】
化合物を、メタノールによる血漿タンパク質の沈殿により、サンプルから抽出した。得られた上清を蒸発乾固させ、そしてクロマトグラフィー移動相により再構成させ（0.1％蟻酸中35％アセトニトリル）、そして逆相C18カラム（2×50 mm、5μm、BDS Hypersil）上に注入した。検出は、エレクトロスプレイイオン化の後、タンデム三連四重極質量分析計（LC/MS/MS）上でマルチ-反応-モニタリング実験により促進される。実験的サンプルを、加齢適合ラット血漿を用いて平行して調製された較正曲線と比較して、そして加重1/x直線回帰により定量した。アッセイについての定量限界（LOQ）は、典型的には0.5 ng/mLであった。
【０５７７】
経口生物学的利用能（％F）は、以下の式によりラットにおいて、経口投与後の血漿曝露vs静脈内血漿曝露の比を正規化した用量から計算する。
％F＝（AUCpo／AUCiv）×（Div／Dpo）×100％
ここで、Dは用量であり、そしてAUCは0〜24時間までの血漿濃度-時間曲線下領域（area-under-the-plasma-concentration-time-curve）である。AUCは次に、AUC =（（C2＋C1）／2）×（T2−T1）による線形台形則（linear trapezoidal rule）から計算する。ここで、Cは濃度であり、そしてTは時間である。
【０５７８】
薬物動態学的パラメータは、非-コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409-418を参照。
【０５７９】
L：脳取り込み
本発明は、血液-脳関門を容易に通り抜けるβ-セクレターゼ阻害剤に関する。化合物の血液-脳関門を通過する能力に影響を与える因子には、化合物の分子量、全極性表面積（Total Polar Surface Area；TPSA）、およびlog P（親油性）が含まれる。たとえば、Lipinski, C.A., et al., Adv. Drug Deliv. Reviews, 23:3-25（1997）を参照。当業者は、化合物が血液-脳関門を通過することができる特性を決定するための方法を知っているだろう。たとえば、Murcko et al., Designing Libraries with CNS Activity, J. Med. Chem., 42（24）, pp. 4942-51（1999）を参照。logP値の計算は、Daylight clogPプログラム（Daylight Chemical Information Systems, Inc.）を使用して行った。たとえば、Hansch, C., et al., Substitutent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York（1979）；Rekker, R., The Hydrophobic Fragmental Constant, Elsevier, Amsterdam（1977）；Fujita, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 5157（1964）を参照。
【０５８０】
以下のアッセイは、本発明に含まれる化合物の脳への浸透を決定するために使用されたものである。
In-life相：試験化合物を、10μmol/kg（4〜7 mg/kg）で、尾静脈中のIV投与により、CF-1（20-30 g）マウスに投与した。2つの時間点、投与後5分と60分に、回収する。それぞれの時間点につき4匹のマウス（化合物につき全部で8匹のマウス）から、ヘパリン化血漿、そして非-環流の脳を採取する。
【０５８１】
分析相：サンプルを抽出し、そして蒸発乾固させ、その後再構成させて、そして三連四重極質量分析計で流出物をモニタリングしながら、逆相クロマトグラフィーカラム上に注入した。その後、定量を、in vivoサンプルを用いて平行して調製した較正標準から、最小二乗回帰の1/x2加重適合（weighted fit）を用いて行った。loqは、一般的に、血漿および脳についてそれぞれ1 ng/mLおよび0.5 ng/gである。データは、マイクロモル（μM）単位で報告された。脳レベルは、血漿体積（16μL/g）に関して補正した。
【０５８２】
結果：化合物の脳内濃度レベルを2種のマーカー化合物（IndinavirとDiazepam）と比較したところ、本発明の化合物が血液-脳関門を通過することができる能力を示す。Indinavir（HIVプロテアーゼ阻害剤）は、弱い脳浸透性マーカーであり、そしてDiazepamは、血流量に制限を受けるマーカーである。5分および60分でのIndinavirの脳内濃度レベルは、それぞれ0.165μMおよび0.011μMであった。5分および60分でのDiazepamの濃度レベルは、それぞれ5.481μMおよび0.176μMであった。
【０５８３】
本発明は、様々な特定のかつ好ましい態様および技術を参照して記載された。しかしながら、本発明の概念および範囲内である限り、多数のバリエーションおよび修飾を行ってもよいことは、理解されるべきである。
【０５８４】
特別に規定されない場合には、本明細書中で使用されるすべての科学用語および技術用語は、本発明が属する分野における当業者により一般的に理解されているのと同一の意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と同様のまたは均等な方法および材料を本発明を実施する際または試験する際に使用することができるが、適切な方法および材料は上述したとおりである。
【０５８５】
さらに、材料、方法および実施例は、説明のみを目的としており、限定を目的としたものではない。本明細書中で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、参考文献としてそれらの全体を援用する。対立する場合には、定義を含む本願明細書が調整をおこなう。
【国際調査報告】
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