(57)【要約】【解決手段】  本発明は、以下の構造を有する副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを調製するための新規な方法及び中間体を提供し、それは不安神経症及びうつ病などのＣＲＦ関連疾患を治療するのに有用である。【選択図】      化１
2007512360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物の調整方法であって：
【化１】
2007512360.tif 000052
ここで、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニル又はピリジルであり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、さらに
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
（ａ）化学式ＩＩＩの化合物を接触させる工程であって、
【化２】
2007512360.tif 000053
化学式ＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルフェニルアミン、ジイソプロピルアニリン、ジエチルアニリン、ジイソプロピルイソブチルアミン、トリベンジルアミン、トリフェニルアミン、トリシクロヘキシルアミン、又はジエチルイソプロピルアミンから選択されるアミンの存在下において、化学式ＩＩＩの化合物をＸがハロであるＰＯＸ３と接触させる工程と、
【化３】
2007512360.tif 000054
（ｂ）前記化学式Ｉの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、前記化学式ＩＩの化合物をＮＨＲ１Ｒ２と接触させる工程と
を有する、化学式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項２】
請求項１の工程において、ＸはＣｌである。
【請求項３】
請求項１の工程において、前記アミンはジイソプロピルエチルアミンである。
【請求項４】
請求項１の工程において、前記ＮＨＲ１Ｒ２は、以下の化学式、
【化４】
2007512360.tif 000055
である。
【請求項５】
請求項１の工程において、ＲＡはメチルである。
【請求項６】
請求項１の工程において、ＲＢはメチルである。
【請求項７】
請求項１の工程において、前記工程（ｂ）の接触はアンモニウム塩の存在下において実施されるものである。
【請求項８】
請求項７の工程において、前記アンモニウム塩は、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、又はメチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）塩化アンモニウムである。
【請求項９】
請求項７の工程において、前記アンモニウム塩は、ベンジルトリブチル塩化アンモニウムである。
【請求項１０】
請求項１の工程において、前記工程（ｂ）の接触は、有機溶媒の存在下において実施されるものである。
【請求項１１】
請求項１０の工程において、前記有機溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、イソプロピル酢酸、トルエン、又は１−クロロブタンを１若しくはそれ以上含むものである。
【請求項１２】
請求項１０の工程において、前記有機溶媒は、アセトニトリルとメチルｔ−ブチルエーテルとの混合物である。
【請求項１３】
請求項１の工程において、前記工程（ａ）の接触は、約５０〜約７０℃の温度で実施されるものである。
【請求項１４】
請求項１の工程において、前記化学式ＩＩの化合物は、前記工程（ｂ）の接触の前に単離されないものである。
【請求項１５】
請求項１の工程において、
Ａｒは２−メチル−４−メトキシフェニルであり、
Ｒ１はメトキシエチルであり、
Ｒ２はメトキシエチルであり、
ＲＡはメチルであり、さらに
ＲＢはメチルである。
【請求項１６】
請求項１の工程において、
Ａｒは２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はペント−３−イルであり、
ＲＡはメチルであり、さらに
ＲＢはメチルである。
【請求項１７】
請求項１の工程において、
Ａｒは２−メチル−６−メトキシピリド−３−イルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はブト−２−イルであり、
ＲＡはメチルであり、さらに
ＲＢはメチルである。
【請求項１８】
請求項１の工程において、化学式ＩＩＩの化合物は、
（ｃ）化学式ＩＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、前記化学式ＩＶの化合物を
【化５】
2007512360.tif 000056
（ＲＡ）Ｃ（ＯＲ４）と接触させる工程によって調製されるものであり、ここでＲ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【請求項１９】
請求項１８の工程において、Ｒ４はメチルである。
【請求項２０】
請求項１８の工程において、ＲＡはメチルである。
【請求項２１】
請求項１８の工程において、ＲＢはメチルである。
【請求項２２】
請求項１８の工程において、前記（ｃ）工程の接触は、酸又は塩基の存在下において実施されるものである。
【請求項２３】
請求項２２の工程において、前記（ｃ）工程の接触は、酸の存在下において実施されるものである。
【請求項２４】
請求項２３の工程において、前記酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
【請求項２５】
請求項１８の工程において、前記（ｃ）工程の接触は有機溶媒の存在下において実施されるものである。
【請求項２６】
請求項２５の工程において、前記有機溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノンを含むものである。
【請求項２７】
請求項１８の工程において、前記（ｃ）工程の接触は、約４０〜約１００℃の温度で実施されるものである。
【請求項２８】
請求項１８の工程において、前記化学式ＩＶの化合物は、
（ｄ）化学式ＩＶの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式Ｖの化合物を
【化６】
2007512360.tif 000057
塩基と接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項２９】
請求項２８の工程において、前記塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
【請求項３０】
請求項２８の工程において、前記（ｄ）工程の接触は、有機溶媒中で実施されるものである。
【請求項３１】
請求項３０の工程において、前記有機溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノンを含むものである。
【請求項３２】
請求項２８の工程において、前記（ｄ）工程の接触は、約０〜約３０℃の温度で実施されるものである。
【請求項３３】
請求項２８の工程において、前記化学式Ｖの化合物は、
（ｅ）化学式ＶＩの化合物を提供するのに十分な時間と条件下において、化学式ＶＩの化合物を
【化７】
2007512360.tif 000058
セミカルバジドと接触させる工程によって調整され、
ここで、Ｙはアルカリ金属又はＺ１Ｚ２であり、Ｚ１はハロであり、さらにＺ２はアルカリ土類金属である。
【請求項３４】
請求項３３の工程において、前記ＹはＫである。
【請求項３５】
請求項３３の工程において、前記（ｅ）工程の接触は、約３〜約５のｐＨで実施されるものである。
【請求項３６】
請求項４の工程において、前記（ｅ）工程の接触は、酸の存在下で実施されるものである。
【請求項３７】
請求項３６の工程において、前記酸は酢酸である。
【請求項３８】
請求項３３の工程において、前記（ｅ）工程の接触は、水性溶媒において実施されるものである。
【請求項３９】
請求項３８の工程において、前記水性溶媒はアルコールを含むものである。
【請求項４０】
請求項３９の工程において、前記アルコールはイソプロピルアルコールである。
【請求項４１】
請求項３３の工程において、前記（ｅ）工程の接触は、約２０〜約４０℃の温度で実施されるものである。
【請求項４２】
請求項３３の工程において、前記化学式ＶＩの化合物は、
（ｆ）化学式ＶＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、（ｔ−ＢｕＯ）Ｙの存在下において、化学式ＶＩＩの化合物を
【化８】
2007512360.tif 000059
以下の化学式を有する添加剤と接触させる工程によって調整されるものであり、
【化９】
2007512360.tif 000060
ここで、
各ＲＢ及びＲＣは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【請求項４３】
請求項４２の工程において、前記ＹはＫである。
【請求項４４】
請求項４２の工程において、前記（ｆ）工程の接触は、約３０〜５０℃で実施されるものである。
【請求項４５】
化学式ＩＩの化合物の調整方法であって：
【化１０】
2007512360.tif 000061
ここで、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニル又はピリジルであり、
Ｘはハロであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、更に
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化学式ＩＩの化合物の調製方法、及び
前記化学式ＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルフェニルアミン、ジイソプロピルアニリン、ジエチルアニリン、ジイソプロピルイソブチルアミン、トリベンジルアミン、トリフェニルアミン、トリシクロヘキシルアミン、又はジエチルイソプロピルアミンから選択されるアミンの存在下において、化学式ＩＩＩの化合物を
【化１１】
2007512360.tif 000062
ＰＯＸ３と接触させる工程を有する化学式ＩＩの化合物調整方法。
【請求項４６】
請求項４５の工程において、前記ＸはＣｌである。
【請求項４７】
請求項４５の工程において、前記アミンはジイソプロピルエチルアミンである。
【請求項４８】
請求項４５の工程において、前記接触はアンモニウム塩の存在下で実施されるものである。
【請求項４９】
請求項４８の工程において、前記アンモニウム塩は、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、又はメチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）塩化アンモニウムである。
【請求項５０】
請求項４８の工程において、前記アンモニウム塩は、ベンジルトリブチル塩化アンモニウムである。
【請求項５１】
請求項４５の工程において、前記接触は有機溶媒中で実施されるものである。
【請求項５２】
請求項５１の工程において、前記有機溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、トルエン、又は１−クロロブタンを１若しくはそれ以上含むものである。
【請求項５３】
請求項５１の工程において、前記有機溶媒はアセトニトリルとメチルｔ−ブチルエーテルの混合物である。
【請求項５４】
請求項４５の工程において、前記接触は、約５０〜約７０℃の温度で実施されるものである。
【請求項５５】
請求項４５の工程において、前記Ａｒは、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、又は２−メチル−６−メトキシピリド−３−イルである。
【請求項５６】
化学式ＩＩＩの化合物の調整方法であって：
【化１２】
2007512360.tif 000063
ここで、前記化学式ＩＩＩの化合物において、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニル又はピリジルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、さらに
前記化学式ＩＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＩＶの化合物を
【化１３】
2007512360.tif 000064
（ＲＡ）Ｃ（ＯＲ４）と接触させる工程を有する化学式ＩＩＩの化合物の調整方法。
【請求項５７】
請求項５６の工程において、Ｒ４はメチルである。
【請求項５８】
請求項５６の工程において、ＲＡはメチルである。
【請求項５９】
請求項５６の工程において、ＲＢはメチルである。
【請求項６０】
請求項５６の工程において、前記接触は酸又は塩基の存在下において実施されるものである。
【請求項６１】
請求項６０の工程において、前記接触は酸の存在下において実施されるものである。
【請求項６２】
請求項６１の工程において、前記酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
【請求項６３】
請求項５６の工程において、前記接触は有機溶媒の存在下において実施されるものである。
【請求項６４】
請求項６３の工程において、前記有機溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノンを含むものである。
【請求項６５】
請求項５６の工程において、前記接触は、約４０〜約１００℃の温度において実施されるものである。
【請求項６６】
化学式ＩＶの化合物の調整方法であって：
【化１４】
2007512360.tif 000065
ここで、前記化学式ＩＶの化合物において、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニル又はピリジルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
ＲＢは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、さらに
前記化学式ＩＶの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、ＲＢが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化学式Ｖの化合物を
【化１５】
2007512360.tif 000066
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と接触させる工程を有する、化学式ＩＶの調整方法。
【請求項６７】
請求項６６の工程において、前記接触は、有機溶媒中で実施されるものである。
【請求項６８】
請求項６７の工程において、前記有機溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノンを含むものである。
【請求項６９】
請求項６６の工程において、前記接触は、約０〜３０℃の温度において実施されるものである。
【請求項７０】
化学式Ｖの化合物の調整方法であって：
【化１６】
2007512360.tif 000067
ここで、化学式Ｖの化合物において、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニル又はピリジルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、さらに
ＲＢは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、さらに
前記化学式ＶＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＶＩの化合物を
【化１７】
2007512360.tif 000068
セミカルバジド或いはその酸付加塩と接触させる工程を有し、ここで、Ｙはアルカリ金属又はＺ１Ｚ２であり、Ｚ１はハロであり、さらにＺ２はアルカリ土類金属である、化学式Ｖの化合物の調整方法。
【請求項７１】
請求項７０の工程において、前記ＹはＫである。
【請求項７２】
請求項７０の工程において、前記ＲＢはメチルである。
【請求項７３】
請求項７０の工程において、前記接触は、約３〜約５のｐＨにおいて実施されるものである。
【請求項７４】
請求項７０の工程において、前記接触は酸の存在下において実施されるものである。
【請求項７５】
請求項７４の工程において、前記酸は酢酸である。
【請求項７６】
請求項７０の工程において、前記接触は、水性溶媒中において実施されるものである。
【請求項７７】
請求項７６の工程において、前記水性溶媒はアルコールを含むものである。
【請求項７８】
請求項７７の工程において、前記アルコールはイソプロピルアルコールである。
【請求項７９】
請求項７０の工程において、前記接触は、約２０〜約４０℃の温度において実施されるものである。
【請求項８０】
化学式ＶＩの化合物の調整方法であって：
【化１８】
2007512360.tif 000069
ここで、前記化学式ＶＩの化合物において、
ＹはＫであり、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニル又はピリジルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
ＲＢは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、さらに、
前記化学式ＶＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、（ｔ−ＢｕＯ）Ｙの存在下において、化学式ＶＩＩの化合物を
【化１９】
2007512360.tif 000070
以下の化学式を有する添加剤と接触させる工程を有し、
【化２０】
2007512360.tif 000071
ここで、
各ＲＢ及びＲＣは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、化学式ＶＩの化合物の調整方法。
【請求項８１】
請求項８０の工程において、前記添加剤は酢酸エチルである。
【請求項８２】
請求項８０の工程において、前記接触は、約３０〜約５０℃において実施されるものである。
【請求項８３】
化学式ＩＩ又はＩＩＩの化合物において、
【化２１】
2007512360.tif 000072
ここで、Ａｒは２−メチル４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、又は２−メチル−６−メトキシピリド−３−イルであり、
ＸはＣｌであり、さらに
各ＲＡ及びＲＢはメチルである、化学式ＩＩ又はＩＩＩの化合物。
【請求項８４】
化学式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物において、
【化２２】
2007512360.tif 000073
ここで、
Ｙはアルカリ金属又はＺ１Ｚ２であって、
Ｚ１はハロであり、さらに
Ｚ２はアルカリ土類金属であり、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニルまたはピリジルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ，ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、さらに、
各ＲＡ及びＲＢはメチルである、化学式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物。
【請求項８５】
請求項８４の化合物において、Ａｒは、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、又は２−メチル−６−メトキシピリド−３−イルである。
【請求項８６】
請求項８４の化学式ＶＩの化合物において、前記ＹはＫである。
【請求項８７】
化学式ＶＩＩＩの化合物の調整方法であって：
【化２３】
2007512360.tif 000074
ここで、各Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
（ａ）前記化学式ＶＩＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、酸の存在下、化学式ＩＸの化合物を
【化２４】
2007512360.tif 000075
シアン化物と接触させる工程を有する化学式ＶＩＩＩの化合物の調整方法。
【請求項８８】
請求項８７の工程において、前記接触は、アンモニウム塩の存在下において実施されるものである。
【請求項８９】
請求項８８の工程において、前記アンモニウム塩は、ベンジルトリアルキルアンモニウム塩である。
【請求項９０】
請求項８８の工程において、前記アンモニウム塩は、ベンジルトリブチル塩化アンモニウムである。
【請求項９１】
請求項８７の工程において、前記シアン化物は、シアン化ナトリウムとして提供されるものである。
【請求項９２】
請求項８７の工程において、前記接触工程の前に、前記化学式ＩＸの化合物は有機溶媒に溶解され、前記シアン化物とアンモニウム塩は水性溶媒に溶解されるものである。
【請求項９３】
請求項９２の工程において、前記接触は２相系で実施されるものである。
【請求項９４】
請求項８７の工程において、前記Ａ１はＣｌであり、前記Ａ２はＨであり、前記Ａ３はメトキシであり、前記Ａ４はＦであり、更に前記Ａ５はＨである。
【請求項９５】
請求項８７の工程において、前記酸は酢酸である。
【請求項９６】
請求項８７の工程において、前記化学式ＩＸの化合物は、
（ｂ）前記化学式ＩＸの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式Ｘの化合物を
【化２５】
2007512360.tif 000076
ＨＢｒと接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項９７】
請求項９６の工程において、前記化学式Ｘの化合物は、
（ｃ）前記化学式Ｘの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＩの化合物を
【化２６】
2007512360.tif 000077
還元剤と接触する工程によって調整されるものである。
【請求項９８】
請求項９７の工程において、前記還元剤は、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。
【請求項９９】
請求項９７の工程において、前記（ｅ）工程の接触は、有機溶媒中において実施されるものである。
【請求項１００】
請求項９９の工程において、前記有機溶媒はトルエンである。
【請求項１０１】
請求項９７の工程において、前記（ｃ）工程の接触は、約１０〜約２０℃で実施されるものである。
【請求項１０２】
化学式ＸＩの化合物の調整方法であって、
【化２７】
2007512360.tif 000078
（ａ）前記化学式ＸＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＩＩの化合物を
【化２８】
2007512360.tif 000079
メトキシドと接触させる工程を有する調整方法。
【請求項１０３】
請求項１０２の工程において、前記メトキシドはメタノールに溶解されるものである。
【請求項１０４】
請求項１０２の工程において、前記化学式ＸＩＩの化合物は、
（ｂ）前記化学式ＸＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＩＩＩの化合物を
【化２９】
2007512360.tif 000080
塩化オキザリルと接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項１０５】
請求項１０４の工程において、前記（ｂ）工程の接触は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下において実施されるものである。
【請求項１０６】
請求項１０４の工程において、前記（ｂ）工程の接触は、トルエンの存在下において実施されるものである。
【請求項１０７】
化学式ＶＩＩＩ、ＩＸ、又はＸの化合物において、
【化３０】
2007512360.tif 000081
Ａ１はＣｌであり、Ａ２はＨであり、Ａ３はメトキシであり、Ａ４はＦであり、Ａ５はＨである、化学式ＶＩＩＩ、ＩＸ、又はＸの化合物。
【請求項１０８】
化学式ＸＩの化合物。
【化３１】
2007512360.tif 000082
【請求項１０９】
化学式ＸＩＶの化合物の調整方法において：
【化３２】
2007512360.tif 000083
ここで、各Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
（ａ）前記化学式ＸＩＶの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＶの化合物を、
【化３３】
2007512360.tif 000084
シアン化物と接触させる工程を有する、化学式ＸＩＶの化合物の調整方法。
【請求項１１０】
請求項１０９の工程において、前記シアン化物は、シアン化ナトリウムとして提供されるものである。
【請求項１１１】
請求項１０９の工程において、前記接触は、ヨウ化物塩の存在下において実施されるものである。
【請求項１１２】
請求項１０９の工程において、前記Ｂ１はＨであり、前記Ｂ２はＨであり、前記Ｂ３はメトキシであり、さらに前記Ｂ４はメチルである。
【請求項１１３】
請求項１０９の工程において、前記化学式ＸＶの化合物は、
（ｂ）前記化学式ＸＶの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＶＩの化合物を
【化３４】
2007512360.tif 000085
塩素化剤と接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項１１４】
請求項１１３の工程において、前記塩素化剤は塩化メシルである。
【請求項１１５】
請求項１１３の工程において、前記Ｂ１はＨであり、前記Ｂ２はＨであり、前記Ｂ３はメトキシであり、さらに前記Ｂ４はメチルである。
【請求項１１６】
請求項１１３の工程において、前記ＸＶＩの化合物は、
（ｃ）前記化学式ＸＶＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＶＩＩの化合物を
【化３５】
2007512360.tif 000086
還元剤と接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項１１７】
請求項１１６の工程において、前記還元剤はＮａＢＨ４である。
【請求項１１８】
請求項１１６の工程において、前記Ｂ１はＨであり、前記Ｂ２はＨであり、前記Ｂ３はメトキシであり、さらに前記Ｂ４はメチルである。
【請求項１１９】
請求項１１６の工程において、前記化学式ＸＶＩＩの化合物は、
（ｄ）前記化学式ＸＶＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＶＩＩＩの化合物を
【化３６】
2007512360.tif 000087
ｎ−ＢｕＬｉと接触させて、その後ホルミル化試薬と接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項１２０】
請求項１１６の工程において、前記ホルミル化試薬は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【請求項１２１】
請求項１１９の工程において、Ｂ１はＨであり、Ｂ２はＨであり、Ｂ３はメトキシであり、さらにＢ４はメチルである。
【請求項１２２】
化学式ＸＩＸの化合物の調整方法であって：
【化３７】
2007512360.tif 000088
ここで、化学式ＸＩＸの化合物において、
Ｂ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、さらに
Ｂ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
（ａ）前記化学式ＸＩＸの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＸＸの化合物を
【化３８】
2007512360.tif 000089
Ｂ５Ｏ−と接触させる工程を有する化学式ＸＩＸの化合物の調整方法。
【請求項１２３】
請求項１２２の工程において、Ｂ５はメチルである。
【請求項１２４】
請求項１２２の工程において、Ｂ４はメチルである。
【請求項１２５】
請求項１２２の工程において、前記化学式ＸＸの化合物は、
（ｂ）前記化学式ＸＸの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、酸の存在下において、化学式ＸＸＩの化合物、
【化３９】
2007512360.tif 000090
またその酸付加塩を、亜硝酸塩及びＢｒ２と接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項１２６】
請求項１２５の工程において、前記Ｂ４はメチルである。
【請求項１２７】
請求項１２５の工程において、前記亜硝酸塩はＮａＮＯ２として提供されるものである。
【請求項１２８】
請求項１２５の工程において、前記酸はＨＢｒである。
【請求項１２９】
請求項１２５の工程において、前記化学式ＸＸＩの化合物は、
（ｃ）前記化学式ＸＸＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、酸の存在下、化学式ＸＸＩＩの化合物を
【化４０】
2007512360.tif 000091
Ｂｒ２と接触させる工程によって調整されるものである。
【請求項１３０】
請求項１２９の工程において、前記Ｂ４はメチルである。
【請求項１３１】
請求項１２９の工程において、前記酸は酢酸である。
【請求項１３２】
化学式ＸＸの化合物の調整方法であって：
【化４１】
2007512360.tif 000092
ここで、Ｂ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
前記化学式ＸＸの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、酸の存在下、化学式ＸＸＩの化合物
【化４２】
2007512360.tif 000093
又はその酸付加塩を、亜硝酸塩及びＢｒ２と接触させる工程を有する化学式ＸＸの化合物の調整方法。
【請求項１３３】
請求項１３２の工程において、前記Ｂ４はメチルである。
【請求項１３４】
請求項１３２の工程において、前記亜硝酸塩はＮａＮＯ２として提供されるものである。
【請求項１３５】
請求項１３２の工程において、前記酸はＨＢｒである。
【請求項１３６】
化学式ＸＸＩの化合物の調整方法であって：
【化４３】
2007512360.tif 000094
ここで、Ｂ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
前記化学式ＸＸＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、酸の存在下、化学式ＸＸＩＩの化合物を
【化４４】
2007512360.tif 000095
Ｂｒ２と接触させる工程を有する化学式ＸＸＩの化合物の調整方法。
【請求項１３７】
請求項１３６の工程において、前記Ｂ４はメチルである。
【請求項１３８】
請求項１３６の工程において、前記酸は酢酸である。
【請求項１３９】
化学式ＸＩＶ又はＸＶの化合物において、
【化４５】
2007512360.tif 000096
ここで、Ｂ１はＨであり、Ｂ２はＨであり、Ｂ３はメトキシであり、さらにＢ４はメチルである、化学式ＸＩＶ又はＸＶの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１１月２５日に出願された米国特許仮出願番号第６０／５２５，０５０号のに対して優先権を主張する２００４年１１月１０日に出願された米国特許出願第    号に対して優先権を主張しており、その全体の開示は、この参照によって本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンの大規模調製に適した新規な方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）と同義である副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ストレスに対する身体の応答全体を調整する４１のアミノ酸ペプチドである。ＣＲＦ受容体（例えばＣＲＦ１及びＣＲＦ２）のアゴニストとして、ＣＲＦは、内分泌ストレス反応が介在する視床下部−下垂体−副腎系（ＨＰＡ）軸活性を調節する主要な生理的分泌促進薬として知られている。ＣＲＦはまた、ストレスに対する自動的な行動反応に重要な役割を果たす。ＣＲＦの生理学的値における変化は、うつ病及び不安神経症を含む様々な疾患と関係している。
【０００４】
ＣＲＦ受容体のアンタゴニストは、動物モデルにおいて、行動ストレス反応を効果的に改善することが証明されている。げっ歯類においてＣＲＦ１受容体アンタゴニストを全身投与すると、抗不安及び抗鬱効果をもたらすことが確立されている。動物モデルの兆候は、ＣＲＦ１アンタゴニストが、薬物脱離症状、ストレス誘導発作、及び特定の炎症の軽減を補助し得ることを示している。ＣＲＦの役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、及び筋萎縮性側索硬化症の病因論及び病態生理学において、それらの病気が中枢神経系におけるＣＲＦ神経細胞の機能障害と関連していると仮定されてきた。例えば拒食症などの摂食障害はＣＲＦ値の上昇と関連づけられてきた。
【０００５】
中枢神経系全体に幅広く分散しているが、ＣＲＦ受容体は、腺、血管、胃腸、及び免疫系組織を含む抹消系においても見られる。従って、ＣＲＦアンタゴニストは、中枢神経系外部における様々な他の疾患に対する治療の可能性も有すると考えられている。一部の抹消系のＣＲＦ関連疾患は、例えば高血圧、頻脈、うっ血性心不全、脳梗塞、過敏性腸症候群、術後腸閉塞、結腸過敏などを含む。
【０００６】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン誘導体は、強力なＣＲＦ１アンタゴニストとして同定されており、現在、上述した多くのものを含む様々なＣＲＦ関連疾患の治療薬として研究されている。多くのピラゾロトリアジンＣＲＦ１アンタゴニストが、例えば米国特許第６，１２４，２８９号、第６，１９１，１３１号、第６，３１３，１２４号、第６，０６０，４７８号、第６，１３６，８０９号、及び第６，３５８，９５０号、さらに国際公開第ＷＯ０２／７２２０２号及び国際公開第ＷＯ９８／０８８４７号において報告されている。
【０００７】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン化合物の調製は、一般的に２つの環形成反応を含む多段階法を伴い、二環の母核（ｃｏｒｅ）を生成する。ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン化合物の多様な合成が、上記の文献においてのみならず、国際公開第ＷＯ０１／２３３８８号、米国特許第４，８２４，８３４号、第３，９１０，９０７号、第５，１３７，８８７号、第４，８９２，５７６号、及び第５，４８４，７６０号、欧州特許第ＥＰ５９４１４９号、Ｈｅら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４４９；Ｓｅｎｇａら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，２４３、Ｂｒｕｎｉら．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３２，２９１；Ｋｏｂｅら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，９９１；Ｋｏｂｅ，ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１９９；Ｎｏｖｉｎｓｏｎ，ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，６９１；及びＡｌｂｅｒｔ，ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７３，８８５においても報告されている。環形成及び他の反応は、Ｂｅｙｅｒ，ら．，Ｂｅｒ．，１９６０，９３，２２０９；及びＣｕｓｍａｎｏら．，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９５２，８２，３７３において報告されている。
【０００８】
多数の活性ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン化合物が、二環の母核の８位に結合した多置換アリール或いはヘテロアリール基を含む。前記８−置換基の導入はしばしばアリール或いはヘテロアリールアセトニトリル誘導体の使用を伴う。相当するハロメチル化合物及びシアニドからアリール或いはヘテロリールアセトニトリル誘導体を調製する方法は、ＪＰ２００１３０２６５８、ＣＮ１０８８５７４、及びＮｉｓｈｉｄａら．，Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｒｅｐ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｕｎｉｖ．，１９８８，４（２），１４５において報告されている。アリール或いはヘテロアリールアセトニトリル誘導体の調製において使用され得る反応を報告している他の文献は、例えば、Ｎａｇｅｌら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，３６２６、及びＳｔｏｇｒｙｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，６７３（臭化アリールのｎ−ＢｕＬｉメタレーションとＤＭＦを用いた縮合によるアルデヒドの形成）；Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，１１７５（水素化ホウ素ナトリウムによるベンジルアルデヒドのベンジルアルコールへの還元）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０,３５,３１９５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，３０４４，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７１，２７，５９７９（塩化メシルと塩基を用いたベンジルアルコールの塩素化）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，２２３９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７５，２０５３（塩化ベンジルのシアン化物誘導体への変換）；及びＲｅｐｉｃ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ，１９９８，ｐ．３８）などを含む。
【０００９】
例えば不安神経症及びうつ病などＣＲＦ関連障害の治療におけるピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン誘導体の重要性を考慮すると、それらの合成方法の改善が必要とされている。そのような改善は、例えばそれぞれの反応工程におけるエナンチオマー及び／又はジアステレオマー選択性の向上、化学的純度の向上、収率の増加、低コスト出発物質の使用、低毒性出発物質の使用、低エネルギー消費（例えば高温或いは低温或いは高圧力或いは低圧力下における反応を実施することを避けることなど）、合成工程数の低減、及び改善されたスケールアップ条件など、を含む。
【発明の開示】
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、特に、不安神経症及びうつ病を含むＣＲＦ関連障害を治療するために有用であるＣＲＦ受容体アンタゴニストである以下の化学式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンを調製方法及び中間体を提供するものである。
【００１１】
本発明はさらに、化学式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンの調製における中間体として有用なアリール及びヘテロアリールアセトニトリル化合物を調製するための工程及び中間体を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、とりわけ、化学式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンを調製するための工程を提供するものであって、
【００１３】
【化４６】
2007512360.tif 000003
【００１４】
ここで、
Ａｒは０〜５のＲ３で置換されたフェニル或いはピリジルであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ個別に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、或いは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、さらに
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ個別に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態において、ＲＡ及びＲＢのいずれか或いはその両方はメチルである。更なる実施形態において、Ａｒは２−メチル−４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、或いは２−メチル−６−メトキシピリド−３−イルであり得る。より更なる実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれもメトキシエチルであるか、或いはＲ１はＨでありＲ２はペント−３−イルであるか、或いはＲ１はＨでありＲ２はブチル−２−イルである。
【００１５】
本発明によると、化学式Ｉの化合物の調整方法は以下の工程を含み、
（ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【００１６】
【化４７】
2007512360.tif 000004
【００１７】
ＸはハロであるＰＯＸ３と接触させる工程であって、前記工程は、アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、ジエチルフェニルアミン、ジイソプロピルアニリン、ジエチルアニリン、ジイソプロピルイソブチルアミン、トリベンジルアミン、トリフェニルアミン、トリシクロヘキシルアミン、ジエチルイソプロピルアミンから選択される立体障害のあるアミンの存在下において、化学式ＩＩの化合物を
【００１８】
【化４８】
2007512360.tif 000005
【００１９】
もたらすのに十分な時間と条件下において、接触させる工程と、さらに、
（ｂ）化学式Ｉの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式ＩＩの化合物をＮＨＲ１Ｒ２と接触させる工程とを含む。
【００２０】
前記工程（ａ）の反応は、化学式ＩＩＩの中間体の水酸基部分をＰＯＸ３試薬からもたらされるハロゲン部分に置換することを含む。ＰＯＸ３試薬の実施例は、ＰＯＦ３、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、及び同種のものを含む。一部の実施形態において、ＸはＣｌである。前記工程（ａ）のアミンは、ハロゲン化の触媒として働き得る。適切なアミンは、一般的に、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジエチルフェニルアミン、ジイソプロピルアニリン、ジエチルアニリン、ジイソプロピルイソブチルアミン、トリベンジルアミン、トリフェニルアミン、トリシクロヘキシルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどから選択される嵩高い三級アミンである。一部の実施形態において、ジイソプロピルエチルアミンがアミン触媒として使用される。ＰＯＸ３に対するアミン触媒のモル比は、約１：１であっても良い。
【００２１】
一部の実施形態において、前記工程（ａ）の接触は、相間移動試薬として作用し得るアンモニウム塩の存在下で実施される。いかなるアンモニウム塩であっても適合する。アンモニウム塩の一部の実施例は、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、Ａｄｏｇｅｎｓ（登録商標）（メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）塩化アンモニウム）を含む。アンモニウム塩の一部の実施例は、ベンジルトリエチル塩化アンモニウムである。前記アンモニウム塩は、触媒量で提供され得る。アンモニウム塩の量の実施例は、１当量未満である（化学式ＩＩＩの化合物に対して）。
【００２２】
前記工程（ａ）の接触は、反応条件下で反応しない任意の溶媒中において実行される。この変換に好ましい溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、トルエン及び１−クロロブタンである。好ましい反応条件は、周囲圧力、及び約５０〜約１１０℃、好ましくは約５０〜７０℃の温度を含み得る。
【００２３】
前記工程（ｂ）の反応は、化学式ＩＩの中間体のハロゲン部分をアミン部分に置換することが含まれる。例えば化学式ＮＨＲ１Ｒ２を有するアミンなど、いかなる第一級或いは第二級アミンでも適合する。アミンは化学式ＩＩ（或いは化学式ＩＩＩ）の化合物に対して過剰量で提供されてもよい。一部の化学式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンは、例えば、
【００２４】
【化４９】
2007512360.tif 000006
【００２５】
を含んでいても良い。
【００２６】
任意の適合溶媒は、前記工程（ｂ）の反応を実行するために使用されてもよい。一部の実施形態によると、前記工程（ｂ）の反応は有機溶媒中において実行される。有機溶媒の一部の実施例は、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、イソプロピルアセテート、トルエン、及び１−クロロブタンを含む。一部の実施形態において、前記有機溶媒は、例えばアセトニトリルとメチルｔ−ブチルエーテルの混合物などのように、アセトニトリルとメチルｔ−ブチルエーテルの何れか或いはその両方を含む。アセトニトリル：メチルｔ−ブチルエーテルのｖ／ｖ比の実施例は、約１：４であっても良い。前記工程（ｂ）の反応は、周囲圧力及び温度の下で実行されても良い。温度の実施例は、約０〜約５０℃であっても良い。
【００２７】
一部の実施形態において、化学式ＩＩの中間体は、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて反応し、前記工程（ｂ）の反応を実行する前に単離されなくても良い。
【００２８】
本発明は更に、第一環の閉環の工程を提供するものであり、ここで、化学式ＩＩＩの化合物は、（ｃ）化学式ＩＩＩの化合物を与えるのに十分な時間及び条件下において、化学式ＩＶの化合物を
【００２９】
【化５０】
2007512360.tif 000007
【００３０】
（ＲＡ）Ｃ（ＯＲ４）と接触させる工程、により調整され、ここでＲ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。（ＲＡ）Ｃ（ＯＲ４）の適切な量は、約１当量あるいはそれ以上（化学式ＩＶの化合物に対して）であっても良い。
【００３１】
上記第一環の閉環工程は、酸或いは塩基触媒があってもなくても実行され得る。前記反応は、一般的に、有機溶媒中において実行される。一部の適切な溶媒は、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、或いはテトラヒドロフランを含む。酸或いは塩基の不在下においては、前記第一環の閉環反応を実行するのに適切な温度は、一般的には上昇する（例えば約２５℃以上など、室温より高い）。このような高温の実施例は、約３０〜約１００℃、又は５０〜約１００℃、又は約７５〜約１００℃の範囲であっても良い。
【００３２】
酸は前記第一環の閉環反応の触媒に適切であっても良い。酸の実施例は、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）、メタンスルホン酸、硫酸、及び酢酸を含む。一部の実施形態においては、ｐＴＳＡが酸触媒として使用される。酸触媒反応を実行するのに適切な温度は、約４０〜約１００、約４０〜約７０、又は約４０〜約６０℃の範囲であっても良い。
【００３３】
一部の実施形態によると、前記第一環の閉環反応は、１−メチル−２−ピロリジノンとｐＴＳＡの混合物中において実行される。他の実施形態においては、前記反応はアセトニトリル中において実行されても良い。
【００３４】
更なる実施形態において、（ＲＡ）Ｃ（ＯＲ４）試薬は、トリメチルオルトアセトニトリル（ここでＲＡとＲ４の両方がメチルである）又はトリエチルオルトアセテートであっても良い。
【００３５】
本発明は更に、第二環を閉じるための工程を提供し、ここにおいて、化学式ＩＶの化合物は、（ｄ）前記化学式ＩＶの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、化学式Ｖの化合物を
【００３６】
【化５１】
2007512360.tif 000008
【００３７】
塩基と接触させる工程、によって調製される。前記塩基は、例えば１当量或いはそれ以下（化学式Ｖの化合物に対して）などのように、任意の適切な量で提供されても良い。
【００３８】
いかなる塩基であっても、第二環の閉環反応のための上記工程を実行するのに適切であり得る。好ましい塩基の実施例は、水酸化物、アミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン、及びイミダゾールを含む。より好ましくない実施例はアルコキシドを含む。一部の実施形態において、前記塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
【００３９】
上記第二環の閉環反応は、有機溶媒中において実行されても良い。適切な有機溶媒は、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール水溶液、或いはそれらの混合物を含む。一部の実施形態において、前記溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン、或いはアセトニトリルを含む。
【００４０】
前記第二環の閉環反応の実行に対して適切な温度は、約０〜約３０℃の温度範囲だけでなく、例えば室温以下の温度（例えば２５℃以下）など低温を含んでも良い。温度の実施例は、約−２０〜約２０、約−１０〜約１０、約０〜約１０、約１０〜約２０、約２０〜約３０、又は約３０〜約３５℃の範囲であっても良い。周囲圧力であっても良い。
【００４１】
本発明は更に、セミカルバゾン形成工程を提供するものであり、ここで、化学式Ｖの化合物は、（ｅ）化学式ＶＩの化合物を
【００４２】
【化５２】
2007512360.tif 000009
【００４３】
セミカルバジド又はそれらの酸付加塩と接触させることにより調製され、ここでＹはアルカリ金属又はＺ１Ｚ２であり、ここでＺ１はハロでありさらにＺ２はアルカリ土類金属であり、前記接触は前記化学式ＶＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下におけるものである。一部の実施形態において、前記セミカルバジドは、セミカルバジド塩酸塩としてもたらされる。前記セミカルバジドは、約１当量以上（化学式ＶＩ又はＶＩＩの化合物に対して）の量において提供されても良い。
【００４４】
上記セミカルバゾン形成工程の一部の実施形態によると、Ｙは例えばＫなどのアルカリ金属である。別の実施形態においては、Ｙは例えばＭｇＢｒなどのＺ１Ｚ２である。
【００４５】
更なる実施形態において、上記セミカルバゾン形成工程は、約１〜約６のｐＨ、より好ましくは約３〜約５のｐＨにおいて実行される。従って、前記工程（ｅ）の接触は、例えば酢酸、塩酸、硫酸、プロピオン酸、又はブチル酸などの酸の存在下において実行されても良い。一部の実施形態において、前記酸は酢酸である。
【００４６】
更なる実施形態において、前記セミカルバゾン形成工程は、水性溶媒において実行されても良い。さらに、前記水性溶媒は、例えばイソプロピルアルコール、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルコールを含んでも良い。一部の実施形態において、前記水性溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。
【００４７】
前記セミカルバゾン形成工程に対して適切な反応条件はさらに、周囲圧力と温度を含む。温度の実施例は、約２０〜約４０℃の範囲であっても良い。
【００４８】
本発明は更に、アリール付加工程を提供するものであり、ここで化学式ＶＩの化合物は、（ｆ）化学式ＶＩＩの化合物を
【００４９】
【化５３】
2007512360.tif 000010
【００５０】
以下の化学式を有する付加試薬と接触させることにより調整され、
【００５１】
【化５４】
2007512360.tif 000011
【００５２】
ここで、
ＲＢ及びＲＣはそれぞれ個別に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記接触は、（ｔ−ＢｕＯ）Ｙの存在下、化学式ＶＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下におけるものである。一部の実施形態において、Ｙは例えばＫなどのアルカリ金属である。別の実施形態において、Ｙは例えばＭｇＢｒなどのＺ１Ｚ２である。
【００５３】
一部の実施形態において、前記（ｔ−ＢｕＯ）Ｙ試薬は、付加試薬より過剰であっても良い。例えば、（ｔ−ＢｕＯ）の適切な量は、化学式ＶＩＩの化合物の量に対して約１〜約２当量であっても良い。
【００５４】
一部の実施形態によると、前記付加試薬は酢酸エチル（例えばＲＢがメチルでＲＣがエチル）であっても良い。
【００５５】
上記アリール付加工程は、例えば２５℃以上などの周囲温度或いは上昇温度において実行されても良い、上昇温度の実施例は、約２５〜約６０℃又は約３０〜約５０℃の範囲であっても良い。周囲圧力が適切である。
【００５６】
本発明更に、化学式ＩＩ又はＩＩＩを提供するものであり、
【００５７】
【化５５】
2007512360.tif 000012
【００５８】
ここで、
Ａｒは２−メチル−４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、又は２−メチル−６−メトキシピリド−３−イルであり、
ＸはＣｌであり、さらに
ＲＡ及びＲＢはそれぞれメチルである。
【００５９】
本発明はさらに、化学式ＩＶ、Ｖ，又はＶＩの化合物を提供するものであり、
【００６０】
【化５６】
2007512360.tif 000013
【００６１】
ここで、
Ｙはアルカリ金属又はＺ１Ｚ２であって、ここで
Ｚ１はハロであり、さらに
Ｚ２はアルカリ土類金属であり、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたフェニル又はピリジルであり、
Ｒ３はそれぞれ個別に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、さらに
ＲＡ及びＲＢはそれぞれメチルである。一部の実施形態において、化学式ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物は置換されており、ここでＡｒは２−メチル−４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、又は２−メチル−６−メトキシピリド−３−イルである。更なる実施形態において、化学式ＶＩの化合物はＹがＫである。
【００６２】
スキームＩは、本発明によるピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンの調製工程の実施例である。
【００６３】
【化５７】
2007512360.tif 000014
【００６４】
本発明は更に、化学式Ｉの化合物のＣＲＦアンタゴニストの調製工程における中間体として、アリール或いはヘテロアリールアセトニトリル誘導体（例えば化学式ＶＩＩの化合物）を調製するための方法を提供する。従って、本発明は化学式ＶＩＩＩの化合物を調整方法を包含し、
【００６５】
【化５８】
2007512360.tif 000015
【００６６】
ここで、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５はそれぞれ個別に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシであり、
（ａ）化学式ＩＸの化合物
【００６７】
【化５９】
2007512360.tif 000016
【００６８】
をシアン化物と接触させる工程を含み、前記接触させる工程は、化学式ＶＩＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において酸の存在下におけるものである。一部の実施形態において、Ａ１はＣｌであり、Ａ２はＨであり、Ａ３はメトキシであり、Ａ４はＦであり、さらにＡ５はＨである。
【００６９】
化学式ＶＩＩＩの化合物の調製工程の一部の実施形態によると、前記（ａ）工程の接触は、アンモニウム塩の存在下で実行されても良い。いかなる非混和性溶媒の組み合わせでも、前記試薬が十分溶解する限りにおいては適合し得る。２相系を形成し得る非混和性溶媒の組み合わせの実施例は、有機溶媒と水の組合わせである。水に混和しない有機溶媒の実施例は、ペンタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、或いはそれらの混合物を含む。アンモニウム塩触媒の存在下における前記非混和性溶媒の組み合わせは、相間移動触媒（ＰＴＣ）の塩基を形成する。ＰＴＣは、それらに関して精通している当業者によって十分に理解され、例えば化学式ＶＩＩＩの化合物などの化合物の形成速度を顕著に促進する。一部の実施形態において、前記二相系は、トルエンと水を含む。例えば、化学式ＩＸの化合物はトルエンに溶解し、シアン化物とアンモニウム塩は水に溶解してもよい。
【００７０】
化学式ＶＩＩＩの化合物を調整する工程の更なる実施形態において、（ａ）工程の接触における酸は、例えばプロピオン酸、ブチル酸、又はイソブチル酸などの弱カルボン酸であっても良い。好ましい酸の実施例は酢酸である。前記酸は約１当量未満（化学式ＩＸの化合物に対して）の量で提供されても良い。実施例の量は約０．３〜約０．４当量である。
【００７１】
化学式ＶＩＩＩの化合物を調整する上述の工程は、例えば２５℃以上などの周囲温度か或いは高温（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）であっても良い。高温の実施例は、約２５〜約４０、又は約３０〜約４０℃の範囲であっても良い。
【００７２】
一部の実施形態によると、化学式ＩＸの化合物は、（ｂ）化学式Ｘの化合物
【００７３】
【化６０】
2007512360.tif 000017
【００７４】
をＨＢｒと接触させる工程によって調整されても良く、前記工程は化学式ＩＸの化合物を与えるのに十分な時間と条件下におけるものである。ＨＢｒの適切な量は、１当量（化学式Ｘの化合物に対して）より多いか、１０当量より多いか、或いは約１０〜２０当量の間であっても良い。
【００７５】
化学式Ｘの化合物とＨＢｒが関与する工程（ｂ）の接触は、いかなる適切な温度及び圧力においても実行され得る。最初の接触は、例えば約０〜約２０℃又は約０〜約１５℃などの低温で実行されても良く、その後、例えば約２５〜約６０℃又は約３０〜約５５℃などのより高い温度に上げられても良い。周囲圧力が適切である。化学式Ｘの化合物は、任意の適切な溶媒系において溶解し得る。溶媒の実施例は、例えば水中に混和しないような有機溶媒を含む。
【００７６】
更なる実施形態において、化学式Ｘの化合物は、（ｃ）化学式ＸＩの化合物
【００７７】
【化６１】
2007512360.tif 000018
【００７８】
を還元剤と接触させる工程によって調整されてもよく、前記工程は化学式Ｘの化合物を与えるのに十分な時間と条件下におけるものである。還元剤はいかなるものでも適切なものであれば良い。前記還元剤の量は、約１若しくはそれ以上の還元当量であっても良い。還元剤の実施例は、適切な活性配位子と特定酵素を伴った水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アルミニウム、ボラン、水素化アルミニウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、を含む。一部の実施形態において、前記還元剤は水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。
【００７９】
化学式Ｘの化合物の調整における工程（ｃ）の接触に対して適切な有機溶媒系は、例えば強力な還元剤に対して不活性な有機溶媒などであっても良い。溶媒の実施例は、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、それらの混合物などを含む。一部の実施形態において、適切な溶媒はトルエンである。
【００８０】
化学式ＸＩの化合物が関与している前記工程（ｃ）の接触は、任意の適切な温度において実行されてもよい。一部の適切な温度は２５℃以下に下がり、約０〜約２０℃、約１０〜約２０、又は約１４〜約１７℃の温度範囲を含む。周囲圧力が適切である。
【００８１】
本発明は、化学式ＶＩＩＩ、ＩＸ、又はＸの化合物もまた提供するものであり、
【００８２】
【化６２】
2007512360.tif 000019
【００８３】
ここで、Ａ１はＣｌ、Ａ２はＨ、Ａ３はメトキシ、Ａ４はＦ、及びＡ５はＨである。
【００８４】
化学式ＶＩＩＩの化合物の調整方法の実施例は、以下のスキームＩＩにおいて提供される。
【００８５】
【化６３】
2007512360.tif 000020
【００８６】
本発明は、化学式ＸＩの化合物の調整方法もまた提供するものであり、
【００８７】
【化６４】
2007512360.tif 000021
【００８８】
化学式ＸＩＩの化合物を、
【００８９】
【化６５】
2007512360.tif 000022
【００９０】
化学式ＸＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下においてメトキシドと反応させる工程を含む。メトキシドは約２当量（化学式ＸＩＩの化合物に対して）より多い量において提供されても良い。メトキシドの量の実施例は約３当量である。適切な溶媒系はメタノールを含む。周囲温度及び圧力もまた適切である。
【００９１】
一部の実施形態において、化学式ＸＩＩの化合物は、（ｂ）化学式ＸＩＩＩの化合物を
【００９２】
【化６６】
2007512360.tif 000023
【００９３】
化学式ＸＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、オキザリルクロライド又はチエニルクロライドと接触させる工程によって、調製されても良い。オキザリルクロライド又はチエニルクロライドは、少なくとも約１当量（化学式ＸＩＩＩの化合物に対して）の量で提供されても良い。オキザリルクロライド又はチエニルクロライドの量の実施例は約２当量である。
【００９４】
一部の実施形態において、化学式ＸＩＩの化合物の調整における前記工程（ｂ）の接触は、ＤＭＦの存在下において実行される。ＤＭＦは１当量（ｅｑ）（化学式ＸＩＩＩの化合物に対して）未満の量において提供されても良い。ＤＭＦの量の実施例は、約０．３〜約０．６当量の間を含む。
【００９５】
更に、化学式ＸＩＩの化合物の調整における前記工程（ｂ）の接触は、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、又はそれらの混合物、或いは試薬と反応しない任意のほかの溶媒などの有機溶媒の存在下において実行されても良い。
【００９６】
化学式ＸＩＩの化合物の調製に対して適切な温度は、約２５℃未満であっても良い。一部の実施形態において、前記工程（ｂ）の接触が実行される初期温度は、２５℃以下であり、さらにその後この温度は、例えば約４０〜約６０℃の温度など、２５℃以上に上昇させる。過剰のオキザリルクロライドは、既知の方法に従った蒸留によって除去されても良い。
【００９７】
本発明の方法はさらに、化学式ＸＩの化合物を提供するものであり、
【００９８】
【化６７】
2007512360.tif 000024
【００９９】
化学式ＸＩの化合物の調整工程はスキームＩＩＩに図説される。
【０１００】
【化６８】
2007512360.tif 000025
【０１０１】
本発明は更に、化学式ＸＩＶの化合物の調整工程を提供するものであり、
【０１０２】
【化６９】
2007512360.tif 000026
【０１０３】
ここで、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ個別に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、或いは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである。一部の実施形態において、Ｂ１はＨであり、Ｂ２はＨであり、Ｂ３はメトキシであり、さらにＢ４はメチルである。
【０１０４】
化学式ＸＩＶの化合物の前記調製工程は、化学式ＸＶの化合物を
【０１０５】
【化７０】
2007512360.tif 000027
【０１０６】
化学式ＸＩＶの化合物を提供するのに十分な時間と条件下において、シアン化物と接触させる工程を含む。いかなるシアン化物の供給源であっても適合する。一部の実施形態において、前記シアン化物はシアン化ナトリウムである。前記シアン化試薬は、化学式ＸＶの化合物に対して約１若しくはそれ以上の当量の量で提供されても良い。一部の実施形態において、約３〜約４当量のシアン化物が提供される。
【０１０７】
化学式ＸＩＶの化合物を調整するための工程（ａ）の接触は、ヨウ化物の塩の存在下において実行されても良い。いかなるヨウ化物の塩であっても適合し、例えばナトリウム或いはカリウム塩を含む。ヨウ化物は、例えば化学式ＸＶ化合物に対して１当量未満など、触媒量で提供されても良い。一部の実施形態において、約０．１棟梁のヨウ化物が提供される。
【０１０８】
化学式ＸＩＶの化合物の調整において、工程（ａ）の接触は任意の適切な温度及び圧力で実行され得る。一部の実施形態において、接触は周囲温度と圧力で実行される。
【０１０９】
一部の実施形態において、化学式ＸＶは、（ｂ）化学式ＸＶＩの化合物を
【０１１０】
【化７１】
2007512360.tif 000028
【０１１１】
化学式ＸＶの化合物が与えるのに十分な時間と条件下において、塩素化試薬と接触させる工程によって、調製されてもよい。いかなる塩素化試薬であっても適合する。一部の実施形態において、塩素化試薬は、塩化メシル又は塩化チオニルである。塩化メシルは化学式ＸＶＩの化合物に対して少なくとも約１当量の量で提供されても良い。塩化チオニルは化学式ＸＶＩの化合物に対して少なくとも約０．５当量の量で提供されても良い。
【０１１２】
化学式ＸＶの化合物の調整において、工程（ｂ）の接触は、任意の有機溶媒中において実行されても良い。一部の実施形態において、前記溶媒はアセトニトリルを含む。いかなる温度又は圧力であっても適切であり得る。一部の実施形態において、前記接触は、約０〜約１０℃、又は約０〜約５℃の温度で実行される。
【０１１３】
一部の実施形態によると、化学式ＸＶＩの化合物は、化学式ＸＶＩＩの化合物を
【０１１４】
【化７２】
2007512360.tif 000029
【０１１５】
化学式ＸＶＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、還元剤と接触させることにより調整される。十分強力であるいかなる還元剤であっても適合し、化学式ＸＶＩＩの化合物に対して少なくとも約１当量の量で提供され得る。一部の実施形態において、前記還元剤はＮａＢＨ４である。ＮａＢＨ４は水酸化物の水溶液（例えば約１０〜約２０Ｍ  ＮａＯＨ）中において提供されても良い。
【０１１６】
化学式ＸＶＩの化合物を調整するための工程（ｃ）の接触において、適切な溶媒は還元剤に対して不活性であるものを含む。一部の実施形態において、前記溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール及びそれらの混合物を含む。
【０１１７】
一部の実施形態によると、化学式ＸＶＩＩの化合物は、（ｄ）化学式ＸＶＩＩＩの化合物を
【０１１８】
【化７３】
2007512360.tif 000030
【０１１９】
前記化学式ＸＶＩＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、ｎ−ＢｕＬｉと接触させた後、ホルミル化試薬と接触させることによって調製されても良い。前記ｎ−ＢｕＬｉは化学式ＸＶＩＩの化合物に対して約１当量の量において提供されても良い。化学式ＸＶＩＩの化合物もまた、化学式ＸＶＩＩＩの化合物を、例えばマグネシウム、リチウム、又はアルキルリチウムなどの金属ハロゲン交換可能な試薬と接触させることにより調整されても良い。
【０１２０】
適切なホルミル化試薬は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ギ酸エチル、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミドを含む。一部の実施形態によると、前記ホルミル化試薬はＤＭＦである。前記ホルミル化試薬は、少なくとも約１当量（化学式ＸＶＩＩＩの化合物に対して）の量で提供されても良い。一部の実施形態において、前記ホルミル化試薬は、約２当量の量で提供される。
【０１２１】
化学式ＸＶＩＩの化合物の調整における工程（ｄ）の接触に対して適切な溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン、及び同種のものなど、ｎ−ＢｕＬｉに対して不活性である。テトラヒドロフランもまた適切であり得る。初期接触に対して適切な温度は、例えば約−０℃など−８０〜約０℃の範囲であっても良い。初期接触の後、周囲温度と圧力が適切である。
【０１２２】
化学式ＸＩＶの化合物の調整工程の実施例は、スキームＩＶにおいて提供される。
【０１２３】
【化７４】
2007512360.tif 000031
【０１２４】
本発明は更に、化学式ＸＩＸの化合物を調整するための工程を提供し、
【０１２５】
【化７５】
2007512360.tif 000032
【０１２６】
ここで、
Ｂ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、或いは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシであり、
Ｂ５は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
化学式ＸＸの化合物を
【０１２７】
【化７６】
2007512360.tif 000033
【０１２８】
化学式ＸＩＸの化合物がもたらされるのに十分な時間と条件下において、Ｂ５Ｏ−と接触させる工程を有するものである。一部の実施形態において、Ｂ５はメチルであっても良く、又はＢ４はメチルであっても良い。更なる実施形態において、Ｂ５Ｏ−は、例えばナトリウム又はカリウムの塩などのアルカリとして提供されても良い。Ｂ５Ｏ−試薬は、化学式ＸＸの化合物の量に対して１当量以上など、過剰量で提供されても良い。前記工程（ａ）の接触は、任意の適切な溶媒中において実施可能である。幾つかの適切な溶媒は、メタノール、ベンゼン、トルエン、及び類似のものなどを含む。前記工程（ａ）の接触が実行され得る適切な温度は、約０〜１２０℃の間を含む。例えば、前記温度は、約６０〜約８０℃、又は約６５〜約７５℃であっても良い。周囲圧力が好ましい。
【０１２９】
更なる実施形態において、前記化学式ＸＸの化合物は、（ｂ）化学式ＸＸＩの化合物
【０１３０】
【化７７】
2007512360.tif 000034
【０１３１】
或いはそれらの酸付加塩を、化学式ＸＸの化合物を与えるのに十分な時間及び条件下において、酸の存在下、亜硝酸塩及びＢｒ２と接触させる工程によって調整され得る。一部の実施形態において、前記酸はＨＢｒであっても良い。亜硝酸塩、Ｂｒ２、及び酸はそれぞれ、例えば化学式ＸＸＩの化合物の量に対して１当量より大きいなど、過剰に提供されても良い。前記（ｂ）工程の接触は、任意の適切な温度で実施可能である。温度の実施例は、約−１０〜−約２０、約−５〜約１０、又は約０〜５℃の範囲であっても良い。
【０１３２】
前記工程（ｂ）の接触から得られる反応混合物は、さらに塩基と接触されて、約７より大きいｐＨ値に調製されてもよい。約８〜約１４、約１０〜約１４、又は約１３のｐＨ溶液を得るために、例えば水酸化物（ＮａＯＨ又はＫＯＨなど）が添加されても良い。
【０１３３】
一部の実施形態において、前記化学式ＸＸＩの化合物は、（ｃ）化学式ＸＸＩＩの化合物を
【０１３４】
【化７８】
2007512360.tif 000035
【０１３５】
酸の存在下、化学式ＸＸＩの化合物を与えるのに十分な時間と条件下において、Ｂｒ２と接触させる工程によって調整され得る。一部の実施形態において、前記酸は酢酸である。前記工程（ｃ）の接触は、任意の適切な温度と圧力において実行可能である。一部の適切な温度は、約１０〜約２５℃、約１５〜約２０℃、又は約１８℃であっても良い。酸は、化学式ＸＸＩＩの化合物に対して過剰に提供されても良い。臭素（Ｂｒ２）は、前記化学式ＸＸＩＩの化合物に対して、約０．５〜約１．５当量、約０．９〜約１．１当量、又は約１．０当量の量で提供されても良い。
【０１３６】
本発明は更に、化学式ＸＩＶ又はＸＶの化合物を提供するものであり、
【０１３７】
【化７９】
2007512360.tif 000036
【０１３８】
ここで、Ｂ１はＨ、Ｂ２はＨ、Ｂ３はメトキシ、及びＢ４はメチルである。
【０１３９】
化学式ＸＩＸの化合物の調整工程の実施例は、スキームＶで提供される。
【０１４０】
【化８０】
2007512360.tif 000037
【０１４１】
本明細書において記載される工程は、当業者が周知の任意の適切な方法に従って測定されても良い。例えば、生成物の形成は、例えば核磁気共鳴分光法（１Ｈ又は１３Ｃなど）、赤外分光法、分光光度法（紫外・可視など）、又は質量分析などの分光学的方法、又は例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって測定されても良い。
【０１４２】
本明細書で用いられる「接触」という用語は、結合の切断及び形成など分子変化を与えるのに十分な間隔内にまで試薬を接合することを指す。接触のために提供される前記試薬は、気体、液体、または溶液中などのいかなる形態中であっても良い。
【０１４３】
本明細書において記載される工程の試薬は、有機又は水溶性の溶媒など、適切な溶媒中において実施され得るものであり、そのような溶媒は有機合成の当業者であれば容易に選択され得るものである。適切な溶媒は実質的に、反応が実施される温度すなわち溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲である温度において、出発物質（反応体）、中間体、又は生成物と反応し得ないものである。所定の反応は１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中において、実施され得るものである。特有の反応工程によっては、特有の反応工程に適切な溶媒が選択されても良い。
【０１４４】
適切な有機溶媒は、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ブチルクロライド、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリリフルオロメタン、テトラフッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタン、ヘキサフルオロエタン、１−クロロブタン、及び１，２−ジクロロエタンなどハロゲン化溶媒を含んでも良い。
【０１４５】
適切な有機溶媒は、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、又は１，３−ジオキソランなどのエーテルを含む。
【０１４６】
適切なプロトン溶媒は、これらの例に限定されることなく、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、又は１−メトキシ−２−プロパノールなど水、又は有機溶媒を含んでも良い。
【０１４７】
適切な非プロトン性溶媒は、これらの例に限定されることなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸エチル、２−ペンタノン、又はメチルイソブチルケトンなど有機溶媒を含んでも良い。
【０１４８】
適切な有機溶媒は、例えばベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロシクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−、又はｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、又はナフタレンなどの炭化水素を含む。
【０１４９】
本明細書において使用する場合、適切な酸は、これらに限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及び有機酸などを含む。
【０１５０】
適切な有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２−ブチン酸（２−ｂｕｔｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸を含む。
【０１５１】
本明細書において使用する場合、適切な塩基は、これらに限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウムなどを含む。
【０１５２】
本明細書において使用する場合、適切な強塩基は、これらに限定されないが、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンを含み、ここで、アルコキシドはメチル、エチル、及びｔ−ブチル酸化物のリチウム、ナトリウム、及びカリウムの塩を含み；金属アミドはナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドを含み；金属水素化物は水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムを含み；金属ジアルキルアミドはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシル置換されたアミドのナトリウム及びカリウム塩を含む。
【０１５３】
本明細書に記載された化合物は不斉中心を有しても良い。特に指示のない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ体の全ては、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、及び類似の物の幾何学異性体の多くが本明細書において記載された化合物に存在しても良く、さらにそのような安定な異性体はすべて本発明において考慮される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物が光学活性或いはラセミ体で分離されても良いことが理解される。どのようにして光学活性な出発物質から光学活性体を調製する方法は、例えばラセミ体の分割或いは合成など、当業者には周知である。キラル、ジアステレオマー、ラセミ体、及び幾何学異性体の全ての構造が対象とされる。
【０１５４】
本発明は、中間体或いは最終化合物において生じるすべての同位体原子を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はトリチウムと重水素を含む。
【０１５５】
任意の構成物質或いは任意の化学式において、いかなる変化が２回以上生じた場合、各発生におけるその定義は、他のすべての発生におけるその定義に依存される。従って、例えば、ある基が０〜３個のＲｚによって置換される場合、前記置換基は３つまでの異なるＲｚによって選択的に置換される可能性がある。
【０１５６】
本明細書で使用される「置換」という用語は、指定原子上における任意の１若しくはそれ以上の水素が指示された基から選択物によって置き換えられることを意味する。ただし前記指定原子の標準原子価を上回ることなく、さらに前記置換によって安定な化合物をもたらすものとする。
【０１５７】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖、分枝、又は環化（シクロアルキル）の飽和炭化水素基を指すことを意味する。アルキル基は、非置換型、或いは１若しくはそれ以上のアルキル基の水素が別の化学基によって置換されるように置換されていても良い。アルキル基の実施例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルなど）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、及び同類のものを含む。「アルケニル」は、１若しくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の実施例は、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニル、及び同類のものを含む。「アルキニル」は１若しくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例は、エテニル、プロピニル、および同類のものを含む。「ハロアルキル」は、１若しくはそれ以上のハロゲン置換基を有する分枝鎖、直鎖、及び環化のアルキル基を指す。ハロアルキル基の実施例は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５、及び同類のものを含む。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の実施例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシなど）、ｔ−ブトキシ、及び同類のものを含む。「ハロアルコキシ」は、１若しくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指す。「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル基を指し、モノ−、ビ−、又はポリ−環系を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びその他などを含む。「ハロ」或いは「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【０１５８】
「アリール」基は、単環式又は多環式の芳香族炭化水素を指し、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、及び同類のものを含む。アリール部分は、例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（１３ｅｄ．），Ｒ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７）において記載されているように周知であり、これはこの参照により本明細書に組み込まれるものである。アリール基は置換型或いは無置換型であっても良い。
【０１５９】
「ヘテロアリール」基は、例えば硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環構成員を含む単環式及び多環式芳香族炭化水素である。ヘテロアリール基は、これに限定されることなく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキサラニル、ベンゾジオキサン、及び同類のものを含む。ヘテロアリール基は置換型或いは無置換型であっても良い。
【０１６０】
「ヘテロサイクリル」基は、飽和（すなわち二重結合若しくは三重結合を含まない）又は不飽和（すなわち１若しくはそれ以上の二重結合若しくは三重結合を含む）炭化水素基であって、ここで、カルボサイクリル基の環形成炭素原子の１若しくはそれ以上が、例えばＯ、Ｓ、又はＮなどのヘテロ原子によって置換されているものである。ヘテロサイクリック基は置換型または無置換型であっても良い。ヘテロサイクリル基の実施例は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、及び同類のものを含む。ヘテロサイクリル置換基の幾つかの実施例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＨ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、Ｎ（ＣＯＲ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、又はＣＯＮＲ７Ｒ８を含んでも良く、ここでＲ７及びＲ８は上述の定義のように本発明の第一の観点に従う。ヘテロサイクリル基は、たとえば０〜７、０〜６、０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、又は０〜１の置換基のように、任意の置換構成員によって置換されても良い。
【０１６１】
本明細書の方法によって調製される化合物は、哺乳類における副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の異常な値によって特徴付けられる疾患を治療するために使用され得る。
【０１６２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の異常な値によって特徴付けられる幾つかの疾患は、大うつ病、単一発現うつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘導性うつ病、季節性情動障害、分娩後うつ病、情緒異常、躁うつ病、及び循環気質を含むうつ病などの気分障害、パニック、恐怖症、強迫神経症、などの不安障害；外傷後ストレス障害；及びストレスにより誘導される睡眠障害；炎症；痛み；慢性疲労症候群；ストレス誘導頭痛；癌；人免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病などの神経変性疾患；例えば潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、及び術後腸閉塞、及び精神病理学的撹乱またはストレスに関連する結腸過敏消化器疾患などの消化器疾患；拒食症及び神経性大食症などの摂食障害；核上麻痺；筋萎縮性側索硬化症；免疫抑制；出血ストレス；ストレス誘導精神症エピソード；甲状腺機能病気症候群；不適切な下痢止めホルモン症候群（ＡＤＨ）；肥満；不妊症；頭部外傷；脊椎外傷；虚血性神経損傷（例えば脳海馬虚血などの脳虚血）；興奮性ニューロン損傷；癲癇；高血圧、頻脈、及びうっ血性心不全を含む心臓血管障害；脳梗塞；ストレス誘導免疫障害を含む免疫機能障害（例えばストレス誘導熱、豚ストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、及びニワトリの閉じ込めによる機能障害、ヒツジにおけるせん毛ストレス、或いはイヌにおけるヒト−動物相互関係関連ストレスなど）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型老年性認知症；多発脳梗塞性認知症；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存状態及び中毒（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、又はそのほかの薬物などの依存状態など）；薬物及びアルコール禁断症状；骨粗しょう症；心理社会的小人症；低血糖；脱毛；異常日周期；及び例えば時間帯変化症候群、季節性情緒障害、不規則性睡眠−覚醒パターン、遅延睡眠期症候群、進行性睡眠期症候群、非２４時間睡眠−覚醒障害、光誘導時計再設定、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠過剰、睡眠時異常行動、発作性睡眠、夜尿、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、気分変調、及び抗鬱剤の長期投与及び禁断症状が関連した異常日周期を含む。従って、本明細書において提供される化合物は、ＣＲＦ受容体の拮抗作用のために、これらの疾患及びそのほかの疾患の治療に有用であると期待される。
【０１６３】
本発明の方法によって調整される化合物は、上記疾患を治療するために、哺乳類の体内において、前記化合物がＣＲＦ受容体など前記化合物の作用部位に接触できる任意の適切な方法によって、投与されることが可能である。前記化合物は、調合薬の他、個人の治療薬と共に、或いはそのほかの治療薬と組み合わせて使用可能である従来のいかなる方法によっても投与されることができる。化合物は単独で、或いは選択される投与経路と標準的な薬学的実践とに基づき選択される薬学的担体と組み合わせて投与されることができる。
【０１６４】
投与される化合物の投与量は、例えば特定の化合物の薬力学的特徴、及びその様態と投与経路、患者の年齢、体重、及び健康状態、症状の種類と程度、併用療法の種類、治療頻度、及び目的とする効果など、幾つかの因子によって変化する。上記疾患又は状態の治療に使用するために、本発明の前記化合物は、有効成分（例えば化学式Ｉの化合物など）の投与量が約０．００２〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重において毎日経口投与されることが可能である。例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、より少ない投与量に分割し、１日あたり１〜４回で投与されても良い。或いは、持続性放出製剤が目的とする薬理学的効果を取得する上で効果的であっても良い。
【０１６５】
投与に適切な剤形（組成物）は、投与単位あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含んでも良い。このような薬学的組成物において、前記活性成分（例えば化学式Ｉの化合物など）は、前記組成物の全重量に基づき重量あたり約０．５〜９５重量％で存在することが可能である。
【０１６６】
活性成分（例えば化学式Ｉの化合物など）は、例えばカプセル、錠剤、及び粉末など固体の剤形で、又は例えばエリキシル剤、シロップ、及び／又は懸濁液などの液体形態で傾向的に投与することが可能である。前記化合物は無菌液体投与製剤で非経口によって投与されることも可能である。
【０１６７】
ゼラチンカプセルは、活性成分と、これらに限定されないが例えばラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はセルロール誘導体などの適切な担体とを含むために使用されることも可能である。類似の希釈剤が圧縮錠を作るために使用され得る。錠剤及びカプセルいずれも、ある期間にわたって持続的に薬物を放出するために、持続性放出生成物として製造されることが可能である。圧縮錠は、どんな不快な味でも覆うように糖衣或いはフィルムコートされても良く、又は活性成分を空気から保護するために、或いは消化管内において前記錠剤が選択的に崩壊されるように使用されても良い。
【０１６８】
経口投与のための液体投与形態は、患者の受諾を高めるために着色剤又は着香料を含んでも良い。
【０１６９】
一般的に、水、薬学的に許容可能な油、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連する糖溶液及びプロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールは非経口溶液に適切な担体である。非経口投与溶液は、例えば活性成分の水溶性塩、及び適切な安定化剤などを含んでもよい。例えば二亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤は単独或いは組み合わせで、適切な安定化剤として作用し得る。安定化剤としてはクエン酸及びその塩、及びＥＤＴＡもまた適切である。さらに、非経口溶液は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの防腐剤を含んでも良い。
【０１７０】
本明細書において記載された方法によって調整される化合物は、神経学的な機能、機能障害、及び疾患の生化学的な研究において、試薬または標準物質として使用されても良い。
【０１７１】
本発明の精神を逸脱することなく、本発明の好ましい実施形態に対して、多くの変化と改善がなされ得ることが当業者に理解される。そのような変化は全て本発明の範囲に含まれるものである。本明細書を通じて、多様に関連する部分の化合物及び基の構成要素の変化を都合よく記載するために、様々な分類が使用される。本明細書を通じてそのようなグループの発生はそれぞれ、前記基の員の可能な副結合を全て含み、それらの個別の員を含むことを特に目的とするものである。
【０１７２】
本特許文献において述べられた各特許、明細書、及び刊行物は、この参照により本明細書に完全に組み込まれるものである。
【実施例１】
【０１７３】
２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソブチロニトリルカリウム塩の調製
【０１７４】
【化８１】
2007512360.tif 000038
【０１７５】
無水条件下、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（２５．０ｋｇ、１５５モル、市販されている）と６８．３ｋｇの酢酸エチルを溶液が得られるまで混合した。得られた溶液を３５℃に加熱し、温度を３５℃に調節しながらＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（１００ｋｇ、２０重量％、１７８モル）を３０〜６０分かけて添加した。前記添加後、反応集団を４５℃に加熱し、６０分間維持した。保持時間の終わりに、検体をＨＰＬＣによって分析した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、そのほか３バッチを一緒に合わせて、全部で８４３ｋｇの溶液とした。
【実施例２】
【０１７６】
２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソブチロ二トリルセミカルバゾンの調製
【０１７７】
【化８２】
2007512360.tif 000039
【０１７８】
実施例１に従って調整した４バッチ分の溶液と水（１５０ｋｇ）を混合した。溶液（５５７ｋｇ）を１４５ｍｍＨｇ、３５℃で混合物から希釈した。次に水（１２００ｋｇ）、酢酸（４７．０ｋｇ）、セミカルバジド塩酸塩（８９．０ｋｇ、７９８モル）、及びＩＰＡ（４７５ｋｇ）を加えた。得られた混合物を２５〜３５℃に加熱し、２１時間保持した。前記反応物をＨＰＬＣで監視した。形成された２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソブチロニトリルセミカルバゾンを濾過して単離し、固体を水（２×２５０ｋｇ）で洗浄した。全部で１４３ｋｇが単離された。純度は９９．３重量％であった。収率は理論的に９３．１％であった。
【実施例３】
【０１７９】
５−アミノ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸アミドの調製
【０１８０】
【化８３】
2007512360.tif 000040
【０１８１】
実施例２の２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキシブチロニトリルセミカルバゾン（１６０ｇ、６１５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、４８０ｍＬ）を帯電させ、得られたスラリーを<５℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１８．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応集合体を１．０〜１．５時間、<５℃に保持した。５−アミノ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸アミドへの変換ををＨＰＬＣで監視した（一般的に９５％以上）。
【実施例４】
【０１８２】
８−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オールの調製
【０１８３】
【化８４】
2007512360.tif 000041
【０１８４】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（２９．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピラゾロ−１−カルボン酸アミドを含む実施例３に記載した反応混合物に加えた。得られた混合物を８５〜９０℃に加熱し、トリメチルオルト酢酸（１６０ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を加熱中５分間にわたって加えた。前記反応物を約４５分間、望ましくは熱サイクルを開始してからは総合して１．５時間の加熱範囲で保持した。反応工程はＨＰＬＣで監視した。水（１．５０Ｌ）を５分間にわたって加え、温度は約６０℃まで下がった。得られた混合物を１時間かけて約２０℃に冷却し、濾過によって生成物を単離した。収率は１３６ｇ（純度９９．５Ａ％で７８．０％）であった。
【実施例５】
【０１８５】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンベンゼンスルホン酸塩の調製
【０１８６】
【化８５】
2007512360.tif 000042
【０１８７】
実施例４の８−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（６．５ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド（４．７０ｋｇ、１５．０ｍｏｌ）、アセトニトリル（６．５０Ｌ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（２６．０Ｌ）を帯電させ、得られたスラリーをオキシ塩化リン（３．３０Ｌ、３４．９ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．００Ｌ、３４．３ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を反応が完結する約１．５時間、５０〜５５℃に加熱した。得られた溶液を約０℃に冷却し、バッチ温度を<２５℃の温度に維持しながらビス（２−メトキシエチル）アミン（８．５０Ｌ、５７．５ｍｏｌ）を用いて処理した。前記バッチを約１．０時間保持した後、水（７８．０Ｌ）中の水酸化カリウム（１１．４ｋｇ、２０３ｍｏｌ）の溶液で処理し、３〜４時間保持した。前記相は分離し、有機部分を水（３２．５Ｌ）で洗浄した。さらにメチルｔ−ブチルエーテル（１６３Ｌ）を加え、このバッチを濾過して粒子状物質を除去した。前記バッチを約４７．０Ｌの終点まで減圧下で蒸留し、水とメチルｔ−ブチルエーテルを除去した。前記溶液を約０℃まで冷却し、濾過して粒子状物質を除去した。
【０１８８】
まず、アセトニトリル（６．１１Ｌ）を前記バッチに添加した後、ベンゼンスルホン酸（３．５８ｋｇ、２２．６ｍｏｌ）の溶液を播種しながら滴下して加えた。得られたスラリーは、約０℃に冷却する前に約２時間かけることによって形成することができた。ここで前記バッチは濾過によって単離する前に約３０分間保持した。乾燥によって１０．７ｋｇ（８３．８％理論値）が得られた。
【実施例６】
【０１８９】
２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン酸メチルエステルの調製
【０１９０】
【化８６】
2007512360.tif 000043
【０１９１】
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼン酸（１５．０ｋｇ、純度９９重量％、７７．１モル、１．００当量）及びトルエン（７５．９ｋｇ）中のジメチルホルムアミド（０．２ｋｇ、２．７３モル、０．０４当量）を、<２５℃に温度を維持しながら２時間かけて塩化オキサリル（１９．８ｋｇ、１５６．０モル、２．０２当量）で処理した。前記混合物を５０℃まで加熱し、１時間保持した。この時点でＨＰＬＣは反応終了を示していた。残留塩化オキサリルを蒸留して除去し、低沸点塩化オキサリルを踏まえてトルエンのみが蒸留されるまで容器温度を８５〜１１０℃に上げた。メタノール（９０．０ｋｇ）中の２５重量％のナトリウムメトキシド（５０．５ｋｇ、２３３．７モル、３．０３当量）を含む別の容器に、冷却した反応物質（<２５℃）を移した。前記混合物を２５℃で一晩撹拌し、ＨＰＬＣで監視した。トルエン（全部で１８４．６ｋｇ添加）を加えることによって前記容積を維持しながら、前記メタノールを５０℃／１５０ｍｍＨｇ減圧によって除去した。前記蒸留はメタノールの含有量がＧＣで１．１６ｖ／ｖ％になるまで続けた。得られた溶液を水（１５０．０ｋｇ）、１．６重量％の塩化水素酸（３７．０ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（３３．１５ｋｇの水中に１．８５の炭酸水素ナトリウム）、水（３５．０ｋｇ）で順次洗浄した。それぞれ最初に１５分間攪拌した。前記洗浄した溶液を０．２ミクロンカートリッジフィルターを通してろ過し、５０℃／１５０ｍｍＨｇ減圧で蒸留することによって容積を半分まで減らした。前記混合物を８０℃に加熱することによって固体が出現し、温度を７０℃に維持しながらヘプタン（６８．０ｋｇ）を加えた。前記スラリーを５℃まで冷却し一晩保持した。濾過して結晶を収集し、ヘプタン（３４．０ｋｇ）で洗浄し、５０℃／５０ｍｍＨｇで乾燥することによって１４．４ｋｇ（８５％収率）の純粋な２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン酸メチルエステル生成物が得られた。
【実施例７】
【０１９２】
２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン酸メチルエステルから（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルへの変換
【０１９３】
【化８７】
2007512360.tif 000044
【０１９４】
１３〜１５℃に冷却したトルエン（１７．０Ｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゼン酸メチル（９９．０４重量％の原料２．００ｋｇ、９．０６モル、実施例６）を、１３〜１７℃の温度に維持時ながらＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（２．９５Ｌ、９．８３モル、１．０８当量）の６５重量％の溶液で１時間かけて処理した。この時点におけるＨＰＬＣによるサンプリングによって、全ての出発物質が反応したことが確立された。
【０１９５】
残存しているＲｅｄ−Ａｌはアセトン（４０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。前記反応物質をあらかじめ８℃に冷却した４８％の臭化水素酸（１９．０Ｌ、１６８モル、１８．５当量）の溶液に移した。前記反応混合物を５０℃に加熱し、３０分保持し、この時点でＨＰＬＣにおいて（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノールに対する１−ブロモメチル−２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゼンの比が９９９：１を示した。
【０１９６】
前記相は分離し、洗浄した水相のｐＨが５に達するまで有機相を連続的に５回（２．０Ｌ）水で洗浄した。前記溶液をカートリッジフィルターに通過させて濾過することにより、１８．１ｋｇの溶液が得られ、これは１３．１７重量％の１−ブロモメチル−２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゼンとして分析された。この中間体を酢酸（１９５ｍＬ、３．４モル、０．３６当量）で混合した。水（７．８５Ｌ）中のシアン化ナトリウム（１７８０ｇ、３６．３モル、３．８４当量）及びベンジルトリブチルアンモニウムクロライド（１９５ｇ、０．６３モル、０．０７当量）の溶液を激しく撹拌しながら１分間にわたって添加した。この混合物をさらなる水（２．０Ｌ）で洗浄し、温度を３５℃に調製した。２．５時間攪拌を続けて、ＨＰＬＣのサンプルによって１−ブロモメチル−２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゼンに対する（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルの比が１９９９：１を示した。
【０１９７】
前記相を分離し、有機相を水（１８．５Ｌ）で洗浄した。このバッチを同じスケールで調製した別のバッチと混合した。前記溶液を〜１２Ｌの値になるまで<５０℃におけるロータリーエバポレーターによる濃縮を続けたが、イソプロパノールの添加によって前記値を維持した。ＧＣによるトルエン含有量が２．０９％ｖ／ｖを示すまでこの濃縮手順を続けた。全部で１８Ｌのイソプロパノールを必要とした。ＩＰＡを用いて前記容積を１６．５Ｌに希釈し、加熱によって固体を溶解させた。前記溶液を４５℃に冷却し、圧力を１２０ｍｍＨｇに下げて容積を維持するために水を加えながらイソプロパノールを蒸留除去した。前記温度を４５〜５０℃に維持した。ＧＣ分析によってイソプロパノール値が５．７％に減じるまで５時間に渡って全部で〜１５Ｌの水を投入した。一晩で前記スラリーを周囲温度にまで冷却し、濾過して結晶を収集した。固形物を水（５Ｌ）で数回の洗浄し、結晶を５０℃で４日間にわたって乾燥し、９９．１７重量％の純度の（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）アセトニトリルが３．５３３ｋｇ得られた。
【実施例８】
【０１９８】
５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリンＨＢｒ塩の調製
【０１９９】
【化８８】
2007512360.tif 000045
【０２００】
バリエーション１
２−アミノ−６−ピコリン（３９．８ｋｇ、９９．６重量％純度、３６７ｍｏｌ、１．００当量）を温度を６０℃に上げながら酢酸（６５．０ｋｇ）中に投入した。残りのピコリンを洗浄するために、さらに酢酸（１７ｋｇ）を投入し、この混合物を分解が生じるまで３５℃に加熱した。１８℃に冷却した後、臭素（５６．２ｋｇ、３５２ｍｏｌ、０．９６当量）を１８±３℃で２時間にわたり投入した。残存臭素を洗浄するために、さらに酢酸（２．０ｋｇ）を投入した。前記混合物をこの温度範囲で１時間維持し、その後１１〜１５℃に冷却した。これをこの範囲に０．５時間維持した。前記固体を濾過してポリプロピレン上に回収し、イソプロパノール（６３．０ｋｇ）で洗浄し、６９．６ｋｇの湿潤５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリン臭化水素（柔化水素としての生成物が７６重量％）が得られた。これは、５４％収率に相当した。１３ＣＮＭＲスペクトルを記録する目的のために、この生成物の一部を乾燥させた：１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．１，１４６．９，１１２．４，１０５．２，２０．１。
【０２０１】
バリエーション２
温度を<５０℃に維持しながら２−アミノ−６−ピコリン（１６．０ｋｇ、９９．６重量％純度、１４７ｍｏｌ、１．００当量）を酢酸（３５．０ｋｇ）に投入した。残存ピコリンを洗浄するために、さらに酢酸（２ｋｇ）を投入し、溶解が生じるまでこの混合物を３５℃に加熱した。１８℃に冷却した後、臭素（２３．０ｋｇ、１４４ｍｏｌ、０．９８当量）を１８±３℃で２時間にわたり投入した。残存臭素を洗浄するためにさらに酢酸（２．０ｋｇ）を投入した。前記混合物をこの温度範囲で１時間保持し、水（４１Ｌ）を投入した。３０％水酸化ナトリウム（３５ｋｇ）を用いて前記ｐＨを４．０に調整し、個体を遠心分離機のポリプロピレンバッグに収集した（この固体からの生成物のさらなる回収は以下に記載した）。前記固体を水（５０Ｌ）で洗浄した。濾過物及び洗浄物は全て残存固体を除去するために濾過し（この固体からの生成物のさらなる回収は以下に記載した）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（７５ｋｇ）を用いて前記ｐＨを１３．３に調整した。前記固体を遠心分離機のポリプロピレンバッグに収集し、水（５０Ｌ）で洗浄した。乾燥するために、前記固体を以下に記載した回収物と一緒にした。
上述の第一の濾過のろ液において沈殿した固体の回収によって更なる生成物を回収した。これらの固体を水（３０Ｌ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウム（２０．０ｋｇ）を用いてｐＨを１３．５に調整した。この固体を遠心分離機のポリプロピレンバッグでろ過し、固体を水（３０Ｌ）で洗浄した。これらを、予め乾燥のため分離しておいた５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリンＨＢｒ塩と混合した。一方、第一の濾過で収集したジブロモ不純物の固体（ｃａｋｅ）を水（１００Ｌ）中にスラリー化し、遠心分離機のポリプロピレンバッグでろ過し、固体を水（３０Ｌ）で洗浄した。ろ液／洗浄液を前記反応物に再投入し、５０％水酸化ナトリウム（１２．５Ｌ）、及び更に水（１５０Ｌ）を用いてｐＨを１２．５に調整した。前記固体を遠心分離機のポリプロピレンバッグに濾過し、固体を水（６０Ｌ）で洗浄した。これらを、予め分離した５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリンＨＢｒ塩固体と混合し、すべて一緒に４０℃で３日間かけて乾燥し、１６．２Ｋｇの固体（９５．６重量％）又は５６％の収率で得られた。
【実施例９】
【０２０２】
５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリンＨＢｒ塩から２，５−ジブロモ−６−ピコリンへの変換
【０２０３】
【化８９】
2007512360.tif 000046
【０２０４】
バリエーション１
５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリン臭化水素酸塩（２９．４ｋｇ、７６．５重量％純度、８４ｍｏｌ、１．００当量）を、<３５℃で４８％臭化水素酸（１６２．０ｋｇ、９６１ｍｏｌ、１１．４４当量）に溶解した。前記溶液を２℃に冷却し、臭素（４３．０ｋｇ、２６９ｍｏｌ、３．２０当量）を４０分間にわたって投入した。亜硝酸ナトリウムの４０重量％溶液（２８．９ｋｇ、４１９ｍｏｌ、４．９９当量）を−１〜５℃で５０分間にわたって投入した。前記内容物を１時間保持し、水酸化ナトリウム５０％水溶液（１２０．０ｋｇ）を用いてｐＨを１３．１に調節した。前記内容物を１時間かけて２０℃に温めて、トルエン（７８．０ｋｇ）を投入した。前記混合物を３０分間攪拌し、一晩安定させた。前記有機相を濾過して浄化し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５１．１ｋｇ）を用いて２回洗浄した。これによって、９６．０ｋｇの２，５−ジブロモ−６−ピコリン溶液（１７．３重量％）又は７９％収率が得られた。
【０２０５】
バリエーション２
５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリン（７．０ｋｇ）及び５−ブロモ−２−アミノ−６−ピコリン臭化水素酸塩（７．０ｋｇ）（出発物質に基づいた分析、これは出発物質の１１ｋｇ或いは４１ｍｏｌに匹敵する）を<３５℃で４８％臭化水素酸（１０７．０ｋｇ、６３５ｍｏｌ、１５．４９当量）中に溶解した。前記溶液を２℃に冷却し、臭素（２７．３ｋｇ、１７１ｍｏｌ、４．１７当量）を０〜５℃で４５分にわたって投入した。水２０Ｌ中の亜硝酸ナトリウム（８．１ｋｇ、１１７ｍｏｌ、２．８６当量）の溶液を−１〜５℃で１．５時間に渡って投入した。前記内容物を１時間保持し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７０．０ｋｇ）を用いてｐＨを１２．５に調製した。前記内容物を１時間にかけて２０℃に温めて、固形物を遠心分離機のポリプロピレンバッグに収集した。前記固形物を水（７５Ｌ）で洗浄することによって、湿潤２，５−ジブロモ−６−ピコリン１２．０ｋｇが得られ、これは８３重量％の生成物（６８％収率）であると判断した。この一部を１３ＣＮＭＲスペクトルの記録のために乾燥した：１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８、１４１．９、１３９．４、１２６．７、１２０．６、２４．７。
【実施例１０】
【０２０６】
２，５−ジブロモ−６−ピコリンから２−メトキシ−５−ブロモ−６−ピコリンへの変換
【０２０７】
【化９０】
2007512360.tif 000047
【０２０８】
トルエン（１５４．２ｋｇ）中の２，５−ジブロモ−６−ピコリン（３０．６ｋｇ、１２２ｍｏｌ、１．００当量）の溶液を４０℃／７５ｍｍＨｇの減圧蒸留で乾燥し、１０５．７ｋｇの蒸留物を除去することによって、４０ｐｐｍの水を含む溶液を得た。これをメタノール（１２４．１ｋｇ、５７４ｍｏｌ、４．７１当量）中の２５重量％のナトリウムメトキシドと混合し、この混合物を反応が完結するまで６５〜７５℃で６時間加熱した（ＨＰＬＣ分析において出発物質は１．６面積％を示した）。前記混合物を５℃に冷却し、水（９８Ｌ）に引き続き、ｔ−ブチルメチルエーテル（９７ｋｇ）を前記混合物に投入した。前記相を分離し、有機相を５％食塩水（１３９ｋｇ）で２回、２０％食塩水（１６５ｋｇ）で１回洗浄した。前記有機相を濾過して浄化し、４０℃における減圧蒸留によって５１ｋｇを除去することによって、４０．６重量％純度（９６％収率）の２−メトキシ−５−ブロモ−６−ピコリン溶液（５８．４ｋｇ）が得られた。１３ＣＮＭＲスペクトルを記録する目的のために、この一部を蒸留によって生成した：１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．４、１５４．４、１４２．０、１１１．８、１０９．５、５３．６、２４．６。
【実施例１１】
【０２０９】
２−メトキシ−５−ブロモ−６−ピコリンからベンジルアルデヒド誘導体への変換
【０２１０】
【化９１】
2007512360.tif 000048
【０２１１】
ＴＨＦ（１８．３Ｌ）中の２−メトキシ−５−ブロモ−６−ピコリン（トルエン中の７３重量％溶液、３．１７ｋｇ、１１．４５モル）を−６０℃に冷却し、ヘキサン中の２．５Ｎ  ｎ−ブチルリチウム（４．８７Ｌ、１２．２ｍｏｌ、１．０６当量）で処理した。０．５時間後、ジメチルホルムアミド（１．７６Ｌ、２２．８ｍｏｌ、２．０当量）を−５０℃で投入した。周囲温度に温めた後、塩化アンモニウム水溶液（１．６ｋｇ／１６．２Ｌ水）を投入し、相を分離した。前記水相をメチルｔ−ブチルエーテル（３．３Ｌ）で再抽出し、あわせた有機抽出物を飽和食塩水（２，５Ｌ）で洗浄した。全部で２２．４ｋｇの有機溶液（７．０８重量％）となり、これは９２％溶液収率に相当した。
【実施例１２】
【０２１２】
アルデヒド誘導体からアルコール誘導体への変換
【０２１３】
【化９２】
2007512360.tif 000049
【０２１４】
上記実施例１１において調整したベンジルアルデヒド溶液を減圧下において２５〜３５℃でメタノールに溶媒変換した。水分析が<０．１％になるまでこれを繰り返した。最終溶液は７．７％のベンジルアルデヒドの損失を示した。この溶液を０℃に冷却し、１２重量％の水素化ホウ素ナトリウム（１４Ｍ水酸化ナトリウム溶液中１２重量％、６６０ｍＬ、２．９モル、１．１０当量）を０〜５℃で添加した。揮発性化合物を<３５℃でエバポレートし、メチルｔ−ブチルエーテル（３Ｌ）を加え、エバポレーションを続けた。メチルｔ−ブチルエーテル（４．８Ｌ）及び水（３．９Ｌ）を用いて前記残渣を希釈し、相を分離した。前記水相をさらにメチルｔ−ブチルエーテル（０．８Ｌ）で抽出した。あわせた有機相を６．２３８ｋｇ（２５．１６重量％ＡＪ２１５３）又は溶媒交換後の分析に基づく９７．６％溶液収率から成るものであった。
【実施例１３】
【０２１５】
アルコール誘導体から塩化物誘導体への変換
【０２１６】
【化９３】
2007512360.tif 000050
【０２１７】
上記実施例１２において調整した溶液を水含有量が<４００ｐｐｍまでアセトニトリルの溶媒交換を行った。前記溶液をアセトニトリル（８．６Ｌ）で希釈し、０〜２℃に冷却した。塩化チオニル（０．７８ｋｇ、６．６ｍｏｌ、０．６４当量）を０〜５℃で加えた。殆どの揮発性化合物が２５〜３５℃で蒸発し、残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（４．７Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４．７Ｌ）中に溶解した。固体炭酸水素ナトリウム（１．４１ｋｇ）を加え、中和を完了させた。前記相を分離し、水相にさらに水（１２Ｌ）を加え、それをメチルｔ−ブチルエーテル（２．４Ｌ）でさらに通出した。あわせた有機相を飽和食塩水（０．５Ｌ）で洗浄した。前記有機溶液は７．８ｋｇ（１６．４２重量％）の重量であり、これは７２．９％溶液収率に相当した。
【実施例１４】
【０２１８】
塩化物誘導体からニトリル誘導体への変換
【０２１９】
【化９４】
2007512360.tif 000051
【０２２０】
実施例１３において上記に記載したように調整した溶液の約半分の容積を蒸留除去し、残留物をイソプロパノール（７．４Ｌ）で希釈した。水（４．６Ｌ）中のシアン化ナトリウム（１７．９ｋｇ、３６．６モル、４．９当量）及びヨウ化ナトリウム（０，１１ｋｇ、０．７３モル、０．１当量）を投入した。ＬＣにおいて塩化ベンジル／シアン化ベンジルの比が１／１００＠２２０ｎｍを示すまで前記反応物を攪拌した。前記相を安定化させ、水相を酢酸エチル（４．２Ｌ）で再抽出した。あわせた有機溶液を３５〜４０℃で濃縮して茶色い固体にした。これを水（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（２．６Ｌ）中に溶解させて、相を分離した。水相を酢酸エチル（２．６Ｌ）で再抽出し、あわせた有機相を飽和食塩水と水（１．３Ｌ）の１：１混合物で洗浄した。前記有機相を硫酸マグネシウム（０．２６ｋｇ）で乾燥し、ろ過し、２５〜３５℃で濃縮した。水含有量が<４００ｐｐｍになるまで上記蒸留除去された容積物を酢酸エチルに置き換えた。前記有機溶液の重量は２．６８ｋｇ（４１．３重量％）であった。これは９１．４％溶液収率に相当した。
【実施例１５】
【０２２１】
生物学的検定法
本発明の工程で調整した化合物は、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性を有する可能性があるものである。化合物はＣＲＦの阻害に対して約１０，０００ｎＭ未満のＫｉ値を有する場合、ＣＲＦ阻害とみなされてもよい。Ｋｉ値は、例えば以下に記載されたような適切な生物学的検定法によって決定され得るものである。
【０２２２】
ここで提供される本明細書は、本発明の化合物の生物学的活性を評価するために使用することが可能なＣＲＦ１受容体結合試験の実施例である。前記実施例は結合試験において使用するためのクローン化ヒトＣＲＦ１受容体を含む細胞膜の単離も含む。
【０２２３】
メッセンジャーＲＮＡは標準的手技によってヒト海馬から単離される。前記ｍＲＮＡはオリゴ（ｄｔ）１２〜１８を用いて逆転写され、コーディング領域は開始コドンから停止コドンまでＰＣＲによって増幅される。得られたＰＣＲフラグメントはｐＧＥＭＶのＥｃｏＲＶサイトにクローン化され、そこから前記挿入物がＸｈｏＩ＋ＸｂａＩを用いて再生され、ベクターｐｍ３ａｒ（これはＣＭＶプロモーター、ＳＶ４０‘ｔ’スプライス、及び初期ポリＡシグナル、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス複製起源、及びハイグロマイシン選択可能マーカーを含む）ＸｈｏＩ＋ＸｂａＩサイトにクローン化される。得られた発現ベクターは、ｐｈｃｈＣＲＦＲとよばれ、２９３ＥＢＮＡ細胞に形質転換され、さらにエピソームを維持した細胞は４００μＭハイグロマイシンの存在下において選択される。ハイグロマイシン選択性４週間生存細胞はプールされ、懸濁液中において成長するように適合され、以下に記載した結合分析のための膜を生成するために使用される。その後、個別に分割した約１×１０８個を含んだ懸濁細胞液を遠心分離し、ペレットを形成させて凍結した。
【０２２４】
結合分析に対して、ｈＣＲＦＲ１受容体を用いて形質転換した２９３ＥＢＮＡ細胞を含む上述の結合ペレットを、１０ｍＬの氷冷組織緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１μｇ／ｌ  アプロチニン、１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、及び１μｇ／ｍｌ  ペプスタチンを含む）中でホモジナイズした。前記ホモジネートを４０，０００×ｇで１２分間遠心分離し、得られたペレットを１０ｍＬの組織緩衝液で再度ホモジナイズした。更に４０，０００×ｇで１２分間遠心分離した後、分析に使用するために、ペレットを再懸濁してタンパク質濃度を３６０μｇ／ｍｌにした。
【０２２５】
結合分析は、各ウェルが３００μＬの最大容積を有する９６ウェルプレートで行った。各ウェルに５０μＬの試験薬剤希釈液（薬剤の最終濃度範囲は１０−１０〜１０−５Ｍ）、１００μＬの１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（１２５Ｉ−ｏ−ＣＲＦ）（最終濃度１５０ｐＭ）、及び上述の１５０μＬの細胞ホモジネートを加えた。その後、適切な細胞収穫機を用いたＧＦ／Ｆフィルター（０．３％ポリエチレンアミンで予浸した）による濾過の前に、このプレートを室温で２時間インキュベートした。個別のフィルターを除去する前にフィルターを氷冷試験緩衝液で２回すすぎ、ガンマーカウンターにおけるそれらの放射活性を評価した。
【０２２６】
この参照により本明細書に組み込まれるものである、相互曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤ  Ｍｕｎｓｏｎら．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８０，１０７，２２０によって、試験薬剤の様々な希釈における細胞膜に対する１２５Ｉ−ｏ−ＣＲＦ結合阻害曲線を分析し、これによって阻害に対するＫｉ値が提供され、その後この値を生物学活性を評価するために用いた。
【０２２７】
本発明の化合物のＣＲＦ１受容体アンタゴニスト活性を測定するための他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、例えば、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９８５，１１６，１６５３、及びＰｅｐｔｉｄｅｓ，１９８５，１０，１７９などにおいて記載されており、これらはそれぞれこの参照により本明細書に組み込まれるものである。化合物の受容体結合活性は、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｇｉｃａｌ，及びＡｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｎｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５，１９９１において記載されている方法に従って評価し、これらはこの参照により本明細書に完全に組み込まれるものである。
【実施例１６】
【０２２８】
ＣＲＦ−刺激アデニレートシクラーゼ活性阻害
本化合物の活性は、Ｂａｔｔａｇｌｉａら．，Ｓｙｎａｐｓｅ，１９８７，１，５７２に記載されたように行うことが可能であるＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害によって観察されてもよく、この文献はこの参照により本明細書に完全に組み込まれる。１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ＢＳＡ、１ｍＭ  イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０ユニット／ｍｌ  クレアチンリン酸キナーゼ、５ｍＭ  クレアチンリン酸、１００ｍＭ  グアノシン５’−トリリン酸、１００ｎＭ  ｏＣＲＦ、アンタゴニストペプチド（１０−９〜１０−６Ｍの濃度範囲）及び０．８ｍｇ初代湿潤重量組織（約４０〜６０ｍｇタンパク質）を含む２００ｍＬの緩衝液中において、３７℃で１０分間、試験を実施した。反応は１ｍＭ［ＡＴＰ／３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／チューブ）の添加で開始し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭ  ＡＴＰ、及び２％ドデシル硫酸ナトリウムを１００ｍＬ添加して終結させた。ｃＡＭＰの回復を監視するため、分離の前に１μＬの［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）を各チューブに添加した。［３２Ｐ］ＡＴＰから［３２Ｐ］ｃＡＭＰの分離はＤｏｗｅｘ及びアルミナから無常の連続溶離によって行った。
【実施例１７】
【０２２９】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的検定法
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、利用可能で当業者に受け入れられる生物学的検定法のいずれか１つを用いて評価することが可能である。化合物の抗不安（ａｘｉｏｌｙｔｉｃ）活性を試験するためのｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的検定法の実施例は、"罰せられる飲酒試験"（Ｖｏｇｅｌら．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，１９７１，２１，１、これはこの参照により本明細書に完全に組み込まれる）、"高架式十字迷路"（Ｐｅｌｌｏｗら．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８５，１４，１４９、これはこの参照により本明細書に組み込まれる）、"ストレス誘導皮質ノルエピネフリン放出"（Ｆｕｎｋら．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９６，７４１，２２０、これはこの参照により本明細書に完全に組み込まれる）、"明暗試験"（Ｍｉｓｓｌｉｎら．，Ｂｅｈａｖ．Ｐｒｏｃｅｓｓ，１９８９，８，１１９、これはこの参照により本明細書に完全に組み込まれる）、"４プレート試験"（Ｂｏｉｓｓｉｅｒら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９６８，４，１４５、これはこの参照により本明細書に完全に組み込まれる）、及び"マウス防御試験バッテリー"（Ｇｒｉｅｂｅｌら．，Ａｇｇｒｅｓｓ．Ｂｅｈａｖ．，１９９７，２３，１９、これはこの参照により本明細書に完全に組み込まれる）を含む。化合物はげっ歯類或いは小型哺乳類のいかなる種において試験されても良い。
【０２３０】
化合物の抗鬱剤様活性を試験するためのｉｎ  ｖｉｖｏ生物学検定法の実施例は、"強制水泳試験"（Ｐｏｒｓｏｌｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７７，２６６，７３０、これはこの参照により本明細書に組み込まれる）、及び"ＣＭＳ試験"（Ｗｉｌｌｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，１５（ｓｕｐｐ．１），５５０Ａ、これはこの参照により本明細書に組み込まれる）を含む。
【０２３１】
化合物の抗不安または抗鬱活性を試験するために有用なほかのモデルは、この参照により本明細書に完全に組み込まれるものである、Ｂｅｒｒｉｄｇｅら．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，１５，７１、において概要が述べられている。他の適応に対する化合物活性試験のモデルは、当業者には周知である。
【国際調査報告】
2007512360.tif 000097
2007512360.tif 000098
2007512360.tif 000099
2007512360.tif 000100
2007512360.tif 000101
2007512360.tif 000102
2007512360.tif 000103
2007512360.tif 000104