(57)【要約】  本発明に係る方法と装置は、血中成分濃度の非侵襲測定に用いられる。少なくとも１つの光源がスペクトル測光を利用して光を発生させ、当該光は、脈打つ血液で供給され適用位置に在る組織を通って少なくとも１つの光検出器に案内される。光検出器の少なくとも測定信号が評価ユニットに案内される。第１、第２、第３から（ｎ＋１）番目の波長の光信号が、引き続いての対をなす時間Ｔ１とＴ２、Ｔ３とＴ４、Ｔ５とＴ６からＴｎとＴｎ＋１で発生する。評価ユニットは所定の算術パターンにしたがい全ての波長に対する光検出器の受け取り信号を考慮して、血中成分の濃度を決定する。本発明の装置は、互いの関連において異なる波長の光を発生する少なくとも３つの光源を備えて成っている。評価ユニットは対数、割り算、掛け算、足し算、引き算を実行するための算術ユニットを備えている。本発明の方法は特に、全ヘモグロビン濃度ＣＨｂを決定するため及び脈打つ血液で供給される範囲に医療上適用される生理物質を決定するために用いられる。
2007502681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中成分の測定技術的な決定のための非侵襲性方法にして、スペクトル測光を利用して少なくとも１つの光源から光を発し、適用箇所に在る組織を通って少なくとも１つの光検出器に案内し、並びに上記光検出器の少なくとも１つの測定信号を評価ユニットに案内する非侵襲性方法において、
夫々２つの互いに続く時点Ｔ１とＴ２に対して第１波長の光信号を発生し、２つの互いに続く時点Ｔ３とＴ４に対して第２波長の光信号を発生し、２つの互いに続く時点Ｔ５とＴ６に対して第３波長の光信号を発生し、これがｎ対の時点に関するｎ波長に当て嵌まり、時点Ｔ１．．．Ｔｎ＋１は相互に明確に定義された時間的関係があり、個々の時点間の時間差は小さく、評価ユニットは、全てのｎ波長のための光検出器の検出信号を、血中成分の濃度の検出のための所定計算パターンにしたがって考慮することを特徴とする方法。
【請求項２】
評価ユニットによって測定信号の商が考慮されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
測定値が対数計算されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
対数計算された測定値から商が考慮されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
光が発光ダイオードによって発させられることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
検出信号がフォトダイオードによって受信されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも３つの異なる光源が用いられることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
全ヘモグロビンにつき濃度が算出されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
非ヘモグロビン連想要素の濃度が算出されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ビリルビンにつき濃度が算出されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ミオグロビンにつき濃度が算出されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
医療適用された着色剤につき濃度が算出されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
血中成分の測定技術的な決定のための装置にして、少なくとも１つの光源、少なくとも１つの光検出器並びに当該光検出器と接続された少なくとも１つの評価ユニットを有する装置において、異なる波長の相互に相対的な光を発する少なくとも３つの光源（１，２，３）を用いること、並びに評価ユニット（６）が対数計算を実行するためだけでなく割り算、掛け算、足し算及び引き算もする計算モジュール（７）を有することを特徴とする装置。
【請求項１４】
光源（１，２，３）の少なくとも１つが発光ダイオードとして構成されていることを特徴とする請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
光検出器（３）がフォトダイオードとして構成されていることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の装置。
【請求項１６】
光源（１，２，３）が夫々狭く限定された周波数域での光を発することを特徴とする請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
光源（１，２，３）の１つが約６６０μｍの波長を有する光を発することを特徴とする請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
光源（１，２，３）の１つが約８０５μｍの波長を有する光を発することを特徴とする請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
光源（１，２，３）の１つが約９５０μｍの波長を有する光を発することを特徴とする請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中成分の測定技術的な決定のための方法に関し、当該方法では、スペクトル測光を利用して少なくとも１つの光源によって光を発生して、適用箇所に在る血液供給組織を通って少なくとも１つの光検出器に案内し、並びに光検出器の少なくとも１つの測定信号を評価ユニットに案内する。
【０００２】
本発明は更に、血中成分の測定技術的な決定のための装置に関し、当該装置は少なくとも１つの光源、少なくとも１つの光検出器並びに少なくとも１つの評価ユニットを有し、評価ユニットは光検出器と接続されている。
【背景技術】
【０００３】
そのような方法と装置は、医療技術の分野において患者から血液を採取する必要なしに血液検査を実行可能にするために、用いられる。典型的には、そのような装置を患者の例えば手の指、足の指、耳又は鼻に配置する。
【０００４】
血中空間において、ヘモグロビンに対する連想を有する要素やそれに当て嵌まらない要素は区別される。ヘモグロビンを連想するそれら要素は主に赤い血液細胞中に存在し、血液中でより小さな割り当て分・割合に溶けている。
【０００５】
ヘモグロビン誘導体は機能性の割り当て分と非機能性の割り当て分で区別される。機能性分はＯ２ヘモグロビン並びに脱酸素ヘモグロビン部分である一方で、主に一酸化炭素ヘモグロビン、メトヘモグロビン及びスルフヘモグロビンを機能障害のヘモグロビン部分とみなしている。
【０００６】
これらヘモグロビン要素のほかに、ヘモグロビンと無関係な多数の更に別の物質が血液内部に存在する。これらは部分的に診断上の重要性も治療上の重要性も有している。その際、医療上適用される生得物質は区別される。
【０００７】
生得の要素は、血中空間内で生理的又は病理的に変化して存在している。医原性物質（医療物質）は医者によって適用された物質、例えば所定の臨床パラメータのマーキングのための染料である。
【０００８】
スペクトル測光的に生物組織内の脈打つ血液区分に関連する診断方法は、パルス分光法（PULSSPEKTROSKOPIE、パルススペクトロ測定・観察法）と呼ばれる。
その際、パルス分光法を用いて基準物質に関する相対的な部分か絶対濃度が検出されるか否かで区別され得る。その結果、分割パルス分光法若しくは相対パルス分光法が絶対パルス分光法と区別される。
【０００９】
相対パルス分光法の公知例は、パルス酸素測定法（Methode der Pulsoximetrie）を用いた動脈の酸素飽和の決定である。その際、酸素蓄積を有するヘモグロビンの百分率割合が決められる。ヘモグロビンはこの場合、基準物質であるが、これは相対パルス分光法の場合には絶対濃度として決めることができない。
【００１０】
相対パルス分光法を用いて、場合によっては例えば一酸化炭素飽和のような機能障害のヘモグロビン飽和が決められ得る。これは様々な刊行物（発明者自身のものを含めて）において、文献において記載されている。
【００１１】
絶対パルス分光法は、脈打つ動脈又は静脈の血中空間の内部に存在する物質濃度を検出する。これはその際、遊離細胞（特に血球）的につながっていたり（要するに血液細胞の部分である）、血液血漿の中に溶けている。
【００１２】
規定可能な物質は原則的には必然的でなくヘモグロビンから連想される物質である。これらはこの分子と無関係に存在する。
文献には絶対パルス分光法の様々な方法が記載されている。本発明の対象は、レシオメトリック絶対パルス分光法の新種の方法である。
【００１３】
絶対パルス分光法のこれまで知られた方法と装置は目下のところ、容認可能な臨床上の測定精度をもって血中物質濃度の決定・算定を可能にするために、なお十分なやり方ではこのために適していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
それゆえ、本発明の基礎をなす課題は、レシオメトリック絶対パルス分光法を用いて、物質濃度の決定・算定のために臨床上十分なものとして示されるべき測定精度を達成することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この課題は本発明によれば、夫々２つの互いに続く時点Ｔ１とＴ２に対して第１波長の光信号が発生し、２つの互いに続く時点Ｔ３とＴ４に対して第２波長の光信号が発生し、２つの互いに続く時点Ｔ５とＴ６に対して第３波長の光信号が発生し、これが第ｎ波長の場合にｎ対の時点に当て嵌まることによって解決される。時点Ｔ１．．．Ｔｎ＋１は相互に明確に定義された時間的関係がある。時点間の時間差は小さく、評価での個々の場合に無視される。評価ユニットによって、全てのｎ波長のための光検出器の検出信号が血中成分の濃度の検出のための所定計算パターンにしたがって考慮される。
【００１６】
本発明の別の課題は、測定精度の改善を達成するように冒頭様式の装置を定めることにある。
この課題は本発明によれば、異なる波長の相互に相対的な光を発する少なくとも３つの光源を用いること、並びに評価ユニットが対数計算を実行するためだけでなく割り算、掛け算、足し算及び引き算もする計算モジュールを有することによって解決される。
【００１７】
異なる波長の場合で夫々の異なる時点に対する光吸収の測定を介して、適切な結び付きによって、相互に未知のパラメータの測定値を取り除くことが可能である。これによって、これらパラメータを場合によってはそれ自体コスト高で決定することも、これらパラメータの消去から結果として生じる測定精度を受忍しなければならないことも必要なくなる。むしろ、上記消去によって簡単で最も正確な方法が用意され、この方法を実施するための装置が比較的僅かな費用で、つまり割安に生産可能である。
【００１８】
未知パラメータを消去するための信号処理ステップは、評価ユニットによって測定信号から結論されるパラメータの指数（商）を考慮することにその本質がある（「レシオメトリック法」）。
【００１９】
対数計算の際に行われる割り算の引き算への変換は、対数計算された測定値からの指数（商）が考慮されることによって利用される。
器具構造の簡単化は、光放射する半導体・ダイオードによって光が発せられることによって補助される。この古典的な放射・ダイオード（又はレーザーダイオード）は更なるスペクトル濾過なしに測光上の放射要素として用いられ得る。
【００２０】
測定装置の構造のサイズダウンは、受信信号が半導体・フォトダイオードによって受信されることによって補助される。この半導体フォトダイオードは様々な種類のスペクトル感度を有する。
【００２１】
色々な放射周波数の光の発生は簡単に、少なくとも３つの異なる光源を用いることによって達成される。
典型的な使用例は、全ヘモグロビンの濃度を算出することにその本質がある。
【００２２】
とりわけ、非ヘモグロビンを連想する要素の濃度を算出することも念頭におかれる。これは天然の血中物質にも医療上適用された血中物質にも当て嵌まる。
使用例は、ビリルビンの誘導体もビリルビンの全濃度も算出する点に認められる。
【００２３】
同様に、ミオグロビンの濃度を算出することも可能である。
更に、医療上適用された着色剤の濃度とその運動状態／動力学を算出することが念頭におかれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
図面に本発明の実施例を概略的に示し、以下に説明する。
血中成分の濃度の測定技術上の算定のための装置は例えば、３つの光源（１，２，３）並びに或る数の光検出器（４）を備えて成っている。光源（１，２，３）は発光ダイオードとして形成され、マルチプレクサーによって選択され、制御ユニット（５）に固定されている。光検出器（４）は評価ユニット（６）と光位相・同期デマルチプレクサーを介して接続されている。評価ユニット（６）は計算モジュール（７）を有し、この計算モジュールは光検出器（４）の測定信号を所定の計算規則にしたがって加工する。算出された血中成分濃度はディスプレイ（８）を介して示され及び／又は出力装置（９）を介して転送され又はメモリされる。機能調整のために制御ユニット（５）は評価ユニット（６）と接続されている。
【００２５】
図２は、パルス分光法の基礎を具体的に示すための典型的な層モデルを示す。脈打たない組織部分（層１）における吸収によって、並びに漏れ出る光強度の脈打ち変動を引き起こす脈打つ組織部分（層２）の範囲内での衰弱によって、光強度を弱めることが示される。
【００２６】
計算モジュール（７）の範囲において、異なる光波長に関し並びに異なる時点に対する測定された光強度の計算上の結びつきがなされることで、ある一定の未知測定パラメータが外れる。測定値の計算上の結びつきの際、対数計算で割り算を引き算に変換することが利用される。それで異なる時点に対する２つの測定量から指数（商）が形成される場合、夫々の測定量に影響を与えるが時間的に一定不変で必要不可欠でないパラメータが外れる。
【００２７】
詳細にわたって、測定値処理の際に以下に説明する計算ステップが実施される。その際、光透過の第１近似においてランバート・ベールの法則（Lambert-Beersche Gesetz）によって記載され、光の弱まりは先ず測定箇所で次の生物物質に生じると想定される：
１．Ｈｂ誘導体にて
２．同様に脈打つ血中空間において存するが非Ｈｂ連想でなければならない物質にて
３．脈打たない不変組織にて。
【００２８】
関係は図２に具体的に示されている。
光透過は次のように信号Ｉに対して与えられる（図２）：
【数１】
2007502681.tif 000003
ｅは夫々の物質に対して基礎をおくモル吸光度（Extinktion）、ｃは夫々基礎をおく濃度である。ＤＫは不変組織の概略厚みである。ｄＡ（ｔ）は脈打つ血管のパルスサイクルの時間依存厚みである。
【００２９】
２つの時点ｔ１とｔ２を考察する場合、不変組織での弱まり割り当て分は外れる：
【数２】
2007502681.tif 000004
で
【数２ａ】
2007502681.tif 000005
【００３０】
その際、両側の対数計算にしたがって：
【数３】
2007502681.tif 000006
【００３１】
ヘモグロビン誘導体は例えばＯ２ＨｂとＨｂＲで与えられる。そして次の点が結果として生じる：
【数４】
2007502681.tif 000007
で
【数４ａ】
2007502681.tif 000008
【数４ｂ】
2007502681.tif 000009
【数４ｃ】
2007502681.tif 000010
【００３２】
その際、絶対レシオメトリックパルス分光法の２つの明白な臨床利用が結果として生じる。一方では、ヘモグロビン濃度ｃＨｂが知られている場合（例えば基準法によって測定されて）、血中成分Ｘが非侵襲性で継続的に決定される（Ｉ）。次にヘモグロビン濃度ｃＨｂ自体が、この濃度に関連する別の脈打つ吸収体が知られている場合に、決定される（ＩＩ）。両方の決定手順は基本的に互いに無関係に実現する。
【００３３】
Ｉ．脈打つ血中空間での物質Ｘの濃度の決定
周知のようにイプシロンＸとｃｘはモル吸光度並びに非ヘモグロビン連想でなければならない血中成分の濃度である。
２つの波長λ１とλ２が（４）に導入される場合、割り算にしたがって（４）から通用する
【数５】
2007502681.tif 000011
【００３４】
この際、Ω１，２は両方の波長？１と？２の測定値変数である。３波長のパルス分光法の場合における測定値変数の形成は図３に示される。ｓａＯ２溶解にしたがって結果として生じる：
【数６】
2007502681.tif 000012
【００３５】
その際、濃度ｃｘで吸光度εＸ（λ２）並びにεＸ（λ１）である吸収物質Ｘが脈打つ血液区分内部にとどまる場合、上記関係で動脈の酸素飽和の決定の部分変更を与えられることが重量であると確かめられる。これはまた明確に公式化される：
【数６ａ】
2007502681.tif 000013
【００３６】
非ヘモグロビンを連想し得る物質・濃度Ｘを決定するために関係（６）乃至（６ａ）が考慮され得る。その際、例えばビリルビン又は他の天然血中物質が対象となり、更にこの物質Ｘは例えば着色剤マーカー物質のような医療適用された物質を表す。この医療適用された物質は同様に、天然の又は薬理的に有効な物質の投与を実施するために、適用可能である。
【００３７】
全ての該当モル吸光度並びにパルス分光法の測定値変数Ω１，２が知られているので、既知の動脈酸素飽和ｓａＯ２（例えばパルス酸素測定によって）、既知のヘモグロビン濃度ｃＨｂ（例えば基準法によって）を用いて、最終的にｃＸが決定される。
【００３８】
図９に、理想的なパルス酸素測定較正への濃度ｃｘの影響が例示的に示される（？１＝６６０［ｎｍ］、？２＝９０５［ｎｍ］、ｃｘ／ｃＨｂ＝０．２５、βＸ（６６０，９０５）＝３）。測定値変数Ω１，２の各値に対するｃｘに依存して酸素飽和への割り当てが特徴的に変わることが考慮される。
【００３９】
言及された測定値変数Ω１，２の場合に必然的でなく、動脈の酸素・飽和のパルス酸素測定決定を基礎におくその測定値変数が対象とならなければならないことが指摘される。
【００４０】
ＩＩ．予め知られた物質濃度ｃｘで全ヘモグロビン・濃度ｃＨｂの決定
スペクトル吸光度・関係βＸ（λ２／λ１）並びに吸収ＡＸ（λ）＝εＸ（λ）ｃｘの定義が結果として生じる：
【数７】
2007502681.tif 000014
【００４１】
ｓａＯ２のこの決定方程式は、ＡＸ（λ）とβＸ（λ２／λ１）が知られている場合、なお未知の物質濃度ｃＨｂに依存する。それで、この濃度は、別の波長λ３が導入され、これが同様に所定指示に対応してｓａＯ２の決定に引き入れられて、決定される。
【００４２】
そして追加的測定変数Ω１，３を伴って方程式（７）に類似して結果的に生じる：
【数８】
2007502681.tif 000015
【００４３】
関係（７）並びに（８）は、飽和ｓａＯ２のための２つの無関係な計算関係を表す。これは単に消去され得、未知のｃＨｂが算出される。そして結果として生じる：
【数９】
2007502681.tif 000016
【数９ａ】
2007502681.tif 000017
その際、ＡＸ（λ３）＝ｃＸεＸ（λ１）である。物質Ｘの既知の吸収。
【００４４】
数字項Ｚで：
【数１０】
2007502681.tif 000018
【００４５】
並びに分母項Ｎで：
【数１１】
2007502681.tif 000019
【００４６】
求められた濃度ｃＨｂの決定はそれゆえ、測定された測定値変数並びに予め知られた吸光度から定められるので、明らかである。表された全体の方法は、理想化されたランバート・ベール弱化の想定に当て嵌まる。この単純化した物理的モデル形成は、現実の割合での若しくは生物学的な適用箇所の光学特性の、経験に基づき部分変更されたモデル形成によって、適合させられる。
【００４７】
存在する多数の機能障害Ｈｂ部分の場合、全ヘモグロビン濃度の決定は別の光波長の導入によって実施される。
結局のところ、絶対レシオメトリックパルス分光法は次のことを可能とする
（１）非Ｈｂ連想されるべき医療適用され又は天然の吸収体Ｘの濃度ｃＸが存する場合にヘモグロビン濃度ｃＨｂとそれらの誘導体の決定
（２）ヘモグロビン濃度ｃＨｂが存する場合に、脈打つ血中空間の天然に存在するか医療適用された物質Ｘの濃度ｃＸの決定。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】生物組織での多波長・測定技術の原理を示す図である。
【図２】濃度ｃｘ並びにスペクトル吸収ｅｘ（？）の脈打つ非Ｈｂ連想吸収体を含めたパルス分光法の二層・モデルを示す図である。
【図３】異なる波長の３つのプレチスモグラムでの２つのサンプリング時点ｔ１，ｔ２から測定値変数オメガ１，２及びオメガ１，３を形成することの概略図である。
【図４】物質Ｘの既知の脈打ち吸収の場合の全ヘモグロビン濃度ｃＨｂの算定に関する方法ＲＡＰＳ ｃＨｂの信号フローグラフである。
【図５】既知のヘモグロビン濃度ｃＨｂでのスペクトル吸収ｅｘ（？１）スペクトル吸収ｅｘ（？２）を備えた脈打つ吸収体（例えばビリルビン；エバンスブルー）の濃度ｃｘの算定に関する方法ＲＡＰＳ ｃＨｂの信号フローグラフである。
【図６】ｓａＯ２約９８％での吸収スペクトル完全血並びに吸収スペクトル水の図である。１０００［ｎｍ］と１６００［ｎｍ］の間のスペクトル吸収経過Ｈ２Ｏを考慮されたい。
【図７】機能Ｈｂ誘導体と機能障害Ｈｂ誘導体のＶＩＳとＮＩＲの吸収スペクトルの図である。
【図８】臨床マーカー物質エバンスブルー（水溶液７０［μモル／１］）の吸収スペクトルの図である。
【図９】パルス酸素測定較正への濃度ｃｘの脈打つ非Ｈｂ連想吸収体の影響の図である。物質算定の基礎ｃｘ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2007502681.tif 000028
【国際調査報告】
2007502681.tif 000029
2007502681.tif 000030
2007502681.tif 000031
2007502681.tif 000032
2007502681.tif 000033
2007502681.tif 000034