(57)【要約】  本発明は、一般的に、非イオン性Ｘ線造影剤製剤、かかる物質を含有する放射線学的組成物、およびかかる組成物を利用するＸ線可視化法に関する。本発明は、特に、医薬的に許容し得る媒体および、トリヨード−置換ベンゼン核である単量体および２個の連結したトリヨード−置換ベンゼン核である二量体の混合物を含み、その混合物が好都合な特性を示す、Ｘ線可視化のための注射可能放射線学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線学的検査におけるＸ線可視化のための注射可能な放射線学的組成物であって、該組成物は、医薬的に許容し得る媒体および少なくとも１種の単量体と少なくとも１種の二量体の混合物を含み、該単量体は式Ｉに相当し、該二量体は式ＩＩに相当し、
【化１】
2007528424.tif 000016
式中、
Ａ１、Ｂ１およびＤ１は、独立して、−ＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ１または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ａ２、Ａ３、Ｂ３およびＤ２は、独立して、−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、しかしながら、但し、少なくともＡ２およびＡ３の１つは−ＣＯＮＨ２であり；
Ｅ２およびＥ３は、−ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ２）−からなる群から独立して選択され；
各Ｒは、独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］、または、（Ｃ３−Ｃ７）環式残基の一員［該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり、該環式残基は、Ｒ、それが結合している窒素原子および他の部分を含み、その部分は、（ｉ）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ３、Ｄ１またはＤ２が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、または（ｉｉ）Ａ２、Ａ３、Ｂ３またはＤ２が−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１であるとき、Ｒ１である］であり；
各Ｒ１は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せで、または、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ１により、置換されていることもある］（ｉｉｉ）炭水化物の残基、または（ｉｖ）（Ｃ３−Ｃ７）環式残基の一員［該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり、該環式残基は、Ｒ１、それが結合している窒素原子および他の部分を含み、その部分は、（ａ）Ａ２、Ａ３、Ｂ３またはＤ２が−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１であるとき、Ｒであり、または（ｉｉ）Ａ１、Ｂ１およびＤ１が−ＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ１であるとき、Ｒ３である］であり；
各Ｒ２は、独立して、（ｉ）直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］または（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）環式残基の一員［該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり、該環式残基は、Ｒ２、Ｒ、Ｒが結合している窒素原子、およびＲ２が結合しているカルボニル部分を含む］であり；
各Ｒ３は、独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］であるか、または、Ｒ１、およびＲ３とＲ１が結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ３−Ｃ７）環式残基を形成し、該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり；
各Ｒ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］であり；そして、
Ｘは、結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン鎖［これは、６個までのヒドロキシ基により置換されていることもあり、該アルキレン鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−基により中断されていることもある］である、
組成物。
【請求項２】
Ａ２およびＡ３が独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｘがメチレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ａ１およびＢ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ１であり、Ａ１およびＢ１の各Ｒ３およびＲ１が請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｄ１が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＲおよびＲ２が請求項１で定義した通りである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ａ１およびＢ１が−ＣＯＮＨＲ３であり、Ａ１およびＢ１の各Ｒ３は、独立して、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピル、またはジヒドロキシプロピルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｄ１が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＲおよびＲ２が請求項１で定義した通りである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ａ１およびＢ１が−ＣＯＮＲ１Ｒ３であり、Ａ１およびＢ１の各Ｒ１およびＲ３が、独立して、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシプロピルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｄ１が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＲおよびＲ２が請求項１で定義した通りである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｄ１が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｄ１のＲおよびＲ２置換基が、独立して、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピル、１−メトキシ−２−ヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシプロピルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
Ａ１およびＢ１が−ＣＯＮＨＲ３であり、Ａ１およびＢ１の各Ｒ３が、独立して、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシプロピルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ａ１およびＢ１が−ＣＯＮＲ１Ｒ３であり、Ａ１およびＢ１の各Ｒ１およびＲ３が、独立して、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシプロピルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
Ａ１、Ｂ１およびＤ１の少なくとも１つが−ＣＯＮＲ１Ｒ３であり、Ｒ１が水素である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ａ１、Ｂ１およびＤ１の１つが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＲおよびＲ２が請求項１で定義した通りである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
単量体が、イオメプロル、イオプロミド、イオベルソール、イオヘキソール、イオペントール、イオパミドールおよびイオビトリドールからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
二量体がイオスミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
単量体が、イオベルソール、イオヘキソールおよびイオパミドールからなる群から選択され、二量体がイオスミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
単量体がイオベルソールであり、二量体がイオスミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物が、水性緩衝溶液、注射用滅菌水、生理塩水、平衡イオン性溶液、キレート化剤、並びに賦形剤および抗凝固剤を含む他の非放射性添加物からなる群から選択される医薬的に許容し得る放射線学的媒体をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
該水性緩衝溶液が、トリス（ヒドロキシエチル）アミノメタンおよびその塩、リン酸塩、クエン酸塩および重炭酸塩を含み；該平衡イオン性溶液が、Ｃａ、Ｎａ、ＫおよびＭｇからなる群から選択される陽イオンの塩化物および重炭酸塩、およびＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａの他のハロゲン化物、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩を含み；該キレート化剤が、Ｈ４ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡＣａＮａ２およびカルシウム一ナトリウムＤＴＰＡ−ＢＭＥＡからなり；該賦形剤が、グリセロール、ポリエチレングリコールまたはデキストランであり；該凝固剤がヘパリンまたはヒルジンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物が、該単量体および該二量体以外の造影物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
該他の造影物質が、他のＸ線造影物質、磁気共鳴イメージング剤、放射性核種イメージング剤、超音波イメージング剤および光学イメージング剤からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
個体に請求項１の組成物を投与し、かかる個体にイメージング操作を実行することを含む、診断的イメージング方法。
【請求項２４】
該組成物が、イオベルソール、イオヘキソールおよびイオパミドールからなる群から選択される単量体を含み、二量体がイオシメノールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該組成物がイオベルソールとイオシメノールの混合物を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
個体に請求項２２の組成物を投与し、かかる個体にイメージング操作を実行することを含む、診断的イメージング方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的に造影剤製剤に、より詳しくは、非イオン性Ｘ線造影剤製剤、かかる製剤を含有する放射線学的組成物、およびかかる組成物を利用するＸ線可視化法に関する。
【０００２】
Ｘ線放射線診断的研究に理想的な造影剤の探索は、何十年にも亘り広げられてきた。次硝酸ビスマスは、消化管の可視化に使用された最初の放射線造影物質であった。後に、より安全な物質である硫酸バリウムが導入された。硫酸バリウムは、今でも最も広範に使用される消化管の放射線撮影物質である (W.H. Strain, International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 76, Vol. 1, Radiocontrast Agents, Chapter 1, Historical Development of Radiocontrast Agents, 1971, Pergamon Press)。次硝酸ビスマスおよび硫酸バリウムのような無機不溶性経口物質は、胃腸の放射線診断の貴重なツールとして役立つ。
【０００３】
胃腸の放射線診断と異なり、尿路造影および血管造影のＸ線操作は、安全な、水溶性の、放射線不透過性造影剤の静脈投与を必要とする。１９６０年代初期におけるジアトリゾ酸（diatrizoic acid）およびイオタラム酸（iothalamic acid）などの水溶性イオン性トリヨード安息香酸誘導体の導入以来、血管系の放射線撮影的可視化は、Ｘ線造影剤の最も重要な適用となった。これらのＸ線操作は、正常な血管の解剖学または生理学の変化を伴うか、または引き起こす、様々な疾患の診断および評価において価値がある。
【０００４】
Ｘ線造影剤の開発における進歩は、詳細に記録されてきた；例えば、U. Speck, "X-ray Contrast Media", Medical Division Publication, Department of Medical Information, Schering AG; D. P. Swanson et al., "Pharmaceuticals in Medical Imaging" (1990) McMillan Publishing Co.; M. Sovak, "Radiocontrast Agents", (1984), Springer Verlag。好ましい静脈内Ｘ線造影物質は、所望の特性の組合せを有する。かかる特性には、以下のものが様々な程度で含まれる：（１）最大のＸ線不透過性；（２）生物学的安全性；（３）高い水溶性；（４）化学的安定性；（５）低いオスモラリティー（osmolality）；および（６）低い粘性。特に、研究は、高いオスモラリティーは、Ｘ線造影剤に対する望まざる生理学的有害反応、例えば、悪心、嘔吐、発熱および疼痛、と相関し得ることを示した。
【０００５】
トリヨードベンゼンをベースとするＸ線造影剤の領域における重大な前進は、イオパミドール、イオヘキソールおよびイオベルソール（ioversol）などの非イオン性トリヨード安息香酸誘導体の開発であった。一般に、これらの非イオン性物質の水性溶液は、過去の物質よりオスモラリティーが低く、故に、注射されるとき、より大きい患者の快適性をもたらす。特に、痛覚、温覚、および血行力学的影響における有害反応は、イオン性トリヨード安息香酸誘導体と比較して大幅に減少する。しかしながら、等しいヨウ素濃度で、これらの非イオン性製剤の粘度は、イオン性トリヨード安息香酸をベースとする造影物質よりも高い。
【０００６】
Ｘ線造影剤のオスモラリティーのさらなる低下は、イオトロラン（iotrolan）およびイオジキサノール（iodixanol）などの非イオン性二量体物質の導入によりもたらされた。これらの物質は、等オスモラリティー値のために、非イオン性単量体物質と比較して、静脈内注射の際に悪心および嘔吐を減らすことにより、そして、末梢動脈注射の際にかなり少ない疼痛を引き起こすことにより、一層大きい患者の快適性をもたらす。しかしながら、患者における遅延副反応の頻度および強度は、かかる非イオン性二量体ではより高い。かかる非イオン性二量体物質をベースとする製剤の粘性も、対応する単量体類似体より実質的に大きい。従って、低粘性およびオスモラリティーの安全なＸ線造影剤の製剤に対する要望がある。
【０００７】
米国特許第５,６９８,７３９号（Sovak）において、Sovak は、置換基として少なくとも１つの第１級カルボキサミド基を有する、別のクラスの二量体非イオン性Ｘ線造影剤を記載している。このクラスの二量体の例は、イオスミン（Iosmin）である。Sovak によると、第１級カルボキサミド基の存在は、より高いヨウ素含有量を与え、隣接するヨウ素分子の疎水特性を立体的に露出させ、凝集体の形成を確実にし、かくしてオスモラリティーを低下させる。
【０００８】
製剤を最適化するもう１つの試みは、低粘度の単量体を、低オスモラリティーの二量体と組み合わせることを含み、ここで、ヨウ化芳香族基の置換基は類似している。米国特許第５,６９５,７４２号は、純粋な溶液と比較して中間的なオスモラリティーを有する、非イオン性ヨウ化芳香族単量体および非イオン性ヨウ化芳香族二量体の混合物を含む注射可能水性組成物を開示している。ここで、該混合物は、予想より低い粘性を有するとも開示されている。
【０００９】
非イオン性二量体で見られる遅延副反応を減らすために、独国特許出願ＤＥ１９６２７３０９は、イオン性と非イオン性のトリヨード芳香族性化合物の単量体および二量体、並びにガドリニウム錯体化合物を含む混合物を開示している。該混合物はイオン性造影物質を含むので、かかる混合物のオスモラリティーは、純粋な非イオン性二量体造影物質のオスモラリティーより高いであろう。
【００１０】
我々は、驚くべきことに、この度、オスモラリティーおよび粘性などの特性のプロフィールが改善された、新規の単量体−二量体混合物を見出した。そこでは、二量体がトリヨードベンゼン核に少なくとも１つの第１級カルボキサミド基を有し、単量体がトリヨードベンゼン核に第１級カルボキサミド基を有さない。
【００１１】
発明の要旨
本発明の様々な態様の中で、非イオン性造影物質、放射線学的組成物およびＸ線可視化の方法の提供；および、実質的に非毒性の、オスモラリティーおよび粘性が改善されたかかる物質の提供に注目し得る。
【００１２】
簡単に述べると、本発明は、両方とも三ヨウ化ベンゼン誘導体から誘導された少なくとも１種の単量体および少なくとも１種の二量体を含む混合物を対象とする。該単量体は、式Ｉに相当し、該二量体は式ＩＩに相当する；
【化１】
2007528424.tif 000002
【００１３】
式中、
Ａ１、Ｂ１およびＤ１は、独立して、−ＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ１または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ａ２、Ａ３、Ｂ３およびＤ２は、独立して、−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、しかしながら、但し、少なくともＡ２およびＡ３の１つは−ＣＯＮＨ２であり；
Ｅ２およびＥ３は、−ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ２）−からなる群から独立して選択され；
【００１４】
各Ｒは、独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］、または、（Ｃ３−Ｃ７）環式残基の一員［該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり、該環式残基は、Ｒ、それが結合している窒素原子および他の部分を含み、その部分は、（ｉ）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ３、Ｄ１またはＤ２が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、または（ｉｉ）Ａ２、Ａ３、Ｂ３またはＤ２が−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１であるとき、Ｒ１である］であり；
【００１５】
各Ｒ１は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せで、または、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ１により、置換されていることもある］（ｉｉｉ）炭水化物の残基、または（ｉｖ）（Ｃ３−Ｃ７）環式残基の一員［該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり、該環式残基は、Ｒ１、それが結合している窒素原子および他の部分を含み、その部分は、（ａ）Ａ２、Ａ３、Ｂ３またはＤ２が−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１であるとき、Ｒであり、または（ｉｉ）Ａ１、Ｂ１およびＤ１が−ＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ１であるとき、Ｒ３である］であり；
【００１６】
各Ｒ２は、独立して、（ｉ）直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］または（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）環式残基の一員［該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり、該環式残基は、Ｒ２、Ｒ、Ｒが結合している窒素原子、およびＲ２が結合しているカルボニル部分を含む］であり；
【００１７】
各Ｒ３は、独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］であるか、または、Ｒ１、およびＲ３とＲ１が結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ３−Ｃ７）環式残基を形成し、該環式残基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−により中断されていることもあり、かつ／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもあり；
【００１８】
各Ｒ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基［これは、１個またはそれ以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ基またはそれらの組合せにより置換されていることもある］であり；そして、
Ｘは、結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン鎖［これは、６個までのヒドロキシ基により置換されていることもあり、該アルキレン鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−基により中断されていることもある］である。
【００１９】
本発明は、さらに、単量体、二量体および該単量体および該二量体以外の少なくとも１種のイメージング剤（imaging agent）を含み、該単量体が式Ｉに相当し、該二量体が式ＩＩに相当する、混合物を対象とする。
【００２０】
本発明は、さらに、診断的イメージングの方法を対象とする。その方法は、少なくとも１種の単量体および少なくとも１種の二量体（該単量体は式Ｉに相当し、該二量体は式ＩＩに相当する）の混合物を含む造影物質を個体に投与すること、および、かかる個体にイメージング操作を実行することを含む。
本発明の他の態様および特徴は、以後で部分的に明らかになり、部分的に指摘される。
【００２１】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明によると、少なくとも１種の式Ｉの単量体および少なくとも１種の式ＩＩの二量体の混合物（該式ＩＩの二量体は、少なくとも１個の第１級カルボキサミド置換基を含有し、該式Ｉの単量体は、第１級カルボキサミド置換基を全く含有しない）に相当する造影剤組成物は、混合物中の単量体および二量体の単独の貢献のみに基づいて予測されるよりも、思いがけず好都合な低いオスモラリティーおよび粘度を有すると見出された。現在好ましい実施態様では、造影剤組成物は、式Ｉの単量体および式ＩＩの二量体の混合物に相当する。いかなる特定の理論にも縛られないが、単量体および二量体の置換基における差異の性質を鑑みると、かかる単量体−二量体混合物から生じる組成物が、式ＩＩの二量体と式Ｉの単量体との間に好ましい分子間引力を有し、このことが、分子の凝集をもたらし、それにより溶液中に存在する有効な粒子数を減らし、故に混合物のオスモラリティーを下げると思われると見出すことは、驚くべきことである。
【００２２】
好都合なことに、本発明の少なくとも１種の単量体および少なくとも１種の二量体の混合物を含むＸ線造影剤は、改善された粘性とオスモラリティーの両方の特徴を伴って製造し得る。従って、本発明の混合物は、好ましくは、各々、混合物中のヨウ素濃度（例えば、ｍｇＩ／ｍＬ製剤で）をベースとして、単量体および二量体中のヨウ素の重量比で、単量体および二量体を含む。おおまかには、単量体中のヨウ素の二量体中のヨウ素に対する重量比は、約１：２０ないし約２０：１である。ある実施態様では、混合物は、単量体および二量体を、約１：９ないし約９：１の重量比で含む。ある好ましい実施態様では、例えば、混合物は、単量体および二量体を、約１：５.７ないし約５.７：１の重量比で含む。他の好ましい実施態様では、混合物は、単量体および二量体を、約１：９ないし約１：１の重量比で含む。また他の好ましい実施態様では、混合物は、単量体および二量体を、約１：３ないし約１：１の重量比で含む。
【００２３】
以前に記載した通り、本発明の造影剤は、式Ｉに相当する単量体を含む。
【化２】
2007528424.tif 000003
式中、Ａ１、Ｂ１およびＤ１は、以前に定義した通りである。ある実施態様では、Ａ１およびＢ１は、各々−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ１であり、Ｄ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、各Ａ１、Ｂ１およびＤ１のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉに関して最初に定めた置換基の範囲から、独立して選択される。例えば、この実施態様では、Ａ１およびＢ１は、−ＣＯＮＨＲ３であってよく、ここで、Ａ１およびＢ１の各Ｒ３は、独立して、メチル、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、エチル、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピル、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）またはジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）であり；より好ましくは、この実施態様では、Ａ１およびＢ１の各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）またはジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）である。さらなる例として、この実施態様では、Ｄ１のＲおよびＲ２置換基は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、エチル、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピル、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２−メトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、１−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３）またはジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）であり；より好ましくは、この実施態様では、Ｄ１のＲおよびＲ２置換基は、好ましくは、メチル、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２−メトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）およびジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）から選択される。さらなる例として、この実施態様では、Ａ１およびＢ１は、−ＣＯＮ（ＣＨ３）Ｒ３であってよく、ここで、各Ａ１およびＢ１のＲ３は、独立して、メチル、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、エチル、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピル、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）またはジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）であり；より好ましくは、この実施態様では、Ａ１およびＢ１の各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）またはジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）である。さらなる例として、この実施態様では、Ｄ１のＲおよびＲ２置換基は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、エチル、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピル、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２−メトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、１−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３）、またはジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）であってよく；より好ましくは、この実施態様では、Ｄ１のＲおよびＲ２置換基は、好ましくは、メチル、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２−メトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）およびジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）から選択される。
【００２４】
好ましい実施態様では、造影剤は、以下からなる群から選択される単量体を含む：
イオメプロル（iomeprol）｛Ｃ１７Ｈ２２Ｉ３Ｎ３Ｏ８；Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）−５−［（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ］−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド；
ＣＡＳ［ＲＮ］［７８６４９−４１−９］｝
【化３】
2007528424.tif 000004
【００２５】
イオプロミド（iopromide）｛Ｃ１８Ｈ２４Ｉ３Ｎ３Ｏ８；Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,４,６−トリヨード−５−［（メトキシアセチル）アミノ］−Ｎ−メチル−１,３−ベンゼンジカルボキサミド；
ＣＡＳ［ＲＮ］［７３３３４−０７−３］｝
【化４】
2007528424.tif 000005
【００２６】
イオベルソール｛Ｃ１８Ｈ２４Ｉ３Ｎ３Ｏ９；Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）−５−［（ヒドロキシアセチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド；
ＣＡＳ［ＲＮ］［８７７７１−４０−２］｝
【化５】
2007528424.tif 000006
【００２７】
イオヘキソール｛Ｃ１９Ｈ２６Ｉ３Ｎ３Ｏ９；５−［アセチル（２,３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド；
ＣＡＳ［ＲＮ］［６６１０８−９５−０］｝
【化６】
2007528424.tif 000007
【００２８】
イオペントール（iopentol）｛Ｃ２０Ｈ２８Ｉ３Ｎ３Ｏ９；５−［アセチル（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド、
ＣＡＳ［ＲＮ］［８９７９７−００−２］｝
【化７】
2007528424.tif 000008
【００２９】
イオパミドール｛Ｃ１７Ｈ２２Ｉ３Ｎ３Ｏ８；５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ,Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド、
ＣＡＳ［ＲＮ］［６０１６６−９３−０］｝
【化８】
2007528424.tif 000009
【００３０】
および、
イオビトリドール（iobitridol）｛Ｃ２０Ｈ２８Ｉ３Ｎ３Ｏ９；Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキシプロピル）−５−［［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］−２,４,６−トリヨード−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,３−ベンゼンジカルボキサミド；ＣＡＳ［ＲＮ］［１３６９４９−５８−１］｝
【化９】
2007528424.tif 000010
【００３１】
本発明の造影剤は、式ＩＩに相当する二量体も含有する。
【化１０】
2007528424.tif 000011
【００３２】
式中、Ａ２、Ａ３、Ｂ３、Ｄ２、Ｅ２、Ｅ３およびＸは、以前に定義した通りである。ある実施態様では、Ｘはメチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、好ましくはメチレンであり、Ａ２、Ａ３、Ｂ３、Ｄ２、Ｅ２およびＥ３は、式ＩおよびＩＩに関して最初に定義した通りである。他の実施態様では、Ａ２およびＡ３の各々は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｂ３およびＤ２の各々は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ１であり、Ｅ２、Ｅ３およびＸ並びに各ＲおよびＲ１は、式ＩおよびＩＩに関して最初に定義した通りである。他の実施態様では、Ａ２およびＡ３の各々は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｂ３およびＤ２の各々は−ＣＯＮＨＲであり、Ｅ２、Ｅ３およびＸ並びに各Ｒは、式ＩおよびＩＩに関して最初に定義した通りである。他の実施態様では、Ａ２およびＡ３の各々は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｂ３およびＤ２の各々は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１であり、−Ｅ２−Ｘ−Ｅ３−は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、各ＲおよびＲ１は、式ＩおよびＩＩに関して最初に定義した通りである。他の実施態様では、Ａ２およびＡ３の各々は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｂ３およびＤ２の各々は−ＣＯＮＨＲであり、−Ｅ２−Ｘ−Ｅ３−は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、各ＲおよびＲ１は、水素、メチル、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、エチル、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピル、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）またはジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）から独立して選択され；より好ましくは、この実施態様では、各ＲおよびＲ１は、独立して、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはジヒドロキシプロピルである。また他の実施態様では、造影剤は、イオスミン（イオシメノール（iosimenol）としても知られる）｛Ｃ３１Ｈ３６Ｉ６Ｎ６Ｏ１４；５,５'−［（１,３−ジオキソ−１,３−プロパンジイル）ビス［（２,３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド；ＣＡＳ［ＲＮ］［１８１８７２−９０−２］｝：
【００３３】
【化１１】
2007528424.tif 000012
を二量体として含む。
【００３４】
好ましい実施態様では、造影剤は、式ＩＩの二量体、好ましくはイオスミンを、イオメプロル、イオベルソール、イオヘキソール、イオパミドール、イオプロミド、イオビトリドールおよびイオペントール、好ましくはイオベルソール、イオヘキソールおよびイオパミドール、より好ましくはイオベルソールからなる群から選択される１種またはそれ以上の単量体と共に含む。
【００３５】
場合により、本発明の造影剤は、式ＩおよびＩＩのいずれにも相当しないクラスのイメージング剤をさらに含む。例えば、造影剤は、式ＩまたはＩＩに相当しないＸ線造影イメージング剤をさらに含んでもよい。あるいは、造影剤は、超音波、磁気共鳴（ＭＲ）、放射性核種および光学イメージング剤などの他のタイプのイメージング剤を含んでもよく、他のイメージング適用に使用し得る。他のタイプのイメージング剤は、H.S Thomsen, R.N. Muller and R.F. Mattrey, Editors, Trends in Contrast Media, (Berlin: Springer-Verlag, 1999);および E.M. Sevick-Muraca, et al., Near-Infrared Imaging with Fluorescent Contrast Agents, In: M.-A. Mycek and B.W. Pogue, Editors, Handbook of Biomedical Fluorescence, (New York: Marcel-Dekker, 2003, chapter 14); および Textbook of Contrast Media Edited by Peter Dawson, David Cosgrove and Ronald Grainger, ISIS Medical Media 1999; に記載されており、これらを出典明示により本明細書の一部とする。おおまかに、かかる場合によるイメージング剤の量は、混合物中の単量体および二量体の総モル数をベースとして、約０.０１ないし約１５モルパーセントである。
【００３６】
医薬的に許容し得る放射線学的媒体と共に上述のヨウ化非イオン性化合物の混合物をＸ線造影物質として含有する放射線学的組成物は、かかる注射可能製剤の製造に使用される確立された方法に従って製造し得る。医薬的に許容し得る放射線学的媒体には、水性緩衝溶液；例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（およびその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩など、注射用滅菌水、生理塩水、およびＣａ、Ｎａ、ＫおよびＭｇなどの正常血漿陽イオンの塩化物および／または重炭酸塩、およびＮａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａの他のハロゲン化物、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩を含有する平衡イオン性溶液などの注射に適するものが含まれる。他の緩衝溶液は、Remington の Practice of Pharmacy, Eleventh Edition の、例えば１７０頁に記載されている。媒体は、有利には、少量（例えば、約０.０１ないし約１５.０モル％）のキレート化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、または他の医薬的に許容し得るキレート化剤、例えばカルシウム一ナトリウムＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ（Versetamide; Mallinckrodt Inc.）を含有し得る。組成物は、例えばグリセロール、ポリエチレングリコールまたはデキストランなどの賦形剤、および例えばヘパリンまたはヒルジンなどの抗凝固剤からなる群から選択される非放射線撮影的添加物をさらに含む。
【００３７】
医薬的に許容し得る媒体（例えば水）における本発明のＸ線造影剤の濃度は、特定の使用分野に応じて変動する。満足なＸ線可視化をもたらすのに十分な量が存在する。例えば、血管造影に水性溶液を使用する場合、ヨウ素の濃度は、おおまかに約１００ないし約５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１４０ないし約４００ｍｇ／ｍｌであり、用量は２５−３００ｍｌの範囲にある。生きている動物の体内で造影物質が約０.５ないし３時間残存するように放射線学的組成物を投与するが、必要に応じてより短いかまたは長い残存期間が許容され得る。従って、血管の可視化には、本明細書で開示の混合物および類似の混合物は、１０ないし２０００ｍｌの水性溶液を含有するバイアル、ボトル、アンプルまたは充填済（prefilled）注射器に好都合に製剤化し得る。これらの容器は、医薬製造に適するガラス、プラスチックまたは他の材料製であってよい。
【００３８】
ある実施態様では、本発明の混合物は、ミセル、リポソームおよびマイクロ／ナノ粒子として製剤化し得る。これらの製剤は、本発明の組成物の所望の器官または部位への送達およびそこでの局在化を高め得る。ペプチド、糖、脂肪酸などの適する標的化分子を導入することにより、これらの製剤の標的特異性を高めることができる。これらの製剤の製造および使用は、当分野で周知である。
【００３９】
本発明の診断組成物は、常套のやり方で使用する。典型的には温血動物である患者に、全身的または画像化しようとする器官もしくは組織に局所的に、適する場合は最適にパワーインジェクター（power injector）を使用して組成物を投与し得、次いで、患者をイメージング操作に処す。例えば、選択的冠動脈造影の場合、適切な可視化をもたらすのに十分な量の放射線学的組成物を、冠血管系に注射し、その系を蛍光透視鏡などの適する装置で考査する。その物質は、例えば、心拍動記録法、冠動脈造影法、大動脈造影法、脳および末梢血管造影法、オルトグラフィー（orthography）、静脈腎盂造影法および尿路造影法などの様々な他の放射線撮影手法に使用し得る。
【００４０】
Ｘ線造影イメージングの操作は、Albert A. Moss, M. D., Gordon Gamsu, M. D., and Harry K. Genant, M. D., Computed Tomography of the Body, (Philadelphia, PA: W. B. Saunders Company, 1992) および M. Sovak, Editor, Radiocontrast Agents, ( Berlin: Springer-Verlag, 1984) に見出される。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を例示説明し、限定的ではない。各実施例中、オスモラリティーは、３７℃で Wescor 5500 Vapor Pressure Osmometer を使用して決定する。粘性は、２５℃および３７℃で、Brookfield Analog Micro Viscometer Model LVT または Digital Model DV-II+ Cone/Plate Viscometer を使用して決定する。
【００４２】
実施例１
１Ａ．３２０ｍｇＩ／ｍｌイオシメノール注射製剤：イオシメノール６２.１３グラム、トロメタミン０.２２４グラム、エデト酸カルシウム二ナトリウム０.１グラムおよびＮａＣｌ０.２２グラムを、注射用の水（ＷＦＩ）７５ｍｌ中、室温（ＲＴ）で完全に溶解するまで混合した。１Ｎ塩酸溶液または１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを〜６.８に合わせ、製剤をＷＦＩで最終体積１００ｍｌとした。ボトル中の上記製剤のアリコート５０ｍｌを、１２１℃で２０分間オートクレーブした。オートクレーブおよび非オートクレーブの両方の上記サンプルを、確立された方法を使用して、オスモラリティー（３７℃で）および粘性（２５℃および３７℃で）の値について試験した。
【００４３】
１Ｂ．混合ＸＲＣＭ製剤：等量（体積ベースで）の上記の非オートクレーブのイオシメノール注射製剤およびイオベルソールの市販製剤３２０ｍｇＩ／ｍｌ（OPTIRAY-320; Mallinckrodt Inc., St. Louis MO, USA により販売）を混合した。１ミリリットルのＯＰＴＩＲＡＹ−３２０は、緩衝剤としてのトロメタミン３.６ｍｇ、安定化剤としてのエデト酸カルシウム二ナトリウム０.２ｍｇと共に、イオベルソール６７８ｍｇを含有し、ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムで６ないし７.４に合わせた。この混合製剤の一部を、１２１℃で２０分間オートクレーブした。
【００４４】
オートクレーブおよび非オートクレーブのサンプルを、確立された方法を使用してオスモラリティー（３７℃で）および粘性（２５℃および３７℃で）の値について試験した。値を表にまとめる（表１）。表１は、オートクレーブ前後の、注射用イオシメノール、実施例１Ａのオスモラリティーおよび粘度（各々番号１および２）、およびオートクレーブ前後の、混合ＭＲＣＭ製剤、実施例１Ｂのもの（各々番号３および４）をまとめる。オートクレーブと非オートクレーブのサンプルのオスモラリティーおよび粘度は、同程度である。従って、後続のサンプルはオートクレーブしなかった。
【００４５】
表１．混合ＸＲＣＭ製剤−３２０ｍｇＩ／ｍｌ
【表１】
2007528424.tif 000013
【００４６】
実施例２
イオシメノール３２０ｍｇＩ／ｍｌの製剤を、実施例１Ａで定義した操作に従って、但しＮａＣｌを添加せずに、製造した。製剤はオートクレーブしなかった。
イオベルソール３２０ｍｇＩ／ｍｌの製剤（ＯＰＴＩＲＡＹ−３２０）を上記のイオシメノール製剤と異なる比で混合した。出発サンプルおよび非オートクレーブの混合サンプルのオスモラリティー（３７℃で）および粘性（２５℃および３７℃で）を、確立された方法に従って測定した。結果を表２にまとめる。サンプルのセットの１、３および４番について、個別（イオシメノールおよびイオベルソール）および混合サンプルを同じ日に試験した。サンプルのセットの２番について、個別サンプルおよび混合サンプルをサンプルのセット１、３および４番の試験日と同じ日にも試験したが、別の日にも試験した。表２はまた、混合物について理論的に期待されるオスモラリティーおよび粘性の値（理論）も列挙する。これらの理論値は、純粋なサンプルからの貢献の割合に基づいて計算した。
【００４７】
表２．混合ＸＲＣＭ製剤−３２０ｍｇＩ／ｍｌ
【表２】
2007528424.tif 000014
【００４８】
実施例３
実施例１Ａからのオートクレーブしたイオシメノール注製剤（ＩＦ）サンプルを、３００ｍｇＩ／ｍｌの濃度にＷＦＩで希釈した。市販のイオベルソール (OPTIRAY-300、Mallinckrodt Inc, St. Louis MO, USA より販売)、イオパミドール (ISOVUE-300、Bracco, Milan, ITALY より販売) およびイオヘキソール (OMNIPAQUE-300、Amersham, London, UK より販売) の３００ｍｇＩ／ｍｌサンプルを入手した。
【００４９】
１ミリリットルのＯＰＴＩＲＡＹ−３００は、緩衝剤としてのトロメタミン３.６ｍｇ、安定化剤としてのエデト酸カルシウム二ナトリウム０.２ｍｇと共にイオベルソール６３６ｍｇを含有し、ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムで６ないし７.４に合わせた。１ミリリットルのＩＳＯＶＵＥ−３００は、緩衝剤としてのトロメタミン１ｍｇ、安定化剤としてのエデト酸カルシウム二ナトリウム０.３９ｍｇと共に、イオパミドール６１２ｍｇを含有し、ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムで６.５ないし７.５に合わせた。１ミリリットルのＯＭＮＩＰＡＱＵＥ−３００は、イオヘキソール６４７ｍｇ、トロメタミン１.２１ｍｇ、エデト酸カルシウム二ナトリウム０.１ｍｇを含有し、ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムで６.８ないし７.７に合わせた。
【００５０】
イオシメノール注（３００ｍｇＩ／ｍｌ）製剤（ＩＦ）を、個々のイオベルソール（ＯＰＴＩＲＡＹ−３００）、イオパミドール（ＩＳＯＶＵＥ−３００）およびイオヘキソール（ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ−３００）の３００ｍｇＩ／ｍｌの市販の製剤と、等量（体積ベースで）で混合した。全サンプル（Ｎ＝７）についてオスモラリティー（３７℃で）および粘性（２５℃および３７℃で）の値を、確立された方法に従って測定した。結果を表３にまとめる。「理論」の値は、実施例２に記載の通りである。
【００５１】
表３．混合ＸＲＣＭ製剤−３００ｍｇＩ／ｍｌ
【表３】
2007528424.tif 000015
【００５２】
実施例４
イオシメノール注製剤３２０ｍｇＩ／ｍｌを、実施例１Ａに記載の通りに作成した。イオシメノール製剤１０ｍｌに、イオベルソール粉末１.０５９グラムを混合し、混合製剤３７０ｍｇＩ／ｍｌ（単量体からのヨウ素１３.５％／二量体からのヨウ素８６.５％）を得た。３７℃でのオスモラリティーは、２７７ｍＯｓｍ／ｋｇと測定された。３７℃での粘度は、９.１センチポアズ（ｃｐｓ）と測定された。
【国際調査報告】
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2007528424.tif 000018
2007528424.tif 000019
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