(57)【要約】【化１】2007530489.tif 000005  本発明は、適切なキャリヤまたはビヒクルと組み合わせた吸入のための製薬学的組成物の製造に使用されるために適切な特性を備えた、結晶形の式（Ｉ）の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩およびその製造方法に関する。
2007530489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
示差走査熱量測定により決定して１８０〜２００℃の融解範囲、およびＸ線粉末回折パターンがなかでも、下記の特性ピーク：１２．２；１３．６；１６．３；１８．０；１８．２；１９．２；２１．４；２１．９；２２．８；２３．５；２４．２；２４．９；２６．６；２８．５；２９．４；２９．９；および３３．９±０．２°／２θの１個もしくはそれ以上を有することを特徴とする、８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩。
【請求項２】
示差走査熱量測定により決定して１８５〜１９５℃の融解範囲を特徴とする、請求項１の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩。
【請求項３】
化合物の全重量に対する結晶性化合物の重量％として表して、少なくとも９０％の結晶化度を有する、請求項１〜２の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩。
【請求項４】
化合物の全重量に対する結晶性化合物の重量％として表して、少なくとも９３％の結晶化度を有する、請求項１〜３の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩。
【請求項５】
化合物の全重量に対する結晶性化合物の重量％として表して、少なくとも９５％の結晶化度を有する、請求項１〜４の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩。
【請求項６】
エタノール水溶液が当初体積の１／２〜１／３を含んでなる体積まで濃縮されそしてジイソプロピルエーテルの添加は短くても５分間で行われる、ジイソプロピルエーテルを加えたエタノール水溶液から化合物を晶出または再結晶することを含んでなる請求項１〜５中に請求の化合物の製造方法。
【請求項７】
エタノール、イソプロパノールまたはそれらの水性混合物を含んでなるプロトン性溶剤から再結晶する工程をさらに含んでなる、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶形の式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2007530489.tif 000003
【０００３】
の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩に関する。本発明は、化合物（Ｉ）の晶出による単離の方法および適切なキャリヤまたはビヒクルと組み合わせた吸入のための製薬学的組成物の製造のためのその使用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩は、欧州特許（ＥＰ）第０１４７７１９号明細書から、強力なβ−２−アドレナリン性受容体刺激作用を有する気管支拡張薬として公知である。
【０００５】
８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝−カルボスチリル・塩酸塩としても定義されそしてＴＡ２００５と称される該化合物は、実験コードＣＨＦ４２２６として本出願人によりさらに開発されている。
【０００６】
従来技術
ＴＡ２００５の製造方法は、欧州特許（ＥＰ）第０１４７７１９号明細書、実施例４中に記載されている。具体的には、粗製品の単離の方法は、工程（３−ａ）中に報告され、ここでは、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の８−ベンジルオキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝カルボスチリル・塩酸塩３．５ｇの接触水素化の後に得られた不溶物質を濾過により捕集しそして１０％エタノール水溶液を用いて洗浄する。濾液および洗浄液を一緒にし、そして一緒にした溶液を減圧下で濃縮して溶剤を除去する。残留物をエタノール、水およびイソプロピルエーテルの混合物を用いて晶出させ、そして析出結晶を濾過して捕集する。８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝カルボスチリル・塩酸塩２．３８ｇが無色結晶として得られる。
【０００７】
収率は８３％でありそして最終製品は下記の特性を示した。
【０００８】
融点：１７０．０〜１７１．５℃（分解）
〔α〕２２Ｄ−６４．４０°（ｃ＝１．００、メタノール）
ＩＲνｎｕｊｏｌｍＡＸ（ｃｍ−１）：３３００（ｂｒｏａｄ）、１６４０、  
１６１０、１６００
【発明の開示】
【０００９】
本発明の目的
本発明は、適切なキャリヤまたはビヒクルと組み合わせた吸入のための製薬学的組成物の製造に適切な特性を有する、結晶形の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩に関する。
【００１０】
該化合物は、以後は簡便のためにコードＣＨＦ４２２６としても同一として扱われる。
【００１１】
本発明の該化合物は、好ましくは吸入により投与される。
【００１２】
活性化合物が固体形態である吸入のための製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）により送達される乾燥粉末組成物、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）により送達される噴霧気体中の微細薬剤粒子の懸濁物を含んでなるエーロゾル組成物およびネブライザーにより送達される水性懸濁液の形態のエーロゾル組成物を含む。
【００１３】
投与の本経路の効力は、肺で利用されるように適切で合致した投薬を作る際に遭遇する問題により制限されることがある。
【００１４】
最も重要な特徴の一つは、特にそれが著しく強力でそして少ない用量を与えなければならない場合に、製剤中の活性化合物の均等な分布を確保することにある。
【００１５】
さらに、組成物内の固体化合物は、出来る限り純粋でありそして所要の化学的および物理的安定性を備えなければならない。
【００１６】
さらに、吸入のための組成物の場合に、固体状態の活性化合物は、肺への最高の到達を達成するために、質量中央直径（ＭＭＤ）ほぼ１０μｍ、好ましくは６μｍ、さらに好ましくは５μｍを越えない制御された粒径の微細粒子の形態で提供されなければならない。
【００１７】
該粒子は、超微粉砕（ｍｉｃｒｏｎｉｚｉｎｇ）または磨砕のような技術により製造されると好都合である。
【００１８】
かかる技術は、部分的に無定形構造の領域を有する粒子を製造できそして種々の環境条件で保存されるかおよび／または製薬学的組成物の製造のために加工される場合に、それらの構造を変化されやすい。
【００１９】
従って、活性化合物の粒子は、磨砕または超微粉砕プロセスの間に高度に安定でありそしてその後の製薬学的使用で十分に安定であるために、適切な程度の結晶化度を備えていなければならない。
【００２０】
従って、本発明の目的は、安定な結晶性８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩を提供することである。
【００２１】
本発明の目的は、適切な程度の結晶化度を有する化合物の製造方法を提供することである。本発明の化合物は、超微粉砕または磨砕プロセスを経た後でも、化学的および物理的に安定でありそして同じ程度の結晶化度を維持する。
【００２２】
従来技術では、８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝カルボスチリル・塩酸塩を得るために、粗製品を捕集しそして１０％エタノール水溶液を用いて洗浄した後、濾液および洗浄液を一緒にしそして一緒にした溶液を減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物をエタノール、水およびイソプロピルエーテルの混合物を用いて晶出し、そして結晶性析出物を濾過により捕集するが、しかし晶出工程をどの様に行うかに関する教示はない。
【００２３】
溶剤を除去した後に得られる残留物をエタノール水混合物（９５：５）中に加熱して溶解させそして溶液を減圧下で濃縮して溶剤の一部分を除去する晶出の該方法において。溶液が濃縮される体積が重要であることをここに発見した。該溶液は、その当初体積の１／３に等しいかそれより大きい体積まで濃縮されるべきであることを発見した。さらに、イソプロピルエーテルは、濃縮溶液に５分間以上でそして３０℃より高い温度でゆっくりと加えなけばならない。
【００２４】
上記に特定した条件は、均質で規則的な結晶成長が起きる均質な溶液を得ることを可能とする。
【００２５】
実際に、粗製品の濃縮物の体積が小さすぎ、そして具体的にはその最初の体積の１／３より小さくそしてイソプロピルエーテルの添加が例えば５分間未満のように速すぎた場合には、高度に濃縮された粗化合物が急速に析出し、濃厚で濾過できないスラリーが形成され、化合物は溶剤およびその中に溶解している不純物から成る多量の母液を含みそして単離が非常に困難となり得ることを発見した。その上、単離および乾燥された場合に、それはかなりの量の不純物を含む。
【００２６】
さらに、高い割合の無定形状態の化合物が存在しそして、以前に強調したように、無定形構造の粒子は、吸入製剤中に含まれると多くの問題を起こすことがあり、実際に、この種類の粒子は、著しく凝集性であり、相互に粘着する傾向がありそして時間の経過と共にそれらの表面で周囲の水分を吸収する傾向がある。
【００２７】
このように、適切な程度の純度および適切な程度の結晶化度を有する化合物への要求がある。
【００２８】
本発明は、純粋な結晶形にあるＣＨＦ４２２６およびその製造方法を提供する。
【００２９】
本発明の結晶性化合物を製造するために、例えば欧州特許（ＥＰ）第０１４７７１９号明細書に開示された方法に従って、エタノール、水およびイソプロピルエーテルの混合物から晶出により得られた粗８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩を適切な溶剤中で再結晶する。
【００３０】
適切な再結晶溶剤は、プロトン性溶剤、例えばエタノール、イソプロパノールまたはそれらの水性混合物である。好ましい溶剤はエタノール−水混合物である。
【００３１】
最も適切な再結晶溶剤は、比率９７：３〜９５：５（体積／体積）のエタノール−水混合物である。有利には、上記の溶剤中への粗化合物の溶解の後そして最終製品の単離の前
に、混合物から残留イソプロピルエーテルを除去ならびに収率を向上させるために、減圧下でのエタノール水溶液の蒸留の中間工程が行われる。
【００３２】
好ましくは、蒸留工程は、溶液が当初の体積の１／２〜１／３を含んでなる体積に減少するまで継続される。
【００３３】
本発明による再結晶工程は、適切なキャリヤおよびビヒクルと組み合わせて吸入のための製薬学的組成物の製造に使用されるために適する特性を備えた純粋な結晶形態の化合物を得るために、０．５％、好ましくは０．２％、さらに好ましくは０．１％に等しいかまたはそれ以下のレベルまで不純物を効果的に除去できる。
【００３４】
発明の詳細な説明
欧州特許（ＥＰ）第０１４７７１９号明細書（その教示は本出願中にすべて包含される）の方法は、触媒を除去するために８−ベンジルオキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝−カルボスチリル・塩酸塩の接触水素化の後に得られる懸濁液の濾過およびエタノール水溶液を用いる洗浄を含む。溶液は、溶剤を除去するために減圧下で濃縮される。本発明に従って、溶剤を除去した後に得られる残留物を９５：５の好ましい比率のエタノール水混合物中で加熱して溶解させそしてこのようにして得られた溶液を好ましくは２００〜４００ｍｂａｒを含んでなる減圧下、３０℃〜５５℃を含んでなる温度、好ましくは４５℃〜５０℃を含んでなる温度で、当初の体積の１／２〜１／３を含んでなる体積まで濃縮される。次いで、ジイソプロピルエーテルを攪拌しながら温溶液にゆっくりと加える。ジイソプロピルエーテルの添加は、短くとも５分間、好ましくは１０分間以上そしてさらに好ましくは２０〜３０分間の期間内で行われる。
【００３５】
次いで該混合物を０℃〜１０℃の温度で１〜２間攪拌しながら冷却しそして固体を単離しそしてエタノールを用いて洗浄する。
【００３６】
湿潤粗製品をエタノール中に懸濁し、７５〜７８℃で還流しながら加熱しそして透明溶液が得られるまで水をゆっくりと加える。溶液を濾過しそしてフィルターをエタノールを用いて洗浄する。温溶液を攪拌しながら減圧下、４０℃より高く、好ましくは４０〜５０℃を含んでなり、さらに好ましくは４５〜４８℃を含んでなる温度で濃縮して、当初体積の約１／２〜約１／３の範囲内の体積とする。製品が溶液から晶出を開始し、懸濁液を生じる。懸濁液をゆっくりと冷却しそして０〜１０℃、好ましくは０〜５℃の温度で、少なくとも１時間そして２０時間までまたはそれ以上の間、攪拌しながら保持する。固体は濾過により回収され、エタノールを用いて洗浄そして最終的に慣用の様式、例えば空気乾燥、減圧下での乾燥、または滅菌不活性気体の存在下で乾燥して結晶性化合物を得る。
【００３７】
上記の方法を用いて得られる８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩を試験して下記を決定した：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による融点、比旋光能〔α〕２０Ｄ、毛管ゾーン電気泳動および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるによる胸像異性体純度、ＨＰＬＣおよびＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンによる全不純物の量。
【００３８】
本発明の８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩は下記のように特性が決定される：
走査速度１０℃／分でのＤＳＣにより決定された１８０〜２００℃（分解を伴う）、好ましくは１８５〜１９５℃（分解を伴う）、さらに好ましくは１９０〜１９５℃（分解を
伴う）の融点範囲、
−６８．０°の比旋光能〔α〕２０Ｄ（ｃ＝１．００、メタノール）、
毛管ゾーン電気泳動によりそしてＨＰＬＣにより決定された、９９．０％より高く、好ましくは９９．５％より高い胸像異性体純度、
ＨＰＬＣにより決定された、０．５％未満、好ましくは０．２％未満、さらに好ましくは０．１％未満の不純物レベル、
下記の実施例に表示したものと同一または本質的に同一のＸ線粉末回折パターン。好適には、化合物はなかでも下記の特性ＸＲＤピーク：１２．２；１３．６；１６．３；１８．０；１８．２；１９．２；２１．４；２１．９；２２．８；２３．５；２４．２；２４．９；２６．６；２８．５；２９．４；２９．９；および３３．９±０．２°／２θの１個もしくはそれ以上を有する。
【００３９】
自社内で開発した微少熱量測定方法により決定して、化合物の全重量に対する結晶性化合物の重量％で表して、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９５％の結晶化度。
【００４０】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【実施例】
【００４１】
８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩（ＣＨＦ４２２６−塩酸塩）の晶出
本発明による結晶性ＣＨＦ４２２６を調製するために、例えば、欧州特許（ＥＰ）第０１４７７１９号明細書の実施例４の工程３−ａに記載のようにして８−ベンジルオキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝カルボスチリル・塩酸塩（１００ｇ）の接触水素化の後に得られた残留物をエタノール約１３００ｍｌおよび水１００ｍｌ中に溶解しそして残量体積が約６００ｍｌとなるまで回転蒸発機（Ｔ（浴）＝５５℃、真空＝−０．８ｂａｒ）中で濃縮した。イソプロピルエーテル（５６０ｍｌ）を温溶液（Ｔ＝４５〜５０℃）中に３０分間で滴下して加えた。混合物を５〜１０℃に冷却しそして晶出過程が完了するまで６０分間攪拌し、次いでブルックナー（Ｂｒｕｃｋｎｅｒ）濾過器中で濾過し、固体をエタノール２００ｍｌを用いて洗浄した。
【００４２】
湿潤粗８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩（１５４．６ｇ、減圧下、６０℃で乾燥した７３ｇに相当）をエタノール（５８０ｍｌ）中に懸濁しそして懸濁液を還流しながら７８℃に加熱した。透明溶液が得られるまで、水２５ｍｌをゆっくりと滴下して加えた。高温溶液をブルックナー濾過器中で濾過し、エタノール１５０ｍｌを用いて洗浄した。濾過溶液を減圧下で濃縮し（Ｔ（浴）＝５５〜６５℃、真空＝２５０〜３００ｍｂａｒ、Ｔ（溶液）＝４５〜４８℃）、溶剤約３６０ｍｌを蒸留した。真空を取外しそしてエタノール３９０ｍｌを残留懸濁液に加え、均質な懸濁液が得られるまで４５℃で攪拌した。懸濁液を温度５℃以下に９０分間で冷却し、次いで５℃で２０時間保持した。懸濁液をブルックナー濾過器中で濾過し、エタノール１５０ｍｌを用いて洗浄した。次いで固体を減圧下、６０℃で２４時間乾燥した。下記の特性を有する８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩５８．４ｇが得られた（収率８０．０％）。
−融点範囲１９０〜１９４℃（分解）、走査速度１０℃／分でＤＳＣにより決定。
−比旋光能〔α〕２０Ｄ（ｃ＝１．００、メタノール）＝−６８．０°、
−９９．５％より高い胸像異性体純度、毛管ゾーン電気泳動により決定、
−全不純物：０．１％未満
−Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンは図１に示されそしてそれは下記の主要ピークで代表される：
【００４３】
【表１】
2007530489.tif 000004
【００４４】
化合物の結晶化度は、融解熱の測定に基づいて自社内で開発された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法に従って決定された。
【００４５】
該方法は、同一温度範囲および同一実験条件で決定された１００％結晶性の参照標準のΔＨに対する試料のΔＨ（融解熱）の比率を決定して、試料中の結晶性化合物の百分率を評価するために、１３０℃／分の走査速度を用いる。１００％結晶性の参照標準は、化合物をエタノール中に懸濁し、次いでエタノール中に溶解している残留無定形化合物を除去するために濾過して製造した。
【００４６】
該方法は、そのままで磨砕または超微粉砕の後、実施例の化合物の試料に適用された。すべての試料が９０％を越える結晶化度を示し、それは化合物が磨砕および超微粉砕の工程を経た後でも維持された。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実施例で得られた結晶性粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図１】
2007530489.tif 000006
【国際調査報告】
2007530489.tif 000007
2007530489.tif 000008
2007530489.tif 000009
2007530489.tif 000010