(57)【要約】  本発明は、式(1)の化合物、並びにこのような誘導体の製造法、このような誘導体の製造において使用される中間体、このような誘導体を含有する組成物、及びこのような誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、多くの疾患、障害、及び疾病(特に、炎症性、アレルギー性、及び呼吸器官の疾患、障害、並びに疾病)に対して有用である。2007530527.tif 000254
2007530527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)
【化１】
2007530527.tif 000244
〔式中、
(CH2)n-C(=O)Q1基はメタ位又はパラ位に位置し;
R1とR2は、HとC1-C4アルキルから独立的に選択され;
nは0、1、又は2であり;そして
Q1は、
【化２】
2007530527.tif 000245
*-NR8-Q2-A、又は*-NR8-Q3から選択される基であって、このとき
pは1又は2であって、qは1又は2であり;
Q2は、単結合又はOHで置換されていてもよいC1-C4アルキレンであり;
R8は、H又はC1-C4アルキルであり;
Q3は、NR9R10、OR9、又はフェノキシで置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
Aは、
・1個以上の炭素原子で橋架けされていてもよく、また1個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C10シクロアルキル、
・C1-C4アルキル、ベンジル、及びシクロプロピルメチルから選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよい、O、N、又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する、芳香族であってもよい5〜6員の複素環基、あるいは
・キノリル基、イソキノリル基、
【化３】
2007530527.tif 000246
で示される基、又は
【化４】
2007530527.tif 000247
で示される基、
から選択され;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R9とR10は、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択され;
R11は、H又はOHから選択され;
R12とR13は、同一又は異なっていて、H、OR9で置換されていてもよいC1-C4アルキル、OR9、C(=O)NH2、C(=O)CH3、N(CH3)C(=O)CH3、C(=O)OR9、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、CNで置換されていてもよいピリジル、及びC1-C4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから選択され;そして
*はカルボニル基に対する結合箇所を示している〕で示される化合物、あるいは適切な場合は、医薬として許容されうる前記化合物の塩、及び/又は、前記化合物若しくは前記塩の異性体、互変異性体、溶媒和物、又は同位体バリエーション。
【請求項２】
(CH2)n-C(=O)Q1基がメタ位又はパラ位に位置し;
R1とR2が、HとC1-C4アルキルから独立的に選択され;
nが0、1、又は2であり;
Q1が、
【化５】
2007530527.tif 000248
及び基*-NR8-Q2-Aから選択される基であって、このときpが1又は2であり、Q2がC1-C4アルキレンであり、R8がH又はC1-C4アルキルであり、そしてAが、ピリジル、1個、2個、3個、若しくは4個の炭素原子で橋架けされていてもよいC3-C10シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、
【化６】
2007530527.tif 000249
で示される基、又は
【化７】
2007530527.tif 000250
で示される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7が、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R9とR10が、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択され;そして
*がカルボニル基に対する結合箇所を示している;
という場合の、請求項1に記載の一般式(1)の化合物、あるいは適切な場合は、医薬として許容されうる前記化合物の塩、及び/又は、前記化合物若しくは前記塩の異性体、互変異性体、溶媒和物、又は同位体バリエーション。
【請求項３】
Q1が基*-NH-Q2-A(式中、Aは、シクロヘキシル又はアダマンチルである)である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
AがOR9で置換されていてもよいナフチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
Q1が基*-NH-Q2-A〔式中、Aは、
【化８】
2007530527.tif 000251
(式中、R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され、但しR3〜R7の少なくとも2つがHであり;R9とR10は、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択される)で示される基である〕である、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
Q2が、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、又はC(CH3)2-である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Q1が
【化９】
2007530527.tif 000252
又は
【化１０】
2007530527.tif 000253
であって、このときR3、R4、R5、及びR6がHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項８】
R1がH又はCH3であって、R2がCH3である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
nが0又は1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の(R,R)-立体異性体。
【請求項１１】
(CH2)n-C(=O)Q1基がメタ位に位置する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
N-ベンジル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
N-シクロプロピル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-イソプロピルアセトアミド;
N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-ペンチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド;
N-(2,4-ジクロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-プロピルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メトキシプロピル)アセトアミド;
N-シクロブチル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]アセトアミド;
N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-エトキシプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3,4,5-トリメトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3,5-ジメトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-フェノキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S,2S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブチル]アセトアミド;
N-[(1R)-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]アセトアミド;
N-[(1S)-2-シクロヘキシル-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-プロポキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-プロポキシプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(2-{3-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
N-ベンジル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-プロピルアセトアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-[2-({1,1-ジメチル-2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]アセトアミド;
5-[2-({1,1-ジメチル-2-[3-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(2-{3-[2-(4-アセチル-1,4-ジアゼピン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
N-(1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)-N-プロピルメチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N,N-ジエチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-1H-ピラゾール-5-イルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド;
N-(シクロヘキシルメチル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
4-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピペラジン-1-カルボン酸エチル;
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-イソキノリン-1-イルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-メトキシベンジル)アセトアミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-フルオロベンジル)アセトアミド;
1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}-L-プロリンアミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(5-アミノ-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]アセトアミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-アダマンタン-1-イル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-(4-クロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-アダマンタン-1-イル-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-(4-クロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-シクロヘキシルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-エタノン;
N-ベンジル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-アセトアミド;
N-(4-シアノ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(シクロヘキシルメチル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-クロロフェネチル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-フェニルフェネチル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル)-アセトアミド;
N-シクロヘプチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-2-イル-アセトアミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-ビフェニル-2-イルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-1-イル-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-スルファモイル-ベンジル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル;
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-フェネチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-エチル]ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-3-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2,3-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-クロロ-6-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-[2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エチル]-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド;
N-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド;
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロパン-1-オン;
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-ブロモベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(3,4-ジメチルフェニル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2,3-ジメチルベンジル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-1-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノン;及び
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(2-フェニルプロピル)アセトアミド;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩若しくは誘導体を少なくとも有効量にて含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物。
【請求項１５】
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、IgE媒介によるアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明の喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染、真菌感染、原虫感染、若しくはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、小児喘鳴症候群、及び細気管支炎(bronchiolytis)からなる群から選択される喘息;
・慢性若しくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による閉塞性若しくは炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎;慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎、肺気腫、又はCOPDと関連若しくは非関連の呼吸困難を含めたCOPD;不可逆性で進行性の気道閉塞を特徴とするCOPD;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);他の薬物治療の結果として起こる気道過敏性の悪化;及び肺高血圧症に関連している気道疾患;からなる群から選択される閉塞性若しくは炎症性気道疾患;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性若しくは連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎;
・急性肺障害;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される気管支拡張症;
からなる群から選択される疾患、障害、及び疾病を処置するための薬物を製造する際における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(1)の化合物の使用、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、溶媒和物、若しくは組成物の使用。
【請求項１６】
ヒトを含めた哺乳類を、請求項1〜12のいずれか一項に記載の、有効量の式(1)の化合物で、あるいは前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、又は組成物で処置することを含む、ヒトを含めた哺乳類をβ2アゴニストで処置する方法。
【請求項１７】
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物と、
(a)  5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、又は5-リポキシゲナーゼを活性化するタンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)  LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含めたロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)  H1アンタゴニストとH3アンタゴニストを含めたヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)  充血除去剤として使用するための血管収縮交感神経様作用薬であるα1-アドレナリン受容体アゴニスト及びα2-アドレナリン受容体アゴニスト、
(e)  ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン剤、
(f)  PDE阻害薬、たとえばPDE3阻害薬、PDE4阻害薬、及びPDE5阻害薬、
(g)  テオフィリン、
(h)  クロモグリク酸ナトリウム、
(i)  非選択的COX-1阻害薬、非選択的COX-2阻害薬、選択的COX-1阻害薬、及び選択的COX-2阻害薬を含めたCOX阻害薬(NSAID)、
(j)  経口グルココルチコステロイド及び吸入グルココルチコステロイド、たとえばDAGR(コルチコイド受容体の解離したアゴニスト)、
(k)  内因性の炎症性実体(endogenous inflammatory entities)に対して活性のモノクローナル抗体、
(l)  抗腫瘍壊死因子(抗TNF-α)薬、
(m)  VLA-4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬、
(n)  キニンB1受容体アンタゴニスト及びキニンB2受容体アンタゴニスト、
(o)  免疫抑制薬、
(p)  マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、
(q)  タキキニンNK1受容体アンタゴニスト、タキキニンNK2受容体アンタゴニスト、及びタキキニンNK3受容体アンタゴニスト、
(r)  エラスターゼ阻害薬、
(s)  アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)  ウロキナーゼの阻害薬、
(u)  ドーパミン受容体に対して作用する化合物、たとえばD2アゴニスト、
(v)  NFκβ経路のモジュレータ、たとえばIKK阻害薬、
(w)  サイトカインシグナル経路のモジュレータ、たとえばp38MAPキナーゼ阻害薬、sykキナーゼ阻害薬、又はJAKキナーゼ阻害薬、
(x)  粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類することができる薬剤、及び
(y)  抗生物質
から選択される他の治療薬との組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化１】
2007530527.tif 000003
【０００３】
(式中、R1、R2、n、及びQ1は、下記に示す意味を有する)で示されるβ2アゴニスト、前記物質の製造方法、前記物質を含有する組成物、及びこのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
アドレナリン受容体は、広範なGタンパク質連結型受容体スーパーファミリーのメンバーである。アドレナリン受容体サブファミリーは、それ自体がαサブファミリーとβサブファミリーに分けられ、βサブファミリーは、少なくとも3種の受容体サブタイプ(β1、β2、及びβ3)で構成される。これらの受容体は、哺乳類の種々の系と器官の組織において特異な発現パターンを示す。β2アドレナリン受容体は、主として平滑筋細胞(たとえば血管平滑筋、気管支平滑筋、子宮平滑筋、又は腸平滑筋)において現れるが、β3アドレナリン受容体は、主として脂肪組織において現れ(したがってβ3アゴニストは、肥満症と糖尿病の処置に対して有用であると考えられる)、β1アドレナリン受容体は、主として心臓組織において現れる(したがってβ1アゴニストは、主に強心薬として使用される)。
【０００５】
気道疾患の病態生理学と処置が、文献(「Barnes,P.J.Chest,1997,111:2,pp17S-26S」及び「Bryan,S.A.et al,Expert Opinion on investigational drugs,2000,9:1,pp25-42」を参照)に広範囲に概説されている。したがってここでは、簡単な要約だけを記載して、幾らかの背景情報をもたらすこととする。
【０００６】
グルココルチコステロイド、抗ロイコトリエン、テオフィリン、クロモン、抗コリン作用薬、及びβ2アゴニストは、アレルギー性気道疾患及び非アレルギー性気道疾患(たとえば、喘息や慢性閉塞性気道疾患(COPD))を処置するのに現在使用されている薬物クラスを構成している。これらの疾患に対する処置ガイドラインは、短期作用の吸入β2アゴニストと長期作用の吸入β2アゴニストを含んでいる。短期作用の迅速開始β2アゴニストは、気管支拡張を“助ける(rescue)”ために使用されるが、長期作用のβ2アゴニストは徐放出をもたらし、維持療法として使用される。
【０００７】
気管支拡張は、気道平滑筋細胞上に発現するβ2アドレナリン受容体のアゴニズム(これにより弛緩が起こり、したがって気管支拡張が起こる)によって媒介される。このように、ロイコトリエンD4(LTD4)、アセチルコリン、ブラジキニン、プロスタグランジン、ヒスタミン、及びエンドセリンを含めたβ2アゴニストは、あらゆる気管支収縮薬物質の影響を防止及び覆すことができる。β2受容体が気道中にかなり広く分配されるので、β2アゴニストはさらに、喘息においてある役割を果たす他のタイプの細胞に影響を及ぼすことがある。たとえば、β2アゴニストは肥満細胞を安定化させることがある、ということが報告されている。気管支収縮薬物質の放出を妨げるということは、アレルゲン、運動、及び冷気によって引き起こされる気管支収縮を、β2アゴニストがどのようにしてブロックするかということである。β2アゴニストはさらに、ヒトの気道におけるコリン作動性神経伝達を阻害し、この結果、コリン作動性を反映した気管支収縮(cholinergic-reflex bronchoconstriction)が減少する。
【０００８】
β2アドレナリン受容体は、気道のほかに他の器官や組織においても発現されるということが立証されており、したがってβ2アゴニスト(たとえば、本発明において記載されているもの)は、他の疾患〔たとえば、神経系の疾患、早期分娩の疾患、鬱血性心不全、鬱病、炎症性皮膚疾患とアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障、及び胃液酸度を低下させることで利点のある疾病(特に、胃潰瘍や消化性潰瘍)等があるが、これらに限定されない〕の処置に対して使用することができる。
【０００９】
しかしながら、多くのβ2アゴニストは、選択性が低いために、あるいは高い全身性曝露によって引き起こされる好ましくない副作用、また気道の外側に発現されるβ2アドレナリン受容体の作用を介して主として媒介される好ましくない副作用(筋肉振戦、頻脈、動悸、情動不安)のために使用が限定されている。したがって、このクラスにおける改良された薬剤が求められている。
【００１０】
したがって、たとえば効力、選択性、薬物動力学、又は作用持続時間に関して適切な薬理学的プロフィールを有する新規のβ2アゴニストが依然として求められている。このような状況から、本発明は新規のβ2アゴニストに関する。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、一般式(1)
【００１２】
【化２】
2007530527.tif 000004
【００１３】
〔式中、
(CH2)n-C(=O)Q1基はメタ位又はパラ位に位置し;
R1とR2は、HとC1-C4アルキルから独立的に選択され;
nは0、1、又は2であり;そして
Q1は、
【００１４】
【化３】
2007530527.tif 000005
【００１５】
*-NR8-Q2-A、又は*-NR8-Q3から選択される基であって、このとき
pは1又は2であって、qは1又は2であり;
Q2は、単結合又はOHで置換されていてもよいC1-C4アルキレンであり;
R8は、H又はC1-C4アルキルであり;
Q3は、NR9R10、OR9、又はフェノキシで置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
Aは、
・1個以上の、好ましくは1個、2個、3個、若しくは4個の炭素原子で橋架けされていてもよく、また1個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C10シクロアルキル、
・C1-C4アルキル、ベンジル、及びシクロプロピルメチルから選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよい、O、N、又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する、芳香族であってもよい5〜6員の複素環基、あるいは
・キノリル基、イソキノリル基、
【００１６】
【化４】
2007530527.tif 000006
【００１７】
で示される基、又は
【００１８】
【化５】
2007530527.tif 000007
【００１９】
で示される基、
から選択され;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R9とR10は、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択され;
R11は、H又はOHから選択され;
R12とR13は、同一又は異なっていて、H、OR9で置換されていてもよいC1-C4アルキル、OR9、C(=O)NH2、C(=O)CH3、N(CH3)C(=O)CH3、C(=O)OR9、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、CNで置換されていてもよいピリジル、及びC1-C4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから選択され;そして
*はカルボニル基に対する結合箇所を示している〕で示される化合物、あるいは適切な場合は、医薬として許容されうる前記化合物の塩、及び/又は、前記化合物若しくは前記塩の異性体、互変異性体、溶媒和物、又は同位体バリエーションに関する。
【００２０】
式(1)の化合物はβ2受容体のアゴニストであり、特に、吸入経路を介して投与した場合に優れた効力を示すことから、β2媒介による疾患及び/又は疾病の処置に対して特に有用である。
【００２１】
上記の一般式(1)において、C1-C4アルキルとC1-C4アルキレンは、1個、2個、3個、又は4個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分かれ基を示している。
C1-C6アルキルは、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分かれ基を示している。このことは、置換基を有している場合や、他の基の置換基として現れる場合にも当てはまる〔たとえば、O-(C1-C4)アルキル基やS-(C1-C4)アルキル基等〕。適切な(C1-C4)アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルなどがある。適切なO-(C1-C4)アルキル基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、及びtert-ブチルオキシなどがある。
【００２２】
2個以上の炭素原子(2 carbon atoms or more)が1個以上の炭素原子(one or more carbon atoms)で橋架けされていてもよいC3-C10シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及びビシクロ[2.2.2]オクタンなどがある。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルとアダマンチルである。
【００２３】
“O、N、又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を有する、芳香族であってもよい5〜6員の複素環基”の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリジル、及びピリミジル等があるが、これらに限定されない。
【００２４】
前記複素環基は、１個の窒素原子、２個の窒素原子、又は１個の窒素原子と１個の酸素原子を有するのが好ましい。
好ましい5〜6員の芳香族複素環基はピラゾリルとピリジルである。
【００２５】
好ましい5〜6員の非芳香族複素環基は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、及びピペラジニルである。
最後に、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロゲン原子(特に、フルオロ又はクロロ)を表わしている。
【００２６】
下記の構造式
【００２７】
【化６】
2007530527.tif 000008
【００２８】
において、フェニル基上のフリー結合は、フェニル基がメタ位にて置換されていても、あるいはパラ位にて置換されていてもよい、ということを意味している。
式(I)
【００２９】
【化７】
2007530527.tif 000009
【００３０】
の化合物は、従来の方法を使用して(たとえば、下記にて説明する方法によって)製造することができ、このとき、特に明記しない限り、Q1、Q2、R1、R2、A、及びnは、式(1)の化合物に関して前記にて定義したとおりである。
【００３１】
式(1)のアミド誘導体は、式(2)
【００３２】
【化８】
2007530527.tif 000010
【００３３】
の酸と、式NHR8-Q2-A、NHR8-Q3、
【００３４】
【化９】
2007530527.tif 000011
【００３５】
又は
【００３６】
【化１０】
2007530527.tif 000012
【００３７】
のアミンとをカップリングさせることによって製造することができる。
カップリング反応は一般に、過剰の前記アミン(酸レセプターとして)中において、従来のカップリング剤〔たとえば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩やN,N”-ジシクロヘキシルカルボジイミド〕を使用して、必要に応じて触媒(たとえば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物や1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)の存在下で、そして必要に応じて第三アミン塩基(たとえば、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で行なわれる。この反応は、適切な溶媒(たとえば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、N,N-ジメチルアセトアミド、又は酢酸エチル)中にて、10℃〜40℃の温度(室温)で1〜24時間行うことができる。
【００３８】
前記アミンは、市販されているか、あるいは当業者によく知られている従来の方法(たとえば、還元、アルキル化、遷移金属で媒介されるカップリング、保護処理、及び脱保護処理など)によって、市販の材料から製造することができる。
【００３９】
式(2)の酸は、式(4)
【００４０】
【化１１】
2007530527.tif 000013
【００４１】
の対応するエステルから製造することができ、このときRaは適切な酸保護基であり、分子の他の部分を変えることなくエステルから酸を製造するための、当業者によく知られている方法によれば、好ましくは(C1-C4)アルキル基(メチルやエチル等があるが、これらに限定されない)である。たとえば、エステルは、必要に応じて溶媒若しくは混合溶媒(たとえば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在下にて20℃〜100℃の温度で1〜40時間にわたって、水性の酸又は塩基(たとえば、塩化水素、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム)で処理することによって加水分解させることができる。
【００４２】
式(4)のエステルは、式(5)
【００４３】
【化１２】
2007530527.tif 000014
【００４４】
〔式中、PGは適切なフェノール保護基であって、一般には、アルキル若しくはアルコキシエーテル(たとえば、メチル、ベンジル、メトキシメチル等)であり、好ましいのはベンジルである〕の化合物のフェノール保護基を取り除くことによって製造することができる。
【００４５】
この脱保護処理を達成するのに適切な試剤が、テキストブック「T.W.GREENE,Protective Groups in Organic Synthesis,A.Wiley-Interscience Publication,1981」に記載されている。典型的な手順においては、PGがベンジルである場合、適切な触媒(たとえば、活性炭担持水酸化パラジウムや活性炭担持パラジウム)を使用して、適切な溶媒(たとえば、エタノールやメタノール)中において水素雰囲気下で、必要に応じて高圧(たとえば60psi)にて室温〜60℃の温度で8〜24時間にわたって水素化することによって脱保護を達成することができる。
【００４６】
これとは別に、適切な触媒(たとえば水酸化パラジウム)と水素源としてのギ酸アンモニウムを使用して、適切な溶媒(たとえばエタノール)中にて室温〜60℃の温度で、トランスファー水素化(transfer hydrogenation)を使用することもできる。
【００４７】
式(5)のエステルは、式(6)
【００４８】
【化１３】
2007530527.tif 000015
【００４９】
(式中、Raとnは前記にて定義したとおりである)のアミンと、式(7)
【００５０】
【化１４】
2007530527.tif 000016
【００５１】
の臭化物とを反応させることによって製造することができる。
典型的な手順においては、式(6)のアミンと式(7)の臭化物とを、必要に応じて溶媒若しくは混合溶媒(たとえば、ジメチルスルホキシド、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はTHF)の存在下において、必要に応じて適切な塩基(たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は炭酸カルシウム)の存在下にて、60℃〜120℃の温度で12〜120時間にわたって反応させる。こうして得られるアミノケトン中間体を、次いで、適切な還元剤(たとえば、ホウ水素化ナトリウムや水素化ジイソブチルアルミニウム)を使用して還元することができる。
【００５２】
式(7)の臭化物は、式(19)
【００５３】
【化１５】
2007530527.tif 000017
【００５４】
のケトンから、適切な臭素源で臭素化することによって製造することができる。典型的な手順においては、ケトンを、適切な溶媒(たとえばTHFやメタノール)中にて室温で約24時間にわたって、臭素化剤(たとえばEt4NBr3)で処理する。
【００５５】
式(19)のケトンは市販されている。
R1がMeであって、R2がHである場合の式(6)のアミンは、式(8)
【００５６】
【化１６】
2007530527.tif 000018
【００５７】
〔式中、Raとnは、前記にて定義したとおりであり、RbとRcは、NHRbRcがキラルアミンとなるような適切な置換基である(たとえば、Rbが水素であってよく、Rcがα-メチルベンジルであってよい)〕の対応する保護アミンからの(R)エナンチオマー又は(S)エナンチオマーとして製造することができる。但し、NとRbとの結合及びNとRcとの結合は、窒素保護基を開裂させるための標準的な方法(たとえば、テキストブック「T.W.GREENE,Protective Groups in Organic Synthesis,A.Wiley-Interscience Publication,1981」に記載の方法)を使用して、式(5)の遊離アミンが得られるよう容易に開裂させることができる。
【００５８】
式(8)のアミンは、式HNRbRcのアミンと式(9)
【００５９】
【化１７】
2007530527.tif 000019
【００６０】
(式中、Ra、Rb、Rc、及びnは前記にて定義したとおりである)のケトンとを反応させることによって、単一のジアステレオマーとして製造することができる。
典型的な手順においては、式(9)のケトンと式HNRbRcのアミンとの反応によってキラル中間体を得、次いでこの中間体を、必要に応じて乾燥剤(たとえば、モレキュラーシーブや硫酸マグネシウム)の存在下において、そして必要に応じて酸触媒(たとえば酢酸)の存在下にて適切な還元剤(たとえば、式NaCNBH3のシアノホウ水素化ナトリウムや式Na(OAc)3BHのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム)によって還元して、式(8)のアミンをジアステレオマーの混合物として得る。この反応は一般に、テトラヒドロフランやジクロロメタン等の溶媒中にて、20℃〜80℃の温度で3〜72時間にわたって行われる。こうして得られる生成物を、次いで塩酸塩を転化させ、適切な溶媒若しくは混合溶媒(たとえば、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジイソプロピルエーテル、又はジイソプロピルエーテル/メタノール)から選択的に結晶化させて、式(8)の化合物を単一のジアステレオマーとして得る。
【００６１】
nが1である場合の式(9)のケトンは、式(10)
【００６２】
【化１８】
2007530527.tif 000020
【００６３】
(式中、Raは前記にて定義したとおりであり、Halはハロゲン原子であって、ブロモとヨードを含むが、これらに限定されない)のハロゲン化アリールと、エノラート若しくはエノラート同等体(enolate equivalent)とのパラジウム媒介によるカップリングによって製造することができる。
【００６４】
典型的な手順においては、式(10)のハロゲン化アリールと、酢酸イソプロペニルを式Bu3SnOMeのトリ-n-ブチル錫メトキシドで処理することによってその場で生成される錫エノラートとを、適切なパラジウム触媒〔式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3の酢酸パラジウム/トリ-オルト-トリルホスフィン〕の存在下にて無極性溶媒(たとえば、トルエン、ベンゼン、又はヘキサン等)中で反応させる。この反応は、80℃〜110℃の温度にて6〜16時間行うのが好ましい。
【００６５】
式(10)のハロゲン化アリールは、
式(11)
【００６６】
【化１９】
2007530527.tif 000021
【００６７】
(式中、Halは前記にて定義したとおりである)の対応する酸を、分子の他の部分を変えることなく酸からエステルを製造するための、当業者によく知られている方法にしたがってエステル化することによって得ることができる。
【００６８】
典型的な手順においては、式(11)の酸と式RaOH(式中、Raは前記にて定義したとおりである)のアルコール溶媒とを、酸(たとえば塩化水素)の存在下にて10℃〜40℃の温度(室温)で8〜16時間反応させる。
【００６９】
式(11)の酸は市販品である。
R1とR2がどちらもC1-C4アルキルである場合の式(6)のアミンは、下記のスキーム
【００７０】
【化２０】
2007530527.tif 000022
【００７１】
にしたがって製造することができ、このときR1、R2、及びRaは前記にて定義したとおりである。
典型的な手順においては、上記の方法を使用して、式(12)のエステルと“活性化”アルキル(R2MgBr、R2MgCl、又はR2Li等の有機金属アルキル)とを反応させて、式(13)の対応する第三アルコールを得る。
【００７２】
次いで、式(13)の前記第三アルコールとアルキルニトリル(たとえば、アセトニトリルやクロロアセトニトリル)とを酸(たとえば、硫酸や酢酸)の存在下にて処理して保護中間体を得、次いでこの中間体を、窒素保護基を開裂させるための標準的な方法(たとえば、テキストブックに記載の方法)を使用して開裂させる。こうして得られるアミノ酸を、本明細書に記載の方法を使用してエステル化して式(6)のアミンを得る。
【００７３】
これとは別に、R1とR2がどちらもC1-C4アルキルであって、nが0である場合の式(6)のアミンは、下記のスキーム
【００７４】
【化２１】
2007530527.tif 000023
【００７５】
にしたがって製造することができ、このときR1、R2、及びRaは前記にて定義したとおりである。
典型的な手順においては、上記の方法を使用して、式(14)のエステルと“活性化”アルキル(R2MgBr、R2MgCl、又はR2Li等の有機金属アルキル)とを反応させて、式(15)の対応する第三アルコールを得る。
【００７６】
次いで、式(15)の前記第三アルコールとアルキルニトリル(たとえば、アセトニトリルやクロロアセトニトリル)とを酸(たとえば、硫酸や酢酸)の存在下にて処理して保護中間体を得、次いでこの中間体を、窒素保護基を開裂させるための標準的な方法(たとえば、テキストブックに記載の方法)を使用して開裂させてブロモアミン(16)を得る。
【００７７】
こうして得られるブロモアミン(16)を、一酸化炭素の雰囲気下にて、RaOHを溶媒(たとえば、MeOHやEtOH)として使用して高温(100℃)、高圧(100psi)で、適切なパラジウム触媒〔たとえば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)〕で処理する。
【００７８】
nが2である場合の式(9)のケトンは、式(17)
【００７９】
【化２２】
2007530527.tif 000024
【００８０】
のアルケンを還元することによって製造することができる。
典型的な手順においては、式(17)のオレフィンを適切な溶媒(たとえば、メタノール、エタノール、又は酢酸エチル)中に溶解して得られる溶液をパラジウム触媒(たとえば、活性炭担持10%パラジウム)で処理し、水素雰囲気下で、必要に応じて高圧(たとえば60psi)にて、室温〜60℃の温度で8〜24時間攪拌する。
【００８１】
式(17)のアルケンは、活性化オレフィンと式(18)
【００８２】
【化２３】
2007530527.tif 000025
【００８３】
のハロゲン化アリールとのパラジウム媒介によるカップリングによって製造することができる。
典型的な手順においては、ハロゲン化アリール(18)とビニルエステル(たとえばアクリル酸メチル)とを、適切な溶媒(たとえば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、又はトルエン)中にて、適切なパラジウム触媒〔たとえば、式Pd(PPh3)4で示されるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、式Pd(OAc)2/P(o-tol)3で示される酢酸パラジウム/トリ-オルト-トリルホスフィン、又は式dppfPdCl2で示される塩化(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウム〕の存在下で、必要に応じて塩基(たとえばトリエチルアミン)の存在下にて40℃〜110℃の温度で8〜24時間カップリング反応させる。
【００８４】
式(18)のケトンは市販品である。
これとは別に、式(1)の化合物は、式(7)の臭化物と式(20)
【００８５】
【化２４】
2007530527.tif 000026
【００８６】
(式中、R1、R2、Q1、及びnは、特に明記しない限り、式(1)の化合物に関して前記にて定義したとおりである)のアミンとを反応させることによって製造することができる。
典型的な手順においては、式(20)のアミンと式(7)の臭化物とを、必要に応じて溶媒若しくは混合溶媒(たとえば、ジメチルスルホキシド、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリル)の存在下にて、必要に応じて適切な塩基(たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は炭酸カリウム)の存在下にて、60℃〜120℃の温度で12〜48時間反応させる。こうして得られるアミノケトン中間体を、適切な還元剤(ホウ水素化ナトリウムや水素化ジイソブチルアルミニウム等)を使用して還元することができる。
【００８７】
式(20)のアミドは、適切なアミン保護基P1を導入した式(21)
【００８８】
【化２５】
2007530527.tif 000027
【００８９】
の酸と、式
【００９０】
【化２６】
2007530527.tif 000028
【００９１】
又は
【００９２】
【化２７】
2007530527.tif 000029
【００９３】
のアミンとをカップリングさせることによって製造することができる。
カップリング反応は一般に、過剰の前記アミン(酸レセプターとして)中において、従来のカップリング剤〔たとえば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩やN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド〕を使用して、必要に応じて触媒(たとえば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物や1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)の存在下で、そして必要に応じて第三アミン塩基(たとえば、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で行う。この反応は、適切な溶媒(たとえば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、又は酢酸エチル)中において、10℃〜40℃の温度(室温)で1〜24時間行う。
【００９４】
前記アミンは、市販されているか、あるいは当業者によく知られている従来法(たとえば、還元、酸化、アルキル化、遷移金属媒介によるカップリング、保護処理、又は脱保護処理など)によって市販の材料から製造することができる。
【００９５】
R1とR2がどちらもC1-C4アルキルである場合の式(21)の酸は、酸形成の前又は後に適切な保護基P1を導入したエステル(6)
【００９６】
【化２８】
2007530527.tif 000030
【００９７】
から製造することができ、このときRaは適切な酸保護基であり、分子の他の部分を変えることなくエステルから酸を製造するための、当業者によく知られている方法によれば、好ましくは(C1-C4)アルキル基(メチルやエチル等があるが、これらに限定されない)である。たとえば、エステルは、必要に応じて溶媒若しくは混合溶媒(たとえば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在下にて20℃〜100℃の温度で1〜40時間にわたって、水性の酸又は塩基(たとえば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム)で処理することによって加水分解させることができる。
【００９８】
R1とR2がどちらもHである場合の式(6)のアミンは、下記のスキーム
【００９９】
【化２９】
2007530527.tif 000031
【０１００】
にしたがって製造することができ、このときR1、R2、及びRaは、前記にて定義したとおりである。
典型的な手順においては、式(22)の酸を、エステルの存在下にて対応するアルコール(23)に選択的に還元する。この反応は、アシルイミダゾール又は混合無水物を形成させ、引き続きホウ水素化ナトリウム又は他の適切な還元剤で還元することによって行うことができる。
【０１０１】
次いで、式(23)の前記第一級アルコールを、メシラート、トシラート、臭化物、又はヨウ化物等の離脱基に転化させ、これを適切なアミン求核試剤で置き換える。好ましい求核試剤はアジドイオンであり、これを水素化又はトリフェニルホスフィンによって第一級アミンに還元することができる。
【０１０２】
式(1)の化合物の上記製造法における工程の幾つかに対し、反応して欲しくないが反応する可能性のある官能基を保護する必要があり、そしてその結果として形成される保護基を開裂させる必要がある。このような場合は、相容性のあるいかなる保護基も使用することができる。特に、T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis,A.Wiley-Interscience Publication,1981)やP.J.Kocienski(Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,1994)によって説明されているような保護と脱保護の方法を使用することができる。
【０１０３】
たとえば、上記の方法において、式(7)の臭化物を式
【０１０４】
【化３０】
2007530527.tif 000032
【０１０５】
の保護された臭化物で置き換えることができる。
この臭化物は、エタノール等の適切な溶媒中にてホウ水素化ナトリウム等の還元剤を使用して、ラセミ体を形成させるやり方で製造することができる。これとは別に、アルコールは、文献(Tetrahedron Letters 1994,35(50),9375)に記載の方法にしたがって、(R)エナンチオマー又は(S)エナンチオマーとして製造することができる。
【０１０６】
式(1)の化合物は、式
【０１０７】
【化３１】
2007530527.tif 000033
【０１０８】
(式中、PGは適切なアルコール保護基であって、一般には、TBDMSやTMS等のシリル基であり、好ましくはTBDMSである)の化合物の脱保護によって得ることができる。
脱保護は、標準的なテキストブック(たとえば、T.W.Greeneによる“Protective Groups in Organic Synthesis”A.Wiley-Interscience Publication,1981)に記載の方法にしたがって行うことができる。典型的な手順において、PGがTBDMSである場合は、式(24)の化合物を、10〜18当量の水性メタノール中フッ化アンモニウムで、約45℃にて18〜42時間処理する。脱保護のための別の試剤は、テトラヒドロフラン中若しくは適切な溶媒中1当量のトリエチルアミン三フッ化水素塩であり、これを使用して室温で12時間処理する。
【０１０９】
上記反応及び上記方法において使用される新規出発物質の製造は、いずれも従来から知られているものに基づいており、それらの実施又は製造に対する適切な試剤と反応条件、並びに所望の生成物を単離するための手順は、先行文献、種々の例、及びそれらの製造に関して当業者によく知られている。
【０１１０】
さらに、式(1)の化合物、並びに式(1)の化合物を製造するための中間体は、よく知られている種々の方法(たとえば、再結晶やクロマトグラフィー)にしたがって精製することができる。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様においては、Q2は単結合である。
本発明の好ましい実施態様においては、Aは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、又はピラゾリルから選択され、メチル基で置換されていてもよい。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様においては、Aは、1個又は2個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリルから選択される。
本発明の好ましい実施態様においては、Q1は*-NR8-Q3である。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様においては、Q1は、
【０１１４】
【化３２】
2007530527.tif 000034
【０１１５】
から選択される。
好ましい実施態様においては、Q1は
【０１１６】
【化３３】
2007530527.tif 000035
【０１１７】
又は
【０１１８】
【化３４】
2007530527.tif 000036
【０１１９】
(式中、R11とR13はHであり、R12は、C1-C4アルキルで置換されていてもよいピリジル若しくはオキサジアゾリルである)で示される基である。
さらに好ましいのは、下記の群の式(1)
【０１２０】
【化３５】
2007530527.tif 000037
【０１２１】
〔式中、
(CH2)n-C(=O)Q1基はメタ位又はパラ位に位置し;
R1とR2は、HとC1-C4アルキルから独立的に選択され;
nは0、1、又は2であり;そして
Q1は、
【０１２２】
【化３６】
2007530527.tif 000038
【０１２３】
及び基*-NR8-Q2-Aから選択される基であって、このときpは1又は2であり;Q2はC1-C4アルキレンであり;R8はH又はC1-C4アルキルであり;Aは、ピリジル、C3-C10シクロアルキル(1個、2個、3個、又は4個の炭素原子で、好ましくは1個又は2個の炭素原子で橋架けされていてもよい)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、
【０１２４】
【化３７】
2007530527.tif 000039
【０１２５】
又は
【０１２６】
【化３８】
2007530527.tif 000040
【０１２７】
で示される基であり;R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され;R9とR10は、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択され;そして*はカルボニル基に対する結合箇所を示している〕で示される化合物、あるいは適切な場合は、医薬として許容されうる前記化合物の塩、及び/又は、前記化合物若しくは前記塩の異性体、互変異性体、溶媒和物、又は同位体バリエーションである。
【０１２８】
下記の置換基を有する式(1)の化合物が好ましい。
Q1は、Aがシクロプロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルである場合の*-NH-Q2-A基であるのが好ましい。
【０１２９】
Q1は、Aがシクロヘキシル又はアダマンチルである場合の*-NH-Q2-A基であるのが好ましい。
Aは、OR9で置換されていてもよいナフチルであるのが好ましい。
【０１３０】
R8はH又はCH3であるのが好ましい。R8はHであるのがさらに好ましい。
Q1は、
【０１３１】
【化３９】
2007530527.tif 000041
【０１３２】
(式中、R3、R4、R5、及びR6はHである)であるのが好ましい。
Q1は、A1が
【０１３３】
【化４０】
2007530527.tif 000042
【０１３４】
(式中、R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され;但しR3〜R7の少なくとも2つがHであり;R9とR10は、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択される)である場合の*-NH-Q2-A基であるのが好ましい。
【０１３５】
Q1は、Aが
【０１３６】
【化４１】
2007530527.tif 000043
【０１３７】
(式中、R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、CH3、OCH3、OCH2-CH3、SCH3、ハロ、及びCF3から選択され、但しR3〜R7の少なくとも2つがHである)で示される基である場合の*-NH-Q2-A基であるのが好ましい。
【０１３８】
上記群の化合物においては、下記の置換基が特に好ましい。
Q2が、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、又は(CH(CH3)2)-であり、好ましいのは-CH2-である。
【０１３９】
R1がH又はC1-C4アルキルであって、R2がC1-C4アルキルである。R1がH又はCH3であって、R2がCH3であるのがさらに好ましい。
nが1である。
【０１４０】
R1がHであり、R2がCH3であり、nが1である。
R1がCH3であり、R2がCH3であり、nが1である。
本明細書に開示の方法にしたがって製造することができる下記の化合物が好ましい。
【０１４１】
N-ベンジル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
N-シクロプロピル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-イソプロピルアセトアミド;
N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-ペンチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド;
N-(2,4-ジクロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-プロピルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メトキシプロピル)アセトアミド;
N-シクロブチル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]アセトアミド;
N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-エトキシプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3,4,5-トリメトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3,5-ジメトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-フェノキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S,2S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブチル]アセトアミド;
N-[(1R)-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]アセトアミド;
N-[(1S)-2-シクロヘキシル-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-プロポキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-プロポキシプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(2-{3-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
N-ベンジル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-プロピルアセトアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-[2-({1,1-ジメチル-2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]アセトアミド;
5-[2-({1,1-ジメチル-2-[3-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(2-{3-[2-(4-アセチル-1,4-ジアゼピン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
N-(1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)-N-プロピルメチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N,N-ジエチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-1H-ピラゾール-5-イルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド;
N-(シクロヘキシルメチル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
4-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピペラジン-1-カルボン酸エチル;
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-イソキノリン-1-イルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-メトキシベンジル)アセトアミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-フルオロベンジル)アセトアミド;
1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}-L-プロリンアミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(5-アミノ-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]アセトアミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-アダマンタン-1-イル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-(4-クロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-アダマンタン-1-イル-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-(4-クロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-シクロヘキシルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-エタノン;
N-ベンジル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-アセトアミド;
N-(4-シアノ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(シクロヘキシルメチル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-クロロフェネチル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-フェニルフェネチル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル)-アセトアミド;
N-シクロヘプチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-2-イル-アセトアミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-ビフェニル-2-イルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-1-イル-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-スルファモイル-ベンジル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル;
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-フェネチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-エチル]ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-3-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2,3-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-クロロ-6-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-[2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エチル]-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド;
N-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド;
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロパン-1-オン;
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-ブロモベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(3,4-ジメチルフェニル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2,3-ジメチルベンジル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-1-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノン;及び
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(2-フェニルプロピル)アセトアミド。
【０１４２】
本発明の1つの態様によれば、(CH2)n-C(=O)Q1基がメタ位に位置する場合の式(1)の化合物が一般には好ましい。
式(1)の化合物の医薬として許容されうる塩は、式(1)の化合物の酸付加塩と塩基付加塩を含む。
【０１４３】
適切な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される酸付加塩である。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート(camsylate)塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシラート(esylate)塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート(gluceptate)塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、D-乳酸塩、L-乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、2-ナプシラート(2-napsylate)塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/水素、リン酸塩/二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、D-酒石酸塩、L-酒石酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエートトシラート塩、及びキシナホアート(xinafoate)塩などがある。
【０１４４】
適切な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される塩である。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩などがある。酸と塩基のヘミ塩(hemisalts)(たとえば、ヘミ硫酸塩やヘミカルシウム塩)も形成させることができる。
【０１４５】
適切な塩に関する概説に対しては、“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照のこと。
【０１４６】
式(1)の化合物の医薬として許容されうる塩は、下記3つの方法のうちの1つ以上によって製造することができる:
(i)  式(1)の化合物と所望の酸若しくは塩基とを反応させることによって;
(ii)  所望の酸又は塩基を使用して、酸又は塩基に不安定な保護基を式(1)の化合物の適切な前駆体から除去することによって、あるいは適切な環状前駆体(たとえば、ラクトンやラクタム)を開環することによって;又は
(iii)  式(1)の化合物のある塩を、適切な酸若しくは塩基と反応させることにより、又は適切なイオン交換カラムを使用することにより別の塩に転化させることによって。
【０１４７】
これらの反応はいずれも、一般には溶液中にて行われる。こうして得られる塩を沈殿させて、濾過によって捕集することもできるし、あるいは溶媒を蒸発除去することによって回収することもできる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化した状態から殆どイオン化していない状態まで異なっていてよい。
【０１４８】
本発明の化合物は、非溶媒和形と溶媒和形の両方で存在してよい。‘溶媒和物’という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、化学量論量の、1種以上の医薬として許容されうる溶媒分子(たとえばエタノール)とを含んだ分子錯体を表わすのに使用されている。‘水和物’という用語は、前記溶媒が水であるときに使用される。
【０１４９】
包接化合物(すなわち、薬物ホスト(drug-host)を包含した錯体)のような錯体も本発明の範囲内に含まれ、この場合は、前記溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論量においても、あるいは非化学量論量においても存在する。さらに、2種以上の有機成分及び/又は無機成分を含有する薬物の錯体(化学量論量であっても、非化学量論量であってもよい)も本発明に含まれる。こうして得られる錯体は、イオン化されていても、ある程度イオン化されていても、あるいはイオン化されていなくてもよい。このような錯体に関する概説に対しては、「J Pharm Sci.64(8),1269-1288 by Haleblian(1975年8月)」を参照のこと。
【０１５０】
以後、式(1)の化合物への言及は全て、式(1)の化合物の塩、溶媒和物、及び錯体への言及を含み、そして前記化合物の塩の溶媒和物と錯体への言及を含む。
本発明の化合物は、前記にて定義の式(1)の化合物を含み、式(1)の化合物の全ての多形体と晶癖を含み、前記にて定義の、式(1)の化合物のプロドラッグと異性体(光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む)を含み、そして式(1)の化合物の同位体標識化合物を含む。
【０１５１】
上記のように、式(1)の化合物のいわゆる‘プロドラッグ’も本発明の範囲内に含まれる。このように、それ自体は薬理学的活性を殆ど持たないか、又は全く持たない式(1)の化合物の特定の誘導体を、体中若しくは体上に投与したときに、たとえば加水分解による開裂によって、所望の活性を有する式(1)の化合物に転化させることができる。このような誘導体は‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる知見は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)’及び‘Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B Roche編,米国薬学会)’において見出すことができる。
【０１５２】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式(1)の化合物中に存在している適切な官能価を、‘プロ-モイエティ(pro-moieties)’〔たとえば、「“Design of Prodrugs”by H.Bundgaad(Elsevier,1985)」に記載〕として当業者に知られている特定の部分(moieties)で置き換えることによって得ることができる。
【０１５３】
本発明によるプロドラッグの幾つかの例としては、
(i)  式(1)の化合物がカルボン酸官能価(-COOH)を含有している場合は、式(1)の化合物のエステル、たとえば、式(1)の化合物のカルボン酸官能価の水素が(C1-C8)アルキルで置き換えられた場合の化合物;
(ii)  式(1)の化合物がアルコール官能価(-OH)を含有している場合は、式(1)の化合物のエーテル、たとえば、式(1)の化合物のアルコール官能価の水素が(C1-C6)アルカノイルオキシメチルで置き換えられた場合の化合物;及び
(iii)  式(1)の化合物が第一級又は第二級アミノ官能価〔-NH2又はNHR(式中、RはHではない〕を含有している場合は、式(1)の化合物のアミド、たとえば、式(1)の化合物のアミノ官能価の１個又は2個の水素が(C1-C10)アルカノイルで置き換えられた場合の化合物;
などがある。
【０１５４】
上記の例による置き換え基のさらなる例、及び他のプロドラッグタイプの例による置き換え基のさらなる例が、前述の文献中に記載されている。
さらに、式(1)の特定の化合物自体が、式(1)の他の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１５５】
式(1)の化合物の代謝産物(すなわち、薬物を投与すると、インビボにて形成される化合物)も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の幾つかの例としては、
(i)  式(1)の化合物がメチル基を含有している場合は、式(1)の化合物のヒドロキシルメチル誘導体(-CH3→-CH2OH);
(ii)  式(1)の化合物がアルコキシ基を含有している場合は、式(1)の化合物のヒドロキシ誘導体(-OR→-OH);
(iii)  式(1)の化合物が第三級アミノ基を含有している場合は、式(1)の化合物の第二級アミノ誘導体(-NR1R2→-NHR1又はNHR2);
(iv)  式(1)の化合物が第二級アミノ基を含有している場合は、式(1)の化合物の第一級アミノ誘導体(-NHR1→-NH2);
(v)  式(1)の化合物がフェニル部分を含有している場合は、式(1)の化合物のフェノール誘導体(-Ph→-PhOH);及び
(vi)  式(1)の化合物がアミド基を含有している場合は、式(1)の化合物のカルボン酸誘導体(-CONH2→-COOH);
などがある。
【０１５６】
1個以上の不斉炭素原子を含有する式(1)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。式(1)の化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を含有する場合は、シス/トランス(又はZ/E)幾何異性体が可能である。エネルギー障壁が低いことから構造異性体が相互転換可能である場合は、互変体異性(‘互変異性’)が起こりうる。互変異性は、たとえば、イミノ基、ケト基、又はオキシム基を含有する式(1)の化合物におけるプロトン互変異性、あるいは芳香族部分を含有する化合物における原子価互変異性の形態をとることがある。このように、単一の化合物が2種以上の異性を示すことがある。
【０１５７】
2種以上の異性を示す化合物、及び1種以上のこれら化合物の混合物を含めて、式(1)の化合物の全ての立体異性体、全ての幾何異性体、及び全ての互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である場合の酸付加塩又は塩基塩(たとえば、d-ラクターゼやl-リシン、あるいは、たとえばdl-酒石酸塩やdl-アルギニン等のラセミ化合物)も、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５８】
シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来の方法(たとえば、クロマトグラフィーや分別蒸留)によって分離することができる。
個別のエナンチオマーを調製/単離するための従来法は、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、又は、たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(又は塩や誘導体のラセミ体)の分割を含む。
【０１５９】
これとは別に、ラセミ体(又はラセミ前駆体)を、光学活性の適切な化合物(たとえばアルコール)と、あるいは式(1)の化合物が酸部分(an acidic moiety)又は塩基部分(a basic moiety)を含有する場合は、酸若しくは塩基(たとえば、酒石酸や1-フェニルエチルアミン)と反応させることができる。こうして得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって分離することもできるし、あるいはジアステレオマーの一方又は両方を、当業者によく知られている方法によって、対応する純粋なエナンチオマーに転化させることもできる。
【０１６０】
本発明のキラル化合物(及びキラル前駆体)は、クロマトグラフィー(一般にはHPLC)により、炭化水素(一般には、ヘプタンやヘキサン)からなっていて、0〜50容量%(一般には2%〜20%)のイソプロパノールと0〜5容量%のアルキルアミン(一般には0.1%のジエチルアミン)を含有する移動相を使用して、不斉樹脂(an asymmetric resin)上にエナンチオマー高含量の形態にて得ることができる。溶離液を濃縮することにより、エナンチオマー高含量の混合物が得られる。
【０１６１】
立体異性の集合体は、当業者に公知の従来法〔たとえば、「“Stereochemistry of Organic Compounds”by E.L.Eliel(Wiley,New York,1994)」を参照〕によって分離することができる。
【０１６２】
本発明の1つの態様によれば、下記の式
【０１６３】
【化４２】
2007530527.tif 000044
【０１６４】
〔式中、R1が水素であり、R2がC1-C4アルキル(好ましくはメチル)であり、nとQ1が前記にて定義したとおりである〕の(R,R)-立体異性体が一般には好ましい。
本発明は、1つ以上の原子が、同じ原子番号を有する原子で置き換えられているが、原子量又は質量数が、自然界において圧倒的に多く存在している原子量又は質量数とは異なるという場合の、医薬として許容されうる式(1)の同位体標識化合物を全て含む。
【０１６５】
本発明の化合物中に組み込むのに適した同位体の例としては、水素の同位体(たとえば、2H及び3H)、炭素の同位体(たとえば、11C、13C、及び14C)、塩素の同位体(たとえば36Cl)、フッ素の同位体(たとえば18F)、ヨウ素の同位体(たとえば、123I及び125I)、窒素の同位体(たとえば、13N及び15N)、酸素の同位体(たとえば、15O、17O、及び18O)、リンの同位体(たとえば32P)、及びイオウの同位体(たとえば35S)などがある。
【０１６６】
式(1)の特定の同位体標識化合物(たとえば、放射性同位体を組み込んだ化合物)は、薬物及び/又は基質の組織分布実験において有用である。放射性同位体であるトリチウム(すなわち3H)と炭素-14(すなわち14C)は、組み込みが容易であること、及び検知手段が整っていることから、この目的に対して特に有用である。
【０１６７】
重水素(すなわち2H)等のより重い同位体で置き換えると、代謝安定性がより高くなる(たとえば、インビボの半減期が増大する、あるいは必要用量が少なくなる)ことから、特定の治療上の利点がもたらされることがあり、したがって状況によっては好ましい場合がある。
【０１６８】
陽電子放出同位体(たとえば、11C、18F、15O、及び13N)で置き換えると、基質受容体のオキュパンシー(occupancy)を調べるための陽電子放出トポグラフィー(PET)実験において有用である。
【０１６９】
式(1)の同位体標識化合物は、一般には、当業者に公知の従来法によって、あるいは従来から使用されている非標識の試剤の代わりに適切な同位体標識試剤を使用して、後述の実施例と製造例に記載の方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１７０】
本発明による医薬として許容されうる溶媒和物は、結晶化の溶媒を同位体的に置き換える(たとえば、D2O、d6-アセトン、又はd6-DMSO)ことができる場合の溶媒和物を含む。
式(1)の化合物、前記化合物の医薬として許容されうる塩、及び/又は誘導体は、医薬的に活性な有用化合物である。これらの化合物は、β2受容体が関与する多くの障害、あるいはこの受容体のアゴニズムが利点を含むことがある多くの障害(特に、アレルギー性気道疾患と非アレルギー性気道疾患)に対する治療と予防に適しているが、他の疾患〔たとえば、神経系の疾患、早期分娩の疾患、鬱血性心不全、鬱病、炎症性皮膚疾患とアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障、及び胃液酸度を低下させることで利点のある疾病(特に、胃潰瘍や消化性潰瘍)等があるが、これらに限定されない〕の処置に対しても適している。
【０１７１】
医薬用として意図されている本発明の化合物は、結晶質の物品としても、あるいは非晶質の物品としても投与することができる。本発明の化合物は、沈殿法、結晶化法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、又は蒸発乾燥法等の方法によって、たとえば、固体プラグ(solid plugs)、粉末、又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥や高周波乾燥も、この目的に対して使用することができる。
【０１７２】
本発明の化合物は、単独で投与することもできるし、本発明の1種以上の他の化合物と組み合わせて投与することもできるし、あるいは1種以上の他の薬物と組み合わせて(あるいは、これらのあらゆる組み合わせとして)投与することもできる。一般には、本発明の化合物は、医薬として許容されうる1種以上の賦形剤と併せた製剤として投与される。“賦形剤”という用語は、ここでは本発明の化合物以外のあらゆる成分を表わすのに使用されている。賦形剤の選択は、個々の投与方式、溶解性や安定性に及ぼす賦形剤の影響、及び剤形の特性等のファクターにかなりの程度まで依存する。
【０１７３】
本発明の化合物を供給するのに適した医薬組成物、及びそれらを製造するための方法は、当業者にとっては容易に理解することができる。このような組成物及びそれらの製造法が、たとえば、「‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’,第19版(Mack Publishing Company,1995)」に記載されている。
【０１７４】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るよう嚥下により行ってもよいし、あるいは、化合物が口から直接血流に入る頬側投与又は舌下投与を使用することもできる。
【０１７５】
経口投与に適した製剤としては、錠剤等の固体製剤;粒状物、液体、若しくは粉末を収容したカプセル;トローチ剤(液体充填トローチ剤を含む);チュー(chew);多粒子とナノ粒子;ゲル;固溶体;リポソーム;フィルム;膣坐剤;噴霧剤;及び液体製剤;などがある。
【０１７６】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤などがある。このような製剤は、ソフトカプセル若しくはハードカプセル中の充填物として使用することができ、一般には、キャリヤー(たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切なオイル)、及び1種以上の乳化剤、及び/又は懸濁剤を含む。液体製剤はさらに、たとえばサッシェからの固体を再構成することによって調製することもできる。
【０１７７】
本発明の化合物はさらに、速溶解性で速崩壊性の剤形〔たとえば、「Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986,by Liang and Chen(2001)」に記載の剤形〕にて使用することもできる。
【０１７８】
錠剤の剤形の場合、用量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%(より一般的には、剤形の5重量%〜60重量%)を構成してよい。錠剤は一般に、薬物のほかに崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、スターチグリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、プレゼラチン化スターチ、及びアルギン酸ナトリウムなどがある。崩壊剤は一般に、剤形の1重量%〜25重量%(好ましくは5重量%〜20重量%)を構成する。
【０１７９】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖質、ポリエチレングリコール、天然ガム、合成ガム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化スターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがある。錠剤はさらに、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥した一水和物、及び無水物等)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、スターチ、又は二塩基性のリン酸カルシウム二水和物等の希釈剤を含有してよい。
【０１８０】
錠剤はさらに、必要に応じて、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート80等の界面活性剤、及び二酸化ケイ素やタルク等の流動促進剤を含んでもよい。界面活性剤と流動促進剤が存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2重量%〜5重量%を構成してよく、流動促進剤は錠剤の0.2重量%〜1重量%を構成してよい。
【０１８１】
錠剤はさらに、一般には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑剤を含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量%〜10重量%(好ましくは0.5重量%〜3重量%)を構成する。
【０１８２】
組み込み可能な他の成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、保存剤、及び味遮断剤などがある。
代表的な錠剤は、最大で約80%の薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%の希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤、及び約0.25重量%〜約10重量%の滑剤を含有する。
【０１８３】
錠剤ブレンドを直接又はローラーによって圧縮して錠剤を作製することができる。これとは別に、錠剤ブレンド又はブレンドの一部を、湿潤粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化、溶融凝固、又は押出を行ってから錠剤化することもできる。最終的に得られる製剤は、1つ以上の層を含んでよく、被覆されていても、被覆されていなくてもよい。最終的に得られる製剤は、カプセル封入されていてもよい。
【０１８４】
錠剤の製剤については、「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1,by H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)」に説明されている。
ヒト又は動物に使用するための浸食性経口フィルム(consumable oral films)は、通常は、速やかに溶解するか又は粘膜接着性(mucoadhesive)の、水溶性若しくは水膨潤性の柔軟な薄膜剤形であり、一般には、式(1)の化合物、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤若しくは乳化剤、粘度調整剤、及び溶媒を含む。製剤の幾つかの成分は、2つ以上の機能を果たすことがある。
【０１８５】
式(1)の化合物は、水溶性であっても、水不溶性であってもよい。一般には、水溶性の化合物が、溶質の1重量%〜80重量%(より典型的には20重量%〜50重量%)を構成する。溶解性のより低い化合物が、組成物のより多くの割合(典型的には、最大で溶質の88重量%)を構成してよい。これとは別に、式(1)の化合物は、多粒子ビーズ(multiparticulate beads)の形態であってもよい。
【０１８６】
皮膜形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、又は合成ハイドロコロイドから選択することができ、一般には、0.01重量%〜99重量%(より典型的には30重量%〜80重量%)のの範囲にて存在する。
【０１８７】
組み込み可能な他の成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤と調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒(オイルを含む)、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、及び味遮断剤などがある。
【０１８８】
本発明のフィルムは、一般には、はがせる裏支持体若しくは裏紙上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥することによって作製される。この操作は、乾燥炉又はトンネル乾燥機(一般には、コーター・ドライヤーを組み合わせたもの)中にて、あるいは凍結乾燥若しくは真空乾燥によって行うことができる。
【０１８９】
経口投与用の固体製剤は、即時放出及び/又は調整放出が可能となるように調剤することができる。調整放出製剤としては、遅延放出製剤、徐放性製剤、脈動放出製剤、制御放出製剤、標的放出製剤、及びプログラム化放出製剤などがある。
【０１９０】
本発明の目的に適う適切な調整放出製剤が米国特許第6,106,964号に記載されている。他の適切な放出技術(たとえば、高エネルギー分散、及び浸透性粒子と被覆粒子)の詳細については、「Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,by Verma et al(2001)」に記載されている。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することが、WO00/35298に記載されている。
【０１９１】
本発明の化合物はさらに、血流中に、筋肉中に、あるいは臓器中に直接投与することができる。非経口投与のための適切な方法としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、くも膜下投与、心室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋内投与、及び皮下投与などがある。非経口投与のための適切なデバイスとしては、ニードル(極微針を含む)インジェクター、ニードルのないインジェクター、及び注入法などがある。
【０１９２】
非経口製剤は、一般には水溶液であり、塩類、炭水化物、及び緩衝剤(好ましくは、3〜9のpHに調節)等の賦形剤を含有してよい。しかしながら用途によっては、非経口製剤は、無菌の非水性溶液として、あるいは適切なビヒクル(たとえば、発熱物質を含有しない無菌水)と組み合わせて使用する乾燥形態物として、より適切に製剤することができる。
【０１９３】
無菌条件下での非経口製剤の製造(たとえば凍結乾燥によって)は、当業者によく知られている標準的な医薬手法を使用して容易に行うことができる。
非経口溶液の調製において使用される式(1)の化合物の溶解性は、適切な製剤手法(たとえば、溶解性向上剤の組み込み)を使用することによって増大させることができる。
【０１９４】
非経口投与用の製剤は、即時放出及び/又は調整放出が可能となるように調剤することができる。調整放出製剤としては、遅延放出製剤、徐放性製剤、脈動放出製剤、制御放出製剤、標的放出製剤、及びプログラム化放出製剤などがある。したがって本発明の化合物は、活性化合物の調整放出をもたらす埋め込み型デポー(an implanted depot)として投与するための固体、半固体、又はチキソトロープ液体として製剤することができる。このような製剤の例としては、薬物被覆ステントやポリ(dl-乳酸-co-グリコール酸)(PGLA)ミクロスフィアなどがある。
【０１９５】
本発明の化合物はさらに、皮膚又は粘膜に局所的に(すなわち、真皮的に又は経皮的に)投与することもできる。この目的に適う代表的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ドレッシング剤、フォーム、フィルム、皮膚用パッチ剤、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯剤、及びミクロエマルジョンなどがある。リポソームも使用することができる。代表的なキャリヤーとしては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールなどがある。浸透向上剤を組み込むこともできる〔たとえば、「J Pharm Sci,88(10),955-958 by Finnin and Morgan(199年10月)」を参照〕。
【０１９６】
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオンフォレーゼ、フォノフォレーゼ(phonophoresis)、ソノフォレーゼ、及び極微針による送達、あるいは針なし注射〔たとえば、パウダージェクト(Powderject)(商標)、バイオジェクト(Bioject)(商標)〕による送達などがある。
【０１９７】
局所投与用の製剤は、即時放出及び/又は調整放出が可能となるように調剤することができる。調整放出製剤としては、遅延放出製剤、徐放性製剤、脈動放出製剤、制御放出製剤、標的放出製剤、及びプログラム化放出製剤などがある。
【０１９８】
本発明の化合物はさらに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態にて〔単独にて、混合物として(たとえば、ラクトースとのドライブレンドにて)、又は混合成分粒子として(たとえば、ホスファチジルコリン等のリン脂質との混合)〕、あるいは加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー(好ましくは、電気流体力学を使用して微細ミストを得るアトマイザー)、又はネブライザーからエアロゾルスプレーとして(1,1,1,2-テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパノン等の適切な噴射剤を使用する場合と試用しない場合がある)、鼻腔内に吸入によって投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生物学的接着剤(a bioadhesive agent)(たとえば、キトサンやシクロデキストリン)を含んでよい。
【０１９９】
加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、又はネブライザーは、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有し、たとえば、エタノール;水性エタノール;活性成分を分散若しくは可溶化するための、又は活性成分の放出を増進するための適切な代替試剤;溶媒としての噴射剤;及び任意の界面活性剤(たとえば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸)を含む。
【０２００】
乾燥粉末製剤又は懸濁液製剤にて使用する前に、薬物を、吸入による送達に適したサイズ(一般には5ミクロン未満)に微粉化する。この処理は、いかなる適切な微粉砕法によっても(たとえば、スパイラルジェット微粉砕法、流動床ジェット微粉砕法、ナノ粒子を形成させるための超臨界流体プロセシング、高圧均質化法、又は噴霧乾燥法)果たすことができる。
【０２０１】
カプセル(たとえば、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される)、ブリスター、及び吸入器若しくは通気器に使用するためのカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末ベース(たとえば、ラクトースやスターチ)、及び性能調整剤(たとえば、l-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム)を含有するように調剤することができる。ラクトースは、無水物の形態であっても、あるいは一水和物の形態であってもよい(好ましいのは後者である)。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースなどがある。
【０２０２】
電気流体力学を使用して微細ミストを生成させるアトマイザーにおいて使用するための適切な溶液製剤は、1回の作動当たり1μg〜20mgの本発明の化合物を含有してよく、また作動体積は1μl〜100μlの範囲で変わってよい。代表的な溶液製剤は、式(1)の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用できる別の溶媒としては、グリセロールやポリエチレングリコールなどがある。
【０２０３】
吸入投与/鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に、適切な風味剤(たとえば、メントールやレボメントール)又は甘味剤(たとえば、サッカリンやサッカリンナトリウム)を加えることができる。
【０２０４】
吸入投与/鼻腔内投与用の製剤は、たとえばPGLAを使用して即時放出及び/又は調整放出が可能となるように調剤することができる。調整放出製剤としては、遅延放出製剤、徐放性製剤、脈動放出製剤、制御放出製剤、標的放出製剤、及びプログラム化放出製剤などがある。
【０２０５】
粉末吸入器やエアロゾルの場合は、定量を供給する弁によって単位用量が決定される。本発明による単位用量は、一般には、0.001mg〜10mgの式(1)の化合物を含有する定量用量すなわち“パフ(puff)”が投与されるように取り決められる。全日用量は、一般には0.001mg〜40mgの範囲であり、こうした用量は、単一用量にて投与することもできるし、あるいはより一般的には、一日の全体にわたって分割用量として投与することもできる。
【０２０６】
式(1)の化合物は、吸入による投与に対して特に適している。
本発明の化合物は、たとえば坐剤、ペッサリー、又は浣腸剤の形態にて、直腸投与することも、あるいは膣投与することもできる。カカオ脂が従来からの坐剤ベースであるが、必要に応じて種々の代替物質も使用することができる。
【０２０７】
直腸投与/膣投与用の製剤は、即時放出及び/又は調整放出が可能となるように調剤することができる。調整放出製剤としては、遅延放出製剤、徐放性製剤、脈動放出製剤、制御放出製剤、標的放出製剤、及びプログラム化放出製剤などがある。
【０２０８】
本発明の化合物はさらに、一般には、微粉末懸濁液や、pH調整した無菌の等張食塩水中に溶解して得られる溶液の小滴の形で、眼や耳に直接投与することもできる。眼への投与と耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性のインプラント(たとえば、吸収性のゲル、スポンジ、又はコラーゲン)と非生分解性のインプラント(たとえばシリコーン)、ウエハー、レンズ、及び粒状若しくは小胞性の系(たとえば、nlosomeやリポソーム)などがある。架橋ポリアクリル酸、架橋ポリビニルアルコール、若しくは架橋ヒアルロン酸等のポリマー、セルロース系ポリマー(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース)、又はヘテロポリサッカライドポリマー(たとえばゲランガム)を、保存剤(たとえば塩化ベンザルコニウム)と共に組み込むことができる。このような製剤は、イオントフォレーゼによって供給することもできる。
【０２０９】
眼/耳への投与用の製剤は、即時放出及び/又は調整放出が可能となるように調剤することができる。調整放出製剤としては、遅延放出製剤、徐放性製剤、脈動放出製剤、制御放出製剤、標的放出製剤、及びプログラム化放出製剤などがある。
【０２１０】
本発明の化合物は、上記投与方式のいずれかに使用する上での、溶解性、溶解速度、味遮断、バイオアベイラビリティ、及び/又は安定性を向上させるために、可溶性の巨大分子実体(macromolecule entities)(たとえば、シクロデキストリンとその適切な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマー)と組み合わせることができる。
【０２１１】
たとえば、薬物-シクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形及び投与経路に対して一般的に有用であることが見出されている。包接錯体と非包接錯体のどちらも使用することができる。薬物との直接的な錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助的添加剤として(すなわち、キャリヤー、希釈剤、又は可溶化剤として)使用することもできる。これらの目的に対して最も一般的に使用されるのは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、及びγ-シクロデキストリンであり、これらの例が、国際特許出願WO91/11172、WO94/02518、及びWO98/55148に記載されている。
【０２１２】
たとえば、特定の疾患若しくは疾病を処置するためには、活性化合物の組み合わせ物を投与するのが好ましいので、2種以上の医薬組成物(そのうちの少なくとも1種が本発明による化合物を含有する)を、組成物の同時投与に適したキットに形で適切に組み合わせることができる、ということも本発明の範囲内に含まれる。
【０２１３】
したがって本発明のキットは、2種以上の別個の医薬組成物(そのうちの少なくとも1種が、本発明による式(1)の化合物を含有する)、及び前記医薬組成物を別々に保持するための手段(たとえば、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケット)を含む。このようなキットの1つの例は、錠剤やカプセル等の包装に使用される、よく知られているブリスターパックである。
【０２１４】
本発明のキットは、異なった剤形を投与(たとえば非経口投与)するのに、別々の組成物を異なった投与間隔にて投与するのに、あるいは別々の組成物を互いに対して滴定するのに特に適している。薬物の服用を順守しやすくするため、キットには一般に、投与説明書が付いており、いわゆるメモリーエイドが備えられている。
【０２１５】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全日用量は、当然ながら投与方式に応じて0.001mg〜5000mgの範囲である。たとえば、静脈注射の日用量では、0.001mg〜40mgを必要とするだけである。全日用量は、1回用量でも、又は分割用量でも投与することができ、医師の裁量によって、ここに記載の典型的な範囲から外れてもよい。
【０２１６】
これらの用量は、約65kg〜70kgの体重を有する平均的なヒト患者に基づいている。医師は、体重がこの範囲から外れている患者(たとえば、幼児や高齢者)に対して、容易に用量を決定することができる。
【０２１７】
あいまいさを避けるために、本明細書で言う“処置(treatment)”とは、治療的処置、緩和的処置、及び予防的処置を含むものとする。
本発明の他の実施態様によれば、式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物は、ある特定の望ましい治療結果〔たとえば、(i)気管支収縮、(ii)炎症、(iii)アレルギー、(iv)組織の破壊、及び(v)息切れや咳等の徴候と症状(これらに限定されない)を含む病態生理学的に関連した疾病過程の処置〕を得るために、患者に同時投与される1種以上の追加治療薬との組み合わせ物として使用することもできる。第2の治療薬及びさらなる追加の治療薬は、式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物であってもよく、あるいは当業界に公知の1種以上のβ2アゴニストであってもよい。より一般的には、第2の治療薬及びさらなる追加治療薬は、異なった種類の治療薬から選択される。
【０２１８】
式(1)の化合物及び1種以上の他の治療薬への言及にて、本明細書で使用している“同時投与(co-administration)”、“同時投与される(co-administered)”、及び“〜と組み合わせて(in combination with)”という用語は、下記の内容を意味するように意図されており、下記の内容に言及しており、そして下記の内容を含む:
・式(1)の化合物と治療薬が、実質的に同じ時間にて患者に前記成分を放出するような単一剤形中に一緒に配合される場合の、処置を必要とする患者への、式(1)の化合物と治療薬との組み合わせ物の同時的投与;
・式(1)の化合物と治療薬が互いに別々に別個の剤形中に配合され、これらの剤形が実質的に同じ時間にて患者によって摂取され、これにより前記成分が、実質的に同じ時間で患者に放出される場合の、処置を必要とする患者への、式(1)の化合物と治療薬との組み合わせ物の実質的に同時的な投与;
・式(1)の化合物と治療薬が互いに別々に別個の剤形中に配合され、これらの剤形が、各投与間にかなりの時間をおいて、継続した時間にて患者によって摂取され、これにより前記成分が、実質的に異なった時間で患者に放出される場合の、処置を必要とする患者への、式(1)の化合物と治療薬との組み合わせ物の逐次投与;及び
・式(1)の化合物と治療薬が、制御された仕方で前記成分を放出するような単一剤形中に一緒に配合され、これにより前記成分が、同じ時間及び/又は異なった時間にて患者に同時的に、継続的に、及び/又はオーバーラップ的に投与される場合の、処置を必要とする患者への、式(1)の化合物と治療薬との組み合わせ物の逐次投与;
このときそれぞれの部分は、同じ経路で投与することもできるし、あるいは異なった経路で投与することもできる。
【０２１９】
式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物と組み合わせて使用することができる他の治療薬の適切な例としては、
(a)  5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、又は5-リポキシゲナーゼを活性化するタンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)  LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含めたロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)  H1アンタゴニストとH3アンタゴニストを含めたヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)  充血除去剤として使用するための血管収縮交感神経様作用薬であるα1-アドレナリン受容体アゴニスト及びα2-アドレナリン受容体アゴニスト、
(e)  ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン剤、
(f)  PDE阻害薬、たとえばPDE3阻害薬、PDE4阻害薬、及びPDE5阻害薬、
(g)  テオフィリン、
(h)  クロモグリク酸ナトリウム、
(i)  非選択的COX-1阻害薬、非選択的COX-2阻害薬、選択的COX-1阻害薬、及び選択的COX-2阻害薬を含めたCOX阻害薬(NSAID)、
(j)  経口グルココルチコステロイド及び吸入グルココルチコステロイド、たとえばDAGR(コルチコイド受容体の解離したアゴニスト)、
(k)  内因性の炎症性実体(endogenous inflammatory entities)に対して活性のモノクローナル抗体、
(l)  抗腫瘍壊死因子(抗TNF-α)薬、
(m)  VLA-4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬、
(n)  キニンB1受容体アンタゴニスト及びキニンB2受容体アンタゴニスト、
(o)  免疫抑制薬、
(p)  マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、
(q)  タキキニンNK1受容体アンタゴニスト、タキキニンNK2受容体アンタゴニスト、及びタキキニンNK3受容体アンタゴニスト、
(r)  エラスターゼ阻害薬、
(s)  アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)  ウロキナーゼの阻害薬、
(u)  ドーパミン受容体に対して作用する化合物、たとえばD2アゴニスト、
(v)  NFκβ経路のモジュレータ、たとえばIKK阻害薬、
(w)  サイトカインシグナル経路のモジュレータ、たとえばp38MAPキナーゼ阻害薬、sykキナーゼ阻害薬、又はJAKキナーゼ阻害薬、
(x)  粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類することができる薬剤、
(y)  抗生物質、
(z)  HDAC阻害薬、及び
(aa)  PI3キナーゼ阻害薬
などがあるが、決してこれらに限定されない。
【０２２０】
本発明によれば、式(1)の化合物と
-  H3アンタゴニスト、
-  ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト、
-  PDE4阻害薬、
-  グルココルチコステロイド、
-  アデノシンA2a受容体アゴニスト、
-  サイトカインシグナル経路のモジュレータ、たとえば、p38MAPキナーゼ阻害薬若しくはsykキナーゼ阻害薬、又は
-  LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含めたロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
との組み合わせ物が好ましい。
【０２２１】
本発明によれば、式(1)の化合物と
-  プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、及びモメタゾンフロエートを含めた、全身性副作用の少ないグルココルチコステロイド(特に、吸入グルココルチコステロイド)、又は
-  特に、イプラトロピウム塩(すなわち臭化物)、チオトロピウム塩(すなわち臭化物)、オキシトロピウム塩(臭化物)、ペレンゼピン、及びテレンゼピンを含めたムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン剤
との組み合わせ物がさらに好ましい。
【０２２２】
言うまでもないことであるが、本明細書で言及している“処置”はいずれも、治療的処置、緩和的処置、及び予防的処置を含む。下記の説明は、式(1)の化合物が利用できる治療応用に関する。
【０２２３】
式(1)の化合物はβ2受容体と相互作用する能力を有しており、したがって、β2受容体が全ての哺乳類の生理機能において果たす本質的な役割から考えて、後述するように広い範囲の治療応用を有する。
【０２２４】
したがって、本発明のさらなる態様は、β2受容体が関与する疾患、障害、及び疾病の処置に対して使用するための、式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、IgE媒介によるアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明の喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染、真菌感染、原虫感染、若しくはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、小児喘鳴症候群、及び細気管支炎(bronchiolytis)からなる群から選択される喘息;
・慢性若しくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による閉塞性若しくは炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎;慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎、肺気腫、又はCOPDと関連若しくは非関連の呼吸困難を含めたCOPD;不可逆性で進行性の気道閉塞を特徴とするCOPD;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);他の薬物治療の結果として起こる気道過敏性の悪化;及び肺高血圧症に関連している気道疾患;からなる群から選択される閉塞性若しくは炎症性気道疾患;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性若しくは連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎;
・急性肺障害;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される気管支拡張症;
からなる群から選択される疾患、障害、及び疾病の処置に対して使用するための、式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物に関する。
【０２２５】
本発明のさらに他の態様は、β2アゴニスト活性を有する薬物を製造する上で、式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物を使用することに関する。本発明は特に、β2媒介による疾患及び/又は疾病(特に、上記の疾患及び/又は疾病)を処置するための薬物を製造する上で、式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物を使用することに関する。
【０２２６】
結果として、本発明は、ヒトを含めた哺乳類を、有効量の式(1)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物で処置する極めて興味ある方法を提供する。より正確に言えば、本発明は、有効量の式(1)の化合物、前記化合物の医薬として許容されうる塩、及び/又は誘導体をヒトを含めた哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類におけるβ2媒介による疾患及び/又は疾病(特に、上記の疾患及び/又は疾病)を処置するための極めて興味ある方法を提供する。下記に式(1)の化合物の製造例を示す。
【０２２７】
(製造例1)
ジエチル2,2’-(1,3-フェニレン)ジアセテート
【０２２８】
【化４３】
2007530527.tif 000045
【０２２９】
2,2’-(1,3-フェニレン)二酢酸(10.0g,51ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解し、この溶液を触媒としての塩化アセチル(2.5ml)で滴下処理した。反応混合物を還流温度で18時間攪拌してから、自然冷却し、減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(3×50ml)とブライン(3×50ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物をペンタンと共にすりつぶして、標記生成物を得た(11.8g)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.31 (6H, t), 3.65 (4H, s), 4.20 (4H, q), 7.24-7.36 (4H, m).
LRMS : m/z ES+ 251 [MH]+。
【０２３０】
(製造例2)
[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル]酢酸
【０２３１】
【化４４】
2007530527.tif 000046
【０２３２】
製造例1からのジエステル(44.3g,177ミリモル)と2,2’-(1,3-フェニレン)二酢酸(59.2g,308ミリモル)をエタノール(24ml)とジオキサン(290ml)中に溶解して得た溶液を12M塩酸(4.9ml,58.8ミリモル)で滴下処理した。反応混合物を攪拌し、18時間加熱還流してから自然冷却し、濃縮して体積を減少させた。反応混合物をトルエン(125ml)で希釈し、生成したスラリーを濾過した。濾液を減圧にて濃縮し、残留物を水中に溶解し、重炭酸ナトリウムで中和した。本混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液(5×30ml)とブライン(50ml)で洗浄した。水性抽出物を合わせて6M塩酸でpH3に酸性化し、エーテル(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物をペンタンと共にすりつぶして、標記化合物を無色の固体(10.8g)として得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 1.25 (3H, t), 3.60 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.15 (2H, q), 7.18-7.32 (4H, m)
LRMS : m/z ES+ 245 [MNa]+。
【０２３３】
(製造例3)
[3-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-酢酸
【０２３４】
【化４５】
2007530527.tif 000047
【０２３５】
製造例2の酸(6.85g,32ミリモル)をジエチルエーテル(100ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウムのエーテル中3M溶液(23.5ml,70.0ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温に徐々に加温した。2時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液(200ml)を加えることによって反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。ペンタン:ジクロロメタン(60:40〜0:100)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を無色油状物(6.23g)として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m).
LRMS: m/z ES+ 209 [MH]+。
【０２３６】
(製造例4)
{3-[2-(2-クロロ-アセチルアミノ)-2-メチル-プロピル]-フェニル}-酢酸
【０２３７】
【化４６】
2007530527.tif 000048
【０２３８】
製造例3からのアルコール(16.0g,70ミリモル)を酢酸(33ml)中に溶解して得た溶液に2-クロロアセトニトリル(8.8ml,140ミリモル)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、濃硫酸(33ml)で処理し、反応混合物を室温に徐々に加温した。4時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、固体炭酸ナトリウムで塩基性にした。本溶液を酢酸エチル(2×500ml)で抽出し、有機素抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮して、標記化合物を無色固体(19.0g)として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.36 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.62 (2H, s) 3.95 (2H, s), 6.19 (1H, br s), 7.06-7.31 (4H, m)
LRMS: m/z ES- 282, 284 [M-H]-。
【０２３９】
(製造例5)
メチル[3-(2-アミノ-2-メチルプロピル)フェニル]アセテート
【０２４０】
【化４７】
2007530527.tif 000049
【０２４１】
製造例4からのアミド(5.1g,18ミリモル)、チオ尿素(1.6g,21ミリモル)、及び酢酸(18ml)をメタノール(80ml)中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下で16時間加熱還流した。反応混合物を冷却して濾過した。濾液を減圧にて濃縮し、残留物をメタノール(150ml)中に溶解した。本溶液を塩化水素ガスで飽和にし、16時間加熱還流した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル(200ml)と5%炭酸ナトリウム水溶液(200ml)とに分配した。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物を強いカチオン交換樹脂によって精製して(メタノールで、次いでメタノール中2Nアンモニアで溶離して)生成物を溶出した。溶離液を減圧にて濃縮して、標記化合物を黄色油状物(2.68g)として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.14 (6H, s), 2.68 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.23-7.27 (1H, m).
LRMS : m/z ES+ 236 [MH]+。
【０２４２】
(製造例6)
1-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン
【０２４３】
【化４８】
2007530527.tif 000050
【０２４４】
1-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エタノン(5g,15.04ミリモル)をテトラヒドロフラン(60ml)とメタノール(35ml)中に溶解して得た溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(7.25g,15.04ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ml)中に溶解して得た溶液を、攪拌しながら室温にて加えた。反応混合物を24時間攪拌し、減圧にて溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶解し、水(2×50ml)で洗浄した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望の化合物を黄色油状物として定量的に得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (2H, s), 5.05 (4H, s), 6.81 (1H, s), 7.10-7.25 (2H, m), 7.30-7.42 (10H, m).
LRMS: m/z APCI+ 413 [MH+]。
【０２４５】
(製造例7)
メチル{3-[2-({2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]フェニル}アセテート
【０２４６】
【化４９】
2007530527.tif 000051
【０２４７】
製造例6の化合物(4.7g,11.4ミリモル)、製造例5の化合物(2.53g,11.4ミリモル)、及びN-エチルジイソプロピルアミン(2ml,11.4ミリモル)をテトラヒドロフラン(140ml)中に溶解して得た溶液を、攪拌しながら24時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(647mg,17.10ミリモル)を加え、本混合物を室温で5時間攪拌した。メタノール(5ml)を加えることによって反応混合物をクエンチし、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留したオレンジ色油状物を、ジクロロメタン(60ml)と炭酸水素ナトリウム飽和溶液(40ml)とに分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧にて濃縮した。ジクロロメタンを、次いでジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離液として使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物(4.50g,収率70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.01 (6H, d), 2.61 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.62 (3H, s), 4.61-4.64 (1H, dd), 5.03 (4H, s), 6.54-6.55 (1H, t), 6.63-6.64 (2H, d), 7.00-7.01 (1H, d), 7.08-7.10 (2H, d), 7.16-7.20 (1H, t), 7.25-7.28 (2H, m), 7.31-7.34 (4H, t), 7.38-7.40 (4H, d).
LRMS: m/z APCI+ 554 [MH+]。
【０２４８】
(製造例8)
メチル[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセテート
【０２４９】
【化５０】
2007530527.tif 000052
【０２５０】
製造例7の化合物(4.50g,8.13ミリモル)、ギ酸アンモニウム(3.59g,113.86ミリモル)、及び炭素担持水酸化パラジウム(900mg)をエタノール(80ml)中に混合して得た混合物を、24時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、アルボセル(Arbocel)(登録商標)を通して濾過し、メタノール(3×20ml)で洗浄した。濾液を減圧にて濃縮して、オレンジ色油状物を所望の生成物(2.64g,収率87%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.67-287 (4H, m), 3.62 (2H, s), 3.66 (3H, s), 4.56-4.59 (1H, q), 6.18-6.19 (1H, t), 6.34 (2H, d), 7.03-7.23 (4H, m).
LRMS: m/z APCI+ 374 [MH+]。
【０２５１】
(製造例9)
[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]酢酸
【０２５２】
【化５１】
2007530527.tif 000053
【０２５３】
製造例8の化合物(2.64g,7.07ミリモル)をテトラヒドロフラン(30ml)中に溶解して得た溶液に1Mの水酸化リチウム溶液(21.2ml,21.2ミリモル)を滴下し、反応混合物を24時間攪拌した。1Mの塩酸(21.2ml,21.2ミリモル)を加え、減圧にて溶媒を除去した。得られた粗製残留物をメタノールと共に共沸蒸留し、この生成物を、さらに精製することなく引き続き使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (6H, s), 2.74-2.87 (4H, m), 3.39 (2H, s), 4.63-4.61 (1H, d), 6.14-6.15 (1H, t), 6.24-6.25 (2H, d), 6.96-7.22 (4H, m).
LRMS: m/z APCI+ 357 [MH+]。
【０２５４】
(製造例10)
1-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブロモ-エタノール
【０２５５】
【化５２】
2007530527.tif 000054
【０２５６】
トリメチルボロキシン(0.58ml,4.20ミリモル)のトルエン(15ml)溶液を(R)-2-(ジフェニルヒドロキシメチルピロリジン)(1.48g,5.80ミリモル)に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で15分攪拌した。本溶液を、1気圧での蒸留によって5mlの体積にし、さらなるトルエン(10ml)を加えた。蒸留/再希釈のサイクルを3回行って、オレンジ色の溶液(トルエン10mlの体積)を得た。このオレンジ色溶液を、製造例6の化合物(5.00g,12.2ミリモル)をテトラヒドロフラン(72ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら、窒素雰囲気下にて−8℃で一度に加えた。この混合物に、ボランジメチルスルフィド錯体(1.60ml,16.8ミリモル)をテトラヒドロフラン(16ml)中に溶解して得た溶液を、−8℃の温度に保持しながら、シリンジポンプによって90分で加えた。添加が完了したら、メタノール(16ml)を、0℃の温度に保持しながら、シリンジポンプによって45分で加え、反応混合物を12時間で室温に加温した。溶媒を減圧にて除去して黄色油状物を得た。メタノール(80ml)を加え、減圧にて除去した。メタノール(80ml)を加え、減圧にて除去し、得られた黄色油状物をジクロロメタン(500ml)中に溶解し、1M塩酸(96ml)と水(2×120ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去して、標記化合物をクリーム状固体(4.73g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.52 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.82 (1H, dd), 5.09 (4H, s), 6.60 (1H, m), 6.69 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.45 (5H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 413, 415 [M+H+]。
【０２５７】
(製造例11)
[1-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブロモ-エトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
【０２５８】
【化５３】
2007530527.tif 000055
【０２５９】
製造例10の化合物(3.08g,7.45ミリモル)と2,6-ルチジン(1.75ml,15.0ミリモル)をジクロロメタン(74ml)中に溶解して得た溶液に、tert-ブチルジメチルシラントリフラート(3.40ml,7.45ミリモル)を、窒素雰囲気下にて0℃で滴下した。反応混合物を12時間で室温に加温し、1M塩酸(2×24ml)と水(2×32ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去して黄色油状物を得た。この油状物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色油状物(3.51g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.07 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.93 (9H, s), 3.52 (2H, m), 4.86 (1H, dd), 5.10 (4H, s), 6.60 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.45 (4H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 549 [M+Na+]。
【０２６０】
(製造例12)
3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-安息香酸メチルエステル
【０２６１】
【化５４】
2007530527.tif 000056
【０２６２】
製造例11の化合物(2.54g,4.80ミリモル)と製造例21の化合物(2.00g,9.60ミリモル)をジクロロメタン(40ml)中に溶解して得た溶液を75℃に加熱し、溶媒を蒸発除去した。得られた溶融物を75℃で4日間加熱し、次いで室温に冷却した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(100:0:0次いで95:5:0.5)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物(2.00g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.18 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.70 (1H, dd), 5.12 (4H, s), 6.60 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.38 (6H, m), 7.45 (4H, m), 7.92 (2H, m). 
LRMS: m/z エレクトロスプレー 654 [M+H+]。
【０２６３】
(製造例13)
3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-安息香酸メチルエステル
【０２６４】
【化５５】
2007530527.tif 000057
【０２６５】
製造例12の化合物(1.97g,3.00ミリモル)とギ酸アンモニウム(2.17g,47.1ミリモル)をエタノール(31ml)中に溶解して得た溶液に、拡販しながら水酸化パラジウム(340mg)を室温で一度に加えた。反応混合物を2時間加熱還流してから、室温に冷却した。反応混合物をアルボセルを通して濾過し、濾液を減圧にて濃縮して、標記化合物を白色フォーム(1.41g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.11 (3H, s), -0.00 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.63 (1H, dd), 6.22 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.92 (2H, m). 
LRMS: m/z エレクトロスプレー 474 [M+H+], 496 [MNa+], 472 [M-H-]。
【０２６６】
(製造例14)
3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-安息香酸
【０２６７】
【化５６】
2007530527.tif 000058
【０２６８】
製造例13の化合物(1.39g,2.93ミリモル)をテトラヒドロフラン(30ml)中に溶解して得た溶液に、1Mの水酸化リチウム水溶液(9.00ml,9.00ミリモル)を、攪拌しながら室温で一度に加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、1Mの塩酸(9.00ml)を一度に加えた。減圧にて溶媒を除去して、標記化合物を褐色フォーム(2.06g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.08 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.93 (1H, m), 6.29 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.92 (1H, m), 8.00 (1H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 460 [M+H+]。
【０２６９】
(製造例15)
3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０２７０】
【化５７】
2007530527.tif 000059
【０２７１】
製造例14の化合物(2.06g,3.50ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(35ml)中に溶解して得た容器に、4-クロロフェネチルアミン(967mg,6.20ミリモル)、トリエチルアミン(1.00ml,7.20ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(567mg,4.20ミリモル)、及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(910mg,4.70ミリモル)を、攪拌しながら窒素雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を12時間攪拌し、減圧にて溶媒を除去し、残留物をトルエン(20ml)と共に共沸蒸留し、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(100:0:0、次いで95:5:0.5、次いで90:10:1)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして酢酸エチル:ペンタン:880アンモニア(0:100:0、10%ずつ80:20:5に変える)で溶離して再度カラムクロマトグラフィー処理して、標記化合物をクリームフォーム(773mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.10 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.74 (4H, m), 3.94 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.66 (1H, dd), 6.22 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.42 (6H, m), 7.67 (2H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 597 [M+H+]。
【０２７２】
(製造例16)
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
【０２７３】
【化５８】
2007530527.tif 000060
【０２７４】
1-(3-ブロモ-フェニル)プロパン-2-オン(15.0g,70ミリモル)を乾燥ジエチルエーテル(200ml)中に溶解して得た溶液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M溶液,51.6ml,155ミリモル)を0℃にて徐々に加えた。反応混合物を3時間放置し、次いで0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。黄色油状物を、ジクロロメタン:ペンタン:メタノール(90:5:5,体積比)で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色の油状物(13.26g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.40 (2H, m), 7.15 (2H, m), 2.74 (2H, s), 1.42 (1H, bs), 1.22 (6H, s)。
【０２７５】
(製造例17)
N-[2-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジメチルエチル]-2-クロロアセトアミド
【０２７６】
【化５９】
2007530527.tif 000061
【０２７７】
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(製造例16)(12.0g,52.0ミリモル)を酢酸(25ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながらクロロアセトニトリル(6.63ml,105ミリモル)を室温にて加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、温度を10℃未満に保持しながら濃硫酸(25ml)を加えた。得られた溶液を1時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ込み、固体炭酸カリウムを加えることによって塩基性にした。生成物を酢酸エチル(2×500ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、水(5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧にて溶媒を除去して、標記化合物をオレンジ色の固体(16.08g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.39-7.32 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.1-7.13 (1H, t), 7.08-7.03 (1H, d), 6.17 (1H, bs), 3.94 (2H, s), 3.02 (2H, s), 1.37 (6H, s).
CHN for C12H15BrClNO  計算値. (実測値): C 47.32 (47.26), H 4.96 (4.87), N 4.60 (4.65).
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 306 [M+H]+。
【０２７８】
(製造例18)
2-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミン
【０２７９】
【化６０】
2007530527.tif 000062
【０２８０】
N-[2-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジメチルエチル]-2-クロロアセトアミド(製造例17)(32.0g,105ミリモル)、チオ尿素(9.60g,126ミリモル)、及び酢酸(50ml)をエタノール(250ml)中に溶解して得た溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧にて濾液を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液(1M,450ml)を使用して塩基性にした。生成物をジクロロメタン(2×500ml)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去して、標記化合物を黒色油状物(23g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.36-7.32 (2H, m), 7.16-7.08 (2H, m), 2.62 (2H, s), 1.84 (2H, bs), 1.12 ( 6H, s).
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 228 [M+H]+。
【０２８１】
(製造例19)
2-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジメチルエチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０２８２】
【化６１】
2007530527.tif 000063
【０２８３】
2-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミン(製造例18)(5.0g,22ミリモル)をジ-tert-ブチルジカーボネート(5.26g,24ミリモル)のジクロロメタン(50ml)溶液で処理し、20時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)で洗浄し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去した。得られた粗製物質を、カチオン交換カラムを使用して精製し(メタノールで、次いでメタノール中2Mアンモニアで)、次いでジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を褐色油状物(7.23g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ= 7.35 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.15-7.11 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.24 (1H, bs), 2.97 ( 2H, s), 1.50 (9H, s), 1.27 (6H, s).
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 350 [M+NH4]+。
【０２８４】
(製造例20)
3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピル)安息香酸メチルエステル
【０２８５】
【化６２】
2007530527.tif 000064
【０２８６】
2-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジメチルエチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(製造例19)(7.0g,21ミリモル)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.74g,2.1ミリモル)、及びトリエチルアミン(5.94ml,43ミリモル)をメタノール(250ml)中に溶解して得た溶液を、100psiの一酸化炭素雰囲気下にて100℃で12時間加熱した。反応混合物をアルボセルを通して濾過し、減圧にて濾液を濃縮し、ジクロロメタン:ペンタン(50:50,体積比)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体(3.76g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.92-7.90 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.35-7.34 (2H, m), 4.24 (1H, bs), 3.90 (3H, s), 3.05 (2H, s), 1.48 (9H, s), 1.26 (6H, s).
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 208 [M+H-BOC]+。
【０２８７】
(製造例21)
3-(2-アミノ-2-メチルプロピル)安息香酸メチルエステル
【０２８８】
【化６３】
2007530527.tif 000065
【０２８９】
3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピル)安息香酸メチルエステル(製造例20)(1.6g,5.2ミリモル)をジクロロメタン(160ml)中に溶解して得た溶液を、0℃にてトリフルオロ酢酸(13.6ml)で処理し、２時間で室温に加温した。減圧にて溶媒を除去し、生成物をカチオン交換クロマトグラフィー(メタノールで、次いでメタノール中2Mアンモニアで)によって精製して、標記化合物を琥珀色の油状物(1.06g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.90-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, s),  7.36-7.35 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.71 (2H, s), 1.67 (2H, bs),  1.12 (6H, s).
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 208 [M+H]+。
【０２９０】
(製造例22)
メチル{3-[(2R)-2-アミノプロピル]フェニル}アセテート
【０２９１】
【化６４】
2007530527.tif 000066
【０２９２】
[3-((2R)-2-{[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミノ}-プロピル)-フェニル]-アセテート塩酸塩(製造例23)(7.69g,22ミリモル)とギ酸アンモニウム(6.94g,110ミリモル)との溶液を、活性炭担持20%水酸化パラジウム(Pd(OH)2/C,2.00g)の存在下で75℃に加熱した。90分後、反応混合物を室温に冷却し、アルボセルを通して濾過し、減圧にて濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン(100ml)と880アンモニア(100ml)とに分配し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン(100ml)で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、標記化合物を無色の油状物(4.78g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ= 7.27-7.23 (1H, t), 7.13-7.09 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.12-3.05 (1H, m), 2.67-2.57 (2H, m), 1.06 (3H, d) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 208, [M+Na]+230。
【０２９３】
(製造例23)
メチル[3-((2R)-2-{[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミノ}-プロピル)-フェニル]-アセテート塩酸塩
【０２９４】
【化６５】
2007530527.tif 000067
【０２９５】
メチル[3-(2-オキソプロピル)フェニル]アセテート(製造例24)(8.50g,41.2ミリモル)、(R)-α-メチルベンジルアミン(4.8ml,37.2ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.6g,56ミリモル)、及び酢酸(2.2ml,38ミリモル)をジクロロメタン(400ml)中に溶解して得た溶液を室温で48時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって反応混合物をクエンチし、泡立ちがやむまで攪拌を続けた。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン(100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(99:1:0.1〜95:5:0.5,体積比)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー(R,Rが主要)の4:1混合物を淡黄色の油状物(8.71g)として得た。塩化水素(メタノール中1M溶液40ml,40ミリモル)で処理し、次いで連続的に３回再結晶(ジイソプロピルエーテル/メタノール)することにより、標記化合物を白色の結晶質固体(5.68g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ= 7.52-7.48 (5H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.02-6.99 (2H, m), 4.59 (1H, q), 3.62 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.30-3.25 (1H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 1.68 (3H, d), 1.18, (3H, d) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー): m/z [M+H]+ 312, [M+Na]+334。
【０２９６】
(製造例24)
メチル[3-(2-オキソプロピル)フェニル]アセテート
【０２９７】
【化６６】
2007530527.tif 000068
【０２９８】
トリブチル錫メトキシド(28.3ml,98ミリモル)、製造例25の化合物(15.0g,65ミリモル)、酢酸イソプロペニル(10.8ml,98ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(750mg,3.30ミリモル)、及びトリ-オルト-トリルホスフィン(2.0g,6.5ミリモル)をトルエン(75ml)中に混合して得た混合物を、窒素雰囲気下にて100℃で5時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(150ml)と4Mのフッ化カリウム水溶液(90ml)で希釈し、15分攪拌した。アルボセルを通して混合物を濾過し、有機相を分離し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を、ジエチルエーテル:ペンタン(0:100〜25:75、体積比)からジクロロメタンへと変えていく溶媒勾配(a solvent gradient)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色油状物(12.6g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ= 7.30 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.13-7.10 (2H, m), 3.69 (5H, s), 3.61 (2H, s), 2.15 (3H, s) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+NH4]+ 224, [M+Na]+ 229。
【０２９９】
(製造例25)
メチル(3-ブロモフェニル)アセテート
【０３００】
【化６７】
2007530527.tif 000069
【０３０１】
(3-ブロモ-フェニル)酢酸(20.0g,93ミリモル)をメタノール(500ml)中に溶解して得た溶液に、塩化アセチル(0.7ml,9.3ミリモル)を窒素雰囲気下にて0℃で徐々に加え、反応混合物を5時間で室温に徐々に加温した。減圧にて溶媒を除去し、残留油状物をジクロロメタン中に再び溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮して、標記化合物を無色の油状物(20.6g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ= 7.37-7.45 (2H, m), 7.24-7.17 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.59 (2H, s) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+Na]+ 253。
【０３０２】
(製造例26)
[3-((2R)-2-{[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミノ}-プロピル)-フェニル]-酢酸
【０３０３】
【化６８】
2007530527.tif 000070
【０３０４】
製造例23の化合物(13.5g,43.5ミリモル)をメタノール(2000ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら1Mの水酸化リチウム水溶液(90ml,90ミリモル)を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、1Mの塩酸水溶液(90ml,90ミリモル)を一度に加えた。減圧にて溶媒を除去して体積を80mlにし、白色沈殿物を濾過によって取り除き、水(20ml)と水中20%エタノール(100ml)で洗浄し、乾燥して、標記化合物を白色固体(11.8g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.16 (3H, d), 1.62 (3H, d), 2.64 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.42 (1H, q), 6.91 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.48 (5H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 298 [M+H+], 296 [M-H-]。
【０３０５】
(製造例27)
N-アダマンタン-1-イル-2-{3-[2-(1-フェニル-エチルアミノ)-プロピル]-フェニル}-アセトアミド
【０３０６】
【化６９】
2007530527.tif 000071
【０３０７】
製造例26の化合物(297mg,1.00ミリモル)をジクロロメタン(4ml)中に混合して得た懸濁液に、攪拌しながら室温にて1-アダマンチルアミン(151mg,1.00ミリモル)を加え、懸濁液を15分攪拌した。2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート(278mg,1.00ミリモル)を一度に加え、反応混合物を2時間攪拌した(反応混合物が均一になった)。反応混合物を水(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(98:2:0.2、次いで95:5:0.5)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色のフォーム(325mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.89 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.75 (6H, m), 1.98 (6H, s), 2.04 (6H, s),  2.40 (1H, dd), 2.74 (1H, m), 3.00 (1H, dd), 3.36 (2H, s), 4.00 (1H, q), 6.90 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.22 (1H, m), 7.38 (4H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 431 [M+H+]。
【０３０８】
(製造例28)
N-アダマンタン-1-イル-2-[3-(2-アミノ-プロピル)-フェニル]-アセトアミド
【０３０９】
【化７０】
2007530527.tif 000072
【０３１０】
製造例27の化合物(17.6g,36ミリモル)とギ酸アンモニウム(22.7g,360ミリモル)の溶液を、活性炭担持20%水酸化パラジウム(Pd(OH)2/C,2.00g)の存在下にて70℃に加熱した。60分後、さらなる触媒(500mg)を加え、反応混合物をさらに4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、アルボセルを通して濾過し、減圧にて濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン(300ml)と水中10%880アンモニア(150ml)とに分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(95:5:0.5、次いで90:10:1)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体(10.8g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.09 (3H, d), 1.68 (6H, m), 2.00 (6H, s), 2.03 (3H, s), 2.64 (2H, m), 3.14 (1H, q), 3.40 (2H, s), 7.14 (4H, m).
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 327。
【０３１１】
(製造例29)
N-アダマンタン-1-イル-2-(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０３１２】
【化７１】
2007530527.tif 000073
【０３１３】
製造例11の化合物(263mg,0.50ミリモル)と製造例28の化合物(326mg,1.00ミリモル)をジクロロメタン(1ml)中に溶解して得た溶液を90℃に加熱し、溶媒を蒸発除去した。得られた溶融物を90℃で一日間加熱してから、室温に冷却した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(98:2:0.2)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を透明な油状物(168mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.09 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1.66 (6H, s), 1.99 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.37 (2H, s), 4.86 (1H, m), 5.06 (4H, m), 6.54 (3H, m), 7.00 (14H, m). 
LRMS: m/z エレクトロスプレー 773 [M+H+]。
【０３１４】
(製造例30)
N-アダマンタン-1-イル-2-(3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０３１５】
【化７２】
2007530527.tif 000074
【０３１６】
製造例29の化合物(160mg,0.21ミリモル)とギ酸アンモニウム(150mg,2.10ミリモル)の溶液を、活性炭担持20%水酸化パラジウム(Pd(OH)2/C,20mg)の存在下にて70℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、アルボセルを通して濾過し、減圧にて濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(10ml)と水中10%880アンモニア(10ml)とに分配し、有機相を分離して乾燥した。水性相をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮して、標記化合物を黄色のフォーム(160mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1.69 (6H, m), 2.01 (9H, m), 2.60 (3H, m), 2.91 (2H, m), 3.39 (2H, s), 4.60 (1H, m), 6.13 (1H, m), 6.20 (2H, m), 6.98 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.18 (1H, t). 
LRMS: m/z エレクトロスプレー 593 [M+H+], 591 [M-H]-。
【０３１７】
(製造例31)
(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-酢酸メチルエステル
【０３１８】
【化７３】
2007530527.tif 000075
【０３１９】
製造例11の化合物(5.30g,10.0ミリモル)と製造例5の化合物(4.42g,20.0ミリモル)の溶液を合わせ、窒素雰囲気下にて92℃に加熱した。得られた溶融物を92℃で24時間加熱してから室温に冷却した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(98:2:0.2)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を金色の油状物(5.38g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.20 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.79 (9H, s), 1.01-1.03 (6H, d), 2.58-2.82  (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.62-4.66 (1H, m), 4.84 (4H, s), 6.76 (3H, s), 7.15-7.65 (14H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 668 [M+H+]。
【０３２０】
(製造例32)
(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-酢酸
【０３２１】
【化７４】
2007530527.tif 000076
【０３２２】
製造例31の化合物(5.30g,7.95ミリモル)をテトラヒドロフラン(150ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下にて室温で、1Mの水酸化リチウム水溶液(8.80ml,8.80ミリモル)を一度に加えた。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、1Mの塩酸水溶液(8.80ml,8.80ミリモル)を一度に加えた。減圧にて溶媒の大部分を除去し、得られた混合物をジクロロメタン(200ml)と水(200ml)とに分配した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去して、標記化合物を無色のフォーム(5.16g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.17 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.26 (6H, s), 2.84-2.96 (2H, q), 3.18-3.19 (2H, d), 3.53 (2H, s), 4.87-4.92 (1H, t), 5.10 (4H, s), 6.60-6.63 (3H, m), 7.03-7.43 (14H, m)
LRMS: m/z エレクトロスプレー 654 [M+H+]。
【０３２３】
(製造例33)
(3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-酢酸
【０３２４】
【化７５】
2007530527.tif 000077
【０３２５】
製造例32の化合物(5.10g,7.81ミリモル)とギ酸アンモニウム(5.00g,74.6ミリモル)をエタノール(250ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら水酸化パラジウム(500mg)を室温で一度に加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。さらなる水酸化パラジウム(250mg)を加え、反応混合物を70℃でさらに1.5時間加熱し、窒素雰囲気下にて一晩室温に冷却した。アルボセルを通して反応混合物を濾過し、減圧にて濾液を濃縮した。残留物を水(50ml)と共にすりつぶし、濾過して、標記化合物を白色固体(3.61g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.34 (6H, s), 2.90-2.97 (2H, q), 3.18-3.19 (2H, s), 3.50-3.58 (2H, q), 4.85-4.95 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.35 (2H, s), 7.03-7.35 (4H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 474 [M+H+]。
【０３２６】
(製造例34)
2-(3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アセトアミド
【０３２７】
【化７６】
2007530527.tif 000078
【０３２８】
製造例33の化合物(142mg,0.300ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら、3,4-ジクロロベンジルアミン(53mg,0.301ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(39mg,0.289ミリモル)、及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(57mg,0.297ミリモル)を窒素雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を18時間攪拌し、減圧にて溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(50ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(95:5:0.5)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をクリーム状フォーム(125mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.01-1.03 (6H, d), 2.60-2.86 (4H, m), 3.52 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.78-4.81 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.29 (2H, s), 7.02-7.24 (5H, m), 7.36-7.42 (2H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 631 [M+H+]。
【０３２９】
(製造例35)
(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-酢酸メチルエステル
【０３３０】
【化７７】
2007530527.tif 000079
【０３３１】
製造例11の化合物(5.00g,9.45ミリモル)と製造例22の化合物(3.92g,18.9ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に溶解して得た溶液を95℃に加熱し、溶媒を蒸発除去した。得られた溶融物を95℃で24時間加熱してから室温に冷却した。ジエチルエーテル(50ml)を加え、混合物を5分攪拌した。エーテル層をガムから分離し、ガムをジエチルエーテル(2×50ml)でさらに2回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、減圧にて溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(100:0:0〜95:5:0.5)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色のガム(4.50g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.20 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.01-1.03 (3H, d), 2.60  (3H, m), 2.86 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.66 (1H, m), 4.85 (4H, m), 6.70 (3H, m), 6.73 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.10 (2H, m), 7.11-7.22 (7H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 654 [M+H+]。
【０３３２】
(製造例36)
3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０３３３】
【化７８】
2007530527.tif 000080
【０３３４】
製造例14の化合物(151mg,0.330ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中に溶解して得た溶液に、2-フルオロフェニルエチルアミン(95mg,0.680ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(100mg,0.740ミリモル)、トリエチルアミン(0.10ml,0.720ミリモル)、及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg,0.410ミリモル)を、攪拌しながら窒素雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を18時間攪拌し、減圧にて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(100:0:0〜95:5:0.5〜90:10:1)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をクリーム状フォーム(132mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.12 (6H, d), 2.65-2.95 (6H, m), 3.61 (2H, s), 4.64 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.29 (2H, s), 6.93 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.20-7.39 (3H, m), 7.64 (2H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 581 [M+H+].
【０３３５】
製造例37〜43は、製造例36に関して開示した方法を使用して、製造例14の化合物と適切なアミンから製造した。
【０３３６】
【表１】
2007530527.tif 000081
【０３３７】
【表２】
2007530527.tif 000082
【０３３８】
【表３】
2007530527.tif 000083
【０３３９】
(製造例44)
(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-酢酸
【０３４０】
【化７９】
2007530527.tif 000084
【０３４１】
製造例35の化合物(4.75g,7.26ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら1Mの水酸化リチウム水溶液(16.0ml,16.0ミリモル)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、pHが1〜2になるまで1Mの塩酸水溶液を加えた。ジクロロメタン(1×200ml、次いで2×50ml)で抽出し、有機層を合わせてブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去して、標記化合物の塩酸塩をオフホワイト色のフォーム(4.80g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.12 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.23 (3H, d), 2.77 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.45-3.60 (3H, m), 5.01 (1H, m), 5.10 (4H, s), 6.64 (2H, m), 6.68 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, m), 7.27-7.43 (11H, m).
LRMS: m/z APCI 640 [M+H+]。
【０３４２】
(製造例45)
(3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-酢酸
【０３４３】
【化８０】
2007530527.tif 000085
【０３４４】
製造例44の化合物(3.50g,5.48ミリモル)の化合物とギ酸アンモニウム(1.80g,39.1ミリモル)をエタノール(250ml)中に溶解して得た溶液に、水酸化パラジウム(350mg)を室温にて一度に加えた。反応混合物を45分加熱還流し、室温に冷却した。アルボセルを通して反応混合物を濾過し、減圧にて濾液を濃縮して、標記化合物を淡黄色固体(2.30g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.25 (3H, d), 2.81 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.43-3.55 (3H, m), 4.89 (1H, m), 6.24 (1H, m), 6.33 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.19-7.28 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 460 [M+H+].
【０３４５】
製造例46〜48、55〜65、及び73〜76は、製造例33の化合物と適切なアミンから、製造例34に記載の方法を使用して製造した。これらの化合物は一般式
【０３４６】
【化８１】
2007530527.tif 000086
【０３４７】
で示され、下記の表に記載してある。
製造例49〜54、66〜72、及び77〜87は、製造例45の化合物と適切なアミンから、製造例34に記載の方法を使用して製造した。これらの化合物は一般式
【０３４８】
【化８２】
2007530527.tif 000087
【０３４９】
で示され、下記の表に記載してある。
【０３５０】
【表４】
2007530527.tif 000088
【０３５１】
【表５】
2007530527.tif 000089
【０３５２】
【表６】
2007530527.tif 000090
【０３５３】
【表７】
2007530527.tif 000091
【０３５４】
【表８】
2007530527.tif 000092
【０３５５】
【表９】
2007530527.tif 000093
【０３５６】
【表１０】
2007530527.tif 000094
【０３５７】
【表１１】
2007530527.tif 000095
【０３５８】
【表１２】
2007530527.tif 000096
【０３５９】
【表１３】
2007530527.tif 000097
【０３６０】
【表１４】
2007530527.tif 000098
【０３６１】
【表１５】
2007530527.tif 000099
【０３６２】
(製造例188)
メチル{3-[(2R)-2-アミノプロピル]フェニル}アセテート
【０３６３】
【化８３】
2007530527.tif 000100
【０３６４】
メチル[3-((2R)-2-{[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミノ}-プロピル)-フェニル]-アセテート(製造例89)(13.65g,40.9ミリモル)とギ酸アンモニウム(12.9g,204ミリモル)をエタノール(200ml)中に溶解して得た溶液を、活性炭担持20%水酸化パラジウム(Pd(OH)2/C),1.36g)の存在下にて加熱還流した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、アルボセルを通して濾過し、減圧にて濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン(200ml)と880アンモニア(100ml)とに分配し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン(3×100ml)でさらに抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮して、標記化合物(8.48g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ= 7.90-7.87 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.26-3.17 (1H, m), 2.78-2.73 (1H, dd), 2.64-2.59 (1H, dd), 1.14-1.12 (3H, d) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 194。
【０３６５】
(製造例８９)
メチル[3-((2R)-2-{[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミノ}-プロピル)-フェニル]-アセテート塩酸塩
【０３６６】
【化８４】
2007530527.tif 000101
【０３６７】
メチル[3-(2-オキソプロピル)フェニル]アセテート(製造例90)(45.3g,236ミリモル)、(R)-α-メチルベンジルアミン(27.6ml,214ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(68.1g,321ミリモル)、及び酢酸(14.7ml,257ミリモル)をジクロロメタン(1500ml)中に溶解して得た溶液を、室温で18時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(600ml)を加えることによって反応混合物をクエンチし、泡立ちがやむまで攪拌を続けた。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン(2×100ml)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせてブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、減圧にて濃縮した。得られた油状物をメタノール(200ml)中に溶解し、メタノール中1M塩化水素(300ml)で処理し、減圧にて濃縮して、ジアステレオマー(R,Rが主要)の4:1混合物をオフホワイト色の塩酸塩として得た。再結晶(ジイソプロピルエーテル/メタノール)を2回行って、標記化合物(27.3g)を無色の結晶質固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.92-7.90 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.55-7.49 (5H, m), 7.45-7.42 (1H, dd), 7.35-7.33 (1H, d), 4.68-4.63 (1H, q), 3.90 (3H, s), 3.43-3.38 (1H, dd), 3.25-3.19 (1H, m), 2.71-2.65 (1H, dd), 1.71-1.69 (3H, d), 1.17-1.16, (3H, d) ppm。
【０３６８】
(製造例90)
メチル[3-(2-オキソプロピル)フェニル]アセテート
【０３６９】
【化８５】
2007530527.tif 000102
【０３７０】
トリブチル錫メトキシド(80.3ml,279ミリモル)、3-ブロモ安息香酸メチル(53.5g,249ミリモル)、酢酸イソプロペニル(39.4ml,358ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2.6g,11.6ミリモル)、及びトリ-o-トリルホスフィン(7.1g,23.2ミリモル)をトルエン(350ml)中に混合して得た混合物を、窒素雰囲気下にて100℃で18時間攪拌した。冷却後、反応混合物を4Mのフッ化カリウム水溶液(560ml)で処理し、2時間攪拌した。得られた混合物をさらなるトルエン(200ml)で希釈し、セライトを通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ペンタン(10:90から20:80へと変えていく、体積比)で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(45.3g)をオレンジ色の油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.95-7.93 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.43-7.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.75 (2H, s), 2.18 (3H, s) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+Na]+ 215, [M-H]-191。
【０３７１】
(製造例91)
3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-安息香酸メチルエステル
【０３７２】
【化８６】
2007530527.tif 000103
【０３７３】
製造例88の化合物(5.23g,27.0ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に溶解して得た溶液に製造例11の化合物(7.10g,13.5ミリモル)を加え、減圧にて溶媒を除去した。反応混合物を95℃で12時間加熱し、室温に冷却した。ジエチルエーテル(150ml)を加え、反応混合物を１時間攪拌し、得られた白色沈殿物を濾過によって取り除き、濾液から溶媒を蒸発除去して黄色油状物を得た。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(100:0:0、次いで95:5:0.5)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(4.30g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.23 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.06 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.64 (1H, m), 4.85 (4H, s), 6.46 (2H, s), 6.49 (1H, m), 7.32 (12H, m), 7.78 (1H, s), 7.82 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 640 [M+H+]。
【０３７４】
(製造例９２)
3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-安息香酸塩酸塩
【０３７５】
【化８７】
2007530527.tif 000104
【０３７６】
製造例91の化合物(5.35g,8.37ミリモル)テトラヒドロフラン(20ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、1Mの水酸化リチウム水溶液(18.4ml,18.4ミリモル)を一度に加えた。反応混合物を12時間攪拌し、次いで40℃で12時間加熱した。さらなる1M水酸化リチウム水溶液(36.8ml,36.8ミリモル)とテトラヒドロフラン(100ml)を一度に加え、反応混合物を40℃で12時間加熱し、反応混合物を冷却し、さらなる1M水酸化リチウム水溶液(36.8ml,36.8ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱し、室温に冷却し、減圧にてテトラヒドロフランを除去し、ジオキサン(50ml)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱し、室温に冷却し、減圧にて溶媒を除去した。残留物のpHを、1Mの塩酸水溶液でpH1に調整し、ジクロロメタン:メタノール(97:3;v/v;3×150ml)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去して、標記化合物(5.00g)を黄色フォームとして得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.24 (3H, d), 2.83 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.59 (1H, m), 5.05 (1H, m), 5.11 (4H, s), 6.64 (3H, m), 7.30 (10H, m), 7.47 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.97 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 626 [M+H+]。
【０３７７】
(製造例93)
3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-安息香酸
【０３７８】
【化８８】
2007530527.tif 000105
【０３７９】
製造例92の化合物(4.97g,7.95ミリモル)をエタノール(300ml)中に溶解し、ギ酸アンモニウム(2.75g,60ミリモル)と水酸化パラジウム(500mg)を一度に加えた。反応混合物を1時間加熱還流してから室温に冷却し、アルボセルを通して濾過し、メタノール(500ml)を使用して洗浄した。減圧にて濾液を濃縮して、標記化合物を白色固体(3.60g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.23 (3H, d), 2.83 (1H, m), 3.12 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, m), 4.90 (1H, m), 6.24 (1H, m), 6.35 (2H, s), 7.27 (2H, m), 7.83 (1H, m), 7.88 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 446 [M+H+].
【０３８０】
製造例100〜104と115〜124の化合物は、製造例33の化合物と適切なアミンから、製造例34に記載の方法を使用して製造した。これらの化合物は一般式
【０３８１】
【化８９】
2007530527.tif 000106
【０３８２】
で表わされ、下記の表に挙げてある。
製造例96〜99の化合物は、製造例45の化合物と適切なアミンから、製造例34に記載の方法を使用して製造した。これらの化合物は一般式
【０３８３】
【化９０】
2007530527.tif 000107
【０３８４】
で表わされ、下記の表に挙げてある。
製造例94、95、及び105〜114の化合物は、製造例93の化合物と適切なアミンから、製造例34に記載の方法を使用して製造した。これらの化合物は一般式
【０３８５】
【化９１】
2007530527.tif 000108
【０３８６】
で表わされ、下記の表に挙げてある。
【０３８７】
【表１６】
2007530527.tif 000109
【０３８８】
【表１７】
2007530527.tif 000110
【０３８９】
【表１８】
2007530527.tif 000111
【０３９０】
【表１９】
2007530527.tif 000112
【０３９１】
【表２０】
2007530527.tif 000113
【０３９２】
【表２１】
2007530527.tif 000114
【０３９３】
【表２２】
2007530527.tif 000115
【０３９４】
【表２３】
2007530527.tif 000116
【０３９５】
【表２４】
2007530527.tif 000117
【０３９６】
(製造例１２５)
2-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-エチルアミン
【０３９７】
【化９２】
2007530527.tif 000118
【０３９８】
(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-アセトニトリル(200mg,1.14ミリモル)と2Mメタノール性アンモニア(10ml)中ラネー(Raney)(登録商標)ニッケル(50mg)との混合物を、60psiの水素ガス圧にて室温で18時間攪拌した。TLC分析により、出発物質が全て消費されているわけではないことがわかり、したがって2Mメタノール性アンモニア(10ml)中ラネー(Raney)(登録商標)ニッケル(50mg)をさらに加えた。反応混合物を、60psiの水素ガス圧下にて室温でさらに18時間攪拌し、アルボセルを通して濾過した。減圧にて濾液を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(100:0:0〜90:10:1)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡褐色固体(233mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.96 (1H, d), 6.66 (1H, d), 3.80 (3H, s), 2.96-2.84 (2H, m), 2.81-2.73 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.63 (2H, s) ppm LRMS APCI m/z 180 [M+H]+。
【０３９９】
(製造例126)
2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチルアミン
【０４００】
【化９３】
2007530527.tif 000119
【０４０１】
2,3-ジメチルフェニルアセトニトリル(J.Org Chem,51(26),5157-60;1986)(190mg,1.31ミリモル)と2Mメタノール性アンモニア(5ml)中ラネーニッケル(100mg)との混合物を、50psiの水素ガス圧にて4日間攪拌した。アルボセルを通して反応混合物を濾過し、減圧にて濃縮して、標記化合物を固体(130mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.02-6.94 (3H, m), 2.26-2.13 (10H, m) ppm LRMS ESI m/z 150 [M+H]+。
【０４０２】
(製造例１２７)
2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチルアミン
【０４０３】
【化９４】
2007530527.tif 000120
【０４０４】
2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトニトリル(1.04g,6.15ミリモル)と塩化コバルト(II)六水和物(2.18g,9.22ミリモル)をメタノール中に溶解して得た溶液にホウ水素化ナトリウム(1.73g,45.51ミリモル)を少量ずつ加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。得られた懸濁液を、セライト(Celite)(登録商標)を通して濾過し、減圧にて濃縮し、残留物を1M塩酸(40ml)とジクロロメタン(40ml)とに分配した。水性相を分離し、1Mアンモニア水でpH11の塩基性にし、ジクロロメタン(2×40ml)で抽出した。有機溶液を合わせてブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(100:0:0〜98:2:0.2)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物(350mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 6.99 (1H, m), 2.86 (4H, m) ppm
LRMS APCI m/z 174 [M+H]+。
【０４０５】
(製造例128)
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-エチルアミン
【０４０６】
【化９５】
2007530527.tif 000121
【０４０７】
ホウ水素化リチウム(テトラヒドロフラン中2M,4ml,8ミリモル)にクロロトリメチルシラン(2ml,16ミリモル)を滴下した。2-メトキシ-5-クロロフェニルアセトニトリル(312mg,4ミリモル)をテトラヒドロフラン(2ml)中に溶解して得た溶液を0℃にて加え、本混合物を、室温に加温しながら24時間攪拌した。メタノール(20ml)で希釈し、減圧にて濃縮した。残留物を20%水酸化カリウム溶液(20ml)中に溶解し、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物を、メタノールで、次いでメタノール中1Mアンモニウムで溶離する、イソリュート(Isolute)(登録商標)SCX-2カートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状残留物を得た。この油状物をジエチルエーテルと共にすりつぶして、標記化合物(485mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:  7.11-7.00 (2H, m), 6.75-6.65 (1H, m) 3.72 (3H, s), 2.90-2.80 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m) ppm。
【０４０８】
(製造例129)
2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミン
【０４０９】
【化９６】
2007530527.tif 000122
【０４１０】
製造例128のアミン(66mg,0.36ミリモル)を48%HBr水溶液中に溶解し、攪拌しながら80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧にて溶媒を除去して褐色ガムを得た。これをメタノール(5ml)中に溶解し、イオン交換カラムによって精製して、標記化合物を褐色ガム(26mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:  2.70 (2H, t), 2.90 (2H, t), 6.70 (1H, d), 6.98 (1H, m), 7.02 (1H, s) ppm
LRMS APCI m/z 172 [M+H]+。
【０４１１】
(製造例130)
2-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-エチルアミン
【０４１２】
【化９７】
2007530527.tif 000123
【０４１３】
本化合物は、製造例128に記載の方法と適切なニトリルを使用して製造した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:  7.07 (1H, m), 6.83 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.78 (2H, m) 2.27 (3H, s) ppm
LRMS APCI m/z 154 [M+H]+。
【０４１４】
(製造例131)
tert-ブチル(3-ヨードベンジル)カルバメート
【０４１５】
【化９８】
2007530527.tif 000124
【０４１６】
3-ヨードベンジルアミン塩酸塩(4.95g,18.4ミリモル)をジクロロメタン(100ml)中に混合して得た懸濁液をトリエチルアミン(3.1ml,22ミリモル)とジ-t-ブチルジカーボネート(4.40g,20ミリモル)で処理し、得られた溶液を、窒素雰囲気下にて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を2M塩酸(30ml)と水(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を除去して、標記化合物を無色固体(6.43g)として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:  1.46 (s, 9H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.79-4.89 (bs, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (s, 1H) ppm.
MS (エレクトロスプレー) m/z 332 [M-H]-, 356 [M+Na]+。
【０４１７】
(製造例132)
tert-ブチル[(4’-ヒドロキシビフェニル-3-イル)メチル]カルバメート
【０４１８】
【化９９】
2007530527.tif 000125
【０４１９】
製造例131のヨウ化物(0.75g,2.25ミリモル)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.62g,4.50ミリモル)、及び塩化1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウム(II)(0.11g,0.14ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(14ml)中に溶解して得た溶液を2M炭酸ナトリウム水溶液(4ml)で処理し、得られた混合物を、窒素雰囲気下にて80℃で16時間加熱した。減圧にて溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル:ペンタン(1:3)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡いピンク色の結晶質固体(0.73g)として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:  1.47 (s, 9H), 4.33-4.41 (m), 4.87-4.94 (bs, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43-7.45 (m, 4H) ppm.
MS (エレクトロスプレー) m/z 298 [M-H]-, 322 [M+Na]+。
【０４２０】
(製造例133)
3’-(アミノメチル)ビフェニル-4-オール塩酸塩
【０４２１】
【化１００】
2007530527.tif 000126
【０４２２】
製造例132からのフェノール(0.73g,2.43ミリモル)をジオキサン中4MのHCl(6ml,24.3ミリモル)で処理し、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去して、標記化合物を無色固体として得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm.
MS (エレクトロスプレー) m/z 198 [M-H]-, 200 [M+H]+。
【０４２３】
(製造例134)
2-(3-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミン
【０４２４】
【化１０１】
2007530527.tif 000127
【０４２５】
本化合物は、DE1959898に記載の手順にしたがって製造した。
【０４２６】
(製造例135)
メチル-3-[(2R)-2-アミノプロピル)フェニル]プロパノエート
【０４２７】
【化１０２】
2007530527.tif 000128
【０４２８】
メチル-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}プロピル)フェニル]プロピオネート塩酸塩(製造例136)を使用して、製造例22において使用した手順にしたがって製造して、標記化合物を褐色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ= 7.21-7.17 (1H, t), 7.03-7.01 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.11-3.03 (1H, m), 2.91-2.87 (2H, t), 2.64-2.54 (4H, m), 1.07-1.05 (3H, d) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 222。
【０４２９】
(製造例136)
メチル-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}プロピル)フェニル]プロピオネート塩酸塩
【０４３０】
【化１０３】
2007530527.tif 000129
【０４３１】
メチル-3-[3-(2-オキソプロピル)フェニル]プロピネート(製造例137)を使用して、製造例23において使用した手順にしたがって製造して、標記化合物を白色結晶質固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ= 7.54-7.47 (5H, m), 7.23-7.19 (1H, t), 7.12-7.10 (1H, d), 6.92-6.91 (2H, d), 4.64-4.59 (1H, q), 3.61 (3H, s), 3.34-3.29 (1H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 2.89-2.85 (2H, t), 2.62-2.56 (3H, m), 1.71-1.69 (3H, d), 1.18-1.16 (3H, d) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+H]+ 326.
【０４３２】
(製造例137)
メチル-3-[3-(2-オキソプロピル)フェニル]プロパノエート
【０４３３】
【化１０４】
2007530527.tif 000130
【０４３４】
メチル(2E)-3-[3-(2-オキソプロピル)フェニル]アクリレート(5.00g,製造例138)と炭素担持10%パラジウム(500mg)をエタノール(50ml)中に混合して得た懸濁液を、水素雰囲気下(60psi)にて室温で16時間攪拌した。アルボセルを通して触媒を濾別し、減圧にて濾液を濃縮して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.27-7.23 (1H, q), 7.11-7.09 (1H, d), 7.05-7.04 (2H, d), 3.66 (5H, s), 2.96-2.92 (2H, t), 2.64-2.60 (2H, t), 2.14 (3H, s) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+Na]+ 243, [M-H]- 219.
【０４３５】
(製造例138)
メチル(2E)-3-[3-(2-オキソプロピル)フェニル]アクリレート
【０４３６】
【化１０５】
2007530527.tif 000131
【０４３７】
3-ブロモフェニルアセトン(50.0g,235ミリモル)、アクリル酸メチル(40.4g,469ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(7.9g,35.2ミリモル)、トリ-オルト-トリルホスフィン(21.4g,70.4ミリモル)、及びトリエチルアミン(82ml)をアセトニトリル(900ml)中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧にて溶媒を除去した。残留物を、ペンタン:酢酸エチル(体積比にて90:10を70:30に変えていく)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物(54.3g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.66-7.62 (1H, d), 7.41-7.39 (1H, d), 7.34-7.31 (2H, t), 7.20-7.18 (1H, d), 6.43-6.39 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.15 (3H, s) ppm.
LRMS (エレクトロスプレー) : m/z [M+Na]+ 241, [M-H]-217.
【０４３８】
(製造例139)
3-(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【０４３９】
【化１０６】
2007530527.tif 000132
【０４４０】
製造例11の臭化物(3.46g,6.56ミリモル)と製造例135のアミン(2.90g,13.1ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に混合し、減圧にて溶媒を除去した。得られた油状物を90℃で12時間加熱し、室温に冷却し、オレンジ色の油状物をエーテル(200ml)中で5分攪拌し、エーテル層を慎重にデカントした。残留したオレンジ色油状物をエーテル(2×200ml)と共にさらに2回攪拌し、エーテル層を合わせて、減圧にて溶媒を除去した。得られたオレンジ色油状物を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(100:0:0、次いで96:4:0.4)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を金色の油状物(3.40g)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.20 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.52-2.65 (5H, m), 2.79-2.94 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.66 (1H, m), 5.04 (4H, m), 6.49 (2H, s), 6.53 (1H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 6.99 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.23-7.44 (10H, m); LRMS APCI m/z 668 [M+H]+
【０４４１】
(製造例140)
3-(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸塩酸塩
【０４４２】
【化１０７】
2007530527.tif 000133
【０４４３】
製造例139のエステル(3.40g,5.10ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)中に溶解して得た溶液を水酸化リチウム(1M,11.2ml,11.21ミリモル)で処理した。ジオキサン(50ml)と水(10ml)を加え、得られた溶液を20時間攪拌した。本溶液を塩酸(1N)でpH1に酸性化し、ジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。有機抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発除去することによって、白色フォーム(3.5g,収率91%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.13 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.58 (2H, t), 2.75 (1H, m), 2.88 (2H, t), 3.06 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.55 (1H, m), 5.04-5.16 (5H, m), 6.66 (3H, m), 7.06 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.23-7.47 (11H, m); LRMS APCI m/z 655 [M+H]+
【０４４４】
(製造例141)
3-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-プロピオン酸
【０４４５】
【化１０８】
2007530527.tif 000134
【０４４６】
3-(3-{2-[2-(3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸塩酸塩(製造例140)を使用して、製造例13において使用した手順にしたがって製造して、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.22 (3H, d), 2.54 (2H, t), 2.74 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.15 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.45 (1H, m), 4.90 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.35 (2H, s), 7.02 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.24 (1H, m) ; LRMS APCI m/z 474 [M+H]+
【０４４７】
(製造例142)
3-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2-クロロベンジル)プロピオンアミド
【０４４８】
【化１０９】
2007530527.tif 000135
【０４４９】
製造例141の化合物、2-クロロベンジルアミン、及びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりにN,N-ジメチルアセトアミドを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.15 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.47-2.58 (3H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.80-2.95 (4H, m), 4.41 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.13-7.25 (3H, m), 7.36 (1H, m) ; LRMS APCI m/z 598 [M+H]+
【０４５０】
(製造例143)
3-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2,6-ジクロロベンジル)プロピオンアミド
【０４５１】
【化１１０】
2007530527.tif 000136
【０４５２】
製造例141の化合物、2,6-ジクロロベンジルアミン、及びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりにN,N-ジメチルアセトアミドを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.15 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.44-2.57 (3H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.80-2.90 (4H, m), 4.55-4.65 (3H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.91 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m) ; LRMS APCI m/z 631 [M+H]+
【０４５３】
(製造例144)
3-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロパン-1-オン
【０４５４】
【化１１１】
2007530527.tif 000137
【０４５５】
製造例141の化合物、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりにN,N-ジメチルアセトアミドを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.15 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.99 (3H, m), 2.42-2.64 (3H, m), 2.68-2.96 (8H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 4.55-4.67 (3H, m), 6.16 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.81-7.21 (8H, m); LRMS APCI m/z 590 [M+H]+
【０４５６】
(製造例145)
2-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)アセトアミド
【０４５７】
【化１１２】
2007530527.tif 000138
【０４５８】
製造例33からの酸と2-クロロ-4-フルオロベンジルアミンを使用して、製造例142において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.02 (3H, d), 0.00 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.04 (3H, d), 2.54-2.70 (3H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.46 (1H, s), 4.60-4.63 (1H, m), 6.14-6.15 (1H, m), 6.22 (2H, d), 6.97-7.50 (7H, m), 7.64-7.69 (1H, m); LRMS APCI m/z 601 [M+H]+.
【０４５９】
(製造例146)
N-(4-ブロモベンジル)-2-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)アセトアミド
【０４６０】
【化１１３】
2007530527.tif 000139
【０４６１】
製造例33からの酸と4-ブロモベンジルアミン2-クロロ-4-フルオロベンジルアミンを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.23 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0. 82 (s, 9H), 1.07 (d, 6H), 2.63-2.77 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 3.56 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.18 (t, 1H), 6.36 (s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.42 (d, 2H).; LRMS ESI m/z 643 [M+H]+.
【０４６２】
(製造例147)
2-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(3,4-ジメチルフェニル)アセトアミド
【０４６３】
【化１１４】
2007530527.tif 000140
【０４６４】
製造例33からの酸と3,4-ジメチルアニリンを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.17 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.07 (d, 6H), 2.22 (d, 6H), 2.61-2.77 (m, 3H), 2.83 (t, 1H), 3.61 (s, 2H), 4.57-4.61 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.31 (s, 1H); LRMS ESI m/z 643 [M+H]+.
【０４６５】
(製造例148)
2-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2,3-ジメチルベンジル)アセトアミド
【０４６６】
【化１１５】
2007530527.tif 000141
【０４６７】
製造例45からの酸、2,3-ジメチルベンジルアミン、及びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりにN,N-ジメチルアセトアミドを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.17 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.80 (9H, s), 0.97 (3H, d), 2.09 (3H, s), 2.21 (2.46-2.51 (1H, dd), 2.56-2.65 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.53 (1H, dd), 5.44 (2H, s), 6.09 (1H, t), 6.17 (1H, 1), 6.18 (1H, s), 6.93-7.17 (7H, m); LRMS APCI m/z 578 [M+H]+.
【０４６８】
(製造例149)
2-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド
【０４６９】
【化１１６】
2007530527.tif 000142
【０４７０】
製造例45からの酸、4-フルオロベンジルアミン、及びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりにN,N-ジメチルアセトアミドを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.17 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.80 (9H, s), 0.98 (3H, d), 2.47 (1H, dd), 2.55-2.64 (H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.53 (1H, dd), 6.09-6.11 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.91-7.02 (4H, m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.13 (1H, t), 7.17-7.23 (2H, m) ; LRMS APCI m/z 567 [M+H]+.
【０４７１】
(製造例150)
2-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)-1-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エタノン
【０４７２】
【化１１７】
2007530527.tif 000143
【０４７３】
製造例45からの酸、1-ピリジン-2-イルピペラジン、及びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりにN,N-ジメチルアセトアミドを使用して、製造例34において使用した手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.12 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.12 (3H, d), 2.66 (1H, dd), 2.88-2.93 (2H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 3.15 (1H, dd), 3.32-3.43 (4H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.81-4.85 (1H, m), 6.18 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.60-6.63 (1H, m), 6.72 (1H, d), 7.04-7.07 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.46 (1H, dt), 8.00 (1H, d) ; LRMS APCI m/z 606 [M+H]+.
【０４７４】
(製造例151)
2-(3-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(2-フェニルプロピル)アセトアミド
【０４７５】
【化１１８】
2007530527.tif 000144
【０４７６】
製造例33の化合物と適切なアミンから、製造例34に関して記載の方法を使用して標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.20 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.02 (3H, d), 1.09 (3H, d), 2.62 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.88-2.97 (2H, m), 3.04 (1H, dd), 3.16-3.24 (1H, m), 3.27-3.88 (2H, m), 3.41 (2H, s), 4.74 (1H, dd), 6.19 (1H, t), 6.27 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.13-7.27 (4H, m).
LRMS APCI m/z 578 [M+H+]。
【０４７７】
(実施例1)
N-ベンジル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド
【０４７８】
【化１１９】
2007530527.tif 000145
【０４７９】
製造例9の酸(50mg,0.10ミリモル)とベンジルアミン(14mg,0.13ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中に溶解して得た溶液に、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(50mg,0.13ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を12時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去して粗製残留物を得た。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97.5:2.5:0.25-90:10:1)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(17mg,収率37%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.84-2.64 (4H, m), 3.52 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.53-4.57 (1H, q), 6.18 (1H, s), 6.33 (2H, s), 7.02-7.04 (2H, d), 7.12-7.28 (7H, m).
LRMS: m/z APCI+ 449 [MH+]。
【０４８０】
(実施例2〜11)
【０４８１】
【化１２０】
2007530527.tif 000146
【０４８２】
適切なアミン(HNRARB)(30μモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(100μl)中に溶解して得た溶液に、製造例9からの酸(30μモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(100μl)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を密閉して振盪した。O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(11.38mg,30μモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(200μl)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を密閉して振盪し、室温で4日間放置した。フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)C18カラム(150×10mm,10μm)を使用し、8ml/分の流量と225nmでの検出にて下記の勾配系を使用して、HPLCによって反応混合物を直接精製した。
A-0.05%ジエチルアミン水溶液
B-アセトニトリル
【０４８３】
【表２５】
2007530527.tif 000147
【０４８４】
各生成物は、フェノメネックス・ルナC18(30×4.6mm,5μm)カラムを使用して2.5ml/分の流量にて、下記の表に記載の勾配を使用して分析した。
A-水:アセトニトリル(95:5)中5%(6.5mM)酢酸アンモニウム
B-アセトニトリル
【０４８５】
【表２６】
2007530527.tif 000148
【０４８６】
【表２７】
2007530527.tif 000149
【０４８７】
【表２８】
2007530527.tif 000150
【０４８８】
AはWO03/048133に記載のように製造した3-アミノ-5-エチル-1H-ピラゾール。
【０４８９】
(実施例12)
N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド
【０４９０】
【化１２１】
2007530527.tif 000151
【０４９１】
製造例15の化合物(1.56g,2.61ミリモル)をメタノール(25ml)と水(18ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながらフッ化アンモニウム(1.08g,29.2ミリモル)を室温にて一度に加えた。反応混合物を40℃で48時間加熱し、室温に冷却し、減圧にて溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(100:0:0、次いで95:5:0.5)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を褐色固体(885mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.10 (3H, s), 1.16 (3H, s), 2.75 (6H, m), 3.62 (2H, m), 4.66 (1H, dd), 6.23 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.33 (6H, m), 7.67 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 484 [M+H+]。
【０４９２】
(実施例13)
N-アダマンタン-1-イル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０４９３】
【化１２２】
2007530527.tif 000152
【０４９４】
製造例30の化合物(160mg,0.27ミリモル)をメタノール(2ml)と水(1ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながらフッ化アンモニウム(100mg,2.70ミリモル)を室温にて一度に加えた。反応混合物を40℃で12時間加熱し、室温に冷却し、減圧にて溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(93:7:0.7)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色フォーム(78mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.07 (3H, d), 1.68 (6H, s), 2.01 (9H, m), 2.60 (4H, m), 2.91 (1H, m), 3.40 (2H, s), 4.50 (1H, m), 6.13 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.18 (1H, t). 
LRMS: m/z エレクトロスプレー 479 [M+H+], 477 [M-H]-。
【０４９５】
(実施例14)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０４９６】
【化１２３】
2007530527.tif 000153
【０４９７】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例36の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.74-2.82 (2H, m), 2.90-3.00 (4H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 6.23-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.10-7.12 (1H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.65-7.69 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 467 [M+H+]。
【０４９８】
(実施例15)
N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド
【０４９９】
【化１２４】
2007530527.tif 000154
【０５００】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例37の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.10 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.76-2.84 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 4.61-4.64 (1H, m), 6.22-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.21-7.28 (2H, m), 7.35-7.42 (4H, m), 7.66-7.69 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 483 [M+H+]。
【０５０１】
(実施例16)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０５０２】
【化１２５】
2007530527.tif 000155
【０５０３】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例38の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.14 (3H, s), 1.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80-3.02 (6H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 6.24-6.25 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.99-7.07 (3H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.68-7.72 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 477 [M+H+]。
【０５０４】
(実施例17)
N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド
【０５０５】
【化１２６】
2007530527.tif 000156
【０５０６】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例39の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.09 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 4.61-4.64 (1H, m), 6.22-6.23 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.01-7.06 (1H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.65-7.68 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 501 [M+H+]。
【０５０７】
(実施例18)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０５０８】
【化１２７】
2007530527.tif 000157
【０５０９】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例40の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.12 (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.77-3.00 (6H, m), 3.52-3.56 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.62-4.65 (1H, m), 6.23-6.24 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.72-6.74 (1H, d), 7.01-7.03 (1H, d), 7.37-7.44 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.70-7.72 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 507 [M+H+]。
【０５１０】
(実施例19)
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５１１】
【化１２８】
2007530527.tif 000158
【０５１２】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例34の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.02 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.74 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.54 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.36 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.15 (3H, m), 7.22 (1H, t), 7.36 (1H, d), 7.43 (1H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 517 [M+H+]。
【０５１３】
(実施例20)
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド
【０５１４】
【化１２９】
2007530527.tif 000159
【０５１５】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例41の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.16 (3H, s), 1.20 (3H, s), 2.83-3.01 (4H, m), 4.59 (2H, s), 4.64-4.67 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 7.41-7.55 (4H, s), 7.76-7.80 (2H, s).
LRMS: m/z APCI 503 [M+H+]。
【０５１６】
(実施例21)
N-(4-クロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド
【０５１７】
【化１３０】
2007530527.tif 000160
【０５１８】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例42の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.10 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.76-2.82 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.60-4.63 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.38 (1H, s), 7.34-7.45 (6H, m), 7.74-7.77 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 469 [M+H+]。
【０５１９】
(実施例22)
N-アダマンタン-1-イル-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド
【０５２０】
【化１３１】
2007530527.tif 000161
【０５２１】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例43の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.27 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.79-1.81 (6H, m), 2.14 (3H, m), 2.21-2.22 (6H, m), 2.95-3.09 (4H, m), 4.71-4.74 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.40-7.46 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.68-7.70 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 480 [M+H+]。
【０５２２】
(実施例23)
N-(4-クロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５２３】
【化１３２】
2007530527.tif 000162
【０５２４】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例46の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.74 (4H, m), 3.53 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.54 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.20 (6H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 483 [M+H+]。
【０５２５】
(実施例24)
N-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５２６】
【化１３３】
2007530527.tif 000163
【０５２７】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例47の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.74 (4H, m), 3.53 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.54 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.20 (7H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 533 [M+H+]。
【０５２８】
(実施例25)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド
【０５２９】
【化１３４】
2007530527.tif 000164
【０５３０】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例48の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.74 (4H, m), 3.59 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.54 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.35 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.20 (5H, m), 7.72 (1H, t), 8.42 (1H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 450 [M+H+]。
【０５３１】
(実施例26)
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５３２】
【化１３５】
2007530527.tif 000165
【０５３３】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例49の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.01 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.54 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.25 (2H, s), 7.03 (5H, m), 7.38 (2H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 503 [M+H+]。
【０５３４】
(実施例27)
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５３５】
【化１３６】
2007530527.tif 000166
【０５３６】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例50の化合物から標記化合物を製造し、褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.01 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.20 (6H, m).
LRMS: m/z APCI 435 [M+H+],  433 [M-H-]。
【０５３７】
(実施例28)
N-シクロヘキシルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５３８】
【化１３７】
2007530527.tif 000167
【０５３９】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例51の化合物から標記化合物を製造し、褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.88 (2H,m), 1.06 (3H, d), 1.18 (3H, m), 1.42 (1H, m), 1.68 (5H, m), 2.58 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.99 (2H, d), 3.46 (2H, s), 4.53 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.00 (1H, m), 7.08 (2H, m), 7.19 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 441 [M+H+],  439 [M-H-]。
【０５４０】
(実施例29)
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-エタノン
【０５４１】
【化１３８】
2007530527.tif 000168
【０５４２】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例52の化合物から標記化合物を製造し、褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.00 (3H, m), 2.57 (7H, m), 3.70 (1H, m), 3.80 (3H, m), 4.50 (1H, m), 4.68 (2H, d), 6.16 (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.01 (7H, m).
LRMS: m/z APCI 461 [M+H+],  459 [M-H-]。
【０５４３】
(実施例30)
N-ベンジル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
【０５４４】
【化１３９】
2007530527.tif 000169
【０５４５】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例53の化合物から標記化合物を製造し、褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.62 (3H, m), 2.88 (5H, m), 3.78 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.58 (2H, m), 6.16 (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.20 (5H, m).
LRMS: m/z APCI 449 [M+H+],  447 [M-H-]。
【０５４６】
(実施例31)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-アセトアミド
【０５４７】
【化１４０】
2007530527.tif 000170
【０５４８】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例54の化合物から標記化合物を製造し、褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.56 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.53 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 6.76 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.08 (4H, m), 7.18 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 451 [M+H+],  449 [M-H-]。
【０５４９】
(実施例32)
N-(4-シアノ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５５０】
【化１４１】
2007530527.tif 000171
【０５５１】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例55の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.61 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.21 (2H, s), 7.28 (1H, m), 7.42 (2H, d), 7.67 (2H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 474 [M+H+],  472 [M-H-]。
【０５５２】
(実施例33)
N-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５５３】
【化１４２】
2007530527.tif 000172
【０５５４】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例56の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.47 (1H, s).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 517 [M+H+], 515 [M-H-]。
【０５５５】
(実施例34)
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５５６】
【化１４３】
2007530527.tif 000173
【０５５７】
製造例57の化合物(130mg,0.23ミリモル)をメタノール(4ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながらトリヒドロフッ化トリエチルアミン(42μl,0.25ミリモル)を室温にて一度に加えた。反応混合物を12時間攪拌してから、トリフルオロ酢酸を使用してpHをpH7に調節した。減圧にて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア(95:5:0.5、次いで90:10:1)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色フォーム(80mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.09 (3H, s), 1.10 (3H, s), 2.79 (4H, m), 3.53 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, t), 6.33 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.25 (6H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 449 [M+H+]。
【０５５８】
(実施例35)
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５５９】
【化１４４】
2007530527.tif 000174
【０５６０】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例58の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.70 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.56 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.18 (6H, m), 7.17 (1H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 483 [M+H+]。
【０５６１】
(実施例36)
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５６２】
【化１４５】
2007530527.tif 000175
【０５６３】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例59の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.72 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.56 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.32 (2H, s), 6.78 (2H, m), 7.03 (1H, d), 7.18 (5H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 479 [M+H+]。
【０５６４】
(実施例37)
N-(シクロヘキシルメチル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５６５】
【化１４６】
2007530527.tif 000176
【０５６６】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例60の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.91 (2H, m), 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.18 (3H, m), 1.44 (1H, m), 1.70 (5H, m), 2.70 (3H, m), 2.84 (1H, m), 3.02 (2H, d), 3.46 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.34 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.22 (1H, t).
LRMS: m/z APCI 455 [M+H+]。
【０５６７】
(実施例38)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド
【０５６８】
【化１４７】
2007530527.tif 000177
【０５６９】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例61の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.73 (6H, m), 3.42 (2H, m), 3.47 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.33 (2H, s), 7.15 (8H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 463 [M+H+], 461 [M-H-]。
【０５７０】
(実施例39)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-クロロフェネチル)-アセトアミド
【０５７１】
【化１４８】
2007530527.tif 000178
【０５７２】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例62の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.73 (6H, m), 3.43 (2H, m), 3.42 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.36 (2H, s), 7.08 (5H, m), 7.21 (3H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 497 [M+H+], 495 [M-H-]。
【０５７３】
(実施例40)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-フェニルフェネチル)-アセトアミド
【０５７４】
【化１４９】
2007530527.tif 000179
【０５７５】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例63の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.73 (6H, m), 3.43 (4H, m), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.33 (2H, s), 7.08 (3H, m), 7.21 (3H, m), 7.31 (1H, t), 7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.56 (2H, d). 
LRMS: m/z エレクトロスプレー 540 [M+H+]。
【０５７６】
(実施例41)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル)-アセトアミド
【０５７７】
【化１５０】
2007530527.tif 000180
【０５７８】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例64の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.19 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.83 (2H, d), 7.07 (1H, d), 7.13 (2H, d), 7.23 (2H, m), 7.38 (5H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 541 [M+H+], 539 [M-H-]。
【０５７９】
(実施例42)
N-シクロヘプチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５８０】
【化１５１】
2007530527.tif 000181
【０５８１】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例65の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.58 (10H, m), 1.86 (2H, m), 2.73 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.80 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.32 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.23 (1H, t).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 455 [M+H+], 453 [M-H-]。
【０５８２】
(実施例43)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド
【０５８３】
【化１５２】
2007530527.tif 000182
【０５８４】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例66の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.78 (7H, m), 3.40 (4H, m), 4.52 (1H, m), 6.13 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.08 (9H, m).
LRMS: m/z APCI 447 [M-H-]。
【０５８５】
(実施例44)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド
【０５８６】
【化１５３】
2007530527.tif 000183
【０５８７】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例67の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.44 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.75 (4H, m), 3.53 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.13 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.10 (8H, m)。
【０５８８】
(実施例45)
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５８９】
【化１５４】
2007530527.tif 000184
【０５９０】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例68の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.54 (1H, m), 2.78 (5H, m), 3.48 (2H, s), 4.52 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.15 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.00 (1H, m), 7.08 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.38 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 503 [M+H+]。
【０５９１】
(実施例46)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-2-イル-アセトアミド
【０５９２】
【化１５５】
2007530527.tif 000185
【０５９３】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例69の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.78 (6H, m), 3.22 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.56 (2H, m), 6.15 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.00 (8H, m).
LRMS: m/z APCI 461 [M+H+]。
【０５９４】
(実施例47)
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５９５】
【化１５６】
2007530527.tif 000186
【０５９６】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例70の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.54 (1H, m), 2.71 (2H, m),2.83 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.57 (3H, m), 6.15 (1H, s), 6.25 (2H, s), 7.27 (7H, m).
LRMS: m/z APCI 487 [M+H+], 485 [M-H-]。
【０５９７】
(実施例49)
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０５９８】
【化１５７】
2007530527.tif 000187
【０５９９】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例72の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.48 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.57 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.25 (2H, s), 7.02 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.20 (3H, m), 7.28 (2H, m). 
LRMS: m/z APCI 469 [M+H+], 467 [M-H-]。
【０６００】
(実施例50)
N-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６０１】
【化１５８】
2007530527.tif 000188
【０６０２】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例73の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.62 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.20 (6H, m), 7.39 (1H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 517 [M+H+], 515 [M-H-]。
【０６０３】
(実施例51)
N-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６０４】
【化１５９】
2007530527.tif 000189
【０６０５】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例74の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.17 (3H,m), 7.28 (1H, d), 7.32 (1H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 517 [M+H+], 515 [M-H-]。
【０６０６】
(実施例52)
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６０７】
【化１６０】
2007530527.tif 000190
【０６０８】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例75の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.10 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.82 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.22 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.26 (1H,m), 7.31 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.45 (1H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 520 [M+H+], 518 [M-H-]。
【０６０９】
(実施例53)
N-ビフェニル-2-イルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６１０】
【化１６１】
2007530527.tif 000191
【０６１１】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例76の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.82 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.11 (13H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 527 [M+H+], 525 [M-H-]。
【０６１２】
(実施例54)
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６１３】
【化１６２】
2007530527.tif 000192
【０６１４】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例77の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.56 (1H, m), 2.80 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.19 (8H, m).
LRMS: m/z APCI 469 [M+H+]。
【０６１５】
(実施例55)
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６１６】
【化１６３】
2007530527.tif 000193
【０６１７】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例78の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.60 (5H, m), 3.51 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.51 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.25 (2H, s), 6.75 (3H, m), 7.02 (1H, m), 7.21 (4H, m).
LRMS: m/z APCI 465 [M+H+]。
【０６１８】
(実施例56)
N-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６１９】
【化１６４】
2007530527.tif 000194
【０６２０】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例79の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.51 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.03 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.53 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 503 [M+H+], 501 [M-H-]。
【０６２１】
(実施例57)
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６２２】
【化１６５】
2007530527.tif 000195
【０６２３】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例80の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.15 (5H, m).
LRMS: m/z APCI 471 [M+H+], 469 [M-H-]。
【０６２４】
(実施例58)
N-(2-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６２５】
【化１６６】
2007530527.tif 000196
【０６２６】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例81の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.53 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.84 (1H, m), 6.91 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.21 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 465 [M+H+], 463 [M-H-]。
【０６２７】
(実施例59)
N-(3,4-ジメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６２８】
【化１６７】
2007530527.tif 000197
【０６２９】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例82の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, d), 2.19 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.57 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.49 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.93 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.19 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 463 [M+H+], 461 [M-H-]。
【０６３０】
(実施例60)
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６３１】
【化１６８】
2007530527.tif 000198
【０６３２】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例83の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.50 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.78 (2H, m), 6.85 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.19 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 495 [M+H+], 493 [M-H-]。
【０６３３】
(実施例61)
N-(2-エトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６３４】
【化１６９】
2007530527.tif 000199
【０６３５】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例84の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, d), 1.35 (3H, t), 2.57 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.00 (2H, q), 4.36 (2H, s), 4.50 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.25 (2H, s), 6.83 (1H, m), 6.88 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.19 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 479 [M+H+], 477 [M-H-]。
【０６３６】
(実施例62)
N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６３７】
【化１７０】
2007530527.tif 000200
【０６３８】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例85の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.88 (3H, m), 3.43 (4H, m), 4.53 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.04 (3H, m), 7.20 (6H, m).
LRMS: m/z APCI 483 [M+H+], 481 [M-H-]。
【０６３９】
(実施例63)
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド
【０６４０】
【化１７１】
2007530527.tif 000201
【０６４１】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例86の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.58 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.51 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.07 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.29 (2H, d), 7.80 (2H, d).
LRMS: m/z APCI 478 [M+H+], 476 [M-H-]。
【０６４２】
(実施例64)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-1-イル-アセトアミド
【０６４３】
【化１７２】
2007530527.tif 000202
【０６４４】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例87の化合物から標記化合物を製造し、淡褐色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 1.81 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.72 (2H, m), 2.87 (4H, m), 3.52 (2H, m), 4.53 (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.01 (1H, m), 7.14 (7H, m).
LRMS: m/z APCI 461 [M+H+], 459 [M-H-]。
【０６４５】
(実施例65)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０６４６】
【化１７３】
2007530527.tif 000203
【０６４７】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例94の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.80 (7H, m), 3.59 (2H, m), 4.55 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.01 (3H, m), 7.30 (3H, m), 7.58 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 453 [M+H+]。
【０６４８】
(実施例66)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０６４９】
【化１７４】
2007530527.tif 000204
【０６５０】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例95の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.81 (5H, m), 3.07 (2H, t), 3.63 (2H, t), 4.53 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.20 (6H, m), 7.55 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 469 [M+H+]。
【０６５１】
(実施例67)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド
【０６５２】
【化１７５】
2007530527.tif 000205
【０６５３】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例96の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.98 (3H, d), 2.47 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.51 (1H, m), 4.80 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.25 (2H, s), 6.98 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.78 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.90 (1H, d).
LRMS: m/z APCI 485 [M+H+], 483 [M-H-]。
【０６５４】
(実施例68)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド
【０６５５】
【化１７６】
2007530527.tif 000206
【０６５６】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例97の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.03 (3H, d), 2.47 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.22 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.08 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.58 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 521 [M+H+], 519 [M-H-]。
【０６５７】
(実施例69)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロベンジル)-アセトアミド
【０６５８】
【化１７７】
2007530527.tif 000207
【０６５９】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例98の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.03 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.26 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.20 (6H, m).
LRMS: m/z APCI 469 [M+H+], 467 [M-H-]。
【０６６０】
(実施例70)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド
【０６６１】
【化１７８】
2007530527.tif 000208
【０６６２】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例99の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.03 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.52 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.26 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.08 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.51 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 521 [M+H+], 519 [M-H-]。
【０６６３】
(実施例71)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド
【０６６４】
【化１７９】
2007530527.tif 000209
【０６６５】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例100の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.11 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.59 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.07 (2H, m), 7.26 (6H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 497 [M+H+], 494 [M-H-]。
【０６６６】
(実施例72)
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド
【０６６７】
【化１８０】
2007530527.tif 000210
【０６６８】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例101の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.11 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.34 (2H, d), 7.82 (2H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 493 [M+H+], 491 [M-H-]。
【０６６９】
(実施例73)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-スルファモイル-ベンジル)-アセトアミド
【０６７０】
【化１８１】
2007530527.tif 000211
【０６７１】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例102の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.84 (2H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 529 [M+H+], 527 [M-H-]。
【０６７２】
(実施例74)
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル
【０６７３】
【化１８２】
2007530527.tif 000212
【０６７４】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例103の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 2.85 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.09 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.37 (2H, d), 7.95 (2H, d).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 508 [M+H+], 506 [M-H-]。
【０６７５】
(実施例75)
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
【０６７６】
【化１８３】
2007530527.tif 000213
【０６７７】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例104の化合物から標記化合物を製造し、白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.80 (6H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.68 (1H, m),  4.61 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.37 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, s), 7.36 (2H, s).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 533 [M+H+], 531 [M-H-]。
【０６７８】
(実施例76)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-フェネチル]-ベンズアミド
【０６７９】
【化１８４】
2007530527.tif 000214
【０６８０】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例105の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.80 (2H, m),  2.94 (3H, m), 3.58 (2H, t), 4.56 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.27 (2H, s), 7.18 (1H, m), 7.26 (6H, m), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 435 [M+H+], 433 [M-H-]。
【０６８１】
(実施例77)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０６８２】
【化１８５】
2007530527.tif 000215
【０６８３】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例106の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.33 (3H, s), 2.62 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.94 (3H, m), 3.58 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.82 (1H, m), 6.93 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 467 [M+H+], 465 [M-H-]。
【０６８４】
(実施例78)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０６８５】
【化１８６】
2007530527.tif 000216
【０６８６】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例107の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.12 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.56 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.35 (3H, m), 7.50 (2H, m), 7.61 (3H, m).
LRMS: m/z APCI 503 [M+H+], 501 [M-H-]。
【０６８７】
(実施例79)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-ベンズアミド
【０６８８】
【化１８７】
2007530527.tif 000217
【０６８９】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例108の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.60 (1H, m), 2.75 (3H, m), 2.96 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.70 (2H, t), 4.57 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.28 (2H, s), 7.35 (5H, m), 7.48 (3H, m), 7.59 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.23 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 485 [M+H+], 483 [M-H-]。
【０６９０】
(実施例80)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０６９１】
【化１８８】
2007530527.tif 000218
【０６９２】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例109の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (4H, m), 2.98 (1H, m), 3.50 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.40 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 477 [M+H+], 475 [M-H-]。
【０６９３】
(実施例81)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０６９４】
【化１８９】
2007530527.tif 000219
【０６９５】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例110の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.26 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.95 (3H, m), 3.54 (2H, t), 4.56 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.98 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.41 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 463 [M+H+], 461 [M-H-]。
【０６９６】
(実施例82)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-3-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０６９７】
【化１９０】
2007530527.tif 000220
【０６９８】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例111の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.95 (3H, m), 3.60 (2H, t), 4.56 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.74 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.60 (1H, m).
LRMS: m/z APCI 485 [M+H+], 483 [M-H-]。
【０６９９】
(実施例83)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０７００】
【化１９１】
2007530527.tif 000221
【０７０１】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例112の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.95 (3H, m), 3.58 (2H, t), 4.56 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.30 (6H, m), 7.58 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 469 [M+H+], 467 [M-H-]。
【０７０２】
(実施例84)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０７０３】
【化１９２】
2007530527.tif 000222
【０７０４】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例113の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (3H, d), 2.63 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.86 (4H, m), 3.00 (1H, m), 3.58 (2H, t), 4.57 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.78 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, m). 
LRMS: m/z APCI 485 [M+H+], 483 [M-H-]。
【０７０５】
(実施例85)
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
【０７０６】
【化１９３】
2007530527.tif 000223
【０７０７】
実施例12に記載の方法を使用して、製造例114の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.83 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.05 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.56 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.99 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.35 (3H, m), 7.60 (2H, m).
LRMS: m/z APCI 487 [M+H+], 485 [M-H-]。
【０７０８】
(実施例86)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド
【０７０９】
【化１９４】
2007530527.tif 000224
【０７１０】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例115の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.73 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.10 (6H, m), 7.21 (1H, t).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 465 [M+H+], 462 [M-H-]。
【０７１１】
(実施例87)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド
【０７１２】
【化１９５】
2007530527.tif 000225
【０７１３】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例116の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.73 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (4H, m), 7.15 (3H, m), 7.21 (1H, t).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 465 [M+H+], 462 [M-H-]。
【０７１４】
(実施例88)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド
【０７１５】
【化１９６】
2007530527.tif 000226
【０７１６】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例117の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.73 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.10 (5H, m), 7.17 (1H, d), 7.22 (1H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 465 [M+H+], 462 [M-H-]。
【０７１７】
(実施例89)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド
【０７１８】
【化１９７】
2007530527.tif 000227
【０７１９】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例118の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.37 (2H, s), 6.82 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.12 (3H, m), 7.22 (2H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 480 [M+H+], 478 [M-H-]。
【０７２０】
(実施例90)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド
【０７２１】
【化１９８】
2007530527.tif 000228
【０７２２】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例119の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.68 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.17 (4H, m), 7.21 (1H, m).
LRMS: m/zエレクトロスプレー 481 [M+H+], 478 [M-H-]。
【０７２３】
(実施例91)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2,3-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド
【０７２４】
【化１９９】
2007530527.tif 000229
【０７２５】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例120の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.68 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.02 (1H, d), 7.08 (3H, m), 7.11 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.21 (1H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 478 [M+H+], 476 [M-H-]。
【０７２６】
(実施例92)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド
【０７２７】
【化２００】
2007530527.tif 000230
【０７２８】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例121の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.68 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 6.96 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.06 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.21 (1H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 477 [M+H+], 475 [M-H-]。
【０７２９】
(実施例93)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-クロロ-6-メチル-ベンジル)-アセトアミド
【０７３０】
【化２０１】
2007530527.tif 000231
【０７３１】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例122の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.68 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.47 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.09 (1H, m), 7.18 (4H, m), 7.21 (1H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 497 [M+H+]。
【０７３２】
(実施例94)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-アセトアミド
【０７３３】
【化２０２】
2007530527.tif 000232
【０７３４】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例123の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.68 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.53 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.21 (4H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 497 [M+H+]。
【０７３５】
(実施例95)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-[2-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エチル]アセトアミド
【０７３６】
【化２０３】
2007530527.tif 000233
【０７３７】
実施例34に記載の方法を使用して、製造例124の化合物から標記化合物を製造し、白色フォームとして単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.07 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.51 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (6H, m), 7.24 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.63 (2H, m).
LRMS: m/z エレクトロスプレー 543 [M+H+]。
【０７３８】
(実施例96)
N-(2-クロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド
【０７３９】
【化２０４】
2007530527.tif 000234
【０７４０】
製造例142の化合物を使用して、実施例12に記載の手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) 1.04 (3H, d), 2.50-2.72 (3H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.86-2.95 (3H, m), 4.40 (2H, s), 4.53 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.94-7.08 (4H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.35 (1H, m) ; LRMS APCI m/z 483 [M+H]+。
【０７４１】
(実施例97)
N-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド
【０７４２】
【化２０５】
2007530527.tif 000235
【０７４３】
製造例143の化合物を使用して、実施例12に記載の手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.04 (3H, d), 2.42-2.58 (3H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.76-2.95 (4H, m), 4.53 (1H, m), 4.62 (2H, s), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 6.92 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.13 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.38 (2H, m) ; LRMS APCI m/z 517 [M+H]+。
【０７４４】
(実施例98)
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロパン-1-オン
【０７４５】
【化２０６】
2007530527.tif 000236
【０７４６】
製造例144の化合物を使用して、実施例12に記載の手順にしたがって製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,03 (3H, d), 2.65-2.95 (11H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 4.46-4.68 (3H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.84-7.19 (8H, m); LRMS APCI m/z 475 [M+H]+。
【０７４７】
(実施例99)
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド
【０７４８】
【化２０７】
2007530527.tif 000237
【０７４９】
製造例145の化合物から、実施例34に記載の手順にしたがって標記化合物を製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.00 (3H, d), 2.60-2.65 (1H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.48 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.47-4.50 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6.21 (2H, m), 6.99-7.83 (7H, m).
LRMS: m/z APCI 687 [M+H+]。
【０７５０】
(実施例100)
N-(4-ブロモベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)アセトアミド
【０７５１】
【化２０８】
2007530527.tif 000238
【０７５２】
製造例146の化合物から、実施例34に記載の手順にしたがって標記化合物を製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.07 (d, 6H), 2.63-2.78 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 3.57 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.16 (t, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.42 (d, 2H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]+。
【０７５３】
(実施例101)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(3,4-ジメチルフェニル)アセトアミド
【０７５４】
【化２０９】
2007530527.tif 000239
【０７５５】
製造例147の化合物から、実施例34に記載の手順にしたがって標記化合物を製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05 (d, 6H), 2.22 (d, 6H), 2.66-2.78 (m, 3H), 2.83 (t, 1H), 3.62 (s, 2H), 4.56-4.59 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.31 (s, 1H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+。
【０７５６】
(実施例102)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2,3-ジメチルベンジル)アセトアミド
【０７５７】
【化２１０】
2007530527.tif 000240
【０７５８】
製造例148の化合物から、実施例12に記載の手順にしたがって標記化合物を製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.99 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.61-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd), 2.80 (1H, dt), 3.45 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.44 (1H, dd), 6.09 (1H, t), 6.19 (1H, s), 6.20 (1H, s), 6.92-7.17 (7H, m) ; LRMS APCI m/z 462 [M+H]+。
【０７５９】
(実施例103)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド
【０７６０】
【化２１１】
2007530527.tif 000241
【０７６１】
製造例149の化合物から、実施例12に記載の手順にしたがって標記化合物を製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.99 (3H, d), 2.49 (1H, dd), 2.60-2.66 (2H, m), 2.74 (1H, dd), 2.82-2.89 (1H, m), 3.46 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.46 (1H, dd), 6.12 (1H, t), 6.21 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.03-7.21 (3H, m) ; LRMS APCI m/z 451 [M+H]+。
【０７６２】
(実施例104)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-1-(4-ピリジン-2-イルピベラジン-1-イル)エタノン
【０７６３】
【化２１２】
2007530527.tif 000242
【０７６４】
製造例150の化合物から、実施例12に記載の手順にしたがって標記化合物を製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05 (3H, d), 2.59 (1H, dd), 2.78-2.93 (3H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.31 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.59 (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.77 (2H, s), 4.55 (1H, dd), 6.13 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.62-6.65 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.02-7.11 (3H, m), 7.20 (1H, t), 7.48 (1H, dt), 8.01 (1H, bd); LRMS APCI m/z 491 [M+H]+。
【０７６５】
(実施例105)
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(2-フェニルプロピル)アセトアミド
【０７６６】
【化２１３】
2007530527.tif 000243
【０７６７】
製造例151の化合物から、実施例12に記載の手順にしたがって標記化合物を製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.92 (3H, d),1.06 (3H, d), 2.40 (1H, dd), 2.53-2.59 (2H, m), 2.66 (1H, dd), 2.74-2.83 (2H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.27 (2H, s), 4.38 (1H, dd), 6.02 (1H, t), 6.13 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.83-6.90 (2H, m), 6.98-7.07 (4H, m), 7.08-7.13 92H, m); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+.
式(1)の化合物が強力なβ2アゴニストとして作用する(したがって、平滑筋の弛緩を媒介する)能力は、β2アドレナリン受容体刺激が、モルモット気管ストリップの電場刺激による収縮に及ぼす影響を測定することによって決定することができる。
【０７６８】
モルモットの気管
雄のダンキン・ハートレー系のモルモット(475〜525g)を、CO2による窒息と大腿動脈からの放血によって致死させ、気管を切り離す。各動物から4つの調製物を得、すぐに喉頭の下で切開を開始し、長さ2.5cmの気管を採取する。気管筋と向かい合った軟骨をカットすることによって気管片を開き、次いで横断セクションを3〜4個の軟骨環の幅でカットする。こうして得られるストリップ調製物を、上部軟骨帯状組織と下部軟骨帯状組織を通して結びつけたコットンスレッドを使用して5mlのオルガンバス(organ baths)中に吊り下げる。3μMのインドメタシン(シグマI7378)、10μMのグアネチジン(シグマG8520)、及び10μMのアテノロール(シグマA7655)を含有する変性クレブスリンゲル液中に、張力を加えない状態でストリップを20分間静置して平衡化させ、37℃で加熱し、95%O2/5%CO2で処理してから、1gの初期張力を加える。調製物をさらに30〜45分にわたって平衡化し、この時間中に、調製物に15分間隔で2回、再び張力(1gまで)を加える。張力の変化を記録し、データ収集システム(ファイザーの特注設計)に連結された標準的なアイソメトリックトランスデューサによってモニターする。張力による平衡化(tensioning equilibration)に次いで、下記のパラメーターを使用して組織を電場刺激にさらす:実験の時間長さの全体にわたって連続的に、2分ごとに10秒のトレイン(train)、0.1ミリ秒のパルス幅、10Hz、及びジャスト最大電圧(just-maximal voltage)(25ボルト)。気管におけるポスト神経節神経とコリン作用性神経のEFSを行うと平滑筋の単相性収縮が起こり、単収縮の高さ(twitch height)を記録する。蠕動ポンプシステム(ポンプの流量7.5ml/分)を使用することによって、実験全体にわたって、オルガンバスに上記のクレブスリンガー液をコンスタントに潅流させ(但し、本発明によるβ2アゴニストを加えるときは除く)、次いでバスへの累積的供給の時間に対してポンプを停止し、ウォッシュアウト時間において最大レスポンスに達した後に再びポンプをスタートさせる。
【０７６９】
効力と有効性の評価に対する実験プロトコル
電場刺激に対して平衡化させた後、蠕動ポンプを停止し、収縮性EFSレスポンスの抑制に関して最大レスポンスが確実に得られるよう、調製物に単回用量の300nMイソプレナリン(シグマI5627)をプライムする(‘primed’)。次いで、このイソプレナリンを40分にわたってウォッシュアウトする。プライミングとウォッシュアウトリカバリーの後、濃度をハーフログ(half log)ずつ増大させつつバスにボーラスを次々に加えることによって、イソプレナリンに対する標準的な曲線を全ての組織に対して作成する(イソプレナリン曲線1)。使用する濃度範囲は1e-9〜1e/3e-6Mである。イソプレナリン曲線の作成が終了したら、調製物を再び40分洗浄してから、イソプレナリンに対して(内部標準として)、又は本発明のβ2アゴニストに対して第2の曲線作成を開始する。β2アゴニストのレスポンスは、EFSレスポンスの抑制率(percentage inhibition)として表示する。β2アゴニストに関するデータは、抑制を、曲線1におけるイソプレナリンによって引き起こされる最大抑制の百分率として表わすことによって正規化する。本発明のβ2アゴニストに関するEC50値は、ハーフ・マキシマル効果(half maximal effect)を得るのに必要な化合物の濃度を表わしている。次いで本発明のβ2アゴニストに関するデータを、(EC50β2アゴニスト)/(EC50イソプレナリン)という比によって規定される、イソプレナリンに対する相対的な効力として表示する。
【０７７０】
β2の媒介による機能活性の確認
試験化合物のβ2アゴニスト活性を、上記のプロトコルを使用して確認する。しかしながら、本発明のβ2アゴニストに対する曲線を作成する前に、調製物を300nMのICI118551(選択的なβ2アンタゴニスト)と共に少なくとも45分プレインキュベートする(この結果、β2媒介による効果の場合は、試験化合物の用量レスポンス曲線の右方向シフトが起こる)。
【０７７１】
別の方法によれば、式(1)の化合物のβ2受容体に関するアゴニスト効力は、β2受容体に対するハーフ・マキシマル効果(EC50)を得るのに必要とされる本発明の化合物の濃度を測定することによって決定することもできる。
【０７７２】
化合物の調製
化合物の10mM/100%DMSO(ジメチルスルホキシド)ストックを、必要な4%DMSO中トップ用量(top dose in 4% DMSO)に希釈する。このトップ用量は、10ポイントのセミログ希釈曲線(a 10-point semi-log dilution curve)(全て4%DMSO中)を作成するのに使用する。イソプレナリン(シグマ,I-5627)を、全ての実験における標準として、及び各プレートの対照標準ウェルとして使用する。データは、%イソプレナリンレスポンスとして表示する。
【０７７３】
細胞培養
ヒトβ2アドレナリン受容体を組み換え的に発現するCHO(チャイニーズハムスターの卵巣)細胞(Kobilkaら,PNAS 84:46-50,1987、及びBouvierら,Mol Pharmacol 33:133-139,1988 CHOhβ2)を、10%ウシ胎仔血清(シグマ,F4135,ロット90K8404 Exp 09/04)、2mMのグルタミン(シグマ,G7513)、500μg/mlのゲネチシン(シグマ,G7034)、及び10μg/mlのプロマイシン(シグマ,P8833)を追加したダルベッコMEM/NUT MIX F12(ギブコ,21331-020)中にて増殖させた。試験用に約90%の細胞密集度が得られるように細胞を播種した。
【０７７４】
アッセイ法
それぞれ25μl/ウェル用量の化合物をcAMP-フラッシュプレート(Flashplate)(登録商標)中に移し、このとき1%DMSOを基底対照標準とし、100nMイソプレナリンを最大対照標準とした。25μl/ウェルのPBSを加えることによって、これを1:2に希釈した。細胞をトリプシン処理し(0.25%シグマ,T4049)、PBS(ギブコ,14040-174)で洗浄し、そして刺激緩衝液(NEN,SMP004B)中に再懸濁させて1×106細胞/mlのCHOhβ2を得た。化合物を50μl/ウェルの細胞と共に1時間インキュベートした。次いで、0.18μCi/ml125I-cAMP(NEN,NEX-130)を含有する100μl/ウェルの検出用緩衝液を加えることによって細胞を溶解させ、プレートを室温でさらに2時間インキュベートした。フラッシュプレートに結合した125I-cAMPの量を、TopcountNXT(パッカード)を使用して1分での通常の計数効率にて定量した。用量-レスポンスのデータを%イソプレナリン活性として表示し、4パラメーターのシグモイドフィット(sigmoid fit)を使用して適合させた。
【０７７５】
実施例1〜105に記載されている本発明の式(1)の化合物は、30nM未満のβ2 cAMP EC50を示す、ということが見い出された。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月16日(2007.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)
【化１】
2007530527.tif 000255
〔式中、
(CH2)n-C(=O)Q1基はメタ位又はパラ位に位置し;
R1とR2は、HとC1-C4アルキルから独立的に選択され;
nは0、1、又は2であり;そして
Q1は、
【化２】
2007530527.tif 000256
*-NR8-Q2-A、又は*-NR8-Q3から選択される基であって、このとき
pは1又は2であって、qは1又は2であり;
Q2は、単結合又はOHで置換されていてもよいC1-C4アルキレンであり;
R8は、H又はC1-C4アルキルであり;
Q3は、NR9R10、OR9、又はフェノキシで置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
Aは、
・1個以上の炭素原子で橋架けされていてもよく、また1個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C10シクロアルキル、
・C1-C4アルキル、ベンジル、及びシクロプロピルメチルから選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよい、O、N、又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する、芳香族であってもよい5〜6員の複素環基、あるいは
・キノリル基、イソキノリル基、
【化３】
2007530527.tif 000257
で示される基、又は
【化４】
2007530527.tif 000258
で示される基、
から選択され;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R9とR10は、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択され;
R11は、H又はOHから選択され;
R12とR13は、同一又は異なっていて、H、OR9で置換されていてもよいC1-C4アルキル、OR9、C(=O)NH2、C(=O)CH3、N(CH3)C(=O)CH3、C(=O)OR9、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、CNで置換されていてもよいピリジル、及びC1-C4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから選択され;そして
*はカルボニル基に対する結合箇所を示している〕で示される化合物、又は適切な場合は、その医薬として許容されうる塩、及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体バリエーション。
【請求項２】
(CH2)n-C(=O)Q1基がメタ位又はパラ位に位置し;
R1とR2が、HとC1-C4アルキルから独立的に選択され;
nが0、1、又は2であり;
Q1が、
【化５】
2007530527.tif 000259
及び基*-NR8-Q2-Aから選択される基であって、このときpが1又は2であり、Q2がC1-C4アルキレンであり、R8がH又はC1-C4アルキルであり、そしてAが、ピリジル、1個、2個、3個、若しくは4個の炭素原子で橋架けされていてもよいC3-C10シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、
【化６】
2007530527.tif 000260
で示される基、又は
【化７】
2007530527.tif 000261
で示される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7が、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R9とR10が、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択され;そして
*がカルボニル基に対する結合箇所を示している;
という場合の、請求項1に記載の一般式(1)の化合物、又は適切な場合は、その医薬として許容されうる塩、及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体バリエーション。
【請求項３】
Q1が基*-NH-Q2-A(式中、Aは、シクロヘキシル又はアダマンチルである)である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
AがOR9で置換されていてもよいナフチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
Q1が基*-NH-Q2-A〔式中、Aは、
【化８】
2007530527.tif 000262
(式中、R3、R4、R5、R6、及びR7は、同一又は異なっていて、H、C1-C4アルキル、OR9、SR9、ハロ、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10、及びOHで置換されていてもよいフェニルから選択され、但しR3〜R7の少なくとも2つがHであり;R9とR10は、同一又は異なっていて、H又はC1-C4アルキルから選択される)で示される基である〕である、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
Q2が、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、又はC(CH3)2-である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Q1が
【化９】
2007530527.tif 000263
又は
【化１０】
2007530527.tif 000264
であって、このときR3、R4、R5、及びR6がHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項８】
R1がH又はCH3であって、R2がCH3である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
nが0又は1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の(R,R)-立体異性体。
【請求項１１】
(CH2)n-C(=O)Q1基がメタ位に位置する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
N-ベンジル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
N-シクロプロピル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-イソプロピルアセトアミド;
N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-ペンチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド;
N-(2,4-ジクロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-プロピルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メトキシプロピル)アセトアミド;
N-シクロブチル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]アセトアミド;
N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-エトキシプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3,4,5-トリメトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3,5-ジメトキシベンジル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-フェノキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S,2S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブチル]アセトアミド;
N-[(1R)-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]アセトアミド;
N-[(1S)-2-シクロヘキシル-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-プロポキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-プロポキシプロピル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(2-{3-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
N-ベンジル-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-プロピルアセトアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
5-{2-[(1,1-ジメチル-2-{3-[2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-[2-({1,1-ジメチル-2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]アセトアミド;
5-[2-({1,1-ジメチル-2-[3-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
5-{2-[(2-{3-[2-(4-アセチル-1,4-ジアゼピン-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
5-(1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}フェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}エチル)ベンゼン-1,3-ジオール;
N-(1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)-N-プロピルメチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N,N-ジエチルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-1H-ピラゾール-5-イルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド;
N-(シクロヘキシルメチル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
4-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}ピペラジン-1-カルボン酸エチル;
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-イソキノリン-1-イルアセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(2-メトキシベンジル)アセトアミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-(3-フルオロベンジル)アセトアミド;
1-{[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]アセチル}-L-プロリンアミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(5-アミノ-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
2-[3-(2-{[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-2-メチルプロピル)フェニル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]アセトアミド;
5-{2-[(2-{3-[2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イル)-2-オキソエチル]フェニル}-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ベンゼン-1,3-ジオール;
N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-アダマンタン-1-イル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-N-[2-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-(4-クロロ-ベンジル)-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-アダマンタン-1-イル-3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-ベンズアミド;
N-(4-クロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド;
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-シクロヘキシルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-エタノン;
N-ベンジル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-アセトアミド;
N-(4-シアノ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(シクロヘキシルメチル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-クロロフェネチル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-フェニルフェネチル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル)-アセトアミド;
N-シクロヘプチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-フェネチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-2-イル-アセトアミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-ビフェニル-2-イルメチル-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-メトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジメチルベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-インダン-1-イル-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-N-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチルスルファニル-ベンジル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-スルファモイル-ベンジル)-アセトアミド;
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル;
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-アセトアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-フェネチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-エチル]ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-3-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(4-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2,3-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(2-クロロ-6-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェニル)-N-[2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エチル]-アセトアミド;
N-(2-クロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド;
N-(2,6-ジクロロベンジル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロピオンアミド;
1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)プロパン-1-オン;
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-ブロモベンジル)-2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(3,4-ジメチルフェニル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(2,3-ジメチルベンジル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド;
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)-1-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノン;及び
2-(3-{2-[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェニル)-N-(2-フェニルプロピル)アセトアミド;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、又はその医薬として許容されうる塩、若しくは誘導体を、少なくとも有効量にて含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、又はその医薬として許容されうる塩、誘導体、若しくは組成物。
【請求項１５】
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、IgE媒介によるアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明の喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染、真菌感染、原虫感染、若しくはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、小児喘鳴症候群、及び細気管支炎(bronchiolytis)からなる群から選択される喘息;
・慢性若しくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による閉塞性若しくは炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎;慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎、肺気腫、又はCOPDと関連若しくは非関連の呼吸困難を含めたCOPD;不可逆性で進行性の気道閉塞を特徴とするCOPD;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);他の薬物治療の結果として起こる気道過敏性の悪化;及び肺高血圧症に関連している気道疾患;からなる群から選択される閉塞性若しくは炎症性気道疾患;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性若しくは連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎;
・急性肺障害;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される気管支拡張症;
からなる群から選択される疾患、障害、及び疾病を処置するための薬物を製造する際における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(1)の化合物の使用、又はその医薬として許容されうる塩、溶媒和物、若しくは組成物の使用。
【請求項１６】
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、IgE媒介によるアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明の喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染、真菌感染、原虫感染、若しくはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、小児喘鳴症候群、及び細気管支炎(bronchiolytis)からなる群から選択される喘息;
・慢性若しくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による閉塞性若しくは炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎;慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎、肺気腫、又はCOPDと関連若しくは非関連の呼吸困難を含めたCOPD;不可逆性で進行性の気道閉塞を特徴とするCOPD;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);他の薬物治療の結果として起こる気道過敏性の悪化;及び肺高血圧症に関連している気道疾患;からなる群から選択される閉塞性若しくは炎症性気道疾患;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性若しくは連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎;
・急性肺障害;
・あらゆるタイプの、あらゆる病因による、又はあらゆる病原による気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される気管支拡張症;
からなる群から選択される疾患、障害、及び疾病を処置するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、又はその医薬として許容されうる塩、溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物と、
(a)  5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、又は5-リポキシゲナーゼを活性化するタンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)  LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含めたロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)  H1アンタゴニストとH3アンタゴニストを含めたヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)  充血除去剤として使用するための血管収縮交感神経様作用薬であるα1-アドレナリン受容体アゴニスト及びα2-アドレナリン受容体アゴニスト、
(e)  ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン剤、
(f)  PDE阻害薬、たとえばPDE3阻害薬、PDE4阻害薬、及びPDE5阻害薬、
(g)  テオフィリン、
(h)  クロモグリク酸ナトリウム、
(i)  非選択的COX-1阻害薬、非選択的COX-2阻害薬、選択的COX-1阻害薬、及び選択的COX-2阻害薬を含めたCOX阻害薬(NSAID)、
(j)  経口グルココルチコステロイド及び吸入グルココルチコステロイド、たとえばDAGR(コルチコイド受容体の解離したアゴニスト)、
(k)  内因性の炎症性実体(endogenous inflammatory entities)に対して活性のモノクローナル抗体、
(l)  抗腫瘍壊死因子(抗TNF-α)薬、
(m)  VLA-4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬、
(n)  キニンB1受容体アンタゴニスト及びキニンB2受容体アンタゴニスト、
(o)  免疫抑制薬、
(p)  マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、
(q)  タキキニンNK1受容体アンタゴニスト、タキキニンNK2受容体アンタゴニスト、及びタキキニンNK3受容体アンタゴニスト、
(r)  エラスターゼ阻害薬、
(s)  アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)  ウロキナーゼの阻害薬、
(u)  ドーパミン受容体に対して作用する化合物、たとえばD2アゴニスト、
(v)  NFκβ経路のモジュレータ、たとえばIKK阻害薬、
(w)  サイトカインシグナル経路のモジュレータ、たとえばp38MAPキナーゼ阻害薬、sykキナーゼ阻害薬、又はJAKキナーゼ阻害薬、
(x)  粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類することができる薬剤、及び
(y)  抗生物質
から選択される他の治療薬との組み合わせ。
【国際調査報告】
2007530527.tif 000265
2007530527.tif 000266
2007530527.tif 000267
2007530527.tif 000268