(57)【要約】  本発明は神経障害性疼痛の治療におけるトリアゾロ−ピリダジン化合物の使用方法に関する。本発明は例えば精神分裂症、不安症、鬱病、双極性障害及びパニック等の精神気分障害の治療や、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、概日リズム障害及び睡眠障害（例えば交代勤務性睡眠障害や時差ぼけ）、薬物常用、薬物乱用、薬物離脱並びに他の疾患の治療におけるトリアゾロ−ピリダジン化合物の使用にも関する。本発明はＣａチャネルのα２δ−１サブユニットと選択的に結合する新規トリアゾロ−ピリダジン化合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007512341.tif 000031
［式中、
Ｒ１は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ１とＲ２は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ３は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｄ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５の選択肢のうち、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）は各々場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されており；
Ｒ６は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され、
Ｒ６の選択肢のうち、（ｂ）は場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されているか；
あるいはＲ５とＲ６は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−アリール、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ７の選択肢のうち、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）は各々場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されており；
Ｒ８は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−アリール、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ８の選択肢のうち、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）は各々場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されているか；
あるいはＲ６とＲ８は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されているか；
あるいはＲ７とＲ８は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ９は
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）アリール、及び
（ｄ）ヘテロアリールから構成される群から選択され；
Ｘは
（ａ）Ｃ１−６アルキレン、
（ｂ）Ｏ、
（ｃ）Ｓ、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｅ）ＮＲ９、及び
（ｆ）Ｃ（Ｏ）から構成される群から選択され、
但し、Ｒ１とＲ２又はＲ３とＲ４のいずれかは一緒になって環を形成しなければならない。］の化合物又はそのＮ−オキシド及び医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル又はナフチル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル又はナフチル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ１とＲ２が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル、ナフチル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル、ナフチル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル又はナフチル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、ナフチル又はピリジル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３とＲ４が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｃ）フェニル又はナフチル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ７が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキルフェニルから構成される群から選択され；
Ｒ８が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ８が一緒になってこれらが結合している原子と共に場合によりヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択される置換基でモノ又はジ置換されたピペリジン又はピリジン環を形成するか；
あるいはＲ７とＲ８が一緒になってこれらが結合している原子と共に場合によりヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択される置換基でモノ又はジ置換されたピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール又はテトラゾール環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化２】
2007512341.tif 000032
［式中、
Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｃ）フェニル又はナフチル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ６は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルフェニルから構成される群から選択され；
Ｒ８は−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は各々水素、ヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から構成される群から選択され；
ＸはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。］の請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記化合物：
【化３】
2007512341.tif 000033
2007512341.tif 000034
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニットの結合により媒介される適応症の治療用医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する前記組成物。
【請求項１４】
ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド抗炎症薬、ｘｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘｉｉｉ）ドーパミンアゴニスト、ｘｉｖ）ドーパミンアンタゴニスト、ｘｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｖｉ）三環系抗鬱薬、ｘｖｉｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉｉｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｉｘ）ブスピロン、ｘｘ）リチウム塩、ｘｘｉ）バルプロン酸、ｘｘｉｉ）ニューロンチン、ｘｘｉｉｉ）オランザピン、ｘｘｉｖ）ニコチンアゴニスト、ｘｘｖ）ニコチンアンタゴニスト、ｘｘｖｉ）ムスカリニックアゴニスト、ｘｘｖｉｉ）ムスカリニックアンタゴニスト、ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘｘｉｘ）ヘロイン代用薬、ｘｘｘ）ジスルフィラム、又はｘｘｘｉ）アカンプロセートを更に含有する請求項１６に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ヘロイン代用薬がメタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はナルトレキソンである請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む神経障害性疼痛の治療方法。
【請求項１７】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む疼痛の治療又は予防方法。
【請求項１８】
疼痛性障害の治療又は予防方法であって、前記疼痛性障害が急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛であり、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１９】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む不安症、鬱病、双極性障害、精神病、薬物離脱、禁煙、記憶喪失、認知障害、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症又はパニックの治療又は予防方法。
【請求項２０】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む錐体外路運動機能障害の治療又は予防方法。
【請求項２１】
前記錐体外路運動機能障害がパーキンソン病、進行性筋上麻痺、ハンチントン病、ジルドラツーレット症候群又は遅発性ジスキネジーである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む不安障害の治療又は予防方法。
【請求項２３】
前記不安障害がパニック発作、広場恐怖症もしくは特定恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害、又は不特定不安障害である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む神経障害性疼痛の治療又は予防方法。
【請求項２５】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含むパーキンソン病の治療又は予防方法。
【請求項２６】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む鬱病の治療又は予防方法。
【請求項２７】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む癲癇の治療又は予防方法。
【請求項２８】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む炎症性疼痛の治療又は予防方法。
【請求項２９】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む認知障害の治療又は予防方法。
【請求項３０】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む薬物常用、薬物乱用及び薬物離脱の治療又は予防方法。
【請求項３１】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む双極性障害の治療又は予防方法。
【請求項３２】
治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む概日リズム及び睡眠障害の治療又は予防方法。
【請求項３３】
概日リズム及び睡眠障害が交代勤務性睡眠障害又は時差ぼけである請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリジン−４−イルアミン化合物とその使用方法に関する。特に、本発明は神経障害性疼痛の治療におけるピリジン−４−イルアミン化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物神経系における神経伝達を含む多くの生理的プロセスの主要なメカニズムは電位作動型カルシウムチャネル（「ＶＧＣＣ」）（電圧感受性カルシウムチャネル（「ＶＳＣＣ」）とも言う）の開閉である。このようなＶＧＣＣはα１やα２等のサブユニットクラスの集合により形成される。α２クラスの１つのサブユニットはα２δサブユニットである。カルシウムチャネルの活性は成分サブユニットの活性により調節することができる。例えば、ＧＡＢＡペンチンはα２δサブユニットと高い親和性で結合することが知られている。このα２δ蛋白質の４種類のアイソフォームが知られており、ＧＡＢＡペンチンはこれらのうちの２種類（α２δ−１及びα２δ−２）と高い親和性で結合する。ＧＡＢＡペンチンの効力と副作用に関与するこれらの２種類の活性の相対的な重要性は不明である。電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニットと高親和性結合を示す化合物は例えば神経障害性疼痛の治療に有効であることが示されている。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（１０）：５７６８−５７７６（１９９６）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：１８３８−１８４５（１９９８）参照。しかし、一方のアイソフォームがチャネル調節の制御力が大きく、他方が小さいならば、制御力が大きいアイソフォームに感受性の化合物のほうが有効であり、副作用が少ないと思われる。
【０００３】
従って、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニットと高親和性結合を示し、神経障害性疼痛の治療における新規薬剤を提供する他の化合物を同定することが望ましい。更に、このような化合物は例えば、精神分裂症、不安症、鬱病、双極性障害及びパニック等の精神気分障害の治療や、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、概日リズム障害及び睡眠障害（例えば交代勤務性睡眠障害や時差ぼけ）、薬物常用、薬物乱用、薬物離脱並びに他の疾患の治療にも有用であると思われる。
【０００４】
国際特許公開ＷＯ０１／８８１０１はα２δ２カルシウムチャネルサブユニットの発現用細胞株を記載している。
【０００５】
ＭＭ．Ｊ．Ｄｕｆｌｏｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４５３−３４５４（１９７３）には６−メチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが記載されている。Ｒ．Ｒｉｐｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：５５１−５５４（１９５９）には１，４，５，７−テトラメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４，５−トリメチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、５，７−ジメチル−１，４，６−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、５−メチル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、及び１，４−ジエチル−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが記載されている。Ｗ．Ｌ．Ｍｏｓｂｙ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９９７−４００３（１９５７）には１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、Ｎ−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアミド、１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンピクリン酸塩、及び１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンが記載されている。Ｒ．Ｒｉｐｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：３７２−３７４（１９５９）には５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが記載されている。
【０００６】
Ｆ．Ｆｕｅｎｔｅｓ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１１：２９０１−２９１４（１９８７）には５，７−ジメチル−２−フェナシル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムブロミド（５，７−ジメチル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−２−イウムブロミドとも言う）と２−（２−メトキシカルボニルビニル）−５，７−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフロロボレートが記載されている。Ｔ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．，１：８９９−９０２（１９８５）とＦ．Ｆ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１１：３００１−３００１（１９８７）には５，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが記載されている。Ｔ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１：８９９−９０２（１９８５）、Ｆ．Ｆｕｅｎｔｅｓ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１１：２９０１−２９１４（１９８７）、及びＲ．ｖｏｎ  Ｋｒｅｈｅｒら，Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ．，８２：９５８（１９７０）には５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが記載されている。
【０００７】
Ｔ．Ｕｃｈｉｄａら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１５：１３０３−１３０７（１９７８）には１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレンとも言う）と５−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（９−メチル−１，４−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレンとも言う）が記載されている。Ｔ．Ｕｃｈｉｄａら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１５：２４１−２４８（１９７８）には６−ベンジル−１，４−ジフェニル−５−ｐ−トリル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、６−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，４−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４，５，６，７−ペンタフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、６，７，１０，１１−テトラフェニル−ピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（６，７，１０，１１−テトラフェニル−５，８，９，１１ａ−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレンとも言う），１１−（４−ニトロ−フェニル）−６，７，１０−トリフェニル−ピリダジノ［４’．５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（１１−（４−ニトロ−フェニル）６，７，１０−トリフェニル−５，８，９，１１ａ−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレンとも言う）、及び６−ベンジル−１，４，５−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが記載されている。
【０００８】
Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２：１６３９−１６４４（１９７７）には９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン、５−メチルスルファニル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、及び１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステルが記載されている。Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４：９７７−９７９（１９７９）には７，１０−ジフェニル−ピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノリンと１１，１４−ジフェニル−ピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｆ］フェナントリジン（９，１２−ジフェニル−１０，１１，１３ａ−トリアザインデノ［１，２−ｌ］フェナントレンとも言う）が記載されている。
【０００９】
Ｋｕｍａｓｈｉｒｏら，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ．，８２：１０７２−１０７４（１９６１）には１−オキソ−７−オキシ−６ｂ，１１ｂ−ジヒドロ（ピリダジノ［４’，５’−ｃ］−ピロロ）［２．１−ｃ］ベンゾオキサジン−１，４（１１−ヒドロキシ−５−オキサ−８，９，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−６−オンとも言う）が記載されている。Ｍ．Ｎｏｇｕｃｈｉら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２２：１０４９−１０５３（１９８５）には１０−メチル−１，４−ジフェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ（ｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクロ［３．３．２］アジンと１１−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ（ｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクロ［３．３．２］アジンが記載されている。
【００１０】
Ｓ．Ｉｎｅｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０：３９７９−３９８６（１９８４）には１，４−ジクロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１−クロロ−４−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１−クロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムクロリド、１−エトキシ−２，５，６，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−２Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、１−エトキシ−３−エチル−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、及び１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが記載されている。
【００１１】
Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２５：１７９３−１８０１（１９８８）には５−シアノ−１，４−ジメチルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルとも言う）、１，４−ジメチル−６−フェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンゾリル−１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンジル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、及び１，４，６−トリメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルが記載されている。Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２５：１７９３−１８０１（１９８８）とＫ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０：１５２５−１５２９（１９８３）には５−シアノ−１，４−ジフェニルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルとも言う）が記載されている。Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２５：１７９３−１８０１（１９８８）、Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４：２２３９−２２４２（１９９２）、Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０：１５２５−１５２９（１９８３）、及びＫ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７１：５２９−５３３（１９９３）には６−メチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンゾイル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、及び１，４，６−トリフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルが記載されている。Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４：２２３９−２２４２（１９９２）とＫ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７１：５２９−５３３（１９９３）には５，７−ジメチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルと９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−カルボニトリルが記載されている。
【００１２】
Ｉ．Ａ．Ｃｈａｕｄｈｒｙら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３５：１１８５−１１２０１（１９８２）には３，１２，１３，１７−テトラメチル−７２，７３−ジアザベンゾ［ｇ］ポルフィリン−２，１８−ジプロピオン酸ジメチルが記載されている。Ｗ．Ｌｏｓｅｌら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１８：４１３−４２７（１９８５）には５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール塩酸塩、及び３−メチル−６，９−ジフェニルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン（１−メチル−４，７−ジフェニル−３−チア−５，６，８ａ−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデンとも言う）が記載されている。Ｎ．Ａｂｅら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，５５：２００−２０３（１９８２）には１，４−ジフェニルピリダジノ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（１，４−ジフェニル−５−チア−２，３，９ｂ−トリアザ−インデノ［２，１−ａ］インデンとも言う）が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニットと高親和性結合、特に選択的結合を示し、神経障害性疼痛に加え、例えば、精神分裂症、不安症、鬱病、双極性障害及びパニック等の精神気分障害の治療や、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、概日リズム障害及び睡眠障害（例えば交代勤務性睡眠障害や時差ぼけ）、薬物常用、薬物乱用、薬物離脱並びに他の疾患の治療における新規薬剤を提供するピリジン−４−イルアミン化合物を同定することが必要である。
【００１４】
本発明は神経障害性疼痛の治療におけるピリジン−４−イルアミン化合物の使用方法に関する。本発明は例えば精神分裂症、不安症、鬱病、双極性障害及びパニック等の精神気分障害の治療や、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、概日リズム障害及び睡眠障害（例えば交代勤務性睡眠障害や時差ぼけ）、薬物常用、薬物乱用、薬物離脱並びに他の疾患の治療におけるピリジン−４−イルアミン化合物の使用にも関する。本発明はＣａチャネルのα２δ−１サブユニットと選択的に結合する新規ピリジン−４−イルアミン化合物にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
１側面において本発明は式（Ｉ）：
【００１６】
【化４】
2007512341.tif 000002
［式中、
Ｒ１は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ１とＲ２は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ３は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｅ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｇ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｄ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５の選択肢のうち、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）は各々場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されており；
Ｒ６は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され、
Ｒ６の選択肢のうち、（ｂ）は場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されているか；
あるいはＲ５とＲ６は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−アリール、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ７の選択肢のうち、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）は各々場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されており；
Ｒ８は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−アリール、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）−ヘテロＣ０−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ８の選択肢のうち、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）は各々場合によりヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２及びＣＦ３から選択される置換基で置換されているか；
あるいはＲ６とＲ８は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されているか；
あるいはＲ７とＲ８は一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニルから選択される０〜４個のヘテロ原子をもつ飽和又は不飽和環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール及びヘテロＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｒ９は
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）アリール、及び
（ｄ）ヘテロアリールから構成される群から選択され；
Ｘは
（ａ）Ｃ１−６アルキレン、
（ｂ）Ｏ、
（ｃ）Ｓ、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｅ）ＮＲ９、及び
（ｆ）Ｃ（Ｏ）から構成される群から選択され、
但し、Ｒ１とＲ２又はＲ３とＲ４のいずれかは一緒になって環を形成しなければならない。］の化合物又はそのＮ−オキシド及び医薬的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
この態様には、
Ｒ１が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル又はナフチル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル又はナフチル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ１とＲ２が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル、ナフチル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている属が含まれる。
【００１８】
この属には、Ｒ１とＲ２が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル、ナフチル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
【００１９】
この態様には、
Ｒ３が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル又はナフチル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４が
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、ナフチル又はピリジル、
（ｃ）場合により１、２又は３個のハロ原子で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている別の属が含まれる。
【００２０】
この属には、Ｒ３とＲ４が一緒になってこれらが結合している原子と共にフェニル及びシクロヘキシルから選択される環を形成し、前記環は場合によりヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
【００２１】
この態様には、
Ｒ５が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｃ）フェニル又はナフチル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択される別の属が含まれる。
【００２２】
この態様には、
Ｒ６が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択される別の属が含まれる。
【００２３】
この態様には、
Ｒ７が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキルフェニルから構成される群から選択される別の属が含まれる。
【００２４】
この態様には、
Ｒ８が
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択される属が含まれる。
【００２５】
この態様には、ＸがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である別の属が含まれる。
【００２６】
この態様には、式ＩＩ：
【００２７】
【化５】
2007512341.tif 000003
［式中、
Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｃ）フェニル又はナフチル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ６は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルフェニルから構成される群から選択され；
Ｒ８は−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は各々水素、ヒドロキシル、ハロ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＦ３から構成される群から選択され；
ＸはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。］の化合物の属が含まれる。
【００２８】
この属には、Ｒ６が水素である亜属が含まれる。
【００２９】
この亜属には、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択されるクラスが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用する「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等）は直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を意味する。
【００３１】
「シクロアルキル」なる用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、一、二及び三環式飽和炭素環や縮合環系が挙げられる。このような縮合環系は１個の部分的又は完全に不飽和の環を含むことができる（例えばベンゼン環を含み、ベンゾ縮合炭素環等の縮合環系を形成する。）。シクロアルキルとしてはこのような縮合環系（例えばスピロ縮合環系）が挙げられる。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」はヘテロ原子を含まず且つ少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、一、二及び三環式部分飽和炭素環やベンゾ縮合シクロアルケン類が挙げられる。シクロアルケニルの例としてはシクロヘキセニル、インデニル等が挙げられる。
【００３２】
「アリール」なる用語は単環又は相互に縮合した多環である芳香族置換基を意味する。多環から形成される場合には、成分環の少なくとも１個は芳香族である。好適アリール置換基はフェニル基とナフチル基である。
【００３３】
「シクロアルキルオキシ」なる用語は特に指定しない限り短いＣ１−２アルキル部分によりオキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００３４】
「Ｃ０−６アルキル」なる用語は６、５、４、３、２、１個の炭素原子を含むか、又は炭素原子を含まないアルキルを意味する。炭素原子を含まないアルキルはアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００３５】
「ヘテロ」なる用語は特に指定しない限り１個以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは環内に１個以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子（このような原子の混合物も含む。）を含む環系を意味する。ヘテロ原子は環炭素原子に置換する。従って、例えばヘテロシクロＣ５アルキルは４〜０個の炭素原子を含む５員環である。ヘテロアリールの例としてはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジチアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロＣ０−４アルキル」なる用語は３、２、１個の炭素原子を含むか又は炭素原子を含まないヘテロアルキルを意味する。但し、少なくとも１個のヘテロ原子が存在していなければならない。従って、例えば炭素原子をもたず且つ１個のＮ原子をもつヘテロＣ０−４アルキルは架橋基の場合には−ＮＨ−であり、末端基の場合には−ＮＨ２である。Ｏ又はＳヘテロ原子についても同様の架橋基又は末端基であることは明白である。
【００３７】
「アミン」なる用語は特に指定しない限りＣ０−６アルキルで置換された第１級、第２級及び第３級アミンを意味する。
【００３８】
「カルボニル」なる用語は特に指定しない限りカルボニルが末端基である場合にはＣ０−６アルキル置換基を意味する。
【００３９】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
【００４０】
「場合により置換」なる用語は置換されている場合とされていない場合の両方があることを意味する。従って、例えば場合により置換されたアリールとはペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。更に、場合により置換された多重部分、例えばアルキルアリールはアルキル基とアリール基が場合により置換されていることを意味する。多重部分の一部のみが場合により置換されている場合には特に「アリールが場合によりハロゲン又はヒドロキシルで置換されたアルキルアリール」のように言う。
【００４１】
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の構造異性体とすることができる。本発明はこれらの可能な全異性体とこれらの異性体の混合物を含む。
【００４２】
本明細書に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体があり得る。本発明はこれらの可能な全ジアステレオマーとそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分解されたエナンチオマー、可能な全幾何異性体及びその医薬的に許容可能な塩を含む。上記式Ｉは所定位置の明確な空間配置を示していない。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を含む。更に、立体異性体の混合物と単離された特定立体異性体も含む。このような化合物を製造するために使用される合成工程の過程や、当業者に公知のラセミ化又はエピマー化工程を使用する際には、このような工程の生成物が立体異性体の混合物となる可能性がある。
【００４３】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造された塩を意味する。本発明で使用される化合物が酸性である場合には無機塩基や有機塩基等の医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第１及び第２）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第１及び第２）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環式アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４４】
本発明で使用される化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００４５】
本発明のピリジン−４−イルアミン化合物を使用する医薬組成物は活性成分としての式Ｉにより表される化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により他の治療成分又はアジュバントを含有する。このような付加治療成分としては例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロン酸、ｘｉｘ）ニューロンチン（ＧＡＢＡペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンアゴニスト又はアンタゴニスト（ニコチンを含む）、ｘｘｉｉ）ムスカリニックアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ヘロイン代用薬（例えばメタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はナルトレキソン）、並びにｘｘｉｖ）ジスルフィラム及びアカンプロセートが挙げられる。組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内等）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する疾患の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位剤形が簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００４６】
式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤、又は懸濁液剤は局所用に利用することができる。本発明の目的ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。
【００４７】
例えば精神分裂症、不安症、鬱病、パニック、双極性障害、及び概日リズム障害等の精神気分障害の治療や、カルシウムチャネル調節に応答性の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、精神分裂症、不安症、鬱病、及びパニックは化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。更に、当然のことながら上記疾患を予防するためには予防に有効な用量レベルの本発明のカルシウムチャネル調節化合物を投与することができる。
【００４８】
単一剤形を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は活性物質約０．５ｍｇ〜約５ｇを合計組成物の約５〜約９５％の範囲の適量のキャリヤー材料と配合すると適切である。単位剤形は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００４９】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度等の種々の因子により異なる。
【００５０】
実際に、本発明の式Ｉにより表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内等）等の投与に所望される製剤形態に応じて多種多様の形態とすることができる。従って、本発明で使用される医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した分離単位形態とすることができる。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液エマルションの形態でもよい。上記一般剤形に加え、式Ｉにより表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。組成物は任意製薬法により製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に簡便に成形することができる。
【００５１】
従って、本発明で使用される医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有することができる。式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の他の治療活性化合物と医薬組成物で併用してもよい。
【００５２】
使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体、又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、石膏、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油、及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。
【００５３】
経口剤形用組成物を製造するには、適当な任意医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油類、アルコール類、芳香剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用して散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が好適経口投与単位であるため、固体医薬キャリヤーを利用する。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。
【００５４】
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠は散剤や顆粒剤等のさらさらした形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むことが好ましく、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むことが好ましい。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤に活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇを配合し、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠又は２錠を１日１回、２回、又は３回投与すると適切である。
【００５５】
非経口投与に適した本発明で使用される医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適当な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を加えてもよい。
【００５６】
注射用に適した本発明で使用される医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物は前記滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように十分流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護することが好ましい。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及び適当なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００５７】
本発明で使用される医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の式Ｉにより表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
【００５８】
本発明で使用される医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態でもよい。混合物は単位用量座剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤はまず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に冷却し、型で成形することにより形成すると適切である。
【００５９】
上記キャリヤー成分に加え、上記医薬製剤は希釈剤、緩衝液、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の付加キャリヤー成分を適宜加えてもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするように他のアジュバントを加えてもよい。式Ｉにより表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物は粉末又は濃厚液形態で製造してもよい。
【００６０】
本発明で使用される化合物及び医薬組成物はカルシウムチャネルリガンドとしての生体活性を示すことが判明した。従って、本発明の別の側面は有効量の本発明の化合物の投与による哺乳動物における例えば精神分裂症、不安症、鬱病、パニック、双極性障害、概日リズム及び睡眠障害、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、薬物常用、薬物乱用及び薬物離脱即ちカルシウムチャネルの調節により改善可能な疾病の治療である。「哺乳動物」なる用語はヒトと他の動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を意味する。従って、当然のことながらヒト以外の哺乳動物の治療はヒト疾患である上記例に相関する臨床疾患の治療である。
【００６１】
更に、上述のように、本発明で使用される化合物は他の治療化合物と併用することができる。特に、本発明で使用されるカルシウムチャネル調節化合物はｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロン酸、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ＧＡＢＡペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンアゴニスト又はアンタゴニスト（ニコチンを含む）、ｘｘｉ）ムスカリニックアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヘロイン代用薬（例えばメタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はナルトレキソン）、並びにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラム及びアカンプロセートと有利に併用することができる。
【００６２】
本明細書で使用する略語は下表に示す意味をもつ。下表以外の略語は特に指定しない限りそれらが通常使用されている意味をもつ。
【００６３】
【表１】
2007512341.tif 000004
2007512341.tif 000005
2007512341.tif 000006
【００６４】
生体活性を立証するアッセイ
以下のアッセイにより本発明の化合物を試験した。
【００６５】
膜調製：
Ｔ２５０フラスコで培養したＡ７１０（α１ｂ、α２δ、β３を同時に発現するＨＥＫ２９３）を回収し、バッファーＡ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ＝７．４）で１回洗浄した。Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用してペレットをバッファーＡ中で２０秒間ホモジナイズした。１０分間遠心後、得られたペレットを同一バッファーで１回とバッファーＢ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ＝７．４）で２回洗浄した。最終ペレットを同一バッファーに再懸濁し、等分し、−７０℃で保存した。ウシ血清アルブミンを標準として使用してＢｉｏｒａｄ  ＤＣ法により蛋白質含量を測定した。
【００６６】
［３Ｈ］−ＧＡＢＡペンチン結合：
解凍後、膜をバッファーＣ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ＝７．１）で１回洗浄し、氷冷アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、５００μｇ蛋白質／ウェルの最終蛋白質濃度とした。競合結合実験のために、少なくとも１１種の濃度の被験化合物の存在下又は不在下で７ｎＭ［３Ｈ］−ＧＡＢＡペンチンと共に膜を室温で１時間インキュベートした。１００μＭＧＡＢＡペンチンの存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーション後に懸濁液を９６ウェルＷｈａｔｍａｎｎ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過し、氷冷アッセイバッファーで３回洗浄した。プレートを乾燥し、ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）５０μＬを各ウェルに加えた。プレートを密閉し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔを使用してカウントした。通常のｃｐｍカウントモードでプレートをカウント（２分間）し、一定クエンチ補正下にＤＰＭに変換した。
【００６７】
本発明の化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０値により上記モデルで効力を示した。
【００６８】
脊髄神経結紮モデル（Ｃｈｕｎｇモデル）：
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して神経損傷により誘導される接触性アロディニアに及ぼす試験化合物の効果を検討した（Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３（１９９２））。雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１７５−２００ｇ）の左側Ｌ５／Ｌ６脊髄神経の片側を後根神経節に遠位で４−０絹糸により強く結紮した。脊髄神経結紮から７−１４日後にラットをワイヤーメッシュ上のチャンバーに入れることにより行動侵害試験を実施した。神経損傷部位と同側の左後肢の足底面に一連の校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを接触させることにより接触性アロディニア（非有害点状刺激に対する後肢屈曲閾値の減少）についてラットを試験した。ディクソンの「アップタウン」ノンパラメトリック検定（Ｃｈａｐｌａｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３：５５−６３（１９９４））を使用して平均５０％後肢屈曲閾値（ｇ．）を測定した。投薬前屈曲閾値＞４ｇを示したラットはアロディニアでないとみなし、試験から除外した。投薬前屈曲閾値の測定後、ラットに試験化合物をｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．注射した。注射後３０、６０、９０、１２０分に後肢屈曲閾値を測定することにより接触性アロディニアに及ぼす試験化合物の効果を経時的に検討した。
【００６９】
上記モデルでは、実施例１が６０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与後に８０％の効果を生じた。
【００７０】
ＧＡＢＡペンチンのアンタゴニストとしてのα−アリールアミノ酸
本アッセイでは、ＧＡＢＡペンチンの作用メカニズムを模倣することにより化合物が疼痛を緩和することができるか否かを試験する。要約すると、試験化合物を単独及びフェニルグリシンと併用投与する。フェニルグリシン添加により疼痛緩和能が低下する化合物をＧＡＢＡペンチンミミックとみなす。
【００７１】
材料と方法
試験時の実験では体重２００−２５０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用した。ラットを３匹ずつケージに入れた。全ラットは標準１２時間明暗サイクルで飼育し、飼料と水を自由に摂取させた。本試験に記載する実験手順はＭｅｒｃｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認され、「実験動物の管理と使用に関する指針」（Ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａａｉｍａｌｓ）に従って実施した。
【００７２】
Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮損傷
ラットをイソフルラン（４−５％誘導，２−３％維持）で麻酔した。無菌法を使用して左傍脊髄筋をＬ４−Ｓ２レベルで棘突起から切り離し、左側Ｌ５及びＬ６脊髄神経を分離した。各脊髄神経を後根神経節に遠位で４−０絹糸により強く結紮した（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，１９９２）。脊髄神経結紮後に傷を縫合し、皮膚を獣医学グレードシアノアクリレートで接着した。ラットを７日間回復させた。
【００７３】
機械的アロディニアの検討
一連の校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによるプロービングに応答する肢屈曲を測定することにより機械的アロディニアを検討した。脊髄神経結紮から７−１４日後にラットを高設ワイヤーメッシュ上の個々のプレキシガラスチャンバーに入れ、１時間馴化させた。馴化時間後に神経損傷部位と同側の左後肢の足底面に一連の校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを接触させることにより接触性アロディニアについてラットを試験した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ刺激の強さは０．４〜１５ｇとした。ディクソンの「アップタウン」法（Ｃｈａｐｌａｎら，１９９４；Ｄｉｘｏｎ，１９６８）を使用して平均５０％屈曲閾値（ｇ．）を測定した。投薬前屈曲閾値＞４ｇを示したラットはアロディニアでないとみなし、試験から除外した。投薬前屈曲閾値の測定後、ラットにＧＡＢＡペンチン（ＧＢＰ，１００ｍｇ／ｋｇ）又はビークルを皮下注射した。注射後３０、６０、９０、１２０分に後肢屈曲閾値を測定することにより接触性アロディニアに及ぼす効果を検討した。ＧＢＰの抗アロディニア作用に及ぼすフェニリグリシンの効果を試験する実験では、ＧＢＰ又はビークル注射から３０分間後にフェニリグリシン（２０ｍｇ／ｋｇ）又はビークルをｉ．ｐ．注射した。
【００７４】
データ分析と統計
全行動実験群はラット５−７匹から構成した。全実験でデータは応答の±ＳＥＭとして表した。薬剤効果の統計分析はダネット検定による一元配置ＡＮＯＶＡと事後比較用としてスチューデント・ニューマン・クールズ法による二元配置ＡＮＯＶＡを使用して投薬後応答を投薬前応答と比較することにより実施した。データは式：％抗アロディニア＝１００ｘ（試験値−対照値）／（１５ｇ−対照値）により％抗アロディニアに変換した。コンピュータープログラムを使用して最大効果時のアロディニア応答の５０％阻害を生じるために必要な用量を計算した。
【００７５】
試薬
本実験で使用した試薬は（Ｓ）フェニルグリシン、（Ｄ）フェニルグリシン（Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及びＧＡＢＡペンチン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｓ，ＭＯ）であった。ＧＡＢＡペンチンは０．９％食塩水（ｐＨ〜７）に溶かし、（Ｓ）及び（Ｄ）フェニルグリシンは食塩水（ｐＨ〜５）に溶かした。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は本発明の所定の好適態様の例証を目的とし、発明を限定するものではない。
【００７７】
特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。全操作は室温ないし周囲温度即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを使用して実施した。反応の過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、例証のみの目的で反応時間を示す。融点は未補正値であり、「ｄ」は分解を表す。表示する融点は記載するように調製した材料で得られた値である。調製物によっては多形の結果として融点の異なる材料が単離される場合もある。全終産物の構造と純度はＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データの少なくとも１種により確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）として表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７８】
合成方法
本発明の化合物は以下の方法に従って製造することができる。置換基は特に指定しない限り式Ｉと同じである。
【００７９】
【化６】
2007512341.tif 000007
2007512341.tif 000008
2007512341.tif 000009
【００８０】
（実施例１）
【００８１】
【化７】
2007512341.tif 000010
【００８２】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミン
９−クロロアクリジン（７．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（５．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）、フェノール（８．９ｇ，９５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．８ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４２（ｑ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
（実施例２）
【００８４】
【化８】
2007512341.tif 000011
【００８５】
（４Ｓ）−Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミン
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．８５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．５０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．９０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、（４Ｓ）−Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。
【００８６】
（実施例３）
【００８７】
【化９】
2007512341.tif 000012
【００８８】
（４Ｓ）−Ｎ４−（２−ブロモアクリジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミン
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の９（１０Ｈ）−アクリドン（０．９８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と三臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩と８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過すると、粗２−ブロモ−９（１０Ｈ）−アクリドンが黄色固体として得られた。
【００８９】
塩化チオニル（６ｍＬ）中の粗２−ブロモ−９（１０Ｈ）−アクリドン（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４０μＬ）の混合物を８０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＮＨ４ＯＨ氷水溶液に注ぎ、水層をＣＨＣｌ３（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、粗２−ブロモ−９−クロロアクリジンが黄色固体として得られた。Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して２−ブロモ−９−クロロアクリジン（０．４２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、フェノール（０．４０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、（４Ｓ）−Ｎ４−（２−ブロモアクリジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５２（ｑ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ）。
【００９０】
（実施例４）
【００９１】
【化１０】
2007512341.tif 000013
【００９２】
（４Ｒ）−Ｎ４−（２−ブロモアクリジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミン
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して２−ブロモ−９−クロロアクリジン（０．４２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、フェノール（０．４０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、（４Ｒ）−Ｎ４−（２−ブロモアクリジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。
【００９３】
（実施例５）
【００９４】
【化１１】
2007512341.tif 000014
【００９５】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミン
１，４−ブタンジオール（３５ｇ，０．３９ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７０ｍＬ，０．４０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に撹拌下にＴＢＤＰＳＣｌ（３５ｇ，０．１３ｍｏｌ）を２０分間滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン−１−オールが無色油状物として得られた。
【００９６】
塩化オキサリル（５．０ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に撹拌下に−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（８．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。前記温度で１５分後に４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン−１−オール（１６ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（３５ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）で処理し、浴の加温により室温まで加温した（１時間）。混合物に水を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナールが黄色油状物として得られた。
【００９７】
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナール（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に撹拌下にＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，３．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘキサン−３−オールが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．６５−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１，３０−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【００９８】
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘキサン−３−オール（１．４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に撹拌下に０℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＥＡＤ（０．６２ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３５−７．８３（ｍ，１４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【００９９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）とＮ２Ｈ４（０．０８６ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、ガラス濾過器で濾過した。濾液を濃縮すると、粗（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルブチル）アミンが得られた。
【０１００】
粗（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルブチル）アミンのＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に撹拌下にトリエチルアミン（３．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）とＢＯＣ２Ｏ（４．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルブチル）カルバメートが得られた。粗生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に取り、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチル−４−ヒドロキシブチル）カルバメートが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ４．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３６−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチル−４−ヒドロキシブチル）カルバメート（０．１９ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に撹拌下にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．１０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。反応混合物を浴の加温により室温まで加温し（４０分間）、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をブラインとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、粗４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルメタンスルホネートが無色油状物として得られた。
【０１０２】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の粗４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルメタンスルホネートとジエチルアミン（０．７０ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで２日間加熱し、室温まで冷却し、濃縮すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジエチルアミノ）−１−エチルブチル］カルバメートが無色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
粗ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジエチルアミノ）−１−エチルブチル］カルバメートをＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，３ｍＬ）に取り、得られた溶液を３時間撹拌した。混合物を濃縮すると、粗Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミン２塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、粗Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミン２塩酸塩、フェノール（０．２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１６（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４７（ｑ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（実施例６）
【０１０６】
【化１２】
2007512341.tif 000015
【０１０７】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミン
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘキサン−３−オールの合成に要約した一般手順を使用して４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナール（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とｎＰｒＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ，４．５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で反応させると、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘプタン−４−オールが無色油状物として得られた。
【０１０８】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、粗Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミン２塩酸塩、フェノール（０．２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４０−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
（実施例６）
【０１１０】
【化１３】
2007512341.tif 000016
【０１１１】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−５−メチルヘキサン−１，４−ジアミン
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘキサン−３−オールの合成に要約した一般手順を使用して４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナール（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とｉＰｒＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ，４．５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で反応させると、６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルヘキサン−３−オールが無色油状物として得られた。
【０１１２】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、粗Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−５−メチルヘキサン−１，４−ジアミン２塩酸塩、フェノール（０．２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−５−メチルヘキサン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２１（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８３（ｍ，４Ｈ），０．９９−１．０５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（実施例７）
【０１１４】
【化１４】
2007512341.tif 000017
【０１１５】
Ｎ１−アクリジン−９−イル−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−フェニルブタン−１，４−ジアミン
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘキサン−３−オールの合成に要約した一般手順を使用して４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナール（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）とＰｈＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，３．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で反応させると、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−フェニルブタン−１−オールが無色油状物として得られた。
【０１１６】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、粗Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−フェニルブタン−１，４−ジアミン２塩酸塩、フェノール（０．２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ１−アクリジン−９−イル−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−フェニルブタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，７Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（実施例８）
【０１１８】
【化１５】
2007512341.tif 000018
【０１１９】
Ｎ１−アクリジン−９−イル−１−シクロプロピル−Ｎ４，Ｎ４−ジエチルブタン−１，４−ジアミン
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ヘキサン−３−オールの合成に要約した一般手順を使用して４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナール（１．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）と臭化シクロプロピルマグネシウム（１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で反応させると、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−シクロプロピルブタン−１−オールが無色油状物として得られた。
【０１２０】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、粗１−シクロプロピル−Ｎ４，Ｎ４−ジエチルブタン−１，４−ジアミン２塩酸塩、フェノール（０．２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ１−アクリジン−９−イル−１−シクロプロピル−Ｎ４，Ｎ４−ジエチルブタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１６（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｍ，７Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（実施例９）
【０１２２】
【化１６】
2007512341.tif 000019
【０１２３】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−４−メチルペンタン−１，４−ジアミン
５−ジエチルアミノ−２−ペンタノン（４．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に撹拌下に−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ，１９ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を浴の加温により室温まで加温し（１時間）、一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、粗５−（ジエチルアミノ）−２−メチルペンタン−２−オールが得られた。
【０１２４】
粗５−（ジエチルアミノ）−２−メチルペンタン−２−オール（１．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却したＣＨ３ＣＮ（０．６６ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１１ｍＬ）、及び濃Ｈ２ＳＯ４（３．６ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を水（７．５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７．５ｍＬ）、及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を１．５日間加熱還流し、固体Ｎａ２ＣＯ３、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、粗Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−４−メチルペンタン−１，４−ジアミンが得られた。
【０１２５】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、粗Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−４−メチルペンタン−１，４−ジアミン（０．２０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．３４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−４−メチルペンタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５５（ｑ，４Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（実施例１０）
【０１２７】
【化１７】
2007512341.tif 000020
【０１２８】
（４Ｓ）−Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミン
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ノルバリン（２５ｇ，０．１２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に撹拌下にトリエチルアミン（４７ｍＬ，０．３４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｇ，０．１４ｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（６０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｌ−ノルバリンアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１２９】
０℃のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（４．７ｇ，０．１２ｍｏｌ）のスラリーに撹拌下にＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｌ−ノルバリンアミド（２９ｇ，０．１１ｍｏｌ）を滴下漏斗で１．５時間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、０℃のＥｔＯＡｃ（６７ｍＬ）とＫＨＳＯ４（５％）水溶液を滴下して処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ホルミルブチル］カルバメートが無色油状物として得られた。
【０１３０】
ホスホノ酢酸トリエチル（２０ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液に撹拌下に−７８℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１００ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ホルミルブチル］カルバメート（２２ｇ，０．１１ｍｏｌ）をカニューレで加え、−７８℃で１時間と０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプト−２−エノン酸エチルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプト−２−エノン酸エチル（２０ｇ，７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に撹拌下に−７８℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（９．３ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ，２２０ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＡｃＯＨ（４２ｍＬ）で処理し、室温まで加温し、１０％酒石酸ナトリウムカリウム溶液で処理し、一晩撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてＮａＨＣＯ３水溶液（ｘ２）とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−プロピルブト−２−エン−１−イル］カルバメートが白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ５．７７（ｄｔ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−プロピルブト−２−エン−１−イル］カルバメート（１１ｇ，４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に撹拌下にイミダゾール（１３ｇ，１９０ｍｍｏｌ）と次いでＴＢＳＣｌ（１４ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、水で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−プロピルブト−２−エン１−イル）カルバメートが得られた。
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−プロピルブト−２−エン−１−イル）カルバメートのＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。Ｈ２ガスを溶液に１．５時間バブリングした後、Ｎ２ガスを溶液に１０分間バブリングした。混合物をＳｉＯ２パッドで濾過し、濾液を濃縮すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−プロピルブチル）カルバメートが得られた。
【０１３４】
粗ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−プロピルブチル）カルバメートのＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に撹拌下にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，７０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−プロピルブチル］カルバメートが無色油状物として得られた。
【０１３５】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、粗（４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミン２塩酸塩（１．１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、フェノール（１．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を反応させると、（Ｓ）−Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。
【０１３６】
（実施例１１）
【０１３７】
【化１８】
2007512341.tif 000021
【０１３８】
（４Ｓ）−Ｎ４−（２−ブロモアクリジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミン
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルペンタン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して２−ブロモ−９−クロロアクリジン（０．２７ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、粗（４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミン２塩酸塩（０．３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．２６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を反応させると、（４Ｓ）−Ｎ４−（２−ブロモアクリジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘプタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．８０（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例１１から実施例１０の下記トリチウム化物を製造することができる。
【０１４０】
【化１９】
2007512341.tif 000022
【０１４１】
（実施例１２）
【０１４２】
【化２０】
2007512341.tif 000023
【０１４３】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルペンタン−１，４−ジアミン
５−メチル−２−ピロリジノン（２０ｇ，０．２０ｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）溶液を一晩加熱還流し、濃縮すると、粗４−アミノペンタン酸が得られた。粗生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ（４４０ｍＬ）／ＴＨＦ（４４０ｍＬ）に取り、（ＢＯＣ）２Ｏ（７０ｇ，０．３２ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（ｘ３）で洗浄し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、粗４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）。
【０１４４】
粗４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸（８．１ｇ，３７ｍｍｏｌ）の−１０℃ＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に撹拌下にＮ−メチルモルホリン（４．５ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）と次いでクロロギ酸エチル（３．９ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後にＮａＢＨ４（４．２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次にＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）を反応混合物に０℃で２０分間かけてゆっくりと加えた。溶液を更に２０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−１−メチルブチル）カルバメートが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）。
【０１４５】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジエチルアミノ）−１−エチルブチル］カルバメートの合成に要約した一般手順を使用して４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチルメタンスルホネート（０．２５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を反応させると、粗ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）−１−メチルブチル］カルバメートが無色油状物として得られた。
【０１４６】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．２３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、粗Ｎ１，Ｎ１−ジメチルペンタン−１，４−ジアミン２塩酸塩、フェノール（０．３０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルペンタン−ｌ，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）。
【０１４７】
（実施例１３）
【０１４８】
【化２１】
2007512341.tif 000024
【０１４９】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルペンタン−１，４−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジエチルアミノ）−１−エチルブチル］カルバメートの合成に要約した一般手順を使用して４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチルメタンスルホネート（０．１９ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とジプロピルアミン（０．４６ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中で反応させると、粗ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジプロピルアミノ）−１−メチルブチル］カルバメートが無色油状物として得られた。
【０１５０】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．１４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、粗Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルペンタン−１，４−ジアミン２塩酸塩（０．６８ｍｍｏｌ）、フェノール（０．３４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルペンタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｔ，４Ｈ），１．５３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例１４）
【０１５２】
【化２２】
2007512341.tif 000025
【０１５３】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１−エチルペンタン−１，４−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジエチルアミノ）−１−エチルブチル］カルバメートの合成に要約した一般手順を使用して４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチルメタンスルホネート（０．７４ｍｍｏｌ）とエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を反応させると、粗ｔｅｒｔ−ブチル［４−（エチルアミノ）−１−メチルブチル］カルバメートが無色油状物として得られた。
【０１５４】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、粗Ｎ１−エチルペンタン−１，４−ジアミン２塩酸塩（０．７４ｍｍｏｌ）、フェノール（０．２１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１−エチルペンタン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例１５）
【０１５６】
【化２３】
2007512341.tif 000026
【０１５７】
（Ｓ）−アクリジン−９−イル−［４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−１−プロピル−ブチル］−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジエチルアミノ）−１−エチルブチル］カルバメートの合成に要約した一般手順を使用して（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプチルメタンスルホネート（８．７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（２．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）中で反応させると、粗ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−プロピルブチル］カルバメートが無色油状物として得られた。
【０１５８】
Ｎ４−アクリジン−９−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ヘキサン−１，４−ジアミンの合成に要約した一般手順を使用して９−クロロアクリジン（５７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−プロピルブチル］アミン２塩酸塩（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、フェノール（７２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させると、Ｎ−［（１Ｓ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−プロピルブチル］アクリジン−９−アミンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１１（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２２−１．７５（ｍ，１４Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例１６）
【０１６０】
【化２４】
2007512341.tif 000027
【０１６１】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−ペンタン−１，４−ジアミン
１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジノン（５．０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２５ｍＬ）溶液にＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。冷却後、溶液をＣＨＣｌ３で希釈し、氷（２００ｇ）、水（５０ｍＬ）及び３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）の溶液に激しい撹拌下にゆっくりと注いだ。１０分間撹拌を続けた後に水層をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させると、９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンが暗色フォームとして得られ、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．３４（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），１．９６（４Ｈ，ｍ）。
【０１６２】
９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（７６２ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）とフェノール（３．１２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を再密閉可能な容器で均質になるまで加熱した後、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（１．３６ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉し、１３０℃まで４時間加熱した。冷却後に残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＮａＯＨ溶液に分配し、有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾涸した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（０→２０％））により精製すると、標記化合物が暗色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｑ），２．３９（２Ｈ，ｍ），１．９１（４Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ），０．９８（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（実施例１７）
【０１６４】
【化２５】
2007512341.tif 000028
【０１６５】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−アクリジン−９−イル）−ペンタン−１，４−ジアミン
水（７５ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジノン（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（３７．５ｍＬ）の混合物に酸化白金（ＩＶ）を加え、得られた懸濁液をｐａｒｒ装置で４０ｐｓｉ水素ガス下に１６時間震盪した。得られた溶液をセライトで濾過した後、５Ｍ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にすると、１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−アクリジン−９−オンが沈殿した。
【０１６６】
１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−アクリジン−９−オン（２．３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４ｍＬ）に５分間迅速撹拌下に少量ずつ加えた後に混合物を１５分間加熱還流した。冷却後、溶液をＣＨＣｌ３で希釈し、氷にゆっくりと注ぎ、１時間激しく撹拌し続けた。水層をＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した後、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させると、９−クロロ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−アクリジンが無色油状物として得られ、放置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ２．８０（４Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｍ），１．７６（８Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
マイクロ波照射可能な容器で９−クロロ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−アクリジン（２５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．２６２ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３７ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．１ｍＬ）を混合した。次に容器を密閉し、１２０℃に２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３＋１％  Ｅｔ３Ｎ中０→１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が暗色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ３．４７（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），２．７５（４Ｈ，ｍ），２．４３（８Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），１．７５（８Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｍ），１．３１（１Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ），０．９４（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（実施例１８）
【０１６９】
【化２６】
2007512341.tif 000029
【０１７０】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（２−フェニル−キノリン−４−イル）−ペンタン−１，４−ジアミン
アニリン（３．６４ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）とベンゾイル酢酸エチル（６．９０ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を触媒ｐ−ＴｓＯＨと共にディーン・スターク条件下で１２時間加熱還流した。冷却後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル−３−フェニル−３−フェニルアミノ−アクリレートが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ），１．３０（３Ｈ，ｔ）。
【０１７１】
ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）を２４０℃まで加熱し、エチル−３−フェニル−３−フェニルアミノ−アクリレート（１．２ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５ｍＬ）溶液を加え、黄色い溶液を２５０℃まで１０分間加熱した。室温まで冷却後、ヘキサンを加え、得られた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンが無色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １１．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６１（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（８００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン中で１５分間加熱還流し、氷水に注いで冷却し、１時間激しく撹拌した。得られた溶液をＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧蒸発させると、４−クロロ−２−フェニル−キノリンが無色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ）。
【０１７３】
マイクロ波照射可能な容器で４−クロロ−２−フェニル−キノリン（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．３１５ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５４ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．５ｍＬ）を混合した。次に容器を密閉し、１３０℃に１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３＋１％  Ｅｔ３Ｎ中０→１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が暗色油状物として得られ、分取ＨＰＬＣにより更に精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０７（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｑ），２．４６（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ），１．００（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
（実施例１９）
【０１７５】
【化２７】
2007512341.tif 000030
【０１７６】
（４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−アクリジン−９−イル）−ペンタン−１，４−ジアミン
純エナンチオマー（Ｓ）−２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタンを使用してＮ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−アクリジン−９−イル）−ペンタン−１，４−ジアミンについ記載した方法と同様の方法で製造した。データはＮ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−アクリジン−９−イル）−ペンタン−１，４−ジアミンについて報告したデータと同様であった。
【０１７７】
当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は特許請求の範囲の記載以外に限定されない。
【国際調査報告】
2007512341.tif 000035