(57)【要約】  本発明は、経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するためのポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルに関するものである。更に本発明は、エステロゲンおよびプロゲスチン成分、並びに液晶ゲルポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体よりなる経皮医薬組成物に関するものである。本発明は、経皮ホルマン補充療法および関与した活性成分に依存する他の経皮用途に適用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルはポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有することを特徴とする液晶ゲル。
【請求項２】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルにおけるポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエートの量がゲルの総重量の２６．７〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１に記載の液晶ゲル。
【請求項３】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルにおけるポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエートの量が好ましくはゲルの総重量の３０〜３５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１に記載の液晶ゲル。
【請求項４】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルにおけるポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエートの量が特に好ましくはゲルの総重量の３３．３％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項１に記載の液晶ゲル。
【請求項５】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルに添加されるプロピレン−グリコールの量がゲルの総重量の１３．３〜２０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項６】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルに添加されるプロピレン−グリコールの量が好ましくはゲルの総重量の１５〜１８％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項７】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルに添加されるプロピレン−グリコールの量が特に好ましくはゲルの総重量の１６．７％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項８】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエートとプロピレン−グリコールとの比が２：１であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項９】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルに添加されるイソプロピル−ミリステートの量がゲルの総重量の５〜３５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１０】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルに添加されるイソプロピル−ミリステートの量が好ましくはゲルの総重量の１７〜２０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１１】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルに添加されるイソプロピル−ミリステートの量が特に好ましくはゲルの総重量の１９％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１２】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ヒアルロン酸ナトリウムがヒアルロン酸塩として用いられることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１３】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ヒアルロン酸亜鉛錯体がヒアルロン酸錯体として用いられることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１４】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルにおけるヒアルロン酸ナトリウムもしくはヒアルロン酸亜鉛錯体の量がゲルの総重量の０．０１〜２％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１５】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルにおけるヒアルロン酸ナトリウムもしくはヒアルロン酸亜鉛錯体の量が好ましくはゲルの総重量の０．０５〜０．１５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１６】
経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルにおいて、ゲルにおけるヒアルロン酸ナトリウムもしくはヒアルロン酸亜鉛錯体の量が特に好ましくはゲルの総重量の０．１％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の液晶ゲル。
【請求項１７】
組成物がエストロゲンおよびプロゲスチン成分、並びにポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルよりなることを特徴とする経皮医薬組成物。
【請求項１８】
エストロゲン成分がエストラジオールであることを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
使用するエストラジオールの量が組成物の総重量の０．００１〜０．７％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
プロゲスチン成分がゲストデンであることを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
使用するゲストデンの量が組成物の総重量の０．００１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
プロゲスチン成分がエトノゲストレルであることを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
使用するエトノゲストレルの量が組成物の総重量の０．００１〜０．７％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
プロゲスチン成分がレボノルゲストレルであることを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
使用するレボノルゲストレルの量が組成物の総重量の０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
経皮ホルモン補充療法のための処置方法において、医薬組成物がエストロゲンおよびプロゲスチン成分とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする経皮ホルモン補充療法のための処置方法。
【請求項２７】
ホルモン補充療法を、
ａ）閉経後のエストロゲン欠損に基づく中庸〜重症の血管運動症候群、並びにホットフラッシュ、夜汗症および心悸亢進の治療のため；
ｂ）閉経後のエストロゲン欠損に基づく尿生殖器アトロピー、膣乾燥、再発性膣炎、再発性膀胱炎。疼痛性交渉および失禁症の症候群の治療のため；
ｃ）閉経後のエストロゲン欠損に基づく心的徴候群、並びに疲労、不安、パニック、興奮、昏睡、鬱症、気分障害、睡眠障害、記憶問題、精神集中困難症および性欲減少の処置のため；
ｄ）一次卵巣不全症もしくは無精症に基づくエストロゲン欠損の処置のため；
ｅ）有機変化なしかつ発育不全子宮内膜症を伴うホルモン障害に関連した月経困難症の処置のため；
ｆ）閉経後の骨粗鬆症の予防のため；
ｇ）子宮筋腫の寸法の減少のため、および閉経後の婦人における出血障害の処置のため；
ｈ）不安定高血圧症における閉経後のエストロゲン欠損の症候群の軽減のため；
ｉ）高トリグリセリド血症を有する婦人における閉経後のエストロゲン欠損症症候群の軽減のため；
ｊ）血塞栓症の履歴を有する婦人における閉経後のエストロゲン欠損の症候群の軽減のため；
ｋ）高アンドロゲン症候群（アンドロゲン型脱毛症、多毛症）を有する婦人における閉経後のエストロゲン欠損の症候群の軽減のため；
ｌ）外科的閉経の早期術後期間における閉経後のエストロゲン欠損の症候群の軽減のため；
ｍ）タイプ２型糖尿病を有する閉経後の婦人における閉経後エストロゲン欠損の症候群の軽減のため；
ｎ）口腔薬剤投与の副作用に耐え得ない婦人における閉経後のエストロゲン欠損の症候群の軽減のため；
ｏ）経皮パッチに関連した副作用に耐え得ない婦人における閉経後のエストロゲン欠損の症候群の軽減のため；
ｐ）アルコール系経皮ゲルの使用に関連した副作用に耐え得ない婦人における閉経後のエストロゲン欠損の症候群の軽減のため
に施すことを特徴とする請求項２６に記載の処置方法。
【請求項２８】
組成物が１種もしくはそれ以上の活性薬物成分とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなることを特徴とする経皮医薬組成物。
【請求項２９】
活性薬物成分がオンダンセトロンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
使用するオンダンセトロンの量が組成物の総重量の０．００１〜１．２％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
活性薬物成分がテルビナフィンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
使用するテルビナフィンの量が組成物の総重量の０．００１〜２．０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
活性薬物成分がフルコナゾールであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
使用するフルコナゾールの量が組成物の総重量の０．００１〜２．５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
活性薬物成分がメトロニダゾールであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
使用するメトロニダゾールの量が組成物の総重量の０．００１〜０．９％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
活性薬物成分がフェンタニルであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
使用するフェンタニルの量が組成物の総重量の０．００１〜１．０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
活性薬物成分がナンドロロン  デカノエートであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
使用するナンドロロン  デカノエートの量が組成物の総重量の０．００１〜４．５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
活性薬物成分がネストロンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
使用するネストロンの量が組成物の総重量の０．００１〜２．０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
活性薬物成分がノルエチステロンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
使用するノルエチステロンの量が組成物の総重量の０．００１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
活性薬物成分がエペリソンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
使用するエペリソンの量が組成物の総重量の０．００１〜０．８％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
活性薬物成分がトルペリソンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
使用するトルペリソンの量が組成物の総重量の０．００１〜２．０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
活性薬物成分がビンポセチンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
使用するビンポセチンの量が組成物の総重量の０．００１〜０．６％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
活性薬物成分がケタミンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
使用するケタミンの量が組成物の総重量の０．００１〜１．０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
活性薬物成分がビンクリスチンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
使用するビンクリスチンの量が組成物の総重量の０．００１〜１．０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
活性薬物成分がビンブラスチンであることを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
使用するビンブラスチンの量が組成物の総重量の０．００１〜０．１％（ｗ／ｗ）の範囲で変化することを特徴とする請求項２８および５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
強力な催吐化学療法および外科的介入の際の経皮催吐防止療法の処置方法において、医薬組成物がオンダンセトロンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項５８】
経皮抗真菌療法の処置方法において、医薬組成物がテルビナフィンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項５９】
経皮抗真菌療法の処置方法において、医薬組成物がフルコナゾールとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６０】
嫌気性細菌およびトリコモナスに対する経皮抗真菌および抗生物質療法の処置方法において、医薬組成物がメトロニダゾールとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６１】
疫痛症候群および他の急性疫痛の経皮鎮痛療法のための処置方法において、医薬組成物がフェンタニルとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６２】
経皮ホルモン補充およびアナボリック療法のための処置方法において、医薬組成物がナンドロロン  デカノエートとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６３】
経皮ホルモン補充およびアナボリック療法のための処置方法において、医薬組成物がネストロンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６４】
経皮ホルモン補充およびアナボリック療法のための処置方法において、医薬組成物がノルエチステロンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６５】
経皮筋肉弛緩療法のための処置方法において、医薬組成物がエペリソンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６６】
経皮筋肉弛緩療法のための処置方法において、医薬組成物がトルペリソンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６７】
脳代謝−および微小循環−改善経皮療法のための処置方法において、医薬組成物がビンポセチンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６８】
経皮鎮痛療法のための処置方法において、医薬組成物がケタミンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項６９】
各種の疫痛症候群における神経末端破壊を介する経皮鎮痛療法のための処置方法において、医薬組成物がビンクリスチンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【請求項７０】
各種の疫痛症候群における神経末端破壊を介する経皮鎮痛療法のための処置方法において、医薬組成物がビンブラスチンとポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための、ポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルに関するものである。
【０００２】
更に本発明は、エストロゲンおよびプロゲスチン成分とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなる経皮医薬組成物にも関するものである。
【０００３】
更に本発明は、医薬組成物がエストロゲンおよびプロゲスチン成分とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す経皮ホルモン補充療法のための処置方法にも関するものである
【０００４】
更に本発明は、１種もしくはそれ以上の活性薬物成分（特にオンダンセトロン、テルビナフィン、フルコナゾール、メトロニダゾール、フェンタニル、ナンドロロン  デカノエート、ネストロン、ノルエチステロン、エペリソン、トルペリソン、ビンポセチン、ケタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン）とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなる経皮医薬組成物に関するものである。
【０００５】
更に本発明は、医薬組成物が１種もしくはそれ以上の活性薬物成分（特にオンダンセトロン、テルビナフィン、フルコナゾール、メトロニダゾール、フェンタニル、ナンドロロン  デカノエート、ネストロン、ノルエチステロン、エペリソン、トルペリソン、ビンポセチン、ケタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン）とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す経皮療法のための処置方法にも関するものである。
【０００６】
軟膏の貴重かつ有力なベースとしての液晶系の経皮学的用途は、先ず最初にワールグリーン・Ｓ等により１９８４年に提案された（ジャーナル・ファーマコロジカル・サイエンス、第７３巻（１９８４）、第１４８４頁）。
【０００７】
薬剤処方物における液晶およびミクロエマルジョン系の用途が数種の刊行物に記載された。ミクロエマルジョンおよびミクロエマルジョンゲルの概念はニュルンベルグ・Ｅおよび共同研究者（Ｄｔｓｃｈ．Ａｐｏｔｈ．Ｚｔｇ、第１２３巻（１９８３）、第１９３３頁：ファーマコロジカル・インダストリー、第４８巻（１９８６）、第１１９１頁：ファーマコロジカル・アクタ・エルベチカ、第６５巻（１９９０）、第１０５頁）により明らかにされると共に、薬剤処方物におけるこれら系の用途も強調された。
【０００８】
流動学的検討によるミクロエマルジョンおよびミクロエマルジョンゲルの特性化およびその処方の物理化学的背景はスチュパー・Ｍおよび共同研究者（ファルマジエ、第４１巻（１９８６）、第５１６頁）により検討された。
【０００９】
調節薬物供給の技術はタイル・Ｐおよび共同研究者により１９８９年に集約、系統化および刊行された（Ｅｄ：ロショッフ・Ｍ；薬物の調節放出：ポリマーおよびアグリゲート系、ＶＣＨパブリッシャーズ・インコーポレイテッド（１９８９）、第１２５〜１６２頁；薬物供給における液晶およびその用途）、この刊行物は液晶系（表面活性剤が特定凝集体を形成する場合）、その分類、可能性、並びにその安定性および用途につき取り扱っている。
【００１０】
表面活性剤は表面活性もしくは毛管活性剤であって、同じ有機化合物内に極性部分と非極性部分とを有する。これら２つの部分は非対称的に位置することが重要である。通常、表面活性剤は水の表面張力を顕著に低下させると共に乳化剤、湿潤剤および薬物処方における可溶化添加剤として使用される。
【００１１】
補助表面活性剤は全く或いは表面活性剤よりずっと低い表面活性しか持たないが、その機能を助け、従って表面活性剤の量を減少させうる有機分子である。表面活性剤は生理学的には異ならないが皮膚を害しうると共に、より高い濃度にて粘膜を害しうる。
【００１２】
表面活性剤から生成された系は一般に２成分もしくは多成分系として分類される。
【００１３】
２成分系は１種もしくは２種の表面活性剤と溶剤（一般に水）とで構成され、低度もしくは高度の会合を有する系として分類することができる。液晶は会合の点でこれらに属する。
【００１４】
ミセル、逆ミセルおよびポリマーミセルは低度の会合を有する系である。生物学的膜およびリポ蛋白は高度の会合を有する系である。液晶系は中程度の会合を有する（ブイヤス、Ｓ．Ｐ等、ファルマジエ、第５２巻（１９９７）、第２５９頁）。その配置は結晶固体と同一である。
【００１５】
種々のシステムが溶剤の濃度に応じて形成される。これら系はブラウン・Ｇ．Ｈ．およびウォルケン・Ｊ．Ｊ（液晶および生物学的構造、アカデミックプレス社、ニューヨーク（１９７９）により次のように分類された：
０％                  水      結晶状態、緻密な固体物質
５〜２２％            水      ラメラ液晶状態
２３〜４０％          水      液晶状態、立方格子にて配列
３４〜８０％          水      液晶状態、六角相
３０〜９９．９％      水      ミセラ溶液
【００１６】
ミクロエマルジョンおよびミクロエマルジョンゲルは多成分系（少なくとも３成分、一般に４成分）である。ミクロエマルジョンと液晶との間には高い類似性も存在するが、その組成は互いに相違する。ミクロエマルジョンは少なくとも３成分：すなわち表面活性剤（しばしば補助表面活性剤と組み合わせる）、油および水で構成される。ミクロエマルジョンは流体、クリア、透明、等方性かつ熱力学的に安定なシステムである［ニュルンベルグ・Ｅの規定による（ファルマシア・アクタ・エルベチカ、第６５巻（１９９０）、第１０５頁）。これらは少なくとも１種の表面活性剤、より好ましくは２種の表面活性剤の混合物を含有し、２種の不混和性もしくは部分混和性の液体で構成される。その存在は３種の成分の臨界的比を必要とする。
【００１７】
ミクロエマルジョンゲルは室温にてその形状を保持するが、これらは展延性であると共に一般に高粘度を有する粘弾性系である。これらは表面活性剤と補助表面活性剤と親油性成分としての油と水とで構成される。顕微鏡的には、これらは透明性または僅かな不透明性を示す。ミクロエマルジョンゲルは適宜等方性かつ熱力学的に安定な系である。
【００１８】
ミクロエマルジョンおよびミクロエマルジョンゲルは表面活性剤（しばしば補助表面活性剤と組み合わせる）と油と水との或る相対量にて自然に形成される。
【００１９】
ミクロエマルジョンおよびミクロエマルジョンゲルの形成につき必要とされる相対量は相ダイヤグラムにより決定することができる。これら３成分相ダイヤグラムの各領域は、３種の成分の或る相対量に相当するシステムおよび構造を示す。三角形の３辺は表面活性剤および補助表面活性剤の一緒の濃度、油相の濃度および水相の濃度をそれぞれ示す。ミクロエマルジョンもしくはミクロエマルジョンゲルの形成をもたらす各成分の濃度範囲はダイヤグラムに基づき実験的に決定することができる。
【００２０】
ミクロエマルジョン系の特性（光学等方性または非等方性、構造、粘度、並びに安定性）は光学技術、流動学的技術および熱分析技術により検討することができる。
【００２１】
分子配列（結晶様特性）は偏光化顕微鏡の使用により証明することができる。液晶状態の証明として典型的な干渉パターン（「マルテーゼクロス」）は、コンピュータを接続した高倍率画像顕微鏡により示される。
【００２２】
合着構造は流動学的技術により証明することができ、液晶の存在は比較的簡単な方法により定量的に記載することができる（シャンビル・Ｆおよび共同研究者：ファッテ・ウント・エレ、第１４４巻（１９８８）、第２９５頁）。すなわち、溶液における表面活性剤濃度を増大させることにより、粘度の劇的増加が所定の濃度にて生ずる。
【００２３】
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、閉経後症候群を処置するため並びに心臓欠陥症および骨粗鬆症を予防するためのエストロゲンの投与およびエストロゲンとプロゲスチンとの組合せの投与を含む。ＨＲＴにおける薬物投与として与えられるホルモンは、閉経期前に生成される女性の性ホルモンに類似する。閉経の際またはその開始時点で施されるＨＲＴは、女性の性ホルモン（すなわちエストロゲンおよびプロゲスチン）の生理学的平衡を回復する。従って、性ホルモンの血漿濃度は正常化されると共に、薬物投与により繁殖年のレベルまで増大し、これにより身体的および感情的不満が解除される。ＨＲＴは閉経症候群の有効処置として１９５０年以来施されている。
【００２４】
閉経期におけるＨＲＴの施用の利点はクリスチャンセン・Ｃ（マツリタス、第３８巻、補遺１、２００１）により要約された。閉経症候群、血管運動障害、ホットフラッシュおよび精神障害、並びにエストロゲン欠損に基づく症候（すなわち膣乾燥、疫痛性交、下部尿道管における粘膜変化の結果として頻繁および急激な尿通過の必要性、並びに種々異なる尿道疾患は短期間でＨＲＴにより排除される。更に閉経後の尿失禁もＨＲＴにより排除される。
【００２５】
徴候的改善の他に、ＨＲＴは長期施用の場合に更なる利点、（すなわち骨粗鬆症、心臓血管病、アルツハイマー病および大腸癌の発生の予防、並びに閉経後の婦人の生活品位の改善）を有する。
【００２６】
ＨＲＴにおけるプロゲスチンの施用は主として保護的役割を有する。或る徴候の撲滅、並びにその頻繁な投与単独に貢献する他、プロゲスチンの施用は主としてエストロゲンの副作用に対するその保護により正当化される。その投与は子宮内膜増殖効果、並びに二次的子宮内膜癌の危険性に対する保護を与えてエストロゲンの能力を増大させるのに必須である。
【００２７】
ＨＲＴにおいてプロゲスチンは順次にまたは連続的に用いられる。両療法形態は子宮内膜の保護につき有効である。順次の療法は月経期間に類似する出血消退を含む。何故なら投与が妊娠年齢の婦人におけるホルモンの血漿レベルのパターンを倍化するからである。プロゲスチンは、連続組合せ投与と比較して一層高い投与量にて、月経サイクルの規定の日数にわたり与えられる。この場合、プロゲスチンの望ましくない作用（吐き気、乳房圧通、乳房緊張、頭痛、出血消退）が一層頻繁に生ずる。月経出血は、プロゲスチンの小投与量の連続組合せ投与により行われるＨＲＴによって除去することができ、従ってプロゲスチンによって生ずる悪作用を緩和することができる。
【００２８】
ＨＲＴにつき天然エストロゲン（エストラジオール、エストロン、エストロンサルフェート、エストリオール）、並びに結合および平衡−エストロゲンも使用される。これらの殆どは化学合成により作成される。
【００２９】
エストラジオールが最も効果的なエストロゲンである。エストロンの効果はそれより５０〜７０％低い。エストリオールは３種の古典的エストロゲンのうち最も効果が低く、その活性はエストラジオールの効果と比較して１０％である。
【００３０】
エストロゲンの効果はルギエロ・Ｒ．Ｊ．およびリキス・Ｅ（ジャーナル・ミッドワイフェリー・ウーマンズ・ヘルス、第４７巻（２００２）、第１３０頁）により記載された。エストロゲンは非ゲノムメカニズムにより両短期作用効果を果たし、遅い効果はゲノムメカニズムの媒介によって生ずる。エストロゲンは遺伝子発現の制御により作用すると思われる。エストロゲン応答組織（乳房、視床下部、脳下垂体）の細胞に入るエストロゲンは細胞内リセプタに結合する。エストロゲンリセプタは核ホルモンリセプタの上位種類に入り、影響遺伝子の特定ヌクレオチド配列と相互作用する。後者は制御遺伝子の転写を増大させる。或る種の組織におけるエストロゲン作用は主として１種もしくは数種の遺伝子の直接的活性化にて証明される（たとえば蛋白の合成および／もしくは分泌における鋭敏な増加）。多くの複合反応（子宮内膜増殖、骨物質の増加）の場合、エストロゲンリセプタは現定数の複雑な「急速反応性」遺伝子の転写を開始させ、形成される生成物は一連の二次的イベントを開始して組織反応をもたらす。エストラジオールの急性非ゲノム作用は血漿膜のエストロゲンリセプタにより媒介される。
【００３１】
ＨＲＴの過程で、投与されるエストラジオールは内生エストラジオールの全生理学的作用を補充することができる。ＨＲＴで施されるエストラジオールは子宮頸管分泌、子宮内膜増殖、並びに子宮筋層のトーンを増大させる。エストロゲン欠損、血管運動の徴候、ホットフラッシュ、夜汗症、並びに心悸亢進（パルピテーション）が排除される。ＨＲＴにて施されるエストラジオールは内生オピオイド生成、血漿蛋白に結合されたトリプトファンの排除を増大させると共に更にＣＮＳにおけるモノアミノオキシダーゼ活性の増加を減少させることにより、神経障害に対するその好適作用を果たす。ＨＲＴにて施されるエストラジオール療法は尿生殖管のエストロゲンリセプタに対して作用し、従って老齢の膣炎、尿道不全、疫痛性交の発生、並びに閉経後の尿失禁（すなわち尿道管の粘膜のアトロピー）を顕著に減少させる。
【００３２】
エストロゲンの重要な生理学的作用は、骨組織の代謝ユニットの活性化の阻止である。エストロゲンはインタロイキン（ＩＬ）の合成を阻止し、これらインタロイキンは骨形成性オステオブラストに形成されると共に骨の再吸収を効果的に刺激する。更にエストロゲンはＩＬ−６の活性を阻止すると共に副甲状腺ホルモンの骨再吸収刺激作用をリセプタレベルにて妨げ、これはインタロイキンの作用に関係すると思われる。ミネラル類の代謝もエストロゲンの全身作用により影響を受け、これによりカルシウムホメオスタシスの維持が支援される。特に、これらはビタミンＤを１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールまで腎臓にて活性化させる加水分解酵素の活性を強化する。
【００３３】
閉経の悪結果は、複合メカニズムによりＨＲＴにて施されるエストラジオールによって排除される。エストラジオールの投与の後、数分間以内にホルモン媒介の血管拡張が誘発される。各種の血管拡張性物質をコードする遺伝子の発現が増大し、血漿のリピド組成が好適に改変され、これにより動脈硬化の進行も長い潜伏期のエストラジオール作用により緩和することができる。全体的なコレステロールおよびＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）の血漿レベルが低下し、ＨＤＬ−コレステロール（高密度リポ蛋白質）レベル（特にＨＤＬ２−フラクションのそれがエストラジオールにより上昇する。ＨＤＬ−コレステロールレベルの増大は肝臓リパーゼ活性の阻止に起因する。ＬＤＬ−コレステロールレベルの減少は、肝臓および周辺組織の両者におけるＬＤＬリセプタ発現の増加の結果として血漿からのコレステロール吸収の増加に基づく。
【００３４】
血漿トリグリセリドレベルは、ＶＬＤＬ（極低密度リポ蛋白質）の肝臓生成の増加に基づき経口投与されるエストロゲンによって増加する。更に炭水化物および遊離脂肪酸からのトリグリセリドの形成も、インシュリンに対する末梢組織の感受性の増大によって促進される。
【００３５】
エストロゲン補充の結果、血液リピドプロフィルは好適に変化し、すなわちその動脈硬化誘発作用が減少する。エストロゲンは更に血液凝固（アンチスロンビン活性および／または血小板凝集が減少する）、炭水化物代謝（空腹時血糖が上昇する）、血圧（レニン基質供給が増大する）または静脈トーン（局部プロスタサイクリン形成の増加によると思われる）に対し実質的に心臓保護作用をも有する。
【００３６】
非糖尿病婦人の空腹時ブドウ糖およびインシュリンレベルはＨＲＴにより低下する。閉経後、ＨＲＴはタイプ２型糖尿病を有する婦人においてインシュリンに対する組織の感受性を改善する。
【００３７】
閉経後の婦人の皮膚アトロピーは皮膚におけるコラーゲンおよびヒアルロン酸の減少の結果である。エストロゲンはヒアルロン酸シンターゼの誘発剤として機能し、従って高分子量ヒアルロン酸の合成がＨＲＴにて増大し、皮膚の結合組織の水含有量が増大する。
【００３８】
ＨＲＴにて施されるプロゲスチンの作用はシトラック−ウェアー・Ｒにより要約された（ジャーナル・ステロイド・バイオケミカル・モレキュラ・バイオロジー、第６９巻（１９９９）、第１８５頁）。ＨＲＴにて施されるプロゲスチンは、特定リセプタに結合することによりその作用を果たす。これらは雌生物の繁殖機能および子宮内膜変換に影響を及ぼす。これらは骨のメタボリズムに対し効果を有して、エストロゲンの骨組織保持能力を増大させる。その代謝作用を介しプロゲスチンはリポ蛋白リパーゼの活性を刺激し、これはリピド沈着をもたらすと共にＬＤＬ−Ｃレベルを増大させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを減少させて心臓血管病の危険を増大させる。エストロゲンは反対の作用を有するので、エストロゲンの作用を減少させる心臓血管病はプロゲスチンにより減少する。乳癌の危険がプロゲスチンにより増大するかしないかを示す充分なデータは存在しない。或る種のデータは、プロゲスチンの循環的投与がこの危険を増大させることを示す。
【００３９】
プロゲスチン類のうちプレグナー誘導体（酢酸メドロキシプロゲステロン）および１９−ノルテストステロン誘導体（ノルエチンドロン）がＨＲＴにて広く使用される。心臓血管病の危険性は高ＨＤＬ−コレステロールレベルにより減少すると共に高ＬＤＬ−コレステロールレベルにより増大することが知られている。ＨＲＴ製剤のエストロゲン成分はＨＤＬ−コレステロールレベルとＨＤＬ／ＬＤＬ比とを増大させるが、これら好適な作用はそのアンドロゲン作用の結果としてプロゲスチンにより弱化し、或いはプロセスが悪い方向にさえ移動する。これら好適でない作用は新規かつ選択的な第２および第３世代プロゲスチン成分の施用により除去され、これら成分はアンドロゲン作用をもたない（ゲストデン、エトノゲストレル、レボノルゲストレル）。
【００４０】
ＨＲＴにおいて、アンドロゲン作用を持たない新規かつ選択的なプロゲスチンの施用は血漿リピドの比率における望ましくない変化が存在しないよう確保し、すなわちエストロゲン成分により誘起される好適ＨＤＬ／ＬＤＬ比が維持される（ソベル・Ｎ．Ｂ：オブステット・ギネコロジー・クリニック・ノース・アメリカ、第２１巻（１９９４）、第２９９頁）。ＨＤＬ内にてＨＤＬ２−サブフラクションのレベルは減少せず、これは心臓血管病の観点から顕著な重要性を有すると共に高アンドロゲノミア（アンドロゲン型アロペシア、ヒルスチズム）の徴候に対し好適作用を有する。
【００４１】
経口投与の場合と比較し、経皮投与（経皮ゲル、パッチ）の薬物動的プロフィルは一層有利である（スチーブンソンＪ．Ｃ：マツリタス、第３３巻（１９９９）、第３１頁）。経口摂取の場合、ホルモンの高い投与量が必要とされる。何故なら、ホルモンの９０％が活性の低いエストロンまで変換されて胃腸管および肝臓にて代謝物と結合し、従ってエストロンの血漿レベルがエストラジオールのレベルよりも高くなるからである。経皮投与の場合、皮膚における生物変換はずっと低く、従ってホルモンを一層低い投与量にて施すことができ、血漿のエストラジオール／エストロン比は閉経前に生理学的状態をもたらす。ＨＲＴ製剤を経口投与すれば定期的かつ急激な高血漿ホルモンレベルの結果、各種蛋白質（レニン基質、血液凝固因子）の合成が門脈循環にて誘発され、これは観察される副作用の原因となる。ＨＲＴの経皮施用の場合、レニン基質合成における増加は存在せず或いは血液凝固システム、インシュリン代謝およびトリグリセリドレベルの機能の変化は増加しないことが強調される。これら相違は経皮施用の場合に心臓血管病の危険性を減少させ、従って経皮投与がたとえば不安定な高血圧もしくは高トリグリセリド症を有する婦人および血塞栓症の履歴を有する婦人のような或る種の患者につき好適である。
【００４２】
乳癌に関し低投与量の経皮エストロゲン処置は最高の安全性を与える。何故なら、代謝物（これは有力にはオンコジーンとなりうる）の形成に対する刺激作用が最小となるからである。
【００４３】
ＨＲＴはパッチおよびゲルによって施される。パッチを施せば刺激、紅斑、アレルギー皮膚炎によって現われる皮膚反応は患者のコンプライアンスを減少させると共に、多くの婦人はＨＲＴの適用を停止する。経皮ゲルを施せば皮膚反応の発生がずっと低くなり、患者のコンプライアンスは一層高くなる。経皮ゲルからホルモンの必要量が急速に皮膚に浸入し、次いでこれが外側角質化層（「角質層」）に蓄積し、そこから連続吸収が必要ホルモンレベルを供給する。
【００４４】
現在市販されている経皮ゲルはエストラジオール含有の１成分ゲルであり、従ってプロゲスチンは婦人の大半（完全子宮を有する婦人）の場合は、これら製剤を用いて他の投与ルートにより補充すべきであり、これは経口処置を施した場合は悪作用をもたらす。
【００４５】
更に市販されている経皮ゲルはアルコール系ゲルである。
【００４６】
ステロイドの経皮投与のためのゲルは多くの特許にて従来記載されており、それらから最も重要なものを下記のリストに示す。しかしながら、これらゲルは全て本発明による液晶ゲルとは異なる。
【００４７】
仏国特許出願公開第２７７２２７０号明細書は、産後うつ病を処置するための唯一のエストラジオールからなっている。このゲルはカルボマー、トリエタノールアミンおよび多量のエタノールとそれぞれ約４５％および５０％の水とを含有する。
【００４８】
米国特許第４５５９２２２号明細書は、エストラジオールのみを含有する経皮組成物を記載している。施されるマトリックスはミネラルオイルとポリイソブチレンとコロイド二酸化珪素とを含有する。
【００４９】
欧州特許出願公開第３７１４９６号明細書は、エストラジオールとオレイン酸と線状アルコールラクテートとジプロピレン−グリコールもしくはｍ−ピロール（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）とを含有する経皮組成物を開示している。
【００５０】
米国特許第４９５６１７１号明細書は、エストラジオールと蔗糖ココエートとラウリン酸メチルとを含有する経皮システムを開示している。
【００５１】
日本国特許出願公開第０２−２３３６２１号明細書は、エストラジオールとグリコール酸のモノカプリング酸エステルとを含有するゲルを開示している。
【００５２】
欧州特許出願公開第４０９３８３号明細書は経皮組成物を開示している。エストラジオールを含有するゲルは水不溶性のビニル−ピロリドンコポリマーを含む。
【００５３】
欧州特許出願公開第１３７２７８号明細書は、活性薬物としてステロイドを含有する経皮ゲルを開示している。例示されるステロイド薬物はエストラジオール、レボノルゲストレルもしくはゲストデンを包含する。ゲルマトリックスは架橋シリコンエラストマーを含有する。
【００５４】
英国特許出願公開第２１５８３５５号明細書は、プロピレン−グリコールおよびグリセレンの溶剤混合物に分散されたエストラジオールもしくはレボノルゲストレルを活性薬物として含有しうる経皮組成物を開示している。
【００５５】
独国特許出願公開第３８３６８６２号明細書は、多量の接着剤、並びに吸収促進剤としての脂肪酸エステルを含有する経皮組成物を開示している。ステロイド薬物はエストラジオール、レボノルゲストレル、ゲストデンおよびその組合せ物を包含する。このように作成されたゲルをパッチ充填につき用いることができる。
【００５６】
欧州特許出願公開第３６７４３１号明細書は、エストラジオールとプロゲスチンとを含有する経皮組成物を開示している。ステロイドはイソプロピルアルコールとイソブチルアルコールとの４５〜５５％の混合物にて並びに水とメチルセルロースとを含有するゲルにて皮膚に供給される。
【００５７】
米国特許第５０１９３９５号明細書は、活性薬物としてエストラジオールとプロゲステロンとの組合せ物、並びに溶剤としてのカプリル酸のプロピレン−グリコールジエステル、ゲル化剤としてのココナッツ油、エタノールおよび二酸化珪素を含有する経皮組成物を開示している。
【００５８】
欧州特許出願公開第５８７０４７号明細書は、特にエストラジオールおよびゲストデンもしくはレボノルゲストレルを組み合わせても含有するＨＲＴ用の組成物を開示している。ゲル化剤はカルボキシビニルポリマーである。
【００５９】
独国特許出願公開第４４０５８９８号明細書は、特にエストラジオールおよびゲストデンもしくはレボノゲストレルを組合せにおいても含有するＨＲＴ用の組成物を開示している。このゲルはジメチルイソソルバイドを含有する。
【００６０】
米国特許第５４５３２７９号明細書は、特にエストラジオールおよびレボノルゲストレルを組み合わせても含有するＨＲＴ用の組成物を開示している。ゲルはクエン酸ジアルキル、デシル−もしくはラウリルアルコール、並びにプロピレン−グリコールを含有する。
【００６１】
国際公開第９６／０３１１９号パンフレットは、エストラジオールおよびレボノルゲストレルを組合せにおいても含有するエストロゲン補充療法のための組成物を開示している。ゲルは接着剤としてのアクリレートおよびリノレン酸を含有する。
【００６２】
国際公開第９６／３００００号パンフレットは、活性薬物としてエストラジオールおよびノルエチンドンアセテート、並びにエチルセルロース、イソプロピルミリステートおよび７０％より多いエタノールを含有する経皮組成物を開示しており、これは急速蒸発後に皮膚上で柔軟性フィルムを形成する。
【００６３】
欧州特許出願公開第８１１３８１号明細書は、エストロゲンとプロゲスチンとの混合物を含有する経皮組成物の処方を開示している。エストラジオールはエストロゲン成分として施され、主としてノルエチンドンアセテートであるがプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンおよびゲスタデンもプロゲスチン成分として施される。ゲルの各成分は次の通りである：吸収促進剤としての１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、アクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、トリエタノールアミン、プロピレン−グリコール、並びに約４５％のエタノールおよび約４０％の水。
【００６４】
国際公開第第９８／０３１５６号パンフレットは、エストロゲンとプロゲスチンとの混合物をリポソームに包封して含有する局部的化粧用ホルモン補充組成物を開示している。
【００６５】
独国特許出願公開第１９７０１９４９号明細書は、特に活性薬物としてエストラジオールを有するホルモン供給用の経皮療法システムを開示している。ヒドロゲルは構造分解性添加剤および構造形成性添加剤と組み合わせて薬物を固体分散物中にて含有する。
【００６６】
国際公開第９９／２０２５７号パンフレットは、活性薬物としてエストロゲンとプロゲステロンとの混合物を含有する経皮組成物を開示している。ゲルの各成分は吸収促進剤としてのジオキソラン−もしくはジオキシン−誘導体またはアセタール、並びに増粘剤としてのプロピレン−グリコール、３５〜７５％のエタノール、水およびセルロースである。
【００６７】
米国特許第５９１２００９号明細書はラウリルグリコール酸を含有する経皮組成物を開示しており、ここでエストラジオールが活性薬物として挙げられる。
【００６８】
仏国特許出願公開第２７７４５９５号明細書は、水中油型エマルジョンとエーテルとの混合物の適用により形成されたエストラジオールを含有する経皮組成物を開示している。
【００６９】
仏国特許出願公開第２７７７７８４号明細書は、プロゲステロン懸濁物が親油性薬剤にエストラジオールを溶解させて作成された溶液にて形成されるホルモン補充組成物を開示している。
【００７０】
国際公開第９９／６２４９７号パンフレットにおいて開示された組成物は油性ゲルと水性ゲルとの混合物である。エストラジオールは油性ゲルに溶解され、プロゲステロンは水性ゲルに溶解され、更にセルロースポリマーをこれらゲルの混合物に添加する。
【００７１】
欧州特許出願公開第６５６２１３号明細書は閉経後におけるエストロゲン補充用の組成物を記載しており、これは１５０，０００〜２２５，０００の分子量を有すると共に体重７０ｋｇの人間に対し１０ｍｇより多い投与量を与えるヒアルロン酸ナトリウムを含有する。
【００７２】
経皮ゲルの投与は、本発明に挙げられた更なる活性薬物の場合は稀である。最も近い従来技術は次の通りである：
【００７３】
国際公開第２００３／０１３４８２号パンフレットは、接着性架橋コポリマー中にオンダンセトロンを含有する経皮パッチの施用を開示している。
【００７４】
国際公開第２０００／０４７２０８号パンフレットは、活性薬物としてのオンダンセトロン、並びに２０〜８０％のアルコール、１〜５０％の脂肪酸誘導体および１５〜８０％の水を含有する経皮パッチを開示している。
【００７５】
ハンガリー国特許出願公開第２０７７９５号明細書は、活性成分としてメトロニダゾールおよびたとえばセルロースもしくはアクリル酸ポリマーのようなゲル化剤を含有すると共に３．０〜４．２５のｐＨに緩衝された局部ゲル組成物を開示している。
【００７６】
カナダ国特許第２４２３８３６号明細書は、活性薬物としてフェンタニルをアクリレートコポリマーと共に含有する経皮組成物を開示している。
【００７７】
カナダ国特許第１３２５３８１号明細書は、活性薬物としてフェンタニルを含有するラミネート構造の経皮組成物を開示している。
【００７８】
独国特許出願公開第１０１４１６５０号明細書は、活性薬物としてフェンタニルを含有する経皮パッチを開示している。
【００７９】
欧州特許出願公開第７１０４９１号明細書は、活性薬物としてネストロンを含有する皮下移植物を開示している。
【００８０】
米国特許第６２３８２８４号明細書は、ノルエチステロンを活性成分として含有する経皮パッチを開示している。
【００８１】
欧州特許出願公開第１１９７２１２号明細書は、ノルエチステロンをスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーと共に含有する経皮吸収接着性組成物を開示している。
【００８２】
日本国特許出願公開第０７−２６７８６０号明細書は、エペリソンおよびトルペリソンを活性薬物として含有する経皮組成物、パッチ、軟膏およびクリームを開示している。
【００８３】
日本国特許出願公開第０６−２１１６９６号明細書は、活性薬物としてのエペリソンおよびトルペリソンをジ−およびトリ−カルボン酸もしくは架橋ポリビニルピロリドンと共に含有する経皮吸収組成物を開示している。
【００８４】
欧州特許出願公開第４５４０８９号明細書は、活性薬物としてのエペリソンおよびトルペリソンを架橋ポリビニルピロリドンと共に含有する経皮組成物を開示している。
【００８５】
欧州特許出願公開第２９５４１１号明細書は、活性薬物としてのエペリソンおよびトルペリソンを脂肪酸および／または乳酸のエステルのモノグリセリドと共に含有する経皮組成物を開示している。
【００８６】
米国特許出願公開第２００２０２８７８９号明細書は、活性薬物としてケタミンを含有する局部クリーム組成物を開示している。
【００８７】
国際公開第９０／１００２０号パンフレットにおける新規なヒアルロン酸亜鉛結合体（錯体）は特にゲル、クリームもしくは軟膏の形態にて医療および化粧の用途につき保護を得た。
【００８８】
市販されかつ従来技術のゲル医薬組成物は幾つかの欠点を有する。
【００８９】
この種の欠点は、皮膚刺激をもたらす高アルコール含有量および／または有機溶剤含有量である。水に僅かな溶解性または不溶性である活性薬物を含有する既知の経皮システムは相当量の有機溶剤を含む。有機相の比率は完成ゲルにて４５％より高く、しばしば７０％もしくは７５％程度に高い。有機溶剤として４５〜５５％の多価アルコール（イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール）を含有するこの種の製剤が存在する。
【００９０】
他の欠点は処方物の美的の特徴に関する。施す添加物の結果として透明でない生産物が存在する。これら種類の添加物はコロイド性の二酸化珪素であって、粘度増加剤として或いは水中で容易に膨潤するが僅かに不透明な処方物を与えるメチルセルロースである。
【００９１】
不溶解の活性薬物を含む懸濁処方物は活性薬物粒子の不均質性に基づき不均質となりうる。
【００９２】
ゲル処方物からの活性薬物の不完全な溶解が他の重要な問題となる。ポリマーマトリックスは溶解を阻害すると共に、この望ましくない現象をもたらす。カルボキシビニルポリマーまたは異なるセルロース系ポリマーのような或る種のフレーム形成材料は溶剤の蒸発後にフィルムを形成するが、このフィルム層からの活性薬物の経皮吸収は分散阻害のプロセスである。
【００９３】
最後に、貧弱な水溶性を有する活性薬物の溶解を容易化させるべくしばしば使用されるリポゲルにも欠点がある。リポゲルの望ましくない特徴は、皮膚上へこれらを汗出すことにより、これらが油性−グリース性感覚をもたらすことである。何故なら、これらは皮膚気孔を覆うと共に栓塞するので、通常の皮膚呼吸を阻害するからである。この種の作用を有する材料はシリコーン油、オレイン酸誘導を包含するが、グリンス性でなく粘着性と感ぜられるグリセロールをも包含する。
【００９４】
上記諸問題を解決する目的で、本出願人等は従来技術では決して得られなかった新規かつ近代的な経皮ゲル医薬組成物を開発した。
【００９５】
本発明の目的は、更にホルモン補充療法に適すると共にエストラジオール含有モノゲルだけでなく、エストロゲンと組み合わせてアンドロゲン作用を持たない有利な作用を与えるプロゲスチン成分をも含有する２成分製剤としても適する経皮ゲル医薬組成物を開発することであった。
【００９６】
更に、従来技術では知られていない特にオンダンセトロン、テルビナフィン、フルコナゾール、メトロニダゾール、フェンタニル、ナンドロロン  デカノエート、ネストロン、ノルエチステロン、エペリソン、トルペリソン、ビンポセチン、ケタミン、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを包含する活性薬物を含む経皮ゲル医薬組成物を開発することでもあった。
【００９７】
実験を介し、本発明者等は従来技術に示されなかった組成を有し、１種もしくはそれ以上の活性薬物を含有する新規な医薬組成物および治癒化粧品を製造する際に使用するための液晶ゲルを製造することができた。
【００９８】
本発明は、経皮医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルに関するものであり、このゲルはポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する。
【００９９】
更に本発明は、エストロゲンおよびプロゲスチン成分、並びにポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルよりなる経皮医薬組成物に関するものである。
【０１００】
更に本発明は、経皮ホルモン補充療法のための処置方法に関するものでもあり、ここで医薬組成物はエストロゲンおよびプロゲスチン成分とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとで構成され、これを処置すべき表面に施す。
【０１０１】
本発明は更に１種もしくはそれ以上の活性薬物（特にオンダンセトロン、テルビナフィン、フルコナゾール、メトロニダゾール、フェンタニル、ナンドロロン  デカノエート、ネストロン、ノルエチステロン、エペリソン、トルペリソン、ビンポセチン、ケタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン）とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとで構成される経皮医薬組成物にも関するものである。
【０１０２】
また本発明は経皮療法のため処置方法にも関するものであり、ここで医薬組成物は１種もしくはそれ以上の活性薬物成分（特にオンダンセトロン、テルビナフィン、フルコナゾール、メトロニダゾール、フェンタニル、ナンドロロン  デカノエート、ネストロン、ノルエチステロン、エペリソン、トルペリソン、ビンポセチン、ケタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン）とポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート、プロピレン−グリコール、イソプロピル−ミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする。
【０１０３】
本発明の詳細な説明を以下に示す。
【０１０４】
理解を容易にするため次の規定を設ける：
表面活性剤ポリオキシエチレン−グリセロール−トリオレエートとと言う名称は「タガットＴＯ  Ｖ」として使用した。
「室温」は２０〜２５℃の温度値を意味する。
「ＨＲＴ」と言う略語はホルモン補充療法を意味する。
「ファースト−パスメタボリズム」は、経口投与した活性薬物が胃腸管からの吸収の後に門脈を介し肝臓に達する強力なメタボリズムを示すべく医療慣行にて一般的に用いられる用語である。
【０１０５】
本発明は、タガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとイソプロピルミリステートとヒアルロン酸塩もしくは錯体とを含有する、医薬組成物および治癒化粧品の製造に使用するための液晶ゲルに関するものである。
【０１０６】
種々異なる組成のゲル形成に関する実験の結果は各成分の特定濃度範囲を用いて従来技術では知られていない新規な液晶ゲルを見出したと言う驚くべき知見をもたらした。
【０１０７】
本発明による液晶経皮ゲルは表面活性剤と油相および水相とで構成される。更に開発されたゲルの構造はヒアルロン酸塩もしくは錯体、すなわち皮膚のノーマル成分である巨大分子を含有するミクロエマルジョンゲルである。コロイド化学の観点から本発明によるゲルの構造は同時にミクロエマルジョン、すなわちヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶およびコロイド系である。このように形成する錯体ゲルシステムは経皮薬剤投与につき決して施されていなかった。
【０１０８】
本発明による液晶経皮ゲルは次の各成分で構成される：
表面活性剤として、本発明者等はタガットＴＯ  Ｖ、すなわち植物オリジンの表面活性剤であるポリオキシエチレン−グリセリル−トリオレエート（製造業者：ゴールドシュミットＡＧ社）を使用した。ゲルにおけるタガットＴＯ  Ｖの量はゲルの総重量の２６．７〜４０％の範囲、好ましくは３０〜３５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化し、特に好ましくは３３．３％（ｗ／ｗ）である。
【０１０９】
表面活性剤の他に、プロピレングリコールが補助表面活性剤として施される。ゲルに添加されるプロピレン−グリコールの量はゲルの総重量の１３．３〜２０％の範囲、好ましくは１５〜１８％（ｗ／ｗ）の範囲で変化し、特に好ましくは１６．７％（ｗ／ｗ）である。
【０１１０】
本発明による液晶経皮ゲルにおいて表面活性剤（すなわちタガットＴＯ  Ｖ）と補助表面活性剤（プロピレン−グリコール）との比は常に２：１である。
【０１１１】
ゲルの油相はイソプロピルミリステートで構成される。ゲルに添加されるイソプロピルミリステートの量はゲルの総重量の５〜３５％の範囲、好ましくは１７〜２０％（ｗ／ｗ）の範囲で変化し、特に好ましくは１９％（ｗ／ｗ）である。
【０１１２】
本発明による液晶経皮ゲルにおいて、水相は水とエタノールとベンジルアルコールとヒアルロン酸塩もしくは錯体（好ましくはヒアルロン酸ナトリウムまたはヒアルロン酸亜鉛錯体）との混合物を意味する。
【０１１３】
ゲルに添加される水の量はゲルの総重量の１２．５〜２６．５％の範囲、好ましくは２０〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化し、特に好ましくは２４．９％（ｗ／ｗ）である。
【０１１４】
ゲルに貧弱な水溶性の活性薬物を均質分散させるにはエタノールが必要とされる。本発明によるゲルにおけるエタノールの量はゲルの総重量の０．０１〜１０％の範囲、好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）の範囲で変化し、特に好ましくは５％（ｗ／ｗ）である。従ってエタノールは本発明によるゲルにおいては市販入手しうる経皮ゲル組成物におけるよりも低比率で使用される。
【０１１５】
水相における水とエタノールとの比は５：１〜３：１の範囲で変化することができる。
【０１１６】
保存料としてはベンジルアルコールが使用され、その量はゲルの総重量の０．５〜１．５％の範囲、好ましくは０．７〜１．３％（ｗ／ｗ）の範囲で変化し、特に好ましくは１．０％（ｗ／ｗ）である。
【０１１７】
本発明による液晶経皮ゲルは更にヒアルロン酸塩もしくは錯体をも含有する。ヒアルロン酸ナトリウムが好適ヒアルロン酸塩であり、本発明の目的では５８０，０００〜６２０，０００および１，３５０，０００〜１，４００，０００の平均分子量を有するフラクションが使用される。ヒアルロン酸亜鉛錯体が好適ヒアルロン酸錯体であり、本発明の目的には６００，０００〜６５０，０００の平均分子量を有するフラクションが使用される。ゲルにおけるヒアルロン酸ナトリウムおよびヒアルロン酸亜鉛錯体の量はゲルの総重量の０．０１〜２％の範囲、好ましくは０．０５〜０．１５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化し、特に好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）である。
【０１１８】
本発明による液晶経皮ゲルの形成は、示した各成分の良く規定された濃度範囲内でなければ生じ得ないことを強調するのが重要である。
【０１１９】
本発明による液晶ゲルに基づく経皮医薬組成物および治癒化粧品の利点は次の通りである：
油／水型ミクロエマルジョンから生ずる利点：
−油／水型ミクロエマルジョンが形成される。油はコロイド分散物として存在し、これにより非極性媒体に可溶性である活性薬物の溶解速度が増大し、すなわちミクロエマルジョンは多くの場合に溶液処方物の作成を可能にする。活性薬物がこれをゲルに均質分散させるには溶解することが必要であること、および懸濁物型活性薬物の均質分散が信頼できないことは周知されている。上記のことは重要な生物医薬上の利点と関連する：油溶性薬物の分散は極めて大きい表面で生じて、極めて急速な薬物放出を確保する。
−このように生成される組成物は透明であって、好適な美的外観を有する。美的特性の他に、透明性は何らかの変化（分解）が肉眼検査のより巨視的に検出されうると言う利点をも与える。
−このように生成される組成物は熱力学的に安定である。（マクロエマルジョンおよびクリームは熱力学的に安定でなく、これらは運動安定性のみを特徴とする）。
【０１２０】
液晶構造から生ずる利点：
−液晶構造はこの系に高い剛性を与え、組成物は流動性でないがオーダーラインのレベルに応じて可塑性もしくは若干粘弾性である。この種の流動学的性質を有する系を用いれば、流体を用いる場合よりも投与がずっと容易になる。選択皮膚領域への液晶ゲルの分配は、液体処方物の場合よりもずっと容易かつ正確となる。
−液晶特性は表面活性剤の配列構造の結果である。表面活性剤の認めうる量は次の利点を有する：
ａ）これは不溶性の懸濁活性薬物（固体粒子で存在）につき良好な加湿剤となり、これにより溶解の速度を増大させる。
ｂ）この組成物は皮膚中へ容易かつ迅速に吸収され、従ってグリース様スポットまたは他の不快な残渣を残さない。
ｃ）表面活性剤は一般にその浸透向上作用が知られ、従って表面活性剤はこれら活性薬物の生物学的膜を介し浸入を促進し、これは表面活性剤の不存在下では細胞壁を通過することができない。本発明による組成物に一体化される活性薬物は皮膚の外側層に容易に浸入することができ、非極性角質層にも浸入しうるが、これらは高度に水性の生存真皮への貧弱な浸入性を示す。表面活性剤はこの後者の浸入を顕著に増大させることができ、すなわち真皮への浸入を増大させることができる。
【０１２１】
水溶性ヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有するコロイド系により与えられる利点：
−天然皮膚成分に関しヒアルロン酸塩もしくは錯体は組成物の粘度を増大させるという利点を与え、従ってその投与量および分配の精度を増大させるという利点を有する。
−ヒアルロン酸塩もしくは錯体は更に、水および半極性媒体に貧弱にしか溶解しない活性薬物の加湿を促進する。
−バイオポリマー（生存生物の天然巨大分子成分）は一般にその浸透構造作用についても知られる。
【０１２２】
結論として、本発明による液晶ゲルに基づく経皮医薬組成物および治癒化粧品は生理化学的、医薬技術的および生物医薬的の複合利点を有する。上記利点に基づき、本発明による組成物は従来のベヒクル（たとえばマクロエマルジョン、クリームおよびポリマーゲル）よりも明らかに優れている。
【０１２３】
本発明者等は液晶経皮ゲル医薬組成物における液晶領域を形成するべく各成分につき必要な濃度範囲を決定し、これらを図１の３成分相ダイヤグラムに示す。三角形の各頂点は頂点にて示された成分の１００％比率を示すのに対し、任意の頂点に反対側の３角形の１辺は所定成分の０％比率を示す。三角形の１辺は表面活性剤と補助表面活性剤（タガットＴＯ  Ｖおよびプロピレン−グリコール）の２：１混合物の濃度を示し、第２辺は油相（この場合にはイソプロピルミリステート）を示すのに対し、第３辺は水相の比率、本発明の場合には水、エタノール、ベンジルアルコールおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体（好ましくはヒアルロン酸ナトリウムもしくはヒアルロン酸亜鉛錯体）の比率を示す。水相における水：エタノールの比は５：１〜３：１の範囲で変化することができる。本発明によるゲルの３種の成分の濃度はダイヤグラムから読み取ることも必要とする。従って本発明による液晶経皮ゲルの形成は、ダイヤグラムに示した各成分の次の濃度比を必要とする：
タガットＴＯ  Ｖ表面活性剤およびプロピレン−グリコール補助表面活性剤（２：１）        ＝４０−６０％
イソプロピルミリステート                            ＝５−３５％
水相                                                ＝２５−４０％
（水相がヒアルロン酸塩もしくは錯体のコロイド溶液とエタノールおよびベンジルアルコールとの混合物である場合）。
【０１２４】
本発明による液晶経皮ゲルの各成分は次の濃度範囲を有する：
タガットＴＯ  Ｖ                      ２６．７−４０．０％
プロピレン−グリコール                １３．３−２０．０％
イソプロピルミリステート                ５．０−３５．０％
エタノール                              ０．０１−１０．０％
ベンジルアルコール                      ０．５−１．５％
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．０１−２．００％
精製水                                １２．５−２６．５％
または
タガットＴＯ  Ｖ                      ２６．７−４０．０％
プロピレン−グリコール                １３．３−２０．０％
イソプロピルミリステート                ５．０−３５．０％
エタノール                              ０．０１−１０．０％
ベンジルアルコール                      ０．５−１．５％
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．０１−２．００％
精製水                                １２．５−２６．５％
【０１２５】
本発明による液晶経皮ゲルの各成分は好ましくは次の濃度範囲を有する：
タガットＴＯ  Ｖ                      ３０．０−３５．０％
プロピレン−グリコール                １５．０−１８．０％
イソプロピルミリステート              １７．０−２０．０％
エタノール                              ４．０−６．０％
ベンジルアルコール                      ０．７−１．３％
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．０５−０．１５％
精製水                                ２０．０−２５．０％
または
タガットＴＯ  Ｖ                      ３０．０−３５．０％
プロピレン−グリコール                １５．０−１８．０％
イソプロピルミリステート              １７．０−２０．０％
エタノール                              ４．０−６．０％
ベンジルアルコール                      ０．７−１．３％
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．０５−０．１５％
精製水                                ２０．０−２５．０％
【０１２６】
本発明による液晶経皮ゲルの各成分は特に好ましくは次の濃度範囲を有する：
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１％
精製水を補充                        １００．０％
または
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１％
精製水を補充                        １００．０％
【０１２７】
本発明による液晶経皮ゲルは、タガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとベンジルアルコールとを室温にて混合し次いで混合物を好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で５分間にわたりホモゲナイズすることによりシステムができる限り空気を含まないよう確保し続けることにより製造される。非通気条件は低攪拌速度および好ましくは減圧の印加の両者により確保することができる。各成分を混合する順序は変化させることができる。
【０１２８】
活性薬物（たとえばエストロゲンおよびプロゲスチン成分）は連続攪拌下にエタノール（またはその溶解度が許す限り他の活性薬物の場合には水性エタノール）に溶解させる。
【０１２９】
活性薬物溶液をタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとベンジルアルコールとの混合物に添加し、この混合物を１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で少なくとも３０分間にわたり攪拌することによりホモゲナイズする。
【０１３０】
活性薬物溶液を含有する混合物、並びにタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとベンジルアルコールとの混合物にイソプロピルミリステートを添加し、この混合物を１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満にて少なくとも３０分間にわたり攪拌することによりホモゲナイズする。
【０１３１】
上記プロセスと並行平行して水溶液をヒアルロン酸ナトリウムもしくはヒアルロン酸亜鉛錯体で作成し、これには好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で作動するミキサを使用する。このように得られた溶液は高粘度の濃厚流体である。完全な膨潤が得られた後（最小１時間を要するが、ミキサの性能に応じて４時間より長くかかることもある）、ヒアルロン酸ナトリウムもしくはヒアルロン酸亜鉛錯体の水溶液を上記混合物に混合し、次いで得られた混合物を精製水により所定容積まで増大させる。このように構成された系を好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で作動する撹拌器によりホモゲナイズして、ゲル構造の形成を可能にする。ホモゲナイズの時間は少なくとも３０分間である。
【０１３２】
このように製造されたゲル系の粘度はブルックフィールド型粘度計を用いグレード２．５にて監視する。ゲルのコンシステンシーは、その粘度が１０００−１５０００ｃＰｓの範囲に入れば充分である。
【０１３３】
液晶は、偏光顕微鏡検査にてライカ・画像分析機器（ライカＱ５００ＭＣ画像処理および分析システム）によって同定させる。
【０１３４】
本発明による経皮ゲルの液晶構造を証明するためラメラ液層領域のラメラ間反復間隔を設けるＸ線回折分析を行った。
【０１３５】
ゲルのＸ線回折分析を次のように行った：１週間にわたり蓄えた試料を銅試料ホルダーに入れてマイラーフォイルで覆った。分析をフィリップスＰＷ１８２０回折計により行い、その銅Ｋα１照射線源はλ＝１．５４ｎｍ波長にて操作した。照射源を４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流にて操作すると共に、固体粒子検出器を用いた。入射線が自動拡散スリットおよびモノクロメータを介して試料に達した。ゴニオメータを０．０５°２θ／秒の速度で操作すると共に０．０２°２θのステップ幅を用いた。試料を１°〜１０°２θ値の間で走査させた。分析は室温にて行った。
【０１３６】
最も特徴的な位置および強度は二次派生ピーク評価法により決定した。
【０１３７】
液晶におけるオーダーラインの程度を特性化するラメラ間反復処理をブラッグス式により計算した：
λ＝２ｄｓｉｎθ        ここで
λ：波長（ｎｍ）
ｄ：ラメラ間反復間隔（ｎｍ）
２θ：回折角度（度）。
【０１３８】
全部で３種類の試料をＸ線解析分析にかけた：すなわちヒアルロン酸の無いゲル（試料１）、ヒアルロン酸亜鉛錯体を含有するゲル（試料２）、および高分子量（平均分子量１，３５０，０００−１，４００，０００）のヒアルロン酸ナトリウムを含有するゲル（試料３）。これらは次のような正確な組成を有した：
【０１３９】
試料１：
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
精製水を補充                        １００．０％
【０１４０】
試料２：
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０％
精製水を補充                        １００．０％
【０１４１】
試料３：
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸ナトリウム（高分子量）      ０．１０％
精製水を補充                        １００．０％
【０１４２】
図２、３および４はゲル試料１、２および３のそれぞれＸ線回折パターンを示す。横軸は回折２θ角度（°）を示す一方、縦軸は毎秒のピーク強度値を示す。
【０１４３】
ゲル試料１につきＸ線回折により決定されたラメラ間反復間隔は５０．７５Å（オングストローム）であり、試料２については５１．０２Åであり、試料３については４９．１３Åであった。３種の試料のＸ線回折分析の結果に基づき、本発明による経皮ゲルは液晶オーダーラインを有すると共に、この液晶構造はヒアルロン酸の添加により破壊されないと言うことができる。
【０１４４】
本発明により開発された経皮ゲルは、最も有用な活性薬物含有量を有する医薬組成物の製造につき優秀な材料である。
【０１４５】
本発明は、エストロゲンおよびプロゲスチン成分とタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなる経皮医薬組成物に関するものである。
【０１４６】
本発明による経皮医薬組成物において、好適エストロゲン成分はエストラジオールである一方、プロゲスチン成分はアンドロゲン作用を持たないプロゲスチン（好ましくはゲストデン、エトノゲストレルもしくはレボノルゲストレル）である。
【０１４７】
エストラジオールの化学名（１７−β−エストラジオールとも称される）は３，１７β−ジヒドロキシ−エストロ−１，３，５−トリエンである。
【０１４８】
ゲストデンの化学名は１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オンである。
【０１４９】
エトノゲストレルの化学名（３−ケト−デゾゲストレルとも称される）は１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オンである。
【０１５０】
レボノルゲストレルの化学名は１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オンである。
【０１５１】
本発明による液晶経皮ゲル医薬組成物において、エストロゲンおよびプロゲスチン成分は次の濃度範囲にて使用される：エストラジオール：０．００１−０．７％（ｗ／ｗ）；ゲストデン：０．００１−０．５％（ｗ／ｗ）；エトノゲストレル：０．００１−０．７％（ｗ／ｗ）；レボノルゲストレル：０．００１−０．０５％（ｗ／ｗ）。
【０１５２】
本発明による液晶経皮ゲル医薬組成物からの活性薬物（エストロゲンおよびプロゲスチン成分）の放出を、ミクロエッテ・ハンソン垂直拡散セル（ハンソン・リサーチ・コーポレーション、ＵＳＡ）により検討し、これは予備設定されたプロトコールに基づき自動試料採取により操作した。
【０１５３】
ハンソン・セル研究の根幹は次の通りである：ゲルに溶解された活性薬剤は膜まで拡散すると共に、膜とベヒクルとの間で分割される。膜を横切って物質は他の部門にかけられ、今回は膜と水性系であるアクセプタ相との間に分配される。この検討はＣＭ型、マシェリー・ナジェル・ポラフィル膜フィルタを用いて行なわれ、この膜フィルタは０．２μｍ気孔寸法および２．５ｃｍの直径を有すると共に、イソプロピルミリステートを浸漬させたセルロースエーテルで作成した。これにより膜モデルは皮膚の親油性構造に良く馴染む。実験は４５０ｒ．ｐ．ｍ．にて６個の並列セルで３２℃の温度にて行った。試料採取容積は０．８ｍｌとし、洗浄液の容積は０．５ｍｌとした。試料採取時点は次の通りとした：０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ。
【０１５４】
集めた試料のステロイド含有量は、ＨＰＬＣ方法により決定した。ＨＰＬＣ装置は、３個のＤＲ５媒体圧力ポンプおよびＨＰ−１０９０ＤＡＤダイオード−アレー検出器を装着したヒューレット−パッカード−１０９０モデルとした。ＰＨ−ケミスタチオン（Ｖｅｒ．４．０１）制御、データ獲得およびデータ処理はＤＴＫ  ０８１ペンティアム（登録商標）ＩＩパーソナルコンピュータで行った。クロマトグラフ条件は次の通りとした：ＬｉＣｈｒｏＣａｒｔ  １２５−４、Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８ｅ  ５μｍ（メルク  ９６８２６４）をクロマトグラフカラムとして使用した。移動相はアセトニトリルと水との混合物とし、ここでアセトニトリルの比率を次の勾配プログラムにしたがって変化させた：初期：０−３０ｔｈ分：２０−８０％、３０ｔｈ−３１ｓｔ分８０−１００％、３０ｓｔ−３６ｔｈ分１００％。流速、カラム温度および検出波長はそれぞれ１ｍｌ／ｍｉｎ、３５℃および２０５−２４４ｎｍとした。
【０１５５】
本発明によるゲルの安定性試験につき、ゲル試料を４０℃で運転するサーモスタットにて７５％の相対湿度に２ヶ月間保った。貯蔵期間の終了後、各試料を上記活性薬物放出試験にて検査した。
【０１５６】
幾つかの代表的試験結果を下記に示す：
種々異なる賦形薬組成物および０．１％エストラジオールと０．０５％ゲストデンとを活性薬剤として含有するゲルを試験した。
【０１５７】
試験した本発明による液晶ゲルは次の組成を有した：
エストラジオール                        ０．１０％
ゲストデン                              ０．０５％
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸塩もしくは錯体              ０．１０％
精製水を補充                        １００．０％
【０１５８】
実験において、３種の異なる種類のヒアルロン酸塩もしくは錯体用いて液晶ゲルを生成させた。これらは次の通りとした：ヒアルロン酸亜鉛錯体（分子量６００，０００−６５０，０００）、低分子量（５８０，０００−６２０，０００）ヒアルロン酸ナトリウムおよび高分子量（１，３５０，０００−１，４００，０００）ヒアルロン酸ナトリウム。実験は亜鉛誘導体とナトリウム誘導体との使用の間および低分子量ヒアルロン酸ナトリウムと高分子量ヒアルロン酸ナトリウムとの使用の間で比較を可能にした。
【０１５９】
参考ゲルとしては、高エタノール含有量および次の正確な組成を有するカルボポール系ゲルを作成した：
エストラジオール                        ０．１０％
ゲストデン                              ０．０５％
カルボポール                            ０．２０％
トリエタノールアミン                    ０．３０％
エタノール                            ４０．００％
精製水を補充                        １００．０％
【０１６０】
新たに作成されたゲル試料および４０℃にて２ヶ月にわたり貯蔵した試料の両者の４００ｍｇずつを各ハンソンセルに秤り込み、従って検査した各試料のエストラジオールおよびゲストデン含有量はそれぞれ４００μｇおよび２００μｇであった。表１は４ｔｈ時間により膜を横切って拡散されたエストラジオールの領域基準化量を示すのに対し、表２はゲストデンにつき同じ数値を示す（４−時間の試料採取時点は、ゲルが４時間より長く皮膚上に留まるとは思われないので選択した）。
【０１６１】
表１および２における結果で示されるように、エストラジオールおよびゲストデンの両者につき最高の活性薬物放出はヒアルロン酸亜鉛錯体含有の液晶で得られた。低分子量ヒアルロン酸ナトリウムを含有する液晶ゲルからの活性薬物放出は顕著には異ならなかった。活性薬物放出は高分子量ヒアルロン酸ナトリウムで作成された液晶ゲルからのみ一層低かったが、その差は顕著でなかった。
【０１６２】
2007508287.tif 000002
【０１６３】
最低の活性薬物放出はカルボポール含有の参考ゲルで得られ、これは主として活性物質の吸着に起因した。水性−アルコール性カルボポールゲルにおいて、活性薬物の大半は懸濁物の形態で存在する。拡散を可能にするため、活性薬物を先ず溶解させねばならなかった。
【０１６４】
ゲル安定性の指標として、表１および２における数値は４０℃における２ヶ月貯蔵が活性薬物の放出を顕著な程度まで減少させなかったことを示す。
【０１６５】
表１および２における結果は更に、ヒアルロン酸亜鉛錯体もしくはヒアルロン酸ナトリウムのいずれかを有する本発明による液晶ゲルがベヒクルとしてカルボポール系水性−アルコール性ゲルよりも優秀であることを示した。
【０１６６】
【表２】
2007508287.tif 000003
【０１６７】
本発明による液晶経皮ゲル医薬組成物からの活性薬物放出（エストロゲン成分およびプロゲスチン成分）をも、エトノゲストレルの存在下にハンソンセル研究にて検討した。同じ研究にて、４０℃で数ヶ月にわたり貯蔵したゲル組成物からの活性薬物放出を検討することにより安定性をも同じ研究にて再び試験した：
エストラジオール                        ０．１０％
エトノゲストレル                        ０．０５％
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０％
精製水を補充                        １００．０％
【０１６８】
上記エストラジオール−およびエトノゲストレル含有の組合せゲル組成物の活性薬物放出試験および安定性試験にて時間の関数として得られた結果を、エストラジオールにつき図５およびエトノゲストレルにつき図６に示す。ｘ軸は時間（ｈｒ）、すなわちハンソンセル実験における試料採取時点を示す。ｙ軸は放出された活性薬物の量（図５にエストラジオールおよび図６にエトノゲストレル）をμｇ／ｃｍ２単位で示す。両図面は新鮮ゲルおよび２ヶ月ゲルにつき得られた活性薬物放出曲線を示す。
【０１６９】
ハンソンセル・モデルにて図５および６に示した結果から明らかなように、２種の活性薬物は６時間長さの試料採取時間に際し一様な放出を示した。更に図５および６は、新鮮ゲルと比較して４０℃における２ヶ月長さの貯蔵がゲルからの活性薬物の放出に影響を及ぼさなかったことをも示す。
【０１７０】
ゲルからの活性薬物（エストロゲンおよびプロゲスチン成分）の放出に対するヒアルロン酸ナトリウム含有量の効果を、４０℃にて２ヶ月にわたり貯蔵された同じゲル組成物からの活性薬物放出を測定して検査される安定性試験を含む他の実験にて試験した。ハンソンセル研究は、低分子量および高分子量のヒアルロン酸ナトリウムを含有する液晶経皮ゲル医薬組成物を用いて行った。この実験にて試験した液晶ゲルは３種の異なるヒアルロン酸ナトリウム組成物で作成した：すなわち０．１０％の低分子量（５８０，０００−６２０，０００）ヒアルロン酸ナトリウム、０．１０％の高分子量（１，３５０，０００−１，４００，０００）ヒアルロン酸ナトリウムおよび０．０５％の高分子量（１，３５０，０００−１，４００，０００）ヒアルロン酸ナトリウムを用いた。
【０１７１】
この実験において、本発明による液晶ゲルの組成は次の通りとした：
エストラジオール                        ０．１０％
ゲストデン                              ０．０５％
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ５．００％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０％および０．０５％
（低および高分子量）
精製水を補充                        １００．０％
【０１７２】
新たに作成されたゲル試料および２ヶ月にわたり４０℃で貯蔵された試料の両者につき４００ｍｇ部分を各ハンソンセルに秤り込み、かくして検査した各試料のエストラジオールおよびゲストデン含有量はそれぞれ４００μｇおよび２００μｇであった。表３は４時間にわたり膜を横切って拡散されたエストラジオールの領域基準化量を示すのに対し、表４はゲストデンにつき同じ数値を示す。
【０１７３】
【表３】
2007508287.tif 000004
【０１７４】
表３および４における結果で示されるように、０．１０％の低分子量ヒアルロン酸ナトリウムを含有するゲルからの活性薬物放出は、高分子量ヒアルロン酸ナトリウムを半分量（すなわち０．０５％濃度）にて含有するゲルで観察された数値とほぼ同じである。
【０１７５】
更に、表３および４で示される結果から明らかなように、高分子量ヒアルロン酸ナトリウムは、同じ濃度レベル（０．１０％）で使用すれば低分子量が示すよりも低い活性薬物放出を与える。この現象は恐らくポリマーへの活性薬物の吸着により説明することができる。
【０１７６】
結論として、実験結果は本発明による液晶経皮ゲルからの活性薬物放出がポリマー分子の分子量および濃度の両者によって影響を受けることを示す。
【０１７７】
【表４】
2007508287.tif 000005
【０１７８】
更に本発明は経皮ホルモン補充療方の処置方法に関するものでもあり、ここでは医薬組成物をエスロゲンおよびプロゲスチン成分とタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとで構成し、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする。
【０１７９】
本発明による液晶ゲルで製造された医薬組成物の経皮用途は好ましくは以下の処置方法にて推奨される：
１．  閉経後のエストロゲン欠損に基づく中程度〜重症の血管運動徴候、ホットフラッシュ、夜汗症および心悸亢進の処置、
２．  閉経後のエストロゲン欠損に基づく尿性器アトロピー、膣乾燥、再発性膣炎、再発性膀胱炎疫痛性性交および失禁症の徴候の処置、
３．  閉経後のエストロゲン欠損に基づく精神的徴候および疲労、不安、パニック、興奮、傾眠、うつ病、気分障害、睡眠障害、記憶問題、精神集中困難および性欲減少の処置、
４．  一次排卵不全もしくは去勢に基づくエストロゲン欠損の処置、
５．  有機変換を有せずかつ子宮内膜発育不全を有するホルモン障害に関連した月経困難の処置、
６．  閉経後の骨粗鬆症の予防、
７．  閉経後の婦人における子宮筋腫の寸法の減少および出血障害の処置、
８．  不安定高血圧における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
９．  高トリグリセリド症を有する婦人における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
１０．  血栓塞栓の履歴を有する婦人における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
１１．  高アンドロゲン徴候（アンドロゲン型アロペシア、ヒルスチズム）を有する婦人における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
１２．  外科的閉経の早期術後期間における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
１３．  ２型糖尿病を有する閉経後の婦人における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
１４．  経口薬剤投与の副作用に耐え得ない婦人における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
１５．  経皮パッチに関連した副作用に耐え得ない婦人における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減、
１６．  アルコール系経皮ゲルの使用に関連した副作用に耐え得ない婦人における閉経後のエストロゲン欠損の徴候の軽減。
【０１８０】
アルコール系水性ゲルとは異なり、本発明により開発されたエストラジオール−およびプロゲスチン含有の液晶ゲルはホルモン成分を溶液中に含有し、これは角質層へのホルモン吸収の速度および程度を増大させる。エストラジオールの１部は全身循環に直接達するのに対し、他の部分は角質層にて沈積物を形成すると共に徐々に循環に吸収される。経口薬物投与に関連した血清レベルのピークはかくして回避され、処置は肝臓における生理学的ホルモンレベルより高い結果をもたさない。
【０１８１】
アルコール系水性ゲルと比べ、本発明により開発された液晶ゲルはより低い皮膚刺激しかもたらさない。
【０１８２】
本発明により開発された液晶ゲルの新規な選択的プロゲスチンホルモン成分は他のルートによるプロゲスチン代替を不必要にする。
【０１８３】
更なる利点としては、ホルモン組合せ物を含む液晶ゲルはアルコール系水性ゲルにより必要とされる表面積（２００−４００ｃｍ２）よりも小さい表面積（１５０−２００ｃｍ２）に施すことができる。
【０１８４】
更に本発明は、１種もしくはそれ以上の活性薬物成分（特にオンダンセトロン、テルビナフィン、フルコナゾール、メトロニダゾール、フェンタニル、ナンドロロン  デカノエート、ネストロン、ノルエチステロン、エペリソン、トルペリソン、ビンポセチン、ケタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン）とタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとで構成される経皮医薬組成物にも関するものである。
【０１８５】
オンダンセトロンの化学名は１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４オンである。
【０１８６】
テルビナフィンの化学名はＮ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−（Ｅ）−ナフタル−１−エン−メタン−アミンである。
【０１８７】
フルコナゾールの化学名はα−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−α−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−１−エタノールである。
【０１８８】
メトロニダゾールの化学名は１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−イミダゾールである。
【０１８９】
フェンタニルの化学名はＮ−［１−（フェニル−エチル）−４−ピペリジル］−プロピオンアニリードヒドロクロライドである。
【０１９０】
ナンドロロン  デカノエートの化学名は１７β−ヒドロキシ−エスト−４−エン−３−オンデカノエートである。
【０１９１】
ネストロンの化学名は１６−メチレン−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンアセテートである。
【０１９２】
ノルエチステロンの化学名は１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オンである。
【０１９３】
エペリソンの化学名は１−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノンである。
【０１９４】
トルペリソンの化学名は１−ピペリジノ−２−メチル−３−（ｐ−トリル）−３−プロパノンである。
【０１９５】
ビンポセチンの化学名は（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボン酸エチルエステルである。
【０１９６】
ケタミンの化学名は２−（２−クロル−フェニル）−２−（メチル−アミノ）−シクロヘキサノンである。
【０１９７】
ビンクリスチンの化学名は２２−オキソ−ビンカレウコブラスチンである。
【０１９８】
ビンブラスチンの化学名は２２−（シクロヘキシル−オキシ）ビンカレウコブラスチンである。
【０１９９】
本発明による活性薬物成分としてオンダンセトロンを含有する経皮医薬組成物において、オンダンセトロンの比率はゲルの総重量の０．００１−１．２％（ｗ／ｗ）である。
【０２００】
本発明による活性薬物成分としてテルビナフィンを含有する経皮医薬組成物において、テルビナフィンの比率はゲルの総重量の０．００１−２％（ｗ／ｗ）である。
【０２０１】
本発明による活性薬物成分としてフルコナゾールを含有する経皮医薬組成物において、フルコナゾールの比率はゲルの総重量の０．００１−２．５％（ｗ／ｗ）である。
【０２０２】
本発明による活性薬物成分としてメトロニダゾールを含有する経皮医薬組成物において、メトロニダゾールの比率はゲルの総重量の０．００１−０．９％（ｗ／ｗ）である。
【０２０３】
本発明による活性薬物成分としてフェンタニルを含有する経皮医薬組成物において、フェンタニルの比率はゲルの総重量の０．００１−１．０％（ｗ／ｗ）である。
【０２０４】
本発明による活性薬物成分としてナンドロロン  デカノエートを含有する経皮医薬組成物において、ナンドロロン  デカノエートの比率はゲルの総重量の０．００１−４．５％（ｗ／ｗ）である。
【０２０５】
本発明による活性薬物成分としてネストロンを含有する経皮医薬組成物において、ネストロンの比率はゲルの総重量の０．００１−２．０％（ｗ／ｗ）である。
【０２０６】
本発明による活性薬物成分としてノルエチステロンを含有する経皮医薬組成物において、ノルエチステロンの比率はゲルの総重量の０．００１−０．５％（ｗ／ｗ）である。
【０２０７】
本発明による活性薬物成分としてエペリソンを含有する経皮医薬組成物において、エペリソンの比率はゲルの総重量の０．００１−０．８％（ｗ／ｗ）である。
【０２０８】
本発明による活性薬物成分としてトルペリソンを含有する経皮医薬組成物において、トルペリソンの比率はゲルの総重量の０．００１−２．０％（ｗ／ｗ）である。
【０２０９】
本発明による活性薬物成分としてビンポセチンを含有する経皮医薬組成物において、ビンポセチンの比率はゲルの総重量の０．００１−０．６％（ｗ／ｗ）である。
【０２１０】
本発明による活性薬物成分としてケタミンを含有する経皮医薬組成物において、ケタミンの比率はゲルの総重量の０．００１−１．０％（ｗ／ｗ）である。
【０２１１】
本発明による活性薬物成分としてビンクリスチンを含有する経皮医薬組成物において、ビンクリスチンの比率はゲルの総重量の０．００１−１．０％（ｗ／ｗ）である。
【０２１２】
本発明による活性薬物成分としてビンブラスチンを含有する経皮医薬組成物において、ビンブラスチンの比率はゲルの総重量の０．００１−０．１％（ｗ／ｗ）である。
【０２１３】
本発明者等は本発明による液晶経皮ゲル医薬組成物における活性薬物（オンダンセトロン、テルビナフィン、メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソン、ケタミン）の放出を検討すると共に、その流動学的および顕微鏡的性質、並びにゲルの安定性を検討した。
【０２１４】
１．２％のオンダンセトロンもしくは２．０％のテルビナフィンもしくは０．９％のメトロニダゾールもしくは０．８％のエペリソンもしくは１．０および２．０％のトルペリソンもしくは１．０％のケタミンの活性薬物含有量に加え、実験で使用した本発明による液晶ゲル医薬組成物の組成は次の通りであった：
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０％
プロピレン−グリコール                １６．７０％
イソプロピルミリステート              １９．００％
エタノール                              ０．１０％
ベンジルアルコール                      １．００％
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０％
（低分子量）
精製水を補充                        １００．０％
【０２１５】
実験ゲル試料の作成は、活性薬物を親油性ベース系（タガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステート、ベンジルアルコール）に添加すると共に懸濁物を超音波水浴中で１５分間にわたり混合して行った。この系の親水相（エタノール、ヒアルロン酸ナトリウム溶液、水）を次いで添加して、全ての場合に綺麗な透明の形状保持ゲルを得た。使用した活性薬物（オンダンセトロン、テルビナフィン、メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソン、ケタミン）は、透明なゲル系の快適外観に何ら不都合な巨視的変化をもたらすことなくゲルに良好に混入しうることが証明された。
【０２１６】
予め本発明者等は、ミクロエッテ・ハンソン垂直拡散シェル法（ステロイドゲル試料の検討にて説明）による活性薬物（オンダンセトロン、テルビナフィン、メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソン、ケタミン）の放出を検討した。相違点は、実験をここまで使用したイソプロピルミリステートで浸漬された親油性膜および水で浸漬された親水性膜の両者を用いて行った点である。本発明者等は、各活性薬物につき４回の並行実験を行った。
【０２１７】
オンダンセトロンもしくはテルビナフィンもしくはメトロニダゾールもしくはエペリソンもしくはトルペリソンのいずれかを含有する上記液晶ゲルにて得られた活性薬物放出試験の結果を時間の関数として図７−１４に示す。横軸はハンソンセル実験にて使用した試料採取時点に相当する時間（ｈｒ）を示す。縦軸は放出された活性薬物の量（μｇ／ｃｍ２の単位）を示す。従って親水性膜におけるオンダンセトロンにつき活性薬物放出を図７に示し、親水性膜におけるテルビナフィンについては図８に示し、親水性膜におけるメトロニダゾールについては図９に示し、親油性膜におけるメトロニダゾールについては図１０に示し、親水性膜におけるエペリソンについては図１１に示し、親油性膜におけるエペリソンについては図１２に示し、親水性膜におけるトルペリソンについては図１３に示し、親油性膜におけるトルペリソンについては図１４に示す。
【０２１８】
図７−１４に示した結果から明らかなように、ハンソンセル・モデルにおいて活性薬物（オンダンセトロン、テルビナフィン、メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソン）は６時間の試験時間にわたり均一な放出を示した。
【０２１９】
図７−１４に示した活性薬物放出実験の結果から明らかなように、充分または中庸に親水性膜を横切って水中に迅速かつ効果的であるが明らかに貧弱な分割に基づき、溶解する親水特性の化合物（たとえばオンダンセトロン、テルビナフィン、ケタミン）は、親油性流体が含浸された膜を通過しない。メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソンは全て親水性膜および親油性膜の両者を通過しうるが特性的には異なる性質を有する。顕著に多量の活性薬物が親水性膜を横切る。
【０２２０】
曲線の経過から、拡散プロセスは次の対数関数により説明しうると結論することができる：
Ｑ＝Ｑ０ｔｍ
［ｔ：時間、
Ｑ：膜表面単位（１ｃｍ２）に対する時間ｔにて放出（膜を横切って）される活性薬物の量、
Ｑ０：ｔ＝０時間（この数値は実験において理論的に０であるが、しばしば通過活性薬物での膜の一時的飽和に関しマイナス数値を得ることもあり、更に活性薬物はアクセプタ相に生じた後に完全に飽和する）に属する活性薬物の量、
ｍ：一般に１より低い数値であるプロセスの速度恒数。
【０２２１】
ｍの数値が約０．５であれば、プロセスはヒグチ様平方根関係に基づき線状化することができる：
Ｑ＝Ｑ０＋ｎｔ０．５
［ここでｎ：放出の速度恒数］
【０２２２】
本発明により作成された液晶経皮ゲル医薬組成物において、活性薬物（オンダンセトロン、テルビナフィン、メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソン、ケタミン）の放出運動論は一般にヒグチ様関係に従うと言うことができる。
【０２２３】
【表５】
2007508287.tif 000006
【０２２４】
実験の４時間まで表面積１単位当たり親水性もしくは親油性の膜を横切った活性薬物（オンダンセトロン、テルビナフィン、メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソン、ケタミン）の量を表５に示す。
【０２２５】
表５に示した活性薬物放出実験の結果から明らかなように、試験の過程でテルビナフィンおよびメトロニダゾールの両者は顕著な量で放出されると共に親水性膜を通過した。トルペリソンの場合、ゲルにおける活性薬物の濃度は放出の過程に影響を与えない。何故なら、１％のトルペリソンを含有するゲルから、２％の活性薬物を含有するものとほぼ同程度に親油性膜から放出されるからである。試験した活性薬物のうち、ケタミンはハンソン装置の膜から最小程度に放出され或いは膜を通過する。
【０２２６】
本発明者等は、上記ゲル試料の粘度測定を行った。溶解された活性薬物はゲル試料の流動学的性質を不可逆的には変化させない。上記ゲル試料をライカ画像分析装置により顕微鏡的にも検査し、これにより光学方法によって本発明によるゲル系の構造を証明した。顕微鏡的画像は、試料が光学的可視構造を有すると共に画像において「マルテーゼクロス」が液晶特性の指標としても見られることを証明した。
【０２２７】
安定性試験の目的で、本発明者等は本発明による液晶ゲル試料（オンダンセトロン、テルビナフィン、メトロニダゾール、エペリソン、トルペリソン、ケタミン）を室温２−５℃および４０℃にて２ヶ月間にわたり充分密封されたガラス容器に貯蔵し、次いでこれらを室温に１日間保った後、巨視的観察（肉眼検査および室温で貯蔵された試料との対比）、流動学的検査（作成後に行った測定の場合と同一の環境下での流動曲線の記録）、および遠心分離を試料につき行った（３０００ｒ．ｐ．ｍ．にて１０分間にわたるＪａｎｅｔｚｋｉ  Ｋ２３アングルロータ遠心分離器を用いる）。
【０２２８】
室温およびそれより低温度（２−５℃）における２ヶ月間の貯蔵の過程で、本発明による液晶ゲルの物理的性質には変化が見られなかったが、より高温度（４０℃）にて小程度の軟化が経験されたが、不可逆的変化は生じなかった。巨視的に（皮膚に展延することによる）変化は観察されえなかった。各試料はその良好な展延特性を保持した。
【０２２９】
遠心分離の下で、試料は全て安定であると証明され、液体分離も濁りも他の巨視的変化も観察されなかった。
【０２３０】
本発明は更に経皮療法のための処置方法にも関するものであり、ここで医薬組成物は１種もしくはそれ以上の活性薬物成分（特にオンダンセトロン、テルビナフィン、フルコナゾール、メトロニダゾール、フェンタニル、ナンドロロン  デカノエート、ネストロン、ノルエチステロン、エペリソン、トルペリソン、ビンポセチン、ケタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン）とタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施すことを特徴とする。
【０２３１】
経皮施用がオンダンセトロンを投与する好適ルートである。何故なら、これは活性薬物が高度の催吐性化学療法処置または催吐作用（たとえば産婦人科、頭および首、胃腸の各手術）を有する外科的介入にて胃腸管を迂回すれば療法的利点を与えるからである。オンダンセトロン、すなわち選択的５−ＨＴ３−リセプタ拮抗剤は、強催吐性薬物（シスプラチン、カルボプラチン）による化学療法に際し催吐防止性薬物として経口もしくは静脈内投与により広く使用を有する外科的介入の場合にも広く使用される（一般的鎮痛薬における予備薬物投与につき使用される薬物、或いは外科的介入に際し放出される生物学的物質に関連）。静脈内投与は浸襲的であると考えられ、医療管理を必要とする。幾分かの水と共に薬物摂取を含む経口投与はそれ自体流体摂取を介し高催吐性化学療法剤で処置されている患者に嘔吐を誘発し、液体摂取はしばしば外科的介入の前に望ましくない。水なしに摂取される他の舌経由もしくは舌下製剤と同様に、経皮投与は嘔吐の危険性を減少させるのに有利である。
【０２３２】
経皮薬剤供給システムで投与する場合、テルビナフィン、フルコナゾールおよびメトロニダゾールの抗真菌作用、並びに嫌気性細菌に対するメトロニダゾールの抗細菌作用は局部的に発生するが、良好な経皮吸収の場合には全身的にも生じうる。テルビナフィンに関しクリーム、溶液およびゲルによるその施用が臨床慣行に普及しているが局部的処置についてのみである。その高いアルコール含有量に基づき局部的副作用がこれら処方物により頻発する。全身的効果を形成するのにも適するゲル型経皮処方物は有利には、一層重度の皮膚感染を処置するのに使用することができる。良好な経皮吸収の場合、局部的および全身的な組合せ作用は３種の活性薬物の全てで達成することができる。フルコナゾールに関し、経皮施用はそのファーストパス・メタボリズム（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）に際しフルコナゾールによる阻止チトクロームＰ−４５０酵素に基づいて生ずる薬物相互作用を回避する手段を与える。メトロニダゾールの場合、経皮施用は経口投与に関連する胃腸副作用（悪心、嘔吐および金属味覚）を減少させうる。
【０２３３】
フェンタニル（すなわちオピオイド鎮痛薬）は全身的、静脈内および筋肉内の投与により使用されるが、更に経皮パッチでも用いられる。全身的投与は浸襲介入であって医療監視を必要とする。フェンタニルは作用の極く短い作用期間を有し、従って主として手術前および術後の鎮痛に使用される。フェンタニルパッチ（デュロゲシックＴＴＳ）は７２時間にわたり持続する長期鎮痛を与えるが、急性疼痛の軽減には適さない。これに対し、経皮ゲルによるフェンタニルの投与は疼痛症候群および急性疼痛の場合の両者に必要な鎮痛を与えると共に、浸襲性投与を不必要にする。
【０２３４】
アンドロゲン性薬物、同化性薬物、並びにプロゲスチン化合物（ナンドロロン  デカノエート、ネストロンおよびノルエチステロン）はしばしば経皮パッチを介し小投与量で施されて貧弱な生物利用性の問題を克服し、すなわち強度のファースト−パスメタポリズム基づく低活性薬物レベルを克服する。その接着性成分により、パッチ型経皮組成物はしばしば局部皮膚刺激をもたらし、これにより施用の部位を頻繁に変化させねばならない。本発明によるホルモン補充療法および同化処置につき設定された経皮医薬組成物を用いて局部的刺激を回避することができる。
【０２３５】
ゲル系経皮薬物供給システムの使用は中心作用する局部鎮痛型のナトリウムチャンネルの筋肉弛緩剤（エペリソン、トルペリソン）の場合にも有利である。何故なら、低ファースト−パスメタボリズム（すなわち改善された生物利用性）をこのようにして達成しうるからである。両活性薬物は極めて低い生物利用性を有すると共に、両者は経口投与後に強力なメタボリズムを受ける。経皮パッチ処方物は既にエペリソンにつき開発されている。
【０２３６】
経皮薬物投与は好ましくは極めて低い（６−８％）のビンポセチン（活性薬物）の生物利用性を増大させることができ、これにより脳メタボリズムおよび微小循環を改善する。経口投与と比較し、経皮投与は一層多量の活性薬物が全身的循環に到達するのを確保する。何故なら、そのメタボリズムは胃腸管および肝臓を迂回するのを減少させるからである。
【０２３７】
医療管理および多くの場合には入院を必要とする静脈内投与の現在の慣行と比較し、ＮＭＤＡ拮抗剤（ケタミン）の鎮痛作用は患者外設定（ｏｕｔ−ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ）にて達成することができる。ここでも経皮投与は薬物の貧弱な経口生物利用性を克服することができる。
【０２３８】
イオン浸透療法の局部投与を介し全身的投与により施しうるビンクリスチンおよびビンブラスチン（化学療法剤）は各種の疼痛症候群にて効果的鎮痛剤として使用することができることを示す種々の刊行物がある。何故なら、これらは神経末端を破壊しうるからである［シリック・Ｂ等：ニューロサイエンス・レターズ、第３１巻、第８７−９０頁（１９８２）およびクニハール−シリック・Ｅ等：アクタ・ニューロロジー・スカンジナビア；第６６巻、第４０１−４１２頁（１９８２）］。これら活性薬物は疼痛徴候群を経皮薬物供給システムにて投与される場合にも効果的に処置することができ、これはイオン浸透療法の使用を不必要にすると共に全身的投与に関連した副作用の回避を助ける。
【０２３９】
本発明による液晶ゲル医薬組成物の経皮施用は、特に下記する処置の方法にて推奨される：
強力な催吐、化学療法および外科介入の際の経皮抗嘔吐療法のための処置方法：ここで医薬組成物はオンダンセトロンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４０】
経皮抗真菌療法のための処置方法；ここで医薬組成物はテルビナフィンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４１】
経皮抗真菌療法のための処置方法；ここでは医薬組成物がフルコナゾールとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとで構成され、これを処置すべき表面に施す。
【０２４２】
経皮抗真菌療法および抗細菌療法（嫌気性病原体およびトリコモナスに対する）のための処置方法；ここでは医薬組成物がメトロニダゾールとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとで構成され、これを処置すべき表面に施す。
【０２４３】
疼痛症候群および他の急性疼痛における経皮鎮痛療法のための処置方法；医薬組成物はフェンタニルとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４４】
経皮ホルモン補充および同化療法のための処置方法、ここでは組成物がナンドロロン  デカノエートとタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとイソプロピルミリステートとヒアルロン酸塩もしくは錯体とを含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４５】
経皮ホルモン補充および同化（ａｎａｂｏｌｉｃ）療法のための処置方法；ここでは医薬組成物がネストロンとタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４６】
経皮ホルモン補充および同化療法のための処置方法；ここでは医薬組成物がノルエチステロンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４７】
経皮筋肉弛緩療法の処置方法；ここでは医薬組成物がエペリソンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４８】
経皮筋肉弛緩療法の処置方法；ここでは医薬組成物がトルペリソンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２４９】
脳メタボリズムおよび微小循環を改善する経皮療法のための処置方法；ここでは医薬組成物がビンポセチンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２５０】
経皮鎮痛療法のための処置方法；ここでは医薬組成物がケタミンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２５１】
各種の疼痛症候群における神経末端破壊による経皮鎮痛療法のための処置方法；ここでは医薬組成物がビンクリスチンとタガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２５２】
各種の疼痛症候群における神経末端破壊による経皮鎮痛療法のための処置方法；ここでは医薬組成物がビンブラスチン、タガットＴＯ  Ｖ、プロピレン−グリコール、イソプロピルミリステートおよびヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有する液晶ゲルとよりなり、これを処置すべき表面に施す。
【０２５３】
結論として、本発明により開発された医薬組成物は現在の技術におけるものと比較して次の利点を与える経皮ゲルである：
−全く或いは殆ど水溶解性を持たない活性薬物の経皮供給に適する；
−僅かのアルコールしか含有せず、従って皮膚刺激をもたらさない；
−分子分散系の形成（真性溶液）を介し、活性薬物をゲルに均質分配することができる；
−投与が容易である；
−熱力学的に安定なゲルである；
−透明かつ美的であって魅力的外観を有する。美的観点に加え、透明性は任意の変化（たとえば分解）を容易に巨視的に認識しうると言う利点を与える；
−ゲルが液晶構造を有する；
−形状保持性である；
−一層容易かつより正確な特定領域の皮膚にわたる分散；
−皮膚中への迅速かつ容易な吸収；
−迅速な薬物放出。
【０２５４】
本発明の更なる詳細を以下の実施例にて示す。これら実施例は本発明を何ら限定することを意図しない。
【０２５５】
実施例１−６は、ホルモン補充療法のため本発明により開発された液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法を示す。
【０２５６】
実施例７−３２は、ホルモン補充療法のための本発明による液晶経皮ゲル医薬組成物の組成に関する幾つかの代表的実施例を示す。
【０２５７】
実施例３３−６０は、その他の活性薬物を含有すべく本発明により開発された液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法を示す。
【０２５８】
実施例６１−８８は、種々の活性薬物含有量を有する本発明による液晶経皮ゲル医薬組成物の組成に関する幾つかの代表的実施例を示す。
【０２５９】
実施例１
ホルモン補充療法のためのエストラジオール−およびゲストデン−含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
医薬製造に適する化学的および微生物学的に綺麗なポットに、３３．３ｇのタガットＴＯ  Ｖと１６．７ｇのプロピレン−グリコールと１．０ｇのベンジルアルコールとを室温にて秤量して入れ、この混合物を好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ未満で操作するミキサにより、システムができるだけ空気を含まないよう確保するように、５分間ホモゲナイズした。非通気条件は、低い攪拌速度および好ましくは減圧の印加の両者により確保することができる。各成分を混合する順序は変化させることができる。
【０２６０】
１００％空気乾燥活性薬物含有量に調整されると共に０．１０ｇエストラジオールおよび０．０５ｇゲストデンに相当する活性薬物の必要量を秤量して入れると共に、連続混合下に５．０ｇのエタノール中に１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満の速度にて溶解させる。溶解には約３０分間を要する。
【０２６１】
活性薬物溶液をタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとベンジルアルコールとの混合物に添加し、この混合物を１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満の攪拌により少なくとも３０分間にわたりホモゲナイズさせる。
【０２６２】
活性薬物溶液、並びにタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとベンジルアルコールとの混合物を含有する混合物に１９．０ｇのイソプロピルミリステートを添加し、この混合物を１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満の攪拌により少なくとも３０分間にわたりホモゲナイズさせる。
【０２６３】
上記プロセスと並行して、好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で作動するミキサを用いてヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を作成する。このように得られた溶液は高粘度の濃厚な流体である。完全な膨潤が達成された後（これには最少１時間を要するが、ミキサの性能に応じて４時間程度に長時間を要することもある）、１０．０ｇのヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を上記混合物に混合すると共に、得られた混合物を精製水で１００ｇにする。このように構成された系を好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で作動する撹拌器によりホモゲナイズして、ゲル構造の形成を可能する。ホモゲナイズの時間は少なくとも３０分間である。このようにして得られた透明ゲルを、施用しうる適する容器に充填する。
【０２６４】
このように生成されたゲル系の粘度を回転粘度計を用いて監視する一方、液晶は偏光顕微鏡により同定する。
【０２６５】
実施例２
ホルモン補充療法のためのエストラジオール−およびゲストデン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例１に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で置換した。
【０２６６】
実施例３
ホルモン補充療法のためのエストラジオール−およびエトノゲストレル含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例１に記載したプロセスに従ったが、ただしゲストデンを０．０５ｇのエトノゲストレルで置換した。
【０２６７】
実施例４
ホルモン補充療法のためのエストラジオール−およびエトノゲストレル含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムの代わりに１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液を使用した。
【０２６８】
実施例５
ホルモン補充療法のためのエストラジオール−およびレボノルゲストレル含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例１に記載したプロセスに従ったが、ただしゲストデンの代わりに０．０５ｇのレボノルゲストレルを使用した。
【０２６９】
実施例６
ホルモン補充療法のためのエストラジオール−およびレボノルゲストレル含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例５に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０２７０】
実施例７
エストラジオール                        ０．１０ｇ
ゲストデン                              ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７１】
実施例８
エストラジオール                        ０．７０ｇ
ゲストデン                              ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７２】
実施例９
エストラジオール                        ０．１０ｇ
ゲストデン                              ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７３】
実施例１０
エストラジオール                        ０．７０ｇ
ゲストデン                              ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７４】
実施例１１
エストラジオール                        ０．０１ｇ
ゲストデン                              ０．０１ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７５】
実施例１２
エストラジオール                        ０．１０ｇ
ゲストデン                              ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７６】
実施例１３
エストラジオール                        ０．７０ｇ
ゲストデン                              ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７７】
実施例１４
エストラジオール                        ０．１０ｇ
ゲストデン                              ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７８】
実施例１５
エストラジオール                        ０．７０ｇ
ゲストデン                              ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２７９】
実施例１６
エストラジオール                        ０．０１ｇ
ゲストデン                              ０．０１ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８０】
実施例１７
エストラジオール                        ０．１０ｇ
エトノゲストレル                        ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８１】
実施例１８
エストラジオール                        ０．７０ｇ
エトノゲストレル                        ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８２】
実施例１９
エストラジオール                        ０．１０ｇ
エトノゲストレル                        ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８３】
実施例２０
エストラジオール                        ０．７０ｇ
エトノゲストレル                        ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８４】
実施例２１
エストラジオール                        ０．０１ｇ
エトノゲストレル                        ０．０１ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８５】
実施例２２
エストラジオール                        ０．１０ｇ
エトノゲストレル                        ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８６】
実施例２３
エストラジオール                        ０．７０ｇ
エトノゲストレル                        ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８７】
実施例２４
エストラジオール                        ０．１０ｇ
エトノゲストレル                        ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８８】
実施例２５
エストラジオール                        ０．７０ｇ
エトノゲストレル                        ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２８９】
実施例２６
エストラジオール                        ０．０１ｇ
エトノゲストレル                        ０．０１ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２９０】
実施例２７
エストラジオール                        ０．１０ｇ
レボノルゲストレル                      ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２９１】
実施例２８
エストラジオール                        ０．７０ｇ
レボノルゲストレル                      ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２９２】
実施例２９
エストラジオール                        ０．０１ｇ
レボノルゲストレル                      ０．０１ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２９３】
実施例３０
エストラジオール                        ０．１０ｇ
レボノルゲストレル                      ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２９４】
実施例３１
エストラジオール                        ０．７０ｇ
レボノルゲストレル                      ０．０５ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２９５】
実施例３２
エストラジオール                        ０．０１ｇ
レボノルゲストレル                      ０．０１ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０２９６】
実施例３３
オンダンセトロン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
医薬製造に適する化学的および微生物学的に綺麗なポットに、３３．３ｇのタガットＴＯ  Ｖと１６．７ｇのプロピレン−グリコールと１．０ｇのベンジルアルコールとを室温にて秤量して入れると共に、混合物を好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ未満で作動するミキサにより５分間にわたり、この系ができるだけ空気を含まないよう確保すべくホモゲナイズする。非通気条件は低い攪拌速度および好ましくは減圧の印加の両者により確保することができる。各成分を混合する順序は変化させることができる。
【０２９７】
１００％空気乾燥活性薬物含有量に調整すると共に１．２ｇのオンダンセトロンに相当する所要量を秤量して入れると共に、２５．０ｇの水：エタノール４：１混合物に連続混合下で１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満の速度にて溶解させる。溶解には約３０分間を要する。
【０２９８】
この活性薬物溶液をタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとベンジルアルコールとの混合物に添加し、この混合物を１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満にて少なくとも３０分間にわたる攪拌によりホモゲナイズさせる。
【０２９９】
活性薬物溶液を含有する混合物、並びにタガットＴＯ  Ｖとプロピレン−グリコールとベンジルアルコールとの混合物に１９．０ｇのイソプロピルミリステートを室温にて添加し、この混合物を１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満にて少なくとも３０分間の攪拌によりホモゲナイズさせる。
【０３００】
上記プロセスに並行して、好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で作動するミキサを用いてヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を作成する。このように得られた溶液は高粘度の濃厚流体である。完全な膨潤が達成された後（これには最少１時間を要するが、ミキサの性能に応じて４時間程度の長時間を要することもある）、１０．０ｇのヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を上記混合物に混合し、得られた混合物を精製水で１００ｇにする。このように構成された系を好ましくは１５００ｒ．ｐ．ｍ．未満で作動する撹拌器によりホモゲナイズさせて、ゲル構造を形成させる。ホモゲナイズの時間は少なくとも３０分間である。このように得られた透明ゲルを、施用しうるようにする適する容器に充填する。
【０３０１】
このように生成されたゲル系の粘度は回転粘度計により監視する一方、液晶は偏光顕微鏡により同定する。
【０３０２】
実施例３４
オンダンセトロン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムの代わりに１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液を使用する。
【０３０３】
実施例３５
テルビナフィン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンの代わりに２．０ｇのテルビナフィンを使用する。
【０３０４】
実施例３６
テルビナフィン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３５に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３０５】
実施例３７
フルコナゾール含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを２．５ｇのフルコナゾールで代替した。
【０３０６】
実施例３８
フルコナゾール含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法  
実施例３７に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３０７】
実施例３９
メトロニダゾール含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法  
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを０．９ｇのメトロニダゾールで代替した。
【０３０８】
実施例４０
メトロニダゾール含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法  
実施例３９に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３０９】
実施例４１
フェンタニル含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを１．０ｇのフェンタニルで代替した。
【０３１０】
実施例４２
フェンタニル含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例４１に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３１１】
実施例４３
ナンドロロン  デカノエート含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを４．５ｇのナンドロロン  デカノエートで代替した。
【０３１２】
実施例４４
ナンドロロン  デカノエート含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例４３に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３１３】
実施例４５
ネストロン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを２．０ｇのネストロンで代替した。
【０３１４】
実施例４６
ネストロン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例４５に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３１５】
実施例４７
ノルエチステロン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを０．５ｇのノルエチステロンで代替した。
【０３１６】
実施例４８
ノルエチステロン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例４７に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３１７】
実施例４９
エペリソン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを０．８ｇのエペリソンで代替した。
【０３１８】
実施例５０
エペリソン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例４９に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３１９】
実施例５１
トルペリソン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを２．０ｇのトルペリソンで代替した。
【０３２０】
実施例５２
トルペリソン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例５１に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３２１】
実施例５３
ビンポセチン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを０．６ｇのビンポセチンで代替した。
【０３２２】
実施例５４
ビンポセチン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例５３に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３２３】
実施例５５
ケタミン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを１．０ｇのケタミンで代替した。
【０３２４】
実施例５６
ケタミン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例５５に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３２５】
実施例５７
ビンクリスチン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを１．０ｇのビンクリスチンで代替した。
【０３２６】
実施例５８
ビンクリスチン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例５７に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３２７】
実施例５９
ビンブラスチン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例３３に記載したプロセスに従ったが、ただしオンダンセトロンを０．１ｇのビンブラスチンで代替した。
【０３２８】
実施例６０
ビンブラスチン含有の液晶経皮ゲル医薬組成物の製造方法
実施例５９に記載したプロセスに従ったが、ただしヒアルロン酸ナトリウムを１０．０ｇのヒアルロン酸亜鉛錯体の１％水溶液で代替した。
【０３２９】
実施例６１
オンダンセトロン                        １．２０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３０】
実施例６２
オンダンセトロン                        １．２０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３１】
実施例６３
テルビナフィン                          ２．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３２】
実施例６４
テルビナフィン                          ２．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３３】
実施例６５
フルコナゾール                          ２．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３４】
実施例６６
フルコナゾール                          ２．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３５】
実施例６７
メトロニダゾール                        ０．９０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３６】
実施例６８
メトロニダゾール                        ０．９０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３７】
実施例６９
フェンタニル                            １．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３８】
実施例７０
フェンタニル                            １．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３３９】
実施例７１
ナンドロロン  デカノエート              ４．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４０】
実施例７２
ナンドロロン  デカノエート              ４．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４１】
実施例７３
ネストロン                              ２．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４２】
実施例７４
ネストロン                              ２．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４３】
実施例７５
ノルエチステロン                        ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４４】
実施例７６
ノルエチステロン                        ０．５０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４５】
実施例７７
エペリソン                              ０．８０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４６】
実施例７８
エペリソン                              ０．８０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４７】
実施例７９
トルペリソン                            ２．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４８】
実施例８０
トルペリソン                            ２．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３４９】
実施例８１
ビンポセチン                            ０．６０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３５０】
実施例８２
ビンポセチン                            ０．６０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３５１】
実施例８３
ケタミン                                １．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３５２】
実施例８４
ケタミン                                １．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３５３】
実施例８５
ビンクリスチン                          １．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３５４】
実施例８６
ビンクリスチン                          １．００ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３５５】
実施例８７
ビンブラスチン                          ０．１０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【０３５６】
実施例８８
ビンブラスチン                          ０．１０ｇ
タガットＴＯ  Ｖ                      ３３．３０ｇ
プロピレン−グリコール                １６．７０ｇ
イソプロピルミリステート              １９．００ｇ
エタノール                              ５．００ｇ
ベンジルアルコール                      １．００ｇ
ヒアルロン酸亜鉛錯体                    ０．１０ｇ
精製水を補充                        １００．０ｇ
【図面の簡単な説明】
【０３５７】
【図１】液晶経皮ゲル医薬組成物における液晶領域を形成する各成分につき必要とされる濃度範囲を示す３成分相ダイヤグラムを示す。三角形の１辺は表面活性剤相の濃度を示し、他方の辺は油性相の濃度を示す一方、第３辺は水相の割合を示す。
【図２】ヒアルロン酸塩もしくは錯体を含有しないゲル試料のｘ線回折図を示す。ｘ軸は回折２θ角度（°）を示す一方、ｙ軸は第２数値当たりのピーク強度を示す。
【図３】ヒアルロン酸−亜鉛錯体を含有するゲル試料のｘ線回折パターンを示す。ｘ軸は回折２θ角度（°）を示す一方、ｙ軸は第２数値当たりのピーク強度を示す。
【図４】高分子量のヒアルロン酸ナトリウムを含有するゲル試料のＸ線回折パターンを示す。ｘ軸は回折２θ角度（°）を示す一方、ｙ軸は第２数値当たりのピーク強度を示す。
【図５】ハンソン細胞検討にてエストラジオールおよびエトノゲストレルを活性薬物として含有する新鮮および２ヶ月のゲル試料におけるエストラジオールの放出およびエストラジオールの安定性を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出エストラジオールの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図６】ハンソン細胞検討にて、エストラジオールおよびエトノゲストレルを活性薬物として含有する新鮮および２ヶ月のゲル試料におけるエトノゲストレルの放出およびエトノゲストレルの安定性を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出エトノゲストレルの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図７】親水性膜でのハンソン細胞研究にてオンダンセトロンを活性薬物として含有する新鮮ゲル試料からのオンダンセトロンの放出を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出オンダンセトロンの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図８】親水性膜でのハンソン細胞研究にてテルビナフィンを活性薬物として含有する新鮮ゲル試料からのテルビナフィンの放出を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出テルビナフィンの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図９】親水性膜でのハンソン細胞研究にてメトロニダゾールを活性剤として含有する新鮮ゲル試料からのメトロニダゾールの放出を示す。ｘ軸は経時的な試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出メトロニダゾールの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図１０】親油性膜でのハンソン細胞研究にてメトロニダゾールを活性薬物として含有する新鮮ゲル試料からのメトロニダゾールの放出を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出メトロニダゾールの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図１１】親水性膜でのハンソン細胞研究にてエペリソンを活性薬物として含有する新鮮ゲル試料からのエペリソンの放出を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出エペリソンの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図１２】親油性膜でのハンソン細胞検討にてエペリソンを活性薬物として含有する新鮮ゲル試料からのエペリソンの放出を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出エペリソンの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図１３】親水性膜でのハンソン細胞検討にてトルペリソンを活性薬物として含有する新鮮ゲル試料からのトルペリソンの放出を示す。ｘ軸は試料採取時点（ｈｒ）を示す一方、ｙ軸は放出トルペリソンの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図１４】親油性膜でのハンソン細胞検討にてトルペリソンを活性薬物として含有する新鮮ゲル試料からのトルペリソンの放出を示す。ｘ軸は試料採取時点を示す一方、ｙ軸は放出トルペリソンの量（μｇ／ｃｍ２単位）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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