(57)【要約】本発明は、アトモキセチンとその塩類、特に塩酸アトモキセチンから成り、ワックス投薬体、プレスコート投薬体、およびスプリンクル投薬体などの新しい投薬体、またその他の新しい投薬体を提示する。本発明は更に、アトモキセチンおよびその塩類の、持続放出およびパルス放出投薬体を提示する。新規アトモキセチン投薬体の製造法を示す。本件に開示の投薬体の有効量を、単独で、あるいは１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、アルツハイマー痴呆などの老年痴呆、注意欠陥障害、およびその他の神経精神医学的障害の治療法も、本発明により提示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックスを含む固体投薬製剤であって、
前記マトリックスは、
薬学的有効量のアトモキセチンまたはその薬学的許容塩と、
ワックス材料と、
含むことを特徴とする固体投薬製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の固体投薬製剤であって、前記マトリックスは、薬学的有効量の塩酸アトモキセチンを含むことを特徴とする固体投薬製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の固体投薬製剤であって、前記ワックス材料は、カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル、カスターワックス、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする固体投薬製剤。
【請求項４】
請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の固体投薬体であって、前記マトリックスは、コーティング組成物で被覆されていることを特徴とする固体投薬体。
【請求項５】
請求項４に記載の固体投薬体であって、前記コーティング組成物は、機能性コーティング組成物であることを特徴とする固体投薬体。
【請求項６】
請求項５に記載の固体投薬体であって、
前記機能性コーティング組成物は、
非透水性成分と、
水溶性成分と、
を含むことを特徴とする固体投薬体。
【請求項７】
請求項４に記載の固体投薬体であって、前記コーティング組成物は、非機能性コーティング組成物であることを特徴とする固体投薬体。
【請求項８】
請求項７に記載の固体投薬体であって、前記非機能性コーティング組成物は、水溶性成分を含み、非透水性成分は殆ど含まれないことを特徴とする固体投薬体。
【請求項９】
請求項８に記載の固体投薬体であって、前記非機能性コーティング組成物は、薬学的に許容可能な染料類、顔料類、またはそれらの混合物を含むことを特徴とする固体投薬体。
【請求項１０】
請求項１または請求項２に記載の固体投薬体であって、前記マトリックスは、加工助剤を更に含むことを特徴とする固体投薬体。
【請求項１１】
請求項１に記載の固体投薬体であって、前記マトリックスは、追加の活性試剤を更に含むことを特徴とする固体投薬体。
【請求項１２】
マトリックスを含む固体投薬体の製造法であって、
前記製造法は、
ワックス様材料を加熱溶融して溶融体を生成する工程と、
塩酸アトモキセチンを前記溶融体と共に造粒して顆粒を生成する工程と、
前記顆粒を粉砕する工程と、
前記顆粒を圧縮してマトリックスを生成する工程と、
を含むことを特徴とする固体投薬体の製造法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の製造法であって、顆粒を圧縮してマトリックスを生成する工程の前に、顆粒に加工助剤を混合する工程を更に含むことを特徴とする製造法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の製造法であって、機能性および／または非機能性コーティングでマトリックスを被覆する工程を更に含むことを特徴とする製造法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の製造法より生成した固体投薬体。
【請求項１６】
請求項２に記載の固体投薬体であって、ＳＴＲＡＴＴＥＲＡから成る同じ強さの投薬体の寸法より著しく小さい寸法を持つことを特徴とする固体投薬体。
【請求項１７】
請求項１または請求項２に記載の固体投薬体を含む錠剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の錠剤であって、機能性または非機能性コーティングを更に含むことを特徴とする錠剤。
【請求項１９】
請求項１または請求項２に記載の固体投薬体を含むカプセル。
【請求項２０】
コア組成物とコーティング組成物とを含むプレスコート（press-coat：圧縮被覆）投薬体であって、
前記コア組成物は、活性試剤とワックス様材料とを含み、前記活性試剤は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩であり、
前記コーティング組成物は親水性ポリマーを含み、
前記コーティング組成物は前記コア組成物上にプレスコートされている、
ことを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２１】
請求項２０に記載のプレスコート投薬体であって、前記活性試剤は塩酸アトモキセチンであることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２２】
請求項２１に記載のプレスコート投薬体であって、前記コーティング組成物は活性試剤を更に含むことを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２３】
請求項２２に記載のプレスコート投薬体であって、前記コーティング組成物に含まれる前記活性試剤は塩酸アトモキセチンであることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２４】
請求項２２に記載のプレスコート投薬体であって、前記コア組成物中の前記活性試剤の、前記コーティング組成物中の前記活性試剤に対する比は、約１：９９〜約９９：１であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２５】
請求項２２に記載のプレスコート投薬体であって、前記コア組成物中の前記活性試剤の、前記コーティング組成物中の前記活性試剤に対する比は、約５：３以上であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２６】
請求項２０から請求項２５のいずれか１項に記載のプレスコート投薬体であって、前記ワックス様材料は、カルナウバろう、トリベヘニン（tribehenin）、脂肪族アルコール類、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、脂肪酸類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ポリエチレン類、カスターワックス、Ｃ１６〜３０脂肪酸トリグリセリド類、みつろう、またはそれらを組み合わせた混合物であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２７】
請求項２０から請求項２６のいずれか１項に記載のプレスコート投薬体であって、前記親水性ポリマーは親水性セルロースポリマーを含むことを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２８】
請求項２７に記載のプレスコート投薬体であって、前記プレスコート投薬体は塩酸アトモキセチンである活性試剤を含むコア組成物を含み、前記親水性セルロースポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項２９】
請求項２０に記載のプレスコート投薬体であって、
前記プレスコート投薬体は、
アトモキセチンまたは塩酸アトモキセチンである活性試剤と、カルナウバろうと、を含むコア組成物と、
活性試剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含むコーティング組成物と、
を含み、
前記コーティング組成物は前記コア上にプレスコートされている、
ことを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項３０】
請求項２９に記載のプレスコート投薬体であって、
前記プレスコート投薬体は、
塩酸アトモキセチンとカルナウバろうとを含むコア組成物と、
塩酸アトモキセチンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含むコーティング組成物と、
塩酸アトモキセチンを含む追加コーティング組成物と、
を含み、
前記コーティング組成物は前記コア上にプレスコートされている、
ことを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項３１】
請求項３０に記載のプレスコート投薬体であって、前記追加コーティング組成物は、即時放出（immediate-release）コーティング組成物であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項３２】
請求項２９から請求項３１のいずれか１項に記載のプレスコート投薬体であって、前記コア組成物中の前記活性試剤と前記コーティング組成物中の前記活性試剤は、ほぼ０次の放出プロフィールを示す含有量であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項３３】
請求項２９から請求項３１のいずれか１項に記載のプレスコート投薬体であって、前記コア組成物中の前記活性試剤と前記コーティング組成物中の前記活性試剤は、ほぼ１次の放出プロフィールを示す含有量であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項３４】
請求項２９から請求項３１のいずれか１項に記載のプレスコート投薬体であって、前記コア組成物中の前記活性試剤と前記コーティング組成物中の前記活性試剤は、ほぼ２次の放出プロフィールを示す含有量であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項３５】
請求項２０から請求項３４のいずれか１項に記載のプレスコート投薬体であって、前記プレスコート投薬体は錠剤であることを特徴とするプレスコート投薬体。
【請求項３６】
プレスコート投薬体の製造法であって、
前記製造法は、
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩と、ワックス様材料と、を含むコア組成物を製造する工程と、
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩と、親水性ポリマーと、を含むコーティング組成物を製造する工程と、
前記コーティング組成物を前記コア組成物上にプレスコートしてプレスコート投薬体を製造する工程と、
を含むことを特徴とする製造法。
【請求項３７】
多数のミクロペレット（micropellets）を封入した容易に開放可能なカプセルを含む、アトモキセチンの投薬体であって、前記ミクロペレットのそれぞれは、第１コーティング混合物で被覆された種と、前記第１コーティング混合物の上に被覆した第２コーティング混合物と、を含み、前記第１コーティング混合物は、アトモキセチンとポリビニルピロリドンとから成り、前記第２コーティング混合物は、約７０〜約９０重量％の非親水性ポリマーと約１０〜約３０重量％の親水性ポリマーとから成ることを特徴とする投薬体。
【請求項３８】
請求項３７に記載の投薬体であって、前記非親水性ポリマーはエチルセルロースであることを特徴とする投薬体。
【請求項３９】
請求項３７または請求項３８に記載の投薬体であって、前記親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする投薬体。
【請求項４０】
請求項３７に記載の投薬体であって、前記投薬体は、持続放出（sustained-release）投薬体として配合されていることを特徴とする投薬体。
【請求項４１】
請求項３７に記載の投薬体であって、前記第２コーティング混合物の重量は、前記第２コーティングを被覆する前のミクロペレット重量の約５〜１０％であることを特徴とする投薬体。
【請求項４２】
請求項３７に記載の投薬体であって、前記第２コーティング混合物は、約３部のエチルセルロースに対して約１部のヒドロキシプロピルセルロースを含むことを特徴とする投薬体。
【請求項４３】
請求項３７に記載の投薬体であって、前記ポリビニルピロリドンは約３万〜約５万の分子量を持つことを特徴とする投薬体。
【請求項４４】
請求項４３に記載の投薬体であって、前記ポリビニルピロリドンは約４万の分子量を持つことを特徴とする投薬体。
【請求項４５】
請求項３７に記載の投薬体であって、前記種は６０／８０メッシュの大きさを持つ糖であることを特徴とする投薬体。
【請求項４６】
請求項３７に記載の投薬体であって、更に、前記ミクロペレットは約０．５〜約０．７ｍｍの平均粒径を持つことを特徴とする投薬体。
【請求項４７】
味をマスクした（taste-masked：矯味）液状投薬体であって、
前記液状投薬体は、
活性試剤から成る粒子と、
前記粒子を封入しているポリマーと、
封入化粒子を懸濁させるための液状懸濁媒体と、
を含み、
前記活性試剤は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩であり、
前記ポリマーは、ポリマー鎖上に４級アンモニウム基を持ち、
前記液状懸濁媒体は、前記活性試剤がほぼ不溶なままであるような所定のｐＨに調整した水系媒体を含む、
ことを特徴とする矯味液状投薬体。
【請求項４８】
請求項４７に記載の矯味液状投薬体であって、前記液状投薬体は速溶性の形態であることを特徴とする矯味液状投薬体。
【請求項４９】
請求項４７に記載の矯味液状投薬体であって、前記活性試剤は塩酸アトモキセチンであることを特徴とする矯味液状投薬体。
【請求項５０】
請求項４７に記載の液状投薬体であって、前記ポリマーは、４級アンモニウム基を持つアクリル酸エステル類およびメタクリル酸エステル類の共重合体、あるいは、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリエチルアンモニウムの共重合体であることを特徴とする液状投薬体。
【請求項５１】
請求項４７から請求項５０のいずれか１項に記載の液状投薬体であって、ポリマーの活性試剤に対する比は約０．０１：１〜約１０：１であることを特徴とする液状投薬体。
【請求項５２】
請求項４７に記載の液状投薬体であって、前記活性試剤は、イオン交換錯体またはシクロデキストリン錯体の形、あるいは、ワックス、脂質、溶解抑制剤、味マスキング（taste-masking）剤、味抑制（taste-suppressing）剤、キャリヤ、賦形剤、および充填剤との混合物、または前述の形の少なくとも１つを含む組み合わせであることを特徴とする液状投薬体。
【請求項５３】
追加のポリマーを更に含む、請求項４７に記載の液状投薬体であって、前記追加ポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル、または酸性またはアルカリ性のｐＨで溶解するポリマーであることを特徴とする液状投薬体。
【請求項５４】
請求項４７に記載の液状投薬体であって、前記懸濁媒体は緩衝剤を更に含むことを特徴とする液状投薬体。
【請求項５５】
請求項５４に記載の液状投薬体であって、前記緩衝剤は、０．１〜１モル／リットルの緩衝強度を持つことを特徴とする液状投薬体。
【請求項５６】
安定剤を更に含む、請求項４７に記載の液状投薬体であって、前記安定剤は、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、ベントナイト粘土、または前述の安定剤のいずれかの組み合わせであることを特徴とする液状投薬体。
【請求項５７】
請求項４７に記載の液状投薬体であって、前記粒径は約０．１〜約５００μｍであることを特徴とする液状投薬体。
【請求項５８】
咀嚼（chewable）矯味投薬体であって、
前記投薬体は、
薬理活性試剤を含むコアを備えた、直径約１０μｍ〜約１．５ｍｍのマイクロカプセルと、
咀嚼に耐える十分な弾性を持つポリマー混合物コーティングと、
を含み、
前記薬理活性試剤は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩であり、
前記ポリマー混合物コーティングは、
約５０重量％の、少なくとも約３０℃の温度でポリマー塗膜を形成するポリマーと、
約５０重量％の、約２５℃以下の温度でポリマー塗膜を形成する低温塗膜形成共重合体と、
を含み、
前記ポリマー混合物コーティングは、胃内での薬理活性試剤の放出に適合させたものである、
ことを特徴とする投薬体。
【請求項５９】
請求項５８に記載の矯味投薬体であって、少なくとも約３０℃の温度でポリマー塗膜を形成する前記ポリマーは、エチルセルロースであることを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６０】
請求項５８に記載の矯味投薬体であって、前記投薬体は持続放出投薬体であることを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６１】
請求項５８に記載の矯味投薬体であって、前記低温塗膜形成共重合体は、メタクリル酸エステル（mathacrylic acid ester）共重合体またはスチレン−アクリラート共重合体であることを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６２】
請求項６１に記載の矯味投薬体であって、前記低温塗膜形成共重合体は、約８０万の平均分子量を持つポリメタクリル酸エステル共重合体を含むことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６３】
請求項５８に記載の矯味投薬体であって、前記コアは更に希釈剤を含むことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６４】
請求項５８に記載の矯味投薬体であって、前記ポリマーコーティングは更に可塑剤を含むことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６５】
請求項６４に記載の矯味投薬体であって、前記可塑剤は、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ビニルピロリドン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、またはクエン酸エステルであることを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６６】
請求項５８に記載の矯味投薬体であって、前記活性試剤は塩酸アトモキセチンであることを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６７】
請求項５８に記載の矯味投薬体であって、
前記ポリマー混合物コーティングは、約７０重量％のエチルセルロースポリマー水性分散液と、約３０重量％の低温塗膜形成共重合体とを含み、
前記ポリマー混合物コーティングは、活性試剤の胃内での放出に適合させたものである、
ことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項６８】
上部腸管内で活性試剤を急速に放出するために配合された、請求項５８に記載の矯味投薬体。
【請求項６９】
請求項６８に記載の矯味投薬体であって、
前記ポリマー混合物コーティングは、約５０重量％のエチルセルロースポリマー水性分散液と、約５０重量％の低温塗膜形成ポリマーとを含み、
前記ポリマー混合物コーティングは、活性試剤の上部腸管内での放出に適合させたものである、
ことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項７０】
請求項６８に記載の矯味投薬体であって、前記低温塗膜形成共重合体は、約８０万の平均分子量を持つポリメタクリル酸エステル共重合体を含むことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項７１】
請求項６８に記載の矯味投薬体であって、前記コアは更に希釈剤を含むことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項７２】
請求項６８に記載の矯味投薬体であって、前記ポリマー混合物コーティングは更に可塑剤を含むことを特徴とする矯味投薬体。
【請求項７３】
請求項７２に記載の矯味投薬体であって、前記可塑剤は、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ビニルピロリドン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、またはクエン酸エステルであることを特徴とする矯味投薬体。
【請求項７４】
請求項１、請求項２０、または請求項３７のいずれか１項に記載の投薬体であって、前記投薬体は、投与後０〜２４時間の間に、同重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡが投与後０〜２４時間の間に示すＡＵＣの８０％以上、１２０％以下のＡＵＣを示すことを特徴とする投薬体。
【請求項７５】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含む経口投薬体であって、前記経口投薬体は、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、患者への投与後約４８時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ４８）とを示し、ＣｍａｘのＣ４８に対する比は約４：１以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項７６】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含む経口投薬体であって、前記経口投薬体は、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、患者への投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項７７】
請求項７５または請求項７６に記載の経口投薬体であって、前記患者はヒトであることを特徴とする経口投与体。
【請求項７８】
請求項７７に記載の経口投薬体であって、ヒトである前記患者は、完全に代謝する者（extensive metabolizer）であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項７９】
請求項１、請求項２０、または請求項３７のいずれか１項に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、ヒトである患者に投与した場合に、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約４８時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ４８）とを示し、ＣｍａｘのＣ４８に対する比は約４：１以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項８０】
請求項１、請求項２０、または請求項３７のいずれか１項に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、ヒトである患者に投与した場合に、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項８１】
塩酸アトモキセチンを含む、請求項７５から請求項８０のいずれか１項に記載の経口投薬体。
【請求項８２】
請求項７５から請求項８１のいずれか１項に記載の経口投薬体であって、前記比は定常状態において達成されることを特徴とする経口投薬体。
【請求項８３】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含む経口投薬体であって、前記経口投薬体は、ヒトである患者に投与した場合に、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約１２時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ１２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しいことを特徴とする経口投薬体。
【請求項８４】
請求項８３に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、若年のヒトである患者に投与した場合に、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約１２時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ１２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しいことを特徴とする経口投薬体。
【請求項８５】
請求項１、請求項２０、または請求項３７のいずれか１項に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、ヒトである患者に投与した場合に、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約１２時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ１２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しいことを特徴とする経口投薬体。
【請求項８６】
塩酸アトモキセチンを含む、請求項８３から請求項８５のいずれか１項に記載の経口投薬体。
【請求項８７】
請求項８５または請求項８６に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、投与後５．５〜１２時間の間にＣｍａｘを示すことを特徴とする経口投薬体。
【請求項８８】
請求項８５または請求項８６に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、投与後２〜３．５時間の間にＣｍａｘを示すことを特徴とする経口投薬体。
【請求項８９】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を持続放出形態で含む経口投薬体であって、前記経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約１２時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約１２〜約２４時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との比は約１：４〜約４：１であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項９０】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩をパルス（pulsed）放出形態で含む経口投薬体であって、前記経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約３時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約５〜約９時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との比は約１：４〜約４：１であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項９１】
塩酸アトモキセチンを含む、請求項８９または請求項９０に記載の経口投薬体。
【請求項９２】
請求項８９に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約１２時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約１２〜約２４時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃｍａｘ２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しいことを特徴とする経口投薬体。
【請求項９３】
請求項９０に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約５時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）および第１最小アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍｉｎ１）と、投与後約５〜約９時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、Ｃｍａｘ１のＣｍｉｎ１に対する比は約４：１以下、またはＣｍａｘ２のＣ２４に対する比は約４：１以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項９４】
請求項８９に記載の経口投薬体であって、前記経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約１２時間の間の最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）および第１最小アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍｉｎ１）と、投与後１２〜２４時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、Ｃｍａｘ１のＣｍｉｎ１に対する比は約４：１以下、またはＣｍａｘ２のＣ２４に対する比は約４：１以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項９５】
Ｃｍａｘ２は、投与の約１２〜約１４時間後に起こる、請求項９４に記載の経口投薬体。
【請求項９６】
Ｃｍａｘ２は、投与の約６〜約８時間後に起こる、請求項９３に記載の経口投薬体。
【請求項９７】
請求項９３から請求項９６のいずれか１項に記載の経口投薬体であって、定常状態において、Ｃｍａｘ１のＣｍｉｎ１に対する比と、Ｃｍａｘ２のＣ２４に対する比との差は、約３０％以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項９８】
請求項９７に記載の経口投薬体であって、Ｃｍａｘ１のＣｍｉｎ１に対する比と、Ｃｍａｘ２のＣ２４に対する比との差は、約２０％以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項９９】
第１サブユニットと第２サブユニットとを含む持続放出経口投薬体であって、
前記第１サブユニットは、アトモキセチンと第１放出抑制材料とを含み、
前記第２サブユニットは、アトモキセチンと第２放出抑制材料とを含み、
前記第１および第２放出抑制材料は同じまたは異なるものであっても良く、
記投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項１００】
請求項８９または請求項９０に記載の経口投薬体であって、Ｃｍａｘ１のＣｍａｘ２に対する比は１：１．５以上、約１：４以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項１０１】
請求項１００に記載の経口投薬体であって、Ｃｍａｘ１のＣｍａｘ２に対する比は１：３以上であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項１０２】
注意欠陥障害の治療法であって、
前記治療法は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を含む経口持続放出投薬体を、１日１回を基準としてヒトに経口投与する工程を含み、
前記投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下であることを特徴とする注意欠陥障害の治療法。
【請求項１０３】
請求項１、請求項２０、または請求項３７のいずれか１項に記載の投薬体であって、前記投薬体は、投与後０〜２４時間の間に、同重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡが投与後０〜２４時間の間に示すＡＵＣの８０％以上、１２０％以下のＡＵＣを示すことを特徴とする経口投薬体。
【請求項１０４】
アトモキセチンを含む投薬体であって、前記投薬体は、投与後０〜２４時間の間に、同重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡを２回投与後０〜２４時間の間に示すＡＵＣの８０％以上、１２０％以下のＡＵＣを示すことを特徴とする投薬体。
【請求項１０５】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を持続放出形態で含む経口投薬体であって、前記投薬体は、定常状態において、０〜約１２時間の間の第１ＡＵＣ（ＡＵＣ１）と、約１２〜約２４時間の間の第２ＡＵＣ（ＡＵＣ２）とを示し、ＡＵＣ２とＡＵＣ１との差は約５０％以下であることを特徴とする経口投薬体。
【請求項１０６】
請求項１０５に記載の経口投薬体であって、ＡＵＣ１とＡＵＣ２とがほぼ等しいことを特徴とする経口投薬体。
【請求項１０７】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を、少なくとも１つの活性試剤と共に含む経口投薬体であって、前記活性試剤は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ペモリン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ビュープロピオン、クロニジン、グアンファシン、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマゼピン、パロキセチン、セルトラリン、およびフルボキサミンより選ばれることを特徴とする経口投薬体。
【請求項１０８】
請求項１、請求項２０、請求項３７、請求項４７、請求項５８、請求項７５、請求項８２、請求項８８、または請求項８９のいずれか１項に記載の投薬体であって、前記投薬体は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ペモリン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ビュープロピオン、クロニジン、グアンファシン、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマゼピン、パロキセチン、セルトラリン、およびフルボキサミンより選ばれる、少なくとも１つの追加の活性試剤を含むことを特徴とする投薬体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良されたアトモキセチン投薬体、特に、制御放出（controlled-release）、パルス放出（pulsed-release）、および持続放出（sustained-release）投薬体に関する、これらおよびその他の要望に応じようとするものである。
【背景技術】
【０００２】
アトモキセチン（atomoxetine）およびその塩類、特に塩酸アトモキセチンは、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）としても知られる注意欠陥障害（ＡＤＤ）の治療における薬理活性試剤として使用されている。
【０００３】
アトモキセチンは、トモキセチン（tomoxetine）のＲ（−）異性体であり、アトモキセチンの化学名は、（−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピルアミンである。アトモキセチンは選択的ノルエピネフリン阻害薬として作用し、その臨床的効果は主にシナプス前ノルエピネフリントランスポータの選択的阻害性によるものと考えられている。
【０００４】
アトモキセチンは現在、５ｍｇ、１０ｍｇ、１８ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、および６０ｍｇのアトモキセチンを含む塩酸アトモキセチンカプセルとして処方されている。アトモキセチンは、１日１回、または朝と午後／夕方の１日２回に等量に分けて投与する。現在市販のアトモキセチン製剤は、一応の特性は持っているが、全ての状況において理想的であるとはいえない。例えば、１日２回、朝／夕の投与スケジュールは、１日のうち症状が最も問題になり易い時間に患者のアトモキセチン血漿中濃度が高くなるため、多くのＡＤＤ患者にとっては有益である。しかしこの方法ではアトモキセチンを２回投与する必要がある。若年患者では、通常２回目の投与を学校で行う必要がある。アトモキセチンの１日１回の“パルス（pulsed）”投薬体であって、投与直後にアトモキセチンの血漿中濃度が高くなり、投与の約６〜８時間後に再び高くなるような投薬体が特に望ましい。このように、特定の血漿中プロフィールを示す単回投薬体が望ましい。
【０００５】
更に、アトモキセチンの投薬体は非常に小さいため、この活性試剤を、投薬頻度のより少ない、２日毎、あるいは週２回投与の投薬体とすることが可能である。既存のものに代わる製剤を用いて、アトモキセチンの薬物動態的性質をより良く制御することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様では、アトモキセチン固体投薬製剤はマトリックスを含むものであって、マトリックスは薬学的有効量のアトモキセチンとワックス材料とを含む。
【０００７】
更に、ワックス様材料を加熱溶融して溶融体を生成する工程と、アトモキセチンを溶融体と共に造粒して顆粒を生成する工程と、顆粒を粉砕する工程と、顆粒を圧縮してマトリックスを生成する工程と、を含むワックス製剤の製造法を提示する。
【０００８】
プレスコート投薬体は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩とワックス様材料とを含むコア組成物と、親水性ポリマーを含むコーティング組成物と、を含み、コーティング組成物はコア組成物上にプレスコート（press-coat：圧縮被覆）されている。
【０００９】
別の態様では、本発明は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩とカルナウバろうとを含むコア組成物と、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを含むコーティング組成物と、を含み、コーティング組成物がコア上にプレスコートされている、プレスコート投薬体を提示する。
【００１０】
更に、アトモキセチンまたはその塩とワックス様材料とを含むコア組成物を製造する工程と、アトモキセチンまたはその塩と親水性ポリマーとを含むコーティング組成物を製造する工程と、コーティング組成物をコア組成物上にプレスコートしてプレスコート投薬体を製造する工程と、を含む、プレスコート投薬体の製造法を提示する。
【００１１】
本発明は、スプリンクル（sprinkle）投薬体を提示する。ある実施の形態において、本発明は、多数のミクロペレットを封入した容易に開封可能なカプセルを含む、アトモキセチンの投薬体を提示する。それぞれのミクロペレットは、第１コーティング混合物で被覆された種と、その上に被覆した第２コーティング混合物とを含み、第１コーティング混合物は、アトモキセチンと適当な結合剤（ポリビニルピロリドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ、または他の適当な結合剤など）とから成り、第２コーティング混合物は、約９０〜約７０重量％の非親水性ポリマーと約１０〜約３０重量％の親水性ポリマーとから成る。
【００１２】
本発明は更に、味をマスクした（taste-masked：矯味）液状投薬体と、速溶性投薬体を提示する。ある実施の形態において、本発明は、アトモキセチン粒子と、その粒子を封入しているポリマーと、封入化粒子を懸濁させるための液状懸濁媒体とを含む矯味液状投薬体を提示する。このポリマーは、ポリマー鎖上に４級アンモニウム基を持つものであり、液状懸濁媒体は、アトモキセチンがほぼ不溶なままであるような所定のｐＨに調整した水系媒体を含む。
【００１３】
本発明は、咀嚼（chewable）矯味投薬体を提示する。咀嚼矯味投薬体は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を含むコアを備えた、直径約１０μｍ〜約１．５ｍｍのマイクロカプセルと、咀嚼に耐える十分な弾性を持つポリマー混合物コーティングとを含む。ポリマー混合物コーティングは、約５０重量％の、少なくとも約３０℃の温度でポリマー塗膜を形成するポリマーと、約５０重量％の、約２５℃以下の温度でポリマー塗膜を形成する低温塗膜形成共重合体とを含み、このポリマー混合物コーティングは、胃内でのアトモキセチンの放出に適合させたものである。
【００１４】
アトモキセチンの制御放出投薬体は、アトモキセチンの特定の血漿中濃度プロフィールによって特徴づけられる。例えば、ある経口投薬体は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含み、この投薬体は、最大アトモキセチン濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約４８時間でのアトモキセチン濃度（Ｃ４８）とを示し、ＣｍａｘのＣ４８に対する比は約４：１以下である。
【００１５】
もう一つの態様では、経口投薬体は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含み、この投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約１２時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ１２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示す。この投薬体によって生じる、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しい。
【００１６】
更に、パルス放出製剤を提示する。アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を持続放出形態で含む経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約１２時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約１２〜約２４時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との比は約１：４〜約４：１である。
【００１７】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩をパルス放出形態で含む経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約３時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約５〜約９時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との比は約１：４〜約４：１である。
【００１８】
本発明は、持続放出経口投薬体を提示する。本発明は、第１サブユニットと第２サブユニットとを含む、アトモキセチンの持続放出経口投薬体を提示するものであって、第１サブユニットは、アトモキセチンと第１放出抑制材料とを含み、第２サブユニットは、アトモキセチンと第２放出抑制材料とを含む。第１および第２放出抑制材料は同じまたは異なるものであっても良い。投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下である。
【００１９】
更に本発明は、午前中の投与によりアトモキセチン血漿中濃度が中程度になり、午後または夕方にアトモキセチン血漿中濃度がより高くなるような、半遅延放出アトモキセチン投薬体を提示する。このように、本発明は、Ｃｍａｘ１のＣｍａｘ２に対する比が１：１．５以上、約１：４以下であるような、上記のようなパルス放出投薬体を提示する。
【００２０】
本発明は、投与後の時間に対するアトモキセチンの血漿中濃度の曲線下面積（Area Under the Curve：ＡＵＣ）の値によって特徴づけられる、制御放出投薬体を提示する。アトモキセチンまたはその塩の制御放出投薬体は、投与後０〜２４時間の間に、同重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡが投与後０〜２４時間の間に示すＡＵＣの８０％以上、１２０％以下のＡＵＣを示す。
【００２１】
本発明は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を含む経口持続放出投薬体を、１日１回を基準としてヒトに経口投与する工程を含む、注意欠陥障害の治療法を提示する。この経口持続放出投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下である。
【００２２】
本発明は、上記の溶解プロフィールを持つ、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩と、少なくとも１つの賦形剤とから成る、制御放出ワックス投薬体、プレスコート投薬体、スプリンクル投薬体、および矯味投薬体を提示する。本発明は更に、投与によって特定のアトモキセチン血漿中濃度を生じる、ワックス投薬体、プレスコート投薬体、スプリンクル投薬体、および矯味投薬体を提示する。例えば本発明は、上記のアトモキセチン血漿中濃度によって特徴づけられるような投薬体を提示する。
【００２３】
本発明は更に、第１サブユニットと第２サブユニットとを含む持続放出経口投薬体として、ワックス投薬体、プレスコート投薬体、スプリンクル投薬体、および矯味投薬体を提示する。第１サブユニットは、アトモキセチンと第１放出抑制材料とを含み、第２サブユニットは、アトモキセチンと第２放出抑制材料とを含み、第１および第２放出抑制材料は同じまたは異なるものであっても良く、この投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下である。
【００２４】
本発明は更に、上記のＡＵＣを示す制御放出経口投薬体として、ワックス投薬体、プレスコート投薬体、スプリンクル投薬体、および矯味投薬体を提示する。
【００２５】
本発明は、アトモキセチンと共に、少なくとも１つの他の活性試剤を含む、組み合わせ投薬体を提示する。例えば、本発明は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩と共に、少なくとも１つの活性試剤を含む経口投薬体を提示し、この活性試剤は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、またはペモリンなどの、興奮薬；デシプラミン、イミプラミン、またはノルトリプチリンなどの、三環系抗うつ薬；ビュープロピオン；クロニジンまたはグアンファシンなどの、α−アドレナリン拮抗薬；リチウム、バルプロ酸塩、カルバマゼピンなどの、気分安定薬；あるいは、パロキセチン（paroxetine）、セルトラリン、またはフルボキサミン（fluvoxamine）などの、選択的セロトニン再取込み阻害薬である。
【００２６】
これらおよびその他の本発明の実施の形態、更に、付け加えられた本発明の特徴は、ここに提示した本発明の記述より明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、例えば、制御放出製剤などの、アトモキセチンを含む改良された製剤に関するものであって、制御放出製剤としては、ワックス製剤、プレスコート製剤、服用の容易な製剤、浸透ポンプ技術を用いた製剤、および組み合わせ製剤などが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【００２８】
本発明に提示の製剤の１つの種類は、制御放出製剤である。アトモキセチンに関しては、１日１回、またはそれ以下の頻度での投与が可能な、長期作用型製剤などの制御放出製剤が特に好ましい。制御放出製剤は、これに類似の短期作用型、即時放出製剤では得られない、多くの特有の治療的利益をもたらす。一部の注意欠陥障害では、症状を軽減するため、患者の血中ＡＤＤ薬濃度を治療に有効な濃度に保っておかなければならない。通常の即効性の薬による治療では、アトモキセチンの血中濃度を効果的な定常状態に保つよう注意深く頻繁に投与しないと、アトモキセチンの急速な吸収、全身からの排泄、また代謝による不活性化のため、この化合物の血中濃度は高下して、効力の維持において特に問題となる。更に、若年患者では不確定になりがちな患者コンプライアンスは、投薬頻度を少なくできる投薬製剤ならば向上すると考えられる。学校にいる間に薬を飲まなければならないという不便さも持続放出性アトモキセチン製剤ならば緩和することができる。
【００２９】
アトモキセチンの制御放出製剤は、浸透ポンプ技術を用いて配合しても良い。この技術は浸透圧を利用して制御された速度でアトモキセチンを放出するものである。浸透ポンプ投薬製剤は、半透過性の膜で包んだコアを含み、このコアは、少なくとも２つの成分、１つはアトモキセチンを含む成分、もう一つは、浸透活性（osmotically active）ポリマーなどの浸透プッシュ（osmotic push）層を含む成分とを含んでいる。投薬体を服用してしばらくすると水が膜に入り込んでプッシュ層が膨張し、レーザーで膜に空けた穴を通ってアトモキセチンが制御された速度で放出される。このように浸透ポンプ技術は、特定のアトモキセチン製剤においては有用である。
【００３０】
アトモキセチンの持続放出製剤は、１日１回、またはそれより少ない頻度での投与が可能である。持続放出製剤は、マトリックス技術に基づくものでも良い。この技術では、マトリックスと呼ばれる非分解性のコアを形成する賦形剤の中にアトモキセチンを埋め込む。アトモキセチンの拡散は、コアを通して起こる。
【００３１】
望ましい持続放出製剤は、ゲル化剤を含まないものである。ゲル化剤を加えた配合物は、胃腸管内で完全に水和するとゲルが消耗してしまうため、約５時間以上薬を放出することはない。更に、食物と一緒に投与すると異なる放出特性を示す。
【００３２】
アトモキセチンのパルス放出投薬体の一種である、半遅延放出投薬体を提示する。このような投薬体は、投与直後に中程度の用量を示し、投与の数時間後により大きな用量を示す。このような半遅延放出投薬体は、午前中の投与で中程度のアトモキセチン血漿中濃度とし、午後又は夕方により高いアトモキセチン血漿中濃度とするには特に有用である。
【００３３】
他の状況では、投与後数時間に亘って、アトモキセチンの血漿中濃度を正確に制御することが好ましい。このような場合、複数の即時および持続放出投薬の代わりに、同じ投薬体中に、即時放出、持続放出、および遅延放出製剤のいくつかを組み合わせた、パルス放出製剤を用いることができる。異なる臨床的状況下では、特定の血漿中濃度プロフィールを示すよう調整した別のタイプのパルス放出製剤が有用である。
【００３４】
アトモキセチンの刺激性から胃を守る、腸溶性被覆製剤も好ましい。このような製剤は、胃液中ではほぼ不溶であるが腸液中では殆ど溶ける薬学的に許容可能な腸溶性ポリマーを含む、無毒な組成物で被覆することができる。
【００３５】
もう一つの論点は、現在の錠剤形製剤は、飲み易い投薬体を必要とする若年患者に適していないことである。このため、咀嚼錠剤、スプリンクル体、液状製剤、矯味製剤、および速溶性錠剤などの服用し易い製剤が好ましい。
【００３６】
注意欠陥障害の患者は、その症状を効果的に管理するため、しばしば複数の医薬を服用する。アトモキセチンを含み、更に注意欠陥障害の患者に一般に処方される別の活性試剤を１つ以上含む組み合わせならば、投与に便利で、更に患者のコンプライアンスも向上する。例えば、注意欠陥障害の患者はしばしば、興奮薬、三環系抗うつ薬、気分安定薬、α−アドレナリン作用薬、または選択的セロトニン再取込み阻害薬を服用する。このため、アトモキセチンとこのような別の活性試剤の１つ以上との、両方をひとつの投薬体に組み込んだ製剤が好ましい。
【００３７】
＜化学的記述および用語＞
本発明の記述の文中（特に、請求項の文中）で用いる、“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”、および同様な指示語は、特に指示のない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、単数および複数の両方を含むと解釈するものとする。“comprising（含む）”、“having（持つ、備える）”、“including（含む）”、および“containing（含む）”は、特に言及されない限り、範囲を制限しない語（すなわち、“〜を含む、但し、これに限定するものではない。”を意味する）と解釈する。ここに挙げられている値の範囲は、特に指示のない限り、この範囲内に含まれるそれぞれの異なる値を個々に示すための単なる略記法として使用するものであり、またそれぞれの異なる値は、本件に個々に挙げられているのと同じように本明細書に含まれる。本件に記述の全ての方法は、特に指示のない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、どのような適当な順に行っても良い。本件に提示のいずれかおよび全ての例、または例示的な語（例えば、“such as（など）”）は、本発明をより明確にするものであって、特に主張されない限り、本発明の範囲を制限しようとするものではない。明細書中の用語は、本発明の実行に必須なものとして、請求項に挙げられていない要素を示していると解釈すべきではない。
【００３８】
“活性試剤”は、遊離化合物または塩の溶媒和物（solvates）（水和物など）、結晶または非結晶体、更に様々な多形を含むことを意味する。特に指定されない限り、“活性試剤”は、本件ではアトモキセチンまたはその塩を指すために用いる。例えば、活性試剤は、当該化合物の全ての光学異性体と、その全ての薬学的許容塩を、単独で、または組み合わせて含むことができる。
【００３９】
特に指定されない限り、または文脈によって明らかに示されない限り、“アトモキセチン”は、アトモキセチン、（−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）−プロピルアミンの遊離塩基と、この化合物の全ての薬学的許容塩の両方を含む。望ましいアトモキセチン塩は塩酸アトモキセチンである。“アトモキセチンまたはその塩”は、アトモキセチンの薬学的に許容可能な塩を示す。
【００４０】
本件に記載の製剤のあるものは“被覆”されている。コーティングは、一つの機能性または非機能性コーティング、または複数の機能性および／または非機能性コーティングなどの適当なコーティングとすることができる。“機能性コーティング”は、製剤全体の放出特性を変えるコーティング、例えば、持続放出コーティングなどを意味する。“非機能性コーティング”は、機能性コーティングではないコーティング、例えば、見栄えのための（cosmetic）コーティングなどを意味する。非機能性コーティングは、初期にコーティングの溶解、水和、穿孔などによって、アトモキセチンの放出に多少の影響を与えることはできるが、コーティングのない組成物と大差ないものである。
【００４１】
“薬学的に許容可能な塩”は、開示の化合物の誘導体を含み、その無毒の酸または塩基付加塩を作ることによって親化合物を修飾したものである。更にそれらの化合物およびそれらの塩の薬学的に許容可能な溶媒和物、例えば水和物も指す。薬学的許容塩の例としては、アミン類などの塩基性残基の無機または有機酸付加塩、カルボン酸類などの酸性残基のアルカリまたは有機付加塩など、また、前述の塩類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。薬学的許容塩としては、例えば、毒性のない無機または有機酸から生成した、親化合物の無毒の塩および４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、無毒の酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、またはその他許容可能な無機酸から誘導した、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩と、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および、前述の塩類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、mesylic acid、esylic acid、ベンゼンスルホン酸（besylic acid）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ  （式中、ｎは０〜４）などの有機酸から調製した塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；および、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、および、前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【００４２】
“経口投薬体”は、経口投与を想定し、処方された単位投薬体を意味する。経口投薬体は、例えば、マイクロカプセルやミクロタブレットなどの多数のサブユニットを１回の用量で投与するために包装したものであっても、またそうでなくても良い。
【００４３】
“放出可能な形態”は、即時放出、制御放出、および持続放出形態などを意味する。特定の放出形態はその溶解プロフィールによって特徴づけることができる。ここでいう“溶解プロフィール”とは、放出された活性成分の累積量を時間の関数としてプロットしたものを指す。溶解プロフィールは、薬物放出試験＜７２４＞を用いて測定することができ、この試験法は、標準試験ＵＳＰ２６（試験＜７１１＞）を含んでいる。プロフィールは、選定した試験条件によって特徴づけられる。このように、溶解プロフィールは、所定の装置のタイプ、シャフトスピード、温度、体積、および溶解媒体のｐＨにおいて作成することができる。
【００４４】
第１の溶解プロフィールは、胃のｐＨに近いｐＨ値で測定することができる。第２の溶解プロフィールは、腸内の一箇所のｐＨに近いｐＨ値で、または腸内の複数の箇所のｐＨに近い多くのｐＨ値で測定することができる。
【００４５】
非常に強い酸性のｐＨは胃をシミュレートし、弱酸性〜塩基性のｐＨは腸をシミュレートすることができる。“非常に強い酸性のｐＨ”とは約１〜約４のｐＨを意味する。“弱酸性〜塩基性のｐＨ”とは約４以上〜約７．５、望ましくは約６〜約７．５のｐＨを意味する。約１．２のｐＨは、胃のｐＨをシミュレートするために使用することができる。約６〜約７．５、望ましくは約６．８のｐＨは、腸のｐＨをシミュレートするために使用することができる。
【００４６】
放出形態は、その薬物動態パラメータによっても特徴づけられる。“薬物動態パラメータ”は、期間中のアトモキセチンのin vivoにおける特性を示すパラメータであって、例えば、in vivo溶解特性およびアトモキセチン血漿中濃度などである。“Ｃｍａｘ”は、観測された最高濃度における血漿中のアトモキセチンの測定濃度を意味する。“Ｃ２４”は、約２４時間での、血漿中のアトモキセチンの濃度を意味する。“Ｔｍａｘ”は、血漿中のアトモキセチンの濃度が最も高い時間を指す。“ＡＵＣ”は、一定期間に亘って測定した、時間に対するアトモキセチン濃度（通常、血漿中濃度）のグラフの曲線下の面積である。
【００４７】
“封鎖（sequestered）形態”は、アトモキセチンを含む無傷の投薬体を経口投与した後１時間しても放出されないまたは殆ど放出されない成分を意味する。“殆ど放出されない”とは、目的のとおり、哺乳類、例えばヒトにこの投薬体を経口投与した場合、少量は放出されるが、効力に影響しないまたはあまり影響しない程度の放出量である成分などを意味する。
【００４８】
“瞬時（instant）放出”は、活性試剤の通常の結晶形をより早く溶解するものに変えて、活性試剤が素早く溶解するよう設計した投薬体を意味する。
【００４９】
“即時（immediate）放出”は、約５０％程度またはそれ以上、より望ましくは約７５％のアトモキセチンが、投与２時間、望ましくは投与後１時間のうちに放出されるような、通常の、または無変更の放出形態を意味する。
【００５０】
“制御放出”は、ある期間に亘ってアトモキセチンの放出が制御されまたは変更される投薬形態を意味する。制御とは、例えば、持続、遅延、または特定時間でのパルス放出を意味する。あるいは、制御とは、アトモキセチンの放出が即時放出投薬より長く、すなわち数時間以上続くことを意味するものであっても良い。
【００５１】
“遅延放出”は、アトモキセチンの血漿中濃度が有意に達するまで時間遅延があることを意味する。遅延放出アトモキセチンは、アトモキセチンの初期バーストを防止し、またはアトモキセチンが胃の中で放出されないよう処方することができる。
【００５２】
“パルス放出”製剤は、同じ投薬体の中に、即時放出、持続放出、および／または遅延放出製剤の組み合わせを含むことができる。“半遅延放出”製剤は、投与直後に中程度の放出があり、投与の数時間後に、更に放出が行われるパルス放出製剤である。
【００５３】
“持続放出”または“延長（extended）放出”は、血中（例えば、血漿中）濃度が、投与後、定常状態において、少なくとも約８時間、望ましくは少なくとも約１２時間、毒性濃度より低く、治療的範囲に保たれるような速度で、アトモキセチンが放出されることを意味する。“定常状態”とは、投与されたアトモキセチンなどの活性試剤に関する血漿中濃度が達成され、この濃度が、それ以降の薬物の投与量によって、当該活性試剤に対する最小有効治療濃度またはそれ以上、最小毒性血漿中濃度以下に保たれることを意味する。
【００５４】
“サブユニット”は、単独で、または他のサブユニット類と組み合わせて経口投薬体とすることのできる、組成物、混合物、粒子などを意味する。“同じサブユニットの一部”とは、ある一定の成分を含むサブユニットを指す。例えば、アトモキセチンと追加の活性成分とを含むサブユニットを、追加のサブユニットと共にカプセルに入れて、経口投薬体とする。
【００５５】
ここでいう“熱応答性（thermo-responsive）”とは、熱に応じて軟らかくまたは施用し易くなり、冷えると再び硬くなる熱可塑性組成物などである。この用語にはまた、徐々に加えるエネルギーに応じて変化する、サーモトロピック（熱互変性）組成物も含まれる。このような組成物は、エネルギーの授受に応答するため、温度感応性である。ある実施の形態では、熱応答性組成物は、約３２℃までの温度では固体または固体様の性質を示し、約３２℃以上の温度、通常約３２〜約４０℃の範囲では液体、半固体または粘稠になるという物理的性質を持つ。熱応答性キャリヤなどの熱応答性組成物は、高められた温度で融解、溶解、崩壊、軟化、または液化する性質を持ち、これにより施用可能な組成物となる。熱応答性キャリヤは、親油性、親水性、または疎水性のものとすることができる。熱応答性キャリヤのもう一つの性質は、試剤の貯蔵および配布の間の、その中に含まれる試剤の安定性を保つ能力である。熱応答性組成物は、生物学的環境内に置かれると容易に排出、代謝、または同化される。
【００５６】
“水溶性”活性試剤は、少なくとも水に微溶（例えば、２５℃で約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ）な、塩酸アトモキセチンなどの活性試剤、および、アトモキセチンと組み合わせて用いる他の活性試剤を意味する。望ましくは、全ての活性試剤は、水に可溶（例えば、２５℃で約１００ｍｇ／ｍｌ以下）、または水に易溶（例えば、２５℃で約１００ｍｇ／ｍｌ以上）である。
【００５７】
“水に不溶な”または“難溶性”活性試剤とは、対水溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以下、場合によっては０．１ｍｇ／ｍｌ以下の試剤を意味する。
【００５８】
“ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ”は、インディアナ州インディアナポリス、イーライ・リリー（Eli Lilly）より市販の塩酸アトモキセチンの商標であって、この化合物についてはＦＤＡ包装挿入物、ＮＤＡ２１−４１１に記載されている。
【００５９】
＜投薬体：放出特性＞
アトモキセチンを含む投薬体は、製剤の放出特性によって特徴づけることができる。ある投薬体を、胃腸管の特定部位、例えば小腸内で放出が起こる、標的（targeted）放出製剤とすることができる。あるいは投薬体を、血流中へのアトモキセチンの放出速度を調節した、即時または変更（modified）放出投薬体とすることができる。
【００６０】
＜即時放出投薬体＞
即時放出投薬体は、投薬体からの薬物の放出特性が基本的に変えられていないものである。更に即時放出投薬体は一般に、全ての所定の媒体中で、アトモキセチン単独での同媒体中における溶解プロフィールと変わらない溶解プロフィールを持つ。望ましくは、即時放出投薬体は、投与の約２時間以内、望ましくは投与の１時間以内に、約５０％程度またはそれ以上、あるいはより望ましくは約７５％程度またはそれ以上のアトモキセチンを放出する。即時放出投薬体は、賦形剤が有意に薬物の放出時間を延長しない限り、必要に応じた賦形剤を加えても良い。
【００６１】
＜持続放出投薬体＞
持続放出体は、一定期間（例えば、８時間、１２時間、２４時間）に亘るアトモキセチンの制御放出に適した形態である。アトモキセチンの持続放出投薬体は、ｐＨ（例えば、ｐＨ約１．２〜約７．５）とは無関係な速度でアトモキセチンを放出する。あるいは、持続放出投薬体は、ｐＨに依存した速度、例えば、ｐＨ１．２ではより遅く、ｐＨ７．５ではより速い速度で活性試剤を放出する。望ましくは、持続放出体は、“一斉放出（dose dumping）”（経口投与による、アトモキセチンの血中または血漿中濃度の急上昇の発生）を防ぐ。持続放出経口投薬体は、治療的作用の持続時間を長くし、１日１回の投与で有効であるよう処方することができる。一般に、持続放出投薬体中でのアトモキセチン放出は、即時放出投薬体からのアトモキセチン放出より長く、例えば、数時間程長くなる。
【００６２】
持続放出投薬体は通常、放出抑制材料を含む。放出抑制材料は、例えば、マトリックスまたはコーティングの形とすることができる。持続放出体中のアトモキセチンは、例えば、放出抑制材料と混合したアトモキセチンの粒子である。放出抑制材料は、水性媒体中におけるアトモキセチンの持続的な速度での放出を可能にする材料である。放出抑制材料は、別に記述の性質と共に、所望のin vitro放出速度が達成できるよう選ぶことができる。
【００６３】
放出抑制材料は、親水性および／または疎水性ポリマーとすることができる。放出抑制材料としては、例えば、アクリル酸ポリマー類、アルキルセルロース類、セラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ひまし油、および、前述の材料の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。経口投薬体は、約１〜約８０重量％の放出抑制材料を含むことができる。適当なアクリル酸ポリマー類としては、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体類、メタクリル酸メチル共重合体類、メタクリル酸エトキシエチル類、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エステル、ポリ（メタクリル酸メチル）共重合体、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、メタクリル酸グリシジル共重合体類、および、前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。アクリル酸ポリマーは、ＮＦ  ＸＸＩＶに、少量の４級アンモニウム基を含むアクリル酸エステル類およびメタクリル酸エステル類の完全に重合した共重合体として述べられている、メタクリル酸共重合体を含む。
【００６４】
適当なアルキルセルロース類としては、例えばエチルセルロースが挙げられる。当業者には、エチルセルロースの一部または全てを、他のアルキルセルロース系ポリマー類などの別のセルロース系ポリマー類で置き換えられることは理解されよう。
【００６５】
その他の適当な疎水性材料は、多少の親水性を示すが水に不溶なものである。疎水性材料は約３０〜約２００℃、より望ましくは約４５〜約９０℃の融点を持つ。疎水性材料としては、中性または合成ワックス類、脂肪族アルコール類（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または望ましくはセトステアリル（cetostearyl）アルコールなど）、脂肪酸エステル類を含む脂肪酸類、脂肪酸グリセリド類（モノ、ジ、およびトリトリグリセリド類）、水素化脂肪類、炭化水素類、ノルマルワックス類、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素鎖を持つ疎水性および親水性材料、および、前述の材料の１つ以上を含む組み合わせを挙げることができる。適当なワックス類としては、みつろう、グリコワックス（glyco wax）、カスターワックス、カルナウバろう、およびワックス様物質、例えば、室温では通常固体で、約３０〜約１００℃の融点を持つ材料、更に、前述のワックス類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【００６６】
他の実施の形態では、放出抑制材料は、消化可能な、長鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ５０、望ましくはＣ１２〜Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル類、鉱物油および植物油、ワックス類、および前述の材料の１つ以上を含む組み合わせを含む。約２５〜約９０℃の融点を持つ炭化水素が用いられる。これらの長鎖炭化水素材料のうちの、脂肪族アルコールが好ましい。経口投薬体は、少なくとも１つの消化可能な長鎖炭化水素を約６０重量％まで含むことができる。
【００６７】
更に、持続放出マトリックスは、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを６０重量％まで含むことができる。
【００６８】
あるいは、放出抑制材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または乳酸とグリコール酸との共重合体を含むものでも良い。
【００６９】
必要に応じて、放出抑制材料の放出特性に影響を与える放出調節剤を用いても良い。放出調節剤は、例えば孔形成剤（pore-former）として作用するものである。孔形成剤は、有機物又は無機物であって、使用環境中でコーティングから溶解、抽出、または溶脱する材料を含む。孔形成剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸の鎖状ポリエステルであって、ポリマー鎖中に炭酸基が散在するポリカーボネート類、などの１つ以上の親水性ポリマー、および前述の放出調節剤の１つ以上を含む組み合わせを含むことができる。あるいは、孔形成剤は、ラクトース、ステアリン酸金属塩などの小分子、および前述の放出調整剤の１つ以上を含む組み合わせであっても良い。
【００７０】
必要に応じて、更に放出抑制材料に他の添加剤、例えば、浸食促進剤（例えば、デンプンおよびゴム類）および／または半透過性ポリマーなどを加えることができる。上記の成分の他に、持続放出投薬体に適量の他の材料、例えば薬学において一般的な、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、芳香剤、および流動促進剤を更に加えても良い。放出抑制材料は更に、少なくとも１つの通路、オリフィスなどの排出手段を含むことができる。通路は、円形、三角形、四角形、楕円、不規則形などどのような形でも良い。
【００７１】
アトモキセチンと放出抑制材料とを含む持続放出投薬体は、後に詳細に示すような、アトモキセチン投薬体の適当な調製法によって調製する。アトモキセチンと放出抑制材料は、例えば、湿式造粒法、溶融押出法などで調製する。持続放出投薬体を得るには、疎水性材料を追加すると良い。
【００７２】
持続放出体中のアトモキセチンは、活性成分を含む多数の基材（substrates）を含むことができる。この基材は、放出抑制材料を含む持続放出コーティングで被覆されている。このように、持続放出製剤は所望のアトモキセチンの持続放出とするため、ビーズ、イオン交換樹脂ビーズ、長球、微小球、種、ペレット、顆粒などの多粒子系、および他の多粒子系を用いて製造する。多粒子系は、カプセルまたは他の適当な単位投薬体の中に入れることができる。
【００７３】
ある場合には、それぞれが異なる特性、例えば、放出のｐＨ依存性、様々な媒体（例えば、酸、塩基、模造（simulated）腸液）中における放出時間、in vivoでの放出、粒径、および組成を示す、１つ以上の微粒子系を用いることができる。
【００７４】
場合により、球形化剤を共に用いて活性成分を長球形とすることができる。このような試剤の例は、微結晶セルロースおよび微細な水和ラクトースである。更に（または、代わりに）、長球体には、水に不溶なポリマー、望ましくは、アクリル酸ポリマー、アクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体）、またはエチルセルロースを加えることができる。この製剤中では、持続放出コーティングには一般に、ワックスなどの対水不溶性材料を単独で、または脂肪族アルコール、またはセラックあるいはゼインと混合して加える。
【００７５】
活性成分で被覆した長球またはビーズは、例えば、溶媒中に活性成分を溶解または分散させ、次にこの溶液を、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを用いて、基材、例えば、糖球ＮＦ２１（１８／２０メッシュ）上に噴霧することにより調製できる。活性成分を基材に付き易くする、および／または生成するビーズを着色する、などの目的で、ビーズを被覆する前に、必要に応じて更に追加成分を加える。生成した基材−活性材料を、必要に応じて障壁材料でオーバーコートし、アトモキセチンを次の、例えば、放出抑制材料の被覆と隔てても良い。障壁材料は、望ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む材料であるが、当該技術で公知のどのような塗膜形成物を用いても良い。望ましくは、障壁材料は最終生成物の溶解速度に影響しない。
【００７６】
持続期間に亘って抗精神病効果を発揮するようアトモキセチンの持続放出を行うため、アトモキセチン含有基材を、約２〜約３０％重さが増す程度の量の放出抑制材料で被覆することができるが、特に、アトモキセチンまたはその特定の塩の物理的性質と、所望の放出速度に応じて、コーティングの重量％をこれ以上またはこれ以下とすることができる。更に、コーティング中には１つ以上の放出抑制材料、また様々な他の薬学的賦形剤を加えることができる。
【００７７】
放出抑制材料は疎水性ポリマーの分散液を含むフィルムコーティングの形であっても良い。放出抑制コーティングの塗布に一般に用いられる溶媒としては、薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、および前述の溶媒の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【００７８】
更に、製剤から放出されるアトモキセチンの持続放出プロフィール（in vivoまたはin vitroいずれも）は、例えば、１つ以上の放出抑制材料の使用、放出抑制材料の厚さの変更、使用する特定の放出抑制材料の変更、放出抑制材料の相対量の変更、可塑剤を加える方法の変更（例えば、持続放出コーティングを疎水性ポリマーの水性分散液から誘導する場合）、抑制材料に対する可塑剤の量の変更、追加成分または賦形剤の添加、製造方法の変更などによって変えることができる。
【００７９】
マトリックスに加えて、またはその中に加える代わりに、放出抑制剤をコーティングの形にすることができる。必要に応じて、本件に示す持続放出コーティングなどの持続放出コーティングで投薬体を被覆し、またはゼラチンカプセルを更に被覆することができる。このようなコーティングは、サブユニットが、放出可能な形ではあるが持続放出の形態ではないアトモキセチンを含む場合には特に有用である。コーティングは、投薬体の重量が約２〜約３０％増す程度の量の疎水性材料を含むが、特に、アトモキセチンまたは使用する特定のアトモキセチン塩の物理的性質と所望の放出速度に応じて、コーティングで投薬体の重量をより高い割合まで増やすことができる。
【００８０】
持続放出製剤は、例えば摂取して胃液に触れ、その後腸液に触れた場合に、望ましくはゆっくりとアトモキセチンを放出する。製剤の持続放出プロフィールは、例えば、抑制剤、例えば疎水性材料の量の変更、疎水性材料に対する可塑剤の量の変更、追加成分または賦形剤の添加、製造方法の変更などによって変えることができる。
【００８１】
＜遅延放出投薬体＞
遅延放出投薬体は、アトモキセチンの血漿中濃度が有意に達するまでに時間遅延を生じるものである。アトモキセチンの遅延放出製剤は、アトモキセチンの初期バースト（すなわち、“一斉放出”）を防ぎ、あるいは胃内でのアトモキセチンの放出を防ぎ、小腸内で吸収が起こるよう配合することが可能である。
【００８２】
遅延放出錠剤は、コアと、第１コーティングと、必要に応じて第２コーティングとから成る。コアは、アトモキセチン、賦形剤、特に滑沢剤、結合剤および／または充填剤、必要に応じて流動促進剤、更にその他の賦形剤を含む。
【００８３】
適当な滑沢剤の例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、鉱油（ＰＥＧ中）などが挙げられる。適当な結合剤の例としては、加工デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーが挙げられる。適当な充填剤の例としては、ラクトース、微結晶セルロースなどが挙げられる。流動促進剤の例は、二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ、デグサ（Degussa）製）である。
【００８４】
コアは、乾燥重量で約１０〜約９８％のアトモキセチンまたはその塩と、約０．５〜約１０％の滑沢剤と、約９０〜約１．５％の結合剤または充填剤とを含む。
【００８５】
ある実施の形態では、コアは、乾燥重量で約７０〜約９８％のアトモキセチンまたはその塩と、約０．５〜約１０％の滑沢剤と、約２〜約２０％の結合剤または充填剤とを含む。
【００８６】
第１コーティングは、例えば、アトモキセチンの遅延放出を可能とする半透過性コーティングである。第１コーティングは、可塑剤と水溶性ポリマーを加えた、水に不溶な塗膜形成ポリマーから成る。水に不溶な塗膜形成ポリマーは、エチルセルロースなどのセルロースエーテル、酢酸セルロースなどのセルロースエステル、ポリビニルアルコール、等とすることができる。適当な塗膜形成ポリマーは、エチルセルロース（ダウ・ケミカル（Dow Chemical）より、ＥＴＨＯＣＥＬの商品名で入手可）である。必要に応じて、第１コーティングに他の賦形剤、例えばアクリル酸誘導体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ、ローム・ファルマ（Rohm Pharma）製など）、顔料、などを更に加えることができる。
【００８７】
第１コーティングは、約２０〜約８５％の水に不溶な塗膜形成ポリマー（例えば、エチルセルロース）と、約１０〜約７５％の水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）と、約５〜約３０％の可塑剤とを含んでいる。成分の相対的な割合、特に水に不溶な塗膜形成ポリマーと水溶性ポリマーとの比は、達成すべき放出プロフィールに応じて変えることができる（一般に、水に不溶な塗膜形成ポリマーの量を多くすると、放出がより遅くなる）。
【００８８】
第１コーティングと錠剤コアとの重量比は、約１：３０〜約３：１０、望ましくは約１：１０とすることができる。
【００８９】
必要に応じた第２コーティングは、被覆した錠剤コアを胃液との接触から守り、これにより食物効果（food effect）を防ぐよう設計する。第２コーティングは、メタクリル酸系の腸溶性ポリマーと、必要に応じて可塑剤とを含む。第２コーティングは、重量比で、約４０〜約９５％の腸溶性ポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ−５５、ニュージャージー州ピスカタウェイ、デグサ製）と、約５〜約６０％の可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール）とを含むことができる。成分の相対的な割合、特に、メタクリル酸ポリマーと可塑剤との比は、医薬製剤技術に精通した者には公知の方法で変えることができる。
【００９０】
アトモキセチンの遅延放出投薬体の製造工程には、例えば、湿式または乾式造粒技術によるコアの製造が含まれる。あるいは、アトモキセチンと滑沢剤とを造粒機中で混合し、滑沢剤の融点まで加熱して顆粒を生成する。次に、この混合物を適当な充填剤と混合して、錠剤に圧縮することができる。あるいは、アトモキセチンと滑沢剤（例えば、ＰＥＧに加えた鉱油）とを、造粒機、例えば流動床造粒機中で混合した後に錠剤としても良い。錠剤は、標準的な手法、例えば、適当なパンチを取り付けた（ロータリー型）打錠機（例えば、ＫＩＬＩＡＮ）で成型する。得られた錠剤を、以後、錠剤コアと呼ぶ。
【００９１】
コーティング工程は以下のように行うことができる。エチルセルロースとポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  １４５０）とをエタノールなどの溶媒に溶解した後、ポリビニルピロリドンを加える。生成した溶液を、コーティングパンまたは流動床装置を用いて錠剤コア上に吹き付ける。
【００９２】
第２コーティングの塗布工程は以下のように行うことができる。クエン酸トリエチルとポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  １４５０）とを水などの溶媒に溶解した後、メタクリル酸ポリマー分散液を加える。二酸化ケイ素を用いる場合、これを懸濁液として加えることができる。生成した溶液を、コーティングパンまたは流動床装置を用いて、被覆した錠剤コア上に吹き付ける。
【００９３】
第２コーティングと被覆した錠剤コアとの重量比は約１：３０〜約３：１０、望ましくは約１：１０である。
【００９４】
典型的な遅延放出投薬体は、アトモキセチンとポリビニルアルコールとベヘン酸グリセリルとを含むコアと、エチルセルロースとポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールとから成る第１コーティングと、Ｃ型メタクリル酸共重合体とクエン酸トリエチルとポリエチレングリコールとから成り、必要に応じて二酸化ケイ素を含む第２コーティングと、から成る。
【００９５】
＜パルス放出投薬体＞
パルス放出製剤は、同じ投薬体の中に即時放出、持続放出、および／または遅延放出製剤の組み合わせを含むことができる。例えば、アトモキセチンのパルス放出投薬体では、午前の投与後まもなく血漿中濃度が上がり、その数時間後、望ましくは午後遅くに血漿中濃度の２回目の極大が生じる。
【００９６】
典型的なパルス放出投薬体は、少なくとも一部を薬物を脈動的に（pulsed）遅延放出する製剤とし、他の部分を急速または即時放出する製剤とする。薬物の即時およびパルス遅延放出は、必要に応じて瞬時に放出する（instant-release）ペレットまたは錠剤と組み合わせた、単回用量（single dose）の多層型ペレットまたは錠剤、多回用量（multiple dose）の多層型ペレットまたは錠剤、あるいは、単回または多回用量の多層型ペレットまたは錠剤の２つ以上の異なる断片など、異なる原理に従って達成することができる。多回用量の多層型ペレットは、カプセルに詰め、あるいは錠剤賦形剤と共に圧縮して多数のユニットから成る錠剤としても良い。あるいは、多回用量の多層型錠剤を調製する。
【００９７】
薬物の遅延放出パルスを１回だけ行う単回用量の多層型ペレットまたは錠剤を調製する。単回用量多層型ペレットまたは錠剤は、コア材料（必要に応じて種／球上に多層型としたもの。コア材料は、アトモキセチンと共に水膨潤性物質を含む）と、それを取り巻く遅延時間（lag time）調節層と、遅延時間調節層を覆うように配置した外側コーティング層とから成る。あるいは、多層型ペレットまたは錠剤は、アトモキセチンを含むコア材料と、それを取り巻く水膨潤性物質を含む層と、それを取り巻く遅延時間調節層と、遅延時間調節層を覆うように配置した外側コーティング層とから成る。
【００９８】
薬物の遅延放出パルスを２回以上行う多回用量の多層型ペレットまたは錠剤は、コア材料（必要に応じて、アトモキセチンと水膨潤性物質を含む種／球上に層を形成したもの）と、それを取り巻く遅延時間調節層と、アトモキセチンと必要に応じて水膨潤性物質とを共に含む層と、必要に応じて、水溶性または水中で素早く分解する隔離層と、外側コーティング層とから成るよう調製する。あるいは、多回用量多層型ペレットまたは錠剤は、コア材料（必要に応じて、アトモキセチンを含む種／球上に層を形成したもの）と、それを取り巻く水膨潤性物質を含む層と、それを取り巻く遅延時間調節層と、アトモキセチンを含む層と、必要に応じて隔離層と、外側コーティング層とから成る。
【００９９】
アトモキセチンを含むコア材料は、例えば糖球の種などの種の上に薬物を層にすることにより、または薬物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む混合物を押出／球状化することによって調製できる。またコア材料は、打錠技術を用いて、すなわち、薬物の顆粒と必要に応じて薬学的許容賦形剤とを圧縮して錠剤コアとすることにより調製可能である。２種類のペレット、すなわち層を作ることで種／球上に薬物を担持させた単回または多回用量ペレットについては、更に、コア材料中の薬物含有層の下に水膨潤性物質を含む層を必要に応じて設けることも可能である。種／球は、水に不溶で、異なる酸化物、セルロース類、有機ポリマー、およびその他の材料を、単独で、または混合物として含むもの、あるいは、水に可溶で、異なる無機塩、糖類、およびその他の材料を、単独で、または混合物として含むものとすることができる。更に、種／球は、アトモキセチンを結晶、凝集粒子、押し固めたものなどの形で含む。種の大きさは約０．１〜約２ｍｍである。種に層を形成する前に、活性物質を更に別の成分と混合して、取り扱いおよび加工性が好ましく、最終混合物中の活性物質濃度が適度なものとしても良い。
【０１００】
必要に応じてコア材料に浸透剤を加える。このような浸透剤は水溶性で、錠剤中に浸透圧を生じるものである。浸透剤の例は、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、乳酸カルシウム、尿素、コハク酸マグネシウム、スクロース、またはそれらの混合物である。
【０１０１】
投薬体に適した水膨潤性物質は、胃腸液などの水溶液に曝されると膨張する物質である。コア材料中に、アトモキセチンと、必要に応じて１つ以上の薬学的許容賦形剤と共に、１つ以上の水膨潤性物質を加えても良い。あるいは、１つ以上の水膨潤性物質を、コア材料上に塗布した膨張層に加える。更に別の方法では、コア材料として層を形成した種または球を用いる場合、薬物含有層の下に設けた必要に応じた膨張層の中に更に１つ以上の膨張性物質を加えても良い。
【０１０２】
膨張層中またはコア中の１つ以上の水膨潤性物質の材料比に対する量は、胃腸液などの水溶液と接触したコア材料または膨張層が、取り巻いている遅延時間調節膜を破裂させる程度に膨張するように選ぶ。水膨潤性物質は更に、多層型ペレットまたは錠剤の薬物含有層に加えると、薬物部分の溶解速度が上がる。
【０１０３】
水膨潤性物質として使用できる適当な物質としては、例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ｌ−ＨＰＣ；架橋したポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬおよびＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋したナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ；ナトリウム＝デンプングリコラート、例えば、ＰＲＩＭＯＪＥＬ；ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、例えば、ＮＹＭＣＥＬ  ＺＳＢ１０；ナトリウム＝カルボキシメチルデンプン、例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ；イオン交換樹脂、例えば、ＤＯＷＥＸまたはＡＭＢＥＲＬＩＴＥ；微結晶セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ；デンプン類および予備ゼラチン化（pregelatinized）デンプン、例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００、ＳＥＰＳＩＴＡＢ  ＳＴ２００；ホルマリン−カゼイン、例えば、ＰＬＡＳ−ＶＩＴＡ、および、前述の水膨潤性物質の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０１０４】
遅延時間調節層は、胃腸液などの水溶液に対して半透過性である耐水ポリマーを含む半透膜である。適当なポリマーは、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロースブチラート、酢酸セルロースプロピオナート、アクリル酸共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳまたはＲＬなど）、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせである。ポリマーは必要に応じて孔形成剤、例えば、スクロース、塩などの水溶性物質、またはポリエチレングリコールなどの水溶性ポリマーを含む。更に、充填剤や、膜強度に影響する試剤（例えば、タルク、エアロジル（aerosil）、またはケイ酸ナトリウムアルミニウム）などの薬学的許容賦形剤を加えても良い。
【０１０５】
パルス放出投薬体中には、少なくとも１つの遅延時間調節層がある。内部コア材料の最も近くにある遅延時間調節層は、経口摂取後所望の時間で崩壊する半透膜の形に作られている。所望の遅延時間は、層の組成と厚みによって調節する。このような崩壊性の半透膜、すなわち遅延時間調節層を形成する物質の量は、膨張物質または膨張層を含むコア材料の重量の、約０．５〜約２５重量％、望ましくは約２〜約２０重量％である。
【０１０６】
遅延時間調節層はエチルセルロースとタルクとの混合物から成る。一部の実施の形態では、この混合物は約１０〜８０重量％のタルクを含む。
【０１０７】
層を形成したペレットまたは錠剤は、この上に外側コーティング層を塗布する前に、必要に応じて、賦形剤を含む１つ以上の隔離層で被覆しても良い。この隔離層は、多層型ペレットまたは錠剤の組成物と、外側の腸溶性コーティング層とを隔てる。必要に応じた隔離層に適当な材料は、薬学的に許容可能な化合物、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル＝メチルセルロース、ナトリウム＝カルボキシメチルセルロースなど、また前述の材料の１つ以上を含む組み合わせである。隔離層には更に物質および他の添加剤を加えても良い。
【０１０８】
多層型ペレットまたは錠剤に必要に応じた隔離層を塗布する場合、その厚さは様々である。必要に応じた隔離層の最大厚さは、一般に加工条件によってのみ限定される。隔離層は拡散障壁として働き、またｐＨ緩衝帯として作用する。必要に応じた隔離層は、活性物質の化学的安定性および／または投薬体の物理的性質を向上させる。
【０１０９】
最後に、適当なコーティング法を用いて、多層型ペレットまたは錠剤を１つ以上の外側コーティング層で覆う。外側コーティング層材料は、水または適当な有機溶媒のいずれかに分散または溶解しても良い。適当なコーティング層ポリマーとしては、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニル−アセタート−フタラート）（polyvinyl acetate phthalate）、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック、または他の適当なコーティング層ポリマーが挙げられる。
【０１１０】
塗布したポリマーを含む層、また特に外側コーティング層には、好ましい機械的性質とするため、薬学的に許容可能な可塑剤を更に加えても良い。
【０１１１】
＜生物学的同等性＞
一部の実施の形態において、本件に示す製剤は望ましくは、市販の医薬製品、例えばＳＴＲＡＴＴＥＲＡと同じ生物学的同等性を示す。生物学的同等性とは、“適切に設計された試験において、同一条件下、同じモル用量で投与した場合に、薬学的等価物または薬学的代替品中の活性成分または活性部分が、薬理作用部位において利用可能となる速度および程度に有意差がない”（２１ＣＦＲ３２０．１）ことと定義される。本件で用いる投薬体の生物学的同等性は、連邦薬品局（Federal Drug Administration：ＦＤＡ）のガイドラインおよび基準に従って決定する。ガイドラインおよび基準としては、“GUIDANCE FOR INDUSTRY BIOAVAILABILITY AND BIOEQUVALENCE STUDIES FOR ORALLY ADMINISTERED DRUG PRODUCTS-GENERAL CONSIDERATIONS”、米国保健社会福祉省（U.S. Department of Health and Human Services：ＤＨＨＳ）、食品医薬品局（Food and Drug Administration：ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（Center for Drug Evaluation and Research：ＣＤＥＲ）２００３年３月、改訂１；“GUIDANCE FOR INDUSTRY STATISTICAL APPROACHES TO ESTABLISHING BIOEQUIVALENCE”、ＤＨＨＳ、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ、２００１年１月；および“STATISTICAL PROCEDURES FOR BIOEQUIVALENCE STUDIES USING A STANDARD TWO-TREATMENT CROSSOVER DESIGN”、ＤＨＨＳ、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ、１９９２年７月、が挙げられ、その内容は全て本件に引用して援用する。
【０１１２】
＜特に関連のあるガイドラインの部分＞
データの薬物動態分析：最終定量可能濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＯ０−∞）、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘの計算は、標準的手法に従って行う。
【０１１３】
薬物動態データの統計分析：対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘデータを、分散分析を用いて統計的に解析する。試験製品に関するこれら２つのパラメータは、９０％信頼区間を用いて参照製品の８０〜１２５％にあることを示さなければならない。生物学的同等性ガイダンスの部、標準２処理交差法を用いた生物学的同等性試験に関する統計的処理（Division of Bioequivalence Guidance Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design）も参照のこと。
【０１１４】
多回用量試験（Multiple Dose Studies）：多回用量の生物学的同等性試験においては、少なくとも、当該物質に関する以下の薬物動態パラメータを測定する。
ａ．定常状態での、投与間隔（dosing interval）に亘る時間ゼロから時間Ｔまでの血漿／血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−Ｔ）。Ｔは投与間隔である。
ｂ．最終用量の投与後、内挿を行わずデータから直接得られたピーク薬物濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク薬物濃度までの時間（Ｔｍａｘ）。
ｃ．定常状態における、各投与間隔の終了時での薬物濃度（Ｃｍｉｎ）
ｄ．定常状態における平均薬物濃度（Ｃａｖ）。Ｃａｖ＝ＡＵＣ０−Ｔ／Ｔ
ｅ．定常状態における変動度（ＤＦ）。ＤＦ＝１００％×（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖ。生物学的同等性試験の報告には、試験および参照製品に関して定常状態が保たれていることの証明が述べられていなければならない。
【０１１５】
in vivo生物学的同等性試験から得られた薬物動態データの解析には、統計分析パラメトリック（標準仮説（normal-theory））一般線形モデル法が推奨される。薬物動態パラメータであるＡＵＣおよびＣｍａｘについては、ＳＡＳ（４）の一般線型モデル（ＧＬＭ）法または同等のプログラムを用いて分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行う。生物学的同等性試験の設計に適した適当な統計モデルを用いるべきである。例えば、一般的な、２治療、２期間、２配列（sequence）（２×２）無作為化交差試験計画に関して、統計モデルは多くの場合、以下の変量の原因（sources）を説明する要因を含んでいる。
１．配列（群または階層（Order）とも呼ばれる）
２．患者（配列に包含される）
３．期間（または相）
４．治療（薬物または製剤とも呼ばれる）
【０１１６】
配列効果（sequence effect）は、誤差項としてＡＮＯＶＡからの［患者（配列）］平均二乗を用いて検定する。他の全ての主効果は、ＡＮＯＶＡからの残留誤差（誤差平均二乗）に対して検定する。ＬＳＭＥＡＮＳ記述（statement）を用いて、治療に関する最小二乗平均を算出する。ＳＡＳ中のＥＳＴＩＭＡＴＥ記述を用いて、治療手段間の調整した差異に関する推定値と、これらの差異に関わる標準誤差の推定値を導き出す。
【０１１７】
試験および参照平均の間の比に関しては、９０％信頼区間を設けることにより、ＡＵＣおよびＣｍａｘについて有意水準α＝０．０５で２つの片側仮説を検定する。
【０１１８】
＜薬物動態データの対数変換＞
統計的仮説：ＡＮＯＶＡの基礎となる仮説は以下のとおりである。
１．サンプルの無作為化
２．分散の一様性
３．統計モデルの加算性（直線性）
４．残差の独立性および正規性
【０１１９】
生物学的同等性試験において、これらの仮説は以下のように説明できる。
１．試験のために選定した患者を試験の配列に無作為に割り当てる。
２．２つの治療に係わる分散および配列群間の分散は、同じか、少なくとも類似である。
３．標準２×２交差試験のための、２５名の患者、配列、期間、および治療効果などの統計モデルの主効果は加算的である。これらの効果の間に相互関係はない。
４．モデルの残差は独立的であり、正規に分布している。つまり、生物学的同等性試験からのデータは正規分布を有する。
【０１２０】
これらの仮説が当てはまらない場合、ＡＮＯＶＡの前に、仮説の適合性を上げるためのデータ変換などの工程を追加する、あるいはＡＮＯＶＡの代わりにノンパラメトリック統計試験を用いる。しかし、ＡＮＯＶＡモデル中の正規性および一定分散仮説は、比較的強固であることが知られ、すなわち、これらの仮説のそれぞれ（または両者）からの僅かなまたは中程度の逸脱は、最終結果に有意な影響を与えないと考えられる。
【０１２１】
＜典型的な製剤＞
上記の様々な放出特性は様々な異なる方法で達成される。適当な製剤としては、例えば、ワックス製剤、プレスコート製剤、投与の容易な製剤、浸透ポンプ投薬体などが挙げられる。
【０１２２】
＜ワックス製剤＞
ワックス製剤は、ワックス様のマトリックス中に、アトモキセチンまたはその塩、最も望ましくは塩酸アトモキセチンを含む固体投薬体である。ワックス様マトリックスは、適当なワックス材料を加熱溶融し、この溶融体を用いてアトモキセチン材料を造粒することにより調製される。マトリックス材料は、ワックス様材料とアトモキセチンとを含む。
【０１２３】
ワックス材料は、例えば、無定形ワックス、アニオンワックス、アニオン乳化ワックス、漂白ワックス、カルナウバろう、セチルエステルワックス、みつろう、カスターワックス、カチオン乳化ワックス、セトリミド乳化ワックス、乳化ワックス、ベヘン酸グリセリル、微結晶ワックス、非イオンワックス、非イオン乳化ワックス、パラフィン、石油ワックス、鯨ろうワックス、白色ワックス、黄色ワックス、および前述のワックス類の１つ以上を含む組み合わせとすることができる。これらおよびその他の適当なワックス類は当業者には公知である。セチルエステルワックスは、例えば、望ましくは約４７０〜約４９０の分子量を持つもので、主に飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪酸とのエステルを含む混合物である。ワックス材料は、カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル、カスターワックス、および前述のワックス類の１つ以上を含む組み合わせを含むことができる。ワックス様材料がカルナウバろうのみを含み、他のワックス様材料が用いられていない場合、マトリックスを機能性コーティングで被覆しても良い。ワックス様材料がベヘン酸グリセリルとカルナウバろうとを含む場合、マトリックスはコーティングなしでも使用できるが、所望する正確な放出プロフィールと外見に応じて化粧用コーティングまたは機能性コーティングを用いても良い。
【０１２４】
ワックス材料は、マトリックス材料の総重量の、約１６〜約３５％、望ましくは約２０〜約３２％、より望ましくは約２４〜約３１％、最も望ましくは約２８〜約２９％で使用できる。ワックスの組み合わせ、例えば、カルナウバろうとベヘン酸グリセリルを用いる場合、成分ワックス類は適当な比で使用できる。ある配合物は、１００〜約８５部のカルナウバろうと０〜約１５部のベヘン酸グリセリルであるワックス材料成分を含んでいる。カルナウバろうとカスターワックスとの組み合わせを含む配合物では、例えばワックス成分は、約１００〜約８５部のカルナウバろうと０〜約１５部のカスターワックスを含む。カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル、およびカスターワックスを用いる場合、カルナウバろうがワックス様材料の少なくとも約８５％を占め、ワックス様材料のバランスは、ベヘン酸グリセリルとカスターワックスとを適当な相対比で組み合わせて釣り合わせることができる。
【０１２５】
必要に応じて、ワックス様投薬体に脂肪酸と脂肪酸石けんを加えることができる。場合により、ワックスまたはワックス類の一部を、脂肪酸および／または脂肪酸石けんで置き換えることができる。このような必要に応じた脂肪酸および脂肪酸石けんは、製錠用滑沢剤として製薬業で一般的に使用されるもので良く、例えば、固体の脂肪酸類（例えば、約１６〜約２２の炭素原子を持つ脂肪酸類）とそのアルカリ土類金属塩類、特にマグネシウムおよびカルシウム塩、および前述の脂肪酸類の１つ以上を含む組み合わせなどである。脂肪酸は、例えばステアリン酸であっても良い。必要に応じて脂肪酸と脂肪酸石けんを用いる場合、その含有量は、マトリックス材料の全重量の約１０％まで、あるいはマトリックス材料の全重量の約２．５〜約９％、または約２．７〜約８．６％、または約３〜約６％である。全コア配合物の約２％までの量の必要に応じた脂肪酸材料を、溶融体顆粒との混合物として用いる。溶融し、アトモキセチンの造粒に用いるためのワックスに加えるべき他のものと共に、少なくとも約１％の量をこのように用いる。
【０１２６】
投薬体を調製するため、ワックス類を溶融し、アトモキセチンの造粒に用いる。顆粒を放冷後適当な大きさに粉砕する。顆粒は、平均粒径約７５〜約８５０μｍ、望ましくは約１５０〜約４２５μｍまで粉砕すると都合が良い。粉砕した顆粒を必要に応じた加工助剤と混合する。加工助剤としては、例えば、疎水性コロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５など）が挙げられる。疎水性二酸化ケイ素の使用量は約０．５％程度またはそれ以下であるが、必要に応じて個々の処方は変えることができる。ワックス様顆粒と加工助剤との混合物の場合は、これを圧縮した後、必要に応じて被覆する。
【０１２７】
ワックス投薬体には、例えば、プレスコート（圧縮被覆）した、または被覆していない錠剤、カプセルに入れた圧縮ペレット、あるいは粉末を詰め込んでいない、または充填した（loose powder or powder filled）カプセルなどが挙げられる。
【０１２８】
このように、第１の実施の形態では、本発明は、マトリックスとワックス材料とを含む固体投薬製剤に関するものであって、マトリックスは、薬学的有効量のアトモキセチンまたはその薬学的許容塩を含む。薬学的有効量の塩酸アトモキセチンを含むマトリックスが好ましい。
【０１２９】
ある実施の形態では、ワックス材料は、カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル、カスターワックス、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１３０】
一部の実施の形態では、ワックス製剤中のマトリックスはコーティング組成物で覆われている。コーティング組成物は、機能性コーティング組成物であっても良い。
【０１３１】
コーティング組成物が機能性コーティング組成物である場合、コーティング組成物は、水に不溶な成分と水に可溶な成分とを含むことができる。
【０１３２】
コーティング組成物が非機能性コーティング組成物である場合、コーティング組成物は水溶性成分を含み、非透水性成分は殆ど含まない。非機能性コーティング組成物は更に、薬学的に許容可能な染料、顔料、またはそれらの混合物を含んでも良い。
【０１３３】
アトモキセチンとワックス材料とから成るマトリックスを含むワックス製剤は、更に加工助剤を含んでも良い。加工助剤の例は先に挙げたとおりである。
【０１３４】
ワックス製剤は更に、マトリックス中に追加の活性試剤を含むことができる。例えばこの製剤は、アトモキセチンと、注意欠陥障害の治療に用いられる他の活性試剤とを組み合わせたものである。
【０１３５】
ある実施の形態では、アトモキセチンとワックス材料とを含むマトリックスを含むワックス製剤を、持続放出投薬製剤として配合する。
【０１３６】
本発明のひとつの実施の形態は、同じ効果を持つＳＴＲＡＴＴＥＲＡの投薬体より実質的に小さい粒径を持つアトモキセチンワックス製剤に関する。
【０１３７】
本発明は更に、マトリックスを含むワックス製剤の製造法を含む。この方法は、ワックス様材料を加熱溶融して溶融体を生成する工程と、塩酸アトモキセチンを溶融体と共に造粒して顆粒を生成する工程と、顆粒を粉砕する工程と、顆粒を圧縮してマトリックスを生成する工程と、を含む。この方法は更に、顆粒を圧縮してマトリックスを生成する前に、顆粒を加工助剤と混合する工程を含む。この方法は更に、機能性および／または非機能性コーティングでマトリックスを被覆する工程を含む。
【０１３８】
本発明はまた、本発明の方法により生成したワックス製剤に関する。
【０１３９】
アトモキセチンワックス製剤およびワックス製剤の製造法の例を、後の実施例１〜実施例４に示す。
【０１４０】
＜プレスコート製剤＞
アトモキセチンまたはその塩のプレスコート経口投薬体は、コア組成物と、コア上にプレスコートしたコーティング組成物とを含む。コア組成物は、ワックス様材料とアトモキセチンまたはその塩から成り、コーティング組成物は、親水性ポリマーと必要に応じてアトモキセチンまたはその塩から成る。望ましくは、アトモキセチンは、塩酸アトモキセチンの形である。
【０１４１】
プレスコート投薬体のコア組成物はワックス様材料を含む。ワックス様材料を疎水性ワックス様材料として、アトモキセチンの制御放出を行うことができる。薬剤製品において、例えばこのようなワックス様材料は、例えば、カルナウバろう、トリベヘニン（tribehenin）、脂肪族アルコール類（特に、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコールなどの、１２〜２４個の炭素原子を持つもの）、脂肪酸類（特に、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸などの、１２〜２４個の炭素原子を持つもの）、ポリエチレン類、カスターワックス、Ｃ１６〜３０の脂肪酸トリグリセリド類、みつろう、および、前述のワックス類の１つ以上を含む組み合わせである。
【０１４２】
コーティング組成物は親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーはアトモキセチンの制御放出を行うことができる。制御放出を行う親水性ポリマーは、親水性セルロースポリマーなどの塗膜形成ポリマーである。このような親水性セルロースポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロースポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース（ＨＰＰＣ）、ヒドロキシプロピルブチルセルロース（ＨＰＢＣ）、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせである。
【０１４３】
コア組成物およびコーティング組成物はいずれも、例えば、水に不溶な充填剤、水溶性充填剤、およびそれらの混合物などの充填剤を更に含んでも良い。水に不溶な充填剤は、タルク、またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム）などのカルシウム塩とすることができる。充填剤を用いる場合、コーティング組成物中の充填剤とコア組成物中の充填剤は、同じでも異なっていても良い。例えば、コア組成物が水溶性充填剤を含む一方で、コーティング組成物が水に不溶な充填剤を含むことができる。
【０１４４】
コア組成物およびコーティング組成物中には、更に必要に応じた賦形剤を加えても良く、賦形剤としては、滑沢剤（タルクおよびステアリン酸マグネシウムなど）、流動性促進剤（フュームドシリカまたはコロイド状シリカなど）、ｐＨ調整剤（酸類、塩基類、および緩衝系など）、薬学的に有用な加工助剤、および前述の賦形剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。コーティング組成物中の賦形剤は、コア組成物中のものと同じでも異なっていても良い。
【０１４５】
投薬体の生成では、プレスコート組成物コーティング用配合物を用いてコア組成物をプレスコートし、錠剤を形成しても良い。錠剤は更に、必要に応じた追加のコーティングで被覆することができる。追加のコーティングは、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性、審美的なもの、あるいは機能性を与えるものなどであって、即時放出性または制御放出性のアトモキセチンを含むことができる。必要に応じた追加コーティングは、アトモキセチンまたはその塩、あるいはコア組成物およびコーティング組成物中に含まれているものとは異なる活性試剤を含んでいても良い。追加コーティングは、例えば、即時放出投薬体の塩酸アトモキセチンを含む。
【０１４６】
投薬体の生成においては、コア組成物成分（アトモキセチン、ワックス、および必要に応じた賦形剤）を共に混合し、圧縮して適当なコアとする。混合は適当な添加順序で行うことができる。少量の成分から始め、次第により大量の成分を加えることによってコアを混合する。もう一つの方法は、ワックスを溶融し、アトモキセチンおよび必要に応じた賦形剤と混合して溶融ワックスとするものである。あるいは、アトモキセチンとワックスと必要に応じた賦形剤とを混合してからワックスが溶融する温度に加熱しても良い。コアに圧縮するため、冷えて固まった塊を顆粒に粉砕することができる。
【０１４７】
プレスコート製剤は、コア組成物およびコーティング組成物中のアトモキセチンの量を調節することにより、ほぼ０次、１次、および２次の放出速度プロフィールを持つ。コア組成物中のアトモキセチン（コアＡＡ）と、コーティング組成物中のアトモキセチン（被覆ＡＡ）の比は、約１：９９〜約９９：１、より望ましくは約９５：５〜約５：９５、最も望ましくは約９：１〜約１：９である。塩酸アトモキセチンや、塩酸アトモキセチンと組み合わせて用いる他の溶解性の高い活性試剤など、溶解性の高い活性試剤については、コアＡＡ：被覆ＡＡが約３：４〜約５：３であるとほぼ０次の放出速度、コアＡＡ：被覆ＡＡが約３：４以下であるとほぼ１次の放出速度、コアＡＡ：被覆ＡＡが約５：３以上となるとほぼ２次の放出速度とすることができる。
【０１４８】
プレスコート製剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１８ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、または６０ｍｇのアトモキセチン（特に、塩酸アトモキセチンの形）を含むプレスコート錠剤とすることができる。ある典型的なプレスコート塩酸アトモキセチン製剤は、即時放出コーティング組成物中に５ｍｇのアトモキセチンを含み、コア組成物とコーティング組成物との間に５５ｍｇのアトモキセチンを含んでいる。この実施例では、０．１Ｎ塩酸中における０〜４時間のアトモキセチン累積放出量は、担持した用量の少なくとも約２５〜約５０％、より望ましくは約３５〜約４０％であり、０．１Ｎ塩酸中における０〜１２時間のアトモキセチン累積放出量は、投薬体用量の少なくとも約７５％、より望ましくは少なくとも約８５％である。もう一つの例は、６０ｍｇの塩酸アトモキセチンを３：２：１（コア：プレスコート：即時放出コート）の比で含む製剤であり、例えば、コア組成物は３０ｍｇの塩酸アトモキセチンを含み、コーティング組成物は２０ｍｇの塩酸アトモキセチンを含み、即時放出コートは１０ｍｇの塩酸アトモキセチンを含む。
【０１４９】
このように、本発明の実施の形態は、コア組成物とコーティング組成物とを含むプレスコート投薬体に関するものであり、コア組成物は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩である活性試剤と、ワックス様材料とを含み、コーティング組成物は親水性ポリマーを含むものであって、コア組成物上にプレスコートされている。望ましくは、活性試剤は塩酸アトモキセチンである。
【０１５０】
本発明は更に、コア組成物とコーティング組成物とを含むプレスコート投薬体に関するものであり、コア組成物は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩である活性試剤と、ワックス様材料とを含み、コーティング組成物は親水性ポリマーを含むものであって、コーティング組成物は更にアトモキセチンまたはその薬学的許容塩を含み、コア上にプレスコートされている。望ましくは、コーティング組成物中のアトモキセチンは、塩酸アトモキセチンの形である。
【０１５１】
本発明の一部の実施の形態において、プレスコート投薬体のコア組成物中のアトモキセチンとコーティング組成物中のアトモキセチンとの比は約１：９９〜約９９：１である。本発明の別の実施の形態は、コア組成物中のアトモキセチンの、コーティング組成物中のアトモキセチンに対する比が約５：３以上である、アトモキセチンプレスコート製剤に関するものである。
【０１５２】
ある実施の形態において、プレスコート投薬体コアのワックス様材料は、カルナウバろう、トリベヘニン、脂肪族アルコール類、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、脂肪酸類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ポリエチレン類、カスターワックス、Ｃ１６〜３０の脂肪酸トリグリセリド類、みつろう、または、これらの組み合わせである。本発明の一部の実施の形態では、アトモキセチンプレスコート投薬体のコーティング組成物中の親水性ポリマーは、親水性セルロースポリマーを含む。
【０１５３】
本発明のある実施の形態は、塩酸アトモキセチンである活性試剤を含むコア組成物を含むアトモキセチンプレスコート投薬体に関するものであって、親水性セルロースポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０１５４】
本発明のもう一つの実施の形態は、コア組成物とコーティング組成物とを含むアトモキセチンプレスコート投薬体に関するものであって、コア組成物は、アトモキセチンまたは塩酸アトモキセチンである活性試剤と、カルナウバろうとを含み、コーティング組成物は、アトモキセチンまたは塩酸アトモキセチンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを含むものであって、コーティング組成物はコア上にプレスコートされている。
【０１５５】
本発明の更にもう一つの実施の形態は、コア組成物とコーティング組成物と追加コーティング組成物とを含むアトモキセチンプレスコート投薬体に関するものであって、コア組成物は、塩酸アトモキセチンとカルナウバろうとを含み、コーティング組成物は、塩酸アトモキセチンとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを含むものであって、コーティング組成物はコア上にプレスコートされており、追加コーティング組成物は塩酸アトモキセチンを含む。本発明の一部の実施の形態では、追加コーティング組成物は即時放出コーティング組成物である。
【０１５６】
本発明の一部の実施の形態では、プレスコート投薬体は、ほぼ０次の放出プロフィールの提示に有効な量で、コア組成物中とコーティング組成物中にアトモキセチンを含む。
【０１５７】
本発明の別の実施の形態では、コア組成物中のアトモキセチンと、コーティング組成物中のアトモキセチンは、ほぼ１次の放出プロフィールの提示に有効な量で含まれる。
【０１５８】
本発明の更に別の実施の形態では、コア組成物中のアトモキセチンと、コーティング組成物中のアトモキセチンは、ほぼ２次の放出プロフィーの提示に有効な量で含まれる。
【０１５９】
本発明は更に、プレスコート投薬体の製造法を提示する。この方法は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩とワックス様材料とを含むコア組成物を製造する工程と、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩と親水性ポリマーとを含むコーティング組成物を製造する工程と、コーティング組成物をコア組成物上にプレスコートしてプレスコート投薬体を製造する工程と、を含む。
【０１６０】
アトモキセチンプレスコート製剤およびアトモキセチンプレスコート製剤の製造法の例を、後の実施例５〜実施例９に示す。
【０１６１】
＜投与の容易な投薬体＞
本発明は、飲み込むことが困難な患者に投与するための、投与の容易な投薬体を提示し、これにより投与時の窒息の危険を減らし、患者コンプライアンスを向上させる。このような投薬体は高齢および若年の患者への投与に特に有用である。本発明は、例えば、スプリンクル投薬体、矯味液状投薬体、および速溶性（fast-dissolve）投薬体を提示する。
【０１６２】
＜咀嚼（CHEWABLE）錠剤＞
もう一つの固体投薬体は、アトモキセチンを含む咀嚼錠剤である。咀嚼錠剤は、咀嚼基剤（base）と必要に応じて甘味剤とを含む。咀嚼基剤は、例えば、マンニトール、ソルビトール、ラクトースなどの賦形剤、または前述の賦形剤の１つ以上を含む組み合わせを含む。咀嚼投薬体に用いられる必要に応じた甘味剤は、例えば、消化可能な糖類（digestible sugars）、スクロース、液状グルコース、ソルビトール、デキストロース、イソマルト（isomalt）、液状マルチトール（maltitol）、アスパルテーム、ラクトース、および前述の甘味剤の１つ以上を含む組み合わせである。場合により、咀嚼基剤と甘味剤は同じ成分であってもよい。咀嚼基剤と必要に応じた甘味剤は、投薬体の全重量の約５０〜約９０重量％を占める。
【０１６３】
咀嚼投薬体は更に、保存剤、口腔内への付着や糖の結晶化を防ぐ試剤、着香剤、酸味剤、着色剤、および前述の試剤の１つ以上を含む組み合わせを含む。糖の結晶化を防ぐ試剤としては、グリセリン、レシチン、水素化パーム油、またはグリセリル＝モノステアラートが用いられ、その量は、成分の全重量の約０．０４〜約２．０重量％であり、これにより口腔への付着を防ぎ、製品の柔らかさを向上させる。更に、イソマルトまたは液状マルチトールは、咀嚼投薬体の咀嚼性を良くするために用いられる。
【０１６４】
アトモキセチンの咀嚼投薬体の製造法は、軟らかい糖菓の製造に用いられる方法と同じである。この方法は通常、沸騰した糖（boiled sugar）−可消化糖の混合物を作り、これにフラッペ（frappe）混合物を加える工程を含む。沸騰糖−可消化糖の混合物は、９０：１０〜１０：９０の重量比で混合した糖と可消化糖から調製する。この混合物を２５０度Ｆ（約１２１℃）以上の温度に加熱して水を除き、溶融体とする。フラッペ混合物は、ゼラチン、卵白、カゼインなどの乳蛋白（milk proteins）、および大豆蛋白などの植物蛋白、等より調製し、これらをゼラチン溶液に加えて周囲温度で素早く混合し、空気を含んだスポンジ様の物質とする。次に、このフラッペ混合物を溶融したキャンディ生地に加え、１５０〜約２５０度Ｆ（約６５．６〜約１２１℃）の温度で均質になるまで混合する。次に、混合物の温度が約１２０〜約１９４度Ｆ（約４８．９〜約９０℃）に下がったらアトモキセチンを含むワックスマトリックスを加え、その後、香料、着色剤、保存剤などの追加成分を加える。この配合物を更に冷やして所望の大きさの小片とする。
【０１６５】
＜速溶性投薬体＞
もう一つの経口投薬体は、非咀嚼性で速溶性のアトモキセチン投薬体である。この投薬体は、医薬製剤業に関わる通常の当業者には公知の方法で製造できる。例えば、Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓは、口中で素早く分解して適当な矯味効果を生じる、微粒子と発泡剤とを含む経口投薬体を製造している。Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓは更に、無方向（nondirect）圧縮充填剤と滑沢剤とを含むマトリックスと、アトモキセチンまたはその塩とを含む、速溶性投薬体を製造している。Ｚｙｄｉｓ（ＺＹＰＲＥＸＡ）は、速溶性錠剤として配合された、速溶性凍結乾燥糖マトリックスとして、イーライ・リリーより製造されている。速溶性投薬体は、米国特許第５，１７８，８７８号および米国特許第６，２２１，３９２号に開示されており、速溶性投薬体についてのその知見に関して本件に引用して援用する。
【０１６６】
典型的な速溶性投薬体は、水および／または唾液で活性化する発泡剤と、崩壊剤と、微粒子とを合わせた混合物を含むものである。微粒子は、アトモキセチンまたはその塩と共に、アトモキセチンをほぼ包んでいる保護材料を含む。ここでいう“ほぼ包む”とは、保護材料が微粒子の外側の環境との接触からアトモキセチンを実質的に遮蔽していることを意味する。このように、各微粒子は、保護材料のコーティングで覆われたアトモキセチンのばらばらの塊を含み、この場合この微粒子を“マイクロカプセル”と呼ぶことができる。あるいは、または更に、各微粒子は、保護材料から成るマトリックス中に分散または溶解したアトモキセチンを含む。微粒子と発泡剤とを含む混合物は、患者への直接経口投与に適した大きさと形状の錠剤とする。この錠剤は水および／または唾液に触れるとほぼ完全に分解する。発泡崩壊剤は、錠剤を患者の口中に入れた際に錠剤の分解を助け、発泡剤特有の刺激の発生に効果的であるような量で含まれる。
【０１６７】
発泡剤の刺激は、患者に快いだけではなく、唾液分泌を促して更に水分を生じさせ、更に発泡剤を作用し易くする。このように、錠剤は患者の口中に置かれると、患者が特に何もしなくても素早くほぼ完全に分解する。患者が錠剤を噛まなくても分解は速やかに進む。錠剤が分解すると微粒子が放出され、微粒子のスラリーまたは懸濁液として飲み込むことができる。こうして微粒子は患者の胃へ送られ、消化管中で溶解して薬剤成分が全身に行き渡る。
【０１６８】
発泡崩壊剤の語には、気体を放出する化合物が含まれる。発泡崩壊剤が口中の水および／または唾液に触れて起こる化学反応によって、発泡剤は気体を放出する。泡または気体を生じる反応は、可溶性の酸源と炭酸アルカリ金属塩または炭酸源との反応によるものが最も多い。これら一般的な２種類の化合物の反応は、唾液中に含まれる水と接触することで二酸化炭素気体を発生する。
【０１６９】
このような水活性化材料は、使用前に水に触れると錠剤が分解してしまうため、一般に吸収された水分の無い、または殆ど無いような無水の状態で、あるいは安定な水和物の形で保存する。酸源または酸は、ヒトが用いても安全なものであって、一般に、食用の酸、酸無水物、および酸塩などである。食用の酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸などが挙げられる。これらの酸は直接摂取されるため、本発明の発泡性錠剤型製剤をコップ１杯の水に溶解するものとするならば、その全体的な水溶性はあまり重要ではない。上記の酸の酸無水物と酸塩も用いられる。酸塩としては、ナトリウム、リン酸二水素、リン酸二水素二ナトリウム、酸性クエン酸塩（acid citrate salts）および、酸性亜硫酸ナトリウム（sodium acid sulfite）が挙げられる。
【０１７０】
炭酸源としては、乾燥した固体の炭酸および重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸Ｌ−リシン、炭酸アルギニン、無定形炭酸カルシウム、および前述の炭酸類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０１７１】
発泡崩壊剤は、常に二酸化炭素を発生する反応によるとは限らない。小児などのヒトである患者にとって安全な、酸素またはその他の気体を発生する反応物も本発明の範囲内にある。発泡剤が、酸源と炭酸源など２つの互いに反応する成分を含む場合、両方の成分はほぼ完全に反応することが望ましい。ゆえに、等しい当量となるような成分の当量比が望ましい。例えば、使用する酸が二プロトン性（diprotic）ならば、完全に中和させるため、１価の反応性炭酸塩基を２倍量用いるか、２価の反応性塩基を等量用いる。しかし、酸または炭酸源の量はいずれも、他の成分の量より過剰である。いずれかの成分を過剰に含む錠剤は、味および／または性能が向上するため、このことは有用である。この場合、どちらかの成分が未反応のまま過剰に残っていても差し支えない。
【０１７２】
一般に、錠剤の製造に有用な発泡崩壊剤の量は、最終組成物の約５〜約５０重量％、望ましくはその約１５〜約３０重量％、最も望ましくは総組成物の約２０〜約２５重量％である。
【０１７３】
より詳細には、本発明による錠剤は、経口投与された錠剤が急速かつ完全に分解するために効果的な量の発泡崩壊剤を含んでいなければならない。“急速に”とは、錠剤が患者の口中で１０分間以内に分解することを意味する。またある実施の形態では、約３０秒間〜約７分間の間、望ましくは錠剤は口中で約３０秒間〜約５分間の間に溶解する。口中での分解時間は、約３７℃の水の中での錠剤の分解時間を観察することにより測定できる。錠剤は、強制的な撹拌を行わずに水に浸す。分解時間は、浸漬から目視観察により錠剤のほぼ完全な分散が認められるまでの時間である。ここでいう錠剤の“完全な分解”は、マイクロカプセルやその他の個々に含まれているものの溶解または分解は必要としない。
【０１７４】
本件に開示の、ある速溶性投薬体では、アトモキセチン（アトモキセチンまたはその塩）は微粒子の中にある。各微粒子は、保護材料と共にアトモキセチンを含んでいる。微粒子は、マイクロカプセルまたはマトリックス型微粒子として製造される。マイクロカプセルは、ばらばらで個々に観察できる保護材料のコーティングで包まれた、アトモキセチンのばらばらの塊を含んでいる。反対にマトリックス型粒子では、アトモキセチンは保護材料全体に溶解、懸濁、または他の方法で分散している。ある微粒子は、マイクロカプセルとマトリックス型粒子の両方の特性を備えている。例えば、微粒子は、アトモキセチンを第１の保護材料中に分散させたコアと、コアを包む第２の保護材料のコーティングとを組み合わせたもので、第２保護材料は、第１保護材料と同じ、または異なるものである。あるいは、微粒子は、本質的にアトモキセチンから成るコアと、保護材料を含むコーティングとを組み合わせたもので、コーティング自体も、その中に分散させた多少の薬学的成分を含むものである。
【０１７５】
微粒子の平均外径は約７５〜６００μｍ、より望ましくは約１５０〜約５００μｍである。約２００μｍ以上の微粒子を用いる。つまり、微粒子は、約２００〜約３０メッシュ（米国標準）、より望ましくは約１００〜約３５メッシュである。
【０１７６】
錠剤は、公知の製錠法で製造することができる。通常の製錠法では、製錠する材料を穴に入れ、次に１つ以上のパンチ部材を穴に向けて動かして圧縮する材料と緊密に接触させてから圧縮力を加える。こうして、パンチと穴の形に合わせて材料に力が加えられる。このやり方で、１分間に数百、更には数千個の錠剤を製造することができる。
【０１７７】
もう一つの典型的な速溶性投薬体は、直接経口投与に適した、硬く圧縮された速溶性の投薬体である。この投薬体は、アトモキセチン（多くの場合、保護された粒子の形である）とマトリックスとを含む。マトリックスは、無方向圧縮充填剤と滑沢剤とを含むが、更に他の成分を含んでいても良い。投薬体は、患者の口中で素早く溶けるように作られているが、Ｕ．Ｓ．Ｐ．による試験では、約２％以下の破砕性を備えている。一般に、投薬体は更に、少なくとも約１．５〜２．０ｋＰ（キロポンド）の硬さを備えている。この投薬体は素早く溶けるだけでなく、患者に対してプラスの感覚刺激を与えるものである。特に、投薬体が溶ける際の、患者のプラスの感覚刺激に触覚的に反する不快なざらつき感が少ない。
【０１７８】
保護材料としては、微粒子、マトリックス型微粒子、およびマイクロカプセルの製造に通常用いられるポリマー類が挙げられる。その中でも、天然由来のセルロースおよび合成セルロース誘導体などのセルロース系材料、アクリル酸ポリマー類、及びビニルポリマー類である。他の単純なポリマー類としては、ゼラチン、ポリペプチド類などの蛋白系材料、および天然および合成セラック類およびワックス類が挙げられる。保護ポリマーとしては更に、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および、ドイツ国ダルムシュタット、ローム・ファルマ社（Rohm Pharma GmbH）より、ＥＵＤＲＡＧＩＴの登録商標で販売されているアクリル系樹脂材料などが挙げられる。
【０１７９】
一般に、コーティングを用いる場合、コーティングは、生成する粒子の重量の約５重量％程度、またはそれ以上の量を用いる。より望ましくは、コーティングは、粒子の少なくとも約１０重量％を占める。使用する保護コーティング材料の上限は一般に、活性成分の急速な放出が望まれる場合を除いてあまり重要ではなく、コーティング材料の量は、摂取の際のアトモキセチンまたは薬学的成分の放出プロフィールをコーティング材料が妨げる程に多くてはならない。ある実施の形態では、コアの重量の１００％以上のコーティングを用いて、比較的厚いコーティングを作ることが可能である。
【０１８０】
充填剤は無方向圧縮充填剤を含む。典型的な充填剤としては、例えば、先に述べた仕様に合った無方向圧縮糖類および糖アルコール類が挙げられる。このような糖類および糖アルコール類としては、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、およびスクロースが挙げられる（これらに限定しない）。もちろん、例えばデキストロースは、方向圧縮（direct compression）糖、すなわちその圧縮性を増すよう変性させた糖、または無方向圧縮糖のどちらであっても良い。
【０１８１】
一般に、配合物のバランスは、マトリックスとすることができる。つまり充填剤の割合を１００重量％に近づけることができる。しかし、一般に無方向圧縮充填剤の量は約２５〜約９５％、望ましくは約５０〜約９５％、より望ましくは約６０〜約９５％である。
【０１８２】
速溶性投薬体では、比較的高い割合の滑沢剤が用いられる。滑沢剤、特に、ステアリン酸マグネシウムなどの疎水性滑沢剤は通常、薬学的賦形剤ハンドブック（Handbook of Parmaceutical Excipients）に従って、約０．２５〜約５％の量で使用する。使用する滑沢剤の量は、先に提案した量の、２倍、３倍、また更には４倍であっても良いことが分かった。詳細には、使用する滑沢剤の量は、約１〜約２．５重量％、より望ましくは約１．５〜約２重量％とすることができる。このように比較的高い割合の滑沢剤を用いても、この製剤は優れた圧縮性、硬さ、および口中での速溶性を示す。
【０１８３】
疎水性滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸アルカリ塩、ステアリン酸、鉱油および植物油、ベヘン酸グリセリル、ナトリウムステアリルフマラート、および前述の滑沢剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。更に、親水性滑沢剤も使用することができる。
【０１８４】
速溶性投薬体は少なくとも約１．５ｋＰの硬さを持ち、患者の口中で自発的かつ速やかに、約９０秒以内に溶けて粒子を遊離するよう設計されている。望ましくは、投薬体は約６０秒以内に、更により望ましくは約４５秒以内に溶解する。この硬さの測定は、直径約０．２５インチ（約６．３５ｍｍ）以下の小さな錠剤を用いて行う。より大きな錠剤では、少なくとも約２．０ｋＰの硬さが好ましい。錠剤の成形には、直接圧縮法が望ましい。
【０１８５】
＜スプリンクル投薬体＞
スプリンクル投薬体は、必要に応じて機能性または非機能性コーティングを備えた、アトモキセチンの微粒子またはペレット化体を含むもので、これにより患者または介護者は、微粒子／ペレット化用量を飲み物に振り入れ、または軟らかい食品に振りかけることができる。スプリンクル投薬体は、その大寸法（major dimension）が約１０〜約１００μｍの粒子から成る。スプリンクル投薬体は、必要に応じて被覆した顆粒またはマイクロカプセルの形をしている。スプリンクル投薬体は、即時放出製剤または持続放出製剤などの制御放出製剤である。スプリンクル投薬体として投与する、マイクロカプセル製剤についてのその知見に関して本件に引用して援用する、米国特許第５，０８４，２７８号を参照のこと。
【０１８６】
このように、本発明の実施の形態は、多数のミクロペレットを封入した容易に開放可能なカプセルを含む、アトモキセチンの投薬体を提示する。このとき、それぞれのミクロペレットは、第１コーティング混合物で被覆された種と、その上に被覆した第２コーティング混合物とを含み、第１コーティング混合物は、アトモキセチンとポリビニルピロリドンとから成り、第２コーティング混合物は、約９０〜約７０重量％の非親水性ポリマーと約１０〜約３０重量％の親水性ポリマーとから成る。
【０１８７】
ある実施の形態において、非親水性ポリマーはエチルセルロースである。親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１８８】
第２コーティング混合物の重量は、第２コーティングを被覆する前のミクロペレットの重さの約５〜１０％である。本発明のある実施の形態では、第２コーティング混合物は、約３部のエチルセルロースに対して約１部のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【０１８９】
本発明は、アトモキセチンスプリンクル投薬体を含み、このとき、第１コーティングに使用されるポリビニルピロリドンは約３万〜約５万の分子量を持ち、望ましくは、ポリビニルピロリドンは約４万の分子量を持つ。
【０１９０】
スプリンクル投薬体の種は、６０／８０メッシュの大きさを持つ糖の種である。
【０１９１】
ある実施の形態において、アトモキセチンスプリンクル投薬体のミクロペレットは約０．５〜約０．７ｍｍの平均粒径を持つ。
【０１９２】
本発明は更に、持続放出投薬体として配合されたアトモキセチンスプリンクル投薬体に関する。
【０１９３】
＜矯味固体投薬体＞
固体経口投薬体は、矯味投薬体であっても良い。矯味投薬体は、液状矯味投薬体についてのその知見に関して本件に引用して援用する、Ｆ．Ｈ．フォールディング社（F.H. Faulding, Inc.）による米国特許第６，１９７，３４８号に開示のものなどの、液状投薬体であっても良い。
【０１９４】
固体矯味投薬体は、アトモキセチンを含むコア要素と、コア要素を取り巻くコーティングとを含む。アトモキセチンを含むコア要素はカプセルの形をしており、または、マイクロカプセル封入化技術により封入したものであって、この配合物にポリマーコーティングを被覆する。コア要素はアトモキセチンを含み、更に、キャリヤまたは賦形剤、充填剤、着香剤、安定化剤、および／または着色剤を含んでいても良い。
【０１９５】
矯味投薬体は、アトモキセチンを含むコア要素を、組成物の総重量に対して約７７〜約１００重量％、望ましくは約８０〜約９０重量％含み、ポリマーを含むコーティング材料から形成したコア要素上のほぼ連続したコーティングを約２０〜約７０重量％含んでいる。コア要素は、約５２〜約８５重量％のアトモキセチンと、約５〜約２５重量％の補足成分とを含み、補足成分は、ワックス類、水に不溶なポリマー類、腸溶性ポリマー類、部分的に水溶性のポリマー類、その他の適当な薬学的賦形剤、および前述の成分の１つ以上を含む組み合わせより選ばれる。
【０１９６】
コア要素は必要に応じて、キャリヤまたは賦形剤、充填剤、着香剤、安定化剤、着色剤、および前述の添加剤の１つ以上を含む組み合わせを含む。適当な充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、粉末化セルロース、微結晶セルロースなどの不溶性材料、および前述の充填剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。可溶性充填剤としては、例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、および前述の充填剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。充填剤は、組成物の全重量の約７５重量％まで含まれる。
【０１９７】
コア要素は、例えば、約３５〜約１２５μｍの粒径範囲を持つ粉末の形でも良い。粒径が小さいと口中でのざらつきがあまり感じられない。更に、粒径が小さいと、例えば歯による口中での粒子の粉砕が少なくなる。粉末状の場合、矯味投薬体を直接口中に投与し、あるいは水などのキャリヤやヨーグルトなどの半液状組成物と混ぜ合わせるなどしても良い。しかし、矯味アトモキセチンはどのような適当な単位投薬体としても良い。
【０１９８】
矯味製剤のコーティング材料は、ほぼ連続したコーティングとなり、更に味をマスキングするような形をとる。場合により、コーティングは更にアトモキセチンの制御放出も行う。矯味投薬体コーティングに使用されるポリマーは、例えばエチルセルロースなどの水に不溶なポリマーである。矯味投薬体のコーティング材料は更に可塑剤を含んでいても良い。
【０１９９】
粉末化製剤などの矯味医薬製剤の調製法は、コア要素とコーティング材料とを希釈剤中で混合する工程と、混合物を噴霧乾燥して矯味製剤を生成する工程とを含む。溶媒に加えた薬理活性成分とポリマーとの噴霧乾燥は、霧状にした懸濁液の中に気流を噴射して溶媒を蒸発させ、ポリマーコーティング材料で覆われたアトモキセチンを残す工程を含む。
【０２００】
ジクロロメタンなどの溶媒では、乾燥チャンバ内の有機溶媒濃度は約４万ｐｐｍ以上、または約４万〜約１０万ｐｐｍに保つ。このような溶媒での噴霧乾燥工程は、約５〜約３５℃の処理温度で行う。投薬体の噴霧乾燥は、並流（co-current）、向流（counter-current）、または斜流（mixed-flow）噴霧乾燥器あるいはその変形物のいずれかに設置した、ロータリー、空気式、または圧力噴霧器のいずれかを用いて行うことができる。乾燥気体を加熱または冷却して乾燥速度を調節する。溶媒の沸点以下の温度とする。入り口温度は約４０〜約１２０℃、出口温度は約５〜約３５℃である。
【０２０１】
被覆の形成は、材料または用途の要求に合わせて最適なものとする。温度、溶媒濃度、噴霧乾燥器の容量、噴霧空気圧、液滴の大きさ、粘度、系中の全空気圧、および溶媒系などの加工パラメータを調節して、稠密で連続的、非多孔性の被覆から、より多孔性のマイクロカプセル／ポリマーマトリックスまでと、範囲のある被覆が形成できる。
【０２０２】
後処理工程を用いて残留溶媒を除いても良い。後処理には、トレイ上で最終生成物を乾燥する、余分な溶媒の除去には十分であるがアトモキセチンは分解しないような床温度で生成物を乾燥する、などの後乾燥工程が含まれる。望ましくは、乾燥温度は約３５〜約４℃の範囲である。完了後、生成物を、例えばソック（sock）フィルタまたはサイクロン集塵機などの適当な方法で集める。
【０２０３】
このように、ある実施の形態において、本発明は咀嚼矯味投薬体を含む。この投薬体は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩である薬理活性試剤を含むコアを備えた、直径約１０μｍ〜約１．５ｍｍのマイクロカプセルと、咀嚼に耐える十分な弾性を持ったポリマー混合物コーティングとを含む。このポリマー混合物コーティングは、約５０重量％の、少なくとも約３０℃の温度でポリマー塗膜を形成するポリマーと、約５０重量％の、約２５℃以下の温度でポリマー塗膜を形成する低温塗膜形成共重合体とを含み、ポリマー混合物コーティングは、胃内での薬理活性試剤の放出に適合させたものである。望ましくは、活性試剤は塩酸アトモキセチンである。
【０２０４】
本発明は、少なくとも約３０℃の温度でポリマー塗膜を形成するポリマーが、エチルセルロースである、矯味アトモキセチン投薬体を含む。
【０２０５】
本発明は更に、低温塗膜形成共重合体が、メタクリル酸エステル（methacrylic acid ester）共重合体またはスチレン−アクリラート共重合体である、矯味アトモキセチン投薬体を含む。別の実施の形態では、低温塗膜形成ポリマーは、約８０万の重量平均分子量を持つポリメタクリル酸エステル共重合体を含む。
【０２０６】
ある実施の形態では、上記の矯味アトモキセチン投薬体のコアは更に希釈剤を含む。
【０２０７】
咀嚼矯味アトモキセチン投薬体のポリマーコーティングは更に可塑剤を含むことができる。適当な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ビニルピロリドン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、またはクエン酸エステル、およびそれらの組み合わせが挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【０２０８】
本発明は更に、投薬体が持続放出投薬体である、矯味アトモキセチン固体（望ましくは咀嚼）投薬体を含む。
【０２０９】
＜矯味液状投薬体＞
十分に味をマスキングした（taste masking）アトモキセチンの液状投薬体も配合する。矯味液状投薬体は、懸濁媒体とポリマーコーティングのｐＨの作用によって味がマスク（矯味）されたマイクロカプセルの懸濁液を含むことができる。多くの活性試剤は、口のｐＨ値（５．９付近）より高いまたは低いｐＨにおいて溶解性が悪い。このような場合、平衡濃度が味覚閾値（taste threshold）以下ならば、アトモキセチンは十分に溶けずに味がしない。しかし、懸濁した粒子が全て飲み込まれないと、口中に残ったアトモキセチンが口のｐＨで溶解するため、問題が生じる。アトモキセチン粒子の周囲に、アトモキセチンの溶解と可溶化を阻害し、または速度を遅らせるポリマーコーティングを用いることは、懸濁液としたアトモキセチンの服用に係わる味の問題を解決する一つの手段である。ポリマーコーティングは、口中で味覚閾値濃度に達するまでに、飲み込まれるべき全ての粒子に対して時間を与える。
【０２１０】
最適な矯味液状製剤は、以下を考慮した場合に得られる。（ｉ）アトモキセチンが最も不溶となるｐＨ、（ｉｉ）アトモキセチンの味のする閾値濃度、（ｉｉｉ）遅延または後味（delayed or after taste）の防止に必要な媒体の最小緩衝強度、（ｉｖ）これ以上、またはこれ以下のｐＨでアトモキセチンの不安定性が許容できなくなるｐＨ限界、および（Ｖ）媒体のｐＨ値に対する他の成分の適合性および化学的、物理的、および微生物的安定性。
【０２１１】
このように、本発明は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩である活性試剤から成る粒子と、粒子を封入しているポリマーと、封入化粒子を懸濁させるための液状懸濁媒体と、を含む矯味液状投薬体を提示する。このとき、ポリマーは、ポリマー鎖上に４級アンモニウム基を持ち、液状懸濁媒体は、活性試剤がほぼ不溶のままであるような所定のｐＨに調整した水系媒体を含む。アトモキセチンは、ポリマーと懸濁媒体との組み合わせによって味がマスクされる。望ましくはアトモキセチンは、塩酸アトモキセチンの形で存在する。
【０２１２】
矯味投薬体中のアトモキセチンは、その中性または塩の形をしており、粒子、結晶、マイクロカプセル、顆粒、微小顆粒（microgranules）、粉末、ペレット、無定形固体、または沈殿物の形状である。粒子は更に他の機能性成分を含んでいても良い。アトモキセチンは所定の粒度分布、望ましくは約０．１〜約５００μｍ、より望ましくは約１〜約２５０μｍ、最も望ましくは約１０〜約１５０μｍの範囲の粒度を持ち、この範囲であると口中での違和感が許容できる程度であり、残留した粒子が噛み砕かれてアトモキセチンが放出され、味のする危険が少ない。
【０２１３】
矯味液状投薬体は、アトモキセチンと共に、アトモキセチンの物理的、化学的、または味の性質を変える目的で加えられる他の機能性成分を含んでいても良い。例えば、アトモキセチンはイオン交換またはシクロデキストリン錯体の形をしており、あるいはアトモキセチンは、ワックス、脂質、溶解抑制剤、味をマスキングまたは抑制する試剤、キャリヤまたは賦形剤、充填剤、および前述の成分の１つ以上を含む組み合わせなどの様々な添加剤との混合物または分散物として含まれる。
【０２１４】
薬理活性成分または薬学的単位の封入に用いられるポリマーは、望ましくは４級アンモニウム官能性を持つポリマー、すなわちポリマー鎖上に４級アンモニウム基を持つポリマーである。このようなポリマーは、水および溶解したアトモキセチンを透過させる性質を持つことが広く認められているが、生成したマイクロカプセルを長期間保存する懸濁液として配合すると、このポリマーはより効果的にアトモキセチンの味が感知されることを防ぐ。適当なポリマーは、４級アンモニウム基を持つアクリル酸エステル類およびメタクリル酸エステル類の共重合体である。ポリマーは、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリエチルアンモニウムの共重合体であっても良い。適当なポリマーの具体例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ（ニュージャージー州ピスカタウェイ、ローム・アメリカ（Rohm America）ＬＬＣ製）が挙げられ、これらは単独で、または被覆の浸透性を変えるため組み合わせて使用する。ＲＳまたはＲＬポリマーに他の薬学的許容ポリマーを混合したポリマー被覆を用いても良い。このような他のポリマーは、エチルセルロースなどのセルロースエーテル類、酢酸セルロースおよびプロピオン酸セルロースなどのセルロースエステル類、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅなどの酸性またはアルカリ性のｐＨで溶解するポリマー類、酢酸フタル酸セルロース、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０２１５】
使用するポリマーのアトモキセチンに対する量は、重量比で約０．０１〜１０：１、望ましくは約０．０２〜１：１、より望ましくは約０．０３〜０．５：１、最も望ましくは約０．０５〜０．３：１である。
【０２１６】
アトモキセチン粒子は、ポリマーで封入後、懸濁媒体中に懸濁、分散、または乳化させても良い。懸濁媒体は、水系媒体または非水系キャリヤであり、アトモキセチンがほぼ不溶なままであるような、アトモキセチンまたは薬学的単位にとって最適なｐＨとしたものである。媒体のｐＨとイオン強度は、味マスキング効果が最大となるよう、安定性、溶解度、および味閾値に基づいて決定し、また、アトモキセチン、ポリマー被覆、およびコーティング賦形剤の安定性にも適うようなものとする。
【０２１７】
所望のｐＨを保つため、懸濁媒体に緩衝剤を加えても良い。緩衝剤としては、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの、リン酸二水素、リン酸水素、アミノ酸、クエン酸、酢酸、フタル酸、酒石酸の塩、および前述の緩衝剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。緩衝剤は、必要とされるｐＨとするのに適した組み合わせで用い、最終製剤の緩衝強度は、約０．０１〜約１モル／リットル、望ましくは約０．０１〜約０．１モル／リットル、最も望ましくは約０．０２〜約０．０５モル／リットルである。
【０２１８】
懸濁液を安定化させるため、矯味液状投薬体に必要に応じた別の試剤を溶解または懸濁させて更に加えても良い。このようなものとしては、例えば、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、ベントナイト粘土などの沈殿防止剤または安定剤、および前述の試剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。使用される他の試剤としては、メチル、エチル、プロピル、およびブチルパラベンなどの保存剤、スクロース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、マンニトールなどの甘味剤、グレープ、チェリー、ペパーミント、メントール、およびバニラ風味などの香味剤、および酸化防止剤またはその他の安定剤、および前述に試剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０２１９】
経口投与用の矯味投薬体の調製法は、４級アンモニウム官能性を持つポリマーでアトモキセチンを封入する工程と、封入化アトモキセチンを懸濁させるため、アトモキセチンがほぼ不溶であるｐＨに調整した懸濁媒体を加える工程と、を含み、このときアトモキセチンは、ポリマーと媒体との組み合わせによって味がマスキングされている。この工程では、アトモキセチンまたはアトモキセチン含有粒子の封入化に用いるポリマーを、アトモキセチンに対しては溶解性が低く、ポリマーに対しては溶解性が良好であるよう選んだ溶液または溶媒に溶解する。適当な溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、シクロヘキサン、およびトルエンが挙げられ、これらを組み合わせて、または単独で用いる（但し、これらに限定するものではない）。ポリマーの水性分散液はアトモキセチン微粒子の生成にも用いられる。
【０２２０】
ポリマーによるアトモキセチンまたは薬学的単位の封入化は、ポリマーコーティング材料の溶液または分散液中に薬理活性成分を懸濁、溶解、または分散させ、噴霧乾燥、流動床コーティング、単純または複雑なコアセルベーション、共蒸発、共粉砕、溶融分散、およびエマルション−溶媒蒸発法などの方法で行う。
【０２２１】
ポリマー被覆アトモキセチン粉末はまた、別の使い道として、還元可能な粉末、すなわち、使用前に水などの液状ビヒクルに懸濁させて還元する乾燥粉末アトモキセチン製品の製造にも応用できる。還元可能な粉末は貯蔵期間が長く、還元した懸濁液は適当な味のマスキングがなされている。
【０２２２】
本発明の一つの態様は、活性試剤から成る粒子と、粒子を封入しているポリマーと、封入化粒子を懸濁させるための液状懸濁媒体と、を含む矯味液状投薬体に関する。このとき、活性試剤はアトモキセチンまたはその薬学的許容塩であり、ポリマーはポリマー鎖上に４級アンモニウム基を持ち、液状懸濁媒体はアトモキセチンがほぼ不溶のままであるような所定のｐＨに調整した水系媒体を含む。望ましくは、活性試剤は塩酸アトモキセチンである。
【０２２３】
粒子を封入しているポリマーは、４級アンモニウム基を持つアクリル酸エステル類およびメタクリル酸エステル類の共重合体、またはメタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリエチルアンモニウムの共重合体である。
【０２２４】
本発明のある実施の形態では、矯味アトモキセチン液状投薬体中におけるポリマーの活性試剤に対する比は約０．０１：１〜約１０：１である。
【０２２５】
本発明はまた、アトモキセチンまたはその塩が、イオン交換錯体、シクロデキストリン錯体の形、あるいは、ワックス、脂質、溶解抑制剤、味マスキング剤、味抑制剤、キャリヤ、賦形剤、充填剤、または前述の形態の少なくとも１つを含む組み合わせとの混合物である、矯味アトモキセチン液状投薬体を提示する。
【０２２６】
本発明は、更に追加のポリマーを含む上記の矯味アトモキセチン液状投薬体を含む。追加ポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル、および酸性またはアルカリ性のｐＨで溶解するポリマーである。
【０２２７】
本発明は、懸濁媒体が更に緩衝剤を含む、上記の矯味アトモキセチン液状投薬体を含む。
【０２２８】
本発明は更に、矯味アトモキセチン液状投薬体の緩衝剤が０．１〜１モル／リットルの緩衝強度を持つ実施の形態を含む。
【０２２９】
本発明は、更に安定剤を含む上記の矯味液状投薬体を含む。安定剤は、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、ベントナイト粘土、または前述の安定剤のいずれかの組み合わせである。
【０２３０】
ある実施の形態では、本発明は、粒径が約０．１〜約５００μｍである、上述の矯味アトモキセチン液状投薬体を含む。
【０２３１】
ある実施の形態では、矯味アトモキセチン液状投薬体は速溶性の形態である。
【０２３２】
＜浸透ポンプ（OSMOTIC PUMP）投薬体＞
アトモキセチンのもう一つの投薬体は、ＯＲＯＳ技術（カリフォルニア州マウンテンビュー、アルザ・コーポレーション（Alza Corporation））などの“浸透ポンプ（osmotic pump）”技術を用いて配合したものである。このような投薬体は、液体を透過させる（半透過性）膜壁と、浸透圧を生じる膨張性駆動（driving）部材（浸透プッシュ（push）層）と、アトモキセチンを押し出すための濃度を生じる要素とを備えている。浸透ポンプ投薬体では、活性材料は、浸透圧を生じる駆動部材の作用により、通路、オリフィスなどの排出手段を通って放出される。浸透ポンプ投薬体のアトモキセチンは、アトモキセチンを熱応答性組成物中に分散させた、熱応答性製剤として配合しても良い。あるいは、浸透ポンプ投薬体は、浸透プッシュ層とアトモキセチン組成物との界面に熱応答性組成物を加えた、熱応答性要素を含んでいても良い。
【０２３３】
浸透ポンプ投薬体は半透膜を含んでいる。浸透ポンプ投薬体のカプセルまたは他のディスペンサは、選択的半透過性材料を含む外壁を備えることができる。選択的透過性材料は、ホストまたは動物に悪影響を与えず、水または体液（biological fluids）などの外部の水性液体の通過に対しては透過性であるが、アトモキセチンの通過に対しては本質的に非透過性なままであり、また、サーモトロピック（熱互変性：thermotropic）熱応答性組成物の存在下でその完全性を保ち、つまり、その存在下で融解や腐食を起こさない。外壁を形成する選択的半透過性材料は、体液中ではほぼ不溶、無毒、および非腐食性である。
【０２３４】
選択的半透過性の壁を形成する代表的な材料としては、半透過性ホモポリマー類、半透過性共重合体などが挙げられる。適当な材料としては、例えば、セルロースエステル類、セルロースモノエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステル−エーテル類、および前述の材料の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。これらのセルロース系ポリマーは、その無水グルコース単位上に、０以上、３以下の置換度（Ｄ．Ｓ．）を持つ。置換度とは、無水グルコース単位上に最初に存在し、置換基によって置き換えられ、または別の基に変換されるヒドロキシル基の平均数を意味する。無水グルコース単位は、アシル、アルカノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバマート、アルキルカルボナート、アルキルスルホナート、アルキルスルファマートなどの、半透過性ポリマーを生成する基で部分的にまたは完全に置換することができる。
【０２３５】
他の選択的半透過性材料としては、例えば、セルロースアシラート、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ、ジ、およびトリ−セルロースアルカニラート類、モノ、ジ、およびトリ−アルケニラート類、モノ、ジ、およびトリ−アロイラート類、等、および前述の材料の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。典型的なポリマーとしては、１．８〜２．３のＤ．Ｓ．と約３２〜約３９．９％のアセチル含量を持つ酢酸セルロース；１〜２のＤ．Ｓ．と約２１〜約３５％のアセチル含量を持つ二酢酸セルロース；２〜３のＤ．Ｓ．と約３４〜約４４．８％のアセチル含量を持つ三酢酸セルロース、等が挙げられる。他に具体的なセルロース系ポリマーとしては、１．８のＤ．Ｓ．と約３８．５％のプロピオニル含量を持つプロピオン酸セルロース；約１．５〜約７％のアセチル含量と約３９〜約４２％のプロピオニル含量を持つ酢酸プロピオン酸セルロース；約２．５〜約３％のアセチル含量と約３９．２〜約４５％の平均プロピオニル含量と約２．８〜約５．４％のヒドロキシル含量を持つ酢酸プロピオン酸セルロース；１．８のＤ．Ｓ．と約１３〜約１５％のアセチル含量と約３４〜約３９％のブチリル含量とを持つ酢酸ブチル酸セルロース；約２〜約２９．５％のアセチル含量と約１７〜約５３％のブチリル含量と約０．５〜約４．７％ヒドロキシル含量とを持つ酢酸ブチル酸セルロース；２．９〜３のＤ．Ｓ．を持つセルローストリアシラート類、例えば、三吉草酸セルロース、トリラウリン酸セルロース、トリパルミチン酸セルロース、トリオクタン酸セルロース、およびトリプロピオン酸セルロース；２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を持つセルロースジエステル類、例えば、二コハク酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、セルロースジカルピラート（dicarpylate）等；混合セルロースエステル類、例えば、酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロースなど、また、前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０２３６】
追加の選択的半透過性ポリマーとしては、例えば、アセトアルデヒドジメチル酢酸セルロース、酢酸セルロースエチルカルバマート、酢酸セルロースメチルカルバマート、セルロースジメチルアミノアセタート、半透過性ポリアミド類、半透過性ポリウレタン類、半透過性ポリスルファン類、半透過性スルホン化ポリスチレン類、ポリアニオンとポリカチオンとの共沈殿より生成した架橋した選択的半透過性ポリマー類、選択的半透過性シリコンゴム、半透過性ポリスチレン誘導体、半透過性ポリ（ナトリウム＝スチレンスルホナート）、半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウム＝クロリド）ポリマー類、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０２３７】
軟カプセル浸透ポンプ投薬体の、浸透によって膨張する駆動部材または浸透プッシュ層は、膨潤性および膨張性の内層である。浸透プッシュ層の形成に用いられる材料は、ポリマー材料のみから成るもの、および／または、ポリマー材料を、水または体液と反応し、液体を吸収して平衡状態に達するまで膨潤または膨張する浸透剤と混合したものである。このポリマーは、吸収した大量の液体をポリマー分子構造内に保持する力を示すものである。このようなポリマーは、例えば、非常に膨潤または膨張して、一般に約２〜５０倍に増えた体積を示すゲルポリマー類である。浸透ポリマー（osmopolymers）としても知られる膨潤性で親水性のポリマーは、架橋していないもの、または僅かに架橋したものでも良い。架橋は、液体の存在下で膨潤性を持つが溶解はしないポリマーとの、共有結合またはイオン結合とすることができる。ポリマーは、植物、動物、または合成品由来のものであっても良い。本目的に有用なポリマー材料としては、約５，０００〜約５００万の分子量を持つポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、約１万〜約３６万の分子量を持つポリビニルピロリドン、アニオンおよびカチオンヒドロゲル類、ポリ（電解質）錯体、酢酸残分の少ないポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースとの膨潤性混合物、一部架橋した寒天と混合したメチルセルロースを含む膨潤性組成物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、またはイソブチレンとの共重合体の微粉砕した分散液から生成した水膨潤性共重合体、Ｎ−ビニルラクタム類の水膨潤性ポリマー、等、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。浸透プッシュ層の形成に有用な、ゲル化して液体を吸収し保持するその他のポリマーとしては、約３万〜約３０万の範囲の分子量を持つペクチン、寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギン、およびグアーなどの多糖類、酸性カルボキシポリマーとその塩誘導体、ポリアクリルアミド類、水膨潤性インデン無水マレイン酸ポリマー類、約８万〜約２０万の分子量を持つポリアクリル酸、約１０万〜約５００万、またそれ以上の分子量を持つポリエチレンオキシドポリマー類、デンプングラフト共重合体、ポリアニオンおよびポリカチオン交換ポリマー類、デンプン−ポリアクリロニトリル共重合体、その元の重量の約４００倍の吸水性を持つアクリラートポリマー類、ポリグルカンのジエステル類、架橋ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）との混合物、プロラミンとして入手可能なゼイン、約４，０００〜約１０万の分子量を持つポリエチレングリコール、等、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０２３８】
浸透ポンプ投薬体の、浸透によって膨張する駆動層は、浸透圧を発生する（osmotically effective）化合物（浸透剤：osmagent）を更に含んでいても良い。浸透剤は、浸透膨張性駆動層を形成するために、単独で、あるいは、膨張性ポリマーと均一または不均一に混合して使用できる。このような浸透剤としては、膨張性ポリマー中に吸収された液体に可溶で、外部の液体に向かって半透過性壁内に浸透圧勾配を生じる、浸透圧発生溶質が挙げられる。適当な浸透剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、スクロース、グルコースなどの固体化合物、および前述の浸透剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。浸透剤の浸透圧は、気圧で示すと約０気圧より大きく、一般に約０〜約５００気圧、またはそれ以上である。
【０２３９】
浸透膨張性駆動層の膨潤性で膨張性のポリマーは、投薬体からアトモキセチンを放出するための駆動力となるだけでなく、更に、浸透圧発生化合物の支持マトリックスとしても働く。浸透性化合物をポリマーと均一または不均一に混合して、所望の膨張性壁または膨張性の袋（pocket）とすることができる。現在望ましい実施の形態における組成物は、（ａ）少なくとも１つのポリマーと少なくとも１つの浸透性化合物、または（ｂ）少なくとも１つの固体浸透性化合物を含む。一般に、組成物は約２０％〜約９０重量％のポリマーと約８０〜約１０重量％の浸透性化合物とを含み、現在望ましい組成物は、約３５〜約７５重量％のポリマーと約６５〜約２５重量％の浸透性化合物とを含むものである。
【０２４０】
浸透ポンプ投薬体のアトモキセチンは、アトモキセチンを熱応答性組成物中に分散させた熱応答性製剤として配合しても良い。あるいは、浸透ポンプ投薬体は、浸透プッシュ層とアトモキセチン組成物との界面に熱応答性組成物を加えた、熱応答性要素を含んでいても良い。代表的な熱応答性組成物とその融点は以下のとおりである。ココアバター（３２〜３４℃）、ココアバターと２％のみつろう（３５〜３７℃）、プロピレングリコールモノステアラートおよびジステアラート（３２〜３５℃）、水素化植物油などの水素化油（３６〜３７．５℃）、８０％の水素化植物油と２０％のソルビタンモノパルミタート（３９〜３９．５℃）、８０％の水素化植物油と２０％のポリソルベート６０（３６〜３７℃）、７７．５％の水素化植物油と２０％のソルビタントリオレアートと２．５％のみつろうと５．０％の蒸留水（３７〜３８℃）、８〜２２個の炭素原子を持つ酸類（パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール（lineolic）酸、リノレン酸、およびアラキドン酸などの飽和および不飽和酸を含む）のモノ、ジ、およびトリグリセリド類；モノおよびジグリセリド類を含む、飽和脂肪酸のトリグリセリド類（３４〜３５．５℃）、プロピレングリコールモノおよびジステアラート類（３３〜３４℃）、部分水素化綿実油（３５〜３９℃）、ポリオキシアルキレンとプロピレングリコールとのブロックポリマー；１，２−ブチレンオキシドを含むブロックポリマーにエチレンオキシドを加えたもの；プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロック共重合体、硬化脂肪族アルコール類および脂肪類（３３〜３６℃）、ヘキサジエンオール（hexadienol）および水和ラノリントリエタノールアミングリセリルモノステアラート（３８℃）、モノ、ジ、およびトリグリセリド類の共融混合物（３５〜３９℃）、ＷＩＴＥＰＳＯＬ＃１５（モノグリセリド類を含む飽和植物脂肪酸のトリグリセリド（３３．５〜３５．５℃）、ヒドロキシル基を含まないＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｈ３２（３１〜３３℃）、２２５〜２４０のけん化価と３３．５〜３５．５℃の融点を持つＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｗ２５、２２０〜２３０のけん化価と３７〜３９℃の融点を持つＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｅ７５、ポリアルキレングリコール、例えば、エチレンオキシドの鎖状ポリマーであるポリエチレングリコール１０００（３８〜４１℃）、ポリエチレングリコール１５００（３８〜４１℃）、ポリエチレングリコールモノステアラート（３９〜４２．５℃）、３３％のポリエチレングリコール１５００と４７％のポリエチレングリコール６０００と２０％の蒸留水（３９〜４１℃）、３０％のポリエチレングリコール１５００と４０％のポリエチレングリコール４０００と３０％のポリエチレングリコール４００（３３〜３８℃）、１１〜１７個の炭素原子を持つ飽和脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリド類の混合物（３３〜３５℃）、等。熱応答性キャリヤなどの熱応答性組成物は、約２０〜約３３℃の温度では、膨潤性組成物の周囲に混合の起こらない境界を保って固体組成物中にアトモキセチンを保持し、約３３℃以上、望ましくは約３３〜約４０℃の温度では流動性組成物中の試剤の放出に有用である。
【０２４１】
浸透ポンプ投薬体中に存在するアトモキセチンの量は約２５ｍｇ〜約２ｇ、またはそれ以上である。浸透投薬体は、１日１回またはそれ以下の頻度で投与するよう配合される。
【０２４２】
浸透ポンプ投薬体中のアトモキセチンは、固体および液状経口投薬体の処方に関する技術で公知の多くの手法で配合される。浸透ポンプ投薬体のアトモキセチン製剤は、湿式造粒法で配合しても良い。典型的な湿式造粒法では、アトモキセチンと、アトモキセチン層に含まれる成分とを、造粒液（granulation fluid）としてイソプロピルアルコール−ジクロロエタン（８０：２０ｖ／ｖ）などの有機溶媒を用いて混合する。１００％変性アルコールなど、他の造粒液もこの目的に使用できる。アトモキセチン層を形成する成分は、４０メッシュのスクリーンなどでそれぞれ篩った後、ミキサで入念に混ぜ合わせる。次に、アトモキセチン層に含まれる他の成分を、造粒液の一部、例えば上記の共溶媒などに溶解する。次に、混合機中で混合を続けながら、後に調製した湿った混合物をアトモキセチン混合物にゆっくりと加える。造粒液は湿った混合物が生成するまで加え、次に湿った塊を２０メッシュのスクリーンなどのスクリーンからオーブントレイ上に押し出す。この混合物を約３０〜約５０℃で約１８〜約２４時間乾燥させる。乾燥顆粒を２０メッシュのスクリーンなどで分級する。次に、滑沢剤を８０メッシュのスクリーンなどのスクリーンで篩い、篩っておいた乾燥顆粒混合物に加える。顆粒を粉砕ジャー（milling jars）に入れて約１〜約１５分間、ジャーミル（jar mill）上で混合する。プッシュ層も同じ湿式造粒法で作る。組成物は、ＫＩＬＩＡＮ圧縮層（press-layer）プレス中でそれぞれの層に圧縮される。
【０２４３】
アトモキセチン層と浸透膨張性駆動層とを作るために使用できるもう一つの製造法は、流動床造粒機中で、各層の粉末化した成分をそれぞれ混合する工程を含むものである。粉末化成分を造粒機中で乾式混合後、造粒液、例えば、ポリ（ビニル−ピロリドン）を水または変性アルコールに、あるいは９５：５エチルアルコール／水に、若しくはエタノールと水との混合物中に加えたものを粉末上に噴霧する。必要に応じて、造粒液中に成分を溶解または懸濁させても良い。次に、被覆した粉末を造粒機中で乾燥する。この工程では、造粒液を加えながら、その中にある成分を造粒する。顆粒を乾燥後、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を造粒機に加える。次に、それぞれの異なる層のための顆粒を前述の方法で圧縮する。
【０２４４】
浸透プッシュアトモキセチン製剤と、浸透プッシュ投薬体の浸透プッシュ層も、アトモキセチンを、組成物を形成する成分と混合し、この組成物をコンパートメントの内寸に相当する大きさを持つ固体の薄膜（lamina）に圧縮して製造する。もう一つの製造法では、アトモキセチンと、他のアトモキセチン組成物を形成する成分と、溶媒とを、ボールミル、カレンダリング、撹拌、またはロールミルなどの方法で混合して固体または半固体とした後、圧縮して所定の層を成す形とする。次に、浸透ポリマーと必要に応じた浸透剤とを含む組成物の層を、アトモキセチンを含む層に接するように設ける。アトモキセチンを含む第１層と、浸透ポリマーと必要に応じた浸透剤組成物とを含む第２層は、通常の層圧縮技術を用いて層とすることができる。半透過性壁は、鋳込み、噴霧により、または、圧縮して二層形としたものを壁形成材料に浸漬することにより被覆できる。浸透投薬体の半透過性壁の形成には、壁を形成する組成物が層を取り巻くまで気流中に２つの層を懸濁および飛散させる工程を含む、空気懸濁（air suspension）コーティング法も用いられる。
【０２４５】
浸透ポンプ投薬体のディスペンサはカプセル形であっても良い。カプセルは浸透硬カプセルおよび／または浸透軟カプセルから成る。浸透硬カプセルは２つの部分、キャップとボディから成り、大きい方のボディにアトモキセチンを詰めた後、２つを合わせる。浸透硬カプセルは、ボディ部の上にキャップ部を入れ子式に嵌め込み、アトモキセチンを完全に取り囲むカプセルとして２つを合わせる。硬カプセルは当該技術で公知の手法で製造する。
【０２４６】
浸透ポンプ投薬体の柔カプセルは一体型の（one-piece）浸透柔カプセルである。一般に浸透柔カプセルはアトモキセチンを封入した密閉構造をしている。柔カプセルは様々な方法、例えばプレート加工、回転ダイ加工、往復ダイ加工、および連続加工などで作られる。
【０２４７】
浸透ポンプ投薬体のカプセルの形成に有用な材料はゼラチンを含む市販の材料であって、例えば、約５〜約３０ミリポアズの粘度と約１５０ｇまでのブルーム（bloom）強度とを持つゼラチン、約１６０〜約２５０のブルーム値を持つゼラチン、ゼラチンとグリセリンと水と二酸化チタンとを含む組成物、ゼラチンとエリトロシンと酸化鉄と二酸化チタンとを含む組成物、ゼラチンとグリセリンとソルビトールとソルビン酸カリウムと二酸化チタンとを含む組成物、ゼラチンとアカシアとグリセリンと水とを含む組成物など、また前述の材料の１つ以上を含む組み合わせである。
【０２４８】
半透過性の壁を形成する組成物は、半透過性壁形成組成物を用いた、型込め、成形、エアスプレイ、浸漬、またははけ塗りによって、カプセルの外側表面に層状に塗布できる。半透過性壁の塗布に使用可能なその他の手法は、空気懸濁法およびパンコーティング法である。空気懸濁法は、壁がカプセルを取り巻いて被覆するまで、空気と半透過性壁形成組成物との流れの中にカプセル配合物を懸濁および飛散させる工程を含む。異なる半透過性壁形成組成物を用いてこの工程を繰り返し、半透過性積層壁を作ることができる。
【０２４９】
半透過性壁の製造に適した典型的な溶媒としては、材料、カプセル壁、アトモキセチン、熱応答性組成物、膨張性部材、または最終的なディスペンサに悪影響を及ぼさない、不活性の無機および有機溶媒が挙げられる。半透過性壁製造用の溶媒は、水性溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環溶媒、および前述の溶媒の１つ以上を含む組み合わせである。特定の溶媒としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチル＝アセタート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの混合物、例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、ジクロロメタンとメタノール、ジクロロエタンとメタノール、および前述の溶媒の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。半透過性壁は、熱応答性組成物の融点より数度低い温度で塗布する。あるいは、半透過性壁を塗布した後に、熱応答性組成物をディスペンサに担持させても良い。
【０２５０】
アトモキセチンを放出するために浸透ポンプ投薬体にある排出手段または穴は、機械的穿孔またはレーザ穿孔により、あるいは壁中のゼラチン栓などの受食性要素を浸食することによって形成できる。オリフィスは、半透過性壁に挿入したポリマーであっても良く、このポリマーは多孔性ポリマーで、少なくとも１個の細孔を備え、あるいはこのポリマーは微細孔ポリマーで、少なくとも１個の微細孔を備えている。
【０２５１】
＜胃および上部胃腸管内で放出するための制御放出製剤＞
アトモキセチンを胃および胃腸管内で放出するための典型的な制御放出製剤は、アトモキセチンをポリマーマトリックス中に分散させたものであって、このポリマーマトリックスは単に親水性というより水膨潤性で、その膨張速度より相当に遅い受食速度を持ち、主に拡散によってアトモキセチンを放出する。マトリックスの外へのアトモキセチンの拡散速度は、アトモキセチンの粒径を大きくする、マトリックスに用いるポリマーを選ぶ、および／または、ポリマーの分子量を選ぶことによって遅くすることができる。マトリックスは比較的分子量の大きいポリマーで、摂取されると、望ましくは膨張前の体積の少なくとも約２倍の大きさに膨張し、食後状態（fed mode）の間、胃に留まり易くなる。膨張すると、マトリックスは更に、長い時間をかけてガラス様のポリマーからゴムのような硬さのポリマーに変わり、あるいは微結晶性ポリマーからゴム状のものに変わる。次に、浸透した液体は、溶液拡散過程、すなわち浸透した液体にアトモキセチンが溶解し、溶けた薬物がマトリックスの外へ拡散することにより、徐々にかつ長期に亘ってアトモキセチンの放出を生じる。投与前のマトリックス自体は固体であるが、投与されても、食後状態の間に、溶液拡散過程によってアトモキセチンのほぼ全てが放出されるのに十分な時間、胃液中において不溶（すなわち、浸食されない）なままである。“ほぼ全て”とは、約９０重量％以上、望ましくは約９５重量％以上のアトモキセチンが放出されることを意味する。このように、アトモキセチンの放出における速度制限因子は、マトリックスの浸食、溶解、または化学的分解よりも、マトリックスからのアトモキセチンの制御拡散である。
【０２５２】
アトモキセチンなどの可溶な活性試剤に関しては、ポリマーマトリックスの膨張は、このように２つの目標を達成する。（ｉ）食後状態の間、胃内に留まらせるのに十分な大きさまで錠剤を膨張させる。（ｉｉ）可溶性活性試剤の拡散速度を遅らせて数時間に亘るまで伸ばし、胃内での活性試剤の投与を制御する。
【０２５３】
マトリックスを形成する水膨潤性ポリマーは、無毒で、大きさを制限されることなく水を吸収して膨潤し、含まれているアトモキセチンを持続放出するポリマーである。適当なポリマーの例としては、例えばセルロースポリマー類とその誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および微結晶セルロースなど）、多糖類とその誘導体、ポリアルキレンオキシド類、ポリエチレングリコール類、キトサン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、無水マレイン酸共重合体、ポリビニルピロリドン、デンプンおよびデンプンを主材料とするポリマー類、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル類、および架橋したポリアクリル酸類とその誘導体が挙げられる。更なる例は、先の文で挙げたポリマー類の、ブロック共重合体およびグラフトポリマー類を含む共重合体である。共重合体の具体的な例は、ＰＬＵＲＯＮＩＣおよびＴＥＣＴＯＮＩＣであり、これらは、米国ミシガン州ワイアンドット、ＢＡＳＦコーポレーション、化学品事業部（Chemicals Div.）より入手可能な、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロック共重合体である。
【０２５４】
“セルロース”および“セルロース系”とは、無水グルコースの鎖状ポリマーを示す。セルロース系ポリマーとしては、例えば、予想どおり遅れて、最後には胃腸（ＧＩ）管内で溶解するアルキル−置換セルロース系ポリマーが挙げられる。アルキル置換セルロース誘導体は、それぞれ１〜３個の炭素原子を持つアルキル基で置換されたものである。具体的な例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。その粘度に関して言えば、適当なアルキル置換セルロースの一群としては、２％水溶液の２０℃での粘度が約１００〜約１１万センチポアズ（ｃＰ）のものが挙げられる。もう一つの群としては、１％水溶液の２０℃での粘度が約１,０００〜約４,０００ｃＰのものが挙げられる。典型的なアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシエチルセルロースの具体的な例は、ＮＡＴＲＡＳＯＬ２５０ＨＸ  ＮＦ（米国公式）（米国デラウェア州ウィルミントン、アクアロン・カンパニー（Aqualon Company）製）である。
【０２５５】
適当なポリアルキレンオキシド類は、先にアルキル置換セルロースポリマーに関して述べた性質を持つものである。ポリアルキレンオキシドの例は、ポリエチレンオキシドである。ここでいうポリエチレンオキシドとは、非置換エチレンオキシドの鎖状ポリマーを示す。約４００万およびそれ以上の分子量を持つポリエチレンオキシドポリマーが好ましい。より望ましくは、約４５０万〜約１，０００万の分子量を持つものであり、更に望ましくは、約５００万〜約８００万の分子量を持つポリマーである。望ましいポリエチレンオキシドは、重量平均分子量が約１×１０５〜約１×１０７の範囲にあるもの、望ましくは約９×１０５〜約８×１０６の範囲にあるものである。ポリエチレンオキシドはしばしば、その溶液中の粘度によって特徴づけられ、２％水溶液が２０℃で約５０〜約２００万ｃＰの粘度を持つものである。ポリエチレンオキシドの２つの具体例は、ＰＯＬＵＹＯＸ  ＮＦ（グレードＷＳＲ凝固剤、分子量５００万、および、グレードＷＳＲ３０３、分子量７００万、いずれもダウ（Dow）製）である。
【０２５６】
多糖ガム類は、天然および改質（半合成）のどちらも使用できる。その例は、デキストラン、キサンタンガム、ゲラン（gellan）ガム、ウェラン（welan）ガム、およびラムサン（rhamsan）ガムである。
【０２５７】
最も利用性のある架橋ポリアクリル酸類は、アルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマー類について先に述べたものと同じ性質を持つものである。本発明に有用なある架橋ポリアクリル酸類は、１％水溶液が２５℃で約４，０００〜約４万ｃＰの粘度を持つものである。３つの具体的な例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ＮＦ、グレード９７１Ｐ、９７４Ｐ、および９３４Ｐ（米国オハイオ州クリーブランド、ＢＦグッドリッチ社（BFGoodrich Co.）、特殊ポリマーおよび化成品部製）である。更なるポリマーの例としては、ＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫとして知られる、米国アイオワ州マスカチン、グレイン・プロセッシング・コーポレーション（Grain Processing Corporation）より入手可能なデンプン−アクリラート−アクリルアミド共重合体が挙げられる。
【０２５８】
食後状態の間に摂取した場合に胃中に保たれるような大きさとするため、これらのポリマーの親水性と水膨潤性によって水を入り込ませることでアトモキセチン含有マトリックスを胃腔内で膨張させる。この性質はまたマトリックスを滑り易いものとし、ぜん動に耐えて胃の中に更に留まり易くする。マトリックスからのアトモキセチンの放出速度は主に、水吸収速度と、アトモキセチンが溶解して膨潤したポリマーから拡散する速度に依存し、更に、アトモキセチンの溶解度と溶解速度、アトモキセチン粒子の大きさ、およびマトリックス中のアトモキセチン濃度に関係する。更に、これらのポリマーは胃液中で非常にゆっくりと溶けるため、マトリックスはその物理的完全性を少なくとも相当期間、多くの場合、投薬期間の少なくとも９０％、望ましくは１００％以上の期間に亘って保つ。粒子はその後ゆっくりと溶解または分解する。完全な溶解または分解は意図した投薬期間の終了後２４時間またはそれ以上まで起こらないが、多くの場合、完全な溶解または分解は投薬期間後１０〜２４時間のうちに起こる。
【０２５９】
投薬体に、多少の疎水性を与える添加剤を加えて、アトモキセチンの胃液中への放出速度を更に遅くすることができる。このような放出速度遅延剤の１つの例は、グリセリルモノステアラートである。その他の例は脂肪酸及び脂肪酸塩であり、その一例は、ミリスチン酸ナトリウムである。このような添加剤を用いる場合、その量は変えることができ、多くの場合、添加剤のアトモキセチンに対する重量比は、約１：２０〜約１：１、望ましくは約１：８〜約１：２である。
【０２６０】
ポリマーのアトモキセチンに対する量は、所望とするアトモキセチン放出速度に応じて、また、ポリマー、その分子量、および製剤中に存在する賦形剤に応じて変えることができる。しかしポリマーの量は、摂取（または胃液に浸してから）１時間後のマトリックス中に少なくとも約４０％のアトモキセチンを保持するために十分な量である。望ましくはポリマーの量は、摂取１時間後のマトリックス中に少なくとも５０％のアトモキセチンが残っているような量である。より望ましくは、少なくとも６０％、最も望ましくは少なくとも８０％のアトモキセチンが摂取１時間後のマトリックス中に残っている。しかし全ての場合において、摂取後約１０時間、望ましくは約８時間のうちに、ほぼ全てのアトモキセチンがマトリックスから放出され、ポリマーマトリックスは、アトモキセチンが放出されるまでほぼ完全に残っている。ここで用いる“ほぼ完全に”とは、胃液中での可溶化、あるいはフラグメントまたは小粒子への損壊によって劣化することなくポリマー部分がその大きさと形状をほぼ保っているポリマーマトリックスを示す。
【０２６１】
水膨潤性ポリマーは、単独で、または組み合わせて用いることができる。組み合わせによっては、しばしば、その成分を単独で用いる場合よりアトモキセチンの放出をより制御することができる。代表的な組み合わせは、ガム類と組み合わせたセルロース系ポリマー、例えば、キサンタンガムと組み合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。もう一つの例は、キサンタンガムと組み合わせたポリエチレンオキシドである。
【０２６２】
この投薬体の長所は広範囲のアトモキセチン負荷に亘って発揮され、その範囲は、アトモキセチンのポリマーに対する重量比で０．０１：９９．９９〜約８０：２０である。好ましい負荷（アトモキセチンとポリマーとの合計に対するアトモキセチンの重量％で示す）は、約１５〜約８０％、より望ましくは約３０〜約８０％、最も望ましくは、ある場合においては約３０〜約７０％である。しかしある用途においては、０．０１〜８０％、望ましくは１５〜８０％のアトモキセチン負荷であると長所が発揮される。
【０２６３】
先に示したように、この投薬体は、消化状態（食後、または食後状態（"fed" mode）とも言う）にある患者に投与した場合に最も効果的であることが分かった。食後状態は、胃内容物の胃内滞留時間または胃内通過時間を決定する胃十二指腸運動性活動（motor activity）の明確なパターンより、空腹時（または“絶食”）状態とは区別することができる。
【０２６４】
＜組み合わせ＞
アトモキセチンが唯一の活性試剤である実施の形態に加えて、本発明は、ＡＤＤおよび／またはＡＤＨＤなどの症状の治療に有用な他の活性試剤を更に含む、組み合わせ投薬体を含む。これらの疾患の治療に有用な他の活性試剤としては、興奮薬、気分安定薬、三環系抗うつ薬、ビュープロピオン、α−アドレナリン拮抗薬、および選択的セロトニン再取込み阻害薬が挙げられる（但し、これらに限定するものではない）。
【０２６５】
このように、本発明は、アトモキセチンと少なくとも１つの興奮薬、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、またはペモリンなどを含む、組み合わせ投薬体を含む。また本発明は、アトモキセチンと少なくとも１つの三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、またはクロミプラミンなどを含む、組み合わせ投薬体を含む。本発明は、アトモキセチンと、抗うつ薬であるビュープロピオンとを含む、組み合わせ投薬体を含む。本発明はまた、アトモキセチンと少なくとも１つのα−アドレナリン拮抗薬、例えば、クロニジンまたはグアンファシンなどを含む、組み合わせ投薬体を含む。本発明は、アトモキセチンと少なくとも１つの気分安定薬、例えば、リチウム、バルプロ酸塩、またはカルバマゼピンなどを含む、組み合わせ投薬体を含む。本発明は、アトモキセチンと少なくとも１つの選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、およびフルボキサミンなどを含む、組み合わせ投薬体を含む。
【０２６６】
注意欠陥障害の患者はしばしば、うつ病、不安、反抗性（oppositional/defiant）障害、双極性障害、広汎発達障害、およびツレット症候群など、別の神経精神医学的障害にも悩まされている。このため本発明は、アトモキセチンと、これらの疾患の治療に有用な少なくとも１つの活性試剤とを含む組み合わせ投薬体を含む。
【０２６７】
本発明の実施の形態は、アトモキセチンと、追加活性試剤として神経弛緩薬、例えば、トリフルオペラジン、ピモジド、フルペンチキソール、クロザピン（clozepine）、クロロプロマジン、フルペンチキソール（flupenthixol）、フルフェナジンデカノアート、ピポチアジン（pipotiazine）、リスペリドン（risperidone）、またはハロペリドールデカノアートを含む化合物に関する。
【０２６８】
本発明はまた、アトモキセチンと、追加活性試剤として抗不安薬とを含む組み合わせ投薬体に関する。よく使われる抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン類、例えば、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、およびアルプラゾラムが挙げられる。
【０２６９】
本発明は、本件に示すような投薬体、例えば、ワックス、プレスコート、矯味、およびスプリンクル投薬体、更に、本件に示すその他の投薬体であって、アトモキセチンと少なくとも１つの追加活性試剤とを含む投薬体を提示する。
【０２７０】
本発明はまた、ＡＤＤまたはＡＤＨＤに罹患した患者の治療法に関するものであって、この治療法は、このような治療を必要とする患者に、アトモキセチンと少なくとも１つの追加活性試剤とを含む有効量の投薬体を投与する工程を含む。
【０２７１】
＜アトモキセチン投薬体の溶解プロフィール＞
本発明は、特定の溶解プロフィールを達成するよう配合した、本件に示す、アトモキセチン投薬体、および、アトモキセチンと１つ以上の他の活性試剤とを含む投薬体を提示する。
【０２７２】
アトモキセチン投薬体の、溶解（または放出）プロフィールは、投薬体を、７５０ｍｌの０．１Ｎ−ＨＣｌに３７℃で２時間、速度１００ｒｐｍで浸し、次に２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液を溶解媒体に加えてｐＨを６．２として求める。あるいは、溶解媒体として９００ｍｌの水または０．１Ｎ−ＨＣｌのいずれかを用い、５０ｒｐｍとしたＵＳＰ装置２で、投薬体に関するアトモキセチン放出速度データを得る。溶解プロフィールは、標準試験法ＵＳＰ（２００２）（試験（７１１））を含む、薬物放出試験（７２４）を用いて測定することもできる。
【０２７３】
ある実施の形態では、本発明は、同じ溶解媒体中でのＳＴＲＡＴＴＥＲＡとほぼ同一の溶解プロフィールを示す投薬体を提示する。
【０２７４】
本発明は、薬学的有効量のアトモキセチンまたはその薬学的許容塩と、少なくとも１つの賦形剤とを含み、溶解媒体、例えば、０．１Ｎ−ＨＣｌ中において、溶解媒体と混合後４時間で５０〜９５％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出されるような溶解プロフィールを示す制御放出投薬体を含む。
【０２７５】
本発明はまた、投薬体を溶解媒体、例えば０．１Ｎ−ＨＣｌと混合後１時間で３０〜８０％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出され、投薬体を溶解媒体と混合後２時間で４０〜８５％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出され、投薬体を溶解と混合後３時間で４５〜９０％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出され、投薬体を溶解媒体と混合後４時間で５０〜９５％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出されるような溶解プロフィールを示す制御放出アトモキセチン投薬体を含む。
【０２７６】
本発明は、薬学的有効量のアトモキセチンまたはその薬学的許容塩と、少なくとも１つの賦形剤とを含み、０．１Ｎ−ＨＣｌ中において、投薬体を溶解媒体と混合後１６時間で９０％以下（less that）のアトモキセチンまたはその薬学的許容塩が放出されるような溶解プロフィールを示す制御放出アトモキセチン投薬体を含む。
【０２７７】
本発明はまた、薬学的有効量のアトモキセチンまたはその薬学的許容塩と、少なくとも１つの賦形剤とを含み、０．１Ｎ−ＨＣｌ中において、投薬体を溶解媒体と混合後１時間で５〜１５％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出され、投薬体を溶解媒体と混合後２時間で１０〜２５％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出され、投薬体を溶解媒体と混合後４時間で１５〜３５％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出され、投薬体を溶解媒体と混合後８時間で２５〜５０％のアトモキセチンまたはアトモキセチン塩が放出されるような溶解プロフィールを示す制御放出投薬体を提示する。
【０２７８】
望ましくは、制御放出投薬体中のアトモキセチンは、塩酸アトモキセチンの形である。
【０２７９】
本発明は更に、ＳＴＲＡＴＴＥＲＡの溶解プロフィールと非常によく似た溶解プロフィールを持つ、アトモキセチンワックス製剤、プレスコート投薬体、およびスプリンクル投薬体などの新規アトモキセチン投薬体を提示する。
【０２８０】
＜アトモキセチン投薬体の薬物動態学的性質＞
本発明は、特定の血漿中濃度、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ値を達成するよう配合した、本件に示す、アトモキセチン投薬体、および、アトモキセチンと１つ以上の他の活性試剤と（組み合わせ）を含む投薬体を提示する。
【０２８１】
ある実施の形態では、本発明は、アトモキセチンと同じ重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡ（アストラ・ゼネカ（Astra Zeneca）製）を含む投薬体と生物学的に等価な投薬体を提示する。このような投薬体は、投与時から投与後２４時間の間に、アトモキセチンと同じ重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡを含む投薬体が、同じ条件下で、投与時から投与後２４時間の間に示すＣｍａｘおよびＡＵＣ値の、８０〜１２０％のＣｍａｘおよびＡＵＣ値を示す。
【０２８２】
アトモキセチンの血漿中濃度は、以下のように求める。血液サンプルは、患者から、投与直前と投与後特定の時間間隔で採取する。血液サンプル中のアトモキセチン濃度は、液−液抽出およびＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣを用いて定量する。アトモキセチンを投与した患者のサンプル中において測定されたアトモキセチンの最大血漿中濃度の平均は、通常少なくとも１２名の患者から採取したものである。平均Ｃｍａｘは、全ての被験者についてである。あるいは、平均Ｃｍａｘは、対数変換したＣｍａｘデータから求める。この方法では、被験者からのＣｍａｘ値を対数変換し、変換データについて解析を行う。２期間交差試験では、誤差分散（error variance）と最小二乗平均の推定値を計算するために用いるＡＮＯＶＡモデルは、変換および非変換データの両者に対して同一である。９０％信頼区間の上下で生じる手順差分（procedural difference）は、スチューデントのｔ−分布に基づく式で求められる。次に、測定の元のスケール上で幾何平均として示すため、対数変換したデータの下方および上方信頼限界を逆変換する。
【０２８３】
＜持続放出投薬体＞
本発明は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含む経口投薬体であって、この経口投薬体は、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、患者、例えばヒトである患者への投与後約４８時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ４８）とを示し、ＣｍａｘのＣ４８に対する比は約４：１以下である。
【０２８４】
本発明はまた、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含む経口投薬体であって、この経口投薬体は、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、患者、例えばヒトである患者への投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下である。
【０２８５】
このような持続放出アトモキセチン投薬体を投与したヒトである患者は、アトモキセチンを完全に代謝する者（extensive metabolizer）であることを想定している。
【０２８６】
請求項１、２０、または３７のいずれか１項に記載のアトモキセチン持続放出投薬体は、ヒトである患者に投与した場合に、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約４８時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ４８）とを示し、ＣｍａｘのＣ４８に対する比は約４：１以下である。
【０２８７】
本発明は更に、ヒトである患者に投与した場合に、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比が約４：１以下である、前述のようなアトモキセチンワックス、プレスコート、およびスプリンクル投薬体を提示する。
【０２８８】
望ましくは、本件に述べる持続放出投薬体中のアトモキセチンは塩酸アトモキセチンの形である。
【０２８９】
本発明は、比（例えば、ＣｍａｘのＣ２４に対する比、またはＣｍａｘのＣ４８に対する比）が定常状態において達成される、前述のような持続放出投薬体を提示する。
【０２９０】
本発明はまた、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を制御放出形態で含むアトモキセチン持続放出経口投薬体を提示し、この経口投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約１２時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ１２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しい。
【０２９１】
このような持続放出投薬体のあるものは、ヒトである患者に投与した場合に、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約１２時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ１２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しい。
【０２９２】
本発明はまた、ヒトである患者に投与した場合に、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約１２時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ１２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘとＣ１２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃ１２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しい、前述のような、アトモキセチンワックス、プレスコート、およびスプリンクル投薬体を提示する。望ましくは、これらの持続放出アトモキセチンワックス、プレスコート、およびスプリンクル投薬体中のアトモキセチンは、塩酸アトモキセチンの形である。
【０２９３】
このようなアトモキセチン持続放出ワックス、プレスコート、およびスプリンクル投薬体のあるものでは、投与後５．５〜１２時間の間にＣｍａｘを示す。このようなアトモキセチンワックス、プレスコート、およびスプリンクル投薬体の別のあるものでは、投与後２〜３．５時間の間にＣｍａｘを示す。
【０２９４】
＜パルス放出投薬体＞
本発明は更に、投与の後に特徴的な血漿中濃度プロフィールを示すパルス放出アトモキセチン投薬体を提示する。本発明の目的は、午前中と、もう一度午後または夕方に、アトモキセチン血漿中濃度の最大値または“パルス”を示す、アトモキセチンパルス放出投薬体の提示である。ある実施の形態では、本発明は、午前中にパルスを示し、その約５〜９時間後の午後にパルスを示すため、学校で服用しなくても学校が終わる頃に第２の血漿中濃度最大値が示されるアトモキセチン投薬体を提示する。
【０２９５】
このように本発明は、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を持続放出形態で含むアトモキセチンパルス放出経口投薬体を提示し、この経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約１２時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約１２〜約２４時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との比は約１：４〜約４：１である。
【０２９６】
本発明は更に、アトモキセチンまたはその薬学的許容塩をパルス放出形態で含む、アトモキセチンパルス放出経口投薬体を提示し、この経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約３時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約５〜約９時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との比は、約１：４〜約４：１である。
【０２９７】
望ましくは、これらの投薬体中のアトモキセチンは、塩酸アトモキセチンの形である。
【０２９８】
本発明はまた、前述のようなアトモキセチンパルス放出経口投薬体を提示し、この経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約１２時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約１２〜約２４時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２との間の平均アトモキセチン血漿中濃度は、Ｃｍａｘ２とＣ２４との間の平均アトモキセチン血漿中濃度とほぼ等しい。別の実施の形態では、本発明は、Ｃｍａｘ１のＣｍｉｎ１に対する比が約４：１以下、またはＣｍａｘ２のＣ２４に対する比が約４：１以下であるアトモキセチン投薬体を含む。
【０２９９】
本発明は更に、前述のようなアトモキセチンパルス放出経口投薬体を提示し、この経口投薬体は、定常状態において、投与後０〜約５時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）および第１最小アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍｉｎ１）と、投与後約５〜約９時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、Ｃｍａｘ１のＣｍｉｎ１に対する比は約４：１以下、またはＣｍａｘ２のＣ２４に対する比は約４：１以下である。
【０３００】
ある実施の形態では、本発明は、Ｃｍａｘ２が投与の約１２〜約１４時間後に起こるアトモキセチンパルス放出投薬体に関する。
【０３０１】
別の実施の形態では、本発明は、Ｃｍａｘ２が投与の約６〜約８時間後に起こるアトモキセチンパルス放出投薬体に関する。
【０３０２】
本発明はまた、本件に述べるようなアトモキセチンパルス放出投薬体を含み、この投薬体は、定常状態において、Ｃｍａｘ１のＣｍｉｎ１に対する比と、Ｃｍａｘ２のＣ２４に対する比との差が約３０％以下、またはある実施の形態においては約２０％以下である。
【０３０３】
本発明は更に、第１サブユニットと第２サブユニットとを含む持続放出経口投薬体を提示し、第１サブユニットは、アトモキセチンと第１放出抑制材料とを含み、第２サブユニットは、アトモキセチンと第２放出抑制材料とを含み、第１および第２放出抑制材料は同じまたは異なるものであっても良く、この投薬体は、定常状態において、最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、投与後約２４時間でのアトモキセチン血漿中濃度（Ｃ２４）とを示し、ＣｍａｘのＣ２４に対する比は約４：１以下である。
【０３０４】
＜半遅延放出投薬体＞
本発明はまた、半遅延放出投薬体を提示し、この投薬体において、投与後にピークアトモキセチン血漿中濃度に到達するのは、アトモキセチンの即時放出体を投与した場合にピークアトモキセチン血漿中濃度に到達するより有意に遅い。本発明は更に、投与の際に中程度のアトモキセチン濃度となり、それに続いて、投与の数時間後により大きな“パルス”アトモキセチン血漿中濃度となる半遅延放出投薬体を提示する。このような投薬体の目的は、午前中の投与後に中程度のアトモキセチンを放出し、その後、夜に、より大量の放出を行うことである。
【０３０５】
このように、本発明は、定常状態において、投与後０〜約１２時間の間の第１最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）と、投与後約１２〜約２４時間の間の第２最大アトモキセチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）とを示し、Ｃｍａｘ１のＣｍａｘ２に対する比は１：１．５以上、約１：４以下、または、ある実施の形態では、Ｃｍａｘ１のＣｍａｘ２に対する比は約１：３以上、約１：４以下であるアトモキセチン経口投薬体を提示する。
【０３０６】
＜ＡＵＣにより特徴づけられる投薬体＞
本発明のアトモキセチン投薬体は、経時的に特徴的な血漿中濃度を示す。経時的に血漿中濃度のグラフを積分すると、特徴的な“曲線下面積”またはＡＵＣが得られる。
【０３０７】
更に、投与後０〜２４時間の間に、同じ重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡが投与後０〜２４時間の間に示すＡＵＣの８０％以上、１２０％以下のＡＵＣを示す、経口投薬体を提示する。本発明は更に、特徴的なＡＵＣを持つ、以下のような持続放出アトモキセチン投薬体も提示する。
【０３０８】
投与後０〜２４時間の間に、同重量のＳＴＲＡＴＴＥＲＡを２回投与後０〜２４時間の間に示すＡＵＣの８０％以上、１２０％以下のＡＵＣを示す、アトモキセチンを含む投薬体である。
【０３０９】
アトモキセチンまたはその薬学的許容塩を持続放出形態で含む経口投薬体であって、この経口投薬体は、定常状態において、０〜約１２時間の間の第１ＡＵＣ（ＡＵＣ１）と、約１２〜約２４時間の間の第２ＡＵＣ（ＡＵＣ２）とを示し、ＡＵＣ２とＡＵＣ１との差は約５０％以下である。
【０３１０】
ある実施の形態では、経口投薬体は、ほぼ同じＡＵＣ１とＡＵＣ２を持つ。
【０３１１】
本発明は、本件に示す特定の投薬体、例えば、前述のようなアトモキセチン血漿中濃度プロフィールと特徴的なＡＵＣ比を示すよう配合された、アトモキセチンワックス製剤、プレスコート投薬製剤、矯味製剤などを提示する。
【０３１２】
＜アトモキセチン投薬体の製造＞
＜無定形物製造技術＞
無定形固体は、無秩序に並んだ分子から成り、識別可能な結晶格子を持たない。ほぼ全てのアトモキセチンが無定形状態となるような方法でアトモキセチンを調製する。
【０３１３】
固体で無定形のアトモキセチンの製造法は、アトモキセチン遊離塩基またはその塩を、水などの溶媒と薬学的に許容可能なポリマーキャリヤとに混合する工程と、乾燥させて、無定形アトモキセチンとポリマーキャリヤとを含む組成物を生成する工程とを含む。
【０３１４】
もう一つの態様では、薬学的組成物は、前述の方法で調製した無定形で固体状のアトモキセチン塩とポリマーキャリヤとを含む。
【０３１５】
適当な薬学的に許容可能なポリマーキャリヤとしては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、デキストラン類、デキストリン類、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、キトサン、コ（乳酸／グリコリド）共重合体、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物（poly（anhydrate））、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル（ethylene vinyl acetate）、レクチン類、カルボポール類（carbopols）、シリコーンエラストマー、ポリアクリル酸ポリマー類、マルトデキストリン類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン類、クロスポビドン（crospovidone）、および前述のキャリヤの１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０３１６】
望ましいポリマーキャリヤは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、およびポリエチレングリコールの１つ以上であり、より望ましいポリマーキャリヤは、約２，５００〜約３００万の平均分子量を持つポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。最も望ましいポリマーキャリヤは約１万〜約４５万の平均分子量を持つポリビニルピロリドンである。
【０３１７】
ポリマーキャリヤは、望ましくは、アトモキセチン遊離塩基と塩の両方と混和可能で、蒸発により溶媒を除いた後も塩を均一な非結晶性の固体状態の分散物として保ち、活性成分の遊離塩基、遊離塩基の塩、および酸溶液に対しても化学的に不活性なものである。
【０３１８】
アトモキセチンは、遊離塩基または塩の形のどちらで加えても良い。アトモキセチンを遊離塩基体として加える場合、製造方法は、アトモキセチンの塩に対応する酸を遊離塩基の混合物または溶液に加える工程が含まれる。例えば無機または有機酸を加えて、遊離塩基をその場で塩に変える。酸は、気体または液体として加え、あるいは固体を溶媒に溶解しても良い。望ましい酸はフマル酸であり、アトモキセチン遊離塩基とキャリヤとの溶液に加える酸のモル数は、アトモキセチン遊離塩基に対して化学量論的な割合とするか、あるいは、特に気体として加える場合は、アトモキセチン遊離塩基のモル数に対して過剰とする。
【０３１９】
加える酸の望ましい範囲は、アトモキセチン遊離塩基のモル数の約０．５〜約１．８倍である。アトモキセチンのフマル酸に対する望ましいモル比は約２：１である。酸を加えても、生成した遊離塩基の塩はポリマーキャリヤと共に溶液中に溶解していることは理解されよう。
【０３２０】
アトモキセチンとポリマーキャリヤと溶媒とは、どのような順で加えても良い。アトモキセチン塩とポリマーキャリヤとの溶液を生成するような方法で混合することが好ましい。
【０３２１】
ポリマーキャリヤと溶媒との溶液を生成するには、濃度が低ければ溶液を加熱する必要はないが、高い濃度では非常に好ましく、その温度は、いずれの材料も変質させたり分解することのない温度とする。望ましくは、アトモキセチン遊離塩基または塩は、ポリマーキャリヤを溶媒に溶解した後に、適切には約２５〜約１００℃、望ましくは約４５〜約８０℃で加える。アトモキセチンを遊離塩基として加える場合、完成した溶液が透明となるような温度で塩を生成することが望ましい。最も望ましい実施の形態では、約６０℃以上の温度でアトモキセチン塩の透明な溶液が生成するが、他の濃度および実施の形態では、別の温度で透明な溶液となる。透明な溶液の生成に足るだけの熱を加えることが好ましい。
【０３２２】
アトモキセチンのポリマーキャリヤに対する比は幅広く変えることができ、最終的に投与する薬学的投薬体に必要とされるアトモキセチン濃度に応じて変わる。ポリマーキャリヤのアトモキセチン塩に対する重量比は、約２０：１〜約０．５：１、望ましくは約４：１〜約１：１、より望ましくは約３：１〜約１．５：１、最も望ましくは約２：１である。
【０３２３】
望ましくは透明な溶液を生成する。透明な溶液が生成したら溶媒を回収し、ポリマーキャリヤ中に遊離塩基塩が分散した固体状態の分散物とする。均一な固体状態の分散物が得られるならば、どのような溶媒除去法を用いても良いが、減圧下での蒸発、または噴霧乾燥による方法が好ましい。減圧下での蒸発法としては、ロータリーエバポレーション、静的真空乾燥、およびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬製剤技術に精通した者であれば、溶媒を除くことができ、材料を変質させたり分解するほどは高くない、適当な温度を決定できると思われるが、約２５〜約１００℃での蒸発が好ましい。溶媒の蒸発は、均一で殆ど水を含まない固体状態の分散物が得られるよう行う。“殆ど含まない”とは、固体状態の分散物中に残っている溶媒が、２０重量％以下、望ましくは１０％以下、より望ましくは５％以下、最も望ましくは１％以下であることを意味する。
【０３２４】
アトモキセチン遊離塩基のポリマーキャリヤに対する比は幅広く変えることができ、最終的に投与する薬学的投薬体に必要とされるアトモキセチン濃度に応じて変わる。しかし、固体分散物中のアトモキセチンの望ましい範囲は、固体分散物の全重量の約１０〜約５０％、より望ましくは約２０〜約５０％、更に望ましくは約２５〜約４０％、最も望ましくは分散物の全重量の約３３％である。ポリマーキャリヤとアトモキセチンとの重量比でいうならば、望ましい範囲は約０．４：１〜２０：１である。
【０３２５】
適当な薬学的許容賦形剤を工程中に加えることができる。薬学的許容賦形剤の例としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、滑沢剤、および／または保存剤が挙げられる。薬学的組成物は、混合、充填、造粒、圧縮などを合わせた通常の方法で配合する。これらの試剤は通常の方法で用いる。
【０３２６】
＜アトモキセチン製剤に用いる、必要に応じた追加添加剤＞
＜賦形剤＞
賦形剤は、活性試剤を含む医薬製剤に加える、アトモキセチン以外の成分であって、アトモキセチンの希釈剤またはビヒクルとして用いる不活性物質などである。賦形剤は、製造を容易にし、安定性を高め、放出を制御し、製品の特長を向上させ、生物学的利用能を高め、患者に受け入れ易くする、などのために添加する。薬学的賦形剤としては、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、圧縮助剤、着色料、甘味剤、保存剤、沈殿防止剤、分散剤、塗膜形成物質、香料、印刷インクなどが挙げられる。結合剤は投薬体中の成分を一つにまとめるものである。典型的な結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖類、および前述の結合剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。崩壊剤は、濡れると膨張して錠剤をばらばらに分解するものである。典型的な崩壊剤としては、水膨潤性物質、例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ｌ−ＨＰＣ；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬおよびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ；架橋ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース（ナトリウム＝クロスカルメロース（croscarmellose））、例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）；ナトリウム＝デンプン＝グリコラート、例えば、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）；ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、例えば、Ｎｙｍｃｅｌ  ＺＳＢ１０（登録商標）；ナトリウム＝カルボキシメチル＝デンプン、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；イオン交換樹脂類、例えば、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）またはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）；微結晶セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）；デンプン類および予備ゼラチン化（pregelatinized）デンプン、例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００（登録商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ  ＳＴ２００（登録商標）；ホルマリン−カゼイン、例えば、Ｐｌａｓ−Ｖｉｔａ（登録商標）、および前述の水膨潤性物質の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。滑沢剤は、例えば、粉末材料の加工を助けるものである。典型的な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ナトリウム＝ステアリル＝フマラート、ステアリン酸、タルク、植物油、ステアリン酸亜鉛、および前述の滑沢剤の１つ以上を含む組み合わせがあげられる。流動促進剤としては、例えば二酸化ケイ素が挙げられる。
【０３２７】
＜充填剤＞
本件に示すある投薬体は、水に不溶な充填剤、水溶性充填剤、およびそれらの組み合わせなどの充填剤を含む。充填剤は、水に不溶な充填剤、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、微結晶セルロース、および前述の充填剤の１つ以上を含む組み合わせである。典型的な水溶性充填剤としては、水溶性の糖類及び糖アルコール類、望ましくは、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、それに対応する糖アルコール類およびその他の糖アルコール類、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、および前述の充填剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０３２８】
＜アトモキセチン含有サブユニットの調製＞
アトモキセチンと必要に応じた添加剤とは、多くの様々な方法で、例えばサブユニットとして調製される。活性成分を含むペレットは、例えば溶融造粒法で調製できる。この技術では、微粉砕した活性成分を結合剤や他の必要に応じた不活性成分と混合した後、混合物をペレット化、例えば、高剪断ミキサ中で混合物を機械的に加工することによってペレット（例えば、ペレット、顆粒、球、ビーズなど。ここではこれらを総称して“ペレット”という）とする。その後、必要な大きさのペレットを得るため、ペレットをふるいにかけても良い。結合剤材料も、微粒子状で約４０℃以上の融点を持つものである。適当な結合剤物質としては、例えば、水素化ひまし油、水素化植物油、その他の水素化脂肪類、脂肪族アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリド類、等、および前述の結合剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０３２９】
経口投薬体は、アトモキセチンまたは他の活性試剤を含む有効量の溶融押出サブユニットを、カプセルに入れた多粒子（multiparticles）の形で含むものとして調製しても良い。例えば、摂取して胃液と接した場合に有効な用量を放出するために十分な量の、多数の溶融押出多粒子をゼラチンカプセル中に入れることができる。
【０３３０】
例えば、多粒子の形であるサブユニットを、通常の製錠装置と標準的な手法を用いて圧縮し、経口錠剤とすることができる。錠剤型製剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチなどの造粒および崩壊剤、デンプンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、等の賦形剤を加えても良い。
【０３３１】
あるいは、アトモキセチンと必要に応じて含まれる追加の活性試剤とを含むサブユニットを押出工程の間に加え、押出物を当該技術で公知の方法で錠剤に成形しても良い。また、押出機の口径または出口ポートの直径を調節して、押し出されるストランドの太さを変えることができる。更に、押出機の出口部分は丸である必要はなく、長円形、長方形などであっても良い。熱ワイヤカッタ、ギロチンなどを用いて、押し出されるストランドを小さく切って粒子とすることができる。
【０３３２】
溶融押出多粒子系は、押出機の出口オリフィスに応じて、例えば、顆粒、長球、ペレットなどの形とすることができる。“溶融押出多粒子”、“溶融押出多粒子系”、および“溶融押出粒子”は、本件では入れ換えて用いることができ、望ましくは同じ大きさおよび／または形状の範囲にある、多数のサブユニットを含んでいる。溶融押出多粒子は、長さ約０．１〜約１２ｍｍ、直径約０．１〜約５ｍｍとすることができる。更に、溶融押出多粒子は、この大きさの範囲内にあるどのような幾何学的形状であっても良い。あるいは、押出物を所望の長さに切っただけで、球状化工程を行わずにアトモキセチンの単位投薬体に分けても良い。
【０３３３】
溶融押出を行った投薬体には、封入の前に、１つ以上の治療的に活性な試剤を含む溶融押出多粒子の組み合わせを更に加えても良い。更にこの投薬体に、治療的効果を高めるため、即時放出用に配合した一定量のアトモキセチンを加えることもできる。即時放出用に配合したアトモキセチンは、混合しても、あるいは、投薬体（例えば、制御放出コーティングまたはマトリックスをベースにしたもの）の調製後、サブユニットの表面に被覆しても良い。更に投薬体は、所望の効果を達成するため、制御放出ビーズとマトリックス多粒子との組み合わせを含むことができる。
【０３３４】
溶融押出材料を、アトモキセチンを含むサブユニットを加えずに調製し、後でこれを押出物に加えても良い。このような配合物は、サブユニットと、押し出したマトリックス材料と混合した他の活性試剤とを含む。次に、アトモキセチンまたは他の活性試剤を放出するものとするため、この混合物を製錠する。このような製剤は、例えば、疎水性材料および／または遅延剤材料の軟化に必要な温度において製剤中に含まれる活性試剤が不安定な場合、特に有利である。
【０３３５】
アトモキセチンを含む経口投薬体は、カプセル、例えばゼラチンカプセル中に封入したマイクロタブレットの形としても良い。これには、ＣＡＰＳＵＧＥＬ（ファイザー（Pfizer）製）として知られる硬ゼラチンカプセルなどの医薬製剤に用いられるゼラチンカプセルを用いることができる。
【０３３６】
＜アトモキセチン粒子＞
本件に示す経口投薬体の多くは、アトモキセチンと必要に応じた追加活性試剤とを粒子の形で含んでいる。このような粒子は、錠剤に圧縮され、矯味投薬体、プレスコート投薬体、または腸溶性被覆投薬体などの被覆投薬体のコア要素として存在し、あるいは、カプセル、浸透ポンプ投薬体、またはその他の投薬体の中に含まれている。
【０３３７】
被覆投薬体のコア要素中にある粉末粒子などの粒子では、コア要素は、約１００μｍの中央値の粒度分布を持つ。粒子の分布は、約１〜約２５０μｍ、より望ましくは２５〜約２５０μｍ、最も望ましくは約３５〜約１２５μｍである。分布の中央値が分布の両端に近いと、味のマスキングや持続放出特性が作用し易い。約２５〜約２５０μｍの粒度範囲では、約２５μｍ以下の粒子が約２５％以下、約２５０μｍ以上の粒子が約２５％以下である。
【０３３８】
考慮すべきもう一つの要素は粒子の形状である。粒子の形状は、被覆の被覆性や安定性に影響する。アトモキセチンの結晶化度と粒子のアスペクト比はいずれも粒子の形状に関係する。被覆投薬体のアトモキセチンは結晶性の形態を持つことが好ましいが、結晶の尖った角は被覆に脆弱点を生じることがある。このような尖った角は被覆上の応力点となって構造の脆弱点を生じ、投薬体からアトモキセチンが予想より早く放出されるおそれがある。更に、コーティングの薄い部分は砕けたり割れたりし易いため、持続放出や味のマスキングの効果がなくなってしまう。
【０３３９】
アスペクト比に関しては、低いアスペクト比が好ましい。アスペクト比は幅に対する長さの比である。例えば、約１の低いアスペクト比は、箱形または球である。高アスペクト比の結晶はより尖った針状結晶である。高アスペクト比の結晶は結晶の針端での被覆が比較的薄くなるため、アトモキセチンの放出速度が期待より速くなってしまう。アスペクト比が低く球形の粒子は、被覆の溶解度とアトモキセチンの高い担持の両面において有利である。このため、アスペクト比は約３以下、より望ましくは約１〜約２、最も望ましくは約１で、ほぼ球形とするのが最も望ましい。
【０３４０】
大きさと形状が一致しないとコーティングが一定しなくなる。アトモキセチンを含む粒子の大きさと形状がばらばらであると、エチルセルロースなどのポリマーコーティング材料の各粒子への付着が斑になる。このため、被覆投薬体においては、コーティング工程をより良く制御し、維持するため、投薬体のほぼ全ての粒子はほぼ同じ大きさと形状を持つことが望ましい。
【０３４１】
＜コーティング＞
本件に示す製剤は、機能性または非機能性コーティングで被覆しても良い。コーティングは組成物の約０〜約４０重量％を占める。コーティング材料としては、ポリマー、望ましくは塗膜形成ポリマー、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中、または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エチル、ポリメタクリル酸ブチル、ポリメタクリル酸イソブチル、ポリメタクリル酸ヘキシル、ポリメタクリル酸フェニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸イソプロピル、ポリアクリル酸イソブチル、ポリアクリル酸オクタデシル、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール（ポリエチレンオキシド）、ポリテレフタル酸エチレン、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０３４２】
味マスキングなどの用途においては、ポリマーを水に不溶なポリマーとすることができる。水に不溶なポリマー類としては、エチルセルロースまたはエチルセルロースの分散物、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー類、酢酸セルロース類、ブチル酸セルロース類、またはプロピオン酸セルロース類、あるいは、４級アンモニウムの含有率の低いアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルの共重合体、等、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０３４３】
制御放出の用途では、例えば、コーティングは、製剤からのアトモキセチンの放出特性を変える、疎水性ポリマーとすることができる。制御放出に用いる適当な疎水性または対水不溶性ポリマー類としては、例えば、メタクリル酸エステル類、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸共重合体、β−ピネンポリマー類、木性樹脂（wood resins）のグリセリルエステル類、および前述のポリマー類の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０３４４】
コーティング組成物に効果的な量の可塑剤を加えると塗膜の物理的性質が向上する。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を持ち、通常のコーティング条件下では可撓性の塗膜を形成しないため、エチルセルロースをコーティング材料として使用する前に、これに可塑剤を加えると良い。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、ポリマーの濃度に対し、例えば、多くの場合ポリマーの約１〜約５０重量％である。しかし可塑剤の濃度は、規定の実験法により決定できる。
【０３４５】
エチルセルロースおよびその他のセルロース類用の可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチンなどの可塑剤、および前述の可塑剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられるが、他の水に不溶な可塑剤（アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ひまし油など）を用いても良い。
【０３４６】
アクリル酸ポリマー類用の可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル類、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、トリアセチン、および前述の可塑剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられるが、他の可塑剤（アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ひまし油など）を用いても良い。
【０３４７】
機能性コーティングの一例は、あまり水を浸透させない成分（ａ）アルキルセルロースなど、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（３０％分散液、ペンシルバニア州フィラデルフィア、ＦＭＣ製）またはＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（２５％分散液、ペンシルバニア州ウエストポイント、Colorcon製）などのエチルセルロースと、水溶性成分（ｂ）例えば、可溶性成分の水和または溶解によって、あまり水を浸透させない成分に貫通した導管を形成する試剤と、を含むコーティング剤を含むものである。望ましくは、水溶性成分は、低分子量のポリマー材料、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル（アルキルセルロース）、およびカルボキシメチルセルロース、またはその塩である。このような水溶性のポリマー材料の具体例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、および前述の材料の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。水溶性成分は、ＭＥＴＨＯＣＥＬなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むこともできる。水溶性成分は、望ましくは比較的分子量が低く、望ましくは分子量約２５，０００以下、または望ましくは分子量約２１，０００以下である。
【０３４８】
機能性コーティング中における、水溶性部分（ｂ）とあまり水を浸透させない部分（ａ）との重量比（ｂ）：（ａ）は、約１：４〜約２：１、望ましくは約１：２〜約１：１、より望ましくは約２：３である。ここに示した比は、現在市販の投薬体の目的とする放出速度を再現するには好ましいが、別の比を用いて、コーティングがアトモキセチンを放出させる速度を変えても良い。機能性コーティングは、製剤全体の約１〜約４０％、望ましくは約３〜約３０％、より望ましくは約５〜約２５％、更に望ましくは約６〜約１０％を占める。ペレット製剤では、コーティングは、好ましくはペレットの全重量の約１〜約４０％、または約５〜約２５％、あるいは約１０〜約２５％を占める。錠剤型製剤では、コーティングは、製剤全体の約５〜約４０％、または約５〜約１０％、あるいは約６％を占める。
【０３４９】
ある実施の形態、特にコーティングが味をマスキングする場合には、コーティングはほぼ連続した被覆で、殆ど穴が無いことが望ましい。“ほぼ連続したコーティング”とは、走査型電子顕微鏡で１０００倍に拡大した場合に滑らかで連続した様相を呈し、コーティングに穴や破れが認められないコーティングを意味する。
【０３５０】
コーティングをアトモキセチンに塗布するには適当な方法を用いることができる。単純または複雑なコアセルベーション、界面重合、液体の乾燥、熱およびイオンゲル化、噴霧乾燥、噴霧冷却（spray chilling）、流動床コーティング、パンコーティング、静電蒸着などの方法が用いられる。例えば、ポリマーを溶媒に加えたコーティング組成物の溶液にアトモキセチンを懸濁または分散させたものを、露点の低い乾燥気体中で噴霧乾燥することにより、ほぼ連続した性質のコーティングが得られる。
【０３５１】
コーティングの塗布に溶媒を用いる場合、その溶媒は、望ましくはコーティング材料に対しては良溶媒となるが、アトモキセチンに対してはほぼ非溶媒または貧溶媒であるような有機溶媒である。アトモキセチンが溶媒に一部溶解する場合、噴霧乾燥工程の間にコーティング材料より早く、溶媒から活性成分が沈殿することが望ましい。溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジクロロメタン（塩化メチレン）などのハロゲン化炭化水素、シクロヘキサンなどの炭化水素、および前述の溶媒の１つ以上を含む組み合わせより選ばれる。ジクロロメタン（塩化メチレン）が特に適していることが分かった。
【０３５２】
溶媒中のポリマー濃度は、一般に約７５重量％以下、典型的には約１０〜約３０重量％である。コーティング後、被覆した投薬体を、少なくとも約１〜約２時間、約５０〜約６０℃、より望ましくは約５５℃の温度で硬化させる。
【０３５３】
コーティングの厚さは、約０．００５〜約２５μｍ、望ましくは約０．０５〜約５μｍである。
【０３５４】
＜アトモキセチン投薬体の調製＞
“投薬体”とは、１回の投与で治療的効果を達成するために十分な量を含む製剤の形を示す。製剤が錠剤またはカプセルの場合、投薬体は一般に１個のこのような錠剤またはカプセルである。過量となることなく、効率の良い方法で最も効果的な結果が得られる投与の頻度は、特定のアトモキセチン製剤の特性、例えば、その薬理学的特性と、溶解度などのその物理的特性とに応じて、また、膨張性マトリックスの浸透性などの特性や薬物とポリマーとの相対量に応じて変わる。多くの場合、投薬体は、８時間毎、望ましくは１２時間毎、更により望ましくは２４時間毎より少ない頻度の投与で効果的な結果が得られるものである。
【０３５５】
投薬体は、薬物製剤の化学的性質に精通した者には容易に明らかな、様々な通常の混合、粉砕、および製造技術によって調製可能である。このような技術の例は、以下のとおりである。
（１）適当なパンチおよびダイを用いた直接圧縮。パンチとダイは、適当なロータリー製錠プレス中に取り付けられている。
（２）圧縮ユニットに取り付けた適当な型を用いた射出成形または圧縮成形
（３）造粒およびその後の圧縮
（４）ペースト状のものを型の中へ押出し、または所定の長さに切った押出物とする
【０３５６】
直接圧縮により粒子を製造する場合、滑沢剤の添加は有用であり、場合により、粉末の流動性を向上させ、圧力を開放した際の粒子のキャッピング（粒子の一部の砕け）を防止するため重要である。有用な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（粉末混合物中の濃度は０．２５〜３重量％、望ましくは１重量％以下）、および水素化植物油（約１〜５重量％、最も望ましくは約２重量％の、望ましくは水素化および精製したステアリン酸およびパルミチン酸のトリグリセリド類）である。追加の賦形剤を加えて粉末の流動性を高め、また付着性を抑えても良い。
【０３５７】
＜カプセル中のアトモキセチン含有ペレット＞
経口投薬体は、有効量の溶融押出サブユニットを多粒子の形でカプセル内に入れたものとしても良い。例えば、多数の溶融押出多粒子を、摂取し、胃液と接触した場合に有効な放出量となるのに十分な量で、ゼラチンカプセル内入れることができる。
【０３５８】
＜カプセル中のアトモキセチン含有錠剤＞
組成物は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルの中に封入したミクロタブレットの形としても良い。このためには、ファイザー製のＣＡＰＳＵＧＥＬ硬ゼラチンカプセルなどの、医薬製剤の分野で使われるゼラチンカプセルが使用できる。
【実施例】
【０３５９】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、無論いかなる方法であってもその範囲を限定しようと解釈すべきではない。
［実施例１］
＜錠剤型の塩酸アトモキセチンワックス製剤＞
【０３６０】
次のようにして、以下の製剤の塩酸アトモキセチン錠剤コアを調製した（表１では、配合を重量％で示しているが、表２では、同じ配合を、塩酸アトモキセチン投薬体５００ｍｇ当たりのｍｇ数で示している）。
【表１】
2007517050.tif 000002
【表２】
2007517050.tif 000003
【０３６１】
塩酸アトモキセチンをカルナウバろうと混合し、加熱溶融して造粒した。次にこの顆粒を粉砕し、ステアリン酸マグネシウムとコロイド状二酸化ケイ素加工助剤とを加え、混合した。次にこの混合物を圧縮した。
【０３６２】
［実施例２］
＜被覆した塩酸アトモキセチンワックス製剤＞
３５〜４０℃で、５％のＯＰＡＤＲＹ  ＩＩイエロー（Colorcon製）と、２０％のＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Colorcon製）と、７５％の脱イオン水とから成る機能性コーティング溶液を用いて、上記の実施例１の配合３のコアを被覆した。コーティングが製剤全体の２％、４％、または６％となるようコーティングを被覆した。
【０３６３】
［実施例３］
＜塩酸アトモキセチンの被覆ワックス製剤（硬化物）＞
実施例２と同様に、５％のＯＰＡＤＲＹ  ＩＩイエロー（ペンシルバニア州ウェストポイント、Colorcon製）と、２０％のＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（ペンシルバニア州ウェストポイント、Colorcon製）と、７５％の脱イオン水とから成る機能性コーティング溶液で、上記の配合２のコア（カルナウバろう約１７０ｍｇ／コア）を被覆した。コーティングが最終的な製剤の６％となるようコーティングを塗布した。被覆したコアの一部を５５℃で１時間硬化した。
【０３６４】
［実施例４］
＜加工助剤を含む、被覆した塩酸アトモキセチンワックス製剤＞
本発明の更なる例として、以下に述べる配合が挙げられる。
【表３】
2007517050.tif 000004
【０３６５】
塩酸アトモキセチンをカルナウバろうと混合し、加熱溶融して造粒した。次にこの顆粒を粉砕し、ステアリン酸マグネシウムとコロイド状二酸化ケイ素加工助剤とを加え、混合した。混合物を圧縮した。次に、圧縮した（まだ被覆していない）錠剤を、コーティング成分の混合物を用いて３５〜４０℃で被覆し、錠剤を５５℃で１〜２時間硬化した。
【０３６６】
本発明の錠剤を、調製直後と、４０℃で１、２、または３ヶ月間保存した後に試験した。
【０３６７】
［実施例５］
＜プレスコート錠剤＞
プレスコート錠剤は、以下の配合のコアから調製した。
【表４】
2007517050.tif 000005
【０３６８】
成分を混合し、圧縮してコア組成物を生成した。次に、コア組成物を以下の組成物でプレスコートした。
【表５】
2007517050.tif 000006
【０３６９】
プレスコート組成物の成分を混合し、混合物の約半分（約１００ｍｇ）をダイに入れて軽く圧縮した。上記で調製したコア組成物をダイのほぼ中央に置き、残り半分のプレスコート組成物を被せてダイ中で圧縮し、錠剤を成形した。次に、錠剤の一部には更に、１錠当たり１０ｍｇの塩酸アトモキセチンの即時放出“担持用量”を追加した。
【０３７０】
溶解媒体として９００ｍｌの水または０．１Ｎ−ＨＣｌを使用し、５０ｒｐｍとしたＵＳＰ装置２中で、これらの錠剤に関する塩酸アトモキセチン放出速度データを得た。
【０３７１】
［実施例６］
＜ＨＰＭＣを含む、プレスコート製剤＞
以下の成分を含む（１錠当たり）プレスコート組成物を用いて、実施例５のコアをプレスコートした。
【表６】
2007517050.tif 000007
【０３７２】
実施例５と同様に（ただし、担持用量を加えずに）錠剤を調製し、実施例５と同様に溶解プロフィールを測定した。
【０３７３】
［実施例７］
＜一定のコア：コート比を持つ、プレスコート錠剤＞
コアＡＡ：被覆ＡＡの比が４：３（実施例７Ａ）となるよう、実施例５のコアを、１２ｍｇの塩酸アトモキセチンを含むプレスコート組成物で被覆した。コアＡＡ：被覆ＡＡの比を１：３（実施例７Ｂ）および３：１（実施例７Ｃ）とするため、下記のように更に塩酸アトモキセチン配合物を調製した。アトモキセチンの溶解は、０．１Ｎ−ＨＣｌ中で試験した。
【表７】
2007517050.tif 000008
【０３７４】
［実施例８］
＜ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍを含むプレスコート製剤＞
ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍマンニトールを用い、コアＡＡ：被覆ＡＡ比が４：１のプレスコート塩酸アトモキセチン製剤を調製した。溶解データは、２つの回転速度を用いて得た。
【表８】
2007517050.tif 000009
【０３７５】
［実施例９］
＜矯味塩酸アトモキセチン固体投薬体＞
塩酸アトモキセチン（４５．７ｇ）と、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（５０ｇ）と、エタノール（５００ｍｌ）と、ラウリル硫酸ナトリウム（２ｇ）とを含む組成のスラリーを生成した。このスラリーを気体入り口温度１０１℃で噴霧乾燥し、十分な持続放出特性を持ち、塩酸アトモキセチンの味を適度にマスキングした、さらさらとした微粉末を生成した。
［実施例１０］
＜塩酸アトモキセチンの遅延放出体＞
コア：
成  分                                    量（ｍｇ）
塩酸アトモキセチン                            ４５．７
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）      ３．００
精製水                                        ５７．００
ステアリン酸                                    １．１
合計（乾燥重量）                              ４９．８
【０３７６】
初めに、ポビドンを水に溶解した。Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床装置の最も上の噴霧チャンバ内に塩酸アトモキセチンを入れた。以下の条件を用いて、ポビドン溶液を活性成分上に噴霧した。
空気流量        １００〜１１０  ｍ３／時間
液体流量        ６〜７  ｇ／分
入り口温度      ６５  ℃
噴霧圧力        ２．８  ｂａｒ
【０３７７】
造粒後、顆粒をふるい（１ｍｍメッシュ）に通した。ステアリン酸を量り取り、Ｖ−ブレンダに加えて混合した。生成した混合物を圧縮し、平均硬さ約６．０〜約１２０ｋＰの錠剤（直径９／３２インチ（約７．１４ｍｍ）、曲率９／３２インチ（約７．１４ｍｍ））とした。
【０３７８】
次に、この錠剤コアを以下の配合物で被覆した。
成  分                                      量（ｍｇ）
錠剤コア                                          ４９．８
ＥＴＨＯＣＥＬ  ＰＲ１００（エチルセルロース）      ２．３５
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）          ２．３５
ＰＥＧ  １４５０                                    ０．７０
変性アルコール                                    ７０．００
合計（乾燥重量）                                  ５５．２０
【０３７９】
初めに、ＥＴＨＯＣＥＬとポビドンとＰＥＧ  １４５０とを変性アルコールに溶解した。次に、以下の噴霧パラメータを用いて、コーティング溶液をコーティングパン（Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ）中で錠剤コア上に噴霧した。
空気流量          １００〜１１０  ｍ３／時間
液体流量          ６〜７  ｇ／分
入り口温度        ６５  ℃
噴霧圧力          ２．８  ｂａｒ
【０３８０】
［実施例１１］
＜変更したコーティングを備えた塩酸アトモキセチン遅延放出投薬体＞
実施例１１と同様に錠剤コアを調製した。錠剤を識別するため、０．２０ｍｇの赤色酸化鉄顔料を加えることによりコーティングを変更した。錠剤の全重量は、５５．４ｍｇであった。コーティングおよびコーティング工程は、実施例１１と同様であった。
【０３８１】
［実施例１２］
＜即時放出と制御放出とを組み合わせた塩酸アトモキセチン錠剤＞
この製剤では、結合剤と混合する塩酸アトモキセチンの一部を、実施例１１の被覆した錠剤に噴霧した。これにより、コアからのアトモキセチンの制御放出を保つ一方で、コーティングからアトモキセチンを即時放出させるものを生成した。
コア：
成  分                                    量（ｍｇ）
塩酸アトモキセチン                            ４５．７
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）      ３．００
精製水                                        ５３．００
ステアリン酸                                    １．１０
合計（乾燥重量）                              ４９．８０
【０３８２】
実施例１１に示した方法でコアを調製した。次に、この錠剤コアを以下の配合物で被覆した。
第１コーティング：
成        分                          量（ｍｇ）
ＥＴＨＯＣＥＬ  ＰＲ１００（エチルセルロース）    ２．３５
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）        ２．３５
ＰＥＧ  １４５０                                  ０．７０
変性アルコール                                  ７０．００
【０３８３】
第１コーティングは、実施例１１に示した噴霧工程によって塗布した。次に、被覆した錠剤コアに、残りのアトモキセチンを含む第２コーティングを吹き付けた。
第２コーティング
成        分                      量（ｍｇ）
被覆した錠剤コア                            ５５．２０
塩酸アトモキセチン                            ３．００
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）            １．６６
変性アルコール                              ３０．００
合計（乾燥重量）                            ５９．８６
【０３８４】
第２コーティングは、第１コーティングの塗布に用いた方法で塗布した。
【０３８５】
この錠剤の溶解プロフィールは、２つのプロフィールの組み合わせであって、１つめは即時放出プロフィールであり、２つめは制御放出プロフィールである。
［実施例１３］
＜溶媒を含まない遅延放出塩酸アトモキセチン製剤＞
コア：
成    分                          量（ｍｇ）
塩酸アトモキセチン                    ４５．７
ステアリン酸                            １．６６
ＡＶＩＣＥＬ（微結晶セルロース）        ６．６６
溶媒不要
合計（乾燥重量）                      ５４．０２
【０３８６】
塩酸アトモキセチンとステアリン酸とをＧＬＡＴＴ  ＧＰＣＧ１流動床装置のチャンバ内に入れた。粉末を熱風で流動させた。生成物温度が５０〜５５℃（粒状化が起こる温度）に達するまで粉末を加熱した。次に、生成物を室温まで放冷した。以下のパラメータを用いて、ＡＶＩＣＥＬを顆粒上に吹き付けた。
空気流量          １００〜１１０  ｍ３／時間
入り口温度        ６０〜６５  ℃
【０３８７】
造粒後、顆粒をふるい（１ｍｍ）に通し、微結晶セルロースを量り取り、Ｖ−ブレンダに加えて混合した。生成した混合物を圧縮し、平均硬さ約５．０〜約１２．０ｋＰの錠剤（直径９／３２インチ（約７．１４ｍｍ）、曲率９／３２インチ（約７．１４ｍｍ））とした。次に、この錠剤コアを以下の配合物で被覆した。
コーティング：
成  分                                    量（ｍｇ）
錠剤コア                                        ５４．０２
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）                １．６６
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）        １．６６
ＰＥＧ  １４５０                                    ．５０
変性アルコール                                  ７０．００
合計（乾燥重量）                                ５７．８４
コーティング工程は、実施例１１に示したとおりである。
【０３８８】
あるいはコアを、同じコーティング法を用いて以下のコーティングで被覆した。
［実施例１３ａ］
＜別のコーティング＞
成  分                                  量（ｍｇ）
錠剤コア                                      ５４．０２
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）              ２．６６
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）      １．００
ＰＥＧ  １４５０                                １．６６
変性アルコール                              １００．００
合計（乾燥重量）                              ５９．３４
【０３８９】
［実施例１４］
＜遅延放出塩酸アトモキセチン配合物、別のコア配合物＞
実施例１４に述べた２つのコーティングの一方を、以下のコア配合物に塗布した。
コア：
成    分                      量（ｍｇ）
塩酸アトモキセチン                  ４５．７０
ベヘン酸グリセリル                    ３．００
ＡＶＩＣＥＬ（微結晶セルロース）      ６．００
溶媒は不要
合計（乾燥重量）                    ５４．７０
【０３９０】
コアの製造工程は、粉末混合物を６５℃に加熱する以外は、実施例１４に示したものと同じであった。
［実施例１５］
＜遅延放出塩酸アトモキセチン製剤＞
コア：
成    分                    量（ｍｇ）
塩酸アトモキセチン                  ４５．７０
ポリエチレングリコール８０００        ６．７５
鉱油                                  ０．９
精製水                              ３６．００
合計（乾燥重量）                    ５３．４
【０３９１】
初めに、ポリエチレングリコール８０００を水に溶解した。次に、鉱油をＰＥＧ溶液中に懸濁させた。塩酸アトモキセチンを、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床装置の最も上の噴霧チャンバ内に入れた。ＰＥＧと鉱油の溶液を、以下のパラメータを用いて活性成分上に噴霧した。
空気流量          １００〜１１０  ｍ３／時間
液体流量          ６〜７  ｇ／分
入り口温度        ６５  ℃
噴霧圧力          ２．２  ｂａｒ
【０３９２】
造粒後、顆粒をふるい（１ｍｍメッシュ）に通し、圧縮して平均硬さ約５．０〜約１２．０ｋＰの錠剤（直径７ｍｍ、曲率７ｍｍ）とした。次にこの錠剤コアを以下の配合物で被覆した。
コーティング：
成    分                                量（ｍｇ）
錠剤コア                                    ５３．４
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）            １．５０
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）    １．５０
ＰＥＧ  １４５０                              ０．４５
変性アルコール                              ６３．００
合計（乾燥重量）                            ５６．８５
【０３９３】
コーティング工程は、実施例１１に示したものと同様であった。
【０３９４】
あるいは、本実施例のコア配合物を、以下のコーティング配合物で被覆することができる。
コーティング：
成    分                                量（ｍｇ）
錠剤コア                                    ５３．４
ＥＴＨＯＣＥＬ（エチルセルロース）            ２．４０
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）    ０．９０
ＰＥＧ  １４５０                              ０．６０
変性アルコール                              ９０．０
合計（乾燥重量）                            ５７．３０
［実施例１６］
＜遅延放出塩酸アトモキセチン製剤＞
コア：
成    分                                量（ｍｇ）
塩酸アトモキセチン                          ４５．７
ＰＶＡ（ポリ酢酸ビニルＵＳＰ）                １．６０
精製水                                      ３３．００
ベヘン酸グリセリル                            １．４０
合計（乾燥重量）                            ４８．７０
【０３９５】
初めに、ＰＶＡを水に溶解した。塩酸アトモキセチンを、ＧＬＡＴＴ  ＧＰＣＧ１流動床装置の最も上の噴霧チャンバ内に入れた。ＰＶＡの溶液を、以下のパラメータを用いて活性成分上に噴霧した。
空気流量          １００〜１１０  ｍ３／時間
液体流量          ６〜７  ｇ／分
入り口温度        ６５  ℃
噴霧圧力          ２．８  ｂａｒ
【０３９６】
造粒後、顆粒をふるい（１ｍｍメッシュ）に通し、ベヘン酸グリセリルを量り取り、Ｖ−ブレンダに加えて混合した。生成した混合物を圧縮し、平均硬さ約６．０〜約１２．０ｋＰの錠剤（直径９／３２インチ（約７．１４ｍｍ）、曲率９／３２インチ（約７．１４ｍｍ））とした。次に、この錠剤コアを以下の配合物で被覆した。
第１コーティング：
成    分                                  量（ｍｇ）
錠剤コア                                        ４８．７０
ＥＴＨＯＣＥＬ  ＰＲ１００（エチルセルロース）    ２．１０
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ９０Ｆ（ポビドンＵＳＰ）        ０．９０
ＰＥＧ  １４５０                                  ０．４５
変性アルコール                                  ６６．００
合計（乾燥重量）                                ５２．１５
【０３９７】
初めに、ＥＴＨＯＣＥＬとポビドンとＰＥＧ  １４５０とを、変性アルコールに溶解した。次に、コーティング溶液を、以下の噴霧パラメータを用いて、コーティングパン（Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ）中で錠剤コア上に噴霧した。
空気流量          １００〜１１０  ｍ３／時間
液体流量          ６〜７  ｇ／分
入り口温度        ６５  ℃
噴霧圧力          ２．８  ｂａｒ
第２コーティング：
成    分                          量（ｍｇ）
被覆錠剤                              ５２．１５
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０  Ｄ−５５      ２．１０
二酸化ケイ素                            ０．６３
ＰＥＧ  １４５０                        ０．４２
クエン酸トリエチル                      ０．２１
水                                    １２．００
合計（乾燥重量）                      ５４．８８
【０３９８】
初めに、ＰＥＧ  １４５０とクエン酸トリエチルとを半量の水に溶解した。次に、ＥＵＤＲＡＧＩＴを加え、この溶液を４５分間撹拌した。残り半量の水に二酸化ケイ素を懸濁させ、ホモジナイズした。次に、二酸化ケイ素懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ分散液に加えた。錠剤を、以下の噴霧パラメータを用いて、コーティングパン（ＶＥＣＴＯＲ  ＬＣＤＳ）中で被覆した。
気体流量              １００〜１１０  ｍ３／時間
液体流量              ６〜７  ｇ／分
入り口温度            ５５  ℃
噴霧圧力              ２．８  ｂａｒ
【０３９９】
［実施例１７］
＜ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９／３２Ｋ：アトモキセチン、重量比２：１、オーブン乾燥（無定形アトモキセチン配合物）＞
塩酸アトモキセチン（４．６２ｇ）と、熱精製水（６０℃、４８ｍｌ）とを１２５ｍｌの三角フラスコに入れ、これにＰＶＰ２９／３２Ｋ（８．１２１０ｇ）を加えた。三角フラスコを６０℃の湯浴に浸した。熱１．０Ｎ−ＨＣｌ（６０℃、１３．６ｍｌ）を１２５ｍｌの三角フラスコに加えて約５分間撹拌した。ピペットを用いて約５ｍｌの熱溶液を予熱しておいた結晶皿（６０℃）に移し、トレイオーブン（tray oven）中、６０℃で７１時間乾燥させて、無定形塩酸アトモキセチンを含む固体生成物を得た。
【０４００】
［実施例１８］
＜ＰＶＰ２９／３２Ｋ：塩酸アトモキセチン、重量比２：１、真空乾燥＞
実施例１７で調製した熱溶液約５ｍｌを、ピペットを用いて、予熱しておいた５０ｍｌの丸底フラスコ（６０℃）に移した。この試料を、静減圧下、６０℃で２９時間乾燥し、無定形塩酸アトモキセチンを含む固体生成物を得た。
【０４０１】
［実施例１９］
＜ＰＶＰ２９／３２Ｋ：塩酸アトモキセチン、重量比１：１、真空乾燥＞
２９／３２Ｋに相当する分子量分布を持つＰＶＰ（２２．２４ｇ）と、塩酸アトモキセチン（２２．２１ｇ）と、精製水（２７８ｇ）とを２５０ｍｌのフラスコ（磁気回転子入り）に加えた。フラスコの中身を撹拌し、撹拌ホットプレートで約６０℃の温度に加熱して透明な溶液とした。熱溶液を、ベンチトップ（bench top）流動床乾燥器を用いて、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（１８７．３４４ｇ）上に噴霧乾燥した。
【０４０２】
本件に掲げた、出版物、特許出願、および特許などの全ての参考文献は、各参考文献を個々に、かつ明確に本件に引用すると示し、また本件に全て示されているのと同様に、本件に引用して援用するものとする。
【０４０３】
ここでは、本発明の実行に当たって発明者が知る最良の方法で、本発明の望ましい実施の形態を示している。先の記述を読めば、通常の当業者にはこれら望ましい実施の形態の変形が明らかとなろう。発明者は、熟練者がこのような変形を適宜用いることを予想し、また発明者は、本件に具体的に述べたものとは異なる方法で本発明は実行されると考える。従って本発明は、適切な法律によって容認されるように、本件に添付の請求項に挙げられた対象事項の、全ての変更および同等物を含むものである。更に、その可能な全ての変更における、前述の要素の全ての組み合わせは、本件に特に指示のない限り、または文脈により別な方法で明らかに否定されない限り、本発明に包含されるものとする。
【国際調査報告】
2007517050.tif 000010
2007517050.tif 000011
2007517050.tif 000012
2007517050.tif 000013
2007517050.tif 000014