(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ6およびＲ7は式（II）であり、Ｒ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、明細書で定義されているような環を形成し、そしてＸ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1〜Ｒ13およびｎは本明細書に特定されたとおりである〕およびその全ての鏡像異性体、ならびに薬学的に許容されうる塩および／またはエステルに関する。本発明は、さらに、そのような化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、およびＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用のそれらの使用に関する。
2007509998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007509998.tif 000033
〔式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ2であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-7アルキルであるか、あるいはＸ1がＣＨ2であるとき、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｒ4およびＲ6は、上で定義された環構造に組み込まれているか、あるいは互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；そして
Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化２】
2007509998.tif 000034
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ9であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ2-7アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、ＮまたはＣ−Ｒ12であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の１または２は、Ｎであり、他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ12は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルカノイル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、およびＣ2-7アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは、０、１または２である）であるが；
但し、
Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3が水素であり、
Ｒ6が、
【化３】
2007509998.tif 000035
であり、
Ｘ2がＯまたはＳであり、そしてＲ10およびＲ11が水素である、式Ｉの化合物は除く〕
の化合物およびその鏡像異性体、ならびに薬学的に許容されうるその塩およびエステル。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘ2が−ＮＲ9であり、Ｒ9が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ2-7アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ9が、Ｃ1-7アルキルである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；
〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；および
〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−ブチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸、
からなる群より選択される、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
２−メチル−２−（４−｛メチル−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル〕−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸、
である請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘ1が、ＳまたはＣＨ2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｘ1が、ＣＨ2である、請求項７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸；および
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
からなる群より選択される、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸、
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸、
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、および
３−｛４−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
からなる群より選択される、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ10が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
（４−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸、
である請求項１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１３記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｘ1が、Ｏであり、Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
２−メチル−２−（３−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛３−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸、
２−（３−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸、および
２−メチル−２−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−プロピオン酸、
からなる群より選択される、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ13が、非置換フェニルまたは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7アルキルおよびシアノからなる群より選択される、１〜３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ13が、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルで置換されているフェニルである、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
式Ｉ−Ａ：
【化４】
2007509998.tif 000036
〔式中、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ4およびＲ5は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物（但し、Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｘ2がＯまたはＳであり、Ｒ10およびＲ11が水素である、式Ｉ−Ａの化合物は除く）。
【請求項２０】
式Ｉ−Ｂ：
【化５】
2007509998.tif 000037
〔式中、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ4およびＲ5は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
式Ｉ−Ｃ：
【化６】
2007509998.tif 000038
〔式中、
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ5およびＲ6は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、式II：
【化７】
2007509998.tif 000039
〔式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は上で定義されたとおりであり、Ｒ6またはＲ7は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9は上で定義されたとおりである）である〕
の化合物を、式III：
【化８】
2007509998.tif 000040
（式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは上で定義されたとおりであり、Ｒ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは他の脱離基である）
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化９】
2007509998.tif 000041
（式中、Ｒ6またはＲ7は、
【化１０】
2007509998.tif 000042
であり、Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｘ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13およびｎは上で定義されたとおりである）
の化合物を得、さらに、
場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である、式Ｉの化合物を得る、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造された、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体および／または助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患を治療および／または予防する方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの増加、特に、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮性障害、凝血原状態、脂質異常血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患および増殖性疾患の治療および／または予防用の請求項２８または２９記載の使用および／または方法。
【請求項３１】
低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、および代謝性症候群（シンドロームＸ）の治療および／または予防用の請求項３０記載の使用および／または方法。
【請求項３２】
本明細書中で実質的に記載される新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１１】
2007509998.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ2であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-7アルキルであるか、あるいはＸ1がＣＨ2であるとき、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｒ4およびＲ6は、上で定義された環構造に組み込まれているか、あるいは互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；
Ｒ6およびＲ7の一つは、
【０００４】
【化１２】
2007509998.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ9であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ2-7アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、ＮまたはＣ−Ｒ12であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の１または２は、Ｎであり、他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ12は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルカノイル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、およびＣ2-7アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２である）であるが
但し、
Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3が水素であり、
Ｒ6が、
【０００６】
【化１３】
2007509998.tif 000005
【０００７】
であり、
Ｘ2がＯまたはＳであり、Ｒ10およびＲ11が水素である、式Ｉの化合物は除く〕
の新規なベンズ環付加された（benzannelated）化合物およびその鏡像異性体、ならびに薬学的に許容されうるその塩およびエステルに関する。
【０００８】
クロマニルおよびインダニル誘導体は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０８４９１６号明細書に記載されている。
【０００９】
式Ｉの化合物は、脂質モジュレーターおよびインスリン感度増強剤として有用である。特に、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ活性化剤である。
【００１０】
ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＰＰＡＲは、遺伝子発現を制御し、また多重の代謝経路を調節しているリガンド活性化転写因子である。三種のサブタイプが記載されており、それらは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られている）、およびＰＰＡＲγがある。ＰＰＡＲδは、遍在的に発現される。ＰＰＡＲαは、肝臓、腎臓、および心臓で主に発現される。ＰＰＡＲγの少なくとも二つの主要なイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１はほとんどの組織で発現されるが、より長いイソフォームであるＰＰＡＲγ２はほぼ独占的に脂肪細胞で発現される。ＰＰＡＲは、グルコースおよび脂質のホメオスタシスおよび代謝、エネルギーバランス、細胞分化、炎症、ならびに心臓血管事象の制御を含む種々の体内応答を調節する。
【００１１】
冠動脈疾患を有する全患者の約半数は、低濃度の血漿ＨＤＬコレステロールを有する。ＨＤＬのアテローム保護機能は、約２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬレベルに影響を及ぼす遺伝的および環境的因子の探索が促進された。ＨＤＬの保護機能は、コレステロールの逆輸送と名づけられた過程でのその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム性硬化病変部におけるものを含む、末梢組織における細胞からのコレステロールの除去を仲介する。その後、ＨＤＬは、そのコレステロールを、胆汁に変換して、排除するために、肝臓およびステロール−代謝性臓器へ移送する。フラミンガム研究からのデータは、ＨＤＬ−Ｃレベルが、ＬＤＬ−Ｃレベルとは関係なく、冠動脈疾患のリスクを予測するものであることを示した。３５mg／dl未満のＨＤＬ−Ｃを有する２０歳以上のアメリカ人の中での年齢調整罹患率は、１６％（男性）および５．７％（女性）である。現在、ＨＤＬ−Ｃの相当な増加は、種々の処方でのナイアシンでの処置により達成されている。しかしながら、かなりの副作用により、このアプローチの治療上の潜在能力が制限されている。
【００１２】
米国における１千４百万人の２型糖尿病と診断された患者の９０％もの多くが、過体重または肥満であり、２型糖尿病患者は高い比率で、リポタンパク質濃度の異常を有している。総コレステロールが２４０mg／dlより多い者の比率は、糖尿病の男性の３７％であり、その女性の４４％である。ＬＤＬ−Ｃが１６０mg／dlより多い者の対応する割合は、それぞれ３１％および４４％であり、ＨＤＬ−Ｃが３５mg／dl未満であるものの割合は、それぞれ２８％および１１％である。糖尿病は、患者がインスリンの作用に正しく応答する能力を部分的に失うことにより、患者のグルコースの血中レベルを調節する機能が損なわれる疾患である。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国において全糖尿病患者の８０〜９０％がそれに苦しんでいる。Ｔ２Ｄにおいては、膵臓のランゲルハンス島は依然としてインスリンを産生している。しかしながら、インスリンの作用の対象器官、主に筋肉、肝臓、および脂肪組織は、インスリン刺激に対して強い抵抗性を示す。体は、生理的に正常ではないほど高いインスリンレベルをもたらすことにより、補償し続けるが、膵臓のインスリン産生能力が消耗および衰弱するため、疾患の後の段階において、最終的にはインスリン分泌は減少する。したがって、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、脂質異常血症、高血圧、内皮機能障害、および炎症性アテローム性動脈硬化症を含む多重合併疾患を伴う、代謝性心臓血管疾患症候群である。
【００１３】
脂質異常血症および糖尿病に対する現在の第一選択の治療は、一般に、低脂肪−低グルコース食、運動、および減量を含んでいる。しかしながら、その順守は中程度であり、病気が進行するにつれ、脂質異常血症に対しては脂質調整剤、例えばスタチンおよびフィブレート、またインスリン抵抗性に対しては血糖低下薬、例えばスルホニルウレアまたはメトホルミンでの種々の代謝欠損症の処置が必要となる。患者自身のインスリンに対して患者を再度感受性にし（インスリン感度増強剤）、それにより、血中グルコースおよびトリグリセリド濃度を正常に戻して、多くの場合、外からのインスリンの必要をなくするあるいは少なくとも減少させる、有望な新しい種類の薬剤が最近導入されている。ピオグリタゾン（アクトス（Actos登録商標））およびロシグリタゾン（アバンジア（Avandia登録商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）の種類のＰＰＡＲγアゴニストに属し、いくつかの国でＮＩＤＤＭに対して認可されたそれらの種類の第一のものであった。しかしながら、これらの化合物は、（トログリタゾンで見られるように）稀ではあるが重篤な肝毒性を含む副作用をもたらす。それらはまた、患者の体重を増加させる。したがって、より安全で副作用の少ない、新規で、より有効な薬剤が緊急に必要とされている。最近の研究では、ＰＰＡＲγの増強作用が、より高い治療能力を有する化合物をもたらす、すなわち、そのような化合物は、現在の処置と比べて、ＨＤＬ−Ｃ上昇に対する優れた効果およびインスリンレベルの正常化への追加的なプラスの効果と共に、脂質プロフィールを改善するという証拠が提供されている（Oliver et al; Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 5306-11）。さらに最近の観察では、トリグリセリド減少におけるその周知の役割に加えて、インスリン感作に対する独立したＰＰＡＲα媒介性の作用があることが示唆されている(Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642)。したがって、選択的ＰＰＡＲδアゴニストまたは追加のＰＰＡＲα活性を有するＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストで見られる体重増加のような副作用なしで、優れた治療効能を示すと思われる。
【００１４】
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲδに結合しかつ選択的に活性化するか、またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαに同時にまた非常に効率的に結合しかつ共活性化し、また非常に改善された薬物動態学的特性を有するので、この分野で公知の化合物を超えている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγに作用せずに、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲα活性化の抗脂質効果と抗血糖効果を組み合わせる。その結果、ＨＤＬコレステロールは増加し、トリグリセリドは低下し（＝改善された脂質プロフィール）、また血漿グルコースとインスリンは減少する（＝インスリン増感作用）。さらに、そのような化合物は、ＬＤＬコレステロールを減少させ、血圧を降下させ、炎症性アテローム性動脈硬化を是正する。そのような化合物はまた、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症および乾癬の治療に有用であると思われる。合併された脂質異常血症とＴ２Ｄ疾患症候群の多様な様相が、ＰＰＡＲδ選択的アゴニストおよびＰＰＡＲδとαコアゴニストにより対処されるので、この分野ですでに公知の化合物に比べて、それらはより高い治療能力を有すると期待される。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、上記の特徴を有する化合物を提供することである。さらに、本発明の化合物は、公知の化合物に比べて、改善された薬理学的な特性を示す。
【００１６】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために示される。
【００１７】
用語「アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状または直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１８】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1-7アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状または直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよび本明細書中で具体的に例示されている基のような基により更に例示される。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２０】
用語「フルオロ低級アルキル」または「フルオロ−Ｃ1-7アルキル」は、フッ素で一置換または多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2および本明細書中で具体的に例示されている基である。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ1-7アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’は、低級アルキルである。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。好ましいものは、本明細書中で具体的に例示されている低級アルコキシ基である。
【００２２】
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ’−Ｓ−を意味し、ここでＲ’は、アルキルである。用語「低級アルキルチオ」または「Ｃ1-7アルキルチオ」は、基Ｒ’−Ｓ−を意味し、ここでＲ’は、低級アルキルである。Ｃ1-7アルキルチオ基の例は、例えば、メチルチオまたはエチルチオである。好ましいものは、本明細書中で具体的に例示されている低級アルキルチオ基である。
【００２３】
用語「モノ−またはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ」は、Ｃ1-7アルキルでモノ−またはジ−置換されている、アミノ基を意味する。モノ−Ｃ1-7アルキル−アミノ基として、例えば、メチルアミノまたはエチルアミノが挙げられる。用語「ジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ」は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはエチルメチルアミノである。好ましいものは、本明細書中で具体的に例示されているモノ−またはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ基である。
【００２４】
用語「カルボキシ低級アルキル」または「カルボキシ−Ｃ1-7アルキル」は、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）で一置換または多置換されている低級アルキル基を意味する。カルボキシ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ（カルボキシメチル）、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ（カルボキシエチル）および本明細書中で具体的に例示されている基である。
【００２５】
用語「アルカノイル」は、基Ｒ’−ＣＯ−を意味し、ここでＲ’は、アルキルである。用語「低級アルカノイル」または「Ｃ1-7アルカノイル」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’は、低級アルキルである。低級アルカノイル基の例は、例えば、エタノイル（アセチル）およびプロピオニルである。好ましいものは、本明細書中で具体的に例示されている低級アルコキシ基である。
【００２６】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ2-7アルケニル」は、単独または組み合わされて、オレフィン性結合および７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。
【００２７】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ2-7アルキニル」は、単独または組み合わされて、三重結合および７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニルである。
【００２８】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２９】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関連し、これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、低級アルコキシ、低級フルオロアルコキシ、アリールおよび／またはアリールオキシで一置換または多置換、特に一置換または二置換されていることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル、低級フルオロアルコキシおよび／または低級アルコキシである。具体的に例示されているアリール基が好ましい。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる芳香族の５員または６員環を意味し、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルである。用語「ヘテロアリール」は、さらに、５員または６員環を２個含む二環式芳香族基（これらの環のうちの１個または両方は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる）を意味し、例えば、インドールもしくはキノリン、または部分的に水素化された二環式芳香族基、例えばインドリニルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述した置換パターンを有していてもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、上記のように、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキルおよび／または低級アルコキシで場合により置換されていることができるチエニルおよびフリルである。
【００３１】
用語「保護基」は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジル、シリルまたはイミン誘導体などの基を意味し、それらは、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される。周知の保護基は、例えば、アミノ基の保護に使用することができるｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルもしくはジフェニルメチレン、またはカルボキシ基の保護に使用することができる低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−およびβ−トリクロロエチル−エステルである。ヒドロキシ基の保護に使用することができる保護基は、例えば、ベンジル、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００３２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間での配置が異なる化合物である。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」またはある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００３３】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容されうる塩基と式（Ｉ）の化合物との塩、例えば、アルカリ塩、例としてＮａ−およびＫ−塩、アルカリ土類塩、例としてＣａ−およびＭｇ−塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例としてトリメチルアンモニウム塩を包含する。用語「薬学的に許容されうる塩」もそのような塩に関する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、または例えば、最初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生起し得る（水和）。用語の薬学的に許容されうる塩は、また、薬学的に許容されうる溶媒和物をも含む。
【００３５】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ−またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキルおよびアラルキルエステルが適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが好ましいエステルである。メチルおよびエチルエステルが特に好ましい。用語「薬学的に許容されうるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生物に対して非毒性である無機または有機酸により、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物をさらに包含する。
【００３６】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００３７】
【化１４】
2007509998.tif 000006
【００３８】
〔式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ2であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-7アルキルであるか、あるいはＸ1がＣＨ2であるとき、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｒ4およびＲ6は、上で定義された環構造に組み込まれているか、あるいは互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；
Ｒ6およびＲ7の一つは、
【００３９】
【化１５】
2007509998.tif 000007
【００４０】
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ9であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ2-7アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、ＮまたはＣ−Ｒ12であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の１または２は、Ｎであり、他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ12は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルカノイル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、およびＣ2-7アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２である）であるが；
但し、
Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3が水素であり、
Ｒ6が、
【００４１】
【化１６】
2007509998.tif 000008
【００４２】
であり、
Ｘ2がＯまたはＳであり、Ｒ10およびＲ11が水素である、式Ｉの化合物は除く〕
の化合物およびその鏡像異性体、ならびに薬学的に許容されうるその塩およびエステルに関する。
【００４３】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が水素である、化合物である。
【００４４】
また、Ｘ2が−ＮＲ9であり、Ｒ9が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ2-7アルキルである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４５】
Ｒ9が、Ｃ1-7アルキルである、本発明の式Ｉのそれらの化合物が特に好ましい。より好ましくは、Ｒ9がメチルである。
【００４６】
そのような好ましい化合物の例は、以下のものである：
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸； 
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−ブチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；および
２−メチル−２−（４−｛メチル−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル〕−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸。
【００４７】
さらに、Ｘ1が、ＳまたはＣＨ2である、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４８】
Ｘ1が、ＣＨ2である、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００４９】
以下の化合物は、そのような化合物の例である：
〔ｒａｃ〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸；および
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸。
【００５０】
そのような化合物のさらなる例は：
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸、
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸、
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸；および
３−｛４−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
である。
【００５１】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ10が、Ｃ1-7アルキルであるもの、より好ましくは、Ｒ10が、メチルまたはエチルであるものである。
【００５２】
そのような化合物の例は、〔ｒａｃ〕−（４−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸である。
【００５３】
また、Ｒ2が、Ｃ1-7アルキルである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。より好ましくは、Ｒ2はメチルである。
【００５４】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-7アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ2およびＲ3はメチルである。
【００５５】
さらに、本発明の式Ｉの好ましい化合物は、Ｘ1が、Ｏであり、Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-7アルキルであるものである。
【００５６】
以下の化合物がそれらの好ましい例である：
２−メチル−２−（３−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛３−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸、
２−（３−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸、および
２−メチル−２−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−プロピオン酸。
【００５７】
Ｒ13が、アリールである、式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ13が、非置換フェニルまたは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7アルキルおよびシアノからなる群より選択される、１〜３個の基で置換されているフェニルである、式Ｉのそれらの化合物がより好ましく、Ｒ13が、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルで置換されているフェニルである、それらの化合物が特に好ましい。Ｒ13が４−トリフルオロメチルフェニルである、それらの化合物が特に好ましい。
【００５８】
また、式Ｉ−Ａ：
【００５９】
【化１７】
2007509998.tif 000009
【００６０】
〔式中、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ4およびＲ5は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、本発明の式Ｉの化合物（但し、Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｘ2がＯまたはＳであり、Ｒ10およびＲ11が水素である、式Ｉ−Ａの化合物は除く）が好ましい。
【００６１】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【００６２】
【化１８】
2007509998.tif 000010
【００６３】
〔式中、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ4およびＲ5は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物である。
【００６４】
さらに、式Ｉ−Ｃ：
【００６５】
【化１９】
2007509998.tif 000011
【００６６】
〔式中、
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ5およびＲ6は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）p−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−または−（ＣＨ2）q−Ｏ−であり、
（ここで、ｐは、３、４または５であり、ｑは、２または３である）；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、式Ｉの化合物も好ましい。
【００６７】
整数ｎは、０、１、または２である。式Ｉの好ましい化合物は、ｎが０または１、より好ましくはｎが０であるものである。
【００６８】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6が、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）p−（ｐは４である）であるものである。特に好ましくは、Ｒ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6が、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるそれらの化合物である。
【００６９】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、ＮまたはＣ−Ｒ12であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の１または２は、Ｎであり、他のものは、Ｃ−Ｒ12である。Ｒ12は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルカノイル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、およびＣ2-7アルキニルから選択される。好ましくは、Ｒ12は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、およびＣ1-7アルキルチオ−Ｃ1-7アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選択される。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、例えば、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の１つが、Ｎであり、他のものが、Ｃ−Ｒ12であるものであり、したがって、ピリジル基を有する化合物を意味する。Ｙ1がＮであり、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4が、Ｃ−Ｒ12である式Ｉのそれらの化合物、例えば、基：
【００７１】
【化２０】
2007509998.tif 000012
【００７２】
を含む式Ｉの化合物が、特に好ましい。
【００７３】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の２つが、Ｎであり、他のものが、Ｃ−Ｒ12であるものであり、したがって、ピラジニル基またはピリミジニル基またはピリダジニル基を含む化合物を意味する。
【００７４】
Ｙ1およびＹ4がＮであり、Ｙ2およびＹ3がＣ−Ｒ12であるものである、式Ｉの化合物、例えば、ピリミジニル基：
【００７５】
【化２１】
2007509998.tif 000013
【００７６】
を含む式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００７７】
また、Ｙ1およびＹ3がＮであり、Ｙ2およびＹ4がＣ−Ｒ12である、式Ｉの化合物、例えば、ピラジニル基：
【００７８】
【化２２】
2007509998.tif 000014
【００７９】
を含む式Ｉの化合物が好ましい。
【００８０】
Ｒ12は、好ましくは水素、Ｃ1-7アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルである。Ｒ12がＣ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである、式Ｉの化合物が、特に好ましい。
【００８１】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のものである：
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル-｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−ブチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；
〔ｒａｃ〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔ｒａｃ〕−（４−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
２−メチル−２−（４−｛メチル−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル〕−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（３−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛３−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸；
２−（３−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸；及び
２−メチル−２−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ｝−プロピオン酸。
【００８２】
以下の化合物が特に好ましい：
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−ブチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；
〔ｒａｃ〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
２−（３−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；及び
２−メチル−２−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸。
【００８３】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容されうるエステルは、それぞれ、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００８４】
式Ｉの化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物またはジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００８５】
本発明の一般式Ｉの化合物が、官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供してもよいことが理解される。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を産生できる、生理的に許容され、代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、上で定義される、式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：
【００８７】
【化２３】
2007509998.tif 000015
【００８８】
〔式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は上で定義されたとおりであり、Ｒ6またはＲ7は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9は上で定義されたとおりである）である〕
の化合物を、式III：
【００８９】
【化２４】
2007509998.tif 000016
【００９０】
（式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは上で定義されたとおりであり、Ｒ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは他の脱離基である）
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００９１】
【化２５】
2007509998.tif 000017
【００９２】
（式中、Ｒ6またはＲ7は、
【００９３】
【化２６】
2007509998.tif 000018
【００９４】
であり、Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｘ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13およびｎは上で定義されたとおりである）
の化合物を得、さらに、場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である、式Ｉの化合物を得る方法である。
【００９５】
上で記載されたように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの増加、特に、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮性障害、凝血原状態、脂質異常血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵臓炎、肝臓の胆汁鬱帯／線維症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚疾患、ならびに例えばアルツハイマー病または障害を受けた／改善し得る認識機能（impaired/improvable cognitive function）などの炎症性成分を有する疾患）および増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌および乳癌などの癌）である。低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、および代謝性症候群（シンドロームＸ）の治療用の医薬としての使用が好ましい。
【００９６】
したがって、本発明はまた上で定義された化合物と、薬学的に許容しうる担体および／または助剤とを含む医薬組成物に関する。
【００９７】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の治療上活性な物質として使用されるための、上で定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの増加、特に、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮性障害、凝血原状態、脂質異常血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患である。
【００９８】
他の実施態様において本発明は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患を治療および／または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの増加、特に、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮性障害、凝血原状態、脂質異常血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患である。
【００９９】
本発明は、さらに、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防における、上で定義されたの化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの増加、特に、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮性障害、凝血原状態、脂質異常血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患である。
【０１００】
加えて本発明は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬の調製における、上で定義されたの化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの増加、特に、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮性障害、凝血原状態、脂質異常血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患である。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、または類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と類似の方法、本文もしくは実施例中で引用されている参考文献に記載されているか、またはこの分野で公知の方法により調製できる。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、または類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と類似の方法、本文もしくは実施例中で引用されている参考文献に記載されているか、またはこの分野で公知の方法により調製できる。
【０１０３】
一般構造Ｉを有する化合物、特に、式Ｉａ〜Ｉｍの化合物の合成は、スキーム１〜スキーム５に記載されている。スキーム６〜スキーム９は、ヘテロ環５（スキーム１）の合成を記載しており、１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である。
【０１０４】
一般構造Ｉを有する化合物、特に、Ｘ1およびＸ2が酸素である、式Ｉａの化合物の合成は、スキーム１に従って達成することができる。
【０１０５】
【化２７】
2007509998.tif 000019
【０１０６】
ヒドロキシアルデヒドまたはヒドロキシアリールアルキルケトン１（ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成する）は、公知であるか、あるいはこの分野で公知の方法〔例えば、国際特許出願（２００２）１７９ｐｐ．ＷＯ０２／９２０８４Ａ１〕により調製できる。アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、室温から１４０℃の範囲の温度でのフェノール１のα−ハロエステル化合物２との反応は、対応するエーテル化合物３に導く（工程ａ）。ジクロロメタンのような溶媒中での、例えばメタクロロ過安息香酸でのバイヤービリガー酸化は、化合物４に導く（工程ｂ）。ヘテロ環５（スキーム６〜９に概括したように調製）は、周知の方法に従って、フェノール４と縮合する（工程ｃ）：Ｒ14がヒドロキシ基を表す場合は、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィンおよびジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−またはジエチル−アゾジカルボキシラートを用いて、ミツノブ反応を介して；この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度で実施される。あるいはまた、Ｒ14がハロゲン化物、メシラート、トシラートまたはトリフラート部分を表す場合は、ヘテロ環５を、フェノール４と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下、室温から１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で反応させて、エーテル化合物Ｉａを得ることができる（工程ｃ）。これらは場合により、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような水酸化アルカリで処理する標準的手順に従って加水分解され、カルボン酸Ｉａを得ることができる。あるいは、化合物４を、例えば、ベンジル−、メトキシカルボニル、またはＳＥＭ−〔（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ−〕保護官能性を有する、好適にモノ保護された前駆体６から製造できる。そのような前駆体６は、公知であるか、あるいはこの分野で周知の方法を用いて製造することができる。化合物１について記載のα−ハロエステルとの反応および保護官能性の引き続いての除去により、化合物４が得られる。
【０１０７】
同じ反応手順での類似の反応スキームは、二種の異性体化合物シリーズに応用して、一般式Ｉの化合物、特に、式ＩｂおよびＩｃの化合物が得られる：
【０１０８】
【化２８】
2007509998.tif 000020
【０１０９】
一般式Ｉを有する化合物、特に、Ｘ1がＯであり、Ｘ2が窒素である式Ｉｄの化合物の合成は、スキーム２および３に従って達成される。
【０１１０】
【化２９】
2007509998.tif 000021
【０１１１】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成している、スキーム２のニトロフェノール２は、市販されているか、公知であるか、あるいはＲＴと１２０℃の間で、酢酸中で６２％ＨＢｒ水溶液での脱メチル化により、アニソール３から合成することができる（工程ｂ）。あるいは、フェノール１を、十分に確立された方法に従って、例えばＥｔ2Ｏのような溶媒中で水／濃塩酸中のＮａＮＯ3の溶液で、次いで、ＲＴで無水酢酸を加えて、パラ位でニトロ化して〔P. Keller, Bull. Soc. Fr. 1994, 131, 27-29の手順に従う〕、フェノール２を与える（工程ａ）。ニトロフェノール２は、次いで、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨのようなアルコール中、Ｐｄ／Ｃおよび場合によりＨＣｌまたはＡｃＯＨのような酸の存在下にＲＴで水素を用いて水素化されて、アニリン４を与える（工程ｃ）。中間体４は、次いで、１０℃〜ＲＴの間でアセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中でＫ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3の存在下に活性エステル化合物５、例えばブロモ酢酸エステル５を用いて酸素においてアルキル化されて、スキーム２の中間体６を与える（工程ｄ）。活性エステル５は、市販されているか、あるいはこの分野で公知の方法により製造することができる。トリフラート５は、対応するアルコールから調製することができる。アニリン６は、別に、２工程の手順：まず、上記のようにＯ−アルキル化し、続いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのようなアルコール中、場合によりＡｃＯＨまたはＨＣｌのような酸の存在下にＰｄ／Ｃで水素化することにより、化合物５およびニトロフェノール２から合成することができる。ＲＴ〜還流で、テトラヒドロフラン中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートでＢＯＣ−保護することにより、化合物７が得られる（工程ｆ）。化合物７は、また、化合物６の合成について記載されたように、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3で、エステル５およびＢＯＣ−保護アニリン８から直接合成することができる（工程ｇ）。
【０１１２】
【化３０】
2007509998.tif 000022
【０１１３】
スキーム３の中間体７は、場合により水素化ナトリウムおよび反応性アルキルハロゲン化物、メシラートまたはトリフラートを用いて窒素においてアルキル化して、化合物９を与える（工程ｈ、スキーム３）。０℃〜ＲＴでの標準的なＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、またはジオキサン中のＨＣｌ）は、（工程ｉ、スキーム３）のアニリン１０を与える。０℃〜ＲＴで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン中での水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムを用いる、活性化ヘテロ環１１（Ｒ14はハロゲン化物またはメタンスルホナートである）との反応は、化合物Ｉｄに導く（工程ｋ）。あるいは、Ｒ14がＯＨであるヘテロ環１１は、０℃でＣＨ2ＣＨ2中で無水トリフルオロメタンスルホン酸／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンと処理することにより、その場で、対応するトリフラートに変換することができる。次いで、このトリフラートを、ＲＴ〜６０℃の間でニトロメタン中で塩基として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下にアニリン１０と反応させると、化合物Ｉｄが得られる〔Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6の手順に従う〕（工程ｋ）。二級アニリン化合物Ｉｄ（Ｒ9＝Ｈ）は、ＲＴ〜６５℃の間で、ＮａＨ2ＰＯ3およびホルムアルデヒドの水溶液で還元的にメチル化することができ［Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536］、Ｒ9がＭｅである化合物Ｉｄを与える。引き続いて、テトラヒドロフラン／ＥｔＯＨまたは他の好適な溶媒中、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨで加水分解することにより、遊離酸の形態のスキーム３の化合物Ｉｄが製造される。
【０１１４】
同じ反応手順での類似の反応スキームは、二種の異性体化合物シリーズに応用して、一般式Ｉの化合物、特に、式ＩｅおよびＩｆの化合物が得られる：
【０１１５】
【化３１】
2007509998.tif 000023
【０１１６】
スキーム２に記載の手順の代替として、窒素含有中間体は、フェノール性ヒドロキシル部位を有する好適な中間体から調製することができる。場合により１以上の保護官能性を有するそのような中間体において、フェノール性ＯＨ基は、この分野で公知の方法により対応する芳香族ＮＨ2官能性で置き換えることができる。例えば、Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002)に記載のような３工程の手順：ｉ）フェノール部位のそのトリフルオロメタンスルホナートへの変換（トリフリック酸無水物（triflic anhydride）、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、０℃〜室温）；ｉｉ）約１２０℃の温度でのシュレンク管中での、ベンゾフェノンイミン、ジ−パラジウム−トリス（ジベンジリデンアセトン）錯体、Ｓ−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、炭酸セシウム、トルエン；ｉｉｉ）好ましくは室温で、湿テトラヒドロフラン中で触媒量の塩酸での処理により、芳香族ＮＨ2基が遊離される。
【０１１７】
一般構造Ｉを有する化合物、特に、Ｘ1がＣＨ2であり、Ｘ2が酸素である式Ｉｇの化合物の合成は、スキーム４に従って達成される。
【０１１８】
【化３２】
2007509998.tif 000024
【０１１９】
Ｒ4およびＲ5がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成している、アルデヒド１は、公知であるか、またはこの分野で公知の方法により調製することができる〔例えば、国際特許出願（２００２）、１７９ｐｐ．ＷＯ０２／９２０８４Ａ１〕。アルデヒド１は、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の間で、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートのような塩基の存在下に、イソプロパノール、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような溶媒中で、塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムまたは臭化（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムなどのウィッティッヒ塩２と反応させて、Ｅおよび／またはＺ異性体としてのアクリル酸エステル３を与える（工程ａ）。あるいは、ホルナー−エモンズ反応は、例えば、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で、場合によりメチレン基で置換されているホスホン酸ジメチル（メトキシカルボニル）メチル、水素化ナトリウムのような塩基を用いて、化合物１の不飽和エステル３への変換に使用することができる。メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタンおよびそれらの混合物のような溶媒中で、好ましくは、室温で１気圧の水素圧で、触媒として炭素上のパラジウムを用いるアクリルエステル３の水素化は、エステル７を与えるが、但し、保護基は還元的に開裂させることができる（工程ｅ）。
【０１２０】
あるいは、アルデヒド１は、好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒中で、約−７８℃の温度で、酢酸エステル４のエノラート（好ましくは、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基で４を処理することにより、−７８℃で調製されたリチウムエノラート）と反応させて、ジアステレオ異性体の混合物としてのアルドール生成物５を与える（工程ｂ）。化合物５中のベンジル位のヒドロキシ基の除去は、０℃〜６０℃の間でトリフルオロ酢酸それ自体またはジクロロメタンのような好適な溶媒中で、三フッ化ホウ素のようなルイス酸またはトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸の存在下に、例えば、トリエチルシランのような還元剤を用いて行うことができ、保護されたフェノール化合物６が得られる（工程ｄ）。標準的な技術、例えば、水素およびパラジウムのような触媒を使用する触媒的水素化により、あるいは室温〜溶媒の還流温度の間で、ジクロロメタンのような溶媒中で、ジメチルスルフィドおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを用いることにより、保護基、例えば、ベンジル基を引き続いて除去して、フェノール化合物７が得られる（工程ｇ）。触媒的水素化は、不飽和エステル３を化合物６に変換するために用いることができる（工程ｆ）。化合物３中の保護基がベンジル基である場合、１工程の水素化手順は、直にフェノール化合物７を与える。触媒的水素化は、また、ベンジル位のヒドロキシ官能性およびベンジル保護基の同時除去のために用いることができ、好ましくは、およそ室温で１００バールまでの水素圧で、アルコールのような溶媒中で、シュウ酸のような酸の存在下に触媒として炭素上のパラジウムを用いて、１工程で、化合物５は化合物７に変換される（工程ｄおよびｇ）。別法として、化合物５は、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、好ましくは、生成した水を除去できる条件下に（例えば、ディーンスタークトラップを用いて、またはモレキュラーシーブの存在下に）、ベンゼンまたはトルエンのような溶媒中で、触媒量のパラトルエンスルホン酸のような酸で処理して、アクリル酸エステル３を得ることができる（工程ｃ）。フェノール７をヘテロ環８と縮合して化合物Ｉｇを生成することは、スキーム１に概括されているようにして行うことができる。
【０１２１】
同じ反応手順での類似の反応スキームは、二種の異性体化合物シリーズに応用して、一般式Ｉの化合物、特に、式ＩｈおよびＩｉの化合物が得られる：
【０１２２】
【化３３】
2007509998.tif 000025
【０１２３】
一般構造Ｉを有する化合物、特に、Ｘ1がＣＨ2であり、Ｘ2が窒素である式Ｉｋの化合物の合成は、スキーム５に従って達成される。
【０１２４】
【化３４】
2007509998.tif 000026
【０１２５】
ニトロフェノール化合物３および５は、公知であるか、市販されているか、またはこの分野で公知の方法により調製することができる、ニトロアルデヒド１から、スキーム４中の化合物３および５の合成について記載された反応と同様に、ウィッティッヒ／ホルナー−エモンズまたはアルドール反応により調製される（工程ａおよびｂ）。触媒的水素化は、同時に起こるベンジル位のヒドロキシ官能性の除去（化合物５）または二重結合還元（化合物３）とニトロ基の還元とに用いることができ、好ましくは、室温付近の温度で１００バールまでの水素圧で、アルコールのような溶媒中で、場合によりシュウ酸のような酸の存在下に触媒として炭素上のパラジウムを用いて行われる（工程ｃ）。水素とは異なるＲ9置換基を有する化合物７は、スキーム２および３中に記載されているように、まずＢＯＣ基の導入、アルキル化およびＢＯＣ保護官能性の除去により得られる。アニリン７をヘテロ環８と縮合して化合物Ｉｋを生成することは、スキーム３に概括されているようにして行うことができる。
【０１２６】
同じ反応手順での類似の反応スキームは、二種の異性体化合物シリーズに応用して、一般式Ｉの化合物、特に、式ＩｌおよびＩｍの化合物が得られる：
【０１２７】
【化３５】
2007509998.tif 000027
【０１２８】
スキーム５に記載の手順の代替として、窒素含有中間体は、フェノール性ヒドロキシル官能性を有する好適な中間体から調製することができる。場合により１以上の保護官能性を有するそのような中間体において、フェノール性ＯＨ基は、この分野で公知の方法により対応する芳香族ＮＨ2官能性で置き換えることができる。例えば、Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002)に記載され、そしてスキーム２および３の文脈で議論された３工程の手順により。
【０１２９】
一般構造Ｉを有する化合物、特に、Ｘ1および／またはＸ2がＳである化合物の合成は、Ｘ1および／またはＸ2が酸素である対応する類縁体の合成と極めて同様に、達成される。好適な硫黄含有中間体は、公知であり、この分野で公知の方法により調製することができる。またはフェノール性中間体から、W Zhi-Liang and AP Kozikowski (J. Org. Chem. 2003, ２００３年１０月１０日にウエブで発行）で記載されたように調製される：好ましくは０℃〜室温の間で、メタノールのような溶媒、ナトリウムチオシアナート、臭化ナトリウムおよび臭素でフェノール性中間体を処理して、対応する４−チオシアナトフェノールを得；０℃付近の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中で水素化リチウムアルミニウムでの引き続いての還元は、次いで、対応する４−メルカプトフェノールを与える。あるいは、芳香族ＳＨ部位を有する中間体は、フェノール性ヒドロキシ官能性を有する好適な中間体から調製することができる。場合により１以上の保護官能性を有するそのような中間体において、フェノール性ＯＨ基は、この分野で公知の方法により、対応するフェノール性ＳＨ官能性で置き換えることができる。例えば、J. Labelled Compound & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, 2000に記載されたような３工程の手順：ｉ）フェノール部位のそのトリフルオロメタンスルホナートへの変換（トリフリック無水物、トリエチルアミン、ジクロロメタン、低温、好ましくは−３０℃付近）；ｉｉ）６０℃〜１５０℃の温度範囲でのトルエンおよびテトラヒドロフランのような溶媒混合物中で、トリイソプロピルシランチオラート、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）でのトリフラートの処理；ｉｉｉ）好ましくは０℃付近でメタノール中、塩化水素での硫化シリルの処理により、フェノール性ＳＨ部位が遊離される。
【０１３０】
一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物の形態で得られる。ラセミ化合物は、例えば、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニンまたはキニジンのような光学的に純粋なアミンとの結晶化によるジアステレオマー塩を介する対掌体の分離、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりそれらの対掌体に分離することができる。
【０１３１】
スキーム６〜スキーム９は、ヘテロ環５（スキーム１）の合成を記載しており、１１（スキーム３）、８（スキーム４）および８（スキーム５）と同一である。
【０１３２】
【化３６】
2007509998.tif 000028
【０１３３】
ピリジン５および６は、ケトン１から合成することができる（スキーム６）。３７％ＨＣｌのような酸の存在下に、エタノールのような溶媒中でパラホルムアルデヒドおよびジメチルアミン塩酸塩とケトン１の混合物は、２〜１０時間加熱還流すると、アミノ−ケトン２を与える（工程ａ）。酢酸中で２〜８時間還流して化合物２と３−アミノ−クロトン酸エステル３とを反応させると、エステル４が得られる（工程ｂ）。エステル４は、ＴＨＦのような溶媒中で、−３０℃〜室温で、３０分〜３時間、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で還元することができ、アルコール５を与える。０℃〜室温で５分〜１時間、ジクロロメタン中で、アルコール５と塩化チオニルとを反応させると、塩化物６が得られる。
【０１３４】
【化３７】
2007509998.tif 000029
【０１３５】
クロロメチルピリミジン７およびピリミジンメタノール化合物６の合成は、スキーム７に記載されている。室温〜還流で、１〜８時間、無水酢酸中で、３−オキソ−エステル１をオルトギ酸トリエチルと反応させると、３−エトキシ−アクリル酸エステル３のＥ／Ｚ混合物が得られる（工程ａ）。ジケト−エステル２は、アセトニトリル中で炭酸セシウムの存在下に、メチルトリフラートと反応させると、Ｏ−メチル化生成物３を与え（工程ｂ）[S. W. McCombie et al. Bioorganic & Medical Chemistry Letters 13 (2003) 567-571]、このようにして、置換エノールエーテル３（Ｒ12’はＨではない）が得られる。室温でのアルカリｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下のエタノール中でのアミジン塩酸塩４との反応は、エステル５を与える（工程ｃ）。エステル５は、ＴＨＦのような溶媒中で、−３０℃〜室温で、３０分〜３時間、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で還元することができ、アルコール６が得られる（工程ｄ）。０℃〜室温で５分〜１時間、ジクロロメタン中で、アルコール６と塩化チオニルとを反応させると、塩化物７が得られる（工程ｅ）。
【０１３６】
【化３８】
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【０１３７】
アルコール４および塩化物５の一般的な合成が、スキーム８に示されている。室温〜９０℃で２〜８時間、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはフッ化セシウムと共に、トルエン、ジメトキシエタン、エタノールまたはＤＭＦ中で、Ｐｄ（ＰｈＰ）4またはＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）ｘＣＨ2ＣＨ2（１：１）〕を用いる、ボロン酸１と、６−ハロ−ピリダジン−３−カルボン酸エステル２、５−ハロ−ピラジン−２−カルボン酸エステル２、６−ハロ−ニコチン酸エステル２、５−ハロ−ピリジン−２−カルボン酸エステル２、２−ハロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステル２または５−ハロ−ピリミジン−２−カルボン酸エステル２とのスズキカップリングは、エステル３を与える（工程ａ）。エステル２は、市販されているか、当業者に公知の方法で調製することができる。エステル３は、ＴＨＦのような溶媒中で、−３０℃〜室温で、３０分〜３時間、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で還元することができ、アルコール４を与える（工程ｄ）。０℃〜室温で５分〜１時間、ジクロロメタン中で、アルコール４と塩化チオニルとを反応させると、塩化物５が得られる（工程ｃ）。
【０１３８】
【化３９】
2007509998.tif 000031
【０１３９】
１または２である鎖長ｎを含むスキーム９中のアルコール１は、この分野で周知の方法により、例えば、一級アルコールを好適な脱離基、例えばハロゲン化物（２、工程ａ）に変換し、続いて。シアン化物と反応させてニトリル３を形成し（工程ｂ）、酸４にケン化する（工程ｃ）ことにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長を有する類縁体に変換することができる。酸４は、さらに、例えば、テトラヒドロフラン中のジボランを用いることにより、一級アルコール５（Ｒ10＝Ｈ，Ｒ11＝Ｈ）に変換することができる（工程ｄ）。場合により、そのようなアルコール５は、アルコール１〜５について記載された合成を繰り返すことにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長に延長することができる。水素とは異なる置換基Ｒ10および／またはＲ11を導入するために、シアノ中間体３をアルキルグリニャール試薬Ｒ10ＭｇＸと、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃と溶媒の還流温度の間で反応させて、対応するＲ10ＣＯ−アルキルケトン６を形成し（工程ｅ）、あるいは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、対応するアルデヒド６（Ｒ10＝Ｈ）を形成することができる。エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中でのアルキルリチウム試薬Ｒ11Ｌｉでの化合物６の処理は、アルコール５を与え（工程ｆ）；好ましくは−１５℃〜４０℃の間の温度での、テトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中での水素化リチウムアルミニウムまたはエタノールまたはメタノールのような溶媒中での水素化ホウ素ナトリウムでの化合物６の処理は、Ｒ11＝Ｈであるアルコール５を与える（工程ｆ）。キラル中心を有するアルコール化合物５は、場合により、この分野で周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーまたは光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを形成し、それを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離し、次に対掌体として純粋なアルコール５に戻すことにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。ケトン６の対応するスキーム９の二級アルコール５への還元は、また、エナンチオ選択的な方法で行うことができ、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−アルコール５に導く。例えば、Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553)に従って、ボラン−ジメチルスルフィド錯体およびキラル触媒として（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンを用いて、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃と周囲温度の間の温度で処理することにより、または、Brown et al. (P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)に従って、（＋）−もしくは（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理することによる。アルデヒド６（Ｒ10＝Ｈ，ｎ＝０）は、また、この分野で公知の方法、例えば、好ましくは室温〜ジクロロメタンの還流温度の間の温度で、ジクロロメタン中のピリジニウムクロロクロマートで処理することにより、または好ましくは室温で、ジクロロメタンのような溶媒中、二酸化マンガンで処理することにより、一級アルコール１から合成することができる（工程ｇ）。これらのアルデヒド６は、好ましくは上で議論した条件下で、アルキル有機金属化合物との反応を通して、対応する二級アルコール５に変換することができる。最後に、スキーム９のアルコール５は、例えば、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で、トリエチルアミンのような塩基の存在下にジクロロメタン中で塩化メタンスルホニルでまたは０℃〜室温でジクロロメタン中、塩化チオニルで処理することにより、あるいは好ましくは室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフランのような溶媒中で四塩化炭素または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの反応により、あるいは−３０℃〜室温の間で、ジクロロメタン中でトリフリック無水物、２，６−ルチジンおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理することにより、式７の化合物に変換され、このようにして、それぞれ、メタンスルホナート、トリフラート、塩化物または臭化物として、式７の化合物を得る（工程ｈ）。
【０１４０】
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行った。
【０１４１】
行われたアッセイについての背景情報は、Nichols JSら "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferators-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257:112-119中に見出すことができる。
【０１４２】
ヒトＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαならびにマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、各々ヒト脂肪およびマウス肝臓ｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより得られ、プラスミドベクターにクローニングされ、ＤＮＡシーケンシングにより確認された。バクテリアおよび哺乳動物の発現ベクターが構築されて、ＰＰＡＲδ（ａａ１３９〜４４２）、ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）およびＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を製造した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローニングされた配列の部分は、ＰＣＲにより完全長クローンから増幅され、次いで、プラスミドベクターにサブクローニングされた。最終クローンは、ＤＮＡ配列分析により確認された。
【０１４３】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、および精製は、標準的な方法により大腸菌株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞中で行った（Ausbelら編集、Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press参照）。
【０１４４】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδ受容体結合は、ＨＮＭ１０（５０ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１５mg／mlの脂肪酸を含まないＢＳＡおよび１５ｍＭ ＤＴＴ）中でアッセイされた。各９６穴反応に対して、５００ｎｇ当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質および放射性リガンド、例えば２００００ｄｐｍの｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル−ジトリチオメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸を、振盪により、５０μｌの最終容量で１０μｇＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合した。得られたスラリーを１時間ＲＴでインキュベートし、次いで２分間１３００ｇで遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上清を除去し、受容体がコートされたビーズを含む半乾燥ペレットを５０μｌのＨＮＭに再懸濁した。放射性リガンドを加え、反応物をＲＴで１時間インキュベートし、試験化合物の存在下に行ってシンチレーション近似カウントを決定した。すべての結合アッセイは、９６穴プレート中で行い、結合したリガンドの量は、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅを用いるＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Packard）で測定した。用量応答曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内で、三重に行った。
【０１４５】
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１mg／mlの脂肪酸を含まないＢＳＡおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）中でアッセイされた。各９６穴反応に対して、１４０ｎｇ当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質を、最終容量５０μｌで振盪により１０μｇのＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合した。得られたスラリーを１時間ＲＴでインキュベートし、次いで２分間１３００ｇで遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上清を除去し、受容体がコートされたビーズを含む半乾燥ペレットを５０μｌのＴＫＥに再溶解した。放射性リガンドの結合のために、例えば１００００ｄｐｍの ２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸または２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸５０μｌを加え、反応物をＲＴで１時間インキュベートし、シンチレーション近似カウントを行った。すべての結合アッセイは、９６穴プレート中で行い、結合したリガンドの量は、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅを用いるＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Packard）で測定した。非特異的な結合は、１０-4Ｍ非標識化合物の存在下に決定した。用量応答曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内で、三重に行った。
【０１４６】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１mg／mlの脂肪酸を含まないＢＳＡおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）中でアッセイされた。各９６穴反応に対して、１４０ｎｇ当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、最終容量５０μｌで振盪により１０μｇのＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合した。得られたスラリーを１時間ＲＴでインキュベートし、次いで２分間１３００ｇで遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上清を除去し、受容体がコートされたビーズを含む半乾燥ペレットを５０μｌのＴＫＥに再溶解した。放射性リガンドの結合のために、例えば１００００ｄｐｍの ２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸５０μｌを加え、反応物をＲＴで１時間インキュベートし、シンチレーション近似カウントを行った。すべての結合アッセイは、９６穴プレート中で行い、結合したリガンドの量は、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅを用いるＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Packard）で測定した。非特異的な結合は、１０-4Ｍ非標識化合物の存在下に決定した。用量応答曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内で、三重に行った。
【０１４７】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で、３７℃、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２雰囲気で生育した。細胞を１０５細胞／穴の濃度で６穴プレートに接種し、次いで、ｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤまたはｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれか＋レポータープラスミドでバッチートランスフェクトした。トランスフェクションは、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Roche Molecular Biochemicals）で、示唆されたプロトコールに従って達成された。トランスフェクションの６時間後、細胞をトリプシン処理により集め、９６穴プレートに１０４細胞／穴の濃度で接種した。細胞付着をさせて２４時間後、培地を除去し、試験物質または対照リガンドを含むフェノールレッドを含まない培地１００μｌで置換した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。細胞を２４時間、物質とともにインキュベーションした後、上清５０μｌを廃棄し、５０μｌのルシフェラーゼＣｏｎｓｔａｎｔ−Ｌｉｇｈｔ  ｒｅａｇｅｎｔ（Roche Molecular Biochemicals）を細胞を溶解するために加え、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼの発光をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。試験物質の存在下の転写活性化を、物質の不存在下にインキュベートした細胞に対しての、倍率活性化で表現した。ＥＣ50値は、ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて計算した。
【０１４８】
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ1は水素である）は、ＰＰＡＲδに対して、０．５ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ50値を示し、またＰＰＡＲαに対して、１ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１０ｎＭ〜５μＭのＩＣ50値を示す。Ｒ1が水素ではない化合物は、Ｒ1が水素である化合物にインビボで変換される。以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物についての測定値を示す。
【０１４９】
【表１】
2007509998.tif 000032
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されうる塩とエステルは、医薬として、例えば経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経直腸的に、例えば座薬の形態で、非経口的に、例えば注射用液または点滴用液の形態で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリームまたは油剤の形態で投与することができる。
【０１５１】
医薬製剤の製造は、当業者に慣用の方法で、所与の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容されうるものを、適切で、非毒性で、不活性な、治療上相容性の固体または液体担体材料および、必要に応じて、通常の医薬助剤と共に、医薬投与形態にすることによって達成される。
【０１５２】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機材料もそうである。そこで、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、およびハードゼラチンカプセル用の担体材料として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに好適な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体状および液状ポリオールである（しかしながら、ソフトゼラチンカプセルの場合は、有効成分の性質によっては、担体が不要である）。液剤およびシロップ剤の製造用の好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射用液に好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。座薬に好適な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪および半固体状または液状ポリオールである。局所製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液状ワックス、液状パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１５３】
通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、粘度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、溶解剤、着色剤およびアスキング剤、ならび抗酸化剤が医薬助剤として考慮される。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御すべき疾患、患者の年齢および個々の状況、ならびに投与方法に応じて広い範囲内で変化しうるが、当然のことながら、各々の特定の場合において、個々の必要に適応される。成人患者に対して、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの一日用量が考慮される。投与量に応じて、一日用量をいくつかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１５５】
医薬製剤は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。しかしながら、それらはその範囲を一切限定するものではない。
【０１５７】
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、eq.＝当量、ｈ＝時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉ．Ｖ．＝減圧下、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＲＴ＝室温、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１５８】
実施例１
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸
【０１５９】
Ａ］（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販の４−アミノ−ナフタレン−１−オール塩酸塩３．００ｇ（１８．４７mmol）を、無水ＴＨＦ１９mlに懸濁し、０℃で、トリエチルアミン２．７０ml（１９．４mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート４．８３７ｇ（２２．２mmol）で連続的に処理した。次いで、反応を、８０℃で１時間行った。冷却後、混合物を粉砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、続いてヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化して、標題化合物３．３３７ｇを融点１８２〜１８３℃の赤みがかった結晶として得た。
ＭＳ：２５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６０】
Ｂ］（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３３ｇ（１２．８mmol）をアセトン６０mlに溶解し、０℃で、炭酸セシウム４．６０ｇ（１．１eq.）、ＫＩ０．１０７ｇ（０．０５eq.）およびブロモ酢酸エチル１．４２ml（１．０eq.）で連続的に処理した。周囲温度で１ｈ激しく攪拌した後、溶媒をエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに再溶解した。水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７５／２５）により、標題生成物４．２８ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３６３．３（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０１６１】
Ｃ］〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＦ３７mlに溶解した、上で調製した（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル４．２８ｇ（１２．４mmol）に、０℃で、ＮａＨ０．６４４ｇ（鉱油中６０％、１．３eq.）を加えた。５分後にＭｅＩ  １．５５ml（２eq.）を加え、反応を、０℃で１０分間そして、周囲温度で１ｈ行った。粉砕氷／ＫＨＳＯ4に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標題生成物３．９０ｇを無色油状体として得た。
【０１６２】
Ｄ］（４−メチルアミノ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
ＣＨ2ＣＨ2 １１０mlに溶解した、上で調製した〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸エチルエステル３．９０ｇ（１０．９mmol）に、滴下ロートを通して、ＴＦＡ２７．９mlを１５分以内で加えた。ＲＴでさらに３０分後、溶媒の大部分をｉ．Ｖ．で除去し、残渣をＮａＨＣＯ3とＡｃＯＥｔの間で分配した。冷水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標題生成物２．２５ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
Ｅ］〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸エチルエステル
上で調製した（４−メチルアミノ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル０．０９５ｇ（０．３７mmol）および〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．２２０ｇ（下記の１Ｇ］参照、２．０eq.）を、ＤＭＳＯ２．８ml中で、ＮａＩ０．１１０ｇ（１eq.）およびＤＢＵ０．１６８ｇ（１．５eq.）で処理した。４０℃で２０ｈ攪拌した後、反応混合物を粉砕氷／ＫＨＳＯ4に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）により、標題生成物０．０５５ｇを淡褐色油状体として得た。
ＭＳ：５２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
Ｆ］〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸
上で調製した〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸エチルエステル０．０５５ｇ（０．１１mmol）を、０．６mlのＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１に溶解し、１ＮＮａＯＨ０．３３ml（３eq.）で処理し、０℃で２ｈ保持した。次いで、反応混合物を粉砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして、乾固させた。ヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化して、最終的に、標題化合物０．０４０ｇを融点１５７〜１５８℃のオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４９３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
１Ｅ］で使用した試薬は、以下のようにして合成した：
【０１６６】
Ｇ］３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩
４−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（４．９７ｇ、２６．４mmol）、パラホルムアルデヒド（１．５８６ｇ、２eq.）、ジメチルアミン塩酸塩（３．２３１ｇ、１．５eq.）をＥｔＯＨ７ml中で一緒に混合し、３７％ＨＣｌ０．０８mlで処理し、５ｈ加熱還流した。周囲温度に冷却し、ろ過し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、標題化合物４．５９ｇを融点１２８〜１４２℃（分解）の白色の結晶として得た。
ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
Ｈ］２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
上で調製した３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩４．５９ｇ（１６．３mmol）および３−アミノクロトン酸メチルエステル１．８６ｇ（１．００eq.）をＡｃＯＨ５０mlに溶解し、４ｈ加熱還流した。冷却後、溶媒の大部分をｉ．Ｖ．でエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、最終的に標題生成物２．４０ｇを淡黄色ワックス状の固体として得た。
ＭＳ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
Ｉ］〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メタノール
無水ＴＨＦ７ml中の、上で合成した２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル１．００ｇ（３．３９mmol）を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液７．０６ml（トルエン中１．２Ｍ、２．５eq.）と１ｈ反応させた。氷／ＮＨ4Ｃｌで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートして、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により精製して、最終的に標題生成物０．８７５ｇを融点７６〜７８℃のオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
Ｊ］２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド
上で調製した〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メタノール１．００ｇ（３．７４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 １９mlに溶解し、ＭｎＯ2 ３．２５３ｇ（１０eq.）で処理した。周囲温度で４ｈ激しく攪拌した後、反応混合物をセライト上でろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で注意深くリンスした。溶媒をエバポレートすると、標題化合物０．９０２ｇが得られ、ＮＭＲで純粋であり、そのまま次の工程に使用した。
ＭＳ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
Ｋ］〔ｒａｃ〕−１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール
上で調製した２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド０．４７０ｇ（１．７７mmol）を無水ＴＨＦ９mlに溶解し、−１０℃で、３Ｍ塩化メチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中）０．８９mlで処理した。１５分後、反応混合物を注意深く粉砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして乾固させると、標題化合物０．５０８ｇが得られ、ＮＭＲで純粋であった。
ＭＳ：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
Ｌ］〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
上で調製した〔ｒａｃ〕−１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール０．４７２ｇ（１．６８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 ８mlに溶解し、０℃で、ＳＯＣｌ2 ０．３９９ml（２eq.）で滴下処理した。反応混合物を０℃で５分間、ＲＴで３０分間保持した。粉砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートして、純粋な標題化合物０．４８８ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：２９９．１、３０１．１（Ｍ）＋。
【０１７２】
実施例２
〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸
【０１７３】
Ａ］〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＳＯ３．２ml中に溶解した、〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．１６４ｇ（下記の２Ｃ］参照）および上で調製した（４−メチルアミノ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル０．１４９ｇ（０．５７５mmol）に、Ｋ2ＣＯ3 ０．０８６７ｇ（０．６２７mmol）およびＮａＩ０．０８５６ｇ（０．５７５mmol）を連続的に加えた。反応を６０℃で１５ｈ行った。粉砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により、標題生成物０．０４３ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：５３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
Ｂ］〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸
上で調製した〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸エチルエステル０．０４２ｇ（０．０７８mmol）を、０．８４mlのＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１に溶解し、０℃で１ＮＮａＯＨ０．２４ml（３eq.）で処理し、周囲温度で２ｈ保持した。次いで、反応混合物を希ＨＣｌでｐＨ７に中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして、乾固させた。ヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化後に、標題化合物０．０３３ｇを融点７６〜７８℃の黄色がかった結晶として得た。
ＭＳ：５０９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
必要な試薬は、以下のようにして合成した：
【０１７６】
Ｃ］３−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩
３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（５．００ｇ、２６．６mmol）、パラホルムアルデヒド（１．５９６ｇ、２eq.）、ジメチルアミン塩酸塩（３．２５ｇ、１．５eq.）をＥｔＯＨ７ml中で一緒に混合し、３７％ＨＣｌ０．０８mlで処理し、５ｈ加熱還流した。周囲温度に冷却し、ろ過し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、標題化合物５．５８ｇを融点１４４〜１４６℃（分解）の白色結晶として得た。
ＭＳ：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
Ｄ］２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
上で調製した３−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩５．５７ｇ（１９．７６mmol）および３−アミノクロトン酸メチルエステル２．２８ｇ（１．００eq.）をＡｃＯＨ６０mlに溶解し、４ｈ加熱還流した。冷却後、溶媒の大部分をｉ．Ｖ．でエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８９／１１）に付して、最終的に、標題化合物２．００ｇを融点４７〜４９℃（分解）の淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：２９５．１（Ｍ）＋。
【０１７８】
Ｅ］〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メタノール
無水ＴＨＦ１４ml中の、上で合成した２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル１．９６ｇ（６．６２mmol）を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液１３．８ml（トルエン中１．２Ｍ、２．５eq.）と１ｈ反応させた。氷／ＮＨ4Ｃｌで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートして、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５５／４５）により精製して、最終的に、標題化合物１．６６ｇを融点７５〜７７℃の白色結晶として得た。
ＭＳ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
Ｆ］２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド
上で調製した〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メタノール３．００ｇ（１１．２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 ５６mlに溶解し、ＭｎＯ2 １４．６ｇ（１５eq.）で処理した。周囲温度で２ｈ激しく攪拌した後、反応混合物をセライト上でろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で注意深くリンスした。溶媒をエバポレートすると、標題化合物２．６５９ｇが融点６１〜６３℃の白色結晶として得られた。
ＭＳ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
Ｇ］〔ｒａｃ〕−１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロパン−１−オール
上で調製した２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド０．６００ｇ（２．６６mmol）を無水ＴＨＦ１１mlに溶解し、−１５℃で、２．５Ｍ塩化エチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中）１．０８mlで処理した。３０分後、反応混合物を注意深く粉砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、最終的に、純粋な標題生成物０．４７３ｇを融点９７〜９９℃の白色結晶として得た。
ＭＳ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
Ｈ］〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
上で調製した〔ｒａｃ〕−１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロパン−１−オール０．４６８ｇ（１．５８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 ７．６mlに溶解し、０℃で、ＳＯＣｌ2 ０．２３ml（２eq.）で滴下処理した。反応混合物を０℃で５分間、ＲＴで３０分間保持した。粉砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートして、純粋な標題化合物０．４９６ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：３１４．１、３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例３
Ａ］〔ｒａｃ〕−〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−ブチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸
標題化合物は、実施例２と同様に、ただし、工程Ａ］において、〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりに〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて、黄色泡状体として調製した。
ＭＳ：５２１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８３】
必要な試薬
Ｂ］〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
は、実施例２Ｇ］〜Ｈ］と同様に、ただし、塩化エチルマグネシウムの代わりに塩化プロピルマグネシウムを用いて、黄色油状体として調製した。
ＭＳ：３２７．２、３２９．２（Ｍ）＋。
【０１８４】
実施例４
〔ｒａｃ〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸
【０１８５】
Ａ］４−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド
（４−ベンゾイルオキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール〔ＰＣＴ国際出願（１９９７）ＷＯ９７／０９３１１Ａ１〕４．００ｇ（１５．１mmol）をＥｔＯＡｃ１６０mlに溶解し；次いで、二酸化マンガン５４．１ｇを少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。暗色の懸濁液をディカライト（dicalite）を用いてろ過し；次いで、溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）により、標題化合物３．２０ｇを無色油状体として得た。
ＭＳ：２６２．２（Ｍ）＋。
【０１８６】
Ｂ］３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−２−メトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 １４０ml中の塩化（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム（実施例４Ｆ］）２２．９２ｇ（５７．２mmol）の溶液に、テトラメチルグアニジン７．８７ml（６１mmol）を０℃で加え、混合物を周囲温度まで暖めた。次いで、反応混合物を、上で調製した４−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド５．００ｇ（１９．１mmol）で処理し、４０℃で２２時間攪拌した。次いで、それをエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔと水／ＨＣｌの間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９８：２〜９５：５）にかけ、標題化合物５．７０ｇを無色固体として得た。
ＭＳ：３４８．１（Ｍ）＋。
【０１８７】
Ｃ］〔ｒａｃ〕−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
上で調製した３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−２−メトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸メチルエステル５．７０ｇ（１６．４mmol）をＴＨＦ９０mlに溶解し；Ｐｄ−Ｃ（１０％）１．１５ｇを加え、反応混合物を周囲温度で、大気圧で、２時間、水素化した。続いて、それをディカライトを用いてろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）により、標題化合物３．９５ｇを黄色油状体として得た。
ＭＳ：２５９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
Ｄ］〔ｒａｃ〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
上で調製した〔ｒａｃ〕−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル０．２６ｇ（１．０mmol）、２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール０．３０ｇ（１．０５mmol）（下記実施例４Ｋ］参照）およびトリフェニルホスフィン０．３１ｇ（１．２０mmol）をＴＨＦ１０mlに溶解した。攪拌反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ５ml中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート０．２７ｇ（１．１５mmol）の溶液を滴下し、反応物を周囲温度まで暖めた。２０時間後、溶媒をエバポレートしし、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜１：１）により精製し、標題化合物０．４５ｇを淡黄色油状体として得た。
ＭＳ：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
Ｅ］〔ｒａｃ〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸
上で調製した〔ｒａｃ〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル０．４３ｇ（０．８２mmol）を、１５mlのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解し；次いで、攪拌溶液に、ＬｉＯＨ溶液（水中１モル濃度）１．６４mlを加えた。１時間後、反応混合物を粉砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2 で２回抽出し；有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣をクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜５％ＭｅＯＨ）〕により精製し、純粋な標題化合物０．４２ｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ：５０８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
実施例４Ｂ］で使用した塩化（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムは、以下のようにして調製した：
【０１９１】
Ｆ］塩化（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム
ヨウ素０．４５ｇ（３．５mmol）を塩化アセチル１０５ml（１．４８mol）に加え；次いで、２，２−ジメトキシ−酢酸メチルエステル１６５．４ｇ（１．２３mol）を３０℃未満で２０分以内で加え、室温で１時間、５０℃で２５分間攪拌を続けた。続いて、反応混合物を４８℃／２８０ミリバールでエバポレートし、粗２−クロロ−２−メトキシ−酢酸メチルエステル２３６．６９ｇを得た。次いで、粗２−クロロ−２−メトキシ−酢酸メチルエステルを、ジクロロメタン５００mlに溶解したトリフェニルホスフィン３２３．２mg（１．２３mol）の溶液に１５分以内で加え、その間、温度は１６℃〜２６℃に保持した。引き続き、反応物を室温で２０時間攪拌し、４５℃／２５０ミリバールでエバポレートし、残渣をジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化して、塩化（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム４００．７ｇを無色固体として得た；微量分析Ｃ22Ｈ22ＣｌＯ3Ｐ：計算値；Ｃｌ ８．８２％  実測値；Ｃｌ ８．８４％〔試料中に見出された水０．３８％に対して補正した値〕。
【０１９２】
実施例４Ｄ］で使用した２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノールは、以下のようにして調製した：
【０１９３】
Ｇ］３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
ジクロロメタン（１００ml）中の〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メタノール（２６．７ｇ；１００mmol）（実施例１Ｉ］）の懸濁液に、０℃で、塩化チオニル１０．９ml（１５０mmol）を０．５時間以内で加えた。周囲温度で１時間、攪拌を続けた。その後、氷水を加え、混合物を激しく攪拌した。次いで、層を分離し、水相をジクロロメタン１００mlで抽出した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレートしたのち、標題化合物２７．９ｇを淡褐色固体として得た。
ＭＳ：２８５．０（Ｍ）＋。
【０１９４】
Ｈ］〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−アセトニトリル
上で調製した３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン２７．２ｇ（９５．２mmol）を、ジメチルスルホキシド１００mlに溶解し；シアン化ナトリウム５．９ｇ（１２０mmol）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４００mlを３回に分けて用いて抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートしたのち、標題化合物２５．２ｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ：２７６．１（Ｍ）＋。
【０１９５】
Ｉ］〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−酢酸
上で調製した〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−アセトニトリル２５ｇ（９０mmol）、水酸化ナトリウム２０ｇ（５００mmol）、水６０mlおよびプロパノール２５０mlの混合物を、１００℃で激しく攪拌した。加水分解は、２時間後に完結した。次いで、反応混合物をエバポレートして乾固させ、残渣を水７０mlに溶解し；次いで、冷８Ｎ水性ＨＣｌ６０mlを加え、酸を酢酸エチル２５０mlを３回に分けて用いて抽出し；合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして乾固した。標題化合物２５．１ｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
Ｊ］〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−酢酸メチルエステル
メタノール２５ml中の上で調製した〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−酢酸２．５５ｇ（８．６３mmol）の溶液を−１０℃に冷却し；塩化チオニル１．８８ml（２５．９mmol）を加えた。次いで、反応混合物を周囲温度で２時間、攪拌した。続いて、溶液を氷水と攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０mlを３回に分けて用いて抽出した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートしたのち、標題化合物２．６ｇを淡褐色固体として得た。
ＭＳ：３０９．１（Ｍ）＋。
【０１９７】
Ｋ］２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン１５ml中の、上で調製した〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−酢酸メチルエステル２．６ｇ（８．４０mmol）を、テトラヒドロフラン５ml中の水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇ（１０mmol）の攪拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下に、１５分以内で加えた。反応は、発熱的であった。続いて、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、アルゴン下に、気体の発生が止むまで、攪拌および冷却しながら、酢酸エチル１ml、続いて水を反応混合物に滴下した。反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液をｉ．Ｖ．でエバポレートし、ジクロロメタンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４：１容量／容量）の混合物を溶離液として用いて、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィーにかけた。それにより、標題化合物１．８８ｇを白色固体として得た。
ＭＳ：２８１．１（Ｍ）＋。
【０１９８】
実施例５
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸
【０１９９】
Ａ］（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−アクリル酸エチルエステル
無水エタノール１０ml中の４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボキシアルデヒド〔ＰＣＴ国際出願（２００２）、ＷＯ２００２／０９２０８４Ａ１〕０．９ｇ（３．３８mmol）の冷却懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル０．７５ml（３．７mmol）および粉末状ナトリウムエチラート０．２２５ｇ（３．７mmol）を連続的に加えた。次いで、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。続いて、反応混合物を粉砕氷／希塩酸に注ぎ、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し；有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最終的にエバポレートして、標題化合物１．１５ｇを淡褐色固体として得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ）＋。
【０２００】
Ｂ］３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
上で調製した（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−アクリル酸エチルエステル１．１５ｇ（３．４１mmol）を、テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、周囲温度および大気圧で、１０％のパラジウム炭素０．３ｇで水素化した。触媒をろ過し、溶媒をエバポレートして、標題化合物０．８４ｇを灰色固体として得た。
ＭＳ：２４８．２（Ｍ）＋。
【０２０１】
Ｃ］３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル５ml中の、上で調製した３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステル１０３mg（０．４１mmol）、３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例４Ｇ］）１１８mg（０．４１mmol）および炭酸セシウム１７５mg（０．５４mmol）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。次いで、溶媒をｉ．Ｖ．でエバポレートし、ジクロロメタンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９８：２、容量／容量）の混合物を溶離液として用いて、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィーにかけた。それにより、標題化合物１６９mgを白色固体として得た。
ＭＳ：４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
Ｄ］３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸
上で調製した３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステル１６０mg（０．３２mmol）を、エタノール５mlに溶解し；２Ｎ水酸化リチウム水溶液１．０mlを加え、溶液を１時間加熱還流した。次いで、溶液を室温に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液１．０mlを加えた。白色の析出固体をろ取し、水洗し、乾燥した。それにより、標題生成物１４０mgをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４６８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
実施例６
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸
実施例５Ｃ］および５Ｄ］に記載の手順と同様に、３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル［Helvetica Chimica Acta (2001), 84(8), 2198-2211］を、３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例４Ｇ］）と反応させて、３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を淡ピンク色固体として得た。
ＭＳ：４６４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
実施例７
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（実施例５Ｂ］）を、２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール（実施例４Ｋ］）と反応させて、３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：４８２．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
実施例８
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル［Helvetica Chimica Acta (2001), 84(8), 2198-2211］を、２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール（実施例４Ｋ］）と反応させて、３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：４７８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０６】
実施例９
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸
Ａ］実施例５Ｃ］および５Ｄ］に記載の手順と同様に、３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル［Helvetica Chimica Acta (2001), 84(8), 2198-2211］を、５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例９Ｅ］）と反応させて、３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：４９１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
９Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを以下のようにして合成した。
【０２０８】
Ｂ］（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル
無水酢酸１００ml中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル１０ｇ（７０．３４mmol）、オルトギ酸トリエチル２３．４ml（１４０．６８mmol）の溶液を、１５０℃で５ｈ還流した。反応混合物を減圧下に９５℃で濃縮して、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル１４．３５ｇを得た。
ＭＳ：１９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
Ｃ］４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール５０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ ４．７４ｇ（１８．１９mmol）に、ナトリウムｔ−ブトキシド１．８１８ｇ（１８．１８６mmol）を加えた。２分後、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル３．６０５ｇを加え、次いで反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。エタノールを減圧下に除去し、残渣をエーテル中に取り、１ＮＨＣｌおよび水で洗浄した。エーテル溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン１：３を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋な４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．２５ｇを得た。
ＭＳ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
Ｄ］〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−メタノール
１０分以内に、トルエン中の１．２Ｍ ＤＩＢＡＬＨ溶液３１．６ml（３７．９mmol）を、ＴＨＦ５０ml中の４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．２５ｇ（１２．６４mmol）のドライアイスで冷却（−５０℃）した溶液に加えた。反応混合物を−５０℃で３０分間攪拌し、温度をＲＴに上げた後、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をエーテル中に取り、１ＮＨＣｌおよび水で洗浄した。溶媒を減圧下に濃縮して、純粋な〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−メタノール３．７２ｇを得た。
ＭＳ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
Ｅ］５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン２０ml中の〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−メタノール１．９ｇ（６．４５６mmol）および塩化チオニル０．５１５ml（７．１mmol）の混合物を、ＲＴで１ｈ攪拌した。反応混合物をエーテル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。エーテル相を減圧下に濃縮して、純粋な５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン１．９７ｇを得た。
ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０２１２】
実施例１０
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例５Ｃ］および５Ｄ］に記載の手順と同様に、３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（実施例５Ｂ］）を、５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例９Ｅ］）と反応させて、３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：４９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
実施例１１
３−｛４−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例５Ｃ］および５Ｄ］に記載の手順と同様に、３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル［Helvetica Chimica Acta (2001), 84(8), 2198-2211］を、２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１Ｃ］）と反応させて、３−｛４−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：４５１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１４】
上記の手順で使用した、必要な構築ブロック、２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは、以下のように調製した：
【０２１５】
Ｂ］２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
水１５ml中の炭酸ナトリウム７．９５ｇ（７５mmol）の溶液を、１，２−ジメトキシエタン５０mlとエタノール３０mlの混合物中の５−ブロモ−２−メチルピリミジン２．６ｇ（１５mmol）（Coll. Czech. Chem. Comm. 14 (1949), 223-235）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸４ｇ（２１mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．５２ｇ（０．４５mmol）の混合物に加えた。その後、混合物を８０℃で２時間攪拌し、有機溶媒の大部分を留去することにより濃縮した。引き続いて、残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後にエバポレートした。残渣を、ジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９：１容量／容量）の混合物を溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。標題化合物３ｇを緑色がかった固体として得た。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
Ｃ］２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン０．３１ｇ（１．３mmol）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．２５５ｇ（１．４３mmol）および２，２’−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）０．１５ｇ（０．９１mmol）を四塩化炭素５mlに溶解し、混合物を７５℃で攪拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．１３ｇ（０．７３mmol）および２，２’−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）０．０７５ｇ（０．０４６mmol）の二つに分けた部分を、それぞれ４時間および８時間後に、反応混合物に加え、加熱をさらに１６時間続けた。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジクロロメタンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。標題化合物０．１４５ｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ：３１６．０（Ｍ、１Ｂｒ）＋。
【０２１７】
実施例１２
〔ｒａｃ〕−（４−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
Ａ］（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
アセトニトリル３０ml中の４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−オール２ｇ（８mmol）［Journal of Medicinal Chemistry (1985), 28(6), 822-4］、ブロモ酢酸エチル２．６７ｇ（１６mmol）および炭酸セシウム３．１２ｇ（９．６mmol）の混合物を、６０℃で３時間攪拌した。続いて、反応混合物をエバポレートして乾固させ、残渣を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後にエバポレートした。ｎ−ヘプタンから結晶化させて、標題化合物２．２３ｇを白色結晶として得た。
ＭＳ：３３７．３（Ｍ）＋。
【０２１８】
Ｂ］（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
上で調製した（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル２．２３ｇ（６．６２mmol）を、テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、周囲温度および大気圧で、触媒として１０％のパラジウム炭素０．５ｇで水素化した。触媒をろ過し、溶媒をエバポレートして、標題化合物１．２ｇを淡褐色固体として得た。
ＭＳ：２４５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
Ｃ］〔ｒａｃ〕−（４−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
実施例５Ｃ］および５Ｄ］に記載の手順と同様に、（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステルを、〔ｒａｃ〕−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｌ］）と反応させて、〔ｒａｃ〕−（４−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：４８０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２０】
実施例１３
２−メチル−２−（４−｛メチル−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル〕−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸
【０２２１】
Ａ］２−メチル−２−（４−メチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１Ａ］〜１Ｄ］に記載の手順と同様に、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール［Journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(3), 633-7］を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートと反応させて、（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。アセトニトリル中、８０℃でブロモイソ酪酸エチルおよびＣｓ2ＣＯ3との引き続く反応は、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを与え；次いで、この化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でヨウ化メチル、水素化ナトリウムで処理すると、２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルが得られ、最後にジクロロメタン中でＴＦＡと反応させて、標題化合物を粘稠な褐色油状体として得た。
ＭＳ：２９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
Ｂ］２−メチル−２−（４−｛メチル−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル〕−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸
実施例５Ｃ］および５Ｄ］に記載の手順と同様に、２−メチル−２−（４−メチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステルを、３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例４Ｇ］）と反応させて、２−メチル−２−（４−｛メチル−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル〕−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を無色固体として得た。
ＭＳ：５１１．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２３】
実施例１４
２−メチル−２−（３−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸
【０２２４】
Ａ］実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（３−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４Ｃ］）を、２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール（実施例４Ｋ］）と反応させて、２−メチル−２−（３−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：５０８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２５】
実施例１４Ａ］で使用した２−（３−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルは、以下のように調製した：
【０２２６】
Ｂ］２−（３−メトキシカルボニルオキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
炭酸４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルエステルメチルエステル２．６５ｇ（１２．１mmol）［Journal of Agricultural and Food Chemistry (1994), 42(12), 2970-2］をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mlに溶解し；次いで、炭酸セシウム４．９３ｇ（１５．１mmol）を加え、反応混合物を２℃に冷却した。ブロモイソ酪酸エチル２．１２ml＝２．７９ｇ（１３．９mmol）を滴下し、反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。続いて、冷水とエーテルとの間で分配し、エーテルで２回抽出し；有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＭｅＣｌ2のグラジエント）により精製して、最終的に、標題化合物１．４４ｇを無色油状体として得た。
ＭＳ：３３２．１（Ｍ）＋。
【０２２７】
Ｃ］２−（３−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（３−メトキシカルボニルオキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１．３５ｇ（４．１mmol）をＥｔＯＨ３０mlに溶解し、５℃に冷却し；攪拌しながら、ナトリウムエトキシドの溶液（ＥｔＯＨ中２１％）１．６６ml＝１．４５ｇ（４．５mmol）を加え、次いで、反応混合物を周囲温度まで暖めた。１時間後、粉砕氷／ＭｅＣｌ2に注ぎ、ｐＨをＡｃＯＨ（１Ｎ）で５〜６に調整し、反応混合物を続いてＭｅＣｌ2で２回抽出し；有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨのグラジエント）により精製して、最終的に、標題化合物０．９５ｇを淡褐色油状体として得た。
ＭＳ：２７３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２８】
実施例１５
２−メチル−２−｛３−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸
実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（３−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４Ｃ］）を、〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メタノール（実施例１Ｉ］）と反応させて、２−メチル−２−｛３−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：４９４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２９】
実施例１６
２−（３−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（３−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４Ｃ］）を、２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エタノール（実施例１６Ｂ］）と反応させて、２−（３−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：５３５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３０】
手順１６Ａ］で使用した２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エタノールは、以下のように調製した：
【０２３１】
Ｂ］２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エタノール
〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−酢酸メチルエステル〔実施例４Ｈ］〜４Ｊ］に記載の手順と同様に、５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例９Ｅ］）から調製〕０．６０ｇ（１．７８mmol）を無水ＴＨＦ１０mlに溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液３．１８ml（トルエン中１．２Ｍ）と反応させ、混合物を室温で２ｈ攪拌した。氷／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、希ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートして、粗生成物を得、それをジクロロメタン／ｎ−ヘプタンから結晶化することにより精製して、最終的に標題生成物０．５３ｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１７
２−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７Ｄ］）を、〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−メタノール（実施例９Ｄ］）と反応させて、２−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：５２１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
実施例１７Ａ］で使用した２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルは、以下のように調製した：
【０２３４】
Ｂ］炭酸メチルエステル４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ナフタレン−２−イルエステル
炭酸４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルエステルメチルエステル４．６２ｇ（２１．２mmol）［Journal of Agricultural and Food Chemistry (1994), 42(12), 2970-2］をＭｅＣｌ2 １５０mlに溶解し、塩化２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル４．９５ml＝４．７１ｇ（２５．４mmol）を加え、この混合物を２℃に冷却した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン１１．１ml＝８．３８ｇ（６３．５mmol）を滴下し、次いで、反応物を周囲温度まで暖めた。４８時間後、粉砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ2で２回抽出し；有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＭｅＣｌ2のグラジエント）により精製して、炭酸メチルエステル４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ナフタレン−２−イルエステル５．５７ｇを無色油状体として得た。
ＭＳ：３４８．１（Ｍ）＋。
【０２３５】
Ｃ］４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ナフタレン−２−オール
炭酸メチルエステル４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ナフタレン−２−イルエステル５．８２ｇ（１６．７mmol）をメタノール １００mlに溶解し、５℃に冷却し；ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４モル濃度）３．４ml＝３．３０ｇ（１８．４mmol）を加え、次いで、反応混合物を室温まで暖めた。１時間後、粉砕氷に注ぎ、ｐＨをＡｃＯＨ（１Ｎ）で５〜６に調整し、反応混合物を続いてＭｅＣｌ2で２回抽出し；有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＭｅＣｌ2のグラジエント）により精製して、４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ナフタレン−２−オール４．２３ｇを淡褐色油状体として得た。
ＭＳ：２８９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３６】
Ｄ］２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−〔４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ナフタレン−２−イルオキシ〕−プロピオン酸エチルエステル１．５８ｇ（３．９０mmol）（実施例１４Ｂに記載の手順と同様に、４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ナフタレン−２−オール、ブロモイソ酪酸エチル、炭酸セシウムから調製）をＥｔＯＨ２０mlに溶解し；次いで、１．９５mlのＨＣｌ／ＥｔＯＨ−溶液（６モル濃度）を滴下した。室温で７時間攪拌後、溶媒をエバポレートして除去し、残渣を水とＭｅＣｌ2の間で分配した。有機相を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートした。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタンのグラジエントを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１．０６ｇを淡褐色油状体として得た。
ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例１８
２−（４−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸
実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７Ｄ］）を、２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エタノール（実施例１６Ｂ］）と反応させて、２−（４−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：５３５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３８】
実施例１９
２−メチル−２−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸
実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７Ｄ］）を、２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エタノール（実施例４Ｋ］）と反応させて、２−メチル−２−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を橙色固体として得た。
ＭＳ：５０８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
実施例２０
２−メチル−２−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ｝−プロピオン酸
実施例４Ｄ］および４Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７Ｄ］）を、〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メタノール（実施例１Ｉ］）と反応させて、２−メチル−２−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−プロピオン酸エチルエステルを得、それを引き続いてケン化して、標題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ：４９４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
実施例Ａ
以下の成分を含むフィルムコート錠剤は、慣用の方法で作製できる：
成分                                          錠剤あたり
核：
式（Ｉ）の化合物                                １０．０mg    ２００．０mg
微晶質セルロース                                ２３．５mg      ４３．５mg
水和ラクトース                                  ６０．０mg      ７０．０mg
ポビドンＫ３０                                  １２．５mg      １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム                  １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                          １．５mg        ４．５mg
（核重量）                                    １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                    ０．８mg        １．６mg
タルク                                            １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                    ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                                      ０．８mg        １．６mg
【０２４１】
活性成分を篩に通し、微晶質セルロースと混合し、混合物を、水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核が得られる。核に、上記のフィルムコートの水性溶液または懸濁液を塗布する。
【０２４２】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセルは、慣用の方法で作製できる：
成分                                            カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物                                    ２５．０mg
ラクトース                                        １５０．０mg
トウモロコシデンプン                                ２０．０mg
タルク                                                ５．０mg
成分を篩に通し、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２４３】
実施例Ｃ
注射用液は、以下の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                                      ３．０mg
ゼラチン                                          １５０．０mg
フェノール                                            ４．７mg
炭酸ナトリウム                            最終ｐＨ７を得るように
注射液用の水                                        １．０mlに
【０２４４】
実施例Ｄ
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセルは、慣用の方法で作製できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                                      ５．０mg
黄色ワックス                                          ８．０mg
水素化大豆油                                          ８．０mg
部分水素化植物油                                    ３４．０mg
大豆油                                            １１０．０mg
カプセル内容物の重量                              １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                            ７５．０mg
グリセリン８５％                                    ３２．０mg
カリオン８３                                  ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                                          ０．４mg
黄色酸化鉄                                            １．１mg
【０２４５】
活性成分を、他の成分の温溶融物に溶解し、混合物を、適当なサイズのソフトゼラチンカプセルに充填する。充填したソフトゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【０２４６】
実施例Ｅ
以下の成分を含むサッシェ剤は、慣用の方法で作製できる：
式（Ｉ）の化合物                                    ５０．０mg
ラクトース、微粉末                              １０１５．０mg
微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ 102）       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                          １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １０．０mg
風味用添加剤                                          １．０mg
【０２４７】
活性成分を、ラクトース、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味用添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月10日(2006.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007509998.tif 000043
〔式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ2であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-7アルキルであるか、あるいはＸ1がＣＨ2であるとき、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ4およびＲ5またはＲ5およびＲ6は、一緒になって、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは４である）であり；
Ｒ4およびＲ6は、上で定義された環構造に組み込まれているか、あるいは互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり；そして
Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化２】
2007509998.tif 000044
（式中、
Ｘ2は、Ｏ、またはＮＲ9であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ2-7アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、ＮまたはＣ−Ｒ12であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の１または２は、Ｎであり、他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ12は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルカノイル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、およびＣ2-7アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは、０、１または２である）であるが；
但し、
Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3が水素であり、
Ｒ6が、
【化３】
2007509998.tif 000045
であり、
Ｘ2がＯであり、そしてＲ10およびＲ11が水素である、式Ｉの化合物は除く〕
の化合物およびその鏡像異性体、ならびに薬学的に許容されうるその塩およびエステル。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘ2が−ＮＲ9であり、Ｒ9が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシ−Ｃ2-7アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ9が、Ｃ1-7アルキルである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；
〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−プロピル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸；および
〔４−（メチル−｛１−〔２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−ブチル｝−アミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ〕−酢酸、
からなる群より選択される、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
２−メチル−２−（４−｛メチル−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル〕−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸、
である請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘ1が、ＳまたはＣＨ2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｘ1が、ＣＨ2である、請求項７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
２−メトキシ−３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸；および
３−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
からなる群より選択される、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸、
３−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸、
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
３−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、および
３−｛４−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−プロピオン酸、
からなる群より選択される、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ10が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
（４−｛１−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸、
である請求項１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１３記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｘ1が、Ｏであり、Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
２−メチル−２−（３−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛３−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸、
２−（３−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イルオキシ〕−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛２−〔４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸、および
２−メチル−２−｛４−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−プロピオン酸、
からなる群より選択される、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ13が、非置換フェニルまたは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7アルキルおよびシアノからなる群より選択される、１〜３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ13が、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルで置換されているフェニルである、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
式Ｉ−Ａ：
【化４】
2007509998.tif 000046
〔式中、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ4およびＲ5は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは４である）であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物（但し、Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｘ2がＯであり、Ｒ10およびＲ11が水素である、式Ｉ−Ａの化合物は除く）。
【請求項２０】
式Ｉ−Ｂ：
【化５】
2007509998.tif 000047
〔式中、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ4およびＲ5は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは４である）であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
式Ｉ−Ｃ：
【化６】
2007509998.tif 000048
〔式中、
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつＲ5およびＲ6は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは４である）であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは請求項１に定義されたとおりである〕
を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、式II：
【化７】
2007509998.tif 000049
〔式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は上で定義されたとおりであり、Ｒ6またはＲ7は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9は上で定義されたとおりである）である〕
の化合物を、式III：
【化８】
2007509998.tif 000050
（式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびｎは上で定義されたとおりであり、Ｒ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは他の脱離基である）
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化９】
2007509998.tif 000051
（式中、Ｒ6またはＲ7は、
【化１０】
2007509998.tif 000052
であり、Ｘ2は、Ｏ、または−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｘ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13およびｎは上で定義されたとおりである）
の化合物を得、さらに、
場合により、エステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である、式Ｉの化合物を得る、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造された、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体および／または助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、脂質およびコレステロールレベルの増加、特に、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、もしくは高トリグリセリドレベル、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮性障害、凝血原状態、脂質異常血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患および増殖性疾患の治療および／または予防用の請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
低ＨＤＬ−コレステロールレベル、高ＬＤＬ−コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、および代謝性症候群（シンドロームＸ）の治療および／または予防用の請求項２９記載の使用。
【国際調査報告】
2007509998.tif 000053
2007509998.tif 000054
2007509998.tif 000055
2007509998.tif 000056