(57)【要約】  式（Ｉ）  【化１】2007507494.tif 000023（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＸは、明細書において規定した通りである）の新規な化合物、並びに、その医薬的に許容される塩とともに、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用が開示される。式（Ｉ）の化合物は、ＣＸ3ＣＲ１受容体のアンタゴニストであり、したがって、神経変性障害、脱髄性疾患、アテローム性動脈硬化症及び疼痛の治療又は予防に特に有用である。
2007507494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007507494.tif 000018
［式中、Ａは、式（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）：
【化２】
2007507494.tif 000019
の基を表し、
Ｒ1とＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、又はＣ３〜７飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、後者の４つの基は、場合により、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ2ＯＲ4、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ7、及びＣＯＮＲ8Ｒ9から独立して選択された１つ又はそれ以上の基によってさらに置換され、
Ｒ3は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜７飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、該アルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖は、場合により、その鎖の中にＯ、ＮＲ10、又はＳ原子を含み、該アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル基は、場合により、フェニル又は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１〜３のヘテロ原子を含む５又は６員芳香複素環によって置換され、該フェニル又は芳香複素環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＳＯ2Ｒ16、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、及びＳＯ2ＮＲ19Ｒ20から独立して選択された１つ又はそれ以上の基によってさらに置換され、
Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）を表し、
Ｒ21は、Ｈ、ＣＨ2ＯＲ24、ＣＨ2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ24、又はＣＯＮＲ24Ｒ25を表し、
Ｒ22とＲ23は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はＣ３〜７飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、該アルキル、アルケニル、又はシクロアルキル基は、場合により、ＯＲ24、ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ24、又はＣＯＮＲ24Ｒ25によって置換され、あるいは、基−ＮＲ22Ｒ23は、一緒に、３〜７員の飽和アザ環を表し、場合により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、及びＮＲ26から選択されたもう１つのヘテロ原子を含み、そして場合により、ＯＲ24、ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ24、又はＣＯＮＲ24Ｒ25によって置換され、
ｎは、０、１、又は２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ24、Ｒ25、及びＲ26は、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物、並びに、その医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1がＨ又はＣＨ3を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルが、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換された請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含み、場合により医薬的に許容される希釈剤若しくは担体との混合剤である医薬製剤。
【請求項７】
ＣＸ3ＣＲ１受容体の拮抗作用が有益なヒトの疾病又は症状を治療する又はその危険性を減らす方法であって、その疾病又は症状を患う又は患い易いヒトに、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
ＣＸ3ＣＲ１受容体の拮抗作用が有益なヒトの疾病又は症状の治療又は予防のための医薬の製造おける、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
神経変性障害、脱髄性疾患、アテローム性動脈硬化症、又は疼痛の治療又は予防のための医薬の製造おける、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）のＸがＯを表す場合、式（II）：
【化３】
2007507494.tif 000020
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、請求項１において規定した通りである）の化合物と式（III）：
【化４】
2007507494.tif 000021
（式中、Ｒ3は、請求項１において規定した通りであり、式（II）のＲ3基とは独立した関係にある）の化合物との反応、または
（ｂ）式（Ｉ）のＸがＳ（Ｏ）を表す場合、式（IV）：
【化５】
2007507494.tif 000022
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、請求項１において規定した通りである）の化合物と１当量の酸化剤との酸化
を含み、そして、必要により、得られた式（Ｉ）の化合物若しくはその別な塩を、その医薬的に許容される塩に変化させる工程、又は得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらに別な化合物に変化させる工程を含み、そして所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を、その光学異性体に変化させる工程を含む、上記の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−置換４−アミノ−５，６−融合−ピリミジン誘導体とともに、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの種々の疾患や障害、並びに、関節リウマチやアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病状における免疫応答や炎症反応において重要な役割を演じる。これらの小さな分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８〜１４ｋＤａタンパク質の成長性スーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特有の構造的モチーフを示す２つの主なグループ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｘ−Ｃ）ファミリーとＣｙｓ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｃ）ファミリーに分けることができる。これらの２つのグループは、システイン残基のＮＨ−近接ペアの間の１つのアミノ酸挿入と配列相同性に基づいて区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８（ＣＸＣＬ８）や好中球活性化ペプチド２（ＣＸＣＬ７）のような好中球のいくつかの強力な化学誘引物質と活性化因子を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは、好中球以外の単球とリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。例としては、ヒト単球走化性タンパク質１〜３（ＣＣＬ２、ＣＣＬ７、及びＣＣＬ８）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、及びマクロファージ炎症性タンパク質１αと１β（ＣＣＬ３とＣＣＬ４）が挙げられる。
【０００５】
また、構造的モチーフＣｙｓ−Ｘ3−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｘ3−Ｃ）に基づく第３のケモカインファミリーが存在する。このＣ−Ｘ3−Ｃファミリーは、システイン残基のＮＨ−近接ペアの間に３つのアミノ酸挿入を有することに基づいて、Ｃ−Ｘ−ＣファミリーおよびＣ−Ｃファミリーから区別される。ＣＸ3ＣＬ１（フラクタルカインとしても知られる）は、中枢神経系におけるミクログリアと同時に、単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び肥満細胞の強力な化学誘引物質と活性化因子である。
【０００６】
研究から、Ｇタンパク質共役型受容体のサブファミリーによってケモカインの作用が仲介されることが実証されている。とりわけ、ＣＸ3ＣＬ１の作用は、ＣＸ3ＣＲ１受容体によって仲介される。
【０００７】
ＷＯ０１／６２７５８は、Ｃ−Ｘ−Ｃ及びＣ−Ｃケモカインファミリーにリンクした受容体のアンタゴニストとして、とりわけＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストとして有用な特定の２−置換４−アミノ−７（８Ｈ）−プテリジノン誘導体を開示している。ＷＯ００／０９５１１とＷＯ０１／５８９０７は、Ｃ−Ｘ−Ｃ及びＣ−Ｃケモカインファミリーにリンクした受容体のアンタゴニストとして、とりわけＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストとして有用な特定の２−置換４−アミノ−チアゾロピリミジン誘導体を開示している。ＷＯ０１／２５２４２は、Ｃ−Ｘ−Ｃ及びＣ−Ｃケモカインファミリーにリンクした受容体のアンタゴニストとして、とりわけＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストとして有用な特定の［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＷＯ００／０９５１１、ＷＯ０１／５８９０７、ＷＯ０１／２５２４２、及びＷＯ０１／６２７５８に記載の化合物に構造的に類似しているが、それにもかかわらず全体的に明確に相違する化合物群に関する。本発明の化合物は、ＣＸ3ＣＲ１受容体のアンタゴニストとして驚くほど有用な特性を呈する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007507494.tif 000003
［式中、Ａは、式（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）の基を表し、
【化２】
2007507494.tif 000004
Ｒ1とＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、又はＣ３〜７飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、後者の４つの基は、場合により、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ2ＯＲ4、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ7、及びＣＯＮＲ8Ｒ9から独立して選択された１つ又はそれ以上の基によってさらに置換され、
【００１０】
Ｒ3は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜７飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、該アルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖は、場合により、その鎖の中にＯ、ＮＲ10、又はＳ原子を含み、該アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル基は、場合により、フェニル又は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１〜３のヘテロ原子を含む５又は６員芳香複素環によって置換され、該フェニル又は芳香複素環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＳＯ2Ｒ16、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、及びＳＯ2ＮＲ19Ｒ20から独立して選択された１つ又はそれ以上の基によってさらに置換され、
Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）を表し、
Ｒ21は、Ｈ、ＣＨ2ＯＲ24、ＣＨ2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ24、又はＣＯＮＲ24Ｒ25を表し、
Ｒ22とＲ23は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はＣ３〜７飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、該アルキル、アルケニル、又はシクロアルキル基は、場合により、ＯＲ24、ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ24、又はＣＯＮＲ24Ｒ25によっ
て置換され、あるいは、基−ＮＲ22Ｒ23は、一緒に、３〜７員の飽和アザ環（azacyclic ring）を呈し、場合により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、及びＮＲ26から選択されたもう１つのヘテロ原子を含み、そして場合により、ＯＲ24、ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ24、又はＣＯＮＲ24Ｒ25によって置換され、
ｎは、０、１、又は２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ24、Ｒ25、及びＲ26は、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表す］の化合物、および、これらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体及び／又は互変異性の形態で存在することができる。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、及びこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれると理解すべきである。
【００１２】
他に明記がない限り、本願における用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。用語「Ｃ１〜６アルキル」と「Ｃ１〜４アルキル」は、同様に解釈すべきである。
【００１３】
他に明記がない限り、本願における用語「Ｃ２〜８アルケニル」は、２〜８の炭素原子を有しており、そして１つの炭素−炭素二重結合を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、同様に解釈すべきである。
【００１４】
他に明記がない限り、本願における用語「Ｃ２〜８アルキニル」は、２〜８の炭素原子を有しており、そして１つの炭素−炭素三重結合を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、同様に解釈すべきである。
【００１５】
他に明記がない限り、本願における用語「Ｃ３〜７飽和若しくは部分不飽和シクロアルキル」は、場合により１つ又はそれ以上の二重結合を持つ３〜７員の非芳香族炭素環を示す。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１６】
他に明記がない限り、本願における用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基に結合した酸素置換基を示す。こうした基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、及びｓ−ブトキシが挙げられる。用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、同様に解釈すべきである。
【００１７】
他に明記がない限り、本願における用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示す。
【００１８】
Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１〜３のヘテロ原子を持つ５員又は６員の芳香族複素環の例には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、及びピラジンが挙げられる。
【００１９】
Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されたもう１つのヘテロ原子を場合により備える３〜７員の飽和アザ環の例には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられる。
【００２０】
Ｒ3の定義において、表現「鎖の中に場合によりＯ、ＮＲ10、又はＳ原子を含む該アルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖」は、化学的に起こり得る配置であって、炭素鎖がＯ、ＮＲ10、又はＳ原子で介入される又はこれらで終結した、１〜６の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の配置を包含する。このため、この定義は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10−を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の１つの実施態様において、Ａは、式（ａ）の基を表す。即ち、式（Ｉａ）の化合物である。
【化３】
2007507494.tif 000005
【００２２】
本発明のもう１つの実施態様において、Ａは、式（ｂ）の基を表す。即ち、式（Ｉｂ）の化合物である。
【化４】
2007507494.tif 000006
【００２３】
本発明のもう１つの実施態様において、Ａは、式（ｃ）の基を表す。即ち、式（Ｉｃ）の化合物である。
【化５】
2007507494.tif 000007
【００２４】
１つの実施態様において、ＸはＯを表す。もう１つの実施態様において、ＸはＳ（Ｏ）を表す。１つの実施態様において、Ｒ21は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ24、又はＣＯ2ＮＲ24Ｒ25を表す。
もう１つの実施態様において、Ｒ21はＨを表す。
１つの実施態様において、Ｒ22とＲ23は、独立して、Ｈ、又は場合により置換されたＣ１〜３アルキルを表す。もう１つの実施態様において、Ｒ22とＲ23は、それぞれＨを表す。
【００２５】
１つの実施態様において、Ｒ1とＲ2は、独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、又は場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。
もう１つの実施態様において、Ｒ1は、Ｈ又はＣＨ3を表す。もう１つの実施態様において、Ｒ1はＨを表す。もう１つの実施態様において、Ｒ2は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、又は場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。もう１つの実施態様において、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【００２６】
１つの実施態様において、Ｒ3は、場合により鎖の中にＯ原子を含む、場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。もう１つの実施態様において、Ｒ3は、場合により鎖の中にＯ原子を含み、場合により置換されたフェニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。もう１つの実施態様において、Ｒ3は、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換される。
【００２７】
１つの実施態様において、Ａは式（ａ）の基を表し、ＸはＯを表し、Ｒ1はＨ又はＣＨ3を表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、場合により置換されたフェニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００２８】
もう１つの実施態様において、Ａは式（ａ）の基を表し、ＸはＯを表し、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換される。
【００２９】
１つの実施態様において、Ａは式（ａ）の基を表し、ＸはＳ（Ｏ）を表し、Ｒ1はＨ又はＣＨ3を表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、場合により置換されたフェニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００３０】
もう１つの実施態様において、Ａは式（ａ）の基を表し、ＸはＳ（Ｏ）を表し、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換される。
【００３１】
１つの実施態様において、Ａは式（ｂ）の基を表し、ＸはＯを表し、Ｒ1はＨ又はＣＨ3を表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、場合により置換されたフェニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００３２】
もう１つの実施態様において、Ａは式（ｂ）の基を表し、ＸはＯを表し、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換される。
【００３３】
１つの実施態様において、Ａは式（ｂ）の基を表し、ＸはＳ（Ｏ）を表し、Ｒ1はＨ又はＣＨ3を表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、場合により置換されたフェニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００３４】
もう１つの実施態様において、Ａは式（ｂ）の基を表し、ＸはＳ（Ｏ）を表し、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換される。
【００３５】
１つの実施態様において、Ａは式（ｃ）の基を表し、ＸはＯを表し、Ｒ1はＨ又はＣＨ3を表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、場合により置換されたフェニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００３６】
もう１つの実施態様において、Ａは式（ｃ）の基を表し、ＸはＯを表し、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換される。
【００３７】
１つの実施態様において、Ａは式（ｃ）の基を表し、ＸはＳ（Ｏ）を表し、Ｒ1はＨ又はＣＨ3を表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、場合により置換されたフェニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００３８】
もう１つの実施態様において、Ａは式（ｃ）の基を表し、ＸはＳ（Ｏ）を表し、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2は、ＯＨによって置換されたＣ１〜８アルキル、又はＯＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ3は、フェニルによって置換されたＣ１〜２アルキルを表し、該フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣＮによって置換される。
【００３９】
式（Ｉ）の特定の化合物には下記のもの：
（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−（｛２−アミノ−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（２−フェニルエトキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（２−フェノキシエトキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
【００４０】
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−［［２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−［｛２−アミノ−５−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
【００４１】
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
（Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オ−ル；
２−［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
【００４２】
２−［（２−クロロ−３−メトキシベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−（２−フェニルエトキシ）プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−（２−フェノキシエトキシ）プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
２−［（２−クロロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
２−［（４−クロロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
【００４３】
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−［（４−メチルベンジル）オキシ］プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−［（３−メチルベンジル）オキシ］プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
２−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキサミド；
２−［（２，３−ジフルオロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
【００４４】
７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−（２−フェニルエトキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−｛［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
【００４５】
Ｎ−（３−｛［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
５−（ベンジルオキシ）−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
【００４６】
５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−｛［（７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル；
【００４７】
（Ｒ，Ｓ）−７−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ］−５−（１−フェニルエトキシ）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−［（２，３−ジフルオロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
【００４８】
５−［ベンジル−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−［（２−クロロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−［（４−クロロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−［ベンジル−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
及びこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４９】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、鏡像異性体、若しくはラセミ化合物の製造方法がさらに提供され、本方法は：
（ａ）式（Ｉ）のＸがＯを表す場合、式（II）の化合物
【化６】
2007507494.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式（Ｉ）において規定した通りである）と式（III）の化合物
【化７】
2007507494.tif 000009
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）において規定した通りであり、式（II）のＲ3基とは独立した関係にある）との反応、または、
【００５０】
（ｂ）式（Ｉ）のＸがＳ（Ｏ）を表す場合、式（IV）の化合物
【化８】
2007507494.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式（Ｉ）において規定した通りである）と１当量の酸化剤との酸化を含み、
そして、必要により、得られた式（Ｉ）の化合物又はその別な塩を、その医薬的に許容される塩に変化させ、又は得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらに別な化合物に変化させ、所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を、その光学異性体に変化させる。
【００５１】
プロセス（ａ）において、反応物質（II）と（III）は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、又はＮ−メチルピロリジンのような適切な不活性有機溶媒中で一緒に結合する。この反応は、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、又はリチウムジイソプロピルアミドのような付加的塩基の存在下で行われる。この反応は、適切な温度、通常は室温と溶媒の沸点の間で遂行される。この反応は、一般に、約１時間から１週間の期間にわたって、又は分析が所望物質の生成が完了したと指示するまで継続される。
【００５２】
プロセス（ｂ）において、その化合物は、硫化物をスルホキシドに酸化するのに当該分野で知られる適切な酸化剤の１当量を用いて酸化される。好ましい酸化剤はオキソン（ｏｘｏｎｅ）である。この反応は、一般に、メタノールやアセトニトリル水溶液のような適切な溶媒中で周囲温度において行われる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物とその中間化合物は、そのものとして又は保護された形態で製造することができる。特定の官能基に適切な保護基と、そのような保護基を付加・除去するためのプロセスの詳細は、概して、当該分野でよく知られている。例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsを参照されたい。
【００５４】
本発明は、塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。適切な塩には、有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基を用いて生成したものが挙げられる。こうした塩は、通常は、医薬的許容性であるが、但し、医薬的許容性でない酸又は塩基の塩が、対象とする化合物の製造と精製に有用なことがある。このように、好ましい酸付加塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から生成したものが挙げられる。好ましい塩基付加塩には、そのカチオンがナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、エタノールアミン、又はジエチルアミンであるものが挙げられる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物、又はその塩、鏡像異性体若しくはラセミ化合物を、１当量又はそれ以上の適切な酸又は塩基と反応させることによって生成させることができる。この反応は、その塩が不溶な溶媒若しくは媒体中で、又はその塩が可溶な溶媒中で行うことができ、例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、又は溶媒混合物が挙げられ、これらは減圧下で又は凍結乾燥によって除去することができる。また、この反応は、部分交換（metathetical）プロセスであることができ、又はイオン交換樹脂の上で行うこともできる。
【００５６】
式（II）のスルホン誘導体は、オキソンのような酸化剤を２当量又はそれ以上用い、式（IV）の対応する硫化物の酸化によって製造することができる。
【００５７】
一般に、式（IV）の化合物は、当業者に容易に明らかであろう公知の方法を用いて製造することができる。このような方法のいくつかをスキーム１〜５で説明する。
【００５８】
【化９】
2007507494.tif 000011
【００５９】
【化１０】
2007507494.tif 000012
【００６０】
【化１１】
2007507494.tif 000013
【００６１】
【化１２】
2007507494.tif 000014
【００６２】
【化１３】
2007507494.tif 000015
【００６３】
中間体化合物は、そのままで又は保護された形態で使用することができる。保護基とそれらの除去のためのプロセスの詳細は、標準的教本“Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsを参照することにより見出すことができる。
本発明の化合物とそれらの中間体は、それらの反応混合物から分離することができ、必要により標準的技術を用いて、さらに精製することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体の形態で存在することができる。したがって、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及びこれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、例えば、分別結晶又はＨＰＬＣのような通常の技術を用い、化合物のラセミ混合物の分離によって単離することができる。あるいは、種々の光学異性体は、光学活性の出発物質を用いて直接製造することもできる。
また、中間体化合物は、鏡像異性体の形態で存在することができ、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、又はこれらの混合物として使用することもできる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、ＣＸ3ＣＲ１受容体のアンタゴニストとして薬理活性を有するため有用である。とりわけ、ＷＯ００／０９５１１、ＷＯ０１／５８９０７、ＷＯ０１／２５２４２、及びＷＯ０１／６２７５８に記載の同様な硫化物誘導体と比較すると、本発明のエーテル誘導体［式（Ｉ）；Ｘ＝Ｏ］とスルホキシド誘導体［式（Ｉ）；Ｘ＝Ｓ（Ｏ）］は、大きく改良された溶解性プロフィールを有する。
【００６６】
１つの局面において、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
もう１つの局面において、本発明は、ＣＸ3ＣＲ１受容体の拮抗作用が有益な疾病又は症状の治療又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
もう１つの局面において、本発明は、神経変性障害、脱髄性疾患、アテローム性動脈硬化症、又は疼痛の治療若しくは予防のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
もう１つの局面において、本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療若しくは予防のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００６８】
本発明によると、ＣＸ3ＣＲ１受容体の拮抗作用が有益な疾病又は症状を治療する又はその危険性を減らす方法もまた提供され、本方法は、その疾病又は症状を患う又はその危険性があるヒトに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む。
【００６９】
また、神経変性障害、脱髄性疾患、アテローム性動脈硬化症、又は疼痛を患う又はその危険性のあるヒトの、その疾病又は症状を治療する又はその危険性を減らす方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量をそのヒトに投与することを含む。
【００７０】
また、多発性硬化症（ＭＳ）を患う又はその危険性のあるヒトの、その疾病又は症状を治療する又はその危険性を減らす方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量をそのヒトに投与することを含む。
【００７１】
もう１つの局面において、本発明は、ＣＸ3ＣＲ１受容体の拮抗作用が有益な疾病又は症状の治療又は予防に使用される、医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物の中に、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を含む医薬製剤を提供する。
【００７２】
もう１つの局面において、本発明は、神経変性障害、脱髄性疾患、アテローム性動脈硬化症、又は疼痛の治療又は予防に使用される、医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物の中に、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を含む医薬製剤を提供する。
【００７３】
もう１つの局面において、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防に使用される、医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物の中に、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を含む医薬製剤を提供する。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、ＣＸ3ＣＲ１受容体における活性の調節が望まれる疾病又は症状の治療又は予防に使用されることが示されている。とりわけ、本化合物は、ヒトを含む哺乳類の神経変性障害又は脱髄疾患の治療に使用されることが示されている。より詳しくは、本化合物は、多発性硬化症の治療に使用されることが示されている。また、本化合物は、疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、及び肺動脈高血圧症の治療に有用であることが示されている。
【００７５】
特に明記される症状は、神経変性病と認知症障害、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症とその他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病とその他のプリオン病、ＨＩＶ脳症、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、及び血管性認知症；多発ニューロパチー、例えば、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、多発限局性運動性抹消神経炎、及び神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば、急性散在性出血性脳脊髄炎、及び亜急性硬化性全脳炎；神経筋障害、例えば、重症筋無力症やランバート・イートン症候群；脊髄障害、例えば、熱帯性痙性不全対麻痺症やステイフマン症候群；腫瘍随伴症候群、例えば、小脳変性症や脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；及び偏頭痛である。
【００７６】
予防は、問題の疾病又は症状に過去に発症したことのあるヒトの治療に特に関連すると予想され、そうでなければ危険性が高まると考えられる。特定の疾病又は症状にかかる恐れのあるヒトには、その疾病又は症状の家族歴を有するヒト、又は遺伝子検査若しくはスクリーニングによってその疾病又は症状に特にかかり易いことが確認されたヒトが挙げられる。
【００７７】
また、本発明の化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の寛解を誘引する及び／又は寛解を維持することによって、ＩＢＤ、例えばクローン病や潰瘍性大腸炎の治療に使用できることが示されている。
【００７８】
上記の治療上の適応症に関し、投与される用量は、当然ながら、使用される化合物、投与方法、及び所望とする治療によって異なるであろう。しかしながら、一般に、本化合物が固体形態の用量で１日あたり１ｍｇ〜２０００ｍｇ投与されると十分な結果が得られる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される誘導体は、それ自体で使用されてよく、あるいは、その化合物又は誘導体が、医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体とともに混合物の中に存在する適切な医薬組成物の形態で使用されることもできる。投与は、限定されるものではないが、経腸的（経口、舌下、又は直腸など）、鼻腔内、静脈内、局所又は他の非経口経路によることができる。適切な医薬製剤の選択と製造のための通常の手順は、例えば“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。この医薬組成物は、好ましくは、８０％未満、より好ましくは、５０％未満で式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。
【００８０】
また、成分を混合することを含むこうした医薬組成物の製造方法が提供される。
以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８１】
一般的手順
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをバリアンジェミニ７テスラ３００ＭＨｚ装置、又は指定の溶媒を用いるブルッカーアドバンス４００ＭＨｚ装置に記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場と高磁場においてｐｐｍで求めた。共鳴の多重度は、１重線、２重線、３重線、多重線、広い、及び見掛け上、について、それぞれ、ｓ、ｄ、ｔ、ｍ、ｂｒ、及びａｐｐで示した。質量スペクトル（ＭＳ）をフィニガンＳＳＱ７０００ＴＳＰ若しくはフィニガンＳＳＱ７１０ＤＩ／ＥＩ装置、又は１つの四重極質量分析計ＺＭＤ（Ｗａｔｅｒｓ）に記録し、ポジティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源を用いた。イオンスプレー電圧は＋３ｋＶとし、質量分析計は、走査時間０.８５秒として１００〜９００のｍ／ｚで走査した。ウォーターズＸｔｅｒｒａTMＭＳＣ8（２.５μｍ×３０ｍｍ）カラム、ウォーターズ９９６光ダイオードアレイ検出器、及びマイクロマスＺＭＤを備えたウォーターズ２７９０ＬＣシステムを用いてＬＣ−ＭＳを行った。高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）アッセイを、ゾルバックスＳＢ−Ｃ8（４.６ｍｍ×１５ｃｍ）カラムを備えたヒューレットパッカード１１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて行った。分取高圧液体クロマトグラフィ（分取ＨＰＬＣ）分離を、溶離液としてＡ（水９５％、ＮＨ4ＯＡｃ（０.０１Ｍ）含有、及びＣＨ3ＣＮ５％）とＢ（ＣＨ3ＣＮ）の勾配を用い、ＸｔｅｒｒａＣ18（１９ｍｍ×３０ｃｍ）カラムを用いた自動化Ｇｉｌｓｏｎ（１７０型）により行った。カラムクロマトグラフィをシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）を用いて行い、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）をＴＬＣプレコートのプレート、シリカゲル６０Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）により行った。
【００８２】
実施例１
（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
（ａ）  （２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（ベンジルスルホニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（ベンジルチオ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール（ＷＯ００／０９５１１）（１.０ｇ、２.５６ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、３.３８ｇ、５.５０ミリモル）を添加し、得られたスラリーを室温で１６時間にわたって撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、ＣＨ3ＣＮを蒸発させた。残留物を氷の上に注ぎ、濾過によって沈殿物を回収し、水で洗浄し、４０℃の減圧下で終夜にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体として９２０ｍｇ（８５％）の表題の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.４０−８.１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４０−７.２６（ｍ，５Ｈ）、６.８３（ｄ，１Ｈ）、４.８４（ｄ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，１Ｈ）、４.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.６２−３.４３（ｍ，３Ｈ）、１.６３−１.３９（ｍ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，３Ｈ）、０.８４（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
【００８３】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
固体のＮａＨ（１７ｍｇ、０.７ミリモル、７当量）を、０℃のドライなベンゼン（５ｍＬ）中のベンジルアルコール（７６ｍｇ、０.７ミリモル、７当量）の撹拌溶液に添加した。この溶液を１５分間かけて室温に到達させた。工程（ａ）の生成物（４２ｍｇ、０.１ミリモル、１当量）を固体で添加し、この混合物を加熱して１時間にわたって還流した。室温まで冷却した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。オイル状残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物（４.８ｍｇ、１３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４１−７.２５（ｍ，５Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.７４−４.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５０−３.３３（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｄ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３７４[Ｍ＋Ｈ]+
【００８４】
実施例１の工程（ｂ）の一般的方法を用い、但し、ベンジルアルコールを適切なアルコールに置き換えて、実施例２〜４の化合物を調製した。
【００８５】
実施例２
（２Ｒ）−２−（｛２−アミノ−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール
灰色がかった白色の固体（４.４ｍｇ、収率１１％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（２Ｈ）、７.１０（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）６.８０（ｄ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.７７−４.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５５−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０４[Ｍ＋Ｈ]+
【００８６】
実施例３
（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（２−フェニルエトキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
灰色がかった白色の固体（６.２ｍｇ、収率１６％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.３５−７.２２（ｍ，５Ｈ）、６.８３（ｄ，１Ｈ）、４.８３（ｔ，２Ｈ）、４.７７−４.５０（ｍ，２Ｈ）、３.５８−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｔ，２Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，３Ｈ）、０.８４（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］+
【００８７】
実施例４
（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（２−フェノキシエトキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
透明なフィルム（収率１２％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.２７−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.９５−６.８２（ｍ，３Ｈ）、４.８５（水ピーク中のプロトン，４Ｈ）、４.７８−４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.５８−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１２（ｍ，２Ｈ）３.５３−３.３５（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.９８−０.８３（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８８】
実施例５
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
（ａ）  （２Ｒ）−２−［［２−アミノ−５−（ベンジルチオ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
５−（ベンジルチオ）−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン（ＷＯ００／０９５１１）（１.５ｇ、４.８６ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６９１ｍｇ、５.３５ミリモル）、及び（Ｒ）−Ｎ−メチルロイシノール（Aitali, M.; Allaoud, S.; Karim, A.; Meliet, C.; Mortreux, A. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1367-1374）（９５６ｍｇ、７.２９ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（７.５ｍＬ）の中で混合した。得られた溶液を１１０℃の窒素雰囲気下で２日間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷の上に注いだ。得られた黄色沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。シリカ上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜０：１００）、淡黄色の固体として表題の化合物１.４２ｇを得た（収率７２％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｄｄ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.５２−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、１.５５−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８９】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−［［２−アミノ−５−（ベンジルスルホニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
実施例１の工程（ａ）に記載の手順にしたがった工程（ａ）からの生成物の酸化は、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を収率８０％で与えた。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，５Ｈ）、４.８７（ｄ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）と重複する４.７８（ｄ，１Ｈ）、３.６０−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、１.６０−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｄ，３Ｈ）、０.８５（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］+
【００９０】
（ｃ）  （２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
２−メチルベンジルアルコール（１４１ｍｇ、１.１５ミリモル）を窒素雰囲気下でドライなＴＨＦ（２００μｌ）に溶かし、その溶液を−２０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、３６０μｌ、０.５８ミリモル）を滴状で添加し、得られた溶液を１０分間にわたって撹拌した。工程（ｂ）の生成物（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加し、反応混合物を３時間にわたって５０℃に加熱した。室温まで冷却した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を、次いでＥｔＯＡｃを添加し、相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出し、合一の有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（溶離液はＣＨ3ＣＮ：０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ＝３０：７０〜７０：３０）による精製は、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を与えた（３ｍｇ、収率６％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、７.２５−７.１４（ｍ，３Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、δ４.７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）と重複した４.７６−４.６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.５２−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，３Ｈ）、０.８２（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］+
【００９１】
実施例５の工程（ｃ）の一般的方法を用い、但し、ベンジルアルコールを適切なアルコールに置き換えて、実施例６〜９の化合物を調製した。
【００９２】
実施例６
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
灰色がかった白色の固体（５.７ｍｇ、収率１２％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４８−７.３９（ｍ，４Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、４.７７−４.６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.６７−４.５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.５２−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、１.５５−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
【００９３】
実施例７
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
実施例５の工程（ｃ）に記載したのと同様な手順を用い、但し、ｎ−ブチルリチウムに代えてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を塩基として使用し（−７８℃において）、灰色がかった白色の固体として得た（３.４ｍｇ、収率７％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４８−７.３３（ｍ，４Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、４.７１（ｔ，１Ｈ）、４.６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.５２−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，３Ｈ）、０.７９（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
【００９４】
実施例８
（２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
実施例５の工程（ｃ）に記載したのと同様な手順を用い、但し、ｎ−ブチルリチウムに代えてＬＤＡを塩基として使用し（−７８℃において）、灰色がかった白色の固体として得た（６.０ｍｇ、収率１２％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.３９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０６−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.９０（ｍ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）と重複した４.７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５２−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］+
【００９５】
実施例９
（２Ｒ）−２−［［２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
灰色がかった白色の固体（７.６ｍｇ、収率９％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４５−７.２６（ｍ，５Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、４.６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）と重複した４.７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.５２−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８２（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］+
【００９６】
実施例１０
（２Ｒ）−［｛２−アミノ−５−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
（ａ）  （２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−メルカプト［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
三つ口の丸底フラスコをドライアイス／エタノール冷却槽に浸し、ドライアイス／エタノール冷却器を装着した。この系に窒素を勢いよく流し、アンモニア（約５０ｍＬ）をフラスコ内で凝縮させた。実施例５の工程（ａ）の生成物（１ｇ、２.５ミリモル）をこのフラスコに添加し、透明な黄色溶液を得た。ナトリウム金属の小片（２〜３ｍｍのサイズ）をこの反応混合物に１つずつ加えた。持続的な青色が現れたとき（２０秒より長く）、ひとさじの固体ＮＨ4Ｃｌを添加し、反応をクエンチした。アンモニアは蒸発した。水（５０ｍＬ）を添加し、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてこの混合物をｐＨ７まで中和した。沈殿した黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物６３０ｍｇを得た（収率８０％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４.８４（ｂｒ，２Ｈ）、３.５２−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、１.５５−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９７】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−［｛２−アミノ−５−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）チオ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
工程（ａ）の生成物（３００ｍｇ、０.９６ミリモル）と４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（２５７ｍｇ、０.９６ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０.９６ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、黄白色の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄した。減圧下で乾燥した後、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜３０：７０）、灰色がかった白色の固体として表題の化合物３６６ｍｇを得た（収率７６％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ）、４.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、３.５０−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、１.５３−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，３Ｈ）、０.７９（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ５００，５０２［Ｍ＋Ｈ］+
【００９８】
（ｃ）  （２Ｒ）−［｛２−アミノ−５−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
工程（ｂ）の生成物（５０ｍｇ、０.１０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、７４ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加し、得られた不均一な混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、白色沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０〜０：１００、次いで、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）、白色の固体として（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）表題の化合物３５ｍｇを得た（収率６８％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，１Ｈ、１つのジアステレオマー）、４.１９（ｄ，１Ｈ、１つのジアステレオマー）、３.５４−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.００８（ｓ，３Ｈ、１つのジアステレオマー）と重複した３.０１４（ｓ，３Ｈ、１つのジアステレオマー）、１.５５−１.１５（ｍ，３Ｈ）、０.８５（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ５１６，５１８[Ｍ＋Ｈ]+
【００９９】
実施例１１
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
（ａ）  １−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１.２ｇ、６.０ミリモル）の溶液に、室温の窒素雰囲気下でＣＢｒ4（１.９８ｇ、５.８ミリモル）とＰＰｈ3（１.５７ｇ、５.８ミリモル）を添加した。室温で１８時間の撹拌の後、この反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、トリフェニルホスフィン・オキシドの沈殿物を得た。このエーテル溶液をデカントし、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し（シリカ、ヘキサン）、透明なオイルとして表題の化合物を得た（５９％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.４５（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、３.５１（ｔ，２Ｈ）、３.１７（ｔ，２Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３８.１、１３３.４、１３１.２、１２２.５、３８.５、２７.２
【０１００】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
工程（ａ）の生成物と（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−メルカプト［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（ＷＯ０２７６９９０Ａ１）から、実施例１０の工程（ｂ）に記載した手順を用いて、但し、分取ＨＰＬＣによって生成物を精製して、灰色がかった白色の固体として、４０％の収率で表題の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９８（ｓ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.４５−３.２８（ｍ，２Ｈ，水のピークによって不明瞭）、３.２４（ｔ，２Ｈ）、２.９４（ｔ，２Ｈ）、１.６２−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，３Ｈ）、０.８２（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４８２，４８４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０１】
（ｃ）  （２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
工程（ｂ）の生成物から、反応を５℃で行い、かつ生成物を分取ＨＰＬＣで精製したことを除き、実施例１０の工程（ｃ）に記載の手順にしたがって、白色の固体として（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）表題の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.０７（ｓ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，２Ｈ）、４.５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.２８−３.１９（ｍ，２Ｈ、水のピークによって不明瞭）、３.１９−３.０５（ｍ，２Ｈ、水のピークによって不明瞭）、２.８９−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.７５−０.６７（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４９８，５００［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０２】
実施例１２
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
（ａ）  （２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼンを１−ブロモ−２−（２−ブロモエチル）ベンゼンに置き換えた（米国特許第６２８４７９６号）以外は実施例１１の工程（ｂ）に記載の手順にしたがって、表題の化合物を白色の固体として収率６７％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９７（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄｔ，１Ｈ）、７.１８（ｄｔ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、４.６６（ｔ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.４２−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，２Ｈ）、３.０９（ｔ，２Ｈ）、１.６７−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｄ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４８２，４８４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０３】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
表題の化合物を、実施例１１の工程（ｃ）に記載の手順にしたがい、工程（ａ）の生成物から白色の固体として得た（収率２５％、２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.２０（ｓ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.３５−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄｔ，１Ｈ）、４.７０（未分離のｔ，１Ｈ）、４.２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.４７−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマー、水のピークによって不明瞭）、３.２２−３.０８（ｍ，２Ｈ）、２.９１−２.８３（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマー）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｔ，６Ｈ、１つのジアステレオマー）、０.８４（ｄ，３Ｈ、１つのジアステレオマー）、０.７９（ｄ，３Ｈ、１つのジアステレオマー）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４９８，５００［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０４】
実施例１３
（Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
（ａ）  （２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
実施例１０の工程（ａ）の生成物から、実施例１１の工程（ｂ）に記載の手順にしたがい、但し、１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼンを１−ブロモ−２−（２−ブロモエチル）ベンゼンに置き換えて（実施例１２の工程（ａ）参照）、表題の化合物を固体として収率６６％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９７（ｓ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄｔ，１Ｈ）、７.１８（ｄｔ，１Ｈ）、４.７５（ｔ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.２８（ｔ，水のピークにより不明瞭、２Ｈ）、３.０９（ｔ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、１.５７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，３Ｈ）、０.８２（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４９６，４９８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０５】
（ｂ）  （Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
実施例１１の工程（ｃ）に記載の手順にしたがい、工程（ａ）の生成物から透明なフィルムとして表題の化合物を得た（収率４０％、２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.５０（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ）、７.２９（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ）、７.３２（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ）、７.０９（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ）、４.８４（水のピークにより不明瞭、３Ｈ）、４.５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.６５−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマー、ＭｅＯＨのピークにより不明瞭）、３.０６−２.９３（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマー）、１.６２−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ５１２，５１４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０６】
実施例１４
２−［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン
（ａ）  ２−［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン
２−［（２，３−ジフルオロベンジル）チオ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン（ＷＯ０１／０６２７５８）（１.０ｇ、２.３７ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、３.３８ｇ、５.５０ミリモル）を添加し、得られたスラリーを室温で１６時間にわたって撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、ＣＨ3ＣＮを減圧下で蒸発させた。残留物を氷の上に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収し、４０℃の減圧下で終夜にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物８９１ｍｇ（８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３.５−１３.０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ａｐｐ  ｑ，１Ｈ）、７.３０−７.１８（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｄｄ，２Ｈ）、４.８３（ｔ，１Ｈ）、４.４１−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.３５（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.３５（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８７（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０７】
（ｂ）  ２−［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン
固体のＮａＨ（１７ｍｇ、０.７ミリモル、７当量）を０℃のドライなベンゼン（５ｍＬ）中の２，３−ジフルオロベンジルアルコール（０.１０ｇ、０.７ミリモル、７当量）の撹拌溶液に添加した。この溶液を１５分間かけて室温に到達させた。工程（ａ）の生成物（４５ｍｇ、０.１ミリモル、１当量）を固体で添加し、この混合物を加熱して１時間にわたって還流した。室温まで冷却した後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥させ、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによってオイル状残留物を精製し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を得た（４.５ｍｇ、収率１１％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９.８０−９.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.５０（ｍ，１Ｈ）、５.４９（ｓ，２Ｈ）、４.４１（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，１Ｈ）、１.６８−１.４８（ｍ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０８】
実施例１４の工程（ｂ）の一般的方法を用い、但し、２，３−ジフルオロベンジルアルコールを適切なアルコールに置き換えて、実施例１５〜２２の化合物を調製した。
【０１０９】
実施例１５
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（３.６ｍｇ、収率９％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９.９０−９.２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.９２−６.８０（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｍ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、４.４４（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｄｄ，１Ｈ）、１.７０−１.４９（３Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１０】
実施例１６
２−［（２−クロロ−３−メトキシベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（３.９ｍｇ、収率９％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０.０２−９.５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.０６（ｍ，３Ｈ）、６.４６（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、４.４３（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｄｄ，１Ｈ）、１.７６−１.４３（ｍ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１１】
実施例１７
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−（２−フェニルエトキシ）プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（６.５ｍｇ、収率１７％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０.００−９.５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.１１（ｍ，５Ｈ）、６.４５（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，２Ｈ）、４.４３（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５７−３.５０（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.４３（ｍ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１２】
実施例１８
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−（２−フェノキシエトキシ）プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（収率１０％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、６.１９（ａｐｐ  ｔ，３Ｈ）、４.７１（水ピークのプロトンによって不明瞭、３Ｈ）、４.７０（ｔ，２Ｈ）、４.４５（７重線，１Ｈ）、４.３１（ｔ，２Ｈ）３.６２（ｄ，２Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１３】
実施例１９
２−［（２−クロロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（５.６ｍｇ、収率１４％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.５−８.０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.５０（ｄ，１Ｈ）、５.４９（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、４.４５−４.４０（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，１Ｈ）、１.６８−１.４８（ｍ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１４】
実施例２０
２−［（４−クロロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（１.２ｍｇ、収率３％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９.５−９.０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、６.５０（ｄ，１Ｈ）、５.３５（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、４.４２−４.３９（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，１Ｈ）、３.６６（ｄｄ，１Ｈ）、１.７０−１.４７（ｍ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１５】
実施例２１
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−［（４−メチルベンジル）オキシ］プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（１.２ｍｇ、収率３％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０.０−８.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，Ｈ）、７.３２（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.４６（ｄ，１Ｈ）、５.３５（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、４.４４−４.４０（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.４８（ｍ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１６】
実施例２２
４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−［（３−メチルベンジル）オキシ］プテリジン−７（８Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（１.５ｍｇ、収率４％）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０.５−９.０（ｂｒ  ｓ，Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.１１−７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.５１（ｍ，１Ｈ）、５.３５（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、４.４４−４.４２（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.６５（ｄｄ，１Ｈ）２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.７１−１.４４（ｍ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１７】
実施例２３
２−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキサミド
（ａ）  メチル４−アミノ−２−（ベンジルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキシレート
ナトリウム金属（２.３ｇ、１００ミリモル）をＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）に溶かし、２−ベンジルチオ−４，５，６−トリアミノピリミジン（Berezovskii, Jurkewitsch, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1962, 32, 1637）（４.６ｇ、１８ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した後、ケトマロン酸ジメチル（１０.６ｇ、７２.５ミリモル）を滴状で添加し、この混合物をさらに４.５時間にわたって撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、濃ＨＣｌ水溶液を滴状で添加して、ｐＨを５に調節した。生成した沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、減圧下で終夜にわたって乾燥し、表題の化合物４.４６ｇ（７０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３.００（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.２１（ｍ，５Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１８】
（ｂ）  メチル２−（ベンジルチオ）−４−ブロモ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキシレート
工程（ａ）の生成物（５.０ｇ、１４.６ミリモル）をブロモホルム（１００ｍＬ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に溶かした。得られた懸濁液を１１０℃でホモゲナイズし、亜硝酸イソアミル（２３ｍＬ）を１０分間かけて滴状で添加した。添加が完了した後、この混合物を氷浴中で室温まで冷やし、次いで減圧下で蒸発させた（オイルポンプ）。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、この混合物を２時間にわたって撹拌した。生成した沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、表題の化合物１.４２ｇ（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０７，４０９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１９】
（ｃ）  メチル２−（ベンジルチオ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキシレート
工程（ｂ）の生成物（７５９ｍｇ、１.８６ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１.２ｍＬ、７.０ミリモル）とＤ−トレオニノール（１９６ｍｇ、１.８６ミリモル）を添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した後、ＨＯＡｃの添加によってｐＨを５に調節した。生成した沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物７３９ｍｇ（９２％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２０】
（ｄ）  ２−（ベンジルチオ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキサミド
工程（ｃ）の生成物（１.０ｇ、２.３２ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、この溶液の中を通してアンモニアガスを２４時間にわたってバブリングさせた。この反応混合物を蒸発させて表題の化合物０.９２ｇ（収率９５％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２１】
（ｅ）  ２−（ベンジルスルホニル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキサミド
工程（ｄ）の生成物（２０８ｍｇ、０.５ミリモル）をＭｅＯＨ：水（３：１、１２ｍＬ）に溶かし、カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、７６８ｍｇ、１.１ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。ＭｅＯＨを加熱せずに減圧下で蒸発させた。残留物に水（２ｍＬ）を添加し、これを４℃にて１２時間にわたって放置した。生成した沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物５０４ｍｇ（収率６１％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２２】
（ｆ）  ２−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−カルボキサミド
トルエン（１５０μＬ）をＮａＨ（１６８ｍｇ、７.０ミリモル、オイル中６０％、ヘキサンで洗浄）に添加し、次いで３−クロロベンジルアルコール（１.０ｇ、７.０ミリモル）を添加した。この混合物を、ガスの発生がそれ以上観察されなくなるまで室温で撹拌した（約４０分間）。工程（ｅ）の生成物（５５.６ｍｇ、０.１２４ミリモル）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液を添加し、この混合物を６０℃でさらに３０分間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、有機相を分離し、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン（３：１）の混合物を用いて摩砕した。生成した沈殿物を濾過分離し、分取ＨＰＬＣによって精製し（溶離液はＣＨ3ＣＮ／０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃが３０：７０〜７０：３０）、灰色がかった白色の固体として表題の化合物５ｍｇ（９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.３０（ｍ，
４Ｈ）、５.４２−５.２８（ｍ，２Ｈ）、４.９７（ｄ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，１Ｈ）、４.１３−３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.６５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２３】
実施例２４
２−［（２，３−ジフルオロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン
２−［（２，３−ジフルオロベンジル）チオ］−４−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝プテリジン−７（８Ｈ）−オン（ＷＯ０１／０６２７５８）（１００ｍｇ、０.２４ミリモル）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶かし、水（６ｍＬ）を添加した。カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、１５０ｍｇ、０.２５ミリモル）を添加し、この反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ2Ｏを残留物に添加し、黄色の固体を濾過分離した。粗固形物を分取用の薄層クロマトグラフィで精製し（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）、白色の固体として表題の化合物を得た（ジアステレオマーの１：１の未分離混合物、１１ｍｇ、収率１１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３.１６（ｓ，１Ｈ、１つのジアステレオマー）、１３.１２（ｓ，１Ｈ、１つのジアステレオマー）、８.１７（ｔ，１Ｈ）、８.０３４（
ｓ，１Ｈ、１つのジアステレオマー）８.０２７（ｓ，１Ｈ、１つのジアステレオマー）、７.４４−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.０１−６.９２（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｔ，２Ｈ、１つのジアステレオマー）、４.３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｔ，２Ｈ、１つのジアステレオマー）、３.５５−３.４２（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３２（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.８２（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２４】
実施例２５
５−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  （２Ｒ）−２−（｛２−クロロ−５−［（２，３−ジフルオロベンジル）チオ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール
（２Ｒ）−２−（｛２−アミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンジル）チオ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（ＷＯ００／０９５１１）（２０.０ｇ、４７ミリモル）を濃ＨＣｌ（７５０ｍＬ）に溶かした。ＣＨ3ＣＮ（６００ｍＬ）と水（３５０ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。次いで、水（２０ｍＬ）の中のＮａＮＯ2（３.２４ｇ、９４ミリモル）の溶液を分割添加し、この混合物を０℃にて１.５時間にわたって撹拌した。生成した黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥し、黄白色の固体として表題の化合物１６.３ｇ（８８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１５（ｄ，１Ｈ）、７.４２−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｂ  ｓ，１Ｈ）、４.４６（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、４.３８−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ａｐｐ  ｑ，２Ｈ）、１.６７−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３２（ｍ，Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２５】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−（｛５−［（２，３−ジフルオロベンジル）チオ］−２−メトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール
工程（ａ）の生成物（１０.７５ｇ、２４.４ミリモル）をＭｅＯＨに溶かし、固体の水酸化カリウム（２.７４ｇ、４８.８ミリモル）を添加した。この混合物を５５℃に１時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、２ＮのＨＣｌで中和した。減圧下の蒸発によってＭｅＯＨを除去し、残留物に水を加え、濾過によって粗生成物を回収した。ＣＨ3ＣＮからの再結晶により、淡オレンジ色の固体として表題の化合物を得た（９.２５ｇ、８８％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｔ，１Ｈ）、４.４４（ａｐｐ  ｑ，２Ｈ）、４.２９（ｂ  ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、３.９−３.３５（ｍ，２Ｈ、部分的に水ピークの下）、１.６５−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｄ，３Ｈ）、０.８２（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２６】
（ｃ）  ５−［（２，３−ジフルオロベンジル）チオ］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ｂ）の生成物（８.８３ｇ、２０.０ミリモル）をジオキサン（３００ｍＬ）に懸濁させた。濃ＨＣｌ（１.５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を添加し、この混合物を１５時間にわ
たって５０℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ3ＣＮ（３００ｍＬ）に懸濁させた。灰色がかった白色の固体を濾過分離し、ＣＨ3ＣＮで洗浄し、乾燥して、表題の化合物７.９２ｇ（９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｂ  ｓ，２Ｈ）、４.３９（１Ｈ、水のピークの下）、４.２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.４２−３.２８（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３９（ｍ，Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２７】
（ｄ）  ５−［（２，３−ジフルオロベンジル）スルホニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ｃ）の生成物（２.０ｇ、４.６８ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（２４０ｍＬ）と水（１６０ｍＬ）に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、６.３２ｇ、１０.３０ミリモル）を添加し、得られた不均一な混合物を室温で２４時間にわたって撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、ＣＨ3ＣＮを減圧下で蒸発させた。残留物を氷の上に注ぎ、濾過によって沈殿物を回収し、水で洗浄し、４０℃の減圧下で終夜にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物１.７６ｇ（８２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４０（ｍ，２Ｈ）７.２８−７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.０−４.８５（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、４.７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８５（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２８】
（ｅ）  ５−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
０℃のドライなベンゼン（５ｍＬ）中のベンジルアルコール（７６ｍｇ、０.７ミリモル）の撹拌溶液に、固体の水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０.７ミリモル）を添加した。この溶液を１５分間かけて室温に到達させた。工程（ｄ）の生成物（４６ｍｇ、０.１ミリモル）を固体で添加し、この混合物を加熱して１時間にわたって還流した。室温まで冷やした後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。この混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣによってオイル状残留物を精製し、結晶性固体として表題の化合物を得た（６.０ｍｇ、収率１６％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.２４（ｍ，５Ｈ）、５.９５（ｄ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、４.７７−４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.３８−３.３０（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｄ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２９】
実施例２５の工程（ｅ）の一般的方法を用い、但し、ベンジルアルコールを適切なアルコールに置き換えて、実施例２６〜２７の化合物を調製した。
【０１３０】
実施例２６
７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（４.８ｍｇ、収率１２％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２４（ｍ
，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.７０−４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３１（２Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０５[Ｍ＋Ｈ]+
【０１３１】
実施例２７
７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−５−（２−フェニルエトキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（８.１ｍｇ、収率２１％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.１６（ｍ，５Ｈ）、５.９０（ｄ，１Ｈ）、４.８１（ｔ，２Ｈ）、４.５８−４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.４２−３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｔ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３２】
実施例２８
５−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  （２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（ベンジルチオ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール
５−（ベンジルチオ）−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン（ＷＯ００／０９５１１）（２.０３ｇ、６.５７ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１２ｍＬ）に溶かした。Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２.２５ｍＬ、１３.１ミリモル）と２−アミノ−（２Ｒ）−１−ペンタノール（１.１９ｇ、１１.５ミリモル）を添加し、この混合物を４日間にわたって１１０℃に加熱した。室温まで冷やした後、この混合物を水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。黄色の固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、さらなる精製なしに次の工程に使用した（収率８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３３】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−｛［５−（ベンジルチオ）−２−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール
工程（ａ）の生成物（２.４６ｇ、６.５７ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（７０ｍＬ）に溶かした。０℃で亜硝酸ナトリウム（１.３６ｇ、１９.７１ミリモル）と濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合一の有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として表題の化合物２.５９ｇ（量的収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３４】
（ｃ）  （２Ｒ）−２−｛［５−（ベンジルチオ）−２−メトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール
工程（ｂ）の生成物（２.５９ｇ、６.５７ミリモル）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（７３７ｍｇ、１３.１４ミリモル）を添加し、この反応混合物を５０℃で１.５時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合一の有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として表題の化合物２.５６ｇ（量的収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３５】
（ｄ）  ５−（ベンジルチオ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ｃ）の生成物（２.５６ｇ、６.５７ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（５４４μＬ、６.５７ミリモル）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、減圧下でジオキサンの約半分を除去した。残留物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合一の有機相を乾燥し、濃縮して、茶色の固体として表題の化合物２.２ｇ（８９％）を得た。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３６】
（ｅ）  ５−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ｄ）の生成物（１３６０ｍｇ、３.６１ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（８５ｍＬ）と水（５６ｍＬ）に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、４ｇ、６.５１ミリモル）を添加し、得られた不均一な混合物を室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を元の体積の約１／５まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。合一の有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄白色の粉末として表題の化合物１.４６ｇ（９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３７】
（ｆ）  ５−（ベンジルオキシ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ドライなベンゼン（０.５ｍＬ）中の工程（ｅ）の生成物（２９ｍｇ、０.０７１ミリモル）とベンジルアルコール（７７ｍｇ、０.７１ミリモル）のスラリーに、ＮａＨ（１７ｍｇ、０.７１ミリモル）を室温で添加した。この反応混合物を室温にて数分間にわたって撹拌した後、５０分間にわたって４０℃に加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水（０.１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、灰色がかった白色の固体として表題の化合物１３.５ｍｇ（５２.７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.２５（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.２９（ｄ，１Ｈ）、５.２５（ｄ，１Ｈ）、４.６５（ｔ，１Ｈ）、４.１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.４６−３.４０（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.１４（ｍ，３Ｈ）、０.８４（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３８】
実施例２９
７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例２８の工程（ｅ）の生成物（６２ｍｇ、０.１５ミリモル）と（Ｓ）−１−フェニルエタノール（１８５ｍｇ、１.５１ミリモル）をドライなＴＨＦ（２ｍＬ）に室温で溶かし、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、０.８５ｍＬ、１.３６ミリモル）を添加した。室温で１５分間にわたって撹拌した後、反応混合物を２４時間にわたって５０℃に加熱し、室温まで冷やし、濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、若干黄色がかったオイルとして、表題の化合物１１.４ｍｇ（２０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４１−７.２３（ｍ，５Ｈ）、５.９０（ｑ，１Ｈ）、４.６０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４.２１−１２（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｄｄ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.３７（ｍ，４）、０.９７（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３９】
実施例３０
Ｎ−（３−｛［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（ａ）  メチル３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート
固体のＮａＯＭｅ（２６０ｍｇ、４.７９ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中のメチル３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート（Laurence, C.; Berthelot, M.; Lucon, M.; Tsuno, Y. Spectrochim. Acta Part A 1982, 38, 791-796）（５００ｍｇ、２.１８ミリモル）とＭｅＩ（０.４ｍＬ、６.４２ミリモル）の溶液に添加した。室温で１時間後、反応混合物を５０℃で１.５時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷やし、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一の有機相をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題の化合物４３６ｍｇ（８２.２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.００−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４０】
（ｂ）  Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
水素化ホウ素リチウム（１９５ｍｇ、８.９６ミリモル）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（４３６ｍｇ、１.７９ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、５０℃で２０時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3中の０〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、無色のオイルとして表題の化合物３６０ｍｇ（９３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１６（ｍ，２Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４１】
（ｃ）  Ｎ−（３−｛［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ｎ−ＢｕＬｉ（０.１７５ｍＬ、０.２８ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ）を、ドライなＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（工程（ｂ）より、６０ｍｇ、０.２８ミリモル）と実施例２８の工程（ｅ）の生成物（３６.５ｍｇ、０.０８９ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）に溶かし、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物４ｍｇ（９.６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４２】
実施例３１
Ｎ−（３−｛［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝フェニル）−メタンスルホンアミド
（ａ）  （２Ｒ）−２−｛［５−（ベンジルチオ）−２−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）とＣＨ3ＣＮ（１１０ｍＬ）の中の（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（ベンジルチオ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（ＷＯ０２／７６９９０）（４.００ｇ、１０.７ミリモル）の懸濁液を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１.４７ｇ、２１.３ミリモル）を添加し、この溶液を０℃で１時間にわたって撹拌した。水（６４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間にわたって撹拌した後、沈殿物を濾過した。この固形物を水で洗浄し、減圧下にて室温のＰ2Ｏ5の上で４８時間にわたって乾燥し、ピンク色の固体として表題の化合物３.５４ｇ（８４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１０（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.８１−４.４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，１Ｈ）、４.１４−４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４５（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.８０（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４３】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−｛［５−（ベンジルチオ）−２−メトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
工程（ａ）の生成物を出発物質として用い、実施例２５の工程（ｂ）に記載の一般的方法にしたがって、ベージュ色の固体（６７％）として表題の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.６１−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.１９（ｍ，３Ｈ）、４.６６−４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３０（ｍ，２Ｈ）、４.１９−４.０２（ｍ，４Ｈ）、３.５８−３.４３（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ.１Ｈ）、０.９２−０.８０（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４４】
（ｃ）  ５−（ベンジルチオ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ｂ）の生成物を出発物質として用い、実施例２５の工程（ｃ）に記載の一般的方法にしたがって、明るいオレンジ色の固体（６８％）として表題の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.１９（ｍ，４Ｈ）、４.５７（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，１Ｈ）、４.０８−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８３（ｍ，１Ｈ）、０.８７−０.７９（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４５】
（ｄ）  ５−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ｃ）の生成物を出発物質として用い、実施例２５の工程（ｄ）に記載の一般的方法にしたがって、黄白色の粉末（９９％）として表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４６】
（ｅ）  Ｎ−（３−｛［（７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝フェニル）−メタンスルホンアミド
トルエン（０.２ｍＬ）と１−メチル−２−ピロリジノン（０.２ｍＬ）の混合物中の工程（ｄ）の生成物（２８.５ｍｇ、０.０６９ミリモル）とＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド（ＷＯ０１／９００７０）（３５ｍｇ、０.１７ミリモル）の撹拌溶液に、室温で、固体の水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０.７５ミリモル）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、反応混合物を水（０.１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣによって精製し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物４.５ｍｇ（１４.３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４７】
実施例３２
５−（ベンジルオキシ）−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  （１−｛［２−アミノ−５−（ベンジルチオ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メタノール
実施例２８の工程（ａ）の一般的方法を用い、但し、２−アミノ−（２Ｒ）−１−ペンタノールをシクロロイシノールに置き換えて、表題の化合物を調製した。黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４８】
（ｂ）  ５−（ベンジルチオ）−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ａ）の生成物（１.２ｇ、３.１ミリモル）を水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を８０℃に加熱した。固体の亜硝酸ナトリウム（２.１４ｇ、３１ミリモル）を１回で添加し、この混合物を３時間にわたって８０℃に加熱した。室温まで冷やした後、酢酸（１０ｍＬ）を添加し、白色の沈殿物を濾過によって回収した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝３０：７０）による粗生成物の精製により、白色の固体として表題の化合物を得た（２８８ｍｇ、２つの工程で２４％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.４５（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２２（ｍ，５Ｈ）、７.０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｔ，１Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４９】
（ｃ）  ５−（ベンジルスルホニル）−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程（ｂ）の生成物から、実施例２５の工程（ｄ）で用いた手順にしたがって表題の化合物を調製し、灰色がかった白色の固体として収率８６％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.４５（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.２２（ｍ，５Ｈ）、７.１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.９３（ｔ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｄ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５０】
（ｄ）  ５−（ベンジルオキシ）−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ベンジルアルコール（約８５０μＬ）とトルエン（約１５０μＬ）の撹拌混合物に、６０℃で、固体の水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０.７ミリモル）を添加した。この溶液をその温度で１５分間にわたって撹拌した後、工程（ｃ）の生成物（４２ｍｇ、０.１ミリモル、１当量）を固体で１回で添加し、この混合物を６０℃で１時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）飽和水溶液の添加によって反応をクエンチした。次いで、この混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。次いで、残留オイルを１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（約１５ｍＬ）を用いて摩砕した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、灰色がかった白色の結晶性固体として表題の化合物を得た（収率１６％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２２（ｍ，５Ｈ）、７.１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.９０（ｔ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５１】
実施例３２の工程（ｄ）の一般的方法を用い、但し、ベンジルアルコールを適切なアルコールに置き換えて、実施例３３〜４０の化合物を調製した。
【０１５２】
実施例３３
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（６.５ｍｇ、収率１７％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.５５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、７.３５−７.２２（ｍ，３Ｈ）、７.０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.８５（ｔ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５３】
実施例３４
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（６.５ｍｇ、収率１７％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３７−７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.８２（ｔ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５４】
実施例３５
５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（５.７ｍｇ、収率１４％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３１−７.０５（ｍ，４Ｈ）、７.０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.８０（ｔ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５５】
実施例３６
５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（６.１ｍｇ、収率１５％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.０５（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.８１（ｔ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５６】
実施例３７
５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（６.１ｍｇ、収率１５％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.２８（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.８８（ｔ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５７】
実施例３８
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（４.８ｍｇ、収率１２％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.１７（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.８９（３Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｔ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５８】
実施例３９
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
灰色がかった白色の固体（７.２ｍｇ、収率１８％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.３０（ｓ，１Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｔ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，２Ｈ）、１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５９】
実施例４０
４−｛［（７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル
灰色がかった白色の固体（５.２ｍｇ、収率１３％）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.２８（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、４.８０（ｔ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，２Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６０】
実施例４１
（Ｒ，Ｓ）−７−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ］−５−（１−フェニルエトキシ）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ｎ−ＢｕＬｉ（０.４０５ｍＬ、０.６４８ミリモル、１.６Ｍヘキサン中）を、室温で、ドライなＴＨＦ（０.２ｍＬ）中のラセミの１−フェニル−エタノール（８７ｍｇ、０.７２ミリモル）の撹拌溶液に添加した。５分間の撹拌の後、この混合物を、ドライなＴＨＦ（０.４ｍＬ）中の実施例３２の工程（ｃ）の生成物（１５.２ｍｇ、０.０３６ミリモル）に滴状で添加した。添加が終了したとき、この反応混合物を５０℃で１８時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物３.３ｍｇ（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６１】
実施例４２
７−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例４１の一般的方法を用い、但し、ラセミの１−フェニル−エタノールを（１Ｓ）−１−フェニル−エタノールに置き換えて表題の化合物を調製した（収率７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６２】
実施例４３
５−｛［２−（３−クロロフェニル）−（ＲS，ＳS）−エチル］スルフィニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  （２Ｒ）−２−｛２−クロロ−５−［２−クロロ−７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルジスルファニル］−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−４−メチル−ペンタン−１−オール
濃ＨＣｌとＣＨ3ＣＮ（１：１、３００ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ）−２−［［２−アミノ−５−メルカプト［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（ＷＯ０２／７６９９０）（７.５０ｇ、２５ミリモル）の０℃のスラリーに、水（２５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５.１９ｇ、７５ミリモル）の溶液を滴状で添加した。この反応混合物を０〜５℃で１８時間にわたって撹拌した後、氷（５００ｍＬ）の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、全ての残存する固形物を濾過分離した。合一の有機相をＮａＣｌ飽和溶液とＮａＨＣＯ3飽和水溶液で順次に洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、先に濾過分離しておいた固形物をこれに加えた。全体の固形物をＥｔＯＡｃの中にスラリーにし、これを濾過した後、黄白色の固体として表題の化合物を得た（６.３ｇ、８０％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、モノマー単位についての全体）δ７.９８（ｄ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.１９−３.１４（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.０２−０.９４（ｍ，１Ｈ）、０.４８（ｄ，３Ｈ）、０.３０（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ６３５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６３】
（ｂ）  （２Ｒ）−２−｛５−［７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−メトキシ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルジスルファニル］−２−メトキシ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−４−メチル−ペンタン−１−オール
ドライなＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（３.０ｇ、４.７ミリモル）の溶液に、ドライなＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（０.５３ｇ、９.４ミリモル）を添加した。反応を０〜５℃で１８時間にわたって維持した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に取った。この溶液を直ちにクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ）にかけ、白色の固体として表題の化合物（２.０ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６４】
（ｃ）  ５−［７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−５−イルジスルファニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の上記工程（ｂ）の生成物（１.５ｇ、２.４ミリモル）の溶液に、濃ＨＣｌと水の混合物（４０ｍＬ、１：１）を添加した。次いで、この溶液を４５℃で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに取った（非溶解の残留物を濾過分離し、ＬＣＭＳによって純粋であることが分かった）。溶液をフラッシュクロマトグラフィに供した（シリカ、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）。２つのサンプルを一緒にし、白色の固体を得た（６００ｍｇ、４２％、ＨＰＬＣにより純度７５％）。この物質をさらに精製することなく、次の反応に使用した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、モノマー単位についての全体）δ１２.４５（ｓ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、４.６２（ｔ，２Ｈ）、４.１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１.４８−１.３１（ｍ，４Ｈ）、１.２５−１.１４（ｍ，２Ｈ）、０.７２（ｄ，６Ｈ）、０.５６（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ５９９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６５】
（ｄ）  １−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン
室温のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）エタノール（１.０６ｇ、６.０ミリモル）の溶液に、ＣＢｒ4（１.９８ｇ、５.８ミリモル）とＰＰｈ3（１.５７ｇ、５.８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。室温で１８時間にわたって撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、トリフェニルホスフィン・オキシドの沈殿を生成させた。エーテル溶液をデカントし、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し（シリカ、ヘキサン）、透明なオイルとして２−（３−クロロ）フェニルエチルブロマイドを得た（５７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.３９−７.２２（ｍ，３Ｈ）、７.１８−７.０９（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.１７（ｍ，２Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４１.２、１３４.６、１３０.７、１２９.３、１２７.６、１２７.３
【０１６６】
（ｅ）  ５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］チオ｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）中の上記の工程（ｃ）の生成物（３０.０ｍｇ、０.０５ミリモル）の撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ4（５.６ｍｇ、０.１２５ミリモル）を添加した。泡立ちが止った後、上記の工程（ｄ）の生成物（２０ｍｇ、０.０９ミリモル）を添加した。室温で１８時間後に反応が完了した。分取ＨＰＬＣを用いて精製を行い、白色の固体を得た（９０％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.３８−７.０２（ｍ，５Ｈ）、６.０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.６０（ｄｄ，１Ｈ）、３.４９（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.９２（ｔ，２Ｈ）、１.６３−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｄ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６７】
（ｆ）  ５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記の工程（ｅ）の生成物（１５ｍｇ、０.０２５ミリモル）の撹拌溶液に、室温で、カリウムペルオキシモノサルフェート（オキソン、２０.５ｍｇ、０.０３３ミリモル）を添加した。１.５時間後、水とＮａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液の添加によって反応をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣを用いて精製を行い、白色の固体として表題の化合物を得た（２つの未分離ジアステレオ異性体の混合物、１：１、２７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.１９−７.０１（ｍ，８Ｈ）、６.９９−６.９８（ｍ，２Ｈ）、４.５２（ｔ，２Ｈ）、４.０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２.８７−２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.０４（ｍ，４Ｈ）、０.７０−０.６６（１２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６８】
実施例４４
５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  ５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］チオ｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例４３の工程（ｅ）の手順にしたがい、表題の化合物は、実施例４３の工程（ｃ）の生成物と１−（２−ブロモエチル）−２−ブロモベンゼン（これは順に、実施例４３の工程（ｄ）に記載の手順にしたがって２−（２−ブロモフェニル）エタノールから調製した）との反応によって、収率５８％で白色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.５５（未分離ｄｄ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２５（未分離ｄｔ，１Ｈ）、７.１０（ｄｔ，１Ｈ）、５.１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８９（ａｐｐ  ｄｔ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ）、１.８５−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４８３、４８５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６９】
（ｂ）  ５−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−（ＲS，ＳS）−スルフィニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
表題の化合物は、実施例４３の工程（ｆ）に記載の手順にしたがい、工程（ａ）の生成物から収率６２％で、透明なフィルムとして得られた（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.５０（ａｐｐ  ｄｄ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、４.９７（水のピークの中のプロトン、３Ｈ）４.４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.４２（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、３.３７−３.３０（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、３.２３−３.１９（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、３.０７−３.０１（ｍ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、１.６８−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.３７（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｄ，３Ｈ、１つのジアステレオマーより）、０.９０（ｔ，６Ｈ、１つのジアステレオマーより）、０.８７（ｄ，３Ｈ、１つのジアステレオマーより）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４９９、５０１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７０】
実施例４５
５−［（２，３−ジフルオロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例２５の工程（ｃ）の生成物から出発し、実施例４３の工程（ｆ）に記載の一般的手順にしたがって、白色の固体として表題の化合物を収率４１％で得た（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.８６（ｂ  ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｂ  ｓ，１Ｈ）７.４５−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.０５−６.９０（ｍ，１Ｈ）、４.７７（ｂ  ｓ，１Ｈ）、４.６２−４.４８（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ）、４.３８−４.２０（ｍ，２Ｈ）、３.９０（２Ｈ，部分的に水のピークの下）、１.５８（ｂ  ｓ，１Ｈ）、１.５０−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.８４（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７１】
実施例４６
５−［ベンジル−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  （２Ｒ）−２−｛［５−（ベンジルチオ）−２−メトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
無水ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛［５−（ベンジルチオ）−２−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール（１.９０ｇ、４.１９ミリモル）（ＷＯ０２／７６９９０）の懸濁液に、水酸化カリウム（０.５２ｇ、９.２２ミリモル）を添加した。この混合物を室温で３５分間にわたって撹拌した後、濃ＨＣｌを添加してｐＨ５にした。溶媒を蒸発させ、粗固形物を水と塩化メチレンの間で分配した。有機相を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を３５℃の減圧下で２時間にわたって乾燥し、オレンジ色の固体として表題の化合物１.７２ｇ（量的収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４３（ｄ，２Ｈ）、７.３２−７.２０（ｍ，３Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、４.４５−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.４０−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.５５（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｔ，１Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.９６−０.８９（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７２】
（ｂ）  ５−（ベンジルチオ）−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中の工程（ａ）の生成物（１.７２ｇ、４.２５ミリモル）の溶液に、濃ＨＣｌ（０.９１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５時間にわたって４５℃に加熱した後、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンの混合物（５ｍＬ、３０：７０）を添加した後、この溶液を２.５時間にわたって窒素ガスの流れに曝した。得られた固形物を濾過分離し、塩化メチレンで続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで処理した（溶離液はＥｔＯＡｃ：塩化メチレン＝３０：７０）。２つの生成物を一緒にし、白色の固体として表題の化合物１.１１ｇ（収率６７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.１９（ｍ，４Ｈ）、４.３６−４.２３（ｍ，３Ｈ）、３.４５−３.２８（ｍ，１Ｈ）Ｈ2Ｏシグナルと重複、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.８８−０.７８（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７３】
（ｃ）  ５−［ベンジル−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例４３の工程（ｆ）に記載の方法にしたがい、表題の化合物を収率１７％で白色の固体として得た（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.１０（ｍ，２Ｈ）、４.７６（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ）、４.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）と重複した４.３７（ｄｄ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、４.１８（ｄｄ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、３.４８−３.２２（ｍ，２Ｈ）Ｈ2Ｏシグナルと重複、１.５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１.４９−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.８２（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７４】
実施例４７〜４９の化合物を、実施例４３の工程（ｆ）の一般的方法を用いて調製した。前駆体の硫化物は、実施例４３の工程（ｅ）の方法にしたがって調製し、但し、１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼンを適切なベンジル型ハロゲン化物に置き換えた。これらはいずれも市販されている。
【０１７５】
実施例４７
５−［（２−クロロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  ５−［（２−クロロベンジル）チオ］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例４３の工程（ｃ）の生成物と１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンから、白色の固体として収率５２％で表題の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.６２−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）と重複した４.４７（ｄｄ，２Ｈ）、３.５６−３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３６（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７６】
（ｂ）  ５−［（２−クロロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、灰色がかった白色の固体として収率３０％で得た（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｄｄ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、４.４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.３７（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、３.５８−３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.９７−０.８８（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７７】
実施例４８
５−［（４−クロロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
（ａ）  ５−［（４−クロロベンジル）チオ］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例４３の工程（ｃ）の生成物と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼンから、白色の固体として収率５８％で表題の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.４１（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ）、７.２８（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ）、４.３４（ｄｄ，２Ｈ）と重複した４.３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.５６−３.４６（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３６（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，３Ｈ）、０.８７（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７８】
（ｂ）  ５−［（４−クロロベンジル）−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、白色の固体として収率２５％で得た（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.２８（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）、７.１２（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ）、４.４２（ｄｄ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）と重複した４.４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｄｄ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、３.５８−３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９８−０.８６（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７９】
実施例４９
５−［ベンジル−（ＲS，ＳS）−スルフィニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
実施例３１の工程（ｃ）の生成物より、実施例４３の工程（ｆ）の手順にしたがい、白色の固体として収率１７％で表題の化合物を得た（２つの未分離ジアステレオ異性体の１：１混合物）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１８−７.１２（ｍ，２Ｈ）、４.６７−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、４.２０（ｄ，２Ｈ、１つのジアステレオマーより）、４.１２−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４５（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.８３（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８０】
薬理的スクリーニング
材料
組換え型のヒトのフラクタルカイン（ｈＣＸ3ＣＬ１）をぺプロテック社（英国）から購入した。２２００Ｃｉ／ミリモルの比放射能を有する組換え型の［125Ｉ］−フラクタルカイン（ヒト）をＮＥＮ（登録商標）ライフサイエンスプロダクツ社（英国）から購入した。Ｆｌｕｏ４−ＡＭをモレキュラープローブ社（米国）から購入した。他の化学物質はいずれも分析グレードであった。
【０１８１】
ヒトのフラクタルカイン受容体（ｈＣＸ3ＣＲ１）の発現
完全なヒトＣＸ３ＣＲ１ｃＤＮＡ（ジェンバンク登録番号Ｕ２０３５０）をヒトの脳のｍＲＮＡ（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ、ライフテクノロジイズ）から抽出し、ｐＣＲ−ＢｌｕｎｔIIＴＯＰＯベクター（インビトロゲン）の中に連結させた。ｈＣＸ３ＣＲ１に対応する挿入物を単離し、さらにｐｃＤＮＡ３.１ｚｅｏにサブクローニングした。Ｐｌａｓｍｉｄ  Ｍｉｄｉ  Ｋｉｔ（キアゲン）を用いてプラスミドＤＮＡを調製した。次いで、製造業者のプロトコルにしたがってＳｕｐｅｒｆｅｃｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（キアゲン）を用い、ｈＣＸ3ＣＲ１の発現プラスミドを、キメラＧタンパ
ク質Ｇαqi5の安定な発現のためのベクターを含むヒト胎生期腎細胞懸濁液（ＨＥＫＳ）２９３細胞株に導入した。ゼオシン（５００μｇ／ｍｌ）とハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の選択を用い、安定なクローンを生成した。さらなる適用のため、細胞を、ピリドキシンを含み、ウシ胎仔血清１０体積％、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ、ゼオシン２５０μｇ／ｍｌ、及びハイグロマイシン１００μｇ／ｍｌで補充されたダルベッコ変性イーグル培地／Ｈａｍ栄養混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）の中に維持した。
【０１８２】
リガンド結合アッセイ
競合結合アッセイのため、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、及び０.１ｍｇ／ｍｌのバシトラシン（プロテアーゼ阻害剤）を含む緩衝液に細胞をハーベストし、３００×ｇで１０分間にわたって遠心分離機にかけた。次いで、細胞ペレットをハーベスト用緩衝液に再懸濁させ、プールし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞膜を４８０００×ｇで１０分間にわたって遠心分離した後、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ８（IKA Labortechnik、ドイツ）を用いてハーベスト用緩衝液に再懸濁した。タンパク質濃度を、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ（1990, Anal. Biochem. 186, 285-287）に記載のようにして、マイクロタイタープレートの中で測定した。膜アリコートを−７０℃で貯蔵した。細胞全体を用い、［125Ｉ］−フラクタルカイン結合によって受容体発現を確認した。競合結合アッセイを、１０００μｌ／ウェルの全容積で、２ｍｌの９６ディープウェルプレート（ベックマン、ドイツ）中で行った。各ウェルは、１０ｐＭの［125Ｉ］−フラクタルカインと、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＫＯＨ、ｐＨ７.４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.１％（ｗ／ｖ）のゼラチン）中の１ｐＭの受容体濃度に相当する膜を含んだ。試験化合物を、ＤＭＳＯに予め溶解させ、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯの最終濃度に到達するように添加した。膜の添加によってアッセイを開始し、２５℃で２４時間にわたってインキュベートした。氷冷の洗浄緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＫＯＨ、ｐＨ７.４、５００ｍＭのＮａＣｌ）を用い、アッセイプレートを、Ｔｏｍｔｅｃセルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ、米国）で濾過し、０.３％のポリエチレンイミンに予め浸しておいたプリント型フィルターマットＢ、ＧＦ／Ｂ（PerkinElmer LifeScience、米国）の上にハーベストした。ＭｅｌｔｉＬｅｘ固形シンチレータ（PerkinElmer LifeScience、米国）をフィルタ上に融解させ、Ｗａｌｌａｃ１２０５ベータプレートカウンター（PerkinElmer LifeScience、米国）で放射能を測定した。
【０１８３】
溶解性アッセイ
方法の説明
試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から希釈によって調製した２つの１００μＭ溶液を、３００ｒｐｍおよび室温（２０〜２２℃）で２４時間にわたり、プレートベッド振盪機（ＩＫＡ（登録商標）-Schuettler MTS-4、IKA Labortechnik）上の９６ウェルプレート（ＰＰプレート、３５０μｌのＵ形ウェル、ＣＯＳＴＡＲ）の０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７.４）の中でインキュベートした。
この溶液をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎTM−Ｒ４の９６ウェル濾過プレート（ＬＣＲ膜、０.４μｍの親水性ＰＴＦＥ、非滅菌のガラス充填ＰＰプレート、３５０μｌのウェル、ミリポア）に移し、ミリポア真空マニホールド装置を用い、減圧下で、検体プレートとも称される９６ウェルの収集プレート（ＰＰプレート、３５０μｌのＵ形ウェル、ＣＯＳＴＡＲ）に濾過した。この検体プレートを、ＰＰシール層を被覆したアルミニウムホイル（ＡＢ−０８１３、穿孔可能な強いシール用ホイル、ＡＢｇｅｎｅ）を用いて、ヒートシールによってカバーをかけた。
【０１８４】
一般的なＬＣ法を用いてＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析を行った。ＤＡＤトレース（２１０〜４００ｎｍ）から抽出されるときの最大ＵＶ吸光度を示す波長において、ＤＭＳＯに溶かした試験化合物の２つの１００μＭ標準物に対し、１点の定量化を行った。スクリーン法の上限は０.１μＭのＬＯＱで１００μＭである。
【０１８５】
結果
リガンド結合アッセイにおいてテストすると、実施例１〜４９の化合物は１０μＭ未満のＫi値を与え、有用な治療活性を示す期待がされることを示唆する。例えば、実施例２５と４５の特定の化合物は、それぞれ４４.６ｎＭと３８.０ｎＭのＫi値を与えた。
下記の表に代表的な溶解度データを示しており、ここでは、本願からの８つの実施例が、ＷＯ００／０９５１１、ＷＯ０１／５８９０７、ＷＯ０１／２５２４２、及びＷＯ０１／６２７５８の一般的範囲内からの対応する硫化物誘導体（Ｘ＝Ｓ）と比較されている。
【表１】
2007507494.tif 000016
【表２】
2007507494.tif 000017
【国際調査報告】
2007507494.tif 000024
2007507494.tif 000025
2007507494.tif 000026
2007507494.tif 000027