(57)【要約】  医薬含有多粒子における低減される医薬分解レベルが、押し出し／溶融−凝結プロセスにより得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）不安定な医薬と医薬的に許容可能な担体とを含む溶融混合物を押し出し機で成形し、（ｂ）該溶融混合物を噴霧化手段に供給して該溶融混合物の液滴を形成し、及び（ｃ）多粒子を形成するために該液滴を凝結させることを含む、化学的に安定な医薬含有多粒子を形成する方法。
【請求項２】
該医薬が該溶融混合物中に存在する平均時間が、５秒より長く２０分以下であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該医薬が該溶融混合物中に存在する平均時間が、１０秒より長く１０分以下であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該押し出し機が、単軸押し出し機、２軸押し出し機、多軸押し出し機、ラム押し出し機、ギアーポンプ押し出し機及びコンベヤー押し出し機からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該噴霧化手段が回転ディスク噴霧器、圧力ノズル、単一流体ノズル、２流体ノズル、超音波ノズル及び機械的振動ノズルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該溶融混合物中の該医薬の少なくとも７０重量％が結晶体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
（ｉ）該溶融混合物が少なくとも該担体中の該医薬の均一な混合物、及び（ｉｉ）該担体中の該医薬の均一な懸濁液のうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
該担体がワックス、長鎖アルコール、長鎖脂肪酸エステルとそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該担体が合成ワックス、微晶質ワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、ホワイトビーワックス、イエロービーワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物性油脂、モノ−、ジ−、トリアルキルグリセリド、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート及びそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該溶融混合物がさらに溶解促進剤を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
該溶解促進剤が、アルコール類、界面活性剤類、糖類、塩類、アミノ酸類及びそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該溶解促進剤がステアリルアルコール、セチルアルコール、ポリエチレングリコールポロキサマー、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ソリビタンモノエステル、グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、アラニン、グリシン及びそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該担体がグリセリルモノ−、ジ−、トリベヘネートの混合物であって、該溶解促進剤がポロキサマーであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該多粒子の医薬分解の相対改善度が少なくとも１．０５であることを特徴とする請求項１〜３に記載の方法。
【請求項１５】
該医薬分解の相対改善度が少なくとも１０であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
多粒子は、その全量で目的とする医薬の治療有効投与量になる粒子の集まりからなる周知の剤形である。経口服用する場合、多粒子は通常消化管に支障なく分散し、その吸収は最大となり、副作用は最小に抑えられる。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  (Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９４)及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９）を参照のこと。
【０００２】
通常の多粒子製剤は担体中に実質的に均一に分散した医薬からなる。そのような多粒子を製造する従来の方法では、医薬と担体を加熱タンク中に添加し溶融混合物を製造し、それを液滴状に噴霧し、その液滴を凝結して多粒子を形成する。この方法により医薬が担体に包含された小粒で丸く表面が滑らかな多粒子を製造することができる。しかしながら、従来の医薬製造法では、多粒子を経済的に製造するために多粒子の溶融混合物中の医薬の平均滞留時間が数時間以上必要となる。いくつかの医薬では、そのような長い平均滞留時間のために医薬が急速に分解したりあるいは担体との意図しない反応をおこしたりする。このため、従来の医薬溶解凝結方法は不安定性な医薬の多粒子を製造するためには有用ではないと考えられている。
【０００３】
押出球状化や湿潤顆粒化のような、溶融混合物を形成しない他の方法を用いた多粒子形成も知られている。しかしながら、そのような方法では、医薬が担体に完全に包含されない多粒子が製造されることが多い。さらに、そのような方法では、でこぼこ又はざらざらした外表面を有する多粒子が製造されることもある。そのような多粒子の流動特性は悪く多粒子を被覆することが難しい。加えて、でこぼこ、ざらざらした多粒子は口腔内でざらついた触感を与える。
【０００４】
米国特許第６，２６１，５９９号と米国特許第６，３３５，０３３号にはオピオイド鎮痛剤と担体を含む放出制御製剤が開示されている。鎮痛剤と担体は、ブレンドされた後、直径が０．１ｍｍ〜３ｍｍであるストランド状にそのブレンドを押し出すのに十分な高温まで加熱される。それから、多粒子を形成するためにそのストランドは冷却、粉砕される。その押し出し物から多粒子を形成するために噴霧器を使用することは開示されていないし、溶融混合物に成形するために押し出し機を使用することにより得られた向上した化学安定性についての認識もない。
【０００５】
米国特許第６，２４８，３６３号には、自由に流動することができる医薬含有粉末を溶解物から成形するための噴霧凝結方法が開示されている。医薬は高温の溶融担体中で融解、分散又は溶解でき、その後空気室へと噴霧される。空気室の温度は成分の融点以下であり、それにより球状の凝結ペレットが得られる。外界温度でペレットを乾燥するために、その方法は熱に不安定な物質に適していると記載されている。しかしながら、噴霧される溶融混合物を製造するために押し出し機を使用することや、化学安定性を高めるために溶融混合物中の医薬の平均滞留を最短にする必要性も開示されていない。
【０００６】
米国特許第５，８２４，３４２号には、活性成分と会合している固形非脂肪基質の固体懸濁液からなるソロイドであって、その非脂肪基質と活性成分が固形脂肪担体中に非均一的に分散されているソロイドが開示されている。そのソロイドを原材料の温度を担体が粒子間で流動する温度まで上昇させる「ｆｌａｓｈ  ｓｈｅａｒ」方法で作成しても良い。「ｆｌａｓｈ  ｓｈｅａｒ」方法は、担体中での滞留時間が長時間にわたらないことから長時間にわたる滞留時間による熱履歴に関連する問題が回避できる「コールドフロー」方法であると記載されている。
【０００７】
米国特許第６，１３９，８７２号には、原料を完全に溶融していない変形可能な塊状に成形し、そして、栄養補助粉末を得るためにそのプラスチックの塊を成形、冷却し、粉砕することからなる栄養補助粉末を製造するための押し出し方法が開示されている。
【０００８】
米国特許第５，１００，５９２号には、粉末材料が加熱回転式散布機上に給排されることを特徴とする粉末材料から粒子を形成する方法が記載されている。粉末材料の一部は回転式散布機上で融解し、融解していない粒子を被覆し、その後大粒子として回転式散布機の周囲から排出される。
【０００９】
米国特許第４，０８６，３４６号には、スクリュー軸間並びにスクリューとハウジングとの間において非常小さな間隙を有する多軸押し出し機により熱感受性医薬であるフェナセチンを単独で溶融噴霧するための方法が記載されている。その押し出し機は、医薬を溶かし、溶融医薬を噴霧器に提供し、融解し噴霧された医薬を冷却、凝固させる。
【００１０】
米国特許第５，７６６，５２１号には、医薬グリセリルグアヤコール塩の結晶化パール球を溶解凝固するための方法が開示されている。その方法により、医薬は溶解し、噴霧されてから医薬のガラス転移温度以下に冷却され、パール球を形成し、そのように形成されたパール球を結晶種に接触させてから加熱によりそのパール球を結晶化する。
【００１１】
米国特許出願公開第２００１／０００６６５０号には、融解脂肪酸又はそのエステル中で医薬粒子を混合し、その後得られた混合物をビードレットに固化させるために、冷気を循環させた噴霧凝結搭に噴霧することからなる噴霧凝結により形成される、医薬、脂肪酸又はそのエステルと界面活性剤の固体溶液ビードレットが記載されている。しかしながら、医薬／担体溶融混合物を成形するための押し出し機の使用は開示されておらず、その方法で使用される不安定な医薬の分解という問題の解決法に関する示唆もない。
【００１２】
そのため、本技術分野において、医薬の分解が許容可能な低レベルに保たれ、表面が滑らかで丸く、医薬が担体に実質的に包含されている多粒子であって、不安定な医薬を含有する多粒子を形成することができる効率的な溶解凝結方法が必要とされている。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約
本発明者らは、回転ディスク噴霧器等の噴霧器と組み合わせて押し出し機を使用することにより従来の溶解凝結方法の問題が解決できることを見出した。この方法により、２軸押し出し機等の押し出し機を使用して、不安的な医薬と担体とを含む溶融混合物を成形する。その溶融混合物は溶融フィードの液滴を製造するために噴霧器に送られる。その液滴は多粒子を形成するために凝結される。この方法には、良好な物理特性を有する多粒子を形成することができると同時に不安定な医薬の医薬分解を減少できるという利点がある。溶融混合物を成形するために押し出し機を使用すると加熱タンクを使用する従来の方法と比較して医薬が高温にさらされる時間が短くなる。溶融混合物を噴霧器に送ることにより、この方法によると、医薬が実質的に担体に包含されており、小粒で、丸く表面が滑らかな多粒子を形成することができる。
【００１４】
本発明の方法により形成される多粒子を、使用環境への導入後に医薬を即効的に、徐放的に、遅延的に又は放出制御的に放出させるために使用してもよい。ここに使用されるとおり、「使用環境」は哺乳動物又はヒトなどの動物の消化管のｉｎ  ｖｉｖｏ環境であるか、もしくは試験溶液のｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境のどちらでもよい。具体的な試験溶液として、（１）酵素不在下で胃液を刺激する、０．１Ｎ  ＨＣｌ；（２）アジシロマイシンの過剰な酸分解を防ぎ胃液を刺激する、０．０１Ｎ  ＨＣｌと（３）酵素不在下で腸液を刺激する、ＫＯＨを用いてｐＨ６．８に調整した５０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4又はＮａＯＨを用いてｐＨ６．８に調整した５０ｍＭ  Ｎａ3ＰＯ4を含有する３７℃の水溶液が含まれる。本発明者らは、いくつかの配合に関しては、異なる配合のうち、ＮａＯＨを用いてｐＨ６．０に調整した１００ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験溶液が別々の配合を溶解プロフィールに基づいて識別する識別手段となることを見出した。そのような溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解性試験がｉｎ  ｖｉｖｏ能力と生物学的利用能の良い指標であることが分かった。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験と試験溶液のさらなる詳細をここに記載する。
方法条件の選択における詳細な指針、担体とそれらの相互関連性は下記の好ましい実施例の詳細な説明の項で説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の方法により形成される組成物には医薬を含有する複数の多粒子が含まれる。「多粒子」という用語には、その全量で目的とする医薬の治療有効投与量となる粒子の集まりからなる剤形が包含される。粒子の平均粒径は通常約４０〜３０００μm、好ましくは５０〜１０００μm、最も好ましくは１００〜３００μmである。多粒子は動物の体重に適合させるために剤形中の粒子量を計量することのみにより治療を必要としている動物個体の体重に従って剤形を計量して使用量を調節することができるという理由で、多粒子は有利な医薬形態である。経口にて容易に服用できるスラリーに製剤化が可能なサシェットのような単一剤形中に大量の医薬を導入できるという理由でそれらはさらに有利である。多粒子は、特に経口服用する場合、（１）消化管(ＧＩ)での向上した分散性、（２）胃からの比較的急速で再生可能な通過時間、（３）さらに均一な消化管通過時間、及び（４）患者内及び患者外での低減された可変性を有し、他の剤形よりも多くの治療利点を有する。ここに使用する用語「約」は数値の±１０％を意味する。
【００１６】
多粒子はどのような形状やテキスチャーを有していてもよいがそれらは滑らかな表面テキスチャーを有している球形であることが好ましい。必要に応じて、良好な流動特性、向上した口腔内での触感、嚥下容易性や均一な被覆容易性がこれらの物理特性により可能となる。
【００１７】
溶解凝結方法
本発明の基本的な方法は（ａ）不安定な医薬と医薬的に許容可能な担体とを含む溶融混合物を押し出し機で成形する工程；（ｂ）工程（ａ）で得られた溶融混合物を溶融混合物から液滴を形成するために噴霧化手段へと供給する工程；及び（ｃ）工程（ｂ）で得られた液滴を凝結して多粒子を形成する工程とからなる。
【００１８】
溶融混合物は、以下に詳細に定義された不安定な医薬と医薬的に許容可能な担体からなる。「溶融混合物」とは噴霧するか液滴に形成することができるように十分に溶液化するために医薬と担体との混合物を押し出しにより加熱することを意味する。溶融混合物の噴霧は下記噴霧方法のいずれかにより行うことができる。通常、混合物は遠心噴霧器又は回転ディスク噴霧器により発生するような圧力、剪断力及び遠心力等の１つ以上の力が与えられた時に流動するように溶融される。よって、医薬／担体混合物の一部が、混合物全体を噴霧することができるように十分に流動化しているとき、医薬／担体混合物は「溶融している」とみなされる。通常、混合物の粘度が約２０，０００ｃｐ未満、好ましくは約１５，０００ｃｐ未満、さらに好ましくは約１０，０００ｃｐ未満であるとき、混合物は噴霧されることができるよう十分に流動化している。担体が十分に結晶化して比較的明確な融点を有する状態で、混合物を医薬又は１つ以上の担体成分の融点以上の温度で押し出しにより加熱すると混合物はしばしば溶融状態となる。担体成分が非結晶であり１つ以上の担体成分の軟化点以上に温度が上昇する時に、混合物は溶融状態となる。
【００１９】
溶融混合物は（１）溶融担体に溶解した医薬、（２）溶融担体に懸濁した医薬、（３）溶融医薬に懸濁した担体、（４）溶融担体に懸濁した溶融医薬、又は（５）そのような記載やそれらに包含され得る組合せを含む。好ましい実施例において、溶融混合物は溶融担体に懸濁した実質的に結晶化した医薬粒子を含む。そのような場合、医薬の一部は流動性担体に溶解されていてもよく、担体の一部は固体であってもよい。好ましくは、医薬全量の約３０重量％未満が溶融担体中に融解しているか溶解している。
【００２０】
溶融混合物は押し出し機で成形される。「押し出し機」は、熱及び／又は剪断力により溶融押し出し物を作成する装置又は装置の集合体、及び／又は、固形及び／又は液体（溶融）フィードから均一に混合された押し出し物を製造する装置又は装置の集合体を意味する。  そのような装置には単軸押し出し機；共回転押し出し機、逆回転押し出し機、噛合押し出し機、非噛合押し出し機を含む２軸押し出し機；多軸押し出し機；溶融フィードを押し出すための加熱シリンダーとピストンからなるラム押し出し機；溶融フィードを加熱すると同時に押し出し、通常逆回転する加熱ギアーポンプからなるギアーポンプ押し出し機；及びコンベヤー押し出し機が含まれるが、それらに限定されない。コンベヤー押し出し機は、ねじコンベヤーや空気コンベヤーとポンプ等の、固体及び／又は粉体フィードを輸送するためのコンベヤー手段を含む。コンベヤー手段の少なくとも一部は溶融混合物を製造することができるよう十分高温に加熱される。溶融混合物はポンプへ供給される前に任意に蓄積タンクに供給され、そして噴霧器に供給される。ポンプへの供給前と供給後に、溶融混合物を確実に実質的に均一にするために任意にインライン混合器を使用してもよい。これらの各押し出し機内では、溶融混合物は均一に混合された押し出し物を成形するように混合される。そのような混合は、混合要素、混練要素と逆流による剪断混合を含む様々な機械的な手段と加工的な手段により達成される。よって、そのような装置内では、組成物は押し出し機に供給され、噴霧器に供給され得る溶融混合物が製造される。
【００２１】
１実施例において、医薬／担体混合物は固体粉末の形状で押し出し機へと供給される。粉末フィードは高い含量均一性を有する粉末混合物を得るために本技術分野で周知の方法を使用して調整される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６ｔｈ  ｅｄ．  １９８０に記載のとおり）。通常、均一なブレンドを得るために医薬と担体の粒径は同じであることが望ましい。しかしながら、このことは発明の成功例において必須要件ではない。
【００２２】
固体粉末フィードを製造する方法例は以下のとおりである：まず、担体をその粒径が医薬の粒径とほぼ同じになるように粉砕し；次に医薬と担体を２０分間V−ブレンダーで混合する；次いで大粒を除去するために得られたブレンドより塊を除去し、最後にブレンドをさらに４分間混合する。これらの材料の多くがろう状物質であることと、粉砕工程において生成した熱で粉砕器がべたつくという理由で、時として担体を所望の粒径に粉砕することが難しい場合がある。そのような場合、下記の溶解凝結方法により担体小粒子のみを形成することができる。押し出し機に供給するフィードを製造するために得られた担体の凝結粒子を医薬と混合する。
【００２３】
溶融混合物を製造するために２供給押し出し機システムも使用され得る。このシステムでは担体と医薬が同じか異なる供給口を通じて押し出し機に供給される。この方法では、成分をブレンドする必要がない。
【００２４】
あるいは、固体形状の担体をある時点で押し出し機に供給し、そこで担体を融解させる。次いで医薬を押し出し機の側面に沿った第二のフィード供給口から溶融担体に添加するため、溶融担体中の医薬の滞留時間が短くなる。第二のフィード供給口が押し出し機の排出口に近いほど溶融混合物中の医薬の滞留時間が短くなる。担体が１つ以上の賦形剤を含む場合複数供給押し出し機が使用できる。
【００２５】
他の方法では、担体はまず例えばタンク内で融解され溶融状態で押し出し機に供給される。担体を押し出し機に提供するために使用される供給口か異なる供給口をから通常固形の医薬を押し出し機に投入することができる。このシステムには、担体の融解工程と混合工程とを別々に行うことができるという利点がある。
【００２６】
上記各方法において、好ましくは担体中に実質的に均一に分散した医薬結晶体とともに溶融混合物を製造するように押し出し機を設計する。通常、押し出し物の温度は医薬と担体との混合物が流動体になる温度である約１０℃以上である。担体が単一の結晶性材料である時、通常、この温度は担体の融点である約１０℃以上である。本技術分野で周知の手順を用いて、押し出し機の様々なゾーンを所望の混合度又は剪断度と共に所望の押し出し温度を得るために適温に加熱する。
【００２７】
医薬が水和物状又は溶媒和物状の医薬である場合又は揮発性である共成分を含む医薬(例えばＨＣｌ塩状)である場合、溶融混合物への溶解により、医薬からその揮発性共成分が除去されないように溶融混合物中の揮発性共成分の活性を十分高くして、医薬の形態を維持する。担体中の揮発性共成分の活性を高く維持するために、溶融混合物上の気相を高い揮発性共成分活性に保つ。これは粉末フィードブレンドに揮発性共成分を添加し、別々の供給口又は両方の供給口から(通常液状の)揮発性共成分を直接押し出し機に注入する。いずれの場合も、医薬の所望の結晶体を維持するため確実に活性を高くするために十分な揮発性成分を添加する。この詳細は２００３年１２月４日に出願された本願譲受人による米国特許出願番号第６０／５２７３１６号に開示されている（“Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ”、Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．ＰＣ２５０２１）。
【００２８】
溶融混合物を成形させてから、溶融混合物を小液滴にする噴霧器に溶融混合物を供給する。溶融混合物を噴霧器に供給することために、ポンプと圧力容器やピストンポットのような様々な型の空気装置の使用を含むどのような方法を用いても良い。押し出し機そのものは噴霧器に溶融混合物を供給するために使用される。通常、溶融混合物を噴霧器へと供給する間、固化するのを防ぎ流動化させるために溶融混合物を高温に維持する。
【００２９】
通常、噴霧は（１）圧力又は単一流体ノズル、（２）２流体ノズル、（３）遠心噴霧器又は回転ディスク噴霧器、（４）超音波ノズルと（５）機械的振動ノズルを含むいくつかの方法のうちの１つにより行われる。噴霧方法の詳細な説明はＬｅｆｅｂｖｒｅ、Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙｓ（１９８９）又はＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ  (７ｔｈ  Ｅｄ．１９９７)に記載されている。
【００３０】
圧力ノズルには様々な種類とデザインがあり、それによりふつう高圧力で溶融混合物がオリフィスに供給される。溶融混合物はフィラメント状にされるか、続いて液滴にされる薄いシートとしてオリフィスから排出される。溶融混合物の粘度、オリフィスのサイズと多粒子の所望サイズにより、稼動圧力を圧力ノズルで１ｂａｒｇ〜７０ｂａｒｇの範囲に低下させる。
【００３１】
二流体ノズルにおいて、溶融混合物を噴霧するのに充分な速度で流動している通常空気や窒素である気体の流れに溶融混合物を接触させる。内部混合配置において、ノズルオリフィスを通して排出させる前にノズル内で溶融混合物と気体混合物とを混合する。外部混合配置において、ノズル外部の高速気体を溶融混合物に接触させる。そのような二流体ノズルによる気体の圧力低下は通常０．５ｂａｒｇ〜１０ｂａｒｇの範囲である。
【００３２】
回転噴霧器又は回転ディスク噴霧器として知られている遠心噴霧器において、溶融混合物は回転表面に供給され、そこで遠心力により散開される。回転表面は平板、カップ、羽根車やスロット車輪を含むいくつかの形状をとることができる。多粒子の形成を促すためにディスク表面を加熱してもよい。溶融混合物のディスクへの流れ、ディスクの回転速度、ディスクの直径、原料の粘度と原料の表面張力と密度に基づく噴霧のいくつかの機構を平板とカップ遠心噴霧器により観察できる。低流速では、溶融混合物はディスクの表面を横切り広がり、ディスクの端までひろがると独立した液滴を形成し、その後ディスクから振り飛ばされる。溶融混合物のディスクへの流動が増すにつれ、混合物は独立した液滴としてではなくフィラメントとしてディスクから離脱する。フィラメントはその後均一なサイズの液滴となる。高流速では溶融混合物はディスクの端まで薄い連続したシートとしてひろがり、それは不均一なサイズのフィラメントと液滴となる。多粒子の所望粒径、溶融混合物の特性と噴霧器への流速によるが、回転表面の直径は通常２ｃｍ〜５０ｃｍであり、回転速度は５００ｒｐｍ〜１００，０００ｒｐｍ又はそれ以上である。
【００３３】
超音波ノズルでは、溶融混合物は超音波波長で振動する変換器と導波管を介して供給され、小滴状に噴霧化される。機械的振動ノズルにおいて、制御された波長で振動し溶融混合物を小滴状に噴霧する針の中に溶融混合物を供給する。いずれにしても製造される粒径は、液体流量、超音波波長又は振動波長とオリフィスの直径により決定される。
【００３４】
好ましい実施例において、噴霧器はＮｉｒｏ  Ａ／Ｓ（Ｓｏｅｂｅｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋ）製ＦＸ１  １００−ｍｍ回転噴霧器のような遠心噴霧器か回転ディスク噴霧器である。
【００３５】
医薬と担体とを溶融混合物として噴霧工程に供給する。医薬を溶融混合物中に実質的に均一に確実に分散させるために、凝結工程までの溶融物中の医薬の平均滞留時間は好ましくは少なくとも５秒、さらに好ましくは少なくとも１０秒、最も好ましくは少なくとも１５秒である。また、酸化、還元、エステル化、エステル交換、加水分解、ラクトン化又は環化等の医薬分解反応を制限するために溶融混合物中の医薬の平均滞留時間が約２０分を超えないようにするのが好ましい。医薬分解を許容レベルに保つために、医薬の反応性に応じ、医薬が溶融混合物中に存在する時間を２０分より短くすることも好ましい。そのような場合、そのような溶融混合物が溶融状態である時間が１５分より短く、場合によっては１０分よりも短いことが好ましい。
【００３６】
押し出し機内の材料の平均滞留時間を本技術分野で周知の方法で決定する。方法の一例として、押し出し機が通常の状態で稼動している間に染料又は他の同等の化合物の少量をフィードに添加する。経時的に押し出し物中の染料を分析し、押し出し機内の染料の平均滞留時間を測定する。
【００３７】
混合溶融物は噴霧されると、通常液滴の凝結温度より低い温度の気体か液体に接触し、凝結する。通常約６０秒未満、好ましくは約１０秒未満、最も好ましくは約１秒未満の間に液滴を凝結することが好ましい。しばしば室温での凝結により液滴が十分急速に凝固する。しかしながら、多粒子を収集しやすくするために凝結工程はしばしば密閉空間内で行われる。そのような場合、（気体か液体の)凝結媒体の温度は、液滴が密閉空間に導入されるに従って高くなり、医薬の分解反応が起こり得る。それで、たいてい一定の凝結温度を維持するために密閉空間内に冷却された気体または液体を循環させる。
【００３８】
医薬
本発明の方法により形成される多粒子は不安定な医薬と担体を含む。ここで使用される「不安定な」という用語は、医薬、担体と任意の賦形剤との溶融混合物に医薬を６０分放置する場合、少なくともその０．０１重量％が分解する医薬を指す。担体と任意の賦形剤の詳細については以下に述べる。ここで使用される「医薬」という用語には実施例に示されるとおり、局所的な影響又は全身的な影響を動物に与える生理学的に又は薬理学的に活性な物質が包含される。「動物」という用語には、特にヒトのような哺乳動物と他の動物が包含されるが、それらに限定されない。
【００３９】
好ましくは、医薬は多粒子全重量の約５重量％〜約９０重量％、さらに好ましくは約１０重量％〜約８０重量％、最も好ましくは約３０重量％〜約６０重量％をしめる。
【００４０】
多粒子形成前は、医薬は非結晶体または結晶体である。好ましくは、多粒子形成前には、医薬の少なくとも７０重量％、さらに好ましくは少なくとも８０重量％、それより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％が結晶体である。
【００４１】
本発明の方法により多粒子を製造した後、医薬が非結晶体又は結晶体となることがある。好ましくは、多粒子の医薬は、結晶多形体を含む結晶体である。多粒子中の医薬の「大部分」が結晶体であることができ、その場合少なくとも７０％の医薬が結晶体である。多粒子中の医薬結晶化度が「実質的に結晶体」である場合、多粒子中の結晶性医薬の量は少なくとも８０％であり、「ほぼ完全に結晶体」の場合、結晶性医薬の量は少なくとも９０％であり、「本質的に結晶体」の場合、多粒子中の結晶性医薬の量は少なくとも９５％である。
【００４２】
多粒子中の医薬結晶化度は粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析により決定できる。方法の一例として、ＰＸＲＤ分析をＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計で行うことができる。この分析において、約５００ｍｇの試料をルーサイト試料カップに充填しガラスの顕微鏡スライドを用いて試料の表面を平らにして平らな試料表面が常に試料カップの上端に位置するようにする。結晶方向の影響を最小にするためにψ面に対して３０ｒｐｍの速度で試料を回転させる。Ｘ線源（Ｓ／Ｂ  ＫＣｕα λ=１．５４Å）を４５ｋＶの電圧、４０ｍＡの電流で操作する。約１．８秒/工程〜約１２秒／工程のスキャン速度、０．０２°／工程の工程サイズで、約２０分〜約６０分の間に連続的に検出器により各試料のデータを収集する。回折写真を約４°〜３０°の２θ範囲において収集した。
【００４３】
結晶性医薬と担体との物理的混合物からなる２以上の較正基準と比較して試験試料の結晶化度を決定する。各物理的混合物をＴｕｒｂｕｌａｒミキサ−上で約１５分間混和する。計測用ソフトウェアを使用して、直線基線を用いて２θの範囲で回折写真曲線下の面積を積分する。この積分範囲として、担体に関するピークを除いたできるだけ多くの医薬に特有のピークが含まれるようにする。結晶性医薬パーセントに対する回折写真曲線下の面積の直線検量線を較正基準から作成する。試験試料の結晶化度は検定結果と試験試料の曲線下の面積を用いて決定する。結果を医薬の（結晶重量による）平均結晶化度で報告する。
【００４４】
医薬の結晶性形状はそれが非結晶性形状よりも化学的に安定なため好ましい。結晶性形状において、医薬分子は低い熱力学的にエネルギー状態である剛性な三次元構造にロックされるという事実によりこの化学安定性が生じる。例えば担体と反応させるためにこの構造から医薬分子を除去するにはかなりのエネルギー量が必要となる。加えて、結晶力により結晶構造における医薬の移動性が減少する。その結果非結晶性医薬を含有する製剤と比較して、結晶性医薬の分解率がかなり減少するという結果になる。
【００４５】
不安定な医薬中で起こり得る化学分解反応の種類としては、加水分解、ラクトン化、エステル化、酸化、還元、環化とエステル転移反応が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
医薬、担体と任意の賦形剤との溶融混合物に医薬を６０分間放置する時に医薬が化学反応するか化学分解するかを実験的に確認することで不安定な医薬を同定することができる。一般的に、医薬組成物中の医薬の純度や有効性を測定する従来の方法のいずれかを用いて医薬の分解を測定することができる。例えば、溶融混合物成形前に医薬物質の純度や有効性を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）又は本行技術分野で周知のその他の分析技術を用いて測定することができる。医薬と担体を含む溶融混合物を成形し医薬を６０分間溶融混合物中に放置する。溶融混合物中に６０分間放置された医薬の純度又は有効性を測定する。有効性又は純度の有意な減少は化学反応がおきたこと、低い化学安定性を示唆する。
【００４７】
医薬が不安定であるかどうかを決定する他の方法では、医薬を６０分間溶融混合物中に放置し、その後多粒子の医薬分解物の濃度を測定する。バルク医薬物質中の医薬分解物濃度と比較して医薬分解物の濃度が増加する場合には医薬の反応が起きたことが示唆される。ＨＰＬＣ又はその他の分析技術を用いて医薬分解物の濃度を測定する。
【００４８】
これらの技術を用いて、初期医薬純度％から最終医薬純度％（存在している医薬の減少量又は医薬の不純度の増加のいずれかを測定することにより得られる）を差し引くことにより医薬を６０分間溶融混合物中に放置した後の医薬の分解度を決定する。例えば、始めに１００ｍｇの医薬を含有し測定可能な不純物が存在しない試料の初期医薬純度を１００重量％とする。もし、医薬を６０分間溶融混合物中に放置した後、試料中の医薬の量が９５ｍｇに減少し、医薬の最終純度が９５重量％となると、分解度は１００重量％から９５重量％を差し引いて５重量％となる。代わりに、もし１００ｍｇの医薬物質に始めから２ｍｇの不純物が含まれることが分かれば、その医薬の初期純度は９８重量％となる。もし、医薬を６０分間溶融混合物中に放置した後の合計不純物が６重量％増加すると、最終の医薬純度は９４重量％となり、分解度は９８重量％より９４重量％を差し引いて４重量％となる。
【００４９】
代わりに、医薬を６０分間溶融混合物中に放置した後に存在する１つ以上の特定の医薬の分解物の量から始めに存在していたその特定の分解物を差し引くことにより、分解度が得られる。いくつかの医薬分解物が存在するがそのうちの１つか２、３つが目的のものである場合、そのような測定法が有効である。例えば、もし３重量％の濃度の特定の分解物が医薬に含まれており、医薬を６０分間溶融混合物中に放置した後の分解物の濃度が６重量％の場合、分解度は６重量％から３重量％を差し引いて、３重量％となる。
【００５０】
溶融混合物との医薬の反応性や感受性が増加する時、一般的に本発明の必要性が増す。本発明の方法は、医薬を６０分間溶融混合物中に放置した後の分解度が０．０１重量％より大きい不安定な医薬に適する。このために本発明の方法は、分解度が少なくとも０．０５重量％、さらに好ましくは少なくとも０．１重量％、最も好ましくは少なくとも０．５重量％である不安定な医薬に適するものである。
【００５１】
（１）医薬の化学構造、（２）担体の化学構造、（３）溶融混合物中で使用される他の賦形剤と(4)溶融混合物の温度を含むいくつかの要因に基づき医薬の分解度が決定される。多粒子製剤に含有されると医薬は不安定になることもあるが、他の製剤中では不安定ではないこともある。例えば医薬アジスロマイシンの結晶性二水和物は、５０重量％アジスロマイシン二水和物、４７重量％ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅｅ社、Ｐａｒａｍｕｓ、Ｎｅｗｊｅｒｓｅｙ製のグリセリルモノ、ジ、トリベヘネートの混合物）と３重量％のＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社、Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７としても周知である、エチレンとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７）を含む溶融混合物中に９０℃で６０分間放置された後に上記の通り不安定となる。反対に、５０重量％アジスロマイシン二水和物、４８重量％微小結晶ワックスと２重量％ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７を含む溶融混合物中に６０分間放置した後の同じ形態のアジスロマイシンは不安定ではない。
【００５２】
発明方法により製造される多粒子中に使用される医薬の例として、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、神経系、骨格筋、心血管平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌系とホルモン系、免疫系、生殖器官、局所ホルモン系、消化器系と排泄系、局所ホルモンとヒスタミン系の阻害剤に作用する無機化合物と有機化合物があげられるが、これらに限定されない。好ましい医薬の種類としては、降圧剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、血糖降下薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、悪性腫瘍薬、βブロッカー、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、抗アテローム硬化剤、コレステロール降下薬、抗肥満薬、自己免疫疾患剤、性的不能治療薬、抗菌剤と抗真菌性剤、睡眠薬、抗パーキンソン剤、抗アルツハイマー病治療薬、抗生物質、抗うつ剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤とコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤があげられるがこれらに限定されない。
【００５３】
ここに挙げた医薬には、その医薬の中性形態と医薬的に許容できる形態が含まれる。「医薬的に許容可能な形態」には、立体異性体、立体異性体の混合物、光学異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形態、塩形態とプロドラッグを含む医薬的に許容可能な誘導体もしくは異形態が含まれる。降圧剤の具体例としてはプラゾシン、ニフェジピン、アムロジピンベシレート、トリマゾシンとドキサゾシンがあげられる。血糖降下薬の具体例としてはグリピザイドとクロロプロパンアミドがあげられる。性的不能治療薬としては、シデナフィルとクエン酸シデナフィルがあげられる。悪性腫瘍薬の具体例としてクロラムブシル、ロムスチンとエキノマイシンがあげられる。イミダゾール系悪性腫瘍薬の具体例としてはタビュラゾール（ｔａｂｕｌａｚｏｌｅ）があげられる。抗高コレステロール血症薬としてはアトルバスタチンカルシウムがあげられる。抗不安薬の具体例としては塩酸ヒドロキシジンと塩酸ドキセピンがあげられる。抗炎症剤の具体例としては、ベタメタゾン、プレドニソロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）と（+）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒロキシウレアがあげあれる。バルビツール酸系催眠剤の具体例としてフェノバルビタールがあげられる。抗ウイルス剤の具体例としてアシクロビール、ネルフィナビルとビラゾールがあげられる。ビタミン／栄養剤の具体例としてはレチノールとビタミンＥがあげられる。βブロッカーの具体例としてはチモロールとナドロールがあげられる。催吐剤の具体例としてアポモルフィンがあげられる。利尿剤の具体例としてはクロルタリドンとスピロノラクトンがあげられる。抗凝固剤の具体例としてはジクマロールがあげられる。強心剤の具体例としてジゴキシンとジギトキシンがあげられる。
【００５４】
アンドロゲンの具体例として、１７−メチルテストステロンとテストステロンがあげられる。ミネラルコルチコイドの具体例としてデソキシコルチコステロンがあげられる。ステロイド性睡眠薬・麻酔剤の具体例としてはアルファキサロンがあげられる。タンパク同化剤の具体例としては、フルオキシメステロンとメタンステノロン（ＭＥＴＨＡＮＳＴＥＮＯＬＯＮＥ）があげられる。抗うつ剤の具体例としてサルピライド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３,５-ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン、ピロキシジン、フルオセチン、パロセチン、ベンラファキシンとセルトラリンがあげられる。抗生物質の具体例としてはカルベニシリン  インダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシシリンヒクレート、アンピシリン、アモキシシリンとペニシリンＧがあげられる。抗感染薬の具体例としては塩化ベンゾルコニウムとクロルヘキシジンがあげられる。冠動脈拡張剤の具体例としては、ニトログリセリンとミオフラジンがあげられる。睡眠薬の具体例としてはエトミデートがあげられる。炭酸脱水酵素阻害薬の具体例としては、アセタゾラミドとクロルゾラミドがあげられる。抗真菌剤の具体例としてはエコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾールとグリセオフルビンが含まれる。抗原生動物薬の具体例としてはメトロニダゾールがあげられる。駆虫薬の具体例としてはチアベンダゾールとオキシフェンダゾールとモランテルがあげられる。抗ヒスタミン剤の具体例としてはアステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジンとシンナリジンがあげられる。抗精神病薬の具体例としてはジプラシドン、オラゼピン、塩酸チオチセン、フルスピリレン、リスペリドンとペンフルリドールがあげられる。胃腸薬の具体例としてはロペラミドとシサプリドがあげられる。セロトニン拮抗薬の具体例としてはケタンセリンとミアンセリンがあげられる。麻酔薬の具体例としてはリドカインがあげられる。血糖降下薬の具体例としてはアセトヘキサミドがあげられる。抗嘔吐薬の具体例としてはジメンヒドリネートがあげられる。抗菌剤の具体例としてはコトリモキサゾールがあげられる。
【００５５】
ドーパミン作動性薬の具体例としてはＬ−ＤＯＰＡがあげられる。抗アルツハイマー病薬の具体例としてはＴＨＡとドネペジルがあげられる。抗潰瘍剤・Ｈ２拮抗薬の具体例としてはファモチジンがあげられる。鎮静薬・睡眠薬の具体例としてはクロルジアゼポキシドとトリアゾラムがあげられる。血管拡張剤の具体例としてはアルプロスタジルがあげられる。血小板抑制薬の具体例としてはプロスタシクリンがあげられる。ＡＣＥ阻害剤・降圧剤の具体例としてはエナラプリン酸、キナプリルとリシノプリルが含まれる。テトラサイクリン系抗生物質の具体例としてはオキシテトラサイクリンとミノサイクリンがあげられる。マクロライド系抗生物質の具体例としてはエリスロマイシン、クラリスロマイシンとスピラマイシンがあげられる。アザリド系抗生物質の具体例としてアジスロマイシンがあげられる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体例としては［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドと５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシーピロリジン−１−イル）−３−オキシプロピル］アミドがあげられる。コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤の具体例としては［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］−４［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル］−メトキシカルボニル−アミノ］２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと［２Ｒ，４Ｓ］４−［ (３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルがあげられる。
【００５６】
本発明に使用される好ましい医薬はアジスロマイシンである。アジスロマイシンは、エリスロマイシンＡ由来の広域スペクトル抗微生物化合物である９ａ−アザ−９ａ−メチル−９−デオキソ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの一般名称である。従ってアジスロマイシンとそのいくつかの誘導体は抗生物質として有用である。アジスロマイシンは遊離塩の形態、医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグの形態で存在できる。アジスロマイシンはまた無水物、水和物又は溶媒和形態で存在できる。本発明はそのような全ての形態を包含される。本発明の多粒子に存在するアジスロマイシンは好ましくは結晶性多形を含む結晶体である。結晶性アジスロマイシンの様々な多形は出願中であり２００３年８月２８日に発行された同受譲人による米国特許出願公報第２００３０１６２７３０号、米国特許第６，３６５，５７４号と６，２４５，９０３号、２００１年１１月２９日に発行された米国特許出願公報第２００１００４７０８９号と２００２年８月１５日に発行された米国特許出願公報第２００２０１１１３１８号、国際出願公報ＷＯ０１／００６４０号、ＷＯ０１／４９６９７号、ＷＯ０２／１０１８１号とＷＯ０２／４２３１５号に開示されている。米国特許第６，２６８，４８９号に記載された好ましい実施例において、アジスロマイシンは結晶性２水和物の形態で存在する。
【００５７】
低減された分解度
本発明の方法で製造された多粒子中の医薬は、対照多粒子中の同じ医薬と比較して低減された分解度を有する。対照多粒子は溶融混合物中に医薬が放置される時間が６０分であることを除き本発明の方法により製造される多粒子と同じである。６０分間の時間は医薬多粒子を形成するための従来の経済的な溶解凝結方法において、溶融混合物と共に医薬が存在する通常の最短時間であることから適切対照として選択された。
【００５８】
「医薬の分解の相対的な改善度」は本発明の方法を用いて得られた低減された分解度を測定するために使用される。測定するためには、対照多粒子内の医薬の分解度を本発明方法で製造した多粒子内の医薬の分解度で割る。例えば、対照多粒子中の医薬の分解度が５０重量％で本発明の方法にて製造された多粒子内の医薬の分解度が１重量％である場合、相対的な改善度は５０重量％＋１重量％又は５０となる。
【００５９】
本発明の方法にて製造された多粒子により、対照の医薬含有多粒子に対して医薬の医薬分解がかなり改善される。医薬の分解における「かなりの改善」とは医薬分解の相対的改善度が少なくとも１．０５であることを意味する。医薬がかなり不安定な場合、多粒子の医薬分解を医薬的に許容可能な範囲にするためにかなりの相対的な改善度が必要とされる。そのような場合、相対的な改善度が少なくとも約１．１０、好ましくは少なくとも約１．２５、さらに好ましくは少なくとも約２、そしてさらに好ましくは少なくとも約５、最も好ましくは少なくとも１０である場合、本発明の方法により低減された医薬分解度が得られる。実際、本発明の方法により製造される多粒子の多くは１００より大きな医薬分解の相対的な改善度を有する。
【００６０】
担体
本発明の方法により形成される多粒子には医薬的に許容可能な担体が含まれる。「医薬的に許容可能な」とは、担体が組成物中の他の成分と相溶性を有し、患者にとって有害ではないことを意味する。担体は、多粒子のマトリックスとして機能するか、多粒子からの医薬の放出速度に影響するか又はそれら両方である。担体は単一材料であってもよいし２つ以上の材料の混合物であってもよい。
【００６１】
本発明の方法で使用される担体は多粒子の全重量に対し、通常約１０重量％〜約９５重量％、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％、さらに好ましくは約４０重量％〜約７０重量％を占める。担体は約４０℃の温度で好ましくは固形である。本発明者らは、もし４０℃で担体が固形でなければ特に４０℃などの高温で保管された場合、経時的に組成物の物理特性が変化することを発見した。そのために担体は約５０℃、さらに好ましくは約６０℃の温度で固形であることが望ましい。
【００６２】
担体の例としては、合成ワックス、微小質ワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、ホワイトビーワックス、イエロービーワックス等のワックス；ステアリルアルコール、セチルアルコール、ポリエチレングリコール等の長鎖アルコール；グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシヒマシ油誘導体、水素化植物性油脂、モノ−、ジ−、トリグリセリド、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート等の脂肪としても知られる長鎖脂肪酸エステルとそれらの混合物が含まれる。
【００６３】
任意の賦形剤
多粒子からのアジスロマイシンの放出速度に影響を及ぼすため、もしくは本技術分野で周知の他の目的のために、本多粒子には多粒子の形成を容易にするための賦形剤が任意に含まれる。
【００６４】
本多粒子には溶解促進剤が任意に含まれる。溶解促進剤により担体からの医薬溶解度が上がる。一般的に溶解促進剤は両親媒性化合物であり、ふつう担体よりも親水性である。溶解促進剤は多粒子の全重量の約０．１重量％〜約３０重量％をしめる。溶解促進剤の例としては、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ポリエチレングリコール等のアルコール；（ポロキサマー  １８８、ポロキサマー  ２３７、ポロキサマー  ３３８、ポロキサマー  ４０７）のようなポロキサマー；ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノエステル等の界面活性剤；グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等の糖類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム等の塩類；アラニン、グリシン等のアミノ酸類；及びそれらの混合物があげられる。好ましくは、溶解促進剤は界面活性剤、最も好ましくはポリオキサマーである。
【００６５】
多粒子に任意に含まれる他の有用な賦形剤の種類として、多粒子を形成するのに使用される溶融混合物の粘度を調節するために用いられる材料があげられる。溶融混合物の粘度は狭い範囲の粒径分布の多粒子を得るための重要な変数である。粘度調節賦形剤は、多粒子の全重量の０重量％〜２５重量％をしめる。一般的に、回転ディスク溶解凝結方法を実施する時には、溶融混合物の粘度は約１ｃｐ以上で約１０，０００ｃｐ未満、さらに好ましくは５０ｃｐ以上で約１０００ｃｐ未満である。溶融混合物の粘度がこれらの好ましい値以外の場合、好ましい粘度範囲の溶融混合物を得るために粘度調節賦形剤を添加することができる。粘度低減賦形剤の例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、（約１０００ダルトン未満の）低分子量ポリエチレングリコール、イソプロピルアルコールと水があげられる。粘度増強賦形剤の例として、微晶質ワックス、パラフィンワックス、合成ワックス、（約５０００ダルトンより大きい）高分子量ポリエチレングリコール、コロイド状の２酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、糖類と塩類があげられる。
【００６６】
多粒子の放出特性を調節するために、もしくは加工性を向上させるために他の賦形剤が添加でき、それは多粒子の全重量の０重量％〜５０重量％をしめる。例えば、医薬や他の賦形剤の特性に応じて、医薬の放出速度を下げたり上げたりするために酸や塩基が使用できる。組成物中の塩基の例として、２−、３−塩基性リン酸ナトリウム、２−、３−塩基性リン酸カルシウム、モノ、２−、３−エタノールアミン、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム２水和物、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ製ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ１００のようなアミン官能基含有メタクリレートポリマーとコポリマー、及び当技術分野で周知の各種水和物や無水物を含む、他の酸化物、水酸化物、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩とクエン酸塩があげられる。
【００６７】
さらに多粒子の静電気を減少させるために他の賦形剤を添加してもよい。そのような静電防止剤の例としてタルクやコロイド状２酸化ケイ素があげられる。
【００６８】
通常の目的のために、フレーバー剤、着色剤と他の賦形剤の通常使用量が添加できる。
一つの実施例では、担体と１つ以上の任意の賦形剤が固体溶液を形成する。それは、担体と１つ以上の任意の賦形剤が単一に熱力学的に安定な相を形成することを意味する。そのような場合、担体／賦形剤混合物が約４０℃以下の温度で固体である場合に限り、約４０℃未満の温度で非固体である賦形剤を使用してもよい。これは組成物に含まれる賦形剤の融点と担体の相対量に依存する。通常、ある賦形剤の融点が上がるにつれ、担体を４０℃の固体相に維持しながら組成物に添加することができる低融点の賦形剤の量は増加する。
【００６９】
他の実施例では、担体と１つ以上の任意の賦形剤は固体溶液を形成しない。それは担体と１つ以上の任意の賦形剤が１つ以上の熱力学的に安定な相を形成することを意味する。そのような場合、担体・賦形剤混合物は多粒子を形成するための加工温度において完全に溶融するか、ある材料は固形であるがその他の材料は溶融状態であり、溶融混合物に１つの材料の懸濁液を形成する。
【００７０】
担体と１つ以上の任意の賦形剤が固体溶液を形成しないが、例えば、特定の放出制御プロフィールを得ることが必要な場合、担体、１つ以上の任意の賦形剤と第三の賦形剤を含む固体溶液を製造するための組成物に第三の賦形剤が含まれてもよい。例えば、所望の放出プロフィールを有する多粒子を得るために、微晶質ワックスやポロキサマーを含む担体を使用することが望ましい。そのような場合、一つには、微晶質ワックスの疎水特性やポロキサマーの親水特性による固体溶液は形成されない。製剤中にステアリルアルコールなどの第三の成分を少量含めることにより、固体溶液が得られ、所望の放出プロフィールを有する多粒子が得られる。
【００７１】
医薬は担体中で低い溶解度を有することが望ましい。その溶解度は担体中に溶解している医薬量を溶融混合物が成形される加工条件における担体と溶解医薬との全量で除した値で定義される。低い溶解度により、多粒子形成プロセスにおいて非晶質医薬の製造が制限される。好ましくは、担体中の医薬の溶解度は約２０重量％未満、さらに好ましくは約１０重量％未満、さらに好ましくは約５重量％未満である。担体の溶融試料に結晶性医薬をゆっくりと添加し、目視か光散乱法のような定量分析技術により医薬が溶融試料中で溶解しない点を決定するかして担体中の医薬の溶解度が測定できる。あるいは懸濁液を形成するための溶融担体の試料に、過剰量の結晶性医薬を添加しても良い。この懸濁液をろ過又は遠心分離し溶解していない結晶性医薬を取り除き、ＨＰＬＣのような標準的な定量技術を使用して液相に溶解した医薬量を測定する。これらの試験を実施する時、前述のとおり、試験中に結晶形態の医薬が変化しないように、医薬が暴露される担体中、空気中又は気体中の揮発性化合物類の活性を充分に高く保つべきである。
【００７２】
１実施例では、多粒子には多粒子の全量に対し約２０重量％〜約７５重量％の医薬、約２５重量％〜約８０重量％の担体及び約０．１重量％〜約３０重量％の溶解促進剤が含まれる。
【００７３】
好ましい実施例において、多粒子には約３５重量％〜約５５重量％の医薬、約４０重量％〜約６５重量％の合成ワックス、微小質ワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、ビーワックス等のワックス；グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシヒマシ油誘導体、水素化植物性油脂、グリセリル  モノ−、ジ−、トリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート等のグリセリド；及びそれらの混合物から選択される賦形剤；及び約０．１重量％〜約１５重量％のポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノエステル等の界面活性剤；ステアリルアルコール、セチルアルコール、ポリエチレングリコール等のアルコール；グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等の糖類；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムとリン酸カリウム等の塩類；アラニン、グリシン等のアミノ酸類；及びそれらの混合物から選択される溶解促進剤が含まれる。
【００７４】
他の好ましい実施例において、本発明のプロセスにより製造される多粒子には（ａ）結晶性医薬；（ｂ）少なくとも１６炭素原子の少なくとも一つのアルキレート置換基含有グリセリド担体；及び（ｃ）ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）が含まれる。多粒子中少なくとも７０重量％の医薬が結晶体である。これらの特定の担体賦形剤を選択することにより広い範囲にわたり医薬の放出速度を正確に制御することができる。グリセリド担体とポロキサマーの相対量が少し変化することで医薬の放出速度が大幅に変わる。よって、医薬、グリセリド担体とポロキサマーの適切な比率を選択することにより多粒子からの医薬の放出速度を正確に制御することができる。これらのマトリックス材料により、多粒子からほぼ全量の医薬を放出することができるという利益をさらに享受することができる。このような多粒子は、２００３年１２月４日出願された本願譲受人による米国特許出願第６０／５２７３２９号（「制御された放出プロフィールを有する多粒子結晶性医薬組成物」Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ． ＰＣ２５０２０）にさらに詳しく開示されている。
【００７５】
投与形態
多粒子は、動物の体重に適合するように投与形態の粒子を計量するだけで治療を必要としている動物個体の体重によって投与形態を計量して使用され得る。多粒子は、乾燥状態のまま又はペースト剤、スラリー、懸濁液又は溶液を形成するために水や他の液体を加えて再構成されて、経口摂取することができる散剤又は顆粒剤、錠剤、カプセル、しばしばこの分野でサシェット又は構成用経口散剤（ＯＰＣ）と呼ばれる単位用量パケット並びに丸薬を含む周知の投与形態で投与される。様々な添加剤が本発明の組成物とともに混合、粉砕又は顆粒化されて上述の投与形態に適した材料を形成する。
【００７６】
本発明方法により製造される多粒子は、使用環境への導入後に医薬を即効的に、徐放的に、遅延的に又は放出制御的に放出させるためのものである。ここで使用される「使用環境」は哺乳動物、特にヒト等の動物の消化管、真皮下、鼻腔内、口腔、くも膜下腔内、眼球、耳内、皮下、膣管、動脈血管、静脈血管、肺管又は筋肉内組織のｉｎ  ｖｉｖｏ環境であるか刺激性胃緩衝液（ＧＢ）、刺激性小腸緩衝液（ＩＢ）、リン酸緩衝液食塩水（ＰＢＳ）溶液又はモデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液等の試験溶液のｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境である。
【００７７】
多粒子の結晶性及び／又は安定性の向上を目的として、多粒子を後処理してもよい。１実施例では、多粒子には医薬と担体が含まれる。担体はＴｍ℃の融点を有するか、（ｉ）多粒子は約３５℃以上で約Ｔｍ℃−１０℃より低い温度に加熱されるか、（ｉｉ）流動性促進剤に暴露されるかのどちらかの方法により処理される。この後処理工程により多粒子の医薬結晶性が向上し、通常、多粒子の化学安定性、物理安定性と溶解安定性の少なくとも１つが向上する。後処理プロセスは２００３年１２月４日出願の本願譲受人による米国特許出願番号第６０／５２７２４５号（「安定性の向上した多粒子組成物」Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．ＰＣ１１９００）に詳しく開示されている。
【００７８】
さらなる説明を必要としなくとも、当業者は前述の記載に基づき本発明を十分に活用することができる。よって、下記の具体例は本発明を説明するためのものであり本発明の範囲を限定するものではない。当業者は下記の実施例の条件や方法を適宜変更することができることを理解している。
【実施例】
【００７９】
実施例
コントロールＣ１
本発明者らは、酸及び／又はそれらのエステル置換基を有する担体を溶解物中で、直接エステル化とエステル交換によりアジスロマイシンからアジスロマイシンエステルを形成できることを発見した。これらの条件下ではアジスロマイシンは不安定である。
【００８０】
コントロールＣ１のために、５０重量％のアジスロマイシン二水和物、４５重量％ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯと５重量％ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７を容器に添加し攪拌しながら９０℃に加熱して溶融混合物を成形することにより、それらを含む多粒子を作成した。この溶融混合物を６０分間９０℃で保持した。この溶融混合物を１４０ｇ／分の速度で回転ディスク噴霧器に提供し多粒子を形成した。特注の回転ディスク噴霧器は直径１０．１ｃｍ（４インチ）の椀状のステンレス鋼から構成される。ディスクの表面をディスク下に位置する薄膜ヒーターで約９０℃に加熱した。ほぼ１０，０００ＲＰＭまでディスクを駆動するモーター上にディスクは取り付けられる。噴霧器により成形される多粒子を凝結させ回収するためにアセンブリ全体をおよそ直径８フィートのプラスチック袋で覆う。凝結と同時に多粒子を冷却し、袋を拡大したサイズと形に膨らませるためにディスクの下の開口部から空気を導入する。回転ディスク噴霧器の表面を９０℃に保持しディスクを５５００ｒｐｍで回転させアジスロマイシン多粒子を形成した。
【００８１】
この回転ディスク噴霧器に相当する商品は、Ｎｉｒｏ  Ａ／Ｓ（Ｓｏｅｂｏｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋ）製のＦＸ１  １００−ｍｍ  回転噴霧器である。
【００８２】
このように形成された多粒子を約２ｃｍよりも深さが浅いトレーにおいて後処理を行った。このトレーを４０℃、７５％ＲＨで５日間監視雰囲気炉に放置した。表１にコントロールＣ１の多粒子を形成するための条件をまとめた。
【００８３】
多粒子の試料をアジスロマイシン１．２５ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノールを用いた最初の抽出と１５分間の超音波処理を行いアジスロマイシンを分析した。試料溶液を０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターでろ過した。そして試料溶液をＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００液体クロマトグラフＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  ４．６  ｍｍ×２５０ｍｍ（５μｍ）ＨＰＬＣカラムを用いて分析した。サンプル溶出に使用した流動相は下記に示す勾配イソプロピルアルコール・２５ｍＭアンモニウムアセテート緩衝液（およそｐＨ７）である。５０／５０（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール／アンモニウムアセテートの初期条件からイソプロピルアルコールの割合を３０分間で１００％まで上げてさらに１５分間１００％に保持した。流速は０．８０ｍＬ／分であった。この方法では、注入容量として７５μＬ、カラム温度として４３℃を採用した。
【００８４】
Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱクラッシック質量分析器で検出を行った。選択的なイオン監視法で大気圧化学イオン化源を正イオンモードで用いた。アジスロマイシンエステル値を標準外部アジスロマイシンのＭＳピーク面積から算出した。アジスロマイシンエステル値を試料中の合計アジスロマイシンの％で報告した。この分析結果を表２に示す。それによるとコントロールＣ１の多粒子には０．５２重量％のアジスロマイシンエステルが含まれ、それは分解度０．５２重量％に相当することが分かる。これらのデータによりコントロールＣ１の配合で使用されたアジスロマイシンが不安定であることが分かる。
【００８５】
実施例１
この実施例により本発明の方法により製造されるアジスロマイシンを含有する多粒子のアジスロマイシン分解度が低減していることが証明された。
【００８６】
５０重量％アジスロマイシン二水和物、４５重量％ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯ及び５重量％ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７を含む多粒子を本発明の方法を用いて製造した。まず、４．７５ｋｇのアジスロマイシン二水和物、４．２７５ｋｇのＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯ及び０．４７５ｋｇのＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７をＶ型ブレンダーで２０分間混合した。刃と０．０６５インチのスクリーンを備えたＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｌ１Ａ製粉器を用いて３０００ｒｐｍでこのブレンドから塊を除いた。混合物を再びＶ型ブレンダーで２０分間混合し、前ブレンドフィードを形成した。
【００８７】
前ブレンドフィードを流速１４０ｇ／分でＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ２７−ｍｍ２軸押し出し機（Ｍｏｄｅｌ  ＺＳＥ２７、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，  ＮＪ）に供給し、約９０℃の温度のＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯ／ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７中のアジスロマイシン二水和物の懸濁液を含む溶融混合物を製造した。Ｃ１の多粒子を形成するためにフィード懸濁液を回転ディスク噴霧器の中心に供給し、９０℃に加熱し５５００ｒｐｍで回転させた。
【００８８】
押し出し機中のアジスロマイシンの平均滞留時間は約６０秒であり、溶融懸濁液中のアジスロマイシンの合計滞留時間は約３分より短く、溶融混合物中の合計滞留時間は約５分よりも短かった。回転ディスク噴霧器で成形された多粒子は外気を凝結し回収した。
【００８９】
粒径等の溶解凝結微粒子の特徴は溶解物の粘度と処理条件によりが調節することができる。本発明の好ましい実施例の材料の組合せでは、溶解物の粘度は加熱システムの温度が９０℃に保持されている限り変化しない。アジスロマイシン多粒子のサイズはディスクへの供給速度（回転ディスク噴霧器へ供給される溶融材料の量）とディスク速度により調節できる。例えば、（１）供給速度８．４ｋｇ／ｈｒ、ディスク速度５５００ＲＰＭ、又は（２）供給速度２０ｋｇ／ｈｒ、ディスク速度５８００  ＲＰＭ、又は（３）供給速度２５ｋｇ／ｈｒ、ディスク速度７１００ＲＰＭの組合せで約２００μｍの直径の粒子を形成できる。
【００９０】
実施例１の多粒子を形成するための条件を表１にまとめた。
このようにして形成された多粒子を下記のとおり後処理した。多粒子の試料を約２ｃｍよりも深さが浅いトレーにおいた。このトレーを４０℃、７５％ＲＨで５日間人工雰囲気監視炉に放置した。
【００９１】
実施例１の多粒子試料のアジスロマイシンエステルをコントロールＣ１と同様に分析した。この分析結果を表２に示す。それによると本発明の方法により形成された多粒子には０．０４重量％のアジスロマイシンエステルが含まれ、それは分解度０．０４重量％に相当することが分かる。本発明の方法では医薬分解の相対改善度がコントロールＣ１に対し、１３（０．５２重量％÷０．０４重量％）であった。
【００９２】
コントロールＣ２とコントロールＣ３
コントロールＣ２とコントロールＣ３のために、表１に記載の例外を除いてコントロールＣ１と同様に多粒子を製造した。アジスロマイシンエステルの濃度をコントロール１と同様に測定し、表２に示した。これらの結果により配合Ｃ２と配合Ｃ３のアジスロマイシンが不安定であることが確認された。
【００９３】
実施例２と実施例３
これらの実施例により本発明の方法でアジスロマイシン含有多粒子の医薬分解度が改善されたことが証明された。
【００９４】
実施例１と同様に表１に記載した可変条件のさまざまな割合でアジスロマイシン二水和物、ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯとＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７を含む多粒子を作成した。
【００９５】
コントロールＣ１と同様に実施例２と３の多粒子中のアジスロマイシンエステル濃度を測定した。これらの試験の結果を表２に示す。それによるとアジスロマイシンエステルの濃度が低いことが分かる。これらのデータによれば、本発明の方法で作成された実施例２と３の多粒子の医薬分解相対改善度が、コントロールＣ２とＣ３それぞれに対し、２５と２７であることが示される。
【００９６】
【表１】
2007513147.tif 000002
【００９７】
【表２】
2007513147.tif 000003
【００９８】
実施例１〜３のアジスロマイシン放出速度
実施例１〜３の多粒子のアジスロマイシン放出速度を下記手順により測定した。実施例１と実施例２のために、７５０ｍｇの多粒子試料を５０ｒｐｍで回転するテフロン（登録商標）被覆パドルを備えたＵＳＰ  Ｔｙｐｅ２  ｄｉｓｓｏｅｔｔｅフラスコに置いた。そのフラスコにはＮａＯＨでｐＨ６．８に調整された５０ｍＭ  Ｎａ3ＰＯ4緩衝液９００ｍＬが含まれ、それを３７．０±０．５℃に保持した。フラスコに添加する前に多粒子を１０ｍＬの緩衝液で事前に湿した。フラスコに多粒子を添加後、５、１５、３０、６０、１２０、１８０分後にフラスコ中の３ｍＬの流体サンプルを回収した。ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ8カラム；４５：３０：２５アセトニトリル：メタノール：２５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4緩衝液  １．０  ｍＬ／分；ダイオードアレー分光光度計を用い、２１０ｎｍで測定した吸光度）で分析する前に試料を０．４５μｍシリンジフィルターでろ過した。１０４８ｍｇの多粒子試料を用いたこと、溶離媒体がＫＯＨを用いてｐＨ６．８に調整した５０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4であったこと以外は実施例３の多粒子の評価のために同じ手順を用いた。
【００９９】
これらの溶離試験の結果を表３に示す。それによると実施例１〜３の多粒子ではアジスロマイシンの制御放出が示された。
【０１００】
【表３】
2007513147.tif 000004
【０１０１】
実施例４
下記手順を用いて５０重量％アジスロマイシン二水和物、４７重量％ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯ及び３重量％ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７を含む多粒子を作成した。まず、１４０ｋｇのアジスロマイシン二水和物を計量し、９００ｒｐｍの製粉速度でＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９６Ｓに通過させた。製粉器にはＮｏ．２Ｃ−０７５−Ｈ０５０／６０スクリーン（０．０７５"の特別な円形）、Ｎｏ．２Ｆ−１６０７−２５４の羽根車及び羽根車とスクリーンの間に位置する０．２２５インチのスペーサーが備え付けられている。次に、８．４ｋｇのＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７と１３１．６ｋｇのＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯを計量し、Ｑｕａｄｒｏ１９４Ｓ  Ｃｏｍｉｌ製粉器に通過させた。製粉スピードを６５０ｒｐｍに設定した。製粉器にはＮｏ．２Ｃ−０７５−Ｒ０３７５１スクリーン（０．０７５"）、Ｎｏ．２Ｃ-１６０１−００１の羽根車及び羽根車とスクリーンの間に位置する０．２２５インチのスペーサーが備え付けられている。製粉された混合物を１０ｒｐｍで回転するＧａｌｌａｙ  ３８立方フィートステンレス鋼箱型ブレンダーで４０分間、合計して４００回転分混合して、前ブレンドフィードを形成した。
【０１０２】
前ブレンドフィードを流速２０ｋｇ／ｈｒでＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ５０−ｍｍ２軸押し出し機（Ｍｏｄｅｌ  ＺＳＥ５０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，  ＮＪ）に供給した。押し出し機を１００ｒｐｍの共回転モードで溶解／噴霧凝結ユニットに結合させて稼動させた。押し出し機は分割された５つのバレルゾーンを有し、その押し出し機全体の長さは２０スクリュー直径（１．０ｍ）である。水を流速６．７ｇ／分（２重量％）でバレルＮｏ．２に注入した。約９０℃の温度でＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯ／ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７中のアジスロマイシン二水和物の溶融フィード懸濁液を製造するために押し出し機の押し出し速度を調節した。
【０１０３】
フィード懸濁液を６４００ｒｐｍで回転し９０℃の温度に保持された実施例１の回転ディスク噴霧器に供給した。溶融懸濁液に接触しているアジスロマイシンの最長合計時間は１０分未満であった。生成物回収室内を循環する冷気の存在下で回転ディスク噴霧器で成形された粒子を冷却、凝結させた。Ｍａｌｖｅｒｎ粒子径分析器を用い平均粒子径を測定したところ、平均粒子径は約２００μｍであった。
【０１０４】
このようにして形成された多粒子を密閉バレル中に置き、その後４０℃の制御雰囲気室中に１０日間放置し後処理した。後処理多粒子試料をＰＸＲＤで評価した。それによると、多粒子中のアジスロマイシンの約９９％が結晶性二水和形態で存在することが示された。
【０１０５】
実施例４の多粒子サンプル中のアジスロマイシンエステルをコントロールＣ１と同様に分析した。本発明の方法により製造された多粒子には約０．０５重量％未満のアジスロマイシンエステルが含有されていることが示された。
明細書中前述の用語や表現は説明のための用語であって限定のための用語ではない。示され記載された特徴を除外するためにそのような用語や表現を使用する意図はなく、本発明の範囲が下記クレームにのみより定義され限定されることが認識されるべきである。
【国際調査報告】
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