(57)【要約】  本発明は、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターであって、故にヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患の処置に有用な、或る種のヒドロキサマート誘導体を目的とするものである。薬用組成物およびこれらの化合物を製造するための方法もまた開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007502838.tif 000030
［式中、
Rは、水素、アルキル、またはアルキルカルボニルであり；
Ar1は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり［ここでこのAr1は任意に、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい］；
XおよびYは、結合またはアルキレンから個別に選ばれ［ここでアルキレンは任意にハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されていてもよい］；
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり；または、
R1およびR2は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキレンまたはへテロシクロアルキレンを形成しており；
Zは、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、-OCONR11-、または-NR12COO-［式中、R3〜R12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから個別に選ばれる］であり；そして、
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである］
の化合物およびそれらの個々の立体異性体、個々の幾何異性体、もしくはそれらの混合物；または、
それらの薬学上許容し得る塩［但し、ヒドロキサム酸およびアセチレン基は互いにオルトではない］。
【請求項２】
Zが-CONH-であり、Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Zが-CONH-であり、Rが水素であり、そしてAr1が、任意にアルキル、ハロ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Zが-CONH-であり、Rが水素であり、そしてAr1がフェニレン［ここでフェニレン環に結合している三重結合は-CONHOHに対してパラ位にある］である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Zが-CONH-であり、Rが水素であり、Ar1がヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
XおよびYが結合であり、R1およびR2が水素である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
XおよびYの一方が結合であって他方がアルキレンであり、そしてR1およびR2が水素である、請求項2-5のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
XおよびYが結合であり、そしてR1およびR2がアルキルである、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
XおよびYの一方が結合であって他方がアルキレンであり、そしてR1およびR2がアルキルである、請求項2-5のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ar2がアリールである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ar2がヘテロアリールである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ar2が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルから個別に選ばれる1もしくは2個の置換基で任意に置換されていてもよい、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、またはイソキノリニルである、請求項2〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ar2が、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、もしくは、任意に-(アルキレン)NRR'［式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである］で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよい、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
式(Ib)：
【化２】
2007502838.tif 000031
［式中、
R1およびR2は個別に水素またはアルキルであり；そして、
Ar2はヘテロアリールである］
で示される化合物。
【請求項１５】
Ar2が、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、もしくは、任意に-(アルキレン)NRR'［式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである］で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよい、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Ar2が、4-フェニルチアゾール-2-イル、4-MeO-キノリン-2-イル、2-(4-H2NCH2フェニル)-オキサゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、5-Cl-ベンゾフラン-2-イル、5-Cl-1H-インドール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、1H-インドール-2-イル、3-(CF3CH2OCH2)-ベンゾフラン-2-イル、ベンズチアゾール-2-イル、4-CF3-ベンゾチオフェン-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、5-F-ベンゾチオフェン-2-イル、3-(CH3)2NCH2-ベンゾフラン-2-イル、1-(CH3)2N(CH2)2-ベンズイミダゾール-2-イル、4-MeO-ベンゾフラン-2-イル、4-(CH3)2N(CH2)2O-ベンゾフラン-2-イル、4-MeO-1H-インドール-2-イル、4-(CH3)2N(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、5-MeO-1H-インドール-2-イル、5-(CH3)2N(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、3-CH3O(CH2)2OCH2-ベンゾフラン-2-イル、5-CH3O(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イル、5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル、5-CH3O(CH2)2O-ベンゾフラン-2-イル、5-(1-CF3CH2-ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル、5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イル、5-テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ-1H-インドール-2-イル、または5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-ベンゾフラン-2-イルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3S-(3-フェニルアクリロイルアミノ)-ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[2-(4-アミノメチルフェニル)オキサゾール-5-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-[3S-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(3-フェニルアクリロイル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-フルオロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノプロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-N,N-ジメチルアミノメチルベノフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド
N-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-メトキシエチルオキシ)インドール-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-ピロリジン1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[4-(N,N-ジメチルアミノエチルオキシ)キノリン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(フェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イルエチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロブタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロペンタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロブタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾチオフェン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(4-メトキシインドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(5-メトキシインドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；および、
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド、
より成る群から選ばれる化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１８】
構造：
【化３】
2007502838.tif 000032
を有する、N-ヒドロキシ-4-[3-(5-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１９】
構造：
【化４】
2007502838.tif 000033
を有する、N-ヒドロキシ-4-[3-(5-(2-メトキシエチルオキシメチル)インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量および薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物。
【請求項２１】
HDACが介在する疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。
【請求項２２】
癌の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。
【請求項２３】
エストロゲンレセプターモデュレーター、アンドロゲンレセプターモデュレーター、レチノイドレセプターモデュレーター、細胞毒性物質、別の抗増殖物質、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、または血管新生インヒビターから個別に選ばれる1またはそれ以上の化合物と組み合わせた、癌の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。
【請求項２４】
放射線治療ならびにエストロゲンレセプターモデュレーター、アンドロゲンレセプターモデュレーター、レチノイドレセプターモデュレーター、細胞毒性物質、別の抗増殖物質、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、または血管新生インヒビターから個別に選ばれる1またはそれ以上の化合物と組み合わせた、癌の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターであって、故にヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患の処置に有用である、或る種のアセチレン誘導体を目的とするものである。薬用組成物およびこれらの化合物を製造する方法もまた開示する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
医薬品開発の標的としてのヒストンデアセチラーゼ酵素（HDAC）への関心は、細胞周期の進行に関連する遺伝子の調節および癌の発症と進行におけるHDACの役割に集中している（Kramer et al. Trends Endocrinol. Metab. 12, 294-300, (2001）に総説がある）。幾つかの研究は、様々なセルラインをHDACインヒビターで処理すると、ヒストン蛋白質の超アセチル化を導き、細胞周期がG1後期またはG2/M変遷期で停止することを示している。HDACインヒビターによってアップレギュレートされることが示されている、細胞周期に関わる遺伝子には、p21、p27、p53およびサイクリンEがある。サイクリンAおよびサイクリンDはHDACインヒビターによってダウンレギュレートされることが報告されている。腫瘍セルラインでは、幾つかの研究が、HDACインヒビターによる処理が、増殖阻害、増殖停止、最終分化および/またはアポトーシスを導き得ることを示した。in vivo研究は、HDACインヒビターによる処理の結果、腫瘍の増殖阻害と腫瘍転移の低下を証明した。
【０００３】
異常なHDAC活性と癌の間の最も明らかな結び付きは、急性前骨髄球性白血病に存在する。この状態では、染色体転座が、レチン酸レセプターRARαと前骨髄球性白血病（PML）または前骨髄球性白血病亜鉛フィンガー（PLZF）蛋白質の融合を導く。PML-RARαおよびPLZF-RARαはいずれも、SMRT-mSin3-HDAC複合体の異常な動員を介してレチン酸により調節される遺伝子を抑制することにより、白血病の進行を促進する（Lin et al., Nature 391, 811-814(1998))；Grignani et al., Nature 391, 815-818(1998))。この疾患のPML-RARα型はレチン酸で治療可能であるが、PLZF-RARα型はこの治療に抵抗性である。レチン酸耐性型のこの疾患の患者に対しては、投薬計画にHDACインヒビター酪酸ナトリウムを加えることが、完全な臨床的および細胞的寛解につながった（Warrell et al., J. Natl. Cancer. Inst. 90, 1621-1625, (1998))。HDACはまた、ハンチントン病にも関連している（Steffan, et al., Nature 413:739-744, "Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila")。
【０００４】
要約すると、HDAC活性の増大は幾つかの疾患の病理および/または症状に貢献している。したがって、HDACの活性を阻害する分子はこのような疾患の処置における治療薬として有用である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
第一の態様では、本発明は、式(I)：
【化１】
2007502838.tif 000002
［式中、
Rは、水素、アルキル、またはアルキルカルボニルであり；
Ar1は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり［ここでこのAr1は任意に、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい］；
XおよびYは、結合またはアルキレンから個別に選ばれ［ここでアルキレンは任意にハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されていてもよい］；
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり；または、
R1およびR2は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキレンまたはへテロシクロアルキレンを形成しており；
Zは、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、-OCONR11-、または-NR12COO-［式中、R3-R12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから個別に選ばれる］であり；そして、
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである］
で示される化合物およびそれらの個々の立体異性体、個々の幾何異性体、もしくはそれらの混合物、；またはそれらの薬学上許容し得る塩［但し、ヒドロキサム酸およびアセチレン基は互いにオルトではない］を提供する。
【０００６】
第二の態様では、この発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩の治療有効量および薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物を目的とするものである。
【０００７】
第三の態様では、この発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩の治療有効量および薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物を動物に投与することを含む、動物においてHDACにより仲介される疾患を処置する方法を目的とするものである。好ましくはこの疾患は癌のような増殖性疾患および双極性障害であり、この動物は人間である。好ましくは、癌は前立腺癌、乳癌、肺メラノーマ、胃癌、神経芽腫、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、AML、MML、およびT細胞リンパ腫である。
【０００８】
第四の態様では、この発明は、放射線治療と組み合わせて、そして任意にエストロゲンレセプターモデュレーター、アンドロゲンレセプターモデュレーター、レチノイドレセプターモデュレーター、細胞毒性物質、別の抗増殖物質、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、または血管新生インヒビターから個別に選ばれる1またはそれ以上の化合物と組み合わせて、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩の治療有効量および薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物を動物に投与することを含む、動物において癌を処置する方法を目的とするものである。最も好ましくはレチノイドレセプターモデュレーターと組み合わせる。
【０００９】
第五の態様では、この発明は、医薬品の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩の用途を目的とするものである。好ましくはこの医薬品はHDACにより仲介される疾患の処置に有用である。より好ましくはこの疾患は癌である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
定義：
別途記載のない限り、本明細書および請求項で使用する以下の用語は本出願の目的のために定義し、以下の意義を有する：
【００１１】
「アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する直線状飽和一価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子を有する分枝飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル（全異性体型を包含する）、ペンチル（全異性体型を包含する）、等を意味する。
【００１２】
「アルキレン」とは、別途記載のない限り、1〜6個の炭素原子を有する直線状飽和二価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子を有する分枝飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、等を意味する。
【００１３】
「アルケニレン」とは、1または2個の二重結合を含む、2〜6個の炭素原子を有する直線状二価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子を有する分枝一価炭化水素ラジカル、例えばエテニレン、プロペニレン、2-プロペニレン、ブテニレン（全異性体型を包含する）、等を意味する。
【００１４】
「アルキルチオ」とは、-SRラジカル［式中、Rは上の定義によるアルキルである］、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（全異性体型を包含する）、ブチルチオ（全異性体型を包含する）、等を意味する。
【００１５】
「アルキルスルホニル」とは、-SO2Rラジカル［式中、Rは上の定義によるアルキルである］、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、等を意味する。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」とは、-C(O)ORラジカル［式中、Rは上の定義によるアルキルである］、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、等を意味する。
【００１７】
「アミノ」とは、-NH2、またはN-オキシド誘導体を意味する。
【００１８】
「アルキルアミノ」とは、-NHRラジカル［式中、Rは上の定義によるアルキルである］、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、n-、イソ-プロピルアミノ、n-、イソ-、tert-ブチルアミノ、等を意味する。
【００１９】
「アルコキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるアルキルである］、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、または2-プロポキシ、n-、イソ-、またはtert-ブトキシ、等を意味する。
【００２０】
「アルコキシアルキル」とは、上の定義による少なくとも1個のアルコキシ基、好ましくは1または2個のアルコキシ基で置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直線状一価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子を有する分枝一価炭化水素ラジカル、例えば2-メトキシエチル、1-、2-、または3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、等を意味する。
【００２１】
「アルコキシアルキルオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるアルコキシアルキルである］、例えばメトキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、等を意味する。
【００２２】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義によるアルコキシアルキルオキシである］、例えばメトキシエトキシメチル、2-エトキシエトキシメチル、等を意味する。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」とは、-C(O)ORラジカル［式中、Rは上の定義によるアルキルである］、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、等を意味する。
【００２４】
「アミノカルボニル」とは-CONH2ラジカルを意味する。
【００２５】
「アミノアルキル」とは、少なくとも1個、好ましくは1または2個の-NRR'［式中、Rは水素、アルキル、または-CORa［式中、Raはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、好ましくはアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである］であり、そしてR'は、水素、アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、またはハロアルキルから個別に選ばれる］で置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直線状一価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素を有する分枝一価炭化水素ラジカル、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル等を意味する。
【００２６】
「アミノアルコキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるアミノアルキルである］、例えば2-アミノエトキシ、2-ジメチルアミノプロポキシ、等を意味する。
【００２７】
「アリール」とは、6〜12個の環上原子を有する一価単環または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニル、ナフチルまたはアントラセニルを意味し、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra［式中、nは0〜2であり、そしてRaはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである］、-アルキレン-NHSO2-Rb［式中、Rbはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、または任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］、または-アルキレン-NHCO-Rc［式中、Rcはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、または任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］［ここで、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、またはアミノアルキル中のアルキル鎖は、任意に1または2個のフルオロで置換されていてもよい］から個別に選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい。好ましくはメトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)-エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、イソ-プロポキシメチル、またはフェノキシメチル。
【００２８】
アリール環が二価である時、本出願ではアリーレンと称した。
【００２９】
「アラルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義によるアリールである］を意味する。
【００３０】
「アラルケニル」とは、-(アルケニレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義によるアリールである］を意味する。
【００３１】
「シクロアルキル」とは、3〜10個の炭素原子を有する環式飽和一価炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはアドマンチルを意味する。シクロアルキルは任意に置換されていてもよいフェニルで任意に置換されていてもよい。
【００３２】
「シクロアルキレン」とは、3〜8個の炭素原子を有する環式飽和二価炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンを意味する。
【００３３】
「シクロアルケニル」とは、3〜6個の炭素原子を有する環式不飽和一価炭化水素ラジカル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、等を意味する。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義によるシクロアルキルである］、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル、等を意味する。
【００３５】
「シクロアルキルオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるシクロアルキルである］、例えばシクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、等を意味する。
【００３６】
「シクロアルケニルオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるシクロアルケニルである］、例えばシクロプロペニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、等を意味する。
【００３７】
「ジアルキルアミノ」とは、-NRR'ラジカル［式中、RおよびR'は個別に上の定義によるアルキルである］、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、n-、イソ-、またはtert-ブチルアミノ、等を意味する。
【００３８】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００３９】
「ハロアルキル」とは、1またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは1〜5個のハロゲン原子、好ましくは弗素または塩素で置換されている、上の定義によるアルキル（異なるハロゲンで置換されているものを包含する）、例えば-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)3、等を意味する。
【００４０】
「ハロアルコキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるハロアルキルである］、例えば-OCF3、-OCHF2、等を意味する。
【００４１】
「ハロアルコキシアルキル」とは、-(アルキレン)-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるハロアルキルである］、例えばトリフルオロメチルオキシメチル、2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル、2-トリフルオロメトキシエチル、等を意味する。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」とは、1または2個のヒドロキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子を有する直線状一価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子を有する分枝一価炭化水素ラジカル（但し、2個のヒドロキシ基が存在する時、それらの両方が同じ炭素原子上にあることはない）を意味する。代表例は、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチルおよび2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、および1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルを包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００４３】
「ヒドロキシアルキルオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるヒドロキシアルキルである］を意味する。
【００４４】
「ヒドロキシアルコキシアルキル」とは、-(アルキレン)-ORラジカル［式中、Rは上の定義によるヒドロキシアルキルである］、例えばヒドロキシメチルオキシメチル、ヒドロキシエチルオキシメチル、等を意味する。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、3〜8個の環上原子を有する飽和一価単環式基［ここで、1または2個の環上原子は、-N-、-O-、または-S(O)n-［式中、nは0から2までの整数である］から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環上原子はCである］を意味する。より詳細には、ヘテロシクロアルキルという語は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリノを包含するが、これらに限定される訳ではない。ヘテロシクロアルキル環は任意に環内部にケト基を含むことができ、任意に、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra［式中、nは0〜2であり、Raはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである］、-アルキレン-NHSO2-Rb［式中、Rbはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである］、または-アルキレン-NHCO-Rc［式中、Rcはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである］［ここで、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、またはアミノアルキル中のアルキル鎖は、任意に1または2個のフルオロで置換されていてもよい］から個別に選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい。好ましくはメトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、イソ-プロポキシメチル、またはフェノキシメチル。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義によるヘテロシクロアルキルである］、例えばテトラヒドロフランメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル、等を意味する。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、3〜8個の環上原子を有する飽和二価環式基［ここで、1または2個の環上原子は、N、O、またはS(O)n［式中、nは0から2までの整数である］から選ばれるヘテロ原子であって残りの環上原子はCであり、そして任意に環内部にケト基を含む］を意味する。ヘテロシクロアルキレン環は任意に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキレンがピロリジニルまたはピペリジニルである時、これらの環の窒素原子は任意に、上に列挙した置換基に加えて、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルで置換されていてもよい。好ましくは、このヘテロシクロアルキレンは非置換である。
【００４８】
「ヘテロアルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する直線状飽和二価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子を有する分枝飽和一価炭化水素ラジカル［ここで、1または2個の炭素原子は、-CONH-、-NHCO-、-N-、-O-または-S(O)n-［式中、nは0〜2である］から個別に選ばれるヘテロ原子によって置き換えられている］を意味する。代表例は、-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-CH2O(CH2)2-、-S(CH2)2-、-(CH2)2S-、-CH2SO2(CH2)2-、等を包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００４９】
「ヘテロアリール」とは、N、O、またはSから選ばれる1またはそれ以上、好ましくは1、2、または3個の環上へテロ原子を含み残りの環上原子は炭素である、5〜10個の環上原子を有する一価単環または二環式芳香族ラジカルを意味する。より詳細には、ヘテロアリールという語は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、およびチアゾリルを包含するがこれらに限定される訳ではない。ヘテロアリール環は、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra［式中、nは0〜2であり、Raはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである］、-アルキレン-NHSO2-Rb［式中、Rbはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、または任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］、または-アルキレン-NHCO-Rc［式中、Rcはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、または任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］［ここで、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、またはアミノアルキル中のアルキル鎖は、任意に1または2個のフルオロで置換されていてもよい］から個別に選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、但し、ヘテロアリールは、チエノ[2,3-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チエノ[3,2-d]ピリミジン、またはチエノ[2,3-d]ピリミジンではない。好ましくは、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、イソ-プロポキシメチル、またはフェノキシメチル。
【００５０】
ヘテロアリール環が二価である時、本出願ではこれをヘテロアリーレンと称した。
【００５１】
「ヘテロアラルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義によるヘテロアリールである］を意味する。
【００５２】
「ヘテロアラルケニル」とは、-(アルケニレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義によるヘテロアリールである］を意味する。
【００５３】
「ケト」とは-C=O基を意味する。
【００５４】
「メチレンジオキシ」とは-O-CH2-O-を意味する。
【００５５】
本発明はさらに、式(I)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグという語は、そのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、式(I)で示される活性成分を放出できる、共有結合した担体を表すことを意図している。この活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは当業者に知られる技術により製造できる。これらの技術は一般に、与えられた化合物中の適当な官能基を修飾する。しかしながら、これら修飾された官能基は、常套的操作によりまたはin vivoで元の官能基を再生する。式(I)の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミジノ、グアニジノ、アミノ、カルボキシ、または類似の基が修飾されている化合物を包含する。プロドラッグの例は、エステル（例えば酢酸、蟻酸、および安息香酸誘導体）、式(I)の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えばN,N-ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えばトリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ、等）、等を包含するがこれらに限定される訳ではない。式(I)の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内にある。
【００５６】
本発明はさらに、式(I)の化合物のN-オキシド誘導体および保護誘導体を包含する。例えば、式(I)の化合物が酸化され得る窒素原子を含む場合、この窒素原子は当分野で周知の方法によりN-オキシドに変換できる。式(I)の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含む任意の基を含む場合も、これらの基を適当な保護基で保護できる。適切な保護基の包括的な一覧を、T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができ、その内容は引用によりその全体を本明細書の一部とする。式(I)の化合物の保護誘導体は当分野で周知の方法によって製造できる。
【００５７】
化合物の「薬学上許容し得る塩」とは、薬学上許容でき、且つ親化合物の望ましい薬理活性を有している塩を意味する。
【００５８】
そのような塩は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等のような無機酸を用いて形成される；もしくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸を用いて形成される、酸付加塩；または、
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換えられている；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基に配位している時に形成される塩、
を包含する。薬学上許容し得る塩が非毒性であることは言うまでもない。適切な薬学上許容し得る塩に関するさらなる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に見出すことができ、これを引用により本明細書の一部とする。
【００５９】
本発明化合物は不斉中心を持っていることがある。非対称置換原子を含む本発明化合物は光学活性またはラセミ型で単離できる。材料の分割によってといったように光学活性型を製造する方法は当分野で周知である。特定の立体化学または異性体型を具体的に指示しない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ型は本発明の範囲内にある。
【００６０】
式(I)の或る化合物は互変異性体として存在できる。可能な互変異性体は全て本発明の範囲内にある。加えて、本明細書中使用するアルキル、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンという語は、たとえ少数の例のみを開示しているのであっても、該アルキル基の可能な全異性体型を包含する。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルといった環式基が置換されている場合、それらはたとえ少数の例を開示しているに過ぎなくても、可能な全異性体型を包含する。
【００６１】
「任意に置換されていてもよいフェニル」とは、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール（これは任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（これは任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（好ましくは-(アルキレン)NRR'［式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである］）、またはカルボキシから個別に選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、または5個のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル環を意味する。フェニルが置換されている時、本明細書ではこれを「置換フェニル」と称する。
【００６２】
「任意に置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ」とは、-NHCORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいフェニルである］、例えばベンゾイルアミノ等を意味する。
【００６３】
「任意に置換されていてもよいフェニルアルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいフェニルである］、例えばベンジル、フェニルエチル等を意味する。
【００６４】
「任意に置換されていてもよいフェノキシアルキルまたは任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル」とは、-(アルキレン)-ORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいフェニルである］、例えばフェノキシメチル、フェノキシエチル等を意味する。
【００６５】
「任意に置換されていてもよいヘテロアリール」とは、N、O、またはSから選ばれる1またはそれ以上、好ましくは1、2、または3個の環上へテロ原子を含み残りの環上原子は炭素である、5〜10個の環上原子を有する一価単環または二環式芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は任意に、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（好ましくは-(アルキレン)NRR'［式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである］）、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェノキシ、カルボキシ、またはヘテロアリール（これは任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されていてもよい）から個別に選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい。より詳細には、任意に置換されていてもよいヘテロアリールという語は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソキサゾリル、ベンズオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラニル、およびチアゾリルを包含するがこれらに限定される訳ではない。ヘテロアリールが置換されている時、本明細書ではこれを「置換ヘテロアリール」と称する。
【００６６】
「任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロアリール環である］を意味する。
【００６７】
「任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル環である］を意味する。
【００６８】
「任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」とは、-(アルキレン)-ORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロアリール環である］を意味する。
【００６９】
「任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロアリール環である］を意味する。
【００７０】
「任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」とは、任意に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、またはカルボキシから個別に選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、上の定義によるヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましくは、任意に、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてもよいフェニルアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（好ましくは-(アルキレン)NRR'［式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである］、またはカルボキシから個別に選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルが置換されている時、本明細書ではこれを「置換ヘテロシクロアルキル」と称する。
【００７１】
「任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］を意味する。
【００７２】
「任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-Rラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］を意味する。
【００７３】
「任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」とは、-ORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである］を意味する。
【００７４】
「任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシアルキル」とは、-(アルキレン)-ORラジカル［式中、Rは上の定義による任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］、例えばピペリジニルオキシメチル、ピロリジニルオキシエチル等を意味する。
【００７５】
「所望による」または「任意に」とは、その後に記載する事象または状況が起こり得るが、起こらなくてもよいことを意味し、この表現は、該事象または状況が起こる例と起こらない例とを包含する。例えば、「任意にアルキル基で一または二置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基」とは、アルキルが存在するかも知れないが存在しなくてもよいことを意味し、この表現は、そのヘテロシクロアルキル基がアルキル基で一置換または二置換されている状況と、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されていない状況を包含する。
【００７６】
「薬学上許容し得る担体または賦形剤」とは、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもその他の点でも有害でない薬用組成物を製造する際に有用である、担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途および人間の薬学的用途にとって許容し得る担体または賦形剤を包含する。本明細書および請求項で使用する「薬学上許容し得る担体/賦形剤」とは、1およびそれ以上の係る賦形剤を包含する。
【００７７】
「置換ヘテロアルキル」とは、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから個別に選ばれる1または2個の基で置換されている、上の定義によるヘテロアルキルを意味する。
【００７８】
疾患を「処置する」または「処置」とは、
(1) 疾患を防止する、即ち、疾患に暴露されているまたはその疾患の素因があるが症状の経験または発現には至っていない哺乳動物において、疾患の臨床症状が発現しないようにする事；
(2) 疾患を阻害する、即ち、疾患またはその臨床症状の発現を停止または低減する事；または、
(3) 疾患を軽減する、即ち、疾患またはその臨床症状を沈静させる事、
を包含する。
【００７９】
「癌を処置する」または「癌の処置」という語は、癌の状態に冒されている哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺滅することにより癌状態を緩和する効果を指すが、癌の増殖および/または転移の阻害を導く効果をも指す。
【００８０】
「治療有効量」とは、疾患の処置のために哺乳動物に投与した時、その疾患の処置を奏効するに充分な式(I)の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、疾患およびその重篤度ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わる。
【００８１】
好ましい態様
発明の要約には本発明の最も広い定義を開示しているが、或る式(I)の化合物が好ましい。例えば、
1. 好ましい化合物群は、Zが-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-、-NR7CONR8-、または-NR9SO2NR10［式中、R3〜R10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから個別に選ばれ、好ましくはR3〜R10は水素である］である化合物群である。より好ましくは、Zは-CONH-、-SO2NH-、または-NHCONH-である。最も好ましくは、Zは-CONH-である。
【００８２】
(a) 上の好ましい群(1)およびそこに包含される、より好ましい群の中でも、さらに好ましい化合物群は、
Rが水素であり；
Ar1が、任意に、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアリーレンであり、好ましくはAr1が、メチル、フルオロまたはトリフルオロメチルから個別に選ばれる1または2個の置換基を有するフェニレンである。より好ましくは、Ar1がフェニレンであり、Ar1に結合している三重結合が-CONHOH基に対してパラ位にある、
化合物群である。
【００８３】
(b) 上の好ましい群(1)およびそこに包含される、より好ましい群の中で、さらに好ましいもう一つの化合物群は、
Rが水素であり；
Ar1が、任意にアルキル、ハロ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリーレンである。好ましくはAr1はチオフェニルである、
化合物群である。
【００８４】
(i) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、特に好ましい化合物群は、
XおよびYが結合であり；そして、
R1およびR2が個別に水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素である、
化合物群である。
【００８５】
(ii) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、もう一つの特に好ましい化合物群は、
XおよびYが個別に結合またはアルキレン（但し両者が結合であることはない）、好ましくは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン、より好ましくは結合またはメチレンであり；そして、
R1およびR2が個別に水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素である、
化合物群である。
【００８６】
(iii) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、さらに別の特に好ましい化合物群は、
XおよびYが結合であり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合してシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、またはシクロへプチレンを形成している、
化合物群である。
【００８７】
(iv) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、さらに別の特に好ましい化合物群は、
XおよびYが結合であり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合して、任意にアルキルまたはハロアルキル、好ましくはメチル、エチル、または2,2,2-トリフルオロエチルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、好ましくはピペリジン-4-イルを形成している、
化合物群である。
【００８８】
(v) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、もう一つの特に好ましい化合物群は、
XおよびYが個別に結合またはアルキレン（但し両者が結合であることはない）、好ましくは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン、より好ましくは結合またはメチレンであり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合してシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、またはシクロへプチレンを形成している、
化合物群である。
【００８９】
(vi) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、もう一つの特に好ましい化合物群は、
XおよびYが個別に結合またはアルキレン（但し両者が結合であることはない）、好ましくは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン、より好ましくは結合またはメチレンであり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合して、任意にアルキルまたはハロアルキル、好ましくはメチル、エチル、または2,2,2-トリフルオロエチルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、好ましくはピペリジン-4-イルを形成している、
化合物群である。
【００９０】
上の好ましい群、より好ましい群、さらに好ましい群、および特に好ましい化合物群、即ち(1)、(a)、(b)および(i)-(vi)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、さらに特に好ましい化合物群は、
Ar2がアリールである化合物群である。
【００９１】
好ましくは、Ar2は、任意に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、または任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルから個別に選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、1、2または3個の置換基は、メチル、エチル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、イソ-プロポキシメチル、またはフェノキシメチルから個別に選ばれる。
【００９２】
上の好ましい群、より好ましい群、さらに好ましい群、および特に好ましい化合物群、即ち(1)、(a)、(b)および(i)-(vi)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、もう一つのさらに特に好ましい化合物群は、
Ar2がヘテロアリールである化合物群である。好ましくは、Ar2は、任意に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、または任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、またはイソキノリニルである。好ましくは、1または2個の置換基は、メチル、エチル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、2-N,N-ジメチルアミノエチル、アミノメチル、イソ-プロポキシメチル、フェニル、またはフェノキシメチルから個別に選ばれる。より好ましくは、Ar2は、4-フェニルチアゾール-2-イル、2-(4-H2NCH2フェニル)オキサゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、5-Cl-ベンゾフラン-2-イル、5-Cl-インドール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、インドール-2-イル、3-(CF3CH2OCH2)ベンゾフラン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4-CF3-ベンゾチオフェン-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、5-F-ベンゾチオフェン-2-イル、3-(CH3)2N(CH2)2-ベンゾフラン-2-イル、1-(CH3)2N(CH2)2-ベンズイミダゾール-2-イル、4-(CH3)2N(CH2)2O-キノリン-2-イル、または4-CH3O-キノリン-2-イルである。
【００９３】
2. 式(I)で示されるさらに別の好ましい化合物群は、式(Ia)：
【化２】
2007502838.tif 000003
［式中、
Ar2はアリールまたはヘテロアリールであり、他の基は発明の要約に定義の通りである］
で表される。
【００９４】
(a) 上の好ましい群(2)の中でも、さらに好ましい化合物群は、
Rが水素であり；
Zが-CONH-であり；そして、
Ar1が、任意に、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアリーレンであり、好ましくはAr1が、メチル、フルオロまたはトリフルオロメチルから個別に選ばれる1または2個の置換基を有するフェニレンである。より好ましくは、Ar1がフェニレンであり、Ar1に結合している三重結合が-CONHOH基に対してパラ位にある、
化合物群である。
【００９５】
(b) 上の好ましい群(2)の中で、さらに好ましいもう一つの化合物群は、
Rが水素であり；
Zが-CONH-であり；そして、
Ar1が、任意にアルキル、ハロ、またはハロアルキル、より好ましくはメチル、フルオロ、またはトリフルオロメチルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリーレンである、
化合物群である。
【００９６】
(i) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(2)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、特に好ましい化合物群は、
XおよびYが結合であり；そして、
R1およびR2が個別に水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素である、
化合物群である。
【００９７】
(ii) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(2)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、もう一つの特に好ましい化合物群は、
XおよびYが個別に結合またはアルキレン（但し両者が結合であることはない）、好ましくは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン、より好ましくは結合またはメチレンであり；そして、
R1およびR2が個別に水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素である、
化合物群である。
【００９８】
(iii) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(2)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、さらに別の特に好ましい化合物群は、
XおよびYが結合であり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合してシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、またはシクロへプチレンを形成している、
化合物群である。
【００９９】
(iv) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(2)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、さらに別の特に好ましい化合物群は、
XおよびYが結合であり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合してヘテロシクロアルキレンを形成している、
化合物群である。
【０１００】
(v) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、もう一つの特に好ましい化合物群は、
XおよびYが個別に結合またはアルキレン（但し両者が結合であることはない）、好ましくは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン、より好ましくは結合またはメチレンであり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合してシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、またはシクロへプチレンを形成している、
化合物群である。
【０１０１】
(vi) 上の好ましい群、より好ましい群、およびさらに好ましい群、即ち(1)、(a)および(b)ならびにそこに包含される好ましい群の中で、もう一つの特に好ましい化合物群は、
XおよびYが個別に結合またはアルキレン（但し両者が結合であることはない）、好ましくは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン、より好ましくは結合またはメチレンであり；そして、
R1およびR2がそれらの結合している炭素原子と合して、任意にアルキルまたはハロアルキル、好ましくはメチル、エチル、または2,2,2-トリフルオロエチルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、好ましくはピペリジン-4-イルを形成している、
化合物群である。
【０１０２】
(3) 式(I)で示されるさらに別の好ましい化合物群は、式(Ib)：
【化３】
2007502838.tif 000004
［式中、
R1およびR2は個別に水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素であり；そして、
Ar2はヘテロアリールである］
で表される。好ましくは、ヘテロアリールは、任意にハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、または、任意に-(アルキレン)NRR'［式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである］で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基、より好ましくはアミノアルコキシ、アミノアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、または任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシで置換されていてもよい、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである。より好ましくは、Ar2は、4-フェニルチアゾール-2-イル、4-MeO-キノリン-2-イル、2-(4-H2NCH2フェニル)-オキサゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、5-Cl-ベンゾフラン-2-イル、5-Cl-1H-インドール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、1H-インドール-2-イル、3-(CF3CH2OCH2)-ベンゾフラン-2-イル、ベンズチアゾール-2-イル、4-CF3-ベンゾチオフェン-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、5-F-ベンゾチオフェン-2-イル、3-(CH3)2NCH2-ベンゾフラン-2-イル、1-(CH3)2N(CH2)2-ベンズイミダゾール-2-イル、4-MeO-ベンゾフラン-2-イル、4-(CH3)2N(CH2)2O-ベンゾフラン-2-イル、4-MeO-1H-インドール-2-イル、4-(CH3)2N(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、5-MeO-1H-インドール-2-イル、5-(CH3)2N(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、3-CH3O(CH2)2OCH2-ベンゾフラン-2-イル、5-CH3O(CH2)2OCH2-1H-インドール-2-イル、5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イル、5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル、5-CH3O(CH2)2O-ベンゾフラン-2-イル、5-(1-CF3CH2-ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル、5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イル、5-テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ-1H-インドール-2-イル、または5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-ベンゾフラン-2-イルである。
【０１０３】
上に開示した好ましい態様への言及は、特定のおよび好ましい基の組み合わせを全て包含することを意味している。
【０１０４】
式(I)の代表的化合物を下の表I-IIIに開示する。
【０１０５】
RおよびR1が水素であり、Ar1がフェニレンであり、XおよびYが結合であり、Zが-CONR3-［式中、R3は下の表Iに定義の通りである］であり、そしてR2およびAr2が下の表Iに定義の通りである、式(I)の化合物は、
【化４】
2007502838.tif 000005
【表１】
2007502838.tif 000006
であり、
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3S-(3-フェニルアクリロイルアミノ)-ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[2-(4-アミノメチルフェニル)オキサゾール-5-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-[3S-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(3-フェニルアクリロイル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-フルオロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノプロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-N,N-ジメチルアミノメチルベノフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド
N-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-メトキシエチルオキシ)インドール-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[4-(N,N-ジメチルアミノエチルオキシ)キノリン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド ヒドロクロリド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；および、
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド ヒドロクロリド、
という名称である。
【０１０６】
Ar1がフェニレンであり、XおよびYが結合であり、R、R1およびR2が水素であり、ZおよびAr2が下の表IIに定義の通りである、式(I)の化合物は、
【化５】
2007502838.tif 000007
【表２】
2007502838.tif 000008
であり、
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(フェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド；および、
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド、
という名称である。
【０１０７】
Ar1がフェニレンであり、XおよびYが結合であり、Rが水素であり、Zが-CONH-であり、R1、R2、およびAr2が下の表IIIに定義の通りである、式(I)の化合物は、
【化６】
2007502838.tif 000009
【表３】
2007502838.tif 000010
であり、
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イルエチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロブタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロペンタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロブタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾチオフェン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(4-メトキシインドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[1-(5-メトキシインドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド；および、
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド、
という名称である。
【０１０８】
一般的合成
本発明に係る化合物は下に示す反応式で表される方法によって製造できる。
【０１０９】
これらの化合物の製造に使用する出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)、またはSigma (St. Loues, Mo.）といった商業的供給者から入手できるか、または、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17（John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition）およびLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）といった文献に開示される方法に従い、当業者に既知の方法によって製造する。これらの反応式は本発明化合物を合成できる幾つかの方法の例に過ぎず、これらの反応式に対する様々な修飾を施すことができ、そしてそれらの修飾は、この内容を参照する当業者に示唆されている。
【０１１０】
反応の出発物質および中間体は、任意に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を包含する（但しこれらに限定されない）常套的技術を用いて単離精製できる。このような物質は物理定数およびスペクトルデータを包含する特性を常套的手段を用いて決定できる。
【０１１１】
別途明記のない限り、本明細書に記載の反応は、常圧下に約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃の温度範囲、最も好ましくはほぼ室温（常温）、例えば約20℃で起こる。
【０１１２】
Zが-CONR3-、-SO2NR5-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、または-OCONR11-であり、他の基が発明の要約に定義の通りである式(I)の化合物は、下の反応式Aに例示および記載の方法によって製造できる。
【０１１３】
【化７】
2007502838.tif 000011
【０１１４】
式1（式中、PGは適当なアミノ保護基であり、PG1は水素または適当なアミノ保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等、より好ましくはtert-ブトキシカルボニルである）で示されるアルキンを式2（式中、Rはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、ハロ基は好ましくはヨードである）で示される化合物と反応させると、式3で示される化合物が得られる。この反応は適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、トリエチルアミン等のような有機塩基およびPdCl2(Ph3P)2等のような適当な触媒の存在下で実施する。
【０１１５】
式1の化合物は、商業的に入手できる出発物質から当分野で既知の方法によって製造できる。例えば、N-tert-ブトキシカルボニルプロパルギルアミンは、市販のプロパルギルアミンをトリエチルアミン、エチルイソプロピルアミン等といった塩基の存在下で無水tert-ブトキシカルボニルと反応させて製造できる。式1の化合物はまた、N-保護アミノ酸を、当分野で周知の方法によりまず酸基を還元して対応アルデヒドを得、次いでこのアルデヒドをOhira試薬と反応させて（Ohira, S. Synth. Commun., 19, 561-564,(1989)を参照されたい）式1の化合物を得ることができる。XおよびYが結合であり、R1およびR2がメチルであり、そしてPGがtert-ブトキシカルボニルでありPG1が水素である式1の化合物を2-アミノイソ酪酸から合成する詳細な合成法を、下記の実施例3に記載する。式1の化合物の製造に好適なアミノ酸は商業的に入手できる。例えば、1-アミノ-シクロブタンカルボン酸、ホモアラニン、アスパラギン酸、γ-n-酪酸、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸、4-アミノ-2,2-ジメチル酪酸、ピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-4-カルボン酸、4-アミノ-4-カルボキシテトラヒドロピラン、2-アミノシクロペンタン酢酸、および2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸は商業的に入手できる。αおよびβアミノ酸はDuthaler, R.O. Tetrahedron, 50, 1539-1650(1994）およびCole, D.C. Tetrahedron, 50, 9517-9582,(1994）に記載の方法により製造することもでき、これらの内容は引用によりその全体を本明細書の一部とする。
【０１１６】
PG1がアミノ保護基である式1の化合物は、Mitsunobu反応条件下に市販のアルコールから製造することもできる。この方法による式1の化合物の合成の詳細な説明を下記の実施例2に記載する。
【０１１７】
アミノ保護基の除去により式4の化合物を得る。使用する反応条件は保護基の性質に依存する。例えば、アミノ保護基がtert-ブトキシカルボニルである場合、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等といった適当な有機溶媒中で式3の化合物をトリフルオロ酢酸、塩酸等といった酸で処理してこれを除去する。
【０１１８】
式2の化合物は商業的に入手できるか、または当分野で周知の方法により製造できる。例えば、メチル4-ヨード安息香酸は商業的に入手できる。4-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチルエステルは、標準的エステル化反応条件の下に市販の4-ヨード-2-チオフェンカルボン酸から製造できる。
【０１１９】
次いで化合物4を、当分野で周知の方法により、Zが-CONR3-、-SO2NR5-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、または-OCONR11-である式5の化合物に変換する。係る方法の幾つかを下に記載する。
【０１２０】
(a) 式4の化合物を、ハロ（特にクロロまたはブロモ）のようなアシル化またはスルホニル化反応条件下に、それぞれ式Ar2COLまたはAr2SO2L［式中、Lは脱離基である］で示されるアシル化試薬またはスルホニル化試薬と反応させることにより、Zが-CONH-または-SO2NH-である式5の化合物を製造する。この反応に好適な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等といった有機溶媒を包含する。反応はトリエチルアミン、ピリジン等のような有機塩基の存在下に実施する。式ArCOLまたはAr2SO2Lで示されるアシル化またはスルホニル化試薬は商業的に入手できるか、または当分野で周知の方法により容易に製造できる。例えば、Ar2COLは、対応する酸を塩化オキサリル、塩化チオニル等といったハロゲン化試薬と反応させることにより製造できる。
【０１２１】
別法として、Zが-CONH-である式(I)の化合物は、4を酸無水物と共に加熱することにより製造できる。この反応に好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【０１２２】
或いは、Zが-CONH-である式(I)の化合物は、適当なカップリング試薬、例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（PyBOP（登録商標））、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（EDC・HCl)、または1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC)の存在下で、任意に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBt・H2O）の存在下に、式Ar2-COOHで示される酸と、塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等を反応させることによって製造できる。この反応は典型的には20〜30℃、好ましくは約25℃で実施し、完結に2〜24時間を要する。好適な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。式Ar2-COOHで示される酸、例えば安息香酸、桂皮酸、フェニル酢酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびベンゾフラン-2-カルボン酸は商業的に入手できる。3-フェノキシメチルベンゾフラン-2-カルボン酸のようなその他のものは、市販の3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸から、まずこれを2-プロモメチルベンゾフラン-2-カルボン酸に変換し（これを当分野で周知の条件下にN-ブロモスクシンイミドで臭素化する）、その後フェノールと反応させることにより、容易に製造できる。
【０１２３】
(b) Zが-NR7CONH-である式5の化合物を、式4の化合物をカルボニルジイミダゾールのような活性化試薬と反応させ、その後式Ar2NHR7で示される第一または第二アミンでイミダゾール基を置換することにより製造する。好適な反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【０１２４】
或いは、Zが-NR7CONH-である式5の化合物は、化合物4を、当分野で周知の条件下で、式Ar2NR7COLで示されるハロゲン化カルバモイルまたは式Ar2N=C=Oで示されるイソシアナートと反応させることにより製造する。
【０１２５】
(c) Zが-NR9SO2NH-である式5の化合物を、上の方法(a)に記載の反応条件下で、式4の化合物を式Ar2NR9SO2Lで示されるハロゲン化スルファモイルと反応させることによって製造する。ハロゲン化スルファモイルは商業的に入手できるか、またはGraf, R., ドイツ国特許931225およびCatt, J.D. and Matler, W.L., J. Org., Chem., 1974, 39, 577-568に記載のような方法により製造できる。
【０１２６】
(d) Zが-OC(O)NH-である式5の化合物を、上に記載の反応条件下で、式4の化合物を式Ar2OC(O)Lで示されるアシル化試薬と反応させることにより製造する。
【０１２７】
次に、化合物5を、水酸化ナトリウムのような塩基およびテトラヒドロフランおよびメタノールのような有機溶媒混合物の存在下でこれを水性ヒドロキシルアミンと反応させることにより、式(I)の化合物に変換する。
【０１２８】
式(I)の化合物は式(I)で示される別の化合物に変換できる。例えば、R3〜R11のいずれかがアルキルである式(I)の化合物は、R3-R11のいずれかが水素である式(I)の対応化合物を、当分野で周知の条件下でアルキル化試薬と反応させることによって製造することもできる。化合物5から式(I)の化合物を製造するその他の方法は、米国特許5998412に開示の方法と類似であり、その内容は引用により全体を本明細書の一部とする。
【０１２９】
Zが-NR12COO-である式(I)の化合物は、3-ブチン-2-オール、3-ブチン-1-オールおよび4-ペンチン-2-オールといった出発物質を使用し、上記の方法に従って製造できる。
【０１３０】
用途
本発明に係る化合物はヒストンデアセチラーゼ酵素のインヒビターであり、故に、増殖性疾患、例えば肺、結腸、皮膚、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、脳および皮膚のような癌、乾癬、肝線維症のような線維増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような平滑筋増殖性疾患、関節炎のような炎症性疾患、癌、糖尿病性網膜症のような血管新生を含む疾患、貧血のような造血疾患、真菌、寄生虫および細菌感染、ウイルス感染、関節炎、多発性硬化症、狼瘡、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎のような自己免疫疾患、ならびに臓器移植、および双極性障害の処置に有用である。
【０１３１】
試験
本発明化合物がヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害する能力を、下の生物検定実施例1および2に記載のインビトロおよびインビボ検定で試験することができる。
【０１３２】
投与および薬用組成物
一般に本発明化合物は、類似の用途を満たす物質に対して認められている任意の投与方法により、治療有効量を投与する。本発明化合物、即ち活性成分の実際の量は、数多くの因子、例えば処置しようとする疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の力価、投与の経路および形態、ならびにその他の因子に依存する。
【０１３３】
式(I)の化合物の治療有効量は、一日当たり受容者の体重1kgにつきおよそ0.1〜50mg；好ましくは約0.5〜20mg/kg/日の範囲であってよい。したがって、70kgの人間への投与のためには、用量範囲は1日当たり約35mg〜1.4gが最も好ましい。
【０１３４】
一般に、本発明化合物は以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与のうちいずれか一つにより、薬用組成物として投与する。好ましい投与方法は、都合の良い日用量計画を用いた経口または非経口投与であり、この計画は罹患の程度に従って調節できる。経口用組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、またはその他の適当な組成物の形態をとり得る。
【０１３５】
製剤の選択は、様々な因子、例えば薬物投与の方法（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および薬物のバイオアベイラビリティーに依存する。近年、表面積を増大させる事、即ち粒子径の縮小により、バイオアベイラビリティーを増大させ得るという原理に基づき、薬用製剤が、特に劣悪なバイオアベイラビリティーを示す薬物のために開発されている。例えば、米国特許第4107288号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に支持されている、10〜1000nmのサイズ範囲の粒子を有する薬用製剤を記載している。米国特許第5145684号は、表面修飾物質の存在下で薬物物質をナノ粒子に微粉化し（平均粒子径400nm）、次いで液体媒質中に分散して、極めて高いバイオアベイラビリティーを示す薬用製剤が得られる薬用製剤の製造を記載している。
【０１３６】
この組成物は一般に、少なくとも1種類の薬学上許容し得る賦形剤と組み合わせた式(I)の化合物を含む。許容し得る賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、そして式(I)の化合物の治療上の利益に有害な影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、または、エアロゾル組成物の場合は当業者が一般に入手できる気体賦形剤であってよい。
【０１３７】
固体薬用賦形剤には、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、一ステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳等がある。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油等）から選択できる。好ましい液体担体、特に注射用溶液のための液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコール類を包含する。
【０１３８】
本発明化合物をエアロゾル形態に分散するために、圧縮気体を使用できる。この目的のために好適な不活性気体は、窒素、二酸化炭素等である。
【０１３９】
その他の好適な薬用賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences（E.W.Martin編）(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990）に記載されている。
【０１４０】
製剤中の該化合物の量は、当業者が使用する範囲全体の中で変わり得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（wt%）ベースで、製剤全体を基準にして、式(I)の化合物約0.01〜99.99wt%を含有し、残量は1またはそれ以上の適当な薬用賦形剤である。好ましくは、この化合物は約1〜80wt%のレベルで存在する。式(I)の化合物を含有する代表的薬用製剤を下に記載する。
【０１４１】
前述のように、本発明化合物は既知の抗癌剤と組み合わせて投与できる。このような既知の抗癌剤とは以下を包含する：エストロゲンレセプターモデュレーター、アンドロゲンレセプターモデュレーター、レチノイドレセプターモデュレーター、細胞毒性物質、抗増殖剤、プレニル蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、およびその他の血管新生インヒビター。本発明化合物は放射線治療と組み合わせて投与するとき特に有用である。好ましい血管新生インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来成長因子のインヒビター、線維芽細胞由来成長因子のインヒビター、血小板由来成長因子のインヒビター、MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン-12、ペントサンポリスルファート、シクロオキシゲナーゼインヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-O-クロロアセチルカルボニル)-フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン-1、およびVEGFRに対する抗体より成る群から選ばれる。
【０１４２】
好ましいエストロゲンレセプターモデュレーターはタモキシフェンおよびラロキシフェンである。
【０１４３】
「エストロゲンレセプターモデュレーター」とは、メカニズムに拘わらず、レセプターへのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプターモデュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパアート、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、およびSH646を包含するがこれらに限定される訳ではない。
【０１４４】
「アンドロゲンレセプターモデュレーター」とは、メカニズムに拘わらず、レセプターへのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプターモデュレーターの例は、フナステリドおよびその他の5α-レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセタートを包含する。
【０１４５】
「レチノイドレセプターモデュレーター」とは、メカニズムに拘わらず、レセプターへのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイドレセプターモデュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、13-cis-レチン酸、9-cis-レチン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、trans-N-(4'-ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびN-4-カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１４６】
「細胞毒性物質」とは、主として細胞機能を直接妨害、または細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を惹起する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ミクロチューブリンインヒビター、およびトポイソメラーゼインヒビターを包含する。
【０１４７】
細胞毒性物質の例は、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファン トシラート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウム クロリド、パミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、cis-アミンジクロロ(2-メチル-ピリジン)プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100、(trans, trans, trans)-ビス-mu-(ヘキサン-1,6-ジアミン)-mu-[ジアミン-プラチナ(II)]ビス[ジアミン(クロロ)プラチナ(II)]-テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、1-(11-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル)-3,7-ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3'-デアミノ-3'-モルホリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシ-カルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、および4-デメトキシ-3-でデミノ-3-アジリジニル-4-メチルスルホニル-ダウノルビシンを包含するがこれらに限定される訳ではない（WO00/50032を参照されたい）。
【０１４８】
ミクロチューブリンインヒビターの例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリン イセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼン スルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン-t-ブチルアミド、TDX258、およびBMS188797を包含する。
【０１４９】
トポイソメラーゼインヒビターの幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6-エトキシプロピオニル-3',4'-O-エキソ-ベンジリデン-カルトロイシン、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-kl]アクリジン-2-(6H)プロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':b,7]-インドリジノ[1,2b]キノリン-10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン、7-[2[(N-イソプロピルアミノ)-エチル]-(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、燐酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2'-ジメチルアミノ-2'-デオキシ-エトポシド、GL331、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボキサミド、アスラクリン、6,9-ビス[(2-アミノエチル)-アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン-5,10-ジオン、5-(3-アミノプロピルアミノ)-7,10-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-6H-ピラゾロ[4,5,1-de]アクリジン6-オン、N-[1-[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンテン-4-イルメチル]ホルムアミド、N-(2-ジメチルアミノ)エチル)アクリジン-4-カルボキサミド、6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-3-ヒドロキシ7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、およびジメスナである。
【０１５０】
「抗増殖物質」は、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001といったアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキシド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキシド、ネルザラビン、2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン、2'-フルオロメチレン-2'-デオキシシチジン、N-[5-(2,3-ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]-N'-(3,4-ジクロロフェニル)尿素、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2(E),4(E)-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-L-グリセロ-B-L-マンノヘプトピラノシル]-アデニン、アプリジン、エクテイナシジン-743、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b][1,4]チアジン-6-イル-(S)-エチル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルオロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-(カルバモイルオキシメチル)-4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)-テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2'-シアノ-2'-デオキシ-N4-パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン、および3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒド チオセミカルバゾンのような代謝拮抗物質を包含する。「抗増殖物質」はさらに、「血管新生インヒビター」として列挙したもの以外の、成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および、腫瘍抑制遺伝子、例えばp53（これは組換えウイルスが仲介する遺伝子移動によってデリバリーすることができる）を包含する（米国特許第6069134号を参照されたい）。
【０１５１】
「HMG-CoAレダクターゼインヒビター」とは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼのインヒビターを指す。HMG-CoAレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当分野で周知の検定を用いて容易に同定できる。例えば、米国特許第4231938号第6欄、およびWO84/02131の30-33頁に記載または引用の検定を参照されたい。「HMG-CoAレダクターゼインヒビター」および「HMG-CoAレダクターゼのインヒビター」という語は、本明細書で使用するとき同じ意義を有する。マウスのルイス肺癌モデルにおける、ロバスタチン（HMG-CoAレダクターゼインヒビター）、およびブチラート（アポトーシスのインデューサー）との併用療法は、抗癌作用の強化を示す事が報告されている（Int. J. Cancer, 20, 97(6):746-50, (2002))。
【０１５２】
使用できるHMG-CoAレダクターゼインヒビターの例は、ロバスタチン（MEVACOR（登録商標）；米国特許第4231938、4294926、および4319039号を参照されたい）、シンバスタチン（ZOCOR（登録商標）；米国特許第4444784、4820850、および4916239号を参照されたい）、プラバスタチン（PRAVACHOL（登録商標）；米国特許第4346227、4537859、4410629、5030447、および5180589号を参照されたい）、フルバスタチン（LESCOL（登録商標）；米国特許第5354772、4911165、4929437、5189164、5118853、5290946、および5356896号を参照されたい）、アトルバスタチン（LIPITOR（登録商標）；米国特許第5273995、4681893、5489691、および5342952号を参照されたい）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびBAYCHOL（登録商標）としても知られる；米国特許第5177080号を参照されたい）を包含するがこれらに限定されない。本方法に使用できるこれらのおよびさらなるHMG-CoAレダクターゼインヒビターの構造式は、M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp.85-89, Feb. 5, 1996の87頁および米国特許第4782084および4885314号に記載されている。本明細書で使用するHMG-CoAレダクターゼインヒビターという語は、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態と共に、全ての薬学上許容し得るラクトンおよび開口酸形態（即ち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している）を包含し、そのような塩、エステル、開口酸およびラクトン形態の用途もまた本発明の範囲内に包含する。
【０１５３】
開口酸形態が存在し得るHMG-CoAレダクターゼインヒビターにおいては、塩およびエステル形態をこの開口酸から形成させるのが好ましく、このような形態は全て、本明細書で使用する「HMG-CoAレダクターゼインヒビター」という語の意義に包含される。好ましくはHMG-CoAレダクターゼインヒビターをロバスタチンおよびシンバスタチンから、そして最も好ましくはシンバスタチンから選択する。
【０１５４】
本明細書では、HMG-CoAレダクターゼインヒビターに関する「薬学上許容し得る塩」という語は、一般に、遊離酸を適当な有機または無機塩基、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムといったカチオンから形成される塩基と反応させることにより製造する、本発明で使用する化合物の非毒性塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-p-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イル-メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンといったアミンから形成される塩を意味するものとする。HMG-CoAレダクターゼインヒビターの塩形態のさらなる例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアニサリル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムカート、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、pamaote、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクチュロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセタート、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオダイド、およびバレリル酸塩を包含するがこれらに限定されない。
【０１５５】
記載のHMG-CoAレダクターゼインヒビター化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると開裂して薬物を放出し、その薬物に改善された治療効果を与えるプロドラッグとして挙動できる。
【０１５６】
「プレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビター」とは、1つのまたは任意の組み合わせのプレニル-蛋白質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指し、ファルネシル-蛋白質トランスフェラーゼ（FPTアーゼ）、ゲラニルゲラニル-蛋白質トランスフェラーゼI型（GGPTアーゼ-I）、およびゲラニルゲラニル-蛋白質トランスフェラーゼII型（GGPTアーゼ-II、Rab GGPTアーゼとも呼ばれる）を包含する。プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害化合物の例は、(±)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(1H)-キノリノン、(-)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(1H)-キノリノン、(+)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(1H)-キノリノン、5(S)-n-ブチル-1-(2,3-ジメチルフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、(S)-1-(3-クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-5-[2-(エタンスルホニル)-メチル)-2-ピペラジノン、5(S)-n-ブチル-1-(2-メチルフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-(3-クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-2-メチル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[N-(1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルエチル)カルバモイル]ピペラジン、4-｛5-[4-ヒドロキシメチル-4-(4-クロロピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾール-1-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛5-[4-ヒドロキシメチル-4-(3-クロロベンジル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾール-1-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)ベンジル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛3-[4-(5-クロロ-2-オキソ-2H-[1,2']ビピリジン-5'-イルメチル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛3-[4-(2-オキソ-2H-[1,2']ビピリジン-5'-イルメチル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-[3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、18,19-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-6,10:12,16-ジメテノ-1H-イミダゾ[4,3-c][1,11,4]ジオキサ-アザシクロノナデシン-9-カルボニトリル、(±)-19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]-オキサトリアザ-シクロオクタデシン-9-カルボニトリル、19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-18,21-エタノ-6,10:12,16-ジメテノ-22H-イミダゾ[3,4-h][1,8,11,14]オキサトリアザシクロ-エイコシン-9-カルボニトリル、および(±)-19,20-ジヒドロ-3-メチル-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]オキサ-トリアザシクロオクタデシン-9-カルボニトリルを包含する。
【０１５７】
プレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビターのその他の例は以下の刊行物および特許に見出すことができる：WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5420245、5523430、5532359、5510510、5589485、5602098号、欧州特許公開第0618221号、欧州特許公開第0675112号、欧州特許公開第0604181号、欧州特許公開第0696593号、、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5661152号、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5571792号、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436および米国特許第5532359号。血管新生に及ぼすプレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例についてはJ. of Cancer, Vol.35, No.9, pp1394-1401(1999)を参照されたい。
【０１５８】
HIVプロテアーゼインヒビターの例は、アンプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG1776、およびBMS-232、632を包含する。逆転写酵素インヒビターの例は、デラビリジン、エファビレンツ、GS-840、HB Y097、ラミブジン、ネビラピン、AZT、3TC、ddC、およびddIを包含する。HIVプロテアーゼインヒビター、例えばインジナビルまたはサキナビルは強力な抗血管新生活性を持ち、カポジ肉腫の緩解を促進することが報告されている（(Nat. Med. 8(3):225-32, (2002))。
【０１５９】
「血管新生インヒビター」とは、メカニズムに拘わらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生インヒビターの例は、チロシンキナーゼインヒビター、例えばチロシンキナーゼレセプターFlt-1（VEGFR1）およびFlk-1/KDR（VEGFR20）のインヒビター、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子のインヒビター、MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン-12、ペントサンポリスルファート、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、ならびにセレコキシブ、バレコキシブ、およびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ-2インヒビターを包含する)(PNAS, Vol.89, p.7384(1992)；JNCI. Vol.69, p.475(1982)；Arch. Opthalmol. Vol.108, p.573(1990)；Anat. Rec. Vol.238, p.68(1994)；FEBS Letters, Vol.372, p.83(1995)；Clin., Orthop. Vol.313, p.76(1995)；J. Mol. Endocrinol., Vol.16, p.107(1996)；Jpn. J. Pharmacol., Vol.75, p.105(1997)；Cancer Res., Vol.57, p.1625(1997)；Cell, Vol.93, p.705(1998)；Intl. J. Mol. Med., Vol.2, p.715(1998)；J. Biol. Chem., Vol.274, p.9116(1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン-1、アンギオテンシンIIアンタゴニスト（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145(1985)を参照されたい）、およびVEGFの抗体（Nature Biotechnology, Vol.17, pp963-968(October 1999)；Kim et al., Nature, 362, 841-844(1993)；WO00/44777；およびWO00/61186を参照されたい）を包含するがこれらに限定される訳ではない。
【０１６０】
上に記載のように、NSAIDとの組み合わせは、強力なCOX-2阻害物質であるNSAIDの使用を目的とするものである。本明細書の目的のためには、当分野で既知の細胞またはミクロソーム検定で測定した時にCOX-2の阻害について1μMまたはそれ以下のIC50を有するならば、そのNSAIDは強力である。
【０１６１】
本発明はさらに、選択的COX-2インヒビターであるNSAIDとの組み合わせを包含する。本明細書の目的のためには、COX-2の選択的インヒビターであるNSAIDを、本明細書に開示する細胞またはミクロソーム検定により評価する、COX-1についてのIC50に対するCOX-2についてのIC50の比で測定した時、COX-1に対してCOX-2の阻害が少なくとも100倍である特異性を有するインヒビターとして定義する。このような化合物は、米国特許第5474995、5861419、6001843、6020343、5409944、5436265、5536752、5550142、5604260、5698584、5710140、5344991、5134142、5380738、5393790、5466823、5633272、6313138、および5932598号ならびにWO94/15932（これらは全て引用により本明細書の一部とする）に開示される化合物を包含するがこれらに限定される訳ではない。COX-2の特異的インヒビターのその他の例は米国特許に開示されているものを包含し、その内容は引用によりその全体を本明細書の一部とする。
【０１６２】
上記のCOX-2インヒビター化合物の製造のための一般的および個別的合成法は、米国特許第5474995、5861419、および6001843号に見出すことができ、これらは全て引用により本明細書の一部とする。
【０１６３】
COX-2の特異的インヒビターであり故に本発明において有用であると記載した化合物は、以下の
【化８】
2007502838.tif 000012
またはその薬学上許容し得る塩を包含するがこれらに限定されない。
【０１６４】
COX-2の特異的インヒビターであり故に本発明において有用であると記載されている化合物、およびその合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができ、これらは引用により本明細書の一部とする：WO94/15932、米国特許第5344991、5134142、5380738、5393790、5466823、5633272、および5932598号。
【０１６５】
COX-2の特異的インヒビターであり故に本発明において有用である化合物、およびその合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができ、これらは引用により本明細書の一部とする：米国特許第5474995、5861419、6001843、6020343、5409944、5436265、5536752、5550142、5604260、5698584、および5710140号。
【０１６６】
その他の血管新生インヒビターの例は、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-メチル-2-ブテニル)オキシラニル]-1-オキサスピロ[2,5]オクタ-6-イル(クロロアセチル)カルバメート、5-アミノ-1-[[3,5-ジクロロ-4-(4-クロロベンゾイル)フェニル]-メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペントースホスファート、7,7-(カルボニル-ビス[イミノ-N-メチル-4,2-ピロロカルボニルイミノ[N-メチル-4,2-ピロール]-カルボニルイミノ]-ビス-(1,3-ナフタレンジスルホナート)、および3-[(2,4-ジメチルピロール-5-イル)メチレン]-2-インドリノン（SU5416）を包含するがこれらに限定されない。
【０１６７】
上で使用した「インテグリンブロッカー」とは、αvβ3インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗し、これを阻害し、または打ち消す化合物、αvβ5インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗し、これを阻害し、または打ち消す化合物、αvβ3インテグリンおよびαvβ5インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗し、これを阻害し、または打ち消す化合物、および、毛細血管内皮細胞上に発現される特定のインテグリンの活性に拮抗し、これを阻害し、または打ち消す化合物、を指す。この用語はさらに、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1およびα6β4インテグリンのアンタゴニストを指す。この用語はさらに、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1およびα6β4インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストを指す。
【０１６８】
幾つかの、チロシンキナーゼインヒビターの具体例は、N-(トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキサミド、3-[(2,4-ジメチルピロール-5-イル)メチリデニル)インドリン-2-オン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシ-6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-(ヒドロキシメチル)-10-ヒドロキシ-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン、SH268、ゲニステイン、ST1571、CEP2563、4-(3-クロロフェニルアミノ)-5,6-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンメタンスルホナート、4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-(4'-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、SU6668、SUI1248、STI571A、N-4-クロロフェニル-4-(4-ピリジルメチル)-1-フタラジンアミン、およびEMD121974を包含する。
【０１６９】
本化合物はさらに、単独または血小板フィブリノーゲンレセプター（GP IIb/IIIa）アンタゴニスト、例えばチロフィバンと組み合わせて、癌細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は主にトロンビン生成を介して血小板を活性化させることができる。この活性化はVEGFの放出を伴う。VEGFの放出は、血管内皮への接着点で溢血を増加させることにより転移を強化する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292,(1999))。故に、本化合物は単独またはGP IIb/IIIaアンタゴニストと組み合わせて転移を阻害するのに役立つ。その他のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストの例は、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン、およびCT50352を包含する。
【０１７０】
固定用量で調合する場合、このような組み合わせ製品は、上記用量範囲内の本発明化合物および認められた用量範囲内の他の薬用活性物質を使用する。或いは合剤が不適当である場合は、本発明化合物を既知の薬学上許容し得る物質と共に連続的に使用してもよい。
【０１７１】
本発明化合物に関して、投与という語およびその変形（例えば化合物を「投与する」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の身体に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを1またはそれ以上の他の活性物質（例えば細胞毒性物質等）と組み合わせて提供する場合、「投与」およびその変形は、それぞれ該化合物またはそのプロドラッグとその他の物質の同時および連続導入を包含すると理解できる。
【０１７２】
本明細書中使用する「組成物」という語は、明記した成分を明記した量で含む生成物、ならびに明記した成分を明記した量で組み合わせたものから直接または間接的に導かれる任意の生成物を包含することを意図している。
【０１７３】
本発明化合物はまた、処置しようとする状態に対して特別の有用性があるとして選択された、その他の周知の治療物質と同時に投与することができる。例えば、本発明化合物は、処置しようとする状態に対して特別の有用性があるとして選択された、その他の周知の癌治療物質と同時に投与することができる。米国特許第6313138号に開示のファルネシル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビターと抗新生物薬の組み合わせが、このような治療物質の組み合わせに包含される。このような、抗新生物薬とファルネシル-蛋白質トランスフェラーゼの組み合わせを、放射線治療および外科手術を包含する他の癌および/または腫瘍処置方法と合して利用できるという事も理解できる。
【０１７４】
抗新生物薬の例は一般に、微小管安定化薬（例えばパクリタキセル（Taxol（登録商標）としても知られる))、ドセタキセル（Taxotere（登録商標）エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンA、デスオキシエポチロンBまたはこれらの誘導体としても知られる）；微小管破壊物質；アルキル化剤、代謝拮抗物質；エピドフィロトキシン；抗新生物酵素；トポイソメラーゼインヒビター；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生物学的反応修飾物質および成長阻害剤；ホルモン性/抗ホルモン性治療物質ならびに造血成長因子を包含する。
【０１７５】
抗新生物薬の種類の例は、例えばアントラサイクリンファミリーの薬物、ビンカ薬、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン類、エポチロン類、ジスコデルモリド、プテリジンファミリーの薬物、ジイネン類およびポドフィロトキシン類を包含する。これらの種類のうち特に有用なものは、例えばドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ-メトトレキサート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、Herceptin（登録商標）、Rituxan（登録商標）、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲンシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポド-フィロトキシン誘導体、例えばコルヒチン、エトポシド、燐酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル等を包含する。その他の有用な抗新生物薬は、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、L-アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT-11、トポテカン、ara-C、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン類およびインターロイキン類を包含する。好ましい抗新生物薬の種類はタキサン類であり、好ましい抗新生物薬はパクリタキセルである。
【０１７６】
外部から適用するビームまたは小さな放射線源の埋め込みにより到達させるX線またはガンマ線を包含する放射線治療もまた、本発明化合物のみと組み合わせて癌の処置に利用することができる。
【実施例】
【０１７７】
実施例
当業者が本発明をより明確に理解し実施できるよう、以下の製造例および実施例を供する。これらは本発明の範囲を限定するものと解してはならず、単に実例および典型であるに過ぎない。
【０１７８】
合成例
参考例A
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)-ベンゾフラン-2-イルカルボン酸の合成
【化９】
2007502838.tif 000013
無水DMF（3ml）に入れた水素化ナトリウム（15mg、0.56mmol）の懸濁液に2,2,2-トリフルオロエタノール（270μL、3.7mmol）を加えた。反応混合物を15〜20分間攪拌し、メチル3-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボキシラート（下の参考Cに記載のようにして製造）を加えた。攪拌を8時間継続し、1N水性NaOHを加え、反応混合物をさらに10〜15分間攪拌した。反応混合物を3M水性HClでpH3に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製の3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸（38mg、0.139mmol）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７９】
参考例B
2[4-(N-Boc-アミノメチル)フェニル]-オキサゾール-4-イルカルボン酸の合成
【化１０】
2007502838.tif 000014
工程1
4-N-Boc-アミノメチル安息香酸（25.3g、101mmol）のDMF（50ml）溶液に、EDC・HCl（23.9g、121mmol）、HOBT（16.3g、121mmol）、ジイソプロピルアミン（43.8ml、252mmol）、およびセリンメチルエステルヒドロクロリド（18.0g、121mmol）を順次加えた。室温で一夜攪拌した後、水と酢酸エチルを加えて反応を停止させた。分離した有機層を1M水性HCl（100ml）、水（100ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、白色固体のメチル2-[4-(N-Boc-アミノメチル)-ベンゾイルアミノ]-3-ヒドロキシプロピオナート（32.0g、90.8mmol）が得られた。
【０１８０】
工程2
メチル2-[4-(N-Boc-アミノメチル)-ベンゾイルアミノ]-3-ヒドロキシプロピオナート（32.0g、90.8mmol）のTHF（150ml）溶液に、バージェス試薬（26.0g、109mmol）および3Å分子篩（1g）を加えた。反応を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、酢酸エチル/ジクロロメタン（1/1）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、淡黄褐色油状物のメチル2-[4-(N-Boc-アミノメチル)-フェニル]-4,5-ヒジドロオキサゾール-4-イルカルボキシラート（29.5g、88.2mmol）が得られた。
【０１８１】
工程3
メチル2-[4-(N-Boc-アミノメチル)-フェニル]-4,5-ヒジドロオキサゾール-4-イルカルボキシラート（25.5g、76.3mmol）のジクロロメタン（100ml）溶液にCBrCl3（8.23ml、83.9mmol）およびDBU（12.5ml、83.9mmol）を加えた。室温で一夜攪拌した後、反応を濃縮し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。熱メタノールから再結晶して、淡黄色結晶のメチル2-[4-(N-Boc-アミノメチル)-フェニル]-オキサゾール-4-カルボキシラート（18.4g、55.4mmol）を得た。
【０１８２】
工程4
メチル2-[4-(N-Boc-アミノメチル)-フェニル]-オキサゾール-4-イルカルボキシラート（1.66g、5mmol）のTHF（25ml）/メタノール（25ml）溶液に1M水性LiOH（25ml、25mmol）を加えた。室温で3時間攪拌した後、溶液を2M水性HClでpH5〜6に酸性化し、酢酸エチル（150ml）および水（150ml）に分配した。有機層をブライン（150ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、白色固体の標題化合物が得られた（1.58g、4.96mmol）。
【０１８３】
参考例C
メチル3-(N,N-ジメチルアミノメチル)-ベンゾフラン-2-イルカルボキシラートの合成
【化１１】
2007502838.tif 000015
工程1
THF（25ml）に入れた3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸（0.98g、5.6mmol）および触媒量のDMF（5滴）の溶液に塩化オキサリル（0.53ml、6.1mmol）を加えた。この溶液を室温で1時間攪拌した後、メタノール（20ml）およびTEA（7.0ml）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで濃縮し、酢酸エチル（100ml）に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄褐色固体の粗製メチル3-メチルベンゾフラン-2-カルボキシラート（1.0g、5.3mmol）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８４】
工程2
メチル3-メチルベンゾフラン-2-カルボキシラート（1.0g、5.3mmol）、N-ブロモスクシンイミド（0.95g、5.3mmol）および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（87mg、0.53mmol）の溶液をCCl4（40ml）中で3時間加熱還流し、次いで室温に冷却し濃縮した。
【０１８５】
残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、水（100ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して黄色がかった固体の粗製メチル3-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボキシラート（1.55g）を得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０１８６】
工程3
メチル3-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボキシラート（269mg、1.0mmol）のDMF溶液にジメチルアミン（THF中2M溶液、1.5ml、3mmol）を加えた。反応混合物を1-2時間攪拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）で2回、そして最後にブライン（50ml）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中5%メタノール）により精製してメチル3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボキシラート（131mg、0.57mmol）を得た。
【０１８７】
参考例D
4-メトキシ-ベンゾフラン-2-イルカルボン酸の合成
【化１２】
2007502838.tif 000016
工程1
ナトリウムメトキシド（メタノール中25wt%溶液、13.9ml、54.5mmol）のメタノール（100ml）溶液に、1,3-シクロヘキサンジオン（7.47g、58.0mmol）のメタノール（100ml）溶液を加えた。メタノール（50ml）に溶解したブロモピルビン酸エチル（8.0ml、57.4mmol）を加え、得られた混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を水（200ml）に溶解し、この溶液を1M水性HClを加えてpH1に酸性化した。得られた混合物を室温で5日間攪拌すると黄色がかった白色結晶が生成した。この結晶を濾過し冷水で洗浄し、減圧乾燥してさらに精製することなく使用した。
【０１８８】
工程2
上で得られた結晶をメタノール（200ml）に溶解し、濃H2SO4（1ml）で処理し、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた赤色油状物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン（1/1）によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体のメチル4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-2-イルカルボキシラートを得た（5.60g、28.8mmol）。
【０１８９】
工程3
CCl4（200ml）に入れたメチル4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-2-イルカルボキシラート（5.60g、28.8mmol）の懸濁液にN-ブロモスクシンイミド（5.18g、28.8mmol）および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（0.483g、2.88mmol）を加えた。反応混合物を80分間加熱還流し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（200ml）に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（2 x 50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン（1/10）によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固体のメチル4-ヒドロキシベンゾフラン-2-イルカルボキシラートが生成した（4.21g、21.9mmol）。
【０１９０】
工程4
メチル4-ヒドロキシベンゾフラン-2-イルカルボキシラート（240mg、1.25mmol）のDMF（5ml）溶液に水素化ナトリウム（32.5mg、1.35mmol）を加えた。10分間攪拌した後、沃化メチル（888mg、6.25mmol）を加え、攪拌をさらに1時間継続した。水（30ml）で注意深く反応を停止させ、酢酸エチル（50ml）で希釈した。分離した有機層を0.5M水性HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色固体の純粋なメチル4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボキシラート（257mg、1.25mmol）を得た。
【０１９１】
工程5
THF/メタノール/水（6ml、1/1/1）に入れたメチル4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボキシラート（206mg、1.0mmol）の懸濁液に2M水性NaOH（1.0ml）を加え、ケン化が完了するまで（約3時間）還流した。反応混合物を1M水性HCl（10ml）で酸性化し、酢酸エチル（30ml）で希釈した。分離した有機層を1M水性HCl（30ml）、ブライン（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色固体の4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボン酸（189mg、0.96mmol）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９２】
参考例E
4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボン酸
【化１３】
2007502838.tif 000017
工程1
トリフェニルホスフィン（1.54g、5.86mmol）の無水THF（12ml）溶液にDIAD（1.13ml、5.86mmol）を加えた。白色沈殿が生成するまでこの溶液を攪拌した（2〜10分間）。さらに60分後、メチル4-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-イルカルボキシラート（750mg、3.91mmol；上の参考例Dを参照されたい）およびN,N-ジメチルエタノールアミン（392μl、3.91mmol）のTHF（2ml）溶液を加え、攪拌を16時間続けた。反応混合物を減圧濃縮し、この粗生成物を酢酸エチル（20ml）に溶解した。生成物を2M水性HCl（10ml）で抽出した。水層を酢酸エチル（30ml）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン（9/1）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、極めて粘稠な油状物のメチル4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボキシラート（280mg、1.06mmol）を得た。
【０１９３】
工程2
THF/メタノール（6ml、1/1）に入れたメチル4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボキシラート（280mg、1.06mmol）の懸濁液に2M水性NaOH（0.75ml、1.5mmol）を加えた。反応混合物をケン化が完了するまで（約3時間）70℃に加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を1M水性HCl（2.6ml）で酸性化し、凍結乾燥して、塩酸塩である粗製の4-(2-N,N-ジメチルアミノエトキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボン酸（400mg）を得たが、これには塩化ナトリウムが混入していた。この粗製の酸をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
【０１９４】
参考例F
4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
【化１４】
2007502838.tif 000018
参考例Dの工程5に従い、市販のメチル4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラートから出発して、標題化合物を合成した。
【０１９５】
参考例G
4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
【化１５】
2007502838.tif 000019
工程1
参考例Eの工程1に従い、4-ヒドロキシインドール（931mg、7.0mmol）から出発して、極めて粘稠な油状物の4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-インドール（1.24g、6.1mmol）を得た。
【０１９６】
工程2
0℃の4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-インドール（1.24g、6.1mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（61mg、0.61mmol）のジクロロメタン（12ml）溶液に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート（1.46g、6.69mmol）、次いでトリエチルアミン（1.23g、12.2mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、2時間かけて室温まで温めた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン（4/1）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、極めて粘稠な油状物の4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-Boc-インドール（577mg、1.90mmol）を得た。
【０１９７】
工程3
−78℃の4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-Boc-インドール（577mg、1.90mmol）のTHF（10ml）溶液にジイソプロピルアミドリチウム（ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の1.8M溶液、1.56ml、2.85mmol）を加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した後、15分間かけて気体二酸化炭素を導入し、−78℃での攪拌を1時間続けた。反応混合物を1時間かけて室温に温め、0.5M水性HCl（5ml）で反応停止させた。この粗製物質を減圧濃縮し凍結乾燥して粗製の4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-Boc-インドール-2-カルボン酸（750mg）を塩酸塩として得たが、これには塩化リチウムとジイソプロピルアミン塩酸塩が混入していた。この粗製の酸をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
【０１９８】
工程4
ジクロロメタン（5ml）に入れた4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-Boc-インドール-2-カルボン酸の懸濁液にトリフルオロ酢酸（10ml）を徐々に加えた。反応混合物を15分間攪拌し、減圧濃縮して粗製の4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。この粗製の酸をHPLCで精製した後、次工程に使用した。
【０１９９】
参考例H
5-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
【化１６】
2007502838.tif 000020
参考例Eの方法に従い、市販のエチル5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボキシラートから出発して標題化合物を合成した。この粗製の酸をHPLCで精製した後、次工程に使用した。
【０２００】
参考例I
5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
【化１７】
2007502838.tif 000021
工程1
エチル5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート（5.0g、24.4mmol）の1,4-ジオキサン（50ml）溶液をトリエチルアミン（6.7ml、36.6mmol）、次いでジ-tert-ブチルジカルボナート（8.0g、36.6mmol）で処理し、70℃に加熱した（注意：気体の発生）。2時間後、反応が完結し、殆どの溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、0.5M水性HCl（100ml）、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサンに懸濁し、生成した沈殿を濾過するとオフホワイト固体のエチルN-Boc-5-ヒドロキシ-インドール-2-カルボキシラート（8.2g、28.3mmol）が得られた。
【０２０１】
工程2
トリフェニルホスフィン（6.5g、24.6mmol）の無水THF（20ml）溶液にDIAD（4.8ml、24.6mmol）を加えた。白色沈殿が生成するまでこの溶液を攪拌した（2〜10分間）。さらに60分後、エチルN-Boc-5-ヒドロキシ-インドール-2-カルボキシラート（5.0g、16.4mmol）および1-メトキシエタノール（1.3ml、16.4mmol）のTHF（20ml）溶液を加え、攪拌を16時間続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテル（150ml）に懸濁した。沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をヘキサンに懸濁し、生成した沈殿を濾去した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン（4/1）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固体のエチルN-Boc-5-(2-メトキシエトキシ)-インドール-2-カルボキシラート（3.2g、8.8mmol）が得られた。
【０２０２】
工程3
エチルN-Boc-5-(2-メトキシエトキシ)-インドール-2-カルボキシラート（3.2g、8.8mmol）のエタノール（20ml）溶液を1,4-ジオキサン中の4M HCl（20ml）で処理した。1時間後、溶媒を減圧除去し、残留物をジエチルエーテル（50ml）に懸濁下。生成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥するとオフホワイト固体の5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシラート（2.0g、7.4mmol）が得られた。
【０２０３】
工程4
THF（20ml）中のエチル5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシラート（2.0g、7.4mmol）をLiOH・H2O（0.62g、14.8mmol）の水（10ml）溶液で処理した。均一な溶液が生成するまでエタノールを加え、攪拌を16時間継続した。反応混合物を水（50ml）で希釈し、有機溶媒を減圧除去した。1M水性HClでpHを4に調節し、この水溶液をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色固体の5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸（1.7g、7.2mmol）を得た。この粗製の酸をさらに精製することなく直接使用した。
【０２０４】
実施例1
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミドの合成
【化１８】
2007502838.tif 000022
工程1
プロパルギルアミン（5.50g、100mmol）のTHF（50ml）溶液に、THF（50ml）中の無水tert-ブチルオキシカルボニル（21.8g、100mmol）およびトリエチルアミン（16.7ml、120mmol）を加えた。反応混合物を3時間攪拌し、次いで酢酸エチル（200ml）で希釈し、0.5M水性HCl（150ml）、最後にブライン（150ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗製のN-Boc-プロパルギルアミンをさらに精製することなく次工程に直接使用した。
【０２０５】
工程2
N-Bocプロパルギルアミン（2.07g、13.4mmol）、メチル4-ヨード安息香酸（3.50g、13.4mmol）およびPdCl2(PPh3)2（0.938g、1.34mmol）のDMF（20ml）溶液に、トリエチルアミン（9.31ml、126mmol）を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。Cu(I)I（0.508g、2.67mmol）を加え、さらに16時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（250ml）で希釈し、0.5M水性HCl（200ml）、最後にブライン（20ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン（1/4）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、極めて粘稠な油状物のメチル4-(N-Boc-3-アミノプロパ-1-イニル)安息香酸（3.44g）が得られた。
【０２０６】
工程3
メチル4-(N-Boc-3-アミノプロパ-1-イニル)安息香酸（3.40g、11.7mmol）のTHF（25ml）溶液に4M HCl/ジオキサン（25ml、100mmol）を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。生成した沈殿を集め、ジエチルエーテル（200ml）で洗浄し、減圧乾燥して、白色固体のメチル4-(3-アミノプロパ-1-イニル)安息香酸 ヒドロクロリド（2.46g）を得た。別法として、N-Boc保護アミンをTHFではなくメタノールに溶解することもできる。この場合は溶媒を減圧除去し、沈殿をジエチルエーテルで洗浄した。
【０２０７】
工程4
メチル4-(3-アミノプロパ-1-イニル)安息香酸 ヒドロクロリド（0.226g、1mmol）のTHF（6ml）中懸濁液に、ベンゾチオフェン-2-カルボニルクロリド（0.150g、1.0mmol）、続いてトリエチルアミン（0.253g、2.5mmol）を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈した。有機層を0.5M水性HCl（50ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）、そして最後にブラインで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、この粗製物質を次工程に直接使用した。
【０２０８】
工程5
メチル4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]安息香酸（0.5mmol）のTHF/メタノール（10ml/10ml）溶液に、50wt%水性ヒドロキシルアミン（3ml）、次いで1M水性NaOH（1ml）を加えてpHを10〜11に調節した。反応混合物を約14時間攪拌し、6M水性HClでpH7〜8に中和し、減圧濃縮した。沈殿を集め、HPLCで精製すると白色固体の標題化合物が得られた。
【０２０９】
実施例2
N-ヒドロキシ-4-[3S-(4-フェニルチアゾール-2-イル-カルボニルアミノ)-ブタ-1-イニル]-ベンズアミドの合成
【化１９】
2007502838.tif 000023
工程1
トリフェニルホスフィン（5.61g、21.4mmol）の無水THF（40ml）溶液にDIAD（4.21ml、21.4mmol）を加えた。白色沈殿が生成するまで（2〜10分間）この溶液を攪拌した。さらに60分後、ジ-tert-ブチルイミノジカルボキシラート（3.10g、14.3mmol）および(R)-3-ブチン-2-オル（1.0g、14.3mmol）のTHF（25ml）溶液を加え、攪拌を16時間継続した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン（1/20〜1/1）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色固体のN,N-ビス-Boc-1(S)-メチル-プロパ-2-イニルアミン（0.643g）が得られた。
【０２１０】
工程2〜3
上の実施例1、工程2-3に記載のようにしてN,N-ビス-Boc-1(S)-メチル-プロパ-2-イニルアミンをメチル4-[3(S)-アミノ-ブタ-1-イニル)-安息香酸ヒドロクロリドに変換した。
【０２１１】
工程4
DMF（6ml）に入れた4-フェニル-チアゾール-2-カルボン酸（0.205g、1mmol）、EDC・HCl（0.268g、1.4mmol）およびHOBT・H2O（0.203g、1.5mmol）の混合物を2時間攪拌した。メチル4-[3S-アミノブタ-1-イニル)-安息香酸ヒドロクロリド（0.240g、1mmol）、次いでトリエチルアミン（0.121g、1.2mmol）を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。上の実施例1、工程5に記載のようにしてこの粗製メチル4-[3S-(4-フェニル-チアゾール-2-イル-カルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-安息香酸を標題化合物に変換した。
【０２１２】
実施例3
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-3-メチルブタ-1-イニル]-ベンズアミドの合成
【化２０】
2007502838.tif 000024
工程1
2-アミノイソ酪酸（10g、97mmol）の1M水性NaOH（100ml）溶液に、THF（30ml）中の無水tert-ブチルオキシカルボニル（26g、120mmol）を加えた。反応混合物を4時間攪拌し、酢酸エチル（250ml）で希釈し、0.5M水性HCl（200ml）、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製のN-Boc-2-アミノイソ酪酸（7.3g）を得た。
【０２１３】
工程2
ジクロロメタン（100ml）に入れたN-Boc-2-アミノイソ酪酸（7.22g、35.5mmol）、EDC・HCl（8.18g、42.6mmol）およびHOBT・H2O（7.20g、42.6mmol）の混合物を2時間攪拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（4.16g、42.6mmol）、次いでN-メチルモルホリン（15.6ml、142mmol）を加えた。反応混合物をさらに16時間攪拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解し、0.5M水性HCl（150ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（150ml）、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、無色油状物のN-Boc-2-アミノ-N-メトキシ-N-メチルイソブチルアミド（2.94g、11.9mmol）を得た。
【０２１４】
工程3
N-Boc-2-アミノ-N-メトキシ-N-メチルイソブチルアミド（2.94g、11.9mmol）のジエチルエーテル（70ml）溶液に、−50℃で1N LiAlH4/ジエチルエーテル（24ml）を徐々に加えた。攪拌を1時間継続し、反応混合物を2時間かけて0℃まで温めた。混合物を−50℃に冷却し、酢酸エチル（5ml）で注意深く反応停止させ、さらに10分間攪拌し、0.5M水性HCl（50ml）で加水分解し、室温まで温めた。この溶液が透明となるまで1M水性HClを加えた。水層をジエチルエーテル（100ml）で抽出した。合した有機層を最後にブライン（200ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、無色油状物の粗製N-Boc-2-アミノ-2-メチル-プロピオンアルデヒド（1.45g）を得た。
【０２１５】
工程4
ジメチル1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホナート（Ohira, S. Synth. Commun. 19, 561-564(1989))(2.97g、15.5mmol）のメタノール（50ml）溶液に、0℃で炭酸カリウム（1.71g、12.4mmol）を加え、そして徐々にN-Boc-2-アミノ-2-メチル-プロピオンアルデヒド（1.45g、7.74mmol）のメタノール（5ml）溶液を加えた。反応混合物を0〜10℃でさらに6時間攪拌し、ジエチルエーテル（約150ml）および飽和塩化アンモニウム水溶液（150ml）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（100ml）、そして最後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン（1/10）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色がかった油状物のN-Boc-2-アミノ-2-メチルブタ-3-イン（1.38g）が得られた。
【０２１６】
上の実施例1、工程2〜5に記載のようにしてN-Boc-2-アミノ-2-メチルブタ-3-インを標題化合物に変換した。
【０２１７】
実施例4
N-ヒドロキシ-4-[5-((2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミドの合成
【化２１】
2007502838.tif 000025
下の実施例6、工程7に記載のようにしてメチル4-(3-アミノプロパ-1-イニル)安息香酸ヒドロクロリド（上の実施例1、工程1〜3に記載のようにして製造）および5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸（参考例I）を結合させ、生成したエステルを、上の実施例1、工程5に記載のようにして標題化合物に変換した。
【０２１８】
実施例5
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-(4-クロロフェニル)-ウレイド)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド
【化２２】
2007502838.tif 000026
工程1
メチル4-(3-アミノプロパ-1-イニル)安息香酸ヒドロクロリド（上の実施例1、工程1〜3を参照されたい；150mg、0.66mmol）のTHF（5ml）溶液に、4-クロロフェニルイソシアナート（102mg、0.66mmol）およびトリエチルアミン（278μL、2.0mmol）を加えた。反応混合物を30分間攪拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、水（25ml）、0.5M水性HCl（25ml）、飽和重炭酸ナトリウム（25ml）、そして最後にブライン（25ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色固体のメチル4-[3-(3-(4-クロロフェニル)-ウレイド)プロパ-1-イニル]-安息香酸を得た。
【０２１９】
メチル4-[3-(3-(4-クロロフェニル)-ウレイド)プロパ-1-イニル]-安息香酸を、上の実施例1、工程5に記載のようにして標題化合物に変換した。
【０２２０】
実施例6
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル]-ベンズアミドの合成
【化２３】
2007502838.tif 000027
工程1
アセトニトリル（20ml）に入れた1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸（3.0g、21.0mmol）の懸濁液にテトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物（3.8g、21.0mmol）を加えた。固体の殆どが溶解するまで、反応混合物を室温で1時間攪拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート（6.9g、31.4mmol）を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。アセトニトリルの大半を減圧除去し、残留物を水（50ml）に溶解した。固体クエン酸を用いてpHを7に調節した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合したエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色固体の粗製N-Boc-1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸（3.7g、15.2mmol）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２１】
工程2〜6
上の実施例3、工程2-4、および実施例1、工程2-3に従ってメチル4-(1-アミノシクロヘキサ-1-イル-エチニル)-安息香酸ヒドロクロリドをN-Boc-1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸から合成した。
【０２２２】
工程7
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（BOP、249mg、0.51mmol）およびインドール-2-カルボン酸（83mg、0.51mmol）のDMF（5ml）溶液をトリエチルアミン（0.21ml、1.5mmol）で処理した。20分後、メチル4-(1-アミノ-シクロヘキサ-1-イル-エチニル)-安息香酸ヒドロクロリド（150mg、0.51mmol）を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、有機層を水（25ml）、1M水性HCl（25ml）、飽和重炭酸ナトリウム（25ml）、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製のメチル4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル)-安息香酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２３】
工程8
上の実施例1、工程5に記載のようにして、メチル4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル)-安息香酸を標題化合物に変換した。
【０２２４】
実施例7
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミドの合成
【化２４】
2007502838.tif 000028
工程1〜6
上の実施例1、工程1〜6に記載のようにして、1-N-Boc-4,4-アミノ-ピペリジニルカルボン酸をメチル4-(4-アミノピペリジン-4-イルエチニル)-安息香酸二塩酸塩に変換した。
【０２２５】
工程7
メチル4-(4-アミノピペリジン-4-イルエチニル)-安息香酸ジヒドロクロリド（791mg、2.4mmol）のTHF（15ml）溶液をトリエチルアミン（1.3ml、9.6mmol）およびジ-tert-ブチルジカルボナート（521mg、2.4mmol）で処理した。1時間後、反応混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色がかった泡状物のN-Bocメチル4-(4-アミノピペリジン-4-イルエチニル)-安息香酸（930mg、2.6mmol）を得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０２２６】
工程8
上の実施例6、工程7に記載のようにして、N-Bocメチル4-(4-アミノピペリジン-4-イルエチニル)-安息香酸をN-Bocメチル4-[4-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イルエチニル]-安息香酸に変換した。
【０２２７】
工程9
上の実施例1、工程3に記載のようにして、N-Bocメチル4-[4-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イルエチニル]-安息香酸をメチル4-[4-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イルエチニル]-安息香酸塩酸塩に変換した。
【０２２８】
工程10
上の実施例1、工程5に記載のようにして、メチル4-[4-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イルエチニル]-安息香酸ヒドロクロリドを標題化合物に変換した。
【０２２９】
実施例8
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミドの合成
【化２５】
2007502838.tif 000029
工程1-9
上の実施例7、工程1-9に従って、メチル4-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イルエチニル]安息香酸ヒドロクロリドを合成した。
【０２３０】
工程10
ジクロロメタン（5ml）に入れたメチル4-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イルエチニル]安息香酸ヒドロクロリド（207mg、0.47mmol）を、2,6-ルチジン（164μl、1.4mmol）、次いで(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニルヨードニウムトリフラートで処理した（Montanari, V.; Resnati, G. Tetrahedron Lett. 35, 8015, (1994)を参照されたい)(207mg、0.47mmol）。反応混合物を室温で16時間攪拌し、減圧濃縮した。この粗製のメチル4-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルエチニル]安息香酸をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０２３１】
工程11
上の実施例1、工程5に記載のようにしてメチル4-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルエチニル]安息香酸を標題化合物に変換した。
【０２３２】
上の実施例の記載に従って進め、以下の本発明化合物を製造した。
表I：
【０２３３】
化合物1：N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H)、9.08(s, 1H)、9.67(t, J=5.5Hz, 1H)、7.74(d, J=8.5Hz, 2H)、7.58(d,J=6.9Hz, 2H)、7.50(d, J=8.4Hz, 2H)、7.49(d, J=15.9Hz, 1H)、7.42(m, 3H)、6.66(d, J=15.8Hz, 1H)、4.29(d, J=5.5Hz, 2H)。EM(理論値): 320.1；MS(ESI)  m/e(M+1H)+: 321.0、(M-1H)-: 319.1。
【０２３４】
化合物2：N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.50(t, J=6.3Hz, 1H)、8.47(s, 1H)、8.12(d, J=7.2Hz, 2H)、7.75(d,J=8.3Hz, 2H)、7.52(m, 4H)、7.42(m, 1H)、4.41(d, J=5.9Hz, 2H)。EM(理論値): 377.08；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 378.0  (M-1H)-: 376.0。
【０２３５】
化合物3：N-ヒドロキシ-4-[3S-(3-フェニルアクリロイルアミノ)-ブタ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.03(s, 1H)、9.11(brs, 1H)、8.75(d, J=7.8Hz, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.59(d,J=7.9Hz, 2H)、7.51(d, J=8.3Hz, 2H)、7.46-7.38(m, 3H)、7.43(d, J=15.5Hz, 1H)、6.66(d, J=15.7Hz, 1H)、1.49(d, J=6.7Hz, 3H)。EM(理論値): 334.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 335.2  (M-1H)-: 333.1。
【０２３６】
化合物4：N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H)、9.41(t, J=6.5Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、8.22(dd, J1=8.3Hz, J2=.0.9Hz, 1H)、8.10(d,J=8.3Hz, 1H)、7.88(擬似t, J=7.4Hz, 1H)、7.74(d, J=8.7Hz, 2H)、7.70(擬似t, J=6.7Hz, 1H)、7.65(s, 1H)、4.45(d, J=6.1Hz, 2H)、4.17(s, 3H)。EM(理論値): 375.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 375.8、(M-1H)-: 374.0。
【０２３７】
化合物5：N-ヒドロキシ-4-｛3-[2-(4-アミノメチルフェニル)オキサゾール-5-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.31(s, 1H)、10.25(s, 1H)、8.94(t, J=5.9Hz, 1H)、8.82(s, 1H)、8.47(brs, 3H)、8.09(d, J=8.3Hz, 2H)、7.75(d, J=8.2Hz, 2H)、7.71(d, J=8.3Hz, 2H)、7.51(d, J=8.3Hz, 2H)、4.36(d, J=5.9Hz, 2H)、4.14(q, J=5.4Hz, 2H)。EM(理論値): 390.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 391.2、(M-1H)-: 389.3。
【０２３８】
化合物6：N-ヒドロキシ-4-[3S-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H)、9.88(t, J=8.7Hz, 1H)、9.11(s, 1H)、8.47(s, 1H)、8.14(d,J=8.6Hz, 2H)、7.75(d,J=8.6Hz, 2H)、7.51(m, 5H)、7.42(m, 1H)、5.19(擬似p, J=7.1Hz, 1H)、1.62(d, J=7.1Hz, 3H)。EM(理論値): 391.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 392.2、(M-1H)-: 390.2。
【０２３９】
化合物7：N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.07(t, J=5.9Hz, 1H)、7.91(d, J=8.1Hz, 2H)、7.75(d, J=8.7Hz, 2H)、7.48-7.59(m, 5H)、4.38(d, J=5.5Hz, 2H)。EM(理論値): 294.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 295.1、(M-1H)-:293.0。
【０２４０】
化合物8：N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(3-フェニルアクリロイル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.65(s, 1H)、11.30(s, 1H)、9.10(s, 1H)、7.75(d, J=7.6Hz, 4H)、7.58(s, 1H)、7.54(t, J=4.4Hz, 3H)、7.43(m, 4H)、7.27(m, 1H)、4.56(s, 2H)。EM(理論値): 334.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 335.1、(M-1H)-: 333.1。
【０２４１】
化合物9：N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(4-フェニルチアゾール2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(d, J=7.2Hz, 1H)、9.10(brs, 1H)、8.49(s, 1H)、8.06(d, J=7.2Hz, 1H)、8.02(d, J=7.2Hz, 1H)、7.75(t, J=8.0Hz, 2H)、7.58(d, J=8.0Hz, 1H)、7.49(m, 3H)、7.41(t, J=7.6Hz, 1H)、4.69(s, 2H)、3.45(s, 3H)。EM(理論値): 391.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 392.3、(M-1H)-: 390.2。
【０２４２】
化合物10：N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.27(brs, 1H)、9.35(t, J=5.5Hz, 1H)、9.08(brs, 1H)、8.15(s, 1H)、8.03(d, J=7.4Hz, 1H)、7.96(d, J=8.7Hz, 1H)、7.74(d, J=8.6Hz, 2H)、7.52(d, J=8.3Hz, 2H)、7.56(m, J1=1.5Hz, J2=7.3Hz, 2H)、4.38(d, J=5.5Hz, 2H)。EM(理論値): 350.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 351.0、(M-1H)-: 348.9。
【０２４３】
化合物11：N-ヒドロキシ-4-[3-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.40(t, J=5.4Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、7.91(d, J=2.0Hz, 1H)、7.75(d, J=8.5Hz, 2H)、7.73(m, 1H)、7.62(d, J=0.7Hz, 1H)、7.52(d, J=8.6Hz, 2H)、7.51(m, 1H)、4.38(d, J=5.5Hz, 2H)。EM(理論値): 368.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 369.0、(M-1H)-: 367.1。
【０２４４】
化合物12：N-ヒドロキシ-4-[3-(5-インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.87(s, 1H)、11.29(s, 1H)、9.16(t, J=5.5Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、7.75(d, J=8.5Hz, 2H)、7.74(m, 1H)、7.53(d, J=8.2Hz, 2H)、7.45(d, J=8.5Hz, 1H)、7.21(dd, J1=8.5Hz, J2=1.9Hz, 1H)、7.19(d, J=1.5Hz, 1H)、4.41(d, J=5.6Hz, 2H)。EM(理論値): 367.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 368.0、(M-1H)-: 366.3。
【０２４５】
化合物13：N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.33(t, J=5.3Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、7.81(d, J=7.4Hz, 1H)、7.75(d, J=8.6Hz, 2H)、7.63(s, 1H)、7.52(d, J=8.1Hz, 2H)、7.49(m, 1H)、7.36(t, J=6.7Hz, 1H)、4.38(d, J=5.4Hz, 2H)。EM(理論値): 334.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 335.1、(M-1H)-: 333.1。
【０２４６】
化合物14：N-ヒドロキシ-4-[3S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H)、9.32(t, J=7.4Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、8.22(s, 1H)、8.01(dd, J1=7.0Hz, J2=7.1Hz, 2H)、7.76(d, J=8.3Hz, 2H)、7.53(d, J=8.3Hz, 2H)、7.48(m, 2H)、5.14(擬似p, J=7.4Hz, 1H)、1.58(d, J=7.1Hz, 3H)。EM(理論値): 364.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 365.3、(M-1H)-: 363.1。
【０２４７】
化合物15：N-ヒドロキシ-4-[3-(インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.62(s, 1H)、11.26(s, 1H)、9.03(t, J=5.6Hz, 1H)、7.71(d, J=8.4Hz, 2H)、7.60(d, J=8.1Hz, 1H)、7.49(d, J=8.3Hz, 2H)、7.41(d, J=8.8Hz, 1H)、7.16(m, 2H)、7.02(t, J=7.8Hz, 1H)、4.38(d, J=5.6Hz, 2H)。EM(理論値): 333.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 334.0、(M-1H)-: 332.1。
【０２４８】
化合物16：N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.27(s, 1H)、9.39(t, J=5.9Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、7.86(d, J=7.7Hz, 1H)、7.75(d, J=8.5Hz, 2H)、7.68(d, J=8.1Hz, 1H)、7.56(m, 1H)、7.52(d, J=8.1Hz, 2H)、7.40(t, J=7.3Hz, 1H)、5.29(s, 2H)、4.37(d, J=6.0Hz, 2H)、4.21(q, J=9.7Hz, 2H)。EM(理論値): 446.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 447.4、(M-1H)-: 445.3。
【０２４９】
化合物17：N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H)、9.75(t, J=5.8Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、8.26(d, J=8.6Hz, 1H)、8.17(d, J=8.6Hz, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.65(m, 2H)、7.52(d, J=8.2Hz, 2H)、4.40(d, J=5.5Hz, 2H)。EM(理論値): 351.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 351.9、(M-1H)-: 350.0。
【０２５０】
化合物18：N-ヒドロキシ-4-｛3-[(メチル-(5-フルオロベンゾチオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H)、9.67(t, J=5.2Hz, 1H)、9.11(s, 1H)、8.42(d, J=7.2Hz, 1H)、8.41(s, 1H)、7.88(d, J=7.4Hz, 1H)、7.75(d, J=8.2Hz, 2H)、7.67(t, J=8.0Hz, 1H)、7.55(d, J=8.2Hz, 2H)、4.44(d, J=5.2Hz, 2H)。EM(理論値): 418.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 419.2、(M-1H)-: 417.1。
【０２５１】
化合物19：N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.31(brs, 1H)、9.57(t, J=5.8Hz, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.68(dd, J1=3.1Hz, J2=5.8Hz, 2H)、7.52(d, J=8.2Hz, 2H)、7.35(dd, J1=3.1Hz, J2=5.9Hz, 2H)、4.47(d, J=5.9Hz, 2H)。EM(理論値): 334.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 335.0、(M-1H)-: 333.1。
【０２５２】
化合物20：N-ヒドロキシ-4-｛3-[メチル-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.32(s, 1H)、9.12(s, 1H)、8.05(dd, J1=2.1Hz, J2=8.6Hz, 1H)、7.98(dd, J1=2.4Hz, J2=6.3Hz, 1H)、7.78(d, J=8.3Hz, 2H)、7.59(d, J=8.3Hz, 2H)、7.48(m, 2H)、4.68(s, 2H)、3.36(s, 3H)。EM(理論値): 364.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 365.2、(M-1H)-: 363.1。
【０２５３】
化合物21：N-ヒドロキシ-4-[3-(5-フルオロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノプロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.44(t, J=5.5Hz, 1H)、9.14(s, 1H)、8.13(s, 1H)、8.10(dd, J1=5.1Hz, J2=9.0Hz, 1H)、7.84(dd, J1=2.7Hz, J2=9.4Hz, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.53(d, J=8.5Hz, 2H)、7.39(td, J1=2.7Hz, J2=9.0Hz, 1H)、4.40(d, J=5.5Hz, 2H)。EM(理論値): 368.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 369.0、(M-1H)-: 367.2。
【０２５４】
化合物22：N-ヒドロキシ-4-[3-(3-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.34(brs, 1H)、10.11(brs, 2H)、9.71(t, J=5.6Hz, 1H)、8.11(d, J=7.5Hz, 1H)、7.76(d, J=8.2Hz, 2H)、7.74(s, 1H)、7.61(td, J1=1.2Hz, J2=7.0Hz, 1H)、7.51(d, J=8.2Hz, 2H)、7.47(d, J=7.4Hz, 1H)、4.82(s, 2H)、4.42(d, J=5.4Hz, 2H)、2.88(s, 6H)。EM(理論値): 391.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 392.2、(M-1H)-: 390.3。
【０２５５】
化合物23：N-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.26(s, 1H)、10.12(s, 1H)、9.64(t, J=5.9Hz, 1H)、7.85(d, J=8.3Hz, 1H)、7.78(d, J=7.9Hz, 1H)、7.72(d, J=8.8Hz, 2H)、7.48(d, J=8.1Hz, 2H)、7.44(m, 1H)、7.37(m, 1H)、5.04(t, J=7.1Hz, 2H)、4.36(d, J=5.9Hz, 2H)、3.55(擬似q, J=6.0Hz, 2H)、2.90(d, J=4.6Hz, 6H)。EM(理論値): 405.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 406.0、(M-1H)-: 404.3。
【０２５６】
化合物24：N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.26(s, 1H)、9.08(s, 1H)、8.88(t, J=5.2Hz, 1H)、8.43(s, 1H)、7.73(d, J=8.1Hz, 2H)、7.52(d, J=8.1Hz, 2H)、7.36(t, J=8.1Hz, 1H)、7.30(d, J=8.2Hz, 1H)、6.96(d, J=7.9Hz, 1H)、4.41(d, J=5.2Hz, 2H)、3.99(s, 3H)。EM(理論値): 364.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 365.1、(M-1H)-: 363.2。
【０２５７】
化合物25：N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H)、9.80(brs, 1H)、9.12(t, J=5.5Hz, 1H)、8.41(s, 1H)、7.76(d, J=8.4Hz, 2H)、7.69(d, J=8.3Hz, 1H)、7.53(d, J=8.3Hz, 2H)、7.47(d, J=8.6Hz, 1H)、7.39(d, J=8.2Hz, 1H)、7.36(d, J=8.2Hz, 1H)、7.00(d, J=7.8Hz, 1H)、4.30(t, J=4.9Hz, 2H)、4.42(d, J=5.4Hz, 2H)、3.58(m, 2H)、2.91(d, J=4.8Hz, 6H)。EM(理論値): 421.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 422.2、(M-1H)-: 420.2。
【０２５８】
化合物26：N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H)、11.25(s, 1H)、9.06(s, 1H)、8.96(t, J=5.6Hz, 1H)、7.71(d, J=8.4Hz, 2H)、7.49(d, J=8.3Hz, 2H)、7.22(s, 1H)、7.08(t, J=8.0Hz, 1H)、6.99(d, J=8.3Hz, 1H)、6.49(d, J=7.6Hz, 1H)、4.36(d, J=5.5Hz, 2H)、3,87(s, 3H)。EM(理論値): 363.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 364.4、(M-1H)-: 362.3。
【０２５９】
化合物27：N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(s, 1H)、10.49(brs, 1H)、10.23(s, 1H)、9.06(t, J=5.6Hz, 1H)、7.74(d, J=6.8Hz, 2H)、7.51(d, J=8.5Hz, 2H)、7.30(s, 1H)、7.13(t, J=8.2Hz, 1H)、7.07(d, J=8.3Hz, 1H)、6.58(d, J=7.8Hz, 1H)、4.50(t, J=4.8Hz, 2H)、4.38(d, J=5.5Hz, 2H)、3.59(擬似q, J=4.9Hz, 2H)、2.93(d, J=4.8Hz, 6H)。EM(理論値): 420.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 421.1、(M-1H)-: 419.4。
【０２６０】
化合物28：N-ヒドロキシ-4-[3-(5-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.47(s, 1H)、11.25(s, 1H)、9.10(brs, 1H)、8.98(s, 1H)、7.71(d, J=7.6Hz, 2H)、7.49(d, J=7.7Hz, 2H)、7.30(d, J=8.7Hz, 1H)、7.07(s, 1H)、6.82(d, J=9.0Hz, 1H)、4.37(s, 2H)、3.75(s, 3H)。EM(理論値): 363.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 364.3、(M-1H)-: 362.3。
【０２６１】
化合物29：N-ヒドロキシ-4-[3-(5-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.59(s, 1H)、11.29(s, 1H)、9.85(s, 1H)、9.10(s, 1H)、9.05(t, J=5.5Hz, 1H)、7.74(d, J=8.3Hz, 2H)、7.51(d, J=8.3Hz, 2H)、7.37(d, J=8.8Hz, 1H)、7.21(d, J=2.4Hz, 1H)、7.13(d, J=1.7Hz, 1H)、6.93(dd, J1=2.4Hz, J2=8.9Hz, 1H)、4.40(d, J=5.5Hz, 2H)、4.33(t, J=4.8Hz, 2H)、3.52(t, J=4.8Hz, 2H)、2.88(s, 6H)。EM(理論値): 420.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 421.0、(M-1H)-: 419.2。
【０２６２】
化合物30：N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.27(s, 1H)、9.27(t, J=4.4Hz, 1H)、7.89(d, J=6.4Hz, 1H)、7.73(d, J=7.2Hz, 2H)、7.64(d, J=6.4Hz, 1H)、7.52-7.49(m, 3H)、7.36(擬似t, J=6.4Hz, 1H)、5.07(s, 2H)、4.34(d, J=4.4Hz, 2H)、3.61(ddd, J1=3.2Hz, J2=4.0Hz, J3=5.2Hz, 2H)、3.49(ddd, J1=2.8Hz, J2=3.6Hz, J3=4.8Hz, 2H)、3.24(s, 3H)。EM(理論値): 422.15；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 423.2、(M-1H)-: 421.3。
【０２６３】
化合物31：N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-メトキシエチルオキシ)インドール-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H)、9.10(brs, 1H)、8.95(t, J=5.6Hz, 1H)、8.91(brs, 1H)、7.75(d, J=8.4Hz, 2H)、7.51(d, J=8.4Hz, 2H)、7.37(d, J=8.9Hz, 1H)、6.97(s, 1H)、6.90(d, J=2.4Hz, 1H)、6.80(dd, J1=2.4Hz, J2=8.9Hz, 1H)、4.66(t, J=5.6Hz, 2H)、4.34(d, J=5.5Hz, 2H)、3.60(t, J=5.5Hz, 2H)、3.18(s, 3H)。EM(理論値): 407.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 408.2、(M-1H)-: 406.3。
【０２６４】
化合物32：N-ヒドロキシ-4-[3-(5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H)、9.28(t, J=5.6Hz, 1H)、8.10(s, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.57(d, J=9.1Hz, 1H)、7.52(d, J=8.3Hz, 2H)、7.52(s, 1H)、7.38(d, J=2.5Hz, 1H)、7.11(dd, J1=2.6Hz, J2=9.0Hz, 1H)、4.60(擬似sept, J=4.0Hz, 1H)、4.37(d, J=5.6Hz, 2H)、3.89(dt, J1=11.5Hz, J2=4.2Hz, 2H)、3.51(td, J1=9.5Hz, J2=2.8Hz, 2H)、2.02(m, 2H)、1.62(m, 2H)。EM(理論値): 434.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 435.3、(M-1H)-: 433.4。
【０２６５】
化合物33：N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.94(brs, 1H)、9.30(t, J=5.5Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、7.75(d, J=8.4Hz, 2H)、7.64(d, J=9.0Hz, 1H)、7.59(s, 1H)、7.52(d, J=8.4Hz, 2H)、7.39(d, J=2.6Hz, 1H)、7.17(dd, J1=2.6Hz, J2=9.0Hz, 1H)、4.37(d, J=5.7Hz, 2H)、4.38(m, 2H)、3.64(m, 3H)、3.17(m, 2H)、2.07(m, 2H)、1.92(m, 2H)。EM(理論値): 447.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 448.0、(M-1H)-: 446.4。
【０２６６】
化合物34：N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H)、9.27(t, J=5.6Hz, 1H)、9.10(s, 1H)、7.74(d, J=8.4Hz, 2H)、7.58(d, J=9.1Hz, 1H)、7.54(s, 1H)、7.52(d, J=8.4Hz, 2H)、7.30(d, J=2.6Hz, 1H)、7.10(dd, J1=2.7Hz, J2=9.0Hz, 1H)、4.37(d, J=5.6Hz, 2H)、4.15(t, J=4.8Hz, 2H)、3.71(t, J=4.8Hz, 2H)、3.34(s, 3H)。EM(理論値): 408.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 409.2、(M-1H)-: 407.0。
【０２６７】
化合物35：N-ヒドロキシ-4-｛3-[4-(N,N-ジメチルアミノエチルオキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H)、10.31(brs, 1H)、9.45(t, J=6.0Hz, 1H)、8.45(d, J=9.3Hz, 1H)、8.11(d, J=8.1Hz, 1H)、7.91(t, J=8.4Hz, 1H)、7.74(d, J=8.4Hz, 2H)、7.73(t, J=8.4Hz, 1H)、7.69(s, 1H)、7.51(d, J=8.4Hz, 2H)、4.78(t, J=4.4Hz, 2H)、4.45(d, J=6.0Hz, 2H)、3.73(擬似q, J=4.8Hz, 2H)、2.95(d, J=4.9Hz, 6H)。EM(理論値): 432.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 433.5、(M-1H)-: 431.4。
【０２６８】
化合物36：N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(brs, 1H)、9.31(t, J=5.6Hz, 1H)、7.75(d, J=8.4Hz, 2H)、7.59(d, J=9.0Hz, 1H)、7.55(s, 1H)、7.51(d, J=8.3Hz, 2H)、7.39(d, J=2.5Hz, 1H)、7.13(dd, J1=2.5Hz, J2=9.0Hz, 1H)、4.59(brs, 1H)、4.37(d, J=5.6Hz, 2H)、3.25(m, 3H)、3.06(m, 2H)、2.16(m, 2H)、1.93(m, 2H)。EM(理論値): 515.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 516.5、(M-1H)-: 514.2。
【０２６９】
化合物37：N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H)、10.38(brs, 1H)、9.33(t, J=5.8Hz, 1H)、9.11(s, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.62(t, J=9.3Hz, 1H)、7.56(d, J=4.8Hz, 1H)、7.52(d, J=8.3Hz, 2H)、7.43(d, J=17.2Hz, 1H)、7.22、7.13(d, J=8.7Hz, 1H)、4.79、4.60(brs, 1H)、4.37(d, J=5.2Hz, 2H)、3.57(brd, J=12.0Hz, 1H)、3.40(m, 1H)、2.90(m, 1H)、2.29(brd, J=14Hz, 1H)、2.15(m, 2H)、1.99(m, 1H)、1.45(m, 2H)、0.84(brd, 2H)。EM(理論値): 473.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 474.2、(M-1H)-:472.2。
【０２７０】
化合物38：N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルオキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、8.96(t, J=5.6Hz, 1H)、8.92(brs, 1H)、7.75(d, J=8.4Hz, 2H)、7.51(d, J=8.4Hz, 2H)、7.44(d, J=8.4Hz, 1H)、6.96(s, 1H)、6.90(d, J=2.3Hz, 1H)、9.81(dd, J1=2.3Hz, J2=8.9Hz, 1H)、4.46(d, J=7.1Hz, 2H)、4.34(d, J=5.6Hz, 2H)、3.77(dt, J1=11.0Hz, J2=3.2Hz, 2H)、3.14(m, 2H)、1.99(m, 1H)、1.29(m, 4H)。EM(理論値): 447.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 448.5、(M-1H)-:446.4。
【０２７１】
化合物39：N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルオキシ)-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル｝-ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.30(t, J=6.0Hz, 1H)、7.74(d, J=8.4Hz, 2H)、7.63(d, J=9.6Hz, 1H)、7.58(s, 1H)、7.50(d, J=8.8Hz, 2H)、7.39(d, J=2.4Hz, 1H)、7.15(dd, J1=9.2Hz, J2=2.8Hz, 1H)、4.43(s, 2H)、4.35(d, J=5.6Hz, 2H)、3.99(d, J=10.8Hz, 2H)、3.75(t, J=10.8Hz, 2H)、3.60(d, J=4.0Hz, 2H)、3.53(d, J=14.4Hz, 2H)、3.21(d, J=11.2Hz, 2H)。EM(理論値): 463.17；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 464.2、(M-1H)-:462.1。
【０２７２】
表II：
化合物1：N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.10(s, 1H)、8.81(s, 1H)、7.74(d, J=8.1Hz, 2H)、7.50(d, J=8.5Hz, 2H)、7.46(d, J=8.8Hz, 2H)、7.29(d, J=9.1Hz, 2H)、6.67(t, J=5.6Hz, 1H)、4.19(d, J=6.0Hz, 2H)。EM(理論値): 343.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 343.9、(M-1H)-:342.1。
【０２７３】
化合物2：N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.12(s, 1H)、7.75(d, J=8.2Hz, 2H)、7.62(m, J=8.9Hz, 4H)、7.51(d, J=8.2Hz, 2H)、6.80(t, J=5.8Hz, 1H)、4.21(d, J=5.4Hz, 2H)。EM(理論値): 377.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 378.0、(M-1H)-:376.0。
【０２７４】
化合物3：N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(フェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.25(s, 1H)、9.06(s, 1H)、8.61(s, 1H)、7.71(d, J=8.4Hz, 2H)、7.47(d, J=8.2Hz, 2H)、7.38(d, J=8.7Hz, 2H)、7.21(t, J=8.2Hz, 2H)、6.89(t, J=7.3Hz, 1H)、6.56(t, J=5.9Hz, 1H)、4.16(d, J=5.4Hz, 2H)。EM(理論値): 309.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 310.2、(M-1H)-:308.2。
【０２７５】
化合物4：N-ヒドロキシ-4-｛3-[3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル｝ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.11(s, 1H)、8.35(s, 1H)、8.26(dd, J1=1.5Hz, J2=8.6Hz, 1H)、7.75(d, J=8.2Hz, 2H)、7.52(d, J=8.2Hz, 2H)、7.33(m, 3H)、7.05(td, J1=8.2Hz, J2=1.5Hz, 1H)、4.24(d, J=5.5Hz, 2H)。EM(理論値): 393.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 394.1、(M-1H)-:392.3。
【０２７６】
化合物5：N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.27(s, 1H)、8.29(t, J=5.3Hz, 1H)、7.88(dd, J1=1.8Hz, J2=7.9Hz, 2H)、7.68(d, J=8.4Hz, 2H)、7.64-7.57(m, 3H)、7.19(d, J=8.4Hz, 2H)、4.05(d, J=5.9Hz, 2H)。EM(理論値): 330.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 331.1、(M-1H)-:328.9。
【０２７７】
表III：
化合物1：N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)ブタ-1-イニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、8.34(s, 1H)、7.75(d, J=8.2Hz, 2H)、7.57(d, J=6.5Hz, 2H)、7.46(d, J=8.2Hz, 2H)、7.43-7.40(m, 3H)、6.72(d, J=15.5Hz, 1H)、1.70(s, 6H)。EM(理論値): 348.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 348.9、(M-1H)-:347.0。
【０２７８】
化合物2：N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、8.64(s, 1H)、8.45(s, 1H)、8.13(d, J=7.0Hz, 2H)、7.75(d, J=8.2Hz, 2H)、7.47-7.52(m, 4H)、7.41(m, 1H)、1.82(s, 6H)。EM(理論値): 405.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 406.1、(M-1H)-:404.2。
【０２７９】
化合物3：N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.08(s, 1H)、8.71(s, 1H)、8.23(s, 1H)、8.04(dd, J1=5.8Hz, J2=1.9Hz, 1H)、7.96(dd, J1=7.1Hz, J2=1.9Hz, 2H)、7.75(d, J=8.5Hz, 2H)、7.50-7.43(m, 4H)、1.77(s, 6H)。EM(理論値): 378.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 378.9、(M-1H)-:377.0。
【０２８０】
化合物4：N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.23(s, 1H)、9.02(s, 1H)、8.56(s, 1H)、7.74(d, J=8.5Hz, 1H)、7.68(d, J=8.4Hz, 2H)、7.62(d, J=8.4Hz, 1H)、7.58(s, 1H)、7.43(t, J=8.4Hz, 1H)、7.40d, J=8.4Hz, 2H)、7.29(t, J=7.8Hz, 1H)、1.71(s, 6H)。EM(理論値): 362.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 363.4、(M-1H)-:361.0。
【０２８１】
化合物5：N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イルエチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.24(brs, 1H)、9.45(s, 1H)、9.05(brs, 1H)、7.76(d, J=7.5Hz, 1H)、7.69(d, J=8.4Hz, 2H)、7.64(d, J=8.3Hz, 1H)、7.60(s, 1H)、7.45(td, J1=1.3Hz, J2=7.3Hz, 1H)、7.42(d, J=2H)、7.32(t, J=7.9Hz, 1H)、1.35(m, 2H)、1.29(m, 2H)。EM(理論値): 360.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 361.3、(M-1H)-:359.1。
【０２８２】
化合物6：N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.57(s, 1H)、11.23(s, 1H)、9.15(s, 1H)、7.68(d, J=8.4Hz, 2H)、7.58(d, J=7.9Hz, 1H)、7.41(dd, J1=1.9Hz, J=8.4Hz, 3H)、7.16(td, J1=1.0Hz, J2=6.9Hz, 1H)、7.11(d, J=1.6Hz, 1H)、7.01(td, J1=0.9Hz, J2=7.1Hz, 1H)、1.37擬似q, J=5.8Hz, 2H)、1.26(擬似q, J=4.3Hz, 2H)。EM(理論値): 359.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 360.0、(M-1H)-:358.1。
【０２８３】
化合物7：N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)シクロブタ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.25(s, 1H)、9.27(s, 1H)、7.77(d, J=7.7Hz, 1H)、7.71(d, J=8.4Hz, 2H)、7.65(d, J=8.3Hz, 1H)、7.58(s, 1H)、7.46(m, 1H)、7.45(d, J=8.4Hz, 2H)、7.32(t, J=7.9Hz, 1H)、2.58(m, 4H)、2.01(m, 2H)。EM(理論値): 374.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 375.0、(M-1H)-:373.2。
【０２８４】
化合物8：N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)シクロヘプタ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.24(s, 1H)、9.03(s, 1H)、8.74(s, 1H)、7.76(d, J=7.8, 1H)、7.69(d, J=8.3Hz, 2H)、7.65(d, J=8.2Hz, 1H)、7.60(s, 1H)、7.45(td, J1=1.3Hz, J2=7.4Hz, 1H)、7.41(d, J=8.3Hz, 2H)、7.32(t, J=7.9Hz, 1H)、2.35(m, 1H)、2.20(m, 2H)、1.78(m, 4H)。EM(理論値): 388.1；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 389.1、(M-1H)-:387.2。
【０２８５】
化合物9：N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)シクロヘキサ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.25(s, 1H)、9.10(brs, 1H)、8.41(s, 1H)、7.76(d, J=7.7Hz, 1H)、7.71(d, J=8.3Hz, 2H)、7.65(d, J=8.3Hz, 1H)、7.61(s, 1H)、7.45(td, J1=1.3Hz, J2=7.2Hz, 1H)、7.44(d, J=8.3Hz, 2H)、7.32(td, J1=0.7Hz, J2=7.8Hz, 1H)、2.30(m, 2H)、1.90(m, 2H)、1.62(m, 6H)、1.31(m, 1H)。EM(理論値): 402.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 403.3、(M-1H)-: 401.3。
【０２８６】
化合物10：N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)シクロヘキサ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.55(s, 1H)、11.25(s, 1H)、8.16(s, 1H)、7.71(d, J=8.3Hz, 2H)、7.60(d, J=8.0Hz, 1H)、7.44(d, J=8.3Hz, 2H)、7.40(d, J=8.8Hz, 1H)、7.23(d, J=1.9Hz, 1H)、7.16(擬似td, J1=1.1Hz, J2=7.1Hz, 1H)、7.02(擬似td, J1=0.7Hz, J2=7.8Hz, 1H)、2.31(m, 2H)、1.90(m, 2H)、1.67(m, 4H)、1.60(m, 1H)、1.30(m, 1H)。EM(理論値): 401.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 402.4、(M-1H)-: 400.4。
【０２８７】
化合物11：N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)シクロヘプタ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(s, 1H)、9.08(s, 1H)、8.37(s, 1H)、7.77(d, J=7.7Hz, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.69(d, J=8.4Hz, 1H)、7.64(s, 1H)、7.47(t, J=7.2Hz,  1H)、7.46(d, J=8.4Hz, 2H)、7.35(t, J=7.7Hz, 1H)、2.34(m, 2H)、2.23(m, 2H)、1.66(m, 6H)。EM(理論値): 416.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 417.0、(M-1H)-: 415.4。
【０２８８】
化合物12：N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)シクロヘプタ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.57(s, 1H)、11.28(s, 1H)、9.09(brs, 1H)、8.12(s, 1H)、7.74(d, J=8.4Hz, 2H)、7.63(d, J=7.9Hz, 1H)、7.45(d, J=8.4Hz, 2H)、7.41(d, J=8.1Hz, 1H)、7.26(s, 1H)、7.20(t, J=7.2Hz, 1H)、7.05(t, J=8.0Hz, 1H)、2.35(m, 2H)、2.23(m, 2H)、1.67(m, 8H)。EM(理論値): 415.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 416.0、(M-1H)-: 414.2。
【０２８９】
化合物13：N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)シクロペンタ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.57(s, 1H)、11.27(s, 1H)、9.07(s, 1H)、8.46(s, 1H)、7.73(d, J=8.4Hz, 2H)、7.63(d, J=7.8Hz, 1H)、7.44(d, J=8.5Hz, 2H)、7.24(s, 1H)、7.20(t, J=7.1Hz, 1H)、7.05(t, J=7.9Hz, 1H)、2.26(m, 2H)、2.24(m, 2H)、1.84(m, 4H)。EM(理論値): 387.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 388.1、(M-1H)-: 386.3。
【０２９０】
化合物14：N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)シクロブタ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.56(s, 1H)、11.28(s, 1H)、9.08(brs, 1H)、8.96(s, 1H)、7.74(d, J=8.4Hz, 2H)、7.64(d, J=7.9Hz, 1H)、7.48(d, J=8.3Hz, 2H)、7.44(d, J=8.2Hz, 1H)、7.22(s, 1H)、7.20(t, J=8.2Hz, 1H)、7.06(t, J=8.0Hz, 1H)、2.62(擬似t, J=7.6Hz, 4H)、2.08(m, 2H)。EM(理論値): 373.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 374.2、(M-1H)-: 372.0。
【０２９１】
化合物15：N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)シクロプロパ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H)、9.49(s, 1H)、9.07(s, 1H)、8.11(s, 1H)、8.04(d, J=7.2Hz, 1H)、7.96(d, J=9.0Hz, 1H)、7.43(d, J=8.3Hz, 2H)、7.5(擬似t, J=8.0Hz,)、7.47(m, 2H)、7.46(d, J=7.1Hz, 2H)、1.42(擬似q, J=5.9Hz, 2H)、1.32(擬似q, J=4.1Hz, 2H)。EM(理論値): 376.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 376.9、(M-1H)-: 375.2。
【０２９２】
化合物16：N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-4-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H)、11.30(s, 1H)、9.12(brs, 1H)、8.43(s, 1H)、7.76(d, J=8.4Hz, 2H)、7.64(d, J=7.9Hz, 1H)、7.51(d, J=8.4Hz, 2H)、7.44(d, J=8.2Hz, 1H)、7.28(s, 1H)、7.20(t, J=7.1Hz, 1H)、7.06(t, J=7.1Hz, 1H)、3.87(m, 2H)、3.76(擬似t, J=9.9Hz, 2H)、2.35(擬似d, J=13.5Hz, 2H)、2.13(擬似t, J=13.5Hz, 2H)。EM(理論値): 403.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 404.3、(M-1H)-: 402.2。
【０２９３】
化合物17：N-ヒドロキシ-4-[1-(4-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)シクロプロパ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H)、11.26(s, 1H)、9.09(s, 1H)、7.72(d, J=8.4Hz, 2H)、7.44(d, J=8.4Hz, 2H)、7.22(s, 1H)、7.11(t, J=7.9Hz, 1H)、6.52(d, J=8.3Hz, 1H)、6.52(d, J=7.7Hz, 1H)、3.90(s, 3H)、1.39(擬似q, J=2.7Hz, 2H)、1.28(擬似q, J=2.7Hz, 2H)。EM(理論値): 389.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 390.3、(M-1H)-: 388.3。
【０２９４】
化合物18：N-ヒドロキシ-4-[1-(5-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)シクロプロパ-1-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.45(s, 1H)、11.27(s, 1H)、9.14(s, 1H)、9.07(s, 1H)、7.72(d, J=8.4Hz, 2H)、7.45(d, J=8.2Hz, 2H)、7.34(d, J=8.8Hz, 1H)、7.07(dd, J1=2.4Hz, J2=11.2Hz, 2H)、6.85(dd, J1=2.4Hz, J2=8.9Hz, 1H)、3.78(s, 3H)、1.40(擬似q, J=2.6Hz, 2H)、1.29(擬似q, J=2.6Hz, 2H)。EM(理論値): 389.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 390.2、(M-1H)-: 388.3。
【０２９５】
化合物19：N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.68(s, 1H)、11.31(s, 1H)、9.10(s, 1H)、8.67(brs, 2H)、8.61(s, 1H)、7.77(d, J=8.3Hz, 2H)、7.64(d, J=8.0Hz, 1H)、7.54(d, J=8.3Hz, 2H)、7.44(d, J=8.2Hz, 1H)、7.30(s, 1H)、7.22(t, J=7.0Hz, 1H)、7.07(t, J=7.8Hz, 1H)、3.36(m, 2H)、3.24(m, 2H)、2.54(brm, 2H)、2.36(m, 2H)。EM(理論値): 402.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 403.0、(M-1H)-: 400.8。
【０２９６】
化合物20：N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]ベンズアミド ヒドロクロリド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.32(s, 1H)、9.11(s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.67(brs, 2H)、7.82(d, J=7.3Hz, 1H)、7.78(d, J=8.4Hz, 2H)、7.71(s, 1H)、7.70(d, J=7.0Hz, 1H)、7.55(d, J=8.3Hz, 2H)、7.51(t, J=7.4Hz, 1H)、7.37(t, J=7.9Hz, 1H)、3.36(m, 2H)、3.23(m, 2H)、2.53(m, 2H)、2.37(m, 2H)。EM(理論値): 403.4；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 404.3、(M-1H)-: 402.1。
【０２９７】
化合物21：N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピペリジン-4-イル-エチニル]ベンズアミド。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.65(s, 1H)、11.30(brs, 1H)、8.47(s, 1H)、7.76(d, J=8.3Hz, 2H)、7.64(d, J=7.9Hz, 1H)、7.50(d, J=8.2Hz, 2H)、7.44(d, J=8.0Hz, 1H)、7.28(s, 1H)、7.20(t, J=7.8Hz, 1H)、7.06(t, J=7.4Hz, 1H)、3.66(brs, 1H)、3.10(m, 3H)、2.44(m, 2H)、2.34(m, 2H)。EM(理論値): 484.5；MS(ESI) m/e (M+1H)+: 485.4、(M-1H)-: 483.1。
【０２９８】
実施例9
アセチルGly-Ala-(N-アセチル-Lys)-AMCの合成
tert-Boc(N-アセチル-Lys)-AMC（445mg、1mmol、Bachemより購入）をジオキサン中4M HClに溶解して、白色固体のH-(N-アセチルLys)-AMCを得た。H-(N-アセチル-Lys)-AMCのDMF（5ml）溶液に、PyBOP（520mg、1.0mmol）、HOBt・H2O（135mg、1.0mmol）、およびNMM（0.296ml、2.0mmol）を用いてAc-Gly-Ala-OH（188mg、1.0mmol）を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、H-(N-アセチル-Lys)-AMCの存在をMS/LCで監視した。追加量のPyBOP（260mg、0.5mmol）、HOBt・H2O（70mg、0.5mmol）、およびNMM（0.146ml、1.0mmol）を加え、攪拌をさらに4時間継続し、その後生成物を定量的収率で単離した。
【０２９９】
生物学的実施例
実施例1
インビトロでのHDACの阻害
本発明化合物のHDAC阻害活性を以下のように測定した。
【０３００】
測定は、96ウェル検定プレートを使用し、反応容量100μLで実施した。反応緩衝液（50mM HEPES、100mM KCl、0.001% Tween-20、5%DMSO、pH7.4）に入れたHDAC-1（最終濃度200pM）を種々の濃度のインヒビターと混合し、30分間インキュベートし、その後トリプシンおよびアセチル-Gly-Ala-(N-アセチル-Lys)-AMCをそれぞれ最終濃度50nMおよび25μMとなるまで加えて反応を開始した。8例（n=2）でインヒビター不在下での負の対照反応を行った。
【０３０１】
反応を蛍光プレート読み取り機で監視した。30分間の遅滞期の後、励起波長355nm、検出波長460nmを使用し30分間の時間枠で蛍光を測定した。時間に伴う蛍光の増大を反応速度の指標として用いた。阻害定数をプログラムBatchKiを用いて取得した（Kuzmic et al., Anal. Biochem. 286, 45-50, (2000))。表Iの化合物22のKiは0.022μmであった。
【０３０２】
実施例2
in vitroでの細胞増殖検定
腫瘍細胞の成長をin vitroで阻害する式(I)の化合物の能力を以下のように測定した。
【０３０３】
DU145前立腺癌腫セルラインの保存培養を、10%(v/v)牛胎児血清、2mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、50単位/mlペニシリン、および50μg/mlストレプトマイシンを含有するRPMI培地1640中、37℃の5%CO2加湿雰囲気下で維持した。75cm2培養フラスコ中で細胞を培養し、細胞が90%密集培養を超えないよう、3〜4日毎に継代培養を樹立した。
【０３０４】
トリプシン処理（0.05%トリプシン/0.53mM EDTA）によって増殖検定用にDU145細胞を収穫し、培養基で2回洗浄し、適当量の培地に再懸濁し、次いで血球計を用いて計数した。細胞を平底96ウェルプレートのウェルに5000細胞/ウェルの密度で100μl蒔いた。細胞を37℃で1.5〜2時間付着させた。
【０３０５】
化合物を10mM保存溶液からDMSO中に希釈した。96ウェルU底プレートのウェル中で（n=3)、0.6%DMSOを含有する培地で、60μM溶液から始める連続3倍希釈を行った。希釈終了後、各化合物希釈液（n=3）100μlを、培地100μl中の細胞を入れた96ウェルプレートの指定ウェル（n=3）に移した。検定プレート中の化合物に対する用量-反応の最終濃度は0.12〜30μMの範囲とした。対照ウェル（処置を行わない細胞）には、培養基中0.6%DMSO 100μlを加えた。細胞を加えない培地を入れたウェルをバックグラウンドウェルとした。細胞を該化合物と共に加湿CO2インキュベーター中37℃で48および72時間培養した。
【０３０６】
蛍光生成レドックスインジケーターAlamar Blue（登録商標）(BioSource International）を添加後、蛍光を測定することにより細胞増殖を評価した。インキュベート時間終了の3〜4時間前にAlamar Blue（登録商標）10μlを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。蛍光プレート読み取り機で検定プレートを読み取った（励起530nm；放出620nm）。化合物濃度の対数に対して対照蛍光パーセントをプロットすることにより、化合物のGI50値（腫瘍細胞の成長が50%阻害された濃度）を決定した。本発明化合物は腫瘍細胞の成長を阻害した。
【０３０７】
薬用組成物実施例
以下は、式(I)の化合物を含有する代表的薬用製剤である。
【０３０８】
錠剤の処方
以下の成分をよく混和し、割線付き錠剤に圧縮する。
成分                    錠剤当たりの量（mg)
本発明化合物                    400
コーンスターチ                   50
クロスカルメロースナトリウム     25
乳糖                            120
ステアリン酸マグネシウム          5
【０３０９】
カプセル剤の処方
以下の成分をよく混和し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
成分                    カプセル当たりの量（mg)
本発明化合物                    200
乳糖（スプレードライ）          148
ステアリン酸マグネシウム          2
【０３１０】
懸濁剤の処方
以下の成分を混和し、経口投与用懸濁剤とする。
成分                        量
本発明化合物                    1.0g
フマル酸                        0.5g
塩化ナトリウム                  2.0g
メチルパラベン                  0.15g
プロピルパラベン                0.05g
グラニュー糖                    25.5g
ソルビトール（70%溶液）        12.85g
Veegum K（Vanderbilt Co.)      1.0g
香料                            0.035ml
着色料                          0.5mg
蒸留水                          適量加えて100mlとする
【０３１１】
注射用製剤
以下の成分を混和して注射用製剤とする。
成分                              量
本発明化合物                          1.2g
酢酸ナトリウム緩衝液                  0.4M 2.0ml
HCl（1N）またはNaOH（1N)         適量加えて適切なpHとする
水（蒸留、滅菌）                      適量加えて20mlとする
水以外の上記全成分を合して攪拌しつつ60〜70℃に加熱する。次に、激しく攪拌しながら充分な量の60℃の水を加えてこれら成分を乳化し、その後水を加えて100gとする。
【０３１２】
坐剤の処方
本発明化合物をWitepsol（登録商標） H-15（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）と混合することにより総重量2.5gの坐剤を製造するが、これは以下の組成である：
本発明化合物                500mg
Witepsol（登録商標） H-15      残量
【０３１３】
上記の発明は、明確化および理解の目的のため、説明と実施例により幾分詳細に記載した。付記した請求項の範囲内で変更および修飾を施し得ることは、当業者には明らかであろう。故に、上の記載は例示を意図するものであって限定的ではないことが理解できよう。したがって本発明の範囲は上の記載に関連して決定すべきものではなく、以下に付記する請求項および係る請求項により権利を与えられる等価物の全範囲に関連して決定すべきものである。本明細書に引用した全ての特許、特許出願および刊行物は引用により、それら個々の特許、特許出願または刊行物が個別的に表示されているのと同程度まで、全目的のためにその全体を本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2007502838.tif 000034
2007502838.tif 000035