(57)【要約】  ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調整剤としての化学式 (I)のアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物、同化合物を含む薬学的組成、ならびに同化合物を用いて疾患を治療する方法を開示する。2007532563.tif 000347
2007532563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の構造を有する化合物：
【化１】
2007532563.tif 000315
またはその薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物：
［式中、
G1は−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、及び−(CR1R2)rZ(CR1R2)s−からなる群より選択され、式中ZはO、SまたはNR３であり；nは1〜5であり；各R1及び各R2が各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し得る式中においてr及びsは各々独立して０または１であり；r及びsは共に０であることはなく；各R３は水素、任意に置換された低級アルキル、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され；A、X1、及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2から成る群から選択され；
G2は、以下の構造を有する5員、6員、または7員環部分であり：
【化２】
2007532563.tif 000316
式中、Y1はC−R6またはNでありかつY2はC−R6またはNであり；
各R4及び各R5は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び、−C(O)−O−R11（式中R11は水素または任意に置換された低級アルキルであり、ただし、Y1がNであるときR4は水酸基またはNH2ではなく、Y2がNであるときR5は水酸基またはNH2ではない）からなる群より選択され；
Wは独立して−CR7R8−及び二重結合によりY1またはY2に結合した−CR7−部分からなる群より選択され；
R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及び低級ペルハロアルキルからなる群より選択されるか、Y1またはY2が二重結合によりWに結合する場合はヌル(null)であり；
各uは１または２であり、かつ各tは１または２であり、ただし、Y1及びY2が共にNである場合、R4またはR5の１つはWの１つと共に任意に置換された1または2炭素橋部分を形成し得る；
各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、NH2、及びR4及びR5と共に１または２炭素橋を形成する部分からなる群より選択され、ただし、R7及びR8は環窒素原子に隣接する環炭素原子に結合したときは水酸基またはNH2ではない；
pは１、２または３であり、ただしG2部分は5員、6員または7員環を含む；
G3は結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル、及び−(CR９R10)mCR９＝CR10−（式中ｍは0、1、または2であり、かつ各R９及び各R10は独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロである）からなる群より選択され；また
G4は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され；
ただし、G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルである場合は、前記の任意の置換基は環状ではなく；さらにG3が結合である場合は、G4はG2と共有結合し得る。］。
【請求項２】
式中G1が−(CR1R2)n−である請求項１の化合物。
【請求項３】
式中各R1及び各R2が各々独立して水素、メチル、エチル、ならびにプロピルからなる群より選択されるか、または共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘクシルを形成してもよい、請求項２の化合物。
【請求項４】
式中各R1及び各R2が各々水素である、請求項３の化合物。
【請求項５】
式中n=1である請求項２の化合物。
【請求項６】
式中Ｇ1は−CＨ2−であり、かつＡは低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記ヘテロアルキルがＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される請求項５の化合物。
【請求項７】
以下のからなる群より選択された構造式を有する請求項１の化合物。
【化３】
2007532563.tif 000317
【請求項８】
式中Ａが任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される請求項７の化合物。
【請求項９】
式中Ａが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記ヘテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される請求項８の化合物。
【請求項１０】
式中Aが低級アルキル及び前記の任意に置換されたヘテロアルキルより選択される請求項９の化合物。
【請求項１１】
式中A、X1、及びX2が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、低級ペルハロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
式中A、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである、請求項11の化合物。
【請求項１３】
式中各窒素原子環に隣接する炭素原子環に結合するときR4、各R5、各R7及び各R8は水酸基またはNH2でない場合に、R4、各R5、各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル基、及びNH2からなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく、
各Qは、各々独立して−CR7R8−であり、かつ
qは1または2である、式中G2が以下の からなる群より選択される請求項１の化合物。
【化４】
2007532563.tif 000318
【請求項１４】
式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される請求項13の化合物。
【請求項１５】
式中pは２であり、各WはCR7R8または二重結合によりY2に結合した−CR7−残基 であり、かつY1はNである請求項１の化合物。
【請求項１６】
式中各WはCR7R8であり、かつY2はNである請求項15の化合物。
【請求項１７】
式中G2が一つ以上のキラルセンターを含む請求項１の化合物。
【請求項１８】
以下の からなる群より選択された構造式を有する請求項１の化合物。
【化５】
2007532563.tif 000319
【請求項１９】
式中G3がある結合である請求項１の化合物。
【請求項２０】
式中G4が任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された縮合アリールまたは任意に置換された縮合ヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項２１】
式中G4が以下の
【化６】
2007532563.tif 000320
からなる群より選択された構造式を有する請求項20の化合物で、
式中各X7、各X8、及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキニル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び−CO2R12からなる群より選択され、
式中R12は任意に置換された低級アルキル及びHからなる群より選択され、
さらにX7及びX8がG4の隣接する環の位に存在する場合に、X7及びX8は共に任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、脂肪族環またはヘテロ脂肪族環を形成してもかまわない。
【請求項２２】
式中X7がハロゲン、低級ペルハロアルキルまたは低級ペルハロアルコキシからなる群より選択され、かつX8が水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキニル、低級ペルハロアルキル及び低級ペルハロアルコキシからなる群より選択される請求項21の化合物。
【請求項２３】
式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項１の化合物。
【請求項２４】
式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である請求項23の化合物。
【請求項２５】
式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する請求項23の化合物。
【請求項２６】
以下の
【化７】
2007532563.tif 000321
からなる群
すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物からなる群より選択された構造式を有する化合物であり、
式中、
G1は、式中nが1〜5であり、かつ各R1及び各R2が各々独立して水素、フルオロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、及び低級ペルハロアルキルであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい−(CR1R2)n−であり、
A、X1及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、
各R4、各R5、各R7、及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び−C(O)−O−R11からなる群より選択され、式中R11は水素または任意に置換された低級アルキルであり、R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及びC1-4ペルハロアルコキシからなる群より選択され、
uは1または2であり、tは1または2であり、
G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、かつ式中R９及びR10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、
G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換は環状ではなく、さらに、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。
【請求項２７】
式中Aが任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される請求項26の化合物。
【請求項２８】
式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される請求項27の化合物。
【請求項２９】
式中Ａが低級アルキル及び前記の任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される請求項28の化合物。
【請求項３０】
式中A、X1、及びX2が各々独立して水酸基、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、及び任意に置換された低級アルコキシからなる群より選択される、請求項26の化合物。
【請求項３１】
式中A、X1、及びX2各々独立して水素及びメチルからなる群より選択され、かつA、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである請求項30の化合物。
【請求項３２】
式中n=1である、請求項26の化合物。
【請求項３３】
式中R1及びR2が各々独立して水素、低級アルキルからなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロヘクシルを形成してもよい、請求項32の化合物。
【請求項３４】
式中R1及びR2が各々水素である、請求項33の化合物。
【請求項３５】
構造を有する請求項26の化合物。
【化８】
2007532563.tif 000322
【請求項３６】
式中R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が水素ではない、請求項35の化合物。
【請求項３７】
式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が低級アルキルである、請求項36の化合物。
【請求項３８】
式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上がメチルである、請求項37の化合物。
【請求項３９】
式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上がメチルである、請求項35の化合物。
【請求項４０】
式中メチルであるR4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置される、請求項39の化合物。
【請求項４１】
式中R4及びR7がメチルであり、かつ2及び6の位においてピペラジン環に結合される、請求項35の化合物。
【請求項４２】
中R4メチルグループ及びR7メチルグループが互いにシス形に配置される、請求項41の化合物。
【請求項４３】
式中R4及びR5がメチルである、請求項35の化合物。
【請求項４４】
式中R4メチルグループ及びR5メチルグループが互いにシス形に配置される、請求項43の化合物。
【請求項４５】
式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置されたメチルである、請求項39の化合物。
【請求項４６】
式中G3がある結合である、請求項35の化合物。
【請求項４７】
式中G4が以下の
【化９】
2007532563.tif 000323
からなる群より選択された構造式を有し、
式中各X7、各X8及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び式中R12が任意に置換された低級アルキル及びHである−CO2R12からなる群より選択され、
X7及びX8は、G4の隣接する位置に存在する場合に、共にアリール環、ヘテロアリール環、脂肪環またはヘテロ脂肪環を形成してもかまわない。
【請求項４８】
式中G3が一つの結合である、請求項47の化合物。
【請求項４９】
式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項26の化合物。
【請求項５０】
式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である請求項49の化合物。
【請求項５１】
式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する請求項49の化合物。
【請求項５２】
構造
【化１０】
2007532563.tif 000324
すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、
式中
XはCまたはNであり、
R13は水素、C1−C4アルキル、及び一つまたは複数のフルオロが置換されたC1−C4アルキルからなる群より選択され、
各R14は水素、C1−C3アルキルからなる群より選択され、iは0、1、または2であり、
R15はハロゲン、ペルハロメチル、及びペルハロメトキシからなる群より選択され、
また
R16は水素、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択される。
【請求項５３】
式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される請求項52の化合物。
【請求項５４】
式中R14が水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される請求項52の化合物。
【請求項５５】
式中i＝２であり、かつR14がメチルからなる群より選択される請求項54の化合物。
【請求項５６】
式中二つのR14残基が互いにシス形に配置される請求項55の化合物。
【請求項５７】
式中二つのR14残基が2と6の位においてピペラジン環に結合する請求項56の化合物。
【請求項５８】
式中二つのR14残基が2と3の位においてピペラジン環に結合する請求項56の化合物。
【請求項５９】
式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される請求項54の化合物。
【請求項６０】
式中R15がハロゲン、ペルフルオロメチル及びペルハロメトキシからなる群より選択される請求項52の化合物。
【請求項６１】
式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される請求項60の化合物。
【請求項６２】
式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項52の化合物。
【請求項６３】
式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である請求項62の化合物。
【請求項６４】
式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する請求項62の化合物。
【請求項６５】
ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、式中その構造は以下からなる群より選択される。
【化１１】
2007532563.tif 000325
【化１２】
2007532563.tif 000326
【化１３】
2007532563.tif 000327
【化１４】
2007532563.tif 000328
【化１５】
2007532563.tif 000329
【化１６】
2007532563.tif 000330
【化１７】
2007532563.tif 000331
【化１８】
2007532563.tif 000332
【化１９】
2007532563.tif 000333
【化２０】
2007532563.tif 000334
【請求項６６】
ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物であり、式中その構造は以下の、からなる群より選択される。
【化２１】
2007532563.tif 000335
【化２２】
2007532563.tif 000336
【化２３】
2007532563.tif 000337
【化２４】
2007532563.tif 000338
【請求項６７】
構造A−B−C、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、
式中
Aは以下の
【化２５】
2007532563.tif 000339
【化２６】
2007532563.tif 000340
からなる群より選択され、
Bは以下の
【化２７】
2007532563.tif 000341
からなる群より選択され、
Cは以下の
からなる群より選択される。
【化２８】
2007532563.tif 000342
【化２９】
2007532563.tif 000343
【請求項６８】
式中、Bが以下のからなる群より選択される請求項67の化合物。
【化３０】
2007532563.tif 000344
【請求項６９】
請求項1の化合物を含む薬学的組成。
【請求項７０】
さらに薬学的に許容される希釈液またはキャリアーも含む請求項69の薬学的組成。
【請求項７１】
式(I)
【化３１】
2007532563.tif 000345
すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物の構造を有する化合物であり、
式中、
G1は−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、及び−(CR1R2)rZ(CR1R2)5−からなる群より選択され、式中ZはO、SまたはNR３であり、
nは1〜5であり、各R1及び各R2が各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい式中においてr及びsは各々独立して０または１であり、r及びsは共に０ではなく、各R３は
水素、任意に置換された低級アルキル、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、A、X1、及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、G2は、
式中、Y1はC−R6またはNでありかつY2はC−R6またはNであり、
各R4及び各R5が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、
及び、式中Y2がNであるときY1がNでありかつR5が水酸基またはNH2ではないときにR4が水酸基またはNH2ではない場合に、R11が水素または任意に置換された低級アルキルである−C(O)−O−R11より選択され、
Wは独立して−CR7R8−及び二重結合によりY1またはY2に結合した−CR7−残基からなる群より選択され、
Y1またはY2が二重結合によりWに結合するときR6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及び低級ペルハロアルキルからなる群より選択されるかヌル(null)であり、Y1及びY2は共にNであり、R4かR5のいずれかが任意に置換された1−または2−炭素橋を形成するWのいずれかと共に取られてもよい場合に、各uは１または２であり、かつ各tは１または２であり、
各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、NH2、及び窒素環原子に隣接する炭素環原子に結合したときにR7及びR8は水酸基またはNH2ではない場合に、R4及び１つまたは２つの炭素橋を形成するR5と共に取られる残基からなる群より選択され、
G2残基が5員、6員または7員環を含む場合に、pは１、２または３である
【化３２】
2007532563.tif 000346
の構造を有する5員、6員、あるいは7員の環状の残基であり、
G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、かつ式中各R９及び各R10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
G4は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。
【請求項７２】
式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項71の化合物。
【請求項７３】
hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される請求項72の化合物。
【請求項７４】
請求項72の化合物を含む薬学的組成。
【請求項７５】
さらに薬学的に許容される希釈液またはキャリアーも含む請求項74の薬学的組成。
【請求項７６】
hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される請求項74の薬学的組成。
【請求項７７】
式中の前記hPPARデルタが媒介する疾患または状態が異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、治癒を要する傷、及び神経性無食欲症からなる群より選択される請求項73の化合物。
【請求項７８】
hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される請求項73の化合物。
【請求項７９】
請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者のHDLを増加させる方法。
【請求項８０】
その治療を要する患者のHDLを増加させる薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
【請求項８１】
請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる方法。
【請求項８２】
その治療を要する患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
【請求項８３】
請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者のLDLcを減少させる方法。
【請求項８４】
その治療を要する患者のLDLcを減少させる薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
【請求項８５】
請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える方法。
【請求項８６】
その治療を要する患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
【請求項８７】
請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項８８】
その治療を要する患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
【請求項８９】
請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する方法。
【請求項９０】
その治療を要する患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
【請求項９１】
請求項72の薬効のある量の化合物が投与される、hPPARデルタが媒介する疾患または状態を治療する方法。
【請求項９２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)と請求項71の化合物との接触、及び細胞表現型、細胞の増殖、前記PPARの活性の観察、または前記PPARと自然な結合パートナーとの結合を含む、前記PPAR機能を調整する方法。
【請求項９３】
式中PPARはPPARアルファ、PPARデルタ、PPARガンマからなる群より選択される、請求項92の方法。
【請求項９４】
その治療を要する患者の識別、及び肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される疾患または状態の前記患者に対する請求項71の薬効のある量の化合物の投与を含む、前記の疾患または状態を治療する方法。
【請求項９５】
式中その化合物がペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する、請求項71の化合物。
【請求項９６】
式中前記PPARがPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される、請求項95の化合物。
【請求項９７】
PPARの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される、請求項95の化合物。
【請求項９８】
前記の疾患または状態が異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、神経性無食欲症及び治癒を要する傷である請求項95の化合物。
【請求項９９】
式中前記PPARがPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される請求項95の化合物。
【請求項１００】
PPARの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される請求項71の化合物。
【請求項１０１】
式中前記PPARがPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される、請求項100の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連した出願に対する他所参照文献
この出願は、2004年4月7日に提出された米国暫定出願番号60/560,579,及び2005年2月24日に提出された米国暫定出願番号60/560,157の承認を請求する。
【０００２】
この発明は、薬化学の範囲に属する。詳述すると、この発明は新しいアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびにこれらの化合物を用いる核受容体媒介化プロセス及びとりわけペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARs)により媒介されるプロセスの調整により様々な疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子は、ある一定の哺乳動物(たとえば、ネズミ)に投与した際、肝臓及び腎臓のペルオキシソームの大きさ及び数に著しい増加を誘発するのと同時に、β酸化サイクルに必要な酵素の発現の増加を通じて脂肪酸を新陳代謝するペルオキシソームの能力の増加を示してきた化合物の一つの構造的に異なった群である(Lazarow及びFujiki、Ann. Rev. Cell Biol.、1巻、489−530ページ(1985); Vamecq及びDraye、Essays Biochem.、24巻、1115−225ページ(1989); ならびにNelali他、Cancer Res.、48巻、5316−5324ページ(1988))。一つまたは二つ以上のPPARsを活性化あるいは相互作用する化合物は動物モデルにおけるトリグリセリド及びコレステロールのレベルの調整に関係してきた。この群に含まれる化合物はフィブラート系のハイポリピダミック剤、除草剤及びフタレート可塑剤である(Reddy及びLalwani、Crit. Rev. Toxicol.、12巻、1−58ページ(1983))。またペルオキシソームの増殖は、高脂肪食及び寒冷気候順化など、食事または生理学的要因によっても誘発することができる。
【０００４】
PPARによって調整される生物学的プロセスは、受容体または受容体の化合物によって調整されるものであり、これらはPPAR受容体リガンドに対して反応する。このプロセスには、たとえば血漿脂質の運搬及び脂肪酸の異化作用、インシュリン感受性及び血糖値の調整が含まれるが、これらは(たとえば、膵臓ベータ細胞機能の異常、インシュリン分泌腫瘍及び(または)膵臓ベータ細胞を刺激するインシュリン、インシュリン受容体、あるいは自己抗体に対する自己抗体による自己免疫性低血糖症から生じる)低血糖症またはインシュリン過剰症、アテローム斑の形成、炎症反応、発癌現象、肥厚、及び脂肪細胞の分化につながるマクロファージの分化に関連する。
【０００５】
PPARの特殊型にはPPARアルファ、PPARデルタ(NUC1、PPARベータ及びFAARとしても知られる)及びPPARガンマの２つの異性体がある。これらのPPARは、PPRE(PPAR response elements)と名づけられた、DNAの連結要素に結合することでターゲットの遺伝子の発現が調整できる。今までのところ、PPREは、PPARsに脂肪遺伝子信号カスケード及び脂質恒常性において中枢的な役割を果たすよう提案する脂質代謝を調整する蛋白質を符号化する大量の遺伝子のエンハンサーの中で識別されてきた(H. Keller及びW. Wahli、Trends Endoodn. Met.、4巻、291−296ページ(1993))。
【０００６】
ペルオキシソーム増殖因子が多面発現性の効果を発揮するメカニズムへの洞察は、これらの化学物質により活性化された多くの核ホルモン受容体スーパーファミリーの識別により提供された(Isseman及びGreen、Nature、347巻、645−650ページ(1990))。その後、PPARアルファ(またはPPARα)と名づけられた受容体が、様々な中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸により活性化されてラットアシルCoAオキシダーゼ及びヒドラターゼ−デヒドロゲナーゼ(ペルオキシソームβ酸化に必要な酵素)、ウサギチトクロームP450 4A6、脂肪酸ωヒドロキシラーゼを符号化する遺伝子の発現を刺激するのが示された(Gottlicher他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、 89巻、4653−4657ページ(1992); Tugwood他、EMBOJ、II巻、433−439ページ(1992); Bardot他、Biochem. Biophys. Res. Comm.、192巻、37−45ページ(1993); Muerhoff他、J Biol. Chem.、 267巻、19051−19053ページ(1992); 及びMarsus他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、 90(12)巻、5723−5727ページ(1993))。
【０００７】
核受容体PPARガンマ(PPARγ)の活性体、たとえばトログリタゾンは、臨床的には、２型糖尿病患者において血清グルコースを減少させ、かつ血清トリグリセリド値を減少させるのに小さいながらも重要な効果をもつインシュリン作用を高めるのが示されてきた。 たとえば、D. E. Kelly他、Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes、5(2)巻、90−96ページ(1998); M. D. Johnson他、Ann. Pharmacother.、32(3)巻、337−348ページ(1997); 及びM. Leutenegger他、Curr. Ther. Res.、58(7)巻、403−416ページ(1997)を参照せよ。
【０００８】
PPARデルタ(PPARδ)は広く体内で発現し、異常脂質血症及びその他の疾病の治療に貴重な分子ターゲットとなることが示されてきた。たとえば、インシュリン抵抗性肥満アカゲザルを使った近年の研究では、潜在的かつ選択的PPARデルタ化合物がある一定の用量に反応してVLDLを減少させてHDLを増加させるのが示された(Oliver他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、 98巻、5305ページ、2001)。
【０００９】
PPARには３つの異性体があり、またこれらはすべてエネルギー恒常性の重要な役割及びその他の重要な生物学的プロセスを体内で果たすのが示され、また代謝及びその他の疾患の治療に重要な分子ターゲットとなるのが示されてきたため(Willson他、J. Med. Chem.、43巻、527−550ページ(2000)参照)、たった一つのPPAR異性体と選択的に相互作用する能力をもつ化合物または複数のPPAR異性体と相互作用する能力をもつ化合物を識別することが技術上求められる。そのような化合物では、たとえば肥満症の治療または予防における投与、糖尿病、異常脂質血症、代謝症候群Xの治療または予防のための投与及びその他の投与など、かなり様々な用途が見つかると思われる。
【発明の開示】
【００１０】
［発明の概要］
この発明は、PPARの調整剤として有用な、アリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびに代謝障害を治療する方法に関する。当発明の実施例は構造式(I)
【化１】
2007532563.tif 000003
すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、
式中、
G1は−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、及び−(CR1R2)rZ(CR1R2)5−からなる群より選択され、式中ZはO、SまたはNR３であり、
nは1〜5であり、各R1及び各R2が各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい式中においてr及びsは各々独立して０または１であり、r及びsは共に０ではなく、各R３は水素、任意に置換された低級アルキル、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、A、X1、及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、
G2は、
【化２】
2007532563.tif 000004
式中、Y1はC−R6またはNでありかつY2はC−R6またはNであり、
各R4及び各R5が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、
及び、式中Y2がNであるときY1がNでありかつR5が水酸基またはNH2ではないときにR4が水酸基またはNH2ではない場合に、R11が水素または任意に置換された低級アルキルである−C(O)−O−R11より選択され、
Wは独立して−CR7R8−及び二重結合によりY1またはY2に結合した−CR7−残基からなる群より選択され、
Y1またはY2が二重結合によりWに結合するときR6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及び低級ペルハロアルキルからなる群より選択されるかヌル(null)であり、Y1及びY2は共にNであり、R4かR5のいずれかが任意に置換された1−または2−炭素橋を形成するWのいずれかと共に取られてもよい場合に、各uは１または２であり、かつ各tは１または２であり、
各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、NH2、及び窒素環原子に隣接する炭素環原子に結合したときにR7及びR8は水酸基またはNH2ではない場合に、R4及び１つまたは２つの炭素橋を形成するR5と共に取られる残基からなる群より選択され、
G2残基が5員、6員または7員環を含む場合に、pは１、２または３である
の構造を有する5員、6員、あるいは7員の環状の残基であり、
G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、かつ式中各R９及び各R10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
G4は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。当発明のある一定の実施例においては、さらに、G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換は環状ではない。
【００１１】
当発明の実施例は、式中G1が−(CR1R2)n−である構造式(I)を有する化合物である。
【００１２】
当発明のもう一つの実施例は、式中各R1及び各R2が各々独立して水素、メチル、エチル、ならびにプロピルからなる群より選択されるか、または共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘクシルを形成してもよい構造式(I)を有する化合物である。
【００１３】
当発明のもう一つの実施例は、式中各R1及び各R2が各々水素である構造式(I)を有する化合物である。
【００１４】
当発明のもう一つの実施例は、式中n=1である構造式(I)を有する化合物である。
【００１５】
当発明のもう一つの実施例は、構造式(I)を有する化合物であり、式中Ｇ1は−CＨ2−であり、かつＡは低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記ヘテロアルキルがＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される。
【００１６】
当発明のもう一つの実施例は、以下の
【化３】
2007532563.tif 000005
からなる群より選択された構造式を有する化合物である。
【００１７】
当発明のその他の実施例は、式中Ａが任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
【００１８】
当発明のもう一つの実施例は、式中Ａが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子及びO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む前記ヘテロアルキルにおけるフェニル環に結合する任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
【００１９】
当発明のもう一つの実施例は、式中Ａが低級アルキル及び任意に置換されたシクロヘテロアルキルからなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
【００２０】
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、低級ペルハロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択される構造(II)
〜(IV)の化合物である。
【００２１】
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである構造(II)〜(IV)の化合物である。
【００２２】
当発明のもう一つの実施例は、式中各R4、各R5、各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル基、及びNH2からなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく、
窒素原子環に隣接する炭素原子環に結合するときR4、各R5、各R7及び各R8は水酸基またはNH2でない場合に、各Qは各々独立して−CR7R8−であり、
qは1または2である、式中G2が以下の からなる群より選択される化合物である。
【化４】
2007532563.tif 000006
【００２３】
当発明のもう一つの実施例は、式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される化合物である。
【００２４】
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中pは２であり、各WはCR7R8または二重結合によりY2に結合した−CR7−残基であり、かつY1はNである。
【００２５】
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中各Wは−CR7−であり、かつY2はNである。この実施例は、さらにY1がNであるときはるかに望ましい。
【００２６】
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G2は一つ以上のキラルセンターを含む。
【００２７】
当発明のもう一つの実施例は以下のからなる群より選択された構造式を有する化合物である。
【化５】
2007532563.tif 000007
【００２８】
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G3はある結合である。
【００２９】
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された縮合アリールまたは任意に置換された縮合ヘテロアリールである。
【００３０】
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G4は以下のからなる群より選択された構造式を有し、
【化６】
2007532563.tif 000008
式中各X7、各X8、及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキニル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び−CO2R12からなる群より選択され、
式中R12は任意に置換された低級アルキル及びHからなる群より選択され、
さらにX7及びX8がG4の隣接する環の位に存在する場合に、X7及びX8は共に任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、脂肪族環またはヘテロ脂肪族環を形成してもかまわない。
【００３１】
当発明のもう一つの実施例は、式中X7がハロゲン、低級ペルハロアルキルまたは低級ペルハロアルコキシからなる群より選択され、かつX8が水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキニル、低級ペルハロアルキル及び低級ペルハロアルコキシからなる群より選択される化合物である。
【００３２】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００３３】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００３４】
当発明のもう一つの実施例はある化合物であり、式中その化合物は機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する。
【００３５】
当発明のもう一つの実施例は、以下の
【化７】
2007532563.tif 000009
【化８】
2007532563.tif 000010
からなる群
すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物からなる群より選択された構造式を有する化合物であり、
式中、
G1は、式中nが1〜5であり、かつ各R1及び各R2が各々独立して水素、フルオロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、及び低級ペルハロアルキルであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい−(CR1R2)n−であり、
A、X1、ならびにX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、
各R4、各R5、各R7、及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び−C(O)−O−R11からなる群より選択され、
式中R11は水素または任意に置換された低級アルキルであり、
R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及びC1-4ペルハロアルコキシからなる群より選択され、
uは1または2であり、tは1または2であり、
G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、
かつ式中R９及びR10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、
G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換は環状ではなく、さらに、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。
【００３６】
当発明のもう一つの実施例は、式中Aが任意に置換された低級アルキル、任意に置換さ
れたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される化合物である。
【００３７】
当発明のもう一つの実施例は、式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群よ
り選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される化合物である。
【００３８】
当発明のもう一つの実施例は、式中Ａが低級アルキル及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される化合物である。
【００３９】
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2が各々独立して水酸基、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、及び任意に置換された低級アルコキシからなる群より選択される化合物である。
【００４０】
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2各々独立して水素及びメチルからなる群より選択され、かつA、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである化合物である。
【００４１】
当発明のもう一つの実施例は、式中n=1である化合物である。
【００４２】
当発明のもう一つの実施例は、式中R1及びR2が各々独立して水素、低級アルキルからなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロヘクシルを形成してもよい化合物である。
【００４３】
当発明のもう一つの実施例は、式中R1及びR2が各々水素である化合物である。
【００４４】
当発明のもう一つの実施例は、以下の構造を有する化合物である。
【化９】
2007532563.tif 000011
【００４５】
当発明のもう一つの実施例は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が水素ではない化合物である。
【００４６】
当発明のもう一つの実施例は、式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が低級アルキルである化合物である。
【００４７】
当発明のもう一つの実施例は、式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上がメチルである化合物である。当発明のさらにもう一つの実施例は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上がメチルである化合物である。
【００４８】
当発明のもう一つの実施例は、式中メチルであるR4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置される化合物である。
【００４９】
当発明のもう一つの実施例は、式中R4及びR7がメチルであり、かつ2及び6の位においてピペラジン環に結合される化合物である。
【００５０】
当発明のもう一つの実施例は、式中R4メチルグループ及びR7メチルグループが互いにシス形に配置される化合物である。
【００５１】
当発明のもう一つの実施例は、式中R4及びR5がメチルである化合物である。
【００５２】
当発明のもう一つの実施例は、式中R4メチルグループ及びR5メチルグループが互いにシス形に配置される化合物である。
【００５３】
当発明のもう一つの実施例は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置されたメチルである化合物である。
【００５４】
当発明のもう一つの実施例は、式中G3がある結合である化合物である。
【００５５】
当発明のもう一つの実施例は、式中G4が以下からなる群より選択された構造式を有する化合物であり、
【化１０】
2007532563.tif 000012
式中各X7、各X8及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び式中R12が任意に置換された低級アルキル及びHである−CO2R12からなる群より選択され、
X7及びX8は、G4の隣接する位置に存在する場合に、共にアリール環、ヘテロアリール環、脂肪環またはヘテロ脂肪環を形成してもかまわない。
【００５６】
当発明のもう一つの実施例は、式中G3が一つの結合である化合物である。
【００５７】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００５８】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００５９】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する化合物である。
【００６０】
当発明のもう一つの実施例は、構造
【化１１】
2007532563.tif 000013
すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、
式中
XはCまたはNであり、
R13は水素、C1−C4アルキル、及び一つまたは複数のフルオロが置換されたC1−C4アルキルからなる群より選択され、
各R14は水素、C1−C3アルキルからなる群より選択され、
iは0、1、または2であり、
R15はハロゲン、ペルハロメチル、及びペルハロメトキシからなる群より選択され、また
R16は水素、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６１】
当発明のもう一つの実施例は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
【００６２】
当発明のもう一つの実施例は、式中R14が水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される化合物である。
【００６３】
当発明のもう一つの実施例は、式中i＝２であり、かつR14がメチルからなる群より選択される化合物である。
【００６４】
当発明のもう一つの実施例は、式中二つのR14残基が互いにシス形に配置される化合物である。
【００６５】
当発明のもう一つの実施例は、式中二つのR14残基が2と6の位においてピペラジン環に結合する化合物である。
【００６６】
当発明のもう一つの実施例は、式中二つのR14残基が2と3の位においてピペラジン環に結合する化合物である。
【００６７】
当発明のもう一つの実施例は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
【００６８】
当発明のもう一つの実施例は、式中R15がハロゲン、ペルフルオロメチル及びペルハロメトキシからなる群より選択される化合物である。
【００６９】
当発明のもう一つの実施例は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
【００７０】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００７１】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００７２】
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する化合物である。
【００７３】
当発明のもう一つの実施例は、ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物で、式中その構造は本文書の例1−233に開示した構造からなる群より選択される。
【００７４】
当発明のもう一つの実施例は、ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、以下の
【化１２】
2007532563.tif 000014
【化１３】
2007532563.tif 000015
【化１４】
2007532563.tif 000016
【化１５】
2007532563.tif 000017
からなる群より選択された化合物である。
【００７５】
当発明のもう一つの実施例は、ある化合物、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、式中その化合物は式中のA、B及びC残基が独立して表１のそれぞれの欄より選択される構造A−B−Cを有する。この実施例の化合物はPPARデルタ調整作用をもつものと予想される。 
この技術に熟練した者なら、表１は残基A、B及びCのすべての残基が各々書き出されたかのように各化合物を開示しているのが分かるであろう。説明のため、表１において前記の通り開示されたこの実施例の化合物の特例は、以下の通りである。
【表１】
2007532563.tif 000018
【表２】
2007532563.tif 000019
【表３】
2007532563.tif 000020
【表４】
2007532563.tif 000021
【表５】
2007532563.tif 000022
【表６】
2007532563.tif 000023
【表７】
2007532563.tif 000024
行２から取り出した残基A、行４から取り出した残基B、及び行９から取り出した残基Cは共に化合して以下の特例を形成する。
【化１６】
2007532563.tif 000025
行19から取り出した残基A、行2から取り出した残基B、及び行7から取り出した残基Cは共に化合して以下の特例を形成する。
【化１７】
2007532563.tif 000026
行6から取り出した残基A、行9から取り出した残基B、及び行43から取り出した残基Cは共に化合して以下の特例を形成する。
【化１８】
2007532563.tif 000027
【００７６】
当発明のもう一つの実施例は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される化合物である。
【００７７】
当発明のもう一つの実施例は、構造式(1)の化合物を含む化合物の薬学的組成である。
【００７８】
当発明のもう一つの実施例は、薬学的に許容される賦形剤または基材もさらに含む薬学的組成である。
【００７９】
当発明のもう一つの実施例は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される化合物である。特異な疾患または状態には異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、傷、及び神経性無食欲症が含まれるがこれらに限定されない。
【００８０】
当発明のもう一つの実施例は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される化合物である。
【００８１】
当発明のもう一つの実施例は、化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に反応性のある代謝産物、または機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有する薬学的に許容される塩である。
【００８２】
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量の化合物が投与されている患者のHDLを増加させる方法である。
【００８３】
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者のHDLを増加させる薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
【００８４】
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量の化合物が投与されている患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる方法である。
【００８５】
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
【００８６】
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量の化合物が投与されている患者のLDLcを減少させる方法である。
【００８７】
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者のLDLcを減少させる薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
【００８８】
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物が投与されている患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える方法である。
【００８９】
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
【００９０】
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物が投与されている患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００９１】
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
【００９２】
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物が投与されている患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する方法である。
【００９３】
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
【００９４】
当発明のもう一つの実施例は、当発明の薬効のある量の化合物あるいは薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグが投与される、hPPARデルタが媒介する疾患または状態を治療する方法である。
【００９５】
当発明のもう一つの実施例は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)と請求項1の化合物との接触、及び細胞表現型、細胞の増殖、前記PPARの活性の観察、または前記PPARと自然な結合パートナーとの結合を含む、前記PPAR機能を調整する方法である。
【００９６】
当発明のもう一つの実施例はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の機能を調整する方法であり、式中PPARはPPARアルファ、PPARデルタ、PPARガンマからなる群より選択される。
【００９７】
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の識別、及び肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される疾患の前記患者に対する当発明の薬効のある量の化合物の投与を含む、疾患を治療する方法である。
【００９８】
当発明のもう一つの実施例は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する構造式(I)を有する化合物である。
【００９９】
当発明のもう一つの実施例はペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する構造式(I)を有する化合物であるが、式中PPARはPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される。
【０１００】
当発明のもう一つの実施例は、PPARα、PPARδ、及びPPARγの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される、当発明の化合物である。特異な疾患または状態には異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症及び神経性無食欲症が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０１】
当発明のもう一つの実施例は、PPARα、PPARδ、及びPPARγの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される化合物または組成である。
【０１０２】
［発明の詳細な説明］
この発明は酸の残基またはエステルの残基と置換されたアルキル置換フェニルスルホンアミド化合物が少なくとも一つのペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能も調整できるのを開示する。ここに記述した化合物はPPARデルタ及びPPARガンマの両方、またはPPARアルファ及びPPARデルタの両方、または3つのPPAR特殊型すべてを活性化しているか、あるいは主にhPPARガンマ、hPPARアルファまたはhPPARデルタを選択的に活性化していてもかまわない。
【０１０３】
この発明は、ここに記述した式Iの化合物を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)に接触する段階を含む一つ以上のPPAR機能を調整する方法に関する。細胞の表現型の変化、細胞の増殖、PPAR活性、PPARの発現、またはPPARと自然な結合パートナーとの結合が観察される場合がある。その方法は疾患の治療の様式、生物学的分析、細胞の分析、生物化学的な分析などでもかまわない。
【０１０４】
この発明は、その治療が必要な患者の識別、及びここに記述した式Iの薬効のある量の化合物の患者への投与を含む、疾患を治療する方法について述べる。このように、ある一定の実施例においては、この発明の方法により治療される疾患は肥満症、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される。
【０１０５】
化学用語
「アセチル」基とは、−C(=O)CH3基をいう。
【０１０６】
「アシル」基には、アルキル、アリール、またはカルボニルの機能性を介して化合物に結合したヘテロアルキル置換基(例．−C(O)−アルキル、−C(O)−アリールなど)が含まれる。
【０１０７】
「アルコキシ」基とはRO−をいい、式中Rはここに定義した通りである。またアルコキシ基は1〜５個の炭素原子をもつ「低級アルコキシ」にもなりえる。当発明の当化合物のアルコキシ基は「C1−C4アルコキシ」または類似の名称として指定する場合がある。アルコキシ基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基を有する一つの炭素において任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０８】
「アルコキシアルコキシ」基とはROR'O−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１０９】
「アルコキシアルキル」基とはR'OR−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１１０】
ここに用いた通り、用語「アルキル」とは脂肪族炭化水素基をいう。アルキル鎖は「飽和アルキル」基でもよく、それにはアルケン鎖またはアルキン鎖が含まれないことを意味する。またアルキル鎖は「不飽和アルキル」基であってもよく、それには一つ以上のアルケン鎖またはアルキン鎖が含まれることを意味する。「アルケン」鎖は二つ以上の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなる基をいい、また「アルキン」鎖は少なくとも二つの炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素三重結合からなる基をいう。アルキル鎖は、飽和であっても不飽和であっても、分枝状、直鎖、あるいは環状であってもかまわない。
【０１１１】
アルキル鎖は1個から40個の炭素原子を有する(ここに記す「1〜40個の」などの数字の範囲はいつも所与の範囲における各整数をいう。たとえば「1〜40個の炭素原子」とは、そのアルキル基が一つの炭素原子、二つの炭素原子、三つの炭素原子など、40個までの炭素原子を意味する。しかしながらこの定義には数字の範囲を指定していない用語「アルキル」も出現する)。アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する「中級アルキル」であってもかまわない。またアルキル基は1〜5個の炭素原子を有する「低級アルキル」でもありえる。当発明の化合物のアルキル基は「C1−C4アルキル」または類似の名称として指定する場合がある。例だけのためにいうと、「C1−C4アルキル」はそのアルキル鎖に1〜4個の炭素原子があることを表し、すなわち、そのアルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、セクブチル、及びt−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3ブチル、ペンチル、ヘクシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘクシル、などが含まれるが全くこれらに限定されはしない。アルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わる基及び置換基にはハロゲン、ペルアロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネートならびにニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１２】
用語「アルキルアミノ」とは−NRR'基をいい、式中R及びR'はここに定義した通りである。R及びR'は共に取られ、任意に環状環システムを形成することができる。
【０１１３】
用語「アルキレン」とは二つの末端(すなわち、二端遊離基)において置換される基をいう。このように、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、及びプロピレン(−CH2CH2CH2−)はアルキレン基の例である。同様に、「アルケニレン」基及び「アルキニレン」基とはそれぞれ二端遊離基であるアルケン鎖及びアルキン鎖をいう。アルキレン基は任意に置換されてもかまわない。
【０１１４】
「アミド」は式−C(O)NHRまたはNHC(O)Rを有する化学残基であり、式中Rは任意に置換されてアルキル環、シクロアルキル環、アリール環、(炭素環を通して結合した)ヘテロアリール環及び(炭素環を通して結合した)ヘテロアリ環からなる群から選択される。アミドはアミノ酸またはこの発明の分子に結合したペプチド分子でもよく、その結果プロドラッグを形成する。
この発明の化合物上のアミド、水酸基、またはカルボキシル側の鎖はアミド化することができる。そのようなアミド作製を達成するのに使用される手順及び特異な基はその技術に熟練した者に知られ、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照資料の中ですぐに見つかるが、それはここに参照として完全に組み込まれている。
【０１１５】
「Ｃ−アミド」基とは、ここに定義された通りのRを有する−C(＝O)−NR2基をいう。
【０１１６】
「N−アミド」基とはRC(＝O)NH−をいい、ここに定義した通りのRをもつ。
【０１１７】
用語「芳香族」または「アリール」とは、共役パイ電子システムを有する一つ以上の環を有し、かつ炭素環アリール(例．フェニル)及び複素環アリール(または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例．ピリジン)の両方を含む芳香族基をいう。この用語には単環の基または縮合環をもつ多環(すなわち、隣り合った炭素原子対を共有する環)の基が含まれる。用語「炭素環」とは一つまたは二つ以上の電子対を共有して閉じた環構造を含む化合物をいい、しかもその環のバックボーンを形成している原子はすべて炭素原子である。このようにこの用語は、炭素環を環のバックボーンが炭素とは違う一つ以上の原子を含む複素環から区別する。芳香族またはアリール基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１８】
「O−カルバミル」基とは−OC(=O)−NR基をいい、ここに定義した通りのRを有する。
【０１１９】
「N−カルバミル」基とはROC(=O)NH−基をいい、ここに定義した通りのRを有する。
【０１２０】
「O−カルボキシ」基とはRC(=O)O−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１２１】
「C−カルボキシ」基とは、式中Rがここに定義した通りである−C(=O)OR基をいう。
【０１２２】
「シアノ」基とは、−CN基をいう。
【０１２３】
用語「シクロアルキル」とは、炭素及び水素のみを含む単環基または複環基をいい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和でもかまわない。シクロアルキル基は任意に置換されてもかまわない。望ましいシクロアルキル基には、3〜12個の環状原子を有する基が含まれるが、5〜10個の環状原子であればもっと望ましい。シクロアルキル基を説明する例には以下の
【化１９】
2007532563.tif 000028
などの残基が含まれる。シクロアルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２４】
用語「エステル」とは式−COOReを有する化学残基であり、式中Reは任意に置換されてアルキル、シクロアルキル、アリール、(炭素環を通して結合した)ヘテロアリール及び(炭素環を通して結合した)ヘテロアリ環からなる群から選択される。この発明の化合物上のアミド、水酸基、またはカルボキシル側の鎖はエステル化することができる。そのようなエステル作製を達成するのに使用される手順及び特異な基はその技術に熟練した者に知られ、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照資料ですぐに見つかる。この文献は悉くここに参照事項として組み込まれている。
【０１２５】
用語「ハロ」または別名「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。望ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
【０１２６】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」には、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造が含まれ、一つまたは二つ以上のハロ基またはその組み合わせと置換される。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」には、ハロがフルオリンである、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基がそれぞれ含まれる。
【０１２７】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」には任意に置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が含まれ、炭素以外の原子、たとえば酸素、窒素、イオウ、燐またはその組み合わせから選択された一つまたは二つ以上の骨格鎖原子をもつ。ヘテロアルキル基中のヘテロ原子は骨格鎖の中または骨格鎖の末端にあってもかまわない(例．−CH2−O−CH3及び−CH2−CH2−OHは両方ともヘテロアルキル基である)。ヘテロアルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシ
アネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２８】
用語「ヘテロアリール」または別名「ヘテロ芳香族」とは、窒素、酸素ならびにイオウから選択された一つまたは二つ以上のヘテロ原子環を含むアリール基をいう。ヘテロアリル基は任意に置換されてもかまわない。N含有「ヘテロ芳香族」鎖または「ヘテロアリール」鎖とは、その環の骨格原子のうち少なくとも一つが窒素原子である芳香族基をいう。複環のヘテロアリル基は縮合されても縮合されなくてもかまわない。ヘテロアリル基を説明する例には以下の
【化２０】
2007532563.tif 000029
などの残基が含まれる。ヘテロアリール基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２９】
用語「複素環」とは各々O、S及びNから選択された1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ
芳香族基及びヘテロアリ環基をいい、式中各複素環基は環システム内に4〜10個の原子を有するが、ただし前記の基の環には二つの隣接したOまたはS原子は含まれない。非芳香族ヘテロ環基には環システムに原子を4個だけ有する基が含まれるが、芳香族ヘテロ環基は環システムに少なくとも5個の原子を有さなければならない。ヘテロ環基にはベンゾ縮合環システムが含まれる。4員ヘテロ環基の一例は(アゼチジンから由来した)アゼチジニルである。5員ヘテロ環基の一例はチアゾリルである。6員ヘテロ環基の一例はピリジルであり、また10員ヘテロ環基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3,1,0]ヘクサニル、3−アザビシクロ[4,1,0]ヘプタニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンジミダゾル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、上に挙げた基に由来するため、可能であればC−結合またはN−結合でもかまわない。
たとえば、ピロルに由来する基はピロル−1−イル(N−結合)またはピロル−3−イル(C−結合)でもかまわない。また、イミダゾールに由来する基はイミダゾール−1−イルまたはイミダゾール−3−イル(共にN−結合)またはイミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イル(すべてC−結合)でもかまわない。ヘテロ環基にはベンゾ縮合環システム及びピロリジン−2−など一つまたは二つのオキソ(＝O)鎖と置換された環システムが含まれる。複素環基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３０】
シクロヘテロアルキル基とは、窒素、酸素及びイオウから選択された一つ以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。この基は一つのアリルまたはヘテロアリルと縮合してもかまわない。シクロアルキル基を説明する例には以下の
【化２１】
2007532563.tif 000030
【化２２】
2007532563.tif 000031
などが含まれる。シクロヘテロアルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３１】
用語「炭化水素鎖」とは、電子対を共有して結合した一連の炭素原子をいう。炭化水素鎖はsp3、sp2、及びspを有する飽和または不飽和混成炭素でもかまわない。炭化水素鎖は直鎖または環鎖の一部でもかまわない。炭化水素鎖は二環構造の中に見つかる場合がある。
【０１３２】
用語「ヘテロ原子を含む炭化水素鎖」とは、その鎖の中で炭素以外の原子と置換された炭化水素鎖をいう。
【０１３３】
用語「員環」はどんな環構造も包含することができる。用語「員」はその環を構成する骨格原子の員数を表すことを意味する。このように、たとえば、シクロヘキサル、ピリジン、ピラン及びチオピランは6員環であり、またシクロペンチル、フラン、及びチオフェンは5員環である。
【０１３４】
「イソシアネート」基とは、−NCO基をいう。
【０１３５】
「イソチオシアネート」基とは、−NCS基をいう。
【０１３６】
「メルカプトアルキル」基とはR'SR−基をいい、式中R及びR'はここに定義した通りである。
【０１３７】
「メルカプトメルカプチル」基とはRSR'S−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１３８】
「メルカプチル」基とはRS−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１３９】
ここに用いた用語「求核剤」及び「求電子剤」は合成化学及び(または)物理有機化学でなじみ深い通常の意味をもつ。炭素求電子剤は一般に、炭素自体のより大きなポーリングの電気陰性度を有する原子または基と置換された一つまたは二つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニルまたは芳香族(sp3、sp2、ならびにsp混成)炭素原子を含む。炭素求電子剤の例にはカルボニル(アルデヒド、ケトン、エステル、アミド)、オキシム、ヒドラゾン、エポキシド、アジリジン、アルキル−、アルケニル−、及びアリールハロゲン化物、アシル、スルフォネート−(アリール、アルキルなど)が含まれるがこれらに限定されない。その他の炭素求電子剤の例には、電子を引き出す基、たとえばフルオリン置換アリール基の中のアルファ不飽和ケトンまたは炭素原子の中の6−炭素と電子的に共役した不飽和炭素原子が含まれる。炭素求電子剤を生成する方法は、とりわけ正確に制御した製品を産出する方法においては、有機合成化学の技術に熟練した者に知られている。ここに広い用途が見つかるその他の求電子剤には、例だけのためにいうと、スルホニルハロゲン化物が含まれる。
【０１４０】
用語「残基」とは、分子の特異な部分または機能的な基をいう。化学残基はしばしば分子に組み込まれたまたは分子に付着した化合物が認められる。
【０１４１】
用語「ヌル(null)」とは、単独電子対をいう。
【０１４２】
用語「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子と入れ替わるアルコキシ基をいう。
【０１４３】
用語「ペルハロアルキル」とは、すべての水素原子がハロゲン原子と入れ替わるアルキル基をいう。
【０１４４】
それ自体現れていてかつ数の指定のない置換基RまたはR'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、(炭素環を通して結合した)ヘテロアリール及び(炭素環を通して結合した)シクロヘテロアルキルのことである。
【０１４５】
用語「一重結合」とは、その結合により結合した原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの2個の原子または2個の鎖の間の化学結合をいう。
【０１４６】
G3が「ある結合」と指定される場合は、下(右側)に示した構造のことである。G3と指定された存在物はG2及びG4を結合している一重結合を崩壊させる。
【化２３】
2007532563.tif 000032
【０１４７】
「スルフィニル」基とは−S(＝O)−R基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１４８】
「スルホニル」基とは−S(＝O)2−R基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１４９】
「N−スルホンアミド」基とは、ここに定義した通りのRを有するRS(＝O)2NH−基をいう。
【０１５０】
「S−スルホンアミド」基とは−S(＝O)2NR2基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１５１】
「N−チオカルバミル」基とはROC(＝S)NH−基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１５２】
「O−チオカルバミル」基とはOC(＝S)−NR基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１５３】
「チオシアネート」基とは、−CNS基をいう。
【０１５４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、ハロゲンであるX及びここに定義した通りのRを有するX3CS(=O)2NR−基をいう。
【０１５５】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、XがハロゲンであるX3CS(=O)2−基をいう。
【０１５６】
「トリハロメトキシ」基とは、XがハロゲンであるX3CO−をいう。
【０１５７】
指示されない限り、置換基が「任意に置換」されると考えられるとき、その置換基はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリ環、ヘテロアルキル、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、Ｃ−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルハロアルコキシ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびに一置換アミノ及び二置換アミノなどのアミノ、及びこれらの保護された誘導体からそれぞれにかつ独立して選択された一つまたは二つ以上の基と置換されてもよい基であることを意味する。以上の置換基の保護誘導体を形成してもよい保護基はその技術に熟練した者に知られ、また上記Greene及びWutsの参照文献で見つかる場合がある。
【０１５８】
この発明の多くの実施例は慣習的な環員数システムを用いて名づけられている。たとえば、当発明の望ましい分子の実施例の構造の中に組み込まれたピペラジン環は以下のような原子番号図を用いる。
【化２４】
2007532563.tif 000033
【０１５９】
当発明の多くの実施例は一つまたは二つ以上のキラルセンターを有し、また各センターは同じ分子式の多数の鏡像体及び偏左右異性体を生じながらR配置及びS配置に存在してもかまわない。この発明には、偏左右異性体、鏡像体、ならびにエピ異性体、及びこれらの適切な混合物すべてが含まれる。説明だけのためにいうと、G2残基は以下の配置のうちどれを包含してもかまわない。
【化２５】
2007532563.tif 000034
【化２６】
2007532563.tif 000035
【化２７】
2007532563.tif 000036
のうちどれを含んでもかまわず、
式中置換基R4、R5、R7、R8はここに定義した通りである。
【０１６０】
立体異性体が望ましい場合は、たとえばキラルクロマトグラフィーの分離管により立体異性体を分離するなどのその技術において知られた方法によって得てもかまわない。さらに、この発明の化合物は幾何異性体として存在してもかまわない。この発明にはシス(cis)型、トランス(trans)型、syn型、anti型、E(entagen)型、ならびにZ(zusammen)型の異性体、及びこれらの適切な混合物が含まれる。
【０１６１】
状況によっては、化合物は互変異性体として存在してもかまわない。互変異性体はすべて式Iの中に含まれており、また当発明により供されている。
【０１６２】
さらに、この発明の化合物は水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒をもつ不溶体及び溶媒体の中に存在することができる。一般に、溶媒体はこの発明の目的のための不溶体と同等と考えられている。
【０１６３】
蛋白質機能の調整方法
もう一つの面では、この発明はここに記述した式Iの化合物を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)に接触する段階を含む一つ以上のPPAR機能を調整する方法に関する。細胞の表現型の変化、細胞の増殖、PPAR活性、またはPPARと自然な結合パートナーとの結合が観察される場合がある。その方法は疾患の治療の様式、生物学的分析、細胞の分析、生物化学的な分析などでもかまわない。ある一定の実施例においては、PPARはPPARα、PPARδ及びPPARγからなる群から選択されてもかまわない。
【０１６４】
用語「活性化する」とは、PPARの細胞機能を増加させることをいう。用語「抑制する」とは、PPARの細胞機能を減少させることをいう。PPAR機能は自然な結合パートナーまたは触媒活性との相互作用であってもかまわない。
【０１６５】
用語「細胞の表現型」とは、細胞または組織あるいは細胞または組織の機能の表出をいう。細胞または組織の表現型の例は、細胞の大きさ(縮小または拡大)、細胞の増殖(細胞数の減少または増加)、細胞の違い(細胞の形の変化または変化の欠如)、細胞の生存、アポトーシス(細胞の死滅)、または代謝栄養分の活用(例．グルコースの摂取)である。細胞の表現型における変化の欠如はその技術で知られるものによってすぐに測定される。
【０１６６】
用語「細胞の増殖」とは、細胞のグループが分かれる率をいう。容器の中で増え続ける細胞数はその技術に熟練した者が一般の光学顕微鏡を使用して定まった領域の中の細胞数を目で見て数えるときにその人物によって量化される。また、細胞増殖率は適切な媒体の中の細胞の密度を光学的に測定する実験室用の器具によっても量化することができる。
【０１６７】
ここに使用した用語「〜と接触する(こと)」とは、本発明の化合物が直接的に、すなわちPPAR自体と相互作用することにより、または間接的に、すなわちPPARの活性が依存するもう一つの分子と相互作用することにより、ターゲットのPPARの活性に影響を与えることができる様式でその化合物及びPPARを一緒にもたらすことをいう。そのように「〜と接触する」状態は試験管、ペトリ皿、試験用生物(例．ハツカネズミ、ハムスターあるいは霊長類)またはその他において成し遂げることができる。試験管では、一つの化合物及び一つの重要なPPARとのみ、またはすべての細胞と接触することができる。また細胞は細胞培養皿の中で維持または成長、かつその環境の中の化合物と接触することもできる。このような状況においては、PPARに関連した障害に影響を与える特定の化合物の能力、すなわちその化合物の50％有効濃度(EC50)は、より複雑な生体を伴うin vitroにおいてその化合物の使用を試みる前に決定することができる。生体外の細胞については、細胞を直接顕微注射する方法及び多数の経膜的なキャリヤー技術を含むがそれらに限定されない、PPARsをその化合物と接触させる複数の方法が存在し、またその技術に熟練した者にはよく知られている。
【０１６８】
用語「調整する」とは、当発明のPPARの機能を変える化合物の能力をいう。調整剤はPPAR活性を活性化できる。また用語「調整する」とは、ある錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少させることによってPPARの機能を変えることをいう。調整剤は、そのような錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を増加、ある錯体がPPAR及びPPARにさらされた化合物の濃度に依存する自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少、またはある錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を減少することができる。
【０１６９】
用語「観察(すること)」とは、当発明の化合物を当方法の細胞に付け加える際の効果を観ることをいう。その効果は細胞の表現型の変化、細胞の増殖、PPAR活性、またはPPAR及び自然な結合パートナーとの間の相互作用において明らかとなりえる。もちろん、用語「観察(すること)」には変化が実際に起こったかどうかを検出することも含まれる。
【０１７０】
生物学的分析
トランスフェクション分析
化合物は、PPAR特殊型を活性化する能力に関して、CV−1細胞またはその他の細胞
型のトランジェントなトランスフェクション分析における効力が審査される場合がある(transactivation assay)。以前設定されたキメラ的な受容体システムは、同じ合成反応要素上の受容体特殊型の相対的な転写活性の比較を可能にするため、かつ内因性の受容体の活性化が結果の翻訳を複雑にするのを妨げるために活用された。たとえば、Lehmann, J. M.、Moore, L. B.、Smith-Oliver, T. A.、Wilkinson, W. O.、Willson, T. M.、Kliewer, S. A.、『抗糖尿病性のチアゾリジネジオンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)に対する親和性の高いリガンドである(An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferators-activated receptor γ(PPARγ))』、J. Biol. Chem.、1995、270巻、12953−6ページを参照せよ。ハツカネズミ及びヒトのPPARアルファ、PPARガンマ、及びPPARデルタ用のドメインを結合するリガンドは各々ドメインを結合する酵母菌転写因子GAL4DNAに縮合される。CV−1細胞は、ルシフェラーゼの発現を操作する場を結合するGAL4DNAの4個または5個のコピーを含む受容体構造に加えて、それぞれのPPARキメラの発現ベクターと共に一時的にトランスフェクトした。8〜16時間後、これらの細胞を複数のくぼみのある分析皿に置き換え、その媒体を5%脱脂質化した子牛の漿液を補ったフェノールレッド無添加のDME媒体に交換する。置き換えから4時間後、細胞を20〜24時間化合物または1%DMSOのいずれかと共に処理した。次にルシフェラーゼの活性を製造元の案に従ってブライトライト(Britelite)(Perkin Elmer)で分析し、またPerkin Elmerのビューラックス(Viewlux)または分子用デバイス・アクエスト(Molecular Devices Acquest)のいずれかで測定した(たとえば、Kliewer, S. A.他、Cell、1995、83巻、813−819ページを参照せよ)。ロシグリタゾンはhPPAR-γ分析において制御剤として積極的に用いられている。Wy-14643及びGW7647はhPPAR-α分析において制御剤として積極的に用いられている。GW501516はhPPAR-δ分析において制御剤として積極的に用いられている。
【０１７１】
治療の対象となる疾患
もう一つの面では、この発明はその治療を要する患者の識別、及び患者に対するここに記述した式Iの薬効のある量の化合物の投与を含む、疾患を治療する方法に関する。PPARsのうち第三の特殊型、PPARδ(PPARβ、NUC1)は体内で広く発現し、異常脂質血症及びその他の疾病の治療に貴重な分子ターゲットとなることが示されてきた。たとえば、インシュリン抵抗性肥満アカゲザルを使った近年の研究では、潜在的かつ選択的PPARδ化合物がある一定の用量に反応してVLDLを減少させてHDLを増加させるのが示された(Oliver他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、 98巻、5305ページ、2001)。
【０１７２】
当発明の化合物は、hPPARデルタの調整、活性、または抑制により改善する疾患また
は状態の治療に有用である。hPPARデルタにより調整され、かつその化合物及び組成が有用な特異な疾患または状態には、異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症神経性無食欲症及び傷の回復の調整が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７３】
また当発明の化合物は、(a)患者のHDLの増加、(b)患者のインシュリン抵抗性の低下または血圧の低下と並行した、2型糖尿病の治療、(c)患者のLDLcの減少、(d)患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものへと変えること、(e)患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症の治療、(f)患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患の治療に使用してもかまわない。
【０１７４】
また当発明の化合物は、肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群から選択される疾患または状態の治療、改善、または予防に使用してもかまわない。
【０１７５】
治療の方法、投与量及び併用療法
用語「患者」は、ヒトを含む哺乳類すべてを意味する。患者の例には、ヒト、牝ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが含まれる。
【０１７６】
ここに使用した用語「薬効のある量」とは、投与している化合物が、治療している疾患、状態または障害のうち一つまたは二つ以上の症状をある程度は和らげる量をいう。糖尿病または異常脂質血症の治療に関して薬効のある量とは、(1)血糖値の減少、(2)脂質、たとえばトリグリセリド、低濃度脂蛋白質の正常化、(3)治療を要する疾患、状態または障害に関連した一つまたは二つ以上の症状のある程度の緩和、及び(または)(4)HDLの増加の効果を有する量をいう。
【０１７７】
ここに述べた化合物を含む組成は予防的及び(または)治療的な処置のため投与することができる。治療的な投与の際、その組成は、前述の通り、代謝性の疾患、状態または障害が含まれるがそれらに限定されない、媒介、調整されるかまたはPPARsを必要としている疾患、状態または障害をすでに患っている患者に対して、代謝性の疾患、障害または状態の症状を治療または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量だけ投与される。この投与に効果のある量は、疾患、障害または状態の重症度及び進度、以前の療法、その患者の健康状態及びその薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に影響されて変化する。そのような薬効のある量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者のうちでよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
【０１７８】
予防的な適用の際、ここに述べた化合物を含む組成は、前述の通り、代謝性の疾患、状態または障害が含まれるがそれらに限定されない、媒介、調整されるかまたはPPARsを必要としている疾患、障害または状態になりやすい、あるいはその危険にある患者に投与される。そのような量は「予防効果のある量または投与量」であると定義される。この投与の際も、適切な量は患者の健康状態、体重、などに影響されて変化する。そのような予防効果のある量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者のうちでよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
【０１７９】
用語「高める」または「高めること」とは、効力または期間のいずれかにおいて求める効果を増加または持続させるという意味である。このように、治療薬の効果を高めることに関しては、用語「高めること」とは、効力または期間のいずれかにおいてあるシステム上の他の治療薬の効果を増加または持続させる能力をいう。ここに使用した、「効果を高める量」とは、求めるシステムにおいてもう一つの治療薬の効果を高めるのにふさわしい量をいう。ある患者に投与するとき、この投与に効果のある量は、疾患、障害または状態(代謝障害が含まれるがそれに限定されず)の重症度及び進度、以前の療法、その患者の健康状態及びその薬剤に対する反応、ならびに治療する医師の判断に影響されて変化する。そのような効果を高める量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者の中でよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
【０１８０】
一旦その患者の様態が改善すると、必要ならば維持投与量が投与される。次に、投与量または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の機能として、疾患、障害または状態の改善が得られるレベルまで減らすことができる。症状が求めるレベルまで緩和されると、治療は停止することができる。しかしながら、患者は症状の再発を鑑み長期にわたって断続的な治療を要求することができる。
【０１８１】
そのようなある量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態及びその重症度、治療が必要な被験者または被移植体の個性(例．体重)などの要因により異なるが、それにもかかわらず、たとえば投与されている特定の薬剤、投与の経路、治療される状態、治療される被験者または被移植体など、その症例を取り巻く特定の環境にしたがってその技術で知られる様式で日常的に決定することができる。しかしながら、一般に、成人の治療に採用される投与量は一般的には1日当たり0.02〜5000mgの範囲内であり、むしろ1日当たり1〜1500mgである。求める投与量は、便宜的に1日1回、または適切な間隔でたとえば1日2回、3回、4回あるいは5回以上の複数の投与量でもかまわない。
【０１８２】
場合によっては、ここに述べた化合物(または薬学的に許容される塩、エステル、アミ
ド、プロドラッグ、あるいは溶媒和物)のうち一つ以上をもう一つの治療薬と併用で投与するのが適切なことがある。例だけのためにいうと、ここの化合物のうち一つを摂取する上で患者に現れた副作用の一つが高血圧症である場合、次に当初の治療薬と併用して抗高血圧症の薬剤を投与するのが適切なことがある。または、例だけのためにいうと、ここに述べた化合物の一つの薬効は補助薬の投与により高まる場合がある(すなわち、補助薬自体は最小限の治療の成果しか有しないかもしれないが、もう一つの治療薬と併用すれば、患者に対する全般的に治療の成果が高まる)。または、例だけのためにいうと、患者に現れた成果はここに述べた化合物の一つと治療の成果を有するもう一つの治療薬(療法も含む)との投与により増加する場合がある。例だけのためにいうと、ここに述べた化合物の一つの投与を要する糖尿病の治療において、患者に糖尿病用のもう一つの治療薬を投与することにより、治療の成果の増加も生じる場合がある。どのような症例においても、治療する疾患、障害または状態にかかわらず、患者に現れた全般的な成果は単に二つの治療薬による付加的なものであるか、または患者に相乗的な成果が現れるものと思われる。
【０１８３】
可能な併用療法の特異的で無制限な例には、式(I)の化合物の投与と、(a)スタチン(statin)及び(または)その他の脂質低下薬、たとえばMTP阻害剤及びLDLR亢進剤、(b)抗糖尿病薬、たとえばメトフォルミン(metformin)、スルホニル尿素、またはPPARガンマ、PPARアルファ及びPPARアルファ／ガンマ調整剤(たとえばピオグリタゾン(Pioglitazone)及びロシグリタゾン(Rosiglitazone)などのチアゾリジネジオン)、ならびに(c)アンギオテンシン拮抗薬などの抗高血圧薬、たとえばテルミサルタン(telmisartan)、カルシウムチャネル拮抗薬、たとえばラシジピン(lacidipine)及びACE抑制剤、たとえばエナラプリル(enalapril)などが含まれる。
【０１８４】
いかなる症例においても、複数の治療薬(ここに述べた化合物の一つであるもの)はどのような順序でもまたは同時に投与されてもかまわない。同時に投与する場合は、複数の治療薬は単数で一体化した形状または複数の形状(説明だけのためにいうと、1個の錠剤または2個の別々の錠剤)で投与してもかまわない。治療薬のうち一つは複数の用量で、または両方とも複数の用量で投与してもかまわない。同時に投与しない場合は、複数の用量の期間は1週間以上、4週間未満の間であればよい。
【０１８５】
投与経路
適切な投与の経路には、たとえば口、直腸、粘膜、肺、眼または腸を通じた投与、筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射や、くも膜下、直接心室内、腹膜内、鼻腔内、または眼内注射などの非経口投与が含まれてもかまわない。
【０１８６】
また、全身よりむしろ局所的に、たとえば、しばしば埋め込み製剤または認可された公開調剤においてあるいは話題となったクリームまたは経皮的貼付剤の様式で化合物の注射を通じて直接臓器内へ化合物を投与してもかまわない。さらに、ターゲットとする薬物送達システムにおいて、たとえば特定の臓器用の抗体を塗布したリポソーム内で薬品を投与してもかまわない。
【０１８７】
組成または調剤
この発明の薬学的構成物は自ずと知られた様式、たとえば通常の混合、溶解、ドラジェ製薬、研和、乳化、カプセル化、封入または圧縮の方法により製薬してもかまわない。
【０１８８】
この発明にしたがって使用される薬学的組成は、薬理活性をもつ化合物の加工処理を薬学的に使用できる調合薬へと促進する賦形剤及び補助薬からなる一つまたは二つ以上の生理学的に許容されるキャリアーを用いる通常の様式でこのように調剤してもかまわない。適切な形成法は選択した投与経路による。よく知られたテクニック、キャリアー、及び賦形剤のうちどれでもその技術、たとえば前記のレミントンの薬学において、適切にかつ理解して使用してもかまわない。または生理的食塩水の緩衝剤など生理学的に融和性のある緩衝剤で調剤することができる。経粘膜投与については、調剤の際、浸透すべき遮断物に対する適切な浸透剤が使用される。そのような浸透剤は一般にその技術において知られている。その他の非経口注射については、当発明の薬品は水溶液または非水溶液、できれば生理学的に融和性のある緩衝剤または賦形剤と共に調剤してもかまわない。そのような賦形剤は一般にその技術において知られている。
【０１８９】
経口投与については、その化合物は薬理活性をもつ化合物とその技術でよく知られた薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤とを組み合わせることですぐに調剤できる。そのようなキャリアーは、治療を受ける患者が当発明の化合物を経口で摂取するよう、錠剤、粉薬、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液などとして調剤できる。経口投与される薬学的な調合薬は、一つまたは二つ以上の固形賦形剤と当発明の一つまたは二つ以上の化合物とを混合したり、その生じている混合物を任意にすりつぶしたり、また望ましい場合は適切な補助薬を加えた後で顆粒を混合したりして錠剤またはドラジェの内容物を得ることにより得られる。特に適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、あるいはソルビトールなどの糖類の充填剤、セルロースの調合剤、たとえば、トウモロコシの澱粉、小麦の澱粉、米の澱粉、じゃがいもの澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、あるいはその他ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)または燐酸カルシウムである。望ましいならば、交差ナトリウムクロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどこれらの塩を加えてもかまわない。
【０１９０】
ドラジェの内容物は適切なコーティングがなされる。この目的では、濃縮した糖溶液が用いられるが、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニル、ピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び(または)二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶液または混合溶液を含めてもかまわない。識別のため、または薬理活性をもつ化合物の投与の
様々な組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤またはドラジェのコーティングに加えてもかまわない。
【０１９１】
経口で投与できる薬学的な調合剤には、ゼラチンでできた押し込み式カプセルや、ゼラチンでできたソフト封入カプセル及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。押し込み式カプセルには、薬理活性をもつ素材を、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの固着剤、及び(または)タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、また、任意に安定剤と混合させて含めることができる。ソフトカプセルでは、薬理活性をもつ化合物は、脂肪油、液状パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてもかまわない。さらに、安定剤を加えてもかまわない。経口投与の調剤はすべてその投与にふさわしい投与量でなさなければならない。
【０１９２】
口内投与または舌下投与については、その組成は通常の様式で処方された錠剤、トローチ剤、またはジェルの形式をとってもかまわない。
【０１９３】
吸入による投与については、当発明に準じて投与される化合物は、通常、適切なスプレー剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体と共に、圧縮したパッケージまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形式で送達される。圧縮物の入ったエアゾールの場合、投与物は計測した量を送達するバルブを供してから決定してもかまわない。吸入器または吹き入れ器で投与される、たとえばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及びラクトースまたは澱粉などの適切な粉末を混合した粉を含めて調剤してもかまわない。
【０１９４】
化合物は、注射による、たとえば巨丸剤注射または連続的な点滴による非経口投与用に調剤してもかまわない。注射用の調剤は、投与物の形式、たとえばアンプルまたは複数投与用の容器に入れて、予防剤を追加してなしてもかまわない。組成には、油性または水性の溶媒中の懸濁剤、溶液または乳濁液の形式をとってもよく、また懸濁剤、安定剤及び(または)消散剤などの調剤上の薬剤が含まれてもかまわない。
【０１９５】
非経口投与用の薬学的調剤には、水溶性の形式に入った薬理活性をもつ化合物の水溶液が含まれる。さらに、薬理活性をもつ化合物の懸濁剤は適切な油性の注射懸濁剤として得てもかまわない。適切な脂肪親和溶液または溶媒には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪油、またはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁剤の粘性率を増加する物質が含まれてもかまわない。任意に、濃度の高い溶液が得られるよう、懸濁剤に化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤が含まれてもかまわない。
【０１９６】
また、薬理活性をもつ素材は、投与の前に、適切な溶媒、たとえば無菌でピロゲンを含まない水との構成上、粉の形式に入っていてもかまわない。
【０１９７】
また化合物は、たとえばココアバターまたはその他のグリセリドなどの通常の座薬を含んだまま、座薬または貯留浣腸など直腸用の組成の中で調剤してもかまわない。
【０１９８】
前述の調剤に加え、化合物は埋め込み製剤として調剤してもかまわない。そのように長時間作用する調剤は移植(たとえば皮下でまたは筋肉内で)によりまたは筋肉内注射により投与してもかまわない。このように、たとえば化合物は適切な重合体または疎水性の物質(たとえば許容される油に入った乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいはわずかに溶解する派生物、たとえばわずかに溶解する塩として、調剤してもかまわない。
【０１９９】
当発明の疎水性の化合物用の薬学的キャリアーは、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、混水性の有機ポリマー、及び水様面を含む共溶媒系である。共溶媒系は10％のエタノール、10％のポリエチレングリコール300、10％のポリエチレングリコール40ひまし油(PEG−40ひまし油)と70％の水溶液であってもかまわない。この共溶媒系は疎水性の化合物をよく溶解し、またそれ自体全身投与では低い毒性しか生じない。当然、共溶媒系の割合はその溶解性及び毒性の特徴を破壊することなしにかなり変えてもかまわない。さらに、共溶媒化合物の本体は変わる場合があり、たとえば、毒性の低い無極性の界面活性剤はPEG−40ひまし油の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコール300の摩擦の大きさは変わってもよく、
他の生体適合ポリマーはポリエチレングリコール、たとえばポリビニルピロリドンと入れ替わってもよく、また他の糖または多糖がその水溶液に含まれてもかまわない。
【０２００】
また、疎水性の薬学的化合物用のその他の送達システムを採用してもかまわない。リポソーム及び乳濁液は疎水性の薬剤用の送達媒体またはキャリアーのよく知られた例である。N−メチルピロリドンなどある一定の有機溶液を採用してもかまわないが、通例毒性が高いという犠牲を伴う。また、その化合物は徐放性製剤、たとえば治療薬を含む固形疎水性ポリマーの半透過性をもつ母剤を使用して送達してもかまわない。様々な徐放性物質がその技術に熟達した者により確立され、かつよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質によって、数週間から100日以上までの間その化合物を放出する。治療試薬の化学的性質及び生物学的安定性によっては、さらに蛋白質の安定剤用の戦略を採用してもかまわない。
【０２０１】
当発明の化合物の多くは薬学的に融和性をもつ対イオンと共に塩として供してもかまわない。薬学的に融和性をもつ塩は、塩化水素、イオウ、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、琥珀酸などが含まれるがこれらに限定されない多くの酸と共に調剤してもかまわない。塩は、反応のない酸または塩基の形式よりも水溶液またはその他の陽子溶媒の中の方が溶解しやすい。
【０２０２】
当発明の化合物の合成
この発明の化合物は、その技術に熟練した者に知られた合成テクニックを用いてまたはここに述べた方法との組み合わせた技術に熟練した者に知られた方法を用いて合成してもかまわない。ガイドとして、次の合成方法を利用してもかまわない。
【０２０３】
求核剤をもつ求電子剤の反応による共有結合の形成
共有結合及び先駆物質の官能基を産出するそれらの選択例は、「共有結合の例及びその先駆物質」と名づけられた表に与えられている。先駆物質の官能基は求電子基及び求核基として示されている。有機物質上の官能基は直接結合してもよいか、または下に定義された通りどの有用なスペーサーまたはリンカーを介して結合してもかまわない。
表２；共有結合の例及びその先駆物質
【表８】
2007532563.tif 000037
【表９】
2007532563.tif 000038
【０２０４】
一般に、炭素求電子剤は、炭素求核剤などの補足的な求核剤による攻撃に影響されやすく、式中攻撃している求核剤は、求核剤と炭素求電子剤との間に新しい結合を形成するため、炭素求電子剤に一つの電子対をもたらす。
【０２０５】
適切な炭素求核剤には、アルキル、アルケニル、アリール及びアルキニルグリニャール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアルキニル−すず試薬(organostannanes)、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアルキニル−ボラン試薬(有機ボラン及びorganoboronates)が含まれるがそれらに限定されず、これらの炭素求核剤には水または極性有機溶液において動力学的に安定しているという利点がある。その他の炭素求核剤にはホスホラスイリド、エノール及びエノレートの試薬が含まれるが、これらの炭素求核剤には合成有機化学の技術に熟練した者によく知られる先駆物質から比較的簡単に生成されるという利点がある。炭素求核剤は、炭素求電子剤と結合して用いると、炭素求核剤と炭素求電子剤との間に新しい炭素−炭素結合が生成される。
【０２０６】
炭素求電子剤に結合させるのにふさわしい非炭素求核剤には、第一及び第二アミン、チオール、チオレート、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド、などが含まれるがそれらに限定されない。これらの非炭素求核剤は、炭素求電子剤と結合して用いると、一般にヘテロ原子結合(C−X−C)が生成され、式中Xはヘテロ原子、たとえば酸素または窒素である。
【０２０７】
保護基の利用
用語「保護基」とは、その保護基が取り除かれるまでいくつかまたはすべての反応を示す残基を遮断し、かつそのような群が化学反応に参加するのを避ける化学残基をいう。各保護
基は異なる方法により取り除けるのが望ましい。全く異なる反応状態の下で開裂する保護基は特異的に除去される必要がある。保護基は酸、塩基、及び水素化分解で取り除くことができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及び1−ブチルジメチルシリルなどの基は不安定な酸であるため、水素化分解で取り除けるCbz基及び不安定な塩基性Fmoc基で保護されたアミノ基が存在する中では、カルボキシル反応残基及び水酸基反応残基を保護するのに用いることができる。カルボン酸反応残基及び水酸基反応残基は、t−カルバミン酸ブチルなどの不安定な酸性基で、または共に安定した酸及び安定した塩基でありながら加水分解で取り除けるカルマビン酸で遮断されたアミンが存在する中では、メチル、エチル、及びアセチルなど、これらに制限されないが、不安定な塩基性基で遮断することができる。
【０２０８】
またカルボン酸反応残基及び水酸基反応残基がベンジル基など加水分解で取り除ける保護基で遮断できる一方、酸と水素結合できるアミン基は不安定な塩基性基であるFmocで遮断することができる。カルボン酸反応残基はここに例を挙げたエステル誘導体を簡素化する転化により保護することができ、または2,4−ジメトキシベンジルなど酸化により取り除ける保護基で遮断することができる一方、共存するアミノ基は不安定なフッ化物のカルバミン酸シリルで遮断することができる。
【０２０９】
アリル遮断基は酸性保護基及び塩基性保護基が存在する中では有用であるが、それは前者が安定していてしかも後に金属またはパイ酸性触媒作用により取り除けるためである。たとえば、アリル遮断カルボン酸は、不安定な酸性t−カルバミン酸ブチルまたは不安定な塩基性アセテートアミン保護基が存在する中では、Pd0−触媒反応で非保護化することができる。さらに保護基のもう一つの形式は化合物または中間生成物が結合するかもしれない樹脂である。残渣が樹脂に結合する限り、官能基は遮断されて反応できない。一旦樹脂から解除されれば、官能基は反応することができる。
【０２１０】
一般に遮断基／保護基は以下から選択することができる。
【化２８】
2007532563.tif 000039
【０２１１】
その他の保護基は、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley & Sons、New York, NY, 1999に述べられており、それはここに参照として完全に組み込まれている。
【０２１２】
化合物を調合する際の一般的な合成方法
この発明の分子に関する実施例は、その技術に熟練した者に知られた標準的な合成テクニックを用いて合成することができる。この発明の化合物は略図I〜XXIIで述べた一般的合成手順を用いて合成することができる。特異な合成手順は略図の後に述べる。
【０２１３】
例1〜例233の調合
【化２９】
2007532563.tif 000040
【化３０】
2007532563.tif 000041
【化３１】
2007532563.tif 000042
【化３２】
2007532563.tif 000043
【化３３】
2007532563.tif 000044
【化３４】
2007532563.tif 000045
【化３５】
2007532563.tif 000046
【化３６】
2007532563.tif 000047
【化３７】
2007532563.tif 000048
【化３８】
2007532563.tif 000049
【化３９】
2007532563.tif 000050
【化４０】
2007532563.tif 000051
【０２１４】
当発明の分子に関する実施例はさらに多数描くことができる。以下の例はすでに述べた分子に関する実施例に類似しているが、いくつか別の特徴がある。例だけのためにいうと、これらの中には4基からなるかまたはsp2混成炭素がY２の位、すなわち、にあり、式中G4及びR5の間の結合は、R5上に存在する原子及びG4上に存在する原子との間に生じる。
【化４１】
2007532563.tif 000052
4基からなりかつsp2混成炭素を組み入れるこの発明の分子に関する実施例は、J. Med Chem.、 1999年、42巻、4778ページ及びそこに引用された参照事項中に引用された方法を用いて合成することができる。
【化４２】
2007532563.tif 000053
【０２１５】
アリール−スルホン酸化合物
当発明の分子に関するさらなる実施例は、G2をアリール−スルホン酸残基に結合させる炭素−水素間の結合を特徴とする。以下の合成に関する略図は広い範囲のスルホン化合物を合成するのに採用することができる。
一般的な略図
【化４３】
2007532563.tif 000054
特別な略図：重要な化合物
【化４４】
2007532563.tif 000055
【０２１６】
分子に関する実施例の合成
例１
【化４５】
2007532563.tif 000056
{3−[4−(クロロ−フェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸
工程１
(3−クロロスルホニル−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステルI−A−1。エチルpトリルアセテート(25.0g、0.14ミリモル)を、０℃に冷却したクロロスルホン酸(30mL)にゆっくりと加えた。完全に加えた後、混合物を氷槽から取り出して一晩中撹拌し続けた。反応液を250ｍLの氷に注ぎ込み、クロロホルム(2×100ｍL)で抽出した。化合した有機抽出物を塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り出した後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して19gの中間生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.95(s. 1H), 7.54(d. 1H), 7.37(d, 1H), 4.17(q, 2H), 3.69(s. 2H), 2.76(s, 3H), 1.25(t, 3H)。
工程2
{3−[4−(クロロフェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸エチルエステル1−B−1。中間生成物I−A−1(260mg、0.93ミリモル、1.0当量)のTHF(2mL)溶液に、4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン(181mg、0.93ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(1.86ミリモル、2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、1−B−1
として識別された残滓をクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.81(s. 1H), 7.40(d. 1H), 7.25(m, 3H), 7.11(d, 2H), 4.16(q, 2H), 3.83(d, 2H), 3.65(s. 2H), 2.72(t, 2H), 2.63(s, 3H), 2.55(m, 1H), 1.83(d, 2H), 1.74(m, 2H), 1.25(t, 2H)。
工程３
{3−[4−(4−クロロ−フェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸エチル。エチルエステルI−B−1(1.0当量)を3mLのTHF/MeOH(3:1)中に溶解させ、次に1規定のLiOH(5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で2時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させた。その残滓に1規定のHCl(5.0当量)を加え、次にEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させて例1の化合物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.81(s. 1H), 7.40(d. 1H), 7.29(d, 1H), 7.22(d, 2H), 7.08(d, 2H), 3.84(d, 2H), 3.69(s, 2H), 2.72(t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.53(t, 1H), 1.82(d, 2H), 1.70(m, 2H)。
【０２１７】
例2
【化４６】
2007532563.tif 000057
{5−[4−(4−クロロフェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例２の化合物は例１を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CD3OH−d3)δppm: 7.64(s. 1H), 7.60(d. 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.20(d, 2H), 3.90(d, 2H), 3.81(s, 2H), 2.45(m, 3H), 2.41(s, 3H), 1.84(d, 2H), 1.79(t, 2H)。
【０２１８】
例3
【化４７】
2007532563.tif 000058
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例3の化合物は略図IIに準じて合成した。
工程１
(3−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステルII−A−3。3−メルカプトフェニル酢酸(10g)の100ｍLメタノール溶液に、濃HCl(触媒としての量)を加えた。この反応溶液を還流下で5時間熱した。その溶液を蒸発させて減圧下で乾燥させた。残滓をEtOAc中で溶解させて、溶液をH2Oで洗い(2回)、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥のため蒸発させ、6.13gの中間生成物II−A−3が得られた。
工程2
(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルII−B−3。工程1から得たII−A−3の30ｍLのCH3CN溶液を0℃まで冷却した。冷却した溶液にKNO3を加え、次に撹拌しながら慎重にSO2Cl2を加えた。生じている混合物を0℃で15分間撹拌し、反応溶液を氷槽から取り出してさらに4時間撹拌した。次に混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3でpH8に中和した。分離後、水層をエーテルで抽出した。化合した有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させ、中間生成物II−B−3が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.01(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.62(t, 1H), 3.78(s, 3H), 3.71(s, 2H)。
工程3
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルII−C−3。工程2から得たII−B−3のTHF(2mL)溶液に、N−(α, α, α−トリフルオロ−p−トリル) ピペラジン(187mg、 0.81ミリモル、1.0当量)を加え、次にEt3N(1.61ミリモル、2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.75(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.65(m, 4H), 3.22(m, 4H)。
工程4
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例3の化合物は例1、工程3を得るのに述べた方法に準じてII−C−3より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.75(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.65(m, 4H), 3.22(m, 4H)。
【０２１９】
例4
【化４８】
2007532563.tif 000059
{3−[4−(5−トリフルオロメチル−フェニル−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例4の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.19(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.58(m, 2H), 6.61(d, 1H), 3.79(t, 4H), 3.73(s, 4H), 3.76(s, 2H)。
【０２２０】
例5
【化４９】
2007532563.tif 000060
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例5の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じ得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.63(s, 1H), 7.58(1H), 7.40(d, 2H), 7.30(d, 1H), 6.65(d, 2H), 3.71(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.19(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.09(t, 2H)。
【０２２１】
例6
【化５０】
2007532563.tif 000061
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例6の化合物は略図IIIに準じて合成した。
工程1
[5−(4−ベンジル−2−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIII−C−6。(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステル中間生成物(例2、ステップ1)(176mg、0.67ミリモル、1.0当量)の2mLのTHF溶液に、中間生成物1−ベンジル−3−イソプロピル−ピペラジンIII−B−6(145mg、0.67ミリモル、1.0当量)を加え、次にEt3N(93μL、2当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒は取り除いた。残滓を最小限の量のCHCl3の中で溶解させ、クロマトグラフィーと溶媒システムMeOH/CH2Cl2(2:98)で精製してIII−C−6が得られた(233mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.63(m, 2H), 7.30(m, 6H), 3.74(s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.43(d, 1H), 3.41(d, 1H), 3.30(t, 1H), 3.21(d, 1H), 2.71(d, 1H), 2.59(d, 1H), 2.42(s, 3H), 1.79(m, 2H), 0.98(d, 3H), 0.80(d, 3H)。
工程2
[5−(2−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIII−D−6。III−C−6(233mg)の4.4％蟻酸/MeOH(10mL)溶液にPd−C(160mg)を加えた。生じている混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応サンプルをセライト製プラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。残滓をCH2Cl2の中で溶解させ、溶液を飽和Na2CO3、H2O、ならびに塩水で洗った。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空中で取り除いてIII−D−6(92mg)が得られた。 
工程3
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸メチルエステルIII−E−6。III−D−6(90mg、0.25ミリモル)のトルエン(10mL)溶液に、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを加え、次にEt3N(35μL、0.50ミリモル)を加えた。生じている混合物を密閉し高圧を加え150℃で一晩中撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除いた。残滓を少量のジクロロメタンの中で溶解させ、クロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.36(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.47(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.71(s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.93(dd, 1H), 2.80(dt, 1H), 2.38(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.06(d, 3H), 0.98(d, 3H)。
工程4
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例6の化合物は例1、工程3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.35(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.47(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.71(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.30(m, 1H), 2.93(dd, 1H), 2.80(dt, 1H), 2.38(s, 2H), 2.01(m, 1H), 1.06(d, 2H), 0.98(d, 3H)。
【０２２２】
例7
【化５１】
2007532563.tif 000062
{5−[2−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例7の化合物は例6を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.39(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.20(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.00(bt, 1H), 3.82(d, 1H), 3.72(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.09(dd, 1H), 2.91(dt, 1H), 2.39(s, 2H), 1.59(q, 2H), 0.98(t, 3H)。
【０２２３】
例8
【化５２】
2007532563.tif 000063
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例8の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.35(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.28(d, 2H), 6.50(d, 1H), 3.96(t, 4H), 3.79(t, 2H), 3.73(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.23(t, 2H), 2.39(s, 3H)。
【０２２４】
例9
【化５３】
2007532563.tif 000064
{5−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−2−メチル−フェニル}酢酸。例9の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.28(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70(t, 1H), 7.35(d, 2H), 3.95(t, 4H), 3.78(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.35(t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.08(m, 2H)。
【０２２５】
例10
【化５４】
2007532563.tif 000065
S,S−{5−[4−(3−フルオロフェニル−2,5−ジアザ−二環[2,2,1]ヘプタン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]酢酸。例10の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。この化合物は表示した純粋立体化学を有する。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.68(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(q, 1H), 6.41(t, 1H), 6.20(d, 1H), 6.08(d, 1H), 4.56(s, 1H), 4.29(s, 1H), 3.72(d, 2H), 3.53(d, 1H), 3.41(d, 1H), 3.35(d, 1H), 3.17(d, 1H), 2.41(s, 3H), 1.90(d, 1H), 1.59(d, 1H)。
【０２２６】
例11
【化５５】
2007532563.tif 000066
S,S−{5−[4−(4−フルオロフェニル−2,5−ジアザ−二環[2,2,1]ヘプタン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]酢酸。例11の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.68(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.91(t, 2H), 6.40(m, 2H), 4.56(s, 1H), 4.29(s, 1H), 3.72(d, 2H), 3.53(d, 1H), 3.47(d, 1H), 3.31(d, 1H), 3.18(d, 1H), 2.42(s, 3H), 1.90(d, 1H), 1.59(d, 1H)。
【０２２７】
例12
【化５６】
2007532563.tif 000067
{2−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例12の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.33(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.87(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.48(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.08(m, 2H)。
【０２２８】
例13
【化５７】
2007532563.tif 000068
[2−メチル−5−(4−ピリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル]−酢酸。例13の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.38(s, 1H), 7.60(m, 3H), 7.25(m, 2H), 6.43(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.79(bt, 2H), 3.74(s, 1H), 3.70(s, 1H), 3.42(t, 2H), 3.22(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.10(m, 2H)。
【０２２９】
例14
【化５８】
2007532563.tif 000069
{2−エチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例14の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.48(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.00(t, 4H), 3.73(s, 2H), 3.11(t, 4H), 2.39(s, 3H)。
【０２３０】
例15
【化５９】
2007532563.tif 000070
{2−メチル−5−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例15の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。(400MHz, CDCl3)δppm: 7.62(t, 4H), 7.40(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.29(d, 1H), 3.83(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.00(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.00(d, 1H), 1.82(m, 2H), 1.42(m, 1H)。
【０２３１】
例16
【化６０】
2007532563.tif 000071
{2−メチル−5−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例16の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.61(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.41(m, 3H), 7.40(t, 1H), 3.84(bt, 2H), 3.79(s, 2H), 2.99(bt, 1H), 2.44(s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.00(d, 1H), 1.82(m, 2H), 1.43(m, 1H)。
【０２３２】
例17
【化６１】
2007532563.tif 000072
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例17の化合物は略図IVに準じて合成した。
工程１
2−ピペラジン−1−イル−ベンゾキサゾール−IV−A−17。ピペラジン(2.24g、26ミリモル、1当量)のトルエン溶液に2−クロロベンゾキサゾール(1.0g、6.51ミリモル、1当量)を加え、次にEt3N(3.62mL、4当量)を加えた。生じている混合物を40℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残滓をEtOAcの中で溶解させた。この溶液をH2O(×4)、塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させて0.87gの中間生成物IV−A−17が得られた。
工程2
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIV−B−17。[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルは例3、工程3で概略を述べた手順に準じて得られた。
工程3
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例17の化合物は例1の工程3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.61(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.08(m, 1H), 3.74(bm, 6H), 3.20(bm, 4H), 2.40(s, 3H)。
【０２３３】
例18
【化６２】
2007532563.tif 000073
[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例18の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.60(m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.15(t, 1H), 3.73(s, 2H), 3.74(t, 4H), 3.20(t, 4H), 2.40(s, 3H)。
【０２３４】
例19
【化６３】
2007532563.tif 000074
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
3−メチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン。2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(2.34g、12.9ミリモル、1.0当量)、2−メチルピペラジン(2.59g、25.8ミリモル、2.0当量)及びトリエチルアミン(5.4mL、38.7ミリモル、3.0当量)のトルエン(20mL)溶液を50mLの高圧反応管に密閉した。この反応混合物を撹拌しながら150℃まで熱した。150℃で20時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、CH2Cl2(200mL)で希釈した。この有機混合物を水(100mL×2)、塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を取り除き、3.05g(収率96％)の目的の中間生成物が淡黄色の固体で得られ、精製なしに利用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.42(m, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 4.26(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.94(m, 3H), 2.60(dd, 1H), 1.18(d, 3H)。
工程2
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(316mg、1.2ミリモル、1.0当量)及び工程1から得た生成物のTHF(10mL)溶液に、Et3N(334.5μL、2.4ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。生じている混合物を55℃まで温め、同じ55℃で6時間撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮した。残滓をエチルアセテート(20mL)で希釈してから水、飽和NaHCO3、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して、求める中間生成物メチルエステルが得られた(417mg、収率89%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): ): 8.33(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.02(d, 1H), 3.75(dt, 1H), 3.69(s, 5H), 3.26(m, 2H), 3.01(td, 1H), 2.35(s, 3H), 1.08(d, 3H)。
工程3
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。工程2より得た生成物(417mg、0.88ミリモル、1.0当量)のTHF/MeOH(3:1)溶液(5mL)に1規定のLiOH水溶液(1.8mL、1.8ミリモル、2.0当量)を加えた。生じている混合物を室温で4.5時間撹拌してから窒素下で濃縮した。残滓を水(5mL)で希釈してからジエチルエーテル(5mL)で分離した。分離後、水溶液を1規定のHCl(1.8mL、1.8ミリモル、2.0当量)で中和し、エチルアセテート(10mL)で抽出した。その有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める化合物407mg(収率99%)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.20(m, 2H), 4.03(d, 1H), 3.78(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.03(td, 1H), 2.41(s, 3H), 1.13(d, 3H)。
【０２３５】
例20
【化６４】
2007532563.tif 000075
{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例20の化合物は例19の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.35(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.52(d, 1H), 4.24(m, 2H), 4.00(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 2.38(s, 3H), 1.40(d, 6H)。
【０２３６】
例21
【化６５】
2007532563.tif 000076
SR及びRS−{5−[2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例21の化合物は例19の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.40(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.64(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.07(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.58(d, 1H), 3.37(td, 2H), 2.41(s, 3H), 1.22(d, 3H), 1.00(d, 3H)。
【０２３７】
例22
【化６６】
2007532563.tif 000077
{5−メチル−3−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。例22の化合物は例19の化合物の手順にしたがい、(3−クロロ−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.37(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.35(s, 1H), 3.71(s, 2H), 3.59-3.56(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 2.44(s, 3H), ESMS(M+H): 477.9。
【０２３８】
例23
【化６７】
2007532563.tif 000078
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
{2−メチル−5−(3−メチル−ピペラジン−1−スルフォニル)−フェニル}−酢酸エチルエステルを、例19、工程2の中間生成物を得る手順にしたがい、2当量の2−メチル−ピペラジンを用いて収率95%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.37(d, 1H), 3.73(s, 5H), 3.64(m, 2H), 2.99(m, 3H), 2.33(s, 3H), 2.30(td, 1H), 1.95(t, 1H), 1.06(d, 3H)。
工程2
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸エチルエステルを、例19、工程1の中間生成物を得る手順にしたがい、収率2%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.35(d, 1H), 7.59(m, 3H), 
7.33(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.63(m, 1H), 4.22(d, 1H), 3.81(d, 1H), 3.70(s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.62(d, 1H), 3.29(td, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35(m, 1H), 1.31(d, 3H)。
工程3
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。例23の化合物は例19、工程3の中間生成物を得る手順にしたがい、収率96%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.61(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(d, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.29(td, 1H), 2.53(dd, 1H), 2.38(s, 3H), 2.37(m, 1H), 1.31(d, 3H)。
【０２３９】
例24
【化６８】
2007532563.tif 000079
[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例24の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.67(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11(m, 2H), 6.98(t, 1H), 4.20(m, 2H), 3.82(d, 2H), 3.64(s, 2H), 2.99(dd, 2H), 2.31(s, 3H), 1.36(d, 6H)。
【０２４０】
例25
【化６９】
2007532563.tif 000080
[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例25の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.65(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.03(t, 1H), 4.20(m, 2H), 3.68(d, 2H), 3.61(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 2.28(s, 3H), 1.36(d, 6H)。
【０２４１】
例26
【化７０】
2007532563.tif 000081
[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−[1,4]−ジアゼパン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例26の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.97(t, 1H), 3.79(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.60(s, 2H), 3.47(t, 2H), 2.22(s, 3H), 2.00(q, 2H)。
【０２４２】
例27
【化７１】
2007532563.tif 000082
[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−[1,4]−ジアゼパン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例27の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR 
(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.58(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.02(t, 1H), 3.81(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.59(s, 2H), 3.48(t, 2H), 3.27(t, 2H), 2.22(s, 3H), 2.04(q, 2H)。
【０２４３】
例28
【化７２】
2007532563.tif 000083
{5−[4−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例28の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, MeOH-D4)δ  8.36(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 6.82(d, 1H), 3.80-3.78(m, 4H), 3.76(s, 2H), 3.07-3.04(m, 4H), 2.38(s, 3H); LCMS: 401.0(m+1)+。
【０２４４】
例29
【化７３】
2007532563.tif 000084
(R)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。
工程1
o−トリル酢酸(2.0g、13.3ミリモル)を、65mLのベンゼンの中でp−ニトロベンジルブロマイド(5.8g、26.8ミリモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデック−7−エン(2.4mL、16.0ミリモル)と化合し、50℃で20時間撹拌した。この後この異相混合物を重力濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残滓をCH2Cl2と化合し、1規定のHCl (2×25mL)及び飽和NaHCO3 (2×25mL)で洗い、生じているCH2Cl2溶液を無水Na2SO4上で乾燥させた。この原固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、3.61g (95%)の白い固体の中間生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.16(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.22-7.16(m, 4H), 5.21(s, 2H), 3.72(s, 2H), 2.30(s, 3H)。
工程2
o−トリル酢酸4−ニトロ−ベンジルエステル(2.3g、8.1ミリモル)を13mLの無水CHCl3で溶解した。この−20℃で撹拌している溶液にクロロスルホン酸(2.8g、24.0ミリモル)を10分間以上加えた。次に混合物を周辺温度まで温めて16時間撹拌できるようにした。この後、反応混合物を氷水と化合し、生じている層を多量のCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させた。この原固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、白い結晶質の固体である中間生成物IX−A 、(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸4ニトロ−ベンジルエステルが0.84g (27%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.22(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.49-7.44(m, 3H), 5.26(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
工程3
(R)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−第3ブチルエステル−2−メチルエステル(120mg、0.49ミリモル)及び2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(133mg、0.59ミリモル)を2.0mLの(脱気)無水トルエンに溶解させた。それとは別に、隔壁のついたガラス瓶にトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22mg、0.024ミリモル)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウム塩化物(42mg、0.1ミリモル)及びナトリウムt−ブトキシド(57mg、0.59ミリモル)を入れた。この「触媒用」ガラス瓶には磁気の撹拌板が備え付けられており、乾燥窒素で洗い流した。次にこの反応溶液を「触媒用」ガラス瓶に移し変え、混合物を100℃で5時間撹拌した。この後、混合物を20mLのヘキサン/EtOAc (2:1)と化合し、セライトパッドに通した。生じている濾過物を真空中で蒸発させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、黄色い残滓である中間生成物IX−B 、 (R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−第3ブチルエステル−2−メチルエステルが110mg得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.39-8.38(m, 1H), 7.65(d, 1H), 4.89-4.68(m, 2H), 4.29(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.69(s, 3H), 3.43-3.26(m, 2H), 3.12-2.97(m, 1H), 1.51-1.46(m, 9H)。
工程4
(R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル) ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−第3ブチルエステル−2−メチルエステル、すなわちIX−B(110mg、0.28ミリモル)を2.0mLの25% TFA/CH2Cl2と化合し、室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物を25mLのCH2Cl2と化合し、飽和NaHCO3 (2×10mL)及び塩水で洗った。生じているCH2Cl2層を無水Na2SO4上で乾燥させて真空中で蒸発させ、原アミンを得た。この原アミンをフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/ CH2Cl2)を用いて精製し、黄色い残滓である (R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル) ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが77mg(94%)得られた。この物質を2.0mLの無水THF中で、IX−A 、(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸4ニトロ−ベンジルエステル(102mg、0.27ミリモル)及びトリエチルアミン(46μL、0.33ミリモル)と化合し、60℃で5時間撹拌した。この後、反応混合物を真空中で蒸発させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、黄色い残滓である中間生成物
IX−C 、 (R)−1−[4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル]−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが87mg (51%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.33(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.67-7.60(m, 3H), 7.45(d, 2H), 7.32(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.82(d, 1H), 4.76-4.75(m, 1H), 4.37(d, 1H), 3.80-3.77(m, 3H), 3.46-3.39(m, 4H), 3.38-3.27(m, 1H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.35(s, 3H)。
工程5
(R)−1−[4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル]−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル(87mg、0.14ミリモル)を10%のPd/C (75mg)、シクロヘキサジエン(260μL、2.8ミリモル)及び2.0mLのエタノールと8mLのテフロン（登録商標）製のふたを閉めたガラス瓶の中で化合した。この混合物を70℃で6時間撹拌してから(MeOHの塗膜のついた)セライトプラグに通した。生じている濾過物を真空中で蒸発させ、その原残滓をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/ CH2Cl2)を用いて精製し、黄色い残滓である(R)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが39mg(56%)得られた。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.4(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 7.38(d, 1H), 6.88(d, 1H), 4.78-4.72(m, 2H), 4.28-4.25(m, 1H), 3.72-3.65(m, 3H), 3.38-3.23(m, 6H), 2.97-3.90(m, 1H), 2.29(s, 3H), ESMS(M+H): 501.9。
【０２４５】
例30
【化７４】
2007532563.tif 000085
{5−[4−(4−エチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例30の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.81(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.14-3.12(m, 4H), 2.99-2.97(m, 4H), 2.45(q, 2H), 1.10(t, 3H), ESMS(M+H): 403.04。
【０２４６】
例31
【化７５】
2007532563.tif 000086
{5−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例31の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.60(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.82(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.14-3.11(m, 4H), 2.99-2.96(m, 4H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.13(d, 6H), ESMS(M+H): 417.01。
【０２４７】
例32
【化７６】
2007532563.tif 000087
{5−[4−(4−第三ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例32の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-
DMSO)δ 7.63(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.22(d, 2H), 6.84(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.16-3.14(m, 4H), 3.01-3.14(m, 4H), 3.01-3.00(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.23(s, 9H), ESMS(M+H): 431.04。
【０２４８】
例33
【化７７】
2007532563.tif 000088
{5−[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例33の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.59-7.53(m, 3H), 7.46(t, 2H), 7.18(t, 1H), 3.68(bs, 2H), 3.20-3.17(m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.33(s, 3H), ESMS(M+H): 460.93。
【０２４９】
例34
【化７８】
2007532563.tif 000089
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例34の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.10(bs, 1H), 3.73(s, 2H), 3.43-3.41(m, 4H), 3.17-3.16(m, 2H), 2.69(m, 4H), 2.31(s, 3H), 
ESMS(M+H): 460.93。
【０２５０】
例35
【化７９】
2007532563.tif 000090
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例35の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ8.29(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.89(d, 1H), 3.74(s, 2H), 3.71-3.68(m, 4H), 2.96-2.93(m, 4H), 2.30(s, 3H), ESMS(M+H): 443.95。
【０２５１】
例36
【化８０】
2007532563.tif 000091
{2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例36の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ7.73(t, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.74(s, 2H), 3.67-3.64(m, 4H), 2.97-2.96(m, 4H), 2.30(s, 3H), ESMS(M+H): 443.94
【０２５２】
例37
【化８１】
2007532563.tif 000092
(S)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。例37の化合物は例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.30(s, 1H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.88-4.85(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.35-4.32(m, 1H), 3.80-3.77(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.31-3.27(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.37(s, 3H), ESMS(M+H): 501.92
【０２５３】
例38
【化８２】
2007532563.tif 000093
{5−[3,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例38の化合物は例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.46(m, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.82(s, 2H), 3.67-3.65(m, 2H), 3.26-3.23(m, 2H), 2.97(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.51(s, 6H), ESMS(M+H): 472.0
【０２５４】
例39
【化８３】
2007532563.tif 000094
{5−[2,2−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例39の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(m, 1H), 7.69-7.61(m, 3H), 7.31(d, 1H), 6.51(d, 1H), 3.72-3.63(m, 8H), 2.38(s, 3H), 1.38(s, 6H), ESMS(M+H): 472.0
【０２５５】
例40
【化８４】
2007532563.tif 000095
(S)−{5−[3−メソキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例40の化合物は例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.51(s, 1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.44(d, 1H), 6.99(d, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.51-4.47(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.57-3.53(m, 1H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.37-2.48(m, 5H), 2.43(s, 6H), ESMS(M+H): 488.0
【０２５６】
例41
【化８５】
2007532563.tif 000096
(R)−4−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。例41の化合物は例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(m, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.52(m, 1H), 4.35-4.32(m, 1H), 3.89-3.81(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.74(m, 5H), 3.58-3.51(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 2.39(s, 3H), ESMS(M+H): 502.0
【０２５７】
例42
【化８６】
2007532563.tif 000097
(S)−4−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−酢酸メチルエステル。例42の化合物は例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.37(m, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.48(d, 1H), 6.94(d, 1H), 5.55(m, 1H), 4.33-4.30(m, 1H), 4.15-4.12(m, 1H), 3.85-3.84(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.47-3.41(m, 1H), 2.67-2.63(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 2.42(s, 3H), ESMS (M+H): 501.98
【０２５８】
例43
【化８７】
2007532563.tif 000098
[2−メチル−5−(4−チアゾール−2−イル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。
工程1
エチレングリコールジメチルエーテル(207mL)中の化合物VI−A−43 (13.8g)、P2S5 (15.4g)及び 無水NaHCO3 (17.9g)の混合物を60℃で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、元の量の約3分の1に濃縮してから氷／水に注ぎ込んだ。濾過により淡黄色の固体の沈殿物を集めて乾燥させ、13.5gの中間生成物X−B−43が得られた。
工程2
無水EtOH (30mL)中の化合物VI−B−43 (0.51g)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタル(0.43g)を一晩中還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い油である中間生成物X−B−43が0.3g得られた。
工程3
HOAc (33%、10mL)中のHBrの溶液で化合物VI−C−43 (0.3g)を10℃で1時間撹拌してから濃縮し、淡黄色の固体である中間生成物VI−D−43が0.3g得られた。
工程4及び5
[2−メチル−5−(4−チアゾール−2−イル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。
例43の化合物は、例17、工程2及び3を得るのに述べた方法に準じて中間生成物VI−D−43より合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.84(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.34(d, 1H), 3.94(d, 2H), 3.74(s, 2H), 2.62(t, 2H), 2.43(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.94(t, 2H), 1.26(m, 1H)。
【０２５９】
例44
【化８８】
2007532563.tif 000099
{5−[4−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。DMF(100mg)中の2−クロロピリミジン(10mg)及びピペラジン(25g)を75℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗った。このCH2Cl2溶液を乾燥させて濃縮した。残滓を、CH2Cl2/MeOH (40:1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、6.4gの2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンが得られた。
工程2
【化８９】
2007532563.tif 000100
5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。工程1により得られた2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(0.5g)を反応容器に入れ、次にI2 (0.21g)HIO4・H2O (0.095g)、HOAc (1.25mL)、H2O(0.25mL)及びH2SO4 (0.0375mL)を加えた。次にこの混合物を100℃で6時間熱した。室温まで冷却した後、CH2Cl2で希釈し、水で洗った。このCH2Cl2溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、0.5gの5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンを得た。
工程3及び4
{5−[4−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例44の化合物は、例17、工程2及び3を得るのに述べた方法に準じて5−ヨード−ピリミジン−2−イル−ピリミジンより合成した。LCMS: 503.0 (M+1)+。
【０２６０】
例45
【化９０】
2007532563.tif 000101
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン。化合物4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンは例48工程1〜4で述べた手順に準じて合成した。
工程2
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステル。メチル2−(5−クロロスルホニル−2−メチル)フェニルアセテート(0.2g)及びK2CO3 (0.5g)を4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(0.2g)の5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(10mL)溶液に加えた。生じている懸濁液を室温で一晩中撹拌した。次にこの反応混合物を濾過して濃縮し、{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステルが得られ、次の工程において直接用いた。
工程3
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例45の化合物は、例1、工程3を得るのに述べた方法に準じて工程2の化合物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.67(m, 2H), 7.55(d, 2H), 7.26(m, 3H), 6.04(s, 1H), 3.79(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.49(t, 2H), 2.61(bt, 2H), 2.39(s, 3H)。
【０２６１】
例46
【化９１】
2007532563.tif 000102
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例46の化合物は例43の化合物で述べた手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.64(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.14(s, 1H), 3.91(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.79(t, 1H), 2.47(t, 2H), 2.41(s, 3H), 2.13(d, 2H), 1.86(t, 2H), LCMS: 449.0(M+1)+。
【０２６２】
例47
【化９２】
2007532563.tif 000103
{2−メチル−5−[4−(ピリミド−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例47の化合物は例17を得るのに述べた手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.39(bs, 2H), 7.68(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.22(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.19(bs, 4H), 4.01(s, 2H), 3.14(sb, 4H), 2.44(s, 3H), LCMS: 377.0(M+1)+。
【０２６３】
例48
【化９３】
2007532563.tif 000104
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
1−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン VII−A−48。p−トリフルオロメチルアニリン(80.6g)の、0℃に冷却した濃HCl (152.1g)及び水(200mL)溶液を、NaNO2 (39.7g)の水(90mL)溶液に30分間以上かけて滴らせて加えた。NaNO2の溶液を加える間、温度は0〜5℃に保った。0〜5℃で1時間撹拌した後、この冷えた混合物を濾過し、不溶性の黄色い固体を取り除いた。次にその濾過物をヨウ化カリウム澱粉紙が青に変わる直前まで尿素で処理してから、KI (124.5g)水溶液を1〜1.5時間以上かけて加えた。この反応混合物をさらに1時間撹拌し、飽和NaHSO3溶液を加えて脱色し、次に石油エーテルで3回抽出した。化合した石油エーテル溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、赤い油である中間生成物VII−A−48が75.7g得られた。
工程2
THF (10mL)中の活性化したばかりの(希釈HCl、アセトン及びエーテルで連続的に洗ってから室温で乾燥させて得られた)Mg (6mg)を窒素で30分間取り除いてから、ヨー素の小さい結晶を加えた。この混合物に、化合物VII−A−48 (32.6g)の無水THF(100mL)溶液を1時間以上かけて滴らせて加えた。溶液を加える間、温度は35〜38℃に保った。さらに1時間撹拌した後、1−ベンジル−4−ピペリドン(25g)の無水THF(50mL)溶液を1時間以上かけて滴らせて加えた。温度は35〜38℃に保った。さらに1時間撹拌した後、この反応物を氷水槽の中で冷却し、NH4Clの飽和水溶液を加えてから、THFで抽出した。化合したTHF溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い固体である化合物VII−B−48が2.7g得られた。
工程3
化合物VII−B−48 (7g)のp−ジオキサン(10mL)溶液に濃HCl (40mL)を加えた。次にこの混合物を、最初の物質がすべてなくなるまで約4時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を飽和Na2CO3でpH9になるまで処理してから、EtOAcで抽出した。化合したEtOAc溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、暗黄色の固体である化合物VII−C−48が3.8g得られた。
工程4
クロロ蟻酸エチル(6.2g)のTHF溶液を、化合物VII−C−48 (9.2g)の無水THF (50mL)冷却溶液に滴らせて加えた。クロロ蟻酸エチルの溶液を加える間、温度は約−15〜−7℃に保った。−7℃で3時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残滓をMeOH (100mL)中で溶解させ、2時間還流した。MeOHを取り除いて、次の工程反応において直接用いた暗黄色の固体である原化合物VII−D−48が得られた。
工程5
上記のMeOH (50mL)中の反応より得られた原化合物VII−D−48の溶液をPd/C (2.8g)のMeOH (30mL)懸濁液に加えた。次にこの混合物を室温で水素を用いて一晩中処理した。結晶を濾過した後、MeOH溶液を濃縮して、次の工程反応において直接用いた原化合物VII−E−48が得られた。
工程6及び7
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例48の化合物は例17、工程2及び3で述べた方法に準じてVII−E−48より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.69(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.66(d, 2H), 7.44(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.24(s, 1H), 4.01(d, 2H), 3.85(s, 2H), 2.57(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.41(m, 2H), 1.94(m, 4H), LCMS: 442.0(M+1)+。
【０２６４】
例49
【化９４】
2007532563.tif 000105
{5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
3,4−ジクロロアニリン(15g)を、濃H2SO4 (27.2g)の撹拌した水(350mL)溶液に加えた。この混合物を80℃まで熱して、80℃で10分間撹拌した。混合物を5℃未満まで冷却し、NaNO2 (6.4g)の水(40mL)溶液を滴らせて加えた。NaNO2を加えた後1時間撹拌してから、さらにKI (15.4g)の水(40mL)溶液を滴らせて加えた。 この混合物をさらに30分間撹拌してから、40℃の水槽でさらに30分間熱した。最後に混合物をCH2Cl2で抽出した。化合したCH2Cl2溶液をCaCl2上で乾燥させて濃縮した。残滓を、石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、20gの化合物X−A−49が収率79％で得られた。
工程2
クロロ蟻酸エチル(7g)を、1−ベンジル−4−ピペリドン(10g)の撹拌したベンゼン(60mL)溶液に0℃で滴らせて加えた。この混合物を室温まで温められるようにしてから、一晩中撹拌した。溶液を濾過して不溶性の固体を取り除いた。濾過物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。カラムは始めに石油エーテル、次に石油エーテル／5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(9:2)で溶出させて塩化ベンジルを取り除き、最後にジエチルエーテルで7gの化合物X−B−49が得られた。
工程3
n-BuLiのヘキサン(24mL)3M溶液を無水THF (60mL)に−78℃で、さらに化合物X−A−49 (15g)の無水THF (10mL)溶液を滴らせて加えた。この混合物を1時間撹拌してからX−B−49を滴らせて加えた。生じている混合物を−78℃でさらに1時間撹拌してから次第に室温まで温められるようにした。室温で3時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を滴らせて加えてその反応を静めた。分離した有機層は取っておいた。その水溶液を濃縮してほとんどのTHFを取り除いてから、EtOAc (3×30mL)で抽出した。化合した有機溶液をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。残滓を石油エーテル／EtOAc (5:1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、9.5gの化合物X−C−49が収率54％で得られた。
工程4
AlCl3 (19.5g)をEt3SiH (25g)のDCM (46mL)溶液に0℃で加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、さらに化合物X−C−49 (9.2g)の5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(184mL)溶液を滴らせて加えた。さらに0℃で1時間撹拌した後、冷却槽を取り外して室温で一晩中撹拌し続けた。この反応混合物を飽和水性Na2CO3に注ぎ込んでから、セライトを通して濾過した。濾過物を5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンで抽出した。化合したDCM溶液を無水K2CO3上で乾燥させて濃縮した。残滓を5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン／MeOH／NH4OH (250:32:2)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物X−D−49が得られた。
工程5
{5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例49の化合物は例17、工程2及び3で述べた方法に準じてX−D−49より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.63(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.20(s, 1H), 6.95(d, 1H), 3.94(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.34(m, 2H), 1.86(t, 2H), 1.73(t, 2H), LCMS: 442.0(M+1)+。
【０２６５】
例50
【化９５】
2007532563.tif 000106
{5−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
2,4−ジクロロ−チアゾールの合成： チアゾール−2,4−(25g)、POCl3 (130mL)及び蒸留したばかりのピリジン(17mL)の混合物を120℃で3時間熱した。室温まで冷却した後、過POCl3を減圧下で取り除いた。残滓を氷／水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。化合したエーテル溶液を水性5％NaOHで洗ってから乾燥させた。溶媒を取り除いて、求める中間生成物が収率70%で得られた。
工程2
{5−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェ
ニル}−酢酸。例50の化合物は例17の調合で概略を述べた手順にしたがって工程1による中間生成物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.77(s, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(t, 4H), 2.97(t, 4H), 2.29(s, 3H), LCMS: 416.0(M+1)+。
【０２６６】
例51
【化９６】
2007532563.tif 000107
{5−[4−(4−ジクロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例51の化合物は例50の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(d, 1H), 4.04(s, 2H), 3.44(t, 4H), 2.98(t, 4H), 2.48(s, 3H), LCMS: 450.0(M+1)+。
【０２６７】
例52
【化９７】
2007532563.tif 000108
[2−メチル−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。例52の化合物は例17の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.18(bs, 2H), 7.82(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.80(s, 2H), 3.72(t, 4H), 3.10(t, 4H), 2.33(s, 3H), LCMS: 377.0(M+1)+。
【０２６８】
例53
【化９８】
2007532563.tif 000109
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化９９】
2007532563.tif 000110
4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル：キシレン(20mL)中の4−チオカルバモイル−ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(0.2g)、1,1,1−トリフルオロ−3−ブロモ−アセトン(0.19g)及びトリエチルアミン(0.33g)の混合物を一晩中還流した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い油である求める中間生成物が0.3g得られた。
工程2
【化１００】
2007532563.tif 000111
1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン：工程1による中間生成物(0.5g)をTFA(10mL)及びCH2Cl2 (40mL)との混合物中で室温で2時間撹拌してから濃縮した。残っているTFAを取り除くため、残滓をCH2Cl2 (50mL)中で再び溶解させて再び濃縮し、淡黄色の油である中間生成物1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジンが0.3g得られた。
工程3
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例53の化合物は例17の調合で述べた方法に準じて1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.30(m, 1H), 3.55(t, 4H), 3.04(t, 4H), 2.68(s, 2H), 2.34(s, 3H)。
【０２６９】
例54
【化１０１】
2007532563.tif 000112
{5−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例54の化合物は例17の化合物の調合で述べた方法にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.50(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.43(d, 1H), 3.73(s, 2H), 3.48(t, 4H), 3.02(t, 4H), 2.31(s, 3H), LCMS: 480.0(M+1)+。
【０２７０】
例55
【化１０２】
2007532563.tif 000113
{5−[4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例55の化合物は例53の調合で述べた方法にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.61(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.20(s, 1H), 3.76(s, 1H), 3.43(t, 4H), 3.00(t, 4H), 2.31(s, 3H), LCMS: 460.0(M+1)+。
【０２７１】
例56
【化１０３】
2007532563.tif 000114
{2−メチル−5−[4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例56の化合物は例17の調合で述べた手順にしたがって合成した。1H NMR
(400MHz, CDCl3)δppm, 9.01(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 6.54(d, 1H), 3.90(t, 4H), 3.76(s, 2H), 3.15(t, 4H), 2.41(s, 3H), LCMS: 421.0(M+1)+。
【０２７２】
例57
【化１０４】
2007532563.tif 000115
{5−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１０５】
2007532563.tif 000116
2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンは例17、工程1における中間生成物IV−A−17の調合で述べた方法に準じて合成した。
工程2
無水酢酸(28.5g)のCH2Cl2 (80mL)溶液を、化合物XII−A−57 (30g)のCH2Cl2 (150mL)溶液に滴らせて加えた。生じている混合物を1時間撹拌し、次にトリエチルアミン(28g)のCH2Cl2 (80mL)
溶液を加えた。混合物をさらに1時間撹拌してから塩水で3回洗った。有機層を乾燥させて濃縮し、黄色い固体のXII−B−57が36.1g得られた。
工程3
【化１０６】
2007532563.tif 000117
1−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンXII−C−57：1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル) −エタノンXII−B−57 (4.1g)の酢酸(10mL)溶液を90℃まで30分間熱した。この反応溶液に臭素(3.4g)の無水酢酸(5mL)溶液を加えた。光を避けるために反応用フラスコをカバーし、臭素を加える間、温度は85〜90℃に保った。この反応混合物を85〜90℃でさらに3時間撹拌した。室温まで冷却した後、分離した固体を濾過し、石油エーテルで洗い、黄色っぽい茶色の固体XII−C−57が得られた。
工程4
化合物XII−C−57 (1.2g)、濃塩酸(15mL)及び水(15mL)の混合物を熱して一晩中還流した。室温まで冷却した後、溶液を液体水酸化ナトリウムで中和してエチルアセテートで抽出した。化合したエチルアセテート溶液を乾燥させて濃縮し、明るい黄色の固体XII−D−57が0.7g得られた。
工程5、6
例57の化合物は例1、工程2、3を得るのに述べた方法に準じてXII−D−57より合成した。1H 
NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.21(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.00(s, 1H), 3.93(t, 4H), 3.75(s, 2H), 3.08(t, 4H), 2.41(s, 3H), LCMS: 411.0(M+1)+。
【０２７３】
例58
【化１０７】
2007532563.tif 000118
{5−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例58の化合物は例57の調合で述べた方法に準じて合成した。求める中間生成物XII−C−58は次のように得られた。
【化１０８】
2007532563.tif 000119
1−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンXIII−C−58：CCl4 (50mL)中の1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−エタノンXIII−C−58 (2.0g)及びNCS (1.3g) の混合物を熱して一晩中還流した。浮遊基の副反応を最小限にするため、フラスコを光からさえぎった。室温まで冷却した後、溶液を飽和ブラインで洗って乾燥させた。溶媒を取り除いて、2.0gの化合物XII−C−58が得られた。
{5−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェ
ニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.42(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.40(d, 1H), 4.00(t, 4H), 3.71(s, 2H), 2.90(t, 4H), 2.28(s, 3H)。
【０２７４】
例59
【化１０９】
2007532563.tif 000120
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例59の化合物は略図XIIIに準じて合成した。
工程1
5−メチル(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(3g)をPOCl3 (20mL)中で3時間還流した。室温まで冷却した後、氷／水に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。化合したCH2Cl2を乾燥させて濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィーで精製した原生成物が2.3g得られ、石油エーテル／EtOAc (10:1)で溶出して化合物XIII−A−59が2g得られた。
工程2
濃NH4OH (4.4mL)の水(20mL)溶液を、化合物XIII−A−59 (2g)及びZn (2.4g)の(8mL)ベンゼン(8mL)懸濁液に加えた。この混合物を熱して一晩中撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を濾過してエーテルで2回抽出した。化合したエーテル溶液を乾燥させて濃縮し、純度が90%以上だったため直接次の工程において用いた原生成物が1.0g得られた。
工程3
化合物XIII−B−59 (2.0g)のCCl4 (250mL)溶液から固体が沈殿するまでHCl(気体)を通気し、次
にSO2Cl2 (20mL)を加えた。次にこの混合物を250W高圧水銀灯の放射線の下で72時間還流した。室温まで冷却した後、この溶液を濾過して濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／EtOAc (20〜10:1)で溶出して化合物XIII−B−59を0.6g得た。
工程4
窒素大気の下で、化合物XIII−C−59 (1.0g)及びSbF5を密閉した管の中で混合してから150℃までゆっくりと15分間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ込み、次にエーテルで抽出した。化合したエーテル溶液を水及び液体NaHCO3で洗った。溶媒を取り除き、原化合物XIII−D−59が0.3g得られた。
工程5
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例59の化合物は例17、工程2及び3の調合に準じてXIII−D−59より合成した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm, 8.69(s, 2H), 7.59(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.41(d, 1H), 3.93(t, 4H), 3.73(s, 2H), 2.97(t, 4H), 2.29(s, 3H), LCMS: 445.0 (M+1)+。
【０２７５】
例61
【化１１０】
2007532563.tif 000121
{5−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例61の化合物は略図VIIIに準じて合成した。
工程1
【化１１１】
2007532563.tif 000122
{2−メチル−5−[4−(5−ニトロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルは例17の手順にしたがって合成した。
工程2
水(40mL)及びMeOH (110mL)中の化合物VIII−C−61 (5.0g)、Fe (2.3g)及びNH4Cl (110mL)の混合物を熱して還流した。この熱い反応混合物を濾過した。不溶性の固体残滓を熱いMeOHで洗った。化合したMeOH溶液を蒸発させた。生じている黒い残滓をクロロホルム中で溶解し、活性化した木炭で15分間還流した。木炭を取り除いて、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した赤い溶液が得られ、化合物VIII−D−61が2.2g得られた。
工程3
NaNO2 (0.5g)の水(2mL)溶液を、VIII−D−61 (3.0g)の希H2SO4 (2mL)懸濁液に−3℃で滴らせて加えた。この混合物を20分間撹拌した。次にジアゾニウム溶液を、あらかじめ60℃で熱しておいたCuBr (1.27g)のHBr (3mL)溶液に滴らせて加えた。この混合物を50℃〜60℃で40分間撹
拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。化合したCH2Cl2溶液を乾燥
させて濃縮し、VIII−E−61が0.3g得られた。
工程4
{5−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例61の化合物は例1、工程3で述べた手順に準じてVIII−E−61より合成した。456.0 (M+1)+。
【０２７６】
例62
【化１１２】
2007532563.tif 000123
{5−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例62の化合物は例61で述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 8.05(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53(d, 2H), 7.41(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.26(s, 2H), 3.72(t, 4H), 2.92(t, 4H), 2.30(s, 3H), LCMS: 410.0 (M+1)+。
【０２７７】
例63
【化１１３】
2007532563.tif 000124
{5−[4−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１１４】
2007532563.tif 000125
ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン：5−フルオロ−ピリミジン−2,4−ジオール(5.2g、0.04モル)、Et3N,HCl (1.65g、0.012モル)及びPOCl3 (21.5g、0.14モル)を熱して3時間還流した。約30〜40℃に冷却した後、PCl5 (20.85g、0.1モル)のPOCl3 (8mL)溶液を反応混合物に1時間以上かけて滴らせて加えた。PCl5／POCl3を加える間、温度は約50℃に保った。この混合物をさらに1時間50〜60℃で撹拌した。次にPOCl3を減圧下で取り除いた。残滓をEtOAc (250mL)で希釈して熱し、15分間還流し、濾過して不溶性の固体を取り除いた。濾過物を蒸発させてカラムクロマトグラフィーで精製し、25℃未満の状態では無色の結晶となる無色の油である2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジンが3.1g得られた。
工程2
【化１１５】
2007532563.tif 000126
2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン：HOAc (2.4g、0.04モル)のTHF (15mL)溶液を、THF (40mL)中の還流中混合物ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(3.34g、0.02モル)及びZn (7.8g、0.12モル)に1時間以上かけて滴らせて加えた。この混合物をさらに9時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を濾過して不溶性の固体を取り除いた。2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジンを含む溶液を次の工程の反応において直接用いた。
工程3
{5−[4−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例63の化合物は例17、工程2及び3で述べた手順に準じて工程2の中間生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.17(s, 2H), 7.61(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.34(d, 1H), 3.89(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.08(t, 4H), 2.38(s, 3H)。
【０２７８】
例64
【化１１６】
2007532563.tif 000127
{5−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例64の化合物は例63の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 7.96(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(d, 1H), 3.94(t, 4H), 3.77(s, 2H), 3.15(t, 4H), 2.42(s, 3H)。
【０２７９】
例66
【化１１７】
2007532563.tif 000128
[2−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−3',6'−ジヒドロ−2'H−[2,4']ビピリジニル−1'−スルホニル)−フェニル]−酢酸。例66の化合物は例45の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 8.82(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.68(s, 1H), 3.90(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.40(t, 2H), 2.74(s, 2H), 2.41(s, 3H), LCMS: 441.0 (M+1)+。
【０２８０】
例67
【化１１８】
2007532563.tif 000129
[5−(4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸：例67の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.60(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.73(s, 2H), 5.91(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.05-3.00(m, 4H), 2.59-2.57(m, 4H), 2.40(s, 3H)。
【０２８１】
例68
【化１１９】
2007532563.tif 000130
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１２０】
2007532563.tif 000131
1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5−ジメチル−ピペラジン。化合物1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5−ジメチル−ピペラジンは、シス
2,6−ジメチルピペラジンで始まる例29、工程3における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(m, 1H), 6.64-6.57(m, 2H), 3.57(dd, 2H), 3.02-2.94(m, 2H), 2.42-2.36(m, 2H), 1.14(d, 6H), LCMS (M+1)+。
工程2 
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例68の化合物は例19(工程2及び3)で概略を述べた手順に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.71(s, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.59(d, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.46(d, 2H), 3.90(dd, 2H), 2.33(s, 3H), 1.40(d, 6H)。
【０２８２】
例69
【化１２１】
2007532563.tif 000132
{2−メチル−5−[(R)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。例69は例23の鏡像異性体である。同じ手順にしたがい、かつ全く同じ1H NMRデータを示した(R)−2−メチルピペラジンより合成した。
【０２８３】
例70
【化１２２】
2007532563.tif 000133
{2−メチル−5−[(S)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。例70は例69の鏡像異性体である。同じ手順にしたがい、かつ全く同じ1H NMRデータを示した(S)−2−メチルピペラジンより合成した。
【０２８４】
例72
【化１２３】
2007532563.tif 000134
{2−メチル−5−[3,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。例72の化合物は例23の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.39(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.24(m, 1H), 6.51(d, 1H), 4.54(b, 2H), 3.66(d, 2H), 3.60(s, 2H), 2.50(dd, 2H), 2.37(s, 3H), 1.37(d, 6H)。
【０２８５】
例73
【化１２４】
2007532563.tif 000135
[5−(4−ベンゾフラン−5−イル−2−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。
工程1
【化１２５】
2007532563.tif 000136
1−ベンゾフラン−5−イル−3−メチル−ピペラジン。5−ブロモベンゾフラン(250mg、1.27ミリモル、1.0当量)及び2−メチルピペラジン(508.4mg、5.08ミリモル、4.0当量)のトルエン(7mL)溶液に、第三ブトキシドナトリウム(183mg、1.91ミリモル、1.5当量)に続いてPdCl2[P(o-Tol)3]2 (30mg、0.04ミリモル、0.04当量)を加えた。生じている混合物を窒素下で撹拌しながら100℃まで熱した。同じ100℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、エチルアセテート(100mL)で希釈した。生じている溶液を水、塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して132mg(収率48％)の1−ベンゾフラン−5−イル−3−メチル−ピペラジンが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.56(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.69(m, 1H), 3.44(d, 2H), 3.06(m, 3H), 2.72(d, 1H), 2.38(d, 1H), 1.14(d, 3H)。
工程2
[5−(4−ベンゾフラン−5−イル−2−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例73の化合物は例17の工程2及び3の調合で述べた方法に準じて1−ベンゾ
フラン−5−イル−3−メチル−ピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm), 7.69(s, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.67(dd, 1H), 4.21(m, 1H), 3.74(d, 1H), 3.71(s, 2H), 3.34(m, 2H), 3.18(d, 1H), 2.87(dd, 1H), 2.74(dt, 1H), 2.37(s, 3H), 1.25(d, 3H)。
【０２８６】
例74
【化１２６】
2007532563.tif 000137
工程1
3,6−ジクロロピリダジン(10g、67ミリモル)、ヨー化ナトリウム(13.5g、90ミリモル)、及び45％液体HI(60ミリモル)の混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して冷たいNaOH溶液に注ぎ込んだ。この混合物(pH>9)を10分間撹拌してCH2CL2(100mL×3)で抽出した。化合した有機溶液を塩水で洗い、乾燥させて真空中で濃縮して、6−クロロ−3−ヨードピリダジンが13.6g、85%で得られた。
工程2
DMF (600mL)中の6−クロロ−3−ヨードピリダジン(12.0g、50ミリモル)、エチルクロロジフルオメチルアセテート(45g、280ミリモル)、KF(168g、290ミリモル)、Cul (14.4g、76ミリモル)を120℃で5時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して真空中で濃縮した。残滓をCH2Cl2 (500mL)中で溶解させて塩水で洗った。この溶液を真空中で濃縮して残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、3−クロロ−6−トリフルオメチルピリダジンが2.9g得られた。
工程3
工程3の化合物3−ピペラジン−1−イル−6−トリフルオメチルピリダジンは、例44、工程1で述べた方法に準じて3−クロロ−6−トリフルオメチルピリダジンより得られた。
工程4
例74の化合物は例1、工程2及び3で述べた方法に準じて3−ピペラジン−1−イル−6−トリフルオメチルピリダジンより得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.79(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.81(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.00(t, 4H), 2.3(s, 3H)。
【０２８７】
例75
【化１２７】
2007532563.tif 000138
{2−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１２８】
2007532563.tif 000139
(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル：ClSO3H (10mL、150ミリモル、10当量)を0℃まで冷却した。同じ0℃で撹拌しながらこの冷えたクロロスルホン酸に(2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.7g、15ミリモル、1.0当量)を滴らせて加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ込んでからエチルアセテート(125mL×2)で抽出した。化合した有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める中間生成物は3.93g (収率94%)得られ、次の工程において精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.97(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.02(d, 1H), 3.93(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.77(s, 2H)。
工程2
{2−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例75の化合物は例3(工程3及び4)の製剤で述べた方法に準じて工程1の中間生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.72(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.86(d, 2H), 3.90(s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.33(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
【０２８８】
例76
【化１２９】
2007532563.tif 000140
{2−メトキシ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例76の化合物は例75の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.34(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.60(m, 2H), 6.97(d, 1H), 6.59(d, 1H), 3.89(s, 3H), 3.74(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.09(m, 4H)。
【０２８９】
例77
【化１３０】
2007532563.tif 000141
{2−メトキシ−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例77の化合物は、(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例19の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.33(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.21(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.68(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.01(dt, 1H), 1.09(d, 3H)。
【０２９０】
例78
【化１３１】
2007532563.tif 000142
{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例78の化合物は、(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例20の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.31(m, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.19(m, 2H), 3.95(md, 2H), 3.86(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 1.36(d, 6H)。
【０２９１】
例79
【化１３２】
2007532563.tif 000143
{4−メトキシ−3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例79の化合物は、(3−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例75の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.83(d, 1H), 7.48(m, 3H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 2H), 3.93(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.39(m, 4H), 3.32(m, 4H)。
【０２９２】
例80
【化１３３】
2007532563.tif 000144
{4−メトキシ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例80の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例76の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.37(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.46(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.64(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.72(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.34(m, 4H)。
【０２９３】
例81
【化１３４】
2007532563.tif 000145
{2−メトキシ−3−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例81の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例77の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.58(d, 1H), 4.26(m, 2H), 4.08(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(d, 1H), 3.65(s, 2H), 3.39(dt, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.97(dt, 1H), 1.10(d, 3H)。
【０２９４】
例82
【化１３５】
2007532563.tif 000146
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メトキシ−フェニル}−酢酸。例82の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例78の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.35(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.16(m, 4H), 3.93(s, 3H), 3.66(s, 2H), 2.98(dd, 2H), 1.42(d, 6H)。
【０２９５】
例83
【化１３６】
2007532563.tif 000147
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例83の化合物は例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.74(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.32(d, 2H), 2.72(dd, 2H), 2.39(s, 3H), 1.47(d, 6H), LCMS: 470.9 (M+1)+。
【０２９６】
例84
【化１３７】
2007532563.tif 000148
{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１３８】
2007532563.tif 000149
(3−ブロモメチル−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。ベンゼン(100mL)中の(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(5.64g、21.5ミリモル、1.0当量)、NBS(4.2g、23.6ミリモル、1.1当量)及びAIBN(106mg、0.64ミリモル、0.03当量)の混合物を熱して30時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却してからエチルアセテート(500mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、3.24g (収率44%)の(3−ブロモメチル−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.01(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74(s, 1H), 4.56(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.79(s, 3H)。
工程2
【化１３９】
2007532563.tif 000150
{3−ブロモメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジンを用いて例3、工程3におけるII−C−3の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.54(s, 2H), 3.76(s, 5H), 3.39(m, 4H), 3.23(m, 4H)。
工程3
【化１４０】
2007532563.tif 000151
{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。THF(5mL)中の、工程2より得た中間生成物(209.7g、0.39ミリモル、1.0当量)及びジメチルアミン(THF溶液中2.0Mの0.39mL、0.78ミリモル、2.0当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をエチルアセテート(20mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、143mg(収率73％)の{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.67(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49(d, 2H), 6.90(d,2H), 3.74(s, 5H), 3.51(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.21(m, 4H), 2.27(s, 6H)。
工程4
【化１４１】
2007532563.tif 000152
{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例1の工程3の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.95(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.96(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.21(m, 4H), 2.54(s, 6H)。
【０２９７】
例85
【化１４２】
2007532563.tif 000153
{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１４３】
2007532563.tif 000154
{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。MeOH/THF (2/3) (5mL)中の例84、工程2より得た生成物及びナトリウムメトキシド(MeOH溶液中0.5Mの1.0mL、1.0ミリモル、3当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をエチルアセテート(30mL)で希釈した。その有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して20mg(収率12%)の{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.70(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.55(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.38(m, 4H), 3.22(m, 4H)。
工程2
【化１４４】
2007532563.tif 000155
{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例85の化合物は、例1の工程3の調合で述べた方法に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.55(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.37(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
【０２９８】
例86
【化１４５】
2007532563.tif 000156
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例86の化合物は、略図XVに準じて合成した。
工程1
3−クロロ−ピラジン−1−オルXV−A−86。1000mLの3首つき丸底フラスコに、酢酸(300mL)を入れた。これに2−クロロピラジン(142g、1.24モル)を加えた。この混合物に30％のオキシドール(250mL)を加えた。温度を65〜75℃に保ちながら、生じている溶液を22時間撹拌した。この溶液を冷却して3分の1の量に濃縮し、同量の水で希釈して濃縮した。残滓を4回CH2Cl2で抽出し、有機層を化合、乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させた。これにより、白い固体である化合物XV−A−86が74.4g(46%)生じた。
工程2
2,5−ジクロロ−ピラジンXV−B−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、塩化ホスホリル(115g、0.75モル)を入れた。温度を60〜70℃に保ちながら、この混合物にXV−A−86(39g、0.30モル)を加えた。生じている溶液をさらに1時間撹拌しながら熱して還流した。室温まで冷却した後、生じている溶液を3000gの破砕した氷に撹拌しながら慎重に注ぎ、4回800mLのCH2Cl2で抽出し、有機層を化合し、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させて濃縮した。残滓を1:10 EtOAc/PE溶媒システムをもつカラムを通して溶出して精製した。集めた留分を化合し、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させて濃縮した。これにより、無色の液体である化合物XV−B−86が16.5g(37%)生じた。
工程3
2−クロロ−5−ヨード−ピラジンXV−C−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、ヨー化水素酸(60mL)を入れた。これにヨー化ナトリウム(25g、0.17モル)を加えた。この混合物にXV−B−86(10.5g、0.07モル)を加えた。生じている溶液を室温で反応できるようにした。50gの氷の中のNaOHを20g加えてpHが8より上になるよう調整し、XV−C−86が得られた。
工程4
5'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルXV−D−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、イソプロパノール(150mL)を入れた。この混合物にXV−C−86(5g、0.02モル)を加えた。その混合物にCul(0.2g、1ミリモル)を加えた。この混合物にエチレングリコール(2.0g、0.03モル)、無水燐酸カリウム(6.5g)及びピペラジン(1.3g、0.02モル)を加えた。温度を80〜85℃に保ちながら、生じている溶液を14時間撹拌した。生じている溶液を真空中で濃縮した。その残滓に水を40mL加えてから4回800mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を化合し、無水燐酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。集めた留分を化合し、真空中で濃縮し、XV−D−86が得られた。
工程5及び6
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例86の化合物は、例1、工程2及び3で述べた手順にしたがって工程4の化合物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.48(t, 4H), 3.16(t, 4H), 2.42(s, 3H)。
【０２９９】
例87
【化１４６】
2007532563.tif 000157
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{2−メチル−5−[4−(4−トリフルメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.64(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.10(d, 2H), 6.96(d, 2H), 3.70(s, 2H), 3.24-3.22 (m, 4H), 3.14-3.11(m, 4H), 2.41(s, 3H): LCMS 458.9 (M+1)+。
【０３００】
例88
【化１４７】
2007532563.tif 000158
{3−メチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例88の化合物は例84の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, DMSO), δ(ppm): 7.76(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38(d, 2H), 6.83(d, 2H), 4.10(s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28(m, 4H), 3.13(m, 4H), 2.97(q, 2H), 1.33(t, 3H)。
【０３０１】
例89
【化１４８】
2007532563.tif 000159
{3−[(2−メトキシ−メチルアミノ)−メチル]−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例89の化合物は例84の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, DMSO), δ(ppm): 7.41(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.19(d, 2H), 6.65(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.34(t, 2H), 3.13(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.92(m, 4H), 2.77(t, 2H)。
【０３０２】
例90
【化１４９】
2007532563.tif 000160
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１５０】
2007532563.tif 000161
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−メチルエステル。化合物{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−メチルエステルは、4−ブロモ−2−フルオロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及び3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて略図IXにおける例29工程3及び4で概略を述べた手順に準じて合成した。
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例90の化合物は、例1、工程3で述べた手順に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.64(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.17(t, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.46-3.07(m, 4H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.08(d, 3H): LCMS 474.9 (M+1)+。
【０３０３】
例91
【化１５１】
2007532563.tif 000162
{3−(2−水酸−エトキシメチル)−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。エチルグルコール(0.2mL、3.6ミリモル、10当量)のTHF(5mL)溶液に水酸化ナトリウム(ミネラルオイル中60%で68mg、1.7ミリモル、5当量)を3部に分けて加えた。5分間撹拌した後、例84、工程2(196mg、0.37ミリモル、1.0当量)より得た生成物を撹拌しながら加えた。生じている混合物を室温で2時間撹拌してから、1規定のHCl(1.7mL)で反応を静めた。混合物をエチルアセテート(50mL)で希釈し、水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める生成物が17.3mg(収率10%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.63(s, 2H), 3.81(t, 2H), 3.74(s, 2H), 3.65(t, 2H), 3.36(m, 4H), 3.20(m, 4H)。
【０３０４】
例92
【化１５２】
2007532563.tif 000163
{3−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１５３】
2007532563.tif 000164
1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン。化合物1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンは、例29、工程3で概略を述べた手順に準じて合成した。
工程2
【化１５４】
2007532563.tif 000165
{3−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例92の化合物は例1、工程2及び3の調合で述べた方法に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.73-7.70(m, 2H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.12(d, 2H), 6.89(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.26-3.16(m, SH): LCMS 444.8 (M+1)+。
【０３０５】
例93
【化１５５】
2007532563.tif 000166
{5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例93の化合物は、4−ブロモ−2−クロロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及びピペラジンを用いて例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.62(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 3.74(s, 2H), 3.36-3.33(m, 4H), 3.15-3.13(m, 4H), 2.40(s, 3H); LCMS 476.9 (M+1)+。
【０３０６】
例94
【化１５６】
2007532563.tif 000167
{5−[3−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例94の化合物は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ8.30(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.49(s, 1H), 4.34(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.34-3.14(m, 3H), 2.44-2.30(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.73-1.66(m, 1H), 0.92(t, 3H); LCMS 471.9 (M+1)+。
【０３０７】
例95
【化１５７】
2007532563.tif 000168
{2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例95の化合物は略図XIVに準じて合成した。
工程1
5−ブロモ−2−ヨード−ピリジンXIV−A−95。250mLの3首つき丸底フラスコに、45%のHI (110mL)を入れた。上記にNaI(15g、0.10モル)及び2,5−ジブロモピリジン(20g、0.08モル)を加えた。温度を115〜125℃に保ちながら、生じている溶液を17時間撹拌した。室温まで冷却した後、200gの氷に入った20gのNaOHを加えてpHが8より上になるよう調整した。生じている溶液を3回CH2Cl2(100mL×4)で抽出し、化合した有機層を50mLの飽和NaCl溶液で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。この有機溶液を真空中で濃縮し、XIV−A−95が23.2g得られた。
工程2
5−ブロモ−2−トリフルオメチル−ピリジンXIV−B−95。不活性窒素ガスで不純物を取り除いてその状態を維持させた250mLの3首つき丸底フラスコに、NMP(80mL)を入れた。上記にKF (6.8g、0.12モル)及びCul(15g、0.08モル)を加えた。5〜10分撹拌した後、XIV−A−95 (11g、0.04モル)及びClF2CCO2Et (18g、0.12モル)を加えた。温度を115〜125℃に保ちながら、生じている溶液を6時間撹拌した。冷却した後、300mLのCH2Cl2をこの反応システムに加えた。その有機層を飽和NaCl溶液(80mL×5)で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残滓をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：PE:EtOAc=10:1)で精製し、黄色い固体(m.p.:38-40℃)である化合物XIV−B−95が得られた(4.63g、53.1％)。
工程3
1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジンXIV−C−95。不活性窒素ガスで不純物を取り除いてその状態を維持させた250mLの3首つき丸底フラスコに、トルエン(15mL)、Pd(Oac)2(25mg、0.11)及びBINAP(90mg、0.14ミリモル)を入れた。この反応混合液を40〜50℃に熱した。10分間撹拌した後、ナトリウムtert-ブトキシド(1.5g、20ミリモル)、ピペラジン(1g、15ミリモル)、XIV-B-95 (2.2g、10ミリモル)を加えた。温度を110℃に保ちながら、生じている溶液を18時間撹拌した。室温まで冷却した後、50mLのCH2Cl2を反応システムに加えた。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：最初はPE:EtOAc=1:1を用い、次にMeOHを用いて生成物を得た)で精製し、黄色い固体であるXIV−C−95が0.8g(36％)得られた。
工程4及び5
{2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸XIV−D−95。例95の化合物は、例1工程2及び3で述べた手順にしたがって工程3の生成物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.13(d, 1H), 3.59(s, 2H), 3.31(t, 4H), 3.06(t, 4H), 2.30(s, 3H)
【０３０８】
例96
【化１５８】
2007532563.tif 000169
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。ベンゼン(80mL)中の{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル、II−C−3(4.06g、9.48ミリモル、1.0当量)、NBS(2.5g、14.2ミリモル、1.5当量)及びAIBN(47mg、0.28ミリモル、0.03当量)の混合物を熱して12時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却してから、エチルエーテル(500mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して3.66g(収率74％)の{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルが得られた。例96の化合物は、例1、工程3の製剤で述べた方法に準じて{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.78(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.06(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３０９】
例97
【化１５９】
2007532563.tif 000170
{5−[4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例97の化合物は、例96の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.77(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.06(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.22(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.42(s, 3H)。
【０３１０】
例98
【化１６０】
2007532563.tif 000171
{5−[2−エチル−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例98の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.73(d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.89-3.95(m, 1H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.54-3.46(m, 2H), 3.40-3.30(m, 1H), 2.92(dd, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.57(2H), 0.94(t, 3H); LCMS 504.8 (M+1)+。
【０３１１】
例99
【化１６１】
2007532563.tif 000172
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例99の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.64(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.11(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.82-3.95(m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.37-3.35(m, 2H), 3.19-3.13(m, 1H), 2.78(dd, 1H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.06(d, 3H); LCMS 472.9 (M+1)+。
【０３１２】
例100
【化１６２】
2007532563.tif 000173
{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例100の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.72(d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.08(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.20-4.16(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.37(s, 3H), 1.47(d, 6H); LCMS 487.0 (M+1)+。
【０３１３】
例101
【化１６３】
2007532563.tif 000174
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例101の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.71(d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.26(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.39-3.30(m, 2H), 2.89-2.85(dd, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.18(d, 3H); LCMS 456.9 (M+1)+。
【０３１４】
例102
【化１６４】
2007532563.tif 000175
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例102の化合物は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.63(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 4.03-4.00(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.67-3.44(m, 1H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.71-2.68(dd, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.10(d, 3H); LCMS 456.9 (M+1)+。
【０３１５】
例103
【化１６５】
2007532563.tif 000176
{5−[2,6−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例103の化合物は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ8.29(s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.67(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.30(d, 6H); LCMS 471.8 (M+1)+。
【０３１６】
例104
【化１６６】
2007532563.tif 000177
RS及びSR−{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンの合成。化合物2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンは、以下の通り工程1及び2で概略を述べた手順に準じて合成した。
【化１６７】
2007532563.tif 000178
工程1
2,3−ジメチルピペラジン。2.56gの2,3−ジメチルピペラジン(23.67ミリモル)を、活性炭素上の10％パラジウム2.1gを含む100mLのエタノールに溶解させた。この反応混合物を圧力下で(55〜60psi)3日間水素化した。固体は濾過して取り除いた。濾過物を濃縮して3.0gの2,3−ジメチルピペラジンが得られ、精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.95(m, 4H), 2.74(m, 2H), 1.04(d, 6H)。
工程2
2,3−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン。この化合物は、例6、工程3からの手順に準じて2,3−ジメチルピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.39(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.58(d, 1H), 4.36(b, 1H), 4.06(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.90(dt, 1H), 1.12(dd, 6H)。
工程3
【化１６８】
2007532563.tif 000179
{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、例1(工程2及び3)で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.33(s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.24(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.38(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.32(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.41(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
【０３１７】
例105
【化１６９】
2007532563.tif 000180
RS及びSR−{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例4で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.34(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.43(m, 2H), 6.43(d, 1H), 4.37(m, 2H), 3.99(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.08(m, 1H), 1.42(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
【０３１８】
例106
【化１７０】
2007532563.tif 000181
RS及びSR−{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、例104で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.32(s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.41(d, 1H), 4.39(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.34(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.42(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
【０３１９】
例107
【化１７１】
2007532563.tif 000182
{5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.70(d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.29(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 2.91(dd, 2H), 2.33(s, 3H), 1.41(d, 6H): LCMS 504.9 (M+1)+。
【０３２０】
例108
【化１７２】
2007532563.tif 000183
{5−[3,5−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[3,5−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 8.33(s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.44(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.60-3.59(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.03(d, 6H): LCMS 472.2 (M+1)+。
【０３２１】
例109
【化１７３】
2007532563.tif 000184
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.84(s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.09(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.21-4.17(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.32-3.28(m, 2H), 2.60(dd, 2H), 1.47(d, 6H): LCMS 
472.9 (M+1)+。
【０３２２】
例110
【化１７４】
2007532563.tif 000185
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、例68の手順
に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.60(d, 2H), 7.36(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89-6.85(m, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.29(d, 2H), 2.62(dd, 2H), 2.40(d, 3H), 1.47(d, 6H); LCMS (M+1)+。
【０３２３】
例111
【化１７５】
2007532563.tif 000186
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.10(d, 2H), 6.80(d, 2H), 4.20(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.24(d, 2H), 2.67(dd, 2H), 1.49(d, 6H)。
【０３２４】
例112
【化１７６】
2007532563.tif 000187
{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.60(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.27(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 2.95(dd, 2H), 2.35(s, 3H), 1.42(d, 6H): LCMS 504.9 (M+1)+。
【０３２５】
例113
【化１７７】
2007532563.tif 000188
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.83(s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.37(t, 1H), 6.65(s, 1H), 6.65-6.62(m, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.52(d, 2H), 2.86(dd, 2H), 
1.42(d, 6H): LCMS 474.8 (M+1)+。
【０３２６】
例114
【化１７８】
2007532563.tif 000189
{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.82(s, 1H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.48-7.44(m, 3H), 6.90(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.50(d, 2H), 2.89(dd, 2H), 1.42(d, 6H): LCMS 490.8 (M+1)+。
【０３２７】
例115〜146の製剤
例115〜146は、下記の一般手順に準じて(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルより得られた。
A)  ピペラジンスルホニル中間生成物の類似合成。
(3−クロロスルホニル−フェニル)酢酸メチルエステルをTHF(75mL)中に溶解させ、この生じている溶液を様々な群、G3及びG4(1.47ミリモル、1.0当量)(各々2.5mLの溶液をもつ)と置換したピペラジンを充填した32個のガラス瓶に配分した。上記の32個の各反応混合物にNEt3 (411μL、2.95ミリモル、2.0当量)を、次に触媒としての量のDMAP及び5mLのTHFを加えた。生じている懸濁液を55℃まで熱して同じ55℃で18時間撹拌した。この反応混合物をN2の流れの下で濃縮した。残滓をエチルアセテート(15mL)で希釈してから水、飽和NaHCO3、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、結合した求める中間生成物が20〜75％の収率で得られた。
B)  例115〜146の類似合成。
上記の中間生成物をそれぞれ32個のガラス瓶に充填した。各ガラス瓶にTHF/MeOH (3:1) (5mL)を加えてから、対応する量の1規定のLiOH (2.0当量)を、生じている各溶液に加えた。生じている混合物を室温で6時間撹拌してからN2の流れの下で濃縮した。その残滓をジエチルエーテル(5mL)及びH2O(5mL)で分離した。分離後、この水溶液を対応する量の1規定のHCl (2.0当量)で中和し、エチルアセテート(10mL)で抽出した。その有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、生成物が50〜85％の収率で得られた。1H NMRデータは下記の通りである。
【０３２８】
例115
【化１７９】
2007532563.tif 000190
{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.26(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.68(dd, 1H),  3.76(s, 2H), 3.21(d, 4H), 3.15(d, 4H)。
【０３２９】
例116
【化１８０】
2007532563.tif 000191
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.19(d, 1H), 6.78(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.19(m, 8H)。
【０３３０】
例117
【化１８１】
2007532563.tif 000192
{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.73(m, 2H), 7.55(m, 2H), 6.97(m, 2H), 6.90(d, 1H), 3.77(s, 2H),  3.17(b, 4H), 2.94(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
【０３３１】
例118
【化１８２】
2007532563.tif 000193
[3−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.69(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.13(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.68(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.22(m, 3H), 2.95(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.09(s, 3H)。
【０３３２】
例119
【化１８３】
2007532563.tif 000194
{3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.00(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.61(d, 2H),  3.74(s, 2H), 3.18(s, 8H), 2.21(s, 3H), 2.17(s, 3H)。
【０３３３】
例120
【化１８４】
2007532563.tif 000195
{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.98(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.18(s, 4H), 2.95(m, 4H), 2.13(s, 3H)。
【０３３４】
例121
【化１８５】
2007532563.tif 000196
[3−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.70(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.28(m, 5H), 3.70(s, 2H), 3.32(s, 4H), 2.94(m, 6H)。
【０３３５】
例122
【化１８６】
2007532563.tif 000197
{3−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.47(d, 2H), 6.81(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.39(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３３６】
例123
【化１８７】
2007532563.tif 000198
{3−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.67(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.98(m, 2H), 3.741(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.06(s, 4H), 2.57(s, 4H)。
【０３３７】
例124
【化１８８】
2007532563.tif 000199
{3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.82(m, 5H), 3.76(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.17(m, 4H), 3.11(m, 4H)。
【０３３８】
例125
【化１８９】
2007532563.tif 000200
{3−[4−(3−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.76(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３３９】
例126
【化１９０】
2007532563.tif 000201
{3−[4−(4−第三ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.27(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.19(m, 8H), 1.29(s, 9H)。
【０３４０】
例127
【化１９１】
2007532563.tif 000202
{3−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 6.76(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.42(d, 1H),  3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.15(m, 2H)。
【０３４１】
例128
【化１９２】
2007532563.tif 000203
{3−[4−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.06(s, 1H), 7.72(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.18(d, 1H), 3.77(s, 2H),  3.20(m, 8H)。
【０３４２】
例129
【化１９３】
2007532563.tif 000204
{3−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.71(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.83(d, 1H),  3.79(s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.19(m, 4H), 3.11(m, 4H)。
【０３４３】
例130
【化１９４】
2007532563.tif 000205
[3−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.62(m, 2H), 7.46(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.18(m, 4H), 2.92(m, 4H),  2.62(m, 1H), 1.88(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.25(m, 4H), 1.08(m, 1H)。
【０３４４】
例131
【化１９５】
2007532563.tif 000206
{3−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.74(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.81(m, 3H), 3.77(s, 2H),  3.17(m, 4H), 2.96(m, 4H), 2.30(s, 1H), 2.13(s, 3H)。
【０３４５】
例132
【化１９６】
2007532563.tif 000207
[3−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.64(m, 2H), 7.49(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.12(m, 4H), 2.67(m, 4H),  2.29(d, 2H), 1.66(m, 5H), 1.48(m, 1H), 1.13(m, 3H), 0.88(m, 2H)。
【０３４６】
例133
【化１９７】
2007532563.tif 000208
{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.74(m, 2H), 7.54(m, 4H), 7.06(t, 1H), 7.00(d, 1H), 3.75(s, 2H),  3.23(m, 8H)。
【０３４７】
例134
【化１９８】
2007532563.tif 000209
(3−{4−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−フェニル)−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.67(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.25(m, 9H), 4.21(s, 1H), 3.78(s, 2H),  3.04(s, 4H), 2.46(s, 4H)。
【０３４８】
例135
【化１９９】
2007532563.tif 000210
{3−[4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.10(d, 2H), 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.78(d, 2H), 3.76(s, 2H),  3.50(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
【０３４９】
例136
【化２００】
2007532563.tif 000211
{3−[4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.68(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.46(m, 1H), 3.89(b, 4H),  3.73(s, 2H), 3.09(m, 4H)。
【０３５０】
例137
【化２０１】
2007532563.tif 000212
{3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.16(t, 1H), 6.49(m, 2H), 6.40(s, 1H),  3.77(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３５１】
例138
【化２０２】
2007532563.tif 000213
(3−{4−[ビス−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−フェニル)−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.68(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.26(t, 4H), 4.22(s, 1H), 3.77(s, 2H),  3.03(s, 4H), 2.44(m, 4H)。
【０３５２】
例139
【化２０３】
2007532563.tif 000214
{3−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.70(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.15(t, 1H), 6.82(m, 2H), 6.73(d, 1H),  3.74(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３５３】
例140
【化２０４】
2007532563.tif 000215
{3−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.00(m, 2H),  3.77(s, 2H), 3.22(s, 4H), 3.12(m, 4H)。
【０３５４】
例141
【化２０５】
2007532563.tif 000216
{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.02(m, 4H), 3.76(s, 2H), 3.20(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
【０３５５】
例142
【化２０６】
2007532563.tif 000217
{3−[4−(2−エトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.53(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.82(d, 1H), 4,10(q, 2H), 3.75(s, 2H), 3.20(m, 4H), 3.15(m, 4H), 1.38(t, 3H)。
【０３５６】
例143
【化２０７】
2007532563.tif 000218
{3−[4−(3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.62(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.27(m, 5H), 6.54(d, 1H), 6.12(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.27(d, 2H), 3.13(s, 4H), 2.74(s, 4H)。
【０３５７】
例144
【化２０８】
2007532563.tif 000219
{3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.83(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.15(m, 8H)。
【０３５８】
例145
【化２０９】
2007532563.tif 000220
[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.89(m, 3H), 3.73(s, 2H), 3.22(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
【０３５９】
例146
【化２１０】
2007532563.tif 000221
[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.69(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.33(m, 4H), 7.25(m, 4H), 7.17(m, 2H), 4.22(s, 1H), 3.77(s, 2H), 3.04(s, 4H), 2.47(s, 4H)。
【０３６０】
例147〜165の調合
例147〜165は、下記の一般手順に準じて例1、工程1において述べた(3−クロロスルホニル−4−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルより得られた。
A)  ピペラジンスルホニル中間生成物の類似合成。
19個の別々の溶液用のガラス瓶を3mLのTHF中の上記中間生成物(0.72ミリモル、1.0当量)で充填した。各ガラス瓶に対応するピペラジン(0.72ミリモル、1.0当量)を、次にトリエチルアミン(1.45ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を40℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて残滓をクロマトグラフィーで精製した。
B)  例147〜165の類似合成。
エチルエーテル(1.0当量)を2mLのTHF/MeOH (3:1)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で3時間撹拌した。有機溶媒をN2の下で蒸発させて残滓を水(2mL)で希釈した。水層をエーテル(2mL)で抽出した。有機層を取り除いた後、水層を1規定のHCl(5.0当量)で中和してからエチルアセテート(5mL)で抽出した。この有機層を水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、化合物147−165が得られた。
【０３６１】
例147
【化２１１】
2007532563.tif 000222
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.62(s, 3H), 3.16(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.68(s, 2H), 6.79(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(s, 1H)。
【０３６２】
例148
【化２１２】
2007532563.tif 000223
{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.21(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.90(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.69(s, 2H), 6.89(d, 1H), 6.97(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３６３】
例149
【化２１３】
2007532563.tif 000224
[4−メチル−3−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.00(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.02(m, 1H), 3.19(m, 3H), 3.53(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.80(m, 1H), 6.72(m, 3H), 7.13(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.37(s, 1H)。  
【０３６４】
例150
【化２１４】
2007532563.tif 000225
{3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.20(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.67(d, 1H), 6.74(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。  
【０３６５】
例151
【化２１５】
2007532563.tif 000226
{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.22(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.82(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.73(s, 2H), 6.95(s, 1H), 6.78(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(s, 1H)。
【０３６６】
例152
【化２１６】
2007532563.tif 000227
[4−メチル−3−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.58(s, 3H), 2.90(m, 8H), 3.42(m, 4H), 3.62(s, 2H), 7.16(d, 2H), 7.28(m, 4H), 7.40(d, 1H), 7.81(s, 1H)。
【０３６７】
例153
【化２１７】
2007532563.tif 000228
{3−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.33(m, 4H), 3.38(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.85(d, 2H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.86(s, 1H)。
【０３６８】
例154
【化２１８】
2007532563.tif 000229
{3−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.53(s, 3H), 2.74(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.60(s, 2H), 3.70(s, 2H), 7.00(t, 2H), 7.26(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.76(s, 1H)。
【０３６９】
例155
【化２１９】
2007532563.tif 000230
{3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.65(s, 3H), 3.11(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.70(s, 2H), 3.78(s, 3H), 6.84(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.29(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
【０３７０】
例156
【化２２０】
2007532563.tif 000231
{3−[4−(4−第三ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 1.28(s, 9H), 2.63(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.68(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.30(d, 3H), 7.40(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
【０３７１】
例157
【化２２１】
2007532563.tif 000232
{3−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.65(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.71(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.47(d, 1H), 6.56(s, 1H), 6.79(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３７２】
例158
【化２２２】
2007532563.tif 000233
{4−メチル−3−[4−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.32(m, 4H), 3.37(m, 4H), 3.72(s, 2H), 7.20(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.85(s, 1H), 8.10(s, 1H)。
【０３７３】
例159
【化２２３】
2007532563.tif 000234
{3−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.66(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.35(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.84(s, 3H), 6.86-6.93(m, 3H), 7.04(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.83(s, 1H)。
【０３７４】
例160
【化２２４】
2007532563.tif 000235
{3−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.05(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.93(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３７５】
例161
【化２２５】
2007532563.tif 000236
[3−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 0.89-0.92(q, 2H), 1.15-1.18(m, 4H), 1.62-1.74(m, 4H), 2.47(d, 2H), 2.56(s, 3H), 2.85(m, 4H), 3.39(m, 4H), 3.39(s, 2H), 7.25(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.77(s, 1H)。
【０３７６】
例162
【化２２６】
2007532563.tif 000237
{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.63(s, 3H), 3.24(m, 4H), 3.37(m, 4H), 3.69(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.40(d, 1H), 750(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.83(s, 1H)。
【０３７７】
例163
【化２２７】
2007532563.tif 000238
{4−メチル−3−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2]ピピラジニル−4−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.74(s, 3H), 3.29(m, 4H), 3.65(m, 6H), 7.29(d, 1H), 7.83(d, 2H), 8.07(s, 1H), 8.11(s, 1H)。
【０３７８】
例164
【化２２８】
2007532563.tif 000239
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(m, 4H), 2.59(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.66(s, 2H), 7.19-7.32(m, 10H), 7.38(d, 1H), 7.78(s, 1H)。
【０３７９】
例165
【化２２９】
2007532563.tif 000240
{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.21(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.72(s, 2H), 6.72(d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３８０】
例166〜174の調合
A)  5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
(3−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル(104.5g、57.3ミリモル、1.0当量)のMeCN (200mL)溶液を0℃まで冷却した。この冷えた溶液に、KNO3 (14.5g、143.3ミリモル、2.5当量)を、次にSO2Cl2 (11.7mL、143.3ミリモル、2.5当量)を撹拌しながら加えた。生じている懸濁液を0℃で3.0時間勢いよく撹拌してからエチルエーテル(200mL)で希釈した。この混合物を飽和Na2CO3でpH７〜８まで中和した。分離後、水溶液をエーテル(200mL×2)で抽出し、化合した有機溶液を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、茶色の油である求める中間生成物が11.73g(収率82％)が得られ、精製なしに用いるのにふさわしかった。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 7.97(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(t, 1H), 3.76(s, 2H), 3.75(s, 3H)。
B)  例166〜174の類似合成。
例166〜174の化合物は、例115〜165の方法を用いて5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸より得られた。
【０３８１】
例166
【化２３０】
2007532563.tif 000241
{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.43(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.69(d, 1H), 6.91(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３８２】
例167
【化２３１】
2007532563.tif 000242
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.41(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.88(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３８３】
例168
【化２３２】
2007532563.tif 000243
{3−メチル−5−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 1.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.28(m, 4H), 3.51(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.82(m, 2H), 7.25(m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
【０３８４】
例169
【化２３３】
2007532563.tif 000244
{3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.19(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.22(m, 8H), 3.71(s, 2H), 7.03(d, 1H), 7.24(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
【０３８５】
例170
【化２３４】
2007532563.tif 000245
{3−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.80(m, 2H), 6.89(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
【０３８６】
例171
【化２３５】
2007532563.tif 000246
{3−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(s, 3H), 3.20(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.17(t, 1H), 7.37(s, 1H), 7.52(s, 2H)。
【０３８７】
例172
【化２３６】
2007532563.tif 000247
{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.42(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.20(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.91(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.35(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３８８】
例173
【化２３７】
2007532563.tif 000248
{3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.42(s, 3H), 3.21(m, 4H), 3.24(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.99(m, 4H), 7.36(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３８９】
例174
【化２３８】
2007532563.tif 000249
{3−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.41(s, 3H), 3.19(m, 4H), 3.23(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.90(m, 3H), 7.23(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３９０】
例175〜183の調合
A)  (5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
題目の化合物は、略図Iに準じて得られ、2−メチル−フェニル−酢酸メチルエステルをクロロスルホニル化することにより白い固体である生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 7.84(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.42(d, 1H), 3.75(s, 3H), 3.73(s, 2H), 2.43(s, 3H)。
B)  ピペラジンスルホンアミド中間生成物の類似合成
中間生成物(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.76ミリモル、1.0当量)のTHF溶液4mLをそれぞれ9個の反応用のガラス瓶に充填した。各ガラス瓶に対応するピペラジン(0.76ミリモル、1.0当量)を、次にトリエチルアミン(1.52ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロマトグラフィーで精製した。
C)  例175〜183の類似合成。
例175〜183の化合物は、例115〜174を得るのに利用した方法を用いて上記の中間生成物より得られた。化合物175〜183のNMRデータは下記の通りである。
【０３９１】
例175
【化２３９】
2007532563.tif 000250
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.14(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.66(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.66(s, 1H)。
【０３９２】
例176
【化２４０】
2007532563.tif 000251
{5−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.79(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.61(s, 1H)。
【０３９３】
例177
【化２４１】
2007532563.tif 000252
[2−メチル−5−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 1.08(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.90(d, 1H), 3.18(t, 2H), 3.21(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.80(m, 1H)。
【０３９４】
例178
【化２４２】
2007532563.tif 000253
[2−メチル−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.37(s, 3H), 2.76-2.85(m, 8H), 3.18(m, 4H), 3.64(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.21(t, 1H), 7.28(t, 2H), 7.32(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.59(s, 1H)。
【０３９５】
例179
【化２４３】
2007532563.tif 000254
{5−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.12-3.20(m, 8H), 3.73(s, 2H), 3.81(s, 6H), 6.79(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.63(s, 1H)。
【０３９６】
例180
【化２４４】
2007532563.tif 000255
{5−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.09(m, 4H), 3.77(s, 2H), 6.78(m, 2H), 6.89(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.64(s, 1H)。
【０３９７】
例181
【化２４５】
2007532563.tif 000256
[2−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.15(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.75(s, 2H), 6.89(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.62(s, 1H)。
【０３９８】
例182
【化２４６】
2007532563.tif 000257
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.39(s, 3H), 3.09(m, 4H), 3.72(m, 4H), 3.72(s, 2H), 6.59(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(s, 1H)。
【０３９９】
例183
【化２４７】
2007532563.tif 000258
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.88(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.48(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.64(s, 1H)。
【０４００】
例184〜185の合成
例184及び185は、中間生成物ハロゲン化スルホニル、及びピペラジンの代わりの対応するピペリジンより得られた。
【０４０１】
例184
【化２４８】
2007532563.tif 000259
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.72(s, 2H), 7.64(m, 2H), 7.25(d, 2H), 7.05(d, 2H), 3.95(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.39(t, 3H), 1.82(m, 4H)。
【０４０２】
例185
【化２４９】
2007532563.tif 000260
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.07(d, 2H), 3.95(d, 2H), 3.71(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40(t, 3H), 1.82(m, 4H)。
【０４０３】
例186
【化２５０】
2007532563.tif 000261
例186は略図XXIに準じて得られた。
工程1
3−(3−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。メチル3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオネート(9.31g、51.7ミリモル、1.0当量)のジオクサン(100mL)溶液に、塩化ジメチルチオカルバモイル(7.66g、62.0ミリモル、1.2当量)、Et3N (14.4mL、103.4ミリモル、2.0当量)、及びDMAP (0.63g、5.2ミリモル、0.1当量)を加えた。生じている混合物を撹拌し、一晩中100℃まで熱した。この溶液は始終ゆっくりと色が黄色から茶色に変わった。反応混合物をEtOAc (150mL)で希釈し、続いて水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、9.6gの黄色い油が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.29(t, 1H), 7.19(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.89(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.94(t, 2H), 2.64(t, 2H)。
工程2
3−(3−ジメチルチオカルバモイルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。
高圧反応用のフラスコに例186、工程1(4.40g、16.4ミリモル)の生成物及びテトラデカン(30mL)を充填した。この反応用フラスコの口を閉じ、反応混合物を砂槽に入れて一晩中撹拌しながら250℃まで熱した。反応用フラスコを熱源から取り除き、室温まで冷ました。テトラデカンを静かに注ぎ、残滓をヘキサン(2×10mL)で洗った。化合物を真空上で乾燥させ、クロマトグラフィーで精製し、3.9gの黄色い油を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.33(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.21(d, 1H), 3.66(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.94(t, 2H), 2.63(t, 2H)。
工程3
3−(3−メルカプト−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。例186、工程2(2.25g、8.45ミリモル)の生成物の乾燥MeOH(10mL)溶液に、0.5規定のNaOMeのMeOH(18.6mL、9.30ミリモル、1.1当量)溶液を加えた。この反応混合物を撹拌し、60℃で4時間熱した。反応混合物を室温まで冷却してから1規定のHCl (9.3mL)で中和した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残滓をEtOAcによって取り出し、次に水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。原生成物をクロマトグラフィーで精製し、1.59gの無色の油が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.19(m, 3H), 7.02(d, 1H), 3.66(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.62(t, 2H)。
工程4            
3−(3−クロロスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。上記の工程3の生成物(1.27g、6.50ミリモル、1.0当量)のCH3CN(35mL)溶液を0℃まで冷却した。この冷えたチオフェノール溶液に、KNO3(1.64g、16.25ミリモル、2.5当量)を、次にSO2Cl2(1.32mL、16.25ミリモル、2.5当量)を加えた。生じている懸濁液を0℃で2.5時間勢いよく撹拌した。この反応混合物をエチルエーテル(50mL)で希釈してから、この混合物に飽和Na2CO3を加えてpHを８に調節した。有機層を分離した後、水層をエチルエーテルで抽出した。化合した有機層を塩水で洗ってからNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物が504mg得られた。
工程5
3−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル。上記工程4の生成物(0.87ミリモル、1.0当量)のTHF(2mL)溶液に、対応するピペラジン(0.87ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(1.74ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を40℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて残滓をクロマトグラフィーで精製した。
工程6
3−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸。上記例186、工程5の生成物を3mLのTHF/MeOH (3:1)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で2時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させた。残滓に1規定のHCl (5.0当量)を加えてからEtOAc (5mL)で抽出した。その有機層を水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。残滓を少量のEtOAc中で溶解させて結晶化し、求める生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.67(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.29(t, 1H), 6.94(d, 1H), 6.70(d, 1H), 3.26(m, 4H), 3.25(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.76(t, 2H)。
【０４０４】
例187
【化２５１】
2007532563.tif 000262
3−{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸。例187の化合物は例186において上述した手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.69(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.22(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.23(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.08(t, 2H),  2.75(t, 2H)。
【０４０５】
例188
【化２５２】
2007532563.tif 000263
例188は略図XXIIに準じて得られた。
工程1
3−メトキシベンゼン塩化スルホニル(531mg、2.57ミリモル、1.0当量)のTHF(8mL)溶液に、対応するピペラジン(2.57ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(5.14ミリモル、2.0当量)を加えた。沈殿物の形成が見られるとすぐにTLCが示す通りに反応が起こった。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過により取り除いた。濾過物を窒素の下で濃縮させ、求める生成物が得られた。
工程2
上記工程1の生成物のDCM(5mL)溶液を−78℃まで冷却した。気体N2の下で三臭化ホウ素(516μL、5.46ミリモル、3.0当量)をこの溶液に加えた。生じている反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応用フラスコをアセトン／ドライアイス槽から取り出してから氷槽に入れてさらに0.5時間撹拌しながら0℃まで温めた。この反応用フラスコを氷槽から取り出し、さらに2時間撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物をゆっくりと氷槽(200mL)に注ぎ込み、1規定のNaOHでpHを10に調節した。白い固体を濾過して求める生成物が得られた。
工程3
上記工程2の生成物(1.5ミリモル、1当量)のCH3CN (5mL)溶液にエチルブロモアセテート(3.0ミリモル、2当量)を、次にCS CO3 (3.0ミリモル、2当量)を加えた。この反応混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残滓をEtOAcによって取り出し、水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、求める生成物が得られた。
工程4
工程3の生成物を3mLのTHF/MeOH (1:3)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を50℃で3時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させ、残滓を水(2mL)で希釈した。水槽をエチルエーテル(2mL)で分離した。有機層を取り除いた後、水槽を1規定のHCl (5.0当量)で中和してからEtOAc (5.0当量)で抽出した。有機層を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.72(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.24(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
【０４０６】
例189
【化２５３】
2007532563.tif 000264
2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸。例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.43(m, 2H), 7.29(t, 2H), 7.09(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.71(d, 1H), 3.25(m, 4H), 3.18(m, 4H), 1.30(s, 3H), 1.27(s, 3H)。
【０４０７】
例190
【化２５４】
2007532563.tif 000265
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸。例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.46(d, 2H), 7.43(t, 2H), 7.35(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.92(d, 2H), 4.74(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
【０４０８】
例191
【化２５５】
2007532563.tif 000266
2−メチル−2−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−プロピオン酸。例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(d, 2H), 7.44(t, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.92(d, 2H), 3.69(m, 4H), 3.18(m, 4H), 1.66(s, 6H)。
【０４０９】
例192
【化２５６】
2007532563.tif 000267
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸。
工程1
2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル。クロロスルホン酸(3.5mL)に0℃でジヒドロクマリン(4.5g、3.84mL、30ミリモル)を追加漏斗を通して20分以上滴らせて加えた。すべて加えた後、反応混合物を室温まで温めて2時間撹拌した。混合物を慎重に氷水に注いだ。生じている乳濁液を分離用漏斗に流し、エチルアセテート(3×50mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して題目の化合物(3.2g、43％)が得られた。この物質はさらなる精製なしに直接用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.99-7.94(m, 2H), 7.28-7.26(m, 1H), 3.16(t, 2H), 2.89(dd, 2H)。
工程2
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸。工程1より得た2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル(0.09g、0.36ミリモル)の3.6mLアセトニトリル溶液に、3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン(0.1g、0.36ミリモル)を加え、次に固体K2CO3 (0.15g、1.1ミリモル)を加えた。この混合物を55℃まで熱して一晩中撹拌した。MeOH (0.5mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。固体を濾過で取り除き、濾過物を真空中で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10％のMeOH)で精製して題目の化合物(0.092g)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 6.88-6.84(m, 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.91(t, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 1.42(d, 6H)。
【０４１０】
例193
【化２５７】
2007532563.tif 000268
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸。化合物3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸は、例192において概略を述べた通り2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル及び3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 6.85(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.12-4.08(m, 4H), 2.85(dd, 2H), 2.70(t, 2H), 2.32(t, 2H), 1.2(d, 6H)。
【０４１１】
例194
【化２５８】
2007532563.tif 000269
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−プロピオン酸。例193の生成物(0.01g、0.02ミリモル)の1:1THF/MeOH(0.4mL)溶液に、TMSCHN2 (2Mエーテル溶液30μL、0.06ミリモル)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、1規定のLiOH (60μL、0.06ミリモル)の水溶液を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌した。その反応を酸を形成するDowex樹脂で静め、固体を濾過で取り除き、濾過物を真空中で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10％のMeOH)で精製して0.003gの生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.71-7.62(m, 3H), 7.01(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.17(br, 2H), 3.97(dd, 2H), 3.88(s, 3H), 3.06(dd, 2H), 2.93-2.89(m, 2H), 1.35(d, 6H)。
【０４１２】
例195
【化２５９】
2007532563.tif 000270
{3−[2,6(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例195の化合物は、例19(工程2及び3)において概略を述べた通り(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル及び(S,S)−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.27(br, s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.61(d, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.48(dd, 2H), 2.30(s, 3H), 1.30(d, 6H)。
【０４１３】
例196
【化２６０】
2007532563.tif 000271
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
N−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド。3,5−ジメチルベンゼンアミン(20g、165.3ミリモル)のCH2Cl2 (200mL)溶液に無水酢酸(20.2g、198.0ミリモル)を0℃で撹拌しながら滴らせて加えた。この混合物にトリエチルアミン(20g、198.0ミリモル)を撹拌しながら滴らせて加えた。温度を0℃に保ちながら、生じている溶液を3時間撹拌した。反応を水で静め、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮させて、オレンジ色の固体である、題目の化合物(28g)が得られた。
工程2
N−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド。N−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(2.5g、15.3ミリモル)のCH2Cl2 (100mL)溶液にメタノール(40mL)を加えた。この混合物を30分撹拌した。この混合物にBu4NBr3 (8g、16.6ミリモル)を加えた。生じている溶液を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残滓に200mLのH2Oを加えた。生じている溶液をEtOAc (3×100mL)で抽出し、化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白い固体である、題目の化合物(3g、48％)が得られた。
工程3
4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンアミン。N−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(3.0g、12.40ミリモル)のメタノール(120mL)溶液に、塩酸(30mL)を加えた。温度を還流で保ちながら、生じている溶液を3時間撹拌した。 混合物を冷却して真空中で濃縮させた。飽和Na2CO3溶液を加えてpHを9に調節した。生じている溶液をEtOAc (3×50mL)で抽出した。化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白い固体である、題目の化合物(2.0g)が得られた。
工程4
2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン。触媒Ti(O-iPr)4(0.36g)をH2O2 (5.6g)溶液に投じた。これに、温度を0〜20℃に保ちながら、4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンアミン(2g、8.26ミリモル)のメタノール(8mL)溶液を撹拌しながら滴らせて加えた。この混合物にメタノール(8mL)を加えた。上記のものに、温度を0〜10℃に保ちつつ、H2O2 (7.9g)を撹拌しながら滴らせて加えた。温度を室温に保ちながら、生じている溶液が反応できるよう3時間撹拌した。生じている溶液を50mLのCH2Cl2で3回抽出し、化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を、1:100のEtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体である、題目の化合物(1.6g)が得られた。
工程5
2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−3−メチル−5−ニトロベンゼン。2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン(1.4g、6.09ミリモル)のCCl4(30mL)溶液に、NBS(1.3g、7.30ミリモル)及びAIBN(0.02g)を加えた。油の入った槽に入れて温度を95℃に保ちながら、生じている溶液を2時間撹拌した。固体を濾過で取り除いた。濾過物を20mLの10％水酸化ナトリウム溶液及び2×10mLの水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い固体である、題目の化合物(0.9g)が得られた。
工程6
2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセトニトリル。2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−3−メチル−5−ニトロベンゼン(120g、32ミリモル)のエタノール(200mL)溶液に、シアン化カリウム(2.7g、39ミリモル)の水(20mL)溶液を加えた。油の入った槽に入れて還流で温度を保ちながら、生じている溶液を一晩中撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。その残滓に200mLのH2Oを加えた。生じている溶液をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い油である、題目の化合物(3g、31％)が得られた。
工程7
2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)酢酸。2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセトニトリル(3g、12.45ミリモル)に硫酸(7mL)を、次に酢酸(7mL)及び水(7mL)を加えた。生じている溶液を一晩中還流で熱した。反応混合物を冷却してからH2O (50mL)を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×30mL)で抽出し、有機層を化合させ、真空中で濃縮し、茶色い固体である、題目の化合物(2g、49％)が得られた。
工程8
メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセテート。2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)酢酸(2g、6.15ミリモル)のMeOH (30mL)溶液に硫酸(1mL)を加えた。生じている溶液を還流で一晩中熱した。この混合物を冷却して真空中で濃縮した。残滓にH2O (30mL)を加えた。生じている溶液をEtOAc (2×30mL)で抽出し、化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物(2.8g)が得られた。
工程9
メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−アミノフェニル)アセテート。メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセテート(2.8g、10ミリモル)の水(35mL)溶液を70℃まで熱した。この混合物に鉄(2.8g、50ミリモル)を加え、次に酢酸(3g、50ミリモル)を撹拌しながら滴らせて加えた。油の入った槽に入れて温度を95℃に保ちながら、生じている溶液を1時間撹拌した。生じている溶液を濾過し、EtOAc (3×30mL)で抽出した。化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物(2.2g)が得られた。
工程10
(2−ブロモ−5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−アミノフェニル)アセテート(2g、80ミリモル)のアセトニトリル(94mL)溶液に0℃で塩酸(4.8g)を加え、次に酢酸(9.2g)及び亜硝酸ナトリウム(0.66g)の水(5mL)溶液を滴らせて加えた。この溶液をSO2で飽和させ、CuCl2 (1.4g)の水(5mL)溶液を0℃で加えた。生じている溶液を一晩中室温で撹拌した。反応混合物を50mLのH2O/氷を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×30mL)で抽出し、化合した有機層を水(3×100mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を1:100のEtOAc/石油エーテル溶媒システムで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体である、題目の化合物(0.5g)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.63(s, 3H)。
工程11
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は、例19(工程2)において概略を述べた通り、(2−ブロモ−5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.147g、0.43ミリモル)及び1−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(0.1g、0.43ミリモル)を用いて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(br, s, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 6.59(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.76-3.74(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.13-3.10(m, 4H), 2.49(s, 3H)。
工程12
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。この化合物は、例19(工程2)において概略を述べた通り、{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(0.040g、0.07ミリモル)及びLiOH (0.11mL、0.1ミリモル)を用いて得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.31(br, s, 1H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.76-3.74(m, 4H), 3.12-3.09(m, 4H), 2.50(s, 3H)。
【０４１４】
例197
【化２６１】
2007532563.tif 000272
{2−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3−メチル−フェニル}−酢酸。例197の化合物は例196で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.24(br, s, 1H), 7.70-7.61(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.17(dd, 2H), 2.41(s, 3H), 1.37(d, 6H)。
【０４１５】
例198
【化２６２】
2007532563.tif 000273
{2−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3−メチル−フェニル}−酢酸。例198の化合物は例196で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.07(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.28(m, 2H), 2.67(dd, 2H), 2.46(s, 3H), 1.47(d, 6H)。
【０４１６】
例199
【化２６３】
2007532563.tif 000274
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
(3−ブロモ−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。3−ニトロ安息香酸(12.6g、75.4ミリモル)の硫酸(150mL)溶液に硫酸銀(11.7g、37.5ミリモル)を加えた。この混合物を臭素(5.5mL)で処理した。生じている溶液を一晩中130℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、300mLのH20/氷を加えて反応を静めた。この混合物を濾過し、水(3×50mL)で洗った。Na2CO3  (100%)を加えてpHを10に調節した。個体を濾過で取り除き、HClを加えて濾過物のpHを2に調節した。求める生成物を濾過で分離し、水((3×50mL)で洗って、白い固体である、題目の化合物(14.6g)が得られた。
工程2
(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール。テトラヒドロフラン(35mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、4.47ミリモル)に、0〜5℃に冷やしながら3−ブロモ−5−ニトロ安息香酸(3.5g、88.77ミリモル)を数回加えた。すべて加えた後、30分以上温度を0℃に冷やしながら、三フッ化ホウ素エテラート(2.1mL)のテトラヒドロフラン(10mL)を撹拌しながら滴らせて加えた。生じている溶液を3時間室温で撹拌した。次にこの反応混合物に100mLの氷水を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×100mL)で抽出し、化合した有機層を10％のNa2CO3溶液及び水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、白い固体である、題目の化合物(3g、76％)が得られた。
工程3
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−5−ニトロベンゼン。(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール(3g、12.9ミリモル)のCH2Cl2 (40mL)溶液に、0℃で撹拌しながらトリブロムホスフィン(4.2g、15.5ミリモル)を滴らせて加えた。生じている溶液を室温で撹拌した。次にこの反応混合物に氷水(200mL)を加えて反応を静めた。生じている溶液をCH2Cl2で抽出し、化合した有機層を飽和NaHCO3溶液及び水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を20:1のEtOAc/石油エーテル溶媒システムで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い固体である、題目の化合物(2g、60％)が得られた。
工程4
2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトニトリル。この化合物は例196、工程6において概略を述べた通りに得られた。
工程5
2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)酢酸。この化合物は例196、工程7において概略を述べた通りに得られた。
工程6
メチル2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセテート。この化合物は例196、工程8において概略を述べた通りに得られた。
工程7
メチル2−(3−アミノ−5−ブロモフェニル)アセテート。この化合物は例196、工程9において概略を述べた通りに得られた。
工程8
(3−ブロモ−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。この化合物は例196、工程10において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(s, 1H), 3.70(s, 2H), 3.72(s, 3H)。
工程9
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は例196、工程11において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.30(s, br, 1H), 7.81-7.80(m, 1H), 7.66-7.61(m, 3H), 6.60(d, 1H), 3.76(t, 4H), 3.71(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.13(t, 4H)。
工程10
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：この化合物は例196、工程12において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.71-7.68(m, 2H), 6.85(d, 2H), 3.75(t, 4H), 3.74(s, 2H), 3.12(t, 4H)。
【０４１７】
例200
【化２６４】
2007532563.tif 000275
{3−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例200の化合物は例199で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(t, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 1.47(d, 6H)。
【０４１８】
例201
【化２６５】
2007532563.tif 000276
{3−ブロモ−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例201の化合物は例199で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(t, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 1.47(d, 6H)。
【０４１９】
例202
【化２６６】
2007532563.tif 000277
工程1
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール。0℃のTHF (500mL)中の水素化リチウムアルミニウム(37.9g、1.2モル、1.2当量)に、THF(1000mL)中の3−(トリフルオロメチル)安息香酸(200g、1.0モル)を0〜10℃で滴らせながら加えた。この混合物を一晩中撹拌し、次に10％の硫酸(500mL)及び水(1000mL)を滴らせて加えた。この溶液を濾過し、濾過物をエチルアセテート(3×500mL)で抽出した。化合した有機溶液を水(500mL)で洗い、無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、オレンジ色の油(180g、97％)である、題目の化合物が得られた。
工程2
1−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼン。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(180g、1.0モル、1.0当量)のジクロロメタン(1000mL)溶液を10℃未満に冷やし、三臭化リン(360g、1.30モル、1.3当量)を30分間滴らせて加えた。この混合物を一晩中撹拌し、気体が生成されなくなるまで水を滴らせて加えた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×500mL)及び水(200mL)で洗った。有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、赤茶色の液体(163g、67％)である、題目の化合物が得られた。
工程3
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル。1−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(163g、0.68モル、1.0当量)のエタノール(1000mL)溶液に、水(500mL)中のシアン化カリウム(54g、0.83モル、1.2当量)を加えた。この混合物を還流で1.5時間熱し、真空中で濃縮した。残滓をエチルアセテート(3×400mL)で抽出した。化合した有機溶液を水(3×500mL)で洗った。溶液を無水硫酸化ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い油(130g、100％)である、題目の化合物が得られた。
工程4
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(90g、0.49モル、1.0当量)の50％酢酸(410mL)溶液に、濃硫酸(205mL)を何度かに分けて加えた。この混合物を還流で5時間熱した。混合物を冷却し、水(200mL)を加えた。この溶液をエチルアセテート(3×300mL)で抽出した。有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物が得られた。
工程5
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸のメタノール(1200mL)溶液に、濃硫酸(50mL)を加えた。この混合物を還流で一晩中熱した。溶液を真空中で濃縮し、水(600mL)を残滓に加えた。この溶液をエチルアセテート(3×400mL)で抽出し、有機層を水で洗った。溶液を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:20)で精製し、黄色い油である生成物
(108g、100％)が得られた。
工程6
(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(14.9g、0.068モル、1.0当量)及びMe4NNO3 (13.9g、0.102モル、1.5当量)のジクロロメタン(100mL)溶液に、(CF3SO2)2O (28.9g、0.102モル、1.5当量)のジクロロメタン(50mL)溶液を加えた。この混合物を2時間室温で撹拌し、熱して一晩中還流した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を水で洗った。溶液を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い油である、題目の化合物(6.1g、34％)が得られた。
工程7
(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。鉄粉(5g)、酢酸(2g)及び水(30mL)を熱して還流した。この混合物に(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.5g、9.5ミリモル)を加えた。混合物を2時間熱して還流した。この溶液を濾過し、濾過ケークを水及びエチルアセテートで洗った。濾過物をエチルアセテート(3×30mL)で抽出した。化合した有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色の固体(2.3g、100％)が得られた。
工程8
(3−クロロスルホニル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.3g、9.8ミリモル)のアセトニトリル(120mL)溶液に、酢酸(8.2mL)を加えた。この反応溶液を0℃で30分間冷却した。濃塩酸を(4.1mL)を加え、次に亜硝酸ナトリウム溶液(1.5mL、0.9g)を加えた。この混合物を1時間反応させ、気体SO2下で3〜4時間反応させた。塩化銅(II)二水和物(2.2g、2mL)溶液を滴らせて加え、混合物を気体SO2下で3時間反応させた。TLC(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:2)で反応を観察した。この溶液を水(500mL)に注ぎ込み、エチルアセテート(400mL)で抽出した。量が減らなくなりかつSO2がなくなるまで有機層を洗った。有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、赤茶色の原生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:10)で結晶(1.5g、48％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.93(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.77(s, 3H)。
工程9
{3−トリフルオロメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}酢酸。この化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 3.83(s, 2H), 3.35(m, 4H), 3.20(m, 4H)。
【０４２０】
例203
【化２６７】
2007532563.tif 000278
{3−トリフルオロメチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例203の化合物は例202で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 3.82(s, 2H), 3.76(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
【０４２１】
例204
【化２６８】
2007532563.tif 000279
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−酢酸。例204の化合物は例202で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.02(d, 2H), 3.77(s, 2H), 3.04(dd, 2H), 1.38(d, 6H)。
【０４２２】
例205
【化２６９】
2007532563.tif 000280
{2−メチル−5−[3−トリフルオロメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例205の化合物は例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.36(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.29(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.5(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.80(d, 1H), 3.59(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.70(dd, 1H), 2.49(dt, 1H), 2.34(s, 3H)。
【０４２３】
例206
【化２７０】
2007532563.tif 000281
{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−酢酸。例206の化合物は例75で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 6.99(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.77(d, 2H), 4.18(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.19(d, 2H), 2.66(dd, 2H), 1.46(d, 6H)。
【０４２４】
例207
【化２７１】
2007532563.tif 000282
工程1
{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸メチルエステル。{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−酢酸メチルエステル(例75、工程1及び2で概略を述べた手順に準じて合成)(98.6mg、0.21ミリモル、1.0当量)のCH2Cl2 (3mL)溶液を−78℃まで冷却した。この冷えた溶液にBBr3 (100μL、1.04ミリモル、5.0当量)を撹拌しながら加えた。5分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。2規定のNaOH (1.5mL)を勢いよく撹拌しながら反応混合物に加えてから反応混合物を飽和NaHCO3でpH3〜4に調節した。反応混合物をCH2Cl2 (20mL)で希釈し、水(20mL)及び塩水(20mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、求める生成物(97mg、99％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.34(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.59(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.74(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.09(t, 4H)。
工程2
{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸。工程1の生成物をTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(収率95％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.25(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.47(s, 1H), 7.46(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.77(d, 1H), 3.67(m, 4H), 3.54(s, 2H), 2.98(m, 4H)。
【０４２５】
例208
【化２７２】
2007532563.tif 000283
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸。例208の生成物は例207で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.59(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.43(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.94(d, 1H), 3.65(s, 2H), 3.29(m, 4H), 3.09(m, 4H)。
【０４２６】
例209
【化２７３】
2007532563.tif 000284
{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸。例209の化合物は例207で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.67(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89(m, 3H), 4.15(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.29(d, 2H), 2.64(dd, 2H), 1.45(d, 6H)。
【０４２７】
例210
【化２７４】
2007532563.tif 000285
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸。
工程1
3−ブロモメチル−塩化ベンゼンスルホニル。3−メチル−塩化ベンゼンスルホニル(5.5g、28.8ミリモル、1.0当量)のベンゼン(50mL)溶液に、NBS (5.6g、31.7ミリモル、1.1当量)及びAIBN (47mg、0.29ミリモル、1.0当量)を撹拌しながら加えた。生じている混合物を熱して2時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセテート(200mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×100mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(33％)が2.6g得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.06(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.63(t, 1H), 4.54(s, 2H)。
工程2
1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン。3−ブロモメチル−塩化ベンゼンスルホニル(2.6g、9.65ミリモル、1.0当量)及び1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(2.2g、9.7ミリモル、1.0当量)のTHF (20mL)溶液に、Et3N (1.34mL、9.65ミリモル、1.0当量)を加えた。生じている混合物を室温で3時間撹拌してからエチルアセテート(100mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(99％)が4.08g得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81(t, 1H), 7.71(dt, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.53(s, 2H), 3.35(m, 4H), 3.19(m, 4H)。
工程3
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸メチルエステル。1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(306mg、0.80ミリモル、1.0当量)及びメルカプト−酢酸メチルエステル(127mg、1.20ミリモル、1.5当量)のTHF (20mL)溶液に、Et3N (0.17mL、1.20ミリモル、1.5当量)を加えた。生じている混合物を室温で一晩中撹拌してからエチルアセテート(100mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(248mg、63％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77(dt, 1H), 7.69(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.35(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.07(s, 2H)。
工程4
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸。{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸メチルエステルをTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(40％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.92(d, 2H), 3.97(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.20(m, 4H), 3.12(s, 2H)。
【０４２８】
例211
【化２７５】
2007532563.tif 000286
工程1
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸メチルエステル。1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(1.1g、2.9ミリモル)及び水酸基−酢酸メチルエステル(2.6g、29.2ミリモル)のTHF (30mL)溶液に、NaH (鉱油中60%)(1.2g、29.2ミリモル)を加えた。生じている混合物を室温で16時間撹拌してからエチルアセテート(200mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(1.06g、77％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.37(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
工程2
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸。{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸メチルエステルTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(収率50％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.76(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
【０４２９】
例212
【化２７６】
2007532563.tif 000287
2−メチル−2−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸。例212の生成物は例203で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.59(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.65(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H), 1.62(s, 6H)。
【０４３０】
例213
【化２７７】
2007532563.tif 000288
{3−メチル−5−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例213の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.24-4.15(m, 1H), 3.77(d, 1H), 3.68(s, 2H), 3.43(d, 1H), 3.41-3.36(m, 2H), 2.82(dd, 1H), 2.68(td, 1H), 2.41(s, 3H), 
1.21(d, 3H), LCMS 472.9 (M+1)+。
【０４３１】
例214
【化２７８】
2007532563.tif 000289
{2−メチル−5−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例214の化合物は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.72(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 7.09(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.32-4.14(m, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.81(dd, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.20(d, 3H): LCMS 473.5 (M+1)+。
【０４３２】
例215
【化２７９】
2007532563.tif 000290
{3−[4−(3−フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例215の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.82(s, 1H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.38(t, 1H), 6.67(d, 2H), 4.26-4.16(m, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.86(td, 1H), 1.16(d, 3H): LCMS 461.5 (M+1)+。
【０４３３】
例216
【化２８０】
2007532563.tif 000291
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例216の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.58(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(t, 1H), 7.31(s, 1H), 6.67-6.63(m, 1H), 6.62(s, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.45-3.30(m, 1H), 3.06(dd, 1H), 2.88(td, 1H), 2.37(s, 3H): 1.16(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
【０４３４】
例217
【化２８１】
2007532563.tif 000292
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例217の化合物は例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.71(s, 1H), 7.68-7.58(m, 1H), 7.38-1.32(m, 2H), 6.66-6.62(m, 2H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.54-3.45(m, 1H), 3.42-3.32(m, 1H), 3.06(dd, 2H), 2.88(td, 2H), 2.35(s, 3H): 1.17(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
【０４３５】
例218
【化２８２】
2007532563.tif 000293
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例218の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.75(s, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.66-7.55(m, 2H), 7.41(t, 1H), 6.75(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.26-4.18(m, 1H), 3.82-3.76(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.30-3.15(m, 1H), 2.61(dd, 1H), 2.46(td, 1H), 1.20(d, 3H): LCMS 461.5 (M+1)+。
【０４３６】
例219
【化２８３】
2007532563.tif 000294
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例219の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸を用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.53(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46-7.35(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.62-3.54(m, 2H), 3.21(td, 2H), 2.61(dd, 1H), 2.45(td, 1H), 2.44(s, 13H), 1.20(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
【０４３７】
例220
【化２８４】
2007532563.tif 000295
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例220の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 8.27(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78-7.73(m, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 6.75(d, 1H), 4.23-4.20(m, 2H), 4.09(d, 2H), 3.70(s, 2H), 3.01(dd, 2H), 1.36(d, 6H): LCMS 457.7 (M+1)+。
【０４３８】
例221
【化２８５】
2007532563.tif 000296
{3−[3−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例221の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.75(s, 1H), 7.64-7.55(m, 2H), 7.11(d, 2H), 6.96-6.92(m, 2H), 3.95-3.91(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63-3.55(m, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.28-3.24(m, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.67-2.61(m, 1H), 1.05(d, 3H): LCMS 459.5 (M+1)+。
【０４３９】
例222
【化２８６】
2007532563.tif 000297
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例222の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.61(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.29(s, 1H), 6.65-6.55(m, 2H), 4.21-4.18(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.45(dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 2.36(s, 2H), 1.42(d, 6H): LCMS 488.9 (M+1)+。
【０４４０】
例223
【化２８７】
2007532563.tif 000298
{3−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例223の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.54(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, 2H), 6.97(d, 2H), 3.72(s, 2H), 3.23-3.21(m, 4H), 3.14-3.12(m, 4H), 2.45(s, 3H); LCMS 459.5 (M+1)+。
【０４４１】
例224
【化２８８】
2007532563.tif 000299
{3−メチル−5−[3−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例224の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.54(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.11(d, 2H), 6.98-6.92(m, 2H), 3.97-3.93(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.61-3.53(m, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.64(td, 1H), 2.44(s, 3H), 1.06(d, 3H); LCMS 473.5 (M+1)+。
【０４４２】
例225
【化２８９】
2007532563.tif 000300
{3−メチル−5−[4−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例225の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例3における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 8.31(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.52(d, 2H), 7.41(s, 1H), 6.85(d, 1H), 3.78-3.72(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.09-3.00(m, 4H), 2.43(s, 3H); LCMS 444.3 (M+1)+。
【０４４３】
例226
【化２９０】
2007532563.tif 000301
{3−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例226の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.83(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.09(d, 2H), 6.98-6.86(m, 2H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.43-3.33(m, 2H), 2.81(dd, 1H), 2.67(td, 1H), 1.21(d, 3H): LCMS 458.5 (M+1)+。
【０４４４】
例227
【化２９１】
2007532563.tif 000302
2−(3−(−3,5−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルスルホニル)−フェニル)−酢酸。例227の化合物は例90における手順に従って合成した。1H NMR(CD3OH) δ ppm. 8.34(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.58(m, 2H), 6.76(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.68(d, 2H), 2.51(dd, 2H), 1.33(d, 6H)。
【０４４５】
例228
【化２９２】
2007532563.tif 000303
2−(3−(−3,5−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルスルホニル)−5−メチルフェニル)−酢酸。例228の化合物は例90における手順に従って合成した。1H NMR(CD3OH) δ ppm. 8.35(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.54(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.77(d, 1H), 4.60(m, 2H), 3.68(s, 2H), 2.51(dd, 2H), 2.43(s, 3H), 1.33(d, 6H)。
【０４４６】
例229
【化２９３】
2007532563.tif 000304
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−フェニル}−酢酸。例229の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.71(d, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.99(d, 2H), 3.66(s, 3H), 3.09(dd, 2H), 2.36(s, 3H), 1.36(d, 6H): LCMS 472.3 (M+1)+。
【０４４７】
例230
【化２９４】
2007532563.tif 000305
{2,6−ジフルオロ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例230の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル及び1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて例3工程3−4において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.88-7.81(m, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.19(t, 1H), 6.88(d, 1H), 3.77-3.74(m, 6H), 3.28-3.25(m, 4H): LCMS 466.4 (M+1)+。
【０４４８】
例231
【化２９５】
2007532563.tif 000306
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸：例231の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例19において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.16(t, 1H), 6.86(d, 1H), 4.27(d, 2H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.03(dd, 2H), 1.39(d, 6H): LCMS 494.5 (M+1)+。
【０４４９】
例232
【化２９６】
2007532563.tif 000307
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸：例232の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.94-7.87(m, 1H), 7.16(t, 1H), 7.10(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.38(d, 2H), 2.72(dd, 2H), 1.52(d, 6H); LCMS 508.9 (M+1)+。
【０４５０】
例233
【化２９７】
2007532563.tif 000308
{3−メチル−5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[3,2,1]オクタン−8−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例233の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.66(d, 2H), 7.41(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.35-4.32(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.53(dd, 2H), 2.96(s, 3H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.52-1.45(m, 2H): LCMS 484.9 (M+1)+。
【０４５１】
この発明の化合物の生物学的分析
例1〜233の化合物は、表3に述べたPPARアルファ、PPARガンマ及びPPARデルタを調整する50％有効濃度(EC50)及び効力に関して生物学的活性を測定するため分析した。
表３．生物学的活性
【表１０】
2007532563.tif 000309
【表１１】
2007532563.tif 000310
【表１２】
2007532563.tif 000311
【表１３】
2007532563.tif 000312
【表１４】
2007532563.tif 000313
【表１５】
2007532563.tif 000314
【０４５２】
その技術に熟練した者なら、ここに開示した化合物及び用途がPPAR調整剤として用いられて薬効を供するのを高く評価するであろう。
【０４５３】
その技術に熟練したものは、これらの方法及び化合物が目的を実行し、述べた目的及び成果、またその固有のものを得、かつそのように適応される場合があるのを高く評価するであろう。ここに記述した方法、手順及び化合物は具体例であって、当発明の見通しの制限として意図されているわけではない。ここにおける変化及びその他の用途は、当発明の精神の範囲内で達成されかつ請求項の見通しにより定義される技術に熟練した者に対して発現する。
【０４５４】
様々な置換及び調整が当発明の見通し及び精神よりそれることくここに開示した当発明に対してなされることは、その技術に熟練したものにとって明白であろう。
【０４５５】
その技術に熟練した者なら、ここに述べた面及び具体例がそれぞれ別々にまたは互いに組み合わされて実施されるのがわかるであろう。したがって、別々の具体例の組み合わせはここに請求した当発明の見通しの範囲内にある。
【０４５６】
当明細書に述べた特許及び刊行物はすべて、当発明が関係する技術に熟練した者のレベルを暗示している。各々の刊行物が特異的にかつ各々参照として組み込まれるよう指示されたかのように、特許及び刊行物はすべてここに同じ程度参照として組み込まれている。
【０４５７】
ここに説明のため述べた当発明は一つまたは二つ以上の要素、制限またはここに特異的に開示していない制限がなくても実施できる。このように、たとえばここの各例においては、用語「〜を含む」、「基本的に〜からなる」及び「〜からなる」は他の二つの用語のいずれかと入れ替えてもかまわない。採用された用語及び表現は、制限ではなく記述のための用語として用いられており、そのような用語及び表現が提示かつ記述された特徴の同義語及びその部分の除外を指示するという意図は全くない。請求された当発明の見通しの範囲内では様々な調整が可能であることがわかる。このように、この発明はある一定の具体例によって特異的に開示されてきて、しかもここに開示した選択的な特徴、調整及び構想の変化はその技術に熟練した者によって再分類される場合があるかもしれないが、そのような調整及び変化は追加した請求項によって定義した通りこの発明の見通しの範囲内にあると考えられる。
【０４５８】
さらに、当発明の特徴または面がMarkush形式の用語にて記述されているところでは、その技術に熟練した者なら、当発明もMarkush形式の員数の各々の員数または亜族の用語にてここに記述されているのがわかるであろう。たとえば、Xが臭素、塩素及びヨー素からなる群より選択されると記述されていれば、臭素であるXに関する請求項及び臭素及び塩素であるXに関する請求項が完全に記述されている。
【０４５９】
その他の具体例は、以下の請求項の範囲内にある。
【国際調査報告】
2007532563.tif 000348
2007532563.tif 000349
2007532563.tif 000350
2007532563.tif 000351
2007532563.tif 000352