(57)【要約】抗癌治療因子の全身投与間の局所組織保護のための方法、組成物、およびキットが、提示される。所望の身体組織を、１つ以上の全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果から保護する方法であって、保護されるべき該組織に対する非全身性の送達のために、１つ以上の保護因子を標的化する工程を包含する、方法が提供される。さらに、標的化された非全身性の送達は、処置されことが望まれる組織での上記全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分である、上記１つ以上の投与された保護因子の循環濃度を伴って、上記毒性効果から組織を保護するのに十分な所望の組織中で上記１つ以上の保護因子の局所濃度を確立するために、１つ以上の保護因子を投与する工程を包含する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
所望の身体組織を、１つ以上の全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果から保護する方法であって、以下：
保護されるべき該組織に対する非全身性の送達のために、１つ以上の保護因子を標的化する工程；
を包含する、方法。
【請求項２】
標的化された非全身性の送達は、以下：
処置されことが望まれる組織での前記全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分である、前記１つ以上の投与された保護因子の循環濃度を伴って、前記毒性効果から該組織を保護するのに十分な該所望の組織中で前記１つ以上の保護因子の局所濃度を確立するために、該１つ以上の保護因子を投与する工程；
を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
標的化された非全身性の送達は、以下：
処置されことが望まれる組織での前記全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分である、前記投与された保護因子の循環濃度を伴って、前記保護されることが望まれる組織において、前記毒性効果から該組織を保護するのに十分な、該全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の濃度の減少を達成するために１つ以上の保護因子を投与する工程；
を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記全身分散型の抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体は、全身的に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体は、非経口的に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体は、経口的に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の保護因子は、前記所望の組織に対して局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）に投与される、請求項２の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の保護因子は、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の保護因子は、前記所望の組織が前記全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果を示す前に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記１つ以上の保護因子は、前記抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体の全身投与前に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上の保護因子は、前記抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体の全身投与によって、同時に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の保護因子のそれぞれの前記局所濃度は、該保護因子の前記循環濃度より、少なくとも５倍大きい、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ以上の保護因子のそれぞれの前記局所濃度は、該保護因子の前記循環濃度より、少なくとも１０倍大きい、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の保護因子のそれぞれの前記局所濃度は、該保護因子の前記循環濃度より、少なくとも１００倍大きい、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、前記全身的に投与された抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体のインビボでの活性化を阻害する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、前記全身的に投与された抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体の同化を阻害する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、前記全身的に投与された抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体の同化の活性化に関する酵素に対する基質である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、前記全身的に投与された抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体のインビボでの異化を促進する、請求項４に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体は、代謝拮抗物質である、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記代謝拮抗物質は、ヌクレオチド、ヌクレオシドまたはそれらの誘導体、アナログ、もしくは前駆体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記代謝拮抗物質は、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）またはフルオロピリミジンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記代謝拮抗物質は、フルオロピリミジンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記フルオロピリミジンは、非経口的に投与可能なフルオロピリミジンおよび経口的に投与可能なフルオロピリミジンからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記フルオロピリミジンは、非経口的に投与可能なフルオロピリミジンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記フルオロピリミジンは、５−ＦＵである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記フルオロピリミジンは、経口的に投与可能なフルオロピリミジンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記フルオロピリミジンは、フルオロピリミジンのプロドラッグである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記プロドラッグは、フトラフール、ドキシフルリジンおよびカペシタビンからなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記フルオロピリミジンは、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）のインヒビターと一緒に組成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記フルオロピリミジン組成物は、フトラフール、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン、およびオキソン酸を含有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗癌治療因子は、アントラサイクリンである、請求項４に記載の方法。
【請求項３２】
前記アントラサイクリンは、ドキソルビシン、非ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、リポソーマルダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体の全身投与は、上皮に対する毒性に関連する、請求項４に記載の方法。
【請求項３４】
前記上皮の毒性は、外皮の毒性または粘膜の毒性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記毒性は、手足症候群である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記保護因子は、手掌の皮膚表面および／または足底の皮膚表面に対して局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記全身的に投与された抗癌治療因子、またはその前駆体もしくは代謝物は、フルオロピリミジンであり、そして前記少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、ウラシルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記フルオロピリミジンは、５−ＦＵである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記フルオロピリミジンは、経口的に投与可能である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記フルオロピリミジンは、フトラフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、およびエミテフールからなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記フルオロピリミジンは、カペシタビンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ウラシルは、親水軟膏中に組成される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
新生物形成を処置する方法であって、以下：
抗癌治療因子、またはその前駆体もしくは代謝物を全身的に投与する工程；および
該全身的に投与された因子の毒性効果から保護されることが望まれる組織に対して局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）に保護因子を、同時に投与する工程であって、
ここで保護されることが望まれる該組織中の該１つ以上の保護因子のそれぞれの前記局所濃度は、該抗癌治療因子、またはその前駆体もしくは代謝物の毒性効果から該組織を保護するのに十分であり、そして該１つ以上の保護因子のそれぞれの前記循環濃度は、該全身的に投与された抗癌治療因子、またはその前駆体もしくは代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分である、工程；
を包含する、方法。
【請求項４４】
前記全身的に投与された抗癌治療因子、その前駆体または代謝物は、代謝拮抗物質である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記代謝拮抗物質は、フルオロピリミジンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記フルオロピリミジンは、非経口的に投与可能である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記フルオロピリミジンは、５−ＦＵである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記フルオロピリミジンは、経口的に投与可能である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記経口的に投与可能なフルオロピリミジンは、フトラフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、およびエミテフールからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記フルオロピリミジンは、カペシタビンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、ウラシルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
ウラシルは、足底の皮膚表面および／または手掌の皮膚表面に対して局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
身体組織に対する局所適用のための薬学的組成物であって、該組成物は、１つ以上の全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果から該組織を保護するのに十分な１つ以上の保護因子の局所濃度を、該全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除せずに確立することが可能であって、該組成物は、以下：
少なくとも１つの保護因子；および
局所適用に適した薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、組成物。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの保護因子は、ウラシルである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
ウラシルは、少なくとも約０．０１重量％の濃度にて前記組成物中に存在する、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
ウラシルは、少なくとも約０．１重量％の濃度にて前記組成物中に存在する、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
ウラシルは、少なくとも約１．０重量％の濃度にて前記組成物中に存在する、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
ウラシルは、約６０重量％を超えない濃度にて前記組成物中に存在する、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５９】
ウラシルは、５重量％を超えない濃度にて前記組成物内に存在する、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
所望の組織に対して減少された毒性を有する、抗癌治療因子またはその前駆体の経口的送達のためのキットであって、以下：
少なくとも１用量の経口的に投与可能な抗癌治療因子またはその前駆体；および
少なくとも１用量の局所的に投与可能な組織保護因子組成物；
を備える、キット。
【請求項６１】
前記経口的に投与可能な抗癌治療因子または前駆体は、フルオロピリミジンである、請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】
前記フルオロピリミジンは、フトラフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、およびエミテフールからなる群より選択される、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記フルオロピリミジンは、カペシタビンである、請求項６２に記載のキット。
【請求項６４】
前記保護因子組成物は、前記皮膚に対する局所送達に適している、請求項６２に記載のキット。
【請求項６５】
前記保護因子組成物は、ウラシルを含有する、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
ウラシルは、少なくとも約０．１重量％の濃度にて存在する、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
ウラシルは、少なくとも約１．０重量％の濃度にて前記組成物中に存在する、請求項６６に記載のキット。
【請求項６８】
ウラシルは、約６０重量％を超えない濃度にて前記組成物中に存在する、請求項６７に記載のキット。
【請求項６９】
ウラシルは、５重量％を超えない濃度にて前記組成物中に存在する、請求項６８に記載のキット。
【請求項７０】
前記保護因子組成物は、前記皮膚に対するウラシルの局所送達に適している、請求項６３に記載のキット。
【請求項７１】
前記保護因子組成物は、０．１〜１０重量％の間の濃度にてウラシルを含有する、請求項７０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
抗腫瘍性化学物質の全身投与は、過去５０年間、癌処置の主軸であった。しかし、これまでの非常に多くの癌に対する成功にもかかわらず、これらの毒性因子の全身投与は、多くの場合、それらの臨床的有用性を制限する有害な副作用を伴う。
【０００２】
例えば、代謝拮抗物質であるフッ化ピリミジンは、化学療法剤の導入初期の間、これらの臨床上への導入後４０年間、種々の癌に対する処置の第一線であり続ける。
【０００３】
この基本型は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）であり、これは、代表的には、ボーラス注入または連続的注入のいずれかによって、非経口的に投与される。
【０００４】
５−ＦＵの経口投与は、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）（５−ＦＵの異化における律速酵素である）の、腸の壁における高い活性に起因して好まれない。この問題を回避するために、経口的に投与可能なフルオロピリミジン誘導体が、５−ＦＵの前駆体の形態、または「プロドラッグ」（例えば、テガフール、カルモフール、カペシタビン、およびドキシフルリジン）、またはプロドラッグと、ＤＰＤ競合因子もしくはＤＰＤインヒビター（例えば、ＵＦＴ、Ｓ−１、もしくはエミテフール）とを同時投与する組み合わせとして開発されてきた。テガフール（ＦＴＯＲＡＦＵＲ（登録商標））（１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル）は、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＦＵＤＲ）分子中のデオキシリボース残基の代わりにテトラヒドロフラン残基を導入する、フルオロウラシルの同種である。別の経口的に投与可能なフルオロピリミジンのプロドラッグであるカルモフールは、１−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシルである（ＨＣＦＵとしても公知である）。カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、経口的に与えられ得る、合理的に設計された５’−ＦＵＤＲのフルオロピリミジンカルバメートプロドラッグである。
【０００５】
５−ＦＵおよびそのプロドラッグの代謝は、複雑である。
【０００６】
図１を参照すると、経口的に投与されたテガフールは、肝臓においてシトクロームＰ４５０の作用によって５−フルオロウラシル（「ＦＵ」）に変換される。
【０００７】
カペシタビンは、複数工程のプロセスによって５−ＦＵに変換される。肝臓において、６０ｋＤａのカルボキシエステラーゼが、この化合物の多くを５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）に加水分解する。その後、ほとんどの組織（腫瘍を含む）中に見出される酵素であるシチジンデアミナーゼが、５’−ＤＦＣＲを５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）に変換する。その後、酵素チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）が、５’−ＤＦＵＲを活性な薬物である５−ＦＵに加水分解する。
【０００８】
細胞内において、５−ＦＵは、３つの主要な「同化の」経路の１つ以上のいずれかによって細胞増殖抑制性（および／または細胞毒性）の代謝物に変換され得、これらの経路は、それぞれ異なる酵素によって触媒される。図１に示される通り、経路１は、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＯＰＲＴ）の作用に関連し、経路２は、ウリジンホスホリラーゼ（ＵＰ）を介して５−ＦＵを活性化し、そして経路３は、酵素チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）を必要とする。これらの３つの経路は、相互接続し、これらは、細胞毒性の２つの主要な機構に収束する。
【０００９】
第１（図１の右側において円で囲んで示される「ａ」）において、５−ＦＵは、最終的に５−ＦＵＴＰに代謝され、５−ＦＵＴＰは、転写の間にＲＮＡに取り込まれる。現在、その毒性は、任意の１つの細胞機能の変化によって生じるのではなく、多くの異なるタンパク質をコードする広範なｍＲＮＡにおけるフルオロウラシル残基の蓄積によって生じると考えられる。
【００１０】
細胞毒性の第２の主要な機構は、５−ＦＵから５−ＦｄＵＭＰへの同化の活性化によって生じる。図１中の円で囲んで示される「ｂ」のように、５−ＦｄＵＭＰは、チミジンシンターゼ（ＴＳ）と補酵素５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸（ＣＨ２ＴＨＦ）との三元複合体を形成する。堅固な複合体形成は、ＴＳを隔離し、ＴＳ媒介性の酵素的な、ｄＴＭＰの形成を抑制し；次に、このことは、ＤＮＡの複製およびＤＮＡの修復に必要とされるチミジントリホスフェート（ｄＴＴＰ）の合成を減少し、したがってその有効性を減少する。ｄＴＴＰの枯渇は、細胞増殖および細胞分裂に対する細胞増殖抑制性のブレーキとして作用し；さらに最近、ｄＴＴＰの枯渇が、プログラムされた細胞死の（アポトーシスの）経路を直接誘発することが示唆された。
【００１１】
５−ＦＵの異化の不活性化は、概念的に同化の活性化より単純であり、注射された用量の８０％より大きい５−ＦＵが、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）（同意語として、ウラシルレダクターゼ、ジヒドロウラシルデヒドロゲナーゼ、およびジヒドロチミンデヒドロゲナーゼとしても公知である）によって触媒される最初でありかつ律速の工程である、単一の経路によって迅速に分解される。異化の主要な副産物（Ｆ−β−アラニン）は、図１中に、円で囲んで「ｃ」と示される。
【００１２】
代謝経路の複雑な相互関係性を仮定すると、５−ＦＵおよびその経口投与可能なプロドラッグの臨床上の効力は、ＤＰＤ媒介性の異化経路、および３つの主要な同化の経路の各々の相対的活性に対する第１の大まかな近似に依存する。しかし、集中的な研究にもかかわらず、これらの経路のいずれかがヒトの腫瘍中で優勢である程度は、未知であり、そしてこの程度は、腫瘍の型ならびに薬物投与の異なる様式および異なる用量によって変動するようである。非特許文献１；非特許文献２。
【００１３】
このフルオロピリミジン経路中の複数でありかつ競合する異化の酵素および同化の酵素に対する複数の競合する基質の、同時的な影響ならびに相互作用する影響を考慮する場合、この状況は、より複雑になる。さらなる複雑性は、同じ用量の５−ＦＵに曝されるヒトの間でほぼ３桁変動する５−ＦＵの血漿中レベルを伴う、遺伝的に多様な人口母集団間のこれらの酵素の活性における変化によって付加される。
【００１４】
ＵＦＴは、４：１のモル比におけるウラシルおよびフトラフールの組み合わせである。ＵＦＴは、欧州および日本で臨床使用が承認され；ＵＦＴは、米国において臨床上の市場取引に対するＦＤＡの承認が認められなかった。
【００１５】
経口摂取の後、ＵＦＴのフトラフール成分は、Ｐ４５０によって５−ＦＵに代謝される。ウラシル成分は、ＤＰＤによる分解に対して５−ＦＵと競合することが意図され；投与された組成物中のフトラフールに対して数倍過剰なモル濃度にて存在し、従って、ウラシル成分は、組織中のフトラフール（従って、５−ＦＵ）に対して数倍過剰なモル濃度にて存在すべきことが意図され、ウラシルは、５−ＦＵのＤＰＤ異化の不活性化を阻害する、ＤＰＤとの反応に関して５−ＦＵと競合しない（ｏｕｔｃｏｍｐｅｔｅ）ことが意図される。この意図された結果は、より大きい５−ＦＵ媒介性の細胞障害性を生じる、５−ＦＵの、より高い循環レベルである。非特許文献３。
【００１６】
しかし、ＵＦＴ投与後のウラシルおよび５−ＦＵの実際のインビボ濃度は、意図される割合に常に従わない。ラットに対するＵＦＴの投与は、種々の器官内のウラシルレベルにおいて１０００倍より大きい差異を生じ、そしていくつかの組織中の５−ＦＵに対するウラシルの、１００倍までの過剰を生じ得る。（非特許文献４）。
【００１７】
さらに、ウラシルはまた、３つの主要な同化活性化酵素との反応に関して５−ＦＵと競合し得る。ＵＦＴ組み合わせに関してフトラフール単独より大きい臨床上の有効性を示すために、ウラシルは、腫瘍中のＯＰＲＴ、ＴＰ、およびＵＰの少なくとも１つによる活性化に関して５−ＦＵ競合しなくてはならない。従って、この結果は、５−ＦＵを取り込む細胞および組織の各々における４つの主要な律速酵素の各々の相対量、ならびにウラシルおよび５−ＦＵに対するこの酵素の各々の相対的親和性に依存する。言い換えれば、後者は、少なくとも部分的に細胞のｐＨに依存し；例えば、ＯＰＲＴは、中性のｐＨにて約５０倍、ウラシルよりも５−ＦＵを指向する。
【００１８】
組織および腫瘍間の４つの主要な律速酵素の各々の相対量の差異は、特定の腫瘍のいずれかにおける不確実なＵＦＴの有効性の推測的な予想をなす。そして、実験動物における実験は、ほとんど役に立たず：５−ＦＵおよびウラシルに対するこれらの酵素の相対的親和性は、異なる動物種の間で実質的に異なり、そして異なる動物の腫瘍の間で特に異なる。
【００１９】
例えば、Ｓｌｕｄｄｅｎらは、肝臓のＤＰＤ活性が、試験した種の中および種の間で非常に変化することを報告した。非特許文献５。少なくとも１つの研究は、５−フルオロウラシルが、ヒトのジヒドロウラシルデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）に対してウラシルより良い基質であることを報告する（非特許文献６）。
【００２０】
そしてフルオロピリミジンの副作用の病態生理学が、まだよく理解されないのと同様にフルオロピリミジンの代謝の生理学は、所望される抗腫瘍効果に関して複雑であり得る。
【００２１】
フルオロピリミジン投与のこれらの良く理解されない副作用の内で、手足症候群（「ＨＦＳ」、「手掌−足底紅斑異感覚症候群」、「ＰＰＥＳ」）の生理学は、おそらく、最も不明瞭である。
【００２２】
ＨＦＳは、通常、手ならびに／または足の麻痺、刺痛、発赤、および無痛性の腫れを伴って始まる。程度１のＨＦＳは、末端の四肢の麻痺、異常感覚／錯覚感（ｐａｒａｓｔｈｅｓｉａ）、刺痛、および／または無痛性の腫れもしくは紅斑のいずれかによって特徴付けされる。程度２は、手および／もしくは足の有痛性の紅斑ならびに／または患者の日常生活の活動に影響する不快感として定義される。程度３のＨＦＳは、手および／もしくは足の、湿性の剥離、潰瘍形成、および水疱形成または激しい痛み、ならびに／あるいは患者に労働もしくは日常生活の活動を行うことを不可能にさせる重篤な不快感として定義される。
【００２３】
ＨＦＳは、フルオロピリミジンに対する曝露の用量および持続時間によって進行する。ＦＤＡが承認したＸＥＬＯＤＡ（登録商標）製品の挿入物は、ＦＤＡが承認した用量でのカペシタビンによる処置の間の、程度に関係の無いＨＳＦの５４％〜６７％の発生率（１１〜１７％の程度３の発生率を伴う）を報告する。ＨＦＳはまた、他の化学療法剤（シタラビンのような代謝拮抗物質、ならびにドセタキセルおよびドキソルビシンのペグ化リポソーマル形態（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））を含むドキソルビシンのような他の分類の薬剤が挙げられる）による処置において見出される。
【００２４】
手足症候群の病態生理学は、今のところ未知であり、そして多様に、５−ＦＵの代謝物、局所の薬物蓄積、影響を受ける組織中の同化酵素の上昇したレベル、および種々の他の因子に基づく。例えば、非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；および非特許文献１０を参照のこと。
【００２５】
このような機構的な不確定性にもかかわらず、実施の現在の基準は、手足症候群が発症する場合、フルオロピリミジンの用量を中止または減量することである。不運にも、手足症候群の重症度は、腫瘍の応答に相関しているようであり（非特許文献１１）；従って、手足症候群の症状を軽減するための用量の減量はまた、腫瘍の処置の効力を減少する。
【００２６】
提案されたＤＭＳＯによる局所的処置（特許文献１を参照のこと）は、病院においては代表的に実施されず、そしてこれは、不確実な効力を有する処置である。
【００２７】
手足症候群は、カペシタビン処置の間では一般的であるが、それは、フトラフール含有プロドラッグとＵＦＴおよびＳ−１との組み合わせで、まれに見出される。Ｓ−１は、ＵＦＴのようにウラシルを欠くが、手足症候群のみを、まれに生じる。異なる有病率の理由は、未知であり、このことは、カペシタビンおよび／または５−ＦＵで見出される手足症候群と異なることが示される、Ｓ−１投与による手足症候群の病因学による。非特許文献１２。
【００２８】
フルオロピリミジン代謝拮抗物質以外の、全身的に投与される化学療法剤はまた、処置される疾患に関係しない種々の器官および種々の組織において、副作用を引き起こす。これらの薬剤の多くは、複雑な代謝経路と相互作用し、そしてこの経路によって代謝される。
【特許文献１】米国特許第６，０６０，０８３号明細書
【非特許文献１】Ｍａｌｅｔ−Ｍａｒｔｉｎｏら、「Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ」、２００２年、７：２８８−３２３
【非特許文献２】Ｉｃｈｉｋａｗａら、「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、２００３年、８９：１４８６−１４９２
【非特許文献３】Ｃａｏら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９５年、１：８３９−８４５
【非特許文献４】Ｋａｗａｇｕｃｈｉら、「Ｇａｎｎ．」、１９８０年、７１（６）：８８９−９９
【非特許文献５】Ｓｌｕｄｄｅｎら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９８年、５６：２７６−２８０
【非特許文献６】Ｎａｇｕｉｂら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、１９８５年、４５：５４０５−５４１２
【非特許文献７】ＣｈｉｌｄｒｅｓｓおよびＬｏｋｉｃｈ、「Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、２００３年、２６：４３５−４３６
【非特許文献８】Ｌｅｏら、「Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．」、１９９４年、６：４２３−４２６
【非特許文献９】Ｅｌａｓｍａｒら、「Ｊｐｎ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」、２００１年、３１：１７２−１７４
【非特許文献１０】Ｆｉｓｃｈｅｌら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｇｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂｅｔｔｅｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｈａｎｄ−ｆｏｏｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｕｎｄｅｒ  ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ、「Ｐｒｏｃ．  Ａｍｅｒ．Ａｓｓ’ｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、２００４年３月、４５：４８７（要約番号２１１９）
【非特許文献１１】Ｃｈｕａら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、「Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」、２００３年、２２：５１１（要約２０５５）
【非特許文献１２】Ｅｌａｓｍａｒら、「Ｊｐｎ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」、２００１年、３１：１７２−１７４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
従って、全身的に投与される化学療法剤の副作用を防ぎ、そして／または処置するための組成物ならびに方法に対する当該分野における必要性が、存在する。
【００３０】
さらに、全身的に投与される化学療法剤の副作用を防ぎ、そして／または処置し、全身的に投与される薬剤の治療効果を抑制も減弱もせず、従ってこのような化学療法剤が治療的な投薬レベルにて使用されることを許容する、方法ならびに組成物に対する当該分野における必要性が、存在する。
【００３１】
特に、手足症候群を防ぎ、そして／または処置し、全身的に投与される化学療法剤の用量の使用中止もしくは減量を未然に防ぎ得る方法および組成物を含み、従って、全身的に投与される化学療法剤（例えば、フルオロピリミジン）が治療的な投薬レベルにて投与されることを許容する方法および組成物に対する必要性が、存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
本発明は、全身分散型の毒性因子（例えば、全身的に投与される、化学的因子、生物学的因子、放射化学的因子、もしくは放射線生物学的な抗癌化学療法剤）の毒性効果から所望の器官、組織、および／または細胞（まとめて以下、「組織」）を保護するための方法、組成物、ならびにキットを提供することによって、当該分野におけるこれらの必要性および他の必要性を解決する。
【００３３】
この方法は、身体全体に送達（代表的には全身投与によって）されるこの抗癌治療因子、および保護される組織に対して誘導された（ｖｅｃｔｏｒｅｄ）かまたは標的化された保護因子を用いて、被検体に対するこの抗癌治療因子および組織保護因子の非対称的（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）送達に基づく。
【００３４】
第１の組の実施形態において、この保護因子は、保護される組織においてかまたはこの組織内で高濃度を達成するために、少ない量からごく僅かな、全身分布を有して投与される。第２の組の実施形態において、この保護因子は、保護される組織においてかまたはこの組織内でこの抗癌治療因子の濃度を、局所的に減少するために投与される。両方の場合において、この保護因子は、保護される組織に対して、主としてかまたは専ら、正常なホメオスタシスを回復させるために働き得る。
【００３５】
第１の組の実施形態において、この保護因子は、代表的には局所的に投与され、この投与は、全身分散型の抗癌治療因子による毒性から組織を保護するのに十分である、所望の組織におけるこの保護因子の濃度を確立するために有効である。投与経路は、この全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分であるレベルまでこの保護因子の循環濃度を抑制するために、付加的に選択されるかまたは適合される。
【００３６】
本発明の方法において達成される濃度における空間的な差異は、この因子の間の薬理学的な区別（例えば、両方の因子が、基質として働く１つ以上の酵素に対する親和性における違い）を達成する必要性を取り除く。従って、この方法は、ほとんど同じ薬物動態および／または酵素特異性もしくは酵素親和性を有する２つの因子が、それぞれ、有毒な治療因子および保護因子として働くことを許容する。
【００３７】
この保護因子の空間的に方向付けられた投与は、全身に到達した場合、有害であるかまたは悪影響を及ぼし得る、使用される保護因子の濃度を許容する。この方法はまた、全身的に投与された場合、因子に、全身分散型の抗癌治療因子の臨床上の効力を減少させるかまたは排除する保護因子として使用されることを許容する。
【００３８】
現在の臨床上の実施において、この保護因子が、全身効果を達成するために毒性因子とともに同時投与される本発明の方法の実施形態において、この方法は、この２つの因子の投与経路を分離する工程、全身分布を達成するのに十分な手段（例えば、腸内の全身投与または非経口の全身投与）によってこの毒性因子を投与する工程、および空間的に方向付けられた様式において保護因子を投与する工程を包含する。
【００３９】
この保護因子自体は、全身分散型の毒性因子の代謝の活性化に関係する１つ以上の酵素に対して有用な基質であり、多くの場合、生物学的に活性であり得る。他の代替的な実施形態において、この保護因子は、保護される組織または器官において抗癌治療因子を、物理的に減少するか、除去するか、または不活性化し得る。
【００４０】
従って、第１の局面において、本発明は、所望の身体組織を、１つ以上の全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果から保護する方法を提供する。この方法は、保護されることが望まれる組織に対する非全身性の送達のために、１つ以上の保護因子を標識化する工程を包含する。
【００４１】
実施形態の第１の系において、標識化された非全身性の送達は、全身性因子の毒性効果からこの組織を保護するのに十分な、保護されることが望まれる組織中で保護因子の局所濃度を確立するために、１つ以上の保護因子を投与する工程を包含する。投与はさらに、上記保護因子の循環濃度が、処置されることが望まれる組織にて全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分であることを、確実にするために行われる。
【００４２】
代表的な実施形態において、この全身分散型の抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体は、例えば、非経口投与（例えば、静脈内投与によって）によってか、または腸内投与（例えば、経口的に）によって全身的に投与される。
【００４３】
これらの実施形態において、より多くの保護因子は代表的に、所望の組織に対して局所的に投与される（例えば、皮膚のような外皮の表面に対する局所投与によって）。
【００４４】
上記保護因子の投与の時期は、変更し得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、１つ以上の保護因子は、危険な状態にある組織が、上記全身分散型の抗癌治療因子、またはその代謝物に由来する毒性効果を示す前（ときにはこの抗癌治療因子（またはその代謝物もしくは前駆体）の全身投与前でさえ）に投与される。種々の実施形態において、１つ以上の保護因子は、この抗癌治療因子の全身投与と同時に投与される。いくつかの実施形態において、この保護因子は、この抗癌治療因子の、全身投与前、全身投与中、および全身投与後に投与される。
【００４６】
本発明の方法の実施形態の第１の系において、上記１つ以上の保護因子のそれぞれの局所濃度は、この保護因子の循環濃度より、少なくとも約５倍大きく、多くの場合、この保護因子の循環濃度より、少なくとも約１０倍大きく、この循環における保護因子より、ときには少なくとも約１００倍大きく、さらに少なくとも約１０００倍大きい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、全身投与された抗癌治療因子またはその代謝物もしくは前駆体のインビボでの活性化を、例えば、その同化を阻害することによって、阻害する。少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、例えば、全身投与された抗癌治療因子またはその代謝物もしくは前駆体の同化の活性化に関連する酵素に対する基質であり得る。
【００４８】
他の実施形態において、少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、全身投与された抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体のインビボでの異化を促進する。
【００４９】
その抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体は、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオチド、ヌクレオシド、またはその誘導体、アナログもしくは前駆体）であり得る。例えば、この全身分散型（代表的に、全身的に投与される）の抗癌治療因子は、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）またはフルオロピリミジンであり得る。このフルオロピリミジンは、非経口的に投与可能なフルオロピリミジンおよび／または経口的に投与可能なフルオロピリミジンであり得る。
【００５０】
いくつかの実施形態において、このフルオロピリミジンは、５−ＦＵまたは５−ＦＵのプロドラッグ（例えば、フトラフール、ドキシフルリジン、およびカペシタビン）である。この全身的に投与されたフルオロピリミジンまたはフルオロピリミジンのプロドラッグは、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）のインヒビターと一緒に組成され得る。共通するこのような組成物は、フトラフール、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン、およびオキソン酸を含有する組成物もこのような組成物の内である。
【００５１】
他の実施形態において、この全身分散型（代表的に、全身的に投与される）の抗癌治療因子、またはその代謝物もしくは前駆体は、アントラサイクリン、またはトポイソメラーゼＩインヒビター、またはＥＧＦもしくはＶＥＧＦのアンタゴニストであり得る。例えば、この全身分散型の因子は、ドキソルビシン、非ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、リポソーマルダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択され得るアントラサイクリンであり得る。
【００５２】
この全身分散型（代表的に、全身的に投与される）の抗癌治療因子は、上皮（例えば、外皮または粘膜上皮）に対する毒性に関連し得る。
【００５３】
特定の実施形態において、この毒性は、手足症候群である。これらの実施形態において、この保護因子は、手掌および／または足底の皮膚表面に対して、局所的に有効に投与される。手足症候群が、５−ＦＵまたはカペシタビンのようなフルオロピリミジンの全身投与によって引き起こされる実施形態において、少なくとも１つの上記保護因子の少なくとも１つは、手および足の皮膚に対する局所的投与のための親水軟膏中に有効に組成される、有効なウラシルである。
【００５４】
本発明の方法の実施形態の第２の系において、保護因子の標的化された非全身性の送達は、保護されることが望まれる組織において、全身性因子の毒性効果からこの組織を保護するのに十分な全身分散型の抗癌治療因子（またはその代謝物）の濃度の減少を達成するために上記保護因子を投与する工程を包含する。この保護因子の循環濃度は、処置されることが望まれる組織における全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分である。
【００５５】
本発明の方法は、投与される抗癌治療因子の完全に弱毒化されない用量（用量の、中断、使用中止、または減量のいずれをも伴わない）を許容することに関する限り、危険な状態にある組織を十分に保護し得る。
【００５６】
従って、第２の局面において、本発明は、新生物形成を処置する方法を提供する。
【００５７】
この方法は、以下の工程を包含する：抗癌治療因子、またはその前駆体もしくは代謝物を全身的に投与する必要がある被検体に対して、これらを全身的に投与する工程；および上記の方法のいずれかによって、保護されることが望まれる組織に対する非全身性の送達ために、１つ以上の保護因子を同時に標的化する工程。
【００５８】
例えば、上記方法は、上記全身性因子の毒性効果から組織を保護するのに十分な、保護されることが望まれる組織中の上記保護因子の局所濃度を確立するために、１つ以上の保護因子の同時投与を包含し得る。投与はさらに、処置されることが望まれる組織にて全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分な、上記保護因子の循環濃度を確実にするために行われる。
【００５９】
他の実施形態において、この方法は、保護されることが望まれる組織において、上記全身性因子の毒性効果から組織を保護するのに十分な全身分散型の抗癌治療因子（またはその代謝物）の濃度の減少を達成するために、１つ以上の保護因子の同時投与を包含し得る。この保護因子の循環濃度は、処置されることが望まれる組織における全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分である。
【００６０】
上記全身的に投与される抗癌治療因子、その前駆体または代謝物は、代謝拮抗物質（例えば、フルオロピリミジン（５−ＦＵ、フトラフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、またはエミテフールのような非経口的に投与可能なフルオロピリミジンおよび経口的に投与可能なフルオロピリミジンが挙げられる）であり得る。
【００６１】
このような実施形態において、フルオロピリミジンと同時に投与される少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、ウラシルであり得る。このウラシルは、例えば、足底および／または手掌の皮膚表面に対して局所的に投与され得る。
【００６２】
別の局面において、本発明は、身体組織に対する局所適用のための薬学的組成物を提供し、この組成物は、１つ以上の全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果から組織を保護するのに十分な１つ以上の保護因子の局所濃度を、この全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除せずに確立することが可能である。この組成物は、少なくとも１つの保護因子；および局所適用に適した薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、上記組成物中の上記少なくとも１つの保護因子の少なくとも１つは、ウラシルである。ウラシルは、少なくとも約０．０１重量％の濃度にて、多くの場合、少なくとも約０．１重量％の濃度にて、さらに少なくとも約１．０重量％の濃度にて、この組成物中に存在し得る。種々の実施形態において、ウラシルは、約６０重量％を超えない濃度にて、多くの場合、約５重量％を超えない濃度にて、この組成物中に存在し得る。
【００６４】
なおさらなる局面において、本発明は、所望の組織に対して減少された毒性を有する、抗癌治療因子またはその前駆体（「プロドラッグ」）の経口送達のためのキットを提供する。
【００６５】
上記キットは、少なくとも１用量の経口的に投与可能な抗癌治療因子またはその前駆体の；および少なくとも１用量の局所的に投与可能な組織保護因子組成物を備える。いくつかの実施形態において、経口的に投与可能な抗癌治療因子またはその前駆体は、フルオロピリミジンまたはフルオロピリミジン組成物（例えば、フトラフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、もしくはエミテフール）である。
【００６６】
本発明の好ましいキットにおいて、上記フルオロピリミジンは、カペシタビンであり、この保護因子組成物は、皮膚に対する局所送達に適しており、そしてこの保護組成物は、ウラシルを含有する。このウラシルは、少なくとも約０．１重量％の濃度にて、さらに少なくとも約１．０重量％の濃度にて、有効に存在し得る。このウラシルは、約６０重量％を超えない濃度にて、さらに約１０重量％を超えない濃度にてこの組成物中に存在し得、ウラシルは、約０．１１重量％〜１０重量％の割合、さらに１重量％〜５重量％の割合で有効に存在する。
【００６７】
本発明の、上記および他の目的ならびに利点は、添付の図面（図面の中で、同じ記号は、全体にわたって同じ部分を指す）と共に把握される以下の詳細な説明の考察で明らかにされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
（詳細な説明）
第１の局面において、本発明は、１つ以上の毒性因子（例えば、抗癌治療因子またはその代謝物）の毒性効果から所望の器官または身体組織を保護する方法を提供し、この毒性因子は、被検体（代表的には癌に対する化学療法を受けるヒト患者）の身体中に全身に分散される。
【００６９】
保護されることが望まれる身体組織は、全身分散型の抗癌治療因子または抗癌治療因子代謝物によって処置されることが意図されない任意の身体組織であり得る。
【００７０】
例えば、患者が癌について処置されている実施形態において、保護されることが望まれる身体組織は、代表的に、新生物形成細胞を含まない身体組織であり得る。同様に、骨髄破壊を起こすために（例えば、骨髄移植前の患者の状態を整えるために）抗癌治療因子（または抗癌治療因子代謝物）で処置されている患者の実施形態において、保護されることが望まれる組織は、骨髄以外の任意の組織であり得る。
【００７１】
この方法は、上記被検体に対して１つ以上の保護因子を投与する工程を包含する。
【００７２】
実施形態の第１の系において、上記１つ以上の保護因子は、保護されることが望まれる器官、組織、または細胞（まとめて以下、「組織」）中の保護因子の局所濃度を確立するために投与され、この局所濃度は、全身分散型の毒性因子（例えば、全身分散型の抗癌治療因子または抗癌治療因子代謝物）の毒性効果からこの組織を保護するのに十分であり、さらにまた、この局所濃度は、全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分であるレベルまで、保護因子の循環濃度を抑制する。
【００７３】
実施形態の第２の系において、上記１つ以上の保護因子は、全身分散型の毒性因子（例えば、全身分散型の抗癌治療因子、またはその代謝物）の毒性効果から組織を保護するレベルまで保護されることが望まれる組織においてかまたはその組織内で、全身分散型の毒性因子の活性濃度を低下させるために投与されるが、この毒性因子は、処置されることが望まれる組織における全身分散型の毒性因子のレベルを、全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するレベルまでは低下させない。
【００７４】
「保護」は、保護因子を欠くときの毒性効果と比較した場合の、保護されることが望まれる身体組織中の１つ以上の毒性効果に関する臨床的に観察可能な減少を意図する。
【００７５】
保護は、所望の組織における毒性の全ての症状を総合的に防ぐことであり得；保護は、所望の組織における毒性の症状の全てかもしくはその一部の減少および／またはその進行の遅滞であり得る。いくつかの実施形態において、保護は、十分な用量の投与、ならびに用量の中断、用量の減量および／または投薬計画の変更を伴わない、抗癌治療因子、または代謝物もしくは前駆体（プロドラッグ）を用いた意図された治療の過程を許容するのに十分である。いくつかの実施形態において、保護は、この抗癌治療因子、または代謝物もしくは前駆体の用量を増加させるのに十分である。
【００７６】
上記１つ以上の保護因子の循環濃度は、全身分散型の抗癌治療因子、またはその代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分であるレベルまで抑制される。
【００７７】
「排除する」は、臨床的に効果が無いかまたは臨床的に勧められない抗癌治療因子または抗癌治療因子代謝物による治療を提供することについて、十分に大きな、処置されることが望まれる組織における抗癌治療因子（またはその代謝物）の効力における減少を意図する。いくつかの実施形態において、１つ以上の保護因子の循環濃度は、新生物形成細胞を有する組織のような処置されることが望まれる組織における全身分散型の抗癌治療因子（またはその代謝物）の有効性または効力における臨床的に観察可能な減少を生じないために、十分に低い。他の実施形態において、この１つ以上の保護因子の循環濃度は、処置されることが望まれる組織での全身分散型の抗癌治療因子（または代謝物）の有効性または効力の、臨床的に観察可能な減少を生じるが、この全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分である。
【００７８】
代表的な実施形態において、毒性効果から保護されることが望まれる組織中の上記１つ以上の保護因子の局所濃度は、この循環の濃度より大きい。次に、いくつかの実施形態において、この１つ以上の保護因子の循環濃度は、全身分散型の抗癌治療因子によって処置されることが望まれる組織（例えば、癌組織）中のそれらの濃度より大きい。
【００７９】
いくつかの実施形態において、保護されることが望まれる組織中の１つ以上の保護因子のそれぞれの局所濃度は、この保護因子の循環濃度より少なくとも５倍大きい。他の実施形態において、この局所濃度は、この循環における保護因子の濃度より、少なくとも１０倍大きいか、少なくとも２０倍大きいか、少なくとも３０倍大きいか、少なくとも４０倍大きいか、少なくとも５０倍以上大きい。種々の実施形態において、局所濃度は、この循環における保護因子の濃度より、少なくとも６０倍高いか、少なくとも７０倍高いか、少なくとも８０倍高いか、少なくとも９０倍高いか、さらに１００倍以上高くてもよい。いくつかの実施形態において、保護因子のこの局所濃度は、この循環における保護因子の濃度より、１０００倍かまたはそれ以上に高い。
【００８０】
種々の実施形態において、保護されることが望まれる組織中の保護因子の局所濃度は、処置されることが望まれる組織中の保護因子の濃度より、少なくとも１０倍高いか、少なくとも２０倍高いか、少なくとも３０倍高いか、少なくとも４０倍高いか、少なくとも５０倍以上高い。種々の実施形態において、保護されることが望まれる組織中の局所濃度は、処置されることが望まれる組織中の保護因子の濃度より、少なくとも６０倍高いか、少なくとも７０倍高いか、少なくとも８０倍高いか、少なくとも９０倍高いか、さらに１００倍以上高い。いくつかの実施形態において、保護因子の局所濃度は、処置されることが望まれる組織中の保護因子の濃度より、１０００倍かまたはそれ以上に高い。処置されることが望まれる組織は、例えば、身体組織内の腫瘍、または、細胞の一部が新生物性である身体組織の全体であり得る。
【００８１】
代表的に、上記抗癌治療因子または代謝物は、患者に対するこの抗癌治療因子、その代謝物、またはその前駆体の全身投与の際にかまたはその後に、全身分散型になる。
【００８２】
この抗癌治療因子（または代謝物）は、抗腫瘍活性を有する化学的因子、生物学的因子、放射化学的因子、もしくは放射線生物学的因子であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、この抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体は、非経口的（例えば、静脈内注入（連続的注入もしくはボーラス注入のいずれか）によってか、筋肉内注入によってか、皮下注入によってかまたは鞘内投与によって）に投与される。他の実施形態において、この抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体は、経口的に投与される。なお他の実施形態において、抗癌治療因子、代謝物または前駆体は、肛門坐剤または膣坐剤によるような経上皮的手段によって投与される。なお他の実施形態において、抗癌治療因子、代謝物または前駆体は、患者中に移植される。
【００８４】
全身分散型の抗癌治療因子、またはその代謝物は、ヌクレオチド、ヌクレオシド、またはそれらの誘導体、アナログ、もしくは前駆体のような代謝拮抗物質であり得る。例えば、特定の実施形態において、全身分散型の抗癌治療因子は、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、またはフルダラビンのようなプリン代謝拮抗物質であり得る。他の実施形態において、全身分散型の抗癌治療因子は、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、ゲムシタビン、アザシチジン、もしくはフルオロピリミジン、またはそれらの代謝物のようなピリミジン代謝拮抗物質であり得る。
【００８５】
これらの実施形態のいくつかにおいて、全身分散型の抗癌治療因子は、フルオロピリミジンである。
【００８６】
特定のこれらの実施形態において、上記フルオロピリミジンは、非経口的に投与可能なフルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ）である。他の実施形態において、このフルオロピリミジンは、経口的に投与可能なフルオロピリミジン（例えば、単独かもしくは１つ以上のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）のインヒビターとの混合物中に処方される、カペシタビン、ドキシフルリジン、またはテガフール、）である。特定の実施形態において、例えば、このフルオロピリミジン（例えば、テガフール）は、ウラシルおよび／または５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン、および必要に応じてオキソン酸をさらに含有する組成物において投与され得る。
【００８７】
他の実施形態において、上記抗癌治療因子は、アントラサイクリン、またはその前駆体もしくは代謝物である。これらの実施形態のいくつかにおいて、この抗癌治療因子は、ドキソルビシン、非ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、リポソーマルダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択され得る。
【００８８】
他の実施形態において、この抗癌治療因子は、タキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）であり得る。
【００８９】
代表的な実施形態において、１つ以上の保護因子は、保護されることが望まれる組織に対して局所的に投与される。いくつかのこのような実施形態において、この１つ以上の保護因子は、保護されることが望まれる組織に対して局所的に投与される。他のこのような実施形態において、１つ以上の保護因子は、局所的注入によって（例えば、１つ以上の保護因子のデポー化（ｄｅｐｏｔｉｚｅｄ）形態の局所的注入によって）投与される。
【００９０】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、１つ以上の保護因子は、保護されることが望まれる組織が、全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果を示す前に投与される。
【００９１】
多くの場合、この１つ以上の保護因子の予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）投与または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）投与が、好ましい。このような時期は、１つ以上の保護因子が、保護されること（例えば、手足症候群を、防ぐか、改善させるか、滞らせるか、または処置すること）が望まれる組織としての皮膚に対して投与される実施形態において特に好ましい。なぜなら皮膚に一旦現れた有害な副作用は、その保護因子に対する浸透性を増加させ得るか、またはそれ以外に保護因子の吸収を増加させ得る（この保護因子の循環濃度を潜在的に上昇させる）からである。
【００９２】
特定のこれらの実施形態において、上記１つ以上の保護因子は、上記抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体の全身投与前に投与される。特定の実施形態において、この１つ以上の保護因子は、上記抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体の全身投与と同時に投与される。いくつかの実施形態において、この１つ以上の保護因子は、この抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体の、全身投与前および全身投与中に投与される。なお他の実施形態において、この１つ以上の保護因子は必要に応じて、１つ以上の抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体の全身投与を中断する前の期間に投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、上記保護因子は、上記全身的に投与される抗癌治療因子、その代謝物または前駆体のインビボでの活性化を阻害する因子であり得る。
【００９４】
例えば、いくつかの実施形態において、上記保護因子は、全身的に投与される抗癌治療因子、その代謝物またはその前駆体の同化の活性化を阻害し得る。いくつかの実施形態において、この保護因子は、全身的に投与される抗癌治療因子またはその代謝物もしくは前駆体の同化の活性化に関係する酵素の基質（例えば、競合的基質）であり得る。この保護因子が、酵素に対する基質として作用する実施形態において、この保護因子は、天然に存在する化合物であり得る。
【００９５】
全身分散型の抗癌治療因子がフルオロピリミジンである実施形態において、例えば、上記保護因子は、全身的に投与されるフルオロピリミジンの同化の活性化に関係する酵素（例えば、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、および／もしくはウリジンホスホリラーゼ（ＵＰ）、ならびに／またはオロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＯＰＲＴ））の基質（例えば、競合的基質）であり得る。
【００９６】
例えば、上記保護因子は、ＴＰ、ＵＰ、およびＯＰＴのいずれか１つ以上に対する基質として働く化合物のような、天然に存在する化合物であり得る。この化合物は、天然に存在する窒素性（ｎｉｔｒｏｇｅｎｏｕｓ）の塩基（例えば、ウラシルを含むピリミジン）であり得る。他の実施形態において、この化合物は、天然に存在しない窒素原子性の塩基（例えば、天然に存在しないピリミジン）であり得る。
【００９７】
代表的に、上記保護因子は、細胞中の酵素的活性または酵素的経路の不可逆的インヒビターとして働かないか、またはその他にこれらの活性または経路に干渉せず、従って、この保護因子は、細胞内の絶対的ヌクレオチド濃度および相対的ヌクレオチド濃度の不均衡を引き起こさない。
【００９８】
他の実施形態において、上記保護因子は、全身的に投与される抗癌治療因子、その代謝物または前駆体のインビボでの異化を促進する因子であり得る。
【００９９】
全身分散型の抗癌治療因子がフルオロピリミジンである実施形態において、例えば、上記保護因子が作用して、保護されることが望まれる組織中のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）の量または活性を増加し得る。
【０１００】
例えば、上記保護因子としては、タンパク質（例えば、ＤＰＤ）を発現し得る核酸が挙げられ、そしてこれは、例えば、注射（例えば、その全体が本明細書中に参考として援用される米国特許第５，５８０，８５９号および同第６，７０６，６９４号に記載されるような）によって投与され得る。
【０１０１】
上記保護因子は、全身分散型の抗癌治療因子また抗癌治療因子代謝物の毒性効果から組織を保護するのに十分な、保護されることが望まれる組織中の局所濃度を確立および維持し、さらに全身分散型の抗癌治療因子、または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分なレベルまで、保護因子の循環濃度を抑制するように設計された種々の投薬計画を用いて投与され得る。
【０１０２】
的確な投薬計画は、とりわけ、全身分散型の化学療法剤または代謝物の１つ以上の独自性のいずれか、化学療法剤または代謝物の循環濃度、保護されることが望まれる組織、防がれるかまたは処置されることが望まれる副作用の重症度、および保護因子組成物の処方に依存し、特に保護因子組成物中のその濃度に依存し；保護因子の適切な投薬計画の決定は、医療従事者の技術範囲内である。
【０１０３】
例えば、上記保護因子が軟膏組成物において皮膚に対して局所的に投与される本発明の方法の実施形態において、この保護因子は、１日に、１回か、２回か、３回か、４回かそれ以上で有効に投与され得る。当該分野において理解され得るように、この組成物は、単一の患者の異なる組織に対する異なる投薬計画に適用され得る。例えば、この組成物は、足の足底表面に対して１日に２回適用され得るが、手に対して、より頻繁に適用され得る（例えば、手の各洗浄後）。的確な計画は、患者によって変わり得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、１用量あたりに投与される保護因子の量は、少なくとも０．０１ｇ、０．０２ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．０６ｇ、０．０７ｇ、０．０８ｇ、０．０９ｇ、０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、１．０ｇ、１．５ｇ、２．０ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、さらに５ｇ以上であり、その中間の値も許容される。代表的に、１用量あたりに投与される保護因子の量は、約１０ｇ、約９ｇ、約８ｇ、約７ｇ、約６ｇを超えず、さらに約５ｇ、約４．５ｇ、約４ｇ、約３．５ｇ、約３ｇ、約２ｇ、約１ｇを超えず、そして特定の実施形態において、約０．５ｇ、約０．４ｇ、約０．３ｇ、約０．２ｇを超えず、さらに約０．１ｇを超えない。
【０１０５】
例えば、保護因子としてのウラシルが、抗癌治療因子、そのプロドラッグまたは代謝物の全身投与（例えば、５−ＦＵまたはカペシタビンなどのフルオロピリミジンの全身投与）を受ける患者の手掌表面および／または足底表面に対して１日に２回〜４回投与される本発明の方法の実施形態において、１用量あたりに投与されるウラシルの量は、有効に、少なくとも約０．０１ｇ、少なくとも約０．０２ｇ、少なくとも約０．０３ｇ、少なくとも約０．０４ｇ、少なくとも約０．０５ｇ、少なくとも約０．０６ｇ、少なくとも約０．０７ｇ、少なくとも約０．０８ｇ、少なくとも約０．０９ｇ、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約０．２ｇ、少なくとも約０．３ｇ、少なくとも約０．４ｇ、少なくとも約０．５ｇ、少なくとも約０．６ｇ、少なくとも約０．７ｇ、少なくとも約０．８ｇ、少なくとも約０．９ｇであり、さらに少なくとも約１．０ｇであり、そして代表的に約２．０ｇ、約１．５ｇ、約１．０ｇ、約０．９ｇ、約０．８ｇ、約０．７ｇ、約０．６ｇ、約０．５ｇ、約０．４ｇ、約０．３ｇ、約０．２ｇを超えず、一般的に０．１ｇの用量を有することが好ましい。
【０１０６】
別の局面において本発明は、全身分散型の抗癌治療因子または抗癌治療因子代謝物の毒性効果から組織を保護するのに十分であることが確立される、保護因子の局所濃度を許容する組成物中に処方される保護因子を提供し、これは、さらに全身分散型の抗癌治療因子または代謝物の臨床上の効力を排除するには不十分であるレベルまで保護因子の循環濃度を抑制する。
【０１０７】
本発明の組成物は、１つ以上の保護因子および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する。
【０１０８】
少なくとも１つの保護因子の各々は、保護因子組成物中に、代表的には、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％までの割合で存在し、さらに８０重量％以上の割合で存在し、その中間の値も許容され、そして代表的には、約８０重量％、約７５重量％、約７０重量％、約６５重量％、約６０重量％、約５５重量％、約５０重量％、約４５重量％、約４０重量％、約３５重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、約４．５重量％、約４．０重量％、約３．５重量％、約３．０重量％、約２．５重量％、約２．０重量％、約１．５重量％、約１．０重量％の割合を超えず、そしてときには、約０．０５重量％の割合を超えず、さらに０．０１重量％と同じ位の少なさである。
【０１０９】
複数の保護因子を含む本発明の組成物の実施形態において、複数の保護因子は累積的に、代表的には、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％までの割合で存在し、さらに８０重量％以上の割合で存在し、その中間の値も許容され、そして代表的には、約８０重量％、約７５重量％、約７０重量％、約６５重量％、約６０重量％、約５５重量％、約５０重量％、約４５重量％、約４０重量％、約３５重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、約４．５重量％、約４．０重量％、約３．５重量％、約３．０重量％、約２．５重量％、約２．０重量％、約１．５重量％、約１．０重量％、約０．０５重量％の割合を超えず、その中間の値も許容され、さらに０．０１重量％くらいの少なさで存在する。
【０１１０】
手足症候群（例えば、フルオロピリミジン、アントラサイクリン、もしくはタキサンの抗癌治療因子またはその代謝物もしくは前駆体の全身投与中）から手掌および／または足底の皮膚表面を保護するための、本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は代表的に、保護因子としてウラシルを含み、この組成物は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％までの割合のウラシルを含み、さらに８０重量％以上の割合のウラシルを含み、その中間の値も許容され；このような組成物において、ウラシルは代表的には、許容可能な中間体を含んで、約８０重量％、約７５重量％、約７０重量％、約６５重量％、約６０重量％、約５５重量％、約５０重量％、約４５重量％、約４０重量％、約３５重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、約４．５重量％、約４．０重量％、約３．５重量％、約３．０重量％、約２．５重量％、約２．０重量％、約１．５重量％、約１．０重量％の割合を超えず、約０．０５重量％の割合を超えず、さらに０．０１重量％と同じくらいの少なさでさえあり、その中間の値も許容される。
【０１１１】
手掌および／または足底の皮膚表面を保護するための、本発明の好ましい組成物において、ウラシルは、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．４重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．６重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約０．９重量％までの割合で存在し、さらに少なくとも約１．０重量％、少なくとも約１．１重量％、少なくとも約１．２重量％、少なくとも約１．３重量％、少なくとも約１．４重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約１．６重量％、少なくとも約１．７重量％、少なくとも約１．８重量％、少なくとも約１．９重量％、少なくとも約２．０重量％、少なくとも約２．５重量％までの割合で存在し、少なくとも約３．０重量％以上の割合で存在し、その中間の値も許容される。いくつかの実施形態において、ウラシルは、少なくとも約３．５重量％、少なくとも約４．０重量％、少なくとも約４．５重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％までの割合で存在し、さらに少なくとも約６０重量％までの割合で存在し、代表的に、約６０重量％、約５５重量％、約５０重量％、約４５重量％、約４０重量％、約３５重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、約４．５重量％、約４．０重量％、約３．５重量％、約３．０重量％、約２．５重量％、約２．０重量％、約１．５重量％、約１．０重量％、約０．０５重量％を超えないで存在し、その中間の値も許容される。特定の有用な実施形態において、ウラシルは、約１重量％までの割合で存在する。
【０１１２】
本発明の保護因子組成物の的確な処方物は、保護されることが望まれる組織の独自性に依存する。薬学的処方物は、非常に確立された分野であり、そしてこれらはさらに、Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，第３版（２０００）（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）に記載され、これらの開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０１１３】
保護されることが望まれる組織が皮膚である実施形態において、例えば、この１つ以上の保護因子は、代表的に、皮膚表面に対する局部的な（代表的には、局所）投与のために処方される。患者が、フルオロピリミジン、アントラサイクリン、あるいはタキサンの抗癌治療因子またはその前駆体もしくは代謝物によって全身的に処置される実施形態において、例えば、この１つ以上の保護因子は、多くの場合、手掌および足底の皮膚表面に対する局所的投与のために処方される。
【０１１４】
皮膚に対する局所的投与について意図される本発明の組成物は、例えば、無水の組成物であっても水性の組成物であっても油中水型のエマルジョンであっても水中油型のエマルジョンであってもよい。エマルジョンは、本発明において好ましい。本発明の組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは薬学的に受容可能な賦形剤および種々の皮膚活性因子をさらに含み得る。このキャリアの量は、約１重量％〜約９９重量％の範囲であり、好ましくは約５重量％〜約７０重量％の範囲であり、必要に応じて約１０重量％〜約４０重量％の範囲であり得る。緩和剤、水、無機の粉末、発泡剤、乳化剤、脂肪アルコール、脂肪酸、およびそれらの組み合わせが、有用なキャリアに含まれる。
【０１１５】
緩和剤は、ポリオール類、エステル類、および炭化水素類から選択され得る。
【０１１６】
本発明に適したポリオール類としては、ポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、グリセリン、エトキシル化グリセリン、プロポキシル化グリセリン、キシリトールおよびそれらの混合物が挙げられ得る。
【０１１７】
緩和剤として有用なエステル類としては、１０個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステルが挙げられる。ここで、脂肪酸のメチルエステル、脂肪酸のイソプロピルエステル、および脂肪酸のブチルエステルが、本明細書中では有用である。例としては、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキシルパルミテート、イソプロピルパルミテート、デシルオレエート、イソデシルオレエート、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシルデシルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、およびセチルラクテートが挙げられる。Ｃ１２〜Ｃ１５のアルコール安息香酸エステルが、特に好ましい。
【０１１８】
緩和剤として有用なエステル類としてはまた、１０個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステルが挙げられる。その例としては、オレイルミリステート、オレイルステアレート、およびオレイルオレエートが挙げられる。
【０１１９】
緩和剤として有用なエステル類としては、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルのようなエーテル−エステルが挙げられる。
【０１２０】
緩和剤として有用なエステル類としてはまた、多価のアルコールエステルが挙げられる。ジエチレングリコールの、モノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００〜６０００）の、モノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンのポリオール脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルは、良好な多価のアルコールエステルである。
【０１２１】
緩和剤として有用なエステルとしてはさらに、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチルミリステート、ステアリルステアレートのような蝋のエステル、が挙げられる。
【０１２２】
緩和剤として有用なエステルとしては、なおさらに、ステロールのエステル（コレステロールの脂肪酸エステルがその例である）が挙げられる。
【０１２３】
例示的な炭化水素のキャリアは、鉱油、ポリαオレフィン、ワセリン、イソパラフィン、ポリブテン、およびそれらの混合物である。
【０１２４】
無機の粉末はまた、本発明の組成物中のキャリアとして有用である。例としては、粘土（例えば、モンモリロナイト、ヘクトライト、ラポナイト、およびベントナイト）、滑石、雲母、珪素、アルミナ、ゼオライト、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸カルシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１２５】
本発明の組成物はまた、キャリアもしくは賦形剤としてか、またはこれらに加えて、エアロゾル噴霧剤を含み得る。噴霧剤は、揮発性の炭化水素類（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン、ペンタン、イソプロパン、およびそれらの混合物）に基づき得る。Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  Ｃｏｍｐａｎｙは、Ａ３１、Ａ３２、Ａ５１およびＡ７０を含む商標におけるこのような噴霧剤の供給源である。フッ化炭素を含むハロゲン化炭素は、さらに広く用いられる噴霧剤である。
【０１２６】
皮膚に対する投与のために処方される特定の実施形態において、本発明の組成物は、キャリアもしくは賦形剤として役立つか、またはこれらに加えて乳化剤を含有し得る。
【０１２７】
乳化剤は、非イオン性乳化剤、アニオン性乳化剤、カチオン性乳化剤または両性乳化剤から選択され得る。これらは、約０．１重量％〜約２０重量％のいずれかの量の範囲であり得る。
【０１２８】
例示的な非イオン性乳化剤は、Ｃ１０〜Ｃ２２の脂肪アルコールおよび脂肪酸ならびにソルビタンに基づくアルコキシル化化合物である。これらの物質は、例えば、Ｎｅｏｄｏｌの商標でＳｈｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃの商標でＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売されるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンのコポリマーもまた、ときとして有用である。Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なアルキルポリグリコシドはまた、本発明の目的のために利用され得る。
【０１２９】
アニオン型の乳化剤としては、脂肪酸の石鹸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホネート、モノ−アルキル酸ホスフェートおよびジ−アルキル酸ホスフェート、サルコシネート、タウレートおよび脂肪アシルイセチオン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３０】
本発明の組成物に有用な両性乳化剤としては、ジアルキルアミンオキシドおよび種々の型のベタイン類（例えば、コカミドプロピルベタイン）のような物質が挙げられる。
【０１３１】
本発明の組成物はまた、保存料（例えば、微生物汚染を防ぐのに有用な、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）を含有し得る。
【０１３２】
皮膚に対する局所的適用のために処方される本発明の組成物の実施形態において、この組成物は、軟膏組成物、クリーム組成物、ローション組成物、ペースト剤組成物、エアロゾルスプレー組成物、ロールオン（ｒｏｌｌ−ｏｎ）の液体組成物、スティック組成物、またはパッド組成物、またはエアロゾルの泡（ムース）組成物として有効に処方され得る。
【０１３３】
例えば、本発明のムース組成物は、米国特許第６，７３０，２８８号、同第６，６２７，５８５号、同第６，５８９，５１８号、同第６，３９５，２５８、同第６，３８３，４７２号、同第６，１１３，８８８号、同第６，１１３，８８１、同第６，０８０，３９２号、同第５，７８３，２０２号（これらの開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される）に記載されるような、素早く壊れる泡またはゆっくり壊れる泡であり得る。
【０１３４】
１つの実施形態において、この組成物は、保護因子としてウラシルを含み、そしてメチルパラベン、プロピルパラベン、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、ステロールアルコール、白色ワセリン、水および軽油をさらに含む親水軟膏である。
【０１３５】
保護されることが望まれる組織が、口の粘膜上皮（化学療法によって誘導される口内炎におけるような）である実施形態において、上記保護因子は、局所的処方物の形態において、口腔に対して適用され得る。全身分散型の抗癌治療因子またはその代謝物の毒性効果から粘膜上皮を保護するための本発明の方法において、治療は、代表的に経口摂取を防ぐためかまたは減少するために行われる。
【０１３６】
局所的経口適用に適した処方物としては、当該分野で周知である、経口エマルジョン、軟膏（ｍａｇｍａ）、ゲル、局所使用物（ｓｗｉｓｈ）、ロゼンジ、ペースト、クリーム、経口溶液、ガムなどが挙げられる。これらの局所的経口ビヒクルのいずれかが、本発明の方法と共に使用され得る。的確な処方物、ならびにそれらの調製方法は、当業者にとって明らかである。
【０１３７】
口の粘膜上皮に対する局所的送達に有用な本発明の組成物の１つの実施形態において、この１つ以上の保護因子は、ゲル様ビヒクルを含む局所的ゲル様処方物中で投与される。このゲル様ビヒクルは、一般的に、水溶性ゲル化剤、湿潤剤および水を含み、そしてこのビヒクルは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で約２５℃にて測定した場合、約５００〜１００，０００ｃｐｓの粘度を有し、好ましくは約１０，０００〜５０，０００ｃｐｓの粘度を有し、より好ましくは約１５，０００〜３０，０００ｃｐｓの粘度を有し、そして最も好ましくは約２０，０００〜２５，０００ｃｐｓの粘度を有する。このゲル化剤は、良好な粘膜付着特性を有する処方物を提供し；このゲル化剤は、良好な保湿特性および防湿層特性を有する湿潤剤を提供する。
【０１３８】
本発明のビヒクルと一緒に使用するのに適したゲル化剤としては、例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー（例えば、カルボポール）、水溶性セルロースのポリマー（例えば、カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース）、ポビドン、カオリン、トラガカント、およびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロースが好ましい。
【０１３９】
本発明のゲル様ビヒクルと一緒に使用するのに適した湿潤剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、およびソルビトールが挙げられ、ソルビトールが好ましい。
【０１４０】
一般的に、上記ビヒクルは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）の水溶性ゲル化剤を含み、好ましくは約０．２５％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の水溶性ゲル化剤を含み、最も好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）〜３％（ｗ／ｗ）の水溶性ゲル化剤を含み、そして約０．１％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の湿潤剤を含む。しかし、このゲル様ビヒクルの粘度が、考慮すべき重要性を伴う粘度である場合、上記の濃度範囲が、唯一の指針であることが理解される。ゲル化剤の実際の濃度は、一部、選択されたポリマー、供給業者および具体的なロット番号に依存する。他の成分の実際の濃度は、同様に、このゲル様処方物の粘度に影響する。好ましい粘度を有するゲル様処方物を生成する適切な濃度の選択および本明細書中に記載された他の特性は、当業者の能力範囲内である。
【０１４１】
さらに、本発明のゲル様ビヒクルは、抗微生物の保存料を含み得る。本発明の組成物に有用な抗微生物の保存料としては、抗真菌保存料（例えば、安息香酸、アルキルパラベン、安息香酸ナトリウムおよびプロピオン酸ナトリウム）；ならびに抗微生物の保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）が挙げられるが、これらに限定されず、アルキルパラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの混合物）が好ましい。
【０１４２】
本発明の処方物と一緒に使用するのに有効な抗微生物保存料の量は、当業者にとって明らかであり、使用される抗微生物因子に一部依存する。代表的な濃度は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【０１４３】
口腔粘膜に対する局所的投与のために処方された本発明の組成物はまた、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の甘味料（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マルチトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクロースおよびキシリトール）を含み得る。このような甘味料は、患者のコンプライアンスを補助すると考えられる。
【０１４４】
この組成物のｐＨは、その組成物中に含まれる組織保護因子に依存する。安定性および効力のための最適なｐＨの決定は、当業者の技術範囲内である。
【０１４５】
粘膜（特に、口腔粘膜）送達について適合された、本発明の処方物の効力に有害な影響を与えずに、そしていくつかの場合においてはその効力を増強さえして使用され得る他の任意の成分としては、酸性化剤（例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸および硝酸）；アルカリ化剤（例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロラミン）；緩衝化剤（例えば、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセリド、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、カラメルおよび酸化鉄（赤）；ならびに香料（例えば、アニス油、桂皮油、カカオ、メントール、オレンジ油、ハッカ油、バニリン）が挙げられるが、これらに限定されない。使用に適した濃度は、当業者に明らかである。他の任意の成分、ならびに使用に適した濃度は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）に見出され得る。
【０１４６】
保護されることが望まれる組織が、直腸粘膜または結腸粘膜である本発明の方法の実施形態（代表的に、全身分散型の抗癌治療因子またはその前駆体もしくは代謝物が、投与されて大腸癌以外の状態を処置する実施形態）において、本発明の保護因子組成物は、浣腸による投与のために処方され得る。
【０１４７】
本発明の組成物は、単一使用または複数使用のためにパッケージ化され得、これは、抗癌治療因子との同時進行の全身治療の持続時間に十分である保護因子組成物を提供するために有効に設計された複数使用のパッケージを含む。
【０１４８】
例えば、全身分散型のフルオロピリジンまたはその代謝物もしくはプロドラッグの毒性効果から手掌の表面および足底の表面を保護するのに有用なウラシル軟膏は、少なくとも１４日間の過程または少なくとも２１日間の過程について十分な量で、有効にパッケージ化され得る。
【０１４９】
本発明の組成物はまた、キット中に有効にパッケージ化され得る。
【０１５０】
本発明のキットは、例えば、保護因子組成物および経口的に投与可能な抗癌治療因子または前駆体を、有効に備え得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚表面（例えば、手掌の皮膚表面および足底の皮膚表面）に対する適用のために処方された保護因子組成物、および経口的に投与可能なフルオロピリミジン（例えば、テガフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、またはエミテフール）を含み得る。このような実施形態において、このキットは、経口的に投与可能なフルオロピリミジンの複数の用量、治療の通常の過程に対して十分な数の用量、および経口的な化学療法の過程間の投与に対して十分な量の保護因子組成物を、有効に備え得る。経口的に投与可能なフルオロピリミジンの複数の用量は、例えば１つ以上のブリスター包装中に、一緒に収められ（ｇａｎｇｅｄ）得る。
【０１５２】
これらの実施形態のいくつかにおいて、このキットの保護因子組成物は、保護因子としてウラシルを含み；特定のこれらの実施形態において、ウラシルは、１．０重量％の割合で存在する。
【０１５３】
本発明のキットの実施形態は、必要に応じて（しかし、有効に）、塗布器を備える（特に、上記保護因子組成物が、皮膚表面以外の組織に対する局所投与について意図される実施形態において）。
【０１５４】
キットはまた、代表的には保護因子組成物の投与ための説明書を備え、そしてこのキットが、経口的に投与可能な抗癌治療因子または前駆体を備える場合、この経口因子の経口投与についての説明書を備える。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、上記キットは、上記保護因子組成物の十分な局所濃度の確立を容易にする包帯（例えば、閉鎖包帯）を備え得る。
【０１５６】
以下の実施例は、単に例示の目的で提供され、そして限定の目的では提供されない。
【実施例】
【０１５７】
（実施例１）
１％ｗ／ｗのウラシル軟膏の手および足に対する局所適用によるウラシルに対する理論的な全身性ウラシル曝露は、大まかに以下の通りに推定され得る。
【０１５８】
０．１ｍｇの１％（ｗ／ｗ）ウラシル軟膏の手および足に対する１日４回の適用は、４〜８ｍｇのウラシル／日の曝露を意味する。インタクトな皮膚を通した薬剤の局所吸収は、１％の桁であり得、この桁は、４０〜８０μｇ／日の全身吸収を生じる。このことは、約１２００ｍｇ／日のＵＦＴ中のウラシルの曝露とは対照的である。従って、ウラシル軟膏による普通の全身性曝露は、平均してＵＦＴのウラシルの約０．００００５（０．００５％）となる。
【０１５９】
しかし、皮膚表面および皮膚表面下において、ウラシルの濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌとなるはずである。この平均の血漿中５−ＦＵ濃度は、通常、０．５μｇ／ｍｌと推定される。従って、ウラシル軟膏の局所投与は、理論的には、皮膚において５−ＦＵのウラシルの約２０００倍である、ウラシルの局所濃度を確立する（ＵＦＴの経口投与によってもたらされる全身的な用量の０．００５％だけによって）。
【０１６０】
（実施例２）
４８歳の女性患者は、転移性の乳癌を示した。この患者は、乳房切除を拒否し、そしてこれまでに、アドリアマイシンおよびサイトキサン、毎週のタキソール、ならびに毎週のナベルビンによる処置に失敗した。その後、この患者を、手および足に適用される１％のウラシル軟膏を伴うＸｅｌｏｄａ（登録商標）による処置においた。この１％のウラシル軟膏を、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）による処置の５周期目から使用した。
【０１６１】
以下の表１は、この患者における結果を要約する。
【０１６２】
【表１】
2007508299.tif 000002
この１％のウラシル軟膏は、より高容量のＸｅｌｏｄａ（登録商標）にて、抗腫瘍活性を伴うＸｅｌｏｄａ（登録商標）の用量の再度の増大を可能にした。この１％のウラシル軟膏は、より高用量のＸｅｌｏｄａ（登録商標）が、改良された抗癌効力を有して投与されることを可能にした（列５および列６を比較する）。この１％のウラシル軟膏は、識別可能な毒性をいずれも有さなかった。
【０１６３】
（実施例３）
別の患者である、転移性の結腸癌と診断された６８歳の白人女性を、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）およびサリドマイドで処置した。手足症候群が、発症した。この症候群の完全な逆転が、１％のウラシル軟膏による局所的処置後に起こった。Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）処置およびサリドマイド処置の効力は、１日に４回の０．１ｇの１％ウラシル軟膏の同時使用による影響を受けなかった。化学療法の用量減少または処置の遅滞は、存在しなかった。
【０１６４】
（実施例４）
転移性の結腸癌を有する６０歳の白人女性を、５−ＦＵ、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、およびオキサリプラチン、この形態の癌に対する処置の一般的なレジメンによって処置した。この患者は、手足症候群を発症した。
【０１６５】
１日あたり４回の０．１ｇの１％ウラシル軟膏の局所適用は、この症候群の完全な解消を生じた。この抗癌処置は、効果を維持した。このウラシル軟膏の適用の結果として注目される副作用はなかった。化学療法の用量減少または処置の遅滞は、存在しなかった。
【０１６６】
全部で、７人の患者を、１％のウラシル軟膏を用いて処置した。手足症候群を発症した事例は無く、この１％のウラシル軟膏についての、観察可能な中毒反応は、存在しなかった。
【０１６７】
（実施例５）
単独薬剤治療としてセテュキマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））による全身的処置を受ける、ＥＧＦＲを発現する転移性の結腸直腸癌を有する患者は、皮膚科学的な毒性を発症し、この毒性としては、皮膚の乾燥および裂溝ならびに座瘡様の発疹が挙げられる。
【０１６８】
セテュキマブは、ヒト上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）の細胞外ドメインに対して特異的に結合する、組換えの、ヒト／マウスのキメラモノクローナル抗体であり、これは、上皮成長因子（ＥＧＦ）および他のリガンド（例えば、トランスフォーミング成長因子−α）の結合を競合的に阻害する。
【０１６９】
患者は、皮膚毒性の症状の逆転を伴う、１日に２回〜４回の軟膏処方物中の１０％のＥＧＦ（組換え体）によって、皮膚毒性の部位において局所的に処置され、これは、投与されるセテュキマブの完全かつ減量されない過程を許容する。軟膏の局所的適用に由来するＥＧＦの全身吸収は、セテュキマブ治療の臨床上の効力に対して、ほとんど影響を示さない。
【０１７０】
（実施例６）
Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋレジメンの注入による５−ＦＵを用いて処置される患者は、下痢を発症する。このＧＩ毒性は、腸におけるＯＰＲＴによる５−ＦＵの局所的な活性化に起因すると推定される。
【０１７１】
この患者は、毎日の、徐放性カプセル処方物中の１０ｍｇのオロチン酸と１０ｍｇのアデニンとの混合物によって、経口的に処置され；下痢は、軽減された。オロチン酸（ＯＰＲＴに対する天然の基質）は、中性のｐＨにおいて、５−ＦＵより約５０倍低い、ＯＰＲＴに対するＫｍを有する。アデニンは、プリン（アデニン）およびピリミジン（オロチン酸）の投与ならびに合成の平衡を保つために含まれる。オロチン酸およびアデニンの全身濃度における変化は、無視できる。
【０１７２】
（実施例７）
患者は、結腸の転移性の癌について、静脈内の５−フルオロウラシルベースとの組み合わせたベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ）を用いて処置される。ベバシズマブは、ヒトの血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合し、そしてその生物学的活性を阻害する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である
患者は、皮膚毒性を示す。
【０１７３】
軟膏処方物中のＶＥＧＦ（組換え体）の１％ｗ／ｖ処方物は、１日に２回から４回、皮膚毒性に冒された皮膚領域に適用され、このことは、皮膚毒性の解消およびＶＥＧＦの全身濃度に対する無視できる効果を伴う。
【０１７４】
（実施例８）
転移性の大腸癌の治療についてＣＰＴ−１１（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、イリノテカン）で処置される患者は、化学療法の毒性の副作用として重症の下痢を示す。イリノテカンおよびその活性代謝物であるＳＮ−３８は、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、そして１本鎖切断の再連結を阻害する。
【０１７５】
プラスミドＤＮＡとトポイソメラーゼＩタンパク質との混合物のアリコートは、タンパク質／ＤＮＡ複合体を保持し、そしてＣＰＴ−１１を収容するのに十分なＭＷカットオフを有する透析膜中に密封される。この患者は、１日あたり２回、このような透析チューブを摂取（噛まずに）し、これは、密封された透析膜（消化管の粘膜が曝されるＣＰＴ−１１のレベルを減少する）中へのＣＰＴ−１１および／またはＳＮ３８（活性代謝物）の分配に起因する、下痢の顕著な軽減を伴う。ＳＮ３８とトポイソメラーゼＩとＤＮＡとの間の反応は、マグネシウムのみを必要とする。
【０１７６】
本明細書中で言及される全ての特許、特許公報、および他の刊行された文献は、各々が個々にかつ具体的に本明細書中で参考として援用されるように、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０１７７】
特定の実施例が提供される一方で、上の記載は、例示的であり、そして限定的ではない。任意のこれまでに記載された実施形態の１つ以上の特徴は、本発明の他の実施形態のいずれかの１つ以上の特徴と任意の様式で一体となり得る。さらに、本発明の多くの変化は、本明細書の再考により当業者にとって明らかとなる。従って、本発明の範囲は、その等価物の全範囲を伴う、添付の特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】図１は、当該分野において公知である、フルオロピリミジンの同化の活性化および異化による分解についての基本的代謝経路を示す。
【図１】
2007508299.tif 000003
【国際調査報告】
2007508299.tif 000004
2007508299.tif 000005