(57)【要約】本発明は、一般式(I)：  2007534726.tif 000012［式中、Zは、単結合またはCH2である；R1は、水素または直鎖もしくは分枝の必要に応じて不飽和の過フッ化されてもよい低級アルキル残基を表す；R2およびR3は独立して、水素、直鎖もしくは分枝の必要に応じて不飽和の過フッ化されてもよい低級アルキル残基、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはハロゲンを表す；XおよびYは交互に、CHまたはNを表す］の新規な治療的に価値のあるエナンチオマー的に純粋な[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロシクロペンタピリジン誘導体に関する。本発明はまた、その医薬的塩、その製造方法およびその使用に関する。
2007534726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2007534726.tif 000009
［式中、Zは、単結合またはCH2である；R1は、水素または直鎖もしくは分枝の必要に応じて不飽和の過フッ化されてもよい低級アルキル残基を表す；R2およびR3は独立して、水素、直鎖もしくは分枝の必要に応じて不飽和の過フッ化されてもよい低級アルキル残基、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはハロゲンを表す；XおよびYは交互に、CHまたはNを表す］
の新規な治療的に価値のあるエナンチオマー的に純粋な[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロシクロペンタピリジン誘導体ならびにその医薬的に有用な塩。
【請求項２】
R2およびR3が水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
(＋)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ−[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジンジヒドロクロリド。
【請求項５】
(−)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−1−メチル−ピロロ−[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジンジヒドロクロリド。
【請求項６】
(−)−[3aR−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ−[3',2'：4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジンジヒドロクロリド。
【請求項７】
(−)−[3aR−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−1−メチル−ピロロ−[3',2'：4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン ジヒドロクロリド。
【請求項８】
一般式(II)：
【化２】
2007534726.tif 000010
［式中、R2、R3、XおよびYは前記と同意義である］
の化合物を一般式(I)の化合物［ここで、Z＝単結合およびR1＝水素］に還元的に変換し、必要に応じて、後者の化合物をエナンチオマー的に純粋な1−フェニルエチルイソシアネートと反応させて、一般式(III)：
【化３】
2007534726.tif 000011
の化合物を得、このようにして得られたジアステレオマー混合物から、結晶化によって易溶性がより小さいジアステレオマーを回収し、このようにして得られたジアステレオマー的に純粋な式(III)の化合物を適当な条件下で切断して、エナンチオマー的に純粋な一般式(I)の化合物［ここで、Z＝単結合およびR1＝水素］を得、必要に応じて、後者の化合物をアルキル化条件下で反応させて一般式(I)の化合物［ここで、Z＝CH2およびR1＝水素］にし、必要に応じて、一般式(I)の化合物を医薬的に有用な塩に変換することを特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法。
【請求項９】
一般的生薬助剤および／または担体物質と組み合わせて請求項１に記載の一般式(I)の化合物ならびにその塩を含む医薬製剤。
【請求項１０】
他の治療的有用化合物ならびに助剤および／または担体物質と組み合わせる請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
老齢による認知症またはアルツハイマー病などの中枢伝導系の疾患の治療用医薬のための活性物質として用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
パーキンソン病、トゥーレット症候群またはジスキネジーなどの中枢伝導系の疾患の治療用医薬のための活性物質として用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
不安、抑うつ、パニック、精神病、過食症または拒食症などの中枢伝導系の疾患の治療用医薬のための活性物質として用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
鎮痛薬、侵害受容薬、神経保護薬として中枢伝導系の疾患の治療用医薬のため、認知および注意の改善のため、ならびに喫煙代用療法において、の活性物質として用いられる請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)：
【化１】
2007534726.tif 000003
［式中、Zは、単結合またはCH2である；R1は、水素または直鎖もしくは分枝の必要に応じて不飽和の過フッ化されてもよい低級アルキル残基を表す；R2およびR3は独立して、水素、直鎖もしくは分枝の必要に応じて不飽和の過フッ化されてもよい低級アルキル残基、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはハロゲンを表す；XおよびYは交互に、CHまたはNを表す］
の新規な治療的に価値のあるエナンチオマー的に純粋な[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロシクロペンタピリジン誘導体ならびにその医薬的に有用な塩に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物および製剤はそれぞれ、それらの生物活性、特に、CNS範囲における活性を目的として、これらの化合物のエナンチオマー混合物およびラセミ体それぞれと比べて、驚くほど好ましい特性を有する。実施例9においても実証されるように、それぞれのエナンチオマーが、大きく異なる活性を有することが明らかにされている。
【０００３】
さらに、本発明は、一般式(II)：
【化２】
2007534726.tif 000004
［式中、R2、R3、XおよびYは前記と同意義である］
の化合物を一般式(I)の化合物［ここで、Z＝単結合およびR1＝水素］に還元的に変換し、必要に応じて、後者の化合物をエナンチオマー的に純粋な1−フェニルエチルイソシアネートと反応させて、一般式(III)：
【化３】
2007534726.tif 000005
の化合物を得、このようにして得られたジアステレオマー混合物から、結晶化によって易溶性がより小さいジアステレオマーを回収し、このようにして得られたジアステレオマー的に純粋な式(III)の化合物を適当な条件下で切断して、エナンチオマー的に純粋な一般式(I)の化合物［ここで、Z＝単結合およびR1＝水素］を得、必要に応じて、後者の化合物をアルキル化条件下で反応させて一般式(I)の化合物［ここで、Z＝CH2およびR1＝水素］にし、必要に応じて、一般式(I)の化合物を医薬的に有用な塩に変換することを特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法に関する。
【０００４】
上述の用語「低級アルキル」は、たとえば、メチル、エチル、n−およびi−プロピル、n−、i−およびt−ブチルなどの1−4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル残基を意味する。
上述の用語「低級アルコキシ」は、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−およびi−プロポキシ、n−、i−およびt−ブトキシなどの1−4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ残基を意味する。
上述の用語「低級アルキルチオ」は、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n−およびi−プロピルチオ、n−、i−およびt−ブチルチオなどの1−4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルチオ残基を意味する。
上述の用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０００５】
本発明の反応は、一般式(II)の化合物をたとえば、酢酸エチルエステル、ジオキサン、エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒に溶解し、1−5当量のたとえば、W2ラニーニッケルまたはラニーコバルトなどの適当な触媒と混合し、化学量論的水素の取り込みまで40−70℃にて水素添加することにおいて最良に行われる。
エナンチオマー分離のために、このようにして得られた一般式(I)［ここで、Z＝単結合およびR1＝水素］のラセミ化合物を、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトンなどの不活性溶媒中で1当量の(＋)または(−)1−フェニルエチルイソシアネートと反応させて、一般式(III)の化合物を得ることができ、このようにして得られたジアステレオマー混合物から、結晶化によって易溶性がより小さいジアステレオマーを回収することができる。切断の目的のために、このようにして得られたジアステレオマー的に純粋な一般式(III)の化合物をたとえば、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、グリコールなどの高沸点アルコールまたはその水性混合物に溶解し、5−20当量のナトリウムプロパノレート、−ブタノレート、−ペンタノレートまたは水酸化ナトリウムなどの塩基とともに1−24時間沸騰させる。
【０００６】
必要に応じて、このようにして得られたエナンチオマー的に純粋な一般式(I)の化合物［ここで、Z＝単結合およびR1＝水素］をアルキル化のために、1−20当量の式：
R1−CHO (IV)
［ここで、R1は前記と同意義である］の化合物とともに、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒に溶解し、1.5−4当量のたとえば、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤と混合し、−20℃−100℃にて1−24時間反応させる。
【０００７】
この反応で得られた一般式(I)の化合物は、塩基性化合物であり、無機酸または有機酸をもちいる従来の方式で医薬的適合性塩に変換することができる。たとえば、一般式(I)の化合物をたとえば、水、低級脂肪族アルコール、THF、ジオキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、DMFまたはDMSOなどの適当な溶媒に溶解し、当量の所望の酸と混合し、十分に混合し、次いで、塩形成が完了した後に溶媒を減圧除去することなどによって、塩形成を行うことができる。必要に応じて、単離した後に塩を再結晶することができる。
医薬的に有用な塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機強酸の塩ならびにたとえば、フマル酸、クエン酸、セバシン酸などの有機酸の塩である。
【０００８】
一般式(II)の化合物［ここで、X＝NおよびY＝CH］は、たとえば、反応工程式1(E．Schroder M．Lehrmann and I．Bottcher、Eur．J．Med．Chem．1979、14(4)、309−15、J．Hurst and D.G．Wibberly、J．Chem．Soc．1962、119に類似)などにしたがって得ることができる。したがって、一般式(V)の必要に応じてR2およびR3置換された2−メチル−3−ニコチン酸エステル［ここで、R4は低級アルキル残基を表す］を、沸騰四塩化炭素中の1.05当量のNBS(N−ブロモスクシンイミド)で完全に臭素化し、粗生成物をN,N−ジメチルホルムアミド中の1.0当量のマロン酸ナトリウムで置換する。得られた一般式(VI)のトリエステル［ここで、R5は低級アルキル残基を表す］を、1.05当量の水素化ナトリウムの作用下にて沸騰四塩化炭素中でディークマンエステル縮合に付し、水性塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止することによりモノ鹸化して、β−ケトエステル(VII)を得、脱炭酸する。水素化ナトリウムで脱保護し、N,N−ジメチルホルムアミド中のヨードアセトニトリルでアルキル化した後、2N塩酸中で加熱することによって鹸化して、一般式(II)の化合物を得、脱炭酸を行う。
反応工程式1
【化４】
2007534726.tif 000006
【０００９】
たとえば、反応工程式2にしたがって、必要に応じてR2およびR3置換された一般式(VIII)のニコチン酸エステル［ここで、R4は低級アルキル残基を表す］から出発して、一般式(II)の化合物［ここで、X＝CHおよびY＝N］を得ることができる。後者を1.0当量のクロロギ酸エステルで活性化し、テトラヒドロフラン中の3−ヨードプロピオン酸エステルの亜鉛−銅オルガニルと反応させて、1,4−ジヒドロピリジンンを得、沸騰キシレン中のイオウで酸化して、一般式(IX)のピリジン［ここで、R5は低級アルキル残基を表す］を得る(M.J．Shiao、W.L．Chia、C.J．Peng and C.C．Shen、J．Org．Chem．1933、58、3162−4に類似)。これを1.3当量のナトリウムメタノーレートの作用下にて沸騰メタノール中でディークマンエステル縮合に付して環化して、β−ケトエステル(X)を得る(D．Binder、Monatshefte fur Chemie 1974、105、196−202に類似)。水素化ナトリウムで脱保護し、N,N−ジメチルホルムアミド中のヨードアセトニトリルでアルキル化した後、2N塩酸中で加熱することによって鹸化を達成して、一般式(II)の化合物を得、脱炭酸を行う。
反応工程式2
【化５】
2007534726.tif 000007
【００１０】
一般式(IV)、(V)および(V)は、文献から周知であるか、または当業者に公知の方法と類似の方法で製造することができる。
一般式(I)の本発明化合物およびその塩は、ニコチン受容体サブタイプのアゴニストであり、したがって、たとえば、老齢による認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、ジスキネジー、不安、抑うつ、パニック、精神病、過食症、拒食症などの中枢伝導系の疾患の治療のために、および鎮痛薬、侵害受容薬、神経保護薬として中枢伝導系の疾患の治療用医薬のために、認知および注意の改善のために、ならびに喫煙代用療法において、特に適している。
【００１１】
これらの薬理学的特性により、新規化合物は、単独または他の活性物質と混合して、中枢ニコチン受容体サブタイプのシステムの活性化によって治療または緩和されうる疾患の治療のための治療薬として、または鎮痛薬、侵害受容薬、神経保護薬として認知および注意の改善のために、ならびに喫煙代用療法などにおいて、通常の生薬製剤の剤形で用いることができる。
【００１２】
さらに本発明は、たとえば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどの経口、経腸、非経口および局所適用に適した医薬的有機または無機担体物質と混合して一般式(I)の化合物およびその塩を含む医薬製剤の剤形などで用いる治療薬に関する。
【００１３】
医薬製剤は、たとえば、錠剤、フィルム被覆錠剤、ドラジェ、座剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤などの固体剤形、またはたとえば、液剤、注射液、懸濁液または乳液などの液体剤形、または活性物質の遅延放出組成物で提供される。必要に応じて、それらは滅菌され、および／または、保存剤、安定化剤または乳化剤、浸透圧変化用塩または緩衝液などの助剤を含む。
特に、医薬製剤は、本発明物質を他の治療的有用物質と組み合わせて含むことができる。後者を用いて、本発明化合物を上記助剤および／または担体物質とともに配合剤に製剤することができる。
【００１４】
新規化合物は、約1−200 mg／錠の量で本発明医薬組成物中に存在することができ、残るは、医薬的に許容しうる増量剤である。
新規化合物の投与のために適当な用量は約1−200 mg／kg／日であるが、治療される患者の状態に応じて他の用量も可能である。新規化合物を数回に分けた投与で経口投与することもできる。
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００１５】
実施例1
(＋)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ−[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン−ジヒドロクロリド
6.68 g(278 mmol)の水素化ナトリウムを280 mlの無水ペンタノールと0℃にて混合し、室温にて30分間撹拌する。5.34 g(17.4 mmol)の(−)−[1(S),3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジノ−1−カルボン酸アミドを固形で窒素向流下にて一度に流し込んで加え、反応混合物をただちに加熱して2時間沸騰させる。溶媒を60℃／0.1 mbarにて除去し、残渣を400 gのシリカゲルおよびメタノール：アンモニア＝100：2ですばやく濾過する。溶媒を除去し、粗生成物を勾配溶離によるカラムクロマトグラフィー(400 gのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝1：1→メタノール→メタノール：アンモニア＝100：2)にて精製する。得られる生成物に20 mlのジクロロメタンを加え、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。
収量：2.23 gの淡ベージュ結晶(理論の82%)
TLC：メタノール：アンモニア＝100：2；Rf＝0.5。
アルコール性塩酸を用い、生成物をそのジヒドロクロリドに変換し、エタノールで結晶化し、濾過し、アセトンで蒸解する。得られる結晶は、非常に吸湿性がある。
[α]D20：＋14.4±1.1゜(c＝0.22／メタノール)
マイクロ元素分析：  RW5   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：         計算値： 51.52   6.05   12.02
C10H14Cl2N2        実測値： 51.52   6.10   11.81
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝8.73(d,1H,Pcp−H6)；8.69(d,1H,Pcp−H8)；
7.94(dd,1H,Pcp−H7)；5.54(d,1H,Pcp−H8b)；
3.80−3.20(m,5H,Pcp−H2,3a,4A,4B)；2.58
−2.36(m,1H,Pcp−H3A)；2.09−1.90(m,1H、Pcp−
H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝156.2(s,Pcp−C4a)；142.5(d,Pcp−C6)；139.7
(d,Pcp−C8)；133.3(s,Pcp−C8a)；123.1(d,
Pcp−C7)；62.2(d,Pcp−C8b)；43.5(t,Pcp−C2)；
36.6(d,Pcp−C3a)；33.1(t,Pcp−C4)；28.3(t,
Pcp−C3)
【００１６】
実施例2
(−)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ−[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン−ジヒドロクロリド
実施例1と同様にして、9.10 g(30.0 mmol)の(＋)−[1(R),3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ−[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジノ−1−カルボン酸アミドから得る(理論の72%、無色結晶)。
[α]D20：−13.9±1.0゜(c＝0,24／メタノール)。
マイクロ元素分析：     RW7   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：            計算値： 51.16   6.09   11.93
C10H14Cl2N2*0.09 H2O   実測値： 51.22   6.24   11.80
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝8.73(d,1H,Pcp−H6)；8.69(d,1H,Pcp−H8)；
7.94(dd,1H,Pcp−H7)；5.54(d,1H,Pcp−H8b)；
3.80−3.20(m,5H,Pcp−H2,3a,4A,4B)；2.58
−2.36(m,1H,Pcp−H3A)；2.09−1.90(m,1H,Pcp−
H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝156.2(s,Pcp−C4a)；142.5(d,Pcp−C6)；139.7
(d,Pcp−C8)；133.3(s,Pcp−C8a)；123.1(d、
Pcp−C7)；62.2(d,Pcp−C8b)；43.5(t,Pcp−C2)；
36.6(d,Pcp−C3a)；33.1(t,Pcp−C4)；28.3(t,
Pcp−C3)
【００１７】
出発物質は以下の通り製造することができる：
2−[2,2−ビス−(メトキシカルボニル)]−エチル−3−ピリジノ−カルボン酸メチルエステル
3.5 lの無水テトラクロロメタン中の219.0 g(1.45 mol)の2−メチル−3−ピリジノカルボン酸メチルエステルを271.0 g(1.52 mol)のN−ブロモスクシンイミドおよび13.0 gの過酸化ジベンゾイルとともに加熱して一夜沸騰させる。
固体を濾去し、溶媒を除去し、残渣を250 mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、1.2 lの無水ジメチルホルムアミド中の223.3 g(1.45 mol)のジメチルマロン酸ナトリウムの懸濁液に10℃にて滴下し、室温にて18時間撹拌する。
溶媒を減圧除去し、残渣を2.5 lの水および1.5 lのジエチルエーテルに分配し、水相をそれぞれ800 mlのジエチルエーテルで4回抽出する。合わせた有機相を200 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、残渣を200 mlのジエチルエーテルで蒸解する。
収量：138.5 gの無色結晶(理論の34%)
TLC：酢酸エチルエステル；Rf＝0.6
M.p.：59−62℃(ジエチルエーテル、dig.)
マイクロ元素分析：  HK29    C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値：  55.51   5.38   4.98
C10H14Cl2N2         実測値：  55.71   5.26   4.92
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.55(dd,1H,Py−H6)；8.18(dd,1H,Py−H4)；
7.20(dd,1H,Py−H5)；4.22(t,1H,CH)；3.90(s,
3H,OCH3)；3.80(d,2H,CH2)；3.70(s,6H,OCH3)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝169.7(s,2C,COOCH3)；166.2(s,COOCH3)；158.4
(s,Py−C2)；151.3(d,Py−C6)；138.3(d,Py−C4)；
125.0(s,Py−C3)；121.2(d,Py−C5)；52.2
(q,2C,OCH3)；52.1(q,OCH3)；49.6(d,CH)；34.9 
(t,CH2)
【００１８】
6,7−ジヒドロ−5−オキソ−5H−1−ピリジノ−6−カルボン酸メチルエステル
800 mlの沸騰無水テトラヒドロフラン中の8.40 g(350 mmol)の水素化ナトリウムの懸濁液に、600 mlの無水熱テトラヒドロフラン中の93.5 g(332 mmol)の2−[2,2−ビス−(メトキシカルボニル)]−エチル−3−ピリジノカルボン酸メチルエステルをゆっくりと加える。ガスの発生が止むまで反応溶液を還流する。
冷却した懸濁液に1.5 lの飽和塩化アンモニウム溶液を注ぎ入れ、30分間撹拌し、沈澱を濾去する。固体を250 mlの水で3回洗浄し、250 mlのメタノールで1回蒸解し、五酸化リンで70℃／20 mbarにて乾燥する。
収量：55.4 gの無色結晶(理論の87%)
TLC：酢酸エチルエステル；Rf＝0.4
M.p.：92−96℃(酢酸エチルエステル)
マイクロ元素分析：         C(%)    H(%)    N(%)
化学式：         計算値：  62.82   4.74    7.32
C10H9NO3          実測値：  63.02   4.79    7.32
1H−NMR(CDCl3)：
ケト体：δ(ppm)＝8.82(dd,1H,Pn−H2)；8.02(dd,1H,Pn−
H4)；7.35(dd,1H,Pn−H3)；3.79(dd,1H,Pn−H6)；
3.78(s,3H,OCH3)；3.72−3.40(m,2H,Pn−H7A,B)
エノール体：δ(ppm)＝8.58(dd,1H,Pn−H2)；7,87(dd,1H,Pn−
H4)；7.27(dd,1H,Pn−H3)；3.86(s,3H,OCH3)；
3.61(s,2H,Pn−H7)
13C−NMR(CDCl3)：
ケト体：δ(ppm)＝197.6(s,Pn−C5)；172.7(s,COOCH3)；
168.8(s,Pn−C7a)；156.3(d,Pn−C2)；132.7(d,
Pn−C4)；128.5(s,Pn−C4a)；122.8(d,Pn−C3)；
52.8(d,Pn−C6)；52.7(q,OCH3)；32.9(t,Pn−C7)
エノール体：δ(ppm)＝169.3(s,COOCH3)；167.1(s,Pn−C5)*；
163.5(s,Pn−C7a)*；149.8(d,Pn−C2)；131.9
(s,Pn−C4a)*；128.1(d,Pn−C4)；121.7(d,Pn−
C3)；102.0(s,Pn−C6)；51.3(q,OCH3)；34.8
(t,Pn−C7)
【００１９】
6−(シアノメチル)−6,7−ジヒドロ−5−オキソ−5H−1−ピリジノ−6−カルボン酸メチルエステル
400 mlの無水ジメチルホルムアミド中の7.66 g(319 mmol)の水素化ナトリウムの懸濁液に55.4 g(290 mmol)の6.7−ジヒドロ−5−オキソ−5H−1−ピリジノ−6−カルボン酸メチルエステルを5℃にて加え、ガスの発生が止むまで撹拌する。200 mlの無水ジメチルホルムアミド中の55.7 g(333 mmol)のヨードアセトニトリルを加えた後、最初の5℃にて30分間、続いて室温にて18時間撹拌する。氷酢酸でpHを5に調節し、ジメチルホルムアミドを超減圧除去し、残渣に900 mlの水を加え、それぞれ600 mlのジクロロメタンで2回およびそれぞれ300 mlのジクロロメタンで3回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。スタート−スポット濾過(1.2 kg of シリカゲル KG60、酢酸エチルエステル)の後、粗生成物を200 mlの酢酸エチルエステルから再結晶する。
収量：35.6 gの無色結晶(理論の53%)
TLC：酢酸エチルエステル；Rf＝0.6
M.p.：99−101℃(酢酸エチルエステル)
マイクロ元素分析： FG1   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：       計算値：  62.61   4.38   12.17
C12H10N2O3       実測値：  62.45   4.27   12.16
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.90(dd,1H,Pn−H2)；8.09(dd,1H,Pn−H4)；7.44
(dd,1H,Pn−H3)；3.87(d,1H,Pn−H7A)；3.71(s,3H,
OCH3)；3.42(d,1H,Pn−H7B)；3.20(d,1H,CHAHB−
CN)；2.98(d,1H,CHAHB−CN)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝197.4(s,Pn−C5)；171.6(s,COOCH3)；168.6
(s,Pn−C7a)；157.1(d,Pn−C2)；133.4(d,Pn−C4)；
127.5(s,Pn−C4a)；123.4(d,Pn−C3)；116.0
(s,CN)；56.6(s,Pn−C6)；53.6(q,OCH3)；39.4
(t,Pn−C7)；22.1(t,CH2CN)
【００２０】
6,7−ジヒドロ−5−オキソ−5H−1−ピリジノ−6−カルボン酸ニトリル
35.6 g(155 mmol)の6−(シアノメチル)−6,7−ジヒドロ−5−オキソ−1−ピリジノ−6−カルボン酸メチルエステルを400 mlの2N塩酸中で加熱して90分間沸騰させる。反応溶液のpHを固体炭酸ナトリウムで9に調節し、それぞれ200 mlのジクロロメタンで2回およびそれぞれ100 mlのジクロロメタンで3回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。
収量：24.0 gの無色結晶(理論の90%)
TLC：酢酸エチルエステル；Rf＝0.5
M.p.：95−97℃(ジクロロメタン)
マイクロ元素分析： FG2    C(%)    H(%)   N(%)
化学式：        計算値：  69.76   4.68   16.27
C10H8N2O          実測値：  69.54   4.76  16.20
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.87(dd,1H,Pn−H2)；8.06(dd,1H,Pn−H4)；7.37
(dd,1H,Pn−H3)；3.66(dd,1H,Pn−H7A)；3.22−2.92 
(m,3H,Pn−H7B,Pn−H6,CHAHB−CN)；2.73(dd,1H,CHAHB−
CN)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝202.2(s,Pn−C5)；171.7(s,Pn−C7a)；156.5
(d,Pn−C2)；132.4(d,Pn−C4)；128.9(s,Pn−C4a)；
123.0(d,Pn−C3)；117.2(s,CN)；42.7(d,Pn−C6)；
34.5(t,Pn−C7)；18.3(t,CH2CN)
【００２１】
(±)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ−[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン
4.0 g(23.23 mmol)の6,7−ジヒドロ−5−オキソ−5H−1−ピリジノ−6−酢酸ニトリルを80 mlの無水メタノールに溶解し、活性炭とともに撹拌し、濾過する。溶液を16 gのラニーコバルト触媒と混合し、理論的水素取り込みの終了までParr装置で50℃および90 psi 水素圧にて水素添加する。触媒をHyfloで濾去し、濾液の溶媒を留去し、400 gのシリカゲルおよびメタノール：アンモニア＝100：2を用いるスタートスポット濾過により残渣を精製する。溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加え、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。
収量：2.61 gの無色油状物(理論の70%)
TLC：メタノール：アンモニア＝100：2；Rf＝0.5
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.42(dd,1H,Pcp−H6)；7.62(dd,1H,Pcp−H8)；7.09
(dd,1H,Pcp−H7)；4.74(d,1H,Pcp−H8b)；3.30
(dd,1H,Pcp−H4A)；3.12−2.61(m,4H,Pcp−H4B,2,3a)；
2.15−1.94(m,1H,Pcp−H3A)；1.68−1.49(m,1H,Pcp−
H3B)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝164.0(s,Pcp−C4a)；149.3(d,Pcp−C6)；137.4
(s,Pcp−C8a)；133.1(d,Pcp−C8)；121.7(d,Pcp−
C7)；66.5(d,Pcp−C8b)；46.6(t,Pcp−C2)；40.2
(d,Pcp−C3a)；39.3(t,Pcp−C4)；35.7(t,Pcp−C3)
【００２２】
(−)−[1(S)3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジノ−1−カルボン酸アミド
30 mlの無水アセトン中の2.50 g(15.6 mmol)の(±)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジンを25 mlの無水アセトン中の2.30 g(15.6 mmol)の(S)−(−)−1−フェニルエチル−イソシアネートと混合し、室温にて60分間撹拌し、環化の完了ために冷蔵庫に一夜置く。結晶を濾去し、冷無水アセトンで蒸解する。
収量：2.04 gの無色結晶(理論の85%)
TLC：ジクロロメタン：メタノール＝95：5；Rf＝0.5
M.p.：187−189℃(アセトン)
[α]D20：−229.5±0.5゜(c＝1.00／ジクロロメタン)
マイクロ元素分析：  GD28   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値： 74.24   6.89   13.67
C19H21N3O           実測値： 74.24   7.10   13.53 
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.39(d,1H,Pcp−H6)；8.03(d,1H,Pcp−H8)；7.34−
7.21(m,5H,Bz−H2−4)；7.06(dd,1H,Pcp−H7)；5.36
(d,1H,Pcp−H8b)；5.05(m,1H,CH)；4.63(d,1H；NH)；
3.36−3.29(m,2H,Pcp−H2)；3.18(dd,1H,Pcp−H4A)；
3.10−2.90(m,1H,Pcp−H3a)；2.83(dd,1H,Pcp−
H4B)；2.29−2.14(m,1H,Pcp−H3A)；1.79−1.60
(m,1H,Pcp−H3B)；1.48(d,3H,CH3)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝161.9(s,Pcp−C4a)；156.3(s,CO)；149.0(d,Pcp−
C6)；144.4(s,Bz−C1)；137.3(s,Pcp−C8a)；135.6 
(d,Pcp−C8)；128.4(d,2C,Bz−C3)；126.9(d,Bz−
C4)；125.9(d,2C,Bz−C2)；121.9(d,Pcp−C7)；
64.5(d,Pcp−C8b)；49.7(d,CH)；45.7(t,Pcp−C2)；
39.0(d,Pcp−C3a)；37.8(t,Pcp−C4)；31.3(t,Pcp−
C3)；22.5(q,CH3)
【００２３】
(＋)−[1(R)3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジノ−1−カルボン酸アミド
(−)−[1(S)3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジノ−1−カルボン酸アミドと同様にして、512 g(31.9 mmol)の(±)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジンおよび4.47 g(30.3 mmol)の(R)−(＋)−1−フェニルエチルイソシアネートから得る。
収量：4.19 gの無色結晶(理論の85%)
TLC：ジクロロメタン：メタノール＝95：5；Rf＝0.5
M.p.：184−186℃(アセトン)
[α]D20：＋230.4±0.5゜(c＝0,19／ジクロロメタン)
マイクロ元素分析：  RW1    C(%)    H(%)   N(%)
化学式：         計算値：  74.24   6.89   13.67
C19H21N3O          実測値：  74.26   7.04   13.56
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.39(d,1H,Pcp−H6)；8.03(d,1H,Pcp−H8)；7.34−
7.21(m,5H,Bz−H2−4)；7.06(dd,1H,Pcp−H7)；5.36
(d,1H,Pcp−H8b)；5.05(m,1H,CH)；4.63(d,1H,NH)；
3.36−3.29(m,2H,Pcp−H2)；3.18(dd,1H,Pcp−H4A)；
3.10−2.90(m,1H,Pcp−H3A)；2.83(dd,1H,Pcp−
H4B)；2.29−2.14(m,1H,Pcp−H3A)；1.79−1.60
(m,1H,Pcp−H3B)；1.48(d,3H,CH3)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝161.9(s,Pcp−C4a)；156.3(s,CO)；149.0(d,Pcp−
C6)；144.4(s,Bz−C1)；137.3(s,Pcp−C8a)；135.6 
(d,Pcp−C8)；128.4(d,2C,Bz−C3)；126.9(d,Bz−
C4)；125.9(d,2C,Bz−C2)；121.9(d,Pcp−C7)；
64.5(d,Pcp−C8b)；49.7(d,CH)；45.7(t,Pcp−C2)；
39.0(d,Pcp−C3a)；37.8(t,Pcp−C4)；31.3(t,Pcp−
C3)；22.5(q,CH3)
【００２４】
実施例3
(−)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−1−メチル−ピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン−ジヒドロクロリド
60 mlのアセトニトリル中の1.15 g(7.17 mmol)の[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン(実施例1)を5.42 mlの35% ホルムアルデヒド溶液、続いて、1.04 g(16.5 mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムと少しずつ混合する。反応混合物を室温にて30分間撹拌する。2N塩酸でpHを1に調節し、それぞれ30 mlのジクロロメタンで2回抽出する。2N苛性ソーダ溶液を加えて、水相をpH＞11に調節し、それぞれ30 mlのジクロロメタンで6回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。
収量：1.13 gの黄色油状物(理論の90%)
TLC：メタノール：アンモニア＝100：2；Rf＝0.8
塩化メチレン：メタノール＝10：1；Rf＝0.5
アルコール性塩酸を用い、生成物をそのジヒドロクロリドに変換し、エタノールで結晶化し、濾去し、アセトンで蒸解する。得られる無色結晶は、非常に吸湿性がある。
[α]D20：−29.6±1.0゜(c＝0,44／メタノール)
マイクロ元素分析：  RW16   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値： 48.83   6.93   10.35
C11H16N2Cl2*1.30 H2O 実測値： 48.84   6.79   10.22
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝8.78(d,1H,Pcp−H6)；8.75(d,1H,Pcp−H8)；7.96
(dd,1H,Pcp−H7)；5.28(d,1H,Pcp−H8b)；3.85−3.50
(m,3H,Pcp−H2,4A)；3.19(s,3H,CH3)；3.50−3.00
(m,2H,Pcp−H4B,3a)；2.80−2.50(m,1H,Pcp−H3A)；
2.05−1.80(m,1H,Pcp−H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝161.5(s,Pcp−C4a)；146.8(d,Pcp−C6)；145.5
(d,Pcp−C8)；137.2(s,Pcp−C8a)；128.2(d,Pcp−C7)；
76.7(d,Pcp−C8b)；59.4(t,Pcp−C2)；43.1(d,
Pcp−C3a)；41.9(q,CH3)；38.4(t,Pcp−C4)；32.9
(t,Pcp−C3)
【００２５】
実施例4
(＋)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−1−メチル−ピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン−ジヒドロクロリド
実施例3と同様にして、1.13 g(7.17 mmol)の[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−
ヘキサヒドロピロロ[2',3'：3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン(実施例2)、5.42 mlの35%ホルムアルデヒド溶液および1.04 g(16.5 mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムから得る(理論の86%、無色結晶)。
[α]D20：＋27.5±0.5゜(c＝0,42／メタノール)
マイクロ元素分析：  RW8   C(%)     H(%)   N(%)
化学式：         計算値： 48.96   6.92   10.38
C11H16N2Cl2*1.26H2O 実測値： 48.92   6.64   10.48
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝8.78(d,1H,Pcp−H6)；8.75(d,1H,Pcp−H8)；7.96
(dd,1H,Pcp−H7)；5.28(d,1H,Pcp−H8b)；3.85−3.50
(m,3H,Pcp−H2,4A)；3.19(s,3H,CH3)；3.50−3.00
(m,2H,Pcp−H4B,3a)；2.80−2.50(m,1H,Pcp−H3A)；
2.05−1.80(m,1H,Pcp−H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝161.5(s,Pcp−C4a)；146.8(d,Pcp−C6)；145.5
(d,Pcp−C8)；137.2(s,Pcp−C8a)；128.2(d,Pcp−
C7)；76.7(d,Pcp−C8b)；59.4(t,Pcp−C2)；43.1
(d,Pcp−C3a)；41.9(q,CH3)；38.4(t,Pcp−C4)；
32.9(t,Pcp−C3)
【００２６】
実施例5
(＋)−[3aS−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ[3',2'：4,5]−シクロペンタ[1,2−c]−ピリジノ−ジヒドロクロリド
6.00 g(250 mmol)の水素化ナトリウムを240 mlの無水ペンタノールと混合し、0℃にて30分間撹拌する。4.80 g(15.6 mmol)の[1S−[1R*(R*),2(R*))]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ−[3'2'：4,5]シクロペンタ[1,2−c]−ピリジノ−1−カルボキサミドを固形で一度に混合し、反応混合物を加熱して2時間沸騰させる。60℃／0.1 mbarにて溶媒を除去し、残渣を500 gのシリカゲルKG60(メタノール：アンモニア＝100：2)ですばやく濾過する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(250 gのシリカゲル KG60；メタノール：アンモニア＝100：2)にて精製する。得られる生成物に20 mlのジクロロメタンを加え、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。
収量：1.93 gのベージュ結晶(理論の77%)
TLC：メタノール：アンモニア＝100：2；Rf＝0.25
アルコール性塩酸を用い、生成物をそのジヒドロクロリドに変換し、エタノールで結晶化し、濾去し、アセトンで蒸解する。得られる無色結晶は、非常に吸湿性がある。
[α]D20：＋37.9゜(c＝0,12／メタノール)
マイクロ元素分析：  HA42   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：         計算値：  50.50   6.15   11.78
C10H14Cl2N2*0.26H2O 実測値：  50.64   6.08   11.55
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝8.97(s,1H,Pcp−H8)；8.72(d,1H,Pcp−H6)；8.03
(d,1H,Pcp−H5)；5.58(d,1H,Pcp−H8b)；3.78−3.40
(m,3H,Pcp−H3a,4A,B)；3.38−3.18(m,2H,Pcp−
H2A,B)；2.54−2.30(m,1H,Pcp−H3A)；2.04−1.87
(m,1H,Pcp−H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝168.8(s,Pcp−C4a)；143.3(d,Pcp−C8)；141.1
(d,Pcp−C6)；138.0(s,Pcp−C8a)；126.1(d,Pcp−
C5)；67.0(d,Pcp−C8b)；47.8(t,Pcp−C2)；42.6
(d,Pcp−C3a)；40.2(t,Pcp−C4)；32.6(t,Pcp−C3)
【００２７】
実施例6
(−)−[3aR−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ[3',2'：4,5]−シクロペンタ[1,2−c]ピリジノ−ジヒドロクロリド
実施例5と同様にして、1.00 g(3.26 mmol)の[1R−[1R*(R*),2(S*)]]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ[3'2'：4,5]シクロペンタ[1,2−c]−ピリジノ−1−カルボキサミドから得る(理論の83%、無色結晶)。
[α]D20：−36.8゜(c＝0.11／メタノール)
マイクロ元素分析：  HA43   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：         計算値：  50.58   6.15   11.80
C10H14Cl2N2*0.25H2O 実測値：  50.64   6.04   11.55
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝8.97(s,1H,Pcp−H8)；8.72(d,1H,Pcp−H6)；8.03
(d,1H,Pcp−H5)；5.58(d,1H,Pcp−H8b)；3.78−3.40
(m,3H,Pcp−H3a,4A,B)；3.38−3.18(m,2H,Pcp−
H2A,B)；2.54−2.30(m,1H,Pcp−H3A)；2.04−1.87
(m,1H,Pcp−H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝168.7(s,Pcp−C4a)；143.3(d,Pcp−C8)；141.1
(d,Pcp−C6)；137.9(s,Pcp−C8a)；126.0(d,Pcp−
C5)；67.0(d,Pcp−C8b)；47.8(t,Pcp−C2)；42.6
(d,Pcp−C3a)；40.2(t,Pcp−C4)；32.5(t,Pcp−C3)；
【００２８】
出発物質は以下の通り製造することができる：
6−シアノメチル−5,6−ジヒドロ−7−オキソ−7H−2−ピリジノ−6−カルボン酸メチルエステル
500 mlの無水ジメチルホルムアミド中の4.51 g(188 mmol)の水素化ナトリウムの懸濁液に、30.00 g(157 mmol)の5.6−ジヒドロ−7−オキソ−7H−2−ピリジノ−6−カルボン酸エステルを0℃にて少しずつ加える。このようにして形成した懸濁液を室温にて2時間撹拌し、31.40 g(188 mmol)のヨードアセトニトリルを0℃にて加え、混合物を室温にて一夜撹拌する。
溶媒を60℃／0.1 mbarにて除去し、残渣を500 mlの水および合計4 lのジエチルエーテルに分配する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、抽出剤を除去する。粗生成物を250 mlのエタノールから再結晶する。
収量：23.50 gのオレンジ色結晶(理論の65%)
TLC：EE；Rf＝0.35
M.p.：102−103℃(エタノール)
マイクロ元素分析： HA32   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：         計算値： 62.61   4.48   12.17
C12H10N2O3       実測値： 62.39   4.33   12.14
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝9.08(s,1H,Pn−H1)；8.82(d,1H,Pn−H3)；7.53
(dd,1H,Pn−H4)；3.72(s,3H,OCH3)；3.83−3.36
(AB,1H,Pn−H5A)；3.21−2.29(AB,1H,CHAHB−CN)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝197.6(s,C＝O)；168.3(s,COOCH3)；160.1(s,Pn−
C4a)；154.9(d,Pn−C1)；147.7(d,Pn−C3)；129.8 
(s,Pn−C7a)；121.7(d,Pn−C4)；116.1(s,CN)；56.6
(s,Pn−C6)；53.6(q,OCH3)；36.7(t,Pn−C5)；22.1
(t,CH2CN)
【００２９】
5,6−ジヒドロ−7−オキソ−7H−2−ピリジノ−6−酢酸ニトリル
11.6 g(50.4 mmol)の6−シアノメチル−5,6−ジヒドロ−7−オキソ−7H−2−ピリジノ−6−カルボン酸メチルエステルを180 mlの2N塩酸中で加熱して4時間沸騰させ、続いて、固体炭酸水素ナトリウムでpH＝9に調節し、それぞれ100 mlの酢酸エチルエステルで7回抽出する。合わせた有機相を100 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。生成物をジエチルエーテルで数回蒸解する。
収量：7.20 gの暗緑色結晶(理論の83%)
TLC：EE；Rf＝0.2
M.p.：94−95℃(ジエチルエーテル) 
マイクロ元素分析：   HA33   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：           計算値： 69.25   4.73   16.15
C10H8N2O*0.07 H2O  実測値： 69.26   4.86   16.00
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝9.01(s,1H,Pn−H1)；8.75(d,1H,Pn−H3)；7.49
(dd,1H,Pn−H4)；3.72−3.40(m,1H,Pn−H6)；3.14−
2.89(m,3H,Pn−H5A,B、CHAHB−CN)；2.77−2.60
(m,1H,CHAHB−CN)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝202.2(s,C＝O)；160.0(s,Pn−C4a)；153.9(d,Pn−
C1)；146.2(d,Pn−C3)；130.9(s,Pn−C7a)；121.6
(d,Pn−C4)；117.0(s,CN)；42.3(d,Pn−C6)；31.3
(t,Pn−C5)；17.7(t,CH2CN)
【００３０】
(±)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ−[3',2'：4,5]−シクロペンタ[1,2−c]ピリジン
3.45 g(20.0 mmol)の5,6−ジヒドロ−7−オキソ−7H−2−ピリジノ−6−酢酸ニトリルを110 mlの無水メタノールに溶解し、活性炭とともに撹拌し、濾過し、触媒として12 gのラニーコバルトと混合し、理論的水素取り込みの終了までParr装置で50℃および90 psiにて水素添加する。
ラニーコバルトをHyfloで濾去し、濾液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(135 gのシリカゲルKG60；メタノール：アンモニア＝100：2)により精製する。
収量：2.00 gの褐色結晶(理論の62%)
TLC：メタノール：アンモニア＝100：2；Rf＝0.25。
マイクロ元素分析： HA34A   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値： 74.97   7.55   17.48
C10H12N2            実測値： 74.71   7.57   17.39
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.56(s,1H,Pcp−H8)；8.38(d,1H,Pcp−H6)；
7.09(d,1H,Pcp−H5)；4.85(d,1H,Pcp−H8b)；
3.28−3.13(m,1H,Pcp−H3a)；3.13−2.90(m,2H,
Pcp−H4A,B)；2.80−2.62(m,2H、Pcp−H2A,B)；2.34
(sbroad,1H,NH)；2.10−1.95(m,1H,Pcp−H3A)；1.63−
1.47(m,1H,Pcp−H3B)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝152.6(s,Pcp−C4a)；148.3(d,Pcp−C8)；147.2
(d,Pcp−C6)；140.6(s,Pcp−C8a)；119.9(d,Pcp−
C5)；67.0(d,Pcp−C8b)；46.8(t,Pcp−C2)；41.4
(d,Pcp−C3a)；38.5(t,Pcp−C4)；35.6(t,Pcp−C3)
【００３１】
[1S−[1R*(R*),2(R*)]]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ[3',2'：4,5]−シクロペンタ[1,2−c]−ピリジノ−1−カルボキサミド
230 mlの無水アセトン中の10.15 g(63.4 mmol)の(±)−[3aα,8bα]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ−[3',2'：4,5]−シクロペンタ−[1,2−c]ピリジンを20 mlの無水アセトン中の9.32 g(63.4 mmol)の(S)−(−)−α−メチル−ベンゼン−メタン−イソシアネートと混合し、室温にて30分間撹拌し、続いて、溶媒を除去する。
粗生成物を500 mlの酢酸エチルエステルに沸騰させながら溶解し、活性炭とともに5分間撹拌し、濾過する。濾液を種結晶と混合し、−20℃にて3時間結晶化させる。沈澱した結晶を濾去し、それぞれ5 mlの氷冷酢酸エチルエステルで2回蒸解する。
収量：5.00 gのベージュ結晶(理論の52%)
TLC：EE：MeOH＝8：1；0.3
M.p.：163−164℃(酢酸エチルエステル) 
[α]D20：−218.3゜(c＝0.12／ジクロロメタン)
マイクロ元素分析：  HA35   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値： 73.38   6.94   13.51
C19H21N3O*0.2H2O    実測値： 73.50   6.88   13.51
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.93(s,1H,Pcp−H8)；8.44(d,1H,Pcp−H6)；7.43−
7.20(m,5H,Ph−H2,3,4,5,6)；7.13(d,1H,Pcp−H5)；
5.46(d,1H,Pcp−H8b)；5.10(dq,1H,CH)；4.55
(d,1H,NH,3JH,CH＝7.7Hz)；3.42−3.26(m,2H,Pcp−
H2A,B)；3.18−2.96(m,2H,Pcp−H3a,4A)；2.75(d,
1H,Pcp−H4B)；2.31−2.11(m,1H,Pcp−H3A)；1.75−
1.57(m,1H,Pcp−H3B)；1.40(d,3H,CH3)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝156.1(s,C＝O)；150.4(s,Pcp−C4a)；148.8
(d,Pcp−C8)；148.4(d,Pcp−C6)；144.3(s,Ph−C1)；
140.1(s,Pcp−C8a)；128.5(d,2C,Ph−C3,5)；127.0
(d,Ph−C4)；126.0(d,2C,Ph−C2,6)；120.2(d,Pcp−
C5)；65.0(d,Pcp−C8b)；49.8(d,CH)；45.8(t,
Pcp−C2)；40.9(d,Pcp−C3a)；35.8(t,Pcp−C4)；
31.1(t,Pcp−C3)；22.5(q,CH3)
【００３２】
[1R−[1R*(R*),2(S*)]]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−N−(1−フェニルエチル)−ピロロ[3',2'：4,5]−シクロペンタ[1,2−c]−ピリジノ−1−カルボキサミド
上記生成物の母液を300 mlに減少し、必要に応じて、沸騰させて溶解し、種結晶と混合し、−20℃にて5時間結晶化する。沈澱した結晶を濾去し、それぞれ2 mlの氷冷酢酸エチルエステルで蒸解する。
収量：1.20 gの無色結晶(理論の12%)
TLC：EE：MeOH＝8：1；0.3
M.p.：154−155℃(酢酸エチルエステル) 
[α]D20：＋185.6゜(c＝0.13／ジクロロメタン)
マイクロ元素分析：  HA36   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値： 72.96   6.96   13.43
C19H21N3O*0.3H2O    実測値： 73.05   6.88   13.34
1H−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝8.88(s,1H,Pcp−H8)；8.44(d,1H,Pcp−H6)；7.42−
7.20(m,5H,Ph−H2,3,4,5,6)；7.13(d,1H,Pcp−H5)；
5.40(d,1H,Pcp−H8b,3JH,H3a＝7.4Hz)；5.12(dq,1H,
CH)；4.55(d,1H,NH)；3.45−3.25(m,2H,Pcp−
H2A,B)；3.19−3.00(m,2H,Pcp−H3a,4A)；2.75(d,
1H,Pcp−H4B)；2.31−2.15(m,1H,Pcp−H3A)；1.70−
1.59(m,1H,Pcp−H3B)；1.57(d,3H,CH3)
13C−NMR(CDCl3)：
δ(ppm)＝156.3(s,C＝O)；150.5(s,Pcp−C4a)；148.9
(d,Pcp−C8)；148.6(d,Pcp−C6)；144.2(s,Ph−C1)；
140.2(s,Pcp−C8a)；128.6(d,2C,Ph−C3,5)；127.2
(d,Ph−C4)；126.1(d,2C,Ph−C2,6)；120.5(d,Pcp−
C5)；65.1(d,Pcp−C8b)；49.8(d,CH)；46.0(t,
Pcp−C2)；41.1(d,Pcp−C3a)；35.9(t,Pcp−C4)；
31.3(t,Pcp−C3)；22.5(q,CH3)
【００３３】
実施例7
(＋)−[3aS−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−1−メチルピロロ[3',2'：4,5]−シクロペンタ[1,2−c]ピリジノ−ジヒドロクロリド
30 mlの無水アセトニトリル中の650 mg(4.06 mmol)の[3aS−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ[3',2'：4,5]−シクロペンタ[1,2−c]ピリジンを3.1 mlの35% ホルムアルデヒド溶液と混合し、続いて、586 mg(9.33 mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムと少しずつ混合する。反応混合物を室温にて30分間撹拌する。
2N塩酸でpHを1に調節し、それぞれ30 mlのジクロロメタンで2回抽出する。2N苛性ソーダ溶液を加えて、水相のpHを10に調節し、それぞれ50 mlのジクロロメタンで5回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。
収量：650 mgの黄色油状物(理論の92%)
TLC：塩化メチレン：メタノール＝8：1；Rf＝0.25
アルコール性酢酸を用い、生成物をそのジヒドロクロリドに変換し、エタノールで結晶化し、濾去し、アセトンで蒸解する。得られる無色結晶は、非常に吸湿性がある。
[α]D20：＋13.2゜(c＝0.11／メタノール)
マイクロ元素分析：  HA46   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値： 52.20   6.63   11.07
C11H16Cl2N2*0.33H2O  実測値： 52.25   6.71   10.88
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝9.08(s,1H,Pcp−H8)；8.76(d,1H,Pcp−H6)；8.05
(d,1H,Pcp−H5)；5.50−5.26(m,1H,Pcp−H8b)；3.86−
3.20(m,5H,Pcp−H2A,B,3a,4A,B)；3.15(s,3H,CH3)；
2.76−2.48(m,1H,Pcp−H3A)；2.10−1.81(m,1H,Pcp−
H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝168.8(s,Pcp−C4a)；143.9(d,Pcp−C8)；140.8
(d,Pcp−C6)；136.5(s,Pcp−C8a)；126.3(d,Pcp−
C5)；76.5(d,Pcp−C8b)；58.6(t,Pcp−C2)；42.8
(q,CH3)；42.0(d,Pcp−C3a)；40.6(t,Pcp−C4)；
31.9(t,Pcp−C3)
【００３４】
実施例8
(−)−[3aR−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロ−1−メチルピロロ[3',2'：4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジノ−ジヒドロクロリド
実施例7と同様にして、580 mg(3.62 mmol)の[3aR−(3aα,8bα)]−1,2,3,3a,4,8b−ヘキサヒドロピロロ[3',2'：4,5]シクロペンタ−[1,2−c]ピリジン、2.74 mlの35% ホルムアルデヒド溶液および523 mg(8.33 mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムから得る(理論の90%、無色結晶)。
[α]D20：−14.0゜(c＝0.14／メタノール)
マイクロ元素分析：  HA47   C(%)    H(%)   N(%)
化学式：          計算値： 52.42   6.61   11.11
C11H16Cl2N2*0.27H2O  実測値： 52.47   6.80   10.94
1H−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝9.08(s,1H,Pcp−H8)；8.76(d,1H,Pcp−H6)；8.05
(d,1H,Pcp−H5)；5.50−5.26(m,1H,Pcp−H8b)；3.86−
3.20(m,5H,Pcp−H2A,B,3a,4A,B)；3.15(s,3H,CH3)；
2.76−2.48(m,1H,Pcp−H3A)；2.10−1.81(m,1H,Pcp−
H3B)
13C−NMR(D2O)：
δ(ppm)＝168.8(s,Pcp−C4a)；143.8(d,Pcp−C8)；140.8
(d,Pcp−C6)；136.7(s,Pcp−C8a)；126.3(d,Pcp−
C5)；76.5(d,Pcp−C8b)；58.7(t,Pcp−C2)；42.8
(q,CH3)；42.1(d,Pcp−C3a)；40.6(t,Pcp−C4)；
31.9(t,Pcp−C3)
【００３５】
実施例9
放射性リガンドアッセイ
Pabrezaら(Pabreza、L.A.、Dhawan、S.、Kellar、K.J.、Mol．Pharmacol．1991、39、9−12)の方法を変更して、ラット脳膜におけるα4β2−サブタイプへの[3H]シチシンの結合を決定する：
小脳を含まないラット脳の膜富化フラクション(ABS Inc．Wilmington、DE)を4℃にてゆっくりと解凍し、洗浄し、30部のBSS−Tris緩衝液(120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2および50 mM Tris−Cl、pH 7.4、4℃)に再懸濁する。100−200 μgのタンパク質および0.75 nMの[3H]シチシン(30 Ci／mmol；パーキン・エルマーNEN、Boston、MA)を含む試験化合物の稀釈物(10−5〜10−11M)を、4℃にて75分間、最終体積500 μlにインキュベートする。10 μM(−)−ニコチンを用いて、非特異的結合を決定する。予め0.5%ポリエチレンイミンで加湿したワットマンGF／Cフィルターを通す減圧濾過により、インキュベーションを決定する。結合した放射活性をパッカード・セル・ハーベスターでミリポア・マルチスクリーン・プレートFB上に集め、パッカード・トップカウント・マイクロプレート・ベータ・カウンターで決定する。
非線形回帰によって、IC50値を決定し、これから、Cheng−Prusoff方程式：Ki＝IC50／1＋[リガンド]／KDを用いてKi値を決定する。平均Ki値は、少なくとも3つの個別の測定から得られる。
2007534726.tif 000008
【国際調査報告】
2007534726.tif 000013
2007534726.tif 000014
2007534726.tif 000015
2007534726.tif 000016
2007534726.tif 000017
2007534726.tif 000018