(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義される通りである］の新規チエノ−ピロール化合物の群に関し、該化合物は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストとして有用である。本発明はまた、前記化合物の医薬製剤、前記化合物を使用する治療の方法、そして前記化合物の製造の方法に関する。
2007523149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007523149.tif 000104
［式中：
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルより選択され、ここで任意選択の置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びフルオロより選択され；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は置換されていてもよい単環式又は二環式芳香族環であり、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ＲｅＲｆＮ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基であり、ここでＲｅとＲｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、又はアリールより独立して選択され；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）：
【化２】
2007523149.tif 000105
の基より選択され：
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はハロより選択され；
Ｒ５は、式：
【化３】
2007523149.tif 000106
｛式中：
ｈｅｔは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される１〜２の基により置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；そして
Ｑは、直結合又は−［Ｃ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）］１−２−より選択され、
それぞれのＲ１５及びＲ１５ａは：
（ｉ）水素又は置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より選択される）より独立して選択される；又は
（ｉｉ）Ｒ１５とＲ１５ａは、それらが付く炭素と一緒に、置換されていてもよい３〜７員シクロアルキル環を形成する（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より選択される）｝の基であり；
Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、３〜７原子の炭素環式環を形成するか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、カルボニル基を形成する；
又は、Ａが直結合でない場合、基：
【化４】
2007523149.tif 000107
は、３〜７の炭素原子の炭素環式環、又は１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成する；
又は、基：
【化５】
2007523149.tif 000108
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂとＲｃは、水素と、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ−、又はＨＯ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）より独立して選択される）；
（ｉｉ）Ｂが式（ＩＶ）の基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０であるときは、ニトロ；  （ｉｉｉ）カルボシクリル（Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールのような）又はアリールＣ１−６アルキル（このいずれも、Ｒ１２又はＲ１３により置換されていてもよい）；
（ｉｖ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（このいずれも、Ｒ１２又はＲ１３より独立して選択される４までの置換基により置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリル基内のどの窒素原子も、化学的に許容される場合は、その酸化（Ｎ→Ｏ、Ｎ−ＯＨ）状態にあってもよい）より選択され；
Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイルＣ０−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ０−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、アミノＣ０−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ０−２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルバモイルＣ０−２アルキル、アミノカルボニルＣ０−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−４アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−４アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−２アルキル−；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−；アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシＣ０−２アルキル、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、又はハロより独立して選択され（ここでｗは、０と４の間の整数であり、Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及びＣ３−７カルボシクリルより独立して選択され、Ｒ９’とＲ１０’は、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ３−７カルボシクリルより独立して選択され、そしてＲ９”とＲ１０”は、Ｃ３−７カルボシクリルであり；ここでＲ１２内のアミノ又はアリール基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい）；
Ｒ１３は、Ｒ１２より選択される１、２又は３の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルアミノカルボニルであるか、又はＲ１３は、基：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６であり（ここでＲ１６は、アミノ酸誘導体又はアミノ酸誘導体のアミドより選択される）；
Ａは：
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１−５アルキレン（ここで任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環式環；
（ｉｖ）カルボニル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（ここでＲｄは、水素及びＣ１−２アルキルより独立して選択される）より選択される；
又は、Ｒ３が式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の基である場合、基：
【化６】
2007523149.tif 000109
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成する；
又は、Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基である場合、基：
【化７】
2007523149.tif 000110
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成する；
Ｂは：
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化８】
2007523149.tif 000111
｛式中：
Ｘは、Ｎ又はＣＨより選択され、
ここで、位置（ａ）で、式（ＩＶ）は窒素原子へ付き、（ＣＨ２）ｐ基はＲ８へ付く｝の基；及び
（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６アルケニレン、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１４）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ、又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂより独立して選択される基（ここでＲ１４は、水素又はＣ１−４アルキルであるか、又はＲ１４と（Ｃ１−５アルキル）ａａ又は（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ鎖は、連結して複素環式環を形成してよく、ここでａａとｂｂは、独立して、０又は１であり、（Ｃ１−５アルキル）ａａと（Ｃ１−５アルキル）ｂｂの合わせた長さは、Ｃ５アルキル以下であり、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より独立して選択される）より選択される；
又は、基：−Ｂ−Ｒ８は、式（Ｖ）：
【化９】
2007523149.tif 000112
の基を表すか、
又は基：
【化１０】
2007523149.tif 000113
は、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を一緒に形成する（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される）；
又は、基：
【化１１】
2007523149.tif 000114
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＮ（Ｒ２３Ｒ２４）より選択され；
Ｒ２３とＲ２４は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、３〜７原子の置換されていてもよい炭素環式環、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ２３とＲ２４は、一緒になって、３〜９原子の置換されていてもよい環を形成し、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２と
【化１２】
2007523149.tif 000115
より選択され；
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−又は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓが０より大きい場合、該アルキレン基は、Ｒ１２より選択される１又は２の基により置換されていてもよい）の基であるか、
又は、基：
【化１３】
2007523149.tif 000116
は、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を一緒に形成し（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される）；
Ｋは、直結合、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、又は−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−又は−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−より選択され；ここでＲ１４ａは、水素又はＣ１−４アルキルであり、それぞれのＲ２１及びＲ２２基は、水素、ヒドロキシ、又は置換されていてもよいＣ１−４アルキルより独立して選択され（ここで任意選択の置換基は、基：ＺＲ３０であり、ここでＺは、酸素であるか又は基：Ｓ（Ｏ）ｎであり、Ｒ３０は、水素又はＣ１−４アルキルである）；
Ｌは、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｓ、ｓ１、及びｓ２は、０〜４の整数より独立して選択され、そして
ｓ１＋ｓ２は、４以下である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項２】
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６である基：Ｒ１３を含有し、ここでＲ１６は、アミノ酸誘導体又はアミノ酸誘導体のアミドより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルより選択され、ここで任意選択の置換基は、フルオロ及びＣ１−４アルコキシより選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｆ、又はＣｌより選択される１以上の基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、クロロ又はブロモより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が式：
【化１４】
2007523149.tif 000117
［式中：
ｈｅｔは、請求項１に定義されるＲ１２及びＲ１３より選択される１〜２の基により置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；そして
Ｑは、直結合又は−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）−（ここでＲ１５とＲ１５ａは、請求項１に定義される通りである）より選択される］の基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
基：Ｒ５中のｈｅｔが、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
基：Ｒ５中の基：ｈｅｔが、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいフェニルにより置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１５とＲ１５ａが、水素及びメチルより選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６とＲ６ａが、水素、未置換Ｃ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって、３〜７原子の炭素環式環を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、ピペリジニル又はピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、及びチアゾリルより選択される、置換されていてもよいＣ４−７ヘテロシクリルより選択され、ここで任意選択の置換基は、請求項１に定義されるＲ１２及びＲ１３より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが直結合又はメチレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｃ）：
【化１５】
2007523149.tif 000118
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）：
【化１６】
2007523149.tif 000119
｛式中：
基：
【化１７】
2007523149.tif 000120
は、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を一緒に形成し、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される｝の基より選択され；
そして、Ａ、Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８と、Ｒ１２及びＲ１３は、請求項１に定義される通りである］の請求項１に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｋが、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−又は−（ＣＨ２）ｓ１−であり；
Ｒ８が、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルより選択され（このそれぞれは、Ｒ１２又はＲ１３より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）；そして
ｓ１とｓ２が上記に定義される通りである、請求項１４に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１６】
２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛１−メチル−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル｝エチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；  ５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールより選択される、請求項１の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を患者へ投与することを含んでなる、患者中のゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法。
【請求項１９】
医薬品として使用の、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗すること；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を抑えるための、患者への投与；並びに
（ｃ）患者の性ホルモン関連状態を療法的に治療する、及び／又は予防するための、患者への投与のための医薬品の製造における使用。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって：
（ａ）式ＸＸＸＩＩの化合物の式：Ｈ−Ｒ３’の化合物との反応
【化１８】
2007523149.tif 000121
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＸ１は、
【化１９】
2007523149.tif 000122
より選択され；Ｌ１は置換可能基であり；そしてＨ−Ｒ３’は：
【化２０】
2007523149.tif 000123
より選択される］；
（ｂ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物の式：Ｌ２−Ｒ３”の化合物との反応：
【化２１】
2007523149.tif 000124
［式中、Ｘ２は：
【化２２】
2007523149.tif 000125
より選択され；Ｌ２は置換可能基であり；Ｒ７ａは、上記のＲ７又はＲ２２の定義より選択され、そしてＬ２−Ｒ３”は、Ｌ２−Ｂ−Ｒ８、Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８、及びＬ２−Ｒ２１より選択される］；
（ｃ）Ｒ７が複素環式環の部分でも水素でもない式（Ｉ）の化合物についての、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ３−Ｒ７ａ（ここでＲ７ａは、水素を除いて、Ｒ７について上記に定義される通りであり、Ｌ３は置換可能基である）の基との反応；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、基：
【化２３】
2007523149.tif 000126
が、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい窒素含有複素環式環を一緒に形成する式（Ｉ）の化合物についての、式ＸＸＸＩＶａ又はＸＸＸＩＶｂ：
【化２４】
2007523149.tif 000127
の化合物の、式：Ｌ６−Ｋ−Ｒ８（ここでＬ６は、置換可能基である）の化合物との反応；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物についての、式ＸＸＸＶａ又はＸＸＸＶｂ：
【化２５】
2007523149.tif 000128
の化合物の、式：Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８（ここでＬ７は、置換可能基であり、ここで基：Ｋ’及びＫ”は、一緒に反応するときにＫを形成する基を含む）の化合物との反応；
（ｆ）式ＸＸＸＶＩ：
【化２６】
2007523149.tif 000129
の化合物の式：Ｌ８−Ｒ５（ここでＬ８は、置換可能基である）の求電子化合物との反応；
（ｇ）式ＸＸＸＶＩＩ：
【化２７】
2007523149.tif 000130
の化合物の式：Ｌ１０−Ｒ２（ここで、Ｌ９は脱離基でありＬ１０は活性化基であるか、又は、Ｌ９は活性化基でありＬ１０は脱離基である）の化合物との反応より選択される反応と、その後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物の医薬製剤、医薬品の製造におけるその使用、そのような化合物を使用する療法的治療の方法、並びに該化合物を製造するための方法に関する。
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、神経及び／又は化学刺激に応答して視床下部により下垂体門脈循環へ分泌されるデカペプチドであり、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の下垂体による生合成及び放出を引き起こす。ＧｎＲＨはまた、ゴナドリベリン、ＬＨ放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＦＳＨ放出ホルモン（ＦＳＨ  ＲＨ）及びＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨ  ＲＦ）が含まれる、他の名称でも知られている。
【０００３】
ＧｎＲＨは、ＬＨ及びＦＳＨの作用を調節すること（そのレベルの調節による）において重要な役割を担うので、性ホルモンのプロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲンが含まれる、両性の性腺ステロイドのレベルを調節する役割を担っている。ＧｎＲＨに関するさらなる考察は、ＷＯ９８／５５１１９及びＷＯ９７／１４６９７に見出し得て、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
いくつかの疾患は、ＧｎＲＨ活性の調節より、特にそのような活性に拮抗することによって利益があると考えられている。これらには、性ホルモン依存癌、良性前立腺肥大、及び子宮筋腫のような性ホルモン関連状態が含まれる。性ホルモン依存癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、及び下垂体性腺刺激性腺腫である。
【０００５】
以下は、ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用すると主張された化合物を開示する：ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ５５１１６、ＷＯ９８／５５１１９、ＷＯ９８／５５１２３、ＷＯ９８／５５４７０、ＷＯ９８／５５４７９、ＷＯ９９／２１５５３、ＷＯ９９／２１５５７、ＷＯ９９／４１２５１、ＷＯ９９／４１２５２、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／６９４３３、ＷＯ９９／５１２３１、ＷＯ９９／５１２３２、ＷＯ９９／５１２３３、ＷＯ９９／５１２３４、ＷＯ９９／５１５９５、ＷＯ９９／５１５９６、ＷＯ００／５３１７８、ＷＯ００／５３１８０、ＷＯ００／５３１７９、ＷＯ００／５３１８１、ＷＯ００／５３１８５、ＷＯ００／５３６０２、ＷＯ０２／０６６４７７、ＷＯ０２／０６６４７８、ＷＯ０２／０６６４５、及びＷＯ０２／０９２５６５。
【０００６】
さらに、本出願の日には非公開であった、同時出願中のＷＯ２００４／０１８４８０及びＷＯ２００４／０１８４７９は、この活性を有する多様なチエノピロール誘導体を記載する。
【０００７】
ＧｎＲＨアンタゴニストである、さらなる化合物を提供することは望ましいであろう。出願人は、ＷＯ２００４／０１８４８０の範囲内のある選択された化合物がこの活性を示して、バイオアベイラビリティ、溶解性、及び／又はタンパク結合性のような、改善された物理化学特性も明示し得ることを見出した。
【０００８】
従って、本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2007523149.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルより選択され、ここで任意選択の置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びフルオロより選択され；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は置換されていてもよい単環式又は二環式芳香族環であり、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ＲｅＲｆＮ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基であり、ここでＲｅとＲｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、又はアリールより独立して選択され；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）：
【００１１】
【化２】
2007523149.tif 000004
【００１２】
の基より選択され：
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はハロより選択され；
Ｒ５は、式：
【００１３】
【化３】
2007523149.tif 000005
【００１４】
｛式中：
ｈｅｔは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される１〜２の基により置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；そして
Ｑは、直結合又は−［Ｃ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）］１−２−より選択され、
それぞれのＲ１５及びＲ１５ａは：
（ｉ）水素又は置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より選択される）より独立して選択される；又は
（ｉｉ）Ｒ１５とＲ１５ａは、それらが付く炭素と一緒に、置換されていてもよい３〜７員シクロアルキル環を形成する（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より選択される）｝の基であり；
Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、３〜７原子の炭素環式環を形成するか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、カルボニル基を形成する；
又は、Ａが直結合でない場合、基：
【００１５】
【化４】
2007523149.tif 000006
【００１６】
は、３〜７の炭素原子の炭素環式環、又は１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成する；
又は、基：
【００１７】
【化５】
2007523149.tif 000007
【００１８】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂとＲｃは、水素と、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ−、又はＨＯ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）より独立して選択される）；
（ｉｉ）Ｂが式（ＩＶ）の基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０であるときは、ニトロ；  （ｉｉｉ）カルボシクリル（Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールのような）又はアリールＣ１−６アルキル（このいずれも、Ｒ１２又はＲ１３により置換されていてもよい）；
（ｉｖ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（このいずれも、Ｒ１２又はＲ１３より独立して選択される４までの置換基により置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリル基内のどの窒素原子も、化学的に許容される場合は、その酸化（Ｎ→Ｏ、Ｎ−ＯＨ）状態にあってもよい）より選択され；
Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイルＣ０−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ０−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、アミノＣ０−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ０−２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルバモイルＣ０−２アルキル、アミノカルボニルＣ０−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−４アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−４アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−２アルキル−；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−；アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシＣ０−２アルキル、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、又はハロより独立して選択され（ここでｗは、０と４の間の整数であり、Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及びＣ３−７カルボシクリルより独立して選択され、Ｒ９’とＲ１０’は、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ３−７カルボシクリルより独立して選択され、そしてＲ９”とＲ１０”は、Ｃ３−７カルボシクリルであり；ここでＲ１２内のアミノ又はアリール基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい）；
Ｒ１３は、Ｒ１２より選択される１、２又は３の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルアミノカルボニルであるか、又はＲ１３は、基：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６であり（ここでＲ１６は、アミノ酸誘導体又はアミノ酸誘導体のアミドより選択される）；
Ａは：
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１−５アルキレン（ここで任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−６アルキルより独立して選択される）；
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環式環；
（ｉｖ）カルボニル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（ここでＲｄは、水素及びＣ１−２アルキルより独立して選択される）より選択される；
又は、Ｒ３が式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の基である場合、基：
【００１９】
【化６】
2007523149.tif 000008
【００２０】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成する；
又は、Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基である場合、基：
【００２１】
【化７】
2007523149.tif 000009
【００２２】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成する；
Ｂは：
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【００２３】
【化８】
2007523149.tif 000010
【００２４】
｛式中：
Ｘは、Ｎ又はＣＨより選択され、
ここで、位置（ａ）で、式（ＩＶ）は窒素原子へ付き、（ＣＨ２）ｐ基はＲ８へ付く｝の基；及び
（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６アルケニレン、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１４）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ、又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂより独立して選択される基（ここでＲ１４は、水素又はＣ１−４アルキルであるか、又はＲ１４と（Ｃ１−５アルキル）ａａ又は（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ鎖は、連結して複素環式環を形成してよく、ここでａａとｂｂは、独立して、０又は１であり、（Ｃ１−５アルキル）ａａと（Ｃ１−５アルキル）ｂｂの合わせた長さは、Ｃ５アルキル以下であり、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より独立して選択される）より選択される；
又は、基：−Ｂ−Ｒ８は、式（Ｖ）：
【００２５】
【化９】
2007523149.tif 000011
【００２６】
の基を表すか、
又は基：
【００２７】
【化１０】
2007523149.tif 000012
【００２８】
は、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される）；
又は、基：
【００２９】
【化１１】
2007523149.tif 000013
【００３０】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＮ（Ｒ２３Ｒ２４）より選択され；
Ｒ２３とＲ２４は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、３〜７原子の置換されていてもよい炭素環式環、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ２３とＲ２４は、一緒になって、３〜９原子の置換されていてもよい環を形成し、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２と
【００３１】
【化１２】
2007523149.tif 000014
【００３２】
より選択され；
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−又は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓが０より大きい場合、該アルキレン基は、Ｒ１２より選択される１又は２の基により置換されていてもよい）の基であるか、
又は、基：
【００３３】
【化１３】
2007523149.tif 000015
【００３４】
は、４〜７の炭素原子を含有する置換されていてもよい複素環式環を一緒に形成し（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される）；
Ｋは、直結合、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、又は−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−又は−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−より選択され；ここでＲ１４ａは、水素又はＣ１−４アルキルであり、それぞれのＲ２１及びＲ２２基は、水素、ヒドロキシ、又は置換されていてもよいＣ１−４アルキルより独立して選択され（ここで任意選択の置換基は、基：ＺＲ３０であり、ここでＺは、酸素であるか又は基：Ｓ（Ｏ）ｎであり、Ｒ３０は、水素又はＣ１−４アルキルである）；
Ｌは、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｓ、ｓ１、及びｓ２は、０〜４の整数より独立して選択され、そして
ｓ１＋ｓ２は、４以下である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【００３５】
本発明の特別な態様において、
Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６であり；
Ｒ１６は、アミノ酸誘導体又はアミノ酸誘導体のアミドより選択される、基：Ｒ１３を含有する、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【００３６】
本発明の第一の側面のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬製剤が提供される。
【００３７】
本発明の第一の側面のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の以下の使用が提供される：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する医薬品の製造における使用；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を低下させるために患者へ投与する医薬品の製造における使用；及び
（ｃ）性ホルモン関連状態を患者において療法的に治療する、及び／又は予防するために患者へ投与する医薬品の製造における使用（好ましくは、性ホルモン関連状態は、前立腺癌と閉経期前乳癌より選択される）。
【００３８】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を患者へ投与することを含んでなる、患者においてゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法が提供される。
【００３９】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の医薬的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の医薬的に許容される塩の製造に有用であるかもしれない。
【００４０】
本発明は、本発明の化合物とその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を含むが、本発明のさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物とその塩を含む。
本明細書において、他に指定しなければ、アルキル、アルキレン、アルケニル又はアルキニル部分は、直鎖でも分岐鎖でもよい。用語「アルキレン」は、−ＣＨ２−基を意味する。従って、Ｃ８アルキレンは、例えば、−（ＣＨ２）８−である。疑念の回避のために言えば、Ｃ０−５アルキル基内の用語：Ｃ０アルキルは、直結合である。
【００４１】
用語「プロピレン」は、トリメチレンと分岐アルキル鎖：−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を意味する。直鎖のプロピレンジラジカル、即ち−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が好ましい。特定のプロピレン残基は特別な構造を意味するので、用語、プロピル−２−エンは、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を意味する。ブチレンのような他の二価アルキル鎖にも同様の表記法を使用する。
【００４２】
用語「２−プロペニル」は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−基を意味する。
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。
用語「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
【００４３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
用語「カルボシクリル」又は「炭素環式環」には、炭素原子、例えば、３〜１２の炭素原子の環が含まれ、それは、飽和でも、不飽和（フェニル又はナフチルのようなアリール又は芳香族環のような）でも、一部不飽和でもよい。それらは、単環式でも二環式でもよい。
【００４４】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」は、４〜１２員、好ましくは５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式環、又は４〜１２員、好ましくは５〜１０員の飽和又は一部飽和の単環式又は二環式環を意味し、前記芳香族、飽和又は一部不飽和の環は、環炭素原子又は環窒素原子により連結される、窒素、酸素又はイオウより独立して選択される５つまでのヘテロ原子を含有する（窒素からの結合が可能である場合、例えば、ピリジン環の窒素に対しては結合が可能ではないが、ピラゾール環の１−窒素を介した結合は可能である）。５若しくは６員の芳香族複素環式環の例には、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チエニル、及びテトラゾリルが含まれる。９若しくは１０員の二環式芳香族複素環式環は、５員環又は別の６員環のいずれかへ縮合した６員環を含んでなる芳香族の二環式環系である。５／６及び６／６二環式環系の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、及びナフチリジニルが含まれる。飽和又は一部飽和の複素環式環の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシル、及びジヒドロピリミジニルが含まれる。さらにこの定義は、イオウ原子がＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）基へ酸化されたイオウ含有環を含む。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、５〜６員の芳香族環又は５〜６員の不飽和環を意味する。
用語「芳香族環」は、窒素、酸素又はイオウより独立して選択される５つまでのヘテロ原子を含有してもよい、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式環を意味する。そのような「芳香族環」の例には、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、及びチエニルが含まれる。好ましい芳香族環には、フェニル、チエニル、及びピリジルが含まれる。
【００４６】
用語「アミノ酸誘導体」は、Ｌ又はＤ−アミノ酸のカルボキシル基とのアミド結合を介したカップリングより誘導されるものと定義される。この結合は、アミノ酸骨格上のアミノ基を介して形成される。アミノ酸残基には、天然及び非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸より誘導されるものが含まれ、α−アミノ酸、β−アミノ酸、及びγ−アミノ酸が含まれる。疑念の回避のために言えば、アミノ酸には、一般構造：
【００４７】
【化１４】
2007523149.tif 000016
【００４８】
［式中、Ｒは、アミノ酸側鎖である］のあるものが含まれる。アミノ酸の定義には、アミノ酸骨格の内部に追加のメチレン基を有するアミノ酸類似体、例えば、β−アラニンと、シクロヘキシルアラニンのように天然に存在しないアミノ酸も含まれる。
【００４９】
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヒスチジン、β−アラニン、及びオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、及びリジンが含まれる。なおより好ましいアミノ酸には、アラニン、アスパラギン、グリシン、ロイシン、メチオニン、セリン、及びスレオニン、並びに以下の側鎖：ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のある非天然アミノ酸が含まれる。
【００５０】
特に好ましいアミノ酸には、アラニン、ロイシン、メチオニン、及びセリン、並びに以下の側鎖：ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のある非天然アミノ酸が含まれる。
【００５１】
アミノ酸のアミドは、アミノ酸骨格上のカルボキシ基がアミドへ変換されたか、又は存在する場合、アミノ酸側鎖上のカルボキシル基がアミドへ変換された、上記に定義されるアミノ酸として定義される。アミド基のアミノ基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい。
【００５２】
例えば、上記の一般的なアミノ構造に同等の一般構造は：
【００５３】
【化１５】
2007523149.tif 000017
【００５４】
である。
記号：
【００５５】
【化１６】
2007523149.tif 000018
【００５６】
は、それぞれの基が分子の残り部分へ連結する場所を示す。
疑念の回避のために言えば、同じ定義内に２つの基又は整数が現れる場合、例えば、−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−では、これらは同じでも異なってもよい。
【００５７】
疑念の回避のために言えば、いくつかの基が一緒に環を形成する場合、例えば、「基：
【００５８】
【化１７】
2007523149.tif 000019
【００５９】
が４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を一緒に形成する」ならば、示した基は、環化して環、即ち
【００６０】
【化１８】
2007523149.tif 000020
【００６１】
を形成する。例えば、下記の実施例２において、この基は、ピペラジン環を形成する。
用語Ｃ１−３ペルフルオロアルキルは、すべての酸素がフッ素原子に置き換わったＣ１−３アルキル鎖を意味する。Ｃ１−３ペルフルオロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び１−トリフルオロメチル−１，２，２，２−テトラフルオロエチルが含まれる。好ましくは、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００６２】
Ｃ１−８アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２−メチル−ペンチルが含まれ；Ｃ１−８アルキレンの例には、メチレン、エチレン、及び２−メチル−プロピレンが含まれ；Ｃ１−６アルケニルの例には、アリル（２−プロペニル）及び２−ブテニルが含まれ、Ｃ１−６アルキニルの例には、２−プロピニル及び３−ブチニルが含まれ、ハロＣ１−６アルキルの例には、フルオロエチル、クロロプロピル、及びブロモブチルが含まれ、ヒドロキシＣ１−６アルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシブチルが含まれ、Ｃ１−８アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ及び、ブチルオキシが含まれ；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルの例には、メトキシエチル、プロポキシブチル、及びプロポキシメチルが含まれ、Ｃ１−６アルカノイルの例には、ホルミル、エタノイル、プロパノイル、又はペンタノイルが含まれ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノの例には、Ｎ−メチルアミノ及びＮ−エチルアミノが含まれ；Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、及びＮ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルが含まれ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨの例には、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ及び、ヒドロキシプロピルアミノが含まれ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）の例には、Ｎ−メチル−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−ヒドロキシエチルアミノ、及びＮ−プロピル−ヒドロキシプロピルアミノが含まれ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−の例には、メチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルが含まれ、アリールＣ１−６アルキルの例には、ベンジル、フェネチル、及びフェニルブチルが含まれ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルの例には、ピロリジン−１−イルエチル、イミダゾリルエチル、ピリジルメチル、及びピリミジニルエチルが含まれる。
【００６３】
本発明の化合物のあるものが１以上の不斉炭素により光学活性型又はラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を保有するあらゆるそのような光学活性型又はラセミ型がその定義において含まれると理解すべきである。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば光学活性のある出発材料からの合成によるか、又はラセミ型の分割により行ってよい。同様に、これら化合物の活性は、下記に言及する標準実験技術を使用して評価してよい。
【００６４】
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を保有する、本発明の様々な特徴の化合物のあらゆる互変異性型に関する。
また、本発明のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在する場合があると理解されよう。本発明には、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解すべきである。
【００６５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下のどの１つでも、又は以下のどの組合せでも当てはまるものである。
好ましくは、Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選択され、ここで任意選択の置換基は、本明細書に記載される通りである。より好ましくは、Ｒ１は、水素又は未置換Ｃ１−６アルキルを表す。なおより好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルを表す。最も好ましくは、Ｒ１は、水素を表す。
【００６６】
最も好ましくは、Ｒ１は、未置換である。
好ましくは、Ｒ２は、置換されていてもよい単環式芳香族環構造であり、ここで任意選択の置換基は、本明細書に記載される通りである。最も好ましくは、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルを表し、ここで任意選択の置換基は、本明細書に記載される通りである。
【００６７】
本発明の別の態様において、Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで任意選択の置換基は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルであり、ここで任意選択の置換基は、本明細書に記載される通りである。
【００６８】
好ましくは、Ｒ２上の任意選択の置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｆ、又はＣｌより独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ２上の任意選択の置換基は、メチル、Ｆ、又はＣｌより独立して選択される。好ましくは、Ｒ２は、１、２又は３の置換基、最も好ましくは、２の置換基を担う。
【００６９】
最も好ましくは、Ｒ２は、
【００７０】
【化１９】
2007523149.tif 000021
【００７１】
を表す。
好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩｃ）及び式（ＩＩｄ）の基より選択される。最も好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩｄ）の基である。
【００７２】
好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、又はブロモより選択される。さらに好ましくは、Ｒ４は、水素又はクロロより選択される。最も好ましくは、Ｒ４は、水素である。
【００７３】
好ましくは、Ｒ５は、式：
【００７４】
【化２０】
2007523149.tif 000022
【００７５】
［式中：
ｈｅｔは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される１〜２の基により置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；そして
Ｑは、直結合又は−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）−より選択される］の基である。
【００７６】
より好ましくは、Ｒ５は、式：
【００７７】
【化２１】
2007523149.tif 000023
【００７８】
の基である［式中：
ｈｅｔは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される１〜２の基により置換されていてもよいヘテロアリール環を表す。
【００７９】
好ましくは、ｈｅｔは、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択される。
【００８０】
さらに好ましくは、ｈｅｔは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルより選択される。
最も好ましくは、ｈｅｔは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、及びトリアゾリルより選択される。
【００８１】
本発明の１つの態様において、ｈｅｔは、５員のヘテロアリールを表す。
本発明のさらなる態様において、ｈｅｔは、６員のヘテロアリールを表す。
好ましくは、ｈｅｔは、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいフェニルにより置換される。
【００８２】
より好ましくは、ｈｅｔは、エチル、イソプロピル、ブチル、又は４−メチルフェニルにより置換される。
最も好ましくは、ｈｅｔは、エチル、イソプロピル、又はブチルにより置換される。
【００８３】
好ましくは、Ｒ１５とＲ１５ａは、水素及びメチルより選択される。最も好ましくは、Ｒ１５とＲ１５ａは、ともにメチルである］。
１つの態様において、Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって、３〜７原子の炭素環式環を形成するか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
【００８４】
好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ここで、どの任意選択の置換基も、Ｒ１２より選択される）より独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって、３〜７原子の炭素環式環を形成する。例えば、Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって、３〜７原子の炭素環式環を形成する。より好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、水素、未置換Ｃ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって、３〜７原子の炭素環式環を形成する。なおより好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、水素、メチルより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。さらに好ましくは、Ｒ６は水素であり、Ｒ６ａはメチルである。最も好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、ともに水素である。
【００８５】
特別な態様において、Ｒ６又はＲ６ａの少なくとも１つは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ、好適には、メトキシのようなＣ１−６アルコキシより選択される。Ｒ６又はＲ６ａの他方は、好ましくは、水素である。
【００８６】
好ましくは、Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される。より好ましくは、Ｒ７は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂとＲｃは、水素及びＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｎは、０、１又は２である）；
（ｉｉ）Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよい、アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラン、１−オキソテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チアジナニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアジアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピロリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロジオキソロピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、又は８−オキサ−３−アザビシクロオクタニルのような、Ｃ４−７ヘテロシクリル（このそれぞれは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよい）；又は
（ｉｉｉ）フェニル又はＣ３−７カルボシクリル（このそれぞれは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよい）より選択される。
【００８７】
さらに好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂとＲｃは、水素及びＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｎは、０、１又は２である）；水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−メチルエチル、アリル、フルオロエチル、ヒドロキシ、シクロアルキル、エチルスルホニル、メトキシ、１−メチル−２−メトキシエチル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、イソプロピルアミノ、又はアミノスルホニルのような；
（ｉｉ）アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、８−オキサ−３−アザビシクロオクタニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル、１，２−ジヒドロキノリニル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル（このそれぞれは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよい）；又は
（ｉｉｉ）フェニル又はＣ３−７カルボシクリル（このそれぞれは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよい）より選択される。
【００８８】
なおさらに好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉ）フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１、３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、ベンゾジオキソリル、１，２−ジヒドロキノリニル、又は２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル（このそれぞれは、Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよい）；又は
（ｉｉｉ）Ｒ１２及びＲ１３より選択される３までの基により置換されていてもよいＣ３−７カルボシクリル（好ましくは、シクロヘキシル又はシクロペンチル、より好ましくは、シクロヘキシル）より選択される。
【００８９】
なおさらに好ましくは、Ｒ８は、ピペリジニル又はピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル及びチアゾリルより選択される、置換されていてもよいＣ４−７ヘテロシクリルより選択され、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より選択される。
【００９０】
最も好ましくは、Ｒ８は、ピペリジニル又はピペラジニルより選択される、置換されていてもよいＣ４−７ヘテロシクリルであり、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より選択される。
【００９１】
より好ましくは、Ｒ８上の任意選択の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、又はハロより選択される（ここでｗは、０と４の間の整数であり、Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及びＣ３−７カルボシクリルより選択される）。
【００９２】
さらに好ましくは、Ｒ８上の任意選択の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｎ’−Ｃ１−４アルキルウレイド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、及びＣ３−７カルボシクリルカルボニルアミノより選択される。
【００９３】
より好ましくは、Ｒ８上の任意選択の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、アセチル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ’−イソプロピルウレイド、Ｎ’−シクロヘキシルウレイド、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びイソプロポキシカルボニルアミノより選択される。
【００９４】
さらに好ましくは、Ｒ８上の任意選択の置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、メチルスルホニルアミノ、及びイソプロポキシカルボニルアミノより選択される。最も好ましくは、Ｒ８上の任意選択の置換基は、ヒドロキシより選択される。      
【００９５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ８上の任意選択の置換基は、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルキルウレイド、及びＣ１−４アルコキシカルボニルアミノより選択される。
【００９６】
本発明のさらなる態様において、Ｒ８がフェニルである場合、Ｒ８は、好ましくは置換され、そしてＲ８が複素環式環である場合、Ｒ８は、好ましくは未置換である。
１つの態様において、Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＮ（Ｒ２３Ｒ２４）より選択され、ここでＲ２３とＲ２４は、上記に定義される通りである。
【００９７】
Ｒ１１の特別な例は、水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで該アルキル基上の任意選択の置換基は、Ｒ１２と
【００９８】
【化２２】
2007523149.tif 000024
【００９９】
より選択される。
さらなる態様において、Ｒ１１は、基：ＮＲ２３Ｒ２４である。
好適には、Ｒ２３は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい３〜１０員の複素環式環、又は置換されていてもよいＣ１−８アルキルより選択され、ここで任意選択の置換基は、上記に定義される通りである。
【０１００】
好適には、Ｒ２４は、水素又は置換されていてもよいＣ１−８アルキルより選択される。
Ｒ２３又はＲ２４、しかし特にＲ２３が、Ｃ１−６アルキル基のようなＣ１−８アルキル基である場合、それは、好適には、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい３〜１０員の複素環式環であり、該複素環式環は、好ましくは、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、２−アゼチニルより選択され、このそれぞれは、置換されていてもよく、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、Ｒ１２と
【０１０１】
【化２３】
2007523149.tif 000025
【０１０２】
より選択される。
さらに好ましくは、該複素環式環は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、又はＶＩ−ｋの基であり：ここでそれぞれの基は、Ｒ１２と
【０１０３】
【化２４】
2007523149.tif 000026
【０１０４】
より選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【０１０５】
【化２５】
2007523149.tif 000027
【０１０６】
最も好ましくは、該複素環式環は、式ＶＩ−ａ又はＶＩ−ｈの基であり、ここでそれぞれの基は、Ｒ１２より選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【０１０７】
【化２６】
2007523149.tif 000028
【０１０８】
好ましくは、Ｒ２４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、又はＲ２３とそれらが付く窒素原子と一緒に、３〜１０原子の置換されていてもよい複素環式環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ２４は、メチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルより選択されるか、又はＲ２３とそれらが付く窒素原子と一緒に、３〜１０原子の置換されていてもよい複素環式環を形成する。最も好ましくは、Ｒ２４は、Ｒ２３とそれらが付く窒素原子と一緒に、３〜１０原子の置換されていてもよい複素環式環を形成する。
【０１０９】
Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）が、置換されていてもよい３〜１０員の複素環式環、例えば、３〜９員の複素環式環を表す場合、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は、好ましくは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１と３の間（好ましくは、１又は２）のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の単環式環より選択され、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２と
【０１１０】
【化２７】
2007523149.tif 000029
【０１１１】
より独立して選択される。
さらに好ましくは、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は、ピロリジニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルピペラジニル、イミダゾール、又はアゼチジニルより選択される、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１と３の間（好ましくは、１又は２）のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の単環式環を表し、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２と
【０１１２】
【化２８】
2007523149.tif 000030
【０１１３】
より独立して選択される。
さらに好ましくは、構造：Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は、式：ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、及びＩＶ−ｅの置換されていてもよい基より選択される複素環式環であり、ここでそれぞれの基は、Ｒ１２と
【０１１４】
【化２９】
2007523149.tif 000031
【０１１５】
より選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【０１１６】
【化３０】
2007523149.tif 000032
【０１１７】
さらに好ましくは、構造：Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は、式：Ｖａ、Ｖｂ、又はＶｃの基より選択され、ここでそれぞれの基は、Ｒ１２より選択される１以上の基により置換されていてもよい：
【０１１８】
【化３１】
2007523149.tif 000033
【０１１９】
［式中、ＫとＲ８は、上記に定義される通りである］。
最も好ましくは、構造：Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）は、式Ｖ−ｂ又はＶ−ｃの基であり、ここでそれぞれの基は、Ｒ１２より選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【０１２０】
Ｒ１１は、基：ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２５であってもよい。Ｒ２５は、好適には、置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、特に未置換Ｃ１−４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１４は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ１４は、水素である。
【０１２１】
好ましくは、Ａは、直結合、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン、カルボニル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−より選択され、ここでＲｄは、水素及びＣ１−２アルキルより独立して選択され、そしてここで任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−６アルキルより独立して選択される。
【０１２２】
さらに好ましくは、Ａは、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−５アルキレン、カルボニル、又はカルボニルメチルより選択される。なおさらに好ましくは、Ａは、直結合又はメチレンである。最も好ましくは、Ａは、メチレンである。  好適には、Ｂは、
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【０１２３】
【化３２】
2007523149.tif 000034
【０１２４】
［式中：
Ｘは、Ｎ又はＣＨより選択され、
ここで、位置（ａ）で、式（ＩＶ）は窒素原子へ付き、（ＣＨ２）ｐ基はＲ８へ付く］の基；及び
（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６アルケニレン、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１４）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ、又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂより独立して選択される基｛ここでＲ１４は、水素又はＣ１−４アルキルであるか、又はＲ１４と（Ｃ１−５アルキル）ａａ又は（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ鎖は、連結して複素環式環を形成してよく、ここでａａとｂｂは、独立して、０又は１であり、（Ｃ１−５アルキル）ａａと（Ｃ１−５アルキル）ｂｂの合わせた長さは、Ｃ５アルキル以下であり、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より独立して選択される｝より選択される。
【０１２５】
Ｒ１１の特別な例には、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＮ（Ｒ２３Ｒ２４）が含まれ、ここでＲ２３とＲ２４は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択される。
好ましくは、Ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、置換されていてもよいＣ３−６アルケニレン、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−より選択されるか、又は基：
【０１２６】
【化３３】
2007523149.tif 000035
【０１２７】
は、置換されていてもよいＣ４−７複素環式環を形成し、ここでａａとｂｂは、独立して０〜１である。
より好ましくは、Ｂは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６アルケニレン、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（ＣＨ２）ａａ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−より選択されるか、又は基：
【０１２８】
【化３４】
2007523149.tif 000036
【０１２９】
は、置換されていてもよい飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここでＲ１４は、上記に定義される通りであり、ａａとｂｂは、独立して０又は１であり、ここでＣ１−６アルキレンは、ヒドロキシにより置換されていてもよい。
【０１３０】
さらに好ましくは、Ｂは、未置換Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６アルケニレン、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−であるか、又は基：
【０１３１】
【化３５】
2007523149.tif 000037
【０１３２】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、又はオクタヒドロピロロピロリルより選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−４アルキル、アミノカルボニルＣ０−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−４アルキル、又はＮ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−４アルキルより選択される。
【０１３３】
基：Ｂの特別な任意選択の置換基は、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−４アルキル、アミノカルボニルＣ０−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−４アルキル、又はＮ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−４アルキル、式：Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−の基であり、ここでｗは、０と４の間の整数であり、そしてＲ１９とＲ２０は、水素及びＣ１−４アルキルより独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１９とＲ２０は、水素、メチル、及びエチルより独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ１９とＲ２０は、ともにメチルである。
【０１３４】
なおさらに好ましくは、Ｂは、メチレン、エチレン、プロピレン、プロピル−２−エン、ブチレン、ペンチレン、２−プロペニル、プロポキシエン、エトキシエチレン、メチルカルボニル、又はメチルカルボニルアミノより選択される。
【０１３５】
あるいは、基：
【０１３６】
【化３６】
2007523149.tif 000038
【０１３７】
は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルより選択されるＣ４−７複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、オキソより選択される。
最も好ましくは、Ｂは、エチレン又はブチレンより選択される。
【０１３８】
本発明の別の態様において、好ましくは、Ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレンより選択されるか、又は基：
【０１３９】
【化３７】
2007523149.tif 000039
【０１４０】
は、Ｃ５−７複素環式環を形成する。好ましくは、Ｂは、未置換Ｃ１−６アルキレンより選択されるか、又は基：
【０１４１】
【化３８】
2007523149.tif 000040
【０１４２】
は、飽和Ｃ５−７複素環式環を形成する。最も好ましくは、Ｂは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンより選択されるか、又は基：
【０１４３】
【化３９】
2007523149.tif 000041
【０１４４】
は、ピペリジニル又はピペラジニルより選択される飽和Ｃ５−７複素環式環を形成する。
Ｒ３が、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択される場合、基：
【０１４５】
【化４０】
2007523149.tif 000042
【０１４６】
は、好ましくは、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される。
【０１４７】
より好ましくは、基：
【０１４８】
【化４１】
2007523149.tif 000043
【０１４９】
は、置換されていてもよい飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される。
さらに好ましくは、基：
【０１５０】
【化４２】
2007523149.tif 000044
【０１５１】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニル、又はオクタヒドロピロロピロリルより選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、オキソ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシより選択される。
【０１５２】
さらに好ましくは、基：
【０１５３】
【化４３】
2007523149.tif 000045
【０１５４】
は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルより選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、Ｃ１−４アルコキシより選択される。
【０１５５】
最も好ましくは、基：
【０１５６】
【化４４】
2007523149.tif 000046
【０１５７】
は、ピペラジニルより選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４−７複素環式環を形成する。
基：Ｋ内において、それぞれのＲ２１及びＲ２２は、水素、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルキルより独立して選択され、これは、基：ＺＲ３０により置換されていてもよい（ここでＺは、酸素又は基：Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここでｎは、上記に記載の通りであり、Ｒ３０は、水素又はＣ１−４アルキルである）。Ｒ３０の特別な例は、水素又はメチルである。好ましくは、この場合、整数ｎは、０である。基：ＺＲ３０の好適な例は、ヒドロキシ及びチオメチルである。本発明の特別な態様において、少なくとも１つの基：Ｒ２１又はＲ２２は、基：ＺＲ３０により置換されるＣ１−４アルキルである。
【０１５８】
Ｒ２１又はＲ２２の一方が基：ＺＲ３０により置換されるＣ１−４アルキルである場合、他方は、好適には、水素である。
代わりの態様において、Ｒ２１とＲ２２は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【０１５９】
好ましくは、Ｋは、直結合、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ−、又は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ−より選択され、ここでｓは、０、１、２、３又は４より独立して選択され、Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキル（好ましくは、水素）より選択され、−（ＣＨ２）ｓ−基は、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。
【０１６０】
より好ましくは、Ｋは、直結合、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、又は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−より選択され、ここでｓは、０、１、２、３又は４より独立して選択され、Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキル（好ましくは、水素又はメチル）より選択され、−（ＣＨ２）ｓ−基は、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。
【０１６１】
より好ましくは、Ｋは、直結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシ、２−ヒドロキシプロピレン、カルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（メチル）メチルカルボニル、（エチル）メチルカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、エトキシエチレン、アミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、プロピルスルホニルアミノ、又はメチルアミノスルホニルより選択される。
【０１６２】
さらに好ましくは、Ｋは、直結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンカルボニル、メチルカルボニル、又はＮ−メチルメチルカルボニルアミノより選択される。
さらに好ましくは、Ｋは、直結合、メチル、カルボニル、及びメチルカルボニルより選択される。
【０１６３】
別の提示を使用する、特別な態様において、Ｋは、直結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、又は−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−又は−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−より選択され、ここで−（ＣＨ２）ｓ１−及び−（ＣＨ２）ｓ２−基は、独立して、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル基により置換されていてもよく、ここでｓ１＞１又はｓ２＞１であるならば、該ＣＨ２基は、分岐鎖であってもよい。
【０１６４】
疑念の回避のために言えば、−（ＣＨ２）ｓ１−又は−（ＣＨ２）ｓ２−内のＣＨ２基がＣ１−４アルキルで二置換されると述べられる場合、ＣＨ２基内の両方の水素がメチル又はエチル基のようなＣ１−４アルキル基に置き換わることを意味することが明確にされるべきである。特に、式（Ｉ）の化合物に、−（ＣＨ２）ｓ１−及び−（ＣＨ２）ｓ２−基が独立して置換されていてもよい基：Ｋが含まれる場合、これらは、好適には、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。
【０１６５】
基：Ｒ１２の特別な例には、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−２アルキル、Ｃ１−６アルカノイルＣ０−２アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ０−２アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ０−２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ０−２アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ０−２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルバモイルＣ０−２アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−２アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ０−２アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０−２アルキル−；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−２アルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、又はＣ１−３ペルフルオロアルコキシＣ０−２アルキルが含まれ、ここでＲ１２内のアミノ基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい。
【０１６６】
例えば、Ｒ１２は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルのようなヒドロキシＣ１−６アルキル、オキソ、シアノ、シアノメチル又はシアノエチルのようなシアノＣ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル又はプロピルのようなＣ１−６アルキル、メトキシ又はエトキシのようなＣ１−６アルコキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ又はメトキシエトキシのようなＣ１−６アルコキシＣ１−２アルキル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルのようなＣ１−６アルコキシカルボニルＣ０−２アルキル、アセチルのようなＣ１−６アルカノイルＣ０−２アルキル、トリフルオロメチルのようなＣ１−３ペルフルオロアルキル−、トリフルオロメトキシのようなＣ１−３ペルフルオロアルコキシ、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアリールＣ１−６アルキル、メチルアミノのようなＮ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ０−２アルキル、ジメチルアミノのようなＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ０−２アルキル、メチルカルバモイルのようなＮ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ０−２アルキル、又はジメチルカルバモイルのようなＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルバモイルＣ０−２アルキルより選択されてよい。
【０１６７】
Ｒ１２基の具体的な例には、ヒドロキシ、クロロのようなハロ、シアノ、又はニトロが含まれる。
Ｒ１２の他の例は、メチル、エチル、又はプロピルのようなＣ１−６アルキル、アリール、又は、４−フェニルメチルのような、メチルにより置換されるアリールである。
【０１６８】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉａ）：
【０１６９】
【化４５】
2007523149.tif 000047
【０１７０】
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【０１７１】
【化４６】
2007523149.tif 000048
【０１７２】
の基より選択され；
Ｂは、式（ＩＶ）：
【０１７３】
【化４７】
2007523149.tif 000049
【０１７４】
の基であり；
そして、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０１７５】
本発明のさらなる側面によれば：
ＸがＮであり；
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂであり、ここでＲｂは、上記に定義される通りである、式（Ｉａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０１７６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉｂ）：
【０１７７】
【化４８】
2007523149.tif 000050
【０１７８】
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【０１７９】
【化４９】
2007523149.tif 000051
【０１８０】
の基より選択され；
ここで、基：
【０１８１】
【化５０】
2007523149.tif 000052
【０１８２】
は、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を一緒に形成し（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される）；
そして、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、Ｒ１２、及びＲ１３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０１８３】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉｃ）：
【０１８４】
【化５１】
2007523149.tif 000053
【０１８５】
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）：
【０１８６】
【化５２】
2007523149.tif 000054
【０１８７】
の基より選択され；
ここで、基：
【０１８８】
【化５３】
2007523149.tif 000055
【０１８９】
は、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を一緒に形成し（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２及びＲ１３より独立して選択される１又は２の置換基より選択される）；
そして、Ａ、Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、Ｒ１２、及びＲ１３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０１９０】
本発明のさらなる側面によれば：
Ｋが、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−又は−（ＣＨ２）ｓ１−であり；
Ｒ８が、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルより選択され（このそれぞれは、Ｒ１２又はＲ１３より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）；そして
ｓ１とｓ２が上記に定義される通りである、式（Ｉｃ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０１９１】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉｄ）：
【０１９２】
【化５４】
2007523149.tif 000056
【０１９３】
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）：
【０１９４】
【化５５】
2007523149.tif 000057
【０１９５】
の基より選択され；
ここで、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−又は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の基であり（ここで、ｓが０より大きい場合、該アルキレン基は、Ｒ１２より選択される１〜２の基により置換されていてもよい）；
そして、Ａ、Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、及びＲ１２は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０１９６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉｅ）：
【０１９７】
【化５６】
2007523149.tif 000058
【０１９８】
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【０１９９】
【化５７】
2007523149.tif 000059
【０２００】
の基より選択され；
Ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり（ここで任意選択の置換基は、Ｒ１２より独立して選択される）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ８は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルより選択され（このそれぞれは、Ｒ１２又はＲ１３より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）；
そして、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ１１は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０２０１】
本発明のさらなる側面によれば：
Ｒ８が、Ｒ１２又はＲ１３、好ましくは、置換されているＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールより選択される、式（Ｉｅ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０２０２】
本発明の化合物のさらに好ましい群は、式（Ｉｆ）：
【０２０３】
【化５８】
2007523149.tif 000060
【０２０４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、及びＢは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）［式中：
Ｒ５は、式：
【０２０５】
【化５９】
2007523149.tif 000061
【０２０６】
｛式中：
ｈｅｔは、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され（このそれぞれは、Ｒ１２より選択される１〜２の基により置換されていてもよい）；
ここでｈｅｔは、好ましくは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルより選択される；
そしてＱは、直結合又は−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）−より選択され、Ｒ１５とＲ１５ａは、ともにメチルである｝の基である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
【０２０７】
本発明の化合物のさらに好ましい群は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）［式中：
Ｒ２は、
【０２０８】
【化６０】
2007523149.tif 000062
【０２０９】
を表す］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）［式中：
Ｒ２は、
【０２１０】
【化６１】
2007523149.tif 000063
【０２１１】
を表し；そして
Ｒ５は、式：
【０２１２】
【化６２】
2007523149.tif 000064
【０２１３】
｛式中：
ｈｅｔは、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択され（このそれぞれは、Ｒ１２より選択される１〜２の基により置換されていてもよい）；
ここでｈｅｔは、好ましくは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルより選択される；
そしてＱは、直結合又は−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）−より選択され、Ｒ１５とＲ１５ａは、ともにメチルである｝の基である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
【０２１４】
本発明のさらなる側面によれば、Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が上記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０２１５】
本発明のさらなる側面によれば、Ｒ３が式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｃ）の基より選択され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が上記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０２１６】
本発明のさらなる側面によれば、Ｒ３が式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が上記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【０２１７】
本発明の範囲内に含まれる化合物の例には：
２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛１−メチル−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル｝エチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；  ５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が含まれる。
【０２１８】
本発明による化合物の好ましい群は：
２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールより選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物である。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解されて式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzyモルogy）」Vol. 42：p. 309-396, K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【０２２０】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０２２１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルと、α−アシルオキシアルキルエーテルとエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル、及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。
【０２２２】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のような（ａ）〜（ｇ）より選択される工程を含んでなる方法によって製造することができて、これらの方法は、本発明のさらなる特徴として提供される：
（ａ）式ＸＸＸＩＩの化合物の式：Ｈ−Ｒ３’の化合物との反応により式(Ｉ)の化合物を生成すること
【０２２４】
【化６３】
2007523149.tif 000065
【０２２５】
［式中、Ｘ１は、
【０２２６】
【化６４】
2007523149.tif 000066
【０２２７】
より選択され；Ｌ１は置換可能基であり；Ｈ−Ｒ３’は：
【０２２８】
【化６５】
2007523149.tif 000067
【０２２９】
より選択される］；
（ｂ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物の式：Ｌ２−Ｒ３”の化合物との反応により式(Ｉ)の化合物を生成すること
【０２３０】
【化６６】
2007523149.tif 000068
【０２３１】
［式中、Ｘ２は：
【０２３２】
【化６７】
2007523149.tif 000069
【０２３３】
より選択され；Ｌ２は置換可能基であり；Ｒ７ａは、上記のＲ７又はＲ２２の定義より選択され、そしてＬ２−Ｒ３”は、Ｌ２−Ｂ−Ｒ８、Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８、及びＬ２−Ｒ２１より選択される］；
（ｃ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、Ｒ７が複素環式環の部分でも水素でもない式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ３−Ｒ７ａ（ここでＲ７ａは、水素を除いて、Ｒ７について上記に定義される通りであり、Ｌ３は置換可能基である）の基との反応；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、基：
【０２３４】
【化６８】
2007523149.tif 000070
【０２３５】
が、４〜７の炭素原子を含有する、置換されていてもよい窒素含有複素環式環を一緒に形成する式（Ｉ）の化合物では、式ＸＸＸＩＶａ又はＸＸＸＩＶｂ：
【０２３６】
【化６９】
2007523149.tif 000071
【０２３７】
の化合物の、式：Ｌ６−Ｋ−Ｒ８（ここでＬ６は、置換可能基である）の化合物との反応；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物では、式ＸＸＸＶａ又はＸＸＸＶｂ：
【０２３８】
【化７０】
2007523149.tif 000072
【０２３９】
の化合物の、式：Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８（ここでＬ７は、置換可能基であり、ここで基：Ｋ’及びＫ”は、一緒に反応するときにＫを生成する基を含む）の化合物との反応；
（ｆ）式ＸＸＸＶＩ：
【０２４０】
【化７１】
2007523149.tif 000073
【０２４１】
の化合物の式：Ｌ８−Ｒ５（ここでＬ８は、置換可能基である）の求電子化合物との反応；
（ｇ）式ＸＸＸＶＩＩ：
【０２４２】
【化７２】
2007523149.tif 000074
【０２４３】
の化合物の式：Ｌ１０−Ｒ２（ここで、Ｌ９は脱離基でありＬ１０は活性化基であるか、又は、Ｌ９は活性化基でありＬ１０は脱離基である）の化合物との反応、そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成すること。
【０２４４】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである：
方法ａ）式ＸＸＸＩＩ及びＨ−Ｒ３’の化合物は、有機塩基（ＤＩＰＥＡ［ジイソプロピルエチルアミン］のような）又は無機塩基（炭酸カリウムのような）の存在下、ＤＭＡ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で一緒にカップリングさせることができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる；
方法ｂ）ＸＸＸＩＩＩ及びＬ２−Ｒ３”の化合物は、有機塩基（ＤＩＰＥＡのような）又は無機塩基（炭酸カリウムのような）の存在下、ＤＭＡ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で一緒にカップリングさせることができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる。
【０２４５】
あるいは、Ｌ２がヒドロキシ基であるならば、Ｌ２−Ｒ３”は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物と光延（Mitsunobu）反応条件の下で反応させてよい；
方法ｃ及びｄ）これらの反応を促進するための反応条件は、（ｉ）アルキル化反応条件、又は（ｉｉ）アシル化反応条件を使用することであり得る：前記条件の例には、以下が含まれる：
（ｉ）アルキル化反応条件−有機塩基（ＤＩＰＥＡのような）又は無機塩基（炭酸カリウムのような）の存在、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭのような好適な溶媒中、室温〜１２０℃の温度で。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、メタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる；
（ｉｉ）アシル化反応条件−トリエチルアミンのような有機塩基の存在、０℃〜５０−６０℃の温度、ＤＣＭのような好適な溶媒中。好適な置換可能基には、塩化アシル又は酸無水物が含まれる。
【０２４６】
方法ｅ）当業者は、一緒に反応させるときに基：Ｋを生成する、Ｋ’及びＫ”についての多様な反応条件及び意義に精通していて、Ｋ’及びＫ”についての前記条件及び意義の例には、以下が含まれる：
（ｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｈである化合物を式：ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のカルボン酸と反応させてアミドを生成することによって製造することができる。アミノ基のカルボン酸とのカップリングは当該技術分野でよく知られていて、適切なカップリング試薬を使用するいくつかの化学反応によって促進することができる。例えば、カルボジイミドカップリング反応は、ＤＣＭ、クロロホルム又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温でＤＭＡＰの存在下にＥＤＣｌを用いて実施してよい；
（ｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯＯＨである化合物をＨＮ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のアミンと反応させてアミドを生成することによって製造することができる。方法論は、本節の上記（ｉ）に記載の方法に同一である；
（ｉｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｈである化合物を式：ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のクロロホルメートと、ＤＣＭ又はクロロホルムのような好適な溶媒において、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に−１０℃と０℃の間の温度で反応させることによって製造することができる；
（ｉｖ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌである化合物を式：ＨＮ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造することができる。方法論は、本節の上記（ｉｉｉ）に記載の方法に同一である；
（ｖ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｈである化合物を式：ＣｌＳ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の塩化スルホニルと、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下にクロロホルム又はＤＣＭのような好適な溶媒において、０℃と室温の間の温度で反応させることによって製造することができる；
（ｖｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｃｌである化合物をＨＮ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造することができる。方法論は、本節の上記（ｖ）に記載の方法に同一である；
（ｖｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１１である化合物（ここでＬ１１は、置換可能基である）を式：ＨＮ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、有機塩基（ＤＩＰＥＡのような）又は無機塩基（炭酸カリウムのような）の存在下にＤＭＡ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で実施することができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる。化合物は、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｈである化合物を式：Ｌ１１−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と同一の条件下で反応させることによって製造してもよい；
（ｖｉｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＨである化合物を式：Ｌ１２−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８（ここでＬ１２は、置換可能基である）の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、有機塩基（カリウムｔ−ブトキシドのような）又は無機塩基（水素化ナトリウムのような）の存在下にＤＭＡ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で実施することができる。好適な置換可能基には、ブロモのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる。化合物は、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１２である化合物を式：ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と同一の条件下で反応させることによって製造してもよい；
（ｉｘ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１３である化合物（ここでＬ１３は、置換可能基である）を式：ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のグリニャール試薬と反応させることによって製造することができる。この反応は、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような非極性溶媒において、室温と溶媒の沸点の間の温度で実施することができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はアルコキシドが含まれる。化合物は、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＭｇＢｒである化合物を同一の条件下で式：Ｌ１３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造してもよい。
【０２４７】
方法ｆ）式ＸＸＸＶＩの化合物の式：Ｌ８−Ｒ５の化合物との反応は、フリーデルクラフツ条件（例えば、塩化ジエチルアルミニウムの存在下、ＤＣＭのような好適な溶媒中、窒素のような不活性気体中、室温と溶媒の沸点の間の温度）又はマンニッヒ条件（例えば、酢酸中のホルムアミドと一級又は二級アミン、窒素のような不活性気体中、室温と１００℃の間の温度）で実施することができる。
【０２４８】
方法ｇ）式ＸＸＸＶＩＩの化合物の式：Ｌ１０−Ｒ２の化合物（ここでＬ９は脱離基であり、Ｌ１０は活性化基であるか、又はＬ９は活性化基であり、Ｌ１０は脱離基である）との反応は、ＴＨＦのような非プロトン性の極性溶媒において、０℃〜７０℃の温度で鈴木（Suzuki）又は Stille 条件下にパラジウム化学を使用して実施することができる。
【０２４９】
当業者は、本発明の方法において、出発試薬又は中間化合物中のヒドロキシル又はアミノ基のようなある種の官能基を保護基により保護する必要があり得ることを理解されよう。従って、式（Ｉ）の化合物の製造は、１以上の保護基を適切な段階で付加して後に除去することを伴う場合がある。
【０２５０】
官能基の保護及び脱保護については、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. W. F. McOmie 監修、プレナムプレス（1973）と「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」第２版、T. M. Greene and P. G. M. Wuts、ウィリーインターサイエンス（1991）に記載されている。
【０２５１】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０２５２】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【０２５３】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０２５４】
実験の部
全般的な反応スキーム
以下のスキームにおいて、Ｒｉ、Ｒｉｉ及びＲｉｉｉは、必要に応じて保護されていてもよい、フェニル環上の任意選択の置換基を表し、Ｒは保護基を表し、Ｃ基は、例示の目的のためにのみ、置換フェニルとして図示した。他のＣの定義も適切である。
【０２５５】
【化７３】
2007523149.tif 000075
【０２５６】
（３）のようなチエノピロールは、ヒドラジン−ＨＣｌ（１）とカルボニルに対して□の水素原子を担うケトン（２）の縮合による、模範的なフィッシャー（Fisher）チエノピロール合成反応によって合成することができる（スキームａ）。酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒中、硫酸、塩酸、ポリリン酸、及び／又はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウムの存在下、上昇温度（例えば、１００℃）での上記反応体の処理により、所望の生成物を得る。Ｒは、保護基、例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル又はフタルイミドを表す。
【０２５７】
【化７４】
2007523149.tif 000076
【０２５８】
構造（５）に表されるようなチエノピロールはまた、カルボニルに対して□の水素原子を担うアルデヒド（４）を使用して、上記の条件を使用する環化によって作製してもよい。この場合、２位での置換基は、後で付加しなければならない（スキームｄを参照のこと）。
【０２５９】
【化７５】
2007523149.tif 000077
【０２６０】
チエノピロールは、Granburg 反応を利用して合成してもよく、ここでは、カルボニルに対して□の塩素原子を担うケトン（６）とヒドラジン（１）を混合し、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒において５０℃と１２０℃の間の温度で加熱する（スキームｃ）。
【０２６１】
【化７６】
2007523149.tif 000078
【０２６２】
チエノピロール（５）は、クロロホルム、塩化メチレンのような不活性溶媒において、−１０℃〜２５℃で、分子臭素、三臭化ピリジニウム、臭化水素ピロリドン、又はポリマー支持試薬の同等物といった「臭素源」で処理して、２−ブロモ化合物（８）を得ることができる（スキームｄ）。パラジウム（０）触媒、炭酸ナトリウム水溶液又は飽和炭酸水素ナトリウム、等のような弱塩基と、市販品由来か又は製造した（Gronowitz, S.; Hornfeldt, A. B.; Yang, Y. H. Chem. Sci. 1986, 26, 311-314 に記載のように）置換アリールボロン酸を用いた、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような不活性溶媒において、２５℃と１００℃の間、好ましくは８０℃で１〜１２時間の間加熱する、Suzuki（鈴木）条件下での反応により所望の化合物（３）を得る。
【０２６３】
【化７７】
2007523149.tif 000079
【０２６４】
チオフェン（１）は、ＤＭＦ中水素化ナトリウムの−１０℃と−５℃の間の温度での好ましい条件下でのヒドラジンの反応と、それに続くＴＨＦ中二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとの還流での反応によって合成することができる。
【０２６５】
【化７８】
2007523149.tif 000080
【０２６６】
置換ケトン（２）は、（９）のような適切な酸塩化物より出発するスキームｅに概略されるように、製造することができる。トリエチルアミンのようなアミン塩基と塩化メチレンのような好適な溶媒の存在下に−１０℃〜２５℃の温度で、この酸塩化物をＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、アミド（１０）を得る。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、又はこれらの混合物、等のような不活性溶媒中、−１００℃と０℃の間の温度での置換アリール有機リチウム（本質的には、Wakefield B. J.;「有機リチウム法（Organolithium Methods）」、アカデミック・プレス社（1988）、27-29頁とその引用文献に記載のように製造した）とのさらなる反応と、次いで塩酸のような鉱酸でこの反応混合物を失活させることによって、アリールケトン（２）を得る。
【０２６７】
【化７９】
2007523149.tif 000081
【０２６８】
好適な鎖の長さ［ａ］のある容易に利用可能なアミノ酸（１１）より出発して、スキームｆに示す経路による合成の初めに窒素原子を持ち込むことができる。（１１）のアミン基のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基での保護化は、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物、等のような不活性溶媒における、−１０℃〜２５℃の温度での二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとの縮合によって達成される。この酸生成物を、カップリング試薬、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、等の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とトリエチルアミンのような好適なアミン塩基、等を伴うか又は伴わずに、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物のような不活性溶媒において、室温か又はその付近で３〜２４時間の間、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせることにより、対応のカップリングした生成物（１２）を得た。スキームｅについて上記に記載したのと同じ経路に従って、次いでアリール基を取り込むことができる。
【０２６９】
【化８０】
2007523149.tif 000082
【０２７０】
スキームｇは、（２）及び（１６）のようなケトンの合成の別法を例示し、ここでは窒素基を後の段階で導入する。上記のように、Weinreb アミド（１４）は、酸塩化物より合成することができる。ＴＨＦ、トルエン、水、等のような不活性溶媒における、必要とされるアミンでの処理によりＸ基を置き換えて、（１７）を得ることができる。上記のように、Weinreb アミドの好適なアリールリチウム求核体での置き換えによってアリール基を導入することができる。あるいは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエンのような不活性極性溶媒において、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、等のような触媒の存在を伴うか又は伴わずに加熱することによる、カリウムフタルイミド又は同様の塩によるＸ基の置き換えによりフタルイミドとしてすでに保護した窒素原子を導入して、化合物（１５）を得てもよい。ここでも、有機リチウム分子種での Weinreb アミドの置き換えにより、チエノピロール合成について上記に記載したフィッシャー条件下での環化に適したケトン（１６）の合成が完了する。
【０２７１】
【化８１】
2007523149.tif 000083
【０２７２】
（１６）のようなフタルイミド保護化窒素ケトンへの代替アプローチは、ＴＨＦ又はエーテルのような好適な溶媒において、−１００℃と−５０℃の間の低温で、上記スキーム中のような有機リチウム分子種でラクトンをはじめに処理することによって採り、一級アルコール（１８）を得ることができる（スキームｈ）。（１８）のヒドロキシル官能基は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような不活性溶媒において、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、等と一緒のジアゾカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジアゾカルボキン酸ジイソプロピル、等のような活性化剤を用いた Mitsunobu 反応によりフタルイミド基と置き換わり、所望のケトン（１６）を得る。
【０２７３】
【化８２】
2007523149.tif 000084
【０２７４】
チエノピロールを形成する環化の前の出発ヒドラジン上にＲ１基が存在しなかったならば、環化の後でアルキル化反応（（１９）□（３））によりそれを付加してよい。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、等のような好適な不活性溶媒において、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基によりこのチエノピロールを脱プロトン化し、ハロゲン化アルキルを加えて、この混合物を室温で撹拌する。
【０２７５】
【化８３】
2007523149.tif 000085
【０２７６】
上記に使用する経路に依存して、シアノグアニジンへの変換に適したチエノピロール（２０）を保護基の除去により形成することができて、例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基を使用するならば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ又はジオキサンのような不活性溶媒において、−２０℃と２５℃の間の温度で、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸を使用して、除去を達成する。フタルイミド基は、例えば、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサンにおいて−２０℃と２５℃の間の温度でヒドラジンにより除去することができる。一級アミン（２０）は、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、等のような不活性有機溶媒中、−２０℃と５０℃の間の温度でのシアノカルボンイミド酸ジフェニルとの反応に続く、上記リストからの不活性有機溶媒中、−２０℃と１００℃の間の温度で加熱しながらの適切な置換アミンとの縮合の２工程法によってシアノ−グアニジン（２２）へ変換することができる（スキームｉ（２０）□（２１）□（２２））。メタノール中２モル濃度の塩酸を用いて上昇温度で（２２）をさらに処理することによって、グアニジン化合物（２３）を得る。
【０２７７】
【化８４】
2007523149.tif 000086
【０２７８】
同様に、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、等のような不活性溶媒中での１，１’−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレンとの反応に続く、上記リストからの不活性溶媒中での適切に置換されたアミンとの縮合により、ニトロエチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５）を得る（スキームｊ（２０）□（２４）□（２５））。
【０２７９】
【化８５】
2007523149.tif 000087
【０２８０】
再び、同様な形式で、脱保護化より誘導した好適なチエノピロール（２０）は、塩化メチレン、クロロホルム、又はＴＨＦ、等のような不活性溶媒中のイソシアネートでの直接処理か、又はトリホスゲンとの反応（（２０）□（２７））に続く、必要とされる置換を担うアミンの付加（（２７）□（２６））の２工程法のいずれかにより尿素へ変換して、（２６）を得ることができる。
【０２８１】
【化８６】
2007523149.tif 000088
【０２８２】
（３１）のようなクロロチエノピロール中間体は、スキームｌに示すように作製することができる。（３０）は、ヒドラジン−ＨＣｌ（２８）とカルボニルに対して□の水素原子を担うケトン（２９）の縮合による、模範的なフィッシャーチエノピロール合成反応によって合成することができる。酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒中、硫酸、塩酸、ポリリン酸、及び／又はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウムの存在下、上昇温度（例えば、１００℃）での上記反応体の処理により、所望の生成物を得る。次いで、例えば、（ｉ）約０℃の温度での塩化メチレン中塩化スルホニル、又は（ｉｉ）約０℃の温度でのＣＣｌ４に続くアセトニトリルのような溶媒中のトリフェニルホスフィンのいずれかを使用して、（３０）よりクロロ中間体（３１）を合成することができる。次いで、本発明のチエノピロールは、置換複素環式環のような適切な側鎖中間体を使用する、塩素原子の置換により製造することができる。
【０２８３】
【化８７】
2007523149.tif 000089
【０２８４】
Ａが直結合であり、Ｒ６とＲ６ａがともに水素である式（Ｉ）のチエノピロールは、スキームｍに示すように製造することができる。チエノピロール（３２）を、酢酸／ジオキサンのような好適な溶媒において約０℃〜２５℃の温度で約１〜８時間の間、ホルムアルデヒド及びアミンと反応させて、チエノピロール（３４）を生成することができる。
【０２８５】
実施例
これから本発明を以下の非限定的な実施例で例示するが、ここでは他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中のロータリーエバポレーションにより行ない、後処理手順は、乾燥剤のような残存固形物の濾過による除去の後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、室温、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術により確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線分光法（ＩＲ）、又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーは、シリカ（Merck Keiselgel：Art.9385）で実施した；
（ｖｉｉ）ＩｓｏｌｕｔｅＴＭは、平均サイズ５０μｍ、名目間隙６０Ａ（オングストローム）の不規則粒子があるシリカ（ＳｉＯ２）ベースのカラムを意味する［供給元：ジョーンズ・クロマトグラフィー社、グラモーガン、ウェールズ、イギリス］。
【０２８６】
略語
ＤＣＣ      １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０２８７】
実施例１
２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２８８】
【化８８】
2007523149.tif 000090
【０２８９】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（２２４ｍｇ，０．４９ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２７ｇ，０．７３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．４７ミリモル）、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（０．１９ｇ，０．９６ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで２時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。残渣をメタノール／塩化メチレン（５％メタノール）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（６５ｍｇ）をフォームとして得た。
【０２９０】
収率：２１％
1H NMR スペクトル (DMSO) : 0.87 (t, 3H); 1.33 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.82 (m, 8H); 2.31 (s, 6H); 2.51 (m, 10H); 2.77-2.90 (m, 4H); 3.08 (s, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 6.92 (s, 2H); 7.08 (s, 2H); 11.28 (s, 1H)。MS-ESI : 617 [M+H]+。
【０２９１】
出発材料は、以下のように製造した：
【０２９２】
【化８９】
2007523149.tif 000091
【０２９３】
２−［４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル］−２−メチルプロパノヒドラジド（２）
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の１（３．６０ｇ，６．６４ミリモル）、ヒドラジン一水和物（０．３６ｍｌ，７．４２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍｌ，７．９８ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌して、２を得た。この溶液をそのまま後続の反応に使用した。
【０２９４】
２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（３）
２の１分量（１，４−ジオキサン中ほぼ１１ｍｌ，１．１１ミリモル）へＨＣｌ（１．７ｍｌ，１，４−ジオキサン４Ｍ）とオルト吉草酸トリメチル（２ｇ，１２．３ミリモル）を加えた。３０分間撹拌後、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，２Ｍ）で洗浄し、蒸発させて、メタノール（１．５％）及び塩化メチレン（９８．５％）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（２２４ｍｇ）をオイルとして得た。収率：４４％。
MS-ESI：456 [M+H]+。
【０２９５】
中間体（２９）は、以下のように製造した：
【０２９６】
【化９０】
2007523149.tif 000092
【０２９７】
水素化ナトリウム（４４．６ｇ；１．１２モル）のＤＭＦ（７００ｍｌ）懸濁液へ１０℃で（５）（２９０ｇ；９３０ミリモル）のＤＭＦ（１ｌ）溶液を５分の時間にわたり加えた。生じる橙色の懸濁液をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。生じる溶液をアセトン／氷浴において−５℃へ冷やして、（８）（２０１ｇ；１．０２モル）のＤＭＦ（１．４ｌ）溶液を１時間の時間にわたり加えた。この時間の間に追加のＤＭＦ（１ｌ）を加えて、形成される濃厚な沈殿を可動化した。生じる懸濁液をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。この懸濁液を水（６ｌ）へ注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ２ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ほぼ３ｌへ濃縮し、水（４ｘ１．５ｌ）、飽和塩水溶液（１ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、遊離塩基をオフホワイトの固形物として定量的な収率で得た。この遊離塩基（１５０ｇ；４５７ミリモル）のジエチルエーテル（１．２ｌ）及びヘプタン（６００ｍｌ）撹拌溶液へ０℃でＨＣｌの４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１４５ｍｌ；５７０ミリモル）を１時間の時間にわたり加えた。生じる濃厚な白い沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル−ヘプタン（１：１，５００ｍｌ）の混合物で洗浄し、一定重量まで乾燥させて、（２１）・ＨＣｌ（１６０．３ｇ）を白い固形物として得た。収率：９６％。
MS-ESI: 328 [M+H]+。
【０２９８】
（２１）（１４１ｇ；３８０ミリモル）の２−ブタノール（１．３ｌ）撹拌溶液へ（２２）（１０４ｇ；５４０ミリモル）と塩化亜鉛（１０６ｇ；７７０ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を１００℃で８時間加熱した後で、ＨＰＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。生じる濃褐色の溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生じる濃褐色の残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、濾過し、濾液をＤＣＭ、酢酸エチル（９：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２３）（９８ｇ）を褐色の固形物として得た。収率：６７％。
MS-ESI: 386 [M+H]+。
【０２９９】
（２３）（９８ｇ；２５４ミリモル）のエタノール（１．８ｌ）撹拌溶液へ１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２７ｌ，１２７０ミリモル）を加えた。生じる溶液を６０℃で４時間加熱した後で、ＨＰＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。この反応混合物を室温へ冷やして、エタノールをロータリーエバポレーターで除去した。生じる茶褐色の溶液を５℃へ冷やし、濃ＨＣｌを迅速撹拌とともに滴下して、ｐＨを１へ下げた。生じる沈殿を濾過により採取し、水（３ｘ１ｌ）で中性ｐＨまで洗浄し、５０℃の真空オーブンで一定重量まで乾燥させて、（２４）（６８．３ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：７５％。  MS-ESI: 358 [M+H]+。
【０３００】
２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル］−２−メチルプロパン酸ペンタフルオロフェニル（２８）
２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（２４）（９．５７ｇ，２６．８ミリモル）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍＬ，７５．０ミリモル）に続いてペンタフルオロフェノール（６．５２ｇ，３４．８ミリモル）、次いでＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１０．６９ｇ，２８．１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから、濃縮して、茶褐色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶出液：酢酸エチル／イソヘキサン  ２０：８０）により、（２８）を濃黄色の固形物として得た。収量：１０．４０ｇ，１９．９ミリモル、７４％。
【０３０１】
NMR (300MHz, CDCl3) 1.50 (t, 1H), 1.85 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 3.05 (t, 2H), 3.93 (q, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.09, (s, 2H), 8.21 (s, 1H)。MS: ES+ 524, ES- 522。
【０３０２】
２−［４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル］−２−メチルプロパン酸ペンタフルオロフェニル（２９）
２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル］−２−メチルプロパン酸ペンタフルオロフェニル（２８）（２．９６ｇ，５．６５ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）撹拌溶液へ四塩化炭素（６ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃へ冷やしてから、トリフェニルホスフィン（４．４５ｇ，１７．０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を０℃でさらに１５分間撹拌してから、そのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。生じる濃赤色の溶液を真空で濃縮してから、クロマトグラフ処理（溶出液：酢酸エチル／イソヘキサン  １０：９０）して、（２９）を橙色の固形物として得た。収量：２．７９ｇ，５．１６ミリモル、９１％。
【０３０３】
NMR (300MHz, CDCl3) 1.85 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 3.23 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 8.13 (s, 1H)。MS: ES-540。
【０３０４】
実施例２
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３０５】
【化９１】
2007523149.tif 000093
【０３０６】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（４）（１３５ｍｇ，０．２８ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｇ，０．４３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．６９ミリモル）、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（０．１１ｇ，０．５６ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで２時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。メタノール／塩化メチレン（５％メタノール）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォームを得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で撹拌することによって固化させて、表題生成物（０．０４８ｇ）を得た。収率：２７％。
【０３０７】
1H NMR スペクトル (DMSO, 373K) : 1.81 (m, 4H); 1.93 (s, 6H); 2.31 (s, 6H); 2.50 (m, 8H); 2.87 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 3.08 (s, 2H); 3.28-3.52 (m, 4H); 6.92 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 7.58 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 11.28 (s, 1H)。MS-ESI : 637 [M+H]+。
【０３０８】
出発材料（４）は、以下のように製造した：
２（実施例１を参照のこと）の１分量（１，４−ジオキサン中ほぼ１１ｍｌ，１．１１ミリモル）へＨＣｌ（１．７ｍｌ，１，４−ジオキサン中４Ｍ）とオルト安息香酸トリエチル（２ｇ，８．９２ミリモル）を加えた。３０分間撹拌後、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，２Ｍ）で洗浄し、蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（９９／１〜９８／２）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（４）（１３５ｍｇ，２６％）をオイルとして得た。MS-ESI：476 [M+H]+。
【０３０９】
実施例３
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３１０】
【化９２】
2007523149.tif 000094
【０３１１】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（５）（２９８ｍｇ，０．６７ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３７ｇ，１．００ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ，１．５５ミリモル）、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（０．２６ｇ，１．３２ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで２時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物（０．０７３ｇ）をフォームとして得た。収率：１８％。
【０３１２】
1H NMR スペクトル (DMSO, 373K) : 0.89 (t, 3H); 1.31 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.71-1.87 (m, 4H); 1.83 (s, 6H); 2.30 (s, 6H); 2.50 (m, 8H); 2.59 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.08 (s, 2H); 3.26-3.51 (m, 2H); 6.90 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 10.97 (s, 1H)。MS-ESI : 603 [M+H]+。
【０３１３】
出発材料（５）は、以下のように製造した：
２（実施例１を参照のこと）の１分量（１，４−ジオキサン中ほぼ１１ｍｌ，１．１１ミリモル）へＨＣｌ（１．７ｍｌ，１，４−ジオキサン中４Ｍ）とオルト酪酸トリメチル（２ｇ，１３．５ミリモル）を加えた。３０分間撹拌後、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，２Ｍ）で洗浄し、蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（９８．５／１．５）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（５）（２９８ｍｇ，６１％）をオイルとして得た。MS-ESI：442 [M+H]+。
【０３１４】
実施例４
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３１５】
【化９３】
2007523149.tif 000095
【０３１６】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（６）（２５７ｍｇ，０．６０ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ，０．８９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．３８ミリモル）、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（０．２３ｇ，１．１７ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで２時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９９／１〜９８／２）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォームを得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で撹拌することによって固化させて、表題生成物（０．１３２ｇ）を得た。収率：３７％。
【０３１７】
1H NMR スペクトル (DMSO, 373K) : 1.27 (t, 3H); 1.73-1.90 (m, 4H); 1.83 (s, 6H); 2.30 (s, 6H); 2.49 (m, 8H); 2.59 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.80 (q, 2H); 2.84-2.90 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.11 (s, 2H); 3.26-3.51 (m, 2H); 6.90 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 10.97 (s, 1H)。MS-ESI : 589 [M+H]+。
【０３１８】
出発材料（６）は、以下のように製造した：
２（実施例１を参照のこと）の１分量（１，４−ジオキサン中ほぼ１１ｍｌ，１．１１ミリモル）へＨＣｌ（１．７ｍｌ，１，４−ジオキサン中４Ｍ）とオルトプロピオン酸トリエチル（２ｇ，１１．３ミリモル）を加えた。３０分間撹拌後、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，２Ｍ）で洗浄し、蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（９８．５／１．５）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（６）（２５７ｍｇ，５４％）をオイルとして得た。
MS-ESI：428 [M+H]+。
【０３１９】
実施例５
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３２０】
【化９４】
2007523149.tif 000096
【０３２１】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（７）（２１９ｍｇ，０．５３ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２９ｇ，０．７９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．２１ミリモル）、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（０．２０ｇ，１．０１ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで２時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォームを得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で撹拌することによって固化させて、表題生成物（０．１１４ｇ）を得た。収率：３７％。
【０３２２】
1H NMR スペクトル (DMSO) : 1.75 (m, 2H); 1.83-1.90 (m, 2H); 1.83 (s, 6H); 2.31 (s, 6H); 2.45 (s, 3H); 2.50-2.65 (m, 8H); 2.86 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.12 (br s, 2H); 3.26-3.32 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 6.92 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 11.29 (s, 1H)。MS-ESI：575 [M+H]+。
【０３２３】
出発材料（７）は、以下のように製造した：
２（実施例１を参照のこと）の１分量（１，４−ジオキサン中ほぼ１１ｍｌ，１．１１ミリモル）へＨＣｌ（１．７ｍｌ，１，４−ジオキサン中４Ｍ）とオルト酢酸トリメチル（２ｇ，１２．３ミリモル）を加えた。３０分間撹拌後、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，２Ｍ）で洗浄し、蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（９８．５／１．５〜９７／３）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（７）（２１９ｍｇ，４８％）をオイルとして得た。MS-ESI：414 [M+H]+。
【０３２４】
実施例６
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３２５】
【化９５】
2007523149.tif 000097
【０３２６】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（１９０ｍｇ，０．４６ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８）（０．２５ｇ，０．６８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．０３ミリモル）、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（０．１８ｇ，０．９１ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４５℃まで２．５時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール中７Ｎアンモニア溶液（９６／４〜９０／１０）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォームを得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で撹拌することによって固化させて、表題生成物（０．０７０ｇ）を得た。収率：２７％。
【０３２７】
1H NMR スペクトル (DMSO) : 1.82-1.98 (m, 4H); 1.82 (s, 6H); 2.30 (br s, 3H); 2.34 (s, 6H); 2.45-2.57 (m, 8H); 2.58 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 3.08 (s, 2H); 3.22-3.58 (m, 4H); 6.77 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 10.80 (br s, 1H) ; 12.90 (br s, 1H)。MS-ESI : 574 [M+H]+。
【０３２８】
出発材料（８）は、以下のように製造した：
【０３２９】
【化９６】
2007523149.tif 000098
【０３３０】
２（実施例１を参照のこと）の１分量（１，４−ジオキサン中ほぼ５ｍｌ，０．５７ミリモル）へ塩酸アセトアミジン（０．１１ｇ，１．１６ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．２０ｍｌ，１．１５ミリモル）、及び４Ａ分子篩い（１００ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波において１００℃で２時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。メタノール／塩化メチレン（５％メタノール）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−メチル−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（８）（０．１９０ｇ，８０％）を、ゆっくり固化する、黄色いオイルとして得た。MS-ESI：413 [M+H]+。
【０３３１】
実施例７
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛１−メチル−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−４−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３３２】
【化９７】
2007523149.tif 000099
【０３３３】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛１−メチル−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（９）（１９０ｍｇ，０．４６ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ，０．４１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．６３ミリモル）、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（０．１０ｇ，０．５１ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで２時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９７／３〜９３／７）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォーム（０．０３０ｇ）を得た。収率：１７％。
【０３３４】
1H NMR スペクトル (DMSO) : 1.74 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.94 (s, 6H); 2.31 (s, 6H); 2.39 (s, 3H); 2.45-2.56 (m, 10H); 2.85 (m, 2H); 3.06 (s, 2H); 3.22-3.32 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 6.92 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 11.30 (br s, 1H)。MS-ESI：651 [M+H]+。
【０３３５】
出発材料（９）は、以下のように製造した：
【０３３６】
【化９８】
2007523149.tif 000100
【０３３７】
塩化メチレン（５ｍｌ）中の１（実施例１を参照のこと）（０．２００ｇ，０．３６９ミリモル）及び４−メチルベンズアミドオキシム（０．１１０ｇ，０．７３３ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この溶液をマイクロ波において１００℃まで９０分間加熱した。冷却後、塩化メチレン（５０ｍｌ）を加えて、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ，２Ｍ）で洗浄した。塩化メチレンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛１−メチル−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（９）（０．１３０ｇ，７２％）を黄色いオイルとして得た。MS-ESI：490 [M+H]+。
【０３３８】
実施例８
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル｝エチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール
【０３３９】
【化９９】
2007523149.tif 000101
【０３４０】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１９ｇ，０．５１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．８０ミリモル）、（３Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−オール（０．１５ｇ，０．７０ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで４時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９９／１〜９５／５）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォームを得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で撹拌することによって固化させて、表題生成物（０．０１７ｇ）を得た。収率：８％。
【０３４１】
1H NMR スペクトル (DMSO, 373K) : 1.27 (t, 3H); 1.38 (m, 1H); 1.63 (m, 5H); 1.84 (m, 1H); 1.85(s, 6H); 2.20 (m, 1H); 2.30 (s, 6H); 2.58 (m, 1H); 2.82 (q, 2H); 2.88-3.10 (m, 9H); 3.11 (s, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.46 (m, 1H); 6.90 (m, 2H); 7.12 (s, 2H); 10.97 (s, 1H)。MS-ESI：604 [M+H]+。
【０３４２】
実施例９
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３４３】
【化１００】
2007523149.tif 000102
【０３４４】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１９ｇ，０．５１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．８０ミリモル）、４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）モルホリン（０．１４ｇ，０．７０ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで４時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９９／１〜９５／５）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォームを得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で撹拌することによって固化させて、表題生成物（０．０６７ｇ）を得た。収率：３２％。
【０３４５】
1H NMR スペクトル (DMSO, 373K) : 1.27 (t, 3H); 1.62 (m, 4H); 1.85(s, 6H); 2.20 (m, 1H); 2.30 (s, 6H); 2.58 (m, 1H); 2.66 (m, 1H); 2.82 (q, 2H); 2.88-3.10 (m, 6H); 3.46(m, 4H); 3.58 (m, 4H); 6.90 (m, 2H); 7.12 (s, 2H); 10.97 (s, 1H)。MS-ESI : 590 [M+H]+。
【０３４６】
実施例１０
５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−メチルエチル］−４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３４７】
【化１０１】
2007523149.tif 000103
【０３４８】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２５ｇ，０．６８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．０３ミリモル）、４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）モルホリン（０．１８ｇ，０．９０ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃まで２．５時間加熱した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画して、有機層を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール中７Ｎアンモニア溶液（９６／４〜９０／１０）の極性が高まる混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、フォームを得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で撹拌することによって固化させて、表題生成物（０．０１７ｇ）を得た。収率：６％。
【０３４９】
1H NMR スペクトル (DMSO) : 1.29 (d, 6H); 1.58-1.72 (m, 3H); 1.79 (m, 1H); 1.80 (s, 6H); 2.13 (m, 2H); 2.33 (s, 6H); 2.61 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 2.95-3.06 (m, 4H); 3.48 (m, 4H); 3.59(m, 4H); 6.77 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.12 (s, 2H); 10.80 (s, 1H) ; 12.92 (br s, 1H)。MS-ESI : 603 [M+H]+。
【０３５０】
治療上の使用
式（Ｉ）の化合物は、患者において、例えば男性及び／又は女性においてゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する医薬品として提供される。この目的のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容される希釈剤又は担体（例、水）も含まれる医薬製剤の一部として提供してよい。この製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤（例、脂肪乳剤）、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤、懸濁液剤（例、水性又は油性の懸濁液剤）、又は溶液剤（例、水性又は油性の溶液剤）の形態であってよい。所望されるならば、本製剤には、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、乳糖、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、及びエチレングリコールより独立して選択される１以上の追加物質を含めてよい。
【０３５１】
本化合物は、好ましくは患者へ経口投与されるが、非経口又は直腸投与のような他の投与経路も可能である。静脈内、皮下又は筋肉内の投与では、患者は、本化合物の０．１ｍｇｋｇ−１〜３０ｍｇｋｇ−１（好ましくは、５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１）の１日用量を服用してよく、本化合物を１日に１〜４回投与する。静脈内、皮下及び筋肉内の用量は、ボーラス注射の手段により与えてよい。あるいは、静脈内用量は、ある時間にわたる連続注入により与えてよい。あるいは、患者は、１日非経口用量にほぼ同等である１日経口用量を服用してよく、本組成物を１日に１〜４回投与する。好適な医薬製剤は、単位剤形、例えば錠剤又はカプセル剤での経口投与に適しているものであり、これは本発明の化合物の１０ｍｇと１ｇ（好ましくは、１００ｍｇと１ｇ）の間を含有する。
【０３５２】
製剤化を促進するために、緩衝剤、医薬的に許容される助溶媒（例、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、又はＥｔＯＨ）、又はヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような包接化（complexing）剤を使用してよい。
【０３５３】
本発明の１つの側面は、本発明に記載の化合物の、患者の下垂体によるＬＨ及び／又はＦＳＨの分泌を抑制するための使用に関する。この点に関して、この抑制は、ＬＨ及びＦＳＨの生合成における抑制、及び／又は下垂体によるＬＨ及びＦＳＨの放出における抑制による可能性がある。このように、本発明に記載の化合物は、患者の性ホルモン関連状態を療法的に治療する、及び／又は予防するために使用することができる。「予防する」とは、患者がこの状態に罹るリスクを抑制することを意味する。「治療する」は、患者においてその状態を消失させるか又はその重篤性を抑制することを意味する。性ホルモン関連状態の例は、性ホルモン依存癌、良性前立腺肥大症、子宮の筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維腫、前立腺肥大、子宮筋腫、多毛症、及び性的早熟である。性ホルモン依存癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、及び下垂体性腺刺激性腺腫である。
【０３５４】
本発明の化合物は、性ホルモン関連状態を治療する／予防するために使用する他の薬物／療法と組み合わせて使用してよい。
一定用量として製剤化されるならば、そのような組合せ製品は、本発明の化合物を本明細書に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で利用する。組合せ製剤が不適切であるときは、連続使用を考慮する。
【０３５５】
医科腫瘍学の分野において、そのような組合せの例には、以下の治療薬剤のカテゴリーとの組合せが含まれる：
ｉ）抗血管新生剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）、並びに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）が含まれる（例えば、その文献の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報番号：ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に記載のもの）；
ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）、並びに増殖因子機能の阻害剤（こうした増殖因子には、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子が含まれ、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）といった、細胞増殖抑止剤；
ｉｉｉ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；並びに
ｖ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。
【０３５６】
本発明の化合物は、外科療法又は放射線療法と組み合わせて使用してもよい。
アッセイ
本発明に記載の化合物の、ＧｎＲＨのアンタゴニストとして作用する能力は、以下の in vitro アッセイを使用して決定することができる。
【０３５７】
ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体を使用する結合アッセイ
このアッセイは、以下のように実施する：
１．ラット下垂体組織より調製した粗製の形質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、及び試験化合物を含有するＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５，５０ｍＭ）においてインキュベートする。インキュベーションは、４℃で９０分〜２時間である。
【０３５８】
２．速やかに濾過し、ガラス繊維フィルターに通して繰り返し洗浄する。
３．γ−カウンターを使用して、膜結合性放射リガンドの放射活性を決定する。このデータから、放射リガンドのＧｎＲＨ受容体への結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度として、試験化合物のＩＣ５０を決定することができる。本発明に記載の化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【０３５９】
ヒトＧｎＲＨ受容体を使用する結合アッセイ
ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞より調製した粗製膜が、ＧｎＲＨ受容体の供給源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、［１２５Ｉ］ブセレリンのＧｎＲＨ受容体への特異結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物濃度である、ＩＣ５０として決定することができる。ここでは、［１２５Ｉ］ブセレリン（ペプチドのＧｎＲＨ類似体）をこの受容体の放射標識リガンドとして使用する。
【０３６０】
ＬＨ放出の阻害を決定するアッセイ
ＬＨ放出アッセイは、ＧｎＲＨ誘導性ＬＨ放出における抑制により証明されるように、化合物のアンタゴニスト活性を証明するために使用することができる。
【０３６１】
下垂体の調製
ラットより入手する下垂体は、以下のように調製する。好適なラットは、一定温度（例、２５℃）で、１２時間の明期／１２時間の暗期サイクルで維持したウィスター雄性ラット（１５０〜２００ｇ）である。このラットを断頭により犠牲にした後で、下垂体を無菌的に取り出して、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を含有する試験管へ入れる。さらに、この腺を以下のように処理する：
１．２５０ｘｇで５分間の遠心分離；
２．ＨＢＳＳ溶液の吸引；
３．この腺をペトリ皿に移した後で、外科用メスで刻むこと；
４．０．２％コラゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼ含有ＨＢＳＳの１０ｍｌアリコートに、刻んだ組織を３回連続して懸濁させることによって、その組織を遠心分離管へ移すこと；
５．この管を３７℃の水浴に保ちながら、この組織懸濁液を穏やかに撹拌することによって細胞を分散させること；
６．ピペットを使用して２０〜３０回吸引し、未消化下垂体断片を３〜５分間静置させること；
７．懸濁した細胞の吸引に続く、１２００ｘｇで５分間の遠心分離；
８．０．３７％  ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミン、及び０．１％ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭの培養基における細胞の再懸濁；
９．未消化下垂体断片のコラゲナーゼ及びヒアルロニダーゼの３０ｍｌアリコートでの３回の処理；
１０．細胞懸濁液をプールして、３ｘ１０５細胞／ｍｌの濃度へ希釈すること；
１１．この懸濁液の１．０ｍｌを２４穴トレイのそれぞれに入れ、細胞を、加湿した５％  ＣＯ２／９５％空気の気体において３７℃で３〜４日間維持すること。
【０３６２】
化合物の試験
試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、インキュベーション培地中０．５％の最終濃度とする。
【０３６３】
アッセイに先立つ１．５時間前に、０．３７％  ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸（１００Ｘ）、１％グルタミン（１００Ｘ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌにつきそれぞれ１０，０００ユニット）及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＤＭＥＭで細胞を３回洗浄する。このアッセイの直前に、細胞をこの培地で再び２回洗浄する。
【０３６４】
これに続き、試験化合物及び２ｎＭ  ＧｎＲＨを含有する１ｍｌの新鮮培地を２つのウェルへ加える。他の試験化合物については（１つより多い化合物を試験することが所望される場合）、これを他のそれぞれ同一２検体のウェルへ加える。次いで、インキュベーションを３７℃で３時間行う。
【０３６５】
インキュベーションの後で、ウェルから培地を取り出し、この培地を２０００ｘｇで１５分間遠心分離して細胞の材料を除去することによって、各ウェルを分析する。上清を取り出し、二重抗体ラジオイムノアッセイを使用してＬＨ含量をアッセイする。好適な対照（試験化合物なし）との比較を使用して、試験化合物がＬＨ放出を抑制するかどうかを決定する。本発明に記載の化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【国際調査報告】
2007523149.tif 000131
2007523149.tif 000132
2007523149.tif 000133
2007523149.tif 000134