(57)【要約】【化１】2007530508.tif 000021  本発明は、とりわけ機能的セロトニン受容体活性すなわち強力な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性、５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性および５−ＨＴ７受容体アゴニスト活性を有する、広範囲の５−ＨＴ受容体に結合する化合物すなわち既知の１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］ピペラジン誘導体の新規使用に関する。本発明の化合物は運動障害を処置、改善若しくは予防するための医薬品の製造に有用である。本発明は、一般式（１）（１）［式中、記号は記述中に示されるところの意味するところを有する］の化合物に関する。
2007530508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、トウレット症候群、症候性および非症候性癲癇、難治性発作および卒中後発作を包含する発作、ならびに他の電気痙攣障害、本態性振戦、チックおよび強直異常を包含する多様な慢性振戦の処置、改善若しくは予防用の製薬学的組成物の製造のための、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性および５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性ならびに／若しくは５−ＨＴ７受容体アゴニスト活性を有する化合物の使用。
【請求項２】
化合物が、一般式（１）：
【化１】
2007530508.tif 000019
［式中：
Ｒ１は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ヒドロキシル、アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル（１−４Ｃ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、または一若しくは二置換アミノ（式中該置換基はアルキル（１−４Ｃ）若しくはアルキル（１−４Ｃ）カルボニルである）であり、
ｍは値０、１若しくは２を有し、
Ｒ２は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルであり、
ｎは、（ｍ＋ｎ）が最低１であるという了解の下で０若しくは１であり、
Ｒ３は水素、アルキル（１−３Ｃ）若しくはアルケニル（２−３Ｃ）であり
Ｒ４はアルキル（１−４Ｃ）であり、および
ｐは値０、１若しくは２を有する］
ならびにその全部の立体異性体および薬理学的に許容できる塩
を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物が、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンおよびその塩、すなわち、（Ｒ１）ｍが３−ＮＨ２であり、（Ｒ２）ｎ、Ｒ３および（Ｒ４）ｐが水素であり、従って式（２）：
【化２】
2007530508.tif 000020
を有する式（１）の化合物、
ならびにその全部の立体異性体および薬理学的に許容できる塩であることを特徴とする、
請求項２に記載の使用。
【請求項４】
化合物が、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸一水和物であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、トウレット症候群、症候性および非症候性癲癇、難治性発作および卒中後発作を包含する発作、ならびに他の電気痙攣障害、本態性振戦、チックおよび緊張異常を包含する多様な慢性振戦の処置、改善若しくは予防用の製薬学的組成物の製造のための、５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性および５−ＨＴ７受容体アゴニスト活性を有する化合物の使用。
【請求項６】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、トウレット症候群、症候性および非症候性癲癇、難治性発作および卒中後発作を包含する発作、ならびに他の電気痙攣障害、本態性振戦、チックおよび緊張異常を包含する多様な慢性振戦の処置、改善若しくは予防用の製薬学的組成物の製造のための、５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性を有する化合物の使用。
【請求項７】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、トウレット症候群、症候性および非症候性癲癇、難治性発作および卒中後発作を包含する発作、ならびに他の電気痙攣障害、本態性振戦、チックおよび緊張異常を包含する多様な慢性振戦の処置、改善若しくは予防のための製薬学的組成物の製造のための、５−ＨＴ７受容体アゴニスト活性を有する化合物の使用。
【請求項８】
症候性および非症候性癲癇が、良性後頭部癲癇、良性ローランド癲癇、前頭葉癲癇、後頭葉癲癇、近心側頭葉癲癇および頭頂葉癲癇；小児の良性ミオクローヌス癲癇、若年性ミオクローヌス癲癇、小児期欠伸性癲癇、若年期欠伸性癲癇、および小児の全身性強直間代発作を伴う癲癇を包含する全身性特発性癲癇；小児痙攣（ウェスト症候群）、レノックス−ガストー症候群および進行性ミオクローヌス癲癇を包含する全身性症候性癲癇、ならびに；（４）難治性癲癇、卒中後癲癇、熱性発作、徐波睡眠中の連続的棘徐波を伴う癲癇、ランドウ−クレフナー症候群、ラスムッセン症候群および癲癇を包含する分類されない癲癇、ならびに代謝の先天異常であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ機能的セロトニン受容体活性すなわち強力な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性、５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性および５−ＨＴ７受容体アゴニスト活性を有する、広範囲の５−ＨＴ受容体に結合する化合物、すなわち既知の１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体の新規使用に関する。本発明はまた、有益な効果を与える医薬品の製造のための本明細書に開示される化合物の使用にも関する。有益な効果は、本明細書に開示されるか、若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかである。本発明はまた、疾患若しくは状態を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されるか若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかな疾患若しくは状態の処置のための新たな使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物は、運動障害、とりわけ特定の癲癇を処置、改善若しくは予防するための医薬品の製造に使用される。
【背景技術】
【０００２】
運動障害は１種若しくはそれ以上の筋若しくは筋群を巻き込む神経学的障害であり、そして、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、トウレット症候群、癲癇、ならびに本態性振戦、チックおよび緊張異常を包含する多様な慢性振戦を包含する。多様な臨床で観察される運動障害は、しばしば同一若しくは類似の脳領域にまで辿り得る。例えば大脳基底核の異常は多彩な運動障害における原因因子と仮定されている。
【０００３】
運動障害を伴う患者は、しばしば、侵襲的、不可逆的かつ多くの症例で治癒的でない脳外科手術にかけられる。運動障害における薬物療法は大きく望ましいままである。現在使用されている薬物の多くは重篤な副作用を有する。例えば、振戦を伴う患者にしばしば処方されるβ−遮断薬プロプラノロールは、重大な心血管系の副作用を引き起こす。チック障害を伴う患者は、有効な薬物であるがしかし不幸なことにパーキンソン症候群に類似の他の運動障害を包含する（ママ）多くの副作用もまた特徴とする、ドーパミンアンタゴニストで頻繁に処置される。運動障害における薬物療法と直接関係する一現象は、薬物療法に対する抵抗性である。これは、癲癇を伴う患者の２０％で発生することが知られており、そして、なおより大きな割合のパーキンソン病を伴う患者がＬ−ドーパ療法に対し抵抗性となる。薬物耐性振戦は、静止振戦（例えばパーキンソン病における）、および本態性振戦、多発性硬化症振戦、外傷後振戦、片麻痺後振戦（卒中後痙縮としてもまた知られる）、筆記時振戦（ｗｒｉｔｉｎｇ  ｔｒｅｍｏｒ）を包含する動作時振戦、ならびに癲癇を包含し得る。
【０００４】
強力かつ選択的な５−ＨＴ１Ａアゴニスト８−ＯＨ−ＤＰＡＴ［８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン］が、ラットにおいてハロペリドール誘発性のカタレプシーに拮抗すること、およびヒト以外の霊長類における神経安定薬誘発性の緊張異常を減弱させることが可能であることが長い間知られている（非特許文献１）。これらの知見は、ドーパミン−Ｄ２拮抗作用および５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニズムの組合せを伴う化合物に向けられた研究の契機を与えた（特許文献１および非特許文献２を参照されたい）。運動系に対する薬物誘発性の影響は運動障害と比較し得ず、そして、最近まで、従来技術は、運動障害における５−ＨＴ１Ａアゴニストの可能な有効性に対するいかなる誘因も含有しなかった。
【０００５】
その後、特許文献２において、セロトニン５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する化合物が、癲癇を包含する多数の急性および慢性状態の予防および／若しくは処置に有用でありうることが示唆された。後者について、実験的証拠は与えられなかった。抗癲癇活性のこの示唆を実証し得るかどうかを確認するため、数種の５−ＨＴ１Ａアゴニストを、ＤＢＡ／２マウス（抗癲癇活性を予測する動物モデル）でそれらの抗痙攣活性について試験した。とりわけ、強力かつ選択的な５−ＨＴ１Ａアゴニスト、フレシノキサンおよび８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ならびにとりわけ機能的セロトニン受容体活性すなわち強力な５−ＨＴ１Ａアゴニストならびに５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト活性を有する広範囲の５−ＨＴ受容体に結合する化合物、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（下で「化合物１」と命名される）の一塩酸一水和物を試験した。
【０００６】
多かれ少かれ期待されたとおり、該化合物は抗癲癇活性についての試験で活性と見出された。しかし、驚くべきことに、非選択的５−ＨＴ１Ａアゴニスト「化合物１」が、非常に選択的な５−ＨＴ１Ａアゴニスト、フレシノキサンおよび８−ＯＨ−ＤＰＡＴよりも最低１０倍より強力であることが見出された（化合物１について０．６６ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値対ならびにフレシノキサンおよび８−ＯＨ−ＤＰＡＴについてそれぞれ７．７４ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇ、下を参照されたい）。これは、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニズムに特異的な他のｉｎ  ｖｉｖｏ試験で該３種の化合物がほぼ等しい効力を有するために驚くべきことであった。例えば「下唇後退」において、ＥＤ５０値は化合物１について０．１２ｍｇ／ｋｇ対フレシノキサンについて０．２２ｍｇ／ｋｇである（下を参照されたい）。一緒にすれば、これらのデータは、抗発作活性における化合物１の作用機序に固有の５−ＨＴ１Ａアゴニズム以外の機序の存在を強く示唆した。
【０００７】
化合物１は５−ＨＴ１Ａアゴニストかつ５−ＨＴ１Ｄアンタゴニストであることが既知であった（特許文献３）。広範囲の受容体結合研究は、５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するそのナノモル濃度の親和性を別にして、該化合物が５−ＨＴ７受容体に対するナノモル濃度の親和性もまた有することを学習した（下の結合プロファイルを参照されたい）。
【０００８】
驚くべきことに、相互作用研究は、選択的５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、スマトリプタン、ならびに選択的５−ＨＴ７アンタゴニスト、ＳＢ  ２５８７４１の双方が、化合物１の抗癲癇活性に部分的に拮抗したことを学習し（下を参照されたい）、これらのセロトニン受容体サブタイプが発作に関与していることを明瞭に示した。これまで、５−ＨＴ１Ｄ拮抗作用および／若しくは５−ＨＴ７アゴニズムと癲癇との間の関連は確立されていない。
【０００９】
従って、化合物１およびそのアナログは、極めて選択的な５−ＨＴ１Ａアゴニストにすぎないフレシノキサンおよび８−ＯＨ−ＤＰＡＴのような化合物よりも癲癇の処置においてそれらをより価値のあるものにする、薬理学的活性、すなわち５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性、５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性および５−ＨＴ７受容体アゴニスト活性の独特の組合せをもつ化合物である。
【００１０】
上述された相互作用研究（そしてその実験の詳細は下に示す）の結果に基づけば、５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性および５−ＨＴ７受容体アゴニスト活性の組合せを有する化合物が、癲癇の処置において価値があることもまたありそうである。それは５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト若しくは５−ＨＴ７アゴニストのいずれかである化合物について真実である。
【００１１】
該化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．までの投薬量で与えられる場合に鎮静効果を欠き、また、成長因子の誘導物質として高度に活性であることもまた示された。後者の活性は、神経保護効果、および神経再生に必要とされる脳の可塑性の改善を示す。本発明の
化合物が、とりわけパーキンソン病および一般にジスキネジアの症状に対する活性に対する予測的価値をもつ実験動物モデルで活性であることもまた見出された。さらに、該化合物は、経口で与えられる場合に良好な生物学的利用能を示し、それは高い効力および長い作用持続時間をもたらす。
【特許文献１】第ＷＯ  ９７／２６８９３号
【特許文献２】米国特許出願第２００２／０１５６０７５号
【特許文献３】欧州特許第０  ６５０  ９６４号
【非特許文献１】Ｊ．Ｍ．Ｌｉｅｂｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９７、４５６、１９８９
【非特許文献２】Ｒ．Ｗ．Ｆｅｅｎｓｔｒａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１１、２３４５−２３４９、２００１
【発明の開示】
【００１２】
［発明の要約］
本発明は、現在市場にある薬物の作用機序と異なる作用機序を有し、より少ない副作用を生じ、そして患者、とりわけ抗癲癇薬（ＡＥＤ）療法に抵抗性の患者において抵抗性を発生させる傾向が低い、運動障害、とりわけ癲癇の治療のための薬物を記述する。
【００１３】
本発明は、一般式（１）
【００１４】
【化１】
2007530508.tif 000003
【００１５】
［式中：
Ｒ１は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ヒドロキシル、アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル（１−４Ｃ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、または一若しくは二置換アミノ（式中該置換基はアルキル（１−４Ｃ）若しくはアルキル（１−４Ｃ）カルボニルである）であり、
ｍは値０、１若しくは２を有し、
Ｒ２は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルであり、
ｎは、（ｍ＋ｎ）が最低１であるという了解の下で０若しくは１であり、
Ｒ３は水素、アルキル（１−３Ｃ）若しくはアルケニル（２−３Ｃ）であり
Ｒ４はアルキル（１−４Ｃ）であり、および
ｐは値０、１若しくは２を有する］
の化合物、
ならびにその薬理学的に許容できる塩およびプロドラッグ
に関する。
【００１６】
［発明の詳細な記述］
とりわけ機能的セロトニン受容体活性すなわち強力な５−ＨＴ１Ａアゴニストならびに５−ＨＴ１Ｄ拮抗活性を有する、広範囲の５−ＨＴ受容体に結合する化合物（下の受容体結合プロファイルを参照されたい）、１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体は、元は抗うつ薬として開発された（欧州特許第ＥＰ  ０  ６５０  ９６４号明細書）。５−ＨＴ１Ｄ拮抗作用の存在は治療的価値があると考えられる。５−ＨＴ１Ｄ受容体は神経末端のシナプス前に位置し、そして５−ＨＴの放出に対する負の調節の影響を有する。従って、これらの受容体の阻害はその末端からの５−ＨＴの放出を高める。シナプス前５−ＨＴ１Ｄ拮抗作用の付加的な存在は、５−ＨＴ取り込み阻害剤の投与後に観察されるところの類似の効果をもたらすことができる。５−ＨＴ１Ｄ拮抗作用が５−ＨＴ１Ａアゴニズムと組合せられる場合に、後者の活性が強化される。
【００１７】
式（１）を有する全部の化合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体が本発明に属する。従って、潜在的に非対称の炭素原子上の置換基がＲ配置若しくはＳ配置のいずれかである化合物が本発明に属する。
【００１８】
上で挙げられた化合物のプロドラッグは本発明の範囲にある。プロドラッグは、それ自体不活性であるがしかし１種若しくはそれ以上の活性代謝物に変換される治療薬である。プロドラッグは、親薬物分子の利用性に対するいくつかの障壁を克服するのに使用される、薬物分子の生物可逆的誘導体である。これらの障壁は、限定されるものでないが、溶解性、浸透性、安定性、全身前（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝およびターゲッティングの限界を挙げることができる（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９９４、ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５、Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ編、ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１４（３）、２７７−２８０、２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒら、“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７、２３９３−２４０４、２００４）。プロドラッグ、すなわち、いずれかの既知の経路によりヒトに投与される場合に式（１）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。とりわけ、これは、一級若しくは二級アミノ若しくはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。こうした化合物は、限定されるものでないがアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシルメチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド若しくはエナミノンを挙げることができる、投与後に容易に除去される付加的な基が存在する式（１）を有する化合物を生じさせるように有機酸と反応させ得る。
【００１９】
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で公知の標準的手順を使用して、例えば本発明の化合物を適する酸、例えば塩酸のような無機酸若しくは有機酸と混合することにより得ることができる。有効成分およびそれらの塩は、標準的方法によって組成物、例えば液体および固体の担体物質のような補助物質を使用して、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、注入液体などに加工し得る。
【００２０】
（Ｒ２）ｎおよび（Ｒ４）ｐが水素であり、Ｒ３が上で示されたところの意味するところを有し、そして（Ｒ１）ｍが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アミノ、および置換基がアルキル（１−４Ｃ）若しくはアルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一若しくは二置換アミノよりなる群から選択される３位の置換基である、式（１）を有する化合物がとりわけ好ましい。
【００２１】
本発明は、とりわけ、化合物３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンおよびその塩、すなわち（Ｒ１）ｍが３−ＮＨ２であり、（Ｒ２）ｎ、Ｒ３および（Ｒ４）ｐが水素であり、従って式（２）：
【００２２】
【化２】
2007530508.tif 000004
【００２３】
を有する式（１）の化合物に関する。
【００２４】
下で「化合物１」と称される式（２）の化合物の一塩酸一水和物がとりわけ好ましい。
【００２５】
本発明の化合物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口投与後に活性であり、そして、それらの独特の薬理学的プロファイルは、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺、ウィルソン病、トウレット症候群、症候性および非症候性癲癇、難治性発作および卒中後発作を包含する発作、ならびに他の電気痙攣障害、本態性振戦、チックおよび緊張異常を包含する多様な慢性振戦を包含する運動障害の処置においてそれらをとりわけ有用にする。
【００２６】
本文書の文脈内で、上に列挙された障害のより詳細な記述が下に示される。
【００２７】
パーキンソン病は老年集団における増大する発生の運動障害である。それは６０歳超の集団のおよそ１％を冒す、身体障害を引き起こす疾患であり、また、それを発症する個体の累積危険度は４０人中約１人である。症状は、四肢の顕著な振戦、運動緩徐、固縮および姿勢の変化を包含する。パーキンソン病は、軽度の四肢の硬直および不定期の振戦で開始し得、そして１０年若しくはそれ以上にわたり頻繁な振戦および記憶障害、制御不可能な振戦および痴呆まで進行する、進行性障害である。
【００２８】
ハンチントン舞踏病は、神経学的ならびに精神医学的特徴を特徴とする遺伝子で遺伝する障害である。大部分の症例は、人々が彼らの４０若しくは５０歳代にある場合に発症する。該疾患は、通常、神経学的若しくは精神状態の変化で開始する。神経学的症状は、舞踏病すなわち舞踏様のぎくしゃくした短い一連の動きを包含することがあり、そして身体の一部分から別の部分に移動する。他の症状は、不器用、躊躇（ｆｉｄｇｅｔｉｎｅｓｓ）およびスムーズでない動き（ｊｕｍｐｉｎｅｓｓ）、ならびに顔、とりわけ顎の動きであり得る。しばしば、歩行および姿勢での困難に遭遇する。精神医学的症状は、偏執症、混乱若しくは人格の変化として提示しうる。疾患が進行する際に重大な痴呆が発症する。
【００２９】
進行性核上麻痺は、患者が当初彼らの眼を垂直に（上下に）動かすことのかなりの困難を有し、次いで全部の眼球運動が制限される（眼筋麻痺）ようになる運動障害である。患者は、痴呆、固縮、運動緩徐（ゆっくりとした動き）および転倒傾向を発生しがちである。
【００３０】
ウィルソン病は神経系ならびに肝が関わる疾患である。神経学的症状は、振戦、協調運動障害、転倒、発語不明瞭、硬直および発作を包含する。精神医学的問題が発生し得、また、患者はこの苦痛が治療されない場合は重篤な肝障害を発症し得る。
【００３１】
トウレット症候群は、小児若しくは青年期に開始しそして男性でかなりより一般的であるチック障害（下を参照）である。多発性運動性チックならびに声帯チック双方が存在する。チックは身体の一部分の関与から別の部分に変化することがあり、そして、該疾患は、最小限の活動を伴う期間および若干の患者で機能することの困難を有する他の時間を特徴とする。トウレット症候群は、しばしば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）若しくは強迫行動（ＯＣＤ）のような他の神経行動上の困難を伴う。
【００３２】
癲癇は、一般集団の０．５と１パーセントとの間を冒すと推定されている最も一般的な重大な神経学的障害である。癲癇は脳中の電気エネルギーの突然のバーストから生じる再発性発作を特徴とする。脳細胞の放電は、人の意識、動きおよび／若しくは感覚の変化を引き起こす。ヒトにおいて、癲癇は２形態すなわち症候性および非症候性に分離される。症候性癲癇は、代謝性疾患、脳形成異常若しくは脳腫瘍のような既知の原因に関係する発作障害である。これらの場合、発作はおそらく、脳中の非常に異常な病巣により発生する。非症候性癲癇は、構造的若しくは代謝的病変が認識されずかつ患者が発作間に他の神経学的所見を有しない場合に定義される。この後者の群の患者は、代謝的、発達的若しくは構造的病変により引き起こされない、一次性ニューロン興奮性亢進を有することがよりありそうである。
【００３３】
本記述の文脈内で、「癲癇」は、（１）良性後頭部癲癇、良性ローランド癲癇、前頭葉癲癇、後頭葉癲癇、近心側頭葉癲癇および頭頂葉癲癇を包含する病巣性癲癇；（２）小児の良性ミオクローヌス癲癇、若年性ミオクローヌス癲癇、小児期欠伸性癲癇、若年期欠伸性癲癇、および小児の全身性強直間代発作を伴う癲癇を包含する全身性特発性癲癇；（３）小児痙攣（ウェスト症候群）、レノックス−ガストー症候群および進行性ミオクローヌス癲癇を包含する全身性症候性癲癇、ならびに；（４）難治性癲癇、卒中後癲癇、熱性発作、徐波睡眠中の連続的棘徐波を伴う癲癇、ランドウ−クレフナー症候群、ラスムッセン症候群および癲癇を包含する分類されない癲癇、ならびに代謝の先天異常を包含する。
【００３４】
振戦は異常な不随意運動を特徴とする。本態性振戦は、冒された身体部位（しばしば腕若しくは手）を使用している場合に最大である。静止振戦はパーキンソン病で一般的であり、そして四肢が休息している場合に最大である。静止振戦は通常、患者が細かな動きを試みる場合に弱まる。
【００３５】
チック障害は非常に迅速な短時間の常同的な反復性の動きである。より一般的なチックは運動系を巻き込むか、若しくは性質が声帯である。運動チックはしばしば眼瞼、眉若しくは他の顔筋、ならびに上唇を巻き込む。声帯チックは呻吟、咳払い、咳漱若しくは悪罵（ｃｕｒｓｉｎｇ）を伴いうる。最もよく知られているチック障害はトウレット症候群であるが、しかし、チックは頭部傷害、一酸化炭素中毒、卒中、薬物使（濫）用および精神発達遅滞もまた伴うことがある。
【００３６】
緊張異常は、身体若しくは四肢を巻き込む捻れ歪んだ姿勢をもたらし得る継続的な筋収縮を特徴とする不随意性運動障害である。緊張異常の原因は、生化学的異常、変性障害、精神医学的機能不全、トキシン、薬物および中枢性外傷を包含する。特定の緊張異常は、痙性斜頚（頚部の一側への不随意性の旋回を伴う症候群）眼瞼痙攣（眼瞼の間歇的な強制的閉鎖を伴う不随意運動）および書痙（記述しているか若しくは手を用いる他の動作を実行している場合に発生する痙攣性の異常な姿勢。症状は腕および肩を巻き込むように進行することがある）を包含する。緊張異常の処置のために、神経外科的処置が薬物療法よりもしばしば好ましい。
【００３７】
製薬学的製剤
本発明の化合物は、液体若しくは固体の担体物質のような補助物質を使用する通常の方法によって投与に適する形態にもたらし得る。本発明の製薬学的組成物は、腸に、経口で、非経口で（筋肉内若しくは静脈内に）、直腸にまたは局所に（ｌｏｃａｌｌｙ）（局所に（ｔｏｐｉｃａｌｙ））投与しうる。それらは溶液、散剤、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセル剤を包含する）、軟膏剤（クリーム剤若しくはゲル剤）または坐剤の形態で投与し得る。こうした製剤に適する賦形剤は、製薬学的に通例の液体若しくは固体の増量剤および希釈剤、溶媒、乳化剤、滑沢剤、着香料、着色料ならびに／若しくは緩衝物質である。挙げられうる頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖若しくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイ若しくはゴマ油のような動物および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに例えば滅菌水および一価若しくはグリセロールのような多価アルコールのような溶媒である。
【００３８】
使用しうる製薬学的組成物の型は、限定されるものでないが、錠剤、咀嚼可能な錠剤、カプセル剤、溶液、非経口溶液、坐剤、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるか若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかな他の型を挙げることができる。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の成分の１種若しくはそれ以上を充填した１個若しくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パック若しくはキットが提供される。使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用若しくは販売を規制する政府機関により指示された形態の通知のような多様な文書資料（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ）がこうした容器（１個若しくは複数）に付随し得、この通知はヒト若しくは家畜の投与についての製造、使用若しくは販売の機関による承認を反映する。
【００３９】
薬理学的方法
抗癲癇活性：ＤＢＡ／２マウスでの抗痙攣活性
動物
体重６〜１２ｇ（２２〜２６週齢；いずれかの性、Ｈａｒｌａｎ  Ｉｔａｌｙ  Ｃｏｒｒｅｚｚａｎａ、イタリア・ミラノ）のＤＢＡ／２マウスを、８〜１０匹の群で、随意に利用可能な食餌および水を伴う１２時間の明／暗周期（午前７：００に点灯）下で収容する。実験プロトコルはカタンザーロ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｔａｎｚａｒｏ）倫理委員会により承認されている。全部の手順は、国立保健研究所の実験動物の管理と使用に関する指針（Ｎａｔｉｏｎａｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）（公告番号８５−２３、１９８５年改訂）および１９８６年１１月２４日の欧州委員会指令（８６／６０９  ＥＥＣ）に従う。
【００４０】
ＤＢＡ／２マウスでの聴原性発作
該実験は、Ｄｅ  Ｓａｒｒｏら（１９８４）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０４、５５−６０により以前に記述された方法に従って実施する。本発明の化合物若しくはベヒクル（対照）を、１％メチルセルロース中の新たに超音波処理した溶液として腹腔内（ｉ．ｐ．）および経口で（ｐ．ｏ．）与える。ｉ．ｐ．処置のため、本発明の化合物は０．１、０．３、３、１０、１５、２０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で；３０および６０分の前処置時間で与え、経口処置のためには、全動物を０．１、０．３、３、６および１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量の本発明の化合物を使用して３０若しくは６０分いずれか前処置する。用量あたり最低１０マウスを使用する。前処置時間後に、各マウスを半球状風防ガラスドーム（直径５８ｃｍ）下に置き、そして馴化および自発運動の評価に１分を見込む。動物を１０９ｄＢの１２〜１６ｋＨｚの正弦波音で攻撃する。発作応答を２名の独立した観察者により評価する。音で惹起される行動を、観察者の一致した意見に基づき、以下の尺度、すなわち、０＝応答なし、１＝激しい走り（ｗｉｌｄ  ｒｕｎｎｉｎｇ）、２＝クローヌス、３＝強直性の屈筋および／若しくは伸筋；４＝呼吸停止を使用してコード化する。音刺激は６０秒間適用するが、しかし、観察される動物が強直性の伸筋発作を示す場合はより早期に中断する。最大応答を各動物について記録する。直腸温度を、Ｅｌｅｋｔｒｏｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｔ温度計Ｔ．Ｅ．３型を使用して聴覚試験の直前に記録する。行動変化は薬物投与と聴覚試験との間の時間に観察する。これらの実験において、別個のベヒクル処置および薬物処置群を各前処置時間（１５分〜６０分）で使用する。激しい走り、間代若しくは強直期を示すマウスの割合、および抗痙攣活性の持続時間を、対照群と比較しかつ統計学的に解析する。
【００４１】
統計学的解析
対照および薬物処置ＤＢＡ／２マウスの群間の統計学的比較はフィッシャーの直接確率検定（発作期の発生）を使用して行う。聴原性発作の各期の発生パーセントを各薬物について決定する。これらの値を、ＥＤ５０の計算（９５％信頼限界を伴う）のための用量効果曲線のコンピュータ構築により、対応する用量に対してプロットする。各化合物のＥＤ５０値は、ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄとＷｉｌｃｏｘｏｎの方法（１９４９）のコンピュータプログラムを使用して計算する。各ＥＤ５０値を計算するのに最低３２動物を使用する。
【００４２】
薬物
全身注入および経口投与のために、全化合物は１％メチルセルロース中で新たに調製した溶液として腹腔内で（０．１ｍｌ／マウス体重１０ｇ）与える。光感受性を回避するため、秤量および取扱いはナトリウム蒸気ランプ下で実施し、また、物質は、実験の間、光から保護する。
【００４３】
神経保護活性：成長因子の誘導
本発明の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）若しくはベヒクルを１日１回３週間投与する（処置群あたりｎ＝８動物）。最後の投与の２４時間後に動物を（ＣＯ２／Ｏ２麻酔を使用して）殺し、脳を取り出しかつ切開する。ＲＮＡを個々の脳サンプルから抽出し、そして成長因子ＢＤＮＦおよびＧＤＮＦの誘導を定量的ＰＣＲにより測定する。全ＲＮＡをＴｒｉｚｏｌ法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で脳片から単離する。ｃＤＮＡを、逆転写酵素Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して２μｇの全ＲＮＡ（第一鎖緩衝液中、ＤＮアーゼ（Ａｍｂｉｏｎ）で３０分間前処理する）で開始して作成する。リアルタイムＰＣＲによるｍＤＮＡの定量は、ＰＣＲの初期周期は標的の増幅の指数的増大を特徴とするという観察結果を利用する。ＰＣＲ産物の蓄積を、Ｓｙｂｅｒｇｒｅｅｎ  ＩＩを使用して測定する。プライマーは、ソフトウェアパッケージＰｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して設計する。ハウスキーピング遺伝子オルニチン脱炭酸酵素（ＯＤＣ＿ｅｘ８）およびα−チューブリン（ＴＵＢＡ）の発現レベルを、正規化のためおよび良好なｃＤＮＡ合成の対照として使用する。
【００４４】
抗パーキンソン病活性：黒質緻密層の一側６−ヒドロキシドーパミン損傷を伴う動物での旋回実験
動物
雄性ラット（Ｗｉｓｔａｒ、Ｈａｒｌａｎ、オランダ；実験の時点で４００〜５００ｇ）は、温度（２０〜２１±２℃）および湿度を制御した環境に収容し、そして実験活動の間を除き、水を任意に受領する。食餌は１日あたりラットあたりおよそ１５ｇに制限する。１２時間の明−暗周期（７：００〜１９：００点灯）を使用する。全部の実験手順はオランダの法律に従って実施し、また、地域の動物管理および使用委員会の規約に従う。
【００４５】
外科手術
黒質緻密層の一側６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷は定位手順を使用して実施する。外科手術の１時間前に、ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するため
、デスメチルイミプラミン（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与する。ラットを１０１３ｍｂａｒの３％ハロタン＋０．８ｌ／分Ｎ２Ｏ＋０．８ｌ／分Ｏ２ガス混合物で麻酔する。外科手術の間、ガス混合物は１．７５〜２％ハロタン、０．６ｌ／分Ｎ２Ｏおよび０．６ｌ／分Ｏ２に調節する。定位機器（Ｋｏｐｆ、米国カリフォルニア州）の切歯棒を−３．３ｍｍに設定し、バーホールを黒質緻密層の上にドリルで開け、そして３μｌの６−ＯＨＤＡ溶液（３．３３ｍｇ／ｍｌ）を注入する（流速＝０．７５μｌ／分；針を引き抜き前に４分間所定の場所に残す）。この手順の座標は：前後方  両耳間線から＋３．２ｍｍ；内側／側方  中線から＋１．８ｍｍおよび腹側  頭蓋骨表面から−８．２である。動物を試験前におよそ２週間回復させる。良好に旋回するラットは、投与後２５分に開始する５分の時期に、アンフェタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）後に最低２０回の反対側旋回、およびアポモルヒネ（０．２５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の投与後３０分にわたり記録される平均最低２０回の反対側旋回を導き出したものと定義する。アポモルヒネ（０．１若しくは０．２５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）での通常試験を実施して、この手順での動物の信頼性を確実にする。
【００４６】
装置
８個の商業的に入手可能な（ＴＳＥ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ドイツ・バードホンブルク）の「ロータメーター」装置（透明プラスチック製ボウル；５７×５５×５２ｃｍ）を試験に使用する。ラットを抑制し、そして、時計回り若しくは反時計回りの動きを登録するＩＢＭ互換機パーソナルコンピュータ（ＴＳＥ  Ｒｏｔａｍｅｔｅｒソフトウェアｖ．１．１１、ＴＳＥ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ドイツ・バードホンブルクを使用する）にインターフェースで接続した回転センサーにつなぐ。１０という内部ソフトウェア回転フィルターを使用する。
【００４７】
プロトコル
処置群の統計学的無作為化の後に、ラットを本発明の化合物（０．１〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）若しくはベヒクル（２ｍｌ／ｋｇ）で前処理し、そしてロータメーターに入れ、反対側の回転行動をその後測定する。さらなる試験において、Ｌ−ＤＯＰＡ（１〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の効果を反対側回転で評価する。末梢脱炭酸酵素阻害剤ベンセラジド（３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）を使用し得る。複合試験において、ある範囲のＬ−ＤＯＰＡ（１〜１０）用量および本発明の化合物の用量（０．１〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）を組合せ得る。
【００４８】
受容体結合実験
受容体結合データは、十分に報告された標準的手順を使用して、ＣＥＲＥＰ（１２８，ｒｕｅ  Ｄａｎｔｏｎ，９２５００  Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，フランス）若しくはＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｂ．Ｖ．により得た。例えば５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性は、ラット前頭皮質ホモジェネート中のその特異的結合部位から［３Ｈ］−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−ヒドロキシテトラリン（［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）を置き換える本発明の化合物の能力を試験することにより測定した。この試験は、Ｇｏｚｌａｎらにより記述された方法（Ｎａｔｕｒｅ、３０５、（１９８３）、１４０〜１４２ページ）に基づく。
ｉｎ  ｖｉｖｏの５−ＨＴ１Ａアゴニズム：下唇後退（ＬＬＲ）
下唇後退を、Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎらにより記述される方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３３、（１９８９）、８２１−８２７）に従って測定した。
【００４９】
用量
セロトニン受容体に対する本発明の化合物の親和性を上述されたとおり測定した。式（１）の所定の化合物について測定された結合親和性から、理論上の最低有効用量を推定し得る。測定されたＫｉ値の２倍に等しい化合物の濃度で、受容体の１００％が該化合物により占有されることがありそうである。その濃度を患者１ｋｇあたりの化合物のｍｇに変換することは、理想的な生物学的利用能を仮定すれば、理論上の最低有効用量を生じる。薬物動態、薬動力学および他の考慮が、実際に投与される用量をより高い若しくは低い値に変えうる。便宜上投与される投薬量は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００５０】
実施例
【実施例１】
【００５１】
材料および方法
水分感受性の化合物若しくは条件を伴う全部の反応は無水窒素雰囲気下で実施した。反応は、示される溶離液を用いるシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０  Ｆ２５４）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用することによりモニターした。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）若しくはＩ２により可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、示される溶離液およびＡｃｒｏｓシリカゲル（０．０３０〜０．０７５ｍｍ）を使用する精製を指す。核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ＡＰＴ）は、内部標準としてテトラメチルシランを含む示される溶媒中で測定した。化学シフトはテトラメチルシランから低磁場のｐｐｍ（δ尺度）で示す。カップリング定数Ｊはヘルツ（Ｈｚ）で示す。ＭＮＲスペクトル中のピーク形状は、記号「ｑ」（カルテット）、「ｄｑ」（ダブルカルテット）、「ｔ」（トリプレット）、「ｄｔ」（ダブルトリプレット）、「ｄ」（ダブレット）、「ｄｄ」（ダブルダブレット）、「ｓ」（シングレット）、「ｂｓ」（ブロードシングレット）および「ｍ」（マルチプレット）で示す。融点はビッキＢ−５４５融点装置で記録した。収率は単離された純粋な生成物を指す。
【００５２】
核磁気共鳴（ＭＮＲ）分光学
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ４００分光計若しくはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ４００Ｓ分光計で記録した。化学シフト（δ）は内部標準としてのＴＭＳから低磁場のｐｐｍで報告した。１０〜５０ｍｇのサンプルを重水溶媒、通常はＣＤＣｌ３若しくはＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３（４：１  ｖ／ｖ）混合物）に溶解した。溶媒はサンプルの完全な溶解を確実にするように選択した。自由誘導減衰は一般に以下の条件下で室温で得られた：
デジタル分解能：０．２Ｈｚ
掃引幅：１８ｐｐｍ
パルス幅：２０度
パルス反復時間：４．５秒、若しくは完全な緩和に必要とされる場合はそれ以上
搬送周波数：６．０ｐｐｍ
取得数：１２８、若しくは必要な場合はそれ以上。０．５％シグナル強度のＣ−１３サテライトシグナルが明瞭に見えるべきである。
【００５３】
ＮＭＲは相対含量の測定方法として使用した。
【００５４】
滴定法（塩化物および水の定量）
電位差滴定のため、Ｍｅｔｒｏｈｍ型式Ｅ６３６（スイス）を使用した。
【００５５】
電位差滴定の塩化物定量を、塩化物を測定するためにこの合成で使用した。滴定は組合せ銀電極および硝酸銀滴定液を用いて実施した。該方法は、それが異なる電極電位に基づきヨウ化物および臭素と塩化物を識別し得るために、塩化物に特異的である。
【００５６】
カール・フィッシャーによる測定のためのボルタン滴定は、米国薬局方の方法に従って
Ｍｅｔｒｏｈｍ  ６３３ＫＦ（Ｍｅｔｒｏｈｍ、スイス）装置を使用して実施した。
【実施例２】
【００５７】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンおよびその一塩酸一水和物（化合物１）の合成
段階１：ニトロ化
第一段階は、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）を生じる５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）のニトロ化であった。
【００５８】
【化３】
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【００５９】
３．７５リットルの酢酸（９８％）中の１．０ｍｏｌの５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）の溶液を、約６０℃まで混合物を加熱することに際して生じさせた。１．５ｍｏｌの濃硝酸（１３７ｇ＝９７ｍｌ）をおよそ１時間でゆっくりと添加した。添加の完了後に攪拌を６５℃でさらなる１０分間継続した。溶液をその後４５℃に冷却し、そして生成物を４リットルの水の添加により沈殿させた。最低３時間攪拌した後に、生成物をフィルター上で収集し、そして母液のｐＨがおよそ６になるまで水で洗浄した。物質を遠心分離により可能な限り多く乾燥する。粗生成物を還流および攪拌下に８００ｍｌのアセトンに溶解した。４００ｍｌのアセトンを蒸留により除去した。２０℃に冷却した後に混合物を３時間攪拌した。沈殿物をフィルター上で収集し、そして石油エーテル４０〜６５℃で洗浄した。固形物を４０℃の空気流中で一夜乾燥した。最後に、粗物質（ｃｒｕｄｅ）（２＊）をアセトンから再結晶して、ＮＭＲ分析により示されるところの９８％の純度を伴う最終生成物を生じた。
【００６０】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）は、その特徴的な化学シフト、δ９．８４ｐｐｍにより同定され；５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）はδ１０．４ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有した。
【００６１】
この段階の全体的な収率はおよそ６０％（粗物質対粗物質（ｃｒｕｄｅ  ｏｎ  ｃｒｕｄｅ））であった。
【００６２】
段階２：エルレンマイヤー縮合
第二段階は、Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）を生じるための、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）のＮ−アセチルグリシンとのエルレンマイヤー縮合であった。
【００６３】
【化４】
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【００６４】
１．０ｍｏｌの５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）、１．０ｍｏｌのＮ−アセチルグリシンおよび１．０ｍｏｌの無水酢酸ナトリウムの混合物に、８００ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドンを添加する。混合物を攪拌しかつ５０℃に加熱した。その後、２．２ｍｏｌの無水酢酸をおよそ３０分で反応容器に流し込んだ。反応混合物を１００℃に加熱した。加熱する間に、反応混合物はしばらく均一になり；その直後に固形物が形成され、攪拌を厄介にした。１００℃で４時間加熱した後に混合物を８０℃に冷却し、そして１，１００ｍｌの酢酸（９８％）を添加した。その後、混合物の攪拌は容易になった。次に、混合物を室温に冷却しそして６０分間攪拌した。沈殿物をフィルター上で収集し、そして６２５ｍｌの酢酸（８０％）で２回、９００ｍｌの水で５回、および３００ｍｌのアセトンで１回洗浄した。生成物を４０℃の空気流中で２４時間乾燥し、そしてＮＭＲ分析により示されるところの９８％の純度を有した。
【００６５】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）はδ１０．４ｐｐｍの特徴的なシフトを有し；Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）の特徴的な化学シフトはδ８．７２ｐｐｍであった。
【００６６】
この段階の全体的な収率はおよそ８０％（粗物質対粗物質）であった。
【００６７】
段階３：還元
第三の段階は、Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）のＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（４＊）への触媒的水素化であった。
【００６８】
【化５】
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【００６９】
１．０ｍｏｌのＮ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）、５０ｇの１０％炭上パラジウムペースト（６１％水を含有する）、１．０ｍｏｌの炭酸カリウムおよび１５リットルのエタノールの混合物を６０℃に加熱した。この温度で、出発原料を１４００ｒｐｍで４ｂａｒの過度の圧力で水素で還元した。反応の完了（１時間）後に、濾過助材を使用する濾過により触媒を除去し、そして４．５リットルのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）で洗浄した。濾液を２リットルに濃縮し、そして、溶媒をエタノールからＭＥＫに変えるために２．３リットルのＭＥＫを添加し、２リットルの溶媒混合物を常圧で蒸留分離し、そして２リットルのＭＥＫを添加した。これを４回反復した。その後、５リットルのＭＥＫおよび２．６リットルの水を添加し、そして混合物を攪拌した。層を分離した。上層を常圧でおよそ３．５リットルまで濃縮した。残渣を２５℃に冷却した。この冷却の間に生成物が結晶した。その後、混合物を−１０℃に冷却しかつ２時間攪拌した。固形物を濾過し、そして８００ｍｌのヘキサンで３回洗浄した。生成物を一定重量まで乾燥（５０℃、２０ｃｍＨｇ、Ｎ２）した。
【００７０】
Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）はδ８．７２ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有し；Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−アセトアミド（４）のものはδ８．５５ｐｐｍであった。
【００７１】
この段階の全体的な収率はおよそ７０％（粗物質対粗物質）であった。
【００７２】
段階４：ピペラジン環系の構築
段階４は、Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（５＊）を生じる、Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−アセトアミド（４＊）のビスクロロエチルアミンでのアルキル化であった。
【００７３】
【化６】
2007530508.tif 000008
【００７４】
２．５リットルのモノクロロベンゼン、１．０ｍｏｌのＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−アセトアミド（４＊）および１．２ｍｏｌのビスクロロエチルアミン塩酸塩の混合物を窒素下還流に加熱した。モノクロロベンゼンの一部（０．５リットル）を蒸留分離した。この混合物を１０日間還流した。反応をＨＰＬＣにより追跡した。反応後に混合物を２０℃に冷却し、そして一夜攪拌した。固体の生成物をフィルター上で収集し、そして３６０ｍｌのモノクロロベンゼンで１回および３６０ｍｌのエタノールで３回洗浄した。生成物を真空中５０℃で乾燥した。
【００７５】
粗生成物の半分を３リットルの水に溶解した。１８ｇのセライトおよび５０ｇの炭の添加後に混合物を室温で１時間攪拌した。濾過後に、溶液を水の蒸留により濃縮した。その間、粗生成物の第二の半分を上述されたとおり処理した。合わせた水性溶液の総容量が約１．５リットルになった場合に蒸留を停止し、そして混合物を室温に冷却した。その後、１２５ｇの重炭酸ナトリウムを一部分ずつ添加した。１５℃で１．５時間攪拌した後に、形成された沈殿物をフィルター上で収集した。３６０ｍｌの水および２７０ｍｌのエタノールで２回洗浄した後に、生成物を真空中５０℃で乾燥した。
【００７６】
Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−アセトアミド（４＊）はδ８．５５ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有し；Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−）アセトアミド（５＊）のもの
はδ８．５７ｐｐｍであった。
【００７７】
この段階の全体的な収率はおよそ５０％（粗物質対粗物質）であった。
【００７８】
段階５：アミド加水分解
段階５は塩酸を使用するＮ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−）アセトアミド（５＊）のアミド官能基の加水分解であった。これは３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの三塩酸塩（６＊）をもたらした。
【００７９】
【化７】
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【００８０】
２．９リットルの濃塩酸を、１．０ｍｏｌのＮ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−）アセトアミド（５＊）および１．４リットルの無水エタノールの懸濁液に室温で約１０分で添加した。この添加の間に温度が４０℃に上昇した。添加後に混合物を５０℃の温度で１．５時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、そして結晶化が開始した後に１．４リットルの無水エタノールを添加した。その後、混合物を２０℃で１時間、および０℃で２時間攪拌した。結晶を濾過により単離し、そして０．６リットルのアセトンで２回洗浄した。単離された生成物を真空中（４０℃、２００ｍｍＨｇ、Ｎ２、２４時間）で乾燥した。
【００８１】
Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−）アセトアミド（５＊）はδ８．５７ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有し；３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの三塩酸塩（６＊）はδ６．７７ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有した。
【００８２】
この段階の全体的な収率はおよそ８５％（粗物質対粗物質）であった。
【００８３】
段階６：部分的中和
最後の段階すなわち第６のものは、所望の生成物、すなわち化合物１すなわち３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸一水和物（７＊）を製造するための重炭酸ナトリウムでの三塩酸塩（６＊）の部分的中和であった。
【００８４】
【化８】
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【００８５】
３．５リットルのエタノール中の１．０ｍｏｌの三塩酸塩（６＊）の懸濁液に、２．８リットルの水中の２．２ｍｏｌの重炭酸ナトリウムの溶液を約３０分で添加した。温度は２０℃と２５℃との間であった。懸濁液をその後３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そしてその後、１．１リットルの水、１．１リットルのエタノールおよび１．１リットルのヘキサンで洗浄した。単離された粗生成物を真空中で乾燥（４０℃、２００ｍｍＨｇ、Ｎ２、２４時間）した。
【００８６】
乾燥した生成物（１ｍｏｌ）を、還流温度まで加熱することにより９リットルのメタノールに溶解した。溶液は完全に澄明にはならなかった。２０℃まで冷却した後に混合物を濾過した。３００ｍｌの水および１５０ｍｌのメタノールを濾液に添加し、その後約３リットルの溶媒混合物を常圧で蒸留した。完全な手順をもう１モルの乾燥した生成物を用いて反復した。その後、合わせた画分を蒸留により約１２リットルの容量まで濃縮した。６リットルのエタノールの添加後に、６リットルの溶媒混合物を常圧での蒸留により除去した。混合物をその後０℃に冷却しそして２時間攪拌した。沈殿物をフィルター上で収集し、そして７５０ｍｌのアセトンで２回洗浄した。生成物を真空下で乾燥（４０℃、２００ｍｍＨｇ、Ｎ２、２４時間）し、そしてその後微粉砕、および必要な場合は超微粉砕することにより均質にした。
【００８７】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの三塩酸塩（６＊）はδ６．７７ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有し；最終生成物すなわち化合物１のものはδ６．７ｐｐｍであった。
【００８８】
この段階の全体的な収率はおよそ８５％（粗物質対粗物質）であった。
【００８９】
化合物１すなわち３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの一塩酸一水和物は、分子式Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３および２９９．５の分子量を有した。純粋な生成物（９９．８％、ＮＭＲ）は白色ないし帯黄色粉末であった。その塩化物含量は滴定法により測定されたところの１１．７％（質量対質量）であった。カール・フィッシャー水アッセイ滴定により測定されたその水分含量は６．５％（質量対質量）であった。
【実施例３】
【００９０】
化合物１の製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与のため：ガラスチューブ中の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）の化合物１に数個のガラスビーズを加え、そして物質を２分間ボルテックス攪拌することにより微粉砕した。水中１％メチルセルロースの溶液１ｍｌの添加後に、化合物を１０分間ボルテックス攪拌することにより懸濁した。１ｍｇ／ｍｌより上（ｕｐ  ａｎｄ  ａｂｏｖｅ）の濃度のため、懸濁液中に残存する粒子を、超音波浴を使用することによりさらに懸
濁した。
【００９１】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のため：ガラスチューブ中の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）の固体の化合物１に数個のガラスビーズを加え、そして固形物を２分間ボルテックス攪拌することにより微粉砕した。水中１％メチルセルロースおよび５％マンニトールの溶液１ｍｌの添加後に、化合物を１０分間ボルテックス攪拌することにより懸濁した。最後にｐＨを７に調節した。
【実施例４】
【００９２】
薬理学的試験結果
抗癲癇活性：
ＤＢＡ／２マウスでの化合物１の腹腔内投与
ＤＢＡ／２マウスにおいて、新たに超音波処理した溶液として腹腔内に（ｉ．ｐ．）投与した化合物１は、聴原性発作（この方法の説明について：上を参照されたい）に対する用量依存性の抗痙攣特性を示した。とりわけ、ｉ．ｐ．投与３０分後に、化合物１（１０、１５、２０および３０ｍｇ／ｋｇ）は聴原性発作の強直および間代期に有意に拮抗した一方、３ｍｇ／ｋｇのより低用量は強直期に有意に拮抗することのみ可能であった。加えて、ｉ．ｐ．投与６０分後に、化合物１（１０、１５、２０および３０ｍｇ／ｋｇ）は聴原性発作の強直および間代期に有意に拮抗した一方、化合物１（３および０．３ｍｇ／ｋｇ）は聴原性発作の強直期に有意に拮抗することのみ可能であった。上で報告されない他の用量は、強直および／若しくは間代発作の発生を有意に改変することが可能でなかった。それぞれのＥＤ５０値（±９５％信頼限界）を表１に報告する。試験された投薬量のいずれでも、化合物１を受領するマウスはいかなる行動変化も示さなかった。
【００９３】
ＤＢＡ／２マウスでのフレシノキサンの腹腔内投与
ＤＢＡ／２マウスにおいて、新たに溶液（滅菌生理的食塩水）として腹腔内に（ｉ．ｐ．）投与したフレシノキサンは、聴原性発作に対し以下の効果を示した。とりわけ、ｉ．ｐ．投与３０分後に、フレシノキサン（０．３、１、３、５および７．５ｍｇ／ｋｇ）は聴原性発作の強直および間代期に有意に拮抗しなかった。対照的に、１０および１５ｍｇ／ｋｇの用量は、聴原性発作の強直および間代期に有意に（Ｐ＜０．０１）拮抗することが可能であった（表１）。試験された投薬量のいずれでも、フレシノキサンを受領するマウスはいかなる行動変化も示さなかった。
【００９４】
ＤＢＡ／２マウスでの８−ＯＨ−ＤＰＡＴの腹腔内投与
ＤＢＡ／２マウスにおいて、新たに溶液（滅菌生理的食塩水）として腹腔内に（ｉ．ｐ．）投与した８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、聴原性発作に対し以下の行動効果を示した。とりわけ、ｉ．ｐ．投与３０分後に、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．３、１、３、１０、１５および２０ｍｇ／ｋｇ）は、聴原性発作の間代期に有意に拮抗せず、また、０．３、１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量は聴原性発作の強直期に有意に拮抗しなかった。対照的に、１５および２０ｍｇ／ｋｇの用量は、聴原性発作の強直期に有意に（Ｐ＜０．０１およびＰ＜０．０５）拮抗することが可能であった（表１）。試験された投薬量のいずれでも、８−ＯＨ−ＤＰＡＴを受領するマウスはいかなる行動変化も示さなかった。
【００９５】
ＤＢＡ／２マウスでのＳＢ２５８７４１の腹腔内投与
ＤＡＢ／２マウスにおいて、新たに溶液（滅菌生理的食塩水）として腹腔内に（ｉ．ｐ．）投与したＳＢ２５８７４１は、聴原性発作に対し以下の効果を示した。とりわけ、ｉ．ｐ．投与３０分後に、ＳＢ２５８７４１（１、３、１０および１５ｍｇ／ｋｇ）は、聴原性発作の間代期に有意に拮抗しなかった。対照的に、１５ｍｇ／ｋｇの用量は聴原性発作の強直期に有意に（Ｐ＜０．０１）拮抗することが可能であった（表１）。試験された投薬量のいずれでも、ＳＢ２５８７４１を受領するマウスはいかなる行動変化も示さなかった。
【００９６】
【表１】
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【００９７】
ＤＢＡ／２マウスでの相互作用試験：化合物１＋ベヒクル、スマトリプタン若しくはＳＢ
２５８７４１
ＤＢＡ／２マウスにおいて、新たに超音波処理した溶液として腹腔内に（ｉ．ｐ．）投与した化合物１は、聴原性発作に対し用量依存性の抗痙攣特性を示した。とりわけ、ｉ．ｐ．投与３０分後に、化合物１（１０、１５および２０ｍｇ／ｋｇ）は聴原性発作の強直および間代期に有意に（Ｐ＜０．０１）拮抗した一方、３ｍｇ／ｋｇのより低用量は強直期に有意に（Ｐ＜０．０１）拮抗することのみが可能であった。０．３の用量は強直および／若しくは間代発作の発生を有意に改変することが可能でなかった。ＳＢ  ２５８７４１（３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、５分前）若しくはスマトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、５分前）いずれかでの前処置は、化合物１の用量応答曲線を右方へ移動させることが可能であった。スマトリプタンはＳＢ  ２５８７４１より強力であることが示された。試験された投薬量のいずれでも、化合物１＋ベヒクル、化合物１＋ＳＢ  ２５８７４１若しくは化合物１＋スマトリプタンを受領するマウスは、いかなる行動変化も示さなかった。
【００９８】
【表２】
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【００９９】
抗癲癇活性：
ＤＢＡ／２マウスでの化合物１の経口投与
ＤＢＡ／２マウスにおいて、新たに超音波処理した溶液として経口で（ｐ．ｏ．）投与した化合物１は、聴原性発作に対し用量依存性の抗痙攣特性を示した。とりわけ、経口投与３０分後に、化合物１（６および１０ｍｇ／ｋｇ）は、聴原性発作の強直および間代期に有意に拮抗した一方、３ｍｇ／ｋｇのより低用量は強直期に有意に拮抗することのみ可能であった。加えて、経口投与６０分後に、化合物１（３、６および１０ｍｇ／ｋｇ）は、聴原性発作の強直および間代期に有意に拮抗した一方、化合物１、０．３ｍｇ／ｋｇは聴原性発作の強直期に有意に拮抗することのみ可能であった。上で報告されない他の用量は、強直および／若しくは間代発作の発生を有意に改変することが可能でなかった。それぞれのＥＤ５０値（±９５％信頼限界）を表３に報告する。
【０１００】
試験された投薬量のいずれでも、化合物１を受領するマウスはいかなる行動変化も示さなかった。
【０１０１】
【表３】
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【０１０２】
成長因子の誘導
化合物１での処置は、視床、線条体、前頭前皮質、側座核および海馬中のＧＤＮＦおよびＢＤＮＦのＲＮＡレベルを増大させた（表）。
【０１０３】
【表４】
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【０１０４】
抗パーキンソン病活性：黒質緻密層の一側６−ヒドロキシドーパミン損傷を伴う動物での旋回実験
化合物１は、６−ＯＨＤＡ損傷の側に対し反対側の用量依存性の［Ｆ（４，３５）＝３．８７、ｐ＜０．０１、０．７５ｍｇ／ｋｇの最小有効用量］回転を誘発し、該化合物が潜在的な抗パーキンソン病特性を有し得ることを示唆した。
【０１０５】
【表５】
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【０１０６】
ｉｎ  ｖｉｖｏの５−ＨＴ１Ａアゴニズム：下唇後退（ＬＬＲ）
「下唇後退」モデル（上を参照されたい）におけるＥＤ５０値は、経口投与６０分後に、化合物１およびフレシノキサンについてそれぞれ０．１２ｍｇ／ｋｇおよび０．２２ｍｇ／ｋｇであることが見出された。
【０１０７】
化合物１の受容体結合プロファイル
下の表に収集した結合データは、十分に報告された標準的手順を使用して、ＣＥＲＥＰ（１２８，ｒｕｅ  Ｄａｎｔｏｎ，９２５００  Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，フランス）若しくはＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｂ．Ｖ．のいずれかにより得られた。
【０１０８】
【表６】
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【０１０９】
【表７】
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【０１１０】
【表８】
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【国際調査報告】
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