(57)【要約】【課題】筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ、又はルーゲーリッグ病（Lou Gehrig's Disease）)などの中枢神経系障害、及び関連症状を治療、予防、及び／又は管理する方法を開示する。【解決手段】  特定の方法は、該中枢神経系障害は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを、単独で、又は第２活性成分と組み合わせて投与することを含む。また、本発明の方法の使用に適した医薬組成物、単位剤形、及びキットを開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系障害を治療、又は予防する方法であって、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
中枢神経系障害を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
前記免疫調節化合物が、下記のものである、請求項１記載の方法：
【化１】
2007517059.tif 000028
。
【請求項４】
前記免疫調節化合物が、下記のものである、請求項１記載の方法：
【化２】
2007517059.tif 000029
。
【請求項５】
前記免疫調節化合物が、下記のものである、請求項２記載の方法：
【化３】
2007517059.tif 000030
。
【請求項６】
前記免疫調節化合物が、下記のものである、請求項２記載の方法：
【化４】
2007517059.tif 000031
。
【請求項７】
前記中枢神経系障害が、下記のものである、請求項１記載の方法：パーキンソン病; アルツハイマー病; 筋萎縮性側索硬化症; 進行性運動衰弱; 神経免疫学的障害, CNS障害; パーキンソン症候群を伴うアルツハイマー病; 運動緩徐; アルキネシア; 運動制御、及び指機敏性を損なう運動障害; 発声不全; 単調言語; 硬直; ジストニー; パーキンソン病に関連した炎症; 顔、顎、舌、姿勢の震え; パーキンソン病様歩行; 足を引きずる; 短い足の運び; 加速歩行; 気分、認知、感覚、睡眠の障害; 痴呆; うつ病; 薬剤誘発パーキンソン症候群 ; 血管性パーキンソン症候群; 多系統萎縮; 進行性核上性麻痺; 第一のタウ病理を伴う障害; 皮質基底核変性; 痴呆を伴うパーキンソン症候群; 運動過剰障害; 舞踏病; ハンティングトン病; ジストニー; ウィルソン病; ツレット症候群; 本態性振せん; ミオクローヌス; 又は遅発性運動障害。
【請求項８】
前記中枢神経系障害が、下記のものである、請求項２記載の方法：パーキンソン病; アルツハイマー病; 筋萎縮性側索硬化症; 進行性運動衰弱; 神経免疫学的障害, CNS障害; パーキンソン症候群を伴うアルツハイマー病; 運動緩徐; アルキネシア; 運動制御、及び指機敏性を損なう運動障害; 発声不全; 単調言語; 硬直; ジストニー; パーキンソン病に関連した炎症; 顔、顎、舌、姿勢の震え; パーキンソン病様歩行; 足を引きずる; 短い足の運び; 加速歩行; 気分、認知、感覚、睡眠の障害; 痴呆; うつ病; 薬剤誘発パーキンソン症候群; 血管性パーキンソン症候群; 多系統萎縮; 進行性核上性麻痺; 第一のタウ病理を伴う障害; 皮質基底核変性; 痴呆を伴うパーキンソン症候群; 運動過剰障害; 舞踏病; ハンティングトン病; ジストニー; ウィルソン病; ツレット症候群; 本態性振せん; ミオクローヌス; 又は遅発性運動障害。
【請求項９】
前記中枢神経系障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記中枢神経系障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
中枢神経系障害を治療、又は予防する方法であって、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び治療上もしくは予防上有効な量の少なくとも１種の第２有効成分を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
中枢神経系障害を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び治療上もしくは予防上有効な量の少なくとも１種の第２有効成分を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
前記中枢神経系障害が、パーキンソン病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記中枢神経系障害が、パーキンソン病である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記第２有効成分が、リルゾール、ドパミン作動薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAO)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害薬(COMT)、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、制吐作用薬、又は抗炎症薬である、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記第２有効成分が、リルゾール、ドパミン作動薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAO)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害薬(COMT)、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、制吐作用薬、又は抗炎症薬である、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫調節化合物の立体異性体が、Ｒ、又はＳ鏡像異性体である、請求項１、２、１１、又は１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
中枢神経系障害に苦しむ患者において、第２有効成分の投与に関連した有害作用を減少、又は回避する方法であって、そのような減少、又は回避を必要とする患者に、有効量の前記第２有効成分、及び治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
中枢神経系障害の治療、予防、又は管理に有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
中枢神経系障害の治療、予防、又は管理に有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び第２有効成分を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２有効成分が、リルゾール、ドパミン作動薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAO)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害薬(COMT)、アマンタジン、抗コリン作用薬、制吐作用薬、又は抗炎症薬である、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．本発明の分野）
本発明は、部分的に、中枢神経系障害を治療、予防、及び／又は管理する方法に関するものであり、該中枢神経系障害は、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ、又はルーゲーリッグ病（Lou Gehrig's Disease）)、及び関連疾患を含み、該方法は、1以上の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを、単独で、又は公知の治療法と組み合わせて投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
（２．本発明の背景）
中枢神経系障害は、異なる重症度を有する、広範囲の人々に影響を与える。一般に、この種の障害の主な特徴は、認知、又は記憶の重大な障害であり、以前の機能水準から顕著な低下を示す。例えば、痴呆は、重大な記憶欠損を含む、いくつかの認知障害により特徴付けられ、かつ独立型であるか、又は例を挙げるとアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、及び多発性硬化症を含む、様々な疾患の潜在的特性となり得る。他の中枢神経系障害には、短期間に渡って現れる意識の混乱（delerium）、健忘症障害、及び他の中枢神経系障害の欠如で現れるわずかな記憶障害がある。
【０００３】
（２．１  ＩＭＩＤＳ（商標））
ＴＮＦ-αの異常産生に関連した疾患の治療に、安全にかつ効果的に使用することができる化合物の提供を目的として、多くの研究が行われている。例えば、Marriott, J. B.らの論文, Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4): 1-8 (2001); G. W. Mullerらの論文, Journal of Medicinal Chemistry 39 (17): 3238-3240 (1996); 及びG. W. Mullerらの論文, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 8 : 2669-2674 (1998)を参照されたい。幾つかの研究は、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ-α産生を強く阻害する能力に対して選択された、一群の化合物に焦点を当てている。L. G. Corralらの論文, Ann. Rheum. Dis. 58 : (Suppl I) 1107-1113 (1999)。これらの化合物は、ＩＭｉＤｓ（商標）(Celgene Corporation)、又は免疫調節薬剤と呼ばれ、ＴＮＦ-αの強力阻害だけでなく、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β、及びＩＬ１２産生の著しい阻害をも示す。また、ＬＰＳ誘発ＩＬ６は、部分的であるが、免疫調節化合物により阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳ誘発ＩＬ１０の強力な刺激剤である（同上の論文）。IMiD（商標）の特定の例には、G. W. Mullerらの米国特許第6,281,230号、及び6,316,471号に記載されている置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールがあるが、これらに限定されない。
【０００４】
（２．２  筋萎縮性側索硬化症）
筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ)は、米国では一般にルーゲーリッグ病として知られており、上位、及び下位運動ニューロンに影響を与え、神経支配の消失を有する筋肉の衰弱を引き起こす神経変性障害である。Nature, 1993,364 (6435) 362。運動ニューロン変性により、もはや、筋肉動作を正常に起こす筋繊維に、インパルスを送ることができなくなる。通常、ＡＬＳは、４０〜７０歳のヒトに生じる。ＡＬＳの初期症状は、多くの場合、特に腕、及び脚、言語、嚥下、並びに呼吸に関与する筋肉の衰弱増加である。同様に、ＡＬＳは、不明瞭な言語、及び呼吸困難を生じ得る。病理学的な特徴は、脊髄萎縮に加えて、前神経根収縮（anterior nerve root shrinkage）がある。Brain Res. Bull., 1993,30 (3-4), 359-64。
【０００５】
ＡＬＳには、下記の３つの分類がある：全ＡＬＳの90〜95％である散発性ＡＬＳ；家系において何度も生じ、かつ全ケースの5〜10％である家族性ＡＬＳ；及び１９５０年代にグアム島、及び太平洋信託統治領において観察された、ＡＬＳ発生率が非常に高いグアム型ＡＬＳである。通常、ＡＬＳは、発症後５年以内に、全身麻痺、及び呼吸不全を引き起こす。ＡＬＳ患者の５０％は、診断後、１８月以内に死に至る。
【０００６】
現在、リルゾール(リルテック（Rilutek）（商標）)、グルタミン酸阻害剤が、唯一、認可されたＡＬＳ用治療薬であり、他のＡＬＳ用治療薬はなく、かつ該疾患の進行の予防に一貫して有効な薬剤は存在しない。現在利用されている多くの治療学は、ＡＬＳ症状の管理に焦点を当てている。しかし、これらの薬剤の副作用、及び魅力のない投与要件のために、ＡＬＳ、及びその症状を治療できる新しい方法、及び化合物が、強く望まれている。
【０００７】
（２．３  パーキンソン病）
パーキンソン病 (ＰＤ)は、最も一般的な第２の神経変性疾患であり、５０歳以上の人々の約１％に影響を与える。Polymeropoulosらの論文, 1996, Science 274: 1197-1198。約１００万のアメリカ人が、ＰＤに苦しんでおり、かつ各年50,000人が、該障害と診断されている。Olson, L.の論文, 2000, Science 290: 721-724。ＰＤの初期症状が認識されていないために、おそらく６０歳以上の個人の５〜１０％ほどが、該病気を有している。Olson, L.の論文, 2000, Science 290: 721-724。
【０００８】
１９６０年代から、脳の黒質線状体経路におけるドーパミンニューロンの損失が、ＰＤの運動異常の特徴を生じることが知られている。ＰＤの典型的な発症は、進行する臨床的特徴を有する成人の半ばから後半に生じる。ＰＤの幾つかの物理的徴候には、安静時振せん、筋肉硬直、姿勢の不安定、及び痴呆がある。ＰＤの病理学的特徴には、黒質(SN)中のドーパミン作動性ニューロンの損失、並びに、脳内の様々な領域において、生存ニューロン内の細胞内封入体、又はレヴィー体の存在がある。Nussbaum, R. L.、及びPolymeropoulos, M. H.の論文, 1997, Hum. Molec. Genet. 6: 1687-1691。興味深いことに、多くの他の疾患が、パーキンソン症候群の特徴を有している。ＰＤにおける運動症状は、一般に、黒質中のドーパミン、又はドーパミン作動性ニューロンの欠如、又は機能障害から生じると考えられている。Nussbaum, R. L., Polymeropoulos, M. H.の論文, 1997, Hum. Molec. Genet. 6: 1687-1691。また、証拠が、分子シャペロン、特に熱ショックタンパク質HSP70、及びHSP40が、ＰＤの進行に重要な役割を担っているかもしれないことを示唆する。Auluckらの論文, 2002, Science 295: 865-868。
【０００９】
ＰＤの病因に関する多くの議論があり、遺伝的、及び環境的要因、双方が、該疾患の原因となり得るという証拠がある。核家族の948ＰＤケースの研究は、発症年齢に影響を与える珍しい重要なメンデル遺伝子が存在すると結論を下した。Maherらの論文, 2002, Am. J. Med. Genet. 109: 191-197。また、この研究は、感受性に影響を与える遺伝子の存在を示唆している。また、他の証拠は、環境的要因が、ＰＤの原因となる遺伝的要因よりもさらに重要であろうことを示唆している。Calneらの論文, 1987, Canad. J. Neurol. Sci. 14: 303-305。研究者らは、多くのＰＤが、老化による、ゆっくりとした持続的ニューロン損失の背景を重ね合わせた環境的要因により生じると結論を下している。Calne, D. B.、及びLangston, J. W. , 1993, Lancet II : 1457-1459。該病因は、明らかとなっていないが、ＰＤには遺伝的、及び環境的要因、双方が原因となり、かつ環境的要因が、遺伝的感受性に作用して該疾患を生じさせるようである。パーキンソン病動物モデルの最近の証拠は、抗炎症薬が、ドーパミン作動性細胞死を阻害することを示唆している。McGeerらの論文, 2001, B. C. Med. J. 43: 138-141。
【００１０】
現在、パーキンソン病に利用可能な治療法は存在しないが、従来の治療法は、脳内のドーパミン損失の影響に応答することを中心に考えられている。ドーパミン前駆体、レボドパを用いた治療法は、該化合物が、ＰＤ症状を緩和することがわかり、それによって影響を受けた個人の生活の質を改善する場合に選択される治療であった。不運にも、長期レボドパ投与が、副作用を有し得ることが明らかとなった。Caraceniらの論文, 1994 Neurology, 41: 380。ＰＤ治療に対する多様な治療戦略が、開発されている。神経毒であり、特にドーパミンニューロンに損傷を与えるＭＰＴＰは、ＰＤの影響に対するモデルとして一般に使用されている。一研究において、研究者らは、レンチウイルスベクターを使用して、グリア細胞由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)を、前もってＭＰＴＰで一週間処置したアカゲザルの線条、及びＳＮに輸送した。Kordowerらの論文, 2000, Science 290: 767-773。ＧＤＮＦは、パーキンソン病の非ヒト霊長類モデルにおいて、変性黒質線状体ニューロンに栄養作用があることが知られている。この研究結果は、ＧＤＮＦが、高齢のサルのドーパミン作動性機能を増加し、かつ機能損失を無効にし、かつＭＰＴＰで処置されたサルの黒質線状体変性を予防することを示した。また、ＧＤＮＦ治療が、ＭＰＴＰ処置サルの運動欠損を無効化することが注目された。また、この研究は、ＧＤＮＦ輸送が、ＰＤの霊長類モデルにおいて、黒質線状体変性を予防し、かつニューロンの再生を誘発することができると結論された。Kordowerらの論文, 2000, Science 290: 767-773。
【００１１】
別の研究では、視床下核(ＳＴＮ)の電気的阻害、及び薬理的サイレンシングを用いて、基底核ネットワーク活性の変化が、推定上、ＳＮ中のニューロンの発射活性（firing activity）を抑制することにより、ＰＤにおける運動ネットワーク活性を改善することができることを示した。Luoらの論文, 2002, Science 298 : 425-429。研究者らは、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）を有するラットＳＴＮ中の興奮性グルタミン作動性ニューロン（excitatory glutaminergic neurons）を、アデノ随伴ウイルスを用いて形質導入し、該変化が、該ドーパミン作動性細胞に対して、毒性傷害からの神経保護を提供することを示した。また、興味深いことに、該形質導入遺伝子を有するラットが、パーキンソン病の表現型からの有意な改善を示した。
【００１２】
（２．４  アルツハイマー病）
アルツハイマー病 (ＡＤ)は、ますます普及している神経変性形態であり、６５歳以上の人々の痴呆の全ケースの約５０〜６０％の割合を占めている。現在、世界中において推定１５００万の人々に影響を与えており、全人口における高齢者の相対的増加のために、その罹患率人口が、次の２０〜３０年間に渡って増加しそうである。アルツハイマー病は、臨床的症状の発症から死に至るまで、平均約８．５年の存続期間を有する進行性疾患である。高度な精神機能に関連した脳領域内の錐体神経の死、及び神経シナプスの損失は、典型的な症状を生じ、認知機能の全体的、及び進行的障害により特徴付けられる(Francisらの論文, 1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 66: 137-47)。アルツハイマー病は、世界中の老人性、及び初老期痴呆症、双方の最も一般的な形態であり、かつ記憶喪失、知的機能喪失、及び言語障害を示す、容赦なく進行する痴呆症として臨床的に認識されている(Merritt, 1979, A Textbook of Neurology, 第６版, pp. 484-489 Lea & Febiger, Philadelphia)。通常、該疾患自体は、ゆっくりと、かつ潜行的に進行し、世界中で、性別に関係なく影響を及ぼす。少し不適当な行動、無批判的発言、いら立ち、誇張傾向、多幸症、及び仕事実績の劣化が始まり；操作判断の劣化、洞察力の低下、うつ病、及び近時記憶の低下が進行し；最終的に重度の失見当識、及び混乱状態、歩行不能、全身硬直、及び失調症となる(Gilroy & Meyer, 1979, Medical Neurology, pp. 175-179 MacMillan Publishing Co.)。
【００１３】
アルツハイマー病の病因は、わかっていない。遺伝的関与に対する証拠は、家族性発生、家系分析、一卵性及び二卵性双生児の研究、及びダウン症を有する疾患の関連性などの幾つかの重要な観察に由来する（Baraitser, 1990, 神経疾患の遺伝学（The Genetics of Neurological Disorders）, 第二版, pp. 85-88の概説を参照されたい。）。それにもかかわらず、この証拠は、確定的なものではなく、1以上の他の因子が欠かせないことは明らかである。アルツハイマー病で亡くなった患者の幾つかの脳内に、高濃度のアルミニウムが発見されており(Crapperらの論文, 1976, Brain, 99: 67-80)、かつ一ケースの報告は、アルツハイマー病患者組織内において、マンガンが著しく高濃度であることが記録されており(Banta & Markesberg, 1977, Neurology, 27: 213-216)、これらのことから、高濃度のこれらの金属が、神経毒となり、かつアルツハイマー病の進行の原因となり得ることが提言されている。アルミニウムイオンが、主に、アルツハイマー病における神経原線維交錯を示す可能性が最も高い脳領域内の核クロマチンに結合することが発見された。しかし、統計的観点から、正常な脳とアルツハイマーの脳とのアルミニウム濃度に対する絶対的相違は、確信的なものとは程遠い。近年、微小管結合タンパク質のタウ複合体をコードしているｍＲＮＡの転写スプライシング異常が生じ(Kosik, 1990, Curr. Opinion Cell Biol., 2: 101-104の概説を参照されたい。)、かつ／又はこれらのタンパク質の不適当なリン酸化が存在する(Grundke-Igbakらの論文, 1986, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 4913-4917; Wolozin & Daviesの論文, 1987, Ann. Neurol. 22: 521-526; Hymanらの論文, 1988, Ann. Neurol., 23: 371-379; Bancherらの論文, 1989, Brain Res., 477: 90-99)ことが提言されている。さらに、アセチルコリンの合成に関与する酵素の減少が、アルツハイマー病をコリン作動系不全として見なすに至っている(Danes & Moloney, 1976, Lancet, ii: 1403-14)。しかし、コリン作動性ニューロンが、アルツハイマー病において、最もリスクを負う可能性があっても、酵素活性の低下が、原因関連よりもむしろ、該変性過程そのもののために、二次的に派生するようである。
【００１４】
現在、アルツハイマー病の治療法は、判明しておらず、かつ該疾患の進行の予防に常時有効な薬剤は存在しない。現在使用されている治療法の多くは、ＡＤ症状の管理に焦点を当てている。これらの戦略は、反精神医学的薬剤、並びに、神経弛緩薬、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を使用している。しかし、これらの薬剤の副作用、及び魅力のない投与要件のために、ＡＤ、及びその症状を治療できる新しい方法、及び化合物が、強く望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ、又はルーゲーリッグ病（Lou Gehrig's Disease）)などの中枢神経系障害、及び関連症状を治療、予防、及び／又は管理する方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（３．  本発明の要旨）
本発明は、中枢神経系障害、及び関連疾患を治療、又は予防する方法を包含し、該方法は、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む。中枢神経系障害には；筋萎縮性側索硬化症；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンティングトン病；多発性硬化症；ツレット症候群、混乱（短期間に渡って現れる意識の混乱）、及び健忘症障害などの他の神経免疫学的障害；又は他の中枢神経系障害の欠如で現れるわずかな記憶障害があるが、これらに限定されない。また、本発明は、神経変性の中枢神経系障害を管理する方法（例えば、これらの症状の緩和時間を長期化する）を包含し、該方法は、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む。これらの方法の各々は、サイクリング療法を含む、特定の投与、又は投与計画を含む。
【００１７】
さらに、本発明は、中枢神経系障害、好ましくはＡＬＳの治療、予防、及び／又は管理において使用に適した医薬組成物、単位剤形、及びキットを包含し、これらは、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを含む。
【００１８】
本発明の特定の実施態様において、中枢神経系障害、好ましくはＡＬＳを治療、予防、及び／又は管理するために、１以上のIMiDsを、１以上の第２有効成分とともに使用し、投与し、又は配合する。該第２有効成分の例を挙げると、ドパミン作動薬、レボドパ、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAO)及びカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害薬(COMT)などのレボドパ治療を増強するために使用される化合物、コリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン阻害薬、アマンタジン、抗コリン作用薬、制吐作用薬、及び他の標準的な中枢神経系障害用治療薬があるが、これらに限定されない。別の例において、該第２有効成分は、抗炎症薬であり、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)、PDE-4阻害薬、ジュンＮ末端キナーゼ阻害薬（Jun N terminal kinase inhibitors）、メトトレキセート、レフルノミド、抗マラリア薬及びスルファサラジン、金塩、グルココルチコイド、免疫抑制薬、並びに、パーキンソン病、及び関連疾患用の他の標準的な治療薬があるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（４．  本発明の詳細な説明）
本発明の第一の実施態様は、ＡＬＳを含む中枢神経系障害を治療、又は予防する方法を包含し、該方法は、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む。中枢神経系障害は、筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ)、パーキンソン病、運動緩徐、筋肉硬直、パーキンソン振せん、パーキンソン病様歩行、運動凍結、うつ病、痴呆、睡眠障害、姿勢の不安定、運動低下障害、CNS、及び末梢神経炎症、シヌクレイン障害、多系統アルトロフィー（multiple system artrophies）、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮、シャイ‐ドレーガー症候群、パーキンソン病特徴を有する運動ニューロン疾患、レヴィー小体痴呆、タウ病理障害（Tau pathology disorders）、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆、アミロイド病理障害（amyloid pathology disorder）、アルツハイマー病、パーキンソン症候群を伴うアルツハイマー病、パーキンソン病特徴を有し得る遺伝的障害、ウィルソン病、ハレルフォルデン‐スパッツ症候群、チェジアック-ヒガシ病、SCA-3 脊髄小脳失調、X-連鎖筋緊張異常パーキンソン症候群（X-linked dystonia parkinsonism）、ハンティングトン病、プリオン病、運動過剰障害、舞踏病、バリスムス、筋緊張異常振せん（dystonia tremors）、限定されないがツレット症候群を含むチック障害、CNS障害、及びミオクローヌスがあるが、これらに限定されない。特定の中枢神経系障害は、筋萎縮性側索硬化症である。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、中枢神経系障害を管理する方法を包含し、該方法は、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、中枢神経系障害を治療、予防、及び／又は管理する方法を包含し、該方法は、そのような治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び治療上もしくは予防上有効な量の第二有効薬剤を投与することを含む。理論に捉われることなく、前記薬剤の組合せ使用は、幾つかの免疫調節化合物に関連した有害作用を減少、又は排除することができ、それにより、患者により多くの量の免疫調節化合物の投与を可能にし、かつ／又は患者のコンプライアンスを増加させると考えられる。さらに、免疫調節化合物は、幾つかの従来のＡＬＳ薬剤に関連した有害作用を減少、又は排除することができ、それにより、患者により多くの量の該薬剤の投与を可能にし、かつ／又は患者のコンプライアンスを増加させると考えられる。
【００２２】
本発明の他の実施態様は、中枢神経系障害、又は関連疾患に苦しむ患者において、中枢神経系障害用の従来の治療薬の投与に関連した有害作用を無効化、減少、又は回避する方法を包含し、該方法は、そのような無効化、減少、又は回避を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む。
【００２３】
また、本発明の他の実施態様は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物を包含する。該組成物は、非経口、経口、又は経皮投与に適合し、かつ該量は、中枢神経系障害、好ましくはＡＬＳの治療もしくは予防に、又は該疾患の症状もしくは進行の改善に十分な量である。
また、本発明に包含されるものは、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む、単位剤形である。
【００２４】
第２有効薬剤は、巨大分子（例えば、タンパク質）、又は小分子（例えば、合成した無機、有機金属、又は有機分子）であり得る。該第２有効薬剤の例を挙げると、サイトカイン、造血成長因子、トポイソメラーゼ阻害薬などの抗癌剤、抗血管形成薬、微小管安定化剤、アポトーシス誘導剤、アルキル化剤、及び医師用卓上参考書２００２（Physician's Desk Reference 2002）に記載されている従来型化学療法；コリンエステラーテ阻害薬；抗ウイルス薬；抗真菌薬；抗生剤；抗炎症薬；免疫調節剤；サイクロスポリンなどの免疫抑制剤；及びＡＬＳ、又はパーキンソン病患者において使用される他の公知の、又は従来の薬剤があるが、これらに限定されない。特定の第２有効薬剤には、ＡＬＳ用のリルゾール、パーキンソン病用のドパミン作動薬、又は拮抗薬、或いはアルツハイマー病用のコリンエステラーテ阻害薬があるが、これらに限定されない。
【００２５】
また、本発明は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、第２有効成分を含む、キットを包含する。
【００２６】
（４．１  免疫調節化合物）
本発明の化合物は商業的に購入するか、又は本明細書中に開示している特許、又は特許公開中に記載している方法により調製するかいずれかとすることができる。さらに、光学的に純粋な化合物を不斉合成し、又は公知の分割剤、又はキラルカラム、ならびに他の標準的な合成有機化学技術を使用して分割することができる。本発明において使用する化合物には、ラセミ、立体異性的に富化した、又は立体異性的に純粋である免疫調節化合物、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、及びそれらのプロドラッグを含むことができる。
本発明において使用する好ましい化合物は、約１，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機小分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又は他の大分子ではない。
【００２７】
本明細書において使用する、用語「免疫調節化合物」、及び「ＩＭｉＤｓ（商標）」(Celgene Corporation)は、別段の指示がない限り、ＴＮＦ-α、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β、及びＩＬ１２の生成を著しく阻害し、ＩＬ６の生成を部分的に阻害する有機小分子を包含する。特定の免疫調節化合物を下記において考察している。
【００２８】
ＴＮＦ-αは、急性炎症の間にマクロファージ、及び単球により産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ-αは、細胞内の多種多様な領域にわたるシグナル伝達事象の原因となる。理論に捉われることなく、本発明の免疫調節化合物が発現する生物学的作用の１つは、ＴＮＦ-αの合成の低減である。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ-α  ｍＲＮＡの分解を促進する。
【００２９】
さらに、理論に捉われることなく、本発明において使用する免疫調節化合物は、Ｔ細胞の強力な補助刺激剤となり、投与量依存的に細胞増殖を劇的に増加させることもできる。本発明の免疫調節化合物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットよりもＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットへのより大きな補助刺激効果を有することもできる。その上、この化合物は、抗炎症特性を好ましく有し、効率的にＴ細胞を補助刺激する。さらに、特定の理論に捉われることなく、本発明において使用する免疫調節化合物は、間接的にサイトカイン活性化によっても作用し、直接的にナチュラルキラー（「ＮＫ」）細胞にも作用することも可能であり、ＩＦＮ−γなどの、しかしそれに限定されない有益なサイトカインを産生するＮＫ細胞の能力を増進できる。
【００３０】
免疫調節化合物の具体的な例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：米国特許第５，９２９，１１７号中に開示されているものなどの置換スチレンのシアノ、及びカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号、及び同第５，９５５，４７６号中に記載されているものなどの１−オキソ−２（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、及び１，３−ジオキソ−２（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号中に記載されている四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；以下のものに限定されないが、米国特許第５，６３５，５１７号、同第６，４７６，０５２号、同第６，５５５，５５４号、及び同第６，４０３，６１３号中に開示されているものなどを含めた、１−オキソ、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えばサリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第６，３８０，２３９号中に記載されている、インドリン環の４−、又は５−位で置換された１−オキソ、及び１，３−ジオキソインドリン（例えば４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）；米国特許第６，４５８，８１０号中に記載されている、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルにより２−位で置換されたイソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）；米国特許第５，６９８，５７９号、及び同第５，８７７，２００号中に開示されている非ポリペプチド環状アミドの一クラス；米国特許第６，２８１，２３０号、及び同第６，３１６，４７１号中に記載されているものなどのアミノサリドマイドならびにアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝生成物、誘導体、及び前駆体、ならびに置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；ならびに２００１年１０月５日出願の米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日出願の米国特許出願第１０／０３２，２８６号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０，４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９，１０６号）中に記載されているものなどのイソインドール−イミド化合物である。ここに特定したそれぞれの特許、及び特許出願の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。免疫調節化合物にはサリドマイドは含まれない。
【００３１】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号に記載されている、ベンゾ環がアミノで置換された１−オキソ、及び１，３ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるがそれらに限定されない。これらの化合物は、下記構造Ｉを有する：
【００３２】
【化１】
2007517059.tif 000002
【００３３】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、Ｒ２は水素原子、又は低級アルキル、特にメチルである。）。具体的な免疫調節化合物には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン、
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、及び
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン
である。
【００３４】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，２８１，２３０号、同第６，３１６，４７１号、同第６，３３５，３４９号、及び同第６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３，３７５号（国際公開第ＷＯ９８／０３，５０２号）中に記載されているものなどの置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールの一クラスに属する。代表的な化合物は、下記式である：
【００３５】
【化２】
2007517059.tif 000003
【００３６】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４残余は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキルであり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンジル、又はハロであり、
但し、Ｘ、及びＹがＣ＝Ｏであり、かつ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれがフルオロであり、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがアミノである場合、Ｒ６は水素原子以外のものである。）。
【００３７】
この種類を代表する化合物は、下記式である：
【００３８】
【化３】
2007517059.tif 000004
【００３９】
（式中、Ｒ１は水素原子、又はメチルである。）。別個の実施態様において、本発明はこれらの化合物のエナンチオマー的に純粋な形態（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）、又は（Ｓ）鏡像異性体）の使用を包含する。）。
【００４０】
本発明のさらに他の特定の免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０，０９６，８４１号、及び米国特許第２００３／０，０４５，５５２号、ならびに国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０，４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９，１０６号）中に開示されているイソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、式ＩＩの化合物、ならびに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びそれらの立体異性体の混合物である：
【００４１】
【化４】
2007517059.tif 000005
【００４２】
（式中、Ｘ、及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３、及びＲ３’が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいはＲ６基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎが、０、又は１であり、
＊が、キラル炭素中心を表している。）。
【００４３】
具体的な式ＩＩの化合物において、ｎが０である場合、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ他の変数は同一の定義を有する。
【００４４】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はベンジルである。
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は下記式のものである。
【００４５】
【化５】
2007517059.tif 000006
【００４６】
式ＩＩの化合物の他の実施態様において、Ｒ１は、下記式のものである：
【００４７】
【化６】
2007517059.tif 000007
【００４８】
（式中、Ｑは、Ｏ、又はＳであり、Ｒ’は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、あるいは隣接して現れているＲ７は一緒になって二環状アルキル、又はアリール環を形成することができる。）。
【００４９】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ３は、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
【００５０】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はベンジルで置き換えることができる。
【００５１】
この種類の化合物のさらなる例には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチル酢酸；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；、及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドである。
【００５２】
本発明のさらに他の特定の免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００２／０，０４５，６４３号、国際公開第ＷＯ９８／５４，１７０号、及び米国特許第６，３９５，７５４号中に開示されているイソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、式ＩＩＩの化合物、ならびに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【００５３】
【化７】
2007517059.tif 000008
【００５４】
（式中、Ｘ、及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｒが、Ｈ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれが、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の１つがニトロ、又は−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の残余が水素原子であり、
Ｒ５が水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキルであり、
Ｒ６が水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ’が、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり、
Ｒ７が、ｍ−フェニレン、又はｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９が、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０が、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、又はフェニルであり、
＊が、キラル炭素中心を表している。）。
【００５５】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００５６】
【化８】
2007517059.tif 000009
【００５７】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、その他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキルであり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、又はｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９は、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、又はフェニルである。）。
【００５８】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００５９】
【化９】
2007517059.tif 000010
【００６０】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つはニトロ、又は保護されたアミノであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ６は水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。）。
【００６１】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００６２】
【化１０】
2007517059.tif 000011
【００６３】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキル、又はＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９（但し、それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は本明細書において定義した通りである）であり、
Ｒ６は、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。）。
【００６４】
この化合物の特定の例は、下記式の化合物である：
【００６５】
【化１１】
2007517059.tif 000012
【００６６】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７はｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、又はｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９は、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、Ｒ１０は水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、又はフェニルである。）。
【００６７】
本発明の好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。この化合物は、標準的合成方法を経て得ることができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号を参照されたい）。この化合物は、Celgene Corporation、ウォレン（Warren）、ニュージャージー州から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【００６８】
【化１２】
2007517059.tif 000013
【００６９】
化合物、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【００７０】
【化１３】
2007517059.tif 000014
【００７１】
他の実施態様において、本発明の特定の免疫調節化合物は、共に参照により本明細書に組み込まれている２００３年９月４日出願の米国仮出願第６０／４９９７２３号、及び２００４年９月３日出願の対応する米国本出願中に開示されている形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨなどの３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多形相を包含する。例えば、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ａは、非水溶媒系から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ａは、２θ約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４、及び２６度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ａは、弱吸湿性、又は非吸湿性であり、これまで見出されている３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの最も熱力学的に安定な無水多形であるように見える。
【００７２】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｂは、ヘキサン、トルエン、及び水を含めた、しかしそれらに限定されない種々の溶媒系から得ることができる半水和物性の結晶性物質である。形態Ｂは、２θ約１６、１８、２２、及び２７度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、ＤＳＣ曲線から約１４６、及び２６８℃の吸熱を有し、これはホットステージ顕微鏡試験により脱水、及び融解と識別される。相互変換性の検討により、形態Ｂは、水性溶媒系内で形態Ｅに変換され、アセトン、及び他の無水系内で他の形態に変換されることが示される。
【００７３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｃは、アセトンなどの、しかしそれらに限定されない溶媒から得ることができる半溶媒和した結晶性物質である。形態Ｃは、２θ約１５．５、及び２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｃは、約８５％ＲＨ未満では吸湿性ではないが、より高い相対湿度では形態Ｂに変換することができる。
【００７４】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｄは、アセトニトリル、及び水の混合物から調製される結晶性の、溶媒和した多形である。形態Ｄは、２θ約２７、及び２８度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ｄは、弱吸湿性、又は非吸湿性のいずれかであるが、より高い相対湿度で応力を加えると通常は形態Ｂに変換される。
【００７５】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｅは、水中で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをスラリーにすることにより、約９：１の比率のアセトン:水を有する溶媒系内で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをゆっくり蒸発させることにより、得ることができる二水和物性の結晶性物質である。形態Ｅは、２θ約２０、２４．５、及び２９度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｅは、アセトン溶媒系内で形態Ｃに、ＴＨＦ溶媒系内で形態Ｇに変換することができる。水性溶媒系内で形態Ｅは最も安定な形態であるように見える。形態Ｅについて行った脱溶媒和試験では、約１２５℃に約５分間加熱すると、形態Ｅを形態Ｂに変換することができる。約１７５℃に約５分間加熱すると、形態Ｂを形態Ｆに変換することができる。
【００７６】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｆは、形態Ｅの脱水から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｆは、２θ約１９、１９．５、及び２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。
【００７７】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｇは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの、しかしそれらに限定されない溶媒中で形態Ｂ、及びＥをスラリ化することからから得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｇは、２θ約２１、２３、及び２４．５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６７℃を有する。
【００７８】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｈは、形態Ｅを相対湿度０％に曝露することにより得ることができる部分水和（約０．２５モル）性の結晶性物質である。形態Ｈは、２θ約１５、２６、及び３１度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折図形を有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。
【００７９】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４４８号、及び同第５，９５５，４７６号に記載されている１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００８０】
【化１４】
2007517059.tif 000015
【００８１】
（式中、Ｙは酸素、又はＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、又はアミノである。）。
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，７９８，３６８号中に記載されている四置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００８２】
【化１５】
2007517059.tif 000016
【００８３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシである。）。
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４０３，６１３号中に開示されている１−オキソ、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００８４】
【化１６】
2007517059.tif 000017
【００８５】
（式中、Ｙは、酸素原子、又はＨ２であり、
第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキル、又はベンジルである。）。
この化合物の特定の例は、下記式の化合物である：
【００８６】
【化１７】
2007517059.tif 000018
【００８７】
（式中、第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１から４個を有するアルキル、又はベンジルである。）。特定の例には１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。
【００８８】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００８９】
【化１８】
2007517059.tif 000019
【００９０】
（式中、第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１から４個を有するアルキル、又はベンジルである。）。特定の例には１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。
【００９１】
本発明の他の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３８０，２３９号、及び同時係属の２００４年７月２８日出願の米国出願第１０／９００，２７０号中に記載されている、インドリン環の４−、又は５−位で置換された１−オキソ、及び１，３−ジオキソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物、及びその塩である：
【００９２】
【化１９】
2007517059.tif 000020
【００９３】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２と同一ではない場合）、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個を有するアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は水素原子、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個を有するアルキル、ホルミル、又は炭素１〜６個のアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有し、但し、Ｘ１がアミノでありかつｎが１、又は２である場合、Ｒ１、及びＲ２は共にヒドロキシではない。）。
さらなる代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【００９４】
【化２０】
2007517059.tif 000021
【００９５】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子は、ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合、キラリティの中心を構成し、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個を有するアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個を有するアルキル、又はアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有する。）。
【００９６】
特定の例には、それぞれ下記の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、及び４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれるがそれらに限定されない。
【００９７】
【化２１】
2007517059.tif 000022
他の代表的な化合物は、下記式の化合物、及びその塩である：
【００９８】
【化２２】
2007517059.tif 000023
【００９９】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合）、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個を有するアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、Ｚは水素原子、アリール、又は炭素１〜６個を有するアルキルもしくはアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有する。）。
【０１００】
特定の例には、それぞれ下記の構造を有する４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、及び２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタンジオ酸、ならびに医薬として許容し得るこれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、及びそれらの立体異性体が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０１】
【化２３】
2007517059.tif 000024
この化合物の他の特定の例は、下記式の化合物である：
【０１０２】
【化２４】
2007517059.tif 000025
【０１０３】
（式中、Ｘ１、及びＸ２の一方はニトロ、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、
それぞれのＲ１、及びＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個を有するアルキルであり、
ｎは０、１、又は２の値を有し、
但し、Ｘ１、及びＸ２の一方がアミノであり、かつｎが１、又は２である場合、Ｒ１、及びＲ２はヒドロキシ以外のものであり、
−ＣＯＲ１、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【０１０４】
【化２５】
2007517059.tif 000026
【０１０５】
（式中、Ｘ１、及びＸ２の一方は炭素１〜６個を有するアルキルであり、
それぞれのＲ１、及びＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個を有するアルキルであり、
ｎは０、１、又は２の値を有し、
−ＣＯＲ１、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。
【０１０６】
さらに他の本発明の特定の免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４５８，８１０号中に記載されている、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルにより２−位で置換されたイソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【０１０７】
【化２６】
2007517059.tif 000027
【０１０８】
（式中、＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、炭素原子１から８個を有するアルキル、又は−ＮＨＲ３であり、
Ｒ２は、水素原子、炭素原子１から８個を有するアルキル、又はハロゲンであり、
また、Ｒ３は水素原子であり；
炭素原子１から８個を有する非置換アルキル、又は炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換された、炭素原子１から８個を有するアルキル；
炭素原子３〜１８個のシクロアルキル；
非置換フェニル、又は炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換されたフェニル；
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノ、又は−ＣＯＲ４（但し、Ｒ４は水素原子）で置換されたベンジル；
炭素原子１から８個を有する非置換アルキル、又は炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換された、炭素原子１から８個を有するアルキル；
炭素原子３〜１８個を有するシクロアルキル；
非置換フェニル、又は炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換されたフェニル；あるいは
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１から４個を有するアルキルアミノで置換されたベンジルである。）。
【０１０９】
本発明の化合物は、市販されているか、本明細書で開示した特許、又は特許公報に記載の方法にしたがって調製できる。さらに、光学的に純粋な化合物は、既知の分割剤、又はキラルカラムならびにその他の標準的な合成有機化学技術を使用して、不斉合成、又は分割することができる。
【０１１０】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、その用語が言及する化合物の非毒性の酸、及び塩基付加塩を包含する。許容される非毒性の酸付加塩としては、当技術分野で知られた有機、及び無機の酸、又は塩基から誘導されたものがあり、これらには、例えば、塩酸、臭化水素原子酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、及びエナント酸などがある。
【０１１１】
性質が酸性の化合物は、種々の医薬として許容し得る塩基を有する塩を形成することが可能である。そのような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るカチオンを含有する塩、例えば、これらだけに限定するものではないが、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属塩、カルシウム、マグネシウム、特にナトリウム、又はカリウム塩を形成するものである。適切な有機塩基としては、これらだけに限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインがある。
【０１１２】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、又はその塩であって、非共有結合的分子間力によって結合している化学量論的もしくは非化学量論的量の溶媒がさらに含まれる化合物、又はその塩を意味する。この溶媒が水である場合、この溶媒和物は水和物である。
【０１１３】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、又は別の方法で生物学的条件（インビトロ、又はインビボ）下で反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、生加水分解可能な部分、例えば、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボネート、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なホスフェート類似体を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグのその他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグは、よく知られた方法、例えば、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)、及びDesign of prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)に記載のものを使用して典型的には調製できる。
【０１１４】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカルボネート」、「生加水分解可能なウレイド」、及び「生加水分解可能なホスフェート」は、１）化合物の生物学的活性は妨げないが、その化合物にインビボで有利な性質、例えば、取込み、作用の持続時間もしくは作用の発現などを与えることができるか、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生加水分解可能なエステルの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル、及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。生加水分解可能なアミドの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがある。生加水分解可能なカルバメートの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン、及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンがある。
【０１１５】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性体」は、本発明のすべてのエナンチオマー的に／立体異性的に純粋、かつエナンチオマー的に／立体異性的に富化した化合物を包含する。
【０１１６】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に純粋な」、又は「エナンチオマー的に純粋な」は、化合物が一方の立体異性体を含み、かつその対になる立体異性体、又は鏡像異性体が実質的に除かれていることを意味する。例えば、化合物が８０％、９０％、又は９５％以上の一方の立体異性体を含有し、かつ２０％、１０％、又は５％以下の対になる立体異性体を含有する場合、その化合物は立体異性的に、又はエナンチオマー的に純粋である。ある場合に、本発明の化合物が、特定のキラル中心に関して約８０％ｅｅ以上（鏡像異性体が余分にある）、好ましくは特定のキラル中心に関して９０％ｅｅ以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して９５％ｅｅである場合は、その化合物はキラル中心に関して光学的に活性である、又は立体異性的に／エナンチオマー的に純粋である（すなわち、実質的にＲ形、又は実質的にＳ形）とみなされる。
【０１１７】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に富化した」、又は「エナンチオマー的に富化した」は、ラセミ混合物、ならびに本発明の化合物の立体異性体の他の混合物を包含する（例えばＲ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）。本発明の種々の免疫調節化合物は、１以上のキラル中心を含有し、かつ鏡像異性体のラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、立体異性的に純粋な形態のこのような化合物の使用、ならびにこれらの形態を混合したものの使用を包含する。例えば、本発明の方法、及び組成物において、本発明の特定の免疫調節化合物の、鏡像異性体の等量、又は等量でない量を含む混合物を使用できる。これらの異性体は、キラルカラム、又はキラル分割剤などの標準的技術を使用して不斉合成、又は分割できる。例えばJacques, J.らの論文、鏡像異性体, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)、Wilen, S. H.らの論文、Tetrahedron 33: 2725 (1977)、Eliel, E. L.の論文、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H.の論文、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【０１１８】
示した構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示した構造がより重要であることに留意されたい。さらに、構造の立体化学、又は構造の一部が、例えば太い線、又は破線で示されていない場合、その構造、又はその構造の一部は、その立体異性体をすべて包含するものと解釈される。
【０１１９】
（４．２  第２有効成分）
先に議論したように、免疫調節化合物、特に中枢神経系障害を治療、又は管理するために使用される従来の薬剤、又は治療薬とともに、第２有効成分又は薬剤を、本発明の方法、及び組成物において使用することができる。また、特定の第２有効薬剤は、インビトロ、又はインビボにおいて、細胞内の関係した血球前駆体の分裂、及び分化を刺激する。
【０１２０】
一実施態様において、第２有効成分を、免疫調節化合物とともに投与することができる。特定の実施態様において、該第２有効成分は、リルゾールである。他の実施態様において、該第２有効成分は、ドパミン作動薬、又はアンタゴニストであり、例えば、レボドパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パーギリン、フェノドルパムメシレート（fenodolpam mesylate）、カベルゴリン、塩酸プラミペキソール （pramipexole dihydrochloride）、ロピノロール（ropinorole）、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、サイネメットCR（Sinemet CR）、又はシンメトレル（Symmetrel）があるが、これらに限定されない。
【０１２１】
他の実施態様において、免疫調節化合物とともに投与される該第２有効成分は、ＭＡＯ阻害薬であり、例えば、イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジン、及びイソカルボキサジドがあるが、これらに限定されない。
他の実施態様において、免疫調節化合物とともに投与される該第２有効成分は、ＣＯＭＴ阻害薬であり、例えば、トルカポーネ（tolcapone）、及びエンタカポーネ（entacapone）があるが、これらに限定されない。
【０１２２】
他の実施態様において、免疫調節化合物とともに投与される該第２有効成分は、コリンエステラーゼ阻害薬であり、例えば、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン（physostigmine bromide）、臭化メオスチグミン（meostigmine bromide）、メチル硫酸ネオスチグミン、アムベノニムクロリド（ambenonim chloride）、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノオキシム、エンドロフォニウム（endrophonium）、ピリドスチグミン、及びデメカリウムがあるが、これらに限定されない。
【０１２３】
また、他の実施態様において、免疫調節化合物とともに投与される該第２有効成分は、抗炎症薬であり、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコクシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D免疫グロブリン、ミコフェニレートモフェチル（mycophenylate mofetil）、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサルサルサレート（diflunisal salsalate）、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン、又はベータメタゾン、及び他のグルココルチコイドがあるが、これらに限定されない。
【０１２４】
さらに他の実施態様において、免疫調節化合物とともに投与される該第２有効成分は、制吐作用薬であり、例えば、メトクロプロミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０１２５】
（４．３  治療、及び管理方法）
本発明の方法は、中枢神経系障害、好ましくはＡＬＳ、パーキンソン病、ツレット症候群などの神経免疫学的障害、又はアルツハイマー病を治療、予防、及び／又は管理する方法を包含する。本明細書中で使用される用語"予防する"は、他に特定しない限り、神経変性の中枢神経系障害に関連した症状の阻害、又は回避を含むが、これに限定されない。中枢神経系障害は、筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ)；進行性進行性運動機能低下 CNS障害；運動低下障害；運動緩徐；動作の緩慢；不十分な動作；機敏性の障害；発声不全；単調言語；筋肉硬直；仮面顔貌；まばたきの低下；猫背姿勢；歩いたときの腕振りの低下；小字症；パーキンソン振せん；パーキンソン病様歩行；姿勢の不安定；加速歩行；運動凍結；認知、心的状態、知覚、睡眠、又は自律機能の障害；痴呆；うつ病、及び睡眠障害があるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される用語"治療する"は、他に特定しない限り、特に中枢神経系障害、好ましくはパーキンソン病、又は関連疾患の危険性がある患者に対して、中枢神経系障害、好ましくはパーキンソン病、又は関連疾患の症状の発症後に、組成物を投与することを意味し、"管理する"は、該症状の発症前に投与することを意味する。本明細書中で使用される用語"管理する"は、他に特定しない限り、中枢神経系障害に苦しんでいる患者の中枢神経系障害の症状の再発を予防すること、中枢神経系障害に苦しんでいる患者の該症状を緩和している時間を長期化すること、及び／又は中枢神経系障害に苦しむ危険性のある患者において、中枢神経系障害の発症を予防することを包含する。
【０１２６】
特定の実施態様において、予防、治療、及び／又は管理されるべき該中枢神経系障害は、パーキンソン病ではなく、アルツハイマー病、痴呆、うつ病、筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ)、神経免疫学的障害、又はCNS障害である。
【０１２７】
本発明は、中枢神経系障害、好ましくはＡＬＳ、パーキンソン病、又はアルツハイマー病を治療、又は予防する方法を包含する。一実施態様において、本発明の方法は、制限されないが、進行性運動機能低下、遅い実行又は運動緩徐、不十分な動作又は運動不能、運動制御及び指機敏性を損なう運動障害、及び制限されないが発声不全などの他の運動緩徐の徴候を含む運動に関連した障害を治療、又は予防するために使用される。他の実施態様において、本発明の方法は、制限されないが、受動運動に対する抵抗力の一定の増加、受動運動に対する障害、並びに硬直、及びジストニーの組合せを含む筋肉硬直に関連した疾患を、治療、又は予防するために使用される。特定の実施態様において、本発明の方法は、パーキンソン病、又は関連疾患に付随した炎症を治療するために使用される。また、本発明の他の実施態様において、制限されないが、顔、顎、舌、姿勢の震え、及び安静時に存在し、かつ運動中に弱まる他の振せんを含む、パーキンソン振せん類似障害を、本発明の方法により治療、又は予防する。他の実施態様において、本発明の方法は、制限されないが、パーキンソン病様歩行、足を引きずる（shuffling）、短い足の運び（short step）、そろって回る傾向（a tendency to turn en bloc）、及び加速歩行に類似したものを含む、歩行障害を治療、又は予防するために使用される。本発明の他の実施態様において、制限されないが、気分、認知、感覚、睡眠の障害、痴呆、及びうつ病を含む非運動症状を、本発明の方法を用いて、治療、又は予防する。本発明の他の実施態様において、制限されないが、薬剤誘発パーキンソン症候群、血管性パーキンソン症候群、多系統萎縮、進行性核上性麻痺、第一のタウ病理を伴う障害（disorders with primary tau pathology）、皮質基底核変性、痴呆を伴うパーキンソン症候群、運動過剰障害、舞踏病、ハンティングトン病、ジストニー、ウィルソン病、 ツレット症候群、本態性振せん、ミオクローヌス、及び遅発性運動障害を、本発明の方法を用いて、治療、又は予防する。本発明の他の実施態様において、制限されないが、アルツハイマー病, 筋萎縮性側索硬化症 (ＡＬＳ)、及びＣＮＳ障害を含む他の中枢神経系障害を、本発明の方法により、治療、又は予防する。
【０１２８】
本発明により包含される方法は、中枢神経系障害に苦しむ患者、又は苦しむであろう患者に、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを投与することを含む。
他の方法は、１）本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び２）第２有効薬剤、又は有効成分を投与することを含む。該第２有効薬剤の例は、本明細書中にも開示した（例えば、セクション４．２を参照されたい。）。
【０１２９】
患者への免疫調節化合物、及び該第２有効薬剤の投与は、同時に、又は同じ、もしくは異なる投与経路により逐次的に行うことができる。特定の有効薬剤に対して使用される、適切な特定の投与経路は、該有効薬剤自体（例えば、血流に入れる前に、分解することなく、経口的に投与することができる。）、及び治療される疾患に依存するであろう。サリドマイドの好ましい投与経路は、経口である。本発明の第２有効薬剤、又は成分の好ましい投与経路は、当業者に公知である。例えば、Physicians'Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)を参照されたい。
【０１３０】
本発明の他の実施態様において、本明細書中に記載した症状に対して、推奨される免疫調節化合物の一日量の範囲は、一日につき約1 mg〜約10,000 mgの範囲内であり、単独で、一日一回の投与として与えられるか、又は好ましくは一日を通して、分割投与で与えられる。特に、該一日量は、半分に分割した投与量で、一日に二度投与される。特に、一日量の範囲は、一日につき約1 mg〜5,000 mg、特に一日につき約10 mg〜2,500 mg、一日につき約100 mg〜800 mg、一日につき約100 mg〜1,200 mg、又は一日につき約25 mg〜2,500 mgであろう。該患者の管理において、該治療法は、単独投与、又は分割投与のどちらかで、患者の全般的な反応により、恐らく約1 mg〜約2,500 mgの少ない投与量で開始して、必要に応じて、一日につき約200 mg〜約5,000 mgまで増加すべきである。特定の実施態様において、免疫調節化合物は、一日につき約400、800、1,200、2,500、5,000、又は10,000 mgの量を、2回の分割投与で投与できることが好ましい。
【０１３１】
他の実施態様において、免疫調節化合物を、該第２有効薬剤とともに投与する。該第２有効薬剤は、経口、静脈内、又は皮下に、約1 mg〜約1,000 mg、約5 mg〜約500 mg、約10 mg〜約350 mg、又は約50 mg〜約200 mgの量を、一日一回、又は二回投与される。該第２有効薬剤の一定量は、使用される特定の薬剤、治療又は管理される障害、該中枢神経系障害の重症度及び状態、及び該患者に同時に投与される免疫調節化合物及び任意に追加した有効薬剤の量に依存するであろう。
【０１３２】
特定の実施態様において、本発明の予防、又は治療薬剤は、循環的に患者に投与される。サイクリング療法は、一時期の第１薬剤の投与、続いて、一時期の該薬剤、及び／又は該第２薬剤の投与を含み、この逐次的投与を繰り返す。サイクリング療法は、１以上の治療薬に対する抵抗性の進行を減らし、１つの該治療薬の副作用を回避し、又は減らし、かつ／又は該治療の効果を改良することができる。
【０１３３】
好ましい実施態様において、治療、又は予防薬剤は、２４週間、毎日約１回、又は２回、サイクルして投与される。１回のサイクルは、治療、又は予防薬剤の投与、及び少なくとも１（１）、又は３（３）週間の休止を含む。投与されるサイクルの回数は、約１〜約１２サイクルであり、典型的には約２〜約１０サイクル、さらに典型的には約２〜約８サイクルである。
【０１３４】
（４．４  医薬組成物、及び単位剤形）
医薬組成物を、個々の単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物、及び剤形は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物、及び剤形は、１以上の賦形剤をさらに含むことができる。
【０１３５】
また、本発明の医薬組成物、及び剤形は、１以上の有効成分を含むことができる。したがって、本発明の医薬組成物、及び剤形は、本明細書中に開示した１以上の追加の有効成分を含む（例えば、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはそれらのプロドラッグ、及び第２有効成分である。）。任意の追加有効成分の例は、本明細書中に開示している（例えば、セクション４．２を参照されたい。）。
【０１３６】
本発明の適切な単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側、又は直腸）、又は非経口（例えば皮下、静脈内、大量瞬時注入、筋肉内、又は動脈内）投与、あるいは経皮的投与に適している。剤形の例には、錠剤、カプレット、軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、座薬、粉末、エアロゾル（例えば鼻スプレー、又は吸入器）、ゲル；懸濁液（例えば水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型エマルション）、溶液、及びエリキシルを含めた経口、又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶質もしくは非晶質固体）が含まれるが、それらに限定されない。
【０１３７】
本発明の剤形の組成、形状、及びタイプは、それらの用途に応じて通常変化するであろう。例えば疾患の急性期治療に使用する剤形は、同一疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも多量の、それが含む１以上の有効成分を含有してよい。同様に、非経口剤形は、、同一疾患の治療に使用する経口剤形よりも少量の、それが含む１以上の有効成分を含有してよい。本発明が包含する特定の剤形を互いに変化させるこれら、及び他の方法は、当分野の技術者には容易に明らかになるものであろう。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、18th ed.、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１３８】
典型的な医薬組成物、及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬剤学の分野の技術者によく知られており、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書において提供している。医薬組成物、又は剤形中に組み込むのに特定の賦形剤が適しているかどうかは、この剤形を患者に投与する方法を含めた、しかしそれに限定されない当技術分野においてよく知られている様々な因子によって決まる。例えば錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するには適合しない賦形剤を含有できる。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の有効成分によっても決まるであろう。例えば、いくつかの有効成分の分解が、ラクトース（lactose）などのいくつかの賦形剤によって、又は水にさらした場合、促進される恐れがある。第一級もしくは第二級アミンを含む有効成分は、特にこのような分解促進を受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース、他の単糖、又は二糖を、含んでいてもほとんど含有しない医薬組成物、及び剤形を包含する。本明細書において使用する用語「ラクトースのない」は、ラクトースの存在量が、有ったとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【０１３９】
本発明のラクトースのない組成物は、当技術分野でよく知られ、例えばアメリカ薬局方(U.S. Pharmacopeia) (USP) 25-NF20 (2002)中に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースのない組成物は、薬学上相容性のある、かつ医薬として許容し得る量で有効成分、結合剤／充填剤、及び滑剤を含む。ラクトースのない好ましい剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４０】
水がいくつかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、有効成分を含む無水の医薬組成物、及び剤形を包含する。例えば、時間経過における製剤の貯蔵期限、又は安定性などの特性を測定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として水の添加（例えば５％）が薬学分野で広く許容されている。例えばJens T. Carstensenの論文 (Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80)を参照されたい。実際に水、及び熱がいくつかの化合物の分解を促進する。したがって、湿気、及び／又は湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の間ごく普通に見られるものなので、製剤への水の影響は極めて重要である可能性がある。
【０１４１】
本発明の無水医薬組成物、及び剤形は、無水の、又は水分含有の低い成分、及び低湿気、又は低湿度条件を用い、調製することができる。製造、包装、及び／又は貯蔵の間、湿気、及び／又は湿度と実質的に接触することが予想される場合、ラクトースと、少なくとも１種の第一級もしくは第二級アミンを含む有効成分とを含む医薬組成物、及び剤形は、無水であることが好ましい。
【０１４２】
無水医薬組成物は、その無水特性が保持されるように調製しかつ貯蔵すべきである。したがって適切な製剤用キット内に包み込むことができるような、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を包装することが好ましい。適切な包装の例には、気密シール箔、プラスチック、単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、それらに限定されない。
【０１４３】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物、及び剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と呼ぶこのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４４】
賦形剤の量、及びタイプと同様に、剤形中の有効成分の量、及び特定のタイプは、患者に投与される経路などのしかしそれらに限定されない因子に応じて異なっていてよい。しかし、本発明の典型的な剤形は、約１〜約１，２００ｍｇの量で免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはそれらのプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００、又は１０，０００ｍｇの量で免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は免疫調節化合物を、約４００、８００、又は１，２００ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、約１〜約１，０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で第２有効成分を含む。もちろん、第２有効成分の特定の量は、使用する特定の薬剤と、治療、又は管理している疾患、又は障害のタイプと、免疫調節化合物、及び現在患者に投与している場合によっての追加的有効成分とに応じて決まるであろう。
【０１４５】
（４．４．１  経口用剤形）
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼錠）、カプレット、カプセル剤、及び液体（例えば香味シロップ剤）などの、しかしそれらに限定されない個別的剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当分野の技術者によく知られている薬剤学の方法によって調製できる。一般にRemington's Pharmaceutical Sciences、18th ed.、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１４６】
本発明の典型的な経口用剤形は、従来の薬剤学的配合技術により有効成分を、少なくとも１種の賦形剤と緊密に混和して混ぜ合わせることにより調製する。賦形剤は、投与のために所望される製剤の形態に応じて広く様々な形態を取ることができる。例えば、経口用液体、又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、及び着色剤が含まれるが、それらに限定されない。固体経口用剤形（例えば粉末、錠剤、カプセル剤、及びキャプレット）での使用に適した賦形剤には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４７】
それらが投与しやすいため錠剤、及びカプセル剤は、最も有利な経口用剤形を代表し、その場合固体賦形剤を使用する。所望される場合、錠剤は標準的水性、又は非水系技術により被覆することができる。このような剤形は任意の薬剤学の方法により調製することができる。一般に医薬組成物、及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉砕固体担体、又はその両方と均質かつ緊密に混和するステップと、次いで必要な場合この生成物を所望の提供物に成形するステップとによって調製する。
【０１４８】
例えば、錠剤は圧縮、又は成形により調製することができる。圧縮錠剤は、場合によって賦形剤と混合した、粉末、又は顆粒などの易流動性の形の有効成分を、適切な機械内で圧縮するステップにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械内で成形するステップにより製造することができる。
【０１４９】
本発明の経口用剤形において使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑剤が含まれるが、それらに限定されない。医薬組成物、及び剤形における使用に適した結合剤には、コーンスターチ、バレイショデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然、及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアールガム、セルロース、及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５０】
適切な形態の微結晶セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL  RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質（FMC Corporation、American Viscose Division, Avicel Sales、マーカスフック（Marcus Hook）、ペンシルバニア州、から入手できる）、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL  RC-581として販売される微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水、又は低水分賦形剤もしくは添加剤にはAVICEL-PH-103（商標）、及びStarch  1500  LMが含まれる。
【０１５１】
本明細書において開示される医薬組成物、及び剤形において使用するのに適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒、及び粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤、又は充填剤は、この医薬組成物、又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで典型的に存在する。
【０１５２】
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤をもたらすため、本発明の組成物において崩壊剤を使用する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する恐れがあるが、一方少なすぎる崩壊剤を含有するものは所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、多すぎも少なすぎもせず，有効成分の放出を不都合に変更することのない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口用剤形を形成すべきである。崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変動し、当分野の技術者には容易に見分けがつく。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１５３】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、バレイショ、又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５４】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素原子化植物油（例えばラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。追加的な滑剤には、例えばサイロイドシリカゲル（メリーランド州、ボルチモア（Baltimore）のW.R.Grace Co.により製造されるAEROSIL200）、合成シリカ凝固エーロゾル（テキサス州、プラノ（Plano）のDegussa Co.により販売）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州、ボストン（Boston）のCabot Co.により販売される熱分解法二酸化ケイ素）、及びそれらの混合物が含まれる。使用するとしても、滑剤は、それらを組み込む医薬組成物、又は剤形の約１重量パーセント未満の量で典型的に使用される。
【０１５５】
本発明の好ましい固体経口用剤形は、免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１５６】
（４．４．２  遅延放出剤形）
本発明の有効成分は、当分野の通常の技術者によく知られている制御された放出手段によって、又は送達デバイスによって、投与することができる。例には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、ならびに同第５，７３３，５６６号中に記載されているものが含まれるが、それらに限定されない。種々の割合で所望の放出プロファイルを提供する、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを使用すると、このような剤形を用い、１以上の有効成分の遅い、又は制御された放出をもたらすことができる。本発明の有効成分について使用するために、本明細書に記載されているものを含めて、当分野の通常の技術者に知られている適切な制御放出製剤を容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御された放出に適応させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ（gelcap）、及びキャプレットなどの、しかしそれらに限定されない、経口投与に適した単位剤形を包含する。
【０１５７】
すべての制御放出医薬品は、非制御放出医薬品により達成されるものと比べて、薬物療法を改良するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最少の薬物を使用して、最小の時間量で、病態を治療、又は管理することを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物有効性の延長、投与頻度の減少、及び患者の遵守性の向上が含まれる。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１５８】
大部分の制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに生じる量の薬物（有効成分）を放出し、このレベルの治療、又は予防効果を、延長された期間にわたって維持する他の量の薬物を漸次かつ連続して放出するように設計している。体内においてこの一定の薬物濃度を維持するためには、代謝され、体から排泄された薬物量を補充する速度で、この剤形から薬物を放出しなければならない。有効成分の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的状態、あるいは化合物を含めた、しかしそれらに限定されない種々の条件によって、誘発することができる。
【０１５９】
（４．４．３  非経口用剤形）
非経口用剤形は、皮下、静脈内（大量瞬時注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含めた、しかしこれらに限定されない種々の経路により、患者に投与することができる。非経口用剤形の投与は、典型的に、汚染物質に対する患者の自然的な防御をバイパスしているので、この投与は無菌であること、又は患者に投与する前に無菌化することが可能であるのが好ましい。非経口用剤形の例には、すぐに注射できる溶液、注射のため医薬として許容し得るビヒクル中にすぐに溶解、又は懸濁できる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及びエマルションが含まれるが、それらに限定されない。
【０１６０】
本発明の非経口用剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当分野の技術者によく知られている。例には、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水系ビヒクルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１６１】
本明細書において開示している１以上の有効成分の溶解性を増加させる化合物も、本発明の非経口用剤形中に混和することができる。例えば、免疫調節化合物の溶解性を増加させるために、シクロデキストリン、及びその誘導体を使用することができる。
【０１６２】
（４．４．４  局所、及び粘膜用剤形）
本発明の局所、及び粘膜用剤形には、スプレー、エーロゾル、溶液、エマルション、懸濁液、又は当分野の技術者に知られている他の形態が含まれるが、それらに限定されない。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤、又は口腔ゲルとして製剤することができる。
【０１６３】
本発明が包含する局所、及び粘膜用剤形を提供する適切な賦形剤（例えば担体、及び希釈剤）、及び使用することができる他の物質は薬学分野における技術者によく知られており、所与の医薬組成物、又は剤形を適用する特定の組織によって決まる。その事実に留意して、典型的な賦形剤には、無毒性でありかつ医薬として許容し得る、溶液、エマルション、又はゲルを形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。所望される場合、保湿剤、又は湿潤剤も医薬組成物、及び剤形に添加することができる。このような追加的成分の例は、当技術分野においてよく知られている。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
【０１６４】
１以上の有効成分の送達を向上させるため、医薬組成物、及び剤形のｐＨも調節できる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調節して、送達性を向上させることができる。医薬組成物、及び剤形にステアリン酸塩などの化合物を添加して、送達性を向上させるように１以上の有効成分の親水性、又は親油性を有利に変えることもできる。この点に関して、ステアリン酸塩はこの製剤向けの脂質ビヒクルとして、乳化剤、又は界面活性剤として、送達促進剤、又は浸透促進剤として役割を果すことができる。この有効成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の性状をさらに調節することができる。
【０１６５】
（４．５  キット）
典型的には、本発明の有効成分は同時に、又は同一の投与経路により、患者に投与しないことが好ましい。したがって本発明は、医療従事者が使用する場合、患者への適正な量の有効成分の投与を簡単化することができるキットを包含する。
【０１６６】
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物の剤形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、それらのプロドラッグを含む。本発明が包含するキットは、追加的な有効成分をさらに含むことができる。追加的な有効成分の例には、本明細書において開示しているものがあるが、これらに限定されない（例えば第４．２節を参照されたい）。
本発明のキットは、有効成分を投与するのに使用するデバイスをさらに備えることができる。このようなデバイスの例には注射器、点滴バッグ、貼剤、及び吸入器が含まれるがそれらに限定されない。
【０１６７】
本発明のキットは、１以上の有効成分を投与するのに使用することができる、医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分を非経口投与向けに再構成しなければならない固体形態で提供する場合、このキットは、その中に有効成分を溶解して、非経口投与に適した微粒子のない無菌溶液を生成させることができる適切なビヒクルのシール容器を備えることができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水系ビヒクルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１６８】
（４．４．６  中枢神経系障害のサイクリング療法）
特定の実施態様において、免疫調節化合物は、中枢神経系障害を有する患者に循環的に投与される。サイクリング療法は、一時期の第１薬剤の投与、続いて、一時期の該薬剤、及び／又は該第２薬剤の投与を含み、この逐次的投与を繰り返す。サイクリング療法は、１以上の治療薬に対する抵抗性の進行を減らし、１つの該治療薬の副作用を回避し、又は減らし、かつ／又は該治療の効果を改良することができる。
【０１６９】
特定の実施態様において、約400、800、又は1200 mgの治療、又は予防薬剤は、約２４週間、毎日約１回、又は２回の周期で投与される。１回のサイクルは、治療、又は予防薬剤の投与、及び少なくとも１（１）、２（２）、又は３（３）週間の休止を含む。投与されるサイクルの回数は、約１〜約１２サイクルであり、典型的には約２〜約１０サイクル、さらに典型的には約２〜約８サイクルである。
【実施例】
【０１７０】
（５．  実施例）
下記研究は、本発明をさらに説明することを意図しており、その範囲を限定するものではない。
【０１７１】
（５．１  筋萎縮性側索硬化症の研究）
筋萎縮性側索硬化症のモデルにおいて、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの効果を、マウスにおいて調査する。Cu, Zn-スーパーオキシドジスムターゼ(mSOD1) (Science, 302,113-117, 2003)のヒト変異形態(G93A)を過剰発現する雄トランスジェニックマウス（Male Transgenic mice）に、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、１４日間、毎日一回、又は二回投与する。３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの抗−ＡＬＳ活性を、参照化合物のリルゾールと比較して、運動ニューロンの救済、又は生存の持続を測定することにより評価する。
【０１７２】
（５．２  パーキンソン病における研究）
パーキンソン病のモデルにおいて、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの効果を、マウスにおいて調査する。雄C57/BL6マウスに、MPTP (30 mg/kg, i. p.)を用いて、７日間、一日一回注射する。３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、１４日間、一日一回、又は二回注射する。２８日目に、線条体を除去し、過塩素酸中でホモジネートし、かつ遠心分離する。該上清を除去し、かつ逆相HPLC、及び電気化学的検出法により、ドーパミン、及びセロトニンなどの他のモノアミンを分析する。３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの抗パーキンソン活性を、参照化合物セレギリンと比較して評価する。
【０１７３】
（５．３  アルツハイマー病における研究）
アルツハイマー病のモデルにおいて、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの効果を、ラットPC12クロム親和性細胞（rat PC12 pheochromocytoma cells）において調査する。PC12細胞を、ドーパミン、D1ドーパミンレセプターアゴニスト、アデノシン、アデノシンA2aレセプターアゴニスト、ニコチン、又はアルファ7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの存在下で培養する。２４時間後に、細胞上清を収集し、かつエルマン法により、アセチルコリンステラーゼ活性を評価する(Hawkins、及びKnittleの論文, Anal Chem 44: 416-417,1972)。アセチルコリンステラーゼ活性レベルの抑制を、参照化合物タクリンと比較して評価する。
【０１７４】
（５．４  中枢神経系障害におけるサイクリング療法）
２４週間のサイクルにおいて、１日目に、血液製剤輸血を、ＡＬＳ患者に投与する。１０日目に、800 mg/dの３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの投与を開始する。３０日目に、血液製剤輸血を投与する。３４日目に、800 mg/dの３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの投与を止める。５９日目に、400mg/dの３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの投与を始める。
【０１７５】
本明細書において記述している本発明の実施態様は、本発明の範囲から抜き取ったものに過ぎない。本発明の全範囲は、添付する特許請求の範囲を参照して、より良好に理解される。
【国際調査報告】
2007517059.tif 000032