(57)【要約】プロトンポンプインヒビターのプロドラッグに関する方法、組成物および投与剤形（該組成物および投与剤形はリン酸の塩を含まない）を開示する。さらに、これらプロドラッグに関連する様々な陰イオンおよび緩衝剤の使用に関する原則を開示する。
2007523163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトンポンプインヒビターのベンズイミダゾール部分の窒素原子に結合した生物学的な脱離基を含んでなる該プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含有する投与剤形であって、該投与剤形はリン酸塩を含んでおらず、該プロドラッグのプロトンポンプインヒビターへの変換がスルホニル結合の開裂によるものである、投与剤形。
【請求項２】
プロトンポンプインヒビターが、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールからなる群から選択される請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３】
プロトンポンプインヒビターがオメプラゾールである請求項１に記載の投与剤形。
【請求項４】
生物学的な脱離基がフェニル環を含んでなる請求項１に記載の投与剤形。
【請求項５】
【化１】
2007523163.tif 000019
またはその製薬的に許容し得る塩を含有する請求項１記載の投与剤形。
【請求項６】
【化２】
2007523163.tif 000020
またはその製薬的に許容し得る塩を含有する請求項１記載の投与剤形。
【請求項７】
分子量が１００以下である多価陰イオンを含まない請求項１記載の投与剤形。
【請求項８】
緩衝剤を含まない請求項１記載の投与剤形。
【請求項９】
プロドラッグ１モルあたり、水溶解度０．１Ｍ以上の多価陰イオンを０．１モルを超えて含まない請求項１記載の投与剤形。
【請求項１０】
水溶解度０．１Ｍ以上の多価陰イオンを含まない請求項１記載の投与剤形。
【請求項１１】
水溶解度０．０１Ｍ以上の多価陰イオンを含まない請求項１記載の投与剤形。
【請求項１２】
水溶解度０．１Ｍ以上で且つ分子量１１０以下の陰イオンを含まない請求項６記載の投与剤形。
【請求項１３】
水溶解度０．０１Ｍ以上で且つ分子量１１０以下の陰イオンを含まない請求項５記載の投与剤形。
【請求項１４】
固体である請求項１記載の投与剤形。
【請求項１５】
液体である請求項１記載の投与剤形。
【請求項１６】
胃酸分泌を減少させる方法であって、哺乳類に有効量のプロトンポンプインヒビターのスルホニルプロドラッグを、そのような投与に適した組成物において投与することを含んでなり、該組成物はリン酸緩衝剤を含有しない、方法。
【請求項１７】
プロトンポンプインヒビターがランソプラゾールである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
プロトンポンプインヒビターがエソメプラゾールである請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
プロトンポンプインヒビターがオメプラゾールである請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
プロトンポンプインヒビターがパントプラゾールである請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
プロトンポンプインヒビターがラベプラゾールである請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
生物学的な脱離基がフェニルスルホニル基を含んでなり、硫黄原子がベンズイミダゾール部分の窒素原子に直接結合している請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
【化３】
2007523163.tif 000021
またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
プロドラッグが、分子量１０２以下の多価陰イオンを含まない投与剤形または組成物において投与される、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
プロドラッグが、緩衝剤を含まない投与剤形または組成物において投与される、請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
プロドラッグが、プロドラッグ１モルあたり、水溶解度０．０５Ｍ以上の多価陰イオンを０．０５モルを超えて含まない投与剤形または組成物において投与される、請求項１６記載の方法。
【請求項２７】
プロドラッグが、水溶解度０．２Ｍ以上の多価陰イオンを含まない投与剤形または組成物において投与される、請求項１６記載の方法。
【請求項２８】
プロドラッグが、水溶解度０．０２Ｍ以上の多価陰イオンを含まない投与剤形または組成物において投与される、請求項１６記載の方法。
【請求項２９】
プロドラッグが、水溶解度０．１５Ｍ以上で且つ分子量１２０以下の陰イオンを含まない投与剤形または組成物において投与される、請求項１６記載の方法。
【請求項３０】
プロドラッグが、水溶解度０．０１５Ｍ以上で且つ分子量１２０以下の陰イオンを含まない投与剤形または組成物において投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項３１】
プロトンポンプインヒビターのスルホンアミドプロドラッグを含有する組成物および該プロドラッグを調剤または保存するための包装を含んでなり、該組成物が陰イオン緩衝剤を含有しない、医薬品。
【請求項３２】
【化４】
2007523163.tif 000022
［式中、ＡはＨ、ＯＣＨ3またはＯＣＨＦ2；
ＢはＣＨ3またはＯＣＨ3；
ＤはＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3またはＯ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3；
ＥはＨまたはＣＨ3；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項２５記載の医薬品。
【請求項３３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3である、請求項３２記載の医薬品。
【請求項３４】
【化５】
2007523163.tif 000023
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項３１記載の医薬品。
【請求項３５】
【化６】
2007523163.tif 000024
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項３１記載の医薬品。
【請求項３６】
【化７】
2007523163.tif 000025
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項３１記載の医薬品。
【請求項３７】
【化８】
2007523163.tif 000026
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項３１記載の医薬品。
【請求項３８】
【化９】
2007523163.tif 000027
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項３１記載の医薬品。
【請求項３９】
【化１０】
2007523163.tif 000028
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる請求項３１記載の医薬品。
【請求項４０】
陰イオン性でない緩衝剤を含有する請求項１記載の投与剤形。
【請求項４１】
液体である請求項１記載の投与剤形。
【請求項４２】
溶液である請求項１記載の投与剤形。
【請求項４３】
懸濁液またはエマルジョンである請求項１記載の投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連技術の記載）
胃酸分泌の抑制を目的とするベンズイミダゾール誘導体が、米国特許番号４,０４５,５６３；４,２５５,４３１；４,６２８,０９８；４,６８６,２３０；４,７５８,５７９；４,９６５,２６９；５,０２１,４３３；５,４３０,０４２および５,７０８,０１７に開示されている。一般的に言えば、ベンズイミダゾール型の胃酸分泌インヒビターは、チオフィリック種を形成するような転位を受け、次いで、壁細胞におけるプロトン産生の最終段階に関与する酵素である胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼに共役的に結合し、それによって酵素を阻害することによって作動すると考えられている。胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ酵素を阻害する化合物は、一般に、当該分野において「プロトンポンプインヒビター」（ＰＰＩ）として知られている。
【０００２】
いくつかの胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ酵素を阻害する能力があるベンズイミダゾール化合物が、ヒトの薬剤において薬物として実質的に使用できることが見出されており、ランソプラゾール：ＬＡＮＳＯＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号４,６２８,０９８）、オメプラゾール：ＯＭＥＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号４,２５５,４３１および５,６９３,８１８）、エソメプラゾール：ＥＳＯＭＥＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号６,３６９,０８５）、パントプラゾール：ＰＡＮＴＯＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号４,７５８,５７９）およびラベプラゾール：ＲＡＢＥＰＲＡＺＯＬＥ（米国特許番号５,０４５,５５２）といった名称で知られている。プロトンポンプインヒビター、特に５つの上述の薬物によって治療される疾患のいくつかとして、消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリ感染、アーリニチス（alrynitis）および喘息が挙げられる。
【０００３】
ヒトおよび獣医用医薬の分野において、プロトンポンプインヒビター型薬物は、実質的な進歩を示しているが、欠点または不利な点がまったく無いわけではない。たとえば、薬物の全身半減期が短いことが、現在達成されている胃酸抑制の程度を制限していると考えられる。さらに、薬物の血漿半減期の短いことが、ＰＰＩ療法を受けている患者において１日に数回起こる重大な胃ｐＨの変動の一因となるっていると考えられる。さらに、ＰＰＩは、酸に不安定であり、ほとんどの場合、胃の酸性環境によって、薬物が全身循環に吸収される前に破壊されることを防止するために、薬物を腸溶コーティングすることが必要である。したがって、現在使用されているプロトンポンプインヒビターの酸安定性または血漿半減期を改良するなんらかの寄与が、当分野における重大な改良になるであろう。
【０００４】
本発明のさらなる適切な背景として、出願人は、当分野で周知のプロドラッグという概念に着目する。一般的に言えば、プロドラッグは、投与後に生理的に活性な化学種に変換される薬物自体の誘導体である。変換は、生理的環境における加水分解などの自然に起こり得るものか、または酵素触媒によるものであってよい。一般にプロドラッグをテーマにしている膨大な科学文献のうち、前述の例を列挙する：Design of Prodrugs (Bundgaard H．編) 1985 Elsevier Science Publishers B．V.(Biomedical Division)、Chapter 1；Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard)；Bundgaardら、Int．J．of Pharmaceutics 22(1984) 45-56(Elsevier)；Bundgaardら、Int．J．of Pharmaceutics 29(1986) 19-28(Elsevier)；Bundgaardら、J．Med．Chem．32(1989) 2503-2507 Chem．Abstracts 93,137935y(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 95,138493f(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 95,138592n(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 110,57664p(Almingerら)；Chem． Abstracts 115,64029s(Buurら)；Chem．Abstracts 115,189582y(Hansenら)；Chem．Abstracts 117,14347q(Bundgaardら)；Chem．Abstracts 117、55790x(Jensenら)；およびChem．Abstracts 123,17593b(Thomsenら)。
【０００５】
Sih.らによる刊行物(Journal of Medicinal Chemistry、1991、vol．34、pp 1049-1062)には、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグとして、ベンズイミダゾールスルホキシドのＮ−アシルオキシアルキル、Ｎ−アルコキシカルボニル、Ｎ−（アミノエチル）およびＮ−アルコキシアルキル誘導体が記載されている。この論文によれば、これらのプロドラッグは、固体状態および水溶液中で改良された化学的安定性を示すが、遊離のイミダゾールＮ−Ｈ基をもつ対応する親化合物と比べて同程度または劣る活性をもつ。
【０００６】
米国特許番号６,０９３,７３４およびＰＣＴ公開公報ＷＯ００１０９４９８（２０００年２月２４日公開）には、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールという名称で知られるプロトンポンプインヒビター薬物と同じかまたは関連する構造を有するプロトンポンプインヒビターのベンズイミダゾール窒素の１つに結合する置換アリールスルホニル部分を含むプロトンポンプインヒビターのプロドラッグが記載されている。
【０００７】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／３０９２０には、胃酸分泌阻害および抗ヘリコバクターピロリ効果を有すると言われるベンズイミダゾール化合物が記載されている。ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／００１６６には、ベンズイミダゾール構造のプロトンポンプインヒビターの誘導体を放出する一酸化窒素（ＮＯ）であると言われる化合物が記載されている。
【０００８】
米国特許出願（出願番号未定；発明の名称：プロトンポンプ阻害剤のプロドラッグ（PRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITORS）；出願人：Michael E. Garst、George SachsおよびJai M. Shin；出願日：２００３年７月２３日）には、結合した酸性官能基をもつアリールスルホニル基を有するプロトンポンプインヒビター型薬物のプロドラッグが、生理液中における改良された溶解性および改良された細胞透過性を提供することが記載されている。
【０００９】
（発明の簡単な説明）
本明細書は、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含有する投与剤形であって、該プロトンポンプインヒビターがそのベンズイミダゾール部分の窒素原子に結合した生物学的な脱離基を含んでなり、該投与剤形がリン酸塩を含んでおらず、該プロドラッグのプロトンポンプインヒビターへの変換がスルホニル結合の開裂によるものである、プロドラッグを開示する。
【００１０】
さらに、本明細書は胃酸分泌を減少させる方法であって、哺乳類に有効量のプロトンポンプインヒビターのスルホニルプロドラッグを、そのような投与に適した組成物（但し該組成物はリン酸緩衝剤を含有しない）において投与することを含んでなる、方法を開示する。
【００１１】
胃酸分泌の減少のための医薬（但し該医薬はリン酸緩衝剤を含有しない）の製造のためのプロトンポンプインヒビターのスルホニルプロドラッグの使用もまた本明細書に開示する。
【００１２】
プロトンポンプインヒビターのスルホンアミドプロドラッグを含有する組成物（但し該組成物は陰イオン緩衝剤を含有しない）を含んでなる医薬品、および該プロドラッグを調剤または保存するための包装もまた本明細書に開示する。
【００１３】
（発明の詳細な記載）
発明の範囲の限定または理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、我々は、意外にも、１価、２価および３価のリン酸イオンおよび／またはリン酸緩衝剤が、本明細書に開示したプロドラッグ化合物を有意に不安定化することを発見した。換言すれば、ＰＯ43-、ＨＰＯ42-、Ｈ2ＰＯ4-および／またはこれらのイオンの組み合わせからなる緩衝剤は、本明細書において意図されるプロトンポンプインヒビターのプロドラッグの安定性に対し悪い影響を有する。理論に拘束されることは意図しないが、本明細書に開示したプロドラッグの水溶液中での安定性もまた、吸湿性に起因するこのプロドラッグを含有する固形組成物の化合物の安定性に関係するものと考えられる。
【００１４】
用語「プロドラッグ」は、本明細書においてこれまでに述べた意味を持ち、本発明開示に関しては、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを意味する。用語「プロトンポンプインヒビター」は、本明細書においてこれまでに述べた意味も有する。
【００１５】
本発明に関連して用いる用語「投与剤形」は、人に投与するための固体または液体の任意の形態を意味すると解釈され、溶液、懸濁液、エマルジョンおよびそれらの組合せが含まれる。
【００１６】
本発明の範囲の限定または理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、リン酸塩は求核物質として作用し、プロドラッグのスルホニル部分を攻撃し、親のＰＰＩ化合物の形成をもたらすＳ−Ｎ結合の開裂を触媒し得る。結果として、他の多価陰イオンもまた本明細書に開示したプロドラッグを不安定にすると考えられる。したがって、特定の態様は、多価陰イオンを含まない投与剤形または組成物に関する。用語「多価陰イオン」とは、当業者に一般に理解されている用語を意味する。即ち、多価陰イオンとは、−２、−３、−４などの、−１よりも負の電荷を有するイオンである。
【００１７】
理論によって拘束されることは意図しないが、硬いイオンと軟らかいイオンの反応性に関する一般に知られ受け入れられている理論にしたがえば、硬酸から誘導されるスルホニル基は、硬い多価陰イオンによってより攻撃されやすい。さらに、よりコンパクトな硬いイオンは、その硫黄原子が４つの配位子を有しているスルホニル基に接近する立体反発による影響を受けにくい傾向がある。多くの場合、硬さは、以下の表に示すようにイオンの分子量に関係し、炭酸塩、リン酸塩および硫酸塩などの硬いイオンは軟らかいイオンよりも低い分子量を有する。さらに、小さいイオンは、スルホニル基との望ましくない立体相互作用を受けにくいために、硬さに関係なく本明細書に記載のプロドラッグを不安定にする傾向が強い。
【表１】
2007523163.tif 000003
【００１８】
したがって、特定の態様は、イオンの分子量に関する。「分子量」とは、当業者に一般に理解されている意味を有し、分子またはイオンにおける個々の原子すべての原子量の合計である。本明細書の開示に関して、分子量なる語は、１個の原子のみからなるイオンにも適用される。一態様では、プロドラッグは、１００またはそれ未満の分子量を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは、１０２またはそれ未満の分子量を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは、１１０またはそれ未満の分子量を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは、１２０またはそれ未満の分子量を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。
【００１９】
特定の態様では、さらにイオンの溶解度に関する。理論によって拘束されることを意図するものではないが、溶解度の高い陰イオンほど、その陰イオンが水性環境に高い濃度で存在し得るので、プロドラッグの不安定性に寄与する傾向が強く、化合物の動力学的不安定性を増大させる。本明細書においてイオンの濃度と関連して用いられる「溶解度」なる用語は、そのイオンが飽和しているときの、水におけるそのイオンの濃度である。溶解度は、組成物に存在する他の成分に依存するので、請求の範囲の構成要件に関して用いる場合、「溶解度」は、その陰イオンが存在するところの組成物全体が水と密に接触し、水がその陰イオンで飽和しているときの、その陰イオンの濃度である。
【００２０】
一態様では、プロドラッグは０．２Ｍまたはそれよりも高い水溶解度を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは０．１５Ｍまたはそれよりも高い水溶解度を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは０．１Ｍまたはそれよりも高い水溶解度を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは０．０２Ｍまたはそれよりも高い水溶解度を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは０．０１５Ｍまたはそれよりも高い水溶解度を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは０．０１Ｍまたはそれよりも高い水溶解度を有する多価陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。
【００２１】
一態様では、プロドラッグは、０．１Ｍまたはそれよりも高い水溶解度で且つ１１０またはそれ未満の分子量を有する陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは、０．０１Ｍまたはそれよりも高い水溶解度で且つ１１０またはそれ未満の分子量を有する陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは、０．１５Ｍまたはそれよりも高い水溶解度で且つ１２０またはそれ未満の分子量を有する陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは、０．０１５Ｍまたはそれよりも高い水溶解度で且つ１２０またはそれ未満の分子量を有する陰イオンを含んでいない投与剤形または組成物である。
【００２２】
一態様では、プロドラッグは陰イオン緩衝剤を含んでいない投与剤形または組成物である。本明細書において用いられる用語「緩衝剤」とは、当分野において一般に理解されている、より狭い意味を有すると解釈される。即ち、「緩衝剤」は、それを緩衝剤にさせるのに必要な成分の１以上を有するだけでなく、その緩衝剤は、所望のpＨ値を維持するのに有効な濃度でなければならない。リン酸緩衝剤は、pＨを必要な期間、所望の値に維持するような、比率および有効濃度でのリン酸とその塩との組合せである。pＨの所望の値およびpＨをそのような値に維持しなければならない期間は、薬物が存在するところの組成物または投与剤形に依存する。そのような決定は当業者が容易に行うことができる。
【００２３】
さらなる態様には、プロドラッグと陰イオン性でない緩衝剤とを含有する投与剤形または組成物が含まれる。陰イオン性でない緩衝剤としては、グリシン等のアミノ酸を含んでなる両性イオン緩衝剤、またはベタイン等のその他の両性イオン種、およびトリエタノールアミンまたはジエタノールアミン等のアミンを含む陽イオン性緩衝剤およびそれらの塩が挙げられる。
【００２４】
一態様では、プロドラッグは、該プロドラッグ１モルあたり、水溶解度が０．１Ｍ以上である多価陰イオンを０．１モルを超えて含んでいない投与剤形または組成物である。さらなる態様では、プロドラッグは、該プロドラッグ１モルあたり、水溶解度が０．１５Ｍ以上である多価陰イオンを０．０５モルを超えて含んでいない投与剤形または組成物である。
【００２５】
本明細書において用いられる用語「生物学的な脱離基」は、哺乳類の体内でその分子の残りの部分から開裂され、その結果その分子の残りの部分がプロトンポンプインヒビターであるような部分、あるいは、プロトン化；脱プロトン化；ラジカル、ラジカルイオン、カルボカチオン、カルベン、またはニトレン等の不安定な中間体の消滅；互変異性化；または同様のプロセス等のプロセスにより容易にプロトンポンプインヒビターに変換されるような部分を意味する。一態様では、生物学的な脱離基には、硫黄原子がベンズイミダゾール部分の窒素原子に直接結合しているスルホニル基が含まれる。本明細書において「スルホニル」部分または「スルホニル」基は、ＳＯ2基を含んでなる部分として定義され、硫黄原子が２個の酸素原子に直接共有結合している。「スルホニル結合」は、スルホニル基の硫黄と他の原子との間の結合である。さらなる態様では、生物学的な脱離基は、スルホニル基と芳香環を含んでなり、硫黄原子はベンズイミダゾール部分の窒素原子に直接結合している。「芳香環」なる語は、当分野において一般に理解されている広い意味を有する。さらなる態様では、生物学的な脱離基は、フェニルスルホニル基を含んでなり、硫黄原子がベンズイミダゾール部分の窒素原子に直接結合している。用語「フェニルスルホニル」部分は、ＳＯ2基の硫黄がフェニル環の一部を構成している炭素に直接共有結合している任意の部分を意味するものと解釈される。用語「フェニル環」は、隣接する３つの二重結合を有する６個の炭素原子から構成される任意の環を意味するものと広く理解されている。したがって、フェニルスルホニル部分は、モノ置換である（スルホニル基がフェニル環に直接結合している唯一の基であることを意味する）か、またはフェニルスルホニル部分は、窒素原子ではない、フェニル環の炭素に直接結合している、１〜５個のさらなる置換基を有し得る。
【００２６】
本発明の範囲を限定することを決して意図するわけではないが、多くの状況において、広く用いられており十分に試験された商業的に入手可能なプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）、例えば、ランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールのうちの１つに投与後変換され得るプロドラッグを選択することができる。商業的に入手可能なＰＰＩの１つを用いる場合には、使用する化合物の選択に関して決定を下す際に、そのプロドラッグを投与する人に関係する状況を考慮することができる。例えば、そのプロドラッグを投与する人がオメプラゾールに対してよく反応することが分かるならば、本明細書に開示したオメプラゾールのプロドラッグを用いることを考えても良い。また別の状況では、その人がランソプラゾールで効果的に処置された過去があるかもしれず、そのような場合、本明細書に開示したランソプラゾールのプロドラッグの使用を考えることができる。プロトンポンプインヒビターに関する具体的な開示は、本明細書にける開示の指針と方向性を提供するものであるに過ぎず、本発明の範囲全体を限定することを決して意図するものではない。
【００２７】
特定の態様は、プロドラッグとして有用な具体的な構造に関する。
一態様は、
【化１】
2007523163.tif 000004
［式中、ＡはＨ、ＯＣＨ3またはＯＣＨＦ2；
ＢはＣＨ3またはＯＣＨ3；
ＤはＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3またはＯ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3；
ＥはＨまたはＣＨ3；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含む。
【００２８】
今説明した態様に関連するもう１つの態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2（ＣＨ2）5ＣＯ2ＣＨ3またはＯＣＨ3である。
【００２９】
特定の態様において、プロドラッグは、
【化２】
2007523163.tif 000005
で示される構造を有する、またはその製薬的に許容し得る塩である。
【００３０】
さらなる態様においては、
【化３】
2007523163.tif 000006
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３１】
さらなる態様においては、
【化４】
2007523163.tif 000007
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３２】
さらなる態様においては、
【化５】
2007523163.tif 000008
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３３】
さらなる態様においては、
【化６】
2007523163.tif 000009
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３４】
さらなる態様においては、
【化７】
2007523163.tif 000010
またはその製薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００３５】
「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物の活性を保持し、それが投与される患者に、およびそれが投与されるという点において、有害または悪い影響を与えないあらゆる塩である。医薬的に許容しうる塩は、有機または無機塩基から誘導することができる。塩は、一価または多価のイオンであってもよい。特に興味深いものは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムといったような無機イオンである。有機塩は、アミン、特に、モノ、ジおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアンモニウム塩を用いて製造する。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子と形成することもできる。塩酸塩または他の医薬的に許容しうる酸は、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物と塩を形成することもできる。
【００３６】
本発明のプロドラッグは、以下の米国特許文献に記載の方法によって製造することができ、これらはすべて全体を参考文献として本発明に援用される：米国特許第６,０９３,７３４号；米国特許出願第０９／７８３,８０７（出願日２００１年２月１４日）、２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、George SachsおよびJai M．Shin、出願番号未定）；および２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PROCESS FOR PREPARING ISOMERICALLY PURE PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、Lloyd J．Dolby、Shervin Esfandiari、Vivian R．Mackenzie、Alfred A．Avey, Jr．、David C．Muchmore、Geoffrey K．CooperおよびThomas C．Malone、出願番号未定）。しかし、これらの方法は、指針と方向性を提供するにすぎず、本発明の範囲を限定することを決して意味するものではない。当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱することなく本発明のプロドラッグを製造することができる多くの方法が存在することを理解するであろう。
【００３７】
当業者であれば、経口投与のために、本発明化合物を、それ自体当分野で周知の医薬的に許容しうる賦形剤と混合することを容易に理解するであろう。具体的には、全身投与される薬物を、散剤、丸剤、錠剤など、または経口投与に適したシロップもしくはエリキシル剤として調製することができる。錠剤、散剤、丸剤、シロップおよびエリキシル剤を製造するのに通常用いられる物質の記載は、たとえば、Remington's Pharmaceutical Science、Edition 17、Mack Publishing Company、Easton、Paなどの当分野で周知の幾つかの書籍および専門書に見出すことができる。
【００３８】
非経口投与は一般には注射によるものである。注射剤は、水溶液または懸濁液、注射の前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体の形態、またはエマルジョンのいずれかの慣用の形態に調製することができる。非経口投与のための製剤を調製するために一般に使用される物質および方法の記載は、Handbook On Injectable Drugs (11th Edition)，Laurence A. Trissel編（Chicago: Login Brothers Book Company; January 15, 2001）等の当分野において周知のいくつかの書籍および専門書に見出すことができる。
【００３９】
以下の実施例は、本発明の製造および使用における指針と方向性を提供するものである。但し、これらは、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４０】
実施例１
本明細書に開示した態様に関連して具体的に意図とする化合物を以下の表１に示す。プロトンポンプインヒビター（Ｘ）とプロトンポンプインヒビターに結合して以下の式に従うプロドラッグを形成するスルホニル含有部分のコンビネーションとして、一般式（Ｉ）を示す。Ｒ１〜Ｒ５で示される各基の定義を表１に示す。
【化８】
2007523163.tif 000011
【００４１】
Ｘについての種々の具体例を以下に示す。
【化９】
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【表２】
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【表３】
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【００４２】
これらの化合物は、本明細書の一部を構成する、２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、George SachsおよびJai M．Shin、出願番号未定）；および２００３年７月１５日出願の米国特許出願（発明の名称「PROCESS FOR PREPARING ISOMERICALLY PURE PRODRUG OF PROTON PUMP INHIBITORS」、出願人Michael E．Garst、Lloyd J．Dolby、Shervin Esfandiari、Vivian R．Mackenzie、Alfred A．Avey, Jr．、David C．Muchmore、Geoffrey K．CooperおよびThomas C．Malone、出願番号未定）に記載の手順にしたがって製造した。これら上記の特許文献、ならびに本明細書の一部を構成する米国仮出願第５３１８８０号（出願日２００３年１０月２２日、出願人Jie Shem、Davin F. WeltryおよびDiane D. Tang-Lin）は、化合物１〜４２がin vivoで分解してプロトンポンプインヒビターを形成することを実証している。
【００４３】
実施例２
化合物１の生理化学的特性を解析した。化合物１は、２５℃、相対湿度７５％にて１４日間保存した後、重量が９％増加し、吸湿性であることが分かった。
【表４】
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【００４４】
化合物１の水安定性データをTable 2Bに示す。これらの結果は、化合物１の半減期（ｔ1/2）、保存期限（t90%）および分解速度定数（ｋ）が、試験した他のpＨ値と比較してｐＨ７〜７．４の範囲において有意に改良されることを示している。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、化合物１が酸性および塩基性いずれの環境においても安定性が低くなるという事実は、これら化合物が酸触媒および塩基触媒のいずれによっても分解されることを示している。市販されているプロトンポンプインヒビターは、水溶液を高いpＨに調整することによって安定化されるので、塩基触媒による分解は予想外である。理論に拘束されることを決して意図するものではないが、実際、化合物１は、半減期が、ＯＨ-濃度が１０-5であるpＨ９よりも、Ｈ+濃度１０-5ＭであるpＨ５でより長くなるので、酸触媒による分解よりも塩基触媒による分解を受けやすいと考えられる。同様に、化合物１は、Ｈ+濃度が０．１ＭであるpＨ１よりも、ＯＨ-濃度が１０-4であるpＨ１０での安定性は低い。理論に拘束されることを決して意図しないが、これらの結果は、意外にも、本明細書に開示した化合物の至適pＨが中性付近にあり、中性のpＨに近い水性の投与剤形は、プロドラッグの安定性を大きく改善し、したがって保存期限が改善され調剤が容易になることを示している。
【００４５】
理論に拘束されることを意図するものではないが、化合物１の安定性がpＨ７〜７．４で本質的に変わらないという事実およびTable 2Aに示した他のデータに基づけば、これら化合物はpＨが約６．５〜約８のときに最も安定であると考えるのは理にかなっている。
【００４６】
さらに、これらの結果は、プロドラッグが、プロトンポンプインヒビターと比較して、中性の水溶液中で安定性が有意に増大することを示している。オメプラゾールおよび他のプロトンポンプインヒビターの安定性は報告されており（Kromer et al., "Differences in pH-Dependent Activation Rates of Substituted Benzimidazoles and Biological in vitro Correlates", Pharmacology 1998; 56: 57-70；およびEkpe et al, "Effect of Various Salts on the Stability of Lansoprazole, Omeprazole, and Pantoprazole as Determined by High Performance Liquid Chromatograpy", Drug Development and Industrial Pharmacy, 25 (9), 1057-1065 (1999)）、安定性は緩衝剤に多少依存するもののpＨ７でのオメプラゾールの典型的な半減期は約４０時間であり、これはTable 2Aに示したプロドラッグの半減期よりも短い。理論に拘束されることまたは本発明の範囲を限定することを決して意図するものではないが、これらの結果は、現在入手可能なプロトンポンプインヒビターを用いて可能なものと比較して、本明細書に開示した化合物がより中性に近いpＨで注射することができるということを示唆している。本組成物はプロトンポンプインヒビターに関して伝統的に用いられる高いpＨにともなう刺激を有しないので、現在臨床で使用されている薬物の輸注とは対照的に、本明細書に開示した化合物のボーラス注射が可能である。さらに、理論に拘束されることまたは本発明が限定されることを決して意図するものではないが、これらの結果は、湿気により活性化合物が不安定になる傾向が少なくなるため、水溶液を投与するまでの長期間保存することができるということ、および固体の取り扱いがより容易になることも示している。
【００４７】
意外にも、我々は、緩衝化されていないプロドラッグは、緩衝化されているプロドラッグよりも長い半減期を有していたことを見出した。この知見について詳細に調べ、次の実施例に結果を示した。
【００４８】
実施例３
化合物１の安定性を１）水、２）ＮaＣl塩（μ＝０．１５）、３）ＮaＣl塩（μ＝０．５）、４）リン酸緩衝液（pＨ７．０、μ＝０．１５）および５）リン酸緩衝液（pＨ７．０、μ＝０．５）中、２５℃にて評価した。緩衝液は、塩化ナトリウムを用いてイオン強度（μ）を調整し、２種類の溶液の緩衝液濃度を同じにした（０．１Ｍ）。Table 3aおよび図１に示した各サンプルについて、化合物１の残存量を初濃度（０．０２ｍg／ｍL）に対する百分率で示した。これらの結果は、４日を過ぎて、対応する環境におけるプロドラッグが、以下の順に減少することを示している：水＞ＮaＣl塩＞＞リン酸緩衝液。初期の測定結果は異常であり、不純物が消費される前に安定性に影響を及ぼしていたであろうサンプル中の不純物を示唆している。残存するサンプルの対数プロットを示す図２は、明らかに３〜２９日で一次減衰を示し、最初の３日間のサンプルの減少が異常であるという仮説を支持している。この期間の間の各サンプルの半減期を測定し、Table 3bに示す。
【表５】
2007523163.tif 000016
【００４９】
理論に拘束されることを決して意図するものではないが、プロドラッグが、有意に減少した半減期と保存期限を有し、ほぼ同一のpＨである水と比較してリン酸緩衝液においてより速い崩壊速度を示すという事実は、リン酸塩が本プロドラッグに対する崩壊作用を有するということを示している。理論に拘束されることを決して意図するものではないが、さらに、他のイオンの存在は、リン酸緩衝液のそれと比較して有意に小さいものではあるが、これら化合物に対していくつかの悪影響を有すると考えられる。但し、この影響は、単にサンプルの低いpＨによるものかもしれない。
【００５０】
本実施例および上記実施例におけるプロドラッグの分解により、親のプロトンポンプインヒビターが得られた。
【表６】
2007523163.tif 000017
【００５１】
実施例３
Table 3に示す組成物を用い、周知の商業的な製造方法にしたがってカプセル剤を製造した。
【表７】
2007523163.tif 000018
【００５２】
実施例４
実施例３にしたがって製造したカプセル剤を胸やけに悩まされている人に毎日経口投与した。症状の緩和は、約１日以内に現れ始め、服用期間中持続した。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】残存する化合物の、初濃度に対する百分率を時間に対しプロットしたものである。化合物１の初濃度は０．０２ｍg／ｍLとし、安定性を、１）水、２）ＮaＣl塩（μ＝０．１５）、３）ＮaＣl塩（μ＝０．５）、４）リン酸緩衝液（pＨ７．０、μ＝０．１５）、および５）リン酸緩衝液（pＨ７．０、μ＝０．５）中、２５℃にて評価した。
【図２】図１のデータの対数をプロットしたものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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