(57)【要約】  一般式（I）［式中、Arは、場合により置換されているフェニル基またはチエニル基を表し、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し；Ｒ２はジアルキルアミノアルキルまたはアザヘテロシクリルアルキルを表し、かつHetは非置換の、または場合により１個または２個の置換基で置換されたアゾールを表す］のアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノールの誘導体ならびにそれらの生理学的に認容性の塩は、ヒトを含むホ乳類の遺尿症を治療するためのヒトおよび／または獣医治療における医薬品として有用である。
2007517822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2007517822.tif 000018
［式中、
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を１、２または３個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４からの低級アルキル基を表し；
Ｒ２はジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）、またはアザヘテロシクリルアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる１個または２個の置換基により置換された、１〜３個の窒素原子を有する５員環の含窒素芳香族複素環を表す］
の化合物の、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項２】
使用される一般式（I）の化合物は、Ｒ１が水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから成るグループから選択される化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
使用される一般式（I）の化合物は、Ｒ２がジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピルおよびピロリジニルエチルから成るグループから選択される化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
使用される一般式（I）の化合物は、一般式（Ia）
【化２】
2007517822.tif 000019
［式中、ｎは１または２を表し、
Ｒ３は、
【化３】
2007517822.tif 000020
から選択され、
Ｒ４は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され；
Ｒ５とＲ６は、独立に低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ７は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
使用される一般式（Ia）の化合物は、Ｒ７が水素である化合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
使用される一般式（Ia）の化合物は、Ｒ４がメチルである化合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
使用される一般式（Ia）の化合物は、Ｒ４とＲ５がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する化合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
使用される一般式（Ia）の化合物は、次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される化合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
使用される一般式（Ia）の化合物は、一般式（Ib）
【化４】
2007517822.tif 000021
［式中、
ｍは１または２であり、
Ｒ８は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され、
Ｒ９とＲ１０は、独立に低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ１１は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］
の化合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
使用される一般式（Ib）の化合物は、Ｒ１１が水素である化合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
使用される一般式（Ib）の化合物は、Ｒ８がメチルである化合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
使用される一般式（Ib）の化合物は、Ｒ９とＲ１０がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する；
有利にはＲ９とＲ１０がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
特に有利にはＲ９とＲ１０が等しく、かつＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
最も有利にはＲ９とＲ１０が両方ともＣＨ３である化合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
使用される一般式（Ib）の化合物は、ｍが１である化合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１４】
使用される一般式（Ib）の化合物は、次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される化合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１５】
使用される一般式（Ib）の化合物は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項９に記載の使用。
【請求項１６】
使用される一般式（Ib）の化合物は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項９に記載の使用。
【請求項１７】
使用される一般式（Ib）の化合物は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項９に記載の使用。
【請求項１８】
使用される一般式（Ib）の化合物は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項９に記載の使用。
【請求項１９】
使用される一般式（Ib）の化合物は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項９に記載の使用。
【請求項２０】
使用される一般式（Ib）の化合物は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項９に記載の使用。
【請求項２１】
使用される一般式（Ib）の化合物は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項９に記載の使用。
【請求項２２】
使用される一般式（Ib）の化合物は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項９に記載の使用。
【請求項２３】
使用される一般式Iaの化合物は、一般式（Ic）
【化５】
2007517822.tif 000022
［式中、
ｐは１または２であり；
Ｒ１２は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、独立に、低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ１５は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］
の化合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項２４】
使用される一般式（Ic）の化合物は、Ｒ１５が水素である化合物である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
使用される一般式（Ic）の化合物は、Ｒ１２がメチルである化合物である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
使用される一般式（Ic）の化合物は、Ｒ１３とＲ１４がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する；
有利にはＲ１３とＲ１４がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
特に有利にはＲ１３とＲ１４が等しく、かつＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
最も有利にはＲ１３とＲ１４が両方ともＣＨ３である化合物である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
使用される一般式（Ic）の化合物は、ｐが１である化合物である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
使用される一般式（Ic）の化合物は、次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される化合物である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
使用される一般式（Ic）の化合物が５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形である、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
使用される一般式（Ic）の化合物が５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形である、請求項２３に記載の使用。
【請求項３１】
医薬品が子供の治療用に設計されている、請求項１に記載の使用。
【請求項３２】
治療有効量の活性化合物を５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項１に記載の使用。
【請求項３３】
医薬品が錠剤またはカプセルの形である、請求項１に記載の使用。
【請求項３４】
医薬品が即時放出型調製物の形である、請求項１に記載の使用。
【請求項３５】
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項３６】
使用される化合物は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
使用される化合物は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
使用される化合物は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
使用される化合物は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
使用される化合物は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項３５に記載の使用。
【請求項４１】
使用される化合物は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項３５に記載の使用。
【請求項４２】
使用される化合物は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートである、請求項３５に記載の使用。
【請求項４３】
医薬品が子供の治療用に設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項４４】
医薬品中の５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの治療有効量は、５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量である、請求項３５に記載の使用。
【請求項４５】
治療有効量の（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項４６】
治療有効量の（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項４７】
治療有効量の（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項４８】
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを２３０mg／日、４６０mg／日または３４５mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項４９】
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを２３０mg／日、３４５mg／日、４６０mg／日または５７５mg／日、有利には３４５mg／日または４６０mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項５０】
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを４００mg／日、６００mg／日、８００mg／日または１０００mg／日、有利には６００mg／日または８００mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項５１】
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを４００mg／日、６００mg／日、８００mg／日または１０００mg／日、有利には６００mg／日または８００mg／日の薬用量で投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項５２】
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１日に２回投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項５３】
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを経口投与するように医薬品が設計されている、請求項３５に記載の使用。
【請求項５４】
医薬品は錠剤またはカプセルの形である、請求項３５に記載の使用。
【請求項５５】
医薬品は即時放出型調製物の形である、請求項３５に記載の使用。
【請求項５６】
医薬品は、次のもの：
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
・ポリエチレングリコール
を有する調製物の形である、請求項３５に記載の使用。
【請求項５７】
医薬品は、例５による調製物の形である、請求項３５に記載の使用。
【請求項５８】
医薬品は、例７による調製物の形である、請求項３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）
【０００２】
【化１】
2007517822.tif 000003
のアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノールの誘導体ならびにそれらの生理学的に認容性の塩の、遺尿症を治療するためのヒト及び／または動物治療用医薬品としての使用に関する。
【０００３】
本発明の背景
排尿は、尿道を通る尿の排泄として定義される下部尿路の機能である。腹圧を生じること無く、時折夜間にだけはあるが緊急性の無い自発的、連続的で、完全、十分な、中断可能で、時間で区切られている（社会的に認容性の間隔）場合の排尿は、成人では通常であると考えられている。
【０００４】
尿失禁、尿障害は、尿の無意図的排泄として定義されており、これを客観的に証明することができる。この膀胱の機能障害は、これに苦しむ集団にとって社会的および衛生的に益々関係する健康上の問題である。我々のデータによると、尿失禁は１５〜６４歳の集団中、男性の約１．５〜５％、女性の１０〜３０％で生じている。しかし、６０歳以上の入院していないセクターを選択した場合には、この集団の罹患率の範囲は１５％〜３５％である。もう一方で、６０歳以上の入院患者を調査してみると、発生率はより高い。尿失禁は、スペイン人口の約２万人に影響を与えている。
【０００５】
尿失禁は、症状、サインまたは病理学的状態として考えることができる。以下のものは、この機能疾患の適当な分類のうちの１つである。
【０００６】
緊急排尿または切迫性尿失禁
これは、尿の無意図的排泄が強い尿意を伴う場合（緊急）である。これは、運動性切迫性尿失禁または感覚性切迫性尿失禁に分けることができる。運動性切迫性尿失禁は、排尿筋の活動過多および／または排尿筋の減少した伸び率と関連している。活動過多は、充填段階の間の排尿筋の無意図的収縮により特徴付けられ、患者が全く抑制できずに自発的であるか、または誘発される。排尿筋の活動過多は、排泄されている尿流量の障害、炎症および膀胱が刺激される状態である場合に生じ得るか、または未知の原因（特発性）であり得る。
【０００７】
反射異常亢進は、多発性硬化症またはプラーク硬化症、骨髄外傷の後遺症、パーキンソン病のような神経疾患と関連する排尿筋の無制御な収縮を示す状態である。
【０００８】
緊張性尿失禁は、尿道閉鎖メカニズムの欠陥によるものであり、排尿筋収縮の欠けた状態で無意図に排泄され、膀胱内の圧力が尿道内の圧力を越える場合に生じる。無意図の排泄は、跳躍、咳、階段を降りるなどのような身体的労作性が行われる場合に生じる。更にもう１つの要因は、更年期のエストロゲン欠損による尿道内の構造的変化によるものである。
【０００９】
混合失禁症、この用語は切迫性尿失禁とストレス性尿失禁の両方の存在に関する。
【００１０】
遺尿症、この用語は尿の無意図的排出に関し、特に睡眠中の尿失禁に関する。これは、より高い発生率で男子ならびに５歳までの年齢群に最も当てはまる。
【００１１】
更なる専門用語の定義と規定に関しては、Abrams et al., Neurology und Urodynamics 21: 167-178(2002)を参照のこと。
【００１２】
尿失禁の治療選択は、失禁の種類による。切迫性尿失禁では、第一の最も有効なアプローチは、一連の衛生調節と患者の教育を伴う薬理学的治療であり、第二のアプローチは、最大電気刺激または外科治療のような他の治療を含む。骨盤底筋体操のような保守的手法や外科治療は、第一の選択としてストレス性尿失禁に確保される。
【００１３】
切迫性尿失禁と反射異常亢進の薬理学的治療は、排尿筋の活動を減少させ、かつ膀胱容量を増大させることを目的としている。ストレス性尿失禁の場合には、尿排出の抵抗を増大することを治療の目的にしている。
【００１４】
尿失禁の治療に使用される医薬品には、様々な作用メカニズムを有する種々の薬理学的グループからの幅広い医薬品の治療範囲が含まれる[Hattori T., Drug treatment of urinary incontinence. Drugs of Today, 1998, 34(2): 125-138]が、多くの混乱があり、かつこれらの治療の臨床有効性は完全に証明されていない。
【００１５】
抗コリン作用を有する医薬品の第一のグループでは、プロパンテリンを単純な抗コリン作用薬として考えることができる。膀胱（排尿筋）、唾液腺およびヒトの腸管の周辺を中心とする作用の選択性を有しているように見えるにもかかわらず、選択的抗コリン作用を有していても、ムスカリン様レセプターの種々のサブタイプには選択的ではない新規医薬品のトルテロジンもある。抗コリン作用を有する医薬品のうちの１つであるオキシブチンは、混合作用を有する穏やかな抗コリン作用薬である医薬品であり、かつ強力な筋弛緩剤である。重度ではないが、口渇、便秘および嗜眠状態のような厄介な副作用のある許容性にもかかわらず、現在オキシブチンは、この疾患に選択される第一の医薬品であるので、場合によっては患者が治療を断念することもある。
【００１６】
幾つかの３環系抗うつ薬は、排尿筋活動過多の患者で有益な作用を有する。臨床診療で使用されている医薬品のイミプラミンは、子供の夜尿症と、例えば老人の膀胱活動過多に効果的な治療であることが示されてきた。この医薬品のグループについて報告された様々な不利な事態により、時には著しい強さ（例えば、心血管系の事態）ゆえに、排尿障害を治療する危険性と受益性は、一定の集団、特に老人で研究されるべきである。
【００１７】
現在では活動過多膀胱におけるこの効果の証拠は審議中であり、かつ切迫性尿失禁における使用を支持するデータが無いが、プラゾシン、テラゾシンまたはドキサゾシンのようなα−アドレナリン作動性拮抗薬は、良性の前立腺過形成を患った患者で排尿筋活動過多ならびに排尿筋機能障害に関わる症状を改善できる。
【００１８】
その他の治療学的に興味のあるグループは、β−アドレナリン作動薬に相応するが、その効能に関しては情報が殆どない。β−アドレナリン刺激は、正常な状態のヒトの膀胱を弛緩できることが知られている。正常な状態または不安定な膀胱の場合に、排尿筋は、β−作動薬に対して同程度の応答、弛緩を示す。テルブタリンまたはアルブテロールのようなβ２−アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、膀胱容量を増大させることが示されてきた。これとは反対に、排尿筋活動過多の治療におけるこの医薬品の効能は極めて僅かな無作為化臨床試験と、ほんの僅かな患者サンプルで示されているにすぎない。
【００１９】
我々の特許EP 289380B1（US 5017596）とWO 99/52525（US 6410582）には、鎮痛作用を有する一般式(Ｉ)
【００２０】
【化２】
2007517822.tif 000004
のカルビノール誘導体が記載されている。
【００２１】
一般式(Ｉ)のこれらの化合物中、Arは置換基あり、または無しのベンゼン環またはチオフェン環を表し、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４からの低級アルキル基を表し；Ｒ２はジアルキルアミノアルキルまたはアザヘテロシクリルアルキルを表し、かつHetは置換基あり、または無しのアゾールならびに生理学的に認容性の塩を表す。
【００２２】
我々の特許明細書WO 97/20817（US 5849931）、WO 99/02500（US 6187930）、WO 99/07684（US 6118009）およびWO 99/52525（US 6410582）には、鏡像異性体的に純粋な一般式(Ｉ)の化合物を製造する方法も幾つか記載されている。
【００２３】
特許明細書WO 03/04022A1とUS 2003/022925A1には、一般式(Ｉ)の化合物が尿失禁において有効であることも記載されている。
【００２４】
しかし、意外にもヒトおよび獣医治療において一般式(Ｉ)の化合物ならびにそれらの生理学的に認容性の塩が特に医薬品の製造に有効であり、遺尿症でさえ治癒または軽減することが分かった。さらに、WO 03/04022A1とUS 2003/022925A1に記載されていない幾つかの塩または他の化合物は、特に遺尿症に有効であるが、一般に緊急尿意または切迫性尿失禁、反射異常亢進、緊張性尿失禁および混合尿失禁を含む尿失禁にも有効である。
本発明の詳細な説明
本発明は一般式(Ｉ)
【００２５】
【化３】
2007517822.tif 000005
［式中、
Arは、置換基無し、または場合によりフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を１、２または３個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４からの低級アルキル基を表し；Ｒ２はジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基、またはアザヘテロシクリルアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）を表し、かつ
Hetはアゾール、すなわち置換基無し、または場合によりフッ素、塩素、臭素およびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を１個または２個有する１〜３個の窒素原子を有する５員環の含窒素芳香族複素環を表す］
のアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノールの誘導体またはその生理学的に認容性の塩のうち１つの、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用に関する。
【００２６】
“Ｃ１〜Ｃ４からの低級アルキル基”（“低級Ｃ(１−４)−アルキル”に等しい）という用語は、１〜４個の炭素原子の飽和炭化水素から由来する直鎖または分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを表す。
【００２７】
“ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）、またはアザヘテロシクリルアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）”は、２個または３個の炭素原子がジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミンに結合したアルキル基を表すか、または環式アミン、例えば、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピル、ピロリジニルアルキルなどを表す。
【００２８】
本発明において例示的な化合物には、次のものが含まれる：
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート。
【００２９】
一般式（I）の化合物は、EP 289380、US 5017596またはWO 99/52525に記載されている方法により合成することができる。一般式（I）の化合物は、立体中心を有し、前記発明は純粋なエナンチオマーの使用ならびにエナンチオマー混合物の使用に関する。該エナンチオマーは、特許WO 97/20817（US 5849931）、WO 99/02500（US 6187930）、WO 99/07684（US 6118009）およびWO 99/52525（US 6410582）に記載されているいずれかの方法により製造することができる。
【００３０】
本発明の範囲内で、“（ジメチルアミノ）”という用語は“（ジメチルアミン）”と全く等しく考えられ、かつ扱われる。はじめの用語を選択して化合物を記載しているのは、単に化学命名法により適切であると思われるからである。
【００３１】
本発明では、一般式（I）の化合物の活性を証明した。
【００３２】
本発明の他の点は、尿失禁を患ったヒトを含む患者または哺乳類を治療する方法であり、該方法は一般式（I）
【００３３】
【化４】
2007517822.tif 000006
［式中、
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を１、２または３個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４からの低級アルキル基を表し；
Ｒ２はジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基、またはアザヘテロシクリルアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる１個または２個の置換基により置換された、１〜３個の窒素原子を有する５員環の含窒素芳香族複素環を表す］
の化合物の治療有効量を、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
【００３４】
本発明の範囲内では、治療すべき尿失禁の形は有利には遺尿症である。
【００３５】
従って、本発明の主な点は尿失禁を患ったヒトを含む患者または哺乳類を治療する方法であり、該方法は一般式（I）
【００３６】
【化５】
2007517822.tif 000007
［式中、
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を１、２または３個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４からの低級アルキル基を表し；
Ｒ２はジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）、またはアザヘテロシクリルアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる１個または２個の置換基により置換された、１〜３個の窒素原子を有する５員環の含窒素芳香族複素環を表す］
の化合物の治療有効量を、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
【００３７】
本発明の上記および下記の点に関する一般的な特徴として、化合物の投与を含む疾患の治療法に関する引用は、該疾患を治療するための医薬品を生産／製造するための化合物の使用も意味すると解釈されるべきである。
【００３８】
“塩”という用語は、本発明による活性化合物のいずれかの形を意味すると解釈され、その際、これはイオン形または帯電している形、および対イオン（カチオンまたはアニオン）とカップリングした形またはその溶液の形も想定される。これにより、他の分子およびイオンとの活性化合物の複合体、特にイオン相互作用により複合化される複合体も解釈される。
【００３９】
“生理学的に認容性の塩”という用語は、特に本発明の範囲内では、生理学的に認容性の酸と形成される塩、すなわち、生理学的に認容性の（特にヒトおよび／または哺乳類で使用される場合）無機または有機酸との活性化合物の塩、または少なくとも１つの、有利には生理学的に認容性の（特にヒトおよび／または哺乳類で使用される場合）無機のカチオンと形成される塩であると解釈される。特に酸の生理学的に認容性の塩の例は、次のものの塩である：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタル酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸。塩基の生理学的に認容性の塩の例は、アルカリ金属とアルカリ土類金属のＮＨ４との塩である。
【００４０】
本発明の範囲内で、有利な塩は活性化合物と生理学的に認容性の酸との塩である。
【００４１】
本発明の範囲内で、特に有利な塩はシトレートである。
【００４２】
本発明の範囲内で、患者とは治療を必要とするヒトを意味する。特に、これには男性、女性および子供が含まれる。遭遇する特殊な種類の尿失禁に応じて、最も好ましく治療される患者グループ（例えば、ストレス性尿失禁を患っている）を変えることができ、時々より多くの女性、時には年輩の女性、時々より多くの男性、特に年輩の男性、時にはより多くの子供が含まれる（例えば遺尿症）。
【００４３】
本発明による有利な方法は、一般式（I）［式中、Ｒ１は、水素、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから成るグループから選択される］の化合物の投与を特徴とする。
【００４４】
本発明による他の有利な方法は、一般式（I）［式中、Ｒ２は、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピルおよびピロリジニルエチルから成るグループから選択される］の化合物の投与を特徴とする。
【００４５】
本発明の他の有利な方法は、一般式（Ia）
【００４６】
【化６】
2007517822.tif 000008
［式中、ｎは１または２を表し、
Ｒ３は、
【００４７】
【化７】
2007517822.tif 000009
から選択され、
Ｒ４は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され；
Ｒ５とＲ６は、相互に独立に低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ７は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］の化合物の投与を特徴とする。
【００４８】
本発明による有利な方法（上記に関して）は、Ｒ７が水素である一般式（Ia）の化合物を投与することに特徴づけられる。
【００４９】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、Ｒ４がメチルである一般式（Ia）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００５０】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、Ｒ４とＲ５がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する一般式（Ia）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００５１】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される一般式（Ia）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００５２】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、一般式（Ib）
【００５３】
【化８】
2007517822.tif 000010
［式中、
ｍは１または２であり、
Ｒ８は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され、
Ｒ９とＲ１０は、独立に低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ１１は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］の化合物の投与に特徴付けられる。
【００５４】
本発明の有利な方法（上記に関して）は、Ｒ１１が水素である一般式（Ib）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００５５】
本発明の他の有利な方法（上記に関して）は、Ｒ８がメチルである一般式（Ib）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００５６】
本発明の他の有利な方法（上記に関して）は、Ｒ９とＲ１０がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する；有利にはＲ９とＲ１０がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；特に有利にはＲ９とＲ１０が等しく、かつＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；最も有利にはＲ９とＲ１０が両方ともＣＨ３である一般式（Ia）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００５７】
本発明による他の有利な方法（上記に関する）は、ｍが１である一般式（Ib）の化合物を投与することを特徴とする。
【００５８】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択される一般式（Ib）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００５９】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
【００６０】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
【００６１】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
【００６２】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを投与することに特徴付けられる。
【００６３】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
【００６４】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
【００６５】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
【００６６】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを投与することに特徴付けられる。
【００６７】
本発明による有利な方法は、一般式（Ic）
【００６８】
【化９】
2007517822.tif 000011
［式中、
ｐは１または２であり；
Ｒ１２は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、独立に、低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ１５は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］
の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００６９】
本発明による有利な方法（上記に関して）は、Ｒ１５が水素である一般式（Ic）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００７０】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、Ｒ１２がメチルである一般式（Ic）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００７１】
本発明の他の有利な方法（上記に関して）は、Ｒ１３とＲ１４がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する；有利にはＲ１３とＲ１４がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；特に有利にはＲ１３とＲ１４が等しく、かつＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；最も有利にはＲ１３とＲ１４が両方ともＣＨ３である
一般式（Ic）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００７２】
本発明による他の有利な方法（上記に関する）は、ｐが１である一般式（Ic）の化合物を投与することを特徴とする。
【００７３】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
から成るグループから選択される一般式（Ib）の化合物を投与することに特徴付けられる。
【００７４】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
遊離塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
【００７５】
本発明による他の有利な方法（上記に関して）は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形で投与することに特徴付けられる。
【００７６】
本発明による有利な方法は、ヒトが女性を意味することに特徴付けられる。
【００７７】
本発明による有利な方法は、ヒトが男性を意味することに特徴付けられる。
【００７８】
本発明による有利な方法は、患者が女性であることに特徴付けられる。
【００７９】
本発明による有利な方法は、患者が年輩の女性であることに特徴付けられる。
【００８０】
本発明による有利な方法は、患者が男性であることに特徴付けられる。
【００８１】
本発明による有利な方法は、患者が年輩の男性であることに特徴付けられる。
【００８２】
本発明による有利な方法は、患者が子供であることに特徴付けられる。
【００８３】
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁が切迫性尿失禁であることに特徴付けられる。
【００８４】
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁がストレス性尿失禁または緊張性尿失禁であることに特徴付けられる。
【００８５】
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁が反射異常亢進尿失禁であることに特徴付けられる。
【００８６】
本発明による有利な方法は、患者またはヒトを含む哺乳類が患っている尿失禁が遺尿症であることに特徴付けられる。
【００８７】
本発明による有利な方法は、治療有効量の活性化合物を５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【００８８】
本発明の範囲内で、完全な塩の意味が明らかに記載されていない場合には、薬用量とは、塩不含の活性化合物の薬用量を意味する（これは、対イオン、例えば、シトレートイオン不含を意味する）。
【００８９】
本発明による有利な方法は、化合物が錠剤またはカプセルの形で投与されることに特徴付けられる。
【００９０】
本発明による有利な方法は、化合物が即時放出型調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
【００９１】
本発明の範囲内で、“即時放出型調製物”とは、標準測定法により（例えば、薬局方によるパドル法を用いて）（例えば、０．１％NaCl溶液中）測定して、この調製物から３０分以内に活性化合物の５０％以上、より有利には６０％以上、更に有利には７０％以上が放出される放出特性を有する調製物を意味する。
【００９２】
特に有利な点は、尿失禁を患っている患者の治療法であり、該方法は治療有効量の５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形で投与することに特徴付けられる。
【００９３】
本発明の特に有利な方法は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの投与に特徴付けられる。
【００９４】
本発明の他の有利な方法は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの投与に特徴付けられる。
【００９５】
本発明の他の有利な方法は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの投与に特徴付けられる。
【００９６】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
【００９７】
本発明の他の有利な方法は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
【００９８】
本発明の他の有利な方法は、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
【００９９】
本発明の他の有利な方法は、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートの投与に特徴付けられる。
【０１００】
本発明の他の有利な方法は、患者が女性であることに特徴付けられる。
【０１０１】
本発明の他の有利な方法は、患者が年輩の女性であることに特徴付けられる。
【０１０２】
本発明の他の有利な方法は、患者が男性であることに特徴付けられる。
【０１０３】
本発明の他の有利な方法は、患者が年輩の男性であることに特徴付けられる。
【０１０４】
本発明の他の有利な方法は、患者が子供であることに特徴付けられる。
【０１０５】
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁が切迫性尿失禁であることに特徴付けられる。
【０１０６】
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁がストレス性尿失禁または緊張性尿失禁であることに特徴付けられる。
【０１０７】
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁が反射異常亢進であることに特徴付けられる。
【０１０８】
本発明の他の有利な方法は、患者が患っている尿失禁が遺尿症であることに特徴付けられる。
【０１０９】
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１０】
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１１】
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１２】
本発明の他の有利な方法は、治療有効量の（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１３】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを２３０mg／日または４６０mg／日または３４５mg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１４】
本発明の他の有利な方法は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを２３０mg／日、３４５mg／日、４６０mg／日または５７５mg／日、有利には３４５mg／日または４６０mg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１５】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを４００mg／日、６００mg／日、８００mg／日または１０００mg／日、有利には６００mg／日または８００ｍg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１６】
本発明の他の有利な方法は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートを４００mg／日、６００mg／日、８００mg／日または１０００mg／日、有利には６００mg／日または８００ｍg／日の薬用量で投与することに特徴付けられる。
【０１１７】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１日に２回投与することに特徴付けられる。
【０１１８】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを経口投与することに特徴付けられる。
【０１１９】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを錠剤またはカプセルの形で投与することに特徴付けられる。
【０１２０】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを即時放出型調製物の形で投与することに特徴付けられる。
【０１２１】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが次のもの
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
ポリエチレングリコール
を有する調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
【０１２２】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが例５による調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
【０１２３】
本発明の他の有利な方法は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが例７による調製物の形で投与されることに特徴付けられる。
【０１２４】
他の表現を用いて列挙すると、本発明の極めて有利な点は、一般式（I）
【０１２５】
【化１０】
2007517822.tif 000012
［式中、
Arは、置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される同じまたは異なる置換基を１、２または３個有するフェニル基またはチエニル基を表し、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４からの低級アルキル基を表し；
Ｒ２はジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基、またはアザヘテロシクリルアルキル（Ｃ２〜Ｃ３）基を表し、かつ
Hetは置換基無し、または場合によりフルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから成るグループから選択される同じまたは異なる１個または２個の置換基により置換された、１〜３個の窒素原子を有する５員環の含窒素芳香族複素環を表す］
の化合物の、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
表示されている形、酸または塩基の形、または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での、遺尿症を治療するための医薬品の製造における使用である。
【０１２６】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（I）の化合物が、Ｒ１が水素、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから成るグループから選択される化合物であることに特徴付けられる。
【０１２７】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（I）の化合物が、Ｒ２がジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピルおよびピロリジニルエチルから成るグループから選択される化合物であることに特徴付けられる。
【０１２８】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（I）の化合物が一般式（Ia）
【０１２９】
【化１１】
2007517822.tif 000013
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、
【０１３０】
【化１２】
2007517822.tif 000014
から選択され、
Ｒ４は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され；
Ｒ５とＲ６は、相互に独立に低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ７は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］
の化合物であることに特徴付けられる。
【０１３１】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ia）の化合物がＲ７が水素である化合物であることに特徴付けられる。
【０１３２】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ia）の化合物がＲ４がメチルである化合物であることに特徴付けられる。
【０１３３】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ia）の化合物がＲ４とＲ５がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する化合物であることに特徴付けられる。
【０１３４】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ia）の化合物が次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
【０１３５】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ia）の化合物が一般式（Ib）
【０１３６】
【化１３】
2007517822.tif 000015
［式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ８は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立に低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素と一緒にアザ複素環を形成する；
Ｒ１１は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］の化合物であることに特徴付けられる。
【０１３７】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物がＲ１１が水素である化合物であることに特徴付けられる。
【０１３８】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物がＲ８がメチルである化合物であることに特徴付けられる。
【０１３９】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物がＲ９とＲ１０がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する；有利にはＲ９とＲ１０がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；特に有利にはＲ９とＲ１０が等しく、かつＣＨ３またはＣ２Ｈ５である化合物である；最も有利にはＲ９とＲ１０が両方ともＣＨ３である化合物であることに特徴付けられる。
【０１４０】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物がｍが１である化合物であることに特徴付けられる。
【０１４１】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が、次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
【０１４２】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであることに特徴付けられる。
【０１４３】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであることに特徴付けられる。
【０１４４】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであることに特徴付けられる。
【０１４５】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであることに特徴付けられる。
【０１４６】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１４７】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１４８】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１４９】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ib）の化合物が（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１５０】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式Iaの化合物が一般式（Ic）
【０１５１】
【化１４】
2007517822.tif 000016
［式中、
ｐは１または２であり；
Ｒ１２は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびメチルから選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、独立に低級Ｃ（１−４）−アルキルから選択されるか、または窒素原子と一緒にアザ複素環を形成し；
Ｒ１５は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成るグループから選択される］
の化合物であることに特徴付けられる。
【０１５２】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ic）の化合物がＲ１５が水素である化合物を使用することに特徴付けられる。
【０１５３】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ic）の化合物がＲ１２がメチルである化合物を使用することに特徴付けられる。
【０１５４】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ic）の化合物がＲ１３とＲ１４がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、または窒素と一緒にピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する；
有利にはＲ１３とＲ１４がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
特にＲ１３とＲ１４が等しく、かつＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
最も有利にはＲ１３とＲ１４が両方ともＣＨ３である化合物であることに特徴付けられる。
【０１５５】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ic）の化合物がｐが１である化合物であることに特徴付けられる。
【０１５６】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ic）の化合物が次のもの：
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート、
から成るグループから選択されることに特徴付けられる。
【０１５７】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ic）の化合物が５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形であることに特徴付けられる。
【０１５８】
本発明の極めて有利な実施態様は、使用される一般式（Ic）の化合物が５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであり、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形であることに特徴付けられる。
【０１５９】
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が子供の治療用に設計されていることに特徴付けられる。
【０１６０】
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が治療有効量の活性化合物を５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与するように設計されていることに特徴付けられる。
【０１６１】
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が錠剤またはカプセルの形であることに特徴付けられる。
【０１６２】
本発明の極めて有利な実施態様は、医薬品が即時放出型調製物の形であることに特徴付けられる。
【０１６３】
他の表現を用いて列挙すると、本発明の特に有利な他の点は、遺尿症を治療するための医薬品を製造するための、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの、場合によりそのラセミ化合物の形、純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形、または適切な比率の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形；
遊離塩基の形または塩の形、特に生理学的に認容性の塩、または溶媒化合物の形、特に水和物の形での使用である。
【０１６４】
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであることに特徴付けられる。
【０１６５】
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、（+）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであることに特徴付けられる。
【０１６６】
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであることに特徴付けられる。
【０１６７】
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１６８】
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１６９】
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１７０】
本発明の特に有利な実施態様は、使用される化合物が、（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートであることに特徴付けられる。
【０１７１】
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が子供の治療用に設計されることに特徴付けられる。
【０１７２】
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品中での治療有効量の５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが、５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量であることに特徴付けられる。
【０１７３】
本発明の特に有利な実施態様は、治療有効量の（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが、５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１７４】
本発明の特に有利な実施態様は、治療有効量の（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが、５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１７５】
本発明の特に有利な実施態様は、治療有効量の（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが、５０〜４００mg／日または２００〜６００mg／日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１７６】
本発明の特に有利な実施態様は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが２３０mg／日、４６０または３４５mg／日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１７７】
本発明の特に有利な実施態様は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが、２３０mg／日、３４５mg／日、４６０mg／日または５７５mg／日、有利には３４５mg／日または４６０mg／日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１７８】
本発明の特に有利な実施態様は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートが、４００mg／日、６００mg／日、８００mg／日または１０００mg／日、有利には６００mg／日または８００mg／日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１７９】
本発明の特に有利な実施態様は、（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートが、４００mg／日、６００mg／日、８００mg／日または１０００mg／日、有利には６００mg／日または８００mg／日の薬用量で投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１８０】
本発明の特に有利な実施態様は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが１日に２回投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１８１】
本発明の特に有利な実施態様は、５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが経口投与されるように医薬品が設計されていることに特徴付けられる。
【０１８２】
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が錠剤またはカプセルの形であることに特徴付けられる。
【０１８３】
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が即時放出型調製物の形であることに特徴付けられる。
【０１８４】
本発明の特に有利な点の有利な方法は、医薬品が次のもの： 
・クロスカルメロースナトリウム、
・コロイド状二酸化ケイ素、
・ステアリン酸との塩、特にステアリン酸マグネシウム、
・ポビドン、
・微結晶性セルロース、
・ラクトース一水和物、
ポリエチレングリコール
を有する調製物の形であることに特徴付けられる。
【０１８５】
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が例５による調製物の形であることに特徴付けられる。
【０１８６】
本発明の特に有利な実施態様は、医薬品が例７による調製物の形であることに特徴付けられる。
【０１８７】
薬理学試験を説明する以下のセクションでの実施例と図は、単なる例証であり、本発明はこれらの適用に限定したものとして考えるべきものではない。
図：図１は、例２の結果を説明するものである。図２は、例３の結果を説明するものである。
【０１８８】
実施例：
例１  式
【０１８９】
【化１５】
2007517822.tif 000017
の（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールまたは（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートは、合成特性と鎮痛特性を含めてUS5017596とEP289380B1に既に記載されている。
【０１９０】
例２：臨床試験A：
プラセボコントール臨床試験において、患者７９人をランダム化した。患者には、１８〜８０歳（１８歳と８０歳を含めて）の男女が含まれた。患者らは病歴と尿力学試験により確認された二次的に過活動膀胱の尿失禁（排尿筋反射異常亢進または不安定性）または突発性の切迫性尿失禁があった。
【０１９１】
あるグループ内では錠剤の（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート４００mgを１日に２回経口投与して患者を治療し、他のグループ内では錠剤に適合したプラセボを用いて１日に２回、経口投与して治療した。患者を８４日間治療した。
【０１９２】
スタディービジットの終わりに７日間の頻度と容量チャートに記載されているように２４時間当たりの漏れ、尿意、緊急度および排尿の平均数についてベースラインとの違いにより効能を測定した。
【０１９３】
一次有効度分析は、PP母集団に基づいていた。２４時間当たりの排尿数においてベースラインからの変化を治療群間の違いとして定義して、治療群を治療効果について比較した。
【０１９４】
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレートの４００mg用量は、プラセボに比べて１日の排尿、漏れ、緊急度および尿意の平均数で著しい減少を示した。
【０１９５】
さらに、１日当たり８回未満の排尿があるか、または完全な乾燥（dryness）を経験したか、または両方を経験した患者数の分析に基づいて応答者のパーセンテージを比較した。統計的有意性を決定した。（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールはプラセボよりも有意であった（図１参照）。
【０１９６】
１日に２回の経口投与による４００mg（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート（１日に２回の（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２３０mgと同等）が、考え抜かれた大半の有効度変数においてプラセボに比べて統計的かつ臨床的に著しい改善を示すことにより、臨床試験は過活動膀胱によって生じる切迫性失禁を改善する可能性を立証した。
【０１９７】
例３：臨床試験Ｂ：
プラセボコントロール臨床試験において、１３５人の患者をランダム化した。患者には、１８〜８０歳（１８歳と８０歳を含めて）の男女が含まれた。患者らは病歴と尿力学試験により確認された二次的に過活動膀胱の尿失禁（排尿筋反射異常亢進または不安定性）または突発性の切迫性尿失禁があった。
【０１９８】
あるグループ内ではカプセルの（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート２３０mg（（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート４００mg／カプセルを意味する）を１日に２回経口投与して患者を治療し、他のグループ内ではカプセルに適合したプラセボを用いて１日に３回（朝、午後および夕方）経口投与した。患者を８４日間治療した。
【０１９９】
スタディービジットの終わりに７日間の頻度と容量チャートに記載されているように２４時間当たりの排尿の平均数についてベースラインとの違いにより効能を測定した。
【０２００】
一次有効度分析は、PP母集団に基づいていた。２４時間当たりの排尿数においてベースラインからの変化を治療群間の違いとして定義して、治療群を治療効果について比較した。
【０２０１】
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールでの治療は、５．８３単位中２４時間当たりの排尿平均数を減少させたのに対して、プラセボは２．３９単位の減少を達成した。これらの違いは、統計学的に有意であった（差について95％信頼区間：−5.60、−1.28）。
【０２０２】
さらに、１日当たり８回未満の排尿があるか、または完全な乾燥を経験したか、または両方を経験した患者数の分析に基づいて応答者のパーセンテージを比較した。統計的有意性を決定した。（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールはプラセボよりも優れていた（図２参照）。
【０２０３】
この臨床試験では、過活動膀胱を改善する（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１日に２回、経口により２３０mg）の可能性が正確に立証された。
【０２０４】
例４：注射（筋肉内／静脈）溶液用の調製物の例：
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝    ５０mg
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのシトレート
０．１Ｎ  水酸化ナトリウム                                        c.s. pH６
c.s.p.注射用の水                                                    １ｍｌ
【０２０５】
例５：錠剤用の調製物（A）の例
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート                          ４００mg
クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）                          ３２mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosyl 200）                                ８mg
ステアリン酸マグネシウム、NF                                      １６mg
ポビドンK-30                                                      ４０mg
微結晶性セルロース（Avicel PH-102）                                １４６mg
ラクトース一水和物（Farmatose 200M）                              １５８mg
合計                                                                ８００mg
【０２０６】
例６：錠剤用の調製物（B）の例
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート                          ２００mg
クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）                          ３２mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosyl 200）                                ８mg
ステアリン酸マグネシウム、NF                                      １６mg
ポビドンK-30                                                      ４０mg
微結晶性セルロース（Avicel PH-102）                                ２４６mg
ラクトース一水和物（Farmatose 200M）                              ２５８mg
合計                                                                ８００mg
【０２０７】
例７：錠剤用の調製物（C）の例
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート                          ４００mg
クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）                          ３５mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosyl 200）                                ３mg
ステアリン酸ナトリウムフマレート                                    １２mg
ポリエチレングリコール8000                                         ３０mg
微結晶性セルロース（Avicel PH-102）                                 ７５mg
ラクトース一水和物（Farmatose 200M）                               ４５mg
合計                                                                ６００mg
【０２０８】
例８：カプセル用の調製物の例
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールシトレート                          ２００．０mg
コロイド状二酸化ケイ素                                               ０．８mg
ステアリン酸ナトリウム                                              ２．４mg
ラクトース                                                         ２７６．８mg
合計                                                                ４８０mg
【０２０９】
例９：シクロホスファミドの作用
シクロホスファミドは、癌を含む多くの疾患を治療するための有効な形である。この製品の可能性として有り得る１つの副作用は、膀胱の急性炎症である。その活動は肝臓内の活性代謝産物の変換に基づいている。シクロホスファミドを用いる治療は、膀胱炎を含めた幾つかの副作用の合併症を生じさせる。これは主に別のシクロホスファミド代謝産物であるアクロレインによるものである。シクロホスファミド誘導性の膀胱炎は、アクロレインが直に尿路上皮と接触することによることが知られているが、この炎症反応の詳細なメカニズムは殆どが不明である。炎症反応の発現のうちの１つは、膀胱内のプラズマの溢出である。プラズマタンパク質の溢出は、Saria and J.M. Lundberg（J. Neurosci. Methods 8: 41-49, 1983）により記載されているエバンスブルー染料を用いる透過法により測定されている。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】図１は、実施例２の治療終了時にプラセボと化合物４００mgを比較したものを表す図である
【図２】図２は、実施例３の治療終了時にプラセボと化合物４００mgを比較したものを表す図である
【図１】
2007517822.tif 000023
【図２】
2007517822.tif 000024
【国際調査報告】
2007517822.tif 000025
2007517822.tif 000026
2007517822.tif 000027