(57)【要約】  本発明は、ＩＬ−８ＲＢレセプタおよびＰＡＣ−１レセプタを含む群から選択された少なくとも１つのレセプタに関連する病変の治療用薬剤組成物を調製するためのメトロニダゾールの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタと関連した病変の治療用薬剤組成物を調製するためのメトロニダゾールの使用。
【請求項２】
メトロニダゾールが、少なくとも１つの天然リガンドの、レセプタへの結合を調節し、前記レセプタが、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
前記IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタに関連した病変が、酒さであることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤組成物が、局所適用用皮膚科学の組成物であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
組成物が、少なくとも1つの段階の酒さを治療するためのものであることを特徴とする、請求項1から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
組成物が、第1段階の酒さを治療するためのものであることを特徴とする、請求項1から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
組成物が、第2段階の酒さを治療するためのものであることを特徴とする、請求項1から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
組成物が、第3段階の酒さを治療するためのものであることを特徴とする、請求項1から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
組成物が、第4段階の酒さを治療するためのものであることを特徴とする、請求項1から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
組成物が、約0.0001〜20重量%のメトロニダゾール、好ましくは0.1〜2重量%のメトロニダゾール、より好ましくは約0.75〜1重量%のメトロニダゾールを含むことを特徴とする、請求項1から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、麻酔剤、鎮痛薬、抗アレルギー剤、レチノイド、フリーラジカル捕捉剤、抗掻痒剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗ヒスタミン剤、スルフィド、免疫抑制剤および抗増殖剤の群から選択される他の活性剤も含むことを特徴とする、請求項1から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
組成物が、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、日焼け止め、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤薬、着色料、通常の無機もしくは有機の酸もしくは塩基、香料、精油、美容活性剤、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、セルフタンニング化合物、皮膚用の鎮静および保護剤、浸透促進剤およびゲル化剤、またはその混合物の群から選択される添加剤を含むことを特徴とする、請求項1から１１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターロイキン８タイプＢレセプタ及び／又はＰＡＣＡＰタイプ１レセプタに関連した病変治療の分野に関する。本発明は、新規な薬剤組成物、より詳細には皮膚科学用組成物であって、活性剤としてメトロニダゾールを含むものである。
【背景技術】
【０００２】
酒さは、血管の不安定性と関連する慢性かつ進行性の広義の炎症性皮膚炎である。それは、主として顔の中心部分に作用し、顔の赤みもしくは熱い潮紅、顔の紅班、丘疹、膿庖および血管拡張症によって特徴付けられる。重篤な症例では、特に男性では、鼻の軟組織が膨張し、酒さ鼻と呼ばれる球状の膨張がもたらされることがある。
【０００３】
酒さは一般に、年齢25〜70で発症し、顔貌の整った人達での発症がはるかに多い。それは特に女性に作用するが、その疾患は一般に、男性の方がより重い。酒さは慢性的であり、何年間も継続し、その間再燃期間と寛解期間がある。
【０００４】
酒さはもともと、「酒土性座瘡」と呼ばれた。というのはその丘疹(皮膚がわずかに盛り上がっている部位)およびその炎症性膿疱(膿痂皮)は、通常の座瘡のそれと非常に類似しているからである。その病因が、異常な角質化、皮脂産生の増加およびバクテリアによる炎症に基づいている通常の座瘡と異なり、酒さの炎症は本質的に血管性であり、理解が不十分である。この顔面の血管異常の結果として、真皮の恒常的な浮腫がもたらされ、これに伴ってニキビダニ、すなわち顔面の小胞中に通常見られるダニの定着が増加することもある。
【０００５】
様々な研究によれば、ニキビダニは、酒さにおいて病因的な役割を果たしていると考えられている(Erbagiら、1998年、Int. J. Dermatol.、37巻、421〜425頁; Purcellら、1986年、J. Am. Acad. Dermatol.、15巻、1159〜1162頁; Sibengeら、1992年、J. Am. Acad. Dermatol.、26巻、590〜593頁)。ニキビダニは、顔面の毛嚢脂腺小胞をブロックすることによって炎症反応を引き起こしたりまたは悪化させたりし、その結果、丘疹および膿庖がもたらされると思われる(Roihuら、1998年、J. Cutan. Pathol.、25巻、550〜552頁)。さらにこの寄生虫が体液性免疫応答の引き金になると考えられている(Nunziら、1980年、Br. J. Dermatol.、103巻、543〜551頁; Mannaら、1982年、Br. J. Dermatol.、107巻、203〜208頁)。
【０００６】
酒さの病因はあまり判明していない。必ずしもこの病訴を招くとはいえないが、多数の因子が関与している可能性がある。その因子として、例えば、心理学的な要因、胃腸疾患、環境因子(温度、湿度、日光への暴露)、情緒的な要因(ストレス)、食事の因子(アルコール、香辛料)、ホルモン性因子もしくは血管性因子、またはヘリコバクタピロリへの感染がある。
【０００７】
酒さは4つの段階で進行するが、すべての段階を通過するとは限らない:
血管弛緩である第1段階(約20歳で)。患者の顔面および首に、熱い感覚と共に突発性の群発性赤みが現れるが、全身性の兆候はない。発症後、顔面の皮膚は正常に戻る。こうした「潮紅」の引き金は、温度の変化(高温恐怖症の元になる場合もある)、および熱い飲料もしくはアルコールの摂取である;
紅班性血管拡張症である第2段階(約30歳で)。頬骨の領域が広く赤い。標準的な酒土性座瘡を構成する拡張性毛細管がその領域に見られる。段階1と異なり、その赤みは永続性である。頬に加えて、顎および前頭部の中間にも症状が現れることがある;
丘疹-膿庖である第3段階(約40歳で)。直径2〜3ミリメートルの丘疹および膿庖が、ニキビを伴うことなく、紅班のバックグランド上に発達する。この皮膚炎は非常に広範囲であることがあり、男性の頭皮の頭髪のない部分にまで達することもあるが、口および眼の周囲の領域にはない。患者は、多くの局所用製品およびグリース性化粧品に対する不快感を自覚して、敏感な皮膚についての不満を述べる;
酒さ鼻である第4段階(約50歳以上で)。他の段階と異なり、この後期相は主として、男性に作用する。鼻の体積が増加し、広く赤く、ろ胞門口部が拡張する。皮膚は徐々に厚くなる。
【０００８】
軽微な酒さは、抗脂漏性剤や抗感染症剤、例えば過酸化ベンゾイルやレチノイン酸などの活性剤で治療することができる。広がった形態の大部分の病訴についていえば、この形態はサイクリンによる一般的な抗生物質療法によく反応する。しかし、こうした治療には、刺激もしくは不耐現象など、患者にとって不快な副作用がある。
【０００９】
さらに、酒さの多数の因子の側面のため、この容態に対して膨大な数の治療法があるが、患者に対するリスクのない有効な治療法を求めての研究が続いている。
【００１０】
インターロイキン８レセプタは、７ドメイン膜透過レセプタであり、Ｇプロテインと連結する。２つのインターロイキン８レセプタが特定されており、ＩＬ−８ＲＡまたはＣＸＣＲ１およびＩＬ−８ＲＢまたはＣＸＣＲ２である。
【００１１】
ＰＡＣＡＰ、すなわち、“下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド”は、セクレチン／グルカゴン／ＧＨＲＨファミリーのメンバーの1つである、血管活性腸管ペプチド（ＶＩＰ）と６８％の相同性を有する。ＰＡＣＡＰは、発達期の全身に多面発現効果を示すが、成人においても同様である。ＰＡＣＡＰは、成長、エンドクリンおよび消化活性、心臓血管および呼吸器コントロール、免疫反応およびサーカディアンリズム等の必須機能に関与する。これは、多数のリセプターサブタイプに結合し、活性化する。サブタイプのいくつか（タイプＩＩ）は、同様の高い親和性で、ＶＩＰも結合する特別な特徴を有する。これらのレセプタは広く、脳および抹消組織に分布している。ＰＡＣＡＰレセプタのなかでも、タイプ１レセプタ、ＰＡＣ−１（またはＰＶＲ１）が知られている。
【００１２】
ＰＡＣＡＰおよびＩＬ−８は双方とも炎症に関連する。特に、ＰＡＣＡＰは、炎症性サイトカインの放出を減少させ、好中球活性化を抑制する。
【００１３】
メトロニダゾール、または(2-メチル-5-ニトロイミダゾリル)-2-エタノールは、その抗菌、抗寄生虫および抗原虫特性のために従来技術において周知である。それは、嫌気性微生物および低酸素細胞に対して選択的な毒性を発揮する。後者では、メトロニダゾールは還元されて、そうした細胞のDNA構造を損なうことができる誘導体になる。
【非特許文献１】Erbagiら、1998年、Int. J. Dermatol.、37巻、421〜425頁
【非特許文献２】Purcellら、1986年、J. Am. Acad. Dermatol.、15巻、1159〜1162頁
【非特許文献３】Sibengeら、1992年、J. Am. Acad. Dermatol.、26巻、590〜593頁
【非特許文献４】Roihuら、1998年、J. Cutan. Pathol.、25巻、550〜552頁
【非特許文献５】Nunziら、1980年、Br. J. Dermatol.、103巻、543〜551頁
【非特許文献６】Mannaら、1982年、Br. J. Dermatol.、107巻、203〜208頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本出願人の研究によって、インターロイキン８タイプＢレセプタ（Ｌ−８ＲＢ）およびＰＡＣＡＰタイプ１レセプタ（ＰＡＣ−１）が、ある種の病変、特に酒さに関与していることが実際に示された。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
先に示したように、本発明は、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタと関連した病変の新規治療方法を提供するものである。この治療方法は、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタへのリガンドの結合に影響を与えることが可能であるメトロニダゾールの有効量を、患者に投与することからなる。したがって、より詳細には、本発明は、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタと関連した病変の治療用薬剤組成物を調製するための、メトロニダゾールの使用に関する。
【００１６】
より詳細には、本発明は、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタと関連した病変治療用の薬剤組成物を調製するためのメトロニダゾールの使用に関するものであって、ここで、メトロニダゾールは、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタとリガンドとの相互作用を調節する。
【００１７】
本発明はまた、上記で定義した薬剤組成物を調製するためのメトロニダゾールの使用であって、ここで、メトロニダゾールは、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択されたレセプタへの、少なくとも１つの天然リガンドの結合を調節するものである。
【００１８】
より詳細には、本発明は、上記で定義した薬剤組成物を調製するためのメトロニダゾールの使用であって、ここで、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタに関連する病変を治療するためのものである。
【００１９】
本発明はまた、上記で定義した薬剤組成物を調製するためのメトロニダゾールの使用であって、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された２つのレセプタに関連した病変を治療するためのものであり、前記病変は、酒さである。
【００２０】
より詳細には、本発明の主題である薬剤組成物は、皮膚への局所適用用の皮膚科学用組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
「IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタに関連する病変の治療」なる表現は、本発明によれば、このような病変の治療および／または予防を意味する。特に、IL-8RBレセプタおよびPAC-１レセプタを含有する群から選択された少なくとも１つのレセプタに関連する病変は、酒さ、乾癬、急性または慢性の炎症、自己免疫疾患、および敗血症である。より特には、酒さである。
【００２２】
本発明によれば、「酒さの治療」なる用語は、上述の1つまたは複数の段階における酒さの治療および/または予防を意味する。
【００２３】
本発明の第1の実施形態によれば、組成物は、第1段階の酒さの治療を目的とする。
【００２４】
本発明の第2の実施形態によれば、組成物は、第2段階の酒さの治療を目的とする。
【００２５】
本発明の第3の実施形態によれば、組成物は、第3段階の酒さの治療を目的とする。
【００２６】
本発明の第4の実施形態によれば、組成物は、第4段階の酒さの治療を目的とする。
【００２７】
好ましい実施形態によれば、組成物は、組成物の全重量に対して、0.0001〜20重量%のメトロニダゾール、好ましくは0.1〜2重量%のメトロニダゾール、より好ましくは約0.75〜1重量%のメトロニダゾールを含む。
【００２８】
言うまでもなく、本発明は、メトロニダゾールの使用の他に、その誘導体の使用にも関するものである。用語「誘導体」とは、1つまたは複数の化学基の置換、付加または除去によってメトロニダゾールとは異なるが、実質的に活性が同じである化合物を意味する。
【００２９】
有利には、本発明の組成物は、メトロニダゾールの他に、治療の効果を増すことができる少なくとも1つの他の治療剤を含む。そうした薬剤の非制限的な例として、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、麻酔剤、鎮痛薬、抗アレルギー剤、レチノイド、フリーラジカル捕捉剤、抗掻痒剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗ヒスタミン剤、スルフィド、免疫抑制剤および抗増殖剤を挙げることができる。
【００３０】
本発明の組成物は、メトロニダゾールに適合する、薬剤または皮膚科の分野で通常使用されるいかなる添加剤も含むことができる。特に、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、日焼け止め、例えばDL-α-トコフェロールなどの防腐剤、フィラー、電解質、湿潤薬、染料、通常の無機もしくは有機の酸もしくは塩基、香料、精油、美容活性剤、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、DHAなどのセルフタンニング化合物、アラントインなどの皮膚用の鎮静および保護剤、浸透促進剤およびゲル化剤を挙げることができる。
【００３１】
言うまでもなく、当業者なら、本発明による組成物の有利な特性が不利な影響、または実質的に不利な影響を受けないように、このもしくはこれらの任意選択の添加化合物および/またはその量を注意して選択するであろう。
【００３２】
こうした添加剤は、組成物の全重量に対して組成物中0〜20重量%の割合で存在することができる。
【００３３】
金属イオン封鎖剤の例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、およびその誘導体または塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸および酒石酸、あるいはその混合物を挙げることができる。
【００３４】
防腐剤の例として、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素およびパラベン、またはその混合物を挙げることができる。
【００３５】
湿潤薬の例としてグリセロールおよびソルビトールを挙げることができる。
【００３６】
本発明の組成物は、組成物の全重量に対して好ましくは0〜20重量%の範囲、より好ましくは0.6〜3重量%の範囲の濃度で1つまたは複数の浸透促進剤を含むことができる。好ましく使用される浸透促進剤の中で、このリストに限定されないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ラウログリコール、エトキシジグリコールなどの化合物がある。
【００３７】
有利には、本発明による組成物は、好ましくは0〜10%の範囲、より好ましくは0.1〜2%の範囲の濃度で1つまたは複数の湿潤用液体界面活性剤も含むことができる。
【００３８】
本発明の組成物は、局所適用用として通常使用されるどんな製剤形態でよく、特に水性、水性-アルコール性もしくは油性の溶液;ローションタイプの分散液;水性、無水もしくは親油性のゲル;脂肪相を水相中(O/W)または逆に(W/O)分散させることによって得られる、液体もしくは半液体コンシステンシーのミルクタイプの乳濁液;あるいはソフト、半固体もしくは固体コンシステンシーのクリーム、ゲルもしくは軟膏タイプの懸濁液もしくは乳濁液;あるいはイオン性および/または非イオン性タイプのミクロエマルジョン、ミクロカプセル、ミクロ粒子もしくは小胞性分散液の形態にすることができる。
【００３９】
好ましくは、クリームは、直ちに乳濁する、鉱油と水の混合物または蜜ロウと水の混合物から配合することができ、これに、アーモンドオイルなどの少量のオイルに溶解したメトロニダゾールを加える。
【００４０】
軟膏は、アーモンドオイルなどのオイルにメトロニダゾールを溶解した溶液を温パラフィン中に混合した後、混合物を放冷することによって配合することができる。
【００４１】
本発明による組成物の例として(重量%表示で)
水0〜90%、好ましくは5〜25%、特に10〜20%;
湿潤用液体界面活性剤0〜10%、好ましくは0〜2%、特に0〜0.5%;
浸透促進剤0〜20%、好ましくは0〜10%、特に2〜5%;
メトロニダゾール0.0001〜20%、好ましくは0.1〜2%;
含む活性相、および、pHに無関係なゲル化剤と水とを含む水性相を含む組成物を挙げることができる。
【００４２】
乳濁液の形態の本発明による組成物の水性相は、水、ヤグルマ草水などの花水あるいは、例えばeau de Vittel、Vichy basinの水、eau d'Uriage、eau de la Roche Posay、eau de la Bourboule、 eau d'Enghien-les-Bains、eau de Saint Gervais-les-Bains、eau de Neris-les-Bains、eau d'Allevard-les-Bains、eau de Digne、eau de Maizieres、eau de Neyrac-les-Bains、eau de Lons-le-Saunier、les Eaux Bonnes、eau de Rochefort、eau de Saint Christau、eau des Fumades、eau de Tercis-les-Bains、eau d'Avene およびeau d'Aix-les-Bainsから選択される天然泉水もしくは鉱水を含むことができる。
【００４３】
前記水性相は、組成物の全重量に対して10〜90重量%、好ましくは20〜80重量%の含有量で存在することができる。
【００４４】
非限定的な例として、SEPPIC社から名称Simulgel 600で販売されているアクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート-80混合物や例えばSEPPIC社から名称Sepigel 305で販売されている製品であるポリアクリルアミド/C13-14 イソパラフィン/ラウレス-7混合物などのポリアクリルアミドファミリー;名称Aculyn 44で販売されているPEG-150/デシル/SMDIコポリマー(プロピレングリコール(39%)と水(26%)の混合物中に、少なくとも、成分として、150または180モルのエチレンオキシドを含むポリエチレングリコールと、デシルアルコールと、メチレンビス(4-シクロヘキシルイソシアネート)(SMDI)とを含む重縮合物35重量%)など、疎水性鎖にカップリングされたアクリルポリマーファミリー;および名称Structure Solanaceで販売されている変性ポテトデンプンなどの変性デンプンファミリー;あるいはその混合物のゲル化剤を挙げることができる。
【００４５】
好ましいゲル化剤は、Simugel 600、Sepigel 305、またはその混合物などのポリアクリルアミドファミリーに由来するものである。
【００４６】
上に記載したゲル化剤は、好ましくは0.1〜15%の範囲、より好ましくは0.5〜5%の範囲の濃度で使用することができる。
【００４７】
ゲルは好ましくは、カルボマー、ポロキサマーまたはセルロースベースタイプのゲル中に適切な割合でメトロニダゾールを分散または溶解することによって調製することができる。
【００４８】
本発明の他の利点および特徴は、メトロニダゾールの活性に関する以下の実施例から理解されるであろう。
【００４９】
実施例
実施例1
メトロニダゾールの活性
１）プロトコール：
ＰＡＣ−１レセプタへの結合テストを、Ｃａｕｖｉｎら（Cauvin et al., 1991, Regul Peptides, Vol. 36, pp.161-173）に記載されたプロトコールに従って行った。
ＩＬ−８ＲＢレセプタへの結合テストは、Ｗｈｉｔｅら（White et al., 1998, J Biol Chem, Vol. 273, pp.10095-10098）に記載されたプロトコールに従って行った。
【００５０】
２）実験条件：
メトロニダゾールの各レセプタへの結合は、競合実験により決定した。レセプター、ヒト組み換えプロテインは、１０μＭのメトロニダゾールの存在下、標識化した特異的なリガンドの１つの濃度を用いて、以下の表１に示した時間、インキュベートした。結合放射能（bound radioactivity）は、シンチレーション計測によって測定した。
【００５１】
【表１】
2007523133.tif 000002
【００５２】
３）結果分析と表示
リガンドのレセプタへの特異的結合は、標識化していないリガンドの過剰存在下で定められる、非特異的結合と、全結合との差によって定められる。
【００５３】
結果は、対照の特異的結合の百分率、および、メトロニダゾールの存在下に得られた対照の特異的結合の抑制の百分率として示す（表２）。
【００５４】
【表２】
2007523133.tif 000003
【００５５】
このように、メトロニダゾールは、リガンドのＩＬ−８ＲＢレセプタおよびＰＡＣ−１レセプタへの結合を誘導する。
【国際調査報告】
2007523133.tif 000004
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2007523133.tif 000014
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