(57)【要約】本発明は、ペリンドプリルもしくはその塩の固形薬学的組成物を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、湿式造粒工程を回避し、そして、錠剤のような、非常に安定な薬学的組成物をもたらす。本発明に従う、ペリンドプリルまたはその塩の固形薬学的組成物を調製するためのプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）ペリンドプリルまたはその塩を、少なくとも１種の無機炭酸塩、少なくとも１種のキャリア、および必要に応じて他の成分と乾燥混合する工程、ならびに（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物を、所望の固形形態に乾燥加工する工程。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペリンドプリルまたはその塩の固形薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ｉ）ペリンドプリルまたはその塩を、少なくとも１種の無機炭酸塩、少なくとも１種のキャリア、および必要に応じて他の成分と乾燥混合する工程、ならびに
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物を、所望の固形形態に乾燥加工する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記組成物が、ペリンドプリルの第三級ブチルアミン塩を含有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記無機炭酸塩が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸水素カルシウムである、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ペリンドプリルまたはその塩の、無機炭酸塩に対するモル比が、１：０．１〜０．９、好ましくは、１：０．５０〜０．８３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記キャリアが、微結晶性セルロース、ラクトースまたはこれらの混合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記微結晶性セルロースが、０．３重量％〜５．０重量％、好ましくは、０．３重量％〜１．５重量％の含水量を有する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ラクトースが、無水ラクトースである、請求項５または６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記工程（ｉｉ）が、前記混合物を直接圧縮することによって達成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記組成物がまた、インダパミドまたはその水和物を含有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記水和物が、インダパミド半水和物である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記インダパミドまたはその水和物の粒子の９０％が、８０μｍ未満のサイズを有する、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記インダパミドまたはその水和物の粒子の９０％が、７０μｍ未満のサイズを有する、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ペリンドプリルまたはその塩の固形薬学的組成物であって、以下：
（ａ）ペリンドプリルまたはその塩、
（ｂ）０．３重量％〜５．０重量％の含水量を有する、少なくとも１種の微結晶性セルロース、および、無水ラクトース、
（ｃ）必要に応じて、少なくとも１種の無機炭酸塩、ならびに
（ｄ）必要に応じて、他の成分
を含有する、組成物。
【請求項１４】
前記ペリンドプリルまたはその塩の、無機炭酸塩に対するモル比が、１：０．１〜０．９、好ましくは、１：０．５０〜０．８３である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記微結晶性セルロースが、０．３重量％〜１．５重量％の含水量を有する、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
さらに、インダパミドまたはその水和物を含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記インダパミドまたはその水和物の粒子の９０容積％が、８０μｍ未満のサイズを有する、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペリンドプリルまたはその塩の固形薬学的組成物を調製するためのプロセス、ならびに固形薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＣＥインヒビター（例えば、ペリンドプリル（Ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ））は、インビボで実際に活性な物質である、ペリンドプリラット（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）のプロドラッグである。特に、錠剤のような固形処方物は、かなりの量の分解を被り、それによって、ペリンドプリルの有効量を減少させる。主な分解経路は、１）エステル基の加水分解、および２）特に、酸性環境下において、ジケトピペラジン（ＤＫＰ）をもたらす、分子内環化である。
【０００３】
ＡＣＥインヒビターの固形組成物を安定化させるための種々の試みがなされてきた。
【０００４】
特許文献１によれば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩が、ＡＣＥインヒビターの処方物を安定化するために使用されてきた。特に、炭酸マグネシウムは、エナラプリル（ｅｎａｌｐｒｉｌ）と組み合せた場合に、有効であることが分かった、適切な安定化炭酸塩であることが開示されている。組成物の成分は、湿式造粒によって、所望の錠剤へと加工される。
【０００５】
さらに、特許文献２は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩を添加することにより安定化された、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の処方物を開示する。塩酸モエキシプリルおよびアルカリ反応性の炭酸塩を含む混合物は、湿式造粒により加工され、その結果、安定化の効果は、モエキシプリルのナトリウム塩のインサイチュ形成に起因するようである。さらに、炭酸塩の量が、塩酸モエキシプリルの化学量論上の量よりも多くあるべきであることが開示される。
【０００６】
同様に、特許文献３は、アルカリ反応性物質を添加することによる、ＡＣＥインヒビターであるマレイン酸エナラプリルの安定化を用い、対応するエナラプリルのより安定なナトリウム塩の形成をもたらすことを開示する。このインサイチュの反応は、炭酸水素ナトリウムを使用し、そして、アルカリ性の安定化剤とマレイン酸エナラプリルとの間の中和を起こす、湿式造粒プロセスを使用することによって達成され得る。１モルのマレイン酸エナラプリルにつき、合計３モルの炭酸水素ナトリウムが使用される。
【０００７】
しかし、ペリンドプリルのようなＡＣＥインヒビターの安定化された処方物を得るための、上記のアプローチは、いつも水の使用を包含し、この水が、次に安定性の低下を引き起こし得るという欠点を被る。さらに、これらのプロセスは、しばしば、特に、長期間にわたって保管される場合に、満足のゆく安定化のレベルを示す薬学的組成物の調製を可能にしない。最終的に、湿式造粒工程の使用は、常に、最終的な固形組成物に到達するために、より後の段階において、造粒液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｌｉｑｕｉｄ）を除去するための手段を必要とする。
【特許文献１】欧州特許第２８０９９９号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０７５８４２号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，３５０，５８２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、従来のプロセスの上記の問題を回避する、ペリンドプリルの固形薬学的組成物を調製するためのプロセス、ならびに、高い安定性を有し、かつ、少量の分解産物のみしか含まないペリンドプリルの固形薬学的組成物を提供することである。
【０００９】
この目的は、驚くべきことに、請求項１〜１２に記載されるプロセスおよび請求項１３〜１７に記載される組成物によって達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に従う、ペリンドプリルまたはその塩の固形薬学的組成物を調製するためのプロセスは、以下の工程を包含する：
（ｉ）ペリンドプリルまたはその塩を、少なくとも１種の無機炭酸塩、少なくとも１種のキャリア、および必要に応じて他の成分と乾燥混合（ｄｒｙ  ｍｉｘ）する工程、ならびに
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物を、所望の固形形態に乾燥加工（ｄｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ）する工程。
【００１１】
工程（ｉ）において、ペリンドプリルまたはその塩は、少なくとも１種の無機炭酸塩、少なくとも１種のキャリア、および必要に応じて他の成分と乾燥混合される。用語「乾燥混合」とは、混合されるべき成分、液体（例えば、水、エタノールもしくはその組み合わせ）のいずれもが、添加されず、そしてさらに、混合が、このような液体を添加することなく達成されることを意味する。
【００１２】
研究により、好ましくは、ペリンドプリル（ペリンドプリルエルブミンとも呼ばれる）が、その第三級ブチルアミン塩の形成に使用されることが示されている。なぜならば、これは、特に安定な組成物をもたらすからである。
【００１３】
ペリンドプリルエルブミンは、種々の多形形状（例えば、ＷＯ０１／８７８３５に開示される形状α、ＷＯ０１／８７８３６に開示される形状β、およびＷＯ０１／８３４３９に開示される形状γ）で存在し得る。多形の所望されない変形が、予防されるか、または、少なくとも強力に減らされることが、本発明の組成物の利点である。
【００１４】
無機炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、またはこれらの混合物である。
【００１５】
さらに、特に安定な組成物は、ペリンドプリルもしくはその塩と、無機炭酸塩とのモル比が、１：０．１〜０．９、より好ましくは、１：０．０５〜０．８３である場合に得られ得ることが、示されている。
【００１６】
キャリアは、無機物質であっても有機物質であってもよい。このようなキャリアの好ましい例は、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、酸化マグネシウム、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、ラクトースおよびデンプンである。より好ましい実施形態において、キャリアは、微結晶性セルロース、ラクトース、またはこれらの混合物である。
【００１７】
特に好ましいのは、０．３重量％〜５．０重量％（好ましくは、０．３重量％〜１．５重量％）の低い含水量を有する微結晶性セルロースである。含水量は、一定の質量に到達するまで、１００〜１５０℃にて炉内でサンプルを乾燥させる際の減少量として決定される。
【００１８】
さらに、ラクトースは、特に好ましい無水ラクトースである。
【００１９】
上記の低含水量微結晶性セルロースおよび／または無水ラクトースを用いて得られた組成物は、非常に低レベルの分解を示し、そして、それゆえ、安定性の高い生成物である。
【００２０】
必要に応じて存在する他の成分は、薬学的組成物の製造において従来使用されているものであり、そして、例えば、崩壊剤および滑沢剤が挙げられる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、硬化植物油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛からなる群より選択され得る。
【００２１】
さらに、この組成物はまた、インダパミドもしくはその水和物を含有することが特に好ましいことが分かっている。このような水和物の含水量は、大気の湿度レベルに依存して変動し得、そして、半水和物の場合には、３％までであり得る。好ましい水和物は、半水和物である。
【００２２】
また、特定のサイズを有する粒子の形状の、インダパミドもしくはその水和物を含有する組成物が好ましいことが示されている。インダパミドもしくはその水和物の粒子の９０容積％は、８０μｍ未満（特に、７０μｍ未満）のサイズを有することが好ましい。
【００２３】
これらの好ましい粒子サイズは、内容物の均一性、および組成物の放出特性に、有利な影響を及ぼす。
【００２４】
工程（ｉｉ）において、得られた混合物は、所望の固形形状へと乾燥加工される。用語「乾燥加工」は、混合物に液体が添加されず、そして、加工がまた、いずれの液体を添加することもなく達成されることを意味する。工程（ｉ）において得られた混合物は、適切な装置（例えば、穿孔打錠機（ｐｕｎｃｈ  ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ））を用いる直接圧縮によって加工されるのが好ましい。
【００２５】
こうして、本発明に従うプロセスは、それら自身で、所望されない分解反応をもたらし得る、あらゆる液体（水または水溶液を含む）の使用を回避する。例えば、湿式造粒工程を避けるにもかかわらず、本発明に従うプロセスによって、ペリンドプリルもしくはその塩の非常に安定な組成物を生成することが可能であることは、驚くべきことである。特に、本発明のプロセスに従って調製された錠剤は、保管の後、少量のジケトピペラジン（ＤＫＰ）を形成するのみであることが分かっている。少量（すなわち、化学量論の量を下回る量）の無機炭酸塩を使用することにより、たとえ、少なくとも化学量論の量の使用を必要とする先行技術に従ったとしても、さらなる安定化効果を提供することは、さらに驚くべきことである。
【００２６】
本発明に従うプロセスは、好ましくは、錠剤、ミニ錠剤、または顆粒を生じる。
【００２７】
さらに、本発明はまた、ペリンドプリルもしくはその塩の固形薬学的組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：
（ａ）ペリンドプリルもしくはその塩、
（ｂ）０．３重量％〜５．０重量％の含水量を有する少なくとも１種の微結晶性セルロースおよび無水ラクトース、
（ｃ）必要に応じて、少なくとも１種の無機炭酸塩、ならびに
（ｄ）必要に応じて、他の成分。
【００２８】
これらの組成物の好ましい実施形態は、すでに、本発明に従うプロセスに関して記載されている。このような好ましい実施形態において、少なくとも１種の無機炭酸塩が、本発明に従う組成物中に存在する。特に、ペリンドプリルもしくはその塩と、無機炭酸塩とのモル比は、１：０．１〜０．９であり、そして、好ましくは、１：０．５０〜０．８３であることが好ましい。
【００２９】
組成物は、さらに、インダパミドもしくはその水和物を含むことがまた好ましい。インダパミドもしくはその水和物の粒子の９０容積％が、８０μｍ未満（特に、７０μｍ未満）のサイズを有することがまた好ましい。
【００３０】
さらに、微結晶性セルロースは、好ましくは、０．３重量％〜１．５重量％の含水量を有する。
【００３１】
ペリンドプリルもしくはその塩を、０．３重量％〜５．０重量％の特定の含水量を有する微結晶性セルロースおよび／もしくは無水ラクトースのいずれかと組み合わせて用いることによって、非常に安定な組成物が得られることは、驚くべきことである。このことは、一般に、水のような液体の存在が、湿式造粒工程、または、アルカリ性の安定化剤と酸性のＡＣＥインヒビターとの間の中和反応に必要とされる先行技術の教示とは対照的である。
【００３２】
さらに、本発明のプロセスは、ペリンドプリルもしくはその塩の多形の実質的な変形をもたらさず、これは、従来のプロセスに関して、さらに有利である。
【００３３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するのに役立つ。
【実施例】
【００３４】
（実施例１（比較例）および実施例２〜７（本発明））
実施例２〜４（本発明）について、ペリンドプリルエルブミン、ならびにキャリアとして使用した物質、ならびに、他の成分を篩にかけた。実施例５〜７において、ペリンドプリルエルブミンとインダパミドとの好ましい組み合わせを用いた。滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを除いて、篩にかけた物質を、乾燥状態でブレンドした。その後、ステアリン酸マグネシウムをこの得られた混合物に添加し、そして、この混合物を、ホモジェナイズした。ホモジェナイズされた混合物を、次いで、穿孔打錠機（Ｗｉｌｈｅｌｍ  Ｆｅｔｔｅ製のＥｘａｃｔａ  Ｘ）を用いて圧縮して、錠剤を得た。比較例として、実施例１についての以下の表に示された組成を有する、ペリンドプリルエルブミンを含有する市販の錠剤を用いた。
【００３５】
【表１】
2007530623.tif 000002
実施例１に従い、そして、実施例２、３および４に従って調製した錠剤を、密閉した容器内で、５０℃にて３週間保管した。以下に示される結果は、３週間後の、ジケトピペラジンの量を示す。
【００３６】
【表２】
2007530623.tif 000003
実施例１と実施例４との比較は、アルカリ反応性の炭酸塩がない場合でも、低含水量の微結晶性セルロースを用いる実施例４の場合には、ジケトピペラジンの量が減少することを示す。実施例２および３の場合、ジケトピペラジンのさらにより減少した量が観測され、そして、これらの実施例は、安定化剤として、炭酸水素ナトリウムを含む。
【００３７】
ジケトピペラジンの量を、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＯＤＳカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（すなわち、５μｍ粒子を充填したもの）、および、２１５ｍｍの波長で動作する検出器を用いるＨＰＬＣ法によって測定した。
【００３８】
勾配溶出を、以下の移動相を用いて達成した：
Ａ：１０００ｍｌのメスフラスコに、０．９２ｇのヘプタスルホン酸ナトリウムおよび１ｍｌのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加えて、水を容量まで充填し、そして、過塩素酸を用いて、溶液のｐＨ値を２．０に調節することによって調製した、ｐＨ２．０の緩衝溶液
Ｂ：アセトニトリル。
【００３９】
【表３】
2007530623.tif 000004
移動相の流速を、１．０ｍｌ／分に設定し、カラムの温度を、７０℃に設定した。ｐＨ２．０の緩衝溶液中、約３．０ｍｇ／ｍｌのペリンドプリルエルブミンの作業濃度にて、２０μｌの標準溶液と、サンプル溶液とを注入した。ジケトピペラジンを、標準溶液のクロマトグラムにおけるＤＫＰピークの保持時間に基づいて検出した。ジケトピペラジンの割合を、面積％として計算した。
【００４０】
実施例２、３および４に従う錠剤を、さらに４週間、７５％の比較的湿度の高い密閉容器内で４０℃にて保管した。再度、崩壊産物であるジケトピペラジンの量を、上述のようにして決定し、そして、結果を、以下の表に示す。
【００４１】
【表４】
2007530623.tif 000005
これらの実施例は、いずれの湿式造粒工程も使用することなく調製され、そして、安定化剤として炭酸水素ナトリウムを含む、特に安定な組成物が、実施例２および３の場合に得られたことを示した。
【００４２】
従って、上記の実施例は、賦形剤を適切に選択し、そして、湿式造粒工程を回避することによって、湿気の存在下でさえも、分解に対して非常に安定な錠剤が得られ得ることを示す。
【国際調査報告】
2007530623.tif 000006
2007530623.tif 000007