(57)【要約】  それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）の点で互いに異なっている、多形「形態Ａ」、多形「形態Ｂ」、多形「形態Ｃ」、多形「形態Ｄ」、多形「形態Ｅ」、および多形「形態Ｆ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−臭化水素酸塩の多形形態、ならびに多形「形態Ａ」および多形「形態Ｂ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレルナプシレートの多形形態；ならびにクロピドグレルベシレート、クロピドグレルトシレートおよびクロピドグレルオキサレートの塩とこれらの化合物を製造する方法である。
2007523203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書において多形「形態Ａ」、多形「形態Ｂ」、多形「形態Ｃ」、多形「形態Ｄ」、多形「形態Ｅ」、および多形「形態Ｆ」と称される、±０．２  Ｇｒａｄ  ２Θの精度によって角度２Θで示した、表１に記載した通りの特徴的なピークに基づいて、それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）において互いに異なっている、（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−臭化水素酸塩の多形形態。
【表１】
2007523203.tif 000017
【請求項２】
本明細書において多形「形態Ａ」および多形「形態Ｂ」と称される、±０．２  Ｇｒａｄ  ２Θの精度によって角度２Θで示した、表２に記載した通りの特徴的なピークに基づいて、それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）において互いに異なっている、（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−ナプシレートの多形形態。
【表２】
2007523203.tif 000018
【請求項３】
請求項１に記載の形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、１８℃〜２２℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリル、および／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、好ましくは貧溶媒を速やかに添加することで、好ましくは脂肪族炭化水素、好ましくはヘプタンおよび／またはヘキサンを速やかに添加することにより、飽和曲線を速やかに交差させることによって、あるいは蒸発結晶化によって、あるいは結晶化溶液の急冷（ショック冷却）によって、適当な溶媒、好ましくはアセトンおよび／またはジクロロメタンから結晶化させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩をアセトニトリルから結晶化させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、３０℃〜６０℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、好ましくは０℃〜２５℃の温度範囲内で、ジクロロメタンおよび／または沸点が好ましくは６０℃〜１２５℃の脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサン、ヘプタンまたはオクタンから結晶化させること、あるいは好ましくは最長２４時間の長い結晶化時間で、０℃〜２５℃の温度範囲内の温度における溶媒混合物からのより低沸点溶媒の緩やかな蒸発による結晶化によることを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、−５℃〜＋１５℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、方法。
【請求項９】
クロピドグレルベシレート、クロピドグレルトシレートおよびクロピドグレルオキサレートの塩。
【請求項１０】
請求項９に記載のクロピドグレルベシレートの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはアルコール、エーテルおよび／またはニトリル、好ましくはメタノール中で等モル量のベンゼンスルホン酸とクロピドグレル塩基を合して一緒に反応させ、その化合物を、好ましくは溶媒抽出により、好ましくは蒸留または噴霧乾燥によって溶媒を除去することにより単離することを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項９に記載のクロピドグレルトシレートの製造方法であって、好ましくは２０〜２５℃の操作温度において、適当な溶媒中、好ましくはアルコール、エーテルおよび／またはニトリル、好ましくはメタノール中で等モル量のｐ−トルエンスルホン酸をクロピドグレル塩基と合して一緒に反応させ、その化合物を好ましくは溶媒抽出により単離することを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項９に記載のクロピドグレルオキサレートの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはアルコール、エーテル、ニトリル、および／またはその水性溶媒混合物中、好ましくはイソプロパノールおよび／またはジイソプロピルエーテル、および好ましくは含水量が好ましくは水の重量で１０％未満（＜１０重量％）であるその水性溶媒混合物中で等モル量のシュウ酸をクロピドグレル塩基と反応させ、その化合物を溶媒抽出により単離することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ａの製造方法であって、第一級および／または第二級アルコール、エーテル、ニトリル、トルエンならびに好ましくは含水量が好ましくは１０重量％未満（＜１０重量％）であるその水性溶媒混合物中、好ましくは２０℃〜６０℃の温度操作範囲で、好ましくはイソプロパノール−水混合物、ジイソプロピルエーテル中、好ましいのはイソプロパノール−水混合物である、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と合し、この結晶化溶液にクロピドグレルナプシレート形態Ａを播種することによって結晶化を開始させることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ａの製造方法であって、好ましくはクロピドグレル臭化水素酸塩から、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および／または好ましくは含水量が好ましくは水の重量で１０％未満であるその水性溶媒混合物中、好ましくは２０℃〜６０℃の操作温度範囲で、前記クロピドグレルナプシレート形態Ａを、ナフタレン−２−スルホン酸塩、好ましくはナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩の存在下での塩変換によって別のクロピドグレル塩から製造することを特徴とする、方法。
【請求項１５】
請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ａの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはイソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および／または好ましくは含水量が好ましくは１０重量％未満であるその水性溶媒混合物中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって直接および播種することなく前記クロピドグレルナプシレート形態Ａが得られ、前記ナフタレン−２−スルホン酸の純度が少なくとも９９．５重量％であり、好ましくは、ナフタレン−１−スルホン酸の含有量が０．５重量％未満であることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ｂの製造方法であって、第一級および／または第二級アルコール、ニトリル、トルエンおよび／または好ましくは含水量が好ましくは水の重量で１０％未満であるその水性溶媒混合物中、好ましくは溶媒としてのイソプロパノール中、好ましくは大きく過飽和の晶出溶液（＞２０％）中、好ましくは１５℃〜２０℃の温度操作範囲で、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と一緒に溶解し、クロピドグレルナプシレート形態Ｂの播種によって結晶化を開始することを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ｂの製造方法であって、イソプロパノールおよび／またはジイソプロピルエーテル、および好ましくは含水量が好ましくは１０重量％未満（＜１０重量％）であるその水性溶媒混合物中、好ましくは１５℃〜２０℃の温度操作範囲で、ナフタレン−２−スルホン酸塩、好ましくはナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩の存在下での別のクロピドグレル塩、好ましくはクロピドグレル臭化水素酸塩からの塩変換によって、あるいは溶液にクロピドグレルナプシレート形態Ｂを播種することによるクロピドグレルナプシレート形態Ａからの再結晶によって前記クロピドグレルナプシレート形態Ｂが得られることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ｂの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはイソプロパノールおよび／またはジイソプロピルエーテル、および／または含水量が好ましくは水の重量で１０％未満である好ましくはその水性溶媒混合物中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって播種しないで直接前記クロピドグレルナプシレート形態Ｂが得られ、好ましくはそのナフタレン−１−スルホン酸の含有量が１．０重量％より高い場合には、使用したナフタレン−２−スルホン酸の純度が９９．０重量％未満であることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
請求項１、２および９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を薬剤的に有効な濃度で含む薬剤的に活性な組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種の前記化合物を薬剤的に有効な濃度で含む薬剤的に活性な組成物を調製するための、請求項１、２および９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、クロピドグレル（Clopidogrel）の塩、特にクロピドグレル−臭化水素酸塩の新しい多形形態、ならびにベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）、ナフタレン−２−スルホン酸（ナプシレート）およびシュウ酸（オキサレート）とのクロピドグレルの塩に関する。
【０００２】
クロピドグレルは、既知の薬剤的に活性な化合物である。クロピドグレルは、α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸−メチルエステルの右旋性のＳ−鏡像異性体である。
【０００３】
本発明はまた、これらの化合物を製造する方法およびそれ自体既知の濃度で本発明の少なくとも１種の化合物を含む薬剤的に活性な組成物に関する。本発明はさらに、新しい化合物の使用および薬剤的に有効な濃度で本発明の少なくとも１種の化合物を含む薬剤的に活性な組成物を調製するための形態に関する。
【０００４】
（従来技術および発明の開示）
ＥＰ  ０  ０９９  ８０２は、ラセミ混合物ならびにクロピドグレルの両方の鏡像異性形態を開示している。ＥＰ  １  ０８７  ９７６は、他のクロピドグレルの塩を開示している。
【０００５】
本発明は、本明細書において多形「形態Ａ」、多形「形態Ｂ」、多形「形態Ｃ」、多形「形態Ｄ」、多形「形態Ｅ」、および多形「形態Ｆ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−臭化水素酸塩の６つの新しい多形形態ならびに本明細書において多形「形態Ａ」および多形「形態Ｂ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−ナプシレートの２つの新しい多形形態に関する。これらの多形形態は、それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）の点で互いに異なっている。その上、クロピドグレル臭化水素酸塩の多形形態は、それらの赤外線スペクトルによって互いに異なっている。本明細書では、ＸＲＰＤピークは、化合物の特性決定に使用している。
【０００６】
多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのクロピドグレル−臭化水素酸塩ならびに多形形態ＡおよびＢのクロピドグレルナプシレートの特徴的なＸＲＰＤピークは、±０．２  角度２Θの精度によって角度２Θで示し、以下の異なる角度において以下の表１および表２に記載した通りである。
【０００７】
【表１】
2007523203.tif 000003
【０００８】
【表２】
2007523203.tif 000004
【０００９】
形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中での臭化水素（ＨＢｒ）とクロピドグレル塩基との混合、およびその後の結晶化によって、あるいは適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の形態のクロピドグレル−臭化水素酸塩の懸濁液からの再結晶または結晶変換によって得られる。適当な溶媒は、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリル、イソプロパノールであり、好ましくは１８℃〜２２℃の温度で、好ましくは４：１の重量比でメチル−イソブチルケトンとイソプロパノールを含む溶媒の混合物を用いる。
【００１０】
その意味では、本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、１８℃〜２２℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリル、および／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
【００１１】
形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中での臭化水素（ＨＢｒ）とクロピドグレル塩基との混合、およびその後の結晶化によって、好ましくは貧溶媒の急速添加などの技術を用いて飽和曲線に速やかに達することまたは蒸発結晶化、あるいは結晶化溶液の急冷（ショック冷却）によるこの溶液からの結晶化によって得られる。適当な溶媒は、アセトンおよびジクロロメタンである。適当な貧溶媒は、ヘプタンまたはヘキサンなどの脂肪族炭化水素である。
【００１２】
本発明は、好ましくは貧溶媒、好ましくは脂肪族炭化水素、好ましくはヘプタンおよび／またはヘキサンの急速添加により飽和曲線に速やかに達することによって、あるいは蒸発結晶化によって、あるいは結晶化溶液の急冷（ショック冷却）によって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、適当な溶媒、好ましくはアセトンおよび／またはジクロロメタンから結晶化させることを特徴とする、形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
【００１３】
形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいは再結晶によって、あるいは適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の形態のクロピドグレル臭化水素酸塩の懸濁液からの結晶変換によって得られる。適当な溶媒は、アセトニトリルである。
【００１４】
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩をアセトニトリルから結晶化させることを特徴とする、形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
【００１５】
形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいは再結晶によって、あるいは３０℃〜６０℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、−ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩の懸濁液からの結晶変換によって得られる。
【００１６】
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、３０℃〜６０℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
【００１７】
形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいは適当な溶媒または溶媒の混合物からの任意の形態のクロピドグレル臭化水素酸塩の結晶化によって得られる。適当な溶媒は、ジクロロメタンと脂肪族炭化水素の混合物である。特に好ましいのは、最長２４時間の長い結晶化時間、０℃〜２５℃の操作温度範囲、および溶媒混合物からのより低沸点溶媒の緩やかな蒸発による形態Ｅの結晶化である。
【００１８】
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、好ましくは０℃〜２５℃の温度範囲内で、ジクロロメタンおよび／または沸点が好ましくは６０℃〜１２５℃の脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサン、ヘプタンまたはオクタンから結晶化させること、あるいは０℃〜２５℃の温度範囲内の温度における溶媒混合物からのより低沸点溶媒の緩やかな蒸発による結晶化によることを特徴とする、形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。好ましいのは、最長２４時間の長い結晶化時間である。
【００１９】
形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいはアセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノールを含む適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩の再結晶によって得られる。好ましくは４：１の重量比で、メチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールであるのが好ましく、それによって結晶化を−５℃〜＋１５℃の温度範囲内で実施する。好ましいのは、溶液および懸濁液の長い結晶化および撹拌時間であり、２４時間よりも長いことが好ましい。
【００２０】
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、−５℃〜＋１５℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
【００２１】
クロピドグレルはまた、選択した有機スルホン酸と塩を形成する。したがって、本発明はまた、形態Ａおよび形態Ｂとしてのクロピドグレルベシレート、クロピドグレルトシレート、およびクロピドグレルナプシレートの塩、ならびにクロピドグレルオキサレートに関する。
【００２２】
クロピドグレルベシレートは、適当な溶媒中で等モル量のベンゼンスルホン酸とクロピドグレル塩基を混合して一緒に反応させることによって得られる。適当な溶媒は、例えばアルコール、エーテルおよび／またはニトリルである。溶媒として好ましいのはメタノールである。溶媒抽出により、すなわち例えば蒸留または噴霧乾燥によって溶媒を除去することにより化合物を単離することが好ましい。
【００２３】
クロピドグレルトシレートは、適当な溶媒中で等モル量のｐ−トルエンスルホン酸をクロピドグレル塩基と混合して一緒に反応させることによって得られる。適当な溶媒は、例えばアルコール、エーテルおよび／またはニトリルである。溶媒として好ましいのは、２０〜２５℃の操作温度におけるメタノールである。化合物を溶媒抽出によって単離することが好ましい。
【００２４】
クロピドグレルナプシレート形態Ａは、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と混合し、この結晶化溶液にクロピドグレルナプシレート形態Ａを播種することによって結晶化を開始することによって得られる。適当な溶媒は、例えば第一級および第二級アルコール、エーテル、ニトリル、トルエンならびに好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは１０重量％未満（＜１０重量％）である。適当な温度操作範囲は、２０℃〜６０℃である。好ましい溶媒は、イソプロパノール、水、ジイソプロピルエーテルであり、特に好ましいのはイソプロパノールである。あるいは、クロピドグレルナプシレート形態Ａは、ナフタレン−２−スルホン酸塩（例えばナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩）の存在下での塩変換によって他のクロピドグレル塩から（例えばクロピドグレル臭化水素酸塩から）得られる。適当な溶媒は：イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満である。好ましい操作温度範囲は、ここでも２０℃〜６０℃である。
【００２５】
クロピドグレルナプシレート形態Ａは、前述の段落で記載のように、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって直接および播種しないで得られ、前記ナフタレン−２−スルホン酸の純度が少なくとも９９．５重量％であり、好ましくは、スルホン酸−１−スルホン酸の含有量が０．５重量％未満である。
【００２６】
クロピドグレルナプシレート形態Ｂは、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と一緒に溶解し、クロピドグレルナプシレート形態Ｂの播種によって結晶化を開始することによって得られる。適当な溶媒は、第一級および第二級アルコール、ニトリル、トルエンおよび／または好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満である。溶媒としてイソプロパノール、強力に過飽和の晶出溶液（＞２０％）、１５℃〜２０℃の温度操作範囲、ならびに最長２４時間の長期の混合時間（結晶化および懸濁液の混合）が特に好ましい。
【００２７】
あるいは、クロピドグレルナプシレート形態Ｂはまた、ナフタレン−２−スルホン酸塩（例えばナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩）の存在下での他のクロピドグレル塩（例えばクロピドグレル臭化水素酸塩）からの塩変換によって、ならびに溶液に形態Ｂを播種することによるクロピドグレルナプシレート形態Ａからの再結晶によって得られる。１５℃〜２０℃の好ましい温度操作範囲、ならびに最長２４時間の長期の混合時間（晶出および懸濁液の混合）において、適当な溶媒は、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満（＜１０重量％）である。
【００２８】
クロピドグレルナプシレート形態Ｂは、本明細書において先に記載のように、使用したナフタレン−２−スルホン酸の純度は９９．０重量％未満であり、特に、そのナフタレン−１−スルホン酸の含有量が１．０重量％より高い場合、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって播種しないで直接得られる。
【００２９】
本発明は、クロピドグレルオキサレート化合物に関する。クロピドグレルオキサレートは、適当な溶媒中で等モル量のシュウ酸とクロピドグレル塩基を反応させることによって得られる。適当な溶媒は、例えばアルコール、エーテル、ニトリル、および／または水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満である。好ましい溶媒は、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルおよび好ましくはその溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満（＜１０重量％）である。化合物を溶媒抽出によって単離することが好ましい。先に言及した事例では、含水量が１０重量％未満である条件が好ましいが、決定的に限定するものではない。
【００３０】
図１〜１１はクロピドグレルＨＢｒ形態Ａ（図１）、形態Ｂ（図２）、形態Ｃ（図３）、形態Ｄ（図４）、形態Ｅ（図５）、形態Ｆ（図６）、クロピドグレルベシレート（図７）、クロピドグレルトシレート（図８）、クロピドグレルナプシレート形態Ａ（図９）、クロピドグレルナプシレート形態Ｂ（図１０）およびクロピドグレルオキサレート（図１１）のＸＲＰＤ図を示す図である。以下の実施例は、本発明を例示している。
【００３１】
（実施例１）
（形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル塩基１６０ｇをアセトン２６０ｇ中に溶解する。この溶液中に、氷冷下（内部温度：  ０℃〜５℃）で溶液のｐＨ値（湿気試験紙で測定）が２（二）になるまで臭化水素ガス（ＨＢｒ）を導入する。生成した懸濁液を放置して２０℃まで暖め、２時間撹拌する。減圧ろ過を用いて固体を単離し、冷アセトンで洗浄する。湿気を含んだ生成物を、恒量を示すまで減圧下で乾燥させる。以下の特性をもつ形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩１３０ｇを得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４３℃
【００３２】
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3484  67%;   3075  76%;   3005  58%;   2952  50%;   2704  59%;
2628  46%;   2476  21%;   1753   3%;   1593  73%;   1474  37%;
1437  17%;   1404  37%;   1349  42%;   1319  18%;   1297  20%;
1226  8%;    1180  22%;   1135  55%;   1056  37%;   983   59%;
965   45%;   919   65%;   885   75%;   845   46%;   789   61%;
762   24%;   740   30%;   706   51%;   626   86%;   597   72%;
534   78%;   454   70%.
【００３３】
【表３】
2007523203.tif 000005
【００３４】
（実施例２）
（形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１０ｇをアセトン６０ｇに溶解し、それによって化合物の完全な溶液になるまで混合物が穏やかに暖まる。この溶液を大きな丸底フラスコ中で撹拌しながら排気する。以下の特性をもつ非晶質形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩１０ｇの白色残留物を得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：約１３０℃において最小弱（ｗｅｅｋ  ｍｉｎｉｍｕｍ）
【００３５】
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3436  39%;   2952  50%;   2479  27%;   1754  3%;    1708  50%;
1636  69%;   1480  38%;   1437  13%;   1320  26%;   1296  26%;
1224  13%;   1179  25%;   1134  64%;   1056  46     1038  44%;
1011  47%;   963   63%;   917   78%;   883   76%;   843   60%;
788   68%;   762   26%;   727   41%;   627   79%;   597   65%;
531   76%;   455   67%.
【００３６】
【表４】
2007523203.tif 000006
【００３７】
（実施例３）
（形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１３ｇを室温で数時間アセトニトリル３０ｍｌ中で撹拌する。次いで固形物を減圧ろ過によって単離する。湿気を含んだ物質を恒量まで減圧下で乾燥させる。以下の特性を有する形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩１１ｇを得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４５℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3437  65%;   3064  48%;   3003  56%;   2952  51%;   2910  51%;
2533  24%;   1758  3%;    1593  77%;   1480  44%;   1439  21%;
1392  47%;   1348  44%;   1320  32%;   1295  12%;   1217  17%;
1178  18%;   1071  51%;   1031  44%;   1015  43%;   973   59%;
952   63%;   911   72%;   891   69%;   838   65%;   784   76%;
756   22%;   712   33%;   624   68%;   591   71%;   536   84%;
456  74%.
【００３８】
【表５】
2007523203.tif 000007
【００３９】
（実施例４）
（形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１ｇをイソプロパノール２ｍｌ中４０℃で終夜撹拌する。次いで固形物を減圧ろ過を用いて単離する。次いで湿気を含んだ物質を恒量まで減圧下で乾燥させる。以下の特性をもつ形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩０．８ｇが得られる：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４４℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3483  58%;   3110  78%;   3075  82%;   3021  79%;   2906  61%;
2486  30%;   2362  34%;   1753  3%;    1484  58%;   1436  29%;
1391  47%;   1337  51%;   1316  46%;   1295  22%;   1260  47%;
1228  19%;   1188  35%;   1136  72%;   1061  57%;   1035  51%;
1009  45%;   967   66%;   944   63%;   903   72%;   845   69%;
787   84%;   748   39%;   733   38%;   708   52%;   622   82%;
597   76%;   542   91%;   484   87%;   454   80%.
【００４０】
【表６】
2007523203.tif 000008
【００４１】
（実施例５）
（形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１３．５ｇをジクロロメタン１４０ｇに溶解する。この溶液に室温でヘプタン（異性体混合物）８２ｇを加え、窒素ガス下で終夜撹拌する。減圧ろ過を用いて得られた懸濁液から固形物を単離し、恒量まで乾燥させる。以下の特性を有する形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩１３ｇを得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3485  57%;   3007  64%;   2956  44%;   2908  41%;   2489  19%;
1748  3%;    1593  75%;   1481  40%;   1438  18%;   1397  46%;
1345  42%;   1321  31%;   1297  13%;   1263  43%;   1229  12%;
1180  26%;   1059  52%;   1034  43%;   1015  33%;   968   65%;
951   64%;   909   72%;   892   71%;   841   60%;   786   72%;
758   24%;   720   17%;   623   72%;   593   73%;   539   87%;
480   81%;   456   73%;   421   86%
【００４２】
【表７】
2007523203.tif 000009
【００４３】
（実施例６）
（形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩）
イソプロパノール３５００ｇと形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩６２０ｇの混合物をわずかに黄色い透明な溶液が得られるまで加熱する（内部温度（ＩＴ）：６０℃〜６５℃）。内部温度１０℃まで急冷した後、所望により播種後、白色の粉状塊が自然に結晶化し、それを減圧ろ過によって単離し、恒量まで乾燥させる。以下の特性を有する形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩３６１ｇを得る：クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％；ＤＳＣ：吸熱最大：１０７．６℃
【００４４】
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
2007523203.tif 000010
【００４５】
【表８】
2007523203.tif 000011
【００４６】
（実施例７）
（クロピドグレルベシレート）
ベンゼンスルホン酸３．０ｇおよびクロピドグレル塩基５．５ｇをメタノール３０ｍｌ中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させる。以下の特性をもつクロピドグレルベシレート８．５ｇを得る：
クロピドグレルベシレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：なし
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
2007523203.tif 000012
【００４７】
ＸＲＰＤ［Ｃｕ  Ｋα１］：検出可能な明白なピークはない
【００４８】
（実施例８）
（クロピドグレルトシレート）
ｐ−トルエンスルホン酸３．２ｇおよびクロピドグレル塩基５．５ｇをメタノール３０ｍｌ中に溶解する。溶媒を減圧によって蒸発させる。以下の特性をもつクロピドグレルトシレート８．７ｇが残る：
クロピドグレルベシレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：なし
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
ＸＲＰＤ［Ｃｕ  Ｋα１］：検出可能な明白なピークはない
【００４９】
（実施例９）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ａ）
約７５℃で加熱しながら物理的性質を失った水（ｄｅｍａｔｅｒｉａｌｉｚｅｄ  ｗａｔｅｒ）４３０ｍｌ中にナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩５２．５ｇを溶解する。この溶液に、クロピドグレル硫酸水素塩５０ｇを水２００ｍｌに溶かした溶液を加える。得られた混合物を室温まで冷却し、上部の油相を分離する。分離した油をイソプロパノール２３０ｇ中に溶解する。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジイソプロピルエーテル２５０ｇで希釈する。この溶液に約６０℃の温度でクロピドグレルナプシレートを播種し、室温まで冷却しながら終夜撹拌する。固形物を減圧ろ過によって単離し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、減圧下で乾燥させる。以下の特性をもつ形態Ａのクロピドグレルナプシレート３７ｇを得る：
クロピドグレルナプシレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４９℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
2007523203.tif 000013
【００５０】
【表９】
2007523203.tif 000014
【００５１】
（実施例１０）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ａ）
ナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩２．５ｇを水６０ｍｌ中に溶解する。懸濁させた物質をろ過によって分離する。次いでメタノール３０ｍｌおよびクロピドグレル臭化水素酸塩２．９ｇを加える。得られた溶液を強烈に撹拌し、軽い減圧下に置き、溶媒の約５０重量％が緩やかに蒸発するまで室温に保つ。このように生成した白色固体を減圧ろ過によって単離し、水で洗浄し、減圧下で恒量まで乾燥させる。形態Ａのクロピドグレルナプシレート３ｇを得る。
【００５２】
（実施例１１）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ｂ）
あらかじめ調製した、クロピドグレルナプシレート形態Ａ  ８２ｇをイソプロパノール４６２ｇに溶かした熱溶液（約６５℃）を２０〜２５℃まで冷却し、クロピドグレルナプシレート形態Ｂを播種する。この混合物を１５〜２０℃で２４時間十分に撹拌する。次いで固体を減圧ろ過によって懸濁液から単離する。ろ過ケーキを１５〜２０℃でイソプロパノールを用いて洗浄し、恒量が得られるまで２０〜２５℃の内部温度で空気中で乾燥させる。クロピドグレルナプシレート形態Ｂ  ７０ｇを得る。
ＤＳＣ：吸熱最大：１１４．４℃
ＸＲＰＤ［Ｃｕ  Ｋα１］：
【００５３】
【表１０】
2007523203.tif 000015
【００５４】
（実施例１２）
（クロピドグレルオキサレート）
クロピドグレル塩基１０ｇおよびシュウ酸３．１ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させる。以下の特性をもつクロピドグレルオキサレート１３ｇが残る：
クロピドグレルオキサレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：なし
【００５５】
【表１１】
2007523203.tif 000016
【００５６】
ＸＲＰＤ［Ｃｕ  Ｋα１］：明確なピークは得られない。
【００５７】
（実施例１３）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ａ）
６０℃でクロピドグレル塩基１７０ｇおよびナフタレン−２−スルホン酸一水和物１１５ｇをイソプロパノール６００ｍｌ中に溶解し、ゆっくり冷却する。５０℃でこの透明な溶液に形態Ａのクロピドグレルナプシレートを播種し、１０℃／時の速度で室温までさらに冷却する。結晶を減圧ろ過によって単離し、減圧下で乾燥させる。形態Ａのクロピドグレルナプシレート２２３ｇを得る。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】クロピドグレルＨＢｒ形態ＡのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図２】クロピドグレルＨＢｒ形態ＢのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図３】クロピドグレルＨＢｒ形態ＣのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図４】クロピドグレルＨＢｒ形態ＤのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図５】クロピドグレルＨＢｒ形態ＥのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図６】クロピドグレルＨＢｒ形態ＦのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図７】クロピドグレルベシレートのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図８】クロピドグレルトシレートのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図９】クロピドグレルナプシレート形態ＡのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図１０】クロピドグレルナプシレート形態ＢのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図１１】クロピドグレルオキサレートのＸＲＰＤ図を示す図である。
【図１】
2007523203.tif 000019
【図２】
2007523203.tif 000020
【図３】
2007523203.tif 000021
【図４】
2007523203.tif 000022
【図５】
2007523203.tif 000023
【図６】
2007523203.tif 000024
【図７】
2007523203.tif 000025
【図８】
2007523203.tif 000026
【図９】
2007523203.tif 000027
【図１０】
2007523203.tif 000028
【図１１】
2007523203.tif 000029
【国際調査報告】
2007523203.tif 000030
2007523203.tif 000031
2007523203.tif 000032
2007523203.tif 000033
2007523203.tif 000034
2007523203.tif 000035
2007523203.tif 000036
2007523203.tif 000037
2007523203.tif 000038
2007523203.tif 000039
2007523203.tif 000040
2007523203.tif 000041