(57)【要約】  ・Ｒ１は、水素原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ピロリジン−１−イル、およびヒドロキシメチルから選択される基を表し、・Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピロリル、［１，２，３］−トリアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジルから選択される基を表し、これらの基のそれぞれは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、ニトロ、アセチルメトキシ、シクロペンチルオキシから選択され、互いに独立に、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、ならびに、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩、ならびに、ＰＤＥ４の阻害による治療法を必要とする疾患を治療するのに有用な医薬組成物における活性成分としてのそれらの使用。    【化１】2007509127.tif 000042
2007509127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物；
【化１】
2007509127.tif 000025
(式中、Ｒ１は、水素原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ピロリジン−１−イル、およびヒドロキシメチルから選択される基を表し、  Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピロリル、［１，２，３］−トリアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジルから選択される基を表し、これらの基のそれぞれは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、ニトロ、アセチルメトキシ、シクロペンチルオキシから選択され、互いに独立に、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、または、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒ１は、メチル、メトキシ、アミノおよびアセトアミドから選択される基を表し、
Ｒ２は、フェニル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルから選択される基を表し、これらの基のそれぞれは、ハロゲン、メトキシおよびアミノから選択され、互いに独立に、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ２は、請求項１に定義されるの１〜３個の基で置換されていてもよいピリジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基を表すことを特徴とする請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｒ１は、メトキシおよびアミノから選択される基を表し、Ｒ２は、ピリジン−３−イルを表すことを特徴とする請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｎ−（４−メトキシ−９−オキソ−６−フェニル−１，２，８，９−テトラヒドロ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−ニコチンアミドである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、または、薬学的に許容できる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
（１Ｒ）Ｎ−（４−メトキシ−９−オキソ−６−フェニル−１，２，８，９−テトラヒドロ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−ニコチンアミドである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容できる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
（１Ｓ）Ｎ−（４−メトキシ−９−オキソ−６−フェニル−１，２，８，９−テトラヒドロ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−ニコチンアミドである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容できる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、出発材料として式（ＩＩ）（Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物で定義した通りである）の化合物を用い、
【化２】
2007509127.tif 000026
式（ＩＩ）の化合物を、第１ステップにおいて、その一級アミノ基を有機合成で古典的に使用される通常の保護基（Ｇ１）で保護し、次いで、強塩基の存在下でオキシランまたはブロモエタノールで処理して式（ＩＩＩ）（Ｒ１およびＧ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【化３】
2007509127.tif 000027
式（ＩＩＩ）の化合物を、塩化メタンスルホニルと反応させて対応するメシレート中間体（一級アルコールの代わりに）とし、これを極性条件でＬｉＨＭＤＳで直接処理して式（ＩＶ）（Ｒ１およびＧ１は、前に定義した通りである）の環化化合物とし、
【化４】
2007509127.tif 000028
式（ＩＶ）の化合物を、過酸化水素の存在下、臭化水素で処理して対応する式（Ｖ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の７−ブロモ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンとし、
【化５】
2007509127.tif 000029
式（Ｖ）の化合物を、パラジウム条件下でシアン化亜鉛と、または加熱もしくはマイクロ波条件下でシアン化銅と反応させて対応する式（ＶＩ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）のシアン化物化合物とし、
【化６】
2007509127.tif 000030
式（ＶＩ）の化合物を、極性溶媒下で臭化フェニルマグネシウムで処理して式（ＶＩＩ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【化７】
2007509127.tif 000031
式（ＶＩＩ）の化合物を、ピリジンの存在下、塩酸メチルグリシネートと縮合させて式（ＶＩＩＩ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【化８】
2007509127.tif 000032
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、トリシルアジドと反応させて式（ＩＸ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【化９】
2007509127.tif 000033
式（ＩＸ）の化合物を、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンで円滑な条件下で還元して式（Ｘ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）のアミノ誘導体とし、
【化１０】
2007509127.tif 000034
式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）（Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｌ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシのような脱離基を表す）の化合物と、有機合成の古典的カップリング剤を用いる塩基性媒体中のペプチドカップリング条件下で反応させ、
【化１１】
2007509127.tif 000035
式（Ｉ）の化合物とし、適切な場合には、従来の精製技法に従って精製し、適切な場合には、従来の分離技法に従って様々な異性体に分離し、適切な場合には、薬学的に許容できる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物が、１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテートおよび１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを表さないことを除いては、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｇ１は、有機合成において古典的に使用されるアミノ基の保護基を表す式（ＩＶ）の中間体化合物。
【化１２】
2007509127.tif 000036
【請求項１０】
Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（Ｖ）の中間体化合物。
【化１３】
2007509127.tif 000037
【請求項１１】
Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＶＩ）の中間体化合物。
【化１４】
2007509127.tif 000038
【請求項１２】
Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＶＩＩ）の中間体化合物。
【化１５】
2007509127.tif 000039
【請求項１３】
Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物。
【化１６】
2007509127.tif 000040
【請求項１４】
Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（Ｘ）の中間体化合物。
【化１７】
2007509127.tif 000041
【請求項１５】
ＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害が必要とされる疾患に罹患した生体を治療するための方法であって、前記状態の軽減に有効である量の請求項１に記載の化合物を生体に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
癌、後天性免疫不全症候群、線維症、創傷または手術後の正常または異常な皮膚瘢痕化などの過剰皮膚瘢痕化を含む過剰瘢痕化、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、うつ病、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、乾癬、移植片拒絶およびアレルギー性鼻炎を含む免疫疾患、ならびにＴＮＦαの産生に関わる疾患、喘息、慢性閉塞性気管支肺障害（ＣＯＰＤ）、虚血後病変、肺高血圧症、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の慢性炎症疾患（ＩＢＤ）などの炎症性愁訴から選択される疾患に罹患した生体を治療するための方法であって、前記状態の軽減に有効である量の請求項１に記載の化合物を生体に投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
単独で、あるいは１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤または担体との組合せで、有効量の請求項１に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１８】
１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤または担体と一緒に、有効量の請求項１に記載の化合物を活性成分として含む請求項１５に記載の方法において有用な医薬組成物。
【請求項１９】
ＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害による治療法を必要とする疾患を治療することを目的とする医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疾患は、癌、後天性免疫不全症候群、線維症、創傷または手術後の正常または異常な皮膚瘢痕化などの過剰皮膚瘢痕化を含む過剰瘢痕化、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、うつ病、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、乾癬、移植片拒絶およびアレルギー性鼻炎を含む免疫疾患、ならびにＴＮＦαの産生に関わる疾患、喘息、慢性閉塞性気管支肺障害（ＣＯＰＤ）、虚血後病変、肺高血圧症、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の慢性炎症疾患（ＩＢＤ）などの炎症性愁訴であることを特徴とする請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
疾患は、慢性閉塞性気管支肺障害、喘息ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の慢性炎症疾患（ＩＢＤ）から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
疾患は、慢性閉塞性気管支肺障害および喘息から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザベンゾジアゼピン化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの医薬品としての使用およびそれらを調製するための方法に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤による治療を必要とする愁訴を治療するための医薬品を調製するのに有用である。これらの医薬品は、特に、特定の炎症状態およびアレルギー状態を治療するのに有用であり、より詳細には、喘息、肺気腫および慢性気管支炎などの様々な呼吸器疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）は、第１メッセンジャー（ホルモン、神経伝達物質またはオータコイド）と細胞機能性応答の間の中間体である遍在性の細胞内第２メッセンジャーである。第１メッセンジャーは、ｃＡＭＰの合成を担う酵素を刺激し、関係する細胞に応じて、ｃＡＭＰは多数の機能、すなわち代謝機能、収縮機能または分泌機能に介在する。
【０００３】
ｃＡＭＰの作用は、不活性なアデノシン５’−一リン酸へのｃＡＭＰの加水分解を触媒する細胞内酵素である環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼによって分解された場合に終わる。
【０００４】
哺乳類では、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の少なくとも１１の主要ファミリーが区別されており、それらの構造、それらの速度論的挙動、それらの基質特異性またはエフェクターに対するそれらの感受性に従って１から１１までの番号をつけられている（Ｂｅａｖｏ  Ｊ．Ａ．他（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１１、１５０〜１５５。Ｂｅａｖｏ  Ｊ．Ａ．他（１９９４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６、３９９〜４０５）。ＰＤＥ４酵素は、ｃＡＭＰに特異的である。
【０００５】
酵素のいくつかのファミリーを阻害する非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物が知られている。これは、テオフィリンなどの特定のメチルキサンチンの場合である。これらの化合物は、特に、標的細胞以外の細胞中に存在するタイプのＰＤＥに対する作用のため、低い治療係数を有する。逆に、ＰＤＥの特定のファミリーは、様々な薬物によって選択的に阻害されることがあり、環状ヌクレオチドの加水分解が減速されるために、それらの濃度は、阻害剤に対して感受性であるタイプのＰＤＥが見いだされる細胞においてのみ増加する。
【０００６】
具体的利点は、中枢神経系、心臓、血管内皮、血管平滑筋および気道（ａｅｒｉａｌ  ｐａｔｈｗａｙ）の血管平滑筋、骨髄細胞系ならびにリンパ球系を含む多くの組織において確認されているホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）について示されている。
【０００７】
炎症に関与する細胞におけるｃＡＭＰの増加は、それらの活性化を阻害する。すなわち、マスト細胞、単球、多形核の好酸球および好塩基球におけるメディエーターの合成および放出の阻害、多形核の好中球および好酸球の走化性および脱顆粒の阻害、リンパ球の増殖および分化の阻害である。
【０００８】
Ｔリンパ球、単球および多形核好酸球などの様々なタイプの白血球によって産生されるサイトカイン、特にＴＮＦおよびインターロイキンは、特に、呼吸経路におけるアレルゲンによる刺激に応答し、炎症症状を引き起こす際に重要な役割を果たす。
【０００９】
さらに、ｃＡＭＰは、気道における平滑筋線維の緊張を軽減する。
【００１０】
したがって、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、抗炎症および抗アレルギー医薬品として、ならびに喘息、肺気腫および慢性気管支炎などの様々な呼吸器疾患の治療において治療活性を有するであろうと予想される。
【００１１】
ここ数年、強力なＰＤＥ４阻害剤の製造および開発の広範な研究が行われてきた。これは、多くの潜在的ＰＤＥ４阻害剤が、他のファミリーのホスホジエステラーゼに対する活性を欠くわけではないという事実のため、困難であることが分かる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、現在のところ、ｃＡＭＰによって調節される機能の範囲を考えると、ＰＤＥ４阻害剤の選択性の欠如は大きな問題である。したがって、強力かつ選択的なＰＤＥ４阻害剤、すなわち、他のファミリー、特にｃＧＭＰを調節するＰＤＥに属するＰＤＥに対して作用しない阻害剤が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【００１４】
【化１】
2007509127.tif 000003
（ここで、・Ｒ１は、水素原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ピロリジン−１−イル、およびヒドロキシメチルから選択される基を表し、
・Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピロリル、［１，２，３］−トリアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジル（ｔｒｉａｚｙｌ）から選択される基を表し、これらの基のそれぞれは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、ニトロ、アセチルメトキシ、シクロペンチルオキシから選択され、互いに独立に、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。）または、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１５】
本発明の第１の好ましい実施形態によれば、
・Ｒ１は、メチル、メトキシ、アミノおよびアセトアミドから選択される基を表し、
・Ｒ２は、フェニル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルから選択される基を表し、これらの基のそれぞれは、ハロゲン、メトキシおよびアミノから選択され、互いに独立に、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩としてよい。
【００１６】
第２の好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ２が、請求項１に記載の１〜３個の基で置換されていてもよいピリジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基を表す式（Ｉ）の化合物、または、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１７】
第３の好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１が、メトキシおよびアミノから選択される基を表し、Ｒ２が、ピリジン−３−イル基を表す式（Ｉ）の化合物、または、場合により、それらの光学異性体、および薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１８】
好ましい化合物の光学異性体、Ｎ−オキシド、または、薬学的に許容できる酸または塩基との付加塩は、本発明の一体部分を形成する。
【００１９】
また、本発明は、単独で、あるいは１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤または担体と一緒に、有効量の式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００２０】
また、本発明は、ＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害が必要とされる疾患に罹患した生体を治療するための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者への有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、ホスホジエステラーゼ、より詳細にはＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害による治療法を必要とする疾患を治療することを目的とする医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明の化合物は、癌、後天性免疫不全症候群、線維症、創傷または手術後の正常または異常な皮膚瘢痕化などの過剰皮膚瘢痕化を含む過剰瘢痕化、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、うつ病、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、乾癬、移植片拒絶およびアレルギー性鼻炎を含む免疫疾患、ならびにＴＮＦαの産生に関わる疾患を含む愁訴の治療において、より詳細には、喘息、慢性閉塞性気管支肺障害（ｂｒｏｎｃｈｏｐｎｅｕｍｏｐａｔｈｙ）（ＣＯＰＤ）、虚血後病変、肺高血圧症、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の慢性炎症疾患（ＩＢＤ）などの炎症性愁訴の治療において使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明によって提供される化合物は、式（Ｉ）において定義される化合物である。式（Ｉ）では、
−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐基を示し、そのような基の例は、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基は、酸素原子を介して結合する上述のアルキル基を意味し、そのような化合物の例は、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、
−ハロゲン原子は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、
−光学異性体は、ラセミ化合物、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を指すと理解される。
【００２４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００２５】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００２６】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００２７】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
【００２８】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００２９】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法のうち１つまたは複数により、
（ｉ）式Ｉの化合物を望ましい酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）望ましい酸または塩基を用い、式Ｉの化合物の適当な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、あるいは適当な環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環することにより、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムによって式Ｉの化合物のある塩を別の塩に変換することにより調製することができる。
【００３０】
通常、３つの反応はすべて、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【００３１】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および化学量論的量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００３２】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在する包接化合物、薬物−ホスト包接錯体などの錯体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３３】
以下、式Ｉの化合物へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物および錯体ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物には、それらのすべての結晶多形および晶癖（C ｒｙｓｔａｌｈａｂｉｔｓ）、本明細書において後で定義するそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）、ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む本明細書において前に定義した式Ｉの化合物が含まれる。
【００３５】
示されるように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない式Ｉの化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式Ｉの化合物に変換されることがある。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００３６】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００３７】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置換されている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物が含まれる。
【００３８】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【００３９】
さらに、式Ｉの特定の化合物は、それら自体で式Ｉの他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【００４０】
式Ｉの化合物の代謝物、すなわち、薬物の投与後にｉｎ  ｖｉｖｏにおいて形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝物のいくつかの例には、
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含む場合は、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含む場合は、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が三級アミノ基を含む場合は、その二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が二級アミノ基を含む場合は、その一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含む場合は、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含む場合は、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）が含まれる。
【００４１】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、２個以上の立体異性体として存在することがある。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が存在することがある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含む式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性という形をとることがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００４２】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リジンであるか、あるいはラセミである、例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００４３】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００４４】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【００４５】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１種または複数の鏡像異性体に変換することができる。
【００４６】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０容量％のイソプロパノール、通常は２％〜２０％、および０〜５容量％のアルキルアミン、通常は０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより富化された混合物が得られる。
【００４７】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００４８】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然では圧倒的に多くを占める原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる式Ｉの同位体標識化合物がすべて含まれる。
【００４９】
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【００５０】
式Ｉの特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
【００５１】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【００５２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断相撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００５３】
通常、式Ｉの同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載の方法に類似した方法により調製することができる。
【００５４】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物が含まれる。
【００５５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、出発材料として式（ＩＩ）（Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物において定義した通りである）の化合物を用い、
【００５６】
【化２】
2007509127.tif 000004
式（ＩＩ）の化合物を、第１ステップにおいて、その一級アミノ基を有機合成で古典的に使用される通常の保護基（Ｇ１）で保護し、次いで、強塩基の存在下でオキシランまたはブロモエタノールで処理して式（ＩＩＩ）（Ｒ１およびＧ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【００５７】
【化３】
2007509127.tif 000005
式（ＩＩＩ）の化合物を、塩化メタンスルホニルと反応させて対応するメシレート中間体（一級アルコールの代わりに）とし、これを極性条件でＬｉＨＭＤＳで直接処理して式（ＩＶ）（Ｒ１およびＧ１は、前に定義した通りである）の環化化合物とし、
【００５８】
【化４】
2007509127.tif 000006
式（ＩＶ）の化合物を、過酸化水素の存在下、臭化水素で処理して対応する式（Ｖ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の７−ブロモ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンとし、
【００５９】
【化５】
2007509127.tif 000007
式（Ｖ）の化合物を、パラジウム条件下でシアン化亜鉛と、または加熱もしくはマイクロ波条件下でシアン化銅と反応させて対応する式（ＶＩ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）のシアン化物化合物とし、
【００６０】
【化６】
2007509127.tif 000008
式（ＶＩ）の化合物を、極性溶媒下、臭化フェニルマグネシウムで処理して式（ＶＩＩ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【００６１】
【化７】
2007509127.tif 000009
式（ＶＩＩ）の化合物を、ピリジンの存在下、塩酸メチルグリシネートと縮合させて式（ＶＩＩＩ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【００６２】
【化８】
2007509127.tif 000010
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、トリシルアジド（ｔｒｉｓｙｌａｚｉｄｅ）と反応させて式（ＩＸ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）の化合物とし、
【００６３】
【化９】
2007509127.tif 000011
式（ＩＸ）の化合物を、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンで円滑な条件下で還元して式（Ｘ）（Ｒ１は、前に定義した通りである）のアミノ誘導体とし、
【００６４】
【化１０】
2007509127.tif 000012
式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）（Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｌ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシのような脱離基を表す）の化合物と、有機合成の古典的カップリング剤を用いる塩基性媒体中のペプチドカップリング条件下で反応させ、
【００６５】
【化１１】
2007509127.tif 000013
式（Ｉ）の化合物とし、適切な場合には、従来の精製技法に従って精製し、適切な場合には、従来の分離技法に従って様々な異性体に分離し、適切な場合には、薬学的に許容できる酸または塩基とのその付加塩に変換する方法に関する。
【００６６】
式（ＩＩ）および（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは当業者によく知られている有機合成の古典的反応を用いることにより容易に得られる。
【００６７】
本明細書における上記の方法に記載の式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物の合成にとっての中間体化合物を構成する。１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテートおよび１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを除く式（ＩＶ）、ならびに式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）のこれらの化合物は、中間体として有用な新しい化合物に相当する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、適切な場合には、従来の精製技法に従って精製され、適切な場合には、従来の分離技法に従ってそれらの様々な異性体に分離され、適切な場合には、薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩に変換される。
【００６９】
通常、本発明の化合物の異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体などの光学異性体であると理解される。特に、純粋な鏡像異性体の本発明の化合物は、遊離させることができるラセミ化合物分離剤と反応させた鏡像異性体の混合物から出発することによって分離することができ、前記試剤自体は純粋な鏡像異性体の形態であり、対応するジアステレオ異性体が得られるようにする。次いで、ジアステレオ異性体は、結晶化またはクロマトグラフィーなどの当業者によく知られている分離技法に従って分離され、次いで、分離剤は、有機合成の従来技法を用いて除去され、純粋な鏡像異性体が得られる。
【００７０】
ジアステレオ異性体の混合物の形態で存在する本発明の化合物は、クロマトグラフィーなどの従来の分離技法を用いることによって純粋な形態で単離される。
【００７１】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、より詳細には、酵素ＰＤＥ４の阻害剤である。
【００７２】
この点において、それらの使用は、ＰＤＥ４阻害による治療法を必要とする疾患または愁訴の治療に推奨される。例えば、本発明の化合物の使用は、癌、後天性免疫不全症候群、線維症、創傷または手術後の正常または異常な皮膚瘢痕化などの過剰皮膚瘢痕化を含む過剰瘢痕化、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、うつ病、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、乾癬、移植片拒絶およびアレルギー性鼻炎を含む免疫疾患、ならびにＴＮＦαの産生に関わる疾患の治療、より詳細には、喘息、慢性閉塞性気管支肺障害（ＣＯＰＤ）、虚血後病変、肺高血圧症、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の慢性炎症疾患（ＩＢＤ）などの炎症性愁訴の治療において推奨されるかもしれない。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性気管支肺障害、喘息ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の慢性炎症疾患から選択される疾患を治療することを目的とする医薬品の調製に有用である。
【００７４】
より詳細には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性気管支肺障害および喘息から選択される疾患を治療するのに有用である。
【００７５】
また、本発明は、単独で、あるいは１種または複数の薬学的に許容できる不活性な非毒性の賦形剤または担体との組合せで、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、それらのＮ−オキシド、または薬学的に許容できる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００７６】
製薬学的使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品または無定形製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【００７７】
それらは、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の化合物との組合せで、あるいは１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。通常、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共同した製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素に依存する。
【００７８】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【００７９】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、口腔内または舌下投与を用いると、化合物は口から直接血流に入る。
【００８０】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固体製剤および液体製剤が含まれる。
【００８１】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体の、例えば、分包からの再構成によって調製することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載の剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【００８３】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。通常、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【００８４】
通常、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
【００８５】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【００８６】
また、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。通常、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００８７】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【００８８】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【００８９】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の相を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【００９０】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【００９１】
ヒトまたは動物使用に消費可能な経口フィルム剤は、通常、急速に溶解するか、あるいは粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、２つ以上の機能を実行することがある。
【００９２】
式Ｉの化合物は、水溶性または不水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。余り溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には溶質の８８重量％までを占めることがある。あるいは、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【００９３】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００９４】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【００９５】
通常、本発明によるフィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、あるいは凍結乾燥または真空吸引によって行うことができる。
【００９６】
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００９７】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散、浸透圧およびコーティングされた粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９８】
また、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【００９９】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、無菌の発熱物質を含まない水などの適当な媒体と併せて使用することがより適当である。
【０１００】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１０１】
非経口液剤の調製において使用される式Ｉの化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０１０２】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアが含まれる。
【０１０３】
また、本発明の化合物は、皮膚に、あるいは経皮的に、皮膚または粘膜へ局所的に投与することができる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウェハ剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０４】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１０５】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０６】
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１０８】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動相ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１０９】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１１０】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールまたはポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１１】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１１２】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１３】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、式（１）の化合物０．００１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日量は、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、単回投与、あるいはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１１５】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１６】
また、本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウェハ剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１１７】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１１９】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
【０１２０】
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１２１】
すなわち、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明による式Ｉの化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１２２】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、または互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、通常、キットは、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助が提供される。
【０１２３】
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、使用される医薬組成物、障害の性質および重症度ならびに任意の関連治療の投与によって異なる。用量は、１回または複数回の投与において１日あたり２ｍｇ〜１ｇの範囲である。組成物は、当業者に共通する方法によって調製され、通常、活性成分（式（Ｉ）の化合物）０．５重量％〜６０重量％および薬学的に許容できる賦形剤または担体４０重量％〜９９．５重量％を含む。
【０１２４】
誤解を避けるため、本明細書における「治療」へのすべての言及には、治癒的、対症的および予防的治療が含まれる。
【０１２５】
続く実施例は、本発明を例示するものであるが、決して限定するものではない。
【０１２６】
使用される出発材料は、知られているか、あるいは知られている操作手順に従って調製される生成物である。様々な調製により、本発明の化合物の調製において有用である合成中間体が得られる。これらの中間体の一部は、新規化合物である。
【０１２７】
実施例に記載の化合物の構造は、通常の分光光度技法（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）に従って決定した。
【０１２８】
実験パートにおいて、
−ＢＯＣ２Ｏは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し、
−ＴＭＥＤＡは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを意味し、
−ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラザンを意味し、
−ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し、
−ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【実施例】
【０１２９】
（実施例１）
Ｎ−（４−メトキシ−９−オキソ−６−フェニル−１，２，８，９−テトラヒドロ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−ニコチンアミド
ステップ１：Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３０】
【化１２】
2007509127.tif 000014
５−アミノ−２−メトキシピリジン（２５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（４８．４ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、真空中で濃縮し、さらにジクロロメタンに溶かした。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン：９５／５）によって精製すると、サーモン色の固体として表題化合物３５．４ｇが得られた。収率：７９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１３１】
ステップ２：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３２】
【化１３】
2007509127.tif 000015
ステップ１において得られた化合物（１７．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（４００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気中でＴＭＥＤＡ（２８．１ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、温度を−６５℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１００ｍｌ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃まで温め、その温度で１時間保ち（混合物は、乳状である）、−７８℃まで再冷却し、エチレンオキシド（８．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃までゆっくりと温め、溶液が透明に変化するまで攪拌した。反応混合物を、氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、褐色の油として粗生成物が得られた。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０次いで５０／５０）によって精製すると、黄色の結晶化する油として表題化合物が得られた（１２．８ｇ、６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，５．５５Ｈｚ）、２．７４（ｔ，２Ｈ，５．５６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
ステップ３：メタンスルホン酸２−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］−２−メトキシピリジン−４−イル｝エチル
【０１３４】
【化１４】
2007509127.tif 000016
ステップ２において得られた化合物（１２．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）の冷却した乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気中で０℃においてトリエチルアミン（１４．６ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物に、温度を０℃以下に保ちながら塩化メタンスルホニル（６ｇ、５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、ベージュ色の固体として表題化合物が得られた（１５．６ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１３５】
ステップ４：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３６】
【化１５】
2007509127.tif 000017
ステップ３において得られた化合物（１５．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の冷却したテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気中で−７８℃において、温度を−６５℃未満に維持しながらＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、終了まで攪拌した。反応混合物を、氷冷した水でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた固体をエーテル中で粉砕すると、白色の固体として表題化合物が得られた（８．９ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（２ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】
ステップ５：７−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１３８】
【化１６】
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ステップ４において得られた化合物（１１．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）の冷却した臭化水素４７％Ｗ／Ｗ（２７ｍｌ、２３４ｍｍｏｌ）溶液に、１０℃において滴下漏斗を介し、温度を３０℃未満に保ちながら、水８ｍｌで希釈した過酸化水素５０％Ｗ／Ｗの溶液（３．５ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣによる終了まで室温で攪拌した。反応混合物を１０℃未満まで冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨの溶液でｐＨ７〜８まで塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９９／０１）によって精製すると、黄色の油として表題化合物が得られた（１１．９ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）。
【０１３９】
ステップ６：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０１４０】
【化１７】
2007509127.tif 000019
ステップ５において得られた化合物（１２ｇ、５２ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気中で脱気したＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、ｄｐｐｆ（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）３（０．５００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を一度に、続いてＺｎ（ＣＮ）２（３．６６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃まで３時間加熱し、ＴＬＣによる終了まで攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を、酢酸エチルおよびアンモニア水溶液１４％に溶かした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／０２）によって精製すると、ベージュ色の固体として表題化合物が得られた（６．４ｇ、７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）。
【０１４１】
ステップ７：（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−フェニルメタノン
【０１４２】
【化１８】
2007509127.tif 000020
ステップ６において得られた化合物（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気中で−５℃において臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５ｍｌ）をゆっくりと加え、この温度で１５分間攪拌し、次いで、ＴＬＣによる終了まで室温まで温めた。反応混合物を塩化アンモニウムの１Ｍ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。ＨＣｌの１Ｍ水溶液を用い、反応混合物をｐＨ１まで酸性化し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製すると、明るい黄色の固体として表題化合物が得られた（０．４ｇ、５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，２Ｈ，６．６Ｈｚ）、７．４２〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，５Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ，９．１Ｈｚ）。
【０１４３】
ステップ８：４−メトキシ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−８Ｈ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−９−オン
【０１４４】
【化１９】
2007509127.tif 000021
ステップ７において得られた化合物（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）溶液に、塩酸メチルグリシネート（０．０５４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣによる終了まで、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を用い、混合物を２日間加熱（１１５℃）還流した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、ジクロロメタンで希釈し、２．５％  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：８０：２０）によって精製すると、ベージュ色の固体として表題化合物が得られた（０．０５０ｇ、４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，２Ｈ，７．１Ｈｚ）、７．３５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ，７．６Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ，７．６Ｈｚ）。
【０１４５】
ステップ９：８−アジド−４−メトキシ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−８Ｈ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−９−オン
【０１４６】
【化２０】
2007509127.tif 000022
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（０．０４２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気中で−７８℃において、ステップ８において得られた化合物（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴加した。反応混合物は、濃青色に変わった。トリシルアジド（０．１１６ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えると、反応混合物は、オレンジ色に変化した。反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、氷酢酸（０．０９ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の溶液、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８：０２）によって精製すると、固体として表題化合物が得られた（０．３ｇ、２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１１５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１４７】
ステップ１０：８−アミノ−４−メトキシ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−８Ｈ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−９−オン
【０１４８】
【化２１】
2007509127.tif 000023
ステップ９において得られた化合物（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ、０．８４）および水（０．３３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液および水で２回抽出した。水相を１Ｍ  ＮａＯＨの溶液でｐＨ１２まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮乾固すると、固体として表題化合物が得られ（０．０９０ｇ、６９％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）。
【０１４９】
ステップ１１：Ｎ−（４−メトキシ−９−オキソ−６−フェニル−１，２，８，９−テトラヒドロ−５，７，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−ニコチンアミド
【０１５０】
【化２２】
2007509127.tif 000024
ステップ１０において得られた化合物（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、ニコチン酸（０．０３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。黄色の溶液を室温で一夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３の溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００／０、次いで９８／０２および９７／０３）によって精製すると、望ましい生成物が得られ、それをエーテルとペンタンの混合物中で粉砕した（０．０８０ｇ、８４％）。両鏡像異性体は、キラルな調製用ＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ、１７ｍｌ／ｍｉｎ、アセトニトリル１００％）によって分離された。Ｒｔ＝５．７９分および８．１５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｄ，１Ｈ）。
【０１５１】
実施例の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の評価
本発明の式（Ｉ）の化合物が環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する能力は、それらのＩＣ５０（酵素活性の５０％を阻害するのに必要な濃度）を測定することによって評価する。ＰＤＥ４酵素の場合、この値は、ＰＤＥ４酵素の基準阻害剤であるロリプラムのＩＣ５０値と比較する。
【０１５２】
ＩＶ型ホスホジエステラーゼは、Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ他、１９９２、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６３：１１９５〜１２０５出典の方法に従い、ヒト起源の細胞系Ｕ９３７から抽出した細胞質調製物から得られる。
【０１５３】
他のタイプのホスホジエステラーゼは、Ｌａｖａｎ  Ｂ．Ｅ．、Ｌａｋｅｙ  Ｔ．、Ｈｏｕｓｌａｙ  Ｍ．Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８９、３８（２２）、４１２３〜４１３６、およびＳｉｌｖｅｒ  Ｐ．Ｊ他、１９８８、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５０：８５〜９４出典の方法に従い、ＰＤＥ１（単球系ＴＰＨ１）およびＰＤＥ５（腺癌ＭＣＦ７由来の系）についてはヒト起源の細胞系から出発し、ＰＤＥ３についてはイヌ大動脈から出発し、ヒトＰＤＥ３ＡについてはＰｒｏｋｏｐ、Ｂａｊｐａｉ，Ｒ．Ｋ．およびＨｏ，Ｃ．Ｓ．編のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ中のＬｕｃｋｏｗ，Ｖ．Ａ．他、１９９１、ｐｐ９７〜１５２出典の方法に従い、ＳＦ２１昆虫細胞における遺伝子のバキュロウイルス中へのクローニングから出発し、Ｍｏｎｏ  Ｑカラム（陰イオン交換カラム）上のＦＰＬＣによる部分精製中に得られる。
【０１５４】
様々なタイプのＰＤＥ、特にＰＤＥ４酵素についての酵素活性の測定は、Ｇ．Ｂｒｏｏｋｅｒ他編のＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｓｏｎ他１９７９、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１０：６９〜９２、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ出典の方法に従って行う。
【０１５５】
ＩＣ５０値の決定については、酵素活性は、０．１〜１００μＭの濃度範囲の阻害剤の存在下で測定する。
【０１５６】
この試験を用いると、実施例１の化合物のラセミ化合物、実施例１の化合物の第１の鏡像異性体（Ｒｔ＝５．７９分）、および実施例１の化合物の第２の鏡像異性体（Ｒｔ＝８．１５分）はそれぞれ、６．１μＭ、４．３μＭ、および７３μＭのＩＣ５０を示す。
【国際調査報告】
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