(57)【要約】  本発明は、バゼドキシフェンアセテートの固体分散物、それを含有する組成物、その調製、およびその使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散剤中に分散されたバゼドキシフェンアセテートを含む固体分散物。
【請求項２】
前記固体分散物中の前記バゼドキシフェンアセテートが非晶質である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項３】
前記分散剤が、セルロース、ヒアルロネート、アルギネート、多糖、ヘテロ多糖、ポロキサマー、ポロキサミン、エチレンビニルアセテート、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリビニルピロリドン、キトサン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ポリビニルアセテート、ホスファチジルコリン、ミグリオール、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、これらの２以上の混合物、またはこれらのコポリマーを含む、請求項１または２に記載の固体分散物。
【請求項４】
前記分散剤が、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、またはポリエチレングリコールを含む、請求項３に記載の固体分散物。
【請求項５】
前記分散剤が、ポリビニルピロリドンを含む、請求項４に記載の固体分散物。
【請求項６】
前記分散剤が、ポロキサマー１８８を含む、請求項４に記載の固体分散物。
【請求項７】
前記分散剤が、ＰＥＧ１４５０を含む、請求項４に記載の固体分散物。
【請求項８】
バゼドキシフェンアセテート対分散剤の重量比が、約１：９９から約７５：２５である、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項９】
バゼドキシフェンアセテート対分散剤の重量比が、約１：９９から約６０：４０である、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１０】
バゼドキシフェンアセテート対分散剤の重量比が、約１：９９から約１０：９０である、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１１】
バゼドキシフェンアセテート対分散剤の重量比が、約５：９５である、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１２】
バゼドキシフェンアセテート対分散剤の重量比が、約４０：６０から約６０：４０である、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１３】
バゼドキシフェンアセテート対分散剤の重量比が、約１：１である、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１４】
少なくとも約８mg/mLの、約２０から約２６℃の温度における0.0005 M酢酸中の平衡溶解度を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１５】
前記固体分散物の形態における、全約１０mgのバゼドキシフェンアセテートを含む剤形が、哺乳動物へ経口投与されたとき、約140 ng・hr/mL超のＡＵＣ0-24を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１６】
前記固体分散物の形態における、全約１０mgのバゼドキシフェンアセテートを含む剤形が、哺乳動物へ経口投与されたとき、
ａ）約140から約250 ng・hr/mLのＡＵＣ0-24；
ｂ）約12から約30 ng/mLのＣmax；および
ｃ）約1.0から約3.5 hrのｔmax
を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体分散物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の固体分散物の調製方法であって、
ａ）バゼドキシフェンアセテートと前記分散剤とを溶液中に組み合わせる工程であって、前記溶液が溶媒を含む工程；および
ｂ）前記溶媒を除去して、前記固体分散物を生じる工程
を含む前記方法。
【請求項１８】
前記溶媒が有機溶媒である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機溶媒が、アルコールを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルコールが、エタノールを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法によって調製された固体分散物。
【請求項２２】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の固体分散物の調製方法であって、
ａ）バゼドキシフェンアセテートと融解された分散剤とを組み合わせて、液体混合物を形成する工程；および
ｂ）前記液体混合物を固化して、前記固体分散物を形成する工程
を含む前記方法。
【請求項２３】
前記融解された分散剤は、前記分散剤を約３０℃以上の温度に加熱することによって調製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記固化は、前記液体混合物を約２５℃以下の温度に冷却することによって実施される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法によって調製された固体分散物。
【請求項２６】
請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物、および製薬的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
【請求項２７】
約１から約９９重量％の前記固体分散物を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
約１から約５０重量％の前記固体分散物を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
約１から約３０重量％の前記固体分散物を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
約１から約２０重量％の前記固体分散物を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
約１から約１０重量％の前記固体分散物を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物を含む剤形。
【請求項３３】
前記剤形が、経口、経皮、または埋め込み投与用である、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３４】
前記剤形が、タブレットまたはカプセルである、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３５】
エストロゲン欠乏またはエストロゲン過剰に関連した疾患または症候群を有する哺乳動物の治療方法であって、請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項３６】
子宮内膜組織の増殖または異常な発達に関連した疾患または障害を有する哺乳動物の治療方法であって、請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項３７】
哺乳動物におけるコレステロールの低下方法であって、請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項３８】
哺乳動物における骨量減少の阻害方法であって、請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項３９】
哺乳動物における乳癌の治療方法であって、請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項４０】
閉経後の女性の１以上の血管運動障害の治療方法であって、請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物の治療的有効量を前記閉経後の女性に投与することを含む前記方法。
【請求項４１】
前記血管運動障害が、顔面潮紅である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
エストロゲン欠乏もしくはエストロゲン過剰、子宮内膜組織の増殖または異常な発達に関連した疾患もしくは症候群の治療、コレステロールの低下、骨量減少の阻害、または乳癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１から１６、２１、または２５のいずれか一項に記載の固体分散物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸（バゼドキシフェンアセテート）の固体分散物およびその組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下に示された化学式：
【化１】
2007532557.tif 000002
を有する、バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）は、典型的には選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる薬剤の種類に属する。その分類と一致して、バゼドキシフェンは、エストロゲン受容体（ＥＲ）への親和性を表わすが、組織選択的エストロゲン効果を示す。例えば、バゼドキシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激をほとんどまたはまったく表わさない。逆にバゼドキシフェンアセテートは、骨減少症の卵巣摘出ラットモデルにおける骨量減少の防止およびコレステロールの低減において、エストロゲンアゴニスト様効果を表わす。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳癌細胞株）において、バゼドキシフェンアセテートは、エストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセテートが、骨および心臓血管脂質パラメーターに対してエストロゲン性であり、子宮および乳房組織に対して抗エストロゲン性であり、このようにして、エストロゲン受容体が関与している多くの異なる疾患または疾患様状態の治療の可能性を有することを証明する。
【０００３】
米国特許第5,998,402号および第6,479,535号は、バゼドキシフェンアセテートの調製について報告している。バゼドキシフェンアセテートの合成による調製もまた、一般的文献に現われている。例えば、ミラー(Miller)ら、J.Med.Chem.、2001年、44,1654-1657参照。この薬剤の生物学的活性のさらなる記載は、一般的な文献にも同様に現われている（例えば、ミラーら、「将来の薬剤(Drugs of the Future)」、2002年、27(2),117-121）。バゼドキシフェンアセテートの製剤はまた、米国特許出願公報第2002/0031548A1号においても報告されている。
【０００４】
例えば、改良されたバイオアベイラビリティーを示す薬剤製剤は常に求められているので、現存する薬剤分子の新しい製剤への継続したニーズがある。本明細書に記載されているバゼドキシフェンアセテートの固体分散物およびそれを含有する組成物は、これらのニーズおよびほかのニーズを満たすのに役立つ。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
いくつかの実施形態において、本発明は、分散剤中に分散されたバゼドキシフェンアセテートを含む固体分散物を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている固体分散物および製薬的に許容しうるキャリヤーを含む組成物を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている固体分散物を含む剤形を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている固体分散物の調製方法であって、ａ）バゼドキシフェンアセテートと前記分散剤とを溶液中に組み合わせる工程；およびｂ）溶媒を除去して、固体分散物を生じる工程を含む方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている固体分散物の調製方法であって、ａ）バゼドキシフェンアセテートと融解された分散剤とを組み合わせて、液体混合物を形成する工程；およびｂ）この液体混合物を固化して、固体分散物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、エストロゲン欠乏またはエストロゲン過剰に関連した疾患または症候群を有する哺乳動物の治療方法であって、本明細書に記載されている固体分散物の治療的有効量をこの哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、子宮内膜組織の増殖または異常な発達に関連した疾患または障害を有する哺乳動物の治療方法であって、本明細書に記載されている固体分散物の治療的有効量をこの哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるコレステロールの低下方法であって、本明細書に記載されている固体分散物の治療的有効量をこの哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物における骨量減少の阻害方法であって、本明細書に記載されている固体分散物の治療的有効量をこの哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物における乳癌の治療方法であって、本明細書に記載されている固体分散物の治療的有効量をこの哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、閉経後の女性の１以上の血管運動障害の治療方法であって、本明細書に記載されている固体分散物の治療的有効量をこの閉経後の女性に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、治療への使用のための本発明の固体分散物も提供する。
【００１７】
本発明はさらに、薬剤の調製のための、本発明の固体分散物の使用も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、溶解度、バイオアベイラビリティーなどに関して改良された特性を有する、バゼドキシフェンアセテート（ＢＺＡ）固体分散物およびそれらの組成物を提供する。本発明の固体分散物は、例えば結晶質ＢＺＡまたは微晶質ＢＺＡと比較して、増加した溶解度およびバイオアベイラビリティーを有する。固体ＢＺＡ分散物に関連した、増加したバイオアベイラビリティーは、より低い投薬量の投与を可能にすること、これによって不利な副作用の機会を減少させること、および被験者の変動性(variability)を低減することを包含する多くの利点を有する。
【００１９】
本発明の組成物は、例えば分散剤中に分散されたＢＺＡを含有する。いくつかの実施形態において、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約１：９９〜約９９：１である。いくつかの実施形態において、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約１：９９〜約７５：２５または約１：９９〜約６０：４０である。さらなる実施形態において、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約１：９９〜約１５：８５；約１：９９〜約１０：９０；または約１：９９〜約５：９５である。さらなる実施形態において、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約５：９５である。さらなる実施形態において、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約２５：７５〜約７５：２５、約４０：６０〜約６０：４０、または約１：１である。いくつかの実施形態において、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約１：１である。
【００２０】
本明細書において用いられているような「分散剤」とは、バゼドキシフェンアセテートの分子／粒子に対して分散媒質として作用するあらゆる物質、または物質の混合物のことを言う。この分散剤は典型的には、ＢＺＡの製薬作用を実質的に妨害しない製薬的に許容しうる物質からなる。この「製薬的に許容しうる」という語句は、合理的な効果／リスク比に釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはほかの問題もしくは合併症をともなわずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した、健全な医学的判断の範囲内にある物質のことを言うために本明細書において用いられている。いくつかの実施形態において、この分散剤は、室温（例えば約２２℃）で固体である。さらなる実施形態において、この分散剤は、約３０から１００℃の間の温度で融解する。さらなる実施形態において、この分散剤は、有機溶媒中に可溶である。
【００２１】
適切な分散剤の非限定例は、ポリマー、例えばセルロース（例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ヒアルロネート；アルギネート；多糖類、ヘテロ多糖類（ペクチン）；ポロキサマー；ポロキサミン；エチレンビニルアセテート；ポリエチレングリコール；デキストラン；ポリビニルピロリドン；キトサン；ポリビニルアルコール；プロピレングリコール；ポリビニルアセテート；ホスファチジルコリン（レシチン）；ミグリオール；ポリ乳酸；ポリヒドロキシ酪酸；これらの２以上の混合物、これらのコポリマー、これらの誘導体などを包含する。さらなる分散剤の例は、コポリマー系、例えばポリエチレングリコール−ポリ乳酸(PEG−PLA)、ポリエチレングリコール−ポリヒドロキシ酪酸(PEG−PHB)、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアルコール(PVP−PVA)、および誘導体化コポリマー、例えばＮ−ビニルプリン（またはピリミジン）誘導体とＮ−ビニルピロリドンとのコポリマーを包含する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、この分散剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)またはこれの誘導体を含有する。ＰＶＰは、非常に多様な物質との錯体（complex）を形成し、かつ化学的および生理学的に不活性であると考えられているポリアミドである。適切なＰＶＰの例は、約１０，０００から約５０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドンを包含する。いくつかの実施形態において、このポリビニルピロリドンは、約１０，０００〜約２０，０００の平均分子量を有する。さらなる実施形態において、このポリビニルピロリドンは、約１５，０００〜約２０，０００の分子量を有する。適切なＰＶＰの一例は、ＰＶＰ  Ｋ−１７（プラスドン(PLASDONE)ポビドン、ＩＳＰテクノロジーズ社）である。いくつかの実施形態において、この分散剤は、本質的にＰＶＰまたはこれの誘導体からなる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、この分散剤は、多くの場合ポロキサマーと呼ばれる、エチレンとプロピレングリコールとのブロックコポリマーを含有する。ポロキサマーのいくつかの適切な例は、ポロキサマー１８８（ルトロール(LUTROL)F ６８、ＢＡＳＦ）、ポロキサマー４０７（ルトロールＦ １２７、ＢＡＳＦ）などを包含する。いくつかの実施形態において、この分散剤は、ポロキサマー１８８である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、この分散剤は、ポリエチレングリコール(PEG)を含有する。適切なＰＥＧは、ＰＥＧ２００、３００、４００、６００、１０００、１４５０、３３５０、４０００、６０００、８０００、１００００、２００００、これらの混合物などを包含する。いくつかの実施形態において、この分散剤は、ＰＥＧ１４５０である。
【００２５】
本発明のＢＺＡ分散物は、例えば非晶質ＢＺＡの固体分散物を結果として生じる多くの方法のどれによっても作製できる。１つの方法例において、ＢＺＡ（いずれの形態でも、例えば結晶質、非晶質など）および分散剤は、所望の重量比で分散溶媒中に（ともに、または別々に、ついで組み合わされて）溶解されてもよく、ついでこの分散溶媒は除去されて、所望の固体分散物を生じる。この分散溶媒は、水性溶媒または有機溶媒であってもよい。適切な有機溶媒は、アルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、これらの混合物などを包含する。いくつかの実施形態において、この有機溶媒は、揮発性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、ジクロロメタン、アセトニトリル、これらの混合物などである。いくつかの実施形態において、この有機溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、これらの混合物などである。いくつかの実施形態において、この有機溶媒は、エタノールである。
【００２６】
別の実施例において、ＢＺＡおよび分散剤は、ＢＺＡおよび分散剤のどちらかまたは両方が、液体形態（例えばメルト）である時に所望の重量比で組み合わせることができ、ついでこの液体混合物は固化されて、所望の固体分散物を形成する。このような実施形態によれば、ＢＺＡおよび分散剤は、ＢＺＡおよび分散剤の少なくとも１つが融解された時に組み合わせることができる。その結果生じた混合物はついで、この混合物を固化するのに十分な温度に冷却することによって固化される。いくつかの実施形態において、この混合物は、約２５℃以下に冷却される。いくつかの実施形態において、ＢＺＡは、融解された分散剤と組み合わされ、その結果生じた混合物は、この混合物の融点以下の温度に冷却されて、固体分散物を形成する。さらなる実施形態において、この分散剤は、約３０から２００℃の間、約３０から１５０℃の間、または約３０から１００℃の間の温度に加熱される。これは、この分散剤の融点以上の温度である。さらなる実施形態において、この分散剤は、約３０℃以上、約４０℃以上、約５０℃以上、約６０℃以上、約７０℃以上、約８０℃以上、または約９０℃以上の温度に加熱される。これらの方法およびほかの方法は、本発明のＢＺＡ分散物の調製に適した日常的な技術である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本発明の固体分散物は、結晶質または微晶質バゼドキシフェンアセテートについてよりも高い、約２０〜約２６℃の温度における、0.0005 M酢酸中の平衡溶解度を特徴とする。さらなる実施形態において、本発明の固体分散物は、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約１６、または少なくとも約１９mg/mLの、約２０から約２６℃の温度における、0.0005 M酢酸中の平衡溶解度を特徴とする。平衡溶解度は、実施例２に記載されているような、当分野において日常的な方法によって測定することができる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明の固体分散物は、固体分散物中の全約１０mgのバゼドキシフェンアセテートを含む剤形が、哺乳動物に経口投与されたとき、約140超、約150超、約160超、約170超、または約180 ng・hr/mL超のＡＵＣ0-24を特徴とするように特徴づけられている。さらなる実施形態において、本発明の固体分散物は、固体分散物中の全約１０mgのバゼドキシフェンアセテートを含む剤形が、哺乳動物に経口投与されたとき、
ａ）約140〜約250 ng・hr/mLのＡＵＣ0-24；
ｂ）約12〜約30 ng/mLのＣmax；および
ｃ）約１.0〜約3.5hrのｔmax
を特徴とするように特徴付けられる。薬物動態学的パラメーターＡＵＣ0-24（２４時間についての曲線下面積）、Ｃmax、およびｔmaxの測定方法は、当分野において周知であり、例えば実施例４に記載されている。
【００２９】
投薬量および製剤
本明細書に記載されている固体分散物は、多様な方法のいずれかで患者に投与するために配合することができる。いくつかの実施形態において、固体分散物は、単独で、すなわち賦形剤またはほかの添加剤の添加をともなわずに投与することができる。例えば、約９５％超、約９８％超、または約９９％超（重量）の本明細書に記載されている固体分散物を含有する固体剤形（例えばタブレット、カプセルなど）は、患者へ直接投与することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態において、固体分散物は、１以上の製薬的に許容しうるキャリヤー（賦形剤）と組み合わされて、患者へ投与するための医薬組成物を形成する。組成物は、あらゆる量の固体分散物を含有しうる。いくつかの実施形態において、組成物は、約１から約９９重量％の固体分散物を含有する。さらなる実施形態において、組成物は、約１〜約５０重量％の固体分散物を含有する。なおほかの実施形態において、組成物は、約１から約３０重量％の固体分散物を含有する。なおほかの実施形態において、組成物は、約１から約２０重量％の固体分散物を含有する。なおほかの実施形態において、組成物は、約１〜約１０重量％の固体分散物を含有する。
【００３１】
本固体分散物を含有する製剤は、必要としているヒトへ、バゼドキシフェンアセテートの０．１mgから１０００mgの範囲の一日用量で投与することができる。好ましい用量範囲は、１０mg／日から約６００mg／日、より好ましくは１０mg／日から約６０mg／日の様々なものである。投薬は、一日あたり単一用量で、または２以上の分割用量のどちらかであってもよい。このような用量は、経口的に、インプラントを介して、非経口的に、経膣で、経直腸で、および経皮的にを含む、化合物が血流中に入るのを容易にするあらゆる方法で投与することができる。
【００３２】
経皮投与は、体の表面、および上皮および粘膜組織を包含する体内通路の内層を横断するすべての投与を包含する。このような投与は、ローション、クリーム、コロイド、フォーム、パッチ、懸濁液などの形態にあってもよい。
【００３３】
本固体分散物を含有する経口製剤は、あらゆる従来から用いられている経口形態を含みうる。これは、タブレット、カプセル、舌下錠(buccal)形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液などを包含する。本固体分散物を含有するカプセルまたはタブレットはまた、ほかの活性化合物または不活性充填剤および／もしくは希釈剤、例えば製薬的に許容しうるデンプン（例えばコーン、ポテト、またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶質および微晶質セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの混合物と組み合わされてもよい。
【００３４】
タブレット製剤は、従来の圧縮、湿潤グラニュール化、または乾燥グラニュール化方法によって作製することができ、製薬的に許容しうる希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁剤、または安定剤を使用し、これは、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、タルク、ナトリウムラウリルスルフェート、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、ナトリウムシトレート、複合シリケート、カルシウムカーボネート、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、カルシウムスルフェート、ラクトース、カオリン、マンニトール、ナトリウムクロライド、タルク、乾燥デンプン、および粉末糖を包含するが、これらに限定されるわけではない。本発明において用いられている経口製剤は、標準的遅延放出または持続放出製剤またはスパンスル（spansule）を使用しうる。座薬製剤は、伝統的な材料から作製されてもよい。これは、座薬の融点を変えるためのワックスの添加をともなうか、またはともなわないカカオバター、およびグリシンを包含する。水溶性座薬ベース、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも用いることができる。
【００３５】
本製剤に関して有用なフィルムコーティングは、当分野において公知であり、一般にポリマー（通常、セルロース型のポリマー）、着色料、および可塑剤からなる。フィルムコートへあるいくつかの特徴を付与するために、追加成分、例えば湿潤剤、糖、フレーバー、油、および潤滑剤が、フィルムコーティング製剤中に含まれてもよい。本発明における組成物および製剤はまた、組み合わされ、固体として加工処理され、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れられてもよい。
【００３６】
充填剤または希釈剤は、固体経口製剤の調製に有用な、当分野において公知のあらゆる物質を含んでいてもよい。製薬的に許容しうる充填剤は、例えばラクトース、微晶質セルロース、スクロース、マンニトール、カルシウムホスフェート、カルシウムカーボネート、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトールなどから選択することができる。
【００３７】
本製剤はまた、崩壊剤を含んでいてもよい。これらの崩壊剤は、予めゼラチン化されたデンプン、ナトリウムデンプングリコレートなどを包含する、当分野において公知のものから選択することができる。ほかの有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、ナトリウムアルギネート、粘土（例えばベーガム（veegum）またはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または発泡系、例えば食品酸(food acid)（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸、およびコハク酸）およびアルカリカーボネート成分（例えばナトリウムビカーボネート、カルシウムカーボネート、マグネシウムカーボネート、カリウムカーボネート、アンモニウムカーボネートなど）を使用するものを包含する。本発明において有用な崩壊剤は、組成物の約４重量％から約４０重量％、好ましくは約１５％から約３５％、より好ましくは約２０％から約３５％を構成する。
【００３８】
いくつかの成分は、この発明の製剤において、例えば充填剤および崩壊剤の両方として作用する多重の機能を有しうる。そして特定の製剤におけるその機能は、たとえその特性が多重の機能性を可能にしうるとしても、単一であってもよい。
【００３９】
本発明における製薬製剤および賦形剤系はまた、酸化防止剤、または酸化防止剤の混合物、例えばアスコルビン酸を含有してもよい。用いることができるほかの酸化防止剤は、ナトリウムアスコルベートおよびアスコルビルパルミテートを、場合によりある量のアスコルビン酸とともに含む。１つまたは複数の酸化防止剤の範囲の一例は、約０．０５重量％から約１５重量％、約０．５重量％から約１５重量％、または約０．５重量％から約５重量％である。いくつかの実施形態において、製薬製剤は、実質的に酸化防止剤を含有しない。
【００４０】
本固体分散物の医薬組成物はまた、ステロイドエストロゲン、例えば複合エストロゲン(conjugated estrogen)、ＵＳＰとともに配合されてもよい。製剤中に用いられているバゼドキシフェンアセテートの量は、用いられた特定の固体分散物、製剤物中のステロイドエストロゲンの量および型、ならびに考察されている特定の治療適応症にしたがって調節することができる。一般にこのバゼドキシフェンアセテートは、この特定のエストロゲンの効果を所望のレベルに拮抗させるのに十分な量で用いることができる。抱合エストロゲンの用量範囲は、約０．３mgから約２．５mg、約０．３mgから約１．２５mg、または約０．３mgから約０．６２５mgであってもよい。組合わせ製剤中のバゼドキシフェンアセテートの量の範囲の一例は、約１０mgから約４０mgである。ステロイドエストロゲンメストラノールについては、一日投薬量は、約１μＧから約１５０μＧであってもよく、エチニルエストラジオールについては、約１μＧから３００μＧの一日投薬量を用いることができる。いくつかの実施形態において、一日投薬量は、約２μＧから約１５０μＧである。
【００４１】
経口製剤の一例は、本固体分散物および次の賦形剤系を含有する：
ａ）ともに、総製剤の約１重量％から約９９重量(wt)％、好ましくは製剤の約２０％から約８５％、そのうちで総製剤の約４重量％から約４５重量％を構成する充填剤および崩壊剤；および
ｂ）組成物の約０．２％から約１５％(wt)を構成する潤滑剤であって、マグネシウムステアレートまたはほかの金属ステアレート（例えばカルシウムステアレートまたは亜鉛ステアレート）、脂肪酸エステル（例えばナトリウムステアリルフマレート）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、またはナトリウムクロライドである潤滑剤。
【００４２】
充填剤、崩壊剤、および潤滑剤について上に挙げられたパーセンテージは、最終医薬組成物を基準にしている。最終組成物の残りは、固体分散物、および製薬的に許容しうる表面カバー、例えば本明細書に記載されているようなコーティングまたはカプセルを含む。この発明のいくつかの実施形態において、固体分散物は、最終組成物の約１重量％から約９９重量％、約１０から約９５重量％、または約２０から約９０重量％を構成し、コーティングまたはカプセルは、この製剤の約８重量％までを構成する。
【００４３】
本発明の固体分散物に関連した使用に適した、追加の多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当分野において公知であり、例えばレミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、１７版、マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)、ペンシルベニア州イーストン、１９８５年に記載されている。これは、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。
【００４４】
方法
米国特許第５，９９８，４０２号に記載されているように、バゼドキシフェンおよびその塩は、エストロゲン受容体への親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。ほかの型のエストロゲンアゴニストとは異なって、バゼドキシフェンおよびその塩は、子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織においてエストロゲンアゴニストの栄養効果に拮抗しうる。したがって本発明の固体分散物、およびこれを含有する組成物は、エストロゲン欠乏またはエストロゲン過剰に関連した疾病状態または症候群の治療に関する多くの用途を見出しうる。これらはまた、子宮内膜もしくは子宮内膜様組織の増殖または異常な発達、作用もしくは成長の結果として生じる疾患または障害の治療方法において用いられてもよい。
【００４５】
バゼドキシフェンアセテートは、コレステロールを低下させ、骨減少を予防することによって、エストロゲンアゴニストのように挙動する能力を有する。したがって固体分散物は、エストロゲン効果およびエストロゲン過剰または欠乏の結果生じる多くの疾患の治療に有用である。これらの疾患は、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣および皮膚萎縮症、ざ瘡、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾病、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管病、避妊、アルツハイマー病、認知衰退およびほかのＣＮＳ障害、ならびにとりわけ黒色腫、前立腺(prostrate)癌、結腸癌、ＣＮＳ癌を包含するあるいくつかの癌を包含する。これに加えて、固体分散物は、閉経前の女性における避妊、ならびに閉経後の女性におけるホルモン補充療法（例えば血管運動障害、例えば顔面潮紅の治療のため）、またはエストロゲン補足が有利であろうようなほかのエストロゲン欠乏状態においても用いることができる。これはまた、無月経が有利である疾病状態、例えば白血病、子宮内膜剥離、慢性腎臓もしくは肝臓病、または血液凝固病もしくは障害においても用いることができる。
【００４６】
本発明の固体分散物はまた、骨量減少の阻害方法にも用いることができる。これは、個体の新しい骨組織の形成およびより古い組織の再吸収の不均衡の結果生じることがあり、骨の正味の喪失につながる。このような骨減損は、ある範囲の個体、特に閉経後の女性、両側卵巣摘除術を受けた女性、広範囲なコルチコステロイド療法を受けているか、以前に受けた個体、性器発育障害のある個体、およびクッシング症候群を患っている個体において結果として生じる。歯および口腔骨を包含する骨置換への特別なニーズも、骨折、不完全な骨格を有する個体、および骨関連の外科手術および／またはプロテーゼの埋め込みを受けている個体において、本固体分散物を用いて対処することができる。上記の問題に加えて、固体分散物は、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失、多発性骨髄腫、および骨組織に対して有害作用を有するほかの形態の癌の治療において用いることができる。
【００４７】
本明細書に挙げられた疾患および症候群の治療方法は、本発明の固体分散物の治療的有効量、またはこれを含有する組成物を、このような治療を必要とする個体へ投与することを包含すると理解される。本明細書において用いられているように、疾患に関する「治療する」という用語は、疾患を予防すること、阻害すること、および／または改善することを言うものとする。
【００４８】
本明細書において用いられているように、互換的に用いられている「個体」または「患者」という用語は、あらゆる動物について言い、これは哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、ほかの齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを包含する。
【００４９】
本明細書において用いられているように、「治療的有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、またはほかの臨床医によって追求されている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または製薬剤の量のことを言う。これは次のものの１以上を包含する：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすいかもしれないが、疾患の病状または症候をまだ経験していないか、または表わしていない個体において、疾患、状態、または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、または障害の病状または症候を経験しているか、または表わしている個体において、疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または症候のさらなる進行を停止するか、または減速させること）；および
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態、または障害の病状または症候を経験しているか、または表わしている個体において、疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病状および／または症候を逆転させること）。
【００５０】
本発明は、具体的な実施例によって、より詳細に記載されるであろう。次の実施例は、例証を目的として提供されており、本発明を限定する意図はまったくない。当業者は、本質的に同じ結果を生じるために変更または修正することができる多様な重要でないパラメーターが容易に分かるであろう。
【実施例】
【００５１】
実施例１：バゼドキシフェンアセテート固体分散物の調製
バゼドキシフェンアセテートの固体分散物製剤が、下に示された手順にしたがって調製された。これらの分散物はすべて、Ｘ線粉末回折によって非晶質（非結晶質）であることが見出された。このことは、結晶質ＢＺＡを含有することが証明された分散試薬とＢＺＡとの物理的混合物とは対照的である。
【００５２】
実施例１．１：ＰＶＰを有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（１：１  ｗ／ｗ）
５５mLのエタノール（ＥＭサイエンス）中の3.0004 gのＰＶＰ Ｋ１７（プラスドン、ポビドンＵＳＰ、ポリビニルピロリドン、ＩＳＰテクノロジーズ社）の溶液に、3.0891 gのバゼドキシフェンアセテートが添加された。別の２０mLのエタノールが添加され、その結果生じた懸濁液は、透明な褐色溶液が観察されるまで５分間６５℃に加温された。溶媒が、減圧下、室温で、乾燥に至るまで蒸発された。黄色のフレークが収集され、乳鉢および乳棒を用いてすり潰され、5.6 gの褐色のクリーム状粉末を生じた。
【００５３】
実施例１．２：ＰＶＰを有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（１：１  ｗ／ｗ）
４mLのエタノール中の2.1091 gのＰＶＰ Ｋ１７（プラスドン、ポビドンＵＳＰ、ポリビニルピロリドン、ＩＳＰテクノロジーズ社）の溶液に、2.1028 gのバゼドキシフェンアセテートが添加された。別の２mLのエタノールが添加され、乳白色の懸濁液を形成した。別の４４mLのエタノールが添加され（全部で５０mL）、この混合物は、５分間６５℃に加熱され、黄色い溶液を作製した。溶媒が、減圧下、室温で、乾燥に至るまで蒸発させられて、黄褐色固体を生じた。
【００５４】
実施例１．３：ＰＶＰを有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（１：１  ｗ／ｗ）
１５mLのエタノール中の3.00519 gのＰＶＰ Ｋ１７の溶液に、混合しつつ3.00671 gのバゼドキシフェンアセテートが添加された。別の６０ｍＬのエタノールが添加され、この混合物は５分間６５℃に加温され、透明な黄褐色溶液を得た。溶媒が、減圧下、室温で、乾燥に至るまで蒸発させられた。この黄褐色固体は、乳鉢および乳棒を用いてすり潰され、黄色いクリーム状の細かい粉末を生じた。
【００５５】
実施例１．４：ＰＶＰを有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（５％  ｗ／ｗ活性物質）
１ mLのエタノール（ＥＭサイエンス）中の0.9509 gのＰＶＰ Ｋ１７（プラスドン、ポビドンＵＳＰ、ポリビニルピロリドン、ＩＳＰテクノロジーズ社）の溶液に、０．０４９９ｇのバゼドキシフェンアセテートが添加された。濃厚な黄色い溶液が形成され、０．５ｍＬのエタノールがこの混合物に添加され、黄色い粘性溶液を形成した。溶媒が、減圧下、室温で、乾燥に至るまで蒸発させられた。黄色の固体物質が収集され、乳鉢および乳棒を用いてすり潰された。
【００５６】
実施例１．５：ポロキサマー１８８を有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（５％  ｗ／ｗ活性物質）
１．５ｍＬのエタノールおよび０．５mLの脱イオン水中の0.9503 gのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマー）の溶液に、0.0503 gのバゼドキシフェンアセテートが添加され、無色溶液を形成した。溶媒が、減圧下、室温で、乾燥に至るまで蒸発させられた。クリーム状固体物質が収集された。
【００５７】
実施例１．６：ポロキサマー１８８を有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（５％  ｗ／ｗ活性物質）
６０℃で融解されたポロキサマー１８８（0.9540 g；ＢＡＳＦ）に、混合しつつ0.0502 gのバゼドキシフェンアセテートが添加され、透明な液体を形成した。この液体は室温に冷却された。
【００５８】
実施例１．７：ＰＥＧ１４５０を有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（５％  ｗ／ｗ活性物質）
４０℃に加熱された１．５ｍＬのエタノール中の0.9522 gのＰＥＧ１４５０（ユニオン・カーバイド(Union Carbide)）の溶液に、0.0510 gのバゼドキシフェンアセテートが添加され、透明溶液を形成した。溶媒が、減圧下、乾燥に至るまで蒸発させられ、白色のろう状物質を形成した。
【００５９】
実施例１．８：ＰＥＧ１４５０を有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（５％  ｗ／ｗ活性物質）
0.9448 gの、７０℃で融解されたＰＥＧ１４５０に、混合しつつ0.0504 gのバゼドキシフェンアセテートが添加され、透明な液体を形成した。この液体は室温に冷却された。
【００６０】
実施例２：バゼドキシフェンアセテート固体分散物の平衡溶解度
数ミリグラムの、実施例１．１〜１．８の分散物の各々が、２mLの0.0005 M酢酸中に入れられ、室温（約２０〜２６℃）に保持され、５０回転／分で１８時間回転させられ、0.45μｍ（ナイロン・アクロディスク(Nylon Acrodisc)）フィルターを通して濾過された。移動相での１０×希釈後、１０μＬがＨＰＬＣに注入された。ＨＰＬＣは、次のパラメーターを用いて実施された：
カラム：イナートシル(Inertsil)５ ＯＤＳ−2 150×4.6 mm
流量：１．５ｍＬ／分
検出器：２２０nmにおけるＵＶ
温度：周囲温度
移動相：３２０mLのアセトニトリル、および２Ｌ水中の６．８ｇの一塩基カリウムホスフェートを含有する６８０mLの溶液、ｐＨは、８５％リン酸で３．０に調節された）。
【００６１】
結果は下の表ＩＩに示されている。ＰＶＰを有するバゼドキシフェン固体分散物（５％  ｗ／ｗ活性物質）は、最も高い平衡溶解度を生じた。
【表１】
2007532557.tif 000003
【００６２】
実施例３：ＰＶＰを有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（１：１  ｗ／ｗ）に対するバゼドキシフェンアセテートの固有溶解率
バゼドキシフェンアセテートおよびバゼドキシフェンアセテート固体分散物（ＰＶＰ；１：１  ｗ／ｗ、実施例１参照）の各々のペレットが、金型（ウッズ・アパレイタス(Wood's Apparatus)）で、1000 psi圧において１分間、カーバー(Carver)プレスを用いて、100 mgの各々を圧縮することによって調製された。これらのペレットはついで、0.5 cm2の表面積を有するペレットの単一暴露表面を結果として生じる溶解装置の中に嵌め込まれた。900 mLの0.0005 M酢酸中の溶解率は、３７℃で５０rpmの回転でＵＳＰ法（装置２）を用いて決定された。時間に対するｍｇ／ｍＬ（ＨＰＬＣによる）の濃度プロフィルから、見かけの固有溶解率が決定された。
【００６３】
バゼドキシフェンアセテートおよびＰＶＰを有するバゼドキシフェンアセテート固体分散物（１：１  ｗ／ｗ）の固有溶解率は、それぞれ0.018 mg/cm2−分および0.18 mg/cm2−分であった。バゼドキシフェンアセテート固体分散物は、非分散材料よりも約１０倍速い。結果は図１に示されている。
【００６４】
実施例４：イヌにおけるバゼドキシフェンアセテート固体分散物の予備薬物動態学的分析
バゼドキシフェンアセテート製剤のバイオアベイラビリティーが、イヌにおいて評価された。６匹のメスイヌ（6.2から10.5 kg）が、１グループあたり２匹ずつの３つのグループに分けられた。各グループのイヌに対して、１０mgのバゼドキシフェンアセテートに等しい単一用量が、３つの製剤の１つとして経口投与された：
製剤Ａ）１個の２０mgタブレットの１／２（表ＩＩＩ）；
製剤Ｂ）実施例１．１によるバゼドキシフェンアセテート固体分散物の１個の１０mgカプセルであって、製剤Ａについてと同じ配合を有するが、ＳＬＳを含まないもの（表ＩＶ）；および
製剤Ｃ）実施例１．１によるバゼドキシフェンアセテート固体分散物を含有する１個の１０mgカプセル（すなわち賦形剤を含まない）（表Ｖ）。
【００６５】
この試験は、無作為交差試験として実施された。製剤は、一晩の断食後に投与され、食物は、４時間血液サンプル後に与えられた。血液サンプルは、投薬後０（投薬前）、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間後に採取され、血漿が分離され、バゼドキシフェンアセテート含量についてアッセイされた。
【００６６】
バッチＡ、Ｂ、およびＣの組成は、それぞれ表ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶに示されている。カプセルは、バッグブレンドにおいて成分を混合し、カプセルを手で充填することによって調製された（カプソゲル（Capsogel）＃２ＣＳ、白色不透明カプセル）。
【００６７】
結果は表ＶＩおよび図２に示されている。ＡＵＣ（曲線下面積）データから分かるように、バゼドキシフェンアセテートのバイオアベイラビリティーは、分散物として配合されたとき、非分散製剤についてよりも約５０％高いことが発見された。
【表２】
2007532557.tif 000004
【表３】
2007532557.tif 000005
【表４】
2007532557.tif 000006
【表５】
2007532557.tif 000007
【００６８】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正例は、前記の記載から当業者には明白であろう。このような修正例はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入るものとする。本出願において引用された、書籍および特許を包含する出版物および参考文献の各々は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、結晶質固体として、および実施例３によるＰＶＰを有する固体分散物としてのバゼドキシフェンアセテートの溶解率を比較するプロットを示す。
【図２】図２は、実施例４による分散物を含有する製剤および非分散物製剤についての、イヌにおけるバゼドキシフェンアセテートのバイオアベイラビリティーを比較するプロットを示す。
【図１】
2007532557.tif 000008
【図２】
2007532557.tif 000009
【国際調査報告】
2007532557.tif 000010
2007532557.tif 000011
2007532557.tif 000012
2007532557.tif 000013