(57)【要約】細菌感染症に対し被験体を治療する方法は、細菌感染症に対する治療の必要がある被験体に、構造式(I)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効量を投与する段階を含む。構造式(I)における可変要素は本明細書に記述される。2007513055.tif 000037
2007513055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症に対する治療の必要がある被験体に、構造式Iにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効量を投与する段階を含む、細菌感染症に対して被験体を治療する方法:
2007513055.tif 000013
式中:
環Aは、ハロゲンでまたはハロゲン化されていてもよいC1〜C3アルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよい、5または6員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり;
X2およびX3はそれぞれ炭素であり、または一方が窒素で、もう一方が炭素であり; ならびに
環BおよびC中の一つまたは二つの置換可能な環炭素が酸性基で置換されるという条件で、環BおよびCはいずれの置換可能な環炭素で独立して置換されていてもよい。
【請求項２】
被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
感染症が、ホスホエノールピルベート:UDP-N-アセチル-D-グルコサミン1-カルボキシビニルトランスフェラーゼを発現する細菌によって引き起こされる、請求項2記載の方法。
【請求項４】
感染症が、アロクロマチウム(Allochromatium)、アシネトバクター(Acinetobacter)、バチルス(Bacillus)、カンピロバクター(Campylobacter)、クラミジア(Chlamydia)、クラミドフィラ(Chlamydophila)、クロストリジウム(Clostridium)、シトロバクター(Citrobacter)、エシェリキア(Escherichia)、エンテロバクター(Enterobacter)、エンテロコッカス(Enterococcus)、フランシセラ(Francisella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、ヘリコバクター(Helicobacter)、クレブシエラ(Klebsiella)、リステリア(Listeria)、モラクセラ(Moraxella)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、ナイセリア(Neisseria)、プロテウス(Proteus)、シュードモナス(Pseudomonas)、サルモネラ(Salmonella)、セラチア(Serratia)、シゲラ(Shigella)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)、スタフィロコッカス(Staphyloccocus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、シネココッカス(Synechococcus)、ビブリオ(Vibrio)、およびエルシニア(Yersina)から選択される属の細菌によって引き起こされる、請求項2記載の方法。
【請求項５】
細菌感染症が、アロクロマチウム・ビノサム(Allochromatium vinosum)、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter baumanii)、バチルス・アンスラシス(Bacillus anthracis)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、シトロバクター種(Citrobacter spp.)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クレブシエラ種(Klebsiella spp.)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、マイコバクテリウム・ツベロクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、サルモネラ種(Salmonella spp.)、セラチア種(Serratia spp.)、シゲラ種(Shigella spp.)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphyloccocus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphyloccocus epidermidis)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、エルシニア・ペスティス(Yersina pestis)、およびエルシニア・エンテロコリチカ(Yersina enterocolitica)由来である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
酸性基が、-(CO)OH、-(CS)OH、-(SO)OH、-SO3H、-OSO3H、-P(ORa)(OH)、-(PO)(ORa)(OH)、-O(PO)(ORa)(OH)、または-B(ORa)(OH)から選択され、式中、Raは-Hであるか、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
化合物が構造式I-aにより表される、請求項6記載の方法:
2007513055.tif 000014
【請求項８】
化合物が構造式I-a'により表される、請求項7記載の方法:
2007513055.tif 000015
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項９】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
R1からR4の一つまたは二つがそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-NRd(CO)PhNRd(CO)Rb、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、メチルピリジル、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
式中、各Rb、Rc、およびRdは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはフェニルであり、あるいは各NRc2は置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジルである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
化合物が以下の構造式の一つにより表される、請求項10記載の方法:
2007513055.tif 000016
2007513055.tif 000017
【請求項１２】
R1からR4の少なくとも一つが-CO2HまたはそのC1〜C4アルキルエステルである、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
化合物が以下の構造式の一つにより表される、請求項12記載の方法:
2007513055.tif 000018
【請求項１４】
化合物が以下の構造式I-bにより表される、請求項6記載の方法:
2007513055.tif 000019
式中、Yは置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、ピリジル、または-NRj2であり、式中、各Rjは独立して-H、C1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、またはNRj2は非芳香族複素環である。
【請求項１５】
化合物が構造式I-b'により表される、請求項14記載の方法:
2007513055.tif 000020
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり、式中、R1からR4の少なくとも一つが-CO2Hであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項１６】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
化合物が以下の構造式の一つにより表される、請求項16記載の方法:
2007513055.tif 000021
【請求項１８】
化合物が以下の構造式I-cにより表される、請求項6記載の方法:
2007513055.tif 000022
【請求項１９】
化合物が構造式I-c'により表される、請求項18記載の方法:
2007513055.tif 000023
式中:
R1、R2、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項２０】
R1、R2、およびR4は独立して-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C4アルコキシであり;
式中
各Rb、Rc、およびRdは独立して-HもしくはC1〜C4アルキルであり; またはNRc2は非芳香族複素環である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
R1、R2、およびR4の少なくとも二つが-Hである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
化合物が構造式I-mにより表される、請求項21記載の方法:
2007513055.tif 000024
【請求項２３】
構造式I-a'により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000025
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、もしくは非芳香族複素環であり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項２４】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R1からR4の一つまたは二つがそれぞれ独立して-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-NRd(CO)PhNRd(CO)Rb、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、もしくはメチルピリジルであり;
式中、各Rb、Rc、およびRdは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはフェニルであり、あるいは各NRc2は置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造式の一つにより表される、請求項25記載の化合物:
2007513055.tif 000026
2007513055.tif 000027
【請求項２７】
構造式I-a''により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000028
式中、環Bはいずれの置換可能な環炭素で置換されていてもよく、Zは-HまたはC1〜C4アルキル基である。
【請求項２８】
構造式I-a'により表される、請求項27記載の化合物:
2007513055.tif 000029
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり、式中、R1からR4の少なくとも一つが-(CO)ORbであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項２９】
以下の構造式の一つにより表される、請求項28記載の化合物:
2007513055.tif 000030
【請求項３０】
構造式I-bにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000031
式中:
環B中の一つまたは二つの置換可能な環炭素が酸性基で置換されるという条件で、環Bはいずれの置換可能な環炭素で置換されていてもよく; および
Yは置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、ピリジルまたは-NRj2であり;
式中、各Rjは独立して-H、C1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、またはNRj2は非芳香族複素環である。
【請求項３１】
酸性基が、-(CO)OH、-(CS)OH、-(SO)OH、-SO3H、-OSO3H、-P(ORa)(OH)、-(PO)(ORa)(OH)、-O(PO)(ORa)(OH)、または-B(ORa)(OH)から選択され、式中、Raは-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
構造式I-b'により表される、請求項31記載の化合物:
2007513055.tif 000032
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
但し、R1からR4の少なくとも一つが-CO2Hであり；
式中、
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項３３】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R1からR4の一つが-CO2Hである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造式の一つにより表される、請求項34記載の化合物:
2007513055.tif 000033
【請求項３６】
構造式I-cにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000034
式中、環Bはいずれの置換可能な環炭素で置換されていてもよい。
【請求項３７】
構造式I-c'により表される、請求項36記載の化合物:
2007513055.tif 000035
式中:
R1、R2、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項３８】
R1、R2、およびR4は独立して-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C4アルコキシであり;
式中、各Rb、Rc、およびRdは独立して-HもしくはC1〜C4アルキルであり; またはNRc2は非芳香族複素環である、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
R1、R2、およびR4の二つが-Hである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
構造式I-mにより表される、請求項39記載の化合物:
2007513055.tif 000036
【請求項４１】
以下の段階を含む、MurA阻害剤を同定する方法:
MurAをホスホエノールピルベートおよび試験化合物と接触させる段階;
ホスホエノールピルベートとMurAとの間の反応速度を測定する段階; および
試験化合物の存在下での反応の速度が試験化合物の非存在下での反応速度に満たない場合に、試験化合物をMurA阻害剤と同定する段階。
【請求項４２】
MurBおよびウリジン5'-二リン酸-N-アセチルグルコサミンの存在下で反応を行う段階をさらに含む、請求項41記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、2003年8月13日に出願された米国特許出願第60/494,669号の継続出願であって、その優先権を主張し、その教示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
前世紀に抗生物質が開発され、死亡率の顕著な低下をもたらした。残念ながら幅広く使われることによって、抗生物質耐性菌、例えば、メチシリン耐性黄色ぶどう球菌(Staphyloccocus aureus) (MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌(enterococci) (VRE)、およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae) (PRSP)が発生した。細菌のなかには一連の抗生物質に耐性なものもあり、例えば、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の菌株はイソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ストレプトマイシン、イチオナミド、カナマイシン、およびリファブチンに耐性である。耐性に加え、世界的範囲の旅行によって、あまり知られていない細菌が孤立地域から新たな個体群に広がっている。さらに、生物兵器としての細菌の脅威が存在する。これらの細菌は既存の抗生物質で簡単には治療できない。
【０００３】
感染性細菌はペプチドグリカン生合成経路を利用し、具体的には、MurA (ホスホエノールピルベート:UDP-N-アセチル-D-グルコサミン1-カルボキシビニルトランスフェラーゼ、EC 2.1.5.7)に依存して、ウリジン二リン酸-N-アセチル-D-グルコサミンおよびホスホエノールピルベートのウリジン二リン酸-N-アセチル-3-O-(1-カルボキシビニル)-D-グルコサミンへの変換を触媒する:
2007513055.tif 000003
MurAはグラム陽性細菌とグラム陰性細菌との間で保存されているが、哺乳類系には存在しておらず、したがって新薬に向けた所望のおよび選択的な標的である。
【０００４】
したがって、MurAを標的とし、それによってMurAに依存的な細菌由来の感染症を治療できる新薬が必要である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
ある種のシクロアルキルテトラヒドロキノリン誘導体は実施例3に示されるように、MurAを強力に阻害することが現在分かっている。いくつかの開示の阻害剤は実施例4に示されるように、薬物耐性菌を含めて、細菌に対する抗生物質活性を有することが分かっている。さらに、開示のMurA阻害剤の多くは実施例5に示されるように、細胞毒性が低い。これらの発見に基づいて、MurA阻害剤である化合物、開示のMurA阻害剤による治療方法、開示のMurA阻害剤を含む薬学的組成物、およびMurA阻害剤をスクリーニングする方法が本明細書において提供される。
【０００６】
細菌感染症に対し被験体を治療する方法は、細菌感染症に対する治療の必要がある被験体に構造式I
2007513055.tif 000004
により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効量を投与する段階を含む。
【０００７】
環Aはハロゲンでまたはハロゲン化されていてもよいC1〜C3アルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよい、5または6員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である。
【０００８】
X2およびX3はそれぞれ炭素であり、または一方が窒素で、もう一方が炭素である。
【０００９】
環BおよびC中の一つまたは二つの置換可能な環炭素が酸性基で置換されるという条件で、環BおよびCはいずれの置換可能な環炭素で独立して置換されていてもよい。
【００１０】
別の態様において、酸性基は-(CO)OH、-(CS)OH、-(SO)OH、-SO3H、-OSO3H、-P(ORa)(OH)、-(PO)(ORa)(OH)、-O(PO)(ORa)(OH)、または-B(ORa)(OH)から選択され、式中でRaは-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルである。典型的には、酸性基は-(CO)OH、-(CS)OH、-(SO)OH、-SO3H、-OSO3Hであり、または好ましくは-(CO)OHである。
【００１１】
別の態様はMurA阻害剤を同定する方法であって、MurA酵素と基質ホスホエノールピルベートとの間の反応に適した条件の下で、MurAをホスホエノールピルベートおよび試験化合物と接触させる段階、ならびにホスホエノールピルベートとMurAとの間の反応速度を測定する段階を含む。試験化合物の存在下での反応の速度が試験化合物の非存在下での反応速度に満たない場合には、試験化合物はMurA阻害剤と同定される。この方法はMurBおよびウリジン5'-二リン酸-N-アセチルグルコサミンの存在下で反応を行う段階を含むことがより好ましい。好ましい態様では、化合物をMurA阻害剤と同定する方法は抗生物質活性に対する一つまたは複数のアッセイと組み合わされる。そのようなアッセイは当技術分野において周知であり、例えば、対象とする細菌を試験化合物とその他の点では細菌増殖に適した条件の下で接触させる段階、および試験化合物が抗菌活性を有するかどうか判定する段階を含むことができる。
【００１２】
本発明は細菌感染症、具体的にはペプチドグリカン生合成経路に依存する細菌によって引き起こされた感染症、より具体的にはMurA酵素を発現する細菌によって引き起こされた感染症を処置する(治療的にまたは予防的に)のに有用である。さらに、本発明は抗生物質耐性を発現した細菌、とりわけ多剤耐性菌に対し有用とすることができる。既存の、広く使用されている抗生物質とは異なる機能を介して作用すると考えられているからである。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は全体として、細菌感染症を治療しかつ予防するための方法、化合物、および薬学的組成物に関する。具体的には、本発明はMurA阻害剤である置換されたシクロアルキルテトラヒドロキノリン誘導体に関する。
【００１４】
好ましい態様では、本方法のMurA阻害剤は構造式I-aからI-cまたはI-a''の一つにより表される:
2007513055.tif 000005
【００１５】
I-a''において、Zは-HまたはC1〜C4アルキル基である。
【００１６】
I-bにおいて、Yは置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、ピリジル、または-NRj2であり、式中で各Rjは独立して-H、C1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、またはNRj2は非芳香族複素環である。
【００１７】
構造式I-aから1-cおよびI-a''において、環Bはいずれの置換可能な環炭素で置換されていてもよい。
【００１８】
より好ましい態様では、MurA阻害剤は構造式I-a'からI-c'の一つにより表される:
2007513055.tif 000006
【００１９】
可変要素R1、R2、R3およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり; 但し、I-b'の場合、R1からR4の少なくとも一つは酸性基、例えば-CO2Hである。I-a'の好ましい態様では、R1からR4の少なくとも一つが-CO2Hであり、R1からR4の残りの部分は上記の通りである。
【００２０】
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり、ならびに各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。より典型的には、各Rb、RcおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはフェニルであり、あるいは各NRc2は置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジルまたはピペラジルである。好ましくは、各Rb、RcおよびRdは独立して-HもしくはC1〜C4アルキルであり; またはNRc2は非芳香族複素環である。
【００２１】
I-a'、I-b'およびI-c'の好ましい態様では、R1からR4の少なくとも二つが-Hであり、またはより典型的には、R1、R2およびR4の少なくとも二つが-Hである。R1からR4のより典型的には二つ、および好ましくは三つが-Hであり、またはR1、R2およびR4の二つが-Hである。
【００２２】
より好ましくは、I-a'の場合、R1からR4の一つまたは二つがそれぞれ独立してハロゲン、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-NRd(CO)PhNRd(CO)Rb、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、メチルピリジル、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシである。I-a'の別の好ましい態様では、R1、R2、R3およびR4は独立して-H、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、もしくは非芳香族複素環である。より好ましくは、R1からR4の一つまたは二つがそれぞれ独立して-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-NRd(CO)PhNRd(CO)Rb、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、もしくはメチルピリジルである。
【００２３】
より好ましくは、I-b'の場合、R1からR4は前段落に記述されている通りであるが、但しR1からR4の少なくとも一つが酸性基、例えば、-CO2Hである。
【００２４】
より好ましくは、I-c'の場合、R1、R2およびR4は独立して-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C4アルコキシである。
【００２５】
I-a'およびI-b'の他の好ましい態様では、R1からR4の少なくとも一つが-(CO)ORb、例えば、-CO2HまたはそのC1〜C4カルボン酸エステルである。より典型的には、R1からR4の少なくとも一つが-CO2Hであり、または好ましくは、R1からR3の一つが-CO2Hである。
【００２６】
本発明のMurA阻害剤の具体例は表1中の化合物である。
【００２７】
同様に本発明に含まれるのは、開示のMurA阻害剤(例えば、I-b、I-c、I-a'からI-c'およびI-a'')を含む薬学的組成物である。本発明は同様に、本明細書において開示される新規のMurA阻害剤(例えば、I-b、I-c、I-a'からI-c'およびI-a'')、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
【００２８】
「被験体」とは、哺乳類、例えば、ヒト、伴侶動物(例えば、イヌ、ネコ、鳥類、観賞魚、爬虫類および同様のもの)、家畜動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、野鶏、養殖魚および同様のもの)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、鳥類、養殖魚、爬虫類および同様のもの)を含む。または、被験体は温血動物である。より好ましくは、被験体は哺乳類である。最も好ましくは、被験体はヒトである。
【００２９】
治療の必要がある被験体は細菌に感染しており(または細菌が存在する、例えば、病院内での感染性の環境にさらされている)、開示のMurA阻害剤の有効量を投与することによってその症状を軽減させることができる。例えば、治療の必要がある被験体は、治療法として開示のMurA阻害剤を投与できる感染症にかかっている場合がある。別の例では、治療の必要がある被験体は開放創もしくは火傷がある場合があり、または予防法として開示のMurA阻害剤を投与できる免疫不全を抱えている場合がある。このように、被験体は治療的にまたは予防的に処置されることができる。より好ましくは、被験体は治療的に処置される。
【００３０】
典型的には、被験体は、アロクロマチウム(Allochromatium)、アシネトバクター(Acinetobacter)、バチルス(Bacillus)、カンピロバクター(Campylobacter)、クラミジア(Chlamydia)、クラミドフィラ(Chlamydophila)、クロストリジウム(Clostridium)、シトロバクター(Citrobacter)、エシェリキア(Escherichia)、エンテロバクター(Enterobacter)、エンテロコッカス(Enterococcus)、フランシセラ(Francisella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、ヘリコバクター(Helicobacter)、クレブシエラ(Klebsiella)、リステリア(Listeria)、モラクセラ(Moraxella)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、ナイセリア(Neisseria)、プロテウス(Proteus)、シュードモナス(Pseudomonas)、サルモネラ(Salmonella)、セラチア(Serratia)、シゲラ(Shigella)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)、スタフィロコッカス(Staphyloccocus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、シネココッカス(Synechococcus)、ビブリオ(Vibrio)およびエルシニア(Yersina)から選択される属の細菌によって引き起こされた細菌感染症に対して治療される。
【００３１】
より好ましくは、被験体は、アロクロマチウム・ビノサム(Allochromatium vinosum)、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter baumanii)、バチルス・アンスラシス(Bacillus anthracis)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、シトロバクター種(Citrobacter spp.)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クレブシエラ種(Klebsiella spp.)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、マイコバクテリウム・ツベロクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、サルモネラ種(Salmonella spp.)、セラチア種(Serratia spp.)、シゲラ種(Shigella spp.)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphyloccocus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphyloccocus epidermidis)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、エルシニア・ペスティス(Yersina pestis)、およびエルシニア・エンテロコリチカ(Yersina enterocolitica)ならびに同様のもの由来の細菌感染症に対し治療される。
【００３２】
好ましくは、被験体はペプチドグリカン生合成経路を発現する細菌、具体的には、MurA/MurZ遺伝子によりコードされる酵素を発現する細菌によって引き起こされた細菌感染症に対し治療される。多くの研究によって、MurA遺伝子およびそのパラログMurZは一連のグラム陽性細菌とグラム陰性細菌中で保存されていることが実証されている; 例えば、Schonbrunn E, Eschenburg S, Krekel F, Luger K, Amrhein N. (2000) Biochemistry. 2000 Mar 7;39(9):2164-73; Baum EZ, Montenegro DA, Licata L, Turchi I, Webb GC, Foleno BD, Bush K. (2001) Antimicrob Agents Chemother. 2001 Nov;45(11):3182-8; Kim DH, Lees WJ, Kempsell KE, Lane WS, Duncan K, Walsh CT. (1996) Biochemistry. 1996 Apr 16;35(15):4923-8; およびSkarzynski T, Mistry A, Wonacott A, Hutchinson SE, Kelly VA, Duncan K. (1996) Structure. 1996 Dec 15;4(12):1465-74を参照されたい。これらの文献はその教示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００３３】
本明細書において用いられるMurAという用語は遺伝子またはそれによってコードされる酵素を指し、MurAおよびそのパラログMurZの両方を含む。この酵素には、例えば、MurAトランスフェラーゼ; MurZトランスフェラーゼ; UDP-N-アセチルグルコサミン1-カルボキシビニル-トランスフェラーゼ; UDP-N-アセチルグルコサミンエノイルピルビルトランスフェラーゼ; UDP-N-アセチルグルコサミンエノールピルビルトランスフェラーゼ; エノイルピルベートトランスフェラーゼ; ホスホエノールピルベート-UDP-アセチルグルコサミン-3-エノールピルビルトランスフェラーゼ; ホスホエノールピルベート:UDP-2-アセトアミド-2-デオキシ-D-グルコース2-エノイル-1-カルボキシエチルトランスフェラーゼ; ホスホエノールピルベート:ウリジン二リン酸N-アセチルグルコサミンエノールピルビルトランスフェラーゼ; ホスホエノールピルベート:ウリジン-5'-二リン酸-N-アセチル-2-アミノ-2-デオキシグルコース3-エノールピルビルトランスフェラーゼ; ホスホピルベート:ウリジン二リン酸アセチルグルコサミンピルベートトランスフェラーゼ; ピルベート-UDP-アセチルグルコサミントランスフェラーゼ; ピルベート-ウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミントランスフェラーゼ; ピルベート-ウリジン二リン酸-N-アセチル-グルコサミントランスフェラーゼ; またはピルビン酸-ウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼを含めて、当技術分野においてさまざまな名前が与えられている。
【００３４】
本明細書において用いられるMurBという用語は遺伝子またはそれによってコードされる酵素を指し、例えば、UDP-N-アセチルムラメートデヒドロゲナーゼ、MurBレダクターゼ; UDP-N-アセチルエノールピルボイルグルコサミンレダクターゼ; UDP-N-アセチルグルコサミン-エノイルピルベートレダクターゼ; UDP-GlcNAc-エノイルピルベートレダクターゼ; ウリジン二リン酸アセチルピルボイルグルコサミンレダクターゼ; ウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン-エノールピルベートレダクターゼ; ウリジン-5'-二リン酸-N-アセチル-2-アミノ-2-デオキシ-3-O-ラクチルグルコース:NADP-オキシドレダクターゼを含めて、当技術分野においてさまざまな名前が与えられている。
【００３５】
MurA/MurZに対して通常付与されている系統名はホスホエノールピルベート:UDP-N-アセチル-D-グルコサミン1-カルボキシビニルトランスフェラーゼであり、IUBMB体系分類はEC 2.5.1.7である。MurBに対して通常付与されている系統名はUDP-N-アセチルムラメート:NADP+オキシドレダクターゼであり、IUBMB体系分類はEC 1.1.1.158である。www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/の国際生化学・分子生物学連合オンラインを参照されたい。
【００３６】
他の態様では、開示のMurA阻害剤の有効量を利用することによって細菌増殖を遅延させる、調節する、または阻止することができる。多くの細菌はMurA酵素を発現しうる。MurAを発現する細菌としては、例えば、アクチノバクテリア(actinobacteria)、バクテロイド(bacteroid)、クラミジア、シアノバクテリア(cyanobacteria); グラム陽性細菌(firmicutes)、例えば、バチルス(bacillales)、クロストリジア(clostridia)およびラクトバチルス(lactobacillales); フゾバクテリア(fusobacteria); 緑色硫黄細菌(green sulfur bacteria); 超好熱性細菌(hyperthermophilic bacteria); プロテオバクテリア(proteobacteria)、例えば、アルファ、ベータ、デルタ、イプシロンおよびガンマ; 放射線耐性細菌(radioresistant bacteria); およびスピロヘータ(spirochete)を挙げることができる。
【００３７】
例えば、アクチノバクテリアとしては、ビフィオバクテリアム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、コリネバクテリウム・エフィシエンス(Corynebacterium efficiens)、コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・ツベルキュロシス(Mycobacterium tuberculosis) (例えば、CDC1551およびH3 7Rv (実験室株))、ストレプトマイセス・コエリコロル(Streptomyces coelicolor)、トロフェリマ・ウィッペリ(Tropheryma whipplei) (例えば、Twist, TW08/27); および同様のものを挙げることができる。
【００３８】
バクテロイドの例としては、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)および同様のものが挙げられる。
【００３９】
クラミジアとしては、例えば、クラミドフィラ・キャビエ(Chlamydophila caviae)、クラミジア・ムリダルム(Chlamydia muridarum)、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae) (例えば、AR39, J138, CWL029)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)および同様のものを挙げることができる。
【００４０】
シアノバクテリアの例としては、アナベナ種(Anabaena sp.) PCC7120 (ノストック種(Nostoc sp.) PCC7120)、シネコシスティス種(Synechocystis sp.) PCC6803、サーモシネコッカス・エロゲーテス(Thermosynechococcus elongates)および同様のものを挙げることができる。
【００４１】
グラム陽性細菌、例えば、バチルスとしては、バチルス・セレウス(Bacillus cereus)、バチルス・ハロドゥランス(Bacillus halodurans)、バチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)、リステリア・イノキュア(Listeria innocua)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、海洋バチルス・イヘイェンシス(Oceanobacillus iheyensis)、スタフィロコッカス・アウレウス(例えば、MW2、N315およびMu50)、スタフィロコッカス・エピデルミディスおよび同様のものを挙げることができる。
【００４２】
グラム陽性細菌、例えば、クロストリジアとしては、クロストリジウム・アセトブチリクム(Clostridium acetobutylicum)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、サーモアンアエロバクター・テングコンジェンシス(Thermoanaerobacter tengcongensis)および同様のものを挙げることができる。
【００４３】
グラム陽性細菌、例えば、ラクトバチルスとしては、エンテロコッカス・フェカリス、ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(例えば、2603およびNEM316)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(例えば、MGAS315 (血清型M3)、SF370 (血清型M1)、SSI-1 (血清型M3)およびMGAS8232 (血清型M18))、ストレプトコッカス・ニューモニエ(例えば、TIGR4およびR6)および同様のものを挙げることができる。
【００４４】
フゾバクテリアとしては、フゾバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)および同様のものを挙げることができる。
【００４５】
緑色硫黄細菌としては、クロロビウム・テピダム(Chlorobium tepidum)および同様のものを挙げることができる。
【００４６】
超好熱性細菌としては、アクイフェックス・エオリカス(Aquifex aeolicus)、サーモトガ・マリティマ(Thermotoga maritime)および同様のものを挙げることができる。
【００４７】
アルファプロテオバクテリアの例としては、アグロバクテリウム・ツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens) C58 (Cereon)、ブラジリゾビウム・ジャポニカム(Bradyrhizobium japonicum)、ブルセラ・メリテンシス(Brucella melitensis)、ブルセラ・スイス(Brucella suis)、カウロバクター・クレセンタス(Caulobacter crescentus)、メソリゾビウム・ロティ(Mesorhizobium loti)、リケッチア・コノリイ(Rickettsia conorii)、リケッチア・プロワツェキイ(Rickettsia prowazekii)、シノリゾビウム・メリロティ(Sinorhizobium meliloti)および同様のものを挙げることができる。
【００４８】
ベータプロテオバクテリアの例としては、ニトロソモナス・ユーロパエア(Nitrosomonas europaea)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis) (例えば、Z2491 (血清型群A)およびMC58 (血清型群B)、ラルストニア・ソラナセアラム(Ralstonia solanacearum)および同様のものを挙げることができる。
【００４９】
デルタ/イプシロンプロテオバクテリアの例としては、カンピロバクター・ジェジュニ、ヘリコバクター・ピロリ(例えば、J99および26695)および同様のものを挙げることができる。
【００５０】
ガンマプロテオバクテリアの例としては、ブフネラ・アフィジコーラ(Buchnera aphidicola) (例えば、バイゾンギア・ピスタシェ(Baizongia pistaciae))、ブフネラ・アフィジコーラ(例えば、シザフィス・グラミナム(Schizaphis graminum))、ブフネラ種(Buchnera sp.) APS (例えば、アシルトシフォン・ピスム(Acyrthosiphon pisum))、コクシエラ・ブルネッティ(Coxiella burnetii)、エシェリキア・コリ(例えば、CFT073、O157 EDL933、K-12 W3110、K-12 MG1655およびO157 Sakai)、ヘモフィルス・インフルエンザ、シュードモナス・アエルギノーサ、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、シュードモナス・シリンガエ・ピーブイ(Pseudomonas syringae pv.)、シゲラ・フルクスネリ(Shigella flexneri) 301 (血清型2a)、シェワネラ・オネイデンシス(Shewanella oneidensis)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi) (例えば、Ty2、CT18)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、ビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・ブルニフィカス(Vibrio vulnificus)、ウィグルスウォーシア・ブレビパルピス(Wigglesworthia brevipalpis)、キサントモナス・アクソノポディス(Xanthomonas axonopodis)、キサントモナス・カンペストリス(Xanthomonas campestris)、キシレーラ・ファスティディオーサ(Xylella fastidiosa) (例えば、9a5cおよびTemecula1)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis) (例えば、CO92およびKIM)および同様のものを挙げることができる。
【００５１】
放射線耐性細菌としては、デイノコックス・ラジオデュランス(Deinococcus radiodurans)および同様のものを挙げることができる。
【００５２】
スピロヘータとしては、ボレリア・ブルグドフェリ(Borrelia burgdorferi)、レプトスピラ・インターロガンス(Leptospira interrogans)、トレポネーマ・パリダム(Treponema pallidum)および同様のものを挙げることができる。
【００５３】
一つの態様では、被験体は同様に真菌感染症、例えば、病原性皮膚糸状菌、例えば、白癬菌(Trichophyton)属、白癬菌(Tinea)属、小胞子菌(Microsporum)属、表皮菌(Epidermophyton)属などの種; または病原性糸状菌、例えば、アスペルギルス(Aspergillus)、ヒストプラスマ(Histoplasma)、クリプトコッカス(Cryptococcus)、小胞子菌などのような属の種; または病原性非糸状菌、例えば、酵母、例えば、カンジダ(Candida)属、マラセジア(Malassezia)属、トリコスポロン(Trichosporon)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、トルロプシス(Torulopsis)属、ブラストミセス(Blastomyces)属、パラコクシジオイデス(Paracoccidioides)属、コクシジオイデス(Coccidioides)属などの種によって引き起こされた真菌感染症に対し同時に治療される。好ましくは、被験体は同時にアスペルギルス属または白癬菌属の種によって生じた真菌感染症に対し治療される。白癬菌属の種としては、例えば、T.メンタグロファイテス(T. mentagrophytes)、T.ルブルム(T. rubrum)、T.スコーエンレイニイ(T. schoenleinii)、T.トンズランス(T. tonsurans)、T.ベルコサム(T. verrucosum)およびT.ビオラセウム(T. violaceum)が挙げられる。アスペルギルスの種としては、例えば、A.フミガーツス(A. fumigatus)、A.フラーブス(A. flavus)、A.ニガー(A. niger)、A.アムステロダミ(A. amstelodami)、A.カンジダス(A. candidus)、A.カルネウス(A. carneus)、A.ニデュランス(A. nidulans)、A オリザエ(A oryzae)、A.レストリクタス(A. restrictus)、A.シドウィ(A. sydowi)、A.テレウス(A. terreus)、A.ウスタス(A. ustus)、A.ベルシコロル(A. versicolor)、A.カエシアラス(A. caesiellus)、A.クラバタス(A. clavatus)、A.アベナセウス(A. avenaceus)およびA.デフレクタス(A. deflectus)が挙げられる。より好ましくは、被験体は同時にA.フミガーツス、A.フラーブス、A.ニガー、A.アムステロダミ、A.カンジダス、A.カルネウス、A.ニデュランス、A オリザエ、A.レストリクタス、A.シドウィ、A.テレウス、A.ウスタス、A.ベルシコロル、A.カエシアラス、A.クラバタス、A.アベナセウスおよびA.デフレクタスから選択されるアスペルギルス属の種によって引き起こされた真菌感染症に対し治療的に処置される。さらにより好ましくは、被験体は同時にアスペルギルス・フミガーツスまたはアスペルギルス・ニガー、および最も好ましくはアスペルギルス・フミガーツスによって引き起こされた真菌感染症に対し治療的に処置される。
【００５４】
開示される本発明の化合物の「有効量」とは、治療の必要がある被験体に投与された場合に、被験体の予後を改善する、例えば、細菌感染症と関連する被験体の症状の一つまたは複数の発症を遅延させるおよび/またはその症状の一つまたは複数の重症度を低減させる量のことである。被験体に投与される開示の化合物の量は、特定の疾患、投与方法、必要に応じて、同時に投与される化合物、ならびに全般的健康状態、その他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性などの被験体の特性に依存するであろう。当業者はこれらのおよびその他の要因に応じて、適切な用量を決定することができるはずである。開示の化合物の有効量は通常、およそ1日あたり0.01 mg/kgからおよそ1日あたり100 mg/kg、好ましくは1日あたり0.1 mg/kgからおよそ10 mg/kg/日に及ぶ。本発明の開示化合物の投与技術はRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)の中で見出すことができ、その教示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００５５】
開示の化合物の「薬学的に許容される塩」とは、イオン結合を含んだ開示化合物の生成物のことであり、通常、開示の化合物を酸または塩基と反応させることによって生成され、被験体に投与するのに適している。
【００５６】
例えば、アミンまたはその他の塩基性基を含んだ化合物の酸塩は、化合物を塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸および同様のものなどの、適当な有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。第四アンモニウム基を有する化合物は同様に、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオンおよび同様のものなどの対アニオンを含む。そのような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはラセミ混合物を含めてその混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。
【００５７】
カルボン酸またはその他の酸性の官能基を含んだ化合物の塩は、適当な塩基と反応させることによって調製することができる。そのような薬学的に許容される塩は薬学的に許容されるカチオンを与える塩基で作り出すことができ、その塩としてはアルカリ金属塩(特にナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特にカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに生理学的に許容される有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、およびリジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸でできた塩が挙げられる。
【００５８】
ある種の化合物およびその塩は溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在することもでき、本発明は各溶媒和物およびその混合物を含む。
【００５９】
本明細書において用いられる「薬学的組成物」とは、開示の化合物を被験体への投与に適した形態で含有する製剤のことである。薬学的組成物はバルクとしてまたは投与単位剤形として存在することができる。投与単位剤形は、例えば、カプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルを含めて、さまざまな形態のいずれかとして存在することができる。組成物の単位用量中の活性成分(例えば、開示の化合物またはその塩の製剤)の量は有効量であり、必要とされる特定の治療に応じて変化しうる。患者の年齢および症状に応じて、用量を日常的に変化させることが必要になることを理解されたい。用量は投与経路にも依存するであろう。局所、経口、肺、直腸、膣、非経口、経皮、皮下、静脈、筋肉内、腹腔内および鼻腔内を含めて、さまざまな経路が企図される。
【００６０】
本明細書において記述される化合物、およびその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて製剤中に使用することができる。適当な薬学的に許容される担体としては、不活性な固形増量剤または希釈剤および滅菌水または有機溶液が挙げられる。その化合物は本明細書において記述される範囲内の所望の投与量を与えるのに十分な量でそのような薬学的組成物中に存在するはずである。本発明の開示化合物の処方および投与のための技術は、前記のRemington: the Science and Practice of Pharmacyの中で見出すことができる。
【００６１】
経口投与の場合、開示の化合物またはその塩を適当な固体または液体の担体または希釈剤と混合して、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤および同様のものを形成させることができる。
【００６２】
錠剤、丸剤、カプセル剤および同様のものは約1から約99重量パーセントの活性成分ならびにトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤; 第二リン酸カルシウムなどの賦形剤; コーンスターチ、ポテトスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤; および/またはスクロース、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味剤を含む。投与単位剤形がカプセル剤である場合、これは上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体の担体を含むことができる。
【００６３】
さまざまな他の材料をコーティングとしてまたは単位用量の物理的形状を変えるために存在させることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両者でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベンやプロピルパラベン、色素およびサクランボ味またはオレンジ味などの香味料ならびに同様のものを含むことができる。
【００６４】
開示の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物の非経口投与の場合、滅菌水または有機媒体と混合して、注射可能な溶液または懸濁液を形成させることができる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油の溶液、水性プロピレングリコールおよび同様のもの、ならびに水溶性の、化合物の薬学的許容塩の水溶液を使用することができる。分散液をグリセロール、水性ポリエチレングリコールおよびその油中混合物中で調製することもできる。通常の保存および使用の条件下では、これらの調製物には微生物の増殖を阻止するために保存剤が含まれる。
【００６５】
前述の製剤に加えて、化合物を持続性製剤として処方することもできる。この種の適当な製剤としては、架橋されたまたは不水溶性のポリサッカライド製剤、重合可能なポリエチレンオキシド製剤、含浸膜および同様のものを用いた生体適合性のおよび生体分解性の高分子ヒドロゲル製剤が挙げられる。そのような長時間作用性の製剤は、移植もしくは経皮的送達(例えば、皮下にまたは筋肉内に)、筋肉注射または経皮貼布により投与することができる。好ましくは、それらを患部の器官または組織の微小環境中に移植するか、またはその微小環境に適用する、例えば、開示の化合物を含浸させた膜を開放創または火傷に適用することができる。このように、例えば、化合物を適当な高分子材料または疎水性材料とともに、例えば、許容される油中の乳濁液、もしくはイオン交換樹脂として、または難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方することができる。
【００６６】
局所投与の場合、適当な製剤としては生体適合性の油、ろう状物質、ゲル、粉末、高分子化合物、またはその他の液体のもしくは固体の担体を挙げることができる。そのような製剤は患部組織に直接的に適用することによって投与されてもよく、例えば、結膜組織の感染を治療する液体製剤を被験体の眼に滴下する、クリーム製剤を創傷部位に塗布する、または包帯に製剤を含浸するなどして投与できる。
【００６７】
直腸投与の場合、適当な薬学的組成物は、例えば、局所用製剤、坐剤または浣腸である。
【００６８】
膣内投与の場合、適当な薬学的組成物は、例えば、局所用製剤、腟坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤である。
【００６９】
さらに、化合物は肺内投与、例えば、活性剤を含有するエアロゾル製剤の、例えば、手動式ポンプスプレー、噴霧器または加圧式定量吸入器からの投与によって活性剤を送達するように処方されてもよい。この種の適当な製剤には、開示の化合物を有効なエアロゾルとして維持するために、帯電防止剤などの他の作用物質が含まれてもよい。
【００７０】
本明細書において用いられる「肺(の)」という用語は、主な機能が患者内部での外部環境とのガス交換、すなわち、O2/CO2交換である任意の部分、組織または器官のことをいう。「肺(の)」とは通常、気道の組織のことをいう。すなわち「肺内投与」という語句は、本明細書に記載の製剤を主な機能が外部環境とのガス交換である任意の部分、組織または器官(例えば、口、鼻、咽頭、中咽頭、咽喉頭、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、細気管支、肺胞)に投与することをいう。本発明の目的上、「肺(の)」とは同様に、気道に付随する組織または腔、具体的には、洞を含むように意図される。
【００７１】
エアロゾルを送達するための薬物送達装置には、記述のエアロゾル式製剤を含有する絞り弁付きの適当なエアロゾル格納部および格納部を保持し薬物送達を可能とするように適合されたアクチュエータハウジングが含まれる。薬物送達装置中の格納部は格納部の全容積の約15%を超えるヘッドスペースを有する。多くの場合、肺内投与向けの高分子化合物を溶媒、界面活性剤および噴射剤の混合物中に溶解させるか、懸濁させるかまたは乳化させる。この混合物を絞り弁で密封されている格納部中の圧力下に保持する。
【００７２】
鼻腔内投与の場合、固体のまたは液体の担体を使用することができる。固体の担体は、例えば、約20から約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、そのような製剤は鼻腔を介した急速吸入によって投与される。液体の担体を使用する場合、製剤は鼻噴霧または点鼻薬として投与することができ、活性成分の油溶液または水溶液を含むことができる。
【００７３】
上記の製剤に加えて、製剤は任意に、一つまたは複数のさらなる薬物、例えば、その他の抗生物質、抗炎症薬、抗真菌剤、抗ウイルス剤、免疫調節薬、抗原虫薬、ステロイド、鬱血除去薬、気管支拡張薬および同様のものを含んでもよく、またはそれらと同時に投与されてもよい。例えば、開示の化合物をイブプロフェン、プレドニゾン(副腎皮質ステロイド)、ペントキシフィリン、アンフォテリシンB、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリンおよび同様のものなどの薬物と同時に投与することができる。製剤は保存剤、可溶化剤、化学的緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤、着臭剤および甘味料を含むこともできる。
【００７４】
用語「アリール」基(例えば、R1からR4により表されるアリール基)とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アンスラシルおよび同様のものなどの、炭素環式芳香族基のことをいう。用語「ヘテロアリール」基(例えば、R1からR4により表される複素環式芳香族基)とは、複素環式芳香族基、例えば、イミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ダイオキシン、ベンゾピリミジル、ベンゾピラジル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルのことをいう。好ましいアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニルおよびピリジルが挙げられる。「Ph」という用語はR1からR4中のフェニルまたはフェニレン基、例えば、-NRd(CO)PhNRd(CO)Rb中のフェニレンのことを指す。
【００７５】
用語「非芳香族複素環」(例えば、NRc2およびNRj2により表される非芳香族複素環基)とは、通常は3から8員、好ましくは5から6員の非芳香族環系であって、一つまたは複数の環炭素、好ましくは一つから四つの環炭素がそれぞれN、OまたはSなどのヘテロ原子によって置換された非芳香族環系のことをいう。非芳香族複素環の例としては、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサラニル、[1,3]-ジチオラニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、N-モルホリニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、N-チオモルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジル、2-ピロリジル、3-ピロリジル(pyrorolidyl)、1-ピペラジル、2-ピペラジル、1-ピペリジル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、4-チアゾリジル、ジアゾロニル、N-置換ジアゾロニル、1-フタルイミジル(pthalimidyl)、アゼチジル、アジリジル、オキサジリジル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、チアゾリジル、イソチアゾリジル、オキサジナニル、チアジナニル、アゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルが挙げられる。典型的には、NRc2およびNRj2により表される非芳香族複素環基は置換されていてもよいピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニルおよびチオモルホリニル、または好ましくは、置換されていないピペリジルまたはモルホリニルから選択される。
【００７６】
開示の化合物は一つまたは複数のキラル中心を含むことができる。例えば、構造式Iでは、環Aと環Cとの間の共通の炭素、および窒素と環Aとの間の環C中の炭素をそれぞれキラル中心とすることができる。分子中にキラル中心が存在することによって立体異性体が生じる。例えば「対掌体」といわれる光学異性体の対は、分子中のキラル中心ごとに存在する。ジアステレオマーの対は、二つまたはそれ以上のキラル中心を有する化合物中のキラル中心ごとに存在する。構造式が各キラル中心の立体化学を明示的に描いていない場合、例えば、構造式I-aからI-c、I-a'からI-c'、I-a''、I-m、および表1中の化合物において、これらの式は、対応する光学異性体を含まない対掌体、ラセミ混合物、対応する光学異性体に比べて一方の対掌体が濃縮された混合物、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマーの対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマーに比べて濃縮されたジアステレオマーの混合物および一方のジアステレオマー対が他方のジアステレオマー対に比べて濃縮されたジアステレオマー対の混合物を包含するものと理解されるべきである。
【００７７】
単独でまたはより大きな部分(例えば、アラルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ハロアルキル)の一部として用いられる「アルキル」(例えば、R1からR4、RaからRdおよびRjにより表されるアルキル基)という用語は、完全に飽和している直鎖状のまたは分枝状の非芳香族炭化水素のことである。典型的には、直鎖状のまたは分枝状のアルキル基は特記されない限り、1個から約10個の炭素原子、好ましくは1個から約5個の炭素原子を有する。適当な直鎖状のまたは分枝状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルが挙げられる。C1〜C10の直鎖状のまたは分枝状のアルキル基またはC3〜C8の環状アルキル基を「低級アルキル」基ということもできる。「アルコキシ」基とは、介在性の酸素原子を通じて連結されたアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、2-プロピルオキシ、tert-ブトキシ、2-ブチルオキシ、3-ペンチルオキシおよび同様のもののことをいう。
【００７８】
本明細書において用いられる「ハロゲン化されていてもよいアルキル」および「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ」という用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iの一つまたは複数で置換されたそれぞれの基を含む。
【００７９】
本明細書において用いられる用語「アルカノイル」、「アロイル」および同様のものは、介在性のカルボニルを通じて連結されたそれぞれの基、例えば、-(CO)CH2CH3、ベンゾイルおよび同様のものを指す。本明細書において用いられる用語「アルカノイルオキシ」、「アロイルオキシ」および同様のものは、介在性のカルボン酸を通じて連結されたそれぞれの基、例えば、-O(CO)CH2CH3、-O(CO)C6H5および同様のものを指す。
【００８０】
用語「シクロアルキル基」(例えば、環Aにより表されるシクロアルキル基)は、3個から約10個の炭素原子、好ましくは5個から6個の炭素原子を有する環状アルキル基のことである。適当なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。「シクロアルコキシ」基とは、介在性の酸素原子を通じて連結されたシクロアルキル基、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよび同様のもののことをいう。
【００８１】
用語「シクロアルケニル」(例えば、環Aにより表されるシクロアルキル基)は、一つまたは複数の炭素-炭素不飽和単位、すなわち、炭素-炭素二重結合を含む非芳香族シクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基としては、例えば、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルが挙げられる。
【００８２】
「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「非芳香族ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル鎖を通じて連結された、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび非芳香族複素環基、例えば、ベンジル、-CH2H2-ピリジン、(3-シクロヘキシル)プロピルおよび同様のもののことをいう。
【００８３】
「非環式」基とは、環を含まない置換基のことである。「単環式」基は一つの環、例えば、別の環に融合されていないフェニル環しか含まない。「多環式」基とは、複数の融合環を含んだ基、例えば、ナフチルのことである。
【００８４】
「誘導体」という用語は、例えば、「シクロアルキルテトラヒドロキノリン誘導体」という用語において、共通のコア構造を有する化合物であって、本明細書に記載の各種の基で置換されている化合物のことをいう。例えば、表1に示される化合物は全てシクロアルキルテトラヒドロキノリン誘導体であり、共通のコアとして構造式Iを有する。
【００８５】
環中の結合を越える線、例えば、構造式I-bおよびI-c中のHO2C-の線は、表示の結合を環中の任意の置換可能な原子に連結できることを示す。
【００８６】
「置換可能な原子」とは、原子に結合した水素原子を置換基と交換することによって置換できる窒素または炭素などの任意の原子のことである。環中の「置換可能な環原子」、例えば、環A〜C中の置換可能な環炭素は、置換できる任意の環原子、例えば、炭素または窒素である。例えば、X2が炭素である場合、これを-Hに結合させることができ、または、例えば、R2で置換することができる。
【００８７】
適当な置換基は開示化合物の薬剤活性を実質的に妨害しないものである。化合物または基は一つまたは複数の置換基を有することができ、その置換基は同一であってもまたは異なっていてもよい。アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環、アリールまたはヘテロアリール基中の置換可能な炭素原子に対する適当な置換基の例としては-OH、ハロゲン(-Br、-Cl、-Iおよび-F)、-R、-OR、-CH2R、-CH2CH2R、-OCH2R、-CH2OR、-CH2CH2OR、-CH2OC(O)R、-O-COR、-COR、-SR、-SCH2R、-CH2SR、-SOR、-SO2R、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHR、-N(R)2、-COOR、-CH2COOR、-CH2CH2COOR、-CHO、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-NHCOR、-NRCOR、-NHCONH2、-NHCONRH、-NHCON(R)2、-NRCONH2、-NRCONRH、-NRCON(R)2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHR、-C(=NH)-N(R)2、-C(=NR)-NH2、-C(=NR)-NHR、-C(=NR)-N(R)2、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHR、-NH-C(=NH)-N(R)2、-NH-C(=NR)-NH2、-NH-C(=NR)-NHR、-NH-C(=NR)-N(R)2、-NRH-C(=NH)-NH2、-NR-C(=NH)-NHR、-NR-C(=NH)-N(R)2、-NR-C(=NR)-NH2、-NR-C(=NR)-NHR、-NR-C(=NR)-N(R)2、-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NR2、-SH、-SOkR (kは0、1または2である)および-NH-C(=NH)-NH2が挙げられる。各Rは独立して、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ベンジル、芳香族、芳香族複素環またはフェニルアミン基である。好ましくは、Rは置換されていない。さらに、-N(R)2はひとまとめにして、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルなどの置換または非置換複素環基(例えば、NRc2およびNRj2の場合のように)を形成することもできる。Rにより表される基での置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。
【００８８】
複素環基または芳香族複素環基の窒素での適当な置換基としては、-R'、-N(R')2、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)C(O)R'、-C(O)CH2 C(O)R'、-SO2R'、-SO2N(R')2、-C(=S)N(R')2、-C(=NH)-N(R')2および-NR'SO2R'が挙げられる。R'は置換されていてもよい水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、芳香族複素環または複素環基である。R'により表される基での置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。好ましくは、R'は置換されていない。
【００８９】
例証
実施例1: 構造式I-aのMurA阻害剤の合成
開示の化合物は適切な市販の出発物質から始めて、標準的な方法により調製することができる。
2007513055.tif 000007
【００９０】
濃HCl (1.7 mL, 20 mmol)を0℃〜5℃の2-アミノ安息香酸(2.74 g, 20 mmol)のメタノール30 mL溶液に添加した。15分間撹拌後、グリオキシル酸メチルエステル(2.8 M, 7.9 mL, 22 mmol)を添加した。この混合液を0℃〜5℃で2時間撹拌し、シクロペンタジエン(1.6 mL, 20 mmol)を添加した。0℃〜5℃でさらに2時間撹拌した後、固形の生成物をろ過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル, 2:1)により精製した。純粋な生成物が白色の固形物(2.6 g, 収率48%)として得られた。その教示全体が参照により本明細書に組み入れられるGanem, B. 1989. Organizational Chemistry 2:127-128を参照されたい。
【００９１】
上記例の方法を用い、適切な試薬から出発して、構造式Iにより表される化合物、すなわち、化合物IIからLXXXIVおよびI-m (表1)を調製した。表1において、NまたはOに満たされていない原子価を描いた構造は、すなわち、-Hに結合していると理解される。
【００９２】
ラセミ混合物である、立体化学的に濃縮されている、または立体化学的に純粋である化合物は、適切な出発物質または試薬の利用、結晶化およびクロマトグラフィー精製から選択される方法の適切な組み合わせによって調製することができる。例えば、その教示全体が参照により本明細書に組み入れられるAhuja, S.「Chiral Separations by Chromatography」, American Chemical Society, 2000 ; Ahuja, S.「Chiral Separations: Applications and Technology」, American Chemical Society, 1996およびその中にある参考文献を参照されたい。
【００９３】
実施例2: 高処理スクリーニングによって可能性の高いMurA阻害剤が同定される
化合物に対し高処理スクリーニングを利用して、表1に描かれている可能性の高いMurA阻害剤を同定した。試験条件には96-ウェル反応プレート中で行われるMurAおよびMurB (UDP-N-アセチルムラメート:NADP+オキシドレダクターゼ, EC 1.1.1.158)共役酵素反応を利用した。
【００９４】
適切な原液を用いて、各ウェルに50 mM Tris-HCl (Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン-HCl, pH 8.0)、20 mM KCl、0.02% Brij(登録商標) 30 (ポリエチレングリコールドデシルエーテル)、0.5 mM DTT (ジチオスレイトール)、0.1 mM UDPAG (ウリジン5'-二リン酸-N-アセチルグルコサミン)、0.1 mM ホスホエノールピルベート(PEP)、0.1 mM NADPH (ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)、120 ng MurAおよび40 ng MurBを含有する約100μLの総量が含まれるように用意した。前記の化学試薬はSigma, St. Louis MOから入手し、酵素は研究室で作成した。
【００９５】
基質(PEPおよびUDPAG)なしでウェルを用意し、30分間インキュベートし、基質および各試験化合物と混合し、蛍光分光計を用いて反応の証拠を1時間の反応時間後に0.1秒間355/460 nMで測定した。対照溶液と比べて蛍光の増大を伴っていた化合物を可能性の高いMurA阻害剤として同定した。
【００９６】
（表1）構造式IのMurA阻害剤
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【００９７】
実施例3: 開示の阻害剤の反応速度アッセイから強力なMurA阻害が明らかである
一連のIC50(Inhibition Concentration at 50 percent)アッセイを96ウェルアッセイプレートで行った。約60μLの緩衝液A1を列1から列12までの各ウェル中に添加した。さらに20μLの緩衝液A1を列12の中に添加した。緩衝液A1は50 mM HEPES pH 7.5 (4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸)、20 mM KCl、0.02% wt Brij 30、0.001 mM UDPAG、0.001 mM PEPおよび0.5 mM DTTを含むように調製された。
【００９８】
約2μLの化合物溶液を連続希釈によって列2から列11に移し入れて、約25から約0.049μg/mLまでの一連の化合物終濃度を得た。
【００９９】
約20μLの酵素溶液A2を列1から11の各ウェル中に添加した。緩衝液A2は50 mM HEPES pH 7.5、20 mM KCl、0.02% wt Brij 30、0.001 mM UDPAG、0.001 mM PEP、0.5 mM DTTおよび6μg/mL MurAを含むように調製された。
【０１００】
プレーティングした溶液を30分間インキュベートし、その後、約20μLの基質溶液Bを列1から11の各ウェルに添加して、反応を開始させた。緩衝液Bは2 mM UDPAG、0.4 mM PEP、50 mM HEPES pH 7.5、20 mM KCl、0.02% wt Brij 30および0.5 mM DTTとして調製された。
【０１０１】
8分間反応させた後、150μLのマラカイトグリーンを添加し、得られた混合物を常温で15分間インキュベートし、分光計を用いて650 nmの吸光度を測定することによって反応結果を確認した。
【０１０２】
Xlfit (ID Business Solutions, Cambridge, MA)を用い、データを曲線に適合させた。IC50値は酵素反応の50%阻害を与える化合物濃度として曲線から得た。この結果を表2に描く。
【０１０３】
（表2）IC50阻害アッセイによって強力なMurA阻害剤が明らかにされる
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【０１０４】
本発明をその好ましい態様に関して具体的に示しかつ記述してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細のさまざまな変更をその中で行うことができるものと当業者には理解されるであろう。