(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される新規のアセチレン系ピペラジン化合物、それらの製薬上許容できる塩または水和物に関する：式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｍおよびｎは、詳細な説明で定義された通りである。本発明はまた、本化合物の製造方法、および、製造に用いられる新規の中間体、本化合物を含む医薬組成物、および、治療における本化合物の使用にも関する。2007523179.tif 000013
2007523179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007523179.tif 000012
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩または水和物であって、式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、および、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｍは、＝Ｏ、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、および、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアリール、ＯＣ１〜６アルキルアリール、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で定義されたＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれもは、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、および、独立して１またはそれ以上のＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０〜８の整数である（０および８も含める）、上記化合物、または、それらの製薬上許容できる塩または水和物。
【請求項２】
ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、および、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、および、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、水素またはフルオロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍは、ＣＲ５Ｒ６である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｍ中のＲ６はＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｍ中のＲ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアリール、アリール、および、ヘテロアリールから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５はＣ１〜６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５はＣ３〜７シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５はヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ヘテロアリールは、２−、３−および４−ピリジル；２−および３−チエニル；ならびに、２−および３−フラニルからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５はアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
アリールはフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（３−ｍ−トリル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−ベンジルオキシメチル−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ペンチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−チオフェン−３−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−フラン−２−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ペンチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ｍ−トリル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
エチル４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル４−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
２，２，２−トリフルオロエチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル４−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−トリイソプロピルシリルオキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
エチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（エトキシメチル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
４−［１−アミノメチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メトキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（３−フェニル−プロピノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
エチル４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、および、
それらの製薬上許容できる塩または水和物。
【請求項１６】
１またはそれ以上の製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性キャリアーと共に、活性成分として治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療に使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍＧｌｕＲ５が関与する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療方法。
【請求項２２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害は神経疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害は精神障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記障害は慢性および急性の疼痛障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害は胃腸障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記受容体を含む細胞を有効量の請求項１に記載の化合物で処理することを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、新規のアセチレン系ピペラジン化合物の一種、前記化合物を含む医薬組成物、および、前記化合物の治療での使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法、および、それらの製造で用いられる新規の中間体に関する。
【０００２】
グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性の神経伝達物質である。グルタメートは、細胞表面の受容体に結合し、それらを活性化することによって、その中枢ニューロンに対する作用を発生させる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを細胞に形質導入する手段、および、薬理学的なプロファイルに基づき、２つの主要なクラス（イオンチャンネル型および代謝型グルタミン酸受容体）に分類されている。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、多種多様な細胞内の第２メッセンジャー系、それに続くグルタメートの結合を活性化するＧタンパク質共役受容体である。無傷の哺乳動物のニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、１またはそれ以上の以下の応答を惹起する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解の増加；細胞内でのカルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）形成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；および、電位およびリガンド依存性イオンチャンネルの活性の増加または減少。Ｓｃｈｏｅｐｐ等，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３年），Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５年），ＢｏｒｄｉおよびＵｇｏｌｉｎｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５９：５５（１９９９年）。分子クローニングによって、８種の別個のｍＧｌｕＲサブタイプ（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８という）が同定されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ  ７３：１０３１（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５年），Ｋｎｏｐｆｅｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８５：１４１７（１９９５年）。さらなる受容体の種類が、所定のｍＧｌｕＲサブタイプのオルタナティブスプライシングされた形態の発現を介して生じる。Ｐｉｎ等，ＰＮＡＳ  ８９：１０３３１（１９９２年），Ｍｉｎａｋａｍｉ等，ＢＢＲＣ  １９９：１１３６（１９９４年），Ｊｏｌｙ等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９７０（１９９５年）。
【０００４】
代謝型グルタミン酸受容体のサブタイプは、アミノ酸配列の相同性、上記受容体が利用する第２メッセンジャー系、および、それらの薬理学的特徴に基づき、３つのグループ、すなわちグループＩ、グループＩＩ、および、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲにさらに細かく分類することもできる。グループＩのｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５、および、それらのオルタナティブスプライシングされた変異体を含む。これらの受容体へアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣの活性化、それに続く細胞内カルシウム動員が起こる。
【０００５】
神経障害、精神障害および疼痛性障害
グループＩのｍＧｌｕＲの生理学的な役割を解明する試みによれば、これらの受容体の活性化は神経的興奮を惹起することが示唆されている。
様々な研究により、グループＩのｍＧｌｕＲアゴニストは、海馬、大脳皮質、小脳および視床、同様に、その他のＣＮＳ領域におけるニューロンに適用されると、シナプス後の励起を発生させることができることが実証されてきた。証拠によれば、この励起は、シナプス後ｍＧｌｕＲの直接の活性化によることが示されるが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、神経伝達物質放出の増加が起こることも示されている。Ｂａｓｋｙｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｓｃｉ．１５：９２（１９９２年），Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５年），Ｗａｔｋｉｎｓ等，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１５：３３（１９９４年）。
【０００６】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおける多数の正常なプロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強と長期抑圧の誘導に必要であることが示されている。Ｂａｓｈｉｒ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：３４７（１９９３年），Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：７４０（１９９４年），Ａｉｂａ等，Ｃｅｌｌ  ７９：３６５（１９９４年），Ａｉｂａ等，Ｃｅｌｌ  ７９：３７７（１９９４年）。痛覚および無痛覚におけるｍＧｌｕＲを活性化する役割もまた、実証されている［Ｍｅｌｌｅｒ等，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ４：８７９（１９９３年），ＢｏｒｄｉおよびＵｇｏｌｉｎｉ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７１：２２３（１９９９年）］。加えて、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスにおけるニューロンの死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢での制御、覚醒、運動の制御、および、前庭動眼反射の制御などの多種多様なその他の正常なプロセスにおいて、調節的な役割を果たすことが示されてきた。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ  １３：１０３１（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１，Ｋｎｏｐｆｅｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５年）。
【０００７】
さらに、グループＩ代謝型グルタミン酸受容体、具体的にはｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに影響を与える多種多様な病態生理学的なプロセスおよび障害において役割を果たすことが示されてきた。これらの例としては、卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性の傷害、低血糖症、てんかん、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、精神障害、および、疼痛が挙げられる。Ｓｃｈｏｅｐｐ等，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３年），Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４：１３５（１９９４年），Ｈｏｌｌｍａｎ等，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５年），Ｋｎｏｐｆｅｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５年），Ｓｐｏｏｒｅｎ等，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２：３３１（２００１年），Ｇａｓｐａｒｉｎｉ等．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：４３（２００２年），Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ  Ｐａｉｎ  ９８：１（２００２年）。これらの状態における病理学の多くは、過剰なグルタメートによって誘導されたＣＮＳニューロンの励起によるものと考えられる。グループＩのｍＧｌｕＲは、シナプス後のメカニズムを介してグルタメートが介在する神経的興奮を増加させ、シナプス前のグルタメート放出を強化するようであるため、それらの活性化は恐らく病理学に役に立つだろう。従って、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、具体的には神経保護薬、鎮痛薬または抗痙攣薬として治療上有益であり得る。
【０００８】
代謝型グルタミン酸受容体全般、特にグループＩの神経生理学的な役割の解明における近年の進歩により、これらの受容体が、急性および慢性神経障害および精神障害、ならびに、慢性および急性疼痛障害の治療における有望な薬剤標的として確立されてきた。それらの生理学的および病態生理学的な重要性のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプ、最も具体的にはｍＧｌｕＲ５サブタイプに対する高い選択性を示す新規の有力なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストが必要である。
【０００９】
胃腸の障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、断続的に弛緩しやすい傾向がある。その結果として、このような時期に機械的な障壁が一時的に失われるため、胃からの流体が、食道に向かって通過することができ、これは、下記で「胃小腸反射」と称される現象である。
【００１０】
逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）は、最も普及している上部消化管の病気である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の減少、または、食道中の酸の中和を目的としている。胃小腸反射を助ける主要なメカニズムは、下部食道括約筋の緊張低下に依存するとみなされてきた。しかしながら、例えばＨｏｌｌｏｗａｙおよびＤｅｎｔ（１９９０年）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．１９，５１７〜５３５頁では、多くの還流現象の発症は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、すなわち嚥下によって発生するものではない弛緩の最中に起こることを示している。また、胃酸分泌は通常、ＧＥＲＤに罹った患者においては一般的なことであることも示されている。
【００１１】
本発明に係る新規の化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害、従って逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられる。
本明細書における表現「ＴＬＥＳＲ」、すなわち一過性下部食道括約筋弛緩は、Ｍｉｔｔａｌ，Ｒ．Ｋ．，Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｒ．Ｈ．，Ｐｅｎａｇｉｎｉ，Ｒ．，Ｂｌａｃｋｓｈａｗ，Ｌ．Ａ．，Ｄｅｎｔ，Ｊ．，１９９５年；Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０９，６０１〜６１０頁に従って定義されている。
【００１２】
本明細書における表現「胃小腸反射」は、上記のような時期に機械的な障壁が一時的に失われるために食道に向かって通過することができる胃からの流体と定義される。
本明細書における表現「ＧＥＲＤ」、すなわち逆流性食道炎は、ｖａｎ  Ｈｅｅｒｗａｒｄｅｎ，Ｍ．Ａ．，Ｓｍｏｕｔ  Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｍ．，２０００年；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂａｉｌｌｉeｒｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４，７５９〜７７４頁に従って定義されている。
【００１３】
それらの生理学的および病態生理学的な重要性のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプに対する高い選択性を示す新規の有力なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストが必要である。
【００１４】
本発明の目的は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体で活性を示す化合物を提供することである。
発明の要約
本発明の一形態において、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩または水和物が提供される：
【００１５】
【化１】
2007523179.tif 000003
【００１６】
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００１７】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００１８】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、および、独立して１またはそれ以上のＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００１９】
Ｍは、＝Ｏ、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、および、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＣ（Ｏ）からなる群より選択される。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアリール、ＯＣ１〜６アルキルアリール、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で定義されたＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれもは、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく、ここで、Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１またはそれ以上の原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００２１】
可変値のｍは０、１、２または３であり、一方、ｎは、０〜８の整数である（０および８も含める）。
本発明のさらなる形態において、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、および、製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性キャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明のさらにその他の形態において、ｍＧｌｕＲ５受容体が関与する障害の治療に使用するための、および、神経疾患、精神障害、胃腸障害および疼痛障害の治療に使用するための、式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明のさらにその他の形態において、治療で使用するための、特に、ｍＧｌｕＲ５受容体が関与する障害の治療、ならびに、神経疾患、精神障害、胃腸障害および疼痛障害の治療で使用するための、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる形態は、肥満症および肥満症に関連する状態を治療または予防するための医薬品、同様に、過剰な食物摂取の阻害による摂食障害、ならびに、その結果発症した肥満症、および、それに関連する合併症を治療するための医薬品の製造のための、式Iで示される化合物の使用である。
【００２５】
本発明のその他の形態において、式Iで示される化合物、および、それらの製造で用いられる中間体の製造方法が提供される。
本発明のこれらのおよびその他の形態を以下でより詳細に説明する。
【００２６】
発明の詳細な記述
本発明の目的は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体で活性を示す化合物を提供することである。
【００２７】
本発明を説明するために本明細書および請求項で用いられる様々な用語の定義を以下に列挙する。
誤解を避けるために言えば、当然ながら、本明細書において、基が、「上記で定義された」、「上記で定義された」または「上記で定義された」によって限定される場合、前記基は、最初に記載された広義の定義、同様に、その群に関するその他の定義のそれぞれ、および、全部を包含する。
【００２８】
誤解を避けるために言えば、当然ながら、本明細書において「Ｃ１〜６」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素の基を意味する。同様に「Ｃ１〜３」は、１、２、または、３個の炭素原子を有する炭素の基を意味する。
【００２９】
下付き数字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き数字が付された基が存在しないことを意味する。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基と、分岐鎖アルキル基との両方を含み、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、または、ｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルが挙げられる。用語Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、または、ｉ−プロピルであり得る。
【００３０】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「シクロアルキル」は、場合により置換された、飽和環状炭化水素の環系を意味する。用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、シクロヘプチルであり得る。
【００３１】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基の両方を含む。Ｃ１〜３アルコキシとしては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、または、ｉ−プロポキシが挙げられる。
【００３２】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「結合」は、飽和結合または不飽和結合であり得る。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得る。
【００３３】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキルハロ」は、上述のようなハロで置換された、上記で定義されたようなアルキル基を意味する。用語「Ｃ１〜６アルキルハロ」としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、または、ブロモプロピルが挙げられる。用語「ＯＣ１〜６アルキルハロ」としては、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、または、ジフルオロエトキシが挙げられる。
【００３４】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基と、分岐鎖アルケニル基との両方を含む。用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、および、１または２個の二重結合を有するアルケニル基を意味し、例えば、これらに限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニル、および、ヘキセニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基と、分岐鎖アルキニル基との両方を含む。用語Ｃ２〜６アルキニルは、２〜６個の炭素原子、および、１または２個の三重結合を有するものであり、例えば、これらに限定されないが、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニル、および、ヘキシニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの不飽和芳香環を含む、場合により置換された単環式または二環式の炭化水素の環系を意味する。用語「アリール」の例と適切な値は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル（ｉｎｄｙｌ）、および、インデニルである。
【００３７】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む、場合により置換された単環式または二環式の不飽和の環系を意味する。「ヘテロアリール」の例としては、これらに限定されないが、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、オキサゾロニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｙｌ）、チアゾロニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｎｙｌ）、テトラゾリル、および、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、および、プリニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルシクロアルキル」は、このアルキル基を介して、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基に結合している置換基を意味する。
【００３９】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された、場合により置換された飽和環状炭化水素の環系を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」としては、これらに限定されないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランが挙げられる。
【００４０】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される原子を含む５または６員環」は、芳香族環およびヘテロ芳香環、同様に、炭素環および複素環を含み、これらは、飽和していてもよいし、部分的に飽和していてもよいし、または、不飽和でもよい。このような環の例としては、これらに限定されないが、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、および、シクロヘキセニルが挙げられる。
【００４１】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「＝ＮＲ５」および「＝ＮＯＲ５」は、Ｒ５置換基を有するイミノ基およびオキシモ（ｏｘｉｍｏ）基を含み、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジン、および、アルコキシアミジンのような基（ただしこれらに限定されない）であってもよいし、または、それらの一部であってもよい。
【００４２】
下付き数字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き数字が付された基が存在しない、 すなわち基と基の間の直接の結合が存在することが示される。本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「融合した環」は、２個の共通の原子を共有する２個の環を意味する。
【００４３】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「架橋」は、環中の２個の離れた原子を連結する１個またはそれ以上の原子または結合を含む分子フラグメントを意味し、それによって、二環式または三環式系のいずれかが形成される。
【００４４】
本発明の一実施形態は、式Ｉで示される化合物に関する：
【００４５】
【化２】
2007523179.tif 000004
【００４６】
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００４７】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００４８】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｓ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、および、独立して１またはそれ以上のＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００４９】
Ｍは、＝Ｏ、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、および、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＣ（Ｏ）からなる群より選択される。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアリール、ＯＣ１〜６アルキルアリール、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００５０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で定義されたＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれもは、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく、ここで、Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１またはそれ以上の原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００５１】
可変値のｍは０、１、２または３であり、一方、ｎは、０〜８の整数である（０および８も含める）。
式Ｉで示される化合物の好ましい部分集合は、ｎが０のものである。この場合、Ｒ３は、好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、および、独立して１またはそれ以上のＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択される。
【００５２】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＯＲ５、および、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６である。
本発明のその他の実施形態において、Ｒ２は、水素またはフルオロである。好ましくは、Ｍは、ＣＲ５Ｒ６である。この場合、Ｒ６は、好ましくはＨであり、同時に、Ｒ５は、好ましくは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアリール、アリール、または、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルアリールである。その他の実施形態において、Ｒ５はＣ３〜７シクロアルキルである。さらにその他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールである。この場合の好ましいヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、２−、３−、および、４−ピリジル；２−および３−チエニル；および、２−および３−フラニルが挙げられる。さらにその他の実施形態において、Ｒ６はアリールであり、フェニルがもっとも好ましい。
【００５３】
本発明のその他の実施形態は、以下の代表的な式Ｉで示される化合物に関する：
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（３−ｍ−トリル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−ベンジルオキシメチル−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ペンチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−チオフェン−３−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−フラン−２−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ペンチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ｍ−トリル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、および、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
エチル４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル４−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
２，２，２−トリフルオロエチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル４−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−トリイソプロピルシリルオキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
エチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（エトキシメチル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
４−［１−アミノメチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メトキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（３−フェニル−プロピノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
エチル４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、および、
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル。
【００５４】
本発明の実施形態は、式Ｉで示される化合物の塩の形態を含む。医薬組成物に使用するための塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、その他の塩も、式Ｉで示される化合物の生産において有用である可能性もある。本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、酸付加塩であり、例えば無機、または、有機酸である。加えて、本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類、金属塩、または、有機塩基との塩である。
【００５５】
その他の製薬上許容できる塩、および、これらの塩を製造する方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．））１９９０年に見出すことができる。
【００５６】
いくつかの式Ｉで示される化合物は、キラル中心、および／または、幾何異性体の中心（ＥおよびＺ異性体）を有する可能性があり、当然ながら、本発明は、全てのこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含する。
【００５７】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物のあらゆる全ての互変異性型に関する。
本発明はさらに、式Ｉで示される化合物の水和物、および、溶媒化合物の形態に関する。
【００５８】
医薬組成物
本発明の一形態によれば、１種またはそれ以上の製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性なキャリアーと共に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくは溶媒和塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
本組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ、粉末、顆粒またはカプセル、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液として、非経口の注射に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または、輸液）、局所投与に適した形態、例えば軟膏、パッチ、または、クリーム、または、直腸内投与に適した形態、例えば坐剤が可能である。
【００６０】
一般的に、上記の組成物は、従来の方式で、１またはそれ以上の従来の賦形剤、製薬上許容できる希釈剤、および／または、不活性なキャリアーを用いて製造することもできる。
【００６１】
式Ｉで示される化合物の、哺乳動物（ヒトなど）の治療において適切な１日用量は、１回の経口投与あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回の非経口投与あたり約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００６２】
上記活性成分の典型的な１日用量は、広範囲の範囲内で様々であり、適切な指標、 治療しようとする病気の重症度、投与経路、 患者の年齢、体重および性別、ならびに、使用される具体的な化合物のような様々な要因に依存すると予想され、医師によって決定してもよい。
【００６３】
医学的用途
本発明に係る化合物は、個々の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高度な効力と選択性を示すことが発見された。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化に関連する状態の治療、および、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化によって引き起こされるニューロンのダメージの阻害において有であることが予想される。本化合物は、哺乳動物（ヒトなど）におけるｍＧｌｕＲ５の阻害作用を生産するのに用いることもできる。
【００６４】
ｍＧｌｕＲ５などのｍＧｌｕＲグループＩ受容体は、中枢および末梢神経系、ならびにその他の組織で高度に発現される。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５が関与する障害、例えば急性および慢性神経障害および精神障害、胃腸障害、および、慢性および急性疼痛障害の治療によく適していることが予想される。
【００６５】
本発明は、治療で使用するための、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
【００６６】
本発明は、アルツハイマー型の老人性痴呆、ＡＩＤＳによって誘導された痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ、不安、急性不安、眼科的な障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚の神経障害性疾患、例えば耳鳴り、化学療法によって誘導された神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、知的障害、統合失調症、ならびに、ダウン症候群の治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
【００６７】
本発明は、片頭痛に関連する疼痛、炎症性の疼痛、神経障害性の疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎およびリウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、および、口峡炎などの様々な状態に関連する疼痛、腎疝痛または胆石仙痛、月経、片頭痛、および、痛風の治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
【００６８】
本発明は、卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性の傷害、低血糖症、心臓血管疾患、および、てんかんの治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
【００６９】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体が関与する障害、および、上記で列挙したあらゆる障害を治療するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物の使用にも関する。
【００７０】
本発明の一実施形態は、胃腸障害の治療における、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
その他の本発明の実施形態は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害に関する医薬品を製造するための、ＧＥＲＤの治療のための、胃小腸反射の予防のための、逆流の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療のための、および、成長障害の管理のための、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態は、胃腸機能障害、例えば機能性消化不良（ＦＤ）を治療または予防するための医薬品の製造のための式Ｉで示される化合物の使用に関する。本発明のさらにその他の形態は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、例えば便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ、または、交代性の排便型ＩＢＳ（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｂｏｗｅｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ＩＢＳ）を治療または予防するための医薬品の製造のための式Ｉで示される化合物の使用である。
【００７２】
本発明のさらなる形態は、肥満症および肥満症に関連する状態を治療または予防するための医薬品、同様に、過剰な食物摂取の阻害による摂食障害、ならびに、その結果発症した肥満症、および、それに関連する合併症を治療するための医薬品の製造のための、式Ｘで示される化合物の使用である。
【００７３】
本発明はまた、前記状態に罹った患者、または、その危険性がある患者における、ｍＧｌｕＲ５が関与する障害、および、上記で列挙したあらゆる障害の治療方法を提供し、本方法は、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７４】
特定の障害の治療的処置または予防的処置に必要な用量は、必然的に、治療された宿主、投与経路、および、治療しようとする病気の重症度に応じて様々であると予想される。
本明細書に関して、用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、それとは異なる具体的な指示がない限り、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む。用語「治療的な」および「治療上」は、それに従って解釈されるものとする。
【００７５】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、あらゆる手段によって、上記リガンドによる応答の生産をもたらす伝達経路を部分的に、または完全にブロックする化合物を意味するものとする。
【００７６】
用語「障害」は、特に他の指定がない限り、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連するあらゆる状態および病気を意味する。
非医学的用途
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式Ｉで示される化合物、それらの塩または水和物はまた、新規の治療物質検索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の作用の評価のための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
【００７７】
製造方法
その他の本発明の形態は、式Ｉで示される化合物、または、それらの塩または水和物の製造方法を提供する。本発明における化合物の製造方法は、本明細書で説明される。
【００７８】
以下のこのようなプロセスの説明にわたり、当然ながら、有機合成の当業者であれば容易に理解されると思われる手法で、必要に応じて、適切な保護基は、様々な反応物および中間体に付加され、その後、それから除去されるものとする。このような保護基を用いる従来の手法、同様に、適切な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９年）に説明されている。また当然ながら、化学的操作による基または置換基のその他の基または置換基への転換は、最終産物への合成経路にあるあらゆる中間体または最終産物に対して行うことができ、その場合の転換の可能なタイプは、その段階で分子が保持する、転換に用いられる条件または試薬に対するその他の官能基固有の不相容性によってのみ限定される。
【００７９】
このような本来の不相容性、および、適切な転換を行なうことによってそれらを回避する方法、および、適切な順序での合成工程は、有機合成の当業者には容易に理解されると思われる。転換の例を以下に示すが、当然ながら、説明されている転換は、転換が例示されている総称的な基または置換基のみに限定されない。その他の適切な転換に関する参考文献と説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣパブリッシャーズ社（ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．）（１９８９年）。
その他の適切な反応の参考文献と説明は、有機化学の教本で説明されており、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，第４版．マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ）（１９９２年）、または、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，マグローヒル，（１９９４年）で示される。
【００８０】
中間体および最終産物の精製技術としては、例えば、カラムを用いた順相および逆相クロマトグラフィー、または、回転プレート、再結晶、蒸留、および、液体−液体または固体−液体抽出が挙げられ、これらは、当業者に容易に理解されると思われる。置換基および基の定義は、異なって定義されている場合を除き、式Ｉに示す通りである。用語「室温」および「周囲温度」は、特に他の規定がない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。
【００８１】
用語「還流」は、特に他の指定がない限り、用いられる溶媒に関して、指定された溶媒の沸点の温度、またはそれを超える温度を意味するものとする。
略語
ａｑ．水性
ａｔｍ  雰囲気
ＢＩＮＡＰ  ２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ，ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＣ  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥＤＣ，ＥＤＣｌ  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＩ  ヨードエタン
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｆｍｏｃ，ＦＭＯＣ  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ  時間
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨｅｔＡｒ  ヘテロアリール
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ，ＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  ＨＰＬＣ質量分析
ＭＣＰＢＡ  ｍ−クロロ安息香酸
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ  塩化メチルマグネシウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
ｎＢｕ  ノルマルブチル
ｎＢｕＬｉ，ｎ−ＢｕＬｉ  １−ブチルリチウム
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｏ．ｎ．一晩
ＯＡｃ  アセタート
ＯＭｓ  メシラート、または、メタンスルホン酸エステル
ＯＴｓ  トシラート、トルエンスルホナートまたは４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
ＰＰＴＳ  ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ｐＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ，ｒｔ，ｒ．ｔ．室温
ｓ  秒
ｓａｔ．飽和
ＳＰＥ  固相抽出
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕ，ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ，ｔ−ＢＵＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  テトラメチルシラン。
【００８２】
式Ａで示される化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は式Ｉと同様に定義される）は、スキーム１で示されるようにして製造することができる。まず、ピペラジン中間体  ＩＩをハロゲン化プロパルギルでＮ−アルキル化して、中間体ＩＩＩを得てもよく、続いて、様々なアリール（ハロゲン化アリール）を用いて薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリングを行い（Ｍｉｋｉ，Ｙ．，Ｍｏｍｏｔａｋｅ，Ａ．，Ａｒａｉ，Ｔ．：Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３年，１，２６５５〜２６６０を参照）、生成物Ａを得てもよい。
【００８３】
【化３】
2007523179.tif 000005
【００８４】
また、この反応は、シングルポットで、アミン、ヨウ化アリールおよびアセチレンを混合し（固形のピペラジンの可溶化を補助するために少量のＤＣＭを用いる）、必要なパラジウムおよび銅触媒の存在下で６０〜１００℃のような温度で加熱することによって達成してもよい。このピペラジンはそれ自身アミン塩基として作用する場合もあり、そのため、追加の塩基（例えばトリエチルアミン）の必要性をなくすことができる。
【００８５】
あるいは、式Ａで示される化合物は、式ＩＩで示されるアミンと、適切な式ＩＶで示されるハロゲン化プロパルギル（スキーム１ｂ）との反応によって製造することができる。このプロパルギルハロゲン化物の中間体ＩＶ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）は、当業界で確立されているプロセスを利用して対応するプロパルギルアルコール誘導体から製造することができる（例えば、ＰＢｒ３，ＣＢｒ４，ＮＢＳ，ＮＣＳ）。様々なプロパルギルアルコール誘導体が、芳香族ハロゲン化物とプロパ−２−イン−１−オールとの薗頭カップリングから順に得ることができる。
【００８６】
【化４】
2007523179.tif 000006
【００８７】
式Ｂで示される化合物（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉと同様に定義される）は、近年公開された、水中、触媒条件下でのアルデヒド、アルキンおよびピペラジン（アミン）の３成分カップリング（スキーム２ａ）を用いて製造することができる。上記カップリングに作用可能な触媒としては、例えば、ＡｕＢｒｓ、ＡｕＣｌ、Ａｕｌ、Ａｇｌ、および、ＡｇＢｒが挙げられる（Ｗｅｉ，Ｃ．Ｌｉ，Ｃ−Ｊ．：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，９５８４〜９５８５；Ｗｅｉ，Ｃ．，Ｚｉｇａｎｇ，Ｌ．，Ｌｉ，Ｃ−Ｊ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ  ２００３，５，４４７３〜４４７５を参照）。
【００８８】
【化５】
2007523179.tif 000007
【００８９】
また、スキーム２ａは、銅塩を用いて高周波レンジで行われてもよい；これは、金または銀塩を用いるアプローチよりも費用効率が高いという利点がある（Ｓｈｉ，Ｌ．；Ｔｕ，Ｙ．−Ｑ．；Ｗａｎｇ，Ｍ．；Ｚｈａｎｇ，Ｆ．−Ｍ．；Ｆａｎ，Ｃ．−Ｈ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，６，１００１〜１００３を参照）。
【００９０】
あるいは、式Ｂで示される化合物（式中、Ｒ３はＣＯＯＲ）はまた、中間体Ｖから得ることもでき、この中間体Ｖは、上述の３成分カップリング条件下で堆積させることによって、または、スキーム１（式中、Ｒ１：＝Ｈ）と同様にハロゲン化プロパルギルを排出することによって、適切に保護された前駆体（例えばＢｏｃで保護されたピペラジン）を用いて誘導することができる。その後、得られたピペラジン中間体Ｖを、適切な溶媒中で、塩基の存在下で、多種多様なクロロギ酸で処理し、最終的な化合物Ｂを得てもよい（スキーム２ｂ）。
【００９１】
【化６】
2007523179.tif 000008
【００９２】
以下のスキーム３で示されるようにマスキング基Ｇがアセチレンに結合している状況において、マスクされたアセチレンは、適切なＲ基を含むピペラジン誘導体にカップリングさせてもよく、アセチレンがマスクされた中間体ＶＩＩを得ることができる。それに続くＧ基の除去、続いて異なるハロゲン化アリールとの薗頭カップリングにより、一般式  Ｂで示される化合物が生成する。
【００９３】
【化７】
2007523179.tif 000009
【００９４】
化合物Ｂへの合成アプローチにおける変形法では、保護されたピペラジンを用いて開始し、続いて即座に脱保護し、多能な中間体ピペラジンＶＩを得ることができる。式Ｂで示される化合物（式中、Ｒ３はＣＯＯＲ）は、クロロギ酸を介したＣＯＯＲの導入によって形成することができ、それにより、中間体ＶＩＩを提供することができ、これを次に、アセチレンの脱マスキング、それに続く薗頭カップリングによって様々なアリール基を導入するのに用いることができる。スキーム３で概説したスキーム３で概説したアプローチにおいて、Ｇは、一時的なマスキング基（例えば、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル）であり、これらはＭｅＯＨ中のフッ化テトラブチルアンモニウムまたはＫ２ＣＯ３で除去することができる。
【００９５】
式Ｉで示される化合物（式中、Ｍ＝ＣＯ）は、触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）中で、カップリング試薬（例えばＥＤＣＩ）を用いて、アリールプロピオル酸と適切なピペラジンとをカップリングすることによって製造してもよい。
【００９６】
【化８】
2007523179.tif 000010
【００９７】
式Ｉで示される化合物（式中、Ｍ＝ＣＭｅ２）は、適切なピペラジンを用いて第三プロパルギル塩化物を銅触媒によりアルキル化し、それにより転位させることなくプロパルギルピペラジンを形成し（Ｚａｒａｇｏｚａ，Ｆ．；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｅｎ，Ｈ．；Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｐｒｉｄａｌ，Ｌ．；Ｗｕｌｆｆ，Ｂ．Ｓ．；Ｒｉｍｖａｌｌ，Ｋ．Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３〜２８３８を参照）、それに続いて、パラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物）を用いて、銅塩（例えばヨウ化銅（Ｉ））、および、アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、臭化またはヨウ化アリールににカップリングすることによって製造してもよい。
【００９８】
【化９】
2007523179.tif 000011
【００９９】
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
一般的な方法
全ての出発原料は、市販のものか、または、以前に文献で説明されているものである。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）３００、ブルカーＤＰＸ４００、または、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）＋４００スペクトロメーターのいずれかで、１Ｈ  ＮＭＲに関してそれぞれ３００、４００および４００ＭＨｚで運転して、特に他の指定がない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中で、参照としてＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを用いて記録した。報告された全ての化学シフトは、記録にみられるような、デルタスケールのｐｐｍ、シグナルの微細なストリッピング（ｓ：一重項、ｂｒ  ｓ：幅広の一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）で示される。分析インライン液体クロマトグラフィー分離、それに続くマススペクトル検出を、アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５（ＬＣ）、および、ＺＱシングル四重極マススペクトロメーターで構成されるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＬＣＭＳで記録した。このマススペクトロメーターに、陽および／または陰イオンモードで稼動するエレクトロスプレーイオン源を備え付けた。イオンスプレー電圧を±３ｋＶとし、上記マススペクトロメーターを、スキャン時間０．８秒でｍ／ｚ１００〜７００からスキャンした。カラムのＸ−テラＭＳ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ）（ウォーターズ，Ｃ８，２．１×５０ｍｍ，３．５ｍｍ）に、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、または、０．１％ＴＦＡ（水溶液）中の、５％〜１００％アセトニトリルの直線状勾配をアプライした。
【０１００】
分取用逆相クロマトグラフィーを、カラムとしてＸ−テラＭＳ（Ｃ８，１９×３００ｍｍ，７ｍｍ）を用いて、ダイオードアレイ検出器を備えたギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）自動分取用ＨＰＬＣで行った。
【０１０１】
クロマトトロンによる精製を、ＴＣリサーチ（ｒｅｓｅａｒｃｈ）７９２４Ｔクロマトトロンを用いて、回転するシリカゲル／石膏（メルク（Ｍｅｒｃｋ），６０ＰＦ−２５４，硫酸カルシウムを使用）でコーティングした板ガラス（１、２または４ｍｍのコーティング層を有する）上で行った。また、フラッシュクロマトグラフィーによって、シリカ充填ガラス製カラム、または、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）製のシリカゲル（Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ  ５Ｇ、または、１０Ｇ）が予め充填されたＳＰＥカートリッジ中で生成物の精製も行なった。
【０１０２】
マイクロ波による加熱を、２４５０ＭＨｚでの連続照射を生産するスミス（Ｓｍｉｔｈ）シンセサイザーのシングルモードマイクロ波キャビティーで行った（パーソナル・ケミストリー社（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＡＢ），ウプサラ，スウェーデン）。
【０１０３】
以下の化合物をスキーム１に従って合成した。
実施例１：４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｋ２ＣＯ３（１１．６ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したアセトニトリル中の撹拌懸濁液に、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３１．０ｍｌ，２１０ｍｍｏｌ）、それに続いて、臭化プロパルギル（３．７５ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１．５時間撹拌させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、それに続いて、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥させた。未精製の有機生成物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、定量的な収率の生成物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 4.14 (q, 2H), 3.51(t, 4H), 3.33 (d, 2H), 2.53 (t, 4H), 2.28 (t, 1H) 1.27 (t, 3H)。
【０１０４】
実施例２：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｍｉｋｉ，Ｙ．，Ｍｏｍｏｔａｋｅ，Ａ．，Ａｒａｌ，Ｔ．：Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２００３，１，２６５５〜２６６０を参照。トリエチルアミン（５ｍＬ）中の４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、メタクロロヨードベンゼン（０．０８９ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、続いてブラインで洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰＥ）には、溶出液として１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた。１Ｈ  ＮＭＲによれば、トリエチルアミンが残存していることが示された。粗生成物をヘキサンで２回粉砕し、高真空下で濃縮し、続いて第二の抽出を行った（ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ）。再度、クロマトグラフィー（ＳＰＥ）で、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１００％ＥｔＯＡｃで溶出させ、３２ｍｇ（１９％）の望ましい化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.43 (td, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.55-3.58 (m, 6H), 2.60 (t, 4H), 1.28 (t, 3H)。
【０１０５】
実施例３：４−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（５ｍＬ）中の４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０６４ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を水に注入し（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４×２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。溶出液として４０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、７５ｍｇ（６３％）の望ましい化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.42-7.46 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.53-3.60 (m, 6H), 2.61 (t, 4H), 1.28 (t, 3H)。
【０１０６】
実施例４：４−［３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（５ｍＬ）中の４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、３−ヨード−ベンゾニトリル（ｂｅｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（０．１６ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を水に注入し（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４×１５ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。３０〜７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、７５ｍｇ（４６％）の望ましい化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.70-7.73 (m, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.60 (dt, 1H), 7.44 (td, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.51-3.60 (m, 6H), 2.60 (t, 4H), 1.28 (t, 3H)。
【０１０７】
実施例５：４−（３−ｍ−トリル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（５ｍＬ）中の４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−メチルベンゼン（０．１５０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を水に注入し（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４×１５ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、９７ｍｇ（６２％）の望ましい化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.11-7.29(m, 4H), 4.16(q, 2H), 3.52-3.60(m, 6H), 2.61(t, 4H), 2.34(s, 3H), 1.28(t, 3H)。
【０１０８】
実施例６：４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（５ｍＬ）中の４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−メトキシ−ベンゼン（０．１００ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を水に注入し（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４×１５ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、８４ｍｇ（５１％）の望ましい化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.23(t, J=8Hz, 1H), 7.04(dt,J=8, 1Hz, 1H), 6.98(dd,J=3, 2Hz, 1H), 6.89(ddd, J=8, 3, 1Hz, 1H), 4.16(q, J=7Hz, 2H), 4.16(q, J=7Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.52-3.60(m, 6H), 2.61(t, J=5Hz, 4H), 1.28(t, J=7Hz, 3H)。
【０１０９】
実施例７：４−［３−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｈｕｎｄｅｒｔｍａｒｋ，Ｔ．，Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ，Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．  ２０００，２，１２，１７２９〜１７３１を参照。４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（０．２３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液をアルゴンで〜１０分間脱気した。ビス（シアン酸メチル）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１４ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を密封し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通過させてろ過した。有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液（４×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、１３７ｍｇ（４５％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.75(dd, 1H), 7.2(ddd, 1H), 7.21(t, 1H), 4.16(q, 2H), 3.62(s, 2H), 3.57(t, 4H), 2.61(t, 4H), 1.28(t, 3H)。
【０１１０】
実施例８：４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロトルエン（０．１４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液をアルゴンで〜１０分間脱気した。ビス（シアン酸メチル）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１４ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を密封し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通過させてろ過した。有機層を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（４×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、４４ｍｇ（１５％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.23(dd, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 6.95(t, 1H), 4.16(q, 2 H), 3.60(s, 2H), 3.57(t, 4H), 2.62(t, 4H), 2.30(s, 3H), 1.28(t, 3 H)。
【０１１１】
実施例９：４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−クロロ−１−フルオロベンゼン（０．１４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液をアルゴンで〜１０分間脱気した。ビス（シアン酸メチル）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１４ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を密封し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通過させてろ過した。有機層を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（４×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、１１３ｍｇ（３６％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.41(dd, 1H), 7.26(ddd, 1H), 7.02(t, 1H), 4.16(q, 2H), 3.60(s, 2 H), 3.56(t, 4H), 2.61(t, 4H), 1.28(t, 3H)。
【０１１２】
以下の化合物をスキーム２に従って合成した。
実施例１０：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
加圧フラスコ中で、水（２．５ｍＬ）をアルゴンで１０分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（触媒性）、および、アセトアルデヒド（０．１４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（シリカゲル〜３０ｇ）により、５１ｍｇ（６．６％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm）: 7.42(m, 1H), 7.21=7.34(m, 3H), 4.16(q, 2H), 3.74(q, 1H), 3.45-3.64(m, 4H), 2.67-2.77(m, 2H), 2.46-2.58(m, 2H), 1.45(d, 3 H), 1.28(t, 3 H)。
【０１１３】
実施例１１：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（２．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、プロピオンアルデヒド（０．２６ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、６９時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．３１ｇ（３４％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 1H), 7.21-7.34(m, 3H), 4.16(q, 2H), 3.42-3.62(m, 5H), 2.64-2.75(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.28(t, 3H), 1.08(t, 3H)。
【０１１４】
実施例１２：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（２．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、２−メチルプロピオンアルデヒド（０．３３ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、６９時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、次に、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．６３ｇ（６６％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.42(t, 1H), 7.21-7.34(m, 3H), 4.16(q, 2H), 3.43-3.61(m, 4H), 2.60-2.71(m, 2H), 2.40-2.51(m, 2H), 1.84-1.98(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.12(d, 3H), 1.04(d, 3 H)。
【０１１５】
実施例１３：４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（２．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（０．４０ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、６９時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．１９ｇ（１９％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 3=2, 0.5Hz, 1H), 7.21-7.34(m, 3H), 4.15(q,J=7Hz, 2H), 3.42-3.58(m, 4H), 3.16(s, 1H), 2.70-2.80(m, 2H), 2.48-2.58(m, 2H), 1.28(t, J=7Hz, 3 H), 1.05(s, 9H)。
【０１１６】
実施例１４：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（２．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、ベンズアルデヒド（０．３７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、６９時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．７２ｇ（６９％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.62(m, 2H), 7.51(td, 1H), 7.25-7.44(m, 6H), 4.87(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.44-3.59(m, 4H), 2.59(t, 4H), 1.28(t, 3H)。
【０１１７】
実施例１５：４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、ブチルアルデヒド（０．１３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．１４ｇ（３８％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 4.16(q, 2H), 3.46-3.61(m, 5H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 1.40-1.78(m, 4 H), 1.28(t, 3H), 0.98(t, 3H)。
【０１１８】
実施例１６：４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、イソバレルアルデヒド（０．１６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、９２ｍｇ（２３％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.41(m, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 4.16(q, 2H), 3.45-3.68(m, 5H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.51-1.72(m, 2H), 1.28(t, 3 H), 0.98(t, 6H)。
【０１１９】
実施例１７：４−［１−ベンジルオキシメチル−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、ベンジルオキシアセトアルデヒド（０．２０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、５６ｍｇ（１２％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.21-7.42(m, 9H), 4.65(d, 2H), 4.16(q, 2H), 3.92(dd, 1H), 3.48-3.76(m, 4H), 2.63-2.72(m, 2H), 2.51-2.60(m, 2H), 1.28(t, 3H)。
【０１２０】
実施例１８：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（１ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１６６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２２６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、および、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１００ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．３４４ｇ（８３％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.40(dd, 1 H), 7.27(m, 3 H), 4.15(q, 2H), 3.62(d, 1H), 3.54(m, 4H), 3.99(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.56(m, 2H), 1.28(d, 3H), 1.11(m, 1H), 0.57(m, 3H), 0.42(m, 1H)。
【０１２１】
実施例１９：４−［１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ペンチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、バレルアルデヒド（０．１６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．２２ｇ（５５％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 4.16(q, 2H), 3.45-3.62(m, 5H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.45-2.56(m, 2H), 1.68-1.78(rn, 2 H), 1.32-1.58(m, 4H), 1.28(t, 3 H), 0.95(t, 3H)。
【０１２２】
実施例２０：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、チオフェン２−カルバルデヒド（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、８３ｍｇ（２０％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.40(td, 1H), 7.26-7.34(m, 3H), 7.23(dt, 1H), 7.00(dd, 1H), 5.06(d, 1 H), 4.16(q, 2H), 3.54(m, 4H), 2.64(m, 4H), 1.28(t, 3H)。
【０１２３】
実施例２１：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−チオフェン−３−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、チオフェン３−カルバルデヒド（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、９３ｍｇ（２２％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.49(td, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.25-7.36(m, 3H), 7.24(dd, 1H), 4.89(d, 1H), 4.15(q, 2H), 3.52(m, 4H), 2.59(t, 4H), 1.27(t, 3H)。
【０１２４】
実施例２２：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−フラン−２−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、チオフェン３−カルバルデヒド（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．１２ｇ（２９％）の表題の化合物を茶色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.49(td, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.25-7.40(m, 3H), 6.51(dt, 1H), 6.39(dd, 1H), 4.15(q, 2H), 4.94(s, 1H), 3.56(m, 4H), 2.62(m, 4H), 1.27(t, 3H)。
【０１２５】
実施例２３：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
バイアル中で水（０．５ｍＬ）をアルゴンで１分間脱酸素した。３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、プロピオンアルデヒド（０．１０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１００℃に加熱し、密封し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、次に、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリケート上で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、１１ｍｇ（３％）の表題の化合物を茶色の油状物質としてを得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(m, 1H), 7.21-7.35(m, 3H), 3.40-3.56(m, 5H), 2.62-2.73(m, 2H), 2.37-2.55(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.08(t, 3H)。
【０１２６】
実施例２４：１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この反応液を室温に温めながら４５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の１５〜２０％２．０ＭのＮＨ３で溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、０．１７ｇ（８３％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.44(td, 1H), 7.34(dt, 1H), 7.21-7.29(m, 2H), 4.48(bs, 1H), 3.43(t, 1H), 3.00-3.16(m, 4H), 2.76-2.87(m, 2H), 2.55-2.70(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.07(t, 3H)。
【０１２７】
実施例２５：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。イソプロピルクロロホルメート（１．０Ｍ溶液，０．２３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、１９ｍｇ（３６％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 4.94(7, 1H), 3.42-3.60(m, 5H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.47-2.56(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.26(d, 6H), 1.08(t, 3H)。
【０１２８】
実施例２６：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。Ｎ−プロピルクロロホルメート（０．０２７ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、１１ｍｇ（２０％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 3.88(d, 2H), 3.43-3.62(m, 5H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.46-2.55(m, 2H), 2.46-2.55(m, 2H), 1.61-1.82(m, 4H), 0.96(t, 3H)。
【０１２９】
実施例２７：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。イソブチルクロロホルメート（０．０３０ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、２４ｍｇ（４４％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 3.88(d, 2H), 3.43-3.62 m, 5H), 2.65-2.74(m, 2H), 2.46-2.56(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.08(t, 3H), 0.95(d,.6H)。
【０１３０】
実施例２９：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。Ｎ−ブチルクロロホルメート（０．０２９ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、２０ｍｇ（３７％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(m, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 4.10(t, 2H), 3.42-3.61(m, 5H),2.64-2.75(m, 2H), 2.46-2.56(m, 2H), 1.58-1.81(m, 4H), 1.32-1.47(m, 2H), 1.08(t, 3H), 0.95(t, 3H)。
【０１３１】
実施例３０：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。ネオペンチルクロロホルメート（０．０３４ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、２６ｍｇ（４６％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(m, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 3.81(s, 2H), 3.43-3.62(m, 5 H), 2.64-2.75(m, 2H), 2.45-2.58(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.08(t, 3H), 0.96(s, 9H)。
【０１３２】
実施例３１：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ペンチルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。Ｎ−ペンチルクロロホルメート（０．０３３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、２６ｍｇ（４５％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(m, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 4.09(t, J=7Hz, 2H), 3.42-3.61(m, 5H),2.64-2.74(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 1.57-1.81(m, 4H), 1.24-1.38(m, 4H), 1.08(t, J=7Hz, 3H), 0.84-0.96(m, 3H)。
【０１３３】
実施例３２：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた（〜２ｍＬ）、室温で撹拌した。クロロギ酸  ２−メトキシエチルエステル（０．０２７ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、１５ｍｇ（２７％）の表題の化合物を無色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.42(td, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 4.26(m, 2H), 3.42-3.64(m, 7H), 3.40(s, 3H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.46-2.56(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.08(t, 3H)。
【０１３４】
実施例３３：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。フェニルクロロホルメート（０．０２９ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、１８ｍｇ（３０％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.45(m, 1H), 7.11-7.41(r, 8H), 3.58-3.79(m, 4H), 3.46(t, 1H), 7.74-2.83(m, 2H), 2.56-2.64(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.10(t, 3H)。
【０１３５】
実施例３４：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた（〜２ｍＬ）、室温で撹拌した。ベンジルクロロホルメート（０．０３３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で３時間撹拌した。過量のトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させたクロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、２６ｍｇ（４３％）の表題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.21-7.43(m, 9H), 5.16(s, 2H), 3.50-3.65(m, 4H), 3.46(t, 1H), 2.64-2.76(m, 2H), 2.46-2.58(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.08(t, 3H)。
【０１３６】
実施例３５：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．３４５ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３０１ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（８．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−カルバルデヒド（０．１７６ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（１．９ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（１０１．８ｍｇ，１４％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 8.87(m, 1H), 8.59(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.50(m, 4H), 7.34(m, 1H), 4.91(s, 1H), 4.14(q, 2H), 3.54(m, 4H), 2.58(m, 4H), 1.27(t, 3H)。
【０１３７】
実施例３６：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１３６ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．０８１ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（０．８ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の４〜１０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（１０７．２ｍｇ，３５％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.62(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.33(m, 3H), 6.89(m, 2H), 5.09(s, 1H), 4.14(q, 2H), 3.49(m, 4H), 2.59(m, 4H), 1.27(t, 3H)。
【０１３８】
実施例３７：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１３６ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．０９０ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（０．８ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の４〜１０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（２３２．２ｍｇ，７６％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.60(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.31(m, 4H), 6.98(m, 2H), 5.26(s, 1H), 4.14(q, 2H), 3.89(s, 3H), 3.51(m, 4H), 2.63(m, 4H), 1.26(t, 3H)。
【０１３９】
実施例３８：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１３６ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンズアルデヒド（１０３．５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（０．８ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の４〜１０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（２０２．３ｍｇ，６６％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.71(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.35(m, 6H), 5.12(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.47(m, 4H), 2.63(m, 4H), 1.27(t, 3H)。
【０１４０】
実施例３９：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１３６ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）、２−メチル−ベンズアルデヒド（０．０８６ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（０．８ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の２〜１０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（１５１．１ｍｇ，５１％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.50(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.28(m, 6H), 4.93(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.46(m, 4H), 2.58(m, 4H), 2.48(s, 3H), 1.27(t, 3H)。
【０１４１】
実施例４０：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ｍ−トリル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１３６ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）、３−メチル−ベンズアルデヒド（０．０８７ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（０．８ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の２〜１０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（１６５ｍｇ，５６％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.51(m, 1H), 7.33(m, 6H), 7.15(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.54(m, 4H), 2.59(m, 4H), 2.41(s, 3H), 1.27(t, 3H)。
【０１４２】
実施例４１：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１３６ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０１．５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（０．８ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（１３８．８ｍｇ，４５％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 8.40(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.33(m, 3H), 6.78(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.97(s, 3H), 3.52(m, 4H), 2.58(m, 4H), 1.27(t, 3H)。
【０１４３】
実施例４２：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン（０．１３６ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、エチル−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、臭化金（ＩＩＩ）（３．２ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０４．８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、脱酸素水（０．８ｍＬ）をバイアルに添加し、密封し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルを用いた精製クロマトグラフィー（ＳＰＥ）により、表題の化合物を得た（１６９．７ｍｇ，５５％，黄色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 8.40(m, 1H), 8.04(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.34(m, 4H), 5.12(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.49(m, 4H), 2.61(m, 4H), 1.28(t, 3H)。
【０１４４】
実施例４３：（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（５００ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に撹拌しながら溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（２３９μＬ，２．４９ｍｍｏｌ）を、注射器によって滴下して添加した。この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、表題の化合物（黄色がかった液体）を得た（３１５．８ｍｇ，７３％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=O.70(d, J=6.3Hz, 3H); 0.91(t, J=7Hz, 3H); 1.42(s, broad, 1H); 2.06(s,broad, 1H); 2.36(m, 3H); 2.61(m, 1H); 3.64(s, broad, 2H); 3.78(q, J=7Hz, 2H)。
【０１４５】
実施例４４：（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、上記の（Ｓ）−鏡像異性体と同様の方法で（Ｒ）−２−メチル−ピペラジンから製造した。
【０１４６】
実施例４５：
一般的な方法：アミン、アルデヒドおよびアルキンの金で触媒したカップリング
ピペラジン（１ｍｍｏｌ）、および、臭化金（ＩＩＩ）（０．０１ｍｍｏｌ）をバイアルに量って入れた。アルキン（１．３５ｍｍｏｌ）、および、アルデヒド（１．３５ｍｍｏｌ）、続いて脱イオン水（１．３５ｍＬ）を添加した。バイアルのキャップをしめ、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を脱イオン水で希釈し、有機生成物を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルを用いたＳＰＥカラム）により、生成物を得た。
【０１４７】
以下の化合物をこの方法で製造した：
ａ）エチル４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；収率７％，黄色の油状物質；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.08(t, J=7.5Hz, 3H); 1.28(t, 3.6Hz, 3H); 1.75(m, 2H); 2.51(m, 2H); 2.69(m, 2H); 3.54(m, 5H); 4.16(q, J=14.1, 6.9Hz, 2H); 7.02(t, J=8.7Hz, 1H); 7.24(m, 1H); 7.40(dd,J=6, 2.7Hz, 1H)。
【０１４８】
ｂ）エチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.25(t, J=7Hz, 3H); 2.31(s, 3H); 2.60 m, 4H); 3.53(m, 4H); 4.13(q, J=7Hz, 2H); 4.85(s, 1H); 5.94(d, J=3Hz, 1H); 6.36(d, J=3Hz, 1H); 7.32(m, 3H); 7.46(s, 1H)。
【０１４９】
ｃ）エチル４−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.23(t, J=7Hz, 3H); 2.58(m, 4H); 3.49(m, 4H); 3.79(s, 3H);4.10(q, J=7Hz, 2H); 4.83(s, 1H); 6.70(s, 1H); 7.29(m, 4H); 7.44(m, 1H)。
【０１５０】
ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.65(m, 4H); 3.60(m, 4H); 4.50(q, J=8.5Hz, 2H),4.95(s, 1H); 6.40(m, 1H); 6.51(m, 1H); 7.34(m, 3H); 7.48(m, 2H)。
【０１５１】
ｅ）エチル４−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, J=7Hz, 3H); 2.61(m, 4H); 3.55(m, 4H); 4.13(q, J=7Hz, 2H); 4.62(s, 2H); 4.90(s, 1H); 6.28(d, J=3.3Hz, 1H); 6.45(d, J=3.3Hz, 1H); 7.32(m, 3H); 7.47(m, 1H)。
【０１５２】
ｆ）エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；収率３．７％の純粋な分画；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.26(m, 6H); 2.33(m, 1H); 2.55(m, 1H); 2.89(m, 1H); 3.20(m, 2H); 3.91(m, 2H); 4.13(m, 2H); 5.28(s, 1H); 6.39(m, 1H); 6.41(m, 1H); 7.32(m, 3H); 7.43(m, 1H); 7.48(m, 1H)。
【０１５３】
ｇ）エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；収率１５．３％の純粋な分画；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.29(m, 6H); 2.45(m, 2H); 2.71(m, 1H); 2.81(m, 1H); 2.94(m, 1H); 3.99(m, 2H); 4.14(m, 2H); 5.34(s, 1H); 6.38(m, 1H); 6.54(m, 1H); 7.33(m, 3H); 7.46(m, 2H)。
【０１５４】
ｈ）エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；収率１８．５％の純粋な分画；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.06(t, J=7.2Hz, 3H); 1.10(d, J=6.0Hz, 3H); 1.27(t, J=7.1Hz, 3H); 1.73(m, 2H); 2.39(m, 1H); 2.60(m, 2H); 2.77(m, 1H); 2.90(m, 1H); 3.81(m, 1H); 3.95(m, 2H); 4.14(q, 7.2, 2H); 7.26(m, 3H); 7.40(s, 1H)。
【０１５５】
ｉ）エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート，収率３．７％の純粋な分画；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.29(m, 6H); 2.45(m, 2H); 2.71(m, 1H); 2.81(m, 1H); 2.94(m, 1H); 3.99(m, 2H); 4.14(m, 2H); 5.34(s, 1H); 6.38(m, 1H); 6.54(m, 1H); 7.33(m, 3H); 7.46(m, 2H)。
【０１５６】
ｊ）エチル（３Ｒ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；収率５．５％の純粋な分画；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.06(t, J=7.3Hz, 3H); 1.14(d, J=6.3Hz, 3H); 1.28(t, J=7.4Hz, 3H); 1.70(m, 2H); 2.58(m, 1H); 2.75(m, 1H); 3.08(m, 2H), 3.40(m, 1H); 3.66(m, 3H); 4.15(q, 7.4, 2H); 7.27(m, 3H); 7.42(s, 1H)。
【０１５７】
ｋ）エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−エチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；収率７．５％の純粋な分画；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.06(t, J=7.3Hz, 3H); 1.14(d, J=6.3Hz, 3H); 1.28(t, J=7.4Hz, 3H); 1.70(m, 2H); 2.58(m, 1H); 2.75(m, 1H); 3.08(m, 2H), 3.40(m, 1H); 3.66(m, 3H); 4.15(q, 7.4, 2H); 7.27(m, 3H); 7.42(s, 1H)。
【０１５８】
ｌ）エチル（３Ｓ）−４−［（１Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；収率３０．５％の純粋な分画；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.06(t, J=7.2Hz, 3H); 1.10(d, J=6.0Hz, 3H); 1.27(t, J=7.1Hz, 3H); 1.73(m, 2H); 2.39(m, 1H); 2.60(m, 2H); 2.77(m, 1H); 2.90(m, 1H); 3.81(m, 1H); 3.95(m, 2H); 4.14(q, 7.2, 2H); 7.26(m, 3H); 7.40(s, 1H)。
【０１５９】
実施例４６：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スクリューキャップバイアル中で、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を、１−クロロ−３−ヨード−ベンゼン（５１．９μＬ、０．４１８４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−プロピン（４４．７μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．９６ｍｇ，０．０２０９ｍｍｏｌ）、および、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）  二塩化物（１４．６８ｍｇ，０．０４１８４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を６０℃に加熱した。少量のジクロロメタンを添加して、ピペラジン溶媒を溶解／融解させた。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物を得た（１０６．６ｍｇ，７６％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.47(s, 9H); 2.57(t, J=4.8Hz, 4H); 3.51(m, 6H); 7.27(m, 3H); 7.42(s, 1H)。
【０１６０】
実施例４７：１−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ）を、撹拌しながらジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を添加し、この反応液を１時間撹拌した。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この混合物をジクロロメタンで希釈した。少量の水を添加し、トリフルオロ酢酸を炭酸水素ナトリウムの固体で中和した。有機相を分離し、水相を、１ＭのＮａＯＨの添加で塩基性にした後に再抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、ＴＬＣおよびＮＭＲにより純粋な望ましい生成物を定量的な収率で得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=2.75(m, 4H); 3.12(m, 4H); 3.53(s, 2H); 6.71(b, 1H); 7.28(m, 3H); 7.42(m, 1H)。
【０１６１】
実施例４８：エトキシ−アセトアルデヒド
冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１６．６ｍＬの２Ｍ溶液，３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド（３．７ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この溶液を１０分間撹拌した後、２−エトキシ−エタノール（１．０７５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ，ジクロロメタン１０ｍＬ中）を滴下して添加した。さらに３０分間この溶液を撹拌した後、トリエチルアミン（１３．４５ｍＬ，９６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、有機相を分離した。再び水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチル中のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ=1.37(t, J=7Hz, 3H); 3.85(q, J=7Hz, 2H); 5.04(d, J=2.7Hz, 1H); 5.17(d,J=2.7Hz, 1H); 9.25(s, 1H)。
【０１６２】
実施例４９：
一般的な方法：アミン、アルデヒドおよびアルキンの銅で触媒したカップリング
アセチレン（１．３５ｍｍｏｌ）、アルデヒド（１．３５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波使用可能な反応容器に添加した。撹拌棒を用いて水（１．２５ｍＬ）を添加し、この混合物を、マイクロ波反応装置中で１７０℃で加熱しながら５分間撹拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中の３０〜６０％酢酸エチルでのクロマトグラフィーにより、望ましい化合物を得た。
【０１６３】
以下の化合物 をこの方法で製造した:
ａ）  ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；収率１６％；1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.27(t, J=7Hz, 3H); 1.48(s, 9H); 2.51(m, 2H); 2.68(m, 2H); 3.33(m, 1H); 3.52(m, 5H); 3.69(m, 1H); 4.15(q, J=7Hz, 2H); 5.31(s, broad, 1H); 7.27(m, 3H); 7.41(m, 1H)。
【０１６４】
ｂ）  ４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−トリイソプロピルシリルオキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；1H NMR (300MHz, CDCl3):1.O8(m, 21H); 1.27(t, J=7.1Hz, 3H); 2.61(m, 2H); 2.71(m, 2H); 3.52(m, 4H); 3.74(t,J=6.3Hz, 1H); 3.96(d, J=6.3Hz, 2H); 4.14(q, J=7.1Hz, 2H); 3.28(m, 3H); 7.41(m, 1H)。
【０１６５】
ｃ）  エチル４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（エトキシメチル）プロパ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.25(t, J=7.5Hz, 3H); 1.28(t, J=7.4Hz, 3H); 2.60(m, 2H); 2.69(m, 2H); 3.55(m, 4H); 3.64(m, 3H); 3.71(m, 1H); 3.88(t, J=6.3Hz, 1H); 4.16(q, J=7.2Hz, 2H); 7.31(m, 3H); 7.43(m, 1H)。
【０１６６】
実施例５０：４−［１−アミノメチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（〜５０ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。この溶液を３０分間撹拌した。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この混合物をジクロロメタンで希釈し、少量の水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムの固体で中和した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、望ましい化合物を得た（３０．１ｍｇ，７８％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.28(t, J=7Hz, 3H); 2.19(d, J=1Hz, 2H); 2.58(m, 2H); 2.73(m, 2H); 3.54(m, 5H); 4.16(q, J=7Hz, 2H); 7.27(m, 3H); 7.42(m, 1H)。
【０１６７】
実施例５１：１，４−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−ブタ−２−エン
ブタ−２−エン−１，４−ジオール（０．９３４ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．９３ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）、続いてクロロ−トリイソプロピル−シラン（６．０７ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮し、次に、ヘキサン中の（０〜１０％）酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た（３．５１ｇ，７７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.09(m, 42H); 4.32(dd, J=3.3,.6Hz, 4H); 5.60(t, J=O.6Hz, 2H)。
【０１６８】
実施例５２：トリイソプロピルシリルオキシ−アセトアルデヒド
１，４−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−ブタ−２−エン（３ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。薄青色が観察されるまで、この溶液をオゾンによって泡立てた。この溶液を酸素で泡立て、硫化ジメチル（５ｍＬ）を添加した。次に、この反応液を室温に温めた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘキサン中のクロマトグラフィーにより、生成物を得た（３．３８ｇ，６１％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.08(m, 21H); 4.28(d, J=O.9Hz, 2H); 9.76(t, J=O.9Hz, 1H)。
【０１６９】
実施例５３：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−トリイソプロピルシリルオキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（９２．７ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．８１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１８９ｍＬ，１ＭのＴＨＦ溶液、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この反応液を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、生成物を得た（２６．９ｍｇ）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.28(t, J=7.1Hz, 3H); 2.55(m, 2H); 2.75(m, 2H); 3.55(m, 4H); 3.70(m, 2H); 3.78(m, 1H); 4.15(q, J=7.1 Hz); 7.29(m, 3H); 7.41(m, 1H)。
【０１７０】
実施例５４：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メトキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．５６ｍｇ，６０％分散液，０．０８９１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（３．８８μＬ，０．０６２３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この溶液をさらに６０分間撹拌した。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルにおけるクロマトグラフィーにより、生成物を得た（８．２ｍｇ）。1H NMR (300MHz,CDCl3) δ=1.27 (t,J=7.1Hz,3 H); 2.58 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.45 (s, 3H); 3.57 (m, 5H); 3.70 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.15 (q,J=7.1 Hz); 7.28 (m, 3H); 7.43 (m, 1H)。
【０１７１】
実施例５５：４−（３−フェニル−プロピノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
フェニル−プロピン酸（５０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５．５８ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２．７８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、および、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３６．７３μＬ，０．２５１ｍｍｏｌ）をスクリューキャップバイアル中で混合し、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。この反応液を室温で一晩撹拌した。次に、この溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の０％から５０％への酢酸エチルにおけるクロマトグラフィーにより、生成物を得た（６７．６ｍｇ，９４％）。1H NMR (300MHz,CDCl3) δ=1.29 (t,J=7.1Hz, 3H); 3.51 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.83 (m, 2H); 4.17 (q,J=7.1Hz, 2H); 7.41 (m, 3H); 7.55 (m, 2H)。
【０１７２】
実施例５６：４−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−３−メチル−ブタ−１−イン（１．０９ｍＬ，９．７５ｍｍｏｌ）、および、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０８ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．３８ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液に、銅（Ｉ）塩化物（５８．５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加しながら力強く撹拌した。添加直後に、発熱と大量の沈殿が観察された。この反応液を４５分間撹拌し、その後、この反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次に、ジクロロメタン、続いて酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにかけ、望ましい生成物を得た（５０６．４ｍｇ，３０％）。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ=1.28 (t,J=7.2Hz, 3H); 1.41 (s, 6H); 2.31 (s, 1H); 2.61 (m, 4H); 3.52 (m, 4H); 4.15 (q,J=7.2Hz, 2H)。
【０１７３】
実施例５７：エチル４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１−クロロ−３−ヨード−ベンゼン（５０．２μＬ，０．４０５ｍｍｏｌ）、および、４−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１１３．４ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２ｍＬ）に撹拌しながら溶解させた。この反応混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（７．７ｍｇ，０．０４０５ｍｍｏｌ）、および、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１４．２６ｍｇ，０．０２０３ｍｍｏｌ）を同時に添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次に、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により、生成物を得た（４１ｍｇ，２８％）。1H NMR (300MHz,CDCl3):1.26 (t,J=7.1Hz, 3H); 1.47 (s, 6H); 2.66 (m, 4H); 3.53 (m, 4H); 4.14 (q,J=7.1Hz, 2H); 7.25 (m, 3H); 7.39 (m, 1H)。
【０１７４】
実施例５８：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
１−［３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６４μＬ）を撹拌しながら添加した。この反応混合物を０℃に維持しながら、メチルクロロホルメート（１７．５６μＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。添加後、この反応液を室温に温めた。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル、シリカゲル）により、生成物を得た（４０．３ｍｇ，８２％）。1H NMR (300MHz,CDCl3) δ=1.08 (t,J=7.4Hz, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.46 (t,J=7.5Hz, 1H); 3.54 (m, 4H); 3.72 (s, 3H); 7.29 (m, 4H)。
【０１７５】
実施例５９：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
１−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン（３０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）、およびトリエチルアミン（５３．４μＬ，０．３８３ｍｍｏｌ）に撹拌しながら溶解させた。（２−メトキシ−エチル）−クロロホルメート（２２．１μＬ，０．１９１７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ解析によりこの反応が完了したことが示されたら、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物質を得た。クロマトグラフィー（ＳＰＥカラム，ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により、生成物を得た（２２．４ｍｇ，５２％，黄色がかった油状物質）。1H NMR (300MHz,CDCl3) δ=2.61 (m, 4H); 3.40 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 3.61 (m, 6H); 4.26 (t,J=4.6, 2H); 7.29 (m, 3H); 7.43 (m, 1H)。
【０１７６】
薬学的実施例
グループＩ受容体アンタゴニスト活性のＦＬＩＰＲ分析
ＦＬＩＰＲ解析のために、細胞を、黒い側面を有し底が透明な、コラーゲンでコーティングした９６−ウェルプレート上にシーディングし、［Ｃａ２＋］ｉ動員の解析を、シーディングの２４時間後に行った。９６−ウェルプレート中の細胞培養に、０．０１％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）中の蛍光カルシウムインジケーターであるフルオ−３（ｆｌｕｏｒ−３，モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ），ユージーン，オレゴン州）のアセトキシメチルエステルの形態の４μＭ溶液をローディングした。全ての分析は、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌのＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌのＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍｌのグルコース、および、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡフラクションＩＶ（ｐＨ７．４）を含む緩衝液中で行われた。
【０１７７】
ＦＬＩＰＲ実験は、レーザー値０．８００Ｗ、および、０．４秒のＣＣＤカメラのシャッター速度を用いて、励起および発光波長をそれぞれ４８８ｎｍおよび５６２ｎｍで行われた。それぞれのＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートの各ウェル中に存在する１６０μｌの緩衝液を用いて開始された。アンタゴニストプレートからの４０μｌの添加に続いて、アゴニストプレートからの５０μＬ添加を行なった。それぞれの添加の後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングし、続いて５秒間隔で３回サンプリングした。応答を、サンプル期間内の応答のピーク高さとして測定した。
【０１７８】
ＥＣ５０、および、ＩＣ５０決定は、二連で行われた８カ所の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから作製された。アゴニストのＣＲＣは、全ての応答を、プレートに関して観察された最大の応答に拡張することによって作製された。アゴニスト攻撃のアンタゴニストのブロックを、同じプレート上の１４のコントロールウェルにおけるアゴニスト攻撃に対する応答の平均に標準化した。
【０１７９】
無傷の細胞全体におけるリン酸イノシトール（ＩＰ３）の転換の測定
安定してヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を発現するＧＨＥＫを、１μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトールを含む培地中で、２４ウェルのポリ−１−リシンでコーティングしたプレート上に、４０×１０４細胞／ウェルでシーディングした。細胞を一晩（１６時間）インキュベートし、次に、３回洗浄し、１ユニット／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、および、２ｍＭピルビン酸塩が追加されたＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（１４６ｍＭのＮａＣｌ、４．２ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中で、３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１回洗浄し、１０ｍＭのＬｉＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次に、グルタメート（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間インキュベートすることによってによって決定された。この反応を、氷上で０．５ｍｌの過塩素酸（５％）を添加し、４℃で少なくとも３０分間インキュベートすることによって停止させた。サンプルを１５ｍｌのファルコンチューブ中に回収し、以下で説明した通りにダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）カラムを用いてイノシトールリン酸塩を分離した。
【０１８０】
重力供給式（Ｇｒａｖｉｔｙ−Ｆｅｄ）イオン交換カラムを用いたリン酸イノシトールの分析
イオン交換カラムの調製  
イオン交換樹脂（ダウエックスＡＧ１−Ｘ８ギ酸型，２００〜４００メッシュ，バイオ・ラッド（ＢＩＯＲＡＤ））を蒸留水で３回洗浄し、４℃で保存した。１．６ｍｌの樹脂を、各カラムに添加し、３ｍｌの２．５ｍＭＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４で洗浄した。
【０１８１】
サンプルの処理
サンプルを１５ｍｌのファルコンチューブ中に回収し、０．３７５ＭのＨＥＰＥＳ、０．７５ＭのＫＯＨで中和した。４ｍｌのＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ，ｐＨ７．４）を添加し、過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製されたダウエックスカラムに添加した。
【０１８２】
リン酸イノシトールの分離
８ｍｌの３０ｍＭ蟻酸アンモニウムを用いてグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させた。８ｍｌの７００ｍＭ蟻酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸を用いて全てのリン酸イノシトールを溶出させ、シンチレーションバイアル中で溶出液を回収した。８ｍｌのシンチラントと混合した溶出液をカウントした。
【０１８３】
ｔｌｅｓｒに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフのスリング中に立っているように訓練を受けた雄雌両方のラブラドル・レトリーバー成犬を用いた。粘膜から皮膚への食道瘻造設術を施し、いずれかの実験がなされる前にイヌを完全に回復させた。
【０１８４】
運動性の測定
簡単に言えば、約１７時間断食した後（水は自由に供給）、マルチルーメンスリーブ／サイドホールアセンブリ（デントスリーブ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ），アデレード，サウスオーストラリア）を食道瘻造設術によって導入し、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）および食道の圧力を測定した。このアセンブリを、低コンプライアンスの圧力計での潅流ポンプ（デントスリーブ，アデレード，サウスオーストラリア）を用いて水で潅流した。空気潅流したチューブを、口腔に向かって通過させ、嚥下を測定し、さらに、アンチモン電極で、ＬＥＳの上３ｃｍのところのｐＨをモニターした。パーソナルコンピューターで、全てのシグナルを１０Ｈｚで増幅し、獲得した。
【０１８５】
断食した胃／ＬＥＳのフェーズＩＩＩの運動活性がない基準線の測定が得られた場合、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）、または、試験化合物が前肢の静脈に静脈内投与された（ｉ．ｖ．，０．５ｍｌ／ｋｇ）。ｉ．ｖ．投与の１０分後に、胃に、栄養のある餌（１０％ペプトン，５％Ｄ−グルコース，５％イントラビッド，ｐＨ３．０）を、このアセンブリの中央の内腔を通じて、最終容量が３０ｍｌ／ｋｇになるまで１００ｍｌ／分で注いだ。栄養のある餌の注入に続いて、胃内の圧力が１０±１ｍｍＨｇになるまで空気の注入を５００ｍｌ／分の速度で行った。次に、さらに空気を注入するため、または、胃からの空気を抜くための注入ポンプを用いて、この圧力を実験を通してこのレベルで維持した。栄養素注入開始から通気を終わらせるまでの実験時間は４５分間であった。この手順は、ＴＬＥＳＲを誘発させる信頼できる手段として確認済みである。
【０１８６】
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度での下部食道括約筋の圧力の減少（胃内の圧力を基準にして）と定義される。弛緩が生じる前に咽頭のシグナル（＜２秒）が弛緩を先行するべきではなく、そのような場合の弛緩は嚥下によって誘導されたものと分類される。
ＬＥＳと胃との圧力差は、２ｍｍＨｇ未満と予想され、完全な弛緩の持続時間は、１秒より長いと予想される。
【０１８７】
略語
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ  電荷結合素子
ＣＲＣ  濃度応答曲線
ＤＨＰＧ  ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン；
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＦＬＩＰＲ  蛍光イメージングプレートリーダー
ＧＨＥＫ  ＧＬＡＳＴを含むヒト胎児腎臓
ＧＬＡＳＴ  グルタミン酸／アスパラギン酸輸送体
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３  イノシトール三リン酸塩。
【０１８８】
結果
上述の分析で測定された典型的なＩＣ５０値は、１０μＭまたはそれ未満である。本発明の一形態において、ＩＣ５０は、２μＭ未満である。その他の本発明の形態において、ＩＣ５０は、０．２μＭ未満である。本発明のさらなる形態において、ＩＣ５０は、０．０５μＭ未満である。
【国際調査報告】
2007523179.tif 000014
2007523179.tif 000015
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