(57)【要約】  本発明は、一般式（ＩＢ）2007532691.tif 000010（式中、Ｒはベンジル−、２−（チエニル）メチル−または２−（フリル）メチル基を表し、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたフェニルまたはフリル基を表す）を有するデスモトロプの結晶形及び非晶形並びにその塩及び溶媒和物、一般式（１Ｂ）を有するデスモトロプを活性成分として含有する医薬組成物、及びデスモトロプ（１Ａ）及び（１Ｂ）の結晶形及び非晶形の製造に関する。
2007532691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＢ：
【化１】
2007532691.tif 000008
（式中、Ｒはベンジル−、２−（チエニル）メチル−または２−（フリル）メチル基を表し、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたフェニルまたはフリル基を表す）
を有するデスモトロプの結晶形及び非晶形、並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（チエニルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（フリルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（フリルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−フリルカルボキサミド、並びに
その塩及び溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
適切な４−置換−２−アミノ−３−シアノキノリン誘導体をアシル化し、生じた中間体を選択的加水分解することによる、一般式ＩＡ及びＩＢ：
【化２】
2007532691.tif 000009
（式中、Ｒはベンジル−、２−（チエニル）メチル−または２−（フリル）メチル基を表し、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたフェニルまたはフリル基を表す）
を有するデスモトロプＩＡ及びＩＢの結晶形及び非晶形の製造方法であって、
ａ）デスモトロプＩＡを製造するためには、生成物をイソブタノールから結晶化させる；
ｂ）デスモトロプＩＢを製造するためには、アシル化反応を極性溶媒中で実施し、所望により生成物を極性溶媒から結晶化させる；または
ｃ）デスモトロプＩＢを製造するためには、所与の場合にはデスモトロプＩＢの結晶を接種した後に、デスモトロプＩＡまたは任意の比率のデスモトロプＩＡ及びＩＢの混合物を極性、無極性または双極性の非プロトン性溶媒から結晶化させる；
ことを特徴とする前記方法。
【請求項４】
溶媒として２−ブタノン、アセトニトリルまたはエタノールを使用することを特徴とする請求項３の変形ｂ）の方法。
【請求項５】
溶媒としてクロロホルム、２−ブタノンまたはメタノールを使用することを特徴とする請求項３の変形ｃ）の方法。
【請求項６】
活性成分として一般式ＩＢ（式中、置換基の意味は請求項１に定義した通りである）を有するデスモトロプ、或いはその塩または溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
活性成分として請求項２に記載のデスモトロプを含有することを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、２−アミノ−３−シアノキノリン誘導体の２つの異なる結晶形、すなわち結晶形Ａ及びＢの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開第０２／０９６８７９号パンフレットは、一般式（１）：
【０００３】
【化３】
2007532691.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子；Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；場合により１個以上のＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されているフェニル−、チエニル−またはフリル基；１〜３個の窒素原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含有し、場合により１個以上のＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている５員または６員ヘテロ芳香族環を表し、
Ｒ４及びＲ５は水素原子を表し；または場合によりメチレンジオキシ基、または１個以上のＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されている１，３−ブタジエニル基を共に形成してもよく、
Ｒ６は水素原子、シアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し、
Ｒ７は水素原子；Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；場合により１個以上のＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子で置換されているフェニル−、ベンジル−、チエニル−またはフリル基；または１〜３個の窒素原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含有し、場合により１個以上のＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている５員または６員ヘテロ芳香族環を表し、
Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＲ８基（ここで、Ｒ８はＣ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す）、硫黄または酸素原子、スルホまたはスルホキシ基を表し、
ｎは０、１または２の値である］
を有する２−アミノ−３−シアノキノリン誘導体、並びにその溶媒和物及び異性体を記載している。
【０００４】
国際特許出願公開第０２／０９６８７９号パンフレットに記載されている方法によれば、一般式（１）を有する２−アミノ−３−シアノキノリン誘導体は４−置換−２−アミノ−３−シアノキノリン誘導体をアシル化した後生じた中間体を選択加水分解することにより製造されている。
【０００５】
溶液中の一般式（１）を有する化合物のＮＭＲスペクトルは２つの互変異性体
【０００６】
【化４】
2007532691.tif 000004
（式中、置換基は一般式（１）について上に定義したと同一の意味を有する）
の存在を示している。
【０００７】
溶液中で、互変異性体１Ａ及び１Ｂは溶媒及び温度により規定される平衡状態にある。
【０００８】
国際特許出願公開第０２／０９６８７９号パンフレットは、溶液中で主たる形態である化合物は互変異性体１Ａであるとしている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くことに、本発明者らは、一般式（１）の範囲に入る一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
2007532691.tif 000005
（式中、Ｒはベンジル−、２−（チエニル）メチル−または２−（フリル）メチル基を表し、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたフェニルまたはフリル基を表す）
を有する化合物の場合、２つの互変異性体は固体状態で別々に分離され得、生じた結晶状態のデスモトロピック形態は実際無期限に保存され得る。結晶化条件に応じて、形態ＩＡまたは形態ＩＢが得られ、これらの形態はデスモトロプ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ：互変結合様式異性体）と見なされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
固体ＩＲ並びに１５Ｎ及び１３Ｃ  ＮＭＲ研究に基づいて、以下の一般構造がそれぞれデスモトロプＩＡ及びデスモトロプＩＢ
【００１２】
【化６】
2007532691.tif 000006
（式中、置換基は一般式（Ｉ）について上に定義したと同一の意味を有する）
に決定された。
【００１３】
デスモトロプＩＡは互変異性体（１Ａ）の固体形態、デスモトロプＩＢは互変異性体（１Ｂ）の固体形態である。
【００１４】
デスモトロプのスペクトル特徴を比較して、本発明者らはＩＲスペクトルにおいて最大の違いが特徴的なアミドＣ＝Ｏ吸収バンドの位置で見られ得、デスモトロプＩＡでは約１６７０ｃｍ−１、デスモトロプＩＢでは約１６２０ｃｍ−１に現れると述べることができる。
【００１５】
固体状態で、２つのデスモトロプのそれぞれの化学シフト間の有意な差は、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルではキノリン環の２、３及び８ａ位の炭素原子及びカルボニル炭素原子で見られ得るのに対して、１５Ｎ  ＮＭＲではキノリン窒素及びカルボニル基に結合しているＮ原子で見られ得る。
【００１６】
デスモトロプＩＡ及びＩＢは再結晶によりそれぞれに変換され得、溶媒和物の形態で溶媒を含有し得る。
【００１７】
上記にてらし、本発明の主題は、適切な４−置換−２−アミノ−３−シアノキノリン誘導体をアシル化し、生じた中間体を選択的加水分解することによる、デスモトロプＩＡ及びＩＢ：
【００１８】
【化７】
2007532691.tif 000007
（式中、Ｒはベンジル−、２−（チエニル）メチル−または２−（フリル）メチル基を表し、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたフェニルまたはフリル基を表す）
の結晶形及び非晶形の製造方法であり、
ａ）デスモトロプＩＡを製造するためには、生成物をイソブタノールから結晶化させる；
ｂ）デスモトロプＩＢを製造するためには、アシル化反応を極性溶媒中で実施し、所望により生成物を極性溶媒から結晶化させる；または
ｃ）デスモトロプＩＢを製造するためには、所与の場合にはデスモトロプＩＢの結晶を接種した後に、デスモトロプＩＡまたは任意の比率のデスモトロプＩＡ及びＩＢの混合物を極性、無極性または双極性の非プロトン性溶媒から結晶化させることを特徴とする前記方法である。
【００１９】
変形ｂ）では、反応を２−ブタノン、アセトニトリルまたはエタノール中で実施することが好ましい。
【００２０】
変形ｃ）では、デスモトロプＩＡまたは任意の比率のデスモトロプＩＡ及びＩＢの混合物を極性、無極性または双極性の非プロトン性溶媒から結晶化させることが好ましい。溶媒に関して、好ましくはクロロホルム、２−ブタノンまたはメタノールが使用される。
【００２１】
各化合物のデスモトロプＩＡ及びＩＢの特徴は実施例に示す。
【００２２】
本発明の更なる主題は、デスモトロプＩＢ並びにその塩及び溶媒和物である。
【００２３】
本発明のデスモトロプＩＡ及びＩＢの生物学的活性は同一であるが、物理的特性、特に溶解性、浸透性等は異なり得る。よって、薬剤中に所与の剤形にとって最も適切なデスモトロプが使用され得る。
【００２４】
本発明のデスモトロプＩＡ及びＩＢの製造及び説明及び構造決定の結果を以下の実施例に示すが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【実施例１】
【００２５】
４−メトキシ−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−キノリン−２−イル）ベンズアミド
一般式（ＩＡ）中、Ｒ１はベンジル基を表し、Ｒ２は４−メトキシフェニル基を表す。
【００２６】
３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド（１ｇ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）中に含む溶液に１Ｎ  メタノール性水酸化カリウム溶液（４ｍｌ）を添加する。反応混合物を３分間還流加熱する。そこに氷酢酸（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を１Ｍ  炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で中和し、生じた結晶を１−ブタノール（１５ｍｌ）中に熱時溶解し、濾過する。溶液を室温までゆっくり（０．２℃／分）冷却する。
【００２７】
０．６５ｇの標記化合物が得られる。
融点：１８８〜１９１℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２２０；νＣＯ  １６７０ｃｍ−１。
ＳｓＮＭＲ
１３Ｃ（ｐｐｍ）：Ｃ（２）  １５３．９；Ｃ（３）  ８７．４；Ｃ（８ａ）  １４６．６；ＣＯ  １６７．１。
【００２８】
１５Ｎ（ｐｐｍ）：Ｎ（１）  −１３６．２；アミド−Ｎ  −２４４．３；シアノ−Ｎ  −１０５．１；ベンジルアミノ−Ｎ  −２９７．６。
【実施例２】
【００２９】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド
一般式（ＩＢ）中、Ｒはベンジル基を表し、Ｒ１は４−メトキシフェニル基を表す。
【００３０】
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド（１．２ｇ）を２−ブタノン（３０ｍｌ）中に含む溶液に１Ｎのナトリウムエチラート−エタノール溶液（５ｍｌ）を添加する。反応混合物を４分間還流加熱する。そこに氷酢酸（０．７ｍｌ）を添加し、混合物を１Ｍ  炭酸水素ナトリウム溶液（１２．５ｍｌ）で中和し、生じた黄色結晶性物質を濾別する。
【００３１】
０．４５ｇ（４９％）の標記化合物が得られる。
融点：１７８〜１８０℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０５；νＣＯ  １６２０ｃｍ−１。
ＳｓＮＭＲ
１３Ｃ（ｐｐｍ）：Ｃ（２）  １５８．２Ｃ；Ｃ（３）  ８１．２；Ｃ（８ａ）  １３５．４；ＣＯ  １７６．７。
【００３２】
１５Ｎ（ｐｐｍ）：Ｎ（１）  −２４０．２；イミノ−Ｎ  −１８５．４；シアノ−Ｎ  −１１３．８；ベンジルアミノ−Ｎ  −２８０．９。
【実施例３】
【００３３】
実施例２の化合物は次のようにしても製造され得る：
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−キノリニル］−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）中に還流温度で溶解させる。溶液を熱時濾過し、室温までゆっくり（−０．２℃／分）冷却し、室温で一晩放置する。翌日、固体生成物を濾別し、真空中４０℃で乾燥する。
【００３４】
０．９８ｇ（４９％）の生成物が得られる。
融点：１８０〜１８２℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０５；νＣＯ  １６２０ｃｍ−１。
【実施例４】
【００３５】
実施例２の化合物は次のようにしても製造され得る：
Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−２−キノリニル］−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ）を２−ブタノン（５０ｍｌ）中に含む懸濁液を室温で１０日間撹拌する。生成物を濾別し、真空中６０℃で３時間乾燥する。
【００３６】
０．７４ｇ（３７％）の生成物が得られる。
融点：１８０〜１８２℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１４；νＣＯ  １６２０ｃｍ−１。
【実施例５】
【００３７】
実施例２の化合物のエタノールとの溶媒和物（２：１比）は次のようにしても製造され得る：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（５．０ｇ）を９６％  エタノール（２１０ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温までゆっくり（−０．２℃／分）冷却し、室温で一晩放置する。翌日、生じた沈殿を濾別し、周囲温度で９６％  エタノール（３ｍｌ）で洗浄し、真空中６０℃で乾燥する。
【００３８】
４．３９ｇ（８３．１４％）の生成物が得られる。
融点：１１０〜１２２℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０６；νＣＯ  １６６３ｃｍ−１。
【実施例６】
【００３９】
実施例２の化合物の１−プロパノールとの溶媒和物（２：１比）は次のようにしても製造される：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（１．０ｇ）を１−プロパノール（３３ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温までゆっくり（−０．２℃／分）冷却し、生じた沈殿を濾別し、周囲温度で１−プロパノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空中６０℃で３時間乾燥する。
【００４０】
０．９１ｇ（８４．８％）の生成物が得られる。
融点：１１１〜１３４℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１０；νＣＯ  １６６４ｃｍ−１。
【実施例７】
【００４１】
実施例２の化合物の２−プロパノールとの溶媒和物（２：１比）は次のようにして製造される：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（０．７ｇ）を２−プロパノール（７０ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温までゆっくり冷却し、生じた沈殿を濾別し、周囲温度で１−プロパノール（２ｍｌ）で洗浄し、真空中６０℃で３時間乾燥する。
【００４２】
０．５２ｇ（６９．３％）の生成物が得られる。
融点：１１１〜１３４℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１０；νＣＯ  １６６４ｃｍ−１。
【実施例８】
【００４３】
実施例２の化合物の２−プロパノールとの溶媒和物（１：１比）は次のようにして製造される：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（３０ｍｇ）を２−プロパノール（２．６５ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を直ちに砕いた氷浴に入れ、衝撃急冷により０℃まで冷却し、−５℃で一晩保持する。生じた沈殿を濾別し、１−プロパノール（０．５ｍｌ）で洗浄し、真空中６０℃で３時間乾燥する。
【００４４】
２１ｍｇ（６１．０％）の生成物が得られる。
融点：１１０〜１２８℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１５；νＣＯ  １６２０ｃｍ−１。
【実施例９】
【００４５】
実施例２の化合物の２−メチル−１−プロパノールとの溶媒和物（２：１比）は次のようにして製造される：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（１００ｍｇ）を２−メチル−１−プロパノール（２．８ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温まで冷却し、生じた沈殿を濾別し、周囲温度で２−メチル−１−プロパノール（２ｍｌ）で洗浄し、真空中６０℃で３時間乾燥する。
【００４６】
６７．３ｍｇ（６１．７％）の生成物が得られる。
融点：１１０〜１３１℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０６；νＣＯ  １６６７ｃｍ−１。
【実施例１０】
【００４７】
実施例２の化合物のＮ−メチルピロリドンとの溶媒和物（１：１比）は次のようにして製造される：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（２００ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（０．５ｍｌ）中に９０℃で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温までゆっくり（−０．２℃／分）冷却し、生じた沈殿を濾別し、真空中６０℃で３時間乾燥する。
【００４８】
１１３．５ｍｇ（４５．７％）の生成物が得られる。
融点：１０５〜１１６℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１２；νＣＯ  １６６４ｃｍ−１。
【実施例１１】
【００４９】
実施例２の化合物の非晶形は次のように製造される：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（１．５ｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に室温で溶解させ、溶液を濾過する。３５℃の水浴から、透明な濾液を真空中ですぐに蒸発乾固させる。
【００５０】
１．４１ｇ（９４％）の生成物が得られる。
融点：８８〜１０３℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１０；νＣＯ  １６２２ｃｍ−１。
【実施例１２】
【００５１】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）イリデン］−４−フルオロベンズアミド
一般式（ＩＢ）中、Ｒはベンジル基を表し、Ｒ１は４−フルオロフェニル基を表す。
【００５２】
４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミド（０．２６ｇ）をエタノール（６ｍｌ）中に含む溶液に１Ｎの水酸化カリウム−メタノール溶液（０．９２ｍｌ）を添加する。反応混合物を５分間還流加熱する。そこに氷酢酸（０．１４ｍｌ）を添加し、混合物を１Ｍ  炭酸水素ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）で中和し、生じた黄色結晶性物質を濾別する。
【００５３】
０．１２ｇの標記化合物が得られる。
融点：１９０〜１９３℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１４；νＣＯ  １６２０ｃｍ−１。
【実施例１３】
【００５４】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（チエニルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド
一般式（ＩＢ）中、Ｒはチエニルメチル基を表し、Ｒ１は４−メトキシフェニル基を表す。
【００５５】
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（４−チエニルメチルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミドを実施例１２に類似の方法により選択加水分解することにより、標記化合物が得られた（６４％）。
融点：１６９〜１７１℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０３；νＣＯ  １６２２ｃｍ−１。
【実施例１４】
【００５６】
実施例１３の化合物は次のようにしても製造され得る：
Ｎ−［４−（チエニルメチルアミノ）−３−シアノ−２−キノリニル］−４−メトキシベンズアミド（１．０ｇ）をメタノール（５５ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温までゆっくり（−０．２℃／分）冷却し、室温で一晩放置する。生じた沈殿を濾別し、真空中４０℃で乾燥する。
【００５７】
０．８８ｇ（８８％）の生成物が得られる。
融点：１６８〜１７０℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０３；νＣＯ  １６２２ｃｍ−１。
【実施例１５】
【００５８】
実施例１３の化合物の水和物（１：１比）は以下のように製造される：
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（チエニルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド（３０ｍｇ）を９０％  エタノール（３ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温までゆっくり（−０．２℃／分）冷却し、室温で一晩放置する。生成物を濾別し、真空中４０℃で乾燥する。
【００５９】
２１ｍｇ（６７．１％）の生成物が得られる。
融点：１１０℃（収縮）１７０〜１７１℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０７；νＣＯ  １６２２ｃｍ−１。
【実施例１６】
【００６０】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（フリルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−４−メトキシベンズアミド
一般式（ＩＢ）中、Ｒはフリルメチル基を表し、Ｒ１は４−メトキシフェニル基を表す。
【００６１】
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（４−フリルメチルアミノ−３−シアノキノリン−２−イル）ベンズアミドを実施例１２に類似の方法により選択加水分解することにより、標記化合物が得られた（７１％）。
融点：１１４〜１１６℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０９；νＣＯ  １６２１ｃｍ−１。
【実施例１７】
【００６２】
実施例１６の化合物は次のようにしても製造され得る：
Ｎ−［４−（フリルメチルアミノ）−３−シアノ−２−キノリニル］−４−メトキシベンズアミド（３０ｍｇ）を２−ブタノン（０．９３ｍｌ）中に還流温度で溶解させ、熱時濾過する。溶液を室温までゆっくり（−０．２℃／分）冷却し、室温で一晩放置する。生じた沈殿を濾別し、真空中４０℃で乾燥する。
【００６３】
０．１８ｍｇ（６０％）の生成物が得られる。
融点：１１０〜１１５℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２０９；νＣＯ  １６２１ｃｍ−１。
【実施例１８】
【００６４】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（フリルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−フリルカルボキサミド
一般式（ＩＢ）中、Ｒはフリルメチル基を表し、Ｒ１は２−フリル基を表す。
【００６５】
Ｎ−（２−フランカルボニル）−Ｎ−（４−（２−フリルメチルアミノ）−３−シアノキノリン−２−イル）フラン−２−カルボキサミドを実施例１２に類似の方法により選択加水分解することにより、標記化合物（８８％）が得られる。
融点：１８８〜１９１℃。
ＩＲ：νＣＮ  ２２１２；νＣＯ  １６２１ｃｍ−１。
【００６６】
融点は、顕微鏡検査による融解後に、Ｂｕｃｈｉ  ５３５装置とＢｏｅｔｉｕｓ  ＰＨＭＫ  ０５装置を用いて毛管法で測定した。
【００６７】
ＩＲスペクトルは、ＫＢｒペレットを用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ−２８ＦＴ−ＩＲ計器において４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で記録した。
【００６８】
固体ＮＭＲ研究は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００分光計を用いて以下のパラメータに従って実施した：
ヘッド：４ｍｍ標準ＭＡＳヘッド、
核１３Ｃ
スペクトル窓：３４．０ｋＨｚ
検出時間：６０ｍｓ
緩和時間：１５ｓ
データポイント数：８ｋにゼロフィルした４０９６
核１５Ｎ
スペクトル窓：３０．３ｋＨｚ
検出時間：５１ｍｓ
緩和時間：１５ｓ
データポイント数：８ｋにゼロフィルした３０７２
スピニング速度：１２．０ｋＨｚ、
温度：周囲温度（２９８Ｋ）。
【国際調査報告】
2007532691.tif 000011
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