(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2007509140.tif 000052式（Ｉ）［式中、Ｕ、Ｐ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ｖ、Ｙ、Ｚ、ＲｍおよびＲｍ’は、本明細書中にて定義のとおりである］の化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの調製方法、ならびに５−ＨＴ６受容体に関連する疾患に対する医薬の調製のための該化合物の使用に関する。
2007509140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007509140.tif 000034
（Ｉ）
［式中：
ｖは１もしくは２であり、かつＰは式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）；
【化２】
2007509140.tif 000035
の置換基から選択されるか、またはＰは、ＨもしくはＣ１−６−アルキルから選択されてもよく、ただし、Ｒｍは、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１〔ここで、Ｒ１１はアリールおよびヘテロアリールから選択され、かつｅが０、１、２もしくは３である場合には、ｖは１である〕から選択され、およびＲｍ’はＨであり；
【化３】
2007509140.tif 000036
は、単結合もしくは二重結合であり、ただし、両方の
【化４】
2007509140.tif 000037
が二重結合であるか、または両方の
【化５】
2007509140.tif 000038
が単結合であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹは、それぞれ炭素原子であるか；または
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹの１つは、窒素原子であり、一方で、残りは炭素原子であり、ただし、式（Ｉ）中の両方の
【化６】
2007509140.tif 000039
は単結合であり；
Ｕは、ＣＨＲ４、ＣＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が二重結合である場合には、ＵはＣＲ４であり；そしてさらには、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が単結合である場合には、ＵはＣＨＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され；
Ｒ１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）アリールカルボニルメチル、
（ｈ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）４−ピペリジニル、
（ｍ）Ｎ−置換４−ピペリジニル〔ここで、該置換基は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される〕、
（ｎ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
から選択され、ここで、単独かもしくは別の基の部分としての任意のヘテロアリールもしくはアリール残基は、１またはそれ以上の位置において、ＲｍおよびＲｍ’について定義した値を有する置換基で独立して置換されてもよく；
ＲｍおよびＲｍ’はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）フェノキシ、
（ｉ）ベンジルオキシ、
（ｊ）ベンゾイル、
（ｋ）−ＯＣＦ３、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｎ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｐ）−ＮＯ２、
（ｑ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｓ）−ＮＲ８ＣＯＲ１１、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、
（ｕ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
（ｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１［ここで、ｅは０、１、２もしくは３である］、
（ｘ）−ＳＣＦ３、
（ｙ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａａ）−ＯＣＦ２Ｈ、または
（ａｂ）エチニル；
から選択され、ただし、Ｒｍ’は環Ｂの炭素原子に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中のＷ１、Ｗ２およびＷ３の１つが窒素原子であり、かつ両方の
【化７】
2007509140.tif 000040
が単結合である場合には、その窒素原子はＲｍ〔ここで、Ｒｍは、水素もしくはＣ１−４−アルキルから選択され、かつｖは１である〕に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）のＷ１、Ｗ２およびＷ３がそれぞれ炭素原子であり、かつ両方の
【化８】
2007509140.tif 000041
が単結合である場合には、Ｒｍが水素もしくはメチルから選択され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中の環ＡおよびＢ上の置換基として、ＲｍもしくはＲｍ’が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンゾイルから選択される場合には、そのフェニルもしくはアリール環は、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルもしくはシアノにより置換されていてもよく；
ここで、ＲｍおよびＲ４は互いに連結して、式（ＩＶ）：
【化９】
2007509140.tif 000042
の縮合型置換基を形成してもよく、ただし、ＲｍはＷ１に結合され、
ＵがＣＲ４もしくはＣＨＲ４である場合には、Ｒ４は：
【化１０】
2007509140.tif 000043
〔式中：
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｐ＝１、２、３もしくは４であり、
ｒ＝２もしくは３であり、
ｓ＝１、２もしくは３である〕；
から選択される基であり、
ＵがＣＨＲ４である場合には、Ｒ４は、以下の基：
【化１１】
2007509140.tif 000044
〔式中：
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｔ＝２、３もしくは４であり、
ｒ＝２もしくは３であり、
ｓ＝１、２もしくは３である〕；
からさらに選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ８およびＳから選択され；
Ｒ５は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｊ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｋ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｌ）３、３、３−トリフルオロプロピル：
から選択される基であり、ここで、任意のアリールおよびテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、トリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ８Ｒ８、ただし、該−ＮＲ８Ｒ８基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、
（ｇ）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ８；
（ｈ）ヒドロキシ、ただし、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない；
から選択され、
Ｒ７は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ただし、該ヒドロキシ基は、複素環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、かつ、該ヒドロキシ基は、オキソで置換されていない複素環に結合する；
から選択され、
Ｒ８はそれぞれ独立して：
（ａ）水素または
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル
から選択され、
Ｒ９は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、ここで、１または２つの基が任意の炭素原子上に存在してもよく、または２つの基が同じ炭素原子上に存在する場合には、それらは一緒になってシクロプロパン環を形成する、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
から選択され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、または
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
から選択され、ここで、２つのＲ１０基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；および２つのＲ１０基がピペラジン環を形成する場合には、置換され得るピペラジン環の窒素は、Ｒ５から選択される基で置換されてもよく；
Ｒ１１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）アリール、または
（ｃ）ヘテロアリール；
から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１２は：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル；
から選択され、
ＵがＲ４Ｒ４’である場合には、Ｒ４およびＲ４’は互いに連結してピロリジンもしくはピペリジンから選択される複素環を形成し、ここでＮ原子は、Ｒ５から選択される基により置換されてもよい］
の化合物；およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体ならびにプロドラッグ形態。
【請求項２】
Ｐが
【化１２】
2007509140.tif 000045
から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹのそれぞれが炭素原子であり、ただし、式（Ｉ）中の両方の
【化１３】
2007509140.tif 000046
が二重結合であるか；または
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹの１つが窒素原子であり、一方で、残りは炭素原子であり、ただし、式（Ｉ）中の両方の
【化１４】
2007509140.tif 000047
は単結合であり；
Ｕが、ＣＨＲ４、ＣＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が二重結合である場合には、ＵはＣＲ４であり；そしてさらには、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が単結合である場合には、Ｕは、ＣＨＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され；
Ｒ１が：
（ｆ）アリール、
（ｈ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｎ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
から選択され、ここで、単独かもしくは別の基の部分としての任意のヘテロアリールもしくはアリール残基は、１またはそれ以上の位置において、ＲｍおよびＲｍ’について定義した値を有する置換基で独立して置換されてもよく；
ＲｍおよびＲｍ’がそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｋ）−ＯＣＦ３、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｎ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｑ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｓ）−ＮＲ８ＣＯＲ１１、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、
（ｕ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であり、
（ｘ）−ＳＣＦ３、
（ｙ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａａ）−ＯＣＦ２Ｈ、または
（ａｂ）エチニル；
から選択され、
ただし、Ｒｍ’は環Ｂの炭素原子に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中のＷ１、Ｗ２およびＷ３の１つが窒素原子であり、かつ両方の
【化１５】
2007509140.tif 000048
が単結合である場合には、その窒素原子はＲｍ［ここで、Ｒｍは、水素もしくはＣ１−４−アルキルから選択され、かつ、ｖは１である］に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中のＷ１、Ｗ２およびＷ３がそれぞれ炭素原子であり、かつ両方の
【化１６】
2007509140.tif 000049
が単結合である場合には、Ｒｍは水素もしくはメチルから選択され；そしてさらには、ただし、ＲｍおよびＲｍ’が環ＡおよびＢ上の置換基である場合には、ＲｍおよびＲｍ’は独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシアノから選択され；
ＵがＣＲ４もしくはＣＨＲ４である場合には、Ｒ４は：
【化１７】
2007509140.tif 000050
［式中、
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｐ＝１、２、３もしくは４である］
から選択される基であり、
ＵがＣＨＲ４である場合には、Ｒ４はさらに以下の基：
【化１８】
2007509140.tif 000051
［式中：
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｔ＝２、３もしくは４であり、
ｒ＝２もしくは３である］
から選択され、
Ｘが、ＯおよびＮＲ８から選択され；
Ｒ５が独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
から選択される基であり、
Ｒ７が：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、または
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル；
から選択され、
Ｒ８がそれぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
から選択され、
Ｒ９が：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、ここで、１または２つの基が任意の炭素原子上に存在してもよく、または２つの基が同じ炭素原子上に存在する場合には、それらは一緒になってシクロプロパン環を形成し、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−２−アルキル、
から選択され、
Ｒ１０がそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され、ここで、２つのＲ１０基はそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；そして、２つのＲ１０基がピペラジン環を形成する場合には、置換され得るピペラジン環の窒素は、Ｒ５から選択される基で置換されてもよく；
Ｒ１１が：
（ａ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され、
Ｒ１２が：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル；
から選択され、
ＵがＲ４Ｒ４’である場合には、Ｒ４およびＲ４’は互いに連結してピロリジンもしくはピペリジンから選択される複素環を形成し、ここで、Ｎ原子は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｋ）２−シアノエチル
から選択されるＲ５基により置換されてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニル、ナフチルおよびチエニルから選択され、そのＡｒ基がハロゲン、メチル、メトキシにより置換されてもよい、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
４’−メチル−１’−（２−ナフチルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
４’−メチル−１’−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
４’−メチル−１’−（５−ブロモ−２−チエニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
４’−メチル−１’−（２−チエニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセトアミド、および
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、および
３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミントリフルオロ酢酸塩
から選択される、請求項１ないし３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）２−（２−エチルアミノ）ピロールおよび１−メチルピペラジン−４−オンを反応させて、４’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝を得；次いで
（ｂ）塩基の存在下、工程ａ）からの生成物を塩化アリールスルホニルと反応させること
を含んでなる方法。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ｃ）１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンおよびブロモアセチルブロミドを反応させ、次いでエタノールアミンとさらに反応させること
を含んでなる方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ｄ）シアノホウ水素化ナトリウムおよび酢酸アンモニウムの存在下における、３−（トルエン−４−スルホニル）−６，９−ジヒドロ−３Ｈ、７Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−オンの還元的アミノ化
を含んでなる方法。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
５−ＨＴ６受容体に関連する疾患の処置または予防において使用して体重および体重増加の減少を成し遂げるための、請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；中枢神経系の疾患、例えば、不安、鬱、不安発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振症、食欲亢進、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、総合失調症、注意欠損多動性障害、薬物濫用に起因する禁断症状、ニューロン成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患および疼痛から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて有効成分として請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬処方。
【請求項１２】
５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を予防または処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるために用いるための、請求項１１記載の医薬処方。
【請求項１３】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；中枢神経系の疾患、例えば、不安、鬱、不安発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振症、食欲亢進、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、総合失調症、注意欠損多動性障害、薬物濫用に起因する禁断症状、ニューロン成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患および疼痛から選択される、請求項１１または１２いずれか１項に記載の医薬処方。
【請求項１４】
５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を予防または処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるための方法であって、かかる処置の必要のある対象へ有効量の請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；中枢神経系の疾患、例えば、不安、鬱、不安発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振症、食欲亢進、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、総合失調症、注意欠損多動性障害、薬物濫用に起因する禁断症状、ニューロン成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患および疼痛から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
５−ＨＴ６受容体活性を調節するための方法であって、かかる処置の必要のある対象へ有効量の請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を予防または処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるために用いるための医薬の製造における、請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；中枢神経系の疾患、例えば、不安、鬱、不安発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振症、食欲亢進、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、総合失調症、注意欠損多動性障害、薬物濫用に起因する禁断症状、ニューロン成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患および疼痛から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
化粧品的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて有効成分として請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物を含有する、化粧品組成物。
【請求項２０】
５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を予防または処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるために用いるための、請求項１９記載の化粧品組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの調製方法、ならびに５−ＨＴ６受容体に関連する疾患に対する医薬の調製のための該化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
肥満は、許容される標準値を上回る過剰体重を生じる体内の脂肪含有量の増大により特徴付けられる状態である。肥満は西欧諸国において最も重要な栄養障害であり、そして全ての産業国において主要な健康問題である。この疾患は、心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、癌および２型糖尿病のごとき疾患の発症を増大させるために、死亡率の増大をもたらす。体重を減少させる化合物のための探求が数十年の間続けられている。ある一連の研究は、セロトニン受容体サブタイプを直接活性化するかまたはセロトニン再取り込みを阻害するかのどちらかによるセロトニン作動系の活性化である。しかしながら、必要とされる正確な受容体サブタイプ特性は知られていない。
【０００３】
末梢および中枢神経系の主要な伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンもしくは５−ＨＴ）は、不安、睡眠制御、攻撃、摂食および鬱を含む広い範囲の生理学的および病理学的機能を調節する。複数のセロトニン受容体サブタイプが同定され、かつクローニングされている。これらの１つである５−ＨＴ６受容体は、１９９３年に幾つかのグループによりクローニングされた（Ｒｕａｔ，Ｍ．ら．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９３：２６８−２７６；Ｓｅｂｂｅｎ，Ｍ．ら．（１９９４）ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ５：２５５３−２５５７）。この受容体はアデニルシクラーゼに積極的に結合し、そして、クロザピンなどの抗鬱剤へ親和性を示す。最近では、ラットの食物摂取量を減じる５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている（Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ら．（１９９９）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１２６，Ｐ６６；Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ら．（１９９７）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．Ａ６４，２５５；Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．ら．（２００１）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１：２１０−２１９）。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体について高い親和性および選択性を有する化合物が、例えば、ＷＯ  ００／３４２４２において、およびＩｓａａｃ，Ｍ．ら（２０００）６−Ｂｉｃｙｃｌｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ−１−ａｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎｙｌｉｎｄｏｌｅｓ  ａｎｄ  ６−Ｂｉｃｙｃｌｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ−１−ａｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎｙｌｉｎｄｏｌｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０：１７１９−１７２１（２０００），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３：３３５５−３３５９（２００３），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（４）５１３−５２７（２００２）により同定された。
【０００５】
驚くことに、本発明に記載の化合物はアンタゴニストとしてナノモル範囲で５−ＨＴ６受容体へ親和性を示すことが見出されている。本発明に記載の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニスト活性を有し、そして、肥満および２型糖尿病を処置または予防して、ならびに中枢神経系の疾患、例えば、不安、鬱、不安発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振症、食欲亢進、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または総合失調症、不安発作、注意欠損多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物濫用に起因する禁断症状、ニューロン成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患および疼痛を処置または予防して体重および体重増加の減少を成し遂げるための潜在的な使用が考えられる。体重および体重増加の減少（例えば、体重障害の処置）はとりわけ食物摂取量の減少により達成される。本明細書中、用語「体重障害」は、エネルギー摂取およびエネルギー消費の間のアンバランスにより惹起され、異常な（例えば、過剰な）体重に至る障害を言う。かかる体重障害は肥満を含む。
【０００６】
（情報開示）
ＷＯ  ９９／４２４６５は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患、例えば、不安、鬱、癲癇、強迫性障害、認知障害、ＡＤＨＤ、食欲不振症および食欲亢進、総合失調症ならびに薬物濫用の処置のために用いられ得るスルホンアミド誘導体を開示している。
【０００７】
ＷＯ  ０１／３２６４６  Ａ１は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患の処置のために用いられ、そしてとりわけ摂食障害の処置のために用いられてもよい化合物を開示している。
【０００８】
ＷＯ  ９９／３７６２３  Ａ２は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患の処置のために用いられ、そしてとりわけ摂食障害の処置のために用いられてもよい化合物を開示している。
【０００９】
ＷＯ  ９９／４２４６５  Ａ３は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患の処置のために用いられ、そしてとりわけ摂食障害の処置のために用いられてもよい化合物を開示している。
【００１０】
ＥＰ  ０  ８１５  ８６１  Ａ１は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患の処置のために用いられる化合物を開示している。
【００１１】
ＷＯ  ９９／０２５０２  Ａ２は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患の処置のために用いられ、そしてとりわけ摂食障害の処置のために用いられてもよい化合物を開示している。
【００１２】
ＷＯ  ９８／２７０８１  Ａ１は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患の処置のために用いられ、そしてとりわけ摂食障害の処置のために用いられてもよい化合物を開示している。
【００１３】
ＥＰ  ０７０１８１９は、５−ＨＴ１Ｄ受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患および肥満の処置のために用いられる化合物を開示している。
【００１４】
米国特許第６，１９１，１４１号およびＷＯ  ０１／１２６２９は、５−ＨＴ６受容体に結合し、かつ、ＣＮＳ疾患の処置のために用いられる化合物を開示している。
【００１５】
ＷＯ  ０３／０７２１９８は、肥満の処置のためのベンゼンスルホンアミド誘導体を開示している。
【００１６】
いずれの公報も、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患に対する本発明に記載の化合物およびそれらの使用を開示していない。
【００１７】
（発明の開示）
本発明の一の目的は、式（Ｉ）
【化１】
2007509140.tif 000003
［式中：
ｖは１もしくは２であり、かつ、Ｐは式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）；
【化２】
2007509140.tif 000004
の置換基から選択されるか、またはＰは、ＨもしくはＣ１−６−アルキルから選択されてもよく、ただし、Ｒｍは、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１〔ここで、Ｒ１１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、およびｅが０、１、２もしくは３である場合には、ｖは１である〕から選択され、かつＲｍ’はＨであり；
【００１８】
【化３】
2007509140.tif 000005
は、単結合もしくは二重結合であり、ただし、両方の
【化４】
2007509140.tif 000006
が二重結合であるか、または両方の
【化５】
2007509140.tif 000007
が単結合であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹは、それぞれ炭素原子であるか；または
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹの１つは、窒素原子であり、一方で、残りは炭素原子であり、ただし、式（Ｉ）中の両方の
【化６】
2007509140.tif 000008
は単結合であり；
【００１９】
Ｕは、ＣＨＲ４、ＣＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が二重結合である場合には、ＵはＣＲ４であり；そしてさらには、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が単結合である場合には、ＵはＣＨＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され；
【００２０】
Ｒ１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）アリールカルボニルメチル、
（ｈ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）４−ピペリジニル、
（ｍ）Ｎ−置換４−ピペリジニル、ここで、該置換基は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択され、
（ｎ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
から選択され、ここで、単独かもしくは別の基の部分としての任意のヘテロアリールもしくはアリール残基は、所望により、１またはそれ以上の位置において、ＲｍおよびＲｍ’について定義した値を有する置換基で独立して置換されてもよく；
【００２１】
ＲｍおよびＲｍ’はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）フェノキシ、
（ｉ）ベンジルオキシ、
（ｊ）ベンゾイル、
（ｋ）−ＯＣＦ３、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｎ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｐ）−ＮＯ２、
（ｑ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｓ）−ＮＲ８ＣＯＲ１１、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、
（ｕ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
（ｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２もしくは３であり、
（ｘ）−ＳＣＦ３、
（ｙ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａａ）−ＯＣＦ２Ｈ、または
（ａｂ）エチニル；
から選択され、
【００２２】
ただし、Ｒｍ’は環Ｂの炭素原子に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中のＷ１、Ｗ２およびＷ３の１つが窒素原子であり、かつ両方の
【化７】
2007509140.tif 000009
が単結合である場合には、その窒素原子はＲｍ〔ここで、Ｒｍは、水素もしくはＣ１−４−アルキルから選択され、かつｖは１である〕に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中のＷ１、Ｗ２およびＷ３がそれぞれ炭素原子であり、かつ両方の
【化８】
2007509140.tif 000010
が単結合である場合には、Ｒｍが水素もしくはメチルから選択され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中の環ＡおよびＢ上の置換基としてのＲｍもしくはＲｍ’が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンゾイルから選択される場合には、そのフェニルもしくはアリール環は、所望により、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシアノにより置換されていてもよく；
【００２３】
ＲｍおよびＲ４は互いに連結されて、式（ＩＶ）
【化９】
2007509140.tif 000011
の縮合型置換基を形成してもよく、ただし、ＲｍはＷ１に結合され：
【００２４】
ＵがＣＲ４もしくはＣＨＲ４である場合には、Ｒ４は：
【化１０】
2007509140.tif 000012
〔式中：
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｐ＝１、２、３もしくは４であり、
ｒ＝２もしくは３であり、
ｓ＝１、２もしくは３である〕；
から選択される基であり、
【００２５】
ＵがＣＨＲ４である場合には、Ｒ４はさらに以下の基：
【化１１】
2007509140.tif 000013
〔式中：
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｔ＝２、３もしくは４であり、
ｒ＝２もしくは３であり、
ｓ＝１、２もしくは３である〕；
から選択され、
【００２６】
Ｘは、Ｏ、ＮＲ８およびＳから選択され；
【００２７】
Ｒ５は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｊ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｋ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｌ）３，３，３−トリフルオロプロピル、
から選択される基であり、ここで、任意のアリールおよびヘテロアリール残基は、所望により、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、トリフルオロメチルもしくはシアノで置換されてもよく；
【００２８】
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ８Ｒ８、ただし、該−ＮＲ８Ｒ８基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、
（ｇ）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ８；
（ｈ）ヒドロキシ、ただし、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない；
から選択され、
【００２９】
Ｒ７は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、もしくは
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ただし、該ヒドロキシ基は、複素環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、かつ該ヒドロキシ基は、オキソで置換されていない複素環に結合する；
から選択され、
【００３０】
Ｒ８はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、もしくは
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル
から選択され、
【００３１】
Ｒ９は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、ここで、１もしくは２つの基が任意の炭素原子上に存在してもよく、または２つの基が同じ炭素原子上に存在する場合には、それらは一緒になってシクロプロパン環を形成し、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
から選択され、
【００３２】
Ｒ１０はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、もしくは
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
から選択され、ここで、２つのＲ１０基はそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；および２つのＲ１０基がピペラジン環を形成する場合には、置換され得るピペラジン環の窒素は、Ｒ５から選択される基で置換されてもよく；
【００３３】
Ｒ１１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）アリール、もしくは
（ｃ）ヘテロアリール、
から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、所望により、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシアノで置換されてもよく；
【００３４】
Ｒ１２は：
（ａ）水素、もしくは
（ｂ）メチル；
から選択され、
【００３５】
ＵがＲ４Ｒ４’である場合には、Ｒ４およびＲ４’は互いに連結してピロリジンもしくはピペリジンから選択される複素環を形成し、ここで、Ｎ原子は、Ｒ５から選択される基により置換されてもよい］
；の化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体ならびにプロドラッグ形態である。
【００３６】
好ましくは、式（Ｉ）において：
Ｐは
【化１２】
2007509140.tif 000014
から選択され、
【００３７】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹのそれぞれは炭素原子であり、ただし、式（Ｉ）中の両方の
【化１３】
2007509140.tif 000015
が二重結合であるか；または
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＺおよびＹの１つが窒素原子であり、一方で、残りは炭素原子であり、ただし、式（Ｉ）中の両方の
【化１４】
2007509140.tif 000016
は単結合であり；
【００３８】
Ｕは、ＣＨＲ４、ＣＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が二重結合である場合には、ＵはＣＲ４であり；そしてさらには、ただし、Ｗ１およびＵを結ぶ点線が単結合である場合には、Ｕは、ＣＨＲ４およびＣＲ４Ｒ４’から選択され；
【００３９】
Ｒ１は：
（ｆ）アリール、
（ｈ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｎ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
から選択され、ここで、単独かもしくは別の基の部分としての任意のヘテロアリールもしくはアリール残基は、所望により、１またはそれ以上の位置において、ＲｍおよびＲｍ’について定義した値を有する置換基で独立して置換され；
【００４０】
ＲｍおよびＲｍ’はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｋ）−ＯＣＦ３、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｎ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｑ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｓ）−ＮＲ８ＣＯＲ１１、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、
（ｕ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２もしくは３であり、
（ｘ）−ＳＣＦ３、
（ｙ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａａ）−ＯＣＦ２Ｈ、もしくは
（ａｂ）エチニル；
から選択され、
【００４１】
ただし、Ｒｍ’は環Ｂの炭素原子に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中のＷ１、Ｗ２およびＷ３の１つが窒素原子であり、かつ両方の
【化１５】
2007509140.tif 000017
が単結合である場合には、該窒素原子は、Ｒｍ〔ここで、Ｒｍは、水素もしくはＣ１−４−アルキルから選択され、かつ、ｖは１である〕に結合され；そしてさらには、ただし、式（Ｉ）中のＷ１、Ｗ２およびＷ３がそれぞれ炭素原子であり、かつ両方の
【化１６】
2007509140.tif 000018
が単結合である場合には、Ｒｍは水素もしくはメチルから選択され；そしてさらには、ただし、ＲｍおよびＲｍ’が環ＡおよびＢ上の置換基である場合には、ＲｍおよびＲｍ’は独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシアノから選択され；
【００４２】
ＵがＣＲ４もしくはＣＨＲ４である場合には、Ｒ４は：
【化１７】
2007509140.tif 000019
〔式中、
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｐ＝１、２、３もしくは４である〕
から選択される基であり、
【００４３】
ＵがＣＨＲ４である場合には、Ｒ４はさらに以下の基：
【化１８】
2007509140.tif 000020
〔式中：
ｎ＝０、１もしくは２であり、
ｏ＝１もしくは２であり、
ｔ＝２、３もしくは４であり、
ｒ＝２もしくは３である〕
から選択され、
【００４４】
Ｘは、ＯおよびＮＲ８から選択され；
【００４５】
Ｒ５は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルもしくは
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
から選択される基であり、
【００４６】
Ｒ７は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、もしくは
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル；
から選択され、
【００４７】
Ｒ８はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、もしくは
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
から選択され、
【００４８】
Ｒ９は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、ここで、１もしくは２つの基が任意の炭素原子上に存在してもよく、または２つの基が同じ炭素原子上に存在する場合には、それらば一緒になってシクロプロパン環を形成し、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−２−アルキル、
から選択され、
【００４９】
Ｒ１０はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され、ここで、２つのＲ１０基はそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；そして、２つのＲ１０基がピペラジン環を形成する場合には、置換され得るピペラジン環の窒素は、Ｒ５から選択される基で置換されてもよく；
【００５０】
Ｒ１１は：
（ａ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され、
【００５１】
Ｒ１２は：
（ａ）水素、もしくは
（ｂ）メチル；
から選択され、
【００５２】
ＵがＲ４Ｒ４’である場合には、Ｒ４およびＲ４’は互いに連結してピロリジンもしくはピペリジンから選択される複素環を形成し、ここで、Ｎ原子は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｋ）２−シアノエチル
から選択されるＲ５基により置換されてもよい。
【００５３】
好ましい化合物は：
４’−メチル−１’−（２−ナフチルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
４’−メチル−１’−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
４’−メチル−１’−（５−ブロモ−２−チエニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
４’−メチル−１’−（２−チエニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩、
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセトアミド、
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、および
３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミントリフルオロ酢酸塩
である。
【００５４】
本発明の別の目的は、上記のような化合物の調製方法であっって、以下の工程：
１）２−（２−エチルアミノ）ピロールおよび１−メチルピペラジン−４−オンを反応させて、４’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝を得；次いで、
２）塩基の存在下、工程ａ）からの生成物をアリールスルホニルクロリドと反応させる
ことを含んでなる方法である。
【００５５】
本発明の別の目的は、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンおよびブロモアセチルブロミドの反応、ならびにエタノールアミンとのさらなる反応による、上記のような化合物の調製方法である。
【００５６】
本発明の別の目的は、シアノホウ水素化ナトリウムおよび酢酸アンモニウムの存在下における、３−（トルエン−４−スルホニル）−６，９−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−オンの還元的アミノ化による、上記のような化合物の調製方法である。
【００５７】
本発明の別の目的は、治療における使用のための、特に、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を処置または予防して体重および体重増加の減少を成し遂げるために使用するための、上記のような化合物である。
【００５８】
本発明の別の目的は、医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて有効成分として上記のような化合物を含有する医薬処方であって、特に、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を処置または予防して体重および体重増加の減少を成し遂げるために用いるための医薬処方である。
【００５９】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患にかかっているヒトまたは動物対象を処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるための方法である。該方法は、有効量の１またはそれ以上の本明細書中の任意の式の化合物、それらの塩またはその化合物もしくは塩を含む組成物をその必要のある対象（例えば、ヒトもしくは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）へ投与することを包含し得る。
【００６０】
本明細書中記載の方法は、対象が、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を処置されて体重および体重増加の減少を成し遂げられる必要があるかを同定する工程も含み得る。かかる処置の必要のある対象の同定は、対象もしくは医療専門家の判断であり得、および主観的（例えば、オピニオン）もしくは客観的（例えば、試験もしくは診断的方法により測定可能なもの）であり得る。
【００６１】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を処置または予防して体重および体重増加の減少を成し遂げるための方法であって、かかる処置の必要のある対象へ有効量の上記のような化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００６２】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体活性を調節するための方法であって、かかる処置の必要のある対象へ有効量の上記のような化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００６３】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を予防または処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるために用いるための医薬の製造における、上記のような化合物の使用である。
【００６４】
上記のような化合物は、５−ＨＴ６受容体についてのアゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストであってもよい。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ６受容体についての部分アゴニストもしくはアンタゴニストとして作用する。
【００６５】
５−ＨＴ６受容体に関連する疾患の例は、肥満；ＩＩ型糖尿病；中枢神経系の疾患、例えば、不安、鬱、不安発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振症、食欲亢進、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、総合失調症、注意欠損多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物濫用に起因する禁断症状、ニューロン成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患および疼痛である。
【００６６】
化合物および組成物は、疾患を処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるために有用である。疾患は、肥満；ＩＩ型糖尿病；中枢神経系の疾患、例えば、不安、鬱、不安発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振症、食欲亢進、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、総合失調症、注意欠損多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物濫用に起因する禁断症状、ニューロン成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患および疼痛を含む。一の態様において、本発明は、上記疾患を処置もしくは予防するための方法であって、かかる処置の必要のある対象へ有効量の本明細書中記載の組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００６７】
本発明の別の目的は、化粧品的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせて有効成分として上記のような化合物を含有する化粧品組成物であって、特に、５−ＨＴ６受容体に関連する疾患を予防もしくは処置して体重および体重増加の減少を成し遂げるために用いるための化粧品組成物である。
【００６８】
（定義）
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲にわたって適用されるものとする。
【００６９】
別記しない限り、用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味する。かかるＣ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルならびに直鎖および分岐鎖ペンチルおよびヘキシルを含む。「Ｃ１−６−アルキル」の範囲の一部として、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキルなどが熟慮される。「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１またはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。かかるハロ−Ｃ１−６−アルキルの例は、２−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルを含む。同様に、「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、１またはそれ以上のアリール基により置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。
【００７０】
別記しない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、その１個の水素原子がＯＨで置換されている直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。かかるヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを含む。
【００７１】
別記しない限り、用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。かかるＣ１−６−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシならびに直鎖および分岐鎖ペントキシおよびヘキソキシを含む。「Ｃ１−６−アルコキシ」の範囲の一部として、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシなどが熟慮される。
【００７２】
別記しない限り、用語Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルは、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基に連結した、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。かかるＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルならびに直鎖および分岐鎖ペントキシメチルを含む。「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」の範囲の一部として、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ１−５−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−５−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−５−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルなどが熟慮される。
【００７３】
別記しない限り、用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。かかるＣ２−６−アルケニルの例は、ビニル、アリル、２，３−ジメチルアリル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルを含む。「Ｃ２−６−アルケニル」の範囲の一部として、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ４−５−アルケニルなどが熟慮される。同様に、「アリール−Ｃ２−６−アルケニル」は、１またはそれ以上のアリール基により置換されたＣ２−６−アルケニル基を意味する。かかるアリール−Ｃ２−６−アルケニルの例は、スチリルおよびシンナミルを含む。
【００７４】
用語「オキソ」は、
【化１９】
2007509140.tif 000021
を意味する。
【００７５】
別記しない限り、用語「Ｃ３−６−アルキニル」は、３ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味する。かかるＣ３−６−アルキニルの例は、１−プロピニル、１−ブチニルおよび１−ヘキシニルを含む。「Ｃ２−６−アルキニル」の範囲の一部として、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ３−５−アルキニル、Ｃ３−４−アルキニル、Ｃ３−６−アルキニル、Ｃ４−５−アルキニルなどが熟慮される。
【００７６】
別記しない限り、用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３ないし７個の炭素原子の環サイズを有する鎖状アルキル基を意味する。かかるシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。「Ｃ３−７−シクロアルキル」の範囲の一部として、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ４−５−シクロアルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、Ｃ６−７−シクロアルキルなどが熟慮される。
【００７７】
別記しない限り、用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を有する炭化水素環系を言う。アリールの例は、フェニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニルおよびアントリルである。アリール環は、所望により置換されてもよい。同様に、フェノキシは、酸素原子に結合したフェニル基を言う。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」は、単環式もしくは二環式の芳香環系を言い、少なくとも１個の環が芳香族である必要があり、そして該ヘテロアリール部分は任意の環の炭素もしくは窒素原子を介して分子の残りの部分に結合され得、さらに５ないし１０個の環原子を有するものであり（単環式もしくは二環式）、ここで、１またはそれ以上の環原子は炭素以外であり、例えば、窒素、硫黄、酸素およびセレンである。かかるヘテロアリール環の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンゾトリアゾリル基を含む。二環式ヘテロアリール環が置換される場合には、任意の環において置換されてもよい。
【００７９】
別記しない限り、用語「複素環」は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮもしくはＳをもち、かつ、残りの環原子が炭素である、４ないし１０個の環原子を有する非芳香族（すなわち、部分的もしくは完全に飽和されている）単環もしくは二環系を言う。複素環の基の例は、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニルおよびピペラジニル基を含む。存在する場合には、硫黄原子は、所望により、酸化された形態（すなわち、Ｓ＝ＯもしくはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。酸化された形態の硫黄を含む複素環の基の例は、オクタヒドロチエノ［３、４ｂ］ピラジン６，６−ジオキシドおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドを包含する。
【００８０】
別記しない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味するものとする。
【００８１】
用語−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１［ここで、ｅは０、１、２もしくは３である］は、式（Ｖ）−（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2007509140.tif 000022
により示される意味を有する。
【００８２】
用語「脱離基」は、求核性置換反応の間に、分子から離されるべき基を言う。脱離基の例は、ヨージド、ブロミド、クロリド、メタンスルホナート、ヒドロキシ、メトキシ、チオメトキシ、トシルもしくはそれらの適当にプロトン化された形態（例えば、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ）、特に、ブロミドおよびメタンスルホナートである。
【００８３】
「所望の」もしくは「所望により」は、続いて記載される事象もしくは状況が必ずしも存在しなくてもよく、そしてその記載が事象もしくは状況が存在する場合および存在しない場合を含むことを意味する。
【００８４】
「医薬上許容される」は、一般的に安全、非毒性、かつ、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、そして、ヒトへの医薬上の使用に加えて獣医上の使用についても有用であることを含む。
【００８５】
本明細書中、「処置」は、特定の疾患もしくは状態の予防、または疾患が発症したならば、疾患の改善もしくは排除を含む。
【００８６】
「有効量」は、処置される対象へ治療的な効果を与える化合物の量を言う。治療的な効果は、客観的（すなわち、ある試験もしくはマーカーにより測定可能なもの）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すかまたは効果を感じる）であってもよい。
【００８７】
用語「プロドラック形態」は、薬理学的に許容される誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを意味し、該誘導体は体内で生体内変換されて有効な薬剤を形成する。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍｃ−Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５；および“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ”ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，ｐ３５２．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９２．ＩＳＢＮ  ０−１２−６４３７３０−０）を参照のこと。
【００８８】
以下の省略形が用いられる：
ＣＶは、変異係数を意味し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸を意味し、
ＥＧＴＡは、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸を意味し、
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味し、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し、
ＬＳＤは、リセルグ酸、ジエチルアミドを意味し、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味し、
ＳＰＡは、シンチレーション近接アッセイを意味し、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、そして
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００８９】
記載した化合物について可能な全ての異性体形態（純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ混合物および２つのエナンチオマーの不均等な混合物）は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、シス−もしくはトランス−、Ｅ−もしくはＺ−の二重結合の異性体形態としても存在し得る。全ての異性体形態が熟慮される。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、そのままか、または適切な場合にはその薬理学的に許容される塩（酸もしくは塩基付加塩）として用いられてもよい。上記した薬理学的に許容される付加塩は、化合物が形成し得る治療的に有効な非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むことが意図される。塩基性の性質を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することにより、それらの医薬上許容される酸付加塩に変換され得る。酸の例は、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、琥珀酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などを含む。塩基付加塩形態の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの医薬上許容されるアミン、ならびに例えば、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩である。本明細書中、付加塩なる用語は、化合物およびその塩が形成し得る溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなども含む。
【００９１】
臨床で使用するために、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口もしくは他の様式での投与用の医薬処方に処方される。医薬処方は、通常、活性物質もしくはその医薬上許容される塩を慣用的な医薬用賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、ガムアラビカム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、澱粉グリコール酸ナトリウム、リン酸一水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイダルシリコンダイオキサイドなどである。かかる処方は、他の薬理学的に有効な剤および慣用的な添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、バッファーなども含んでもよい。通常、有効化合物の量は、調製物中、０．１−９５重量％の間、好ましくは、非経口用のためには、調製物中、０．２−２０重量％の間、そしてより好ましくは、経口投与のためには、調製物中、１−５０重量％の間である。
【００９２】
処方は、知られている方法、例えば、顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどによりさらに調製され得る。処方は、慣用的な方法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ、懸濁液、坐剤もしくは注射剤の投与形態にて調製されてもよい。液体処方は、活性物質を水もしくは他の適当なビヒクル中に溶解もしくは懸濁させることにより調製されてもよい。錠剤および顆粒剤は慣用的な様式によってコーティングされてもよい。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、本明細書中の任意の式の化合物の製造方法であって、１またはそれ以上の本明細書中に記載の式の任意の化合物を反応させることを含み、本明細書中に記載の任意の過程を含んでなる方法に関する。上の式（Ｉ）の化合物は、慣用法もしくはそれに類似する方法により調製されてもよい。
【００９４】
本発明の化合物を遊離塩基の形態かもしくは酸付加塩として得るために、上記した過程が行われてもよい。医薬上許容される酸付加塩を、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、次いで、その溶液を酸で処理することにより得てもよい。付加塩を形成する酸の例は、上記のものである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、１またはそれ以上のキラル炭素原子を有してもよく、そしてそれ故に、それらは、光学異性体の形態、例えば、純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）もしくはジアステレオマーを含む混合物として得られてもよい。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分割は、当該技術分野においてよく知られており、そして、例えば、光学活性のある（キラルな）酸を用いる塩の分別結晶によるか、またはキラルカラムでのクロマトグラフィー分離により達成されてもよい。
【００９６】
本明細書中に記載の合成経路において用いられる化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒ならびに保護基用および脱保護基用の試薬を含んでもよい。上記した方法は、本明細書中にて特に記載された工程の前もしくは後のいずれかに、適当な保護基を付加もしくは除去し、最終的に化合物の合成を可能にする工程をさらに含んでもよい。加えて、種々の合成工程の順序もしくは順番を交互に実施して所望の化合物を得てもよい。適切な化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該分野にて知られており、そして、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにそれらの続版において記載のものを含む。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物を調製するために必要な出発物質は、知られているか、もしくは既知の化合物の調製と同様に調製されてもよい。特定の化合物の投与量レベルおよび投与頻度は、用いられる特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性および作用時間、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、併用薬、処置されるべき状態の重篤度ならびに患者が受けている治療を含む様々な因子に依存して変化するだろう。１日用量は、例えば、体重１キロあたり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲で、１回もしくは複数回用量にて投与されてもよく、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇないし約２５ｍｇであってもよい。通常、かかる投与形は経口的に与えられるが、非経口投与が選択されてもよい。
【００９８】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明されるだろう。
以下の具体的な実施例は、単に例示として解釈すべきであり、あらゆる意味において、開示内容を何ら制限するものではない。さらなる記述がなくとも、当業者は本明細書の記載に基づいて本末明を最大限に利用し得ると考えられる。本明細書中にて引用された全ての文献は、出典明示によりその全てを本明細書の１部となす。
【００９９】
表１
【化２１】
2007509140.tif 000023
【表１】
2007509140.tif 000024
【０１００】
方法
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ４００分光計を用いて、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ  ＮＭＲをそれぞれ４００．１および１００．６ＭＨｚにて記録した。残留溶媒もしくは内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、全てのスペクトルを記録した。赤外線（ＩＲ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １０００  ＦＴ−ＩＲ分光光度計で記録した。イオンスプレー質量分析（ＭＳ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  質量分析計にて得た。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴデュアルプローブを用いて、正確な質量の測定を行った。系Ａ：ＡＣＥ  ５  Ｃ８カラム（１９×５０ｍｍ）、溶離剤：ＭｉｌｌｉＱ水、ＭｅＣＮおよびＭｉｌｌｉＱ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡならびに系Ｂ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，５μｍ  カラム（１９×５０ｍｍ）、溶離剤：ＭｉｌｌｉＱ水、ＭｅＣＮおよびＮＨ４ＨＣＯ３（１００ｍＭ）を備えるＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＱシステムにて、調製用ＨＰＬＣ／質量分析を行った。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、カラム：ＡＣＥ  ３  Ｃ８  （系Ａ）もしくはカラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ（系Ｂ）、溶離剤：ＭｉｌｌｉＱ／０．１％ＴＦＡおよびＭｅＣＮにて、分析用ＨＰＬＣを行った。元素分析をＶａｒｉｏ  Ｅｌ装置で行った。調製用フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）にて行った。
【０１０１】
実験
４’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝の合成
【化２２】
2007509140.tif 000025
【０１０２】
ベンゼン（１００ｍＬ）中の２−（２−エチルアミノ）ピロール（Ｈｅｒｚ  Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５，４８３，１９５３；Ｗａｓｌｅｙ  Ｊ．Ｗ．Ｆ，ＥＰ  ３３８９８９  Ｂ，１９８９）（９．６ｇ，８７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−４−オン（９．８５ｇ，８７ｍｍｏｌ）の混合物を、減圧下、完全に蒸発させた。乾燥残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。メタノール（１０７ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（４３ｍＬ）を０℃（氷）でメタノール溶液に加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌した。その結果、密な白色沈殿が生じた。次いで、混合物を−２０℃で一晩保持した。沈殿を濾過し、最小量の水中のＮａＯＨ（３０％）中に溶解した。有機物質を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、Ｋ２ＣＯ３により乾燥し、つづいて濾過した。揮発物質を減圧下で除去した。残渣を冷酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、最小量の冷酢酸エチルで洗浄し、７．６ｇ（４４％）の生成物を得た。
【０１０３】
４’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝スルホンアミドの一般的合成方法
【化２３】
2007509140.tif 000026
【０１０４】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ中の４’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロール［３，２−ｂ］ピリジン｝（２０５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。混合物を攪拌しながら加温し（完全な溶解が４０℃で観察された）、つづいてＴＨＦ（３ｍＬ）中の対応するスルホニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を急速に沸点まで加熱し、次いで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：１０／１）により単離した。この方法により合成された化合物の収率は１８ないし６２％にわたる。
【０１０５】
（実施例）
実施例１
４’−メチル−１’−（２−ナフチルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩
２８．３ｍｇの物質を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ２．２５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ａｐｐ．ｔ．，２Ｈ），３．５２−５．６５（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ），７．７２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ），８．１１−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ）．ＨＰＬＣ純度  ９６％．
【０１０６】
実施例２
４’−メチル−１’−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩
２９．８ｍｇの物質を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４５−１．５０（ｂｄ，２Ｈ）Ｈｚ），１．７１−１．８３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），２．８８（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），２，８６（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ）．ＨＰＬＣ純度  ９５％．
【０１０７】
実施例３
４’−メチル−１’−（５−ブロモ−２−チエニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩
２５４ｍｇの物質を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０−１．４４（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ），１．７２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８９Ｈｚ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），２，８６（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ）．ＨＰＬＣ純度  ９５％．
【０１０８】
実施例４
４’−メチル−１’−（２−チエニルスルホニル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン｝塩酸塩
６７．６ｍｇの物質を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ１．４５（ｄ，２ＨＪ＝１３．１１Ｈｚ），１．７５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），２，８６（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ）．ＨＰＬＣ純度  ９５％．
【０１０９】
表２
【化２４】
2007509140.tif 000027
【表２】
2007509140.tif 000028
【０１１０】
スキーム１
【化２５】
2007509140.tif 000029
【０１１１】
スキーム１の説明：ｉ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、加熱；ｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃメタノール、ギ酸アンモニウム、室温；ｉｉｉ）ブロモアセチルブロミド、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）エタノールアミン、ＫＩ、エタノール、加熱。
【０１１２】
中間体１
４−ニトロ−１Ｈ−インドール
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１０ｋｇ）を１１１℃でオルトギ酸トリエチル（８．００ｋｇ）に加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで、３−ニトロ−ｏ−トルイジン（４．１０ｋｇ）を少しずつ加えた。添加はわずかに発熱を伴い、添加速度を調節して、温度が１１１℃未満に下がるのを避けた。添加時間は６５分間だった。添加の間、蒸留を開始し、形成されたエタノールを除去する。添加完了後、反応混合物を大気圧で７０分間、１２５℃で蒸留した。全部で４．５Ｌのエタノールを蒸留除去した。蒸留速度が落ちる場合には、減圧（８００ｍｂａｒ−１４０ｍｂａｒ）を適用して、蒸留を完了させた。リアクター中に約６Ｌが残存する時点で、蒸留を中止した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５Ｌ）で希釈し、４３℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（４．２０ｋｇ）を加えた。温度を３８−４５℃の間に保ちながら、得られた混合物へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０８ｋｇ）を少しずつ加えた。添加時間は５５分間だった。添加完了後、反応物を４０−４５℃で１０分間攪拌した。次いで、反応混合物を５０−６０℃で水（９０Ｌ）に加えた。添加の間、生成物は結晶化した。２０℃に冷却後、生成物をヌッチェフィルター上で単離した。得られた生成物ケークを２５Ｌの水で洗浄し、十分な減圧を適用しながら、８０℃で乾燥した。乾燥後の生成物の重量は２．９０ｋｇ（６６％）だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）１１．９６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０１．１１（ｓ，１Ｃ）１１６．７９（ｓ，１Ｃ）１１９．１３（ｓ，１Ｃ）１２０．０６（ｓ，１Ｃ）１２１．２６（ｓ，１Ｃ）１３０．６５（ｓ，１Ｃ）１３８．１３（ｓ，１Ｃ）１３９．０９（ｓ，１Ｃ）．
【０１１３】
中間体２
１−ベンゼンスルホニル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
アセトニトリル（６９．５ｋｇ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インドール（９．４９ｋｇ）の溶液を８１℃に加温した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基）（８．９８ｋｇ）を加え、つづいて、塩化ベンゼンスルホニルを少しずつ加えた。発熱を伴う塩化ベンゼンスルホニルの添加は、温度が７５−８１℃の間に保たれる速度で行った。添加時間は４５分間だった。反応混合物を３０分間８０℃で攪拌した後、分析により出発物質の消失が示された。水（８．２Ｌ）を８０℃で反応混合物に加えた（注意。レシピは１６Ｌの水の添加を指示していたので、重大な間違いをした）。反応混合物を８０℃で５０分間保持した。冷却すると、生成物は約７４℃で結晶化を開始した。得られたスラリーを１０℃に冷却した。生成物をヌッチェフィルター上で単離し、アセトニトリル（２１．９ｋｇ）および水（９．１Ｌ）の混合物で洗浄した。７０℃および十分な減圧にて乾燥し、１２．７１ｋｇ（７２％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１８−８．２３（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０７．６４（ｓ，１Ｃ）１１９．７５（ｓ，１Ｃ）１２０．１８（ｓ，１Ｃ）１２４．２０（ｓ，１Ｃ）１２４．６６（ｓ，１Ｃ）１２６．７８（ｓ，２Ｃ）１２９．９４（ｓ，２Ｃ）１３１．１７（ｓ，１Ｃ）１３５．０７（ｓ，１Ｃ）１３５．３６（ｓ，１Ｃ）１３６．３４（ｓ，１Ｃ）１３９．９６（ｓ，１Ｃ）．
【０１１４】
中間体３
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
アルゴン下、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１ｇ，３．３ｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３ｇ，４７ｍｍｏｌ）を加えた。始めのニトロ化合物が完全に消失するまで、得られた混合物を１．５時間還流温度に加熱した。触媒を濾過で除き、残渣をメタノールで洗浄した。次いで、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．７２ｇ（８０％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．５７（ｓ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０１．４９（ｓ，１Ｃ）１０７．２９（ｓ，１Ｃ）１０８．２６（ｓ，１Ｃ）１１８．５５（ｓ，１Ｃ）１２４．１２（ｓ，１Ｃ）１２６．６１（ｓ，１Ｃ）１２７．１９（ｓ，２Ｃ）１３０．２５（ｓ，２Ｃ）１３４．９１（ｓ，１Ｃ）１３６．１１（ｓ，１Ｃ）１３７．８６（ｓ，１Ｃ）１４２．９１（ｓ，１Ｃ）．
【０１１５】
中間体４
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ブロモ−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．８４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次いで、ブロモアセチルブロミド（０．２１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を、同時に攪拌しながら、得られた混合物へ加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、有機相を分け、濃縮した。生成物の収量は０．７８ｇ（９０％）だった。生成物の形成をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によりモニターした。化合物はさらに分析することなく次の工程に用いた。
【０１１６】
実施例５
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセトアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したＮ−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ブロモ−アセトアミド（０．７８ｇ，２ｍｍｏｌ）へ、ＫＩ（０．０７ｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、反応混合物を１０分間還流温度に加熱した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離系  ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ  ５：１）により精製した。生成物の収量は０．５２ｇ（７０％）だった。収量；０．５２ｇ（７０％）の物質を単離した；ＨＰＬＣ純度  ９５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｑ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．９４−８．００（ｍ，２Ｈ）；質量分析（ｐｏｓＥＩ−ＤＩＰ）ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１７】
実施例６
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−４−イル−アミン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．３６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流温度に加熱した。反応物をＴＬＣによりモニターした。有機相を濃縮し、最終化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物の収量は０．１７５ｇ（３５％）だった。ＨＰＬＣ純度  ９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７７−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．３０（ｍ，２Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量分析（ｐｏｓＥＩ−ＤＩＰ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１８】
中間体５
４−（１−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ０２／３２８６３）の溶液へ、０℃で、ＫＯＨ（１．０４ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を加え、つづいて、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．４２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を３０分にわたって少しずつ加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、勾配溶離、ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３＋５％  ＭｅＯＨ→ＣＨＣｌ３＋１０％  ＭｅＯＨを溶離剤として用いることにより精製し、０．５３６ｇの生成物を得た。ＨＰＬＣ純度  ９１％；質量分析（ｐｏｓＥＩ−ＤＩＰ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）．（ＬａｒｒｙＤａｖｉｅｓら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，５８２−５８７）．
【０１１９】
実施例７
Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
５ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（０．０５ｇ，２．０ｍｍｏｌ；５０％油分散液）の懸濁液へ、０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（１−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分間５０℃に温めた後、溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の塩化ベンゼンスルホニル（０．３０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてＣＨＣｌ３＋５％ＭｅＯＨを用いて、粗中間体を得、これをＭｅＯＨ中に溶解し、エーテル（１Ｍ）中のＨＣｌを加えた。混合物を室温で１６時間にわたって攪拌し、次いで、濃縮して、０．２２３ｇの粗生成物を得た。その粗生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、そのＨＣｌ塩に変換し、次いで、凍結乾燥し、０．０１０ｇの純粋な生成物を茶色固体として得た。その固体を減圧下、６０℃で５日間乾燥し、全溶媒を除去した。収量；１０ｍｇの物質を単離した；ＨＰＬＣ純度  ９５％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．３７−３．５３（ｍ，８Ｈ）６．４６（ａｐｐｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ａｐｐｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ）６．７９（ａｐｐｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．６１−７．７７（ｍ，３Ｈ）；質量分析（ｐｏｓＥＩ−ＤＩＰ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）．（Ｌａｒｒｙ  Ｄａｖｉｅｓら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，５８２−５８７）．（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｈｉｒｏｙｕｋｉ；Ａｋａｍａｔｓｕ，Ｓｕｓｕｍｕ；Ｉｒｉｙａｍａ，Ｈｉｒｏｋｏ；Ｉｋｅｄａ，Ｍａｓａｚｕｍｉ．Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ａｌｋｙｌ，ａｌｋｅｎｙｌ，ａｎｄ  ａｌｋｙｎｙｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎ−（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｅｓ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９４），４２（１０），２１５０−３．Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｈｉｒｏｙｕｋｉ；Ｔａｂａｔａ，Ｔａｋａｓｈｉ；Ｈａｎａｏｋａ，Ｋｙｏｋｏ；Ｉｒｉｙａｍａ，Ｈｉｒｏｋｏ；Ａｋａｍａｔｓｕ，Ｓｕｓｕｍｕ；Ｉｋｅｄａ，Ｍａｓａｚｕｍｉ．Ａ  ｎｅｗ，ｇｅｎｅｒａｌ  ｅｎｔｒｙ  ｔｏ  ４−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎｄｏｌｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｓ）−（−）−ｐｉｎｄｏｌｏｌ  ａｎｄ  （±）−ｃｈｕａｎｇｘｉｎｍｙｃｉｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９３），３４（３），４８９−９２）．
【０１２０】
実施例８
３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミントリフルオロ酢酸塩
乾燥メタノール（２ｍＬ）中の３−（トルエン−４−スルホニル）−６，９−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−オン（０．０１７ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温で、まず酢酸アンモニウム（０．０３８７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２分後にシアノホウ水素化ナトリウム（０．０１５７ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加温した。１６時間後、試料を冷却しておき、次いで濃水性ＨＣｌをｐＨ２に達するまで加えた。混合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水相を５Ｍの水性ＮａＯＨで処理した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を白色固体（０．００２７ｇ，１５％）として得た。ＨＰＬＣ  １００％、ＲＴ＝２．８２８分（系Ａ、３分にわたり５−６０％  ＭｅＣＮ）；１００％、ＲＴ＝２．４５１分（系Ｂ、３分にわたり５−６０％  ＭｅＣＮ）；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．３９（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．７７−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８８（ｍ，３Ｈ）；質量分析（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓについて  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）．３−（トルエン−４−スルホニル）−６，９−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−オンの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２２１７−３０に記載されている。
【０１２１】
中間体６
４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
文献の方法に従って、物質を調製した。ＨＰＬＣ純度  ９９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４１（ｓ，３Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ）；質量分析（ＥＳＩ＋Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ２Ｓについて  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋．（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９４），４２（１０），２１５０−３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９３），３４（３），４８９−９２）．
【０１２２】
中間体７
４−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化２６】
2007509140.tif 000030
【０１２３】
化合物を、ＣＣｌ４中、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）および開始剤としてベンゾイルペルオキシド（０．２５当量）を用いて得た。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤としてＣＣｌ４を用いて、白色結晶を得た（収量：３．５ｇ（６１．６％）；溶離系  クロロホルム−ヘキサン  １：１）．ＨＰＬＣ純度  ９２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．９４（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）；質量分析（ＥＳＩ＋）Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯ２Ｓについて  ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＷＯ  ９６０２５０２  Ａ１  １９９６０２０１）．
【０１２４】
実施例９
Ｎ’−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
化合物を中間体７およびジメチルエチルアミンから調製した。収量：１８４ｍｇ（９８％）；ＲＴ＝１．４４  ＨＰＬＣ（系Ａ．３分にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）および９９％  ＲＴ＝１．３１（系Ｂ．３分にわたり１０−９０％  ＭｅＣＮ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．９３（ｓ，６Ｈ）３．４４−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．０９−８．１５（ｍ，１Ｈ），（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓについて  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
生物学的試験
本発明に記載の化合物の、５−ＨＴ６受容体に結合する能力、および医薬的に有用なものとしての能力が、当該分野にて知られているインビボおよびインビトロアッセイを用いて決定され得る。
【０１２６】
（ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ６受容体への結合親和性実験を、Ｂｏｅｓｓ  Ｆ．Ｇら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６（４／５）７１３−７２０，１９９７により記載されているような一般的な方法に従って、標識リガンドとして［３Ｈ］−ＬＳＤを用いて、５−ＨＴ６受容体を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞において行った。
【０１２７】
材料
細胞培養
ヒト５−ＨＴ６受容体を形質移入されたＨＥＫ−２９３細胞株を、５％  透析ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  １０１０６−１６９）、０．５ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび４００μｇ／ｍｌ  ジェネテシン（Ｇ−４１８）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ１０１３１−０１９）含有のダルベッコ変法イーグル培地中で培養した。細胞を１週間に２回、１：１０で継代した。
【０１２８】
化学物質
放射性リガンド［３Ｈ］ＬＳＤ６０−２４０Ｃｉ／ｍｍｏｌは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）から得、エタノール中、−２０℃で貯蔵した。その化合物を１００％  ＤＭＳＯ中に溶解し、結合バッファーで希釈した。
【０１２９】
ディスポーザブル
化合物を、Ｃｏｓｔａｒ９６ウェルＶ−ボトムポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．Ｃｏｓｔａｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）内で希釈した。試料を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｂ．Ｖ．，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）内でインキュベーションした。加えた放射性リガンドの全量を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）２０シンチレーション用流体（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）の存在下、Ｐａｃｋａｒｄ２４ウェルＢａｒｅｘプレート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｂ．Ｖ．，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）内で測定した。
【０１３０】
バッファー
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４からなる結合バッファー。
【０１３１】
方法
メンブレン調製
２４．５×２４．５ｍｍの培養ディッシュ上で、細胞を約９０％の集密に成長させた。培地を吸引し、氷冷ＰＢＳでリンスした後、２５ｍｌのトリスバッファー（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）およびウィンドウスクレーパーを用いて、細胞をこすり落とした。次いで、ポリトロンホモジナイザーを用いて細胞を破壊し、残りの粒子状物質を、５分間、１０００×ｇの低速遠心により除去した。最後に、高速遠心（２００００×ｇ）によりメンブレンを収集し、結合バッファー中に懸濁させ、アリコートに分けて−７０℃で凍結した。
【０１３２】
放射性リガンド結合
凍結した細胞メンブレンを解凍し、ポリトロンホモジナイザーを用いて、直ちに再度ホモジナイズし、連続的に管を振盪しながら、３０分間、ＳＰＡ小麦胚芽アグルチニンビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｒｄｉｆｆ，Ｅｎｇｌａｎｄ）に結合させた。結合後、そのビーズを１０００ｇで１０分間遠心し、つづいて、９６−ウェルプレートあたり２０ｍｌの結合バッファー中に懸濁した。次いで、放射性リガンドおよび試験化合物をビーズ−メンブレン懸濁液へ加えることにより、結合反応を開始した。室温でのインキュベーションの後に、アッセイプレートをシンチレーション計測に付した。
【０１３３】
メンブレンをＨｅＬａ細胞（Ｄｉｎｈ  ＤＭ，Ｚａｗｏｒｓｋｉ  ＰＧ，Ｇｉｌｌ  ＧＳ，Ｓｃｈｌａｃｈｔｅｒ  ＳＫ，Ｌａｗｓｏｎ  ＣＦ，Ｓｍｉｔｈ  ＭＷ）の代わりにヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞から調製することを除いて、オリジナルのＳＰＡ法を続けた。ＨｅＬａ細胞メンブレンにおいて発現されるヒト５−ＨＴ６受容体の確認：飽和結合研究、標準的なＣＮＳ剤の医薬特性およびＳＰＡの開発（Ｔｈｅ  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ７２９５−９５−０６４  １９９５；２７  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ）。［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的結合は飽和可能であったのに対して、非特異的結合は加えられる放射性リガンドの濃度に対して直線的に増大した。［３Ｈ］−ＬＳＤは、５−ＨＴ６受容体へ高親和性で結合した。Ｋｄ値は、４つの別々の実験に基づいて、２．６±０．２ｎＭと推定された。
【０１３４】
競合実験において用いられた放射性リガンド濃度である、３ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤにおける全結合量は、典型的に６０００ｄｐｍであり、特異的結合は７０％以上であった。２つの異なるメンブレン調製物に対して試験した場合に、５−ＨＴは、全体の平均Ｋｉ値が２３６ｎＭという［３Ｈ］−ＬＳＤ結合の濃度依存の阻害を惹起した。３つの実験におけるアッセイ間のばらつきは、１０％のＣＶが１７３ｎＭ（ＳＤ３０）の平均Ｋｉ値および０．９４（ＳＤ  ０．０９）のヒル係数を伴うことを示した。アッセイ内のばらつきは、３％（ｎ＝４）だった。全ての非標識リガンドは、異なる効力であるものの濃度依存の様式で、［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的結合を置換した。参照化合物の、５−ＨＴ６受容体への親和性の序列は、メチオテピン（Ｋｉ  ２ｎＭ）＞ミアンセリン（１９０ｎＭ）≒５−ＨＴ（２３６ｎＭ）＞メチセルジド（４８２ｎＭ）＞メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）（１９７０ｎＭ）である。
【０１３５】
蛋白質測定
蛋白質濃度を、ＢｉｏＲａｄ蛋白質アッセイ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ＭＭ．Ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｇｒａｍ  ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｙｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６；７２：２４８−５４）を用いて測定した。ウシ血清アルブミンを標準として用いた。
【０１３６】
シンチレーション計測
放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーション計測装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）で、約２０％の計数効率にて決定した。計数効率は別のセットの実験において決定した。
【０１３７】
飽和実験
飽和実験において、少なくとも６種の濃度の放射性リガンド（０．１−２０ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤ）を二組用いた。特異的結合を、全結合および非特異的結合の間の差異として算出し、これを、５μＭのリスリドの存在下における放射性リガンドの結合として定めた。Ｂｍａｘおよび解離定数、Ｋｄを、方程式１を用いて非直線回帰分析から決定した。Ｌｕは結合しなかった放射性リガンドの濃度であり、ｙは結合量である。
【表３】
2007509140.tif 000031
【０１３８】
競合実験
放射性リガンドの全−および非−特異的結合を、それぞれ８回繰り返して決定した。試験化合物を含む試料は、１１種の濃度について二組実施した。インキュベーションを室温で３時間行った。ＩＣ５０値、すなわち、放射性リガンドの特異的結合を５０％阻害する試験化合物の濃度を、非直線回帰分析を用いて決定し、そして、Ｋｉ値を方程式２［Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．Ｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３］を用いて算出した。
【表４】
2007509140.tif 000032
Ｌ＝放射性リガンドの濃度
Ｋｄ＝放射性リガンドの親和性
【０１３９】
ｂ）５−ＨＴ６内因性活性アッセイ
ヒト５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストは、ヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞において５−ＨＴが誘導するｃＡＭＰの増大の阻害を測定することにより特徴付けられる（Ｂｏｅｓｓら．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：７１３−７２０を参照のこと）。すなわち、ＨＥＫ２９３／５−ＨＴ６細胞を、ポリリシンコートの９６−ウェルプレート内に２５，０００／ウェルの密度で播種し、次いで、５％  透析ウシ胎児血清含有のＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（フェノールレッド不含）中、４８時間、３７℃で、５％  ＣＯ２インキュベーターにて培養した。次いで、その培地を吸引し、０．１ｍｌ  アッセイ培地（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１．５ｍＭ  イソブチルメチルキサンチンおよび１ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン含有のハンクス平衡塩溶液）に交換した。試験物質を添加した後、５０μｌをアッセイ培地中に溶解し、３７℃で１０分間、５％  ＣＯ２インキュベーター内で細胞をインキュベーションした。その培地を再度吸引し、ｃＡＭＰ含有量を放射性ｃＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＢＩＯＴＲＡＫ  ＲＰＡ５５９）を用いて決定した。式ＩＣ５０，ｃｏｒｒ＝ＩＣ５０／（１＋［５ＨＴ］／ＥＣ５０）を用いて、ｃＡＭＰの増大を引き起こす５−ＨＴ（［５−ＨＴ］＝ＥＣ５０の８倍）の５０％阻害を惹起する濃度を決定することにより、アンタゴニストの効力を定量した。
【０１４０】
本発明に従う化合物は、ヒト５−ＨＴ６受容体に対して、ＫｉおよびＩＣ５０，ｃｏｒｒ値が０．５ｎＭおよび５μＭの間という選択的親和性を有し、すなわち、５０ｎＭにおいて≧２０％の［３Ｈ］−ＬＳＤの％阻害を示し、そして、５−ＨＴ６におけるアンタゴニスト、アゴニストもしくは部分アゴニストである。該化合物は、ヒトクローン化５−ＨＴ１ａ、５−ＨＴ１ｂ、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２ｃ受容体にわたって良好な選択性を示す。
【０１４１】
表３
ｈ５−ＨＴ６受容体における結合親和性（Ｋｉ）
【表５】
2007509140.tif 000033
【０１４２】
（ｃ）食物摂取量の減少のインビトロアッセイ
セロトニンおよび食物摂取量の検討のために、Ｂｌｕｎｄｅｌｌ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｈａｌｆｏｒｄ，Ｊ．Ｃ．Ｇ．（１９９８）Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ９：４７３−４９５を参照のこと。
【０１４３】
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスをスクリーニングのための主要な動物モデルとして選択する。とうのも、この突然変異マウスは多量の食物を消費し、結果として高い信号対雑音比を生じるからである。効力のデータをさらに実証し、かつ比較するために、食物消費への化合物の効果を野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスにおいても研究する。化合物を注入してから１５時間の間に消費される食物量を記録する。
【０１４４】
８−９週齢、平均体重が５０ｇ（肥満）および２５ｇ（痩せ）の雄マウス（肥満  Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂおよび痩せた野生型  Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ；Ｂｏｍｈｏｌｔｓｇａａｒｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を全研究において用いる。動物を１匹ずつ、２３±１℃、湿度４０−６０％のケージに入れ、そして、水および標準的な実験室用食飼を自由に摂取させた。１２／１２時間の明／暗サイクルをセットし、午後５時に明かりを消す。研究を開始する少なくとも１週間前から、動物の状態を整える。
【０１４５】
試験化合物をそれぞれの特定化合物に適当な溶媒、例えば、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、生理的食塩水中に溶解する。各研究のために新鮮な溶液を作製する。体重１ｋｇ、１日あたり３０、５０および１００ｍｇの用量を用いる。試験化合物の純度は分析用のグレードである。
【０１４６】
研究の初めに動物の体重を測定し、そして体重に基づいて無作為化する。Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（モデル２００１Ｄ；注入速度８μｌ／時間）を用いて、基本的にＡｌｚｅｔ技術情報マニュアル（Ａｌｚａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９７；Ｔｈｅｅｕｗｅｓ，Ｆ．ａｎｄ  Ｙａｍ，Ｓ．Ｉ．Ａｎｎ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．４（４）．３４３−３５３，１９７６）により推奨されているように与える。２４時間にわたる連続的な皮下注入を行う。ミニポンプを、ビヒクル中に溶解された異なる濃度の試験化合物か、またはビヒクル溶液だけのどちらかで充填し、そして予め３７℃に温めたビヒクル中で維持する（約１時間）。ミニポンプを、短期に作用する麻酔（メトファン／エンフルラン）の下、首／背後の領域の皮下に埋め込む。この外科的処置を約５分間続ける。
【０１４７】
食物ペレットの重量を、浸透圧ミニポンプの埋め込み前の２日間（ベースライン）および埋め込み後の１日の午後５時および午後８時に測定する。計量は、コンピューター補助のＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＰＲ  ５００２天秤を用いて行う。時々生じる取りこぼしを補正する。研究の終わりに、首を脱臼させて動物を屠殺し、後で血漿の薬物濃度を分析するために、胴体の血液を採取した。
【０１４８】
血漿試料蛋白質をメタノールで沈殿させ、遠心し、上清をＨＰＬＣ用バイアルに移し、次いで、液体クロマトグラフィー／質量分析計システムに注入する。質量分析計は、エレクトロスプレー陽イオンモードおよび複数反応モニタリングに設定する。オリジンを通して強制させられた標準の直線回帰分析を用いて、未知試料の濃度を算出する。
【０１４９】
連続した３日間について１５時間の食物消費を測定し、そして、基礎レベル値のパーセンテージは、それぞれの動物について処置の前の日および処理の後の日に由来する。その値を、投与群あたり８匹の動物からの平均±ＳＤおよび±ＳＥＭとして表す。統計的評価は、基礎値のパーセントを用いて、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置ＡＮＯＶＡにより行う。統計的有意性がｐ＜０．０５のレベルに達する場合には、対照および処置群の間の統計的比較のためにＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ−試験を行う。
【０１５０】
本発明に記載の化合物は、５−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の効果（すなわち、食物摂取量の減少）を示す。
【国際調査報告】
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