(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2007523146.tif 000130で示される、ゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニストとして有用な、新規のチエノ−ピロール化合物の基に関する［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義された通りである］。本発明はまた、前記化合物の医薬製剤、前記化合物を用いた治療方法、および、前記化合物の製造プロセスに関する。
2007523146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007523146.tif 000099
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、フルオロ、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換された一環式または二環式の芳香環であり、ここで、この任意の置換基は、独立して、シアノ、ＲｅＲｆＮ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、または、ハロＣ１〜６アルコキシから選択される１、２または３個の置換基であり、ここで、Ｒｅ、および、Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールから選択され；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）：
【化２】
2007523146.tif 000100
からなる群より選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、または、ハロから選択され；
Ｒ５は、式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、または、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐ：
【化３】
2007523146.tif 000101
［式中：
ｈｅｔは、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む場合により置換された３〜８員環の複素環を示し、ここで、この任意の置換基は、Ｒ１２およびＲ１３から選択される１〜２個の基から選択される］
からなる群より選択され、；
Ｒ１４およびＲ１５は、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１４は、水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキル；場合により置換されたアリール；−Ｒｄ−Ａｒ［式中、ＲｄはＣ１〜８アルキレンを示し、Ａｒは場合により置換されたアリールを示す］；および、場合により置換された３〜８員環の複素環（独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合により含む）から選択され；および、Ｒ１５は、水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキル、および、場合により置換されたアリールから選択され；
（ｉｉ）Ｒ５が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｌ、または、ＩＩＩ−ｍで示される基を示す場合、基ＮＲ１４（−Ｒ１５）はさらに、場合により置換された３〜８員環の複素環（独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合により含む）を示し；または、
（ｉｉｉ）Ｒ５が、構造ＩＩＩ−ｅを示す場合、
【化４】
2007523146.tif 000102
は、場合により置換された３〜８員環の複素環（場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）を示し；
Ｒ２０およびＲ２０ａは、独立して、水素、フルオロ、または、場合により置換されたＣ１〜８アルキルから選択され、または、Ｒ２０およびＲ２０ａは、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換された３〜７員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、水素、フルオロ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７個の原子からなる炭素環を形成するか、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成し；
または、Ａが直接結合ではない場合、基：
【化５】
2007523146.tif 000103
は、３〜７個の炭素原子からなる炭素環、または、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
または、基：
【化６】
2007523146.tif 000104
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ７は、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は、以下から選択される：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、または、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ、
ここで、Ｒｂ、および、Ｒｃは、独立して、水素、および、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨ−、または、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−で場合により置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル）から選択され；
（ｉｉ）ニトロ［Ｂが式（ＩＶ）で示される基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０の場合]；
（ｉｉｉ）カルボシクリル（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキル、または、アリール）、または、アリールＣ１〜６アルキル、これらはそれぞれ、場合によりＲ１２またはＲ１３で置換されている；
（ｉｖ）ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、これらはそれぞれ、場合により独立してＲ１２またはＲ１３から選択される最大４個の置換基で置換されており、さらにここで、ヘテロシクリル基中のあらゆる窒素原子は、化学的に可能な場合、必要に応じてそれらの酸化された（Ｎ→Ｏ、Ｎ−ＯＨ）状態である；
Ｒ１２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシＣ０〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルバモイルＣ０〜２アルキル、アミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜４アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシＣ０〜２アルキル；Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９”Ｒ１０”Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、または、ハロから選択され、ここで、ｗは、０〜４の整数である、および、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、および、Ｃ３〜７カルボシクリルから選択され、Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、および、Ｃ３〜７カルボシクリルから選択され、Ｒ９”およびＲ１０”は、Ｃ３〜７カルボシクリルである；ここで、Ｒ１２中のアミノまたはアリール基は、場合によりＣ１〜４アルキルで置換されている；
Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６である；
Ｒ１６は、アミノ酸誘導体、または、アミノ酸誘導体のアミドから選択され；
Ｒ１７は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルである；
Ａは、以下から選択される：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）場合により置換されたＣ１〜５アルキレン、ここで、この任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、カルボニル、または、カルボニルメチルから選択され；
（ｉｉｉ）３〜７個の原子からなる炭素環式環；
（ｉｖ）カルボニル基、または、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（ここで、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、および、Ｃ１〜２アルキルから選択される）；
または、Ｒ３が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で示される基の場合、基：
【化７】
2007523146.tif 000105
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
または、Ｒ３が、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基の場合、基：
【化８】
2007523146.tif 000106
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｂは、以下から選択される：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化９】
2007523146.tif 000107
で示される基、式中：
Ｘは、ＮまたはＣＨから選択され、
ここで、位置（ａ）で、式（ＩＶ）は、窒素原子に結合しており、（ＣＨ２）ｐ基は、Ｒ８に結合しており、さらにここで、Ｒ１１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）から選択され、
ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換された３〜７個の原子からなる炭素環式環、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、一緒になって、場合により置換された３〜９個の原子からなる環を形成することができ、ここで、場合により置換された基Ｒ２３、Ｒ２４、および、Ｃ１〜６アルキル基Ｒ１１のいずれに関する任意の置換基は、Ｒ１２、および、
【化１０】
2007523146.tif 000108
［式中、ＫおよびＲ８は、ここで定義した通りである］
から選択される；
（ｉｉｉ）場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、場合により置換されたＣ３〜６アルキニル、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、または、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１４ａ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、または、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−から独立して選択される基、ここで、Ｒ１４ａは、上記で定義された基Ｒ１４であるか、または、Ｒ１４ａ、および、（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖は、連結して複素環を形成することができ、ここで、ａａおよびｂｂは、独立して、０または１であり、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ、および、（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂの連結された長さは、Ｃ５アルキル未満であるか、または、それに等しく、さらにここで、この任意の置換基は、独立して、Ｒ１２から選択され；
または、基−Ｂ−Ｒ８は、式（Ｖ）：
【化１１】
2007523146.tif 000109
で示される基を示し；
または、基：
【化１２】
2007523146.tif 000110
は、一緒になって、４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成する、ここで、この任意の置換基は、独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２個の置換基から選択され；
または、基；
【化１３】
2007523146.tif 000111
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、ここで、ｓが０より大きい場合、上記アルキレン基は、場合によりＲ１２から選択される１〜２個の基で置換されており、
または、基：
【化１４】
2007523146.tif 000112
は、一緒になって、４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成する、ここで、この任意の置換基は、独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２個の置換基から選択され；
Ｋは、直接結合、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−から選択され；ここで、Ｒ２１およびＲ２２基は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または、場合により置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、基ＺＲ３０であり、ここで、Ｚは、酸素、または、基Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、上述の通りであり、Ｒ３０は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルである；
Ｌは、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜４の整数である；
ｓ、ｓ１およびｓ２は、独立して、０〜４の整数から選択され、および、
ｓ１＋ｓ２は、４未満であるか、または４に等しい；
ただし、上記化合物は、以下の基を少なくとも１つ含まなければならない：
（ｉ）Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、式中、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、および／または、
（ｉｉ）Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択され、および／または、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの基Ｒ６またはＲ６ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、および／または、
（ｉｖ）Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基であり、および／または、
（ｖ）Ｒ８は、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、置換されたアリール、または、置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、置換基は、基Ｒ１３である；または、Ｒ８は、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、これらはそれぞれ、基Ｒ１３でで置換されており、場合により、独立してＲ１２またはＲ１３から選択される最大３個のさらなる置換基で置換されている；および、／または、
（ｖｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１およびＲ２２はいずれも、Ｃ１〜４アルキルである；または、
（ｖｉｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１またはＲ２２の少なくとも一方は、場合により基ＺＲ３０で置換されているＣ１〜４アルキルである］。
【請求項２】
前記化合物が、請求項１で定義された式（Ｉ）で示される化合物であるが、以下の基を少なくとも１つ含むという条件付きである、請求項１に記載の化合物：
（ｉ）Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、式中、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基である、および／または、
（ｉｉ）Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択される、および／または、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの基Ｒ６またはＲ６ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択される、および／または、
（ｉｖ）Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基である、および／または、
（ｖｉ）−（ＣＨ２）ｓ１−または−（ＣＨ２）ｓ２−中のＣＨ２基は、Ｃ１〜４アルキルで二置換されている；および、／または、
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｓ１−または−（ＣＨ２）ｓ２−部分は、場合により−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３０で置換された分岐状Ｃ１〜４アルキルである。
【請求項３】
式（I）で示される化合物が以下の基を少なくとも１つ含む、請求項２に記載の化合物：
（ｉ）Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、式中、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、および／または、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの基Ｒ６またはＲ６ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、および／または、
（ｉｖ）Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基であり、および／または、
（ｖｉ）−（ＣＨ２）ｓ１−または−（ＣＨ２）ｓ２−中のＣＨ２基は、Ｃ１〜４アルキルで二置換されている；および、／または、
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｓ１−または−（ＣＨ２）ｓ２−部分は、場合により−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３０で置換された分岐状Ｃ１〜４アルキルである。
【請求項４】
式（Ｉｄ’）：
【化１５】
2007523146.tif 000113
で示される、請求項１に記載の化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）からなる群より選択される：
【化１６】
2007523146.tif 000114
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、ここで、ｓが０より大きい場合、上記アルキレン基は、場合によりＲ１２から選択される１〜２個の基で置換されている、
および、Ａ、Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、および、Ｒ１２は、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りである］。
【請求項５】
Ｌはアゼチジニルであり、それぞれの基は０である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｒ６またはＲ６ａの少なくとも一方は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ６またはＲ６ａのいずれか一方は、Ｃ１〜６アルコキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｅ）：
【化１７】
2007523146.tif 000115
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：
【化１８】
2007523146.tif 000116
からなる群より選択され、式中、
Ｋは、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−から選択され；ここで、Ｒ１７、ｎ、ｓ１およびｓ２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ２１およびＲ２２基は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または、場合により置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、基ＺＲ３０であり、ここで、Ｚは、酸素、または、基Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、上述の通りであり、Ｒ３０は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであるが、ただし、少なくとも１つの基Ｒ２１またはＲ２２は、基ＺＲ３０で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
および、Ａ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、および、Ｒ１２は、請求項１で定義された通りである］。
【請求項９】
式（Ｉｆ）：
【化１９】
2007523146.tif 000117
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：
【化２０】
2007523146.tif 000118
からなる群より選択され、式中、
Ｋは、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−から選択され；ここで、Ｒ１７、ｎ、ｓ１およびｓ２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ２１およびＲ２２基は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または、場合により置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、基ＺＲ３０であり、ここで、Ｚは、酸素、または、基Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、上述の通りであり、Ｒ３０は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであるが、ただし、同じ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中の基Ｒ２１およびＲ２２はいずれも、Ｃ１〜４アルキル基であり；
および、Ａ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、および、Ｒ１２は、請求項１で定義された通りである］。
【請求項１０】
以下から選択される化合物、または、それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物：
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ヒドロキシベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−シアノベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ニトロベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛モルホリノカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛４−メトキシピペリジン−１−イルカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−メチルチオ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−２−メチルチオ−エチルプロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル−１，１−ジメチルメチレン｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛チエン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ピリダ−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ベンゾジオキソール−５−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ヒドロキシベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ピロール−２イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛４−フルオロベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−クロロベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛チエン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛フラン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛シクロヘキシルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛チアゾール−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−２ヒドロキシ−エチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−２ヒドロキシ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；および、
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル−１，１−ジメチルメチレン｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール。
【請求項１１】
以下から選択される化合物：
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−メチル−ブチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−Ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メチル−ブチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−Ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−ブタ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−Ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−エタ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−Ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−−プロパ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−Ｂ］ピロール；および、
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−−エタ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−Ｂ］ピロール。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、以下の（ａ）〜（ｇ）から選択される工程を含み：
（ａ）式ＸＸＸＩＩ：
【化２１】
2007523146.tif 000119
で示される化合物と、式Ｈ−Ｒ３’で示される化合物とを反応させる工程、ここで、Ｘ１は、
【化２２】
2007523146.tif 000120
から選択され；Ｌ１は、置換可能な基であり；および、
Ｈ−Ｒ３’は、
【化２３】
2007523146.tif 000121
から選択され；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｂ）式ＸＸＸＩＩＩ：
【化２４】
2007523146.tif 000122
で示される化合物と、式Ｌ２−Ｒ３”で示される化合物とを反応させる工程、ここで、Ｘ２は、
【化２５】
2007523146.tif 000123
から選択され；Ｌ２は、置換可能な基であり、Ｒ７は、Ｒ７の前記定義から選択され、および、
Ｌ２−Ｒ３”は、
【化２６】
2007523146.tif 000124
から選択され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｃ）Ｒ７が複素環の一部または水素ではない式（Ｉ）の化合物の場合、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物と、式Ｌ３−Ｒ７ａで示される基とを反応させる工程、
ここで、Ｒ７ａは上記でＲ７について定義された通り（ただし水素を除く）であり、Ｌ３は置換可能な基である；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、さらに、
基：
【化２７】
2007523146.tif 000125
が、一緒になって、場合により置換された、４〜７個の炭素原子を含む窒素含有複素環を形成する式（I）の化合物の場合、式ＸＸＸＩＶａまたはＸＸＸＩＶｂで示される化合物と、式Ｌ６−Ｋ−Ｒ８で示される化合物とを反応させる工程、ここで、Ｌ６は、置換可能な基：
【化２８】
2007523146.tif 000126
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基である式（Ｉ）の化合物の場合、式ＸＸＸＶａまたはＸＸＸＶｂ：
【化２９】
2007523146.tif 000127
で示される化合物と、式Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８で示される化合物とを反応させる工程、ここで、Ｌ７は、置換可能な基であり、さらにここで、基Ｋ’およびＫ”は、共に反応するとＫを形成する基を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｆ）式ＸＸＸＶＩ：
【化３０】
2007523146.tif 000128
で示される化合物と、式Ｌ８−Ｒ３で示される求電子性化合物とを反応させる工程、ここで、Ｌ８は、置換可能な基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りである；
（ｇ）式ＸＸＸＶＩＩ：
【化３１】
2007523146.tif 000129
で示される化合物と、式Ｌ１０−Ｒ２で示される化合物とを反応させる工程、
ここで、Ｌ９が脱離基でありＬ１０が活性化基であるか、または、Ｌ９が活性化基でありＬ１０が脱離基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りである；
その後必要に応じて、１またはそれ以上の以下の工程：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示されるその他の化合物に変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基Ｓを除去する工程；または、
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒化合物を形成する工程、
を行うことを含む、上記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物、および、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬製剤。
【請求項１４】
患者に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物を投与することを含む、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性を拮抗させる方法。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性の拮抗；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減少させるための、患者への投与；および、
（ｃ）患者における性ホルモンに関連する状態を治療的に処置および／または予防するための、患者への投与、
のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、医薬製剤、医薬品の15:08製造における本発明の化合物の使用、このような化合物を用いた治療的処置法、および、本化合物の生産プロセスに関する。
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、神経性および／または化学的な刺激に応答して視床下部によって下垂体門脈循環に分泌されるデカペプチドであり、これは、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を引き起こす。ＧｎＲＨはまた、その他の名前でも知られており、例えば、ゴナドリベリン、ＬＨ放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＦＳＨ放出ホルモン（ＦＳＨＲＨ）、および、ＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨＲＦ）である。
【０００３】
ＧｎＲＨは、ＬＨおよびＦＳＨの作用の調節（それらのレベルの調節）に重要な役割を果たしており、従って、性ホルモン、プロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲンなどの、男女両方の性腺ステロイドのレベルを調節する役割を有する。ＧｎＲＨのさらなる考察は、ＷＯ９８／５５１１９、および、ＷＯ９７／１４６９７に見出すことができ、これらの開示は、この参照により開示に含まれる。
【０００４】
数種の病気が、ＧｎＲＨ活性の調節によって、具体的にはこのような活性を拮抗させることによって利益を得るであろうと考えられる。この例としては、性ホルモン依存性の癌、良性の前立腺肥大、および、子宮筋腫のような性ホルモンに関連する状態が挙げられる。性ホルモン依存性の癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、および、下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞の腺腫である。
【０００５】
ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用すると述べられている化合物が、以下で開示されている：ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ５５１１６、ＷＯ９８／５５１１９、ＷＯ９８／５５１２３、ＷＯ９８／５５４７０、ＷＯ９８／５５４７９、ＷＯ９９／２１５５３、ＷＯ９９／２１５５７、ＷＯ９９／４１２５１、ＷＯ９９／４１２５２、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／６９４３３、ＷＯ９９／５１２３１、ＷＯ９９／５１２３２、ＷＯ９９／５１２３３、ＷＯ９９／５１２３４、ＷＯ９９／５１５９５、ＷＯ９９／５１５９６、ＷＯ００／５３１７８、ＷＯ００／５３１８０、ＷＯ００／５３１７９、ＷＯ００／５３１８１、ＷＯ００／５３１８５、ＷＯ００／５３６０２、ＷＯ０２／０６６４７７、ＷＯ０２／０６６４７８、ＷＯ０２／０６６４５、および、ＷＯ０２／０９２５６５。加えて、同時係属中のＷＯ２００４／０１８４８０、および、ＷＯ２００４／０１８４７９（これらは本発明の出願の時点では公開されていない）は、この活性を有する各種のチエノピロール誘導体を説明している。
【０００６】
ＧｎＲＨアンタゴニストであるさらなる化合物を提供することが、望ましいと思われる。従って、本発明の第一の形態によれば、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2007523146.tif 000003
【０００８】
で示される化合物または、それらの塩、溶媒化合物またはプロドラッグが提供され、
式中：
Ｒ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、フルオロ、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換された一環式または二環式の芳香環であり、ここで、この任意の置換基は、独立して、シアノ、ＲｅＲｆＮ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、または、ハロＣ１〜６アルコキシから選択される１、２または３個の置換基であり、ここで、Ｒｅ、および、Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールから選択され；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）からなる群より選択される：
【０００９】
【化２】
2007523146.tif 000004
【００１０】
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、または、ハロから選択され；
Ｒ５は、式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、または、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐからなる群より選択される：
【００１１】
【化３】
2007523146.tif 000005
【００１２】
式中：
ｈｅｔは、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む場合により置換された３〜８員環の複素環を示し、ここで、この任意の置換基は、Ｒ１２およびＲ１３から選択される１〜２個の基から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、以下から選択される：
（ｉ）Ｒ１４は、水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキル；場合により置換されたアリール；−Ｒｄ−Ａｒ（ここで、ＲｄはＣ１〜８アルキレンを示し、Ａｒは場合により置換されたアリールを示す）；および、場合により置換された３〜８員環の複素環（独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合により含む）から選択され；および、Ｒ１５は、水素；場合により置換されたＣ１〜８アルキル、および、場合により置換されたアリールから選択され；
（ｉｉ）Ｒ５が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｌ、または、ＩＩＩ−ｍで示される基を示す場合、基ＮＲ１４（−Ｒ１５）はさらに、場合により置換された３〜８員環の複素環（独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合により含む）を示し；または、
（ｉｉｉ）Ｒ５が構造ＩＩＩ−ｅを示す場合、
【００１３】
【化４】
2007523146.tif 000006
【００１４】
は、場合により置換された３〜８員環の複素環（場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）を示し；
Ｒ２０およびＲ２０ａは、独立して、水素、フルオロ、または、場合により置換されたＣ１〜８アルキルから選択され、または、Ｒ２０およびＲ２０ａは、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換された３〜７員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、水素、フルオロ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７個の原子からなる炭素環を形成するか、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成し；
または、Ａが直接結合ではない場合、基：
【００１５】
【化５】
2007523146.tif 000007
【００１６】
は、３〜７個の炭素原子からなる炭素環、または、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
または、基：
【００１７】
【化６】
2007523146.tif 000008
【００１８】
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ７は、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は、以下から選択される：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、または、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ、
ここで、Ｒｂ、および、Ｒｃは、独立して、水素、および、場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨ−、または、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル）から選択され；
（ｉｉ）ニトロ［Ｂが式（ＩＶ）で示される基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０の場合］；
（ｉｉｉ）カルボシクリル（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキル、または、アリール）、または、アリールＣ１〜６アルキル、これらはそれぞれ、場合によりＲ１２またはＲ１３で置換されている；
（ｉｖ）ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、これらはそれぞれ、場合により独立してＲ１２またはＲ１３から選択される最大４個の置換基で置換されており、さらにここで、ヘテロシクリル基中のあらゆる窒素原子は、化学的に可能な場合、必要に応じてそれらの酸化された（Ｎ→Ｏ、Ｎ−ＯＨ）状態である；
Ｒ１２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシＣ０〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜４アルキル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルバモイルＣ０〜２アルキル、アミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜４アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシＣ０〜２アルキル；Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９”Ｒ１０”Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、または、ハロから選択され、ここで、ｗは、０〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、および、Ｃ３〜７カルボシクリルから選択され、Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、および、Ｃ３〜７カルボシクリルから選択され、Ｒ９”およびＲ１０”は、Ｃ３〜７カルボシクリルである；ここで、Ｒ１２中のアミノまたはアリール基は、場合によりＣ１〜４アルキルで置換されている；
Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６である；
Ｒ１６は、アミノ酸誘導体、または、アミノ酸誘導体のアミドから選択され；
Ｒ１７は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルである；
Ａは、以下から選択される：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）場合により置換されたＣ１〜５アルキレン、ここで、この任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキルから選択され；
（ｉｉｉ）３〜７個の原子からなる炭素環式環；
（ｉｖ）カルボニル基、または、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（ここで、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、および、Ｃ１〜２アルキルから選択される）；
または、Ｒ３が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で示される基の場合、基：
【００１９】
【化７】
2007523146.tif 000009
【００２０】
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
または、Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基の場合、基：
【００２１】
【化８】
2007523146.tif 000010
【００２２】
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｂは、以下から選択される：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）で示される基：
【００２３】
【化９】
2007523146.tif 000011
【００２４】
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＨから選択され、
ここで、位置（ａ）で、式（ＩＶ）は、窒素原子に結合しており、（ＣＨ２）ｐ基は、Ｒ８に結合しており、さらにここで、Ｒ１１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）から選択され、
ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキル、場合により置換された３〜７個の原子からなる炭素環式環、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、一緒になって、場合により置換された３〜９個の原子からなる環を形成することができ、ここで、場合により置換された基Ｒ２３、Ｒ２４、および、Ｃ１〜６アルキル基Ｒ１１のいずれに関する任意の置換基は、Ｒ１２、および、
【００２５】
【化１０】
2007523146.tif 000012
【００２６】
から選択される（式中、ＫおよびＲ８は、本明細書で定義された通りである）；
（ｉｉｉ）独立して、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、場合により置換されたＣ３〜６アルキニル、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、または、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１４ａ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、または、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−から選択される基、
ここで、Ｒ１４ａは、上記で定義された基Ｒ１４であるか、または、Ｒ１４ａ、および、（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖は、連結して複素環を形成することができ、ここで、ａａおよびｂｂは、０または１であり、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ、および、（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂの連結された長さは、Ｃ５アルキル未満であるか、または、それに等しく、さらにここで、この任意の置換基は、独立して、Ｒ１２から選択され；
または、基−Ｂ−Ｒ８は、式（Ｖ）：
【００２７】
【化１１】
2007523146.tif 000013
【００２８】
で示される基を示し、
または、基：
【００２９】
【化１２】
2007523146.tif 000014
【００３０】
は、一緒になって、４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成する、ここで、この任意の置換基は、独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２個の置換基から選択され；
または、基：
【００３１】
【化１３】
2007523146.tif 000015
【００３２】
は、３〜７個の炭素原子、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、ここで、ｓが０より大きい場合、上記アルキレン基は、場合によりＲ１２から選択される１〜２個の基で置換されており、
または、基：
【００３３】
【化１４】
2007523146.tif 000016
【００３４】
は、一緒になって、４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成する、ここで、この任意の置換基は、独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２個の置換基から選択され；
Ｋは、直接結合、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−から選択され；ここで、Ｒ２１およびＲ２２基は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または、場合により置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、基ＺＲ３０であり、ここで、Ｚは、酸素、または、基Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、上述の通りであり、Ｒ３０は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルである；
Ｌは、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたヘテロシクリルから選択され；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜４の整数である；
ｓ、ｓ１およびｓ２は、独立して、０〜４の整数から選択され、および、
ｓ１＋ｓ２は、４未満であるか、または４に等しい；
ただし、上記化合物は、以下の基を少なくとも１つ含まなければならない：
（ｉ）  Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、式中、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、および／または、
（ｉｉ）  Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択され、および／または、
（ｉｉｉ）  少なくとも１つの基Ｒ６またはＲ６ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、および／または、
（ｉｖ）  Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基であり、および／または、
（ｖ）  Ｒ８は、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、置換されたアリール、または、置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、置換基は、基Ｒ１３である；または、Ｒ８は、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、これらはそれぞれ、基Ｒ１３でで置換されており、場合により、独立してＲ１２またはＲ１３から選択される最大３個のさらなる置換基で置換されている；および、／または、
（ｖｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１およびＲ２２はいずれも、Ｃ１〜４アルキルである；または、
（ｖｉｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１またはＲ２２の少なくとも一方は、Ｃ１〜４アルキルであり、これらは、場合により基ＺＲ３０で置換されている。
【００３５】
特定の実施形態において、 式（I）で示される化合物は、以下の基を少なくとも１つ含む：
（ｉ）Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、式中、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、および／または、
（ｉｉ）Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択され、および／または、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの基Ｒ６またはＲ６ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、および／または、
（ｉｖ）Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基であり、および／または、
（ｖｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１およびＲ２２はいずれも、Ｃ１〜４アルキルである；または、
（ｖｉｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１またはＲ２２の少なくとも一方は、基ＺＲ３０で置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００３６】
より好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の基を少なくとも１つ含む：
（ｉ）Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、式中、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、および／または、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの基Ｒ６またはＲ６ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、および／または、
（ｉｖ）Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基であり、および／または、
（ｖｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１およびＲ２２はいずれも、Ｃ１〜４アルキルである；または、
（ｖｉｉ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中のＲ２１またはＲ２２の少なくとも一方は、基ＺＲ３０で置換されたＣ１〜４アルキルであり、
具体的には、式（Ｉ）で示される化合物は、上記で定義された通りであるが、以下の基を少なくとも１つ含む、化合物、または、それらの塩、溶媒化合物またはプロドラッグである：
（ｉ）Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、および／または、
（ｉｉ）Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択され、および／または、
（ｉｉｉ）Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、および／または、
（ｉｖ）Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基であり、および／または、
（ｖ）Ｒ８は、Ｒ１３で置換されており、および／または、
（ｖｉ）−（ＣＨ２）ｓ１−または−（ＣＨ２）ｓ２−中のＣＨ２基は、Ｃ１〜４アルキルで二置換されている。
【００３７】
本発明の第一の形態のさらなる特徴によれば、上記で定義された通りの式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物またはプロドラッグが提供され：
ただし、上記化合物は、以下の基を少なくとも１つ含まなければならない：
（ｉ）Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、および／または、
（ｉｉ）Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択され、および／または、
（ｉｉｉ）Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、および／または、
（ｉｖ）Ｒ５は、式ＩＩＩ−ｏ、または、ＩＩＩ−ｐで示される基であり、および／または、
（ｖ）Ｒ８は、Ｒ１３で置換されている。
【００３８】
本発明の第一の形態のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物、および、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬製剤が提供される。
【００３９】
本発明の第一の形態のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物の以下の使用が提供される：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性を拮抗させるための医薬品の製造における使用；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減少させるために、患者に投与するための医薬品の製造における使用；および、
（ｃ）患者における性ホルモンに関連する状態、好ましくは前立腺癌および閉経前乳癌から選択される性ホルモンに関連する状態を治療的に処置および／または予防するために、患者に投与するための医薬品の製造における使用。
【００４０】
本発明のさらなる形態によれば、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性を拮抗させる方法が提供され、本方法は、患者に、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物を投与することを含む。
【００４１】
本発明の化合物の製薬上許容できる塩が好ましいが、その他の本発明の化合物の製薬上許容できない塩も、有用な場合があり、例えば本発明の化合物の製薬上許容できる塩の製造においてである。
【００４２】
本発明は、本発明の化合物、および、それらの塩、プロドラッグまたは溶媒化合物を含むが、本発明のさらなる実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および、それらの塩を含む。
【００４３】
本明細書において、特に他の指定がない限り、アルキル、アルキレン、アルケニルまたはアルキニル部分は、直鎖状でもよいし、または、分岐状でもよい。用語「アルキレン」は、基−ＣＨ２−を意味する。従って、Ｃ８アルキレンは、例えば、−（ＣＨ２）８−である。誤解を避けるために言えば、基Ｃ０〜５アルキルに含まれる用語Ｃ０アルキルとは、直接結合である。
【００４４】
用語「プロピレン」は、トリメチレン、および、分岐アルキル鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を意味する。直鎖プロピレンジラジカルが好ましく、すなわち−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。具体的なプロピレンラジカルは特定の構造のことであり、従って、用語プロピル−２−エンは、基−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を意味する。ブチレンのようなその他の２価アルキル鎖についても、同様の表記法が用いられる。
【００４５】
用語「２−プロペニル」は、基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。
用語「アリール」は、フェニル、または、ナフチルを意味する。
用語「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【００４６】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
用語「カルボシクリル」または「炭素環式環」は、炭素原子からなる環、例えば３〜１２個の炭素原子からなる環を含み、これらは、飽和、不飽和（例えば、アリールまたは芳香環、例えばフェニルまたはナフチル）、または、部分的に不飽和であり得る。これらは、単環式または二環式であり得る。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、４〜１２員環、好ましくは５〜１０員環の芳香環、単環式または二環式の環、または、４〜１２員環、好ましくは５〜１０員環の飽和した、または部分的に飽和した単環式または二環式の環を意味し、前記芳香環、飽和した、または部分的に不飽和の環は、環の炭素原子または環の窒素原子を介して連結した最大５個のヘテロ原子（独立して窒素、酸素または硫黄から選択される）を含み、ここで、窒素からの結合が可能であるが、例えばピリジン環の窒素への結合は不可能だが、ピラゾール環の１位の窒素を介する結合は可能である。５または６員環の芳香族複素環の例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、および、チエニルが挙げられる。９または１０員環の二環式芳香族複素環は、５員環の環またはその他の６員環の環のいずれかに融合した６員環の環を含む芳香族二環式環系である。５／６および６／６二環式環系の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、および、ナフチリジニルが挙げられる。飽和した、または部分的に飽和した複素環の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシル、および、ジヒドロピリミジニルが挙げられる。この定義はさらに、硫黄含有環を含み、ここで、その硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）基に酸化されている。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環の芳香環、または、５〜６員環の不飽和環を意味する。
用語「芳香環」は、場合により窒素、酸素または硫黄独立してから選択される最大５個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の芳香族単環式または二環式環を意味する。このような「芳香環」の例としては、以下が挙げられる：フェニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４  オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、および、チエニル。好ましい芳香環としては、フェニル、チエニル、および、ピリジルが挙げられる。
【００４９】
用語「アミノ酸誘導体」は、ＬまたはＤ−アミノ酸とカルボキシル基とのアミド結合を介したカップリングから誘導されたものと定義される。この結合は、アミノ酸主鎖上のアミノ基を介して形成される。アミノ酸誘導体としては、天然および非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸から誘導されたものが挙げられ、α−アミノ酸β−アミノ酸、および、g−アミノ酸が挙げられる。誤解を避けるために言えば、アミノ酸は、一般構造：
【００５０】
【化１５】
2007523146.tif 000017
【００５１】
［式中、Ｒは、アミノ酸側鎖である］
を有するものが含まれる。また、アミノ酸の定義には、アミノ酸主鎖内に追加のメチレン基を有するアミノ酸類似体（例えばβ−アラニン）、および、天然に存在しないアミノ酸（例えばシクロヘキシルアラニン）も含まれる。
【００５２】
好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン（ａｓｐａｒａｇｉｎｉｎｅ）、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒスチジン、β−アラニン、および、オルニチンが挙げられる。より好ましいアミノ酸としては、グルタミン酸、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、および、リシンが挙げられる。さらにより好ましいアミノ酸としては、以下の側鎖を有するアラニン、アスパラギン、グリシン、ロイシン、メチオニン、セリン、および、スレオニン、および、非天然アミノ酸が挙げられ：ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−、および、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−。特に好ましいアミノ酸としては、以下の側鎖を有するアラニン、ロイシン、メチオニン、および、セリン、および、非天然アミノ酸が挙げられ：ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−、および、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００５３】
アミノ酸のアミドとは、アミノ酸主鎖上のカルボキシ基がアミドに変換されている上記で定義されたようなアミノ酸、または、存在する場合、アミノ酸側鎖上のカルボキシル基がアミドに変換されている上記で定義されたようなアミノ酸と定義される。場合により、アミド基のアミノ基は、Ｃ１〜４アルキルで置換されている。
【００５４】
例えば、上記の一般的なアミノ構造と同等な一般構造は、以下の通りである：
【００５５】
【化１６】
2007523146.tif 000018
【００５６】
記号：
【００５７】
【化１７】
2007523146.tif 000019
【００５８】
は、それぞれの基が、その分子の残りと連結している状態を意味する。
誤解を避けるために言えば、同じ定義内にいずれか２個の基または整数が１回より多く出現する場合（例えば−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−）、これらは、同一でも異なっていてもよい。
【００５９】
誤解を避けるために言えば、数種の基が一緒になって環を形成する場合、例えば：
「基：
【００６０】
【化１８】
2007523146.tif 000020
【００６１】
が一緒になって４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成する」場合、示された基が環化されて、環、すなわち、
【００６２】
【化１９】
2007523146.tif 000021
【００６３】
を形成する。例えば、下記の実施例５において、この基は、ピペリジン環を形成する。
用語Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルは、全ての水素がフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルキル鎖を意味する。Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および、１−トリフルオロメチル−１，２，２，２−テトラフルオロエチルが挙げられる。好ましくはＣ１〜３ペルフルオロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００６４】
Ｃ１〜８アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、２−メチル−ペンチルが挙げられ；Ｃ１〜８アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、および、２−メチル−プロピレンが挙げられる；Ｃ１〜６アルケニルの例としては、アリル（２−プロペニル）、および、２−ブテニルが挙げられ、Ｃ１〜６アルキニルの例としては、２−プロピニル、および、３−ブチニルが挙げられ、ハロＣ１〜６アルキルの例としては、フルオロエチル、クロロプロピル、および、ブロモブチルが挙げられ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、および、ヒドロキシブチルが挙げられ、Ｃ１〜８アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、および、ブチルオキシが挙げられ；Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルの例としては、メトキシエチル、プロポキシブチル、および、プロポキシメチルが挙げられ、Ｃ１〜６アルカノイルの例としては、ホルミル、エタノイル、プロパノイル、または、ペンタノイルが挙げられ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノの例としては、Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−エチルアミノが挙げられ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、および、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルが挙げられ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨの例としては、ヒドロキシメチルアミノヒドロキシエチルアミノ、および、ヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）の例としては、Ｎ−メチル−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−ヒドロキシエチルアミノ、および、Ｎ−プロピル−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−の例としては、メチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、および、プロピルスルホニルが挙げられ、アリールＣ１〜６アルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、および、フェニルブチルが挙げられ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルの例としては、ピロリジン−１−イルエチル、イミダゾリルエチル、ピリジルメチル、および、ピリミジニルエチルが挙げられる。
【００６５】
当然ながら、所定の本発明の化合物が、１またはそれ以上の不斉炭素原子に基づき光学的に活性な形態またはラセミ体の形態で存在する可能性がある場合、本発明は、その定義に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性を拮抗させる特性を有する光学的に活性な形態またはラセミ体の形態の全てを含む。光学的に活性な形態の合成は、当業界周知の有機化学の標準的な技術によって行ってもよく、例えば光学的に活性な出発原料から合成すること、または、ラセミ体の形態を分離することによって行ってもよい。同様に、これらの化合物の活性は、下記で参照される標準的な実験技術を用いて評価することもできる。
【００６６】
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性を拮抗させる特性を有する、本発明の様々な特徴を有する化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
また、当然ながら、所定の本発明の化合物は、溶媒和で、例えば水和物で、同様に、非溶媒和の形態で存在していてもよい。当然ながら、本発明は、そのようなゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性を拮抗させる特性を有する全ての溶媒和型を包含する。
【００６７】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、以下のいずれか一つ、または、以下のアプライのあらゆる組み合わせの化合物である。
好ましくは、Ｒ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、本明細書で説明されている通りである。より好ましくは、Ｒ１は、水素、非置換のＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または、ベンジルを示す。最も好ましくは、Ｒ１は、水素を示す。
【００６８】
好ましくは、Ｒ１上の任意の置換基は、独立して、フルオロ、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択される。最も好ましくは、Ｒ１は非置換である。
最も好ましくは、Ｒ１は非置換である。
【００６９】
好ましくは、Ｒ２は、場合により置換された単環式芳香環構造であり、ここで、この任意の置換基は、本明細書で説明されている通りである。最も好ましくは、Ｒ２は、場合により置換されたフェニルを示し、ここで、この任意の置換基は、本明細書で説明されている通りである。
【００７０】
本発明のその他の実施形態において、Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、この任意の置換基は、本明細書で説明されている通りである。
【００７１】
本発明のその他の実施形態において、Ｒ２は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、この任意の置換基は、本明細書で説明されている通りであり、さらに、Ｒ１は、場合により置換されたアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、この任意の置換基は、本明細書で説明されている通りである。
【００７２】
好ましくは、Ｒ２上の任意の置換基は、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｆ、または、Ｃｌから選択される。最も好ましくは、Ｒ２上の任意の置換基は、独立して、メチル、Ｆ、または、Ｃｌから選択される。好ましくは、Ｒ２は、１、２または３個の置換基を有し、最も好ましくは２個の置換基を有する。
【００７３】
最も好ましくは、Ｒ２は、以下を示す。
【００７４】
【化２０】
2007523146.tif 000022
【００７５】
好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩｃ）、および、式（ＩＩｄ）からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩｄ）で示される基である。
好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、または、ブロモから選択される。さらに好ましくは、Ｒ４は、水素、または、クロロから選択される。最も好ましくはＲ４は、水素である。
【００７６】
好ましくは、Ｒ５は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、または、ＩＩＩ−ｌからなる群より選択される：
【００７７】
【化２１】
2007523146.tif 000023
【００７８】
式中、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ１４およびＲ１５は、上記で定義された通りである。
より好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される基は、以下の基いずれか１つから選択される：
【００７９】
【化２２】
2007523146.tif 000024
【００８０】
式中、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ１４およびＲ１５は、上記で定義された通りである。
さらに好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される基は、以下の基のいずれか１つから選択される：
【００８１】
【化２３】
2007523146.tif 000025
【００８２】
式中、Ｍｅはメチルを示し、ｈｅｔは、上記で定義された通りである。
よりさらに好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される基は、以下の基のいずれか１つから選択される：
【００８３】
【化２４】
2007523146.tif 000026
【００８４】
最も好ましくは、式（III）で示される基は、以下の通りである：
【００８５】
【化２５】
2007523146.tif 000027
【００８６】
好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、水素、フルオロ、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択されるか（ここで、あらゆる任意の置換基は、Ｒ１２から選択される）、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７個の原子からなる炭素環を形成する。例えば、Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択されるか、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７個の原子からなる炭素環を形成する。より好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、水素、非置換のＣ１〜６アルキルから選択されるか、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、３〜７個の原子からなる炭素環を形成する。さらにより好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、水素、メチルから選択されるか、または、Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピルを形成する。さらに好ましくは、Ｒ６は、水素であり、Ｒ６ａは、メチルである。最も好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａはいずれも水素である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ６またはＲ６ａの少なくとも一方は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルアミノから選択され、適切には、Ｃ１〜６アルコキシであり、例えばメトキシである。Ｒ６またはＲ６ａの他方は、好ましくは水素である。
【００８８】
好ましくは、Ｒ７は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ７は、水素、または、メチルである。最も好ましくは、Ｒ７は、水素である。
好ましくは、Ｒ８は、以下から選択される：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ、
ここで、Ｒｂ、および、Ｒｃは、上記で定義された通りであり、好ましくは、独立して、水素、および、Ｃ１〜４アルキルから選択され、ｎは、０、１または２である；
（ｉｉ）場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されたＣ４〜７ヘテロシクリル、または、
（ｉｉｉ）フェニル、または、Ｃ３〜７カルボシクリル；これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されている。
【００８９】
Ｃ４〜７ヘテロシクリル基Ｒ８の具体的な例としては、アジリニル（ａｚｉｒｉｎｙｌ）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルテトラヒドロチオピラン、１−オキソテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、オキサチオランイル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジイル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアジアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピロリル，ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾール（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙ）、ベンゾトリアゾリル２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリルキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル（ｑｕｉｎｏｚａｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロジオキソロピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、または、８−オキサ−３−アザビシクロオクタニルが挙げられ；これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されている。
【００９０】
さらに好ましくは、Ｒ８は、以下から選択される：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ、
ここで、Ｒｂ、および、Ｒｃは、独立して、水素、および、Ｃ１〜６アルキルから選択され、ｎは、０、１または２であり；
好ましくは、水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−メチルエチル、アリル、フルオロエチル、ヒドロキシ、シアノ、エチルスルホニル、メトキシ、１−メチル−２−メトキシエチル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、（１−メチルエチル）アミノ、イソプロピルアミノ、または、アミノスルホニルから選択され；
（ｉｉ）アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル、１，２−ジヒドロキノリニル、または、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されている；または、
（ｉｉｉ）フェニル、または、Ｃ３〜７カルボシクリル、例えばシクロヘキシル、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されている。
【００９１】
よりさらに好ましくは、Ｒ８は、以下から選択される：
（ｉ）場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されたフェニル、または、ナフチル；
（ｉｉ）フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、ベンゾジオキソリル、１，２−ジヒドロキノリニル、または、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル；これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されている；または、
（ｉｉｉ）場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されたＣ３〜７カルボシクリル（好ましくはシクロヘキシル、または、シクロペンチル、より好ましくはシクロヘキシル）。
【００９２】
よりさらに好ましくは、Ｒ８は、場合により置換された、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、および、チアゾリルから選択されるＣ４〜７ヘテロシクリルから選択され、ここで、この任意の置換基は、Ｒ１２およびＲ１３から選択される。
【００９３】
最も好ましくは、Ｒ８は、場合により置換された、モルホリニル、ピペリジニル、または、ピロリジニルから選択されるＣ４〜７ヘテロシクリルであり、ここで、この任意の置換基は、Ｒ１２およびＲ１３から選択される。
【００９４】
その他の実施形態において、Ｒ８は、場合により置換された、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、または、ベンゾジオキソリルから選択されるＣ５〜７ヘテロシクリルであり；これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１２およびＲ１３から選択される最大３個の基で置換されている。
【００９５】
より好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、または、ハロから選択され、ここで、ｗは、０〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、および、Ｃ３〜７カルボシクリルから選択される。
【００９６】
さらに好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｎ’−Ｃ１〜４アルキルウレイド、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、および、Ｃ３〜７カルボシクリルカルボニルアミノから選択される。
【００９７】
より好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、オキソ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、アセチル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ’−イソプロピルウレイド、Ｎ’−シクロヘキシルウレイド、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、イソプロポキシカルボニルアミノ、および、シクロペンチルカルボニルアミノから選択される。
【００９８】
さらに好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、および、メトキシエチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基は、ヒドロキシから選択される。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ８上の任意の置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキルウレイド、および、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノから選択される。
【０１００】
好ましくは、Ｒ２０およびＲ２０ａは、独立して、水素、および、Ｃ１〜４アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ２０およびＲ２０ａは、独立して、水素、メチル、および、エチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ２０およびＲ２０ａはいずれもメチルである。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ１４は、水素、または、メチルである。最も好ましくは、Ｒ１４は、水素である。
適切には、Ａは、以下から選択される：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）場合により置換されたＣ１〜５アルキレン、ここで、この任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリール、または、アリールＣ１〜６アルキルから選択され；
（ｉｉｉ）３〜７個の原子からなる炭素環；
（ｉｖ）カルボニル基、または、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（ここで、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、および、Ｃ１〜２アルキルから選択される）。
【０１０２】
好ましくは、Ａは、直接結合、場合により置換されたＣ１〜５アルキレンから選択され、ここで、この任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アリール、または、アリールＣ１〜６アルキルから選択され；または、Ａは、カルボニル、または、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−であり、ここで、Ｒｄは、独立して、水素、および、Ｃ１〜２アルキルから選択される。
【０１０３】
さらに好ましくは、Ａは、場合によりＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜５アルキレン、カルボニル、または、カルボニルメチルから選択される。よりさらに好ましくは、Ａは、直接結合、または、メチレンである。最も好ましくはＡは、メチレンである。
【０１０４】
適切には、Ｂは、以下から選択される：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【０１０５】
【化２６】
2007523146.tif 000028
【０１０６】
で示される基、式中：
Ｘは、ＮまたはＣＨから選択され、
ここで、位置（ａ）で、式（ＩＶ）は、窒素原子に結合しており、（ＣＨ２）ｐ基は、Ｒ８に結合している；および、
（ｉｉｉ）独立して、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、場合により置換されたＣ３〜６アルキニル、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、または、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１４ａ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂから選択される基、
ここで、Ｒ１４ａは、上記で定義された基Ｒ１４であるか、または、Ｒ１４ａ、および、（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖は、連結して複素環を形成することができ、ここで、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ、および、（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂの連結された長さは、Ｃ５アルキル未満であるか、または、それに等しく、さらにここで、この任意の置換基は、独立して、Ｒ１２から選択される。
【０１０７】
Ｒ１１の具体的な例としては、水素、Ｃ１〜４アルキル、または、Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）が挙げられ、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、または、Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【０１０８】
好ましくは、Ｂは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、場合により置換されたＣ３〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＨ２）ｓ２−から選択されるか、または、基：
【０１０９】
【化２７】
2007523146.tif 000029
【０１１０】
が、場合により置換されたＣ４〜７複素環を形成する（式中、Ｒ１４ａは、上記で定義された通りであり、適切には、水素またはＣ１〜４アルキル（好ましくは水素）から選択され、ａａおよびｂｂは独立して０〜１である）。
【０１１１】
より好ましくはＢは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレン，−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（ＣＨ２）ａａ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂであるか、または、基：
【０１１２】
【化２８】
2007523146.tif 000030
【０１１３】
が、場合により置換された飽和Ｃ４〜７複素環を形成し（式中、Ｒ１４ａは、上記で定義された通りであり、ａａおよびｂｂは独立して０または１である）、ここで、Ｃ１〜６アルキレンは、場合によりヒドロキシで置換されている。
【０１１４】
さらに好ましくはＢは、非置換のＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレン−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−であるか、または、基：
【０１１５】
【化２９】
2007523146.tif 000031
【０１１６】
が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、チアゾリジニル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、または、オクタヒドロピロロピロリルから選択される場合により置換された飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで、この任意の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜４アルキル、アミノカルボニルＣ０〜４アルキル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキル、または、Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜４アルキルから選択される。
【０１１７】
さらに好ましくは、この任意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および、Ｃ１〜４アルカノイルから選択され、ａａおよびｂｂは、独立して、０または１である。特に、Ｂは、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキレンである。
【０１１８】
よりさらに好ましくは、Ｂは、メチレン、エチレン、プロピレン、プロピル−２−エン、ブチレン、ペンチレン、２−プロペニル、プロポキシ、エトキシエチル、メチルカルボニル、または、メチルカルボニルアミノから選択されるか、または、基：
【０１１９】
【化３０】
2007523146.tif 000032
【０１２０】
が、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルから選択されるＣ４〜７複素環を形成し、ここで、この任意の置換基はオキソから選択される。
最も好ましくはＢは、エチレン、または、ブチレンから選択される。
【０１２１】
本発明のその他の実施形態において、好ましくはＢは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレンから選択されるか、または、基：
【０１２２】
【化３１】
2007523146.tif 000033
【０１２３】
が、Ｃ５〜７複素環を形成する。好ましくはＢは、非置換のＣ１〜６アルキレンから選択されるか、または、基：
【０１２４】
【化３２】
2007523146.tif 000034
【０１２５】
が、飽和Ｃ５〜７複素環を形成する。
最も好ましくはＢは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンから選択されるか、または、基：
【０１２６】
【化３３】
2007523146.tif 000035
【０１２７】
が、ピペリジニル、または、ピペラジニルから選択される飽和Ｃ５〜７複素環を形成する。
Ｒ３が式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）からなる群より選択される場合、基：
【０１２８】
【化３４】
2007523146.tif 000036
【０１２９】
は、好ましくは、４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成し、ここで、この任意の置換基は、独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２個の置換基から選択される。
さらに好ましくは、基：
【０１３０】
【化３５】
2007523146.tif 000037
【０１３１】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、チアゾリジニル、または、オクタヒドロピロロピロリルから選択される場合により置換された飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで、この任意の置換基は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択される。さらに好ましくは、この任意の置換基は、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルから選択される。
【０１３２】
さらに好ましくは、基：
【０１３３】
【化３６】
2007523146.tif 000038
【０１３４】
は、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルから選択される場合により置換された飽和Ｃ４〜７ヘテロ環を形成し、ここで、この任意の置換基は、Ｃ１〜４アルコキシから選択される。
【０１３５】
最も好ましくは、基：
【０１３６】
【化３７】
2007523146.tif 000039
【０１３７】
は、ピペラジニル、または、ピペリジニルから選択される場合により置換された飽和Ｃ４〜７ヘテロ環を形成する。
特定の実施形態において、Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、ここで、ｓが０より大きい場合、そのアルキレン基は、場合によりＲ１２から選択される１〜２個の基で置換されている。特に、基Ｊは、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基である。
【０１３８】
この例において、少なくとも１つの基、および、適切には全てのｓ基が、０である。
基Ｌは、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたヘテロシクリル基である。基Ｌに関する適切な任意の置換基としては、Ｒ１２に関して上記で列挙されたものが挙げられる。好ましくは、Ｌは、非置換である（ただし隣接する−（ＣＨ２）ｓ−基を除く）。
【０１３９】
特に、Ｌは、上記で定義された通りの、場合により置換されたヘテロ環式基である。特にＬは、４〜１２員環、好ましくは５〜１０員環の飽和した、または部分的に飽和した単環式または二環式環であり、少なくとも１個の窒素原子を含む。好ましくは、この窒素原子は、隣接する−（ＣＨ２）ｓ基に連結している。飽和した、または部分的に飽和した複素環の例としては、アゼチンジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシル、および、ジヒドロピリミジニルが挙げられる。特に好ましい基Ｌは、アゼチンジニルである。
【０１４０】
基Ｋ中において、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または、場合により基ＺＲ３０で置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、Ｚは、酸素、または、基Ｓ（Ｏ）ｎであり（式中、ｎは上述の通り）、Ｒ３０は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルである。Ｒ３０の具体的な例は、水素、または、メチルである。好ましくは、この場合において、整数ｎは０である。基ＺＲ３０の適切な例は、ヒドロキシ、および、チオメチルである。本発明の特定の実施形態において、少なくとも１つの基Ｒ２１またはＲ２２は、基ＺＲ３０で置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０１４１】
ここで、Ｒ２１またはＲ２２の一方は、基ＺＲ３０で置換されたＣ１〜４アルキルであり、他方は、適切には水素である。
その他の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２はいずれも、Ｃ１〜４アルキルであり、例えばメチルである。
【０１４２】
好ましくは、Ｋは、直接結合、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｓ−、または、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ−から選択され、ここで、ｓは、独立して、０、１、２、３または４から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルから選択され（好ましくは水素）、−（ＣＨ２）ｓ−基は、場合によりヒドロキシ、または、Ｃ１〜４アルキルで置換されている。
【０１４３】
より好ましくは、Ｋは、直接結合、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され、ここで、ｓは、独立して、０、１、２、３または４から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルから選択され（好ましくは、水素、または、メチル）、−（ＣＨ２）ｓ−基は、場合によりヒドロキシ、または、Ｃ１〜４アルキルで置換されている。
【０１４４】
より好ましくは、Ｋは、直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシ、２−ヒドロキシプロピレン、カルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（メチル）メチルカルボニル、（エチル）メチルカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、エトキシエチレン、アミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、プロピルスルホニルアミノ、または、メチルアミノスルホニルから選択される。
【０１４５】
さらに好ましくは、Ｋは、直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンカルボニル、メチルカルボニル、または、Ｎ−メチルメチルカルボニルアミノから選択される。
【０１４６】
さらに好ましくは、Ｋは、直接結合、メチル、カルボニル、および、メチルカルボニルから選択される。
特定の実施形態において、その他の表示を用いて、Ｋは、直接結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、または、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−または、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−から選択され；ここで、−（ＣＨ２）ｓ１−および−（ＣＨ２）ｓ２−基は、独立して、場合によりヒドロキシ、または、Ｃ１〜４アルキル基で置換されており、ここで、ｓ１＞１、または、ｓ２＞１の場合、ＣＨ２基は、場合により分岐鎖であってもよい。
【０１４７】
誤解を避けるために言えば、−（ＣＨ２）ｓ１−または−（ＣＨ２）ｓ２−中のＣＨ２基は、Ｃ１〜４アルキルで二置換されていることが述べられている場合、ＣＨ２基中の両方の水素が、Ｃ１〜４アルキル基（例えばメチルまたはエチル基）で置換されていることを意味することは明白であると予想される。具体的に、式（Ｉ）で示される化合物が基Ｋを含む場合（ここで、−（ＣＨ２）ｓ１−および−（ＣＨ２）ｓ２−基は、独立して、場合により置換されている）、これらは、適切には、場合によりヒドロキシ、または、Ｃ１〜４アルキルで置換されている。
【０１４８】
基Ｒ１２の具体的な例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、オキソ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシＣ０〜２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜２アルキル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルバモイルＣ０〜２アルキル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ０〜２アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アミノＣ０〜２アルキル−；Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリールアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−；アリールカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、または、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシＣ０〜２アルキルが挙げられ；ここで、Ｒ１２中のアミノ基は、場合によりＣ１〜４アルキルで置換されている。
【０１４９】
例えば、Ｒ１２は、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、例えばヒドロキシメチル、または、ヒドロキシエチル、オキソ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、例えばシアノメチル、または、シアノエチル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、または、プロピル、Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ、または、エトキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜２アルキル、例えばメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、または、メトキシエトキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜２アルキル、例えばメトキシカルボニル、または、エトキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ０〜２アルキル、例えばアセチル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、アリール、例えばフェニル、アリールＣ１〜６アルキル、例えばベンジル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜２アルキル、例えばメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ０〜２アルキル、例えばジ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルＣ０〜２アルキル、例えばメチルカルバモイル、または、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルバモイルＣ０〜２アルキル、例えばジメチルカルバモイルから選択されてもよい。
【０１５０】
Ｒ１２基の具体的な例としては、ヒドロキシ、ハロ、例えばクロロ、シアノ、または、ニトロが挙げられる。
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉａ）：
【０１５１】
【化３８】
2007523146.tif 000040
【０１５２】
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物またはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ３は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：
【０１５３】
【化３９】
2007523146.tif 000041
【０１５４】
からなる群より選択され、Ｂは、式（ＩＶ）：
【０１５５】
【化４０】
2007523146.tif 000042
【０１５６】
で示される基であり、さらに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ１１は、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りである。
【０１５７】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉｂ）：
【０１５８】
【化４１】
2007523146.tif 000043
【０１５９】
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物またはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ３は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：
【０１６０】
【化４２】
2007523146.tif 000044
【０１６１】
からなる群より選択され、式中、基：
【０１６２】
【化４３】
2007523146.tif 000045
【０１６３】
は、一緒になって、４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成する、ここで、この任意の置換基は、独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２個の置換基から選択され；
および、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りである。
【０１６４】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉｃ）：
【０１６５】
【化４４】
2007523146.tif 000046
【０１６６】
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物またはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：
【０１６７】
【化４５】
2007523146.tif 000047
【０１６８】
からなる群より選択され、式中、基：
【０１６９】
【化４６】
2007523146.tif 000048
【０１７０】
は、一緒になって、４〜７個の炭素原子を含む場合により置換された複素環を形成する、ここで、この任意の置換基は、独立してＲ１２およびＲ１３から選択される１または２個の置換基から選択され；
および、Ａ、Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、および、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りである。
【０１７１】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉｄ）：
【０１７２】
【化４７】
2007523146.tif 000049
【０１７３】
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物またはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：
【０１７４】
【化４８】
2007523146.tif 000050
【０１７５】
からなる群より選択され、式中、
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−で示される基であり、ここで、ｓが０より大きい場合、そのアルキレン基は、場合によりＲ１２から選択される１〜２個の基で置換されており、
および、Ａ、Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、および、Ｒ１２は、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りである。
【０１７６】
具体的には、式（Ｉｄ）で示される化合物において、Ｊは、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）−で示される基であり、この場合、本化合物は、式（Ｉｄ’）で示される。
【０１７７】
これらの場合のＬおよびｓの具体的な例は、上述の通りである。
その他の特定の実施形態において、本化合物は、式（Ｉｅ）：
【０１７８】
【化４９】
2007523146.tif 000051
【０１７９】
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）からなる群より選択される：
【０１８０】
【化５０】
2007523146.tif 000052
【０１８１】
式中、
Ｋは、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−から選択され；ここで、Ｒ１７、ｎ、ｓ１およびｓ２は、上記で定義された通りであり、Ｒ２１およびＲ２２基は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または、場合により置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、基ＺＲ３０であり、ここで、Ｚは、酸素、または、基Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、上述の通りであり、Ｒ３０は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであるが、ただし、という条件で少なくとも１つの基Ｒ２１またはＲ２２は、基ＺＲ３０で置換されたＣ１〜４アルキルである；
および、Ａ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、および、Ｒ１２は、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りである。
【０１８２】
好ましくは、式（Ｉｅ）において、Ｋは、基−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−である。
この場合、適切には、ｓ１は０であり、ｓ２は１である。
【０１８３】
さらにその他の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｆ）：
【０１８４】
【化５１】
2007523146.tif 000053
【０１８５】
で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：
【０１８６】
【化５２】
2007523146.tif 000054
【０１８７】
からなる群より選択され、式中、
Ｋは、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２、または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−または、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−から選択され；ここで、Ｒ１７、ｎ、ｓ１およびｓ２は、上記で定義された通りであり、Ｒ２１およびＲ２２基は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または、場合により置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、この任意の置換基は、基ＺＲ３０であり、ここで、Ｚは、酸素、または、基Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、上述の通りであり、Ｒ３０は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであるが、ただし、という条件で同じ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−または−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−中の基Ｒ２１およびＲ２２はいずれも、Ｃ１〜４アルキル基であり；
および、Ａ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ８、および、Ｒ１２は、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りである。
【０１８８】
この場合、好ましくは、基Ｋは、基−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ１−Ｃ（Ｏ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ２−である。
この場合、適切には、ｓ１は１であり、ｓ２は０である。
【０１８９】
本発明のさらなる形態によれば、Ｒ３は、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）からなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りの式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１９０】
本発明のさらなる形態によれば、Ｒ３は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｃ）からなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りの式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１９１】
本発明のさらなる形態によれば、Ｒ３は、式（ＩＩｂ）または式（ＩＩｄ）からなる群より選択さ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りの式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグが提供される。
【０１９２】
式（Ｉ）で示される化合物の例としては以下が挙げられ、または、それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物も挙げられる：
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ヒドロキシベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−シアノベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ニトロベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛モルホリノカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛４−メトキシピペリジン−１−イルカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−メチルチオ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−２−メチルチオ−エチルプロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル−１，１−ジメチルメチレン｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛チエン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ピリダ−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ベンゾジオキソール−５−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ヒドロキシベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛ピロール−２イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛４−フルオロベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−クロロベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛チエン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛フラン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛シクロヘキシルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛チアゾール−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−２ヒドロキシ−エチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−２ヒドロキシ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；および、
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル−１，１−ジメチルメチレン｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール。
【０１９３】
さらなる例としては、以下から選択される化合物が挙げられる：
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−メチル−ブチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メチル−ブチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−ブタ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−エタ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−プロパ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；および、
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−エタ−１−イルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール。
【０１９４】
本発明に係る化合物の好ましい群は、以下から選択される化合物群である：
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ヒドロキシベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−シアノベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛３−ニトロベンジル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛モルホリノカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛４−メトキシピペリジン−１−イルカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−メチルチオ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−メチル−ブチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；および、
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル−１，１−ジメチルメチレン｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール：または、
それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物。
【０１９５】
本発明に係る化合物のさらなる好ましい群は、以下から選択される化合物群である：
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；および、
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイル−３−メチルチオ−プロピルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；または、
それらの塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物。
【０１９６】
式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で崩壊し式（Ｉ）で示される化合物が生成するプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）で示される化合物の、インビボで加水分解性のエステルが挙げられる。プロドラッグの様々な形態は、当業界既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ），１９８５年）、および、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第４２巻，３０９〜３９６頁，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ等編（アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ），１９８５年）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，１１３−１９１頁（１９９１年）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１〜３８（１９９２年）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８年）；および、
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ等，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）。
【０１９７】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、元の酸またはアルコールを生成する製薬上許容できるエステルである。適切な製薬上許容できるカルボキシに関するエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
【０１９８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル（例えば、ホスホルアミド環状エステルなど）、および、α−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が挙げられ、これらは、インビボでのエステルの加水分解の結果として崩壊し、親のヒドロキシ基が生成する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。インビボで加水分解性のヒドロキシに関するエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイル、および、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルが生成）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートが生成）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。
【０１９９】
適切な本発明の化合物の製薬上許容できる塩は、例えば、本発明の化合物の十分に塩基性の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、または、マレイン酸）との酸付加塩である。加えて、十分に酸性の、適切な本発明の化合物の製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、または、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理学的に許容できるカチオンが生じる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０２００】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような（ａ）〜（ｇ）から選択される工程を含むプロセスによって製造することができ、これらのプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供される：
（ａ）式ＸＸＸＩＩで示される化合物と、式Ｈ−Ｒ３’で示される化合物とを反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程、
【０２０１】
【化５３】
2007523146.tif 000055
【０２０２】
ここで、Ｘ１は、
【０２０３】
【化５４】
2007523146.tif 000056
【０２０４】
から選択され、式中、Ｌ１は、置換可能な基であり；
Ｈ−Ｒ３’は、
【０２０５】
【化５５】
2007523146.tif 000057
【０２０６】
から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｂ）式ＸＸＸＩＩＩで示される化合物と、式Ｌ２−Ｒ３”で示される化合物とを反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程、
【０２０７】
【化５６】
2007523146.tif 000058
【０２０８】
ここで、Ｘ２は、
【０２０９】
【化５７】
2007523146.tif 000059
【０２１０】
から選択され、Ｌ２は、置換可能な基であり、Ｒ７は、Ｒ７の定義から選択され、Ｌ２−Ｒ３”は、
【０２１１】
【化５８】
2007523146.tif 000060
【０２１２】
から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｃ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、Ｒ７が複素環の一部または水素以外である式（Ｉ）で示される化合物について、Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、Ｒ７が水素である式（Ｉ）で示される化合物と、式Ｌ３−Ｒ７ａで示される基（式中、Ｒ７ａは上記でＲ７について定義された通り（ただし水素を除く）であり、Ｌ３は置換可能な基である）とを反応させる工程；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基であり、さらに、基：
【０２１３】
【化５９】
2007523146.tif 000061
【０２１４】
が、一緒になって、場合により置換された、４〜７個の炭素原子を含む窒素含有複素環を形成する式（Ｉ）で示される化合物について、式ＸＸＸＩＶａまたはＸＸＸＩＶｂ：
【０２１５】
【化６０】
2007523146.tif 000062
【０２１６】
で示される化合物と、式Ｌ６−Ｋ−Ｒ８（式中、Ｌ６は、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させる工程、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物について、式ＸＸＸＶａまたはＸＸＸＶｂ；
【０２１７】
【化６１】
2007523146.tif 000063
【０２１８】
で示される化合物と、式Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８（式中、Ｌ７は、置換可能な基であり、基Ｋ’およびＫ”は、共に反応するとＫを形成する基を含む）で示される化合物とを反応させる工程、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、上記で定義された通りである；
（ｆ）式ＸＸＸＶＩ：
【０２１９】
【化６２】
2007523146.tif 000064
【０２２０】
で示される化合物と、式Ｌ８−Ｒ３（式中、Ｌ８は、置換可能な基である）で示される求電子性化合物とを反応させる工程、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りである；
（ｇ）式ＸＸＸＶＩＩ：
【０２２１】
【化６３】
2007523146.tif 000065
【０２２２】
で示される化合物と、式Ｌ１０−Ｒ２（式中、Ｌ９は脱離基であり、かつＬ１０が活性化基であるか、または、Ｌ９が活性化基であり、かつＬ１０は脱離基である）で示される化合物とを反応させる工程、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りである；
さらにその後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示されるその他の化合物に変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基Ｓを除去する工程；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒化合物を形成する工程、
によって製造してもよい。
【０２２３】
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである：
プロセスａ）式ＸＸＸＩＩ、および、Ｈ−Ｒ３’で示される化合物は、有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ［ジ−イソプロピルエチルアミン］）、または、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）塩基の存在下で、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、室温〜１２０℃の温度で、共にカップリングさせることができる。適切な置換可能な基としては、ハロゲン化物、例えばクロロ、または、メタンスルホナート、または、トルエンスルホナートが挙げられる；
プロセスｂ）ＸＸＸＩＩＩおよびＬ２−Ｒ３”で示される化合物は、有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）、または、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、室温〜１２０℃の温度で共にカップリングさせることができる。適切な置換可能な基としては、ハロゲン化物、例えばクロロ、または、メタンスルホナート、または、トルエンスルホナートが挙げられ、
あるいは、Ｌ２がヒドロキシ基の場合、Ｌ２−Ｒ３”は、光延反応条件下で式ＸＸＸＩＩＩで示される化合物と反応させることができる；
プロセスｃおよびｄ）これらの反応を容易にする反応条件は、（ｉ）アルキル化反応条件、または、（ｉｉ）アシル化反応条件を用いることである：前記条件の例としては、以下が挙げられる：
（ｉ）アルキル化反応条件−有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、または、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）中、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭのような適切な溶媒中で、室温〜１２０℃の温度。適切な置換可能な基としては、ハロゲン化物、例えばクロロ、メタンスルホナート、または、トルエンスルホナートが挙げられる；
（ｉｉ）アシル化反応条件−有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、０℃から５０〜６０℃の温度で、適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中。適切な置換可能な基としては、アシルクロライド、または、酸無水物が挙げられる；
プロセスｅ）当業者であれば、多種多様な反応条件と、一緒に反応すると基Ｋを形態すると予想されるＫ’およびＫ”に関する値に精通していると予想され、前記条件とＫ’およびＫ”に関する値の例としては、以下が挙げられる：
（ｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈの化合物と、式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８に関するカルボン酸とを反応させ、アミドを形成することによって製造することができる。アミノ基とカルボン酸とのカップリングは当業界周知であり、適切なカップリング試薬を用いて、多数の化学反応によって容易にすることができる。例えば、カルボジイミドカップリング反応は、ＥＤＣｌを用いて、ＤＭＡＰの存在下で、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、室温で行うことができる；
（ｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯＯＨの化合物と、ＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のアミンを反応さ、アミドを形成することによって製造することができる。方法論は、この章の前の（ｉ）で説明されたプロセスと同一である；
（ｉｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈの化合物と、式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のクロロホルメートとを、ＤＣＭまたはクロロホルムのような適切な溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、または、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、−１０℃〜０℃の温度で反応させることによって製造することができる；
（ｉｖ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物と、式ＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。方法論は、この章の前の（ｉｉｉ）で説明されていたプロセスと同一である；
（ｖ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈの化合物と、式ＣｌＳ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の塩化スルホニルとを、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で、クロロホルムまたはＤＣＭのような適切な溶媒中で、０℃〜室温の温度で反応させることによって製造することができる；
（ｖｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｃｌの化合物と、ＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。方法論は、この章の前の（ｖ）で説明されていたプロセスと同一である；
（ｖｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１１の化合物と、式ＨＮ（Ｒ１７）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示される化合物（式中、Ｌ１１は、置換可能な基である）とを反応させることによって製造することができる。この反応は、有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、または、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）中で、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、室温〜１２０℃の温度で行うことができる。適切な置換可能な基としては、ハロゲン化物、例えばクロロ、または、メタンスルホナート、または、トルエンスルホナートが挙げられる。また、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１７）Ｈの化合物と、式Ｌ１１−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示される化合物とを同一な条件化で反応させることによっても、化合物を製造することができる。
【０２２４】
（ｖｉｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＨの化合物と、式Ｌ１２−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示される化合物（式中Ｌ１２は、置換可能な基である）とを反応させることによって製造することができる。この反応は、有機塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の存在下で、または、無機塩基（例えば、水素化ナトリウム）中で、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、室温〜１２０℃の温度で行うことができる。適切な置換可能な基としては、ハロゲン化物、例えばブロモ、または、メタンスルホナート、または、トルエンスルホナートが挙げられる。また、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１２の化合物と、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示される化合物とを、同一な条件化で反応させることによっても化合物を製造することができる。
【０２２５】
（ｉｘ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−の式（Ｉ）で示される化合物について、これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１３の化合物と、式ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示されるグリニャール試薬（式中、Ｌ１３は、置換可能な基である）とを反応させることによって製造することができる。この反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような非極性溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度で行うことができる。適切な置換可能な基としては、ハロゲン化物、例えばクロロ、または、アルコキシドが挙げられる。また、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＭｇＢｒの化合物と、式Ｌ１３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８で示される化合物とを、同一な条件化で反応させることによっても化合物を製造することができる。
【０２２６】
プロセスｆ）式ＸＸＸＶＩで示される化合物と、式Ｌ８−Ｒ３で示される化合物との反応は、フリーデル・クラフト条件下で、例えば、ジエチルアルミニウムクロライドの存在下で、ＤＣＭのような適切な溶媒中で、窒素のような不活性雰囲気中で、室温〜溶媒の沸点の温度で行ってもよいし、または、マンニッヒ条件下で、例えば、ホルムアルデヒド、および、酢酸中の第一または第二アミン、窒素のような不活性雰囲気中で、室温〜１００℃の温度で行ってもよい。
【０２２７】
プロセスｇ）式ＸＸＸＶＩＩで示される化合物と、式Ｌ１０−Ｒ２で示される化合物との反応（式中、Ｌ９は脱離基であり、かつＬ１０が活性化基か、または、Ｌ９が活性化基であり、かつＬ１０は脱離基である）は、ＴＨＦのような非プロトン性極性溶媒中で、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）またはシュティル（Ｓｔｉｌｌｅ）条件下、０〜７０℃の温度でで、パラジウム化学を用いて行うことができる。
【０２２８】
当業者であれば当然と思われるが、本発明のプロセスにおいて、所定の官能基（例えば開始の試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基）は、保護基で保護する必要がある場合がある。従って、式（Ｉ）で示される化合物の製造は、適切な段階で、１またはそれ以上の保護基の付加、それに続くそれらの除去を含んでもよい。
【０２２９】
官能基の保護および脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）（１９７３年）、および、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，第２版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）（１９９１年）で説明されている。
【０２３０】
例えば、アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば適切な塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）での加水分解によって除去してもよい。あるいは、アシル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、適切な酸（例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または、トリフルオロ酢酸）での処理によって除去してもよいし、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒（例えばパラジウムを担持した活性炭）上での水素添加によって除去してもよいし、または、ルイス酸（例えば、ホウ素トリス（トリフルオロ酢酸））での処理によって除去してもよい。第一アミノ基に適した代替の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）、または、ヒドラジンでの処理によって除去してもよい。
【０２３１】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アロイル基は、例えば、適切な塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）での加水分解によって除去してもよい。あるいは、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、触媒（例えばパラジウムを担持した活性炭）上での水素添加によって除去してもよい。
【０２３２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化する基、例えばメチル、または、エチル基であり、これらは、例えば塩基（例えば水酸化ナトリウム）での加水分解によって除去してもよいし、または、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、酸（例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、または、例えばベンジル基）での処理によって除去してもよいし、これらは、例えば、触媒（例えばパラジウムを担持した活性炭）上での水素添加によって除去してもよい。
【０２３３】
実験
一般的な反応スキーム
以下のスキーム［式中、Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、フェニル環上の任意の置換基（これらは場合により、必要に応じて保護されている）を示し、Ｒは、保護基を示す］において、基Ｃは、単に説明するために、置換されたフェニルとして示されている。Ｃのその他の定義もまた適切である。
【０２３４】
【化６４】
2007523146.tif 000066
【０２３５】
チエノピロール（例えば３）は、ヒドラジン−ＨＣｌ１とケトン２とを縮合し、水素原子αをカルボニルに付加することによる従来のフィッシャーチエノピロール合成反応（スキームａ）によって合成できる。これらの反応物の処理は、適切な溶媒（例えば酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエン）中で、酸、例えば硫酸、塩酸、ポリリン酸、および／または、ルイス酸、例えば三弗化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウムの存在下で、高温で（例えば１００℃）行われ、望ましい生成物が生成する。Ｒは、保護基を示し、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、または、フタルイミドである。
【０２３６】
【化６５】
2007523146.tif 000067
【０２３７】
また、チエノピロール（例えば構造５で示されるもの）は、アルデヒド４を用いて水素原子αをカルボニルに付加させ、上記条件を用いて環化することによっても製造できる。この場合、２位の置換基は、後で添加しなければならない（スキームｄを参照）。
【０２３８】
【化６６】
2007523146.tif 000068
【０２３９】
また、チエノピロールは、グランバーグ（Ｇｒａｎｂｕｒｇ）反応を利用して合成することもでき、この場合、ヒドラジン１とケトン６とを混合し、塩素原子γをカルボニルに付加させ、適切な溶媒（例えばエタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエン）中で、５０℃〜１２０℃の温度で加熱する（スキームｃ）。
【０２４０】
【化６７】
2007523146.tif 000069
【０２４１】
チエノピロール５は、「臭素源」（例えば、臭化物分子、三臭化ピリジニウム、ピロリドン臭化水素酸塩、または、ポリマー支持された試薬に相当するもの）で、不活性溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン）中、−１０℃〜２５℃で処理して、２−ブロモ化合物８を得ることができる（スキームｄ）。スズキ条件下で、パラジウム（０）触媒、弱塩基（例えば炭酸ナトリウム水溶液、または、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液など）、および、商業的な供給源からの置換されたアリールボロン酸、または、製造された置換されたアリールボロン酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ，Ａ．−Ｂ．；Ｙａｎｇ，Ｙ．，−Ｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９８６，２６，３１１〜３１４で説明されている通りに）を用いて、不活性溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中で、２５℃〜１００℃、好ましくは８０℃で加熱しながら、１〜１２時間反応させることによって、望ましい化合物３を得る。
【０２４２】
【化６８】
2007523146.tif 000070
【０２４３】
チオフェン１は、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの好ましい条件下で、−１０℃〜−５℃の温度でヒドラジンを反応させ、続いて、還流下でＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることによって合成することができる。
【０２４４】
【化６９】
2007523146.tif 000071
【０２４５】
置換されたケトン２は、スキームｅで概説したようにして、適切な酸塩化物（例えば９）からを開始して製造することができる。塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシｌアミンとの酸塩化物を、アミン塩基（例えばトリエチルアミン）、および、適切な溶媒（例えば塩化メチレン）の存在下で、−１０℃〜２５℃の温度で処理することによって、アミド１０を得る。置換されたアリール有機リチウム（実質的に、Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ  Ｂ，Ｊ．；Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  アカデミック・プレス・リミテッド（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ），１９８８，２７〜２９頁、および、そこに記載された参考文献で説明されているようにして製造された）と、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、または、それらの混合物など）中で、−１００℃〜０℃の温度でさらに反応させ、次にこの反応混合物を鉱酸（例えば塩酸）でクエンチし、アリールケトン２を得る。
【０２４６】
【化７０】
2007523146.tif 000072
【０２４７】
適切な鎖長を有する容易に利用可能なアミノ酸［ａ］１１から開始して、合成の開始時に、スキームｆに示される経路によって窒素原子を導入できる。１１のアミン基のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基での保護は、アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、および、それらの混合物など）中で、−１０℃〜２５℃の温度で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ−カーボネートと縮合させることによって達成される。カップリング試薬１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、または、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および、適切なアミン塩基（例えばトリエチルアミンなど）を用いて、または、用いないで、不活性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、または、それらの混合物）中で、室温または室温付近で、３〜２４時間、酸生成物とＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンとをカップリングさせることによって、対応するカップリングされた生成物１２が提供される。スキームｅで上述されたのと同じ経路に従って、アリール基を導入することができる。
【０２４８】
【化７１】
2007523146.tif 000073
【０２４９】
スキームｇは、その他のケトン（例えば２および１６）の合成方法を説明しており、この場合、窒素基は、後の段階で導入される。上述の通りに、ワインレブアミド１４は、酸塩化物から合成することができる。不活性溶媒（例えばＴＨＦ、トルエン、水など）中で、必要なアミンを処理することによって、基Ｘを置換し、１７を得ることができる。上述の通りに、アリール基は、適切なアリールリチウム求核剤を用いたワインレブアミドの置換によって導入することができる。あるいは、窒素原子は、フタルイミドとして予め保護された状態で導入することができ、これは、不活性極性溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン）中で、触媒（例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムなど）の存在下で、または、それらの非存在下で加熱して、基Ｘをカリウムフタルイミドまたは類似のそれらの塩で置換することによってなされ、化合物１５を得ることができる。再び、ワインレブアミドを有機リチウム種で置換し、チエノピロール合成で上述されたフィッシャー条件下での環化に適したケトン１６の合成を完了させる。
【０２５０】
【化７２】
2007523146.tif 000074
【０２５１】
フタルイミドで保護された窒素を有するケトン、例えば（例えば１６）への代わりのアプローチは、まず第一に、上記のスキームと同様にして、適切な溶媒（例えばＴＨＦまたはエーテル）中で、−１００℃〜−５０℃の低温で、ラクトンを有機リチウム種で処理することによって実行され、第一アルコール１８（スキームｈ）を得ることができる。不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、または、それらの混合物）中で、活性化剤（例えばジエチルジアゾカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルジアゾカルボキシラートなど）を用いて、トリフェニルホスフィン、トリ−ブチルホスフィンなどを用いた光延反応によって、１８のヒドロキシル官能基をフタルイミド基で置換し、望ましいケトン１６を得る。
【０２５２】
【化７３】
2007523146.tif 000075
【０２５３】
環化の前の開始時のヒドラジンに基Ｒ１が存在しない場合、チエノピロールを形成するために、環化後にアルキル化反応（１９→３）によってそれらを付加してもよい。チエノピロールは、適切な不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによって脱プロトン化され、アルキルハロゲン化物を添加し、この混合物を室温で撹拌する。
【０２５４】
【化７４】
2007523146.tif 000076
【０２５５】
上記で用いられる経路に応じて、保護基の除去、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基を用いた場合によってシアノ−グアニジンへの変換に適したチエノピロール２０を形成することができ、除去は、不活性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、または、ジオキサン）中で、−２０℃〜２５℃の温度で強酸（例えばトリフルオロ酢酸、または、塩酸）を用いて達成される。例えば、フタルイミド基は、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン）中で、−２０℃〜２５℃の温度で除去することができる。不活性有機溶媒（例えばイソ−プロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなど）中で、−２０℃〜５０℃の温度でジフェニルシアノカルボンイミダートと反応させ、続いて、−２０℃〜１００℃の温度で加熱しながら上記で列挙した不活性有機物中での適切に置換されたアミンと縮合させることからなる２工程のプロセスによって、第一アミン２０は、シアノ−グアニジン２２に変換することができる（スキームｉ２０→２１→２２）。高温でメタノール中の２モル濃度の塩酸を用いて２２をさらに処理ことによって、グアニジン化合物２３を得る。
【０２５６】
【化７５】
2007523146.tif 000077
【０２５７】
同様に、不活性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなど）中で、１，１’−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレンと反応させ、続いて、上記で列挙された不活性有機溶媒中で適切に置換されたアミンと縮合ことによって、ニトロエチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５を得る（スキームｊ，２０→２４→２５）。
【０２５８】
【化７６】
2007523146.tif 000078
【０２５９】
再び、類似の方式で、適切なチエノピロール２０（脱保護から誘導された）は、不活性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、または、ＴＨＦなど）中でのイソシアナートでの直接の処理、または、トリホスゲンと反応させ（２０→２７）、続いて、アミンを添加すること（２７→２６）からなる２工程の手法のいずれかによって尿素に変換し、必要な置換を提供し、２６を得ることができる。
【０２６０】
【化７７】
2007523146.tif 000079
【０２６１】
クロロチエノ−ピロール中間体（例えば３１）は、スキームｌで示されるようにして製造することができる。３０は、ヒドラジン−ＨＣｌ２８とケトン２９とを縮合し、水素原子αをカルボニルに付与することによる、従来のフィッシャーチエノ−ピロール合成反応で合成することができる。これらの反応物を、適切な溶媒（例えば酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエン）中で、酸（例えば硫酸、塩酸、ポリリン酸、および／または、ルイス酸）、例えば三弗化ホウ素、塩化亜鉛、マグネシウム臭化物の存在下で、高温（例えば１００℃）で処理ことによって、望ましい生成物を得る。次に、例えば、（ｉ）約０℃の温度で、塩化メチレン中の塩化スルホニル、または、（ｉｉ）約０℃の温度で、ＣＣｌ４、続いて溶媒（例えばアセトニトリル）中のトリフェニルホスフィンのいずれかを用いて、３０からクロロ中間体３１を合成することができる。次に、本発明のチエノピロールは、適切な側鎖中間体（例えば置換された複素環）を用いた塩素原子の置換によって製造することができる。
【０２６２】
【化７８】
2007523146.tif 000080
【０２６３】
式（Ｉ）で示されるチエノピロール（式中、Ａは、直接結合であり、Ｒ６およびＲ６ａはいずれも水素である）は、スキームｍで示されるようにして製造することができる。チエノ−ピロール３２は、ホルムアルデヒドおよびアミンと、適切な溶媒（例えば酢酸／ジオキサン）中で、約０℃〜２５℃の温度で約１〜８時間反応させることができ、チエノ−ピロール３４が形成される。
【０２６４】
実施例
以下、以下の非限定的な実施例で本発明を説明するが、特に他の指定がない限り、以下の通りとする：
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションで真空中で行なわれ、さらに、残留した固体（例えば乾燥剤）をろ過によって除去した後にワークアップ法が行なわれた；
（ｉｉ）操作は、室温（すなわち１８〜２５℃の範囲）で、不活性ガス（例えばアルゴン、または、窒素）雰囲気下で行われた；
（ｉｉｉ）収率は、説明のためのみに示され、従って最大限到達可能な値ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）で示される最終生成物構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）、および、マススペクトル法によって確認された；プロトン磁気共鳴の化学シフト値をデルタスケールで測定し、ピークの多重度は、以下のように示される：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，幅広；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖ）中間体は、通常、完全には同定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）またはＮＭＲ解析で評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーは、シリカ（メルク・カイゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ）：Ａｒｔ．９３８５）で行われた；
（ｖｉｉ）アイソリュートＴＭ（ｉｓｏｌｕｔｅＴＭ）は、表記上６０Åの多孔率を有する平均サイズが５０μｍの不規則な粒子［供給元：ジョーンズ・クロマトグラフィー社（Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｌｔｄ．），グラモーガン，ウェールズ，英国］を用いた、シリカ（ＳｉＯ２）ベースのカラムを意味する。
【０２６５】
略語
ＤＣＣ  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ  ジ−イソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＴＢＡＤ
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ  （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン。
【０２６６】
実施例１
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１Ｓ−メチル−２−（１−｛チエン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イルカルボニルアミノ）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２６７】
【化７９】
2007523146.tif 000081
【０２６８】
Ｄ（７５ｍｇ；０．１４ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、２−ホルミル−チオフェン（０．１７ｍｍｏｌ，１．２当量）、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ，１．５当量）、および、酢酸（１００μｌ，触媒性）を室温で添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを除去し、この混合物をＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解させ、次に、逆相Ｃ１８カラム、Ｘテラ・ウォーターズ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｗａｔｅｒｓ）、１９×１００ｍｍ、５μ（勾配：２ｇ／ｌ炭酸アンモニウムを含む水中、０〜１００％ＭｅＣＮ）を用いて精製した。残留物を濃縮し、ペンタン／ジエチルエーテルの混合物中で沈殿させ、ろ過した後、実施例１を固体として得た。
収率：２３〜６２％
１H NMR スペクトル(DMSO-d6 + TFA-d):回転異性体の混合物 1.23(d, 3H); 1.25-1.38(m, 4H); 1.43-1.58(m, 4H); 1.52(br s, 6H); 2.30(s, 2.4H); 2.32(3.6H); 3.12-3.27(m, 2H); 3.36-3.56(m, 2H); 3.78-7.21(m, 5H); 4.40-4.56(m, 1H); 4.60(br s, 2H); 6.75(br s, 1H); 6.89(s, 0.4H); 6.93(0.6H); 7.06(s, 0.8H) 7.09(s, 1.2):7.13(br s, 1H); 7.29(s, 0.6H); 7.30(s, 0.4H); 7.68(s, 0.6H); 7.69(s, 0.4H); 8.25(br s, 1H); 11.30(br s, 1H)。
MS-ESI:[M+H]+ 629。
【０２６９】
出発原料Ｄを以下のスキームに従って製造した。
【０２７０】
【化８０】
2007523146.tif 000082
【０２７１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＡ（３ｇ；６．６７ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍｌ；１０ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｂ（２．１４ｇ；８ｍｍｏｌ，１．２当量）、および、ＨＡＴＵ（３．０４ｇ；８ｍｍｏｌ，１．２当量）を連続的に０℃で添加した。この混合物を週末中ずっと撹拌した。減圧下でＤＭＦを除去した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、８０／２０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製し、Ｃを得た（４．１ｇ）。
収率：８８％
１H NMR スペクトル(DMSO-d6):1.16(d, 3H); 1.20-1.35(m, 4H); 1.40-1.55(m, 5H); 1.49(s, 6H); 2.26(s, 6H); 2.93-3.34(m, 6H); 3.40(m, 1H); 4.05(s br, 1H); 4.36(s, 1H); 4.50(s br, 1H); 6.74(s, 1H); 6.85(s, 1H); 7.04(s, 2H); 7.17(m, 2H); 7.25(m, 4H); 7.38(m, 4H); 7.83(m, 1H); 11.23(s, 1H)。
MS-ESI:699 [M+H]+。
【０２７２】
Ｃ（４．１ｇ；５．８７ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、１−シクロエチルクロロホルメート（１．２１ｍｌ；１１．７４ｍｍｏｌ，２当量）を０℃で添加した。２時間後に、１，８−ジアミノナフタレン（０．９３ｇ；５．８７ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を還流下で４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、極性が徐々に強くなるＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＮＨ３の３．５Ｍ混合物（５〜１０％ＮＨ３−ＭｅＯＨ）で溶出させて精製し、Ｄを得て（１．２ｇ）、これを、さらなる特徴付けをせずに次の工程に用いた。
収率：３８％
MS-ESI:533 [M+H]+
【０２７３】
実施例１の製造に類似した方法を用いて、以下の化合物を、Ｄと対応するアルデヒドとの反応によって製造した：
【０２７４】
【表１−１】
2007523146.tif 000083
【０２７５】
【表１−２】
2007523146.tif 000084
【０２７６】
実施例２
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２７７】
【化８１】
2007523146.tif 000085
【０２７８】
Ｅ（２４７ｍｇ；０．４０ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、ＤＤＱ（０．９０ｍｍｏｌ，２．２５当量）を室温で添加した。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、ジクロロメタンで２回抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、極性が徐々に強くなるＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＮＨ３の３．５Ｍ混合物（２〜６％ＮＨ３−ＭｅＯＨ）で溶出させて精製し、実施例２をオレンジ色の発泡体として得た（１４７ｍｇ）。
収率：５７％
１H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.20-1.35 (m, 4H); 1.40-1.80 (m, 4H); 1.63 (s, 6H); 1.83 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.5-2.7 (m, 10H); 3.06 (s, 3H); 3.11 (m, 2H); 3.47 (m, 4H); 4.10-4.20 (s br, 1H); 4.65-4.75 (s br, 2H); 6.90 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.30 (s, 1H)。
MS-ESI:646 [M+H]+。
【０２７９】
出発原料Ｅを以下のように製造した：
【０２８０】
【化８２】
2007523146.tif 000086
【０２８１】
アセトニトリル（４ｍｌ）中のＦ（０．１８２ｇ；０．４ミリモル）、Ｎ−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン（０．０９５ｇ，０．４８ミリモル）、ＮａＩ（０．０７２ｇ；０．４８ミリモル）、および、Ｋ２ＣＯ３（０．０６７ｇ；０．４８ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下で８時間８０℃で加熱した。未精製の混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／塩化メチレン中の勾配２〜５％の３．５ＮのＮＨ３で溶出させて精製し、エーテル／ペンタンで粉砕した後に、Ｅを固体として得た。
収率：４２％
1H NMR (CDCl3) : 1.15-1.4 (m, 6H); 1.45-1.75 (m, 6H); 1.59 (s, 6H); 1.8-2 (m, 4H); 2.32 (s, 6H); 2.45-2.75 (m, 6H); 2.9-3 (m, 2H); 3.1 (s, 2H); 3.44-3.5 (m, 4H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。
MS-ESI：６１６ [M+H]+。
【０２８２】
中間体Ｆを以下のように製造した：
【０２８３】
【化８３】
2007523146.tif 000087
【０２８４】
ＤＭＦ（７００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４４．６ｇ；１．１２モル）の懸濁液に、１０℃で、５（２９０ｇ；９３０ミリモル）のＤＭＦ（１ｌ）溶液を５分かけて添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を室温に温め、２時間撹拌した。得られた溶液をアセトン／氷槽中で−５℃に冷却し、８（２０１ｇ；１．０２モル）のＤＭＦ（１．４ｌ）溶液を１時間かけて添加した。この時間中に、追加のＤＭＦ（１ｌ）を添加して、形成された高濃度の沈殿を流動させた。得られた懸濁液を室温に温め、一晩撹拌し、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。この懸濁液を水（６ｌ）に注入し、ジエチルエーテル（３×２ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、約３ｌに濃縮し、水（４×１．５ｌ）、ブラインの飽和溶液（１ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、遊離塩基を、定量的な収率でオフホワイト色の固体として得た。ジエチルエーテル（１．２ｌ）、および、ヘプタン（６００ｍｌ）中の遊離塩基（１５０ｇ；４５７ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で、１，４−ジオキサン（１４５ｍｌ；５７０ミリモル）中の４．０ＭのＨＣｌ溶液を１時間かけて添加した。得られた粘性の白色の沈殿を、ろ過によって回収し、ジエチルエーテル−ヘプタン（１：１、５００ｍｌ）の混合物で洗浄し、一定重量まで乾燥させ、２１．ＨＣｌ（１６０．３ｇ）を白色の固体として得た。
収率：９６％
MS-ESI:328 [M+H]+。
【０２８５】
２−ブタノール（１．３ｌ）中の２１（１４１ｇ；３８０ミリモル）の撹拌溶液に、２２（１０４ｇ；５４０ミリモル）、および、塩化亜鉛（１０６ｇ；７７０ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を１００℃で８時間加熱し、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。得られた暗褐色の溶液を、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させた。得られた暗褐色の残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、ろ過し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ、酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、２３を茶色の固体として得た（９８ｇ）。
収率：６７％
MS-ESI:386 [M+H]+。
【０２８６】
エタノール（１．８ｌ）中の２３（９８ｇ；２５４ミリモル）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１．２７ｌ，１２７０ミリモル）を添加した。得られた溶液を６０℃で４時間加熱し、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、エタノールをロータリーエバポレーターで除去した。得られた茶色の溶液を、５℃に冷却し、迅速に撹拌しながら濃ＨＣｌを滴下して添加し、ｐＨを１に減少させた。得られた沈殿を、ろ過によって回収し、中性のｐＨになるまで水（３×１ｌ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃で一定重量まで乾燥させ、２４をベージュ色の固体として得た（６８．３ｇ）。
収率：７５％
MS-ESI:358 [M+H]+。
【０２８７】
ＤＣＭ（１ｌ）中の２４（３５．７ｇ；１００ミリモル）、および、２７（５７ｇ；１５０ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｌ；４００ミリモル）、および、固体ＨＡＴＵ（５７ｇ；１５０ミリモル）を１５分かけて添加した。この反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。この反応混合物を、クエン酸の飽和水溶液（３５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３５０ｍｌ）、および、水（３×３５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させた。得られた油性の残留物を酢酸エチルで粉砕し（１００ｍｌ）、得られた沈殿をろ過によって回収し、真空オーブンで４０℃で一定重量まで乾燥させ、２８（３１．４ｇ）をベージュ色の固体として得た。
収率：６９％
MS-ESI:437 [M+H]+。
【０２８８】
ＤＣＭ（７００ｍｌ）中の２８（２９．７ｇ；６８．１ミリモル）の撹拌溶液に、純粋な塩化チオニル（６ｍｌ；８１．７ミリモル）を０℃で滴下して添加し、この混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。この反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、ＡｃＯＥｔ（９：１）で溶出させて精製し、２９をベージュ色の発泡体として得た。発泡体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉砕し、得られた固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンで４０℃で一定重量まで乾燥させ、２９を白色の固体として得た（２６．５ｇ）。
収率：８５％
MS-ESI：454 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6) 1.19-1.41(m, 4H); 1.45-1.59(m, 10H); 2.32(s, 6H); 3.14(t, 2H); 3.83(t, 4H); 4.13(br s, 1H); 4.43(br s, 1H); 6.89-6.93(2つのオーバーラップ, 2H); 7.08(s, 2H)。
【０２８９】
中間体アミン２７を以下のように合成した：
【０２９０】
【化８４】
2007523146.tif 000088
【０２９１】
イソプロパノール（３．５ｌ）中のトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３００ｇ；１．９８モル）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１，１ｌ；７．９２モル）、続いて固体塩化ｐ−トルエンスルホニル（３７７ｇ；１．９８ミリモル）を３０分にわたり０℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。得られた懸濁液を室温に冷却し、塩酸トリエチルアミンの沈殿をろ過によって除去した。ろ液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、無色の油状物質を得て、これを酢酸エチル（３ｌ）に溶解させ、０．５ＮのＨＣｌ（８００ｍｌ）、水（１．５ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、２５を白色の結晶質固体として得た（４５６．５ｇ）。
収率：８６％
MS-ESI:270 [M+H]+。
【０２９２】
ＴＨＦ（２ｌ）中の２５（６００ｇ；２．２３モル）の撹拌溶液に、−１０℃で、氷／アセトン槽中で、トリフェニルホスフィン（７００ｇ；２．６７モル）、続いてＴＨＦ（１．５ｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシラート（ＤＴＢＡＤ）（５６４ｇ；２．４５モル）を、１．５時間かけて、内部温度を１０℃に維持しながら添加した。氷／アセトン槽を取り除き、反応混合物を１．５時間かけて室温に温め、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を熱いＭｅＯＨ（２．８ｌ）から結晶化した。得られた結晶質の懸濁液を０℃に冷却し、結晶ろ過によって回収し、冷ＭｅＯＨ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンで一定重量まで乾燥させ、２６を白色の結晶質固体として慣例的に得た（３７８．２ｇ）（約１０％（ｗ／ｗ）のトリフェニルホスフィン酸化物が混雑していた）。
収率：６８％
MS-ESI:252 [M+H]+。
【０２９３】
２つの別々のバッチにおいて：ＴＨＦ（３ｌ）中の２６（３８０ｇ；１．５１モル）の撹拌溶液に、０℃で、リチウムアルミニウムヒドリド（２２９．４ｇ；６．０４モル）の固体ペレットを、窒素で包囲した中で、２時間かけて添加した。得られた灰色の懸濁液を室温に温め、４日間撹拌し、その後、ＨＰＬＣにより残存する出発原料がないことが示された。この反応混合物をＴＨＦ（１ｌ）で希釈し、０℃に冷却し、固形の硫酸ナトリウム十水和物を、迅速に撹拌しながら２時間かけて添加した。泡立ちが落ち着いたら、得られた懸濁液をろ過し、ろ液をガス状のＨＣｌで酸性化し、粘性の白色の沈殿を得て、これを、ろ過によって回収し、ＴＨＦ（２×５００ｍｌ）で洗浄し、一定重量まで乾燥させ、１０８を白色の固体として得た（バッチ１：８６．８ｇ；４３％）（バッチ２：９７．３ｇ；４９％）。最初のろ過から得られたフィルターケーキを６ＮのＮａＯＨ（４００ｍｌ）に懸濁し、ろ過した。ろ液をジエチルエーテル（４ｌ）で抽出した。有機層をガス状のＨＣｌで酸性化し、粘性の白色の沈殿を得て、これを、ろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し（２×５００ｍｌ）、真空オーブンで４０℃で一定重量まで乾燥させ、２７．ＨＣｌを白色の固体として得た（１０５．９ｇ）。
収率：７２％
１H NMR(DMSO-d6) 1.57(m, 4H); 1.86(m, 4H); 4.12(s, 2H); 8.80-9.05(br s, 1H)。
【０２９４】
類似した方法を用いて、以下の化合物も製造した：
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛モルホリノカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
【０２９５】
【化８５】
2007523146.tif 000089
【０２９６】
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［１−メトキシ−２−（４−｛４−メトキシピペリジン−１−イルカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
【０２９７】
【化８６】
2007523146.tif 000090
【０２９８】
実施例３
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛１−カルバモイルブチルアミノカルボニル｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
【０２９９】
【化８７】
2007523146.tif 000091
【０３００】
酸Ｇ（０．１６４ｇ，０．３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８３ｇ，０．４８ミリモル）、および、ジイソプロピルアミン（０．１５７ｍｌ、０．１１６ｇ、０．９ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、アミンＨ（０．０７４ｇ；０．９ミリモル）を添加した。一晩撹拌した後に、この混合物を逆相クロマトグラフィーによって、２ｇ／ｌのＨ２Ｏ／（ＮＨ４）２ＣＯ３中の勾配１０〜９０％のアセトニトリルで溶出させて精製し、蒸発させ、エーテル／ペンタンで粉砕した後に、実施例３を固体として得た。
収率：５０％
MS-ESI：６４６（M+H+）。
１H NMR(DMSOd6):0.84(t, 3H), 1.15-1.35(m, 6H), 1.35-1.75(m, 16H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.31(s, 6H); 2.8-3.05(m, 4H), 4.00-4.60(m, 3H), 6.8(s, 1H), 6.91(s, 2H), 6.91(d, 2H), 7.09(s, 2H), 7.27(s, 1H), 7.75(m, 1H)。
【０３０１】
出発原料Ｇを以下のスキームに従って製造した。
【０３０２】
【化８８】
2007523146.tif 000092
【０３０３】
ＤＭＡ（４５ｍｌ）中の２９（４．５５ｇ；０．０１モル）、４−エトキシカルボニルピペリジン（２．３６ｇ；０．０１５モル）、トリエチルアミン（１．５３ｍｌ；０．０１１モル）、および、ＮａＩ（１．５ｇ；０．０１モル）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で４時間加熱した。酢酸エチルで抽出し、蒸発させた後に、この混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって、勾配８０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製し、９２を得た。
収率：６２％
1H NMR(CDCl3):1.25(t, 3H); 1.2-1.45(m, 4H); 1.5-1.8(m, 4H); 1.62(s, 6H); 1.7-2(m, 4H); 2.05-2.15(m, 2H); 2.25-2.35(m, 1H); 2.35(s, 6H); 2.64-2.67(m, 2H); 2.93-2.98(m, 4H); 4.13(q, 2H); 4.0-4.2(br m, 1H); 4.6-4.8(br m, 1H); 6.74(s, 1H); 6.94(s, 1H); 7.07(s, 2H); 8.13(s, 1H)。
【０３０４】
２ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の９２（３．６１ｇ；０．６２７ミリモル）の溶液を、６０℃で２時間加熱した。塩化メチレン／メタノール（５０／５０）で抽出し、蒸発させた後に、残留物をエーテル中で粉砕し、Ｇを固体として得た。
収率：９３％
1H NMR(DMSOd6, AcOH):1.30(m, 4H); 1.40-1.70(m, 4H); 1.53(s, 6H); 1.80-2.00(m, 4H); 2.05(m, 2H); 2.34(s, 6H); 2.65(m, br, 1H); 3.14(m, 2H); 3.27(m, 2H); 3.30-3.60(m, 2H); 4.10(m, br, 1H); 4.50(m, br, 1H); 6.96(m, 2H); 7.09(m, 2H)。
【０３０５】
実施例３で説明されたのと類似の手法に従って、以下の化合物を製造した。
【０３０６】
【表２−１】
2007523146.tif 000093
【０３０７】
【表２−２】
2007523146.tif 000094
【０３０８】
【表２−３】
2007523146.tif 000095
【０３０９】
実施例４：２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル−１，１−ジメチルメチレン｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
【０３１０】
【化８９】
2007523146.tif 000096
【０３１１】
Ｊ（０．１９６ｇ；０．３３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２０２ｇ；０．５３ｍｍｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．１１７ｍｌ；０．６７ミリモル）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した；モルホリン（０．０５９ｍｌ；０．６７ミリモル）を添加し、さらに２時間撹拌した後に、この混合物を逆相クロマトグラフィーによって、２ｇ／ｌのＨ２Ｏ／（ＮＨ４）２ＣＯ３中の勾配１０〜９０％のアセトニトリルで溶出させて精製し、蒸発させ、エーテル／ペンタンで粉砕させた後に、実施例４を固体として得た。
収率：２０％
1H NMR (CDCl 3 + 酢酸) : 1.21 (s, 6H),1.2-1.45 (m, 4H),1.45-1.65 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.60-1.85 (m, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.6-3.80 (m, 10H), 4.2 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.97(s,1H), 7.02 (s, 2H)。
【０３１２】
出発原料を以下のように製造した：
【０３１３】
【化９０】
2007523146.tif 000097
【０３１４】
アセトニトリル（１２ｍｌ）、および、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、Ｆ（実施例２を参照）（１．９３ｇ，４．２５ミリモル）；Ｋ（１ｇ；４．２５ミリモル）、および、Ｋ２ＣＯ３の混合物を９０℃で４時間加熱した。酢酸エチルで抽出した後に、有機層を乾燥するまで蒸発させ、Ｌを発泡体として得た。
収率：８２％
1H NMR (CDCl3) : 1.12 (s, 3H), 1.27 (t, 3H), (1.25-1.8, 13H), 1.62 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H)4.0-4.2 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.60-4.85 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 8.14 (s, 1NH)。
【０３１５】
Ｌ（１．１９ｇ；１．９３ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、２ＮのＮａＯＨ（２．７ｍｌ；２．５．４ミリモル）で８０℃で一晩処理した。乾燥するまで蒸発させた後に、残留物をＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏで溶解させ；水層を酸性化し、塩化メチレンで抽出し、Ｊを固体として得た。
収率：３９％
1H NMR (CDCl3) : : 1.19 (d,6H), 1.32 (s, 6H), 1.2-2.3 (m, 11H), 2.4 (s, 6H), 2.50-2.65 (m, 2H), 3.00-3.65 (m, 8H), 4.00-4.30 (m, 1H), 4.50-4.85 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.32 (1, NH)。
【０３１６】
実施例５：２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）−４−［２−（４−｛３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル−１，１−ジメチルメチレン｝−ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
【０３１７】
【化９１】
2007523146.tif 000098
【０３１８】
実施例５を、実施例４で説明されている手法に類似した手法を用いて製造した。
収率：１６％
MS-ESI: 646 (M+H+)。
1H NMR (CDCl 3 + 酢酸) : 1.21 (s, 6H), 1.2-2.00 (m, 14H), 1.63 (s, 6H), 2.00-2.20 (s, 1H),2.36 (s, 6H)2.7-2.95 (m, 2H), 3.22 (s, 4H)3.5-3.9 (m, 6H)4.2 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.01 (s, 2H)。
【０３１９】
治療用途
式（Ｉ）で示される化合物は、患者（例えば男性および／または女性）においてゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性を拮抗させる医薬品として提供される。この目的を達成するために、式（Ｉ）で示される化合物は、医薬製剤（製薬上許容できる希釈剤またはキャリアー（例えば水）を含んでいてもよい）の一成分として提供することができる。その製剤としては、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、乳濁液（例えば脂質の乳濁液）、坐剤、軟膏、クリーム、ドロップ、懸濁液（例えば水性または油性懸濁液）、または、溶液（例えば水溶液または油性溶液）の形態が可能である。必要に応じて、製剤は、独立して、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、ラクトース、シアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオバター、および、エチレングリコールから選択される１またはそれ以上の追加の物質を含んでいてもよい。
【０３２０】
本化合物は、好ましくは、患者に経口投与されるが、非経口投与または直腸内投与のようなその他の投与経路も可能である。静脈内、皮下または筋肉内投与について、本化合物の０．１ｍｇｋｇ−１〜３０ｍｇｋｇ−１（好ましくは、５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１）の１日用量を、患者に投与してもよく、本化合物は、１日あたり１〜４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内投与は、ボーラス注射によって投与されてもよい。あるいは、静脈内投与は、長期にわたり連続的な輸液で投与されてもよい。あるいは、を患者に投与してもよい毎日の経口投与は、毎日の非経口投与にほぼ匹敵し、本組成物は、１日あたり１〜４回投与される。適切な医薬製剤は、例えば、本発明の化合物を１０ｍｇ〜１ｇ（好ましくは１００ｍｇ〜１ｇ）含む錠剤またはカプセルとして、１回投与量での経口投与に適した製剤である。
【０３２１】
配合を補助するために、緩衝液、製薬上許容できる共溶媒（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、または、ＥｔＯＨ）、または、錯化剤（例えばヒドロキシ−プロピルβ  シクロデキストリン）を用いてもよい。
【０３２２】
本発明の一形態は、患者の下垂体によるＬＨおよび／またはＦＳＨの分泌を減少させるための本発明に係る化合物の使用に関する。この形態において、上記減少は、ＬＨおよびＦＳＨの生合成の減少、および／または、下垂体によるＬＨおよびＦＳＨ放出減少によって達成され得る。従って、本発明に係る化合物は、患者における性ホルモンに関連する状態を治療的に処置および／または予防するために用いることができる。ここで、「〜を予防する」は、患者における症状を発症させる危険を減少させることを意味する。ここで、「〜を治療する」は、患者における症状を根絶する、または、その重症度を減少させること意味する。性ホルモンに関連する状態の例は、性ホルモン依存性の癌、良性の前立腺肥大、子宮筋腫、子宮内膜症、多嚢胞卵巣、子宮類線維腫、前立腺肥大、子宮筋腫、多毛症、および、早発思春期である。性ホルモン依存性の癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、および、下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞の腺腫である。
【０３２３】
本発明の化合物は、性ホルモンに関連する状態を治療／予防するのに用いられるその他の薬物および治療と組み合わせて用いてもよい。
固定した用量として製剤化される場合、このような組み合わせ製品は、本発明の化合物を本明細書に記載された用量の範囲内で、および、その他の製薬的に活性な物質をその認可された用量の範囲内で用いる。組み合わせの製剤が不適切な場合、連続的な使用が考慮される。
【０３２４】
臨床腫瘍学の分野において、このような組み合わせの例としては、以下のカテゴリーの治療剤との組み合わせが挙げられる：
（ｉ）抗血管新生剤（例えばリノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、サリドマイド）、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（例えば、国際特許出願公報番号ＷＯ−９７／２２５９６、ＷＯ−９７／３００３５、ＷＯ−９７／３２８５６、および、ＷＯ−９８／１３３５４に記載のものであり、これらの文書の開示は、この参照により開示に含まれる）；
ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン）、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、および、ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）、および、成長因子機能の阻害剤（このような成長因子としては、例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子、および、肝細胞成長因子が挙げられ、このような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる）；
ｉｉｉ）生体応答調整物質（例えばインターフェロン）；
ｉｖ）抗体（例えばエドレドロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））；および、
ｖ）抗血管増殖薬／抗腫瘍薬、および、臨床腫瘍学で用いられるようなそれらの組み合わせ、例えば抗代謝産物（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、および、イダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア類、チオテパ）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、および、タキソール、タキソテールのようなタキソイド）；酵素（例えばアスパラギナーゼ）；チミジル酸生成酵素阻害剤（例えばラルチトレキセド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、および、テニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）。
【０３２５】
また、本発明の化合物は、外科手術または放射線治療と組み合わせて用いてもよい。
【０３２６】
分析
本発明に係る化合物の、ＧｎＲＨのアンタゴニストとして作用する能力は、以下のインビトロ分析を用いて決定することができる。
【０３２７】
ラット下垂体のＧｎＲＨ受容体を用いた結合分析
分析は以下のように行われた：
１．ラット下垂体組織から調製された未精製の細胞質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、および、試験化合物を含むトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ．７．５，５０ｍＭ）中でインキュベートする。インキュベートは、４℃、９０分間で２時間までである。
２．迅速にろ過し、繰り返してガラスファイバー フィルターを通過させて洗浄する。
３．ガンマカウンターを用いて膜に結合した放射性リガンドの放射活性を決定する。
【０３２８】
このデータから、試験化合物のＩＣ５０を、ＧｎＲＨ  受容体に結合する放射性リガンドを５０％阻害するのに必要な本化合物の濃度として決定することができる。本発明に係る化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【０３２９】
ヒトＧｎＲＨ受容体を用いた結合分析
ＧｎＲＨ受容体の源は、ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された未精製の膜である。本発明に係る化合物の結合活性は、ＩＣ５０（［１２５Ｉ］ブセレリンのＧｎＲＨ受容体への特異的な結合を５０％阻害するのに必要な本化合物の濃度）として決定することができる。ここでは、上記受容体の放射標識されたリガンドとして［１２５Ｉ］ブセレリン（ペプチドＧｎＲＨ類似体）を用いた。
【０３３０】
ＬＨ放出の阻害を決定するための分析
ＬＨ放出分析を用いて、化合物のアンタゴニスト活性を示すことができる（ＧｎＲＨで誘導されたＬＨ放出の減少によって示される）。
【０３３１】
下垂体の調製
ラットから得られた下垂体を以下のように調製した。適切なラットは、一定温度（例えば２５℃）で１２時間の明所／１２時間の暗所のサイクルで維持されたウィスター雄ラット（１５０〜２００ｇ）である。これらのラットを断頭によって殺し、その後、下垂体をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を含む試験管に無菌的に採取した。これらの下垂体をさらに以下のようにして加工した：
１．２５０×ｇで５分間遠心分離した；
２．ＨＢＳＳ溶液を吸引した；
３．下垂体をペトリ皿に移し、その後、メスで細かく刻んだ；
４．０．２％コラゲナーゼ、および、０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳの１０ｍｌアリコートで細かく刻んだ組織を３回連続して懸濁することによって、細かく刻んだ組織を遠心管に移した；
５．この組織懸濁液を、試験管を水浴で３７℃に維持しながら穏やかに撹拌することによって細胞を分散させた；
６．ピペットを用いて２０〜３０回吸引し、未消化の下垂体分画を３〜５分間静置いた；
７．懸濁した細胞を吸引し、続いて１２００×ｇで５分間遠心分離した；
８．再度、細胞を、０．３７％ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミン、および、０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ培地に懸濁した；
９．未消化の下垂体分画を、コラゲナーゼ、および、ヒアルロニダーゼの３０ｍｌアリコートで３回処理した；
１０．細胞懸濁液をプールし、３×１０５細胞／ｍｌの濃度に希釈した；
１１．この懸濁液１．０ｍｌを２４ウェルのトレイそれぞれに置き、これらの細胞を、加湿した５％ＣＯ２／９５％の空気雰囲気中で、３７℃で３〜４日間維持した。
【０３３２】
化合物の試験
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、インキュベート培地中の最終濃度を０．５％にした。
分析の１．５時間前に、細胞を、０．３７％ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（それぞれ１ｍｌあたり１０，０００ユニット）、および、２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。分析の直前に、細胞をこの培地で２回洗浄した。
【０３３３】
これに続いて、試験化合物と２ｎＭ  ＧｎＲＨを含む新しい培地１ｍｌを２つのウェルに添加した。その他の試験化合物について（２種以上の化合物を試験することが望ましい場合）、これらを他のそれぞれ二連のウェルに添加した。次に、インキュベートを３７℃で３時間行なった。
【０３３４】
インキュベート後、培地をウェルから除去し、培地を２０００×ｇで１５分間遠心分離して全ての細胞物質を除去することによって、それぞれのウェルを分析した。上清を除去し、二重抗体の放射免疫分析を用いてＬＨ含量を分析した。適切なコントロール（試験化合物なし）との比較を用いて、試験化合物がＬＨ放出を減少させるかどうかを決定した。本発明に係る化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【国際調査報告】
2007523146.tif 000131
2007523146.tif 000132
2007523146.tif 000133