(57)【要約】【化１】2007530614.tif 000008  本発明は、プラドフロキサシンの三水和物、その製造方法および該物質を含有する抗菌剤に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラドフロキサシン三水和物。
【請求項２】
請求項１に記載のプラドフロキサシン三水和物を含んでなる薬剤。
【請求項３】
薬剤を製造するための請求項１に記載のプラドフロキサシン三水和物の使用。
【請求項４】
適当量のプラドフロキサシン三水和物が投与される、細菌性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラドフロキサシン（ｐｒａｄｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の三水和物、その製造方法およびそれを含んでなる抗菌性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、以下ではプラドフロキサシンとしてのそのＩＮＮ（国際非商標名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ））によって呼称されるであろう。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
プラドフロキサシンは特許文献１より既知である。これによれば、それは、補助塩基の存在下ジメチルホルムアミドとアセトニトリルの混合液中で７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと反応させることによって製造される。水との混合後、プラドフロキサシンは水からジクロロメタンにより抽出され、そして抽出液を除去することによって単離されている。これは、いずれかの識別できる結晶変態を有しない粉体を与える。しかしながら、種々の結晶変態の状態で存在することができる有効成分について、それが組成物を製造するために使用される結晶変態を明確に特定できることは、薬剤の製造のためには不可欠である。
【０００５】
先に概要を述べた製造方法によって取得されると無定形の粉体は、その上に吸湿性である。しかしながら、無定形固体、特に吸湿性の固体は、それらが、例えば、低いかさ密度および不満足な流動特性を有するので、製薬学的処理工程においては取り扱いが困難である。さらに、例えば、製造される固形調合物における有効成分含量または安定性に関して再現性のある結果を得るためには、吸湿性の固体を取り扱うように特定の作業技術および設備が要求される。
【０００６】
プラドフロキサシンの一定の結晶型は既に既知である：変態Ａ（特許文献２）、変態Ｂ（特許文献３）、変態Ｃ（特許文献４）および変態Ｄ（特許文献５）、そしてまた半塩酸塩（特許文献６）。
【０００７】
薬剤のための有効成分は、好ましくない貯蔵条件、例えば高温および雰囲気水分下でも安定である形態物において存在しなければならない。これらはまた、しばしば重要な性質、例えば水溶解度を変えるので、結晶構造にける変化は望ましくない。したがって、原則として、有効成分の熱力学的に安定な結晶性形態物が求められている。
【０００８】
本発明の目的は、その性質により製薬学的調合物のために適当であるプラドフロキサシンの熱力学的に安定な、一定の結晶型を製造することである。
【特許文献１】ＷＯ９７／３１００１
【特許文献２】ＷＯ００／３１０７５
【特許文献３】ＷＯ００／３１０７６
【特許文献４】ＷＯ００／５２００９
【特許文献５】ＷＯ００／５２０１０
【特許文献６】ＷＯ００／３１０７７
【発明の開示】
【０００９】
驚くべきことに、熱力学的に非常に安定な、従来知られていないプラドフロキサシン三水和物がここに見い出された。
【００１０】
したがって、本発明はプラドフロキサシン三水和物を提供する；それは次の式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
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【００１２】
によって具体的に説明することができる。
【００１３】
プラドフロキサシン三水和物は、次の表１に報告される、高く、かつ平均的な強度（相対強度＞３０％）の反射値（２シータ）をもつＸ線粉末回折チャートを示す。
【００１４】
【表１】
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【００１５】
プラドフロキサシン三水和物の粉末Ｘ線回折チャートが図１において再現されている。
【００１６】
さらに、単結晶のＸ線構造解析によってプラドフロキサシン三水和物を特徴決定することが可能であった。特徴的データは：
結晶系                  単斜晶
空間群                  Ｐ２１
単位胞のディメンション  ａ＝１２．４７９０（１８）Å  α＝９０°．
ｂ＝１２．１２７５（１８）Å
β＝１１１．００９（６）°．  
ｃ＝１５．０１０（２）Å      γ＝９０°．
体積                    ２１２０．６（５）Å３
結晶格子による構造は図２に示される。
【００１７】
プラドフロキサシン三水和物は次の方法によって製造することができる：
非プロトン性極性溶媒中プラドフロキサシン溶液が５０℃以上の温度に加熱され、次いで、プラドフロキサシン三水和物の種晶を含有する水と混合される。
【００１８】
非プロトン性極性溶媒中の溶液は、好ましくは少なくとも同容量の水、より好ましくは２〜４倍容量の水に添加される。得られる混合液を５０℃〜沸点の範囲の温度までさらに加熱することが有利であろう。
【００１９】
使用される非プロトン性極性溶媒は、十分な程度まで水と混和性であるべきである；好適な例はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、プロピオニトリルおよび特にＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。また、これらの溶媒の混合液を使用することもできる。
【００２０】
あるいはまた、プラドフロキサシンは、少量のプラドフロキサシン三水和物とともに水中で、好ましくは５０〜１００℃の範囲の温度に加熱されてもよい。
【００２１】
さらに、プラドフロキサシン三水和物はまた、塩を介する再沈殿によって得られてもよく、この場合には、プラドフロキサシン三水和物の種晶が適当には中和過程において添加される。
【００２２】
再沈殿の過程では、水の存在下で適当な酸にプラドフロキサシンを溶解することが好適である。次いで、この溶液が塩基によりｐＨ７に中和され、そして種晶が添加される。
【００２３】
全工程において、プラドフロキサシン三水和物は、必要ならば冷却（例えば室温まで）後、固体として析出する。
【００２４】
必要ならば、種晶は変態Ｂのプラドフロキサシンのサンプルを、少なくとも９７％の雰囲気水分含量において、典型的には室温で長期間保存することによって調製することができる。
【００２５】
プラドフロキサシン三水和物は、驚くべきことに安定であり、そして長期貯蔵の過程でも他の結晶型に変換されない。その上、プラドフロキサシン三水和物は、空気中からさらなる水を吸収するいかなる傾向も示さない。最終的に、それは単純な方式で結晶化によって精製できる。これらの理由から、それは、薬剤調合物、特に有効成分が固体として存在している調合物を製造するために著しく適当である。その安定性のために、それは、これらの調合物に対して所望の長く継続する貯蔵安定性を付与する。かくして、プラドフロキサシン三水和物を用いて、定められ、かつ制御された方式でプラドフロキサシンの安定な調合物を製造することが可能である。
【００２６】
プラドフロキサシン三水和物は、ヒトまたは獣医薬の分野における病原性細菌に対して著しく有効である。プラドフロキサシン三水和物の作用、かくしてまたその広範な使用分野はプラドフロキサシンのそれらに相当する。
【００２７】
プラドフロキサシン三水和物の特徴を決定するためのＸ線粉末回折図は、Ｓｔｏｅ製のロケーション・センシティブ（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）検出器（ＰＳＤ２）を用いるＳＴＡＤＩ−Ｐ透過回折計（ＣｕＫα放射）により得られた。
【００２８】
単結晶のＸ線構造解析は、ＳＭＡＲＴ−ＣＣＤ−１０００二次元検出器、ＭｏＫ放射をもつ回転陰極（ＭＡＣＳｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．）、グラファイトモノクロメーターおよびＳｉｅｍｅｎｓ  ＬＴ２低温装置（Ｔ＝−１２０℃）を装着されたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｐ４回折計によって得られた。
【００２９】
次に示す実施例は、本発明を限定することなく、それを具体的に説明する。次に示す実施例において使用された条件は特に好適である。
【００３０】
〈実施例Ａ〉
ＮＭＰ／水からの再結晶化
Ａ．１  プラドフロキサシン１２０ｇを過酸化物を含有しないＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）９６０ｍｌ中で７５℃に加熱する。この溶液を、プラドフロキサシン三水和物の種晶を添加した水２８８０ｍｌ中に溝彫りのある（ｆｌｕｔｅｄ）フィルターをとおして注入する。混合液を撹拌せずに室温までもたらし、そして１日間室温において放置する。固形物を吸引により濾別し、水の各１００ｍｌで２回洗浄し、そして風乾する。
収量：１１５．７３ｇ，理論量の８４．９％
Ａ．２  プラドフロキサシン２０ｇを過酸化物を含有しないＮＭＰ９０ｍｌ中で７５℃に加熱する。その後、水２７０ｍｌを添加し、混合液をさらに１００℃まで加熱する。得られる溶液をこの温度でさらに１５分間維持し、次いで、若干冷却し、そしてプラドフロキサシン三水和物の種晶を添加する。結晶化のために、混合液を一夜放置する。固形物を吸引により濾別し、少量の水で２回洗浄し、そして風乾する。
収量：２０．４４ｇ，理論量の８９．９％
Ｘ線粉末画像によれば、すべての場合においてプラドフロキサシン三水和物を得た。
【００３１】
〈実施例Ｂ〉
純水中での加熱
プラドフロキサシン５ｇおよびプラドフロキサシン三水和物１００ｍｇを一定量の水に添加し、３時間一定温度に加熱する。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
Ｘ線粉末画像によれば、すべての場合においてプラドフロキサシン三水和物を得た。
〈実施例Ｃ〉
塩を介する再沈殿
【００３４】
【表３】
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【００３５】
各場合において、一定量の酸を水１２ｍｌに溶解し、プラドフロキサシン２．４ｇ（６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を１５分間撹拌し、続いて、濃アンモニア溶液によりｐＨ７．０まで中和する。この溶液が濁ってきたら直ぐにプラドフロキサシン三水和物の種晶を添加する。混合液を室温で一夜撹拌し、次いで、固形物を吸引により濾別し、そして風乾する。
【００３６】
Ｘ線粉末画像によれば、すべての場合においてプラドフロキサシン三水和物を得た。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】プラドフロキサシン三水和物の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図２】プラドフロキサシン三水和物の結晶格子による構造である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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