(57)【要約】本発明は抗微生物活性を有する下記式Ｉおよび式ＩＩ、【化１】2007502275.tif 000122        式Ｉ【化２】2007502275.tif 000123        式ＩＩの化合物および塩を提供する。本発明はまた式Ｉおよび式ＩＩの化合物の製造において有用な新しい合成中間体を提供する。変数Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ８およびＲ９は本明細書において定義する通りである。本明細書に開示する式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物は細菌ＤＮＡ合成および細菌複製の強力で選択的な阻害剤である。本発明はまた式Ｉまたは式ＩＩの化合物１つ以上および担体、賦形剤または希釈剤１つ以上を含有する医薬組成物を含む抗微生物組成物を提供する。このような組成物は唯一の活性剤として式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含有してよく、或は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物および他の活性剤１つ以上の組み合わせを含有してもよい。本発明はまた動物における微生物感染症の治療方法を提供する。
2007502275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ、
【化１】
2007502275.tif 000120
式Ｉ
の化合物または製薬上許容しうるその塩であって、式中、
Ａ１はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ２は水素であるか、または、
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、アリール（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）であり、これらの各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、＝ＮＲ１０、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される置換基０〜５個で置換されており、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり、そしてＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたは−ＮＨＮＨ２であるか、または、
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、これらの各々はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される置換基０〜３個で置換されており、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は上記した定義を有し、
Ｒ７はブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４または
Ｒ７はＸＲＡであり、ここで、
Ｘは非存在、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、
ＲＡはＣ３−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環、５−６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基、ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、または、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素または窒素原子を介して結合したものであるか、または、ＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基、ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、または、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素または窒素原子を介して結合したものであり、各ＲＡは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されているか、または、
Ｒ７はＸＲＢであり、ここでＲＢは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される１〜５置換基で置換されているフェニルであるか、または、
Ｒ７はＸＲＣであり、ここでＲＣは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基を有するシクロプロピルであるが、ただし、ＲＣはアミノまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていないか、または、
Ｒ７はＸＲＤであり、ここでＲＤは窒素または酸素原子１または２個を含有する５または６員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここでＲＤは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される０〜３置換基で置換されており、ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル−Ｏ−）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、＝ＮＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤであり、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）およびヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）から選択され、
ここで（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されており、
Ａ８は窒素またはＣＲ８であり、ここで、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたは−ＮＨＮＨ２であるか、または、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、その各々はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３置換基で置換されており、
Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）またはフェニルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ２−Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
下記式ＩＩ、
【化２】
2007502275.tif 000121
式ＩＩ
の化合物または製薬上許容しうるその塩であって、式中、
Ａ１はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカーバメートまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホネートであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されており、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたは−ＮＨＮＨ２であるか、または、
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、その各々はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３置換基で置換されており、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ７はブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４、であるか、または、
Ｒ７はＸＲＡであり、ここで、
Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、
ＲＡはＣ３−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環、または５−６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基、ただし、Ｘが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素原子または窒素原子を介して結合したものであるか、またはＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基、ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素または窒素原子を介して結合したものであり、各ＲＡは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されており、
Ｒ７はＸＲＢであり、ここでＲＢは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される１〜５置換基で置換されたフェニルであるか、または、
Ｒ７はＸＲＣであり、ここでＲＣは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基を有するシクロプロピル、ただしここでＲＣはアミノまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノでは置換されておらず、または
Ｒ７はＸＲＤであり、ここでＲＤは窒素または酸素原子１または２個を含有する５−または６−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここでＲＤは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される０〜３置換基で置換されており、ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、そして、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル−Ｏ−）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、＝ＮＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）およびヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）であり、
ここで各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されており、
Ａ８は窒素またはＣＲ８であり、ここで、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたは−ＮＨＮＨ２であるか、または、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、その各々はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３置換基で置換されており、
Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）またはフェニルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ２−Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ａ１がＳである請求項１または２記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ａ１がＳＯである請求項１または２記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ａ１がＳＯ２である請求項１または２記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ａ１がＯである請求項１または２記載の化合物または塩。
【請求項７】
請求項３〜６の何れか１項に記載の化合物または塩であって、式中、
Ｒ２は水素であるか、または、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）であり、その各々はヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ２から選択される置換基少なくとも１個で置換されているものであり、
そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ２−Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２が水素である請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ５が水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニルである請求項３〜８の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ５が水素、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、またはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルヒドラジニルである請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ６が水素、ハロゲンまたはアミノである請求項３〜１１の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ６がフルオロまたは水素である請求項１２記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ａ８が窒素である請求項３〜１３の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ａ８がＣＲ８である請求項３〜１３の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ８が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである請求項１５記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ８が水素またはメトキシである請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ９がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはフェニルであり、その各々がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている請求項３〜１７の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルであるか、または、
Ｒ９はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから選択される２置換基で置換されたフェニルである請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ９がエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２、４−ジフルオロフェニルである請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ９がシクロプロピルである請求項２０記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ７がブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４である請求項３〜２１の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物または塩であって、式中、
Ｒ７はＸＲＡであり、ここで、
Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、
ＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環基、またはＲＡは５−６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基であり、Ｘが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合し、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素または窒素原子を介して結合したものであるか、またはＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基であり、Ｘが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合し、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素または窒素原子を介して結合したものであり、各ＲＡは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項２４】
請求項２３記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡがナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項２５】
請求項２４記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されており、ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ナフチル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリミジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キナゾリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、インドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イミダゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チエニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）またはジヒドロイソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）であり、
ここで各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項２６】
請求項２５記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されており、ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、
ここで各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項２７】
請求項２６記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々は
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される０〜５置換基で置換されているもの、および−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤであり、
ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、ピペリジニル、フェニル、ナフチルおよびピリジルであり、そして、各ＲＤはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項２８】
Ｘが非存在である請求項２６または２７記載の化合物または塩。
【請求項２９】
請求項２８記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはピリジル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、インドリル、ピロリル、イソインドリル、テトラヒドロイソキノリニルまたはチエニル基であり、その各々は
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項３０】
請求項２９記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソインドール−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、テトラヒドロイソキノリン−７−イル、テトラヒドロイソキノリン−８−イルまたはインドール−５−イルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項３１】
請求項３０記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはピリジル−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、その各々はフルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノおよびメチルから独立して選択される１または２置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項３２】
請求項３０記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはテトラヒドロイソキノリン−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、テトラヒドロイソキノリン−７−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−８−イルであり、その各々はＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項３３】
請求項３２記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＡはテトラヒドロイソキノリン−６−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−７−イルであり、その各々はＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項３４】
ＲＡが０〜３メチル置換基で１、２および３位において置換されているテトラヒドロイソキノリン−６−イルである請求項３３記載の化合物または塩。
【請求項３５】
ＲＡが独立して選択されるＣ１−Ｃ３アルキル置換基０〜３個で置換されたイソインドール−５−イルである請求項３０記載の化合物または塩。
【請求項３６】
ＲＡが０〜３メチル置換基で１、２位または３位において置換されているイソインドール−５−イルである請求項３５記載の化合物または塩。
【請求項３７】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物または塩であって、式中、
Ｒ７はＸＲＢであり、ここで、
Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、
ＲＢは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される１〜５置換基で置換されたフェニルであって、ここで
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ナフチル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリミジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キナゾリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、インドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イミダゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チエニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）およびジヒドロイソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）であり、
ここで各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項３８】
請求項３７記載の化合物または塩であって、式中、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、そして、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、
ここで各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項３９】
請求項３８記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＢはフェニル、
ただし、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される０〜３置換基で置換されたもの、および、
ただし−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択される１または２置換基で置換されたもの、
ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、ピペリジニル、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、そして、各ＲＤはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている上記化合物または塩。
【請求項４０】
Ｘが非存在である請求項３８または３９記載の化合物または塩。
【請求項４１】
請求項４０記載の化合物または塩であって、式中、
ＲＢはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１〜３置換基で置換されたフェニルである上記化合物または塩。
【請求項４２】
ＲＢがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１〜３置換基で置換されたフェニルである請求項４１記載の化合物または塩。
【請求項４３】
ＲＢがフルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノおよびメチルから独立して選択される１または２置換基で置換されたフェニルである請求項４２記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ７はＸＲＤ  であり、ここでＲＤは窒素または酸素原子１または２個を含有する５−または６−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここでＲＤは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜３置換基で置換されている請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｘが非存在である請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＤが窒素または酸素原子１または２個を含有する５−または６−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここでＲＤは、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される置換基０〜２個で置換されている請求項４５記載の化合物または塩。
【請求項４７】
担体、希釈剤または賦形剤と共に請求項１〜４６の何れか１項に記載の化合物または塩を含む抗細菌組成物。
【請求項４８】
製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に請求項１〜４６の何れか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項４９】
組成物が注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチまたは眼科用溶液として製剤される請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５０】
別の１つ以上の他の抗細菌剤、抗原虫剤、抗カビ剤、抗ウィルス剤、インターフェロン、流出ポンプ阻害剤またはベータ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて請求項１〜４６の何れか１項に記載の化合物または塩を含む組成物。
【請求項５１】
容器中の請求項３８記載の医薬組成物および微生物感染に罹患した患者を治療するための組成物を用いるための説明書を含むパッケージ。
【請求項５２】
説明書が細菌感染に罹患した患者を治療するために組成物を使用するための説明書である請求項５１記載のパッケージ。
【請求項５３】
請求項１〜４６の何れか１項に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む動物における細菌または原虫の感染を治療または防止するための方法。
【請求項５４】
細菌または原虫の感染が尿路感染症、腎盂腎炎、下気道感染症、皮膚感染症、皮膚構造感染症、尿道淋菌感染症、子宮頸部淋菌感染症、尿度クラミジア感染症、子宮頸部クラミジア感染症、骨感染症、関節感染症、グラム陰性細菌感染症、感染性下痢、チフス熱、乾癬、急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性増悪、肺炎、腹部内感染、婦人科感染症または骨盤感染症である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
動物が魚類、両生類、爬虫類、鳥類または哺乳類である請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
動物が哺乳類である請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
哺乳類がヒトである請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓまたはＥ．ｃｏｌｉに対して１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す請求項１〜４６の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５９】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉに対して１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す請求項１〜４６の何れか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６０】
前記化合物が、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フェニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−安息香酸、
９−シクロプロピル−７−（３−エトキシフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−チオフェン−３−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フラン−３−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ピリジンー４−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−ベンゾフラン−２−イル−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−キノリン−８−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（２−アミノフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−アミノフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（１−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−キノリン−５−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［１−（トルエン−４−スルフォニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−フェノキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ベンゾニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルフォン酸［３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−アミド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メタンスルフォニルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
Ｎ−［３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−メタンスルフォンアミド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−モルフォリン−４−イルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ベンゾニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メタンスルファニルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ピリジン−３−イルエチニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（２−クロロピリジン−３−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ピリジン−４−イルエチニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
２−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド、
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド、
４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
４−［５−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
２−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ベンゾニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（４−アミノフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−ビフェニル−４−イル−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ｐ−トリル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−モルフォリン−４−イルピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３，４−ジメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−キノリン−６−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミノフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−モルフォリン−４−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−キノキサリン−６−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−キノリン−３−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−モルフォリン−４−イルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
６−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−ヘキシ−５−インニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−スチリル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（４−エトキシフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メトキシフェニルエチニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−モルフォリン−４−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（４−エチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（４−アミノフェニルエチニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−アセチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ｐ−トリルビニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
Ｎ−［３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−イソプロポキシフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−７−（２−ジメチルアミノフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−７−（２−ジメチルアミノ−４−メチルフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−７−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソンドール−２−イル）−ヘキシ−１−イニル］−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ｐ−トリルエチニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フェニルエチニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−７−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ｏ−トリル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−５−メトキシ−１−メチルピリジニウム、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−イソキノリン−４−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−［４−（２−アミノエチル）−フェニル］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−ベンジルオキシフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
Ｎ−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド、
Ｎ−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−２−モルフォリン−４−イル−アセトアミド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−イソキノリン−５−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
｛２−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−［３，５−ジメチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
２−ブチルアミノ−Ｎ−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド、
４−｛［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−Ｎ−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
｛２−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛２−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバメート、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−モルフォリン−４−イル−プロペニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
（ｒａｃ）−７−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−イソキノリン−６−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
５−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
９−シクロプロピル−７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
４−［３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−アリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［５−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−チアゾール−２−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（４−アミノメチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５’−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ピペリジン−２−イル−フェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ピペリジン−２−イル−フェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（４−アゼパン−２−イル−フェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ピロール−１−イル−フェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−ピロール−１−イル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−アミノメチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（６−アミノメチルピリジン−３−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
７−（４−アミノメチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（４−アミノメチルフェニル）−９−シクロプロピル−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−ピリジンー４−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（４−モルフォリン−４−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピリジンー４−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−［３，５−ジメチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−６−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）フェニル］アセトニトリル、
３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ベンゾニトリル、
３−（９−シクロプロピル−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ベンゾニトリル、
［４−（９−シクロプロピル−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）フェニル］アセトニトリル、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−キノリン−６−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
９−シクロプロピル−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−モルフォリン−４−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリン−６−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
９−シクロプロピル−７−［３，５−ジメチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩、
９−シクロプロピル−７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−イソキノリン−６−イル−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
７−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピリジンー４−イル−４，９−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３−イル酢酸エステル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）フェニル］アセトニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ピラジン−２−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−７−ピリジンー４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル）−酪酸、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−５−（Ｎ’−メチルヒドラジノ）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−モルフォリン−４−イルメチルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリン−６−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
３−［６−フルオロ−９−（２−フルオロ−シクロプロピル）−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル］−ベンゾニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ビニルフェニル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−１ｌ６−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−７−（ピペラジン−１−イルカルボキシ）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３，４−ジオキソ−Ｎ−フェニルイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−カルボキサミド、
９−シクロプロピル−７−［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［２−（トルエン−４−スルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニル］−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
｛［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−Ｎ−［４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド、
７−［４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−フェニル］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、または
９−シクロプロピル−７−［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
動物の細菌または原虫感染を治療又は予防するための薬剤の製造のための請求項１〜４６または６０に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗微生物活性を有するイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノロン類および関連化合物を提供する。本明細書に記載した特定の化合物は強力な抗細菌、抗原虫または抗カビ活性を有する。本明細書に記載した特定の化合物はまた原核生物のＤＮＡ合成および原核生物の繁殖の強力および／または選択的な阻害剤である。本発明は担体、希釈剤または賦形剤１つ以上を含有する医薬組成物を包含する抗微生物組成物を提供する。本発明は唯一の活性剤としてイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物を含有する、または、他の活性剤１つ以上、例えば他の抗微生物または抗カビ剤１つ以上と組み合わせてイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は微生物感染に罹患している、または罹患しやすい真核生物、好ましくは哺乳類にイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物の有効量を投与することによる真核生物における微生物感染を治療または防止するための方法を提供する。本発明はまた、イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物の有効量を適用することによる微生物の生育および生存を抑制するための方法を提供する。
【０００２】
本発明はまた、イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノロン類および関連化合物の合成のための新しい中間体を提供する。本発明はまたイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノロン類および関連化合物のための合成方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
抗微生物化合物は微生物、例えば細菌、原虫、マイコプラズマ、コウボおよびカビの生育および繁殖を妨害または抑制することができる。抗微生物化合物が作用する機序は多様である。しかしながら、これらは一般的に以下の態様の１つ以上、即ち、細胞壁の合成または修復を抑制することにより、細胞壁の透過性を改変することにより、蛋白合成を抑制することにより、または核酸の合成を抑制することにより機能すると考えられている。例えばベータ−ラクタム抗細菌剤は細胞壁合成に関与する細菌において必須なペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）を抑制する。キノロン類は少なくとも部分的には、ＤＮＡの合成を抑制して細胞の複製を防止することにより機能している。
【０００４】
向上した抗微生物剤を製造する多くの試みは曖昧な結果をもたらしている。実際、抗微生物活性のスペクトル、微生物の耐性の回避および薬理学の面において真に臨床上許容できる抗微生物はほとんど製造されていない。即ち、広範なスペクトルの抗微生物剤の必要性、特に耐性微生物に対して有効な抗微生物剤の必要性がなお存続している。
【０００５】
病原性の細菌は細菌性酵素（例えばペニシリンおよびセファロスポリンを加水分解するベータ−ラクタマーゼ）による抗生物質の不活性化、流出ポンプを使用する抗生物質の除去、突然変異および遺伝子組み換えを介した抗生物質の標的の修飾（例えば淋菌におけるペニシリン耐性）、および耐性標的を形成する外部原料からの容易に転移できる遺伝子の獲得（例えば黄色ブドウ球菌におけるメチシリン耐性）を含む数種の異なる機序を介して耐性を獲得することが知られている。実質的に全ての市販の抗生物質に対して耐性であるバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムのような特定のグラム陽性病原体が存在している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
重要な耐性生物には、メチシリン耐性およびバンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性の腸球菌、フルオロキノロン耐性の大腸菌、セファロスポリン耐性の好気性グラム陰性の桿菌およびイミペネム耐性の緑膿菌が包含される。これらの生物は院内感染の重大な原因であり、増大する罹患率および死亡率に明らかに関連している。高齢者および免疫無防備状態の患者の増加は特にこれらの病原体による感染の危険に瀕している。従って新しい抗微生物剤の開発が医療上強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は式Ｉおよび式ＩＩ（下記）の化合物を提供し、そして抗微生物活性を有するイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン類および関連化合物を包含する。本発明は強力および／または選択的な抗細菌、抗原虫または抗カビ活性を有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。本発明はまた式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはそのような化合物の塩、溶媒和物またはアシル化プロドラッグの１つ以上、および、担体、賦形剤または希釈剤の１つ以上を含有する抗細菌組成物も提供する。
【０００８】
本発明は更に微生物感染に罹患しているか、罹患しやすい真核生物に式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効量を投与することによる微生物の感染、特に細菌および原虫の感染を治療および防止する方法を包含する。このような微生物感染は細菌感染、例えば大腸菌感染、ブドウ球菌感染、サルモネラ感染および原虫の感染、例えばクラミジア感染を包含する。本発明は特にヒトを包含する哺乳類における微生物感染を防止または治療する方法を包含するが、魚類、鳥類、爬虫類および両生類を包含する他の動物における微生物感染を防止または治療する方法も包含する。
【０００９】
治療方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を単一の活性剤として単独で投与すること、または、抗細菌剤、抗カビ剤、抗ウィルス剤、インターフェロン、流出ポンプ阻害剤、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤または他の式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような他の治療薬１つ以上と組み合わせて式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００１０】
本発明はまたイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物の有効量を適用することによる微生物の生育および生存を抑制する方法を提供する。本発明は例えば式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含有する組成物を適用することにより、医療機器上、または、食品の製造のために用いられる表面上の微生物の生育および生存を抑制する方法を包含する。
【００１１】
即ち、本発明は下記式Ｉおよび式ＩＩの化合物を包含する。
【００１２】
【化１】
2007502275.tif 000003
式Ｉ
【００１３】
【化２】
2007502275.tif 000004
式ＩＩ
【００１４】
式Ｉの化合物および製薬上許容しうるその塩は、式中、
Ａ１はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２、
Ｒ２は水素である。
或いは、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、アリール（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）であり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、＝ＮＲ１０、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される０〜５置換基で置換されており、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり、そしてＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールである。
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカーバメートまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホネートであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたは−ＮＨＮＨ２である。
或は、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、その各々はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は上記した定義を有する。
Ｒ７はブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４であるか、またはＲ７はＸＲＡである。
ここで、Ｘは非存在、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
ＲＡはＣ３−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環、５−６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、または、ただしＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素原子または窒素原子を介して結合したもの、または、ＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、または、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素原子または窒素原子を介して結合したものであり、各ＲＡは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されている。
或は、Ｒ７はＸＲＢであり、ここでＲＢは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される１〜５置換基で置換されているフェニルである。
または、Ｒ７はＸＲＣであり、ここでＲＣは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基を有するシクロプロピルであるが、ただしここでＲＣはアミノまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノでは置換されていない。
或は、Ｒ７はＸＲＤここで、ＲＤは窒素または酸素原子１または２個を含有する５−または６−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここでＲＤは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される０〜３置換基で置換されている。
ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル−Ｏ−）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、＝ＮＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）である。
ここで、各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４カルボヒドリル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ），モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
Ａ８は窒素またはＣＲ８である。
ここで、Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたは−ＮＨＮＨ２であるか、または、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ，モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり、その各々はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）またはフェニルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ２−Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００１５】
本発明は式Ｉおよび式ＩＩの抗微生物化合物の合成のために有用な新しい中間体を包含する。これらの中間体はＲ７がブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４である式Ｉおよび式ＩＩの化合物である。本発明は本発明の中間体を適切なアリールまたはヘテロアリールのボロン酸、アリールまたはヘテロアリールのボロン酸エステルにカップリングさせることを含む式Ｉおよび式ＩＩの化合物、または、カップリング位置においてＬｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、ＺｒまたはＳｎで置換された化合物の合成方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
＜化学的説明および用語＞
本発明を詳述する前に、本明細書において使用する特定の用語の定義を示すことが好都合であると考える。本発明の化合物は一般的に標準的な命名法を用いて記載する。
【００１７】
特定の状況において、式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、化合物が種々の立体異性体形態で存在できるように、立体中心、立体軸等、例えば不斉炭素原子のような不斉元素１つ以上を含有する場合がある。これらの化合物は例えばラセミ混合物または光学活性型であることができる。不斉元素２つ以上を有する化合物の場合、それらの化合物はジアステレオマーの混合物であることもできる。不斉中心を有する化合物の場合、すべての光学異性体およびその混合物は包含されるものと理解すべきである。更に、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺおよびＥ型で存在でき、化合物の全ての異性体形態は本発明に包含されるものとする。これらの状況において、単一のエナンチオマー、即ち光学活性型は不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、または、ラセミ混合物の分割により得ることができる。ラセミ混合物の分割は、例えば従来の方法、例えば分割剤の存在下の結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィにより行うことができる。
【００１８】
化合物が種々の互変異体形態で存在する場合、本発明は特定の互変異体の何れか１つに限定されず、むしろ全ての互変異体形態を包含する。
【００１９】
本発明は本発明の化合物において存在する原子の全ての同位体を包含することを意図している。同位体には同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するものが包含される。一般的な例として、限定せずに挙げれば、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を包含し、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００２０】
特定の化合物が、本明細書において、変数、例えばＡ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ８およびＲ９を含む一般式を用いて説明する。特段の記載が無い限り、そのような式における各変数は他の変数とは独立して定義される。即ち、ある基が例えば０〜２Ｒ＊で置換されているとされる場合、該基はＲ＊基２個までで置換されていてよく、そして、Ｒ＊は各存在においてＲ＊の定義とは独立して選択される。更にまた、置換基および／または変数の組み合わせはそのような組み合わせが安定な化合物を与える場合のみ可能とする。
【００２１】
「置換された」という用語は、本明細書においては、指定された原子または基の上にある水素の何れかの１つ以上が、指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された群から選択されるもので置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）、イミン（例えば＝ＮＨＲ）またはオキシム（例えば＝ＮＯＲ）である場合は、原子上の水素２個が置き換えられる。芳香族基または複素芳香族基上の「オキソ」、イミンまたはオキシム置換基はその基の芳香族特性を破壊し、例えばオキソで置換されたピリジルはピリドンとなる。置換基および／または変数の組み合わせはそのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を与える場合にのみ可能とする。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療薬への製剤に耐えられるほど十分に頑健である化合物を意味するものとする。特段の記載が無い限り、特定された置換基はコア構造内のものとして呼称する。例えばシクロアルキル（アルキル）を可能な置換基として挙げる場合は、コア構造へのこの置換基の結合位置はアルキル部分にあるものとする。
【００２２】
２つの文字または符号の間にないダッシュ（「−」）は置換基に関する結合位置を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００２３】
本明細書においては、「アルキル」は特定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語は本明細書においては、炭素原子１〜約６個を有するアルキル基を包含する。他の基、例えばアリールＣ０−Ｃ４アルキルと共にＣ０−Ｃｎアルキルを本明細書において使用する場合は、指定された基、この場合はアリールは、単一の共有結合により直接結合される（Ｃ０）か、または特定された数の炭素原子、この場合は、炭素原子１〜約４個を有するアルキル鎖により結合される。アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓｅｃ−ペンチルである。好ましいアルキル基は低級アルキル基、炭素原子１〜約８個を有するアルキル基、例えばＣ１−Ｃ８およびＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００２４】
「アルケニル」とは本明細書においては、鎖の何れかの安定な点に存在してよい炭素−炭素二重結合１つ以上を有する直鎖または分枝鎖の配置の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例はエテニルおよびプロペニルを包含する。
【００２５】
「アルキニル」とは本明細書においては、鎖の何れかの安定な点に存在してよい炭素−炭素三重結合１つ以上を有する直鎖または分枝鎖の配置の炭化水素鎖、例えばエチニルおよびプロピニルを指す。
【００２６】
「カルボヒドリル」とは本明細書においては、特定された数の炭素原子を有する飽和または不飽和の分枝鎖および直鎖の炭化水素基の両方を包含する。Ｃ０−Ｃｎカルボヒドリルを他の基、例えばアリールＣ０−Ｃ４カルボヒドリルと共に本明細書において使用する場合、指定された基、この場合アリールは、単一の共有結合により直接結合される（Ｃ０）か、または、特定された数の炭素原子、この場合は炭素原子１〜約４個を有するアルキル鎖のようなカルボヒドリル基により結合される。例としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルまたは５−ブチル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、例えばヘキシニル、および、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、例えば１−プロペニルである。
【００２７】
「アルコキシ」とは酸素架橋を介して結合した炭素原子の指定された数を有する上記定義したアルキル基を示す。アルコキシの非限定的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシを包含する。
【００２８】
「アルカノイル」とは、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して結合した上記の通り定義されるアルキル基である。アルカノイル基は炭素原子の指定された数を有し、ケト基の炭素原子は番号付けされた炭素原子内に含まれる。例えばＣ２アルカノイル基は式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００２９】
本明細書においては、「モノ−またはジ−アルキルアミノ」または「モノ−およびジ−アルキルアミノ」という用語は第２または第３アルキルアミノ基を指し、ここでアルキル基は上記の通り定義され、そして、指定された数の炭素原子を有する。アルキルアミノ基が結合する位置は窒素上である。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例はエチルアミノ、ジメチルアミノおよびメチルプロピルアミノを包含する。
【００３０】
「モノ−またはジ−アルキルカーバメート」という用語はＲはアルキル基を示すカーバメート（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ）結合を介して結合した上記の通り定義される独立して選択されるアルキル基１または２個を指す。モノ−アルキルカーバメート基は式（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲを有する。
【００３１】
「アルキルエステル」という用語はエステル結合を介して結合した上記の通り定義されるアルキル基、即ち式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基を指す。
【００３２】
「モノ−、ジ−またはトリ−アルキルヒドラジニル」という用語は単結合の窒素−窒素結合を介して結合した上記の通り定義される独立して選択されるアルキル基１〜３個を指す。アルキル基の少なくとも１個は末端窒素（コア構造に結合していない窒素）に結合する。モノ−またはジ−アルキルヒドラジニルという用語のみを使用する場合は、末端窒素のみがアルキル置換されている。アルキルヒドラジニル基の例は、２−ブチル−１−ヒドラジニル、２−ブチル−２−メチル−１−ヒドラジニルおよび１，２−ジメチル−２−プロピル−１−ヒドラジニルを包含する。
【００３３】
「アルキルチオ」という用語はイオウ結合を介して結合した上記の通り定義されるアルキル基、即ち式アルキル−Ｓ−の基を指す。例示されるものはエチルチオおよびペンチルチオである。
【００３４】
本明細書においては、「アリール」という用語は、１つまたは複数の芳香族環において炭素のみを含有する芳香族基を指す。典型的なアリール基は個別、縮合または懸垂した環１〜３個、および、環原子６〜約１８個を含み、環員としてヘテロ原子を含まない。このようなアリール基は指定により更に炭素または非炭素の原子または基で置換されていてよい。このような置換はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子１または２個を場合により含有する５〜７員の飽和の環状基に縮合して例えば３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成することも包含する。アリール基は例えばフェニル、ナフチル例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルおよびビフェニルを包含する。
【００３５】
「アリール（アルキル）」という用語において、アリールおよびアルキルは上記の通り定義され、そして、結合点はアルキル基上にある。この用語は非限定的にベンジル、フェニルエチルおよびピペロニルを包含する。同様に、アリール（カルボヒドリル）という用語において、アリールおよびカルボヒドリルは上記の通り定義され、そして、結合点はカルボヒドリル基上にあり、例えばフェニルプロペン−１−イルである。
【００３６】
「シクロアルキル」とは本明細書においては、指定された数の炭素原子、通常は３〜約８環炭素原子または３〜約７炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、並びに、架橋した、またはケージ化された飽和の環基、例えばノルボランまたはアダマンタンを包含する。
【００３７】
「シクロアルケニル」とは本明細書においては、炭素−炭素二重結合の少なくとも１つを有する不飽和であるが非芳香族の炭化水素環を指す。シクロアルケニル基は炭素原子４〜約８個、通常は炭素原子４〜約７個を含む。例にはシクロヘキセニルおよびシクロブテニルが包含される。
【００３８】
「シクロアルキル（アルキル）」、「シクロアルキル（カルボヒドリル）」および「シクロアルキル（アルコキシ）」という用語において、シクロアルキル、アルキル、カルボヒドリルおよびアルコキシという用語は上記の通り定義され、そして結合点はアルキル、カルボヒドリルまたはアルコキシ基上にそれぞれある。これらの用語はシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロペニルおよびシクロペンチルエトキシのような例を包含する。
【００３９】
「シクロアルケニル（アルキル）」、「シクロアルケニル（カルボヒドリル）」という用語において、シクロアルケニル、アルキルおよびカルボヒドリルという用語は上記の通り定義され、そして、結合点はアルキルまたはカルボヒドリル基上にそれぞれある。これらの用語は例えばシクロブテニルメチル、シクロヘキセニルメチルおよびシクロヘキシルプロペニルを包含する。
【００４０】
「ハロアルキル」とは、ハロゲン原子１個以上、一般的には最大可能数までのハロゲン原子により置換された炭素原子の特定された数を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ハロアルキルの非限定的な例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルを包含する。
【００４１】
「ハロアルコキシ」とは酸素架橋を介して結合した上記の通り定義されるハロアルキルを指す。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書においては、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４３】
本明細書においては、「ヘテロアリール」とはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜４個、好ましくは１〜３個を含み、残余の環原子は炭素である安定な５〜７員の単環または７〜１０員の２環（bicyclic）の複素環を指す。ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は相互に隣接しない。ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の総数は２以下が好ましい。芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基内の窒素原子は場合により４級化してよい。そのようなヘテロアリール基は指定により炭素または非炭素の原子または基により更に置換されていてよい。このような置換はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子１または２個を場合により含む５〜７員の飽和の環状基に縮合して例えば［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル基を形成することを包含する。ヘテロアリール基の非限定的な例はピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを包含する。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアリール（カルボヒドリル）」という用語において、ヘテロアリール、アルキルおよびカルボヒドリルは上記の通り定義され、そして結合点はアルキルまたはカルボヒドリル基上にそれぞれある。これらの用語は例えばピリジルメチル、チオフェニルメチルおよびピロリル（１−エチル）を包含する。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜約３個を含み残余の環原子は炭素である飽和の環状基を指す。ヘテロシクロアルキル基は環原子３〜約８個を有し、より典型的には環原子５〜７個を有する。Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基は炭素環原子２〜約７個およびＮ、ＯおよびＳから選択される環原子少なくとも１個を含む。ヘテロシクロアルキル基の例はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基を包含する。ヘテロシクロアルキル基内の窒素は場合により４級化されていてよい。
【００４６】
「複素環基」という用語はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜約４個を含み残余の環原子は炭素である５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の環、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２環系内のヘテロ原子少なくとも１個を含み、そして、２環系の各環内でＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子約４個までを含む７〜１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環系を指す。特段の記載が無い限り、複素環は安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子の何れかにおいてその懸垂基（pendant group）に結合していてよい。本発明に記載される複素環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。複素環内の窒素原子は場合により４級化されていてよい。複素環内のヘテロ原子の総数は４以下であり、そして複素環内のＳおよびＯ原子の総数は２以下、より好ましくは１以下であることが好ましい。複素環基の例は、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを包含する。
【００４７】
非限定的な別の例の複素環基はフタラジニル、オキサゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、５プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド，ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮオキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮオキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシドおよびベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
【００４８】
本明細書においては、「活性剤」とは薬学的利用性を有する、例えば疾患または状態に罹患した患者を治療するために使用してよい、或は、患者における疾患または状態の発症を予防的に防止するために使用してよい、または他の化合物の薬学的活性を増強するために使用してよい化合物である。
【００４９】
本発明の化合物の「塩」とは、無機および有機酸および塩基の付加塩を包含する。本発明の化合物の塩は従来の化学的方法により塩基性または酸性の部分を含む親化合物から合成できる。一般的に、このような塩はこれらの化合物の遊離の酸の形態を適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）の化学量論的量と反応させることによるか、または、これらの化合物の遊離の塩基の形態を適切な酸の化学量論的な量と反応させることにより製造できる。このような反応は典型的には水中、または有機溶媒中、または二者の混合物中で行う。一般的に、非水性の媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが、実情に合えば好ましい。本発明の化合物の塩は更に化合物およびその塩の溶媒和物を包含する。
【００５０】
「製薬上許容しうる塩」とは、親化合物がその非毒性の酸または塩基の塩を製造することにより修飾された開示化合物の誘導体を包含し、そしてそのような化合物およびそのような塩の製薬上許容しうる溶媒和物も指すものとする。製薬上許容しうる塩の非限定的な例はアミンのような塩基性の残基の鉱物性または有機性の酸塩、カルボン酸のような酸性の残基のアルカリまたは有機の塩等を包含する。製薬上許容しうる塩は例えば非毒性の無機または有機の酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩および第４アンモニウム塩を包含する。例えば従来の非毒性酸塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されたもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨのような有機酸から製造した塩を包含する。その他の適当な塩のリストは例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、ｐ．１４１８（１９８５）に記載されている。
【００５１】
「プロドラッグ」という用語は哺乳類対象に投与した場合に例えばプロドラッグの代謝プロセシングにより式Ｉの化合物となる何れかの化合物を包含する。プロドラッグの非限定的な例は酢酸塩、蟻酸塩および安息香酸塩等、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の官能基（例えばアルコールまたはアミン基）の誘導体を包含する。
【００５２】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語はヒトまたは非ヒトの患者に投与した場合に症状の軽減のような治療上の利益をもたらすのに有効な量、例えば微生物感染の症状を低減するのに有効な量、および好ましくは細菌、カビまたは原虫の感染の症状を低下させるのに十分な量を意味する。特定の状況において、微生物感染に罹患した患者は感染した症状を呈さない場合がある。即ち、化合物の治療有効量は患者の血液、血清、他の体液または組織中の微生物または微生物に対する抗体の検出可能な濃度の有意な上昇を防止するか、または、有意に低下させるのに十分な量でもある。本発明は予防的治療において式Ｉおよび式ＩＩの化合物を使用することも包含する。予防的または防止的な治療の意味において、「治療有効量」とは微生物感染に罹患する治療動物の危険性を有意に低下させるために十分な量である。有意な低下とはｐ＜０．０５のスチューデントのＴ検定のような統計学的有意性の標準的なパラメトリック試験において統計学的に有意である何れかの検出可能な負の変化である。
【００５３】
＜抗微生物化合物＞
本文書の目的のためには、以下のナンバリングシステムをコアとなる９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ａ１＝イオウの場合）構造またはコアとなる９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ａ１＝酸素の場合）構造に適用するものとする。１〜９の数は３環系内の位置を特定的に指しており、ここで文字Ａ、ＢおよびＣは以下に示すとおり特定の６員（環ＡおよびＢ）または５員（環Ｃ）の環を指すものとする。
【００５４】
【化３】
2007502275.tif 000005
【００５５】
上記した式Ｉおよび式ＩＩの化合物に加えて、本発明は更に、変数（例えばＡ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４等）が上記したものとは異なる定義を有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物も包含するものとする。
【００５６】
（Ａ１変数）
特定の実施形態において、本発明はＡ１がイオウである式Ｉおよび式ＩＩの化合物を包含する。
【００５７】
別の実施形態においてＡ１はＳＯである。
【００５８】
本発明はまたＡ１はＳＯ２である式Ｉおよび式ＩＩの化合物を包含する。
【００５９】
更に別の実施形態において、Ａ１はＯである。
【００６０】
（Ｒ２変数）
本発明はＲ２が水素であるか、またはＲ２がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ただしこれらの各々はヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１および−ＣＯＮＨ２から選択される置換基少なくとも１つで置換されているものであり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ２−Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている式Ｉの化合物を包含する。
【００６１】
本発明の特定の実施形態はＲ２が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
（Ｒ３変数）
本発明はＲ３がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカーバメートまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホネートであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００６３】
本発明はまた、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり，その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００６４】
本発明はまた、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルである式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００６５】
（Ｒ５変数）
本発明の特定の実施形態は、Ｒ５が水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドラジニルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００６６】
本発明はまたＲ５が水素、アミノ，モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノまたはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルヒドラジニルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００６７】
本発明はＲ５が水素である式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００６８】
（Ｒ６変数）
本発明はＲ６が水素、ハロゲンまたはアミノである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００６９】
特定の実施形態においては、本発明はＲ６がフルオロまたは水素である式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００７０】
（Ｒ７変数）
本発明はＲ７がブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４である式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。これらの化合物は式Ｉおよび式ＩＩの抗微生物化合物の合成における中間体として特に有用である。
【００７１】
本発明はＲ７がＸＲＡであり、ここでＸは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、ＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環基、またはＲＡは５−６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素原子または窒素原子を介して結合したもの、または、ＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素原子または窒素原子を介して結合したものであり、各ＲＡは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されており、ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、そして、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）である式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００７２】
ここで各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ），モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００７３】
本発明はまた式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関し、式中、
Ｒ７はＸＲＡであり、Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、
ＲＡはナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々は上記の通り定義される（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されている上記化合物および塩に関する。
【００７４】
本発明はまた式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩であって、式中、
Ｒ７はＸＲＡ、Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、
ＲＡはナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されている上記化合物および塩に関する。本実施形態において（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は以下の定義、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２，−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ナフチル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリミジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キナゾリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、インドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イミダゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チエニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）またはジヒドロイソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）である、
を有する。
【００７５】
ここで、各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００７６】
本発明は更に、Ｒ７がＸＲＡであり、Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、ＲＡはナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００７７】
本実施形態において、（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、そして、（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチルまたはピリジルである。
【００７８】
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００７９】
本発明の他の実施形態はＲ７がＸＲＡであり、Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、ＲＡはナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはピペリジン−４−イル−基であり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される０〜５置換基で置換されており、−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００８０】
本実施形態において、ＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、ピペリジニル、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、そして、各ＲＤはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００８１】
本発明はＲ７がＸＲＡでありＸが非存在である式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物を包含する。
【００８２】
本発明の他の実施形態は、Ｒ７がＸＲＡであり、Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、ＲＡはピリジル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、インドリル、ピロリル、イソインドリル、テトラヒドロイソキノリニルまたはチエニル基であり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００８３】
本発明は更にＲＡがピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソインドール−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、テトラヒドロイソキノリン−７−イル、テトラヒドロイソキノリン−８−イルまたはインドール−５−イルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物および塩を包含する。
【００８４】
本明細書に更に包含されるものはＲＡがピリジル−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、その各々はフルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノおよびメチルから独立して選択される１または２置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物および塩である。
【００８５】
本発明は更に、ＲＡがテトラヒドロイソキノリン−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、テトラヒドロイソキノリン−７−イル、またはテトラヒドロイソキノリン−８−イルであり、その各々はＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供する。
【００８６】
更に包含されるものはＲＡがテトラヒドロイソキノリン−６−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−７−イルであり、その各々はＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩である。
【００８７】
本発明においてはＲＡが０〜３メチル置換基で１，２および３位において置換されたテトラヒドロイソキノリン−６−イルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が提供される。
【００８８】
更に包含されるものは、以下の式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩である。
【００８９】
ＲＡはＣ１−Ｃ３アルキル置換基から独立して選択された０〜３で置換されたイソインドール−５−イルである。
【００９０】
更に別の実施形態において、本発明はＲＡが０〜３メチル置換基で１、２または３位において置換されたイソインドール−５−イルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供する。
【００９１】
本発明の更に別の実施形態は、Ｒ７がＸＲＢであり、ここでＸは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、ＲＢはフェニル、ただし（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される１〜５置換基で置換されたものである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含し、ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ナフチル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリミジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キナゾリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、インドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イミダゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チエニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）およびジヒドロイソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）である。
【００９２】
各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００９３】
本発明はまた、Ｒ７がＸＲＢであり、ここでＸは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、ＲＢはフェニルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含し、ここで、
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチルおよびピリジルである。
【００９４】
本実施形態における各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００９５】
本発明は更に、Ｒ７がＸＲＢであり、そして、Ｘは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。ＲＢはフェニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００９６】
ＲＢは−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤおよび−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから独立して選択される１または２置換基で置換されており、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、ピペリジニル、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、そして、各ＲＤはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
【００９７】
本発明はＲ７がＸＲＢであり、そしてＸが非存在である式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【００９８】
本発明はＲ７がＸＲＢであり、そしてＲＢがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１〜３で置換されたフェニルである式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物に関する。
【００９９】
本発明の特定の実施形態はまた、Ｒ７はＸＲＢであり、そしてＲＢがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される１または２置換基で置換されたフェニルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１００】
本発明の他の実施形態は、フェニルがフルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノおよびメチルから独立して選択される１または２置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は下記の式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供し、式中、
【０１０２】
Ｒ７はＸＲＤであり、ここでＲＤは窒素または酸素原子１または２個を含有する５−または６−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここでＲＤは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２，−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ナフチル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリジル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピリミジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラジニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、フラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキノリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、キナゾリニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、インドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピロリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、ピラゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イミダゾリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、チエニル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、イソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）またはジヒドロイソインドリル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）であり、
ここで、各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される置換基０〜３個で置換されている。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ７はＸＲＤであり、そしてＸが非存在であるものが提供される。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ７はＸＲＤであり、そしてＸが非存在であり、そして、ＲＤが窒素または酸素原子１または２個を含有する５−または６−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここでＲＤはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２置換基で置換されているものが提供される。
【０１０５】
（Ａ８変数）
本発明はＡ８が窒素である式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。このような化合物の非限定的な例は下記式ＩＩＩ〜ＶＩの化合物である。
【０１０６】
【化４】
2007502275.tif 000006
式ＩＩＩ
【０１０７】
【化５】
2007502275.tif 000007
式ＩＶ
【０１０８】
【化６】
2007502275.tif 000008
式Ｖ
【０１０９】
【化７】
2007502275.tif 000009
式ＶＩ
【０１１０】
本発明はまた、Ａ８がＣＲ８である式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。このような化合物の非限定的な例は下記式ＶＩＩ〜Ｘの化合物である。
【０１１１】
【化８】
2007502275.tif 000010
式ＶＩＩ
【０１１２】
【化９】
2007502275.tif 000011
式ＶＩＩＩ
【０１１３】
【化１０】
2007502275.tif 000012
式ＩＸ
【０１１４】
【化１１】
2007502275.tif 000013
式Ｘ
【０１１５】
式ＩＩＩ〜式Ｘにおける変数Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はこれらの変数に関して本明細書に記載した定義の何れかを有する。
【０１１６】
本発明はＲ８が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【０１１７】
本発明の特定の実施形態はＲ８が水素またはメトキシである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１１８】
（Ｒ９変数）
本発明はＲ９がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはフェニルであり、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されている式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含する。
【０１１９】
本発明の他の実施形態は、Ｒ９がＣ１−Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルであるか、またはＲ９はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから選択される２置換基で置換されたフェニルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態は、Ｒ９がエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルである式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を包含し、そして特に、Ｒ９がシクロプロピルである化合物および塩を包含する。
【０１２１】
本発明は変数Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ８およびＲ９が上記したこれらの変数に関する定義の何れかの組み合わせを有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物を包含する。
【０１２２】
式ＩおよびＩＩの特定の化合物は、強力な抗細菌、抗カビおよび／または抗原虫活性を有する。本発明の特定の化合物は黄色ブドウ球菌および／または大腸菌に対する化合物のＭＩＣを測定するための標準的な試験、例えば後述する実施例１０に記載する試験において、これらの細菌に対し６４μｇ／ｍｌ以下の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示している。式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物は黄色ブドウ球菌および／または大腸菌に対して１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す。式Ｉおよび式ＩＩのより好ましい化合物は黄色ブドウ球菌および／または大腸菌に対して４μｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す。
【０１２３】
式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物は、微生物を殺傷またはその生育または繁殖を抑制する能力を有し、一方で魚類、両生類、爬虫類、鳥類または哺乳類の細胞に対しては作用が殆どまたは全く無い選択的な抗微生物剤である。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の選択性は高等動物、例えば魚類、爬虫類、両生類、鳥類または哺乳類の培養細胞に対しＣＣ５０（細胞の５０％を殺傷する濃度）を測定することにより評価してよい。本発明の特定の化合物は哺乳類細胞に対して１００マイクロモルより高いＣＣ５０を示す。本発明の特定の化合物は培養ヒト肝細胞に対して１００マイクロモルより高いＣＣ５０を示し、そしてまた、黄色ブドウ球菌および／または大腸菌に対して６４μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１０μｇ／ｍｌ以下、より好ましくは４μｇ／ｍｌ以下、更に好ましくは１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す。
【０１２４】
特定の理論に制約されないが、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の抗微生物特性は、これらの化合物は微生物のＤＮＡジラーゼの活性を阻害する能力を有するが、より高等な生物中に存在する類似の酵素であるトポイソメラーゼＩＩに対する作用は殆どまたは全く無いという点に起因している。本発明の特定の好ましい化合物は哺乳類、特にヒトのトポイソメラーゼＩＩに対するよりも細菌ＤＮＡグリアーゼに対する選択性が１００倍以上高値である。
【０１２５】
＜合成中間体＞
本発明は式Ｉおよび式ＩＩの抗微生物化合物の合成のために有用な新規の中間体を包含する。カップリング反応は触媒Ｑの存在下Ｒ−ＭとＲ−Ｙとの間で起こり、ここでＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、ＺｒまたはＳｎであり、ここで、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４であり、そしてＱはＦｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＰｄまたはＲｈである。特定の実施形態においてはＭはＯＨ、ＯＧまたはＧでジ置換されたボロンであり、ここでＧは場合により置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基であるか、他の適当な基であり、ＹはＢｒであり、ＱはＰｄである。この化学の一般的考察はＴａｍａｏ，Ｋ  ａｎｄ  Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１９：１−９（２００２）に記載されている。Ｍがボロンであるカップリング試薬の使用の考察および潜在的なボロネート、パラジウム触媒および反応条件の一覧はＭｉｙａｕｒａ，Ｎ．  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１９：１１−５９（２００２）に記載されている。
【０１２６】
即ち本発明は下記式ＸＩおよび式ＸＩＩの中間体を包含する。
【０１２７】
【化１２】
2007502275.tif 000014
式ＸＩ
【０１２８】
【化１３】
2007502275.tif 000015
式ＸＩＩ
【０１２９】
式中、Ａ１．Ａ８、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は上記した定義を有し、そしてＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４である。これらの中間体は式Ｒ−Ｍの化合物にカップリングさせ、式中、
ＲはＸＲＡであり、ここでＸは非存在、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして、ＲＡはＣ３−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、５−６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素原子または窒素原子を介して結合したもの、または、ＲＡは７−１０員の２環の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基ただしＸが非存在または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合は炭素原子を介して結合したもの、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合は炭素原子または窒素原子を介して結合したものであり、各ＲＡは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基で置換されているか、または
ＲはＸＲＢであり、ここでＲＢは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される１〜５置換基で置換されたフェニルであるか、または、
ＲはＸＲＣであり、ここでＲＣは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立して選択される０〜５置換基を有するシクロプロピルであるが、ただしここでＲＣはアミノまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノでは置換されていない。
ここで、（ｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され、
（ｉｉ）はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６カルボヒドリル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）であり、ここで、各（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルコキシ），モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ２−Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３置換基で置換されている。
ＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、ＺｒまたはＳｎであるか、またはＭはＯＨ、ＯＧまたはＧでジ置換されたボロンであり、ここでＧは場合により置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または他の適当な基である。
【０１３０】
本発明はまた下記式ＸＩＩＩおよび式ＸＩＶの中間体を包含する。
【０１３１】
【化１４】
2007502275.tif 000016
式ＸＩＩＩ
【０１３２】
【化１５】
2007502275.tif 000017
式ＸＩＶ
【０１３３】
式中、Ａ１．Ａ８、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は上記した定義を有し、そして、ＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、ＺｒまたはＳｎであるか、またはＭはＯＨ、ＯＧまたはＧでジ置換されたボロンであり、ここでＧは場合により置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または他の適当な基である。これらの中間体は式Ｒ−Ｙの化合物にカップリングさせ、ここでＲは上記した定義を有し、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３または−Ｎ２ＢＦ４である。
【０１３４】
＜医薬品製剤＞
式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩は純粋な化学物質として投与できるが、好ましくは医薬品の組成物または製剤として投与される。したがって、本発明は製薬上許容しうる担体、賦形剤、アジュバント、希釈剤、賦形剤または他の成分と共に式Ｉまたは式ＩＩの化合物または製薬上許容しうる塩を含む医薬品製剤を提供する。
【０１３５】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は経口、局所、非経腸、吸入または噴霧により、舌下、経皮、口内投与、直腸投与により、眼科用溶液として、または他の手段により、従来の非毒性の製薬上許容しうる担体、賦形剤、アジュバントおよびベヒクルを含有する投与単位製剤において投与してよい。
【０１３６】
組成物が注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチまたは眼科用溶液として製剤される式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【０１３７】
要件となる化合物のほかに、本発明の組成物は動物への投与に適する製薬上許容しうる担体、適合する固体または液体の充填希釈剤１種以上またはカプセル化物質も含有してよい。担体は治療する動物への投与に適するものとなるためには十分高度な純度を有し、十分低い毒性を有さなければならない。担体は不活性であるか、または、それ自体医薬品としての利点を有することができる。化合物と共に使用する担体の量は化合物の単位用量当たり投与のために現実的な量の物質を与えるのに十分なものとする。
【０１３８】
例示される製薬上許容しうる担体またはその成分は糖類、例えば乳糖、グルコースおよびスクロース、澱粉類、例えばコーンスターチおよびバレイショ澱粉、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、固体の潤滑剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油、ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、アルギン酸、乳化剤、例えばＴＷＥＥＮ類、水和剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、着色剤、フレーバー剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤、保存料、発熱物質非含有水、等張性食塩水、およびリン酸塩緩衝食塩水である。
【０１３９】
特に全身投与のための製薬上許容しうる担体は糖類、澱粉類、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張性食塩水および発熱物質非含有水を包含する。非経腸投与のために好ましい担体はプロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油を包含する。
【０１４０】
任意の活性剤を医薬組成物に含有させてよく、それは本発明の化合物の活性を実質的に妨害しないものである。
【０１４１】
製薬上許容しうる塩、エステル類または他の誘導体を含む本発明の化合物の１種以上の有効濃度を適当な医薬品用担体、賦形剤、アジュバントまたはベヒクルの１種以上と混合する。化合物が不十分な溶解度を示す場合は、化合物を可溶化するための方法を使用してよい。このような方法は当業者の知るものであり、例えば共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えばツイーン（Tween）の使用、または水性の重炭酸ナトリウム中への溶解などを包含するがこれらに限定されない。化合物の誘導体、例えば化合物の塩または化合物のプロドラッグもまた効果的な医薬組成物の製剤において使用してよい。
【０１４２】
式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の混合または添加の後、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であってよい。得られる混合物の形態は意図される投与様式および選択された担体またはベヒクル中の化合物の溶解度を含む多くの要因に応じて異なる。治療される疾患、障害または状態の症状を緩解するために十分な有効濃度は経験的に決定してよい。
【０１４３】
式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセルまたはシロップまたはエリキシルであってよい。経口使用を意図した組成物は医薬組成物を製造するための当該分野で公知の何れかの方法に従って製造してよく、そしてそのような組成物は薬学的に洗練された服用しやすい製剤を得るために、１種以上の物質、例えば甘味料、フレーバー剤、着色料および保存料を含有してよい。
【０１４４】
経口用製剤は本発明の化合物０．１〜９９％、そして通常は本発明の化合物少なくとも約５％（重量％）を含有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の約２５％〜約５０％、または約５％〜約７５％を含有する。
【０１４５】
（液体製剤）
本発明の化合物は経口用液体調製物、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルに配合することができる。更にまた、これらの化合物を含有する製剤は、使用前に水または他の適当なベヒクルで希釈再調整するための乾燥粉末として提示することができる。このような液体調製物は従来の添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖類、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア）、食用油を含むことができる非水性のベヒクル（例えばアーモンド油、分画ココナツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）および保存料（例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸）を含有できる。
【０１４６】
経口投与される化合物はまた、液体の溶液、エマルジョン、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、シロップ等を包含する。このような組成物の製造に適する製薬上許容しうる担体は当該分野で知られている。経口用製剤は保存料、フレーバー剤、甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン、味マスキング剤および着色料を含有してよい。
【０１４７】
シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸濁液のための担体の典型的成分はエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水を包含する。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤してよい。このような製剤はまた鎮痛剤を含有してよい。
【０１４８】
（懸濁液）
懸濁液用には、典型的な懸濁剤はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムを包含し、典型的な水和剤はレシチンおよびポリソルベート８０を包含し、そして、典型的な保存料はメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムを包含する。
【０１４９】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物として活性物質を含有する。このような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン，トラガカントガムおよびアカシアガム、分散剤または水和剤、、天然のホスファチド、例えばレシチンおよびアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール置換物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン置換物である。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有してよい。
【０１５０】
油性懸濁液は、活性成分を植物性油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油、または、鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してよい。油性懸濁液は濃厚化剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。上記したもののような甘味剤およびフレーバー剤を添加することにより服用しやすい経口用調製物を得てよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１５１】
（エマルジョン）
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であってよい。油相は植物油、例えばオリーブ油またはピーナツ油、または、鉱物油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然のガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および、脂肪酸とヘキシトールから誘導したエステルまたは部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、およびそのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【０１５２】
（分散性粉末）
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は分散または水和剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物中に活性成分を与える。適当な分散または水和剤および懸濁剤は既に上記したものにより例示される。
【０１５３】
（錠剤およびカプセル）
錠剤は典型的には不活性希釈剤としての従来の製薬上適合するアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロース、結合剤、例えば澱粉、ゼラチンおよびスクロース、錠剤崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロース、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む。二酸化ケイ素のような滑剤を使用することにより粉末混合物の流動特性を向上させることができる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤も外観のために添加できる。甘味料およびフレーバー剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実フレーバーもチュワブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセル（定時放出および除放性の製剤を含む）は典型的には上記した固体希釈剤１種以上を含む。担体成分の選択は味覚、費用および棚もち安定性のような二次的な問題に依存する場合が多い。
【０１５４】
このような組成物はまた、対象化合物が所望の局所適用近接部内において、または、所望の作用を延長する種々の時点において、胃腸管内で放出されるように、従来の方法により、典型的にはｐＨまたは時間依存性のコーティングでコーティングしてよい。このような剤型は典型的には１種以上のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックス類およびシェラックを包含するがこれらに限定されない。
【０１５５】
経口用製剤はまた、活性成分を不活性の固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したハードゼラチンカプセルとして、または、活性成分を水または油性の媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合したソフトゼラチンカプセルとして提示してもよい。
【０１５６】
（注射用および非経腸の製剤）
医薬組成物は滅菌された注射用水溶液または油性の懸濁液であってよい。この懸濁液は上記した適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を用いて当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌注射用調整物はまた非毒性の非経腸許容の希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。許容されるベヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液を包含する。更に滅菌された固定油も溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためには合成のモノまたはジグリセリドを含む如何なる銘柄の固定油も使用してよい。更にまたオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製において有用である。
【０１５７】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は滅菌媒体中で非経腸的に投与してよい。非経腸投与は皮下注射、静脈内、筋肉内、包膜内注射または注入法を包含する。薬剤は使用するベヒクルおよび濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。好都合にはアジュバント、例えば局所麻酔剤、保存料および緩衝剤をベヒクル中に溶解することができる。非経腸投与のための組成物においては、担体は総組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。
【０１５８】
（座剤）
式Ｉおよび式ＩＩの化合物はまた薬剤の直腸投与のための座剤の形態で投与してよい。これらの組成物は通常の温度では固体であるが直腸温度で液体になるため直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤に薬剤を混合することにより製造できる。このような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
【０１５９】
（局所用製剤）
本発明の化合物は患部または局所に適用するために製剤してよく、例えば皮膚および例えば眼内の粘膜への局所適用のため、ゲル、クリームおよびローションの形態で、そして、眼への局所適用のため、またはくも膜下槽内または脊髄内の適用のために製剤してよい。本発明の局所用組成物は例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ等のような何れかの形態であってよい。
【０１６０】
このような溶液は適切な塩を用いながらｐＨが約５〜７の０．０１％〜１０％の等張性溶液として製剤してよい。本発明の化合物はまた経皮パッチとして経皮適用するために製剤してよい。
【０１６１】
活性化合物を含有する局所用組成物は当該分野で公知の種々の担体物質、例えば水、アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥの油脂、鉱物油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネート等と混合できる。
【０１６２】
局所用担体における使用に適する他の物質は例えば皮膚柔軟剤、溶媒、保湿剤、濃厚化剤および粉末である。単独または１種以上の物質の混合物として使用できるこれらの種類の物質の各々の例は以下に示す通りである。
【０１６３】
皮膚柔軟剤、例えばステアリールアルコール、グリセリルモノリシオレート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバセート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナツ油、アラキス油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール類、石油、鉱物油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエートおよびミリスチルミリステート、高圧ガス、例えばプロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素および酸化窒素、溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルミアミド、テトラヒドロフラン、保湿剤，例えばグリセリン、ソルビトール，ナトリウム２−ピロリドン−５−カルボキシレート、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレートおよびゼラチン、および粉末、例えば白墨、タルク、白土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト類、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト類、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘度、水和ケイ酸アルミニウム、燻煙シリカ、カルボキシビニル重合体、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびエチレングリコールモノステアレート。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で局所投与してよい。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成できる。
【０１６５】
（他の製剤）
対象化合物の全身送達の達成に有用な他の組成物は、舌下、口内および鼻内の剤型を包含する。このような組成物は典型的には１種以上の可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール、および結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。上記において開示した滑剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤およびフレーバー剤も包含してよい。
【０１６６】
吸入用組成物は典型的には、乾燥粉末として投与できる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で、または、従来の高圧ガス（例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を使用したエアロゾルの形態で提供できる。
【０１６７】
（その他の成分）
本発明の組成物はまた場合により活性増強剤を含んでよい。活性増強剤は本発明の化合物の抗微生物作用を増強するために種々の態様で機能する広範な分子から選択できる。活性増強剤の特定のクラスは皮膚浸透増強剤および吸収増強剤を包含する。
【０１６８】
本発明の医薬組成物はまた本発明の化合物の抗微生物または治療作用を増強するために種々の態様で機能する広範な種類の分子から選択される別の活性剤も含有してよい。これらの別の活性剤が存在する場合は、典型的には約０．０１％〜約１５％の範囲の濃度で本発明の組成物中使用される。一部の実施形態は組成物の約０．１％〜約１０重量％を含有する。他の実施形態は組成物の約０．５％〜約５重量％を含有する。
【０１６９】
（パッケージ製剤）
本発明はまた、パッケージされた製剤を包含する。このようなパッケージされた製剤は容器内の式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩１種以上を含有する医薬組成物を包含し、場合により、微生物感染に罹患した動物（典型的にはヒト患者）を治療するため、または、動物における微生物感染を防止するための組成物の使用に関する説明書（instruction）を含む。特定の実施形態においては、説明書は細菌感染に罹患した患者を治療するための組成物の使用に関する説明書である。
【０１７０】
上記した実施形態のすべてにおいて、本発明の化合物は単独または混合物として投与することができ、そして、組成物は更に適応症に応じて適宜、別の薬剤または賦形剤を含んでよい。
【０１７１】
＜治療方法＞
本発明は、微生物感染の危険性があるか、微生物感染に罹患した動物に式Ｉおよび式ＩＩの化合物１種以上の治療有効量を投与することによる、微生物感染、特に細菌および原虫の感染を防止および治療する方法を包含する。動物は魚類、両生類、爬虫類または鳥類であってよいが、好ましくは哺乳類である。家畜動物、愛玩動物およびヒト患者における微生物感染を治療および防止する方法が特に好ましい。
【０１７２】
本明細書に開示した化合物は動物における細菌感染の防止および治療のために有用である。更にまた本発明の化合物は細菌感染に起因しない種々の状態の治療のために使用してよい。これにはカビ感染、マイコプラズマ感染、原虫感染または感染性生物の関与する他の状態により起こる疾患および障害が包含される。
【０１７３】
一部の状況において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効量は微生物感染の症状を低減するのに十分な量であってよい。あるいは、式Ｉの化合物の有効量は患者の組織または体液中において検出可能とならないように微生物または抗体の量を有意に低減させるのに十分な量であってよい。
【０１７４】
治療方法はインビトロ（in vutro）における細菌の生存を抑制するために十分な濃度の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することにより、微生物感染の危険性を有するか、そのような感染に罹患している動物において、微生物のインビボ（in vivo）の複製を抑制することを包含する。患者に投与する化合物の「十分な濃度」とは、感染を防止または駆逐するために動物の系内で使用可能な化合物の濃度を意味する。そのような濃度は例えば化合物の血中濃度を調べることにより経験的に、または生体利用性を計算することにより理論的に確認できる。インビトロで細菌の生存を抑制するのに十分な化合物の量は後に記載する実施例１０において開示する最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験のような細菌の生存に関する従来の試験を用いて決定してよい。
【０１７５】
本発明はまた、予防的治療における式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用を包含する。予防または防止のための治療の範囲において、本発明の化合物の有効量は微生物感染を起こす治療動物の危険性を有意に低減するのに十分な量である。
【０１７６】
本発明の化合物は感染性障害を治療および防止するために特に有用である。これらには、例えば、眼の感染症、例えば結膜炎、尿路および生殖器の感染症、例えば合併症の尿路感染症、急性尿路および生殖器の感染症、例えば腎盂腎炎、子宮頸部淋菌感染症、膀胱炎、尿道度クラミジア感染症、子宮頸部クラミジア感染症、尿道淋菌感染症および乾癬、呼吸器感染症、例えば下気道感染症、急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性増悪、地域獲得性の肺炎および院内肺炎、皮膚感染症、例えば皮膚構造感染症、膿痂疹、毛嚢炎、せつ、熱傷皮膚症候群および蜂巣炎、および他の感染症、例えば骨感染症、関節感染症、感染性下痢、チフス熱、腹部内感染症、婦人科感染症、例えば毒性ショック症候群、骨盤感染症および術後感染症が包含される。
【０１７７】
開示した化合物は以下の微生物により誘発された感染症を治療するために有用である。
好気性グラム陽性微生物：非限定的な例はエンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピダーミデス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、ストレプトコッカス・ニューモニア、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・ヘモリチカスおよびスタフィロコッカス・ホミニス。
好気性グラム陰性微生物：非限定的な例はカンピロバクタ・ジェジュニ、シトロバクター・ジバーサス、シトロバクター・フレウンジ、エンテロバクター・コラカエ、エシェリシア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、クレブシエラ・ニューモニア、モラキセラ・カタラリス、モルガネラ・モルガニ、ナイセリア・ゴノレア、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レトゲリ、プロビデンシア・スツアルティ、シュードモナス・アエルギノーサ、ストノトロホモナス・マルトフィラ、サルモネラ・チフイ、セラチア・マルセセンス、シゲラ・ボイジ、シゲラ・ジセンテリア、シゲラ・フレキシネリ、シゲラ・ソネイ、アシネトバクター・イオフィ、エアロモナス・ヒドロフィラ、エドワードシエラ・タルダ、エンテロバクター・エアロゲンス、クレブシエラ・オキシトカ、レジオネラ・ニューモフィラ、パスツレラ・ムルトシダ、サルモネラ・エンテリチジス、ビブリオ・コレラ、ビブリオ・パラヘモリチカス、ビブリオ・ブルニフィカス、エルシニア・エンテロコリチカおよびＨ・ピロリ。
非細菌微生物：マイコプラズマ、レジオネラおよびクラミジア。
【０１７８】
一日当たりキログラム体重当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの用量水準が上記した状態の治療において有用である（一日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単回剤型を製造するために担体物質と組み合わせてよい活性成分の量は治療すべき宿主および投与の特定の様式により変動する。用量単位剤型は一般的に活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【０１７９】
投与頻度もまた使用する化合物および治療すべき特定の疾患に応じて変動してよい。しかしながら、ほとんどの感染性疾患の治療のためには、一日当たり４回以下が好ましく、一日当たり１または２回が特に好ましい。
【０１８０】
しかしながら、何れかの特定の患者に対する特定の用量水準は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別、食餌、投与回数、投与経路および排出速度、薬剤の組み合わせおよび治療を受ける特定の疾患の重症度を含む広範な要因に応じて変動するであろうことは理解されたい。
【０１８１】
＜複合投与＞
本発明の化合物はまた、他の薬学的に活性な物質、例えば抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗カビ剤、抗炎症剤、インターフェロン、流出ポンプ阻害剤およびベータ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせた場合に有用である場合がある。抗生物質には生命体を妨害、抑制または破壊する傾向がある何れかの分子を包含し、そして抗細菌剤、抗カビ剤、抗ウィルス剤および抗寄生虫剤を包含する。
【０１８２】
他の１種以上の抗細菌剤、抗原虫剤、抗カビ剤、抗ウィルス剤、インターフェロン、流出ポンプ阻害剤またはベータ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含む組成物を本発明において提供する。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物および１種以上の他の活性剤を含有する単回剤型、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の１種より多くを含有する剤型、および式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物と他の活性剤の個別の投与を包含する。
【０１８４】
本発明との組み合わせにおいて有用である以下の活性剤は薬剤を生産する生物から単離するか、または、医薬化学の分野で公知の方法により合成するか、または、販売元から購入してよい。
【０１８５】
抗細菌抗生物質の非限定的な例はペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、アミノグリコシド類、グリコペプチド類、キノロン類、テトラサイクリン類、マクロリド類およびフルオロキノロン類である（後記する表参照）。抗生物質の非限定的な例はペニシリンＧ（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６１−３３−６）、メチシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６１−３２−５）、ナフシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１４７−５２−４）、オキサシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６６−７９−５）、クロキサシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６１−７２−３）、ジクロキサシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３１１６−７６−５）、アンピシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６９−５３−４）、アモキシシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：２６７８７−７８−０）、チカルシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３４７８７−０１−４）、カルベニシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：４６９７−３６−３）、メズロシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：５１４８１−６５−３）、アゾロシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３７０９１−６６−０）、ピペラシリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６１４７７−９６−１）、イミペネム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７４４３１−２３−５）、アズトレオナム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７８１１０−３８−０）、セファロチン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１５３−６１−７）、セファゾリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：２５９５３−１９−９）、セファクロル（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７０３５６−０３−５）、セファマンドールホルメートナトリウム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：４２５４０−４０−９）、セフォキシチン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３５６０７−６６−０）、セフロキシム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：５５２６８−７５−２）、セフォニシド（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６１２７０−５８−４）、セフメタゾール（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：５６７９６−２０−４）、セフォテタン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６９７１２−５６−７）、セフプロジル（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：９２６６５−２９−７）、ロラカルベフ（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１２１９６１−２２−６）、セフェタメト（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６５０５２−６３−３）、セフォペラゾン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６２８９３−１９−０）、セフォタキシム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６３５２７−５２−６）、セフチゾキシム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６８４０１−８１−０）、セフトリアキソン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７３３８４−５９−５）、セフタジジム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７２５５８−８２−８）、セフェピム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８８０４０−２３−７）、セフィキシム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７９３５０−３７−１）、セフポドキシム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８０２１０−６２−４）、セフスロジン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６２５８７−７３−９）、フレロキサシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７９６６０−７２−３）、ナリジクス酸（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３８９−０８−２）、ノルフロキサシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７０４５８−９６−７）、シプロフロキサシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８５７２１−３３−１）、オフロキサシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８２４１９−３６−１）、エノキサシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７４０１１−５８−８）、ロメフロキサシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：９８０７９−５１−７）、シノキサシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：２８６５７−８０−９）、ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：５６４−２５−０）、ミノサイクリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１０１１８−９０−８）、テトラサイクリン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６０−５４−８）、アミカシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３７５１７−２８−５）、ゲンタマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１４０３−６６−３）、カナマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８０６３−０７−８）、ネチルマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：５６３９１−５６−１）、トブラマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３２９８６−５６−４）、ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：５７−９２−１）、アジスロマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８３９０５−０１−５）、クラリスロマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８１１０３−１１−９）、エリスロマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１１４−０７−８）、エリスロマイシンエストレート（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３５２１−６２−８）、エリスロマイシンエチルスクシネート（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：４１３４２−５３−４）、エリスロマイシングルコヘプトネート（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：２３０６７−１３−２）、エリスロマイシンラクトビオネート（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：３８４７−２９−８）、エリスロマイシンステアレート（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６４３−２２−１）、バンコマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１４０４−９０−６）、テイコプラニン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６１０３６−６４−４）、クロラムフェニコール（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：５６−７５−７）、クリンダマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１８３２３−４４−９）、トリメトプリム（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７３８−７０−５）、スルファメトキサゾール（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：７２３−４６−６）、ニトロフラントイン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：６７−２０−９）、リファンピン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１３２９２−４６−１）、ムピロシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１２６５０−６９−０）、メトロニダゾール（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：４４３−４８−１）、セファレキシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：１５６８６−７１−２）、ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録Ｎｏ．：８０２１４−８３−１）、Ｃｏ−アモキシクラブアネート、ピペラシリンとタゾバクタムの組み合わせ、およびその種々の塩、酸、塩基および他の誘導体を包含する。
【０１８６】
抗カビ剤の非限定的な例は、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルシクレート、トリンデート、トルナフテート、フルコナウル、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリシルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸およびプロピオン酸亜鉛を包含する。
【０１８７】
抗ウィルス剤の非限定的な例はアシクロビル、シドホビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスリジン、ガンシクロビル、ヨードクスリジン、イノシンプラノベックス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザイシタビン、ジドブジン、アセマナン、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビルジン、ホスカルネット、インジナビル、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトキサール、リソザイム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル２、サキナビル、スタイリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびゼナゾイック酸を包含する。
【０１８８】
抗炎症剤の非限定的な例はエンフェナミン酸、エトフェナメート、フルフェナミン酸、イソニキシン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナミン酸、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アムフェナック、アムトルメチングアシル、ブロムフェナック、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナク、エトドラック、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザック、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラック、メチアジン酸、モフェゾラック、オキサメタシン、ピラゾラック、プログルメタシン、ズリンダック、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン、クリダナック、ケトロラック、チノリジン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェニン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、カルシウムアセチルサリシレート、ジフルニサール、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、グリコールサリシレート、イミダゾールサリシレート、リジンアセチルサリシレート、メサラミン、モルホリンサリシレート、Ｉ−ナフチルサリシレート、オルサラジン、パルサルミド、フェニルアセチルサリシレート、フェニルサリシレート、サラセタミド、サリシルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン、アムピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、イプシロン−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、アルファ−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ、ジレウトン、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クローコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾ、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオネート、ハロメタソン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタソンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、プレドニソロンナトリウムホスフェート、プレドニソン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサセトニドを包含する。
【０１８９】
本発明の化合物はベータ−ラクタムクラスの抗生物質、例えばペニシリンまたはセファロスポリンと組み合わせて使用する場合は１種以上のベータ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせてよい。ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の非限定的な例はクラブラニン酸、スルバクタム、スルタマシリンおよびタゾバクタムを包含する。
【０１９０】
本発明の化合物はまた、１種以上の流出ポンプ阻害剤、例えばキナゾリノン流出ポンプ阻害剤、ｄ−オルニチン−ｄ−ホモフェニルアラニン−３−アミノキノリン、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｂ−ナフチルアミド、プロパフェノン、フェノチアジンまたはチオキサンテン流出ポンプ阻害剤、１−アザ−９−オキサフルオレン類、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］フェニル］−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミド、レセルピン、ミルベマイシン、シンコニン、ベラパミル、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−２−ナフタレニル−Ｌ−アルギニンアミド（および類縁体）、５’−メトキシヒドノカルピン−Ｄ、メチルキサンチン類、ＦＫ５０６、シクロスポリン流出ポンプ阻害剤、ノカルダミンおよび他のヘモジデリン貪食細胞、アミオダロン、シクロシポリンＡ、Ｒｏ１１−２９３３（ＤＭＤＰ）、キニジンおよびプロプラノロールの光学異性体、キニン（ＳＱ１）およびキニジン、キニン−１０，１１−エポキシド、ケルセチン、アミトリプチリン、タクスピンＣ誘導体、エモジン、ＭＣ−００２４３４、アゴステロールＡ、フェイホルビド、ピリドキノリン類、例えば２，２’−［（２，８，１０−トリメチルピリド［３，２−ｇ］キノリン−４，６−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ギトナビルおよびゲムフィブロジルと組み合わせてよい。
【０１９１】
化合物の合成
本発明の化合物は、有機化学合成の分野における当業者がよく知る方法に従って製造される。本発明の化合物を製造する場合に使用される原料は既知であるか、既知方法により製造されるか、または市販されている。
【０１９２】
有機化学の当業者であれば更に指示することなく有機化合物の標準的操作を実施することができると考えられる。そのような操作の例はＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２のような標準的参考書において論じられている。
【０１９３】
当業者の知る通り、特定の反応は化合物中の他の官能基をマスキングするか保護した場合に最も良好に実施でき、即ち、反応の収量の増大および／または望ましくない副反応の回避が可能となる。多くの場合、当業者は収量の増加または望ましくない反応の回避のために保護基を利用する。このような反応は文献に記載されており、そしてまた当業者の好く知る通りである。多くのこのような操作の例は例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１に記載されている。
【０１９４】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有する場合がある。その結果、例えばキラルな原料、触媒または溶媒により、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体の一方を、他方より多く選択的に製造してよく、或は、一度にジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む両方の立体異性体または両方の光学異性体（ラセミ混合物）を製造してよい。本発明の化合物はラセミ混合物として存在してよいため、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体または立体異性体の混合物は公知の方法、例えばキラル塩およびキラルクロマトグラフィの使用等により分離してよい。
【０１９５】
更にまた、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体または立体異性体は一方が他方より好ましい特性を有する場合がある。本明細書においてラセミ混合物を論じる場合、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む両方の光学異性体または他方を実質的に伴わない一方の立体異性体を包含することが明確に意図されるものとする。
【０１９６】
本発明はまた開示した化合物の全ての十分接触可能な配座および捩れの異性体を包含するものとする。
【０１９７】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の置換基Ｒ７が不飽和脂肪族基を介して結合している場合、例えばＲ７がフェニル（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）である場合、全ての化合物の全ての幾何異性体が包含される。
【０１９８】
本発明は限定を意図しない以下の実施例により更に説明される。本明細書全体にわたり引用される全ての参考文献、特許および公開特許出願の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１９９】
（略記）
以下の略記を後述する反応スキームおよび合成実施例において使用する。このリストは出願において使用した略記の全てを網羅したリストではなく、有機化学の当業者のよく知る別の標準的な略記も合成スキームおよび実施例において使用する。
（Ｂｏｃ）２Ｏ  ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンアミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
【０２００】
（一般的方法）
全ての非水性の反応はオーブンまたはフレームドライのガラス器具を用いて乾燥アルゴンガス（９９．９９％）の雰囲気下で実施する。マイクロウエーブ支援合成は市販のマイクロウエーブ反応器（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中で実施する。反応の進行はＭｅｒｃｋシリカゲル６０（Ｆ２５４）をコーティングしたガラスプレート上の薄層クロマトグラフィを用いてモニタリングする。フラッシュカラムクロマトグラフィはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）上で実施する。融点はＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＩＡ９１００デジタル融点装置で記録し、報告された数値は３回の測定の平均である。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００スペクトルメータを用いて周囲温度で記録する（１Ｈは３００．１ＭＨｚ、１３Ｃは７５．５ＭＨｚそして１９Ｆは２８２．４ＭＨｚ）。１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトは外標準のテトラメチルシランに対して相対的なｐｐｍ（δ）で報告し、重水素化溶媒中の残存プロトンのシグナルを比較対照とする。１９Ｆの化学シフトは外標準のフルオロトリクロロメタンに対して相対的なｐｐｍ（parts per million）（δ）で報告する。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータの帰属は広範な二次元相関実験（１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＱＣ、１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＢＣおよび１Ｈ−１Ｈ  ＮＯＥＳＹ）およびＮＭＲスペクトル分析の通常の原理（カップリング定数の大きさおよび化学シフト）に基づく。分析ＨＰＬＣはＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍの５μｍカラムを用い、イソクラティック溶離を０．２４分間０．１％ＴＦＡ含有９０：１０  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮにおいて、次いで４分間９０：１０〜１０：９０の一次勾配溶離を流量２．５ｍＬ／ｍｉｎにおいて行い、ＵＶ検出は２５４ｎｍで行う。分取ＨＰＬＣはＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×２０．０ｍｍの５μｍカラムを用い、イソクラティック溶離を０．２４分間０．１％ＴＦＡ含有９７：３  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮにおいて、次いで１０分間９７：３〜０：１００の一次勾配溶離を流量１８．０ｍＬ／ｍｉｎにおいて行い、ＵＶ検出は２５４ｎｍで行う。低分解能質量スペクトルはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ機器（ＡＰＣＩモードで操作）にＧｉｌｓｏｎ液体クロマトグラフを装着して行う。特段の記載が無い限り、低分解能質量スペクトルで観察された擬似分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋を基本ピークとする。高分解能質量スペクトル分析（内標準としてヨウ化ナトリウム使用のＥＳＩ）はＷ．Ｍ．Ｋｅｃｋ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）において実施し、報告された厳密な質量は５回の測定の平均とする。元素分析はＰｒｅｖａｌｅｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｓｂｏｒｏ，ＮＹ）において実施する。
【０２０１】
（実施例１）
＜９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フェニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（９）の製造の一般的方法＞
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フェニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（９）は以下に記載する合成スキームに従って製造する。
【０２０２】
【化１６】
2007502275.tif 000018
【０２０３】
（工程Ａ：４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（２）の製造）
新しく滴定したｎ−ブチルリチウム（２７．０ｍｌ、１．３９Ｍ、ヘキサン中）を１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（１、１０．２２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を含有するジエチルエーテル（９０ｍｌ）の−７８℃溶液にゆっくり（約３０分かけて）添加する。得られた黄色溶液を２時間−７８℃で撹拌し、黄色懸濁液を得る。ドライアイス数個（〜１０）を懸濁液に添加し、次にこれを脱気させながら室温にまで緩徐に戻す（約４０分）。得られた懸濁液を１Ｍの塩酸水溶液（５００ｍｌ）で酸性化し、そして、生成物をジエチルエーテル（５×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、濾過する。エーテル溶液を減圧下に濃縮して約２００ｍｌとし、生成物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に抽出する（３×２００ｍｌ）。合わせた水性抽出液を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、塩酸で酸性化する。生成物をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し淡黄色固体として（２）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）．１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１４．０（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ），−１１３．６（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１３．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），１１８．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２６．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，ＣＨ），１２０．０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２８．０Ｈｚ，ＣＨ），１５４．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＣＦ），１５６．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５１．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＦ），１６３．４（ｍ，ＣＯ２Ｈ）。
【０２０４】
（工程Ｂ：３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３）の製造）
４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドは前述の通り２から製造する。［Ｒｅｕｍａｎ，Ｍ．、ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８，２５３１−２５４０］。ジメチルホルムミドの添加はこの操作法から除外する。この中間体を用いて前述の通り３を製造する［Ｗｉｅｒｅｎｇａ，Ｗ．、Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，３１０−３１１］。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（エノール，メジャー）δ１．３２（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ"Ｈ３"），４．２６（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ"Ｈ２"ＣＨ３），５．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ"Ｈ"−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），７．３４（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．６４（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．０Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），１２．６５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．８（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ），−１１２．６（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ）．３（ケト，マイナー）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ"Ｈ３"），３．９３（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ"Ｈ２"ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），４．１９（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ"Ｈ２"ＣＨ３），７．４０（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．６８（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）．１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ），−１１１．７（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ）。
【０２０５】
（工程Ｃ：２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−３−メチルスルファニルアクリル酸エチルエステル（４）の製造）
シクロプロピルチオイソシアネート（０．５７ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ、１．７当量）を室温でアルゴン下ＤＭＦ（無水、１０ｍｌ）中の３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３、１．０６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応混合物をアイスバス中で冷却し、ＮａＨ（１５０ｍｇ、鉱物油中６０％、３．７ｍｍｏｌ、１．０７当量）をアルゴン下０〜５℃で滴加する。添加後反応混合物を室温に戻し、ＴＬＣで原料が残存しないことが示されるまで室温で撹拌する。次にＣＨ３Ｉ（０．３８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ、１．７当量）を反応混合物に添加する。反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、約４時間室温で撹拌した後ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングする（ＴＬＣおよびＬＣＭＳを用いて反応の終了を確認する）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られた粗製の油状物（４、１．６ｇ）をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ、勾配、４０分）で精製し、黄色油状物として４を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｑ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｍ，７Ｈ）。
【０２０６】
（工程Ｄ：７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５）の製造）
ＮａＨ（３４５ｍｇ、鉱物油中６０％、８．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（無水、１００ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−シクロプロピルアミノ−３−メチルスルファニルアクリル酸エチルエステル（４、３．４６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応混合物を１８時間７５℃で撹拌する（ＴＬＣを用いて反応の終了を確認する）。反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水（４ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮して明黄色固体として５を得る。この中間体は更に精製することなく使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は＞９８％純度を示した）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３−１．５（ｍ，７Ｈ）。
【０２０７】
（工程Ｅ：７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６）の製造）
硫化水素ナトリウム（５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温でアルゴン下、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン、２ｍｌ）中の７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５、２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。次に反応混合物をＴＬＣが終了を示すまで４５℃で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を１ＮＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（２０％ＣＨ３ＯＨ、ＣＨＣｌ３中）で精製し、６を得る。或は、硫化水素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温でアルゴン下ＤＭＦ（６ｍｌ）中の５（粗製、９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。次に反応混合物をＴＬＣが終了を示すまで４０℃で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物はＰＴＬＣ（２０％ＣＨ３ＯＨ、ＣＨＣｌ３中）で精製し、６を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｑ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，７Ｈ）。
【０２０８】
（工程Ｆ：７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（７）の製造）
ＮａＨＣＯ３溶液（５１ｍｇ、０．９ｍｌ水）とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４．２当量）の混合物をＴＨＦ（０．７ｍｌ）中の７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６、２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応が終了するまで約３時間室温で反応混合物を撹拌する。反応混合物を０．５ＮＨＣｌを添加して酸性化し、濾過する。得られた固体を水で洗浄（３Ｘ）し乾燥して、白色固体として７を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１４．９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
（工程Ｇ：ｔ−ブチル７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−２（３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ）−カルボキシレート（８）の製造）
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、触媒量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２７ｍｇ、２当量、０．１２ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（７、２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応混合物を１８時間室温で撹拌する。水（１ｍｌ）を反応混合物に添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色固体として８を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６））δ：１１１．１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
（工程Ｈ：９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（９）の製造）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６〜１０モル％）をＤＭＦ（１ｍｌ）中の７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キンジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８、２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、次にボロン酸（２当量、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１Ｍ、０．２ｍｌ、４．５当量）を室温でアルゴン下に添加する。試験管を密封し、次に終了するまでマイクロウェーブ（１００Ｗ、１３０℃）中で撹拌する（通常は１０分、ただし一部のボロン酸ではより長い反応時間を要する場合がある）。原料が残存しなくなるまでＬＣＭＳで反応混合物をモニタリングする。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残存物をＭｅＯＨ：ジエチルエーテル（約５：９５、３Ｘ）の混合物で洗浄する。得られた明黄色の固体生成物を乾燥し、分析する。一部の生成物はＨＰＬＣ精製を要する。
【０２１１】
（９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオンの合成のための代替操作法）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、６％モル）、ボロン酸またはエステル（２当量、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１Ｍ、０．２ｍＬ、４．５当量）をアルゴン下室温においてＤＭＦ（１ｍｌ）中の７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に添加する。室温で１０分間アルゴンをバブリングすることにより反応混合物を脱気する。試験管を密封し、次に反応が終了に至るまで（１０〜２０分）マイクロウェーブ（１００Ｗ、１３０℃）中で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次に濾過する。濾液を真空下に濃縮する。残存物をＤＭＦ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（０．５：３：０．５）（４ｍＬ）の混合物に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させる。この溶解および沈殿の工程を５回反復する。得られた明黄色の固体を水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る。
【０２１２】
（実施例２）
＜９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオンの製造の一般的方法＞
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１８）は以下に記載する合成スキームに従って製造する。
【０２１３】
【化１７】
2007502275.tif 000019
【０２１４】
（工程Ａ：３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミン（１１）の製造）
炭酸カリウム（５９．２５ｇ、０．４３ｍｏｌ）を室温で２−フルオロ−６−ニトロフェノール（１０、３３．６３ｇ、０．２１ｍｏｌ）および硫酸ジメチル（４１．０ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）を含有するジメチルホルムミド（２００ｍＬ）の溶液にゆっくり添加する。橙色混合物を８０℃で６時間撹拌する。得られた黄色混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、黄色油状物として１−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンを得る。この生成物は次の合成工程において直接使用するのに十分の純度（≧９５％、ＮＭＲスペクトル分析による）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０８（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３），７．１３（ｄの見かけｔ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．３４（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．５８（見かけｔのｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１２６．７（ｓ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝５．５Ｈｚ，ＯＣＨ３），１２０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ，Ｃ−４），１２１．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．５Ｈｚ，Ｃ−６），１２３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ，Ｃ−５），１４２．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．５Ｈｚ，Ｃ−２），１４４．８（ｂｒ，Ｃ−３），１５６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５１．５Ｈｚ，Ｃ−１）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ７Ｈ６ＦＮＯ３（［Ｍ］＋）に対する計算値１７１、実測値１８３（［Ｍ−ＣＨ２Ｏ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋，２６％），１８３（［Ｍ−ＣＨ２Ｏ＋Ｈ］＋，１００％）。
【０２１５】
１−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（３６．３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、〜８ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）を含有する混合物を２７時間水素雰囲気下（１ａｔｍ）に撹拌する。混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下に蒸発乾固させ、茶色油状物として１１を得る。この生成物は次の合成工程において直接使用するのに十分の純度（≧９５％、ＮＭＲスペクトル分析による）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），３．９１（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．４６（ｍ，２Ｈ，重畳Ｈ−４およびＨ−６），６．７９（ｄの見かけｔ，ＪＨ−Ｈ＝８．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１３２．５（ｓ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ３），１０６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．５Ｈｚ，Ｃ−４），１１０．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ，Ｃ−６），１２３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝９．５Ｈｚ，Ｃ−５），１３４．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１３．０Ｈｚ，Ｃ−２），１４１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝５．０Ｈｚ，Ｃ−１），１５４．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４４．０Ｈｚ，Ｃ−３）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ７Ｈ８ＦＮＯ（［Ｍ］＋）に対する計算値１４１、実測値１４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１６】
（工程Ｂ：４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１２）の製造）
（ａ）臭化水素酸（水中４８％、１４０ｍＬ）を０℃に冷却した少量の１１（１４．３３ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）にゆっくり添加する。得られた固体をガラス棒で粉砕し、１０分間０℃で激しく撹拌する。水（５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７．４０ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃未満に反応混合物の温度を維持しながら３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミンおよび臭化水素酸を含有する撹拌スラリーにゆっくり（〜１．５時間）添加する。５℃未満に反応混合物の温度を維持しながら、臭化水素酸（水中４８％、５０ｍＬ）中の臭化銅（９．６２ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の紫色溶液を反応混合物に滴加する。得られた反応混合物をガスの発生が停止するまで（〜２．５時間）６０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、生成物をジエチルエーテル（６×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下蒸発させて茶色油状物として１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンを得る。この生成物は次の合成工程で直接使用するのに十分の純度（≧９５％、ＮＭＲスペクトル分析による）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．８８（ｄの見かけｔ，ＪＨ−Ｈ＝８．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０４（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝８．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３０（見かけｔのｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１２７．７（ｓ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ３），１１６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．５Ｈｚ，Ｃ−４），１１７．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ，Ｃ−１），１２４．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ，Ｃ−５），１２８．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ，Ｃ−６），１４５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２．５Ｈｚ，Ｃ−２），１５６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０．５Ｈｚ，Ｃ−３）。
【０２１７】
（ｂ）リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）は−７８℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１３．７ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン中、５６．０ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌ）を滴加することにより形成する。得られた溶液を５分間−７８℃、１５分間０℃で撹拌し、次に再度−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１５．２８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて前記溶液に滴加し、琥珀色の溶液を得る。この溶液を１．５時間−７８℃で撹拌した後、ドライアイス（〜１２５ｇ）を添加し、そして得られた混合物を撹拌しながら室温にゆっくり（〜１時間）戻し、その間脱気させる。５％塩酸水溶液（〜５００ｍＬ）を添加することにより反応混合物を約ｐＨ１まで酸性化し、生成物をジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、生成物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた水性抽出液（ｐＨ〜９）をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３７％塩酸水溶液（〜５０ｍＬ）を添加することにより約ｐＨ１にまでゆっくり酸性化する。生成物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして、合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮してオフホワイトの固体として１２を得る。この生成物は次の合成工程において直接使用するのに十分の純度（≧９５％、ＮＭＲスペクトル分析による）を有している。融点１６８〜１７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９２（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３），７．４４（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．５５（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−１２７．０（ｓ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ３），１２１．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．５Ｈｚ，Ｃ−１），１２３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−４），１２８．０（ｓ，Ｃ−６），１２９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．５Ｈｚ，Ｃ−５），１４７．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１３．５Ｈｚ，Ｃ−３），１５７．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２６３．５Ｈｚ，Ｃ−２），１６６．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ，ＣＯ２Ｈ）．ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ８Ｈ６７９ＢｒＦＮａＯ３に対する計算値２７０．９３８２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値２７０．９３７７。
【０２１８】
（工程Ｃ：エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオネート（１３）の製造）
化合物１３はＷｉｅｒｅｎｇａ  ａｎｄ  Ｓｋｕｌｎｉｃｋ（Ｗｉｅｒｅｎｇａ，Ｗ．、Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，３１０−３１１）の一般的な２工程方法を用いて製造する。
【０２１９】
（ａ）ジメチルホルムアミド（５滴）は室温で１２（５．３０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン中オキサリルクロリド（２．０Ｍ、２１．３ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を含有する混合物にパスツールピペットを用いて添加する。得られた混合物を琥珀色の溶液が形成しガスの発生が停止するまで撹拌する（１時間）。溶液を減圧下に濃縮し、オフホワイトの固体として得られた中間体の酸クロリドは直接次の工程で使用する。
【０２２０】
（ｂ）ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン中）をはマロン酸水素エチル（５．６２、４２．５ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジル（８．２ｍｇ、指示薬として）を含有するテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の冷却（−７８℃）溶液に添加する。反応混合物の温度を〜０℃に戻しながらｎ−ブチルリチウムを添加する。十分なｎ−ブチルリチウム（〜５０ｍＬ）をピンク色が〜５℃で５〜１０分間維持されるまで添加する。−７８℃に再冷却しておいた反応混合物に塩化メチレン（２０ｍＬ）中の酸クロリド（上記）の溶液を１回で添加する。得られた混合物を１０℃に戻し（〜３０分）、そして塩酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチングする。反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させて粗生成物を得る。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン（１：６ｖ／ｖ）、Ｒｆ０．４３）で精製し、淡橙色の油状物として得られた純粋な１３は放置により固化する。融点：５２−５３℃。標題化合物はＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６およびＣＤ３ＯＤ中、室温においてケト（大量）およびエノール（少量）の互変異体の混合物として存在する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，ケトＣＯ２ＣＨ２Ｃ"Ｈ３"），１．３４（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，エノールＣＯ２ＣＨ２Ｃ"Ｈ３"），３．９６（ｍ，重畳ケトＯＣＨ３，エノールＯＣＨ３，およびケトＣ（Ｏ）Ｃ"Ｈ２"ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），４．２２（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，ケトＣＯ２Ｃ"Ｈ２"ＣＨ３），４．２７（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，エノールＣＯ２Ｃ"Ｈ２"ＣＨ３），５．８１（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝０．５Ｈｚ，エノールＣ（ＯＨ）＝Ｃ"Ｈ"ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），７．３９（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，エノール芳香族Ｈ−５），７．４３（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，ケト芳香族Ｈ−５），７．４７（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝７．０Ｈｚ，エノール芳香族Ｈ−６），７．５３（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝７．０Ｈｚ，ケト芳香族Ｈ−６），１２．６７（ｓ，エノールＯＨ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１２６．３（ｓ，エノール），−１２５．９（ｓ，ケト）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１２７９ＢｒＦＯ４（［Ｍ］＋）に対する計算値３１８、実測値３１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１２７９ＢｒＦＮａＯ４に対する計算値３４０．９８０１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値３４０．９７９７。
【０２２１】
（工程Ｄ：エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（シクロプロピルイミノメチルスルファニルメチル）−３−ヒドロキシアクリレート（１４）の製造）
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、７３．７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１３（５６９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルイソチオシアネート（５００μＬ、５．４０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を含有する冷却（０℃）溶液に少しずつ添加する。得られた混合物を一夜撹拌しながら室温に戻す（１８．５時間）。得られた溶液にヨウ化メチル（７００μＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、数分以内に沈殿を形成させる。混合物を更に２４時間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチングし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させて粗生成物を得る。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：１０％ｖ／ｖ酢酸エチル、塩化メチレン中、Ｒｆ０．５９）で精製し、粘稠な黄色油状物として１４を５８６．０ｍｇ（７６％収率）得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），０．８９（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ"Ｈ３"），０．９８（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），２．５２（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３），３．０１（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．９０（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ"Ｈ２"ＣＨ３），３．９４（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．９７（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６），７．３０（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５），１１．９１（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１３０．４（ｓ）．１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６（ｃ−ＰｒＣＨ２），１３．５（ＣＯ２ＣＨ２"Ｃ"Ｈ３），１８．１（Ｓ−ＣＨ３），２８．５（ｃ−ＰｒＣＨ），６０．３（ＣＯ２"Ｃ"Ｈ２ＣＨ３），６１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ３），１０４．２（−Ｃ（ＯＨ）＝"Ｃ"（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）−），１１８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ，芳香族Ｃ−４），１２３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ，芳香族Ｃ−６），１２７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ，芳香族Ｃ−５），１３１．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．５Ｈｚ，芳香族Ｃ−１），１４５．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１３．５Ｈｚ，芳香族Ｃ−３），１５２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５３．０Ｈｚ，Ｃ−２），１６７．７（"Ｃ"Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３），１７４．５（−Ｎ＝"Ｃ"（Ｓ−ＣＨ３）−），１８５．５（−"Ｃ"（ＯＨ）＝Ｃ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）−）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１９７９ＢｒＦＮＯ４Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値４３１、実測値４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ２０７９ＢｒＦＮＯ４Ｓに対する計算値４３２．０２８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４３２．０２７６。
【０２２２】
（工程Ｅ：エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１５）の製造）
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、５１．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の１４（５２７．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する。反応混合物を７５時間７５℃で加熱し、室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（７５ｍＬ）を添加することによりクエンチングする。混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させて粗生成物１５を褐色固体として得る。この生成物は次の合成工程で直接使用するのに十分の純度（≧９５％、ＮＭＲスペクトル分析による）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７０（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．１８（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ"Ｈ３"），２．６３（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３），３．６８（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ"Ｈ２"ＣＨ３），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．４（ｂｒ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１４．２（ＣＯ２ＣＨ２"Ｃ"Ｈ３），１８．４（Ｓ−ＣＨ３），３７．０（ｃ−ＰｒＣＨ），６０．８（ＯＣＨ３），６１．８（ＣＯ２"Ｃ"Ｈ２ＣＨ３），１２２．７（ＣＨ，Ｃ−５），１２３．１（Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−７），１２３．６（Ｃ−３），１２９．２（Ｃ−４ａ），１２９．３（ＣＨ，Ｃ−６），１４０．０（Ｃ−８ａ），１４７．９（"Ｃ"−ＯＣＨ３，Ｃ−８），１５６．３（"Ｃ"−Ｓ−ＣＨ３，Ｃ−２），１６５．５（"Ｃ"Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３），１７３．６（Ｃ＝Ｏ，Ｃ−４）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１８７９ＢｒＮＯ４Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値４１１、実測値４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１８７９ＢｒＮＮａＯ４Ｓに対する計算値４３４．００３８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値４３４．００３１．
【０２２３】
（工程Ｆ：エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メタンスルフィニル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１６）の製造）
ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（≦７７％、２７３．５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の粗製のエチル１５（上記より〜１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に１回で添加する。反応混合物を１時間撹拌し、塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を得る。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル、Ｒｆ０．３７）で精製し、白色固体として２９０．９ｍｇの純粋なエチル１６を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５４（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２（Ａ）），０．９３（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２（Ｂ）），１．１２（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２（Ａ）），１．２８（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２（Ｂ）），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ"Ｈ３"），３．２６（ｓ，３Ｈ，Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９２（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），４．４０（ｍ，２Ｈ，重畳ＣＯ２Ｃ"Ｈ"ＨＣＨ３），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８（ｂｒ，ｃ−ＰｒＣＨ２（Ａ）），１３．９（ｂｒ，ｃ−ＰｒＣＨ２（Ｂ）），１４．１（ＣＯ２ＣＨ２"Ｃ"Ｈ３），３５．１（ｃ−ＰｒＣＨ），４１．４（Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３），６１．１（ＯＣＨ３），６２．１（ＣＯ２"Ｃ"Ｈ２ＣＨ３），１１８．９（Ｃ−３），１２２．８（ＣＨ，Ｃ−５），１２３．９（Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−７），１２９．５（Ｃ−４ａ），１３０．０（ＣＨ，Ｃ−６），１３８．２（Ｃ−８ａ），１４８．３（"Ｃ"−ＯＣＨ３，Ｃ−８），１６４．０（"Ｃ"Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３），１６４．１（ｂｒ，"Ｃ"−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３，Ｃ−２），１７４．６（Ｃ＝Ｏ，Ｃ−４）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１８７９ＢｒＮＯ５Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値４２７、実測値４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１８７９ＢｒＮＮａＯ５Ｓに対する計算値４４９．９９８７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値４４９．９９７７。
【０２２４】
（工程Ｇ：７−ブロモ−９−シクロプロピル−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１７）の製造）
（ａ）無水硫化水素ナトリウム（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、５３．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で１６（１５８．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含有するジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）の溶液に１回で添加する。得られた溶液を１時間５０℃で加熱し、そして室温に戻す。５％塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチングし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に蒸発乾固させ、粗製のエチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを得る。Ｒｆ〜０（酢酸エチル）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１６７９ＢｒＮＯ４Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値３９７、実測値３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２５】
（ｂ）水（７．５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（３１６．９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中のエチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（上記より、〜０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この混合物に１回で固体としてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２１４．７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた琥珀色の溶液を２．５時間室温で撹拌し、５％塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチングする。形成した固体を濾取し、５％塩酸水溶液で洗浄（３ｘ１０ｍＬ）し、蒸留水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥して褐色固体として１７を得る。この生成物は次の合成工程において直接使用するのに十分の純度（≧９５％、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析による）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．２０（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８５（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５），１１．６７（ｂｒ，１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５（ｃ−ＰｒＣＨ２），３５．１（ｃ−ＰｒＣＨ），６１．９（ＯＣＨ３），１０７．７，１２２．９（ＣＨ，Ｃ−５），１２３．５（Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−７），１２７．９（ＣＨ，Ｃ−６），１２８．０（Ｃ−４ａ），１３６．５（Ｃ−８ａ），１４６．６（"Ｃ"−ＯＣＨ３），１６４．５，１７１．１（Ｃ＝Ｏ，Ｃ−４），１７１．２（ｂｒ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１１７９ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値３６６、実測値３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１１７９ＢｒＮ２ＮａＯ３Ｓに対する計算値３８８．９５７１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値３８８．９５７７。
【０２２６】
（工程Ｈ：９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１８）の製造のための一般的方法）
化合物１８は１７およびアリールボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはアリールボロン酸エステル（Ｒ＝アルキル）のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応により製造する。
【０２２７】
アルゴン雰囲気下、反応容器に１７（０．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１−０．０２ｍｍｏｌ）、所望のボロン酸またはエステル（０．３−０．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１−２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０〜２０分間１３０℃でマイクロウェーブ照射し、放冷し、減圧下蒸発乾固させる。単離した残存物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得る（９５−９９％純度）。精製された生成物はＴＦＡ塩として単離し、５％塩酸水溶液の添加、次いで蒸発により相当する塩酸塩に変換し、この操作は２回反復する。
【０２２８】
（実施例３）
＜９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（ＸＸＩＩＩ）（２５）の製造＞
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２５）は以下に示す合成スキームに従って製造する。
【０２２９】
【化１８】
2007502275.tif 000020
【０２３０】
（工程Ａ：２，６−ルチジン１−オキシド（２０）の製造）
氷酢酸（１００ｍｌ）中の２，６−ルチジン（１９、２３ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）および５０％過酸化水素（１５ｍｌ）の溶液を３時間１１０℃で還流する。次に溶液を約６０ｍｌとなるまで４０℃で真空下濃縮する。水（２０ｍｌ）を添加し、濃縮工程を３回反復する。濃縮した溶液を更に一夜凍結乾燥機で乾燥し、約１０％の酢酸を含有する２，６−ルチジン１−オキシド（２０）２６ｇを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５２（ｓ，６Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ  １２４（Ｍ＋１），２４７（２Ｍ＋１）。
【０２３１】
（工程Ｂ：４−ニトロ−２、６−ルチジン１−オキシド（２１）の製造）
２，６−ルチジン１−オキシド（２０、１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および濃硫酸（９８％、３０ｍｌ）および濃硝酸（７０％、１２ｍｌ）の混合物を３時間還流下に加熱する。混合物を大過剰の氷に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する（３ｘ１００ｍｌ）。合わせたクロロホルム抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去し純粋な黄色固体の４−ニトロ−２、６−ルチジン１−オキシド（２１）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６４（ｓ，６Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋１），２１０（Ｍ＋ＭｅＣＮ）。
【０２３２】
（工程Ｃ：４−アミノ−２、６−ルチジン（２２）の製造）
メタノール（２００ｍｌ）中の４−ニトロ−２，６−ルチジン１−オキシド（２１、５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、パラジウム化炭素（１０％Ｐｄ、１ｇ）および酢酸（２ｍｌ）の混合物を水素化装置を用いて１０時間にわたり圧力下（４０ｐｓｉ）に水素化する。反応後ＬＣ−ＭＳを行う。濾過後、濾液を濃縮する。残存する油状物を更に凍結乾燥し、約１５％の酢酸を含有する４−アミノ−２、６−ルチジン（２２）４．５ｇを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３（ｓ，６Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ１２３（Ｍ＋１），２４３（２Ｍ−１）。
【０２３３】
（工程Ｄ：４−ブロモ−２、６−ルチジン（２３）の製造）
臭素（４ｇ）を−１０℃で４８％ＨＢｒ（１２ｍｌ）中の４−アミノ−２、６−ルチジン（２２、１ｇ、約６．５ｍｍｏｌ）の混合物に１０分間かけて撹拌しながら添加し、その後−２０℃に冷却する。水（４ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４ｇ）の溶液をゆっくり添加する。混合物を１時間−２０℃で撹拌し、次に加温して３時間室温で放置する。混合物を蒸留する。流出物の油性の画分をクロロホルムで抽出する（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、濾液をｐＨ７となるまでヘキサン中２Ｍブチルリチウムを用いてアイスバス中で中和する。大量の塩が形成する。濾過後、濾液を濃縮して乾燥し、４−ブロモ−２，６−ルチジン（２３）の油状物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｓ，６Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ１８６および１８８（Ｍ＋１）。
【０２３４】
（工程Ｅ：４−（２，６−ジメチルピリジル）ボロン酸（２４）の製造）
ブチルリチウム（２Ｍ、ヘキサン中、０．６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．６ｍｌ）およびＴＨＦ（０．４ｍｌ）の溶液中の４−ブロモ−２、６−ルチジン（２３、０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（０．２８ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にヘリウム下−４０℃で１０分間かけて添加する。反応混合物を３０分間−４０℃で撹拌し、次に−２０℃に加温する。反応をクエンチングするために２ＮＨＣｌ（１ｍｌ）を添加する。混合物を室温に加温する。水層を収集して５ＭＮａＯＨで中和する。ＮａＣｌ（約０．４ｇ）を添加する。水層をＴＨＦで抽出（３ｘ１０ｍｌ）し、抽出液を蒸発乾固させ、白色固体の４−（２，６−ジメチルピリジル）ボロン酸（２４）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５（ｓ，６Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
（工程Ｆ：９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２５）の製造）
ＤＭＦ（１ｍｌ）および１ＭＮａＨＣＯ３（０．２２ｍｌ）の溶液中のｔ−ブチル７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２（３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ）−カルボキシレート（８、２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、４−（２，６−ジメチルピリジル）ボロン酸（５、２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ）の混合物を撹拌子の付いたマイクロウェーブ反応容器内に密封する。ヘリウム充填後、混合物を１０分間１３０℃で１００Ｗでマイクロウェーブ処理する。反応の後にＬＣ−ＭＳを行う。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残存物をメタノールおよびエチルエーテル（５：９５）の溶液で洗浄（３ｘ３ｍｌ）し、真空下に乾燥して純粋な生成物２５を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．３（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−），１．５３（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−），２．４７（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ３），７．２７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．９３，（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），８．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２５（ｓ，１Ｆ）。ＭＳ，ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
（実施例４）
＜７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２７）の製造＞
【０２３７】
【化１９】
2007502275.tif 000021
【０２３８】
（工程Ａ：１−アセチル−４−トリブチルスタニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造）
注意：有機スズ化合物は毒性である（Ｂｕｃｋ，Ｂ．、Ｍａｓｃｉｏｎｉ，Ａ．、Ｑｕｅ，Ｌ，Ｊｒ．，Ｖｅｇｌｉａ，Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１３３１６−１３３１７およびその引用文献）。１−（４−ヒドロキシ−４−トリブチルスタニルピペリジン−１−イル）エタノンは前述の２工程の操作法を用いて製造する（Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｔａｉｎ  ７−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ。米国特許第４，９４５，１６０号、１９９０年７月３１日）。１−（４−ヒドロキシ−４−トリブチルスタニルピペリジン−１−イル）エタノンの形成は可逆であるため、本化合物は単離後（精製することなく）即座に使用し、１−アセチル−４−トリブチルスタニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成する。単離した粗製の物質はフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：塩化メチレン中５％メタノール、Ｒｆ０．３０（ＵＶ不活性））により精製し、黄色固体として標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０℃）：δ０．８９（ｍ，１５Ｈ，Ｂｕ），１．３３（ｍ，６Ｈ，Ｂｕ），１．５０（ｍ，６Ｈ，Ｂｕ），２．０７（ｓ，３Ｈ，ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３），２．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２），３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３），４．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６），５．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）。室温で収集した１ＨＮＭＲスペクトルデータは文献記載のものと合致し、２つのコンホーメーション異性体が検出された。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ３７ＮＯ１２０Ｓｎ（［Ｍ］＋）に対する計算値４１５、実測値４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３９】
（工程Ｂ：７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２６）の製造）
７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（７、１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−アセチル−４−トリブチルスタニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）を含有する混合物をアルゴンガスで噴霧し、マイクロウェーブを照射する（５×１０分照射、１３０℃）。（従来の熱処理によるＣを用いた前述のクロスカップリング実験については、（ａ）Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．、Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｔ．Ｐ．、Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１９６４−１９７０．（ｂ）Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．、Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．、Ｂｕｃｓｈ，Ｒ．Ａ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１５８１−１５８５．（ｃ）Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．、Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９０，２８，１９１−１９８参照）。得られた黄色溶液を減圧下に蒸発乾固させる（〜６ｍｍＨｇ、６０℃）。回収した固体を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に１０％メタノールを含有する混合物中に溶解し、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加することにより沈殿させ、濾取する。この過程を再度反復する。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：塩化メチレン中１０％メタノール、Ｒｆ０．５０）で更に精製し、黄色固体として純粋な２６を得る（ＨＰＬＣによる純度９８％）。融点２４３〜２４４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ（１２：１ｖ／ｖ），５０℃）：δ１．３２（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．４５（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３），２．６５（ｍ，２Ｈ，ＮＣ"Ｈ２"ＣＨ２），３．４５（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．７３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ"Ｈ２"），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ"Ｈ２"），４．２３（ｍ，１Ｈ，ＮＣ"Ｈ２"ＣＨ），４．３１（ｍ，１Ｈ，ＮＣ"Ｈ２"ＣＨ），６．１９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ"Ｈ"），７．８８（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，キノロンＨ−８），８．０８（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，キノロンＨ−５）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ（１２：１ｖ／ｖ），５０℃）：δ−１１９．４（ｓ）。室温で収集したＮＭＲスペクトルデータは、２つのコンホーメーション異性体が存在したことを示す。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値３９９、実測値４００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３ＮａＯ３Ｓ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）に対する計算値４２２．０９５１、実測値４２２．０９５１。
【０２４０】
（工程Ｃ：７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２７）の製造）
化合物２６（１１．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を空気中で塩酸水溶液（６Ｍ、３．０ｍＬ）に部分的に溶解し、そして９０℃に加熱して琥珀色の溶液とする。加熱２２時間の後、溶媒を減圧下に除去する。残存物を水（〜３ｍＬ）に溶解し、希水酸化ナトリウムでｐＨ７にまで滴定する。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄（２×１０ｍＬ）し、真空下に乾燥し、黄色固体として２７を得る（ＨＰＬＣによる純度９８％）。融点＞２４１〜２４２℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／酢酸−ｄ４（５：１ｖ／ｖ））：δ１．１９（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．２９（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＣ"Ｈ２"ＣＨ２），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ"Ｈ２"），３．５４（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．８０（ｍ，２Ｈ，ＮＣ"Ｈ２"ＣＨ），６．２１（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ"Ｈ"），７．８７（ｂｒ，１Ｈ，芳香族），７．９１（ｂｒ，１Ｈ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／酢酸−ｄ４（５：１ｖ／ｖ））：δ−１２１．４（ｓ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値３５７、実測値３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３ＮａＯ２Ｓ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）に対する計算値３８０．０８４５、実測値３８０．０８４７。
【０２４１】
（実施例５）
＜（ＲＡＣ）−７−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（３１）の製造＞
【０２４２】
【化２０】
2007502275.tif 000022
【０２４３】
（工程Ａ：（ＲＡＣ）−ｔ−ブチル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カーバメート（２９）の製造）
（ａ）（ＲＡＣ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンは６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（２８）から還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮを使用するケトンの還元的アミノ化に関して以前に記載の一般的操作法により製造する（Ｂｏｒｃｈ，Ｒ．Ｆ．、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｄ．、Ｄｕｒｓｔ，Ｈ．Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１，９３，２８９７−２９０４）。この物質（茶色油状物）の純度は１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析によれば＞９５％であり、更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），１．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），１．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．２２（ｍ，２Ｈ，重畳Ｈ−５およびＨ−７）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２７．８（ＣＨ２，Ｃ−４），３２．５（ＣＨ２，Ｃ−３），３８．９（ＣＨ２，Ｃ−１），４７．０（ＣＨ，Ｃ−２），１１９．３（Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−６），１２８．７（ＣＨ，Ｃ−７），１３０．９（ＣＨ，Ｃ−８），１３１．４（ＣＨ，Ｃ−５），１３４．３（Ｃ−８ａ），１３８．２（Ｃ−４ａ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ（［Ｍ］＋）に対する計算値２２５、実測値２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４４】
（ｂ）塩化メチレン（５．０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５７５．７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を（ｒａｃ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（５９１．６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を含有する室温の塩化メチレン（７．０ｍＬ）溶液に１回で添加する。空気中１９時間室温で撹拌した後、得られた琥珀色の溶液を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固させ、淡黄色固体として標題化合物を得る。単離された２９の純度は１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析によれば＞９５％であり、そして更に精製することなく使用した。融点１０７〜１０８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８４（疑似ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．９４（ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−２），４．５８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．２２（ｍ，２Ｈ，重畳Ｈ−５およびＨ−７）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２７．１（ＣＨ２，Ｃ−４），２８．４（Ｃ（"Ｃ"Ｈ３）３），２８．７（ＣＨ２，Ｃ−３），３５．６（ＣＨ２，Ｃ−１），４６．０（ＣＨ，Ｃ−２），７９．４（"Ｃ"（ＣＨ３）３），１１９．６（Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−６），１２８．９（ＣＨ，Ｃ−７），１３１．０（ＣＨ，Ｃ−８），１３１．５（ＣＨ，Ｃ−５），１３３．３（Ｃ−８ａ），１３７．８（Ｃ−４ａ），１５５．３（ＮＨ"Ｃ"Ｏ２）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２（［Ｍ］＋）に対する計算値３２５、実測値３１１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ７＋ＣＨ３ＣＮ］＋，２２％），２７０（［Ｍ−Ｃ４Ｈ７］＋，８１％），２６７（［Ｍ−Ｃ５Ｈ７Ｏ２＋ＣＨ３ＣＮ］＋，４３％），２２６（［Ｍ−Ｃ５Ｈ７Ｏ２］＋，１００％），２０９（［Ｍ−Ｃ５Ｈ１０ＮＯ２］＋，９４％）。
【０２４５】
（工程Ｂ：（ＲＡＣ）−ｔ−ブチル［６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カーバメート（３０）の製造）
標題化合物３０は公知の方法方法を用いたビス（ピニコラト）ジボランとの２９のパラジウム触媒クロスカップリング反応により製造する（Ｉｓｈｉｙａｍａ、Ｔ．、Ｍｕｒａｔａ、Ｍ．、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、７５０８−７５１０）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：２％（ｖ／ｖ）メタノール、塩化メチレン中、Ｒｆ０．４１）により精製し、純粋な（ｒａｃ）−ｔ−ブチル［６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カーバメートをオフホワイトの結晶性固体として得る。融点５３〜５４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ，１２Ｈ，ＯＣ（Ｃ"Ｈ３"）２Ｃ（Ｃ"Ｈ３"）２Ｏ），１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８８（疑似ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．９７（ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−２），４．５８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２４．８（ＯＣ（"Ｃ"Ｈ３）２Ｃ（"Ｃ"Ｈ３）２Ｏ），２６．９（ｂｒ，ＣＨ２，Ｃ−４），２８．４（Ｃ（"Ｃ"Ｈ３）３），２９．１（ｂｒ，ＣＨ２，Ｃ−３），３６．３（ｂｒ，ＣＨ２，Ｃ−１），４６．１（ｂｒ，ＣＨ，Ｃ−２），７９．３（ｂｒ，"Ｃ"（ＣＨ３）３），８３．７（Ｏ"Ｃ"（ＣＨ３）２"Ｃ"（ＣＨ３）２Ｏ），１２６．３（ｂｒ，Ｃ−Ｂ，Ｃ−６），１２９．０（ＣＨ，Ｃ−８），１３２．１（ＣＨ，Ｃ−７），１３４．９（Ｃ−４ａ），１３５．４（ＣＨ，Ｃ−５），１３７．８（Ｃ−８ａ），１５５．３（ＮＨＣＯ２）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ４（［Ｍ］＋）に対する計算値３７３、実測値３５９（［Ｍ−Ｃ４Ｈ７＋ＣＨ３ＣＮ］＋，２１％），３１８（［Ｍ−Ｃ４Ｈ７］＋，３７％），３１５（［Ｍ−Ｃ５Ｈ７Ｏ２＋ＣＨ３ＣＮ］＋，１００％），２７４（［Ｍ−Ｃ５Ｈ７Ｏ２］＋，８２％），２５７（［Ｍ−Ｃ５Ｈ１０ＮＯ２］＋，７２％）。
【０２４６】
（工程Ｃ：（ＲＡＣ）−７−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（３１）の製造）
（ａ）７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（８）（３１．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、３０（６８．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（３６０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を含有する混合物をアルゴンガスで噴霧し、マイクロウェーブ照射（１２０℃５分照射）する。得られた緑色のゼラチン状の混合物を濾過し、減圧下に蒸発乾固させる（〜６ｍｍＨｇ、４０℃）。回収された残存物（橙色油状物）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、黄色固体を得る。この物質をクロロホルム（２．０ｍＬ）中２５％メタノール含有の混合物に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して沈殿させ、濾取し：この過程を再度反復する。生成物を更に水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥して（ｒａｃ）−ｔ−ブチル［６−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カーバメートを黄色固体として得る（ＨＰＬＣによる純度９３％、残存する物質は９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ（１２：１ｖ／ｖ），５０℃）：δ１．１０（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．２１（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．４８（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４），３．０８（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），３．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），７．１１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．７１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ（１２：１ｖ／ｖ），５０℃）：δ−１２３．８（ｓ）。室温で収集したＮＭＲスペクトルデータはブロードな未分解のシグナルを含んでいた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値５２１、実測値５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４７】
（ｂ）空気中、酢酸中の塩化水素の溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ）を（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カーバメート（１１．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレンの溶液（０．６ｍＬ）に室温で添加する。塩化水素の溶液の添加の数分以内に黄色の沈殿が生じ始める。１８時間室温で混合物を撹拌した後、更に塩化メチレンを添加する（２ｍＬ）。沈殿を濾取し、塩化メチレンで洗浄（４×５ｍＬ）し、真空下に乾燥し、純粋な３１（ＨＰＬＣ分析による純度９７％）を黄色粉末として得る。融点＞２５７〜２５８℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）：δ１．２１（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．２９（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ２），１．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），３．５７（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．９３（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，ＩＴＱ  Ｈ−５），８．０１（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＩＴＱ  Ｈ−８）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）：δ−１２３．３（ｓ）。室温で収集したＮＭＲスペクトルデータはブロードな未分解のシグナルを含んでいた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ］＋）に対する計算値４２１、実測値４２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３ＮａＯ２Ｓ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）に対する計算値４４４．１１５８、実測値４４４．１１５２。
【０２４８】
（実施例６）
＜９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−（ピリジン−２−イル）エチニル）イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（化合物６０）の製造＞
【０２４９】
【化２１】
2007502275.tif 000023
（３２）
【０２５０】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、その後室温でアルゴン下２−エチニルピリジン（２当量、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ．）を添加する。試験管を密封し、ＬＣ／ＭＳでモニタリングして反応終了するまでマイクロウェーブ（１００Ｗ、９０℃）中で撹拌する。反応混合物をろ過し、濾液を真空下に濃縮する。残存物をＤＭＦ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：８：１）の混合物に溶解し、ジエチルエーテル（１−２ｍｌ）を添加して沈殿させる。この過程を３〜５回反復する。得られた固体９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−（ピリジン−２−イル）エチニル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンを水で洗浄し、塩を除去する。生成物を乾燥して分析する。十分に純粋な生成物を得るためにはＨＰＬＣが必要である場合がある。
【０２５１】
（実施例７）
＜９−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−９Ｈ−イソキサゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオンの製造＞
【０２５２】
【化２２】
2007502275.tif 000024
【０２５３】
メタノール（５ｍｌ）中の１−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−２−メタンスルフィニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ尿素（３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（６μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を一夜室温で撹拌する。混合物を真空下に蒸発乾固させる。得られる残存物を２％酢酸で洗浄した。残存する固体（９−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−９Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン，（Ｙ）を収集して真空下に乾燥する。
【０２５４】
（実施例８）
＜イソチアゾロキノロン類のＮ−およびＯ−アルキル化の操作法＞
【０２５５】
【化２３】
2007502275.tif 000025
【０２５６】
炭酸セシウム（０．２５ｍｍｏｌ）およびアルキルハライド（０．１０−０．５０ｍｍｏｌ）を順次、室温でジメチルホルムミド（２０ｍＬ）中のイソチアゾロキノロン（Ａ）（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を１８時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチングし、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、所望のＯ−（Ｂ，大量）およびＮ−アルキル化（Ｃ、少量）のイソチアゾロキノロンを得る。混合物をカラムクロマトグラフィにより個々のＯ−およびＮ−アルキル化生成物に分離する。
【０２５７】
（実施例９）
＜別の式Ｉおよび式ＩＩの化合物＞
表Ｉに示す以下の化合物は実施例１〜８に開示した方法で製造する。当業者の知る通り、操作法および原料は本明細書に開示する化合物を得るために変更してよい。
【０２５８】
【表１】
2007502275.tif 000026
【０２５９】
【表２】
2007502275.tif 000027
【０２６０】
【表３】
2007502275.tif 000028
【０２６１】
【表４】
2007502275.tif 000029
【０２６２】
【表５】
2007502275.tif 000030
【０２６３】
【表６】
2007502275.tif 000031
【０２６４】
【表７】
2007502275.tif 000032
【０２６５】
【表８】
2007502275.tif 000033
【０２６６】
【表９】
2007502275.tif 000034
【０２６７】
【表１０】
2007502275.tif 000035
【０２６８】
【表１１】
2007502275.tif 000036
【０２６９】
【表１２】
2007502275.tif 000037
【０２７０】
【表１３】
2007502275.tif 000038
【０２７１】
【表１４】
2007502275.tif 000039
【０２７２】
【表１５】
2007502275.tif 000040
【０２７３】
【表１６】
2007502275.tif 000041
【０２７４】
【表１７】
2007502275.tif 000042
【０２７５】
【表１８】
2007502275.tif 000043
【０２７６】
【表１９】
2007502275.tif 000044
【０２７７】
【表２０】
2007502275.tif 000045
【０２７８】
【表２１】
2007502275.tif 000046
【０２７９】
【表２２】
2007502275.tif 000047
【０２８０】
【表２３】
2007502275.tif 000048
【０２８１】
【表２４】
2007502275.tif 000049
【０２８２】
【表２５】
2007502275.tif 000050
【０２８３】
【表２６】
2007502275.tif 000051
【０２８４】
【表２７】
2007502275.tif 000052
【０２８５】
【表２８】
2007502275.tif 000053
【０２８６】
【表２９】
2007502275.tif 000054
【０２８７】
【表３０】
2007502275.tif 000055
【０２８８】
【表３１】
2007502275.tif 000056
【０２８９】
【表３２】
2007502275.tif 000057
【０２９０】
【表３３】
2007502275.tif 000058
【０２９１】
【表３４】
2007502275.tif 000059
【０２９２】
【表３５】
2007502275.tif 000060
【０２９３】
【表３６】
2007502275.tif 000061
【０２９４】
【表３７】
2007502275.tif 000062
【０２９５】
【表３８】
2007502275.tif 000063
【０２９６】
【表３９】
2007502275.tif 000064
【０２９７】
【表４０】
2007502275.tif 000065
【０２９８】
【表４１】
2007502275.tif 000066
【０２９９】
【表４２】
2007502275.tif 000067
【０３００】
【表４３】
2007502275.tif 000068
【０３０１】
【表４４】
2007502275.tif 000069
【０３０２】
【表４５】
2007502275.tif 000070
【０３０３】
【表４６】
2007502275.tif 000071
【０３０４】
【表４７】
2007502275.tif 000072
【０３０５】
【表４８】
2007502275.tif 000073
【０３０６】
【表４９】
2007502275.tif 000074
【０３０７】
【表５０】
2007502275.tif 000075
【０３０８】
【表５１】
2007502275.tif 000076
【０３０９】
【表５２】
2007502275.tif 000077
【０３１０】
【表５３】
2007502275.tif 000078
【０３１１】
【表５４】
2007502275.tif 000079
【０３１２】
【表５５】
2007502275.tif 000080
【０３１３】
【表５６】
2007502275.tif 000081
【０３１４】
【表５７】
2007502275.tif 000082
【０３１５】
【表５８】
2007502275.tif 000083
【０３１６】
【表５９】
2007502275.tif 000084
【０３１７】
【表６０】
2007502275.tif 000085
【０３１８】
【表６１】
2007502275.tif 000086
【０３１９】
【表６２】
2007502275.tif 000087
【０３２０】
【表６３】
2007502275.tif 000088
【０３２１】
【表６４】
2007502275.tif 000089
【０３２２】
【表６５】
2007502275.tif 000090
【０３２３】
【表６６】
2007502275.tif 000091
【０３２４】
【表６７】
2007502275.tif 000092
【０３２５】
【表６８】
2007502275.tif 000093
【０３２６】
【表６９】
2007502275.tif 000094
【０３２７】
【表７０】
2007502275.tif 000095
【０３２８】
【表７１】
2007502275.tif 000096
【０３２９】
【表７２】
2007502275.tif 000097
【０３３０】
【表７３】
2007502275.tif 000098
【０３３１】
【表７４】
2007502275.tif 000099
【０３３２】
【表７５】
2007502275.tif 000100
【０３３３】
【表７６】
2007502275.tif 000101
【０３３４】
【表７７】
2007502275.tif 000102
【０３３５】
【表７８】
2007502275.tif 000103
【０３３６】
【表７９】
2007502275.tif 000104
【０３３７】
【表８０】
2007502275.tif 000105
【０３３８】
【表８１】
2007502275.tif 000106
【０３３９】
【表８２】
2007502275.tif 000107
【０３４０】
【表８３】
2007502275.tif 000108
【０３４１】
【表８４】
2007502275.tif 000109
【０３４２】
【表８５】
2007502275.tif 000110
【０３４３】
【表８６】
2007502275.tif 000111
【０３４４】
【表８７】
2007502275.tif 000112
【０３４５】
【表８８】
2007502275.tif 000113
【０３４６】
【表８９】
2007502275.tif 000114
【０３４７】
【表９０】
2007502275.tif 000115
【０３４８】
【表９１】
2007502275.tif 000116
【０３４９】
【表９２】
2007502275.tif 000117
【０３５０】
（実施例１０）
＜本発明の化合物の抗微生物活性＞
本発明の化合物の抗微生物活性は多くの方法、例えば目視による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の試験により評価してよい。この試験は細菌の菌株の生育を抑制するために必要な化合物の最小濃度を求めるものである。
【０３５１】
（最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験）
全細胞抗細菌活性をＮＣＣＬＳの推奨する条件を用いてブロスミクロ希釈により測定する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．  ２００１．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ：１１ｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．  Ｖｏｌ．２１、ｎｏ．１、Ｍ１００−Ｓ１１．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ参照）。被験化合物をＤＭＳＯに溶解しＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ  ブロス（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で１：５０希釈し、２５６μｇ／ｍｌの保存溶液を作成する。９６傑のマイクロプレート中、化合物溶液をＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩブロス中に連続二倍希釈する。化合物を希釈した後、被験微生物５０μｌ（〜１×１０６ｃｆｕ／ｍＬ）をマイクロプレートの各ウェルに添加する。最終被験物質濃度は０．１２５〜１２８μｇ／ｍＬの範囲とする。植菌したプレートを周囲空気中３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。試験するために選択した微生物は研究室菌株のＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３およびＥ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２（菌株購入元：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を包含した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は被験微生物の目視可能な生育を抑制する化合物の最低濃度として求めた。
【０３５２】
表Ｉに示す化合物１０４、１０６〜１１７、１１９〜１５３、１５５〜１５９、１６１および１６３〜２５０をこの試験において調べたところ、Ｓ．ａｕｒｅａｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉの少なくとも一方に対して１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有することがわかった。表に示す特定の好ましい化合物は本試験で試験したところ、Ｓ．ａｕｒｅａｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉの少なくとも一方に対して１００ｎｇ／ｍｌのＭＩＣを有することがわかり、そして、特定のより好ましい化合物はＳ．ａｕｒｅａｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉの少なくとも一方に対して１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＣを有することがわかった。
【０３５３】
以下に示す表ＩＩは式Ｉの数種の化合物に関するＳ．ａｕｒｅａｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉを殺傷するために必要な最小阻止濃度を示す。
【０３５４】
【表９３】
2007502275.tif 000118
【０３５５】
（実施例１１）
＜アラマーブルーを用いた細胞生存性の染色＞
Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉに対して観察された微生物殺傷作用が細菌細胞に特異的なものであるかどうかを調べるために、数種のヒト細胞型に対する細胞生存性作用について化合物をスクリーニングする。
【０３５６】
５００個（cell）／ウェル〜１５，０００個（cell）／ウェルの６段階の細胞密度において１００μｌ培地、１０％ＦＢＳ中で、９６穴プレートの標準的な滅菌組織培養プレート中に細胞をプレーティングすることによりまず旨適細胞密度を測定する。培地のみが入った細胞非含有のウェルを対照として使用する。細胞を２４時間５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃でインキュベートする。次にアラマーブルー（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、ＤＡＬ１１００、１００ｍＬ）の１０％培地量（１０μｌ）を添加する。細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃でインキュベートし、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダー中、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光で、アラマーブルーの添加後３、４および２４時間に読み取る。細胞数ｖｓ蛍光変化をプロットすることによりシグナルｖｓ細胞数の直線性を測定する。旨適密度は特定の細胞型に応じて５００〜１５，０００個（cell）／ウェルの範囲である。旨適密度はなお直線的な応答の範囲にある細胞の最大数に基づいて選択する。
【０３５７】
（化合物の細胞毒性の測定）
細胞を旨適細胞密度において標準的な滅菌組織培養用の９６穴プレート中にプレーティングし、そして５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃Ｏ／Ｎでインキュベートする。プレーティング後１２〜４８時間に培地を除去する。細胞を１Ｘ  ＰＢＳで１または２回洗浄し、１％ＤＭＳＯ中に被験化合物を含有する新しい培地に交換する。化合物添加後の２４〜７２時間に培地を除去し、細胞を１Ｘ  ＰＢＳで１または２回洗浄する。次にアラマーブルー１／１０容量を含有する新しい培地を添加する。プレートを５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で４時間インキュベートし、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダーで５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光で読み取る。
【０３５８】
化合物を１％ＤＭＳＯおよび培地中２０マイクロモルに希釈し、２連でスクリーニングすることにより単一濃度の細胞毒性データを得る。２連で実験した０．７８マイクロモル〜１００マイクロモルの８濃度点を用いて細胞毒性ＣＣ５０値を求める。１％ＤＭＳＯおよび培地を伴った細胞を陰性対照として使用し、特定の細胞型に対して既知のＣＣ５０を有する化合物を陽性対照として使用する。
【０３５９】
蛍光ｖｓ被験化合物濃度の変化をプロットすることにより化合物の細胞毒性を求める。
【０３６０】
試料培地条件、旨適プレーティング密度および陽性対照化合物をスクリーニングした２細胞型について表ＩＩＩに示す。
【０３６１】
実施例１〜７に記載した好ましい化合物は下記に示す細胞系統の各々に対して１０μＭより高値のＣＣ５０値を示す。使用してよい他の細胞型は例えばＢａｌｂ／３ＴＣ、ＣＥＭ−ＳＳ、ＨｅＬａ、ＨｅｐＧ２、ＨＴ−２９、ＭＲＣ−５、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ、Ｕ−８７ＭＧ、２９３Ｔ、およびＨｕｈ−７であるがこれらに限定されない。より好ましいものは５０μＭより高値のＣＣ５０値を示す化合物である。最も好ましいものは１００μＭより高値のＣＣ５０値を示す化合物である。
【０３６２】
【表９４】
2007502275.tif 000119
【０３６３】
（実施例１２）
＜医薬品製剤＞
実施例１２Ａ〜１２Ｇは式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の例である。略号「Ａ．Ｍ．」は本発明の抗微生物化合物（antimicrobial compound）を意味する。
【０３６４】
（実施例１２Ａ）
＜経口用ドロップ＞
Ａ．Ｍ．５グラムを約６０℃〜８０℃で２−ヒドロキシプロパン酸５ｍｌおよびポリエチレングリコール１５ｍｌに溶解する。約３０℃〜４０℃に冷却した後、ポリエチレングリコール３５０ｍｌを添加し、混合物を十分撹拌した。次に純水２５ｍｌ中のサッカリンナトリウム１７．５ｇの溶液を添加する。フレーバーおよび５００ｍｌの容量となるのに十分な量のポリエチレングリコールを撹拌しながら添加し、Ａ．Ｍ．１０ｍｇ／ｍｌを含有する経口用のドロップ溶液を得る。
【０３６５】
（実施例１２Ｂ）
＜カプセル＞
Ａ．Ｍ．２０グラム、ラウリル硫酸ナトリウム６グラム、澱粉５６グラム、乳糖５６グラム、コロイド状二酸化ケイ素０．８グラムおよびステアリン酸マグネシウム１．２グラムを激しく混合する。次に得られた混合物を活性成分各２０ｇを含有する適当なハードゼラチンカプセル１０００個に充填する。
【０３６６】
（実施例１２Ｃ）
＜フィルムコーティング錠剤＞
錠剤コアの製造：Ａ．Ｍ．１０グラム、乳糖５７グラムおよび澱粉２０グラムの混合物を十分混合し、その後、水約２０ｍｌ中のドデシル硫酸ナトリウム０．５グラムおよびポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ−Ｋ  ９０）１．０グラムの溶液で湿潤させる。湿潤した粉末混合物を分篩し、乾燥し、再度分篩する。微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ）１００グラムおよび水添植物油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ）１５グラムを添加する。全体を十分混合し、圧縮成型して錠剤とし、各錠が活性成分１０ｍｇを含有する１０００錠を得る。
【０３６７】
コーティング：ジクロロメタン１５ｍｌ中のエチルセルロース（０．５グラム、ＥＴＨＯＣＥＬ  ２２  ＣＰＳ）を変性エタノール７．５ｍｌ中のメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ６０  ＨＧ．ＲＴＭ．）１．０グラムの溶液に添加する。次にジクロロメタン７．５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオール０．２５ｍｌを添加する。ポリエチレングリコール（１．０グラム）を溶融させ、ジクロロメタン７．５ｍｌに溶解し、そして、セルロース含有溶液に添加する。オクタデカン酸マグネシウム（．２５グラム）、ポリビニルピロリドン０．５ｇおよび濃縮着色料懸濁液（ＯＰＡＳＰＲＡＹ  Ｋ−１−２１０９）３．０ｍｌを添加し、そして全体の混合物をホモゲナイズする。この混合物で錠剤コアをコーティング装置中でコーティングする。
【０３６８】
（実施例１２Ｄ）
＜注射用溶液＞
（ｉ）メチル４−ヒドロキシベンゾエート１．８グラムおよびプロピル４−ヒドロキシベンゾエート０．２グラムを沸騰水約０．５Ｌに溶解する。約５０℃まで冷却した後、乳酸４グラム、プロピレングリコール０．０５グラムおよびＡ．Ｍ．４グラムを撹拌しながら添加する。溶液を室温に冷却し、Ａ．Ｍ．４ｍｇ／ｍｌを含有する溶液を得るのに十分な量の注射用水を添加する。溶液を濾過滅菌し、滅菌容器に充填する。
【０３６９】
（ｉｉ）本発明のＡ．Ｍ．の酸塩１００．０ｇを沸騰水に溶解する。約５０℃に冷却した後、乳酸３７．５グラム（９０重量％）を撹拌しながら添加する。溶液を室温に冷却し、水を添加して１Ｌとする。溶液を濾過滅菌し、滅菌容器に充填する。
【０３７０】
（ｉｉｉ）本発明のＡ．Ｍ．の酸塩５．００ｇを沸騰水に溶解する。約５０℃に冷却した後、乳酸２．２０グラム（９０重量％）を撹拌しながら添加する。溶液を室温に冷却し、水を添加して１００ｍｌとする。
【０３７１】
（実施例１２Ｅ）
＜ゲル＞
本発明の化合物または塩は局所適用用のゲルとして形成してよい。
【０３７２】
ゲルは室温でベンジルアルコール中のＡ．Ｍ．（０．２ｇ〜５．０ｇ）を懸濁することにより製造する。ヒドロキシプロピルセルロース（２．５）グラムおよび脱無機質水（１００ｇとするのに十分な量）の混合物を撹拌しながら懸濁液に添加する。
【０３７３】
（実施例１２Ｆ）
＜クリーム＞
相Ｉはソルビタンモノステアレート（２．０ｇ）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（１．５ｇ）、合成鯨蝋（３．０ｇ）、セチルステアリルアルコール（１０．０ｇ）および２−オクチルドデカノール（１３．５ｇ）を含有する。相Ｉの混合物を７５℃に加熱し、撹拌し、混合する。
【０３７４】
相ＩＩはＡ．Ｍ．（１．０ｇ）を含有する。相ＩＩを相Ｉに添加し、撹拌し、懸濁する。
【０３７５】
相ＩＩＩはベンジルアルコール（１．０ｇ）および脱無機質水（１００ｇとするのに十分な量）を含有する。相ＩＩＩを７５℃に加熱し、相ＩＩに添加する。クリームを集中的に混合し、更に撹拌しながらゆっくり室温に冷却する。室温に冷却した後、クリームをホモゲナイズする。
【０３７６】
（実施例１２Ｇ）
＜スプレー＞
実施例１２Ｄに従って製造した活性化合物の溶液または懸濁液はまたスプレーにも加工できる。この目的のために例えば６０〜９０％の活性化合物の溶液を２０〜４０％の通常の高圧ガス、例えばＮ２、Ｎ２Ｏ、ＣＯ２、プロパン、ブタン、ハロゲン化炭化水素等と混合する。
【国際調査報告】
2007502275.tif 000124
2007502275.tif 000125
2007502275.tif 000126
2007502275.tif 000127
2007502275.tif 000128