(57)【要約】  本発明は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害し、グリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達機能不全に付随する神経性及び精神医学的障害やグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療に有用なピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルピペリジン化合物を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007530576.tif 000074
［式中、
Ｒ１は、
（１）  水素，
（２）  １ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル，  
（４）  ハロゲン，  
（５）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（６）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（７）  −ＣＮ，  
（８）  −ＣＯ２Ｒ９、ここにＲ９は独立に、
（ａ）  水素，  
（ｂ）  １ないし６個のフルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ベンジル及び  
（ｄ）  フェニル、
から選択され、
（９）  −ＳＯ２Ｒ９、
（１０）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０及びＲ１１は独立に
（ａ）  水素，
（ｂ）ヒドロキシ、１ないし６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、ここにＲ１２及びＲ１３は独立に水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、また、Ｒ１０及びＲ１１が結合してアゼチジニル環を形成してもよく、
（ｃ）ヒドロキシ、１ないし６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）  ベンジル、
（ｅ）  フェニル、から選択され、及び、  
（１１）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から成る群の１つ以上から選択され、
Ｒ２は、
（１）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（３）  １ないし６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、フェニルまたは複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここにフェニルまたは複素環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
（５）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
から成る群から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立に、
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  （ａ）  １ないし６個のハロゲン、
（ｂ）  フェニル、
（ｃ）  Ｃ３−６シクロアルキル、または、  
（ｄ）  −ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）  １ないし６個のハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）  ヒドロキシ、
（６）  −ＳＣＦ３、
（７）  −ＳＣＨＦ２、
（８）  −ＳＣＨ３、
（９）  −ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、または、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（２）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（３）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び
（４）−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、及び、  
（５）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環
から成る群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立に
（１）  水素、及び
（２）  ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ４とＲ５とが一緒にＣ３−６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６は、
（１）  水素、及び、
（２）  Ｃ１−６アルキル
から成る群から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＣまたはＮから選択され、（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つがＣであり、ピリジン、オキソジヒドロピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンを形成する）
Ａは、
（１）−Ｏ−、及び、
（２）  −ＮＲ１０−
から成る群から選択され、
ｍは０または１であり、ｍが０のときはＲ２がカルボニルに直結している］
及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物
【化２】
2007530576.tif 000075
または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）  水素、
（２）  Ｃ１−３アルキル、
（３）  フルオロ、
（４）  −ＣＦ３、
（５）  −モルホリニル、及び、
（６）  −Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物
【化３】
2007530576.tif 000076
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルである］
または医薬的に許容されるその塩、または、それらの個別鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、及びＲ５が水素またはＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルであり、及びＲ５が水素である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がメチルであり、及びＲ５が水素である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメチルであり、及びＲ５がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素であり、及びＲ５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物
【化４】
2007530576.tif 000077
または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたチエニル、
（３）１ないし６個のハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここにフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されており、
（４）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され、及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２Ｃは独立に、
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  −Ｃ１−６アルキル、
（４）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）  −ＣＦ３、
（６）  −ＯＣＦ３、
（７）  −ＯＣＨＦ２，  
（８）  −ＳＣＦ３、
（９）  −ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、及びＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２，  
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成る群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がフェニルであり、及びＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）  水素、
（２）  フルオロ、
（３）  クロロ、
（４）  ブロモ
（５）  −ＯＣＨ３、
（６）  −ＣＦ３、及び、
（７）  −ＮＨ２
から成る群から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｆの請求項１に記載の化合物
【化５】
2007530576.tif 000078
または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１６】
式Ｉｇの請求項１に記載の化合物
【化６】
2007530576.tif 000079
または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１７】
式Ｉｈの請求項１に記載の化合物
【化７】
2007530576.tif 000080
または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、フルオロで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−フルオロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）またはアゼジニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＨ３である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−ＣＨ２−シクロプロピルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（メチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（イソプロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ブタンアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−｛［４−（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，６−  ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ’−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア；
３−フルオロベンジル｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝カーバメート；
２−クロロベンジル｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝カーバメート；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ブタンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝シクロペンタン−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝シクロヘキサン−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ブタンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ブタンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝プロパンアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−  （プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝チオフェン−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝チオフェン−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリミジン４−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝−３，６−ジフルオロベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）  ピペリジン−４−イル］エチル｝−３，６−ジフルオロベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（アゼチジンスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（３−フルオロアゼチジンスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（３−フルオロアゼチジンスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（アゼチジンスルホニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（エチルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−［（エチルアミノ）スルホニル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［１−（エチルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［１−（エチルアミノスルホニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−（プロピルスルホニル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（プロピルスルホニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，６−ジフルオロベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
メチル［（４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）スルホニル］アセテート；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピラジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛１−［（３−フルオロプロピル）スルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル｝エチル）ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（３−フルオロプロピル）スルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−［（３−フルオロプロピル）スルホニル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛［１−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−｛［１−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミ；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［１−（エチルスルホニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（３−フルオロプロピル）スルホニル］−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イルピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ’−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（エチルスルホニル）−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル−２，４−ジクロロベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［（２［Ｒ，Ｓ］，４［Ｓ，Ｒ］）−２−メチル−１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（エチルスルホニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）  ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
から成る群から選択される化合物、
または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２３】
医薬的に許容される担体と請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩の投与を含む、その必要がある哺乳動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法。
【請求項２５】
請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤と組合せる段階を含む、その必要がある哺乳動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する医薬の製造方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、その必要がある哺乳類患者のグリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達機能不全に付随する神経性及び精神医学的障害の治療方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、その必要がある哺乳類患者の統合失調症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
統合失調症は、消極的症状（感情の鈍麻、自閉、無快感）及び積極的症状（妄想、幻覚、譫妄）と顕著な認識欠損とを特徴とする消耗性精神医学的障害である。統合失調症の病因は現在でもまだ解明されていないが、この疾患は、生物学的要因、環境要因及び遺伝的要因の複雑な相互作用によって発症すると考えられる。フェンシクリジン（ＰＣＰ）が統合失調症患者に観察される状態に酷似した精神病的状態をヒト体内に誘発することは４０年以上も前から知見されていた。ＰＣＰの主要な作用モードが向イオン性グルタメート受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合的アンタゴニストの作用モードであるという知見が一連の研究を促進し、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能低下モデルの開発に導いた（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ  ＲＨ，１９９９  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。
【０００２】
哺乳類中枢神経系の高速グルタメート作動性伝達は主として向イオン性グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲ）類に作用する興奮性アミノ酸グルタメートによって介在される。これらのｉＧｌｕＲ類は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキオサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸塩及びＮＭＤＡ受容体のサブタイプなどの３つの主要なサブクラスを含む（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ，  １９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これらの３つのサブクラスは、グルタメート結合に応答して開き、分極性の興奮性後シナプス電流を誘導するマルチマーリガンド依存性カチオンチャンネルである。分子クローニングによって、ＮＭＤＡ受容体ファミリーが２つの主要サブユニットＮＲ１及びＮＲ２から成ることが解明された。更に、発生的に調節されＮＲ３と命名された新規な阻害性サブユニットが最近になって発表された。サブユニットの各セットには高度な分子多様性が存在する。現在までにクローニングされたＮＲ１サブユニット遺伝子は１つだけである。しかしながら、オルタナティブスプライシングによって８つの異なるＮＲ１遺伝子サブユニットを産生できる。ＮＲ２サブユニットについては対照的に、４つの遺伝子（ＮＲ２Ａ，ＮＲ２Ｂ，ＮＲ２Ｃ，及びＮＲ２Ｄ）がクローニングされ、それらのうちのいくつかはオルタナティブスプライシングを示す（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これらの多数サブユニットはヘテロマーグルタメート依存性イオンチャンネルを形成する。天然に産生する受容体のサブユニットの正確な化学量論はいまだ解っていないが、機能的に活性の受容体−チャンネル複合体が哺乳類発現系で発現するためにはＮＲ１及びＮＲ２の双方のサブユニットが必要である。ＮＭＤＡ受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの双方の結合が必要である（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＪＷ  ａｎｄ  Ａｓｃｈｅｒ  Ｐ，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ  ３２５：５２９）。部位特異的突然変異誘発試験によって判断すると興味深いことにこれらの２つのコアゴニストの結合部位は別々のサブユニットに存在する（Ｌａｕｂｅ  Ｂ，  Ｈｉｒａｉ  Ｈ，Ｓｔｕｒｇｅｓｓ  Ｍ，Ｂｅｔｚ  Ｈ  ａｎｄ  Ｋｕｈｓｅ  Ｊ，１９９７，Ｎｅｕｒｏｎ  １８：４９３）。ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニットには、受容体のＮ−末端と細胞外ループとの相互作用によってグルタメート結合ポケットが形成される。同様の実験でグリシン結合部位はＮＲ１サブユニットの相同的領域に存在すると判明した（Ｋｕｒｙａｔｏｖ  Ａ，  Ｌａｕｂｅ  Ｂ，  Ｂｅｔｚ  Ｈ  ａｎｄ  Ｋｕｈｓｅ  Ｊ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｎ  １２：１２９１）。サブユニットの実際の組成次第で、グルタメート及びグリシンは、ナノモルの後半からマイクロモルの前半の範囲のＥＣ５０値でＮＭＤＡ受容体を活性化する。更に、ＮＭＤＡ受容体の細孔はマグネシウム不透過である。正常静止条件下で、細胞外マグネシウムは細孔内部の部位に結合してチャンネルのマグネシウムブロックを生じ得る。このマグネシウムブロックがチャンネルに強い電圧依存性を与え、これによってＮＭＤＡ受容体は、電流導通前にグルタメート、グリシンの結合及び後シナプス分極の発生を必要とする一致デテクタとして作用できる。特に注目すべきは、精神異常作用薬ＭＫ−８０１、ＰＣＰ及びケタミンがいずれも、マグネシウム結合部位にオーバーラップする部位に結合することによってＮＭＤＡ受容体−チャンネルのオープンチャンネルブロッカーとして作用するという知見である。ＮＭＤＡ受容体サブユニット及び調節部位の豊かな多様性が生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体の複雑な組合せを提供することは明らかであり、このためＮＭＤＡ受容体は新規な治療用化合物を設計するための理想的なターゲットとなり得る。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性、認識、注意及び記憶を非限定例とする様々な神経生理学的現象において、極めて重要な役割を果す（Ｂｌｉｓｓ  Ｔ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  Ｗ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１；Ｍｏｒｒｉｓ  ＲＧＭら，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：７７４）。幻覚薬は、精神運動刺激剤（コカイン、アンフェタミン）、幻覚剤（ＬＳＤ）及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ、ケタミン）のような広範な薬物クラスを構成する。これらのうちでもＮＭＤＡ受容体アンタゴニストだけが統合失調症の陽性、陰性及び認識症状のロバストな誘発を惹起する。ヒト患者のケタミン誘発精神病の管理試験、及び、ＰＣＰを快感薬として濫用している患者の症状の観察から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘発精神病と統合失調症との革新的な類似性リストが得られた（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ  ＲＨ，１９９９Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を忠実に模倣し、双方の臨床的識別が難しくなるほどである。更に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を悪化させることもあり、また、安定な患者の症状の再発を誘発することもある。最後に、グリシン、Ｄ−サイクロセリン及びＤ−セリンのようなＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症患者に有益な効果を与えるという知見は、この障害にＮＭＤＡ受容体の機能低下が関与していること、及び、ＮＭＤＡ受容体の活性化増進が治療効果を与える可能性があることを示唆する（Ｌｅｉｄｅｒｍａｎ  Ｅら，１９９６，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３９：２１３，Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣら，１９９４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５１：１２３４，Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：２４３，Ｔｓａｉ  Ｇら，１９９８，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４４：１０８１）。動物モデルにおける多数の試験は統合失調症のＮＭＤＡ機能低下説を立証した。ＮＭＤＡ  ＮＲ１サブユニットを正常レベルの５％しか発現しない突然変異マウスの最新世代は、機能性ＮＭＤＡ受容体のこのような減少が統合失調症に罹っている他の動物モデルで観察される状態に酷似した状態を誘発することを証明した（Ｍｏｈｎ  ＡＲら，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：４２７）。グルタメート経路の機能不全は、統合失調症以外にも、認識欠損、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病及び双極性異常を非限定例とするヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの疾患状態に関与していた。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体の機能は、コアゴニストであるグリシンの利用効率を変更することによって変調できる。この方法は、ＮＭＤＡ受容体の活性依存的活性化を維持するという極めて大きい利点を有している。何故なら、グルタメートの非存在下ではシナプスのグリシン濃度の増加がＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないからである。シナプスのグルタメートレベルは高親和性輸送メカニズムによって厳密に維持されているので、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分を強化できるのはグリシン部位の活性化の強化だけである。標準的神経遮断療法にアドオンとして高用量グリシンを経口投与した臨床試験は、統合失調症患者の症状の改善を示した（Ｊａｖｉｔｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４：３８５−３９１）。外因性グリシンを投与しないでシナプスのグリシンレベルを向上させる１つの方法は、シナプスからのグリシンの除去を阻止することである。この方法が統合失調症の治療に有効であるという証拠は、統合失調症に罹っているが抗精神病薬に対する反応の鈍い患者にサルコシンを投与したダブルブラインドのプラセボ管理試験から得られる。陽性、陰性及び認識症状に対する有益な効果が観察され、このことは、グリシンの再吸収阻害が統合失調症治療の合理的な方法であることを示す。
【０００５】
２つの特異的グリシン輸送体ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が同定され、これらはタウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体のＮａ＋／Ｃ１−依存性神経伝達輸送体ファミリーに属することが証明された（Ｓｍｉｔｈ  ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ  １０：８５１；Ｌｉｕ  ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２；Ｋｉｍ  ＫＭら，１９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：６０８；Ｍｏｒｒｏｗ  ＪＡら，１９９８，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４３９：３３４；Ｎｅ１Ｓｏｎ  Ｎ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：１７８５）。ＧｌｙＴｌ及びＧｌｙＴ２は様々な種から単離され、アミノ酸レベルの一致は５０％しかないことが判明した。これらはまた、哺乳類中枢神経系で異なる発現パターンを有しており、ＧｌｙＴ２は、脊髄、脳幹及び小脳で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域と、皮質、海馬、中隔及び視床のような前脳区域に存在する（Ｓｍｉｔｈ  ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ  １０：８５１；Ｌｉｕ  ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２）。細胞レベルで、ＧｌｙＴ２はラット脊髄のグリシン作動性神経終末によって発現されると報告されたが、ＧｌｙＴ１はグリア細胞によって優先的に発現されると考えられる（Ｚａｆｒａ  Ｆら，１９９５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９５２）。これらの発現試験は、ＧｌｙＴ２が主としてグリシン作動性シナプスのグリシン吸収を担当し、ＧｌｙＴ１がＮＭＤＡ受容体発現シナプス近傍のグリシン濃度のモニターに関与するという結論に導いた。ラットで行った最近の機能試験は、強力なインヒビター（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断がラットのＮＭＤＡ受容体活性、及び、ＮＭＤＡ受容体依存性長期間増進作用を強化することを示した（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒら，１９９８，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９５：１５７３０；Ｋｉｎｎｅｙ  Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。更に、ＮＦＰＳは、統合失調症患者で欠失していることが判っている知覚ゲーティングの尺度であるマウスのプレパルス阻害を強化すると報告されている（Ｋｉｎｎｅｙ  Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。前脳領域におけるＧｌｙＴ１のこれらの生理学的効果は、ＧｌｙＴ１インヒビターであるサルコシンが統合失調症患者の症状の改善に有益な効果を示すという臨床報告（Ｔｓａｉ  ａｎｄ  Ｃｏｙｌｅ  Ｗ０９９／５２５１９）と相俟って、選択的ＧｌｙＴ１吸収インヒビターが新規なクラスの抗精神病薬として役立つことを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、グルタメート作動性神経伝達機能不全に付随する神経性及び精神医学的障害やグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療に有用なグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害化合物を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的は、式Ｉ：
【０００８】
【化８】
2007530576.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
（１）  水素，  
（２）  １ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル，  
（４）  ハロゲン，  
（５）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（６）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（７）  −ＣＮ，  
（８）  −ＣＯ２Ｒ９、ここにＲ９は独立に、
（ａ）  水素，  
（ｂ）  １ないし６個のフルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ベンジル及び  
（ｄ）  フェニル、
から選択される、
（９）  −ＳＯ２Ｒ９、
（１０）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０及びＲ１１は独立に
（ａ）  水素，
（ｂ）ヒドロキシ、１ないし６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、ここにＲ１２及びＲ１３は独立に水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、また、Ｒ１０及びＲ１１が結合してアゼチジニル環を形成してもよく、
（ｃ）ヒドロキシ、１ないし６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）  ベンジル、
（ｅ）  フェニル、から選択され及び、  
（１１）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から成る群の１つ以上から選択され、
Ｒ２は、
（１）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（３）  １ないし６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、フェニルまたは複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここにフェニルまたは複素環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
（５）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
から成る群から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立に、
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  （ａ）  １ないし６個のハロゲン、
（ｂ）  フェニル、
（ｃ）  Ｃ３−６シクロアルキル、または、  
（ｄ）  −ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）  １ないし６個のハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）  ヒドロキシ、
（６）  −ＳＣＦ３、
（７）  −ＳＣＨＦ２、
（８）  −ＳＣＨ３、
（９）  −ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、または、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（２）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
（３）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び
（４）−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、及び、  
（５）  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環
から成る群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立に
（１）  水素、及び
（２）  ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ４とＲ５とが一緒にＣ３−６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６は、
（１）  水素、及び、
（２）  Ｃ１−６アルキル
から成る群から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＣまたはＮから選択され、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つがＣであり、ピリジン、オキソジヒドロピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンを形成され、
Ａは、
（１）−Ｏ−、及び、
（２）  −ＮＲ１０−
から成る群から選択され、
ｍは０または１であり、ｍが０のときはＲ２がカルボニルに直結している］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩である。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ’：
【００１０】
【化９】
2007530576.tif 000003
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本文中の定義と同義］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の選択的実施態様は、式Ｉ”：
【００１１】
【化１０】
2007530576.tif 000004
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本文中の定義と同義］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の選択的実施態様は、式Ｉ'''：
【００１２】
【化１１】
2007530576.tif 000005
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本文中の定義と同義］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の選択的実施態様は、式Ｉ''''：
【００１４】
【化１２】
2007530576.tif 000006
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本文中の定義と同義］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ：
【００１６】
【化１３】
2007530576.tif 000007
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本文中の定義と同義］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明のこの実施態様は、Ｒ１が、
（１）水素
（２）１ないし６個のハロゲンで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（３）ハロゲン
（４）複素環、及び、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から成る群から選択された化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１８】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ１が、
（１）  水素、
（２）  Ｃ１−３アルキル、
（３）  フルオロ、
（４）  −ＣＦ３、
（５）  −モルホリニル、及び、
（６）  −Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
から成る群から選択された化合物を含む。
【００１９】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ１が水素またはメチルである化合物を含む。更に本発明のこの実施態様は、Ｒ１が水素である化合物を目的とする。本発明のこの実施態様はまた、Ｒ１がメチルである化合物も目的とする。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｂ：
【００２１】
【化１４】
2007530576.tif 000008
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びｍは本文中の定義と同義］の化合物または医薬的に許容されるその塩、または、それらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００２２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルである化合物を含む。この実施態様のうちには、Ｒ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素である化合物が含まれる。また、この実施態様のうちには、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素である化合物も含まれる。また、この実施態様のうちには、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメチルである化合物も含まれる。また、この実施態様のうちには、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である化合物も含まれる。
【００２３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ６が水素である化合物を含む。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、ｍが０である化合物を含む。
【００２５】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｃ：
【００２６】
【化１５】
2007530576.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本文中の定義と同義］
の化合物または医薬的に許容されるその塩、または、それらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００２７】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２が、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたチエニル、
（３）１ないし６個のハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここにフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されており、
（４）１ないし６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２Ｃは独立に、
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  −Ｃ１−６アルキル、
（４）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）  −ＣＦ３、
（６）  −ＯＣＦ３、
（７）  −ＯＣＨＦ２，  
（８）  −ＳＣＦ３、
（９）  −ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成る群から選択される化合物を含む。
【００２８】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２，  
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成る群から選択される化合物を含む。
【００２９】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）  水素、
（２）  フルオロ、
（３）  クロロ、
（４）  ブロモ
（５）  −ＯＣＨ３、
（６）  −ＣＦ３、及び、
（７）  −ＮＨ２
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３０】
また、本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）  水素、
（２）  フルオロ、
（３）  クロロ、
（４）  ブロモ
から成る群から選択される化合物が含まれる。
【００３１】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ：
【００３２】
【化１６】
2007530576.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本文中の定義と同義］の化合物及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３３】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ’：
【００３４】
【化１７】
2007530576.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ３は本文中の定義と同義］の化合物及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３５】
また、本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ”：
【００３６】
【化１８】
2007530576.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３及びＲ４は本文中の定義と同義］の化合物及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３７】
本発明の１つの実施態様は、Ａが−ＮＲ１０−である化合物を含む。
【００３８】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｆ：
【００３９】
【化１９】
2007530576.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びＲ１１は本文中の定義と同義］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００４０】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｆ’：
【００４１】
【化２０】
2007530576.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１は本文中の定義と同義］の化合物及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。
【００４２】
本発明の１つの実施態様は、Ａが−ＮＲ１０−である化合物を含む。
【００４３】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｇ：
【００４４】
【化２１】
2007530576.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は本文中の定義と同義］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００４５】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｇ’：
【００４６】
【化２２】
2007530576.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０は本文中の定義と同義］の化合物及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００４７】
本発明の１つの実施態様はＡが−Ｏ−である化合物を含む。
【００４８】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｈ：
【００４９】
【化２３】
2007530576.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本文中の定義と同義］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００５０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３が、フルオロで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、フルオロで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、または、アゼジニルである化合物を含む。
【００５１】
本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である化合物が含まれる。本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである化合物が含まれる。本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が（ＣＨ２）２ＣＨ３である化合物が含まれる。本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３がシクロプロピルである化合物が含まれる。本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が−ＣＨ２−シクロプロピルである化合物が含まれる。
【００５２】
本発明の特定実施態様は、本明細書の実施例の主題化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩とそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーから成る群から選択される化合物を包含する。
【００５３】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有することができ、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーの形態で生成し得る。分子に存在する種々の置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在することもある。このような非対称中心の各々が独立に２つの光学異性体を生成し、混合物の形態及び純粋または部分的に純粋な化合物の形態を有し得る光学異性体及びジアステレオマーはすべて本発明の範囲に包含されると理解されたい。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態のすべてを含意する。式Ｉは化合物のクラスの構造を好ましい立体化学を含まずに示している。
【００５４】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示した方法に適切な修正を加えることによって当業界で公知の手順で行うことができる。それらの絶対的化学量論は、必要なときには既知の絶対的立体配置の非対称中心を有している試薬によって誘導体化した結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定できる。
【００５５】
所望の場合には、個別の鏡像異性体が単離されるようにラセミ混合物を分離してもよい。分離は、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させる当業界で公知の方法によってジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法によって個別のジアステレオマーを分離する手順で行う。結合反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用して塩を形成させる反応である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。また、キラル固定相を使用する当業界で公知のクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接分離してもよい。
【００５６】
あるいは、既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用する立体選択的合成によって化合物のいずれかの鏡像異性体を当業界で公知の方法で得ることもできる。
【００５７】
当業者には明らかであろうが、本文中に使用したハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含意する。同様に、Ｃ１−６アルキルのようなＣ１−６は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝状の配列で有している基を表すと定義される。従ってＣ１−８アルキルは具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。置換基で独立に置換されていると指定された基は多数のこのような置換基で独立に置換されていてもよい。本文中に使用した“複素環”という用語は、不飽和及び飽和複素環部分の双方を包含し、不飽和複素環部分（即ち、“ヘテロアリール”）は、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びそれらのＮ−オキシドを包含し、飽和複素環部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのＮ−オキシドを包含する。
【００５８】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩である。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物の形態でもよい。医薬的に許容される有機の無毒性塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生アミンのような置換アミン、環状アミンの塩、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。本発明の化合物が塩基性であるとき、無機酸及び有機酸のような医薬的に許容される無毒性酸から塩を製造するとよい。このような酸は、酢酸、ベンゼスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などである。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本文中に使用された本発明の化合物という用語が医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００５９】
本発明の代表例では、実施例及び本文中に開示した化合物を使用する。本発明の範囲内の具体的な化合物は、後出の実施例に開示した化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個別のジアステレオマーから成る群から選択された化合物を包含する。
【００６０】
主題化合物は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害することが必要な哺乳動物などの患者に有効量の化合物を投与する段階を含む、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性阻害方法に有用である。本発明は、本文中に開示された化合物をグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターとして使用することを目的とする。霊長類特にヒトに加えて様々な他の哺乳類を本発明の方法で治療できる。
【００６１】
本発明は更に、本発明の化合物と医薬的担体または希釈剤とを組合せる段階を含む、ヒト及び動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性阻害医薬の製造方法を目的とする。
【００６２】
本発明方法で治療される患者は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害が望まれる哺乳動物全般、好ましくは人間の男性または女性である。“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が求めるような生物学的または医学的レスポンスを誘発する主題化合物の量を意味する。現在障害に苦しんでいる患者の治療またはこのような障害に苦しんだ患者の予防的治療を有効量の本発明の化合物で行うことによって神経性または精神医学的障害に影響を及ぼすことができることは当業者に理解されよう。本文中に使用した“治療”及び“治療する”という用語は、本文中に記載した神経性及び精神医学的障害の進行の遅延、中断、制止、管理または停止をもたらす全てのプロセスを表すが、障害症状全部の完全な除去を必ずしも意味しない。該用語はまた、特にこのような疾患または障害の素因がある患者で上記の状態の進行を遅延させるかまたは危険を抑制する予防治療も含意する。
【００６３】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む製品、及び、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を包含すると理解されたい。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種以上の）有効成分と、担体を構成する（１種以上の）不活性成分とを含む製品、及び、２種類以上の成分の組合せ、複合化または凝集から、または、１種以上の成分の解離から、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる製品を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性でなければならないこと、及び、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００６４】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療が必要な個体に与えることを意味すると理解されたい。
【００６５】
グリシン輸送体活性、特にＧｌｙＴ１活性を阻害する本発明の化合物の有効性は当業界で公知の方法によって証明し得る。ＧｌｙＴ１を内在的に発現しているヒト胎盤絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４）を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に入れ、１０％ウシ胎仔血清を含有しているＲＰＭＩ  １６４０培地中でペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下に培養した。アッセイ前に、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で細胞を４０−４８時間増殖させた。培養培地をＣｙｔｏｓｔａｒプレートから除去し、本発明の化合物を添加または不添加の３０μｌのＴＢ１Ａバッファ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭの１−アラニン，トリス塩基でｐＨ７．５に調整）と共にＪＡＲ細胞を１分間インキュベートした。次に、ＴＢ１Ａで希釈した３０μｌの［１４Ｃ］−グリシンを各ウェルに最終濃度１０マイクロモルになるまで加えた。室温で３時間インキュベーション後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレートを密閉し、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。１０ｍＭの非標識グリシンの存在下で［１４Ｃ］−グリシンの非特異的吸収を定量した。非特異的吸収を定量するために１０ｍＭの非標識タウリンを使用した以外は同じプロトコルに従って［１４Ｃ］タウリン吸収実験を行った。力価を測定するために、一連の濃度の本発明の化合物を細胞に添加し、次いで一定濃度の［１４Ｃ］グリシンを添加した。［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を５０％阻害した本発明の化合物の濃度（ＩＣ５０値）をアッセイデータから非線形曲線適合によって決定した。
【００６６】
より特定的に後出の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を阻害する活性を一般に約１０マイクロモル未満のＩＣ５０値で有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイで［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を阻害する活性を約１マイクロモル未満のＩＣ５０値で有していた。これらの化合物は、（ＪＡＲ細胞中のタウリン輸送体ＴａｕＴによる）［１４Ｃ］タウリン吸収に比べて（ＪＡＲ細胞中のＧｌｙＴ１による）［１４Ｃ］グリシン吸収に選択的であった。このような結果は、ＧｌｙＴ１輸送体活性のインヒビターとして使用された化合物の固有活性を表す。
【００６７】
ＮＭＤＡ受容体は広範囲のＣＮＳプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種の多様な疾患状態で１つの役割を果している。ＧｌｙＴ１輸送体の作用はＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局部濃度に影響を及ぼす。選択的ＧｌｙＴ１インヒビターはシナプスからのグリシン除去を減速させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。これがＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の稼働率を増加させ、前シナプス終末からのグルタメート放出後のＮＭＤＡ受容体の活性を増加させる。ＮＭＤＡ受容体が効率的に機能するためにはある量のグリシンが必要なので、この局部濃度の変化はＮＭＤＡ依存性神経伝達に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ依存性神経伝達の変化は、認知症、抑鬱、及び、例えば統合失調症のような精神病、及び、例えば注意不足症や自閉症のような学習及び記憶障害などのいくつかの神経精神医学的障害に関与していた。
【００６８】
本発明の化合物は以下の状態または疾患の１つ以上を含むグルタメート作動性神経伝達機能不全に付随する様々な神経性及び精神医学的障害の治療に有効性を有している：統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または分類不能型）、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想性異常症、一時的精神異常症、共有精神異常症、全身の病的状態が原因の精神異常症、物質誘発または薬物誘発（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激剤及びコカイン）精神病、精神異常症、情動障害に付随する精神病、一時的反応性精神病、分裂情動精神病、“精神分裂スペクトル”障害例えば分裂病質もしくは分裂病性人格障害、または、統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性の双方の症状を含む精神病に付随する病気（例えば、主要うつ病、躁鬱異常性（双極性）障害、アルツハイマー病、外傷後ストレス症候群）；認識障害、例えば、痴呆（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、血管的問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、他の全身の病的状態または物質濫用））；譫妄、健忘症または加齢関連認識減退；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、一般的不安異常症、強迫異常症、パニック発作、パニック異常症、外傷後ストレス異常症、隔離不安異常症、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安症、全身病的状態が原因の不安；物質関連障害及び耽溺行為（例えば、物質誘発譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または不安症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬または不安寛解剤などの物質に対する耐性、依存、禁断）；肥満、神経性過食症、強迫摂食障害；双極性障害、情緒異常症例えば抑鬱障害；抑鬱、例えば、単極性抑鬱、季節的抑鬱及び分娩後抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前気分不快症（ＰＤＤ）、全身の病的状態が原因の情緒異常症、物質誘発情緒異常症；学習障害、広汎性発達異常例えば自閉症、注意不足症例えば注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）、行状異常症；ＮＭＤＡ−受容体関連障害、例えば、自閉症、抑鬱、良性健忘症、小児期学習障害及びｃｌｏｓｅｄ  ｈｅａｄ傷害；運動障害、例えば、無動症、無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソニズム−Ａ１Ｓ痴呆コンプレックス、基底神経節石灰化）、薬剤誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経遮断悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー（筋緊張異常）、神経遮断薬誘発急性アカシジア（静坐不能）、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジー（異常運動症）、薬物誘発姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、筋肉の痙直または弱化に付随する障害例えば振戦；ジスキネジー［振戦（安静時振戦、姿勢性振戦、企図時振戦）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病及び片側バリスム）、ミオクローヌス（筋間代痙攣）（���身ミオクローヌス及び局所ミオクローヌス）、チック（単純チック、複合チック、症候性チック）、ジストニー（全身ジストニー、例えば、ｉｏｄｉｏ病的ジストニー、薬物誘発ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニー、並びに、局所ジストニー、例えば、眼瞼痙攣、口顎筋ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニー）］；尿失禁；神経損傷、例えば、視神経損傷、網膜症または眼の黄斑変性、耳鳴り、難聴、聴力喪失、脳浮腫；嘔吐；不眠症及びナルコレプシーのような睡眠障害。
【００６９】
上記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性抑鬱、季節性抑鬱及び分娩後抑鬱などの抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前気分不快症（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症のようなひねくれ発達異常症、注意不足／活動亢進異常症のような注意障害、自閉、トゥレット病のようなチック症、恐怖症及び外傷後ストレス障害のような不安障害、痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴り及び難聴、聴力喪失に付随する認識障害の治療が特に重要である。
【００７０】
特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退のような認識障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“認識障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“認識障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７１】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む不安障害の治療方法を提供する。具体的な不安障害は、全身性不安障害、強迫異常症、パニック発作である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、全身性不安障害、強迫異常症、パニック発作のような不安障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“不安障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“不安障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７２】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病は、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型統合失調症及び物質誘発精神病的異常症である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型統合失調症及び物質誘発精神病的異常症の診断ツールを提供している。本文中に使用した“統合失調症または精神病”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“統合失調症または精神病”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７３】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む物質関連障害及び耽溺行為の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び耽溺行為は、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または物質濫用によって誘発される不安症、濫用物質に対する耐性、依存、禁断である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または物質濫用によって誘発される不安症、濫用物質に対する耐性、依存、禁断のような物質関連障害及び耽溺行為の診断ツールを提供している。本文中に使用した“物質関連障害及び耽溺行為”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“物質関連障害及び耽溺行為”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７４】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む疼痛の治療方法を提供する。具体的な疼痛の例は、骨及び関節の痛み（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌の痛み、筋膜性疼痛（筋肉傷害、線維筋肉痛）、手術関連疼痛（外科手術全般、婦人科）、慢性疼痛及び神経性疼痛である。
【００７５】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、過食に付随する肥満または摂食障害及びそれらに付随する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓの第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に全身の病的状態として含まれている。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、病的状態に影響を及ぼす心理的要因の存在下の肥満を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、ＩＣＤ−１０及びＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたような病的状態の治療を含む。全身の病的状態の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７６】
主題化合物は更に、本文中に示した疾患、障害及び状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するための方法に有用である。
【００７７】
主題化合物は更に、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターのような他の薬剤と組合せて上記に挙げた疾患、障害及び状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するための方法に有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有効性を発揮する上記に挙げた疾患または状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するために、薬剤の併用がいずれか１つの薬剤の単独使用よりも安全で効率的である場合には１種以上の他の薬剤と併用し得る。このような（１種以上の）他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有している単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とをオーバーラップする別々の投与計画で投与する治療方法も併用療法に包含される。１種以上の他の有効成分と併用する場合には、本発明の化合物及び他の有効成分は各々が単独で使用されるときよりも低い用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を包含する。
【００７９】
上記併用には、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との併用も含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効な疾患または状態の予防、治療、管理、改善、またはその危険性を低減するために使用される他の薬剤と併用し得る。このような他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物も包含する。
【００８０】
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は、各成分の有効用量次第で変更できる。一般には各成分の有効用量を使用する。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用するとき、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は一般には約１０００：１−約１：１０００、好ましくは約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の有効成分との組合せも一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも、各有効成分の有効用量を使用しなければならない。
【００８１】
このような併用では、本発明の化合物と他の有効薬剤とを別々に投与してもよく、または、合せて投与してもよい。更に、一方の要素の投与が他方の（１種以上の）薬剤の投与の前、同時または後のいずれでもよい。
【００８２】
従って、主題化合物は、単独で使用してもよく、対象適応症に有効であることが判っている他の薬剤と併用してもよく、あるいは、受容体や酵素に影響を及ぼして本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を増強するかまたは望ましくない副作用や毒性を減少させる他の薬物と併用してもよい。主題化合物及び他の薬剤は、共存療法としてまたは固定配合薬として同時投与し得る。
【００８３】
１つの実施態様で本発明は、抗アルツハイマー薬、ベータ−セクレターゼインヒビター、ガンマ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ類、ビタミンＥ、及び、抗アミロイド抗体と併用し得る。
【００８４】
別の実施態様で主題化合物は、鎮静剤、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クローラルベタイン、クローラルヒドレート、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロルエタン、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフラー、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及び、それらの塩、それらの組合せ、などと併用してもよく、または主題化合物の投与を、光治療もしくは電気刺激のような物理療法と併用してもよい。
【００８５】
別の実施態様で主題化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビター添加または不添加）、ビペリデン（場合によっては塩酸塩または乳酸塩の形態）及びトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作動薬、エンタカポーンのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと併用し得る。ドーパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、例えば、アレンテモールヒドロブロミド、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩、ペルゴリドメシラートでもよいことは理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは非塩形態で使用されるのが普通である。
【００８６】
別の実施態様で主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経遮断薬と併用し得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンである。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンである。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロロンの一例はモリンドロロンである。他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンがある。主題化合物と併用するときの神経遮断薬は、医薬的に許容される塩の形態でよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシラート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドロンであることは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは非塩形態で使用されるのが普通である。従って、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用し得る。
【００８７】
別の実施態様で主題化合物は、抗抑鬱剤または抗不安剤、例えば、ノルエピネフリン再吸収インヒビター（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系など）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗抑鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及び、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと併用し得る。具体的な薬剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び、医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００８８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、または、インプラント）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在的投与経路によって投与でき、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適正な投与単位配合物として単独でまたは組合せて配合し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために有効である。
【００８９】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を所定の量または割合で含む製品、及び、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。医薬組成物に関するこの用語は、１種類以上の有効成分と不活性成分のような任意の担体とを含む製品、並びに、２種以上の成分の配合、複合化もしくは凝集、または、１種類もしくは複数の成分の解離、または、１種類もしくは複数の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる製品を含意する。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体またはこれら双方と均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば製品を所望の配合物に形成することによって調製できる。有効主題化合物は、疾患の進行または症状に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含有される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製したいかなる組成物も包含する。
【００９０】
経口使用するための医薬組成物は、製薬業界で公知の方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤とするための甘味料、嬌味料、着色料及び保存料から成る群から選択された１種類以上の添加剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された有効成分を含有している。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させこれによって長期間の持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用するための組成物はまた、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分を水もしくは油媒体例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョン、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液は当業界で公知の標準方法によって調製できる。
【００９１】
グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害が必要な状態を治療する場合、適正投与量レベルは、一般には１日に体重１ｋｇあたり約０．０１−５００ｍｇでよく、この量を一回で以上回に分割して投与できる。投与量レベルは、好ましくは１日に約０．１−約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日に約０．５−約１００ｍｇ／ｋｇであろう。適正投与量レベルは、１日に約０．０５−２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５−１００ｍｇ／ｋｇ、または、約０．１−５０ｍｇ／ｋｇであろう。この範囲内で投与量は１日あたり０．０５−０．５、０．５−５または５−５０ｍｇ／ｋｇでよい。経口投与の場合、治療される患者への投与量を対症的に調整するために、組成物が、１．０−１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態を有しているのが好ましい。化合物は１日に１−４回、好ましくは１日に１回または２回のレジメンで投与するとよい。この投与レジメンは最適な治療レスポンスを生じるように調整し得る。しかしながら、個々の患者に対する具体的な投与量レベル及び投与頻度は変更でき、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重篤度、及び、宿主が受けている治療、などに左右されることは理解されよう。
【実施例】
【００９２】
化学的な記載及び実施例に使用した略号の意味を以下に示す：ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン；ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン；ＰＳ−ＤＭＡＰ  ポリスチレン４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｒａ−Ｎｉ  ラネーニッケル；ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；ＭｅＯＨ  メタノール。
【００９３】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料及び必要な中間体はいくつかの場合には市販されており、または、文献に記載の手順で製造するかもしくは本文中に示した手順で製造できる。
【００９４】
本発明の化合物は、以下のスキームに示すような反応を、文献で公知のまたは実験手順に例示した他の標準的操作と共に使用して製造できる。スキームに示した置換基の番号は、特許請求の範囲に使用した番号と必ずしも相関していない。また、分り易いようにしばしば、上記に定義の条件下で多数の置換基が可能な化合物に対しても１個の置換基の結合だけを示している。本発明の化合物を生成させるために使用した反応は、本文中のスキーム及び実施例に示した反応を、文献から公知であるかまたは実験手順で例示したようなエステル加水分解、保護基の開裂、などのような他の標準的操作と共に使用するように設計する。
【００９５】
いくつかの場合には、例えば、置換基の操作によって最終生成物を更に修飾し得る。これらの操作の非限定例は、当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び、加水分解、などの反応である。いくつかの場合には、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物の形成を防止するために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明がより十分に理解されるように以下の実施例を与える。これらの実施例は単なる代表例であり、本発明がこれらに限定されると解釈してはならない。
【００９６】
【化２４】
2007530576.tif 000018
【００９７】
Ｒ４が水素、Ｒ５が水素を表す本発明の化合物の場合は、一般反応スキームＩに示すように、適宜置換された４−シアノピペリジンをＫＨＭＤＳを使用して脱保護し、次いで２−フルオロピリジンとの求核芳香族置換反応によってＩ−２を生成させる。この物質をＨＣｌに接触させるとＢｏｃ保護基が除去されて遊離アミンが生じるので、このアミンを標準反応条件下でスルホニルクロリドで処理すると対応するスルホンアミドが形成される。水素雰囲気下でＲａ−Ｎｉを使用して水素添加すると、対応するアミンが得られるので、このアミンを標準反応条件下でアシル化して最終物質を得る。この例では、使用したすべてのスルホニルクロリド、酸塩化物及びカルボン酸は出発４−シアノピペリジンと同様に市販品であった。
【００９８】
【化２５】
2007530576.tif 000019
【００９９】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルである化合物の場合、一般反応スキームＩＩに示したように、適宜置換された４−シアノピペリジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホンアミドとする。グリニャール試薬を使用するニトリルへの求核付加またはアルキルセリウム試薬を使用するニトリルへの二重求核付加によって対応するアミンが形成される。ラセミ混合物のクロマトグラフィー分離後にこの物質を標準条件下でアシル化して最終物質を得る。この例では、使用したすべてのスルホニルクロリド、酸塩化物、グリニャール試薬及びアルキルリチウム試薬、酸塩化物、カルボン酸は市販品であった。出発４−シアノピペリジンは市販品である。
【０１００】
【化２６】
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【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）
トルエン（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−ピリジン（５．８３ｇ，６０ｍｍｏｌｅ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１）  （４．２２ｇ，２０ｍｍｏｌｅ）及び０．５ＭのＫＨＭＤＳの溶液（４８ｍＬ，２４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（２×１００  ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望生成物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）が黄褐色固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．０７６分。この生成物をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１０２】
４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）（５．４５ｇ，１９ｍｍｏｌｅ）を０℃のＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１，５０ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物溶液を濃縮した。残渣を２ＮのＮａＯＨ−ブライン（１：１，８０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。集めたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望生成物４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３）が黄色固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），  ０．９６２分。この生成物をそれ以上精製しないで次段階に使用した。
【０１０３】
１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−４Ａ）
４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−２）（３．５５ｇ，１９ｍｍｏｌｅ）を０℃でＤＣＭ−ＤＩＥＡ（ｖ／ｖ５：１，６０ｍＬ）に溶解した。この溶液にｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌ（２．９８，２１ｍｍｏｌｅ）を添加した。次に反応混合物を０℃でｌ時間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。２ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した、次に、反応混合物溶液をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。集めたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望生成物１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−４Ａ）が黄褐色固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．６４２分。この生成物をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１０４】
１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メテンアミン（Ｉ−５）
アンモニア−ＭｅＯＨ（２Ｍ，１００ｍＬ）中の１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−４Ａ）（５．５６ｇ，１９ｍｍｏｌｅ）とＲａｎｅｙ−Ｎｉ（２．８ｇ）との混合物をＨ２下（５５ｐｓｉ）、室温で水素化した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨ（６×６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ溶液を回転蒸発器で濃縮すると、１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メテンアミン（Ｉ−５）が液体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．７０６分。この生成物をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１０５】
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド（Ｉ−６）
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２５３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌｅ）  を０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メテンアミン（１−５）（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌｅ）  及びＤＩＥＡ（３１０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に撹拌しながら添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、ブライン（５ｍＬ）を添加した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＬＣＭＳによって精製した。濃縮したＬＣＭＳ収集物を１ＮのＮａＯＨ（４  ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望生成物が遊離塩基として得られた（白色固体、４５８ｍｇ）。この遊離塩基をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、濃縮すると、ＨＣｌ塩が白色固体として獲られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．３４４分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．３７（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ，Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４７２．１２６８；測定値４７２．１２６。
【０１０６】
【化２７】
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【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＩＩ−２）
トルエン（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メチルピリジン（６．６７ｇ，６０ｍｍｏｌｅ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１）（４．２２ｇ，２０ｍｍｏｌｅ）及び０．５ＭのＫＨＭＤＳの溶液（４８ｍＬ，２４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望生成物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＩＩ−２）が黄褐色固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．２４１分。この生成物をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１０８】
４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩（ＩＩ−３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＩＩ−２）（５．４１ｇ，１８ｍｍｏｌｅ）をジオキサン（６０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮すると、４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩（ＩＩ−３）が白色固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．６６９分。この生成物をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１０９】
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（ＩＩ−４Ａ）
ＤＩＥＡ（５．１６ｇ，４０ｍｍｏｌｅ）を含有しているＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩（ＩＩ−３）（２．７４ｇ，１０ｍｍｏｌｅ）の０℃溶液に、ｎ−Ｃ３Ｈ７ＳＯ２Ｃｌ（１．５７ｇ，１１ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。２ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を反応に加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の経過後、ＤＣＭ層を分離した。水溶液をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望生成物４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（ＩＩ−４Ａ）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．９６７分。
この生成物をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１１０】
｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（ＩＩ−５）
アンモニア−ＭｅＯＨ（２Ｍ，８０ｍＬ）中の４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（ＩＩ−４Ａ）（２．７７ｇ，９ｍｍｏｌｅ）及びＲａｎｅｙ−Ｎｉ（１．５ｇ）をＨ２（５５ｐｓｉ（約０．４ＭＰａ））下、室温で水素化した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨ（６×６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ溶液を回転蒸発器で濃縮すると、｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（ＩＩ−５）が液体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．９３１分。この生成物をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１１１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド（ＩＩ−６）
２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（２５２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌｅ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（ＩＩ−５）（３１１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌｅ）及びＤＩＥＡ（３１０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で撹拌しながら添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。この時間の経過後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この期間後、ブライン（５ｍＬ）を添加した。有機相を分離した。水溶液をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＬＣＭＳによって精製した。濃縮したＬＣＭＳ収集物を１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋生成物が遊離塩基として得られた（白色固体，４５８ｍｇ）。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．４５４分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＩＨ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ，Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４８４．１２２３；測定値４８４．１１８３。
【０１１２】
【化２８】
2007530576.tif 000023
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（ＩＩＩ−２）
２−フルオロピリジン（５．８３ｇ，６０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１，４．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）とのトルエン（４０ｍＬ）溶液を室温でＫＨＭＤＳ（４８ｍＬの０．５Ｍ溶液，２４ｍｍｏｌ）によって処理した。２時間撹拌後、反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）が黄褐色固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．０７６分。この生成物をそれ以上精製しないで以後の反応に使用した。
【０１１４】
１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル  （ＩＩＩ−３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２，５．４５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を０℃のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，５０ｍＬ）に溶解した。４０分間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液中の２ＮのＮａＯＨ（１：１，８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（３．５５ｇ，１９ｍｍｏｌ）が得られたので、これを直ちに以後の反応に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（３．５５ｇ，１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０ｍＬ）及びｎ−ＥｔＳＯ２Ｃｌ（２．２４ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を２ＮのＮａＯＨで処理し、更に１時間激しく撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３）が黄褐色固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．６５０１分。この物質をそれ以上精製しないで以後の反応に使用した。
【０１１５】
｛（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝アミン（ＩＩＩ−４）
トルエン（１３０ｍＬ）中の１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３，５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）の室温溶液をＭｅＭｇＢｒ（４８．９ｍＬの１．０Ｍジブチルエーテル溶液，２８．９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２９ｍＬ）で処理した。１０分後、反応混合物をＮａＢＨ４（１．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、更に１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）水溶液を添加して反応停止させた。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ｐＨ７のリン酸塩バッファ（３００ｍＬ）に溶解した。緩衝した溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を新しいｐＨ７バッファ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。集めたバッファ溶液を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、これらの抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝アミン（Ｉ−４）が得られた。この物質をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用してＩＲ及びＩＳ異性体に完全に分割した（＞９９％  ｅｅ）。Ｍｏｓｈｅｒ’ｓアミドのＮＯＥ分析及び誘導体のＸ線単結晶分析は、各異性体の絶対立体配置を確認した。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．８６４分。
【０１１６】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＩＩＩ−５）
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の｛（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝アミン（Ｉ−４，８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（０．１５ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（エチルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＩＩＩ−５）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．６１９分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ８．５８（ｄｍ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４７０．１０６７（Ｍ＋Ｈ）；測定値４７０．１０５５。
【０１１７】
【化２９】
2007530576.tif 000024
【０１１８】
｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝アミン（ＩＶ−１）
ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（３．７８ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の固体サンプルを高真空下、１４５℃で撹拌しながら２時間乾燥した後、綿毛のような白色固体を室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を２時間激しく撹拌し、−７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ（６．１ｍＬの１．５Ｍジエチルエーテル溶液，９．２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＴＨＦ中の１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３，０．９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、一夜を要して反応混合物を室温に昇温させた。濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加えて反応停止させ、セライトで濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２洗浄液）、濾液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝  アミン（ＩＩ−１）が淡褐色油として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．０３６分。
【０１１９】
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＩＶ−２）
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝アミン（ＩＩ−１，４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０６６ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．２ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製すると、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＩＩ−２）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．８０３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，９．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４，１２．３Ｈｚ），１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ５００．１５７２（Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋は５００．１５８１を必要とする）。
【０１２０】
表１に示す化合物は、反応スキームＩまたはＩＩに示す手順を使用し、スキーム１、２、３、４及び上記実施例に記載されたような適正に置換されたスルホニルクロリド及び／または酸塩化物／カルボン酸を置換することによって合成した。必要な出発材料は、市販されているかまたは文献に記載されているかまたは有機合成業界の当業者により容易に合成される。
【０１２１】
【表１】
2007530576.tif 000025
2007530576.tif 000026
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【０１２２】
【化３０】
2007530576.tif 000044
【０１２３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（アゼチジンスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（Ｖ−２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（Ｖ−１，４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８６ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アゼチジニルスルファモイルクロリドで処理した（参考文献Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ  １９９４，ｐ１５９５）（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）。  混合物を室温に昇温させ、室温で１２時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、３％メタノール−ＤＣＭで溶出させる分取ＴＬＣによって残渣を精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（アゼチジンスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（Ｖ−２）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
表２に示す化合物は、反応スキームＶ及び先行実施例に示す手順を使用し、適正に置換されたスルファモイルクロリドを置換することによって合成した。必要な出発材料は、市販されているかまたは文献に記載されているかまたは有機合成業界の当業者により容易に合成される。
【０１２５】
【表２】
2007530576.tif 000045
2007530576.tif 000046
【０１２６】
【化３１】
2007530576.tif 000047
【０１２７】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（Ｖ−１，６０３ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０１ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の溶液をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスルホニルクロリド（ｔｅｒｔ−ブタノール（２０５ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）とクロロスルホニルイソシアナート（２３４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）との反応によって用時調製）と文献に記載の手順に従って反応させると（参考文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，ｐ６５−７６）、粗生成物が得られた。１−２％メタノール−ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−１）が得られた。ＭＳ５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−２）
水素化ナトリウム（油中の６０％分散液，８．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−１，１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。室温で１５分間撹拌後、ヨウ化エチル（０．０１６ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回再抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去した。２％メタノール−ＤＣＭで溶出させる分取ＴＬＣによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−２）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２９】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（エチルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−３）
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−２，３５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴下し、添加が完了すると反応混合物をアニス浴で０．５時間撹拌し、次いで室温に昇温させ、室温で１２時間撹拌した。反応混合物の揮発性成分を真空下で除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［１−（エチルアミノスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド（ＶＩ−３）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
【化３２】
2007530576.tif 000048
【０１３１】
２．４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−［（エチルアミノ）スルホニル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
【０１３２】
【化３３】
2007530576.tif 000049
【０１３３】
Ｎ−エチル−２−ヒドロキシル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のカテコールスルフェート（９１１ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．６５ｇ，０．８９ｍｌ，６．３５ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液，３．１７ｍｌ，６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で激しく撹拌しながら添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで０．３ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を水洗し（６×５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色油が得られた。ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出させるシリカクロマトグラフィーによって粗生成物を処理すると、標題生成物がオレンジ色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｂｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１３４】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−［（エチルアミノ）スルホニル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
ジオキサン（２ｍｌ）中のＮ−エチル−２−ヒドロキシル−ベンゼンスルホンアミド  （３０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド（５７．５ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）（実施例１の方法で調製）の溶液を窒素下で４．５時間還流させた。混合物を放冷し、次いで１ＭのＨＣｌ溶液に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させる分取ＴＬＣによって粗生成物を精製すると、標題化合物が泡状白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．３９−８．３５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．６９（１Ｈ，ｍ），４．００−３．９４（３Ｈ，ｍ），３．５４−３．４５（２  Ｈ，ｍ），３．２６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ｍ／ｅ＝４８９／４９１（３：２）。
【０１３５】
表３に示す化合物は、Ｎ−エチル−２−ヒドロキシル−ベンゼンスルホンアミドと先行実施例に記載の手順で調製した適正に置換されたピペリジンとから合成した。必要な出発材料は、市販されているかまたは文献に記載されているかまたは有機合成業界の当業者により容易に合成される。
【０１３６】
【表３】
2007530576.tif 000050
【０１３７】
【化３４】
2007530576.tif 000051
【０１３８】
実施例８−１
【０１３９】
【化３５】
2007530576.tif 000052
【０１４０】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（６．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メチルピリジン（５ｇ，４５  ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、カリウムヘキサメチルジシラジド（７２ｍＬ，０．５Ｍのトルエン溶液）を滴下しながら氷浴で冷却した。混合物を一夜で室温に昇温させた。溶液を水（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オレンジ色の油とした。５％酢酸エチルを含有するジクロロメタンを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７Ｈｚ），７．５４−７．２（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．２４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
メタノール（７０ｍＬ、２Ｍアンモニア含有）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液をラネーニッケル（１ｍＬの５０％水性スラリー）と共に４５ｐｓｉ水素下で２４時間反応させた。触媒を濾別し、メタノールで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６６（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を調製した。２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．４８ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させてオレンジ色の油とした。１０％酢酸エチルを含有するジクロロメタンを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５８−３．５２（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ）。
【０１４３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を調製した。塩酸（濃塩酸、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させると、所望生成物：２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド塩酸塩が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド塩酸塩（１７３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を調製した。１−プロパンスルホニルクロリド（４７μＬ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。２０％酢酸エチルを含有するジクロロメタンを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望生成物：２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５３−３．４１（４Ｈ，ｍ），２．９１−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．８９−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
表４の化合物は、上記実施例のように適正に置換された複素環から、適正に置換されたスルホニルクロリド及び／または酸塩化物／イソシアナートを置換することによって合成した。必要な出発材料は、市販されているかまたは文献に記載されているかまたは有機合成業界の当業者により容易に合成される。
【０１４６】
【表４】
2007530576.tif 000053
2007530576.tif 000054
2007530576.tif 000055
2007530576.tif 000056
2007530576.tif 000057
2007530576.tif 000058
2007530576.tif 000059
【０１４７】
【化３６】
2007530576.tif 000060
【０１４８】
（実施例９）
【０１４９】
【化３７】
2007530576.tif 000061
【０１５０】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−アミノエチル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を調製し、メチルマグネシウムブロミド（１ｍＬ，ジエチルエーテル中に３Ｍ）を滴下しながら氷浴で冷却した。得られたスラリーを室温で２４時間撹拌し、次いで、追加量のメチルマグネシウムブロミド（１ｍＬ，ジエチルエーテル中に３Ｍ）を添加し、混合物を室温で更に６時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、メタノール（３ｍＬ）を加えて反応停止させた。０℃で１０分間維持した後、ホウ水素化ナトリウム（１１３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間で室温に昇温させた。混合物を再度氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を滴下した。次に混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−アミノエチル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ）３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド：
実施例８−１に記載の化学的手順を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−アミノエチル）−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを用いてアシル化し、脱保護し、１−プロパンスルホニルクロリドでスルホニル化すると、所望生成物：２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ），７．１３−７．１１（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．７２（１Ｈ，ｍ），３．６２−６．５７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．９０−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
【化３８】
2007530576.tif 000062
【０１５３】
（実施例１０−１）
【０１５４】
【化３９】
2007530576.tif 000063
【０１５５】
Ｎ−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２，４−ジクロロベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例８−１に記載の方法を使用し、２，３−ジブロモピリジン（５ｇ，２１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）とをカリウムヘキサメチルジシラジド（１７．１ｍｍｏｌ）の存在下で反応させると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０１５６】
４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を調製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。次に混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ，２Ｍ）に入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させて油とした。次にこの油をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）、１−プロパンスルホニルクロリド（０．３１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、１０％酢酸エチルを含有するジクロロメタンを溶出剤とし使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、所望生成物：４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝４．６，８．１Ｈｚ），３．９９−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．２９（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１５７】
｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体含有）溶液を形成し、還流下で２時間加熱した。混合物を室温に放冷し、次いでメタノール（２ｍＬ）を滴下した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をメタノールに（５ｍＬ）に再溶解した後、塩酸（濃塩酸、１ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させると、所望生成物：｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン塩酸塩が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７６，３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
Ｎ−［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２，４−ジクロロベンズアミド：
｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン塩酸塩（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）  を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，２Ｍ）に入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１０％酢酸エチルを含有するジクロロメタンを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、所望生成物：Ｎ−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２，４−ジクロロベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８８（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）５４８，５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
（実施例１０−２）
【０１６０】
【化４０】
2007530576.tif 000064
【０１６１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例８−１に記載の方法を使用し、２，６−ジフルオロピリジン（２ｇ，１７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）とをカリウムヘキサメチルジシラジド（１４ｍｍｏｌ）の存在下で反応させると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．４Ｈｚ），６．９３−６．９１（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍＬ）とのメタノール（２０ｍＬ）溶液をラネーニッケル（０．５ｍＬ、水中の５０％スラリー）と共に４０ｐｓｉの水素下で５時間反応させた。触媒を濾別し、メタノールで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ）３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例８−１に記載の方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）でアシル化すると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６８−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を調製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）  を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ，２Ｍ）に入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させて油とした。次にこの油をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、１−プロパンスルホニルクロリド（８０μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、２０％酢酸エチルを含有するジクロロメタンを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、所望生成物：２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
（実施例１０−３）
【０１６６】
【化４１】
2007530576.tif 000065
【０１６７】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
実施例１０−２の方法を使用し、２，６−ジクロロピリジンをｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートと反応させ、ラネーニッケルを用いて還元し、２，４−ジクロロベンゾイルクロリドでアシル化し、脱保護し、次いで、１−プロパンスルホニルクロリドでスルホニル化すると、所望生成物：２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．３２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４８−３．４０（４Ｈ，ｍ），２．９１−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０４，５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
【化４２】
2007530576.tif 000066
【０１６９】
（実施例１１）
【０１７０】
【化４３】
2007530576.tif 000067
【０１７１】
２．４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４イル］メチル｝ベンズアミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の塩酸（５ｍＬの５Ｍ塩酸及び５ｍＬの濃塩酸）溶液を調製した。混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで放冷し、水（１０ｍＬ）に入れ、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１０％メタノールを含有するジクロロメタンを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、所望生成物：  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：１２．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．２７（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）４８６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７２】
【化４４】
2007530576.tif 000068
【０１７３】
（実施例１２）
【０１７４】
【化４５】
2007530576.tif 000069
【０１７５】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例８−１に記載の方法を使用し、２−クロロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン  （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５８（２００２），３０９−３１４）（２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ，７．７ｍｍｏｌ）とをカリウムヘキサメチルジシラジド（９．２ｍｍｏｌ）の存在下で反応させると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−［３−（メトキシメトキシ）  ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３５（２Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例８−１に記載の方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートをラネーニッケルで還元し、２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを使用してアシル化すると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−メチル｝−４−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．５Ｈｚ），７．５０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６８−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．６９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．６０（１Ｈ，ｍ）１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−［３−メトキシピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を調製した。塩酸（濃塩酸、２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。１−プロパンスルホニルクロリド（８９μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に再溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，４Ｎ）を加えた。混合物を還流下で２０分間加熱し、次いで放冷し、水（２０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。４０％酢酸エチルと６０％ジクロロメタンとの混合物を溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、所望生成物：２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．９９−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）４８６，（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
【化４６】
2007530576.tif 000070
【０１７９】
（実施例１３）
【０１８０】
【化４７】
2007530576.tif 000071
【０１８１】
２，４−ジクロロ−Ｎ｛［（２［Ｒ，Ｓ］，４［Ｓ，Ｒ］）−２−メチル−１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（７９０ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）との１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を調製し、氷浴で冷却した。エタノール（０．２３ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、カリウムｔ−ブトキシド（６９１ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。混合物を室温に昇温させ、次いで還流下で１８時間加熱した。混合物を放冷し、ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。２０％酢酸エチルと８０％イソヘキサンとの混合物を溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、所望生成物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ）２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２［Ｒ，Ｓ］，４［Ｒ，Ｓ］）−４−シアノ−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例８−１に記載の方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１０８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と２−フルオロピリジン（６２μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）とをカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５８ｍｍｏｌ）の存在下で反応させると、メチル（アキシアル）及びピリジル（エクアトリアル）がトランスであるラセミ化合物：ｔｅｒｔ−ブチル（２［Ｒ，Ｓ］，４［Ｒ，Ｓ］）−４−シアノ−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレートが主要エピマーとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．６１−８．５９（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．３Ｈｚ），２．２７−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［（２［Ｒ，Ｓ］，４［Ｓ，Ｒ］）−２−メチル−１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
実施例８−１に記載の方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル（２［Ｒ，Ｓ］，４［Ｒ，Ｓ］）−４−シアノ−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレートをラネーニッケルを用いて還元し、２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを用いてアシル化し、脱保護し、次いで１−プロパンスルホニルクロリドでスルホニル化すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［（２［Ｒ，Ｓ］，４［Ｓ，Ｒ］）−２−メチル−１−（プロピルスルホニル）−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．７２−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．５Ｈｚ），３．９４−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．５Ｈｚ），３．６７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４２（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３５−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
【化４８】
2007530576.tif 000072
【０１８５】
（実施例１４）
【０１８６】
【化４９】
2007530576.tif 000073
【０１８７】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（エチルスルホニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
ヨウ化銅（Ｉ）（６４７ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）及び噴霧乾燥した無水フッ化カリウム（１９７ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を管に入れ、帯緑色の均質粉末が得られるまで減圧下で穏やかに振盪しながら熱風ガンで加熱した。粉末を放冷した。真空を窒素雰囲気で置換し、次いで、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（３−ヨードピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）（実施例１の方法で調製）及びＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍｌ）を添加し、次いで（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４８１ｍｇ，０．５ｍｌ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。管をネジ蓋で密閉し、６０℃で１６時間加熱した。密閉した管を氷浴で３０分間冷却した後、蓋を開けた。混合物を１２％アンモニア水（２５ｍｌ）に入れ、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を１２％アンモニア水（３×１０ｍｌ）、ブライン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させるとオレンジ色の油が得られた。粗生成物をイソヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶出させるシリカクロマトグラフィーで処理すると、標題化合物が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．９Ｈｚ），２．３７−２．１９（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ＝２５６（ｍ−Ｂｏｃ）。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例８−１の方法によって処理すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−（エチルスルホニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（データは前出の表に示す）が得られた。
【０１８８】
本発明をそのいくつかの特定実施態様に関して説明してきたが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることは当業者に理解されるであろう。
【国際調査報告】
2007530576.tif 000081
2007530576.tif 000082