(57)【要約】本発明は生体利用効率が向上した３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤に関するもので、具体的にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を含む固体分散剤、徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与性製剤およびその製造方法に関するものである。本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤は製造方法が簡単で、かつ経済的であり、経口投与後ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を体内で２４時間均一な速度で放出し、血中薬物濃度を一定に維持させることができる。したがって、本発明の徐放性製剤は血中コレステロールおよび脂質濃度を減少させるのに効果的に使われる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を含む固体分散剤と、徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤。
【請求項２】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤１重量部に対して可溶化剤０．０５ないし２０重量部、安定化剤０．０１ないし０．１重量部、徐放性複合担体３ないし３０重量部およびゲル水和促進剤０．１ないし５重量部を含むことを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンのラクトン、ベロスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンまたはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記可溶化剤がｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ｄ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  １０００  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ、Ｍｙｒｊ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）およびポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレン（ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ−ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）ブロック共重合体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記安定化剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エルソルビン酸（Ｅｒｙｔｈｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）およびアスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
前記固体分散剤が薬剤学的に許容される可溶化担体をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
前記徐放性複合担体がアルギン酸ナトリウムとキサンタンガムとの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
前記徐放性複合担体がアルギン酸ナトリウム１重量部に対しキサンタンガムを０．１ないし１０重量部で含むことを特徴とする請求項８に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
前記徐放性複合担体がローカストビーンガムをさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
前記ローカストビーンガムがアルギン酸ナトリウム１重量部に対し０．１ないし５重量部で混合されることを特徴とする請求項１０に記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
前記ゲル水和促進剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルギン酸プロピレングリコールエステルとの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
前記ゲル水和促進剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量部に対しアルギン酸プロピレングリコールエステルを０．０５ないし２０重量部で含むことを特徴とする請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが４，０００ないし１００，０００ｃｐｓ範囲の粘度を有することを特徴とする請求項１３に記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
結合剤、滑沢剤、甘味剤および賦形剤で構成された群から選ばれる薬学的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を混合して固体分散剤を製造する段階、
２）前記固体分散剤に徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を加え、均質に混合して１次混合物を形成する段階、
３）前記１次混合物に少なくとも一つの薬剤学的に許容される添加剤を添加して２次混合物を形成する段階、および
４）前記２次混合物を乾式混合した後、固形製剤に製剤化する段階、
を含む前記請求項1記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項１７】
前記固体分散剤が噴霧乾燥法、溶媒蒸発法、微粉砕湿式法、溶融法および凍結乾燥法で構成された群から選ばれる方法により製造されることを特徴とする請求項１６に記載の徐放性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を含む固体分散剤、徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症または血清内の脂質の上昇は心血管疾患および動脈硬化症の主要原因である。高脂血症の具体的な例としては高コレステロール血症、家族性III型高リポ蛋白血症、糖尿病性異常脂質血症、腎炎性異常脂質血症および家族性混合型高脂血症などがある。
【０００３】
高脂血症または高コレステロール血症を治療するために数種の血中脂質低下剤が開発されている。通常、これら薬剤は血清でのリポタンパク質または脂質の生成を減少させたり、血清または血漿からリポタンパク質または脂質の除去を促進する作用をする。このような薬剤中にはコレステロールの生合成経路中の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤があるが、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号）、メビノリンと呼ばれるロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号および第４，４１０,６２９号）、プラバスタチンのラクトン（米国特許第４，４４８，９７９号）、シンビノリンと呼ばれるベロスタチンおよびシンバスタチン（米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号）、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンなどが知られている。
【０００４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は生体内の総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールの濃度を低下させることができるので、このため高脂血症の治療に過去数十年間使用されてきた（Ｇｒｕｎｄｉ，Ｓ．Ｍ、ｅｔ  ａｌ．,Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９（１）：２４−３２，２５−２６および３１，１９９８）。ＨＭＧ−ＣｏＡの作用により、メバロン酸塩が合成される段階はコレステロールの生合成過程のうち初期段階であって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はメバロン酸塩の生成を阻害することによって血清内の総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールの濃度を低下させるという効果がある（Ｇｒｕｎｄｉ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９（１）：２４−３２，２５−２６および３１，１９９８）。
【０００５】
しかし、このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は大部分が速放性製剤であって、肝毒性、筋疾患または横紋筋融解症などの副作用を誘発することが知られている（Ｇａｒｎｅｔ，Ｗ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７８：２０−２５，１９９６；Ｔｈｅ  ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｓｔｕｄｙ  ｇｒｏｕｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７１：８１０−８１５，１９９３；Ｄｕｚｏｖｎｅ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．９１：２５Ｓ−３０Ｓ，１９９１；およびＭａｎｔｅｌ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．６６：１１Ｂ−１５Ｂ，１９９０）。
【０００６】
したがって、このような速放性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の副作用を予防したり、緩和させるための方法として徐放性製剤の開発が要求されている。
徐放性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に対する研究は多く行われてきたが、これらの研究を通してＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は８５％以上が体内で吸収された後、大部分肝臓で代謝され、５％以下の量だけが全身循環系に移送されるということが確認された。すなわち、全身循環系へのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の生体利用率が非常に低い。また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が主に肝臓で酵素活性を表すため、生体利用効率だけでなく肝臓での薬物動態学を把握することもやはり大変重要である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の速放性製剤は用量依存的な非線形薬物動態学を示すが、肝代謝中の飽和現象（Ｃａｐａｃｉｔｙ−ｌｉｍｉｔｅｄ）によって誘発される長期に亘るクリアランス半減期のために薬効が長時間持続できない。これに対し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤を投与すると、肝代謝によりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の血中濃度は速放性製剤に比べて低くなるが、このような低い血中濃度のために飽和現象は発生しない。最近の研究によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤が速放性製剤に比べて、生体利用効率は酸性及びラクトン型共に同等であるか若干低かったが、標的部位への薬品伝達は改善すると知られている（Ｊｏｈｎ  Ｒ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ．８９：１５，２００２）。したがって、徐放性製剤が速放性製剤に比べてＬＤＬ−コレステロールの濃度をより効果的に低下させることができる（Ｍｏｎｉｑｕｅ  Ｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．１（４）：２８７−２９０，２００３）。
【０００７】
そこで、本発明者は向上した生体利用効率を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の新規な徐放性製剤を開発するため研究を重ねた結果、副作用を最小化しながら、薬物を一定速度で徐々に放出させるメカニズムにより血中ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤濃度を一定に保つことができ、向上した生体利用効率を示すＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の新規な徐放性製剤を開発することにより本発明を完成するに至った。
【特許文献１】米国特許第３，９８３，１４０号
【特許文献２】米国特許第４，２３１，９３８号
【特許文献３】米国特許第４，３４６，２２７号
【特許文献４】米国特許第４，４１０，６２９号
【特許文献５】米国特許第４，４４８，９７９号
【特許文献６】米国特許第４，４４８，７８４号
【特許文献７】米国特許第４，４５０，１７１号
【非特許文献１】Ｇｒｕｎｄｉ，Ｓ．Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９（１）：２４−３２，２５−２６および３１，１９９８
【非特許文献２】Ｇａｒｎｅｔ，Ｗ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７８：２０−２５，１９９６
【非特許文献３】Ｔｈｅ  ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｓｔｕｄｙ  ｇｒｏｕｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７１：８１０−８１５，１９９３
【非特許文献４】Ｄｕｚｏｖｎｅ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．９１：２５Ｓ−３０Ｓ，１９９１
【非特許文献５】Ｍａｎｔｅｌ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．６６：１１Ｂ−１５Ｂ，１９９０
【非特許文献６】Ｍｏｎｉｑｕｅ  Ｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．１（４）：２８７−２９０，２００３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を体内で一定の速度で長い間、徐々に放出させることができる高脂血症治療のための経口投与用徐放性製剤を提供することである。
また、本発明の他の目的は前記徐放性製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記目的を達成するために、本発明はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を含む固体分散剤、徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤を提供する。
【００１０】
また、前記他の目的を達成するために、本発明は下記の段階を含む前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤の製造方法を提供する。
本発明は更に、
１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を混合して、固体分散剤を製造する段階；
２）前記固体分散剤に徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を加え、均質に混合し、１次混合物を形成する段階；
３）前記１次混合物に一つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を添加し、２次混合物を形成する段階、および
４）前記２次混合物を乾式混合した後、固形製剤で製剤化する段階を含む。
【００１１】
以下、本発明の精製に使われる各成分の特性および種類を詳細に説明する。
（ｉ）薬理学的活性成分
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は血中脂質蛋白質または脂質の濃度を低下させ、高脂血症および動脈硬化症を治療することができる薬物であって、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号）、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号および第４，４１０６２９号）、プラバスタチンのラクトン（米国特許第４，４４８，９７９号）、ベロスタチン、シンバスタチン（米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号）、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびこれらの薬学的に許容される塩が使用可能である。好ましくはシンバスタチンまたはその薬剤学的に許容される塩が使用される。
【００１２】
（ｉｉ）可溶化剤
薬物の溶解度が低くなると生体利用効率も著しく低下するため難溶性薬物の徐放化にはまず薬物を可溶化させ薬物の溶解度を高める研究が必須的である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として使用される大部分の薬物もやはり水難溶性物質として知られているため、本発明では可溶化剤を用いて前記薬物の溶解度を増加させる。本発明で可溶化剤はビタミンＥ  ＴＰＧＳ  （ｄ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  １０００  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）  （Ｅａｓｔｍａｎ社製）、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）  （例：Ｍｙｒｊ、(ＩＣＩ社製）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレン（ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ−ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）ブロック共重合体（例：ポロキサマー［Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、(ＢＡＳＦ社製］）等を使用することができる。本発明の徐放性製剤における可溶化剤は活性成分１重量部を基準として０．０５ないし２０重量部、好ましくは０．１ないし１０重量部で使用する。
【００１３】
（ｉｉｉ）安定化剤
安定化剤は固体分散剤製造時に薬物の酸化を防止するために添加されるが、通常、安定化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エルトルビン酸（Ｅｒｙｔｈｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）等が挙げられる。本発明の徐放性製剤における安定化剤は、活性成分１重量部を基準として０．０１ないし０．５重量部、好ましくは０．０２ないし０．１重量部で使用する。
【００１４】
噴霧乾燥、溶媒蒸発法、微粉砕湿式法、溶融法および凍結−乾燥法のような従来の方法により前記薬理学的活性成分、可溶化剤および安定化剤を混合することで溶解度が向上した固体分散剤を製造することができる。
【００１５】
本発明の固体分散剤を噴霧乾燥法などで製剤化する場合には、薬剤学的に許容される可溶化担体を含むことができる。このような薬剤学的に許容される可溶化担体は固体分散剤がより小さい粒子で均質に分散するようにして固体分散剤の溶解度を向上させる。このような可溶化担体としてはデンプンおよびその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロースおよびその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、砂糖、ぶどう糖等）、ケイ酸およびケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリンモノステアリン酸などが使用できる。
【００１６】
（ｉｖ）徐放性複合担体
本発明で、ハイドロゲルの形成のための徐放性複合担体としてはアルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（登録商標） ＨＶＣＲ、Ｋｅｌｔｏｎｅ（登録商標） ＬＶＦ、Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｅｌｓｅｔ（登録商標）：ＩＳＰ、ＵＳＡ）とキタンサンガム（Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ；Ｋｅｌｃｏ、ＵＳＡ）とを混合して使用することができ、これにローカストビーンガム（Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）  ＬＮ１、ＬＲ  ２００；Ｃｅｓａｌｐｉｎｉａ、Ｉｔａｌｙ）をさらに混合して使用することもできる。一般的に、アルギン酸ナトリウムはイニシャルバースト現象（ｉｎｉｔｉａｌ  ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）が発生するのを抑制し、キタンサンガムは形状固定に寄与することにより胃腸運動のような物理的な力による溶出速度の変動を減少させ、ローカストビーンガムをキタンサンガムと混合すると、より一層優秀な形状固定性を得ることができる。前記担体成分を特定の比率で混合して使用すればイニシャルバースト現象と物理的な力による溶出の変動を減らすことができる。
【００１７】
本発明による徐放性製剤における徐放型複合担体は活性成分１重量部を基準として３ないし３０重量部、好ましくは５ないし２５重量部で使用する。アルギン酸ナトリウムとキタンサンガムとの混合物を徐放性複合担体として使用する場合には、アルギン酸ナトリウム１重量部を基準としてキタンサンガムを０．１ないし１０重量部で、好ましくは３ないし６重量部で使用する。また、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガムおよびローカストビーンガムの混合物を徐放性複合担体として使用する場合には、アルギン酸ナトリウム１重量部を基準としてキタンサンガムを０．２ないし１０重量部で、ローカストビーンガムを０．１ないし５重量部で使用することができ、好ましくはキタンサンガムを３ないし６重量部で、ローカストビーンガムを０．５ないし５重量部で各々使用する。
【００１８】
（ｖ）ゲル水和促進剤
ゲル水和促進剤は非ゲル化コア（Ｎｏｎ−ｇｅｌａｔｅｄ  ｃｏｒｅ）を形成せず、一つの均質コアの形成に重要な役割をはたす。本発明の徐放性製剤が生体内の水溶液成分と接触するとき、ゲル水和促進剤は迅速な水和で錠剤内部コアまで水分が隅々まで迅速に浸透するように誘導する。本発明でゲル水和促進剤としてはアルギン酸プロピレングリコールエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との混合物を使用する。前記混合物において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは粘度が４，０００ないし１００，０００ｃｐｓ範囲で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量部を基準としてアルギン酸プロピレングリコールエステルを０．０５ないし２０重量部で、好ましくは０．１ないし１０重量部で使用することが好ましい。
【００１９】
本発明の徐放性製剤におけるゲル水和促進剤は活性成分１重量部を基準として０．１ないし２０重量部、好ましくは０．５ないし１５重量部で使用する。
【００２０】
その他にも本発明の徐放性製剤は経口投与用固形製剤を製造するために必要な薬剤学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。このような添加剤としては結合剤、滑沢剤、甘味剤、賦形剤などが挙げられる。固形製剤の形成に必要な結合剤としては製薬分野で一般に使用される結合剤はいずれも使用できる。例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン（ｋｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４：ＢＡＳＦ社製、Ｇｅｒｍａｎｙ）などが使用できる。
【００２１】
流動性を増加させるための滑沢剤としては、製薬分野で一般に使用される滑沢剤はいずれも使用することができる。例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸の亜鉛またはマグネシウム塩などが使用できる。
【００２２】
また、本発明は前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤を製造する方法を提供する。
本発明は更に、
１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を加え、混合して固体分散剤を製造する段階；
２）前記固体分散剤に徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を加え、均質に混合して１次混合物を形成する段階；
３）前記１次混合物に少なくとも一つの薬剤学的に許容される添加剤を添加して２次混合物を形成する段階、および
４）前記２次混合物を乾式混合した後、固形製剤に製剤化する段階と、
を含むことを特徴とする徐放性製剤の製造方法を提供する。
【００２３】
また、本発明の製造方法は薬学的に許容されるコーティング剤を用いて上記のように製造された錠剤の表面をコーティングする段階をさらに含み得る。前記コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、またはポリビニルアルコールなどが挙げられる。
【００２４】
段階１）で固体分散剤は噴霧乾燥法、溶媒蒸発法、微粉砕湿式法、溶融法および凍結乾燥法のような通常の方法で製造することができ、固体分散剤の粒径は５ないし２００μｍであるものが好ましい。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と可溶化剤および安定化剤を溶解させるための溶媒としては水、エタノールまたはジクロロメタンなどを使用することができる。
【００２５】
段階４）で得られた乾式混合物は軟質および硬質カプセルで製剤化できる。本発明の好適な実施形態において段階４）の２次混合物は直打法を用いて、錠剤を圧縮したり、圧縮した後粉砕して打錠することにより錠剤として製造され得る。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一般的な１日服用量は、単回投与または数回に分けて投与することができる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤は生体投与時に均一な速度で溶出されて、一定の薬物血中濃度を維持させるので単一投与量として１日１回に経口投与することによって血清脂質を効果的に減少させるので、高脂血症および動脈硬化症の予防および治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、下記実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【００２８】
実施例１〜３：固体分散剤の製造
シンバスタチン（韓美精密化学、韓国）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｅａｓｔｍａｎ社製、ＵＳＡ）、ＢＨＴ（ＵＥＮＯ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、ＵＳＡ）およびＨＰＭＣ２９１０（信越社製、日本）を下記の表１のような量でエタノールに溶解させた後、噴霧乾燥法を用いて、平均粒径１００μｍ以下の固体分散剤を製造した。比較例として、シンバスタチンとＨＰＭＣ２９１０だけをエタノールで混合し固体分散剤を製造した（比較例１）。
【表１】
2007532532.tif 000003
【００２９】
実施例４〜１２：経口投与用徐放性製剤の製造
実施例１と同様な方法でシンバスタチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Ｍｙｒｊ、ＢＨＴおよびＨＰＭＣ  ２９１０を混合し固体分散剤を製造した後、前記固体分散剤とアルギン酸ナトリウム（ＩＳＰ社製、ＵＳＡ）、キタンサンガム（Ｋｅｌｃｏ社製、ＵＳＡ）、ローカストビーンガム（Ｃｅｓａｌｐｉｎｉａ社製、Ｉｔａｌｙ）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（ＩＳＰ社製、ＵＳＡ）、ＨＰＭＣ  ２２０８（信越社製、日本）およびコポビドン（ＢＡＳＦ社製、Ｇｅｒｍａｎｙ）を約３０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムと軽質無水ケイ酸粉末を、４０メッシュを通してから前記混合物に加え、これを５分間よく混合した。この混合物を、成形組立機を用いて塊り（ｍａｓｓ）に変え、この塊りを２０ないし８０メッシュ  サイズの顆粒に粉砕した。前記顆粒を通常の圧力を利用し打錠機で打錠した。その後、前記と同様な方法で実施例５ないし１２の経口投与用徐放性製剤を製造した。各成分の含有量は下記表２〜表４に示した。ただし、すべての実施例に使用されたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）２２０８は粘度１００，０００ｃｐｓであり、実施例１２および１３は活性成分としてシンバスタチンの代りにロバスタチン及びフルバスタチンをそれぞれ使用した。
【表２】
2007532532.tif 000004
【表３】
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【表４】
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【００３０】
試験例１：固体分散剤の水溶解度試験
比較例１、実施例１ないし３の固体分散剤と対照群としてシンバスタチン原料粉末を対象に大韓薬典一般試験法中、溶出試験法第１法（バスケット(ｂａｓｋｅｔ)法 ）に従って下記条件下の溶出試験システムを用いて蒸留水での溶解度を調べた。
溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ  ８０（Ｅｒｗｅｋａ社製、Ｇｅｒｍａｎｙ）
溶出液  ：蒸留水９００ｍｌ
溶出液の温度：３７±０．５℃
回転速度：５０、１００および１５０ｒｐｍ
分析法  ：液体クロマトグラフィープ  
カラム  ：コスモシル（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ）Ｃ１８（Ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ社）
移動相  ：アセトニトリル／ｐＨ４．０緩衝溶液＊
流速    ：１．５ｍｌ／分
検出器  ：紫外分光光度計（２３８ｎｍ）
注入量  ：２０μＬ
＊ｐＨ４．０緩衝溶液：３ｍｌの氷酢酸を１リットルの蒸留水に加えて混合した後、ＮａＯＨを使用し混合物のｐＨを４．０に合わせて製造した。
図１に示したように、シンバスタチンをビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびＨＰＭＣと混合した後、噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ  ｄｒｙ）した実施例１〜３の場合、シンバスタチンとＨＰＭＣだけを混合し製造された比較例１の固体分散剤とシンバスタチン原料粉末より高い溶解度を示し、これらの溶解度はＨＰＭＣの量よりもビタミンＥ  ＴＰＧＳの量に比例した。
【００３１】
試験例２：回転速度による溶出試験
実施例５で製造された製剤を用いて、大韓薬典一般試験法中、溶出試験法第１法（パドル（Ｐａｄｄｌｅ）法 ）により下記条件下でインビトロ溶出試験を行った。投与後１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０および２４時間後に製剤から溶出されたシンバスタチンの量を液体クロマトグラフィーを用いて測定した。各試料にあらかじめ洗浄されたＭｎＯ２（ＵＳＰシンバスタチン錠剤１項参考）４０mgを入れて３０分間反応させた後、３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。次いで各試料に対して紫外分光光度計を用いて吸光度を測定し、実際の吸光度は２４７ｎｍにおける吸光度から２５７ｎｍにおける吸光度を引いた値で計算した。
溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ  ８０
溶出液：５％ラリウル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む０．０１  Ｍリン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ７．０）
溶出液の温度：３７±０．５℃
回転速度：５０、１００および１５０ｒｐｍ
分析法：紫外分光光度法（２４７ｎｍおよび２５７ｎｍ）
溶出量計算：累積放出量（Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｍｏｕｎｔ）で計算
図２に示したように、本発明のシンバスタチン製剤は回転速度の変化に対して溶出率が大きく変わらず、これにより生体利用効率が再現可能であることが分かる。
【００３２】
試験例３：キタンサンガムの量に対する溶出試験
実施例４〜６で製造された製剤を使用し試験例２と同様な方法により１００ｒｐｍでインビトロ溶出試験を行った。図３に示したように、薬品の溶出率はキタンサンガムの量に比例した。これからキタンサンガムが徐放化担体として作用し、キタンサンガムの量が増加するほど強力な強度を有するハイドロゲルが形成されることが分かる。
【００３３】
試験例４：ＨＰＭＣ２２０８の量に対する溶出試験
実施例７ないし９で製造された製剤を使用して、試験例２と同様な方法により１００ｒｐｍで溶出試験を行った。
図４に示したように、薬物の溶出率はＨＰＭＣの濃度が特定の濃度に至るまではＨＰＭＣの量に比例したが、それ以上の濃度ではＭＰＭＣの量に反比例した。これはＨＰＭＣがゲル水和促進剤として作用するが高い濃度で添加されると徐放化性に寄与することを示すものである。
【００３４】
試験例５：経口吸収性試験と胆汁への分布および分泌試験
本発明による経口用製剤の生体吸収率と徐放効果とを比較し、対象薬物の主要作用部位である肝臓での効果を調べるために、ラットに経口投与時の生体吸収率と胆汁での分布および分泌試験を次のように行った。この時、試料としては実施例５で製造された徐放性製剤を使用し、対照群としてはシンバスタチンの速放性製剤のＺＯＣＯＲ（登録商標）（韓国ＭＳＤ社製）を使用した。
【００３５】
１４−１５週齢雄のＳＤ(Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（平均体重２５０ｇ）を各々５匹の２グループに分けて使用した。これらラットを水と餌を与えながら４日以上正常的に飼育した。その後に、ラットを４８時間以上絶食させた後、試験に使用し、絶食の際水は自由に飲めるようにした。薬物を投与する前にエーテル麻酔を行い、四肢を束縛した後で大腿部動脈、大腿部静脈、胆管（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ）に各々挿管し、血液採取と胆汁採取を同時にすることができるように手術した。採集した体液に相当する量は静脈を通し生理食塩水を投与して補充した。その後、ラット体重１kg当たりシンバスタチン１０mg相当量で試験製剤または対照製剤をラット経口投与用カプセルに入れた後で適当な投与法を利用し経口投与した。血液サンプルは投与前および投与後０．５、１、１．５、３、５、７、９、１２および２４時間経過後に動脈に挿入されたチューブからそれぞれ採取し、胆汁は投与後１、２、３、５、７、９、１２および２４時間経過後に胆管に挿入されたチューブからそれぞれ採取した。
【００３６】
シンバスタチンの血中濃度及び胆汁における分布パターンは下記のように分析した。
各々１００μＬの血漿及び胆汁にメタノール２００μＬを加えて混合した後、振湯して抽出物を得た。前記抽出物を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液を採取し、０．２２μｍ孔径を有するろ過紙でろ過した。次に、ＬＣ−ＭＳを用いて下記条件で分析した。分析結果は図５および図６に各々示した。
【００３７】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ（２．１×５０mm）
移動相：アセトニトリル、水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ギ酸でｐＨ４．５に調整）の濃度勾配システム（Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ）
注入容量：５０μＬ
流速：０．３ｍｌ／分
検出：ＳＩＲモードｍ／ｚ：４１９．４（シンバスタチン）、４３５．３（シンバスタチン酸）
【００３８】
図５に示したように、本発明の徐放性製剤のＣｍａｘは７９．４ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣは２４９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの値を示し、速放性製剤のＣｍａｘ８８．１ｎｇ／ｍｌとＡＵＣ２６６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌに比べて多少低いが、所望する水準の徐放効果が得られたことを確認した。また、図６に示したように、肝臓で大部分の本発明の徐放性製剤が存在して代謝されることが示されたが、これから本発明の徐放性製剤が肝臓では速放性製剤よりむしろ効率が良いことが分かる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の９５％以上が肝臓で代謝が行われ、肝臓で効能を発するように考案された薬物であることを考慮すると、本発明の徐放性製剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の最も好ましい経口投与用製剤である。
【００３９】
試験例６：コレステロールおよび中性脂質低下作用
高コレステロール食餌により誘発される高脂血症に対する本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤の治療効果を調べるために、高脂血症誘発ラットに本発明の徐放性製剤を投与した後、コレステロールおよび中性脂質の濃度を測定した。
【００４０】
具体的に、高脂血症誘発用高コレステロール飼料の調剤および疾病モデルの樹立はＮｉｉｈｏらによる方法（Ｎｉｉｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １１０：６０４−６１１、１９９１）で行った。高コレステロール食餌は正常食餌用一般動物飼料を粉砕した後、４０メッシュで通し、５％コレステロール、０．２５％コール酸、２．５％オリーブオイルを添加混合し製造した。
【００４１】
２４匹の４ないし５週齢雄のＳＤラットを実験に使用した。体重を測定し平均体重に基づいて分けた後、平均体重が２０２±５ｇになるように６匹ずつ４群に分けた。本試験は温度２３±２℃、相対湿度５５±５％に調整された飼育室で実施した。
【００４２】
第１群は実験期間の間、高コレステロール食餌を投与し続けながら、治療薬物で処理しなかった対照群であり、第２群は高コレステロール食餌投与と共にラットに対照薬物としてＺＯＣＯＲ（登録商標） をラット用カプセルに入れて、１日１回体重１ｋｇ当りシンバスタチン５mgを投与した。第３群は高コレステロール食餌投与と共にラットに実施例５で製造された徐放性製剤をラット用カプセルに入れて、１日１回体重１ｋｇ当りシンバスタチン５mgを投与し、第４群は高コレステロール食餌および治療薬物を投与しなかった正常群であった。
【００４３】
投与してから２週後、動物を致死させて、血清を採取した。血清中の総コレステロール（ｔｏｔａｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）およびトリグルセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）濃度を従来の酵素反応法を利用して測定し、その結果を下記表５および表６に示した。
【表５】
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【表６】
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【００４４】
前記表５および表６に示したように、２週間の高コレステロール食餌の投与結果、正常郡の第４群に比べて、対照群の第１群で血中総コレステロールおよびトリグリセリドの数値が各々８倍および２倍以上増加した。２週間高コレステロール食餌と薬物を同時に投与した第２群（ＺＯＣＯＲ（登録商標））および第３群（実施例５の徐放性製剤）ではいずれも対照群に比べて総コレステロールおよびトリグリセリドの数値上昇が抑制された。特に、本発明による徐放性製剤は既存のシンバスタチン速放性製剤に比べて高い血中コレステロールおよび中性脂質の上昇抑制効果を示した。これは本発明による徐放性製剤が肝臓で一層持続的に作用した結果と見ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の実施例１〜３で製造された固体分散剤の溶解度を比較したグラフである。
【図２】本発明の実施例４で製造された徐放性製剤の回転速度による溶出率を比較したグラフである。
【図３】本発明の実施例４〜６で製造された徐放性製剤のキタンサンガム量による溶出率を比較したグラフである。
【図４】本発明の実施例７〜９で製造された徐放性製剤のＨＰＭＣ２２０８の量による溶出率を比較したグラフである。
【図５】本発明の実施例５で製造された徐放性製剤の経口投与後シンバスタチンの血中濃度変化を示したグラフである。
【図６】本発明の実施例５で製造された徐放性製剤の経口投与後シンバスタチンの胆汁での分布および排出の様相を示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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