(57)【要約】  ヌクレオシド含有オキセタン、特に非還元プシコヌクレオシドオキセタンを開示している。細胞増殖や感染症などの疾患のようなヌクレオシド類似体に関連した疾患の処置に関し、これらオキセタンの治療上の用途もまた開示している。
2007512358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1）のオキセタン、該オキセタンの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶体、ジアステレオマー、プロドラッグまたはこれらの混合物を有する化合物。
【化１】
2007512358.tif 000019
ここで、
Bは、プリン‐９‐イル、プリン‐９‐イルの複素環の同配体、ピリミジン‐１‐イル、ピリミジン‐１‐イルの複素環の同配体、ピラゾリル、置換されたピラゾリル、イミダゾリル、置換されたイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、置換された１，２，３‐トリアゾリル、ベンゾ‐１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、ピロリル、置換されたピロリルまたはテトラゾリルである。
R1、R２、R３、R４ 及びR５はそれぞれ独立に、
水素；
水酸基；
アミノ；
アジド；
ニトロ；
シアノ；
ハロゲン；
スルホンアミド；
R6が水素またはC1−C12アルキルである‐COOR6；
R７及びR８がそれぞれ独立に水素またはC1−C12アルキルである‐CONR７R８；
分鎖したアルキル鎖が３〜７原子からなるヘテロアルキル環、アルキル環またはアルケニル環を形成し、直鎖または分鎖したC1−C12アルキルが、水素、ハロゲン、R6が上記のように定義されるCOOR6、R７及びR８が上記のように定義されるCONR７R８、シクロ（C３-C６アルキル）メチル、R9がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジル若しくは複素環である-OR9、R10がC1-C６アルキレン、C1-C6 ペルハロアルキレン、フェニル若しくは複素環であり、R9が上記のように定義される-SR9、-OR10OR9、C1-C6 ペルハロアルキル、R11及びR12が独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-NR11R12、R13が水素、C1-C6アルキル、カルボキシアルキル若しくはアミノアルキルである-NHC(O)R13、R14及びR15がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-NC(=NR14)NR15、R16及びR17がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-N(R16)OR17またはR18、R19及びR20がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-N(R18)NR19R20で置換されてもよい、直鎖または分鎖したC1−C12アルキル；
C1-C12ペルハロアルキル；
R9が上記で定義された-OR9；
R9が上記で定義された-SR9；
R9及びR１０が上記で定義された-O‐R10OR9；
R11及びR12が上記で定義された-NR11R12；
R18、R19及びR20が上記で定義された-N(R18)NR19R20；または、
置換されないフェニル基、‐O(フェニル)基、‐O（ベンジル）基、複素環若しくは‐O(複素環)基または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、R１３が上記で定義された‐NHC（O）R１３、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド、R６が上記で定義された‐COO R６、R７及びR８が上記のように定義されたCONR７R８、C１-C６アルキル、C１-C６ペルフルオロアルキル、R9が上記で定義された-OR9、‐SR9、R11及びR12が上記で定義された-NR11R12若しくはR18、R19及びR20が上記で定義された-N(R18)NR19R20で一、二若しくは三置換されたフェニル基、‐O(フェニル)基、‐O（ベンジル）基、複素環若しくは‐O(複素環)基；である。
ここで、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの何れか２つは、水酸基、アミノ、ニトロ、ハロゲン、スルホンアミド、R6からR20が上記で定義された-COOR6、-CONR7R8、シクロ(C3-C6 アルキル)メチル、C1-C6アルキル、C1-C6 ペルフルオロアルキル、-OR9、-SR9、-OR10OR9、-NR11R12、-NHC(O)R13、-NC(=NR14)NR15、-N(R16)OR17若しくは-N(R18)NR19R20の置換基で置換されるかまたは置換されない、５〜７原子からなる炭素環式の環または５〜７原子からなる複素環である。ただし、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも１つは水素ではない。
さらに、
１）R２及びR４とも水素であり、R３またはR5の何れかが水酸基または-OR9基で置換されたC1アルキルであり、他方のR３またはR5が水素のとき、Bはプリン‐９‐イル‐６‐アミンではない；
２）R2またはR4の何れか及びR3またはR5の何れかが水酸基または‐O‐ベンジル基で置換されたC1アルキルであり、他方のR2またはR4及びR3またはR5が水素のとき、Bは４‐アミノピリミジン‐１‐イル‐２‐オン；２‐アミノ‐プリン‐９‐イル‐６‐オン；４‐アミノ‐５‐フルオロ‐ピリミジン‐１‐イル‐２‐オン；またはプリン‐９‐イル‐６‐アミンではない；または、
３）R3及びR5が共に水素であり、R2またはR4の何れかがフェニルであり、他方のR2またはR4が水素のとき、Bはベンゾ‐１，２，３‐トリアゾール；１，２，３‐トリアゾール；テトラゾール；または１，２，４‐トリアゾールではない。
【請求項２】
前記プリン‐9‐イルまたはプリン‐9‐イルの複素環同配体が、下記の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【化２】
2007512358.tif 000020
ここで、
J、L及びMはそれぞれ独立に、
水素；
水酸基；
ハロゲン；
C1-C12アルキル；
C1-C6ペルハロアルキル；
アジド；
シアノ；
R21が水素またはC1-C12アルキルである‐COOR21；
R22及びR23がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐CON R22R23；
R24がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐OR24；
R25が水素、C1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐SR25；
R26及びR27が独立に水素またはC1-C12アルキルである‐N R26R27；
R26及びR27が上記で定義された‐SO2N R26R27；
R28が水素、C1-C12アルキル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルである-NHC(O)R28；
R29及びR30がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-NC(=N R29)N R30；
R31及びR32がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-N(R31)OR32；
R33、R34及びR35がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-N(R33)NR34R35；
ヒドロキシアミノ；
置換されないフェニル基、‐O(フェニル)基、ベンジル基、‐O（ベンジル）基、複素環基若しくは‐O(複素環)基または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド、カルボキシル、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、R24が上記で定義された‐OR24、R26及びR27が上記で定義された‐NR26R27若しくはR33、R34、R35が上記で定義された-N(R33)NR34R35で一(mono-)、二(di-)若しくは三置換（trisubstituted）されたフェニル（phenyl）基、‐O(フェニル)（-O(phenyl)）基、‐O（ベンジル）（-O(benzyl)）基、複素環(heterocyclic)若しくは‐O(複素環)（-O(heterocyclic)）基；または、
mが１〜５である
【化３】
2007512358.tif 000021
の化合物、である。
【請求項３】
前記ピリミジン‐１‐イルまたはピリミジン‐１‐イルの複素環同配体が、下記の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【化４】
2007512358.tif 000022
ここで、
VはOまたはSである；
XはCまたはNである；
Q、TまたはKはそれぞれ独立に、
水素；
水酸基；
ハロゲン；
シアノ；
アジド；
ニトロ；
ヒドロキシアミノ；
R36が水素またはC1-C12アルキルである‐COOR36；
R37及びR38がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐CON R37R38；
R39がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐OR39；
R39が水素、C1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐SR39；
置換されないフェニル基、‐O(フェニル)基、ベンジル基、‐O（ベンジル）基、複素環基若しくは‐O(複素環)基または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド、カルボキシル、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、R39が上記で定義された‐OR39、‐SR39、R40及びR41が独立に水素若しくはC1-C12アルキルである‐NR40R41、若しくはR42、R43及びR44がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C12アルキルである-N(R42)NR43R44で一、二若しくは三置換されたフェニル基、‐O(フェニル)基、‐O（ベンジル）基、複素環若しくは‐O(複素環)基；
R40及びR41が上記で定義された-NR40R41；
R42が水素、C1-C12アルキル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルである-NHC(O)R42；
水素またはハロゲンで置換されてもよく、分鎖したアルキル鎖が３〜７原子のヘテロアルキル、アルキル環またはアルケニル環で形成される、直鎖または分鎖したC1-C12アルキル；
C1-C12アルケニル；
C1-C12アルキニル；
R43及びR44が独立に水素またはC1-C12アルキルである-CH2NR43R44；または、
mが１〜５である下記の化合物、である。
【化５】
2007512358.tif 000023
【請求項４】
前記ピラゾリル、置換されたピラゾリル、イミダゾリル、置換されたイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、置換された１，２，３‐トリアゾリル、ベンゾ１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、ピロリル、置換されたピロリルまたはテトラゾリルが、下記の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【化６】
2007512358.tif 000024
ここで、
XはC-UまたはN；
U及びAのそれぞれの存在形態は、
水素；
水酸基；
ハロゲン；
C1-C12アルキル；
C1-C6ペルハロアルキル；
アジド；
R45が水素またはC1-C12アルキルである‐COOR45；
R46及びR47がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐CON R46R47；
R48がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐OR48；
R48が上記で定義された‐SR48；
R49及びR50が独立に水素またはC1-C12アルキルである‐N R49R50；
R51が水素、C1-C12アルキル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルである-NHC(O)R51；
R52及びR53がそれぞれ独立にC1-C12アルキルである‐NC（＝N R52）NR53；
R54及びR55がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐N（R54）OR55；
R56、R57及びR58がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-N(R56)NR57R58；または、
ヒドロキシアミノ；であり、
nは１〜４；
eは５‐、６‐、７‐員環のシクロアルキルまたは０、１若しくは２つの窒素原子を有するヘテロアルキル環；
Yの存在形態はCまたはN；及び
ｑは０、１または２、である。
【請求項５】
前記Bが、シトシン；アデニン；チミン；ウラシル；ベンゾトリアゾール‐２‐イル；１，２，３‐トリアゾール‐２‐イル；１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル；１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル；テトラゾール‐２‐イル；５‐メチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐エチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐クロロピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐フルオロピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐ブロモピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐ヨードピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐トリフルオロメチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐アミノピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐ヒドロキシピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；１H‐プリン‐９‐イル‐６（９H）‐オン；４‐アミノ‐ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐クロロピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐ブロモピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐フルオロピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐ヨードピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐メチルピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；N6‐シクロプロピル‐９H‐プリン‐９‐イル‐２，６‐ジアミン；９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン；２‐アミノ‐１H‐プリン‐９‐イル‐６（９H）‐オン；９H‐プリン‐９‐イル‐２，６‐ジアミン；５‐アミノ‐１，２，４‐トリアジン‐２‐イル‐３(２H)‐オン；５‐アミノ‐６‐メチル‐１，２，４‐トリアジン‐２‐イル‐３(２H)‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐クロロ‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐フルオロ‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐（ヒドロキシアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；６‐クロロ‐９H‐プリン‐９‐イル；N，‐メチル‐９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン；N，N，‐ジメチル‐９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン；テトラヒドロイミダゾールジアゼピン；テトラヒドロベンゾイミダゾリル；テトラヒドロシクロペンタイミダゾリル；テトラヒドロインドリル；ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]ピロリル；及びテトラヒドロピロリルジアゼピンからなる群から選択された化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
前記R1が水酸基、アジド、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
前記R2またはR4が、水素、アジド、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
前記R3またはR5が、ヒドロキシメチル、アジド、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
前記オキセタンが、下記の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【化７】
2007512358.tif 000025
【請求項１０】
薬学的に許容可能な請求項1に記載の化合物の量及び薬学的に許容可能なキャリアーを含むことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項1に記載の化合物を治療上有効な量含有した薬学的組成物を投与することによって、ヌクレオシド類似体に関連した疾患を処置する方法。
【請求項１２】
前記ヌクレオシド類似体に関連した疾患が、細胞増殖性疾患、癌、感染症、炎症または１若しくは2以上の該疾患を含む組み合わせであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記感染症が、細菌による感染症、真菌類による感染症、酵母による感染症、蠕虫による感染症、原生動物による感染症、ウイルスによる感染症または1若しくは2以上の該感染症を含む組み合わせであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、乳癌または中枢神経系の癌であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
式（1）のオキセタン、該オキセタンの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶体、ジアステレオマー、プロドラッグまたはこれらの混合物を有する化合物の製造方法。
【化８】
2007512358.tif 000026
ここで、
Bは、プリン‐９‐イル、プリン‐９‐イルの複素環の同配体、ピリミジン‐１‐イル、ピリミジン‐１‐イルの複素環の同配体、ピラゾリル、置換されたピラゾリル、イミダゾリル、置換されたイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、置換された１，２，３‐トリアゾリル、ベンゾ１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、ピロリル、置換されたピロリルまたはテトラゾリルである。
R1、R２、R３、R４ 及びR５はそれぞれ独立に、
水素；
水酸基；
アミノ；
アジド；
ニトロ；
シアノ；
ハロゲン；
スルホンアミド；
R6が水素またはC1−C12アルキルである‐COOR6；
R7及びR8がそれぞれ独立に水素またはC1−C12アルキルである‐CONR７R８；
分鎖したアルキル鎖が３〜７原子からなるヘテロアルキル環、アルキル環またはアルケニル環を形成し、直鎖または分鎖したC1−C12アルキルは、水素、ハロゲン、R6が上記のように定義されるCOOR6、R７及びR８が上記のように定義されるCONR７R８、シクロ（C３-C６アルキル）メチル、R9がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジル若しくは複素環である-OR9、R10がC1-C６アルキレン、C1-C6 ペルハロアルキレン、フェニル若しくは複素環であり、R9が上記のように定義される-SR9、-OR10OR9、C1-C6 ペルハロアルキル、R11及びR12が独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-NR11R12、R13が水素、C1-C6アルキル、カルボキシアルキル若しくはアミノアルキルである-NHC(O)R13、R14及びR15がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-NC(=NR14)NR15、R16及びR17がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-N(R16)OR17またはR18、R19及びR20がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-N(R18)NR19R20で置換されてもよい直鎖または分鎖したC1−C12アルキル；
-C1-C12ペルハロアルキル；
R9が上記で定義された-OR9；
R9が上記で定義された-SR9；
R9及びR10が上記で定義された-O‐R10OR9；
R11及びR12が上記で定義された-NR11R12；
R18、R19及びR20が上記で定義された-N(R18)NR19R20；または、
置換されないフェニル基、‐O(フェニル)基、‐O（ベンジル）基、複素環若しくは‐O(複素環)基または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、R13が上記で定義された‐NHC（O）R13、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド、R６が上記で定義された‐COO R６、R７及びR８が上記のように定義されたCONR７R８、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、R9が上記で定義された-OR9、‐SR9、R11及びR12が上記で定義された-NR11R12若しくはR18、R19及びR20が上記で定義された-N(R18)NR19R20で一、二若しくは三置換されたフェニル基、‐O(フェニル)基、‐O（ベンジル）基、複素環若しくは‐O(複素環)基；である。
ここで、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの何れか２つは、水酸基、アミノ、ニトロ、ハロゲン、スルホンアミド、R6からR20が上記で定義された-COOR6、-CONR7R8、シクロ(C3-C6 アルキル)メチル、C1-C6アルキル、C1-C6 ペルフルオロアルキル、-OR9、-SR9、-OR10OR9、-NR11R12、-NHC(O)R13、-NC(=NR14)NR15、-N(R16)OR17若しくは-N(R18)NR19R20の置換基で置換されるかまたは置換されない、５〜７原子からなる炭素環式の環または５〜７原子からなる複素環である。ただし、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも１つは水素ではない。
さらに、
１）R２及びR４とも水素であり、R３またはR5の何れかが水酸基または-OR9基で置換されたC1アルキルであり、他方のR３またはR5が水素のとき、Bはプリン‐９‐イル‐６‐アミンではない。
２）R2またはR4の何れか及びR3またはR5の何れかが水酸基または‐O‐ベンジル基で置換されたC1アルキルであり、他方のR2またはR4及びR3またはR5が水素のとき、Bは４‐アミノピリミジン‐１‐イル‐２‐オン；２‐アミノ‐プリン‐９‐イル‐６‐オン；４‐アミノ‐５‐フルオロ‐ピリミジン‐１‐イル‐２‐オン；またはプリン‐９‐イル‐６‐アミンではない；または、
３）R3及びR5が共に水素であり、R2またはR4の何れかがフェニルであり他方のR2またはR4が水素のとき、Bはベンゾ‐１，２，３‐トリアゾール；１，２，３‐トリアゾール；テトラゾール；または１，２，４‐トリアゾールではない。
ルイス酸の任意的存在下、ヘテロ原子の求核原子により、下記の化合物である1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサンが開環した化合物の製造方法も含まれる。
【化９】
2007512358.tif 000027
【請求項１６】
式（1）のオキセタン、該オキセタンの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶体、ジアステレオマー、プロドラッグまたはこれらの混合物を有する化合物。
【化１０】
2007512358.tif 000028
ここで、
Bは、プリン‐９‐イル、プリン‐９‐イルの複素環の同配体、ピリミジン‐１‐イル、ピリミジン‐１‐イルの複素環の同配体、ピラゾリル、置換されたピラゾリル、イミダゾリル、置換されたイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、置換された１，２，３‐トリアゾリル、ベンゾ‐１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、ピロリル、置換されたピロリルまたはテトラゾリルである。
R1、R２、R３、R４ 及びR５はそれぞれ独立に、
水素；または、
水素またはR9がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジル若しくは複素環である-OR9で置換されてもよい直鎖または分鎖したC1−C12アルキル、である。
ただし、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも１つは水素ではない。
さらに、
１）R２及びR４とも水素であり、R３またはR5の何れかが水酸基または-OR9基で置換されたC1アルキルであり、他方のR３またはR5が水素のとき、Bはプリン‐９‐イル‐６‐アミンではない；
２）R2またはR4の何れか及びR3またはR5の何れかが水酸基または‐O‐ベンジル基で置換されたC1アルキルであり、他方のR2またはR4及びR3またはR5が水素のとき、Bは４‐アミノピリミジン‐１‐イル‐２‐オン；２‐アミノ‐プリン‐９‐イル‐６‐オン；４‐アミノ‐５‐フルオロ‐ピリミジン‐１‐イル‐２‐オン；またはプリン‐９‐イル‐６‐アミンではない；または、
３）R3及びR5が共に水素であり、R2またはR4の何れかがフェニルであり他方のR2またはR4が水素のとき、Bはベンゾ‐１，２，３‐トリアゾール；１，２，３‐トリアゾール；テトラゾール；または１，２，４‐トリアゾールではない。
【請求項１７】
前記Bが、シトシン；アデニン；チミン；ウラシル；ベンゾトリアゾール‐２‐イル；１，２，３‐トリアゾール‐２‐イル；１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル；１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル；テトラゾール‐２‐イル；５‐メチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐エチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐クロロピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐フルオロピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐ブロモピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐ヨードピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐トリフルオロメチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐アミノピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；５‐ヒドロキシピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン；１H‐プリン‐９‐イル‐６（９H）‐オン；４‐アミノ‐ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐クロロピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐ブロモピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐フルオロピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐ヨードピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；４‐アミノ‐５‐メチルピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；N6‐シクロプロピル‐９H‐プリン‐９‐イル‐２，６‐ジアミン；９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン；２‐アミノ‐１H‐プリン‐９‐イル‐６（９H）‐オン；９H‐プリン‐９‐イル‐２，６‐ジアミン；５‐アミノ‐１，２，４‐トリアジン‐２‐イル‐３(２H)‐オン；５‐アミノ‐６‐メチル‐１，２，４‐トリアジン‐２‐イル‐３(２H)‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐クロロ‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐フルオロ‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐（ヒドロキシアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン；６‐クロロ‐９H‐プリン‐９‐イル；N，‐メチル‐９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン；N，N，‐ジメチル‐９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン；テトラヒドロイミダゾールジアゼピン；テトラヒドロベンゾイミダゾリル；テトラヒドロシクロペンタイミダゾリル；テトラヒドロインドリル；ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]ピロリル；及びテトラヒドロピロリルジアゼピンからなる群から選択された化合物であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記オキセタンが、下記の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【化１１】
2007512358.tif 000029
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
合衆国政府は、NSFの助成金番号０１１１５２２により本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
背景技術
この発明は、特定の置換されたオキセタン(oxetanes)、その製造方法、病気の治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヌクレオシド類似体(nucleoside analogs)は、癌、細菌性の病気、真菌性の病気、その他の病原性の状況の治療に重要な役割を果たす。その他の病原性の状況には、エイズウイルス、B型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（CMG）から生じるウイルス性の病気が含まれる。当然、存在するヌクレオシドには、糖、一般的にはデオキシリボース（DNAヌクレオシド）またはリボース（RNAヌクレオシド）と共有結合している複素環の塩基、一般的にはグアニン、アデニン、シトシン、チミン、ウラシルを含む。
【０００４】
細胞に注入後、ヌクレオシド類似体(nucleoside analogs)は、ヌクレオシド回収経路(nucleoside salvage pathways)によりリン酸化される。上記類似体は、モノ−(mono-)、ジ−(di-)、トリフォスフェイト(triphosphates)によりリン酸化される。ヌクレオシド三リン酸類似体は、例えば、強いポリメラーゼインヒビターであり、核酸分子のポリマー化の早期停止を誘導するか、またはDNA若しくはRNAポリメラーゼの基質としての役割を果たしてDNAもしくはRNAに組み込まれる。ヌクレオシド三リン酸類似体が核酸の複製または転写時に組み込まれると、遺伝子の発現または機能の混乱が生じる。よって、ヌクレオシド類似体は、細胞周期を妨害でき、特にヌクレオシド類似体の望ましい効果に、癌細胞のアポトーシスを誘導することがある。さらに、ヌクレオシド類似体は、特定の免疫応答調節することも知られている。
【０００５】
糖の部分に位置するオキセタン環を有するヌクレオシド類似体には、例えばオキセタノシン(oxetanocin)があり、インビトロ（in vitro）で抗HIV活性の効果がある。他のオキセタノシンに関連する化合物は、例えば、米国特許第５０６１４４７号(Saitoなど)に記載されている。オキセタノシン及びオキセタノシン類似体の構造の共通点は、オキセタン環のC−２に水素が存在することである。
【０００６】
【化１２】
2007512358.tif 000003
オキセタノシン
【特許文献１】米国特許第５０６１４４７号
【非特許文献１】Taboada R. Ordonio, G., Ndkala, A, Howell, A., and Rablen, P. Journal of Organic Chemistry, Volume 68, pp 1480-88 (2003)
【非特許文献２】Adam, W.; Bialas, J.; Hadjiarapoglou, L. Chem. Ber. 1991, 124, 2377
【非特許文献３】Murray, R. W.; Singh, M. Org. Syn. 1996, 74, 91-100
【非特許文献４】Ferrer, M.; Gilbert, M.; Sanches-Baeza, F.; Messeguer, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3585-3586
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、依然として、オキセタンを基礎としたヌクレオシド類似体を改善する技術が必要であり、それに応じてオキセタン環のＣ−２で完全に置換された非減少類似体(non-reducing analogs)が特に必要である。さらには、依然として、より効果的なヌクレオシド類似体が必要であり、生物学的利用能、安定性、製造の容易さを改善し、より毒性を低下させる必要がある。また、耐性菌の発達または発生につながらないようにする必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の概要
本発明に係る組成物（composition）には、式のオキセタン、その薬学的に許容可能な塩、水和物(hydrate)、溶媒和物(solvate)、結晶体(crystal form)、ジアステレオマー(diastereomer)、プロドラッグ（prodrug）またはこれらの混合物などがある。
【０００９】
【化１３】
2007512358.tif 000004
【００１０】
ここで、
Bは、プリン‐９‐イル、プリン‐９‐イルの複素環の同配体、ピリミジン‐１‐イル、ピリミジン‐１‐イルの複素環の同配体、ピラゾリル（pyrazolyl）、置換されたピラゾリル（substituted pyrazolyl）、イミダゾリル(imidazolyl)、置換されたイミダゾリル（substituted imidazolyl）、ベンズイミダゾリル(benzimidazolyl)、１，２，３‐トリアゾリル（１，２，３‐triazolyl）、置換された１，２，３‐トリアゾリル（substituted１，２，３‐triazolyl）、ベンゾ１，２，３‐トリアゾリル（benzo‐１，２，３‐triazolyl）、１，２，４‐トリアゾリル（１，２，４‐triazolyl）、ベンゾ１，２，４‐トリアゾリル（benzo‐１，２，４‐triazolyl）、ピロリル(pyrrolyl)、置換されたピロリル(substituted pyrrolyl)またはテトラゾリル（tetrazolyl）である。
【００１１】
R1、R２、R３、R４ 及びR５はそれぞれ独立に、
水素；
水酸基；
アミノ；
アジド(azido)；
ニトロ；
シアノ(cyano)；
ハロゲン；
スルホンアミド(sulfonamide)；
R6が水素またはC1−C12アルキルである‐COOR6；
R７及びR８がそれぞれ独立に水素またはC1−C12アルキルである‐CONR７R８；
分鎖したアルキル鎖が３〜７原子からなるヘテロアルキル環、アルキル環またはアルケニル環を形成し、直鎖または分鎖したC1−C12アルキルは、水素、ハロゲン、R6が上記のように定義されるCOOR6、R７及びR８が上記のように定義されるCONR７R８、シクロ（C３-C６アルキル）メチル、R9がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル（perhaloalkyl）、フェニル（phenyl）、ベンジル（benzyl）若しくは複素環（heterocyclic）である-OR9、R10がC1-C６アルキレン（alkylene）、C1-C6 ペルハロアルキレン（perhaloalkylene）、フェニル（phenyl）若しくは複素環（heterocyclic）であり、R9が上記のように定義される-SR9、-OR10OR9、C1-C6 ペルハロアルキル（perhaloalkyl）、R11及びR12が独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-NR11R12、R13が水素、C1-C6アルキル、カルボキシアルキル（carboxyalkyl）若しくはアミノアルキル（aminoalkyl）である-NHC(O)R13、R14及びR15がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-NC(=NR14)NR15、R16及びR17がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-N(R16)OR17またはR18、R19及びR20がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C6アルキルである-N(R18)NR19R20で置換されてもよい、直鎖または分鎖したC1−C12アルキル；
C1-C１２ペルハロアルキル；
R9が上記で定義された-OR9；
R9が上記で定義された-SR9；
R9及びR１０が上記で定義された-O‐R10OR9；
R11及びR12が上記で定義された-NR11R12；
R18、R19及びR20が上記で定義された-N(R18)NR19R20；または、
置換されないフェニル（phenyl）基、‐O(フェニル)（-O(phenyl)）基、‐O（ベンジル）（-O(benzyl)）基、複素環（heterocyclic）若しくは‐O(複素環)基（-O(heterocyclic)または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、R１３が上記で定義された‐NHC（O）R１３、アジド（azido）、ニトロ（nitro）、シアノ（cyano）、ハロゲン（halogen）、スルホンアミド（sulfonamide）、R６が上記で定義された‐COO R６、R７及びR８が上記で定義されたCONR７R８、C１-C６アルキル、C１-C６ペルフルオロアルキル、R9が上記で定義された-OR9、‐SR9、R11及びR12が上記で定義された-NR11R12若しくはR18、R19及びR20が上記で定義された-N(R18)NR19R20で一（mono-）、二（di-）若しくは三置換（trisubstituted）されたフェニル基、‐O(フェニル)基、‐O（ベンジル）基、複素環若しくは‐O(複素環)基；である。
【００１２】
ここで、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの何れか２つは、水酸基、アミノ、ニトロ、ハロゲン、スルホンアミド、R6からR20が上記で定義された-COOR6、-CONR7R8、シクロ(C3-C6 アルキル)メチル、C1-C6アルキル、C1-C6 ペルフルオロアルキル（perfluoroalkyl）、-OR9、-SR9、-OR10OR9、-NR11R12、-NHC(O)R13、-NC(=NR14)NR15、-N(R16)OR17若しくは-N(R18)NR19R20の置換基で置換されるかまたは置換されない、５〜７原子からなる炭素環式の環または５〜７原子からなる複素環である。ただし、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも１つは水素ではない。
【００１３】
さらに、R２及びR４とも水素であり、R３またはR5の何れかが水酸基またはO‐ベンジル（‐O-benzyl）基で置換されたC1アルキルであり、他方のR３またはR5が水素のとき、Bはプリン‐９‐イル‐６‐アミンではない。
【００１４】
他の実施態様として、本発明に係る薬学的組成物は、式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物(hydrate)、溶媒和物(solvate)、結晶体(crystal form)、ジアステレオマー(diastereomer)、プロドラッグ（prodrug）またはこれらの混合物の治療上有効な量及び薬学的に許容可能なキャリアー(carrier)を有する。
【００１５】
更なる他の実施態様として、疾患に応答するヌクレオシド類似体の使用方法には、式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物(hydrate)、溶媒和物(solvate)、結晶体(crystal form)、ジアステレオマー(diastereomer)、プロドラッグ（prodrug）またはこれらの混合物の治療上有効な量を有する薬学的組成物を投与することも含む。
【００１６】
発明の詳細な説明
式１の化合物は、オキセタン含有ヌクレオシドファミリーに属する新規な化合物であり、特に、非減少（non-reducing）プシコヌクレオシドオキセタン（psiconucleoside oxetanes）である。一般的には、一定の式１の化合物がDNAと相互作用して細胞増殖を抑える、と考えられる。これにより、核酸の複製に伴って生じる疾患の治療に役立つことが見出される。式１の化合物を、細胞増殖や感染を伴った疾患のような病気に関連するヌクレオシド類似体とすることで、治療上の効果を有することとなる。
【００１７】
式１で、Bは複素環の塩基であり、DNAまたはRNAにおいてワトソン‐クリック結合（Watson-Crick binding）の能力を有することが好ましい。適当な複素環塩基には、例えば、プリン‐９‐イル、ピリミジン‐１‐イルまたはピリミジン‐３‐イル、及びそれらの複素環同配体、ピラゾリル（pyrazolyl）、イミダゾリル(imidazolyl) 、１，２，３‐トリアゾリル（１，２，３‐triazolyl）、１，２，４‐トリアゾリル（１，２，４‐triazolyl）またはテトラゾリル（tetrazolyl）などがある。例えばプリン‐９‐イル基の「複素環同配体」という用語は、本明細書では、プリン‐９‐イル基と比較して類似の構造と特性を有する複素環のグループを言う。加えて、同配体が、プリン‐９‐イル基と同じ電子配列のもとで同じ全電子数または同じ価電子数を有しさえすれば、同配体は異なった原子を含んでもよく、原子の個数が同じ必要はない。
【００１８】
プリン‐９‐イル基の複素環同配体には、例えば、式（２）〜（１３）の化合物などがある。
【００１９】
【化１４】
2007512358.tif 000005
【００２０】
ここで、
J、L及びMはそれぞれ独立に、
水素；
水酸基；
ハロゲン；C1-C12アルキル；
C1-C6ペルハロアルキル；
アジド；
シアノ；
R21が水素またはC1-C12アルキルである‐COOR21；
R22及びR23がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐CONR22R23；
R24がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐OR24；
R25が水素、C1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐SR25；
R26及びR27が独立に水素またはC1-C12アルキルである‐N R26R27；
R26及びR27が上記で定義された‐SO2N R26R27；
R28が水素、C1-C12アルキル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルである-NHC(O)R28；
R29及びR30がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-NC(=N R29)N R30；
R31及びR32がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-N(R31)OR32；
R33、R34及びR35がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-N(R33)NR34R35；
ヒドロキシアミノ（hydroxyamino）；
置換されないフェニル（phenyl）基、‐O(フェニル)（-O(phenyl)）基、ベンジル(benzyl)基、‐O（ベンジル）（-O(benzyl)）基、複素環(heterocyclic)基若しくは‐O(複素環)（-O(heterocyclic)）基または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、アジド(azido)、ニトロ(nitro)、シアノ(cyano)、ハロゲン(halogen)、スルホンアミド(sulfonamide)、カルボキシル、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、R24が上記で定義された‐OR24、R26及びR27が上記で定義された‐NR26R27若しくはR33、R34及びR35が上記で定義された-N(R33)NR34R35で一(mono-)、二(di-)若しくは三置換（trisubstituted）されたフェニル（phenyl）基、‐O(フェニル)（-O(phenyl)）基、‐O（ベンジル）（-O(benzyl)）基、複素環(heterocyclic)若しくは‐O(複素環)（-O(heterocyclic)）基；または、
mが１〜５である下記の化合物、である。
【００２１】
【化１５】
2007512358.tif 000006
【００２２】
一つの実施態様として、プリン‐９‐イル基の好ましい複素環の同配体には、例えば、J、L、Mが独立に水素、フルオロ(fluoro)、クロロ(chloro)、メチル、エチル、水酸基、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノである式（２）〜（１３）の化合物などがある。
【００２３】
「ピリミジン‐１‐イル基の複素環同配体」という用語は、本明細書では、ピリミジン‐１‐イル基と比較したときに類似の構造であり類似の特性を有する複素環のグループを言う。加えて、同配体が、ピリミジン‐１‐イル基と同じ電子配列のもとで同じ全電子数または同じ価電子数を有しさえすれば、同配体は異なった原子を含んでもよく、原子の個数が同じ必要はない。ピリミジン‐１‐イル基の複素環同配体には、例えば、式（１４）〜（１７）の化合物などがある。
【００２４】
【化１６】
2007512358.tif 000007
【００２５】
ここで、
VはOまたはSである；
XはCまたはNである；
Q、TまたはKはそれぞれ独立に、
水素；
水酸基；
ハロゲン；
シアノ；
アジド；
ニトロ；
ヒドロキシアミノ；
R36が水素またはC1-C12アルキルである‐COOR36；
R37及びR38がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐CON R37R38；
R39がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐OR39；
R39が水素、C1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐SR39；
置換されないフェニル（phenyl）基、‐O(フェニル)（-O(phenyl)）基、ベンジル(benzyl)基、‐O（ベンジル）（-O(benzyl)）基、複素環(heterocyclic)基若しくは‐O(複素環)（-O(heterocyclic)）基または１つ若しくは２以上の水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド、カルボキシル、C１-C６アルキル、C１-C６ペルフルオロアルキル、R39が上記で定義された‐OR39、‐SR39、R40及びR41が独立に水素若しくはC1-C12アルキルである‐NR40R41、若しくはR42、R43及びR44がそれぞれ独立に水素若しくはC1-C12アルキルである-N(R42)NR43R44で一(mono-)、二(di-)若しくは三置換（trisubstituted）されたフェニル（phenyl）基、‐O(フェニル)（-O(phenyl)）基、‐O（ベンジル）（-O(benzyl)）基、複素環(heterocyclic)若しくは‐O(複素環)（-O(heterocyclic)）基；
R40及びR41が上記で定義された-NR40R41；
R42が水素、C1-C12アルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルである-NHC(O)R42；
水素またはハロゲンで置換されてもよく、分鎖したアルキル鎖が３〜７原子のヘテロアルキル（heteroalkyl）、アルキル環（alkyl ring）またはアルケニル環（alkenyl ring）で形成される直鎖または分鎖したC1-C12アルキル；
C1-C12アルケニル；
C1-C12アルキニル；
R43及びR44が独立に水素またはC1-C12アルキルである-CH2NR43R44；または、
mが１〜５である下記の化合物、である。
【００２６】
【化１７】
2007512358.tif 000008
【００２７】
一つの実施態様として、ピリミジン‐１‐イル基の好ましい複素環同配体には、例えば、化１６に記載した式（１４）〜（１７）の化合物などがある。ここで、VはOまたはS；Qは水酸基、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアミノ；T及びKはそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、ヨード（iodo）である。
【００２８】
ピラゾリル（pyrazolyl）、置換されたピラゾリル（substituted pyrazolyl）、イミダゾリル(imidazolyl)、置換されたイミダゾリル（substituted imidazolyl）、ベンズイミダゾリル(benzimidazolyl)、１，２，３‐トリアゾリル（１，２，３‐triazolyl）、置換された１，２，３‐トリアゾリル（substituted１，２，３‐triazolyl）、ベンゾ１，２，３‐トリアゾリル（benzo‐１，２，３‐triazolyl）、１，２，４‐トリアゾリル（１，２，４‐triazolyl）、ピロリル(pyrrolyl)、置換されたピロリル(substituted pyrrolyl)またはテトラゾリル（tetrazolyl）のような塩基には、下記の式（１８）〜（２１）の塩基などがある。
【００２９】
【化１８】
2007512358.tif 000009
【００３０】
ここで、
XはC-UまたはN；
U及びAのそれぞれの存在形態（occurrence）は、
水素；
水酸基；
ハロゲン；
C1-C12アルキル；
C1-C6ペルハロアルキル；
アジド；
R45が水素またはC1-C12アルキルである‐COOR45；
R46及びR47がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐CON R46R47；
R48がC1-C6アルキル、C1-C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環である‐OR48；
R48が上記で定義された‐SR48；
R49及びR50が独立に水素またはC1-C12アルキルである‐N R49R50；
R51が水素、C1-C12アルキル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルである-NHC(O)R51；
R52及びR53がそれぞれ独立にC1-C12アルキルである‐NC（＝N R52）NR53；
R54及びR55がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである‐N（R54）OR55；
R56、R57及びR58がそれぞれ独立に水素またはC1-C12アルキルである-N(R56)NR57R58；または、
ヒドロキシアミノ；であり、
nは１〜４；
eは５‐、６‐、７‐員環のシクロアルキルまたは０、１若しくは２つの窒素原子を有するヘテロアルキル環；
Yの存在形態（occurrence）はCまたはN；
そしてｑは０、１または２、である。
【００３１】
１つの実施態様として、好ましいピラゾリル（pyrazolyl）、イミダゾリル(imidazolyl)、ベンズイミダゾリル(benzimidazolyl)、１，２，３‐トリアゾリル（１，２，３‐triazolyl）、ベンゾ‐１，２，３‐トリアゾリル（benzo‐１，２，３‐triazolyl）、１，２，４‐トリアゾリル（１，２，４‐triazolyl）、ベンゾ‐１，２，４‐トリアゾリル（benzo‐１，２，４‐triazolyl）またはテトラゾリル（tetrazolyl）には、下記の式（１８）〜（２１）の化合物などがある。
【００３２】
ここで、Uは水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、水酸基またはアミノヒドロキシ（aminohydroxy）である；nは１〜４；eは０、１または２つの窒素原子を有する６または７員環のヘテロアルキル環；qは０または１、である。
【００３３】
式（２１）の典型的な構造体には、例えば、テトラヒドロイミダゾイルジアゼピン（tetrahydroimidazoyl diazepines）；テトラヒドロベンゾイミダゾリル化合物（tetrahydrobenzoimidazolyl compounds）；テトラヒドロシクロペンタイミダゾリル化合物（tetrahydrocyclopentaimidazolyl compounds）；テトラヒドロインドリル化合物（tetrahydroindolyl compounds）；ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]ピロリル化合物（hexahydrocyclohepta[b]pyrrolyl compounds）；テトラヒドロピロリルジアゼピン（tetrahydrolpyrrolyl diazepines）；並びに上記化合物のラセミ化合物（racemates）、ジアステレオマー（diastereomers）及びエナンチオマー（enantiomers）；などがある。このような構造体には、例えば、以下の化合物などがある。
【００３４】
【化１９】
2007512358.tif 000010
【００３５】
式（１）のBにおける典型的な塩基には、例えば、シトシン；アデニン；チミン；ウラシル；ベンゾトリアゾール‐２‐イル（benzotriazol-2-yl）；１，２，３‐トリアゾール‐２‐イル（1,2,3-triazol-2-yl）；１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル（1,2,3-triazol-1-yl）；１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル（1,2,4-triazol-1-yl）；テトラゾール‐２‐イル（tetrazol-2-yl）；５‐メチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-methylpyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐エチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-ethylpyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐クロロピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-chloropyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐フルオロピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-fluoropyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐ブロモピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-bromopyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐ヨードピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-iodopyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐トリフルオロメチルピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-trifluoropyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐アミノピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-aminopyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-(methylamino)pyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-(dimethylamino)pyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；５‐ヒドロキシピリミジン‐１‐イル‐２，４（１H，３H）‐ジオン（5-hydroxypyrimidin-1-yl-2,4(1H,3H)-dione）；１H‐プリン‐９‐イル‐６（９H）‐オン（1H-purin-9-yl-6(9H)-one）；４‐アミノ‐ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（4-amino-pyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；４‐アミノ‐５‐クロロピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（4-amino-5-chloropyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；４‐アミノ‐５‐ブロモピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（4-amino-5-bromopyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；４‐アミノ‐５‐フルオロピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（4-amino-5-fluoropyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；４‐アミノ‐５‐ヨードピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（4-amino-5-iodopyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；４‐アミノ‐５‐メチルピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（4-amino-5-methylpyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；N6‐シクロプロピル‐９H‐プリン‐９‐イル‐２，６‐ジアミン（N6-cyclopropyl-9H-purin-9-yl-2,6-diamine）；９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン（9H-purin-9-yl-6-amine）；２‐アミノ‐１H‐プリン‐９‐イル‐６（９H）‐オン（2-amino-1H-purin-9-yl-6(9H)-one）；９H‐プリン‐９‐イル‐２，６‐ジアミン（9H-purin-9-yl-2,6-diamine）；５‐アミノ‐１，２，４‐トリアジン‐２‐イル‐３(２H)‐オン（5-amino-1,2,4-triazin-2-yl-3(2H)-one）；５‐アミノ‐６‐メチル‐１，２，４‐トリアジン‐２‐イル‐３(２H)‐オン（5-amino-6-methyl-1,2,4-triazin-2-yl-3(2H)-one）；３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（3,4-dihydro-5-methyl-4-(methylamino)pyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；３，４‐ジヒドロ‐５‐クロロ‐４‐（メチルアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（3,4-dihydro-5-chloro-4-(methylamino)pyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；３，４‐ジヒドロ‐５‐フルオロ‐４‐（メチル��ミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（3,4-dihydro-5-fluoro-4-(methylamino)pyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐（ヒドロキシアミノ）ピリミジン‐１‐イル‐２（１H）‐オン（3,4-dihydro-5-methyl-4-(hydroxyamino)pyrimidin-1-yl-2(1H)-one）；６‐クロロ‐９H‐プリン‐９‐イル（6-chloro-9H-purin-9-yl）；N，‐メチル‐９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン（N,-methyl-9H-purin-9-yl-6-amine）；及びN，N，‐ジメチル‐９H‐プリン‐９‐イル‐６‐アミン（N,N,-dimethyl-9H-purin-9-yl-6-amine）などがある。
【００３６】
好ましい実施態様として、式１のR1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立に、水素；水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド、R6が水素若しくはC1 ‐C12アルキルである‐COO R6またはR7及びR8がそれぞれ独立に水素若しくはC1 ‐C12アルキルである‐CON R7 R8からなる群から選択された官能基；水酸基、ハロゲン、R6が上記で定義された‐COO R6、R7及びR8が上記で定義された‐CON R7 R8、シクロ（C3‐C6アルキル）メチル、R９がC1 ‐C6アルキル、C1‐C6ペルハロアルキル、フェニル若しくはベンジルである‐OR9またはC1‐C6ペルハロアルキルで置換されてもよい直鎖または分鎖したC1 ‐C12アルキル；C1 ‐C12ペルハロアルキル；R９が上記で定義された‐OR9；または、置換されないフェニル、‐O(フェニル)若しくは‐O（ベンジル）または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド若しくはカルボキシルで一(mono-)、二(di-)若しくは三置換（trisubstituted）されたフェニル、‐O(フェニル)若しくは‐O（ベンジル）でもよい。
【００３７】
一つの実施態様として、R1は水酸基、アジドまたはフルオロが好ましく、R2またはR4は水素、アジドまたはフルオロが好ましく、R3またはR5は、アジド、フルオロ；水酸基、ハロゲン、カルボキシ、シクロ（C3‐C6アルキル）メチル、R９がC1‐C6アルキル、C1‐C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジル若しくは複素環である‐OR9、R10がC1‐C6アルキレン、C1‐C6ペルハロアルキレン、フェニル、ベンジル若しくは複素環でありR９が上記で定義された‐OR10OR９、C1‐C6ペルハロアルキル、R13が水素、C1‐C6アルキル、カルボキシアルキル若しくはアミノアルキルである‐NHC（O）R13、R14及び R15がそれぞれ独立に水素若しくはC1‐C6アルキルである‐NC（＝NR14）NR15、R16及び R17がそれぞれ独立に水素若しくはC1‐C6アルキルである‐N（R16）OR17またはR18、R19及び R20がそれぞれ独立に水素若しくはC1‐C6アルキルである‐N（R18）NR19R20で置換されてもよい直鎖または分鎖したC1‐C4アルキル；R９が上記のように定義された‐OR9；または、置換されないフェニル、‐O(フェニル)若しくは‐O（ベンジル）または１若しくは２以上の水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン、スルホンアミド若しくはカルボキシルで一(mono-)、二(di-)若しくは三置換（trisubstituted）されたフェニル、‐O(フェニル)若しくは‐O（ベンジル）が、好ましい。
【００３８】
他の実施態様として、R1は水酸基、アジド、クロロ、ブロモまたはフルオロが好ましく、R2またはR4は水素、アジド、クロロ、ブロモまたはフルオロが好ましく、R3またはR5はアジド、フルオロ、直鎖または分鎖したC1‐C4アルキルであって水酸基、ハロゲン、R９がC1‐C6アルキル、C1‐C6ペルハロアルキル、フェニル、ベンジル若しくは複素環である‐OR9で置換されてもよい直鎖または分鎖したC1‐C4アルキル、またはC1‐C6ペルハロアルキルが好ましい。
【００３９】
他の実施態様である式（１）の化合物は、上記のように記載されるが、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも一つは水素ではなく；１）R2及びR4が共に水素であり、R3またはR5の何れかが水酸基またはOR9基で置換されたC1アルキルで、他方のR3またはR5が水素のとき、Bはプリン‐９‐イル‐６‐アミン（purin-9-yl-6-amine）ではない；２）R2またはR4の何れか及びR3またはR5の何れかが水酸基または‐O‐ベンジル基で置換されたC1アルキルで、他方のR2またはR4及びR3またはR5が水素のとき、Bは４‐アミノピリミジン‐１‐イル‐２‐オン（4-aminopyrimidin-1-yl-2-one）；２‐アミノ‐プリン‐９‐イル‐６‐オン（2-amino-purin-9-yl-6-one）；４‐アミノ‐５‐フルオロ‐ピリミジン‐１‐イル‐２‐オン（4-amino-5-fluoro-pyrimidin-1-yl-2-one）；またはプリン‐９‐イル‐６‐アミン（purin-9-yl-6-amine）ではない；３）R3及びR5が共に水素であり、R2またはR4の何れかがフェニルであり、他方のR2またはR4が水素のとき、Bはベンゾ‐１，２，３‐トリアゾール；１，２，３‐トリアゾール；テトラゾール；または１，２，４‐トリアゾールではない。
【００４０】
本明細書中の「アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、n‐ペンチル、１‐メチルブチル、２，３‐ジメチルブチル、２‐メチルペンチル、２，２‐ジメチルプロピル、n‐ヘキシル、n‐ヘプチル、n‐オクチル、n‐ノニル、n‐デシルなどの炭素原子を含んだ直鎖または分鎖したアルキルラジカルをいう。
【００４１】
本明細書中の「ハロ（Halo）」または「ハロゲン(halogen)」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードをいう。
【００４２】
本明細書中の「ペルハロアルキル(Perhaloalkyl)」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはこれらハロゲンの組み合わせでペルハロゲン化されたアルキル基をいう。
【００４３】
本明細書の「３〜７原子からなるヘテロアルキル環（3 to 7 member heteroalkyl ring）」とは、N、O及びSから選択された１〜約３のヘテロ原子を有し、その他の原子が炭素である飽和した環のグループを言う。例えば、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基及びピロリジニル基などがある。
【００４４】
本明細書の「３〜７原子からなるアルキル環（3 to 7 member alkyl ring）」とは、飽和炭化水素環のグループをいう。３〜７原子からなるアルキル環の例には、例えば、シクロプロピル（cyclopropyl）、シクロブチル（cyclobutyl）、シクロペンチル（cyclopentyl）、シクロヘキシル（cyclohexyl）の他にノルボルナン（norborane）のような架橋またはかご形にされて飽和した環のグループなどがある。
【００４５】
本明細書の「３〜７原子からなるアルケニル環（3 to 7 member alkenyl ring）」とは、不飽和だが、芳香族ではなく、少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を有する炭化水素環をいう。例えば、シクロヘキセニル（cyclohexenyl）及びシクロブテニル（cyclobutenyl）などがある。
【００４６】
本明細書の「アルケニル（Alkenyl）」とは、１または２以上の炭素‐炭素二重結合を有し、直鎖または分鎖の何れかの構成をとる炭化水素鎖を示す。これにより、炭素鎖の間に安定したポイントが生ずることとなる。アルケニル基には例えば、エテニル（ethenyl）及びプロペニル（propenyl）などがある。
【００４７】
本明細書の「アルキニル（Alkynyl）」とは、１または２以上の炭素‐炭素三重結合を有し、直鎖または分鎖の何れかの構成をとる炭化水素鎖を示す。これにより、炭素鎖の間に安定した部分が生ずることとなる。例えば、エチニル（ethynyl）及びプロピニル（propynyl）などがある。
【００４８】
「複素環のグループ（heterocyclic group）」という用語は、N、O、Sから選択された１〜約４のヘテロ原子を有し、その他の原子は炭素である５〜６原子からなる飽和した環、部分的に不飽和の環若しくは芳香環または二つの環の中にN、O、Sから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ二つの環のそれぞれに独立にN、O、Sから選択された最大約４つのヘテロ原子を有する７〜１０原子からなる二環式の飽和した環、部分的に不飽和の環若しくは芳香族の複素環、を示す。特に指摘しない限り、複素環はヘテロ原子または炭素原子でペンダントグループ（pendant group）をともなっていてもよく、その結果として、安定した構造となる。明細書に記載した複素環は炭素原子または窒素原子において置換されてもよく、その結果として化合物は安定化する。複素環中の窒素原子は四級化されてもよい。複素環グループ中のヘテロ原子の総数は４以上ではないのが好ましい。複素環グループ中のOとS原子の総数は２以上ではないのが好ましく、１以上ではないのがさらに好ましい。
【００４９】
複素環グループには例えば、ピリジル（pyridyl）、インドリル（indolyl）、ピリミジニル（pyrimidinyl）、ピリディジニル（pyridizinyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、イミダゾリル（imidazolyl）、オキサゾリル（oxazolyl）、フラニル（furanyl）、チオフェニル（thiophenyl）、チアゾリル（thiazolyl）、トリアゾリル（triazolyl）、テトラゾリル（tetrazolyl）、イソキサゾリル（isoxazolyl）、キノリニル（quinolinyl）、ピロリル（pyrrolyl）、ピラゾリル（pyrazolyl）、ベンゾ[b]チオフェニル（benzo[b]thiophenyl）、イソキノリニル（isoquinolinyl）、キナゾリニル（quinazolinyl）、キノキサリニル（quinoxalinyl）、チエニル（thienyl）、イソインドリル（isoindolyl）、ジヒドロイソインドリル（dihydroisoindolyl）、５，６，７，８‐テトラヒドロイソクイノリン（5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline）、ピリジニル（pyridiny）、ピリミジニル（pyrimidinyl）、フラニル（furany）、チエニル（thienyl）、ピロリル（pyrrolyl）、ピラゾリル（pyrazoly）、ピロリジニル（pyrrolidinyl）、モルホリニル（morpholinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペリジニル（piperidiny）及びピロリジニル（pyrrolidinyl）などがある。
【００５０】
更なる例には、フタラジニル（phthalaziny）、オキサゾリル（oxazolyl）、インドリジニル（indolizinyl）、インダゾリル（indazolyl）、ベンゾチアゾリル（benzothiazolyl）、ベンズイミザゾリル（benzimidazolyl）、ベンゾフラニル（benzofuranyl）、ベンゾイソキソリル（benzoisoxolyl）、ジヒドロ‐ベンゾジオキシニル（dihydro-benzodioxinyl）、オキザジアゾリル（oxadiazolyl）、チアジアゾリル（thiadiazolyl）、トリアゾリル（triazolyl）、テトラゾリル（tetrazolyl）、オキサゾロピリジニル（oxazolopyridinyl）、イミダゾピリジニル（imidazopyridinyl）、イソチアゾリル（isothiazolyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、シンノリニル（cinnolinyl）、カルバゾリル（carbazolyl）、ベータ‐カルボリニル（beta-carbolinyl）、イソクロマニル（isochromanyl）、クロマノニル（chromanonyl）、クロマニル（chromanyl）、テトラヒドロイソクイノリニル（tetrahydroisoquinolinyl）、イソインドリニル（isoindolinyl）、イソベンゾテトラヒドロフラニル（isobenzotetrahydrofuranyl）、イソベンゾテトラヒドロチエニル（isobenzotetrahydrothienyl）、イソベンゾチエニル（isobenzothienyl）、ベンズオキサゾリル（benzoxazolyl）、ピリドピリジニル（pyridopyridinyl）、ベンゾテトラヒドロフラニル（benzotetrahydrofuranyl）、ベンゾテトラヒドロチエニル（benzotetrahydrothienyl）、プリニル（purinyl）、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、トリアジニル（triazinyl）、フェノキサジニル（phenoxazinyl）、フェノチアジニル（phenothiazinyl）、５‐プテリジニル（5-pteridinyl）、ベンゾチアゾリル（benzothiazolyl）、イミダゾピリジニル（imidazopyridinyl）、イミダゾチアゾリル（imidazothiazoly）、ジヒドロベンズイソキサジニル（dihydrobenzisoxazinyl）、ベンズイソキサジニル（benzisoxazinyl）、ベンズオキサジニル（benzoxazinyl）、ジヒドロベンズイソチアジニル（dihydrobenzisothiazinyl）、ベンゾピラニル（benzopyranyl）、ベンゾチオピラニル（benzothiopyranyl）、クマリニル（coumarinyl）、イソクマリニル（isocoumarinyl）、クロマニル（chromanyl）、テトラヒドロクイノリニル（tetrahydroquinolinyl）、ジヒドロクイノリニル（dihydroquinolinyl）、ジヒドロクイノリノニル（dihydroquinolinonyl）、ジヒドロイソクイノリノニル（dihydroisoquinolinonyl）、ジヒドロクマニリル（dihydrocoumarinyl）、ジヒドロイソクマリニル（dihydroisocoumarinyl）、イソインドリノニル（isoindolinonyl）、ベンゾジオキサニル（benzodioxanyl）、ベンズオキサゾリノニル（benzoxazolinonyl）、ピロリルN‐オキサイド（pyrrolyl N-oxide）、ピリミジニルN‐オキサイド（pyrimidinyl N-oxide）、ピリダジニルN‐オキサイド（pyridazinyl N-oxide）、ピラジニルN‐オキサイド（pyrazinyl N-oxide）、クイノリニルN‐オキサイド（quinolinyl N-oxide）、インドリルN‐オキサイド（indolyl N-oxide）、インドリニルN‐オキサイド（indolinyl N-oxide）、イソクイノリルN‐オキサイド（isoquinolyl N-oxide）、クイナゾリニルN‐オキサイド（quinazolinyl N-oxide）、クイノキサリニルN‐オキサイド（quinoxalinyl N-oxide）、フタラジニルN‐オキサイド（phthalazinyl N-oxide）、イミダゾリルN‐オキサイド（imidazolyl N-oxide）、イソキサゾリルN‐オキサイド（isoxazolyl N-oxide）、オキサゾリルN‐オキサイド（oxazolyl N-oxide）、チアゾリルN‐オキサイド（thiazolyl N-oxide）、インドリジニルN‐オキサイド（indolizinyl N-oxide）、インダゾリルN‐オキサイド（indazolyl N-oxide）、ベンゾチアゾリルN‐オキサイ��（benzothiazolyl N-oxide）、ベンズイミダゾリルN‐オキサイド（benzimidazolyl N-oxide）、ピロリルN‐オキサイド（pyrrolyl N-oxide）、オキサジアゾリルN‐オキサイド（oxadiazolyl N-oxide）、チアジアゾリルN‐オキサイド（thiadiazolyl N-oxide）、チアゾリルN‐オキサイド（thiazolyl N-oxide）、テトラゾリルN‐オキサイド（tetrazolyl N-oxide）、ベンゾチオピラニルS‐オキサイド（benzothiopyranyl S-oxide）及びベンゾチオピラニルS，S‐ジオキサイド（benzothiopyranyl S,S-dioxide）などがあるが、これらに限定されない。
【００５１】
式１の化合物は、１または２以上の不斉炭素原子を有しているため、純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物またはジアステレオマーのラセミ化合物の混合物として存在できる。本発明では、有効範囲内において異性体の形態のすべてを含む。単一のエナンチオマー、つまり光学活性な形態は、不斉合成（asymmetric synthesis）またはラセミ化合物の変換（resolution of the racemates）によって生成させることができる。変換剤の存在下における結晶化または例えばキラルHPLCカラムを使用したクロマトグラフィーといった従来技術により、ラセミ化合物の変換を行うことができる。
【００５２】
さらに、炭素‐炭素二重結合を有する化合物には、シス及びトランスの異性体（Z- and E- forms）が存在し、この化合物のすべての異性体の形態も含まれる。さらには、式１の化合物には多様な互換体が存在する。本発明は特定の互換体に限定されず、この化合物の全互換体の形態を含む。
【００５３】
本明細書の「置換された」という用語は、指定した原子またはグループの１または２以上の水素原子が、指定したグループから選択されたもので交換され、かつ指定した原子の通常の原子価を上回らないで結合することを意味する。置換基及び/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体となる場合に限り許容される。安定した化合物または安定した構造体とは、反応混合物から単離し、それに続いて有効な治療剤としても、その態様が変化しない化合物を意味する。特別の定めがない限り、置換基は核となる構造で名付けられる。例えば、アミノアルキルを使用可能な置換基に挙げた場合、核となる構造へのこの置換基の結合部はアルキルの部分にある、ことが理解される。二つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合部分を示す。
【００５４】
一つの実施態様として、式１のオキセタン（oxetane）は、下記の式１aまたは１bで示した原子の空間的配置を有する。
【００５５】
【化２０】
2007512358.tif 000011
【００５６】
一つの実施態様として、式１、１a及び１bの化合物は、下記の表１で先に載せた化合物を含むほど好ましい。
【００５７】
【表１】
2007512358.tif 000012
2007512358.tif 000013
【００５８】
式１化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩が、この発明の範囲内で含まれる。非毒性の「薬学的に許容可能な塩」には、例えば、ヒドロクロレート（hydrochlorate）、ホスフェイト（phosphate）、ジホスフェイト（diphosphate）、ヒドロブロメート（hydrobromate）、スルフェイト（sulfate）、スルフィネート（sulfinate）若しくはニトレート（nitrate）の塩のような無機酸を有する塩；または、マレート（malate）、マレアート（maleate）、フマレート（fumarate）、タートレート（tartrat）、スクシネート, （succinate）、シトレート（citrate）、アセテート（acetate）、ラクテート（lactate）、メタンスルホネート（methanesulfonate）、p‐トルエンスルホネート（p-toluenesulfonate）、２‐ヒドロキシエチルスルホネート（2-hydroxyethylsulfonate）、ベンゾエート（benzoate）、サリチラート（salicylate）、ステアレート（stearate）若しくはアセテート（acetate）、nが０〜４であるHOOC‐（CH2）n‐COOHのようなアルカノエート（alkanoate）といった有機酸を有する塩などがある。同様に薬学的に許容可能な陽イオンには、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムなどがある。
【００５９】
加えて、式１化合物が酸付加塩として生成した場合には、酸塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基（free base）を得ることができる。逆に、製品が遊離塩基であり付加した塩、特に薬学的に許容可能な付加した塩の場合には、適当な有機溶媒中に前記遊離塩基を溶かし、酸でこの溶液を処理することにより、式１の化合物を製造する。この処理法は、塩基性の化合物から酸を付加した塩を調製する従来技術に基づいている。これら多様な合成法の従来技術が、式１に包含される非毒性の薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用される。
【００６０】
本発明は、式１の化合物のプロドラッグ(prodrugs)も含んでいる。例えば、式１化合物のアシル化したプロドラッグがある。これら多様な合成法の従来技術が、式１に包含される非毒性の薬学的に許容可能なアシル化したプロドラッグ及び他のプロドラッグの調製に使用される。
【００６１】
明細書に記載した化合物を製造するための方法は、従来技術として知られている。例えば、Taboada R. Ordonio, G., Ndkala, A, Howell, A., and Rablen, P. Journal of Organic Chemistry, Volume 68, pp 1480-88 (2003)など、ここで言及した参考文献中に適当な手段が記載されている。これらの中に記載されているものとして、１，５‐ジオキサスピロ〔３．２〕ヘキサン（1,5-dioxaspiro[3.2]hexanes）がヘテロ原子化合物を有する窒素と反応して、アルファ‐置換‐ベータ‐ヒドロキシケトン（alpha-substituted-beta’-hydroxy ketones）または２，２‐二置換オキセタン（2,2-disubstituted oxetanes）の開環した化合物が生成する。酸性のヘテロ原子化合物との反応により、２，２‐二置換オキセタン（2,2-disubstituted oxetanes）が生成し、置換基はヒドロキシメチルおよびヘテロ原子化合物となる傾向がある。上記反応の結果、例えばマグネシウムトリフレート（magnesium triflate）、塩化亜鉛（zinc chloride）のような適当なルイス酸の添加により、置換されたオキセタンへと導くことができる。１，５‐ジオキサスピロ[３．２]ヘキサンは、ジメチルジオキシランを用いた、置換または置換されていない２‐メチレン‐オキセタンのエポキシ化により調製することができる。これにより、例えば、置換されていない１，５‐ジオキサスピロ[３．２]ヘキサンまたは３及び/若しくは４位で置換された１，５‐ジオキサスピロ[３．２]ヘキサンを得ることができる。適当なヘテロ原子の求核原子による開環で、生じた２‐ヒドロキシメチルを、修飾するかまたはさらに合成的に操作することにより、従来技術の一つとして知られた技術を用いて多様なR1を生成させる。
【００６２】
本発明では、１または２以上の薬学的に許容可能なキャリア及び/または希釈剤（diluents）及び/またはアジュバント（adjuvants）及び必要な場合には他の活性物質と混合させた本発明に係る少なくとも一つの化合物を含有した薬学的組成物も提供する。そのような薬学的組成物には、ヌクレオシド類似体に応答する病気の治療のためのパッケージされた薬学的組成物も含む。パッケージされた薬学的組成物には、式１化合物の治療上の有効量が入っている容器と、含有組成物がヌクレオシド類似体に応答する病気の治療のために使用されるということを記載した使用説明書（例えばラベル）を含む。従来技術において、水、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキサイド（dimethylsulfoxide）といった本発明に係る化合物の溶媒和物を調製するために使用される非毒性の薬学的に許容可能な溶媒を数多く見出すことができる。
【発明の効果】
【００６３】
一般式１の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント及び媒介物を含有した投薬製剤にて、吸入、スプレーまたは直腸によって、経口的、局所的または非経口的に投与される。錠剤、カプセル、エリキシル(elixir)、シロップ、飴、トローチなどの形での経口投与が、特に好ましい。本明細書で使用される非経口には、皮下注射、皮内、血管内(例えば静脈)、筋肉内、脊髄、くも膜下注射などの注射または注入技術がある。一般式１の化合物を含有している薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性若しくは油性の懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、硬い若しくは軟らかいカプセル、シロップまたはエリキシルのような経口で使用するのに適している。
【００６４】
経口使用を意図した組成物は、薬学的な組成物の公知の製造方法により調製できる。そのような組成物は、上品で口当たりを良くするために甘味料、香料添加剤、着色料、防腐剤からなる群から選択された１または２以上の材料を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を有した混合物中に活性成分を含有していてもよい。上記の賦形剤には、例えば、カルシウムカーボネート（calcium carbonate）、ナトリウムカーボネート（sodium carbonate）、ラクトース（lactose）、カルシウムホスフェイト（calcium phosphate）またはナトリウムホスフェイト（sodium phosphate）のような不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤及び分散剤；でんぷん、ゼラチン、アカシア（acacia）のような結合剤；並びにマグネシウムステアレート（magnesium stearate）、ステアリン酸（stearic acid）、タルク（talc）のような潤滑剤がある。錠剤はその表面がコーティングされていなくてもよい。または、胃腸での分解、吸収を遅らせるために公知技術でコーティングしてもよい。これにより、長時間にわたって薬剤の作用が持続することとなる。または、例えば、グリセロールモノステアレート（glyceryl monostearate）、グレセロールジステアレート（glyceryl distearate）といった分解、吸収を遅延させる材料を使用してもよい。
【００６５】
薬剤を経口で使用するために、硬いゼラチンカプセルを用いてもよい。この場合には、活性成分は、カルシウムカーボネート、カルシウムホスフェート、カオリンのような不活性な固体の希釈剤と混合する。または、軟らかいゼラチンカプセルを用いてもよい。この場合には、活性成分は、水媒体またはピーナツオイル、液体パラフィン若しくはオリーブオイルのような油媒体と混合する。
【００６６】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料が含まれる。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム（sodium carboxymethylcellulose）、メチルセルロース（methylcellulose）、ヒドロプロピルメチルセルロース（hydropropylmethylcellulose）、アルギン酸ナトリウム（sodium alginate）、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）、トラガカントガム（gum tragacanth）、アカシアガム（gum acacia）のような懸濁剤；レシチンのような天然に生ずるホスファチド（phosphatide）、またはポリオキシエチレンステアレート（polyoxyethylene stearate）のような脂肪酸を有するアルキレンオキサイドの縮合生成物（condensation products）、またはヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethyleneoxycetanol）のような長鎖の脂肪族アルコールを有するエチレンオキサイドの縮合生成物（condensation products）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート（polyoxyethylene sorbitol monooleate）のような脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルを有するエチレンオキサイドの縮合生成物（condensation products）、またはポリエチレンソルビタンモノオレアート（polyethylene sorbitan monooleate）のような脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分的エステルを有するエチレンオキサイドの縮合生成物（condensation products）のような分散剤または湿潤剤がある。水性懸濁液には、１若しくは２以上のエチル（ethyl）若しくはn‐プロピル（n-propyl ）p‐ヒドロキシベンゾアート（p-hydroxybenzoate）のような防腐剤、１若しくは２以上の着色料、１若しくは２以上の香料添加剤または１若しくは２以上のスクロース（sucrose）やサッカリン（saccharin）のような甘味料が含有されていてもよい。
【００６７】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブオイル、ごま油若しくはココナッツ油のような植物油、または液体パラフィンのような鉱物油に活性成分を懸諾することにより、作製してもよい。油性懸濁液には、蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールのような増粘剤が含まれていてもよい。経口投与の際に口当たりのよくするために、上記した甘味料及び香料添加剤を添加してもよい。アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して、これら薬学的組成物の腐敗を防止してもよい。
【００６８】
水を加えることによる水性懸濁液の製造のために適した分散性の粉末及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１または２以上の防腐剤との混合物中に活性成分を有している。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上述した物質で例示されている。更なる賦形剤には、例えば、甘味料、香料添加剤及び着色料もある。
【００６９】
本発明の薬学的組成物は、油‐水エマルションでもよい。油相はオリーブオイル若しくは落花生油のような植物油、液体パラフィンのような鉱物油またはこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、アカシアガム、トラガカントガムのような天然に生ずるガム、大豆、レシチンのような天然に生ずるホスファチド、ソルビタンモノレアートのような脂肪酸とヘキシトール、その無水物由来のエステルまたは部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノレアート（polyoxyethylene sorbitan monoleate）のようなエチレンオキサイドを有する前記部分的エステルの縮合生成物である。エマルションは甘味料、香料添加剤を含んでいてもよい。
【００７０】
シロップ及びエリキシル（elixirs）には、グリセロール（glycerol）、プロピレングリセロール（propylene glycol）、ソルビトール（sorbitol）またはスクロース（sucrose）のような甘味料を使用してもよく、さらに、鎮痛剤、防腐剤、香料添加剤及び着色料が含まれていてもよい。この薬学的な組成物は、無菌の注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形でもよい。この懸濁液は、上記の適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁液を使用した公知の方法で作製できる。この無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口用の許容可能な希釈剤または溶媒と混合した無菌注射用溶液または懸濁液でもよい。この例として、１，３‐ブタンジオール中の溶液がある。使用される許容可能な媒介物及び溶媒には、水、リンガー溶液（Ringer's solution）、等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、通常、溶媒または懸濁媒介物として使用される。このために、合成モノ‐またはジグリセリドなどの刺激の少ない不揮発性油を使用する。さらに、オレイン酸（oleic acid）のような脂肪酸を注射用物質の製剤に使用する。
【００７１】
一般式１の化合物を、例えば薬剤の直腸投与のような座薬として投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を適当な非刺激性の賦形剤と混合して製造できる。この賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸内の温度では液体となるため、賦形剤が直腸内で融けて薬剤が放出されることとなる。そのような材料には、ココアバター（cocoa butter）、ポリエチレングリコール（polyethylene glycols）がある。
【００７２】
一般式１の化合物を、非経口で無菌の媒介物を用いて投与してもよい。媒介物と薬剤使用濃度によるが、この薬剤を媒介物中に懸濁させるか溶かすことにより行う。麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤のようなアジュバントを媒介物に溶解させることも有益である。
【００７３】
一般式１の化合物を人間以外の動物に投与するために、この薬剤組成物を動物の餌や飲料水に加えてもよい。薬剤を加えた動物の餌と飲料水を製造するのは容易であり、これにより動物は治療食として適量な薬剤組成物を摂ることができる。餌または飲料水に加えるための素として、薬剤の組成物を使用することも可能である。
【００７４】
１日につき体重１キロ当たり、約０．１〜約１４０mgの服用量が、上記した病気状態の治療に有効である（１日につき患者１人当たり、０．５mg〜７g）。１回の服用分の薬剤組成物を作製する際の、キャリアー材料（carrier materials）と混合する活性成分の量は、治療を受ける患者及び投与の形態に応じて変えることとなる。通常、１回の服用量には、約１mg〜約５００mgの活性成分を含んでいる。
【００７５】
薬剤の服用間隔もまた、使用する化合物及び治療する特定の病気に応じて、変えることとなる。しかし、ほとんどの病気を治療するのに、１日に４回またはそれ以下の服用回数が好ましい。患者への投薬量は、使用する特定化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食習慣、投薬回数、投薬経路、排泄率、混合薬及び特定の病気の経験的な療法（undergoing therapy）の重要性などといったいろいろなファクターにより変化する。
【００７６】
好ましい化合物には、一定の薬理学的特性が必要である。この特性には、例えば、経口手段の生物学的利用能、低い毒性、低い血清蛋白質結合能、試験管内（in vitro）及び生体内（in vivo）での好ましい半減期などがある。
【００７７】
本発明に係る化合物は、細胞が増殖する病気または感染症のような、ヌクレオシド類似体に応答する疾患の治療が必要な哺乳類の治療方法に使用されてもよい。細胞が増殖する疾患または感染症を改善させるのに十分な量で、薬剤組成物を使用する。細胞が増殖する疾患の改善には、腫瘍の増殖の低減、腫瘍の増殖の阻害、化学的増強剤効果（chemopotentiator effect）、化学的感作効果（chemosensitizing effect）、細胞性塞栓、細胞増殖抑制性効果などがあり、１または２以上の前述の効果の組み合わせも含む。
【００７８】
細胞が増殖する疾患とは、腫瘍形成のことである。治療可能な腫瘍形成には、ウイルス誘導性腫瘍、悪性疾患、癌または相対的に自律した細胞増殖の結果生ずる疾患などがある。腫瘍性の疾患には、白血病、リンパ腫、肉腫、うろこ状の細胞癌（squamous cell carcinoma）のような癌腫、神経細胞癌、セミノーマ、黒色腫、胚芽細胞癌、未分化の癌、神経芽腫（いくつかにより癌腫を判断されもする）、混合細胞腫瘍または他の悪性疾患などがある。本発明の薬剤組成物で予防または治療できる腫瘍性の疾患には、小細胞肺癌及び他の肺癌、横紋筋肉腫、絨毛癌、グリア芽腫マルチフォーマ（glioblastoma multiformas）（脳腫瘍）、腸及び胃の癌腫、白血病、卵巣癌、前立腺癌、骨肉腫または転移した癌などがある。治療できる免疫系の疾患には、小胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphomas）、白血病やリンパ腫のような成人のT細胞及びB細胞のダンカン病（lymphoproliferative disorders）、毛髪状細胞白血病（hairy-cell leukemia）、毛髪状白斑、急性の骨髄性、リンパ芽球若しくは他の白血病、慢性の骨髄性白血病並びに骨髄異形成症候群などがある。治療できる疾患としてはさらに、乳房細胞癌（breast cell carcinomas）、黒色腫、血液の黒色腫、卵巣癌、すい臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、骨組織の癌, （bone cancers）、うろこ状の細胞癌（squamous cell carcinomas）、神経線維腫、精細胞癌、中枢神経系の癌及び腺癌などがある。
【００７９】
本発明に係る組成物は、ウイルス感染により生じる細胞増殖性疾患の治療にも使用できる。このような疾患には、例えば、一定のB細胞及びT細胞のダンカン病、バーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma）、白血病並びに他の細胞の悪性疾患のようなウイルス誘導性腫瘍形成などがある。
【００８０】
本発明の化合物は、例えば、細菌、真菌類、酵母、蠕虫、原生動物、ウイルスといった多様な微生物の感染を治療するために使用される。さらに、例えば、ブドウ球菌属（Staphylococcus）、連鎖球菌属（Streptococcus）、エンテロヘムモルハジック属（Enterohemmorhagic）、クロストリジウム属（Clostridium）、ナイセリア属（Neisseria）、ヘリコバクター属（Helicobacter）、クラミジア属（Chlamidia）、白癬（Tinea）、カンジダ属（Candida）、ミコバクテリウム属（Mycobacterium）及びトリパノソーマ属（Trypanosoma）の感染の治療を含んでいる１または２以上の上記感染を有する感染の組み合わせ、及び１または２以上の上記感染を有する感染の組み合わせを治療するために使用される。例証となる細菌には、例えば、シュードモナス（Pseudomonas）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、プロテウス属（Proteus）、セラチア属（Serratia）、カンジダ属（Candida）、ブドウ球菌属（Staphylococci）、連鎖球菌属（Streptococci）、クラミジア属（Chlamydia）、マイコプラズマ属（Mycoplasma）、バチルス属（Bacillus）などがある。例証となる真菌類には、例えば、アスペルギルス腫（Aspergillis）、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、クリプトコックスネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、コクシジオイデスイミタス（Coccidioides immitus）などがある。例証となる蠕虫には、例えば、回虫属（Ascaris）、裂頭条虫属（Diphyllobothrium）、顎口虫属（Gnathostoma）、ブケレリア属（Wuchereria）、ブルギア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）、ロアロア（Loa Loa）、マンソネラ属（Mansonella）などがある。例証となる原生動物には、例えば、プラスモディウム属（Plasmodium）、ジアルジア属（Giardia）、トリコモナス（Trichomonas）、トソプラズマ（Toxoplasma）、リーシュマニア属（Leishmania）などがある。
【００８１】
例証となるウイルスには、例えば、インフルエンザウイルス（influenza viruses）、アデノウイルス（adenoviruses）、パラインフルエンザウイルス（parainfluenza viruses）、ライノウイルス（Rhinoviruses）、呼吸性シンシチウムウイルス(RSVs)（respiratory syncytial viruses）、ヘルペスウイルス（Herpes viruses）、肝炎ウイルス（Hepatitis viruses）（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス）などがある。治療できるウイルス感染のタイプ及びそれらに関連した疾患には、例えば、ＥＢＶ(エプスタイン‐バーウイルス)、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus））、ヘルペスシンプレックスウイルスＩ（Herpes Simplex Virus I）（ＨＳＶＩ）、ヘルペスシンプレックスウイルスＩＩ（Herpes Simplex Virus II）（ＨＳＶＩＩ）、水痘‐帯状疱疹ウイルス（Varicella-Zoster Virus）及びカポジ‐関連ヒトヘルペスウイルス（Kaposi's-associated human herpes virus）（タイプ８）のようなウイルスのヘルペスファミリー（herpes family）、ヒトのＴ細胞またはＢ細胞白血病（human T cell or B cell leukemia）及びリンパ腫ウイルス（lymphoma viruses）が原因の感染、アデノウイルス感染（adenovirus infections）、肝炎ウイルス感染、天然痘（smallpox）などのような水痘ウイルス感染（pox virus infections）、乳頭腫ウイルス感染（papilloma virus infections）、ポリオーマウイルス感染（polyoma virus infections）、ヒトＴ‐リンパ栄養ウイルス（Human T-lymphotrophic Virus）（ＨＴＬＶ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のようなレトロウイルスが原因の感染、バーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma）、ＥＢＶ誘導悪性疾患（EBV-induced malignancies）、Ｔ細胞とＢ細胞のダンカン病（lymphoproliferative disorders）及び白血病のような細胞増殖疾患へとつながる感染、並びにその他のウイルス誘導悪性疾患などがある。
【００８２】
本発明の化合物は、抗菌性または抗真菌性を有する薬剤として、除草剤として使用することを含む農業分野において一定の用途がある。
【００８３】
本発明に係る化合物は、脳防護（cerebroprotective）剤及び／または心臓防護（cardioprotective）剤のような、虚血に関する疾患の治療が必要な哺乳類の治療方法に使用できる。上記化合物は、抗侵害受容剤、抗脂肪分解剤または抗精神病剤として使用できる。さらに上記化合物の他の用途として、例えば、ハイパーテンシン、てんかん、疼痛、糖尿病、リウマチ様の関節炎を含む炎症のような病気や疾患の治療などがある。
【００８４】
治療方法として、式１の化合物は、他の治療剤と混合してもよい。この他の治療剤には、例えば、抗ウイルス薬、抗細菌剤、抗真菌剤、抗癌剤がある。そのような抗ウイルス薬には、他のヌクレオシド類似体（nucleoside analogs）、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビター（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors）、プロテアーゼインヒビター（protease inhibitors）、インテグラーゼインヒビター（integrase inhibitors）などがあり、抗ウイルス薬には以下に記載した、アセマンナン（Acemannan）、アシクロビル（Acyclovir）、アシクロビルナトリウム（Acyclovir Sodium）、アデホビル（Adefovir）、アロブジン（Alovudine）、アルビルセプトスドトックス（Alvircept Sudotox）、塩酸アマンタジン（Amantadine Hydrochloride）、アラノチン（Aranotin）、アリルドン（Arildone）、アテビルジンメシラート（Atevirdine Mesylate）、アブリジン（Avridine）、シドホビル（Cidofovir）、シパムフィリン（Cipamfylline）、シタラビンヒドロクロライド（Cytarabine Hydrochloride）、デラビルビンメシラート（Delavirdine Mesylate）、デシクロビル（Desciclovir）、ジダノシン（Didanosine）、ジソキサリル（Disoxaril）、エドクスジン（Edoxudine）、エンビラデン（Enviradene）、エンビロキシメ（Enviroxime）、ファムシクロビル（Famciclovir）、塩酸ファモチン（Famotine Hydrochloride）、フィアシタビン（Fiacitabine）、フィアルリジン（Fialuridine）、ホサリラート（Fosarilate）、ホスカネットナトリウム（Foscarnet Sodium）、ホスホネットナトリウム（Fosfonet Sodium）、ガンシクロビル（Ganciclovir）、ガンシクロビルナトリウム（Ganciclovir Sodium）、イドクスウリジン（Idoxuridine）、インジナビル（Indinavir）、ケトキサル（; Kethoxal）、ラミブジン（Lamivudine）、ロブカビル（Lobucavir）、メモチンヒドロクロライド（Memotine Hydrochloride）、メチサゾン（Methisazone）、ネルヒナビル（Nelfinavir）、ネビラピン（Nevirapine）、ペンシクロビル（Penciclovir）、ピロダビル（Pirodavir）、リバビリン（Ribavirin）、リマンタジンヒドロクロライド（Rimantadine Hydrochloride）、リトナビル（Ritonavir）、サクイナビルメシラート（Saquinavir Mesylate）、ソマンタジンヒドロクロライド（Somantadine Hydrochloride）、ソリブジン（Sorivudine）、スタトロン（Statolon）、スタブジン（Stavudine）、チロロンヒドロクロライド（Tilorone Hydrochloride）、トリフルリジン（Trifluridine）、バラシクロビルヒドロクロライド（Valacyclovir Hydrochloride）、ビダラビン（Vidarabine）、ビダラビンフォスフェイト（Vidarabine Phosphate）、ビダラビンナトリウムフォスフェイト（Vidarabine Sodium Phosphate）、ビロキシメ（Viroxime）、ザルシタビン（Zalcitabine）、ジドブジン（Zidovudine）、ジンビロキシメ（Zinviroxime）などがあり、さらに上記抗ウイルス薬の１または２以上を含む組み合わせがある。
【００８５】
さらに抗細菌剤には、抗生物質などがある。抗生物質には、例えば、テトラサイクリン、アミノ配糖体、ペニシリン、セファロスポリン、スルホンアミド薬、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、エリスロマイシン、バンコマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、ナイスタチン、アンホテリシンB、アマンチジン（amantidine）、イドクスウリジン、p-アミノサリチル酸、イソニアジド、リファンピン、アンチノマイシンD （antinomycin D）、ミトラマイシン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン（bleomycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、プロカルバジン（procarbazine）、イミダゾールカルボキサミドなどがある。
【００８６】
さらに、抗癌剤には、例えば、ニトロソウレア、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ドキソルビシン、エピルビシン（epirubicin）、５‐フルオロウラシル、トポテカン、イリノテカン（irinotecan）、カルムスチン、エストラムスチン（estramustine）、パクリタキセル及びその誘導体があり、さらには、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン（iproplatin）及び関連した白金化合物がある。
【００８７】
さらに、以下に実施例として、オキセタン組成物の製法を開示する。しかし、以下の記載は、本発明の適用範囲を限定するものではない。
【００８８】
実施例
下記の中間体化合物の合成法を以下に示す。
【００８９】
【化２１】
2007512358.tif 000014
【実施例１】
【００９０】
３‐フェニルオキセタン‐２‐オン（3-Phenyloxetan-2-one）（２）の合成。ジエチルアゾジカルボキシレート（Diethylazodicarboxylate ）(DEAD) (1.89 ミリリットル (mL)、 12.0 ミリモル (mmol))を、窒素雰囲気下、−78℃にて、乾燥テトラヒドロフラン（dry tetrahydrofuran ）(THF) (40 mL)中のトリフェニルホスフィン（triphenylphosphine） (3.18 グラム (g)、12.0 mmol)の攪拌した溶液に滴下して添加した。次に、乾燥THF(40ml)中のトロバ酸（Tropic acid ）(2.00 g、12.0 mmol)を滴下して添加した。得られた混合液を攪拌し、−10℃までゆっくり温めた。この溶液は均質であった。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（flash chromatography）（石油エーテル：エチルアセテート（petroleum ether/ethyl acetate）(EtOAc) 85：15）による濃縮と精製後、黄色い油分として３‐フェニルオキセタン‐２‐オン（3-Phenyloxetan-2-one）(1.49 g、84%)を分離した（Mulzer, J.; Kerkmann, T. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3620-3622参照）。
【００９１】
1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.3 (m, 5H), 4.8 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.5 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.2 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, IH).
【実施例２】
【００９２】
2‐メチレン‐３‐フェニルオキセタン（2-Methylene-3-phenyloxetane ）(3)の合成。ジメチルチタノセン（Dimethyltitanocene） (トルエン中に0.5 M 、 19.5 mL、9.7 mmol) と3‐フェニルオキセタン‐2‐オン（3-phenyloxetan-2-one） (0.96 g、6.5 mmol)を暗い所にて窒素雰囲気下75℃で攪拌した。反応物を薄層クロマトグラフィー（TLC）にて分析し、ラクトン（lactone）の消失後（2〜１５時間）、この溶液を冷却し、もとの量の半分まで濃縮した。その次に石油エーテルを加えると、黄色い沈殿が生成した。この混合物をろ液が無色になるまで石油エーテルにてセライト（celite）に通した。濃縮後に大量の固体がまだ残っている場合には、この混合物を石油エーテルで希釈し、2回、セライトにてろ過した。ろ過後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにて精製した（石油エーテル：EtOAc：トリエチルアミン 98.5：0.5：1）。2‐メチレン‐３‐フェニルオキセタン（0.48g、51%）が薄い黄色の油分として分離された。
【００９３】
IR (フィルム) 3100, 3080, 2990, 2900, 1680, 1620, 1500, 1480, 1300 cm-1。1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.40-7.27 (m, 5H), 4.96 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=3.9, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=3.9, 1.8 Hz, 1H)。13C NMR (67.5 MHz, CDCl3) d 166.4, 138.6, 128.8, 127.4, 127.3, 80.3, 75.9, 47.2。MS (EI) m/z146 (M+), 131, 116 (100), 104, 89, 78, 63, 51。 HRMS (EI) 計算値 C10H10O (M+) m/z: 146.0732、実測値 146.0737。
【実施例３】
【００９４】
ジメチルジオキシラン（Dimethyldioxirane）（４）の合成。ジメチルジオキシラン（Dimethyl-dioxirane）(DMDO)は以下に記載、つまり、下記のアダム（Adam）(Adam, W.; Bialas, J.; Hadjiarapoglou, L. Chem. Ber.1991, 124, 2377)とムレイ（Murray）(Murray, R. W.; Singh, M. Org. Syn. 1996, 74, 91-100),の手段、及びメッセガイル（Messegeur）(Ferrer, M.; Gilbert, M.; Sanches-Baeza, F.; Messeguer, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3585-3586)によって記載された濃縮手段によって合成した。3Lの丸底フラスコ中のNaHCO3（９０g）、水（250ml）及びアセトン（200ml）の混合物を0℃に冷却し、攪拌しながらゆっくりと（5分間）オキソン（oxone）(R)を添加した。添加後に、混合物を10分間激しく攪拌してから、80mmマーキュリー（Hg）の真空中においた。試料を冷却槽から取り出し、アセトン（85ml）中のDMDOを、系に接続された二つの受け用フラスコに1時間以上分離し、試料を−78℃に維持した。この分離した溶液を水（85ml）で希釈し、CH2Cl2(3回 x 4.5 mL)にて抽出した。合成した有機抽出物をホスファイトバッファー（phosphate buffer）(pH 7、3 x 30 mL)にて洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させた後、ろ過して黄色い溶液（12ml）を得た。DMDOの濃度は、メチルシトロネラート（methyl citronellate）のGCキャリブレーションカーブを使用して決定した。内部標準としてオキサデカンを使用した。上記DMDO濃度の決定は、DMDOが過剰なメチルシトロネラート（methyl citronellate）と反応することに基づいている。DMDOの濃度は、0.30〜0.45 Mの間である。
【実施例４】
【００９５】
3‐フェニル‐1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（3-Phenyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）（５）の合成。乾燥CH2Cl2（〜0.5M）中の2‐メチレン‐3‐フェニルオキセタン（2-methylene-3-phenyloxetane）(0.10 g、0.69 mmol)の溶液を−78℃に冷却した。攪拌しながらDMDO(CH2Cl2中に~0.35 M、1.0-1.2 当量)溶液を滴下して加えた。この反応混合液を−78℃にて1時間攪拌した後、無色の油分(0.11 g、99%)及びジアステレオマーの混合物(93：7)として3‐フェニル‐1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（3-Phenyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）を得るために真空中で溶媒を除去した。
【００９６】
主要なジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.33 (m, 5H), 4.85 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 2.93 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J=3.4 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 136.6, 128.9, 127.8, 127.5, 95.0, 70.1, 50.5, 47.9。主要ではないジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d  7.33 (m, 5H), 4.85 (m, 1H), 4.65 (app t, J=6.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=6.3, 5.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J=3.4 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 135.5, 129.3, 128.6, 128.2, 92.7, 72.0, 51.4, 46.7。HRMS (FAB) 計算値C10H11O2 (M+ + 1) m/z: 163.0759、実測値  163.0762。
【００９７】
本発明に係る下記の化合物の合成法を以下に示す。
【００９８】
【化２２】
2007512358.tif 000015
【実施例５】
【００９９】
実施例１。2‐（ベンゾトリアゾール‐２‐イル）‐2‐（ヒドロキシメチル）‐3‐フェニルオキセタン（2-(Benzotriazol-2-yl)-2-(hydroxymethyl)-3-phenyloxetane）(6)の合成。 0℃の乾燥CH2Cl2(4 ml)中のベンゾトリアゾール（Benzotriazole）(0.15 g、1.3 mmol)を、0℃の乾燥CH2Cl2(4 ml)中の3‐フェニル‐1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（3-phenyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）(0.21 g、1.3 mmol)の窒素雰囲気下にて攪拌した溶液に加えた。反応混合物を、0℃にて3時間攪拌し続けた。次にこの混合物を明るい茶色の油となるまで濃縮した。濃縮後の残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル：EtOAc  80：20)、白色の固体である2‐（ベンゾトリアゾール‐２‐イル）‐2‐（ヒドロキシメチル）‐3‐フェニルオキセタン（2-(Benzotriazol-2-yl)-2-(hydroxymethyl)-3-phenyloxetane）を得た(0.15 g、41%)。
【０１００】
mp 119-123 ℃。IR (フィルム) 3437 (br), 3094, 3064, 2941, 1560, 1499 cm-1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (m, 7H), 5.42 (dd, J=8.7, 7.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=8.7, 6.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=6.8, 6.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=13.0, 7.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.6 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 144.8, 134.3, 129.3, 128.6, 128.5, 127.8, 119.1, 102.2, 69.8, 63.8, 48.8。MS (EI) m/z 281 (M+), 251, 162, 104 (100), 91。HRMS (FAB) 計算値 C16H16N3O2(M+ + H) m/z 282.1242、実測値 282.1248。分析、計算値 C16H15N3O2: C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94、実測値 C, 68.13; H, 5.40; N, 14.97。
【実施例６】
【０１０１】
実施例２。2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニル‐２‐（1，２，3‐トリアゾール‐２‐イル）オキセタン（2-Hydroxymethyl-3-phenyl-2-(1,2,3-triazol-2-yl)oxetane）（7）の合成。乾燥CH2Cl2(2ml)中の1H‐1，2，3‐トリアゾール（1H-1,2,3-triazole）(0.043 g、0.62 mmol)溶液を、−78℃の乾燥CH2Cl2(2ml)中の3‐フェニル‐1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（3-phenyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）(0.10 g、0.62 mmol)の窒素雰囲気下にて攪拌した溶液に加えた。−78℃にて3時間経過後、上記反応物を室温まで温めた。溶媒を真空中にて蒸発させ、生成した油分をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（CH2Cl2：EtOAc  95：5）。薄い黄色の固体である2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニル‐２‐（1，２，3‐トリアゾール‐２‐イル）オキセタン（2-Hydroxymethyl-3-phenyl-2-(1,2,3-triazol-2-yl)oxetane）を分離した(0.076 g、59%)。
【０１０２】
mp 77.0-78.3 ℃。 IR (CDCl3) 3145, 3031, 2969, 1496, 1452, 1323, 1049 cm-1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.82 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 5.41 (dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=7.0, 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 2.51 (t, J=7.6 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 135.3, 134.1, 128.8, 128.1, 128.0, 99.7, 68.5, 62.9, 47.9。MS (EI) m/z 200 (M+- CH2O), 185, 104 (100), 78。分析、計算値C12H13N3O2: C, 62.33; H, 5.67; N, 18.17、実測値  C, 62.58; H, 5.30; N, 17.94。
【実施例７】
【０１０３】
実施例３。2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニル‐2‐（テトラゾール‐2‐イル）オキセタン（2-Hydroxymethyl-3-phenyl-2-(tetrazol-2-yl)oxetane）（８）の合成。乾燥THF(2ml)中の１H‐テトラゾール（１H‐Tetrazole）(0.078 g、1.1 mmol)を、0℃の乾燥THF(2ml)中の3‐フェニル‐1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（3-phenyl-1,5-dioxaspiro[3.2] hexane）(0.15 g、0.94 mmol)の窒素雰囲気下にて攪拌した溶液に加えた。この反応混合物を1時間攪拌してから濃縮した。生成した黄色い油分をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（CH2Cl2：メタノール  100：0〜98：2）、薄い黄色の油分である2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニル‐2‐（テトラゾール‐2‐イル）オキセタン（2-hydroxymethyl-3-phenyl-2-(tetrazol-2-yl)oxetane）を得た(0.090 g、42%)。
【０１０４】
IR (CDCl3) 3436 (br), 2916, 1319, 1054, 953 cm-1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.70 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 5.37 (dd, J=8.6, 6.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 8.6, 6.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=6.2, 6.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=13.5, 7.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=13.5, 7.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 153.1, 133.2, 129.1, 128.5, 128.1, 100.9, 69.6, 62.6, 47.8; MS (EI) m/z 204 (M+ - N2), 185, 173, 104 (100), 91, 78。分析、計算値C11H12N4O2: C, 56.89; H, 5.21; N, 24.12、実測値 C, 56.76; H, 5.14; N, 23.78。
【実施例８】
【０１０５】
実施例４。2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニル‐2‐（1，2，4‐トリアゾール‐1‐イル）オキセタン（2-Hydroxymethyl-3-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)oxetane）（９）の合成。乾燥THF（5ml）中のマグネシウムトリフラート（magnesium triflate）(0.40 g、1.23 mmol)溶液を、乾燥THF（2ml）中の3‐フェニル‐1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（3-phenyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）(0.20 g、1.23 mmol)の窒素雰囲気下にて攪拌した溶液に加えた。その後、溶液の温度を0℃まで下げ、乾燥THF(10ml)中の1H‐1，2，4‐トリアゾール（1H-1,2,4-triazole ）(0.22 g, 1.48 mmol)溶液を滴下して加えた。反応混合物を0℃にて2.5時間攪拌し、室温まで温め、さらに3時間攪拌した。次に、この混合液を濃縮して黄色い油分を得た。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(CH2Cl2：メタノール 99.5：0.5 〜 99：1)。2：1のジアステレオマー混合物(0.13 g、45%)の油分として、2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニル‐2‐（1，2，4‐トリアゾール‐1‐イル）オキセタン（2-Hydroxymethyl-3-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)oxetane）を分離した。
【０１０６】
IR (フィルム) 3403, 2903, 1499, 1279, 702 cm-1。主要なジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.11 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.74 (dd, J=16.3, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J=12.8 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 133.3, 129.0, 127.9, 127.7, 127.4, 127.4, 98.5, 68.9, 63.7, 48.7。主要ではないジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.42 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 (m, 5H), 5.11 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.74 (dd, J=16.3, 8.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=12.8 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 133.3, 129.0, 127.9, 127.7, 127.4, 127.4, 98.5, 70.6, 67.2, 45.8。MS (EI) m/z 167, 149 (100), 71。HRMS (FAB)計算値        C12H14N3O2(M+ + H) m/z 232.1086、実測値  232.1101。
【実施例９】
【０１０７】
実施例５。1‐（2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニルオキセタン‐2‐イル）‐3H‐ピリミジン‐2，4‐ジオン（1-(2-Hydroxymethyl-3-phenyloxetan-2-yl)-3H-pyrimidine-2,4-dione）（10）の合成。CH2Cl2（1ml）中のペルシリル化されたウラシル（persilylated uracil）(0.100 g、0.40 mmol)の溶液(Kato, K.; Chen, C. Y.; Akita, H. Synthesis 1998, 1527-1533  参照)を、窒素雰囲気下、−78℃の乾燥CH2Cl2（2ml）中の3‐フェニル‐1，5‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（3-phenyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）(0.025 g、0.15 mmol)と 塩化亜鉛（zinc chloride）(0.021 g、0.15 mmol)のスラリーに滴下しながら加えた。この反応混合物を−78℃にて6時間攪拌した後、徐々に室温まで温めた。次に、この反応混合物をCH2Cl2（10ml）で希釈して、6％のNH4Cl（10ml）、塩水（brine）(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒は真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(CH2Cl2：メタノール 100：0 〜95：5)。これにより、透明な油分である、1‐（2‐ヒドロキシメチル‐3‐フェニルオキセタン‐2‐イル）‐3H‐ピリミジン‐2，4‐ジオン（1-(2-Hydroxymethyl-3-phenyloxetan-2-yl)-3H-pyrimidine-2,4-dione）を分離した(0.023 g、55%)。
【０１０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (s, IH), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 5H), 5.74 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.38 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.1 Hz, 1H)。
【０１０９】
以下に記載した中間体化合物（intermediate compounds）の合成法を以下に示す。
【０１１０】
【化２３】
2007512358.tif 000016
【実施例１０】
【０１１１】
実施例６。4‐ベンジルオキシメチル‐２‐メチレンオキセタン（4-Benzyloxymethyl-2-methyleneoxetane）（１１）の合成。ジメチルチタノセン（dimethyltitanocene）(トルエン中に0.5M 、7.8 mL、3.9 mmol)と4‐（ベンジルオキシルメチル）オキセタン‐2‐オン（4-(benzyloxylmethyl)oxetan-2-one）(0.50 g、2.6 mmol)の溶液(Nelson, S. G.; Wan, Z.; Peelen, T. J.; Spencer, K. L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6535-6539を参照)をN2雰囲気下、80℃にて暗い所で攪拌した。この混合物を、出発物質がなくなるまで、TLCを用いて4〜6時間観察した。冷めた上記反応混合物を、石油エーテル(8ml)で急冷し、0.5〜1時間攪拌した。黄色い沈殿物をセライトのパッド（pad of celite）を通してろ過し、ろ液が透明になるまで、石油エーテルにてセライトのケーキ（celite cake）を洗浄した。このろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(石油エーテル：EtOAc：トリエチルアミン 99：0.5：0.5)。これにより黄色い油分である4‐ベンジルオキシメチル‐２‐メチレンオキセタン（4-Benzyloxymethyl-2-methylene-oxetane）を分離した(0.22 g、44%)。
【０１１２】
IR (CDCl3) 3100, 2926, 1691, 1452 cm-1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.35 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 4.92 (dddd, J=9.1, 6.9, 5.1, 5.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.78 (ddd, J=3.5, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.20 (dddd, J=6.9, 6.9, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 3.03 (dddd, J=4.6, 4.6, 2.0, 2.0 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3)  163.5, 138.2, 128.7, 128.0, 80.8, 73.9, 71.9, 31.2。
【実施例１１】
【０１１３】
実施例７。2‐ベンジルオキシメチル‐1，5‐ジオキサスピロ[３．２]ヘキサン（2-Benzyloxymethyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）（12）の合成。乾燥CH2Cl2(2ml)中の4‐ベンジルオキシメチル-2-メチレンオキセタン（4-benzyloxymethyl-2-methyleneoxetane）(0.19 g、0.98 mmol)を−78℃まで冷却した。ジメチルジオキシラン（dimethyldioxirane）(CH2Cl2中に0.5M、2当量)を攪拌した上記の溶液に滴下して加えた。この反応混合液をさらに1時間攪拌し、室温まで急速に温めた。次に溶媒を真空中にて除去した。薄い黄色の油分であり、ジアステレオ異性体の混合物（72：28）である2‐ベンジルオキシメチル‐1，5‐ジオキサスピロ[３．２]ヘキサン（2-Benzyloxymethyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）を分離した(0.19 g、95%)。
【０１１４】
主要なジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.67 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.2 Hz, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.06 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J=3.3 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 138.2, 128.6, 127.9, 127.8, 89.0, 73.8, 73.5, 72.1, 51.4, 31.4。 主要ではないジアステレオマー： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.19 (dd, J=12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J=3.4 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 138.2, 128.6, 127.9, 127.8, 88.2, 73.9, 72.6, 72.5, 51.3, 31.6。
【０１１５】
本発明に係る下記の化合物の合成法を以下に示す。
【０１１６】
【化２４】
2007512358.tif 000017
【実施例１２】
【０１１７】
実施例8及び9。4‐ベンジルオキシメチル‐2‐ヒドロキシメチル‐2‐（1，2，3‐トリアゾール‐2‐イル）オキセタン（4-benzyloxymethyl-2-hydroxymethyl-2-(1,2,3-triazol-2-yl)oxetane）（13）及び4‐ベンジルオキシメチル‐２‐ヒドロキシメチル‐2‐（1，2，3‐トリアゾール‐1‐イル）オキセタン（4-benzyloxy-methyl-2-hydroxymethyl-2-(1,2,3-triazol-1-yl)oxetane）（14）の合成。乾燥CH2Cl2(2ml)中の１H‐1，2，3‐トリアゾール（1H-1,2,3-triazole）(0.018 g、0.26 mmol)の溶液を、−78℃の乾燥CH2Cl2(2ml)中の2‐ベンジルオキシメチル‐１，５‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（2-benzyloxymethyl-1,5-dioxaspiro[3.2]hexane）(0.054 g、0.26 mmol)の窒素雰囲気下にて攪拌した溶液に加えた。−78℃にて3時間経過後、この反応物を室温まで温めた。次に、溶媒を真空中にて蒸発させた。生成した油分をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(CH2Cl2：メタノール 100：0〜95：5)、予備のTLC （preparatory TLC）を行った(CH2Cl2：メタノール 96：4)。単独の化合物の状態で、無色の油分である4‐ベンジルオキシメチル‐2‐ヒドロキシメチル‐2‐（1，2，3‐トリアゾール‐2‐イル）オキセタン（4-benzyloxymethyl-2-hydroxymethyl-2-(1,2,3-triazol-2-yl)oxetane）及び4‐ベンジルオキシメチル‐２‐ヒドロキシメチル‐2‐（1，2，3‐トリアゾール‐1‐イル）オキセタン（4-benzyloxy-methyl-2-hydroxymethyl-2-(1,2,3-triazol-1-yl)oxetane）を分離した。
【０１１８】
4‐ベンジルオキシメチル‐2‐ヒドロキシメチル‐2‐（1，2，3‐トリアゾール‐2‐イル）オキセタン（4-benzyloxymethyl-2-hydroxymethyl-2-(1,2,3-triazol-2-yl)oxetane）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.73 (s, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 5.17 (dddd, J=7.4, 7.4, 3.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=12 Hz, 1H), 4.36 (app d, J=12.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.4 (br. s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 137.7, 135.2, 128.7, 128.2, 128.0, 96.5, 75.8, 73.8, 71.4, 65.7, 30.4。4‐ベンジルオキシメチル‐２‐ヒドロキシメチル‐2‐（1，2，3‐トリアゾール‐1‐イル）オキセタン（4-Benzyloxy-methyl-2-hydroxy-methyl-2-(1,2,3-triazol-1-yl)oxetane）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.01 (dddd, J=7.4, 7.4, 3.0, 3.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.01 (dd,  J=12.0, 6.8 Hz, 1H), 3.91 (app d, J=12.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 11.5, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=12.3, 7.1 Hz, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.06 (dd, J=12.5, 7.8 Hz, 1H); )。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 137.3, 133.9, 128.8, 128.4, 128.2, 121.8, 95.9, 76.4, 73.9, 71.2, 67.1, 30.1。
【実施例１３】
【０１１９】
実施例10。4‐ベンジルオキシメチル‐2‐ヒドロキシメチル‐2‐（テトラゾール‐2‐イル）オキセタン（4-benzyloxymethyl-2-hydroxymethyl-2-(tetrazol-2-yl)oxetane）（15）の合成。窒素雰囲気下、CH2Cl2中の4‐ベンジルオキシメチル‐2‐メチレンオキセタン（4-benzyl-oxymethyl-2-methyleneoxetane）(0.025 g、0.13 mmol)の溶液を−78℃に冷却した。次に、ジメチルジオキシラン（dimethyldioxirane）(0.5 M、0.52 mL、0.26 mmol)を滴下して加えてから、−78℃にて1時間攪拌した。次に溶媒を蒸発させて、2‐ベンジルオキシメチル‐１，５‐ジオキサスピロ[3．2]ヘキサン（2-benzyloxymethyl-1.5-dioxaspiro[3.2]hexane）を得、乾燥THF(2ml)中に溶解させた。この溶液を窒素雰囲気下攪拌し、0℃まで冷却した。次に、この溶液に乾燥THF（2.0ml）中の1H‐テトラゾール（1H-tetrazole）(0.01g、0.14 mmol)溶液を加えた。この反応混合物を0℃で3時間攪拌してから、室温まで温めた。次に、真空中にて溶媒を除去した。生成した油分をシリカゲルの予備のTLC （preparatory TLC）で精製した(CH2Cl2：メタノール 96：4)。これにより、透明な油分である4‐ベンジルオキシメチル‐2‐ヒドロキシメチル‐2‐（テトラゾール‐2‐イル）オキセタン（4-benzyloxymethyl-2-hydroxymethyl-2-(tetrazol-2-yl)oxetane） を分離した(32 mg、88%以上  2 ステップ)。
【０１２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 5.23 (m, 1H), 4.69 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.40 (app d, J=12.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=12.2, 8.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.24 (app d, J=5.4 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 153.4, 137.6, 129.1, 128.6, 128.4, 97.8, 76.8, 74.2, 71.0, 65.4, 30.2; MS (EI) m/z 149, 107, 91 (100), 77, 65。
【実施例１４】
【０１２１】
実施例11〜18。更なる実施例として、化２３記載の化合物なども、上記した手段に従って製造することができる。
【０１２２】
【化２５】
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【０１２３】
本発明の不可欠な特徴は、前述した開示内容に記載されている。当業者であれば、本発明を理解でき、そして、本発明の基本的な考え方から逸脱せず、さらに上記した特定の実施態様の適用範囲及び等価な態様からそれることなく、多様な改良を行うことができる。  
【国際調査報告】
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