(57)【要約】  本発明は置換テトラリンおよび置換インダン誘導体の新規な製造方法に関する。本発明は、更に、本置換テトラリンおよび置換インダン誘導体を製造する時の中間体を製造する新規な方法にも向けたものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｌ）
【化１】
2007534690.tif 000090
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物の製造方法であって、
【化２】
2007534690.tif 000091
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ；
【化３】
2007534690.tif 000092
前記式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせ、
【化４】
2007534690.tif 000093
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表されると相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【化５】
2007534690.tif 000094
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離または式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化６】
2007534690.tif 000095
前記式（ＸＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化７】
2007534690.tif 000096
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
請求項１記載方法を包含し、かつ更に、
【化８】
2007534690.tif 000097
前記式（Ｌ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも含んで成る方法。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化９】
2007534690.tif 000098
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０でありそしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ，Ｃ
１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは、０から２の整数であり、そしてｑは、１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
【化１０】
2007534690.tif 000099
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１は、ＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ、
【化１１】
2007534690.tif 000100
前記式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＶ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを反応させることで相当する式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせ、
【化１２】
2007534690.tif 000101
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【化１３】
2007534690.tif 000102
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離または式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてＰｇ３およびＰｇ４は、各々独立して、水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択される選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は、各々独立して、水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから成る群から選択される選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化１４】
2007534690.tif 000103
前記式（ＸＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせ、
【化１５】
2007534690.tif 000104
前記式（Ｌ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項４】
ＱがＯＰｇ２であり、Ｐｇ２がｔ−ブチルであり、ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１でありそしてＲ４がエチルである請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５−位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項２記載の方法。
【請求項６】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項３記載の方法。
【請求項７】
式（Ｌ）
【化１６】
2007534690.tif 000105
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物の製造方法であって、
【化１７】
2007534690.tif 000106
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ；
【化１８】
2007534690.tif 000107
前記式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせ、
【化１９】
2007534690.tif 000108
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表されると相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【化２０】
2007534690.tif 000109
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物に還元を前記式（ＸＩＩ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤を用いて受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、さらなる別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化２１】
2007534690.tif 000110
前記（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化２２】
2007534690.tif 000111
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
請求項７記載方法を包含し、かつ更に、
【化２３】
2007534690.tif 000112
前記式（Ｌ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも含んで成る方法。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化２４】
2007534690.tif 000113
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０でありそしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ，Ｃ
１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは、０から２の整数であり、そしてｑは、１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
【化２５】
2007534690.tif 000114
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１は、ＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ、
【化２６】
2007534690.tif 000115
前記式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＶ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを反応させることで相当する式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせ、
【化２７】
2007534690.tif 000116
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【化２８】
2007534690.tif 000117
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物に還元を前記式（ＸＩＩ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤を用いて受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、さらなる別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化２９】
2007534690.tif 000118
前記（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてＰｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせ、
【化３０】
2007534690.tif 000119
前記式（Ｌ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項１０】
ＱがＯＰｇ２であり、Ｐｇ２がｔ−ブチルであり、ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１でありそしてＲ４がエチルである請求項７記載の方法。
【請求項１１】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５−位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項９記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｌ）
【化３１】
2007534690.tif 000120
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはおよびアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物の製造方法であって、
【化３２】
2007534690.tif 000121
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ；
【化３３】
2007534690.tif 000122
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【化３４】
2007534690.tif 000123
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と相当する式（ＩＸａ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【化３５】
2007534690.tif 000124
前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＩＸａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＣｌ，ＢｒまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸａ）で表される化合物を単離または式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせ、そして次に、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせるか、さらなる別法として、
前記式（ＩＸａ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせ、そして次に、前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表
される化合物を生じさせ、
【化３６】
2007534690.tif 000125
前記式（Ｌａ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは、水素以外のＲ４であり、そしてＪは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物と反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（Ｌａ）で表される化合物を前記式（Ｌａ）で表される化合物が有する窒素原子上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４ｂは、（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５または（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６から選択される］で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化３７】
2007534690.tif 000126
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｎ
Ｒ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
請求項１３記載方法を包含し、かつ更に、
【化３８】
2007534690.tif 000127
前記式（Ｌ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも含んで成る方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化３９】
2007534690.tif 000128
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０でありそしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは、０から２の整数であり、そしてｑは、１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであ
り、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
【化４０】
2007534690.tif 000129
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１は、ＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ、
【化４１】
2007534690.tif 000130
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【化４２】
2007534690.tif 000131
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と相当する式（ＩＸａ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【化４３】
2007534690.tif 000132
前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＩＸａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてＰｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸａ）で表される化合物を単離または式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、Ｐｇ２は、カルボン酸保護基であり、そしてＰｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩａ）で
表される化合物を生じさせ、そして次に、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせるか、さらなる別法として、
前記式（ＩＸａ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせ、そして次に、前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、Ｐｇ２は、カルボン酸保護基であり、そしてＰｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせ、
【化４４】
2007534690.tif 000133
前記式（Ｌａ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは、水素以外のＲ４であり、そしてＪは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物と反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（Ｌａ）で表される化合物を前記式（Ｌａ）で表される化合物が有する窒素原子上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４ｂは、（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５または（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６から選択される］で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせ、
【化４５】
2007534690.tif 000134
前記式（Ｌａ）で表される化合物または前記式（Ｌｂ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項１６】
ＱがＯＰｇ２であり、Ｐｇ２がｔ−ブチルであり、ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１でありそしてＲ４がエチルである請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５−位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり，-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｌｃ）
【化４６】
2007534690.tif 000135
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形
成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物の製造方法であって、
【化４７】
2007534690.tif 000136
式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化４８】
2007534690.tif 000137
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化４９】
2007534690.tif 000138
前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＶＩ）で表される化合物と相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【化５０】
2007534690.tif 000139
前記式（ＸＶＩ）で表される化合物を単離または式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を単離または式（ＸＶＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が有するアミドおよびジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【化５１】
2007534690.tif 000140
前記式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌｃ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２０】
式（Ｉｃ）
【化５２】
2007534690.tif 000141
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
請求項１９記載方法を包含し、かつ更に、
【化５３】
2007534690.tif 000142
前記式（Ｌｃ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせることも含んで成る方法。
【請求項２１】
式（Ｉｃ）
【化５４】
2007534690.tif 000143
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
【化５５】
2007534690.tif 000144
式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化５６】
2007534690.tif 000145
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化５７】
2007534690.tif 000146
前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＶＩ）で表される化合物と相当する式（ＸＶＩＩ）表される化合物の混合物を生じさせ、
【化５８】
2007534690.tif 000147
前記式（ＸＶＩ）で表される化合物を単離または式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を単離または式（ＸＶＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が有するアミドおよびジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【化５９】
2007534690.tif 000148
前記（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてＰｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌｃ）で表される化合物を生じさせ、
【化６０】
2007534690.tif 000149
前記式（Ｌｃ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２２】
ＱがＯＰｇ２であり、Ｐｇ２がｔ−ブチルであり、ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１でありそしてＲ４がエチルである請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５−位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｌｃ）
【化６１】
2007534690.tif 000150
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形
成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物の製造方法であって、
【化６２】
2007534690.tif 000151
式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化６３】
2007534690.tif 000152
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化６４】
2007534690.tif 000153
前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基およびアミド基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当
する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【化６５】
2007534690.tif 000154
前記式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌｃ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２６】
式（Ｉｃ）
【化６６】
2007534690.tif 000155
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニル
またはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
請求項２５記載方法を包含し、かつ更に、
【化６７】
2007534690.tif 000156
前記式（Ｌｃ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせることも含んで成る方法。
【請求項２７】
式（Ｉｃ）
【化６８】
2007534690.tif 000157
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，Ｃ３−４アルケニレンまたは（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する方法であって、
【化６９】
2007534690.tif 000158
式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化７０】
2007534690.tif 000159
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化７１】
2007534690.tif 000160
前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基およびアミド基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【化７２】
2007534690.tif 000161
前記式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてＰｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８
シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、そしてＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌｃ）で表される化合物を生じさせ、
【化７３】
2007534690.tif 000162
前記式（Ｌｃ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２８】
ＱがＯＰｇ２であり、Ｐｇ２がｔ−ブチルであり、ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１でありそしてＲ４がエチルである請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり，Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５−位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
ＸがＳであり，Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり，−Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５位に結合しており、Ｒ３が水素であり，ｎが１であり，Ｒ４がエチルであり，ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｌｅ）
【化７４】
2007534690.tif 000163
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物の製造方法であって、
【化７５】
2007534690.tif 000164
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃から約０℃の範囲内の温度のアルコールまたはアセトン中で反応させることで相当する（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせ、
【化７６】
2007534690.tif 000165
（ｂ）前記（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｅ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項３２】
Ｑｂがｔ−ブトキシである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｌｅ）
【化７７】
2007534690.tif 000166
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物の製造方法であって、
【化７８】
2007534690.tif 000167
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃以上の温度のアセトン中でか或はほぼ室温のＴＨＦ中で反応させることで相当する（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化７９】
2007534690.tif 000168
（ｂ）前記（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｅ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項３４】
Ｑｂがｔ−ブトキシで表される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｌｆ）
【化８０】
2007534690.tif 000169
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物の製造方法であって、
【化８１】
2007534690.tif 000170
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃以上の温度のアセトン中でか或はほぼ室温のＴＨＦ中で反応させることで相当する（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化８２】
2007534690.tif 000171
（ｂ）前記（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｆ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項３６】
式（Ｌｆ）
【化８３】
2007534690.tif 000172
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物の製造方法であって、
【化８４】
2007534690.tif 000173
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃から約０℃の範囲内の温度のアルコールまたはアセトン中で反応させることで相当する（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化８５】
2007534690.tif 000174
（ｂ）前記（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｆ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項３７】
式（ＩＩａ）
【化８６】
2007534690.tif 000175
で表される化合物の結晶性Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩。
【請求項３８】
式（ＩＩａ）で表される化合物とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンの比率が１：１である請求項３７記載の結晶性塩。
【請求項３９】
下記のＸ線回折ピーク：
【表１】
2007534690.tif 000176
を包含する式（ＩＩａ）
【化８７】
2007534690.tif 000177
で表される化合物の結晶性Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩。
【請求項４０】
式（ＩＩａ）
【化８８】
2007534690.tif 000178
で表される化合物のＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩を製造する方法であって、前記式（ＩＩａ）で表される化合物とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを非プロト
ン性性溶媒中で反応させることを含んで成る方法。
【請求項４１】
前記非プロトン性性溶媒がイソプロピルアルコールである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを約５℃未満の温度で反応させる請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
構造：
【化８９】
2007534690.tif 000179
を含んで成る式（ＩＩａ）で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミド。
【請求項４４】
鏡像異性体過剰度が少なくとも約９０％の請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
鏡像異性体過剰度が少なくとも約９６％の請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
鏡像異性体過剰度が少なくとも約９９％の請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
構造：
【化９０】
2007534690.tif 000180
を含んで成る化合物。
【請求項４８】
鏡像異性体過剰度が少なくとも約９０％の請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
鏡像異性体過剰度が少なくとも約９６％の請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
鏡像異性体過剰度が少なくとも約９９％の請求項４７記載の化合物。
【請求項５１】
請求項４３記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項５２】
請求項４７記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換テトラリンおよび置換インダン誘導体の新規な製造方法に関する。この置換テトラリンおよび置換インダン誘導体はＰＰＡＲアルファ作動薬であり、これは高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の血清中濃度を上昇させ、中密度リポ蛋白（ＩＤＬ）の濃度を改善しかつトリグリセリド、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、アテローム生成分子および／または遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血清中濃度を低くする目的で用いるに有用である。本置換テトラリンおよび置換インダン化合物は更に高トリグリセリド血症の治療、ＨＤＬ濃度の上昇、ＬＤＬ濃度の低下および／または全コレステロールの低下で用いるにも有用である。本発明は、更に、本置換テトラリンおよび置換インダン誘導体を製造する時の中間体を製造する新規な方法にも向けたものである。
発明の要約
本発明は、置換テトラリンおよび置換インダン誘導体の新規な製造方法に向けたものである。本置換テトラリンおよび置換インダン誘導体およびこれらをＰＰＡＲアルファ媒介型疾患の治療で用いることは特許文献１、２および３（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されており、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、異常脂質血症、心臓血管疾患、耐糖能異常、高インスリン血、高血糖症、インスリン抵抗性、初期、中期もしくは後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、これらの合併症および／またはＸ症候群が含まれる。
【特許文献１】２００３年１０月１７日付けで出願した米国特許出願１０／６８８，３８０
【特許文献２】２００３年１０月１７日付けで出願した米国特許出願１０／６８８，３７９
【特許文献３】２００３年１０月１７日付けで出願した米国特許出願１０／６８８，５７２
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式（Ｌ）
【０００３】
【化１】
2007534690.tif 000002
【０００４】
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法に向けたものであり、この方法は、
【０００５】
【化２】
2007534690.tif 000003
【０００６】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ；
【０００７】
【化３】
2007534690.tif 000004
【０００８】
前記式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ
）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせ、
【０００９】
【化４】
2007534690.tif 000005
【００１０】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表されると相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【００１１】
【化５】
2007534690.tif 000006
【００１２】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離または式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，
ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００１３】
【化６】
2007534690.tif 000007
【００１４】
前記式（ＸＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００１５】
本発明は、更に、式（Ｌ）
【００１６】
【化７】
2007534690.tif 000008
【００１７】
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロ
アルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００１８】
【化８】
2007534690.tif 000009
【００１９】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ；
【００２０】
【化９】
2007534690.tif 000010
【００２１】
前記式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせ、
【００２２】
【化１０】
2007534690.tif 000011
【００２３】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表されると相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【００２４】
【化１１】
2007534690.tif 000012
【００２５】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物に還元を前記式（ＸＩＩ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤を用いて受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせるか、さらなる別法として、
前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００２６】
【化１２】
2007534690.tif 000013
【００２７】
前記（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（
Ｌ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００２８】
本発明は、更に、式（Ｌ）
【００２９】
【化１３】
2007534690.tif 000014
【００３０】
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００３１】
【化１４】
2007534690.tif 000015
【００３２】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基である］で表される化合物を生じさせ；
【００３３】
【化１５】
2007534690.tif 000016
【００３４】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【００３５】
【化１６】
2007534690.tif 000017
【００３６】
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と相当する式（ＩＸａ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【００３７】
【化１７】
2007534690.tif 000018
【００３８】
前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＩＸａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＣｌ，ＢｒまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＩＸａ）で表される化合物を単離または式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせ、そして次に、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせるか、さらなる別法として、
前記式（ＩＸａ）で表される化合物に脱保護を単離または式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で受けさせることで相当する式（ＸＩＩａ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせ、そして次に、前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表
される化合物を生じさせ、
【００３９】
【化１８】
2007534690.tif 000019
【００４０】
前記式（Ｌａ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは、水素以外のＲ４であり、そしてＪは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物と反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（Ｌａ）で表される化合物を前記式（Ｌａ）で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４ｂは、（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５または（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６から選択される］で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００４１】
本発明は、更に、式（Ｌｃ）
【００４２】
【化１９】
2007534690.tif 000020
【００４３】
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位
に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００４４】
【化２０】
2007534690.tif 000021
【００４５】
式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせ、
【００４６】
【化２１】
2007534690.tif 000022
【００４７】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせ、
【００４８】
【化２２】
2007534690.tif 000023
【００４９】
前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＶＩ）で表される化合物と相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の混合物を生じさせ、
【００５０】
【化２３】
2007534690.tif 000024
【００５１】
前記式（ＸＶＩ）で表される化合物を単離または式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせるか、別法として、
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を単離または前記式（ＸＶＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が有するアミドおよびジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【００５２】
【化２４】
2007534690.tif 000025
【００５３】
前記式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌｃ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００５４】
本発明は、更に、式（Ｌｃ）
【００５５】
【化２５】
2007534690.tif 000026
【００５６】
［式中、
Ｑは、ＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成しており、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４ｂは−（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ，Ｃ１−７
アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４ｂの炭素原子数は８以下であるか、代りに、
Ｒ４ｂは−（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００５７】
【化２６】
2007534690.tif 000027
【００５８】
式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と塩基の存在下で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせ、
【００５９】
【化２７】
2007534690.tif 000028
【００６０】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせ、
【００６１】
【化２８】
2007534690.tif 000029
【００６２】
前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基およびアミド基に還元を受けさせる能力を有する還元剤と反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【００６３】
【化２９】
2007534690.tif 000030
【００６４】
前記式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物と式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物を塩基の存在下で反応させることで相当する式（Ｌｃ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００６５】
本発明の１つの態様における方法は、式（Ｌｄ）
【００６６】
【化３０】
2007534690.tif 000031
【００６７】
［式中、ＱａはＯＨまたはＯＰｇ２であり、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基である］で表される化合物を製造する方法である。本発明の別の態様における方法は、式（Ｌｄ）［式中、ＱａはＯＰｇ２であり、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基である］で表される化合物を製造する方法である。
【００６８】
本発明は、更に、式（Ｉ）
【００６９】
【化３１】
2007534690.tif 000032
【００７０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｍＯＲ８，（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８であり、ここで、
Ｒａ，ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｍは、１から６の整数であるか、代りに、
Ｒ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成しており、
ｎは、１から２の整数であり、
Ｘは、Ｓであるが、但し
ｎが１の時にはＸが５または６位に結合しておりそしてｎが２の時にはＸが６または７位
に結合していることを条件とし、更に、ｎが２でありそしてＸが６位に結合している時にはＲ３が水素以外でありかつ７位に結合していることも条件とし、
Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ１０，ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタ位に位置するが、但しＲ３がＣＦ３以外であることを条件とし、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５直鎖アルキレン）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ，Ｃ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）−，（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）−，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、
Ｒ４の炭素原子数は９以下であるか、代りに、
Ｒ４は、−（直鎖Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ３−６シクロアルキルまたはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員の非芳香ヘテロシクリルであり、
ｃは、０から１の整数であり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１１，ＣＯＯＲ１１，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル，ハロ，シアノ，ニトロ，ＣＯＲ１３，ＣＯＯＲ１３，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルチオ，ヒドロキシ，フェニル，ＮＲ１３Ｒ１４またはＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、代りに、
Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３−４アルキレン，（例えば-（ＣＨ２）３-または−（ＣＨ２）４−），Ｃ３−４アルケニレン（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または-ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）または（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０から２の整数であり、そしてｑは１から３の整数であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、
前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は各々が場合によりＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，アミノ，メチル，エチル，ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを製造する新規な方法にも向けたものであり、この方法は、
【００７１】
【化３２】
2007534690.tif 000033
【００７２】
式（Ｌ）［式中、ＱはＯＨ，ＯＰｇ２，ＮＨ２およびＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）から成る群から選択され、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基であり、そしてここで、Ｐｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、或はＰｇ３とＰｇ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環を形成している］で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００７３】
本発明の１つの態様における方法は、式（ＩＩ）
【００７４】
【化３３】
2007534690.tif 000034
【００７５】
で表される化合物｛また２−［［２−［エチル［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］チオ］−２−メチルプロピオン酸または２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸としても知られる｝を製造する方法である。
【００７６】
本発明の別の態様における方法は、式（ＩＩａ）
【００７７】
【化３４】
2007534690.tif 000035
【００７８】
で表される化合物｛また２−［［（２Ｒ）−２−［エチル［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］チオ］−２−メチルプロピオン酸または２−｛（２Ｒ）−［１−エチル−３−
（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸としても知られる｝を製造する方法である。
【００７９】
本発明は、更に、式（Ｌｅ）
【００８０】
【化３５】
2007534690.tif 000036
【００８１】
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００８２】
【化３６】
2007534690.tif 000037
【００８３】
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃から約０℃の範囲内の温度のアルコールまたはアセトン中で反応させることで相当する（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせ、
【００８４】
【化３７】
2007534690.tif 000038
【００８５】
（ｂ）前記（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｅ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００８６】
本発明は、更に、式（Ｌｅ）
【００８７】
【化３８】
2007534690.tif 000039
【００８８】
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００８９】
【化３９】
2007534690.tif 000040
【００９０】
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃以上の温度、好適には約４５℃以上の温度のアセトン中でか或はほぼ室温のＴＨＦ中で反応させることで相当する（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００９１】
【化４０】
2007534690.tif 000041
【００９２】
（ｂ）前記（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｅ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００９３】
本発明は、更に、式（Ｌｆ）
【００９４】
【化４１】
2007534690.tif 000042
【００９５】
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００９６】
【化４２】
2007534690.tif 000043
【００９７】
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃以上の温度、好適には約４５℃以上の温度のアセトン中でか或はほぼ室温のＴＨＦ中で反応させることで相当する（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００９８】
【化４３】
2007534690.tif 000044
【００９９】
（ｂ）前記（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｆ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【０１００】
本発明は、更に、式（Ｌｆ）
【０１０１】
【化４４】
2007534690.tif 000045
【０１０２】
［式中、Ｑｂは、Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【０１０３】
【化４５】
2007534690.tif 000046
【０１０４】
（ａ）式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃から約０℃の範囲内の温度のアルコールまたはアセトン中で反応させることで相当する（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【０１０５】
【化４６】
2007534690.tif 000047
【０１０６】
（ｂ）前記（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を無機塩基と反応させることで相当する式（Ｌｆ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【０１０７】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物の新規な結晶性塩、より具体的には、式（ＩＩａ）で表される化合物のＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）塩にも向けたものである。本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンの比率が１：１である式（ＩＩａ）で表される化合物のＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩にも向けたものである。本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物のベンザチン塩を製造する方法にも向けたものである。
【０１０８】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物にも向けたものである。
【０１０９】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体および本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物を含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで製造した薬剤組成物である。本発明を具体化する方法は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤製造方法である。
【０１１０】
本薬剤組成物は、１つの態様において、化合物：
【０１１１】
【化４７】
2007534690.tif 000048
【０１１２】
またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを含んで成る。
【０１１３】
別の態様における薬剤組成物は、化合物：
【０１１４】
【化４８】
2007534690.tif 000049
【０１１５】
を含んで成る。
【０１１６】
本発明の実例は、ＰＰＡＲアルファ媒介型疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物またはこの上に記述した如き薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明のさらなる実例は、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の血清中濃度を上昇させ、中密度リポ蛋白（ＩＤＬ）の濃度を改善し、トリグリセリド、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、アテローム生成分子および／または遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血清中濃度を低くし、高トリグリセリド血症を治療し、ＨＤＬ濃度を上昇させ、ＬＤＬ濃度を低くしそして／または全コレステロールを減少させることを必要としている被験体におけるそれを行う方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物またはこの上に記述した如き薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１１７】
本発明のさらなる実例は、異常脂質血症、心臓血管疾患、耐糖能異常、高インスリン血、高血糖症、インスリン抵抗性、初期、中期もしくは後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、これらの合併症またはＸ症候群の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物またはこの上に記述した如き薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１１８】
本発明のさらなる実例は、下記の状態または病気：フェーズＩ高脂質血症、発症前高脂
質血症、フェーズＩＩ高脂質血症、高血圧、ＣＡＤ（冠動脈疾患）、冠状動脈性心臓病、高トリグリセリド血症の中の１つ以上を治療、予防または進行を抑制する方法、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、ＩＤＬおよび／または小密度ＬＤＬおよび他のアテローム生成分子またはアテローム硬化合併症を引き起こす分子の血清中濃度を低くすることで心臓血管合併症を軽減し、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の血清中濃度を上昇させ、トリグリセリド、ＬＤＬおよび／または遊離脂肪酸の血清中濃度を低くしそして／またはＦＰＧ／ＨｂＡ１ｃを減少させる方法である。
【０１１９】
本発明の別の例は、（ａ）異常脂質血症、（ｂ）心臓血管疾患、（ｃ）耐糖能異常、（ｄ）高インスリン血、（ｅ）高血糖症、（ｆ）インスリン抵抗性、（ｇ）初期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（ｈ）中期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（ｉ）後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（ｊ）インスリン非依存性糖尿病の合併症または（ｋ）Ｘ症候群の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する薬剤を製造する時に本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物を用いる例である。
発明の詳細な説明
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれている場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。本明細書で用いる如きアルキルにまたシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども包含させる。
【０１２０】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。本明細書で用いる如きアルケニルにまたシクロアルケニルも包含させる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態を本発明の範囲内に包含させる。
【０１２１】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【０１２２】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。
【０１２３】
「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【０１２４】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、インデニルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい６員の芳香炭素環式環を含有する二環式、橋状および／または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオ
フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【０１２５】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する場合により置換されていてもよい芳香および非芳香環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する１原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である（例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルの如く）か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る（例えばＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルの如く）。単環式ヘテロシクリルの環原子数は好適には５から７の範囲であるか或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適には１から３の範囲、または１から２の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香（例えばヘテロアリール）、非芳香、または縮合であり得る。
【０１２６】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環式環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。
【０１２７】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、チエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、チエニル、より好適にはピペリジルまたはモルホリニルが含まれる。
【０１２８】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【０１２９】
「アシル」は、水素原子と結合しているカルボニル部分（即ちホルミル基）を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルと結合しているカルボニル部分を指す。
【０１３０】
「ハロ」または「ハロゲン」には、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシまたはフルオロメチルチオなどのようにハロ原子を１個以上有するアルキル基上の置換基として、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはフルオロまたはクロロが含まれる。
【０１３１】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【０１３２】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素と結合している炭素原子は好適には飽和であるべきである。
【０１３３】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基と結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【０１３４】
本明細書で定義するように、２つの基がこれらが結合している原子１個または２個以上と一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員、５から７員または５から６
員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。
【０１３５】
「鏡像異性体過剰度」または「ｅｅ」を通常はパーセントとして表し、これは一方の鏡像異性体がもう一方の鏡像異性体よりも過剰に存在することを記述するものである。鏡像異性体過剰パーセント（ｅｅ）＝１００（Ｘｒ−Ｘ２）／（Ｘｒ＋Ｘｓ）［ここで、Ｘｒ＞Ｘｓ］。別法として、ｅｅ＝１００（２Ｘ−１）［ここで、Ｘは、混合物の中の主要な鏡像異性体のモル分率である］。ＸｒおよびＸｓは混合物の中のそれぞれ（Ｒ）鏡像異性体および（Ｓ）鏡像異性体のモル分率を表すことを注目されたい。
【０１３６】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬理学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。そのような塩、エステルおよびアミドは、例えばＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ２−１０ヘテロアリールまたはＣ２−１０非芳香複素環の塩、エステルおよびアミドであり得る。前記式（Ｉ）の左側に位置する末端のカルボキシレート／カルボン酸基に関しては塩、遊離酸およびエステルの方がアミドより好適である。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含有し得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルおよびエチルエステルが含まれる。
【０１３７】
本明細書で用いる如きあらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるかに拘らずかつこれらが環式、直鎖または分枝であるかに拘らず、各基には本文脈で示す如き種類の置換されている基そして一価、二価および多価基が含まれ、これはまたあらゆる複素環式基に関しても同様である。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも２個取り除かれた炭化水素基（二価）または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基（多価）であることを示そうとするものである。
【０１３８】
本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含有する一価基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香または不飽和であるかに拘らず）ばかりでなく相当する二価（または多価）基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と場合により水素と少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価および二価（または多価）基が含まれる。一価ヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を１個以上、例えば置換基を
１から５、１から３、または２から４個有する置換アルキルを包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）または異なっていてもよい（クロロフルオロ、クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換）。置換されているアルキルの例にはハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル［例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）］、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を２つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなども含まれる。
【０１３９】
安定な化合物のみを意図する。例えば、ＮＲ１１Ｒ１２基が存在しそしてＲがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素１個分離れて位置する。同様に、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−が不飽和であることもあり得るが、その場合には、−（ＣＨ２）−Ｎ＝（ＣＨ）−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−として示されるように、妥当な水素原子１個または２個以上を含めるか或は省く。
【０１４０】
置換基、例えばＸおよびＲ３などを記述する時、特に明記しない限り、インダンおよびテトラリンのそれぞれで下記の番号付けを適用する。
【０１４１】
【化４９】
2007534690.tif 000050
【０１４２】
本明細書で用いる如き用語「非プロトン性溶媒」は、特に明記しない限り、プロトンを生じない溶媒のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、ＤＭＦ，ジオキサン、ＴＨＦ，アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ，トルエンなどが含まれる。
【０１４３】
本明細書で用いる如き用語「窒素保護基」は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に参与しないようにそれを保護する目的で前記窒素原子と結合させることができそして反応後に容易に除去することができる基を意味する。適切な窒素保護基には、これらに限定するものでないが、カルバメート、即ち式-Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは例えばメチル，エチル，ｔ−ブチル，ベンジル，フェニルエチル，ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである］で表される基、アミド、即ち式-Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は例えばメチル，フェニル，トリフルオロメチルなどである］で表される基、Ｎ−スルホニル誘導体、即ち式-ＳＯ２−Ｒ”［式中、Ｒ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル，２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−，２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである］で表される基が含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに見ることができる。
【０１４４】
本明細書で用いる如き用語「カルボン酸保護基」は、特に明記しない限り、カルボン酸が反応に参与しないようにそれを保護する目的で前記カルボン酸の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−部分と結合させることができそして反応後に容易に除去することができる基を意味する。適切なカルボン酸保護基には、これらに限定するものでないが、Ｃ１−７アルキル，Ｃ５−７シクロアルキル，フェニル，フェニルＣ１−６アルキルなどが含まれる。他の適切なカルボン酸保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに見ることができる。
【０１４５】
本発明を式（Ｉ）で表される化合物の製造方法で式（Ｌ）で表される化合物のＳ鏡像異性体を実質的に含有しない鏡像異性体混合物に適用すると、結果として、式（Ｉ）のＳ鏡像異性体を実質的に含有しない鏡像異性体混合物がもたらされるであろう。同様に、本発明を式（Ｉ）で表される化合物の製造方法で式（Ｌ）で表される化合物のＲ鏡像異性体を実質的に含有しない鏡像異性体混合物に適用すると、結果として、式（Ｉ）のＲ鏡像異性体を実質的に含有しない鏡像異性体混合物がもたらされるであろう。式（Ｉ）の所望鏡像異性体の鏡像異性体過剰度が好適には少なくとも約９０％ｅｅ，より好適には少なくとも約９６％ｅｅ，最も好適には約９９％ｅｅであるようにする。
【０１４６】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【０１４７】
本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施することができる場合に前記反応段階をまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能であることを理解するであろう。
【０１４８】
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を標準技術、例えば光学活性酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分離を行うことも可能である。
【０１４９】
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１５０】
置換基を言及する時の用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な時に前記置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【０１５１】
個々の基（例えばフェニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」時、その基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１個以上、好適には置換基を１から３個、より好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【０１５２】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対照である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【０１５３】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医学的反応（治療すべき状態または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物または人に引き出す量を意味する。
【０１５４】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１５５】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
【０１５６】
【表１】
2007534690.tif 000051
【０１５７】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）で表される化合物において、（ａ）Ｒ１およびＲ２の中の一方がメチルまたはエチルであり；（ｂ）Ｒ１およびＲ２の各々がメチルであり；（ｃ）Ｒ１とＲ２が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルであり；（ｄ）Ｒ３がＨであり；（ｅ）Ｒ４がＨまたはＣ２−７アルキルであり；（ｅ）Ｒ４がＨまたはＣ２−５アルキルであり；（ｆ）Ｒ４がエチルであり；（ｇ）Ｒ４がＨであり；（ｈ）ｎが１であり；（ｉ）ｎが２であり；（ｊ）Ｒ５およびＲ７の中の少なくとも一方がＨであり；（ｋ）Ｒ６がＣ１−４アルキル，ハロメトキシまたはハロチオメトキシ（即ち-Ｓ−（ハロメチル））であり；（ｌ）Ｒ６がｔ−ブチル，イソプロピル，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，トリフルオロチオメトキシ（即ち-Ｓ−ＣＦ３），ジフルオロメトキシまたはジメチルアミノであり；（ｍ）Ｒ３がＨであり，Ｒ４がＣ２−７アルキルであ
り；（ｎ）Ｒ４がＣ２−５アルキルであり；（ｏ）Ｒ６がシクロプロピルメチル，イソプロピル，イソブチル，メチルエチルアミノまたはジエチルアミノであり；（ｐ）インダンまたはテトラリン上のＣ−２位置の所の（Ｓ）鏡像異性体；（ｑ）インダンまたはテトラリン上のＣ−２位置の所の（Ｒ）鏡像異性体；（ｒ）Ｒ１５がＣ１−７アルキル，［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン），（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン），Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり；（ｓ）Ｒ６がトリフルオロメチルチオまたはトリフルオロメトキシであり；または（ｔ）前記の任意組み合わせである。
【０１５８】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物を２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［１−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［（４−アミノフェニル）−１−エチル−ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸および２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸から成る群から選択する。
【０１５９】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物を２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛６−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸；および２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸から成る群から選択する。
【０１６０】
本発明の１つの態様におけるｃは０である。本発明の別の態様におけるｎは１でありそしてＸは５位に結合している。本発明の更に別の態様におけるｎは２でありそしてＸは６位または７位、好適には６位に結合している。
【０１６１】
ｎが１でありそしてＲ３が水素であるか或は水素以外でありかつ４−，６−または７−位に結合している本発明の１つの態様では、-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ基が５位に結合している。ｎが１でありそしてＲ３が水素であるか或は水素以外でありかつ４−，６−または７−位に結合している本発明の別の態様では、-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が５位に結合している。
【０１６２】
ｎが１でありそしてＲ３が水素以外でありかつ５位に結合している本発明の態様では、-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ基が６位に結合している。ｎが１でありそしてＲ３
が水素以外でありかつ５位に結合している本発明の別態様では、-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基が６位に結合している。
【０１６３】
本発明の１つの態様において、ＱはＯＰｇ２またはＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）であり、ここで、Ｐｇ２は、本分野の技術者が容易に理解するであろう如きカルボン酸保護基であり、これには、これらに限定するものでないが、Ｃ１−７アルキル，Ｃ５−７シクロアルキル，フェニル，フェニルＣ１−６アルキルなどが含まれ、そしてＰｇ３およびＰｇ４は各々独立して水素，Ｃ１−８アルキル，Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールから選択されるか、代りに、Ｐｇ３とＰｇ４がこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよいＣ３−１０ヘテロアリールまたはＣ３−１０非芳香複素環，好適には５−または６−員の複素環式または複素芳香環部分を形成している。本発明の別の態様において、ＱはＯＰｇ２であり、ここで、Ｐｇ２はカルボン酸保護基である。
【０１６４】
本発明の１つの態様では、Ｑをヒドロキシ，非置換Ｃ１−６アルコキシ，アミノ，非置換Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（非置換Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｑをヒドロキシ，メトキシ，エトキシ，イソプロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシ，ｔ−ブトキシ，アミノ，メチルアミノおよびジメチルアミノから成る群から選択する。本発明の更に別の態様におけるＱはＣ１−６アルコキシであり，ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない。本発明の更に別の態様では、Ｑをメトキシ，エトキシおよびｔ−ブトキシから成る群から選択する。
【０１６５】
本発明は、式（Ｌ）
【０１６６】
【化５０】
2007534690.tif 000052
【０１６７】
［式中、Ｑ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｎおよびＲ４は、本明細書で定義する通りである］で表される化合物の製造方法に向けたものである。
【０１６８】
前記式（Ｌ）で表される化合物は式（Ｉ）で表される化合物を製造する時に中間体として用いるに有用である。
【０１６９】
式（Ｌ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１７０】
【化５１】
2007534690.tif 000053
【０１７１】
【化５２】
2007534690.tif 000054
【０１７２】
従って、公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を公知方法に従って反応させる（例えば、それに保護を受けさせる）ことで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基、例えばＡｌｌｏｃ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−），アセチル（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−），（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−などである］で表される化合物を生じさせる。例えば，式（ＩＩＩ）で表される化合物を適切に選択した保護用反応体、例えばＡｌｌｏｃ−Ｃｌ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ），Ａｌｌｏｃ２Ｏ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），ＡｃＣｌ（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ），Ａｃ２Ｏ（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などと反応させる。式（ＩＩＩ）で表される化合物をＡｌｌｏｃ−ＣｌまたはＡｌｌｏｃ２Ｏと反応させる場合の相当する保護基Ｐｇ１はＡｌｌｏｃである。好適には、Ｐｇ１をＡｌｌｏｃまたはアセチルから選択する。
【０１７３】
前記式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）を塩基、例えばＮａＨ，ｎ−ブチルリチウム，ＬＤＡ，ＬＨＭＤＳなどの存在下の極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＭＴＢＥなど中で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせる。次に、前記式（ＶＩ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを場合によりＣｌＳＯ３Ｈに不活性な極性有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＤＣＥ，アセトニトリル，ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１７４】
別法として、前記式（ＩＶ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを場合によりＣｌＳＯ３Ｈに不活性な極性有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＤＣＥ，アセトニトリル，ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせる。
【０１７５】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＺｎなどと酸、例えばＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４などの存在下の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル，ＴＨＦ，ジオキサンなど中で反応させるか、或はＺｎと（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２およびＤＭＡの存在下の非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，アセトニトリル，１，２−ジクロロエタンなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせる。
【０１７６】
別法として、式（ＶＩＩ）で表される化合物のＰｇ１がトシルまたはＭＴｒの場合、前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温から還流温度の範囲の温度、好適にはほぼ還流で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１７７】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離または前記式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な有機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下でか或は前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１７８】
別法として、前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４，ＬｉＢＨ４，ＮａＢＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温からほぼ還元温度の範囲内の温度、好適にはほぼ室温で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、これを好適には単離しない。次に、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な有機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，などの存在下でか或は前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１７９】
前記式（ＸＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせる。例えば，前記式（ＸＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｎ  Ｐｒｅｓｓｍ  １９７３そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている方法に従って受けさせることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせる。
【０１８０】
別法として、式（Ｌ）で表される化合物の調製をスキーム２に概略を示す方法で実施することも可能である。
【０１８１】
【化５３】
2007534690.tif 000055
【０１８２】
【化５４】
2007534690.tif 000056
【０１８３】
従って、式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）を公知方法に従って反応させる（例えば，これに
保護を受けさせる）ことで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基、例えば，Ａｌｌｏｃ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−），アセチル（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−），（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−などである］で表される化合物を生じさせる。例えば，前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を適切に選択した保護用反応体、例えばＡｌｌｏｃ−Ｃｌ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ），Ａｌｌｏｃ２Ｏ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），ＡｃＣｌ（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ），Ａｃ２Ｏ（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などと反応させる。前記式（ＩＩＩ）で表される化合物をＡｌｌｏｃ−ＣｌまたはＡｌｌｏｃ２Ｏと反応させる場合の相当する保護基Ｐｇ１はＡｌｌｏｃである。好適には、Ｐｇ１をＡｌｌｏｃまたはアセチルから選択する。
【０１８４】
前記式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と塩基、例えばＮａＨ，ｎ−ブチルリチウム，ＬＤＡ，ＬＨＭＤＳなどの存在下の極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＭＴＢＥなど中で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせる。次に、前記式（ＶＩ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを場合によりＣｌＳＯ３Ｈに不活性な極性有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＤＣＥ，アセトニトリル，ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１８５】
別法として、前記式（ＩＶ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを場合によりＣｌＳＯ３Ｈに不活性な極性有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＤＣＥ，アセトニトリル，ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は水素である］で表される化合物を生じさせる。
【０１８６】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＺｎなどと酸、例えばＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４などの存在下で非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル，ＴＨＦ，ジオキサン中で反応させるか或はＺｎと（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２およびＤＭＡの存在下で非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，アセトニトリル，１，２−ジクロロエタンなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と相当する式（ＩＸ）で表される化合物の混合物を生じさせる。
【０１８７】
別法として、式（ＶＩＩ）で表される化合物におけるＰｇ１がトシルまたはＭＴｒの場合、前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１８８】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を単離または前記式（ＩＸ）で表される化合物と混ざり合っている状態で公知方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｎ  Ｐｒｅｓｓｍ  １９７３そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている如き方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１８９】
別法として、前記式（ＩＸ）で表される化合物を単離または前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸ）が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４，ＬｉＢＨ４，ＮａＢＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ室温で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、これを好適には単離しない。次に、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｎ  Ｐｒｅｓｓｍ
１９７３そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている如き方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１９０】
さらなる別法として、前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を単離または前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で公知方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｎ  Ｐｒｅｓｓｍ  １９７３そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている如き方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。次に、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を前記式（ＸＩＩ）が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４，ＬｉＢＨ４，ＮａＢＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ室温で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１９１】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と式（Ｘ）で表される化合物に不活性な有機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下でか或は式（Ｘ）で表される化合物に不活性な無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせる。
【０１９２】
別法として、式（Ｌ）［式中、Ｒ４は水素以外である］で表される化合物の調製をスキーム３に概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【０１９３】
【化５５】
2007534690.tif 000057
【０１９４】
【化５６】
2007534690.tif 000058
【０１９５】
【化５７】
2007534690.tif 000059
【０１９６】
従って、式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）を公知方法に従って反応させる（例えば、それに保護を受けさせる）ことで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１はＣｌＳＯ３Ｈに不活性な窒素保護基、例えば，Ａｌｌｏｃ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−），アセチル（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−），（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−などである］で表される化合物を生じさせる。例えば、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を適切に選択した保護用反応体、例えばＡｌｌｏｃ−Ｃｌ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ），Ａｌｌｏｃ２Ｏ（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），Ａ
ｃＣｌ（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ），Ａｃ２Ｏ（ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などと反応させる。前記式（ＩＩＩ）で表される化合物をＡｌｌｏｃ−ＣｌまたはＡｌｌｏｃ２Ｏと反応させる場合の相当する保護基Ｐｇ１はＡｌｌｏｃである。好適には、Ｐｇ１をＡｌｌｏｃまたはアセチルから選択する。
【０１９７】
前記式（ＩＶ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを場合によりＣｌＳＯ３Ｈに不活性な極性有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＤＣＥ，アセトニトリル，ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物）を生じさせる。
【０１９８】
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＺｎなどと酸、例えばＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４などの存在下で非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル，ＴＨＦ，ジオキサンなど中で反応させるか或はＺｎと（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２およびＤＭＡの存在下で非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，アセトニトリル，１，２−ジクロロエタンなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物）と相当する式（ＩＸａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（ＩＸａ）で表される化合物）の混合物を生じさせる。
【０１９９】
前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物に脱保護を単離または前記式（ＩＸａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で公知方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｎ  Ｐｒｅｓｓｍ  １９７３そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている如き方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物）を生じさせる。前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な有機溶媒、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下でか或は前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（Ｌ）で表される化合物）を生じさせる。
【０２００】
別法として、前記式（ＩＸａ）で表される化合物を単離または前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＩＸａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４，ＬｉＢＨ４，ＮａＢＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ室温で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。次に、前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な有機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下でか或は前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（ＸＩ）で表される化合物）を生じさせる。次に、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせる。例えば、前記式（ＸＩａ）で表される化合物に脱保護を公知方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｎ  Ｐｒｅｓｓｍ  １
９７３そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている如き方法に従って受けさせることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０１】
さらなる別法として、前記式（ＩＸａ）で表される化合物に脱保護を単離または前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物と混ざり合っている状態で公知方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｎ  Ｐｒｅｓｓｍ  １９７３そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている如き方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物）を生じさせる。次に、前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４，ＬｉＢＨ４，ＮａＢＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ室温で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素である相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物）を生じさせる。次に、前記式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物を式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な有機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下でか或は前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（Ｌａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０２】
前記式（Ｌａ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、Ｒ４ａは水素以外のＲ４であり、そしてＪはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と塩基、例えばＮａＨ，ｎ−ブチルリチウム，ＬＤＡ，ＬＨＭＤＳなどの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＭＴＢＥなど中で反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０３】
別法として、前記式（Ｌａ）で表される化合物を前記式（Ｌａ）［式中、Ｒ４ｂは（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５または（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６である］で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤と有機物、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下でか或は無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばボランなどと非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＭＴＢＥなど中で反応させることで相当する式（Ｌｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０４】
Ｒ４が水素以外で（Ｃ１直鎖アルキレン）Ｒ１５または（直鎖Ｃ１アルキレン）Ｒ１６である式（Ｌ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２０５】
【化５８】
2007534690.tif 000060
【０２０６】
従って、式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）を前記式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ４ｂは（Ｃ１−４直鎖アルキレン）Ｒ１５または（直鎖Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１６から選択される］で表される化合物が有する窒素上に-Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４ｂ基を結合させる能力を有する適切に置換されているアシル化剤、例えば式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂで表される酸クロライド、式Ｒ４ｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ｂで表される対称無水物などと有機塩基、好適には第三級アミン塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下で非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ＤＭＦ，ジオキサン、酢酸エチルなど中でか或は有機もしくは無機塩基、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２ＣＯ３，ＮａＨＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，ＫＨＣＯ３，ＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下で非プロトン性溶媒と水の混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０７】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物とＣｌＳＯ３Ｈを場合によりＣｌＳＯ３Ｈに不活性な極性有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＤＣＥ，アセトニトリル，ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０８】
前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基に還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＺｎなどと酸、例えばＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４などの存在下で場合により非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル，ＴＨＦ，ジオキサンなど中で反応させるか或はＺｎと（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２およびＤＭＡの存在下で非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，アセトニトリル，１，２−ジクロロエタンなど中で反応させることで式（ＸＶＩ）で表される化合物と式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の混合物を生じさせる。
【０２０９】
本分野の技術者は、前記式（ＸＶ）で表される化合物を前記式（ＸＶ）で表される化合物が有するクロロスルホニル基およびアミド基に還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４などとこの還元剤に不活性な有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中でほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ還流温度で反応させる時に前記式（ＸＶ）で表される化合物を１段階で反応させて相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせることを認識するであろう。
【０２１０】
前記式（ＸＶＩ）で表される化合物を単離または前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩ）で表される化合物が有するアミドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４，ボランなどとこの還元剤に不活性な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物（即ち、Ｒ４が水素以外である相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物）を生じさせる。前記還元剤がＬｉＡｌＨ４の場合、前記化合物１種または２種以上に還元をほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ室温で受けさせる。
【０２１１】
別法として、前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を単離または前記式（ＸＶＩ）で表される化合物と混ざり合っている状態で前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が有するアミドおよび前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が有するジスルフィドに還元を受けさせる能力を有する還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４，ボランなどとこの還元剤に不活性な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を生じさせる。前記還元剤がＬｉＡｌＨ４の場合、前記化合物１種または２種以上に還元をほぼ室温からほぼ還流の範囲の温度、好適にはほぼ室温で受けさせる。
【０２１２】
前記式（ＸＩＩＩｂ）で表される化合物を式（Ｘ）［式中、ＷはＢｒ，ＣｌまたはＩである］で表される適切に置換されている化合物（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）と前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な有機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下でか或は前記式（Ｘ）で表される化合物に不活性な無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ＤＭＦ，アセトニトリル，メタノール、エタノールなど中で反応させることで相当する式（Ｌｃ）で表される化合物［即ち、Ｒ４が（Ｃ２−５直鎖アルキレン）Ｒ１５または（直鎖Ｃ２−５アルキレン）Ｒ１６から選択される相当する式（Ｌ）で表される化合物］を生じさせる。
【０２１３】
本発明は、更に、式（Ｉ）
【０２１４】
【化５９】
2007534690.tif 000061
【０２１５】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｘ，Ｒ３，ｎ，Ｒ４，ｃ，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、本明細書で定義する通りである］で表される化合物を製造する方法にも向けたものである。前記式（Ｉ）で表される化合物はＰＰＡＲアルファ作動薬、より具体的には選択的ＰＰＡＲアルファ作動薬として用いるに有用である。ＰＰＡＲアルファ作動薬は、下記の状態または病気：
フェーズＩ高脂質血症、発症前高脂質血症、フェーズＩＩ高脂質血症、高血圧、ＣＡＤ（冠動脈疾患）、冠状動脈性心臓病、高トリグリセリド血症の中の１つ以上を治療、予防または進行を抑制し、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、ＩＤＬおよび／または小密度ＬＤＬおよび他のアテローム生成分子またはアテローム硬化合併症を引き起こす分子の血清中濃度を低くすることで心臓血管合併症を軽減し、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の血清中濃度を上昇させ、トリグリセリド、ＬＤＬおよび／または遊離脂肪酸の血清中濃度を低くしそして／またはＦＰＧ／ＨｂＡ１ｃを減少させる目的で用いるに有用である。
【０２１６】
より具体的には、前記式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（Ｌ）で表される適切に置換されている化合物と適切に置換されているイソシアネートである式（ＸＩＸ）
【０２１７】
【化６０】
2007534690.tif 000062
【０２１８】
で表される化合物を公知方法に従って反応させることで実施可能である。本分野の技術者は、前記式（Ｌ）で表される化合物と適切に置換されているイソシアネートである式（ＸＩＸ）で表される化合物を反応させる時に公知方法に従って式（Ｌ）で表される化合物が有する反応性基を保護する必要があるか或はその方が望ましい可能性があることを認識するであろう。例えば、ＱがＯＨまたはＮＨ２である式（Ｌ）で表される化合物が有するカルボン酸またはアミドのそれぞれを保護する必要があるか或はその方が望ましい可能性がある。本分野の技術者は、更に、式（Ｌ）で表される化合物のＱがＯＰｇ２，ＮＨまたはＮ（Ｐｇ３Ｐｇ４）である場合に公知方法に従って前記式（Ｌ）で表される化合物を適切に置換されているイソシアネートである式（ＸＩＸ）で表される化合物と反応させることで中間体を生じさせた後に前記中間体に脱保護を公知方法に従って受けさせることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも認識するであろう。
【０２１９】
本発明の１つの態様における方法は、ＸがＳであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ＱがＯＨまたはＯＰｇ２であり、-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑが５位に結合しており、Ｒ３が水素であり、ｎが１でありそしてＲ４がエチルである式（Ｌ）で表される化合物の製造方法である。本発明の別の態様における方法は、ＸがＳであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ＱがＯＰｇ２であり、Ｐｇ２がｔ−ブチルであり、-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｑが５位に結合しており、Ｒ３が水素であり、ｎが１でありそしてＲ４がエチルである式（Ｌ）で表される化合物の製造方法である。
【０２２０】
本発明の別の態様における方法は、ＸがＳであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、-Ｘ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨが５位に結合しており、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４がエチルであり、ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がトリフルオロメトキシでありそしてＲ７が水素である式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩，Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドの製造方法である。
【０２２１】
本発明は、更に、式（Ｌｅ）
【０２２２】
【化６１】
2007534690.tif 000063
【０２２３】
［式中、ＱｂはＣ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシはアミノで置換されていない］で表される化合物の製造方法にも向けたものである。好適には、Ｑｂは非置換Ｃ１−６アルコキシであり、より好適には、Ｑｂをメトキシ，
エトキシおよびｔ−ブトキシから成る群から選択する。
【０２２４】
より具体的には、前記式（Ｌｅ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２２５】
【化６２】
2007534690.tif 000064
【０２２６】
従って、式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸をアルコール、例えばメタノール，エタノールなど、好適にはエタノール、またはアセトン中で約３５℃から約０℃の範囲の温度で反応させることで相当する（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２７】
前記（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸ）で表される化合物を無機塩基、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３などと反応させることで相当する式（Ｌｅ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２８】
好適には、前記式（Ｌｅ）で表される化合物を約７０％ｅｅから約９０％ｅｅの範囲内の鏡像異性体過剰度で生じさせる。本分野の技術者は、％ｅｅをより高くすることが望まれる場合には前記式（Ｌｅ）で表される化合物のジアステレオマー塩を更に有機溶媒、例えばメタノール，エタノール，アセトンなどに入れて再びスラリー状にするか或は再結晶化させてもよいことを認識するであろう。
【０２２９】
別法として、前記式（Ｌｅ）で表される化合物の調製をスキーム６に概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【０２３０】
【化６３】
2007534690.tif 000065
【０２３１】
従って、式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃以上の温度、好適には約４５℃以上の温度のアセトン中でか或はほぼ室温のＴＨＦ中で反応させることで相当する（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３２】
前記（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー塩である式（ＸＸＩ）で表される化合物を無機塩基、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３などと反応させることで相当する式（Ｌｅ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３３】
好適には、前記式（Ｌｅ）で表される化合物を約７０％ｅｅから約９０％ｅｅの範囲内の鏡像異性体過剰度で生じさせる。本分野の技術者は、％ｅｅをより高くすることが望まれる場合には前記式（Ｌｅ）で表される化合物のジアステレオマー塩を更に有機溶媒、例えばメタノール，エタノール，アセトンなどに入れて再びスラリー状にするか或は再結晶化させてもよいことを認識するであろう。
【０２３４】
本分野の技術者は、更に、式（Ｌｄ）で表される化合物のＳ−鏡像異性体である式（Ｌｆ）
【０２３５】
【化６４】
2007534690.tif 000066
【０２３６】
で表される化合物の調製を同様にして式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸をアルコール、例えばメタノール，エタノールなど、好適にはエタノール中でか或はアセトン中で約３５℃から約０℃の範囲の温度で反応させて相当する（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマー塩を生じさせた後に前記塩を無機塩基、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３などと反応させて相当する式（Ｌｆ）で表される化合物を生じさせることで実施することができることも認識するであろう。
【０２３７】
別法として、前記式（Ｌｄ）で表される化合物のＳ−鏡像異性体［即ち式（Ｌｆ）で表される化合物］の調製を、式（Ｌｄ）で表される化合物と（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を約３５℃以上の温度、好適には約４５℃以上の温度のアセト
ン中でか或はほぼ室温のＴＨＦ中で反応させて相当する（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマー塩を生じさせた後に前記塩を無機塩基、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３などと反応させて相当する式（Ｌｆ）で表される化合物を生じさせることで実施することも可能である。
【０２３８】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）
【０２３９】
【化６５】
2007534690.tif 000067
【０２４０】
で表される化合物の新規な結晶性塩、より具体的には前記式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）塩にも向けたものである。本発明の１つの態様における塩は、式（ＩＩａ）で表される化合物とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンの比率が１：１である式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性Ｎ．Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩である。
【０２４１】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性ベンザチン塩は、以下の表１に挙げる如きＸ−線回折ピークの主ピークを有することで特徴づけ可能である。このＸ−線回折パターンは下記の如く測定したパターンである。前記式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性ベンザチン塩を通常のＸ−線ホルダーに逆充填した。Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて前記サンプルに３から３５°２qまでの走査を０．０１６５°２qのステップサイズでステップ当たり１０．１６秒の時間で受けさせた。有効走査速度は０．２０６７°／秒であった。用いた装置電圧および電流設定は４５ｋＶおよび４０ｍＡであった。
【０２４２】
【表２】
2007534690.tif 000068
【０２４３】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物のベンザチン塩を製造する方法にも向けたものである。より詳細には、前記式（ＩＩａ）で表される化合物とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを非プロトン性溶媒、例えば酢酸イソプロピル，酢酸エチル，ＭＴＢＥなど、好適には酢酸イソプロピル中で好適には約５℃以下の温度、より好適には約５℃から約−５℃の範囲内の温度で反応させることで相当する式（ＩＩａ）で表されるＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）塩を生じさせる。
【０２４４】
以下の実施例は本発明の理解に役立たせる目的で示すものであり、本請求項に示す発明を限定することを決して意図するものでなくかつ限定するとして解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０２４５】
Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
【０２４６】
【化６６】
2007534690.tif 000069
【０２４７】
２−アミノインダン（１．２モル，１６０．００ｇ）を酢酸エチル（１０１９ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を約５−７℃に冷却しつつ撹拌しながらこれにＮａ２ＣＯ３（２．４モル，２５４．６５ｇ）を水（１５２８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、塩化アセチル（１．３２モル，１０９．１９ｇ）の溶液を２時間かけてゆっくり添加した。その添加速度を調整することで反応温度を１０℃未満に維持した。この添加中に懸濁液が生じた。塩化アセチル添加後の混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱して来た固体を真空濾過で集め、その濾過ケーキを水（２００ｍＬ）そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した後、空気で４８時間乾燥させた。この生成物の１番目の収穫物を結晶性白色固体として得た。
【０２４８】
その濾液を分液漏斗に入れた後、その水層を分離した。その有機層を水（５００ｍＬ）で１回そして食塩水（５００ｍＬ）で１回洗浄した。その酢酸エチル層に蒸発を真空下で受けさせることでそれの元々の体積の半分にした後、撹拌しながらヘプタン（１０００ｍＬ）で希釈すると白色の懸濁物が生じた。その固体を真空濾過で集めた後、ヘプタンを３００ｍＬずつ用いて２回洗浄した。この生成物の２番目の収穫物を結晶性白色固体として得た。
融点１２７−１２９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７，１４１．４，１２７．０１，１２５．１，５１．０，４１．２，２３．５。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７６．２（ＭＨ＋）。
下記として元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ：
計算値：Ｃ，７５．４０；Ｈ，７．４８；Ｎ，７．９９
測定値：Ｃ，７５．１３；Ｈ，７．７３；Ｎ，７．９６。
【実施例２】
【０２４９】
塩化２−アセチルアミノ−インダン−５−スルホニル
【０２５０】
【化６７】
2007534690.tif 000070
【０２５１】
２Ｌの３つ口ガラス製反応フラスコに撹拌機、冷却器、熱電対、５００ｍＬの滴下漏斗および窒素入り口を取り付けて、これにＮ−アセチル−２−アミノインダン（０．９６モル，１６７．７０ｇ）およびアセトニトリル（４９０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら氷浴で約３−５℃に冷却しつつＣｌＳＯ３Ｈ（３．８３モル，４４０ｇ）をゆっくり加えた。この反応体の最初の３０％を反応温度を１５℃未満に維持しながら３０分かけて加えた。次に、前記氷浴を取り外した後、その反応混合物を室温に温めた。前記反応体の残りの７０％を３０分かけて添加し、この添加が終了した時点で、その反応溶液の温度を８０℃にまで上昇させた。その黄色の反応溶液を５０℃で約２０時間撹拌した。その反応溶液を３０℃に冷却した後、氷（１６２０ｇ）と水（９４５ｍＬ）とアセトニトリル（１３５ｍＬ）の混合物を氷浴の中で激しく撹拌しながらこれに約１０−１５分かけてゆっくり注ぎ込んだ。そのクエンチング混合物の温度を５℃から-６℃にまで降下させた。白色固体が沈澱し、その混合物を約０−５℃で３０分間撹拌した。その固体を真空濾過で集めた後、水（４ｘ３００ｍＬ）の冷混合物を用いてスラリー状にすることを４回実施した。その最後のスラリーのｐＨは約２−３であった。次に、その固体を冷アセトン（３００ｍＬ）（５−７℃）を用いてスラリー状にし、濾過で集めた後、最後に冷アセトン（２００ｍＬ）で濯いだ。その固体状生成物を空気で４時間乾燥させた後、真空オーブンに入れて室温で４８時間乾燥させた。生成物を白色固体として得た。
融点１５８−１６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．６，１４５．３，１４２．３，１４０．９，１２３．９，１２３．７，１２１．６，５０．２，３８．６，３８．４，２２．２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７４．０（ＭＨ＋）
下記として元素分析：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ３Ｓ・０．１Ｈ２Ｏ：
計算値：Ｃ，４７．９５；Ｈ，４．４７；Ｃｌ，１２．８７；Ｎ，５．０９；Ｓ，１１．６４；
ＫＦ，０．６６％
測定値：Ｃ，４７．６１；Ｈ，４．４９；Ｃｌ，１２．５０；Ｎ，５．１３；Ｓ，１１．５０；
ＫＦ，０．６７％。
【実施例３】
【０２５２】
Ｎ−（５−メルカプト−インダン−２−イル）−アセトアミド
【０２５３】
【化６８】
2007534690.tif 000071
【０２５４】
１リットルの４つ口丸底フラスコに冷却器、熱電対、滴下漏斗および機械的撹拌機を取り付け、これに亜鉛（２２．９４ｇ，０．３５モル）および塩化２−アセチルアミノ−インダン−５−スルホニル（９３重量％）（２９．４５ｇ，０．１０モル）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を入れた後、約５０−６０℃に加熱した。その加熱源を取り外した後、その温懸濁液に濃ＨＣｌ（５９．２０ｇ，０．６０モル）を１時間かけてゆっくり添加した。その添加速度を反応温度が約７０−７５℃の範囲に維持されるように調整した。ＨＣｌを添加している間全体に渡って穏やかな気体（Ｈ２）の発生を観察した。次に、その反応物を撹拌しながら３０−３６℃になるまで３０分かけて冷却した。その反応混合物をフリットガラス漏斗に通して濾過してＺｎ残渣を除去した後に５００ｍＬの１口丸底フラスコに入れた。その反応フラスコをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で濯いだ。その混合物に濃縮をロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて減圧下で約４５−５０℃の浴温度で受けさせることで有機溶媒の大部分を除去した。その濃縮を受けさせた水溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と混合した後、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）を加えた。撹拌を１５分間実施した後、層分離を起こさせた。その有機層をＨ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）で４回洗浄した。層分離を起こさせた後、その有機層に濃縮をロタベーパーを用いて６０℃で元々の体積の１／４（約４０ｍＬ）になるまで受けさせた。それを還流にまで加熱すると、その沈澱した白色固体の大部分が溶解した。次に、その混合物をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈した。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その固体状生成物を真空濾過で集め、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、窒素下で４時間乾燥させた後、真空オーブンに入れて約４０−４５℃で２４時間乾燥させた。生成物をオフホワイトの固体として得た。
融点１２８−１２９．５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．９，１４２．４，１３８．２，１２９．２，１２６．６，１２５．０，１２４．８，４９．９，３８．９，３８．５，２２．５。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０８．２（ＭＨ＋）
下記として元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯＳ：
計算値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．７６；Ｓ，１５．４７
測定値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．６４；Ｓ，１５．５６。
【実施例４】
【０２５５】
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−インダン−５−イルジスルファニル）−インダン−２−イル］−アセトアミド
【０２５６】
【化６９】
2007534690.tif 000072
【０２５７】
３つ口丸底フラスコに磁気撹拌子、滴下漏斗および熱電対を取り付けて、これに亜鉛（２８．６０ｇ，０．４４モル）と塩化２−アセチルアミノ−インダン−５−スルホニル（４０．００ｇ，０．１４６モル）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を入れた後、ジクロロジメチルシラン（４４．２ｍＬ，０．３６５モル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間かけて添加した。この添加中に反応温度が６６℃にまで上昇した。添加後の反応混合物を室温で２０時間撹拌すると、固体がいくらか生じた。
【０２５８】
その懸濁物を溶解させる目的でＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、デカンテーションで余分なＺｎを除去した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で濯いだ。その粗ＡＣＮ／ＴＨＦ溶液にヘプタン（３ｘ３００ｍＬ）による抽出を受けさせることでシラン副生成物を除去した。そのＡＣＮ／ＴＨＦ層に濃縮を受けさせた後、それをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に再溶解させた。その混合物を１０分間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層をＨ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、元々の体積の半分になるまで濃縮した。その溶液をトルエン（２００ｍＬ）で希釈した後、再び濃縮することでＥｔＯＡｃを全部除去した。そのトルエンに入っている懸濁液を１５分かけて９０℃に温めた後、室温で２０時間撹拌した。その固体状生成物を真空濾過で集め、トルエン（２０ｍＬ）で濯ぎ、空気で２時間乾燥させた後、真空オーブンに入れて６０℃で更に２日間乾燥させた。生成物をオフホワイトの固体として得た。
融点１６５−１６８℃（１３７℃で軟化）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．８，１４２．９，１４１．４，１３３．７，１２６．１，１２５．３，１２４．０，４９．９，３８．９，３８．６，２２．５。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３．１（ＭＨ＋）。
【実施例５】
【０２５９】
２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
【０２６０】
【化７０】
2007534690.tif 000073
【０２６１】
Ｎ−（５−メルカプト−インダン−２−イル）−アセトアミド（３３０．０ｇ，１．５９モル）を５０℃の温ＴＨＦ（１．６５Ｌ）に溶解させた。次に、その溶液をＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．３８５Ｌ，２．３８５モル）に約６０−６６℃で２５分かけてゆっくり添加すると穏やかな還流が起こりかつ気体の発生がゆっくり起こった。添加後の明黄色懸濁液を還流下で４時間撹拌した。その反応物を氷水浴で約５−７℃に冷却した。メ
タノール（２０３．７ｇ，６．３６モル）を窒素雰囲気下でゆっくり添加することで反応を消滅させた後、添加速度を調整することで反応温度を２５℃未満に維持した。反応消滅後に結果として生じた緑色の懸濁液を５−７℃に冷却した後、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル（３５４．７ｇ，１．５９モル）で処理した。その結果として得た混合物を撹拌しながら室温に温めた後、撹拌しながら室温に２時間保持した。その反応混合物にＨ２Ｏ（９０．６ｍＬ）そして１５％のＮａＯＨ水溶液（９０．６ｍＬ）を逐次的にゆっくり添加することによる処理を受けさせた。その結果として生じた粒状固体をセライト濾過助剤を敷いておいた３Ｌの粗フリット漏斗に通す真空濾過で除去した。その濾過ケーキをＴＨＦで２回（２ｘ５００ｍＬ）濯いだ。その濾液を一緒にして真空下で濃縮することでＴＨＦの約７０−８０％を除去した。その濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に入れて懸濁させた後、３０分間撹拌した。その懸濁液を３Ｌの粗フリット漏斗に通して濾過した。その濾液をこの上で得た粗濃ＴＨＦ溶液と一緒にした。その一緒にした有機層をＨ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄した。層分離を起こさせた後、その有機層に濃縮を真空下５０℃で受けさせることで揮発物の大部分を除去した。その濃溶液を無水エタノール（８００ｍＬ）で希釈した後、再濃縮を実施することで紫色の油を得た。その粗生成物をさらなる精製すること無く次の段階で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３６．１（ＭＨ＋）。
【実施例６】
【０２６２】
（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸
【０２６３】
【化７１】
2007534690.tif 000074
【０２６４】
水（５２０ｍＬ）中５０％のＮａＯＨ（１４７．４ｇ，１．８４モル）溶液を（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸（２００ｇ，１．８１モル）に内部温度を２５℃未満にしながら加えた。別のフラスコの中で水（８００ｍＬ）とヒドロキノリン（８１１．８ｇ，７．３８モル）を混合した。この水／ヒドロキノリンの混合物に５０％ＮａＯＨ（１１７９．６ｇ，１４．７１モル）を加えた後、この混合物に前記（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸ナトリウム塩溶液を内部温度を５５℃未満に保持しながら加えた。その反応混合物を約５５−６０℃に更に２時間加熱した。
【０２６５】
次に、その反応混合物を５℃に冷却した。その反応混合物に濃ＨＣｌ（１０９０ｍＬ，１３．２８モル）を温度を約１５−３０℃に維持しながら加えることでｐＨを約４．３に調整した。余分な固体状ヒドロキノリンをメチルイソブチルケトンを用いた３回の抽出（１２００ｍＬ，２００ｍＬｘ２）で除去した。その結果として得た水層を更に濃ＨＣｌ（１４０ｍＬ，１．７モル）で酸性にしてｐＨを１にした。その時点で（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシルフェノキシ）プロピオン酸の大部分が固体になった。次に、（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシルフェノキシ）プロピオン酸を酢酸イソプロピル（８００ｍＬそして４００ｍＬ）で抽出した。水（３２５ｍＬ）を前記酢酸イソプロピル溶液に加えた後、酢酸イソプロピルを共沸で除去した。その水溶液のｐＨを５０％のＮａＯＨで約２．２に調整した後、ゆっくり冷却して２０℃にした。その粗固体を真空濾過で集めた後、その濾過ケーキを少量の水で洗浄した。その粗固体を水（２３０ｍＬ）から再結晶化させることで表題の化合物を１００％ｅｅの白色粒状固体として得た。
融点１３９−１４０℃
旋光度：［α］２０Ｄ＝−３８．５（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：１８１．１２（Ｍ−Ｈ）−，ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：２０４．９６（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ
），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．８，１５１．９，１５０．６，１１６．４，１１６．０，７２．７，１８．７，
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３２１１（ｂｒ．），１７１６，１５１６，１４５４，１４１６，１３７７，１３３０，１２６３，１２３３，１１７６，１１３６，１０９８，１０４５，９４６，９１８，８６１，８２６，７６６，７１２，６９７，６７３，６３８，５６３，５０８ｃｍ−１。
下記として元素分析：Ｃ９Ｈ１０Ｏ４：
計算値：Ｃ：５９．３４  Ｈ：５．９３
測定値：Ｃ：５９．２４  Ｈ：５．８３。
【実施例７】
【０２６６】
（Ｒ）−（−）−２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルの（Ｓ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸塩
【０２６７】
【化７２】
2007534690.tif 000075
【０２６８】
（Ｓ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸  （４６．７ｇ）を９５％ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を約３０−３５℃に温めた。その溶液に前記実施例５で調製した暗紫色の粗油（９４．５ｇ，０．２５モル，８９％の純度）を９５％ＥｔＯＨ（２２７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を添加した。添加後の混合物を撹拌しながら０℃になるまで１時間当たり５℃未満の速度で冷却した。次に、その懸濁液を０℃で２時間撹拌し、固体を真空濾過で集めた。
【０２６９】
８６％ｅｅの前記粗固体を９５％のエタノール（１６５ｍＬ）に６０℃で溶解させた。その溶液を２０℃になるまでゆっくり冷却した後、その温度で１８時間撹拌した。その固体を真空濾過で集めることで生成物を９９．５％ｅｅの白色粒状固体として得た。
融点１４５．６−１４７．０℃
旋光度：［α］２０Ｄ＝−２２．８（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．８，１７２．４，１５１．５，１５１．２，１４２．３，１４１．３，１３５．５，１３２．９，１２９．４，１２５．０，１１５．９，１１５．７，８０．７，７４．８，５７．４，５１．２，４１．０，３６．４，２７．８，２６．１，１９．３，１２．３。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，２９３４，１７１７，１６２９，１５７６，１５１０，１４５８，１４０５，１３６８，１２７９，１２５７，１２３０，１１４８，１１２１，１１０１，１０４４，８４８，８３０，８０１，７５８，６７９，６４３，５２５ｃｍ−１。
下記として元素分析：Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ６Ｓ・０．４３ＥｔＯＨ：
計算値：Ｃ：６４．１９，Ｈ：７．６６，Ｎ：２．１３，Ｓ：５．４９
測定値：Ｃ：６４．１２，Ｈ：７．８７，Ｎ：２．１８，Ｓ：５．８９。
【実施例８】
【０２７０】
（Ｒ）−（−）−２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メ
チル−プロピオン酸ｔ−ブチル
【０２７１】
【化７３】
2007534690.tif 000076
【０２７２】
前記実施例７で調製したジアステレオマー塩（３５７ｇ，０．６３５モル）を酢酸イソプロピル（２Ｌ）と５０％のＮａＯＨ（１０２ｇ，１．２８モル）を水（０．８Ｌ）に入れることで生じさせた混合物に仕込んだ。その混合物を固体が全部溶解するまで撹拌した。下部の水層を除去した後、酢酸イソプロピル層を水で水相のｐＨが約７になるまで３回洗浄した。その有機溶液に濃縮を６０℃で受けさせることで酢酸イソプロピルの約３／４を除去した。新鮮な酢酸イソプロピルを１Ｌ加えた後、その溶液に残存する水の量をＫＦで検定した。その溶液を次の段階で直接用いた。
【０２７３】
少量の粗溶液を単に濃縮することで分析用サンプルを透明な油として得た。
旋光度：［α］２０Ｄ＝−１７．１（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ３３６．３（ＭＨ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．０，１４３．８，１４２．８，１３４．５，１３２．６，１２８．２，１２４．６，８０．２，５９．２，５０．７，４１．７，３９．３，２７．４，２５．７，１５．２。
ＦＴＩＲ（ＲｅａｃｔＩＲ，混ぜ物なし）：２９７１，２９３３，２８３８，１７２１，１４７４，１４６１，１３８５，１３６６，１３４３，１２７５，１２５６，１１４６，１１２１，１０３６，１００９，９４２，８４７，８２０，７５２，７０６ｃｍ−１。
下記として元素分析：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２Ｓ：
計算値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，８．７１；Ｎ，４．１７；Ｓ，９．５６
測定値：Ｃ，６７．９４，Ｈ，８．９３，Ｎ，４．０９，Ｓ，９．５４。
【実施例９】
【０２７４】
（Ｒ）−（＋）−２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
【０２７５】
【化７４】
2007534690.tif 000077
【０２７６】
２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１８２ｇ，０．５４４モル）の溶液に４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（１１５ｇ，０．５５６モル）を添加しながら反応温度を約１５−２０℃に維持した。添加後の透明な溶液を約１５−２０℃で１５分間撹拌した。その溶液を次の段階で直接用いた。
【０２７７】
少量の粗溶液を単に濃縮することで分析用サンプルを白色固体として得た。
融点９５．４−９７．８℃。
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋３．４（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２８０．２（３０％），３０６．２（１００％），４３７．３（５０％），４８３．１（２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．５，２６．１，２７．８，３６．６，３８．４，５１．２，５６．８，８０．７，１２０．６（ｑ，Ｊ＝２２５Ｈｚ，ＯＣＦ３），１２１．４，１２１．５，１２４．９，１２９．１，１３２．８，１３５．３，１４０．２，１４２．３，１４３．０，１４３．３，１５４．９，１７２．５，
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７，２９７４，２９３３，１７２４，１６３６，１６０５，１５１１，１４１９，１３６９，１２７０，１２２９，１１９８，１１４８，１１２２，８４５，８１７，７５６，５６１ｃｍ−１。
下記として元素分析：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：
計算値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，６．１８；Ｎ，５．２０；Ｆ，１０．５８；Ｓ，５．９５測定値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．０８；Ｆ，１０．８６；Ｓ，５．９４。
【実施例１０】
【０２７８】
（Ｒ）−（＋）−２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２７９】
【化７５】
2007534690.tif 000078
【０２８０】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（２８８ｇ，０．５３４モル）の溶液に硫酸（５３５ｇ，５．３４モル）を酢酸イソプロピル（０．７Ｌ）に入れることで生じさせた溶液を反応温度を約１５−２０℃に維持しながら添加した。添加後の透明な溶液を１５℃で１時間撹拌した。その反応混合物に冷水（０．９４Ｌ）を加えた。酸性の水層を除去した後、酢酸イソプロピル層を水層のｐＨが３に到達するまで洗浄した。その溶液を単離すること無く次の段階で用いた。
【０２８１】
少量の粗溶液を単に濃縮することで分析用サンプルを白色発泡体として得た。
融点５７℃。
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋７．７（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ：４８３．１（ＭＨ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５，２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５４．９，１４３．２，１４３．０，１４２．３，１４０．２，１３５．１，１３２．６，１２９．４，１２
５．０，１２１．５，１２１．３，１２０．６（ｑ，Ｊ＝２５５Ｈｚ，ＯＣＦ３），５６．８，５１．０，３８．４，３６．５，２６．０，１５．５。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３３９５，２９７７，２９３５，１７０３，１６４１，１５１１，１４２０，１２６５，１２００，１１６１，１０１６，８４１，８１５，７５５ｃｍ−１。
下記として元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：
計算値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．２２；Ｎ，５．８１；Ｆ，１１．８１；Ｓ，６．６５。
測定値：Ｃ，５７．００；Ｈ，５．４７；Ｎ，５．４１；Ｆ，１１．７５；Ｓ，６．２３。
【実施例１１】
【０２８２】
（Ｒ）−（＋）−２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸のＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
【０２８３】
【化７６】
2007534690.tif 000079
【０２８４】
種晶の調製
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（０．２６ｇ，１．０８ミリモル）を２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸（０．５２ｇ，１．０８ミリモル）のｔ−ブチルメチルエーテル溶液に加えた。その結果として生じた曇った溶液にｉＰｒＯＡｃを加えた。その溶液を冷蔵庫に一晩（〜２０時間）入れたままにした。沈澱してきた固体を濾過で集めた。その単離した固体の１Ｈ  ＮＭＲ分析および融点測定により、酸とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンのモル比が１：１の塩が生じたことが分かった。塩の調製：
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸（２１８．５１ｇ，０．４５３モル）を酢酸イソプロピル（８５９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を約-５から０℃に冷却しながらこれにＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（１１２ｇ，０．４５３モル）を１時間かけて加えた。その内部反応温度を０℃以下に維持した。その溶液にヘプタン（５１３ｍＬ）を溶液が曇って来るまで加えた。撹拌を行いながら前記種晶を添加した。その曇った混合物が１時間以内に均一な懸濁液に変化した。次に、追加的ヘプタン（６０ｍＬ）を加えた。撹拌を１時間実施した後、更にヘプタン（１８０ｍＬ）を加えた。その懸濁液を０℃で一晩（１８時間）撹拌した。
【０２８５】
固体を濾過した後、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（１／２，９０ｍＬ）の冷混合物で濯いだ。その固体を周囲温度の空気で一晩乾燥させることで９９．１％ｅｅの固体を得た。
融点９９−１０２℃。
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋７．７（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４８３．８（ＭＨ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１５Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），
３．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．６，１５４．９，１４２．９，１４２．１，１４１．９，１４０．３，１３８．８，１３４．７，１３２．２，１３１．３，１２８．８，１２８．５，１２７．４，１２４．７，１２１．４，１２１．４，１２０．２（ｑ，Ｊ＝２５５Ｈｚ，ＯＣＦ３），５６．８，５２．９，５２．２，４６．７，３８．３，３６．５，３６．４，２７．３，１５．５。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０（幅広），２９７２，２８４９，１６３８，１６０６，１５３９，１５１０，１４５８，１４１８，１３８９，１３５１，１２６４，１２４４，１１９９，１１６２，８４２，８１６，７４８，６９８．８１，６６８ｃｍ−１。
下記として元素分析：Ｃ３９Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ：
計算値：Ｃ  ６４．８０；Ｈ  ６．２７；Ｎ，７．７５；Ｆ  ７．８８；Ｓ，４．４４
測定値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．６１；Ｆ，８．１２，Ｓ，４．５１。
【実施例１２】
【０２８６】
（Ｓ）−（＋）−２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルと（Ｓ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の塩
【０２８７】
【化７７】
2007534690.tif 000080
【０２８８】
ラセミ型２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．３０ミリモル）と（Ｓ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（０．３０ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れて混合しながら５０℃に加熱すると透明な溶液が生じた。次に、その反応混合物を周囲温度になるまで冷却して一晩撹拌した。結晶性白色固体が沈澱し、それは、キラルＨＰＬＣにより、（Ｓ）−（＋）−２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルと（Ｓ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジアステレオマー塩が豊富に存在していて４８％ｅｅであることを確かめた。
【実施例１３】
【０２８９】
（Ｓ）−（＋）−２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルと（Ｓ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の塩
【０２９０】
【化７８】
2007534690.tif 000081
【０２９１】
ラセミ型２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１７ｇ，５１ミリモル）と（Ｓ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（４．６ｇ，２５ミリモル）を各々個別にアセトン（５５ｍＬ）に溶解させた。次に、それらの溶液を混合した後、周囲温度で一晩撹拌した。その結果として生じた濃密な懸濁液を５５℃に６時間、４０℃に１８時間に続いて５０℃に加熱した後、濾過することで固体を得、（Ｓ）−（＋）−２−（２−エチルアミノ−インダン−５−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルと（Ｓ）−（−）−
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジアステレオマー塩が豊富に存在していて２２％ｅｅであることを確かめた。その豊富な塩をアセトンから２回再結晶化させることで表題の化合物の塩（Ｓ，Ｓ）を９４％ｅｅの塩として得た。
９４％ｅｅのサンプルの１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
この上に記述した如き１回目の再結晶化を行った後に単離した８０％ｅｅのサンプルが示した融点：１５７−１５９℃（ＤＳＣ）。
【実施例１４】
【０２９２】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタル−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０２９３】
【化７９】
2007534690.tif 000082
【０２９４】
段階Ａ．７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
７−メトキシ−２−テトラロン（１２．４ｇ；７０．７ミリモル）をＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液に酢酸アンモニウム（８２ｇ；１．０６モル）を加えた後の反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、この反応物にシアノホウ水素化ナトリウム（２１．５ｇ；３５３ミリモル）を加えた後、その反応物を１時間還流させた。反応終了後の反応物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１ＮのＮａＯＨを添加することで反応を消滅させた。その水相を分離した後、その有機相をＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去することで７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを暗色の油として得た。
ＭＳ，ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋１）Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ。
段階Ｂ．Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトアミド
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（２．５４ｇ；１４．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにＤＩＥＡ（３．４ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を０℃に冷却した。塩化アセチル（１．２２ｍＬ；１７．１ミリモル）を０℃で滴下した後、その反応物を室温に温めて１８時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去することで粗固体を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製でＮ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトアミドを白色固体として得た。
ＭＳ，ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋１）Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２。
段階Ｃ．６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸（１５ｍＬ）を−１０℃に冷却して、これにＮ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトアミド（１．４４ｇ；６．
６ミリモル）を加えた。その反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌した後、氷−水の上に注意深く注ぎ込むことで反応を消滅させた。その水相にＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）による抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させることで６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロライドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２６（ｄｄ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ，ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮＯ４Ｓ。
段階Ｄ．Ｎ−（６−メルカプト−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２−イル）アセトアミド
亜鉛粉（１．１６ｇ；１７．７ミリモル）とジメチルシリルジクロライド（２．４ｍＬ；１７．７ミリモル）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロライド（１．１３ｇ；３．５５ミリモル）をＭｅＣＮ／ＤＣＥ（４０／１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で加えた。次に、その反応懸濁液を８１℃に４時間加熱し、室温に冷却し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗残留物を準調製用逆相ＨＰＬＣにかけてＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で溶離させることによる精製でＮ−（６−メルカプト−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミドを白色固体として得かつＮ−［６−（６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルジスルファニル）−７−メトキシ−１，２，３，４，−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミドを黄褐色の固体として得た。
ＭＳ，ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１；Ｓ−Ｈ）Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓ  ＆  ５０１（Ｍ＋１；Ｓ−Ｓ）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ２。
段階Ｅ．２−（６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−［６−（６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルジスルファニル）−７−メトキシ−１，２，３，４，−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド（０．３６８ｇ；０．７３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＤＭＦ（３ｍＬ），Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ；２．２６ミリモル），２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（０．６６ｍＬ；２．９５ミリモル）およびＮａＢＨ４（０．２８ｇ；７．３４ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分離させ、その水相にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にしてＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで粗油を得て、それを準調製用逆相ＨＰＬＣにかけてＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で溶離させることによる精製で２−（６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを油として得た。
ＭＳ，ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４Ｓ。
段階Ｆ．２−（６−エチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
２−（６−アセチルアミノ−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．６８ｇ；１．７４ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を室温で滴下した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で注意深く反応を消滅させ、そして溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。その残留油にＭｅＯＨ（３ｘ）を用いたさらなる共沸蒸留を受けさせることで２−（６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとこれのボラン錯体の混合物を油として得た。
ＭＳ，ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋１）Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ３Ｓ。
段階Ｇ．２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
２−（６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとボランの錯体（０．０５４ｇ；０．１４１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させることで生じさせた混合物に４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（０．０６３ｍＬ；０．２８４ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗残留物を準調製用逆相ＨＰＬＣにかけてＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で溶離させることによる精製で２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを油として得た。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５２７（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋１）Ｃ２９Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ。
段階Ｈ．２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．０２ｇ；０．０３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解させて、これにＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を準調製用逆相ＨＰＬＣにかけてＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で溶離させることによる精製で２−｛６−［１エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．５２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋１）Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ。
【０２９５】
適切な反応体および反応条件を選択しかつ代わりに用いることで下記の化合物の調製も前記実施例１４に記述した手順に従って同様に実施した。
【実施例１５】
【０２９６】
２−｛６−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）１−エチルウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０２９７】
【化８０】
2007534690.tif 000083
【０２９８】
前記段階Ｇで４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−ｔ−ブチルフェニルイソシアネートを用いることで油として調製。
ＭＳ，ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋１）Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ。
【実施例１６】
【０２９９】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０３００】
【化８１】
2007534690.tif 000084
【０３０１】
前記段階Ａで７−メトキシ−２−テトラロンの代わりに７−フルオロ−２−テトラロンを用いることで白色固体として調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．３１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ。
【実施例１７】
【０３０２】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０３０３】
【化８２】
2007534690.tif 000085
【０３０４】
前記段階Ａで７−メトキシ−２−テトラロンの代わりに７−クロロ−２−テトラロンを用いることで白色固体として調製。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋１）Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ。
【実施例１８】
【０３０５】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０３０６】
【化８３】
2007534690.tif 000086
【０３０７】
前記段階Ａで７−メトキシ−２−テトラロンの代わりに７−ブロモ−２−テトラロンを用いることで白色固体として調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，２Ｈ），４．４１−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．２９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ。
【実施例１９】
【０３０８】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０３０９】
【化８４】
2007534690.tif 000087
【０３１０】
前記段階Ａで７−メトキシ−２−テトラロンの代わりに７−メチル−２−テトラロンを用いることで白色固体として調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．２９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ。
【実施例２０】
【０３１１】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０３１２】
【化８５】
2007534690.tif 000088
【０３１３】
前記段階Ａで７−メトキシ−２−テトラロンの代わりに７−メチル−２−テトラロンを用いることで白色固体として調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．３０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋１）Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ。
【実施例２１】
【０３１４】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
【０３１５】
【化８６】
2007534690.tif 000089
【０３１６】
段階Ａ．２−（６−アセチルアミノ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
２−（６−アセチルアミノ−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ；０．３０ミリモル）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解させて、これにフェニルホウ素酸（０．１７８ｇ；１．４６ミリモル），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ；０．０１３ミリモル）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６１ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を９５℃に１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ）そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去することで粗残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配（５０→１００％）で溶離させることによる精製で２−（６−アセチルアミノ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを透明な油として得た。
ＭＳ，ｍ／ｚ：３８３（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋１）Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ３Ｓ。
【０３１７】
加うるに、実施例１４に記述した手順に従い、適宜、段階Ｆ，ＧおよびＨで適切な反応体を選択しかつ代わりに用いることで、実施例２１の化合物である２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸を白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ，ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋１）Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ。
【０３１８】
この上に示した明細書で説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2007534690.tif 000181
2007534690.tif 000182
2007534690.tif 000183