(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007517839.tif 000036  （Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていない又は一若しくは多置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、置換されていない又は一若しくは多置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は一若しくは二置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているチエニル；Ｒ２は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｒ３は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、トリフルオロメチル基又はＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基を表し；−ｎは、０、１又は２を表し；−Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を有する化合物、その調製方法及び治療薬における前記化合物の使用に関する。本発明は、その調製方法及び治療薬における前記化合物の使用にも関する。
2007517839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、式（Ｉ）に対応する化合物。
【化１】
2007517839.tif 000033
（式中：
−Ｒ１は、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
・置換されていない、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で一回若しくは複数回置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・置換されていない、又は炭素環が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で一回若しくは複数回置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていない、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル基、フェニルから独立に選択される置換基で一、二若しくは三置換されているフェニル；
・置換されていない、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；トリフルオロメチル基から独立に選択される置換基で一若しくは二置換されているベンジル；
・置換されていない、又はハロゲン原子で若しくはイソオキサゾリルで置換されているチエニル；
を表し；
−Ｒ２は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表し；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、トリフルオロメチル基又はＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基を表し；
−ｎは、０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
【請求項２】
−Ｒ１が、
・エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル；
・シクロヘキシル；
・シクロヘキシルメチル；
・２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、３−アセチルフェニル、３−ビフェニル、２−ビフェニル；
・３−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・５−ブロモ−２−チエニル；５−イソオキサゾール−３−イル−２−チエニル；
を表し；
−Ｒ２が、水素原子又はメチルを表し；
−Ｒ３が、メチル又はエチルを表し；
−Ｒ４が、水素原子を表し；
−Ｒ５が、フェニルの４位に位置し、臭素、塩素若しくはフッ素原子、又はメトキシを表し；
−Ｒ６が、水素原子を表し；
−Ｒ７が、水素原子を表し；
−Ｒ８が、フェニルの４位に位置し、水素原子、塩素原子、フッ素原子を表し；
−Ｒ９が、フェニルの２位に位置し、塩素又はフッ素原子を表す、
塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−シクロヘキサンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−シクロヘキシルメタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−ブタン−１−スルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ４−ブロモ−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−エチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］エタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プロパン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−シクロヘキサンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−シクロヘキシルメタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］―４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−アセチル−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ビフェニル−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］―３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］―１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
−  ５−ブロモ−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式：
【化２】
2007517839.tif 000034
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１において、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである。）
の化合物が、塩基の存在下及び溶媒中で、式：
【化３】
2007517839.tif 000035
（Ｒ１は、請求項１において、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
のハロゲン化スルホニルと反応されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項５】
請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容される酸との該化合物の付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項６】
請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７】
食欲疾患、胃腸疾患、炎症性現象、免疫系疾病、精神疾患、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療用及び予防用医薬の調製のための、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、Ｎ−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体、それらの調製及びそれらの治療的適用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する親和性を有するジフェニルピラゾール誘導体は、特に、特許ＥＰ  ０  ５７６  ３５７、ＥＰ  ０  ６５６  ３５４及びＵＳ  ５  ６２４  ９４１に記載されている。
【発明の開示】
【０００３】
ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニスト特性を有する新規Ｎ−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体が、本発明によって見出された。
【０００４】
本発明の主題は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化４】
2007517839.tif 000003
に対応する化合物である。
【０００６】
（式中：
−Ｒ１は、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
・置換されていない、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で一回若しくは複数回置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・置換されていない、又は炭素環が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で一回若しくは複数回置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていない、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル基、フェニルから独立に選択される置換基で一、二若しくは三置換されているフェニル；
・置換されていない、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；トリフルオロメチル基から独立に選択される置換基で一若しくは二置換されているベンジル；
・置換されていない、又はハロゲン原子で若しくはイソオキサゾリルで置換されているチエニル；
を表し、
−Ｒ２は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表し；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、トリフルオロメチル基又はＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基を表し；
−ｎは、０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、一又は複数の不斉炭素原子を含有し得る。従って、それらは、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、又は酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【０００９】
これらの塩は、薬学的に許容される塩とともに有利に調製されるが、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち、一若しくは複数の水の分子との、又は溶媒との会合物又は組み合わせの形態でも存在し得る。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【００１１】
ハロゲン原子という表現は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はそれぞれ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルという表現は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル又はヘプチル基など、１ないし３個の炭素原子の直鎖若しくは分岐アルキル基、又はそれぞれ、１ないし４個の炭素原子、１ないし５個の炭素原子、１ないし６個の炭素原子、若しくは１ないし７個の炭素原子の直鎖若しくは分岐アルキル基を意味するものと理解される。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又はそれぞれ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシという表現は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ又はイソペントキシ基などの、１ないし３個の炭素原子の直鎖若しくは分岐アルコキシ基、又はそれぞれ、１ないし５個の炭素原子の直鎖若しくは分岐アルコキシ基を意味するものと理解される。
【００１４】
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルという表現は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基など、３ないし７個の炭素原子の環状アルキル基を意味するものと理解される。
【００１５】
本発明の主題である、式（Ｉ）の化合物のうち、塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、以下に定義されている好ましい化合物を挙げることができる：
−Ｒ１が、
・エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル；
・シクロヘキシル；
・シクロヘキシルメチル；
・２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（メチルスルホニル）−フェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、３−アセチルフェニル、３−ビフェニル、２−ビフェニル；
・３−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・５−ブロモ−２−チエニル；５−イソオキサゾール−３−イル−２−チエニル；
を表し；
−及び／又はＲ２が、水素原子又はメチルを表し；
−及び／又はＲ３が、メチル又はエチルを表し；
−及び／又はＲ４が、水素原子を表し；
−及び／又はＲ５が、フェニルの４位に位置し、臭素、塩素若しくはフッ素原子、又はメトキシを表し；
−及び／又はＲ６が、水素原子を表し；
−及び／又はＲ７が、水素原子を表し；
−及び／又はＲ８が、フェニルの４位に位置し、水素原子、塩素原子、フッ素原子を表し；
−及び／又はＲ９が、フェニルの２位に位置し、塩素又はフッ素原子を表す。
【００１６】
後者の好ましい化合物のうち、特に好ましいのは、
−Ｒ１が、
・エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル；
・シクロヘキシル；
・シクロヘキシルメチル；
・２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（メチルスルホニル）−フェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、３−アセチルフェニル、３−ビフェニル、２−ビフェニル；
・３−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・５−ブロモ−２−チエニル；５−イソオキサゾール−３−イル−２−チエニル；
を表し；
−Ｒ２が、水素原子又はメチルを表し；
−Ｒ３が、メチル又はエチルを表し；
−Ｒ４が、水素原子を表し；
−Ｒ５が、フェニルの４位に位置し、臭素、塩素若しくはフッ素原子、又はメトキシを表し；
−Ｒ６が、水素原子を表し；
−Ｒ７が、水素原子を表し；
−Ｒ８が、フェニルの４位に位置し、水素原子、塩素原子、フッ素原子を表し；
−Ｒ９が、フェニルの２位に位置し、塩素又はフッ素原子を表す、
塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物：
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−シクロヘキサンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−シクロヘキシルメタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−ブタン−１−スルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ４−ブロモ−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−エチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］エタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プロパン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−シクロヘキサンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−シクロヘキシルメタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］―４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−アセチル−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ビフェニル−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］―３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］―１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
−  ５−ブロモ−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
を特に挙げることができる。
【００１８】
以下の本文では、保護基ｐｇという表現は、一方で、ヒドロキシル又はアミンなどの反応性官能基を合成中に保護することができる基を意味し、他方で、合成の終了時に原型のままの反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基の例並びに保護及び脱保護の方法は、「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９１」に記載されている。
【００１９】
脱離基という表現は、以下の本文において、電子対の離脱を伴いながら、不均一結合を開裂させることによって分子から容易に切断できる基を意味するものと理解される。このため、この基は、例えば、置換反応の間に別の基によって容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、又はメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセテートなどの活性化されたヒドロキシル基である。脱離基の例及びそれらの調製のための参考文献は、「“Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  １９８５，  ｐ．３１０−３１６」に記載されている。
【００２０】
本発明に従い、式（Ｉ）の化合物は、
式：
【００２１】
【化５】
2007517839.tif 000004
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである。）
の化合物が、塩基の存在下及び溶媒中で、式：
【００２２】
【化６】
2007517839.tif 000005
（Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
のハロゲン化スルホニルと反応されることを特徴とする方法に従って調製され得る。
【００２３】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物は、酸とのその付加塩の一つに変換される。
【００２４】
該反応は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、及び室温と溶媒の還流温度の間の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される。該反応は、好ましくは、Ｈａｌが塩素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物を用いて実施される。
【００２５】
本発明の別の変形に従えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、及び室温と溶媒の還流温度との間の温度で、Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキルと反応させることによって、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。
【００２６】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、続いて、反応媒体から分離され、慣用法に従って、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製され得る。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００２８】
【化７】
2007517839.tif 000006
（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり、Ｙは上記定義の脱離基、好ましくは、ハロゲン原子又はメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート若しくはトリフラート基などの活性化されたヒドロキシル基を表す。）
の化合物を、式：
Ｈ２Ｎ−Ｒ２  （Ｖ）
（Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである。）
の化合物と反応させることによって調製される。
【００２９】
前記反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又はプロパン−２−オールなどの溶媒中、及び塩基の存在下又は不存在下で行われる。塩基が使用される場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基から選択される。前記反応は、０℃と前記溶媒の還流温度との間の温度で実施される。
【００３０】
一つの変形によれば、Ｙ＝Ｃｌである式（ＩＶ）の化合物を、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３．７］デカン（又はヘキサメチレンテトラミン）と反応させた後、塩酸などの強酸で加水分解することによって、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物を調製することも可能である。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、又は文献に記載されており、又は、例えば、例えば、「Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ＵＳＳＲ，  １９７０，６，２４５４−２４５８；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９５２，７４，  ２００８；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７７，２０  （１０），  １２３５−１２３９；ＥＰ０４６９  ９８４；Ｗ０９５／１８１０５」に記載されている方法に従って調製され得る。
【００３２】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する硫酸又はそれらの塩、例えば、それらのナトリウム塩又はカリウム塩のハロゲン化によって調製され得る。前記反応は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン又は五塩化リンなどのハロゲン化剤の存在下で、溶媒なしに、又はハロゲン化された炭化水素若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、及び−１０℃と２００℃の間の温度で実施される。
【００３３】
式（ＩＶ）の化合物は、
式：
【００３４】
【化８】
2007517839.tif 000007
（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上で引用されている慣用方法に従って、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである。）の化合物から調製される。
【００３５】
このため、例えば、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙがハロゲン原子を表す場合には、ジクロロメタンなどの溶媒中、及び０℃と室温の間の温度で、式（ＶＩ）の化合物は、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒ又はＢＢｒ３などのハロゲン化剤で処理される。
【００３６】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｙは、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートを表す場合には、式（ＶＩ）の化合物は、式Ｘ−ＳＯ２−Ｃｌ（Ｘは、メチル、フェニル、ｐ−トリル又はトリフルオロメチルを表す。）の塩化スルホニルと反応される。本反応は、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン又はトルエンなどの溶媒中、−２０℃と該溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は公知である。
【００３８】
式（ＩＶ）の化合物は、式：
【００３９】
【化９】
2007517839.tif 000008
（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり、Ｚはヒドロキシル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す。）の化合物を還元するための反応によって調製される。
【００４０】
前記反応は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃と室温の間の温度で実施される。Ｚ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）の化合物が還元される場合、トリエチルアミンの存在下でのクロロギ酸エチルとの反応によって、酸を予め活性化させ得る。
【００４１】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であり、ＥＰ  ０６５６  ３５４、ＥＰ  ０５７６  ３５７又はＷＯ  ００／４６２０９に記載されている方法などの公知の方法に従って調製される。
【００４２】
以下の実施例は、本発明に係る幾つかの化合物の調製を記載している。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明を例示するものにすぎない。例示された化合物に対する数値は、本発明に係る数個の化合物の化学的構造と物理的特性を例示する下表Ｖに掲載されている数値を表す。
【００４３】
調製及び実施例では、以下の略号が使用される。
【００４４】
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
塩酸エーテル２Ｎ：ジエチルエーテル中の塩酸の２Ｎ溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
シリカＨ：Ｍｅｒｃｋ（ＤＡＲＭＳＴＡＤ）によって販売されているシリカ６０Ｈゲル
緩衝溶液ｐＨ＝２：１リットルの水中の、１６．６６ｇのＫＨＳＯ４及び３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４の溶液。
【００４５】
核磁気共鳴スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、２００ＭＨｚで記録される。スペクトルの解釈については、以下の略号が使用される。ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｍ：分離されていない複合体、ｍｔ：多重項、ｂｓ：幅広ｓ。
【００４６】
本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分光光度計）カップリングによって分析される。分子ピーク（ＭＨ＋）及び分で表した反応時間（ｔｒ）を測定する。
【００４７】
使用した装置（Ａｇｉｌｅｎｔによって販売されている。）は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器とＭＳＤ  Ｑｕａｄ四重極質量分析計を搭載したクロマトグラフＨＰ  １１００から構成されている。
【００４８】
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓによって販売されているＸｔｅｒｒａ  Ｗａｔｅｒｓ（Ｒ）  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍを、室温、流速１ｍＬ／分で使用する。
【００４９】
溶出液は、以下から構成される。
【００５０】
−溶媒Ａ：水中の０．０２５％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０２５％ＴＦＡ。
【００５１】
グラジエント：２分以内に、溶媒Ｂのパーセントが０から１００％まで変動し、１分間、１００％Ｂの状態で保たれる。
【００５２】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍと４００ｎｍの間で実施され、質量検出は、大気圧で、化学イオン化モードで実施される。
【００５３】
方法Ｂ：
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、３０℃、流速０．４ｍＬ／分で使用する。
【００５４】
溶出液は、以下から構成される。
【００５５】
−溶媒Ａ：水中、ｐＨ３．１５の０．００５％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．００５％ＴＦＡ。
【００５６】
【表１】
2007517839.tif 000009
【００５７】
ＵＶ検出は、λ＝２１０ｎＭで実施され、質量検出は、陽性電気スプレーモード（ＥＳＩ）で実施される。
【００５８】
方法Ｃ：
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、３０℃、流速０．４ｍＬ／分で使用する。
【００５９】
溶出液は、以下から構成される。
【００６０】
−溶媒Ａ：水中、ｐＨ３．１５の０．００５％  ＴＦＡ
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．００５％ＴＦＡ。
【００６１】
【表２】
2007517839.tif 000010
【００６２】
ＵＶ検出は、λ＝２１０ｎＭで実施され、質量検出は、陽性電気スプレーモード（ＥＳＩ）で実施される。
【００６３】
方法Ｄ：
Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、３０℃、流速０．４ｍＬ／分で使用する。
【００６４】
溶出液は、以下から構成される。
【００６５】
−溶媒Ａ：水中、ｐＨ７の１０ｎＭ  酢酸アンモニウム（ＡｃＯＮＨ４）
−溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【００６６】
【表３】
2007517839.tif 000011
【００６７】
ＵＶ検出は、λ＝２２０ｎＭで実施され、質量検出は、陽性電気スプレーモード（ＥＳＩ）で実施される。
【００６８】
方法Ｅ：
Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、３０℃、流速０．４ｍＬ／分で使用する。
【００６９】
溶出液は、以下から構成される。
【００７０】
−溶媒Ａ：水中、ｐＨ７の１０ｎＭ  ＡｃＯＮＨ４
−溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【００７１】
【表４】
2007517839.tif 000012
【００７２】
調製
１．式（ＶＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（ＶＩＩ）：Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ；Ｚ＝−ＯＨ。
【００７３】
Ａ）４−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−オキソ−４−オキシドブト−３−エノエート・エチルのリチウム塩  
３００ｍＬのエーテル中の、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩４３ｇの溶液を−６０℃まで冷却し、５０ｇの４−ブロモプロピオフェノンの溶液を、５００ｍＬのエーテル中に滴加し、温度が−３０℃に上昇するまでこの混合物を撹拌し続ける。次いで、３８ｇのシュウ酸ジエチルを添加し、この混合物を１８時間撹拌し続け、温度を室温まで上昇させる。形成された沈殿物を排出し、それをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥する。６２ｇの予測された生成物が得られる。
【００７４】
Ｂ）  ５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
前工程で得られた３０ｇの化合物の、１５０ｍＬの酢酸溶液に、２０ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を添加し、この混合物を還流しながら３時間加熱する。室温まで冷却した後、この反応混合物を水／氷混合物中に注ぎ、エーテルで抽出し、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、この溶媒を真空下で一部蒸発させ、形成された、結晶化された生成物を排出する。３３．４ｇの予測された生成物が得られる。
【００７５】
Ｃ）  ５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
前工程で得られた２６ｇの化合物の、５０ｍＬのＥｔＯＨ溶液に、６．５ｇのＫＯＨ、次いで２０ｍＬの水を添加し、この混合物を還流しながら２時間加熱する。ＲＴまで冷却した後、１０ｍＬの濃ＨＣｌを含有する水／氷の混合物中に、この反応混合物を注ぎ、形成された沈殿物を排出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。２４ｇの予測された生成物が得られる。
【００７６】
調製１．２
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
（ＶＩＩ）：Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｃｌ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ；Ｚ＝−ＯＣＨ３。
【００７７】
Ａ）  ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
本化合物は、ＥＰ  ０  ６５６  ３５４Ｂに記載されている操作方法に従って調製される。
【００７８】
Ｂ）  ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
前工程で得られた３０ｇの化合物の、５００ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、３ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、この混合物を還流しながら２時間加熱する。この反応混合物を、真空下で半分まで濃縮し、形成された沈殿物を排出し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥する。３０ｇの予測された生成物が得られる。
【００７９】
調製１．３
５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（ＶＩＩ）：Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ；Ｚ＝−ＯＨ。
【００８０】
本化合物は、ＷＯ  ００／４６２０９に記載されている手順に従って調製される。
【００８１】
上記調製１に記載されている手順に従うことによって、下表Ｉにまとめられている式（ＶＩＩ）の化合物が調製される。
【００８２】
【表５】
2007517839.tif 000013
【００８３】
２．式（ＶＩ）の化合物の調製
調製２．１
［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
（ＶＩ）：Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ。
【００８４】
ＴＨＦ  ２００ｍＬ中の調製１．１で得られた化合物２４ｇの混合物を−１０℃まで冷却し、７．８ｍＬのトリエチルアミンを添加した後、５．３８ｍＬのクロロギ酸エチルを滴加し、この混合物を−１０℃で、１５分間撹拌し続ける。次いで、６．３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、一度に全て及び−１０℃未満の温度で添加した後、１００ＬのＭｅＯＨを滴加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し続ける。１００ｍＬの１０％  ＨＣｌを添加することによってこの反応混合物を加水分解し、それを真空下で濃縮し、残留物を水の中に採取し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出する。２２ｇの予測された生成物が得られる。
【００８５】
調製２．２
［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
（ＶＩ）：Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｃｌ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ。
【００８６】
５００ｍＬのＴＨＦ中の、調製１．２で得られた化合物３０ｇの溶液を−５℃まで冷却し、４．６ｇの水素化アルミニウムリチウムを少しずつ添加し、温度を−５℃ないし０℃の温度に維持しながら、この混合物を室温で１時間撹拌し続ける。この反応混合物を０℃まで冷却し、２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加することによって加水分解し、無機物質をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮する。残留物をエーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で一部蒸発させる。形成された沈殿物を排出し、エーテルで洗浄し、乾燥する。２５ｇの予測された生成物が得られる。
【００８７】
調製２．３
［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
（ＶＩ）：Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ。
【００８８】
２００ｍＬのＴＨＦ中の、調製１．３で得られた化合物２４．６ｇの混合物を−１０℃まで冷却し、７．８ｍＬのトリエチルアミンを添加した後、５．３８ｍＬのクロロギ酸エチルを滴加し、この混合物を−１０℃で、１５分間撹拌し続ける。次いで、６．３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、一度に全て及び−１０℃未満の温度で添加し、１００ｍＬのＭｅＯＨを滴加する。１００ｍＬの１０％  ＨＣｌを添加することによって、この反応混合物を０℃で加水分解した後、真空下で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）で溶出する。２０ｇの予測された生成物が得られる。
【００８９】
上記調製２に記載されている手順に従うことによって、下表ＩＩにまとめられている式（ＶＩ）の化合物が調製される。
【００９０】
【表６】
2007517839.tif 000014
【００９１】
３．式（ＩＶ）の化合物の調製
調製３．１
［５−（４−ブロモフェニル）−３−（クロロメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
（ＩＶ）：Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ；Ｙ＝−Ｃｌ。
【００９２】
２５０ｍＬのＤＣＭ中の、調製２．１で得られた化合物２０ｇの溶液を、窒素雰囲気下で−０℃まで冷却し、１０．６ｇの五塩化リンを少しずつ、５℃未満の温度で添加し、この混合物を２時間撹拌し続け、温度をＲＴまで上昇させる。この反応混合物を、１５０ｍＬの水／氷混合物中に注ぎ、この混合物を１０分間撹拌し続ける。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を５％  ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。２４ｇの予測された生成物が得られる。
【００９３】
調製３．２
３−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
（ＩＶ）：Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｃｌ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ；Ｙ＝−Ｃｌ。
【００９４】
２５０ｍＬのＤＣＭ中の、調製２．２で得られた化合物２５ｇの溶液を、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、１４．８ｇの五塩化リンを少しずつ、０℃ないし５℃の間の温度で添加し、この混合物を３時間撹拌し続け、温度をＲＴまで上昇させる。この反応混合物を、２００ｍＬの水の中に注ぎ、１０分間撹拌し続ける。デカンテーションの後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。２５ｇの予測された生成物が、メレンゲの形態で得られる。
【００９５】
調製３．３
［５−（４−ブロモフェニル）−３−（クロロメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール
（ＩＶ）：Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ；Ｙ＝−Ｃｌ。
【００９６】
２００ｍＬのＤＣＭ中の調製２．３で得られた化合物９ｇと４．６ｇの五塩化リンから、調製３．２に記載されている手順に従って、本化合物を調製する。９．４ｇの予測された生成物が得られる。
【００９７】
上記調製３に記載されている手順に従うことによって、下表ＩＩＩにまとめられている式（ＩＶ）の化合物が調製される。
【００９８】
【表７】
2007517839.tif 000015
【００９９】
４．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製４．１
［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］アミン塩酸塩
（ＩＩ）：Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ。
【０１００】
調製３．１で得られた２０ｇの化合物の、２００ｍＬのクロロホルム溶液に、７ｇのヘキサメチレンテトラミンを添加し、この混合物を室温で５時間加熱する。次いで、５０ｍＬのエーテルを添加し、形成された沈殿物を排出し、乾燥させる。この沈殿を、５０ｍＬのＥｔＯＨ中に採取し、１５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、この混合物を５０℃で、５時間加熱する。白色の不溶性物質をろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。残留物をエーテル中に採取し、有機相を５０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。２Ｎ  塩酸エーテル溶液中に残留物を採取し、形成された沈殿物を排出し、エーテルで洗浄し、乾燥する。１４．３７ｇの予測された生成物が得られる。
【０１０１】
調製４．２
［［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］アミン塩酸塩
（ＩＩ）、ＨＣｌ：Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｃｌ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ。
【０１０２】
１５０ｍＬのクロロホルム中の調製３．２で得られた化合物２５ｇ、９ｇのヘキサメチレンテトラミン、１００ｍＬのエーテル、２５０ｍＬのＥｔＯＨ及び３０ｍＬの濃ＨＣｌから、調製４．１に記載されている手順に従って、本化合物を調製する。２４ｇの予測された生成物が得られる。
【０１０３】
調製４．３
［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン塩酸塩
（ＩＩ）、ＨＣｌ：Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ。
【０１０４】
調製３．３で得られた化合物９ｇの、１００ｍＬのクロロホルム溶液に、２．９ｇのヘキサメチレンテトラミンを添加し、この混合物を室温で１０日間撹拌し続ける。次いで、５０ｍＬのエーテルを添加し、この混合物を１０分間撹拌し続け、反応混合物を真空下で半分まで濃縮し、５０ｍＬのエーテルを添加し、形成された沈殿物を排出する。この沈殿を、５０ｍＬのＥｔＯＨ中に採取し、１５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、還流下で２時間この混合物を加熱する。白色の不溶性物質をろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。残留物をエーテルで抽出し、有機相を２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。２Ｎ  塩酸エーテル溶液中に残留物を採取し、形成された沈殿物を排出する。８．５ｇの予測された生成物が得られる。
【０１０５】
上記調製４に記載されている手順に従うことによって、下表ＩＶにまとめられている式（ＩＩ）の化合物が調製される。
【０１０６】
【表８】
2007517839.tif 000016
【０１０７】
５．式（ＩＩＩ）の化合物シクロヘキサンスルホニルクロリドの調製
【０１０８】
【化１０】
2007517839.tif 000017
【０１０９】
８３ｍＬの酢酸及び４ｍＬの水中のシクロヘキサンチオール２５ｇの混合物を０℃まで冷却した後、黄色が持続するまで塩素気体を通気する。この反応混合物を水の中に注ぎ、エーテルで三回抽出し、あわせた有機相を水で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。４Ｐａの圧力で残留物を蒸留し、１３．３ｇの予測された生成物を得る、沸点＝１５４℃。
【実施例１】
【０１１０】
化合物８
Ｎ［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
（Ｉ）：Ｒ１＝
【０１１１】
【化１１】
2007517839.tif 000018
；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ３；；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ）
調製４．１で得られた０．７ｇの化合物の、２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．４２ｍＬのトリメチルアミンを添加し、続いて、０．３９ｇの４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。１０ｍＬの水を添加し、この混合物を１０分間撹拌し続ける。デカンテーションの後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で二回洗浄し、緩衝溶液ｐＨ＝２で二回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。得られた生成物をシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）から結晶化する。０．７５ｇの予測された生成物が得られる、融点＝１９５℃。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．９５：ｓ：３Ｈ；４．１５：ｓ：２Ｈ；７．０：ｄ：２Ｈ；７．２−８．１：ｍ：９Ｈ；８．５：ｓ：１Ｈ。
【実施例２】
【０１１３】
化合物２８
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
（Ｉ）：Ｒ１＝
【０１１４】
【化１２】
2007517839.tif 000019
；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＨ３；；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ）
調製４．３で得られた０．７ｇの化合物の、３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．４ｍＬのトリメチルアミンを添加し、続いて、０．３２ｇの３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で二回洗浄し、緩衝溶液ｐＨ＝２で二回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、（９０／１０；ｖ／ｖ）から（７５／２５；ｖ／ｖ）へのシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物で溶出する。得られた生成物を１．５ｍＬのＡｃＯＥｔ中に採取し、シクロヘキサンを添加し、形成された沈殿物を排出し、乾燥させる。０．３１ｇの予測された生成物が得られる、融点＝１６９℃。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．０：ｔ：３Ｈ；２．４：ｑ：２Ｈ；４．１５：ｓ：２Ｈ；７．０：ｄ：２Ｈ；７．２−７．９：ｍ：９Ｈ；８．４：ｓ：１Ｈ。
【実施例３】
【０１１６】
化合物４２
Ｎ［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド
（Ｉ）：Ｒ１＝
【０１１７】
【化１３】
2007517839.tif 000020
；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＨ３；；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ）
調製４．３で得られた０．５ｇの化合物の、２５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．３ｍＬのトリエチルアミンを添加し、続いて、０．２８ｇの［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水の中に採取し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、緩衝溶液ｐＨ＝２で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、（９０／１０；ｖ／ｖ）から（８５／１５；ｖ／ｖ）へのシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物で溶出する。０．３ｇの予測された生成物が得られる、融点＝１０８℃。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．０３：ｔ：３Ｈ；２．５：ｍｔ：２Ｈ；４．２３：ｄ：２Ｈ；４．５：ｓ：２Ｈ；７．１３：ｄ：２Ｈ；７．４−７．７５：ｍ：９Ｈ；７．８０：ｔ：１Ｈ。
【実施例４】
【０１１９】
化合物７３
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
（Ｉ）：Ｒ１＝
【０１２０】
【化１４】
2007517839.tif 000021
；Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＨ３；；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝４−Ｂｒ；Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝４−Ｃｌ；Ｒ９＝２−Ｃｌ）
３４ｍＬのＤＭＦ中の、０．４１ｇの化合物２８及び０．１ｇのＫ２ＣＯ３の混合物に、０．０５ｍＬのヨウ化メチルを添加し、続いて、還流下で２時間加熱し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水の中に採取し、ＤＣＭで抽出し、有機相を緩衝溶液ｐＨ＝２で二回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、（９０／１０；ｖ／ｖ）から（８０／２０；ｖ／ｖ）へのシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物で溶出する。真空下での乾燥後、０．２６３ｇの予測された生成物が得られる、融点＝７８℃。
【０１２１】
以下の表は、本発明に係る化合物の幾つかの例の化学的構造及び物理的特性を例示する。本表において、
−「塩」の欄で、「−」は遊離塩基の形態の化合物を表すのに対して、「ＨＣｌ」は塩化水素塩の形態の化合物を表す。
【０１２２】
−この欄で、「方法」は、分子ピークＭＨ＋及び上記保持時間を決定するために使用される分析法の一つを表す。
【０１２３】
【表９】
2007517839.tif 000022
2007517839.tif 000023
2007517839.tif 000024
2007517839.tif 000025
2007517839.tif 000026
2007517839.tif 000027
2007517839.tif 000028
2007517839.tif 000029
2007517839.tif 000030
2007517839.tif 000031
2007517839.tif 000032
【０１２４】
（ａ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．１において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１２５】
（ｂ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．２において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１２６】
（ｃ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．３において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１２７】
（ｄ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．４において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１２８】
（ｅ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．５において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１２９】
（ｆ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．６において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１３０】
（ｇ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．７において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１３１】
（ｈ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．８において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１３２】
（ｉ）実施例１に記載される手段にしたがって、調製４．９において得られる化合物及び式（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製される化合物。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ他（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）によって記載される実験条件下でＣＢ１カンナビノイド受容体に対して、試験管内で、非常に優れた親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を有する。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニストの性質は、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８及びＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されるようなアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られる結果によって示されてきた。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、医薬としてのそれらの使用との適合性がある。
【０１３６】
したがって、別の側面によれば、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される酸との式（Ｉ）の化合物の付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む医薬である。
【０１３７】
したがって、本発明の化合物は、ＣＢ１カンナビノイド受容体を含む疾病の治療または予防において、ヒトまたは動物において使用されてもよい。
【０１３８】
例えば、限定なしに、式（Ｉ）の化合物は、特に不安、うつ病、気分障害、不眠症、譫妄、妄想障害、一般的な精神病、統合失調症、特に多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む精神疾患の治療のための向精神薬として、及び特にアルコール依存症及びニコチン依存症を含む薬物乱用及び／または薬物依存の場合において向精神物質の使用に関連する疾患の治療のための向精神薬として有用である。
【０１３９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身症、パニック発作、てんかん発作、動作障害、特に運動障害またはパーキンソン病、振戦及び筋緊張異常の治療のための医薬として使用され得る。
【０１４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、特に老人性痴呆、アルツハイマー病の治療、及び注意疾患または覚度疾患の治療における医薬としても使用され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋外傷の治療、及び舞踏病、ハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群を含む神経変性疾患の治療における神経保護薬として有用であり得る。
【０１４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疼痛、すなわち炎症起源の神経因性疼痛、急性末梢疼痛、慢性疼痛の治療における医薬として使用され得る。
【０１４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、（糖類、炭水化物、薬物、アルコールまたはいずれかの食欲亢進物質に対する）欲求障害及び／または栄養管障害の治療において、特に肥満または過食症の治療のための、及びＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の治療のための、及び異脂肪血症及びメタボリックシンドロームの治療のための医薬として使用され得る。したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満及び肥満と関連した危険性、特に心臓循環器系の危険性の治療において実用的である。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、消化器疾患、下痢性疾患、潰瘍、嘔吐、膀胱及び尿管疾患、内分泌起源の疾患、心臓循環器疾患、低血圧、出血性ショック、感染性ショック、慢性肝硬変、脂肪肝、脂肪性肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、妊孕性疾患、炎症現象、免疫系疾患、特に関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を生じる疾病、多発性硬化症のような自己免疫性疾患及び神経免疫性疾患、脳炎、発作のような感染性及びウィルス性疾患の治療における医薬として、及び抗癌療法のための、ギランバレー症候群の治療のための、及び骨粗鬆症の治療のための医薬として使用されてもよい。
【０１４３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、の治療のために、食欲障害及び肥満の治療のために、記憶障害及び認知障害の治療のために、アルコール依存症、ニコチン依存症の治療のために、すなわちアルコールからの退薬のために及び禁煙のために最も特に有用である。
【０１４４】
その側面の１つによれば、本発明は、上述の疾患及び疾病の治療のための式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩及びそれらの溶媒和物または水和物の使用に関する。
【０１４５】
その別の側面によれば、本発明は、活性成分として、本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。これらの薬学的組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含有する。
【０１４６】
前記賦形剤は、薬学的剤形及び所望の投与様式に従って、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【０１４７】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋内投与、静脈内投与、局所的投与、局所投与、気管内投与、鼻内投与、経皮投与または直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、上述の式（Ｉ）の活性成分またはその可能な塩、溶媒和物若しくは水和物は、慣用の薬学的賦形剤との混合物として、上述の疾患または疾病の予防または治療のために動物及びヒトへ投与するための単位剤形で投与されてもよい。
【０１４８】
投与のための適切な単位剤形は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液または経口懸濁液のような経口経路による剤形、舌下投与、口腔内投与、気管内投与、眼内投与または鼻内投与のための剤形、吸入による投与のための剤形、局所投与、経皮投与、皮下投与、筋内投与または静脈内投与のための剤形、直腸投与及びインプラントのための剤形を含む。局所適用のために、本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏またはローションの中で使用することは可能である。
【０１４９】
例として、錠剤剤形で本発明の化合物を投与するための単位剤形は、以下の化合物を含んでもよい。
【０１５０】
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口経路によって、１日当たり投与される活性成分の投与量は単回投与または分割投与において最大０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇとすることができ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇである。
【０１５１】
より多量のまたはより少量の投与量が適切である具体的な事例が存在してもよく、そのような投与量は本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施にしたがって、各患者についての適切な投与量は、投与の様式、患者の体重及び患者の反応に従って医師により決定される。
【０１５２】
その別の側面によると、本発明はまた、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物若しくは溶媒和物の１つを患者に投与することを含む、上述の病理学を治療するための方法に関する。
【国際調査報告】
2007517839.tif 000037
2007517839.tif 000038
2007517839.tif 000039
2007517839.tif 000040