(57)【要約】  被験者において新形成または新形成に関連する障害を治療または予防する方法であって、ＨＳＰ９０阻害剤およびホスホジエステラーゼ阻害薬および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含む組み合わせの有効量を患者に投与することからなる上記方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新形成または新形成に関連する障害の治療または予防のための組み合わせ治療に用いた時に有効な量でＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含む組み合わせ。
【請求項２】
ＨＳＰ９０阻害剤は、(Ａ)式(Ｉ)：
【化１】
2007509968.tif 000124
に示された構造を有する化合物、式中：
Ｑaは、ＣまたはＮであり；
Ｘaは、ＣまたはＮであり；
Ｚaは、Ｃ、ＮまたはＯであり；
Ｍaは、ＣまたはＮであり；
Ｇaは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑa、Ｘa、Ｚa、ＭaおよびＧaの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ207は、環系中のＲ208またはＲ211と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、ハロアリールスルフィニルアセトヒドラジド、ハロアリールアミノカルボニルアミノ、ハロアリールアルカノンスルファニル、アリールアルキリデンニトロアリール、アルコキシアリール、アルキルチオアリール、アルキルスルホニルアリール、ハロアルコキシ、アルコキシポリアルキル、カルボキサミジル、カルボキシアルキル、アミノスルホニルアリール、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアリールおよびハロヒドロキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ208は、環系中のＲ207またはＲ209と結合していなければ、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロアリール、ハロアリール、アルコキシアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルコキシハロアリール、アルキルニトリルアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボキシミジル、アルコキシヒドロキシアリールおよびアルキルチオアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ207およびＲ208は、場合により結合して
【化２】
2007509968.tif 000125
およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、ＴaおよびＴbは、ＣおよびＳから独立して選ばれ；
Ｒ209は、環系中のＲ208またはＲ210と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、アルキルアリール、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアリール、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノアリール、アルキルアルカンチオール、アルコキシハロアリールおよびアミノスルホニルアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ208およびＲ209は、場合により結合して
【化３】
2007509968.tif 000126
からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘb、ＸcおよびＸdは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ210は、環系中のＲ209またはＲ211と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、アルキルアリール、アルキルチオ、アルコキシアリール、アルキルアミノアリール、アルキルチオアリール、ハロアルキル、ハロアリール、カルボキシアリール、アミノカルボニル、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシアリールアミノアルケンニトリル、ニトロアリールアルケンアミド、アセトアミドアリール、アセトアミドアリールシアノアルケニルニトリル、カルボキシルアルコキシ、アルキルスルホニルアリール、ハロアルキルアルコキシ、ハロアリールオキシ、アルコキシハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルハロアリール、アミノスルホニルアリール、チオアリール、アニリノシクロアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアミノシクロ−アルカンおよびアルキルカルボキシルからなる群より選ばれ；
Ｒ209およびＲ210は、場合により結合して
【化４】
2007509968.tif 000127
およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ211は、環系中のＲ210またはＲ207と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、ヒドロキシル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアリール、ニトロアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルハロアリール、アルキルアミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアリール、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアリール、ハロヒドロキシアリールアルキリデンアセトヒドラジド、ヒドロキシアルコキシアリールアルキリデンアセトヒドラジド、アルキルカルボニルアリール、アルコキシアリール、ハロアルコキシアリール、アルコキシアルコキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、ハロアルキルカルボニルアリール、アルコールおよびハロアリールオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；
Ｒ210およびＲ211は、場合により結合して
【化５】
2007509968.tif 000128
オキソアリールおよびシクロアルキルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ207およびＲ211は、場合により結合して
【化６】
2007509968.tif 000129
からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ212は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ213は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ214は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ215は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ216は、Ｈおよびアルコキシからなる群より選ばれる；
(Ｂ)式(II)：
【化７】
2007509968.tif 000130
に示された構造を有する化合物、式中：
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬaは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
ＥaまたはＪaのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬaはＣであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬaのうち少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ217は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ218は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ219は、環系中のＲ220と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ220は、環系中のＲ219と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、アルコキソ、ヒドロキシアルキル、アルキルニトリル、アルコキソアリール、ハロアルコキソおよびハロアリールアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ219およびＲ220は、場合により結合して置換されたまたは非置換のアリール環からなる群の環系を形成し；
Ｒ221およびＲ223は、Ｈおよびアルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ222は、Ｈ、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびアルキルアミノからなる群より選ばれる；
(Ｃ) 下記式：
【化８】
2007509968.tif 000131
からなる群より選ばれる化合物、
またはこれらの化合物のいずれかの医薬上許容しうる塩またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
ＨＳＰ９０阻害剤は、
２−[(２−クロロフェニル)スルフィニル]−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド；Ｎ−[５−(１−フェニルエチル)−１,３−チアゾール−２−イル] −４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ'−(５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)尿素；Ｎ'−[(４−ブロモフェノキシ)アセチル]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(２−フリル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(４−エトキシフェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；３−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７(４Ｈ,６Ｈ)−ジオン；３−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]−４Ｈ−クロメン−４−オン；Ｎ−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩；(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；Ｎ'−[(１Ｅ)−(５−ブロモ−２,４−ジヒドロキシフェニル)メチリデン]2−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；(２Ｅ)−３−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−(４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−イル)プロパ−２−エナミド；Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン−]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；Ｎ−[４−(４−ブロモフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ニコチンアミド；Ｎ−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−７−オキソ−１−フェニル−１,７−ジヒドロピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−６−カルボキサミド；Ｎ−｛(Ｅ)−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−ニトロフェニル]メチリデン｝アニリン；Ｎ−[４−(｛(Ｅ)−２−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−シアノエテニル｝アミノ)フェニル]アセトアミド；エチル((３Ｚ)−２−オキソ−３−｛[(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)カルボニル]ヒドラゾノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート；５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−１−イル)ピリジン；およびそれらの混合物からなる群より選ばれる化合物を含む請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
ＨＳＰ９０阻害剤は、４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドである請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
ＨＳＰ９０阻害剤は、約１００μＭ未満のＨＳＰ９０についてのＩＣ50を示す請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＨＳＰ９０阻害剤は、約２.５μＭ未満のＨＳＰ９０についてのＩＣ50を示す請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
ＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤である請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
ＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤である請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項９】
ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、エクシスリンド、ジピリダモール、ＭＢＣＱ、ＭＭＰＸ、ＭＹ−５４４５、ザプリナスト、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、Ｔ−１０３２、Ａ０２１３１−１、ＧＦ２４８、Ｅ−４０２１、ソフォフラベセノール、ＵＫ−１２２７６４、ＣＰ−１３１、ＣＰ−３３、ＣＰ−１６５、ＣＰ−２６５、ＣＰ−１３２、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８、ＳＣＨ５１８６６、イミダゾール[５,１−ｆ]トリアジン−４(３Ｈ)−オン、４−ベンジルアミノ−１−クロロ−６−置換されたフタラジン、縮合ピラゾリル化合物、プレニル化フラバノールグリコシド、ならびにそれらの医薬上許容しうる塩およびプロドラッグからなる群より選ばれる請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤が、エクシスリンド、シルデナフィルシトレート、タダラフィル、バルデナフィルおよびザプリナストからなる群より選ばれる請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｃｏｘ−２阻害剤をさらに含む請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
Ｃｏｘ−２阻害剤がＣｏｘ−２選択的阻害剤である請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、少なくとも約１０のＣｏｘ−１ＩＣ50／Ｃｏｘ−２ＩＣ50比率を示す請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、少なくとも約１００のＣｏｘ−１ＩＣ50／Ｃｏｘ−２ＩＣ50比率を示す請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、三環式化合物、置換されたベンゾピラン誘導体またはフェニル酢酸誘導体である請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブおよびそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、パレコキシブナトリウムである請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
患者に請求項１の組み合わせを投与することを含む患者の新形成または新形成に関連する障害を治療または予防する方法。
【請求項１９】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を順次投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を実質的に同時に投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
新形成は、末端部黒子黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、線腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細管癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状細胞癌、中枢神経系リンパ腫、大脳星状細胞腫、小児癌、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫および癌、明細胞癌、大腸癌、結直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺癌、脳室上皮癌、類上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外生殖細胞腫瘍、線維層板状癌、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠期栄養膜腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫；肝臓腺腫症、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内扁平細胞新形成、上皮内新形成、眼内黒色腫、侵襲性扁平上皮癌、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、大細胞癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病関連の障害、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌腫症、メルケル細胞癌、中皮癌、転移性癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫／プラスマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口内癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体細胞癌、下垂体腫瘍、プラスマ細胞新生物、プラスマ細胞腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、いぼ状癌、ビポーマ、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、分化癌、およびウィルム腫瘍からなる群より選ばれる請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１の組み合わせおよび医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１１の組み合わせおよび医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
第１の量でＨＳＰ９０阻害剤を含む第１の剤形および第２の量でＰＤＥ阻害剤を含む第２の剤形を含むキットであり、該第１および第２の量は、新形成または新形成に関連する障害を治療または予防するための組み合わせ治療に用いた時に有効である上記キット。
【請求項２５】
第１の量でＨＳＰ９０阻害剤を含む第１の剤形、第２の量でＰＤＥ阻害剤を含む第２の剤形および第３の量でＣｏｘ−２阻害剤を含む第３の剤形を含むキットであり、該第１、第２および第３の量は、新形成または新形成に関連する障害を治療または予防するための組み合わせ治療に用いた時に有効である上記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、２００３年１０月２８日に出願された米国暫定出願第６０／５１５,０２１号の有効性を主張し、この開示は参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に薬物の組み合わせそして新形成および新形成に関連する障害の予防および／または治療のためのその使用方法、より具体的には被験者に酵素阻害剤の組み合わせを投与することによって新形成および新形成に関連する障害を治療または予防するためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
毎年１２０万人を超える米国人が癌を発症しており、癌は米国における第２の主要な死因となっている。２０００年には、癌は米国における全ての死因の２３％を占めた。U.S. Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics Report, Vol. 50, No. 16 (2002).従って、増大する癌の脅威に対処するには新規な治療方法が必要である。
【０００３】
癌は、１つまたはそれ以上の遺伝子突然変異から生じて最終的に新形成を発症する障害である。細胞が発癌性物質、例えばある種のウイルス、化学物質および放射線に曝露されると、ＤＮＡ変性に至ることがあり、これによって「抑圧」遺伝子が不活性化されるか、または「オンコジーン」が活性化されることが知られている。
【０００４】
「抑圧」遺伝子は、成長調節遺伝子であり、突然変異を受けると、もはや細胞成長を制御することができない。「オンコジーン」は、最初は正常な遺伝子(プロトオンコジーン)であるが、突然変異または発現環境の変化によって形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子のタンパク質生成物によって、不適当な細胞成長が生じる。これは、プロテインキナーゼＣ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(ＰＫＣ／ＭＡＰＫ)経路およびＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ１／２／ＥＲＫ1/2経路を含めたいくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化を通して起こる。形質転換細胞は、細胞形態、細胞間相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現およびアポトーシスの喪失を含めたいろいろな点で正常細胞と異なる。
【０００５】
オンコジーン形質転換細胞および抑圧遺伝子の制御を失った細胞は、増殖が制御されなくなり、アポトーシスの制御が変わり、そして血管新生が開始される。これらの影響の３つは、いずれも新形成および新生物の発症の特徴である。
【０００６】
新形成は、自律的増殖および体細胞突然変異によって正常細胞と区別される、細胞成長の異常な、制御されてない、そして無秩序な増殖である。腫瘍細胞が成長して分裂する際、その遺伝子突然変異および増殖性の特徴は後代細胞に伝えられる。新生物または腫瘍は、腫瘍細胞の蓄積物である。新生物は良性または悪性でありうる。
【０００７】
癌の検出および治療はいくらか進歩しているが、今のところ、予防または治療に全般的に成功した方法はない。癌治療は、今のところ早期診断および積極的な治療の組み合わせに依存しており、これには手術、化学療法、放射線治療および／またはホルモン療法が含まれうる。
【０００８】
手術には、新生物のバルク除去が含まれる。手術は、しばしばある種の部位、例えば乳房、結腸または皮膚にある腫瘍の除去に有効であるが、脊椎のような他の領域にある腫瘍の治療や白血病のような播種性新生物性の状態の治療に用いることができない。さらに、外科処置は、一般に癌が初期の段階で検出され、癌が主要器官に転移して手術不可能になる前にしか成功しない。
【０００９】
化学療法は、細胞複製および／または細胞代謝の破壊を伴う。これは、乳房、肺および精巣癌の治療に最も多く用いられる。新生物疾患の治療に用いられる全身性化学療法の副作用は、癌治療を受けている患者にとって問題である。これらの副作用の中で、悪心および嘔吐は、最も頻度が高い重度の副作用である。これらの化学療法に誘発される副作用は、重度の場合、入院に至ることがあり、または疼痛処理の鎮痛剤で治療が必要となることもある。同様に、放射線治療は悪心、疲労および発熱といったような副作用がある。化学療法および放射線治療に誘発される副作用は、患者の生活の質に著しく影響を与え、そして治療に関する患者のコンプライアンスに劇的に影響を与えうることは重要である。
【００１０】
従って、外科的処置の必要性を排除し、化学療法に誘発される副作用を軽減する新規な癌治療戦略は、多くの癌患者に有益である。
【００１１】
腫瘍細胞の中でも、熱ショックタンパク質９０(以下に「ＨＳＰ９０」)として知られている分子シャペロンのｍＲＮＡは、非腫瘍性細胞中でより非常に高いレベルで特異的に発現されることが見出されたことは特に興味深い。Yano et al. (1999) Cancer Lett. 137(1), 45-51.ＨＳＰ９０は、環境ストレスに曝露された細胞においてタンパク質中のリフォールディングを助け、そしていくつかの重要なシグナル伝達タンパク質の立体配置的成熟に必要である。Parsell & Lindquist (1993) Ann. Rev. Genet. 27, 437-496.
【００１２】
また、これらのシグナル伝達のタンパク質のいくつかは、新形成の発症に必要である。例えば、新形成の成長および生存と関係しているＨＳＰ９０関連の「クライアント」タンパク質には、ｐ５３、ＨＥＲ−２、テロメラーゼ、Ｖ−Ｓｒｃ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ＥｒｂＢ２および低酸素誘導性の第１因子アルファ(ＨＩＦ−１アルファ)が含まれることが報告されている。Blagosklonny et al. (2002) Leukemia 16(4), 455-462.従って、ＨＳＰ９０は、腫瘍細胞の成長および／または生存を促進するいくつかの突然変異した、および過剰発現したシグナル伝達タンパク質の安定性および機能にとってその結合が必要である分子シャペロンである。Neckers (2002) Trends Mol. Med. 8(4 Suppl), S55-S61.
【００１３】
ＨＳＰ９０機能を阻害すると、細胞増殖、細胞周期の制御およびアポトーシスに含まれる重要な新生物性のシグナル伝達腫瘍性タンパク質の選択的分解が生じる。Maloney et al. (2002) Expert Opin. Biol. Ther. 2(1), 3-24.現在のＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０ ＡＴＰアーゼ活性を阻害することによって作用し、癌に対する有望な活性を示している。前出のNeckers (2002).これらのＨＳＰ９０阻害剤の多くは、天然由来の抗生剤であり、ベンゾキノンアンサマイシン、例えばゲルダナマイシンおよびその１７−アリルアミノ類似物(１７ＡＡＧ)、および他の天然生成物、ラディシコル(radicicol)が含まれる。残念なことに、ＨＳＰ９０阻害剤のベンゾキノンアンサマイシン種のいくつかの構成メンバーは、ＨＳＰ９０ ＡＴＰアーゼ活性の阻害のため、例えば肝毒性を含めた有害な副作用を示す。Ｉｄ.
【００１４】
新形成の治療に対する代替治療手段の最近の研究では、ホスホジエステラーゼ(「ＰＤＥ」)と称する環式ＧＭＴ(ｃＧＭＰ)加水分解酵素の阻害剤が関与している。スリンダクスルホンおよびその類似体エクシスリンド(exisulind)は、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害剤であり、癌細胞中でアポトーシスまたはプログラム細胞死を誘発することがわかっている。Rice et al. (2001) Cancer Res., 61, 1541-1547.
【００１５】
ＰＤＥは、細胞内第二メッセンジャー、環状ヌクレオチド(ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)からその生物学的に不活性の形態、５'−ＡＭＰおよび５'−ＧＭＰへの加水分解に触媒作用を及ぼす酵素の大ファミリーを構成する。アデニリルおよびグアニリルシクラーゼと連携して、ＰＤＥは、利用できる細胞内プールを減らすことによってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが介在する細胞シグナル伝達メカニズムを制御することができる。これらの第二メッセンジャーは、細胞内区画への細胞外シグナルの導入に重要な役割を果たす。
【００１６】
ＰＤＥは、１１種の異なる種類が確認されており、それぞれ独特な触媒性質、基質特異性および組織発現パターンを有する。Uckert et al. (2001) World J. Urol., 19, 14-22 (2001).これらの異なるファミリーが発見されるに従って、種々のＰＤＥ種に選択的な阻害剤が設計され、合成されてきた。ＰＤＥ５、６および９は、ｃＧＭＰに特異的な触媒活性を有することが確認されており、従って、これらの特定のアイソザイムを標的とするｃＣＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、細胞中で活性ｃＧＭＰを蓄積する。これによってｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ(ＰＫＧ)活性が増加し、多くのシグナル伝達経路におけるエフェクターがアポトーシスに介在することができる。前出のRice, et al. (2001).
【００１７】
癌に関連する発生率および死亡率が高いため、多くの研究がこの分野で行われている。非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)の使用が、いくつかのタイプの癌の予防および治療に関係するという最近の発見は、特に興味深い。Thun et al. (2002) J. National Cancer Inst. 94(4), 252-266.従来、医師は、例えばアスピリンおよびイブプロフェンといったようなＮＳＡＩＤを処方して炎症関連の障害を治療してきた。しかしながら、有害なことに、いくつかのＮＳＡＩＤにおいて、ＮＳＡＩＤ治療の一貫した長期処方計画を施された患者では胃腸(ＧＩ)出血または潰瘍を生じることが知られている。Henry et al. (1991) Lancet 337, 730.
【００１８】
２つのシクロオキシゲナーゼがプロスタグランジン合成経路における第一段階としてアラキドン酸の変換に含まれるという発見によって、一般的なＮＳＡＩＤの望ましくない副作用を軽減することが可能となった。これらの酵素は２つの形態で存在し、シクロオキシゲナーゼ−１(Ｃｏｘ−１)およびシクロオキシゲナーゼ−２(Ｃｏｘ−２)と称する。Needleman et al. (1997) J. Rheumatol. 24, Suppl.49, 6-8.
【００１９】
Ｃｏｘ−１は、胃粘膜および腎臓中でプロスタグランジンの生合成の役割を果たす構成酵素である。Ｃｏｘ−２は、炎症細胞中でプロスタグランジンの生合成の役割を果たす誘導性の遺伝子によって製造される酵素である。炎症はＣｏｘ−２の誘発を引き起こし、プロスタノイド(プロスタグランジンＥ２)の放出に至り、これによって末梢の侵害受容器末端の感受性が高まり、局在化された疼痛過敏症、炎症および水腫を生じる。Samad et al.
(2001) Nature 410(6827), 471-475.
【００２０】
多くの一般的なＮＳＡＩＤは、現在、Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２の両方の阻害剤であることが知られている。従って、十分に高いレベルで投与する場合、これらのＮＳＡＩＤはＣｏｘ−２活性の炎症結果を緩和するだけでなく、Ｃｏｘ−１の有益な胃の維持活性を阻害する。
【００２１】
アラキドン酸代謝の領域の研究により、Ｃｏｘ−１を阻害するよりもＣｏｘ−２酵素を非常に選択的に阻害する化合物が発見された。これらのＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１の阻害と関係する有害な副作用を回避しながら、炎症を予防または低下させる能力を有する利点があると考えられる。従って、Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤は、治療、特に疼痛および炎症の抑制といったような維持投与を必要とする治療において使用される見込みが大きいことがわかった。
【００２２】
いくつかの前悪性および悪性組織においてＣｏｘ−２の過剰発現が報告されていることは本発明にとって特に重要である。Subbaramaiah & Dannenberg (2003) Trends Pharmacol. Sci. 24, 96-102.発現におけるこの増加は、ＰＫＣシグナル伝達の刺激による生成物がＭＡＰＫの活性を刺激し、核因子によってＣｏｘ−２の転写を高めるためと考えられる。さらに、ＲＮＡ−結合タンパク質ＨｕＲの結合が増大するため癌細胞中のＣｏｘ−２ ｍＲＮＡ転写物の安定性が高められるだけでなく、細胞外シグナルに関連するキナーゼ１／２(ＥＲＫ１／２)およびｐ38が活性化されることが、Ｃｏｘ−２の発現増加の原因となる。Ｉｄ.
【００２３】
前記から、新形成および新形成に関連する障害を治療するための改善された方法および治療組成物が必要とされていることがわかる。また、新形成に関連する症状を軽減する改善された方法および組成物を提供することは有用である。また、同様に、新生物に対する放射線および化学療法の治療処方計画後の患者の予後を改善する方法および組成物が望ましい。また、新形成または新形成に関連する障害に慣用の治療において用量を低減させるまたは望ましくない副作用を軽減する方法および組成物は望ましい。また、最終的に、知られている治療方法単独では耐性であるかまたは難治性であると考えられる新形成または新形成に関連する障害を治療する有効性を改善する方法および組成物は望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って、簡潔には、本発明は新形成または新形成に関連する障害の治療または予防のために組み合わせ治療に用いる場合に有効な量でＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含んでなる組み合わせに関する。
【００２５】
一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、式(Ｉ)：
【化１】
2007509968.tif 000002
に示された構造を有する化合物、式中：
Ｑaは、ＣまたはＮであり；
Ｘaは、ＣまたはＮであり；
Ｚaは、Ｃ、ＮまたはＯであり；
Ｍaは、ＣまたはＮであり；
Ｇaは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑa、Ｘa、Ｚa、ＭaおよびＧaの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ207は、環系中のＲ208またはＲ211と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、ハロアリールスルフィニルアセトヒドラジド、ハロアリールアミノ−カルボニルアミノ、ハロアリールアルカノンスルファニル、アリールアルキリデンニトロアリール、アルコキシアリール、アルキルチオアリール、アルキルスルホニルアリール、ハロアルコキシ、アルコキシポリアルキル、カルボキサミジル、カルボキシアルキル、アミノスルホニルアリール、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアリールおよびハロヒドロキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ208は、環系中のＲ207またはＲ209と結合していなければ、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロアリール、ハロアリール、アルコキシアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルコキシハロアリール、アルキルニトリルアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボキシミジル、アルコキシヒドロキシアリールおよびアルキルチオアリールからなる群より選ばれ；
【００２６】
Ｒ207およびＲ208は、場合により結合して
【化２】
2007509968.tif 000003
およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、ＴaおよびＴbは、ＣおよびＳから独立して選ばれ；
Ｒ209は、環系中のＲ208またはＲ210と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、アルキルアリール、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアリール、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノアリール、アルキルアルカンチオール、アルコキシハロアリールおよびアミノスルホニルアリールからなる群より選ばれ；
【００２７】
Ｒ208およびＲ209は、場合により結合して
【化３】
2007509968.tif 000004
からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘb、ＸcおよびＸdは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ210は、環系中のＲ209またはＲ211と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、アルキルアリール、アルキルチオ、アルコキシアリール、アルキルアミノ−アリール、アルキルチオアリール、ハロアルキル、ハロアリール、カルボキシアリール、アミノカルボニル、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシアリールアミノアルケン−ニトリル、ニトロアリールアルケンアミド、アセトアミドアリール、アセトアミドアリールシアノアルケニル−ニトリル、カルボキシルアルコキシ、アルキルスルホニルアリール、ハロアルキルアルコキシ、ハロアリールオキシ、アルコキシハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルハロアリール、アミノスルホニルアリール、チオアリール、アニリノシクロアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアミノシクロ−アルカンおよびアルキルカルボキシルからなる群より選ばれ；
【００２８】
Ｒ209およびＲ210は、場合により結合して
【化４】
2007509968.tif 000005
およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ211は、環系中のＲ210またはＲ207と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、ヒドロキシル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアリール、ニトロアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルハロアリール、アルキルアミノスルホニルアリール、アルキルスルホニル−アミノアリール、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアリール、ハロヒドロキシアリール−アルキリデンアセトヒドラジド、ヒドロキシアルコキシアリールアルキリデンアセトヒドラジド、アルキル−カルボニルアリール、アルコキシアリール、ハロアルコキシアリール、アルコキシアルコキシアリール、アルコキシカルボニル−アリール、ハロアルキルカルボニルアリール、アルコールおよびハロアリールオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；
【００２９】
Ｒ210およびＲ211は、場合により結合して
【化５】
2007509968.tif 000006
オキソアリールおよびシクロアルキルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ207およびＲ211は、場合により結合して
【化６】
2007509968.tif 000007
からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ212は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ213は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ214は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ215は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ216は、Ｈおよびアルコキシからなる群より選ばれる；
またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【００３０】
別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、式(II)：
【化７】
2007509968.tif 000008
に示された構造を有する化合物、式中：
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬaは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
ＥaまたはＪaのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬaはＣであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬａのうち少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ217は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ218は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ219は、環系中のＲ220と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ220は、環系中のＲ219と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、アルコキソ、ヒドロキシアルキル、アルキルニトリル、アルコキソアリール、ハロアルコキソおよびハロアリールアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ219およびＲ220は、場合により結合して置換されたまたは非置換のアリール環からなる群の環系を形成し；
Ｒ221およびＲ223は、Ｈおよびアルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ222は、Ｈ、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびアルキルアミノからなる群より選ばれる；
またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【００３１】
さらなる実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
【化８】
2007509968.tif 000009
からなる群より選ばれる構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【００３２】
すべてのＨＳＰ９０阻害剤は、上記の実施態様のすべてのＨＳＰ９０阻害剤を含めて、これらに限定されることなく、このような組み合わせに用いることができる。すべてのＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰ選択的ＰＤＥ阻害剤を含めて、これらに限定されることなく、このような組み合わせに用いることができる。
【００３３】
さらに、被験者における新形成または新形成に関連する障害の治療または予防方法であって、このような組み合わせを被験者に投与することからなる方法を提供する。この方法によれば、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を、被験者に順次または実質的に同時に投与することができる。ある実施態様において、医薬上許容しうる担体をさらに含む単一の医薬組成物中でＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を一緒に処方する。
【００３４】
場合により、本発明の組み合わせは、Ｃｏｘ−２阻害剤、例えばＣｏｘ−２選択的阻害剤をさらに含むことができる。
【００３５】
また、本発明は、このような予防または治療を必要とする被験者における新形成を予防または治療するためにキットであって、ＨＳＰ９０阻害剤を第１の量で含む第１の剤形、ＰＤＥ阻害剤を第２の量で含む第２の剤形、および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を第３の量で含む第３の剤形からなり；ここにおいて前記第１、第２および場合により第３の量は、新形成または新形成に関連する障害を治療または予防するための組み合わせ治療に用いた時に有効である、前記キットに関する。
【００３６】
従って、本発明によって達成されることがわかるいくつかの利点の中で、ある実施態様において、このような予防または治療を必要とする被験者において新形成の予防または治療に関する方法および組成物の条件に注目すると、これらの方法は、被験者にＨＳＰ９０阻害剤を単独でまたはＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を組み合わせて投与することからなる。また、ある実施態様において、新形成と関連する症状を軽減するための改善された方法および組成物が提供される。さらに、ある実施態様によれば、新生物について放射線および化学療法の治療処方計画後に患者の予後を改善する方法および組成物が提供される。そしてさらに、ある実施態様によれば、新形成または新形成に関連する障害に慣用の治療において用量を低減し、または望ましくない副作用を軽減する方法および組成物が提供される。そしてさらに、ある実施態様によれば、知られている治療方法単独では耐性がありまたは難治性であると考えられる新形成または新形成に関連する障害を治療する有効性を改善する方法および組成物が提供される。
【００３７】
ＨＳＰ９０は、本明細書の表および式によって列記および記載された化合物によって阻害されるターゲットであることが発見された。これらの化合物が存在すると、インヴィトロおよびインビボで、ＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体が破壊されることが示された。崩壊したＨＳＰ９０クライアントタンパク質複合体は、とりわけ、クライアントタンパク質突然変異体としてｐ５３、増殖性細胞核抗原(ＰＣＮＡ)、Ｒａｆ−１、および腫瘍形成または新生物成長および増殖において重要である他の多くの制御タンパク質からなるものを含む。このようなＨＳＰ９０阻害化合物は、広範囲にわたる抗腫瘍および抗癌活性を有する。
【００３８】
これらの化合物のいくつかは、ＨＳＰ９０およびＣｏｘ−２酵素の両方を阻害する。従って、本発明の一実施態様において、ある種の化合物は、ＨＳＰ９０阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤の両方として作用することができることがわかった。本発明は、このような二重作用化合物を包含する。これらの二重作用化合物は、本明細書において「ＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤」または「ＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害化合物」と称する。従って、一実施態様において、本発明は、Ｃｏｘ−２阻害剤としておよびＨＳＰ９０阻害剤として作用する化合物を提供する。
【００３９】
本発明は、悪性腫瘍または癌を含めた新形成の成長の阻害方法であって、阻害上または治療上有効な量または濃度の、本明細書に開示された少なくとも１つのＨＳＰ９０阻害化合物をＰＤＥ阻害剤と組み合わせて新形成に曝露することからなる方法を包含する。
【００４０】
本明細書に記載されたＨＳＰ９０阻害剤とＰＤＥ阻害剤との組み合わせ投与は、新形成の予防および治療に予想外に有効な治療である。このような投与は、現在の治療戦略に関係する欠点および副作用を軽減または回避すると同時に新形成の症状の予防および治療に有効である。
【００４１】
ある実施態様において、本発明は、新形成のための放射線および化学療法の治療処方計画後の被験者の予後を改善する方法および組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、新形成または新形成に関連する障害の慣用の治療において用量を低減しまたは望ましくない副作用を軽減する方法および組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、知られている治療方法単独では耐性でありまたは難治性であると考えられる新形成または新形成に関連する障害を治療する有効性を改善する方法および組成物を提供する。
【００４２】
ある実施態様において、新形成の予防または治療のためのＨＳＰ９０阻害剤とＰＤＥ阻害剤とを組み合わせた投与は、いずれかの薬剤を単独で使用するよりも予想外に優れていた。従って、このような実施態様によれば、新形成の治療または予防は、新形成を患っているまたは新形成の予防を必要とする被験者に、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含んでなる組み合わせ治療を施すことによって達成することができる。
【００４３】
ある実施態様において、このような組み合わせ治療は、単一療法として通常処方される慣用の化学療法および放射線治療の用量を低減するのに有効である。慣用の治療剤を投与する用量をより低くすると、このような慣用の薬剤に対応する副作用が軽減される。
【００４４】
さらに、ある実施態様において、有効性が、単純に２つの治療を合わせて期待されるよりも大きい場合は、このような組み合わせ治療は、新形成を治療および予防する際に相乗的有効性を示す。
【００４５】
本明細書に使用されるように、用語「新形成」は、正常な成長制御に対する反応性が喪失したことから生じる新しい細胞成長、例えば、「新生物性の」細胞成長のことである。本発明の目的では、癌は新形成の１つサブタイプである。本明細書に使用されるように、用語「新形成に関連する障害」は、新形成を包含するだけでなく、他の細胞異常、例えば過形成、化生および異形成をも包含する。新形成、化生、異形成および過形成なる用語は、一般にひとまとめにして、異常な細胞成長を呈する細胞のことである。
【００４６】
新形成および新形成に関連する障害の両方は、新生物または腫瘍を含むことができ、それは良性、前悪性、転移性または悪性であってもよい。従って本発明は、良性、前悪性、転移性および悪性の新形成ならびに良性、前悪性、転移性および悪性の腫瘍の治療または予防に有用な方法および組成物を包含する。一般に、腫瘍は、多くの腫瘍細胞から形成されることが当分野で知られている。しかしながら、本発明の目的では、１つの腫瘍細胞であっても、新生物または別に新形成であるとみなされることを理解すべきである。
【００４７】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含んでなる組み合わせ治療の量または用量は、組み合わせ治療の治療上有効量を提供するものである。
【００４８】
一実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防を必要とする被験者における、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防方法であって、ＨＳＰ９０阻害剤を単独でまたはＰＤＥ阻害剤と組み合わせて被験者に投与することからなる前記方法を提供する。
【００４９】
本明細書の実施態様のいずれかにおいて、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤の存在または投与が明記されている場合、場合によりＣｏｘ−２阻害剤をさらに含むことが理解される。
【００５０】
本明細書に使用されるように、用語「予防」は、新形成または新形成関連の障害を発症する被験者の素因または危険性を、わずかでもいくらか軽減することである。本明細書に予防の目的では、被験者は、新形成、新形成に関連する障害または新形成に関連する合併症を発症する危険性がある程度ある人、またはある程度かかりやすい人である。
【００５１】
本明細書に使用されるように、新形成または新形成に関連する障害または状態に「かかりやすい」または「危険な状態にある」被験者には、このような発症に対して高められた機会または統計的可能性を有するすべての被験者が含まれる。このような高められた機会または可能性は、遺伝的素因、食事、年齢、新形成を生じる薬剤に対する曝露、生理学的な因子、例えば解剖学的なおよび生化学的異常およびある自己免疫疾患、等を含めたさまざまな因子のためであると言える。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する既存の病理学的状態または生理学的障害の治療を必要とする被験者において、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する既存の病理学的状態または生理学的障害の治療方法であって、ＨＳＰ９０阻害剤をＰＤＥ阻害剤と組み合わせて被験者に投与することからなる方法を提供する。
【００５３】
用語「治療」または「治療する」は、一時的なまたは永続的な基準のいずれかで、症状を緩和する、症状の原因を排除する、または症状の様相を変えるまたは遅らせることを意味する。用語「治療」には、本明細書に記載された疾患または障害のいずれかに関連する症状の原因の緩和または除去が含まれる。
【００５４】
さらに別の実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療を必要とする被験者において、新形成を特徴とするまたは新形成の関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療方法であって、放射線治療、例えば慣用の放射線治療と組み合わせてＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を被験者に投与することからなる前記方法を提供する。従って、一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤および放射線治療の３つの方法の組み合わせが、その必要のある被験者に施される。別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、Ｃｏｘ−２阻害剤および放射線治療の４つの方法の組み合わせが、その必要のある被験者に施される。
【００５５】
本明細書に使用されるように、用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、ＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体を崩壊させることによってまたはＨＳＰ９０の合成で妨げることによってＨＳＰ９０の活性を阻害する、崩壊させる、または分解するすべての化合物が含まれる。一実施態様において、化合物は、直接接触を通してＨＳＰ９０を阻害する。特定の実施態様において、このような接触は、特異点にある。他の実施態様において、このような接触には、ＨＳＰ９０タンパク質中の残留物との複数のおよび異なった接触が含まれる。さらなる特定の実施態様において、このような複数のおよび異なった接触は、タンパク質の非常に珍しい、進化的に保護されたヌクレオチド結合ポケット中の残留物とである。特定の実施態様において、ヌクレオチドはＡＴＰである。
【００５６】
式(Ｉ)および(II)によって上記された化合物にはＨＳＰ９０阻害剤化合物およびそのある種の類似体が含まれ、その全てがＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体を崩壊させることができる。これらの化合物は、１つの群として、「ＨＳＰ９０阻害剤」または「ＨＳＰ９０阻害化合物」として本明細書に引用することができる。
【００５７】
本化合物がＨＳＰ９０を阻害するとみなされる場合、ＨＳＰ９０活性は、同じ条件下でこのような化合物がない場合よりも、化合物の存在下でより低いことを意味する。ＨＳＰ９０阻害剤がＨＳＰ９０に対して活性を有するとみなされる場合、ＨＳＰ９０阻害剤がＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体を崩壊させることができることを意味する。
【００５８】
ＨＳＰ９０阻害剤としての化合物の効力を表す１つ方法は、化合物の「ＩＣ50」値を測定することである。ＨＳＰ９０阻害化合物のＩＣ50値は、ＨＳＰ９０活性を１／２に減少させるのに必要な化合物の濃度である。従って、より低いＩＣ50値を有する化合物は、より高いＩＣ50値を有する化合物よりも、より強力な阻害剤であるとみなされる。
【００５９】
ある種の複素環を含む化合物、例えばピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾールおよびフラン化合物、およびこのような化合物のある種の類似体は、ＨＳＰ９０を阻害することができることが発見されたが、これらの化合物に限定されない。約１００μＭ未満のインヴィトロＨＳＰ９０阻害ＩＣ50値を有するこれらの化合物の多くは、低濃度で阻害作用を示し、いくつかは約５０μＭ未満のＩＣ50値を有し、いくつかは約２０μＭ未満のＩＣ50値を有し、そしていくつかはさらに約２.５μＭ未満のＩＣ50値を有していた。
【００６０】
いくつかの実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤またはＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤は、表１に記載された式(Ｉ)の化合物の１つである。
【００６１】
別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤またはＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤は、表２の式(II)の化合物の１つである。
【００６２】
さらに別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤またはＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤は、表３に記載された化合物の１つである。
【００６３】
【表１】
2007509968.tif 000010
【００６４】
【表２】
2007509968.tif 000011
【００６５】
【表３】
2007509968.tif 000012
【００６６】
【表４】
2007509968.tif 000013
【００６７】
【表５】
2007509968.tif 000014
【００６８】
【表６】
2007509968.tif 000015
【００６９】
【表７】
2007509968.tif 000016
【００７０】
【表８】
2007509968.tif 000017
【００７１】
【表９】
2007509968.tif 000018
【００７２】
【表１０】
2007509968.tif 000019
【００７３】
【表１１】
2007509968.tif 000020
【００７４】
【表１２】
2007509968.tif 000021
【００７５】
【表１３】
2007509968.tif 000022
【００７６】
【表１４】
2007509968.tif 000023
【００７７】
【表１５】
2007509968.tif 000024
【００７８】
【表１６】
2007509968.tif 000025
【００７９】
【表１７】
2007509968.tif 000026
【００８０】
【表１８】
2007509968.tif 000027
【００８１】
【表１９】
2007509968.tif 000028
【００８２】
【表２０】
2007509968.tif 000029
【００８３】
【表２１】
2007509968.tif 000030
【００８４】
【表２２】
2007509968.tif 000031
【００８５】
【表２３】
2007509968.tif 000032
【００８６】
【表２４】
2007509968.tif 000033
【００８７】
【表２５】
2007509968.tif 000034
【００８８】
【表２６】
2007509968.tif 000035
【００８９】
【表２７】
2007509968.tif 000036
【００９０】
【表２８】
2007509968.tif 000037
【００９１】
【表２９】
2007509968.tif 000038
【００９２】
【表３０】
2007509968.tif 000039
【００９３】
【表３１】
2007509968.tif 000040
【００９４】
【表３２】
2007509968.tif 000041
【００９５】
【表３３】
2007509968.tif 000042
【００９６】
【表３４】
2007509968.tif 000043
【００９７】
【表３５】
2007509968.tif 000044
【００９８】
【表３６】
2007509968.tif 000045
【００９９】
【表３７】
2007509968.tif 000046
【０１００】
【表３８】
2007509968.tif 000047
【０１０１】
【表３９】
2007509968.tif 000048
【０１０２】
【表４０】
2007509968.tif 000049
【０１０３】
【表４１】
2007509968.tif 000050
【０１０４】
【表４２】
2007509968.tif 000051
【０１０５】
【表４３】
2007509968.tif 000052
【０１０６】
【表４４】
2007509968.tif 000053
【０１０７】
ある実施態様において、本発明は、結腸直腸癌、肺癌および乳癌を含めた、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害を予防または治療する新規な方法を提供する。
【０１０８】
ある種の複素環化合物、例えば、制限されるわけではないが、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾールおよびフラン化合物およびこのような化合物の類似体は、ＨＳＰ９０の活性を阻害することができることが発見された。約１００μＭ未満のインビトロＨＳＰ９０阻害ＩＣ50値を有するこれらの化合物の多くは、低濃度で阻害作用を示し、いくつかは約５０μＭ未満のＩＣ50値を有し、いくつかは約２０μＭ未満のＩＣ50値を有し、そしていくつかはさらに約２.５μＭ未満のＩＣ50値を有していた。
【０１０９】
ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において
Ｑaは、ＣまたはＮであり；
Ｘaは、ＣまたはＮであり；
Ｚaは、Ｃ、Ｎまたは０であり；
Ｍaは、ＣまたはＮであり；
Ｇaは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑa、Ｘa、Ｚa、ＭaおよびＧaの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ207は、環系中のＲ208またはＲ211と結合していなければ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、フェニル、アミノ、アミノヒドロキシチオアセトアミジル−置換されたプリニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアセテートオキソアセト−ヒドラジド−置換されたインドリル、ハロ−置換されたチエニル、チエニル、トリアゾールピリジル、ピリジル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハロフェニル、ハロフェニル−スルフィニルアセトヒドラジド、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルフェニルアミノカルボニルアミノ、ハロフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルカノンスルファニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキリデンニトロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)ジアルキル、カルボキサミジル、カルボキシル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノスルホニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ヒドロキシフェニルおよびハロヒドロキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ208は、環系中のＲ207またはＲ209と結合していなければ、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニルは、(Ｃ2−Ｃ4)アルケンニトリル−置換されたイミダゾリル、Ｃ1−Ｃ4アルキルシアノ(Ｃ2−Ｃ4)アルケンニトリル−置換されたイミダゾリル、ジオキソリル−置換されたベンゼン、ピリジル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ニトロフェニル、ハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、アミノスルホニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルニトリルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボキシミジル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシヒドロキシフェニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルチオフェニルからなる群より選ばれ；
【０１１０】
Ｒ207およびＲ208は、場合により結合して
【化９】
2007509968.tif 000054
およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、ＴaおよびＴbは、ＣおよびＳからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ209は、環系中のＲ208またはＲ210と結合していなければ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ7)アルカン−置換されたピリジル、オキソヒドロチエノ(Ｃ1−Ｃ7)アルカンアミドオキソオキシアミノチオ(Ｃ1−Ｃ10)アルキル−置換されたイミダゾリル、オキソヒドロチエノ(Ｃ1−Ｃ7)アルカノイルアミノオキソ(Ｃ1−Ｃ7)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ7)アルカンアミジル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ−置換されたイミダゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル(Ｃ1−Ｃ4)アルカンチオール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシハロフェニルおよびアミノスルホニルフェニルからなる群より選ばれ；
【０１１１】
Ｒ208およびＲ209は、場合により結合して
【化１０】
2007509968.tif 000055
からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘb、ＸcおよびＸdは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ210は、環系中のＲ209またはＲ211と結合していなければ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ハロフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ−置換されたピロリル、カルボニルアミノ−置換されたピリジル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−置換されたピリジル、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ−置換されたピリミジル、チオフリル、クロメノン、ピリミジル、ピリジル、カルボキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニルアミノ(Ｃ1−Ｃ7)アルケンニトリル、ニトロフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルケンアミド、アセトアミドフェニル、アセトアミドフェニルシアノ(Ｃ1−Ｃ4)アルケニルニトリル、カルボキシル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ハロフェニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルハロフェニル、アミノスルホニルフェニル、チオフェニル、アミノ(Ｃ1−Ｃ7)シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ(Ｃ1−Ｃ7)シクロアルカンおよびＣ1−Ｃ4アルキルカルボキシルからなる群より選ばれ；
【０１１２】
Ｒ209およびＲ210は、場合により結合して
【化１１】
2007509968.tif 000056
およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ211は、環系中のＲ210またはＲ207と結合していなければ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシル、ハロフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ−置換されたピリミジル、ピリジル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノスルホニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルフェニル、ハロヒドロキシフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキリデンアセトヒドラジド、ヒドロキシル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキリデンアセトヒドラジド、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキソフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルカルボニル−フェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコールおよびハロフェニルオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；
【０１１３】
Ｒ207およびＲ211は、場合により結合して
【化１２】
2007509968.tif 000057
オキソアリールおよびシクロアルキルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ207およびＲ211は、場合により結合して
【化１３】
2007509968.tif 000058
からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ212は、Ｈ、ハロおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ213は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ214は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ215は、Ｈ、ハロおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ216は、ＨおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より選ばれる、式(Ｉ)に示した構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【０１１４】
ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において：
Ｑaは、ＣまたはＮであり；
Ｘaは、ＣまたはＮであり；
Ｚaは、Ｃ、ＮまたはＯであり；
Ｍaは、ＣまたはＮであり；
Ｇaは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑa、Ｘa、Ｚa、ＭaおよびＧaの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ207は、環系中のＲ211またはＲ208と結合していなければ、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、フェニル、アミノ、アミノヒドロキシチオアセトアミジル−置換されたプリニル、エチルアセテートオキソアセトヒドラジド−置換されたインドリル、クロロチエニル、チエニル、トリアゾールピリジル、ピリジル、トリフルオロメチル、メチルフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルスルフィニルアセトヒドラジド、クロロジメトキシフェニルアミノカルボニル−アミノ、クロロフェニルエタノンスルファニル、フェニルメチリデンニトロフェニル、メトキシフェニル、メチルチオフェニル、ジｔｅｒｔ−ブチルチオフェニル、メチルスルホニル−フェニル、ジクロロメトキシ、メトキシメチルプロピル、カルボキサミジル、カルボキシエチル、アミノスルホニルフェニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシフェニルおよびジブロモ−ヒドロキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ208は、環系中のＲ207またはＲ209と結合していなければ、Ｈ、ブロモ、メチル、フェニル、アミノ、プロピルアミノカルボニル−プロペンニトリル−置換されたイミダゾリル、プロピルシアノプロペンニトリル−置換されたイミダゾリル、ジオキソリル−置換されたベンゼン、ピリジル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、メトキシフルオロフェニル、メチルニトリルフェニル、メチルスルホニルメチル、メトキシ−カルボキシミジル、メトキシヒドロキシフェニルおよびメチルチオフェニルからなる群より選ばれ；
【０１１５】
Ｒ207およびＲ208は、場合により結合して
【化１４】
2007509968.tif 000059
およびフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、ＴaおよびＴbは、ＣおよびＳからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ209は、環系中のＲ208またはＲ210と結合していなければ、Ｈ、メチル、プロピル、フェニル、ジエチルジアミノペンタン−置換されたピリジル、オキソヒドロチエノペンタンアミドオキソジオキシジアミノチオノニル−置換されたイミダゾリル、オキソヒドロチエノペンタノイルアミノオキソヘキシルアミノヘキサンアミジル−メチルアミノ−置換されたイミダゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、メチルフェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、エトキシフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルフェニル、メトキシ−メチルフェニル、メチルジアミノフェニル、メチルエタンチオール、メトキシフルオロフェニルおよびアミノスルホニルフェニルからなる群より選ばれ；
【０１１６】
Ｒ208およびＲ209は、場合により結合して
【化１５】
2007509968.tif 000060
からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘb、ＸcおよびＸdは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ210は、環系中のＲ209またはＲ211と結合していなければ、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、オキソ、メチルフェニル、メチルチオ、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、メチルジアミノフェニル、メチルチオフェニル、トリフルオロメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジクロロ−フェニル、クロロフルオロフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニル、フェニルカルボニル−アミノ−置換されたピロリル、カルボニルアミノ−置換されたピリジル、メチルピリジル、ジメチルアミノ−置換されたピリミジル、チオフリル、クロメノン、ピリミジル、ピリジル、カルボキシメチル、メトキシフェニルアミノプロペンニトリル、ニトロフェニル−プロペンアミド、アセトアミドフェニル、アセトアミドフェニルシアノエテニルニトリル、カルボキシルメトキシ、メチルスルホニルフェニル、トリフルオロメチルメトキシ、クロロ−フェニルオキシ、メトキシフルオロフェニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニルフルオロフェニル、アミノスルホニルフェニル、チオフェニル、アミノシクロヘキシル、メトキシ−カルボニルフェニル、メトキシカルボニルアミノシクロヘキサンおよびメチルカルボキシルからなる群より選ばれ；
【０１１７】
Ｒ209およびＲ210は、場合により結合して
【化１６】
2007509968.tif 000061
およびフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ211は、環系中のＲ210またはＲ207と結合していなければ、Ｈ、メチル、フェニル、オキソ、ヒドロキシル、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルチオピリミジル、ピリジル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルハロ−フェニル、ジメチルアミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニルフェニル、ブロモジヒドロキシフェニルメチリデン−アセトヒドラジド、ヒドロキシメトキシフェニルメチリデンアセトヒドラジド、メチルカルボニルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メトキシエトキソ−フェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、トリフルオロメチル−カルボニルフェニル、エタノールおよびブロモフェニルオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；
【０１１８】
Ｒ210およびＲ211は、場合により結合して
【化１７】
2007509968.tif 000062
オキソフェニルおよびシクロペンチルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ207およびＲ211は、場合により結合して
【化１８】
2007509968.tif 000063
からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ212は、Ｈ、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群より選ばれ；
Ｒ213は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ214は、Ｈおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ215は、Ｈ、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ216は、Ｈおよびメトキシからなる群より選ばれる；式(Ｉ)に示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【０１１９】
ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において、
Ｑa、Ｘa、ＺaおよびＭaは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｑa、Ｘa、ＺaおよびＭaの少なくとも１つはＣであり；
Ｇａは、ＮまたはＳであり；
Ｒ207は、環系中のＲ211と結合していなければ、Ｈ、アルキルアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアリール−スルフィニルアセトヒドラジド、ハロアリールアミノカルボニルアミノ、ハロアリールアルカンスルファニルおよびアリールアルキリデンニトロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ208は、Ｈ、ハロ、アリール、ハロアリール、アルコキシアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリールおよびアルコキシヒドロキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ209は、環系中のＲ210と結合していなければ、Ｈ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリールおよびアルコキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ210は、環系中のＲ209と結合していなければ、Ｈ、アリール、置換されたヘテロアリール、アルコキシアリールアミノアルケンニトリルおよびニトロアリールアルケンアミドからなる群より選ばれ；
【０１２０】
Ｒ209およびＲ210は、場合により結合して
【化１９】
2007509968.tif 000064
からなる群の環系を形成し；
Ｒ211は、環系中のＲ207と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたヘテロアリール、ハロヒドロキシアリールアルキリデン−アセトヒドラジド、ハロアリールオキシアセトヒドラジドおよびヒドロキシアルコキシアリール−アルキリデンアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；そして
Ｒ207およびＲ211は、場合により結合して
【化２０】
2007509968.tif 000065
からなる群の環系を形成する、式(Ｉ)に示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【０１２１】
ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において：
Ｑa、Ｘa、ＺaおよびＭaは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｑa、Ｘa、ＺaおよびＭaの少なくとも１つはＣであり；
Ｇaは、ＮまたはＳであり；
Ｒ207は、環系中のＲ211と結合していなければ、Ｈ、フェニルエチル、トリアゾールピリジル、エチルアセテートオキソインドールアセトヒドラジド、アミノヒドロキシルプリニルチオアセトアミジル、クロロフェニルスルフィニルアセトヒドラジド、クロロジメトキシフェニルアミノカルボニルアミノ、クロロフェニルエタノンスルファニルおよびフェニルメチリデンニトロフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ208は、Ｈ、ブロモ、フェニル、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、イミダゾールプロピルアミノカルボニル−プロペンニトリルおよびメトキシヒドロキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ209は、環系中のＲ210と結合していなければ、Ｈ、フェニル、クロロフェニル、フリルおよびエトキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ210は、環系中のＲ209と結合していなければ、Ｈ、フェニル、クロメノン、ピリミジル、ピリジルカルボニルアミノ、ジメチルアミノピリミジル、ピロリルフェニルカルボニルアミノ、アセトアミドフェニル−シアノエテニルニトリル、メトキシフェニルアミノプロペンニトリルおよびニトロフェニル−プロペンアミドからなる群より選ばれ；
【０１２２】
Ｒ209およびＲ210は、場合により結合して
【化２１】
2007509968.tif 000066
からなる群の環系を形成し；
Ｒ211は、環系中のＲ207と結合していなければ、Ｈ、メチル、フェニル、ブロモジヒドロキシフェニルメチリデン−アセトヒドラジド、ブロモフェノキシアセトヒドラジドおよびヒドロキシメトキシフェニル−メチリデンアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；そして
Ｒ207およびＲ211は、場合により結合して
【化２２】
2007509968.tif 000067
からなる群の環系を形成する、式(Ｉ)に示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【０１２３】
別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式IIにおいて：
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬaは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
ＥaまたはＪaのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬaは、Ｃであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬaのうちの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ217は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ218は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ219は、環系中のＲ220と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびＣ1−Ｃ4アルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ220は、環系中のＲ219と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキソ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルニトリル、Ｃ1−Ｃ4アルコキソフェニル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキソおよびハロフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ219およびＲ220は、場合により結合してフェニルおよびハロフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ221およびＲ221は、ＨおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ222は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルアミノからなる群より選ばれる；式IIに示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【０１２４】
ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式IIにおいて：
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬaは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
ＥaまたはＪaのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬaはＣであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅa、ＪaおよびＬaのうちの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ217は、Ｈ、メチル、クロロ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メトキシおよびメチルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ218は、Ｈ、メチルおよびメトキシからなる群より選ばれ；
Ｒ219は、環系中のＲ220と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびエトキソからなる群より選ばれ；
Ｒ220は、環系中のＲ219と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、エトキソ、プロポキソ、ヒドロキシエチル、メチルニトリル、メトキソフェニル、トリフルオロエトキソおよびフルオロフェニルメトキソからなる群より選ばれ；
Ｒ219およびＲ220は、場合により結合してフェニルおよびジフルオロフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ221およびＲ223は、Ｈおよびメトキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ222は、Ｈ、フルオロ、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびジメチルアミノからなる群より選ばれる；式IIに示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。
【０１２５】
別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
【化２３】
2007509968.tif 000068
からなる群より選ばれる化合物およびそれらの混合物からなる。
【０１２６】
上記のように、置換された環に隣接したさらなる環構造を形成するために結合した環置換基は、環に置換基を結合する結合を横切るよりもむしろ、置換基が結合した環を介して切断された波線を示す化学式を参照して記載することができる。従って、示された部分的な環は、置換基が一般式において結合したものとして示された環である。
【０１２７】
本明細書に使用されるように、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、特に明記しない限り、典型的に１〜約１０個の炭素原子、そしてより典型的に１〜約６個の炭素原子を含む、直鎖、環式または分枝のアルキル基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。環式アルキル(「シクロアルキル」)基は、３〜約７個の炭素原子、典型的に３〜６個の炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。用語「シクロアルキル」は、さらにスピロ系を包含し、ここにおいて、シクロアルキル環はベンゾチエピンの７員複素環式環と同じように炭素環原子を有する。
【０１２８】
アルキル基は、下記定義されたような置換基で場合により置換されていてもよい。このような置換されたアルキル基の例としては、クロロエチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、シアノブチル、アミノペンチル、等が含まれる。
【０１２９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖、環式または分枝の不飽和炭化水素基のことである。特に明記しない限り、このような基は、典型的に２〜約６個の炭素原子、より典型的に２〜４個の炭素原子、例えば２〜３個の炭素原子を含む。環式アルケニル(「シクロアルケニル」)基は、３〜約１０個の炭素原子を有し、そしてシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。アルケニル基は下記定義されたような置換基で場合により置換されていてもよい。適切なアルケニル基の例としては、プロペニル、２−クロロプロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル、等が含まれる。
【０１３０】
用語「ヒドリド」は、単一の水素原子(Ｈ)を表す。ヒドリド基は、例えば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができ、または２つのヒドリド基は、炭素原子に結合してメチレン(−ＣＨ2−)基を形成することができる。
【０１３１】
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基のようなハロゲン基を意味する。用語「ハロアルキル」は、上記定義されたハロ基で置換されたアルキル基のことである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、例えば、アルキル基に結合したブロモ、クロロまたはフルオロ基のいずれかを有することができる。ジハロ基は、２つまたはそれ以上の同じハロ基または異なるハロ基の組み合わせを有することができ、そしてポリハロアルキル基は、２つを超える同じハロ基または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。
【０１３２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基のことであり、このうちのいずれか１つは、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい。
【０１３３】
用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」は、オキシを含む直鎖または分枝基のことであり、それぞれ１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有しており、例えばメトキシ基である。用語「アルコキシアルキル」は、１つまたはそれ以上のアルコキシ基が結合したアルキル基のことであり、例えばモノアルコキシアルキルまたはジアルコキシアルキル基を形成している。アルコキシまたはアルコキシアルキル基は、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」基を提供することができる。アルコキシおよびハロアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【０１３４】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせの中で、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここにおいて、このような環は側鎖として一緒に結合していてもよいし、または縮合していてもよい。用語「アリール」には、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれる。
【０１３５】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、１つまたはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯによって置き換えられた飽和または不飽和の単または多環炭素環を意味する。これは、例えば
【化２４】
2007509968.tif 000069
といったような構造を含み、式中、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであるが、但し、二重結合によって別のＺ原子に結合している場合、または別のＯまたはＳ原子に結合している場合、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうちの少なくとも１つは炭素以外であるが、ＯまたはＳではない。さらにまた、Ｚ原子がＣである場合にのみ、随意の置換基はＺ、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3に結合することを解すべきである。複素環式基は、飽和、部分的に飽和または不飽和のヘテロ原子を含む環成形基であることができ、ここで、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選ばれる。飽和複素環式基の例としては、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニルおよびその他が含まれる。不飽和複素環式基、別称「ヘテロアリール」基の例としては、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびテトラゾリルが含まれる。また、複素環式環がアリール環と縮合した基が含まれる。縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。
【０１３６】
用語「スルホニル」は、単独で用いられるかまたは「アルキルスルホニル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、二価の基−ＳＯ2を表す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を表し、ここで、アルキルは上記定義された通りである。用語「アリールスルホニル」は、アリール基で置換されたスルホニル基を表す。用語「スルファミル」または「スルホン」「アミジル」は、単独であるかまたは「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ,Ｎ−ジアルキルスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、アミン基で置換されたスルホニル基を表し、スルホンアミドを形成する(−ＳＯ2ＮＨ2)。用語「Ｎ−アルキルスルファミル」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルスルファミル」は、１〜２個のアルキル基またはシクロアルキル環で置換されたスルファミル基を表す。用語「Ｎ−アリールスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」は、それぞれ、１つのアリール基で、または１つのアルキルおよび１つのアリール基で置換されたスルファミル基を表す。
【０１３７】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で用いられるか、または「カルボキシアルキル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、−ＣＯ2Ｈを表す。用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基に結合した、上記定義されたカルボキシ基を表す。
【０１３８】
用語「カルボニル」は、単独で用いられるか、または「アルキルカルボニル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、−(Ｃ＝Ｏ)−を表す。用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニル基、例えばＣＨ3−(Ｃ＝Ｏ)−を表す。「アルキルカルボニルアルキル」は、アルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を表す。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を経てカルボニル基に結合したアルコキシ基を含む基、例えば(ＣＨ3)3ＣＯ−Ｃ(＝Ｏ)−または−(Ｏ＝)Ｃ−ＯＣＨ3を意味する。用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルキル基に結合した上記定義されたアルコキシカルボニルを有する基を表す。このようなアルコキシカルボニルアルキル基の例としては、(ＣＨ3)3ＣＯ−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2−および−(ＣＨ2)2(＝Ｏ)Ｃ−ＯＣＨ3が含まれる。
【０１３９】
用語「アミド」は、単独で用いられるか、または「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド−アルキル」のように他の用語とつながっている場合、アミノ基で置換されたカルボニル基を表す。用語「Ｎ−アルキルアミド」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド」は、それぞれ、１または２つのアルキル基で置換されたアミド基を表す。用語「Ｎ−モノアリールアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」は、それぞれ、１つのアリール基で、または１つのアルキルおよび１つのアリール基で置換されたアミド基を表す。用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」は、ヒドロキシル基およびアルキル基で置換されたアミド基を表す。用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基を表す。用語「アミドアルキル」は、１つまたはそれ以上のアミド基で置換されたアルキル基を表す。用語「アミノアルキル」は、１つまたはそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を表す。用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基で置換されたアミノ基の窒素原子を有するアミノアルキル基を表す。用語「アミジノ」は、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2基を表す。用語「シアノアミジノ」は、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨ2基を表す。
【０１４０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式−置換されたアルキル基、例えばピリジルメチルまたはフェニルメチルを表す。
【０１４１】
用語「アラルキル」は、アリール−置換されたアルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチルまたはジフェネチルを表す。用語ベンジルおよびフェニルメチルは、同じ意味で用いられる。
【０１４２】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した、１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を表す。例としては、メチルチオ(ＣＨ3−Ｓ−)である。用語「アルキルスルフィニル」は、二価のＳ−(＝Ｏ)−基に結合した、１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を表す。用語「アルキルチオアルキル」はアルキル基に結合したアルキルチオ基を表し、例としてはメチルチオメチルである。
【０１４３】
用語「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ」は、それぞれ、１つのアルキル基または２つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。
【０１４４】
用語「アシル」、単独でまたは「アシルアミノ」のような用語中で用いられるかどうかに関係なく、有機酸からヒドロキシルを除去した後に残基によって得られる基を表す。用語「アシルアミノ」は、アシル基で置換されたアミノ基を表し、例はアセチルアミン(ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−)である。
【０１４５】
ヘテロシクリルもまたはヘテロアリール環のいずれかにおいて、当該分子に付く位置は、環中でヘテロ原子または他の場所であってもよい。
【０１４６】
用語「オキソ」は、二重結合した酸素を意味する。
【０１４７】
本明細書に使用されるように、「有機ハライド」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、カルボニル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、脂環式化合物または複素環式基と共有結合したフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンを有する化合物を意味する。
【０１４８】
本明細書に使用されるように、用語「カルバモイル」は、オキソ炭素でアミノ基に共有結合したカルボニル基のことである。
【０１４９】
本明細書に使用されるように、用語「ヒドロキサメート」は、オキソ炭素でアミノ基に共有結合したカルボニル基のことであり、ここにおいて、アミノ基はさらにヒドロキシル基に結合している。
【０１５０】
用語「オキシム」は、＝ＮＯＨを含む基を意味する。
【０１５１】
本発明は、限定されるわけではないが、以下の例を含めた、Ｈｓｐ９０阻害化合物を含んでなる方法および組成物を包含する：
２−メチル−４−(４−ニトロフェニル)５−フェニル−１,３−オキサゾール；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]安息香酸；
メチル４−[４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ベンゾエート；
４−[４−(４−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−[３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニルアミン；
１−(４−ニトロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
エチル４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート；
４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−メチルフェニル)−２−フェニル−１,３−チアゾール；
５−(４−クロロフェニル)−１−メチル−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール；
３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボキサミド無水物；
２−[(２−クロロフェニル)スルフィニル]−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(１−フェニルエチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ'−(５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)尿素；
Ｎ'− [(４−ブロモフェノキシ)アセチル]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
【０１５２】
(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(２−フリル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(４−エトキシフェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
３−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７(４Ｈ,６Ｈ)−ジオン；
３−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]−４Ｈ−クロマン−４−オン；
Ｎ−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩；
(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(５−ブロモ−２,４−ジヒドロキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
(２Ｅ)−３−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−(４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−イル)プロパ−２−エナミド；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチル−４−ピリミジンチオール；
Ｎ−[４−(４−ブロモフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−７−オキソ−１−フェニル−１,７−ジヒドロピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
【０１５３】
２−(｛５−[２,６−ビス(ジメチルアミノ)−４−ピリミジニル]−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル)−１−(４−クロロフェニル)−１−エタノン；
Ｎ−｛(Ｅ)−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−ニトロフェニル]メチリデン｝アニリン；
Ｎ−[４−(｛(Ｅ)−２−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−シアノエテニル｝アミノ)フェニル]アセトアミド；
エチル((３Ｚ)−２−オキソ−３−｛[(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)カルボニル]ヒドラゾノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート；
５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリジン；
４−[２−(２−カルボキシエチル)−５−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]安息香酸；
７−クロロ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール；
４−(７−クロロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル)安息香酸；
４−(７−クロロ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾｇ]インダゾール−２−イル)安息香酸；
７−クロロ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−３−カルボン酸；
１,３−ジフェニル−１,４,５,６−テトラヒドロ−７Ｈ−インダゾール−７−オン；
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−１−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール；
１−[４−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル]フェニル]エタノン；
【０１５４】
メチル｛４−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル]フェニル｝アセテート；
(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[(３,５−ジtert−ブチルフェニル)チオ]シクロペンチル｝オキシ)酢酸；
６−フルオロ−１０−(メチルスルホニル)ジベンゾ[ｂ,ｆ]チエノ[３,４−ｄ]オキセピン；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−チアゾール；
１−(メチルスルホニル)−４−(２−フェニルシクロペンタ−１−エン−１−イル)ベンゼン；
５−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
２−(２−クロロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−フェニル−１,３−チアゾール；
４−[３−(４−クロロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２−[(３,５−ジクロロフェノキシ)メチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−チアゾール；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
２−エチル−１−(４−フルロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピロール；
【０１５５】
４−[４,５−ジヒドロ−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−フェニル−１Ｈ−ピロール；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(２,５−ジクロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニル]メタンスルホンアミド；
５−(４−クロロフェニル)−１−(４−ニトロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート；
【０１５６】
４−[５−(４−ブトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(２−メトキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−４−プロピル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
(５Ｚ)−５−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチリデン)−６,７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４(５Ｈ)−オン；
４−[５−(３,５−ジメトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
メチル４−[５−(５−クロロチエン−２−イル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾエート；
メチル４−[５−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾエート；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド；
メチル４−[７−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル]ベンゾエート；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンズアミド；
【０１５７】
４−[７−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル]ベンズアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンズアミド；
４−(３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニルイミダゾ[５,１−ａ]イソキノリン；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−ベンゾフラン；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−１,４−ジヒドロチオクロメノ[４,３−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−(３−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イミダゾ[５,１−ａ]イソキノリン；
５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−チエン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−ブロモフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
３−｛４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン；
１,４−ビス[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール；
【０１５８】
２,５−ビス(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−オキサゾール；
４−[２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ベンゾニトリル；
５−(４−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
４−[３−(４−メチルフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[ １,５−ｆ]フェナントリジン−９−スルホンアミド；
４−[３,５−ビス(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[７−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)イソチオクロメノ[４,３−ｃ]ピラゾール−１(５Ｈ)−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
７−フルオロ−１,５−ジヒドロ−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)[２]ベンゾ−チオピラノ[４,３−ｃ]ピラゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−クロロフェニル)−４−[(メチルスルホニル)メチル]−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]ベンゼンアミン；
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
【０１５９】
３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−(５−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
｛４−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−１,３−チアゾール−５−イル｝酢酸；
２,２,２−トリフルオロ−１−[４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニル]エタノン；
１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
｛３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル｝酢酸；
４−(５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル)ベンゼンスルホンアミド；
メチル−３−(４−クロロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
４−[２−(メチルチオ)−４−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−フェニル−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１,３−オキサゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(３−クロロフェノキシ)−４−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
｛３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イソオキサゾール−５−イル｝酢酸；
【０１６０】
４−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−[５−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミドおよび４−[３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(１；１)；
４−[２−(２−クロロフェニル)−４−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−メチル−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−チアゾール；
２−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−ピリジン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール；
４−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−ピリジン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール；
３−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
４−(２−メチル−５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−イル)ピリジン；
４−(２−メチル−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)ピリジン；
４−[２−(４−クロロフェニル)−５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−イル]ピリジン；
【０１６１】
４−[２−(４−メトキシフェニル)−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル]ピリジン；
５−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−アミン；
４−メチル−３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−(２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(４−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−メチル−４−フェニル−１,３−オキサゾール−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(２−オキソ−４−フェニル−２,５−ジヒドロフラン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン；
４−[１−フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−｛５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ピリジン；
６−(５−アミノ−２−プロポキシフェニル)−１,３−ジメチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イソオキサゾール；
エチル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート；
４−[５−メチル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン；
４−[３−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン；
【０１６２】
４−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリジン；
２−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジン−４−イルインダン−１−オール；
４−｛５−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン；
３−[１−フェニル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−１−イウムクロリド；
２,６−ジブロモ−４−[５−(４−フルオロフェニル)−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェノール；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェノール；
３−(４−フルオロフェニル)−４−ピリジン−４−イルフラン−２(５Ｈ)−オン；
４−[３−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン；
４−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリジン；
４−[５−tert−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−３−イル]ピリジン；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリジン；
１−メチル−３−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
【０１６３】
４−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−アミン二臭化水素酸塩；
４−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−オキサゾール−２−アミン；
４−(２−オキソ−４−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン；
４−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ベンゼンカルボキシミドアミド；
Ｎ〜１,Ｎ〜１〜−ジエチル−Ｎ〜４〜−｛４−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン−２−イル｝ペンタン−１,４−ジアミン；
メチル４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン−２−カルボキシレート；
４−[５−(４−クロロフェニル)イソオキサゾール−４−イル]ピリジン；
４−[５−(ベンジルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−クロロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−アミン二臭化水素酸塩；
２−｛４−[３−(４−クロロフェニル)−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール二塩酸塩水和物；
５−[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
５−[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
３−(ジフルオロメチル)−５−[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール；
【０１６４】
４−[１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−２,３'−ビチオフェン−５−カルボキサミド；
４−[１−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[１−(４−クロロフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[１−(４−クロロフェニル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−(４−メトキシフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イミダゾ[５,１−ａ]イソキノリン；
２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−２−イウムクロリド；
２−メチル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン；
Ｓ−｛[１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチル｝エタンチオエート；
５−[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル]−Ｎ−｛１３−[１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１０−オキソ−３,６−ジオキサ−１２−チア−９−アザトリデカ−１−イル｝ペンタンアミド；
６−(｛５−[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル]ペンタノイル｝アミノ)−Ｎ−[６−(｛[１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチル
｝アミノ)−６−オキソヘキシル]ヘキサンアミド；
７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
２−フェニル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−６−イウムクロリド；
【０１６５】
２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]キノリン；
２Ｈ−ベンゾ[ｆ]ピラゾロ[３,４−ｈ]イソキノリン；
２−(２−ヒドロキシエチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−６−イウムクロリド；
ベンゾ[ｈ]イソオキサゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−６−イウムクロリド；
９−フルオロ２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
３−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン；
９,１０−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
３−エチル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン；
エチル２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボキシレート；
１,３−ジメチル−６−(２−プロポキシフェニル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フルオロ−４−｛(Ｚ)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]エテニル｝ベンゼン；
４−フルオロ−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−(メチルスルホニル)ベンズアニリド；
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−イミノ−４−(メチルスルホニル)ベンゼンメタンアミン；
４−クロロ−イミノ−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼンメタンアミン；
４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
４',５'−ジフルオロ−４''−メトキシ−３''−メチル１,１'：２',１''−テルフェニル−４−スルホンアミド；
４',５'−ジフルオロ−２'−(５−メチルピリジン−２−イル)−１,１'−ビフェニル−４−スルホンアミド；
(３Ｅ)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニルブタ−３−エン−２−オール；
【０１６６】
４−[(１Ｅ)−３−オキソ−２−フェニルブタ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[(１Ｅ)−３−オキソ−２−フェニルペンタ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
(２Ｅ)−３−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパ−２−エン酸；
４−[(Ｅ)−２−シアノ−２−フェニルエテニル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[(１Ｅ)−３−オキソ−２,３−ジフェニルプロパ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
(３Ｅ)−３−フェニル−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(２Ｅ)−１,２−ジフェニル−３−ピリジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン；
４−[(１Ｅ)−４,４,４−ジフルオロ−３−オキソ−２−フェニルブタ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
(３Ｅ)−１,１,１−ジフルオロ−３−フェニル−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−フェニル−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−(４−クロロフェニル)−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−(３,５−ジメトキシフェニル)−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(２Ｅ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−フェニル−２−ピリジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン；
(３Ｅ)−４−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
【０１６７】
２−[４−(３,５−ジメチルフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル]酢酸；
(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[(３,５−ジtert−ブチルフェニル)チオ]シクロペンチル)オキシ)酢酸；
１−[シクロブチリデン(４−フルオロフェニル)メチル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−(｛[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル｝アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
４−[(Ｅ)−(２−オキソ−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−イリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(５−アミノ−２−プロポキシフェニル)−８−メトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
エチル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート；
６,８−ジクロロ−２Ｓ−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ベンゾ[ｈ]ピリド[４,３−ｆ]キナゾリン−２−アミニウムクロリド；
およびそれらの混合物。
【０１６８】
本発明は、
２−[(２−クロロフェニル)スルフィニル]−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(１−フェニルエチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ'−(５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)尿素；
Ｎ'−[(４−ブロモフェノキシ)アセチル]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(２−フリル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(４−エトキシフェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
３−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７(４Ｈ,６Ｈ)−ジオン；
３−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩；
(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(５−ブロモ−２,４−ジヒドロキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
【０１６９】
２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
(２Ｅ)−３−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−(４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−イル)プロパ−２−エナミド；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
Ｎ−[４−(４−ブロモフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−７−オキソ−１−フェニル−１,７−ジヒドロピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(Ｅ)−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−ニトロフェニル]メチリデン｝アニリン；
Ｎ−[４−(｛(Ｅ)−２−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−シアノエテニル｝アミノ)フェニル]アセトアミド；
エチル((３Ｚ)−２−オキソ−３−｛[(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)カルボニル]ヒドラゾノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート；
５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−１−イル)ピリジン；
およびそれらの混合物からなる群より選ばれるＨｓｐ９０阻害化合物を含んでなる方法および組成物を包含する。
【０１７０】
本発明は、
(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；
２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
およびそれらの混合物からなる群より選ばれるＨｓｐ９０阻害化合物を含んでなる方法および組成物を包含する。
【０１７１】
上記のＨｓｐ９０阻害化合物の多くは、いずれもそれぞれ下記引用された特許に開示された方法にしたがって当業者によって合成することができ、そして参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第５,４６６,８２３号。
米国特許第５,５０４,２１５号。
米国特許第５,５０８,４２６号。
米国特許第５,５１０,４９６号。
米国特許第５,７１９,１６３号。
米国特許第５,７５６,５２９号。
米国特許第５,７６０,０６８号。
米国特許第５,８５９,２５７号。
米国特許第５,９３５,５９８号。
米国特許第５,９８５,９０２号。
米国特許第６,０２８,０７２号。
米国特許第６,０９０,８３４号。
米国特許第６,１５６,７８１号。
米国特許第６,４１３,９６０号。
米国特許第６,４９２,４１１号。
米国特許第６,５８６,６０３号。
【０１７２】
ある実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療を必要とする被験者において、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療に有用な新規な方法および組成物を提供する。このような方法は、被験者にＨｓｐ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤を投与することからなる。
【０１７３】
また、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤からなる治療上の組み合わせは、本発明によって包含される。また、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤および医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物は、本発明によって包含される。
【０１７４】
一実施態様において、本発明は、被験者における新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療方法であって、ＰＤＥ阻害剤と組み合わせてＨｓｐ９０阻害剤を被験者に投与することからなる前記方法を提供し、その際、Ｈｓｐ９０阻害剤はＨｓｐ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤である。
【０１７５】
用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」および「Ｃｏｘ−２阻害剤」は、本明細書において同じ意味で用いることができ、シクロオキシゲナーゼ−１酵素(Ｃｏｘ−１)の阻害の程度に関係なく、シクロオキシゲナーゼ−２酵素(Ｃｏｘ−２)を阻害する化合物を表し、そしてそれらの化合物の医薬上許容しうるラセミ体、鏡像異性体、互変異性体、塩、エステルおよびプロドラッグが含まれる。従って、本発明の目的では、化合物がＣｏｘ−１を阻害するのと同等、より強いまたはより弱い程度にＣｏｘ−２を阻害するにもかかわらず、化合物はＣｏｘ−２阻害剤とみなされる。従って、本明細書におけるＣｏｘ−２阻害剤には、多くの従来の非選択的ＮＳＡＩＤ(非ステロイド性抗炎症薬)が含まれる。
【０１７６】
適切なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、サリチレート、ベノリレート、フェンチアザク、クロピナク、フェプラゾン、イソキシカム、２−フルオロ−ａ−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−酢酸，４−(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenk et al. (2002) Europ. J. Pharmacol. 453, 319-324参照，参照により本明細書に組み込まれる)およびそれらの混合物が含まれる。
【０１７７】
特に興味深いＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン、インドプロフェン、サリチル酸、フルルビプロフェンおよびそれらの混合物が含まれる。
【０１７８】
本発明の実施態様により有用なさらなるＣｏｘ−２阻害剤は、Ｃｏｘ−１を阻害するより強い程度にＣｏｘ−２を選択的にまたは優先して阻害する薬剤および化合物である。このような薬剤および化合物は、本明細書において「Ｃｏｘ−２選択的阻害剤」と称する。
【０１７９】
実際は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤の選択性の試験において、観察される選択性は、試験を実施し、化合物を試験する条件に応じて変化する。しかしながら、本目的では、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、Ｃｏｘ−１の阻害についてのインビトロまたはインビボＩＣ50値を、Ｃｏｘ−２の阻害についての対応するＩＣ50値で割った比率(Ｃｏｘ−１ ＩＣ50／Ｃｏｘ−２ ＩＣ50)として測定することができる。従って、本明細書におけるＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１ ＩＣ50／Ｃｏｘ−２ ＩＣ50が１を超えるすべての阻害剤である。さまざまな実施態様において、この比率は、約２を超え、約５を超え、約１０を超え、約５０を超え、または約１００を超える。
【０１８０】
Ｃｏｘ−２阻害剤に関する用語「ＩＣ50」は、Ｃｏｘ−１またはＣｏｘ−２の活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度のことである。さまざまな実施態様において、本発明における有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、約１μＭ未満、約０.５μＭ未満、または約０.２μＭ未満のＣｏｘ−２ ＩＣ50を有することがある。本発明に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、約１μＭを超える、例えば約２０μＭを超えるＣｏｘ−１ ＩＣ50を有することがある。
【０１８１】
Ｃｏｘ−１阻害よりもＣｏｘ−２に高い選択性を示すＣｏｘ−２阻害剤は、一般的なＮＳＡＩＤに誘発される副作用の発生率を軽減する能力を示すことができる。
【０１８２】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、そのプロドラッグの形態で用いることができる。本明細書において、「プロドラッグ」は、被験者の身体中の代謝または単純な化学プロセスによって活性なＣｏｘ−２選択的阻害剤に転化することができる化合物である。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの１つの例は、例えばパレコキシブナトリウムのような塩の形態のパレコキシブであり、これは三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ヴァルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの種類は、米国特許第５,９３２,５９８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１８３】
一実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、メロキシカムまたはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。
【０１８４】
別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、ＲＳ５７０６７(６−[[５−(４−クロロベンゾイル)−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]メチル]−３(２Ｈ)−ピリダジノン)またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。
【０１８５】
別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、クロメンまたはクロマン構造種であり、これは例えば置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンおよびジヒドロナフタレンからなる群より選ばれた置換されたベンゾピランまたは置換されたベンゾピラン類似体である。これらの化合物は、下の式(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)および(VIII)のいずれかに示し、表４に説明した構造を有することができ、そしてこのような化合物のジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグであることができる。
【０１８６】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用しうるベンゾピランには、米国特許第６,２７１,２５３号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載された置換されたベンゾピラン誘導体が含まれる。このような種類の化合物は、下の式(III)
【化２５】
2007509968.tif 000070
に示された一般式、式中：
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、ＣＲc、ＲbおよびＮＲaから選ばれ、ここで、Ｒaはヒドリド、Ｃ1−Ｃ3アルキル、(場合により置換されたフェニル)−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アシルおよびカルボ
キシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ；そしてＲbおよびＲcのそれぞれは、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3パーフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノおよび、シアノ−Ｃ1−
Ｃ3アルキルから独立して選ばれるか；またはＣＲbＲcは３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ1は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ2は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれ；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選ばれ；
Ｒ4は、ヒドリド、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロ−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル−Ｃ1−Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリル−スルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ1アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基であり；そして
Ａ環原子Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は、炭素および窒素から独立して選ばれるが、
但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4のうち少なくとも２つは、炭素であるか；またはＲ4は環Ａと一緒になって、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選ばれる基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩によって定義される。
【０１８７】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用しうるベンゾピラン誘導体の別の種類には、式(IV)
【化２６】
2007509968.tif 000071
の構造を有する化合物、式中：
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、ＣＲcＲbおよびＮＲaから選ばれ；ここで、Ｒaはヒドリド、Ｃ1−Ｃ3
アルキル、(場合により置換されたフェニル)−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ；そしてＲbおよびＲcのそれぞれは、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選ばれるか；またはＣＲcＲbはシクロプロピル環を形成し；
Ｒ5は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ6は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれ；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選ばれ；
Ｒ8は、ヒドリド、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロ−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、−Ｏ(ＣＦ2)2Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル−Ｃ1−Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基であり；そして
Ｄ環原子Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4は、炭素および窒素から独立して選ばれるが、但し、Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4のうちの少なくとも２つは、炭素であり；または
Ｒ8は、環Ｄと一緒になってナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選ばれる基を形成する；
または異性体またはその医薬上許容しうる塩が含まれる。
【０１８８】
本発明の実施に有用な他のベンゾピランＣＯＸ−２選択的阻害剤は、米国特許第６,０３４,２５６号および６,０７７,８５０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。これらの化合物についての一般式は、式(Ｖ)：
【化２７】
2007509968.tif 000072
に示され、式中：
Ｘ3は、ＯまたはＳまたはＮＲaからなる群より選ばれ、ここで、Ｒａはアルキルであり；
Ｒ9は、Ｈおよびアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ10は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ11は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール(これはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている)からなる群より選ばれ；そして
Ｒ12は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキル−オキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノ−スルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリール−カルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基からなる群より選ばれるか；または
Ｒ12は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩；およびそのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグが含まれる。
【０１８９】
本発明におけるＣＯＸ−２選択的阻害剤として有用な化合物の関連種は、式(VI)および(VII)：
【化２８】
2007509968.tif 000073
によって記載され、式中：
Ｘ4は、ＯまたはＳまたはＮＲaから選ばれ、ここで、Ｒaはアルキルであり；
Ｒ13は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ14は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール(これはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている)から選ばれ；そして
Ｒ15は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ15は、環Ｇと一緒になってナフチル基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩である。
【０１９０】
式(VII)：
【化２９】
2007509968.tif 000074
であり、式中：
Ｘ5は、ＯまたはＳまたはＮＲbからなる群より選ばれ、ここで、Ｒbはアルキルであり；
Ｒ16は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ17は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選ばれ、ここにおいて、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールは、それぞれアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により独立して置換されており；そして、
Ｒ18は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリール−アミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキル−アミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ18は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩である。
【０１９１】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VIII)において
Ｘ5は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ17は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキル−アミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素を含有するヘテロシクロスルホニル、６員窒素を含有するヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ18は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VIII)の化合物またはその異性体または医薬上許容しうる塩であることができる。
【０１９２】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VII)において
Ｘ5は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ16は、カルボキシルであり；
Ｒ17は、低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素を含有するヘテロシクロ−スルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ18は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VII)の化合物またはその異性体または医薬上許容しうる塩であることができる。
【０１９３】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VII)において、
Ｘ5は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ17は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチル−アミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−(２−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピル−カルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ18は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VII)の化合物またはその異性体または医薬上許容しうる塩であることができる。
【０１９４】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VIII)において：
Ｘ5は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ17は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロ−メチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチル−アミノスルホニル、Ｎ−(２−フリルメチル)アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−(２,２−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチル−アミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ18は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VIII)の化合物またはその異性体またはプロドラッグであることができる。
【０１９５】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用しうるベンゾピラン誘導体の別の種類としては、式(VIII)：
【化３０】
2007509968.tif 000075
の構造を有する化合物、式中：
Ｘ6は、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｒ19は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ20は、ヒドリドおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ21は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素を含有するヘテロシクロスルホニル、および６員窒素を含有するヘテロシクロスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｒ22は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールからなる群より選ばれ；そして
Ｒ23は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールからなる群より選ばれる；
またはその異性体またはプロドラッグが含まれる。
【０１９６】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VIII)において
Ｘ6は、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｒ19は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選ばれ；
Ｒ20は、ヒドリド、クロロおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ21は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチル−アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｒ22は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノおよびフェニルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ23は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシおよびフェニルからなる群より選ばれる；
式(VIII)の化合物またはその異性体またはプロドラッグであることができる。
【０１９７】
【表４５】
2007509968.tif 000076
【０１９８】
【表４６】
2007509968.tif 000077
【０１９９】
【表４７】
2007509968.tif 000078
【０２００】
別の実施態様においてＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(IX)：
【化３１】
2007509968.tif 000079
の一般構造によって表される三環式ＣＯＸ−２選択的阻害剤、式中：
Ｚ1は、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選ばれ；
Ｒ24は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる基から選ばれ、ここにおいて、Ｒ24は、置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ25は、メチルおよびアミノからなる群より選ばれ；そして、
Ｒ26は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキル−アミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキル−アミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる基からなる群より選ばれる；およびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグの種類から選ぶことができる。
【０２０１】
式(IX)のＣＯＸ−２選択的阻害剤は、表５に説明された化合物の群から選ぶことができ、これにはセレコキシブ(Ｂ−１８)、ヴァルデコキシブ(Ｂ−１９)、デラコキシブ(Ｂ−２０)、ロフェコキシブ(Ｂ−２１)、エトリコキシブまたはＭＫ−６６３(Ｂ−２２)およびＪＴＥ−５２２(Ｂ−２３)およびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグが含まれる。
【０２０２】
これらのＣＯＸ−２選択的阻害剤に関するさらなる情報は、それぞれ下に引用された特許中に見出すことができ、これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第５,４６６,８２３号。
米国特許第５,８４０,９２４号。
国際特許公報第ＷＯ００／２５７７９号。
国際特許公報第ＷＯ９８／０３４８４号。
【０２０３】
【表４８】
2007509968.tif 000080
【０２０４】
本発明のある実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選ばれる。
【０２０５】
本発明の一実施態様において、パレコキシブ(例えば米国特許第５,９３２,５９８号参照)は、三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ヴァルデコキシブ、Ｂ−１９ (例えば米国特許第５,６３３,２７２号参照)の治療上有効なプロドラッグであり、Ｃｏｘ−２阻害剤の供給源として都合よく使用することができる。
【０２０６】
パレコキシブは、塩、例えばパレコキシブナトリウムとして用いることができる。
【０２０７】
本発明の別の実施態様において、国際特許公報第ＷＯ  ００／２４７１９号に前述された式：
【化３２】
2007509968.tif 000081
を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、別の三環式ＣＯＸ−２選択的阻害剤であり、都合よく使用することができる。
【０２０８】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤として有用である特定の化合物の例としては、限定されるわけではないが、
８−アセチル−３−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルホニル)フェニル−イミダゾ(１,２−ａ)ピリジン；
５,５−ジメチル−４−(４−メチルスルホニル)フェニル−３−フェニル−２−(５Ｈ)−フラノン；
５−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−フェニル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(３,５−ビス(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(３,５−ビス(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(５−クロロ−２−チエニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
【０２０９】
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−フェニル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−シアノ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(３フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
【０２１０】
４−[４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
４−[６−(４−フルオロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
６−(４−フルオロフェニル)−７−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[３.４]オクタ−６−エン；
５−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
４−[６−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
４−[６−(３,４−ジクロロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)チアゾール；
２−(２−クロロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)チアゾール；
【０２１１】
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−メチルチアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−(２−チエニル)チアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−ベンジルアミノチアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−(１−プロピルアミノ)チアゾール；
２−[(３,５−ジクロロフェノキシ)メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチルチアゾール；
１−メチルスルホニル−４−[１,１−ジメチル−４−(４−フルオロフェニル)シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル]ベンゼン；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−４,６−ジエン；
４−[６−(４−フルオロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
６−(４−フルオロフェニル)−２−メトキシ−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル；
【０２１２】
６−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
４−[２−(４−メチルピリジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(５−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(２−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−メチル−４−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−メチル−６−[ １−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(４−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
【０２１３】
２−(４−クロロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−メチルフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
【０２１４】
４−[２−(４−メトキシ−３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
４−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−[４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセトアミド；
エチル[４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセテート；
４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(２−フェニルエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール；
１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(２−チオフェニル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−２−メトキシ−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン；
２−エトキシ−５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン；
【０２１５】
５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(２−プロピニルオキシ)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン；
２−ブロモ−５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン；
４−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−４,５−ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−３−フェニルイソオキサゾール；
４−[３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４フルオロ−２−メチルフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−クロロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
【０２１６】
１−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−メチルチオフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−フルオロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−[２−(４−フルオロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−[２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(４−クロロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−[２−(３フルオロ−４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
【０２１７】
４−[２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(２−メチルピリジン−５−イル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
エチル２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−２−イル]−２−ベンジルアセテート；
２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−２−イル]酢酸；
２−(tert−ブチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニルオキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−(１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０２１８】
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
７−(１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,８−ビス(ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０２１９】
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０２２０】
６−[(メチルアミノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(４−モルホリノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(１,１−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(２−メチルプロピル)アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,８−ジクロロ−(Ｓ)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[[Ｎ−(２−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[[Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０２２１】
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−(１,１−ジメチルエチル)−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５,５−ジメチル−３−(３−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニル−２(５Ｈ)−フラノン；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−メチル−５−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−[２−(５−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼン−スルホンアミド；
４−[５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
[２−トリフルオロメチル−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル)−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
およびそれらの医薬上許容しうる塩およびプロドラッグが含まれる。
【０２２２】
本発明のさらなる実施態様において、本発明に用いられるＣｏｘ−２選択的阻害剤は、式(Ｘ) 
【化３３】
2007509968.tif 000082
の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体の種類、式中：
Ｒ27は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ28は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ29は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ31は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ27がエチルであり、Ｒ30がＨである場合、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31が、全てフルオロであるわけではない；またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグから選ぶことができる。
【０２２３】
参照により本明細書に組み込まれた国際特許公報第ＷＯ９９／１１６０５号に記載されたフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式(Ｘ)において：
Ｒ27は、エチルであり；
Ｒ28およびＲ30は、クロロであり；
Ｒ29およびＲ31は、水素であり；そして
Ｒ32はメチルである：式(Ｘ)に示された構造を有する化合物である。
【０２２４】
別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式(Ｘ)において、
Ｒ27は、プロピルであり；
Ｒ28およびＲ30は、クロロであり；
Ｒ29およびＲ31は、メチルであり；そして
Ｒ32は、エチルである：式(Ｘ)に示された構造を有する化合物である。
【０２２５】
本明細書に参照により組み込まれた国際特許公報第ＷＯ０２／２００９０に記載された別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１８９、別名ルミラコキシブであり、式(Ｘ)において：
Ｒ27は、メチルであり；
Ｒ28は、フルオロであり；
Ｒ32は、クロロであり；そして
Ｒ29、Ｒ30およびＲ31は、水素である：式(Ｘ)に示された構造を有する。
【０２２６】
式(Ｘ)に示されたものと同様の構造を有するＣｏｘ−２選択的阻害剤化合物は、それぞれ下に引用された特許に記載されており、これら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第６,３１０,０９９号。
米国特許第６,２９１,５２３号。
米国特許第５,９５８,９７８号。
【０２２７】
本発明に用いることができる別のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、式(XI)において、Ｊ基は、炭素環または複素環である、式(XI)に示された一般構造を有する。具体的な態様は、構造：
【化３４】
2007509968.tif 000083
を有し、式中：
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、１−フェニルであり；Ｒ33は、２−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；Ｒ34は、４−ＮＯ2であり；そしてＲ35基は、なしであり(ニメスリド)；
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ33は、２−Ｆであり；Ｒ34は、４−Ｆであり；そしてＲ35は、６−ＮＨＳＯ2ＣＨ3(フロスリド)であり；
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、シクロヘキシルであり；Ｒ33は、２−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｒ34は、５−ＮＯ2であり；そしてＲ35基は、なしであり(ＮＳ−３９８すなわちＮ−(２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド)；
Ｘは、Ｓであり；Ｊは、１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ33は、２−Ｆであり；Ｒ34は、４−Ｆであり；そしてＲ35は、６−Ｎ−ＳＯ2ＣＨ3・Ｎａ+(Ｌ−７４５３３７)であり；
Ｘは、Ｓであり；Ｊは、チオフェン−２−イルであり；Ｒ33は、４−Ｆであり；Ｒ34基は、なしであり；そしてＲ35は、５−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり(ＲＷＪ−６３５５６)；または
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、２−オキソ−５(Ｒ)−メチル−５−(２,２,２−トリフルオロエチル)フラン−(５Ｈ)−３−イルであり；Ｒ33は、３−Ｆであり；Ｒ34は、４−Ｆであり；そしてＲ35は、４−(ｐ−ＳＯ2ＣＨ3)Ｃ6Ｈ4である(Ｌ−７８４５１２)。
【０２２８】
Ｃｏｘ−２として本発明の選択的阻害剤に作用しうる物質しては、米国特許第６,１８０,６５１号に記載されたジアリールメチリデンフラン誘導体が含まれる。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体は、式(XII)：
【化３５】
2007509968.tif 000084
に示された一般式を有し、式中：
環ＴおよびＭは、独立してフェニル基、ナフチル基、５〜６個の構成メンバーからなり１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
置換基Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1およびＬ2で少なくとも１つは、(ａ)−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ基、ここにおいて、ｎは０、１または２の整数であり、そしてＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基であるか、または(ｂ)−ＳＯ2ＮＨ2基であり、そしてパラ位に位置しており；その他は、独立して水素原子、ハロゲン原子、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であるか、またはＱ1およびＱ2またはＬ1およびＬ2は、メチレンジオキシ基を形成し；そして
Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39は、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群より選ばれる芳香族基であるか；またはＲ36およびＲ37またはＲ38およびＲ39は、酸素原子であるか、またはＲ36およびＲ37またはＲ38およびＲ39は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；またはその異性体またはプロドラッグである。
【０２２９】
本発明においてＣｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうるこのファミリーの化合物の特定の化合物としては、Ｎ−(２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミドおよび(Ｅ)−４−[(４−メチルフェニル)(テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０２３０】
本発明に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤としては、Pfizerのダルブフェロン、SankyoのＣＳ−５０２、ＬＡＳ ３４４７５およびAlmirall ProfesfarmaのＬＡＳ ３４５５５、ServierのＳ−３３５１６、Pharmacia(米国特許第６,０３４,２５６号に記載)のＳＤ−８３８１、Bristol Myers Squibb(米国特許第６,１８０,６５１号に記載)のＢＭＳ−３４７０７０、MerckのＭＫ−９６６、MerckのＬ−７８３００３およびＬ−７４８７３１、ToyamaのＴ−６１４、ChiroscienceのＤ−１３６７、Atlantic PharmaceuticalのＣＴ3、NovartisのＣＧＰ−２８２３８、Biofor/SchererのＢＦ−３８９、Glaxo WellcomeのＧＲ−２５３０３５、Glaxo Wellcomeの６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イルケイ皮酸、およびShionogiのＳ−２４７４が含まれる。
【０２３１】
上記Ｓ−３３５１６に関する情報は、http://www.current-drugs.comNEWS/Inflaml.htm (2001)のCurrent Drugs Headline Newsに見出すことができ、ここで、Ｓ−３３５１６は、Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２に対してそれぞれ０.１および０.００１ｍＭのＩＣ50値を有することが報告されている。
【０２３２】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物には、１つまたはそれ以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含んでなる多重結合化合物が含まれ、これは米国特許第６,３９５,７２４号に記載されている。
【０２３３】
Ｃｏｘ−２阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０７７,８６８号に記載された共役リノール酸が含まれる。
【０２３４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、それぞれ下に引用された特許に記載された複素環式芳香族オキサゾール化合物が含まれ、これら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第５,９９４,３８１号。
米国特許第６,３６２,２０９号。
【０２３５】
このような複素環式芳香族オキサゾール化合物は、下の式(XIII)：
【化３６】
2007509968.tif 000085
に示された式を有し、式中：
Ｚ2は、酸素原子であり；
Ｒ40およびＲ41の１つは、式
【化３７】
2007509968.tif 000086
の基であり、ここにおいて、Ｒ43は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり；そしてＲ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47は、同一または異なり、それぞれは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノで
あるが、但し、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47のうちの少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ40およびＲ41のもう一方は、場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；そして
Ｒ42は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである；またはその医薬上許容しうる塩である。
【０２３６】
本明細書に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤には、それぞれ下に引用された特許に記載された化合物が含まれ、そしてこれら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第６,０８０,８７６号。
米国特許第６,１３３,２９２号。
【０２３７】
このような化合物は、式(XIV)：
【化３８】
2007509968.tif 000087
によって記載され、式中：
Ｚ3は、 (ａ)直鎖または分枝Ｃ1-6アルキル、(ｂ)直鎖または分枝Ｃ1-6アルコキシ、(ｃ)非置換の、単、二または三置換されたフェニルまたはナフチル（ここにおいて、置換基は、水素、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＮ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキルおよび−ＣＯ2Ｈからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれ；
Ｒ48は、ＮＨ2およびＣＨ3からなる群より選ばれ、
Ｒ49は、非置換のまたはＣ3-6シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキル、およびＣ3-6シクロアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ50は、非置換のまたは１、２または３個のフルオロ原子で置換されたＣ1-6アルキル；およびＣ3-6シクロアルキルからなる群より選ばれ；
但し、Ｒ49およびＲ50は、同一でない。
【０２３８】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、それぞれ下に引用された特許に記載されたピリジンが含まれ、そしてこれら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許番号６,３６９,２７５。
米国特許第６,１２７,５４５号。
米国特許第６,１３０,３３４号。
米国特許第６,２０４,３８７号。
米国特許第６,０７１,９３６号。
米国特許第６,００１,８４３号。
米国特許第６,０４０,４５０号。
【０２３９】
このような化合物は、式(XV)：
【化３９】
2007509968.tif 000088
によって記載される一般式を有し、式中：
Ｒ51は、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ3およびＮＨＣＨ3からなる群から選ばれ；
Ｚ4は、単、二または三置換されたフェニルまたはピリジニル(またはそのＮ−オキシド)であり、水素、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、Ｎ3、−ＣＯ2Ｒ53、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｒ54)(Ｒ55)−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ56およびＣ1-6フルオロアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有し；
Ｒ52は、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、Ｎ3、−ＣＯ2Ｒ57、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｒ58)(Ｒ59)−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ60、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、ＮＯ2、ＮＲ61Ｒ62およびＮＨＣＯＲ63からなる群より選ばれ；そして
Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62およびＲ63は、それぞれ独立して水素およびＣ1-6アルキルからなる群より選ばれるか；またはＲ54およびＲ55、Ｒ58およびＲ59またはＲ61およびＲ62は、それらが結合している原子と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式環を形成する。
【０２４０】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、参照により本明細書に組み込まれた米国特許第６,３４０,６９４号に記載されたジアリールベンゾピラン誘導体が含まれる。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は、式(XVI)：
【化４０】
2007509968.tif 000089
に示された一般式を有し、式中：
Ｘ8は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ64およびＲ65は、互いに同一または異なり、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリルまたはカルボキシルであり；
Ｒ66は、式Ｓ(Ｏ)nＲ68の基であり、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ68は、水素、Ｃ1−Ｃ6低級アルキルまたは式ＮＲ69Ｒ70の基であり、ここにおいて、Ｒ69およびＲ70は、互いに同一または異なり、独立して水素またはＣ1−Ｃ6低級アルキル基であり；そして
Ｒ67は、オキサゾリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造：
【化４１】
2007509968.tif 000090
の１つによって表される置換された基、ここにおいて：
Ｒ71〜Ｒ75は、互いに同一または異なり、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、式Ｓ(Ｏ)nＲ68の基、式ＮＲ69Ｒ70の基、トリフルオロメトキシ、ニトリル、カルボキシル、アセチルまたはホルミルであり、ここにおいて、ｎ、Ｒ68、Ｒ69およびＲ70は、上記Ｒ66によって定義されたのと同じ意味を有し；そして
Ｒ76は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシルまたはアセチルである。
【０２４１】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３７６,５１９号に記載された１−(４−スルファミルアリール)−３−置換された−５−アリール−２−ピラゾリンが含まれ、この特許は参照により本明細書に組み込まれている。このような化合物は、式(XVII)：
【化４２】
2007509968.tif 000091
に示された式を有し、式中：
Ｘ9は、Ｃ1−Ｃ6トリハロメチル、例えばトリフルオロメチルＣ1−Ｃ6アルキル；および式
【化４３】
2007509968.tif 000092
の場合により置換されたまたは二置換されたフェニル基からなる群より選ばれ、ここにおいて、Ｒ77およびＲ78は、水素、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6(例えばＣ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ1−Ｃ6(例えばＣ1−Ｃ3)アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6トリハロアルキル(例えば、トリハロメチル、例えばトリフルオロメチル)およびシアノからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｚ5は、置換されたおよび非置換のアリールからなる群より選ばれる。
【０２４２】
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,１５３,７８７号に記載された複素環が含まれ、この特許は参照により本明細書に組み込まれている。このような複素環は、式(XVIII)および(XIX)
【化４４】
2007509968.tif 000093
に示された一般式を有し、式中：
Ｒ79は、単、二または三置換されたＣ1-12アルキル、非置換のまたは単、二または三置換された直鎖または分枝Ｃ2-10アルケニル、非置換のまたは単、二または三置換された直鎖または分枝Ｃ2-10アルキニル、非置換のまたは単、二または三置換されたＣ3-12シクロアルケニル、または非置換のまたは単、二または三置換されたＣ5-12シクロアルキニルであり、ここにおいて、置換基は、ハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる)、ＯＨ、ＣＦ3、Ｃ3-6シクロアルキル、＝Ｏ、ジオキソランおよびＣＮからなる群より選ばれ；
Ｒ80は、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ3およびＮＨＣＨ3からなる群より選ばれ；
Ｒ81およびＲ82は、水素およびＣ1-10アルキルからなる群より独立して選ばれるか；また  はＲ81およびＲ82は、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する。
【０２４３】
式(XIX)は、
【化４５】
2007509968.tif 000094
であり、式中、Ｘ10はフルオロまたはクロロである。
【０２４４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０４６,２１７号に記載された２,３,５−三置換されたピリジンが含まれ、この特許は参照により本明細書に組み込まれている。このような化合物は、式(XX)：
【化４６】
2007509968.tif 000095
に示された一般式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ｘ11は、Ｏ、Ｓおよび結合からなる群より選ばれ；
ｎは、０または１であり；
Ｒ83は、ＣＨ3、ＮＨ2およびＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ3からなる群より選ばれ；
Ｒ84は、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、Ｎ3、−ＣＯ2Ｒ92、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｒ93)(Ｒ94)−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ95、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、ＮＯ2、ＮＲ96Ｒ97およびＮＨＣＯＲ98からなる群より選ばれ；
Ｒ85〜Ｒ98は、水素およびＣ1-6アルキルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ85およびＲ89またはＲ89およびＲ90は、それらが結合している原子と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の炭素環式環を形成するか；またはＲ85およびＲ87は、一緒になって結合を形成する。
【０２４５】
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の１つ典型的な実施態様は、Ｘが結合であるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、ＸがＯであるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、ＸがＳであるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、Ｒ83がＣＨであるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、Ｒ84がハロまたはＣ1-6フルオロアルキルであるものである。
【０２４６】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３２９,４２１号に記載されたジアリール二環式複素環が含まれる。このような化合物は、式(XXI)：
【化４７】
2007509968.tif 000096
に示された一般式およびその医薬上許容しうる塩であり、式中：
−Ａ5＝Ａ6−Ａ7＝Ａ8−は、(ａ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、(ｂ)−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、(ｃ)−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ＣＨ2−、(ｄ)−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ＣＨ2−、(ｅ)−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、(ｆ)−Ｃ(Ｒ105)2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ105)2−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ105)2−、−Ｏ(Ｒ105)2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(ｇ)−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、(ｈ)−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、(ｉ)−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、(ｊ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｋ)−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｌ)−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、(ｍ)−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｎ)−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｏ)−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、(ｐ)−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、(ｑ)−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−および(ｒ)−Ｎ＝ＣＨ−Ｓからなる群より選ばれ；
Ｒ99は、Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＣＯＣＦ3、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＣＨ3、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨＣＯＣＦ3、Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)ＯＨおよびＰ(Ｏ)(ＣＨ3)ＮＨ2からなる群より選ばれ；
【０２４７】
Ｒ100は、(ａ) Ｃ1-6アルキル、(ｂ)Ｃ3-7シクロアルキル、(ｃ)単または二置換されたフェニルまたはナフチルからなる群より選ばれ、ここで、置換基は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含めたハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｎ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(Ｒ103)(Ｒ104)−ＯＨ、−Ｃ(Ｒ103)(Ｒ104)−Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ106からなる群より選ばれ；(ｄ)単または二置換されたヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは、５原子の単環式芳香族環であり、前記環は、Ｓ、ＯまたはＮである１つのヘテロ原子、および場合によりさらなる１、２または３個のＮ原子を有し；または６原子の単環式環、前記環はＮである１つのヘテロ原子、および場合によりさらなる１、２、３または４個Ｎ原子を有し；そして前記置換基は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含めたハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｎ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(Ｒ103)(Ｒ104)−ＯＨおよび−Ｃ(Ｒ103)(Ｒ104)−Ｏ−Ｃ1-4アルキルからなる群より選ばれる；および(ｅ)(ｄ)のベンゾ縮合した類似体を含めたベンゾヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ101およびＲ102は、−Ａ5＝Ａ6−Ａ7＝Ａ8−上のいずれかの位置に存在する置換基であり、そして水素、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｑ4、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｒ103)(Ｒ104)ＯＨ、−Ｏ−Ｑ4、−Ｓ−Ｑ4、および場合によりＣ1-3アルキル置換されたＣ1-5アルキル−Ｑ3、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ3、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ3、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ3、−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ3、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ4および−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ4からなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、置換基はアルキル鎖であり；ここで、Ｑ3はＱ4、ＣＯ2ＨまたはＣ(Ｒ103)(Ｒ104)ＯＨであり、そしてＱ4は、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、テトラゾリル−５−イルまたはＣ(Ｒ103)(Ｒ104)Ｏ−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ103、Ｒ104およびＲ105は、それぞれ水素およびＣ1-6アルキルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ103およびＲ104は、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成するか、または同じ炭素上の２つのＲ105基は、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；
Ｒ106は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ107は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはアリールであり；そして
Ｘ7は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ107、ＣＯ、Ｃ(Ｒ107)2、Ｃ(Ｒ107)(ＯＨ)−Ｃ(Ｒ107)＝Ｃ(Ｒ107)−、−Ｃ(Ｒ107)＝ＮまたはＮ＝Ｃ(Ｒ107)−である。
【０２４８】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,２３９,１３７号に記載された５−アミノ−または置換されたアミノ−１,２,３−トリアゾール化合物の塩が含まれる。これらの塩は、式(XXII)：
【化４８】
2007509968.tif 000097
の化合物の種類のものであり、式中：
Ｒ108は、
【化４９】
2007509968.tif 000098
であり、ここで、ｐは、０〜２であり；ｍは、０〜４であり；ｎは、０〜５であり；Ｘ13は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2またはＣ＝ＮＲ113であり、ここで、Ｒ113は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノまたはシアノであり；そしてＲ111およびＲ112は、独立してハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチル−スルホニルであり；
Ｒ109は、アミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノ、アセトアミド、アセトアミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり；そして
Ｒ110は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；ここにおいて、低級アルキル、低級アルキルを含んでいる、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は、１〜３個の炭素原子を含む。
【０２４９】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,１３６,８３１号に記載されたピラゾール誘導体が含まれる。このような化合物は、式(XXIII)：
【化５０】
2007509968.tif 000099
に示された式を有し、式中：
Ｒ114は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ115およびＲ116は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり；
Ｒ117は、低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり；
Ｘ14は、硫黄、酸素またはＮＨであり；そして
Ｚ6は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである； またはその医薬上許容しうる塩である。
【０２５０】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,２９７,２８２号に記載されたベンゾスルホンアミドの置換された誘導体が含まれる。このような化合物は、式(XXIV)：
【化５１】
2007509968.tif 000100
に示された式を有し、式中：
Ｘ15は、酸素、硫黄またはＮＨを表し；
Ｒ118は、場合により不飽和のアルキルまたはアルキルオキシアルキル基(ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノによって場合により単または多置換されたまたは混合置換されている)、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(ハロゲン、アルキル、ＣＦ3、シアノまたはアルコキシによって場合により単または多置換されたまたは混合置換されている)であり；
Ｒ119およびＲ120は、互いに独立して水素、場合により多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基または基(ＣＨ2)n−Ｘ16を表すか；またはＲ119およびＲ120は、Ｎ原子と一緒になって１つまたはそれ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有する３〜７員の飽和、部分的にまたは完全に不飽和の複素環を表し、これはオキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基または基(ＣＨ2)n−Ｘ16によって場合により置換されていてもよく；
Ｘ16は、ハロゲン、ＮＯ2、−ＯＲ121、−ＣＯＲ121、−ＣＯ2Ｒ121、−ＯＣＯ2 Ｒ121、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ121ＯＲ122、−ＣＯＮＲ121Ｒ122、−ＳＲ121、−Ｓ(Ｏ)Ｒ121、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ121、−ＮＲ121Ｒ122、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ121または−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ121を表し；
ｎは、０〜６の整数を表し；
Ｒ123は、１〜１０個のＣ−原子を有する直鎖または分枝アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表し、これは、ハロゲンまたはアルコキシによって場合により単または多置換または混合置換されていてもよく；
Ｒ124は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個のＣ原子を有する直鎖または分枝アルキル、アルコキシ、アシロキシまたはアルキルオキシカルボニル基を表し、これは、ハロゲン、ＮＯ2、−ＯＲ121、−ＣＯＲ121、−ＣＯ2Ｒ121、−ＯＣＯ2Ｒ121、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ121ＯＲ122、−ＣＯＮＲ121Ｒ122、−ＳＲ121、−Ｓ(Ｏ)Ｒ121、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ121、−ＮＲ121Ｒ122、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ121、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ121またはポリフルオロアルキル基によって場合により単または多置換されていてもよく；
Ｒ121およびＲ122は、互いに独立して水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表し；そして
ｍは０〜２の整数を表す；およびその医薬上許容しうる塩である。
【０２５１】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,２３９,１７３号に記載された３−フェニル−４−(４(メチルスルホニル)フェニル)−２−(５Ｈ)−フラノンが含まれる。このような化合物は、式(XXV)：
【化５２】
2007509968.tif 000101
に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
−Ｘ17−Ｙ1−Ｚ7−は、ｂ側が二重結合であり、そしてａおよびｃ側が単結合である場合、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ129(Ｒ129')−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＲ129(Ｒ129')−、−ＣＨ2−ＮＲ127−ＣＨ2、−ＣＲ129(Ｒ129')−ＮＲ127−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ128＝ＣＲ128'−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ128＝ＣＲ128'−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＲ128−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ128＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ128−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ128−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ128＝Ｎ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ127−ＣＲ129(Ｒ129')−、−Ｒ127Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選ばれ、但し、Ｒ122は、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ127−ではなく、但し、Ｒ125は、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3ではなく；
−Ｘ17−Ｙ1−Ｚ7−は、ａおよびｃ側が二重結合であり、そしてｂ側が単一結合である場合、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、−ＣＨ−ＮＲ127−ＣＨ＝、＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝からなる群より選ばれ；
Ｒ125は、Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ3、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＣＨ3、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ3、Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)ＯＨおよびＰ(Ｏ)(ＣＨ3)ＮＨ2からなる群より選ばれ；
【０２５２】
Ｒ126は、(ａ) Ｃ1-6アルキル；(ｂ)Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7シクロアルキル；(ｃ)単、二または三置換されたフェニルまたはナフチル、ここで、置換基は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｎ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(Ｒ129)(Ｒ130)−ＯＨ、−Ｃ(Ｒ129)(Ｒ130)−Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ129からなる群より選ばれ；(ｄ)単、二または三置換されたヘテロアリール、ここにおいて、ヘテロアリールは５個の原子の単環式芳香族環であり、前記環は、Ｓ、ＯまたはＮである１つのヘテロ原子および場合によりさらなる１、２または３個Ｎ原子を有するか、またはヘテロアリールは６個の原子の単環式環であり、前記環は、Ｎである１つのヘテロ原子および場合によりさらなる１、２、３または４個のＮ原子を有し、ここで、置換基は、水素、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む)、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、−Ｃ(Ｒ129)(Ｒ130)−ＯＨおよび−Ｃ(Ｒ129)(Ｒ130)−Ｏ−Ｃ1-4アルキルからなる群より選ばれ；および(ｅ)(ｄ)のベンゾ縮合類似体を含めたベンゾヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ127は、水素、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、場合によりＣ1-3アルキル置換されたＣ1-5アルキル−Ｑ5、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ5および−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ5(ここで、置換基はアルキル上に存在する)；および−Ｑ5からなる群より選ばれ；
Ｒ128およびＲ128'は、それぞれ水素、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、−Ｑ5、−Ｏ−Ｑ5；−Ｓ−Ｑ5、および場合によりＣ1-3アルキル置換されたＣ1-5アルキル−Ｑ5、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ5、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ5、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ5、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ5からなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、置換基はアルキルに存在し；
Ｒ129、Ｒ129'、Ｒ130、Ｒ131およびＲ132は、それぞれ、水素およびＣ1-6アルキルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ129およびＲ130またはＲ131およびＲ132は、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；そして
Ｑ5は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ(Ｒ131)(Ｒ132)(ＯＨ)またはＣ(Ｒ131)(Ｒ132)(Ｏ−Ｃ1-4アルキル)であるが；
但し、−Ｘ17−Ｙ1−Ｚ7−が−Ｓ−ＣＲ128＝ＣＲ128'である場合、Ｒ128およびＲ128'は、ＣＦ3以外である。
【０２５３】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３０３,６２８号に記載されたような二環式カルボニルインドール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXVI)：
【化５３】
2007509968.tif 000102
に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ａ9は、Ｃ1-6アルキレンまたは−ＮＲ133−であり、
Ｚ8は、Ｃ(＝Ｌ3)Ｒ134またはＳＯ2Ｒ131であり；
Ｚ9は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ10およびＹ2は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ133から独立して選ばれ；
ｍは、１、２または３であり；
ｑおよびｒは、独立して０、１または２であり；
Ｘ18は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-
4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノおよびシアノから独立して選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｌ3は、酸素または硫黄であり；
Ｒ133は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ134は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ3-7シクロアルコキシ)、−ＮＲ136Ｒ137、Ｃ1-6アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニル−Ｏ−であり、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシおよびニトロから独立して選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ135は、Ｃ1-6アルキルまたはハロ置換されたＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ136およびＲ137は、水素、Ｃ1-6アルキルおよびハロ置換されたＣ1-6アルキルから独立して選ばれる。
【０２５４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤を作用しうる化合物としては、米国特許第６,３１０,０７９号に記載されるたベンゾイミダゾール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXVII)：
【化５４】
2007509968.tif 000103
に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ａ10は、(ａ)Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を場合により含む５員単環式芳香族環、および(ｂ)１個のＮ原子を有し、そして前記Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を場合により含む６員単環式芳香族環から選ばれるヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の炭素原子を通してベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合しており；
Ｘ20は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]Ｃ1−Ｃ4アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルカノイル)アミノ、Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニル]アミノ、Ｎ−[(ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル)スルホニル]アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、カルボキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]カルボニル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)チオ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルフィニル、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれ；
【０２５５】
Ｘ21は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]Ｃ1−Ｃ4アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルカノイル)アミノ、Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニル]アミノ、Ｎ−[(ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル)スルホニル]アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、カルボキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]カルボニル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]カルボニル、Ｎ−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)チオ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルフィニル、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ138は、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換された直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ4アルキル；ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル；ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたＣ4−Ｃ8シクロアルケニル；ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]Ｃ1−Ｃ4アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルカノイル)アミノ、Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルカノイル)]アミノ、Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニル]アミノ、Ｎ−[(ハロ置換されたＣ1−Ｃ4アルキル)スルホニル]アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、カルボキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]カルボニル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)チオ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルフィニル、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニル；および(ａ)Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を場合により含む５員単環式芳香族環；および(ｂ)１個のＮ原子を有し、そして前記Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を場合により含む６員単環式芳香族環；から選ばれるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、Ｘ20から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている)から選ばれ；
Ｒ139およびＲ140は、水素；ハロ；Ｃ1−Ｃ4アルキル；ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルから独立して選ばれるか；またはＲ138およびＲ139は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ7シクロアルキル環形成することができ；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である。
【０２５６】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物は、米国特許第６,３００,３６３号に記載されたインドール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXVIII)：
【化５５】
2007509968.tif 000104
に示された式を有し、そしてその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ｌ4は、酸素または硫黄であり；
Ｙ3は、直接結合またはＣ1-4アルキリデンであり；
Ｑ6は、(ａ) Ｃ1-6アルキルまたはハロ置換されたＣ1-6アルキル、前記アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されており；(ｂ)ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されたＣ3-7シクロアルキル；(ｃ)フェニルまたはナフチル、前記フェニルまたはナフチルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ143、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2および−Ｏ−Ｙ−フェニルから独立して選ばれる４個までの置換基で場合により置換されており、前記フェニルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＯＲ141、Ｓ(Ｏ)mＲ143、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノおよびＣＮから独立して選ばれる１または２個の置換基で場合により置換されており；(ｄ)５個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までのＮ原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-4アルキル)、アミノ、アミノ(Ｃ1-4アルキル)2、モノ−またはジ−ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ143、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、フェニルおよび単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3、ＳＲ143、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ2Ｒ143から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されており；または(ｅ)６個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基は、Ｎである１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までの原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、アミノ、モノ− またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ143、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ141、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、フェニル、および単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3、ＳＲ143、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ2Ｒ143から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されている；であり
Ｒ141は、水素またはヒドロキシ、ＯＲ143、ニトロ、アミノから独立して選ばれる置換基で場合により置換されたＣ1-6アルキル；モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)およびＣＯＮ(Ｃ1-
4アルキル)2であり；
【０２５７】
Ｒ142は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ(Ｏ)Ｒ145であり、ここで、Ｒ145は、(ａ) Ｃ1-22アルキルまたはＣ2-22アルケニル、前記アルキルまたはアルケニルは、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ143、Ｓ(Ｏ)mＲ143、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、ＯＣ(Ｏ)Ｒ143、チエニル、ナフチルおよび以下の式の基：
【化５６】
2007509968.tif 000105
から独立して選ばれる４個までの置換基で場合により置換されており、(ｂ)Ｃ1-22アルキルまたはＣ2-22アルケニル、前記アルキルまたはアルケニルは、５〜４５個のハロゲン原子で場合により置換されており；(ｃ)−Ｙ5−Ｃ3-7シクロアルキルまたは−Ｙ5−Ｃ3-7シクロアルケニル、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ143、Ｓ(Ｏ)mＲ143アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)およびＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2から独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されており；(ｄ)フェニルまたはナフチル、前記フェニルまたはナフチルは、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-8アルキル、ハロ置換されたＣ1-8アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)mＲ143ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、ＯＣ(Ｏ)Ｒ143、フェニル(これはハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)およびＣＯＮＨ2から独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されている)から独立して選ばれる７個までの置換基で場合により置換されており；(ｅ)５個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までのＮ原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ143、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、フェニル、および単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3、ＳＲ143、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ2Ｒ143から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されており；(ｆ)６個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基はＮである１個の
ヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までの原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ143、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、フェニル、および単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3、ＳＲ143、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ2Ｒ143から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されており；または(ｇ)以下の式：
【化５７】
2007509968.tif 000106
の基；から選ばれ；
Ｘ22は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mＲ143、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ニトロ、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−Ｒ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)またはＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2であり；
Ｒ143は、Ｃ1-4アルキルまたはハロ置換されたＣ1-4アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３、４または５であり；
ｇは、２または３であり；
Ｚ11は、酸素、硫黄またはＮＲ144であり；そして、
Ｒ144は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ置換されたＣ1-4アルキルまたは−Ｙ5−フェニルであり、前記フェニルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mＲ143、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮおよびニトロから独立して選ばれる２個までの置換基で場合により置換されており；
但し、Ｘ22が水素であり、Ｌ4は酸素であり、Ｒ141は水素であり、そしてＲ142はアセチルである場合、式−Ｙ5−Ｑの基は、メチルまたはエチルではない。
【０２５８】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０７７,８６９号に記載されたアリールフェニルヒドラジドが含まれる。このような化合物は、式(XXIX)：
【化５８】
2007509968.tif 000107
に示された式を有し、式中、
Ｘ23およびＹ6は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノおよび他の酸素および硫黄を含む官能基、例えばヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選ばれる。
【０２５９】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物は、米国特許第６,１４０,５１５号に記載された２−アリールオキシ−４−アリールフラン−２−オンが含まれる。このような化合物は、式(XXX)：
【化５９】
2007509968.tif 000108
に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ｒ146は、ＳＣＨ3、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3および−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2からなる群より選ばれ；
Ｒ147は、ＯＲ150、単または二置換されたフェニルまたはピリジルからなる群より選ばれ、ここにおいて、置換基はメチル、クロロおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ150は、非置換または単または二置換されたフェニルまたはピリジルであり、ここにおいて、置換基はメチル、クロロおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ148は、Ｈ、またはＦ、ＣｌもしくはＢｒの１〜３個の基で場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；そして
Ｒ149は、Ｈ、およびＦ、ＣｌまたはＢｒの１〜３個の基で場合により置換されたＣ1-4アルキルであるが；
但し、Ｒ148およびＲ149は、同一ではない。
【０２６０】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第５,９９４,３７９号に記載されたビスアリール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXXI)：
【化６０】
2007509968.tif 000109
に示される式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩、エステルまたは互変異性体であり、式中：
Ｚ13は、ＣまたはＮであり；
Ｚ13がＮである場合、Ｒ151は、Ｈを表すか、またはなしであるか、または後述するようにＲ152と一緒になり；
Ｚ13がＣである場合、Ｒ151は、Ｈを表し、そしてＲ152は、以下の特徴を有する部分であり：(ａ)それは、０〜２個の二重結合を含む３〜４原子の直鎖であり、これは、エネルギー的に安定なトランソイド配置をとることができ、そして二重結合が存在する場合、結合はトランス配置であり、(ｂ)それは、環Ａに直接結合した原子を除いて親油性であり、これは親油性または非親油性であり、そして(ｃ)環Ａと平面〜約１５°のエネルギー的に安定な配置で存在し；またはＲ151およびＲ152は、組み合わせて、環Ａに縮合した５または６員芳香族または非芳香族の環Ｄを表し、前記環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含み；前記環Ｄは、親油性または非親油性である環Ａに直接結合した原子を除いて親油性であり、そして前記環Ｄは、環Ａと平面〜約１５°の可能なエネルギー的に安定な配置を有し；前記環Ｄは、Ｃ1-2アルキル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル、−ＮＨＣ1-2アルキル、−Ｎ(Ｃ1-2アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1-2アルキル、−Ｓ−Ｃ1-2アルキルおよび−Ｃ(Ｓ)Ｃ1-2アルキルからなる群より選ばれる１つのＲa基でさらに置換されており；
Ｙ7は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを表し、そしてＺ13がＮである場合、Ｙ7はカルボニル基を表すこともでき；
Ｒ153は、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表し；そして
Ｒ154は、ＨまたはＣＨ3を表す。
【０２６１】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０２８,２０２号に記載された１,５−ジアリールピラゾールが含まれる。このような化合物は、式(XXXII)：
【化６１】
2007509968.tif 000110
に示された式を有し、式中：
Ｒ155、Ｒ156、Ｒ157およびＲ158は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキルスルホニル、Ｃ1-5アルキルチオ、トリハロ−Ｃ1-5アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ159は、水素；Ｃ1-5アルキル；トリハロ−Ｃ1-5アルキル；フェニル；置換されたフェニル、ここで、フェニルの置換基は、ハロゲン、(Ｃ1-5)アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロであり；または５〜７環員のヘテロアリール、ここで、環員で少なくとも１つは、窒素、硫黄または酸素である；であり；
Ｒ160は、水素；Ｃ1-5アルキル；フェニル−Ｃ1-5アルキル；置換されたフェニル−Ｃ1-5アルキル、ここで、フェニルの置換基は、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロであり；Ｃ1-5アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；または置換されたフェノキシカルボニル、ここで、フェニルの置換基は、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロである；であり；
Ｒ161は、Ｃ1-10アルキル；置換されたＣ1-10アルキル、ここで、置換基は、ハロゲン、トリハロ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-5アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1-5アルキル)アミノ−Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキルアミノまたは４〜８個の環原子を含む複素環、ここで、１個を超える環原子は、窒素、酸素または硫黄であり、前記複素環は、Ｃ1-5アルキルで場合により置換されており；フェニル；置換されたフェニル、ここで、フェニルの置換基は、１つまたはそれ以上のＣ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロであり；５〜７個の環原子を有するヘテロアリール、ここで、１つまたはそれ以上の原子は、窒素、酸素または硫黄であり；縮合ヘテロアリール、ここで、１つまたはそれ以上の５〜７員芳香族環は、ヘテロアリールに縮合しており；またはＮＲ163Ｒ164、ここで、Ｒ163およびＲ164は、水素およびＣ1-5アルキルから独立して選ばれるか、またはＲ163およびＲ164は、記載された窒素と一緒になって５〜７環員のヘテロアリール環を形成することができ、ここで、環員の１つまたはそれ以上は窒素、硫黄または酸素であり、前記ヘテロアリール環は、Ｃ1-5アルキルで場合により置換されている；であり；そして、
Ｒ162は、水素、Ｃ1-5アルキル、ニトロ、アミノまたはハロゲンである；
またはその医薬上許容しうる塩である。
【０２６２】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０４０,３２０号に記載された２−置換されたイミダゾールが含まれる。このような化合物は、式(XXXIII)：
【化６２】
2007509968.tif 000111
に示された式を有し、式中：
Ｒ164は、フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリール；または置換されたフェニル、ここにおいて、置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群からの１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばる；であり；
Ｒ165は、フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリール；置換されたヘテロアリール、ここにおいて、置換基は、Ｃ1-5アルキルおよびハロゲンからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；または置換されたフェニル、ここにおいて、置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれる；であり；
Ｒ166は、水素、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ1-5アルキルオキシカルボニル、アリール−Ｃ1-5アルキル、フタルイミド−Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ジアミノ−Ｃ1-5アルキル、スクシンイミド−Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニル−Ｃ1-5アルキル、アリールオキシカルボニル−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキル(ここで、ヘテロアリールは５〜６個の環原子を含む)または置換されたアリール−Ｃ1-5アルキル(ここにおいて、アリールの置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノおよびジ(Ｃ1-5アルキル)アミノからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれる)であり；そして
【０２６３】
Ｒ167は、(Ａ11)n−(ＣＨ165)q−Ｘ24であり、ここにおいて、Ａ11は、硫黄またはカルボニルであり；ｎは、０または１であり；ｑは、０〜９であり；そしてＸ24は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン； ビニル；エチニル；Ｃ1-5アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-5アルコキシ；フェノキシ；フェニル；アリール−Ｃ1-5アルキル；アミノ；Ｃ1-5アルキルアミノ；ニトリル；フタルイミド；アミド；フェニルカルボニル；Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル；フェニルアミノカルボニル；アリール−Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-5アルキルチオ；Ｃ1-5アルキルスルホニル；フェニルスルホニル； 置換されたスルホンアミド、ここにおいて、スルホニル置換基は、Ｃ1-5アルキル、フェニル、アラＣ1-5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルからなる群より選ばれ；置換されたビニル、ここにおいて、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたエチニル、ここにおいて、置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたＣ1-5アルキル、ここにおいて、置換基は、１つまたはそれ以上のＣ1-5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなる群より選ばれ；置換されたフェニル、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたフェノキシ、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたＣ1-5アルコキシ、ここにおいて、アルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノからなる群より選ばれ；置換されたアリール−Ｃ1-5アルキル、ここにおいて、アルキル置換基はヒドロキシルであり；置換されたアリール−Ｃ1-5アルキル、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたアミド、ここにおいて、カルボニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、フェニル、アリールＣ1-5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルからなる群より選ばれ；置換されたフェニルカルボニル、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたＣ1-5アルキルチオ、ここにおいて、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群より選ばれ；置換されたＣ1-5アルキルスルホニル、ここにおいて、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群より選ばれ；および置換されたフェニルスルホニル、ここにおいて、フェニルの置換基は、臭素、フッ素、塩素、Ｃ1-5アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれる；からなる群より選ばれ；
但し、(ａ) Ａ11が硫黄であり、そしてＸ24が、水素、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルではない場合、ｑは１と同等であるかまたは１より大きくなければならならず；(ｂ)Ａ11が硫黄であり、そしてｑは１である場合、Ｘ24はＣ1-2アルキルであることはできず；(ｃ) Ａ11がカルボニルであり、そしてｑは０である場合、Ｘ24は、ビニル、エチニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；(ｄ)Ａ11がカルボニルであり、ｑは０であり、そしてＸ24はＨである場合、Ｒ166は、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルではなく；(ｅ)ｎが０であり、そしてｑは０である場合、Ｘ24は水素であることはできない；およびその医薬上許容しうる塩である。
【０２６４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０８３,９６９号に記載された１,３および２,３−ジアリールシクロアルカノ−およびシクロアルケノピラゾールが含まれる。 このような化合物は、以下に示された一般式(XXXIV)および(XXXV)：
【化６３】
2007509968.tif 000112
を有し、式中：
Ｒ168およびＲ169は、水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、−Ｓ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より独立して選ばれ；そして縮合部分Ｍは、式：
【化６４】
2007509968.tif 000113
を有する場合により置換されたシクロヘキシルおよびシクロヘプチル基からなる群より選ばれ、ここにおいて：
Ｒ170は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ171およびＲ172は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ174Ｒ175、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＮＨＣＯ2ＣＨ3、＝ＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＯＮ(ＣＨ3)ＯＨ、−Ｃ(ＣＯＣＨ3)2、ジ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびジ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ173は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシおよび場合により置換されたカルボキシフェニルからなる群より選ばれ、ここにおいて、カルボキシフェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシからなる群より選ばれ；
【０２６５】
またはＲ170およびＲ171は、一緒になって−ＯＣＯＣＨ2−、−ＯＮＨ(ＣＨ3)ＣＯＣＨ2−、−ＯＣＯＣＨ.ｄｂｄ.および−Ｏ−からなる群より選ばれる部分を形成し；
および／またはＲ112およびＲ113は、一緒になって−Ｏ−および
【化６５】
2007509968.tif 000114
からなる群より選ばれる部分を形成し；
Ｒ174は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ175は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＯＮＨ2および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群より選ばれ；
但し、Ｍが、シクロヘキシル基である場合、Ｒ170〜Ｒ173は、いずれも水素であることができない；およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびそのプロドラッグの形態である。
【０２６６】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３０６,８９０号に記載されたインドールアルカノールから誘導されたエステルおよびインドールアルキルアミドから誘導されたアミドが含まれる。このような化合物は、式(XXXVI)：
【化６６】
2007509968.tif 000115
に示された一般式を有し、式中：
Ｒ176は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6分枝アルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、分枝Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換されたＣ4−Ｃ8アリール、第一級、第二級または第三級Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級Ｃ4−Ｃ8アリールアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボン酸、分枝Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボン酸、Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、分枝Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、Ｃ4−Ｃ8アリール、Ｃ4−Ｃ8アリールカルボン酸、Ｃ4−Ｃ8アリールエステル、Ｃ4−Ｃ8アリール置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、環中にＯ、ＮまたはＳを有するＣ4−Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、環中にＯ、ＮまたはＳを有するアルキル置換されたまたはアリール置換されたＣ4−Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換されたバージョンであり、ここで、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり；
Ｒ177は、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6分枝アルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8アリール、Ｃ4−Ｃ8アリール置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6分枝アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8アリールオキシ、またはそのハロ置換されたバージョンであり、ここで、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｒ178は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6分枝アルキルであり；
Ｒ179は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ8アミル、Ｃ4−Ｃ8アリール、環中にＯ、ＮまたはＳを有するＣ4−Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、Ｃ4−Ｃ8アリール置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、環中にＯ、ＮまたはＳを有するアルキル置換されたまたはアリール置換
されたＣ4−Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、アルキル置換されたＣ4−Ｃ8アロイルまたはアルキル置換されたＣ4−Ｃ8アリール、またはそのハロ置換されたバージョンであり、ここで、ハロはクロロ、ブロモまたはヨードであり；
ｎは、１、２、３または４であり；そして
Ｘ25は、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｒ180であり、ここで、Ｒ180は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6分枝アルキルである。
【０２６７】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３０７,０４７号に記載されたピリダジノン化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXXVII)：
【化６７】
2007509968.tif 000116
を有するか、またはその医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグであり、式中：
Ｘ26は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ185、−ＮＯＲaおよび−ＮＮＲbＲcからなる群より選ばれ；
Ｒ185は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒa、ＲbおよびＲcは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ181は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｒ186、−(ＣＨ2)nＣＨ(ＯＨ)Ｒ186、−(ＣＨ2)nＣ(ＮＯＲd)Ｒ186、−(ＣＨ2)nＣＨ(ＮＯＲd)Ｒ186、−(ＣＨ2)nＣＨ(ＮＲdＲe)Ｒ186、−Ｒ187Ｒ188、−(ＣＨ2)nＣ≡ＣＲ188、−(ＣＨ2)n[ＣＨ(ＣＸ26'3)]m(ＣＨ2)pＲ188、−(ＣＨ2)n(ＣＸ26'2)m(ＣＨ2)pＲ188、および−(ＣＨ2)n(ＣＨＸ26')m(ＣＨ2)mＲ188からなる群より独立して選ばれ；
【０２６８】
Ｒ186は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ187は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換されたアルケニレンおよびハロ置換されたアルキレンからなる群より選ばれ；
Ｒ188は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より選ばれ；
ＲdおよびＲeは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より独立して選ばれ；
Ｘ26は、ハロゲンであり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｐは、０〜１０の整数であり；
Ｒ182、Ｒ183およびＲ184は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環式、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ8およびＺ14からなる群より独立して選ばれるが、但し、Ｒ182、Ｒ183またはＲ184の１つはＺ14でなければならず、そしてさらにＲ182、Ｒ183またはＲ114の１つのみがＺ14であり；
【０２６９】
Ｚ14は、
【化６８】
2007509968.tif 000117
からなる群より選ばれ；
Ｘ27は、Ｓ(Ｏ)2、Ｓ(Ｏ)(ＮＲ191)、Ｓ(Ｏ)、Ｓｅ(Ｏ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ192)およびＰ(Ｏ)(ＮＲ193Ｒ194)からなる群より選ばれ；
Ｘ28は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ190は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ2および−ＮＣＨＮ(Ｒ191)Ｒ192からなる群より選ばれ；
Ｒ191、Ｒ192、Ｒ193およびＲ194は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選ばれるか、またはＲ193およびＲ194は、それらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＳおよびＮＲ188からなる群より選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し；
Ｙ8は、−ＯＲ195、−ＳＲ195、−Ｃ(Ｒ197)(Ｒ198)Ｒ195、−Ｃ(Ｏ)Ｒ195、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ195、−Ｎ(Ｒ197)Ｃ(Ｏ)Ｒ195、−ＮＣ(Ｒ197)Ｒ195および−Ｎ(Ｒ197)Ｒ195からなる群より選ばれ；
Ｒ195は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシアルキルおよびＮＲ199Ｒ200からなる群より選ばれ；そして、
Ｒ197、Ｒ198、Ｒ199およびＲ200は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より独立して選ばれる。
【０２７０】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,００４,９４８号に記載されたベンゾスルホンアミド誘導体が含まれる。このような化合物は、式(XXX
VIII)：
【化６９】
2007509968.tif 000118
を有し、式中：
Ａ12は、酸素、硫黄またはＮＨを表し；
Ｒ201は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ3またはアルコキシによって場合により単または多置換された、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｄ5は、基：
【化７０】
2007509968.tif 000119
を表し；
Ｒ202およびＲ203は、互いに独立して水素、場合によりポリフッ化アルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基または基(ＣＨ2)n−Ｘ29を表すか；またはＲ202およびＲ203は、Ｎ−原子と一緒になって１つまたはそれ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有する３〜７員の飽和、部分的にまたは完全に不飽和の複素環を表し、これはオキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基または基(ＣＨ2)nＸ29によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ202'は、水素、場合によりポリフッ化アルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基または基(ＣＨ2)n−Ｘ29を表し；
Ｘ29は、ハロゲン、ＮＯ2、−ＯＲ204、−ＣＯＲ204、−ＣＯ2Ｒ204、−ＯＣＯ2Ｒ204、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ204ＯＲ205、−ＣＯＮＲ204Ｒ205、−ＳＲ204、−Ｓ(Ｏ)Ｒ204、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ204、−ＮＲ204Ｒ205、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ204または−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ204を表し；
Ｚ15は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、＞Ｎ−Ｒ203、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｓ(Ｏ)mを表し；
Ｒ204およびＲ205は、互いに独立して水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表し；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｒ206は、ＣＦ3または直鎖または分枝Ｃ1-4アルキル基(ハロゲンまたはアルコキシによって場合により単または多置換されている)であり；そして
ｍは、０〜２の整数を表し；
但し、Ｒ206がＣＦ3を表す場合、Ａ12は０を表さない；
およびその医薬上許容しうる塩である。
【０２７１】
本方法および組成物に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤としては、それぞれ下に引用した特許に記載された化合物を含めることができ、そしてこれら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第６,１６９,１８８号。
米国特許第６,０２０,３４３号。
米国特許第５,９８１,５７６号。
米国特許第６,２２２,０４８号。
米国特許第６,０５７,３１９号。
米国特許第６,０４６,２３６号。
米国特許第６,００２,０１４号。
米国特許第５,９４５,５３９号。
米国特許第６,３５９,１８２号。
【０２７２】
本発明に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が医薬上許容しうる限りあらゆる供給源によって供給されうる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は天然供給源から単離して精製することができるし、または合成することができる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、医薬生成物に使用するための商業的に慣用の品質および純度でなければならない。
【０２７３】
同様に、本発明の組成物および方法に有用なＣｏｘ−２阻害剤は、例えば実施例１の説明に従って合成することができる。本発明の組成物および方法の使用に適したいくつかのＣｏｘ−２阻害剤は、例えば、Talley 等の米国特許第５,４６６,８２３号に記載された方法によって合成することができる。
【０２７４】
本発明の治療上の組み合わせに有用なヴァルデコキシブは、米国特許第５,６３３,２７２号に記載された方法で製造することができる。
本発明の治療上の組み合わせに有用なパレコキシブは、米国特許第５,９３２,５９８号に記載された方法で製造することができる。
本発明の治療上の組み合わせに有用なロフェコキシブは、米国特許第５,９６８,９７４号に記載された方法で製造することができる。
本発明の治療上の組み合わせに有用なJapan Tobacco ＪＴＥ−５２２は、日本特許公報第ＪＰ９０／５２８８２号に記載された方法で製造することができる。
【０２７５】
ピラゾールは、国際特許公報第ＷＯ９５／１５３１６号に記載された方法によって製造することができる。
ピラゾールは、さらに国際特許公報第ＷＯ９５／１５３１５号に記載された方法によって製造することができる。
また、ピラゾールは、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３８５に記載された方法によって製造することができる。
チオフェン類似体は、国際特許公報第ＷＯ９５／００５０１号に記載された方法によって製造することができる。
また、チオフェン類似体の製造は、国際特許公報第ＷＯ９４／１５９３２号にも記載されている。
【０２７６】
オキサゾールは、国際特許公報第ＷＯ９５／００５０１号に記載された方法によって製造することができる。
また、オキサゾールの製造は、国際特許公報第ＷＯ９４／２７９８０にも記載されている。
イソオキサゾールは、国際特許公報第ＷＯ９６／２５４０５に記載された方法によって製造することができる。
イミダゾールは、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３８８に記載された方法によって製造することができる。
また、イミダゾールの製造は、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３８７にも記載されている。
【０２７７】
シクロペンテンＣｏｘ−２阻害剤は米国特許第５,３４４,９９１号に記載された方法によって製造することができる。
また、シクロペンタンＣｏｘ−２阻害剤の製造は、国際特許公報第ＷＯ９５／００５０１にも記載されている。
テルフェニル化合物は、国際特許公報第ＷＯ９６／１６９３４に記載された方法によって製造することができる。
チアゾール化合物は、国際特許公報第ＷＯ９６／０３,３９２に記載された方法によって製造することができる。
ピリジン化合物は、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３９２号に記載された方法によって製造することができる。
また、ピリジン化合物の製造は、国際特許公報第ＷＯ９６／２４,５８５にも記載されている。
【０２７８】
典型的なＣｏｘ−２選択的阻害剤化合物は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、ＲＳ ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＡＢＴ−９６３、ＳＣ−５８１２５、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８、Ｌ−７４５３３７、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２、ダルブフェロン、ＣＳ−５０２、ＬＡＳ−３４４７５、ＬＡＳ−３４５５５、Ｓ−３３５１６、ＳＤ−８３８１、それらのいずれかのプロドラッグおよびそれらの混合物からなる群より選ばれる。
【０２７９】
さらに特定すると、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグおよびそれらの混合物からなる群より選ばれるうる。
【０２８０】
一実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤には、セレコキシブが含まれる。
別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤には、ヴァルデコキシブが含まれる。
別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤には、パレコキシブナトリウムが含まれる。
【０２８１】
本発明の方法によれば、Ｈｓｐ阻害剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤と共にまたはなしでＰＤＥ阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、ＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤である。
【０２８２】
ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥには、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９が含まれる。これらのＰＤＥアイソザイムの１つまたはそれ以上を阻害するすべての薬剤は、本発明において用いることができる。本発明に有用なｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤の例は、表６に示されており、そして制限されるわけではないが、エクシスリンド、ジピリダモール、ＭＢＣＱ、ＭＭＰＸ、ＭＹ−５４４５、ザプリナスト、シリデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、Ｔ−１０３２、０２１３１−１、ＧＦ ２４８、Ｅ−４０２１、ソフォフラベスセノール(sophoflavescenol)、ＵＫ-12２７６４、ＣＰ−１３１、ＣＰ−３３、ＣＰ−１６５、ＣＰ−２６５、ＣＰ−１３２、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８、ＳＣＨ５１８６６、イミダゾール[５,１−ｆ]トリアジン−４(３Ｈ)−オン、４−ベンジルアミノ−１−クロロ−６−置換されたフタラジン、縮合ピラゾリル化合物、プレニル化フラバノールグリコシド、それらの医薬上許容しうる塩およびプロドラッグおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、エクシスリンド、シリデナフィルシトレート、タダラフィル、バルデナフィルおよびザプリナストからなる群より選ばれる。典型的な実施態様において、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、エクシスリンドである。
【０２８４】
【表４９】
2007509968.tif 000120
【０２８５】
【表５０】
2007509968.tif 000121
【０２８６】
【表５１】
2007509968.tif 000122
【０２８７】
【表５１】
2007509968.tif 000123
【０２８８】
本発明による有用なＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤は、それらが医薬上許容しうる限り、あらゆる供給源によって供給することができる。同様に、ＨＳＰ９０阻害剤は、例えば実施例２の説明に従って合成することができ、そしてＰＤＥ阻害剤は、例えば実施例４の説明に従って合成することができる。ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤は、天然供給源から単離して精製することもできる。ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤は、医薬生成物に使用するため商業的に慣用の品質および純度でなければならない。
【０２８９】
本発明の一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせを、当業者によく知られている薬物供給の標準経路によってこのような治療を必要とする被験者に投与する。
【０２９０】
ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤および随意のＣｏｘ−２阻害剤のいずれか１つ、２つまたは３つ全てを、医薬上活性な塩、プロドラッグ、異性体、ラセミ混合物の形態で、または生理学的条件下でさらにそれらのそれぞれの酵素ターゲットを阻害する他のいずれかの化学形態またはそれらの組み合わせで場合により供給することができる。
【０２９１】
具体的な医薬上許容しうる塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から製造される。
【０２９２】
適切な医薬上許容しうる塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。金属イオン塩には、適当なアルカリ金属(Ｉａ族)塩、アルカリ土類金属(IIａ族)塩および他の生理学上許容しうる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造することができる。有機塩は、部分的にはトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)およびプロカインを含めた第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から製造することができる。上記の塩の全ては、対応する化合物から慣用の手段で当業者によって製造することができる。
【０２９３】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤の組み合わせは、医薬組成物を形成するための医薬上許容しうる担体または賦形剤中で提供することができる。また、医薬組成物は、安定剤、抗酸化剤、着色剤および希釈剤を含むことができる。医薬上許容しうる担体および添加剤は、医薬化合物からの副作用が最小限となり、治療効果がなくなる程度まで、化合物の性能が相殺されないまたは阻害されないように選ばれる。一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を１つの医薬担体中で一緒にして被験者に投与する。別の実施態様では、それらを別々に投与する。Ｃｏｘ−２阻害剤が組み合わせに存在する場合、医薬担体中でＨＳＰ９０阻害剤および／またはＰＤＥ阻害剤のいずれかまたは両方と一緒に、または両方と別々に投与することができる。
【０２９４】
医薬組成物は、経腸的におよび／または非経口的に投与することができる。典型的な投与経路は、経口(胃内)である。医薬上許容しうる担体は、錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤を含めた固体剤形であることができ、これはコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当分野でよく知られている別のもので製造することができる。経口投与のための液体剤形としては、医薬上許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０２９５】
非経口投与には、当分野で知られている皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内および他の経路が含まれる。腸内投与には、液剤、錠剤、持続放出カプセル剤、腸溶性カプセル剤およびシロップ剤が含まれる。投与したときに、医薬組成物は体温またはその近くになりうる。
【０２９６】
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当分野で知られているすべての方法に従って製造することができ、そしてこのような組成物は、医薬として上品な口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容しうる賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤はコーティングされてなくてもよいし、または知られている技術によってコーティングして例えば胃腸管中で分解および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって作用を持続させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンといったような時間遅延物質を使用することができる。
【０２９７】
また、経口使用の製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、その際、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合し、または軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、その際、活性成分は、水または油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と共に存在するかまたは混合されている。
【０２９８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含んで製造することができる。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムを含み；分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。
【０２９９】
また、水性懸濁剤は、１つまたはそれ以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、または１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンを含むことができる。
【０３００】
油性懸濁剤は、活性成分をオメガ−３脂肪酸、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中で、または流動パラフィンのような鉱油中で懸濁することによって処方することができる。油性懸濁剤は、濃厚化剤、例えば密蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。
【０３０１】
甘味剤、例えば上記のものおよび着香剤を加えて口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０３０２】
水を加えることによって水性懸濁剤を製造するのに適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存剤との混合物中で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記されたものによって例示されている。また、さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在しうる。
【０３０３】
ＨＳＰ９０阻害剤および／またはＰＤＥ阻害剤および／またはＣｏｘ−２阻害剤を含んでなるシロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュクロースで処方することができる。また、このような製剤は、粘滑剤、保存剤および着香剤および着色剤を含むこともできる。
【０３０４】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤は、非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内または胸内に、または注入技術によって滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態で投与することができる。このような懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば上記のものまたは他の許容しうる剤を用いて知られている技術によって処方することができる。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であることができる。使用することができる許容しうる賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩水溶液がある。加えて、通常は滅菌不揮発性油も溶媒または懸濁媒として用いることができる。この目的で、合成のモノまたはジグリセリドを含めた、温和な不揮発性油が使用してもよい。さらに、オメガ−３多価不飽和脂肪酸は、注射可能な薬物の製剤における用途を見いだすことができる。
【０３０５】
また、投与は、ネブライザー用のエーロゾル剤または溶液の形態で吸入によってまたは、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、これによって直腸中で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって製造された坐剤形態で直腸に行うことができる。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０３０６】
また、本明細書に記載された化合物を含んでなるロゼンジ、トローチ剤またはチューインガムの形態の投与を含めた口内および舌下投与は、本発明によって包含される。化合物は、風味をつけたベース、通常シュクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に付着させることができる。
【０３０７】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤の別の投与方法としては、被験者の皮膚におよび／または皮膚を通して直接医薬を放出する皮膚の貼付剤が含まれる。
【０３０８】
また、局所送達システムは本発明に包含され、そして軟膏、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤が含まれる。
【０３０９】
粉末剤は、湿性表面に定着するという長所があり、このため、より長い期間活性のままであることができる。従って、粉末剤は、例えば耳管中の新生物を治療するのに特に有用である。ほぼ同じ理由で、クリーム剤は、有効な医薬上許容しうる担体でもある。
【０３１０】
本発明の組成物は、例えば粘度増強剤、保存剤、界面活性剤および透過増強剤といったようなさらなる剤で場合により補充することができる。
【０３１１】
粘度上昇剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に知られている別の剤が含まれる。このような剤は、医薬組成物の約０.０１％〜約２重量％のレベルで典型的に使用される。
【０３１２】
保存剤は、使用前または使用中の微生物成長を防止するため、場合により使用される。適切な保存剤としては、ポリクオタニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に知られている別の剤が含まれる。典型的に、このような保存剤は、約０.００１％〜医薬組成物の約１.０重量％のレベルで使用される。
【０３１３】
本組成物の成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤または他の適当な補助溶媒によって高めることができる。このような補助溶媒としては、ポリソルベート２０、６０および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤(例えばPluronicTM Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３である)、シクロデキストリン、または当業者に知られている別の剤が含まれる。典型的に、このような補助溶媒は、医薬組成物の約０.０１％〜約２重量％のレベルで使用される。
【０３１４】
医薬上許容しうる賦形剤および担体は、全ての前記のもの等を包含する。有効な製剤および投与方法に関する上記の考察は、当分野でよく知られており、標準的なテキストに記載されている。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000;Lieberman et al., ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびKibbe et al., ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999参照。
【０３１５】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を組み合わせ治療に用いる場合、ＨＳＰ９０阻害剤の量およびＰＤＥ阻害剤の量は、場合によりＣｏｘ−２阻害剤の量と一緒になって２つの治療剤の組み合わせの有効量を含まなければならない。
【０３１６】
従って、本発明は、新形成または新形成に関連する障害の治療または予防を必要とする被験者における、新形成または新形成関連の障害を治療または予防する方法であって、第１の量のＨＳＰ９０阻害剤を第２の量のＰＤＥ阻害剤と組み合わせて投与することからなり、その際、組み合わせの量、すなわち前記第１および第２の量の合計が、このような治療または予防に治療上有効である前記方法を包含する。
【０３１７】
また、本発明は、新形成または新形成に関連する障害の予防および治療を必要とする被験者において、新形成または新形成に関連する障害を予防および治療する方法であって、第１の量のＨＳＰ９０阻害剤を第２の量のＰＤＥ阻害剤および第３の量のＣｏｘ−２阻害剤と組み合わせて投与することからなり、その際、組み合わせの量、すなわち前記第１、第２および第３の量の合計が、このような予防または治療に治療上有効である前記方法を包含する。
【０３１８】
有効量または用量の決定において、使用する化合物の効力および作用時間、治療する病気の性質およびひどさの他に、治療する患者の性別、年齢、体重、健康状態および個体反応性、および他の関連状況を含めた多くの因子が主治医によって考慮されるが、これらに限定されるわけではない。また当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711からのガイダンスを用いて用量を決定することができることを知っている。
【０３１９】
新形成および新形成に関連する障害の治療または予防に使用するのに必要なＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせの量は広い範囲内で変化し、それぞれ特定の場合における個体の必要に合わせて調整されることは知られている。一般に、成人への投与については、適当な毎日の用量が本明細書に記載されているが、場合によっては、好ましいとされる限界を超えることもありうる。毎日の用量は、単一の用量としてまたは分割された用量で投与することができる。
【０３２０】
ＨＳＰ９０阻害剤の用量レベルは、必然的に使用する特定の薬剤に応じて左右される。しかしながら、ＨＳＰ９０阻害剤の適当な用量レベルは、一般に１日当たり約０.０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ被験者体重であり、単一または複数の用量で投与される。より典型的には、用量レベルは、１日当たり約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【０３２１】
ＰＤＥ阻害剤の用量レベルは、同様に使用する特定の薬剤に左右される。しかしながら、ＰＤＥ阻害剤の適当な用量レベルは、一般に１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて、ＰＤＥ阻害剤について典型的に表された用量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０３２２】
ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせ治療は、一般に１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ被験者体重であるＣｏｘ−２阻害剤の適当な用量レベルを有し、単一または複数の用量で投与される。より典型的に、用量レベルは、１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０.５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０３２３】
より大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて、Ｃｏｘ−２阻害剤について典型的に示された用量は、経口的に１日当たり約０.５ｍｇ〜約７ｇである。化合物は、１日当たり数回、例えば１日当たり１〜約４回、好ましくは１日当たり１または２回の処方計画で投与することができる。
【０３２４】
単一の剤形を製造するために担体物質と合わせることができるＣｏｘ−２阻害剤の量は、治療する被験者および特定の投与方式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、活性剤約０.５ｍｇ〜約７ｇを、全組成物の約５〜約９５パーセントで変化しうる適当な都合のよい量の担体物質と場合により配合して含むことができる。Ｃｏｘ−２阻害剤について、単位剤形は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。
【０３２５】
ＨＳＰ９０阻害剤を、ＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤と組み合わせて投与するための正確な用量および処方計画は、必然的に、使用する化合物の効力および作用時間、治療する病気の性質およびひどさの他に治療する患者の性別、年齢、体重、健康状態および個体反応性、および他の関連状況に左右される。 また、当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711のガイダンスを用いて用量を決定することができることを知っている。
【０３２６】
ＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤と組み合わせたＨＳＰ９０阻害剤の特定の用量の有効性は、障害の進行または新形成障害の予防における所定の用量の影響をモニターすることによって測定することができる。
【０３２７】
一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせ治療の特定の用量の有効性は、被験者の治療中に複数の点で障害を段階付けることによって測定することができる。例えば、組織学的な診断を行っておくと、病期分類(すなわち疾患の程度の測定)は、治療判定および予後の測定に役立つ。臨床病期は、患者病歴、身体的検査および非侵襲性の研究からのデータを用いる。病理学的な病期分類は、組織試験片が必要である。
【０３２８】
病理学的な病期分類は、新生物または腫瘍の生検材料を入手することによって実施する。生検は、腫瘍の組織試験片を入手し顕微鏡によって細胞を検査することによって実施する。骨髄生検は、悪性リンパ腫および肺小細胞癌からの転移を測定するのに特に有用である。骨髄生検は、悪性リンパ腫(低および中程度)の５０〜７０％患者において陽性であり、そして診断時に肺小細胞癌を有する患者の１５〜１８％において陽性である。The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, 17th edition (1999), Sec. 11, Chapter 84, Hematology and Oncology, Overview of Cancer参照。
【０３２９】
また、血清化学および酵素レベルの測定は、病期分類に役立ちうる。肝酵素(アルカリホスファターゼ、ＬＤＨおよびＡＬＴ)の上昇は、肝転移の存在を示唆する。高められたアルカリホスファターゼおよび血清Ｃａは、骨転移の第１の根拠となりうる。高められた酸性ホスファターゼ(阻害された酒石酸)は、前立腺癌の関節包外延長を示唆する。空腹時性低血糖は、インスリノーマ、肝細胞癌または腹膜後肉腫を示しうる。高められたＢＵＮまたはクレアチニン濃度は、骨盤腔内腫瘤に続発性の閉塞性尿路疾患、骨髄腫タンパク質の尿細管沈殿による腎内閉塞、またはリンパ腫または別の癌からの尿酸性腎症を示すことがある。高められた尿酸レベルは、骨髄増殖性およびリンパ組織増殖性障害においてしばしば生じる。α−フェトプロテインは、肝細胞癌および睾丸癌、結腸癌における癌胎児性抗原−Ｓ、絨毛癌および睾丸癌におけるヒト絨毛性ゴナドトロピン、多発性骨髄腫における血清イムノグロブリン、およびＣＭＬにおけるＤＮＡプローブ(染色体２２の変化を確認するｂｃｒプローブ)において上昇しうる。
【０３３０】
腫瘍は、臨床症状を生じないタンパク質、例えば、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、α−フェトプロテイン、癌胎児性抗原、ＣＡ１２５およびＣＡ１５３を合成することができる。これらのタンパク質生成物は、疾患の再発または治療に対する反応を測定する際に患者の連続評価において腫瘍マーカとして用いることができる。従って、これらの腫瘍マーカについて被験者をモニターすることで、新形成障害の進行を示す。また、このようなモニタリングは、本発明の方法、組み合わせおよび組成物が、新形成障害の治療または予防にどれだけ十分かを示す。同様に、腫瘍マーカのモニタリングは、新形成を治療する際に本発明の組み合わせまたは組成物の適当な用量を測定するのに有効である。
【０３３１】
別の技術としては縦隔鏡検査法があり、これは肺非小細胞癌の病期分類に特に有益である。縦隔鏡検査法が縦隔リンパ節の併発を示す場合、被験者にとって通常、開胸術および肺切除は無益である。画像形成の研究、特にＣＴおよびＭＲＩは、脳、肺、脊髄または副腎、腹膜後リンパ節、肝臓および脾臓を含めた腹部内臓への転移をを検出することができる。ＭＲＩ(ガドリニウムを用いて)は、脳腫瘍の認定および評価で選択される方法である。
【０３３２】
超音波検査法は、眼窩、甲状腺、心臓、心膜、肝臓、膵臓、腎臓および腹膜後の領域の研究に用いることができる。それは経皮的な生検を誘導することができ、腎細胞癌と良性腎嚢胞とを見分けることができる。リンパ管造影法は、拡大された骨盤および下部の腰リンパ節を示し、ホジキン病の患者の臨床病期に有用であるが、一般にはＣＴに置き換えられている。
【０３３３】
肝臓−脾臓のスキャンは、肝転移および巨脾腫症を確認することができる。骨スキャンは、Ｘ線で明らかになる前の転移の確認に有効である。スキャンが陽性であるには、新しい骨形成(すなわち造骨細胞の活性)が必要であるため、単に分解する新生物(例えば多発性骨髄腫)においては、この技術は役立たない；常用の骨Ｘ線は、このような疾患において選択される研究である。ガリウムスキャンは、リンパ様新生物の病期分類に役立ちうる。放射性同位元素標識化されたモノクローナル抗体(例えば、癌胎児性抗原、肺小細胞癌細胞に対して)は、さまざまな新生物(例えば大腸癌、肺小細胞癌)の重要な病期分類データを提供する。The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, 17th edition (1999), Sec. 11, Chapter 84, Hematology and Oncology,. Overview of Cancer参照。
【０３３４】
本明細書で使用されているように、治療目的での用語「被験者」は、新形成または新形成に関連する障害の治療を必要とするものである。予防の目的では、被験者は、以前に生じた新形成または新形成に関連する障害の再発を含めて、新形成または新形成に関連する障害を発症する危険性のある、または発症しやすい人である。
【０３３５】
本明細書に使用されるように、成句「〜の必要な被験者」には、本明細書に記載された新形成またはいずれかの新形成に関連する障害を患っているかまたはそれにかかりやすいすべての被験者が含まれる。また、成句「〜の必要な被験者」には、慣用の新形成治療剤のより低い用量を必要とするすべての被験者が含まれる。さらに、「〜の必要な被験者」には、慣用の治療剤の副作用の低減を必要とするすべての被験者が含まれる。さらにまた、「〜の必要な被験者」には、新形成の障害を治療するなんらかの慣用の治療剤に対して改善された許容度を必要とするすべての被験者が含まれる。
【０３３６】
被験者は、動物、典型的に哺乳動物であり、ヒト、家畜、動物園の動物、競技用の動物およびペットの動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、等が含まれる。被験者は、最も典型的にはヒトの被験者である。
【０３３７】
本発明の方法、組み合わせおよび組成物は、限定されるわけではないが、末端部黒子黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、線腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細管癌、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状細胞癌、中枢神経系リンパ腫、大脳星状細胞腫、小児癌、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫および癌、明細胞癌、大腸癌、結直腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺癌、脳室上皮癌、類上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外生殖細胞腫瘍、線維層板状癌(fibrolamellar carcinoma)、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠期栄養膜腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内扁平細胞新形成、上皮内新形成、眼内黒色腫、侵襲性扁平上皮癌、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、大細胞癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病関連の障害、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌腫症、メルケル細胞癌、中皮癌、転移性癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫／プラスマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口内癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体およびテント上の未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体細胞癌、下垂体腫瘍、プラスマ細胞新生物、プラスマ細胞腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、ソマトスタチン−分泌腫瘍、扁平上皮癌、中皮下癌(submesothelial carcinoma)、表在拡大型黒色腫、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、いぼ状癌、ビポーマ、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、分化癌、およびウィルム腫瘍を含めたいくつかの新形成障害および新形成に関連する障害の治療または予防に用いることができる。
【０３３８】
〔実施例〕
以下の実施例では、全てのパーセンテージは、特に明記しない限り重量基準で記載した。
【０３３９】
実施例１
本実施例は、セレコキシブの製造である。
【０３４０】
工程１：１−(４−メチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロブタン−１,３−ジオンの製造
米国特許第５,７６０,０６８号に記載された開示に従って４'−メチルアセトフェノン(５.２６ｇ，３９.２mmol)をアルゴン下でメタノール２５ｍＬ中に溶解し、そしてメタノール(２５％)中のナトリウムメトキシド１２ｍＬ(５２.５mmol)を加えた。混合物を５分間撹拌し、エチルトリフルオロアセテート５.５ｍＬ(４６.２mmol)を加えた。２４時間還流した後、混合物を室温にさまし、濃縮した。１０％ＨＣｌ１００ｍＬを加え、混合物をエチルアセテート４×７５ｍＬで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色の油８.４７ｇ(９４％)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３４１】
工程２：４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
無水エタノール７５ｍＬ中の工程１からのジオン(４.１４ｇ，１８.０mmol)に、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩４.２６ｇ(１９.０mmol)を加えた。反応液をアルゴン下で２４時間還流した。室温にさまして濾過した後、反応混合物を濃縮して橙色固体６.１３ｇを得た。固形物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させて淡黄色の固形物として生成物３.１１ｇ(８.２mmol，４６％)を得た。融点１５７〜１５９℃；Ｃ17Ｈ14Ｎ3Ｏ2ＳＦ3の組成物の計算値；Ｃ，５３.５４；Ｈ，３.７０；Ｎ，１１.０２。分析による組成物の実測値：Ｃ，５３.１７；Ｈ，３.８１；Ｎ，１０.９０。
【０３４２】
実施例２
本実施例は、４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造を説明する。
【０３４３】
工程１：１−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)ベンゼンの製造
米国特許第５,７３９,１６６号に説明された一般的方法に従って、窒素下でＰｄ(ＰＰｈ3)4１.２ｇ(１.０mmol)を、トルエン４２ｍＬ、エタノール４２ｍＬおよび２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3４２ｍＬ中の１,２−ジブロモベンゼン(Aldrich)９.９ｇ(４２mmol)および４−フルオロフェニルホウ酸３.０ｇ(２１mmol)の撹拌溶液に加えた。還流で３時間激しく撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、生成した溶液は水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製(Waters Prep-500A)し、無色の油として１−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)ベンゼン４.３５ｇ(８１％)を得た：ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)デルタ7.07-7.26 (m, 3H), 7.27-7.44 (m, 4H), 7.67 (d, J=8 Hz, 1H)。
【０３４４】
工程２：２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸の製造
米国特許第５,７３９,１６６号の合成スキームVIIIに説明された一般方法に従って、工程１からの１−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)ベンゼン４.３５ｇ(１７.３mmol)を、(１)−７８℃のＴＨＰ中でハロゲン−金属相互交換して対応する有機リチウム試薬を生成し、(２)有機リチウム種をホウ酸トリメチルと反応させて対応するメチルエステルを得、そして(３)水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸を得ることによって、２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸に転化した：ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)デルタ 4.27 (s, 2H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H)。
【０３４５】
工程３：４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
米国特許第５,７３９,１６６号の合成スキームIXに説明された一般方法に従って、工程２からの２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸５ｇ(６.９mmol)を、Ｐｄ触媒、例えば、テトラキス(テルフェニルホスフィン)パラジウム(０)および２Ｍ炭酸ナトリウムの存在下、還流でトルエン／エタノール中の４−ブロモベンゼンスルホンアミド(Lancaster)２.５ｇ(１０.４mmol)と反応させた。酢酸エチル／ヘキサン(３:７)を用いてシリカゲルクロマトグラフィ(Waters LC-2000)によって精製し、その後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて無色の固形物として４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド１.０４ｇ(４６％)を得た：融点１８７.３〜１８８.２℃；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ.sub.3)Δ4.83 (s, 2H), 6.92 (t, J=9 Hz, 2H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 2H), 7.36-7.50 (m, 4H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H)。ＭＳ(ＥＩ)：ｍ／ｅ(相対強度)３２７(７５)２４５(１００)； Ｃ18Ｈ14ＦＮＯ2ＳについてのＨＲＭＳ計算値：３２７.０７２９。実測値：３２７.０７４３。Ｃ18Ｈ14ＦＮＯ2Ｓについての分析計算値：Ｃ，６６.０４；Ｈ，４.３１；Ｎ，４.２８。実測値：Ｃ，６５.８６；Ｈ，４.５１；Ｎ，４.３４。
【０３４６】
実施例３
本実施例は、米国特許第５,５１６,９０７号に記載された開示に従って、４−[５−(２,５−ジクロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造を説明する。
２,５−ジクロロアセトフェノン(６.２４ｇ，３３mmol)をメタノール２５ｍＬ中に溶解し、そしてメタノール中の２５％ＮａＯＭｅ(９ｍＬ，３９.４mmol)を加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、エチルトリフルオロアセテート(５ｍＬ，４２mmol)を加えた。混合物を６０℃で２４時間加熱し、冷却し、容積を５０％減らした。混合物を１０％ＨＣｌ１００ｍＬ中へ注ぎ、酢酸エチル７５ｍＬ部分で４回抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、褐色のゴム(８.５４ｇ，３０mmol)として、粗ジケトンを得、これをさらに精製することなく用いた。
粗ジケトン(１.１６ｇ，１１.１mmol)および４−スルホンアミドフェニルヒドラジンＨＣｌ(３.３１ｇ，１４.８mmol)を無水エタノール７５ｍＬ中に溶解し、混合物を還流で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗ピラゾールを得た。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して純粋なピラゾールを得た。
【０３４７】
実施例４
本実施例は、米国特許第３,９９８,８７５号に記載された開示に従って、５−フルオロ−２−メチル−１−(パラ−メチルスルフィニルベンジリデン)−インデニル−３−酢酸(スリンダクスルホン、別名エクシスリンド)の製造を説明する。
イソプロパノール６ｍｌ中の５−フルオロ−２−メチルインダノン−３−酢酸０.０１moleの溶液に２.５Ｍ水酸化ナトリウムを添加して塩基性にした(ｐＨ約９〜１０)。 この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０.０１５moleを加えた。溶液を、周囲温度で８０分間および６０℃で４５分間撹拌した。溶液に６Ｍ塩酸を添加して酸性 (ｐＨ約１〜２) にし、３０分間還流に加熱した。溶液を冷まし、水酸化ナトリウムでｐＨ約１３.０の塩基性にした。溶液に、パラメチルスルフィニルベンズアルデヒド０.０１moleおよび水酸化ナトリウム２.０当量を加えた。混合物を２時間還流させ、冷却し、酢酸で中和し、そして水で希釈した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、これを水で洗浄し、濃縮して５−フルオロ−２−メチル−１−(パラ−メチルスルフィニルベンジリデン)−インデニル−３−酢酸を得た。
【０３４８】
実施例５
本実施例は、セレコキシブ、エクシスリンドおよび４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを含んでなる組み合わせ、およびその組み合わせを含んでなる医薬組成物の製造を説明する。
セレコキシブは、実施例１記載された通り製造することができるか、またはその代わりにPharmacia Corporation, Peapack, NJから商品名Celebrex(R)で入手することができる。
エクシスリンドは、実施例４に記載された通り製造することができるか、またはその代わりにCell Pathways, Inc., Horsham, PAから商品名Aptosyn(R)で入手することができる。
４−[２−(４−フルオロフェノール)フェニル]ベンゼンスルホンアミドは、実施例２に記載された通り製造することができる。
本発明の治療組成物は、無菌の医薬上許容しうる液体を用いて懸濁液または溶液中でセレコキシブ(２００ｇ)、エクシスリンド(２５０ｇ)および４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２００ｇ)を混合することによって形成することができる。
混合後、セレコキシブ、エクシスリンドおよび４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの組み合わせから、ヒト一用量単位約１０００を製造するのに十分な治療組成物が形成される。各一用量単位は、セレコキシブ約２００ｍｇおよび４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド約２００ｍｇを含む。
所望により、固形担体および別の物質を治療組成物と混合することができ、そして生成した医薬組成物は、例えば慣用のカプセル形成装置によって、ヒトが摂取するためのカプセル剤にすることができ、その際、各カプセルは、それぞれ上記の液体製剤の一用量単位としてほぼ同じ量の活性成分を含むことができる。
【０３４９】
本明細書に引用された全ての文献は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。本明細書におけるすべての文献の議論は、単にそれらの著者によってなされた主張をまとめたものではなく、そしてすべての文献が先行技術を構成することを承認するわけではない。出願人は、引用文献の正確さおよび妥当性に疑問を呈する権利を有する。
【０３５０】
上記を考慮して、本発明のいくつかの利点が達成され、他の好都合な結果が得られたことがわかる。
【０３５１】
上記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、上記説明に含まれる全ての物質は、例示的なものであって、限定的なものとして解釈すべきではない。
【国際調査報告】
2007509968.tif 000132
2007509968.tif 000133