(57)【要約】本発明は、トコフェロール修飾治療薬化合物；化合物を含むエマルジョン、マイクロエマルジョン、およびミセル製剤；化合物および製剤を作成する方法；化合物および製剤を投与する方法；化合物および製剤を使用して症状を治療する方法を提供する。１つの態様において、本発明は、その親油性を向上させるように修飾された治療薬化合物を提供する。本発明の化合物は、１つ以上の治療薬部分および１つ以上の親油性部分を含む。治療薬部分は直接、またはリンカー部分によって、親油性部分に共有結合される。修飾治療薬を作成する方法も提供される。
2007509978.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは室温にて約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導される治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物。
【請求項２】
前記治療薬化合物が室温にて約１００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記親油性部分がトコフェロールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記治療薬部分がタキサンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記治療薬部分がパクリタキセルまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記治療薬部分がドセタキセルまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記治療薬部分がカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記治療薬部分が１０−ヒドロキシカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記治療薬部分が７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍ＝０であり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍ＝０であり、そしてｎ＝２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄはパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つから誘導された治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物。
【請求項１６】
前記親油性部分がトコフェロールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記カンプトセシン誘導体が１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記カンプトセシン誘導体が７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
式
Ｔ−Ｌ−Ｄ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；そして
Ｄはパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つである、
化合物。
【請求項２１】
前記親油性部分がトコフェロールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
前記カンプトセシン誘導体が１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
前記カンプトセシン誘導体が７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
トコフェロールスクシナートパクリタキセル。
【請求項２６】
トコフェロールスクシナートドセタキセル。
【請求項２７】
トコフェロールスクシナートカンプトセシン。
【請求項２８】
トコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシン。
【請求項２９】
トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン。
【請求項３０】
エマルジョンであって：該エマルジョンは、
（ａ）油相であって、該油相は、
（ｉ）式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物；
（ｉｉ）親油性媒体；
を含む、油相と；
（ｂ）水相と
を含む、エマルジョン。
【請求項３１】
前記治療薬部分が、室温において約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導されている、請求項３０に記載のエマルジョン。
【請求項３２】
前記治療薬部分が、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つである、請求項３０に記載のエマルジョン。
【請求項３３】
前記親油性部分がトコフェロールである、請求項３０に記載のエマルジョン。
【請求項３４】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項３０に記載のエマルジョン。
【請求項３５】
前記親油性媒体がトコフェロールを含む、請求項３０に記載のエマルジョン。
【請求項３６】
ミセル製剤であって、該ミセル製剤は：
（ａ）式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物；および
（ｂ）水相；
を含む、ミセル製剤。
【請求項３７】
前記治療薬部分が、室温において約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導されている、請求項３６に記載の製剤。
【請求項３８】
前記治療薬部分が、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つである、請求項３６に記載の製剤。
【請求項３９】
前記親油性部分がトコフェロールである、請求項３６に記載の製剤。
【請求項４０】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項３６に記載の製剤。
【請求項４１】
細胞増殖疾患を治療する方法であって、該方法は、該治療を必要とする被験体に、式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物の治療的有効量を投与する工程を包含し、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは細胞増殖疾患を治療するのに有効な治療薬化合物から誘導された治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
方法。
【請求項４２】
前記化合物を投与する工程が、該化合物を含むエマルジョンを投与する工程を包含する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物を投与する工程が、該化合物を含むミセル製剤を投与する工程を包含する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療薬部分がパクリタキセルまたはその誘導体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療薬部分がドセタキセルまたはその誘導体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療薬部分がカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
医薬品の製造における請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規治療薬；その新規治療薬を含む組成物；ならびに、その新規治療薬および組成物を投与する方法およびその新規治療薬および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
生体適合性溶媒への溶解性が乏しい生物学的に有効な薬物を哺乳類に投与する能力は、製薬および医薬品化学の領域で大きな障害となっている。特に活性薬が水に不溶性であるとき、または他の生体適合性溶媒中で不安定であるときに、問題が発生する。
【０００３】
薬剤を可溶化する１つの方法は、特定の溶媒中での溶解度特性を変化させるために、それらを化学的に修飾するか、またはそれらを別の分子に結合させることである。活性薬の結合体は、プロドラッグと呼ばれることが多く、生体内で親化合物に変換される生物活性親化合物の化学誘導体を含む。プロドラッグ結合体からの活性親薬物の放出は、加水分解または酵素開裂などのプロセスの結果として発生する。放出速度は、結合部分へ活性親薬物を結合させる化学結合の種類を含む、複数の因子によって影響を受ける。
【０００４】
薬物の溶解性および循環寿命を向上させるために水溶性部分（たとえばポリエチレングリコール、ポリグルタメート、またはポリマー）を包含することが、他者により研究されてきた。腫瘍ターゲティングのために活性薬へ結合する脂肪酸の使用も、治療指数を改善する手段として研究されてきた。
【０００５】
多くの効力のある薬物、いくつか例を挙げると、たとえばカンプトセシンおよびその類似物質（たとえば１０−ヒドロキシカンプトセシンおよび７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン）、タキサン（たとえばパクリタキセル、ドセタキセル）、カンデサルタン、アンホテリシンＢ、アザチオプリン、シクロスポリン、エンタカポン、ダナゾール、エレトリプタン、およびボセンタンは、溶解性が乏しいか、または乏しい細胞透過性を有する。潜在的な治療剤の溶解性問題は一般的であり、薬物開発の遅延を引き起こすことが多い。難溶性および不溶性化合物の患者への送達を促進するための複数の技術が開発されている。溶解性問題を解決するために特に設計された技術の例は、錯化剤、ナノ粒子、マイクロエマルジョン、溶解性向上製剤、プロドラッグ、および新規なポリマー系を含む。
【０００６】
パクリタキセル（以下の構造を参照）は、太平洋イチイの内部樹皮に見出された天然物であり、固形腫瘍、主に乳癌、卵巣癌、結腸癌および非小細胞肺癌に対して広範囲の活性を備えた重要な化学療法剤の一例である。
【０００７】
【化１】
2007509978.tif 000003
パクリタキセルは、チューブリンへ結合することと、微小管を安定化することと、それゆえ細胞有糸分裂を阻害することとによって、その抗癌活性を作用させる。しかしながらパクリタキセルは、他の多くの効力のある生物活性分子と同様に、非常に限定された水溶解性を有する。
【０００８】
カンプトセシン（ＣＰＴ）（以下の構造を参照）は、難溶性であり、製剤が困難な抗癌薬の別の例である。
【０００９】
【化２】
2007509978.tif 000004
ＣＰＴは、中国カンレンボクおよびアジアノタポダイトの樹皮に見られるキノリンベースのアルカロイドである。ＣＰＴは、４個の平面環（ＡＢＣＤ）および１個の船形立体配座（Ｅ）を含む。ＣＰＴは特にヒト固形腫瘍において広範囲の抗癌活性を有することが見出されている。しかしながらカンプトセシンおよびその誘導体のラクトン（環Ｅ）はアルカリ状態および生理的ｐＨにおいて非常に不安定である。酸塩およびカルボキシラート種を形成するためのこの環の開環は、抗癌活性の著しい損失を引き起こす。カンプトセシンおよびその類似物質を抗癌活性について改良する、および望ましくない毒性を低減する取り組みは、ＷａｌｌおよびＷａｎｉがＣＰＴを発見した１９６０年代初期以来、行われている。今日までにカンプトセシンの製剤は、水および有機溶媒の両方へのその乏しい溶解性のために成功は収められていない。しかしながらカンプトセシン、イリノテカンヒドロクロライド（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）およびトポテカンヒドロクロライド（ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ）の水溶性類似物質が開発されており、カンプトセシン類似物質のみが現在、食品医薬品局に承認されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
近年、パクリタキセル薬剤送達のためのビタミンＥ（α−トコフェロール）ベースのエマルジョン製剤技術が開発された。製剤中では、パクリタキセルはα−トコフェロールに可溶化され、水中油型エマルジョンとして製剤される。しかしながらパクリタキセルはα−トコフェロールに可溶性であるが、他の活性部分（カンプトセシンおよび他のタキサンを含む）のα−トコフェロールへの溶解性は限定されている。したがって、安全かつ有効な、難溶性活性薬分子を可溶化および送達する新しい方法への要求が引き続き存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
１つの態様において、本発明は、その親油性を向上させるように修飾された治療薬化合物を提供する。本発明の化合物は、１つ以上の治療薬部分および１つ以上の親油性部分を含む。治療薬部分は直接、またはリンカー部分によって、親油性部分に共有結合される。修飾治療薬を作成する方法も提供される。
【００１２】
本発明の別の態様において、本発明の化合物を含む組成物が提供される。１つの実施形態において、組成物は本発明の化合物、場合により１つ以上の他の治療剤、および親油性媒体を含む。組成物を作成する方法も提供される。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を含むエマルジョンおよびミセル製剤を提供する。エマルジョン製剤は油相および水相を含む。油相は、本発明の化合物および親油性媒体を含む。エマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンである。ミセル製剤は、本発明の化合物および水相を含む。エマルジョンおよびミセル製剤を作成する方法も提供される。
【００１４】
他の態様において、本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与する方法、および本発明の化合物の投与によって治療できる症状を治療する方法も提供される。
【００１５】
上記態様および本発明の付帯する利点の多くは、以下の詳細な説明を参照にすることによって、添付図面と併せて考慮したときにそれがさらに理解されるため、より容易に認識されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
１つの態様において、本発明はその親油性を向上するために修飾された治療薬化合物を提供する。本発明の化合物は修飾治療薬である。本発明の化合物は、治療薬部分および親油性部分を含む。
【００１７】
一部の実施形態において、本発明の化合物は１つを超える治療薬部分を含む。一部の実施形態において、本発明の化合物は１つを超える親油性部分を含む。他の実施形態において、本発明の化合物は、１つを超える治療薬部分および１つを超える親油性部分を含む。
【００１８】
一部の実施形態において、治療薬部分は、リンカー部分を通じて親油性部分に共有結合される。他の実施形態において、治療薬部分は、リンカー部分のない親油性部分に直接共有結合される。
【００１９】
１つの実施形態において、親油性部分はトコフェロール部分であり、化合物はトコフェロール修飾治療薬化合物である。トコフェロール修飾治療薬化合物（または「トコフェロール化」治療薬化合物）は、治療薬部分に共有結合された１つ以上のトコフェロール部分または１つ以上の治療薬部分に共有結合されたトコフェロール部分を有する。上記のように、トコフェロール部分は、直接またはリンカー部分によってのどちらかで、治療薬部分に共有結合される。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明のトコフェロール修飾治療薬化合物は、一般式（１）によって表すことができる：
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ  （１）。
式中、Ｔはトコフェロール部分（すなわち代表的な親油性部分）であり；Ｌはリンカー部分であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；ｎ＋ｍは１、２、または３であり；Ｄは治療薬部分である。本実施形態において、化合物は、ｎ＋ｍが１、２、または３であるという条件で、ｎ個のＴ−Ｌ部分（すなわちトコフェロール−リンカー部分）およびｍ個のトコフェロール部分を含む。各Ｔ−Ｌ部分は、リンカー部分に共有結合されたトコフェロール部分を含む。ｎ個のＴ−Ｌ部分はそれぞれ、Ｔ−Ｌ部分のリンカー部分を介して治療薬部分に共有結合される。本実施形態において、ｍ個のトコフェロール部分はそれぞれ、リンカー部分なしで治療薬部分に直接共有結合される。
【００２１】
式（１）を有する代表的な化合物は、ｎが０であり、ｍが１、２、または３である化合物を含む。これらの化合物は次の一般式を有する：
ＴｍＤ  （２）。
【００２２】
本実施形態において、１、２、または３個のトコフェロール部分は、治療薬部分に直接共有結合される。
【００２３】
式（１）を有する代表的な化合物は、ｍが０であり、ｎが１、２、または３である化合物を含む。これらの化合物は次の一般式を有する：
（Ｔ−Ｌ）ｎＤ  （３）。
【００２４】
本実施形態において、１、２、または３個のＴ−Ｌ部分は、Ｔ−Ｌ部分のリンカー部分を介して治療薬部分に共有結合される。
【００２５】
式（１）を有する代表的な化合物は、ｍは１または２であり、ｎは１または２である化合物を含む。これらの化合物は次の一般式を有する：
（Ｔ−Ｌ）（Ｔ）Ｄ  （４）
（Ｔ−Ｌ）（Ｔ）２Ｄ  （５）
（Ｔ−Ｌ）２（Ｔ）Ｄ  （６）。
【００２６】
これらの実施形態において、本発明の化合物は、リンカーなしで治療薬部分に直接共有結合されたトコフェロール部分およびリンカー（すなわちＴ−Ｌ部分）を介して治療薬部分に共有結合されたトコフェロール部分を含む。
【００２７】
上述の本発明の化合物は、１つの治療薬部分および１つ以上の親油性部分（たとえばトコフェロール部分）を含む。他の実施形態において、本発明の化合物は１個を超える治療薬部分を含む。１つの実施形態において、化合物は２個の治療薬部分を含む。別の実施形態において、化合物は３個の治療薬部分を有する。１個を超える治療薬部分を含む化合物では、治療薬部分は同じでも異なっていてもよい。
【００２８】
１個を超える治療薬部分を含む化合物では、治療薬部分を化合物内へいずれかの適切な方法で組み入れることができる。一部の実施形態において、治療薬部分は直接共有結合できる（たとえば化合物は−Ｄ−Ｄ−または−Ｄ−Ｄ部分を含む）。他の実施形態において、治療薬部分は、化合物内でリンカー部分（たとえば化合物は−Ｄ−Ｌ−Ｄ−または−Ｄ−Ｌ−Ｄ部分を含む）、親油性部分（たとえば化合物は−Ｄ−Ｔ−Ｄ−または−Ｄ−Ｔ−Ｄ部分を含む）、または親油性−リンカー部分（たとえば化合物は−Ｄ−Ｔ−Ｌ−Ｄ−、−Ｄ−Ｔ−Ｌ−Ｄ、または−Ｄ−Ｌ−Ｔ−Ｄ部分；あるいは−Ｄ−Ｌ−Ｔ−Ｌ−Ｄ−または−Ｄ−Ｌ−Ｔ−Ｌ−Ｄ部分を含む）によって分離される。
【００２９】
２または３個の治療薬部分を含む代表的な化合物は、次の一般式を有する：
（Ｔ−Ｌ）（Ｄ）ｐ  （７）。
式中、ｐは２または３である。本実施形態において、２または３個の治療薬部分はリンカー部分に共有結合される。この例ではリンカーは、治療薬化合物（または修飾治療薬化合物）の結合のために複数の部位を含む。式（７）から明らかであるように、リンカー部分は、親油性部分（たとえばトコフェロール部分）にも共有結合される。上記のように１個を超える治療薬部分を含む本発明の化合物は、上で式（７）に示した以外の式を有することができる。たとえばそのような化合物は、１個を超える（たとえば２または３個の）親油性（たとえばトコフェロール）部分を含むことができる。
【００３０】
本発明の化合物は、直接共有結合されるか、またはリンカー部分を介して共有結合されるかのどちらかの、１つ以上の親油性部分および１つ以上の治療薬部分を含む。
【００３１】
本明細書で使用するように、「親油性部分」という用語は、本発明の化合物を提供するために治療薬化合物に共有結合されたときに、親油性または疎水性特性を有し、親油性媒体または環境において治療薬化合物の溶解性を向上させる化学部分を指す。本発明の化合物を作成するのに有用な代表的な親油性部分の説明を以下に与える。
【００３２】
本明細書で使用するように、「治療薬部分」という用語は、治療薬化合物から誘導された化学部分を有する。本発明の化合物を作成するのに有用な代表的な治療薬化合物の説明を以下に与える。
【００３３】
本明細書で使用するように、「リンカー部分」という用語は、たとえば親油性部分を治療薬部分に共有結合する原子または原子の群を指す。本発明の化合物を作成するのに有用な代表的なリンカーの説明を以下に与える。
【００３４】
治療薬化合物の親油性修飾。治療薬化合物は、１つ以上の適切な官能基を有するか、または親油性部分へ共有結合させるために１つ以上の適切な官能基を含むように修飾される。適切な官能基はたとえば以下の基：ヒドロキシル基（−ＯＨ）、アミノ基（１級アミノ基、−ＮＨ２、または２級アミノ基、−ＮＨＲ１、式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、またはアラルキルから独立して選択される）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、イソシナート基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、硫酸基（−ＯＳＯ３Ｈ）、リン酸基（−ＯＰＯ３Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ３Ｈ２）、アリルハライド基、ベンジルハライド基、置換ベンジルハライド基、およびオキシラニル基（−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ２）を含む。
【００３５】
治療薬化合物は、親油性部分（たとえばトコフェロール部分）に直接、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルバメート基（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−）、スルホナート基（−ＳＯ３−）、サルフェート基（−ＯＳＯ３−）、ホスフェート基（−ＯＰＯ３Ｒ１−、式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、またはアラルキルから独立して選択される）、ホスホナート基（−ＰＯ３Ｒ１−、式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、またはアラルキルから独立して選択される）、またはエーテル基（−Ｏ−）を介して結合される。
【００３６】
トコフェロール化合物は、本発明の化合物を作成するのに適切な、代表的な親油性化合物であり、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含む。修飾後、トコフェロール化合物は、１つ以上の反応性官能基を含むリンカー化合物に共有結合される。適切な反応性官能基は以下の基：ヒドロキシル基（−ＯＨ）、アミノ基（１級アミノ基、−ＮＨ２、または２級アミノ基、−ＮＨＲ１、式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、またはアラルキルから独立して選択される）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、イソシナート基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、硫酸基（−ＯＳＯ３Ｈ）、リン酸基（−ＯＰＯ３Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ３Ｈ２）、アリルハライド基、ベンジルハライド基、置換ベンジルハライド基、およびオキシラニル基（−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ２）を含む。
【００３７】
リンカー部分。上記のように、一部の実施形態において、本発明の化合物は、リンカー部分によって治療薬部分に共有結合された親油性部分（たとえばトコフェロール部分）。上述の実施形態に加えて、本発明のトコフェロール修飾治療薬化合物は、一般式（８）によって表すことができる：
Ｔ−Ａ−Ｒ−Ａ’−Ｄ  （８）。
式中、Ｔはトコフェロール部分（すなわち代表的な親油性部分）であり、Ｄは治療薬部分である、Ａ−Ｒ−Ａ’はリンカー部分である。上の式（１）および（３）〜（７）について、そのそれぞれがリンカー部分Ｌを含み、それらの化合物中のリンカー部分はリンカー部分Ａ−Ｒ−Ａ’でありうることが認識されるであろう。
【００３８】
式８において、基ＡおよびＡ’は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１、カルボキシラート基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、アミド基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−）、無水物基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）−）、カルバメート基（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−）、カルボニルジオキシ基（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−）、ウレイレン基（−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−）、ホスフェート基（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）Ｏ−）、ホスホアミド基（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１）Ｏ−）、ホスホナート基（−ＯＰ（ＯＲ１）Ｏ−）、ホスホンアミド基（−ＯＰ（＝Ｏ）ＮＲ１−）、サルフェート基（−ＯＳＯ２Ｏ−）、サルファミド基（−ＳＯ２ＮＲ１−）、スルホナート基（−ＳＯ３−）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＲ１−）、およびジカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３は非存在であるか、２価アルキル（たとえば−（ＣＨ２）ｎ−、ｎ＝１〜１２）、置換アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリールである）から独立して選択される。上の基では、Ｒは以下の基：アルキル；置換アルキル、分岐アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアルキル；置換ヘテロアルキル；アリール；置換アリール；アラルキル；置換アラルキル；アミノ酸；ペプチド；ポリペプチド；タンパク質；モノ−、ジ−または多糖類；エチレングリコールのオリゴマー、ポリ（エチレングリコール）；ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー、たとえばポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）；ならびにポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマーから選択される２価の基である。上の基では、Ｒ１およびＲ２は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換および非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルから独立して選択される。
【００３９】
本明細書で使用するように、「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素またはヘテロ原子を有する単環および多環芳香族化合物を指し、炭素環アリール基および複素環アリール基を含む。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニルなどを含む。「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４０】
以下の化合物（化合物９〜３２）は、式８を有する化合物の代表的な例である。
【００４１】
リンカー部分（Ｌ）および治療薬部分（Ｄ）は、エステル基を介して共有結合される。１つの実施形態において、治療薬部分は、リンカー部分のカルボキシル基と結合されたヒドロキシル基を含む。リンカー部分は、エーテル基（化合物９）、エステル基（化合物１０）、アミン基（化合物１１）、またはアミド基（化合物１２）を介してトコフェロール部分に結合できる。
【００４２】
【化３】
2007509978.tif 000005
別の実施形態において、治療薬部分（Ｄ）は、リンカー部分（Ｌ）のヒドロキシル基と結合されたカルボキシル基を含む。リンカー部分は、エーテル基（化合物１３）、エステル基（化合物１４）、アミン基（化合物１５）、またはアミド基（化合物１６）を介してトコフェロール部分に結合できる。
【００４３】
【化４】
2007509978.tif 000006
上記化合物において、２価基Ｒは、アルキル；置換アルキル；分岐アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアルキル；置換ヘテロアルキル；アリール；置換アリール；アラルキル；置換アラルキル；アミノ酸；ペプチド；ポリペプチド；タンパク質；モノ−、ジ−またはポリサッカライド；エチレングリコールのオリゴマー、ポリ（エチレングリコール）；ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー、たとえばポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）；およびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマーから選択される。上記化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルから選択される。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態を説明および記述したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく各種の変化を実施できることが認識されるであろう。リンカー部分（Ｌ）および治療薬部分（Ｄ）は、アミド基を介して共有結合される。１つの実施形態において、治療薬部分は、リンカー部分のカルボキシル基に結合されたアミン基を含む。リンカー部分は、エーテル基（化合物１７）、エステル基（化合物１８）、アミン基（化合物１９）、またはアミド基（化合物２０）を介してトコフェロール部分に結合できる。
【００４５】
【化５】
2007509978.tif 000007
上記化合物において、２価基Ｒは、アルキル；置換アルキル；分岐アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアルキル；置換ヘテロアルキル；アリール；置換アリール；アラルキル；置換アラルキル；アミノ酸；ペプチド；ポリペプチド；タンパク質；モノ−、ジ−またはポリサッカライド；エチレングリコールのオリゴマー、ポリ（エチレングリコール）；ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー、たとえばポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）；およびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマーから選択される。上記化合物において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルから独立して選択される。
【００４６】
リンカー部分（Ｌ）および治療薬部分（Ｄ）は、エーテル基（化合物２１）またはアミン基（化合物２２）を介して共有結合できる。１つの実施形態において、治療薬部分はヒドロキシ基を含み、別の実施形態において、治療薬部分はアミン基を含む。リンカー部分は、エーテル基を介してトコフェロール部分に結合できる。
【００４７】
【化６】
2007509978.tif 000008
上記化合物において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、またはアラルキルから選択される。
【００４８】
トコフェロール部分（Ｔ）および治療薬部分（Ｄ）は、カルボニルジオキシ基（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−）（化合物２３）を介して共有結合できる。この場合、リンカー部分はカルボニルジオキシ基であり、治療薬部分はヒドロキシル基を含む。
【００４９】
【化７】
2007509978.tif 000009
トコフェロール部分（Ｔ）および治療薬部分（Ｄ）は、無水物基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）−）を介して共有結合できる。１つの実施形態において、治療薬部分はリンカー部分のカルボキシル基と結合されたカルボキシル基を含む。リンカー部分はエーテル基（化合物２４）、エステル基（化合物２５）、アミン基（化合物２６）、またはアミド基（化合物２７）を介してトコフェロール部分に結合できる。
【００５０】
【化８】
2007509978.tif 000010
上記化合物において、２価基Ｒは、アルキル；置換アルキル；分岐アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアルキル；置換ヘテロアルキル；アリール；置換アリール；アラルキル；置換アラルキル；アミノ酸；ペプチド；ポリペプチド；タンパク質；モノ−、ジ−またはポリサッカライド；エチレングリコールのオリゴマー、ポリ（エチレングリコール）；ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー、たとえばポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）；およびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマーから選択される。上記化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルから選択される。
【００５１】
トコフェロール部分（Ｔ）および治療薬部分（Ｄ）は、ホスフェート、ホスホルアミド、またはチオホスフェート基（化合物２８）を介して共有結合できる。
【００５２】
【化９】
2007509978.tif 000011
上記化合物において、ＸはＯ、ＮＲ２、またはＳであり；Ｘ１はＯ、ＮＲ３、またはＳであり；Ｒ１はＮａ＋、Ｋ＋、Ｈ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいはアラルキルから選択され；Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいはアラルキルから独立して選択される。
【００５３】
トコフェロール部分（Ｔ）および治療薬部分（Ｄ）は、サルフェート、チオサルフェート、またはスルホンアミド基（化合物２９）を介して共有結合できる。
【００５４】
【化１０】
2007509978.tif 000012
上記化合物において、ＸはＯ、ＮＲ１、またはＳであり；Ｒ１はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいはアラルキルから選択される。
【００５５】
トコフェロール部分（Ｔ）および治療薬部分（Ｄ）は、ウレイレン基（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−）（化合物３０）を介して共有結合できる。
【００５６】
【化１１】
2007509978.tif 000013
上記化合物において、Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいはアラルキルから独立して選択される。
【００５７】
トコフェロール部分（Ｔ）および治療薬部分（Ｄ）は、カルバメート基（−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２−、それぞれ化合物３１および３２）を介して共有結合できる。
【００５８】
【化１２】
2007509978.tif 000014
上記化合物において、Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいはアラルキルから独立して選択される。
【００５９】
親油性部分。本発明の化合物は、１つ以上の親油性部分を含む。１つまたは複数の親油性部分は、親油性媒体または環境における化合物の溶解性を向上させる。１つの実施形態において、親油性部分はトコフェロール部分である。
【００６０】
本明細書で使用するように、「トコフェロール部分」という用語は、その一般名トコールまたはビタミンＥによっても知られる、天然または合成化合物の系統から誘導された化学部分を指す。トコフェロール化合物に加えて、トコトリエノール化合物はこの系統に含まれる。これらの化合物は、フェノール性アルコール（Ｃ−６）を有するクロマンヘッドおよびフィチルテール（Ｃ−２）を含む。これらの化合物は、以下の一般式を有する：
【００６１】
【化１３】
2007509978.tif 000015
トコフェロールは、Ｃ−２フィチル（炭素１６個）側鎖が飽和した一連の関連ベンゾピラノール（またはメチルトコール）を構成する。代表的なトコフェロールは、α−トコフェロール（ｄ形、ｄｌ形、ｌ形）、β−トコフェロール（ｄ形、ｄｌ形、ｌ形）、γ−トコフェロール（ｄ形、ｄｌ形、ｌ形）、およびδ−トコフェロール（ｄ形、ｄｌ形、ｌ形）を含む。トコフェロールの中で、α−トコフェロールが最も豊富である。トコトリエノールは、トリエノールがＣ−２フィチル側鎖内に３個の二重結合を有することを除いて、トコフェロールに構造が類似している。
【００６２】
本発明の化合物を作成するのに有用なトコフェロールおよびトコトリエノール化合物は、以下に示すものを含む。
【００６３】
【化１４】
2007509978.tif 000016
本明細書で使用するように、「トコフェロール」という用語は、上記のトコフェロール系統のいずれの構成要素も指す。
【００６４】
治療薬部分。本発明の化合物は１つ以上の治療薬部分を含む。適切な官能基を有する、または適切な官能基を含むように修飾できる実質的にすべての治療薬化合物は、本発明の化合物を提供するために、親油性化合物に共有結合できる。代表的な官能基はたとえば、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、アミノ基（１級アミノ基、−ＮＨ２、および２級アミノ基、−ＮＨＲ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、イソシナート基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、硫酸基（−ＯＳＯ３Ｈ）、リン酸基（−ＯＰＯ３Ｈ）、ホスホナート基（−ＰＯ３ＯＲ１Ｒ２、Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいはアラルキルから独立して選択される）、アリルハライド基、ベンジルハライド基、置換ベンジルハライド基、およびオキシラニル基（−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ２）を含む。
【００６５】
本発明によるトコフェロール修飾は、そのような水不溶性化合物を製剤および送達するのに特によく適しているが、本発明の化合物を作成するのに有用な治療薬化合物は、実質的に水不溶性である必要はない。
【００６６】
１つの実施形態において、治療薬部分は水に実質的に不溶性である治療化合物から誘導される。別の実施形態において、治療薬部分は有機溶媒に実質的に不溶性である治療化合物から誘導される。別の実施形態において、治療薬部分は、水に実質的に不溶性であり、有機溶媒に実質的に不溶性である治療化合物から誘導される。１つの実施形態において、治療薬化合物は室温にて、１０００μｇ／ｍＬ未満の水溶解性を有する。１つの実施形態において、治療薬化合物は室温にて、約５００μｇ／ｍＬ未満の水溶解性を有する。１つの実施形態において、治療薬化合物は室温にて、約１００μｇ／ｍＬ未満の水溶解性を有する。１つの実施形態において、治療薬化合物は室温にて、約２５μｇ／ｍＬ未満の水溶解性を有する。
【００６７】
本発明の化合物を作成するのに有用な代表的な治療化合物薬は、抗癌化合物（たとえばパクリタキセルおよびドセタキセルを含むその誘導体、カンプトセシンおよび７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ３８）および１０−ヒドロキシカンプトセシンを含むその誘導体、ならびにドキソルビシンおよびその誘導体）、抗真菌化合物（たとえばフルカナゾール）、抗菌化合物（たとえばペニシリンＧ、ペニシリンＶ）、降圧化合物（たとえばヒドララジン、カンデサルタン、およびカルベジロール）、抗炎症化合物（たとえばイソキシカム）、抗糖尿病化合物（たとえばメトホルミン）、抗ウィルス化合物（たとえばラミブジン）、抗うつ化合物（たとえばフルオキセチン）、抗ヒスタミン化合物（たとえばヒドロキシジン）、抗不整脈化合物（たとえばプロカインアミドヒドロクロライド）、抗リポタンパク血症化合物（たとえばプロブコール）、およびリプロダクティブヘルスのための（たとえばダナゾール）、パーキンソン病（たとえばラゼベミド）を治療するための、および免疫抑制（たとえばアザチオプリンおよびシクロスポリン）ならびに呼吸器（たとえばボセンタン）疾患および症状のための化合物を含む。本発明によって修飾できる他の治療的に有用な生物物質は、生物活性タンパク質、酵素、およびペプチドを含む。
【００６８】
１つの実施形態において、治療薬部分は抗癌化合物から誘導される。代表的な抗癌治療化合物は、タキサンを含む。タキサンはいずれかの抗有糸分裂タキサン、タキサン誘導体または類似物質を含む。本明細書で使用するように、「タキサン」という用語は、タキサン、タキシン、およびタキソイドはもちろんのこと、その誘導体または類似物質も指す。
【００６９】
パクリタキセルおよびその誘導体および類似物質は、タキサン系統の構成要素である。パクリタキセル誘導体はたとえば、パクリタキセルのベンゾアート誘導体、たとえば２−デベンゾイル−２−アロイルおよびＣ−２−アセトキシ−Ｃ−４−ベンゾアートパクリタキセル、７−デオキシタキソール、Ｃ−４アジリジンパクリタキセルはもちろんのこと、天然および合成ポリマーとの、特に脂肪酸、リン脂質、およびグリセリドとの各種のパクリタキセル結合体、ならびに１，２−ジアシロキシプロパン−３−アミンを含む。他のパクリタキセル誘導体は、ドセタキセル；スピカチン；アセトン、アセテートを含む、タキサン−２，１３−ジオン、５β，９β，１０β−トリヒドロキシ−、環状９，１０−アセタール；アセトンを含む、タキサン−２，１３−ジオン、５β，９β，１０β−トリヒドロキシ−、環状９，１０−アセタール；タキサン−２β，５β，９β，１０β−テトラオール、アセトンを含む、環状９，１０−アセタール；タキサン；セファロマニン−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルセファロマニン；１０−デアセチルセファロマニン；セファロマニン；タキソールＢ；１３−（２’，３’−ジヒドロキシ−３’フェニルプロピオニル）バッカチンＩＩＩ；ユンナンキソール；７−（４−アジドベンゾイル）バッカチンＩＩＩ；Ｎ−デベンゾイルタキソールＡ；Ｏ−アセチルバッカチンＩＶ；７−（トリエチルシリル）バッカチンＩＩＩ；７，１０−ジ−Ｏ−［（２，２，２，−トリクロロエトキシ）カルボニル］バッカチンＩＩＩ；バッカチンＩＩＩ  １３−Ｏ−アセテート；バッカチンジアセテート；バッカチン；バッカチンＶＩＩ；バッカチンＶＩ；バッカチンＩＶ；７−エピ−バッカチンＩＩＩ；バッカチンＶ；バッカチンＩ；バッカチンＩＩＩ；バッカチンＡ；１０−デアクチル−７−エピタキソール；エピタキソール；１０−デアセチルタキソールＣ；７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール、１０−デアセチルタキソール−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール；または１０−デアクチルタキソールＢを含む。
【００７０】
本発明の化合物を作成するのに有用な他の抗癌化合物は、カンプトセシンおよび７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ３８）および１０−ヒドロキシカンプトセシンを含むその誘導体、ならびにドキソルビシンおよびその誘導体を含む。
【００７１】
ある実施形態において、治療薬部分はパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体から誘導される。
【００７２】
ｍ＝１の式（２）、ｎ＝１の式（３）、および式８を有する本発明の化合物では、ある化合物が除外され、本発明の範囲内にはない。リンカー部分が２−ヒドロキシプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−）である場合、治療薬部分はα−アミノ酸（たとえばグリシン、アラニン、プロリン、システイン、アミノ酪酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）、およびω−アミノ酸（たとえばβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ε−アミノカプリル酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン））、あるいはそのＮ末端またはチオール基（たとえば−グルタチオン）を介してシステイン残基を含有するペプチドではない。リンカー部分がスクシナートである場合、治療薬部分は脂肪族スクシナート炭素の１つに結合されたＳ−結合アミノまたはアミノ酸化合物ではない。リンカー部分がスクシナートである場合、治療薬部分はフェルラ酸またはそのエステルではない。
【００７３】
別の態様において、本発明の化合物を作成する方法が提供される。本発明の化合物を形成するために、親油性化合物（たとえばトコフェロール化合物）を治療薬化合物に共有結合させる多くの方法がある。１つの実施形態において、代表的なトコフェロール、ｄ−α−トコフェロールは、トコフェロール修飾治療薬化合物を形成するために、治療薬のカルボキシル基と直接結合するヒドロキシル基を含む。カルボン酸含有治療薬化合物からの、本発明の代表的なトコフェロール修飾治療化合物の調製を図１に示す。
【００７４】
別の実施形態において、トコフェロールはヒドロキシル基にて、活性基、たとえばリン酸クロライド（−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１Ｃｌ）、ホスホン酸クロライド（−Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｃｌ）、スルホン酸クロライド（−ＳＯ２Ｃｌ）、またはカルボニルクロライド（−ＣＯＣｌ）を結合させる試薬を用いて官能基化できる。トコフェロール修飾治療薬化合物を提供するために、生じた酸クロライドを次に、適切に官能基化された治療薬化合物と反応させることができる。
【００７５】
図２において、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；Ｒ１はＨ、Ｃ１−６  ｎ−アルキル、Ｃ３−１２分岐アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルから独立して選択される。
【００７６】
別の実施形態において、トコフェロールはヒドロキシル基にて、ジカルボン酸、エステル、または無水試薬によって官能基化できる。適切な試薬は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を結合するための、コハク酸無水物、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、２，３−ジメチルコハク酸無水物、３，３−テトラメチレングルタル酸無水物、グルタル酸無水物、マレイン酸無水物、フタル酸無水物、テトラフタル酸、またはイソフタル酸である。生じたカルボキシル基を次に適切に官能基化された治療薬と直接反応させるか、カルボキシル基をさらに反応性塩化カルボニル基（−ＣＯＣｌ）に変換し、次いでカルボニルクロライド基を治療薬の官能基と結合させて、図３に示すようなトコフェロール修飾治療薬化合物を形成させる。図３において、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）Ｏである。
【００７７】
別の実施形態において、リンカーをトコフェロールのヒドロキシル基に結合させることが可能であり、次に治療薬をリンカー上のアクセス可能な官能基に結合させることができる。官能基はたとえば、これに限定されるわけではないが、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、ポリ（エチレンオキシド）基（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈ）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、イソシアナート基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、リン酸基（−ＯＰＯ３Ｈ２）、またはリン酸クロライド基（−ＯＰＯ２Ｒ１Ｃｌ、式中、Ｒ１は置換または非置換アルキルまたはシクロアルキル、置換または非置換アリール、またはアラルキルである）、ホスホン酸クロライド基（−ＰＯ２ＲＣｌ、式中、Ｒ１は置換または非置換アルキルまたはシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいはアラルキルである）、硫酸基（−ＯＳＯ３Ｈ２）、クロロ硫酸基（−ＳＯ３Ｃｌ）、またはオキシラニル基（−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ２）である。
【００７８】
本発明の代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物の合成を図４〜１１に示し、実施例１〜１３で説明する。
【００７９】
図４は、トコフェロールスクシナートカンプトセシン化合物の調製を示す。トコフェロールコハク酸（ビタミンＥコハク酸）は、スクシナート基をリンカーとして有するトコフェロール修飾治療薬を提供するために、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、またはカルボニルクロライド基と結合できる遊離カルボキシル基を有する。図４では、トコフェロール酸スクシナートのカルボキシル基がカンプトセシンのヒドロキシル基と結合されている。トコフェロールスクシナートカンプトセシンの調製を実施例１で述べる。
【００８０】
図５は、トコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ３８）の調製を示す。トコフェロールコハク酸を対応する酸クロライドに変換して、次に１０−ヒドロキシカンプトセシンまたは７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ３８）と反応させる。トコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製を実施例２および３でそれぞれ述べる。
【００８１】
図６は、１個の治療薬（ＳＮ３８）部分、２個のトコフェロール部分、および２個のリンカー部分（スクシニル基）を含有する、１０，２０−ジ（トコフェロールスクシナート）ＳＮ３８の調製を示す。１０，２０−ジ（トコフェロールスクシナート）ＳＮ３８の調製を実施例４で述べる。
【００８２】
適切なリンカー部分は、オリゴマーまたはポリマー、たとえばペプチド、ポリペプチド、タンパク質、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、エチレングリコールのオリゴマー、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アルキレンオキシド）、たとえばポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）、またはポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマーを含むことができる。図７は、ポリ（エチレンオキシド）基を含むリンカー部分を含有するトコフェロール修飾カンプトセシンの調製を示す。ポリ（エチレンオキシド）基を含むリンカー部分を有するトコフェロールスクシナートカンプトセシンの調製を実施例５で述べる。
【００８３】
図８は、トコフェロールスクシナートパクリタキセルの調製を示す。調製では、トコフェロールコハク酸を対応する酸クロライドに変換して、次にパクリタキセルと反応させる。トコフェロールスクシナートパクリタキセルの調製を実施例６で述べる。図９は、トコフェロールスクシナートドセタキセルの調製を示す。トコフェロールスクシナートドセタキセルの調製を実施例７で述べる。
【００８４】
図１０は、トコフェロールテレフタレートカンプトセシンの調製を示す。調製では、トコフェロールを最初にテレフタレートと結合させてトコフェロールテレフタレート（実施例９）を形成し、次にカンプトセシンと結合させてトコフェロールテレフタレートカンプトセシンを形成する。トコフェロールテレフタレートカンプトセシンの調製を実施例１０で述べる。
【００８５】
図１１は、トコフェロールシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシラートＳＮ３８の調製を示す。トコフェロールシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシラートＳＮ３８の調製を実施例１１で述べる。
【００８６】
トコフェロールスクシナートドキソルビシンおよびトコフェロールスクシナートヒドロキシジンの調製を実施例１２および１３でそれぞれ述べる。
【００８７】
別の態様において、本発明は本発明の化合物を含む組成物を提供する。組成物は、本発明の１つ以上記化合物、場合により１つ以上の追加の治療剤、および親油性媒体を含む。１つの実施形態において、トコフェロール修飾治療薬化合物を親油性媒体に溶解させる。親油性部分のために、化合物は非修飾治療薬化合物と比較して改良された親油性を有する。組成物の親油性媒体（または担体）は、たとえば油を含む各種の親油性媒体のいずれの１つでもよい。１つの実施形態において、親油性媒体はトコフェロール（たとえばα−トコフェロール）を含む。親油性媒体として有用である代表的な油は、以下：
大半は直鎖であるが、分岐していてもよい各種の鎖長のカルボン酸を含む、脂肪酸およびそのエステル、その例はカプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘン酸はもちろんのこと、飽和または不飽和脂肪酸およびエステルを含む；
これに限定されるわけではないが、たとえばグリセリド、たとえばダイズ油、綿実油、ナタネ油、魚油、ヒマシ油、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｃａｐｔｅｘ  ３００、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、グリセリルモノオレアート、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、グリセリルベヘナート、およびモノグリセリドのジアセチル酒石酸エステルを含む、合成でも、天然源に由来してもよい、モノ−、ジ−、またはトリグリセリドを形成するためにグリセリンによってエステル化された脂肪酸；
他の部分に結合されたグリセリド、たとえばポリエチレングリコール（たとえば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）；
天然または合成のどちらかのリン脂質、たとえばジミリスチルホスファチジルコリン、卵レシチン、およびＰＥＧ化リン脂質；
脂肪族アルコール（ミリスチルミリステート、イソプロピルパルミテート）、または糖（ソルビタンモノオレアート、ＳＰＡＮ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、スクロースラウラート）を含む、他の脂肪族エステル；
脂肪族アルコール、たとえばステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ベンジルアルコール、あるいはエステルまたはそのエーテル、たとえばベンジルベンゾアート；
脂溶性ビタミンおよび誘導体、たとえば、ビタミンＥ（トコフェロールおよびトコトリエノールのすべて、ならびにトコフェロールおよびトコトリエノール誘導体、たとえばビタミンＥスクシナート、ビタミンＥアセテート、およびビタミンＥスクシナートポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ））を含む。
【００８８】
たとえばエタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドを含む有機共溶媒も、組成物において、場合により水と組み合わせて使用できる。
【００８９】
実施例１４では、複数の溶媒への本発明の２つの代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物の溶解性をカンプトセシンと比較する。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を含むエマルジョン、マイクロエマルジョン、およびミセル製剤を提供する。エマルジョン、マイクロエマルジョン、およびミセル製剤を作成する方法も提供される。
【００９１】
本明細書で使用するように、「エマルジョン」という用語は、２つの不混和性液体、たとえば油および水の液滴形のコロイド状分散物を指し、その直径は一般に０．１〜３．０ミクロンであり、通例は分散相および連続相の屈折率が一致していない限り、場合により不透明である。そのような系は、両親媒性分子または増粘剤の添加によって向上される、一般に出願または関連参考文献系によって定義された限定された安定性を有する。
【００９２】
「マイクロエマルジョン」という用語は、界面活性剤分子の界面膜によって安定化された、２つの不混和性液体、たとえば油および水の熱力学的に安定であり、等方的に透明な分散物を指す。マイクロエマルジョンは２００ｎｍ未満の、一般に１０〜５０ｎｍの平均液滴直径を有する。水が存在しない場合、水および非イオン性界面活性剤の混合物は、自己乳化薬剤送達システム（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＥＤＤＳ））として既知である透明で等方性の溶液を形成し、親油性薬の溶解および経口吸収を改善するために使用できる。
【００９３】
エマルジョンおよびマイクロエマルジョン製剤は、油相および水相を含む。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンでありうる。油相は、上述のように本発明の１つ以上の化合物および親油性媒体を含む。１つの実施形態において、化合物は製剤中に製剤の総重量に基づいて約０．００５〜約３．０重量パーセントの量で存在する。１つの実施形態において、化合物は製剤中に製剤の総重量に基づいて約０．０１〜約２．５重量パーセントの量で存在する。１つの実施形態において、化合物は製剤中に製剤の総重量に基づいて約０．１〜約１．５重量パーセントの量で存在する。１つの実施形態において、親油性媒体は製剤中に製剤の総重量に基づいて約２〜約２０重量パーセントの量で存在する。１つの実施形態において、親油性媒体は製剤中に製剤の総重量に基づいて約４〜約１２重量パーセントの量で存在する。１つの実施形態において、親油性媒体は製剤中に製剤の総重量に基づいて約６〜約１０重量パーセントの量で存在する。
【００９４】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの１つの実施形態において、化合物はトコフェロール修飾治療薬化合物であり、親油性媒体はトコェロール、水性溶媒は水である。
【００９５】
本発明の化合物に加えて、エマルジョンまたはマイクロエマルジョン製剤はエマルジョンおよびマイクロエマルジョンで一般に使用され、製薬エマルジョンおよびマイクロエマルジョンで特に使用される他の成分を含むことができる。これらの成分は、特に界面活性剤および共溶媒を含む。代表的な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、たとえば表面活性トコフェロール誘導体および表面活性ポリマーを含む。
【００９６】
適切な表面活性トコフェロール誘導体は、トコフェロールポリエチレングリコール誘導体、たとえばコハク酸エステルによってビタミンＥの環ヒドロキシルにポリエチレングリコールが結合されたビタミンＥ誘導体である、ビタミンＥスクシナートポリエチレングリコール（たとえばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート、ＴＰＧＳ）を含む。本明細書で使用するように、「ビタミンＥスクシナートポリエチレングリコール」は、ビタミンＥスクシナートポリエチレングリコールならびに各種のエステルおよびエーテル結合を有するビタミンＥポリエチレングリコールの誘導体を含む。ＴＰＧＳは非イオン性界面活性剤（ＨＬＢ＝１６〜１８）である。ＴＰＧＳは、多剤耐性の発現に寄与するＰ−糖タンパク質を阻害することが報告されている。したがってＴＰＧＳを含む本発明の製剤の実施形態は、Ｐ−糖タンパク質インヒビタを含む。表面活性トコフェロール誘導体（たとえばＴＰＧＳ）は、本発明の製剤中に製剤の総重量に基づいて約１〜約１０重量パーセント、約２〜約６重量パーセント、または約５重量パーセントの量で存在できる。
【００９７】
適切な非イオン性界面活性剤は、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲＳまたはＰＬＵＲＯＩＮＩＣＳのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーを含む。これらの合成ブロックコポリマーは一般式：Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａ（ＯＣ３Ｈ６ＣＨ２）ｂ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａＯＨを有する。ａおよびｂの値に基づく以下の変形は、ＢＡＳＦ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（パーシッパニー、ニュージャージー州）から商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣで市販されており、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ  １０８、１８８、２１７、２３７、２３８、２８８、３３８、４０７、１０１、１０５、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、２１２、２３１、２８２、３３１、４０１、４０２、１８５、２１５、２３４、２３５、２８４、３３３、３３４、３３５、および４０３のＣＴＦＡ名で呼ばれる界面活性剤の群より成る。最も一般的に使用されるＰＯＬＯＸＡＭＥＲＳ  １２４、１８８、２３７、３３８、および４０７では、ａおよびｂの値はそれぞれ１２／２０、７９／２８、６４／３７、１４１／４４および１０１／５６である。１つの実施形態において、非イオン性界面活性剤は製剤中に製剤の総重量に基づいて約０．５〜約５重量パーセントの量で存在する。
【００９８】
製剤中で有用な共溶媒は、特にエタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアミド、およびジメチルスルホキシドを含む。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、化学構造：（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）を有する反復単位より成るエチレングリコールの親水性重合形である。ポリエチレングリコールの一般式はＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨである。分子量は２００〜１０，０００の範囲である。そのような各種の形は、その分子量、たとえばＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００などによって記載される。
【００９９】
パクリタキセルエマルジョンおよびその成分は、それぞれその全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられている、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，４５８，１７３およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ６，６６０，２８６に述べられている。
【０１００】
トコフェロール修飾治療薬化合物（たとえばトコフェロールスクシナートドセタキセル、トコフェロールスクシナートパクリタキセル、トコフェロールスクシナートカンプトセシン、トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン、およびトコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシン）を含む代表的なエマルジョンは実施例１５に述べられている。代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物（たとえばトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナートカンプトセシン）試験管内細胞毒性は実施例１６で述べる。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は本発明の化合物および水相を含むミセル製剤を提供する。ミセルは溶液中における１つ以上の界面活性剤の組織化された凝集体である。１つの実施形態において、化合物は製剤中に製剤の総重量に基づいて約０．００５〜約３．０重量パーセントの量で存在する。１つの実施形態において、化合物は製剤中に製剤の総重量に基づいて約０．０１〜約２．５重量パーセントの量で存在する。１つの実施形態において、化合物は製剤中に製剤の総重量に基づいて約０．１〜約１．０重量パーセントの量で存在する。適切な界面活性剤は上記の界面活性剤を上記の量で含む。ミセル製剤の１つの実施形態において、化合物はトコフェロール修飾治療薬化合物であり、界面活性剤はトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート（ＴＰＧＳ）である。トコフェロール修飾治療薬化合物代表的なミセル製剤を実施例１５で述べる。
【０１０２】
ミセル製剤は、追加の成分、たとえば上記の共溶媒を含めた共溶媒を含むこともできる。１つの実施形態において、ミセル製剤はポリエチレングリコールおよび低級アルキルアルコール（たとえばエタノール）を含む。１つの実施形態において、共溶媒は製剤の総重量に基づいて約２〜約２０重量パーセントの量で存在する。ミセル、エマルジョン、およびマイクロエマルジョン製剤は水相を含む。１つの実施形態において、水相は脱イオン水を含む。別の実施形態において、水相は生理食塩水を含む。別の実施形態において、水相は有機酸（たとえばスクシナート、シトレート）によって緩衝した生理食塩水である。
【０１０３】
本発明は、医薬品の製造における本発明の化合物の使用も提供する。たとえば細胞増殖疾患を治療するのに有効な治療薬化合物から誘導される治療薬部分を含む本発明の化合物では、本発明は、細胞増殖疾患の治療のための医薬品の製造におけるそのような化合物の使用を提供する。
【０１０４】
他の態様において、本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与する方法、および本発明の化合物の治療的有効量の投与によって治療できる症状を治療する方法も提供される。これらの方法は、本明細書で述べる化合物、組成物、エマルジョン製剤、マイクロエマルジョン製剤、およびミセル製剤の投与を含む。
【０１０５】
１つの実施形態において、本発明は、未修飾親治療薬化合物（たとえば細胞増殖疾患、たとえば癌）によって治療できる症状を治療する方法を提供する。該方法において、本発明の化合物の治療的有効量はそれを必要とする被験体に投与される。
【０１０６】
１つの実施形態において、本発明は、細胞増殖疾患の治療に有効な治療薬から誘導される治療薬部分を有する本発明の化合物を投与する工程によって、細胞増殖疾患を治療する方法を提供する。本発明の化合物によって治療できる代表的な細胞増殖疾患は、血液癌、たとえば白血病、リンパ腫、および骨髄腫；および非血液癌、たとえば固形腫瘍癌（たとえば乳房、卵巣、膵臓、結腸、結腸直腸、非小細胞肺、および膀胱）、肉腫、および神経膠腫を含む。
【０１０７】
化合物の治療的有効量は一般に最大許容投薬量までの範囲であるが、濃度は重要でなく、幅広く変化することがある。担当医によって利用される正確な量はもちろん、化合物，投与経路、患者の身体状態および他の因子によって変わるであろう。１日投薬量は１回の投薬量として投与するか、または投与のために複数の用量に分割できる。
【０１０８】
実際に投与する化合物の量は治療的有効量となり、この用語は本明細書では、実質的に有益な効果を生じるために必要な量を示すために使用される。有効用量は、試験管内または動物モデル試験系に由来する用量−反応曲線から外挿できる。動物モデルは通例、所望の投薬量範囲および投与経路を決定するために使用する。次にそのような情報は、ヒトまたは他の哺乳類での有用な用量および投与経路を決定するために使用できる。有効用量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。それゆえ実際に投与される量は、治療が施される個体によって変わり、好ましくは著しい副作用なしに所望の効果が達成されるような最適化量となるであろう。
【０１０９】
本発明の化合物の治療有効性および考えられる毒性は、細胞培養物または実験動物にて、標準製薬手順によって決定できる（たとえばＥＤ５０、個体群の５０％で治療的に有効な用量；およびＬＤ５０、個体群の５０％を致死させる用量）。治療効果と毒性効果との用量比が治療指数であり、ＬＤ５０のＥＤ５０に対する比として表すことができる。大きな治療指数を示す修飾治療薬化合物は、本発明の方法の実施において特に適切である。細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータは、ヒトまたは他の哺乳類で使用するための一連の投薬量を製剤するのに使用できる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、毒性をほとんど、または全く持たない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。投薬量は通例、利用する投薬形、患者の感受性、および投与経路によってこの範囲内で変化する。それゆえ最適量は、投与方法によって変化し、一般に、同じまたは同様の形で投与される従来の医薬品の量に従う。
【０１１０】
本発明の化合物は単独で、または１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与できる。たとえば癌の治療では、化合物は、これに限定されるわけではないが、アンドロゲンインヒビタ、たとえばフルタミドおよびルプロリド；抗エストロゲン、たとえばトモキシフェン；代謝拮抗物質および細胞毒性薬、たとえばダウノルビシン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、インターフェロンアルファ、メトトレキサート、プリカマイシン、メカプトプリン、チオグアニン、アドリアマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シタラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストラムスチン、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、ムタマイシン、ブスルファン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、ストレプトゾシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、およびイダマイシン；ホルモン、たとえばメドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エストラジオール、ロイプロリド、メゲストロール、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、エトポシド、ポドフィロトキシン、およびゴセレリン；窒素マスタード誘導体、たとえばメルファラン、クロラムブシル、メトロレタミン、およびチオテパ、ステロイド、たとえばベータメタゾン；および他の抗腫瘍薬、たとえば生ウシ型結核菌、ジカルバジン、アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ミトタン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびタキソテールを含む治療剤と組み合わせて投与できる。各症例での適切な量は、特定の患者によって変化し、当業者にただちに既知となるか、あるいは日常的な実験によってただちに決定されるであろう。
【０１１１】
本発明の化合物の投与は、いずれの有効な経路、たとえば非経口、局所、または経口経路によって実施される。投与方法は、吸入、頬側、髄内、静脈内、鼻腔内、直腸内、眼内、腹腔内、動脈内、関節内、嚢内、頸内、頭蓋内、管内、硬膜内、病巣内、筋肉内、腰椎内、壁内、眼内、術中、頭頂間、腹腔内、胸腔内、肺内、髄腔内、胸郭内、気管内、鼓室内、子宮内、血管内、および脳室内投与、および他の従来手段を含む。抗腫瘍活性を有する本発明の化合物は、腫瘍内に直接、腫瘍付近に、または腫瘍に血液を供給する血管に注入することができる。
【０１１２】
本発明のエマルジョン、マイクロエマルジョン、およびミセル製剤は、化合物の肺送達のために当業界で既知の適切なエアゾール高圧ガスを使用して噴霧することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、賦形剤および化合物の被験体への投与を促進する他の化合物を含む、適切な製薬的に許容される担体をさらに含む組成物へと製剤される。製剤および投与技法についてのさらなる詳細事項は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，イーストン、ペンシルベニア州）の最新版に見出される。
【０１１４】
経口投与用組成物は、当業界で周知の製薬的に許容される担体を使用して、経口投与に適切な投薬量で調剤できる。そのような担体によって、本発明の化合物を含有する組成物を、被験体による摂取に適切な錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤として製剤することができる。経口使用のための組成物は、たとえば固体賦形剤と組み合わせて、適切な追加の化合物を添加した後に所望ならば、錠剤または糖衣錠の核を得るために、場合により生じた混合物を破砕し、細粒の混合物を加工して製剤できる。適切な賦形剤は、炭水化物またはタンパク質フィラーを含む。これらはこれに限定されるわけではないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン；セルロース、たとえばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはナトリウムカルボキシメチルセルロース；およびアラビアおよびトラガカントを含むゴム；タンパク質、たとえばゼラチンおよびコラーゲンも同様に含む。所望ならば崩壊剤または可溶化剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムを添加できる。
【０１１５】
糖衣錠の核には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンも含有する、濃縮糖溶液、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物などの適切なコーティングが施される。製品識別のために、または活性化合物の量（すなわち投薬量）を特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。
【０１１６】
経口投与用化合物は、たとえばゼラチンで作成されたプッシュフィットカプセル剤としてはもちろんのこと、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングで作成された密封軟カプセル剤としても製剤できる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースまたはデンプンなどのフィラーまたはバインダー、タルクまたはステアリル酸マグネシウムなどの潤滑剤、そして場合により安定剤と混合された化合物を含有できる。軟カプセル剤では、共有結合体は安定剤を用いて、または用いずに、脂肪酸、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁される。
【０１１７】
局所または経鼻投与では、透過される特定のバリアに適した浸透剤は通例、製剤で使用される。これらの例は、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、メチルまたはイソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、およびアゾン（ａｚｏｎｅ）である。製剤を美観上許容されるようにするために、追加の薬剤をさらに含めることができる。これらの例は、脂質、ワックス、油、染料、香料、保存料、安定剤、および界面活性剤である。当業界で既知であるような角質溶解剤も含めることができる。例はサリチル酸および硫黄である。局所投与では、組成物は化合物の全身送達のための経皮軟膏またはパッチの形でもよく、従来の方法で調製できる（たとえばＢａｒｒｙ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ−−Ｄｅｋｋｅｒ）；Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋｓ）を参照。
【０１１８】
直腸投与では、組成物は坐剤または留置浣腸の形で投与される。そのような組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非炎症性賦形剤と化合物を混合することによって調製できる。適切な賦形剤は、これに限定されるわけではないが、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１１９】
これらの各種の添加剤それぞれの量は、当業者にただちに明らかとなり、最適量は同じ種類の投与のために設計された他の既知の製剤と同じである。
【０１２０】
本発明の化合物を含有する組成物は、当業界で既知である方法と同様の方法で製造できる（たとえば従来の混合、溶解、造粒、糖衣作成、粉末化、乳化、カプセル化、エントラッピングまたは凍結乾燥工程によって）。組成物は、従来の手段（たとえばコーティング）によって、適切な放出特性、持続放出、またはターゲット放出を提供するために修飾することもできる。上記のように、１つの実施形態において、化合物はエマルジョン剤として製剤される。
【０１２１】
化合物を含有する組成物は、塩として提供され、これに限定されるわけではないが塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、およびコハク酸を含む多くの酸によって形成することができる。塩は対応する遊離塩形よりも、水性または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい。
【０１２２】
化合物および許容される担体を含有するように処方された組成物は調製された後に、使用のために適切な容器に入れて、ラベル付けできる。それゆえ別の態様において、本発明はキットを提供する。
【０１２３】
本発明のトコフェロール修飾治療薬化合物は、水中油型エマルジョンおよびミセル製剤として投与に適切である。化合物は、少ない投与量を可能にするために高薬剤装填を提供する。
【０１２４】
本発明のトコフェロール修飾カンプトセシン化合物を含有するエマルジョン剤は、カンプトセシン投与の従来方法と比較して、化合物のラクトンの安定性向上を提供する。トコフェロール修飾カンプトセシン化合物では長い血漿半減期が達成され、化合物への腫瘍の長期暴露が引き起こされる。トコフェロール修飾化合物は、腫瘍細胞のリポイド膜を通じた高度の透過を実現する。本発明のトコフェロール修飾カンプトセシン化合物によって、未修飾カンプトセシンおよび現在利用できるカンプトセシン類似物質と比較して、毒性上昇を伴わない、より高い抗腫瘍反応が提供される。
【０１２５】
ｍ＝１の式（２）、ｎ＝１の式（３）、または式（８）を有する本発明の化合物は、上述したように特に除外された化合物を含まないが、組成物、エマルジョン製剤、マイクロエマルジョン製剤、およびミセル製剤はそのような制限なしに、式（１）〜（８）を有する本発明の化合物を含むことが認識されるであろう。組成物、エマルジョン製剤、マイクロエマルジョン製剤、およびミセル製剤を投与する方法、ならびに組成物、エマルジョン製剤、マイクロエマルジョン製剤、およびミセル製剤を投与する工程によって治療できる症状を治療する方法は、同様に本発明の化合物に関して限定されない。
【０１２６】
以下の実施例は、本発明を限定するのではなく、例示するために提供する。
【実施例】
【０１２７】
（実施例１）
代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物：トコフェロールスクシナートカンプトセシンの調製
５００ｍＬフラスコにｄ−α−トコフェロールコハク酸１０．６グラム、カンプトセシン６．９７グラム、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（ＣＭＰＩ）６．１３グラム、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）５．８６グラム、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍＬを投入した。混合物を室温にて２４時間攪拌し、次に５０℃にて４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次に濾過して沈殿を除去して、濾液を収集した。濾液にクロロホルム２５０ｍＬおよび脱イオン水１５０ｍＬを添加して、分離漏斗を使用して水画分を除去した。クロロホルム画分を分離漏斗内で脱イオン水（３ｘ１５０ｍＬ）によって洗浄し、収集して、無水ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過によって除去し、クロロホルムを回転蒸発器によって減圧下で除去して、暗黄色固体を得た。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率：９．５０グラム、５５．２％）。
【０１２８】
【化１５】
2007509978.tif 000017
元素分析  Ｃ５３Ｈ６８Ｎ２Ｏ８の計算値：Ｃ，７３．９２；Ｈ，７．９６；Ｎ，３．２５。
実測値：Ｃ，７３．６１；Ｈ，７．９０；Ｎ，３．１７。
【０１２９】
（実施例２）
代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物：トコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製
方法１．１００ｍＬフラスコにｄ−α−トコフェロールコハク酸１．０６グラム、チオニルクロライド０．４７６グラム、およびトルエン５０ｍＬを投入した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒は回転蒸発器を用いて５０℃によって除去し、残留物を収集した。残留物に１０−ヒドロキシカンプトセシン０．７２８グラムおよび無水テトラヒドロフラン４０ｍＬを攪拌しながら添加した。次にテトラヒドロフラン１０ｍＬ中のトリエチルアミン０．４０４グラムを反応混合物に滴加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過して、白色粉末を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集した。溶媒は回転蒸発器を用いて除去した。残留物を収集し、アセトンおよびクロロホルムの移動相を用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：４、ｖ／ｖ）。（収率：０．８５グラム、４８．４％）。
ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：ｍ／ｚ８７７（Ｍ）＋。
分析  Ｃ５３Ｈ６８Ｎ２Ｏ９の計算値：Ｃ，７２．５８；Ｈ，７．８１；Ｎ，３．１９。実測値：Ｃ，７２．５２；Ｈ，７．８４；Ｎ，３．２１。
【０１３０】
あるいは、トコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシンは以下に述べるように調製できる。
【０１３１】
方法２．１００ｍＬフラスコにｄ−α−トコフェロールスクシナート２．６５グラム、チオニルクロライド０．８９グラム、およびトルエン２０ｍＬを投入した。混合物を室温にて２４時間攪拌した。トルエンおよび過剰なチオニルクロライドは、真空蒸留を用いて５０℃にて除去した。残りの残留物をクロロメタン１５ｍＬに溶解させて、溶液Ａを供給した。１００ｍＬフラスコに１０−ヒドロキシカンプトセシン０．９グラム、トリエチルアミン０．５ｍＬ、および新たに脱水したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｍＬを攪拌しながら添加した。次に溶液Ａ  １５ｍＬを混合物中に滴下漏斗を介して５分間に渡ってゆっくり添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を真空蒸留によって濃縮した。酢酸エチル１５０ｍＬを残留物に添加した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ１００ｍＬ）によって洗浄した。混合物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過によって除去し、次に酢酸エチルを真空蒸留によって除去した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率：１．１４グラム、５２．５％）。
【０１３２】
（実施例３）
代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物：トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製
方法１．５００ｍＬフラスコにｄ−α−トコフェロールスクシナート２２．５グラム、チオニルクロライド７．６グラム、およびトルエン２００ｍＬを投入した。混合物を室温にて２４時間攪拌した。トルエンおよび過剰なチオニルクロライドを真空蒸留によって除去した。残りの残留物をクロロメタン１００ｍＬに溶解させ、溶液Ａを提供した。溶液Ａをただちに使用し、空気に露出させなかった。５００ｍＬフラスコに、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン７．８グラム、トリエチルアミン７ｍＬ、および新たに脱水したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５０ｍＬを攪拌しながら添加した。溶液Ａ１００ｍＬを混合物中に滴下漏斗を介して３０分間に渡ってゆっくり添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を真空蒸留によって濃縮した。酢酸エチル５００ｍＬを残留物に添加した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ２００ｍＬ）によって洗浄した。混合物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過によって除去し、次に酢酸エチルを真空蒸留によって除去した。粗生成物を、アセトンを用いた再結晶によって精製した。（収率：１５．１８グラム、８３．９％）。
融点  １７１〜１７３℃。
【０１３３】
【化１６】
2007509978.tif 000018
ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：ｍ／ｚ９０５（Ｍ）＋，９２８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
分析  Ｃ５５Ｈ７２Ｎ２Ｏ９の計算値：Ｃ，７２．９８；Ｈ，８．０２；Ｎ，３．０９。実測値：Ｃ，７２．８７；Ｈ，８．０１；Ｎ，２．８８。
【０１３４】
あるいは、トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンは以下に述べるように調製できる。
【０１３５】
方法２．５００ｍＬフラスコにｄ−α−トコフェロールスクシナート８．４８グラム、チオニルクロライド３．８１グラム、およびトルエン２５０ｍＬを投入した。混合物を室温にて一晩攪拌した。トルエン、および過剰のチオニルクロライドは回転蒸発器を用いて５０℃にて除去し、残留物を収集した。残留物に７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン６．２７グラムおよびナトリウム−無水テトラヒドロフラン２５０ｍＬを攪拌しながら添加した。次にテトラヒドロフラン５０ｍＬ中のトリエチルアミン３．２３グラムを混合物に滴加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過して、白色粉末を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）によって洗浄した。濾液を収集した。溶媒を回転蒸発器によって除去した。粗生成物をアセトン中での再結晶により精製した。（収率：８．２８グラム、５７．２％）。
【０１３６】
（実施例４）
代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物：１０，２０−ジ（トコフェロールスクシナート）７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製
１００ｍＬフラスコにトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン０．９０５グラム、ｄ−α−トコフェロールコハク酸０．５３グラム、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド０．２５５グラム、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．２４４グラムおよびジオキサン５０ｍＬを投入した。混合物を室温にて２４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過して固体相を除去し、濾液を収集した。溶媒を真空蒸留によって除去した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製した。（収率：０．６４グラム、４４．８２％）。
【０１３７】
【化１７】
2007509978.tif 000019
ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：ｍ／ｚ１４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ８８Ｈ１２４Ｎ２Ｏ１３の計算値：Ｃ，７４．５４；Ｈ，８．８１；Ｎ，１．９８。
実測値：Ｃ，７４．３１；Ｈ，８．９６；Ｎ，１．７５。
【０１３８】
【化１８】
2007509978.tif 000020
（実施例５）
代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物：ヘキサ（エチレングリコール）リンカーを用いたトコフェロール−カンプトセシン結合体の調製
ヘキサ（エチレングリコール）トコフェロールスクシナートの調製。２５０ｍＬフラスコで、ｄ−α−トコフェロールコハク酸２．６５グラムおよびヘキサ（エチレングリコール）２．８２グラムをトルエン１００ｍＬに攪拌しながら溶解させた。トルエンは回転蒸発器を用いて除去した（共沸蒸留によって乾燥）。混合物に、クロロホルム１００ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０８グラム、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇを添加した。混合物を一晩攪拌した。ヘキサン中の４０％アセトンを用いた薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を脱イオン水で３回洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、クロロホルム画分を収集して、無水ＭｇＳＯ４上で２時間乾燥させた。濾過後、クロロホルムを回転蒸発器によって除去した。粗生成物は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、およびヘキサン中の３０％アセトンという溶媒を連続で使用して精製した。（収率：０．５３グラム、１３．３３％）。
【０１３９】
トコフェロール−スクシニル−ヘキサ（エチレングリコール）コハク酸の調製。１００ｍＬフラスコ上で調製したヘキサ（エチレングリコール）トコフェロールスクシナート１．４２グラム、コハク酸無水物０．２グラム、スズ（ＩＩ）エチルヘキサノアート２滴、およびキシレン２５ｍＬを投入した。混合物を４時間に渡って還流させた。反応が完了した後、溶媒を回転蒸発器によって除去した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率：０．８６４グラム、５４％）。
【０１４０】
ヘキサ（エチレングリコール）リンカーを用いたトコフェロールスクシナートカンプトセシンの調製。１００ｍＬフラスコに上で調製したトコフェロール−スクシニル−ヘキサ（エチレングリコール）コハク酸０．８２２グラム、カンプトセシン０．３グラム、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド０．４７グラム、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．４５グラム、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍＬを投入した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応が完了した後、溶媒を真空蒸留によって除去し、残留物を収集した。残留物に酢酸エチル１００ｍＬを添加した。３０分間の攪拌の後、混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を収集および濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率：０．３４２グラム、３０．４％）。
【０１４１】
【化１９】
2007509978.tif 000021
ＭＳ（ポジティブＥＳＩ）：ｍ／ｚ１２２５（Ｍ）＋。
元素分析  Ｃ８８Ｈ１２４Ｎ２Ｏ１３の計算値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，７．９０；Ｎ，２．２９。
実測値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，８．０４；Ｎ，２．０７。
【０１４２】
【化２０】
2007509978.tif 000022
（実施例６）
代表的なトコフェロール修飾パクリタキセル化合物：トコフェロールスクシナートパクリタキセルの調製
２５０ｍＬフラスコにトコフェロールコハク酸５．８３グラム、チオニルクロライド２．３８グラム、およびトルエン５０ｍＬを投入した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒は回転蒸発器を用いて５０℃にて除去し、残留物を収集した。残留物にパクリタキセル８．５４グラムおよび無水テトラヒドロフラン１００ｍＬを攪拌しながら添加した。次にテトラヒドロフラン５０ｍＬ中のトリエチルアミン１．５２グラムを反応混合物に滴加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過して、白色粉末を酢酸エチルによって３回洗浄した（３ｘ１０ｍＬ）。濾液を収集した。溶媒を回転蒸発器によって除去した。残留物を収集して、アセトンおよびヘキサン中での再結晶によって精製した（収率：１１．５６グラム、８４．６％）。
【０１４３】
分析  Ｃ８０Ｈ１０３ＮＯ１８の計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，７．５９；Ｎ，１．０２。実測値：Ｃ，７０．０２，Ｈ，７．８３；Ｎ，０．９３。
【０１４４】
（実施例７）
代表的なトコフェロール修飾ドセタキセル化合物：トコフェロールスクシナートドセタキセルの調製
２５０ｍＬフラスコにｄ−α−トコフェロールコハク酸９．８６グラム、ドセタキセル５．０グラム、無水Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．８３グラム、４−（ジメチルアミノ）ピリジン５００ｍｇ、およびクロロホルム１５０ｍＬを投入する。混合物を室温にて一晩攪拌する。混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を収集した。溶媒を回転蒸発器によって除去し、残留物を収集する。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４５】
（実施例８）
モノ−トコフェロールフタレートの調製
１００ｍＬフラスコにｄｌ−α−トコフェロール８．６１グラム、フタル酸無水物２．９６グラム、スズ（ＩＩ）５０ｍｇ、２−エチルヘキサノアート、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍＬを投入した。混合物を約１４０℃にて２４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル１５０ｍＬに注入した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液によって３回洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥させた。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製した（収率：３．６グラム、３１．１％）。
【０１４６】
【化２１】
2007509978.tif 000023
分析  Ｃ３７Ｈ５４Ｏ５の計算値：Ｃ，７６．７８；Ｈ，９．４０．実測値：Ｃ，７６．５７；Ｈ，９．２９。
【０１４７】
【化２２】
2007509978.tif 000024
（実施例９）
モノ−トコフェロールテレフタレートの調製
１００ｍＬフラスコにｄｌ−α−トコフェロール４．３０グラム、テレフタル酸３．３２グラム、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド２．５５グラム、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．２４４グラム、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍＬを投入した。混合物を５０℃にて４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル１５０ｍＬに注入した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液によって３回洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥させた。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中の３０％エチルエーテルを用いて精製した（収率：１．６０グラム、２７．６％）。
【０１４８】
【化２３】
2007509978.tif 000025
分析  Ｃ３７Ｈ５４Ｏ５の計算値：Ｃ，７６．７８；Ｈ，９．４０．実測値：Ｃ，７６．６４；Ｈ，９．３９。
【０１４９】
【化２４】
2007509978.tif 000026
（実施例１０）
代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物：トコフェロールテレフタレートカンプトセシンの調製
１００ｍＬフラスコに上で調製したモノ−トコフェロールテレフタレート１．１６グラム、カンプトセシン０．７０グラム、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド０．５１１グラム、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．４８９グラムを投入した。混合物を５０℃にて一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル１５０ｍＬに注入した。混合物を濾過して、濾液を収集した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥させた。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率：０．５６０グラム、３０．８％）。
【０１５０】
【化２５】
2007509978.tif 000027
分析  Ｃ５７Ｈ６８Ｎ２Ｏ８の計算：Ｃ，７５．３０；Ｈ，７．５４；Ｎ，３．０８。実測値：Ｃ，７４．９１；Ｈ，７．５６；Ｎ，３．０２。
【０１５１】
【化２６】
2007509978.tif 000028
（実施例１１）
代表的なトコフェロール修飾カンプトセシン化合物：トコフェロールシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシラート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製
トコフェロールシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸の調製。２５０ｍＬフラスコ内で１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物１．５４グラム、ｄ−α−トコフェロール８．６グラム、アルミニウムトリクロライド１．３４グラム、およびシクロヘキサン１００ｍＬの混合物を還流下で約３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、それを濾過した。濾液を希塩酸水溶液で洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮して、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率：３．３２５グラム、５６．９％）。
【０１５２】
トコフェロールシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシラート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製。上で調製したトコフェロールシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸１．０８グラム、チオニルクロライド０．４４グラム、およびトルエン２０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。トルエンおよび過剰なチオニルクロライドを真空蒸留によって除去し、残留物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させて、溶液Ａを提供した。１００ｍＬフラスコ内でＳＮ３８  ０．３５０グラムを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｍＬに溶解させて、溶液Ｂを提供する。溶液Ａおよびトリエチルアミン０．１８６ｇを溶液Ｂに添加した。混合物室温にて一晩攪拌した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率：０．５９グラム、６８．９％）。
【０１５３】
（実施例１２）
代表的なトコフェロール修飾ドキソルビシン化合物：トコフェロールスクシナートドキソルビシンの調製
１００ｍＬフラスコに等モル（１ミリモル）のトコフェロールコハク酸、ドキソルビシン、およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ならびに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍＬを投入する。混合物を室温にて反応の完了まで攪拌する。混合物を濾過して白色沈殿を除去し、濾液を収集する。溶媒は回転蒸発器を用いて除去し、残留物を収集する。生成物を再結晶、またはシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーのどちらかによって精製する。
【０１５４】
（実施例１３）
代表的なトコフェロール−修飾ヒドロキシジン化合物：トコフェロールスクシナートヒドロキシジンの調製
１００ｍＬフラスコに等モル（１ミリモル）のトコフェロールコハク酸、およびチオニルクロライド、ならびにトルエン５０ｍＬを投入する。混合物を室温にて一晩攪拌する。溶媒は回転蒸発器によって５０℃にて除去し、残留物を収集する。残留物にヒドロキシジン１ミリモルおよびクロロホルム４０ｍＬを攪拌しながら添加する。次にクロロホルム１０ｍＬ中のトリエチルアミン１ミリモルを反応混合物に０〜５℃にて滴加する。次に混合物を室温にて一晩攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する（３ｘ５０ｍＬ）。有機相を収集し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥する。ＭｇＳＯ４の除去後に、溶媒を回転蒸発器によって除去する。残留物を収集し、粗生成物を再結晶、またはシリカカラムクロマトグラフィーのどちらかによって精製する。
【０１５５】
（実施例１４）
代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物の溶解性
本実施例において、本発明の代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの溶解性を、各種溶媒中のカンプトセシンの溶解性と比較した。
【０１５６】
複数の溶媒におけるカンプトセシン、トコフェロールスクシナートカンプトセシン、およびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの溶解性を決定した。化合物を一定の攪拌および温度の下で各溶媒に飽和まで溶解させた。生じた溶液を遠心分離にかけて、上澄みを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
【０１５７】
各種溶媒中のカンプトセシン、トコフェロールスクシナートカンプトセシン、およびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの比較溶解性（ｍｇ／ｇ）を表１に示す。
【０１５８】
（表１．カンプトセシンおよびトコフェロールスクシナートカンプトセシンの溶解性比較）
【０１５９】
【表１】
2007509978.tif 000029
１  ＶＥＳＡ−ＳＮ３８：トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン
２  ＶＥＳＡ−ＣＰＴ：トコフェロールスクシナートカンプトセシン。
【０１６０】
表１の結果は、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの両方が、油中で実質的な溶解性を有し、ビタミンＥ（α−トコフェロール）中で特に高い溶解性を有することを示している。
【０１６１】
（実施例１５）
代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物含有エマルジョン
本実施例において、本発明のトコフェロール修飾治療薬化合物を含有する代表的なエマルジョンについて述べる。
【０１６２】
Ａ．トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンエマルジョン
実施例３に述べたように調製したトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンをビタミンＥに溶解させて、次にマイクロフルイダイザー（Ｍ１１０Ｙ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、および生理食塩水の存在下で乳化し、以下の組成（重量％）を有するエマルジョンを生成した：
【０１６３】
【化２７】
2007509978.tif 000030
エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約５０ｎＭであり、粒子の９９％は８０ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃で保管したときに少なくとも３ヶ月間は見られなかった。
【０１６４】
Ｂ．トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンエマルジョン
実施例３に述べたように調製したトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンをビタミンＥに溶解させて、次にマイクロフルイダイザー（Ｍ１１０Ｙ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して、ＴＰＧＳおよび生理食塩水の存在下で乳化し、以下の組成（重量％）を有するエマルジョンを生成した：
【０１６５】
【化２８】
2007509978.tif 000031
この処方は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７を含む、上で述べたように調製したエマルジョンよりも、黄色く濃厚なエマルジョンを生じた。エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約７５ｎｍであり、粒子の９９％は１７０ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃で保管したときに少なくとも３ヶ月間は見られなかった。
【０１６６】
Ｃ．トコフェロールスクシナートカンプトセシンエマルジョン
実施例１で述べたように調製したトコフェロールスクシナートカンプトセシンをビタミンＥに溶解させて、次にマイクロフルイダイザー（Ｍ１１０Ｙ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して、ＴＰＧＳ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、および生理食塩水の存在下で乳化し、以下の組成（重量％）を有するエマルジョンを生成した：
【０１６７】
【化２９】
2007509978.tif 000032
エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約４０ｎｍであり、粒子の９９％は７５ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃で保管したときに少なくとも３ヶ月間は見られなかった。
【０１６８】
Ｄ．トコフェロールスクシナートカンプトセシンエマルジョン
実施例１で述べたように調製したトコフェロールスクシナートカンプトセシンをビタミンＥに溶解させて、次にマイクロフルイダイザー（Ｍ１１０Ｙ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して、ＴＰＧＳ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、および生理食塩水の存在下で乳化し、以下の組成（重量％）を有するエマルジョンを生成した：
【０１６９】
【化３０】
2007509978.tif 000033
エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約３０ｎｍであり、粒子の９９％は１００ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃で保管したときに少なくとも３ヶ月間は見られなかった。
【０１７０】
Ｅ．トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンエマルジョン
実施例３で述べるように調製したトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンをビタミンＥに溶解させて、次にマイクロフルイダイザー（Ｍ１１０Ｙ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して、ＴＰＧＳおよびクエン酸緩衝生理食塩水の存在下で乳化し、以下の組成（重量％）を有するエマルジョンを生成した：
【０１７１】
【化３１】
2007509978.tif 000034
エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約６０ｎｍであり、粒子の９９％は１５０ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃〜２５で保管したときに少なくとも３ヶ月間は見られなかった。
【０１７２】
Ｆ．トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンエマルジョン
実施例３で述べたように調製したトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンをビタミンＥに溶解させて、次にマイクロフルイダイザー（Ｍ１１０Ｙ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して、ＴＰＧＳおよびスクシナート緩衝生理食塩水の存在下で乳化し、以下の組成（重量％）を有するエマルジョンを生成した：
処方１
【０１７３】
【化３２】
2007509978.tif 000035
エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約７０ｎｍであり、粒子の９９％は１７０ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃および２５℃で保管したときに少なくとも３ヶ月間は見られなかった。
【０１７４】
処方２
【０１７５】
【化３３】
2007509978.tif 000036
エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約７０ｎｍであり、粒子の９９％は１７０ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃、２５℃、および４０℃で保管したときに少なくとも１ヶ月間は見られなかった。
【０１７６】
処方３
【０１７７】
【化３４】
2007509978.tif 000037
エマルジョンを０．２μｍフィルタによって濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。平均粒径はサブミクロン粒径測定器（Ｎｉｃｏｍｐ  Ｍｏｄｅｌ  ３７０）によって決定されたように約９５ｎｍであり、粒子の９９％は２２０ｎｍ未満であった。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃、２５℃、および４０℃で保管したときに少なくとも１ヶ月間は見られなかった。
【０１７８】
Ｇ．トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＶＥＳＡ−ＳＮ３８）ミセル製剤
トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンを、ＴＰＧＳ、ＰＥＧ（３００）、およびエタノールを含有する混合物に約５０℃〜約６０℃の温度で、約１時間に渡って攪拌しながら溶解させて透明溶液を生成した。この溶液に脱イオン水（ＤＩ水）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７およびＤＩ水、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８およびＤＩ水、または０．９％  ＮａＣｌ水溶液のどれかを添加して以下の処方１〜５をそれぞれ生成した。処方を２、３分攪拌して、以下の組成（重量％）を有する透明ミセルを生成した：
処方１
【０１７９】
【化３５】
2007509978.tif 000038
処方溶液を０．２μｍフィルタで濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃で保管したときに少なくとも１１週間は見られなかった。
【０１８０】
処方２
【０１８１】
【化３６】
2007509978.tif 000039
処方溶液を０．２μｍフィルタで濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃で保管したときに少なくとも１１週間は見られなかった。
【０１８２】
処方３
【０１８３】
【化３７】
2007509978.tif 000040
処方溶液を０．２μｍフィルタで濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃および２５℃で保管したときに少なくとも１１週間は見られなかった。
【０１８４】
処方４
【０１８５】
【化３８】
2007509978.tif 000041
処方溶液を０．２μｍフィルタで濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃、２５℃または４０℃で保管したときに少なくとも１週間は見られなかった。
【０１８６】
処方５
【０１８７】
【化３９】
2007509978.tif 000042
処方溶液を０．２μｍフィルタで濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。ＨＰＬＣによって測定されたように、沈殿または濃度低下の証拠は、４℃で保管したときに少なくとも３週間は見られなかった。
【０１８８】
Ｈ．トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＶＥＳＡ−ＳＮ３８）ミセル製剤
トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンを、ＴＰＧＳ、ＰＥＧ（３００）、およびエタノールを含有する混合物に約５０℃〜約６０℃の温度で、約１時間に渡って攪拌しながら溶解させて透明溶液を生成した。この溶液にスクシナート緩衝生理食塩水を添加して以下の処方１および２を生成した。処方を２、３分攪拌して、以下の組成（重量％）を有する透明ミセルを生成した：
処方１
【０１８９】
【化４０】
2007509978.tif 000043
処方溶液を０．２μｍフィルタで濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。
【０１９０】
処方２
【０１９１】
【化４１】
2007509978.tif 000044
処方溶液を０．２μｍフィルタで濾過して、滅菌ガラスバイアルに保管した。
【０１９２】
（実施例１６）
ヒトアルブミンの存在下での代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物のラクトンの試験管内安定性
本実施例では、本発明の代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンのラクトン形の、ヒトアルブミンの存在下での試験管内安定性を、カンプトセシンのラクトン形の試験管内安定性と比較した。
【０１９３】
ラクトン（環Ｅ）がカンプトセシン活性の重要な部分であり、生理条件（ｐＨ＝７．４）下では安定でないことが報告されているため、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンのラクトンの安定性を得た。ラクトンを加水分解から保護して、それゆえ生理条件にて改善されたラクトン安定性を提供するために、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの油相での溶解性を考慮する。ラクトン安定性を評価するために、４％ヒト血清アルブミンを含有する生理食塩水緩衝溶液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）を３７℃にて、カンプトセシン（ＤＭＳＯに溶解）、トコフェロールスクシナートカンプトセシンエマルジョン（実施例１５Ｃで述べたように調製、本明細書では「ＳＮ２３００エマルジョン」と呼ぶ）またはトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンエマルジョン（実施例１５Ａで述べたように調製、本明細書では「ＳＮ２３１０エマルジョン」と呼ぶ）の存在下でインキュベートした。蛍光検出による高速液体クロマトグラフィーを使用して、時間に対するラクトン形の濃度の低下を分析した。
【０１９４】
図１２は、ヒト血清アルブミンの存在下での、カンプトセシン、トコフェロールスクシナートカンプトセシン（ＳＮ２３００）、およびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ２３１０）の、時間に対するラクトン形の濃度の変化パーセントを示す。トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンのラクトンの安定性は、カンプトセシンよりも大きい。ラクトンの安定性のこの劇的な上昇は、未修飾カンプトセシン親化合物と比較して活性の向上を引き起こすことがある。
【０１９５】
（実施例１７）
代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物の試験管内細胞毒性
本実施例において、本発明の代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの試験管内細胞毒性を、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ＳＮ３８、イリノテカン、およびトポテカンの試験管内細胞毒性と比較した。
【０１９６】
ＧＩ５０（５０％の成長阻害）値によって測定したように、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの試験管内細胞毒性を調査して、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ＳＮ−３８、イリノテカンおよびトポテカンの国立癌研究所（ＮＣＩ）のＧＩ５０値と、以下の癌細胞株：ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−１７７）（小細胞肺）、ＨＣＴ−１５（ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−２２５）（結腸直腸）、ＨＴ−１１６（ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−２４７）（結腸直腸）、ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−３８）（結腸直腸）、ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−２２）（乳房）、およびＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−１６１）（卵巣）において比較した。
【０１９７】
試験は、対応する細胞培地で希釈したトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（実施例１５Ａで述べた）およびトコフェロールスクシナートカンプトセシン（実施例１５Ｃで述べた）エマルジョン製剤を使用して実施した。細胞を試験物質の各種の濃度と４８時間の期間に渡って接触させた。４８時間の終了時にＡＬＡＭＡＲ  ＢＬＵＥによる染色を実施して、生細胞の数を決定して、細胞成長阻害の程度を被験体群と比較して計算した。阻害パーセント対濃度をＨｉｌｌ式に適合させて、５０％の成長阻害を生じる濃度（ＧＩ５０）を決定した。
【０１９８】
試験した細胞株のトコフェロールスクシナートカンプトセシン（ＳＮ２３００）、トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ２３１０）、カンプトセシン、イリノテカン、およびトポテカンに対する感受性を表２および図１３に示す。
【０１９９】
（表２．５０％細胞成長阻害を生じる比較薬物濃度（ＧＩ５０））
【０２００】
【表２】
2007509978.tif 000045
ＣＰＴ：カンプトセシン；１０−ＨＯ−ＣＰＴ：１０−ヒドロキシカンプトセシン；ＳＮ３８：７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン；ＶＥＳＡ−ＣＰＴ：トコフェロールスクシナートカンプトセシン；ＶＥＳＡ−ＳＮ３８：トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン。
【０２０１】
表２の結果は、本発明のトコフェロール修飾治療薬化合物の製剤が有効な抗腫瘍活性を提供することを示している。
【０２０２】
図１３は、試験した細胞株のうち４つで決定されたトコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンのＧＩ５０値（５０％成長阻害を生じる濃度）のプロットである。これらの同じ癌細胞株でカンプトセシン、イリノテカン、およびトポテカンについてＮＣＩによって報告された値も比較として含む。高いＧＩ５０値は、５０％阻害を生じるために低い薬物濃度に相当する。グラフから、本発明の化合物、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンがカンプトセシンと同様に高レベルの細胞毒性活性を示すことが明らかである。
【０２０３】
（実施例１８）
代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物の薬物動態学
本実施例において、本発明の代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの薬物動態学を、カンプトセシン、イリノテカン、およびトポテカンと比較した。
【０２０４】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでのトコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの薬物動態特性を、薬物化合物（ＳＮ２３００エマルジョンおよびＳＮ２３１０エマルジョン）のエマルジョン製剤の外側尾静脈を介しての約１４ｍｇ薬物化合物／ｋｇ体重の用量でのボーラス静脈内投与後に調査した。血液サンプルは、投与後１２０時間まで頚静脈を介して収集した。血漿中の各カンプトセシン誘導体の濃度は、蛍光検出を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。非コンパートメント解析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ４．１）を使用して実施した。
【０２０５】
トコフェロールスクシナートカンプトセシン（ＳＮ２３００）およびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ２３１０）の薬物動態特性を、図１４Ａおよび１４Ｂにそれぞれ述べる。図１４Ａおよび１４Ｂは、トコフェロールスクシナートカンプトセシン（ＳＮ２３００エマルジョン）およびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ２３１０エマルジョン）の、薬物化合物１３．８ｍｇ／ｋｇ体重の静脈注射後の濃度−時間値をそれぞれ示す。図１４Ａおよび１４Ｂを参照すると、特にトコフェロールスクシナートカンプトセシンの静脈内投与後の長期血漿中半減期が示されている。
【０２０６】
トコフェロールスクシナートカンプトセシン（ＳＮ２３００）、トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ２３１０）、カンプトセシン、イリノテカン、およびトポテカンの計算した血漿中消失半減期、平均滞留時間、およびクリアランスを表３に与える。
【０２０７】
「血漿中消失半減期」という用語は、平衡に到達した後に血漿中の薬物濃度を５０％低下させるのに必要な時間を指す。「消失速度定数」という用語は、単位時間当たりに消失した薬物の割合を指す。１次消失では、消失速度は血清薬物濃度に正比例する。消失速度と血清薬物濃度との間に直線関係がある。１次プロセスで消失した薬物量は濃度ともに変化するが、消失した薬物の割合は一定のままである。
【０２０８】
「クリアランス」という用語は、体が薬物を消失させる能力の尺度を指し、薬物除去のいずれかの経路によって単位時間当たりに除去される薬物の理論分布体積（すなわちｍＬ／分）である。消失を説明するために、クリアランスは除去される薬物の量を示すのではなく、むしろ薬物が完全に除去されなければならない体液、たとえば血液または血漿の体積を示すことを明らかにすることが重要である。「分布体積」という用語は、血中に見出されたのと同じ濃度で薬物の全量を溶解させるのに必要な計算された体液の体積を指す。それは体内の薬物量を体液（血液、血漿、血清）中の測定濃度を関連付ける比例定数である。
【０２０９】
（表３．カンプトセシン、イリノテカン、およびトポテカンと比較した、トコフェロールスクシナートカンプトセシン（ＳＮ２３００）およびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ２３１０）のラットへの静脈内投与後の比較薬理動態パラメータ）
【０２１０】
【表３】
2007509978.tif 000046
ａ  Ｅｌ−Ｇｉｚａｗｙ  ＳＡ，Ｈｅｄａｙａ  ＭＡ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３：３６４−３７０（１９９９）．
ｂ  Ａｔｓｕｍｉ  Ｒ，Ｏｋａｚａｊｉ  Ｏ  Ｈａｋｕｓｕｉ  Ｈ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８（８）：１１１４−１１１９（１９９５）。
【０２１１】
表３は、トコフェロールスクシナートカンプトセシン（ＳＮ２３００）およびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ２３１０）の計算した血漿中消失半減期がそれぞれ、市販の類似物質の約３０倍および３倍長いことを示している。より大きい平均滞留時間（ＭＲＴ）およびより低いクリアランス速度は、これらの新しい誘導体へのより長い腫瘍暴露時間を示唆し、このことは化学療法効果の向上の可能性を示しうる。
【０２１２】
治療薬化合物の親油性修飾によって、親治療薬化合物の血漿中消失半減期を延長させることができる。本発明の化合物は、親油性部分（たとえばトコフェロール部分）のおかげで、親治療薬と比較して血漿中消失半減期を延長した。トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンについて上で示したように、親化合物と比較して血漿中消失半減期は著しく延長される。
【０２１３】
（実施例１９）
ヒト腫瘍異種移植での代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物の生体内抗腫瘍活性
本実施例では、本発明の代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物、トコフェロールスクシナートカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの生体内抗腫瘍活性を、イリノテカンの抗腫瘍効果と比較した。
【０２１４】
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト腫瘍異種移植。胸腺欠損マウスに細胞懸濁物（１０７細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が適切なサイズに達したときに、動物を無作為に８匹の群に分け、以下の化合物を薬物化合物１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ｑ１ｄｘ５のスケジュールで連続２週間に渡って静脈内投与した：
生理食塩水対照群
イリノテカン
ＳＮ２３００エマルジョン
ＳＮ２３１０エマルジョン。
【０２１５】
ＨＴ−２９ヒト腫瘍異種移植。胸腺欠損マウスに１２ゲージ套管針を用いて腫瘍断片３０〜４０ｍｇを皮下移植した。十分な数のマウスに断片を移植したため、狭い重量範囲（１００〜２００ｍｇ）内の腫瘍を病期決定日（ｓｔａｇｉｎｇ  ｄａｙ、ＳＤ）の試験のために選択した。適正なサイズ範囲の腫瘍を持つ選択された動物を無作為に１０匹ずつの６群に分けて、以下の試験化合物を静脈内投与した：
生理食塩水対照群（２週間に渡ってｑ１ｄｘ５）
イリノテカン（１５ｍｇ／ｋｇ、２週間に渡ってｑ１ｄｘ５）
ＳＮ２３００エマルジョン（１５ｍｇ／ｋｇ、２週間に渡ってｑ１ｄｘ５）
ＳＮ２３１０エマルジョン（１５ｍｇ／ｋｇ、２週間に渡ってｑ１ｄｘ５）
ＳＮ２３００エマルジョン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄｘ１０）
ＳＮ２３１０エマルジョン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄｘ１０）。
【０２１６】
両方の異種移植試験で、投与開始後、動物体重および腫瘍を週に２回測定した。腫瘍測定はカリパスを使用して実施した（ミリメートル）；腫瘍体積は式：（長さｘ幅２）／２＝体積（ｍｍ３）に基づいて計算した。
【０２１７】
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト腫瘍細胞およびＨＴ−２９ヒト腫瘍細胞を移植した胸腺欠損マウスに投与されたＳＮ２３００およびＳＮ２３１０エマルジョンの抗腫瘍効果を図１５Ａおよび１５Ｂにそれぞれグラフで示す。生理食塩水対照およびイリノテカンの両方と比較して、ＳＮ２３００エマルジョンはこのモデルでは抗腫瘍効果をわずかに示すか、全く示さなかったのに対して、ＳＮ２３１０エマルジョンは実質的な抗腫瘍効果を示した。
【０２１８】
ＨＴ−２９異種移植試験の計算した腫瘍反応パラメータを表４に与える。投与開始５５日後に、対照群のマウスの３０％を腫瘍サイズ（＞４０００ｍｍ３）のために殺処分して、中央腫瘍サイズは３１３６ｍｍ３であった。これと同じ時点に、ＳＮ２３１０（ｑ３ｄｘ１０）群のマウスの８０％は測定可能な腫瘍を呈さなかった。加えてＳＮ２３１０（ｑｌｄｘ５）群は１２６ｍｍ３の中間腫瘍サイズを有していたが、４０％には測定可能な腫瘍がなかった。同時にイリノテカン群は１６３７ｍｍ３の中間腫瘍サイズを示した。結果は、ＳＮ２３１０の投与が著しい抗腫瘍活性を生じることを示した。
【０２１９】
（表４．ＨＴ−２９異種移植試験から計算した腫瘍反応パラメータ）
【０２２０】
【表４】
2007509978.tif 000047
＊この群の腫瘍の９０％は最大規定サイズになお到達しなかった。
Ｔ−Ｃ＝規定サイズに到達するまでの処置群（Ｔ）および対照群（Ｃ）の中央時間
％Ｔ／Ｃ＝（処置中央腫瘍重量）／（対照中央腫瘍重量）ｘ１００（第５５日）。
【０２２１】
本発明の好ましい実施形態を例示および説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなくその中で各種の変更を行えることが認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２２２】
【図１】図１は、トコフェロール修飾治療薬化合物を提供するためのｄ−α−トコフェロールとカルボキシル基を含有する治療薬との反応を図式的に示す；
【図２】図２は、塩化カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）および塩化リン基（−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｃｌ）によるトコフェロール官能基化、ならびにトコフェロール修飾治療薬化合物を提供するための生じた塩化酸と適切に官能基化された治療薬化合物との反応を図式的に示す；
【図３】図３は、ジカルボン酸無水物（コハク酸無水物）によるトコフェロール官能基化、ならびにトコフェロール修飾治療薬化合物を提供するための生じたカルボン酸と適切に官能基化された治療薬化合物との反応を図式的に示す；
【図４】図４は、トコフェロールスクシナートカンプトセシンの調製を図式的に示す；
【図５】図５は、トコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシンおよびトコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製を図式的に示す；
【図６】図６は、１０，２０−ジ（トコフェロールスクシナート）７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製を図式的に示す；
【図７】図７は、ポリ（エチレンオキシド）基を含有するトコフェロールスクシナートカンプトセシンの調製を図式的に示す；
【図８】図８は、トコフェロールスクシナートパクリタキセルの調製を図式的に示す；
【図９】図９は、トコフェロールスクシナートドセタキセルの調製を図式的に示す；
【図１０】図１０は、トコフェロールテレフタレートカンプトセシンの調製を図式的に示す；
【図１１】図１１は、トコフェロールシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシラート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの調製を図式的に示す；
【図１２】図１２は、カンプトセシンのラクトン形および本発明の２つの代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物（ＳＮ２３００、トコフェロールスクシナートカンプトセシン；およびＳＮ２３１０、トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン）の試験管内安定性を比較するグラフである；
【図１３】図１３は、ＮＣＩによりカンプトセシン、イリノテカンヒドロクロライド（イリノテカン）、およびトポテカンヒドロクロライド（トポテカン）について報告されたＧＩ５０値と、細胞株：Ｈ４６０、ＨＣＴ−１１６、ＨＴ２９、およびＯＶＣＡＲ−３に対して本発明の２つの代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物（ＳＮ２３００およびＳＮ２３１０）で得られたＧＩ５０値を比較するグラフである；
【図１４Ａ】図１４Ａは、本発明の２つの代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物（図１４Ａ、ＳＮ２３００；および図１４Ｂ、ＳＮ２３１０）１３．８ｍｇ／ｋｇの静脈注射後の濃度−時間値のグラフである；
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、本発明の２つの代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物（図１４Ａ、ＳＮ２３００；および図１４Ｂ、ＳＮ２３１０）１３．８ｍｇ／ｋｇの静脈注射後の濃度−時間値のグラフである；
【図１５Ａ】図１５Ａは、２つの異なる腫瘍モデル（図１５Ａ、ＮＣＩ−Ｈ４６０；および図１５Ｂ、ＨＴ−２９）における、生理食塩水、イリノテカン、および本発明の２つの代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物（ＳＮ２３００およびＳＮ２３１０）で治療したｘｅｎｏｇｒａｐｈにおける時間に対する腫瘍成長（ｍｍ３）を示すグラフである。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、２つの異なる腫瘍モデル（図１５Ａ、ＮＣＩ−Ｈ４６０；および図１５Ｂ、ＨＴ−２９）における、生理食塩水、イリノテカン、および本発明の２つの代表的なトコフェロール修飾治療薬化合物（ＳＮ２３００およびＳＮ２３１０）で治療したｘｅｎｏｇｒａｐｈにおける時間に対する腫瘍成長（ｍｍ３）を示すグラフである。
【図１】
2007509978.tif 000048
【図２】
2007509978.tif 000049
【図３】
2007509978.tif 000050
【図４】
2007509978.tif 000051
【図５】
2007509978.tif 000052
【図６】
2007509978.tif 000053
【図７】
2007509978.tif 000054
【図８】
2007509978.tif 000055
【図９】
2007509978.tif 000056
【図１０】
2007509978.tif 000057
【図１１】
2007509978.tif 000058
【図１２】
2007509978.tif 000059
【図１３】
2007509978.tif 000060
【図１４Ａ】
2007509978.tif 000061
【図１４Ｂ】
2007509978.tif 000062
【図１５Ａ】
2007509978.tif 000063
【図１５Ｂ】
2007509978.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月25日(2005.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔはトコフェロール部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは室温にて約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導される治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物。
【請求項２】
前記治療薬化合物が室温にて約１００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記治療薬部分がタキサンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記治療薬部分がパクリタキセルまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記治療薬部分がドセタキセルまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記治療薬部分がカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記治療薬部分が１０−ヒドロキシカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記治療薬部分が７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍ＝０であり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍ＝０であり、そしてｎ＝２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔはトコフェロール部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄはパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つから誘導された治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物。
【請求項１５】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記カンプトセシン誘導体が１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記カンプトセシン誘導体が７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
式
Ｔ−Ｌ−Ｄ
を有する化合物であって、
式中、Ｔはトコフェロール部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；そして
Ｄはパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つである、
化合物。
【請求項１９】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記カンプトセシン誘導体が１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記カンプトセシン誘導体が７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
トコフェロールスクシナートパクリタキセル。
【請求項２３】
トコフェロールスクシナートドセタキセル。
【請求項２４】
トコフェロールスクシナートカンプトセシン。
【請求項２５】
トコフェロールスクシナート１０−ヒドロキシカンプトセシン。
【請求項２６】
トコフェロールスクシナート７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン。
【請求項２７】
エマルジョンであって：該エマルジョンは、
（ａ）油相であって、該油相は、
（ｉ）式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは、室温にて約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導される治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物；
（ｉｉ）親油性媒体；
を含む、油相と；
（ｂ）水相と
を含む、エマルジョン。
【請求項２８】
前記治療薬部分が、室温において約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導されている、請求項２７に記載のエマルジョン。
【請求項２９】
前記治療薬部分が、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つである、請求項２７に記載のエマルジョン。
【請求項３０】
前記親油性部分がトコフェロールである、請求項２７に記載のエマルジョン。
【請求項３１】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項２７に記載のエマルジョン。
【請求項３２】
前記親油性媒体がトコフェロールを含む、請求項２７に記載のエマルジョン。
【請求項３３】
ミセル製剤であって、該ミセル製剤は：
（ａ）式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは、室温にて約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導される治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物；および
（ｂ）水相
を含む、ミセル製剤。
【請求項３４】
前記治療薬部分が、室温において約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導されている、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
前記治療薬部分が、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つである、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３６】
前記親油性部分がトコフェロールである、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３７】
前記リンカー部分がスクシナートである、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３８】
細胞増殖疾患を治療する方法であって、該方法は、該治療を必要とする被験体に、式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物の治療的有効量を投与する工程を包含し、
式中、Ｔはトコフェロール部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは細胞増殖疾患を治療するのに有効な治療薬化合物から誘導された治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
方法。
【請求項３９】
前記化合物を投与する工程が、該化合物を含むエマルジョンを投与する工程を包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物を投与する工程が、該化合物を含むミセル製剤を投与する工程を包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療薬部分がパクリタキセルまたはその誘導体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記治療薬部分がドセタキセルまたはその誘導体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療薬部分がカンプトセシンまたはその誘導体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
医薬品の製造における請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは室温にて約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導される治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝２または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物。
【請求項４６】
式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄはパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、またはそれらの誘導体の少なくとも１つから誘導された治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝２または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物。
【請求項４７】
細胞増殖疾患を治療する方法であって、該方法は、該治療を必要とする被験体に、式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物の治療的有効量を投与する工程を包含し、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは細胞増殖疾患を治療するのに有効な治療薬化合物から誘導された治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝２または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
方法。
【請求項４８】
細胞増殖疾患を治療する方法であって、該方法は、該治療を必要とする被験体に、エマルジョンを投与する工程を包含し、該エマルジョンは：
（ａ）油相であって、該油相は、
（ｉ）式
（Ｔ−Ｌ）ｎ（Ｔ）ｍＤ
を有する化合物であって、
式中、Ｔは親油性部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｄは、室温にて約５００μｇ／ｍＬ未満の水中溶解度を有する治療薬化合物から誘導される治療薬部分であり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；そして
ｍ＋ｎ＝１、２、または３であり；
該ｎ個のＴ−Ｌ部分は該リンカー部分を介して該治療薬部分に共有結合され、該ｍ個の親油性部分が該治療薬部分に共有結合される、
化合物；
（ｉｉ）親油性媒体；
を含む、油相と；
（ｂ）水相と
を含む、
方法。
【国際調査報告】
2007509978.tif 000065
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