(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の４−ハロゲンピリジンを安定化する方法に関し、式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｙは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニルカルボニルアミン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミンであり、そしてｎは１又は２であり、１つ又はいくつかの式（Ｉ）の化合物が、１つ又はいくつかの第二級アミン又は第三級脂肪族アミン若しくは第三級混成脂肪族−芳香族アミンと混合されることを特徴とする。  【化１】2007517813.tif 000016
2007517813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）
【化１】
2007517813.tif 000012
（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｙは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニルカルボニルアミン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミンであり、そして
ｎは、１又は２である）
の４−ハロピリジンを安定化する方法であって、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を１つ又はそれ以上の第二級アミン及び／又は第三級脂肪族アミン若しくは第三級混成脂肪族−芳香族アミンと混合することを包含する、方法。
【請求項２】
ＸがＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが水素又はフッ素である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、次の式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）
【化２】
2007517813.tif 000013
の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
各々の場合において、１つの式（Ｉ）の化合物及び１つのアミンが使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
第二級アミンの含有量、及び／又は第三級脂肪族アミン若しくは第三級混成脂肪族−芳香族アミンの含有量が、全体で０.０５％〜５.０％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
第二級アミンが、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
第三級脂肪族アミンが、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジシクロヘキシルエチルアミン又はウロトロピンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
第三級混成脂肪族−芳香族アミンが、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）１つ又はそれ以上の次の式（Ｉ）
【化３】
2007517813.tif 000014
（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｙは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニルカルボニルアミン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミンであり、そして
ｎは、１又は２である）
の４−ハロ置換ピリジン誘導体、並びに
（ｂ）１つ又はそれ以上の第二級アミン及び／又は脂肪族第三級アミン若しくは混成脂肪族−芳香族第三級アミン
を包含する混合物であって、（ａ）４−クロロピリジン及び（ｂ）ジメチルアミン、ジ−（ｎ−ブチル）アミン又はトリエチルアミンを包含する混合物を除外する、混合物。
【請求項１２】
ＸがＣｌである、請求項１１に記載の混合物。
【請求項１３】
Ｙが水素又はフッ素である、請求項１１または１２に記載の混合物。
【請求項１４】
ｎが１である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、次の式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）
【化４】
2007517813.tif 000015
の化合物である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１６】
各々の場合において、１つの式（Ｉ）の化合物及び１つのアミンが使用される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１７】
第二級アミンの含有量、及び／又は第三級脂肪族アミン若しくは第三級混成脂肪族−芳香族アミンの含有量が、全体で０.０５％〜５.０％である、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１８】
第二級アミンが、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミンである、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１９】
第三級脂肪族アミンが、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジシクロヘキシルエチルアミン又はウロトロピンである、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２０】
第三級混成脂肪族−芳香族アミンが、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
４−ハロピリジンは、室温での貯蔵中不安定な化合物であり、そしてそれ自体は公知の方法を介して、例えば対応する４−ヒドロキシピリジンをＰＣｌ5又はＰＯＣｌ3を用いて塩素化することによって合成的に得られる化合物である（Ｗｉｂａｕｔ及びＢｒｏｅｋｍａｎｎ、Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ  ７６５９、７８、５９３〜６０３）。
【背景技術】
【０００２】
製造プロセスに起因した不純物、特に酸の残留物は、４−ハロピリジンの分解及びオリゴマー生成物の形成を導く。４−クロロピリジンの場合に形成される生成物の一例は、塩化Ｎ−（４’−ピリジル）−４−クロロピリジニウムダイマーの塩である（Ｗｉｂａｕｔ及びＢｒｏｅｃｋｍａｎｎ、Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ  １９６１、８０、３０９〜３１２）。
【０００３】
Ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇら（Ｗｉｂａｕｔ及びＢｒｏｃｋｍａｎｎ、Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ  １９５１、７０、１０５〜１１１）は、４−ニトロピリジンは１０％重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって安定化され得、この場合、４−ニトロピリジンの９０％が、６０℃で１２時間経過しても依然として変化せずに存在したことを述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｗｉｂａｕｔ及びＢｒｏｃｋｍａｎｎによれば（Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ  １９６１、８０、３０９〜３１２）、第一級アミンＮＨ2Ｒ（Ｒ＝ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ12Ｈ25）又は第二級アミンＮＨＲ’2（Ｒ’＝ＣＨ3、ｎ−Ｃ4Ｈ9）との４−クロロピリジンの混合物において、それぞれ対応する（４−ＮＨＲ）−ピリジン及び（４−ＮＲ’2）−ピリジンの形成が観察されたが、脂肪族第三級アミン又は混成脂肪族−芳香族第三級アミン（ＮＥｔ3、ジエチルアニリン）は、４−クロロピリジンと反応しなかった。４−クロロピリジンは、芳香族第三級アミンピリジンとＮ−（４’−ピリジル）ピリジニウム塩を形成する。４−クロロピリジンは、塩酸塩としてしか現在市販されておらず、この塩酸塩において、ピリジニウム塩の変化した電子状態が安定化を確実にしている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、次の式（Ｉ）の４−ハロピリジン
【化１】
2007517813.tif 000003
（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｙは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニルカルボニルアミン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミンであり、そして
ｎは、１又は２である。）
を安定化する方法であって、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を１つ又はそれ以上の第二級アミン及び／又は第三級脂肪族アミン若しくは第三級混成脂肪族−芳香族アミンと混合することを包含する方法に関する。
【０００６】
本発明はさらに、
（ａ）１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の４−ハロ置換ピリジン誘導体
（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｙは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミン、フェニルカルボニルアミン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミン、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミンであり、そして
ｎは、１又は２である。）
並びに
（ｂ）１つ又はそれ以上の第二級アミン及び／又は脂肪族第三級アミン若しくは混成脂肪族−芳香族第三級アミン
を包含する混合物であって、
（ａ）４−クロロピリジン及び（ｂ）ジメチルアミン、ジ−（ｎ−ブチル）アミン又はトリエチルアミンを包含する混合物を除外する混合物に関する。
【０００７】
この方法及び混合物において、各々の場合独立して、
Ｘは、好ましくはＣｌであり、
Ｙは、好ましくは水素又はフッ素であり、そして
ｎは、好ましくは１である。
【０００８】
この方法及び混合物において、各々の場合、１つの式（Ｉ）の化合物及び１つのアミンを用いることが好ましい。
【０００９】
特に、式（Ｉ）の化合物が、次の式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）
【化２】
2007517813.tif 000004
によって記載される方法又は混合物が好ましい。
【００１０】
上述の安定化方法又は上述の混合物において、当業者に公知のすべての第二級アミン又は好ましくは、脂肪族第三級アミン若しくは混成脂肪族−芳香族第三級アミンが用いられ得る。
【００１１】
第二級アミンは、例えば、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、好ましくはジイソプロピルアミンである。
【００１２】
第三級脂肪族アミンは、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジシクロヘキシルエチルアミン、ウロトロピン、好ましくはＴＭＥＤＡ、Ｎ−メチルモルホリン及びエチルジイソプロピルアミンである。
【００１３】
第三級混成脂肪族−芳香族アミンは、例えば、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、好ましくはＤＭＡＰである。
【００１４】
本発明の方法において、特に、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ−メチルモルホリン及びエチルジイソプロピルアミンを用いることが好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、医薬品合成の出発物質として有用である。例えば、欧州特許出願ＥＰ  ２８７  ９８２に記載され、そして疼痛及び鬱病の処置に利用され得る化合物の製造において、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）が使用される。４−ハロピリジンの出発物質が、特に第一に長期間の貯蔵に安定であり、第二にこの医薬品を汚染し得る不純物（例えば、分解生成物）の発生源ではなく、そして第三に発熱的に分解する物質としての安全性のリスクが見出されない場合が有利である。
【００１６】
神経損傷の処置に用いられることが見出される化合物Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンの製造において、例えば、４−クロロ−３−フルオロピリジンが用いられ得る。この塩素置換基は、塩基の付加によりアミンで置換される。
【００１７】
ハロピリジンを安定化する本発明の方法又はその混合物において、好ましくは、アミンの含有量は、１０％まで、好ましくは５％までである。
【００１８】
限られた安定性及びその安定性を増大させる本発明の方法は、例として化合物４−クロロピリジン及び４−クロロ−３−フルオロピリジン（４−ＣｌＦＰｙ）を用いて本明細書中下記に例示される。４−ＣｌＦＰｙの分解生成物を、より正確に調べた。
【００１９】
この分解生成物を明らかにするために、貯蔵中に沈殿した固体を吸引しながら濾過して取り出し、引き続いてクロマトグラフィーにより分離した。この目的のために、この固体をトリエチルアミンに溶解し、そして４：１酢酸エチル／エタノールの溶離剤を用いてシリカゲル上で分離した。これにより、２つの画分、すなわち上記の溶出系においてＲf＝０.８３を有する画分１及びＲf＝０.５３を有する画分２を得た。この２つの画分を、次の二量体化／異性化生成物として明らかにし得た。
【化３】
2007517813.tif 000005
【００２０】
異なる含有量のＴＭＥＤＡを有する４−ＣｌＦＰｙの２つの装入品を、２０〜２５℃でそれらの貯蔵安定性について調べた。
【表１】
2007517813.tif 000006
【００２１】
測定精度の範囲内で、４−クロロ−３−フルオロピリジンの含有量は、観察された期間にわたって変化せず、従って脂肪族第三級アミンＴＭＥＤＡは、４−ハロ置換ピリジンを安定化し得る。
【００２２】
この観察された効果をさらなる第三級アミン及び第二級アミンについて確認するために、次のアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン及びジイソプロピルアミンを、異なる混合で（Ａ：１０μｌ〜５ｍｌ；Ｂ：１０μｌ〜１ｍｌ）４−ＣｌＦＰｙのサンプルに各々添加し、そして室温での貯蔵後の分解生成物の含有量を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した（ブランク値：０.０９７％）。
【００２３】
【表２】
2007517813.tif 000007
【００２４】
【表３】
2007517813.tif 000008
【００２５】
コントロール実験の２０〜２５℃での貯蔵中に、固体を３１日目に検出し得、冷蔵庫サンプル（０〜５℃）においては、５９日目から同様に固体を観察した。サンプル中に固体が存在するとすぐに、均一系のサンプルを得ることはもはや不可能であり、その結果、二次的な成分はＧＣにおいて過少表示される。従って、後続の測定において前よりも低い値が実測された。
【００２６】
上記の測定の変動は、ガスクロマトグラフの積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）の誤差範囲内である。少量のアミンでさえ、４−クロロ−３−フルオロピリジンを安定化するのに十分である。言及され得る例は、２つの異なる濃度のＴＭＥＤＡの場合であり、すなわち希釈ケースＡにおいて、０.１３％のＴＭＥＤＡのみが検出される。対照的に、濃縮溶液Ｂは、０.６１％のＴＭＥＤＡを示す。第二級アミン及び／又は第三級脂肪族アミン若しくは第三級混成脂肪族−芳香族アミンを、合計０.０５％〜５.０％、好ましくは０.１％〜２.５％の濃度範囲で添加することにより、式（Ｉ）の４−ハロピリジン誘導体、好ましくは式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を安定化することが上記の実験から明らかである。
【実施例】
【００２７】
実施例１：４−クロロ−３−フルオロピリジンの特性決定（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）
【表４】
2007517813.tif 000009
【００２８】
実施例２：ＮＭＲ化学シフトによる二量体化／異性化生成物の特性決定
【表５】
2007517813.tif 000010
【００２９】
【表６】
2007517813.tif 000011
【国際調査報告】
2007517813.tif 000017
2007517813.tif 000018
2007517813.tif 000019
2007517813.tif 000020
2007517813.tif 000021
2007517813.tif 000022