(57)【要約】  本発明は、等方性焼結構造、およびリン酸カルシウムの粒子間で、複数の別々のサイズ範囲に統計学的に分布しているポアを有する多孔性リン酸カルシウムの骨形成剤に関する。この骨形成剤は、少なくとも２つ、好ましくは３つの別々のポアサイズ分布を有する。この多孔性は不規則な幾何学的形状を有する。リン酸カルシウムの焼結粒子は、５μｍから２０μｍまでの範囲でｄ50値を有し、６３μ未満の粒子サイズを有する。多孔全体での相互連結ポアの分担部は、１０μｍ未満のポアサイズに制限されている。この骨形成剤は、骨再生のための顆粒または成形体の形態で使用され得る。顆粒の場合において、最大ポア直径は、顆粒直径に一致する。本発明はまた、この骨形成剤を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
等方性焼結構造、およびリン酸カルシウムの焼結粒子間で、複数の別々のサイズ範囲に統計学的に分布しているポアを有する多孔性リン酸カルシウムの骨形成剤であって、少なくとも２つの別々のポアサイズ分布（Ｉ）および（II）から構成される多孔を有し、前記多孔は、不規則な幾何学的形状を有し、前記リン酸カルシウムの焼結粒子が５から２０μｍまでの範囲でｄ50値を有する６３μｍより小さな粒子サイズを有し、かつ前記多孔における相互連結孔の分担部は、１０μｍ未満のポアサイズに制限されていることを特徴とする、骨形成剤。
【請求項２】
前記２つの別々のポアサイズ分布（Ｉ）および（II）の最大値が、０．５〜１０μｍ（Ｉ）および１０〜１００μｍ（II）の範囲のポア直径であることを特徴とする、請求項１に記載の骨形成剤。
【請求項３】
好ましくはポアサイズ（Ｉ）〜（III）の３つの別々の範囲を有し、前記ポアサイズはそれらのサイズが統計学的に分布しており、かつこれらの３つの別々のポアサイズ分布の最大値が、０．５〜１０μｍ（Ｉ）、１０〜１００μｍ（II）、および１００〜５０００μｍ（III）の範囲のポア直径にあることを特徴とする、請求項１に記載の骨形成剤。
【請求項４】
別々のポアサイズ分布（Ｉ）〜（III）の体積の割合が、ポアサイズ分布（Ｉ）については２０〜４０体積％の範囲、ポアサイズ分布（II）については５〜４０体積％の範囲、およびポアサイズ分布（III）については１〜４０体積％の範囲であり、全多孔度として８５体積％の数字を超えないことを特徴とする、請求項１〜３に記載の骨形成剤。
【請求項５】
前記リン酸カルシウムが、相当な含量まで、特には少なくとも９５％の含量まで、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、アルカリ金属修飾および／またはアルカリ土類金属修飾されたリン酸三カルシウム、二リン酸カルシウム、Ｂ型炭酸アパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、またはこれらの混合物からなることを特徴とする、請求項１〜４に記載の骨形成剤。
【請求項６】
前記リン酸カルシウムが、好ましくは外来性のヒドロキシアパタイト相に応じて、９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムからなることを特徴とする、請求項１〜５に記載の骨形成剤。
【請求項７】
顆粒の形態であり、かつ５０〜１００００μｍの間のサイズ範囲に種々の顆粒画分で存在することを特徴とする、請求項１〜６に記載の骨形成剤。
【請求項８】
前記顆粒が実質的に均一でない幾何学的形状を有することを特徴とする、請求項７に記載の骨形成剤。
【請求項９】
前記顆粒が実質的に均一である幾何学的形状を有することを特徴とする、請求項７に記載の骨形成剤。
【請求項１０】
前記顆粒が実質的に球体形状を有することを特徴とする、請求項９に記載の骨形成剤。
【請求項１１】
別々のポアサイズ分布（II）または（III）の最大値が顆粒サイズと一致することを特徴とする、請求項７〜１０に記載の骨形成剤。
【請求項１２】
別々のポアサイズ分布（II）または（III）の最大値が顆粒画分の平均顆粒サイズの半分未満の数字であり、かつ好ましくは顆粒画分の平均顆粒サイズの１０から５０％までの間の範囲にあることを特徴とする、請求項１１に記載の骨形成剤。
【請求項１３】
特定の幾何学的デザインを有する成形体の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の骨形成剤。
【請求項１４】
統計学的な多孔に加えて、管状ポアの形態の特定の多孔を有する、請求項１３に記載の骨形成剤。
【請求項１５】
特定の管状孔が一次元、二次元、または三次元の孔によって形成され、機械加工によって導入され、０．５〜２ｍｍの範囲の直径であり、ならびに統計学的および管状の多孔からなる全多孔度が８５体積％の値を超えないことを特徴とする、請求項１３および１４に記載の骨形成剤。
【請求項１６】
緻密な成形体が、末梢からコアまでサイズおよび体積の割合が少しずつ変化するポアサイズ分布を有し、好ましくは末梢ゾーンでは特に全多孔度が３５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）が存在し、ならびにコアゾーンでは、特に全多孔度が８５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）および／または（III）が存在し、引張り応力方向に対して垂直であり、または曲げ応力に対して平行である移植片の最大寸法の１０％〜４０％の範囲を有する末梢ゾーンおよび６０％〜９０％のコアゾーンを有することを特徴とする、請求項１３〜１５に記載の骨形成剤。
【請求項１７】
その表面上および／またはその内部ポア構造中に、抗菌剤、創傷治癒促進剤、骨成長促進剤、および／または抗凝固剤物質を、適切な有効濃度で有することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１８】
特定の患者のために個別に作製された形状を有することを特徴とする、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１９】
標準化された寸法および形状で、好ましくは、立方体、直方体、円筒形、またはくさび形の形態で存在することを特徴とする、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項２０】
徴候関連の形状を有し、好ましくは、穿孔閉鎖、歯槽増強、または脊椎置換のためのケージのための充填物の形態であることを特徴とする、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項２１】
等方性焼結構造、および複数の別々のサイズの分布において統計学的に分布しているポアを有し、それ自体公知である出発物質および多孔性誘導剤を用いて開始する熱誘導性の固体状態反応の合成経路、それらの均質な混合、および焼結を経由する、リン酸カルシウムからなる骨形成剤を製造する方法であって、リン酸カルシウムがその出発原料から合成され、前記リン酸カルシウムが続いて粉砕されかつ化学量論的比率のその未反応出発物質の割合が加えられ、混合物は強烈にホモジナイズされ、引き続き、焼いて消散され得る少なくとも２つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが２つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、リン酸カルシウム成分を、焼いて消散され得る多孔性誘導剤の画分とともに、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして引き続いて成形し、多孔性誘導剤を加熱によって除去し、多孔性未焼結リン酸カルシウムボディーを必要な時間の間、反応／焼結温度まで加熱し、多孔性焼結体を引き続き室温まで冷却し、所望の型の顆粒または形状部分にすることを特徴とする、骨形成剤の製造方法。
【請求項２２】
その未反応の出発物質の割合が化学量論的比率である合成されたリン酸カルシウムの混合物に、好ましくは３つの多孔性誘導剤を、各場合においてこれらが３つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような様式で加えることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
合成された出発物質（Ｃ）に、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の割合、および焼いて消散され得る少なくとも２つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが２つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、前記混合物を、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして成形し、前記多孔性誘導剤を加熱によって除去し、そして材料を焼結して多孔性体を形成することを特徴とする、請求項２１および２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記合成された出発物質（Ｃ）に、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の割合、および焼いて消散され得る好ましくは３つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが３つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、前記混合物を、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして成形し、前記多孔性誘導剤を加熱によって除去し、そして材料を焼結して多孔性体を形成することを特徴とする、請求項２１〜２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記合成された出発物質（Ｃ）に、前記出発物質（Ｃ）の量に基づいて１〜５０重量％の間の量で、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の未反応混合物を加えることを特徴とする、請求項２３および２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記出発物質（Ｃ）がリン酸三カルシウム、好ましくは９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムであり、前記未反応出発物質（Ａ）および（Ｂ）が炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムであることを特徴とする、請求項２３〜２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記混合物に導入される前記合成出発物質（Ｃ）が、５〜２０μｍの範囲でｄ50値を伴う６３μｍより小さな粒子サイズを有することを特徴とする、請求項２３〜２６に記載の方法。
【請求項２８】
焼いて消散され得るかまたは揮発される加えられる多孔性誘導剤が同一または異なる化学的性質を有し、かつ０．５〜１０μｍ、１０〜１００μｍ、および１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分中に加えられることを特徴とする、請求項２１〜２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記多孔性誘導剤炭酸水素アンモニウムを使用する場合に、リン酸カルシウムの計算量に基づいて、１〜２０重量％の量において０．５〜１０μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、５〜４０重量％の量において１０〜１００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、そして１〜４０重量％の量において１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分が前記出発物質（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）の混合物に加えられることを特徴とする、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
１：２のモル比の割合でその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を有する前記合成出発物質（Ｃ）ならびに多孔性誘導剤の混合物の成形が、１００〜２５０ＭＰａの圧縮圧力下で平衡に実行されることを特徴とする、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
１：２のモル比の割合でその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を有する前記合成出発物質（Ｃ）ならびに焼いて消散され得る多孔性誘導剤の圧縮された混合物が、１３７３〜１５７３Ｋの範囲まで、０．５〜５Ｋ／分の範囲の加熱速度で加熱され、その温度で好ましくは２４〜７２時間保持され、そして０．５〜５Ｋ／分の冷却速度で室温まで再び冷却されることを特徴とする、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
制御される温度処理において、１１２３〜１２２３Ｋの範囲のさらなる温度保持工程が使用されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の骨組織における骨欠損の治療のための合成の、生体再吸収性骨形成剤に関する。この骨形成剤は、骨欠損を一時的に充填するために使用され、欠損している骨の再生のための案内道を形成し、同時に新たな骨の形成のための臨床的に理にかなった期間内に身体によって再吸収される。
【背景技術】
【０００２】
生物起源の骨置換剤および骨形成剤に加えて、骨欠損を充填するための合成生体材料もまた、長年の間知られてきた。特に、リン酸カルシウムは、この応用範囲のための重要な材料群として確立されてきた。骨のミネラル成分との化学的類似性のために、焼結された、及び焼結されていない、顆粒としての形状、または固体形状の小片状のヒドロキシアパタイト構造を有する材料に、特別な重要性が与えられている。とりわけ、非再吸収性移植片の中で、いわゆる「生体活性ガラスセラミックス」は、過去２０年間において、骨置換材料の範囲を広げてきた。
【０００３】
一般的な用語として、バイオセラミックスおよび類似材料の開発は２つの方向：身体における長期的な安定性を有し、かつ良好な加水分解耐性によって体液とは区別される材料、および一部はゆっくりと体液に溶解し、一部は明らかな異物反応を引き起こすことなく細胞分解に供せられる生体分解性材料に向かっており、その各々が臨床的に関連する徴候に関する理由を有することが言及され得る。
【０００４】
後者の材料群は、特に、骨再生アプローチとしての重要性が増加している。これは、欠損が形成される前の骨の元の自然の状態を回復させることに基づいており、「原状回復（ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏ  ａｄ  ｉｎｔｅｇｒｕｍ）」と呼ばれるプロセスである。このプロセスにおいて、新たな骨の形成および骨形成剤の生体再吸収／生体分解は、骨形成剤が一時的に欠損に充填され、骨誘導の案内道として欠損における骨の成長を促進し、そして同時に新たな骨の形成の速度に最適に一致する速度で身体によって再吸収されるような方法で同時に進行し、その結果、一方では骨形成剤は、その骨誘導特性を完全に果たすようになり得、他方では新たな骨の成長に対する障壁を形成しない。これら２つのプロセスが良好に一致するほど、より高く骨形成剤が品質評価されなければならない。
【０００５】
骨形成剤の再生能力は、その材料組成によってのみ支配されているのではない。同一の化学組成の物質でさえ、顕著に異なる再生能力を示し得る。この異なる挙動の理由は、一般的には、生体材料の微小構造にある。従って、相互連結する微小多孔性の重要性、ならびに骨への首尾よい材料の取り込みのため、およびまたその再吸収特性のためのバイオセラミック内のマクロポアの役割がここで認識される。この点に関して、先行技術は、現在、少なくとも５０体積％の全体の多孔性に達する、ミクロポアおよびマクロポアの焼結構造を有するバイオセラミックスを提示している。
【０００６】
しかし、多数の公開されている発明は、さらに高度な全体の多孔性にすでに進んでいる。欧州特許第０２６７６２４号は、リン酸カルシウムベースの骨置換材料を記載しており、これは、７５％までの全体の多孔性を有し、開口または閉鎖したポアを有し、移植片の異物反応に関しては開口ポアを特に重要視している。特に、１つの観察によれば、０．０１〜５０μｍの直径のポアでは、身体自体の防御細胞が材料をもはや異物として同定しないはずである。開口ポアの平均サイズは、０．０１〜２０００μｍの広範囲にわたり得る。
【０００７】
多孔性リン酸カルシウムから製造された微小多孔性骨補綴材料は、独国特許第３７１７８１８号によって保護されている。多孔性リン酸カルシウムの粒子は、０．０１μｍ以上でかつ１０μｍより小さい開口セルを有する。全体の多孔性は９０％までであり得る。この材料の根底にも、これが体液によって十分にすすがれたときに接着マクロファージはこの材料を異物として同定しないという観察がある。
【０００８】
独国特許第２９９２２５８５号によれば、０．５〜１０μｍの範囲の平均サイズを有し、かつ全多孔度が２０〜５０％の割合を有する相互連結的に連結されたミクロポア、ならびに５０〜１０００μｍの範囲の平均サイズを有し、かつ全多孔度が５０〜８０％の割合を有する、少なくともそのいくつかが相互連結的に連結されたマクロポアを特徴とし、相互連結的に連結されたマクロポアがミクロポアによってそれらの隣接するポアと連結され、マクロポアが典型的には多面体形状を有し、そして全多孔度が５０体積％よりも大きい、一時的骨欠損充填物がクレーム化されている。
【０００９】
独国特許第３４２５１８２号によって保護されている４０〜９０％の多孔性を有するリン酸カルシウムベースの骨置換材料は、球状ポアを有し、これらの実質的に球状のポアは、３〜６００μｍのサイズ範囲であり、かつ互いにおよび１〜３０μｍの直径を有するキャピラリーポアチャネルによって成形された表面に連結される。このポアチャネルは出発混合物に対する有機ファイバーの付加によって達成される。
【００１０】
独国特許第１９５８１６４９Ｔ１号による骨置換材料もまた、球状ポアを有し、同時に、骨成長を刺激するための移植物の表面上に存在する凹型のへこみを伴う。この球状ポアの平均ポア直径は、３００〜２０００μｍの範囲である。少なくともいくつかのマクロポアが相互連結的に連結される。さらなるミクロポアは記載されていない。
【００１１】
国際公開第０１／１３９７０Ａ１号および独国特許出願公開第１９９４０７１７Ａ１号によれば、多孔性β−ＴＣＰの再吸収可能な骨置換および骨形成材料成形部分が特許請求されており、これは、相互連結するミクロ多孔性および機械加工によって導入された管状ポアの形態の特定のマクロ多孔性を有する。管状ポアは、好ましくは骨成長の方向に配向される。
【００１２】
米国特許第６，５２１，２４６号は、全多孔度として少なくとも３０％の実質的に均一なマクロ、メソ、およびミクロ多孔性を有する、生物における骨治療における使用のためのリン酸カルシウムの無機成形体、ならびに製造方法を保護する。マクロ多孔性は、そこでは、１００μｍ以上のポアのことであり、メソ多孔性は１０〜１００μｍの直径を有するポアのことであり、そしてミクロ多孔性とは、１０μｍよりも小さなポアのことであると理解されている。すべてのポアの全体の多孔性は９５％までであり得る。
【００１３】
国際公開第０２／０８３１９４号によれば、相互連結された粒子からなる骨伝導性または骨誘導性の生体構造についての保護が請求されている。この粒子はマトリックスを形成し、これは、少なくとも１つの多孔性部分を有し、かつ３つまでの構造型からなり得る。基本構造は、１０〜５０μｍの間の平均ポアサイズを有する単様式ポアサイズ分布を有するミクロ構造である。さらなるメソ構造およびマクロ構造の構造型は、３Ｄ印刷技術によって加えられ得る。次いで、複数の構造型を有する生体構造は、２つの様式のポアサイズ分布を有する。国際公開第０２／０８３１９４号によれば、生体構造は、３Ｄ印刷技術によって作製された正確に規定された構造の特徴を有する成形体であることが理解される。
【００１４】
同様の成形体を作製する方法が国際公開第００／４２９９１号によって保護されている。この方法によって作製された成形体は、全多孔度は少なくとも３０％の、実質的に均一なマクロ、メソ、およびミクロ多孔性を有する。全多孔度が少なくとも５０％の成形体を使用する、骨再生の方法についてのさらなる保護が請求されている。
【００１５】
さらなる多孔性バイオセラミック成形体が、欧州特許第１１９７２３３号に従って保護され、これは、発泡リン酸カルシウムの成形体である。球状ポアはセラミックミクロ構造中で作製され、その結果、多数の実施例において、２つの様式のポアサイズ分布が水銀ポロシメータによって測定された。
【００１６】
国際公開第９８／１５５０５号によれば、多孔性バイオセラミック物品を製造する方法の保護が請求され、これは、同様に発泡方法を使用し、形成されたセラミックフォームはモノマーの重合によって安定化され、そしてこの物品は有機成分を除去するため、およびセラミック粒子を一緒に焼結させるために熱せられる。
【００１７】
国際公開第９２／２１３０２号は、異なる多孔性のゾーンからなる多孔性移植片についての保護を請求しており、この移植片の表面は、骨と一緒に成長することを補助するために、５０〜５００μｍの範囲のマクロポアを有する。
【００１８】
独国特許第３５３１１４４号から、多孔性ヒドロキシアパタイト材料が知られており、これは、骨欠損を充填するために、１０〜１００μｍの範囲のポアサイズ分布を有し、かつ全多孔度として２０〜５０％の範囲の開口ミクロ多孔性を有する顆粒の形態で使用され、移植片の形態では、２００〜２０００μｍの範囲のポアサイズ分布を有する。高い機械的要求に供せられる場合、移植片は、ミクロ多孔性材料の表層をさらに有し得る。
【００１９】
先行技術によれば、骨形成剤の再生能力は、結果的に、その多孔性の特異的形態によって相当な程度支配されることが仮定される。相互連結するミクロポアネットワークが主として材料の生体適合性を確保するのに対して、１００〜５００μｍのサイズ範囲の相互連結するマクロポアは、主として材料を通しての骨成長を促進する。材料が合成のものであるかもしくはウシ起源であるか、または材料が生体再吸収可能な骨形成剤であるかもしくは生体再吸収可能でない骨形成剤であるかは重要ではないようである。
【００２０】
再吸収可能な骨形成剤の場合、マクロポアは、欠損体積あたりの材料密度の減少の結果として、再吸収されなけらばならない材料がより少ない量であり、これは一方では、患者の代謝に対する負荷を減少し、そして他方では、再吸収プロセスに必要な時間の減少さえもたらすというさらなる利点をもたらす。生体再吸収可能な骨形成剤を用いる歯槽の充填後の歯インプラントの挿入などの引き続く治療は、従って、より早期の時点で可能であり、これは完全に患者の利点である。
【００２１】
しかし、それら自体に対して、当該先行技術において言及されている多孔性の構造的特徴は、生体再吸収可能な骨形成剤を特定化するためには完全に十分ではない。その焼結構造の強度、すなわち、焼結に供せられた骨形成剤の粉末粒子間の焼結された接触点の強度、およびそのサイズは、その生体適合性を支配するさらに重要な特徴である。セラミック粒子間のいわゆる焼結ネックは、焼結構造が、術後最初の数週間、少なくとも創傷治癒相を超えて保存され、かつ骨形成剤の構造が体液との接触の際に粒子に分解されないような、機械的安定性を有さなくてはならない。このような事象が起こりかつ焼結されたリン酸カルシウムの粒子が１０μｍよりも小さな粒子サイズを有するならば、これらは、創傷治癒に付随する炎症プロセスに加えて異物反応を誘発し、この異物反応は、骨修復プロセスを遅延または妨害し得る。
【００２２】
拡大解釈すれば、これはまた、粒子が、ポリマー結合（独国特許出願公開第１９６１４４２１Ａ１号）またはキセロゲルによるマスキング（例えば、国際公開第０１／５４７４７Ａ１号）などの他のメカニズムによって固定される場合においてのみ、非焼結材料に適用される。これらの場合においてもまた、粒子の自発的放出が、前述した理由のために回避されなければならず、またはこのような放出は、急性の炎症反応を引き起こすには不十分であり、臨床的に許容される量の粒子に限定されなければならない。
【００２３】
焼結された骨形成剤についてのさらに重要な品質基準は、再吸収プロセスとのみ組み合わせた粒子の放出を可能にする、１つのリン酸カルシウム粒子から他のリン酸カルシウム粒子までの強力な焼結ネックを有する、結果的に安定な焼結構造である。しかし、再吸収の間に放出される粒子に常に問題がないわけではない。Ｋｌｅｉｎらによって見い出されたように、溶解度の低い粒子は、食細胞によって外部に運ばれ得、かつ身体のリンパ系に蓄積し得る（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，６（１９８５）１８９−１９２）。リンパ節におけるこのような結晶粒子の長期的効果に関しては確固とした知見がまだ存在しない。このようなケースは、特に製造方法の不十分さのために、生体再吸収可能な骨形成剤が純粋な相形態で製造されず、生体吸収可能でないか、または困難を伴ってのみ生体吸収可能である相成分を含む場合に起こる。これは、とりわけ、骨欠損充填のためのβ−リン酸三カルシウムの使用初期において見い出された。化学量論から逸脱したり、不適切なプロセスを実行すると、リン酸三カルシウムの外来性相として顕著なレベルのヒドロキシアパタイトを生じた。焼結状態におけるその低い溶解性のために、ヒドロキシアパタイトは、リン酸三カルシウムの再吸収の過程において粒子型のままであり、食細胞によって欠損から離れて運ばれ、次いで、Ｋｌｅｉｎらによる研究が示す通り、周辺のリンパ節において見い出される。
【００２４】
このことは、特に、骨形成剤リン酸β−三カルシウムの品質を評価する場合、相純度の程度がさらなる重要な判断基準であることを意味する。上記のリスクを考慮して、ＡＳＴＭ  Ｆ  １０８８−８７（再認可１９９２）「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂｅｔａ−Ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」がβ−リン酸三カルシウムにおいて５重量％以下までのヒドロキシアパタイト含量を許容したとしても、外来性相の含量が低くなるほど、より高い評価が、β−リン酸三カルシウムに与えられる。
【００２５】
最近の製造方法は、現在、ヒドロキシアパタイトに関しては、９９重量％より良好な相純度で、β−リン酸三カルシウムを製造することが可能であり、これはすなわち、１重量％よりも明確に下である、その相の含量を有する。このような実質的に純粋な相生成物は、前述したリスクを除外するために、明確に実証可能なヒドロキシアパタイト含量を有するものよりも、ヒト身体における実施的応用のために常に好まれる。
【００２６】
当然、生体再吸収可能な骨形成剤の化学組成は、その再吸収速度に関して決定的な役割を果たす。合成の生体再吸収可能な骨形成剤の中でも、リン酸三カルシウムは（とりわけ、β−リン酸三カルシウムは）、最近１０〜１５年、注目されてきた。国際公開第９１／０７３５７号は、とりわけ、改善された再吸収性を有する骨形成剤を記載している。この目的は、骨形成の加速と同時に再吸収時間を減少させることである。その保護が請求されている物質は、化学修飾されたリン酸三カルシウムからなり、ここで、溶解性を改善するためにカルシウムイオンのいくつかが他のカチオンによって置換されている。
【００２７】
骨形成剤の化学組成が再生特性の唯一の原因ではないという事実は、リン酸三カルシウムの特定の場合において非常に明確である。製造条件に依存して、実験式Ｃａ3（ＰＯ4）2を有するリン酸三カルシウムは、２つの異なる結晶型、高温またはα型および低温またはβ型で製造され得る。化学的に、２つの型の間には全く違いは存在しない。しかし、これらの２つの型は、焼結構造、多孔性、焼結粒子のサイズ、および焼結ネックの強度などの他の点では同一の特徴を有するにも関わらず、体液との接触の際に全く違った挙動を示す。
【００２８】
室温において準安定性を示す高温型α−ＴＣＰは、比較的高エネルギー配置を構成し、これは、エネルギー関連の理由およびその結晶学的な類似性のために、体液と接触した際にヒドロキシアパタイトに自身を転換する（Ｌｉｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２２（２００１）２９９０）。ヒドロキシアパタイトのより低い溶解性のために、この相転換は、これがβ−ＴＣＰよりも高い溶解性のせいであるとしても、α−ＴＣＰの再吸収時間を顕著に延長する（Ｌｉｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２２（２００１）２９８１）。エネルギー的には比較的安定である低温度型β−ＴＣＰは、この相転換を示さず、それゆえに、同程度の焼結構造、ポア構造、および移植片ベッド活性を前提として、α型よりもより迅速に再吸収される。
【００２９】
骨欠損の再生のための公知の薬剤は、とりわけ、顆粒粒子におけるそれらの焼結構造およびポア構造の改善を目的として記載されている。ますます高い多孔性に向かう傾向がここで観察され、顆粒の全体の多孔性は、ミクロ多孔性およびマクロ多孔性の成分から構成される。ミクロ多孔性は、１０μｍよりも小さなポアサイズ分布を言及するものとして理解されるのに対して、マクロ多孔性のポアサイズは、１００μｍより上である。ミクロおよびマクロ多孔性の骨再生剤の現在の状態および開発は、マクロポア成分の増加によって特徴付けられ、これは、焼結された構造の機械的安定性をさらに弱める。このような骨再生剤について、このことは、これが欠損への輸送および導入の機械的ストレスに耐えられず、粒子に分解され、そしてなおおそらく結果として異物反応を誘発するという、さらに大きなリスクを生じる。
【００３０】
顆粒の粒子形状は種々の幾何的形状を有し得る。とりわけ、球状、卵形状、および多角形形状が知られている。実用的な臨床的使用のために、顆粒は、通常、５０〜２０００μｍの粒子帯において、および個々の場合においてはそれ以上で提供される。特定の徴候のために、例えば、５０〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、および１０００〜２０００μｍのように、粒子帯はさらに細分化される。
【００３１】
材料の多孔性が任意に増加されることを防ぐ、強度に関する限界が設定される；この限界は、欠損体積あたりの骨形成剤の量の減少をさらに制限する。ミクロポアおよびマクロポアの型における全体の多孔性がより高く押し出されるほど、顆粒粒子の機械強度が低くなる。欠損への顆粒の導入、または顆粒と、例えば患者自身の血液またはＰＲＰ（多血小板血漿）の混合によって、顆粒構造の破壊が起こることがあってはならない。これは、骨形成剤の全体の多孔性に制限を設定する。なぜなら、このような構造の破壊は、微細な粒子の形成のため、異物反応に起因する骨修復の問題を生じるからである。
【００３２】
さらに、臨床的実施からの情報は、これまではほとんど注目されてこなかった相互連結するマクロポア系を有するリン酸カルシウムセラミックスの場合における状況を示す。顆粒粒子において、表面から接近可能である少なくとも部分的に相互連結するマクロポア系は、この観察によれば、微生物のための避難場所を形成し得、かつ欠損における首尾よい骨再生に関するリスクを増加し得る。微生物がこのような部位にアクセスした場合、これらの部位には、抗生物質を用いる全身治療を施すのが不可能であるか、または可能であっても困難を伴う（Ｐａｌｍ，Ｆ．：Ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｅｒａｍｉｃｓ  ａｓ  ａ  ｂｏｎｅ  ｓｕｓｓｔｉｔｕｔｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ−Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒａｉｌ．ＩＭＯＩ，提出済み）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明の目的は、先行技術を改善することであり、特に、高度に全体にわたって多孔を有しながら、骨形成剤の十分な機械的強度を確保すること、および欠損の問題のリスクを減少することである。
【００３４】
本発明は、骨形成剤が骨の欠損に充填されるために十分な特定の機械的強度を有することを保証しながら、マクロ多孔の相互連結なしで、新規な多孔および焼結設計によって欠損の骨再生を改善する問題に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明に従うこの問題は、等方性焼結構造、およびリン酸カルシウムの焼結粒子間で、複数の別々のサイズ範囲に統計学的に分布しているポアを有する多孔性リン酸カルシウムの新規な骨形成剤を提供することによって解決される。この骨形成剤は、不規則な多角形の幾何学的形状の多孔を有し、かつ明確な最大値を有する少なくとも２つの別々のポアサイズ分布（Ｉ）および（II）を有する。一緒に焼結されるリン酸カルシウム粒子は、５から２０μｍまでの範囲でｄ50値を有し、６３μｍ未満のサイズである。これらのポアはリン酸カルシウムの粒子間に空の空間を形成し、相互連結孔の分担部（ｓｈａｒｅ）は、１０μｍ未満のポアサイズに制限されている。
【００３６】
本発明において、２つの別々のポアサイズ分布（Ｉ）および（II）の最大値は、ポアサイズ分布（Ｉ）については０．５〜１０μｍの範囲、およびポアサイズ分布（II）については１０〜１００μｍ（II）にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の特定の実施形態は、好ましくはポアサイズ分布（Ｉ）、（II）、および（III）の３つの別々の最大値を有する。この場合において、ポアサイズ分布の最大値は、ポアサイズ分布（Ｉ）については０．５〜１０μｍ、ポアサイズ分布（II）については１０〜１００μｍ、およびポアサイズ分布（III）について１００〜５０００μｍの範囲のポア直径にある。
【００３８】
先行技術と比較して、６３μｍよりも小さく、ｄ50値が５〜２０μｍであるリン酸カルシウムの焼結粒子のサイズが比較的大きくなるよう選択されて、その結果、粒子の５０％より多くがマクロファージに接近可能なサイズ（＜５μｍ）以上である。安定な焼結ネックから生じる強力なセラミック結合に加えて、このことは、異物反応を妨害するためのさらなる保護手段を提供する。
【００３９】
再吸収プロセスを加速するために、先行技術は、可能な限り、骨の内部成長に関連する１００〜２０００μｍのサイズ範囲の多数の相互連結マクロポアを作製することによって、欠損体積あたりに提供される材料を減少させるように試みている。しかし、一方ではマクロポアの数の増加が、材料の強度に対して有害な効果を有し、他方では、いわゆる問題の欠損中での骨形成剤の使用に付随するリスクを増大する。対照的に、本発明に従うと、相互連結マクロポアネットワークは除外され、そして１０μｍの上限が相互連結ポア系のサイズ／チャネル横断面に置かれる。同時に、製造方法の修飾の結果として、焼結ネックの強度の改善が得られる。
【００４０】
３つのポアサイズ分布におけるポアの量の比率が、要求に従って調整され、および意図される用途に一致させることが可能であることが、本発明に係る骨形成剤の特徴である。異なるポアサイズの量の比率の調整もまた、ポアサイズ分布（III）の統計学的なポアのレベルが特定のレベル以上に増加することを防ぎ、およびこれらのポアがどうにかして相互連結になることを妨害する。ポアサイズ分布（III）の統計学的ポアに加えて、またはその代わりに、管状ポアの形態の特定の多孔性が、特定の幾何学的寸法の成形体にさらに提供され得る。これらの管状ポアは、機械加工によって導入される。これらは、１つ、２つ、または３つの空間的方向に配向され得、通常、成形体の１つの表面から反対の表面に拡張する。１つの空間的配向にある管状ポアは、好ましくは平行して配置される。これらが複数の空間的方向に配向される場合、これらは互いに直角を形成し、かつ交差する。骨成長方向に配置される管状ポアに優先傾向が与えられ得る。
【００４１】
骨形成剤の最適な特性を得るために、全多孔度の多孔性におけるポアサイズ分布（Ｉ）〜（III）の体積の割合が、特定のパーセンテージの範囲内にある。相互連結マクロ多孔を除外しながら、良好な材料強度のために、以下が有利であることが見い出された：ポアサイズ分布（Ｉ）については２０〜４０体積％の範囲の割合、ポアサイズ分布（II）については５〜４０体積％の範囲の割合、およびポアサイズ分布（III）については１〜４０体積％の範囲の割合であり、全多孔度としては８５体積％に制限し、使用における十分な強度を確保する。
【００４２】
このアプローチに従って、ポアサイズ分布（II）および（III）のポアは、互いに、および相互連結ポア系（Ｉ）の単独によって表面に連結されると、骨形成剤の内部に微生物が侵入するのは不可能であり、結果として、後者は、抗生物質を用いる全身治療を回避することができない。
【００４３】
本発明に係る骨形成剤は、骨再生のために適切である任意の所望される材料から作製され得るが、相当な程度、特には少なくとも９５％程度は、α-リン酸三カルシウム、β-リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、アルカリ金属修飾および／またはアルカリ土類金属修飾されたリン酸三カルシウム、二リン酸カルシウム、Ｂ型炭酸アパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、またはこれらの混合物からなる群のリン酸カルシウムを含むことが好ましい。本発明の特定の実施形態は、外来性のヒドロキシアパタイト相に応じて、９９重量％以上の相純度を有するリン酸カルシウム、好ましくはβ−リン酸三カルシウムの骨形成剤に関する。
【００４４】
骨欠損を充填するための適切な顆粒の形態で、本発明に係る骨形成剤が使用され得る。このような顆粒についての通常の粒子サイズ分布は、５０〜１００００μｍのサイズ範囲、好ましくは５０〜８０００μｍのサイズ範囲にある。一般的に、粒子サイズは、特定の徴候のためにはより小さく、例えば、５０〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、および１０００〜２０００μｍなどが使用される。
【００４５】
本発明に係る骨形成剤の顆粒は、それらの用途に応じて、実質的に不均一、不規則、多角形の、幾何学的な形状を有し得るが、実質的に均一な幾何学的形状、例えば、球体形状もまた有し得る。
【００４６】
本発明に係る、顆粒の形態の骨形成剤のさらなる特徴は、ポア直径を顆粒直径に一致させることである。従って、顆粒についての有利な機械特性は、上記のサイズ範囲、すなわち、ポアサイズ分布（III）、または（III）が存在しない場合にはポアサイズ分布（II）の平均ポアサイズ直径が、問題の顆粒画分の平均顆粒サイズの５０％を超えない場合に達成される。従って、ポアサイズ分布（II）または（III）のポアサイズの最大値は、顆粒画分の平均顆粒サイズの１０〜５０％の範囲のサイズに好ましく存在する。
【００４７】
骨形成剤の要件は、顆粒の形態または成形された小片の形態で使用されるか否かによって異なる。より高い機械的要求は、通常、顆粒よりも成形された小片に求められるので、ポアサイズ分布（III）の割合は、本発明においては、ポアサイズ分布（II）が優勢となるように減少する。成形された小片としての骨形成剤の特定の実施形態の場合、ポアサイズ分布（III）の統計学的ポアおよび／または管状ポアの形態の特定のポアが、完全に不要となる。所望の小さい平均顆粒サイズを有する顆粒の場合、ポアサイズ分布（III）の統計学的ポアもまた、サイズ制限のために不要となる。この場合、顆粒サイズにポアサイズを一致させることが、ポアサイズ分布（II）によって実行される。
【００４８】
顆粒幾何学的形状に加えて、骨形成剤はまた、正確に規定された形状を有する成形された小片の形態で存在し得る。特定の形状を有する成形された小片の形態の骨形成剤は、コンピュータ制御された機械上で機械加工によって製造される。これによって、目的の幾何学的形状、好ましくは、立方体、直方体、円筒形、くさび形、および類似の小片が産生され得る。しかし、機能しない焼結小片もまた、特定の患者のための個々の移植片、または特定の徴候、例えば、穿孔閉鎖、脊椎置換のためのケージのための充填物、歯科部門のための歯槽増強、およびその他のための移植片を製造するために使用され得る。この場合、実施上、形状の種類に制限はない。
【００４９】
別々のポアサイズ分布を有する統計学的多孔に加えて、特定の多孔を（管状ポアの形態で）機械加工によって成形体に導入することもまた可能である。これらの管状ポアの配向は、好ましくは、骨の成長方向に一致し、従って、成形体への骨の成長を促進する。成形体上での機械的要件に応じて、一次元、二次元、または三次元の穴パターンが成形体に導入され得る。この特定の多孔は、好ましくは、０．５〜２ｍｍの範囲の直径である。統計学的および特定の多孔の全多孔度は、強度の理由から、８５体積％を超えるべきではない。
【００５０】
本発明において、成形体の横断面に対するポアサイズ分布は、一定および／または変動性である。適切な全多孔度を提供しながら、成形体の機械的強度を増加させるために、成形体は、末梢領域において密度の高い構造を作りかつポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）のポアのみを含むのに対して、その内部は、本発明において、統計学的多孔のすべての型の組み合わせを有する。そして、このような成形体の構造は、天然の骨の性質に近似する。機械的応力に依存して、一次元、二次元、または三次元の形態において特定の管状多孔は、このような成形体上でさらに重ね合わせられる。末梢ゾーンにおける全体の多孔性は、この場合、３５体積％の値を超えるべきではないのに対して、成形体の内部においては全体の多孔性は８５体積％に制限される。このゾーンの厚さは変動性であり、末梢ゾーンについての成形された小片の引張り応力に対しては垂直方向であり、曲げ応力に対しては平行である最大寸法の１０〜４０％の範囲である。コアゾーンについては６０〜９０％である。
【００５１】
本発明の特定の実施形態において、種々の活性成分、例えば、抗菌物質、ＰＲＰ、とりわけヒアルロン酸などの創傷治癒を促進する物質、骨成長を促進する活性成分、および／またはヘパリンなどの抗凝固剤活性物質と組み合わせて骨形成剤を使用することも可能である。このような場合においては、非常に様々な組み合わせが実行可能である。これらの活性成分は、表面に適用可能であり、この場合、これらは短い作用の相を有する；しかし、これらはまた、全体のポア構造を完全に満たすことができ、この場合、これらは、高い毛管力によってより長時間作用する。適用の型および活性成分または活性成分の組み合わせの選択は、このような場合において、特定の徴候に応じて実行されるのが好ましい。
【００５２】
本発明はさらに、等方性焼結構造、およびリン酸カルシウムの焼結粒子間で、複数の別々のサイズ範囲に統計学的に分布しているポアを有する、リン酸カルシウムに基づく骨形成剤を製造する方法に関する。この方法は、それ自体公知である出発物質を用いて開始する熱誘導性の固体状態反応による合成経路に基づく。製造のために、その未反応出発物質の混合物の割合を有する、事前に合成されたリン酸カルシウムの混合物に、強烈なホモジナイズの後、焼いて消散され得る少なくとも２つの多孔性誘導剤が加えられ、その量および粒子分布は、各場合においてそれらが２つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するようなものである。リン酸カルシウム成分および多孔性誘導剤は、さらなる粉砕なしで均質に混合および成形され、多孔性誘導剤は加熱によって除去され、多孔性未焼結体は必要な時間の間、反応／焼結温度まで加熱される。焼結体を引き続き室温まで冷却し、得られた多孔性リン酸カルシウムを所望の顆粒サイズに従って粉砕し、または成形体に加工する。
【００５３】
この方法の特定の実施形態は、好ましくは焼いて消散され得る多孔性誘導剤の３つの粒子画分を使用し、これは、多孔性リン酸カルシウムにおいて３つの別々のポアサイズ分布にあるポアを製造するために、それらの相対量およびそれらの粒子サイズ分布が少しずつ変化している。
【００５４】
リン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイトに関しては、９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムであることが好ましい。未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）は、この場合、炭酸カルシウムＣａＣＯ3およびリン酸水素カルシウムＣａＨＰＯ4であり；出発物質（Ｃ）は、以前に合成されたβ−リン酸三カルシウムである。１：２のモル比での未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）との混合の前に、合成されたβ−リン酸三カルシウムが、５〜２０μｍの範囲でｄ50値を有する、６３μｍ未満の粒子サイズまで粉砕される。このような粒子サイズ帯は、焼結に供せられた粉末粒子の大部分が上記の食作用可能なサイズ範囲以上であることを確保する。未反応の出発成分の量と組み合わせて、残りの微粉内容物は、β−リン酸三カルシウムの粒子のための強力な焼結結合を生じる。
【００５５】
例えば、等方性焼結構造、および複数の別々のサイズ分布に統計学的に分布しているポアを有するリン酸三カルシウムを、それ自体公知である出発物質を用いて開始する熱誘導性の固体状態反応の合成経路によって製造するために、あらかじめ合成された出発物質（Ｃ）を出発点とし、そこに、１：２のモル比のその未反応出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の適切な割合を加え、この混合物を強烈にホモジナイズし、引き続き、焼いて消散され得る少なくとも２つ（開始物質（Ｄ）および（Ｅ））、好ましくは３つ（開始物質（Ｄ）〜（Ｆ））の多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが所望される数の別々のポアサイズ分布の割合を増加または産生するような量および粒子分布で加える。リン酸カルシウム成分および多孔性誘導剤の混合物を、さらなる粒子粉砕なしでホモジナイズして成形し、多孔性誘導剤を加熱によって除去し、そして多孔体を反応／焼結に供する。
【００５６】
あらかじめ合成した出発物資（Ｃ）への、１：２のモル比の未反応出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の一定割合の付加は、一方ではポアサイズ分布（Ｉ）を有する相互連結孔を増加させるように働くが、他方では、あらかじめ合成された出発物質（Ｃ）の焼結挙動を改善するためにも働き、結果的に、多孔性β−リン酸三カルシウムの機械的強度が改善し、本発明において、使用された出発物質（Ｃ）の量に対して、重量で１〜５０％の範囲の量の割合の混合物に加えられる。
【００５７】
骨形成剤の意図される用途に対応して、その未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を１：２の比率での割合で伴うあらかじめ合成された出発物質（Ｃ）の混合物に、焼いて消散され得る多孔性誘導剤を、サイズ分布（Ｉ）、（II）、および（III）であるポアの所望の割合を得るために、特定の粒子サイズ分布および比率でさらに加える。
【００５８】
考慮される多孔性誘導剤には、十分に粉砕され得、かつ別々の粒子サイズ分布にされ得る、焼いて消散され得るか、または蒸発され得る任意の物質が含まれる。原理的には、化学的に同一の多孔性誘導剤または異なる多孔性誘導剤も使用して、３つのポアサイズを達成することが可能である。それらの以前の履歴のため、多孔性誘導剤は、実質的に不均一な幾何学的形状を有し、これは、不規則または多角形と記載され得、そしてそれらのサイズ分布は、所望のポアサイズ範囲にある。なぜなら、焼結に際して、これらはそれらのもともとの形状およびサイズに実質的に対応する中空空間を残すからである。出発物質の未反応化学量論的混合物に加え、ポアサイズ分布（Ｉ）については、０．５〜１０μｍの範囲でｄ50値を有する多孔性誘導剤、ポアサイズ分布（II）については、１０〜１００μｍの範囲でｄ50値を有する多孔性誘導剤、およびポアサイズ分布（III）については、１００〜５０００μｍの範囲のｄ50値を有する多孔性誘導剤が使用される。
【００５９】
リン酸カルシウムを合成するための出発物質の未反応化学量論的混合物が、ポアサイズ分布（Ｉ）を増加させるために、１〜５０重量％の量による比率で使用される。反応／焼結の間、これは、その純度に有害な効果を与えることなく、所望のリン酸カルシウムに転換される。これは、ポアサイズ分布（Ｉ）の範囲のポアの割合を増加させ、そして同時に、リン酸カルシウムの焼結構造の強化を生じる。
【００６０】
焼いて消散されて本発明に係る骨形成剤を産生し得る多孔性誘導剤として、特に、炭酸水素アンモニウムが適切であることが見い出された。ポアサイズ分布（Ｉ）を増加させるために、これは、１〜２０重量％の量で、０．５〜１０μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分の形態で、リン酸カルシウム成分の混合物に加えられる。ポアサイズ分布（II）を産生するために、１０〜１００μｍの範囲でｄ50値を有する炭酸水素アンモニウムが、５〜４０重量％の量で加えられるのに対して、ポアサイズ分布（III）を産生するために、１〜４０重量％の量で、１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有するその粒子画分が加えられる。使用される多孔性誘導剤の量は、使用されるリン酸カルシウムの量に関連して計算される。
【００６１】
焼いて消散され得る多孔性誘導剤を用いる、リン酸カルシウム成分の混合物の強烈な均質化およびその均質化（さらなる粒子の粉砕なしで）に加えて、成形は、とりわけ、機械加工される未加工の小片の製造のためにきわめて重要である。この場合、標準試料に対する実験テストの過程で、１００〜２５０ＭＰａの範囲の圧縮圧力を用いる等方性圧縮法が有利であることが見い出されている。
【００６２】
成形されたリン酸カルシウム成分および多孔性誘導剤の混合物は、制御された加熱処理に供せられ、また、ここでは、複数の処理工程が適切であり、多孔性誘導剤が凝華によって除去されるか、または焼いて消散され、未反応出発物質は、それらの化学量論的比率で所望のリン酸カルシウムを形成するように反応し、そして使用されるリン酸カルシウムの粉末粒子は、実用上「一緒に固まり」、強力な焼結ネックを形成する。同時に、所望のリン酸カルシウムの粉末粒子の存在は、適切な種形成および結晶化によって、未反応の開始原料からのその相の形成を促進し、その結果、９９重量％を超える高い相純度で形成されたリン酸カルシウムが達成される。
【００６３】
成形された混合物の熱処理は、関連する温度範囲における保持段階と組み合わせて、制御される加熱と冷却の両方のプログラムによって実行される。加熱および冷却の速度として、０．５〜５Ｋ／分の範囲の値が有利であることが見い出された。焼結小片がより中身が詰まり、かつより重くなると、使用のために選択される加熱および冷却の速度は低くなる。高い機械的要件のための焼結構造のための適切な保持温度は、１３７３〜１５７３Ｋの範囲であり、焼結温度の選択されるレベルは、未反応の出発物質の化学量論的混合物の加える量によって支配される。この混合物の量が増加するにつれて、焼結温度は、焼結体と同程度の機械的強度を達成するために低い値に移動され得る。β−リン酸三カルシウムの産生の特定の場合において、α−リン酸三カルシウムの相成分が除外されることを確実にするために、１１２３〜１２２３Ｋの範囲のさらなる保持工程を挿入することが相純度のために有利であり得る。
【００６４】
さらなる実施形態において、本発明は、複数のポアサイズ分布範囲から構成される全体の多孔性を有するリン酸カルシウムの骨形成剤に関し、この骨形成剤は、これがそれらのサイズによって統計学的に分布される、少なくとも２つ、好ましくは３つの別々のポアサイズからなるその幾何学的形状において不規則である全体の多孔性を含むこと、リン酸カルシウムが５から２０μｍまでの範囲でｄ50値を有する６３μｍより小さな一次粒子サイズを有すること、および全体の多孔性における相互連結ポアの分担部は、１０μｍ未満のポアサイズに制限されていることを特徴とする。
【００６５】
この骨形成剤は、３つの別々のポアサイズ分布の範囲の最大値が、０．５〜１０μｍ（Ｉ）、１０〜１００μｍ（II）、および１００〜５０００μｍ（III）の範囲の直径にあることを特徴とし得る。
【００６６】
さらに、この骨形成剤は、３つの別々のポアサイズ分布の体積比が、ポアサイズ分布（Ｉ）については２０〜４０体積％の範囲、ポアサイズ分布（II）については５〜４０体積％の範囲、およびポアサイズ分布（III）については１とりわけ５〜４０体積％の範囲にあり、全多孔度としては８０特には８５体積％の数字を超えないことを特徴とし得る。
【００６７】
さらに、この骨形成剤は、リン酸カルシウムが、相当な含量まで、特には少なくとも９５％の含量まで、α-リン酸三カルシウム、β-リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、アルカリ金属修飾および／またはアルカリ土類金属修飾されたリン酸三カルシウム、二リン酸カルシウム、Ｂ型炭酸アパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、またはこれらの混合物からなることを特徴とし得る。
【００６８】
さらに、この骨形成剤は、リン酸カルシウムが、好ましくは、外来性のヒドロキシアパタイト相に応じて、９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムからなることを特徴とし得る。
【００６９】
さらに、この骨形成剤は、顆粒の形態であり、かつ５０〜１００００μｍの間のサイズ範囲に種々の徴候関連顆粒画分で存在することを特徴とし得る。
【００７０】
さらに、この骨形成剤は、顆粒が実質的に均一でない幾何学的形状を有することを特徴とし得る。
【００７１】
さらに、この骨形成剤は、顆粒が実質的に均一である幾何学的形状を有することを特徴とし得る。
【００７２】
さらに、この骨形成剤は、顆粒が実質的に球体形状を有することを特徴とし得る。
【００７３】
さらに、この骨形成剤は、ポアサイズ分布（II）または（III）が顆粒サイズと一致し、平均ポアサイズが問題の顆粒画分の平均顆粒サイズの半分未満、好ましくは平均顆粒サイズの１０から５０％までの間の範囲にあることを特徴とし得る。
【００７４】
さらに、この骨形成剤は、特定の幾何学的デザインを有する成形体の形態であることを特徴とし得る。
【００７５】
さらに、この骨形成剤は、統計学的な多孔に加えて、管状ポア、とりわけ（III）型の形態の特定の多孔を有することを特徴とし得る。
【００７６】
さらに、この骨形成剤は、特定の多孔が一次元、二次元、または三次元の孔によって形成され、機械加工によって導入され、０．５〜２ｍｍの範囲の直径であり、ならびに統計学的および管状の多孔からなる全多孔度が８５体積％の値を超えないことを特徴とし得る。
【００７７】
さらに、この骨形成剤は、緻密な成形体が、末梢からコアまでサイズおよび形状が少しずつ変化するポアサイズ分布を有し、好ましくは、末梢ゾーンでは特に全多孔度が３５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）が存在し、ならびにコアゾーンでは特に全多孔度が８５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）および／または（III）が存在し、引張り応力方向に対して垂直であり、または曲げ応力に対して平行である移植片の最大寸法の１０％〜４０％の範囲を有する末梢ゾーンおよび６０％〜９０％のコアゾーンを有することを特徴とし得る。
【００７８】
さらに、この骨形成剤は、その表面上および／またはその内部ポア構造中に、抗菌剤、創傷治癒促進剤、骨成長促進剤、および／または抗凝固剤物質を、適切な有効濃度で有することを特徴とし得る。
【００７９】
さらに、この骨形成剤は、特定の患者のために個別に作製された形状を有することを特徴とし得る。
【００８０】
さらに、この骨形成剤は、標準化された寸法および形状、好ましくは、立方体、直方体、円筒形、またはくさび形の形態で存在することを特徴とし得る。
【００８１】
さらに、この骨形成剤は、徴候関連の形状を有し、好ましくは、穿孔閉鎖、歯槽増強、または脊椎置換のためのケージのための充填物の形態にあることを特徴とし得る。
【００８２】
さらなる実施形態に従って、本発明は、２つの好ましくは公知の出発物質（１，２）の化学量論的混合物で開始する熱誘導性の固体状態反応の合成経路、それらの均質な混合、焼結および粉砕、ならびにその後の焼いて消散されるかまたは揮発される多孔性誘導剤との混合を経由する、リン酸カルシウムからなる骨形成剤を製造する方法に関し、この方法は、出発物質（１，２）から合成されたリン酸カルシウム（Ｃ）に、製造および粉砕の後、ミクロ多孔性の産生のために開始物質（１，２）のさらなる割合の未反応化学量論的混合物、および請求項２に係るポアの割合（Ｉ）を増大し、かつポアの割合（II）を産生するために、焼いて消散され得る少なくとも２つのさらなる多孔性誘導剤を加えて、しかし好ましくは、ポアの割合（Ｉ）を増大し、かつ請求項２に従うポアの割合（II）および（III）を産生するために、３つのさらなる焼いて消散され得る多孔性誘導剤を加え、そして混合物はホモジナイズされ、成形され、および焼結されて多孔性焼結体を形成することを特徴とし得る。
【００８３】
この方法は、出発物質（１，２）から製造されたリン酸カルシウム（Ｃ）に、リン酸カルシウムの量に基づいて、１〜５０重量％の間の量で出発物質（１，２）の未反応化学量論的混合物を加えることを特徴とし得る。
【００８４】
さらに、この方法は、リン酸カルシウム（Ｃ）がリン酸三カルシウムであり、好ましくは９９重量％以上の相純度を有するβ-リン酸三カルシウムであり、出発物質（１，２）が炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムであることを特徴とし得る。
【００８５】
さらに、この方法は、混合物に導入されるリン酸カルシウムが、５〜２０μｍの範囲でｄ50を伴う６３μｍより小さな粒子サイズを有することを特徴とし得る。
【００８６】
さらに、この方法は、焼いて消散され得るかまたは揮発され得る加えられた多孔性誘導剤が同一または異なる化学的性質を有し、かつ０．５〜１０μｍ、１０〜１００μｍ、および１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分中に加えられることを特徴とし得る。
【００８７】
さらに、この方法は、多孔性誘導剤炭酸水素アンモニウムを使用した場合に、リン酸カルシウムの計算量に基づいて、１〜２０重量％の量において０．５〜１０μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、５〜４０重量％の量において１０〜１００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、そして１〜４０重量％の量において１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分がリン酸カルシウム混合物に加えられることを特徴とし得る。
【００８８】
さらに、この方法は、出発物質（１，２）の未反応化学量論的混合物の割合を有するリン酸カルシウム（Ｃ）および多孔性誘導剤の混合物の成形が、１００〜２５０ＭＰａの圧縮圧力下で平衡に実行されることを特徴とし得る。
【００８９】
さらに、この方法は、未反応出発物質（１，２）を有するリン酸カルシウム（Ｃ）および焼いて消散され得る多孔性誘導剤の圧縮された混合物が、１３７３〜１５７３Ｋの範囲まで、０．５〜５Ｋ／分の範囲の加熱速度で加熱され、その温度で好ましくは２４〜７２時間保持され、次いで０．５〜５Ｋ／分の冷却速度で室温まで再び冷却されることを特徴とし得る。
【００９０】
さらに、この方法は、制御される温度処理において、１１２３〜１２２３Ｋの範囲のさらなる温度保持工程が使用されることを特徴とし得る。
【実施例】
【００９１】
本発明は、選択された実施例を使用して、これから以下に説明される。多孔性β−リン酸三カルシウムの調製のために、例として、出発物質（Ａ）〜（Ｆ）が提供される：
出発物質（Ａ）：炭酸カルシウム、ＣａＣＯ3、分析グレード、粉末型、乾燥。
出発物質（Ｂ）：リン酸水素カルシウム、ＣａＨＰＯ4、分析グレード、粉末型、乾燥。
出発物質（Ｃ）：純粋相β−リン酸三カルシウム、Ｃａ、Ｃａ3(ＰＯ4)、粉末型、乾燥、６３μｍ未満（１２μｍに等しいｄ50）。
出発物質（Ｄ）：炭酸水素アンモニウム、分析グレード、０．５〜１０μｍの範囲のｄ50値を有する。
出発物質（Ｅ）：炭酸水素アンモニウム、分析グレード、１０〜１００μｍの範囲のｄ50値を有する。
出発物質（Ｆ）：炭酸水素アンモニウム、分析グレード、１００〜５０００μｍの範囲のｄ50値を有する。
【００９２】
実施例０
出発物質（Ｃ）を製造するために、出発物質（Ａ）および（Ｂ）を、１：２のモル比でともに均一に混合した。この混合物を、１５０ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、通常の大気圧下で、２０時間にわたって、１２００℃で加熱した。得られる反応生成物、β−リン酸三カルシウムは、９９％超の相純度を有し、６３μｍ未満の粒子サイズに粉砕および分画し、次いで、さらなる手順のために出発物質（Ｃ）として利用可能である。
【００９３】
実施例１
１：２のモル比である、１０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、１０重量％の出発物質（Ｄ）（８μｍのｄ50値を有する）、３５重量％の出発物質（Ｅ）（３５μｍのｄ50値を有する）、および５重量％の出発物質（Ｆ）（３５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中に混合する。
【００９４】
この混合物を、１５０ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結し、続いて、５００〜１０００μｍの粒子画分に破砕する。角を丸めるために、顆粒を単独で、ローラースタンド上のＰＥボトル中で、３０回転／分の回転速度で回転させ、次いで、個々の粒子画分に分類する。
【００９５】
得られる顆粒粒子は全多孔度が７２％である。この方法によって製造された顆粒粒子のかさ密度は０．９ｇ／ｃｍ3である。さらなる多孔性誘導剤なしで圧縮した物質のかさ密度は、平均で１．２ｇ／ｃｍ3である。顆粒粒子は、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有するポア構造を有する。
【００９６】
実施例２
１：２のモル比である、２０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、２０重量％の出発物質（Ｄ）（８μｍのｄ50値を有する）、２５重量％の出発物質（Ｅ）（３５μｍのｄ50値を有する）、および１０重量％の出発物質（Ｆ）（２５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中で混合する。
【００９７】
この混合物を、１７０ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結し、続いて、５００〜１０００μｍの粒子画分に破砕する。角を丸めるために、顆粒を単独で、ローラースタンド上のＰＥボトル中で、３０回転／分の回転速度で回転させ、次いで、個々の粒子画分に分類する。
【００９８】
得られる顆粒粒子は全多孔度が７８％である。この方法によって製造された顆粒粒子のかさ密度は０．８ｇ／ｃｍ3である。さらなる多孔性誘導剤なしで圧縮した物質のかさ密度は、平均で１．２ｇ／ｃｍ3である。顆粒粒子は、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有するポア構造を有する。
【００９９】
実施例３
１：２のモル比である、３０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、２０重量％の出発物質（Ｄ）（６．５μｍのｄ50値を有する）、５重量％の出発物質（Ｅ）（６５μｍのｄ50値を有する）、および２０重量％の出発物質（Ｆ）（６５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中で混合する。
【０１００】
この混合物を、１７０ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結し、続いて、１０００〜２０００μｍの粒子画分に破砕する。角を丸めるために、顆粒を単独で、ローラースタンド上のＰＥボトル中で、３０回転／分の回転速度で回転させ、次いで、個々の粒子画分に分類する。
【０１０１】
得られる顆粒粒子は全多孔度が７０％である。この方法によって製造された顆粒粒子のかさ密度は０．９ｇ／ｃｍ3である。さらなる多孔性誘導剤なしで圧縮した物質のかさ密度は、平均で１．２ｇ／ｃｍ3である。顆粒粒子は、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有するポア構造を有する。
【０１０２】
実施例４
１：２のモル比である、４０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、５重量％の出発物質（Ｄ）（５μｍのｄ50値を有する）、１５重量％の出発物質（Ｅ）（６５μｍのｄ50値を有する）、および３５重量％の出発物質（Ｆ）（６５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中で混合する。
【０１０３】
この混合物を、１８０ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結し、続いて、５００〜１０００μｍの粒子画分に破砕する。角を丸めるために、顆粒を単独で、ローラースタンド上のＰＥボトル中で、３０回転／分の回転速度で回転させ、次いで、個々の粒子画分に分類する。
【０１０４】
得られる顆粒粒子は全多孔度が８１％である。この方法によって製造された顆粒粒子のかさ密度は０．８ｇ／ｃｍ3である。さらなる多孔性誘導剤なしで圧縮した物質のかさ密度は、平均で１．２ｇ／ｃｍ3である。顆粒粒子は、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有するポア構造を有する。
【０１０５】
実施例５
１：２のモル比である、２５重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、１５重量％の出発物質（Ｄ）（５μｍのｄ50値を有する）、１５重量％の出発物質（Ｅ）（８５μｍのｄ50値を有する）、および１５重量％の出発物質（Ｆ）（１８５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中で徹底的に混合する。
【０１０６】
この混合物を、１９０ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結し、続いて、３２００〜５０００μｍの粒子画分に破砕する。角を丸めるために、顆粒を単独で、ローラースタンド上のＰＥボトル中で、３０回転／分の回転速度で回転させ、次いで、個々の粒子画分に分類する。
【０１０７】
得られる顆粒粒子は全多孔度が６９％である。この方法によって製造された顆粒粒子のかさ密度は０．９ｇ／ｃｍ3である。さらなる多孔性誘導剤なしで圧縮した物質のかさ密度は、平均で１．２ｇ／ｃｍ3である。顆粒粒子は、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有するポア構造を有する。
【０１０８】
実施例６
１：２のモル比である、２０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、２０重量％の出発物質（Ｄ）（５μｍのｄ50値を有する）、２０重量％の出発物質（Ｅ）（６５μｍのｄ50値を有する）、および１０重量％の出発物質（Ｆ）（２５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中で徹底的に混合する。
【０１０９】
この混合物を、２００ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結する。それによって製造した多孔性基本ボディーを、円筒形、直方体、および立方体に機械的に加工する。
【０１１０】
昇華による出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）の除去の前のセラミック材料の密度は、平均して１．６ｇ／ｃｍ3であり、その後は、平均して０．８ｇ／ｃｍ3である。全多孔度は７３％であった。成形体は、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有する。
【０１１１】
実施例７
１：２のモル比である、２０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、２５重量％の出発物質（Ｄ）（８μｍのｄ50値を有する）、２０重量％の出発物質（Ｅ）（３５μｍのｄ50値を有する）、および１５重量％の出発物質（Ｆ）（３５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中で徹底的に混合する。
【０１１２】
この混合物を、２００ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結する。それによって製造した多孔性基本ボディーを、くさび形、穿孔閉鎖、および歯槽増強に機械的に加工する。
【０１１３】
昇華による出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）の除去の前のセラミック材料の密度は、平均して１．６ｇ／ｃｍ3であり、その後は、平均して０．６ｇ／ｃｍ3である。全多孔度は８３％であった。成形体は、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有する。
【０１１４】
実施例８
１：２のモル比である、３０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。次に、１５重量％の出発物質（Ｄ）（４μｍのｄ50値を有する）、５重量％の出発物質（Ｅ）（８５μｍのｄ50値を有する）、および５重量％の出発物質（Ｆ）（２５０μｍのｄ50値を有する）をこの混合物に加え、この中で徹底的に混合する。
【０１１５】
この混合物を、２５０ＭＰａの圧力を使用して圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性物質を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結する。それによって製造した多孔性基本ボディーを、円筒形、直方体、および立方体に機械的に加工し、１ｍｍの孔直径を有する三次元孔パターンを提供する。
【０１１６】
昇華による出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）の除去の前のセラミック材料の密度は、平均して１．６ｇ／ｃｍ3であり、その後は、平均して１．４ｇ／ｃｍ3である。特定の管状多孔を導入した後、統計的および特定の多孔からなる全多孔度は７５％であった。成形体は、特定の管状多孔に加えて、図１に示す３つの別々のポアサイズ分布を有する。
【０１１７】
実施例９
１：２のモル比である、３０重量％の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、出発物質（Ｃ）に加え、すべての成分を互いに徹底的に混合する。
【０１１８】
この混合物を３つのサブポーションに分ける。サブポーション（１）には、５重量％の出発物質（Ｄ）（４μｍのｄ50値を有する）および１０重量％の出発物質（Ｅ）（３５μｍのｄ50値を有する）を加え、サブポーション（２）には、１０重量％の出発物質（Ｄ）（６．５μｍのｄ50値を有する）および２０重量％の出発物質（Ｅ）（６５μｍのｄ50値を有する）を加え、そしてサブポーション（３）には、２０重量％の出発物質（Ｄ）（８μｍのｄ50値を有する）、２０重量％の出発物質（Ｅ）（８５μｍのｄ50値を有する）、および２０重量％の出発物質（Ｆ）（６５０μｍのｄ50値を有する）を加え、これらのサブポーションを、別々に、徹底的に混合する。
【０１１９】
低温静水圧圧縮のための柔軟性圧縮モールドに、互いから所望の間隔をあけた２つのチューブを設け（図２参照）、一方を他方に挿入する。サブポーションを、加える出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）の量が内部から外部に向かって減少するような様式でこの間隔に満たす。充填が実行された後で、チューブを注意深く取り出し、その結果、個々のサブポーションの表面粉末の混合のみが起こる。
【０１２０】
材料を、柔軟性圧縮モールド中で、２５０ＭＰａの圧力によって圧縮し、出発物質（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）を、通常の大気圧下で、８０℃で２０時間にわたって昇華によって除去する。次いで、圧縮した多孔性材料を、１２００℃で２０時間にわたって、通常の大気圧下で焼結する。それによって製造した多孔性基本ボディーを、実施例６〜８に従って、成形体を形成するように機械加工する。
【０１２１】
少しずつ変化する材料が形成され、この多孔性は外側から内側に向かって増加する。結果として、機械的負荷容量が増強され、再吸収率は局所的に相違する（図３参照）。
【０１２２】
実施例１０
実施例９で製造された円筒形部分の場合、１．４ｍｍの直径を有する管状ポアを、骨成長方向で低多孔性の末梢ゾーンにさらに導入する。結果として、高密度物質領域は、末梢ゾーンの良好な機械的特性を縮小することなく、より急速に成長する骨のために開く。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】３つのポアサイズ分布（Ｉ）、（II）、および（III）を有する、本発明に係る骨形成剤の一例を概略形式で示す。
【図２】実施例８における、外側から内側に向かって密度が減少し、または多孔性が増加している、少しずつ変化する材料の製造を示す。
【図３】実施例８における、外側から内側に向かって密度が減少し、または多孔性が増加している、少しずつ変化する材料の製造を示す。
【図４】ヒドロキシアパタイト相に応じて、９９重量％より高い高さで使用されるβ−リン酸三カルシウムの相純度を実証する。
【図５】新しく破砕された表面における顆粒粒子の密接セル焼結構造をＲＥＭによって示す。
【図６】新しく破砕された顆粒粒子の表面において、ネットワークによって連結された３０〜５０μｍのサイズの個々のポアを伴う、１０μｍ未満の相互連結ミクロポア系を示す。
【図７】水銀ポロシメータによって測定された、１００μｍより小さな範囲の２つの最大値を有するポアサイズ分布（Ｉ）および（II）の典型的な曲線を示す。
【図１】
2007528234.tif 000002
【図２】
2007528234.tif 000003
【図３】
2007528234.tif 000004
【図４】
2007528234.tif 000005
【図５】
2007528234.tif 000006
【図６】
2007528234.tif 000007
【図７】
2007528234.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月20日(2006.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３２】
制御される温度処理において、１１２３〜１２２３Ｋの範囲のさらなる温度保持工程が使用されることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
さらなる実施形態に従って、本発明は、２つの好ましくは公知の出発物質（１，２）の化学量論的混合物で開始する熱誘導性の固体状態反応の合成経路、それらの均質な混合、焼結および粉砕、ならびにその後の焼いて消散されるかまたは揮発される多孔性誘導剤との混合を経由する、リン酸カルシウムからなる骨形成剤を製造する方法に関し、この方法は、出発物質（１，２）から合成されたリン酸カルシウム（Ｃ）に、製造および粉砕の後、ミクロ多孔性の産生のために開始物質（１，２）のさらなる割合の未反応化学量論的混合物、および請求項２に係るポアの割合（Ｉ）を増大し、かつポアの割合（II）を産生するために、焼いて消散され得る少なくとも２つのさらなる多孔性誘導剤を加えて、しかし好ましくは、ポアの割合（Ｉ）を増大し、かつ請求項３に従うポアの割合（II）および（III）を産生するために、３つのさらなる焼いて消散され得る多孔性誘導剤を加え、そして混合物はホモジナイズされ、成形され、および焼結されて多孔性焼結体を形成することを特徴とし得る。
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月9日(2006.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
等方性焼結構造、およびリン酸カルシウムの焼結粒子間で、複数の別々のサイズ範囲に統計学的に分布しているポアを有する多孔性リン酸カルシウムの骨形成剤であって、３つの別々の範囲を有するポアサイズ（Ｉ）〜（III）から構成される多孔を有し、前記ポアサイズはそれらのサイズが統計学的に分布しており、かつこれらの３つの別々のポアサイズ分布の最大値が、０．５〜１０μｍ（Ｉ）、１０〜１００μｍ（II）、および１００〜５０００μｍ（III）の範囲のポア直径にあり、前記多孔は、不規則な幾何学的形状を有し、前記リン酸カルシウムの焼結粒子が５から２０μｍまでの範囲でｄ50値を有する６３μｍより小さな粒子サイズを有し、かつ前記多孔における相互連結孔の分担部は、１０μｍ未満のポアサイズに制限されていることを特徴とする、骨形成剤。
【請求項２】
別々のポアサイズ分布（Ｉ）〜（III）の体積の割合が、ポアサイズ分布（Ｉ）については２０〜４０体積％の範囲、ポアサイズ分布（II）については５〜４０体積％の範囲、およびポアサイズ分布（III）については１〜４０体積％の範囲であり、全多孔度として８５体積％の数字を超えないことを特徴とする、請求項１に記載の骨形成剤。
【請求項３】
前記リン酸カルシウムが、相当な含量まで、特には少なくとも９５％の含量まで、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、アルカリ金属修飾および／またはアルカリ土類金属修飾されたリン酸三カルシウム、二リン酸カルシウム、Ｂ型炭酸アパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、またはこれらの混合物からなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の骨形成剤。
【請求項４】
前記リン酸カルシウムが、好ましくは外来性のヒドロキシアパタイト相に応じて、９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムからなることを特徴とする、請求項１〜３に記載の骨形成剤。
【請求項５】
顆粒の形態であり、かつ５０〜１００００μｍの間のサイズ範囲に種々の顆粒画分で存在することを特徴とする、請求項１〜４に記載の骨形成剤。
【請求項６】
前記顆粒が実質的に均一でない幾何学的形状を有することを特徴とする、請求項５に記載の骨形成剤。
【請求項７】
前記顆粒が実質的に均一である幾何学的形状を有することを特徴とする、請求項５に記載の骨形成剤。
【請求項８】
前記顆粒が実質的に球体形状を有することを特徴とする、請求項７に記載の骨形成剤。
【請求項９】
別々のポアサイズ分布（II）または（III）の最大値が顆粒サイズと一致することを特徴とする、請求項５〜８に記載の骨形成剤。
【請求項１０】
別々のポアサイズ分布（II）または（III）の最大値が顆粒画分の平均顆粒サイズの半分未満の数字であり、かつ好ましくは顆粒画分の平均顆粒サイズの１０から５０％までの間の範囲にあることを特徴とする、請求項９に記載の骨形成剤。
【請求項１１】
特定の幾何学的デザインを有する成形体の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の骨形成剤。
【請求項１２】
統計学的な多孔に加えて、管状ポアの形態の特定の多孔を有する、請求項１１に記載の骨形成剤。
【請求項１３】
特定の管状孔が一次元、二次元、または三次元の孔によって形成され、機械加工によって導入され、０．５〜２ｍｍの範囲の直径であり、ならびに統計学的および管状の多孔からなる全多孔度が８５体積％の値を超えないことを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の骨形成剤。
【請求項１４】
緻密な成形体が、末梢からコアまでサイズおよび体積の割合が少しずつ変化するポアサイズ分布を有し、好ましくは末梢ゾーンでは特に全多孔度が３５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）が存在し、ならびにコアゾーンでは、特に全多孔度が８５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）および／または（III）が存在し、引張り応力方向に対して垂直であり、または曲げ応力に対して平行である移植片の最大寸法の１０％〜４０％の範囲を有する末梢ゾーンおよび６０％〜９０％のコアゾーンを有することを特徴とする、請求項１１〜１３に記載の骨形成剤。
【請求項１５】
その表面上および／またはその内部ポア構造中に、抗菌剤、創傷治癒促進剤、骨成長促進剤、および／または抗凝固剤物質を、適切な有効濃度で有することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１６】
特定の患者のために個別に作製された形状を有することを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１７】
標準化された寸法および形状で、好ましくは、立方体、直方体、円筒形、またはくさび形の形態で存在することを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１８】
徴候関連の形状を有し、好ましくは、穿孔閉鎖、歯槽増強、または脊椎置換のためのケージのための充填物の形態であることを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１９】
等方性焼結構造、および複数の別々のサイズの分布において統計学的に分布しているポアを有し、それ自体公知である出発物質および多孔性誘導剤を用いて開始する熱誘導性の固体状態反応の合成経路、それらの均質な混合、および焼結を経由する、リン酸カルシウムからなる骨形成剤を製造する方法であって、リン酸カルシウムがその出発原料から合成され、前記リン酸カルシウムが続いて粉砕されかつ化学量論的比率のその未反応出発物質の割合が加えられ、混合物は強烈にホモジナイズされ、引き続き、焼いて消散され得る少なくとも２つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが２つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、リン酸カルシウム成分を、焼いて消散され得る多孔性誘導剤の画分とともに、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして引き続いて成形し、多孔性誘導剤を加熱によって除去し、多孔性未焼結リン酸カルシウムボディーを必要な時間の間、反応／焼結温度まで加熱し、多孔性焼結体を引き続き室温まで冷却し、所望の型の顆粒または形状部分にすることを特徴とする、骨形成剤の製造方法。
【請求項２０】
その未反応の出発物質の割合が化学量論的比率である合成されたリン酸カルシウムの混合物に、好ましくは３つの多孔性誘導剤を、各場合においてこれらが３つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような様式で加えることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
合成された出発物質（Ｃ）に、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の割合、および焼いて消散され得る少なくとも２つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが２つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、前記混合物を、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして成形し、前記多孔性誘導剤を加熱によって除去し、そして材料を焼結して多孔性体を形成することを特徴とする、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記合成された出発物質（Ｃ）に、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の割合、および焼いて消散され得る好ましくは３つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが３つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、前記混合物を、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして成形し、前記多孔性誘導剤を加熱によって除去し、そして材料を焼結して多孔性体を形成することを特徴とする、請求項１９〜２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記合成された出発物質（Ｃ）に、前記出発物質（Ｃ）の量に基づいて１〜５０重量％の間の量で、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の未反応混合物を加えることを特徴とする、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記出発物質（Ｃ）がリン酸三カルシウム、好ましくは９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムであり、前記未反応出発物質（Ａ）および（Ｂ）が炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムであることを特徴とする、請求項２１〜２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記混合物に導入される前記合成出発物質（Ｃ）が、５〜２０μｍの範囲でｄ50値を伴う６３μｍより小さな粒子サイズを有することを特徴とする、請求項２１〜２４に記載の方法。
【請求項２６】
焼いて消散され得るかまたは揮発される加えられる多孔性誘導剤が同一または異なる化学的性質を有し、かつ０．５〜１０μｍ、１０〜１００μｍ、および１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分中に加えられることを特徴とする、請求項１９〜２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記多孔性誘導剤炭酸水素アンモニウムを使用する場合に、リン酸カルシウムの計算量に基づいて、１〜２０重量％の量において０．５〜１０μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、５〜４０重量％の量において１０〜１００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、そして１〜４０重量％の量において１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分が前記出発物質（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）の混合物に加えられることを特徴とする、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
１：２のモル比の割合でその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を有する前記合成出発物質（Ｃ）ならびに多孔性誘導剤の混合物の成形が、１００〜２５０ＭＰａの圧縮圧力下で平衡に実行されることを特徴とする、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
１：２のモル比の割合でその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を有する前記合成出発物質（Ｃ）ならびに焼いて消散され得る多孔性誘導剤の圧縮された混合物が、１３７３〜１５７３Ｋの範囲まで、０．５〜５Ｋ／分の範囲の加熱速度で加熱され、その温度で好ましくは２４〜７２時間保持され、そして０．５〜５Ｋ／分の冷却速度で室温まで再び冷却されることを特徴とする、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
制御される温度処理において、１１２３〜１２２３Ｋの範囲のさらなる温度保持工程が使用されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月17日(2007.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
等方性焼結構造、およびリン酸カルシウムの焼結粒子間で、複数の別々のサイズ範囲に統計学的に分布しているポアを有する多孔性リン酸カルシウムの骨形成剤であって、３つの別々の範囲を有する下記のポアサイズ（Ｉ）〜（III）から構成される多孔を有し、前記ポアサイズはそれらのサイズが統計学的に分布しており、かつこれらの３つの別々のポアサイズ分布の最大値が、０．５〜１０μｍ（Ｉ）、１０〜１００μｍ（II）、および１００〜５０００μｍ（III）の範囲のポア直径にあり、前記多孔は、不規則な幾何学的形状を有し、前記リン酸カルシウムの焼結粒子が５から２０μｍまでの範囲でｄ50値を有する６３μｍより小さな粒子サイズを有し、かつ前記多孔における相互連結孔の分担部は、１０μｍ未満のポアサイズに制限されていることを特徴とする、骨形成剤。
【請求項２】
前記の別々のポアサイズ分布（Ｉ）〜（III）の体積の割合が、ポアサイズ分布（Ｉ）については２０〜４０体積％の範囲、ポアサイズ分布（II）については５〜４０体積％の範囲、およびポアサイズ分布（III）については１〜４０体積％の範囲であり、全多孔度として８５体積％の数字を超えないことを特徴とする、請求項１に記載の骨形成剤。
【請求項３】
前記リン酸カルシウムが、少なくとも９５％の含量まで、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、アルカリ金属修飾および／またはアルカリ土類金属修飾されたリン酸三カルシウム、二リン酸カルシウム、Ｂ型炭酸アパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、またはこれらの混合物からなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の骨形成剤。
【請求項４】
前記リン酸カルシウムが、外来性のヒドロキシアパタイト相に応じて、９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムからなることを特徴とする、請求項１〜３に記載の骨形成剤。
【請求項５】
顆粒の形態であり、かつ５０〜１００００μｍの間のサイズ範囲に種々の顆粒画分で存在することを特徴とする、請求項１〜４に記載の骨形成剤。
【請求項６】
前記顆粒が実質的に均一でない幾何学的形状を有することを特徴とする、請求項５に記載の骨形成剤。
【請求項７】
前記顆粒が実質的に均一である幾何学的形状を有することを特徴とする、請求項５に記載の骨形成剤。
【請求項８】
前記顆粒が実質的に球体形状を有することを特徴とする、請求項７に記載の骨形成剤。
【請求項９】
別々のポアサイズ分布（II）または（III）の最大値が顆粒サイズと一致することを特徴とする、請求項５〜８に記載の骨形成剤。
【請求項１０】
別々のポアサイズ分布（II）または（III）の最大値が顆粒画分の平均顆粒サイズの半分未満の数字であり、かつ顆粒画分の平均顆粒サイズの１０から５０％までの間の範囲にあることを特徴とする、請求項９に記載の骨形成剤。
【請求項１１】
特定の幾何学的デザインを有する成形体の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の骨形成剤。
【請求項１２】
統計学的な多孔に加えて、管状ポアの形態の特定の多孔を有する、請求項１１に記載の骨形成剤。
【請求項１３】
特定の管状孔が一次元、二次元、または三次元の孔によって形成され、機械加工によって導入され、０．５〜２ｍｍの範囲の直径であり、ならびに統計学的および管状の多孔からなる全多孔度が８５体積％の値を超えないことを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の骨形成剤。
【請求項１４】
緻密な成形体が、末梢からコアまでサイズおよび体積の割合が少しずつ変化するポアサイズ分布を有し、末梢ゾーンでは全多孔度が３５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）が存在し、ならびにコアゾーンでは、全多孔度が８５体積％まででありポアサイズ分布（Ｉ）および／または（II）および／または（III）が存在し、引張り応力方向に対して垂直であり、または曲げ応力に対して平行である移植片の最大寸法の１０％〜４０％の範囲を有する末梢ゾーンおよび６０％〜９０％のコアゾーンを有することを特徴とする、請求項１１〜１３に記載の骨形成剤。
【請求項１５】
その表面上および／またはその内部ポア構造中に、抗菌剤、創傷治癒促進剤、骨成長促進剤、および／または抗凝固剤物質を、適切な有効濃度で有することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１６】
特定の患者のために個別に作製された形状を有することを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１７】
標準化された寸法および形状で存在することを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１８】
立方体、直方体、円筒形、またはくさび形の形態で存在することを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項１９】
徴候関連の形状を有し、穿孔閉鎖、歯槽増強、または脊椎置換のためのケージのための充填物の形態であることを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の骨形成剤。
【請求項２０】
等方性焼結構造、および複数の別々のサイズの分布において統計学的に分布しているポアを有し、それ自体公知である出発物質および多孔性誘導剤を用いて開始する熱誘導性の固体状態反応の合成経路、それらの均質な混合、および焼結を経由する、リン酸カルシウムからなる骨形成剤を製造する方法であって、リン酸カルシウムがその出発原料から合成され、前記リン酸カルシウムが続いて粉砕されかつ化学量論的比率のその未反応出発物質の割合が加えられ、混合物は強烈にホモジナイズされ、引き続き、焼いて消散され得る少なくとも２つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが２つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、リン酸カルシウム成分を、焼いて消散され得る多孔性誘導剤の画分とともに、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして引き続いて成形し、多孔性誘導剤を加熱によって除去し、多孔性未焼結リン酸カルシウムボディーを必要な時間の間、反応／焼結温度まで加熱し、多孔性焼結体を引き続き室温まで冷却し、所望の型の顆粒または形状部分にすることを特徴とする、骨形成剤の製造方法。
【請求項２１】
その未反応の出発物質の割合が化学量論的比率である合成されたリン酸カルシウムの混合物に、３つの多孔性誘導剤を、各場合においてこれらが３つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような様式で加えることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
合成された出発物質（Ｃ）に、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の割合、および焼いて消散され得る少なくとも２つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが２つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、前記混合物を、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして成形し、前記多孔性誘導剤を加熱によって除去し、そして材料を焼結して多孔性体を形成することを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記合成された出発物質（Ｃ）に、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物の割合、および焼いて消散され得る３つの多孔性誘導剤を、各場合においてそれらが３つの所望される別々のポアサイズ分布の１つの割合を増加または産生するような量および粒子分布で加え、前記混合物を、さらなる粉砕なしでホモジナイズし、そして成形し、前記多孔性誘導剤を加熱によって除去し、そして材料を焼結して多孔性体を形成することを特徴とする、請求項２０〜２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記合成された出発物質（Ｃ）に、前記出発物質（Ｃ）の量に基づいて１〜５０重量％の間の量で、１：２のモル比のその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の未反応混合物を加えることを特徴とする、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記出発物質（Ｃ）がリン酸三カルシウムであり、前記未反応出発物質（Ａ）および（Ｂ）が炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムであることを特徴とする、請求項２２〜２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記出発物質（Ｃ）が９９重量％以上の相純度を有するβ−リン酸三カルシウムであり、前記未反応出発物質（Ａ）および（Ｂ）が炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムであることを特徴とする、請求項２２〜２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記混合物に導入される前記合成出発物質（Ｃ）が、５〜２０μｍの範囲でｄ50値を伴う６３μｍより小さな粒子サイズを有することを特徴とする、請求項２２〜２６に記載の方法。
【請求項２８】
焼いて消散され得るかまたは揮発される加えられる多孔性誘導剤が同一または異なる化学的性質を有し、かつ０．５〜１０μｍ、１０〜１００μｍ、および１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分中に加えられることを特徴とする、請求項２０〜２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記多孔性誘導剤炭酸水素アンモニウムを使用する場合に、リン酸カルシウムの計算量に基づいて、１〜２０重量％の量において０．５〜１０μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、５〜４０重量％の量において１０〜１００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分、そして１〜４０重量％の量において１００〜５０００μｍの範囲でｄ50値を有する粒子画分が前記出発物質（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）の混合物に加えられることを特徴とする、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
１：２のモル比の割合でその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を有する前記合成出発物質（Ｃ）ならびに多孔性誘導剤の混合物の成形が、１００〜２５０ＭＰａの圧縮圧力下で平衡に実行されることを特徴とする、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
１：２のモル比の割合でその未反応の出発物質（Ａ）および（Ｂ）の混合物を有する前記合成出発物質（Ｃ）ならびに焼いて消散され得る多孔性誘導剤の圧縮された混合物が、１３７３〜１５７３Ｋの範囲まで、０．５〜５Ｋ／分の範囲の加熱速度で加熱され、その温度で好ましくは２４〜７２時間保持され、そして０．５〜５Ｋ／分の冷却速度で室温まで再び冷却されることを特徴とする、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
制御される温度処理において、１１２３〜１２２３Ｋの範囲のさらなる温度保持工程が使用されることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。