(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および酸１種以上または薬学的に許容され得る塩基１種以上とのそれらの付加塩に関する。本発明の化合物は、中枢ヒスタミン作動系との相互作用に関して特別な関心を持たれている。
2007523135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007523135.tif 000009
〔式中、
・ｍおよびｎは、同一または異なっていてもよく、それぞれ０〜２の整数を表し、その２つの整数の合計が２〜３であり、
・ｐおよびｑは、同一または異なっていてもよく、それぞれ０〜２の整数を表し、
・Ａｌｋは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
・ＹおよびＹ'は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシ、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ（非置換か、またはアルキル基１もしくは２個により置換されている）、アシル、アミノカルボニル（窒素原子上でアルキル基１または２個により場合により置換されている）、アシルアミノ（窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている）、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、もしくはシアノ基を表し、
・Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または−Ｎ（Ｒ）−基（式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）を表し、
・Ｗは、シアノ（Ｘが酸素原子またはＮＲ基を表す場合）、−Ｎ（Ｒ1）−Ｚ1−Ｒ2および−Ｚ2−ＮＲ1Ｒ2（式中、
−  Ｚ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ4）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（ＮＲ4）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、*−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）r−を表し、ここでｒは、１または２であり、*は、Ｎ（Ｒ1）への結合に対応し、
−  Ｚ2は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ4）−、−Ｓ（Ｏ）r−、または結合を表し、
−  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素原子、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、アルコキシ基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合より置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を表すか、または
−  Ｒ1およびＲ2、もしくはＲ2およびＲ3が、それらを担持する原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を形成する）から選択される基を表し、
ここで、
−  用語「アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を示し、
−  用語「アルケニル」は、炭素原子を３〜６個、および二重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状基を示し、
−  用語「アルキニル」は、炭素原子を３〜６個、および三重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状基を示し、
−  用語「アルコキシ」は、直鎖状または分枝状アルキル鎖が炭素原子を１〜６個含むアルキル−オキシ基を示し、
−  表現「場合により置換されたアリールオキシ」は、アリール基が場合により置換された基を示し、
−  用語「アシル」は、Ｒaが水素原子またはアルキル基を表すＲaＣ（Ｏ）−基を示し、
−用語「ペルハロアルキル」は、炭素原子を１〜３個、およびハロゲン原子を１〜７個含む直鎖状または分枝状炭素鎖を示し、
−用語「アルキレン」は、炭素原子を１〜６個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
−  用語「アルケニレン」は、炭素原子を２〜６個、および二重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
−  用語「アルキニレン」は、炭素原子を２〜６個、および三重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
−  用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を示し、
−  用語「ヘテロアリール」は、５〜１１の環員、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、少なくとも１個の環が芳香族である単環または二環基を示し、
−  用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１１個含み、不飽和結合１〜２個により場合により不飽和化された炭化水素単環式または二環式化合物を示し、
−  用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１１の環員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有し、飽和、または不飽和結合１もしくは２個により不飽和化された単環または二環基を示し、
−  用語「シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル」に付された表現「場合により置換された」は、ｉ）それらの基が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ（非置換か、またはアルキル基１もしくは２個により置換されている）、アシル、アミノカルボニル（窒素原子上でアルキル基１または２個により場合により置換されている）、アシルアミノ（窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている）、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、およびシアノから選択される同一もしくは異なる置換基１〜３個により置換されていてもよいこと、またはii）それらの基が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはベンジル基により置換されていてもよいことを示すが、該アリールまたはヘテロアリール基が、加えて、非芳香族および芳香族部分の両方を有する基の非芳香族部分でオキソ基１または２個により置換されていてもよいこと、ならびに該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、同様にオキソ基１または２個により置換されていてもよいこと、を理解すべきであり、
−  用語「アルキル、アルケニルまたはアルキニル」に付された表現「場合により置換された」は、それらの基が、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、シアノ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたアリールオキシから選択される同一または異なる基１または２個により置換されていてもよいことを示す〕で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２】
ｑが、１である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項３】
ｎが、１である、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項４】
ｍが、１である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項５】
ｍが、２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項６】
ｐが、１である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項７】
ｐが、２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｘが、酸素原子または硫黄原子を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
ＹおよびＹ'が、水素原子を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
Ｙが、水素原子を表し、Ｙ'が、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシ、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ（非置換か、またはアルキル基１もしくは２個により置換されている）、アシル、アミノカルボニル（窒素原子上でアルキル基１または２個により場合により置換されている）、アシルアミノ（窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている）、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホもしくはシアノ基を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１２】
Ａｌｋが、アルキレン鎖を表す、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１３】
Ｗが、フェニル基の４位に位置する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１４】
Ｗが、シアノ基を表す、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１５】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ1）−Ｚ1−Ｒ2基を表す、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１６】
Ｗが、−Ｚ2−ＮＲ1Ｒ2基を表す、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１７】
Ｚ2が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ4）−および−Ｓ（Ｏ）r−から選択される基を表す、請求項１〜１３または１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１８】
Ｚ2が、結合を表す、請求項１〜１３または１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項１９】
Ｚ1が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）r−から選択される基を表す、請求項１〜１３または１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、あるいはシクロアルキル；アルコキシ；場合により置換されたフェニル；ナフチル；ヘテロアリール基；および
−  場合により置換されたフェニル基により、
−  またはシクロアルキル基により、
−  またはヘテロシクロアルキル基により、
−  またはヘテロアリール基により、
−  またはアルコキシ基１もしくは２個により、
−  またはフェニルオキシ基により、場合により置換されたアルキル基、から選択される基を表す、請求項１〜１３または１５〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２１】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、および−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3は、それらを担持する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基またはピペリジルピペリジル基を形成する）から選択される基を表す、請求項１〜１３または１５〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２２】
Ｗが、−Ｚ2−ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｚ2は結合を表し、Ｒ1およびＲ2はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を形成するか、またはＲ1が水素原子もしくはアルキル基を表し、そしてＲ2がアリールもしくはヘテロアリール基を表す）を表す、請求項１〜１３または１６〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２３】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表すか、またはＲ1およびＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒になって、アルキルもしくはベンジル基により場合により置換されたピペラジニル；アルキルもしくはベンジル基により場合により置換されたピペリジル；モルホリニル；アゼパニル；チオモルホリニル；オクタヒドロシクロペンタピロリル；ジヒドロキノリニル；およびテトラヒドロキノリニルから選択される基を形成する）を表す、請求項１〜１３、１６、１７、１９、２０または２１のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２４】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表す）を表す、請求項１〜１３、１６、１７、２０または２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２５】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2基（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表す）を表す、請求項１〜１３、１５、１９または２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２６】
４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）ベンゾニトリルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２７】
４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）ベンズアミドである、請求項１〜１３、１６、１７、２０、２３または２４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２８】
４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１〜１３、１６、１７、２０、２３または２４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項２９】
４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドである、請求項１〜１３、１６、１７、２０、２３または２４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項３０】
Ｎ−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］アセトアミドである、請求項１〜１３、１５、２０または２５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸１種以上とのそれらの付加塩。
【請求項３１】
出発原料として、式（II）：
【化２】
2007523135.tif 000010
〔式中、
Ａｌｋは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｘ'は酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（ｐ）−基（式中、（ｐ）は、水素原子、窒素原子に関する従来の保護基、またはアルキル基を表す）を表し、Ｗ、ＹおよびＹ'は式（Ｉ）に関して定義したとおりである〕で示される化合物を用い、式（II）で示される化合物を、場合により脱保護した後に、塩基性媒体中で式（III）：
【化３】
2007523135.tif 000011
（式中、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される二環式化合物と縮合して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
・Ｗがシアノ基を表す場合には、式（Ｉ）で示される化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと場合により反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【化４】
2007523135.tif 000012
（Ａｌｋ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｘ、ＹおよびＹ'は式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ）で示される化合物を、
−  所望なら、従来の精製技術により精製してもよく、
−  場合により、従来の分離技術により立体異性体に分離し、
−  所望なら、薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上との付加塩に変換するが、
−  合成に必要ならば、上記の工程時の適切と判断された時点で、出発試薬（II）のカルボニル基、チオカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基を保護し、その後、縮合した後に脱保護してもよいこと、
−  試薬（II）および（III）は文献に記載された公知の手順により製造すること、を理解すべきであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項３２】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の活性成分少なくとも１種を、単独で、または薬学的に許容され得る不活性非毒性の賦形剤もしくは担体１種以上と共に含む医薬組成物。
【請求項３３】
脳の加齢および神経変性疾患に関連する認知障害の処置、ならびに気分障害、けいれん発作、注意欠陥多動性症候群、肥満および疼痛の処置において、医薬として用いられる、請求項１〜３０のいずれか１項記載の活性成分を少なくとも１種含む、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管または他の原因の前頭葉痴呆および皮質下痴呆の処置において、医薬として用いられる、請求項１〜３０のいずれか１項記載の活性成分を少なくとも１種含む、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３５】
脳の加齢および神経変性疾患に関連する認知障害の処置、ならびに気分障害、けいれん発作、注意欠陥多動性症候群、肥満および疼痛の処置において用いられる医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の活性成分を少なくとも１種含む、請求項３２記載の医薬組成物の使用。
【請求項３６】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管または他の原因の前頭葉痴呆および皮質下痴呆の処置において用いられる医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の活性成分を少なくとも１種含む、請求項３２記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアザ二環式化合物、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、インビボでの中枢ヒスタミン作動系との相互作用について薬理学的観点から特別な関心を持たれており、脳の加齢、気分障害、摂食行動障害、および睡眠／起床周期の障害、ならびに注意欠陥多動性障害に関連する神経病理の処置において用いられてもよい。
【０００３】
平均寿命が増加した結果、人口の高齢化は、並行して、年齢に関連する神経病理、特にアルツハイマー病の発症数を実質的に増加させることとなった。脳の加齢、特に年齢に関連する神経病理の主たる臨床発現は、記憶および認知機能障害であり、それらは痴呆に至る場合もある。
【０００４】
中枢神経系に関しては、近年の神経薬理学的研究から、ヒスタミンが中枢ヒスタミン作動系を介して、生理学的または病態生理学的設定における神経伝達物質または神経調節物質の役割を担うことが実証された（Pell and Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51）。こうして、ヒスタミンが様々な生理学的および行動的過程、例えば体温調節、神経内分泌調節、概日リズム、強硬状態、運動機能、攻撃性、摂食行動、学習および記憶機能、ならびにシナプス可塑性において役割を果たすことが実証された（Hass et al., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672）。
【０００５】
動物において実施された研究では、ヒスタミンの内因性シナプス外レベル（endogenous extra-synaptic levels）の上昇が、覚醒状態の促進、学習および記憶過程の促進、ならびに摂食の調節を可能にし、けいれん発作に対抗し得ることが実証された（Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63. 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113）。その結果、中枢でヒスタミンの代謝または放出を増加させ得る化合物の潜在的な治療適応症は、アルツハイマー病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管または他の原因の前頭葉痴呆および皮質下痴呆など、脳の加齢および神経変性疾患に関連する認知障害の処置と、気分障害、けいれん発作、および注意欠陥多動性症候群の処置である。その上、満腹感の調節に関与する中枢視床下核のレベルでのヒスタミン注入により、ラットの摂食が減少することが研究で示された。加えて、遺伝的肥満ラットにおいて、ヒスタミン作動性伝達の機能低下が実証された（Machidori et al., Brain Resarch, 1992, 590, 180-186）。結果として、摂食行動障害および肥満は、同様に本発明の化合物の潜在的治療適応症である。
【０００６】
多数の文書に、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロールまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール部分を含む化合物が記載されている［US2,962,496; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995.10, 1009-1010; Tetrahedron, 1991, 47(28), 5161-5172; Tetrahedron Lett., 1988, 29(28), 3481-3482; J. Med. Chem., 1973, 16(4), 394-397］。それらの化合物の幾つかは、心臓血管疾患、特に高血圧の処置における使用で、または局部麻酔として公知であり、その他は、触媒的分子内環化型または環付加型の化学反応に関連するメカニズムの観点から研究されてきた。その一方で、それらの化合物について、中枢ヒスタミン作動系の活性化物質としてのインビボ活性、つまり出願人が請求した本発明の化合物の新規な特性を記載または示唆する文書は存在しない。
【０００７】
より特別には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化５】
2007523135.tif 000003
【０００９】
〔式中、
・ｍおよびｎは、同一または異なっていてもよく、それぞれ０〜２の整数を表し、その２つの整数の合計が２〜３であり、
・ｐおよびｑは、同一または異なっていてもよく、それぞれ０〜２の整数を表し、
・Ａｌｋは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
・ＹおよびＹ'は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシ、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ（非置換か、またはアルキル基１もしくは２個により置換されている）、アシル、アミノカルボニル（窒素原子上でアルキル基１または２個により場合により置換されている）、アシルアミノ（窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている）、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、もしくはシアノ基を表し、
・Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または−Ｎ（Ｒ）−基（式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）を表し、
・Ｗは、シアノ（Ｘが酸素原子またはＮＲ基を表す場合）、−Ｎ（Ｒ1）−Ｚ1−Ｒ2および−Ｚ2−ＮＲ1Ｒ2（式中、
−  Ｚ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ4）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（ＮＲ4）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、*−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）r−を表し、ここでｒは、１または２であり、*は、Ｎ（Ｒ1）への結合に対応し、
−  Ｚ2は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ4）−、−Ｓ（Ｏ）r−、または結合を表し、
−  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素原子、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、アルコキシ基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合より置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を表すか、または
−  Ｒ1およびＲ2、もしくはＲ2およびＲ3が、それらを担持する原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を形成する）から選択される基を表し、
ここで、
−  用語「アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を示し、
−  用語「アルケニル」は、炭素原子を３〜６個、および二重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状基を示し、
−  用語「アルキニル」は、炭素原子を３〜６個、および三重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状基を示し、
−  用語「アルコキシ」は、直鎖状または分枝状アルキル鎖が炭素原子を１〜６個含むアルキル−オキシ基を示し、
−  表現「場合により置換されたアリールオキシ」は、アリール基が場合により置換された基を示し、
−  用語「アシル」は、Ｒaが水素原子またはアルキル基を表すＲaＣ（Ｏ）−基を示し、
−用語「ペルハロアルキル」は、炭素原子を１〜３個、およびハロゲン原子を１〜７個含む直鎖状または分枝状炭素鎖を示し、
−用語「アルキレン」は、炭素原子を１〜６個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
−  用語「アルケニレン」は、炭素原子を２〜６個、および二重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
−  用語「アルキニレン」は、炭素原子を２〜６個、および三重結合を１〜３個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
−  用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を示し、
−  用語「ヘテロアリール」は、５〜１１の環員、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、少なくとも１個の環が芳香族である単環または二環基を示し、
−  用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１１個含み、不飽和結合１〜２個により場合により不飽和化された炭化水素単環式または二環式化合物を示し、
−  用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１１の環員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有し、飽和、または不飽和結合１もしくは２個により不飽和化された単環または二環基を示し、
−  用語「シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル」に付された表現「場合により置換された」は、ｉ）それらの基が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ（非置換か、またはアルキル基１もしくは２個により置換されている）、アシル、アミノカルボニル（窒素原子上でアルキル基１または２個により場合により置換されている）、アシルアミノ（窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている）、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、およびシアノから選択される同一もしくは異なる置換基１〜３個により置換されていてもよいこと、またはii）それらの基が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはベンジル基により置換されていてもよいことを示すが、該アリールまたはヘテロアリール基が、加えて、非芳香族および芳香族部分の両方を有する基の非芳香族部分でオキソ基１または２個により置換されていてもよいこと、ならびに該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、同様にオキソ基１または２個により置換されていてもよいこと、を理解すべきであり、
−  用語「アルキル、アルケニルまたはアルキニル」に付された表現「場合により置換された」は、それらの基が、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、シアノ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたアリールオキシから選択される同一または異なる基１または２個により置換されていてもよいことを示す〕で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの、薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上との付加塩に関する。
【００１０】
薬学的に許容され得る酸としては、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００１１】
薬学的に許容され得る塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００１２】
好ましいアリール基は、フェニル基である。
【００１３】
有利には、本発明の化合物は、式（Ｉ）において、ｑが１であるものである。
【００１４】
本発明の有利な実施形態は、ｎが１を表す化合物に関する。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、ｍが１であるものである。
【００１６】
本発明の別の好ましい化合物は、ｍが２であるものである。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、ｐが１であるものである。
【００１８】
本発明の別の好ましい化合物は、ｐが２であるものである。
【００１９】
本発明の特に有利な実施形態は、Ｘが酸素原子または硫黄原子（より有利には酸素原子）を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２０】
本発明の別の特に有利な実施形態は、Ｘが−Ｎ（Ｒ）−基（より有利にはＮＨ）を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２１】
好ましい実施形態は、式（Ｉ）で示される本発明の化合物における基ＹおよびＹ'が、それぞれ水素原子を表すものである。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）で示される本発明の化合物において、基Ｙが水素原子を表し、基Ｙ'がハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシ、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ（非置換か、またはアルキル基１もしくは２個により置換されている）、アシル、アミノカルボニル（窒素原子上でアルキル基１または２個により場合により置換されている）、アシルアミノ（窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている）、アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、もしくはシアノ基を表すものである。より好ましくは、基Ｙ'はハロゲン原子を表す。
【００２３】
特に有利な化合物は、Ａｌｋがアルキレン鎖（より特別にはプロピレン）を表す、本発明の化合物を包含する。
【００２４】
本発明の特に有利な実施形態は、Ｗがフェニル基上の４位に位置する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２５】
本発明の別の有利な実施形態は、Ｗがシアノ基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２６】
有利には、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｗが−Ｎ（Ｒ1）−Ｚ1−Ｒ2基を表すものである。
【００２７】
同じく有利には、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｗが−Ｚ2−ＮＲ1Ｒ2基を表すことを特徴とするものである。
【００２８】
好ましいＺ2基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ4）−および−Ｓ（Ｏ）r−から選択される。より好ましくは、Ｚ2は、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２９】
本発明の別の好ましい化合物は、Ｚ2が結合を表すものである。
【００３０】
好ましいＺ1基は、−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｓ）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ3）−、*−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−および*−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−（より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−）から選択される。
【００３１】
本発明の特に有利な実施形態は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、同一または異なっていてもよく、それぞれ、
・  水素原子；
・  アルコキシ基；
・  シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）
・  場合により置換された（好ましくは、ニトロ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基１または２個により置換された）フェニル基；
・  ナフチル基；
・  ヘテロアリール基（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾフリルおよびメチレンジオキシフェニルから選択される）；
・アルキル基；
・あるいは
−  場合により置換された（好ましくは、ハロゲン、トリハロアルキル、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基１または２個により置換された）フェニル基により、
−  またはシクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）基により、
−  またはヘテロシクロアルキル（好ましくは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル）基により、
−  またはヘテロアリール（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル）基により、
−  またはアルコキシ（好ましくはメトキシ）基１もしくは２個により、
−  またはフェニルオキシ基により、置換されたアルキル基、を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３２】
本発明の別の特に有利な実施形態は、Ｗが−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、および−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3は、それらを担持する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基またはピペリジノピペリジル基を形成する）から選択される基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３３】
好ましいヘテロシクロアルキル基は、窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を場合により含む６もしくは７の環員を有する飽和単環基；または窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を場合により含む６〜１０の環員を有する飽和二環基、のいずれかである。
【００３４】
本発明の別の特に有利な実施形態は、Ｗが−Ｚ2−ＮＲ1Ｒ2基〔式中、Ｚ2は結合を表し、Ｒ1およびＲ2はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基（好ましくはイミダゾリルまたはチアゾリル）を形成するか、またはＲ1が水素原子もしくはアルキル基を表し、そしてＲ2がアリールもしくはヘテロアリール基（好ましくはヘテロアリール、より好ましくはキナゾリル、イソキノリル、キノリル、およびプリニルから選択される基）を表す〕を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３５】
有利には、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれアルキル基もしくは水素原子を表すか、またはＲ1およびＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒になって、アルキルもしくはベンジル基により場合により置換されたピペラジニル；アルキルもしくはベンジル基により場合により置換されたピペリジル；アゼパニル；モルホリニル；チオモルホリニル；オクタヒドロシクロペンタピロリル；ジヒドロキノリニル；およびテトラヒドロキノリニルから選択される基を形成する）を表すものである。
【００３６】
本発明の特に有利な実施形態は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表す）を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３７】
本発明の別の特に有利な実施形態は、Ｗが−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2基（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表す）を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３８】
本発明の好ましい化合物としては、より特別には、４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、
４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）ベンズアミド、４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、およびＮ−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］アセトアミドが挙げられる。
【００３９】
本発明は、出発原料として、式（II）：
【００４０】
【化６】
2007523135.tif 000004
【００４１】
〔式中、
Ａｌｋは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｘ'は酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（ｐ）−基（式中、（ｐ）は、水素原子、窒素原子に関する従来の保護基、またはアルキル基を表す）を表し、Ｗ、ＹおよびＹ'は式（Ｉ）に関して定義したとおりである〕で示される化合物を用い、式（II）で示される化合物を、場合により脱保護した後に、塩基性媒体中で式（III）：
【００４２】
【化７】
2007523135.tif 000005
【００４３】
（式中、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される二環式化合物と縮合して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
・Ｗがシアノ基を表す場合には、式（Ｉ）で示される化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと場合により反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【００４４】
【化８】
2007523135.tif 000006
【００４５】
（Ａｌｋ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｘ、ＹおよびＹ'は式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ）で示される化合物を、
−  所望なら、従来の精製技術により精製してもよく、
−  場合により、従来の分離技術により立体異性体に分離し、
−  所望なら、薬学的に許容され得る酸または塩基１種以上との付加塩に変換するが、
−  合成に必要ならば、上記の工程時の適切と判断された時点で、出発試薬（II）のカルボニル基、チオカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基を保護し、その後、縮合した後に脱保護してもよいこと、
−  試薬（II）および（III）は文献に記載された公知の手順により製造すること、を理解すべきであることを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
【００４６】
本発明は、活性成分として少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物を、単独で、または薬学的に許容され得る不活性非毒性の賦形剤もしくは担体１種以上と共に含む医薬組成物にも関する。
【００４７】
本発明の医薬組成物としては、より特別には、経口、非経口、経鼻、または経皮投与に適したもの、錠剤、糖衣剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、乳剤、軟膏、皮膚用ゲルなどが挙げられる。
【００４８】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、障害の性質および重症度、投与経路（経口、経鼻、経直腸または非経口であってもよい）により変動する。一般に単位投与量は、２４時間あたり１〜３回投与の処置で０．０５〜５００ｍｇの範囲内である。
【００４９】
以下の実施例は、本発明を例示しており、本発明を限定するものではない。記載した化合物の構造は、慣用される分光法および分光測定法により確認した。
【００５０】
用いられた出発原料は、公知の製品、または公知の手順により製造した生成物である。
【００５１】
調製１：Ｎ−（４−クロロブチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド９ｇ（５４．１mmol）をＴＨＦ１００mlに溶解した。混合物を０℃に冷却し、その後ヘキサン中のｎＢｕＬｉの１．６Ｎ溶液５１ml（１．５当量）を滴下により加えた。溶液を１時間放置し、周囲温度に戻し、次に０℃に冷却し、その後１−クロロ−４−ヨードブタン９．９ml（８１mmol）を滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：１／１）により精製して、目的生成物を含有する黄色の油状物を得た。
【００５２】
調製２：Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
実験手順は調製１の手順と同一であるが、１−クロロ−４−ヨードブタンを１−クロロ−３−ヨードプロパンに代えた。
【００５３】
調製３：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
実験手順は調製１の手順と同一であるが、１−クロロ−４−ヨードブタンを１−クロロ−２−ヨードエタンに代えた。
【００５４】
実施例１：４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）ベンゾニトリルオキサラート
工程１：４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾニトリル
アセトニトリル１０ml中の４−ヒドロキシベンゾニトリル０．４７ｇ（０．００４mol）、１−ブロモ−３−クロロプロパン０．６３ｇ（０．００４mol）および炭酸セシウム１．９５ｇ（０．００６mol）の混合物を５時間加熱還流した。
【００５５】
工程２：４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）ベンゾニトリルオキサラート
工程１の反応混合物に、周囲温度でオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール*０．４４ｇ（０．００４mol）およびヨウ化ナトリウム０．３０ｇ（０．００２mol）を加え、加熱還流を１６時間再開した。沈殿物を濾取し、アセトニトリルですすいだ。濾液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに取った。得られた溶液を水酸化ナトリウム溶液、次に水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をLichroprep RP-18相での分取クロマトグラフィー技術により精製した。標記生成物をオキサラート形態で、エタノールから再結晶化した。
*オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールは、Roussi and Zang method (Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3481)に従って合成した。
ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．１８１０（理論値：２７１．１８１０）
【００５６】
実施例２：４−（２−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルエトキシ）ベンゾニトリルオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の１−ブロモ−３−クロロプロパンを１−ブロモ−２−クロロエタンに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６２．４２            ６．４０            ８．０９
実測値：６２．０９            ６．３８            ８．０９
【００５７】
実施例３：４−（４−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルブトキシ）ベンゾニトリルオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の１−ブロモ−３−クロロプロパンを１−ブロモ−４−クロロブタンに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．２８            ６．８９            ７．３１
実測値：６３．１４            ６．７８            ６．９１
【００５８】
実施例４：Ｎ−［（４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）−フェニル）アセトアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドに代えた。
【００５９】
【表１】
2007523135.tif 000007
【００６０】
実施例５：Ｎ−［３−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）−フェニル］アセトアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６１．２１            ７．１９            ７．１４
実測値：６１．０６            ７．２８            ７．０６
【００６１】
実施例６：Ｎ−エチル−４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）−ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−エチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７１．１２            ８．９２            ８．８５
実測値：７２．５２            ９．１０            ８．８０
【００６２】
実施例７：Ｎ−シクロペンチル−４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）−ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
【００６３】
実施例８：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）−ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
【００６４】
実施例９：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）−ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．５７            ７．８９            ６．４５
実測値：６３．３７            ７．９３            ６．３４
【００６５】
実施例１０：Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）−ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
【００６６】
実施例１１：２−｛３−［４−（１−アゼパニルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（１−アゼパニルカルボニル）フェノールに代えた。
【００６７】
実施例１２：２−｛３−［４−（チオモルホリノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（チオモルホリノカルボニル）フェノールに代えた。
【００６８】
実施例１３：２−｛３−［４−（モルホリノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（モルホリノカルボニル）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６１．５９            ７．１９            ６．２５
実測値：６１．５０            ７．２１            ６．３０
【００６９】
実施例１４：２−｛３−［４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェノールに代えた。
【００７０】
実施例１５：２−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポロキシ）ベンゾイル］イソインドリンオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−フェノールに代えた。
【００７１】
実施例１６：５−ブロモ−２−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポロキシ）ベンゾイル］イソインドリンオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−［（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］−フェノールに代えた。
【００７２】
実施例１７：２−｛３−［４−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６２．６５            ７．２１            ５．４１
実測値：６３．１４            ７．３０            ５．４７
【００７３】
実施例１８：４−［（４−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルブチル）アミノ］ベンゾニトリルオキサラート
工程１：Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヘキサヒドロシクロペンタ）［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルブチル）アセトアミド
調製１で合成した塩素化合物２ｇ（８mmol）を、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール１．５ｇ（２当量）およびＮａＩ  １２mg（０．０１当量）と共にエタノール６５mlに溶解した。混合物を１８時間加熱還流し、その後真空下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに取り、次にＮ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール：９／１）により精製して、目的生成物１．４ｇを得た。
【００７４】
工程２：４−［（４−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルブチル）アミノ］ベンゾニトリルオキサラート
ナトリウムエタノラート１３３mg（１．５当量）を、エタノール２．６ml中の上記工程で調製した化合物（４２３mg）の溶液に加えた。混合物を５時間加熱還流し、次に真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム：１０／０．５／０．２５）により精製して、生成物３３０mgを得ることができた。その化合物２６０mgをエタノールに溶解し、次にシュウ酸２．５当量をエタノール中の溶液に加えると、塩が沈殿した。
ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．２０８５（理論値：２８４．２１２７）
【００７５】
実施例１９：４−［（３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロピル）アミノ）ベンゾニトリルオキサラート
実験手順は実施例１８の手順と同一であるが、調製１の試薬を調製２の試薬に代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．４９            ７．０１            １１．６９
実測値：６３．２２            ７．０４            １１．４７
【００７６】
実施例２０：４−［（２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルエチル）アミノ）ベンゾニトリルオキサラート
実験手順は実施例１８の手順と同一であるが、調製１の試薬を調製３の試薬に代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６０．８１            ６．４９            １１．５６
実測値：６０．６０            ６．００            １１．３０
【００７７】
実施例２１：４−［（４−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルブチル）アミノ］ベンズアミドオキサラート
実施例１８の化合物４３６mgをエタノール４mlに溶解した。水酸化カリウム８６mg（１当量）を水１．５mlに溶解し、その後アルコール溶液に加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、次に蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに取った。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。生成物をオキサラート形態で結晶化した。
ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．２２１２（理論値：３０２．２２３２）
【００７８】
実施例２２：４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例２１の手順と同一であるが、実施例１の化合物を出発物質として使用した。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６０．３０            ６．９３            ７．４０
実測値：６０．２１            ６．６５            ７．３１
【００７９】
実施例２３：４−［（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロピル）アミノ］ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例２１の手順と同一であるが、実施例１９の化合物を出発物質として使用した。
【００８０】
実施例２４：４−［（２−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルエチル）アミノ］ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例２１の手順と同一であるが、実施例２０の化合物を出発物質として使用した。
【００８１】
実施例２５：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミドオキサラート
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２−メチルプロパノイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６１．２０            ７．６６            ６．４５
実測値：６１．３２            ７．４７            ６．２４
【００８２】
実施例２６：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２，２−ジメチルプロパノイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７３．２２            ９．３６            ８．１３
実測値：７３．６９            ９．３３            ８．２０
【００８３】
実施例２７：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−シクロプロパンカルボキサミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７３．１４            ８．５９            ８．５３
実測値：７２．０４            ８．６７            ８．３１
【００８４】
実施例２８：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−シクロブタンカルボキサミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをシクロブタンカルボニルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７３．６５            ８．８３            ８．１８
実測値：７３．２４            ８．６８            ８．１２
【００８５】
実施例２９：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキサミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをシクロヘキサンカルボニルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７４．５６            ９．２５            ７．５６
実測値：７４．２０            ９．３８            ７．４０
【００８６】
実施例３０：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−ニトロベンズアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを４−ニトロベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６７．４６            ６．６５            １０．２６
実測値：６８．１８            ６．６０            １０．３１
【００８７】
実施例３１：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド
工程１：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］アニリン
６Ｎ塩酸中で加熱還流して、実施例４の化合物１．５ｇを酸性加水分解することにより、標記化合物を得た。次に、混合物を濃縮し、水２０mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ml中でアルカリ性にし、続いてジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮することにより白色の固体を得た（１．０８ｇ）。
【００８８】
工程２：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド
上記工程で合成した化合物０．２４ｇ（１mM）を無水テトラヒドロフラン２．５mlに溶解し、次に氷浴中で冷却した。トリエチルアミン０．２１ml（１．５mM）および４−フルオロベンゾイルクロリド０．２６ｇ（１mM）を連続して滴下により加えた。混合物を撹拌しながら氷浴中で維持し、次に周囲温度で撹拌しながら１６時間放置した。溶液を酢酸エチルで希釈し、（６Ｎ）水酸化ナトリウム溶液で抽出し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。エタノールから再結晶化することにより、標記化合物をオキサラート形態で得ることができた（実施例１８の工程２参照）。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７２．２３            ７．１２            ７．３２
実測値：７２．２６            ７．１０            ７．３４
【００８９】
実施例３２：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−フルオロベンズアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２−フルオロベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７２．２３            ７．１２            ７．３２
実測値：７２．０１            ７．０３            ７．２８
【００９０】
実施例３３：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６８．９８            ６．５４            ７．００
実測値：６９．０２            ６．７２            ６．９９
【００９１】
実施例３４：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンズアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６６．６５            ６．２９            ６．４８
実測値：６６．６４            ６．３９            ６．５１
【００９２】
実施例３５：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６６．６５            ６．２９            ６．４８
実測値：６６．３６            ６．３４            ６．３６
【００９３】
実施例３６：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−メトキシベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを４−メトキシベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６４．４５            ６．６６            ５．７８
実測値：６４．５７            ６．６５            ５．７８
【００９４】
実施例３７：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−ナフトアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２−ナフトイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７８．２３            ７．２９            ６．７６
実測値：７８．３６            ７．２６            ６．８１
【００９５】
実施例３８：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−ナフトアミドオキサラート
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを１−ナフトイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６９．０３            ６．３９            ５．５５
実測値：６８．５７            ６．３３            ５．６８
【００９６】
実施例３９：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−フランカルボキサミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２−フロイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７１．１６            ７．３９            ７．９０
実測値：７０．９０            ７．４４            ７．８７
【００９７】
実施例４０：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを２−テノイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％                Ｓ％
計算値：６８．０８            ７．０７            ７．５６            ８．６５
実測値：６８．２１            ７．０９            ７．５０            ８．５２
【００９８】
実施例４１：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−イソニコチンアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをイソニコチノイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７２．３０            ７．４５            １１．５０
実測値：７２．６３            ７．５７            １１．４４
【００９９】
実施例４２：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％                Ｓ％
計算値：７１．４０            ６．７１            ６．６６            ７．６２
実測値：７１．００            ６．８９            ６．５７            ７．４１
【０１００】
実施例４３：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをフェニルアセチルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７６．１６            ７．９９            ７．４０
実測値：７６．３３            ８．００            ７．２６
【０１０１】
実施例４４：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドオキサラート
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを（３，４−ジメトキシフェニル）アセチルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．６２            ６．８６            ５．３０
実測値：６３．３２            ６．７２            ５．２２
【０１０２】
実施例４５：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを（２−チエニル）アセチルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％                Ｓ％
計算値：６８．７２            ７．３４            ７．２８            ８．３４
実測値：６８．５７            ７．４５            ７．２０            ８．９２
【０１０３】
実施例４６：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミドオキサラート
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをジフェニルアセチルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７０．５７            ６．６６            ５．１４
実測値：７０．１５            ６．７２            ５．１８
【０１０４】
実施例４７：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−フェニルプロパンアミドオキサラート
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを３−フェニルプロパノイルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６７．２０            ７．１０            ５．８０
実測値：６６．８５            ７．１４            ５．７４
【０１０５】
実施例４８：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−メトキシアセトアミドオキサラート
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをメトキシアセチルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５６．９６            ６．９８            ６．０９
実測値：５７．２８            ６．７７            ６．０５
【０１０６】
実施例４９：Ｎ’−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドをジメチルアミドクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６８．８５            ８．８２            １２．６８
実測値：６８．８４            ９．０９            １２．２９
【０１０７】
実施例５０：Ｎ−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−モルホリノカルボキサミド
実験手順は実施例３１の手順と同一であるが、工程２の４−フルオロベンゾイルクロリドを４−モルホリノカルボニルクロリドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６７．５３            ８．３７            １１．２５
実測値：６７．６７            ８．６７            １１．４１
【０１０８】
実施例５１：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−フェニル−ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７５．７９            ７．７４            ７．６９
実測値：７５．４６            ７．８２            ７．６０
【０１０９】
実施例５２：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７２．２３            ７．１２            ７．３２
実測値：７１．８５            ７．２３            ７．３１
【０１１０】
実施例５３：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７０．５７            ６．９１            ６．８６
実測値：７０．４６            ７．０６            ７．０８
【０１１１】
実施例５４：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−シクロへキシル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７４．５６            ９．２５            ７．５６
実測値：７４．１１            ９．３０            ７．３６
【０１１２】
実施例５５：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６５．８０            ８．０７            ５．９０
実測値：６５．０６            ７．６４            ６．０７
【０１１３】
実施例５６：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７６．９５            ９．８０            ６．１９
実測値：７６．２３            ９．８６            ６．１１
【０１１４】
実施例５７：２−｛３−［４−（１−ピペリジルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−ピペリジノカルボニルフェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６１．０９            ７．１８            ５．７０
実測値：６１．０５            ７．３３            ５．６０
【０１１５】
実施例５８：１−｛４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンジオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリルカルボニル）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．３３            ６．４０            ５．７２
実測値：６３．４７            ６．６１            ５．１６
【０１１６】
実施例５９：２−｛３−［４−（ピペリジノピペリジノカルボニルフェノキシ）プロピル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールジオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−ピペリジノピペリジノカルボニルフェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５７．８２            ６．９８            ６．３２
実測値：５７．５１            ７．１７            ６．２７
【０１１７】
実施例６０：２−（３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールジオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５４．４５            ６．２６            ７．０６
実測値：５４．８２            ６．５１            ７．００
【０１１８】
実施例６１：２−（３−｛４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールジオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５６．９０            ６．０４            ５．８５
実測値：５８．５５            ６．３９            ６．４３
【０１１９】
実施例６２：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジノ）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（１−ベンジルピペリジノ）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７５．４５            ８．５２            ９．１０
実測値：７５．３６            ８．５２            ９．０７
【０１２０】
実施例６３：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７３．６５            ８．８３            ８．１８
実測値：７２．９９            ８．９２            ８．８０
【０１２１】
実施例６４：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−ベンジルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−ベンジル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７６．１６            ７．９９            ７．４０
実測値：７６．２０            ８．０６            ７．４１
【０１２２】
実施例６５：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６７．２０            ７．１０            ５．８０
実測値：６６．８５            ７．１７            ５．８２
【０１２３】
実施例６６：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６８．９７            ６．６６            ４．８７
実測値：６８．１８            ６．５０            ４．８６
【０１２４】
実施例６７：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（４−メチルベンジル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７６．５０            ８．２２            ７．１４
実測値：７６．２８            ８．１９            ７．０６
【０１２５】
実施例６８：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３−メチルベンジル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７６．５０            ８．２２            ７．１４
実測値：７６．０１            ８．３１            ６．９６
【０１２６】
実施例６９：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２−メチルベンジル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（２−メチルベンジル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７６．５０            ８．２２            ７．１４
実測値：７６．３８            ８．３２            ７．０５
【０１２７】
実施例７０：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６７．２５            ６．５５            ６．２７
実測値：６７．２４            ６．４７            ６．２３
【０１２８】
実施例７１：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６０．４４            ５．８２            ５．２２
実測値：５９．４０            ５．７７            ５．０７
【０１２９】
実施例７２：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（４−ピリジルメチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７２．７９            ７．７０            １１．０７
実測値：７２．１１            ７．５６            １０．８１
【０１３０】
実施例７３：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−フルフリルベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−フルフリル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７１．７１            ７．６６            ７．６０
実測値：７０．６８            ７．７７            ７．５６
【０１３１】
実施例７４：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％                Ｓ％
計算値：６９．３１            ７．５９            ７．０３            ８．０５
実測値：６９．２８            ７．６３            ６．８９            ８．０１
【０１３２】
実施例７５：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７１．６５            ８．０２            ６．１９
実測値：７１．８０            ８．０９            ６．１６
【０１３３】
実施例７６：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−［２−（１−ピペリジル）エチル］−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
【０１３４】
【表２】
2007523135.tif 000008
【０１３５】
実施例７７：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（２−モルホリノエチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６８．８０            ８．７９            １０．４６
実測値：６８．６２            ８．８４            １０．３４
【０１３６】
実施例７８：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミドジオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５６．２４            ６．２９            ９．７２
実測値：５５．９９            ６．４４            ９．６０
【０１３７】
実施例７９：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（２−フェノキシエチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７３．５０            ７．８９            ６．８６
実測値：７２．７６            ７．８２            ６．８５
【０１３８】
実施例８０：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（２−メトキシエチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６０．５４            ７．３９            ６．４２
実測値：６１．０７            ７．５４            ６．４９
【０１３９】
実施例８１：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５９．９９            ７．５５            ５．８３
実測値：５９．５４            ７．４４            ５．６０
【０１４０】
実施例８２：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（tert−ブトキシ）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（tert−ブトキシ）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６９．９７            ８．９５            ７．７７
実測値：７０．０５            ９．００            ７．６９
【０１４１】
実施例８３：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（２−エチルブチル）ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（２−エチルブチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６４．９１            ８．２８            ６．０６
実測値：６４．９３            ８．３８            ６．００
【０１４２】
実施例８４：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７２．６９            ９．１５            ８．４８
実測値：７３．１０            ９．３６            ８．５４
【０１４３】
実施例８５：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（tert−ブチル）ベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（tert−ブチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．５７            ７．８９            ６．４５
実測値：６３．８２            ８．１２            ６．３２
【０１４４】
実施例８６：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−プロピルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６２．８４            ７．６７            ６．６６
実測値：６３．２４            ８．０９            ６．５８
【０１４５】
実施例８７：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５８．５３            ６．９２            ６．２０
実測値：５８．５１            ６．９９            ６．０９
【０１４６】
実施例８８：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジプロピル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６４．９１            ８．２８            ６．０６
実測値：６４．７３            ８．３９            ５．９４
【０１４７】
実施例８９：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５９．３４            ７．１５            ６．０２
実測値：５９．２６            ７．１６            ５．９１
【０１４８】
実施例９０：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−プロピル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．５７            ７．８９            ６．４５
実測値：６３．６２            ８．１１            ６．３８
【０１４９】
実施例９１：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６３．５７            ７．８９            ６．４５
実測値：６３．９５            ８．３０            ６．３７
【０１５０】
実施例９２：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−（tert−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−（tert−ブチル）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６４．２６            ８．０９            ６．２５
実測値：６３．８１            ８．１０            ６．２０
【０１５１】
実施例９３：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−メチル−４−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７１．４９            ８．６７            ９．２６
実測値：７１．３５            ８．８５            ９．１８
【０１５２】
実施例９４：４−［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ］−３−ブロモベンズアミドオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−ヒドロキシ−３−ブロモベンズアミドに代えた。
ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．１０３１（理論値：３６７．１０２１）
【０１５３】
実施例９５：２−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールジオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５５．６８            ５．８８            ８．４０
実測値：５５．８１            ５．５７            ８．５１
【０１５４】
実施例９６：２−｛３−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］プロピル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５９．６９            ６．５１            １３．９２
実測値：５８．８３            ６．３９            １３．３５
【０１５５】
実施例９７：Ｎ−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミンオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（２−ピリミジニルアミノ）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：５９．９２            ６．３７            １２．４２
実測値：５９．４３            ６．４７            １１．６７
【０１５６】
実施例９８：Ｎ−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］−２−キノリルアミンジオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（２−キノリルアミノ）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６１．３７            ５．８６            ７．４０
実測値：６１．４９            ６．０２            ７．３２
【０１５７】
実施例９９：Ｎ−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］−１−イソキノリルアミン
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（１−イソキノリルアミノ）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７７．４９            ７．５４            １０．８４
実測値：７６．８１            ７．６８            １０．６８
【０１５８】
実施例１００：Ｎ−［４−（３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルを４−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）フェノールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６６．６４            ６．９２            ２２．２０
実測値：６６．８４            ７．０３            ２１．８１
【０１５９】
実施例１０１：４−（３−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリルプロポキシ）ベンゾニトリル
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールをデカヒドロイソキノリンに代えた。デカヒドロイソキノリンを、Wiktop. B (J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2617)の方法に従って合成した。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６４．９３            ７．２７            ７．２１
実測値：６３．９３            ７．０３            ７．０１
【０１６０】
実施例１０２：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリルオキサラート
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。オクタヒドロイソインドールを、Matsuki et al. (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1), 9-18)の方法に従って合成した。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６４．１５            ７．００            ７．４８
実測値：６３．８６            ６．８９            ７．５５
【０１６１】
実施例１０３：４−（４−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリルブトキシ）ベンゾニトリルオキサラート
実験手順は実施例３の手順と同一であるが、工程２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールをデカヒドロイソキノリンに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：６８．９８            ７．２９            ６．６６
実測値：６４．５４            ７．２５            ６．７３
【０１６２】
実施例１０４：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルプロポキシ）ベンズアミド
工程１：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。
【０１６３】
工程２：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−プロポキシ）ベンズアミド
実験手順は実施例２１の手順と同一であるが、実施例１８の化合物を上記工程の化合物に代えた。
ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．２０７２（理論値：３０３．２０７３）
【０１６４】
実施例１０５：Ｎ−メチル−４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−プロポキシ）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ−メチル−４−ヒドロキシベンズアミドに、工程２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。
ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．２２４０（理論値：３１７．２２２９）
【０１６５】
実施例１０６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−プロポキシ）ベンズアミド
実験手順は実施例１の手順と同一であるが、工程１の４−ヒドロキシベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアミドに、工程２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。
元素分析：
Ｃ％                Ｈ％                Ｎ％
計算値：７２．６９            ９．１５            ８．４８
実測値：７２．２５            ９．２１            ８．３７
【０１６６】
本発明の化合物の薬理試験
実施例Ａ：ＮＭＲＩマウスにおけるＮt−メチルヒスタミンの脳用量
Taylor et al.(Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267)の方法により実施した本試験の目的は、本発明の化合物のエクスビボ（ex vivo）活性を、Ｈ３型中枢ヒスタミン作動性受容体拮抗薬として評価することである。その活性は、試験する化合物を経口投与した後、ヒスタミンの主な代謝産物であるＮt−メチルヒスタミンの中枢レベルを測定することにより明らかとなる。Ｎt−メチルヒスタミンの脳内濃度の増加は、Ｈ３型中枢ヒスタミン作動性受容体の阻害によるヒスタミン代謝の上昇を表す。
【０１６７】
ＮＭＲＩマウス（１８〜２０ｇ）を、本発明の化合物またはそれらの担体（２０ｍｌ／ｋｇ）の経口投与により処置した。薬理学的処置の２時間後に動物を屠殺し、脳を取り出して液体窒素で凍結し、重量測定して４℃の０．１Ｎ  ＨＣｌＯ4中で均質化した。ホモジネートを遠心分離（１５０００ｇ、１７分、４℃）した。上清を回収して、アリコートに分割した。アリコートを液体窒素中で凍結し、分析まで−８０℃で貯蔵した。
【０１６８】
Ｎt−メチルヒスタミンの脳内レベルの測定は、キャピラリー電気泳動法をレーザ誘起蛍光法による検出と組み合わせて実行した（J. Chromatogr. A., 1996, 755, 99-115）。Ｎt−メチルヒスタミンの組織レベルは、ｎｇ／ｇ（新鮮な脳）で表した。担体（対照）で処置した動物と、本発明の化合物で処置した動物（ｎ＝５／群）とのＮt−メチルヒスタミンの脳内レベルの比較を、一要因分散分析と、必要に応じて、その後の補正分析（Dunnett検定）により実行した。
【０１６９】
結果から、３〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、本発明の化合物が、Ｎt−メチルヒスタミンの内因性脳内濃度を５０％を超えて増加させ得ることが示された。例を示すと、３ｍｇ／ｋｇの用量で、実施例４、２２および９３の化合物は、Ｎt−メチルヒスタミンの内因性脳内濃度をそれぞれ５２％、３３％および９０％増加させ、１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、実施例２２化合物は、Ｎt−メチルヒスタミンの内因性脳内濃度を８５％増加させた。これらの結果から、本発明の化合物が、中枢ヒスタミン作動系の強力な活性化物質であり、経口経路で活性があり少なくとも数時間の作用持続時間があることが実証された。
【０１７０】
実施例Ｂ：医薬組成物
それぞれ用量１００ｍｇを含む錠剤１０００錠を製造するための配合：
実施例２２の化合物                                    １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２０ｇ
ポリビニルピロリドン                                    ２０ｇ
小麦デンプン                                          １５０ｇ
ラクトース                                            ９００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ３０ｇ
【国際調査報告】
2007523135.tif 000013
2007523135.tif 000014
2007523135.tif 000015
2007523135.tif 000016