(57)【要約】動物の寄生生物を制御することは、特に家畜飼養管理およびペット動物の領域において重要である。既存の処置の方法は、例えばベンズイミダゾールおよびイベルメクチンのような現在のクラスの殺寄生生物薬に対する増大する耐性に起因して、効果が弱められている。動物において寄生生物を制御するのに有用で、新規なイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物およびその化合物を使用して、動物における寄生生物の寄生の処置の方法が、開示される。以下の式Ｉのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を投与する工程を包含する。2007517043.tif 000050
2007517043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における寄生生物の寄生および蠕虫病の処置の方法であって、そのような処置の必要な動物に対して有効量のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能な溶媒和物を投与する工程を包含し、該誘導体は式Ｉ：
【化１】
2007517043.tif 000040
の化学式を含み、
ここで
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）へテロアリール、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または（必要に応じて置換された）アリールアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ２とＲ３は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリルの一部であり得、必要に応じて置換され；そして
Ｒ４は、（必要に応じて置換された）アリールまたは（必要に応じて置換された）ヘテロアリールである、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここでＲ４は、
【化２】
2007517043.tif 000041
からなる群より選択され、
ここで
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ５とＲ６は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；  
Ｒ６とＲ７は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；
Ｒ７とＲ８は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；そして
ｎは、１または２である、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、ここで前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が、化学式：
【化３】
2007517043.tif 000042
またはその薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含む、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、ここで前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が、化学式：
【化４】
2007517043.tif 000043
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含む、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、ここで前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が、化学式：
【化５】
2007517043.tif 000044
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が表１に列挙される化合物からなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、方法。
【請求項７】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、化学式：
【化６】
2007517043.tif 000045
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）へテロアリール、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または（必要に応じて置換された）アリールアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；そして
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、化学式：
【化７】
2007517043.tif 000046
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含む、化合物。
【請求項９】
請求項７に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、化学式：
【化８】
2007517043.tif 000047
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含む、化合物。
【請求項１０】
治療有効用量の請求項７に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、寄生生物または蠕虫に感染した動物の処置のための薬学的組成物。
【請求項１１】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、式ＶＩＩの化学式：
【化９】
2007517043.tif 000048
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）へテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または（必要に応じて置換された）アリールアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノエチル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；そして
ｍは１または２である、化合物。
【請求項１２】
治療有効用量の請求項１１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、寄生生物または蠕虫に感染した動物の処置のための薬学的組成物。
【請求項１３】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、式１ａの化学式：
【化１０】
2007517043.tif 000049
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を含み、
ここで、各化合物のＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、表２および表３に規定される、化合物。
【請求項１４】
動物における寄生生物の寄生または蠕虫の寄生の処置のための方法であって、請求項７に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の有効量を、そのような処置が必要な動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
動物における寄生生物の寄生または蠕虫の寄生の処置のための方法であって、請求項１１に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の有効量を、そのような処置が必要な動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
動物における寄生生物の寄生または蠕虫の寄生の処置のための方法であって、請求項１３に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の有効量を、そのような処置が必要な動物に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年１２月３１日に出願した米国仮出願第６０／５３３，７２９号の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する非仮出願である。この内容は、その全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の技術分野）
本発明は、動物において寄生生物を制御するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の使用およびその化合物を使用して動物における寄生生物の寄生を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
動物の寄生生物を制御することは、特に家畜飼養管理およびペット動物の領域において重要である。既存の処置の方法は、例えばベンズイミダゾールおよびイベルメクチンのような現在のクラスの殺寄生生物薬に対する増大する耐性に起因して、効果が弱められている。従って動物の寄生生物を制御する新規かつ、より効果的な方法を発見するおよび／または同定する必要性が存在する。
【０００４】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環系の誘導体は化学文献に報告されており、この型の化合物の一般的な合成経路が概説されている（非特許文献１および２参照）。薬学的に有用な生物学的活性の範囲もまた、いくつかのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体について報告されている（非特許文献２参照）。しかしながら、一般的な寄生生物の制御の領域において、特許文献１は式Ａの化合物を開示している：
【０００５】
【化１１】
2007517043.tif 000003
ここで、
Ｘは、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）、フタルイミド低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロベンゾイル低級アルコキシから選択され；
Ｚは、ニトロであり；そして
Ｙは、水素または低級アルキルであって、ここで［低級」アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有するものである。上記化合物は、例えば、抗アメーバ活性および抗トリコモナス活性のような抗原生動物活性を有すると記述されている。
【０００６】
非特許文献３は、Ｘがプロポキシであり、Ｙが水素であり、Ｚがニトロである式Ａの別の化合物を開示している。
【０００７】
非特許文献４は、潜在的な抗フィラリア剤として評価された式Ａに対応する一連の化合物を記載している。これらの化合物において、Ｘは、ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、２−チエニルカルボニル、ベンゾイルまたは４−フルオロベンゾイルのいずれかであり；Ｙがｔ−ブチルまたはＣＯＮＨＭｅのいずれかであり；そしてＺが水素か臭素のいずれかである。
【０００８】
非特許文献５は、潜在的な抗フィラリア剤として評価された式Ａに対応する別の一連の化合物を記載している。これらの化合物において、Ｘは、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ＮＨＣＯ（２−フルオロフェニル）、ＮＨＣＯ（３−フルオロフェニル）、ＮＨＣＯ（４−フルオロフェニル）、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｏ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＣＨ３のいずれかであって；Ｙは、メチル、ｔ−ブチルまたはＮＨＣＯ２ＣＨ３のいずれかであり；そしてＺは水素である。
【特許文献１】米国特許第３，９０５，９７４号明細書
【非特許文献１】Ｈａｊｏｓ，Ｇ．、Ｒｉｅｄｌ，Ｚ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１２、６１３−６７８
【非特許文献２】Ｂａｒｌｉｎ，Ｇ．Ｂ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、３５、１２０５
【非特許文献３】Ｆａｂｉｏ，ＬａｎｚｉｌｏｔｔｉおよびＬａｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、１９７８、ＸＶ、４０７−４１２
【非特許文献４】Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ＭｏｕｒａｄおよびＷｉｓｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２、２９、１５８３−１５９２
【非特許文献５】Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ＭｏｕｒａｄおよびＷｉｓｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３、３０，１３６５−１３７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前述にもかかわらず、寄生生物に起因する疾患を処置する改良された方法を見出そうとする試み、およびこの処置および関連する目的で有用な化合物を同定する試みにおいてこの領域で研究が続いている。本発明はこれらの必要性に取り組む。
【００１０】
本明細書における如何なる参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願に対する「先行技術」として利用可能であることを認めるモノとして解釈されるべきではない。  
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、動物において寄生生物の寄生を処置する方法に関連する。そのような方法は、そのような処置が必要な動物に対して有効量の下式のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を投与する工程を包含する：
【００１２】
【化１２】
2007517043.tif 000004
ここで
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）へテロアリール、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または（必要に応じて置換された）アリールアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ２とＲ３は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリルの一部であり得、必要に応じて置換され；そして
Ｒ４は、（必要に応じて置換された）アリールまたは（必要に応じて置換された）ヘテロアリールである。
【００１３】
本発明のこの局面におけるいくつかの好ましい化合物は、Ｒ４が、下式の１つであり：
【００１４】
【化１３】
2007517043.tif 000005
ここで
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ５とＲ６は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；  
Ｒ６とＲ７は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；
Ｒ７とＲ８は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；そして
ｎは、１または２である。
【００１５】
この型の好ましい実施形態において、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、下式の１つまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な溶媒和物である：
【００１６】
【化１４】
2007517043.tif 000006
本発明のさらに別の局面において、上記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、表１に示される化合物の１つである。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態において、下式に対応する新規なイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される：
【００１８】
【化１５】
2007517043.tif 000007
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は上で示されたものと同じであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；そして
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、下式に対応する新規なイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される：
【００２０】
【化１６】
2007517043.tif 000008
ここで
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上で示されたものと同じであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；そして
ｍは、１または２である。
【００２１】
本発明の１つの実施形態において、上記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は表２および表３に示される化合物の内の１つである。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、動物における寄生生物の寄生を処置するおよび／または予防する方法が提供され、その方法はそのような処置が必要な動物に対して、有効量の式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の１以上を投与する工程を包含する。
【００２３】
本明細書に記載される新規な化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物ならびに本明細書で記載される化合物を調製する方法もまた、本発明のさらなる局面として包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、有効量の本発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を投与することにより、動物における寄生生物の寄生を処置する方法を提供する。
【００２５】
本明細書で使用される場合、以下の用語は他で示されない限り以下に規定されるように使用される。
【００２６】
本明細書において、「必要に応じて置換された」とは、以下から選択される１以上の基で置換され得るか、または置換されないことを意味する：アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルファニル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、アルケニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ。
【００２７】
単独かまたは複合語（例えば、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロアルキル）のいずれかで使用されるアルキルは、直鎖または分枝Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは種々のブチル、ペンチルおよびヘキシル異性体）を示す。
【００２８】
単独または複合語（例えばアリールアルキルもしくはアリールオキシもしくはアリールアルコキシ）のいずれかで使用されるアリールは、単環または多環炭素環式芳香環系（例えばフェニルまたはナフチル）を示す。アリール環の全ての無置換の位置は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールは酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子含む５個もしくは６個の原子の環式芳香環または１１〜１２個の原子の２環基を示す。そのようなヘテロ原子は、炭素環構造を中断し十分な数の非局在化したπ電子を有し芳香族特性を提供する。但し環は隣接した酸素および／又は硫黄原子を含まない。６員環のへテロアリール環について、炭素原子は、必要に応じて置換され得る。全ての位置異性体は、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルのように企図される。代表的な６員ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルである。５員へテロアリール環について、炭素原子が必要に応じて置換され得る。代表的な５員ヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルである。全ての位置異性体が、例えば２−チエニルおよび３−チエニルのように企図される。２環基は代表的には、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルのように、上で名付けられたヘテロアリール基由来のベンゾ縮合環系である。
【００２９】
「炭素環式」および「カルボシクリル」は炭素原子の３〜１０員環、好ましくは５〜８員環を示す。例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３０】
ヘテロシクリルは、例えば酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ原子を１〜３個含む、３〜１０員環、好ましくは５〜８員環を含む基を示し、それは置換されていてもよく、および／または縮合環を有していてもよい。そのような基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは完全にもしくは部分的に水素化されたチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾイル、オキサジニル、チアジニル、ピリジニルおよびアゼピニルが挙げられる。
【００３１】
シクロアルキルとは３〜１０個の炭素原子の単環または多環炭素環系を示し、例えば、シクロプロピル。シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。用語シクロアルキルオキシは、例えばシクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのように酸素を介して結合するこのような基を示す。
【００３２】
シクロアルケニルとは、例えばシクロペンテニルおよびシクロへキセニルのような３〜１０個の炭素の不飽和の単環炭素環系または多環炭素環系を示す。
【００３３】
用語ハロとは、単独または例えばハロアルキルのような複合語のいずれでもフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。さらに例えばハロアルキルのような複合語で使用される場合、そのアルキルは部分的にハロゲン化され得るか、または同じもしくは異なるハロゲン原子で置換され得る。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ−、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＨＦＣｌが挙げられる。
【００３４】
アルコキシとは、分子の残りが酸素原子を介して結合しているアルキル基であり、例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシそして様々なブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。
【００３５】
アリールオキシとは、例えばフェノキシのような分子の残りの部分と酸素原子を介して結合するアリール基を示す。アリールオキシアルキルとはアルキル上のアリールオキシ置換を示す。アリールオキシアリールとは、アリール上のアリールオキシ置換を示す。
【００３６】
アリールアルコキシとは、例えばべンジルオキシおよび２−フェニルエトキシのようなアルコキシ基上のアリール置換を示す。
【００３７】
アルキルスルファニルとは、分子の残りと硫黄原子を介して結合するアルキル基を示し、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニルそして様々なブチルスルファニル、ペンチルスルファニルおよびヘキシルスルファニル異性体が挙げられる。
【００３８】
「有効量」とは、寄生生物のサンプルにおける寄生生物の数を軽減または減少させるならびに／または動物における内寄生および／もしくは外寄生のそのような寄生生物の数を減少させるならびに／または動物において、全体としてもしくは部分的に、内寄生または外寄生の寄生生物の寄生の発症を阻害するのに必要な本明細書で同定された化合物の量である。この量は、寄生生物のサンプルと上記化合物とを、例えば上記化合物と物品、表面、葉または動物と接触させることにより直接的におよび／または間接的に接触させる前後における寄生生物の数の観察または検出により容易に決定される。本発明に従う上記化合物のインビボでの投与に関し、有効量は「薬学的に有効量」と同義であり、それは、処置された動物により寄生生物の感染または寄生の症状および／もしくは徴候を処置または軽減する用量または量である。この後者の量はまた、例えば、臨床状態の変化または処置された動物の挙動観察または検出することによりならびにそのような処置後の寄生生物の数の相対的変化を観察または検出することにより、当業者により容易に決定される。上記化合物がインビボまたはエクスビボで適用され、最初の適用または投与の後に、寄生生物の計数が５％〜約１００％の範囲の量で減少する場合、その処置は有効である。あるいは、寄生生物の計数の減少が等価な未処置のサンプルにおける寄生生物の計数と比較して約１０％〜約９５％の範囲である。従って、本発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の「治療有効」量とは、動物において寄生生物の数を低下させるか、または動物において寄生生物の寄生を予防するのに十分な量として考慮され得る。
【００３９】
本発明の化合物は、１以上の立体異性体として存在し得る。種々の異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性が挙げられる。当業者は１つの立体異性体が他よりより活性であり得ることおよび立体異性体を分離する方法を理解する。従って、本発明は、本明細書に記載する化合物の混合物、個別の立体異性体および光学的に活性な混合物を含む。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、薬学的に受容可能な酸付加塩を形成する。非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸，ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸と塩を形成し得る。塩は、遊離の塩基形態を従来の様式で塩を生成するよう所望の酸の十分な量とを接触させることにより調製される。遊離の塩基形態は、その塩を例えば希釈なＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの水溶液のような適切な塩基の希釈水溶液で処置することにより再生し得る。上記遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、例えば、極性溶媒における溶解度のような特定の物理的性質において幾分異なるが、酸塩は本発明の目的に関して、それぞれの遊離塩基形態とその他の点では等価である。
【００４１】
すべてのそのような酸塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能であるよう意図されており、全ての酸塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離の形態と等価と考えられる。
【００４２】
本発明の化合物および本発明の方法に用いられる化合物はまた、溶媒分子と安定な複合体を形成し得、その化合物から非複合体溶媒を除去した後においても損なわれずに残っている。これらの複合体を、本明細書においては「溶媒和物」という。本発明の化合物の溶媒和物はまた、本発明に含まれる。特定の実施形態において、溶媒分子は水である。
【００４３】
本発明の方法は、ヒトの健康、動物の健康および農業において、駆虫剤、殺外部寄生生物剤、殺虫剤およびダニ駆除剤として、顕著な殺寄生生物活性を有する上述の化合物の使用および／または投与を含む。
【００４４】
蠕虫病として一般的に記載される疾患または１群の疾患は、蠕虫として公知の寄生虫による動物宿主の感染に起因する。蠕虫病は、例えば、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽のような飼養されている動物においてよくある深刻な経済的問題である。蠕虫病の中には、線虫動物として記載される１群の虫が、種々の種類の動物において、広く多くの場合深刻な感染の原因である。上でいう動物に感染する、最もよくある属の線虫動物門は、捻転胃虫属、毛様線虫属、オステルタジア属、糸状毛様線虫属、クーペリア属、回虫属、ブノストム属、腸結節虫属、組織貪欲線虫属、鞭虫属、ストロンギルス属、トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクチオカウルス属、毛頭虫属、ヘテラキス属、トキソカラ属、大型線虫、蟯虫、鉤虫属、ウンシナリア属、イヌ回虫、ウマ回虫をいう。これらの内のいくつかのものは、例えば毛様線虫属、クーペリア属およびエソファゴストムム属は、主に腸管を攻撃するが、捻転胃虫属およびオステルタジア属のような他のものは胃に多く見られ、例えば、ディクチオカウルス属のようなさらに他のものは肺において見出される。さらに他の寄生生物は心臓および血管、皮下組織およびリンパ組織などの身体の他の組織および器官にいる。蠕虫病として公知の寄生生物の感染は、貧血、栄養失調、衰弱、体重減少および腸管および他の組織壁および器官壁に対する重篤な傷害を引き起こし、もし処置されない場合、感染宿主の死に至らしめ得る。本明細書に記載される化合物は、これらの寄生生物に対して予期に反して高活性を有し、さらにまた、イヌにおけるイヌ糸状虫属、齧歯類におけるナマトスピロイデス（Ｎａｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）、Ｓｙｐｈａｃｉａ（げっ歯類に寄生する蟯虫科線虫）、Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ（マウスに寄生する蟯虫）、例えばヒツジにおけるキンバエ属、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、アオバエのような動物およびトリに対する節足動物の外寄生、噛み型昆虫およびウシにおけるヒフバエ属、ウマにおけるウマヒフバエ属、げっ歯類におけるウサギヒフバエ属のような移動性双翅目（ｄｉｐｅｒｏｕｓ）幼虫に対して活性である。
【００４５】
本発明の化合物はまた、ヒトに感染する寄生生物に対しても有用である。ヒトの消化管の最もよく見られる寄生生物の属は、鉤虫属、アメリカ鉤虫属、回虫属、ストロンギロイデス属、旋毛虫属、毛頭虫属、鞭虫属、エンテロビウス属（線虫の１属）である。消化管以外の血液または他の組織および器官で見出される寄生生物の医学上重要な他の属は、例えばブケレリア属、ブルギア属、オンコセルカ属、ロア糸状虫、ドラクンクルス属のようなフィラリア虫、ならびに腸管虫の腸管外段階のストロンギロイデス属および旋毛虫属である。これらの化合物は、ヒトに寄生する節足動物、ヒトを苛立たせる噛み型昆虫および他の双翅目の有害生物に対してもまた価値がある。
【００４６】
さらなる例として、限定せずに、本発明の化合物および方法は、以下の綱、科および属を含む獣医学上およびヒトにとって重要な蠕虫の処置に有効であると現在考えられている：
【００４７】
【化１７−１】
2007517043.tif 000009
【００４８】
【化１７−２】
2007517043.tif 000010
本発明の化合物はまた、例えばゴキブリ、チャバネゴキブリ、イガ、ヒロズコガ属、ジュウタン甲虫、アタジヌス（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ  ｓｐ．）およびイエバエＭｕｓｃａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａのような家庭内有害生物に対しても活性である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、例えば、トリボリウム（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ  ｓｐ．）、コクヌストのような貯蔵穀類に対する有害昆虫および２種のクモダニ（ナミハダニ）、アブラムシ（アシルリチオシフォン（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ  ｓｐ．）のような農業植物の有害昆虫に対しても；イナゴのような移動性直翅目および植物組織に住む昆虫の未成熟段階に対しても有用である。上記化合物は、土壌線虫およびキタネコブ線虫のような植物寄生生物の制御のための線虫駆除薬としても有用であり、これは農業において重要であり得る。本発明の化合物は南軍虫およびメキシコマメ甲虫幼虫のような他の植物有害生物に対しても活性である。
【００５０】
当業者は、本発明の化合物が具体的に言及した疾患のみならず蠕虫綱内として公知の疾患にも有用であることを理解する。
【００５１】
本発明の化合物は、哺乳動物における駆虫剤として使用される場合、カプセル、大型丸剤または錠剤として、または液体水薬のような単位用量形態で、経口的に投与され得る。上記水薬は、通常水中に例えばベントナイトのような分散剤および湿潤剤または賦形剤を一緒に有する活性成分の溶液、懸濁液、分散液である。一般的に水薬はまた、消泡剤を含む。水薬処方物は、一般的に、約０．００１重量％〜０．５重量％の活性化合物を含む。好ましい水薬処方物、０．０１重量％〜０．１重量％を含み得る。上記カプセルおよび大型丸剤は、例えば、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸２カルシウムのようなキャリアビヒクルと混合された活性成分を含む。
【００５２】
投与されることが所望される場合、所望の量の活性化合物を含む乾燥した固体単位の用量形態のカプセル、大型丸剤または錠剤が、一般的に使用される。これらの用量形態は、活性成分を、適切な微粉砕された希釈剤、充填剤、崩壊剤および／または例えばデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム植物ゴムなどの結合剤とを緊密に均一に混合することにより調製される。そのような単位用量処方物は、抗寄生生物剤の全重量および全含量に関して、処置される宿主動物の型、感染の重篤さおよび感染の型ならびに宿主の体重に依存して、広く変化し得る。活性化合物が、動物飼料により投与されるべき場合、飼料によく混ざった状態で分散するか、または最終飼料に添加され得るか、もしくは必要に応じて別々に使用され得る追加飼料もしくは錠剤の形態として使用される。あるいは、本発明の抗寄生生物化合物は、動物に非経口的に、例えば管腔内に、筋肉内に、気管内にまたは皮下に注入することにより投与され得、ここでは活性成分でさえも液体キャリアビヒクルに溶解または分散される。非経口投与に関して、上記活性物質は、受容可能なビヒクル、好ましくは落花生油、綿実油などの植物油と適切に混合される。他の非経口ビヒクル、例えばゾルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリセリンホルマールおよび水溶性非経口処方物が使用される。選択された本発明の化合物は、投与のために非経口処方物に溶解または分散される；そのような処方物は、一般的に上記活性化合物を０．００５〜５重量％含有する。
【００５３】
本発明の抗寄生生物活性剤は、蠕虫病の処置および／または予防に主に使用されるが、それらはまた、飼養されている動物および家禽における他の寄生生物、例えばマダニ、シラミ、ノミ、ダニおよび他の噛み型昆虫のような節足寄生生物により引き起こされた疾患の予防および処置において有用である。ヒトを含む他の動物において発生する寄生生物の疾患の処置においても有効である。最良の結果のために用いられるべき最適量は、もちろん用いられる特定の化合物、処置される動物の種類および寄生生物の感染または寄生の重篤さに依存する。一般的に、良好な結果は、本発明の化合物を、動物体重１ｋｇあたり約０．００１〜１０ｍｇの経口投与により得られるが、その全用量を一度にまたは例えば１〜５日のように比較的短期間にわたって分配した用量で与えられる。本発明で開示された化合物で、動物において単回用量で体重１ｋｇあたり約０．０２５〜０．５ｍｇの投与により、そのような寄生生物の優れた制御が得られる。再感染と闘うのに必要な場合、反復処置がなされ、そしてそれは寄生生物の種類および用いられる飼養技術に依存する。これらの物質を動物に投与する技術は、獣医学分野の当業者には公知である。本発明の化合物の正確な量は、もちろん、選択された具体的な化合物、処置される動物、動物に感染する寄生生物、感染の重篤さなどのいくつかの要因に依存し、全てのそのような要因は、過度の実験なしで必要とされる有効用量を算出することにおいて当業者に考慮される。
【００５４】
本明細書において記載される化合物が、動物の飼料の成分としてまたは飲料水に溶解もしくは分散されて投与される場合、組成物は、活性化合物または化合物が不活性キャリアもしくは希釈材に良く分散されて提供される。不活性キャリアとは、抗寄生生物剤と反応せずに動物に安全に投与されるものを意味する。好ましくは、飼料投与のためのキャリアは、動物飼料の成分であるか、またはあり得る。
【００５５】
適切な組成物としては、比較的大量の活性成分が存在し、動物に対して直接飼料を与えるか、あるいは直接かまたは中間的な希釈もしくは混合の工程の後のいずれかで飼料に添加するのに適した予め混合された飼料もしくは飼料補充物が挙げられる。そのような組成物に適した代表的なキャリアまたは希釈材としては、例えば、蒸留酒製造者の乾燥穀類、コーンミール、柑橘類の粗挽き粉、醗酵粕、粉砕牡蠣殻、コムギ麦芽飼料、糖液可溶物、トウモロコシ穂軸粉、可食性豆莢粉砕飼料、ダイズ粗挽き、粉砕石灰石などが挙げられる。活性な本発明の化合物は、粉砕、攪拌、挽き割または回転などの方法によりキャリア全体に緊密に分散される。約０．００５〜２．０重量％の活性化合物を含む組成物が、特に予め混合された飼料に適切である。直接動物に与えられる飼料補充材は、活性化合物を約０．０００２〜０．３重量％含有する。
【００５６】
そのような補充剤は、寄生虫病の処置および制御のために所望される活性化合物の濃度を最終飼料に与える量で動物飼料に添加される。活性化合物の所望の濃度は以前に述べた要因および用いられる特定の本発明誘導体に依存して変化するが、本発明において記載される化合物は、所望の抗寄生結果を達成するために、通常飼料中に０．００００１〜０．００２％の濃度で飼料が与えられる。本発明の化合物はまた、作物が生長する間または貯蔵中に損害を与える農産物の有害生物と闘うのにも有用である。上記化合物は、公知の技術を使用してスプレー、粉剤、乳剤などとして、成長中の作物または貯蔵された作物に対してそのような農産物の有害生物と闘うために適用される。
【００５７】
本発明のいくつかの局面において、本発明の化合物は、当業者に明白な技術を使用して、および／または以下に挙げられる化学参考文献のいくつかに記載される方法を使用して作製され得る。他の局面において、反応スキームおよび方法に記載された手順が、以下に記載される。本発明に有用な化合物のいくつかはまた、以下の調製実施例により例証されるが、本開示の範囲を限定するように解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替的メカニズムの経路および同類の構造は、当業者には明らかである。
【００５８】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式Ｉの多くの化合物の合成方法は、一般的にスキーム１に示されるように式８の３−アミノ−６−クロロピリダジン誘導体から開始する。
【００５９】
【化１８】
2007517043.tif 000011
従って、非限定的な例として、式８の３−アミノ−６−クロロピリダジン誘導体と適切なアルコールまたは適切なフェノールのアルカリ金属塩とを反応させると式９の化合物を生じ、ここでＲ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。Ｒ４が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、そしてＲ５が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。一般式１０のケトンの臭素化は、対応する式１１のαブロモケトン誘導体を生ずる。式１１のαーブロモケトン誘導体と重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で式９のアミノピリダジンとを反応させると、式Ｉの化合物を生じ、ここでＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、そしてＲ５は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。以下の実施例１、３、４、５、６および７を参照のこと。
【００６０】
本発明の別の局面において、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、そしてＲ５はハロゲン（ブロモ、クロロまたはヨードから選択される）である式Ｉの化合物を調製する方法は、Ｋｏｂｅ、ＳｔａｎｏｖｎｉｋおよびＴｉｓｌｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９６８、２４、２３９−２４５（Ｒ５＝Ｂｒ，Ｃｌ）またはＧｕｅｉｆｆｉｅｒおよび共同研究者、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，２０００，６５、６５７２−６５７５（Ｒ５＝Ｉ）の手順を使用する、Ｒ５が水素である式Ｉの対応する化合物の適切なＮ−ハロスクシンイミドによる処理を包含する。以下の実施例８、９および１０を参照のこと。
【００６１】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、そしてＲ５がシアノである、式Ｉの化合物を調製する別の方法は、Ｔｏｒｇｏｖａ、Ａｂｏｌｉｎ、Ｒｏｉｔｍａｎ、ＫａｒａｍｙｓｈｅｖａおよびＩｖａｓｃｈｅｎｋｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＳＲ（英語訳）、１９８８、２４、１７９−１８３またはＨｏｕｇｈ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３、２０、１００３−１００５の手順を使用する、Ｒ５がハロゲン（ブロモ、クロロまたはヨードから選択される）である式Ｉの対応する化合物のシアン化第一銅による処理を包含する。以下の実施例１１を参照のこと。
【００６２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、そしてＲ５がジアルキルアミノメチル基である式Ｉの化合物を調製する別の方法は、Ｂａｒｌｉｎおよび共同研究者、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２、４５、７３１−７４９および１９９７、５０、７７９−７８５の手順を使用して、Ｒ５が水素である式Ｉに対応する化合物のジアルキルアミンおよびホルムアルデヒドによる処理を包含する。以下の実施例１２を参照のこと。
【００６３】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、そしてＲ５が（必要に応じて置換された）アリールまたは（必要に応じて置換された）ヘテロアリール基である式Ｉの化合物を調製する方法は、Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒおよび共同研究者、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、６５、６５７２−６５７５およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００１、第４号、５９５−６００の手順を使用する、Ｒ５がハロゲン（ブロモ、クロロまたはヨードから選択される）である式Ｉの対応する化合物の（必要に応じて置換された）アリールボロン酸、もしくは（必要に応じて置換された）ヘテロアリールボロン酸、塩基およびパラジウム触媒による処理を包含する。以下の実施例１３を参照のこと。
【００６４】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）ヘテロアリール、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉの多くの化合物を合成する方法は、一般的に式８の３−アミノ−６−クロロピリダジン誘導体と式１１のα−ブロモケトン誘導体とを重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることから始まり式１２の化合物を生じ、次いでそれをスキーム２に示されるように例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または有機リチウム試薬のような有機金属試薬と反応させる。
【００６５】
【化１９】
2007517043.tif 000012
以下の実施例１４もまた参照のこと。
【００６６】
Ｒ１が、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、（必要に応じて置換された）アリールアミノの式Ｉの化合物は、スキーム３に示されるように式１２の化合物からアンモニアまたは適切なアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくは（必要に応じて置換された）アリールアミンとの反応により調製され得る。
【００６７】
【化２０】
2007517043.tif 000013
以下の実施例１５を参照のこと。
【００６８】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって同じ縮合環、炭素環式、ヘテロ環式、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換される式２の化合物は、実施例１６および１７の化合物の調製により例証されるように、式９の化合物と環式のα−ブロモケトンとの反応により調製され得る。
【００６９】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルである、式Ｉの多くの化合物の合成方法は、一般的にスキーム４に示されるように式８の３−アミノ−６−クロロピリダジン誘導体から開始する。
【００７０】
【化２１】
2007517043.tif 000014
従って、式８の３−アミノ−６−クロロピリダジン誘導体とチオールのアルカリ金属塩との反応により式９の化合物を生じ、ここでＲ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルであり、それと式１１のα−ブロモケトン誘導体とを重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を生じ、ここでＲ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルである。以下の実施例１８を参照のこと。
【００７１】
（投与経路）
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」とは、動物において寄生生物の寄生を処置するまたは予防する目的で、本発明の化合物、塩またはプロドラッグあるいは本発明の化合物、塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物の生物体への送達をいう。
【００７２】
適切な投与経路としては、限定しないで、経口、直腸、局所、経粘膜、筋肉内、皮下、骨髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、耳または眼内が挙げられ得る。投与の好ましい経路は経口および非経口である。
【００７３】
代替的には、全身性よりむしろ局所に化合物を投与し得、例えば軟膏としてまたは局所適用処方物として調製され、感染領域に直接または感染組織に直接化合物を注入することにより適用される。いずれかの場合において、持続性処方物が使用され得る。
【００７４】
このように、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、純粋な形態でまたは適切な薬学的組成物で、同様な用途で使用される受容された投与様式または薬剤の任意のもので実施され得る。投与経路は、当業者に公知であり得る。本発明の化合物は、それらが必要な動物に当該分野で認識された任意の形態で、即ち、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟カプセル剤および硬カプセル剤、粉剤、溶液剤、懸濁剤、エアロゾル剤などのような固体、半固体、凍結乾燥粉末、液体投薬形態で、正確な用量の簡単な投与に適する単位投薬形態または多投薬形態で与えられる。上記組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医薬、薬学的薬剤、キャリア、アジュバンドなどを含み得る。
【００７５】
（組成物／処方物）
本発明の薬学的組成物は、当該分野で種々の周知のプロセス、例えば種々の周知の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、研和化、乳化、カプセル化、包埋または凍結乾燥プロセスにより製造され得る。上記組成物は、薬学的に使用され得る調製物に上記活性化合物を加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む、１以上の生理学的に受容可能なキャリアと一緒に処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【００７６】
注入に関して、限定されないが、静脈内注入、筋肉内注入および皮下注入を含み、本発明の化合物は水溶液、好ましくは当業者に公知の生理学的に適合し得る緩衝液および当業者に公知の他の賦形剤または他の物質で処方され得る。経粘膜投与に関して、浸透すべきバリアに適切な浸透剤が、処方物に使用される。そのような浸透剤は、一般的に当該分野で公知である。
【００７７】
経口投与に関しては、上記組成物は、上記活性化合物を当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと組合わせることにより処方され得る。そのようなキャリアは、患者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、菓子錠剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ、ペースト、スラリー、溶液剤、懸濁剤、濃縮溶液剤および患者の飲料水における希釈するための懸濁剤、患者の食物における希釈するための予備混合物など処方されることを可能にする。経口用途のための薬学的調製物は、錠剤または糖衣錠を得るために、固体賦形剤、所望の場合、他の適切な補助剤を添加した後、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工する固体賦形剤を使用して、作製され得る。有用な賦形剤は、特に、例えば糖のような充填剤で、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトール、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、およびジャガイモデンプンのようなセルロース調製物ならびに例えば、ゼラチン、ガム、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／もしくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような他の物質が挙げられる。所望の場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸のような崩壊剤が、添加され得る。アルギン酸ナトリウムのような塩もまた、使用され得る。
【００７８】
糖衣錠のコアが適切なコーティングで提供される。この目的のために、ショ糖濃縮溶液が必要に応じて使用され得、それらは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。染料または顔料は活性化合物用量の同定または異なる組合せの特性化のために、錠剤または糖衣錠に添加され得る。
【００７９】
経口で使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチンで作製された滑りばめカプセル、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤とから作製される軟封止カプセルが挙げられる。滑りばめカプセルはラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および必要に応じて安定剤との混合物に上記活性化成分を含み得る。軟カプセルにおいて、上記活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、液状ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。安定剤もまた、これらの処方物に添加され得る。
【００８０】
吸入による投与に関して、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび例えば、限定しないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素のような適切なプロペラントを使用するエアロゾルスプレーの形態で、都合良く送達され得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、測定された量を送達するバルブを提供することにより制御され得る。吸入器または注入器に使用される、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、上記化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。
【００８１】
上記化合物はまた、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために処方され得る。注入のための処方物は、例えばアンプルまたは多用量容器のような単位投薬形態で提供され得る。有用な組成物は、限定されないが、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁剤、溶液剤または乳化剤を含み、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような補助剤を含み得る。非経口投与の薬学的組成物は、例えば、限定せずに上記活性化合物の塩のような、水溶性形態の水溶液を含む。さらに活性化合物の懸濁液は、脂質性ビヒクルの中で調製され得る。適切な脂質性ビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、例えばオレイン酸エチル、トリグリセリドのような合成脂肪酸エステルまたはリポソ−ムのような物質が挙げられる。水性注入懸濁は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を増加する物質を含み得る。必要に応じて、懸濁液はまた、適切な安定剤および／または上記化合物の溶解度を増加し、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする因子を含み得る。代替的に、上記活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌水またはパイロジェンを含まない水で構成される粉末形態であり得る。
【００８２】
上記化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐薬ベースを使用して、坐薬または保持浣腸剤のような直腸組成物に処方され得る。
【００８３】
以前に記載した処方物に加えて、上記化合物はまた、デポ剤調製物として処方され得る。そのような長期作用型の処方物は、移植（例えば、皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注入もしくは皮下注入により投与され得る。本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性の材料（例えば、薬理学的に受容可能な油による乳化液で）イオン交換樹脂または例えば、限定せずに、難溶塩のような難溶性誘導体で、この投与経路のために処方され得る。
【００８４】
比較的疎水性の薬学的化合物のための他の送達システムが用いられ得る。リポソームおよび乳化液は、疎水性薬物についての周知の送達ビヒクルまたはキャリアの例である。さらにジメチルスルホキシドのような有機溶媒が、必要な場合、使用され得る。
【００８５】
さらに上記化合物は、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過格子のような持続性放出システムを使用して送達され得る。種々の持続性放出材料が実証されており、当業者には周知である。持続性放出カプセルはその化学的性質に依存して、化合物を２，３週間〜１００日以上放出する。特定の化合物の化学的性質および生物学的安定性に依存して、さらなる安定化戦略が用いられ得る。
【００８６】
本明細書で有用な薬学的組成物はまた、固体またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含み得る。そのようなキャリアまたは賦形剤の例として、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよび、例えばポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられる。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は、本発明のさらなる理解を提供するのに役立つもので、本発明の有効範囲を決して限定するものではないと意味される。
【００８８】
（実施例１：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−プロポキシイミド−アゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６３）の調製）
【００８９】
【化２２】
2007517043.tif 000015
ａ）６−プロポキシピリダジン−３−アミンを、Ｂａｒｌｉｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６、３１、６５１−６６２の手順により調製した。
【００９０】
ｂ）２−ブロモ−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノンを、Ｏｓｔｅｒｍａｙｅｒ、ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎおよびＦｕｈｒｅｒ、英国特許出願ＧＢ２０６５６４５Ａの手順により調製した。
【００９１】
ｃ）６−プロポキシピリダジン−３−アミン（４．５０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（８．０３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２８０ｍＬ）の攪拌混合物を、還流下２．５時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム（２．５０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５時間攪拌し、還流下１時間加熱し、その後冷却しエバポレートした。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）エバポレートした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液による溶出で緑／褐色の固体を得た。ジエチルエーテル溶液中で脱色用炭で処理し（３回）、シクロヘキサンから再結晶して、淡緑色の結晶として化合物６３（３．９５ｇ、４１％）を得た。融点、８２．５〜８４℃。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０６、ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ；１．７５〜１．９４、ｍ、２Ｈ；３．４７、ｓ、３Ｈ；３．７４〜３．８１、ｍ、２Ｈ；４．１４〜４．２１、ｍ、２Ｈ；４．２７、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ；６．６８、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ；７．００、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ：７．７６〜７．８８、ｍ、３Ｈ；７．９４、ｓ、１Ｈ。質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【００９２】
（実施例２：２−［４−（２−エトキシ）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７９）の調製）
【００９３】
【化２３】
2007517043.tif 000016
ａ）６−フェニルピリダジン−３−アミンを、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１９４８、８１、１−１２の手順により調製した。
【００９４】
ｂ）６−フェニルピリダジン−３−アミン（２６０ｍｇ）、２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）エタノン（５４０ｍｇ）およびエタノール（１５ｍＬ）の攪拌混合物を、還流下５時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ）を添加した。その混合物を攪拌し、還流下３時間加熱し、その後冷却した。生成した沈殿物をろ取し、クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した。そのクロロホルム溶液を原綿でろ過し、そしてエバポレートして淡黄色の固体として化合物７９を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．４３、ｔ、３Ｈ；４．１３、ｑ、２Ｈ；７．０２、ｄ、２Ｈ；７．４２〜７．５８、ｍ、４Ｈ；７．８２〜８．０５、ｍ、５Ｈ；８．２０、ｓ、１Ｈ。質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【００９５】
（実施例３：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−シクロプロピルメトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７５）および２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−シクロプロピルメトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７６）の調製）
【００９６】
【化２４】
2007517043.tif 000017
ａ）ナトリウム（１２７ｍｇ）を、攪拌しているシクロプロピルメタノール（５ｇ）に添加した。ナトリウムを溶解した後、６−クロロピリダジン−３−アミン（０．６４８ｇ）を添加し、そしてその混合物を、ガラス製圧力容器において１７０℃に加熱し、２３時間磁気攪拌した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして粗６−シクロプロピルメトキシピリダジン−３−アミン（７１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．２７〜０．３８、ｍ、２Ｈ；０．５２〜０．６６、ｍ、２Ｈ；１．１８〜１．３８、ｍ、１Ｈ；４．１８、ｄ、２Ｈ；４．４７、広いｓ、２Ｈ；７．７８、ＡＢ  ｑ、２Ｈ。
【００９７】
ｂ）エタノール（１０ｍＬ）中の６−シクロプロピルメトキシピリダジン−３−アミン（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、還流下３時間加熱した。重炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物をさらに２時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）で抽出し、その抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物７５（１０１ｍｇ）を生じた。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．２２〜０．３４、ｍ、２Ｈ；０．６２〜０．５２、ｍ、２Ｈ；１．０７〜１．３２、ｍ、１Ｈ；３．２５、ｓ、３Ｈ；３．６１〜３．６８、ｍ、２Ｈ；３．９８〜４．１２、ｍ、４Ｈ；６．５８、ｄ、１Ｈ；６．９０、ｄ、２Ｈ：７．６５、ｄ、１Ｈ；７．７０、ｄ、２Ｈ；７．８０、ｓ、１Ｈ。質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ、１００％）。さらなる溶出で化合物７６（６２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．２４〜０．３８、ｍ、２Ｈ；０．５２〜０．６４、ｍ、２Ｈ；１．１５〜１．３５、ｍ、１Ｈ；２．２５、広いｓ、１Ｈ；３．８５〜３．９５、ｍ、２Ｈ；４．００〜４．１５、ｍ、４Ｈ；６．６２、ｄ、１Ｈ；６．８８、ｄ、２Ｈ：７．７２、ｄ、１Ｈ；７．７６、ｄ、２Ｈ；７．８４、ｓ、１Ｈ。質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【００９８】
（実施例４：２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−シクロプロピルメトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４３）の調製）
【００９９】
【化２５】
2007517043.tif 000018
６−シクロプロピルメトキシピリダジン−３−アミン（１１０ｍｇ）、２−ブロモ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル］エタノン（１６２ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の攪拌混合物を、還流下３時間加熱した。重炭酸ナトリウム（５６ｍｇ）を、添加し、その混合物をさらに０．５時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出し、その抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物４３（１６２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．３３〜０．４３、ｍ、２Ｈ；０．６２〜０．７２、ｍ、２Ｈ；１．２２〜１．４４、ｍ、１Ｈ；４．１３、ｄ、２Ｈ；６．０、ｓ、２Ｈ；６．７２、ｄ、１Ｈ；６．８６、ｄ、１Ｈ；７．３８、ｓ、１Ｈ：７．４０、ｄ、１Ｈ；７．７８、ｄ、１Ｈ；７．９０、ｓ、１Ｈ。
【０１００】
（実施例５：１−メチル−２−（２−チエニル）−６−シクロプロピルメトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４４）の調製）
【０１０１】
【化２６】
2007517043.tif 000019
エタノール（１０ｍＬ）中の６−シクロプロピルメトキシピリダジン−３−アミン（１６５ｍｇ）および２−ブロモ−１−（２−チエニル）プロパン−１−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１、２２、４３０５〜４３０８）（２１９ｍｇ）の攪拌混合物を、還流下３時間加熱した。重炭酸ナトリウム（８４ｍｇ）を、添加し、その混合物をさらに２．５時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出し、その抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物４４（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．２８〜０．３８、ｍ、２Ｈ；０．５２〜０．６６、ｍ、２Ｈ；１．１６〜１．３７、ｍ、１Ｈ；２．６２、ｓ、３Ｈ；４．１２、ｄ、２Ｈ；６．６０、ｄ、１Ｈ；７．０１〜７．１１、ｍ、１Ｈ；７．２６、ｄ、１Ｈ；７．３４、ｄ、１Ｈ：７．６８、ｄ、１Ｈ。
【０１０２】
（実施例６：２−（４−エトキシフェニル）−５−メチル−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３３）の調製）
【０１０３】
【化２７】
2007517043.tif 000020
６−シクロプロピルメトキシピリダジン−３−アミン（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）エタノン（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の攪拌混合物を、還流下３時間加熱した。重炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物をさらに３時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出し、その抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物３３（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．３０〜０．４２、ｍ、２Ｈ；０．６０〜０．７４、ｍ、２Ｈ；１．２０〜１．３８、ｍ、１Ｈ；１．４０、ｔ、３Ｈ；４．０４、ｑ、２Ｈ；４．１４、ｄ、２Ｈ；６．７０、ｄ、１Ｈ；６．９６、ｄ、２Ｈ；７．７４、ｄ、１Ｈ：７．８０、ｄ、２Ｈ；７．８８、ｓ、１Ｈ。
【０１０４】
（実施例７：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７７）および２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７８）の調製）
【０１０５】
【化２８】
2007517043.tif 000021
ａ）ナトリウム（４０ｍｇ）を、攪拌しているプロパノール（４ｇ）に添加した。ナトリウムを溶解した後、６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ）を添加し、そしてその混合物を、ガラス製圧力容器において１５５℃に加熱し、２４時間磁気攪拌した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして、粗５−メチル−６−プロピオキシピリダジン−３−アミンを得た。
【０１０６】
ｂ）エタノール（５ｍＬ）中の５−メチル−６−プロピルオキシピリダジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（１５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、還流下３時間加熱した。重炭酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物をさらに２時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）で抽出し、その抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し化合物７７（５７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０８、ｔ、３Ｈ；１．８３、６重項、２Ｈ；２．２２、ｓ、３Ｈ；３．４７、ｓ、３Ｈ；３．７２〜３．８０、ｍ、２Ｈ；４．１０〜４．１８、ｍ、２Ｈ；４．２７、ｔ、２Ｈ；６．９７、ｄ、２Ｈ；７．５０、ｓ、１Ｈ；７．８２、ｄ、２Ｈ；７．８５、ｓ、１Ｈ。質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。さらなる溶出で化合物７８（３２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０８、ｔ、３Ｈ；１．８６、６重項、２Ｈ；２．２３、ｓ、３Ｈ；２．４５、広いｓ、１Ｈ；３．９３〜４．０５、ｍ、２Ｈ；４．０５〜４．１７、ｍ、２Ｈ；６．９６、ｄ、２Ｈ；７．５５、ｓ、１Ｈ；７．８２、ｄ、２Ｈ；７．８９、ｓ、１Ｈ。質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋）
（実施例８：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−クロロ−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９１）の調製）。
【０１０７】
【化２９】
2007517043.tif 000022
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６７ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３ｍＬ）の攪拌混合物を、還流下１．５時間加熱した。その混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。残渣を、シリカゲル放射状クロマトグラフィーで精製した。０〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、オフホワイトの固体として化合物９１（１５８ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０７、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ；１．７５〜２．０、ｍ、２Ｈ；３．４７、ｓ、３Ｈ；３．７８、ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ；４．１９、ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ；４．３８、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ；６．７４、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ；７．０４、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ；７．８１、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０６、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、質量分析（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１０８】
（実施例９：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９６）の調製）
【０１０９】
【化３０】
2007517043.tif 000023
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間攪拌した。その混合物をろ過し、収集された固体を冷たい新鮮なアセトニトリルで洗浄し、オフホワイトの固体として化合物９６（３４４ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０８、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ；１．８〜２．０、ｍ、２Ｈ；３．４７、ｓ、３Ｈ；３．７５〜３．８３、ｍ、２Ｈ；４．１５〜４．２３、ｍ、２Ｈ；４．４１、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ；６．７６、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ；７．０４、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ；７．８０、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ；８．０４、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ。質量分析（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１１０】
（実施例１０：１−ブロモ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−シクロプロピルメトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８８）の調製）
【０１１１】
【化３１】
2007517043.tif 000024
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−シクロプロピルメトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１ｍＬ）の攪拌混合物を、還流下１０分間加熱した。その混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートして、淡黄褐色の固体として化合物８８（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．３３〜０．４０、ｍ、２Ｈ；０．５５〜０．６８、ｍ、２Ｈ；１．１５〜１．２０、ｍ、１Ｈ；３．４０、ｓ、３Ｈ；３．６６〜３．７６、ｍ、２Ｈ；４．０５〜４．１６、ｍ、２Ｈ；４．２０、ｄ、２Ｈ；６．７２、ｄ、１Ｈ：７．００、ｄ、２Ｈ；７．７５、ｄ、１Ｈ；８．００、ｄ、２Ｈ。質量分析（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４１８／４２１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１１２】
（実施例１１：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−シアノ−６−プロポキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１０）の調製）
【０１１３】
【化３２】
2007517043.tif 000025
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シアン化第１銅（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の攪拌混合物を、８０℃で２２時間加熱した。さらなるＣｕＣＮ（１０ｍｇ）を添加し、そしてその混合物を１００℃で２９時間加熱した。塩化第二鉄水溶液（５％、ＨＣｌで酸性化）（７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した。得られた懸濁液をろ過し、収集した固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）で洗浄し、一晩風乾した。ベージュ色の固体についてシリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。０〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、明るい白色固体として化合物１１０（５０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０６、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ；１．７６〜１．９６、ｍ、２Ｈ；３．４７、ｓ、３Ｈ；３．７４〜３．８２、ｍ、２Ｈ；４．１５〜４．２２、ｍ、２Ｈ；４．３７、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ；６．８８、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ；７．０４、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ；７．８２、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０９、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ。質量分析（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。さらなる溶出で出発物質（２１ｍｇ、２１％）を回収した。
【０１１４】
（実施例１２：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−ジメチルアミノ−メチル−６−プロポキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９８）の調製）
【０１１５】
【化３３】
2007517043.tif 000026
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−プロポキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２００ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）水性ジメチルアミン（４０％ｗ／ｖ、１．０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２２時間加熱した。その混合物を冷却しそして濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、稀塩酸（１０％）で３回抽出した。合わせた抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（２５％）で塩基性にし、得られた懸濁液を氷で冷却し、吸引ろ過した。収集した固体を、２回水で洗浄し、真空乾燥してベージュの固体として化合物９８（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０７、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ；１．７６〜１．９６、ｍ、２Ｈ；２．３２、ｓ、６Ｈ；３．４７、ｓ、３Ｈ；３．７４〜３．８２、ｍ、２Ｈ；３．８７、ｓ、２Ｈ；４．１４〜４．２２、ｍ、２Ｈ；４．３２、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ；６．６６、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ；７．０３、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ；７．７７、ｄ、ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ；７．９８、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ。質量分析（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ、６０％）、３４０（１００）。
【０１１６】
（実施例１３：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−フェニル−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９７）の調製）
【０１１７】
【化３４】
2007517043.tif 000027
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３ヨード−６−プロポキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、窒素雰囲気下で１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）に溶解した。フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてテトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（０）（２０ｍｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で１時間加熱し、その後冷却してジクロロメタンと水の間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を乾燥し、エバポレートした。クリーム色の固体残渣について、シリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。０〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して白色固体として化合物９７（７４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．００、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ；１．７４〜１．８６、ｍ、２Ｈ；３．４５、ｓ、３Ｈ；３．７５、ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ；４．１３、ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ；４．１８、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ；６．７０、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ；６．８８、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ；７．３５〜７．４７、ｍ、３Ｈ；７．５７、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ；７．６２、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ；７．８２、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ。質量分析（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１１８】
（実施例１４：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８２）の調製）
【０１１９】
【化３５】
2007517043.tif 000028
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で、臭化ブチルマグネシウム（１０ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中で１−ブロモブタン（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびマグネシウム微粉（０．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびヨウ素結晶から調製した）の溶液に攪拌しながら添加した。［１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥してエバポレートした。残渣についてシリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、褐色固体として化合物８２（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．９７、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ；１．３２〜１．５２、ｍ、２Ｈ；１．６４〜１．８４、ｍ、２Ｈ；２．８３、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ；３．４７、ｓ、３Ｈ；３．７２〜３．８２、ｍ、２Ｈ；４．１２〜４．２２、ｍ、２Ｈ；６．９２〜７．０６、ｍ、３Ｈ；７．８６〜７．９４、ｍ、３Ｈ；８．１０、ｓ、１Ｈ。質量分析（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１２０】
（実施例１５：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−（Ｎ−メチル）−ブチルアミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７２）の調製）
【０１２１】
【化３６】
2007517043.tif 000029
ガラス製耐圧容器の中でＮ−メチルブチルアミン（２．０ｍＬ）中の２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１６０℃で６時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体がゆっくりと発生した。その固体をろ取して風乾した。その固体についてシリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、化合物７２（１８ｍｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．９４、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ；１．２４〜１．４４、ｍ、２Ｈ；１．４４〜１．６４、ｍ、２Ｈ；３．０６、ｓ、３Ｈ；３．４０〜３．５０、ｍ、２Ｈ；３．４８、ｓ、３Ｈ；３．７２〜３．８０、ｍ、２Ｈ；４．１２〜４．２０、ｍ、２Ｈ；６．６８、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；６．９８、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ；７．６４、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；７．８５、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ；７．９０、ｓ、１Ｈ。
【０１２２】
（実施例１６：３−メトキシ−８−プロポキシ−５，６−ジヒドロ−６ｂ，７，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン（化合物１２１）
【０１２３】
【化３７】
2007517043.tif 000030
ａ）２−ブロモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンは、ＫａｓｔｕｒｉおよびＡｒｕｎａｃｈａｌａｍ、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６８，４６，３６２５〜９の手順により調製された。
【０１２４】
ｂ）エタノール中で６−プロポキシピリダジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、還流下、０．５時間加熱した。その混合物を冷却し重炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で３日間攪拌し、その後エバポレートした。残渣をクロロホルムで抽出し、その抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、白色固体として化合物１２１（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０５、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ；１．７４〜１．９４、ｍ、２Ｈ；３．１４、ｓ、４Ｈ；３．８２、ｓ、３Ｈ；４．２８、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ；６．６０、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ；６．７８〜６．８９、ｍ、２Ｈ；７．７７、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ；７．８７、ｄ、ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ。
【０１２５】
（実施例１７：３−プロポキシ−５Ｈ−４，４ａ，１０−トリアザインデノ［２，１−ａ］インデン（化合物１２３））
【０１２６】
【化３８】
2007517043.tif 000031
エタノール（１０ｍＬ）中での６−プロポキシピリダジン−３−アミン（１４５ｍｇ）および２−ブロモ−１−インダノン（２００ｍｇ）の攪拌混合物を還流下で３時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム（８０ｍｇ）を添加した。その混合物を還流下で１時間攪拌し、その後エタノールをエバポレートした。残渣をクロロホルムで抽出し、その抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そしてエバポレートした。上記残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、白色固体として化合物１２３（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．１２、ｔ、３Ｈ；１．８７、６重項、２Ｈ；３．８５、ｓ、２Ｈ；４．３０、ｔ、２Ｈ；６．６４、ｄ、１Ｈ；７．３０、ｄ、１Ｈ；７．４０、ｔ、１Ｈ；７．５３、ｄ、１Ｈ；７．８０〜７．８８、ｍ、２Ｈ。
【０１２７】
（実施例１８：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−プロピルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６５）の調製）
【０１２８】
【化３９】
2007517043.tif 000032
ａ）  ６−プロピルスルファニルピリダジン−３−アミンを、ＢａｒｌｉｎおよびＩｒｅｌａｎｄ、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７、４０、１４９１〜７の手順により調製した。
【０１２９】
ｂ）２−ブロモ−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノンを、Ｏｓｔｅｒｍａｙｅｒ、ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎおよびＦｕｈｒｅｒ、英国特許出願ＧＢ２０６５６４５Ａの手順により調製した。
【０１３０】
ｃ）６−プロピルスルファニルピリダジン−３−アミン（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）を３時間還流した。重炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、次いで添加し、その混合物をさらに３時間還流した。溶媒をエバポレートして有機残渣をクロロホルムで抽出した。そのクロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートした。上記残渣をシリカゲル放射状クロマトグラフィーにより精製した。２〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、化合物６５（５７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．１２、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ；１．７５〜１．９５、ｍ、２Ｈ；３．１６〜３．２２、ｍ、２Ｈ；３．２７、ｓ、３Ｈ；３．７５〜３．８２、ｍ、２Ｈ；４．１５〜４．２２、ｍ、２Ｈ；６．８８〜７．０８、ｍ、３Ｈ；７．８０〜７．９９５、ｍ、３Ｈ；８．０６、ｓ、１Ｈ。
【０１３１】
（実施例１９：以下のアッセイは、本発明の化合物の殺寄生生物活性を決定するのに使用され得る。）
（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  Ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ殺幼虫アッセイ：ＮｅｍａＴＯＸ  Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ用量応答（００／０５１０））
幼虫発生に対する効果は、Ｇｉｌｌら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、１９９５、２５、４６３〜４７０）により記載されるアッセイにおいて決定される。簡単には、このアッセイにおいて、線形動物の卵が試験化合物を含む寒天マトリックスの表面に適用され、その後Ｌ３、感染段階（６日）まで発生を可能にする。
【０１３２】
各化合物の各希釈に対するウェル（最高濃度から最低濃度まで）を、発達が、存在する線形動物幼虫の９９％阻害される最低濃度に対応するウェルの数を決定するのに検査した。ウェルの数が各化合物の２倍連続希釈に対応するので、力価（希釈因子）は、２ｎ−１として生成する。ここでｎは、ウェルの数である。試験された最高濃度を力価で除することによりＬＤ９９値が得られ得、存在する線形動物幼虫の９９％において発達を阻害するのに必要な濃度を表す。
【０１３３】
固体および粘性液体として供給された化合物を、ＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液での１２連続１／２希釈を、ストック溶液から調製し、その各々を次いで水で１／５に希釈した。各希釈のアリコート（１０μｌ）をバイオアッセイプレートに移して、最終濃度を０．０２４〜５０μｇ／ｍｌの範囲にした。
【０１３４】
表１、表２および表３に、本発明に従った化合物に対するＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ  ＬＤ９９値が、列挙されており、μｇ／ｍＬで測定される。
【０１３５】
【表１−１】
2007517043.tif 000033
【０１３６】
【表１−２】
2007517043.tif 000034
【０１３７】
【表１−３】
2007517043.tif 000035
【０１３８】
【表２−１】
2007517043.tif 000036
【０１３９】
【表２−２】
2007517043.tif 000037
【０１４０】
【表２−３】
2007517043.tif 000038
【０１４１】
【表３】
2007517043.tif 000039
本発明は、上で示された具体的な実施の形態と関連して記載されるが、当業者には改変および変化は明らかである。全てのそのような代替物、改変および変化は本発明の精神および範囲に入るよう意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月6日(2006.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における寄生生物の寄生または蠕虫病の処置のための調製物の製造のためのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の使用であって、該イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は式（Ｉ）：
【化１】
2007517043.tif 000051
の化学式を含み、
ここで
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）へテロアリール、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または（必要に応じて置換された）アリールアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ２とＲ３は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリルの一部であり得、必要に応じて置換され；そして
Ｒ４は、（必要に応じて置換された）アリールまたは（必要に応じて置換された）ヘテロアリールである、使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、ここでＲ４は、
【化２】
2007517043.tif 000052
からなる群より選択され、
ここで
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ５とＲ６は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；  
Ｒ６とＲ７は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；
Ｒ７とＲ８は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され；そして
ｎは、１または２である、使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、ここで前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が、化学式：
【化３】
2007517043.tif 000053
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む、使用。
【請求項４】
請求項２に記載の使用であって、ここで前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が、化学式：
【化４】
2007517043.tif 000054
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む、使用。
【請求項５】
請求項２に記載の使用であって、ここで前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が、化学式：
【化５】
2007517043.tif 000055
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む、使用。
【請求項６】
請求項１に記載の使用であって、前記イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が、以下の表：
【表１−１】
2007517043.tif 000056
【表１−２】
2007517043.tif 000057
に列挙される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択され、ここで、「Ｃｄ」は「化合物」を意味し、上の表の各列は１つの化合物を表す、使用。
【請求項７】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、化学式：
【化６】
2007517043.tif 000058
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）へテロアリール、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または（必要に応じて置換された）アリールアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；そして
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、化学式：
【化７】
2007517043.tif 000059
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む、化合物。
【請求項９】
請求項７に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、化学式：
【化８】
2007517043.tif 000060
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む、化合物。
【請求項１０】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、式ＶＩＩの化学式：
【化９】
2007517043.tif 000061
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（必要に応じて置換された）アリールスルファニル、（必要に応じて置換された）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（必要に応じて置換された）へテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または（必要に応じて置換された）アリールアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（必要に応じて置換された）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノエチル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；そして
ｍは１または２である、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１０は、水素原子であり、そしてＲ１、ｍおよびＲ８は、以下の表：
【表２】
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に規定される通りであり、ここで、「Ｃｄ」は化合物を意味し、上の表の各列は、１つの化合物を表す、化合物。
【請求項１２】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物であって、式（Ｉ）の化学式：
【化１０】
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またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下の表：
【表３−１】
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【表３−２】
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に規定される通りであり、
ここで、「Ｃｄ」は「化合物」を意味し、上の表の各列は、１つの化合物を表す、化合物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための請求項７〜１２のいずれか１項に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物。
【請求項１４】
動物における寄生生物または蠕虫の寄生の処置のための調製物の製造のための請求項７〜１２のいずれか１項に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の使用。
【国際調査報告】
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