(57)【要約】  物理安定性が向上した固体組成物は非晶質の低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む。組成物は、保存時の物理安定性が良好であり、水性使用環境に投与した場合、溶解した薬物の濃度が向上している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む固体組成物であって、該粒子は、
（ａ）少なくとも約５重量％の、その相当な部分が非晶質である低溶解性薬物と、
（ｂ）少なくとも約５重量％のポロキサマーと、
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される安定化ポリマーとを含む固体組成物。
【請求項２】
前記粒子の最低ガラス転移温度が、相対湿度約１０％未満で少なくとも約４０℃である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項３】
前記粒子の最低ガラス転移温度が、相対湿度約５％未満で少なくとも約４５℃である、請求項２に記載の固体組成物。
【請求項４】
前記粒子の最低ガラス転移温度が、相対湿度約５％未満で少なくとも約５０℃である、請求項２に記載の固体組成物。
【請求項５】
前記薬物のガラス転移温度が、相対湿度約５％未満で少なくとも約２０℃である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項６】
前記薬物のガラス転移温度が、相対湿度約５％未満で少なくとも約３０℃である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項７】
前記安定化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選択される、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項８】
前記ポロキサマーがポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７からなる群から選択される、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項９】
前記薬物が降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖降下薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、コレステロール低下薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗肥満薬、自己免疫障害薬、抗性交不能薬、抗菌薬および抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、抗ウイルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、ならびにコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１０】
前記薬物が疎水性薬物である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１１】
前記薬物がＮ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（３ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−モノメタンスルホネート、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容できる形態からなる群から選択される、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１２】
前記ポロキサマーが十分な量で存在することにより、前記組成物をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ水性使用環境に投与した後の濃度が、前記薬物および前記安定化ポリマーの分散液から本質的になる対照組成物に比べて向上しており、前記濃度向上が
（ａ）前記水性使用環境中の最大薬物濃度（ＭＤＣ）が、前記対照組成物により与えられるＭＤＣの少なくとも１．２５倍であること、および
（ｂ）前記組成物を前記水性使用環境に導入した時点から前記水性使用環境に導入後約２７０分までの任意の少なくとも９０分間での前記水性使用環境における濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が、前記対照組成物により与えられるＡＵＣの少なくとも１．２５倍であることのうち少なくとも１つを特徴とする、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１３】
前記ポロキサマーが十分な量で存在することにより、前記組成物をｉｎ  ｖｉｖｏ使用環境に投与した後の濃度が、前記薬物および前記安定化ポリマーの分散液から本質的になる対照組成物に比べて向上しており、前記濃度向上が
（ａ）最大血中濃度（Ｃｍａｘ）が前記対照組成物により与えられるＣｍａｘの少なくとも１．２５倍であること、および
（ｂ）相対的生物学的利用率が前記対照組成物に対して少なくとも１．２５倍であることのうち少なくとも１つを特徴とする、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１４】
前記粒子中の前記薬物の物理安定性が、２５℃、ＲＨ１０％で３週間保存した場合に、前記薬物および前記ポロキサマーから本質的になる対照組成物に比べて向上している、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１５】
前記粒子中の前記薬物の物理安定性の相対的向上度が、同量の薬物およびポロキサマーから本質的になるが安定化ポリマーを含まない対照組成物に対して少なくとも１．２５である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１６】
前記物理安定性の相対的向上度が少なくとも約２．０である、請求項１５に記載の固体組成物。
【請求項１７】
前記薬物の約１０重量％未満が、２５℃、ＲＨ１０％で３週間保存時に結晶化する、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項１８】
溶媒をベースとする方法により製造される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項１９】
前記溶媒をベースとする方法が噴霧乾燥である、請求項１８に記載の固体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性使用環境に投与された際に、溶解した薬物の物理安定性が良好であり、濃度が向上している、低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む粒子を含む固体組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
非晶質薬物およびポリマーの組成物を形成することが望ましいことがある。そのような組成物を形成する１つの理由は、難溶性薬物の水中濃度をそのような技法で向上させることができるためである。例えば、ＣｕｒａｔｏｌｏらのＥＰ０９０１７８６Ａ２号では、薬物が非晶質でありポリマー中に分散されている、難溶性薬物およびポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの医薬用噴霧乾燥分散液の形成が開示されている。Ｃｕｒａｔｏｌｏらに開示された噴霧乾燥分散液は、他の方法で形成された分散液に比べて、また単独の結晶性薬物に比べて水中濃度が高い。
【０００３】
同様に、他の発明者らは、薬物のポリマー中組成物を形成することで水中濃度が向上することを認識していた。Ｎａｋａｍｉｃｈｉらの米国特許第５，４５６，９２３号では、低溶解性薬物および各種ポリマーの二軸押出で成形される固体分散体が開示されている。
【０００４】
ポロキサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）は、第一に静脈内脂肪乳剤中の乳化剤として、またエリキシルおよびシロップの透明性を維持するための可溶化剤および安定化剤として医薬分野で各種用途に日常的に使用されている。ポロキサマーは湿潤剤としても、軟膏、坐剤基剤およびゲル中でも、また錠剤の結合剤およびコーティングとしても使用される。
【０００５】
ポロキサマーおよび薬物の組成物を形成することは公知である。Ｘｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  ａｎ  Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．８，ｐｐ．１１４４−１１５２（１９９３）では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ１２７（ポロキサマー）およびセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）の侵食性の会合性ポリマーシステムが溶液流延法により調製された。テオフィリンを５％含む組成物が調製された。調剤の目的は、プログラム可能な溶解した薬物の濃度時間プロファイルを与える送達系を提供することにあった。Ｘｕらは、ＣＡＰ含有量が５０％（ｗ／ｗ）を超えるＣＡＰ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃブレンドでは、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）しか有さない単一の混和性相が形成されると述べている。Ｘｕらは、ＣＡＰが５０〜１００重量％の各種ＣＡＰ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ１２７ブレンドからの薬物の放出速度を測定した。
【０００６】
Ｃｈｅｎらの米国特許第６，３６８，６２２号では、薬物とポロキサマーの混合物が開示されている。特定の実施形態では、融点が７２〜８２℃で、ガラス転移温度が約−１９℃の薬物フェノフィブラートがポロキサマーおよびマンニトールと共に溶融される。データは組成物中の薬物が市販の製剤と比べ溶解速度が速いことを示したが、濃度向上は実証されなかった。
【０００７】
Ｇａｂｅｌらの米国特許出願公開第ＵＳ２００１／００３６９５９Ａ１号では、融点が１１３〜１１６℃でガラス転移温度が約３９℃の薬物カルベジロールを５重量％を超える濃度で含む組成物が開示されている。調整にはポロキサマーを含むことが好ましい。組成物は溶融法または噴霧乾燥により形成することができる。
【０００８】
Ｃｌａｎｃｙらの欧州特許明細書ＥＰ０８３６４７５Ｂ１号では、有効成分の親水性ポロキサマーポリマー中固体組成物が開示されている。組成物は、ポロキサマーを溶融し、その中に有効成分を分散するか、１種または複数の有機溶媒中に有効成分およびポロキサマーを溶解することで形成される。溶媒を蒸発させ、溶融したポロキサマーを冷却および粉砕して製剤を得る。
【０００９】
ＷＯ９９／２１５３４号では、難溶性の薬物、および（ａ）飽和ポリグリコール化グリセリドと（ｂ）ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体の混合物を含む賦形剤を含む組成物が開示されている。組成物は溶融法により成形される。
【００１０】
また、欧州特許出願第１０２７８８６Ａ２号では、非晶質薬物をＴｇが高いポリマー中に分散することで物理安定性が向上した分散液を形成することができることが記されている。しかし、いくつかの薬物については、そのような分散液で得られる濃度の向上および生物学的利用率の向上が依然として限定的である可能性があり、生物学的利用率が不完全である可能性がある。すなわち、薬物がすべて吸収される訳ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
非晶質薬物およびポリマーの組成物を形成することで多くの問題が生じ得る。非晶質薬物および相当な量のポロキサマーを含む固体組成物を形成することによる１つの問題は、薬物が経時的に結晶化し、性能が低下する可能性があるということである。非晶質の低溶解性薬物を含む組成物を形成する際のもう１つの問題は、薬物の分解速度が遅いという不都合があり、生物学的利用率が低いということである。投与された薬物の吸収が不完全である、すなわち生物学的利用率が低い場合、血中薬物濃度の変動が大きくなることが多く、暴露が摂食状態に大きく依存することが多い。したがって、物理的に安定な非晶質薬物を与え、かつ水溶液中の薬物濃度を向上させ、生物学的利用率を向上させる方法および製剤を提供することが引き続き求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様では、固体組成物は、少なくとも約５重量％の、その相当部分が非晶質である低溶解性薬物と、少なくとも５重量％のポロキサマーと、安定化ポリマーとを含む複数の粒子を含む。安定化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される。
【００１３】
第２の態様では、本発明は、（１）低溶解性薬物、ポロキサマー、安定化ポリマーおよび溶媒を含む溶液を形成するステップと、（２）溶液から溶媒を除去して固体組成物を形成するステップとを含む固体組成物の調製方法に関する。固体組成物は、少なくとも５重量％の低溶解性薬物、および少なくとも５重量％のポロキサマーを含む。安定化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される。
【００１４】
本発明の様々な態様は以下の利点の１つまたは複数を与える。第一に、組成物は、難溶性薬物用の水性使用環境中に溶解した薬物の濃度を向上させる。本発明者らは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー中に分散したいくつかの低溶解性薬物に関する問題として、薬物の溶解速度が低下する場合があることを発見した。ポロキサマーは、低溶解性薬物の溶解速度を著しく高め、かつ／または非晶質の低溶解性薬物を含む固体組成物により与えられる溶解した薬物の濃度を維持することが可能である。溶解速度を高めることで、溶解した薬物の濃度もしくは生物学的利用率またはその両方を高めることができる。
【００１５】
第二に、安定化ポリマーを加えることで粒子の物理安定性が向上する。ポロキサマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）部分およびポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）部分からなるブロック共重合体である。ポロキサマーの融点は約４５〜約６０℃である。通常は１０〜３０℃である周囲温度で、ＰＥＯ部分は最終的に凝縮および結晶化して半結晶性ＰＥＯ領域を形成するが、ＰＰＯ部分は依然として非晶質領域である。これらのＰＰＯ領域のガラス転移温度（Ｔｇ）は約−６５℃と比較的低い。結果として、非晶質ＰＰＯ領域内に分散している任意の溶質は、５〜４０℃という常温の保存温度で高い移動度を有する。薬物をポロキサマー中に分散させた後、ポロキサマーをその融点未満の温度にすると、ＰＥＯは一般に結晶化し、薬物は主に非晶質ＰＰＯ領域中に留まり、そこでは薬物は一般的に高い移動度を有する。一般に、薬物／ＰＰＯ領域のＴｇは、純粋なＰＰＯ領域のＴｇと純粋な非晶質薬物のＴｇの間にある。そのような領域のＴｇの正確な値はまた、領域中の薬物およびＰＰＯの相対量にも依存し、それより程度は小さいが、薬物とＰＰＯの相互作用にも依存する。本発明者らは、薬物／ＰＰＯ領域のＴｇが保存温度未満であり、ＰＰＯ領域中の薬物の濃度がその溶解度を超える場合に、薬物が経時的に結晶化する傾向にあり、そのため非晶質組成物が不安定になることを発見した。
【００１６】
さらに、薬物およびポロキサマーを含む粒子のＴｇが低くなると、固体組成物の製造がより困難になる。例えば、非晶質薬物を含む固体組成物を形成する効率的で費用対効果の高い方法では、噴霧乾燥などの溶媒をベースとする方法を用いる。下記で論じるように、この方法では、薬物およびポロキサマーを一般的な溶媒に溶解させて溶液を形成する。次に、この溶液を噴霧し、溶媒を蒸発によって速やかに除去する。十分な速度で確実に溶媒を除去して薬物および／またはポロキサマーの相分離を回避するために、高温を使用することがある。そのような高温によって、Ｔｇの低い薬物／ポロキサマー粒子の回収が困難になり、結果的に収率が低くなり、プロセスが非効率的になる。
【００１７】
主に薬物およびポロキサマーを含む粒子の物理安定性を向上するために、本発明者らは、粒子に安定化ポリマーを含めることで、Ｔｇ値が相対的に高い非晶質相を有する組成物が得られ、結果として固体組成物の物理安定性が向上し、固体組成物を形成する上での処理オプションが増加することを発見した。すなわち、主要な薬物含有相のＴｇが、相対湿度（ＲＨ）約１０％未満で測定した際に少なくとも約４０℃、好ましくは少なくとも約４５℃、より好ましくは少なくとも約５０℃になるのに十分な量で、安定化ポリマーが存在することが好ましい。得られた固体組成物の物理安定性は、薬物およびポロキサマーから本質的になり、薬物担持量が同一であるが、安定化ポリマーを含まない対照組成物と比べて向上している。
【００１８】
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明を検討すればより容易に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの粒子を含む固体組成物に関する。本発明の固体組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ使用環境に溶解した薬物の高い濃度を得ることができるのに十分な量のポロキサマーを含む。固体組成物は物理安定性を良好にするために安定化ポリマーを含み、したがって固体組成物中の薬物は周囲保存条件で経時的に非晶質形にとどまる傾向にある。固体組成物、好適なポロキサマー、安定化ポリマーおよび低溶解性薬物の性質、組成物の製造方法、ならびに濃度向上の測定方法を下記で詳しく論じる。
【００２０】
ポロキサマー
薬物を含む粒子は、薬学分野では「ポロキサマー」としても知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む。ポロキサマーは、一般に分子量が約２０００〜約１５，０００ダルトンの範囲であり、下記の一般式を有する結晶性または半結晶性材料である。
ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ
（式中、特定のグレードに応じて、ａは約１０〜約１５０であり、ポリエチレンオキシドまたはポリオキシエチレンの繰り返し単位のブロック（以下、ＰＥＯ部分と呼ぶ）を表し、ｂは約２０〜約６０であり、ポリプロピレンオキシドまたはポリオキシプロピレンの繰り返し単位のブロック（以下、ＰＰＯ部分と呼ぶ）を表す。）好適なポロキサマーは、ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＬＵＲＯＮＩＣおよびＬＵＴＲＯＬという商品名で市販されている。好ましいポロキサマーの分子量は少なくとも約４，７００ダルトンであり、融点は少なくとも約４５℃であるため周囲温度では固体である。
【００２１】
ポロキサマーの好ましいグレードとしては、その仕様が表１に示されるポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８）、ポロキサマー２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ８７）、ポロキサマー３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８）、ポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７）、およびそれらのポロキサマーの混合物が挙げられる。
【００２２】
【表１】
2007517015.tif 000002
【００２３】
安定化ポリマー
安定化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される。これらのうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースがより好ましい。これらのポリマーはそれぞれポロキサマーに比べてガラス転移温度が高い。これらのポリマーはそれぞれ生理学的に関連性のあるｐＨ（例えば１〜８）で、水溶液中での少なくともある程度の溶解度を有する。もちろん、特定の安定化ポリマーを選択する場合には、安定化ポリマーが不利な形で薬物と化学的に反応するものであってはならない。
【００２４】
薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの固体粒子
薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの固体粒子は、最高３０℃の温度、１０％未満の相対湿度（ＲＨ）で固体である。組成物の全質量を小さく保つには、粒子が少なくとも約５重量％の薬物を含むことが好ましい。粒子は、より好ましくは少なくとも約１０重量％の薬物、さらに好ましくは少なくとも約２０重量％の薬物を含む。一実施形態では、粒子の薬物担持量は多くなる。薬物担持量とは、固体組成物中の薬物の重量分率を意味する。本実施形態では、薬物は、下記で論じる粒子のガラス転移温度に応じて、粒子の少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、あるいは少なくとも約５０重量％の量で存在することができる。薬物のそのような多い担持量は、医薬組成物の全質量を低い値に保つ上で望ましい。下記で論じる高いＴｇ（＞５０℃）を有する物理的に安定な組成物によって、薬物担持量を多くすることが可能になる。
【００２５】
粒子中の薬物の少なくとも相当な部分が非晶質である。「非晶質」とは、薬物が非結晶状態にあるという意味である。本明細書でいう薬物の「相当な部分」という用語は、固体粒子中の薬物の少なくとも７５重量％が結晶形ではなく非晶質形であるという意味である。固体組成物中に非晶質状態で存在する薬物の割合が増大するにつれて、使用環境中での薬物の水中濃度が向上する傾向にあることがわかった。したがって、粒子中の薬物の「相当な部分」は非晶質であり、好ましくは薬物は「ほぼ完全に非晶質であり」、したがって結晶形の薬物の量は１０重量％を超えない。結晶性薬物の量は、粉末Ｘ線回折、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または任意の他の標準的な定量測定により測定することができる。最も好ましくは、固体組成物は結晶性薬物を実質的に含まない。
【００２６】
粒子中のポロキサマーの量は、粒子の少なくとも約５重量％から９０％程度の範囲とすることができる。本発明者らは、粒子中にこの広い範囲でポロキサマーを含めることにより、溶解度、生物学的利用率またはその両方が向上した組成物が得られることを発見した。
【００２７】
粒子は安定化ポリマーも含む。本明細書に記載のように、粒子に安定化ポリマーを含めることによって、物理安定性を向上し、生物学的利用率を向上し、薬物濃度を向上し、あるいはこれらの利点の任意の１つまたは全部を得ることができる。粒子中の安定化ポリマーの量は、本明細書に開示の通り、粒子中の薬物およびポロキサマーの相対量に依存する。一般に、粒子は、安定化ポリマーを少なくとも約５重量％から最大約９０重量％まで含む。
【００２８】
固体組成物中の非晶質薬物は、ポロキサマーおよび安定化ポリマーに密着している。非晶質薬物は、粒子中の純粋相として、ポロキサマーおよび安定化ポリマー全体に均一に分布する薬物の固溶液（すなわち分子分散液）として、あるいはこれらの状態またはその中間に位置する状態の任意の組み合わせとして存在することができる。いかなる理論に拘束されることも望ましくないが、ポロキサマーの２つの異なるブロック部分、すなわちポロキサマーのＰＥＯおよびＰＰＯ部分は各粒子中に異なる相として存在すると考えられる。既に論じたように、ＰＥＯ部分は半結晶性である、例えば層状シートの形態であることができ、薬物が存在する場合でも薬物をほとんど含まない。もう１つの相は非晶質ＰＰＯおよび安定化ポリマーで構成され、薬物の全部または一部がこの相に均一に溶解している。いくつかの場合、特に薬物担持量が高い場合では、主に非晶質薬物からなる第３の相が存在することもある。したがって、薬物は主にＰＰＯ部分に存在し、かつＰＰＯ部分および安定化ポリマー全体に均一に分布することができ、または薬物は粒子全体に分散する薬物が高濃度の領域として存在することができ、あるいは薬物はこれらの２つの状態またはその中間に位置する状態の任意の組み合わせであることができる。薬物が高濃度の非晶質領域が存在する場合、これらの領域は一般に非常に小さく、すなわち約１μｍ未満の大きさである。好ましくは、そのような領域は約１００ｎｍ未満の大きさである。粒子は、薬物がポロキサマーおよび安定化ポリマー全体に均一に分散していることを示す単一のガラス転移温度を有することができ、あるいは薬物が高濃度の相および薬物が低濃度の非晶質相と対応する２つのガラス転移温度を有することができる。したがって、粒子中の薬物が非晶質である一方、組成物中のポロキサマーの一部は結晶または半結晶状態であることができる。通常、材料の結晶性を測定するＰＸＲＤまたは他の定量的方法による本発明の固体組成物の分析により、ポロキサマーの結晶性または半結晶性部分と関連するピークが示される。
【００２９】
本発明の固体組成物は物理安定性が良好である。本明細書でいう「物理的に安定である」（ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ  ｓｔａｂｌｅ）または「物理安定性」（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）とは、分散液中に存在する非晶質薬物が２５℃およびＲＨ１０％未満の周囲保存条件で結晶化する傾向にあるという意味である。したがって、他の組成物より物理的に安定な固体組成物は、固体組成物中での薬物結晶化速度が低い。したがって、本発明の組成物は、２５℃およびＲＨ１０％で３週間保存中に、薬物の約１０重量％未満しか結晶化しないだけの安定性を有する。好ましくは２５℃およびＲＨ１０％で３週間保存中に、より好ましくは２５℃およびＲＨ１０％で３カ月保存後でも、薬物の約５重量％未満しか結晶化しない。
【００３０】
いかなる特定の理論または作用機序に拘束されることも望ましくないが、一般に、非晶質薬物およびポリマーを含む物理的に安定な粒子は以下の２つの分類に分けられると考えられる。（１）熱力学的に安定な粒子（固体組成物中の非晶質薬物の結晶化の推進力がほとんどまたは全く存在しない）。（２）動力学的に安定または準安定な粒子（非晶質薬物を結晶化する推進力が存在するが、薬物の移動性が低いため、結晶化速度が許容可能なレベルに到達するのが妨害または遅延される）。
【００３１】
熱力学的に安定な粒子を得るには、ポリマー中の非晶質薬物の溶解度を、粒子の薬物担持量とほぼ同等以上にしなければならない。薬物担持量とは、固体粒子中の薬物の重量分率を意味する。この場合では結晶核生成への推進力が非常に小さいため、粒子は溶解度をわずかに超える薬物担持量を有し、依存として物理的に安定であることができる。「わずかに超える」とは、ポロキサマー中の薬物の溶解度より１０〜２０％多い薬物担持量を意味する。これらの条件下では、非晶質薬物を結晶化する推進力は存在しない。結果として、粒子は熱力学的に安定となる。
【００３２】
薬物およびポリマーを含む固体粒子中の薬物担持量がポリマー中の薬物の溶解度を１０％〜２０％超える（すなわち、固体組成物で薬物が過飽和である）場合、粒子は熱力学的に安定ではなく、薬物が高濃度の相に非晶質薬物が相分離する推進力が存在する。そのような薬物が高濃度な相の性質は、非晶質かつ微視的（サイズが約１μｍ未満）であってもよく、非晶質で比較的に大きく（サイズが約１μｍ超）てもよく、結晶性であってもよい。したがって、相分離の後、組成物は以下の２つ以上の相からなることができる。（１）主に薬物を含む薬物が高濃度の相、（２）ポロキサマーおよび安定化ポリマー中に分散する非晶質薬物を含む相、（３）ポロキサマーの半結晶性ＰＥＯ部分を含む相。薬物が高濃度の相にある非晶質薬物は、経時的に非晶質形から低エネルギー結晶形に転換することができる。所与の薬物担持量について、（１）薬物含有相中の非晶質薬物の分子移動度が小さいほど、（２）薬物が高濃度の相から非晶質薬物が結晶化する傾向が小さいほど、そのような粒子の物理安定性が一般に大きくなる。
【００３３】
分子移動度は、高いＴｇ値を有する固体粒子を形成することで調整することができる。薬物含有相のＴｇは、粒子中の薬物の分子移動度の間接的な基準である。薬物含有相のＴｇと固体組成物の保存温度（Ｔｓｔｏｒａｇｅ）の比（ケルビン）は、所与の保存温度での相対的薬物移動度を正確に示す。相分離を最小限に抑えるには、非晶質薬物の粒子中での移動度を低くすることが望ましい。これは、約１を超える固体粒子のＴｇ／Ｔｓｔｏｒａｇｅ比を維持することで実現される。通常の保存温度は４０℃程度の高さであり得るため、薬物含有相のＴｇは少なくとも約４０℃、より好ましくは少なくとも約４５℃、最も好ましくは少なくとも約５０℃であることが好ましい。Ｔｇは、薬物含有粒子の含水量の関数である一方で、薬物含有粒子が暴露される相対湿度の関数であるため、これら粒子のＴｇ値は、相対湿度が低い、すなわち飽和の約１０％未満（またはＲＨ約１０％以下）の空気で平衡化された粒子のＴｇを意味する。
【００３４】
安定化ポリマーは、本発明の固体組成物中に、主要な薬物含有相のＴｇが少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも４５℃、さらに好ましくは少なくとも５０℃となるのに十分な量で存在することが好ましい。これを実現するのに必要な安定化ポリマーの量が、存在する薬物およびポロキサマーの量および特性に依存することは、当業者には理解されよう。好ましい実施形態では、安定化ポリマーは、粒子の最低Ｔｇが少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも４５℃、さらに好ましくは少なくとも５０℃となるのに十分な量で存在する。
【００３５】
一実施形態では、ポロキサマーは粒子の主要な非薬物成分である。本実施形態では、固体組成物中のポロキサマーと安定化ポリマーの質量比は約１を超え、約１．５を超えてもよく、約２を超えてもよい。粒子は安定化ポリマーを約５重量％〜約４０重量％含むことができる。薬物の特性に応じて、少なくとも５重量％、１０重量％または２０重量％といった少量の安定化ポリマーを固体組成物に含めることで、粒子のＴｇを十分に上昇させて物理安定性を向上することができる。
【００３６】
ポロキサマーが粒子の主要成分である本実施形態は、ガラス転移温度が周囲保存条件に近いかそれより高い薬物について特に有用である。いかなる理論に拘束されることも望ましくないが、薬物のＴｇが高くなるほど、粒子のＴｇも高くなり、固体粒子中の非晶質薬物の分子移動度も低くなると考えられる。結果として、中程度から高いＴｇ値を有する低溶解性薬物および多量のポロキサマーで形成された固体粒子はそれ自体高いＴｇ値を有する傾向があり、そのため非晶質薬物の物理安定性を向上させる少量の安定化ポリマーを必要とする。したがって、本実施形態における単独の薬物のＴｇは、少なくとも約２０℃であればよいが、好ましくは少なくとも約３０℃、さらに好ましくは少なくとも約４０℃である。（特記なき限り、本明細書でいうＴｇは、相対湿度１０％未満で測定したＴｇを意味する。）薬物のＴｇは、動的機械分析装置（ＤＭＡ）、膨張計、誘電分析装置および示差走査熱量分析（ＤＳＣ）による当技術分野で公知の標準的分析技術を用いて測定することができる。
【００３７】
別の実施形態では、安定化ポリマーは粒子の主要な非薬物成分を構成する。本実施形態は、ガラス転移温度が低いか、あるいは溶解速度または生物学的利用率が低いという不都合がある薬物について特に有用である。第１の場合では、ガラス転移温度が４０℃未満の薬物を含む粒子はそれでも、多量の安定化ポリマーを含むことで、４０℃を超える粒子のガラス転移温度を有することができる。本実施形態は、ガラス転移温度は高いが、溶解速度、生物学的利用率またはその両方が低いという不都合がある薬物についても有用である。主に非晶質薬物および安定化ポリマーからなる分子分散液に比較的少量のポロキサマーを加えることで、溶解速度、生物学的利用率またはその両方を著しく向上することができる。本実施形態では、固体組成物中の安定化ポリマーとポロキサマーの質量比は約１を超え、約１．５を超えてもよく、約２を超えてもよい。粒子はポロキサマーを約５重量％〜約４０重量％含むことができる。薬物の特性に応じて、少なくとも粒子の５重量％、１０重量％または２０重量％といった少量のポロキサマーを粒子に含めることで、溶解速度、生物学的利用率またはその両方を向上することができる。
【００３８】
低溶解性薬物
「薬物」という用語は慣用的であり、動物、特にヒトに投与した際に有益な予防および／または治療特性を有する化合物を意味する。好ましくは、薬物は「低溶解性薬物」であり、したがって薬物の生理学的に関連性のあるｐＨ（例えばｐＨ１〜８）での最低水溶性溶解度は約０．５ｍｇ／ｍＬ以下である。本発明は薬物の水溶性溶解度が低下するほど有用性が高まる。したがって、本発明の組成物は、水溶性溶解度が約０．１ｍｇ／ｍＬ未満の低溶解性薬物について好ましく、水溶性溶解度が約０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の低溶解性薬物についてより好ましく、水溶性溶解度が約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の低溶解性薬物についてさらに好ましい。水溶性溶解度（ｍｇ／ｍＬ）が、ＵＳＰがシミュレートした胃腸緩衝液を含む任意の生理学的に関連性のある水溶液（例えばｐＨ値が１〜８の水溶液）で観察される最小値であり、用量がｍｇ単位である場合、薬物の用量−水溶性溶解度比は約１０ｍＬを超え、より典型的には約１００ｍＬを超えると一般にいうことができる。したがって、用量−水溶性溶解度比は、用量（ｍｇ）を水溶性溶解度（ｍｇ／ｍＬ）で割ることで計算することができる。
【００３９】
薬物の好ましいクラスとしては、降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖降下薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、コレステロール低下薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗肥満薬、自己免疫障害薬、抗性交不能薬、抗菌薬および抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、抗ウイルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ならびにコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４０】
各命名された薬物は、薬物の任意の薬学的に許容できる形態を含むと理解されたい。「薬学的に許容できる形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体（ｉｓｏｍｏｒｐｈｓ）、結晶多形、擬似結晶（ｐｓｅｄｏｍｏｒｐｈｓ）、中性形、塩形およびプロドラッグを含む任意の薬学的に許容できる誘導体または変形を意味する。降圧薬の具体例としては、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシンおよびドキサゾシンが挙げられる。血糖降下薬の具体例としてはグリピジドおよびクロルプロパミドが挙げられる。抗性交不能薬の具体例としてはシルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィルが挙げられる。抗悪性腫瘍薬の具体例としてはクロランブシル、ロムスチンおよびエキノマイシンが挙げられる。イミダゾール型抗悪性腫瘍薬の具体例としてはツブラゾール（ｔｕｂｕｌａｚｏｌｅ）が挙げられる。抗高コレステロール血症薬の具体例としてはアトルバスタチンカルシウムが挙げられる。抗不安薬の具体例としては塩酸ヒドロキシジンおよび塩酸ドキセピンが挙げられる。抗炎症薬の具体例としてはベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェンおよび（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアが挙げられる。バルビツレートの具体例としてはフェノバルビタールが挙げられる。抗ウイルス薬の具体例としてはアシクロビル、ネルフィナビルおよびビラゾールが挙げられる。ビタミン／栄養剤の具体例としてはレチノールおよびビタミンＥが挙げられる。β遮断薬の具体例としてはチモロールおよびナドロールが挙げられる。催吐薬の具体例としてはアポモルヒネが挙げられる。利尿薬の具体例としてはクロルサリドンおよびスピロノラクトンが挙げられる。抗凝固薬の具体例としてはジクマロールが挙げられる。強心薬の具体例としてはジゴキシンおよびジギトキシンが挙げられる。アンドロゲンの具体例としては１７−メチルテストステロンおよびテストステロンが挙げられる。鉱質コルチコイドの具体例としてはデスオキシコルチコステロンが挙げられる。ステロイド系催眠薬／麻酔薬の具体例としてはアルファキサロンが挙げられる。アナボリック剤の具体例としてはフルオキシメステロンおよびメタンステノロン（ｍｅｔｈａｎｓｔｅｎｏｌｏｎｅ）が挙げられる。抗うつ薬の具体例としてはスルピリド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン、ピロキシジン（ｐｙｒｏｘｉｄｉｎｅ）、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシンおよびセルトラリンが挙げられる。抗生物質の具体例としてはカルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、塩酸ドキシサイリン（ｄｏｘｙｃｙｌｉｎｅ）、アンピシリンおよびペニシリンＧが挙げられる。抗感染薬の具体例としては塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンが挙げられる。���血管拡張薬の具体例としてはニトログリセリンおよびミオフラジンが挙げられる。催眠薬の具体例としてはエトミデートが挙げられる。炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としてはアセタゾラミドおよびクロルゾラミド（ｃｈｌｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）が挙げられる。抗真菌薬の具体例としてはエコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびグリセオフルビンが挙げられる。抗原虫薬の具体例としてはメトロニダゾールが挙げられる。駆虫薬の具体例としてはチアベンダゾール、オクスフェンダゾールおよびモランテルが挙げられる。抗ヒスタミン薬の具体例としてはアステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシルオラタジン（ｄｅｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）およびシンナリジンが挙げられる。抗精神病薬の具体例としてはジプラシドン、オランゼピン（ｏｌａｎｚｅｐｉｎｅ）、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドンおよびペンフルリドール（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌｅ）が挙げられる。胃腸薬の具体例としてはロペラミドおよびシサプリドが挙げられる。セロトニンアンタゴニストの具体例としてはケタンセリンおよびミアンセリンが挙げられる。麻酔薬の具体例としてはリドカインが挙げられる。血糖降下薬の具体例としてはアセトヘキサミドが挙げられる。制吐薬の具体例としてはジメンヒドリナートが挙げられる。抗菌薬の具体例としてはコトリモキサゾールが挙げられる。ドーパミン作動薬の具体例としてはＬ−ＤＯＰＡが挙げられる。抗アルツハイマー病薬の具体例としてはＴＨＡおよびドネペジルが挙げられる。抗潰瘍薬／Ｈ２アンタゴニストの具体例としてはファモチジンが挙げられる。鎮静薬／催眠薬の具体例としてはクロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが挙げられる。血管拡張薬の具体例としてはアルプロスタジルが挙げられる。抗血小板薬の具体例としてはプロスタサイクリンが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤／降圧薬の具体例としてはエナラプリル酸およびリシノプリルが挙げられる。テトラサイクリン系抗生物質の具体例としてはオキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンが挙げられる。マクロライド系抗生物質の具体例としてはエリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびスピラマイシンが挙げられる。アザライド系抗生物質の具体例としてはアジスロマイシンが挙げられる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体例としては［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドが挙げられる。コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の具体例としては、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル���−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、いずれもその全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる共同所有の米国特許出願第０９／９１８，１２７号および第１０／０６６，０９１号に開示されている薬物、ならびにいずれもその全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる以下の特許および公開出願、すなわちＤＥ１９７４１４００Ａ１号、ＤＥ１９７４１３９９Ａ１号、ＷＯ９９１４２１５Ａ１号、ＷＯ９９１４１７４号、ＤＥ１９７０９１２５Ａ１号、ＤＥ１９７０４２４４Ａ１号、ＤＥ１９７０４２４３Ａ１号、ＥＰ８１８４４８Ａ１、ＷＯ９８０４５２８Ａ２号、ＤＥ１９６２７４３１Ａ１号、ＤＥ１９６２７４３０Ａ１号、ＤＥ１９６２７４１９Ａ１号、ＥＰ７９６８４６Ａ１号、ＤＥ１９８３２１５９号、ＤＥ８１８１９７号、ＤＥ１９７４１０５１号、ＷＯ９９４１２３７Ａ１号、ＷＯ９９１４２０４Ａ１号、ＷＯ９８３５９３７Ａ１号、特開平１１−０４９７４３号、ＷＯ２０００１８７２１号、ＷＯ２０００１８７２３号、ＷＯ２０００１８７２４号、ＷＯ２０００１７１６４号、ＷＯ２０００１７１６５号、ＷＯ２０００１７１６６号、ＥＰ９９２４９６号およびＥＰ９８７２５１号に開示されている薬物が挙げられる。
【００４１】
本発明は、疎水性薬物と共用すると特に有用である。従来の知識とは異なり、本発明の組成物により与えられる薬物の水中濃度および生物学的利用率の相対的向上度は一般に、溶解度が低下して疎水性が上昇するにつれて向上する。実際、本発明者らは、本質的に水に不溶性で疎水性が高く、あるセットの物性で特徴付けられる疎水性薬物のサブクラスを認識した。本明細書で「疎水性薬物」と呼ばれるこのサブクラスでは、本発明のポリマーを用いて調剤した際に、水中濃度および生物学的利用率が劇的に向上している。
【００４２】
疎水性薬物の第１の特性は、極めて低い水溶性溶解度である。極めて低い水溶性溶解度とは、生理学的に関連性のあるｐＨ（ｐＨ１〜８）での最低水溶性溶解度が約１０μｇ／ｍｌ未満、通常は約１μｇ／ｍｌ未満であるという意味である。
【００４３】
第２の特性は、非常に高い用量−溶解度比である。水溶性溶解度が非常に低いため、薬物が従来の方法で経口投与された際に、胃腸管の流体からの薬物の吸収が劣ったり遅くなったりすることが多い。著しく溶解度の低い薬物では、用量（経口で与えられる薬物の質量）が増大するにつれて、吸収がますます困難になる。したがって、疎水性薬物の第２の特性は、非常に高い用量（ｍｇ）の溶解度（ｍｇ／ｍｌ）に対する比（ｍｌ）となる。「非常に高い用量−溶解度比」とは、用量−溶解度比が少なくとも１０００ｍｌ、少なくとも５，０００ｍｌ、さらには少なくとも１０，０００ｍｌの値を有することができるという意味である。
【００４４】
疎水性薬物の第３の特性は、極めて疎水性が高いことである。極めて疎水性が高いとは、薬物のＬｏｇＰ値が少なくとも４．０の値、少なくとも５．０の値、さらには少なくとも５．５の値を有することができるという意味である。ＬｏｇＰとは、薬物のオクタノール中溶解度と薬物の水中溶解度の比の底が１０の対数として定義され、疎水性の広く許容される基準となっている。ＬｏｇＰは、実験的に測定するか、当技術分野で公知の方法を用いて計算することができる。ＬｏｇＰの計算値は、計算方法によってＣｌｏｇＰ、ＡｌｏｇＰおよびＭｌｏｇＰ等と呼ばれることが多い。
【００４５】
疎水性薬物の第４の特性は、融点が低いことである。一般に、このサブクラスの薬物の融点は約１５０℃以下であり、多くの場合は約１４０℃以下である。
【００４６】
まず、これら４つの特性の一部または全部の結果として、疎水性薬物は通常、絶対的生物学的利用率が非常に低くなる。すなわち、このサブクラスの薬物の絶対的生物学的利用率は、非分散状態で経口投与した際に約１０％未満であり、より多くの場合約５％未満である。そのような薬物をポロキサマーと併用することで、薬物の溶解速度、生物学的利用率またはその両方を向上することができる。疎水性薬物は、溶解速度が低く、絶対的生物学的利用率が低い傾向にある。ポロキサマーは、薬物の溶解速度を高める溶解促進剤として働くことができる。また、固体組成物を水性使用環境に導入した場合、本明細書でさらに論じるように、疎水性薬物は分配されて水性環境中にポロキサマーミセルが形成され、溶解した薬物の濃度が高くなる。安定化ポリマーはポロキサマー／薬物システムの安定性を向上する機能を有する。結果として、疎水性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む固体組成物は、物理安定性と濃度向上の独自の組み合わせを与える。
【００４７】
薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む粒子の製造方法
薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む粒子は、薬物の少なくとも相当な部分（すなわち少なくとも約７５重量％）が非晶質状態となるような、溶媒法、熱的方法または機械的方法など任意の従来の方法により形成することができる。
【００４８】
薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの粒子は、溶媒法で形成することが非常に適当である。本発明の固体組成物のＴｇが高いため、粒子中の薬物の相分離を最小限にして固体材料を形成できる処理条件の選択が可能になる。相分離とは、粒子中の多量の薬物が、非晶質薬物が高濃度の領域に分離するという意味である。相分離が生じて薬物が高濃度の領域が形成された場合、溶媒が速やかに除去される条件を選択することで、領域を非常に小さく、一般的には約１μｍのサイズ、好ましくは約２００ｎｍ未満のサイズにする。
【００４９】
溶媒法では、低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを一般的な溶媒に溶解する。本明細書で「一般的な」とは、化合物の混合物であり得る溶媒が薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを溶解するという意味である。薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーが溶解した後で、溶媒を蒸発除去するか非溶媒と混合することで除去する。例示的な方法としては、噴霧乾燥、噴霧コーティング（パンコーティング、流動層コーティング等）、回転蒸発、ならびにポリマーおよび薬物の溶液とＣＯ２、水または他の非溶媒の速やかな混合による沈殿が挙げられる。好ましくは、溶媒を除去することで薬物の少なくとも相当な部分が非晶質状態になる。
【００５０】
溶媒処理に好適な溶媒は、融点１５０℃以下で揮発性であることが好ましい。また、溶媒は、毒性が比較的小さい必要があり、固体組成物から日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに従って許容できるレベルにまで除去されなければならない。溶媒をこのレベルにまで除去するには、棚乾燥などの後続の処理ステップが必要になることがある。好ましい溶媒としては、水；メタノールおよびエタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン；ならびにアセトニトリル、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランなど他の溶媒が挙げられる。少量のジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの低揮発性溶媒を揮発性溶媒との混合物として使用してもよい。ポロキサマー、安定化ポリマーおよび薬物がプロセスを実行可能にする上で十分可溶性である限り、メタノール５０％−アセトン５０％などの溶媒の混合物を、水との混合物と同様に使用してもよい。一般に、低溶解性薬物が疎水性であるために非水性溶媒が好ましく、したがって溶媒は水を約３０重量％未満しか含まない。
【００５１】
溶媒は噴霧乾燥で除去することができる。「噴霧乾燥」という用語は従来から使用され、液体混合物を小さい液滴に細かくするステップ（噴霧）と、液滴から溶媒を蒸発させる強い推進力が存在する噴霧乾燥装置中で混合物から溶媒を速やかに除去するステップとを含む方法を広く意味する。噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置はＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐａｇｅｓ  ２０−５４  ｔｏ  ２０−５７（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に一般的に記載されている。噴霧乾燥の方法および装置に関する詳細はＭａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，”５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５）で考察されている。一般に、溶媒蒸発の強力な推進力は、噴霧乾燥装置内での溶媒の分圧を、液滴が乾燥する温度で溶媒の蒸気圧を大幅に下回るように維持することで与えられる。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば０．０１〜０．５０気圧）に維持するか、（２）液滴を温暖な乾燥ガスと混合するか、（３）（１）および（２）の両方により実現される。また、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部を噴霧液の加熱により与えることができる。
【００５２】
薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む溶媒を含む供給材料は、各種条件下で噴霧乾燥することができ、さらには許容できる特性を有する組成物を生成することができる。例えば、各種ノズルを使用して噴霧液を噴霧することにより、噴霧液を噴霧乾燥室に小さな液滴の集まりとして導入することができる。形成される液滴が十分に小さく、（溶媒の蒸発により）十分に乾燥して噴霧乾燥室の壁に粘着するかそれをコートすることがない限り、本質的にいかなる種類のノズルを用いて溶液を噴霧してもよい。
【００５３】
最大液滴サイズは、サイズ、形状および噴霧乾燥機内のフローパターンの関数として広範囲で変化するが、一般に、液滴はノズルを出る際に直径が約５００μｍ未満でなければならない。固体組成物の形成に使用できるノズルの種類としては例えば、２流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、加圧ノズルおよび回転噴霧器が挙げられる。好ましい実施形態では、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第１０／３５１，５６８号に詳しく開示されている加圧ノズルが使用される。
【００５４】
噴霧液は、広範囲の温度および流量で１つまたは複数の噴霧ノズルに送ることができる。一般に、噴霧液の温度は、溶媒の凝固点をわずかに超えた温度から、（溶液を加圧することによる）その周囲圧力での沸点を約２０℃超える温度、場合によってはさらに高い温度までのいかなる範囲であってもよい。噴霧液の噴霧ノズルに対する流量は、ノズルの種類、噴霧乾燥機のサイズ、ならびに乾燥ガスの入口温度および流量などの噴霧乾燥条件に応じて広範囲で変化し得る。一般に、噴霧乾燥法で噴霧液から溶媒を蒸発するためのエネルギーは主に乾燥ガスに由来する。
【００５５】
乾燥ガスは原則として本質的にいかなるガスであってもよいが、安全上の理由で、また固体組成物中の薬物または他の材料の望ましくない酸化を最小限に抑えるために、窒素、窒素が高濃度の空気またはアルゴンなどの不活性ガスを使用する。通常、乾燥ガスは乾燥室に約６０℃〜約３００℃、好ましくは約８０℃〜約２４０℃の温度で導入する。
【００５６】
液滴の表面−体積比および溶媒を蒸発させる推進力が大きいため、液滴の凝固時間が短縮される。凝固時間は約２０秒未満、好ましくは約１０秒未満、より好ましくは１秒未満でなければならない。この速やかな凝縮は、粒子を、薬物が高濃度の相とポリマーが高濃度の相に分離する代わりに薬物およびポリマーの均一な相として維持するのに重要であることが多い。好ましい実施形態では、噴霧乾燥機の高さおよび容量は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，７６３，６０７号に詳しく記載されているように、液滴が噴霧乾燥機の内部表面に衝突する前に乾燥するのに十分な時間を与えるように調整される。
【００５７】
本発明者らは、噴霧乾燥組成物の特性は噴霧乾燥条件に応じて大きく変化し得るものの、出口での排出乾燥ガスの温度またはＴＯＵＴは、薬物の相分離を最小限に抑えた固体粒子を製造する上で重要であることを発見した。一般には、溶媒を速やかに除去して液滴を速やかに凝固することが望ましい。従来の噴霧乾燥用途では、これはＴＯＵＴを上昇させることで実現される。しかし、ＴＯＵＴが粒子のガラス転移温度より高い場合、噴霧乾燥プロセス時に粒子中の薬物の移動度が高くなり、薬物が組成物中で相分離することがあり、最終的に結晶化することがある。したがって、相分離した薬物の量を最小限にした粒子は、ＴＯＵＴを固体組成物のガラス転移温度未満に維持した場合に最も得られる可能性が高い。好ましくは、ＴＯＵＴは固体粒子のＴｇプラス２０℃（Ｔｇ＋２０℃）未満、好ましくはＴｇ未満である。組成物のＴｇが高くなるほど、相分離した薬物の量が最小限の粒子を製造する一方でＴＯＵＴが高くなる。
【００５８】
凝固した後、固体粉末は通常、噴霧乾燥室内に約５〜６０秒とどまり、さらに固体粉末から溶媒を蒸発させる。固体組成物が乾燥機を出る際の最終溶媒含有量は低くなければならない。これにより固体組成物中の薬物分子の移動度が低くなって、その安定性が高まるためである。一般に、固体組成物が噴霧乾燥室を出る際の固体組成物の溶媒含有量は１０重量％未満、好ましくは２重量％未満でなければならない。固体組成物を形成した後、トレー乾燥、流動層乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥、減圧乾燥、および当技術分野で公知の他の乾燥方法などの好適な乾燥方法で乾燥して残った溶媒を除去することができる。
【００５９】
噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置は、ＰｅｒｒｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．１９８４，ｐａｇｅｓ  ２０−５４  ｔｏ  ２０−５７に一般的に記載されている。噴霧乾燥の方法および装置に関する詳細はＭａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，”５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）で考察されている。
【００６０】
他の実施形態では、固体組成物は回転蒸発法で形成される。この方法では、薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを上記の一般的な溶媒に溶解する。次に、溶媒を回転蒸発で除去する。得られた高濃度のシロップまたは固体は、次に高真空ライン上で乾燥することができる。得られた固体は、乳鉢と乳棒を用いるか当技術分野で公知の他の粉砕法により小さい粒子に成形することが好ましい。粒子は篩い分け、必要に応じて乾燥して所望の特性を有する材料を得ることができる。
【００６１】
他の実施形態では、粒子は、薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーのコーティング液をシード核に噴霧することで形成される。シード核は、デンプン、微結晶セルロース、糖またはワックスなどの任意の好適な材料から、溶融または噴霧凝固、押出／球形化、造粒、噴霧乾燥などの任意の公知の方法により製造することができる。
【００６２】
コーティング液はそのようなシード核に、パンコーティング装置（例えば日本国東京のフロイント産業（株）から入手可能なハイコーター、英国リバプールのＭａｎｅｓｔｙから入手可能なＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）、流動層コーティング装置（例えばニュージャージー州ラムジーのＧｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびスイス、ブーベンドルフのＮｉｒｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング装置またはトップ噴霧器）および回転造粒機（例えばフロイント産業（株）から入手可能なＣＦグラニュレーター）などの医薬分野で公知のコーティング装置を用いて噴霧することができる。
【００６３】
濃度向上
本発明の固体組成物は濃度が向上している。「濃度が向上している」という用語は、使用環境中の薬物の濃度を対照組成物に比べて向上させるのに十分な量でポロキサマーが組成物中に存在するという意味である。本明細書でいう「使用環境」とは、哺乳動物、特にヒトなどの動物の胃腸管、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）腔、鼻腔、口腔、くも膜下腔、眼腔、耳腔、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）腔、膣管、動脈および静脈血管、肺管または筋肉内組織のｉｎ  ｖｉｖｏ環境、あるいはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはモデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液などの試験液のｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境とすることができる。濃度向上はｉｎ  ｖｉｖｏ溶解試験またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験のいずれかで測定することができる。モデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験での薬物濃度の向上は、ｉｎ  ｖｉｖｏの性能および生物学的利用率を適切に表すと判定された。適切なＰＢＳ溶液は、リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）２０ｍＭ、リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）４７ｍＭ、ＮａＣｌ８７ｍＭおよびＫＣｌ０．２ｍＭを含み、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整された水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、タウロコール酸ナトリウム７．３ｍＭおよび１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン１．４ｍＭがさらに存在する同一のＰＢＳ溶液である。特に、本発明の組成物の溶解試験は、ＭＦＤまたはＰＢＳ溶液を加え、撹拌により溶解を促進することで行うことができる。
【００６４】
一態様では、本発明の組成物を水性使用環境に投与した場合、最大薬物濃度（ＭＤＣ）は対照組成物の少なくとも１．２５倍である。言い換えれば、対照組成物が与えるＭＤＣが１００μｇ／ｍＬの場合、本発明の組成物は少なくとも１２５μｇ／ｍＬのＭＤＣを与える。より好ましくは、本発明の組成物が与える薬物のＭＤＣは対照組成物の少なくとも２倍、さらに好ましくは少なくとも３倍、最も好ましくは少なくとも５倍である。
【００６５】
対照組成物は、慣習的に単独の非分散薬物（例えば、通常はその最も熱力学的に安定な結晶形での単独の結晶性薬物。薬物の結晶形が未知である場合、対照は単独の非晶質薬物であってもよい）、または薬物プラス試験組成物中のポロキサマーおよび安定化ポリマーの重量と等しい重量の不活性希釈剤である。不活性とは、希釈剤が濃度を向上させないという意味である。
【００６６】
好ましくは、固体組成物は、安定化ポリマー中の等量の薬物担持量の非晶質薬物からなるがポロキサマーを含まない粒子から本質的になる対照組成物と比べて濃度が向上している。
【００６７】
あるいは、本発明の組成物は、水性使用環境における濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が、使用環境に導入した時点から使用環境に導入後約２７０分までの任意の少なくとも９０分間で、対照組成物の少なくとも１．２５倍である。より好ましくは、本発明の組成物が与える水性使用環境におけるＡＵＣは対照組成物の少なくとも２倍、さらに好ましくは少なくとも３倍、最も好ましくは少なくとも５倍である。
【００６８】
あるいは、本発明の組成物をヒトまたは他の動物に経口投与した場合、血漿または血清中の薬物濃度のＡＵＣは、適切な対照組成物を投与した際に観察される値の少なくとも１．２５倍である。好ましくは、血液ＡＵＣは対照組成物の少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍、好ましくは少なくとも約４倍、好ましくは少なくとも約６倍、好ましくは少なくとも約１０倍、さらに好ましくは少なくとも約２０倍である。そのような組成物の相対的生物学的利用率が対照組成物の約１．２５倍〜約２０倍であるということもできることに留意されたい。したがって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはその両方の性能基準に適合していると評価される組成物は本発明の一部である。
【００６９】
あるいは、本発明の組成物をヒトまたは他の動物に経口投与した場合、血漿または血清中の最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）は、適切な対照組成物を投与した際に観察される値の少なくとも１．２５倍である。好ましくは、血液Ｃｍａｘは対照組成物の少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍、好ましくは少なくとも約４倍、好ましくは少なくとも約６倍、好ましくは少なくとも約１０倍、さらに好ましくは少なくとも約２０倍である。
【００７０】
薬物濃度の向上を評価する典型的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、（１）試験媒体に十分な量の試験組成物（すなわち、低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの組成物）を撹拌しながら投与して、薬物がすべて溶解した場合に、薬物の理論濃度が薬物の平衡濃度の少なくとも２倍となるようにし、（２）別の試験で適量の対照組成物を等量の試験媒体に加え、（３）試験媒体中の試験組成物の測定されたＭＤＣおよび／またはＡＵＣが対照組成物により与えられる値の少なくとも１．２５倍であるかどうかを測定することで行うことができる。このような溶解試験を行う際に、試験組成物または対照組成物の使用量は、すべての薬物が溶解した場合に、薬物濃度が薬物の溶解度（すなわち平衡濃度）の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍となるような量である。超低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーのいくつかの試験組成物については、ＭＤＣを測定するためさらに多量の試験組成物を投与する必要がある場合がある。
【００７１】
通常、溶解した薬物の濃度は、試験媒体をサンプリングし、ＭＤＣおよび／またはＡＵＣを確認できるように試験媒体中の薬物濃度を時間に対してプロットすることにより時間の関数として測定される。ＭＤＣは、試験期間にわたって測定された溶解した薬物の最大値とする。水性ＡＵＣは、組成物を水性使用環境に導入した時点（時間がゼロに等しい）から使用環境に導入後２７０分（時間が２７０分に等しい）までの任意の９０分間にわたる濃度時間曲線を積分することで計算される。通常、組成物が急速に、すなわち約３０分以内にＭＤＣに達する場合、ＡＵＣの計算に使用される時間間隔はゼロに等しい時間から９０分に等しい時間である。しかし、上記の任意の９０分間にわたる組成物のＡＵＣが本発明の基準を満たす場合、形成された組成物は本発明の範囲内であると考えられる。
【００７２】
測定の誤りをもたらすとみられる薬物粒子を回避するために、試験溶液を濾過または遠心分離する。通常、「溶解した薬物」は０．４５μｍシリンジフィルターを通過する材料、あるいは遠心分離後の上澄液にとどまる材料とする。濾過は、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓから商標ＴＩＴＡＮ（登録商標）として販売されている１３ｍｍ、０．４５μｍのポリビニリデンジフルオリドシリンジフィルターを用いて行うことができる。濾過は通常、ポリプロピレン微小遠心分離管中、１３，０００Ｇで６０秒間遠心分離することで行う。他の同様の濾過または遠心分離方法を用いることができ、有用な結果を得ることができる。例えば、他の種類のマイクロフィルターを用いて、上記で特定されたフィルターで得られる値よりやや高いか低い値（±１０〜４０％）を得ることができ、一方でなお好ましい組成物を同定することができる。この「溶解した薬物」の定義は、モノマーの溶媒和薬物分子を包含するだけでなく、薬物凝集体、ポリマーと薬物の混合物の凝集体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノ結晶などのサブミクロン寸法のポリマー／薬物凝集体、ポリマー／薬物錯体、および特定の溶解試験において濾液または上澄液中に存在する他のそのような薬物含有種などの広範な種を包含すると認識される。
【００７３】
あるいは、本発明の組成物は、ヒトまたは他の動物に経口投与した場合の生物学的利用率またはＣｍａｘが向上している。組成物中の薬物の相対的生物学的利用率およびＣｍａｘは、そのような測定を行う従来の方法を用いて動物またはヒトにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで試験することができる。クロスオーバー研究などのｉｎ  ｖｉｖｏ研究を使用して、薬物およびポロキサマーの組成物の相対的生物学的利用率またはＣｍａｘが上記の対照組成物と比べて向上しているかどうかを判定することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏクロスオーバー研究では、低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む試験組成物を試験対象の群の半分に投与して、適切なウォッシュアウト期間（例えば１週間）の後で、同一の対象に上記の対照組成物を投与する。この群の他の半分には最初に対照組成物を、次に試験組成物を投与する。相対的生物学的利用率は、試験群について求めた血液（血清または血漿）中の薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、対照組成物により与えられる血中ＡＵＣで割った値として測定する。好ましくは、この試験組成物／対照組成物比を各対象について測定し、研究での全対象について比の平均値を求める。同様に、Ｃｍａｘは、試験群の時間に対する血中薬物濃度を対照組成物により与えられる値で割った値から求めることができる。ＣｍａｘおよびＡＵＣのｉｎ  ｖｉｖｏ測定は、縦座標（ｙ軸）方向の薬物の血清または血漿中濃度を横座標（ｘ軸）方向の時間に対してプロットすることで行うことができる。投与を容易にするために、投与ビヒクルを使用して用量を投与することができる。投与ビヒクルは水が好ましいが、組成物を溶解したり、薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ溶解度を変化させたりしない限り、試験または対照組成物を懸濁させる材料を含んでいてもよい。ＣｍａｘおよびＡＵＣの測定は公知の手順であり、例えばＷｅｌｌｉｎｇ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，”ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）に記載されている。
【００７４】
物理安定性の向上
一実施形態では、薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの固体粒子は対照組成物と比べて物理安定性が向上している。物理安定性の向上を測定するために、対照組成物は単独のポロキサマー中の同じ薬物担持量を有する粒子から本質的になるが、安定化ポリマーを含まない。
【００７５】
物理安定性の向上は、本発明の薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーを含む「試験組成物」中の薬物の結晶化速度を、対照組成物中の薬物の結晶化速度と比較することで測定することができる。薬物の結晶化速度は、通常の保存環境内で、試験組成物または対照組成物中で結晶化状態にある薬物の割合を経時的に求めることで測定することができる。これは、Ｘ線回折、ＤＳＣ、固相ＮＭＲまたは走査型電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）分析などの任意の標準的物理測定により測定することができる。物理的に安定な試験組成物中の薬物の結晶化速度は、対照組成物中の薬物より遅い。好ましくは、試験組成物中の薬物の結晶化速度は、対照組成物中の薬物の結晶化速度の９０％未満、より好ましくは８０％未満である。したがって、例えば、対照組成物中の薬物が１％／週の速度で結晶化した場合、試験組成物中の薬物は０．９％未満／週の速度で結晶化する。多くの場合、対照組成物中の薬物の結晶化速度の約１０％未満（または所与の例について約０．１％未満／週）といった遥かに劇的な向上が観察される。
【００７６】
物理安定性の相対的向上度は、本発明の組成物により得られる物理安定性の向上を特徴付けるために使用することができる。「物理安定性の相対的向上度」は、（１）対照組成物の薬物結晶化速度と（２）試験組成物の薬物結晶化速度の比として定義付けられる。例えば、対照組成物中の薬物が１０重量％／週の速度で結晶化し、試験組成物中の薬物が５重量％／週の速度で結晶化する場合、物理安定性の相対的向上度は２となる（１０重量％／週÷５重量％／週）。好ましくは、本発明の組成物の物理安定性の相対的向上度は、同量の薬物およびポロキサマーから本質的になるが安定化ポリマーを含まない対照組成物に対して少なくとも約１．２５、好ましくは少なくとも約２．０、より好ましくは少なくとも３．０である。
【００７７】
物理安定性を評価する上で特定の保存条件および保存時間を便宜的に選択することができる。組成物が上記の安定性基準に適合しているかどうかを試験するのに用いることができる安定性試験では、試験組成物および対照組成物を２５℃、ＲＨ１０％で３週間保存する。試験組成物での安定性の向上は３〜５日間といった短時間で明らかであり、ある薬物ではさらに短い保存時間を使用することができる。安定性試験は、例えば４０℃、ＲＨ２５％または４０℃、ＲＨ７５％で１〜３週間といった高温高湿条件で行うことで促進してもよい。
【００７８】
添加剤および剤形
（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）に記載されている）当技術分野で公知の添加剤を含む他の従来の製剤賦形剤を、本発明の組成物に使用することができる。一般に、充填剤、崩壊剤、色素、結合剤、潤滑剤、流動化剤、香料などの添加剤を慣習的な目的のために通常量で、組成物の特性に悪影響を与えずに使用することができる。これらの添加剤は、薬物／ポリマー組成物が形成された後で、組成物を錠剤、カプセル、坐剤、懸濁液、懸濁液用粉末、クリーム、経皮パッチ、デポー剤などに調剤するために使用することができる。
【００７９】
本発明の組成物は経口、経鼻、直腸、膣、皮下、静脈内および肺を含むがそれだけに限定されない各種経路により送達することができる。一般に、経口経路が好ましい。
【００８０】
本発明の組成物は、粒子の液体媒体中懸濁液として送達されるような各種形態で調剤することができる。そのような懸濁液は製造時に液体またはペーストとして調剤することができ、あるいは乾燥粉末として調剤し、それより後だが経口投与の前に液体、通常は水を加えることもできる。懸濁液として構成されるそのような粉末は、分包または構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤と呼ばれることが多い。このような剤形は任意の公知の手順で調剤および再構成することができる。最も単純なアプローチは、単純に水を加え撹拌することで再構成される乾燥粉末として剤形を調剤することである。あるいは、組み合わせて撹拌することで経口懸濁液を形成する液体および乾燥粉末として剤形を製剤することができる。さらに別の実施形態では、最初に第１の粉末に水を加えて溶液を形成し、その溶液に第２の粉末を組み合わせて撹拌して懸濁液を形成することにより再構成される２つの粉末として剤形を調剤することができる。
【００８１】
一般に、薬物の組成物を乾燥状態で長期保存用に調剤することが好ましい。これにより薬物の化学および物理安定性が向上するためである。組成物中の非晶質薬物の結晶性状態への転換は、（１）組成物のＴｇおよび（２）Ｔｓｔｏｒａｇｅの相対値に関連しているため、本発明の固体組成物中の薬物は、比較的低い温度および低い相対湿度で保存した場合、より長期間非晶質状態にとどまる傾向がある可能性がある。また、水の吸収を防止するためにそのような組成物を包装するか、水の吸収を防止もしくは遅延させるために乾燥剤などの吸水性材料を含めることにより、保存中の組成物のＴｇを高めて非晶質状態を保持することができる。同様に、より低温で保存して非晶質状態の保持を向上させることもできる。
【００８２】
本発明の他の特徴および実施形態は以下の実施例から明らかである。以下の実施例は、本発明の意図する範囲を制限するのではなく、本発明を例示するために示される。
【実施例】
【００８３】
（実施例１）
固体組成物を以下の噴霧乾燥プロセスで形成した。組成物は、メシル酸ネルフィナビルまたはビラセプト（登録商標）としても知られる低溶解性ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（３ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−モノメタンスルホネート（「薬物１」）（溶解度はｐＨ６．５のＰＢＳ中で約２０μｇ／ｍＬ、ＴｇはＲＨ５％未満で１１９℃）５０重量％、ポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７、ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）３０重量％、および安定化ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロース（ミシガン州ミッドランドのＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能でＴｇは相対湿度５％未満で約１５０℃のＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））２０重量％からなっていた。ビラセプト２．５重量％、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  １．５重量％、ＨＰＭＣ１．０重量％、メタノール８５．５重量％および水９．５重量％を含む噴霧液を形成した。ポリマーおよび薬物がすべて溶解するまで溶液を混合した。高圧ポンプを使用して噴霧液を、加圧ノズル（Ｄｅｌａｖａｎ  ＬＴＶのモデルＷＧ−１２６）を備えた噴霧乾燥機（液体供給プロセス容器付きのＮｉｒｏ型ＸＰ携帯噴霧乾燥機（「ＰＳＤ−１」））に送った。ＰＳＤ−１は５フィート９インチのチャンバーの増設を備えていた。チャンバーの増設は、乾燥機の垂直方向の長さを伸ばすために噴霧乾燥機に追加した。長さが伸びたことで乾燥機内での滞留時間が長くなり、噴霧乾燥機の角張った部分に到達する前に生成物が乾燥することが可能になった。噴霧乾燥機は、１／１６インチのドリル穴を有し、開口面積が１％である３１６ＳＳ円形散気板も備えていた。この小さい開口面積により乾燥ガスの流れを方向付け、噴霧乾燥機内の生成物の再循環を最小限に抑えるようにした。運転中、ノズルを散気板と同一平面上に置いた。噴霧液をノズルに約１２０ｇ／分、圧力２３０ｐｓｉｇで送った。脈動減少装置を用いてノズルの脈動を最小限に抑えた。乾燥ガス（例えば窒素）を、散気板を通して流量約２０００ｇ／分、入口温度約１７５℃で導入した。蒸発した溶媒および乾燥ガスは約４５℃の温度で噴霧乾燥機から排出された。噴霧乾燥組成物はサイクロン内で回収し、薬物１  ５０重量％、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ３０重量％、ＨＰＭＣ  ２０重量％を含んでいた。したがって、ポロキサマーと安定化ポリマーの質量比は１．５（３０重量％÷２０重量％）であった。得られた組成物のＴｇをＤＳＣによりＲＨ５％未満で測定したところ約１０７℃であった。
【００８４】
こうして形成された固体組成物を４０℃、ＲＨ７５％で３週間保存した前後の薬物結晶性を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を用いた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）で調査した。サンプル（約１００ｍｇ）を、バックグラウンド信号を生成しないようにカップの底としてＳｉ（５１１）プレートを取り付けたＬｕｃｉｔｅサンプルカップ中に充填した。サンプルをφ平面内で３０ｒｐｍの速度で回転させて結晶配向効果を最小限に抑えた。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１．５４Å）を電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡで運転した。各サンプルのデータを、走査速度１．８秒／ステップ、ステップサイズ０．０４°／ステップの連続検出走査モードで２７分間にわたって収集した。ディフラクトグラムを４°〜３０°の２θ範囲で収集した。
【００８５】
４０℃、ＲＨ７５％で３週間保存した前後の実施例１の固体組成物は、組成物中の薬物がほぼ完全に非晶質であることを示す回折パターンを示し、結晶性薬物に特徴的である鋭いピークは全くみられなかった。これは、４０℃、ＲＨ７５％で３週間保存後、薬物の非晶質形が組成物中で安定であることを実証している。
【００８６】
実施例１の固体組成物を以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で評価した。各試験では複製した微小遠心分離管に組成物を加えた。組成物の４．２１ｍｇサンプルを各管に加え、すべての薬物が溶解した場合に薬物の合計濃度が１０００μｇ／ｍＬになるようにした。各管を３７℃恒温室に入れ、タウロコール酸ナトリウム０．５重量％および１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ、重量比４／１）をｐＨ６．５、２９０ｍＯｓｍ／ｋｇで含むＰＢＳ１．８ｍＬ（モデル絶食十二指腸溶液、「ＭＦＤＳ」）を各管に加えた。ボルテックスミキサーを用いて約６０秒間、サンプルを速やかに混合した。サンプルを１３，０００Ｇ、３７℃で１分間遠心分離した。次に、得られた上澄液をサンプリングし、メタノールで１：６（体積比）で希釈した後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。各管の内容物をボルテックスミキサー上で混合し、次のサンプルを採取するまで３７℃で静置した。サンプルを４、１０、２０、４０、９０および１２００分後に収集した。
【００８７】
対照（Ｃ１）として、単独の結晶性薬物１をＭＦＤＳ１．８ｍＬに、すべての薬物が溶解した場合の薬物濃度が１０００μｇ／ｍＬとなるのに十分な量で加えた。
【００８８】
第２の対照（Ｃ２）として、ポロキサマーを含まないことを除いて実施例１と同様の組成物を形成した。対照Ｃ２は、薬物１  ５０重量％およびＨＰＭＣ５０重量％からなっていた。組成物は、薬物１  ２９２ｍｇおよびＨＰＭＣ２５０ｍｇからなる噴霧液をアセトン：水の５０．７：８ｗ／ｗ混合物５８．７ｇｍ中で最初に形成することにより形成した。この溶液は、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズ律速シリンジポンプを通して７０ｍｌ／時の速度で「ミニ」噴霧乾燥装置に供給した。噴霧液は、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の２流体ノズルＭｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＳＵ１Ａを通して、流量１ＳＣＦＭで窒素の加熱流を用いて噴霧した。噴霧液は直径１１ｃｍのステンレス室に対して噴霧した。加熱ガスはステンレス室に入口温度１１０℃で入り、周囲温度でから排出された。得られた固体組成物を濾紙上に収集し、減圧乾燥し、乾燥器内に保存した。十分な量の組成物を加えて、すべての薬物が溶解した場合の濃度が３０００μｇ／ｍＬとなるようにしたことを除けば上記の通りである手順を用いる溶出試験でこの組成物を試験した。
【００８９】
実施例１ならびに対照Ｃ１およびＣ２の溶出試験の結果を表２に示す。
【００９０】
【表２】
2007517015.tif 000003
【００９１】
これらのサンプルで得た薬物の濃度を使用して、最初の９０分間の最大薬物濃度（「ＭＤＣ９０」）および濃度時間曲線下面積（「ＡＵＣ９０」）を測定した。結果を表３に示す。
【００９２】
【表３】
2007517015.tif 000004
【００９３】
データは、本発明の組成物が対照組成物Ｃ１とＣ２の両方に比べて濃度が向上していたことを示す。実施例１のＭＤＣ９０は対照Ｃ１の３．３倍であり、実施例１のＡＵＣ９０は対照Ｃ１の３．５倍であった。実施例１のＭＤＣ９０は対照Ｃ２の３．１倍であり、実施例１のＡＵＣ９０は対照Ｃ２の３．１倍であった。
【００９４】
実施例１の固体組成物の安定性を加速保存試験で評価した。組成物を高温高湿条件で保存して材料に起こる物理的変化の速度を測定し、通常の保存環境でのより長期の保存期間をシミュレートした。組成物のサンプルを４０℃／ＲＨ７５％で３週間保存した。保存後、組成物を上記のようにｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験して薬物１の濃度向上を実証した。結果を表４に示す。
【００９５】
【表４】
2007517015.tif 000005
【００９６】
これらのサンプルで得られた薬物濃度を使用して最初の９０分間のＭＤＣ９０とＡＵＣ９０を測定した。結果を表５に示す。保存前の溶出試験の結果を比較のために再度示す。
【００９７】
【表５】
2007517015.tif 000006
【００９８】
データは、本発明の組成物が４０℃／ＲＨ７５％で３週間保存後に安定的に濃度が向上していたことを示す。
【００９９】
（実施例２〜４）
薬物１を含む固体組成物を、様々な量のポロキサマー４０７ならびに安定化ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いて下記のように調製した。表６は実施例２〜４の組成物を示す。実施例１の組成物は比較用に含まれる。相対湿度１０％未満で測定した各組成物のＴｇも表６に含まれる。
【０１００】
対照組成物Ｃ３をポリマーであるヒドロキシプロピルセルロースを用いて製造した。
【０１０１】
【表６】
2007517015.tif 000007
【０１０２】
実施例２の固体組成物を、噴霧液が薬物１  ７ｇｍ、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７  ７ｇ、ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＰＲＥＭ  ＬＶ  ６ｇ、メタノール３４２ｇおよび水３８ｇからなることを除いて実施例１に記載の通りの噴霧乾燥プロセスを用いて調製した。
【０１０３】
実施例３、４およびＣ３の固体組成物を以下のように「ミニ」噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した。薬物１、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７および安定化ポリマーをアセトン２４ｇに溶解した。対照Ｃ３では、噴霧液中の全固体濃度は２重量％であった。実施例３および４では、噴霧液中の全固体濃度は４重量％であった。各溶液は、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズ律速シリンジポンプを通して３０ｍｌ／時の速度で「ミニ」噴霧乾燥装置に供給した。噴霧液は、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の２流体ノズルＭｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＳＵ１Ａを通して、流量１ＳＣＦＭで窒素の加熱流を用いて噴霧した。噴霧液は直径１１ｃｍのステンレス室に対して噴霧した。加熱ガスはステンレス室に入口温度８０℃で入り、周囲温度で排出された。得られた固体組成物を濾紙上に収集し、減圧乾燥し、乾燥器内に保存した。
【０１０４】
実施例２〜４およびＣ３の固体組成物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験して薬物１の濃度向上を実証した。各試験では、十分な量の組成物を各管に加え、すべての薬物が溶解した場合に薬物の合計濃度が１０００μｇ／ｍＬになるようにした。各管を３７℃恒温室に入れ、ＰＢＳ１．８ｍＬを加えた。試験を上記のように行った。結果を表７に示す。
【０１０５】
対照（Ｃ４）として、単独の結晶性薬物１をＰＢＳ中で試験し、十分な量の材料を加えてすべての薬物が溶解した場合の薬物濃度が１０００μｇ／ｍＬとなるようにした。
【０１０６】
【表７】
2007517015.tif 000008
【０１０７】
これらのサンプルで得られた薬物濃度を使用して最初の９０分間のＭＤＣ９０とＡＵＣ９０を測定した。結果を表８に示す。
【０１０８】
【表８】
2007517015.tif 000009
【０１０９】
データは、本発明の組成物が単独の結晶性薬物（Ｃ４）と比べて濃度が向上していたことを示す。実施例２〜４のＭＤＣ９０は結晶性対照の４４〜７３倍であり、実施例２〜４のＡＵＣ９０は結晶性対照の７２〜１２９倍であった。さらに、実施例２〜４では、異なるセルロース系ポリマーであるヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合に比べて濃度が向上していた。
【０１１０】
（実施例５）
トルセトラピブ（「薬物２」）としても知られ、ｐＨ６．５のＰＢＳ中での溶解度が１μｇ／ｍＬ未満であり、ＲＨ５％未満でのＴｇが約３０℃である低溶解性コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを含む固体組成物を形成した。組成物は、薬物２  ２５重量％、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７  ５０重量％およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ２５重量％からなっていた。したがって、ポロキサマーと安定化ポリマーの質量比は２であった（５０重量％÷２５重量％）。噴霧液が薬物２  ０．８重量％、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  １．６重量％、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ  ０．８重量％およびアセトン９６．８重量％からなり、溶液供給速度が６０ｍＬ／時であり、乾燥ガスの入口温度が８５℃であったことを除いて実施例２〜４に記載の通りの噴霧乾燥プロセスを用いて、組成物を形成した。
【０１１１】
こうして形成された固体組成物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験して薬物２の濃度向上を実証した。十分な量の組成物を各管（複製）に加え、すべての薬物が溶解した場合に薬物の合計濃度が１０００μｇ／ｍＬになるようにした。各管を３７℃恒温室に入れ、ＰＢＳ１．８ｍＬを加えた。試験を上記のように行った。結果を表９に示す。
【０１１２】
対照（Ｃ５）は単独の結晶性薬物２からなっており、ＰＢＳ中で試験し、十分な量の材料を加えてすべての薬物が溶解した場合の薬物濃度が１０００μｇ／ｍＬとなるようにした。
【０１１３】
【表９】
2007517015.tif 000010
【０１１４】
これらのサンプルで得られた薬物濃度を使用して最初の９０分間のＭＤＣ９０とＡＵＣ９０を測定した。結果を表１０に示す。
【０１１５】
【表１０】
2007517015.tif 000011
【０１１６】
データは、本発明の固体組成物が単独の結晶性薬物（Ｃ４）と比べて濃度が向上していたことを示す。実施例５の固体組成物のＭＤＣ９０は対照の４５５倍を超えており、一方で実施例５の組成物のＡＵＣ９０は対照の３０３倍を超えていた。
【０１１７】
（実施例６）
薬物２  ４０重量％、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７  ３０重量％およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ３０重量％を含む固体組成物を形成した。したがって、ポロキサマーと安定化ポリマーの質量比は１であった（３０重量％÷３０重量％）。回転蒸発法を使用して以下のように固体組成物を形成した。最初に、薬物２  ０．４ｇ、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７  ０．３ｇおよびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ  ０．３ｇを丸底フラスコ中のメタノール１５ｍＬに加え、室温で２時間撹拌した。次に、フラスコを３０℃浴中で１２０ｒｐｍで回転させながら、溶液からメタノールを減圧（約０．１気圧未満）除去した。得られた材料を次にフラスコから除去し、液体窒素中で冷却し、乳鉢と乳棒で粉砕した。
【０１１８】
こうして形成された固体組成物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験して薬物２の濃度向上を実証した。十分な量の組成物を各管（複製）に加え、すべての薬物が溶解した場合に薬物の合計濃度が１０００μｇ／ｍＬになるようにした。各管を３７℃恒温室に入れ、ＰＢＳ１．８ｍＬを加えた。試験を上記のように行った。結果を表１１に示す。
【０１１９】
【表１１】
2007517015.tif 000012
【０１２０】
これらのサンプルで得られた薬物濃度を使用して最初の９０分間のＭＤＣ９０とＡＵＣ９０を測定した。結果を表１２に示す。単独の結晶性薬物２からなる対照５（Ｃ５）を比較のため再度示す。
【０１２１】
【表１２】
2007517015.tif 000013
【０１２２】
データは、本発明の固体組成物が単独の結晶性薬物（Ｃ５）と比べて濃度が向上していたことを示す。実施例６の固体組成物のＭＤＣ９０は対照の２６７倍を超えており、一方で実施例６の組成物のＡＵＣ９０は対照の１６３倍を超えていた。
【０１２３】
実施例６の固体組成物の安定性を保存試験で評価した。組成物を２５℃／ＲＨ１０％で３週間保存し、保存前後の薬物結晶性を評価した。サンプルは、上記実施例１に記載のようにＰＸＲＤを用いて試験した。２５℃、ＲＨ１０％で３週間保存した前後の実施例６の固体組成物は、組成物中の薬物がほぼ完全に非晶質であることを示す回折パターンを示し、結晶性薬物に特徴的である鋭いピークは全くみられなかった。
【０１２４】
（実施例７）
薬物２  ２５重量％、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ６５重量％およびＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７  １０重量％を含む固体組成物を形成した。回転蒸発法を使用して実施例６に記載のように固体組成物を形成した。
【０１２５】
こうして形成された固体組成物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験して薬物２の濃度向上を実証した。十分な量の組成物を各管（複製）に加え、すべての薬物が溶解した場合に薬物の合計濃度が１０００μｇ／ｍＬになるようにした。各管を３７℃恒温室に入れ、ＰＢＳ１．８ｍＬを加えた。試験を上記のように行った。結果を表１３に示す。
【０１２６】
対照（Ｃ６）として、薬物２  ２５重量％およびＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ７５重量％からなる組成物を、実施例６に記載の回転蒸発法を用いて形成した。組成物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験し、十分な量の材料をＰＢＳに加えてすべての薬物が溶解した場合の薬物濃度が１０００μｇ／ｍＬとなるようにした。
【０１２７】
【表１３】
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【０１２８】
これらのサンプルで得られた薬物濃度を使用して最初の９０分間のＭＤＣ９０とＡＵＣ９０を測定した。結果を表１０に示す。１２００分時点での薬物濃度（Ｃ１２００）も表１０に示す。単独の結晶性薬物２からなる対照５（Ｃ５）を比較のため再度示す。
【０１２９】
【表１４】
2007517015.tif 000015
【０１３０】
データは、本発明の固体組成物が、ポロキサマーを含まない対照組成物（Ｃ６）に比べて濃度が向上しており、また単独の結晶性薬物（Ｃ５）と比べて濃度が向上していたことを示す。実施例７の固体組成物のＭＤＣ９０は対照Ｃ６の５６倍を超えており、一方で実施例７の組成物のＡＵＣ９０は対照Ｃ６の５０倍を超えていた。実施例７の組成物により与えられる、対照例Ｃ６と比較した薬物２の濃度向上は、１２００分後の溶解した薬物の濃度（Ｃ１２００）がより高いことから明らかなように、溶解速度が上昇したためである。
【０１３１】
上記明細書で使用した用語および表現は、本明細書では制限されることなく説明の表現として使用され、そのような用語および表現の使用にあたって、開示および説明された特徴の等価物またはその一部を排除することを意図するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって定義および限定されると認識される。
【国際調査報告】
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