(57)【要約】  放射線滅菌処置時の充填済み容器の内容物の有害反応を抑制する方法を開示する。該方法では、放射線安定性ポリオレフィンを含めた材料で作製された容器が、媒体で事前充填されてからγ線照射滅菌処理に曝される。放射線安定化添加剤を含んだポリオレフィンなど、放射線安定性ポリオレフィン材料を容器として使用することによって、また、該容器を事前充填してからγ線照射処理を実施することによって、該容器の内容物に悪影響を及ぼすことなく該容器を効果的に滅菌することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
充填済み容器の内容物の放射線滅菌処置時の有害反応を抑制する方法であって、
放射線安定性ポリオレフィン製の容器を提供するステップと、
前記容器をγ線照射滅菌処理に曝す前に、前記容器を媒体で事前充填するステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記媒体は、治療用流体および非治療用流体から成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記媒体は、身体に非経口投与するための薬物を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記媒体は、食塩水を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記媒体は、放射線滅菌後に約４．５から約７．０の間のｐＨを有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記媒体は、波長２２０から３４０ｎｍの間で約０．２未満の紫外線吸光度を示すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記媒体に約３．４ｐｐｍ未満の過酸化水素が含まれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記容器は、ポリオレフィンと、前記ポリオレフィンとの相溶性がある、流動化量の液体流動化剤と、放射線安定化量のヒンダードピペリジン安定化剤と、を含む組成物から製造されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記容器の組成は、清澄化量のジベンジリデンソルビトールアルキルチオエーテル清澄化剤をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記容器の組成は、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸塩を含む核形成剤をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸塩は、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸ナトリウムおよび２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸アルミニウムから成る群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記容器の組成は、約０．１から１０％の追加のポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリオレフィンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらのコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記流動化添加剤は、炭化水素油、フタル酸エステル油、ポリマーグリース、植物油、鉱油、およびシリコーン油から成る群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記安定化剤は、ジカルボン酸のビス（４−ピペリジニル）ジエステルであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記γ線照射は、約１０ｋＧｙから約６０ｋＧｙの範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
充填済み容器を滅菌する方法であって、
放射線安定性ポリオレフィン製の容器を提供するステップと、
前記容器を媒体で事前充填するステップと、
前記媒体で充填された前記容器にγ線を照射するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記容器を前記媒体で充填した後、前記容器の照射前に、前記容器を封止するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記容器を封止した後で前記容器を包装に封入するステップをさらに含んでおり、前記照射ステップは、前記包装内の前記容器に照射することを含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記包装は、ブリスタパッケージを含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記媒体は、治療用流体および非治療用流体から成る群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記媒体は、身体に非経口投与するための薬物を含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記媒体は、食塩水を含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記γ線は、約１０ｋＧｙから約６０ｋＧｙの範囲にあることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記容器は、ポリオレフィンと、前記ポリオレフィンとの相溶性がある、流動化量の液体流動化剤と、放射線安定化量のヒンダードピペリジン安定化剤とを含む組成物から製造されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記容器は、清澄化量のジベンジリデンソルビトールアルキルチオエーテル清澄化剤をさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記容器は、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸塩を含む核形成剤をさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記容器の組成は、約０．１から１０％の追加のポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリオレフィンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらのコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記容器は、静脈内輸液供給用のバッグを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記容器は、シリンジを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
滅菌済み物品であって、
放射線安定性ポリオレフィン材料製の容器と、
前記容器内に納められた媒体と、を含んでおり、
その中に前記媒体が納められた前記容器は、前記媒体で充填された後でγ線照射滅菌処理に曝されることを特徴とする物品。
【請求項３３】
前記媒体は、治療用流体および非治療用流体から成る群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の滅菌済み物品。
【請求項３４】
前記容器内に納められた前記媒体は、身体に非経口投与するための薬物を含むことを特徴とする請求項３２に記載の滅菌済み物品。
【請求項３５】
前記媒体は、食塩水を含むことを特徴とする請求項３２に記載の滅菌済み物品。
【請求項３６】
前記容器は、静脈内輸液供給用のバッグを含むことを特徴とする請求項３２に記載の滅菌済み物品。
【請求項３７】
前記容器は、シリンジを含むことを特徴とする請求項３２に記載の滅菌済み物品。
【請求項３８】
前記容器は、ポリオレフィンと、前記ポリオレフィンとの相溶性がある、流動化量の液体流動化剤と、放射線安定化量のヒンダードピペリジン安定化剤とを含む組成物から製造されることを特徴とする請求項３２に記載の滅菌済み物品。
【請求項３９】
前記容器は、清澄化量のジベンジリデンソルビトールアルキルチオエーテル清澄化剤をさらに含むことを特徴とする請求項３８に記載の滅菌済み物品。
【請求項４０】
前記容器は、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸塩を含む核形成剤をさらに含むことを特徴とする請求項３８に記載の滅菌済み物品。
【請求項４１】
前記２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸塩は、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸ナトリウムおよび２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸アルミニウムから成る群から選択されることを特徴とする請求項４０に記載の滅菌済み物品。
【請求項４２】
前記容器の組成は、約０．１から１０％の追加のポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項３８に記載の滅菌済み物品。
【請求項４３】
前記ポリオレフィンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらのコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする請求項３８に記載の滅菌済み物品。
【請求項４４】
前記流動化添加剤は、炭化水素油、フタル酸エステル油、ポリマーグリース、植物油、鉱油、およびシリコーン油から成る群から選択されることを特徴とする請求項３８に記載の滅菌済み物品。
【請求項４５】
前記安定化剤は、ジカルボン酸のビス（４−ピペリジニル）ジエステルであることを特徴とする請求項３８に記載の滅菌済み物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滅菌済みの医用デバイスを対象とする。より詳細には、本発明は、放射線滅菌に安定で、非経口投与流体のための流体が納められた医用デバイスについての米国および欧州薬局方要件を満たす、充填済みの医用デバイスおよび容器を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
充填済み医用デバイスは、この用語が当該技術分野で知られているように、組立ての時点で製造業者によって充填され、すぐに使用できる状態でヘルスケア提供者に出荷される医用デバイスである。充填済み医用デバイスには、薬液など、デバイスの内容物の汚染の危険が低減された上で、適用が便利かつ容易であるという利点がある。充填済み医用デバイスの例には、バイアル瓶、カートリッジ、瓶、容器、特に、医薬品などの流体の非経口投与のためのシリンジが含まれる。シリンジなどの充填済み医用デバイスの提供に付随した問題が存在する。例えば、シリンジがガラス製の場合、破損に関する問題が生じる。シリンジが、ポリプロピレン（ＰＰ）のようなポリオレフィンなど、ポリマー材料製である場合、医用デバイスのための一般的な滅菌処置は、特に放射線滅菌処置を用いる場合、試料の劣化をまねく虞がある。
【０００３】
充填済みデバイス内に含まれる潜在的病原体に曝される危険を低減するために、またはその危険をなくすために、医用デバイスの最終滅菌が望ましい。医用デバイスの様々な滅菌方法が知られている。例えば、医用デバイスの滅菌には、一般的に蒸気滅菌が使用されており、これは、通常、デバイスを蒸気オートクレーブ内で加熱するものである。しかし、そのような蒸気滅菌は、時間および労力を要し、蒸気処理による包装劣化が原因で製品の美的外観を損なう。また、医用デバイスの滅菌には、放射線曝露も一般的に使用されており、γ線照射など、製品が電離放射線に曝される。
【０００４】
例えば、シリンジボディを成型し、該シリンジに充填し、該シリンジを封止し、例えばオートクレーブ滅菌または電子線やγ線などを用いた高エネルギー照射により、該シリンジを滅菌することによって、充填済みプラスチックシリンジボディを作り出す方法が、Ｒｅｉｎｈａｒｄらの特許文献１に開示されている。該特許文献１は、シリンジ内に納められた溶液が滅菌方法を決定する場合があることを示唆しているが、薬局方要件を満たす安全な溶液をシリンジ内で維持する方法は教示していない。
【０００５】
ポリオレフィン容器のγ線照射が、容器の完全性の低下、漏れ、気体透過性の増大、および容器の望ましくない黄変をまねく虞があり、γ線処理が、本質的に、反応性の高い種の発生を引き起こすことが、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙらの特許文献２に開示されている。そのような反応種の発生は、処理されている容器の内容物を変質させる虞があり、それによって該容器の内容物が、ｐＨ基準（４．５から７．０の間にする必要がある）、ＵＶ吸光度レベル（２２０〜３４０ｎｍにおいて０．２未満にする必要がある）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）および他の易酸化性物質の存在（１×１０−４ｍｏｌ／Ｌもしくは３．４ｐｐｍ未満にする必要がある）などの欧州および／または米国薬局方要件を達成できなくなる虞がある。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，０６５，２７０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４３３，３４４号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９５９，４０２号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９９４，５５２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
プラスチックシリンジならびに医用デバイスの事前充填には欠点があるものの、プラスチック製のシリンジが耐久性をもたらし、事前充填が効率を提供するので、プラスチックシリンジならびに医用デバイスの事前充填は、きわめて望ましい。ゆえに、充填済みデバイスに規定された薬局方要件を満たす、充填済みデバイスを提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、放射線滅菌処置時の充填済み容器の内容物の有害反応を抑制する方法、ならびに充填済み容器を滅菌する方法を提供する。かかる方法は、放射線安定性ポリオレフィンを含めた材料で作製された容器を提供し、該容器を媒体で充填してから該容器をγ線照射滅菌処理に曝すものである。放射線安定化添加剤を含んだポリオレフィンなど、放射線安定性ポリオレフィン材料を容器として使用することによって、また、該容器を事前充填してからγ線照射処理を実施することによって、該容器の内容物に悪影響を及ぼすことなく該容器を効果的に滅菌することができる。
【０００９】
容器内に事前充填される媒体は、治療用流体または非治療用流体でよい。例えば、媒体は、食塩水でもよく、または身体に非経口投与するための薬物でもよい。放射線滅菌後に、媒体は、ｐＨ約４．５から約７．０の間、波長２２０から３４０ｎｍの間で紫外線吸光度約０．２未満、易酸化性物質約３．４ｐｐｍ未満など、固有の特性を薬局方要件内で維持すべきである。
【００１０】
容器は、γ線に安定で、望ましくはさらにヒンダードピペリジン安定化剤などの放射線安定化剤と液体流動化剤（ｌｉｑｕｉｄ  ｍｏｂｉｌｉｚｅｒ）とを含む、ポリオレフィン材料から構築される。該容器には、その組成に、追加のポリマー材料、清澄化剤（ｃｌａｒｉｆｉｅｒ）、核形成剤など、他の材料をさらに含めてもよい。望ましくは、該容器が、静脈内輸液供給用のシリンジまたはバッグの形態である。
【００１１】
望ましくは、容器が、媒体で充填された後、照射処理の前に封止される。該容器を、照射処理の前に、さらにブリスタパッケージなどの包装に封入してもよい。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、このような方法によって調製された滅菌済み物品を対象とする。かかる物品には、ポリオレフィンと、放射線安定化剤と、容器内に納められた医用流体などの媒体を含めた液体流動化剤とから構築される容器が含まれており、中に媒体が納められた該容器は、該媒体で充填された後で放射線滅菌処理に曝されている。
【００１３】
本明細書に記載するすべての実施形態では、充填済み容器がγ線に曝される本発明の方法の滅菌ステップの前に、該充填済み容器を他の何らかのタイプの滅菌に曝す必要はない。例えば、滅菌もしくは無菌条件下で（これらの用語は当該技術分野で理解されている）、容器を製造または充填すべきという要件はない。実際、本発明は、製造時または充填時の無菌もしくは滅菌条件の必要なしに、本発明の方法によって、充填後にγ線照射された容器の内容物の有害反応が阻止されるという利益をもたらす。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、米国および欧州薬局方要件を満たす、最終滅菌を実施された安全な充填済み医用デバイスを提供する方法を対象とする。より詳細には、本発明は、特定の媒体で事前充填された容器の形態の医用デバイスに関する。本発明の目的上、容器には、これだけに限るものではないが、媒体、特に流体の媒体を納める様々なサイズおよび形状の、様々な医用デバイスおよび製品、シリンジ、バイアル瓶、カートリッジ、瓶、および他の容器を含めるものとする。容器は、再使用可能または使い捨て容器でよく、また、医療、獣医、または非医療目的をもった容器でよい。本発明は、特に、患者に流体を静脈内供給するためのシリンジおよびバッグを対象とする。また、本発明は、食塩水溶液中のコンタクトレンズを包装する使い捨てブリスタタイプパッケージなど、眼科デバイスおよびレンズ用の容器も対象とする。
【００１５】
一般的に言えば、医用デバイスとして有用な容器、特にシリンジを、ポリオレフィン材料から構築することは広く知られている。ポリオレフィンは、製造が容易で原料が安価であるので、そのような用途では特に有用である。例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）は、シリンジの製造用に一般的に好まれる材料として長い間使用されてきた。しかし、前述したように、ＰＰなどのポリオレフィン材料は、電離放射線処理、特にγ線照射に曝されたときに、特に安定というわけではない。したがって、このような材料は、従来、充填済みデバイスがγ線処理による最終滅菌を受ける用途では使用されなかった。
【００１６】
しかし、本発明で、放射線安定化剤を含めることなどによって容器構造が放射線安定性になる場合、また、容器が媒体で事前充填されてから放射線処理される場合、ポリオレフィンから構築された容器を、γ線照射処理によって滅菌できることが発見された。実際、予想外にも、容器が媒体で事前充填されてからγ線照射処理されるときに、該γ線照射と併せて放射線安定性ポリオレフィンを用いることによって、容器内に納められた媒体の完全性を維持することに関し、驚くべき結果が見られることが発見された。
【００１７】
本発明の容器構造は、放射線安定性であり、すなわち、γ線照射に曝されたときに、強度、漏れ、気体透過性、色などの特性に関してその完全性を維持する。これは、もともと放射線安定性であるポリオレフィン組成物から、または該ポリマーに放射線安定性を付与するために添加剤を含んだポリオレフィン組成物から容器を構築することによって達成することができる。例えば、滅菌処置に典型的なγ線に曝されたときにもともと安定と見なされる環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ：ｃｙｃｌｉｃ  ｏｌｅｆｉｎ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）から、容器を構築してもよい。
【００１８】
より望ましくは、容器が、該容器に放射線安定性を付与するために放射線安定化剤を含むポリオレフィン組成物から構築される。特に有用であるのは、共にＢｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された特許文献３および特許文献４に従って調製される、放射線安定性ポリマー組成物であり、これら両方の特許の全体が本願に参照として援用される。
【００１９】
例えば、ポリオレフィンポリマーは、基本的には線状として記述されるが、適宜、側鎖を含んでよい。該ポリオレフィンポリマーは、脂肪族モノオレフィンのホモポリマーまたはコポリマーでよく、約２から６個の炭素原子を有することが好ましい。望ましくは、ポリオレフィンを、一般に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらのコポリマーから選択してよい。より望ましくは、ポリオレフィンがポリプロピレンである。
【００２０】
該組成のポリオレフィンを、狭い分子量分布のものにすることが望ましい。ポリマーの分子量分布は、重量平均分子量と数平均分子量との比によって定義され、可能な最小比１．０は、すべて同一サイズの鎖を有するポリマーを定義する。本発明の組成物に適したポリオレフィンは、数平均分子量が約１０，０００から４００，０００、望ましくは３０，０００から５０，０００で、比が１から９、望ましくは約２から６でよい。より望ましくは、比が約２から４である。狭い分子量分布であることに加えて、本発明のポリオレフィンが半結晶性であることが好ましい。望ましいポリオレフィンは、結晶含有量が約２０から９０％、より望ましくは約４０から８０％である。結晶化度は、試料の密度に直線的に比例する。
【００２１】
容器は、さらに、少量の追加のポリマー、一般的には約０．１％から１０％の追加のポリマーを含有してよい。追加のポリマーは、適切なモノマーとの共重合によって組成物に組み込んでよい。かかるコポリマーは、最終組成物の他の特徴を増強するために組成物に添加されてもよく、例えば、ポリアクリレート、ポリビニル、ポリスチレンなどでよい。
【００２２】
このようなポリオレフィン組成物には、容器の放射線安定性に寄与する流動化添加剤（ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）など、放射線安定化添加剤が含まれる。かかる流動化添加剤は、ポリマー材料との混和性があり、さらにポリマー材料との相溶性があり、ポリマーの特性に悪影響を及ぼさない、低分子量の非結晶性物質でよい。流動化剤は、ポリマーの自由体積を増大させ、したがってポリマーの密度を低下させ、それによって、照射時および照射後の劣化を防止または最小限に抑えるラジカル停止反応を増加させる物質でよい。ポリマーの全自由体積を増大させる多種多様な物質、例えばグリースが、流動化剤の役割を果たすことができる。かかる流動化剤は、密度が約０．６から１．９ｇ／ｃｍ３であり、分子量が約１００から１０，０００ｇ／ｍｏｌ程度である。容器のための流動化添加剤の例には、これだけに限るものではないが、炭化水素油、ハロゲン化炭化水素油、フタル酸エステル油、植物油、鉱油、シリコーン油、および低分子量の非結晶性ポリマーグリースが含まれる。流動化添加剤は、流動化量（ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）、一般的には約０．１から５０重量％、望ましくは約１から２０重量％の量で、ポリマーに組み入れることができる。
【００２３】
追加的に、または代替的に、容器の放射線安定性に寄与するヒンダードアミン安定化剤を該容器の組成に含めてもよい。そのような安定化剤は、遊離塩基の形態で提供できるヒンダードアミン、それらの塩、Ｎ−オキシド、Ｎ−ヒドロキシド、もしくはＮ−ニトロキシドでよい。これらの安定化剤では、窒素原子は、非芳香族複素環の一部である。窒素の側面には２つの炭素原子が存在しており、該炭素原子それぞれが２つの低級アルキル基に結合しており、該低級アルキル基が、同一もしくは異なるものでよく、それぞれ１から１２個の炭素原子を含有しており、または、該炭素原子それぞれが４から９個の炭素原子を含有する脂環式基に結合しており、該脂環式基がアミンに立体障害を起こす。本発明の組成物で使用するのに好ましいヒンダードアミンは、ヒンダードアミン窒素を含有し、さらに適宜別のヘテロ原子、好ましくは窒素もしくは酸素を含有する、５員環または６員環の複素環を含む。ヒンダードアミンが３級アミンである場合、３級の基は、例えば、１から１２個の炭素原子を含有する、適宜置換されたアルキル、アラルキル、または脂環式基でよい。３級の基を使用して複数のヒンダードアミンと結合できるように、置換基の１つもしくは複数がヒンダードアミンでよい。障害基（ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）が１から４個の炭素原子を含有する低級アルキル基であることが好ましく、その際、４つの基すべてがメチルであることが最も好ましい。好ましいヒンダードアミンは、２，２，４，４−テトラメチルピペリジン誘導体である。
【００２４】
望ましくは、ヒンダードアミン安定化剤は、ジカルボン酸のヒンダードビス（４−ピペリジニル）ジエステルである。本発明で使用するのに許容可能なビス（ヒンダードピペリジニル）ジエステルの代表例は、これだけに限るものではないが、ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）セバケート；ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）−２−ｎ−ブチル−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）マロナート；ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）セバケート、ポリメチルプロピル−３−オキシ−［４（２，２，６，６−テトラメチル）ピペリジニル］シロキサン；ポリ［［６−［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル］［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）イミノ］−１，６−ヘキサンジイル［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）イミノ］］）；ならびに、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジンエタノールとのブタン二酸ジメチルエステルポリマーである。ヒンダードアミン安定化剤は、放射線安定化量でポリマーに組み入れてよい。約０．０１から５．０重量％、望ましくは約０．０５から３．０重量％のヒンダードアミン安定化剤を使用してよい。
【００２５】
特に望ましい一実施形態では、結晶含有量が約２０から９０パーセントで、重量平均分子量と数平均分子量との比が６以下になる重量分布を有するポリオレフィンと、前記ポリオレフィンとの相溶性がある、密度約０．６から１．９ｇ／ｃｍ３の流動化量の液体流動化剤と、放射線安定化量のヒンダードピペリジン安定化剤とを含む組成物から、容器を製造することができる。
【００２６】
追加の添加剤として、ポリオレフィン組成物は、また、清澄化量のジベンジリデンソルビトールアルキルチオエーテル清澄化剤など、清澄化剤を含有してもよい。容器は、さらに、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸ナトリウムや２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸アルミニウムなど、２，２’−メチレン−ビス（４，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）リン酸塩を含む核形成剤も含んでよい。これらおよびその他の添加剤については、特許文献３および特許文献４に記載されているように、いずれか有用な量で与えてよい。
【００２７】
容器は、媒体で充填されてから、デバイスの滅菌のためにγ線照射に曝される。該媒体は、望ましくは流体材料であり、フラッシュ溶液、造影剤、薬剤、ワクチンなどの材料を含め、治療用流体または非治療用流体でよい。望ましくは、人体への非経口投与のための媒体、例えば、食塩水または医薬品製剤が与えられる。
【００２８】
前述のように、ＣＯＣから製造されるデバイスや、放射線安定性組成物から製造されるデバイスなど、放射線安定性ポリオレフィン組成物を用いて調製された医用デバイスは、特許文献３および特許文献４に記載されているように当該技術分野で公知である。しかし、本発明によって、容器の組成と、放射線滅菌処理のタイプと、容器内に媒体が存在するか否かとの間に相乗効果が存在することが認識される。
【００２９】
例えば、医用デバイスで放射線安定性ポリマーを使用すると、該デバイスに、容器の強度低下の防止、漏れの防止、黄変の防止など、ポリマーの物理的特性に関する安定性をもたらすことができる。ただし、単に放射線安定性ポリマーから製造されるデバイスを提供しても、容器の内容物の保護は保証されない。例えば、放射線安定性ポリマーから製造された空のデバイスにγ線を照射した後で該デバイスを無菌的に充填すると、該デバイスの内容物に、認識されている業界標準を満たす程度の安全性および有効性がもたらされないことが、本発明者らによって発見された。具体的には、放射線安定性ポリマーから製造されたシリンジが、γ線などの電離放射線に曝されてから無菌的に溶液で充填されるときには、該シリンジ内の溶液は、劣化し、そのｐＨ値やＵＶ吸光度などの物理的特性を維持しない。さらに、該溶液は、特に非経口投与に使用されるときに該溶液に有害となる虞のある、過酸化水素など、望ましくない易酸化性物質を発生する。
【００３０】
さらに、本発明者らは、最終滅菌処置で使用される放射線処理のタイプに応じて、デバイスの内容物の特性に顕著な差があることを発見した。例えば、充填済みシリンジを最終滅菌するのに電子線が使用される場合、シリンジ内に納められた溶液中で多量の易酸化性物質が生成され、その結果、該溶液が実際に使用するには安全でなくなる虞がある。
【００３１】
本発明者らは、容器材料と、容器の内容物と、放射線処理のタイプとの間に相乗効果が存在することを認識している。したがって、本発明では、容器を放射線安定性ポリオレフィン材料として提供し、該容器を媒体で事前充填してから放射線処理し、かつ放射線処理にγ線を使用することによって、放射線滅菌処理時の充填済み容器の内容物の有害反応が抑制される。特定の理論に拘泥するものではないが、デバイスに事前充填すると、照射時のラジカル反応を中和するための媒体を提供することによって、容器材料にラジカルスカベンジャーを取り込む反応を最小限に抑えるように思われると考えられている。
【００３２】
充填済みデバイスのγ線照射は、いずれか公知のγ線デバイスを使用して、該充填済みデバイスまたはその内容物を劣化させることなく効果的な滅菌を提供するのに有用な、任意の線量で実施してよい。放射線量は、存在する質量によって決まる。典型的なシリンジタイプの医用デバイスでは、γ線は、望ましくは約１０ｋＧｙから約６０ｋＧｙ、より望ましくは約３５から５５ｋＧｙの範囲で与えられる。
【００３３】
充填後のいずれの時点で医用デバイスに照射してもよい。特に望ましい実施形態では、医用デバイスは、当該技術分野で公知のように、ブリスタパックなど、別個の容器またはパッケージ内に包装される。そのような場合、デバイスが最終包装内に納められた後で該デバイスにγ線照射を実施し、それによって最終包装後に最終滅菌をもたらすことができる。
【００３４】
以下の諸実施例によって、本発明をさらに例示する。
（実施例）
【実施例１】
【００３５】
実施例１は、シリンジ材料として従来の非放射線安定性ポリオレフィンポリマーを使用した、充填済みシリンジの最終滅菌を実証する比較実施例について述べる。
【００３６】
具体的には、米国メリーランド州エルクトン（Ｅｌｋｔｏｎ）のＢａｓｓｅｌｌ  Ｃｏｒｐ．からＰＲＯＦＡＸ  ＰＤ  ７０２の名称で販売される、放射線安定化材料を含まないポリプロピレン製の１０ｍｌシリンジのセットを提供した。
【００３７】
基準として、これらのシリンジ５０個のセットを食塩水溶液（米国ニュージャージー州ブリッジポート（Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ）のＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．から市販のＶＷＲブランド）で充填した。
【００３８】
別個に、これらのシリンジ５０個のセットを同一のＶＷＲ食塩水溶液で事前充填し、次いで、カナダのＭＤＳ  Ｄｉｏｎ製のＩＲ  ９６  Ｃｏ照射器を使用して、最高約６０ｋＧｙまでの様々な線量で充填済みシリンジそれぞれをγ線に曝すことによってγ線照射した。
【００３９】
各基準シリンジを、ｐＨレベル、２２０〜２５０ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸光度、および過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）含有量について検査した。また、別個に、各事前充填／最終滅菌シリンジも同様の特性について検査した。事前充填／最終滅菌シリンジについての試験結果を平均し、基準シリンジについての平均結果と比較した。検査した各パラメータの値の変化を以下の表１に示す。
【００４０】
【表１】
2007528825.tif 000002
【実施例２】
【００４１】
実施例２は、シリンジ材料として放射線安定性ポリオレフィンポリマーを使用した、充填済みシリンジの最終滅菌の効果を実証する。
【００４２】
ポリプロピレン製で、ヒンダードピペリジン安定化剤と、液体流動化剤として鉱油とを含む、ゴム栓を備えた複数の１０ｍｌシリンジのセットを提供した。
【００４３】
基準として、これらの放射線安定性シリンジ５０個のセットを実施例１のようにＶＷＲ食塩水溶液で充填した。別個に、これらのシリンジ５０個のセットを同一のＶＷＲ食塩水溶液で事前充填し、実施例１と同じ方式でγ線照射によって最終滅菌した。各基準シリンジおよび各最終滅菌シリンジを、実施例１と同様の方式で、ｐＨレベル、２２０〜２５０での紫外線（ＵＶ）吸光度、および過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）含有量について検査した。次いで、実施例１のように、事前充填／最終滅菌シリンジについての試験結果を平均し、基準シリンジについての平均結果と比較した。検査した各パラメータの値の変化を以下の表２に示す。
【００４４】
【表２】
2007528825.tif 000003
【００４５】
表１および表２に示した実施例１および実施例２の結果を比較すると、本発明に従って調製された試料の劣化が従来技術の試料の劣化よりも著しく少なかったことが実証される。具体的には、非放射線安定性ポリプロピレンシリンジが事前充填されてから最終滅菌された、実施例１に従って調製された試料は、基準試料と比較したときに、１５ｋＧｙから６０ｋＧｙの様々なγ線量にわたって、ｐＨ値、ＵＶ吸光度、および過酸化水素含有量の大きな変化を示す。他方、放射線安定性ポリオレフィンシリンジが事前充填されてから最終滅菌された、本発明に従って調製された試料は、基準値と比較したときに、同じ特性のわずかな変化しか示さない。したがって、ｐＨおよびＵＶ吸光度の変化に基づいたシリンジ内容物の品質は、大幅に向上しており、また、非放射線安定化ポリオレフィンとは対照的に、放射線安定化ポリオレフィンが最終滅菌方法に使用されるときには、過酸化水素などの酸化性材料は、きわめて低いレベルでしか存在しない。
【実施例３】
【００４６】
実施例３は、組み立てられて滅菌されてから無菌的に充填された放射線安定性シリンジと、組み立てられて事前充填されてから最終滅菌された放射線安定性シリンジとの間の特性の差を実証する。具体的には、実施例２のものなど、ポリプロピレン製で、ヒンダードピペリジン安定化剤と、液体流動化剤として鉱油とを含む複数のシリンジのセットを、３ｍｌサイズと１０ｍｌサイズとの両方で提供した。
【００４７】
基準セットＡとして、シリンジ５０個をＶＷＲ食塩水溶液で充填し、７０℃で一晩保管した。
【００４８】
別個に、セットＢとして識別されるシリンジ５０個を、実施例１の照射器を使用して空のシリンジそれぞれを４５ｋＧｙの線量でγ線に曝すことによって、空の状態でγ線照射した。γ線照射後、クリーンルーム環境の無菌条件下で、空のシリンジそれぞれをＶＷＲ食塩水溶液で充填した。セットＢの、照射された後で無菌的に充填された各シリンジを、７０℃で一晩保管した。
【００４９】
セットＣとして識別されるシリンジ５０個の他のセットを、ＶＷＲ食塩水溶液で充填し、次いで、充填済みシリンジそれぞれを４５ｋＧｙの線量で個々にγ線に曝すことによって最終滅菌した。これらセットＣの事前充填／最終照射シリンジを、やはり７０℃で一晩保管した。
【００５０】
試料シリンジのこれらのセットを、３ｍｌサイズのシリンジと１０ｍｌサイズのシリンジとの両方について調製した。
【００５１】
一晩保管した後、セットＡの基準シリンジ、セットＢの照射／無菌充填シリンジ、およびセットＣの事前充填／最終照射シリンジすべてを、７０℃で一晩保管後、４０℃で２週間保管後、および４０℃で２週間保管後に室温（２３℃）で１年間保管後、ｐＨレベルおよび２２０〜２５０ｎｍでのＵＶ吸光度について検査した。セットＢの照射／無菌充填シリンジおよびセットＣの事前充填／最終照射シリンジについての試験結果を平均し、セットＡの基準シリンジについての平均結果と比較した。検査した各パラメータの値の変化を以下の表３に示す。
【００５２】
【表３】
2007528825.tif 000004
【００５３】
表３に示した実施例３の結果を比較すると、予想外にも、シリンジ材料として放射線安定性ポリマーを使用したときでさえ、γ線照射後に無菌充填したのとは対照的に、シリンジを試料で事前充填してから最終滅菌処理としてγ線照射したときに、シリンジ内の試料の劣化の減少が実証される。具体的には、放射線安定性ポリプロピレンシリンジが初めにγ線照射されてから無菌充填されたセットＢの試料は、時間ゼロであるか長期保管後であるかに関わらず、基準試料と比較したときにｐＨ値およびＵＶ吸光度の大きな変化を示す。他方、放射線安定性ポリオレフィンシリンジが事前充填されてからγ線で最終滅菌された、本発明に従って調製されたセットＣの試料は、基準値と比較したときに、ｐＨおよびＵＶ吸光度の変化が著しく少ないことを実証する。したがって、シリンジを事前充填してからγ線を照射することによって、該シリンジ内に納められた試料は、無菌充填／γ線照射シリンジと比較したときに、予想外にも試料の品質の顕著な改善を実証する。
【実施例４】
【００５４】
実施例４は、γ線および電子線を使用して、充填済みシリンジの最終滅菌の効果を比較する。具体的には、実施例２で述べた放射線安定性ポリプロピレン材料から製造された２つのシリンジを、前述のＶＷＲ食塩水溶液で別々に充填し、シリンジＤおよびシリンジＥとしてラベル付けした。充填後、シリンジＤを線量５．６Ｍｒａｄで電子線に曝し、シリンジＥを線量４．０Ｍｒａｄでγ線に曝した。
【００５５】
さらに、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）から製造された２つのシリンジを、ＶＷＲ食塩水溶液で別々に充填し、シリンジＦおよびシリンジＧとしてラベル付けした。充填後、シリンジＦを線量５．６Ｍｒａｄで電子線に曝し、シリンジＧを線量４．０Ｍｒａｄでγ線に曝した。
【００５６】
その後、各シリンジＤ〜Ｇの内容物を過酸化水素濃度について評価した。その結果を表４に示す。
【００５７】
【表４】
2007528825.tif 000005
【００５８】
表４に示した実施例４の結果を比較すると、シリンジを事前充填し、該シリンジを電子線ではなくγ線照射に曝すことによって、放射線安定性ポリマーデバイスに納められた試料内の易酸化性材料の量が大きく低減されることが実証される。かかる結果は、放射線安定性ポリマーの性質に関係なく当てはまる。
【００５９】
本発明について、その特定の諸実施形態の具体的詳細に関して説明した。このような詳細が添付の特許請求の範囲に含まれる場合を除き、および添付の特許請求の範囲に含まれる範囲内にある限り、該詳細を、本発明の範囲を限定するものと見なすものではない。
【国際調査報告】
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