(57)【要約】  本発明は、各記号が請求項において定義される式Iの化合物に関する。前記化合物はA2A-受容体リガンド、例えばアンタゴニスト、アゴニスト、リバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであり、A2A-受容体が関与している神経および精神障害の治療に有用である。 2007509083.tif 000006
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2007509083.tif 000005
で表される化合物およびその薬学的に許容される付加塩であって、
式中、R1およびR6は独立して水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンであり；
R2〜R5は、水素、ハロゲン、シアノ、OH、NH2、ニトロ、C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロ-アリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノおよびアリール-C1-6-アルキルアミノからなる群であって、これらのうちのそれぞれのアルキル、アルコキシまたはアリールが場合により1つまたはそれ以上のハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはC1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシで置換される前記群から独立して選択されるか；
または、R4およびR5は一緒に、XおよびY がCH2およびNHおよびOからなる群から独立して選択され、nが1、2または3であり、そしてR2およびR3が上述のように定義される X-(CH2)n-Yを形成し；
Aは*NR8-CO、*CO-NR9、*NR8-CSまたは*CS-NR9であって、R8およびR9は水素およびC1-6-アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8はR3と一緒に、C2-3-アルキレンまたは酸素がフェニル環に結合するCH2CH2Oを形成し、*はフェニル環に結合する原子を示し；
そしてR7はC1-8-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロ-アリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、アリール-C1-6-アルキルアミノ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノ、2,3-ジヒドロベンゾ-[1,4]ジオキシン-2-イルまたはアダマンタン-1-イル-メチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれのアルキルおよびシクロアルキルは場合により1つまたはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-6-アルコキシまたはNR10R11で置換され、式中、R10およびR11は独立して水素またはC1-6-アルキルであるか、またはR10およびR11は窒素と一緒に、場合によりNおよびO から選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができる5、6または7員の脂肪族環を形成し、そしてそれぞれのアリールは場合により1つまたはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシル、C1-6-アシルオキシ、NR10R11で置換され、式中、R10およびR11は独立して水素またはC1-6-アルキルであるか、またはR10およびR11は窒素と一緒に、場合によりNおよびO から選択される1つ以上のヘテロ原子、またはZ-(CH2)m-W基であって、式中、ZおよびWが2つの隣接する炭素原子に結合し、CH2、NHおよびOからなる群から独立して選択され、mが1、2または3である前記Z-(CH2)m-W基を含むことができる5、6または7員の脂肪族環を形成し、ただしR7が窒素に結合する場合には、R7がC1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、アリール-C1-6-アルキルアミノ、ヘテロ-アリール-C1-6-アルキルアミノまたはジ-(C1-6-アルキル)-アミノでないことを条件とする、前記式Iで表される化合物およびその薬学的に許容される付加塩を、A2A-受容体が関与する疾患治療用の薬剤を製造するために使用する方法。
【請求項２】
A2A-受容体が関与する疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、てんかん、脳虚血、脳出血、新生児虚血および低酸素症、くも膜下出血、外傷性脳損傷、心停止に続く脳損傷（brain damage following cardiac arrest）からなる群から選択され、そしてうつ病および精神病障害を治療するための、請求項1記載の化合物の使用方法。
【請求項３】
A2A-受容体が関与する疾患がパーキンソン病である、請求項2記載の化合物の使用方法。
【請求項４】
Aが*NR8-COまたは*CO-NR9であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項５】
Aが*NR8-COであることを特徴とする、請求項4記載の化合物の使用方法。
【請求項６】
R7がC1-8-アルキル、好ましくはC3-8-アルキル、およびさらに好ましくはβ位で分岐しているC4-8-アルキル、C3-8-シクロアルキル-メチル、C3-8-シクロアルキル、メチルフェニル、メトキシベンジルおよびチオフェン-2-イル-メチルから選択されて、これらのうちのそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルが置換されていないかまたはオキソで置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項７】
R8が水素であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項８】
R9が水素であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項９】
R6が水素であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項１０】
R1が水素、メチルまたはクロロ、好ましくは水素であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
R2-5が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、好ましくはメチル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、好ましくは2-メトキシ-エトキシからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】
R2およびR4が水素、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、好ましくは2-メトキシ-エトキシからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項11に記載の化合物の使用方法。
【請求項１３】
R3およびR5が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、好ましくはメチル、C1-6-アルコキシ、好ましくはメトキシ、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、好ましくは2-メトキシ-エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項11または12のいずれか1つに記載の化合物の使用方法。
【請求項１４】
化合物が、
4-ブチリルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-3-メトキシ-4-(3-メチル-4-オキソ-ペンタノイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-4-(3-メチル-ペンタノイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-ヘキサノイルアミノ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-シクロヘプチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-3-メトキシ-4-(3-メチル-ペンタノイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-シクロヘプチル-アセチルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-4-[2-(2-オキソ-シクロペンチル)-アセチルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-ヘキサノイルアミノ-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-メチル-4-(4-フェニル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-4-(2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド,
4-(2-アダマンタン-1-イル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-ベンゾイルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
チオフェン-3-カルボン酸[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
N-チアゾール-2-イル-4-(2-o-トリル-アセチルアミノ)-ベンズアミド,
N-チアゾール-2-イル-4-(2-チオフェン-3-イル-アセチルアミノ)-ベンズアミド,
4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-クロロ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-ブロモ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-ブロモ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-メチル-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-クロロ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-ブロモ-4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
シクロヘプタンカルボン酸[2-ブロモ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
4-イソブチリルアミノ-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
8-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
3-ブロモ-4-ブチリルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
2-メトキシ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
シクロヘプタンカルボン酸[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
rac-2-メトキシ-4-(2-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-ブロモ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-フルオロ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-ブチリルアミノ-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-ブチリルアミノ-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
シクロヘプタンカルボン酸[2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド,
4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-メチル-ベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
5-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド,
5-クロロ-2-メトキシ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド,
1-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
5-クロロ-2-メトキシ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
1-(3-メチル-ブチリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
1-(3,3-ジメチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
4-[(3,3-ジメチル-ブチリル)-メチル-アミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-[(2-シクロペンチル-アセチル)-プロピル-アミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
2-(2-メトキシ-エトキシ)-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド,
rac-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド,
4-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
シクロヘプタンカルボン酸[2-メチル-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
3-メトキシ-4-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
シクロヘプタンカルボン酸[2-クロロ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-ブロモ-4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-ブチリルアミノ-3-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
5-クロロ-4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
5-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
2-メトキシ-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-メトキシ-4-フェニルアセチルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-メチル-N-チアゾール-2-イル-4-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-ベンズアミド,
3-クロロ-4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-ブチリルアミノ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2,5 ジ-クロロ-ベンゾイルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-エチル-ブチリルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
2-メトキシ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-メチル-4-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
rac-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド,
rac-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-カルボン酸[2-メトキシ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
2-メトキシ-4-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
チオフェン-2-カルボン酸[3-メトキシ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
4-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
8-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
6-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-ビフェニル-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
2-クロロ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド,
5-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ビフェニル-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド,
N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ベンズアミド,
N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-ベンズアミド,
N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-4-(2-シクロプロピル-アセチルアミノ)-ベンズアミド,
4-ブチリルアミノ-N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド, 
4-ベンゾイルアミノ-N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド,
3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-ブチリルアミノ)-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-メトキシメチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-5-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3,5-ジフルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3,5-ジメチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-N'-チアゾール-2-イル-テレフタルアミド,
3,5-ジクロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド,
4-(3-tert-ブチル-ウレイド)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド, および
[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-カルバミン酸2,2-ジメチル-プロピルエステル、
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物の使用方法。
【請求項１５】
Aが*NR8-COであり、R1-6およびR8の全てが水素である場合に、R7がチオフェン-2-イルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2-6およびR8の全てが水素であり、そしてR1がi-プロピルである場合に、R7がメチルまたはベンジルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2、R4-6およびR8の全てが水素であり、R3がヨウ素であり、そしてR1がi-プロピルである場合に、R7がメチルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R1、R3-6およびR8の全てが水素であり、そしてR2がヒドロキシである場合に、R7がメチルまたはエトキシでないことを条件とする、請求項1〜14のいずれか1つに記載の式Iの化合物を含む医薬調合物。
【請求項１６】
Aが*NR8-COであり、そしてR1-6およびR8の全てが水素である場合に、R7がC1-4-アルキル、ペンタン-3-イル、トリフルオロメチル、ピリミジル、フラン-2-イル、チオフェン-2-イル、置換されたまたは置換されないフェニル、または置換されたまたは置換されないベンジルからなる群から選択されないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2-6およびR8の全てが水素であり、そしてR1がi-プロピルである場合に、R7がメチルまたはベンジルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2、R4-6およびR8の全てが水素であり、R3がヨウ素であり、そしてR1がi-プロピルである場合に、R7がメチルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R1、R3-6およびR8の全てが水素であり、そしてR2がヒドロキシである場合に、R7がメチルまたはエトキシでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2、R4-6およびR8の全てが水素であり、R2がニトロであり、そしてR7がメチルの場合に、R1が水素またはメチルでないことを条件とし；
そして、Aが*CO-NR9であり、R1、R6およびR9の全てが水素であり、そしてR7がチアゾール-2-イルの場合に、R2-5が全て水素または全てフッ素（fluor）ではないことを条件とし；
そして、Aが*CO-NR9であり、R2-5およびR9の全てが水素であり、そしてR6がメチルの場合、R7が4-メチル-チアゾール-2-イル であるときにはR1が水素でなくてもよく、R7が4,5-ジメチル-チアゾール-2-イルであるときにはR1がメチルでなくてもよいことを条件とする、請求項1〜14のいずれか1つに記載の式Iの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の化合物はアデノシン2A (A2A)受容体に対する親和性を有するN-チアゾール-2-イル-ベンズアミド誘導体の新規分類に属する。前記化合物はアンタゴニスト、アゴニスト、リバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストのようなA2A-受容体リガンドであり、A2A-受容体が関与している神経および精神の障害の治療に有用である。A2A-受容体が関与している疾患の例としては、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病、ハンチントン病、てんかん、脳虚血、脳出血、新生児虚血および低酸素症、くも膜下出血、外傷性脳損傷、心停止に続く脳損傷（brain damage following cardiac arrest）が挙げられ、そしてうつ病および精神病障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは哺乳類生物のニューロンおよびグリアを含む全ての細胞に存在し、種々の重要な生理的過程を調節している。アデノシンの作用はGタンパク質共役型受容体のファミリーに属する特定の受容体により調節される。4つのアデノシン受容体、A1、A2A、A2BおよびA3がクローニングされ、特性が明らかにされている（非特許文献1）。主要な分子内シグナル経路は、アデニル酸シクラーゼの阻害を引き起こすA1およびA3受容体、およびそれを活性化するA2AおよびA2B受容体とともにcAMPの形成に関与している（非特許文献2）。
【０００３】
全てのアデノシン受容体はCNSに位置している（非特許文献3、非特許文献4）。本明細書における興味の対象である受容体A2Aは主に、ヒトを含む種々の哺乳類の基底核の構成部分、線条体および淡蒼球のようなドーパミンに富んだ領域で見られる。中枢の構成部分として線条体を有する基底核は、運動行動を引き起こすための皮質、視床および辺縁系の情報の統合に関与する（総説として非特許文献5を参照）。
【０００４】
線条体のA2AおよびドーパミンD2受容体は、いわゆる線条体からの間接出力路を形成し、運動阻害に関与する、線条体淡蒼球のGABA作用性ニューロンにおいて接近して一緒に局在することがわかっている。A2A受容体は、種々の方法でGABA、ドーパミン、アセチルコリンおよびグルタミン酸の神経伝達を調節することにより、運動行動の制御に寄与している。近年、A2AおよびD2受容体間の相互作用、および特にA2Aアンタゴニストの作用に、ドーパミンレベルの減少が関与するパーキンソン病（PD）の治療において大きな関心が持たれている。A2A受容体はD2受容体と持続性におよび拮抗的に相互作用し、刺激においてドーパミンに対するD2受容体の親和性を減少させる。従って、A2Aアンタゴニストは内因性ドーパミンならびに臨床的に使用されるドーパミンアゴニストの効果を増強し、ドーパミン性薬剤応答の期間を増加させることができる(例えば: 非特許文献6 ；非特許文献7；非特許文献8参照)。
【０００５】
選択的A2A受容体アゴニストおよびアンタゴニストについては、げっ歯類およびヒト以外の霊長類における薬理、行動および神経保護に関する実験において広く記載されている（総説として非特許文献9；非特許文献10；非特許文献11；非特許文献12参照）。
【０００６】
D2およびA2A受容体の緊密な相互作用はカタレプシーのモデルにおいて明確に例証され、D2受容体アンタゴニストならびにA2A受容体アゴニストは、それぞれA2A受容体アンタゴニストおよびD2受容体アゴニストによって妨げられるカタレプシーを誘導する（非特許文献13およびその中の引用文献参照）。
【０００７】
A2A受容体アンタゴニストの期待できる抗パーキンソン症候群効果が、最近多くの研究者によって報告されている。例えば、SCH58261 (2-(2-フラニル)-7-(2-フェニルエチル)-7H-ピラゾロ[4,3-e][1,2,4]トリアゾロ [1,5-c]ピリミジン-5-アミン)およびKW-6002 (8-[(1E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル]-1,3-ジエチル-3,7-ジヒドロ-7-メチル-1H-プリン-2,6-ジオン)は両方とも、片側6-OHDA (6-ヒドロキシドーパミン) 破壊マウスおよびラットにおいて、閾値下用量のレボドパにより誘導される反対側回転（contralateral rotations）を増強する（非特許文献14およびその中の引用文献参照）。さらに、ヒト以外の霊長類においてMPTP (1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)によって誘導され、ドーパミンアゴニストL-ドーパを用いる長期治療において通常報告される運動異常を引き起こすことなく、運動障害（motor impairment）を有意に改善する（非特許文献15；非特許文献16；非特許文献17）。 
【０００８】
従って、A2A受容体アンタゴニストは、運動障害を抑えるだけでなく、細胞の生存を促進することにより、疾患の進行を遅延または停止させることができるので、PD患者の長期投薬のための次世代の薬剤として大きな可能性を示す。
【０００９】
A2A受容体アンタゴニストによる神経保護効果が、種々の神経変性疾患のインビボおよびインビトロモデルにおいて最近報告されている（非特許文献18および非特許文献19参照）。A2Aアンタゴニストは、MPTP処置マウスおよび6-OHDA-破壊ラットにおけるように種々のPDモデルにおいて神経を保護することが示されている。ここで、KW-6002は、線条体におけるドーパミン作用性神経終末の機能的欠失を抑制し、ならびにグリオーシスが通常誘導する周辺変性（around degenerating）ニューロンを抑制する (非特許文献20；非特許文献21  ; 非特許文献22、非特許文献23)。同様の結果がハンチントン病(HD)の実験モデルにおいて得られている。ラットHDモデルにおいては、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの使用後に、線条体細胞消失の減少および運動性の変化（motor changes）とともに、キノリン酸またはカイニン酸が誘発する損傷が減少した(非特許文献24；非特許文献25)。さらに、A2A受容体アンタゴニストが新生子および大人のラットおよびスナネズミにおける虚血後の神経細胞死を減少させることが示されている(非特許文献26；非特許文献27)。A2Aノックアウト動物は、新生仔の低酸素性虚血および一過性の病巣虚血（focal ischemia）から、および3NP（3-ニトロプロピオン酸）遊動性のシナプス前の、神経毒性グルタミン酸の放出から保護されることが報告されている(非特許文献30)。グルタミン酸放出による神経変性に対するA2Aアンタゴニストの保護効果は、既に大脳皮質への虚血性障害のラットモデルにおいて示されている(非特許文献31および非特許文献32)。
【００１０】
A2Aアンタゴニストによる保護は、bFGF誘導のアストログリオーシスのラットモデル、アミロイドベータペプチド25-35 誘導の脳顆粒細胞(CGCs)における神経毒症状、およびラット器官型スライス培養でのQA誘導の神経細胞死のモデルにおける初代培養の星状膠細胞においても報告されている(非特許文献33；非特許文献34；非特許文献35)。
【００１１】
まとめると、 A2A受容体アンタゴニストは、神経変性に誘導される種々の損傷の形態から、種々のニューロンを効果的に保護することができる(非特許文献36；非特許文献37)。
【００１２】
アデノシンおよびその類似体は、精神障害の動物モデルにおいて「抑制薬様」の効果を誘導する（非特許文献38；非特許文献39）。さらに、これらの行動欠損（behavioural deficits）が、アデノシンA2A受容体アンタゴニストにより抑えられることが見出された（非特許文献40）。さらなる研究では、アデノシンまたは2-クロロアデノシンでの処置により、一般的に信頼性が高いと考えられているうつ病のもう1つの動物モデルである、マウス強制水泳試験における無動化時間が増加することが示されている（非特許文献41）。
【００１３】
4-アミノ[1,2,3]トリアゾロ [4,3-a]キノキサリン類として知られる、A2AおよびA1受容体サブタイプの両者に対して親和性を有するいくつかの化合物は、物質の抗うつ活性を示すラットの強制水泳試験において活性であることが示されている（非特許文献42）。ごく最近、A2A受容体ノックアウトマウスが、野生型の同腹子よりも「抑制薬」の攻撃接種（challenges）に対して感受性が低いことが見出された（非特許文献43）。このデータと一致して、A2A受容体アンタゴニストSCH58261およびKW6002は、マウス尾懸垂試験において全体の無動化時間を減少させた（非特許文献43）。アンタゴニストSCH58261およびZM241385 4-(2-[7-アミノ-2-(2-フリル)[1,2,4]トリアゾロ[2,3-a][1,3,5]トリアジン-5-イルアミノ]-エチル)フェノールが、高い無動化時間を有するとして予め選別されたマウスに投与した場合に無動化を減少させ、さらにSCH58261が、このモデルにおける「無力（helplessness）」に関して選択交配したマウスの無動化を減少させることもまた見出された(非特許文献43)。
【００１４】
A2Aノックアウトマウスを用いる研究により、これらの動物が、D1およびD2受容体の発現および結合親和性は影響を受けないにもかかわらず、アンフェタミンおよびコカインのような精神刺激薬に対して鈍い応答を示すことが示唆された(非特許文献44)。さらに、A2A受容体の不活化がアンフェタミン遊動性行動感作を選択的に弱めることが示されている(非特許文献45)。さらに、A2Aノックアウトマウスは、驚愕反応の減少および音刺激驚愕反応のPPIを示し(非特許文献46)、これらの測定は抗精神病薬活性を検出するのに頻繁に使用される。これは、選択的なアンタゴニストによるA2A受容体の薬理的遮断が、プレパルスインヒビション（PPI）を完全に抑えるという研究において、さらに支持される(非特許文献47)。MK-801およびアンフェタミンのような精神刺激薬では、A2AKOマウスにおける驚愕反応およびPPIを妨げることはできなかった(非特許文献48)。
【００１５】
従って、得られた証拠からは、アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、中脳線条体（mesostriatal）または中間皮質辺縁系の（mesocorticolimbic）ドーパミン作用経路を特異的に調節することにより、抗うつ薬および／または抗精神病薬特性を有することが示唆される。
【００１６】
その最も広範な形態における式Iで表される一定の化合物は、Chemical Abstracts Registryデータベースに従って、薬学的活性の表示のない種々の化学製品カタログにおいて開示されている。
【００１７】
R1がi-プロピルである式Iの一定の化合物が、細胞変化依存性の（altered cell dependent）キナーゼ活性に伴う増殖性障害の治療に有用であるとして特許文献1に開示されている。
【００１８】
R2がヒドロキシである式Iの2つの化合物が、抗結核剤として特許文献2に開示されている。
【特許文献１】国際公開（WO）第2000026202号パンフレット
【特許文献２】独国特許（DE）第855120号明細書
【非特許文献１】Fredholm et al, 1994, Pharmac. Rev., 46, 143-156
【非特許文献２】Olah et al, Pharacol. Ther., 2000, 85, 55-75
【非特許文献３】Impagnatiello et al, 2000, Emerg. Ther. Targets, 4, 635-644
【非特許文献４】Rosin et al, 1998, J. Comp. Neurol., 401, 163-186
【非特許文献５】Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396
【非特許文献６】Richardson et al, 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344
【非特許文献７】Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396
【非特許文献８】Fuxe et al, 2001, Parkinson´s Dis. Adv., 86,.345-353
【非特許文献９】Richardson et al, 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344
【非特許文献１０】Ribeiro et al, 2003, Prog. Neurobiol., 68, 377-392
【非特許文献１１】Ongini et al, 2001, Il Farmaco, 56, 87-90
【非特許文献１２】Wardas, 2003, Polish J. Pharmacology, 54, 313-326
【非特許文献１３】Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396
【非特許文献１４】Ongini et al, 2001, Drug Dev. Res., 52, 379-386
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【非特許文献３０】Blum D. et al,  J. Neurosci, 2003, 23 (12), 5361-9
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【非特許文献３３】Brambilla R. et al. Glia. 2003 Aug;43(2):190-4
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【非特許文献４２】Sarges et al., 1990, J Med Chem 33: 2240-2254
【非特許文献４３】El Yacoubi et al., 2001, Br J Pharmacol 134: 68-77
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【非特許文献４６】Wang et al., 2003
【非特許文献４７】Nagel et al., 2003, Synapse 49: 279-286
【非特許文献４８】Wang et al., 2003, Behav Brain Res 143: 201-207
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、A2A受容体アンタゴニストは、細胞の生存を促進することにより、運動障害を抑えるばかりでなく、疾患の進行を減速させまたは停止させることもできるので、PD患者への長期投薬のための次世代の薬剤として大きな可能性を示す。
【００２０】
従って、新規A2A受容体アンタゴニストが切望されている。
【００２１】
本発明の目的は、A2a受容体におけるアンタゴニストである化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
従って、本発明は式I
【００２３】
【化１】
2007509083.tif 000002
【００２４】
で表される化合物およびその薬学的に許容される付加塩であって、
式中、R1およびR6は独立して水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンであり；
R2〜R5は、水素、ハロゲン、シアノ、OH、NH2、ニトロ、C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロ-アリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノおよびアリール-C1-6-アルキルアミノからなる群であって、これらのうちのそれぞれのアルキル、アルコキシまたはアリールが場合により1つまたはそれ以上のハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはC1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシで置換される前記群から独立して選択されるか；
または、R4およびR5は一緒に、XおよびY がCH2およびNHおよびOからなる群から独立して選択され、nが1、2または3であり、そしてR2およびR3が上述のように定義される X-(CH2)n-Yを形成し；
Aは*NR8-CO、*CO-NR9、*NR8-CSまたは*CS-NR9であって、R8およびR9は水素およびC1-6-アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8はR3と一緒に、C2-3-アルキレンまたは酸素がフェニル環に結合するCH2CH2Oを形成し、*はフェニル環に結合する原子を示し；
そしてR7はC1-8-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロ-アリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、アリール-C1-6-アルキルアミノ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノ、2,3-ジヒドロベンゾ-[1,4]ジオキシン-2-イルまたはアダマンタン-1-イル-メチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれのアルキルおよびシクロアルキルは場合により1つまたはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-6-アルコキシまたはNR10R11で置換され、式中、R10およびR11は独立して水素またはC1-6-アルキルであるか、またはR10およびR11は窒素と一緒に、場合によりNおよびO から選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができる5、6または7員の脂肪族環を形成し、そしてそれぞれのアリールは場合により1つまたはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシル、C1-6-アシルオキシ、NR10R11で置換され、式中、R10およびR11は独立して水素またはC1-6-アルキルであるか、またはR10およびR11は窒素と一緒に、場合によりNおよびO から選択される1つ以上のヘテロ原子、またはZ-(CH2)m-W基であって、ZおよびWが2つの隣接する炭素原子に結合し、CH2、NHおよびOからなる群から独立して選択され、mが1、2または3である前記Z-(CH2)m-W基を含むことができる5、6または7員の脂肪族環を形成し、ただしR7が窒素に結合する場合には、R7がC1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、アリール-C1-6-アルキルアミノ、ヘテロ-アリール-C1-6-アルキルアミノまたはジ-(C1-6-アルキル)-アミノでないことを条件とする、前記式Iで表される化合物およびその薬学的に許容される付加塩を、A2A-受容体が関与する疾患治療用の薬剤を製造するために使用する方法に関する。
【００２５】
第2の態様において、本発明は上述のように定義されるような式Iで表される化合物を含み、ただし、Aが*NR8-COであり、R1-6およびR8が全て水素である場合には、R7がチオフェン-2-イルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2-6およびR8が全て水素であり、R1がi-プロピルである場合に、R7がメチルまたはベンジルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2、R4-6およびR8が全て水素であり、R3がヨウ素であってR1がi-プロピルである場合に、R7がメチルではないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R1、R3-6およびR8が全て水素であり、R2がヒドロキシである場合に、R7がメチルまたはエトキシではないことを条件とする、医薬調合物に関する。
【００２６】
第3の態様において、本発明は上述のように定義されるような式Iで表される化合物であって、ただし、Aが*NR8-COであり、R1-6およびR8が全て水素である場合に、R7がC1-4-アルキル、ペンタン-3-イル、トリフルオロメチル、ピリミジル、フラン-2イル、チオフェン-2-イル、置換されたまたは置換されないフェニル、または置換されたまたは置換されないベンジルからなる群から選択されないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2-6およびR8が全て水素であり、R1がi-プロピルである場合に、R7がメチルまたはベンジルでないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2、R4-6およびR8が全て水素であり、R3がヨウ素であってR1がi-プロピルである場合に、R7がメチルではないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R1、R3-6およびR8が全て水素であり、R2がヒドロキシである場合に、R7がメチルまたはエトキシではないことを条件とし；
そして、Aが*NR8-COであり、R2、R3-6およびR8が全て水素であり、R2がニトロであり、R7がメチルである場合に、R1が水素またはメチルではないことを条件とし；
そして、Aが*CO-NR9であり、R1、 R6およびR9が全て水素であり、R7がチアゾール-2-イルである場合に、R2-5は全て水素または全てフッ素（fluor）ではないことを条件とし；
そして、Aが*CO-NR9であり、R2-5およびR9が全て水素であり、R6がメチルである場合に、R7が4-メチル-チアゾール-2-イルである場合にR1は水素ではなく、R7が4,5-ジメチル-チアゾール-2-イルである場合にR1はメチルではないことを条件とする、前記化合物に関する。
【００２７】
本発明の化合物は、5μM以下の、典型的には1μM以下の、好ましくは550 nM以下の、より好ましくは200 nM以下の、さらに好ましくは50 nM以下の、および最も好ましくは10 nM以下のヒトA2A結合親和力（Ki）を有するA2A受容体アンタゴニストである。
【００２８】
＜本発明の詳細な説明＞
特定の実施態様において、本発明は前記化合物を、A2A-受容体が関与し、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病、ハンチントン病、てんかん、脳虚血、脳出血、新生児虚血および低酸素症、くも膜下出血、外傷性脳損傷、心停止に続く脳損傷からなる群から選択される疾患治療用、およびうつ病および精神病障害治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００２９】
さらに特定の実施態様において、本発明は前記化合物をパーキンソン病治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００３０】
特定の実施態様において、本発明はAが*NR8-COまたは*CO-NR9、特に*NR8-COである前記化合物に関する。
【００３１】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、R7がC1-8-アルキル、好ましくはC3-8-アルキル、およびさらに好ましくはβ位で分岐しているC4-8-アルキル、C3-8-シクロアルキル-メチル、C3-8-シクロアルキル（C3-8-cyclalkyl）, メチルフェニル、メトキシベンジルおよびチオフェン-2-イル-メチルから選択され、これらのうちのそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルが置換されていないかまたはオキソで置換されていてもよい前記化合物に関する。
【００３２】
もう1つの実施態様において、本発明はR8が水素である前記化合物に関する。
【００３３】
もう1つの実施態様において、本発明はR9が水素である前記化合物に関する。
【００３４】
もう1つの特定の実施態様において、本発明はR6が水素である前記化合物に関する。
【００３５】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、R1が水素、メチルまたはクロロ、好ましくは水素である前記化合物に関する。
【００３６】
さらにもう1つの特定の実施態様において、本発明は、R2-5が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、好ましくはメチル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、好ましくは2-メトキシ-エトキシからなる群から独立して選択される前記化合物に関する。
【００３７】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、R2およびR4が水素, C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、好ましくは2-メトキシ-エトキシからなる群から独立して選択される前記化合物に関する。
【００３８】
もう1つのさらなる特定の実施態様において、本発明は、R3およびR5が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、好ましくはメチル、C1-6-アルコキシ、好ましくはメトキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、好ましくは2-メトキシ-エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される前記化合物に関する。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、実施例において開示される化合物1〜133である。
【００４０】
一般式Iの化合物は、その光学異性体として存在することができ、そして前記光学異性体もまた本発明に包含される。本明細書および請求項の全体にわたって、特定の化合物を参照する場合にはそれは特に別段の指示がない限りラセミ化合物を表す。
【００４１】
C1-6-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルのような1〜6個の炭素原子を有する分岐のまたは非分岐のアルキル基を表す。C1-8-アルキルという語句は、同様に、1〜8個の炭素原子を有する分岐のまたは非分岐のアルキル基を表す。
【００４２】
C3-8-シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような3〜8個のC-原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【００４３】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合に、アシルという語句は、ホルミル、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール-C1-6-アルキルカルボニル、C3-8-シクロアルキルカルボニルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル基を表す。
【００４５】
C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルカルボニル等の語句は、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC3-8-シクロアルキル基が上述で定義されるような基を表す。
【００４６】
アリールという語句は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルのような炭素環式芳香族基を表す。
【００４７】
ヘテロアリールという語句は、1H-テトラゾリル、3H-1,2,3-オキサチアゾリル、3H-1,2,4-オキサチアゾリル、3H-1,2,5-オキサチアゾリル、1,3,2-オキサ-チアゾリル、1,3,4-オキサチアゾリル、1,4,2-オキサチアゾリル、3H-1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,4,2-ジオキサゾリル、3H-1,2,3-ジチアゾリル、3H-1,2,4-ジチアゾリル、1,3,2-ジチアゾリル、1,4,2-ジチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサ-ジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1H-ピロリル、フラニル、チエニル、1H-ペンタゾールのような5員の単環; 1,2,3-オキサチアジニル、1,2,4-オキサ-チアジニル、1,2,5-オキサチアジニル、4H-1,3,5-オキサチアジニル、1,4,2-オキサチアジニル、1,4,3-オキサ-チアジニル、1,2,3-ジオキサジニル、1,2,4-ジオキサジニル、4H-1,3,2-ジオキサジニル、4H-1,3,5-ジオキサジニル、1,4,2-ジオキサジニル、2H-1,5,2-ジオキサジニル、1,2,3-ジチアジニル、1,2,4-ジチアジニル、4H-1,3,2-ジチアジニル、4H-1,3,5-ジチアジニル、1,4,2-ジチアジニル、2H-1,5,2-ジチアジニル、2H-1,2,3-オキサジアジニル、2H-1,2,4-オキサジアジニル、2H-1,2,5-オキサ-ジアジニル、2H-1,2,6-オキサジアジニル、2H-1,3,4-オキサジアジニル、2H-1,3,5-オキサジアジニル、2H-1,2,3-チアジアジニル、2H-1,2,4-チアジアジニル、2H-1,2,5-チアジアジニル、2H-1,2,6-チアジアジニル、2H-1,3,4-チアジアジニル、2H-1,3,5-チアジアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、2H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、2H-1,4-オキサジニル、2H-1,2-チアジニル、2H-1,3-チアジニル、2H-1,4-チアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、2H-ピラニル、2H-チイニル（2H-thiinyl）のような6員の単環; および3H-1,2,3-ベンズオキサチアゾリル、1,3,2-ベンゾジオキサゾリル、3H-1,2,3-ベンゾジチアゾリル、1,3,2-ベンゾジチアゾリル、ベンズフラザニル、1,2,3-ベンズオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、1,2-ベンズイソオキサゾリル、2,1-ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2-ベンズイソチアゾリル、2,1-ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、3H-1,2-ベンズオキサチオリル（3H-1,2-benzoxathiolyl）、1,3-ベンズオキサチオリル、3H-2,1-ベンズオキサチオリル、3H-1,2-ベンゾジオキソリル（3H-1,2-benzo-dioxolyl）、1,3-ベンゾジオキソリル 3H-1,2-ベンゾジチオリル、1,3-ベンゾジチオリル、1H-インドリル、2H-イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、1-ベンゾチエニル、2-ベンゾチエニル、1H-2,1-ベンズオキサジニル、1H-2,3-ベンズオキサジニル、2H-1,2-ベンズオキサジニル、2H-1,3-ベンズオキサジニル、2H-1,4-ベンズオキサジニル、2H-3,1-ベンズオキサジニル、1H-2,1-ベンゾチアジニル、1H-2,3-ベンゾチアジニル、2H-1,2-ベンゾチアジニル、2H-1,3-ベンゾチアジニル、2H-1,4-ベンゾチアジニル、2H-3,1-ベンゾチアジニル、キノリニル（cinnolinyl）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリル、キノリル、1H-2-ベンゾピラニル、2H-1-ベンゾピラニル、1H-2-ベ���ゾチオピラニルまたは2H-1-ベンゾチオピラニルのような二環式の環を表す。
【００４８】
rac という語句はラセミ体を表す。
【００４９】
本発明化合物の酸付加塩は、非毒性の酸で形成される薬学的に許容される塩である。前記有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィンリン、例えば8-ブロモテオフィリンを用いる塩が挙げられる。前記無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸を用いる塩が挙げられる。
【００５０】
本発明の医薬調合物または本発明に従って製造される医薬調合物は、適当な経路、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等の形態で経口により、または注射用溶液の形態で非経口により投与することができる。前記調合物を製造するために、本技術分野において公知の方法を使用することができ、そして本技術分野において通常用いられる薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤、賦形剤またはその他の添加剤を使用することができる。
【００５１】
都合よくは、本発明の化合物は、前記化合物を約0.01〜100 mgの量で含む単位剤形（unit dosage form）で投与される。
【００５２】
1日あたりの全用量は、通常約0.05〜500 mg、最も好ましくは約0.1〜50 mgの範囲における本発明活性化合物である。
【００５３】
本発明の化合物は、以下の一般的方法により製造される。
【００５４】
a）式II
【００５５】
【化２】
2007509083.tif 000003
【００５６】
で表され、式中、R1〜R8が上述のとおりである化合物の、R7が上述のように定義されるカルボン酸R7-COOHまたはカルボン酸クロリドR7-COClとのカップリング。
【００５７】
式IIの化合物のカルボン酸R7-COOHとのカップリングは、当業者に公知の標準的な方法により実施される。これは、20〜80 ℃の温度での適当な極性または非極性溶剤、例えばNMPまたは1,2-ジクロロエタンにおける、ウロニウム塩カップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）の存在下でのカップリング、または20〜60 ℃の温度でのピリジンのような適当な塩基の存在下における、1,2-ジクロロエタンのような適当な溶剤中での、式IIの開始物質とカルボン酸クロリドR7-COClとのカップリングを含む。
【００５８】
b）式IIで表される化合物とR7が上述に定義されるイソシアネートR7-NCOとの縮合。
【００５９】
式IIの化合物とイソシアネートR7-NCOとのカップリングは、当業者に公知の標準的な方法により実施される。これは20〜150℃の温度での、適当な極性または非極性溶剤、例えばNMPまたは1,2-ジクロロエタンにおける縮合を含む。
【００６０】
c）式IIで表される化合物とR7が上述に定義されるクロロホルメートR7-OCOClとの縮合。
【００６１】
式IIの化合物とクロロホルメートR7-OCOClとのカップリングは、当業者に公知の標準的な方法により実施される。これは20〜80℃の温度での、適当な極性または非極性溶剤、例えばNMPまたは1,2-ジクロロエタンにおける、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での縮合を含む。
【００６２】
d）式III
【００６３】
【化３】
2007509083.tif 000004
【００６４】
で表され、式中、R1〜R6が上述に記載されるとおりである化合物と、R9およびR7が上述のように定義されるアミンHN(R9)R7とのカップリング。
【００６５】
式IIIの化合物とアミンHN(R9)R7とのカップリングは、当業者に公知の標準的な方法により実施される。これは、20〜80 ℃の温度での適当な極性または非極性溶剤、例えばNMPまたは1,2-ジクロロエタンにおける、ウロニウム塩カップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）の存在下でのカップリングを含む。
【００６６】
式IIの化合物は以下に概説するような当業者に公知の標準的な方法に従って製造された。適当に置換された4-ニトロ安息香酸クロリドを、市販されているものを利用するか、または対応するカルボン酸のオキサリルクロリドまたはスルホニルクロリドを用いる塩素化により製造し、そして20〜60℃の間の適当な温度において、ピリジンのような適当な塩基の存在下、1,2-ジクロロエタンのような適当な溶剤中で、適当に置換された2-アミノ チアゾールと結合させた。その後、エタノールのような適当な溶剤中で、水素および5% Pd/Cのような適当な触媒を用いる接触水素化；または、室温のような適当な温度において、そして酢酸またはエタノールのような適当な溶剤中で、SnCl2またはZn(s)のような適当な金属試薬、およびHClのような適当な酸を用いる還元、のような当業者に公知の方法により、該生成物を対応するアニリンに還元した。もう1つの方法として、式IIで表される開始物質を、カルボン酸の塩素化による、適当に置換され、Nが保護された4-アミノ安息香酸の反応、および上述の記載と同一の条件下において、適当に置換された2-アミノチアゾールを用いるカップリング、それに続く適当な条件下でのアミノ官能基の脱保護、例えば酸分解により製造した。もう1つの方法として、適当に置換された4-アミノ安息香酸を、20〜60℃の適当な温度において、適当な塩基、例えばDIPEAの存在下で、適当な溶剤中、例えば1,2-ジクロロエタンにおいて、適当な添加剤、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、カルボジイミドカップリング剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩の存在下で、適当に置換された2-アミノチアゾールと結合させた。
【００６７】
式IIIの化合物を、以下に概説するような当業者に公知の標準的な方法に従って製造した。適当に置換されたメチル4-クロロカルボニルベンゾエートを、市販のものを利用するか、またはオキサリルクロリドまたはスルホニルクロリドを用いる対応するカルボン酸の塩素化により製造し、そして20〜60 ℃の間の適当な温度で、ピリジンのような適当な塩基の存在下で、1,2-ジクロロエタンのような適当な溶剤中において2-アミノチアゾールと結合させた。その後、THFのような適当な有機共溶剤の存在下での、室温のような適当な温度における2M NaOH（水溶液）での処理、それに続く酸性化のような当業者に公知の方法により、該生成物を対応するカルボキシレートにけん化し、カルボン酸生成物を得た。
【実施例】
【００６８】
分析LC-MSデータは2つの方法のいずれかにより得た。（方法A）：イオンスプレー源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステム上で、カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法: 4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。または、（方法B）：MUXエレクトロスプレー源を装備した4チャンネルのMicromass社製LCT 装置、Micromass Waters社製MUX-2488 UV検出器、Sedex 754 4-チャンネルLT-ELS-検出器、4つの注入バルブを装備したCTC Analytics社製HTS-PALオートサンプラーおよび4つのWaters社製1525バイナリーHPLCポンプ上で。カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法: 4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。
【００６９】
純度はUV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (RT) は分で表す。
【００７０】
1H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500装置を用いて500.13 MHzでまたはBruker AC 250装置を用いて250.13 MHzで記録した。重水素置換ジメチルスルホキシド（99.9％D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語：s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、qui=クインテット、h=ヘプテット、dd=ダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、dq=ダブルカルテット、tt=トリプレットのトリプレット、 m=マルチプレット、br s = ブロードなシングレットおよびbr =ブロードなシグナル、をNMRシグナルの多重度に対して使用する。
【００７１】
Kieselgel 60タイプのカラムクロマトグラフィーシリカゲルには、40〜60 メッシュASTMを使用した。マイクロウェーブ加熱実験は、Personal Chemistry社製 EmrysシンセサイザーまたはPersonal Chemistry社製 Emrysオプティマイザーで実施した。
【００７２】
（実施例）
＜中間体の製造＞
4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
2-アミノチアゾール(100 mmol) を1,2-ジクロロエタン(200 mL) に懸濁し、ピリジン(100 mmol) を添加した。該混合物を、4-ニトロ安息香酸クロリド（150 mmol）の1,2-ジクロロエタン（500 mL）における懸濁液に少量ずつ添加し、60℃で一晩撹拌した。該反応混合物を冷却してろ過した。ろ液を1,2-ジクロロエタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。
収率: 96%
1H NMR (D6-DMSO): 7.33 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.26-8.41 (4H); 12.96 (br s, 1H)。      
【００７３】
4-ニトロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (28 mmol)を無水EtOH (400 mL)に懸濁し、酢酸エチル(200 mL)および氷酢酸(50 mL)を添加して、引き続き10%のPd/C (0.5 g)を添加した。混合物を3 barのH2で72時間水素化した。該水素化混合物をろ過し、そして溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物にNaHCO3 (飽和)および酢酸エチルを添加し、残った固体留分をろ過により除去して減圧下で乾燥した。液体相を分離し、有機相をブライン（brine）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去することにより固体を得た。固体留分が純粋な生成物であり、これらを合わせた。
収率: 83% (全体で80%)。
1H NMR (D6-DMSO): 5.93 (s, 2H); 6.50 (d, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.84 (d, 2H); 12.05 (br s, 1H)。
【００７４】
4-アミノ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
アルゴン雰囲気下において、4-ニトロ-3-メチル-安息香酸 (83 mmol) を1,2-ジクロロエタン(500 mL)およびジメチルホルムアミド (DMF) (5 mL) に懸濁した。オキサリルクロリド（ジクロロメタン中で2M、62.3 mL）を撹拌している該懸濁液にゆっくりと添加した。室温で1時間撹拌した後に、溶剤を減圧下留去により除去し、反応混合物を1,2-ジクロロエタン (400 mL)に再溶解させた。1,2-ジクロロエタン (100 mL)における2-アミノチアゾール(83 mmol)およびピリジン (83 mmol)の懸濁液を少量ずつ添加した。該反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、固体を酢酸エチル(500 mL) およびNaHCO3(飽和) (500 mL)に再懸濁した。固体をろ過により除去し（純粋な生成物）、液体相を分離した。有機相をNaHCO3 (飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製物を酢酸エチルから再結晶化させ、生成物留分を合わせた。
収率: 76%。
1H NMR (D6-DMSO): 2.58 (s, 3H); 7.33 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.10 (d, 2H); 8.20 (d, 2H); 12.92 (br s, 1H)。
【００７５】
4-ニトロ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (63 mmol)を無水EtOH (200 mL)に懸濁し、酢酸エチル(100 mL)および氷酢酸(10 mL)を添加して、引き続き10%のPd/C (1 g)を添加した。混合物を3 barのH2で一晩水素化した。該水素化混合物をろ過し、そして溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物にNaHCO3 (飽和)および酢酸エチルを添加し、残った固体留分をろ過により除去して減圧下で乾燥した。液体相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去することにより固体を得た。固体留分が純粋な生成物であり、これらを合わせた。
留分: 95% (全体で72%)。 
1H NMR (D6-DMSO):2.09 (s, 3H); 5.71 (s, 2H); 6.63 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.69-7.81 (m, 2H); 11.96 (br s, 1H)。
【００７６】
以下の化合物を同様に製造した。
【００７７】
4-アミノ-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 53% 
1H NMR (D6-DMSO):3.45 (s, 3H); 6.15 (s, 2H); 6.25-6.35 (2H); 7.20 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 10.97 (s, 1H)。
【００７８】
4-アミノ-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 17% 
1H NMR (D6-DMSO):3.85 (s, 3H); 5.59 (s, 2H); 6.67 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.48-7.65 (3H); 12.17 (br s, 1H)。
【００７９】
4-アミノ-N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド:
収率: 34% 
1H NMR (D6-DMSO): 6.02 (s, 2H);  6.59 (d, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.83 (d, 2H); 12.29 (br s, 1H)。
【００８０】
4-アミノ-N-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド:
収率: 16% 
1H NMR (D6-DMSO): 2.35 (d, 3H); 5.90 (s, 2H); 6.57 (d, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.81 (d, 2H); 11.83 (s, 1H)。
【００８１】
4-アミノ-2-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド（4-Amino-2-chloro-N-thiazol-2-y-benzamide）:
4-ニトロ-2-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド(5 mmol)を氷酢酸(20 mL)に溶解し、HCl (濃)におけるSnCl2の混合物に添加した。反応液を室温で一晩撹拌し、その後、氷上に注ぎ入れてNaOHで中和した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 46% (全体で)
1H NMR (D6-DMSO):5.95 (s, 2H); 6.52 (m, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 12.18 (s, 1H)。
【００８２】
4-アミノ-2-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
アルゴン雰囲気下において、4-アセチルアミノ-2-メチル-安息香酸(16 mmol)を1,2-ジクロロエタン(100 mL)およびDMF (1 mL)に懸濁した。オキサリルクロリド（ジクロロメタン中で2M、12 mL）を該懸濁液に撹拌しながらゆっくりと添加した。室温で1時間撹拌した後に、溶剤を減圧下留去により除去し、反応混合物を1,2-ジクロロエタン(80 mL)に再溶解させた。2-アミノチアゾール(16 mmol)およびピリジン(16 mmol)の1,2-ジクロロエタン(20 mL)における懸濁液を少量ずつ添加した。該反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、固体を酢酸エチル (100 mL) およびNaHCO3 (飽和) (100 mL)に再懸濁した。液体相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を、勾配による溶出（ヘプタン／酢酸エチル）を用いるシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 25%。
【００８３】
4-アセチルアミノ-2-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (4 mmol)をHCl (8M) (50 mL)において一晩還流した。pHをNaOH (水溶液、濃)で8に調節し、生成物をろ過により除去し、水で洗浄して減圧下で乾燥した。
収率: 13% (全体で3%)
1H NMR (D6-DMSO): 2.35 (s, 3H); 5.66 (br s, 2H); 6.36-6.46 (2H); 7.17 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.48 (d, 1H)。
【００８４】
4-アミノ-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
4-ニトロ-3-フルオロ-安息香酸 (535 mmol)をトルエン(500 mL)およびTHF(75 mL)に溶解した。SOCl2 (930 mmol)を添加し、該混合物を65℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶剤を留去により除去した。残渣を1,2-ジクロロエタンに再溶解した。この溶液を1,2-ジクロロエタン(1L)における2-アミノ-チアゾール (480 mmol)およびDIPEA (370 mmol)の懸濁液に、温度を45℃に保持し機械的に撹拌しながら滴加した。完全に添加したら反応混合物を60℃で1.5時間加熱し、その後室温まで冷却して一晩撹拌した。該反応混合物をろ過し、固体を1,2-ジクロロエタンで洗浄して減圧下で乾燥した。
収率: 35%
1H NMR (D6-DMSO): 7.34 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.23 (m, 1H); 8.31 (m, 1H); 13.00 (br, 1H)。
【００８５】
4-ニトロ-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (7.5 mmol)をEtOH (無水, 60 mL)に懸濁し、酢酸エチル(30 mL)、氷酢酸(5 mL)および10 %のPd/C (300 mg)を添加し、そして該混合物を3 barのH-2下で12日間水素化した。反応混合物をろ過し、留去し、そして酢酸エチル(100 mL)およびNaHCO3(飽和, 60 mL)に再溶解させた。水相をNaOH (1M)で塩基性pHに調節し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO-4-で乾燥し、ろ過し、そして留去した。  
収率: 85% (全体で30%)
1H NMR (D6-DMSO):6.00 (s, 2H); 6.80 (t, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 12.19 (s, 1H)。
【００８６】
以下の化合物を同様に製造した。
【００８７】
4-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 16% 
1H NMR (D6-DMSO):6.19 (s, 2H); 6.35 (m, 1H); 6.43 (m, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.48-7.55 (2H); 11.64 (br, 1H)。
【００８８】
4-アミノ-N-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド:
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸 (6.3 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (6.3 mmol) をフラスコ中で合わせ、1,2-ジクロロエタン(30 mL)に懸濁した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(6.3 mmol)およびDIPEA (15.4 mmol)を添加し、続いて4,5-ジメチル-2-アミノ-チアゾール塩酸塩(9.1 mmol)を添加した。得られた溶液を常温（ambient temperature）で一晩撹拌し、その後、該反応混合物をAcOH (水溶液, pH〜3)で何度も洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。溶剤の留去の間に、所望の生成物を沈殿させ、そしてろ過により回収し、1,2-ジクロロエタンで洗浄して乾燥した。
収率: 20%
1H NMR (D6-DMSO): 1.50 (s, 9H); 2.20 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 7.58 (d, 2H); 8.02 (d, 2H); 9.73 (s, 1H); 12.20 (br s, 1H)。
【００８９】
[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(1:1)に10分間溶解させ、引き続き溶剤を留去することにより、使用する前に脱保護した。残渣をジクロロメタンに溶解し、NaOH (0,1M)で抽出した。形成した沈殿物が生成物であり、ろ過により除去し、水で洗浄して乾燥した。
【００９０】
4-メチルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
4-アミノ-安息香酸エチルエステル(60.5 mmol)を1,2-ジクロロエタン(100 mL)に溶解し、触媒量の4-(N, N-ジメチルアミノ)ピリジンを添加して、引き続き、1,2-ジクロロエタン (15 mL)中の無水酢酸(66.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、その後溶剤を留去し、残渣を酢酸エチル(200 mL)に再溶解させて、HCl (0.1M) x2、Na-2CO3 (水溶液, 飽和) x2、H2Oおよびブラインで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。
収率: 90%
1H NMR (D6-DMSO): 1.31 (t, 3H); 2.09 (s, 3H); 4.28 (q, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 10.28 (s, 1H)。
【００９１】
4-アセチルアミノ-安息香酸エチルエステル(54.5 mmol)をTHF (100 mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(54.5 mmol)を添加して、引き続きヨウ化メチル(60 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、溶剤を留去した。粗製生成物を、さらに精製することなしに次の反応に使用した。
【００９２】
粗製4-(アセチル-メチル-アミノ)-安息香酸エチルエステルを濃HCl (100 mL)中で一晩還流した。該混合物を冷却し、少量の亜硫酸ナトリウムを添加した。pHをNaOH (水溶液, 濃)で4に調節すると多量の沈殿が生じ、固体をろ過により除去して、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
収率: 74% 
1H NMR (D6-DMSO): 2.72 (d, 3H); 6.45 (q, 1H); 6.53 (d, 2H); 7.68 (d, 2H)。
【００９３】
4-メチルアミノ-安息香酸(13.2 mmol)をDMF (4 mL)および1,2-ジクロロエタン (25 mL)に溶解した。DIPEA (13.2 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩 (13.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (13.2 mmol)および2-アミノチアゾール(13.2 mmol)を添加し、そして反応混合物を40℃で72時間撹拌した。HCl (2M) (13.2 mmol)を添加し、引き続き水(20 mL)を添加すると、固体が沈殿した。これをろ過により除去し、水で洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率: 32% (全体で22%)
1H NMR (D6-DMSO):2.75 (s, 3H); 3.93 (br, 1H); 6.59 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.92 (d, 2H); 12.12 (br s, 1H)。
【００９４】
4-プロピルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (2.28 mmol)をTHFに懸濁し、プロパノール(3.42 mmol)を添加し、引き続き氷酢酸(4.2 mmol)およびNaBH(OAc)3(4.56 mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。さらにNaBH(OAc)3 (2.28 mmol)を添加し、3.5時間撹拌を続けた。溶剤を減圧下留去により除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)およびNaHCO3(飽和) (40 mL) (水相のpHを11に調節した)に再溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物をEtOHから再結晶化させた。
収率: 36%
1H NMR (D6-DMSO): 0.94 (t, 3H); 1.57 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 6.49 (t, 1H); 6.60 (d, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.89 (d, 2H); 12.07 (s, 1H)。
【００９５】
4-アミノ-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
NaH (油懸濁物中に60 %) (30 mmol) をフラスコに計量し、DMF (30 mL)を添加して、引き続き1-プロパノールを滴加した。2-フルオロ-4-ニトロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (7.5 mmol)を少量ずつ添加した。該混合物を80℃で一晩撹拌し、その後水(90 mL)に注ぎ入れた。HCl (22 mmol)を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機留分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を勾配溶出（ヘプタン／酢酸エチル）を用いるシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 11 %
1H NMR (D6-DMSO): 0.98 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 4.21 (t, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.86-7.93 (3H)。
【００９６】
4-ニトロ-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (0.8 mmol)をEtOH (30 mL)に懸濁し、酢酸エチル(6 mL)、氷酢酸(2.5 mL)および10 %のPd/C (40 mg)を添加して、該混合物を3 barのH2下で3日間水素化した。反応混合物をろ過し、留去し、酢酸エチルに再溶解して、NaHCO3 (飽和)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して留去することにより生成物を得た。
収率: 96% (全体で10%)
1H NMR (D6-DMSO): 0.98 (t, 3H); 1.77 (m, 2H); 4.21 (t, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.86-7.96 (3H); 12.25 (br s, 1H)。
【００９７】
以下の化合物を同様に製造した。
【００９８】
4-アミノ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 16% 
1H NMR (D6-DMSO): 3.32 (s, 3H); 3.74 (t, 2H); 4.44 (t, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.92-8.01 (3H); 12.14 (s, 1H)。
【００９９】
4-アミノ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 20% 
1H NMR (D6-DMSO): 3.35 (s, 3H); 3.72 (t, 2H); 4.18 (t, 2H); 5.53 (s, 2H); 6.69 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.64 (d, 1H); 12.14 (s, 1H)。
【０１００】
4-アミノ-3-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 11%
1H-NMR (D6-DMSO): 1.05 (t, 3H); 1.7 (m, 2H); 4.0 (t, 2H); 5.5 (br, 2H), 6.7 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.6 (s, 1H), 12.15 (br, 1H)。 
【０１０１】
4-アミノ-3-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
4-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステル(21.6 mmol)をEtOH (25 ml)およびNaOH (1M, 25 ml)中、還流下で2時間けん化した。有機溶剤を留去し、pHを4に調節した。生成物をろ過により除去し、水で洗浄して減圧下で乾燥した。
収率: 92%
1H NMR (D6-DMSO): 6.15 (s, 2H); 6.79 (d, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 12.37 (br s, 1H)。
【０１０２】
4-アミノ-3-クロロ-安息香酸(19.8 mmol)をDMF (10 mL)および1,2-ジクロロエタン (80 mL)に溶解した。DIPEA (19.8 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(19.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (19.8 mmol)および2-アミノチアゾール(19.8 mmol)を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。容量を減圧下で減少させ、水(60 mL)を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をNH4Cl (水溶液, 飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を勾配溶出（ヘプタン／酢酸エチル）を用いるシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 42% (全体で39%)
1H NMR (D6-DMSO): 6.19 (s, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.83 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H), 12.24 (br s, 1H)。
【０１０３】
4-アミノ-3-ブロモ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
4-アミノ-安息香酸(100 mmol)をDMF (50 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(100 mmol)を添加した。常温で18時間撹拌し、その後に反応混合物を水(100 mL)に注ぎ入れた。生成物をろ過により除去し、水で洗浄して減圧下で乾燥した。
収率: 70%
1H NMR (D6-DMSO): 6.10 (s, 2H); 6.78 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H); 12.39 (br s, 1H)。
【０１０４】
4-アミノ-3-ブロモ-安息香酸(18.5 mmol)をDMF (10 mL)および1,2-ジクロロエタン (80 mL)に溶解した。DIPEA (18.5 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(18.5 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (18.5 mmol)および2-アミノチアゾール(18.5 mmol)を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。減圧下で容量を減少させ、水(60 mL)を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をNH4Cl (水溶液, 飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を勾配溶出（ヘプタン／酢酸エチル）を用いるシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 33% (全体で23%)
1H NMR (D6-DMSO): 6.14 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.86 (dd, 1H); 8.22 (d, 1H); 12.24 (br s, 1H)。
【０１０５】
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-安息香酸(19.8 mmol)をDMF (10 mL)および1,2-ジクロロエタン (80 mL)に溶解した。DIPEA (19.8 mmol)、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(19.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.8 mmol)および2-アミノチアゾール(19.8 mmol)を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。減圧下で容量を減少させ、水(60 mL)を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をNH4Cl (水溶液, 飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶化した。
収率: 32%
1H NMR (D6-DMSO): 3.94 (s, 3H); 6.30 (s, 2H); 6.56 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 11.05 (br s, 1H)。
【０１０６】
以下の化合物を同様に製造した。
【０１０７】
8-アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド:
収率: 33% 
1H NMR (D6-DMSO): 4.34 (m, 2H); 4.49 (m, 2H); 5.68 (s, 2H); 5.37 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 10.94 (br s, 1H)。
【０１０８】
4-アミノ-3,5-ジフルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 27%
LC/MS (m/z) 256 (MH+); RT = 1.9 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 99%。
【０１０９】
4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド:
収率: 71%
LC/MS (m/z) 304 (MH+); RT = 2.3 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 64%; 98%。
【０１１０】
4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 1.1%
LC/MS (m/z) 268 (MH+); RT = 2.2 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 99%。
【０１１１】
4-アミノ-3,5-ジメチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
収率: 69%
LC/MS (m/z) 248 (MH+); RT = 1.8 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 85%; 99%。
【０１１２】
4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド:
開始物質： 4-アミノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸を文献：「Krueger et al. Arzneim.Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624」の方法に従って製造した。
収率: 14%。
【０１１３】
4-アミノ-3-クロロ-N-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド:
開始物質： 4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸を文献：「Krueger et al. Arzneim.Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624」の方法に従って製造した。
収率: 20%
LC/MS (m/z) 322 (MH+); RT = 2.6 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 99%。
【０１１４】
5-アミノ-ビフェニル-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド:
2-ブロモ-4-ニトロ-トルエン(50 mmol)、フェニルボロン酸(55 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.5 mmol)およびK2CO3(160 mmol)をフラスコ中で合わせ、エチレングリコールジメチルエーテル(50 mL)および水(40 mL)の混合物中において、アルゴン雰囲気下で18時間還流した。この濃い混合物（dark mixture）を水(200 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2CO3で乾燥し、ろ過して留去することにより褐色の油状物が得られ、それを水で練和した。粗製生成物が沈殿するので、ろ過により除去してMeOHから再結晶させた。
収率: 96%
1H NMR (D6-DMSO): 2.35 (s, 3H); 7.32-8.20 (8H)。
【０１１５】
2-メチル-5-ニトロ-ビフェニル (48 mmol)をピリジン(100 mL)および水(150 mL)に懸濁し、KMnO4 (239 mmol)を1時間かけて少量ずつ添加した。該混合物を5時間還流した。反応混合物を冷却し、MnO2をろ過により除去した。生成物が沈殿するまでHCl (濃)をろ液に添加し、該生成物をろ過により除去し、水で洗浄して減圧下で乾燥した。
収率: 85% 
1H NMR (D6-DMSO): 7.37-8.39 (8H)。  
【０１１６】
5-ニトロ-ビフェニル-2-カルボン酸(25 mmol)を1,2-ジクロロエタン (100 mL)に懸濁し、DMFを2滴添加し、引き続きオキサリルクロリド (ジクロロメタンにおける2M溶液) (40 mmol)を滴加した。混合物は均一になり、それを常温で1時間撹拌した。留去により乾燥し、その後に1,2-ジクロロエタン (20 mL)に再溶解して、1,2-ジクロロエタン (50 mL)における2-アミノチアゾール(25 mmol)およびピリジン(30 mmol)の懸濁液に添加した。常温で一晩撹拌し、その後、該混合物を留去により乾燥し、水で練和した。粗製生成物をろ過により除去し、MeOH中で沸騰させた。白色固体をろ過により除去し、減圧下で乾燥した。
収率: 73%
1H NMR (D6-DMSO): 7.27 (d, 1H); 7.32-7.53 (7H); 7.92 (d, 1H); 8.23 (m, 1H); 8.32 (m, 1H); 12.75 (s, 1H)。
【０１１７】
5-ニトロ-ビフェニル-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド (18.1 mmol)をMeOH (50 mL)および氷酢酸(10 mL)に懸濁し、Zn (s) (50 mmol)を添加した。該混合物は数分後に均一になり、24時間撹拌を継続した。反応混合物をろ過し、留去により乾燥して、その後に水(200 mL)を添加した。粗製生成物をろ過により除去し、水で洗浄して乾燥した。
収率: 89% (全体で53%)
1H NMR (D6-DMSO): 5.71 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.20-7.41 (7H); 11.52 (br s, 1H)。
【０１１８】
6-アミノ-ビフェニル-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド:
4-アミノ-安息香酸(100 mmol)をDMF (100 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(100 mmol)を少量ずつ添加した。 橙色の反応混合物を常温で一晩撹拌し、その後に水に注ぎ入れた。生成物をろ過により回収し、MeOHから再結晶化させた。
収率: 65%
1H NMR (D6-DMSO): 6.09 (s, 2H); 6.81 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H); 12.37 (br, 1H)。
【０１１９】
4-アミノ-3-ブロモ-安息香酸(65 mmol)、フェニルボロン酸(70 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.2 mmol)およびK2CO3(140 mmol)をフラスコ中で合わせ、エチレングリコールジメチルエーテル(75 mL)および水(75 mL)の混合物中において、アルゴン雰囲気下で18時間還流した。有機溶剤を減圧下で除去し、pHを4に調節した。粗製生成物をろ過により除去し、酢酸エチルに再溶解し、シリカプラグを通すことによりPd-残渣を除去した。ろ液を留去により乾燥し、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させることにより、オフ・ホワイト（off-white）の結晶を得た。
収率: 47% 
NMR (D6-DMSO): 5.56 (s, 2H); 6.78 (d, 1H); 7.30-7.75 (8H); 12.09 (br, 1H)。
【０１２０】
6-アミノ-ビフェニル-3-カルボン酸(19 mmol)をDMF (10 mL)および1,2-ジクロロエタン (80 mL)に溶解した。DIPEA (19 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(19 mmol)、1-ヒドロキシベンゾチアゾール(19 mmol)および2-アミノチアゾール(19 mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。減圧下で容量を減少させ、そして水(60 mL)を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をNH4Cl (水溶液, 飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を勾配溶出（酢酸エチル／ヘプタン）を用いるシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 26% (全体で8%)
NMR (D6-DMSO): 5.64 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.34-7.53 (6H); 7.83 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 12.21 (s, 1H)。
【０１２１】
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド:
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(12.4 mmol)をDMF (5 mL)および1,2-ジクロロエタン (40 mL)に溶解した。DIPEA (12.4 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(12.4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (12.4 mmol)および2-アミノチアゾール(12.4 mmol) を添加した。50℃で48時間撹拌した。HCl (2M) (12.4 mmol)を反応混合物に添加し、引き続き水(30 mL)を添加した。これにより多量の沈殿が生じ、これをろ過により除去した。固体を水および1,2-ジクロロエタンで洗浄し、乾燥した。
収率: 56%
1H NMR (D6-DMSO): 6.60 (s, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.44-7.54 (2H); 7.56 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 11.51 (br s, 1H)。
【０１２２】
1H-インドール-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド (7 mmol)を氷酢酸(40 mL)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (14 mmol)を少量ずつ添加した。室温で18時間撹拌した後、反応が不完全なのでさらに14 mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。室温で24時間撹拌した。該反応混合物を氷水(200 mL)に注ぎ入れた。混合物のpHをNaOH (濃)で10に調節し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を酢酸エチル／ヘプタン（10:90〜70:30）の勾配を溶出剤として用いて、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 32% (全体で18%)
1H NMR (D6-DMSO): 2.98 (t, 2H); 3.57 (t, 2H); 6.35 (br s, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.75-7.82 (3H); 12.02 (br s, 1H)。
【０１２３】
1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド:
1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン (100 mmol)を1,2-ジクロロエタン (100 mL)に溶解し、無水酢酸(102 mmol)を添加した。室温で4時間撹拌し、その後に溶剤を留去により除去して、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。水相をNaOH (2M)で中和し、有機相を分離して、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。
【０１２４】
粗製物を次の反応に直接使用した。
【０１２５】
粗製1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノンをDMF (60 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(100 mmol)を少量ずつ添加した。室温で3時間撹拌し、その後、反応混合物を水(150 mL)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をNH4Cl (飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。
収率: 96%
1H NMR (D6-DMSO): 1.85 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.70 (m, 2H); 3.66 (m, 2H); 7.25-7.60 (3H)。
【０１２６】
1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン (96 mmol)をDMF (60 mL)に溶解し、CuCN (200 mmol)を添加した。反応混合物を18時間還流し、その後冷却して水(400 mL)に注ぎ入れた。NH3水溶液（飽和）(100 mL)を添加し、該混合物を青色になるまで激しく撹拌した。生成物が沈殿するので、ろ過により除去し、水で洗浄して乾燥した。
収率: 53%
1H NMR (D6-DMSO): 1.78 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 6.43 (d, 1H); 7.41-7.47 (2H)。
m/z: 201 (MH+)。
【０１２７】
1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニトリル (50 mmol)をHCl (8M)（150 mL）中で18時間還流した。混合物を冷却し、pHをNaOHで約3に調節した。生成物が沈殿するので、それをろ過により除去し、水で洗浄して乾燥した。
収率: 61%
1H NMR (D6-DMSO): 1.79 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 5.45 (br, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.45-7.50 (2H)。
【０１２８】
1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸(17 mmol)をDMF (5mL)に溶解し、1,2-ジクロロエタン (15 mL)を添加して、引き続きDIPEA (17 mmoL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(17 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (17 mmol)および2-アミノチアゾール(17 mmol)を添加した。60℃で96時間撹拌し、その後HCl (17 mmol)および水(20 mL)を添加した。有機溶剤を留去によって除去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を勾配（ヘプタン／酢酸エチル）溶出を用いて、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 10% (全体で3%)
1H NMR (D6-DMSO): 1.80 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 6.46 (d, 1H); 6.56 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.65-7.72 (2H)。
【０１２９】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド:
3-ヒドロキシ-4-ニトロ-安息香酸(100 mmol)をHCl (6M) (90 mL)およびMeOH (160 mL)中で一晩還流し、混合物を冷却して水(500 mL)に注ぎ入れた。生成物をろ過により除去し、水で洗浄して乾燥した。
【０１３０】
粗製生成物を次の反応に直接使用した。
【０１３１】
粗製3-ヒドロキシ-4-ニトロ-安息香酸メチルエステルおよびトリフェニルホスフィン (100 mmol)を乾燥THF (120 mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジ-エチル-アゾ-ジカルボキシレート(110 mmol)を添加し、引き続き2-クロロエタノール(110 mmol)を添加した。該反応混合物を室温にして、この温度で一晩撹拌した。溶剤を留去により除去して、残渣をMeOH  (80 mL)および水(20 mL)に再溶解した。生成物が沈殿するのでろ過により除去し、水で洗浄して乾燥した。
収率 : 60%
1H NMR (D6-DMSO): 3.91 (s, 3H); 3.96 (t, 2H); 4.54 (t, 2H); 7.70 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.01 (d, 1H)。
【０１３２】
3-(2-クロロ-エトキシ)-4-ニトロ-安息香酸メチルエステル(58 mmol)を無水EtOH (200 mL)に懸濁し、酢酸エチル(100 mL)、氷酢酸(10 mL)および10%のPd/C (1g)を添加した。該混合物を3 barのH2下で3日間水素化した。反応混合物をろ過し、そして留去した。
【０１３３】
粗製生成物を次の反応に直接使用した。
【０１３４】
4-アミノ-3-(2-クロロ-エトキシ)-安息香酸メチルエステル(58 mmol)をDMF (150 mL)に溶解し、K2CO3 (60 mmol)を添加した。100℃で4日間撹拌した。反応混合物を水(500 mL)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をNH4Cl (飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製生成物を次の反応に直接使用した。
【０１３５】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルボン酸メチルエステル(52 mmol)をMeOH (20 mL)およびNaOH (2M) (20 mL)に溶解し、60℃で48時間撹拌した。有機溶剤を留去により除去し、水相をHCl (4M)で酸性化した。有機生成物を油状物として分離し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製物を勾配溶出（ヘプタン／酢酸エチル）を用いて、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 31 % 
1H NMR (D6-DMSO): 3.33 (t, 2H); 4.10 (t, 2H); 6.51 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H)。
【０１３６】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルボン酸(16 mmol)をDMF (5mL)に溶解し、1,2-ジクロロエタン (15 mL)を添加して、引き続き、DIPEA (16 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(16 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (16 mmol)および2-アミノチアゾール(16 mmol)を添加した。60℃で96時間撹拌し、その後HCl (16 mmol)および水(20 mL)を添加した。有機溶剤を留去によって除去し、水相を酢酸エチルで抽出した。生成物が沈殿するので、ろ過し、水で洗浄して乾燥した。粗製生成物をEtOH／水から再結晶化させた。
収率: 40% (全体で6%)
1H NMR (D6-DMSO): 3.58 (t, 2H); 4.35 (t, 2H); 6.82 (d, 1H); 6.89 (br s, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.76 (dd, 1H)。
【０１３７】
N-チアゾール-2-イル-テレフタルアミド酸:
2-アミノチアゾール(21 mmol)およびピリジン(21 mmol)を1,2-ジクロロエタン(100 mL)に懸濁し、1,2-ジクロロエタン (300 mL)におけるメチル4-クロロカルボニルベンゾエート(25 mmol)の懸濁液を少量ずつ添加した。50℃で一晩撹拌し、その後溶剤を減圧下で除去した。残った固体を酢酸エチルおよびNaHCO3 (飽和)に再懸濁し、その後にろ過し、酢酸エチルで洗浄して減圧下で乾燥した。
収率: 79 %
1H NMR (D6-DMSO):3.90 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 8.09 (d, 2H); 8,20 (d, 2H); 12.83 (br s, 1H)。
【０１３８】
N-チアゾール-2-イル-テレフタルアミド酸メチルエステル(16 mmol)をTHF (100 mL)およびNaOH (2M, 水溶液) (100 mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した。有機溶剤を減圧下での留去により除去し、水相をHCl (2M, 水溶液)で酸性化した。沈殿した生成物をろ過により除去し、水で洗浄して減圧下で乾燥した。
収率: 71% (全体で56%)
1H NMR (D6-DMSO): 7.33 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 8.07 (d, 2H); 8.19 (d, 2H); 13.08 (br, 1H)。
【０１３９】
4-アミノ-N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド:
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩(100 mmol)を1,2-ジクロロエタン(60 mL)に懸濁し、ピリジン(4.7 mmol)を添加した。1,2-ジクロロエタン (150 mL)に4-ニトロ安息香酸クロリド(43.8 mmol)を懸濁した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3 (飽和) (100 mL)、水(100 mL)およびNaCl (100 mL)で洗浄した。溶剤を減圧下での留去により除去した。粗製生成物をEtOHから再結晶化させた。
収率: 29%
1H-NMR (D6-DMSO): 7.65 (s, 1H); 8.3 (d, 2H); 8.4 (d, 2H); 13.25 (br, 1H)。
【０１４０】
N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-4-ニトロ-ベンズアミド (12.9 mmol)をMeOH (40 mL)および氷酢酸(40 mL)に懸濁し、Zn (s) (51.5 mmol)を添加した。混合物を70℃で48時間撹拌した。反応混合物を留去により乾燥した。水(200 mL)および濃塩酸(5mL)を添加した。混合物をろ過し、溶剤を留去により除去した。粗製生成物をEtOH／水から再結晶化させた。
収率: 54%
1H-NMR (D6-DMSO): 6.04 (s, 2H); 6.6 (d, 2H); 7.5 (s, 1H); 7.85 (d, 2H); 12.4 (br)。
【０１４１】
4-アミノ-3-メトキシメチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
3-ブロモメチル-4-ニトロ-安息香酸エチルエステル(3.4 mmol) (文献：「Damen et al.; Bioorg.Med.Chem.; EN; 10; 1; 2002; 71 - 78」の方法に従って製造できる) をMeOH (20 mL)に懸濁した。NaOMe (MeOH 中で5.4 M, 0.77 mL)を0℃でゆっくりと添加した。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。酢酸エチル(100 mL)を添加し、有機相を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して留去した。
収率: 71%
1H-NMR (D6-DMSO): 3.4 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.8 (s, 2H); 8.1 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.3 (s, 1H)。
【０１４２】
3-メトキシメチル-4-ニトロ-安息香酸メチルエステル(2.6 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解し、NaOH (2M, 10 mL)を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。pHをHClでpH = 3に調節した。3-メトキシメチル-4-ニトロ-安息香酸をろ過により除去し、水で洗浄した。
収率: 45%
1H-NMR (D6-DMSO): 3.4 (s, 3H); 4.8 (s, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.75 (s, 1H)。
【０１４３】
アルゴン雰囲気下で、3-メトキシメチル-4-ニトロ-安息香酸(1.6 mmol)を1,2-ジクロロエタン (10 mL)およびジメチルホルムアミド(DMF) (0.1 mL)に懸濁した。オキサリルクロリド(ジクロロメタンにおいて2M, 1.3 mL)を撹拌している懸濁液にゆっくりと添加した。室温で1時間撹拌した後、溶剤を減圧下での留去により除去し、反応混合物を1,2-ジクロロエタン (7 mL)に再溶解した。1,2-ジクロロエタン(5 mL)における2-アミノチアゾール(1.3 mmol)およびピリジン (0.13 mmol)の懸濁液を少量ずつ添加した。反応混合物を50℃で48時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。粗製物をEtOH／水から再結晶化させた。生成物は少量の開始物質を含んでいた。さらに精製することなく使用した。
LC/MS (m/z) 294 (MH+); RT = 2.4 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 74%; 92%。
【０１４４】
3-メトキシメチル-4-ニトロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド(0.88 mmol)を無水EtOH (9 mL)に懸濁した。酢酸エチル(4.5 mL)および氷酢酸(1.5 mL)を添加し、引き続き10%のPd/C (0.5 g)を添加した。該混合物を3 barのH2で72時間水素化した。水素化混合物をろ過し、溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物にNaOH (1M)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、溶剤を減圧下で除去した。分取HPLC-MS（preparative HPLC-MS）により精製した。
収率: 17%
1H-NMR (D6-DMSO): 3.3 (s, 3H); 4.4 (s, 2H); 6.7 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.9 (s, 1H), 12.1 (br, 1H)。
【０１４５】
＜本発明化合物の製造＞
（実施例）
1: 4-ブチリルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
1 mmolのブタン酸あたり6 mmolのDIPEAを含む、DMFにおけるブタン酸の0.43 M原液200μLを、DMFにおけるO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)の0. 86 M原液100μLと混合した。混合物を常温で10分間反応させ、その後、DMFにおける4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミドの0.43 M原液100μLを添加した。得られた混合物を常温で18時間インキュベートした。分取HPLC-MSにより精製を行った。
1H NMR (D6-DMSO): 0.92 (t, 3H); 1.63 (m, 2H); 2.34 (t, 2H); 7.26 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.74 (d, 2H); 8.06 (d, 2H); 10.20 (s, 1H); 12.47 (br s, 1H)。
LC/MS (m/z) 290 (MH+); RT = 2.12 (方法B); 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%。
【０１４６】
以下の化合物を同様に製造した。
2: rac-3-メトキシ-4-(3-メチル-4-オキソ-ペンタノイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 2,06 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 75%; 95%。
3: rac-4-(3-メチル-ペンタノイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT = 2,45 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 94%。
4: 4-ヘキサノイルアミノ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,56 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
5: 4-(2-シクロヘプチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,90 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 93%。
6: rac-3-メトキシ-4-(3-メチル-ペンタノイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,65 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 98%。
7: 4-(2-シクロヘプチル-アセチルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 389 (MH+); RT = 3,17 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 80%; 83%。
8: rac-4-[2-(2-オキソ-シクロペンチル)-アセチルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,08 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 84%; 91%。
9: 4-ヘキサノイルアミノ-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,77 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 80%; 100%。
10: 3-メチル-4-(4-フェニル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 380 (MH+); RT = 2,70 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
11: 4-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 91%。
12: rac-4-(2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 356 (MH+); RT = 2,78 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 93%。
13: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 346 (MH+); RT = 2,59 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
14: 4-(2-アダマンタン-1-イル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 397 (MH+); RT = 3,12 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 80%; 96%。
15: 4-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 410 (MH+); RT = 2,44 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 87%; 98%。
16: 4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 350 (MH+); RT = 1,90 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 96%; 88%。
17: 4-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 372 (MH+); RT = 2,66 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 84%; 95%。
18: 4-ベンゾイルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 324 (MH+); RT = 2,33 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 99%。
19: チオフェン-3-カルボン酸[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 330 (MH+); RT = 2,33 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 99%。
20: N-チアゾール-2-イル-4-(2-o-トリル-アセチルアミノ)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 352 (MH+); RT = 2,50 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 91%。
21: N-チアゾール-2-イル-4-(2-チオフェン-3-イル-アセチルアミノ)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,28 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 85%。
22: 4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
1 mmolの4-アミノ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミドあたり1.2 mmolのピリジンを含む、1,2-ジクロロエタン／DMFにおける4-アミノ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミドの0.2 M原液200μLに、0.05 mmolのシクロペンチル-アセチルクロリドを添加した。反応混合物を常温で2時間インキュベートした。分取HPLC-MSにより精製を行った。
1H NMR (D6-DMSO): 1.23 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.40 (d, 2H); 2.90 (s, 3H); 7.27 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.98 (d, 1H); 9.38 (s, 1H); 12.49 (br)。
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2.66 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%, 98%。
【０１４７】
以下の化合物を同様に製造した。
23: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT = 2,54 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 99%。
24: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,44 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
25: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,63 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
26: 3-クロロ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2,60 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
27: 3-ブロモ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 397 (MH+); RT = 2,85 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
28: 4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 304 (MH+); RT = 2,22 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
29: 3-ブロモ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 383 (MH+); RT = 2,64 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 88%; 96%。
30: 4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 330 (MH+); RT = 2,42 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
31: 3-メチル-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT = 2,24 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 97%。
32: 3-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 351 (MH+); RT = 2,73 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
33: 3-クロロ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,81 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 89%; 100%。
34: 3-ブロモ-4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 395 (MH+); RT = 2,79 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 99%。
35: 4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 316 (MH+); RT = 2,32 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
36: 4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 330 (MH+); RT = 2,34 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 97%。
37: シクロヘプタンカルボン酸[2-ブロモ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 423 (MH+); RT = 3,20 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 90%; 99%。
38: 4-イソブチリルアミノ-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 320 (MH+); RT = 2,20 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 97%。
39: 8-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 2,68 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
40: 3-ブロモ-4-ブチリルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 369 (MH+); RT = 2,43 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 89%; 100%。
41: 2-メトキシ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,44 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 95%。
42: シクロヘプタンカルボン酸[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
43: rac-2-メトキシ-4-(2-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,40 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 98%。
44: 4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 346 (MH+); RT = 2,52 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 95%。
45: 3-ブロモ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 417 (MH+); RT = 2,86 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 96%; 100%。
46: 3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2,82 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 97%。
47: 4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 389 (MH+); RT = 3,32 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 87%; 100%。
48: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 3,24 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 84%; 99%。
49: 4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,75 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
50: 4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 3,02 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 87%; 100%。
51: 3-フルオロ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 322 (MH+); RT = 2,41 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
52: 4-ブチリルアミノ-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 308 (MH+); RT = 2,19 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 73%; 84%。
53: 4-ブチリルアミノ-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,82 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
54: 3-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 356 (MH+); RT = 2,57 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 100%。
55: シクロヘプタンカルボン酸[2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 2,90 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 88%; 99%。
56: 4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,53 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
57: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 392 (MH+); RT = 2,85 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
58: 3-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 356 (MH+); RT = 2,69 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 100%。
59: rac-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 378 (MH+); RT = 3,25 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
60: 4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 405 (MH+); RT = 2,97 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 100%。
61: 4-(2-メチル-ベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 380 (MH+); RT = 2,65 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 96%; 100%。
62: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2,74 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 100%。
63: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,66 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 87%。
64: 5-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 383 (MH+); RT = 3,14 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
65: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,54 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
66: 5-クロロ-2-メトキシ-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 369 (MH+); RT = 2,93 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
67: 4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド 
LC/MS (m/z) 352 (MH+); RT = 2,53 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 100%。
68: 1-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,80 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 95%。
69: 5-クロロ-2-メトキシ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 403 (MH+); RT = 3,15 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 86%; 99%。
70: 1-(3-メチル-ブチリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,58 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 98%。
71: 1-(3,3-ジメチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 97%。
72: 4-[(3,3-ジメチル-ブチリル)-メチル-アミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,62 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 92%; 92%。
73: 4-[(2-シクロペンチル-アセチル)-プロピル-アミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,99 (方法B); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
74: 2-(2-メトキシ-エトキシ)-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 378 (MH+); RT = 2,66 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 81%; 99%。
75: rac-2-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 419 (MH+); RT = 3,80 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 83%; 98%。
76: rac-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 3,04 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
77: 4-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
78: 4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 2,79 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
79: シクロヘプタンカルボン酸[2-メチル-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,72 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 93%。
80: 3-メトキシ-4-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 382 (MH+); RT = 2,72 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
81: シクロヘプタンカルボン酸[2-クロロ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 379 (MH+); RT = 3,14 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 84%; 94%。
82: 4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 382 (MH+); RT = 2,39 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 100%。
83: 3-ブロモ-4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 409 (MH+); RT = 2,95 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
84: 4-ブチリルアミノ-3-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 325 (MH+); RT = 2,39 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
85: 5-クロロ-4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 395 (MH+); RT = 3,27 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
86: 5-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 381 (MH+); RT = 3,09 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
87: 4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 2,73 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
88: 2-メトキシ-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 384 (MH+); RT = 2,55 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
89: 3-メトキシ-4-フェニルアセチルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,58 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 87%; 99%。
90: 3-メチル-N-チアゾール-2-イル-4-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,33 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 88%; 100%。
91: 3-クロロ-4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 365 (MH+); RT = 2,92 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 97%。
92: 4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,35 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
93: 4-ブチリルアミノ-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 304 (MH+); RT = 2,02 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
94: 4-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,43 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 100%。
95: 4-(2,5 ジ-クロロ-ベンゾイルアミノ)-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 407 (MH+); RT = 2,75 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 96%; 100%。
96: 4-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 389 (MH+); RT = 2,56 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
97: 4-(2-エチル-ブチリルアミノ)-2-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,58 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
98: 2-メトキシ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,52 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 83%; 100%。
99: 3-メチル-4-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 366 (MH+); RT = 2,50 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
100: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,68 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
101: rac-3-メチル-N-チアゾール-2-イル-4-(3,5,5-トリメチル-ヘキサノイルアミノ)-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 375 (MH+); RT = 3,06 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
102: rac-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-カルボン酸[2-メトキシ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 412 (MH+); RT = 2,86 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 79%; 95%。
103: 4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-3-メトキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,61 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 96%; 100%。
104: 2-メトキシ-4-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,74 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 99%。
105: チオフェン-2-カルボン酸[3-メトキシ-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 2,46 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
106: 4-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 354 (MH+); RT = 2,40 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
107: 8-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 388 (MH+); RT = 2,78 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 100%。
108: 6-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-ビフェニル-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 407 (MH+); RT = 3,08 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 94%; 100%。
109: 4-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 405 (MH+); RT = 2,74 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 86%; 96%。
110: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2,66 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 98%。
111: 2-クロロ-4-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,60 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 90%; 97%。
112: 4-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 342 (MH+); RT = 2,34 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 100%。
113: 4-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
LC/MS (m/z) 354 (MH+); RT = 2,58 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 96%; 97%。
114: ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-アミド
LC/MS (m/z) 394 (MH+); RT = 2,77 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 99%。
115: 5-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ビフェニル-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
LC/MS (m/z) 395 (MH+); RT = 2,87 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 100%。
116: N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 352 (MH+); RT = 3,1 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 100%; 100%。
117: N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-ブチリルアミノ)-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 338 (MH+); RT = 2,9 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 98%。
118: N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-4-(2-シクロプロピル-アセチルアミノ)-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2,7 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 88%; 97%。
119: 4-ブチリルアミノ-N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド: 
LC/MS (m/z) 324 (MH+); RT = 2,7 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 99%。
120: 4-ベンゾイルアミノ-N-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,9 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 99%。
121: 3-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-ブチリルアミノ)-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 2,7 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 97%; 72%。
122: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 402 (MH+); RT = 3,1 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 99%。
123: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-メトキシメチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 2.6 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 86%; 99%。
124: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3-プロポキシ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 3.3 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 99%; 97%。
125: 3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-5-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (0.06 mmol)を1,2-ジクロロエタン(0.75 mL)に溶解した。ピリジン (5.8 μL)および3,3-ジメチル-ブチリルクロリド(10 μL)を添加した。反応混合物をPersonal chemistry社製マイクロウェーブオーブンで130℃で2時間加熱した。生成物をろ過により除去し、乾燥した。
LC/MS (m/z) 366.1 (MH+); RT = 2,6 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 98%; 99%。
126: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3,5-ジフルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 354.0 (MH+); RT = 2,5 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 91%; 99%。
127: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3,5-ジメチル-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 345.9 (MH+); RT = 2,5 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 99%。
128: 4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 386.2 (MH+); RT = 2,9 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 99%。
129: 3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド:
LC/MS (m/z) 420.3 (MH+); RT = 2,9 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%; 98%。
130: N-(2,2-ジメチル-プロピル)-N'-チアゾール-2-イル-テレフタルアミド
N-チアゾール-2-イル-テレフタルアミド酸 (2 mmol)を1,2-ジクロロエタン(10 mL)およびDMF (0.5 mL)に溶解した。DIPEA (2 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2 mmol)および2,2-ジメチル-プロピルアミン(2.4 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌し、その後、水(3 mL)とともに2.4 mmolのHCl (2M)を添加した。反応混合物をろ過し、沈殿物を酢酸エチルに再溶解し、そしてNaOH (2M)で抽出し、MgSO--4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。
収率: 16%
1H NMR (D6-DMSO):0.92 (s, 9H); 3.13 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.16 (d, 2H); 8.52 (t, 1H); 12.76 (br s, 1H)。
131: 3,5-ジクロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
4-アミノ安息香酸(36 mmol)を1,2-ジクロロエタンに懸濁した。ピリジン (44 mmol)を添加し、引き続き3,3-ジメチル-ブチリルクロリド(44 mmol)を滴加した。混合物を常温で一晩撹拌し、その後ろ過した。固体を1,2-ジクロロエタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。
収率: 55%
1H NMR (D6-DMSO):1.02 (t, 9H); 2.22 (s, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 10.09 (s, 1H); 12.68 (br, 1H)。
【０１４８】
4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-安息香酸(2 mmol)をDMF (5 mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(8.5 mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。さらに8.5 mmolのN-クロロスクシンイミドを添加し、反応混合物をその後50℃で一晩撹拌した。さらに4.3 mmolのN-クロロスクシンイミドを添加し、50℃で2時間撹拌を続けた。これを5回繰り返した。水(30 mL)を添加し、形成した沈殿物をろ過により除去して、水で洗浄し減圧下で乾燥した。
収率: 82%
1H NMR (D6-DMSO): 1.07 (s, 9H); 2.26 (s, 2H); 7.95 (s, 2H); 9.91 (s, 1H)。
【０１４９】
アルゴン雰囲気下で、3,5-ジクロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-安息香酸(1.7 mmol)を1,2-ジクロロエタン (15 mL)およびDMF (150 μL)に懸濁した。オキサリルクロリド(ジクロロメタンにおいて2M, 1.02 mL)を撹拌している懸濁液にゆっくりと添加した。室温で1時間撹拌した後、溶剤を減圧下での留去により除去し、反応混合物を1,2-ジクロロエタン (15 mL)に再溶解させた。1,2-ジクロロエタン(5 mL)における2-アミノチアゾール(1.7 mmol)およびピリジン (1.7 mmol)の懸濁液を少量ずつ添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物を留去し、そして酢酸エチルに再溶解して、その後NaOH (0.1M)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして留去した。粗製物をEtOHから再結晶化させた。
収率: 7% (全体で3%)
1H NMR (D6-DMSO): 1.08 (s, 9H); 2.27 (s, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 9.92 (s, 1H); 12.87 (br s, 1H)。
132: 4-(3-tert-ブチル-ウレイド)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド
4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (0.46 mmol)を1,2-ジクロロエタン(5 mL)に懸濁し、2-イソシアネート-2-メチル-プロパン(2.3 mmol) を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により140℃で3.5時間加熱した。反応混合物を留去により乾燥し、分取HPLC-MSによって精製した。
収率: 11%
LC/MS (m/z) 372 (MH+); RT = 2.21 (方法A); 純度 (UV, ELSD): 95%, 98%。
133: [4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-カルバミン酸2,2-ジメチル-プロピルエステル
4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド (0.46 mmol)を1,2-ジクロロエタン(5mL)に懸濁し、DIPEA (2.3 mmol)および2,2-ジメチルプロピルクロロホルメート(0.46 mmol) を添加した。反応混合物を50℃で24時間、そして70℃で24時間撹拌した。粗製混合物を留去により乾燥し、分取HPLC-MSによって精製した。
収率: 28%
1H NMR (D6-DMSO):0.96 (s, 9H); 3.84 (s, 2H); 7.26 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.62 (d, 2H); 8.06 (d, 2H); 10.00 (s, 1H); 12.44 (br, 1H)。
【０１５０】
＜薬理試験＞
本発明の化合物について以下の方法に従って試験を行った。
【０１５１】
（A2A有効性試験）
A2a受容体をコードするヒトcDNAのクローニング。
【０１５２】
ヒト胎児脳RNA(Clonetech社)をランダムプライマーを用いて逆転写することにより、cDNAを得た。引き続き、前記cDNAを鋳型とし、そしてオリゴヌクレオチドTTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTCおよびTTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATCをプライマーとして、増幅のためのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を行った。増幅は、54℃のアニ−リング温度でPfuポリメラーゼ(Stratagene社, 製造者の推奨に従った)を用いて行った。反応混合物をアガロースゲル電気泳動により解析し、1.2 kbのバンドを切り出してDNAを溶出させた。溶出したDNAを制限酵素MluIおよびXbaIで消化し、同一の酵素で切断したベクター、pCIneoにライゲーションした。DNAを単離し、塩基配列を確認した。CHO細胞を、A2a受容体を発現しているpCIneoクローンでトランスフェクトし、5 mg/mlまたは10mg/mlのG418の存在下で2〜3週間培養した後に、前記プラスミドが安定に組み込まれた細胞を単離した。
【０１５３】
上述のA2A受容体でトランスフェクトしたCHO細胞を、10%のFCS、1%のグルタミンおよび1%のペニシリン／ストレプトマイシンおよび1 mg/mLのG418を加えたF12培地 (kaighs改変, Life technologies社)で培養した。  
【０１５４】
試験を実施する24時間前に、10000細胞／ウェルを、costar社の96ウェルプレート中のG418を含まない培地に60〜80%コンフルエントになるように播種した。該細胞を、アゴニストの有効性の約80%に相当するNECA (00-9498, 最終濃度75 nM)で刺激した。
【０１５５】
細胞用培地を除去し、細胞を37℃で予め平衡化したPBSで3回洗浄して、10μLのアクセプタービーズ懸濁液、および10μLの試験化合物または標準化合物の溶液(0-10 μM)とともに、25℃の暗所で30分間インキュベート（振とう器上で）した後に、30μlのドナービーズ懸濁液を添加し、さらに60〜120分間暗所でインキュベーションを行った。プレートを製造者の取扱説明書（アルファスクリーン, Perkin Elmer社(Pachard Biosciense)）に従って解析した。
【０１５６】
アクセプタービーズを刺激用緩衝液(5 mM HEPES、pH 7.4のフェノールレッド不含のハンクス平衡塩(Gibco社)における0.1 % BSA)に懸濁した。ドナービーズを製造者の取扱説明書(アルファスクリーン, Perkin Elmer社(Pachard Biosciense))に従って、溶解緩衝液(0.3%のTween 20を加えた刺激用緩衝液およびビオチン化cAMP)に懸濁した。
【０１５７】
データを非線形回帰にあてはめ、IC50およびKi値を以下の方程式：
IC50 = ( [ I ]/ (100/(100-%INH))/(1+([ag]/EC50) 
および
Ki = IC50/(1-[ag]/EC50)
で計算した。
【０１５８】
式中、[ I ]は阻害剤濃度であり、[ag]は試験アゴニスト濃度であり、そしてEC50は最大効果の半分を得るために必要なアゴニスト濃度である。
【０１５９】
（A2A結合試験）
A2A結合試験用の膜画分の調製
昆虫細胞における発現
DNAをコードするヒトA2aをpCIneoコンストラクトからMluIおよびXbaIによって切り出し、XbaIおよびBssHIIで切断したpFASTBAC2ベクターへのサブクローニングを行った。挿入断片をBac-to-Bac(R)システム(Invitrogen社)を用いてバキュロベクターに再び組み込んだ。バキュロウイルスの増殖および単離は販売者（Invitrogen社）による記載のとおりに行った。High Five細胞(Invitrogen社)を27℃において浮遊状態（in suspension）で1*106の濃度まで培養し、0.5のMOIで感染させた。細胞を感染の72時間後に回収し、膜画分を調製した。
【０１６０】
A2A受容体を発現するHigh Five細胞を、ウルトラタラックスホモジナイザー（ultra Turrax homogenisator）を用いて50 mMのtris-緩衝液（pH7.4）中で均質化した。膜画分を0.6 mg/mlの濃度に希釈し、膜懸濁液1 mlあたり2Uのアデノシンデアミナーゼ（Roche社）を添加した。溶液は使用する前に37℃で30分間プレインキュベーションを行った。
【０１６１】
A2A結合試験：
結合試験を96フェルの平底プレートで行い、1ウェルあたり10.6μgのタンパク質を、標準化合物または試験化合物の溶液（最終濃度0〜10 μM）および1 nMの最終濃度の3H-ZM241385（Tocris社からのR1036）と混合することにより開始した。全ての試験化合物をDMSO-ストック(2 mMまたは10 mM)から50 nMのトリス緩衝液に希釈した。反応液(最終容量= 200 μL)を25℃で30分間インキュベートし、ユニフィルター-GF/B上で水を用いて洗浄した。フェルターを20分間（37℃）乾燥し、35 μlのMicroscient-0またはOptiphase supermixを添加して、Triluxカウンターで1分間計測した。
【０１６２】
データを非線形回帰にあてはめ、IC50およびKi値を以下の方程式：
IC50 = ( [ I ]/ (100/(100-%INH))/(1+([L]/KD)
および
Ki = IC50/(1-[L]/KD)
で計算した。
【０１６３】
式中、[ I ]は阻害剤濃度であり、[L]およびKDはそれぞれ放射性追跡子の濃度および解離平衡定数である。
【０１６４】
本発明の例示した化合物1〜119は、530 nM以下のヒトA2A結合親和性(Ki)を有するA2A受容体アンタゴニストである。
【０１６５】
＜製剤化実施例＞
本発明の医薬製剤は、本技術分野における慣用の方法により製造することができる。
【０１６６】
例えば：錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、引き続いて該混合物を慣用の打錠機で圧縮することにより製造することができる。アジュバントまたは希釈剤の例には、コーンスターチ、ポテトスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。前記の目的のために通常使用されるその他のアジュバントまたは添加剤、例えば着色剤、香味剤（flavourings）、保存剤等も、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【０１６７】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶液、好ましくは滅菌水の一部分に溶解させ、該溶液を所望の容量に調節し、該溶液を滅菌して適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。本技術分野において通常使用される適当な添加剤、例えば等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を添加することができる。
【０１６８】
本発明の製剤化のための典型的な処方例は以下のとおりである。
1)    遊離塩基として計算して5.0 mgの本発明の化合物を含む錠剤：
化合物１                              5.0 mg
ラクトース                            60 mg
トウモロコシ澱粉                      30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース          2.4 mg
微晶質セルロース                      19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA   2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム              0.84 mg
2)    遊離塩基として計算して0.5 mgの本発明の化合物を含む錠剤： 
化合物１                              0.5 mg
ラクトース                            46.9 mg
トウモロコシ澱粉                      23.5 mg
ポビドン                              1.8 mg
微晶質セルロース                      14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA   1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム              0.63 mg
3)    １ミリリットルあたり以下を含むシロップ剤：
化合物１                              25 mg
ソルビトール                          500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース          15 mg
グリセロール                          50 mg
メチル-パラベン                       1 mg
プロピル-パラベン                     0.1 mg
エタノール                            0.005 mL
フレーバー                            0.05 mg
サッカリンナトリウム                  0.5 mg
水で1 mLに
4)    1ミリリットルあたり以下を含む注射用溶液：
化合物1                               0.5 mg
ソルビトール                          5.1 mg
酢酸                                  0.05 mg
サッカリンナトリウム                  0.5 mg
水で1 mLに
【国際調査報告】
2007509083.tif 000007
2007509083.tif 000008
2007509083.tif 000009