(57)【要約】  式（７）の化合物の調製方法であって（式（７）中、Ｒ１はアルキル基を表し；Ｒ２はアリール基を表し；Ｒ３は、水素、保護基、またはアルキル基を表し；Ｒ４は、水素、保護基、またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５はアルキル基である）：ａ）式（１）の化合物（式（１）中、Ｙはハロ基を表し；Ｐ１は水素または保護基を表し、Ｗは＝Ｏまたは−ＯＰ２を表し、Ｐ２は水素または保護基を表す）をヒドロキシル化して、式（２）の化合物を得るステップと、ｂ）式（２）の化合物を酸化して、式（３）の化合物を得るステップと、ｃ）式（３）の化合物を式（４）の化合物（式（４）中、Ｒ３は、保護基またはアルキル基を表し；Ｒ４は保護基またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５はアルキル基であり；Ｒ６は（ＰＲ７Ｒ８）＋Ｘ−またはＰ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８を表し、Ｘは陰イオンであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基である）とカップリングさせて、式（５）の化合物（式（５）中、Ｒ３は保護基、またはアルキル基を表し；Ｒ４は保護基またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５はアルキル基である）を得るステップと、ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、任意のＰ２保護基を除去し、式（５）の化合物を酸化して、式（６）の化合物を得るステップと、ｅ）Ｗが＝Ｏの場合の式（５）の化合物、または式（６）の化合物に対して開環反応を行い、任意のＰ１保護基を除去し、場合により任意の追加の保護基を除去して、式（７）の化合物を得るステップとを含む方法が提供される。
2007530521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（７）の化合物の調製方法であって、
【化１】
2007530521.tif 000017
（上式中、
Ｒ１は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し；
Ｒ２は、アリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、水素、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；
Ｒ４は、水素、保護基、またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基である）、
ａ）以下の式（１）の化合物：
【化２】
2007530521.tif 000018
（上式中、Ｙは、ハロ基、好ましくはＣｌまたはＢｒを表し；Ｐ１は、水素または保護基を表し、Ｗは、＝Ｏまたは−ＯＰ２を表し、Ｐ２は、水素または保護基を表す）
をヒドロキシル化して、以下の式（２）の化合物：
【化３】
2007530521.tif 000019
を得るステップと、
ｂ）前記式（２）の化合物を酸化して、以下の式（３）の化合物：
【化４】
2007530521.tif 000020
を得るステップと、
ｃ）前記式（３）の化合物を以下の式（４）の化合物：
【化５】
2007530521.tif 000021
（上式中、Ｒ３は、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；Ｒ４は、保護基またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基であり；Ｒ６は、（ＰＲ７Ｒ８）＋Ｘ−またはＰ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８を表し、Ｘは陰イオンであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である）
とカップリングさせて、以下の式（５）の化合物：
【化６】
2007530521.tif 000022
（上式中、Ｒ３は、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；Ｒ４は、保護基またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基である）
を得るステップと、
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、任意のＰ２保護基を除去し、前記式（５）の化合物を酸化して、以下の式（６）の化合物：
【化７】
2007530521.tif 000023
を得るステップと、
ｅ）Ｗが＝Ｏの場合の前記式（５）の化合物、または前記式（６）の化合物に対して開環反応を行い、任意のＰ１保護基を除去し、場合により任意の追加の保護基を除去して、式（７）の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２】
以下の式（２）の化合物の調製方法であって、
【化８】
2007530521.tif 000024
以下の式（１）の化合物：
【化９】
2007530521.tif 000025
（上式中、Ｙは、ハロ基、好ましくはＣｌまたはＢｒを表し；Ｐ１は、水素または保護基を表し、Ｗは、＝Ｏまたは−ＯＰ２を表し、Ｐ２は、水素または保護基を表す）
をヒドロキシル化するステップを含む方法。
【請求項３】
以下の式（３）の化合物の調製方法であって、
【化１０】
2007530521.tif 000026
以下の式（２）の化合物：
【化１１】
2007530521.tif 000027
を酸化するステップを含む方法
（上式中、Ｐ１は、水素または保護基を表し、Ｗは、＝Ｏまたは−ＯＰ２を表し、Ｐ２は、水素または保護基を表す）。
【請求項４】
以下の式（５）の化合物の調製方法であって、
【化１２】
2007530521.tif 000028
以下の式（３）の化合物：
【化１３】
2007530521.tif 000029
を、以下の式（４）の化合物：
【化１４】
2007530521.tif 000030
とカップリングさせるステップを含む方法
（上式中、
Ｒ１は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し；
Ｒ２は、アリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；
Ｒ４は、保護基、またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基であり；
Ｒ６は、（ＰＲ７Ｒ８）＋Ｘ−またはＰ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８を表し、Ｘは陰イオンであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基、好ましくはフェニル基であり、
Ｐ２は、水素または保護基を表し；
Ｗは、＝Ｏまたは−ＯＰ２を表し、Ｐ２は、水素または保護基を表す）。
【請求項５】
以下の式（５）の化合物：
【化１５】
2007530521.tif 000031
（上式中、
Ｒ１は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し；
Ｒ２は、アリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、水素、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；
Ｒ４は、保護基、またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基であり；
Ｐ１は、水素または保護基を表し；
Ｗは、＝Ｏまたは−ＯＰ２を表し、Ｐ２は、水素または保護基を表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチン類、特にロスバスタチンの調製に有用な方法および中間化合物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明によると、以下の式（７）の化合物の調製方法であって、
【化１】
2007530521.tif 000003
（上式中、
Ｒ１は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し；
Ｒ２は、アリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、水素、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；
Ｒ４は、水素、保護基、またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基である）、
ａ）以下の式（１）の化合物：
【化２】
2007530521.tif 000004
（上式中、Ｙは、ハロ基、好ましくはＣｌまたはＢｒを表し；Ｐ１は、水素または保護基を表し、Ｗは、＝Ｏまたは−ＯＰ２を表し、Ｐ２は、水素または保護基を表す）
をヒドロキシル化して、以下の式（２）の化合物：
【化３】
2007530521.tif 000005
を得るステップと、
ｂ）式（２）の化合物を酸化して、以下の式（３）の化合物：
【化４】
2007530521.tif 000006
を得るステップと、
ｃ）式（３）の化合物を以下の式（４）の化合物：
【化５】
2007530521.tif 000007
（上式中、Ｒ３は、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；Ｒ４は、保護基またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基であり；Ｒ６は、（ＰＲ７Ｒ８）＋Ｘ−またはＰ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８を表し、Ｘは陰イオンであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である）
とカップリングさせて、以下の式（５）の化合物：
【化６】
2007530521.tif 000008
（上式中、Ｒ３は、保護基、またはアルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基を表し；Ｒ４は、保護基またはＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、アルキル基、たとえばＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル基である）
を得るステップと、
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、任意のＰ２保護基を除去し、式（５）の化合物を酸化して、以下の式（６）の化合物：
【化７】
2007530521.tif 000009
を得るステップと、
ｅ）Ｗが＝Ｏの場合の式（５）の化合物、または式（６）の化合物に対して開環反応を行い、任意のＰ１保護基を除去し、場合により任意の追加の保護基を除去して、式（７）の化合物を得るステップとを含む方法が提供される。
【０００３】
ステップ（ｅ）において、任意のＰ１保護基および任意の追加の保護基は、個別に、または同時に、式（５）または（６）の化合物の開環前、開環中、または開環後に除去することができる。
【０００４】
好ましくは、ステップ（ａ）〜（ｃ）において、式（１）、（２）、（３）、および（５）の化合物でＷがＯＰ２である。
【０００５】
Ｐ１およびＰ２で表すことができる保護基としてはアルコール保護基が挙げられ、その例は当分野において周知である。特定の例としては、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、およびメチル基、ならびにそれらの場合により置換されたものが挙げられる。置換基は、好都合には、保護基の導入または除去のしやすさを調整するために使用することができる。好ましい保護基は、シリル基、たとえばトリアリールシリル基、特にトリアルキルシリル基である。特に好ましい例は、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、およびｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【０００６】
Ｐ１およびＰ２で表すことができる保護基は、同種の場合も異種の場合もある。保護基Ｐ１とＰ２とが異なる場合には、好都合なことに、Ｐ１またはＰ２の一方のみを選択的に除去することができる。好ましくは、保護基Ｐ１とＰ２とが異なり、Ｐ１がテトラヒドロピラニル基、ベンジル基、またはシリル基であり、Ｐ２がメチル基である。より好ましくは、保護基Ｐ１とＰ２とが異なる場合、Ｐ１がベンジル基、またはシリル基であり、Ｐ２がメチル基である。
【０００７】
Ｒ３およびＲ４で表すことできる保護基としては、アミン保護基が挙げられ、その例は当分野において周知である。特定の例としては、ベンジル基、カルバメート類（ＣＢＺ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなど）、ホスフェート基、チオホスフェート基、シリル基が挙げられ、Ｒ３とＲ４とを合わせたものが１つの保護基となる場合にはイミン基が挙げられる。
【０００８】
式（１）の化合物のヒドロキシル化は、ハロ基をヒドロキシド源で置換するための当分野において周知の方法によって実施することができる。好ましくは、この方法は、式（１）の化合物をヒドロキシド源と接触させることを含む。ヒドロキシド源としては、水酸化物塩、特に、アンモニウムまたはアルカリ金属の水酸化物、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、ならびに、Ｎ−メチルプリロリジノン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、ＨＭＰＡ、Ａｌ２Ｏ３、ＣａＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＫＯ２／１８−クラウン−６などの塩基性媒体の存在下の水などの種々の水性媒体、ＡｇＮＯ３またはＡｇ２Ｏなどの銀塩、あるいは過安息香酸などの酸化剤が挙げられる。特に好ましい方法は、ジメチルスルホキシド溶媒の存在下、たとえば約５０℃の温度において、式（１）の化合物を５モル当量のＫＯＨと接触させることを含む。
【０００９】
あるいは、ヒドロキシル化は、最初に、場合により銀塩の存在下、ハロゲンをアセテート、トリフレート、またはサルフェートなどの遊離基で置換し、次にこの脱離基をヒドロキシド源で置換することによって行うこともできる。特に好ましい方法は、ジメチルホルムアミド溶媒および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下、たとえば約１００℃の温度において、式（１）の化合物を３モル当量ＮａＯＡｃと接触させ、得られたアセチル化合物を単離し、メタノール溶媒の存在下、たとえば約０℃の温度において炭酸カリウムと接触させることを含む。
【００１０】
式（２）の化合物の酸化は、アルコールの酸化のための当分野において既知の酸化系、特に第１級アルコールの酸化のための当分野において既知の酸化系を使用して実施することができる。例としては、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン、臭素、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、または種々の金属系酸化、たとえばフェチゾン（Ｆｅｔｉｚｏｎ）試薬、マンガネート系試薬、およびクロメート系試薬、たとえばコリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）試薬を使用した酸化が挙げられる。スワーン酸化が好ましい。スワーン酸化が使用される場合、好ましい条件は、ジクロロメタン、またはジクロロメタン／ＴＨＦ混合物などの溶媒中、０〜−１００℃、好ましくは−５０〜−８０℃などの低温における、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリルまたは臭素との使用を含む。好ましくは、−３０〜−８０℃などの低温で試薬を加え、続いて全ての試薬を一度に加え、その反応混合物を１５〜２０℃まで加温する。
【００１１】
あるいは、たとえば、ジメチルスルホキシドおよび酸受容体で処理することによって、式（１）の化合物から式（３）の化合物を直接得ることができる。
【００１２】
式（３）の化合物と式（４）の化合物とのカップリングは、式（４）の化合物のカップリングに対応する、国際公開第０１／８５７０２号に記載の条件と類似の条件を使用することができる。あるいは、式（３）および（４）の化合物を、トルエンまたはシクロヘキサン、あるいはそれらの混合物などの炭化水素溶媒中で還流させ、続いてＨＣｌ水溶液などの水性の酸と接触させることを含む条件を使用することができる。
【００１３】
Ｒ７およびＲ８で表すことができるアルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基としては、Ｃ１〜６アルキル基、たとえばメチル基およびエチル基、Ｃ６〜１２アリール基、たとえばフェニル、トリル、またはナフチル、Ｃ１〜６アルコキシ基、たとえばエトキシ基、ならびにＣ６〜１２アリールオキシ基、たとえばフェノキシ基が挙げられる。
【００１４】
Ｘで表すことができる陰イオンとしては、ハロゲン化物が挙げられる。
【００１５】
Ｒ６は好ましくはＰ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８であり、式中のＲ７およびＲ８はそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である。
【００１６】
ＷがＯＰ２を表す場合、所与の保護基を除去するための当分野において既知の方法によって、保護基を除去してヒドロキシ基を形成することができる。たとえば、シリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン源と接触させることによって除去することができる。
【００１７】
Ｗが−ＯＰ２を表す場合の化合物の脱保護によって形成される化合物の酸化には、ピラノールをピラノンに酸化するための当分野において既知の条件を使用することができ、たとえば、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨより出版される「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，第２版（１９９９）ｐ１６７０（この記載内容が参照により本明細書に組み入れられる）に記載の条件が挙げられる。好ましい酸化系としては、Ａｇ２ＣＯ３／セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）、特にセライトＪ２、臭素、またはスワーンが挙げられる。
【００１８】
Ｗが＝Ｏを表す場合の式（５）の化合物または式（６）の化合物の開環には、ピラノンの開環のための当分野において既知の条件を使用することができる。好ましくは、水酸化ナトリウムまたは酸化カルシウムなどと接触させることによって開環が行われる。好都合には、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物などの極性溶媒が使用される。
【００１９】
残りの保護基は、所与の保護基を除去するための当分野において既知の方法によって除去することができる。たとえば、シリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン源と接触させることによって除去することができ、ベンジル基は、ＴＭＳＩによる処理、または選択的水素化条件下で除去することができる。
【００２０】
式（２）、（３）、および（５）の化合物は、酸化（Ｗが−ＯＨを表す場合）、あるいは脱保護および酸化（Ｗが−Ｏ−保護基を表す場合）によって、Ｗが＝Ｏを表す対応する化合物を形成することもできることも理解されたい。
【００２１】
好ましい式（１）の化合物は、次式の化合物である：
【化８】
2007530521.tif 000010
（上式中、Ｗ、Ｐ１、およびＹは前述の通りである）。
【００２２】
好ましい式（２）の化合物は、次式の化合物である：
【化９】
2007530521.tif 000011
（上式中、ＷおよびＰ１は前述の通りである）。
【００２３】
好ましい式（３）の化合物は、次式の化合物である：
【化１０】
2007530521.tif 000012
（上式中、ＷおよびＰ１は前述の通りである）。
【００２４】
好ましい式（５）の化合物は、次式の化合物である：
【化１１】
2007530521.tif 000013
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、およびＰ１は前述の通りである）。
【００２５】
好ましい式（６）の化合物は、次式の化合物である：
【化１２】
2007530521.tif 000014
（上式中、Ｒ１およびＲ２は前述の通りである）。
【００２６】
好ましい式（７）の化合物は、次式の化合物である：
【化１３】
2007530521.tif 000015
（上式中、Ｒ１およびＲ２は前述の通りである）。
【００２７】
好都合には、式（７）の化合物は、薬学的に許容される塩、特にそれらのカルシウム塩に転化される（たとえば国際公開第０１／６０８０４号）。
【００２８】
好都合には、式（４）の化合物は、国際公開第００／４９０１４号および国際公開第０１／８５７０２号に記載の方法によって調製される。特に好ましい式（４）の化合物は次式の化合物である：
【化１４】
2007530521.tif 000016
【００２９】
好都合には、式（１）の化合物は、たとえば、米国特許第５，７９５，７４９号に記載の方法を使用して、酵素触媒によるアセトアルデヒドと２−ハロアセトアルデヒドとの縮合によって調製される。
【００３０】
式（２）および（３）の化合物、ならびにＷがＯＰ２である場合の式（５）の化合物も、本発明のさらなる態様を構成している。
【００３１】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例１】
【００３２】
Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝Ｈ、およびＷ＝−ＯＰ２であり、Ｐ２＝Ｍｅである場合の式１の化合物である、クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール）の調製
未精製クロロラクトール（１５ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解させ、０．１ｍｌの硫酸の存在下、４０℃で２時間加熱する。この溶媒を回転蒸発によって除去すると、暗褐色の流動性油として生成物が得られた。この生成物をＤＣＭ中に溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この溶媒を回転蒸発によって除去すると、暗褐色の流動性油として生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、アノマー混合物を含有する（１６．１ｇ）を得た。ｍ／ｚ１７９、１４９、および１１３；１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３．６〜３．７（ｍ  ２Ｈ）、４．１（ｍ  １Ｈ）、１．５〜１．６（ｍ  ２Ｈ）、４．０（ｍ  １Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ  ２Ｈ）、４．９（ｍ  １Ｈ）、３．３および３．５（ｓ  ３Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３２、３６，４５、５５および５６、６４、６５、９４。
【実施例２】
【００３３】
Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝Ｂｎ、およびＷ＝−ＯＰ２であり、Ｐ２＝Ｍｅである場合の式１の化合物である、Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）の調製
クロロラクトールメチルアセタール（１ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させて、室温のＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．３３ｇ、鉱油中６０％）に加えた。臭化ベンジル（１．９ｇ）を滴下し、全体を８０℃で２時間加熱した。メタノール（２ｍｌ）を加え、この全体をＤＣＭ／水の間で分配し、次に水で洗浄した。この有機相を乾燥させ、その溶媒を回転蒸発によって除去すると、アノマー混合物を含有する橙色の流動性油（２．１ｇ）が得られた。ｍ／ｚ２７０；２３８；２０３；１３２；９１；１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．６〜２．０（ｍ  ４Ｈ）、３．４および３．５（ｓ  ３Ｈ）、３．６（ｍ  ２Ｈ）、３．８（ｍ  １Ｈ）、４．０（ｍ  １Ｈ）、４．５（ｍ  ２Ｈ）、４．７（ｍ  １Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ  ５Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３２および３３、４６、５５および５６、５８、６６、７４、９６および９８、１２８〜１３１。
【実施例３】
【００３４】
Ｐ１＝ＢｎおよびＷ＝−ＯＰ２であり、Ｐ２＝Ｍｅである場合の式２の化合物である、ヒドロキシ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール）の調製
アセテート中間体の調製：
乾燥窒素をフラッシングした３リットルの３口丸底フラスコ中で、上記のＯ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（３０ｇ）を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（７５６ｍｌ）に加えた。無水酢酸テトラブチルアンモニウム（１０２．５７ｇ）もこの溶液に加えた。次に、この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。その反応混合物から定期的にサンプルを採取し、ｔｌｃおよびｇｃ／ｍｓによって直接分析した。
【００３５】
黒色溶液を次に水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５００ｍｌ）で抽出した。その上部有機層をまとめたものを、水（３×１５００ｍｌ）で洗浄した。その水性部分は、この時点では生成物を含有しないことが示された。次に層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去すると、アノマー混合物を含有する黒色流動性油（３１ｇ、９５％）が得られた。１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．４〜１．８（ｍ  ４Ｈ）、２．０〜２．１（二重線  ｓ、３Ｈ）、３．４および３．５（ｓ  ３Ｈ）、３．８（ｍ  １Ｈ）、４．０（ｍ  １Ｈ）、４．１（ｍ  ２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ  １Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ２０．８；３０〜３５；５５および５６；５７および６４；６６および６８；６９および７２；７０および７１；９８および９９；１２７〜１２８および１３８；１７０．５；ｍ／ｚ２９３、２６２、２２１、２０３、１５６、９１、および４３。
【００３６】
アセテート中間体からのアルコールの調製：
乾燥窒素をフラッシングした５０ｍｌの３口丸底フラスコ中で、上記のＯ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタールアセテート（２ｇ）を、無水炭酸カリウム（１ｇ）を含有する乾燥メタノール（１０ｍｌ）中に加えた。得られた懸濁液を２０℃で３０分間撹拌した。Ｇ．Ｃ．／Ｍ．Ｓ．により、アセテートが完全にアルコールに転化したことが示された。固形分を濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、アノマー混合物を含有する暗褐色の流動性油（１．６ｇ、９３％）が得られた。１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．４〜１．８（ｍ  ４Ｈ）、３．４および３．５（ｓ  ３Ｈ）、３．８（ｍ  １Ｈ）、３．９（ｍ  １Ｈ）、４．０（ｍ  ２Ｈ）、４．５（ｍ  ２Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ  １Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３０〜３８；５５および５６；６５および６６；６５および６９；７０および７１；７２および７３；９９および１００；１２８および１４０；ｍ／ｚ２５２、２２１、１８９、１６３、１１４、および９１。
【実施例４】
【００３７】
Ｐ１＝ＢｎおよびＷ＝−ＯＰ２であり、Ｐ２＝Ｍｅである場合の式３の化合物である、ホルミル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバアルデヒドの調製
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のデス−マーチンペルヨージナン試薬（１．９１ｇ）を、乾燥窒素をパージした１０００ｍｌの丸底フラスコに投入した。上記ヒドロキシ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（１．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、２０℃の上記デス−マーチンペルヨージナン試薬に加えた。次に、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応をｔｌｃによって監視した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈して、過剰の試薬を沈殿させた。懸濁液を次に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。次に、上部の有機層を水（２５０ｍｌ）で洗浄した。次に、上部の有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去すると、アノマー混合物として暗色の流動性油（０．８ｇ）が得られた。
【００３８】
１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．６〜１．９（ｍ  ４Ｈ）、３．３および３．５（ｓ  ３Ｈ）、３．７（ｍ  １Ｈ）、３．８（ｍ  １Ｈ）、４．４（ｍ  ２Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ  １Ｈ）、７．２〜８．１（ｍ、５Ｈ）、９．６〜９．７（２×  ｓ、１Ｈ）。
【００３９】
１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３０〜３８；５５および５６；６５および６６；６５および６９；７０および７１；９９および１００；１２８および１４０；２０１。
【００４０】
ｍ／ｚ  ２５０、２２１、１８９、１６３、１４３、１１７、および９１。
【００４１】
あるいは、以下の例に示すようにスワーン酸化を行うことができる：
ジクロロメタン（４ｃｍ３）中の塩化オキサリル（０．０３７ｃｍ３、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で撹拌しながら、−７８℃まで冷却し、およびＤＭＳＯを１回で加えた。ジクロロメタン（１ｃｍ３）中の上記アルコール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記反応混合物に加え、その反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．２７２ｃｍ３、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で２５分間撹拌し、単離および精製を行わずに直ちに使用した。Ｔｌｃ  ｒｆ  ０．４０  酢酸エチル：ヘキサン（１：１）、２，４−ジニトロフェニルヒドラジン染色により橙色のスポット。
【実施例５】
【００４２】
Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＳＯ２Ｍｅ、Ｐ１＝Ｂｚ、およびＷ＝−ＯＰ２であり、Ｐ２＝Ｍｅである場合の式５の化合物である、ピリミジル−エテニル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの調製
最初に、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＳＯ２Ｍｅ、およびＲ６＝ＰＯ（Ｐｈ）２である式４の化合物０．２１ｇを１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、−６０℃まで冷却し、次に０．２ｍｌのナトリウムヘキサメチルジシラジドの２Ｍ溶液を加えることによって、ピリミジル−エテニル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールを得た。２０分後、−３０℃において、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０．１ｇのホルミル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの溶液を加えた。次に、この反応混合物をこの温度で８時間維持し、ｔｌｃで監視した。反応混合物を２０℃までゆっくりと加温した。次に氷酢酸（５ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。水（５ｍｌ）も混合物に加えた。次に溶媒を減圧下で除去し、トルエン（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で再構成させた。次に、上部有機層を分離し、続いて水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層をまとめたものを乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、異性体混合物を含有する油が得られ、これはクロマトグラフィーによって精製すること可能である。所望の生成物について一時的にＮＭＲによる帰属を行った。
【００４３】
１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．２（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ  ４Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．２および３．５（２×ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ  １Ｈ）、３．８（ｍ  １Ｈ）、４．２（ｍ  １Ｈ）、４．４（ｍ  ２Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ  １Ｈ）、５．３５（ｄｄ、１Ｈ）、５．８５〜６．７（ｄ、１Ｈ）、７．１〜８．１（ｍ、９Ｈ）。
【実施例６】
【００４４】
Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＳＯ２Ｍｅ、Ｐ１＝Ｈ、およびＷ＝−ＯＰ２であり、Ｐ２＝Ｍｅである式５の化合物である、ピリミジル−エテニル−ＯＨ−ラクトールメチルアセタール（ロスバスタチンラクトール−ＯＭｅ）の調製
ピリミジル−エテニル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールとＴＭＳＩとの反応によって、ピリミジル−エテニル−ＯＨ−ラクトールメチルアセタールを得ることができる。
【実施例７】
【００４５】
Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＳＯ２Ｍｅ、Ｐ１＝Ｈ、およびＷ＝−ＯＰ２であり、Ｐ２＝Ｈである式５の化合物である、ピリミジル−エテニル−ＯＨ−ラクトール（ロスバスタチンラクトール）の調製
ピリミジル−エテニル−ＯＨ−ラクトールメチルアセタールを、メタノール中の０．１ＮのＨＣｌで処理することによって、ピリミジル−エテニル−ＯＨ−ラクトールを得ることができる。
【実施例８】
【００４６】
Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＳＯ２Ｍｅ、Ｐ１＝Ｈである式６の化合物であるラクトンの調製
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の上記ピリミジル−エテニル−ＯＨ−ラクトール（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、デス−マーチンペルヨージナン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に加え、室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍの水酸化ナトリウムとジエチルエーテルとの間で分配した。次に、相分離させ、有機相を減圧下で減量すると、未精製の生成物油が得られた。
【実施例９】
【００４７】
Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＳＯ２Ｍｅである式７の化合物である、ロスバスタチンの調製（ラクトンの加水分解）
上記ラクトン（１．１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解させた。水（２ｍｌ）およびＣａ（ＯＨ）２（０．１５ｇ）を加え、懸濁液を６０℃で３時間加熱した。さらに１０ｍｌの温水を加え、その混合物を室温までゆっくりと冷却した。形成された沈殿物を濾取し、乾燥させると、ロスバスタチンカルシウム塩が得られた。この物質は、混融点、ＮＭＲ、および質量分析によると、信頼できる試料と同一であった。
【国際調査報告】
2007530521.tif 000032
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2007530521.tif 000034
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