(57)【要約】  本発明は新規な薬剤組成物および該薬剤組成物を含んでなる剤形に関する。本発明の薬剤組成物は薬剤および可溶化剤を含んでなる。本発明の薬剤組成物は低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤を用いて使用するために特に有利である。本発明はさらに、該薬剤組成物および剤形の製造方法にも関する。本発明はさらに、該薬剤組成物および剤形の投与を含んでなる処置方法にも関する。
2007517063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）および可溶化剤を含んでなる薬剤組成物。
【請求項２】
トピラメートを薬剤組成物の１１重量％より多く含んでなる請求項１の薬剤組成物。
【請求項３】
トピラメートを薬剤組成物の約２５〜約５５重量％の間で含んでなる請求項２の薬剤組成物。
【請求項４】
可溶化剤が界面活性剤である請求項１の薬剤組成物。
【請求項５】
界面活性剤を薬剤組成物の約１０重量％より多く含んでなる請求項４の薬剤組成物。
【請求項６】
界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、コリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ）１２ＰＦ、コリドン１７ＰＦ、コリドン２５／３０、コリドンＫ９０、ルトロール（ＬＵＴＲＯＬ）Ｆ６８、ルトロールＦ８７、ルトロールＦ１２７、ルトロールＦ１０８、ＭＹＲＪ５２Ｓ、ＭＹＲＪ５３、ＭＹＲＪ５９ＦＬ、ポリビニルピロリドンＫ２９３１、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、スクロースココエート、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１００ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン４ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、またはそれらの混合物から選択される請求項４の薬剤組成物。
【請求項７】
界面活性剤がルトロールＦ１２７、ステアリン酸ポリオキシル４０またはステアリン酸ポリオキシル５０から選択される請求項６の薬剤組成物。
【請求項８】
界面活性剤がルトロールＦ１２７である請求項７の薬剤組成物。
【請求項９】
構造重合体をさらに含んでなる請求項４の薬剤組成物。
【請求項１０】
構造重合体を薬剤組成物の約１〜約９０重量％の間で含んでなる請求項９の薬剤組成物。
【請求項１１】
構造重合体がポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）；ポリ（カルボキシメチルセルロース）、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、生腐食性構造重合体、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ジリトール、またはそれらの混合物から選択される請求項１０の薬剤組成物。
【請求項１２】
構造重合体がマルトリン（ＭＡＬＴＲＩＮ）Ｍ１００、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ）Ｎ１０またはポリオックスＮ８０から選択される請求項１１の薬剤組成物。
【請求項１３】
構造重合体がポリオックスＮ８０である請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項４の薬剤組成物を含んでなる剤形。
【請求項１５】
請求項４の薬剤組成物と浸透性重合体を含んでなる押し出し層とを含んでなる芯；芯を取り囲む半透過性壁、並びに薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィスを含んでなる剤形。
【請求項１６】
芯がトピラメートおよび界面活性剤を含んでなる第二の薬剤組成物をさらに含んでなる請求項１５の剤形。
【請求項１７】
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯であって、第一および第二の薬剤組成物の各々がトピラメートおよび独立して選択された可溶化剤を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形。
【請求項１８】
第一の薬剤組成物中のトピラメートの濃度が第二の薬剤組成物中のトピラメートの濃度より低い請求項１７の剤形。
【請求項１９】
実質的に上昇する放出速度を与える請求項１７の剤形。
【請求項２０】
実質的に上昇する薬品血漿濃度を与える請求項１７の剤形。
【請求項２１】
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形であって、第一の薬剤組成物が約２５〜約４０重量％の間のトピラメートおよび約２５〜約５０重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約３０〜約５０重量％の間のトピラメートおよび約４５〜約６０重量％の間の界面活性剤を含んでなる剤形。
【請求項２２】
第一の薬剤組成物が約１０〜約３５重量％の間の構造重合体をさらに含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約０〜約１０重量％の間の構造重合体をさらに含んでなる請求項２１の剤形。
【請求項２３】
第一および第二の両者の薬剤組成物中の界面活性剤がルトロールＦ１２７でありそして第一および第二の両者の薬剤組成物中の構造重合体がポリオックスＮ８０である請求項２２の剤形。
【請求項２４】
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形であって、第一の薬剤組成物が約５〜約２５重量％の間のトピラメートおよび約１〜約３５重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約１０〜約２５重量％の間のトピラメートおよび約１０〜約３５重量％の間の界面活性剤を含んでなる剤形。
【請求項２５】
第一の薬剤組成物が約７５〜約９５重量％の間の構造重合体をさらに含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約６５〜約８０重量％の間の構造重合体をさらに含んでなる請求項２４の剤形。
【請求項２６】
トピラメートが微小化されている請求項４の薬剤組成物。
【請求項２７】
界面活性剤が微小化されている請求項４の薬剤組成物。
【請求項２８】
患者に請求項４の薬剤組成物を投与することを含んでなる、それを必要とする患者において、癲癇、片頭痛、緑内障、眼科疾患、糖尿病性網膜症、本態性振戦、非静止四肢症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｉｍｂ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、糖尿病性皮膚病変、群発性頭痛、神経痛、神経障害的疼痛、糖尿病性神経障害、血液グルコース水準上昇、血圧上昇、脂質上昇、双極性疾患、認知症、鬱病、精神病、躁病、不安症、統合失調症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動抑制疾患、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫疾患、慢性神経変性疾患、急性神経変性、睡眠時無呼吸症および睡眠疾患よりなる群から選択される疾患の処置または外傷治癒の促進方法。
【請求項２９】
疾患が癲癇、片頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚病変、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、血液グルコース水準上昇および血圧上昇よりなる群から選択される請求項２８の方法。
【請求項３０】
患者に請求項１７の薬剤組成物を投与することを含んでなる、それを必要とする患者において、癲癇、片頭痛、緑内障、眼科疾患、糖尿病性網膜症、本態性振戦、非静止四肢症候群、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、糖尿病性皮膚病変、群発性頭痛、神経痛、神経障害的疼痛、糖尿病性神経障害、血液グルコース水準上昇、血圧上昇、脂質上昇、双極性疾患、認知症、鬱病、精神病、躁病、不安症、統合失調症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動抑制疾患、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫疾患、慢性神経変性疾患、急性神経変性、睡眠時無呼吸症および睡眠疾患よりなる群から選択される疾患の処置または外傷治癒の促進方法。
【請求項３１】
疾患が癲癇、片頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚病変、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、血液グルコース水準上昇および血圧上昇よりなる群から選択される請求項３０の方法。
【請求項３２】
界面活性剤対トピラメートの比が約１．３〜約２．７の範囲内にある請求項４の組成物。
【請求項３３】
界面活性剤対トピラメートの比が約１．５〜約２．５の範囲内にある請求項３２の組成物。
【請求項３４】
界面活性剤対トピラメートの比が約１．８〜約２．２の範囲内にある請求項３３の組成物。
【請求項３５】
界面活性剤対トピラメートの比が約０．１：１〜約３：１の範囲内にある請求項４の組成物。
【請求項３６】
界面活性剤対トピラメートの比が約０．２５：１〜約２．５：１の範囲内にある請求項３５の組成物。
【請求項３７】
界面活性剤対トピラメートの比が約０．５：１〜約２：１の範囲内にある請求項３６の組成物。
【請求項３８】
界面活性剤対トピラメートの比が約１：１〜約２：１の範囲内にある請求項３７の組成物。
【請求項３９】
界面活性剤対トピラメートの比が約１．５：１〜約２：１の範囲内にある請求項３８の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することによりその全体が本発明の内容となる２００３年１２月２９日に出願された米国暫定出願第６０／５３３，４５１号の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、薬剤および可溶化剤を含んでなる新規な薬剤組成物に関する。本発明の薬剤組成物は、低い溶解度および／または低い溶解毒度の薬剤を含む使用に特に有利である。本発明はさらに、該薬剤組成物を含有する剤形にも関する。本発明はさらに、本発明の薬剤組成物および剤形の製造方法にも関する。本発明はさらに、それを必要とする患者に本発明の薬剤組成物および／または剤形を投与することを含んでなる処置方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
スルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースとしても知られるスルファミン酸フルクトピラノース誘導体であるトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（特許文献１により詳しく開示されている）は人間の癲癇の臨床試験において単純性および複合性の部分発作並びに二次的な全身発作の処置における同時療法としてまたは単独療法として有効であることが示されており（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）、そして最近では単純性および複合性の部分癲癇のある患者における発作並びに一次または二次的な全身発作のある患者における発作の処置のために米国、欧州および世界中の選択された他の市場において抗−癲癇薬として市販されている。
【０００４】
トピラメートは、水酸化ナトリウムまたは燐酸ナトリウムを含有するアルカリ性溶液中に可溶性であり、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびエタノール中に可溶性である白色の結晶性粉末である。しかしながら、室温におけるトピラメートの水中溶解度は約９．８ｍｇ／ｍｌにすぎない。トピラメートは大量に代謝されずそして大部分が尿を介して排泄される。非特許文献５。
【０００５】
トピラメートの薬物動力学は線状であり、投薬増加に伴い血漿濃度水準において服用量に比例する増加を生ずる。さらに、トピラメート処置は長期間処置において薬品耐性を生ずる患者の徴候が示されなかった。即時放出剤形の経口投与後に、トピラメートは約２時間以内にピーク血漿薬品濃度で急速に吸収される。平均排除半減期は約２１時間である。トピラメートの薬物動力学は食品によっても有意に影響を受けない。癲癇の処置のためには、トパマックス（Ｔｏｐａｍａｘ）（Ｒ）の推奨薬用量は１回または複数回の投薬で４００ｍｍｇ／日である。非特許文献６。成人における癲癇の処置のためには、処置は２５−５０ｍｇ／日の服用量で開始され、薬用量は毎週間隔で２５−５０ｍｇの服用量増加分で推奨または有効服用量まで滴定される。
【０００６】
さらに最近では、トピラメートは緑内障および他の眼科疾患（糖尿病性網膜症を包含する）、本態性振戦、非静止四肢症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｉｍｂ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、糖尿病性皮膚病変、群発性頭痛、神経痛、神経障害的疼痛（糖尿病性神経障害を包含する）、血液グルコース水準上昇、血圧上昇、脂質上昇、双極性疾患、認知症、鬱病、精神病、躁病、不安症、統合失調症、強迫疾患（「ＯＣＤ」）、外傷後ストレス疾患（「ＰＴＳＤ」）、注意力不足過活動疾患（「ＡＤＨＤ」）、衝動抑制疾患（大食、過食、物質乱用などを包含する）、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）、喘息、自閉症、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチなどを包含する）、慢性神経変性疾患、急性神経変性、睡眠時無呼吸症および他の睡眠疾患を包含する種々の疾患の処置並びに外傷治癒のために開示されている。
【０００７】
この技術には薬剤の持続または調節放出用の剤形の記載が十分にある。ある種の薬品を送達するための種々の持続放出剤形は既知であるが、薬品および／または送達方式にとって独自の溶解度、溶解速度、代謝工程、吸収、並びに／または他の物理的、化学的および生理的パラメーターのために、必ずしも全ての薬品がこれらの剤形から適切に送達されるわけではない。
【０００８】
高い薬品充填剤形を包含する低溶解度薬品を含有する剤形は、これらのシステムは患者がそれらを飲み込みたくないかまたは飲み込めないほど大きい寸法の錠剤またはカプセル剤を生ずる傾向があるため、調節放出送達技術にとって主な課題である。
【０００９】
界面活性剤を使用する剤形が当該技術で既知である。特許文献２は、コーティングが少なくとも１種の界面活性剤そして好ましくは界面活性剤と疎水性薬品および親油性添加剤との混合物よりなるコーティング粒剤よりなる薬品調剤の使用を記載している。この基質コーティングは急速分散を促進しそして脂質成分の不存在下における薬品の急速な持続的可溶化を与える。親油性添加剤はさらに、インビボで薬品の可溶化を強化するかまたは分散を促進させる。
【００１０】
低い溶解度および／または低い溶解速度を有することにより特徴づけられる薬剤は典型的には複数の分割された剤形で、特に高い薬用量水準で、例えば約１００ｍｇ／日より多いかまたは等しい水準で、投与される。それ故、該低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤の従来の剤形は、特に１日１回投与法に関しては、調節または持続療法に寄与していない。
【００１１】
それ故、低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤、例えばトピラメート、を特に高い薬用量水準で、種々の送達パターンで、患者の飲み込みが容易であり且つ簡便である剤形で送達するための手段に関する要望が残る。
【００１２】
より特に、低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤を用いる長期間にわたる服用量−調節、好ましくは調節放出、療法を提供する薬剤組成物および該薬剤組成物を含んでなる剤形に関する要望が残る。この要望は、投薬間隔を長くするため、好ましくは１日２回の投薬処方を達成するためそして最も好ましくは１日１回の投薬処方を達成するために、長期間にわたるトピラメートまたは他の低い溶解度および／もしくは低い溶解速度の薬剤の調節放出を可能にする有効な投薬方法、剤形および装置に関する要望も包含する。そのような剤形は、送達される薬剤に応じて、薬剤組成物を実質的に０次の放出速度、実質的に上昇する放出速度、または他の混合放出速度で送達するように調合する可能性も有していなければならない。
【００１３】
薬剤組成物がスラリー、懸濁液または溶液として小さい出口オリフィスから膨張可能層の作用により送達される薬品送達装置（すなわち、剤形）は、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０に記載されている。典型的な装置は膨張可能な押し出し層および薬品層を含んでなる錠剤を包含し、その錠剤は出口オリフィスを有する半透膜により取り囲まれている。そのような送達システムは、使用環境に関連するいずれかの影響、例えば送達性能に対する局在化された撹拌条件の影響、をさらに最少にする。ある場合には、錠剤にはサブコートが付与されて使用環境への薬剤組成物の放出を遅らせる。
【００１４】
薬剤組成物が乾燥状態で大きな出口オリフィスから膨張可能層の作用により送達される装置は、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３および特許文献１４に記載されている。引用された特許は、乾燥薬品層組成物を壁により形成された区画から押し出す膨張可能な材料の層を含有する半透過性壁を包含する使用環境への有益剤の送達用の分配器を記載している。装置内の出口オリフィスは壁により形成された区画の内径と実質的に同じ直径である。そのような装置では、薬品層組成物のかなりの領域が使用環境に露呈されて、そのような環境中での撹拌条件を受けうる放出性能をもたらす。
【００１５】
薬剤組成物を使用環境に乾燥状態で大きな出口オリフィスを通して送達する剤形は長期間にわたる薬品の適切な放出を与えうるが、薬品層組成物は使用環境に対して大きな表面積にわたり露呈される。この露呈は、そのような環境内の条件により影響を受ける放出性能特徴をもたらす。より具体的には、例えば上部胃腸管の如き可変的な使用環境乱流への薬品層の露呈はある種の環境では調節するのが難しい薬品の撹拌−依存性放出をもたらしうる。さらに、乾燥状態で例えば胃腸管の下部結腸環境の如き十分量の体の水を欠く半固体環境へ送達するそのような剤形は、高固体分含有量組成物が剤形に大きなオリフィスの部位において付着する傾向があるため、乾燥分配薬剤組成物を環境中に遊離させるのが難しかった。従って、薬品を剤形中の出口オリフィスの比較的小さい寸法と組み合わせた押し出し層の膨張速度の調節により計量できる良く水和されたスラリーまたは懸濁液として放出して送達性能に対する局在化された撹拌条件の影響を最少にすることが有利でありうる。
【００１６】
特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および特許文献２１は、別個の薬品含有錠剤を調節された速度で時間をかけて排出することにより薬品物質を送達する薬品送達システムを開示している。
【００１７】
さらに別の装置は、調節された速度で時間をかけて放出される液体薬品調剤を組み入れる。これらの装置は特許文献２２、特許文献２３および特許文献２４に開示されている。しかしながら、そのような液体の浸透性送達システムは液体調剤中の薬品の濃度、そしてその結果として利用できる薬品充填量において制限される。それ故、低い溶解度の薬品の高い服用量の送達のためには、これらの送達システムは治療目的には許容できないほど大きい寸法または数となりうる。
【００１８】
さらに別の送達システムは液体担体を利用して液体担体内に懸濁された小さい時間丸剤（ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）を送達する。そのような装置は特許文献２５および特許文献２６に開示されている。これらの懸濁液は、投与するために患者にとって面倒で且つ不便でありうる分配工程である薬剤の治療服用量を例えば目盛り付きシリンダーまたは計測スプーンの如き計測装置を用いて分量ずつ分配することを必要とする。
【００１９】
上記の剤形は薬剤を実質的に０次の放出速度で送達する（すなわち時間の関数としての薬品物質の放出速度がほぼ一定である）。最近では、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９に開示されているように、例えばアルザ・コーポレーション（ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のコンセルタ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ）（Ｒ）メチルフェニデート製品の如き実質的に上昇する放出速度で薬品を送達させるための剤形が開示された。これらの剤形は、時間がたつと実質的に上昇する薬品の放出速度を生ずるための各薬品層内の順次増加する薬品濃度を有する複数の薬品層の使用を含む。そのような多層錠剤構造は当該技術に有意な進歩を与えるが、それらは患者が飲み込みたくないかまたは飲み込めない寸法の錠剤またはカプセル剤を生じうるため、これらの装置も低い溶解度の薬剤を、特に比較的多い服用量で送達する能力を制限していた。
【００２０】
さらに最近では、Ｃｕｔｌｅｒ，Ｎは２００３年４月１７日に公開された特許文献３０に、双極性疾患、躁病および鬱病の処置のためのトピラメートの持続放出調剤を開示している。
【００２１】
Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は特許文献３１に、新規なトピラメート塩類およびそれらの製薬学的組成物を開示している。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５６９，４６３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６３３，０１１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１９０，７６５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，２５２，３３８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，６２０，７０５号明細書
【特許文献７】米国特許第４，９３１，２８５号明細書
【特許文献８】米国特許第５，００６，３４６号明細書
【特許文献９】米国特許第５，０２４，８４２号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１６０，７４３号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，８９２，７７８号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，９１５，９４９号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，９４０，４６５号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，９３８，６５４号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，９５７，４９４号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，１１０，５９７号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，３４０，５９０号明細書
【特許文献２０】米国特許第４，８２４，６７５号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，３９１，３８１号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，１１１，２０１号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【特許文献２５】米国特許第４，８５３，２２９号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，９６１，９３２号明細書
【特許文献２７】米国特許ＰＣＴ出願公開第９９／１１９２０号明細書（国際公開第９９／６２４９６号パンフレット）
【特許文献２８】米国特許ＰＣＴ出願公開第９７／１３８１６号明細書（国際公開第９８／０６３８０号パンフレット）
【特許文献２９】米国特許ＰＣＴ出願公開第９７／１６５９９号明細書（国際公開第９８／１４１６８号パンフレット）
【特許文献３０】米国特許ＰＣＴ出願公開第２００３／００７２８０２Ａ１号明細書
【特許文献３１】米国特許第６，５５９，２９３Ｂ１号明細書（ＰＣＴ国際公開第２００３／７０７３８号パンフレット）
【非特許文献１】Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，ＬＤ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５，３６（Ｓ４），３３
【非特許文献２】Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭ  ａｎｄ  Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５，３６（Ｓ４），３３
【非特許文献３】Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９９，４０（Ｓ５），Ｓ７１−８０
【非特許文献４】Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８，３４，３３５−３４６
【非特許文献５】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２５９０−２５９１（２００２）
【非特許文献６】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２５９０−２５９５（２００２）
【発明の開示】
【００２２】
発明の要旨
本発明はトピラメートおよび可溶化剤を含んでなる薬剤組成物に関し、好ましくは、可溶化剤は界面活性剤である。本発明の１つの態様では、トピラメートは薬剤組成物の１１重量％より多くを構成する。別の態様では、薬剤組成物は構造重合体をさらに含んでなる。
【００２３】
本発明は、さらに、約３０〜約３５重量％の間のトピラメート、約４０〜約４５重量％の間の界面活性剤、および約１５〜約２０重量％の間の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００２４】
本発明は、さらに、約３２重量％のトピラメート、約４２重量％の界面活性剤、および約１６重量％の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００２５】
本発明は、さらに、約４０〜約４５重量％の間のトピラメート、約４６〜約５４重量％の間の界面活性剤、および約０〜約５重量％の間の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００２６】
本発明は、さらに、約４３重量％のトピラメート、約５０重量％の界面活性剤、および約０重量％の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００２７】
本発明は、さらに、約２〜約８重量％の間のトピラメート、約１〜約５重量％の間の界面活性剤、および約８５〜約９０重量％の間の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００２８】
本発明は、さらに、約５重量％のトピラメート、約２重量％の界面活性剤、および約８９重量％の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００２９】
本発明は、さらに、約１０〜約１５重量％の間のトピラメート、約１０〜約１５重量％の間の界面活性剤、および約７０〜約７５重量％の間の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００３０】
本発明は、さらに、約１２重量％のトピラメート、約１２重量％の界面活性剤、および約７２重量％の構造重合体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００３１】
薬剤組成物の好ましい態様では、界面活性剤はルトロール（ＬＵＴＲＯＬ）Ｆ１２７でありそして構造重合体はポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ）Ｎ８０である。
【００３２】
本発明はここに記載された薬剤組成物のいずれかを含んでなる剤形にも関する。
【００３３】
本発明は、さらに、ここに記載された薬剤組成物のいずれかと浸透性重合体を含んでなる押し出し層とを含んでなる芯；芯を取り囲む半透過性壁、並びに薬剤組成物を剤形から、好ましくは長期間にわたり、放出するための半透過性壁を通る出口オリフィスを含んでなる剤形にも関する。好ましい態様では、芯はトピラメートおよび界面活性剤を含んでなる第二の薬剤組成物をさらに含んでなる。
【００３４】
本発明は、さらに、
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯であって、第一および第二の薬剤組成物の各々がトピラメートおよび独立して選択された可溶化剤を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形にも関する。本発明の１つの態様では、第一の薬剤組成物中のトピラメートの量は第二の薬剤組成物中のトピラメートの量より少ない。本発明の別の態様では、第一の薬剤組成物中のトピラメートの濃度は第二の薬剤組成物中のトピラメートの濃度より低い。本発明の剤形では、第一の薬剤組成物中の可溶化剤および第二の薬剤組成物中の可溶化剤は同一もしくは相異なることができ、好ましくは、第一の薬剤組成物中の可溶化剤および第二の薬剤組成物中の可溶化剤は同一である。
【００３５】
本発明は、さらに、
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形であって、第一の薬剤組成物が約２５〜約４０重量％の間のトピラメートおよび約３５〜約５０重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約３０〜約５０重量％の間のトピラメートおよび約４５〜約５５重量％の間の界面活性剤を含んでなる剤形にも関する。
【００３６】
本発明は、さらに、
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形であって、第一の薬剤組成物が約１〜約２５重量％の間のトピラメートおよび約１〜約３５重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約１０〜約２５重量％の間のトピラメートおよび約１０〜約３５重量％の間の界面活性剤を含んでなる剤形にも関する。
【００３７】
本発明はさらに、第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、芯を取り囲む半透過性壁、並びに薬剤組成物を剤形から、好ましくは長期間にわたり、放出するための半透過性壁を通る出口オリフィスを含んでなる剤形にも関する。
【００３８】
本発明は、さらに、実質的に０次の放出速度または実質的に上昇する放出速度を与える剤形にも関する。本発明はさらに、実質的に上昇する薬品血漿濃度を生ずる放出速度を与える剤形にも関する。
【００３９】
本発明は、さらに、ここに記載された薬剤組成物および／または剤形のいずれかの製造方法にも関する。
【００４０】
本発明は、さらに、ここに記載された薬剤組成物および／または剤形のいずれかをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、癲癇、片頭痛、緑内障、眼科疾患、糖尿病性網膜症、本態性振戦、非静止四肢症候群、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、糖尿病性皮膚病変、群発性頭痛、神経痛、神経障害的疼痛、糖尿病性神経障害、血液グルコース水準上昇、血圧上昇、脂質上昇、双極性疾患、認知症、鬱病、精神病、躁病、不安症、統合失調症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動抑制疾患、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫疾患、慢性神経変性疾患、急性神経変性、睡眠時無呼吸症および睡眠疾患よりなる群から選択される疾患を処置するかまたは外傷治癒を促進させる方法にも関する。
図面の簡単な記述
下記の図面は比例尺で描かれておらず、そして本発明の種々の態様を説明するために示される。
【００４１】
図１は、患者への投与前の剤形を説明する本発明の浸透性剤形の態様を示す。
【００４２】
図２は、単一の内部に収容された薬剤組成物を説明する断面図による図１の剤形を示す。
【００４３】
図３は、薬剤組成物および薬剤組成物を剤形から押し出すための別個のそして接触している押し出し層を含んでなる二層を説明する断面図による図１の剤形を示す。
【００４４】
図４は、剤形上に薬剤の即時放出外部オーバーコートをさらに含んでなる図１の剤形を示す。
【００４５】
図５は、平行配置の２種の薬剤組成物および薬品層をカプセルに成形された剤形から押し出すための別個のそして接触している押し出し層を含んでなる三層配置を説明する本発明の剤形の別の態様の断面図を示す。
【００４６】
図６は、異なる界面活性剤濃度における、異なる界面活性剤の水溶液（異なるＨＬＢ値を有する）中のトピラメートの溶解度を示す。この図面はさらに、薬品溶解度に対する界面活性剤の異なる濃度および／または界面活性剤の異なるタイプの影響の測定を含んでなるトピラメートと共に使用するための界面活性剤の選択方法も示す。
【００４７】
図７、８、９および１０は、以下の実施例でさらに詳細に記載されているトピラメートの浸透性剤形からの放出パターンを示す。
【００４８】
図１１は、１２．５ｍｇのトピラメートを含んでなる浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【００４９】
図１２および１３は、１００ｍｇのトピラメートを含んでなりそしてそれぞれ実質的に０次の放出速度および実質的に上昇する放出速度を示す浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【００５０】
図１４、１５および１６は、それぞれが実質的に上昇する放出速度を示すトピラメートを含んでなる浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【００５１】
図面および明細書では、関連する図面における同様な部品は同様な番号により同定される。明細書中および図面の記載中並びにそれらの態様中にこれまでに出てきた用語は開示内のいずれかの場所でもさらに記載されている。
発明の詳細な記述
本発明は以下の定義、図面およびここに供与される例示開示を参照することにより最も良く理解される。
【００５２】
表現「出口」および「出口オリフィス」は、薬品が剤形から出るのを可能にする剤形中の開口部を意味する。適する例は通路、口、オリフィス、および穴を包含するが、それらに限定されない。これらの表現は、腐食するか、溶解するかまたは外側壁から滲出してそれにより出口オリフィスを形成する物質または重量から成形されたかまたは成形可能であるオリフィスも包含する。
【００５３】
「剤形」は、薬剤を送達可能な製薬学的組成物または装置を意味する。剤形の適する例は錠剤、カプセル剤、ゲル−キャップ剤、マトリックス形態、浸透性形態、即時放出形態、調節放出形態、持続放出形態、長期放出形態などを包含するが、それらに限定されない。
【００５４】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「薬剤組成物」は、少なくとも１種の薬剤を含んでなる調合物を意味する。好ましくは、薬剤組成物は薬剤および可溶化剤、好ましくは、界面活性剤、より好ましくは可溶化界面活性剤を含んでなる。より好ましくは、薬剤組成物は薬剤、可溶化剤、好ましくは、界面活性剤、および構造重合体を含んでなる。薬剤組成物はさらに場合により１種もしくはそれ以上の不活性成分、すなわち、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどを含有しうる。
【００５５】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「押し出し層」は、薬剤を含有せずそして浸透性重合体を含んでなる調合物を意味する。好ましくは、押し出し層は浸透性重合体および浸透剤を含んでなる。押し出し層はさらに場合により１種もしくはそれ以上の不活性成分、例えば崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどを含有しうる。
【００５６】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「薬剤」および「薬品」は、薬剤、薬品、化合物、製薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたはその誘導体を意味する。好ましくは、薬剤または薬品は低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤である。より好ましくは、薬剤はトピラメートである。
【００５７】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「製薬学的に許容可能な塩」はそのアニオンまたはカチオンが塩の毒性または薬理学的活性に有意に寄与しないいずれかの塩を意味し、そして、そのままで、それらは化合物の酸または塩基の薬理学的同等物である。適する製薬学的に許容可能な塩類は、例えば薬品化合物と適当な製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸、と反応させることにより製造できる酸付加塩類；並びにアルカリ金属付加塩類、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩類；アルカリ土類金属塩類、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩類を包含する塩基付加塩類；並びに適当な有機配位子を用いて製造される塩類、例えば薬品化合物を適当な製薬学的に許容可能な塩基と反応させることにより同様に製造できる第四級アンモニウム塩類を包含する。
【００５８】
それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は下記のものを包含するがそれらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセテート、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
【００５９】
製薬学的に許容可能な塩類の製造において使用できる代表的な酸類および塩基類は下記のものを包含するがそれらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸類、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタリール酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロニック・アシド、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸類；並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基類。
【００６０】
ここで使用される場合には、用語「低い溶解度」は、未希釈の薬剤が（界面活性剤または他の賦形剤の不存在下で）脱イオン水中で３７℃において約１００ｍｇ／ｍｌより低い溶解度を示すことを意味する。好ましくは、低い溶解度は約５０ｍｇ／ｍｌより低い、より好ましくは、約２５ｍｇ／ｍｌより低い、さらにより好ましくは、約１５ｍｇ／ｍｌより低い、さらにより好ましくは、約１０ｍｇ／ｍｌより低いさらにより好ましくは、約５ｍｇ／ｍｌより低い、最も好ましくは、約１ｍｇ／ｍｌより低い溶解度を意味する。
【００６１】
ここで定義される場合には、薬剤の溶解度は、薬剤を定温浴の中で３７℃の温度に保たれた撹拌されたかまたは揺動された脱イオン水に、もはや薬剤が溶解しなくなるまで、加えることにより、測定される。薬剤を飽和させた生じた溶液を次に、典型的には０．８−ミクロンのミロポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルター下で、濾過し、そして溶液中の薬剤の濃度を重力、紫外線分光法、クロマトグラフィーなどを包含するいずれかの適切な分析方法により測定する。薬剤の溶解度は平衡時に測定される。
【００６２】
ここで使用される場合には、用語「低い溶解速度」は、一定表面積下の溶解速度（すなわち薬剤が脱イオン水中に３７℃において溶解する速度）が０ｍｇ／分／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／分／ｃｍ２の間、好ましくは、約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／分／ｃｍ２の間、より好ましくは、約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約５ｍｇ／分／ｃｍ２の間、さらにより好ましくは、約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約２ｍｇ／分／ｃｍ２の間、さらにより好ましくは、約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約１．５ｍｇ／分／ｃｍ２の間、最も好ましくは、約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約１．２５ｍｇ／分／ｃｍ２の間であることを意味する。
【００６３】
ここで定義される場合には、薬剤の溶解速度はＵＳＰ２６，ＮＦ２１，ｐ．２３３３に記載されている通りの方法により測定される。
【００６４】
低い溶解度の薬剤（すなわち、約１００ｍｇ／ｍｌより低い脱イオン水中の３７℃における溶解度を有するもの）の適する例は、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、メスジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ドムペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ビタミンＢ、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジギトキシン（ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ）、リオチロニン（ｌｉｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、プラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、リンダン（ｌｉｎｄａｎｅ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、エチニル・エストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、プロクロペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メトトリメプラジン（ｍｅｔｈｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、メチルテストステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、グリピジド（ｇｌｕｐｉｚｉｄｅ）、ジソピラミド（ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、メトクスサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ��、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、フルマゼニル（ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ）、テトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、フルドロコルチソン（ｆｌｕｄｏｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、キニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、セファゾリン（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎ）、テトラシクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、フェナゾピリジン（ｐｈｅｎａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、イソソルバイド・ジナイトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、ドキシシクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、アムフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、ジフェノキシレート（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）などを包含するが、それらに限定されない。
【００６５】
好ましくは、低い溶解度の薬剤はフェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）以外である（フェニトインでない）。好ましくは、低い溶解度の薬剤はフェニトインおよびカルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）以外である。好ましくは、低い溶解度の薬剤はフェニトイン、メフェニトイン（ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、フェノバルビタル（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、エトスキシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、メススキシミド（ｍｅｔｈｓｕｘｉｍｉｄｅ）、フェンスキシミド（ｐｈｅｎｓｕｘｉｍｉｄｅ）、トリメタジオン（ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、クロナジパム（ｃｌｏｎａｚｉｐａｍ）、クロラゼペート（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、フェナセミド（ｐｈｅｎａｃｅｍｉｄｅ）、パラメタジオン（ｐａｒａｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、プリマクロン（ｐｒｉｍａｃｌｏｎｅ）、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、プロガバイド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）、ビババチム（ｖｉｂａｂａｔｉｍ）、エテロバルブ（ｅｔｅｒｏｂａｒｂ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅ）、ラリトリン（ｒａｌｉｔｏｌｉｎｅ）、チアゴビン（ｔｉａｇｏｂｉｎｅ）、スルチアメ（ｓｕｌｔｈｉａｍｅ）およびチオリドン（ｔｉｏｒｉｄｏｎｅ）以外である。
【００６６】
低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤は、本発明の薬剤組成物および／または剤形中に約１ミリグラム〜約７５０ミリグラムの範囲内の、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内の、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内の量で導入されうる。
【００６７】
「即時−放出剤形」（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）は、薬剤の約８０％以上を約１時間以内に放出する剤形をさす。
【００６８】
「持続放出」（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、薬剤の長期間にわたる連続的放出を意味する。
【００６９】
「調節放出」（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、薬剤が調節された速度で調節された期間にわたり放出される薬剤の長期間にわたる連続的放出を意味する。
【００７０】
「長期間」（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｔｉｍｅ）は、約１時間より長い、好ましくは、約４時間より長い、より好ましくは、約８時間より長い、より好ましくは約１０時間より長い、さらにより好ましくは、約１４時間より長い、最も好ましくは、約１４時間より長く且つ約２４時間までの連続的期間を意味する。
【００７１】
ここで使用される場合には、断らない限り、薬品の「放出の速度」または「放出速度」は、単位時間当たりに剤形から放出される薬品の量、例えば１時間当たりに放出される薬品のミリグラム数（ｍｇ／時）をさす。剤形に関する薬品放出割合は典型的には薬品放出のインビトロ速度すなわち適当な条件下でそして適当な流体中で測定された単位時間当たりの剤形から放出される薬品の量として測定される。
【００７２】
ここで称する放出速度は、試験しようとする剤形を３７℃の定温水浴の中でＵＳＰタイプＶＩＩバス・インデキサーに連結された金属コイルまたは金属ケージ試料ホルダー内の脱イオン水の中に入れることにより測定される。予め設定された間隔で集められた放出速度溶液のアリコートを次に試験間隔中に放出される薬品の量を定量化するために紫外線または屈折率検出器を装備したクロマトグラフィーシステムに注入する。
【００７３】
ここで使用される場合には、特定の時間に得られた薬品放出速度は放出速度試験の実施後の特定時間で得られたインビトロ放出速度を指示する。剤形内の薬品の特定の割合が該剤形から放出された時間が「Ｔｘ」値と指示され、ここで「ｘ」は放出された薬品の割合である。例えば、剤形からの薬品放出を評価するための普遍的に使用される対比測定は剤形内の薬品の７０％が放出された時間である。この測定を剤形に関する「Ｔ７０」と称する。好ましくは、Ｔ７０は約８時間もしくはそれより長く、より好ましくは、Ｔ７０は約１２時間もしくはそれより長く、さらにより好ましくは、Ｔ７０は約１６時間もしくはそれより長く、最も好ましくは、Ｔ７０は約２０時間もしくはそれより長い。好ましくは、Ｔ７０は約２４時間より短く、より好ましくは、Ｔ７０は約２０時間より短い。
【００７４】
「Ｃ」は、一般的には単位容量当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラムとして表示される患者の血漿または血清中の薬品の濃度を意味する。簡便にするために、この濃度はここでは適当な体液または組織中で測定された薬品濃度を包含する「薬品血漿濃度」、「血漿薬品濃度」または「血漿濃度」をさすことができる。薬品投与後のいずれかの時間における血漿薬品濃度はＣ９ｈまたはＣ２４ｈなどのようにＣｔｉｍｅとして示される。
【００７５】
ここで使用される場合には、薬剤の薬品血漿濃度の記述において使用されるときの「定常状態」は、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは、約２５ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌの範囲内の血漿薬品濃度を意味し、但し条件として投与後２４時間中に［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇにより生ずる商（すなわち、薬品の血漿濃度における変動）が約３以下、好ましくは、約２以下、より好ましくは、約１以下である。
【００７６】
当業者は、個々の患者で得られる血漿薬品濃度は薬品吸収、配分、代謝および排泄に影響を与える多くのパラメーターにおける患者間の変動性に依存して変動することを認識するであろう。この理由のために、断らない限り、薬品血漿濃度が示される時には、示された値は試験した患者群から得られた値をベースとした計算された平均値である。
【００７７】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「０次の放出速度」（ｚｅｒｏ  ｏｒｄｅｒ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｒｅｌｅａｓｅ）は時間の関数としての放出された薬品の量が実質的に一定である放出の速度を意味する。より特に、時間の関数としての薬品の放出速度は約３０％以内、好ましくは、約２０％以内、より好ましくは、約１０％以内、最も好ましくは、約５％以内で変動し、測定は累積放出が約２５％〜約７５％の間、好ましくは、約２５％〜約９０％の間である期間にわたり行われる。
【００７８】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「上昇する放出速度」は、時間の関数としての放出された薬品の量が時間経過にわたり、好ましくは連続的にそして徐々に、増加する放出速度を意味する。好ましくは、時間の関数として放出される薬品の速度は（段階的よりむしろ）定常方式で増加する。より好ましくは、上昇する放出速度は下記の通りに同定されうる。剤形に関する時間の関数としての放出速度が測定されそして時間に対する％薬品放出としてまたは時間に対する時間当たりの放出された薬品のミリグラム数としてプロットされる。上昇する放出速度は平均速度（時間当たりの薬品のｍｇで表示される）により同定され、ここで約２時間〜約１２時間、好ましくは、約２時間〜約１８時間、より好ましくは約４時間〜約１２時間、さらにより好ましくは約４時間〜約１８時間の期間にわたり指定された２時間範囲内の速度がその前の２時間範囲と比べて高い。好ましくは、服用量の約３０％以内が２時間の間隔の間に、より好ましくは、服用量の約２５％以内が２時間の間隔の間に送達されるように、平均速度における増加は徐々である。好ましくは、剤形中の薬品の少なくとも約５０％が、より好ましくは少なくとも約７５％が放出されるまで、上昇する放出速度が保たれる。
【００７９】
当業者は、曲線下の面積における増加が（例えば１％から１０％に）増加するにつれて、薬品が剤形から放出される合計時間は必然的に減少しそしてそのために上昇する放出速度の測定はより短い合計期間にわたることを認識するであろう。
【００８０】
ここで使用される場合には、用語「上昇する薬品血漿濃度」は、最初の投薬後の最初の２４時間にわたる薬品血漿濃度特徴を意味し、この特徴は最大濃度となるまで増加を示し、該最大値は最初の投薬後の約６時間以降、好ましくは、最初の投薬後の約８時間以降、より好ましくは、最初の投薬後の約１２時間以降に起きる。
【００８１】
薬剤組成物に関すると、「高い薬用量」は、薬剤、好ましくはトピラメートが合計薬剤組成物の重量の約２０％以上、好ましくは約３０％以上、より好ましくは約４０％以上の量で存在する。
【００８２】
剤形に関すると、「高い薬用量」は、薬剤、好ましくはトピラメート、が剤形内の薬剤組成物の重量の約２０％以上、好ましくは約３０％以上、より好ましくは約４０％以上の量で存在する。
【００８３】
ここで使用される場合には、用語「治療的に有効な量」は、処置される疾病または疾患の徴候の軽減を包含する研究者、獣医師、医師または他の臨床士により求められる動物または人間の組織系統における生物学的または医学的応答を引き出す薬剤の量を意味する。
【００８４】
ここで使用される場合には、用語「患者」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、人間をさす。
【００８５】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「構造重合体」は、水吸収が可能であり且つ薬剤組成物の粘度を増加させることができ、および／または薬剤組成物に浸透活性を与えることができ、および／または薬剤組成物のための懸濁剤として作用しうるいずれかの成分、例えば重合体または糖、を意味する。構造重合体の適する例は、ポリエチレンオキシド（例えばポリオックス（Ｒ）Ｎ８０、ポリオックス（Ｒ）Ｎ１０、ポリオックスＮ７５０など）を包含する１００，０００〜７５０，０００の分子量のポリ（アルキレンオキシド）重合体、；ポリメチレンオキシド、ポリブチレンオキシドおよびポリヘキシレンオキシド、並びにポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）などにより代表される４０，０００〜４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）を包含するが、それらに限定されない。適する例はマルトロデキストリン類（例えばマルトリン（ＭＡＬＴＲＩＮ）Ｍ０４０、マルトリンＭ１００、マルトリンＭ１５０、マルトリンＭ２００、マルトリンＭ２５０など）の如き糖類；ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトールなどを含んでなる糖類も包含するが、それらに限定されない。適する例はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば品名１２ＰＦまたはＫ２９３２のＰＶＰ類など）；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロースなどにより代表される９２００〜１２５，０００の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体；並びに１，０００，０００までの平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）も包含するが、それらに限定されない。好ましくは、構造重合体は１００，０００〜３００，０００の間の分子量のポリエチレンオキシド重合体である。より好ましくは、構造重合体はポリオックス（Ｒ）Ｎ８０である。
【００８６】
好ましくは、構造重合体はマルトリンＭ１００、ポリオックスＮ１０およびポリオックスＮ８０から選択され、より好ましくは構造重合体はポリオックスＮ８０である。
【００８７】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「可溶化剤」は、薬剤の溶解度および／または溶解速度を増加させるいずれかの成分である。好ましくは、可溶化剤は界面活性剤である。可溶化剤の適する例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０、ポリエチレングリコール８Ｋ、並びにコリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ）Ｋ９０、コリドン１２ＰＦ、コリドン１７ｐＦ、コリドン２５／３０、ルトロールＦ６８、ルトロールＦ８７、ルトロールＦ１２７、ルトロールＦ１０８、ＭＹＲＪ５２Ｓ、ＭＹＲＪ５３、ＰＶＰＫ２９３９などを包含するがそれらに限定されない界面活性剤を包含するがそれらに限定されない。別の好ましい界面活性剤はモノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、スクロースココエート、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１００ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン４ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタンを包含するが、それらに限定されない。
【００８８】
より好ましくは、可溶化剤は一般式ＯＨ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）Ｈを構成するエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体の群から選択される界面活性剤である。さらにより好ましくは、界面活性剤はルトロールＦ６８、ルトロールＦ８７、ルトロール１０８、ルトロールＦ１２７、ＭＹＲＪ５２、ＭＹＲＪ５３よりなる群から選択され、最も好ましくは、界面活性剤はルトロールＦ１２７である。
【００８９】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「浸透性重合体」は、水と相互作用しそして高度に膨潤または膨張して典型的には２−５０倍の容量増加を示す膨潤可能な親水性重合体を意味する。適する例は、ポリ（エチレンオキシド）により代表される１００万〜１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、アルカリがナトリウム、カリウムまたはリチウムである５００，０００〜３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）；ヒドロゲルを生成する重合体、例えばカルボポル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）（Ｒ）酸性カルボキシ重合体、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリル重合体、および２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニル重合体；シアナマー（ＣＹＡＮＡＭＥＲ）（Ｒ）ポリアクリルアミド；架橋結合された水膨潤可能な無水インデンマレイン酸重合体；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するグッド−ライト（ＧＯＯＤ−ＲＩＴＥ）（Ｒ）ポリアクリル酸；縮合されたグルコース単位より構成されるアクア−キープス（ＡＱＵＡ−ＫＥＥＰＳ）（Ｒ）アクリレート重合体多糖類、例えばジエステル架橋結合されたポリグルランなどを包含するが、それらに限定されない。
【００９０】
ここで使用される場合には、断らない限り、用語「浸透剤」および「浸透活性剤」は、半透膜を越える浸透活性勾配を示す剤を意味する。適する浸透剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、カリウムアシッドホスフェート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、マンニトール、ウレア、イノシトール、琥珀酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩類、有機塩類、炭水化物などを包含するが、それらに限定されない。
【００９１】
好ましい界面活性剤および構造重合体の化学名および商業／商品名をこの明細書全体で交換可能に使用することができる。明白にするために、以下のものが該界面活性剤および構造重合体の化学名および対応する商業／商品名のリストである。
【００９２】
【表１】
2007517063.tif 000003
【００９３】
本発明は、薬剤が低い溶解度の薬剤または低い溶解速度の薬剤から選択され、薬剤が薬剤組成物の１１重量％より多くを構成し、可溶化剤が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％より多くを構成する薬剤および可溶化剤を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００９４】
本発明は、薬剤が低い溶解度の薬剤または低い溶解速度の薬剤から選択され、薬剤が薬剤組成物の１１重量％より多くを構成し、そして可溶化剤が界面活性剤である、薬剤および可溶化剤を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００９５】
本発明のある態様は、薬剤が低い溶解度の薬剤または低い溶解速度の薬剤から選択され、そして薬剤が薬剤組成物の１１重量％より多くを構成する、薬剤、可溶化剤および構造重合体を含んでなる薬剤組成物である。
【００９６】
本発明は、さらに、トピラメートおよび可溶化剤を含んでなる薬剤組成物にも関する。本発明のある態様では、トピラメートは薬剤組成物の１１重量％より多くを構成する。本発明の別の態様は、トピラメート、可溶化剤および構造重合体を含んでなる薬剤組成物である。好ましくは、可溶化剤は界面活性剤である。好ましくは、可溶化剤は薬剤組成物の約１０重量％より多くを構成する。
【００９７】
本発明のある態様は、トピラメートが薬剤組成物の１１重量％より多くを構成し、可溶化剤が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％より多くを構成する、トピラメートおよび可溶化剤を含んでなる薬剤組成物である。
【００９８】
本発明の別の態様は、薬剤、好ましくはトピラメートが薬剤組成物の約２０重量％より多くを構成する薬剤組成物である。好ましくは、薬剤、好ましくはトピラメートは薬剤組成物の約３０重量％より多くを構成し、より好ましくは、薬剤、好ましくはトピラメートは薬剤組成物の約４０重量％より多くを構成する。
【００９９】
本発明の別の態様は、薬剤、好ましくはトピラメートが薬剤組成物の約２５〜約５５重量％の間を構成する薬剤組成物である。好ましくは、薬剤、好ましくはトピラメートは薬剤組成物の約３０〜約４５重量％の間を構成する。
【０１００】
本発明のある態様は、可溶化剤が界面活性剤である薬剤組成物である。本発明の別の態様は、可溶化剤、好ましくは界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％、好ましくは、薬剤組成物の約２０重量％、より好ましくは、薬剤組成物の約３０重量％、最も好ましくは、薬剤組成物の約４０重量％を構成する薬剤組成物である。
【０１０１】
本発明の別の態様は、可溶化剤、好ましくは界面活性剤、が薬剤組成物の約３５〜約５５重量％の間を構成する薬剤組成物である。好ましくは、可溶化剤、好ましくは界面活性剤は薬剤組成物の約４０〜約５０重量％の間を構成する。
【０１０２】
本発明のある態様では、可溶化剤は約５％より多い量で、より好ましくは約１０％より多い量で、さらにより好ましくは約１７．５％より多い量で、さらにより好ましくは約２５％より多い量で、さらにより好ましくは約３０％より多い量で、さらにより好ましくは約４０％より多い量で、さらにより好ましくは約４２．５％より多い量で、さらにより好ましくは約４５％より多い量で存在する。
【０１０３】
本発明の別の態様は、構造重合体をさらに含んでなる薬剤組成物である。好ましくは、構造重合体は薬剤組成物の約１〜約９０重量％を構成し、好ましくは、構造重合体は薬剤組成物の約５〜約７５重量％を構成し、より好ましくは、構造重合体は薬剤組成物の約１０〜約４０重量％を構成する。本発明のある態様では、構造重合体は薬剤組成物の約０〜約９０重量％を構成する。
【０１０４】
本発明はさらに、ここに記載された薬剤組成物のいずれかを含んでなる剤形にも関する。本発明のある態様は、薬剤組成物がトピラメートおよび可溶化剤を含んでなる薬剤組成物を含んでなる剤形である。
【０１０５】
本発明のある態様では、剤形はマトリックス形態である。本発明の別の態様では、剤形は浸透性剤形である。本発明の別の態様では、剤形は調節放出剤形である。好ましくは、剤形は、好ましくは経口投与用の、調節放出浸透性剤形である。
【０１０６】
本発明のある態様は、薬剤が約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内の量で存在する、ここに記載された薬剤組成物を含んでなる剤形である。本発明の別の態様は、薬剤組成物中に存在する薬剤の量が約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内である、２種のここに記載された薬剤組成物を含んでなる剤形である。
【０１０７】
本発明の別の態様は、薬剤組成物がトピラメートおよび可溶化剤を含んでなり、そしてトピラメートが約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内の量で存在し、さらにより好ましくは薬剤が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇまたは２００ｍｇから選択される量で存在する、薬剤組成物を含んでなる剤形である。
【０１０８】
本発明の別の態様は、それぞれの薬剤組成物がトピラメートおよび独立して選択される可溶化剤、好ましくは界面活性剤を含んでなり、そして薬剤組成物中のトピラメートの量の合計が約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内の量で存在し、さらにより好ましくは薬剤が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇまたは２００ｍｇから選択される量で存在する、２種の薬剤組成物を含んでなる剤形である。
【０１０９】
本発明のある態様は、
（ａ）第一の薬剤組成物および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半浸透性壁、並びに
（ｃ）薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半浸透性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半浸透性壁、並びに
（ｃ）薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半浸透性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形である。
【０１１１】
本発明の別の態様は、
（ａ）第一および第二の薬剤組成物がトピラメートおよび独立して選択される可溶化剤を含んでなる、第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半浸透性壁、並びに
（ｃ）薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半浸透性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形である。
【０１１２】
本発明の別の態様は、
（ａ）薬剤が低い溶解度の薬剤または低い溶解速度の薬剤、好ましくはトピラメート、から選択され、薬剤が薬剤組成物の１１重量％より多くを構成し、可溶化剤が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％より多くを構成する、薬剤および可溶化剤を含んでなる第一の薬剤組成物、
薬剤が低い溶解度の薬剤または低い溶解速度の薬剤から選択され、薬剤が薬剤組成物の１１重量％より多くを構成し、可溶化剤が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％より多くを構成する、薬剤および可溶化剤を含んでなる第二の薬剤組成物、および
押し出し層
を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半浸透性壁、並びに
（ｃ）薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半浸透性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形である。
【０１１３】
本発明のある態様では、第一および第二の薬剤組成物中の薬剤および可溶化剤は独立して選択される。好ましくは、第一および第二の薬剤組成物中の薬剤は同一であり、より好ましくは、第一および第二の薬剤組成物中の薬剤はトピラメートである。
【０１１４】
本発明のある態様では、第一の薬剤組成物中の薬剤、好ましくはトピラメートの量および／または濃度は第二の薬剤組成物中の薬剤、好ましくはトピラメートの量および／または濃度より少ない。
【０１１５】
本発明の別の態様は、
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半浸透性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半浸透性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形であって、第一の薬剤組成物が約２５〜約４０重量％の間のトピラメートおよび約３５〜約５０重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約３０〜約４０重量％の間のトピラメートおよび約４５〜約５５量％の間の界面活性剤を含んでなる剤形である。本発明の好ましい態様では、第一の薬剤組成物は約１０〜約２０重量％の間の構造重合体をさらに含んでなり、そして第二の薬剤組成物は約０〜約１０重量％の間の構造重合体をさらに含んでなる。好ましくは、第一の薬剤組成物は約３０〜約３５重量％の間のトピラメート、約４０〜約４５重量％の間の界面活性剤、および約１５〜約２０重量％の間の構造重合体を含んでなり、そして第二の薬剤組成物は約４０〜約４５重量％の間のトピラメート、約４６〜約５４重量％の間の界面活性剤、および約０〜約５重量％の間の構造重合体を含んでなる。より好ましくは、第一の薬剤組成物は約３２重量％のトピラメート、約４２重量％の界面活性剤、および約１６重量％の構造重合体を含んでなり、そして第二の薬剤組成物は約４３重量％のトピラメート、約５０重量％の界面活性剤、および約０重量％の構造重合体を含んでなる。好ましくは、第一および第二の薬剤組成物の両者中の界面活性剤はルトロールＦ１２７でありそして第一および第二の薬剤組成物の両者中の構造重合体はポリオックスＮ８０である。
【０１１６】
本発明の別の態様は、
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半浸透性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半浸透性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形であって、第一の薬剤組成物が約１〜約２５重量％の間のトピラメートおよび約１〜約３５重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約１０〜約２５重量％の間のトピラメートおよび約１０〜約３５量％の間の界面活性剤を含んでなる剤形である。本発明の好ましい態様では、第一の薬剤組成物は約７５〜約９５重量％の間の構造重合体をさらに含んでなり、そして第二の薬剤組成物は約６５〜約８０重量％の間の構造重合体をさらに含んでなる。好ましくは、第一の薬剤組成物は約２〜約８重量％の間のトピラメート、約１〜約５重量％の間の界面活性剤、および約８５〜約９０重量％の間の構造重合体を含んでなり、そして第二の薬剤組成物は約１０〜約１５重量％の間のトピラメート、約１０〜約１５重量％の間の界面活性剤、および約７０〜約７５重量％の間の構造重合体を含んでなる。より好ましくは、第一の薬剤組成物は約５重量％のトピラメート、約２重量％の界面活性剤、および約８９重量％の構造重合体を含んでなり、そして第二の薬剤組成物は約１２重量％のトピラメート、約１２重量％の界面活性剤、および約７２重量％の構造重合体を含んでなる。好ましくは、第一および第二の薬剤組成物の両者中の界面活性剤はルトロールＦ１２７でありそして第一および第二の薬剤組成物の両者中の構造重合体はポリオックスＮ８０である。
【０１１７】
本発明のある態様は、
（ａ）第一の薬剤組成物、第二の薬剤組成物、浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、
（ｂ）芯を取り囲む半浸透性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半浸透性壁を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形であって、第一の薬剤組成物が約２５〜約４０重量％の間のトピラメートおよび約２５〜約５０重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第二の薬剤組成物が約３０〜約５０重量％の間のトピラメートおよび約４５〜約６０量％の間の界面活性剤を含んでなる剤形である。
【０１１８】
本発明のある態様では、押し出し層は浸透性重合体である。本発明の別の態様では、押し出し層は浸透性重合体および浸透剤を含んでなる。
【０１１９】
本発明のある態様では、剤形は薬品を長期間にわたり、好ましくは４時間より長く、より好ましくは、約８時間より長くさらにより好ましくは、約１０時間より長く、最も好ましくは、約１４時間より長く放出する。本発明の別の態様では、剤形は薬品を約１４時間より長く且つ約２４時間までの長期間にわたり放出する。
【０１２０】
本発明のある態様では、剤形は薬品を実質的に上昇する放出速度で放出する。本発明の別の態様では、剤形は薬品を実質的に上昇する放出速度で放出する。本発明のさらに別の態様では、剤形は薬品を実質的に上昇する薬品血漿濃度をもたらす速度で放出する。
【０１２１】
本発明のある態様は、トピラメートが薬剤組成物の約５重量％を構成し、界面活性剤が薬剤組成物の約２重量％を構成し、そして構造重合体が薬剤組成物の約８８．７重量％を構成する、トピラメート、界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、および構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０を含んでなる薬剤組成物である。
【０１２２】
本発明のある態様は、トピラメートが薬剤組成物の約１２重量％を構成し、界面活性剤が薬剤組成物の約１２重量％を構成し、そして構造重合体が薬剤組成物の約７１．７重量％を構成する、トピラメート、界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、および構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０を含んでなる薬剤組成物である。
【０１２３】
本発明のある態様は、トピラメートが薬剤組成物の約３２重量％を構成し、界面活性剤が薬剤組成物の約４２重量％を構成し、そして構造重合体が薬剤組成物の約１６．５重量％を構成する、トピラメート、界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、および構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０を含んでなる薬剤組成物である。
【０１２４】
本発明のある態様は、トピラメートが薬剤組成物の約４３重量％を構成し、そして界面活性剤が薬剤組成物の約４９．９重量％を構成する、トピラメート、および界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７を含んでなる薬剤組成物である。
【０１２５】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約１０〜約３５重量％の間の構造重合体をさらに含んでなり、そして第二の薬剤組成物は約０〜約１０重量％の間の構造重合体をさらに含んでなる。
【０１２６】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約２５〜約３５重量％の間のトピラメート、約２５〜約３５重量％の間の界面活性剤、および約２５〜約３５重量％の間の構造重合体を含んでなっていた。
【０１２７】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約３０重量％のトピラメート、約２９重量％の界面活性剤、および約３３重量％の構造重合体を含んでなっていた。
【０１２８】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約３５〜約４５重量％の間のトピラメート、約５０〜約６０重量％の間の界面活性剤、および約０〜約５重量％の間の構造重合体を含んでなっていた。
【０１２９】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約３７重量％のトピラメート、約５５重量％の界面活性剤、および約０重量％の構造重合体を含んでなっていた。
【０１３０】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約２〜約８重量％の間のトピラメート、約５〜約１５重量％の間の界面活性剤、および約７５〜約８５重量％の間の構造重合体を含んでなっていた。
【０１３１】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約６重量％のトピラメート、約１０重量％の界面活性剤、および約８０重量％の構造重合体を含んでなっていた。
【０１３２】
本発明のある態様では、薬剤組成物は約１０〜約１５重量％の間のトピラメート、約１０〜約２０重量％の間の界面活性剤、および約６０〜約７５重量％の間の構造重合体を含んでなっていた。
【０１３３】
本発明のある態様は、薬剤組成物は約１３重量％のトピラメート、約１５重量％の界面活性剤、および約６９重量％の構造重合体を含んでなっていた。
【０１３４】
本発明のある態様では、薬剤組成物は薬剤組成物の約２重量％を構成するポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、および薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するブチル化されたヒドロキシトルエンをさらに含んでなる。
【０１３５】
本発明のある態様では、薬剤組成物は薬剤組成物の約２重量％を構成するポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０１重量％を構成する酸化鉄および薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するブチル化されたヒドロキシトルエンをさらに含んでなる。
【０１３６】
本発明のある態様では、薬剤組成物は薬剤組成物の約２重量％を構成するポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約３重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するブチル化されたヒドロキシトルエン、および薬剤組成物の約３．０重量％を構成するメチルセルロースをさらに含んでなる。
【０１３７】
本発明のある態様では、薬剤組成物は薬剤組成物の約２重量％を構成するポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約３重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０８重量％を構成する酸化第二鉄、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するブチル化されたヒドロキシトルエン、および薬剤組成物の約３重量％を構成するメチルセルロースをさらに含んでなる。
【０１３８】
本発明のある態様は、薬剤組成物の約５重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約８８．７重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、および薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するブチル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含んでなる薬剤組成物である。
【０１３９】
本発明のある態様は、薬剤組成物の約１２重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約１２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約７１．７重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成する酸化鉄、および薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するＢＨＴを含んでなる薬剤組成物である。
【０１４０】
本発明のある態様は、薬剤組成物の約３２重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約４２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約１６．５重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するＢＨＴおよび薬剤組成物の約２．５重量％を構成するメチルセルロースを含んでなる薬剤組成物である。
【０１４１】
本発明のある態様は、薬剤組成物の約４３重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約４９．９重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０８重量％を構成する酸化第二鉄、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するＢＨＴおよび薬剤組成物の約２．５重量％を構成するメチルセルロースを含んでなる薬剤組成物である。
【０１４２】
本発明のある態様は、薬剤組成物の約５重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、および薬剤組成物の約８８．７重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、を含んでなる第一の薬剤組成物；薬剤組成物の約１２重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約１２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、および薬剤組成物の約７１．７重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、を含んでなる第二の薬剤組成物；並びに押し出し層を含んでなる芯を含んでなる剤形である。
【０１４３】
本発明の別の態様は、薬剤組成物の約３２重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約４２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、および薬剤組成物の約１６．５重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、を含んでなる第一の薬剤組成物；薬剤組成物の約４３重量％を構成するトピラメート、および薬剤組成物の約４９．９重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、を含んでなる第二の薬剤組成物；並びに押し出し層を含んでなる芯を含んでなる剤形である。
【０１４４】
本発明のある態様は、
（ａ）薬剤組成物の約５重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約８８．７重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、および薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するＢＨＴを含んでなる第一の薬剤組成物；
薬剤組成物の約１２重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約１２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約７１．７重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成する酸化鉄、および薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するＢＨＴを含んでなる第二の薬剤組成物；並びに
浸透性重合体を含んでなる押し出し層
を含んでなる芯、
（ｂ）該芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁の中を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形である。
【０１４５】
本発明のある態様は、
（ａ）薬剤組成物の約３２重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約４２重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約１６．５重量％を構成する構造重合体、好ましくはポリオックスＮ８０、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するＢＨＴ、および薬剤組成物の約２．５重量％を構成するメチルセルロースを含んでなる第一の薬剤組成物；
薬剤組成物の約４３重量％を構成するトピラメート、薬剤組成物の約４９．９重量％を構成する界面活性剤、好ましくはルトロールＦ１２７、薬剤組成物の約３重量％を構成するＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＫ２９−３２、薬剤組成物の約１重量％を構成するステアリン酸、薬剤組成物の約０．５重量％を構成するステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０８重量％を構成する酸化第二鉄、薬剤組成物の約０．０２重量％を構成するＢＨＴ、および薬剤組成物の約２．５重量％を構成するメチルセルロースを含んでなる第二の薬剤組成物；並びに
浸透性重合体を含んでなる押し出し層
を含んでなる芯、
（ｂ）該芯を取り囲む半透過性壁、並びに
（ｃ）第一の薬剤組成物および第二の薬剤組成物を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁の中を通る出口オリフィス
を含んでなる剤形である。
【０１４６】
本発明のある態様は、ここに記載された薬剤組成物または剤形のいずれかをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、癲癇、片頭痛、緑内障および他の眼科疾患（糖尿病性網膜症を包含する）、本態性振戦、非静止四肢症候群、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、糖尿病性皮膚病変、群発性頭痛、神経痛、神経障害的疼痛（糖尿病性神経障害を包含する）、血液グルコース水準上昇、血圧上昇、脂質上昇、双極性疾患、認知症、鬱病、精神病、躁病、不安症、統合失調症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動抑制疾患（大食、過食、物質乱用などを包含する）、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチなどを包含する）、慢性神経変性疾患、急性神経変性、睡眠時無呼吸症および他の睡眠疾患よりなる群から選択される疾患を処置しおよび／または外傷治癒を促進させる方法である。
【０１４７】
好ましくは、疾患は癲癇、片頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚病変、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、血液グルコース水準上昇および血圧上昇よりなる群から選択される。
【０１４８】
当業界で既知である経口剤形からの薬品の持続放出または調節放出を行うための多くの方式がある。これらの種々の方式は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５，（１９９０）に記載されているように、例えば、貯蔵装置およびマトリックス装置の如き拡散システム、カプセル化された溶解システム（例えば、「小さい時間丸剤」を包含する）およびマトリックス溶解システムの如き溶解システム、拡散／溶解組み合わせシステム、並びにイオン−交換樹脂システムを包含しうるが、それらに限定されない。これらの別の方式に従い操作される薬剤剤形は、該剤形が薬剤および可溶化剤を含んでなりおよび／または実質的に０次の放出速度、実質的に上昇する放出速度または実質的に上昇する薬品血漿濃度を生ずる放出速度を生ずる程度まで本発明の範囲により包括される。
【０１４９】
持続放出または調節放出剤形は浸透性剤形として製造することができる。浸透性剤形は浸透圧を利用して水の自由拡散を可能にするが薬品または他の成分の自由拡散を可能にしない半透過性壁により少なくとも一部が形成された区画内に流体を吸収させるための駆動力を発生させる。浸透システムの有意な利点は、操作がｐＨ−依存性でありそしてその結果として剤形が胃腸管に滞在しそして有意に異なるｐＨ値を有する種々の微小環境に遭遇する際でも長期間にわたり浸透性で決められた速度で持続することである。そのような剤形の概観は、引用することによりそれ全体が本発明の内容となるＳａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１に見られる。特に、本出願の譲渡人であるアルザ・コーポレーション（ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により所有されている下記の米国特許は浸透性剤形に関する：第３，８４５，７７０号明細書、第３，９１６，８９９号明細書、第３，９９５，６３１号明細書、第４，００８，７１９号明細書、第４，１１１，２０２号明細書、第４，１６０，０２０号明細書、第４，３２７，７２５号明細書、第４，５１９，８０１号明細書、第４，５７８，０７５号明細書、第４，６８１，５８３号明細書、第５，０１９，３９７号明細書、および第５，１５６，８５０号明細書。そのような浸透性剤形は一般的に、薬品層、および任意の押し出し層、薬品層および押し出し層を取り囲む半透膜、並びに１個もしくはそれ以上の出口オリフィスを含んでなる。
【０１５０】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境において、水は浸透性剤形の半透膜を通って調節された速度で吸収される。これにより、押し出し層が膨潤しそして１種もしくは複数の薬品成分が水和しそして粘着性であるが変形可能な物体を形成する。押し出し層は１種もしくは複数の薬品成分に対して膨張し、それらがオリフィスを通して押し出される。胃腸管からの水が送達システム中に吸収されるにつれて、１種もしくは複数の薬品成分が出口オリフィスを通って膜内に長期間にわたり出る。薬品放出の完了時に、剤形の生物学的に不活性な成分が錠剤殻として排除される。
【０１５１】
図１は標準的両凹丸型錠剤での持続放出浸透性剤形の１つの態様の透視図である。剤形１０は、内部区画（図１には示されていない）を取り囲みそして収容する半透過性壁２０を含んでなる。内部区画は、薬剤および可溶化剤を含んでなる薬剤組成物を含んでなる。半透過性壁２０には、内部区画を外部の使用環境と連結させるための少なくとも１個の出口オリフィス６０が供与される。従って、剤形１０の経口摂取後に、水が半透過性壁２０を通って吸収されそして薬剤／薬剤組成物が出口６０で放出される。
【０１５２】
図１における幾何学的態様は標準的両凹丸型錠剤を示しているが、本発明の剤形はカプセル成形されたカプレット、頬または舌下剤形を包含する経口投与用に設計された長円形、三角形および他の形状を包含する他の幾何学的形状を包括しうる。
【０１５３】
図２は単一薬剤組成物３０を含有する内部区画１５を示す断面図であり、ここで薬剤組成物は薬剤３１を選択された賦形剤と混合して含んでなる。賦形剤は薬剤組成物の溶解度を増加させるためおよび／または流体の吸収時に送達可能な薬剤組成物を形成するため並びに／または他の性能および／もしくは製造目的のために半透過性壁２０を通って外部環境から流体を駆動するための浸透活性勾配を与えるように選択されうる。
【０１５４】
ある態様では、本発明は薬剤組成物が少なくとも１種の薬剤３１、好ましくは１〜２種の薬剤、より好ましくは１種の薬剤、および可溶化剤３３を含んでなる薬剤組成物３０に関する。好ましくは、薬剤３１はトピラメートである。好ましくは、可溶化剤３３は界面活性剤である。
【０１５５】
好ましくは、薬剤組成物３０は薬剤３１および可溶化剤３３を含んでなり、ここで薬剤３１は低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤である。好ましくは、本発明の薬剤組成物は薬剤組成物の重量の少なくとも約５％、より好ましくは、少なくとも約１１％、より好ましくは、少なくとも約１７．５％、より好ましくは、少なくとも約２５％、より好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、より好ましくは、少なくとも約４２％、より好ましくは、少なくとも約４５％、の可溶化剤３３を含んでなる。
【０１５６】
図２に示されているように、本発明の別の態様では、薬剤組成物は薬剤３１、可溶化剤３３（垂直な点線により表示されている）および構造重合体３２（水平な点線により表示されている）を含んでなる。
【０１５７】
薬剤組成物３０賦形剤はさらに場合により、潤滑剤３４（水平な波線により表示される）、浸透剤３５としても浸透活性剤（「Ｘ」記号により表示される）および／または適当な結合剤３６（大きな円により表示される）を包含しうる。
【０１５８】
操作中に、剤形１０の経口摂取後に、半透過性壁２０を越える浸透活性勾配が胃腸管の水を半透過性壁２０を通して吸収させ、それにより送達可能な薬剤組成物、例えば、溶液または懸濁液またはヒドロゲル、を内部区画内に形成する。水が内部区画に入り続ける間に、送達可能な薬剤組成物は次に出口オリフィス６０を通って放出される。薬剤組成物の放出が起きるにつれて、水は吸収され続け、それにより連続的放出を駆動させる。この方法で、薬品は持続的および連続的方法で長期間にわたり放出される。
【０１５９】
図３は内部区画１５の別の態様を有する図１の切り取り図であり、ここで内部区画は二層配置を含んでなる。この態様では、内部区画１５は薬剤組成物３０および押し出し層４０を有する二層にされた圧縮芯を含有する。以上で図１および２に関して記載されたように、薬剤組成物３０は薬剤および可溶化剤を、さらに任意の賦形剤と混合して、含んでなる。
【０１６０】
以下でさらに詳細に記載されているように、第二の区画である押し出し層４０は１種もしくは複数の浸透活性成分を含んでなるが、いずれの薬剤も含有しない。本発明のある態様では、押し出し層４０は浸透性重合体４１を含んでなる。好ましくは、押し出し層４０中の成分は浸透剤４２（非常に大きい円により表示される）および１種もしくはそれ以上の浸透性重合体４１（「Ｖ」記号により表示される）を含んでなる。
【０１６１】
押し出し層４０内に任意の別の賦形剤は、結合剤（下向きの三角形により表示される）、潤滑剤４４（上向きの半円により表示される）、酸化防止剤（対角線により表示される）および／または着色剤（垂直な波線により表示される）を包含しうる。
【０１６２】
水が半透過性壁２０を通って吸収されるにつれて、押し出し層４０内の１種もしくは複数の浸透性重合体が膨潤しそして薬剤組成物３０に対して押し、それにより出口オリフィス６０を通る薬剤組成物の放出をそしてその結果として剤形からの薬剤の放出を促進させる。
【０１６３】
本発明のある態様では、薬剤組成物３０は、図２および３に関して記載されているように、薬剤（例えば、トピラメート）および可溶化剤３３を任意の別の選択される賦形剤と混合されて含んでなる。賦形剤は構造重合体３２、潤滑剤３４、浸透剤３５および／または結合剤３６から選択される１種もしくはそれ以上でありうる。
【０１６４】
本発明の別の態様では、図３に関して記載されているように、押し出し層４０は浸透活性成分、より具体的には浸透剤４２および浸透性重合体４１を含んでなるが、いずれの薬剤も含有しない。
【０１６５】
図４は本発明の別の態様である図１に示された両凹丸型標準錠剤の図面であり、ここで錠剤は図１、２または３の剤形を覆う薬剤、好ましくはトピラメート、の任意の別の即時放出コーティング５０を含んでなる。
【０１６６】
より具体的に、図４の剤形１０は剤形１０の半透過性壁２０の外表面上にオーバーコート５０を含んでなる。オーバーコート５０は約１０μｇ〜約５００ｍｇの薬品３１を含んでなる薬剤組成物であり、好ましくは、オーバーコート５０は約１０μｇ〜約２００ｍｇの薬品３１を含んでなり、より好ましくは、オーバーコート５０は約５ｍｇ〜約１００ｍｇの薬品３１並びにアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースよりなる群から選択される製薬学的に許容可能な単体を含んでなる。オーバーコートの製薬学的に許容可能な担体は重合体または共重合体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロース、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレングラフト共重合体など、により代表される。オーバーコート５０は胃腸流体の存在下で溶解しそしてそれと同時に薬品３１を胃腸管内に即時治療のために送達するので、オーバーコート５０は薬剤の即時放出を与える。オーバーコート５０中の薬品３１は薬剤組成物３０中の薬品３１と同一もしくは相異なりうる。好ましくは、オーバーコート５０中の薬品３１は薬剤組成物３０中の薬品３１と同一である。より好ましくは、薬品３１はトピラメートである。
【０１６７】
図５は、三層カプセル成形された浸透性剤形の断面図を示す本発明の別の好ましい態様を示す。図５は、第一の薬剤組成物３０、第二の薬剤組成物７０および押し出し層４０を含んでなる本発明のカプセル成形された錠剤態様を示す。（第一および第二の薬剤組成物並びに押し出し層を含んでなる）カプセル成形された芯は半透膜２０により包装される。剤形はさらに、第一の薬剤組成物３０を使用環境に露呈させる少なくとも１個の出口オリフィス６０を含んでなる。図５における剤形はさらに、流動−促進層としておよび／もしくは円滑化層として機能し並びに／または剤形中への水の吸収速度の調節に寄与しうる追加の任意の内膜８０を含んでなる。
【０１６８】
図５に記載された本発明の態様では、第一の薬剤組成物３０中の薬品の量および／または濃度は第二の薬剤組成物７０中の薬品の量および／または濃度とは異なる。本発明の別の態様では、第一の薬剤組成物３０中の薬品の量および／または濃度は第二の薬剤組成物７０中の薬品の量および／または濃度より少ない。好ましくは、第一の薬剤組成物３０中の薬品の量および／または濃度は第二の薬剤組成物７０中の薬品の量および／または濃度より少ない。より好ましくは、第一および第二の薬剤組成物中の薬品の量および／または濃度は薬剤の実質的に上昇する放出速度を与えるように選択される。
【０１６９】
図５に示された剤形はさらに、別の放出速度および／もしくはパターンを与えるため並びに／または好ましい別の薬品血漿濃度特徴を得るために、変動する薬品量および／または濃度を有する追加の薬剤組成物を含んでなりうる。
【０１７０】
本発明の薬剤組成物は２種の成分である（ａ）薬剤３１、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤、より好ましくはトピラメート、並びに（ｂ）可溶化剤３３、好ましくは界面活性剤、を含んでなる。本発明のある態様では、薬剤組成物は（ａ）薬剤３１、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤、より好ましくはトピラメート、（ｂ）可溶化剤３３、好ましくは界面活性剤、並びに（ｃ）構造重合体３２を含んでなる。薬剤組成物はさらに場合により、ここに記載されているような１種もしくはそれ以上の賦形剤を含有できる。
【０１７１】
本発明の好ましい態様では、薬品層３０中の薬剤は治療的に有効な量で存在する。本発明の別の態様では、本発明の剤形の１種もしくは複数の薬剤組成物中に存在する薬剤の合計量は治療的に有効な、推奨されるまたは所望される１日薬用量と等しいかまたはそれより多い。
【０１７２】
本発明のある態様では、薬剤組成物３０中の薬剤（または剤形が１種より多い薬剤組成物を含んでなる場合には、組み合わせ薬剤組成物中の薬剤）はそれを必要とする患者に投与される薬剤の推奨されるまたは所望される１日薬用量に等しいかまたはそれより多い量で存在し、それにより１日１回またはそれより少ない頻度の投薬を可能にする。
【０１７３】
例えば２種の薬剤組成物３０および７０が存在する図５におけるように剤形が１種より多い薬剤組成物を含有する場合には、各薬剤組成物は独立して選択される（ａ）薬剤３１、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤、より好ましくはトピラメート、並びに（ｂ）可溶化剤３３、好ましくは界面活性剤、を含んでなる。各薬剤組成物はさらに場合により、構造重合体３２および／または１種もしくはそれ以上の独立して選択される下記のような賦形剤を含有できる。
【０１７４】
２種もしくはそれ以上の薬剤組成物が本発明の剤形中に存在する場合には、薬剤の１日薬用量は分割された量で存在する。例えば、薬剤の薬用量が４００ｍｇであり且つ剤形が２種の薬剤組成物（例えば図５に例示されているような薬剤組成物３０および７０）を含んでなる場合には、第一の薬品中の薬剤の量および第二の薬品中の薬剤の量の合計は全部で４００ｍｇまたはそれ以上であろう。
【０１７５】
２種の薬剤組成物が本発明の剤形で存在する場合には、第二の薬剤組成物７０中の薬品濃度および第一の薬剤組成物３０中の薬品濃度の比は、図５に示されているように、好ましくは約１．０〜約２．５、好ましくは、約１．０〜約２．０、より好ましくは、約１．２５〜約１．７５、の範囲内である。
【０１７６】
薬剤３１は好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の薬剤、より好ましくは、トピラメート、である。トピラメートは抗痙攣剤の治療範疇にある。未希釈のトピラメートの溶解度は約９．８ｍｇ／ｍｌ〜１３．０ｍｇ／ｍｌの範囲内であり、脱イオン水中の溶解度は約１２ｍｇ／ｍｌであると測定される。
【０１７７】
薬剤３１は薬剤組成物中に１個の剤形当たり約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲内の量で供与される。好ましくは、薬剤は１個の剤形当たり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の、そしてより好ましくは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の、量で存在する。剤形内の薬剤の例は、送達時間、すなわち薬用量の継続する投与の間の時間、にわたり保たれなければならない要求される投薬水準に依存するであろう。本発明のある態様では、薬剤は１日当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の量で、より好ましくは、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の量で、存在する。
【０１７８】
好ましくは、薬剤３１は薬剤組成物中に微小化された形態で存在する。好ましくは、微小化された薬剤は約２００ミクロンより小さい、より好ましくは約１００ミクロンより小さい、最も好ましくは、約５０ミクロンより小さい、見掛け粒子寸法を有する。
【０１７９】
可溶化剤３３、好ましくは製薬学的に許容可能な可溶化剤、より好ましくは、界面活性剤が、図２および図３に垂直な点線により表示されているように、本発明の剤形の１種もしくは複数の組成物中に含まれる。
【０１８０】
可溶化剤、より特に界面活性剤、を液体薬品送達システム中で、経口投与用のゲルカプセル剤、注射用の非経口的液体、目薬滴下剤、局所軟膏剤、サルブ剤、ローション剤、およびクリーム剤、坐剤、並びに肺および鼻スプレー剤の中で、湿潤剤、薬品溶解剤、溶融可能担体、油状液体充填剤として使用できることは既知である。逆の物理的および化学的性質を有する逆の極性の親水性および非極性の疎水性部分を含んでなるそれらの両親媒性分子構造により、界面活性剤は劣悪な付着性質を有することが既知である。従って、そのような界面活性剤は室温において液体、ペースト、または脆い固体の物理的形態であり、それらの物理的形態および性質は製造および実際の使用のためには充分に耐久性がある圧縮された固体錠剤成分中での使用に関しては一般的に許容できないため、これらの界面活性剤は上記の用途に限定される。
【０１８１】
上記のように、界面活性剤は典型的には劣悪な付着性質を有し、従って硬質の耐久性のある錠剤として圧縮されない。さらに、界面活性剤は標準的な温度および条件においては液体、ペースト、またはワックス状固体の物理的形態である。しかしながら、界面活性剤を本発明の薬剤組成物および剤形に従い使用して薬剤の溶解度および可能なら薬剤のバイオアベイラビリティーを増加させうることが予期せぬことに見出された。
【０１８２】
本発明の薬剤組成物および／または剤形中で使用できる種類の可溶化剤は、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＭＹＲＪ５２としても知られる）およびステアリン酸ポリオキシル５０（ＭＹＲＪ５３としても知られる）を包含する。好ましくは、可溶化剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０；ＰＥＧ８Ｋ；コリドンＫ９０；プルロニックＦ６８、Ｆ８７、Ｆ１２７、Ｆ１０８；ＭＹＲＪ５２Ｓ；並びにＰＶＰＫ２９３９の群から選択される薬品可溶化界面活性剤である。
【０１８３】
本発明の薬剤組成物および／または剤形中で使用できる別の種類の界面活性剤は、ポロキサマー類としてまたはそれらの商品名プルロニック類およびルトロール類により知られる一般式ＯＨ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）Ｈを構成するエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体の群である。この種類の界面活性剤では、界面活性剤分子の親水性エチレンオキシドおよび界面活性剤のプロピレンオキシドの疎水性中央ブロックが薬品をポンプ操作可能なヒドロゲル中に溶解および懸濁させるために作用する。
【０１８４】
室温において固体でありそして本発明の薬剤組成物および／または剤形中で使用できる他の界面活性剤は、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン（自己乳化性）、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン４ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、などより本質的になる群から選択される員を包含する。“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．Ａｉｎｌｅｙ  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９９４。
【０１８５】
界面活性剤の特に好ましい群は、エチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三元ブロック共重合体である。「ａ」および「ｂ」は重合体連鎖の各ブロックに関する分子単位の平均数を表す。種々の分子量並びに「ａ」および「ｂ」ブロックの異なる値を有するこれらの界面活性剤は、ニュージャージー州、マウント・オリーブのバスフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から市販されている。例えば、ルトロール（Ｒ）Ｆ１２７は９，８４０〜１４，６００の分子量範囲を有しそして「ａ」は約１０１でありそして「ｂ」は約５６であり、ルトロールＦ８７は６，８４０〜８，８３０の分子量を有し、「ａ」は６４でありそして「ｂ」は３７であり、ルトロールＦ１０８は１２，７００〜１７，４００の平均分子量を有し、「ａ」は１４１でありそして「ｂ」は４４であり、そしてルトロールＦ６８は７，６８０〜９，５１０の平均分子量を有し、「ａ」は約８０の値を有しそして「ｂ」は約２７の値を有する。固体界面活性剤を包含する界面活性剤の原料およびそれらの性質は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ‘ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９およびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ‘ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９で入手可能である。固体界面活性剤の脂質に関する他の情報源は、ＢＡＳＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＰＬＵＲＯＮＩＣ  ＆  ＴＥＴＲＯＮＩＣ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  １９９９およびＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ０−１  １０／８０  ５Ｍを包含する。
【０１８６】
これらの参考文献で表にされた界面活性剤の特徴の１つは、ＨＬＢ値、すなわち親水性親油性均衡値である。この値は界面活性剤分子の相対的な親水性および相対的な疎水性を表す。一般的に、ＨＬＢ値が高ければ高いほど界面活性剤の親水性は大きいが、ＨＬＢ値が低ければ低いほど疎水性は大きい。ルトロール分子に関しては、例えば、エチレンオキシド部分が親水性部分を代表しそしてプロピレンオキシド部分が疎水性部分を代表する。ルトロールＦ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８、およびＦ６８のＨＬＢ値はそれぞれ、２２．０、２４．０、２７．０、および２９．０である。
【０１８７】
他の特に好ましい界面活性剤は糖エステル界面活性剤を包含し、それらは脂肪酸類の糖エステル類である。そのような糖エステル界面活性剤は糖脂肪酸モノエステル類、糖脂肪酸ジエステル類、トリエステル類、テトラエステル類、またはそれらの混合物を包含するが、モノ−およびジ−エステル類が最も好ましい。好ましくは、糖脂肪酸モノエステルは炭素数６〜２４の線状もしくは分枝鎖状であってよい脂肪酸または飽和もしくは不飽和のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸類を含んでなる。Ｃ６〜Ｃ２４脂肪酸類はいずれかの細分範囲または組み合わせにおけるＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３およびＣ２４を包含する。これらのエステル類は好ましくはステアリン酸エステル類、ベヘン酸エステル類、ココエート類、アラキドン酸エステル類、パルミチン酸エステル類、ミリスチン酸エステル類、ラウリン酸エステル類、カプリン酸エステル類、オレイン酸エステル類、ラウリン酸エステル類およびそれらの混合物から選択される。
【０１８８】
好ましくは、糖脂肪酸モノエステルは少なくとも１個の糖単位、例えばスクロース、マルトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、ラクトース、ソルビトール、トレハロースまたはメチルグルコースを含んでなる。二糖エステル類、例えばスクロースエステル類、が最も好ましく、そしてスクロースココエート、モノオクタン酸スクロース、モノデカン酸スクロース、モノ−もしくはジラウリン酸スクロース、モノミリスチン酸スクロース、モノ−もしくはジパルミチン酸スクロース、モノ−もしくはジステアリン酸スクロース、モノ−、ジ−もしくはトリオレイン酸スクロース、モノ−もしくはジリノレン酸スクロース、スクロースポリエステル類、例えばペンタオレン酸、ヘキサオレイン酸、ヘプタオレイン酸またはオクトオレイン酸スクロース類、並びに混合エステル類、例えばパルミチン酸／ステアリン酸スクロース、を包含する。
【０１８９】
そのような糖エステル界面活性剤の特に好ましい例は、米国特許第３，４８０，６１６号明細書に記載されているようなエステル化度を調節する方法を用いて製造される、ニュージャージー州、パーシッパニーの会社であるクロダ（Ｃｒｏｄａ）によりステアリン酸スクロースを含んでなる種々のモノ−、ジ−およびモノ／ジエステル混合物を示す品名クロデスタ（ＣＲＯＤＥＳＴＡ）Ｆ１０、Ｆ５０、Ｆ１６０、およびＦ１１０で販売されているものを包含する。これらの好ましい糖エステル界面活性剤は、錠剤化の容易さおよび汚れのない造粒の追加利点を与える。糖エステル界面活性剤は、トピラメートにより例示される糖をベースとした治療剤との増加した相容性も与える。
【０１９０】
ミツビシ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）会社により品名リョト・シュガー・エステルズ（ＲＹＯＴＯ  ＳＵＧＡＲ  ＥＳＴＥＲＳ）で、例えば２０％のモノエステルおよび８０％のジ−、トリ−およびポリエステルから構成されるベヘン酸スクロースに相当する照合番号Ｂ３７０で、販売されている糖界面活性剤も使用できる。ゴールドシュミット（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）会社により品名「テゴソフト（ＴＥＧＯＳＯＦＴ）ＰＳＥ」で販売されているモノおよびジパルミチン酸／ステアリン酸スクロースも使用できる。これらの種々の製品の混合物も使用できる。糖エステルは糖から誘導されない他の化合物と混合して存在することもでき、そして好ましい例はＩＣＩ会社により品名「アルラトン（ＡＲＬＡＴＯＮＥ）２１２１」により販売されているステアリン酸ソルビタンおよびスクロース・ココエートの混合物を包含する。他の糖エステル類は、例えば、トリオレイン酸グルコース、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタオレイン酸ガラクトース、ジ−、トリ−もしくはテトラ−リノール酸アラビノース、またはジ−、トリ−もしくはテトラ−リノール酸キシロース、或いはそれらの混合物を包含する。脂肪酸類の他の糖エステル類は、メチルグルコースのジステアリン酸エステルを包含するメチルグルコースのエステル類、並びにゴールドシュミット会社により品名「テゴケア（ＴＥＧＯＣＡＲＥ）４５０」で販売されているポリグリセロール−３のエステル類を包含する。グルコースまたはマルトースモノエステル類、例えばメチルＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−グルコシドおよびＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−マルトース、も包含されうる。ある種の他の糖エステル界面活性剤は、脂肪酸および糖のオキシエチレン化されたエステル類並びにオキシエチレン化された誘導体、例えばアメルコル（Ａｍｅｒｃｈｏｌ）により品名「グルカメート（ＧＬＵＣＡＭＡＴＥ）ＳＳＥ２０」で販売されているセスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコース、を包含する。
【０１９１】
可溶化剤３３は１種の界面活性剤または界面活性剤の配合物でありうる。界面活性剤は、それらが薬品の溶解および可溶性を高めるような値を有するように選択される。特定の薬品が中間的なＨＬＢ値を必要とする場合には、高いＨＬＢの界面活性剤を低いＨＬＢの界面活性剤と配合してそれらの間にある正味ＨＬＢ値を得ることができる。界面活性剤は送達される薬品によって、適切なＨＬＢ等級が利用されるように、選択される。
【０１９２】
好ましくは、可溶化剤はＭＹＲＪ５２、ＭＹＲＪ５３、ＭＹＲＪ５９ＦＬ、コリドン１２ＰＦ、コリドン１７ＰＦ、コリドン２５／３０、コリドンＫ９０、ルトロールＦ６８、ルトロールＦ８７、ルトロールＦ１２７、ルトロールＦ１０８；ＰＶＰＫ２９３９、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０；ＰＥＧ８Ｋ；モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、およびステアリン酸ポリオキシエチレン（自己乳化性）、スクロースココエート、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１００ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０セチルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、防腐剤として加えられるブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸と一緒のポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン４ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、並びにそれらの混合物よりなる群から選択される。
【０１９３】
より好ましくは、可溶化剤はルトロールＦ６８、ルトロールＦ８７、ルトロールＦ１０８、ルトロールＦ１２７、ＭＹＲＪ５２、ＭＹＲＪ５３よりなる群から選択される界面活性剤であり、最も好ましくは、可溶化剤は界面活性剤ルトロールＦ１２７である。
【０１９４】
本発明の好ましい態様では、界面活性剤は糖エステルでない。
【０１９５】
好ましくは、本発明の薬剤組成物および／または剤形では、薬剤は適当な上記の可溶化剤、好ましくは、固体界面活性剤または界面活性剤の混合物と一緒にされる。
【０１９６】
適当な界面活性剤は、ある範囲のＨＬＢ値およびある範囲の濃度にわたる選択された界面活性剤の水溶液を製造することにより選択することができる。次に、薬剤を過剰量で界面活性剤溶液に加えそして薬剤の（平衡時における）飽和した溶解度を適当な分析方法、例えば紫外線分光法、クロマトグラフィー方法、または重力分析により測定する。溶解度値を次にＨＬＢの関数としてそして界面活性剤の関数としてプロットする。可溶化剤（好ましくは界面活性剤）を次に、異なる濃度においてプロット中で生じた溶解度の最大点を評価することにより選択することができる。
【０１９７】
好ましくは薬剤がトピラメートである場合には、可溶化剤は界面活性剤であり、好ましくは、界面活性剤はプルロニックＦ１２７またはその対応する製薬学的に許容可能な品名であるルトロールＦ１２７である。
【０１９８】
好ましくは、可溶化剤、好ましくは界面活性剤、は薬剤組成物中に微小化された形態で存在する。好ましくは、微小化された可溶化剤、好ましくは界面活性剤は約２００ミクロンより小さい、より好ましくは、約１００ミクロンより小さい、最も好ましくは、約５０ミクロンより小さい見掛け粒子寸法を有する。
【０１９９】
実質的に０次の放出速度特徴を得るためには、可溶化剤、好ましくは界面活性剤対薬剤の比は約１．３〜約２．７の範囲内、より好ましくは、約１．５〜約２．５の範囲内、さらにより好ましくは、約１．８〜約２．２の範囲内にある。
【０２００】
実質的に上昇する放出速度特徴を得るためには、可溶化剤、好ましくは界面活性剤対薬剤の比は約０．１：１〜約３：１の範囲内、より好ましくは、約０．２５：１〜約２．５：１の範囲内、より好ましくは、約０．５：１〜約２：１、さらにより好ましくは、約１：１〜約２：１の範囲内、さらにより好ましくは、約１．５：１〜約２：１の範囲内にある。
【０２０１】
本発明は、胃腸管粘膜に対するより大きい生付着性を与えるためにその溶解度および湿った表面を増加させることにより低い溶解度および／または低い溶解速度の薬品に対して可能なら有利な増加したバイオアベイラビリティーを与えうる。可溶化剤（好ましくは界面活性剤）の湿潤性質は使用環境中への放出時に放出された薬品が集塊化するのを防止し、それにより胃腸管の吸収可能表面上への分散された薬剤組成物のさらに完全な延展をもたらす影響も有する。生じた増加した表面積はさらに大きい吸収表面積を与えて吸収される薬品の速度および程度を増加させそしてその結果として治療応答を増加させうる。
【０２０２】
可溶化剤（好ましくは界面活性剤）は分散された薬剤組成物に付着性質もさらに与え、その付着性質が薬剤組成物と胃腸管の吸収可能な粘膜組織との間の接触時間を延長させ、それにより薬品が延展しそして送達された時に吸収されるためのより長い時間を与えうる。
【０２０３】
さらに別の可能な有利な効果では、可溶化剤（好ましくは界面活性剤）は薬品分子に対する粘膜の透過性をさらに増加させ、その透過性増加が薬品の増加したバイオアベイラビリティーおよび増加した治療応答をもたらしうる。
【０２０４】
薬品３１が低い薬用量、すなわち薬剤組成物の約２０重量％より少ない量、で存在する時には、本発明は胃腸管粘膜に対するより大きい生付着性のためにその溶解度および湿った表面を増加させることにより低い溶解度および／または低い溶解速度の薬品に対して可能なら有利な増加した生付着性を与えうる。増加した薬品溶解度、増加した粘膜上の表面接触面積、粘膜組織に対する増加した接触時間、および薬品分子に対する粘膜組織の透過性増加は、個別にまたは複合して本発明による薬品の全体的な治療増強に寄与する。
【０２０５】
構造重合体３２は、耐久性錠剤を製造しうる生付着性を配合物に与えるいずれかの成分、例えば親水性重合体、を含んでなる。構造重合体は送達システムの操作中の粘度調節のためのヒドロゲルも生成する。構造重合体はさらに薬品粒子を懸濁させて剤形からの送達前に剤形内での薬品の部分的または完全な溶解を促進させる。
【０２０６】
構造重合体３２の分子量は剤形に、そしてより特に剤形内の薬剤組成物に、所望する性質を与えるように選択できる。遅い水和速度および遅い薬品の送達を生ずるためには高分子量重合体が使用されるが、より速い水和速度およびより速い薬品の放出を生ずるためには低分子量重合体が使用される。高および低分子量の構造重合体の配合物は中間の送達速度を生ずる。
【０２０７】
本発明の薬剤組成物が腐食可能なマトリックス剤形で使用される場合には、構造重合体の分子量はシステムの腐食速度を変えるように選択される。遅い腐食速度および遅い薬品の送達を生ずるためには高分子量重合体が使用されるが、低分子量重合体はより速い腐食速度およびより速い薬品の放出を生ずる。高および低分子量の構造重合体の配合物は中間の送達速度を生ずる。
【０２０８】
本発明の薬剤組成物が腐食不能な多孔性マトリックス剤形で使用される場合には、構造重合体の分子量はマトリックスの孔内で粘着性ヒドロゲルを与えるように選択される。ヒドロゲルの粘度は薬品粒子を懸濁させて剤形の孔からの送達前に界面活性剤の存在下における薬品の部分的または完全な溶解を促進させるために作用する。
【０２０９】
構造重合体３２は活性剤の調節送達に寄与する薬剤組成物中の親水性重合体粒子である。適する構造重合体の代表例はポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリブチレンオキシドおよびポリヘキシレンオキシドを包含する１００，０００〜７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）重合体；ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される４０，０００〜１，０００，０００（４００，０００）の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）を包含するが、それらに限定されない。或いは、剤形の送達性質を増加させるために、薬剤組成物は９，２００〜１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロースなど；および／または剤形の流動性質を増加させるために、７，０００〜７５，０００の数−平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなる。好ましい構造重合体は１００，０００−３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）重合体である。胃環境内で腐食する構造重合体、すなわち生腐食性構造重合体、が特に好ましい。
【０２１０】
薬剤組成物３０中に加えられうる他の構造重合体は、単独でまたは他の浸透剤と共に使用するのに充分な浸透活性を示す炭水化物である。そのような炭水化物は単糖類、二糖類および多糖類である。代表例はマルトロデキストリン類（すなわち、例えば米またはトウモロコシ澱粉の如き穀粒澱粉の加水分解により製造されるグルコース重合体）並びにラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ジリトールなどを含んでなる糖類を含んでなるが、それらに限定されない。好ましいマルトデキストリン類は、約２０以下のデキストロース当量（ＤＥ）を有するもの、好ましくは約４〜約２０、そしてより好ましくは約９〜約２０、の範囲にわたるＤＥを有するマルトデキストリン類である。約９−１２のＤＥおよび約１，６００〜２，５００の分子量を有するマルトデキストリン類が好ましい。
【０２１１】
上記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリン類、は薬剤組成物３０中で浸透剤を添加せずに使用して剤形からの薬剤の所望する放出を生ずるが、１日１回の投薬で長期間にわたりそして２４時間までの治療効果を与える。
【０２１２】
好ましくは、構造重合体はポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）；ポリ（カルボキシメチルセルロース）、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、生腐食性構造重合体、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ジリトール、またはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【０２１３】
より好ましくは、構造重合体はマルトリンＭ１００、ポリオックスＮ１０およびポリオックスＮ８０よりなる群から選択され、最も好ましくは、構造重合体はポリオックスＮ８０である。
【０２１４】
存在する時には、構造重合体および可溶化剤（好ましくは界面活性剤）は好ましくは薬剤組成物中にある種の量で存在することが、さらに見出された。好ましくは、構造重合体は薬剤組成物の約９０重量％以下の量で存在すべきであり、そして界面活性剤は薬剤組成物の０〜約５０重量％の間の量で存在すべきである。好ましくは、高い薬用量に関しては、構造重合体は薬剤組成物の約３０重量％以下の量で、より好ましくは薬剤組成物の約２０重量％以下の量で、存在すべきであり、そして界面活性剤は薬剤組成物の約１５重量％以上の量で、より好ましくは薬剤組成物の約２５重量％以上の量で、さらにより好ましくは薬剤組成物の約３５重量％以上の量で、最も好ましくは、薬剤組成物の約４０重量％以上の量で、存在すべきである。
【０２１５】
高い薬用量に関しては、浸透性送達システムの薬剤組成物内の構造重合体のここで好ましい濃度範囲は約５〜約５０重量％の２００，０００の分子量のポリオキシエチレン（ポリオックスＮ８０）であり、薬剤組成物の０〜約２０重量％が特に好ましい範囲である。
【０２１６】
低い薬用量に関しては、浸透性送達システムの薬剤組成物内の構造重合体のここで好ましい濃度範囲は約５０〜約９０重量％の２００，０００の分子量のポリオキシエチレン（ポリオックスＮ８０）であり、薬剤組成物の７５〜約９０重量％が特に好ましい範囲である。
【０２１７】
潤滑剤３４は、図２および図３に水平な波線により表示されているように、薬剤組成物中に場合により包含されうる。潤滑剤３４は錠剤製造中にダイ壁またはパンチ面に対する付着を防止するために使用される。代表的な潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびパルミチン酸マグネシウムまたはそのような潤滑剤の配合物を包含するが、それらに限定されない。薬剤組成物中に存在する潤滑剤の量は好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇの範囲内である。
【０２１８】
結合剤３６、好ましくは治療的に許容可能なビニル重合体結合剤、も場合により薬剤組成物中に図２および図３において小さい円により表示されているように包含されうる。代表的な結合剤はビニル重合体結合剤、アラビアゴム、澱粉およびゼラチンを包含するが、それらに限定されない。結合剤がビニル重合体である場合には、ビニル重合体はポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリビニル−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、並びに酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、弗化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、およびステアリン酸ビニルよりなる群から選択される員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドン共重合体よりなる群から選択される員により代表される５，０００〜３５０，０００の平均分子量を含んでなる。薬剤組成物中の調合用に適する代表的な他の結合剤はアラビアゴム、澱粉およびゼラチンを包含するが、それらに限定されない。薬剤組成物内に存在する結合剤は好ましくは約０．０１〜約２５ｍｇの範囲内の量である。
【０２１９】
崩壊剤も場合により薬剤組成物中に包含されうる。崩壊剤は澱粉、クレー、セルロース、アルギンおよびゴム並びに架橋結合された澱粉、セルロースおよび重合体から選択できる。代表的な崩壊剤はトウモロコシ澱粉、ポテト澱粉、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコレート、ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーゴム、低−置換されたヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、などを包含するが、それらに限定されない。
【０２２０】
本発明のある態様では、剤形内の少なくとも１種の薬剤組成物は薬剤および可溶化剤を含んでなる。好ましくは、薬剤はトピラメートでありそして可溶化剤は界面活性剤であり、より好ましくは、可溶化剤は界面活性剤プルロニックＦ１２７またはその対応する製薬学的に許容可能な品名ルトロールＦ１２７である。
【０２２１】
界面活性剤は構造重合体並びに界面活性剤の両者として作用しうるようであり、そしてそのままでそれは薬剤組成物中の単独賦形剤として使用できることも見出された。
【０２２２】
薬剤組成物が薬剤３１、可溶化剤３３、好ましくは界面活性剤、および構造重合体３２を含んでなる場合には、該薬剤組成物中に調合された構造重合体３２および界面活性剤３３の量は適切に選択されそして調節されなければならない。
【０２２３】
当業者は、薬品層組成物の特徴を最適化するように可溶化剤および構造重合体の量が選択されることを認識するであろう。量は、剤形が投与前および投与時に構造一体性を保つように選択され、薬品層組成物が水和しそして剤形から押し出されて所望する放出パターンを与えうる。
【０２２４】
本発明のある態様は、薬剤がトピラメートでありそしてトピラメートが約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量で存在する薬剤組成物である。本発明の別の態様は、トピラメートが１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇおよび２００ｍｇ量で存在する薬剤組成物である。
【０２２５】
本発明のある態様は、剤形内に存在するトピラメートの合計量（すなわち薬剤組成物内に存在する合計量）が約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量である１種もしくはそれ以上の薬剤組成物、好ましくは１〜２種の薬剤組成物、を含んでなる剤形である。本発明の別の態様は、存在するトピラメートの合計量は１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇまたは２００ｍｇ量である剤形である。
【０２２６】
本発明のある態様は、薬剤、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の可溶化剤、より好ましくはトピラメート、および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、を含んでなる第一の薬剤組成物；並びに薬剤、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の可溶化剤、より好ましくはトピラメート、および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、を含んでなる第二の薬剤組成物を含んでなる剤形である。
【０２２７】
本発明の別の態様は、（ａ）薬剤、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の可溶化剤、より好ましくはトピラメート、および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、を含んでなる第一の薬剤組成物、および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに（ｃ）薬剤を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィスを含んでなる剤形である。
【０２２８】
本発明のさらに別の態様は、（ａ）薬剤、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の可溶化剤、より好ましくはトピラメート、および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、を含んでなる第一の薬剤組成物、薬剤、好ましくは低い溶解度および／または低い溶解速度の可溶化剤、より好ましくはトピラメート、および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、を含んでなる第二の薬剤組成物および浸透性重合体を含んでなる押し出し層を含んでなる芯、（ｂ）芯を取り囲む半透過性壁、並びに（ｃ）薬剤を剤形から長期間にわたり放出するための半透過性壁を通る出口オリフィスを含んでなる剤形である。
【０２２９】
当業者は、本発明の剤形が薬剤および可溶化剤を含んでなる第一の薬剤組成物並びに薬剤および可溶化剤を含んでなる第二の薬剤組成物を含んでなる場合には、第一および第二の薬剤組成物中の薬剤は同一もしくは相異なることができそして第一および第二の薬剤組成物上の可溶化剤は同一もしくは相異なりうることを認識するであろう。当業者はさらに、第一および第二の薬剤組成物内の追加の任意成分、例えば構造重合体、結合剤、潤滑剤などは、第一および第二の両者の薬剤組成物中に存在する時には、同様に同一もしくは相異なりうることを認識するであろう。
【０２３０】
押し出し層４０、半透過性壁２０および１個もしくは複数の出口オリフィス６０の製造用の調合物および方法は当該技術で既知である。押し出し層、半透過性壁および１個もしくは複数の出口オリフィスの製造用の成分および方法も以下に簡単に記載される。
【０２３１】
押し出し層４０は図３に示されているように薬剤組成物３０と接触している積層配置での代替組成物を含んでなる。（図５のように）１種より多い薬剤組成物が剤形中に存在している場合には、押し出し層４０は好ましくは薬剤組成物の１種だけと接触している積層配置である。
【０２３２】
本発明のある態様では、押し出し層４０は浸透性重合体を含んでなる。本発明の別の態様では、押し出し層４０は浸透性重合体および浸透剤を含んでなる。
【０２３３】
押し出し層４０は、水を吸収しそして膨潤して１つもしくは複数の薬品層の薬剤組成物を剤形の出口オリフィスを通して押す浸透性重合体４１を含んでなる。浸透性重合体は、水と相互作用しそして高度に膨潤または膨張して典型的には２−５０倍の容量増加を示す膨潤可能な親水性重合体である。浸透性重合体は架橋結合されていなくてもまたは架橋結合されていてもよい。好ましくは、押し出し層４０は約２０〜約３７５ｍｇの図３で「Ｖ」記号により表示されている浸透性重合体４１を含んでなる。
【０２３４】
浸透性重合体が薬剤組成物および押し出し層の両者に存在する場合には、押し出し層４０中の浸透性重合体４１は薬剤組成物中の浸透性重合体より高い分子量を有する。例えば、そのような状況は薬剤組成物中の構造重合体が浸透性重合体である場合には見られうる。
【０２３５】
浸透性重合体（すなわち流体−吸収代替重合体）はポリ（エチレンオキシド）により表示される１００万〜１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）およびアルカリがナトリウム、カリウムまたはリチウムである５００，０００〜３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）から選択される員を含んでなる。別の浸透性重合体の例は、ヒドロゲルを生成する重合体、例えばカルボボル（Ｒ）酸性カルボキシ重合体、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリル重合体、および２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニル重合体；シアナマー（Ｒ）ポリアクリルアミド；架橋結合された水膨潤可能な無水インデンマレイン酸重合体；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するグッド−ライト（Ｒ）ポリアクリル酸；縮合されたグルコース単位より構成されるアクア−キープス（Ｒ）アクリレート重合体多糖類、例えばジエステル化共重合体結合されたポリグルランなどから選択される員を含んでなる。ヒドロゲルを生成する代表的な重合体は先行技術においてＨａｒｔｏｐに発行された米国特許第３，８６５，１０８号明細書、Ｍａｎｎｉｎｇに発行された米国特許第４，００２，１７３号明細書、Ｍｉｃｈａｅｌｓに発行された米国特許第４，２０７，８９３号明細書、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ中で既知である。
【０２３６】
押し出し層４０はさらに、場合により、図３に大きい円により表示されている浸透的に有効な化合物である浸透剤４２を含んでなる。好ましくは、浸透剤４２は押し出し層の約４０重量％まで、より好ましくは押し出し層の約５〜約３０重量％、さらにより好ましくは、押し出し層の約１０〜約３０重量％、を構成する。浸透的に有効な化合物は浸透剤としておよび／または浸透的に有効な溶離剤としても知られている。好ましくは、押し出し層４０は浸透剤を含んでなる。
【０２３７】
本発明の薬剤組成物中および／または剤形中の押し出し層中で見られる浸透剤４２は、壁２０を越える浸透活性勾配を示すものである。適する浸透剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、カリウムアシッドホスフェート、マンニトール、ウレア、イノシトール、琥珀酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩類、有機塩類、炭水化物などを包含するが、それらに限定されない。
【０２３８】
押し出し層４０はさらに場合により、図３に三角形により表示されている製薬学的に許容可能な結合剤４３、例えばビニル重合体、を含んでなりうる。ビニル重合体はポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリビニル−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、並びに酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、弗化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、およびステアリン酸ビニルよりなる群から選択される員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドン共重合体よりなる群から選択される員により代表される５，０００〜３５０，０００の平均分子量を含んでなる。押し出し層４０は好ましくは約０．０１〜約２５ｍｇのビニル重合体を含有する。
【０２３９】
押し出し層４０はさらに場合により、０〜約５ｍｇの図３に垂直な波線により同定されている無毒の着色剤または染料４６を含んでなりうる。着色剤または染料４６の適する例は食品および薬品認可着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、例えばＦＤ＆ＣＮｏ．１  青色染料、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．４赤色染料、赤色酸化第二鉄、黄色酸化第二鉄、二酸化チタン、カーボンブラック、インジゴ、などを包含する。
【０２４０】
押し出し層４０はさらに場合により、図３に半円により同定されている潤滑剤４４を含んでなりうる。適する例はステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムおよびリノール酸カリウム、並びにそのような潤滑剤の配合物よりなる群から選択される員を包含するが、それに限定されない。押し出し層４０中に含まれる潤滑剤の量は好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇの範囲内である。
【０２４１】
押し出し層４０はさらに場合により図３に傾斜した点線により表示される酸化防止剤４５を含んでなることができ、ここで酸化防止剤は押し出し層内の成分の酸化を抑制するために存在する。押し出し層４０は０．０〜約５ｍｇの酸化防止剤を含んでなる。代表的な酸化防止剤はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、２および３種の第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化されたヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチック・アシド、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三級ブチルフェノール、アルファ−トコフェロール、および没食子酸プロピルを包含するが、それらに限定されない。
【０２４２】
時には膜とも称する半透過性壁２０は外部水の通路と透過性であるように形成される。半透過性壁２０は薬剤組成物および押し出し層の成分、例えば薬品、可溶化剤、構造重合体、浸透剤、浸透性重合体など、の通過に対しては実質的に不透過性である。そのままで、壁２０は半透過性である。半透過性壁２０を形成するために使用される選択的な半透過性組成物は本質的に非腐食性でありそして剤形の寿命中は生物学的流体中に実質的に不溶性である。
【０２４３】
半透過性壁２０を形成するために適する代表的な重合体は半透過性ホモ重合体、半透過性共重合体などを含んでなる。そのような物質はセルロースエステル類、セルロースエーテル類およびセルロースエステル−エーテル類を包含するが、それらに限定されない。セルロース系重合体は、０より大きく３までのそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基により置換されるかまたは別の基に転化されるアンヒドログルコース単位上に元々存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。ンヒドログルコース単位は部分的にまたは完全に例えばアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透過性重合体生成基などで置換されていてもよく、ここで有機部分は１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜８個の炭素原子、を含有する。
【０２４４】
半透過性壁２０はさらに、アクリル酸セルロース、ジアクリル酸セルロース、トリアクリル酸セルロース、酢酸セルロース、ジ酢酸セルロース、トリ酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート類、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート類、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレート類などよりなる群から選択される半透過性重合体である。例示重合体は、約１．８〜約２．３の範囲内のＤＳおよび約３２〜約３９．９％の範囲内のアセチル含有量を有する酢酸セルロース、約１〜約２の範囲内のＤＳおよび約２１％〜約３５％の範囲内のアセチル含有量を有するジ酢酸セルロース、約２〜約３の範囲内のＤＳおよび約３４％〜約４４．８％の範囲内のアセチル含有量を有するトリ酢酸セルロース、などを包含する。好ましいセルロース系重合体は、約１．８のＤＳおよび約３８．５％のプロピオニル含有量を有するプロピオン酸セルロース；約１．５％〜約７％の範囲内のアセチル含有量および約３９％〜約４２％の範囲内のアセチル含有量を有するプロピオン酸酢酸セルロース；約２．５％〜約３％の範囲内のアセチル含有量、約３９．２％〜約４５％の範囲内の平均プロピオニル含有量、および約２．８％〜約５．４％の範囲内のヒドロキシル含有量を有するプロピオン酸酢酸セルロース；約１．８のＤＳ、約１３％〜約１５％の範囲内のアセチル含有量、および約３４％〜約３９％の範囲内のブチリル含有量を有する酪酸酢酸セルロース；約２％〜約２９％の範囲内のアセチル含有量、約１７％〜約５３％の範囲内のブチリル含有量、および約０．５％〜約４．７％の範囲内のヒドロキシル含有量を有する酪酸酢酸セルロース；約２．６〜約３の範囲内のＤＳを有するセルローストリアシレート、例えばトリ吉草酸セルロース、セルローストリラメート、トリパルミチン酸セルロース、トリオクタン酸セルロースおよびトリプロピオン酸セルロース；約２．２〜約２．６の範囲内のＤＳを有するセルロースジエステル類、例えばジ琥珀酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロースなど；並びに混合セルロースエステル類、例えば吉草酸酢酸セルロース、琥珀酸酢酸セルロース、琥珀酸プロピオン酸セルロース、オクタン酸酢酸セルロース、パルミチン酸吉草酸セルロース、ヘプタン酸酢酸セルロースなどを包含する。半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書で知られており、そしてそれらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｎｅｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈａｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載されている工程により合成できる。
【０２４５】
半透過性壁２０を形成するために使用できる別の半透過性重合体は酢酸セルロースアセトアルデヒドジメチル；エチルカルバミン酸酢酸セルロース；メチルカルバミン酸酢酸セルロース；ジメチルアミノ酢酸セルロース；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン類；半透過性スルホン化ポリスチレン類；米国特許第３，１７３，８７６号明細書、第３，２７６，５８６号明細書、第３，５４１，００５号明細書、第３，５４１，００６号明細書および第３，５４６，１４２号明細書に開示されているようなアニオンおよびカチオンの共沈殿により形成される架橋結合された選択的な半透過性重合体；Ｌｏｅｂ，ｅｔ  ａｌ．により米国特許第３，１３３，１３２号明細書に開示された半透過性重合体；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；並びに１気圧当たりの半透過性壁を越える流体静力学または浸透圧の差として表示される１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）の流体透過性を示す半透過性重合体を含んでなる。重合体は米国特許第３，８４５，７７０号明細書、第３，９１６，８９９号明細書および第４，１６０，０２０号明細書、並びにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨで当該技術で既知である。壁２０は場合により例えば米国特許第６，２１０，７１２号明細書に記載されているように２つもしくはそれ以上の積層として形成されうる。
【０２４６】
好ましくは、半透過性壁２０は、酢酸セルロースおよび酪酸酢酸セルロースよりなる群から選択される重合体を含んでなる。
【０２４７】
半透過性壁２０はさらに、場合により、流量−調節剤を含んでなりうる。流量調節剤は半透過性壁２０を通る水透過性または流量を調節するのを助けるために加えられる化合物である。流量−調節剤は流量−増加剤または流量−減少剤でありうる。流量−調節剤は従って半透膜を通る外部水の流量を増加または減少させるように予め選択することができるが、例えば水のような流体に顕著な減少を生ずるものは必然的に疎水性である。半透過性壁２０中の流量−調節剤の量はその中に加えられる時には好ましくは約０．０１〜約２５重量％以上の範囲内である。
【０２４８】
適する流量−調節剤は多価アルコール類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンジオール類、アルキレングリコール類のポリエステル類などを包含するが、それらに限定されない。
【０２４９】
流量増加剤はポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など、低分子量グリコール類、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオール類、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など；脂肪族ジオール類、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールナド；アルキレントリオール類、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど；エステル類、例えばジプロピオン酸エチレングリコール、酪酸エチレングリコール、ジプロピオン酸ブチレングリコール、グリセロール酢酸エステル類などを包含するが、それらに限定されない。好ましい流量増加剤はプルロニック（Ｒ）共重合体（薬品等級で商品名ルトロールで販売されている）として知られる一般式ＯＨ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）Ｈを構成するエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの二官能性ブロック−共重合体の群を包含する。
【０２５０】
流量−増加剤は、アルキルもしくはアルコキシでまたはアルキルおよびアルコキシ基の両者で置換されたフタル酸エステル類、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチル、および［フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）］、アリールフタル酸エステル類、例えばフタル酸トリフェニル、およびベンジルフタル酸ブチル；ポリ酢酸ビニル類、クエン酸トリエチル、ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）；不溶性塩類、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウムなど；不溶性酸化物、例えば酸化チタン；粉末、顆粒および同様な形態の重合体、例えばポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、およびポリスルホン；エステル類、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル類；不活性のそして実質的に水不透過性の充填剤；セルロースをベースとした壁形成物質と相容性である樹脂などを包含するが、それらに限定されない。
【０２５１】
他の物質がさらに、場合により、柔軟性および／または伸び性質を付与するため、すなわちあまり脆くない半透過性壁２０を製造するためおよび／または半透過性壁２０に破れ強度を与えるため、に半透過性壁組成物中に含有されうる。適する物質はフタル酸エステル可塑剤、例えばフタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、炭素数６〜１１の直鎖状のフタル酸エステル類、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ジ−イソデシルなどを包含するが、それらに限定されない。可塑剤は非フタル酸エステル類、例えばトリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化されたタレート、トリメリト酸トリイソオクチル、トリメリト酸トリ−イソノニル、イソ酪酸酢酸スクロース、エポキシド化された大豆油などを包含するが、それらに限定されない。半透過性壁２０中の可塑剤の量は、中に加えられる時には、好ましくは約０．０１〜約２０重量％の範囲内またはそれ以上である。
【０２５２】
出口オリフィス６０が各浸透性剤形中に供与される。出口６０は１個もしくはそれ以上の出口オリフィスを包括しうる。出口６０は剤形からの薬品の均一な放出のために剤形内に１種もしくは複数の薬剤組成物と共働される。出口は剤形の製造中にまたは流体使用環境中への剤形による薬品送達中に供与されうる。
【０２５３】
出口６０は、腐食するか、溶解するか、または外部から滲出されてそれにより出口オリフィスを形成する物質または重合体から形成されるかまたは形成可能である。物質または重合体は、例えば、半透過性壁中の腐食可能なポリ（グリコール酸）またはポリ（乳酸）；ゼラチン質フィラメント；水−除去可能なポリ（ビニルアルコール）；滲出可能な化合物、例えば無機および有機の塩、酸化物、炭水化物などよりなる群から選択される流体除去可能な孔−形成剤、を包含する。
【０２５４】
或いは、出口６０、または複数の出口は、ソルビトール、ラクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択される員を滲出させて均一−放出性寸法の孔−出口オリフィスを与えることにより、形成できる。
【０２５５】
剤形からの薬品の均一な計量服用量放出のためには、出口６０はいずれかの形状、例えば円形、三角形、四角形、長円形、楕円形など、を有することができる。
【０２５６】
１個より多い出口オリフィスが剤形中に存在する時には、出口は１つもしくはそれ以上の剤形の表面上に間隔をあけられた関係で存在することができ、但し条件として出口オリフィスはそれらが薬剤組成物を外部環境に露呈するように配置される。
【０２５７】
本発明の薬剤組成物は既知の方法に従い、例えば顆粒状で、乾燥配合物状で、共沈殿状で、ローラー圧縮配合物状などで、製造することができる。好ましくは、薬剤組成物は顆粒状で製造される。
【０２５８】
多種の加工技術を使用して、薬剤組成物３０中の薬剤３１および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、３３の間の混合の均一性を増加させることができる。１つの方法では、薬品および界面活性剤は各々約２００ミクロンより小さい見掛け粒子寸法に、好ましくは約１００ミクロンより小さい見掛け粒子寸法に、より好ましくは、約５０ミクロンより小さい見掛け粒子寸法に、微小化される。例えばジェット粉砕、冷凍粉砕、ビード粉砕などの如き標準的微小化方法を使用できる。
【０２５９】
或いは、薬品および可溶化剤を共通の溶媒中に溶解させて分子水準で混合しそして共乾燥して均一な物体とすることができる。生じた物体を粉砕しそしてふるいにかけて自由−流動性粉末にすることができる。生じた自由−流動性粉末をさらに、場合により、いずれかの任意の構造重合体と共に、湿潤物体ふるいかけまたは流動床造粒して本発明の薬剤組成物を（顆粒の形態で）形成することもできる。
【０２６０】
さらに別法として、薬剤３１および可溶化剤３３を一緒に高められた温度において溶融して薬品を可溶化剤、好ましくは界面活性剤、に混入しそして次に室温に温度を下げることもできる。生じた固体を粉砕し、寸法分類し、そして場合によりさらに構造重合体と共に造粒することができる。
【０２６１】
さらに別の製造方法では、薬剤３１および可溶化剤３３を共通の溶媒または溶媒の配合物の中に溶解させそして噴霧乾燥して共−沈殿を生成し、それを次にさらに場合により構造重合体と共に流動床処理または湿潤物体ふるいかけによる標準的造粒処理により導入することができる。
【０２６２】
さらに別の製造方法では、薬剤３１および可溶化剤３３を共通の溶媒または溶媒の配合物の中に溶解させ、その薬剤／界面活性剤溶液を次に流動床造粒方法において任意の構造重合体上に直接噴霧することもできる。
【０２６３】
本発明の薬剤組成物を次に本発明の剤形に調合することができる。剤形内の薬剤組成物３０は好ましくは薬剤３１、可溶化剤３３、好ましくは界面活性剤、および存在するなら、構造重合体３２の圧縮により形成される。浸透性剤形の製造のためには、１種もしくはそれ以上の薬剤組成物を積層方向に圧縮しながら、製造された押し出し層と共に、薬剤組成物の少なくとも１種と接触関係にある剤形に導入する。
【０２６４】
各薬剤組成物は、薬剤３１を可溶化剤３３およびいずれかの追加成分（例えば構造重合体３２）と均一混合物に混合することにより、製造される。
【０２６５】
或いは、薬剤組成物３０を粒子から粉砕により製造し、それが薬剤の寸法および薬剤組成物の製作中に使用されるいずれかの関与重合体の寸法を、典型的には化合物を含有する芯として、生じうる。そのような粒子を製造するための手段は、意図するミクロン粒子寸法を生ずるための造粒、噴霧乾燥、ふるいかけ、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェット粉砕、微小化および切断を包含するが、それらに限定されない。この方法は寸法減少装置、例えば微小粉砕ミル、流体エネルギー粉砕ミル、粉砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、摩擦ミル、チェーサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃粉砕ミル、遠心粉砕器、粗大破砕器、微小破砕器など、により実施できる。１個もしくは複数の粒子の寸法は、グリズリースクリーン、フラットスクリーン、振動スクリーン、回転スクリーン、振動スクリーン、浸透スクリーン、往復スクリーンなどを包含するスクリーニングにより確認できる。薬品および／または担体粒子を製造するための方法および装置は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｎｅｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６１５−１６３２（１９９０）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３  ｔｏ  ２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）；並びにＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【０２６６】
薬剤組成物および／または剤形用の押し出し層を製造するために適する例示溶媒は、システム中で使用される物質に悪影響を与えない水性または不活性の有機溶媒を含んでなる。そのような溶媒は水性溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化された溶媒、脂環式類、芳香族類、複素環式溶媒およびそれらの混合物よりなる群から選択される員を包含するが、それらに限定されない。溶媒の適する例はアセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンットラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどの如き無機塩類を含有する水性溶媒、並びにそれらの混合物、例えばアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、二塩化メチレンおよびメタノール、並びに二塩化エチレンおよびメタノール、を包含するが、それらに限定されない。
【０２６７】
押し出し層４０も同様に既知の方法に従い、例えば上記の方法に従い、適切な成分（例えば浸透剤、浸透性重合体など）を適切な条件下で混合することにより、製造できる。
【０２６８】
半透過性壁２０も同様に既知の方法に従い、例えばパンコーティングにより、適切な成分を混合しそして生じた混合物を剤形に適用することにより、製造できる。
【０２６９】
剤形成分（例えば１種もしくは複数の薬剤組成物、押し出し層、半透過性壁、出口オリフィスなど）を組み合わせて当該技術で既知である標準的技術に従い本発明の剤形を形成することができる。より具体的には、１種もしくはそれ以上の薬剤組成物、および存在する時には押し出し層を含んでなる剤形芯が最初に、好ましくは圧縮により、製造される。半透過性壁を次に芯の上にコーティングしそして１個もしくはそれ以上の出口オリフィスが半透過性壁中に供与されて１種もしくはそれ以上の薬剤組成物を外部環境に露呈する。
【０２７０】
例えば、剤形は湿潤造粒技術により製造することができる。湿潤造粒技術では、薬品、任意の構造重合体、および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、を造粒流体としての溶媒、例えば変性無水エタノール、を用いて配合する。いずれかの追加賦形剤を次に造粒流体、例えば上記の溶媒、の一部に溶解させ、そしてこの後者の製造された溶媒を薬品配合物に配合器中で連続的に混合しながらゆっくり加える。造粒流体は湿った配合物が製造されるまで加えられ、その湿潤物体配合物が次に予め決められたスクリーンを通してオーブントレー上に強制的に送られる。配合物を１８〜２４時間にわたり２４℃〜３５℃において強制−空気オーブン中で乾燥する。乾燥された顆粒を次に寸法分類する。次に、ステアリン酸マグネシウムまたは別の適する潤滑剤を薬品顆粒に加え、そして顆粒を粉砕ジャーにいれそしてジャーミル上で１０分間まで混合する。組成物を、例えば、マネスティー（Ｍａｎｅｓｔｙ）（Ｒ）プレスまたはコルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＬＣＴプレス中で加圧して層にする。
【０２７１】
二層にされた芯（すなわち薬剤組成物および押し出し層を含んでなる剤形）のためには、薬剤組成物を加圧しそして同様にして製造された押し出し層の顆粒を薬剤組成物に対して加圧する。この中間的な圧縮は典型的には約５０−１００ニュートンの力で起きる。最終段階の圧縮は典型的には３５００ニュートン以上の、しばしば３５００−５０００ニュートンの、力で起きる。
【０２７２】
芯が２種もしくはそれ以上の薬剤組成物および押し出し層を含んでなる場合には、上記の通りにして製造された各薬剤組成物を個別に圧縮する。押し出し層を次に、上記の中間的圧縮段階において、薬剤組成物の少なくとも１種に対して加圧する。多層芯の最終的な圧縮を次に上記の通りにして適用する。
【０２７３】
単一の、二層の、または多層の圧縮された芯を次に乾燥コータープレス、例えば、キリアン（Ｋｉｌｉａｎ）（Ｒ）・ドライ・コーター・プレス、に供給し、そして引き続き既知の方法に従い半透過性壁物質でコーティングする。
【０２７４】
別の製造方法では、薬剤組成物を構成する薬品および他の成分を配合しそして固体層に加圧する。層は、層が剤形内で占有する面積の内部寸法に相当する寸法を有し、そしてそれは押し出し層が含まれる場合にはそれと接触する配置を形成するための押し出し層に相当する寸法も有する。薬品および他の成分を溶媒と配合しそして従来方法、例えばボール粉砕、カレンダー掛け、撹拌またはロール粉砕、により固体または半固体形態に混合することもでき、そして次に予め選択された形状に加圧する。次に、含まれる場合には、押し出し層成分を薬剤組成物と同様な方法で接触させて配置する。１種もしくは複数の薬剤組成物および押し出し層の積層は従来の二層プレス技術により製作できる。圧縮された芯を次に既知の方法に従い半透過性壁物質でコーティングする。
【０２７５】
使用できる別の製造方法は、各層用の粉末化された成分を流動床造粒器中で配合することを含んでなる。粉末化された成分を造粒器中で乾燥配合した後に、造粒流体、例えば、水中のポリ（ビニルピロリドン）、を粉末上に噴霧する。コーティングされた粉末を次に造粒器中で乾燥する。造粒流体を加えながら、この方法が内部に存在する全ての成分を造粒する。顆粒を乾燥した後に、潤滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、を配合器、例えば、Ｖ−配合器またはトートは配合器、を用いて顆粒に混入する。顆粒を次に上記の方法で加圧する。
【０２７６】
パンコーティングを簡便に使用して完成した浸透性剤形の半透過性壁２０を与えることができる。パンコーティングシステムでは、壁−形成性組成物（半−透過性重合体および任意の追加物質を含んでなる）を、適切な壁組成物を圧縮された単一の、二層にされたまたは多層にされた芯（この芯は１種もしくは複数の薬品層および、存在する場合には、押し出し層を含んでなる）上に、回転パン中で撹拌しながら、連続的に噴霧することにより、沈着させる。パンコーターは商業的規模におけるその有用性のためにしばしば使用される。
【０２７７】
或いは、圧縮された芯をコーティングするために他の既知のコーティング技術を使用することもできる。例えば、剤形の半透過性壁２０を１つの技術では空気−懸濁工程を用いて形成することができる。この工程は、圧縮された単一の、二層の、または多層の芯を暖められた空気および半透過性壁形成性組成物の流の中で、半透過性壁が芯に適用されるまで、懸濁させそして撹拌することを含んでなる。空気−懸濁工程は、剤形の半透過性壁を独立して形成するために良く適する。空気−懸濁工程は米国特許第２，７９９，２４１号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５５）、および同上Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４に記載されている。或いは、剤形をウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）（Ｒ）空気−懸濁コーターを用いて、例えば、壁形成性物質用の共溶媒としてメチレンジクロリドメタノールを用いてコーティングすることもできる。或いは、適当な共溶媒を用いるアエロマティック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）（Ｒ）空気−懸濁コーターを用いて使用することもできる。
【０２７８】
コーティングされたら、半透過性壁２０を強制−空気オーブンの中でまたは温度および湿度調節オーブンの中で乾燥して製造中に使用された１種もしくは複数の溶媒を剤形から除去する。乾燥条件は一般的には、利用可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚さなどに基づき選択される。
【０２７９】
好ましくは、薬剤組成物、押し出し層および／または剤形を乾燥して揮発性有機および無機溶媒を製薬学的に許容可能なおよび／または製造用に最適な水準まで除去する。より好ましくは、薬剤組成物、押し出し層および／または剤形は約１０％以下の水分、さらにより好ましくは、約５％以下の水分、最も好ましくは約３％以下の水分、にされる。
【０２８０】
１個もしくはそれ以上の出口オリフィスが既知の方法に従い、例えば粉砕により、剤形の薬剤組成物端部に供与される。或いは、１個もしくはそれ以上の出口オリフィスを腐食または滲出により剤形の薬剤組成物端部に供与することもできる。
【０２８１】
剤形は従って剤形の１つもしくはそれ以上の表面上に間隔を置かれた関係で１個もしくはそれ以上の出口オリフィスを有するように構成することができる。
【０２８２】
半透過性壁を通る機械的およびレーザー穿孔を包含する穿孔を使用して出口オリフィスを形成することができる。そのような出口およびそのような出口を形成するための装置は米国特許第３，９１６，８９９号明細書にＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉによりそして米国特許第４，０８８，８６４号明細書にＴｈｅｅｕｗｅｓ  ｅｔ  ａｌ．により開示されている。
【０２８３】
滲出可能なまたは腐食可能な出口オリフィスは腐食するか、溶解するかまたは外側の半透過性（外）壁から滲出し、それにより出口オリフィスを形成する重合体の物質から、製造されるかまたは製造可能である。物質または重合体は例えば半透過性壁内の腐食可能なポリ（グルコール酸）またはポリ（乳酸）、ゼラチン質フィラメント、水除去可能なポリ（ビニル）アルコール、滲出可能な化合物、例えば流体除去可能な孔形成剤、例えば無機もしくは有機塩、酸化物または炭水化物、を包含しうる。１個もしくは複数の出口は、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択される員を滲出させて均一な放出寸法にされた孔出口オリフィスを与えることにより、形成できる。出口はいずれかの形状、例えば、円形、三角形、四角形、楕円形など、を有することができる。
【０２８４】
剤形はさらに、場合により、着色されていてもよい（例えば、オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）着色コーティング）または透明であってもよい（例えば、オパドライ・クリア）追加の水溶性オーバーコートでコーティングされてもよい。
【０２８５】
剤形はさらに、場合により、円滑化コートを含んでなっていてもよく、その円滑化コートは圧縮された薬品芯に既知の方法に従い半透過性壁の適用前に適用される。円滑化コート中で使用できる調合物および成分の適する例はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを包含するが、それらに限定されない。コーティングはさらに場合により４００〜６０００の分子量のポリエチレングリコール、２５００〜１，０００，０００の分子量のポリビニルピロリドンなどを含有できる。
【０２８６】
本発明の剤形は、長期間にわたる、好ましくは、例えば約１時間より長い、より好ましくは少なくとも約４時間にわたる、さらにより好ましくは、少なくとも約８時間にわたる、より好ましくは、少なくとも約１０時間にわたる、さらにより好ましくは、少なくとも約１４時間にわたる、さらにより好ましくは、少なくとも１８時間にわたる、さらにより好ましくは、少なくとも２０時間にわたる、さらにより好ましくは少なくとも２２時間にわたる、さらにより好ましくは約２４時間までの、薬剤の調節放出を与える。より好ましくは、本発明の剤形は約２〜約２４時間にわたる、より好ましくは、約４〜約２４時間にわたる、薬剤の調節放出を与える。
【０２８７】
本発明のある態様では、本発明の剤形からの薬品の放出は約２４時間にわたる有効な治療を与える。本発明の別の態様では、剤形は薬品を投与後の約１６〜約２４時間にわたり放出する。
【０２８８】
本発明のある態様では、剤形は即時薬品送達（すなわち投与後約１時間以内）およびその後に剤形が薬品放出を停止するまで、好ましくは、少なくとも約８時間、より好ましくは、約１２時間、さらにより好ましくは、約１６時間、さらにより好ましくは約１８時間、さらにより好ましくは、約２２時間、さらにより好ましくは、約２４時間、持続する調節薬品送達を与える任意の即時放出薬品オーバーコートを含んでなる。
【０２８９】
本発明の典型的な剤形は、約８時間より長い、好ましくは、約１０時間より長い、より好ましくは、約１２時間より長い、さらにより好ましくは、約１６時間より長い、Ｔ７０値を示し、そして薬品、トピラメート、を約１２時間より長い、より好ましくは、約１６時間より長い、さらにより好ましくは、約２４時間にわたる、連続期間にわたり放出する。
【０２９０】
投与後の約２時間以内に、本発明の典型的な剤形は薬品、トピラメート、を１種もしくは複数の薬剤組成物および押し出し層によって実質的に０次の放出速度または実質的に上昇する放出速度で放出する。好ましくは、薬品放出は長期間にわたり持続する。長期間の送達後に、剤形が消費されるかまたはＧＩ管から排除されるまで数時間にわたり薬品は送達され続ける。
【０２９１】
本発明に従う１日１回の剤形の二層態様では、剤形は約１５時間〜約１８時間、好ましくは、約１７時間、のＴ７０を有し、そして連続する期間にわたり、好ましくは、少なくとも約２４時間にわたり、薬品、好ましくはトピラメート、の放出を与える。好ましくは、剤形は薬品を実質的に０次の放出速度で放出する。
【０２９２】
本発明の三層態様では、本発明の剤形は２種の薬剤組成物および押し出し層を含んでなり、ここで第一の薬剤組成物中の薬品の量および／または濃度は第二の薬剤組成物中の薬品の量および／または濃度より低い。本発明の典型的な三層剤形は約８時間より長い、好ましくは、約１２時間より長い、より好ましくは、約１４時間より長い、Ｔ７０値を示し、そして薬品、トピラメート、を約１６時間より長い、より好ましくは、約２４時間より長い、連続期間にわたり放出する。好ましくは、剤形は薬品を実質的に上昇する放出速度で放出する。
【０２９３】
本発明のある態様では、本発明の剤形は薬剤（薬品）を約１％／時〜約１２％／時の間の種々の放出速度で長期間にわたり放出する。
【０２９４】
本発明のある態様では、剤形は薬剤を実質的に０次の放出速度で放出する。本発明の別の態様では、剤形は薬剤を実質的に上昇する放出速度で放出する。本発明のさらに別の態様では、剤形は薬剤を実質的に上昇する薬品血漿濃度で放出する。
【０２９５】
本発明はさらに、本発明の薬剤組成物または剤形のいずれかをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる処置方法にも関する。該薬剤組成物および／または剤形は薬剤、好ましくはトピラメート、を約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲内で含んでなる。
【０２９６】
１つの態様では、この方法はそれを必要とする患者に所望する量の薬剤および可溶化剤、好ましくは界面活性剤、を含んでなる剤形から投与される薬剤、好ましくはトピラメート、を経口投与することを含んでなる。
【０２９７】
本発明はさらに、薬剤、好ましくはトピラメート、を患者に投与する方法、並びにトピラメートの所望する薬品血漿濃度を生ずる方法も提供する。本発明のある態様は、それを必要とする患者に調節された速度で約２４時間までの連続する期間にわたりその意図する療法用の薬品を投与する剤形を経口投与する方法である。本発明の別の態様では、この方法はそれを必要とする患者に治療服用量の薬剤、好ましくはトピラメート、をトピラメートを約２４時間にわたり投与する単一の剤形から経口投与することを含んでなる。
【０２９８】
本発明はさらに、薬剤が剤形から実質的に０次の放出速度で放出される、それを必要とする患者に薬剤、好ましくはトピラメート、の経口調節放出剤形を投与することを含んでなる処置方法にも関する。
【０２９９】
本発明はさらに、薬剤が剤形から実質的に上昇する放出速度で放出される、それを必要とする患者に薬剤、好ましくはトピラメート、の経口調節放出剤形を投与することを含んでなる処置方法にも関する。
【０３００】
本発明はさらに、薬剤が剤形から実質的に上昇する薬品血漿濃度を生ずる速度で放出される、それを必要とする患者に薬剤、好ましくはトピラメート、の経口調節放出剤形を投与することを含んでなる処置方法にも関する。
【０３０１】
本発明はさらに、それを必要とする患者に本発明の薬剤組成物または剤形のいずれかを投与することを含んでなる、癲癇、片頭痛、緑内障および他の眼科疾患（糖尿病性網膜症を包含する）、本態性振戦、非静止四肢症候群、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、糖尿病性皮膚病変、群発性頭痛、神経痛、神経障害的疼痛（糖尿病性神経障害を包含する）、血液グルコース水準上昇、血圧上昇、脂質上昇、双極性疾患、認知症、鬱病、精神病、躁病、不安症、統合失調症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動抑制疾患（大食、過食、物質乱用などを包含する）、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチなどを包含する）、慢性神経変性疾患、急性神経変性、睡眠時無呼吸症および他の睡眠疾患よりなる群から選択される疾患を処置するかまたは外傷治癒を促進させる方法にも関する。
【０３０２】
好ましくは、疾患は癲癇、片頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚病変、肥満症、体重減少、タイプＩＩ真性糖尿病、Ｘ症候群、経口耐糖能障害、血液グルコース水準上昇および血圧上昇よりなる群から選択される。
【０３０３】
下記の実施例は本発明を説明するものであり、そしてこれらの実施例およびそれらの他の同等物は本開示、図面おび添付された特許請求の範囲に照らして当業者には明白になるため、本発明の範囲をいずれかの方法で限定するものと考えてはならない。
【実施例】
【０３０４】
実施例１
トピラメートの二層にされた浸透性剤形
本発明の薬剤組成物を下記の通りにして製造した。５種の界面活性剤の水溶液を製造した。選択された界面活性剤は４品名のエチレンオキシド／プロピレンオキシド／エチレンオキシド（ルトロール品名Ｆ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８、およびＦ６８）並びにステアリン酸ＰＥＧ−４０（ＭＹＲＪ５２）であった。溶液は１、５、および１５重量％の濃度にされた。界面活性剤配合物水溶液を必要に応じて冷却して薬品溶解度試験前の界面活性剤の完全な溶解を促進させた。各界面活性剤は異なるＨＬＢ値を有しそして１６．９〜２９ＨＬＢ単位の範囲に及んだ。
【０３０５】
界面活性剤水溶液を３７℃の水浴中で一定温度に平衡化させた。次に、未希釈のトピラメート薬品をゆっくりと撹拌しながら約１０ｍｇ増分で界面活性剤溶液にもはや薬品が溶解しなくなるまで加えた。界面活性剤なしの脱イオン水中に溶解させた薬品の対照試料が比較目的のために包含された。薬品の生じた飽和溶液を０．８ミクロンフィルターを通して濾過しそして屈折率クロマトグラフィーにより薬品濃度に関して分析した。生じた溶解度値を界面活性剤濃度および各界面活性剤の親水性−親油性均衡値の両者の関数としてプロットした。図６は、使用された各界面活性剤に関して得られた溶解度値とＨＬＢデータから構成された。
【０３０６】
この方法は３つの見解を示した。図６に関すると、水中のトピラメート溶解度は各々の界面活性剤により増加した。薬品溶解度は、界面活性トピラメートなしの脱イオン水中の溶解度が１３．０ｍｇ／ｍｌであった対照と比べて、各々の界面活性剤の存在下ではより高かった。第二に、界面活性剤の高い濃度は低い濃度より薬品の溶解においてより有効であった。第三に、この薬品の溶解度を高めるために最も有効なＨＬＢ値は、１６．９〜２２の範囲内の、下方部分にあった。界面活性剤の３種の濃度は各々、ＨＬＢ値のこの範囲を包括するＨＬＢを有するトピラメートの最大溶解度を生じた。
【０３０７】
この発見に従い、本発明の薬剤組成物が製造された。最初に、５５グラムのトピラメート、３０グラムの粒状ルトロールＦ１２７、１１．５グラムのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）Ｎ８０、および３グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９３２を＃４０メッシュふるいに通しそして組成物を乾燥混合して、ＰＶＰが結合剤として作用しそしてＰＥＯが構造重合体（担体）として作用する均一な配合物とした。ポリエチレンオキシドの分子量は１モル当たり２００，０００グラムでありそしてポリビニルピロリドンの分子量は約１０，０００であった。ポリオキシエチレンオキシドは担体および構造重合体３２として機能する。ポリビニルピロリドンは薬品層結合剤３６として機能する。乾燥混合物を次に無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａで湿らせそして撹拌して均一に湿った物体を生成した。湿った物体を次に２０−メッシュふるいに通して、湿ったヌードルを生成した。ヌードルを周囲条件において空気乾燥し、次に＃２０メッシュふるいに再び通して、自由流動性顆粒を生成した。最後に、０．５グラムの薬品層潤滑剤３４であるステアリン酸マグネシウムを顆粒上で＃６０メッシュふるいに通しそして顆粒中に撹拌混入した。これが薬剤組成物顆粒を生成した。
【０３０８】
押し出し層顆粒を同様な方法で製造した。最初に、８９グラムのポリエチレンオキシド３０３、７グラムの塩化ナトリウム、および３グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を＃４０メッシュふるいに通しそして乾燥混合した。ポリエチレンオキシドは約７，０００，０００の分子量を有しそしてヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１１，３００の分子量を有していた。ポリエチレンオキシドは押し出し層浸透性重合体４１として機能しそしてヒドロキシプロピルメチルセルロースは押し出し層結合剤４３を与えた。次に、乾燥混合物を無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａで湿らせそして混合して均一な湿った物体とした。物体を＃２０メッシュふるいに通してヌードルを生成し、それらを一晩にわたり空気乾燥した。次に、ヌードルを＃２０メッシュふるいに再び通して、自由流動性顆粒を生成した。最後に、押し出し層潤滑剤４４である０．５グラムのマイナス＃６０メッシュのステアリン酸マグネシウムを配合物中に撹拌混入した。これが押し出し層顆粒を生成した。
【０３０９】
１８２ｍｇ重量の薬剤組成物顆粒の一部分を３／１６インチ直径のダイ空洞に充填しそして３／１６インチ両凸丸型錠剤器具を用いて軽く突き固めた。次に、６０ｍｇの押し出し層顆粒をダイに充填しそしてカルバー・プレス（Ｃａｒｖｅｒ  ｐｒｅｓｓ）で０．５トンの力を用いて薬品層に積層した。これらの６個の二層錠剤を圧縮した。
【０３１０】
次に、錠剤に３つの層をコーティングした。最初に、５７グラムのヒドロキシエチルセルロース２５０Ｌおよび３グラムのポリエチレングリコールを９４０グラムの脱イオン水中に溶解させることにより、溶液を製造した。ヒドロキシエチルセルロースは約９０，０００の分子量を有しそしてポリエチレングリコールは３，３５０の分子量を有していた。これが円滑化コート溶液を生成して、その後のコーティング用の滑らかなコーティング可能表面を与えた。
【０３１１】
６個の活性錠剤を０．５ｋｇ重量のプラセーボ錠剤の錠剤床に混入した。錠剤床をアエロマティック・コーター（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏａｔｅｒ）中で円滑化コート溶液でコーティングした。溶液を暖かい乾燥空気流中に、約４ｍｇのコーティング重量が各活性錠剤上に蓄積するまで、適用した。コーティング溶液をコーティング工程中に連続的に撹拌した。生じた円滑化コートが滑らかな錠剤基質を形成しそして錠剤の角を丸くした。生じた滑らかな錠剤を４０℃の強制空気オーブンの中で一晩にわたり乾燥した。（この円滑化コートは任意でありそして圧縮工程からの突起を有する場合の錠剤の角を丸くするためには錠剤台が特に有用である。）
２６９．５グラムのエチルセルロース１００ｃｐｓ、１９６．０グラムのヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ、および２４．５グラムのＭＹＲＪ５２を撹拌しそして温めながら６５１０グラムの無水エタノールＳＤＡ３Ａ中に溶解させることにより、次のコーティング溶液を製造した。エチルセルロースは約２２０，０００の分子量を有しそしてヒドロキシプロピルセルロースは約８０，０００の分子量を有していた。溶液を周囲温度において放置した。これが膜サブコート溶液を生成した。
【０３１２】
上記からの滑らかな錠剤を１．２ｋｇの重量のプラセーボ錠剤中に混入しそして生じた混合された床を１４インチ直径コーティングパンが装着されたベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）ＬＤＣＳパンコーター中に充填した。膜サブコート溶液を次にコーター中の錠剤床の上に暖かい空気流中で噴霧した。コーティング溶液を工程中に連続的に撹拌した。溶液をこの方法で、約５．５ミルのコーティングが各薬品錠剤上に蓄積するまで、適用した。
【０３１３】
次に、１７５グラムの酢酸セルロース３９８−１０および７５グラムのルトロールＦ６８を暖めそして撹拌しながら４，７５０グラムのアセトン中に溶解させた。酢酸セルロースは約３９．８重量％の平均アセチル含有量および約４０，０００の分子量を有していた。これが膜オーバーコート溶液を生成した。
【０３１４】
この膜オーバーコート溶液を活性およびプラセーボ芯の床にＬＤＣＳパンコーター中で、５ミルの膜オーバーコートが各薬品錠剤上に蓄積するまで、適用した。３回コーティングされた層が本発明の壁２０を生成した。出口オリフィス６０が３つのコーティング層の中に錠剤の薬品層側面で４０ミル直径のドリルビットおよびドリルプレスを用いて機械的に穿孔された。これらのシステムを次に強制空気オーブン中で４０℃において乾燥して、残存する処理溶媒を除去した。
【０３１５】
生じた６種の剤形（システム）を薬品の放出に関して時間の関数として脱イオン水中で３７℃において、２４時間の期間にわたり２時間毎に試料採取することにより、試験した。薬品放出は屈折率クロマトグラフィーで監視された。薬品の生じた放出パターンは図７に示されているようであった。薬品３１は１２−１４時間にわたり上昇する放出パターンで送達された。１００ｍｇ服用量の９０％を送達するための時間は約１８時間であった。２４時間における累積送達は９７．５％であった。膜は送達パターン全体にわたり無傷であった。
【０３１６】
剤形は、薬剤組成物３０中に存在する５５％の高い薬品充填量でも患者により容易に飲み込むのに充分なほど小さかった。
【０３１７】
押し出し層を有する同様な剤形を、先行技術を履行するための試みにおいて、可溶化界面活性剤なしの薬剤組成物中の５５％薬品で調合した。先行技術のこれらの剤形は使用できなかった。先行技術を代表する薬剤組成物は薬品を溶解させずそして剤形からポンプ操作できない薬剤組成物を生じた。これらの剤形の膜はその場でインビトロ試験中に開裂して、薬品の大型丸剤を未調節方式で放出する。剤形の開裂は不溶性薬剤組成物に対して狭い４０ミル口を通して押すための押し出し層により発生した膨潤圧力により膜内に誘発された歪みに起因した。
実施例２
二層にされたトピラメート剤形
９．０グラムの微小化されたルトロールＦ１２７の薬剤組成物を１６．５グラムのトピラメートと乾燥混合した。トピラメートは８０ミクロンの見掛け粒子寸法を有していた。次に、３．４５グラムのポリオックスＮ８０および０．９グラムのポリビニルピロリドンをマイナス４０メッシュを通すふるいにかけそして混合物中に配合した。次に、５グラムの無水エタノールを撹拌しながらゆっくり加えて、湿った物体を生成した。湿った物体を＃１６メッシュふるいに通しそして一晩にわたり周囲温度において空気乾燥した。生じた乾燥したヌードルを＃１６メッシュふるいに再び通した。次に、１５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを乾燥された顆粒の上で＃６０メッシュふるいに通しそして顆粒中に撹拌混入した。この薬剤組成物顆粒中の界面活性剤の濃度は３０重量％であった。
【０３１８】
６３．６７グラムのポリオックス３０３、３０グラムの塩化ナトリウム、および５グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを＃４０メッシュふるいに通して均一な配合物を生成することにより、押し出し層顆粒を製造した。次に、１．０グラムの赤色酸化第二鉄を＃６０メッシュふるいに通して混合物中に入れた。無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａを撹拌しながらゆっくり加えて均一な湿った物体を生成することにより、生じた混合物を湿った物体とした。この物体を＃２０メッシュふるいに通してヌードルを生じ、それを４０℃において強制空気中で一晩にわたり乾燥した。乾燥されたヌードルを＃１６メッシュふるいに通して自由−流動性顆粒を生成した。最後に、２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび８ｍｇのブチル化されたヒドロキシトルエンを＃８０メッシュふるいに通してふるいかけして顆粒中に入れそして撹拌混合した。
【０３１９】
１８２ｍｇの重量の薬剤組成物顆粒の一部分を３／１６インチ直径のダイ空洞に充填しそして３／１６インチ凸面パンチを用いて軽く圧縮した。次に、６０ｍｇの押し出し層顆粒を薬品層に加えそして２つの層を８００ポンドの力で積層した。６個の錠剤が製造された。
【０３２０】
錠剤を実施例１に記載された通りにして５ｍｇの円滑化コート、５．４ミルのサブコート膜、および５．７ミルのオーバーコート膜でコーティングした。４０ミル直径の１個の出口を３つのコーティング層を通して穿孔し、そしてシステムを一晩にわたり４０℃において強制空気中で乾燥した。
【０３２１】
生じた剤形を実施例１に記載されている通りにして試験した。トピラメートの放出特徴は図８に示されている。これらのシステムは薬品の９９％を２４時間の期間にわたり放出した。放出速度は最初の１４時間中に実質的に上昇し、その時間の間に薬品の約７６％が放出された。これらのシステムは薬品の９０％を１９時間の期間にわたり放出した。最後のシステムは飲み込む必要がある患者にとって簡便で且つ容易な実施例１に記載されたものと同じ寸法であった。
実施例３
二層にされたトピラメート剤形
界面活性剤３３が２種の可溶化界面活性剤の配合物を含んでなること以外は、実施例２に記載された通りにしてシステムを製造した。１５重量％の微小化されたルトロールＦ１２７および１５重量％のＭＹＲＪ５２よりなる界面活性剤が３０重量％の微小化されたルトロールＦ１２５を置換したこと以外は、実施例２の工程に従い薬剤組成物顆粒を製造した。２種の界面活性剤の重量平均ＨＬＢ値は１９．５のＨＬＢ値を生じ、それは単一界面活性剤の２つのＨＬＢ値の間の中間点である。
【０３２２】
生じた剤形の送達パターンは図１０に示されている。剤形は実質的に０次の速度で２時間〜１４時間の間に送達した。剤形は服用量の８９％を２４時間にわたり放出した。
実施例４
二層にされたトピラメート剤形
実施例３に記載されている通りであったがそれより多い重量の押し出し層を用いて、剤形が製造された。押し出し層重量は実施例３におけるシステムの６０ｍｇ重量の代わりに９０ｍｇであった。
【０３２３】
生じた剤形の送達パターンは図９に示されている。システムは実質的に上昇する放出する速度で約１２時間にわたり送達した。１２時間後に、速度は下降し始める。２４時間にわたり送達された薬品の量は約９３％であった。
実施例５
二層にされたトピラメート剤形
３０重量％の薬品トピラメート、５６重量％の界面活性剤ルトロールＦ１２７、１０重量％の担体ポリオックスＮ８０および３重量％のＰＶＰＫ２９３２および２重量％のステアリン酸よりなる薬剤組成物３０を、無水エタノールを用いる湿潤造粒により生成した。
【０３２４】
６３．３７重量％のポリオックス３０３（７，０００，０００の分子量）、３０重量％のＮａＣｌ、５重量％のＨＰＭＣＥ５、１重量％の酸化第二鉄、０．５重量％のステアリン酸Ｍｇおよび０．０８重量％のＢＨＴよりなる押し出し層を、無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０３２５】
３３３ｍｇの薬剤組成物（１００ｍｇのトピラメート）および１３３ｍｇの押し出し層を有する錠剤を９／３２”の縦方向に圧縮される錠剤器具を用いて圧縮した。合計錠剤（カプセル形状）重量は４６６ｍｇであった。実施例１に記載されている工程に従いこれらのシステムをコーティングし、穿孔し、そして乾燥した。システムを次に薬品の放出に関して試験して、実質的に０次の放出パターンを生じ、薬品を１時間当たり約５．８ｍｇの一定速度で約１６時間にわたり送達した。
実施例６
トピラメートカプセル成形された三層１００ｍｇシステム
第一の薬剤組成物を下記の通りにして製造した。最初に、３０００ｇのトピラメート、２５２０ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドおよび３６３０ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を流動床造粒器ボールに加えた。次に、２それぞれ、５４０ｇの同じポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を４８６０ｇの水中にそして４９５ｇの同じポリビニルピロリドンを２８０５ｇの水中に溶解させることにより、種の別個の結合剤溶液であるポロキサマー結合剤溶液および４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２結合剤溶液と同定されたポリビニルピロリドンを製造した。最初に２７００ｇのポロキサマー結合剤溶液を噴霧しそして引き続き２０００ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより、乾燥物質を流動床造粒した。次に湿った顆粒を造粒器中で０．３％の許容可能な水分含有量まで乾燥し、そして７−メッシュスクリーンを通すことを用いて寸法分類した。次に、顆粒を配合器に移しそして５ｇの酸化防止剤としてのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして２００ｇのステアリン酸および７５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０３２６】
第二の薬剤組成物を下記の通りにして製造した。最初に、４０００ｇのトピラメート、２１３ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、４８４０ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）および１０ｇの黒色酸化第二鉄を流動床造粒器ボールに加えた。次に、それぞれ、７２０ｇの同じポロキサマー４０７を６４８０ｇの水中にそして４９５ｇの同じポリビニルピロリドンを２８０５ｇの水中に溶解させることにより、２種の別個の結合剤溶液であるポロキサマー結合剤溶液および４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２結合剤溶液と同定されたポリビニルピロリドンを製造した。最初に３６００ｇのポロキサマー結合剤溶液を噴霧しそして引き続き２０００ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより、乾燥物質を流動床造粒した。次に湿った顆粒を造粒器中で許容可能な水分含有量まで乾燥し、そして７−メッシュスクリーンを通すことにより寸法分類した。次に、顆粒を配合器に移しそして２ｇの酸化防止剤としてのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして２００ｇのステアリン酸および７５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０３２７】
次に、押し出し層を下記の通りにして製造した。最初に、結合剤溶液を製造した。７．５ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２結合剤溶液と同定されたポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解させた。次に、３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化第二鉄を２１−メッシュスクリーンを有するクアドロ・コミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を用いて寸法分類した。次に、スクリーニングされた物質および８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒器ボールに加えた。乾燥物質を流動化させそして４８．１ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧しながら混合した。顆粒を流動床室内で許容可能な水分水準である０．５％まで乾燥した。コーティングされた顆粒を７−メッシュスクリーンを有するフルイド・エア・ミル（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  ｍｉｌｌ）を用いて寸法分類した。顆粒をトート撹拌器に移し、６３ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして３１０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０３２８】
次に、第一および第二の薬剤組成物並びに押し出し層を多層コルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）プレス上で三層錠剤に圧縮した。最初に、１２０ｍｇの第一の薬剤組成物をダイ空洞に加えそして予備圧縮し、次に、１６０ｍｇの第二の薬剤組成物をダイ空洞に加えそして再び予備圧縮し、そして最後に、押し出し層を加えて４８０ｍｇの合計システム重量を得、そして層を１／４”直径のカプセル形状の深い凹型の三層配置に加圧した。
【０３２９】
三層配置を二層重合体膜ラミネートでコーティングし、ここで第一のコーティング層は硬いが水透過性ラミネートでありそして第二のコーティング層は半透膜ラミネートであった。第一の膜ラミネート組成物は５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポキオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはＭＹＲＪ５２Ｓ）を含んでなっていた。膜−形成性組成物を１００％エチルアルコール中に溶解させて７％固体分溶液を製造した。１０ｋｇ規模のパンコーター中で、膜−形成性組成物を三層配置の上および周囲に約４５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧した。
【０３３０】
次に、第一の膜ラミネートでコーティングされた三層配置を半透膜でコーティングした。膜−形成性組成物は３９．８％のアセチル含有量を有する８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）を含んでなっていた。膜−形成性組成物を１００％アセトン溶媒中に溶解させて５％固体分溶液を製造した。１０ｋｇ規模のパンコーター中で、膜−形成性組成物を三層配置の上および周囲に約３５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧した。
【０３３１】
次に、１つの４０ミル（１ｍｍ）出口通路を二層膜ラミネートを通してレーザー穿孔して、薬品層を薬用量システムの外部と連結させた。残存する溶媒を、７２時間にわたり４０℃および周囲湿度において乾燥することにより、除去した。
【０３３２】
次に、穿孔されそして乾燥されたシステムをカラーオーバーコーティングした。カラーオーバーコートはオパドライの水中１２％固体分懸濁液であった。カラーオーバーコート懸濁液を三層システム上に、１つのシステム当たり約２５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧した。
【０３３３】
次に、カラー−オーバーコーティングされたシステムを透明コーティングした。透明コートはオパドライの水中５％固体分溶液であった。透明コート溶液をカラーコーティングされた芯の上に、１つのシステム当たり約１０ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧した。
【０３３４】
この製法により製造された剤形は、１００ｍｇのトピラメートを、実質的に上昇する放出速度で、ある調節された送達速度で、３０％のトピラメート、２５．２％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、３９％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸および０．７５％のステアリン酸マグネシウムの第一の薬剤組成物、並びに４０％のトピラメート、２．１３％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、５２％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．１％の黒色酸化第二鉄、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸および０．７５％のステアリン酸マグネシウムの第二の薬剤組成物を含有する芯から送達するように、設計された。押し出し層は、６４．３％の７，０００，０００の平均分子量を含んでなるポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および０．２５％のステアリン酸から構成された。第一の膜層が５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシルプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはＭＹＲＪ５２Ｓ）を含んでなりそして第二の膜ラミネートが３９．８％のアセチル含有量の８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）から構成された半透過性壁である二層膜ラミネート。剤形は、薬品側面の中心上に４０ミル（１ｍｍ）の１つの通路を含んでなっていた。最終的な剤形はカラーオーバーコートおよび透明オーバーコートを含有していた。
【０３３５】
最終的な剤形は、図１３に示されているように、薬品の約９０％を実質的に上昇する放出速度で約１６時間にわたり放出されるように、放出させた。
実施例７
トピラメートカプセル成形された三層１２．５ｍｇシステム
第一の薬剤組成物で開始して、剤形が下記の通りにして製造された。最初に、４ｇのトピラメート、４０ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、４ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）および１．５ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドンをビーカーまたは混合ボールに加えた。次に、乾燥物質を６０秒間にわたり混合した。次に配合された物質に１６ｍＬの変性無水アルコールを連続的に混合しながら約２分間にわたりゆっくり加えた。次に、製造したての湿潤顆粒を室温において約１６時間にわたり乾燥し、そして１６−メッシュスクリーンに通した。次に、顆粒を適当な容器に移し、混合しそして０．５ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０３３６】
次に、第二の薬剤組成物を下記の通りにして製造した：６ｇのトピラメート、３５．９５ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、６ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、１．５ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドンおよび０．０５ｇの酸化第二鉄をビーカーまたは混合ボールに加えた。次に、乾燥物質を６０秒間にわたり混合した。次に１配合された物質に１６ｍＬの変性無水アルコールを連続的に混合しながら約２分間にわたりゆっくり加えた。次に、製造したての湿潤顆粒を室温において約１６時間にわたり乾燥し、そして１６−メッシュスクリーンに通した。次に、顆粒を適当な容器に移し、混合しそして０．５ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０３３７】
次に、押し出し層を下記の通りにして製造した。最初に、結合剤溶液を製造した。７．５ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解させた。次に、３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化第二鉄を２１−メッシュスクリーンを有するクアドロ・コミルを用いて寸法分類した。次に、スクリーニングされた物質および８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒器ボールに加えた。乾燥物質を流動化しそして４８．１ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧しながら混合した。顆粒を流動床質中で許容可能な水分水準である０．５％まで乾燥した。コーティングされた顆粒を７−メッシュスクリーンを有するフルイド・エア・ミルを用いて寸法分類した。顆粒をトート撹拌器に移し、６３ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして３１０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０３３８】
次に、第一および第二の薬剤組成物並びに押し出し層をカルバー・タブレット・プレス（Ｃａｒｖｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）上で三層錠剤に圧縮した。最初に、５６ｍｇの第一の薬剤組成物をダイ空洞に加えそして再び予備圧縮し、そして最後に、押し出し層を加えて２１１ｍｇの合計システム重量を得、そして層を３／１６”直径のカプセル状の深い凹型の三層配置に加圧した。
【０３３９】
三層配置を二層重合体膜ラミネートでコーティングし、ここで第一のコーティング層は硬いが水透過性のラミネートでありそして第二のコーティング層は半透膜ラミネートであった。コーティングは、１０ｋｇ目盛りパンコーター上で、トピラメート三層システムにプラセーボ錠剤と共にスパイク−充填することにより、行われた。第一の膜ラミネートは５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはＭＹＲＪ５２Ｓ）を含んでなっていた。膜形成性組成物を１００％のエチルアルコール中に溶解させて７％固体分溶液を製造した。膜形成性組成物をパンコーター中で三層配置の上および周囲に、約３０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧した。
【０３４０】
次に、第一の膜ラミネートでコーティングされた三層配置を半透膜でコーティングした。膜形成性組成物は３９．８％のアセチル含有量を有する８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）を含んでなっていた。膜−形成性組成物を１００％アセトン溶媒中に溶解させて５％固体分溶液を製造した。膜−形成性組成物を三層配置の上および周囲に１０ｋｇ規模のパンコーター中で、約２５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧した。
【０３４１】
次に、１つの３０ミル（０．７６ｍｍ）出口通路を二層膜ラミネート中にレーザー穿孔して、薬品層を薬用量システムの外部と連結させた。残存する溶媒を、７２時間にわたり４０℃および周囲湿度において乾燥することにより、除去した。
【０３４２】
次に、穿孔されそして乾燥されたシステムをカラーオーバーコーティングした。カラーオーバーコートはオパドライの水中１２％固体分懸濁液であった。カラーオーバーコート懸濁液を三層システム上に、１つのシステム当たり約１５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧した。
【０３４３】
この製法により製造された剤形は、１２．５ｍｇのトピラメートを、実質的に上昇する放出速度で、ある調節された送達速度で、８％のトピラメート、８０％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、８％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、および１％のステアリン酸の第一の薬剤組成物、並びに１２％のトピラメート、７１．９％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、１２％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．１％の酸化第二鉄、および１％のステアリン酸の第二の薬剤組成物を含有する芯から送達するように設計された。押し出し層は６４．３％の７，０００，０００の平均分子量を含んでなるポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および０．２５％のステアリン酸から構成された。第一の膜層が５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシルプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはＭＹＲＪ５２Ｓ）を含んでなりそして第二の膜ラミネートが３９．８％のアセチル含有量の８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）から構成された半透過性壁である二層膜ラミネート。剤形は、薬品側面の中心上に３０ミル（０．７６ｍｍ）の１つの通路を含んでなっていた。最終的な剤形はカラーオーバーコートおよび透明オーバーコートを含有していた。
【０３４４】
最終的な剤形は、図１１に示されているように、トピラメートが薬品の約９０％が実質的に上昇する放出速度で約１６時間にわたり放出されるように、放出させた。
実施例８
トピラメートカプセル成形された二層１００ｍｇシステム
剤形が下記の通りにして製造された。最初に、２８８０ｇのトピラメート、９５８ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドおよび４９８０ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を流動床造粒ボールに加えた。次に、それぞれ、５００ｇの同じポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を４５００ｇの水中にそして７５０ｇの同じポリビニルピロリドンを４２５０ｇの水中に溶解させることにより、２種の別個の結合剤溶液であるポロキサマー結合剤溶液および４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２結合剤溶液と同定されたポリビニルピロリドン結合剤溶液を製造した。最初に３７８０ｇのポロキサマー結合剤溶液を噴霧しそして引き続き３３３３ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより、乾燥物質を流動床造粒した。次に、湿った顆粒を造粒器中で許容可能な水分含有量である０．５％まで乾燥しそして７−メッシュスクリーンに通すことを用いて寸法分類した。次に、顆粒を配合器に移しそして２ｇの酸化防止剤としてのブチル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と混合しそして２００ｇのステアリン酸および１００ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０３４５】
次に、押し出し層を下記の通りにして製造した。最初に、結合剤溶液を製造した。７．５ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解させた。次に、３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化第二鉄を２１−メッシュスクリーンを有するクアドロ・コミルを用いて寸法分類した。次に、スクリーニングされた物質および８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒器ボールに加えた。乾燥物質を流動化しそして４８．１ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧しながら混合した。顆粒を流動床質中で許容可能な水分水準である０．５％に乾燥した。コーティングされた顆粒を７−メッシュスクリーンを有するフルイド・エア・ミルを用いて寸法分類した。顆粒をトート撹拌器に移し、６３ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして３１０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０３４６】
次に、薬剤組成物および押し出し層を多層コルシュ・プレス上で二層錠剤に圧縮した。最初に、２７８ｍｇの薬剤組成物をダイ空洞に加えそして予備圧縮し、次に、押し出し層を加えて４６３ｍｇの合計システム重量を得、そして層を１５／６４”直径のカプセル状の深い凹型の二層配置に加圧した。
【０３４７】
二層配置を二層重合体膜ラミネートでコーティングし、ここで第一のコーティング層は硬いが水透過性のラミネートでありそして第二のコーティング層は半透膜ラミネートであった。第一の膜ラミネートは５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはＭＹＲＪ５２Ｓ）を含んでなっていた。膜形成性組成物を１００％エチルアルコール中に溶解させて７％固体分溶液を製造した。パンコーター中で膜形成性組成物をこの配置の上および周囲に、約３８ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧した。
【０３４８】
次に、第一の膜ラミネートでコーティングされた二層配置を半透膜でコーティングした。膜形成性組成物は３９．８％のアセチル含有量を有する８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）を含んでなっていた。膜−形成性組成物を１００％アセトン溶媒中に溶解させて５％固体分溶液を製造した。パンコーター中で、膜−形成性組成物をこの配置の上および周囲に約３０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧した。
【０３４９】
次に、１つの４５ミル（１．１４ｍｍ）出口通路を二層膜ラミネート中にレーザー穿孔して、薬品層を薬用量システムの外部と連結させた。残存する溶媒を、７２時間にわたり４０℃および周囲湿度において乾燥することにより、除去した。
【０３５０】
次に、穿孔されそして乾燥されたシステムを即時放出薬品オーバーコートでコーティングした。薬品オーバーコートは、７８０ｇのトピラメート、３１２ｇのコポビドン（ｃｏＰＯＶＩＤＯＮＥ）（コリドンＶＡ６４）および２０８ｇの１１，２０００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１３％固体分水溶液であった。１個のシステム当たり約３３ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、薬品オーバーコート溶液を乾燥されたコーティングされた芯の上に噴霧した。
【０３５１】
次に、薬品がオーバーコーティングされたシステムをカラーオーバーコーティングした。カラーオーバーコートはオパドライの水中１２％固体分懸濁液であった。カラーオーバーコート懸濁液を薬品オーバーコーティングされたシステム上に、１つのシステム当たり約２５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧した。
【０３５２】
次に、カラー−オーバーコーティングされたシステムを透明コーティングした。透明コートはオパドライの水中５％固体分溶液であった。透明コート溶液をカラーコーティングされた芯の上に、１つのシステム当たり約２５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧した。
【０３５３】
この製法により製造された剤形は、２０ｍｇのトピラメートを６０％のトピラメート、２４％のコ−ポビドンおよび１６％のヒドロキシプロピルメチルセルロースより構成されるオーバーコートから送達させ、引き続き８０ｍｇのトピラメートを２８．８％のトピラメート、９．５８％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、５３．６％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、５％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２％のステアリン酸および１％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬剤組成物から送達させるように、設計された。押し出し層は６４．３％の７，０００，０００の平均分子量を含んでなるポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、０．４％の酸化第二鉄、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸から構成された。第一の膜層が５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシルプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはＭＹＲＪ５２Ｓ）を含んでなりそして第二の膜ラミネートが３９．８％のアセチル含有量の８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）から構成された半透過性壁である二層膜ラミネート。剤形は、薬品側面の中心上に４５ミル（１．１４ｍｍ）の１つの通路を含んでなっていた。最終的な剤形はカラーオーバーコートおよび透明オーバーコートを含有していた。
【０３５４】
最終的な剤形は、図１２に示されているように、１時間当たり６ｍｇのトピラメートの平均放出速度を有し、実質的に０次の放出速度を有していた。
実施例９−１４
トピラメート剤形
以下の表１−９は、本発明の別の態様に関する組成物の詳細を列挙している。より特に、以下の表はトピラメートを含有する三層の調節放出される浸透性剤形の組成物に関する詳細を与える。該剤形は、２種の薬剤組成物中のトピラメートの量および／または濃度が異なる２種の薬剤組成物並びに押し出し層を含んでなる。
【０３５５】
下記の剤形の各々は実施例１５に記載された工程に従い、適切な成分を選択しそして置換することにより、製造された。
【０３５６】
以下の表１はトピラメートの合計薬用量の関数としての剤形の成分を列挙している。各層またはコーティングに関して、重量はミリグラムで示されている（例えば、薬品層、押し出し層、半透膜、他のコーティングなどに関して）。表１には製造された各剤形に関する寸法も列挙されている。
【０３５７】
【表２】
2007517063.tif 000004
【０３５８】
以下の表２は、合計４５−１８０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第一の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０３５９】
【表３】
2007517063.tif 000005
【０３６０】
以下の表３は、合計４５−１８０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第二の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０３６１】
【表４】
2007517063.tif 000006
【０３６２】
以下の表４は、合計１０−２０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第一の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０３６３】
【表５】
2007517063.tif 000007
【０３６４】
以下の表５は、合計１０−２０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第二の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０３６５】
【表６】
2007517063.tif 000008
【０３６６】
以下の表６は、トピラメートの全ての剤形用の押し出し層の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０３６７】
【表７】
2007517063.tif 000009
【０３６８】
以下の表７は、トピラメートの全ての剤形用のサブコート（水性サブコート）の製造において使用される成分および量を列挙している。サブコート調合物中の目標％（重量／重量）はサブコートの合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０３６９】
【表８】
2007517063.tif 000010
【０３７０】
以下の表８および９は、トピラメートの全ての剤形用の、それぞれ、ＣＡＢ（酪酸酢酸セルロース）膜コートおよびＣＡ（酢酸セルロース）膜コートの製造において使用される成分および量を列挙している。サブコート調合物中の目標％（重量／重量）はサブコートの合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０３７１】
【表９】
2007517063.tif 000011
【０３７２】
【表１０】
2007517063.tif 000012
【０３７３】
実施例１５
トピラメート剤形の大規模製造
押し出し層顆粒を以下の通りにして製造した。押し出し層の組成は以下の通りであった：６４．３％のポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％のポビドン、０．４％の酸化第二鉄、０．２５％のステアリン酸および０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン。
【０３７４】
結合剤溶液を以下の通りにして製造した：混合容器中で７．５ｋｇのポビドンを５０．２ｋｇの精製水に加えそしてポビドンが完全に溶液になるまで混合した。製造された結合剤の正味重量を重量測定により測定した。
【０３７５】
乾燥成分である８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド、３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化第二鉄をトート中に充填した。流動床造粒器に結合剤溶液を噴霧するために必要な銃を組み入れた。造粒器を次に４３−４７℃の入り口空気温度に暖めそして４８ｋｇの結合剤溶液を造粒器中に計量添加した。噴霧が完了した後に、顆粒を造粒器中で１％より少ないかまたはそれに等しい水分含有量が得られるまで乾燥した。乾燥した顆粒を次にガラヌミル（Ｇｒａｎｕｍｉｌｌ）に通して７メッシュスクリーンを用いて粉砕した。粉砕した顆粒を重量測定しそしてトート中に集めた。顆粒の重量の０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエンをトートに加えそして顆粒を５分間にわたり混合した。顆粒の０．２５％に相当する量のステアリン酸を重量測定しそしてトートに加えた。顆粒を次にさらに５分間にわたり混合した。
【０３７６】
第一の薬剤組成物用の顆粒を以下の通りにして製造した。第一の薬剤組成物の組成は以下の通りであった：３２％のトピラメート、１６．２３％のポリエチレンオキシド、４２％のポロキサマー４０７、３％のポビドン、２．５％のメチルセルロース、３％のステアリン酸、１．２５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．０２％のブチル化されたヒドロキシトルエン。
【０３７７】
結合剤溶液を以下の通りにして製造した：混合容器中で４８０ｇのポビドンを４．３２ｋｇの精製水に加えそしてポビドンが完全に溶液になるまで混合した。製造された結合剤溶液の正味重量を重量測定により測定した。
【０３７８】
メチルセルロース顆粒コーティング溶液を以下の通りにして製造した：２．６ｋｇの精製水を５０℃より高い温度に加熱した。４００ｇのメチルセルロースを熱水に混合しながら徐々に加えた。全ての固体が分散するまで混合を続けた。５ｋｇの精製水を次に混合容器に加えそして全ての固体が溶解するまで混合を続けた。製造された顆粒コーティング溶液の正味重量を重量測定により測定した。
【０３７９】
乾燥成分である３．２ｋｇのトピラメート、１．６２３ｋｇのポリエチレンオキシド、および４．２ｋｇのポロキサマーをトート中に充填した。流動床造粒器に結合剤溶液を噴霧するために必要な銃を組み入れた。造粒器を次に２５℃より低い排気温度に暖めそして３ｋｇの結合剤溶液を造粒器中に計量添加した。結合剤溶液の噴霧後に、５ｋｇの顆粒コーティング溶液を顆粒上に噴霧した。噴霧が完了した後に、顆粒を造粒器中で０．５％より少ないかまたはそれに等しい水分含有量が得られるまで乾燥した。乾燥した顆粒を次にガラヌミルに通して７メッシュスクリーンを用いて粉砕した。粉砕した顆粒を重量測定しそしてトート中に集めた。顆粒の重量の０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエンをトートに加えそして顆粒を５分間にわたり混合した。顆粒の３％に相当する量のステアリン酸を重量測定しそしてトートに加えた。顆粒を次にさらに５分間にわたり混合した。顆粒の１．２５％に相当する量のステアリン酸マグネシウムを重量測定しそしてトート中に集めた。顆粒を次にさらに３０秒間にわたり混合した。
【０３８０】
第二の薬剤組成物用の顆粒を以下の通りにして製造した。第二の薬剤組成物の組成は以下の通りであった：４３％のトピラメート、４９．９％のポロキサマー４０７、３％のポビドン、２．５％のメチルセルロース、１％のステアリン酸、０．５％のステアリン酸マグネシウム、０．０８％の黄色酸化第二鉄、および０．０２％のブチル化されたヒドロキシトルエン。
【０３８１】
結合剤溶液を以下の通りにして製造した：混合容器中で４８０ｇのポビドンを４．３２ｋｇの精製水に加えそしてポビドンが完全に溶液になるまで混合した。製造された結合剤溶液の正味重量を重量測定により測定した。
【０３８２】
メチルセルロース顆粒コーティング溶液を以下の通りにして製造した：２．６ｋｇの精製水を５０℃より高い温度に加熱した。４００ｇのメチルセルロースを熱水に混合しながら徐々に加えた。全ての固体が分散するまで混合を続けた。５ｋｇの精製水を次に混合容器に加えそして全ての固体が溶解するまで混合を続けた。製造された顆粒コーティング溶液の正味重量を重量測定により測定した。
【０３８３】
乾燥成分である４．３ｋｇのトピラメート、４．９ｋｇのポロキサマーおよび８ｇの酸化第二鉄をトート中に充填した。流動床造粒器に結合剤溶液を噴霧するために必要な銃を組み入れた。造粒器を次に２５℃より低い排気温度に暖めそして３ｋｇの結合剤溶液を造粒器中に計量添加した。結合剤溶液の噴霧後に、５ｋｇの顆粒コーティング溶液を顆粒上に噴霧した。噴霧が完了した後に、顆粒を造粒器中で０．５％より少ないかまたはそれに等しい水分含有量が得られるまで乾燥した。乾燥した顆粒を次にガラヌミルを通して７メッシュスクリーンを用いて粉砕した。粉砕した顆粒を重量測定しそしてトート中に集めた。顆粒の重量の０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエンをトートに加えそして顆粒を５分間にわたり混合した。顆粒の１％に相当する量のステアリン酸を重量測定しそしてトートに加えた。顆粒を次にさらに５分間にわたり混合した。顆粒の０．５％に相当する量のステアリン酸マグネシウムを重量測定しそしてトートに加えた。顆粒を次にさらに３０秒間にわたり混合した。
【０３８４】
芯の圧縮を以下の通りにして完了させた。上記の顆粒を三層錠剤芯に圧縮した。種々の服用量のために異なる重量を異なる寸法の芯に圧縮した。
【０３８５】
９０ｍｇの薬品を送達するための三層錠剤芯を以下の通りにして圧縮した：２８．６重量％の薬品層１、２８．６重量％の薬品層２および４２．９重量％の押し出し層をコルシュ・タブレット・プレス上で圧縮して、三層錠剤を生成した。９０ｍｇの錠剤に関して、１２０ｍｇの薬品層１、１２０ｍｇの薬品層２および１８０ｍｇの押し出し層を１５／６４”直径の工具セットを用いて一緒に圧縮した。
【０３８６】
サブコート適用を以下の通りにして完了させた。サブコートの組成は以下の通りであった：９５％のヒドロキシメチルセルロースおよび５％のポリエチレングリコール３３５０。
【０３８７】
サブコーティング溶液を以下の通りにして製造した：１４．１ｋｇの水を混合容器に加えた。４５ｇのポリエチレングリコールを加えそして全ての固体が溶解するまで混合した。８５５ｇのヒドロキシエチルセルロースを重量測定しそして混合しながらＰＥＧ溶液に充填した。全ての固体が溶解するまで混合を続けた。製造されたサブコーティング溶液の正味重量を重量測定により測定した。
【０３８８】
９ｋｇの圧縮された芯をコーターに充填しそして芯をコーター中で３２℃の目標排気温度が得られるまで撹拌した。コーターを１２ｒｐｍで回転させながら、サブコーティング溶液を芯に適用した。３４ｍｇの目標重量が得られるまでコーティングを続けた。噴霧の終了時に、芯をコーターから取り出した。
【０３８９】
速度調節膜を以下の通りにして製造した：速度調節膜の組成は下記の通りであった：９９％の酢酸セルロースおよび１％のポロキサマー１８８。
【０３９０】
膜コーティング溶液を以下の通りにして製造した：４７ｋｇのアセトンを混合容器に充填した。ミキサーを逆転させながら、アセトンを２８℃に加熱した。２５ｇのポロキサマーをアセトンに加えそして完全に溶解するまで混合した。２．４７５ｋｇの酢酸セルロースをポロキサマー溶液に加え、引き続き４７５ｇの精製水を加えた。全ての固体が溶液となるまで溶液を混合した。製造された膜コーティング溶液の正味重量を重量測定により測定した。
【０３９１】
９ｋｇのサブコート芯をコーターに充填しそして３２℃の目標排気温度が得られるまで芯をコーター中で撹拌した。コーターを１２ｒｐｍで回転させながら、膜コーティング溶液を芯に適用した。３６ｍｇの目標重量が得られるまでコーティングを続けた。噴霧の終了時に、芯をコーターから取り出した。
【０３９２】
出口オリフィスを穿孔しそして剤形を次に以下の通りにして乾燥した。１ｍｍオリフィスを膜がコーティングされた芯上でレーザー穿孔装置を用いて穿孔した。穿孔された芯を次に乾燥トレー上で広げそして４０℃において周囲湿度において１０日間まで乾燥した。
実施例１６
トピラメート剤形
５３．７グラムのトピラメート、２９．８グラムのクロデスタ（ＣＲＯＤＥＳＴＡ）Ｆ１６０、１０グラムのポリエチレンオキシドＮ−８０および６グラムのポリエチレンピロリドンＫ９０を含んでなる薬品芯組成物を、少なくとも４０メッシュ粒子寸法で、約３０分間にわたり乾燥配合した。乾燥配合物を次に２０グラムの無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａを用いて撹拌しながら湿らせて均質な湿ったダフを生成した。湿ったダフを＃２０ステンレス鋼スクリーンに通してヌードルを生成し、そしてフード下で周囲条件において約１２時間（一晩）にわたり乾燥した。乾燥したヌードルを＃２０ステンレス鋼スクリーンに通して顆粒を生成した。これらの乾燥した顆粒を次に０．５グラムの＜６０メッシュのステアリン酸マグネシウムを用いて３分間にわたりローラー配合することにより潤滑化した。
【０３９３】
押し出し層顆粒を同じ工程を用いて製造し、ここで７３．７グラムのポリエチレンオキシド３０３、２０グラムの塩化ナトリウム、５グラムのポリビニルピロリドンＫ２９３２、１グラムの酸化第二鉄および０．０５グラムのＢＨＴを３０分間にわたり乾燥配合した。乾燥配合物を次に８０グラムの無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａを用いて撹拌しながら湿らせて、均質な湿ったダフを生成した。湿ったダフを＃２０メッシュステンレス鋼スクリーンに通してヌードルを生成した。これらのヌードルを約１２時間にわたりフード下で周囲条件で乾燥した。乾燥したヌードルを次に＃２０メッシュステンレス鋼スクリーンを通して顆粒を生成した。これらの乾燥した顆粒を次に０．２５グラムのステアリン酸マグネシウムを用いて３分間にわたりローラー配合することにより潤滑化した。
【０３９４】
薬品および押し出し層の両者を使用して３／１６−インチ直径のＬＣＴ工具を用いて二層芯を生成した。１８２ｍｇの重量の薬品層顆粒を最初にダイに導入しそして次に軽く突き固めた後に、６０ｍｇの重量の押し出し層顆粒を導入しそして次にカルバー・プレスを用いて０．７５トンの圧縮力で圧縮した。所望する量の試験錠剤が製造されるまでこの工程を繰り返した。最初の試験用に、１０個の錠剤を製造した。
【０３９５】
これらの錠剤に関して、３層のコーティングを適用した。最初のコーティングである円滑化コーティングは次に続く速度調節膜コーティングのための滑らかな表面を与えた。円滑化コーティング用に、５グラムのポロキサマー４０７を７８３グラムの脱イオン水中に撹拌することにより溶解させた。次に、４５グラムのヒドロキシエチルセルロースを溶液中に導入しそして透明溶液が得られるまで撹拌した。アエロマティック・コーターをこのコーティング用に使用した。１０個の活性錠剤をプラセーボ錠剤（充填剤）と混合して５００グラムのコーター充填量を与えた。各活性錠剤上に約３〜４ｍｇのコーティングをコーティングするために標準的アエロマティック・コーティング工程を行った。コーティングされた活性錠剤をオーブン中で４０℃および周囲湿度において約１２時間にわたり乾燥した。
【０３９６】
７７グラムのエチルセルロース（１００ｃｐｓ）、５６グラムのヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ、および７グラムのＭＹＲＪ５２Ｓを４，５２７グラムの暖かいエタノールＳＤＡ３Ａ中に撹拌しながら溶解させることにより、第二のコーティングを製造した。均質な溶液が得られるまで撹拌を行った。撹拌後に、溶液を密封しそして周囲条件で適用前の約２日間にわたり貯蔵した。このコーティング用にＬＤＣＳベクター・パン・コーターを使用した。１．２ｋｇのコーター充填量を得るために、１０個の滑らかなコーティングされた活性錠剤をプラセーボ充填錠剤と混合しそして第二のコーティングでコーティングした。約６ミルの目標コートを有するコーティング工程のためには標準的パン・コーティング工程を使用した。
【０３９７】
第三のコーティング用に、８７．５グラムの酢酸セルロース３９８−１０および３７．５グラムのルテロールＦ６８を２，３７５グラムのアセトン中に撹拌しそして暖めながら溶解させた。このコーティングを第二のコートと同じコーターおよび標準的コーティング工程を用いて適用した。コーティング後に、錠剤を手動的に穿孔して４０ミルオリフィスを製造し、そして次にオーブン中で４０℃および周囲湿度において約１２時間（一晩）にわたり乾燥した。
【０３９８】
薬品放出速度および残渣を実施例１に記載されている通りにして５ｇのこれらの錠剤から２時間の間隔で２４時間にわたり測定した。図１４に示された結果は、トピラメートが実質的に上昇する放出速度で１２−１４時間にわたり送達されたことを示している。１００ｍｇ服用量の９０％を送達するための時間は約１６時間であった。２４時間における累積送達は９９％であった。送達パターン全体にわたり膜は無傷であった。
実施例１７
トピラメート剤形
上記の実施例１６に記載されたものと同じ造粒工程を用いて、以下の５０グラムのトピラメート、３３．５グラムのクロデスタＦ−１６０、１０グラムのポリエチレンオキシドＮ−８０、および６グラムのポリビニルピロリドンＫ９０よりなる調合物を湿潤造粒しそして０．５グラムのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。これが、３３．５％の界面活性剤の充填量を有する薬品層を構成した。実施例１６に記載された工程および物質に従い、錠剤が製造された。
【０３９９】
薬品放出速度を実施例１に記載されている通りにして測定した。図１５に示された結果は、トピラメートが実質的に上昇する放出速度で１２−１４時間にわたり送達されたことを示している。１００ｍｇ服用量の９０％を送達するための時間は約１６時間であった。２４時間における累積送達は９９．５％であった。送達パターン全体にわたり膜は無傷であった。
実施例１８
トピラメート剤形
実施例１６および１７に記載された通りであるが、３８．５％の界面活性剤（クロデスタＦ１６０）よりなる薬品層顆粒を用いて、錠剤を製造した。６０ｍｇ量の押し出し層組成物を使用した。膜組成および適用量は実施例１６および１７中の同等な錠剤とほぼ同じであった。
【０４００】
薬品放出速度をこれらの錠剤に対して実施例１に記載されたものと同じ工程に従い測定した。図１６に示された結果は、トピラメートが実質的に上昇する放出速度で１４−１６時間にわたり送達されたことを示している。１００ｍｇ服用量の９０％を送達するための時間は約１７時間であった。２４時間における累積送達は９８．７％であった。送達パターン全体にわたり膜は無傷であった。
実施例１９
トピラメート剤形
流動床造粒に関する標準的工程を用いて、２８８グラムのトピラメート、５３６グラムのクロデスタＦ−１６０、９５．８グラムのポリエチレンオキシドＮ−８０、および５グラムのポリビニルピロリドンを造粒した。この顆粒を次に２グラムのステアリン酸および１グラムのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。グラット・フルイド・ベッド・グラニュレーター（Ｇｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）（１ｋｇ）能力をこの造粒用に利用した。
【０４０１】
この顆粒が製造条件下で汚れるかまたは汚れないかを試験するために、多層錠剤プレス（コルシュ・マルチ−レイヤー・タブレット・プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ））を用いて錠剤化実験を行った。同じ錠剤プレスおよびパラメーターを用いて、界面活性剤としてポロキサマー４０７を含有する同等な顆粒を用いて別の錠剤化実験を行った。クロデスタＦ１６０を含有する顆粒では、チュレット錠剤上およびパンチ上に汚れがないことが観察された。対照的に、ポロキサマー４０７を含有する顆粒では、汚れが観察された。
【０４０２】
従って、糖エステル界面活性剤はポロキサマー界面活性剤と比べて剤形の調合において利点を与え、そして糖エステル界面活性剤であるクロデスタＦ１６０が本発明におけるトピラメート用の別の好ましい界面活性剤である。
実施例２０−２５
トピラメート剤形
以下の表１０−１７は、本発明の別の態様に関する組成物の詳細を列挙している。より特に、以下の表はトピラメートを含有する三層の調節放出される浸透性剤形の組成物に関する詳細を与える。該剤形は、２種の薬剤組成物中のトピラメートの量および／または濃度が異なる２種の薬剤組成物並びに押し出し層を含んでなる。
【０４０３】
下記の剤形の各々は実施例１５に記載された工程に従い、適切な成分を選択しそして置換することにより、製造された。
【０４０４】
以下の表１０はトピラメートの合計薬用量の関数としての剤形の成分を列挙している。各層またはコーティングに関して、重量はミリグラムで示される（例えば、薬品層、押し出し層、半透膜、他のコーティングなどに関して）。表１には製造された各剤形に関する寸法および剤形上のオリフィス寸法も列挙されている。
【０４０５】
【表１１】
2007517063.tif 000013
【０４０６】
以下の表１１は、合計４０−１６０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第一の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０４０７】
【表１２】
2007517063.tif 000014
【０４０８】
以下の表１２は、合計４５−１８０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第二の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０４０９】
【表１３】
2007517063.tif 000015
【０４１０】
以下の表１３は、合計１０−２０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第一の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０４１１】
【表１４】
2007517063.tif 000016
【０４１２】
以下の表１４は、合計１０−２０ｍｇのトピラメートを含んでなる剤形用の第二の薬剤組成物の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０４１３】
【表１５】
2007517063.tif 000017
【０４１４】
以下の表１５は、トピラメートの全ての剤形用の押し出し層の製造において使用される成分および量を列挙している。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬品層の合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０４１５】
【表１６】
2007517063.tif 000018
【０４１６】
以下の表１６は、トピラメートの全ての剤形用のサブコート（水性サブコート）の製造において使用される成分および量を列挙している。サブコート調合物中の目標％（重量／重量）はサブコートの合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０４１７】
【表１７】
2007517063.tif 000019
【０４１８】
以下の表１７は、トピラメートの全ての剤形用のＣＡ（酢酸セルロース）膜コートの製造において使用される成分および量を列挙している。サブコート調合物中の目標％（重量／重量）はサブコートの合計重量の関数としての成分の重量％である。
【０４１９】
【表１８】
2007517063.tif 000020
【０４２０】
前記の明細書は開示された態様をできるだけ多く含んでなるが、本発明から逸脱せずに開示された原理に従い変更をここで行えることは理解される。
【図面の簡単な説明】
【０４２１】
【図１】図１は、患者への投与前の剤形を説明する本発明の浸透性剤形の態様を示す。
【図２】図２は、単一の内部に収容された薬剤組成物を説明する断面図による図１の剤形を示す。
【図３】図３は、薬剤組成物および薬剤組成物を剤形から押し出すための別個のそして接触している押し出し層を含んでなる二層を説明する断面図による図１の剤形を示す。
【図４】図４は、剤形上に薬剤の即時放出外部オーバーコートをさらに含んでなる図１の剤形を示す。
【図５】図５は、平行配置の２種の薬剤組成物および薬品層をカプセルに成形された剤形から押し出すための別個のそして接触している押し出し層を含んでなる三層配置を説明する本発明の剤形の別の態様の断面図を示す。
【図６】図６は、異なる界面活性剤濃度における、異なる界面活性剤の水溶液（異なるＨＬＢ値を有する）中のトピラメートの溶解度を示し、さらに、薬品溶解度に対する界面活性剤の異なる濃度および／または界面活性剤の異なるタイプの影響の測定を含んでなるトピラメートと共に使用するための界面活性剤の選択方法も示す。
【図７】図７は、実施例でさらに詳細に記載されているトピラメートの浸透性剤形からの放出パターンを示す。
【図８】図８は、実施例でさらに詳細に記載されているトピラメートの浸透性剤形からの放出パターンを示す。
【図９】図９は、実施例でさらに詳細に記載されているトピラメートの浸透性剤形からの放出パターンを示す。
【図１０】図１０は、実施例でさらに詳細に記載されているトピラメートの浸透性剤形からの放出パターンを示す。
【図１１】図１１は、１２．５ｍｇのトピラメートを含んでなる浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【図１２】図１２は、１００ｍｇのトピラメートを含んでなりそして実質的に０次の放出速度を示す浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【図１３】図１３は、１００ｍｇのトピラメートを含んでなりそして実質的に上昇する放出速度を示す浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【図１４】図１４は、実質的に上昇する放出速度を示すトピラメートを含んでなる浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【図１５】図１５は、実質的に上昇する放出速度を示すトピラメートを含んでなる浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【図１６】図１６は、実質的に上昇する放出速度を示すトピラメートを含んでなる浸透性剤形に関する放出パターンを示す。
【図１】
2007517063.tif 000021
【図２】
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【図３】
2007517063.tif 000023
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2007517063.tif 000028
【図９】
2007517063.tif 000029
【図１０】
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【図１１】
2007517063.tif 000031
【図１２】
2007517063.tif 000032
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2007517063.tif 000036
【国際調査報告】
2007517063.tif 000037
2007517063.tif 000038
2007517063.tif 000039
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