(57)【要約】  本発明は、一般的に血管健康を改善するための治療的および予防的な方法ならびに組成物に関する。１つの具体例において、本発明方法は、処置を必要とする対象に治療的または予防的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含み、ここに、該量は主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全または男性勃起不全の治療または予防に治療的または予防的に有効なものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式(Ｉ)：
【化１】
2007509054.tif 000050
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよく；
但し、式(Ｉ)で表される該化合物は式(ＩＶ)：
【化２】
2007509054.tif 000051
（式中、Ｒ１０およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒは水素または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑ(ここに、Ｑは水素または−ＣＯＯＨであって、ｍは整数１、２、３または４である);
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;
Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−(Ａｒ)（ここに、ｎは整数０、１、２または３;およびＡｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＮＲ１７Ｒ１８（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、Ｒ１１またはＲ１４もしくはＲ１６の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ａｒがトリフルオロメチルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていない場合、Ｒは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑである))で表される化合物ではない］で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が独立して、オキシおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され；Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が水素、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびterｔ−ブチルよりなる群から選択され;およびＲ８およびＲ９が独立して、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５がtert−ブチルあって、Ｒ８がヒドロキシであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式（ＩＩ）：
【化３】
2007509054.tif 000052
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、チオ、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよく；
但し、式(Ｉ)で表される該化合物は式(ＩＶ)：
【化４】
2007509054.tif 000053
（式中、Ｒ１０およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒは水素または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑ(ここに、Ｑは水素または−ＣＯＯＨであって、ｍは整数１、２、３または４である);
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;
Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−(Ａｒ)、ここに、ｎは整数０、１、２または３;およびＡｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＮＲ１７Ｒ１８（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、Ｒ１１またはＲ１４もしくはＲ１６の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ａｒがトリフルオロメチルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていない場合、Ｒは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑである）で表される化合物ではない］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２が独立して、チオおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され;Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が独立して、水素およびメチルよりなる群から選択され;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびtert−ブチルよりなる群から選択され;およびＲ８およびＲ９が独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブタンジオアートよりなる群から選択され;但し、Ｘ１およびＸ２が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９は共にヒドロキシではないことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がtert−ブチルあって、Ｒ８がヒドロキシであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２がチオ;Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３がメチル;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がtert−ブチル;Ｒ８がヒドロキシであって;Ｒ９がブタンジオアートであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項８】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式（Ｖ）：
【化５】
2007509054.tif 000054
［式中、Ｇは：
【化６】
2007509054.tif 000055
（式中、Ｙ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎは０〜４）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５は、ＮＨ、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール、あるいはＮＨ Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
ＬはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである）
よりなる群から選択され;および
Ｇは独立して、-Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、-Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい］
で表される化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項９】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性勃起不全よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、血液透析患者、末期腎臓病患者または糖尿病患者よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１記載の方法。
【請求項１１】
該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象、血管のアクセスシャントまたは移植を有する対象、または糖尿病に苦しみかつ勃起不全を経験するか、もしくは予防的な療法を求める対象であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１記載の方法。
【請求項１２】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１記載の方法。
【請求項１３】
該化合物が対象に経口投与されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１記載の方法。
【請求項１４】
約１ｍｇ〜約１０gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に１日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１記載の方法。
【請求項１５】
約０．１ｇ〜約３gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に１日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１記載の方法。
【請求項１６】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項１７】
該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
処置が、該主要心臓有害事象の発生の危険性の低下を含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
該方法が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有すると対象を同定することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
該対象が、通常の脂質レベルまたは標準化された脂質レベルを有することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、血管アクセス機能不全であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項２２】
該対象が血液透析患者であって、該化合物が血液透析後に直接的に投与されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該対象が、末期腎臓病に苦しむことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
該血管アクセス機能不全が、動静脈シャント狭窄に関係していることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
血管の健康に関連した該疾患または障害が勃起不全であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項２６】
該対象が、勃起不全からの糖尿病性苦痛であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該処置が、予防的に与えられることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該処置が、第２の有効成分としてホスホジエステラーゼ阻害薬を含むコンビネーション処置であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
式(Ｖ)：
【化７】
2007509054.tif 000056
［式中、Ｇは：
【化８】
2007509054.tif 000057
（式中、Ｙ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎは０〜４である）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５は、ＮＨ、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４である）またはＣ２−Ｃ６アルケニル；
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール、またはＮＨ Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル;および
Ｇは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい）より選択される］で表される化合物またはその塩もしくは塩酸塩ならびに医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
式(Ｖ)の該化合物が、自己乳化ドラッグデリバリーシステムにおける経口投与のために処方される請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ラクトース、リン酸カルシウム、カオリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、分散剤、湿潤剤および増粘剤よりなる群のうちの１またはメンバーをさらに含む請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
主要心臓有害事象の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
血管アクセス機能不全の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
勃起不全の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００３年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／５１１,６５４号、２００３年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／５１１,６６３号、２００３年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／５１１,６７０号、２００４年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／５３７,２３３号、２００４年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／５３７,２５０号、２００４年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／５３７,２８６号（それらの各々をここに出典明示してそれらの全てを本明細書の一部とみなす）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、主要心臓有害事象を治療および予防する方法、血管アクセス機能不全を治療および予防する方法、ならびに男性勃起不全を治療および予防する方法を含めた血管の健康を改善するための治療方法および予防方法ならびに組成物に関する。
【０００３】
発明の背景
血管の健康は、多数の疾患および障害の状態ならびに様式に関係している。かかる疾患および障害は主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性勃起不全を含む。
【０００４】
主要心臓有害事象
限定されるものではないが、大動脈冠動脈バイパス術移植手術および経皮的な冠状動脈の介在(ＰＣＩ)のごとき心臓死、致命的ではない心筋梗塞、不安定狭心症、発作または介入手順を含めた主要心臓有害事象(ＭＡＣＥ)は、長期的な血液透析患者における主要な死亡原因である。血液透析で処置された末期腎臓病(ＥＳＲＤ)患者におけるＭＡＣＥによる毎年の死亡率は、一般集団におけるかかる心疾患による死亡率より、年齢で階層化される場合、１０〜２０倍高い（階層化されない場合は３０倍高い）。国立腎臓財団、心疾患に関する専門調査会、www.kidney.org/professionals/pysfile/cardiointro.cfm (１９９８年１０月)からのLevey ASらの報告、「慢性腎疾患における心疾患の流行の制御」。また、糖尿病は、心臓病およびＭＡＣＥについての主要な独立危険因子である。心臓疾患の全体としての罹患率は、成人の糖尿病患者間で５５％の高さである。
【０００５】
伝統的に、異脂肪血症の治療はＭＡＣＥの治療および予防の第１の標的である。それでもなお、この問題の膨大さもかかわらず、末期腎臓病または糖尿病に苦しむ患者における主要心臓有害事象の治療または予防のための有効な療法は現在存在していない。スタチンおよびフィブレートのごとき伝統的な抗−アテローム性動脈硬化治療は、これらの患者集団におけるＭＡＣＥの危険性の低下には大部分は有効ではないことをが判明した。これは、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)の上昇のごとき、アテローム性動脈硬化および血管閉塞性疾患の公知の機序がこれらの集団における第１の危険因子ではないことを示唆している。従って、ＭＡＣＥの治療および予防に有効な療法の大きな必要性が存在したままである。
【０００６】
血管アクセス機能不全
血管アクセス機能不全は、血液透析集団における罹患の単一の最も重要な原因である。United States Renal Data System: Annual Report, Minneapolis, MN (2002)。より詳細には、末期腎臓病(ＥＳＲＤ)患者集団において、血液透析で処置された５０％の患者が、配置の最初の年以内に血管のアクセス不全を経験し、７５％が配置の２年以内に不全を経験している。Roy-Chaudhuryら, Kidney International, 59:2325-2334 (2001).  
【０００７】
ＥＳＲＤおよび慢性血液透析患者において、米国内で行われる最も一般的な形態の血管アクセス手順は動静脈シャントの配置である。シャント血栓症は、この患者集団における大部分の血管アクセス機能不全の原因であり、９０％を超える血栓症の移植において、潜在的な病理学は、静脈の吻合部での狭窄または下流の(近位)静脈における狭窄のいずれかである。同上。
【０００８】
この問題の膨大さにもかかわらず、この標的集団における血管アクセス機能不全の治療または予防のための有効な療法は現在存在しない。スタチンおよびフィブレートのごとき伝統的な抗−アテローム性動脈硬化治療は、ＥＳＲＤ患者集団の治療において大部分は効果がなことが判明した。これは、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)の上昇のごときアテローム性動脈硬化および血管機能不全の公知の機序がＥＳＲＤ患者集団において観察された血管アクセス機能不全の原因である増殖性および狭窄性のプロセスに関与しないことを示唆する。
【０００９】
最近の研究が、移植狭窄における平滑筋細胞、細胞間マトリックス蛋白質、マクロファージおよびある種のサイトカインの役割を研究したが、血液透析患者における血管アクセス機能不全の潜在的な機序は依然として不明確である。従って、血管アクセス機能不全の治療および予防に有効な療法の大きな必要性が存在したままである。
【００１０】
勃起不全
勃起不全は、性交の成功に十分な陰茎勃起を達成するための医学的状態の不能を示す。「不能」なる用語は、この一般的な状態を記載するのにしばしば使用される。勃起不全は、ホルモン不全症および糖尿病のごとき臨床状態に二次的なものを含めた様々な原因に起因する。加えて、勃起不全は、前立腺癌、もしくは例えば、クロミプラミンまたは選択的セロトニン再吸収阻害剤(SSRI)を含めた、薬物、アルコールおよび他の薬物の使用と関係する副作用のごとき臨床状態の治療と関係した副作用として生じ得る。世界中で約１億４０００万人の男性、および国立衛生研究所の研究によれば、３０００万人の米国の男性が、不能または勃起不全に苦しんでいる。後者の数は２０００年までに４７００万人に上昇し得ると推定されている。米国２００３０１７６４１３A１参照。
【００１１】
マサチューセッツ男性加齢研究から、最小、中等度および完全な不能が、４０〜７０歳の年齢の男性において５２％であることが判明した。同一研究において、完全な不能の罹患率は、４０歳での５％から７０歳の１５％に増加した。H.A. Feldmanら, “Impotence And Its Medical And Psychosocial Correlates: Results Of The Massachusetts Male Aging Study,” J. Urol. 151(1): 54-61 (1994)参照。より最近の研究において、勃起不全の罹患率が５０〜５９歳の男性において約２０％であると推測された。C. B. Johannes,ら, “Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: Longitudinal Results from The Massachusetts Male Aging Study,” J. Urol. 163: 460-63 (2000)参照。この状態の頻繁な発生にもかかわらず、既存の治療代替物が一様に好ましくなかったために、少数の患者だけが治療を受けた(考察について、“ABC of Sexual Health,” Brit. Med. J. 318: 387-390 (1999)参照）。
【００１２】
最小の非侵襲性のこれらの処置代替物の１つの真空ポンプは、勃起を生成するために陰茎に真空狭窄装置の使用を必要とする。陰茎の生理学は、皮膚表面付近の静脈を通って血液が流出しつつ、組織内の深部の動脈を通って血液が流れるようなものである。陰茎の軸部上にプラスチックシリンダを配置し、陰茎からの静脈血流を拘束するように真空ポンプを使用することにより、陰茎海綿体（corpus cavernosum penile）組織は捕捉された血液で充血し、次いで勃起が生成される。共通の患者の苦情は、この装置が性的行為に破壊的で、短期間の有効性を有し、陰茎の斑状出血のごとき結果を含めた陰茎に組織損傷を引き起こし得ることである。壊死のごとき陰茎により重度の組織損傷が拡張使用で生じ得る。
【００１３】
人工陰茎移植は勃起不全の代替的治療であり、それは陰茎内部に機械的装置を外科的に移植することを要する(例えば、Zumanowshkyへの米国特許第５,０６５,７４４号参照)。移植片は、勃起を達成するために患者により操作できる、半剛性の適応性のある棒または流動性の膨張したチューブになり得る。この方法は放尿、射精もしくはオルガスムを有する能力に影響しないが、人工器官を移植するのに必要な手術は、疼痛、感染および傷跡が残ることに導きかねない。
【００１４】
陰茎勃起の生理的な機序に対する最近の洞察は、勃起不全治療用の他療法の開発に導いた。研究は、性的興奮の間に、一酸化窒素(ＮＯ)分子が、陰茎において、神経終末および内皮細胞から周囲組織に放出されることを示した。一酸化窒素分子は、酵素グアニル酸シクラーゼに影響して、細胞内カルシウムレベルを低下させて、平滑筋細胞の弛緩させる(サイクリックグアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)を生成する。陰茎において、海綿体平滑筋細胞の弛緩は、海綿空間への血流の増加を可能とし、海綿間圧力および陰茎の剛性に導く。
【００１５】
ｃＧＭＰの分解を阻害する医薬は、性的刺激中に陰茎勃起を増強および延長し得る。シルデナフィル(VIAGRAＲ、Pfizer社)は、経口摂取される場合、このように成功を示した１つのかかる医薬である(Terrett, N. K.ら Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819-1824)。シルデナフィルは、Ｖ型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ−５)、サイクリックＧＭＰ特異的なホスホジエステラーゼアイソザイムの選択的阻害薬である（R. B. Morelandら, “Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells,” Life Sci., 62: 309-318 (1998)参照）。経口的なシルデナフィルが、それを服用する約７０％の男性に有効であることが報告されている。ＵＫ−１１４５４２(Pfizer)、ＩＣ-３５１(ICOS社)、Ｍ-５４０３３およびＭ-５４０１８(Mochida Pharmaceutical Co.)およびＥ-４０１０(Eisai)を含めたいくつかのさらなる選択的ＰＤＥ−５阻害物質が、臨床試験中である。
【００１６】
勃起不全の治療に対する他の薬理学的アプローチが記載されている(“Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction,” Drug News & Perspect., 9: 572-575 (1996); “Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction,” Cur. Opin. in Urology, 7: 349-353 (1997)参照)。例えば、Zonagenによる臨床開発下の製品は、VasomaxＲの商標下でのα-アドレナリン受容体アンタゴニストのフェントラミンメシレートの経口製剤である。
【００１７】
発明の概要
本発明は、血管の健康を改善する治療的および予防的な方法および組成物に関する。１つの具体例において、処置を必要とする対象に治療上または予防上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む方法が提供され、該量は、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全または男性勃起不全の治療または予防に治療上または予防上有効である。
【００１８】
より詳細には、もう一つのある態様において、本発明は、特に、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者のごとき酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を持つ患者における主要心臓有害事象(ＭＡＣＥ)の予防的または治療的な処置のための方法に指向される。本発明方法は、特に、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者における主要心臓有害事象の治療処置および予防に適している。加えて、本発明方法は、高密度リポ蛋白質(ＨＤＬ)コレステロールレベルまたはＱＴｃ間隔延長の抑制のごとき有害な副作用なくして主要心臓有害事象の予防的または治療的な処置に有効である。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、特にスタチンおよび／またはフィブレート治療に難治性の患者、例えば、ＥＳＲＤに苦しむものにおける血管アクセス機能不全の予防的または治療的な処置に関する。本発明方法は、特に、血液透析を受けている対象における動静脈シャント狭窄の治療および予防に適している。加えて、本発明方法は、高密度リポ蛋白質(ＨＤＬ)コレステロールレベルまたはＱＴｃ間隔延長の抑制のごとき有害な副作用なくして血管アクセス機能不全の予防的および治療的な処置に有効である。
【００２０】
さらにもう一つの態様において、本発明は、男性患者における勃起不全の予防的または治療的な処置に関する。陰茎動脈および海綿体の神経原性の障害および内皮依存性弛緩は、糖尿病のごとき血管の機能不全に関連する疾患と関係している。複数の機序は、血管組織中で、内皮および一酸化窒素作動性神経により放出された一酸化窒素(ＮＯ)の消滅に導く活性酸素種の過剰生成を含めた、糖尿病と関連する血管の機能不全に関連している。本発明方法および組成物は、勃起不全、特に糖尿病に関連した勃起不全に関連する機序の有害作用の制限に指向される。
【００２１】
１つの具体例において、本発明方法は、処置を必要とする対象、例えば、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象、かくして、主要心臓有害事象の危険性がある対象、血管アクセスシャントまたは移植を有する対象、あるいは糖尿病に苦しみ勃起不全を経験するか、もしくは予防的処置を求める対象に、該処置に治療上または予防上有効である量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む：
【００２２】
【化１】
2007509054.tif 000002
【００２３】
[式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はアルキル;
Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびアルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２) （すなわち、アミジン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい]。
【００２４】
好ましい具体例において、該方法は、式(Ｉ)[式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)（すなわち、ジアミン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい]で表される化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００２５】
もう一つの具体例において、本発明方法は、処置を必要とする対象、例えば、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象、かくして、主要心臓有害事象の危険性がある対象、血管のアクセスシャントまたは移植を有する対象、あるいは糖尿病に苦しみ勃起不全を経験するか、もしくは予防的処置を求める対象に、該処置に治療上または予防上有効である量の式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む：
【００２６】
【化２】
2007509054.tif 000003
【００２７】
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、チオ、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)（すなわち、アミジン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい]。
【００２８】
好ましい具体例において、該方法は、式（ＩＩ）[式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、チオ、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)（すなわち、アミジン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい]で表される化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００２９】
さらにもう一つの具体例において、処置を必要とする対象、例えば、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象、かくして、主要心臓有害事象の危険性がある対象、血管のアクセスシャントまたは移植を有する対象、あるいは糖尿病に苦しみ勃起不全を経験するか、もしくは予防的処置を求める対象に、該処置に治療上または予防上有効である量の式（Ｖ）の化合物を投与することを含む方法が提供される：
【００３０】
【化３】
2007509054.tif 000004
【００３１】
[式中、Ｇは
【００３２】
【化４】
2007509054.tif 000005
【００３３】
（式中、Ｙ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎは０〜４）またはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５は、ＮＨ、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール、あるいはＮＨ Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−または−Ｎ−(Ｙ１);
ＬはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである） 
よりなる群から選択され;および
Ｇは独立して、-Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、-Ｉ、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい）
よりなる群から選択される]。
【００３４】
本発明のもう一つの態様において、本発明方法に有用な本発明の化合物、特に、式Ｖの化合物、ならびにかかる化合物の代謝物質およびかかる化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明の態様は、以下の図および詳細な記載に基づき当業者に明らかになるであろう。
【００３６】
本発明のもう一つの態様において、本発明方法に有用な本発明の化合物、特に、式Ｖの化合物、ならびにかかる化合物の代謝物質およびかかる化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３７】
本発明の態様は、以下の図および詳細な記載に基づき当業者に明らかになるであろう。
【００３８】
発明の詳細な記載
本発明は、一般に、血管の健康を改善するための治療的および予防的な方法ならびに組成物に関する。本発明による血管の健康に寄与する因子は、限定されるものではないが、ＶＣＡＭ−１の発現低下;ＴＮＦ−α、ＲＯＳのクエンチング（quenching）、または炎症および炎症性サイトカインにより引き起こされるＮＯ活性の損失の防止;ヘムオキシゲナーゼ−１(ＨＭＯＸ−１)の発現の誘導;血管損傷後の新生内膜の肥厚および血管損傷後の内膜−対−中膜比（intimal-to-medial ratio）の低下;または血管損傷もしくは苦痛の部位に対する白血球動員の阻害を含み得る。かかる血管の健康因子に関係する疾患状態および疾患は、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性勃起不全を含む。
【００３９】
より詳細には、主要心臓有害事象(ＭＡＣＥ)は、ＥＳＲＤに苦しむもののごとき長期的な血液透析患者における死亡の主要原因である。また、糖尿病は心臓疾患およびＭＡＣＥについての主な独立危険因子である。アテローム性動脈硬化は、これらの患者におけるＭＡＣＥの発生の基礎をなす病理学的機序に寄与しつつ、さらなる危険因子が重要な役割を果たす。これは、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者集団におけるＭＡＣＥの発生の危険性が、スタチンおよびフィブレートのごとき伝統的な抗−アテローム性動脈硬化治療に大きくは影響されないという事実に支持される。さらに、ＬＤＬコレステロールのごとき従来の脂質危険因子は、これらの患者集団に観察されたＭＡＣＥの圧倒的な発生を十分には説明しない。
【００４０】
血液透析集団、特にＥＳＲＤ患者における罹患率および入院のもう一つの主要原因は、血管アクセス機能不全である。血管アクセス機能不全または狭窄は、アテローム性動脈硬化とは基本的に異なり、移植に依存して、非常に異なった血流力学により特徴づけることができる(例えば、静脈への動脈のシャントは、動脈源から高圧血流から典型的に低圧力の静脈源まで連結する）。アテローム性動脈硬化および血管アクセス機能不全は、炎症応答のごときある種の基礎をなす病理学的機序を共有し得るが、それらは、同じ身体的状況において媒介されない (例えば、血管アクセス移植またはシャントにおける炎症応答は、アテローム斑において発生する炎症応答とは異なる)。これは、血液透析患者集団における血管アクセス機能不全が、スタチンおよびフィブレートのごとき従来の抗−アテローム性動脈硬化治療に大きくは影響されないという事実により再度支持される。さらに、ＬＤＬコレステロールのごとき従来の脂質危険因子は、血液透析患者集団において観察された血管アクセス機能不全の圧倒的な発生を十分には説明しない。
【００４１】
現在の研究は、酸化に対するリポタンパク質抵抗性を減少させる酸化ストレスの増加に曝露された血液透析患者が、コントロールと比較して、より高レベルの血漿ＶＣＡＭ−１を有して血管炎症を示し、内皮依存性血管拡張の減少を有し、低ＮＯ産生を有することを示唆している。Annukら, J Am Soc Nephrol, 12:2747-2752 (2001); Boltonら, Nephrol Dial Transplant, 16:1189-1197 (2001); Schmidtら, Kidney Int, 58:1261-1266 (2000)。アテローム性動脈硬化管において、ヘムオキシゲナーゼ−一酸化炭素シグナル経路がアテローム性動脈硬化管における血管緊張および健康の維持に生理的な役割を果たすことが示唆されている。Siow,ら, Cardiovascular Res., 41:385-94 (1999)。
【００４２】
本発明より、理論により制限されることなく、アテローム性動脈硬化は、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者におけるＭＡＣＥの罹患に対する原因因子であるが、前記の非ＬＤＬコレステロール関連機序はこの患者集団におけるＭＡＣＥの発生を実質的に助長すると考えられる。さらに、血管アクセス機能不全および狭窄は、アテローム性動脈硬化とは異なり、本発明より、理論により制限されることなく、前記の非ＬＤＬコレステロール関連機序は、ＥＳＲＤ患者集団における血管アクセス機能不全に実質的に寄与すると考えられる。
【００４３】
従って、本発明の１つの態様において、これらの機序を標的とする特定の薬理学的特性を有する化合物および医薬組成物は、本発明方法と組み合わせた使用のために同定された。より詳細には、本願明細書に開示された化合物は、これらの非ＬＤＬコレステロール関連機序を標的とし、それにより、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者のごとき酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を持つ患者におけるＭＡＣＥおよび／または血管アクセス機能不全の危険発生の治療、予防および低下のための新規なアプローチを提供することが示された。
【００４４】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物および方法は、糖尿病のごとき疾患に二次的な勃起不全を治療する安全、有効でかつ便利な方法を提供する。該化合物は、相加効果または相乗効果を達成するために勃起性応答を増加させることが知られた他の活性剤またはデバイスと組み合わせて投与し得る。現在の研究は、陰茎の平滑筋細胞の弛緩に導き、それにより動脈血で拡張するようになり、勃起応答を生起するシグナル経路に直接的に影響する薬物の使用を通じて様々な疾患に二次的な勃起不全が治療され得ることを示す。勃起不全の治療に使用される最も顕著な化合物は商標VIAGRAＲ下で販売されるシルデナフィルである。シルデナフィルおよび他のＰＤＥ−５阻害物質はｃＧＭＰ分解の阻害を介して作用する。
【００４５】
本明細書に用いた「主要心臓有害事象」または「ＭＡＣＥ」は、限定されるものではないが、当業者に認識されるように、大動脈冠動脈バイパス移植手術および経皮的冠動脈形成術(ＰＣＩ)のごとき、心臓死、非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、発作または介入手順を含む。
【００４６】
本明細書に用いた血液透析のための「血管アクセス」は、自然または人工的なデバイスのいずれかで、血液透析中に用いられるいずれかのインラインまたは動脈‐対‐静脈の連絡を意味する。この文脈における「シャント」は、自然または人工的な材料（例えば、しばしばＰＴＦＥ）により作成された補綴の血管アクセス移植またはデバイスを意味する。「血管アクセス機能不全」とは、限定されるものではないが、患者についての狭小化、狭窄、閉塞、弱まり、血栓形成もしくは感染に対する感受性、痛みまたは不快等を含めた透析中に適切に機能する移植片またはデバイスの能力を障害するか、あるいは患者に対して病的状態の危険性を増加させるいずれかの欠陥をいう。
【００４７】
本願明細書に用いた「勃起不全」は、十分な剛性、期間または十分な剛性および期間の勃起を得るための不能を意味する。十分な剛性および期間の程度は、性交の成功に十分な陰茎勃起を達成するのに必要なものである。
【００４８】
Ａ. 本発明方法
１つの態様において、本発明は、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者のごとき、特に酸化的負担の増加もしくは酸化的ストレスの上昇を持った患者における、主要心臓有害事象(ＭＡＣＥ)の予防的または治療的な処置のための方法に指向される。本発明方法は、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者における主要心臓有害事象の治療的処置および予防に特に適している。加えて、本発明方法は、高密度リポ蛋白質(ＨＤＬ)コレステロールレベルまたはＱＴｃ間隔延長の抑制のごとき有害な副作用なくして主要心臓有害事象の予防的および治療的な処置に有効である。
【００４９】
本発明のかかる方法は、一般的に、主要心臓有害事象についての処置を必要とする、またはかかる発生の危険性がある対象(特に、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者のごとき酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有するもの)に治療上または予防上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む。理論により制限されることなく、ＶＣＡＭ−１の発現低下;ＴＮＦ−α、ＲＯＳのクエンチング（quenching）、または炎症および炎症性サイトカインにより引き起こされるＮＯ活性の損失の防止;ヘムオキシゲナーゼ−１(ＨＭＯＸ−１)の発現の誘導、血管損傷後の新生内膜の肥厚および血管損傷後の内膜−対−中膜比の低下;および血管損傷の部位に対する白血球動員の阻害を含めた可能な組み合わせの機序を介して作用すると考えられる。
【００５０】
もう一つの具体例において、本発明のかかる方法は、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を持つ対象を同定し、該対象に本発明の化合物を投与することを含む。熟練した臨床医は、酸化的負担およびストレスレベルを測定する方法を理解するであろう。本発明方法において、対象は、任意に通常の脂質レベルまたは標準化された脂質レベル(すなわち、従来の薬物、食事および／または運動を介して標準化された脂質レベル)を有してもよい。
【００５１】
もう一つの態様において、本発明は、特に、ＥＳＲＤに苦しむものまたはスタチンおよび／またはフィブレート治療に難治性である患者における血管アクセス機能不全の治療および予防のための方法に指向される。本発明方法は、特に、血液透析を受けている対象における動静脈シャント狭窄の治療および予防に適している。加えて、本発明方法は、高密度リポ蛋白質(ＨＤＬ)コレステロールレベルまたはＱＴｃ間隔延長の抑制のごとき有害な副作用なくして血管アクセス機能不全の予防または治療に有効である。
【００５２】
本発明のかかる方法は、一般的に、血管アクセス機能不全についての治療を必要とする、または血管アクセス機能不全の危険性のある患者(例えば、血液透析のための血管アクセスを有するいずれのもの、または特に血管アクセス機能不全、狭窄または閉塞の先の病歴を有するもの)に治療上または予防上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む。理論により制限されることなく、おそらくＶＣＡＭ−１の発現低下;ＴＮＦ−αにより惹起されたＮＯ活性の損失の防止；ヘムオキシゲナーゼ−１(ＨＭＯＸ−１)の発現の誘導; 血管外傷後の新生内膜の肥厚および内膜−対−中膜比の低下;および血管損傷部位に対する白血球動員の阻害を含めた機序の組合せを介して作用すると考えられる。
【００５３】
さらにもう一つの態様において、本発明は、特に糖尿病に苦しむもののごとき患者において、勃起不全の予防的および治療的な処置のための方法に指向される。本発明方法は、特に、便利で、有効で、無痛でかつ目立たない結果、勃起不全の予防的および治療的な処置に適している。本発明方法に関連した作用機序は、ＰＤＥ−５阻害物質のごとき公知の処置と区別され、真空収縮デバイスのごときデバイスの使用に関連した組織損傷の可能性から安全でかつそれらがない。加えて、本発明方法は、外科的人工陰茎移植に関連した危険性を回避する。
【００５４】
本発明方法は、一般的に、勃起不全のための治療を必要とする、または勃起不全を発生する危険性のある対象(例えば、糖尿病に苦しむ個人)に治療上または予防上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む。理論により制限されることなく、おそらくＶＣＡＭ−１の発現低下;ＴＮＦ−α、ＲＯＳのクエンチング（quenching）、または炎症および炎症性サイトカインにより引き起こされるＮＯ活性の損失の防止;ヘムオキシゲナーゼ−１(ＨＭＯＸ−１)の発現の誘導;および血管損傷もしくは苦痛の部位に対する白血球動員の阻害を含めた血管健康を促す機序の組合せを介して作用すると考えられる。
【００５５】
１つの具体例において、治療上または予防上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を処置を必要とする対象に投与する方法が提供され、ここに、該量は、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全または男性勃起不全の治療または予防において治療上または予防上有効である。
【００５６】
本発明の化合物は、当該技術分野において知られたいずれかのドラッグデリバリー経路を介して対象に投与し得る。特定の典型的な投与経路は、経口、眼内、膣、直腸、バッカル、局所的、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラスおよび注射)、大脳内、経皮的および肺を含む。かかる化合物を投与するための好ましい処方は、Self-Emulsifying Drug Delivery Systems for Hydrophobic Therapeutic Compoundsと題する、代理人事件整理番号第18528.737号の国際出願番号［シリアル番号未決定］（ここに、引用することにより本願明細の一部とみなす）に記載されている。
【００５７】
１つの具体例において、熟練した臨床医により決定されるように、本発明の化合物は、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇によりＭＡＣＥの発生の危険性の増加の決定後に予防上有効な量にて投与される。もう一つの具体例において、本発明の化合物は、ＭＡＣＥの第１の適応、例えば、心筋梗塞または経皮的冠動脈形成術(ＰＣＩ)手順に際して治療上有効な量で投与される。
【００５８】
もう一つの具体例において、本発明の化合物は、熟練した臨床医により決定されるように、血管アクセスデバイスの配置に先立ち、同時に、それに引き続いていつでも投与し得る。例えば、血管アクセス移植またはデバイスの部位でいずれかの存在している局所的な炎症を低下するために１日から１か月またはそれより長期間に血管アクセスデバイスの取り付けに先立ち患者に事前処置することが望ましいであろう。さらに、移植／シャント狭窄の発生を防止または低下するために、進行中または慢性の予防的処置を早くも最初のシャント配置に開始できると考えられる。あるいは、処置は、シャント狭窄または機能不全の連続上のいずれの時点でも開始し得る。より詳細には、１つの具体例において、本発明の化合物は、血液透析(あるいは他の血管アクセス事象)の開始の直後に予防上有効な量で投与される。他の具体例において、本発明の化合物は、血管アクセス機能不全、例えば、狭窄、閉塞、障害の第１の適応に際して治療上有効な量で投与される。
【００５９】
さらにもう一つの具体例において、本発明の化合物は、勃起不全の症状の発生に先行するいずれかの時点にて、糖尿病のごとき血管の機能不全に関連した心臓の病気または疾患に苦しむ患者のごとき危険性があると考えられる個体に予防的に投与し得る。予防的処置は、実際に、個人を勃起不全に苦しむ危険性に置くと考えられる診断および疾患の処置と同時に開始し得る。あるいは、疾患を改善するか、または勃起を達成し持続する能力のさらなる損失を防止もしくは低下させるために勃起不全の症状の発生に続いて個体を処置することが可能である。より詳細には、１つの具体例において、本発明の化合物は、症状の発生に先立ち予防上有効な量において勃起不全になる危険性がある個体に投与される。もう一つの具体例において、本発明の化合物は、勃起不全の第１の適応に際して、例えば、陰茎勃起を維持するために糖尿病患者による不能の初期の発生に際して、治療上有効な量で投与される。
【００６０】
本明細書に用いた治療的または予防的に有効な量なる用語は、発生の危険性の低下を含めた、同定された病気または疾患を治療、改善、または予防するか、あるいは検出可能な治療的または予防的な効果を示すための医薬の量をいう。その効果は、例えば、ＭＡＣＥ、シャント狭窄または障害のごとき測定可能な事象に対する化学的マーカー、抗原レベルまたは時間、あるいは勃起の期間または海綿体内圧により検出できる。また、治療効果は、血管の炎症のごとき身体的な症状における低下を含む。対象についての正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康、疾患の性質および範囲、ならびに投与につき選択された治療または治療の組合せに依存するであろう。所与の状況についての治療的または予防的に有効な量は、臨床医の技量および判断内にあるルーチン実験により決定できる。
【００６１】
いずれの化合物についても、治療的または予防的に有効な量は、例えば、新生細胞の細胞培養、動物モデル、通常、マウス、ウサギ、イヌまたはブタにおいてのいずれかで、最初に見積もることができる。また、動物モデルを用いて、適切な濃度範囲および投与経路を決定し得る。次いで、かかる情報を用いて、ヒトにおける投与につき有用な用量および経路を決定できる。治療的／予防的な効力および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ５０(集団の５０％に治療上有効な用量)、ＬＤ５０(集団の５０％に対する致死用量)により決定し得る。治療および毒性効果間の用量比は治療係数であり、それはＥＤ５０／ＬＤ５０比として表わすことができる。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトの使用のための用量範囲を処方するのに用いてもよい。かかる組成物に含有される量は、好ましくは、殆どまたは全く毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。その投与量は、使用された投薬形態、患者の感受性および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。
【００６２】
より詳細には、本発明の化合物に関して観察された濃度−生物学的効果関係は、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、または約１０μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬの範囲にある最初の標的血漿中濃度を示す。かかる血漿濃度を達成するために、本発明の化合物は、投与経路に依存して、０.１μg〜１００,０００ｍｇで変化する用量で投与し得る。特定の投与法および送達方法に関するガイダンスは、当該技術分野における実践者に一般的に入手可能な文献において提供される。しかしながら、一般的に、用量は、約５０〜約１００ｋｇの体重の患者について、単回、分割または連続用量にて、約１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または約０．１ｇ／日〜約３ｇ／日、または約０．３ｇ／日〜約３ｇ／日、または約０．５ｇ／日〜約２ｇ／日の範囲である(用量はこの体重範囲を超えてまたは未満の患者につき調整し得る)。
【００６３】
正確な投与量は、処置を必要とする対象と関係する因子に徴して実践者により決定されるであろう。用法および用量を調整して、十分なレベルの活性剤を提供するか、または所望の効果を維持する。考慮され得る因子は、例えば、その疾患状態の重篤度、対象の一般的な健康、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時期および頻度、薬物コンビネーション、反応感受性および処置に対する寛容性／応答を含む。長時間作用型医薬組成物は、特定の処方の半減期およびクリアランスに依存して、３〜４日毎、毎週、または２週間に一度投与され得る。
【００６４】
Ｂ. 本発明の化合物
本発明のもう一つの態様において、ＭＡＣＥ、血管アクセス機能不全、または男性勃起不全の予防または治療に有用な化合物が提供される。本発明の化合物は、一般的に、ＨＤＬコレステロールレベルまたはＱＴｃ間隔延長の抑制のごとき有害な副作用なくして、ＭＡＣＥ、血管アクセス機能不全、または男性勃起不全の予防的もしくは治療的な処置に有効であるｔ−ブチルフェノール化合物である。
【００６５】
本発明の化合物は、血管障害の治療に関連する複数の生化学的機序を標的とするように見え、それを用いて、ＭＡＣＥ、血管アクセスデバイスの配置に起因する血管の機能不全、または特に酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を持った患者における男性勃起不全の発生の危険性を治療するか、または予防的に防止もしくは低下させ得る。より詳細には、本発明の化合物は、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者の治療に特に有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、プロブコール、２,[３]-tert−ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、２,６-ジ-tert−ブチルメチルフェノール(ＢＨＴ)、および当該技術分野において知られた他の２,６-ジ-アルキルフェノールに構造上関連する。本発明方法に有用な本発明の好ましい化合物は、以下に示す式(Ｉ)のものである：
【００６７】
【化５】
2007509054.tif 000006
【００６８】
[式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はアルキル;Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびあるアルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)（すなわち、アミジン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい]。
【００６９】
１つの具体例において、その方法は、処置を必要とする対象に、式(Ｉ)：
[式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)（すなわち、アミジン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい]
で表される化合物を投与することを含む。
【００７０】
式(Ｉ)の特定の化合物は、Ｒ４およびＲ５がtert−ブチル、Ｒ８がヒドロキシであるものである。式(Ｉ)のさらなる化合物は、Ｘ１およびＸ２がオキシおよびジメチル−シリルよりなる群から独立して選択され;Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびtert−ブチルよりなる群から選択され;Ｒ８およびＲ９が、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から独立して選択されるものである。
【００７１】
もう一つの具体例において、本発明の化合物は以下に示す式(ＩＩ)のものを含む。
【００７２】
【化６】
2007509054.tif 000007
【００７３】
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、チオ、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)、−ＯＣＯ−(アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)（すなわち、アミジン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい］。
【００７４】
１つの具体例において、該方法は、式（ＩＩ）［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、チオ、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)（すなわち、アミジン）、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよい］で表される化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００７５】
再び、特定の化合物は、Ｒ４およびＲ５がtert−ブチル、Ｒ８がヒドロキシであるものである。より詳細には、式(ＩＩ)の好ましい化合物は、Ｘ１およびＸ２がチオ；Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３がメチル;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がtert−ブチル;Ｒ８がヒドロキシ;およびＲ９が、ブタンジオアートであるもの(すなわち、コハク酸モノ-{２,６-ジ-tert−ブチル-４-[１-(３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)−１-メチル-エチルスルファニル]フェニル}エステル)である。
【００７６】
他の具体例は、Ｘ１およびＸ２がチオおよびジメチル−シリルよりなる群から独立して選択され；Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が、水素およびメチルよりなる群から独立して選択され;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素およびtert−ブチルよりなる群から独立して選択され;ならびにＲ８およびＲ９が、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブタンジオアートよりなる群から独立して選択され;但し、Ｘ１およびＸ２の双方がチオである場合、Ｒ８およびＲ９の双方が共にヒドロキシではないものを含む。
【００７７】
本発明のもう一つの態様において、本発明方法に有用な化合物は、以下に示す式(III)を有する様々なフェノール系抗酸化剤の１以上を含む。かかるフェノール化合物は、米国特許第５,１５５,２５０号；第５,５３２,４００号；第５,９６２,４３５号；および第５,６７７,２９１号（ここに出典明示してそれらの全てを本明細書の一部とみなす）に開示されている。具体的には、フェノール系抗酸化剤は、一般式（III)を有する２,６-ジ-アルキル-４−シリル-フェノールを含む。
【００７８】
【化７】
2007509054.tif 000008
【００７９】
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基;
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;および
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ-(Ａｒ)、ここに、ｎは整数０、１、２または３；
Ａｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、クロロ、フルオロまたはＣ１−Ｃ６アルキル基よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルである］。
【００８０】
式(III)の化合物は、当業者に知られた方法および米国特許第５,１５５,２５０号、特に第３欄、第１２行〜第８欄、第４４行に開示された方法により調製できる。かかる化合物は、血管の保護特性を有し、例えば、抗酸化特性が望ましい他の治療用途を有する。
【００８１】
２,６-ジ-アルキル-４-シリル-フェノールの特定の例は、限定なくして以下を含む：
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(トリエチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(ジエチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジエチル-(４-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジエチル-(２-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(トリプロピルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(ジプロピルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジプロピル(４-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジプロピル(２-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(トリイソプロピルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(ジイソプロピルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジイソプロピル-(４-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジイソプロピル-(２-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(トリブチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(ジブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジブチル-(４-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジブチル-(２-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(トリイソブチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(ジイソブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジイソブチル-(４-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジイソブチル-(２-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(トリ-ｔ-ブチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(ジ-ｔ-ブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジ-ｔ-ブチル(４-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジ-ｔ-ブチル(２-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジメチル-(４-メトキシフェニルシリル)}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジメチル-(２-メトキシフェニルシリル)}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(ジブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジブチル-(４-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジブチル-(２-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(トリ-ｔ-ブチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(ジ-ｔ-ブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジ-ｔ-ブチル-(４-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジ-ｔ-ブチル-(２-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-エチル-４[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-エチル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-エチル-４[(トリ-ｔ-ブチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-エチル-４[(ジ-ｔ-ブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-エチル-４[{ジ-ｔ-ブチル-(４-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-エチル-４[{ジ-ｔ-ブチル-(２-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
【００８２】
２,６-ジ-プロピル-４[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-プロピル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-プロピル-４[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-プロピル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-プロピル-４[{ジメチル-(４-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-プロピル-４[{ジメチル-(２-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(トリメチルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジメチル-(４-エトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[{ジメチル-(２-エトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[(トリエチルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[(ジエチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[{ジエチル(４-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[{ジエチル(２-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(トリメチルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジメチル(４-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジメチル(２-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジメチル-(４-エトキシフェニル)シリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４[{ジメチル-(２-エトキシフェニル)シリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(トリメチルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-メチル-４[(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[(トリエチルシリル)メチルオキシ]フェノール
２,６-ジ-ブチル-４[(ジエチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール。
【００８３】
前記の化合物は、本発明方法において用いてもよい例を単に提供するためにリストされる。本開示に基づいて、当業者ならば、本願明細書に引用された方法に有用である現在特許請求される本発明の範囲内に含まれることを意図する他の化合物が含まれることを認識するであろう。
【００８４】
本発明の別法の方法において、以下に示される式(ＩＶ)の化合物の定義内にもない式(Ｉ)または式（ＩＩ）の化合物を使用することは有利で有り得る。
【００８５】
【化８】
2007509054.tif 000009
【００８６】
［式中、Ｒ１０およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒは水素または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑ(ここに、Ｑは水素または−ＣＯＯＨであって、ｍは整数１、２、３または４である);
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;
Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−(Ａｒ)（ここに、ｎは整数０、１、２または３である）;およびＡｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＮＲ１７Ｒ１８（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、Ｒ１１またはＲ１４もしくはＲ１６の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ａｒがトリフルオロメチルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていない場合、Ｒは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑである］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００８７】
もう一つの具体例において、Ｒ８またはＲ９の少なくとも１つが、トリフルオロメチル、Ｂｒ、アミノ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２-Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２-Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２-Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ；またはそのいずれかの組合せよりなる群から独立して選択される式(Ｉ)または式(ＩＩ)の化合物を使用することは有利で有り得る。本発明方法に有用な他の別法の具体例において、但し、Ｘ１およびＸ２の双方が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９の双方が共にヒドロキシ、エステルまたはエーテルから独立して選択されないと制限され、あるいは但し、Ｘ１およびＸ２の双方が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９の双方が共にヒドロキシではないと制限される式(ＩＩ)の化合物を使用することは有利で有り得る。
【００８８】
式(ＩＶ)の化合物でなく、Ｘ１およびＸ２の双方が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９の双方が共にヒドロキシ、エステルまたはエーテルから独立して選択されないという制限に付されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２の双方が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９の双方が共にヒドロキシではないという制限に付される式(ＩＩ)の化合物を使用することはさらに有利で有り得る。
【００８９】
もう一つの具体例において、Ｒ８またはＲ９の少なくとも１つが、トリフルオロメチル、Ｂｒ、アミノ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２-Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２-Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２-Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ；またはそのいずれかの組合せよりなる群から独立して選択される制限に付され；Ｘ１およびＸ２の双方が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９の双方が共にヒドロキシ、エステルまたはエーテルから独立して選択されないという制限に付されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２の双方が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９の双方が共にヒドロキシではないという制限に付された式(ＩＩ)の化合物を使用することは有利で有り得る。
【００９０】
さらなる具体例において、以下に示す式(Ｖ)の化合物が提供される。式(Ｖ)の化合物は、血管アクセス機能不全の予防的または治療的な処置のための方法において使用し得る新規な組成物の調製に有用である。
【００９１】
【化９】
2007509054.tif 000010
【００９２】
［式中、Ｇは、
【００９３】
【化１０】
2007509054.tif 000011
【００９４】
（式中、Ｙ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は (ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４である）、またはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５はＮＨ(ＣＨ２)ｎ（ここにｎが０〜４である）、またはＣ２-Ｃ６アルケニル;
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールあるいはＮＨ-Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ１１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−あるいは−Ｎ−(Ｙ１);
ＬはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２-Ｃ６アルケニルである）
よりなる群から選択され；
ここに、Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、-Ｉ、−ＮＨ２、アルキル置換アミノ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよい］。
【００９５】
式(Ｖ)の１つの具体例において、Ｇはいずれのグアニジン基も含まない。あるいは、式(Ｖ)の好ましい具体例において、Ｇは、
【００９６】
【化１１】
2007509054.tif 000012
【００９７】
から選択される。
【００９８】
本発明のある種の好ましい化合物は、以下を含む：
【００９９】
【表１】
2007509054.tif 000013
【０１００】
【表２】
2007509054.tif 000014
【０１０１】
【表３】
2007509054.tif 000015
【０１０２】
本発明の他の好ましい化合物は、以下を含む：
【０１０３】
【表４】
2007509054.tif 000016
【０１０４】
【表５】
2007509054.tif 000017
【０１０５】
【表６】
2007509054.tif 000018
【０１０６】
【表７】
2007509054.tif 000019
【０１０７】
【表８】
2007509054.tif 000020
【０１０８】
【表９】
2007509054.tif 000021
【０１０９】
【表１０】
2007509054.tif 000022
【０１１０】
【表１１】
2007509054.tif 000023
【０１１１】
【表１２】
2007509054.tif 000024
【０１１２】
【表１３】
2007509054.tif 000025
【０１１３】
【表１４】
2007509054.tif 000026
【０１１４】
【表１５】
2007509054.tif 000027
【０１１５】
本発明の目的のために、Ｒ１〜Ｒ１４、Ｙ１〜Ｙ１０、Ｌ、Ｚ、ＡおよびＡｒを包含する１以上の官能基が、式(Ｉ)〜(Ｖ)の分子に組み入れられ、式(Ｉ)−(Ｖ)の構造内のいずれかの位置にて出現する各官能基は独立して選択されてもよく、適切なように独立して置換され得る。
【０１１６】
より一般的な置換基が、本発明の分子におけるいずれかの位置に記載される場合、一般的な置換基がより具体的な置換基と取り替えられてもよく、得られた分子は、本発明の分子の範囲内にあると理解される。かくして、例えば、置換基が、アルキル基として引用される場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルに制限された置換基を有する分子および分子の群は、本発明の一部であると理解される。同様に、１を超える置換基が一般的に引用される場合、各々はより具体的に引用された置換基と取り替えられてもよく、得られた分子は、本発明の分子の範囲内にある。かくして、例えば、分子がアルケニルとしての第１の置換基およびアルキルアリールとしての第２の置換基を引用するならば、第１の置換基は、例えば、−(Ｃ５−Ｃ１０アルケニル)に限定されていてもよく、第２の置換基は、例えば、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ナフタリンに限定されていてもよいと理解される。
【０１１７】
本願明細書に用いた「アルキル」なる用語は、一般的に、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ-ヘプチル、オクチル、ｎ-オクチル等を含めた直線、分岐および環状の配置の飽和炭化水素基をいう。２置換アルキルは、一般的に、少なくとも２つの置換基、Ｒ２およびＲ３を持つコア上で置換されたヒドロカルビル基をいう。いくつかの具体例において、アルキル置換基は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ５−Ｃ１０アルキルを含み得る。
【０１１８】
本願明細書に用いたハロメチル、ジハロメチルまたはトリハロメチルなる用語は、各々、１、２または３個のハロゲン置換を担うメチル基をいう。
【０１１９】
「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」なる用語は、１〜４個の炭素原子から構成された直線または分岐配置の飽和したヒドロカルビルジイル基をいう。この用語の範囲内に含まれるのは、メチレン、１,２-エタン-ジイル、１,１-エタン-ジイル、１,３-プロパン-ジイル、１,２-プロパンジイル、１,３-ブタン-ジイル、１,４-ブタン-ジイル等である。
【０１２０】
本願明細書に用いたアルケニルなる用語は、一般的に、シスまたはトランス配列のいずれかにおける、またはシスおよびトランス異性体の混合物として、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直線、分岐または環状の配置のヒドロカルビル基（すなわち、アルケンの基）をいう。アルケニルの範囲に含まれるのは、３〜約８個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ８アルケニル）、４〜６個の炭素原子（Ｃ４−Ｃ６アルケニル）、または５〜約１０個の炭素（Ｃ５−Ｃ１０アルケニル）を有する置換基である。アルケニル置換基の例は、−ＣＨＣＨ２基(すなわち、エチレン)、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基、およびトランス−ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ３基(すなわち、トランス-２-ブテン)を含む。
【０１２１】
本願明細書に用いたアリールとは、炭素環式の芳香環構造をいう。アリール基の範囲に含まれるのは、６〜２０個の炭素原子を有する芳香環である。いくつかの具体例において、それらは１０〜２０個の炭素原子を有してもよく、他において、１４〜２４個の炭素原子を有し得る。置換基として組み込まれ得るアリール基の例は、フェニル、フェナントリル(すなわち、フェナントレン)およびナフチル(すなわち、ナフタレン)環構造を含む。
【０１２２】
本願明細書に用いたヘテロアリールとは、環状の芳香環構造をいい、ここに、その環中の１以上の原子、ヘテロ原子が、炭素以外の元素である。ヘテロ原子は典型的には、Ｏ、ＳまたはＮ原子である。ヘテロアリールの範囲に含まれ、独立して選択できるのは、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰヘテロアリール環構造である。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、２以上のヘテロ原子、３以上のヘテロ原子、または４以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択し得る。ヘテロアリール環構造は、５以上の原子、６以上の原子または８以上の原子を含むものから選択し得る。置換基として組み込まれ得るヘテロ芳香族環構造の例は、限定されるものではないが：アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、１,３-ジアジン、１,２-ジアジン、１,２-ジアゾール、１,４-ジアザナフタレン、フラン、フラザン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、イソキノリン、イソチアゾール、オキサゾール、プリン、ピリダジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キノキサリン、チアゾール、チオフェン、１,３,５-トリアジン、１,２,４-トリアジン、１,２,３-トリアジン、テトラゾールおよびキナゾリンを含む。
【０１２３】
本明細書に用いた−Ｏ（アルキル）なる構造は、アルキルが前記定義に同じであるアルキルエーテルを表す。アルキルエーテル置換基の範囲内に含まれるのは、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｏ(Ｃ２-Ｃ８アルキル)および−Ｏ(Ｃ４-Ｃ１０アルキル)である。アルキルエーテルの例は、メトキシ(すなわち、−ＯＣＨ３)、エトキシ(すなわち、−、−ＯＣＨ２ＣＨ３)、およびtert−ブチルエーテル(すなわち、−ＯＣ(ＣＨ３)３)を含む。
【０１２４】
本願明細書に用いた−ＯＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)なる構造は、アルキルが前記定義に同じであるアルキルエステルを表す。該構造が−ＯＣＯ−(Ｈ)である場合、その置換基は蟻酸エステルとなるであろう。アルキルエステルの範囲に含まれるのは、−ＯＣＯである−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ３−Ｃ９アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)、および−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ９アルキル)である。アルキルエステルの例は、−ＯＣＯＣＨ３(すなわち、アセトキシ)、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３(すなわち、プロピオン酸エステル)を含む。
【０１２５】
本願明細書に用いた−ＯＣＯ−(アルケニル)なる構造は、アルケニルが前記定義に同じであるアルケニルエステル基を表わす。アルケニルエステルの範囲に含まれるのは、−ＯＣＯ−(Ｃ２-Ｃ８アルケニル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３-Ｃ８アルケニル)および−ＯＣＯ−(Ｃ５-Ｃ９アルケニル)である。アルケニルエステルは、シスまたはトランス異性体、またはシスおよびトランス異性体の双方の混合物で有り得る。アルケニルエステルの例は、−ＯＣＯＣＨＣＨＣＨ３(すなわち、２-ブテノアート）、−ＯＣＯＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ３(すなわち、２-ペンタノアート)を含む。
【０１２６】
本願明細書に用いた−(アルキル)−ＣＯＯＨなる構造は、一般的に、直線、分岐または環状の配置の飽和ヒドロカルボキシル基(アルキルカルボン酸)をいい、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ基は合計で１〜９個の炭素原子を有する。アルキルエステルの範囲に含まれるのは、１〜９個の炭素原子を有する−(アルキル)−ＣＯＯＨ基の−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)ＣＯＯＨ、または５〜１２個の炭素原子を有する−(Ｃ４−Ｃ１１アルキル)ＣＯＯＨである。かかるヒドロカルボキシル基は、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、２−メチルプロパン酸、ペンタン酸、３−メチルブタン酸、２,２−ジメチルプロパン酸等を含む。同様に、−(アルケニル)−ＣＯＯＨなる構造は、一般的に、アルケニルが前記定義に同じである飽和ヒドロカルボキシル基をいう。前記の−(アルキル)−ＣＯＯＨの範囲に含まれるものとして引用されたそれらのアルキルエステルに加えて、いくつかの具体例において、その基は３〜９個の炭素原子を有する構造−(Ｃ２-Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨから選択でき、他の具体例において、その基は５〜１０個の炭素原子を有する構造−(Ｃ４−Ｃ９アルケニル)−ＣＯＯＨから選択できる。
【０１２７】
本願明細書に用いた−ＯＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨ(アルキルジカルボン酸) なる構造は、一般的に、直線、分岐または環状の配置の飽和ヒドロ−ジカルボキシル基をいい、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨは、一般的に、２〜８個の炭素原子を有するジカルボン酸をいう。アルキルジカルボン酸は、構造−ＯＣＯ(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＯ −（Ｃ５−Ｃ１０アルキル）−ＣＯＯＨを含めた−ＯＣＯ (アルキル)−ＣＯＯＨの範囲内の構造から選択し得る。アルキルジカルボン酸は、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸 (例えば、コハク酸、２-メチルプロパン二酸、ペンタン二酸(すなわち、グルタル酸)、３-メチルブタン二酸、ヘキサン二酸等)を含む。
【０１２８】
本願明細書に用いた−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨなる構造とは、一般的に、直線、分岐または環状の配置の少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有するヒドロ-ジカルボキシル基をいう。炭素炭素二重結合はシスまたはトランス配置であり得、またはシスおよびトランス異性体の混合物として存在し得る。アルケニルオキシジカルボニル (アルケニルジカルボン酸)は、８個までの炭素原子を有する−ＯＣＯ−(Ｃ２-Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨなる構造および１２個までの炭素原子を有する−ＯＣＯ−(Ｃ５−Ｃ１０アルケニル)−ＣＯＯＨなる構造を含めた−ＯＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨの範囲内に含まれた構造から選択できる。アルケニルオキシジカルボニルは、トランス-２-ブタン二酸(例えば、フマル酸、シス-２-ブテン二酸(すなわち、マレイン酸)、２-ペンテン二酸、３-メチル-２-ペンテン二２-ペンテン二ブタン二酸、ヘキサン二酸等)を含む。
【０１２９】
本願明細書に用いた−ＣＯ−(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨは、アルキルおよびアルケニルが前記定義に同じである直線、分岐または環状の配置の飽和および不飽和のケトカルボン酸基を表わす。ケトカルボン酸は、構造−ＣＯ-(アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(アルケニル)−ＣＯＯＨなる構造の範囲内に含まれた構造から独立して選択し得る。アルキルケトカルボン酸は、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ３−Ｃ９アルキル)ＣＯＯＨから選択できる。アルキルケトカルボン酸は、−ＣＯ−(Ｃ０-Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ３-Ｃ９アルキル)−ＣＯＯＨから選択できる。アルケニルケトカルボン酸は、−ＣＯ−(Ｃ２-Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ４-Ｃ１０アルケニル)−ＣＯＯＨから選択できる。形態−ＣＯ−(アルキル)-ＣＯＯＨのケトアルキルカルボン酸は、６-ケト−ヘキサン酸、５-ケト-ペンタン酸、５-ケト-３-メチル-ペンタン酸、３-ケト-プロパン酸および２-ケト-エタン酸を含む。形態−ＣＯ-(アルケニル)−ＣＯＯＨのケトアルケニルカルボン酸は、４-ケト-２-ブテン酸、５-ケト-３-ペンテン酸、６-ケト-３-ヘキセン酸および６-ケト-３-メチル-２,４-ヘキサジエン酸を含む。
【０１３０】
本願明細書に用いたアルカノイルは、一般的に、アルキルが前記定義に同じである−ＣＯ−(Ｈもしくはアルキル)なる構造を持つ基をいう。その基が形態-ＣＯＨのものである場合、その基はアルデヒドになるであろう。−ＣＯ-(Ｈもしくはアルキル)の構造内に含まれるアルカノイル基は、１〜２０個の炭素を持つ−ＣＯ−(Ｃ１-Ｃ２０アルキル)を含む。他の具体例において、アルカノイル基は、３〜２０個の炭素原子を持つもの、ＣＯ-（Ｃ３-Ｃ２０アルキル）、または５〜２０個の炭素原子のＣＯ-（Ｃ５-Ｃ２０アルキル）、７〜１２個の炭素原子のＣＯ-（Ｃ７-Ｃ２０アルキル）から選択し得る。
【０１３１】
本願明細書に用いたアリーロイルとは、アリールが前記定義に同じである形態−ＣＯ−(アリール)の構造をいう。同様に、ヘテロアリーロイルとは、ヘテロアリールが前記定義に同じである式−ＣＯ−(ヘテロアリール)の基をいう。アリーロイルおよびヘテロアリール基は、前記のアリールおよびヘテロアリール基を含むように独立して選択し得る。アリーロイルおよびヘテロアリーロイル基の例は、以下の構造を含む:
【０１３２】
【化１２】
2007509054.tif 000028
【０１３３】
本願明細書に用いた構造−ＯＣＯ−(アリール)および−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)は、一般的に、アリールおよびヘテロアリールが前記定義に同じであるエステル置換基として存在する芳香性およびヘテロ芳香族のカルボン酸官能基(アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ)付加をいう。−ＯＣＯ-(アリール)および−ＯＣＯ-(ヘテロアリール)基は、前記に引用されたアリールおよびヘテロアリール基を含むように独立して選択し得る。アリールカルボン酸は、−ＯＣＯ−フェニル(すなわち、安息香酸塩エステル)等を含む。ヘテロ芳香族カルボン酸官能基は、２-カルボキシピリジン、２-カルボキシピロールおよび２-カルボキシフランを含む。
【０１３４】
本発明の目的のために、ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチンのごときハロゲンから独立して選択し得る。
【０１３５】
また、本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、ラセミ体、立体異性体または多形体である。
【０１３６】
Ｃ. 本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、当該技術分野において知られたいずれかの方法で生成し得る。前記のように、本発明の化合物は、構造上、プロブコール、２,[３]-tert−ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、２,６-ジ-tert−ブチルメチルフェノール(ＢＨＴ)および当該技術分野において知られた他の２,６-ジ-アルキルフェノールに関連している。従って、本発明の化合物は、２,６-ジ-アルキルフェノールの合成のための当該技術分野において知られたものに類似するいずれかの方法で合成し得る(例えば、米国特許第５,１５５,２５０号および第５,６７７,２９１号(ここに出典明示してそれらの内容の全てを本明細書の一部とみなす))。
【０１３７】
例として、本発明のある種の好ましい化合物は、以下の一般的な反応図式に従い調製し得る。
【０１３８】
本発明のベンジルアルコール誘導体は、反応図式１および２に従い次の通り一般的に合成し得る:
【０１３９】
【化１３】
2007509054.tif 000029
反応図式１
【０１４０】
【化１４】
2007509054.tif 000030
反応図式２
【０１４１】
本発明のベンジルアミン誘導体は、反応図式３、４、５および６に従い以下のように一般的に合成し得る:
【０１４２】
【化１５】
2007509054.tif 000031
反応図式３
【０１４３】
【化１６】
2007509054.tif 000032
【化１７】
2007509054.tif 000033
反応図式５
【化１８】
2007509054.tif 000034
反応図式６
【０１４４】
本発明のＮ−メチルベンジルアミン誘導体は、反応図式７、８および９に従い以下のように一般的に合成し得る:
【０１４５】
【化１９】
2007509054.tif 000035
反応図式７
【化２０】
2007509054.tif 000036
反応図式８
【化２１】
2007509054.tif 000037
反応図式９
【０１４６】
本発明のフェノール誘導体は、反応図式１０、１１、１２および１３に従い以下のように一般的に合成し得る:
【０１４７】
【化２２】
2007509054.tif 000038
反応図式１０
【化２３】
2007509054.tif 000039
反応図式１１
【化２４】
2007509054.tif 000040
反応図式１２
【化２５】
2007509054.tif 000041
反応図式１３
【０１４８】
本発明のＮ−メチルベンジルアミド誘導体は、反応図式１４に従い一般的に以下のように合成し得る:
【０１４９】
【化２６】
2007509054.tif 000042
反応図式１４
【０１５０】
本発明のスルホンアミド誘導体は、反応図式１５に従い一般的に以下のように合成し得る:
【０１５１】
【化２７】
2007509054.tif 000043
反応図式１５
【０１５２】
Ｄ. 本発明の化合物の代謝物質
また、本発明の範囲以内にあるのは、本願明細書に記載された化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物である。かかる生成物は、例えば、主として酵素プロセスにより、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等に起因し得る。従って、本発明は、その代謝生成物を得るのに十分な期間本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスにより生成された化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、放射標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）した本発明の化合物を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルのごとき哺乳動物またはヒトに検出可能な用量(例えば、約０.５ｍｇ／ｋｇを超える)にてそれを投与して、代謝が発生するのに十分な時間(典型的には約３０秒〜３０時間)を生じさせ、尿、血液または他の生体試料からその転換生成物を単離することにより同定される。これらの生成物は、それらが標識されるので、これらの生成物は容易に単離される(他のものは、代謝物質に残存するエピトープに結合できる抗体の使用により単離される)。代謝物質の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により決定される。一般的に、代謝物質の分析は当業者によく知られた従来の薬物代謝研究と同一の方法でなされてもよい。その転換生成物は、それらがｉｎ ｖｉｖｏにて見出されない限りは、それらがそれら自身の生物学的活性を所有しなくても、本発明の化合物の処置投与についての診断アッセイに有用である。
【０１５３】
Ｅ．本発明の医薬組成物
本発明の化合物はそのままで投与することができるが、医薬組成物として化合物を処方することが好ましいであろう。従って、本発明のさらなるもう一つの態様において、血管アクセス機能不全の予防または治療的な処置に有用な医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、特定の投与様式および投薬形態に依存して、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤等のごとき医薬上許容される賦形剤と共に処方し得る。医薬組成物は、生理学的適合性ｐＨを達成するために一般的に処方されるべきであり、処方および投与経路に依存して約ｐＨ３〜約ｐＨ１１、または約ｐＨ３〜約ｐＨ７の範囲内に有り得る。別法の具体例において、ｐＨが約ｐＨ５．０〜約ｐＨ８．０の範囲に調節されることが好ましい。
【０１５４】
より詳細には、本発明の医薬組成物は、１以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に、本発明の治療的または予防的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む。所望ならば、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の組合せを含んでもよく、または血管アクセス機能不全の治療的または予防的処置に有用な第２の有効成分を含み得る。
【０１５５】
例えば、非経口または経口投与用の本発明の処方は、最も典型的には、固体、溶液、乳剤または懸濁剤であるが、肺投与用の吸入可能な処方は一般的に液体または粉末であり、粉末処方が一般的に好ましい。また、本発明の医薬組成物は、投与に先立ち生理学的適合性の溶媒で再構成される凍結乾燥固体として処方し得る。本発明のさらなる医薬組成物は、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、錠剤等として処方し得る。
【０１５６】
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、本発明の化合物のごとき医薬の投与のための賦形剤をいう。その用語は、不適当な毒性なくして投与し得るいずれかの医薬賦形剤をいう。医薬上許容される賦形剤は、組成物を投与されるべき具体的な組成物ならびに、その組成物を投与するのに用いた具体的な方法により、部分的に決定される。結果的に、本発明の医薬組成物の広範囲の様々な適当な処方が存在する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences参照）。
【０１５７】
適当な賦形剤は、蛋白質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸共重合体および不活性ウィルス粒子のごとき大きく、徐々に代謝される高分子を含む担体分子で有り得る。他の例示的な賦形剤は、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤;ＥＤＴＡのごときキレート剤;デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースおよびステアリン酸のごとき炭水化物;油、水、セーライン、グリセロールおよびエタノールのごとき液体;湿潤剤または乳化剤;ｐＨ緩衝物質等を含む。また、リポソームは、医薬上許容される賦形剤の定義内に含まれる。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適したいずれかの様式で処方し得る。
経口的使用を意図する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、非水性溶液、分散粉末もしくは顆粒(微粉化された粒子状物質またはナノ粒子状物質を含む)、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に知られたいずれかの方法により調製でき、かかる組成物は、心地よい製剤を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤を含めた１以上の剤を含有し得る。
【０１５９】
錠剤と組み合わせた使用に特に適した医薬上許容される賦形剤は、例えば、セルロース、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのごとき不活性の希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のごとき崩壊剤;ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムのごとき結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのごとき滑沢剤を含む。錠剤は、コーティングされていなくても、または胃腸管中の分解および吸着を遅延させて、それによりより長時間にわたり持続作用を提供するマイクロカプセル化を含めた公知技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアレートのごとき時間遅延材料を単独でまたはワックスと共に使用し得る。
【０１６０】
また、経口使用のための処方は、有効成分が不活性固体の希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム、カオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分がグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油のごとき非水性または油媒体と混合された軟ゼラチンカプセルとして示すことができる。
【０１６１】
もう一つの具体例において、本発明の医薬組成物は、懸濁剤の製造に適した少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤との混合物中に本発明の化合物を含む懸濁剤として処方し得る。さらにもう一つの具体例において、本発明の医薬組成物は、適当な賦形剤の添加による懸濁剤の調製に適した分散粉末および顆粒として処方し得る。
【０１６２】
懸濁剤と関連した使用に適した賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのごとき懸濁化剤；自然発生のリン脂質(例えば、レシチン)、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分的なエステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のごとき分散剤または湿潤剤；およびカルボマー、密蝋、固形パラフィンおよびセチルアルコールのごとき増粘剤を含む。また、その懸濁剤は、酢酸、メチルおよび／またはｎ-プロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートのごとき１以上の防腐剤；１以上の着色剤;１以上の矯味剤;およびショ糖またはサッカリンのごとき１以上の甘味剤を含む。
【０１６３】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態で有り得る。油相はオリーブ油またはラッカセイ油のごとき植物油;流動パラフィンのごとき鉱油;またはこれらの混合物で有り得る。適当な乳化剤は、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのごとき自然発生のゴム;脂肪酸に由来する大豆レシチン、エステルまたは部分的エステルのごとき自然発生のリン脂質;ソルビタンモノオレアートのごときヘキシトール無水物;およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのごときエチレンオキサイドとのこれらのエステルの縮合生成物で有り得る。また、乳剤は甘味剤および矯味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖のごとき甘味剤と処方し得る。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤、矯味剤または着色剤を含み得る。
【０１６４】
加えて、本発明の医薬組成物は、無菌注射水性乳剤または油性懸濁剤のごとき無菌注射製剤の形態で有り得る。この乳剤または懸濁剤は、前記に記載された、それらの適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術により処方し得る。また、無菌注射製剤は、１,２-プロパンジオール中の溶液のごとき非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁剤で有り得る。また、無菌注射製剤は、凍結乾燥粉末として調製し得る。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として使用し得る。この目的のために、いずれのブランドの不揮発性油も、合成のモノ−またはジグリセリドを含めて使用し得る。加えて、オレイン酸のごとき脂肪酸は、注射剤の調製に同様に用いられてもよい。
【０１６５】
一般的に、本発明方法に有用な本発明の化合物は、水中に実質的に不溶性で、かつ大部分の医薬上許容されるプロトン性溶媒および植物油中にやや溶けにくい。しかしながら、該化合物は、中鎖脂肪酸(例えば、カプリル酸およびカプリン酸)またはトリグリセリド中に一般的に可溶で、かつ中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中に高溶解度を有する。また、本発明で考えられるのは、例えば、エステル化、糖化、ＰＥＧ化等により、それらを送達（例えば、増加溶解度、生物活性、心地よさ（palatability）、副作用の減少)により適当とする化学的または生物学的な部分の置換または付加により修飾した化合物である。
【０１６６】
１つの具体例において、本発明の化合物は、自己乳化（self-emulsifying）ドラッグデリバリーシステム(ＳＥＤＤＳ)における経口投与のために処方し得る。ＳＥＤＤＳのごとき脂質ベースの処方は、低可溶性の化合物に特に適し、かかる化合物の経口バイオアべイラビリティを一般的に増強できる。従って、本発明の医薬組成物は、治療的または予防的に有効な量の本発明の化合物を、中鎖脂肪酸、そのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリルおよびカプリン脂肪酸のごとき食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)、およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油のごとき医薬上許容される界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と一緒に含む［例えば、前記のＳＥＤＤＳ適用に記載された処方］。
【０１６７】
別法の好ましい具体例において、シクロデキストリンは水性の可溶性エンハンサーとして添加し得る。シクロデキストリンは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体を含む。特定のシクロデキストリン可溶性エンハンサーは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）であり、それを上記の組成物のいずれかに添加して、さらに本発明の化合物の水溶解性特性を改善し得る。１つの具体例において、該組成物は、０．１％〜２０％のヒドロキシプロピル−β-シクロデキストリン、１％〜１５％のヒドロキシプロピル−β-シクロデキストリンまたは２．５％〜１０％のヒドロキシプロピル−β-シクロデキストリンを含む。使用された可溶性エンハンサーの量は、組成物中の本発明の化合物量に依存するであろう。
【０１６８】
Ｆ．コンビネーション療法
また、治療を必要とする対象に同時または引き続いての投与を意図した単回投与形態または別々の投与形態にて、化合物を含む、ＭＡＣＥ、血管アクセス機能不全または男性勃起不全の予防的または治療的な処置に有用な１以上の他の有効成分と本発明の化合物とを組み合わせることができる。連続投与した場合、組合せは、２以上の投与に投与し得る。別法の具体例において、異なる経路により本発明の化合物およびさらなる有効成分を投与することができる。
【０１６９】
当業者は、本発明の化合物に対する対象の応答を増大するかまたは相乗的に増強するように作用し得る本発明の化合物と組み合わせて様々な有効成分を投与し得ることを認識するであろう。例えば、通常の陰茎勃起反応は、酵素ＮＯ合成酵素(ＮＯＳ)およびグアニリルシクラーゼの活性を上昇させ、ＮＯおよびサイクリックグアノシンものホスフェート（ｃＧＭＰ）の増加に導く一連の事象から生じるために、これらの酵素のための基質またはＮＯの阻害物質のいずれか、およびｃＧＭＰ分解を使用して、勃起性応答を増強し得る。かくして、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼタイプ５(ＰＤＥ５)を選択的に抑制し、かくしてｃＧＭＰの現状を防止するシルデナフィルまたは類似化合物（バルデナフィル（vardenafil）)と組み合わせて、またはＮＯ−合成酵素のための基質であるＬ−アルギニン、またはシルデナフィルおよびＬ−アルギニンの双方と組み合わせて投与し得る。本発明の化合物と共に投与し得る他の有効成分は、ＮＯＳ補助因子ＮＡＤ（Ｐ）Ｈまたはテトラヒドロビオプテリン；アミノ酸Ｌ-シトルリン、Ｌ-オリニチン、Ｌ-リジン、L‐システインまたはそれらの塩もしくはエステル;フラボイノイド；または限定されるものではないが、イチョウおよびビオフラボノイドを含めた植物抽出物を含む。
【０１７０】
本発明方法により、有効成分の組合せは：(１)組み合わせた処方において、共同処方、同時投与または同時送達される；(２)別個の処方として交互にまたは並列に送達される;または（３）当該技術分野に知られたいずれかの他のコンビネーション療法により送達される。別法の療法にて送達する場合、本発明は、例えば、別個の溶液、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤で、または別個の注射器中の異なる注射剤により有効成分を連続して投与または送達することを含み得る。一般的に、別法の療法の間に、各有効成分の有効量が順次、すなわち、連続的に投与され、一方、同時の療法において、２以上の有効成分の有効投与量を一緒に投与される。また、種々の配列の断続的なコンビネーション療法を用いてもよい。
【０１７１】
実施例
薬理学的試験は、血液透析、ＥＳＲＤおよび糖尿病患者のごとき酸化的負担の増加および酸化的ストレスの上昇を持つ患者における主要心臓有害事象を担うと考えられる作用機序に焦点を合わせて行なってもよい。また、薬理学的試験は、血管アクセス機能不全において観察されたもののごとき、スタチンおよびフィブレートの屈折性血管閉塞を担うと考えられる作用機序に焦点を合わせて行なってもよい。さらに、薬理学的試験は、勃起不全を担うと考えられる作用機序に焦点を合わせて行なってもよい。潜在的な機序は、限定されるものではないが、血清抗酸化剤レベルの増加、ＶＣＡＭ−１のサイトカイン誘導発現の阻害、通常の血管拡張性応答の保持、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)により惹起されたまたはＲＯＳにより消火された通常のＮＯ活性損失の予防、ＨＭＯＸ−１発現の誘導、炎症の変調、および血管損傷または苦痛に対する応答を含む。
【０１７２】
本発明の化合物を含む組成物は、本明細書に記載のごとく処方でき、適切な場合にプロブコールのごとき類似して構築されたｔ−ブチルフェノール化合物と比較できる。
【０１７３】
また、勃起不全に対するおよびラット糖尿病性モデルにおける本発明の化合物の効果を直接的に測定する動物試験を使用し得る。加えて、ヒト海綿体組織を使用して本発明の化合物を評価することができる。
【０１７４】
これらの試験の全体にわたって、本発明の化合物を含む医薬組成物を本明細書に記載のごとく処方でき、適切な場合、プロブコールのごとき同様に構築したｔ−ブチルフェノール化合物と比較できる。
【０１７５】
実施例１:経口投与後のｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化活性
また、本発明の化合物は、種々の量の本発明の化合物をチオバルビツール酸反応物質(ＴＢＡＲＳ)アッセイを用いて、食事中の混合物として対象に投与されるｉｎ ｖｉｖｏ試験を通じて血清抗酸化活性を増加させることが示される。ＴＢＡＲＳは、試料中の脂質酸化の定性的な指標である。このアッセイにおいて、血清脂質酸化は、マロンジアルデヒド(ＭＤＡ)のごときアルデヒドの形成を生じるＣｕＳＯ４で開始される。チオバルビツール酸とのインキュベーションに際して、アルデヒドの吸光度は５３０−５４０ｎｍにて検出できる。コントロール血清値より低いＴＢＡＲＳ値は、酸化を抑制する本発明の化合物の相対的な能力を示す。
【０１７６】
ＴＢＡＲＳは以下のように測定されてもよい:ウサギ血清(Ｈｂ ９.１６ｍｇ／ｄｌ)をEquitech-Bio社(Kerrville、TX)から購入し、凍結した５０ｍＬアリコートとして受け入れる。血清を到着に際して解凍し、５.０ｍＬアリコートに分離し、使用まで−２０℃にて貯蔵する。アッセイにて、１.６８μｌの５ｍＭ化合物(ＤＭＳＯ中)を、丸底ガラスフラスコに含まれた１.６ｍＬの解凍ウサギ血清で希釈する。混合物を８０μＬの１００ｍＭ ＣｕＳＯ４でスパイクし、短くボルテックスして、ＣｕＳＯ４を溶液にもたらす。フラスコを雰囲気に開いて、３７℃水浴中で懸濁して低速にて撹拌して、化合物の酸化および混合を促す。アッセイ期間に光曝露を制限することに注意する。
【０１７７】
時間０およびその後の引き続いての時点にて、２６.５μＬアリコートをフラスコから取り出し、ポリプロピレンエッペンドルフチューブに移し、それらを２５０μＬ ２０％(w／ｖ)のＴＣＡで沈殿させ、ボルテックスし、４℃の暗所にて貯蔵する。一旦、試料をすべて集めると、２５μＬの１０％ＳＤＳ溶液を添加し、試料を再びボルテックスし、次いで、５分間１３,２００rpmでペレット残骸に遠心する。上清を新たなポリプロピレンエッペンドルフチューブに移し、０.０５Ｎ ＮａＯＨ中の２５０μＬ ０.６７％ＴＢＡと混合する。次いで、試料を４５分間８５℃にてインキュベートし、室温に冷却し、次いで遠心して、いずれの残りの残骸もぺレットとする。２００マイクロリットルの得られた上清を透明底９６ウェルプレートに移し、吸光度を５４０ｎｍにて読み取る。
【０１７８】
本発明のある種の好ましい化合物に対するＴＢＡＲＳ値を以下の表に示す（Δt1/2 =  t1/2 (cmpd)  t1/2 (DMSO) : t1/2は、ＴＢＡＲＳ形成が最大の２分の１である時間である）:
【０１７９】
【表１６】
2007509054.tif 000044
【０１８０】
【表１７】
2007509054.tif 000045
【０１８１】
【表１８】
2007509054.tif 000046
【０１８２】
【表１９】
2007509054.tif 000047
【０１８３】
【表２０】
2007509054.tif 000048
【０１８４】
あるいは、ＴＢＡＲＳ値は、以下のように測定し得る。１００μｌの血清を４００μｌの５ｍＭ ＣｕＳＯ４溶液と混合し、３７℃にて３時間インキュベートする。その反応を１.０ｍＬの２０％トリクロロ酢酸の添加により停止する。次いで、０.０５Ｎ水酸化ナトリウム中の１.０ｍＬの０.０６７％チオバルビツール酸を添加、混合し、その試料を９０℃にて３０分間インキュベートする。試料は、短く遠心して、溶解しない物質をペレットとし、上清を９６ウェルプレートに移す。吸光度をマイクロプレートリーダを用いて、５４０ｎｍにて測定する。生成されたＭＤＡのナノモルは、マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)から調製されたＭＤＡの１〜１０ナノモルの標準曲線から計算する。処理した割合からの血清試料をコントロールラットからの血清試料と比較する。
【０１８５】
本発明のある種の化合物に対するＴＢＡＲＳ値を以下の表に示す:
【０１８６】
【表２１】
2007509054.tif 000049
【０１８７】
好ましい化合物をそれらの飼料を介してウサギに投与したｉｎ ｖｉｖｏ試験の最後の７０日間の特定の実施例において、本発明の化合物は、用量依存性に血清脂質の銅誘導脂質過酸化についてのラグ相を延長することが示される。図１に示すラグ相の増加は、式ＩＩＩの好ましいｔ−ブチルフェノール化合物、ＡＣ３０５６の血清濃度に比例する。また、血清中の抗酸化活性の増加はＡＣ３０５６を含む飼料を与えたラットにおいて観察され、１７.７μｇ／ｍＬの平均血清濃度を達成する。
【０１８８】
実施例２:サイトカイン誘導ＶＣＡＭ−１発現の阻害
また、本発明の化合物は、培養ヒト血管細胞中のＶＣＡＭ−１のサイトカイン誘導発現を阻害することが示される。ヒト冠状動脈平滑筋細胞(CASMC)において、インターロイキン４(IＬ-４、１００ｎｍol／Ｌ)は、細胞表面ＶＣＡＭ−１をコントロールの５３８％に増加させる。図２に示すように、本発明の化合物は、用量依存性にＩＬ−４誘導ＶＣＡＭ−１発現を阻害し、最大の半分抑制は、約１０μｍｏｌ／Ｌにて観察された。プロブコールは、この系において本発明の化合物より一般的に有効ではない(図２)。
【０１８９】
同様に、本発明の化合物は、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)中のＶＣＡＭ−１発現におけるサイトカイン誘導(例えば、腫瘍壊死因子-α(TNF-α))増加を阻害することが示されるが、プロブコールは、一般的に、同様の濃度範囲にて有効ではない（図２）。サイトカイン誘導ＶＣＡＭ−１発現に対する本発明の化合物の全体的な効果は、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）(ＩＣ５０>１００μｍｏｌ／Ｌ)のサイトカイン誘導発現を阻害する必要があるかなり高濃度の化合物により証明されるように、このクラスの接着分子に比較的に選択的なようである。
【０１９０】
実施例３:カルバコール誘導血管拡張に対する効果
カルバコール誘導血管拡張(末梢コンダクタンスにおける内皮依存性増加)に対する本発明の化合物の効果を、コレステロールを飼料とするアテローム性動脈硬化ウサギにおいて調べる。コレステロールの供給は、コレステロールがない飼料を与えた未処置の動物と比較する場合に、カルバコール誘導血管拡張を抑制するであろう。図３に示すように、７０日間の３００ｍｇ／日の本発明の化合物を含むコレステロールを餌とするウサギの処置は、カルバコールの血管拡張作用の損失を防止することが示される。これは、本発明の化合物が高コレステロール／高脂肪食に曝露された動物における内皮機能を改善することを示唆する。
【０１９１】
実施例４: ブタの大動脈内皮細胞におけるＴＮＦ−αにより惹起されたＮＯ活性に対する効果
また、本発明の化合物は、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)により惹起されたＮＯ活性の損失を防止することが示される。例えば、本発明の化合物は、Ｃａ２＋選択的イオンイオノフォアで刺激した培養物中のブタ大動脈内皮細胞におけるＴＮＦ−αにより引き起こされたＮＯ活性の損失を防止する。ＮＯ活性は、環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)濃度の増加として測定する。図４に示すように、１ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αによるＮＯ活性の阻害は、４μｇ／ｍＬ(１０μｍｏｌ／Ｌ)の本発明の好ましい化合物によりブロックされる。
【０１９２】
実施例５:ヘムオキシゲナーゼ−１(ＨＭＯＸ−１)の誘導発現
また、本発明の化合物は、ＨＭＯＸ−１の発現を誘導することが示される。より詳細には、本発明の化合物は、全血核酸抽出および精製後のQPCRを含む当該技術分野において知られた多数の方法を用いて、遺伝子発現に対する効果につき調べられる。例えば、図５および６に示すように、本発明の化合物は、１０および５０μｇ／ｍＬの濃度にて６時間にわたり未刺激の全血およびＬＰＳ刺激(１ｎｇ／ｍＬ)全血においてＨＭＯＸ−１の発現を誘導する。
【０１９３】
実施例６:血管損傷に対する炎症および応答の変調
本発明の化合物は、実験的血管損傷後に新生内膜肥厚に影響することが示される。より詳細には、本発明の化合物は、後記の機械的損傷のマウスモデルにおけるマウス頚動脈損傷後の白血球動員、細胞増殖および新生内膜肥厚の阻害に対するそれらの効果を決定するために調べることができる。
【０１９４】
Fishmanら, Lab Invest., 32:339-351 (1975)の空気乾燥ラットモデルに基づく完全な内皮浸食ならびにコントロールされた動脈ストレッチングを達成するように設計された機械的損傷のマウスモデルを利用して、本発明の化合物の効果を調べる。このマウスモデルは、血管損傷の広範囲で試験され特徴付けられた実験モデルと多くを共有し、マウス系の遺伝的多様性を駆使する。それは、血管内アプローチを介する内皮および中膜の損傷の双方を確実に達成し、経時的に進行性の内膜性の肥厚を生じる能力において、血管内ワイヤー擦過(Lindnerら, Circ Res., 73:792-796 (1993))、血管周囲のカッフィング（cuffing）(Moroiら, J Clin Invest., 101:1225-1232 (1998))、同側頚動脈結紮(Kumarら, Arterioscler Thromb Vasc Biol., 17:2238-2244 (1997))および電気−(Carmeliet ら, Am J Pathol., 150:761-776 (1997))またはローズベンガル／青色光−（Rose Bengal/green light）(Kikuchiら, Atrioscler Thromb Vasc Bio., 18:1069-1078 (1998))誘導損傷を含めた従前に報告された動脈損傷のマウスモデルとは基本的に異なる。
【０１９５】
本マウスモデルにおいて、内膜および中膜の肥厚は、未損傷および２８日後の外弾性板の半径測定により決定された損傷血管における進行性の血管拡張または「ポジティブな再構築」に伴う。さらに、新血管内膜の肥厚の増強は、機械的損傷を１２週間の１．２５％コレステロールを補足した高脂肪飼料を与えたＡｐｏ  Ｅ欠損(ＡｐｏＥ-/-)マウスを用いてアテローム性動脈硬化の背景で行う場合に明白である。炎症細胞は、第２８日の細胞の合計の３４％を含むこの新血管内膜の重要な成分である。
【０１９６】
１２週間１.２５％のコレステロールを補足した高脂肪飼料を供給したＡｐｏＥ-/-マウスにおける内皮の侵食および頚動脈拡張の（前記の）マウスモデルは以下を利用する。病原体除去バリアー中のC57Bl/6JＡｐｏＥ-/-マウスの繁殖コロニーを確立し、損傷に先立ち１８時間および損傷後に毎日そのコロニーのマウスは、本発明の化合物またはビヒクルコントロールを受ける。血管損傷後の第１、３、７および２８日にて、麻酔を投与し、胸腔を開き、動物を右動脈の放血により犠牲する。２２ゲージのバタフライカテーテルを１分間の０．９％セーラインで１００ｍＨｇでのin situ圧力灌流のために左心室に挿入し、続いて１０分間、０.１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７.３中の４％パラホルムアルデヒドで固定した。右左総頚動脈を切除し、緩衝されたパラホルムアルデヒド中に浸漬する。また、３つの化合物で処置したおよびコントロール動物からの脾臓および小腸を、免疫組織化学用のコントロール組織として得る。全動物は、好ましくは、犠牲前の１８時間および１時間に腹腔内に５０ｍｇ／ｋｇ BrdUを受ける。
【０１９７】
頚動脈を包埋し、２つの断面を５００mm間隔で切断する。次いで、断面をヘマトキシリン‐エオジンおよびVerhoeff組織エラスチン染色で染色する。次いで、動物遺伝子型または薬物療法を知らされていない組織学者が、ＮＩＨイメージv１.６０ソフトウェアを実行するコンピューターに接続されたＣＣＤカメラを装備した顕微鏡を用いて、個々の横断面の内腔、内膜および中膜面積を測定する。各動脈の２つの面についての結果を平均する。免疫組織化学について、マウスＣＤ４５(リンパ球共通抗原、Pharmigen)、MOMA-２(マウスマクロファージ、Serotec)  BrdU(DAKO)およびSMCアクチン(DAKO)につき標準的アビジンビオチン手順を用いる。免疫染色した部分をパーセント陽性(関連抗原についての免疫染色陽性細胞数／核の合計数）として定量化する。
【０１９８】
血管壁への管腔の血小板および白血球付着に対する本発明の化合物の効果を評価するために、さらなる動物を損傷１日後に走査型電子顕微鏡用に調製する。これらのマウスにおいて得た血管損傷および組織を、修飾Ito-Karovsky固定液を灌流および浸漬固定に用い得る以外は前記のごとく行なう。次いで、組織は、４℃の０.１Ｍカコジル酸塩緩衝液中で一晩すすぎ、厳重な乾燥および金でのスパッタコーティング（sputter coating）を受け、次いで、Cambridge Instruments StereoScan 240で画像化される。
【０１９９】
例えば、図７(a)は，損傷に先立ち１２週間１.２５％のコレステロールで補足した高脂肪飼料を与えたＡｐｏE-/-雄性オスにおける機械的損傷モデルにおける典型的な定量的形態測定を示し、図７(b)は、典型的な血管内膜−対−中膜比を示す。テストマウスは、本発明の好ましいｔ−ブチルフェノール化合物(ＡＣ３０５６)またはビヒクルコントロールを２８日間の損傷の１８時間前および損傷後毎日受ける。ＩＥＬ＝内弾性板;ＥＥＬ＝外弾性板;Ｉ／Ｍ＝内膜−対−中膜比;ＮＳ=有意差なし。図７(a)および７(b)に示されるように、本発明の化合物は平均の新血管内膜の厚みが低下する、平均の内腔厚みが増加するおよび内膜／中膜の比が低下するという点で、実験血管損傷後の新血管内膜の肥厚に影響する。
【０２００】
図８は、損傷に先立って１２週間、１.２５％のコレステロールで補足された高脂肪食を与えられたＡｐｏＥ−／−雄性マウスにおける機械的損傷モデルにおける頚動脈の新生内膜および中膜における典型的なパーセントのＣＤ４５陽性細胞(ＣＤ４５の免疫染色した陽性細胞数／核の合計数)を示す。再び、テストマウスは、本発明のｔ−ブチルフェノール化合物(ＡＣ３０５６)またはビヒクルコントロールを２８日間の損傷の１８時間前および損傷後毎日受ける。ＮＳ＝有意差なし。図８に示すように、本発明の化合物は血管損傷後の新血管内膜空間への白血球動員を阻害する。
【０２０１】
図９は、損傷に先立って１２週間、１.２５％のコレステロールで補足された高脂肪食を与えられたＡｐｏＥ−／−雄性マウスにおける機械的損傷モデルにおける頚動脈の新生内膜および中膜中で典型的なパーセントBrdu陽性細胞(Brdu免疫染色した陽性細胞数／核の合計数)を示す。再び、テストマウスは、本発明のｔ−ブチルフェノール化合物(ＡＣ３０５６)またはビヒクルコントロールを２８日間の損傷の１８時間前および損傷後毎日受ける。ＮＳ＝有意差なし。
【０２０２】
薬理学的データは、本発明の化合物が抗アテローム性動脈硬化の特性を持つ強力な抗酸化剤として作用するという証拠を提供する。また、化合物は、実験的血管損傷後に、ウサギにおける合計およびＬＤＬコレステロール濃度を低下させ、ＶＣＡＭ−１発現を減少させ、ヒト血管細胞におけるＨＭＯＸ−１発現を増加させ、ならびに新血管内膜肥厚を低下させ、リンパ球動員を阻害する。かくして、本発明の化合物は血管アクセス機能不全の処置における臨床的有用性を有する。
【０２０３】
実施例７:雄性ラットにおける勃起不全の予防および反転
雄性Sprague-Dawleyラットを糖尿病性勃起不全の試験のためのモデルとして用いる。インスリン非依存性糖尿病を０.１Ｍクエン酸／クエン酸三ナトリウム緩衝液(ｐＨ４〜４.５)中で溶解されたストレプトゾトシン(４０ｍｇ／kg i.p.)の単回注射により１２週齢のラットに引き起こす。ストレプトゾトシンのこの低用量は、テストステロンレベルにかなりには影響せず血中グルコースを増加させることが示された。コントロール(非糖尿病)動物は、同等の体積のクエン酸塩緩衝液を受ける。１週後に、尾部血液試料を得、グルコース濃度をAcccutrendR glucometer(Boehringer Mannheim、Germany)を用いて測定する。血糖症が２００ｍｇ／ｄｌ(１１ｍＭ)より高い場合、糖尿病誘導は成功したと考えられる。
【０２０４】
海綿体神経刺激に対する勃起性応答は、ケタミン(６０ｍｇ／ｋｇ)およびジアゼパム(４ｍｇ／ｋｇ)で麻酔したラットにおいて行なう。外科的手順は、会陰横切開を通じて、陰茎クラ(cura)の腹部正中切開および露出を介して右海綿神経の切開および単離からなる(ＣＮＥＳ)。海綿体内圧(ＩＣＰ)測定は、使い捨ての圧力トランスデューサ(Abbott、Sligo、Ireland)およびデータ収集システム(AD Instruments, Castle Hill, Australia)に接続された２３ゲージ針の右脚への挿入により達成する。一定の血圧測定およびセーライン注入のために左頚動脈および右外頚静脈にそれぞれカテーテルを挿入する。電気刺激をスティムレーターおよび電流増幅器(Cribertec CS-9, Madrid, Spain)に接続した精巧な半金双極ホック電極により印加する。電気刺激のパラメーターは、１分間、１ミリセカンドの期間および１.５ｍＡの電流強度を持つパルスからなる。頻度応答曲線は、３分間隔で、１、３および１０Ｈｚの刺激を印加することにより行なう。
【０２０５】
ラット海綿体神経刺激に対する勃起性応答は、平均動脈圧(ＭＡＰ)値により標準化されたピークＩＣＰ増加の測定により決定し、そのＩＣＰ増加の曲線下面積(ＡＵＣ)をＭＡＰ値により標準化する。完全な頻度応答曲線を２元ＡＮＯＶＡテストにより比較する。
【０２０６】
代表的なｔ−ブチルフェノール化合物は、トウモロコシ油に溶解した０.３％の化合物を含むラット飼料の調製により経口投与する。ラットはこの飼料に自由にアクセスを有する。予防的治療群に含まれたラットは、糖尿病状態の誘導の開始から代表的な化合物を受け、勃起性応答は８週間後測定する。糖尿病のコントロール動物に、８週の期間にトウモロコシ油を補足した通常のラット食餌を与える。回復処置群に含まれたラットは、糖尿病の最初の８週間、通常の食餌を受け、さらに４週間本発明の０.３％の代表的な化合物を含む飼料を受ける。回復処置のための糖尿病コントロール動物に、１２週間、トウモロコシ油で補足された通常のラット飼料を与える。
【０２０７】
ストレプトゾトシンでの糖尿病の誘導は、ラットにおける血中グルコース濃度の持続的な増加を引き起こし、それは試験期間を通じて維持される。図１０および１１は、０.３％の化合物での処置が、予防的または回復的かにかかわらず、血中グルコースレベルを修飾しないことが示される。
【０２０８】
心臓血管のパラメーターおよび勃起性応答に対する本発明の代表的な化合物での予防的処置の効果は、ストレプトゾトシンでの糖尿病性誘導の８週間後に比較する。８週間の糖尿病は、糖尿病ラットにおけるＭＡＰレベルを変更しない(図１２Ａ)。糖尿病ラットにおける心拍度数のかなりの減少がある。この効果は、本発明の化合物での処置により部分的に予防される(図１２Ｂ)。
【０２０９】
本発明の化合物での予防的処置は、糖尿病ラットにおける勃起性応答をかなり改善する。未処置の糖尿病ラットと比較する場合、本発明の代表的な化合物で処置した糖尿病ラットは勃起性応答の増加を示す。応答を海綿体神経刺激に対するＩＣＰ応答のＡＵＣとして示す場合、この増強効果は有意であり(図１３)、また、応答が各刺激後にＩＣＰのピーク増加として示される場合、有意である(図１４)。
【０２１０】
心臓血管パラメーターに対する本発明の化合物での回復処置および勃起性応答の効果は、ストレプトゾトシンでの糖尿病誘導の１２週間後に比較する。１２週間の糖尿病誘導はＭＡＰレベルを変更しない。本発明の代表的な化合物での回復処置は、糖尿病ラットにおけるＭＡＰレベルを修飾しない(図１５Ａ)。糖尿病ラットにおいて心拍度数に有意な減少がある。この効果は、本発明の化合物での回復処置により変更されない(図１５Ｂ)。
【０２１１】
本発明の化合物での回復処置は、糖尿病ラットにおける勃起性応答をかなり改善する。１２週間の未処置の糖尿病患者ラットと比較する場合、８週間の未処置の糖尿病後に４週間の本発明の代表的な化合物で処置した糖尿病ラットは、勃起性応答の増加を示す。応答が海綿体神経刺激に対するＩＣＰ応答のＡＵＣとして示される場合、この増強効果は有意である(図１６)。応答が海綿体神経刺激後のＩＣＰのピーク増加として示される場合、未処置の糖尿病ラットと、本発明の代表的な化合物で処置されたラットとの間に有意差はない(図１７)。
【０２１２】
実施例８: 糖尿病患者からの海綿体の内皮依存性弛緩
ヒト海綿体標本を、従前に記載されたごとく、人工陰茎移植の時点にてインポテンスの男性から得る(Angulo,ら, J. Pharm. Exp. Ther., 295: 586-593 (2000))。組織を除去の時点にて、氷冷Ｍ−４００溶液（ｐＨ７.４; ４００mOsm／kg。組成４.１９％マニトール、０.２％ ＫＨ２ＰＯ４、０.９７％のＫ２ＨＰＯ４・３ Ｈ２Ｏ、０.１１％ ＫＣｌおよび０.０８％ＮａＨＣＯ３）中に入れ、１６時間以内に利用のために研究所へ輸送する。
【０２１３】
小柱組織に対する効果を評価するために、ヒト海綿体の細片を、ｐＨ７.４を維持するように９５％Ｏ２／５％ ＣＯ２混合物で連続的に泡立てた生理的食塩水を含む８ｍｌの組織浴(３７℃) 中の圧力トランスデューサに取り付ける。細片は０.５μＭフェニレフリンで収縮させ、弛緩反応は、チャンバーへのテストまたはビヒクルコントロールの化合物の累積的な添加により評価する。貫壁性電気刺激(ＴＥＳ)は、刺激装置および電流増幅器に接続した組織の各側面の２つの電極により適用する。ＴＥＳの通常のパラメーターは、７５ｍＡの電流を得るように調整したた電圧で２０秒間、０.５ミリセカンドの方形波になるであろう。
【０２１４】
ヒト海綿体の内皮依存性弛緩に対する抗酸化処置の急性効果の測定について、海綿体細片はフェニレフリンで収縮させ、累積的な濃度のアセチルコリンに曝露する。一旦、十分な濃度‐応答曲線が得られると、その組織を広範囲に洗浄し、３０分間ビヒクルまたはＡＣ３０５６抗酸化剤(１０μＭ)に曝露する。組織を再び収縮させ、アセチルコリンに曝露する。(各群につきｎ＝６〜８)。
【０２１５】
一酸化窒素作動性神経の貫壁性電気刺激により誘導した弛緩に対する抗酸化剤処置の急性効果を以下のように測定する。グアネチジン(１０μＭ)およびアトロピン(０.１μＭ)で処置した細片を収縮させ、貫壁性電気刺激を種々の頻度(０.５、１、２、６および１２Ｈｚ)で適用する。次いで、組織を３０分間洗浄し、ビヒクルコントロールまたはＡＣ３０５６抗酸化剤に曝露する。組織を再び収縮させ、次いで頻度−応答曲線は繰り返す。（各群についてｎ＝６〜８）。
【０２１６】
実施例９:本発明の化合物の調製
Ａ  ベンジルアルコール誘導体の調製:
本発明の以下の化合物および類似化合物は、反応図式１により一般的に調製し得る。
(４-ブロモベンジルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(２) の合成
イミダゾール(１２ｇ、０.１８２ｍｏｌ)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(６０ｍＬ)中の(４-ブロモフェニル)メタノール(１)(１７ｇ、０.０９１ｍｏｌ)の溶液に添加し、反応物を０℃で撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)中のＴＢＤＭＳＣｌ (２０.８７ｇ、０.１３ｍｏｌ)の溶液を３０分間にわたり反応物にゆっくり添加し、同じ温度にてさらに４時間撹拌する。その反応物を水(５０ｍＬ)で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×５０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(２×５０ｍＬ)水溶液、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過および蒸発させる。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８４％(２３ｇ)の収率で無色油として純粋な(４-ブロモベンジルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(２)を得る。
【０２１７】
(クロロメチル)４-(((tert−ブチル)ジメチルシリル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン(３)
化合物(２)(２０ｇ、０.０６７ｍｏｌ)をＮ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(７０ｍＬ)に溶解し、ドライアイスおよびエタノール浴を用いて、−７８℃に冷却する。反応フラスコに取り付けた滴下漏斗において、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中の６２.５ｍＬの１.６Ｍ、０.１ｍｏｌ)を１時間にわたりゆっくり添加し、得られた溶液をさらに１.５時間-７８℃にて撹拌する。ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のクロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(９.７ｍＬ、０.０７３ｍｏｌ)の溶液を３０分間にわたりゆっくり添加し、反応物をさらに２時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１００ｍＬ)を添加し、反応物を室温に温める。ＴＨＦは真空下蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に溶解する。有機相を水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ))で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物を８６％(１９ gm)の収率で無色油として得る。
【０２１８】
(ヨードメチル)４-(((tert−ブチル)ジメチルシリル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン(４)
乾燥ＣＨ３ＣＮ(３０ｍＬ)中の(クロロメチル)４-(((tert−ブチル)ジメチルシリル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン(３)(１４ｇ、０.０４９ｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＮａＩ(３６.５ｇ、０.２５ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を７０℃の油浴で加熱する。
６時間後、ＣＨ３ＣＮをすべて減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)に溶解し、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ｍＬ)で洗浄する。合わせた有機部分を水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物を９７％(２０ gm)の収率で淡黄色油として得る。
【０２１９】
２,６-ジ-tert−ブチル−１,４−ビスフェノール(５)
前記した実験条件によりビスフェノール(５)を２,６-ジ-tert−ブチルシクロヘキサ-２,５-ジエン−１,４-ジオンおよびＺｎ／ＨＣｌから合成する。ビスフェノール(５)の精製はＴＬＣにより確認し、真空下完全に乾燥し、Ｎ２雰囲気下で貯蔵する。
【０２２０】
４-(((４-(ヒドロキシベンジル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(Ｃ１)
Ｎ２雰囲気下、ＣＳ２ＣＯ３(８.７８ｇ、０.０２７ｍｏｌ)を乾燥ＤＭＦ(１５ｍＬ)中のビスフェノール(５)(５ｇ、０.０２３ｍｏｌ)の撹拌溶液に添加する。不均一系反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。ＤＭＦ(１５ｍＬ)中の(ヨードメチル)４-(((tert−ブチル)ジメチルシリル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン(４)(１１.４ｇ、０.０２７ｍｏｌ)の溶液を１時間にわたりゆっくり添加し、得られた反応液は、６０℃で１時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残留物はＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ｍＬ)溶液の間で分配させる。有機相を取り出し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で十分に洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は、溶離剤として５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製して約８５％(１３.５ｇ)純度の半固形材料として生成物(６)を得る。
【０２２１】
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解した前記生成物(１３.５ｇ、約８５％)に、乾燥ＨＣｌ(ＭｅＯＨ中の２Ｍの３３.５ｍＬ、０.０６７ｍｏｌ)を添加し、溶液を２時間０℃で撹拌する。すべての溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)に溶解する。有機部分を水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、１５-２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ１)を、２工程で、７３％(６.５ gm)の収率で無色固体として得る。
【０２２２】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ; 7.63 (d, J = 4.75 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4.84 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.43 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =11.05; 
LCMS: 計算値 C24H36O3Si = 400.24; 実測値= 401.2 [M+H]+
【０２２３】
本発明の以下の化合物および類似化合物は、反応図式２により調製し得る。
４-(((４-ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(Ｃ２)
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の４-(((４-(ヒドロキシベンジル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(Ｉ)(０.５ｇ、０.００１３ｍｏｌ)の溶液に、ピリジン(０.３２ｍＬ、０.００３８ｍｏｌ)、無水コハク酸(０.１５ｇ、０.００１５ｍｏｌ)および触媒量のＤＭＡＰ(４ｍｇ)を添加し、得られた溶液を０℃で撹拌する。
２時間後、反応物を水(３０ｍＬ)を添加することにより急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)で希釈する。有機相を分離し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、２-５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ２)は、８０％(０.５ｇ)の収率で無色固体として得る。
【０２２４】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ; 7.62 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.70 (m, 4H), 1.43 (s, 18H), 0.43 (s, 6H);
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =11.16;
LCMS: 計算値 C28H40O6Si = 500.26; 実測値= 501.3 [M+H]+
【０２２５】
４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル ２-(ジメチルアミノ)アセテート(Ｃ３)
４:１ｖ／ｖのＣＨ２Ｃｌ２: ＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解した化合物４-(((４-(ヒドロキシベンジル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(Ｃ１)(０.２３ｇ、０.５７５ｍｍｏｌ)に、ＤＭＡＰ(０.０７ｇ、０.５８ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩(０.１２１ｇ、０.８６ｍｍｏｌ)およびＤＣＣ (０.３５５ｇ、１.７３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を０℃で一晩撹拌する。その反応物を水(５０ｍＬ)で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)で希釈する。有機相を分離し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、３０-６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ３)は、８９％(０.２５ｇ)の収率で軽い無色固体として得る。
【０２２６】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ; 7.62 (d, J = 4.79 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.43 (s, 18H), 0.42 (s, 6H);
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =9.42; 
LCMS: 計算値 C28H43NO4Si = 485.3; 実測値= 486.3 [M+H]+
【０２２７】
Ｂ. ベンジルアミン誘導体の調製
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式３により調製し得る。
４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジルメタンスルホネート(７)
Ｎ２雰囲気下、０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中のアルコール(Ｉ)(４.２ｇ、０.０１０５ｍｏｌ)の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ(４.４ｍＬ、０.０３１ｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(０.２５６ｇ、０.００２１ｍｏｌ)を添加する。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中のＭｅＳＯ２Ｃｌ (１.２６ｍＬ、０.０１５８ｍｏｌ)の溶液を１０分間にわたりゆっくり添加し、さらに２時間攪拌する。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で急冷する。有機相を分離し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラムにより精製する。純粋なメシル化生成物(７)を８０％(４.０ｇ)の収率で軽い無色固体として得る。
LCMS: 計算値 C25H38O5SSi = 478.22; 実測値= 479.3 [M+H]+
【０２２８】
４-(((４-アジドメチル)フェニル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert-ブチルフェノール(８)
メシレート(７)(３ｇ、０.００６３ｍｏｌ)をＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)に溶解し、ＮａＮ３ (１.６３ｇ、０.０２５１ｍｏｌ)を添加した。不均一系反応混合物を６時間８０℃の油浴で加熱する。すべての溶媒を除去し乾燥する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に溶解し、ろ過し、繰り返しＣＨ２Ｃｌ２(５×２０ｍＬ)で洗浄する。合わせた有機部分を水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製のアジド化合物は、溶離剤として５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムで精製する。純粋な物質(８)を９６％(２.５５ｇ)の収率で無色固体として得る。
LCMS: 計算値 C24H35N3O2Si = 425.25; 実測値= 426.2 [M+H]+
【０２２９】
４-(((４-アミノメチル)フェニル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert-ブチルフェノール(９)
ＴＨＦ(１０ｍＬ)、５％Ｈ２Ｏ中のアジド化合物(８)(２.２ｇ、０.０５２ｍｏｌ)の溶液に、トリフェニルホスフィン(１.６３ｇ、０.００６２ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液に、最初に０℃にて２時間攪拌した後、室温で一晩撹拌する。すべての溶媒を真空中で除去し、残留物を直接的にシリカゲルカラムに負荷し、５０-９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出し、無極性の不純物をすべて除去した後、５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて生成物を単離する。純粋なアミン(９)を９５％(１.９５ｇ)の収率で無色の軽い固体として得る。
LCMS: 計算値 C24H37NO2Si = 399.26; 実測値= 400.2 [M+H]+
【０２３０】
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)(Ｎ,Ｎ,ジ-tert−ブチルオキシカルボニル)グアニジン(１１)
アミン(９)(０.６ｇ、０.００１５ｍｏｌ)、ＤＭＦ(１０ｍＬ)およびＥｔ３Ｎ(０.６２ｍＬ、０.００４５ｍｏｌ)をＮ２雰囲気下のフラスコ中に取り、触媒量のＨｇＣｌ２(２０ｍｇ)に続けて、１,３-ビス(tert−ブトキシカルボニル)-２-メチル-２-チオプソイド尿素 (１０) (０.６５４ｇ、０.００２３ｍｏｌ)を添加する。その不均一系反応物を４時間撹拌する。その反応物をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で急冷し、ＤＭＦを真空下除去する。残留物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２(４×１０ｍＬ)で繰り返して洗浄する。合わせた有機部分を水(５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋なグアニジン誘導体(１１)は、９４％(０.９ｇ)の収率で白色固体として得る。
LCMS: 計算値 C35H55N3O6Si = 641.39; 実測値= 642.4 [M+H]+
【０２３１】
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)グアニジン(Ｃ９)
０℃のＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中の化合物(１１)(０.４５ｇ、０.７２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＴＦＡ(２.８ｍＬ、０.０１４ｍｏｌ)を添加し、溶液を０℃にて２時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に溶解する。
有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×２０ｍＬ)、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。
純粋なグアニジン(Ｃ９)を８６％(０.２６ｇ)の収率で無色の軽い固体として得る。
【０２３２】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ; 8.36 (m, 1H), 7.60 (d, J = 4.76 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.73 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.27 (d, J = 3.48 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.41 (s, 18H), 0.40 (s, 6H);
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt = 9.39; 
LCMS: 計算値 C25H39N3O2Si = 441.28; 実測値= 442.2 [M+H]+
【０２３３】
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式４により調製し得る。
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)２-シアノグアニジン(Ｃ１０)
アミン塩酸塩(１２)(０.４５ｇ、１ｍｍｏｌ)(乾燥ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、真空中の乾燥を用いて、対応するアミンから調製)およびナトリウム ジシアナミド(０.１２ｇ、１.３４ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＨ(５ｍＬ)中の５％のＨ２Ｏに溶解する。その溶液をＮ２で十分にフラッシングし、１２０℃にて５時間密閉管中で加熱する。室温に冷却後、すべての溶媒を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解する。有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２×２０ｍＬ)、水(２×２０ｍＬ)、ブライン(３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ１０)を６２％(０.３ｇ)の収率で無色の軽い固体として得る。
【０２３４】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ; 7.60 (d, J = 4.67 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.62 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.18 (bd, s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.35 (d, J = 3.38 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =10.52;
LCMS: 計算値 C26H38N4O2Si = 466.28; 実測値= 467.3 [M+H]+
【０２３５】
(クロロメチル)(４-(ジエトキシメチル)フェニル)ジメチルシラン(１４)
化合物(１３)(２５ｇ、０.０９７ｍｏｌ)をＮ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ(７０ｍＬ)に溶解し、ドライアイス／エタノール浴を用いて-７８℃に冷却する。反応フラスコに取り付けた滴下漏斗において、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中の１.６Ｍの１２１.１ｍＬ、０.１９５ｍｏｌ)を１時間にわたりゆっくり添加し、得られた溶液をさらに１.５時間-７８℃で撹拌する。ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のクロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(１６.６ｍＬ、０.１１６ｍｏｌ)の溶液を３０分間にわたりゆっくり添加し、反応物を-７８℃でさらに２時間で撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１００ｍＬ)を添加し、反応物を室温に温める。ＴＨＦを真空下蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に溶解する。有機相を水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として３−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(１４)を６５％(１８ gm)の収率で無色油として得る。
【０２３６】
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式５により調製し得る。
(ヨードメチル)(４-(ジエトキシメチル)フェニル)ジメチルシラン(１５)
乾燥ＣＨ３ＣＮ(３０ｍＬ)中の(クロロメチル)(４-(ジエトキシメチル)フェニル)ジメチルシラン(１４)(１９ｇ、０.０６６ｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＮａＩ(４９.５ｇ、０.３３ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を７０℃に油浴で加熱する。６時間後、ＣＨ３ＣＮをすべて減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)に溶解し、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ｍＬ)で洗浄する。合わせた有機部分を水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムにより精製する。純粋なヨード生成物(１５)を９６％(２４ gm)の収率で淡黄色油として得る。
【０２３７】
４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンズアルデヒド(１７)
Ｎ２雰囲気下、ＣＳ２ＣＯ３(１０.５４ｇ、０.０３２ｍｏｌ)を乾燥ＤＭＦ(１５ｍＬ)中のビスフェノール(５)(６ｇ、０.０２７ｍｏｌ)の撹拌溶液に添加し、不均一系反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。ＤＭＦ(５ｍＬ)中の(ヨードメチル)(４-(ジエトキシメチル)フェニル)ジメチルシラン(１５)(１２.５５ｇ、０.０３２ｍｏｌ)の溶液を１時間にわたりゆっくり添加し、得られた反応液を６０℃で１時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、得られた反応混合物を６０℃にて１時間撹拌する。すべての溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬとＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ｍＬ)との間に分配させる。有機相を除去し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で十分に洗浄、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は、溶離剤として５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製して。約９４％(１３.５ｇ)の純度にて生成物を単離する。
【０２３８】
ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)中の前記混合物（ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１３．５ｇ、約９４％純度）に、乾燥ＨＣｌ(ＭｅＯＨ中の２Ｍの８５ｍＬ、０.１７ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を１２時間０℃で撹拌する。すべての溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)に溶解する。有機部分を水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、１５-２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(１７)を７１％(７.６ｇ)で無色固体として得る。
【０２３９】
LCMS: 計算値 C24H34O3Si = 398.23; 実測値= 399.2[M+H+]
【０２４０】
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式６により調製し得る。
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)アミノグアニジン(Ｃ５)
ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中のアルデヒド(１７)(０.０５ｇ、０.１２６ｍｏｌ)の冷蔵(０℃）および撹拌した溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８ｇ、０.３７７ｍｏｌ)を添加する。５分後、アミノグアニジン(０.０２１ｇ、１.８８ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で２時間撹拌し、室温に一晩温める。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０ｍＬ)水溶液で処理する。有機相を分離し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋なアミノのグアニジン生成物(Ｃ５)を６７％(０.０３８ gm)の収率で淡黄色油として得る。
【０２４１】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ; 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.73 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.73 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.37 (bd. S, 2H), 6.04 (bd. S, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.23 (t, J = 3.38 HZ, 1H), 3.96 (d, J = 3.4 HZ, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.43 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt = 9.18;
LCMS: 計算値 C25H40N4O2Si = 456.29; 実測値= 457.3 [M+H]+
【０２４２】
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)Ｎ-ヒドロキシアミノベンジリデン(Ｃ６)
ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中のアルデヒド(１７)(０.０５ｇ、０.１２６ｍｏｌ)の冷蔵（０℃）および撹拌した溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８ｇ、３.７７ｍｍｏｌ)を添加する。５分後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.０１３ｇ、１.８８ｍｍｏｌ)を添加し、０℃にて２時間撹拌し、室温に一晩温める。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ｍＬ)で処理する。有機相を分離し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として２-５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ６)を６０％(０.０３ gm)の収率で白色固体として得る。
【０２４３】
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ; (CDCl3, 300MHz) δ; 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.85 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.81 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.43 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C1815分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =11.41;
LCMS: 計算値 C24H35NO3Si = 413.24; 実測値= 414.2 [M+H]+
【０２４４】
Ｃ. Ｎ−メチルベンジルアミン誘導体の調製
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式７により調製し得る。
４-((ジメチル(４-((メチルアミノ)メチル)フェニル)シリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert-ブチルフェノール(１８)
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中のアルデヒド(１７)(４.０ｇ、０.０１０ｍｏｌ)の冷蔵(０℃)および撹拌した溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６.３６ｇ、０.０３０ｍｏｌ)を添加し、０℃で撹拌する。５分後、メチルアミン塩酸塩(１.０２ｇ、０.０１５ｍｏｌ)を添加し、０℃にて２時間撹拌し、一晩室温とする。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ｍＬ)で処理する。有機相を分離し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋なメチルアミン誘導体を９５％(３.９５ gm)の収率にて紫色の軽い固体として得る。
LCMS: 計算値 C25H39NO2Si = 413.28; 実測値= 414.2 [M+H]+
【０２４５】
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)(１,３-ビス(tert−ブチオキシカルボニル)(メチル)グアニジン(１９)
Ｎ２雰囲気下のアミン(１８)(０.５ｇ、１.２１ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(１０ｍＬ)およびＥｔ３Ｎ(０.４９ｍＬ、３.６３ｍｍｏｌ)の溶液に、触媒量のＨｇＣｌ２(２０ｍｇ)に続いて１,３-ビス(tert−ブトキシカルボニル)-２-メチル-２-チオプソイド尿素(１０) (０.５３ｇ、１.８２ｍｍｏｌ)を添加する。その不均一系反応物を４時間撹拌する。その反応物はＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で急冷し、ＤＭＦを真空下除去する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(４×１０ｍＬ)でトリチュレートし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)で繰り返て洗浄する。合わせた有機部分を水(５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(１９)を８６％(０.６８ｇ)の収率で無色固体として得る。
LCMS: 計算値 C36H57N3O6Si = 655.4; 実測値= 656.4 [M+H]+
【０２４６】
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)(メチル)グアニジン(Ｃ４)
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中の化合物(１９)(０.４５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ)の冷蔵(０℃)溶液に、ＴＦＡ(２.８ｍＬ、０.０１４ｍｏｌ)を添加し、溶液を２時間攪拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残りの残留物をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に溶解する。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×２０ｍＬ)、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ４)を９４％(０.２９ｇ)の収率で無色の軽い固体として得る。
【０２４７】
1H NMR: (5%CD3OD in CDCl3, 300MHz) δ; 7.61 (d, J = 4.76 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 0.39 (s, 6H);
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =9.17; 
LCMS: 計算値 C26H41N3O2Si = 455.3; 実測値= 456.3 [M+H]+
【０２４８】
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-２-シアノ(メチル)グアニジン(Ｃ７)
アミン塩酸塩(２０)(０.３ｇ、０.６７ｍｍｏｌ)(乾燥ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いて、真空中で乾燥して対応するアミンから調製)およびナトリウム ジシアナミド(０.０７７３ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＨ(５ｍＬ)中の５％のＨ２Ｏに溶解する。その溶液をＮ２で十分にフラッシングし、１２０℃にて５時間密閉管中で加熱する。室温に冷却後、すべての溶媒を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解する。
有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２×２０ｍＬ)、水(２×２０ｍＬ)、ブライン(３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ７)を６３％(０.２ｇ)の収率で無色の軽い固体として得る。
【０２４９】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ; 7.61 (d, J = 4.78 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 4.82 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.27 (bd. S, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC:(C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =10.91; 
LCMS: 計算値 C27H40N4O2Si = 480.29; 実測値= 481.3 [M+H]+
【０２５０】
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式８により調製し得る。
(４-(((３,５-ジ-tert−４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル) (メチル)ビグアニジン(Ｃ８)
アミン塩酸塩(２０)(０.３ｇ、０.６７ｍｍｏｌ)(乾燥ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いて、真空中で乾燥して対応するアミンから調製)およびジシアナジイミド (０.０７３ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＨ(５ｍＬ)中の５％のＨ２Ｏに溶解する。その溶液をＮ２で十分にフラッシングし、１２０℃にて密閉管中で４時間加熱する。室温に冷却後、すべての溶媒を真空下除去し、残りの残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解する。有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２×２０ｍＬ)、水(２０ｍＬ)、ブライン(３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として１０-２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ８)を４６％(０.１５ｇ)の収率で無色の軽い固体として得る。
【０２５１】
1H NMR: (5% CD3OD in CDCl3, 300MHz) δ; 7.56 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 4.78 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.37 (s, 18H), 0.37 (s, 6H);
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =9.41; 
LCMS: 計算値 C27H43N5O2Si = 497.32; 実測値= 498.3 [M+H]+
【０２５２】
３-(Ｎ-(４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-Ｎ−メチルカルバモイル)プロパン酸(Ｃ１１)
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中のアミン(１８)(０.２ｇ、０.４８４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＭＡＰ(０.０５９ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)および無水コハク酸(０.０５８ｇ、０.５８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を０℃で撹拌する。２時間後、反応物を水(２０ｍＬ)を添加することにより急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍＬ)で希釈する。有機相を分離し、水(５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、５−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ１１)を６３％(０.１５ｇ)の収率で無色固体として得る。
【０２５３】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) (大部分のNMRシグナルは、1:1.4の強度比を有する２つの理論的セットに分かれる) δ; 7.62および7.57 (d, J = 4.73 Hz, 2H), 7.23および7.17 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.75 (bd. s, 1H), 4.60および4.56 (s, 2H), 3.73および3.71 (s, 2H), 2.99および2.97 (s, 3H), 2.73および2.71 (m, 4H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =10.8; 
LCMS: 計算値 C29H43NO5Si = 513.29; 実測値= 514.3 [M+H]+
【０２５４】
Ｄ. フェノール誘導体の調製:
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式９、１０、１１および１２により調製し得る。
１-ブロモ-４-(メトキシメトキシ)ベンゼン(２２)
４-ブロモフェノール(８.６５ｇ、５０ｍｍｏｌ)、ジメトキシメタン(４０ｍＬ(４５０ｍｍｏｌ))、p-トルンスルホン酸の一水和物(１００ｍｇ)を５０gのタイプ３Ａモレキュラーシーブを含む５００-ｍＬソックスレー（Soxhlet）抽出器中の２００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その溶液をアルゴン下一晩還流する。反応液を冷却させ、、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を介して精製して、所望の生成物(２２)を無色油(５.７８ｇ、５３％)として得る: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.38 (d, J = 5.4Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.4Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
【０２５５】
(クロロメチル) (４-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシラン(２３)
１-ブロモ-４-(メトキシメトキシ)ベンゼン(２２)(９.５１ｇ、４４ｍｍｏｌ)を５００-ｍＬ丸底フラスコ中の１５０ｍＬ無水エチルエーテルに溶解し、その溶液を-７８℃に冷却する。アルゴン下連続的な撹拌で、７５ｍＬ tert−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.７Ｍ、１２７ｍｍｏｌ)をシリンジを介して滴下し、反応物はさらに３０分間-７８℃に保つ。１８ｍＬ クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(１３３ｍｍｏｌ)をシリンジを介して反応フラスコに注意深く滴下し、反応混合物を室温までゆっくり一晩温める。反応物を１００ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、所望の生成物(２３)を無色油(１０.５７ｇ、９８％)として得る: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.48 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.1Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 0.40 (s, 6H).
【０２５６】
(ヨードメチル) (４-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシラン(２４)
５００-ｍＬ丸底フラスコに、(クロロメチル) (４-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシラン(２３)(１０.５７ｇ、４３ｍｍｏｌ)、ＮａＩ(１９.４ｇ、１３０ｍｍｏｌ)、２００ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮを入れ、反応混合物をアルゴン下で一晩還流する。その溶液を室温に冷却させ、冷却で発生した沈澱物を濾去する。濾過液を真空下蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、所望の生成物(２４)を無色油(１０.６８ｇ、７４％)として得る:
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.47 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.1Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 0.42 (s, 6H)
【０２５７】
４-(((４-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert-ブチルフェノール(Ｃ１２)
２５０-ｍＬフラスコに、２,６-ジ-tert−ブチル−１,４−ビスフェノール(５)(６.９３ｇ、３１ｍｍｏｌ)、(ヨードメチル)(４-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシラン(２４)(１０.６０ｇ、３１ｍｍｏｌ)、ＣＳ２ＣＯ３(１１.２５ｇ、３５ｍｍｏｌ)、無水ＣＨ３ＣＮを添加し、その混合物をアルゴンの一定流下８０℃で一晩撹拌する。反応物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を分離し、１００ｍＬブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン)で精製して、わずかに黄色の固体(１１.３５ｇ、８５％)として所望の生成物(Ｃ１２)を得る:
【０２５８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.54 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.43 (s, 18H), 0.40 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 7分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の30-95% CH3CN)は5.02; 計算された質量  C25H43O6Siについて (M+2H2O+H)+ 467.3, LC-MSによる実測値 467.3; 元素分析 C25H38O4Siについて  計算値: C, 69.72; H, 8.89; O, 14.86; Si, 6.52; 実測値: C, 69.35; H, 8.64; N, 0.20.
【０２５９】
４-(((４-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(２５)
５００-ｍＬ丸底フラスコにおける２００ｍＬ p-ジオキサン中の４-(((４-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert-ブチルフェノール(Ｃ１２)(６.２３ｇ、１４ｍｍｏｌ)の溶液に、５０ｍＬ ２.０Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を室温にてアルゴン下で３日間撹拌する。その溶液を２００ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、無色液体(２.７３ｇ)として所望の生成物(２５)および少しの黄色の固体(２.７０ｇ)として回収された出発原料を得る。無色の液体は、室温での静置に際して、白色固体に変わる。計算された収率は５０％である: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.49 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.86 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.39 (s, 6H); 元素分析 C23H34O3Si, 計算値: C, 71.46; H, 8.86; O, 12.42; Si, 7.26; 実測値: C, 70.33; H, 8.96; N, 0.08.
【０２６０】
コハク酸４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)フェノールエステル(Ｃ１３)
１０-ｍＬ丸底フラスコに、４-(((４-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(２５)(０.１５０ｇ、０.３８８ｍｍｏｌ)、無水コハク酸(０.３８８ｇ、３.８８ｍｍｏｌ)、Ｎ−メチルモルホリン(０.６４５ｍＬ、５.８２ｍｍｏｌ)、５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。その溶液を減圧下で蒸発させ乾燥する。残留物を８ｍＬ ＣＨ３ＣＮ中の再溶解し、次いで逆相ＨＰＬＣカラム(Ｃ１８、１０-９５％のＣＨ３ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ水勾配)に適用して、白色粉末(１１０ｍｇ、６０％収率)として所望の生成物(Ｃ１３)を得る：1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62 (d, J = 5.0Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.0Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.89 (t, J = 3.9Hz, 2H), 2.81 (t, J = 3.9Hz, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.41 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 7分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の30-95% CH3CN)は4.54; 計算された質量  C27H39O6Siについて (M+H)+ 487.3, LC-MSによる実測値 487.3; 元素分析 C27H38O6Si 計算値: C, 66.63; H, 7.87; O, 19.73; Si, 5.77; 実測値: C, 66.23; H, 7.48; N, 0.15.
【０２６１】
４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)フェニル ２-(ジメチルアミノ)アセテート(Ｃ１４)
１５-ｍＬ丸底フラスコに、４-(((４-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(２５)(０.２００ｇ、０.５２ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩(０.１０９ｇ、０.７８ｍｍｏｌ)、PS-カルボジイミド(２.１ｍｍｏｌ／ｇ、０.３７ g ０.７８ｍｍｏｌ、Ｎ−メチルモルホリン(０.０８７ｍＬ(０.７８ｍｍｏｌ))、ＤＭＡＰ(６.５ ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ)、１０ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。樹脂を濾去し、その溶液を減圧下蒸発させて乾燥する。残留物を８ｍＬ ＣＨ３ＣＮ中に再溶解し、次いで、逆相ＨＰＬＣカラム(Ｃ１８、１０-９５％のＣＨ３ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ水勾配)に適用して、白色粉末(２０５ｍｇ、７６％収率)として所望の生成物(Ｃ１４)を得る: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.66 (d, J = 5.0Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.0Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, b, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.05 (s, 6H), 1.43 (s, 18H), 0.42 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 7分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の30-95% CH3CN)は3.94; 計算された質量  C27H42O4Siについて(M+H)+ 472.3, LC-MSによる実測値 472.3; 元素分析 C29H42F3NO6Si (M+TFA) 計算値: C, 59.47; H, 7.23; F, 9.73; N, 2.39; O, 16.39; Si, 4.79; 実測値: C, 58.46; H, 6.30; N, 2.42. 
【０２６２】
４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)フェニル ４-メチルピペラジン−１-カルボキシレート(Ｃ１５)
１０-ｍＬ丸底フラスコに、４-(((４-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(２５)(０.２５０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ)、p-ニトロフェノールクロロホルマート(０.２０３ｇ、０.９７ｍｍｏｌ)、Ｎ−メチルモルホリン(０.２１６ｍＬ(１.９５ｍｍｏｌ))、５ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた混合物を３時間室温で撹拌する。１-メチルピペラジン(０.２２ｍＬ、１.９５ｍｍｏｌ)を引き続いて添加し、撹拌を一晩続ける。反応液を減圧下で蒸発させ乾燥させる。残留物を８ｍＬ ＣＨ３ＣＮに再溶解し、逆相ＨＰＬＣカラム(Ｃ１８、１０-９５％のＣＨ３ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ水勾配)に適用して、軽い白色粉末(２１１ｍｇ、６４％収率)として所望の生成物(Ｃ１５)を得る:
【０２６３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62 (d, J = 5.0Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.0Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.72 (s, b, 1H), 4.41 (s, b, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, b, 2H), 2.63 (s, b, 4H), 1.43 (s, 18H), 0.41 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 7分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の30-95% CH3CN)は4.04; 計算された質量  C29H45N2O4Siについて (M+H)+ 513.3, LC-MSによる実測値 513.3.; 元素分析 C31H45F3N2O6Si (M+TFA) 計算値: C, 59.40; H, 7.24; F, 9.09; N, 4.47; O, 15.32; Si, 4.48; 実測値: C, 58.25; H, 6.67; N, 4.57.
【０２６４】
メチル２-(４-((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)ジメチルシリル)フェノキシ)アセテート(Ｃ１６)
１５-ｍＬ丸底フラスコに、４-(((４-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(２５)(０.１２０ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)、メチルブロモアセテート(０.６０ｍＬ、０.６２ｍｍｏｌ)、ＣＳ２ＣＯ３(０.２０２ｇ、０.６２ｍｍｏｌ)、５ｍＬ無水ＣＨ３ＣＮを添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。その溶液を減圧下で蒸発させ乾燥し、残留物をまずヘキサンに続いて、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されるシリカゲルカラムに適用して、白色粉末(８７ｍｇ、６１％収率)として所望の生成物(Ｃ１６)を得る:
【０２６５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.54 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 1.42 (s, 18H), 0.40 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 7分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の30-95% CH3CN)は4.82; 計算された質量  C26H39O5Siについて (M+H)+ 459.3, LC-MSによる実測値 459.3; 元素分析 C26H38O5Si 計算値: C, 68.08; H, 8.35; O, 17.44; Si, 6.12; 実測値: C, 67.70; H, 8.04; N, 0.11.
【０２６６】
イソプロピル２-(４-((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)ジメチルシリル)フェノキシ)-２-メチルプロピオナート(Ｃ１７)
５-ｍＬ反応ガラスバイアルに、４-(４-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(２５)(０.２２０ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)、イソプロピル２-ブロモ-２-メチルプロピオナート(１.０ｍＬ、５.６５ｍｍｏｌ)、ＣＳ２ＣＯ３(０.３７５ｇ、１.１４ｍｍｏｌ)を添加し、ガラスバイアルをキャップし、得られた混合物を１４５℃に一晩加熱する。室温に冷却後、その溶液を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ乾燥させる。残留物をまず２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに適用して、わずかに黄色の油(１７２ｍｇ、５９％収率)として所望の生成物(Ｃ１７)を得る:
【０２６７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.46 (d, J = 5.0Hz, 2H), 6.83 (d, J = 5.0Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.08 (p, J = 3.8Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.43 (s, 18H), 1.21 (d, J = 3.8Hz, 6H), 0.38 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 12分間にわたる0.1% TFA/H2O中の5-100% CH3CN)は11.20; 計算された質量  C30H47O5Siについて (M+H)+ 515.3, LC-MSによる実測値515.3; 元素分析 C30H48O6Si (M+H2O) 計算値: C, 67.63; H, 9.08; O, 18.02; Si, 5.27; 実測値: C, 66.22; H, 7.28; N, 0.34.
【０２６８】
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式１３により調製し得る。
４-(((４-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(Ｃ１８)
１０-ｍＬガラスバイアルに、４-(((４-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-２,６-ジ-tert−ブチルフェノール(２５)(０.３３ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)、２-(２-メトキシエトキシ)エチルトシレート (１.１６ｇ、４.２５ｍｍｏｌ)、ＣＳ２ＣＯ３(０.２７７ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)、２ｍＬ無水ＤＭＦを添加し、得られた混合物をキャップし、２時間６０℃で撹拌する。５０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、その混合物を７５ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。次いで、その溶液を減圧下で蒸発し乾燥させ、残留物をまず２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムに適用して、白色結晶性固体(２５１ｍｇ、６１％収率)として所望の生成物(Ｃ１８)を得る:
【０２６９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 4.1Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.16 (t, J = 3.0Hz, 2H), 3.87 (t, J = 3.0Hz, 2H), 3.73 (t, J = 2.8Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.58 (t, J = 2.8Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.43 (s, 18H), 0.39 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 5分間にわたる0.1% TFA/H2O中の30-95% CH3CN)は4.29; 計算された質量  C28H45O5Siについて (M+H)+ 489.3, LC-MSによる実測値 489.3; 元素分析 C28H44O5Siについて 計算値: C, 68.81; H, 9.07; O, 16.37; Si, 5.75; 実測値: C, 67.50; H, 8.92.
【０２７０】
Ｅ．Ｎ−メチルベンジルアミド誘導体の調製:
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式１４により調製し得る。
２-(２-メトキシエトキシ)-Ｎ-４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-Ｎ−メチルアセトアミド(Ｃ２０)
ＨＯＢｔ(３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(９８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.０９０ｍＬ、０.５１６ｍｍｏｌ)、２-(２-メトキシエトキシ)酢酸(３５ｍｇ、２６ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(４ｍＬ)の溶液は、ＤＭＦ(１ｍＬ)中の１８(０.０３５ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。均一溶液を一晩撹拌し、水(５０ｍＬ)で急冷する。有機物質をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。生成物を溶離剤として３０-５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ２０)を７８％(０.０３５ gm)の収率で淡黄色油として得る。
【０２７１】
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) (大部分のNMRシグナルは、1:1.4の強度比を有する２つの理論的セットに分かれる) δ; 7.59および7.56 (d, J = 4.60 Hz, 2H), 7.24および7.18 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.58および4.49 (s, 2H), 4.27および4.26 (s, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.38および3.33 (s, 3H), 2.93および2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =10.91;
LCMS: 計算値 C30H47NO5Si = 529.32; 実測値= 530.3 [M+H]+
【０２７２】
２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-Ｎ-(４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-Ｎ−メチルアセトアミド(Ｃ１９)
Ｃ２０の合成に記載された同一手順に従い、ＤＭＦ(５ｍＬ)中の１８(０.０３５ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(９８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、ＤＩＥＡ(０.０９０ｍＬ(０.５１６ｍｍｏｌ))および２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]酢酸(４６ｍｇ、２６ｍｍｏｌ)間の反応は、７４％収率(０.０３６ｇ)で淡黄色油として所望のアミド(Ｃ１９)を与えた。
【０２７３】
1H NMR (CDCl3, 300MHz) (大部分のNMRシグナルは、1:1.4の強度比を有する２つの理論的セットに分かれる) δ; 7.59および7.56 (d, J = 4.60 Hz, 2H), 7.24および7.18 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.58および4.55 (s, 2H), 4.27および4.26 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.38および3.36 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.93および2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =10.89;
LCMS: 計算値 C32H51NO6Si = 573.35; 実測値= 574.3 [M+H]+
【０２７４】
Ｆ. スルホンアミド誘導体の調製:
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式１５により調製し得る。
Ｎ-(４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-４-メトキシ-Ｎ-メチルベンゼンスルホンアミド(Ｃ２１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)中の化合物１８(０.０３５ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.０２４ｍＬ、０.１７２ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を０℃に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)中の４-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(０.０２２ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり添加し、その溶液を６時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ｍＬ)で処理する。有機相を分離し、水(２×５０ｍＬ)、ブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過、蒸発させる。生成物を溶離剤として２０-５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(Ｃ２１)を７０％(０.０３５ gm)の収率で無色固体として得る。
【０２７５】
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ; (CDCl3, 300MHz) δ; 7.78 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.81 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =12.73;
LCMS: 計算値 C32H45NO5SSi = 583.3; 実測値= 584.3 [M+H]+
【０２７６】
Ｎ-(４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-２,４-ジクロロ-Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｃ２２)
Ｃ２１の合成に記載された同一手順に従い、１８(０.０３５ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０２４ｍＬ、０.１７２ｍｍｏｌ)、２,４-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.０２６ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)間の反応は、９４％収率(０.０５０ｇ)で半固形物として所望のスルホンアミド(Ｃ２２)を与えた。
【０２７７】
1H NMR δ; 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.81 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C18 15分間にわたる0.1%TFA/H2O中の40-90% CH3CN) Rt =11.76;
LCMS: 計算値 C31H41Cl2NO4SSi = 621.19; 実測値= 622.3 [M+H]+
【０２７８】
Ｎ-(４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-４-フルオロ-Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(Ｃ２３)
XXIの合成に記載された同一手順に従い、１８(０.０３５ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０２４ｍＬ、０.１７２ｍｍｏｌ)、４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(０.０２０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)の間の反応は、、６２％収率(０.０３０ｇ)で無色固体として所望のスルホンアミド(Ｃ２３)を与えた。
【０２７９】
1H NMR δ; (CDCl3, 300MHz) δ; 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =12.45;
LCMS: 計算値 C31H42FNO4SSi = 571.26; 実測値= 572.3 [M+H]+
【０２８０】
Ｎ-(４-(((３,５-ジ-tert−ブチル-４-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-Ｎ−メチルメチルスルホンアミド(Ｃ２４)
XXIの合成に記載された同一手順に従い、１８(０.０３５ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０２４ｍＬ、０.１７２ｍｍｏｌ)、メタンスルホニルクロリド(０.００８５ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)間の反応は、４８％収率(０.０２０ｇ)で淡黄色油として所望のスルホンアミド(XXIV)を与えた。
【０２８１】
1H NMR(CDCl3, 300MHz) (大部分のNMRシグナルは、1:1.4の強度比を有する２つの理論的セットに分かれる) δ; 7.61および7.56 (d, J = 4.60 Hz, 2H), 7.22および7.04 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73および4.72 (s, 1H), 4.58および4.52 (s, 2H), 3.72および3.71 (s, 2H), 2.95および2.93 (s, 3H), 2.18および2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.41 (s, 6H);
分析的HPLC:  (C18 15分間0.1%TFA/H2O中の12-90% CH3CN) Rt =12.46;
LCMS: 計算値 C26H41NO4SSi = 491.25; 実測値= 492.3 [M+H]+
【０２８２】
本明細書に引用された全ての刊行物および特許出願を、各個々の刊行物および特許出願を出典明示して本明細書の一部とみなすように具体的でかつ個別に示す同一の範囲まで出典明示して本明細書の一部とみなす。
【０２８３】
ある種の具体例が前記に詳細に記載されたが、当業者ならば、多数の修飾がその教示に逸脱することなく具体例において可能であることを明確に理解するであろう。かかる全ての修飾は、特許請求した発明内に包含されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０２８４】
【図１】図１は、本発明のｔ−ブチルフェノール化合物の経口投与後のエクスビボでの抗酸化活性:７０日間０.５％のコレステロール／１０％トウモロコシ油食餌を供給したウサギから分離された血清の銅誘導酸化を示す。
【図２】図２は、プロブコールと比較した本発明のｔ−ブチルフェノール化合物によるヒト冠状動脈平滑筋細胞(CASMC)、およびヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)におけるサイトカイン誘導ＶＣＡＭ−１発現の阻害を示す。
【図３】図３は、 (７０日の間の３００ｍｇ／日にて)本発明のｔ−ブチルフェノール化合物で処置された対照群ウサギおよびテスト群ウサギにおける静脈内カルバコール(１、５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ)に応じた合計の末梢コンダクタンス(TPC)の変化を示す。
【図４】図４は、ｔ−ブチルフェノール化合物およびＴＮＦ−αの機能としての内皮細胞ＮＯ活性を示す。
【図５】図５は、未刺激全血における本発明のｔ−ブチルフェノール化合物によるＨＭＯＸ−１発現の誘導を示す。
【図６】図６は、ＬＰＳ刺激全血における本発明のｔ−ブチルフェノール化合物によるＨＭＯＸ−１発現の誘導を示す。
【図７】図７は、プラセボまたは本発明の代表的な化合物で処置し、損傷に先立って１２週間、１.２５％のコレステロールで補足された高脂肪食を与えたＡｐｏＥ−／−雄性マウスにおける機械的損傷モデルにおける(a)定量的形態測定および(b) 新生内膜−対−中膜比を示す。
【図８】図８は、プラセボまたは本発明の代表的な化合物で処置し、損傷に先立って１２週間、１.２５％のコレステロールで補足した高脂肪食を与えたＡｐｏＥ−／−雄性マウスにおける機械的損傷モデルにおける頚動脈の新生内膜および中膜におけるパーセントＣＤ４５陽性細胞(ＣＤ４５免疫染色した陽性細胞数／核の合計数)を示す。
【図９】図９は、プラセボまたは本発明の代表的な化合物で処置し、損傷に先立って１２週間、１.２５％のコレステロールで補足された高脂肪食を与えたＡｐｏＥ−／−雄性マウスにおける機械的損傷モデルにおける頚動脈の新生内膜および中膜におけるパーセントBrdu陽性細胞(Brdu免疫染色した陽性細胞数／核の合計数)を示す。
【図１０】図１０は、糖尿病ラット、ならびに本発明の代表的な化合物で処置(ラット飼料中０.３％)または処置していない８週間ストレプトゾトシン誘導ラットにおける血中グルコースレベルの時間的経過を示す。午前の血中グルコースレベルは覚醒ラットから得た尾静脈血液試料を使用して決定する。データを平均±ＳＥＭ(平均値の標準誤差)として表す。使用した動物数は、ｎにより示す。血中グルコースレベルは、処置および処置していない糖尿病動物においてかなり増加する。有意差は処置および処置していない糖尿病動物間に観察されない。
【図１１】図１１は、非糖尿病ラット、１２週間ストレプトゾトシン誘導の処置がされていない糖尿病ラット、および８週間処置されず、さらに４週間、本発明の代表的な化合物で処置(ラット飼料中０.３％)された糖尿病ラットにおける血中グルコースレベルの時間的経過を示す。午前の血中グルコースレベルは覚醒ラットから得た尾静脈血液試料を使用して決定する。データを平均±ＳＥＭ(平均値の標準誤差)として表す。使用した動物数は、ｎにより示す。血中グルコースレベルは、糖尿病動物においてかなり増加する。有意差は処置および処置していない糖尿病動物間に観察されない。
【図１２】図１２は、非糖尿病ラットおよび本発明の代表的な化合物で処置(ラット飼料中の０.３％)および処置されていない８週間ストレプトゾトシン誘導された糖尿病ラットのパネルＡ中の平均動脈圧(ＭＡＰ)値およびパネルＢ中の心拍度数(ＨＲ)を示す。ＭＡＰおよびＨＲは、海綿体神経刺激に対する勃起性応答の評価前に麻酔したラットにおいて測定した。データは平均±ＳＥＭとして示す。使用した動物の数をｎにより示す。一元ＡＮＯＶＡ後のスチューデント−ニューマン-ケウルスポストホックテスト（Student-Newman-Keuls post hoc test）による糖尿病なしに対する***ｐ＜０．００５。
【図１３】図１３は、麻酔した８週間ストレプトゾトシン誘導した糖尿病性雄性ラットにおける勃起性応答に対する本発明の代表的な化合物(ラット飼料中の０.３％)での予防的処置の効果を示す。データは、各刺激の時間でのＭＡＰ値により標準化された海綿体神経電気刺激に、海綿体内圧(ＩＣＰ)増加の曲線下面積(mm Hg x秒)の平均±ＳＥＭとして示す。***  ２元ＡＮＯＶＡテストによる未処置の糖尿病ラットにおける頻度応答曲線に対するｐ<０.００５。
【図１４】図１４は、麻酔した８週間ストレプトゾトシン誘導した糖尿病性雄性ラットにおける勃起性の応答に対する本発明の代表的な化合物(ラット飼料中０.３％)での予防的処置の効果を示す。データは、各刺激の時間でのＭＡＰ値により標準化された海綿体神経電気刺激に対するＩＣＰ増加のピーク増分 (mm Hg)の平均±ＳＥＭとして示す。***  ２元ＡＮＯＶＡテストによる未処置の糖尿病ラットにおける頻度応答曲線に対するｐ<０.００５。
【図１５】図１５は、非糖尿病ラット、１２週間ストレプトゾトシン誘導未処置糖尿病ラット、および８週間未処置で、さらに４週間本発明(ラット飼料中の０.３％)の代表的な化合物で処置した糖尿病ラットの平均動脈圧(ＭＡＰ)値(左パネル)および心拍度数(ＨＲ)レベル(右パネル)を示す。ＭＡＰおよびＨＲは、海綿体神経刺激に対する勃起性応答の評価前に麻酔したラットにおいて測定した。データは平均±ＳＥＭとして示す。使用した動物の数をｎにより示す。***  一元ＡＮＯＶＡ後のスチューデント−ニューマン-ケウルスポストホックテスト（Student-Newman-Keuls post hoc test）による糖尿病なしに対するｐ＜０．００５。
【図１６】図１６は、麻酔した１２週間ストレプトゾトシン誘導した未処置ラット、および８週間未処置で、次いでさらに４週間本発明の代表的な化合物(ラット飼料中の０.３％)で処置した糖尿病ラットにおける勃起性応答を示す。データは、各刺激の時間でのＭＡＰ値により標準化された海綿体神経電気刺激に対するＩＣＰ増加の曲線下面積(mm Hg x秒)の平均±ＳＥＭとして示す。**  ２元ＡＮＯＶＡテストによる未処置の糖尿病ラットにおける頻度応答曲線に対するｐ<０.０１。
【図１７】図１７は、麻酔した１２週間ストレプトゾトシン誘導した未処置の糖尿病雄性ラット、および８週間未処置で、次いでさらに４週間本発明の代表的な化合物(ラット飼料中の０.３％)で処置した糖尿病ラットにおける勃起性応答を示す。データは、各刺激の時間でのＭＡＰ値により標準化された海綿体神経電気刺激に対するＩＣＰ増加のピーク増分(mm Hg)の平均±ＳＥＭとして示す。**  ２元ＡＮＯＶＡテストによる未処置の糖尿病ラットにおける頻度応答曲線に対するｐ<０.０１。
【図１】
2007509054.tif 000058
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2007509054.tif 000062
【図６】
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【図７ａ】
2007509054.tif 000064
【図７ｂ】
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【図８】
2007509054.tif 000066
【図９】
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【図１０】
2007509054.tif 000068
【図１１】
2007509054.tif 000069
【図１２】
2007509054.tif 000070
【図１３】
2007509054.tif 000071
【図１４】
2007509054.tif 000072
【図１５】
2007509054.tif 000073
【図１６】
2007509054.tif 000074
【図１７】
2007509054.tif 000075
【国際調査報告】
2007509054.tif 000076
2007509054.tif 000077
2007509054.tif 000078
2007509054.tif 000079
2007509054.tif 000080