(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；ｎは、１または２であり；ｐは、０〜３であり；ｑは、１〜３であり；Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；Ｘは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換されたアリール、より好ましくはフェニルであり；Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである）であり；その他の置換基は、クレーム中に定義されたとおりである］で示される置換キナゾリノン化合物、または薬学的に許容され得るその塩に関するものである。該化合物は、５−ヒドロキシトリプタミンレセプターのモジュレーターであり、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、食物摂取障害およびハンチントン病のような、中枢神経系の疾患の処置に役立つ。
2007517826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007517826.tif 000094
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ここで、ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである）であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが共有する炭素原子と一緒になって、窒素または酸素なるヘテロ原子を場合により含む、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−（ＣＲaＲb）r−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮであり、ｑが２である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ｒが１である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＲaおよびＲbが水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換されたフェニルもしくはナフチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（該ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｐが０または１であり、Ｒ1がハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが−ＮＲ3−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5が水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3がアルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、場合により置換されたヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが−Ｏ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣであり、ｍが１である、請求項６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（該ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ｐが０または１であり、Ｒ1がハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4およびＲ5が水素である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが−ＮＲ3−である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が水素である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3がアルキルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２６】
ＹがＳであり、ｍが２である、請求項６記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが−Ｏ−である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2が、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（該ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
ｐが０または１であり、Ｒ1がハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4およびＲ5が水素である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが−ＮＲ3−である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ3が水素である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3がアルキルである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３６】
式（II）：
【化２】
2007517826.tif 000095
で示され、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｍ、ｎおよびｐが、請求項１に列挙されたとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
式（III）：
【化３】
2007517826.tif 000096
で示され、そしてｓが０〜４であり；Ｒ11が、それぞれ、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノまたはハロアルキルであり；Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｎ、ｐおよびｒが、請求項１に列挙されたとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
式（IV）：
【化４】
2007517826.tif 000097
で示され、そしてＹ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓが、請求項３７に列挙されたとおりである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
ｒが１であり、ＲaおよびＲbが水素である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ｎが１であり、Ｒ4およびＲ5が水素である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
ＸがＮである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
式（Ｖ）：
【化５】
2007517826.tif 000098
で示され、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｐおよびｓが、請求項３８に列挙されたとおりである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ3が水素である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ3がアルキルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3がアセトアミジルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４８】
ｐが０または１であり、Ｒ1がアルキル、ハロ、アルコキシまたはハロアルキルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４９】
ｓが１であり、Ｒ11がアルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項５０】
ｓが０、１または２であり、Ｒ11が、それぞれ、独立して、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項５１】
ｓが０、１または２であり、Ｒ11が、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項４４記載の化合物。
【請求項５２】
ｐが０または１であり、Ｒ1がメチル、エチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項５３】
式（VI）：
【化６】
2007517826.tif 000099
で示され、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｐおよびｓが、請求項３８に列挙されたとおりである、請求項３８記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ3が水素である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ3がアルキルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ3がアセトアミジルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５８】
ｐが０または１であり、Ｒ1がアルキル、ハロ、アルコキシまたはハロアルキルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５９】
ｓが０、１または２であり、Ｒ11がアルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項６０】
ｓが２であり、Ｒ11が、それぞれ、独立して、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項６１】
ｐが０または１であり、Ｒ1がメチル、エチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項６２】
ｓが０、１または２であり、Ｒ1が、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項５８記載の化合物。
【請求項６３】
式（VII）：
【化７】
2007517826.tif 000100
で示され、そしてＲ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｐおよびｓが、請求項３８に列挙されたとおりである、請求項３８記載の化合物。
【請求項６４】
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−ベンジル−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ｌＨ−キナゾリン−２−オン；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−（３−メチル−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル；
３−エチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
２−（１−ベンジル−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド；
１−ベンジル−３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−ベンジル−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（３−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（３−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン；
１−ベンジル−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ｌＨ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−メチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−メチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−メチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド；
１−（２，３−ジメチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−ベンジル−７−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
７−エチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
７−エチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−クロロ−ベンジル）−７−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−ベンジル−６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−７−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−７−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
７−エチル−５−ピペラジン−１−イル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；及び
１−（３−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項６５】
有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体と混合して含む薬学的組成物。
【請求項６６】
対象者における中枢神経系の疾患状態の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、食物摂取障害およびハンチントン病から選ばれる、請求項６６記載の使用。
【請求項６８】
対象者における胃腸管の障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６９】
請求項３８記載の化合物を製造する方法であって、下式：
【化８】
2007517826.tif 000101
［式中、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、請求項３７に列挙されたとおりである］
で示される化合物を、下式：
【化９】
2007517826.tif 000102
で示される複素環式アミンと反応させて、請求項３８の化合物を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
2007517826.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換された、アリール、より好ましくはフェニルであり；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキルまたはアミドアルキルである）であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5の一方は、Ｒ3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素であるヘテロ原子を場合により含む、３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される置換キナゾリノン化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関するものである。
【０００４】
本発明は、本発明の化合物を含有する組成物、医薬の製造のためのその使用、およびそれを製造する方法にも関するものである。
【０００５】
脳内の主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７と呼ばれる数多くのレセプターファミリーを通じて媒介される。脳内の高レベルの５−ＨＴ６レセプターのｍＲＮＡに基づいて、５−ＨＴ６レセプターは、中枢神経系障害の病理学および処置に役割を果たし得ることが述べられている。特に、５−ＨＴ２選択的−および５−ＨＴ６選択的−リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、抑うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫神経症、感情障害、偏頭痛、アルツハイマー病（その処置は認知的記憶の強化である）、睡眠障害、食欲不振、過食症および肥満症のような摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物の乱用の禁断症、統合失調症、ならびに水頭症のような脊髄外傷および／または頭部損傷に付随する障害のような、一定のＣＮＳ障害の処置に潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物は、機能性腸疾患のような、一定の胃腸障害（ＧＩ）の処置にも有用であると期待される。たとえば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pp.1403-14120、D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327、A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5およびA.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい。
【０００６】
いくつかの５−ＨＴ６および５−ＨＴ２Ａモジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター、またはその双方を調節するのに役立つ化合物に対する需要は、引き続き存在する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１１】
2007517826.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ここで、ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換された、アリール、より好ましくはフェニルであり；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキルまたはアミドアルキルである）であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5の一方は、Ｒ3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素であるヘテロ原子を場合により含む、３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和もしくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明は、上記化合物を製造する方法も提供する。主題となる方法は、一定の実施態様では、下式：
【００１１】
【化１２】
2007517826.tif 000005
【００１２】
［式中、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、本明細書に定義されたとおりである］
で示される化合物を、下式：
【００１３】
【化１３】
2007517826.tif 000006
【００１４】
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、本明細書に定義されたとおりである］
で示される複素環式アミンと反応させて、式（IV）の化合物を得ることを含み得る：
【００１５】
【化１４】
2007517826.tif 000007
【００１６】
本発明は、更に、医薬を製造するための、本発明の化合物を含む組成物、および該化合物の使用も提供する。
【００１７】
本発明は、置換キノリノン化合物、関連する組成物、治療剤として用いる方法、およびその製造法を提供する。特定の実施態様では、本発明は、ピペラジニル置換キノリノン化合物、および関連する薬学的組成物、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患および胃腸管障害の処置にそれを用いる方法を提供する。
【００１８】
本開示に引用される刊行物は、すべて、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００１９】
別途記述されない限り、明細書およびクレームをはじめとする本願に用いられる以下の用語は、下記に与えられた定義を有する。本明細書および付記されたクレームに用いられる限りで、単数形の不定冠詞および定冠詞は、文脈が明確に別途指示しない限り、複数形の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００２０】
「アゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の活性を強化する化合物を意味する。
【００２１】
「アルキル」は、もっぱら炭素および水素原子からなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の飽和直鎖または分枝鎖炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（すなわち「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」）を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを非限定的に包含する。
【００２２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の、二価の飽和直鎖炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の、二価の飽和分枝鎖炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２３】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の、二価の不飽和直鎖炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の、二価の飽和分枝鎖炭化水素基、たとえばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンなどを意味する。
【００２４】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義されたとおりのアルキル部分である、式−ＯＲの部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを非限定的に包含する。
【００２５】
「アンタゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の作用を軽減または阻害する化合物を意味する。
【００２６】
「アリール」は、単環、二環または三環式の芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されたとおりに場合により置換されていることができる。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを、部分的に水素化されたその誘導体も含めて、非限定的に包含する。
【００２７】
「アリーレン」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである、二価のアリール基を意味する。「アリーレン」は、たとえば、本明細書に定義されたとおりに場合により置換されていてもよい、ｏ−、ｍ−およびｐ−フェニレン（それぞれ１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレン）を包含する。
【００２８】
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、相互可換的に用いてよくて、基−ＲaＲb（Ｒaは、本明細書に定義されたとおりのアルキレン基、Ｒbはアリール基である）を意味し；たとえば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルフェニルなどは、アリールアルキルの例である。
【００２９】
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、一つ以上の置換基で置換されていることができる（各置換基は、別途具体的に指定されない限り、独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを、シクロヘキセニル、シクロペンテニルなどのような、部分的に不飽和のその誘導体を含めて非限定的に包含する。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で示される部分を意味する（Ｒ’は、本明細書に定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ”はシクロアルキルである）。
【００３１】
「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立して選ばれる置換基で置き換えられた、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を意味するが、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介してであると理解され、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０のとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２のとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを非限定的に包含する。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子は炭素である、少なくとも一つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子からなる単環もしくは二環の一価の基を意味するが、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環にあると理解される。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書に定義されたとおりに置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルボアゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを、部分的に水素化されたその誘導体も含めて、非限定的に包含する。
【００３３】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールが本明細書に定義されたとおりである、二価のヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリーレン」は、場合により、本明細書に定義されたとおりに置換されていてよい。「ヘテロアリーレン」は、たとえばインドリレン、ピリミジニレンなどを包含する。
【００３４】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、相互可換的に用いてもよくて、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３５】
「ハロアルキル」は、一つ以上の水素が、同じか、または異なるハロゲンで置換された、本明細書に定義されたとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（たとえば−ＣＦ3）などを包含する。
【００３６】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも一つの環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残余の環原子がアルキレン基を形成する、飽和された環を意味する。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選ばれる）を組み込んだ１〜３個の環からなる、飽和された一価の部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書に定義されたとおりに置換されていてよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを、部分的に不飽和のその誘導体も含めて、非限定的に包含する。
【００３８】
「アリール」、「アリーレン」、「フェニル」、「フェニレン」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリル」に付随して用いられたときの「場合により置換された」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＯＯＲ（ｎは０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＯＮＲaＲb（ｎは０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選ばれる、１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で、独立して、場合により置換された、アリール、アリーレン、フェニル、フェニレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリルを意味する。
【００３９】
「離脱基」は、合成有機化学でそれに慣用的に関連付けられた意味を有する基、すなわち、置換反応の条件下で置き換えることができる原子または基を意味する。離脱基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレン−スルホニルオキシ、たとえばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを非限定的に包含する。
【００４０】
「モジュレーター」は、標的と作用し合う分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義されたとおりの、アゴニスト、アンタゴニストなどを非限定的に包含する。
【００４１】
「場合による」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が、生じ得るが、生じる必要はなく、その記載が、該事象または状況が生じる場合と生じない場合とを包含することを意味する。
【００４２】
「疾患状態」は、いかなる疾患、状態、症状または指標も意味する。
【００４３】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して記載される反応の条件下では不活性である溶媒を意味して、たとえば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する。その逆に指定されない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００４４】
「薬学的に許容され得る」は、医薬組成物を製造するのに役立つものであって、概して安全かつ無毒であり、生物学的にも他の面でも不都合でないものを意味し、ヒトの薬学的な使用はもとより、獣医学的なそれにも許容され得るものを包含する。
【００４５】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義されたとおりに薬学的に許容されることができ、親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、下記を包含する：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸とで形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられるか、または有機もしくは塩基と共役するときに形成される塩。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを包含する。
【００４６】
好適な薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
【００４７】
薬学的に許容され得る塩への参照は、すべて、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されたとおりの溶媒付加形態（溶媒和）または結晶形態（多形相）を包含することを理解しなければならない。
【００４８】
用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書では相互可換的に用いてもよくて、そのようなプロドラッグを哺乳動物である対象者に投与したとき、式（Ｉ）による活性親化合物をin vivoで放出する、いかなる化合物も意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する一つ以上の官能基を、それがin vivoで切断されて、親化合物を放出し得るように修飾することによって製造される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基が、in vivoで切断されて、それぞれ、遊離のヒドロキシル、アミノまたスルフヒドリル基を再生成し得る任意の基に結合された式（Ｉ）の化合物を包含する。プロドラッグの例は、エステル（たとえば、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体）、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル官能基のカルバマート（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（たとえばＮ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式（Ｉ）の化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを非限定的に包含する［Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)などを参照されたい］。
【００４９】
「保護基」または「保護する基」は、合成有機化学でそれに慣用的に関連付けられた意味では、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的に遮断したために、保護されていないもう一つの反応部位で選択的に化学反応を実施することができる基を意味する。本発明の一定の方法は、反応物質中に存在する反応性に富む窒素および／または酸素原子を遮断するための保護基に依拠する。たとえば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、本明細書では相互可換的に用いられ、合成手順の際に望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を意味する。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを非限定的に包含する。当業者は、除去が容易なような、かつ以降の反応に耐えることができるような基の選び方を知っていると思われる。
【００５０】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶質固体状態の中に捕捉して、こうして溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であるならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるときは、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水の一つ以上の分子と物質の一つとの、水がＨ2Ｏとしてのその分子状態を保持する組合せによって形成されて、そのような組合せは、一つ以上の水和物を形成することができる。
【００５１】
「対象者」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジーその他の類人猿および猿の種のような、ヒトでない霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタのような家畜；ウサギ、イヌおよびネコのような家畜；齧歯類、たとえばラット、マウスおよびモルモットなどを初めとする、実験動物を非限定的に包含する、哺乳綱のいかなる成員も意味する。非哺乳動物の例は、鳥類などを非限定的に包含する。用語「対象者」は、特定の年齢または性別を意味しない。
【００５２】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象者に投与されたとき、該疾患状態に対するそのような処置を実行するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置しようする疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象者の年齢および相対的健康度、投与の経路および形態、担当医または獣医学臨床医の判断およびその他の要因に応じて変動することになる。
【００５３】
ある変数を参照するときの用語「上記に定義されたもの」および「本明細書に定義されたもの」は、該変数の広義の定義ははもとより、多少とも存在するならば、好適な、より好適な、および最も好適な定義も、参照によって組み込む。
【００５４】
疾患状態を「処置する」またはそれの「処置」は、
（１）疾患状態を防止すること、すなわち、疾患状態に曝されているか、またはその素質がある可能性があるが、該疾患状態の症状に未だ直面または示していない対象者に、疾患状態の臨床的症状が発生しないようにすること、
（２）疾患状態を阻止すること、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状の発生を停滞させること、あるいは、
（３）疾患状態を救済すること、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状の一時的もしくは恒久的な退化を惹起すること
を包含する。
【００５５】
化学反応を参照するときの用語「処理する」、「接触させる」および「反応させる」は、指定された、および／または望まれる生成物を生成するのに適切な条件下で、２種類もしくはそれ以上の試薬を添加もしくは混合することを意味する。指示された、および／または望まれる生成物を生成する反応は、必ずしも、当初加えられた二つの試薬の組合せから直ちに生じないこともあり得ること、すなわち、指定された、および／または望まれる生成物の形成へと導く、一つ以上の中間体が存在し得ることを理解しなければならない。
【００５６】
本明細書に示した化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素または窒素原子に出現するいかなる開かれた原子価も、水素の存在を示す。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）：
【００５８】
【化１５】
2007517826.tif 000008
【００５９】
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２、好ましくは１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３、好ましくは２であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ここで、ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；好ましくは、Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−であり、ｒは１であり、ＲaおよびＲbは水素であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；好ましくは、Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換されたアリール、より好ましくはフェニルであり；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである）であり；好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5の一方は、Ｒ3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素なるヘテロ原子を場合により含む、３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和もしくはプロドラッグを提供する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、一定の実施態様では、より具体的に、式II：
【００６１】
【化１６】
2007517826.tif 000009
【００６２】
［式中、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書に定義されたとおりである］
で示されてもよい。
【００６３】
式Ｉおよび式IIの多くの実施態様では、ｎは１であり得る。そのような実施態様では、Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−であってもよく、そのような実施態様におけるＲaおよびＲbは、好ましくは水素である。式Ｉおよび式IIの多くの実施態様では、ＸはＮであり、ｑは２であり、一定の場合には、ｒは１である。
【００６４】
式Ｉおよび式IIの多くの実施態様では、Ｘは、キナゾリノン環系の５位に結合している。
【００６５】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、Ｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルである。そのような実施態様で好適なＲ2は、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルおよび２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（ここで、ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）を包含する。他の実施態様では、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換された、ヘテロアリールであり得る。
【００６６】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、ｐは、０または１であり、Ｒ1は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ1は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００６７】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、Ａは、−ＮＲ3−である。そのような実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素である。そのような実施態様では、Ｒ3は、水素であるか、またはＲ3は、アルキルであってもよい。多くの実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素である。
【００６８】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、Ａは−Ｏ−である。２７。式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、Ｙは、Ｃであり、ｍは、１である。そのような実施態様では、Ｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルであり得る。そのような実施態様で好適なＲ2は、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルおよび２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）を包含する。ＹがＣであり、ｍが１である実施態様では、ｐは、０または１であり得るが、Ｒ1は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。そのような実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素であり得る。ＹがＣであり、ｍが１である多くの実施態様では、Ａは−ＮＲ3−であり、Ｒ3は水素であってもよいか、またはＲ3はアルキルであってもよい。そのような実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、好ましくは水素である。
【００６９】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、ＹはＳであり、ｍは２である。そのような実施態様では、Ａは−Ｏ−であるが、他の実施態様では、Ａは、−ＮＲ3−である。そのような実施態様では、Ｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルであってよい。好適なＲ2は、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（ここで、ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）を包含する。
【００７０】
ＹがＳであり、ｍが２であり、Ａが−ＮＲ3−である、式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、ｐは、好ましくは０または１であり、Ｒ1は、ハロ、メチルまたはメトキシである。そのような実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素であり得る。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9も、水素であり得る。いくつかの実施態様におけるＲ3は、水素であり得るが、他の実施態様では、Ｒ3は、アルキルであり得る。
【００７１】
一定の実施態様では、主題の化合物は、より具体的には、式III：
【００７２】
【化１７】
2007517826.tif 000010
【００７３】
［式中、ｓは、０〜４であり；
Ｒ11は、それぞれ、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノまたはハロアルキルであり；
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｎ、ｐおよびｒは、本明細書に定義されたとおりである］
で示され得る。
【００７４】
ＸがＮであり、キナゾリノン環系の５位で結合している、式IIIの実施態様では、主題の化合物は、式（IV）：
【００７５】
【化１８】
2007517826.tif 000011
【００７６】
［式中、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、本明細書に定義されたとおりである］
で示され得る。
【００７７】
式IIIおよび式IVの多くの実施態様では、ｎは１であってよい。そのような実施態様では、ＲaおよびＲbは、好ましくは、水素である。式IIIおよび式IVの多くの実施態様では、ｒは１である。式IIIおよび式IVの多くの実施態様では、Ｒ4およびＲ5は水素である。
【００７８】
式IIIおよび式IVの一定の実施態様では、ｓは、０、１または２であり、Ｒ11は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ11は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００７９】
式IIIおよび式IVの一定の実施態様では、ｐは０または１であり、Ｒ1は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ1は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００８０】
式IIIおよび式IVの一定の実施態様では、Ａは、−ＮＲ3−である。そのような実施態様では、Ｒ4およびＲ5は水素である。そのような実施態様では、Ｒ3は水素であり得るか、またはＲ3はアルキルであり得る。多くの実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素である。
【００８１】
式IIIおよび式IVの一定の実施態様では、Ａは、−Ｏ−である。
【００８２】
式IIIおよび式IVの一定の実施態様では、ＹはＳであり、ｍは２である。そのようないくつかの実施態様では、Ａは−Ｏ−であるが、他の実施態様では、Ａは−ＮＲ3−である。そのような多くの実施態様では、変数ｓは、０、１または２であり、Ｒ11は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ11は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００８３】
ＹがＳであり、ｍが２であり、Ａが−ＮＲ3−である、式IIIおよび式IVの実施態様では、ｐは、好ましくは、０または１であり、Ｒ1は、ハロ、メチルまたはメトキシである。そのような実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素であってよい。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9も、水素であってよい。いくつかの実施態様で、Ｒ3は水素であり得るが、他の実施態様では、Ｒ3はアルキルであり得る。そのような実施態様では、ｓは、好ましくは、０、１または２であり、Ｒ11は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ11は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００８４】
一定の実施態様では、主題の化合物は、より具体的には、式（Ｖ）：
【００８５】
【化１９】
2007517826.tif 000012
【００８６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｐおよびｓは、本明細書に定義されたとおりである］
で示され得る。式Ｖの一定の実施態様では、ｓは、０、１または２であり、Ｒ11は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ11は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００８７】
式Ｖの一定の実施態様では、ｐは、０または１であり、Ｒ1は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ1は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００８８】
式Ｖの一定の実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素である。そのような実施態様では、Ｒ3は、水素であり得るか、またはＲ3は、アルキルであり得る。一定の実施態様では、Ｒ3は、アセトアミジルであり得る。多くの実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素である。
一定の実施態様では、主題の化合物は、式VI：
【００８９】
【化２０】
2007517826.tif 000013
【００９０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｐおよびｓは、本明細書に定義されたとおりである］
で示され得る。
【００９１】
式VIの一定の実施態様では、ｓは、０、１または２であり、Ｒ11は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ11は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００９２】
式VIの一定の実施態様では、ｐは、０または１であり、Ｒ1は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ1は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
【００９３】
式VIの一定の実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素である。多くの実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素である。
【００９４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdのいずれかがアルキルまたはアルキル部分である、本発明の実施態様では、そのようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。ＹがＳである実施態様では、Ａは、好ましくは−ＮＲ3−である。
【００９５】
本発明の範囲は、存在し得る様々な異性体ばかりでなく、形成され得る異性体の様々な混合物も包含することを理解しなければならない。更に、本発明の範囲は、式Ｉの化合物の溶媒和物および塩も包含する。
【００９６】
本発明による代表的な化合物を、融点または質量スペクトルＭ＋Ｈ、ならびに各化合物に付随する実験的な例（以下に記載）とともに表１に示す。示された融点は、別途指示されない限り、対応する塩酸塩である。
【００９７】
【表１】
2007517826.tif 000014
2007517826.tif 000015
2007517826.tif 000016
2007517826.tif 000017
2007517826.tif 000018
2007517826.tif 000019
2007517826.tif 000020
2007517826.tif 000021
2007517826.tif 000022
2007517826.tif 000023
2007517826.tif 000024
2007517826.tif 000025
2007517826.tif 000026
2007517826.tif 000027
2007517826.tif 000028
2007517826.tif 000029
2007517826.tif 000030
2007517826.tif 000031
2007517826.tif 000032
【００９８】
本発明のもう一つの態様は、治療有効量の、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
【００９９】
本発明の更に一つの態様は、対象者における中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患状態を処置するための方法であって、該対象者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。疾患状態は、たとえば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病またはハンチントン病を含み得る。
【０１００】
本発明の更に一つの態様は、対象者における胃腸管の障害を処置する方法であって、該対象者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【０１０２】
本発明の化合物は、以下に図示かつ記載される、例示的な合成反応スキームに示される、様々な方法によって製造することができる。
【０１０３】
これらの化合物を製造するのに用いられる出発材料および試薬は、概して、商業的供給者、たとえばAldrich Chemical Co.から入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」Wiley & Sons, New York, 1991, Vols. 1-15；「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds」Elsevier Science Publishers, 1989, Vols. 1-5および補遺；ならびに「Organic Reactions」Wiley & Sons, New York, 1991, Vols. 1-40のような参考書に説明される手順を追って製造されるかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる、いくつかの方法の単なる例示にすぎず、当業者には、本願に含まれる開示を参照すれば、これらの合成反応スキームには様々な変更を加えることができ、かつそれが示唆されるものと思われる。
【０１０４】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望されるならば、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを非限定的に包含する慣用の手法を用いて、単離かつ精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータをはじめとする慣用の手段を用いて、特徴付けることができる。
【０１０５】
その逆に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、大気圧の不活性雰囲気下、約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の反応温度の範囲で、最も好ましく、かつ好都合にはほぼ室温（または常温）、たとえば約２０℃で実施する。
【０１０６】
下記のスキームＡは、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、本明細書に定義されたとおりである、本発明の化合物を製造するのに用い得る、一つの合成手順を例示している。キナゾリノンおよび対応するスルホンアミドに至る非常に多くの合成経路が公知であり、主題の化合物の製造に用いてよく、スキームＡの手順は、例示的であるにすぎない。スキームＡの手順の具体的な例は、下記の実験の項で提供される。
【０１０７】
【化２１】
2007517826.tif 000033
【０１０８】
スキームＡの工程１では、ジニトロベンゾニトリルａを、複素環アミンｂと反応させて、アミノニトロベンゾニトリルｃを与える。この反応は、極性非プロトン性溶媒の条件下で加熱することによって実施され得る。Ｒ10の置換基として、水素が所望されるときは、ＢＯＣまたは他の除去可能な保護基を用いて、Ｒ10に結合した窒素を保護し得る。
【０１０９】
工程１で生成されたアミノニトロベンゾニトリルｃは、工程２で選択的に還元して、アニリン化合物ｄを与える。工程２の還元は、たとえば、活性炭担持パラジウムの存在下、穏やかな圧力およびエタノール性溶媒の条件下で、水素を用いて実施し得る。
【０１１０】
工程３では、工程２のアニリンｄとアリール（またはヘテロアリール）酸ハロゲン化物ｅとの反応によって、アリール（またはヘテロアリール）アミド化合物ｆを得る。工程３の反応は、トリエチルアミンまたは他のアミンの存在下で、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で達成し得る。
【０１１１】
工程４では、アリールアミドｆを、第二の、より激しい還元に付して、化合物ｆのカルボニル基をメチレンへと転換し、化合物ｆのニトリル基をアミンへと転換して、こうしてベンジルアミン化合物ｇを与える。工程４の還元は、たとえば、乾燥した極性非プロトン性溶媒の条件下で、水素化ホウ素または同様の還元剤を用いて、実施し得る。
【０１１２】
工程５では、工程４のベンジルアミンｇをホスゲンと反応させて、本発明による環状尿素またはキナゾリノン化合物ｈを与える。キナゾリノンｈは、Ｙが炭素であり、Ｘが窒素であり、Ｚが−（ＣＲaＲb）r−であり、ｍ、ｎおよびｒが１であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＲaおよびＲbが水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
工程５に対する代替策としては、工程６を代わりに実施してもよく、ここでは、ベンジルアミン化合物ｇをスルファミドまたは塩化スルフリルと反応させて、スルホンアミド化合物ｉを形成する。スルホンアミドｉは、Ｙが硫黄であり、Ｘが窒素であり、Ｚが−（ＣＲaＲb）r−であり、ｍが２、ｎが１、ｒが１であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＲaおよびＲbが水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１４】
スキームＡの手順に対する非常に多くの変法が可能であり、当業者にはそれらが示唆されると思われる。たとえば、工程４および工程５に続いて、選択的なＮ−アルキル化を、周知の手法を用いて実施して、式（Ｉ）の水素以外の所望のＲ3置換基を導入してもよい。化合物ｉのベンジルの炭素の選択的なＮ−アルキル化は、Ｒ4および／またはＲ5置換基を導入するために、周知の手法を用いて実施してもよい。
【０１１５】
工程３における、ハロゲン化アリールｅとしての塩化ベンゾイル（Ｒ2＝場合により置換されたフェニル）または他のハロゲン化ベンゾイルの使用は、Ｚが−（ＣＲaＲb）r−であり、ｒが１であり、ＲaおよびＲbが水素である（すなわち、Ｚがメチレンである）式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、フェニルアセチルハロゲン化物またはフェニルプロピオニルハロゲン化物、たとえば２−メチル−２−フェニルプロピオニルハロゲン化物をハロゲン化アリールｅとして用いて、ｒが２または３であり、ＲaおよびＲbのうち一つ以上がアルキルであり得る、式（Ｉ）の化合物を与えてもよい。更に一つの代替策としては、酸ハロゲン化物ｅに代えて、アリール（またはヘテロアリール）スルホニルハロゲン化物を用いて、Ｚが−ＳＯ2−である、式（Ｉ）の化合物を与えてもよい。
【０１１６】
一定の実施態様では、複素環アミンｂは、式ｊ：
【０１１７】
【化２２】
2007517826.tif 000034
【０１１８】
で示されるピペラジン（すなわち、式（Ｉ）でｑが２である）であり得る。Ｒ2が場合により置換されたフェニルである、そのような場合は、化合物ｈは、より具体的には、上記の式（Ｖ）で示される。同様に、Ｒ2が場合により置換されたフェニルの場合は、化合物ｉは、より具体的には、上記の式（VI）で示されるであろう。たとえばＮ−メチルピペラジンおよび３，５−ジメチルピペラジンをはじめとする、この種の多くの置換ピペラジンは、商業的に入手可能であるか、または周知の手法によって製造され、スキームＡの手順に用い得る。
【０１１９】
スキームＢを参照すると、Ａが離脱基であり、それぞれの出現の際に同一であるか、または異なってもよく、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲaおよびＲbが、本明細書に定義されたとおりである、主題の化合物のためのもう一つの合成経路を示している。
【０１２０】
【化２３】
2007517826.tif 000035
【０１２１】
スキームＢの工程１では、ブロモニトロベンジル＝ブロミドなる化合物ｋを保護されたアミンｌと反応させて、保護されたニトロベンジルアミンｍを得る。この反応は、水素化ナトリウムまたは他の金属水素化物の存在下、乾燥した極性非プロトン性溶媒の条件下で実施し得る。化合物ｋは、過酸化ベンゾイルの存在下で、対応するトルエンをＮ−ブロモスクシンアミドで処理して、臭化ベンジルを与えることによって製造し得る。
【０１２２】
こうして生成された保護されたニトロベンジルアミンｍを、工程２で還元して、アニリン化合物ｎを与える。工程２の還元は、極性プロトン性溶媒の条件下で、ラネーニッケルおよびヒドラジンを用いて達成し得る。
【０１２３】
工程３では、アミノベンジルアミンｏを与えるために、アニリン化合物ｎのベンジル性アミンの官能基を、Ｂｏｃ基の除去によって脱保護する。この工程におけるＢｏｃ除去は、エタノール性溶媒中の塩酸を用いてもよい。
【０１２４】
そうして、脱保護されたアミノベンジルアミンｏを、工程４でホスゲンとの反応に付して、環状尿素またはキナゾリノン化合物ｐを与え得る。この反応は、極性非プロトン性溶媒中で、トリホスゲンまたは他のホスゲン源を用いて実施得る。
【０１２５】
工程５では、環状尿素化合物ｐのＮ−アルキル化を、乾燥した極性非プロトン性の条件下での強塩基による化合物ｐの処理、次いで、α−ハロアルキルアリール化合物ｑとの反応によって実施して、Ｎ−アリールアルキルキナゾリノン化合物ｒを与える。ハロアルキルアリール化合物ｑは、たとえば、ハロゲン化ベンジル（ｒ＝１、水素としてのＲaおよびＲbを与える）、３−ハロ−３−フェニルプロパン（ｒ＝２、水素としてのＲaおよびＲbを与える）、α−メチルベンジルハロゲン化物（ｒ＝１、水素としてのＲa、およびメチルとしてのＲbを与える）、または所望されるＲaおよびＲb置換基の配置に応じて、他のα−ハロアルキルフェニルハロゲン化物を含み得る。化合物ｑは、本質的なヘテロアリール、たとえばハロアルキルピリジン、ハロアルキルチエン、ハロアルキルフラン、ハロアルキルキノリンなどであってもよい。
【０１２６】
工程６では、複素環アミンｂが化合物ｒの臭素基と置き換わり、キナゾリノン化合物ｓを生じる、交差カップリングアミノ化反応を実施する。この反応は、パラジウム触媒の存在下、および非極性溶媒の条件下で促進される。キナゾリノンｓは、Ｙが炭素であり、Ｘが窒素であり、Ｚが−（ＣＲaＲb）r−であり、ｍおよびｎが１であり、Ｒ4およびＲ5が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１２７】
工程４に対する代替策としては、工程７を実施してもよくて、ここでは、アミノベンジルアミン化合物ｏを、スルファミドまたは塩化スルフリルで処理して、スルホンアミド化合物ｔを形成する。次いで、工程８で、スルホンアミドｔを、強塩基による処理、次いで工程５について上記した方式での、α−ハロアルキルアリール（またはヘテロアリール）化合物ｑとの反応によるＮ−アルキル化に付して、Ｎ−アリールアルキルスルホンアミド化合物ｕを与えてもよい。次いで、工程９における、工程６について上記した方式での、Ｎ−アリールアルキルスルホンアミド化合物ｕの交差カップリングアミノ化は、スルホンアミド化合物ｖを与える。スルホンアミド化合物ｖは、Ｙが硫黄であり、Ｘが窒素であり、Ｚが−（ＣＲaＲb）r−であり、ｍが２、ｎが１であり、Ｒ4およびＲ5が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１２８】
スキームＢの手順に対する多くの変法が可能であることは、直ちに明白であると思われる。たとえば、工程１の化合物ｋであるベンジル性臭素は、他の離脱基で置き換えてもよく、Ｂｏｃ基は、他の除去できる保護基で置き換えてもよい。
【０１２９】
工程６および９の交差カップリングアミノ化は、スキームＢでは、臭素の離脱基を化合物ｕおよびｒによって与える、キナゾリノン系の５位で実施するとして示されている。このアミノ化反応は、他の環位置でも同様に有効であり、そのため、複素環アミンｂを、キナゾリノン環系の６、７または８位に導入してもよい。スキームＢの工程６および９に用いた交差カップリングアミノ化反応は、「An Improved Catalyst System for Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation: The Possible Involvement of Bis(Phosphine) Palladium Complexes As Key Intermediates」Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. (1996), 118(30), 7215-7216に記載されている。
【０１３０】
スキームＡの場合のように、スキームＢに用いた複素環アミンｂは、式ｊのピペラジンであり得る。Ｒ2が、場合により置換されたフェニルであり、ｒが１であり、ＲaおよびＲbが水素である、そのような場合、化合物ｓは、より具体的には、上記の式（Ｖ）で示される。同様に、Ｒ2が、場合により置換されたフェニルであり、ｒが１であり、ＲaおよびＲbが水素である場合は、化合物ｖは、より具体的には、上記の式（VI）で示されることになろう。
【０１３１】
ここで、スキームＣを参照すると、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲaおよびＲbが、本明細書に定義されたとおりである、本発明の化合物を製造するのに利用し得る、もう一つの手順が示されている。スキーム３の手順は、Ｘが、窒素に代えて炭素である、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１３２】
【化２４】
2007517826.tif 000036
【０１３３】
スキームＣの工程１では、キナゾリノンｗを、無水の極性非プロトン性条件下、およびドライアイス／アセトン温度で、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬で処理して、臭素基をリチウムで置き換えた、リチウム化中間体（図示せず）を生成する。そうして、このリチウム化中間体を、そのままの位置で直接、複素環ケトンｘと反応させて、アルキル化を実施し、ヘテロシクリル置換キナゾリノンｙを与える。この複素環ケトンｘは、たとえば、ピロリドン（ｑ＝１）もしくはピペリドン（ｑ＝２）、またはアゼピノン（ｑ＝３）（すべて商業的に入手可能である）を含んでよい。多くの置換ピロリジノンおよびピペリジノンも、商業的に入手可能であるか、または公知の合成経路を通じて容易に製造され、この工程に用いてよい。Ｒ10が水素の場合は、Ｂｏｃ保護または他の除去可能な保護という方針を用いて、複素環ケトンｘの露出した窒素、およびヘテロシクリル置換キナゾリノンｙの対応する窒素を保護し得る。
【０１３４】
工程２では、ヘテロシクリル置換キナゾリノンｙを、穏やかな酸での処理によって脱水して、ヘテロシクリル部分が部分的に不飽和である、化合物ｚを得る。一定の実施態様では、この脱水は、自発的に生じて、工程２を不要にすることがある。
【０１３５】
工程３では、工程３の化合物ｚを水素化して、キナゾリノン化合物ａａを与える。この反応は、穏やかなエタノール性の条件下で白金またはパラジウムを用いる水素化を通じて達成し得る。キナゾリノンａａは、Ｘが炭素であり、Ｚが−（ＣＲaＲb）r−であり、ｍおよびｎが１であり、Ｒ4およびＲ5が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１３６】
本発明の化合物への更に一つの経路を、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲaおよびＲbが、本明細書に定義されたとおりである、スキームＤに例示する。
【０１３７】
【化２５】
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【０１３８】
スキームＤの工程１では、ブロモニトロベンジル＝ブロミド化合物ｋを、極性溶媒の条件下での酢酸カリウムまたは他のアルキル酢酸塩での処理によって、ニトロベンジルエステル化合物ｂｂに転換する。化合物ｋは、過酸化ベンゾイルの存在下、Ｎ−ブロモスクシンアミドでの対応するトルエンの処理によって製造し得る。
【０１３９】
工程２では、ブロモニトロベンジルエステルｂｂを加水分解して、ブロモニトロベンジルアルコールｃｃを与える。この加水分解は、水性条件下、ＫＯＨなどの塩基での処理によって実施し得る。
【０１４０】
次いで、ブロモニトロベンジルアルコールｃｃは、工程３で還元して、ブロモアミノベンジルアルコールｄｄを生じ得る。この還元は、ヒドラジンの存在下、ラネーニッケルでの処理によってか、または他の還元剤での処理によって達成し得る。
【０１４１】
工程４では、ブロモアミノベンジルアルコールｄｄとホスゲンとの反応によって、ベンゾオキサジノン化合物ｅｅを製造する。この環化は、乾燥した極性非プロトン性条件下で実施し得る。
【０１４２】
工程５では、交差カップリングアミノ化反応を実施して、ここで、複素環アミンｂが化合物ｅｅの臭素基と置き換わり、ヘテロシクリル置換ベンゾオキサジノンｆｆを生じる。この反応は、非極性溶媒の条件下、パラジウム触媒の存在下で実施し得る。
【０１４３】
工程６では、ヘテロシクリル置換ベンゾオキサジノンｆｆのＮ−アルキル化を、乾燥した極性非プロトン性条件下、強塩基による化合物ｆｆの処理、次いでα−ハロアルキルアリール化合物ｑとの反応によって実施して、Ｎ−アリールアルキルベンゾオキサジノン化合物ｇｇを与える。この工程では、スキームＢに上記したように、様々なハロアルキル化合物ｑを用いてよい。化合物ｇｇは、ＡがＯであり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１４４】
スキームＤの手順に対する多くの変法が可能である。一つのそのような変法では、ベンゾオキサジノン化合物ｅｅを、スキームＣに記載したようにして、環状ケトンｘで処理してよい。そうして、得られるアルキル化生成物を、スキームＣに示したように脱水かつ還元して、ＸがＣＨであり、ＡがＯである、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物を生成するための、より具体的な詳細は、下記の実施例の項で記載される。
【０１４６】
本発明の化合物は、５−ＨＴ6、５−ＨＴ2Aレセプター、またはその双方をはじめとする５−ＨＴレセプターに対して選択的な親和性を有し、そのようなものとして、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、抑うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫神経症、感情障害、偏頭痛、アルツハイマー病（その処置は認識的記憶の強化である）、睡眠障害、食欲不振、過食症および肥満症のような摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物の乱用の禁断症、統合失調症、ならびに水頭症のような脊髄外傷および／または頭部損傷に付随する障害のような、一定のＣＮＳ障害の処置に役立つことが期待される。そのような化合物は、機能性腸疾患および過敏性腸症候群のような、一定のＧＩ（胃腸障害）の処置にも有用であると期待される。
【０１４７】
本発明の化合物の薬理を、当技術に認められた手順によって決定した。放射性リガンド結合における、５−ＨＴ6レセプターおよび５−ＨＴ2Aレセプターとの試験化合物の親和性を決定するためのin vitroでの手法、すなわちＦＬＩＰＲおよび機能的アッセイを、以下に記載する。
【０１４８】
本発明は、本発明の少なくとも１種類の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩または溶媒和を、薬学的に許容され得る少なくとも１種類の担体、ならびに場合により他の治療的および／または予防的成分とともに含む、薬学的組成物を包含する。
【０１４９】
一般的には、本発明の化合物は、類似する効用に役立つ薬剤のための許容された投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与されることになる。適切な投与量範囲は、処置しようとする疾患の重篤度、対象者の年齢および相対的健康、用いる化合物の効力、投与の経路および形態、投与が対象とする適応、ならびに関与する臨床医の優先傾向および経験のような無数の要因に応じて、代表的には毎日１〜５００mg、好ましくは毎日１〜１００mg、最も好ましくは毎日１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、不当な実験なしに、かつ個人的知識および本願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができると思われる。
【０１５０】
一般に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下をはじめとする）、直腸、経鼻、局所、肺、膣もしくは非経口（筋内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を包含する）投与に適切なものを包含する薬学的配合物としてか、または吸入もしくは吹送による投与に適切な形態で投与されることになる。投与の好適な方式は、一般的には、苦痛の程度に従って調整することができる、簡便な日次投与分の投薬計画を用いた、経口投与である。
【０１５１】
本発明の単数または複数の化合物は、慣用の１種類以上の佐剤、担体または希釈剤とともに、薬学的組成物および単位投与剤形の形態になし得る。薬学的組成物および単位投与剤形は、追加の活性化合物または原理を伴ってか、または伴わずに、慣用の比率での慣用の成分で構成されてよく、単位投与剤形は、用いようとする意図された日次投与量の範囲に相応する、適切ないかなる有効量の活性成分を含有してもよい。該薬学的組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填されたカプセル剤、半固体、散剤、徐放性配合物、または液剤、懸濁液、乳剤、エリキシル剤のような液体、または経口的使用のための充填されたカプセル剤としてか、あるいは直腸もしくは膣投与のための坐薬の形態でか、または非経口的使用のための無菌注射用液の形態で用い得る。したがって、１錠あたり、約１mgの活性成分、またはより広義には、約０．０１〜約１００mgを含有する配合物が、適切な代表的な単位投与剤形である。
【０１５２】
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与の投与剤形で配合し得る。薬学的組成物および投与剤形は、本発明の単数もしくは複数の化合物、または薬学的に許容され得るその塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれでもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェー剤、坐薬および分散可能な顆粒を包含する。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る、１種類以上の物質であり得る。散剤においては、担体は、概して、微細に分割された固体であって、微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤においては、活性成分は、概して、必要な結合容量を適切な比率で有する担体と混合され、圧縮されて、望みの形状および大きさにされる。散剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点の蝋、カカオバターなどを非限定的に包含する。用語「製剤」は、カプセル封入材料を担体として有する、活性化合物の配合物であって、担体を伴うか、または伴わない活性成分が、それに付随する担体によって囲まれている配合物を包含するものとする。同様に、サシェー剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、サシェー剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形であり得る。
【０１５３】
経口投与に適したその他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液をはじめとする、液体形態の製剤、または使用の直前に液体形態の製剤に転換されることが意図される固体形態の製剤を包含する。乳剤は、溶液に、たとえばプロピレングリコール水溶液に調製し得るか、またはたとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのような乳化剤を含有し得る。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、粘稠な材料、たとえば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤とともに水に分散させることによって調製することができる。固体形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を含み、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１５４】
本発明の化合物は、（たとえば注射、たとえばボーラス注射または持続輸液による）非経口投与のために配合してもよく、アンプル、充填済み注射筒、少量輸液での単位投与剤形としてか、または防腐剤を加えた多投与分容器として提示し得る。該組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性のビヒクル中の乳濁液、たとえば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとり得る。油性または非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（たとえばオレイン酸エチル）を包含し、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合用薬剤を含み得る。あるいは、活性成分は、殺菌された固体の無菌単離、または適切なビヒクル、たとえば殺菌された、発熱物質を含まない水で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって得られた、粉末形態をなし得る。
【０１５５】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤もしくはローション剤としてか、または経皮貼布として、表皮への局所投与のために配合し得る。軟膏およびクリーム剤は、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた、水性または油性の基剤で配合し得る。ローション剤は、水性または油性の基剤で配合してよくて、一般的には、１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有することになる。口内の局所投与に適した配合物は、風味を添えた基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中に活性薬剤を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤を包含する。
【０１５６】
本発明の化合物は、坐薬としての投与のために配合してもよい。低融点の蝋、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物を初めに融解し、活性成分を、たとえば撹拌によって均質に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を慣用の大きさの成形用型に注入し、冷却かつ固化させる。
【０１５７】
本発明の化合物は、膣投与のために配合し得る。活性成分に加えて、たとえば担体を含有する、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル、パスタ剤、ホーム剤または噴霧剤は、適切であることが当技術に公知である。
【０１５８】
本発明の化合物は、経鼻投与のために配合してもよい。溶液または懸濁液を、慣用の手段によって、たとえばスポイト、ピペットまたは噴霧器を用いて鼻腔に直接適用する。配合物は、単一または複数投与の剤形で与え得る。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適切な、予め決定された量の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成し得る。噴霧器の場合、これは、たとえば定量アトマイジング噴霧ポンプを用いて、達成し得る。
【０１５９】
本発明の化合物は、特に呼吸路への、鼻内投与をはじめとするエアゾル投与のために配合してもよい。該化合物は、概して、５μm以下の桁数の小粒径を有することになる。そのような粒径は、当技術に公知の手段によって、たとえば微粉化によって達成し得る。活性成分は、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素および他の適切な気体のような、適切な推進剤とともに加圧パック内に与えられる。エアゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、絞り弁によって制御し得る。あるいは、活性成分を、乾燥粉末、たとえば、乳糖、澱粉、澱粉誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の該化合物の粉末混合物の形態で与え得る。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成することになる。粉末組成物は、単位用量剤形で、たとえば、吸入器を用いてそこから散剤を投与し得る、たとえばゼラチンまたはブリスターパックのカプセル剤もしくはカートリッジとして提示され得る。
【０１６０】
所望されるとき、配合物は、活性成分の徐放性投与または制御放出投与に適合させた、腸溶コーティングを用いて調製することができる。たとえば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達装置内に配合することができる。これらの送達系は、化合物の持続的放出が必要なとき、および処置投薬計画に対する患者の順守が不可欠であるときに好都合である。経皮送達系での化合物は、しばしば、皮膚接着性の固体支持体に結合される。問題の化合物は、浸透強化剤、たとえばアゾン（Azon；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達系は、外科手術または注入によって、真皮下層に皮下挿入される。真皮下インプラントは、化合物を脂質可溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、または生物分解性重合体、たとえばポリ乳酸中に封入する。
【０１６１】
薬学的製剤は、好ましくは、単位投与剤形をなす。そのような剤形では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと更に分割される。この単位投与剤形は、包装された製剤であることができて、この一包みが、分離された量の製剤、たとえばパケット錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を収容する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、サシェー剤もしくはトローチ剤自体であることができるか、または包装された形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【０１６２】
その他の適切な薬学的担体、およびそれらの配合物は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995」E.W. Martin編、Mack Publishing, Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。下記の実施例で、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的配合物を説明する。
【０１６３】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１６４】
調製例１
メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１６５】
【化２６】
2007517826.tif 000038
【０１６６】
ＴＨＦ（２５０ml）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（２９．３１４ｇ、１３４．２７mmol）の溶液を０℃に冷却し、メチルアミン（７１ml、ＴＨＦ中２Ｍ）を、漏斗を通して加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを淡色の油状物（１１．５１８ｇ、６５％）として得た。
【０１６７】
【表２】
2007517826.tif 000039
【０１６８】
調製例２
１−ブロモ−２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼン
【０１６９】
【化２７】
2007517826.tif 000040
【０１７０】
ＣＣｌ4（１００ml）中の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（１６．０９５ｇ、７４．５mmol）、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（１３．２６ｇ、７４．５mmol）、過酸化ベンゾイル（１８０mg、０．７４mmol）の溶液を、還流下で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼンを黄色の固体（１７．５５ｇ、８０％）として得た。
【０１７１】
【表３】
2007517826.tif 000041
【０１７２】
実施例１
１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームＥで示される方法に従って実施した。
【０１７３】
【化２８】
2007517826.tif 000042
【０１７４】
工程１：
４−（２−シアノ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１７５】
【化２９】
2007517826.tif 000043
【０１７６】
１−ＢＯＣ−ピペラジン（ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、２０．０ｇ、１０７．４mmol）を、乾燥ＤＭＦ（２００ml）中の２，６−ジニトロベンゾニトリル（１０．２７７ｇ、５３．２mmol）の溶液に加えた。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水／酢酸エチルの混合物に注いだ。有機画分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−シアノ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを橙色の固体（１２．１７２ｇ、６９％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋２７７．１
【０１７７】
工程２：
４−（３−アミノ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１７８】
【化３０】
2007517826.tif 000044
【０１７９】
工程１の４−（２−シアノ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．１７２ｇ、３６．６mmol）を、Parrフラスコ中のエタノール（３００ml）に溶解した。フラスコをＮ2でフラッシュし、Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加えた。溶液を、Parr装置上のＨ2で、３０psiにて一晩処理した。混合物をセライトで濾過し、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−アミノ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．５８５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０３．２
【０１８０】
工程３：
４−［２−アミノメチル−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１８１】
【化３１】
2007517826.tif 000045
【０１８２】
ＴＨＦ（４０ml）中の４−（３−アミノ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９７６ｇ、３．２３mmol）及びＮＥｔ3（０．９ml、６．４８mmol）の溶液に、塩化４−フルオロ−ベンゾイル（０．４２ml、０．３５５mmol）を加えた。溶液を、磁気撹拌機を用いて室温で一晩撹拌し、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水（２×３０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮して、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［２−シアノ−３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体（１．１８９ｇ、８７％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２５．２
【０１８３】
下記の化合物を、４−（３−アミノ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルにより出発し、種々の塩化ベンゾイルを使用して、同様の方法で調製した。
【０１８４】
４−（３−ベンゾイルアミノ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．２；
４−［２−シアノ−３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２；
４−［２−シアノ−３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２；
４−［２−シアノ−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．２；
４−［２−シアノ−３−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．２；
４−［２−シアノ−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．２；
４−［２−シアノ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．１；
４−［２−シアノ−３−（３，４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２；
４−［２−シアノ−３−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．１；
４−［２−シアノ−３−（２，３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−：４７３．２；
４−［３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−シアノ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．２；
４−［２−シアノ−３−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５．２；及び
４−［２−シアノ−３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１８５】
工程４：
４−［２−アミノメチル−３−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１８６】
【化３２】
2007517826.tif 000046
【０１８７】
４−［２−シアノ−３−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２８２ｇ、３．０２mmol）の溶液に、ＢＨ3・ＤＭＳ（ＴＨＦ中、１０Ｍ）を加えた。開口したフラスコ中７０℃で２０分間加熱して、硫化ジメチルを除去した後、次に反応物を、還流下で４時間加熱した。冷却した溶液に、ＭｅＯＨをゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮して、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［２−アミノメチル−３−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体（８５８mg、６７％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１５．３
【０１８８】
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
【０１８９】
４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．３；
４−［２−アミノメチル−３−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．３；
４−［２−アミノメチル−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．３；
４−［２−アミノメチル−３−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１．３；
４−［２−アミノメチル−３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１．３；
４−［２−アミノメチル−３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１．３；
４−［２−アミノメチル−３−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３．２；
４−［２−アミノメチル−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３．２；
４−［２−アミノメチル−３−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５．２；
４−［２−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５．２；
４−［２−アミノメチル−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．２；
４−［２−アミノメチル−３−（２−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１．３；及び
４−［２−アミノメチル−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１９０】
工程５：
１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【０１９１】
【化３３】
2007517826.tif 000047
【０１９２】
ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中の４−［２−アミノメチル−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５５mg、０．６２mmol）の溶液を、０℃に冷却して、ＮＥｔ3（０．１９ml、１．３６mmol）及びトリホスゲン（６４mg、０．２２mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、水と酢酸エチルに分配した。有機層を水とブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮して、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体（１７９mg、６６％）として得た。
２８。４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７９mg、０．４１mmol）をエタノール４mlに溶解した。この溶液に、２Ｍ  エタノール性塩酸溶液（３ml）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間加熱し、その時点で結晶質固体が形成された。溶液を室温に冷却し、１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩７７mgを明黄色の粉末として回収した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１
【０１９３】
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
【０１９４】
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１；
１−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７；
１−（３−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７；
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９；
１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１；
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１；
１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７５；
１−（２−メチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３７；及び
１−（２−メチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３７。
【０１９５】
実施例１の手順を使用するが、工程１の２，６−ジニトロ−ベンゾニトリルを、４−メチル−２，６−ジニトロ−ベンゾニトリル、４−エチル−２，６−ジニトロ−ベンゾニトリル及び４−トリフルオロメチル−２，６−ジニトロ−ベンゾニトリルに置き換えて、追加の化合物を調製した。それを表１に示す。
【０１９６】
実施例２
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド
【０１９７】
【化３４】
2007517826.tif 000048
【０１９８】
ピリジン（６ml）中の４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４５mg、０．６２mmol、実施例１の工程４）の溶液に、スルファミド（１７８mg、１．８５mmol）を加えた。次に、反応混合物を還流下で一晩加熱し、室温に冷却した。２Ｎ  ＨＣｌ溶液及び酢酸エチルを混合物に加え、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮して、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｂｏｃ保護生成物を黄色の固体（１２４mg、４４％）として得た。この中間体をエタノール３mlに溶解し、この溶液に２Ｍエタノール性塩酸溶液（２ml）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間加熱し、その時点で結晶質固体が形成された。溶液を室温に冷却し、１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩９０mgをオフホワイトの粉末として回収した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９
【０１９９】
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
【０２００】
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７。
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７。
１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７。
１−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３。
１−（３−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３。
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３。
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５。
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５。
１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７。
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７。
１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１；及び
１−（２−メチル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３。
【０２０１】
実施例３
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
この実施例に記載の合成手順を、スキームＦに示した方法に従って実施した。
【０２０２】
【化３５】
2007517826.tif 000049
【０２０３】
工程１
（２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２０４】
【化３６】
2007517826.tif 000050
【０２０５】
無水ジメチルホルムアミド２００ml中の、調製例１のメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．３４７ｇ、４０．７６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液２ｇ、５０mmol）を０℃で少量ずつ加えた。溶液を、磁気撹拌機を用いて０℃で３０分間撹拌し、その時点で初期の排気が終了した。１−ブロモ−２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼン（１２ｇ、４０．７mmol）を一度に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に温め、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮して、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物（１１．７６１ｇ、８４％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．１
【０２０６】
工程２
（２−アミノ−６−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２０７】
【化３７】
2007517826.tif 000051
【０２０８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ml／９ml）中の調製例２の（２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５８９mg、１．７１mmol）及び少（触媒）量のＲａ（Ｎｉ）の暖かい溶液に、Ｈ2ＮＮＨ2（１１０μl、３．５mmol）を加えた。撹拌しながら、溶液を還流下で１時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、次に酢酸エチルで洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−アミノ−６−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３７１mg、６９％）を得た。
【０２０９】
【表４】
2007517826.tif 000052
【０２１０】
工程３
３−ブロモ−２−メチルアミノメチル−フェニルアミン
【０２１１】
【化３８】
2007517826.tif 000053
【０２１２】
（２−アミノ−６−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３７１mg）を、エタノール５０mlに溶解した。この溶液に、２Ｍ  エタノール性塩酸溶液（１０ml）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、その時点で脱保護が完了した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び酢酸エチルの混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機画分を濃縮して、３−ブロモ−２−メチルアミノメチル−フェニルアミンを褐色の油状物（１．９３８ｇ、７６％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２１７．１
【０２１３】
工程４
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【０２１４】
【化３９】
2007517826.tif 000054
【０２１５】
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中の３−ブロモ−２−メチルアミノメチル−フェニルアミン（１．１５３ｇ、５．３６mmol）の溶液に、ＮＥｔ3（１．５ml、１０．７６mmol）、トリホスゲン（５５５mg、１．８７mmol）を０℃で加えた。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンを白色の固体（６５０mg、５０％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２４１．１
【０２１６】
工程５
５−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２オン
【０２１７】
【化４０】
2007517826.tif 000055
【０２１８】
無水ジメチルホルムアミド５ml中の５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１３２mg、０．５５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液３３mg、０．８３mmol）を０℃で少量ずつ加えた。溶液を、磁気撹拌機を用いて０℃で２０分間撹拌し、その時点で初期の排気が終了した。３−フルオロベンジルブロミド（０．０８ml、０．６５mmol）を一度に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に温め、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮して、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン１５６mgを黄色の固体（８１％）として得た。ＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
【０２２０】
１−ベンジル−５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン。ＭＳ：３３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−ブロモ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン。ＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン。ＭＳ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル。ＭＳ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
工程６
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【０２２２】
【化４１】
2007517826.tif 000056
【０２２３】
トルエン１ml中の５−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１５６mg、０．４５mmol）及び１−ＢＯＣ−ピペラジン（１００mg、０．５４mmol）の溶液を、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８mg、０．００９mmol）、ＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（１４mg、０．０２２mmol）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（６５mg、０．６７mmol）の混合物に加えた。撹拌しながら、溶液を９５〜１００℃で１時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣を分取ＴＬＣにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７２mgを黄色の固体（７５mg、３５％）として得た。
【０２２４】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１６mmol）をエタノール４mlに溶解した。この溶液に、２Ｍ  エタノール性塩酸溶液（２ml）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間加熱し、その時点で結晶質固体が形成された。溶液を室温に冷却し、１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２オン塩酸塩４５mgを明黄色の粉末として回収した。ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
【０２２６】
１−ベンジル−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
３−（３−メチル−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに工程１の適切な保護アミンを使用して、下記の化合物を調製した。
【０２２８】
３−エチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；；
２−（１−ベンジル−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩。ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；；
２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド塩酸塩。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ｌＨ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；；
１−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；；及び
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；。
【０２２９】
実施例４
１−ベンジル−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド塩酸塩ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
この実施例で記載されている合成手順を、スキームＧで示される方法に従って実施した。
【０２３０】
【化４２】
2007517826.tif 000057
【０２３１】
工程１
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド
【０２３２】
【化４３】
2007517826.tif 000058
【０２３３】
ピリジン（５０ml）中の、実施例３の工程３の３−ブロモ−２−メチルアミノメチル−フェニルアミン（２．６１５ｇ、１２．２mmol）の溶液に、スルファミド（３．５ｇ、３６．４mmol）を加えた。溶液を還流下で一晩加熱し、冷却した反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシドを白色の固体（２．３２ｇ、６９％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋２７７．１
【０２３４】
工程２
１−ベンジル−５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド
【０２３５】
【化４４】
2007517826.tif 000059
【０２３６】
実施例３の工程５のベンジル化の手順を用いて、１−ベンジル−５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシドを得た。ＭＳ：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
工程３
１−ベンジル−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシド
【０２３８】
【化４５】
2007517826.tif 000060
【０２３９】
実施例３の工程６のクロスカップリングアミノ化の手順を用いて、１−ベンジル−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン２，２−ジオキシドを得た。ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
実施例５
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームＨで示される方法に従って実施した。
【０２４１】
【化４６】
2007517826.tif 000061
【０２４２】
工程１
酢酸２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジルエステル
【０２４３】
【化４７】
2007517826.tif 000062
【０２４４】
ＤＭＦ（５０nml）中の１−ブロモ−２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼン（３．３９ｇ、１１．５３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（７．６ｇ、７７．４mmol）を加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、酢酸２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジルエステル（３．１ｇ）を、褐色の油状物として得た（〜１００％）。
【０２４５】
【表５】
2007517826.tif 000063
【０２４６】
工程２
２−ブロモ−６−ニトロ−フェニルメタノール
【０２４７】
【化４８】
2007517826.tif 000064
【０２４８】
水（２０ml）中の酢酸２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジルエステル（５３６mg、１．９６mmol）の溶液に、ＫＯＨ溶液（１０％、１．５ml）を加えた。反応物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で処理し、真空下で濃縮して、（２−ブロモ−６−ニトロ−フェニル）−メタノール（３８９mg、８６％）を黄色の固体として得た。
【０２４９】
【表６】
2007517826.tif 000065
【０２５０】
工程３
（２−アミノ−６−ブロモ−フェニル）−メタノール
【０２５１】
【化４９】
2007517826.tif 000066
【０２５２】
ＴＨＦ/ＭｅＯＨ（１０ml/１０ml）中の２−ブロモ−６−ニトロ−フェニル）−メタノール（７５１mg、３．２４mmol）及び触媒量のラネー（Ｎｉ）の暖かい溶液に、Ｈ2ＮＮＨ2（０．２ml、６．３７mmol）を加えた。撹拌しながら、溶液を還流下で１時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−アミノ−６−ブロモ−フェニル）−メタノール（５４９mg、８４％）を得た。ＭＳ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
工程４
５−ブロモ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
【０２５４】
【化５０】
2007517826.tif 000067
【０２５５】
ＴＨＦ（２０ml）中の（２−アミノ−６−ブロモ−フェニル）−メタノール（５４９mg、２．７２mmol）及びトリホスゲン（２８２mg、０．９５mmol）の溶液を、５０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を真空下で濃縮して、５−ブロモ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（５８２mg、９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２２６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５６】
工程５
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２５７】
【化５１】
2007517826.tif 000068
【０２５８】
トルエン２ml中の５−ブロモ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（９６mg、０．４２mmol）及び１−ＢＯＣ−ピペラジン（１００mg、０．５４mmol）の溶液を、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８mg、０．００９mmol）、ＢＩＮＡＰ（１３mg、０．０２２mmol）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１２１mg、１．２６mmol）の混合物に加えた。撹拌しながら、溶液を９５〜１００℃で４時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣を分取ＴＬＣにより精製して、４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４３mgを黄色の固体（３１％）として得た。
【０２５９】
工程６
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
【０２６０】
【化５２】
2007517826.tif 000069
【０２６１】
無水ジメチルホルムアミド２ml中の４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４３mg、０．１３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液８mg、０．２mmol）を０℃で少量ずつ加えた。溶液を、磁気撹拌機を用いて０℃で２０分間撹拌し、その時点で初期の排気が終了した。臭化ベンジル（０．０２ml、０．１７mmol）を一度に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に温め、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣を分取ＴＬＣにより精製して、４−（１−ベンジル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３３mgを白色の固体（６０％）として得た。ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
工程７
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
【０２６３】
【化５３】
2007517826.tif 000070
【０２６４】
４−（１−ベンジル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３mg、０．０８mmol）を、エタノール４mlに溶解した。この溶液に、２Ｍ  エタノール性塩酸溶液（１ml）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間加熱し、その時点で結晶質固体が形成された。溶液を室温に冷却し、１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン塩酸塩１３mgを明黄色の粉末として回収した。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
【０２６６】
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
実施例６
１−ベンジル−６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームＩで示される方法に従って実施した。
【０２６８】
【化５４】
2007517826.tif 000071
【０２６９】
工程１
４−（２−シアノ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７０】
【化５５】
2007517826.tif 000072
【０２７１】
ＤＭＦ１０mLに溶解した２，３，６−トリフルオロベンゾニトリル１．０ｇ（６．３６mmol）に、炭酸カリウム１．０５ｇ（１．２当量、７．６３mmol）及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１８ｇ（１当量、６．３６mmol）を加えた。混合物を３０分間撹拌して完了し、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−（２−シアノ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６６５mgを得た。
【０２７２】
工程２
４−（３−ベンジルアミノ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７３】
【化５６】
2007517826.tif 000073
【０２７４】
ＤＭＦ１０mLに溶解した４−（２−シアノ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６５５mg（２．０３mmol）に、炭酸カリウム５６０mg（２当量、４．０６mmol）及びベンジルアミン２４３□L（１．１当量、２．２２mmol）を加えた。混合物を１００℃で５日間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。４−（３−ベンジルアミノ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８８mg）を、ジクロロメタン／ヘキサンから沈殿させた。
【０２７５】
工程３
４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７６】
【化５７】
2007517826.tif 000074
【０２７７】
テトラヒドロフラン７mLに溶解した４−（３−ベンジルアミノ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８８mg（０．７mmol）に、ボラン１．４mL（２当量、１．４mmol、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を１０時間還流し、メタノールでクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、それを次の工程に直接使用した。
【０２７８】
工程４
４−（１−ベンジル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７９】
【化５８】
2007517826.tif 000075
【０２８０】
工程３の粗４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジクロロメタン１０mLに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２９３□L、３当量、２．１mmol）及びトリホスゲン６９mg（１当量、０．２３３mmol）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。アセトン／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−（１−ベンジル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４１mgを得た。
【０２８１】
工程５
１−ベンジル−６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【０２８２】
【化５９】
2007517826.tif 000076
【０２８３】
４−（１−ベンジル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４１mg）を２Ｎ  ＨＣｌ／エタノール４mLに溶解し、８０℃に２０分間加熱し、次に室温に冷却した。ジエチルエーテルを加え、１−ベンジル−６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩１１５mgを沈殿させた。融点：２８５．６〜２９０℃。ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
実施例７
１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームＪで示される方法に従って実施した。
【０２８５】
【化６０】
2007517826.tif 000077
【０２８６】
工程１
２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロ−ベンゼン
【０２８７】
【化６１】
2007517826.tif 000078
【０２８８】
ベンゼン２０mLに溶解したジメチルホルムアミド１．９mL（２４．７４mmol）に、塩化チオニル２．７mL（３７．１１mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、４−フルオロ−２，６−ジニトロフェノール５．０ｇ（２４．７４mmol）を加えた。混合物を６時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶化させて、２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロ−ベンゼン（５．３９ｇ）を得た。
【０２８９】
工程２
４−フルオロ−２，６−ジニトロベンゾニトリル
【０２９０】
【化６２】
2007517826.tif 000079
【０２９１】
ジメチルホルムアミド２０mLに溶解した２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロ−ベンゼン５．３９ｇ（２４．４４mmol）に、シアン化銅２．６３ｇ（１．２当量、２９．２７mmol）を加えた。混合物を１４０℃で２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−フルオロ−２，６−ジニトロベンゾニトリル１．４４ｇを得た。
【０２９２】
工程３
４−メトキシ−２，６−ジニトロベンゾニトリル
【０２９３】
【化６３】
2007517826.tif 000080
【０２９４】
メタノール２０mL及びジメチルホルムアミド３mLに溶解した４−フルオロ−２，６−ジニトロ−ベンゾニトリル１．９２ｇ（９．１１mmol）に、ナトリウムメトキシド１．８７mL（１当量、メタノール中４．８７Ｍ）を１時間かけて０℃で加えた。混合物を０℃で更に１時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−メトキシ−２，６−ジニトロベンゾニトリル１．３２ｇを得た。
【０２９５】
工程４
４−（２−シアノ−５−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９６】
【化６４】
2007517826.tif 000081
【０２９７】
ジメチルホルムアミド８mLに溶解した４−メトキシ−２，６−ジニトロベンゾニトリル１．３２ｇ（５．９２mmol）に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．２ｇ（２当量、１１．８３mmol）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−（２−シアノ−５−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４８ｇを得た。
【０２９８】
工程５
４−（３−アミノ−２−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９９】
【化６５】
2007517826.tif 000082
【０３００】
エタノール５mLに溶解した４−（２−シアノ−５−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３７０mg（１．０２mmol）及び酢酸エチル５mLに、水中のラネーニッケルのスラリーをピペットを用いて加え、続いてヒドラジン６４μL（２当量、２．０４mmol）を加えた。混合物を３０分間撹拌して完了し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−（３−アミノ−２−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３００mgを得た。
【０３０１】
工程６
４−（３−ベンゾイルアミノ−２−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０２】
【化６６】
2007517826.tif 000083
【０３０３】
ジクロロメタン１０mLに溶解した粗生成物１１  ３００mg（０．８５６mmol）に、ピリジン１３８□L（２当量１．７１mmol）、続いて３−フルオロベンゾイルクロリド１０４μL（１当量、０．８５６mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−（３−ベンゾイルアミノ−２−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８６mgを得た。
【０３０４】
工程７
４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０５】
【化６７】
2007517826.tif 000084
【０３０６】
テトラヒドロフラン１０mLに溶解した４−（３−ベンゾイルアミノ−２−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８６mg（０．３９mmol）に、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１．５７mM（４当量、１．５７mmol）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、メタノールでクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５３mgを得た。
【０３０７】
工程８
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０８】
【化６８】
2007517826.tif 000085
【０３０９】
４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５３mg）を、ジクロロメタン６mLに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１３８□L、３当量、０．９９mmol）及びトリホスゲン３３mg（１当量、０．１１mmol）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４３mgを得た。
【０３１０】
工程９
１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【０３１１】
【化６９】
2007517826.tif 000086
【０３１２】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４３mg）を、２Ｎ  ＨＣｌ／エタノール４mLに溶解し、８０℃に２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルを加え、１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン１８mgを沈殿させた。ＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
実施例８
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合された。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０３１４】
【表７】
2007517826.tif 000087
【０３１５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなった。
【０３１６】
【表８】
2007517826.tif 000088
【０３１７】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にした。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）に成形した。
【０３１８】
【表９】
2007517826.tif 000089
【０３１９】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０３２０】
【表１０】
2007517826.tif 000090
【０３２１】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次に塩化ナトリウムの充分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。注射用水の残りで溶液を増量にして、０．２μメンブランフィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０３２２】
【表１１】
2007517826.tif 000091
【０３２３】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注いだ。
【０３２４】
【表１２】
2007517826.tif 000092
【０３２５】
水を除く全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に、充分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、十分な量の水を加えて約１００ｇとした。
【０３２６】
経鼻噴霧剤配合物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有する数種類の水性懸濁液を、経鼻噴霧剤配合物として調製した。この配合物は、たとえば微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような、不活性成分を場合により含有した。塩酸を加えて、pHを調整してもよい。この経鼻噴霧剤配合物は、代表的には１作動あたり約５０〜１００μlの配合物を送達する、経鼻噴霧剤定量ポンプを介して送達された。代表的な投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４回の噴霧であった。
【０３２７】
実施例９
放射性リガンド結合の研究
本実施例は、式Ｉの化合物のin vitroでの放射性リガンド結合の研究を例示する。
【０３２８】
本発明の化合物のin vitroでの結合活性を、下記のとおりに決定した。５−ＨＴ6リガンド親和性の二重の測定を、組換えヒト５−ＨＴ6レセプターを安定して発現する、ＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜中の［3Ｈ］ＬＳＤの結合と競合させることによって実施した。５−ＨＴ2Aリガンド親和性の二重の測定を、組換えヒト５−ＨＴ2Aレセプターを安定して発現する、ＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜中の［3Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合と競合させることによって実施した。膜は、Monsmaら［Molecular Pharmacology, Vol.43, pp.320-327 (1993)］が記載した方法によってＨＥＫ２９３細胞系から、またBonhausら［Br. J. Pharmacol., Jun; 115(4): 622-8 (1995)］が記載したとおりにＣＨＯ−Ｋ１細胞系から調製した。
【０３２９】
５−ＨＴ6レセプターにおける親和性の推計のために、すべての測定を、５０mMのトリスＨＣｌ、１０mMのＭｇＳＯ4、０．５mMのＥＤＴＡ、１mMのアスコルビン酸（pH７．４）を含有する３７℃のアッセイ緩衝液中で、２５０μlの反応容積として実施した。５−ＨＴ2Aレセプターにおける親和性の推計のために、すべての測定を、５０mMのトリスＨＣｌ、５mMのアスコルビン酸、４mMのＣａＣｌ2（pH７．４）を含有する３２℃のアッセイ緩衝液中で、２５０μlの反応容積として実施した。
【０３３０】
リガンドと競合する、［3Ｈ］ＬＳＤまたは［3Ｈ］ケタンセリン（５nM）を収容するアッセイ管、および膜を、振盪水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ6について）、または３２℃で６０分間（５−ＨＴ2Aについて）温置し、Packardの９６穴細胞採集装置を用いて、（０．３％ＰＥＩに予め浸漬した）Packard GF-Bプレート上に濾過し、５０mMの氷冷トリスＨＣｌで３回洗浄した。結合した［3Ｈ］ＬＳＤまたは［3Ｈ］ケタンセリンを、Packard TopCountを用いて、毎分の放射能カウントとして決定した。
【０３３１】
結合部位からの［3Ｈ］ＬＳＤまたは［3Ｈ］ケタンセリンの移動を、４パラメーター記号論理学の方程式：
【０３３２】
【数１】
2007517826.tif 000093
【０３３３】
［式中、ヒルは、ヒル勾配であり、［リガンド］は、競合する放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ50は、放射性リガンドの最大特異的結合の半量を生じる、放射性リガンドの濃度である］
に濃度−結合データを当てはめることによって定量した。特異的結合の窓は、Ｂmaxと基底パラメーターとの差である。
【０３３４】
本実施例の手順を用いて、式Ｉの化合物を試験し、それらは、５−ＨＴ６および５−ＨＴ２Ａアンタゴニストであることが見出された。たとえば、化合物１−（２，３−ジフルオロベンジル）−７−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンは、５−ＨＴ６レセプターに対して約９．８９のpKiを示し、１−（３−クロロベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−７−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンは、５−ＨＴ2Aレセプターに対して約８．８９のpKiを示した。
【０３３５】
実施例１０
認知強化
本発明の化合物の認知強化特性は、動物の認知のモデル：すなわち対象認識任務モデル中に存在し得る。４ヶ月齢の雄のWistar系ラット（Charles River、オランダ国）を用いた。化合物を、毎日製造し、生理食塩水に溶解し、３様の用量で試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内に与えた（注射量：１mg/kg）。臭化水素酸スコポラミンを、化合物注射の３０分後に注射した。二つの等しい試験群を、２４匹のラットで構成し、二つの実験によって試験した。用量の試験順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコルを用いて実施した。ラットは、すべて、用量条件のそれぞれで一回処理した。対象認知試験は、Ennaceur, A., Delacour, J.［1988,「A new one-trial test for neurological studies of memory in rats, 1: Behavioral data」Behav. Brain Res., 31, 47-59］が記載したとおりに実施した。
【０３３６】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記載したが、当業者は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変化をなし得ること、および等価体を置き換え得ることを理解しなければならない。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、工程または段階を本発明の客観的な精神および範囲に適応させるよう、多くの変更を加え得る。そのような変更は、すべて、これに付記されたクレームの範囲内にあるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月11日(2005.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007517826.tif 000103
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ここで、ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Ｒ2は、ホルムアミジニル基で置換されたフェニルではなく；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである）であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが共有する炭素原子と一緒になって、窒素または酸素なるヘテロ原子を場合により含む、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Ｒ2は、ホルムアミジニル基で置換されたフェニルではなく；好ましくは、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換された、アリール、より好ましくはフェニルであり；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキルまたはアミドアルキルである）であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5の一方は、Ｒ3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素であるヘテロ原子を場合により含む、３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される置換キナゾリノン化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関するものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ここで、ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Ｒ2は、ホルムアミジニル基で置換されたフェニルではなく；好ましくは、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換された、アリール、より好ましくはフェニルであり；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキルまたはアミドアルキルである）であり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5の一方は、Ｒ3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素であるヘテロ原子を場合により含む、３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和もしくはプロドラッグを提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
［式中、Ｙは、ＣまたはＳであり；
ｍは、ＹがＣであるときは１であり、ＹがＳであるときは２であり；
ｎは、１または２、好ましくは１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３、好ましくは２であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−または−ＳＯ2−（ここで、ｒは０〜２であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；好ましくは、Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−であり、ｒは１であり、ＲaおよびＲbは水素であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、―Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒdまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc（ここで、ｓは、０〜２であり、ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）であり；好ましくは、Ｒ1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Ｒ2は、ホルムアミジニル基で置換されたフェニルではなく；好ましくは、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換されたアリール、より好ましくはフェニルであり；
Ａは、−ＮＲ3−または−Ｏ−（Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである）であり；好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5の一方は、Ｒ3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素なるヘテロ原子を場合により含む、３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ10およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよいか、またはＲ6およびＲ7の一方は、Ｒ8およびＲ9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和もしくはプロドラッグを提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、Ｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルであり、ただし、Ｒ2は、ホルムアミジニル基で置換されたフェニルではない。そのような実施態様で好適なＲ2は、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルおよび２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（ここで、ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）を包含する。他の実施態様では、Ｒ2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで場合により置換された、ヘテロアリールであり得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、Ａは−Ｏ−である。２７。式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、Ｙは、Ｃであり、ｍは、１である。そのような実施態様では、Ｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルであり得るが、ただし、Ｒ2は、ホルムアミジニル基で置換されたフェニルではない。そのような実施態様で好適なＲ2は、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルおよび２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）を包含する。ＹがＣであり、ｍが１である実施態様では、ｐは、０または１であり得るが、Ｒ1は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。そのような実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素であり得る。ＹがＣであり、ｍが１である多くの実施態様では、Ａは−ＮＲ3−であり、Ｒ3は水素であってもよいか、またはＲ3はアルキルであってもよい。そのような実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、好ましくは水素である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
式Ｉおよび式IIの一定の実施態様では、ＹはＳであり、ｍは２である。そのような実施態様では、Ａは−Ｏ−であるが、他の実施態様では、Ａは、−ＮＲ3−である。そのような実施態様では、Ｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルであってよいが、ただし、Ｒ2は、ホルムアミジニル基で置換されたフェニルではない。好適なＲ2は、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル（ここで、ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである）を包含する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
工程１の４−（２−シアノ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．１７２ｇ、３６．６mmol）を、Parrフラスコ中のエタノール（３００ml）に溶解した。フラスコをＮ2でフラッシュし、Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加えた。溶液を、Parr装置上のＨ2で、３０  ２０．６８・１０4Paにて一晩処理した。混合物をセライトで濾過し、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−アミノ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．５８５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０３．２
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
３−エチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
２−（１−ベンジル−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩。ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド塩酸塩。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ｌＨ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン塩酸塩。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
ＤＭＦ１０mLに溶解した４−（２−シアノ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６５５mg（２．０３mmol）に、炭酸カリウム５６０mg（２当量、４．０６mmol）及びベンジルアミン２４３μL（１．１当量、２．２２mmol）を加えた。混合物を１００℃で５日間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。４−（３−ベンジルアミノ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８８mg）を、ジクロロメタン／ヘキサンから沈殿させた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
工程３の粗４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジクロロメタン１０mLに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２９３μL、３当量、２．１mmol）及びトリホスゲン６９mg（１当量、０．２３３mmol）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。アセトン／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−（１−ベンジル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４１mgを得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０３】
ジクロロメタン１０mLに溶解した粗生成物１１  ３００mg（０．８５６mmol）に、ピリジン１３８μL（２当量１．７１mmol）、続いて３−フルオロベンゾイルクロリド１０４μL（１当量、０．８５６mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−（３−ベンゾイルアミノ−２−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８６mgを得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０９】
４−（２−アミノメチル−３−ベンジルアミノ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５３mg）を、ジクロロメタン６mLに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１３８μL、３当量、０．９９mmol）及びトリホスゲン３３mg（１当量、０．１１mmol）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４３mgを得た。
【国際調査報告】
2007517826.tif 000104
2007517826.tif 000105