(57)【要約】  本発明は活性物質としての式(I)【化１】2007513068.tif 000020（式中、Ａ、R1、R2、R3、及びR4は請求項１に示された意味を有する）のLTB4アンタゴニスト、その薬理学上許される酸付加塩、グリコシド、O-スルフェート、又はグルクロニド、及び少なくとも一種の任意の薬理学上許される助剤及び／又は担体を含む新規医薬製剤（その活性物質はポリマーマトリックス中の固溶体又は固体分散物として用意される）に関する。また、本発明はその製造、薬物としてのその使用、並びに前記固溶体及び分散物に関する。
2007513068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質としての式ＩのLTB4-アンタゴニスト、その薬理学上許される酸付加塩、グリコシド、O-スルフェート又はグルクロニドだけでなく、必要により少なくとも一種の薬理学上許される賦形剤及び／又は担体を含む、医薬製剤であって、その活性物質がポリマーマトリックス中の固溶体又は固体分散物として存在することを特徴とする医薬製剤。
【化１】
2007513068.tif 000017
〔式中、
Ａは式
-O-CmH2m-O-(PHE)n-  (II)
（式中、
ｍは２から６までの整数であり、
ｎは０又は１であり、
PHEは必要により１個又は２個のC1-C6-アルキル基により置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表す）
の基を表し、又は
Ａは式
【化２】
2007513068.tif 000018
の基を表し、
R1はＨ、OH、CN、COR10、COOR10、又はCHOを表し、
R2はＨ、Br、Cl、Ｆ、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C5-C7-シクロアルキル、CONR8R9、アリール、O-アリール、CH2-アリール、CR5R6-アリール又はC(CH3)2-R7を表し、
R3はＨ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、OH、Cl又はＦを表し、
R4はＨ又はC1-C6-アルキルを表し、
R5はC1-C4-アルキル、CF3、CH2OH、COOH又はCOO(C1-C4-アルキル)を表し、
R6はＨ、C1-C4-アルキル又はCF3を表し、
R7はCH2OH、COOH、COO(C1-C4-アルキル)、CONR8R9又はCH2NR8R9を表し、
R8はＨ、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニルを表し、そのフェニル基はCl、Ｆ、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び／又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は二置換されていてもよく、
R9はＨ又はC1-C6-アルキルを表し、又は
R8及びR9は一緒になってC4-C6-アルキレン基を表し、
R10はC1-C6-アルキル、C5-C7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリール-(C1-C6-アルキル)を表し、
基R2及びR10に記載されたアリール基はフェニル又はナフチルを表し、ヘテロアリール基はピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジン又はピリミジンを表し、夫々の場合にCl、Ｆ、CF3、C1-C4-アルキル、OH、HSO3-O又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい。〕
【請求項２】
LTB4アンタゴニストが式IAの化合物〔4-((3-((4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル)フェノキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド-N-エチルカルボキシレート〕であることを特徴とする、請求項１記載の医薬製剤。
【化３】
2007513068.tif 000019
【請求項３】
ポリマーマトリックスが一種以上の水溶性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１又は２の１項記載の医薬製剤。
【請求項４】
一種以上のポリマーがポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、これらのコポリマー及び混合物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３記載の医薬製剤。
【請求項５】
一種以上のポリマーがポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コリドン（登録商標）、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合ポリマー並びに種々の鎖長を有するポリエチレングリコールからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３又は４記載の医薬製剤。
【請求項６】
ポリマーマトリックスがポロキサマーであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項７】
製剤が合計質量を基準として、約0.5重量％から約50重量％まで、好ましくは約0.5重量％から約25重量％までの式Ｉの化合物を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項８】
充填剤、バインダー、崩壊剤、分解剤、流動助剤又は流動調節剤、滑剤、セパレーター、pH修正剤、酸化防止剤及び染料から選ばれた、少なくとも一種の賦形剤及び／又は担体が存在することを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項９】
賦形剤及び／又は担体の比率が製剤の合計質量を基準として、約50重量％から約99.5重量％まで、特に約90重量％から約99重量％までの範囲内であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ポリマーマトリックス中に請求項１記載の式ＩのLTB4-アンタゴニストを含むことを特徴とする、固溶体又は固体分散物。
【請求項１１】
ポリマーマトリックス中に請求項２記載の式IAのLTB4-アンタゴニストを含むことを特徴とする、固溶体又は固体分散物。
【請求項１２】
ポリマーマトリックスが一種以上の水溶性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１０又は１１記載の固溶体又は固体分散物。
【請求項１３】
一種以上のポリマーがポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、これらのコポリマー及び混合物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２記載の固溶体又は固体分散物。
【請求項１４】
一種以上のポリマーがポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コリドン（登録商標）、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合ポリマー並びに種々の鎖長を有するポリエチレングリコールからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２又は１３記載の固溶体又は固体分散物。
【請求項１５】
ポリマーマトリックスがポロキサマーであることを特徴とする、請求項１０から１５の１項記載の固溶体又は固体分散物。
【請求項１６】
(1) ポリマー又はポリマーの混合物を溶融する工程、
(2) 式ＩのLTB4アンタゴニストから選ばれた活性物質を溶融物に溶解又は分散する工程、
(3a)溶融物を好適な金型に注入し、溶融物が冷却する際にそれを硬化させる工程、又は
(3b)得られた固溶体又は固体分散物をそれが冷却する際に硬化させ、次いで得られた固溶体又は固体分散物を好適な形状に微粉砕する工程
を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項記載の医薬製剤又は請求項１０から１５のいずれか１項記載の固溶体もしくは固体分散物の調製方法。
【請求項１７】
工程(2)の活性物質が結晶形態、未粉砕形態又は粉砕形態、特にジェット粉砕形態で使用されることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
物質が篩分けされた形態で工程(2)で使用されることを特徴とする、請求項１６又は１７記載の方法。
【請求項１９】
工程(2)で使用される活性物質が約１μｍから約７μｍまで、特に約1.5μｍから約３μｍまでの平均粒子サイズを有することを特徴とする、請求項１６から１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
工程(3b)の微粉砕が粉砕により行なわれることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
粉砕後に、製品が篩分けされることを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
工程(3a)又は(3b)で得られた製品がカプセルに詰められることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
溶融押出方法による請求項１から９のいずれか１項記載の医薬製剤又は請求項１０から１５のいずれか１項記載の固溶体もしくは固体分散物の調製方法。
【請求項２４】
LTB4アンタゴニストが治療又は予防に使用し得る疾患の治療又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１から９のいずれか１項記載の医薬製剤の使用。
【請求項２５】
関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、再潅流障害／虚血、膵のう胞性繊維症、動脈硬化及び多発性硬化症の治療又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１から９のいずれか１項記載の医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンズアミジン基を含むLTB4-アンタゴニストを含む新規医薬製剤、その調製方法及び薬物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズアミジン基を含むLTB4-アンタゴニストは薬理学上有益な性質を有する化合物である。LTB4-アンタゴニストは、例えば、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、再潅流障害／虚血、膵のう胞性繊維症、動脈硬化及び多発性硬化症の治療にかなりの治療上の利益を有し得る。
この種の化合物が、例えば、国際特許出願WO 93/16036、WO 94/11341、WO 96/02497、WO 97/21670、WO 98/11062、WO 98/11119、WO 01/25186、PCT/EP01/00262及びWO 03/07922により知られている。
これらの化合物は式Ｉの化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2007513068.tif 000003
式中、
Ａは式
-O-CmH2m-O-(PHE)n-  (II)
（式中、
ｍは２から６まで、好ましくは２から５までの整数であり、
ｎは０又は１であり、
PHEは必要により１個又は２個のC1-C6-アルキル基により置換されていてもよい1,4-フェニレン基、好ましくはオルト位で酸素に結合されたC2-C4-アルキル基により置換された1,4-フェニレン基を表す）
の基を表し、又は
Ａは式
【０００４】
【化２】
2007513068.tif 000004
好ましくは式
【０００５】
【化３】
2007513068.tif 000005
の基を表し、
R1はＨ、OH、CN、COR10、COOR10、又はCHO、好ましくはＨ又はCOOR10を表し、
R2はＨ、Br、Cl、Ｆ、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C5-C7-シクロアルキル、CONR8R9、アリール、O-アリール、CH2-アリール、CR5R6-アリール又はC(CH3)2-R7、好ましくはOH、HSO3-O、CONR8R9又はCR5R6-アリールを表し、
R3はＨ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、OH、Cl又はＦ、好ましくはＨ又はC1-C3-アルコキシを表し、
【０００６】
R4はＨ又はC1-C6-アルキル、好ましくはＨを表し、
R5はC1-C4-アルキル、CF3、CH2OH、COOH又はCOO(C1-C4-アルキル)、好ましくはC1-C4-アルキル、特にメチルを表し、
R6はＨ、C1-C4-アルキル又はCF3、好ましくはC1-C4-アルキル、特にメチルを表し、
R7はCH2OH、COOH、COO(C1-C4-アルキル)、CONR8R9又はCH2NR8R9を表し、
R8はＨ、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニルを表し、そのフェニル基はCl、Ｆ、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び／又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は二置換されていてもよく、好ましくはC1-C4-アルキル、特にイソプロピルを表し、
R9はＨ又はC1-C6-アルキル、好ましくはＨ又はC1-C4-アルキル、特にイソプロピルを表し、又は
R8及びR9は一緒になってC4-C6-アルキレン基を表し、
R10はC1-C6-アルキル、C5-C7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリール-(C1-C6-アルキル)、好ましくはC1-C4-アルキルを表し、
【０００７】
基R2及びR10に記載されたアリール基はフェニル又はナフチルを表し、ヘテロアリール基はピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジン又はピリミジンを表し、夫々の場合にCl、Ｆ、CF3、C1-C4-アルキル、OH、HSO3-O又はC1-C4-アルコキシ、好ましくはOH又はHSO3-O-により一置換又は多置換されていてもよい。
式Ｉの化合物は不十分な湿潤性と合わせて水中の極めて低い溶解性及び生理pH範囲の溶解性（約＜0.5μg/ml）を有する。それ故、上記LTB4-アンタゴニストの重要性に鑑みて、これらの化合物の生物学的利用能ひいては効力を改良する方法を発見するようにとの絶え間ない要望がある。こうして、WO 03/007922はその活性物質が湿潤剤と一緒に製剤化される場合に活性物質の生物学的利用能が増大し得る方法を記載している。
従って、本発明の基礎となる目的はLTB4-アンタゴニストについて改良された生物学的利用能を有する製剤を提供すること、即ち、式Ｉの活性物質を比較的迅速かつ完全に放出し、こうして活性物質の増大された生物学的利用能をもたらす製剤を開発することである。加えて、経口投与される医薬製剤が提供される。本発明の更なる目的は製造方法中に容易に取り扱われ、それにより一貫して高い品質を維持しつつ工業的製造を再現可能な様式で可能にする製剤を調製することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
先に示された課題は請求項１の特徴により解決される。これは活性物質としての式ＩのLTB4-アンタゴニスト、その薬理学上許される酸付加塩、グリコシド、O-スルフェート又はグルクロニドだけでなく、必要により少なくとも一種の薬理学上許される賦形剤及び／又は担体を含む医薬製剤を提供し、その活性物質がポリマーマトリックス中の固溶体又は固体分散物の形態である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
式Ｉの活性物質は、例えば、生理学上許される酸付加塩の形態で本発明の医薬製剤中に存在し得る。生理学上許される酸付加塩は、本発明によれば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選ばれる薬理学上許される塩を意味する。所望により、上記酸の混合物がまた塩を調製するのに使用されてもよい。本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選ばれた式Ｉの塩が好ましい。塩は塩酸塩、臭化水素酸塩及びフマル酸塩から選ばれることが特に好ましい。活性物質は必要により水和物の形態で存在してもよい。しかしながら、本発明によれば、式Ｉの化合物は遊離塩基の形態であることが好ましい。
式Ｉの特に好ましい化合物は、下記の式IAに示される、化合物アメルバント、即ち、〔4-((3-((4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル)フェノキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド-N-エチルカルボキシレート〕である。
【００１０】
【化４】
2007513068.tif 000006
R1が水素以外である式Ｉの化合物は一般にプロドラッグであり、これらはR1が水素である式Ｉの相当する化合物に生体内で変換される。例えば、化合物IAから、式IA1の化合物が生体内で生成され、上記化合物の代謝産物である。
【００１１】
【化５】
2007513068.tif 000007
（式中、ＸはOH、HSO3-O、式C6H11O5-Oの炭水化物基又はグリコシル基を表す）
本発明の医薬製剤は一種以上のポリマーのマトリックス中の、式Ｉ、特に式IAのLTB4-アンタゴニストの形態の活性物質の固溶体又は分散物である。本発明の範囲内で特に好適であるポリマー又はポリマー混合物は親水性ポリマー又は水溶性ポリマーであり、これらは活性物質が固溶体／分散物として製剤化されることを可能にすることを助ける。この状況の“水溶性”は真の溶液だけでなく、水中の一種以上のポリマーのコロイド溶液を意味する。
【００１２】
使用されるポリマーは、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、これらのコポリマー及び混合物であってもよい。特に好ましいポリマーはポロキサマー、即ち、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの既知のコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コリドン（登録商標）、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合ポリマー又は種々の鎖長を有するポリエチレングリコールである。ポロキサマー、例えば、ポロキサマー188が最も特に好ましい。
本発明の医薬製剤は必要により一種以上の活性物質及びポリマーマトリックスに加えて一種以上の賦形剤及び／又は担体、例えば、充填剤、バインダー、崩壊剤、分解剤、流動助剤又は流動調節剤、滑剤、セパレーター、pH修正剤、特に緩衝剤、酸化防止剤及び染料を含んでもよい。
【００１３】
本発明の範囲内の使用に特に有利と判明した好適な充填剤は炭水化物、例えば、ラクトース又はマンノース、特に微粉砕ラクトース、又は糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールもしくはキシリトール、特にマンニトールである。
本発明の好ましいバインダーは粉末セルロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、澱粉、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドンとその他のビニル誘導体のコポリマー（コポビドン）、セルロース誘導体、特にメチルヒドロキシプロピルセルロース、例えば、メトセルA 15 LV、及びこれらの化合物の混合物からなる群から選ばれる。粉末セルロース、特に微結晶性セルロース及び／又はコポビドンがバインダーとして存在することが好ましい。
本発明の医薬製剤はまた上記成分に加えて分解剤（これらは時折また崩壊剤と称される）を含んでもよい。これらは本発明によればナトリウム澱粉グリコレート、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、クロスカルメロース-ナトリウム塩（架橋された、セルロース-カルボキシメチルエーテルナトリウム塩）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、乾燥トウモロコシ澱粉及びこれらの混合物からなる群から選ばれることが好ましい。本発明の範囲内でナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、好ましくはクロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウム塩を使用することが特に好ましい。
【００１４】
本発明の医薬製剤は更なる成分として流動助剤又は流動調節剤だけでなく、滑剤を含んでもよい。これらとして、本発明の範囲内で、例えば、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びグリセロールトリベヘネートが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムが本発明に従って使用されることが好ましい。
加えて、本発明の医薬製剤は一種以上の合成又は天然の医薬上許される着色剤、好ましくはインジゴカルミンを含んでもよい。
当然に、当業者に知られているその他の賦形剤及び担体が本発明の医薬製剤中に含まれてもよい。製剤の合計質量を基準とする、賦形剤及び／又は担体の比率は、約50重量％から約99.5重量％まで、特に約90重量％から約99重量％までの範囲であることが好ましい。
本発明の医薬製剤の合計質量を基準として、本発明の式Ｉ、例えば、式IAの化合物は約0.5重量％から約50重量％まで、特に好ましくは約0.5重量％から約25重量％まで、特に約１重量％から約10重量％までの量で存在することが好ましい。遊離塩基の比率は、製剤の合計質量を基準として、約0.5重量％〜約25重量％、特に好ましくは約１重量％〜約10重量％であることが好ましい。
活性物質は結晶性形態、未粉砕形態又は粉砕形態、特にジェット粉砕形態で使用されることが好ましい。
【００１５】
特別な理論に束縛されないが、本発明の医薬製剤は以下のように作用し得ると推定される。
本発明に従って提供される固溶体／分散物の形態の新規ガレン製剤において、ポリマーマトリックスは水溶性ポリマー（“水溶性”は先に定義されたとおりである）を使用する場合に投与後に最初に溶解する。これは水性媒体、即ち、胃腸道中で起こって、活性物質（それはポリマーマトリックス中に溶解され、又は微細にされる）を後に残す。これが部分的にポリマーマトリックスの溶解と平行して溶解し、また部分的にその後に溶解して、超飽和溶液を生じる。得られた活性物質の溶解濃度は熱力学的に安定な形態で理論上可能であり、更には達成可能であるよりも高い。それにもかかわらず、驚くことに超飽和を生じることが可能である。これは使用される賦形剤及びポリマーの好適な選択により補助し得る。こうして、本発明によれば、超飽和溶液／分散物が時間の異なる長さにわたって所望の程度まで安定化される。こうして、高濃度の溶解活性物質は生体内の活性物質の増大された吸収をもたらし、即ち、活性物質が生物に一層利用可能であり、こうしてその活性を有意に大きい程度まで発生し得る。
特別に開発されたガレン製剤により本発明に従って得られる活性物質濃度のこの超飽和が、実施例に詳しく示されるように、in vitroの放出試験及びin vivoの生物学的利用能研究により実証された。
【００１６】
本発明はまた
(1) ポリマー又はポリマーの混合物を溶融する工程、
(2) 上記式ＩのLTB4アンタゴニストから選ばれた活性物質を溶融物に溶解又は分散する工程、
(3a)溶融物を好適な金型に注入し、溶融物を冷却する間に硬化させる工程、又は
(3b)得られた固溶体又は固体分散物を冷却する間に硬化させ、次いで得られた固溶体又は固体分散物を好適な形状に微粉砕する工程
を含む上記医薬製剤の調製方法に関する。
最初に、本発明の工程(1)において、一種以上のポリマーの溶融物が生成される。これらは詳しく上記されたポリマーである。これに続いて工程(2)において、溶融された一種以上のポリマー中で先に定義された式Ｉ、例えば、式IAのLTB4アンタゴニスト活性物質が溶解又は分散される。工程(2)で結晶形態、未粉砕形態又は粉砕形態、特にジェット粉砕形態の活性物質を使用することが特に好ましい。加えて、活性物質を粉砕後に篩分けすることが特に有益とわかった。次いで使用される活性物質は約１μｍから約７μｍまで、特に約1.5μｍから約３μｍまでの平均粒子サイズ（D50）を有することが好ましい。これはレーザー回折測定方法（例えば、HELOSソフトウェア、RODOS乾式分散装置を使用するシンパテック装置）により測定された。
【００１７】
一種以上の活性物質が溶融物に溶解又は分散されるとすぐに、二つの別の操作の一つが続けられる。溶融物が好適な金型に注入され、それらが冷却する際に硬化され（工程3a）、又は得られた固溶体もしくは固体分散物が冷却され、次いで必要とされる形状に切断される（工程3b）。これは粉砕により行なわれることが好ましいが、あらゆる既知の技術が使用されてもよい。次いで別の篩分けが行なわれてもよい。
冷却後に、所謂固溶体が生成され、この場合、活性物質が分子分散物中の硬化されたポリマーマトリックス中に存在する。活性物質が冷却中に再結晶し、又は溶融物に完全には溶解しない場合、所謂固体分散物が生成される。工程(3a)又は(3b)で得られた生成物は錠剤、フィルム被覆錠剤、糖被覆錠剤、粉末もしくは粉末のサッシェに適当に加工されてもよく、又はカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルに直接詰められてもよい。
【００１８】
本発明はまたポリマーマトリックス中に、先に定義された式ＩのLTB4アンタゴニストを含む固溶体又は固体分散物に関する。
本発明はまたポリマーマトリックス中に、先に定義された式IAのLTB4アンタゴニストを含む固溶体又は固体分散物に関する。
医薬製剤又は固溶体もしくは固体分散物を調製するための本発明の別の実施態様は溶融押出方法（これはまた当業界でそれ自体知られており、更なる説明を必要としない）を使用する調製である。
本発明はまたLTB4アンタゴニストが治療又は予防に使用し得る病気を治療又は予防するための増大された生物学的利用能を有する医薬製剤を調製するための医薬製剤の使用に関する。
特に、本発明はまた関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、再潅流障害／虚血、膵のう胞性繊維症、動脈硬化及び多発性硬化症の治療又は予防のための医薬製剤を調製するための本発明の医薬製剤の使用に関する。
【００１９】
本発明と関連する利点は多数である。本発明はポリマーマトリックス中の活性物質としてのLTB4アンタゴニストの固溶体又は固体分散物である新規ガレン製剤を提供する。これは溶解特性ひいては活性物質の生物学的利用能の格別の改良をもたらし、これが本来熱力学的に不安定であり、それ故、超飽和される活性物質濃度を生じる。それにもかかわらず、本発明の教示は物理的かつ化学的に安定な製剤を調製することを可能にする。それ故、驚くことに、活性物質の高含量を有する超飽和溶液／分散液を安定化することが可能であり、その結果、活性物質が、放出された場合、生体に一層容易に利用でき、かつその活性を有意に高い程度まで発生し得る。
これはin vitro放出試験により実証されるだけではない。それはまた、例えば、生物学的利用能研究及び実施例における小ブタに関する放出試験により示されるような生体内で行なわれた試験で実測された。
本発明の医薬製剤の格別有利な安定性並びにヒト及び動物における優れた生物学的利用能は予期されなかったし、また予知できなかった。
下記の実施例は本発明の製剤を説明するのに利用できる。それらは本発明をそれらの内容に限定しないで例として記載される可能な方法としてのみ意図される。
【実施例】
【００２０】
下記の実施例において、本発明の医薬製剤を単に“埋封溶融物”又は“埋封ポリマー溶融物（Embedding Polymer Melt）”と称し、“EPM”と略記する。
実施例１
１％の仕込み量の活性物質を含む本発明の埋封溶融物の調製
活性物質：BIIL 284 BS（塩基の形態の式IAのLTB4アンタゴニスト）
量：75mg
ポリマーマトリックス量：7.5g（１％の埋封溶融物）
I.組成
成分
(01)    BIIL 284 BSジェット粉砕物    75mg *)
(02)    ポロキサマー188ファーム      7425mg
合計                         7500mg
*)活性物質の含量は計量の前に測定される必要がある。
【００２１】
II. 製品の記載
顆粒／粉末
外観：        微細な、白色の、ワックス状粉末
粒子サイズ：  <500μｍ
色：          白色
充填容量：    7.5g
III.製造方法
１バッチ=606g
1.ポロキサマー188ファームの溶融
ポロキサマー188ファーム(02)650,000gを４時間の期間にわたって100〜200ミリバールの絶対圧で真空乾燥カップボード中のφ190mmの結晶化皿中で80℃で溶融する。
2.活性物質の篩分け
BIIL 284 BS(01) 6.0606gをジェット粉砕し、800μｍのメッシュサイズを有する分析篩中で篩分ける。
【００２２】
3.埋封溶融物の調製
実験反応器を約30分間にわたって90℃の水浴温度で予熱する。実験反応器にポロキサマー188ファーム(02)（液体）600.0000gを入れる。アンカー撹拌機を20rpmにセットし、回転の方向を右にセットし、100〜200ミリバールの絶対圧を適用する。５分後に、反応器を開け、５分以内にジェット粉砕形態の全てのBIIL 284 BS(01)を１回分（6.0606g）で実験反応器に添加し、反応器を閉じる。アンカー撹拌機を20rpmにセットし、再度回転の方向を右にセットする。活性物質の添加の３分後に、絶対圧を100〜200ミリバールにセットする。活性物質の添加の５分後に、アンカー撹拌機速度を100rpmに増大する。活性物質の添加の10分後に、アンカー撹拌機を左に回転するようにセットする。15分から20分までに実験反応器を開け、アンカー撹拌機、温度センサー及びガラス壁の活性物質の残渣をふき取り、溶融物に戻す。実験反応器を再度閉じ、100〜200ミリバールの絶対圧を適用し、速度を100rpmにし、アンカー撹拌機を右に回転するようにセットする。活性物質の添加の20分後に、水浴の温度セッティングを86℃に戻す。活性物質の添加の25分後に、アンカー撹拌機を左に回転するようにセットする。次いで、活性物質の添加の35分後に、アンカー撹拌機を再度右に回転するようにセットする。活性物質の添加の40分後に、アンカー撹拌機速度を20rpmにセットする。活性物質の添加の60分後に、実験反応器を開け、埋封溶融物をガラス又はステンレス鋼のシートの上に薄層で流出する。
【００２３】
プロセス／装置データ
実験反応器：          IKA実験反応器系LR-A 1000
撹拌機：              IKA撹拌機
−ドライブ：RE 162 A
−コントロール：RE 162Pアナログ
循環サーモスタット：  mgwラウダC3
型：T1
4.硬化
埋封溶融物をガラス又はステンレス鋼のシートに薄層で流出し（層の厚さ約1.5〜2.5mm）、硬化させる。硬化時間は約２〜３時間である。硬化された埋封溶融物を、ドウスクレーパーを使用してガラス又はステンレス鋼のシートから掻き取り、褐色の広口フラスコ中で貯蔵する。
【００２４】
5.粉砕及び篩分け
水冷IKAユニバーサルミルを使用して、個々のフレークを粉砕し、500μｍのクレスナー篩を使用して粉砕材料を篩分ける。全ての埋封溶融物が<500μmに粉砕されるまで、粉砕及び篩分けプロセスを繰り返す。
プロセス／装置データ：
ミル：          IKAクロス-ビーター／ユニバーサルミル
型：            M20
粉砕時間：          3x約５秒／充填
6.充填
GPM（良好な製造慣例（Good Manufacturing Practice））条件下で、造粒材料を無菌包装ガラスフラスコに詰め、PfPフランジング機を使用してピルファー(pilfer)-プルーフクロージャーをシールする。
内容物：              7.500g
充填中のトレランス    7.470g〜7.530g
【００２５】
IV. 工程内の管理
1.液体埋封溶融物
活性物質の添加の約30〜35分後に、活性物質が溶解されることが有利である。この時点から先に、埋封溶融物が透明である。BIILの未溶解フレークが実験反応器の空化の直前に埋封溶融物中に見られるべきではない。
2.固体埋封溶融物
埋封溶融物が硬化するにつれて、その外観が透明な液体からワックス状の白色の物質に変化する。
3.顆粒／粉末
微粒子、白色、粒子サイズ<500μｍ
全てが500μｍの篩を通過する場合に、正しい粒子サイズが得られる。
4.充填品質
詰められた質量は7.470g〜7.530gである。
【００２６】
実施例２
１％の仕込み量の活性物質（BIIL 284 BS 75mg）を含む実施例１で調製された埋封溶融物をヒトについて試験した。使用した対照はまたBIIL 284 BS 75mgを含む錠剤であった。BIIL 315 ZWの血漿濃度を測定した。BIIL 315 ZWは、エチルカルボニル基が開裂され（=N-CO2C2H5→=NH）、同時にヒドロキシ基が“左手”のフェニル環でグリコシル化された以外は、その構造が実施例１で説明された、化合物BIIL 284 BSである（式IA1のLTB4アンタゴニスト）。BIIL 315 ZWは双性イオンとして存在する。化合物BIIL 284 BSは説明されたように人体中でBIIL 315 ZWに変換され、その活性代謝産物を構成する。
結果を図１〜４に示す。図１〜４は夫々の場合に異なる時点で絶食条件（平行グループ）下の、本発明の埋封溶融物として、又はWIF錠剤（湿潤剤を含む、WO 03/007922の従来技術に相当する製剤である、湿潤性改良製剤（wettability improved formulation））の形態の、BIIL 284 BS 75mgの単一投薬後に、時間に対し記録された、BIIL 315 ZWの平均血漿濃度を示す。
ヒトに関する試験は本発明の製剤の血漿濃度が同じ用量の同じ活性物質を含む通常の錠剤のそれを超え、即ち、利用できる活性物質の量が通常の錠剤よりも本発明の製剤で何倍も大きいことを明らかに示す。
【００２７】
実施例３
異なる配合量の活性物質を含む埋封溶融物の放出結果
下記の実施例3a)及び3b)は水中のEPM粉末の懸濁液に関する。次いで放出試験をこの懸濁液で行なった。結果を図５及び６に示す。一方で、放出されたBIIL 284 BS（“未濾過”）の量そして他方で、220nm未満の粒子サイズを有するコロイド溶解フラクション（これらは図５及び６中で“濾過”としてマークされる）を評価した。
一方で、医薬製剤により放出された活性物質の合計量を示した。固体経口製剤を特性決定するのに通常使用される放出曲線をこのために使用した。
他方で、0.22μｍのフィルターを使用して濾別し得ない医薬フラクションをまた示す。それ故、それらの粒子サイズは220nm未満である。こうして、活性物質を、たとえこれらの濃度が活性物質の飽和濃度よりもはるかに高いとしても、溶解又は少なくともコロイド溶解し、即ち、非常に微細にする。この超飽和は活性物質が結晶化し、それ故、濾過により除去でき、即ち、>220nmの粒子サイズを有する前に時間の或る長さにわたって維持される。
下記のその他の実施例3c)及び3d)は硬質ゼラチンカプセルに詰められたEPM粉末に関する放出試験に関する。ここで再度、放出されたBIIL 284 BSの合計量そしてまたコロイド溶解フラクションの両方を調べた。
【００２８】
3a) 粉砕EPM−10％の活性物質仕込み量
（懸濁）
組成EPM 10％：
BIIL 284 BS（塩基の形態の式IAのLTB4アンタゴニスト）67.41g
ポロキサマー188ファーム（ポリマーマトリックス）600g
調製：ビーカー中
脱イオン水5mL中で懸濁され、５分後に放出媒体に添加された、粒子サイズ<0.5mmの、EPM499.8mgの放出
放出媒体：メトセルA 15 LV 50mgを含む0.1N HCl 500mL
結果を図５に示す。
3b) 粉砕EPM−５％の活性物質仕込み量
（懸濁）
組成EPM ５％：
BIIL 284 BS 31.9369g
ポロキサマー188ファーム 600.09g
調製：実験反応器中
脱イオン水5mL中で懸濁され、５分後に放出媒体に添加された、粒子サイズ<0.5mmの、EPM1000.2mgの放出
放出媒体：メトセルA 15 LV 50mgを含む0.1N HCl 500mL
結果を図６に示す。
【００２９】
3c) 顆粒EPMを含むカプセル−10％の活性物質仕込み量
組成EPM 10％：
BIIL 284 BS 1002.4mg
ポロキサマー188ファーム9021.8mg
粒子サイズ0.5-0.8mmの、EPM 300mg入りのカプセル
放出媒体：メトセルA 15 LV 20mgを含む0.1N HCl 400mL
結果を図７に示す。
3d) EPM顆粒を含むカプセル−15％の活性物質仕込み量
組成EPM 15％：
BIIL 284 BS 4.5037g
ポロキサマー188ファーム 25.5067g
粒子サイズ<0.5mmの、EPM 332.7mg入りのカプセル
放出媒体：メトセルA 15 LV 50mgを含む0.1N HCl 500mL
結果を図８に示す。
【００３０】
実施例４
10％の活性物質仕込み量を含む本発明の埋封溶融物の調製
活性物質：BIIL 284 BS、量：75mg
ポリマーマトリックスの量：0.750g（10％の埋封溶融物）
I.組成
成分
(01)  BIIL 284 BSジェット粉砕物98.9％      75mg *)
(02)  ポロキサマー188ファーム              675mg
合計                                  750mg
*)活性物質の含量は計量の前に測定される必要がある。
【００３１】
II. 製品の記載
顆粒／粉末
外観：        微細な、白色の、わずかにワックス状の粉末
粒子サイズ：  <500μｍ
色：          白色
充填容量：    750mg
III.製造方法
１バッチ=667g=89個のびん
1.ポロキサマー188ファームの溶融
実験反応器中の溶融ポロキサマーがアンカー撹拌機を超過負荷するので、ポロキサマーを別々に溶融する。φ190mmの結晶化皿中で、ポロキサマー188ファーム(02)650,000gを４時間の期間にわたって100〜200ミリバールの絶対圧で真空乾燥カップボード中で80℃で溶融する。
2.活性物質の篩分け
BIIL 284 BS(01) 66.6667gをジェット粉砕し、800μｍのメッシュサイズを有する分析篩中で篩分ける。
【００３２】
3.埋封溶融物の調製
実験反応器を約30分間にわたって90℃の水浴温度で予熱する。実験反応器にポロキサマー188ファーム(02)（液体）600.0000gを入れる。アンカー撹拌機を20rpmにセットし、回転の方向を右にセットし、100〜200ミリバールの絶対圧を適用する。５分後に、反応器を開け、５分以内にジェット粉砕形態の全てのBIIL 284 BS(01)を１回分（66.6667g）で実験反応器に添加し、反応器を閉じる。アンカー撹拌機を20rpmにセットし、再度回転の方向を右にセットする。活性物質の添加の３分後に、絶対圧を100〜200ミリバールにセットする。活性物質の添加の５分後に、アンカー撹拌機速度を100rpmに増大する。活性物質の添加の10分後に、アンカー撹拌機を左に回転するようにセットする。15分から20分までに実験反応器を開け、アンカー撹拌機、温度センサー及びガラス壁の活性物質の残渣をふき取り、溶融物に戻す。実験反応器を閉じ、100〜200ミリバールの絶対圧を適用し、速度を100rpmにし、アンカー撹拌機を右に回転するようにセットする。活性物質の添加の25分後に、アンカー撹拌機を左に回転するようにセットする。活性物質の添加の35分後に、水浴の温度セッティングを86℃に戻し、アンカー撹拌機の回転の方向を再度右にセットする。活性物質の添加の40分後に、アンカー撹拌機速度を20rpmにセットする。活性物質の添加の60分後に、実験反応器を開け、埋封溶融物をガラス又はステンレス鋼のシートの上に薄層で流出する。
【００３３】
プロセス／装置データ（実施例１と同様）
4.硬化
埋封溶融物をガラス又はステンレス鋼のシートに薄層で流出し（層の厚さ約1.5〜2.5mm）、硬化させる。硬化時間は約２〜３時間である。硬化された埋封溶融物を、ドウスクレーパーを使用してガラス又はステンレス鋼のシートから掻き取り、褐色の広口フラスコ中で貯蔵する。
5.粉砕及び篩分け
水冷IKAユニバーサルミルを使用して、個々のフレークを粉砕し、500μｍのクレスナー篩を使用して粉砕材料を篩分ける。全ての埋封溶融物が<500μmに粉砕されるまで、粉砕及び篩分けプロセスを繰り返す。
プロセス／装置データ：（実施例１と同様）
6.充填
GPM条件下で、造粒材料を無菌包装ガラスフラスコに詰め、PfPフランジング機を使用してピルファー-プルーフクロージャーをシールする。
内容物：              750mg
充填中のトレランス    745mg〜755mg
IV. 工程内の管理（実施例１を参照のこと）
【００３４】
実施例５
実施例４で調製された、５％及び10％の活性物質仕込み量を含む本発明の埋封溶融物を、小ブタについて試験した。生物学的利用能研究を行ない、その結果を図９及び10に示す。
a)要約
異なるBIIL 284 BS製剤（５％のEPM、10％のEPM及び錠剤）を用いる相対的生物学的利用能研究を小ブタへの経口投与後に行なった。２種のEPM製剤（一つは５％の活性物質仕込み量を含み、一つはBIIL 284 BSの10％の活性物質仕込み量を含む）を、調べた。
b)目的
その目的は小ブタに関するBIIL 284 BSの種々の医薬製剤の吸収を研究することである。
c)方法
c1) 動物試験
２種のEPM製剤（一つは５％のBIIL 284 BSを含み、一つは10％のBIIL 284 BSを含む）を使用した。EPMをガラス容器に貯蔵し、使用直前に水道水50ml中で懸濁させた。用量を投与した後に、フラスコを水道水更に50mlで１回洗浄し、これをまた動物に与えた。
BIIL 284 BS 75mgを含む６個の錠剤をカプセル（サイズ000）に夫々入れた。カプセルが投与された後、容器を水道水50mlですすいだ。グループ２の場合（この場合、食物が投与後15分で与えられた）を除いて、食物を投与後３〜４時間に与えた。
【００３５】
表１
2007513068.tif 000008
【００３６】
M......雌
F......雌
c2) 生物学的分析パラメーター
BIIL 315 ZW血漿濃度をHPLC-MS/MSにより定量した。
d)結果
BIIL 315 ZWの用量標準化濃度、個々及び平均の用量標準化AUC0-24h及びCmax値並びにtmax値を節f)に示す。加えて、薬物速度論パラメーターを表２に示す。
また、結果を図９及び10に示す。図９は小ブタへの種々のBIIL 284 BS製剤の経口投与後の、1mg/kgの用量に標準化された、BIIL 315 ZWの血漿濃度を示す。図10は小ブタへの種々のBIIL 284 BS医薬製剤の経口投与後のBIIL 315 ZWの用量標準化Cmax及びAUC0-24h値を示す。
【００３７】
表２:薬物速度論パラメーターの要約
2007513068.tif 000009
【００３８】
N...................実験動物の数
AUC0-24h............０時間から24時間までの曲線の下の面積
Cmax................最高血漿濃度
tmax................最高血漿レベルに達する時間
ｇ平均..............幾何平均値
gCV.................幾何標準偏差
平均................平均値
変動性：血漿濃度の個体間の変動性は高かった。放出の差が雄の小ブタと雌の小ブタの間で観察された。しかしながら、製剤グループ間の差は一様ではなかった。
EPM：５％のBIIL 284 BSを含むEPM製剤の用量標準化AUC0-24h及びCmax値は10％のBIIL 284 BSを含むEPM製剤の相当する値の約２倍大きかった。
錠剤：錠剤の経口投与はまた動物中のかなりの放出をもたらした。この製剤はEPMから異なる動物について試験されたことが指摘されるべきである。結果の直接の比較はおそらく高い個体間の変動性のために誤解を与えるかもしれない。しかしながら、AUC0-24h及びCmax値は５％のEPM値と匹敵した。TmaxはEPM製剤と較べてかなり遅延された。
【００３９】
e)結論
雄の小ブタと雌の小ブタの間の放出の差は異なる製剤グループ間で合致せず、それ故、実際の性の相違ではなく個体間の変動性のためである。
BIIL 284 BS対プルロニックス（＝ポロキサマー、ポリマーマトリックス）の比が動物中のBIIL 315 ZWの放出に影響することが示された。活性物質BIIL 284 BSによるEPMの一層低い仕込み量、即ち、多量のプルロニックス（ポリマーマトリックス）は、高いBIIL 315 ZW血漿濃度をもたらした。
一層通常の製剤、BIIL 284 BS錠剤では、全身放出がまた動物で得られ、これは活性物質の５％の仕込み量を含むEPMを使用する放出に匹敵した。
f)測定された値の要約
【００４０】
表３:10 mg/kg 又は 1350 mg (錠剤) / 小ブタのBIIL 284 BSの経口投与後の、BIIL 315 ZWの用量標準化血漿濃度
2007513068.tif 000010
【００４１】
表３（続き）
2007513068.tif 000011
【００４２】
表３（続き）
2007513068.tif 000012
【００４３】
表３（続き）
2007513068.tif 000013
【００４４】
N....................実験動物の数
CV...................標準偏差（変化の係数）
gCV..................幾何標準偏差
ｇ平均...............幾何平均値
平均.................平均値
【００４５】
表４:小ブタへのBIIL 284 BSの異なる製剤の経口投与後の、BIIL 315 ZWの個々及び平均の用量標準化AUC0-24h 
2007513068.tif 000014
【００４６】
表５:小ブタへのBIIL 284 BSの異なる製剤の経口投与後の、BIIL 315 ZWの個々及び平均の用量標準化Cmax 
2007513068.tif 000015
【００４７】
表６:小ブタへのBIIL 284 BSの異なる製剤の経口投与後の、BIIL 315 ZWの個々及び平均の用量標準化tmax 
2007513068.tif 000016
【００４８】
M.......雄
F.......雌