(57)【要約】  本発明は、予想外の望ましい薬理学的特性を持ち、特に、非常に活性な免疫抑制剤であり、したがって、移植拒絶での治療および／または特定の炎症性疾患の治療において有用である、置換プテリジン誘導体の一群、それらの薬理学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド類、溶媒和物類、ジヒドロ−およびテトラヒドロ−誘導体類およびエナンチオマー類に関する。これらの誘導体はまた、心臓血管疾患、アレルギー性状態、中枢神経系の疾病、ＴＮＦ−α関連疾病、ウイルス疾患、および細胞増殖疾病の予防または治療においても有用である。
2007508355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007508355.tif 000028
を有するプテリジン誘導体であって、
式中、
−プテリジン環の置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１以上の第１群が、独立して、一般式（ＩＩ）によって表される群より選択され、
【化２】
2007508355.tif 000029
式中
【化３】
2007508355.tif 000030
は、概略的に、飽和または部分的に不飽和な複素環で、前記複素環中に少なくとも２つの窒素原子、および前記複素環中合計５〜７個の原子を持ち、任意に、前記複素環中、１以上のヘテロ原子（たとえば酸素または硫黄）を持ち、または、前記複素環の１以上の炭素原子に結合する（たとえば、カルボニルまたはチオカルボニル基の形態である）複素環を表し、複素環中の、少なくとも２つの窒素原子の１つが、プテリジン環の位置２、４、６または７のいずれかで、プテリジン環の炭素原子に結合し、前記ヘテロ環が、１以上の芳香族炭化水素環に融合し得、ここで、
−複素環（ＩＩＩ）の各置換基Ｒ０が、ハロゲン、ニトロ、（ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−７アルコキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ−酸、シアノ、（チオ）カルボン酸、（チオ）カルボン酸のエステルまたはアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択される１以上の置換基またはラジカルを任意に含む）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルア
ミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、（チオ）カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類からなる群から独立して選択される基であり、
−ｎが０〜６の整数であり、
−Ｒ１が、ホルミル、アシル、チオ−アシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３−１０シクロ−アルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基であり、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールラジカル類のそれぞれのアリール部位は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホン−アミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニル−アミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリール−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される、１以上の置換基で置換され、および
−プテリジン環の、残りの、すなわち第二群の置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキル−アミノ、アセタール、チオ−アセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、複素環−置換アルキル−アミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸およびそのエステル類、チオエステル類、ハロ
ゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル−アミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環ラジカル類、プテリジン環と、芳香族または複素環ラジカル間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環ラジカルであって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４個の炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、また、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される、１以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７個の炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より独立して選択され、または、まずＲ４が、Ｎ−ホルミルピペラジノを表し、ついでＲ２が水素、Ｃ１−７アルキルまたはフェニルではないという第一条件、およびＲ４がＮ−アセチルピペラジノを表し、そしてＲ２がハロゲンではないという第二条件で、Ｒ２がＲ３およびプテリジン環の位置６および７での炭素原子と共に、単素環または複素環ラジカルを形成する、
プテリジン誘導体、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩、および／またはそ
のステレオアイソマー、および／またはそのモノ−もしくはジ−Ｎオキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−もしくはテトラヒドロプテリジン誘導体。
【請求項２】
【化４】
2007508355.tif 000031
が、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基を表し、ｎが０、１または２である、請求項１に記載のプテリジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５から選択された１つまたは２つの置換基が、独立して、一般式（ＩＩ）を有する基である、請求項１または請求項２に記載のプテリジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有し、式中
【化５】
2007508355.tif 000032
が、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基を表し、ｎが０、１または２である、請求項１または請求項２に記載のプテリジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、好ましくはハロゲン、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で任意に置換されたフェニル基、からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ４がアミノ、または一般式（ＩＩ）によって表される基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ５が、ピペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルおよび２，５−ジメチルピペラジン−１−イルからなる群より選択される基であり、前記基が、カルボニル（オキソ）またはチオカルボニル（チオオキソ）またはスルホニル官能基を有する置換基Ｒ１で、その４位で置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項９】
Ｒ５が、置換基Ｒ１の４位にて置換されるピペラジン−１−イル基であり、Ｒ１が、
−ＣＯＲ８、式中Ｒ８は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、シアノおよびＣ１−７アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、１以上のハロゲン原子で任意に置換された複素環、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルケニル、複素環−置
換アルキル、アルキルアミノおよびアリールアミノからなる群より選択される、
−ＣＳＲ９、式中Ｒ９は、アルキルアミノよびアリールオキシからなる群より選択される、
−ＳＯ２Ｒ１０、式中Ｒ１０は、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される、
−Ｒ１１、式中Ｒ１１は、Ｃ１−７アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環−置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキシアミドアルキルからなる群より選択される、
からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項１０】
−２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２−チオフェンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジエチルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ヒドロシンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−４−ブチルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−イソニコチノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−ペントキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ｐ−クロロフェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２−チオフェンアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−シンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−１−ピロリジニルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチノイル）］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−メトキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−（１−ナフトイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−フロイルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシチオカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−（Ｓ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［［Ｎ−２−（Ｓ）−アミノ−３−（インドール−２−イル）プロピオニル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−（Ｎ−フェノキシアセチル）−ホモピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−４−メチル−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−４−メトキシ−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１
−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−イソブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−クロロ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシ）−エトキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−ナフトキシ）−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−４−フルオロフェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−４−メチルフェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−４−シアノフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−４−フルオロベンジルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−３−チエニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−２−（２−チエニル）エチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ブチル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−アミノアセチル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［２−（Ｓ），４−ジアミノ−４−オキソブタノイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）アセチル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−アミノ−４−オキソ−ブタノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−カルボキシプロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル
）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−メトキシエチル）ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−シクロヘキシルメチル）ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−シクロペンチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−ブチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−イソプロピルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−ジエチルアミノエチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−モルホリノ−４−イル−エチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−モルホリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（２−［ピペラジン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチルＮ−フェニルアミド）−６（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（３−メチル−ベンジル）ピペラジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（ピペロニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−
（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（３−フェニルプロピル−ピペラジン）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３ージクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（１−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−（１−ピロリル）−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−フェノキシエチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル−ピペラジン）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３−ピリジル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−ピリジル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（１−ナフチルメチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−フェネチルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（３−プロピオニトリル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−（１，３）−ジオキソラン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−エトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（ペント−３−イル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−ペンチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−イソブチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（テトラヒドロフルフリル
）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチルピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（２−ピリジル）メチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ジプロピルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−４−［２−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および
−２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸  Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項１１】
有効成分として、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、少なくとも１つのプテリジン誘導体を含む、薬理学的組成物。
【請求項１２】
免疫抑制剤および／または免疫調節薬物、抗新生物薬物および抗ウイルス剤からなる群より選択される、１以上の生物学的−活性薬物をさらに含む、請求項１１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１３】
シクロスポリンＡ、置換キサンチン類、ペントキシフィリン、ダルトロバン、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシンおよびその誘導体、レフルノミドまたはその活性代謝物または類似体、ミコフェノリン酸およびその塩、アドレノコルチカルステロイド類、アザチオプリン、ブレクイナル、ガスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、免疫抑制特性を有するモノクローナル抗体、エタネルセプト、インフリキシマブおよびキネレットからなる群より選択される、１以上の免疫抑制薬
剤をさらに含む、請求項１１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１４】
アセマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベクス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミソール、ピドチモド、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲルマニウム、サイモモデュリン、サイモペンチンおよびウベニメックスからなる群より選択される、１以上の免疫調節薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１５】
アルカロイド類、アルキル化剤類、アルキルスルホネート類、アジリジン類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソウレア類、抗生物質類、抗代謝物類、葉酸類似体類、プリン類似体類、ピリミジン類似体類、酵素類、インターフェロンおよび白金錯体類からなる群より選択される、１以上の抗新生物薬をさらに含む、請求項１１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１６】
レトロウイルス酵素阻害剤類、ＨＩＶ−１  ＩＮ阻害剤類、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類、ネビラピン、デラビルジン、ホスカネットナトリウム、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤類、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ペンシクロビル、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ケトキサル、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾン酸からなる群より選択される、１以上の抗ウイルス試薬をさらに含む、請求項１１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１０に記載の少なくとも１つのプテリジン誘導体を有効成分として含む、効果的な量の薬理学的組成物の、患者への投与を含む、
−免疫および自己免疫疾患、
−心臓血管疾患、
−中枢神経系の疾病、
−アレルギー性状態、
−ＴＮＦ−α関連疾病、
−ウイルス疾患、および
−細胞増殖疾病、
からなる群より選択される病的状態の患者における、予防または治療のための方法。
【請求項１８】
効果的な量の薬理学的組成物が、１日あたり、および患者の体重ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲のプテリジン誘導体量に相当する、請求項１７に記載の予防または治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のプテリジン類の種類に関する。本発明はさらに、必ずしも限定するわけではないが、免疫および自己免疫疾患、器官および細胞移植片拒絶、細胞増殖性疾患、心臓血管疾患、アレルギー性状態、中枢神経系の疾患およびウイルス疾患のような、病的状態の予防および／または治療のための、広い種類のプテリジンを含む、薬理学的組成物に関する。
【０００２】
本発明はさらに、１以上のかかるプテリジン類、および１以上の公知の免疫抑制薬物または抗新生物薬物または抗ウイルス薬物を含む、組み合わせ薬理学的調製物に関する。
【０００３】
本発明はまた、１以上の公知の免疫抑制薬物または抗新生物薬物または抗ウイルス薬物と任意に組み合わせた、効果的な量のプテリジン誘導体を投与することによる、限定はしないが、免疫および自己免疫疾患、器官および細胞移植片拒絶、細胞増殖性疾患、心臓血管疾患、中枢神経系の疾患、アレルギー性状態およびウイルス疾患のような、病的状態の予防および／または治療のための方法に関する。
【０００４】
本発明はまた、癌治療における、種々の化学治療薬物および／または放射線照射の副作用の治療に関する。本発明はまた、敗血性ショック、ならびに毒性副作用、特に、ヒトにおけるがん治療における、ＴＮＦ−αの投与に続く、一般的に、異常に高レベルの腫瘍壊死因子−アルファ（本明細書中、以下でＴＮＦ−αと呼ぶ）への患者の暴露に関する、またはその結果である疾患および疾病の治療に関する。本発明はまた、粘膜炎、続発性骨髄異形成および放射線誘導移植片−対−宿主疾病のような、放射治療−誘導または化学治療−誘導疾患の治療、限定はしないが、がん治療における、シスプラチンのような特定の化学治療薬物の投与に続く、アポトーシス、放射線壊死、および腎臓毒性のような、がん患者における傷害の予防および／または治療に関する。さらに、本発明は、悪疫質の治療に関する。
【背景技術】
【０００５】
プテリジン環の６−位および／または７−位（この環に対する標準原子番号付けに基づく）で置換されている、いくつかの２，４−ジアミノプテリジン誘導体類が、たとえば、スイス特許第２３１，８５２号、英国特許第７６３，０４４号、米国特許第２，５１２，５７２号、第２，５８１，８８９号、第２，６６５，２７５号、第２，６６７，４８６号、第２，９４０，９７２号、第３，０８１，２３０号および第５，０４７，４０５号を含む、種々の文献より、本技術分野で公知である。これらの置換２，４−ジアミノプテリジン誘導体のいくつかが、細菌増殖阻害剤、抗新生物剤、抗住血吸虫症活性、冠動脈拡張活性、利尿薬および高血圧活性、および抗記憶喪失活性のような、種々の医薬利用に関連して開示された。特に、米国特許第２，９４０，９７２号および欧州特許第ＥＰ−Ａ−３６２，６４５号が、プテリジン環の７−位中で、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルによって置換されている、非常に特異的な、２，４−ジアミノプテリジン誘導体を開示している。
【０００６】
欧州特許第ＥＰ−Ａ−１８５，２５９号は、プテリジン環の位置２における置換基が、Ｎ−ホルミルピペラジノであり、プテリジン環の位置４における置換基が、ジアルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−フェニルアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペラジノ、（チオ）モルホリノ、１−オキシドチオモルホリノおよび１−オキシドチオアゾリジノからなる群より選択され、プテリジン環の位置６における置換基が、水素、アルキルおよびフェニルからなる群より選択され、プテリジン環の位置７における置換基が
、（ジ）アルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−フェニルアルキルアミノ、ピペリジノ、（チオ）モルホリノおよび１−オキシドチオモルフィリノからなる群から選択される、トリ−およびテトラ置換プテリジン類を開示している。これらの化合物は、血栓塞栓性疾患および動脈硬化の予防に関して、および腫瘍増殖の治療に関して提案されている。
【０００７】
欧州特許第ＥＰ−Ａ−５７４，９０６号は、プテリジン環の位置４および位置６におけるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基を有する２，７−ジアミノプテリジン類を開示しており、かかる化合物は、脂質過酸化反応阻害のために有用である。
【０００８】
Ｍｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１：４７３３−４７４３は、ｃＡＭＰリン酸ジエステラーゼおよび悪性腫瘍細胞増殖を阻害するために有用である、２−Ｎ−アセチルピペラジノ−４−ピロリジノ−６−クロロ−７−ベンジルアミノプテリジンを開示している。
【０００９】
国際特許第ＷＯ０２／３２５０７号は、プテリジン環の位置２における置換基が、特に、ＳＲであって良く、式中Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、プテリジン環の位置４における置換基が、特に、ＮＲ２Ｒ３であって良く、式中Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、後者４つの基が任意に置換され、およびプテリジン環の位置６における置換基が、水素、アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、一連の７−アミノプテリジン類を開示している。これらの化合物は、たとえば、喘息、鼻炎、関節リウマチなどのために有用である、ケモカインレセプターの調節物として提案されている。
【００１０】
しかしながら、限定はしないが、免疫および自己免疫疾病、器官および細胞移植拒絶、細胞増殖疾病、心臓血管疾病、中枢神経系の疾患、アレルギー性状態およびウイルス疾患を治療するための薬剤のような、特定の、そして非常に治療的に効果的な化合物に対する必要性が、本技術分野でまだ存在している。特に、明らかな副作用を有する既存の薬剤を置換するため、および治療コストを減少させるために、少ない投与量で活性である、免疫抑制剤化合物、抗新生物薬および抗ウイルス試薬を提供する必要性が、本技術分野で存在する。
【００１１】
現在利用されている免疫抑制剤には、メトトレキサート（米国特許第２，５１２，５７２号によって開示された２，４−ジアミノプテリジン誘導体）、アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような、抗増殖試薬が挙げられる。これらの薬剤が、有糸分裂および細胞分裂に影響を与えるので、骨髄細胞および胃腸管内面のような、高い回転率の正常細胞に、重度の毒性効果を有する。したがって、骨髄抑制および肝臓障害が、これらの抗増殖薬剤の一般的な副作用である。
【００１２】
免疫抑制を誘導するために使用する抗炎症化合物には、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンのような、アドレノ−コルチカルステロイドが挙げられる。これらの化合物の利用で観察された一般的な副作用は、頻繁な感染、異常代謝、高血圧および糖尿病である。
【００１３】
リンパ球活性化および続く増殖を阻害するために最近使用される他の免疫抑制化合物には、シクロスポリン、タクロリムスおよびラパマイシンが挙げられる。シクロスポリンおよびその関連物は、もっとも一般的に使用される免疫抑制剤である。シクロスポリンは、腎臓、肝臓、心臓、膵臓、骨髄および心臓−肺移植片での器官拒絶を予防するまたは治療するため、ならびにクローン病、再生不良性貧血、多発性硬化症、筋無力症、ブドウ膜炎、胆汁性肝硬変などのような、自己免疫および炎症疾患の治療のために典型的に使用され
る。しかしながら、シクロスポリン類は、治療用量ウインドが小さく、腎臓毒性、肝臓毒性、高血圧、多毛、がんおよび神経毒性を含む重度の毒性効果を有する。
【００１４】
さらに、ＯＫＴ３のような、免疫抑制特徴を有するモノクローナル抗体が、移植片拒絶を予防する、および／または治療するために使用されてきた。多くの生物学的物質と一緒のような、かかるモノクローナル抗体の患者への投与は、呼吸困難のような、種々の副作用を誘導する。多くの生命を脅かす疾患に関して、器官移植が標準の治療として考えられ、多くの場合、あるいは死に至る。腫瘍組織適合性複合体（本明細書にて以下ＭＨＣと呼ぶ）によってコードされ、すべての細胞上に存在する、移植片上の外来細胞表面抗原に対する免疫応答は、移植組織が、適合可能なドナーから由来し、正常の免疫組織が抑制されない限り、一般的に、組織および器官の成功した移植を排除する。一卵性双生児以外では、最適な適合性、したがって、長期間の移植率は、ＭＨＣ同一兄弟ドナーまたはＭＨＣ同一未関連死体ドナーを用いて達成される。しかしながら、かかる理想の一致は、達成することが難しい。さらに、ドナー器官の必要性の増加とともに、移植された器官の不足が現在増加している。臓器被提供者障害したがって、異種移植が、集中研究の領域として浮上してきているが、臓器被提供者の器官内での拒絶に関する多くの障害に直面している。
【００１５】
器官同種移植片に対する宿主応答が、ＴおよびＢリンパ球、ならびに外来抗原を認識し、それによって活性化されるマクロファージまたは樹状細胞内の、細胞相互作用の複合シリーズに関与する。マクロファージまたは樹状細胞のような活性化アクセサリー細胞によって提供された、共刺激因子、初期サイトカイン類および特定の細胞−細胞相互作用が、Ｔ−細胞増殖に対して重要である。これらのマクロファージおよび樹状細胞は、特定の接着タンパク質を介して、Ｔ−細胞に直接接着するか、またはＩＬ−１２およびＩＬ−１５のような、Ｔ−細胞を刺激するサイトカインを分泌するか、いずれかである。アクセサリー細胞−由来共刺激シグナルが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）遺伝子転写の活性、およびＴ−細胞内での、高親和性ＩＬ−２レセプターの発現を刺激する。ＩＬ−２は、抗原刺激において、Ｔリンパ球によって分泌され、正常の免疫応答性に対して必要とされる。ＩＬ−２は、ＩＬ−２特異的細胞表面レセプター（ＩＬ−２Ｒ）に対して結合することによって、リンパ球細胞が増殖し、分化するように刺激する。ＩＬ−２はまた、細胞傷害性Ｔ−細胞のヘルパーＴ−細胞刺激を開始し、ついでマクロファージの細胞有害特性を活性化する、インターフェロン−γの分泌を刺激する。さらに、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４はまた、移植器官中でのＭＨＣクラスＩＩ発現の重要な活性化物でもあり、それによって、移植器官の免疫原性を増強することによって、拒絶カスケードが広がる。Ｔ−細胞仲介応答の現在のモデルによって、Ｔ−細胞が、まず樹状細胞によって、二次リンパ性器官のＴ−細胞領域中で準備されることが示唆される。初期相互作用は、抗原−提示細胞（本明細書中、以下でＡＰＣと呼ぶ）上の抗原−負荷ＭＨＣ分子と、Ｔ−細胞上のＴ−細胞レセプター／ＣＤ３複合体間の細胞対細胞接触を必要とする。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の関与が、続いて、ＣＤ４０関与を介してＡＰＣを活性化する、主にＣＤ４  Ｔ−細胞上で、ＣＤ１５４発現を誘導し、抗原提示の開示が導かれる。これは、部分的には、その両方が、Ｔ−細胞上の重要なＣＤ２８共刺激分子に対するリガンドである、ＡＰＣ上のＣＤ８０およびＣＤ８６のアップレギュレーションによって引き起こされる。しかしながら、ＣＤ４０の関与はまたは、ＭＨＣ−抗原複合体の長期表面発現、４−１ＢＢおよびＯＸ−４０（活性化Ｔ−細胞上で発現する、強力な共刺激分子）に対するリガンドの発現を導く。さらに、ＣＤ４０の関与が、そのすべてが、ＡＰＣおよびＴ−細胞活性化および成熟化において、重要な効果を有する、種々のサイトカイン（たとえば、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８）およびケモカインの分泌を導く。同様の機構が、Ｉ型糖尿病のような、自己免疫疾患の発達に関与する。ヒトおよび非肥満糖尿病マウスにおいて、年齢によって増強されるインスリン−産出膵臓ベータ細胞の自発的Ｔ−細胞依存自己免疫破壊によって、インスリン−依存糖尿病となる。この工程は、主にＴリンパ球からなる、単核細胞を有する膵島の浸潤（膵島炎）によって進行する。自己凝集Ｔ−
細胞および抑制型免疫現象間の繊細なバランスが、自己免疫の発現が、膵島に制限されるか、またはされないかを決定する。Ｔ−細胞を標的とする治療戦略が、自己免疫疾患のさらなる進展を予防するために成功してきた。これらには、新生児胸腺摘出術、シクロスポリンの投与、および抗−パンＴ細胞、抗−ＣＤ４または抗−ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒ）モノクローナル抗体の注入が挙げられる。全ての拒絶予防および自己免疫逆転戦略の目的は、抗原性組織または試薬に対する、患者の免疫応答性を抑制し、最小の罹患率および死亡率を達成することである。したがって、多数の薬剤が、その免疫抑制特性に関して、現在使用され、または調査されている。以上で議論したように、もっとも一般的に使用される免疫抑制剤はシクロスポリンであるが、しかし、多数の副作用を有する。したがって、低い毒性特性、および管理しやすい副作用を伴う、免疫抑制において、効果的な試薬に対して、比較的わずかな選択肢しかない点で、他の免疫抑制剤の同定に対して、およびカルシニューリン阻害に対する補体として働く試薬に対して、本技術分野で必要性が存在する。
【００１６】
がん細胞の転移は、大多数の固形腫瘍における、臨床的な罹患率および死亡率の第１の原因を表している。がん細胞の転移は、リンパ管または血管のいずれかの中への腫瘍細胞の侵入の結果であり得る。リンパ管の浸潤によって、結果として、局所排出リンパ節への転移となる。リンパ節から、たとえばメラノーマ細胞が、肺、肝臓および脳へ転移する傾向にある。メラノーマを含む、いくつかの固形腫瘍に関して、リンパ節転移の有無が、患者の生存のもっとも良い予測物である。現在、我々が知る限り、転移を予防するまたは有意に減少させることが可能な治療はない。したがって、がん患者の好適な治療のための、かかる抗転移効果を有する化合物に対して、本技術分野で必要性が存在する。
【００１７】
アレルギーの領域で、ＩｇＥが、主に、マスト細胞を刺激して、ヒスタミンを放出することによって、アレルギーを誘導することに関して、よく知られている。また、気道および気管支の炎症として特徴づけられている喘息は、主に、ＩＬ−５、ＩＬ−１０またはＩＬ−１３のようなＴｈ２サイトカイン類によって誘導される。したがって、本技術分野で、これらのＴｈ２サイトカイン類の放出を効果的に阻害する化合物に対する必要性が存在する。
【００１８】
また、本技術分野において、２以上の免疫抑制剤、または抗新生物薬剤または抗ウイルス薬物または抗ヒスタミン薬物を混合する結果として、相乗効果を示している、薬理学的組成物または混合調製物を提供することによって、治療効果を改善することの必要性が存在する。
【００１９】
敗血性ショックは、現在、ほとんど効果的な治療がない、集中治療ユニットでの死亡の主要な原因である（静脈内抗生物質および支持療法での治療にもかかわらず、アメリカ合衆国では、年間約１５０，０００人の推定死亡数が推定される）。重度の敗血症の患者はしばしば、循環器系、ならびに腎臓不全、出血および凝血を含む、体内の種々の系の不全を経験する。リポポリサッカライド（本明細書中、以下でＬＰＳと呼ぶ）は、マクロファージ−由来サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２のようなインターロイキン、インターフェロン−ガンマ（本明細書中、以下でＩＦＮ−γと呼ぶ）などのような）の全アレイの産出を誘導することによる、もっとも一般的な敗血症の型である、グラム−陰性敗血症の第１のメディエーターである。これらのサイトカイン類は、他の細胞（たとえばＴ細胞、ＮＫ細胞）が、サイトカインをまた産出するように誘導しうる（たとえばＩＦＮ−γ）。さらに、他のマクロファージ生成物（たとえば、酸化窒素、本明細書中、以下でＮＯと呼ぶ）がまた、毒性ショックの病態において、役割を果たしうる。これらの基質（たとえばＮＯ）は、細菌の相互作用によって直接的に、または炎症性サイトカインの活性を介して間接的に、誘導されうる。ＬＰＳは、ＬＰＢとして知られる血清タンパク質に結合し、そのようにして形成されたＬＰＳ−ＬＰＢ複合体が、単核食細胞上のＣＤ１４  ｔｏｌｌ−様レセプター４（本明細書中、以下でＴｌｒ４と呼ぶ）複合体によ
って認識される。Ｔｌｒ４は、シグナル伝達ユニットであり、その活性化が、結果として、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６のような、メディエーターの放出となる。これらのサイトカイン類は、ショックの発症に対して重要である。その投与によって、敗血性ショックの臨床症状が産出され、その遮断がＬＰＳ−誘導致死性ショックに対して部分的に保護する。
【００２０】
敗血性ショックの治療に対する現在の治療戦略は、ＬＰＳに対して（たとえばＬＰＳまたはＬＢＰ−３４−２３に対する抗体）、またはＬＰＳによって誘導されるサイトカイン類に対して（たとえばＴＮＦ抗体）、またはＬＰＳに対するレセプターに対して（たとえばＣＤ１４）指向する。不運なことに、これらのアプローチの初期の臨床データは、非常に残念なものであり、毒性ショックの発症に関与するレセプターおよびメディエーターの過剰が示されている。たとえば、フラゲリンは、グラム−陰性サルモネラショック症候群において役割を果たし、ＬＰＳにて特異的に指向される治療戦略によって予防または治療不可能である、他の毒素であるようにみえる。
【００２１】
（たとえば、プレドニゾロンを用いる）炎症をダウンレギュレートするため、またはエンドトキシンを阻害するためのアプローチであるので、（ＩＬ−１レセプターアンタゴニストまたはＰＡＦレセプターアンタゴニストのような）ＴＮＦ−α阻害抗体でのヒトにおける臨床試験は、未だに成功していない。これらの製品は、疾患の開始後、非常に早期に投与しなければならず、ほとんどの場合、不可能である。
【００２２】
現在、敗血性ショックを含む、もっとも重度の敗血症の形態の成人患者の治療のために、保健機関によって現在承認された唯一の薬剤は、穏やかな効果だけを示す、天然に存在するヒトタンパク質の遺伝子工学的に改変された型、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）として知られている活性化タンパク質Ｃ（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ）、またはドロテコギン−アルファである。さらに、活性化タンパク質Ｃは、凝血を干渉するので、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）に関連するもっとも深刻な副作用としては、脳卒中を引き起こす出血を含む、出血がある。したがって、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）は、活発な内部出血を有する患者、または最近脳卒中、最近頭または脊髄手術または重度の頭外傷を含む、特定の医学的状態のために出血する傾向がある患者に対しては、禁忌である。Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）での治療は、潜在的に重度のリスクを持ち、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）での治療の利益およびリスクは、各個々の患者に対して、注意深く考察するべきである。
【００２３】
したがって、敗血性ショックのような、重度の感染によって引き起こされる、生命を脅かす疾患の、もっとも重度の形態を治療するための、単独、または現在提案されている治療との組み合わせいずれかでの、新規の医薬品に対して、本技術分野で強い必要性が存在する。
【００２４】
ＴＮＦ−αは一般的に、細菌感染に対する、哺乳動物における鍵となるメディエーターであると考えられる。これは、直接的、またはＩＬ−１またはプロスタグランジン類のような他のサイトカイン類の形成を誘導することによって、のいずれかで、ほとんどの任意の器官系の機能に影響を与えうる、強力な炎症反応促進試薬である。ＴＮＦ−αはまた、強力な抗腫瘍試薬である。少量をヒトに投与する場合、熱、頭痛、拒食症、筋肉痛、高血圧、毛細血管漏出症候群、（悪疫質を含む）脂肪分解および骨格筋タンパク質変性の速度の増加を引き起こす。がん治療でのその利用はしたがって、その重度の副作用によって非常に制限される。
【００２５】
主に活性化マクロファージによって産出される多面的なサイトカインであるＴＮＦ−αは、形質転換細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性活性、および動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ抗−腫瘍活性を発揮する。しかしながら、ＴＮＦ−αが、とりわけメラノ
ーマおよび肉腫を治療するために、がん患者において利用されるという事実にもかかわらず、その利用を阻害する主要な問題は、毒性である。実際、ＴＮＦ−αは、内臓膨潤および傷害、幹細胞壊死、ＩＬ−１またはＩＬ−６のような炎症性サイトカイン類の放出の増強、およびおそらく酸化窒素および他の炎症促進性サイトカイン類のような、血管浸潤の誘導物の放出による低血圧のような、ショック−様症状を誘導する。心臓血管毒性は通常、用量を限定する。低血圧は、６０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧を持ち、重度である。呼吸機能障害合併症が、ＴＮＦ−αでの治療の後に共通のものであり、機械的な換気が必要とされうる。上部ならびに下部消化管症状もまた、この型の治療にて一般的である。悪心および吐き気が困難であり得、いくつかの場合、用量の制限を引き起こす。漿液性下痢がしばしば観察される。ＴＮＦ−αでの治療の神経学的な後遺症もまた起こりうる。
【００２６】
したがって、ＴＮＦ−αの毒性効果を阻害するが、しかしＴＮＦ−α抗−腫瘍効果を阻害はしない化合物が、がん患者の治療のために非常に望まれる。現在、ＴＮＦ−αを含むいくつかの臨床試験が、肝臓、肺、腎臓および膵臓のような器官のがんのために開発されており、器官単離、ＴＮＦ−αの単離した器官への注射、および治療した器官の再潅流段階を含む手順に基づいている。しかしながら、単離した器官の再潅流に関してでさえ、いくつかのＴＮＦ−αが通常、一般的な血管循環に流れ出し、そのようにして治療した患者の約１０％の死亡を導く。本手順によって治療した多くの患者はまた、かかるＴＮＦ−α治療の毒性副作用に対応する、集中治療ユニットレスキューも必要とする。
【００２７】
単離器官再潅流モデルにおけるＴＮＦ−αのアルキル化剤との組み合わせ治療が、大きな注目をあびてきた。ＴＮＦ−αは現在、メラノーマ、肉腫およびカルシノーマに対して、メルファランおよびインターフェロン−γとの組み合わせで、ヒトがん患者の単離四肢潅流で、首尾良く使用されている。
【００２８】
胃腸管粘膜は、化学治療薬物に非常に感受性である。化学治療によって引き起こされた粘膜炎は通常、胃腸管の炎症および潰瘍化の治療の開始後迅速に開始され、下痢を導く。重度で、本質的に生命を脅かす、下痢は、化学治療治療の中断、および続く治療薬剤の用量減少を必要としうる。口腔はしばしば、患者の生活の質と、治療に対するその耐性力に悪影響を及ぼす、がん治療からの重度の副作用の場所である。これらの副作用は、放射線治療ならびに化学治療によって引き起こされうる。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の血清および粘膜レベル両方の間の関係が、粘膜炎を含む、非血液学的毒性に相関する。
【００２９】
たとえば、単一の高用量放射線照射後におこる、放射線照射傷害には、アポトーシスならびに放射線壊死が挙げられる。放射線照射の間に保護されている通常の組織でさえ、相当傷害を受けうる。種々の悪性腫瘍の治療のために一般的に使用される、単独の高用量放射線照射の後の放射線照射傷害が、放射線壊死およびアポトーシスからなり、これは、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−β１の発現と相関していたことが、実験動物モデルでわかった。
【００３０】
放射線照射は、がん患者において、移植片−対−宿主疾患（本明細書中、以下で、ＧＶＨＤとして呼ぶ）を誘導しうる。この疾患は、主に白血病またはリンパ腫のようながんのための治療として、同種異系骨髄移植を受けている患者で起こりえ、それぞれの患者の約２５％の死を導きうる。骨髄移植の前に、たとえば白血病患者に、その免疫系を抑制するために、全体または全リンパいずれかの放射線照射を行う。しかしながら、かかる放射線照射は、壊死のみではなく、続いて、直接的な宿主組織炎症およびＧＶＨＤを導く宿主抗体に対するドナー細胞の活性化を誘導する、主にＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６の炎症誘導性サイトカインの放出も誘導する。
【００３１】
シスプラチンは、睾丸、生殖細胞、頭頸部（頸部）、膀胱および肺がんを含む、種々の幼児および成人両方の悪性腫瘍の治療に置いて利用される、効果的な化学治療薬剤である
。用量依存的および累積腎臓毒性が、シスプラチンの主要な副作用であり、時々、用量の減少または治療の中止を必要とする。シスプラチンの他の副作用には、腎臓障害、受精率の欠損、発育中の乳児における有害な影響、白血球細胞数の減少を引き起こす骨髄機能の一時的な減少、貧血、出血を引き起こす血小板の減少、食欲欠損、四肢のしびれ感およびうずき感、味覚の欠損、アレルギー性反応および聴覚障害（高音を聞くことの困難、耳鳴りの経験）が挙げられる。不鮮明な視野も、高用量のシスプラチンでの副作用であり得る。ＴＮＦ−αが、シスプラチンによる、腎臓において活性化された炎症促進性ケモカイン類およびサイトカイン類のネットワークにおいて、鍵となる要素であることが示された。ＴＮＦ−α活性の阻害が、このサイトカインネットワークの活性化を防止し、シスプラチン腎臓毒性に対する保護を提供しうる。したがって、シスプラチンの毒性効果を阻害するが、しかし、シスプラチンの抗腫瘍効果は阻害しない化合物が、がん患者の治療に非常に望ましい。
【００３２】
ＴＮＦ−αの超過分がまた、内皮細胞の劇的な変化を引き起こす。特に、ＴＮＦ−αは、悪疫質、過剰な体重欠損および全身消費によって特徴づけられる衰退症候群に関連した骨格筋変性の重要なメディエーターである。悪疫質は、通常、不完全な同化作用との組み合わせで、過剰な組織異化が存在する、二次状態である。がん、心肺疾患、加齢、吸収不良疾患、過剰肉体的ストレス、食欲異常疾患および先天性免疫疾患症候群（ＡＩＤＳ）のような、慢性疾患を患っている患者でよく見られる。何人かの著者が、疾患の活発な状態で、がん患者の少なくとも５０％で見られる、ＴＮＦ−α値の上昇が、結果として悪疫質になることを考えている。臨床的に健康な成人、ならびに成人がん患者におけるＴＮＦ−αのレベルが、よく記述されており、たとえば、Ｎｅｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｌｌｅｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２０００）１７：６１９−６２１。健康な小児ならびに悪性腫瘍を患う小児における、血清ＴＮＦ−αの濃度が、たとえば、Ｓａａｒｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０）５０：５９２−６９６によって、記述されている。非常に有意な割合のがん死亡率が、全身腫瘍組織量からよりも、悪疫質からおこる。慢性消耗性疾患（悪疫質）は、過剰な細胞傷害が、関連組織の同化再構築のために必要な栄養を同化することの不可能性となる、健康だと呼ばれる組織をさらに異化する、基質（ＴＮＦ−α、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ）の放出となる場合に、起こりうる。
【００３３】
１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）に感染した幼児が、成長遅延および重度の体重減少を示し、死を導きうる。特定のサイトカイン類の過剰産出が、この可能性のある原因として示唆されてきた。たとえば、Ｒａｕｔｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  ＡＩＤＳ（１９９１）５：１３１９−１３２５によると、血清ＩＬ−６濃度が上昇し、ＨＩＶ感染の小児における上昇したＴＮＦ−αと関連する。Ｓｗａｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）７６：１１７１０−１１７１４が、抗−ＴＮＦ−α抗体またはヒト絨毛性ゴナドトロピンのいずれかによる、ＴＮＦ−αレベルの減少が、ＨＩＶ−１タンパク質の発現を阻害し、悪疫質および死を防止することを示した。
【００３４】
非常に少しの薬物が、悪疫質の治療のために現在提案されてきた。転移性乳がんの治療のために使用する薬剤である酢酸メゲストロール、および酢酸メドロキシプロゲステロンのような、高用量のプロゲスチン類が、ランダム化臨床試験にて、食欲の改善と体重獲得に関して、統計学的に有意な利益を提供することが示された。したがって、共投与薬物の抗腫瘍効果または抗ウイルス効果を阻害することなしに、食欲および体重獲得を刺激する化合物は、悪疫質の治療のために、非常に望ましい。より特に、ヒトの血清中でのＴＮＦ−αレベルを減少させる化合物の投与によって、悪疫質を治療するために、本技術分野で必要性が存在する。
【００３５】
ＴＮＦ−αはまた、造血環境中で、可能性ある二重活性を通して、年配者でもっともしばしば、しかし小児でも時折起こる、突発性骨髄異形成症候群のような造血性悪性腫瘍の発達において、役割を果たすことが疑われ、これらの症状が、現在、急性白血病の早期相として見なされる。
【００３６】
上記のすべての疾患に対する、存在する予防または治療解決策を改善するため、または代案を提供するため、本技術分野で強力な必要性が存在する。本技術分野でのこれらの種々の必要性をみたすことが、本発明の主要なゴールを構築する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３７】
第１の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００３８】
【化１】
2007508355.tif 000003
【００３９】
を有する一群の新規プテリジン誘導体、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩および／またはそのステレオアイソマーおよび／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシドおよび／またはその溶媒和物および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体に関し、
式中、
−プテリジン環の置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１以上の第１群が、一般式（ＩＩ）によって表される群より選択され、
【００４０】
【化２】
2007508355.tif 000004
【００４１】
式中
【００４２】
【化３】
2007508355.tif 000005
【００４３】
は、概略的に、飽和または部分的に不飽和な複素環で、この複素環中に少なくとも２つの窒素原子、およびこの複素環中合計５〜７個の原子を持ち、任意に、この複素環中、１以上のヘテロ原子（たとえば酸素または硫黄）を持ち、または、この複素環の１以上の炭素
原子に結合する（たとえば、カルボニルまたはチオカルボニル基の形態である）複素環を表し、複素環中の、少なくとも２つの窒素原子の１つが、プテリジン環の位置２、４、６または７の任意で、プテリジン環の炭素原子に結合し、このヘテロ環が、１以上の芳香族炭化水素環に融合し得、ここで、
−複素環（ＩＩＩ）の各置換基Ｒ０が、ハロゲン、ニトロ、（ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−７アルコキシ、チオＣ１−７アルコキシ、チオＣ３−１０シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ−酸、シアノ、（チオ）カルボン酸、（チオ）カルボン酸のエステルまたはアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択される１以上の置換基またはラジカルを任意に含む）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、（チオ）カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類からなる群から独立して選択される基であり、
−ｎが０〜６の整数であり、
−Ｒ１が、ホルミル、アシル、チオ−アシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３−１０シクロ−アルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基であり、ここで、このアリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールラジカル類のそれぞれのアリール部位は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホン−アミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニル−アミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリール−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトア
ルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される、１以上の置換基で置換され、および
−プテリジン環の、残りの、すなわち第２群の置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキル−アミノ、アセタール、チオ−アセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、複素環−置換アルキル−アミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジド、フェニルヒドラジノ、システイニル酸およびそのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル−アミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環ラジカル類、プテリジン環と、芳香族または複素環ラジカル間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環ラジカルであって、この脂肪族スペーサーは、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４個の炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、また、ハロゲン
、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される、１以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７個の炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より独立して選択され、または、まずＲ４が、Ｎ−ホルミルピペラジノを表し、ついでＲ２が水素、Ｃ１−７アルキルまたはフェニルではないという第１条件、およびＲ４がＮ−アセチルピペラジノを表しＲ２がハロゲンではないという第２条件で、Ｒ２がＲ３およびプテリジン環の位置６および７での炭素原子と共に、単素環または複素環ラジカルを形成する。
【００４４】
以上の新規化合物は、一般的に、一般式（Ｉ）中に存在する構造特徴を持ち、特に、プテリジン環が、カルボニルまたはチオカルボニルまたはスルホニルラジカルによって、またはＣ１−７アルキル以外の特定のヒドロカルボニルラジカルによって、それ自身がＮ−置換される、少なくとも１つのＮ，Ｎ−含有複素環基によって置換される。これらはまた、強力な特定の生物学的活性特性、および医学化学における結果としての利便性も有する。
【００４５】
第２の実施形態において、本発明は、一般式（Ｖ）
【００４６】
【化４】
2007508355.tif 000006
【００４７】
を有する新規の４−アミノ−プテリジン誘導体の一群、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩および／またはそのステレオアイソマーおよび／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシドおよび／またはその溶媒和物および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体に関し、
式中、
−Ｒ２は、モルホリニルおよびピペラジニル以外の、窒素−含有複素環ラジカルで、このラジカルが、窒素原子によって、プテリジン環に結合している、またベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、Ｃ１−７アルキルスルホニル、複素環−置換アルキルオキシ、および複素環−置換アルキルチオからなる群より選択され、
−Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキ
ルオキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールチオ、アリールスルホニル、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオ−アセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、Ｃ１−７アルカノイル（アシル）、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環ラジカル類、プテリジン環と、アリールまたは複素環ラジカル間の脂肪族スペーサーによって置換された、アリールまたは複素環ラジカルであって、この脂肪族スペーサーは、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシル−アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４個の炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、また、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミ
ノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される、１以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７個の炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、またはＲ６は、Ｒ７およびプテリジン環の位置６および７での炭素原子と一緒に、単素環または複素環ラジカルを形成する、
第２の実施形態の新規化合物は、一般式（Ｖ）中に存在する構造特徴を持ち、特に、プテリジン環の位置４にて、アミノ−置換され、プテリジン環の位置２にて、窒素−含有または酸素−含有または硫黄−含有求核試薬であるラジカルによって置換される。これらはまた、以下で詳述するように、強力な特定の生物学的活性特性、および医学化学における結果としての利便性も有する。さらに、本第２の実施形態の新規化合物のいくつかは、たとえば誘導体を作製するための中間体である。
【００４８】
第３の実施形態において、本発明は、限定はしないが、リンパ球の増殖を減少させる、またはＴ細胞活性化を減少させる、またはＢ−細胞または単球またはマクロファージ活性化を減少させる、または特定のサイトカイン類の放出を阻害する、またはヒトＴＮＦ−α産出の阻害における、能力のような、少なくとも１つの所望の生物学的特性が、この新規化合物の一群で存在する特徴であるという予想外の発見に関する。結果として、本発明は、一般式（Ｉ）を有する少なくとも１つのプテリジン誘導体、および／または一般式（Ｖ）を有する少なくとも１つの４−アミノ−プテリジン誘導体、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩および／またはそのステレオアイソマーおよび／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシドおよび／またはその溶媒和物および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体を、有効成分として含む、薬理学的組成物に関する。
【００４９】
一般式（Ｉ）および（Ｖ）を有する化合物は、１以上の薬理学的に許容可能な担体と共に、限定はしないが、免疫および自己免疫疾病、器官および細胞移植拒絶、アレルギー性状態、細胞増殖疾病、心臓血管疾病、中枢神経系の疾患およびウイルス疾患のような病的状態の予防または治療のための、薬理学的組成物内に処方されうる、非常に高い活性の免疫抑制剤、抗新生物薬剤、抗アレルギー剤または抗ウイルス剤である。一般式（Ｉ）および（Ｖ）を有する化合物はまた、たとえば、
−敗血性または内毒素ショック、
−ＴＮＦ−α仲介疾病、
−哺乳動物の全身性、局在または特定の組織型または体中の局所にて発生する、異常なレベルのＴＮＦ−αに関連する、および／または誘導される病態および状態、
−ＴＮＦ−αおよび／または抗−がん化学療法薬剤の毒性効果、
−放射−要素による、哺乳動物の組織の照射の後の傷害、および
−悪疫質、
のような、哺乳動物における、ＴＮＦ−α関連疾患の予防または治療のために有用である。
【００５０】
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）または一般式（Ｖ）の化合物、および１以上の、免疫抑制剤および／または免疫調節薬物、抗新生物薬物、抗ヒスタミン類、アレルギー性状態を引き起こしうる試薬の阻害剤類、または抗ウイルス剤類のような薬物を含む、混合調製物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、任意に、薬理学的組成物、または他の好適な薬物との混合調製物の形態で、それを必要としている患者に、効果量の一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）の化合物を投与することによる、以上で引用した病原性状態の予防または治療に関する。
【００５１】
またさらなる実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）および（Ｖ）にて定義された
新規のプテリジン誘導体、ならびにその薬理学的に許容可能な塩類、Ｎ−オキシド類、溶媒和物類、エナンチオマー類およびジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体類を作製するための種々の工程および方法に関する。
【００５２】
またさらなる実施形態において、本発明は、一般式（ＩＶ）、
【００５３】
【化５】
2007508355.tif 000007
【００５４】
を有する新規ポリ置換６−アミノピリミジン類のファミリーに関し、
式中、各ｎ、Ｒ６および
【００５５】
【化６】
2007508355.tif 000008
【００５６】
が、式（ＩＩ）に関して、本明細書以上で定義されたようであり、式中Ｒ１は、式（ＩＩ）に関して本明細書以上で定義されたようであるか、または水素であり、式中Ｒ６は、ニトロおよびアミノからなる群より選択される。
【００５７】
他の実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩＩ）、
【００５８】
【化７】
2007508355.tif 000009
【００５９】
を有する新規ポリ置換２，６−ジアミノピリミジン類のファミリーに関し、
式中、
【００６０】
【化８】
2007508355.tif 000010
【００６１】
およびＲ０、Ｒ１およびｎが、式（ＩＩ）に関して、本明細書以上で定義されたようであり、式中Ｒ７は、水素、ニトロソおよびアミノからなる群より選択される。
【００６２】
一般式（ＩＶ）および（ＶＩＩ）を有するこの新規ポリ置換ピリミジン類は、本発明のプテリジン誘導体のいくつかを作製するための中間体として有用である。
【００６３】
他の実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）
【００６４】
【化９】
2007508355.tif 000011
【００６５】
を有する、新規置換フェニルグリオキサールモノオキシム類のファミリー、ならびにこれらをＲ８−置換アセトフェノン類から作製するための方法に関し、
式中ｍは０〜５であり、式中各置換基Ｒ８は独立して、ハロゲン、シアノ、ピペリジノ、イミダゾール−１−イル、ヒドロキシ、アミノ、（アセタミドのような）保護アミノ、ニトロ、ベンゾキシ、アセトキシ、Ｃ１−７アルコキシおよびＣ１−７アルキルから選択される。一般式（ＶＩＩＩ）を有するこの新規置換フェニルグリオキサール−モノオキシム類が、本発明の一般式（Ｉ）および（Ｖ）にて定義された、プテリジン誘導体のいくつかを作製するための中間体として有用である。
【００６６】
また他の実施形態において、本発明は、新規２−置換−４，６−ジアミノ−５−ニトロソピリミジン類および２−置換−４，５，６−トリアミノピリミジン類、ならびにそれらを作製するための方法に関し、本発明のプテリジン誘導体のいくつかを作製するための中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
特に指定の無い限り、本明細書において、語句「トリ置換（ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、（プテリジン環に関して、標準の原子番号付けにしたがった）プテリジン環の、位置２、４および６、または位置２、４および７にある３つの炭素原子が、水素以外の原子または基によって置換されることを意味する。語句「テトラ置換（ｔｅｔｒａｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、プテリジン環の位置２、４、６および７にある４つの炭素原子すべてが、水素以外の原子または基によって置換されることを意味する。
【００６８】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、、、語句「Ｃ１−
７アルキル（Ｃ１−７  ａｌｋｙｌ）」は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどのような、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖飽和非環式炭化水素一価ラジカルを意味する。
【００６９】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「アシル（ａｃｙｌ）」は、広く、Ｃ１−７アルキルラジカル、Ｃ３−１０シクロアルキルラジカル、アリールラジカル、アリールアルキルラジカルまたは複素環ラジカルに隣接するカルボニル（オキソ）基を意味し、その全てが本明細書で定義されたようであり、代表的な例に、アセチル、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれ、同様に、語句「チオアシル（ｔｈｉｏａｃｙｌ）」は、このラジカルの１つに隣接するＣ＝Ｓ（チオキソ）基を意味する。
【００７０】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ１−７アルキレン（Ｃ１−７  ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、メチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどのような、以上で定義したＣ１−７アルキルに相当する、二価炭化水素ラジカルを意味する。
【００７１】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ３−１０シクロアルキル（Ｃ３−１０  ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのような、３〜１０個の炭素原子を有する、単環飽和炭化水素一価ラジカル、または、たとえば、ノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルのような、７〜１０個の炭素原子を有するＣ７−１０多環状飽和炭化水素一価ラジカルを意味する。
【００７２】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル（Ｃ３−１０  ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ−ａｌｋｙｌ）」は、限定はしないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどのような、すでに（以上で定義したような）Ｃ３−１０シクロアルキルが連結している、脂肪族飽和炭化水素一価ラジカル（好ましくは、以上で定義したような、Ｃ１−７アルキル）を意味する。
【００７３】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ３−１０シクロアルキレン（Ｃ３−１０  ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、以上で定義したＣ３−１０シクロアルキルに相当する二価炭化水素ラジカルを意味する。
【００７４】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「アリール（ａｒｙｌ）」は、たとえば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどのような、融合ベンゾＣ４−８シクロアルキルラジカル（後者は以上で定義したようである）を含む、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオランテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどのような、６〜３０個の炭素原子を有する、単−または多環状芳香族一価炭化水素ラジカルを意味し、この各ラジカルは、たとえば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルなどのような、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびニトロからなる群より独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される。
【００７５】
プテリジン環の位置６および７での置換基の、プテリジン環の位置６および７での炭素原子との組み合わせのような、置換ラジカルに関して語句「単素環（ｈｏｍｏｃｙｃｌｉｃ）」は、４〜１５個までの炭素原子を有するが、この環中にヘテロ原子を含まない、単−または多環状、飽和または単−不飽和または多不飽和炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、プテリジン環の位置６および７での置換基のこの組み合わせが、テトラメチレンのような、Ｃ２−６アルキレンラジカルを形成し得、プテリジン環の位置６および７中の炭素原子と環状化する。
【００７６】
（プテリジン環の位置６および７中の炭素原子と一緒に、プテリジン環の位置６および７での置換基の組み合わせを含む）置換ラジカルに関して語句「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、２〜１５個までの炭素原子を持ち、１以上の複素環中に、１以上のヘテロ原子を含む、モノ−またはポリ環状飽和またはモノ−不飽和またはポリ不飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、この環のそれぞれは、３〜１０個の炭素原子を持ち、（たとえば、カルボニルまたはチオカルボニル基の形態で、この環の１以上の炭素原子に、またはたとえば、スルホンの形態で、この環の１以上のヘテロ原子に、結合した、１以上のヘテロ原子をさらに任意に含み）、各このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、セレニウム、リンからなる群より選択され、また、複素環が、たとえば、ベンゾ−融合、ジベンゾ−融合およびナフト−融合複素環ラジカルの形態で、１以上の芳香族炭化水素に融合するラジカルが含まれ、この定義には、限定はしないが、全ての可能性のあるその異性体形態を含む、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラゼピノニル、ベンゾ−キノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾキサチアゼピニル、ベンゾキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アザラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシイニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾロイル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニ
ル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキシチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナスチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキシエチル、オキシエタニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロアノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（たとえばフタラジニル）、フタリジル、フタリミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなどのような、ベンゾ−融合複素環ラジカルが含まれ、またそこでこの環の各炭素原子が、ハロゲン、ニトロ、（任意に、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ−酸、シアノ、カルボン酸のエステルまたはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１以上の官能基またはラジカルを含む）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類からなる群より選択される置換基によって置換され、３〜１０員環中の不飽和の数に依存して、複素環ラジカルが、ヘテロ芳香族（または「ヘテロアリール」）ラジカル類および非芳香族複素環ラ
ジカルにさらに分けられ得、この非不飽和複素環のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールからなる群より選択される置換基によって置換されうる。
【００７７】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ１−７アルコキシ（Ｃ１−７ａｌｋｏｘｙ）」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ（Ｃ３−１０ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ）」、「アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）」、「アリールアルキルオキシ（ａｒｙｌａｌｋｙｌｏｘｙ）」、「オキシ複素環（ｏｘｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、「チオＣ１−７アルキル（ｔｈｉｏＣ１−７ａｌｋｙｌ）」、「チオＣ３−１０シクロアルコキシ（ｔｈｉｏ  Ｃ３−１０ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ）」、「アリールチオ（ａｒｙｌｔｈｉｏ）」、「アリールアルキルチオ（ａｒｙｌａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」および「チオ複素環（ｔｈｉｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、クレソキシなどを含む、それぞれ、Ｃ１−７アルキルラジカル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環アルキル（これらのそれぞれは、本明細書で定義されたようである）に、一重結合を介して、酸素原子または硫黄原子が結合する置換基を意味する。
【００７８】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択された任意の原子を意味する。
【００７９】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「ハロＣ１−７アルキル（ｈａｌｏ  Ｃ１−７  ａｌｋｙｌ）」は、限定はしないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクチルフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどのような、１以上の水素原子が、独立して、１以上のハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、または臭素）によって置換される、（以上で定義したような）Ｃ１−７アルキルラジカルを意味する。
【００８０】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ２−７アルケニル（Ｃ２−４ａｌｋｅｎｙｌ）」は、たとえば、全ての可能性のあるその異性体を含む、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、１，３−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどのような、１以上のエチレン性不飽和物を持ち、２〜７個の炭素原子も有する、直鎖および分岐鎖非環状炭化水素一価ラジカルを意味する。
【００８１】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ３−１０シクロアルケニル（Ｃ３−１０ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−ジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルなどのような、３〜８個の炭素原子を有する、単環単−または多不飽和炭化水素一価ラジカル、またはジシクロペンタジエニル、フェンチニル（α−ピノイエニルのような、そのすべての異性体を含む）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、シクロ−フェンチニルなどのような、７〜１０個の炭素原子を有する、Ｃ７−１０多環単−または多不飽和炭化水素一価ラジカルを意味する。
【００８２】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「Ｃ２−７アルキニル（Ｃ２−７ａｌｋｙｎｙｌ）」は、たとえば、アセチルエニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１−ペンテン−４−イニル、３−ペンテン−１−イニル、１，３−ヘキサジエン−１−イニルなどのような、１以上の三重結合、任意に少なくとも１つの二重結合を含み、２〜７個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖炭化水素ラジカル類を意味する。
【００８３】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」、「アリールアルケニル（ａｒｙｌａｌｋｅｎｙｌ）」および「複素環−置換アルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」は、限定はしないが、ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔｅｒ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシ−フェニル］エチル、１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチル、スチリル、（そのすべての異性体を含む）ピリジルメチル、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾール−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび２−フリルメチルのような、それぞれ、その上に（以上で定義したような）アリールまたは複素環ラジカルがすでに結合した、脂肪族飽和またはエチレン不飽和炭化水素一価ラジカル（好ましくは以上で定義したような、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルラジカル）を意味し、この脂肪族ラジカルおよび／またはこのアリールまたは複素環ラジカルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−７アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群より、独立して選択される、１以上の置換基で任意に置換されうる。
【００８４】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「アルキルアリール（ａｌｋｙｌａｒｙｌ）」および「アルキル−置換複素環（ａｌｋｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、限定はしないが、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、３，４−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−シメニル、ｍ−シメニル、ｐ−シメニル、メシチル、ｔｅｒ−ブチルフェニル、ルチジニル（すなわち、ジメチルピリジル）、２−メチルアジリジニル、メチルベンズイミダゾリル、メチルベンゾ−フラニル、メチルベンゾチアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルベンゾキサゾリルおよびメチルベンズセレナゾリルのような、その上に、以上で定義したような、一以上の脂肪族飽和炭化水素一価ラジカル、好ましくは１以上のＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ３−１０シクロアルキルラジカル類が結合した、（以上で定義したような）アリールまたは複素環ラジカルを意味する。
【００８５】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して語句「アルコキシアリール（ａｌｋｏｘｙａｒｙｌ）」は、限定はしないが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、メトキシナフチルなどのような、その上に、以上で定義したような、１以上のＣ１−７アルコキシラジカル、好ましくは１以上のメトキシラジカル類が結合した、（以上で定義したような）アリールラジカルを意味する。
【００８６】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して語句「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」、「シクロアルキルアミノ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｍｉ
ｎｏ）」、「アルケニル−アミノ（ａｌｋｅｎｙｌ−ａｍｉｎｏ）」、「シクロアルケニルアミノ（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌａｍｉｎｏ）」、「アリールアミノ（ａｒｙｌａｍｉｎｏ）」、「アリールアルキルアミノ（ａｒｙｌａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」、「複素環−置換アルキルアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」、「複素環−置換アリールアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｒｙｌａｍｉｎｏ）」、「複素環アミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｍｉｎｏ）」、「ヒドロキシアルキルアミノ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」、「メルカプトアルキルアミノ（ｍｅｒｃａｐｔｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」、および「アルキニルアミノ（ａｌｋｙｎｙｌａｍｉｎｏ）」は、限定はしないが、アニリノ、ベンジルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒ−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、モルホリノアルキルアミノ、４−モルホリノアニリノ、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノおよびエチニルアミノのような、（それぞれ、本明細書で定義されたもののような）、それぞれ１つ（したがって一置換アミノ）または２つ（したがって二置換アミノ）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、複素環−置換アルキル、複素環−置換アリール、（この場合、窒素原子が、複素環の炭素原子に結合するという条件で）複素環、モノ−またはポリヒドロキシＣ１−７アルキル、モノ−またはポリメルカプトＣ１−７アルキル、またはＣ２−７アルキニルラジカル（類）が、一重結合を介して、窒素原子に結合することを意味し、この定義にはまた、窒素原子が、２つの異なるラジカルのサブセットに属している、２つのラジカル、たとえばアルキルラジカルとアルケニルラジカルに、または、同一のラジカルサブセット内の２つの異なるラジカル、たとえばメチルエチルアミノに、結合している、混合二置換アミノラジカルも含まれ、二置換アミノラジカルのうち、対称置換が簡単にアクセス可能であり、したがって通常好まれる。
【００８７】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「（チオ）カルボン酸のエステル（（ｔｈｉｏ）ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）」、「（チオ）カルボン酸チオエステル（（ｔｈｉｏ）ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ）」、および「（チオ）カルボン酸アミド（（ｔｈｉｏ）ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ）」は、カルボキシルまたはチオカルボキシル基が直接プテリジンに連結し（たとえば、６−および／または７−員中）、このカルボキシルまたはチオカルボキシル基が、アルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、一級または二級アミン、ポリアミン、アミノ−アルコールまたはアンモニアのヒドロカルボニル残基に結合し、このヒドロカルボニル残基が、（それぞれ、以上で定義したような）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、またはアルキニルアミノから選択される、ラジカル類を意味する。
【００８８】
特に指定の無い限り、本明細書で使用される置換ラジカルに関して、語句「アミノ酸（ａｍｉｎｏ−ａｃｉｄ）」は、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨを有する分子から由来するラジカルを意味し、式中Ｒは、アミノ酸型を特徴づける原子の側基であり、この分子は、２０の天然に存在するアミノ酸の一つであり得、または任意の同様の非天然に存在するアミノ酸でありうる。
【００８９】
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」は、一般式（Ｉ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物が持ちうる、すべての可能性あ
る異なる異性体ならびに立体配座形態であり、特に、基礎分子構造の、すべての可能性ある立体化学的および立体配座的異性体形態、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または立体配座物を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変体形態で存在して良く、後者のすべてが、本発明の目的の範囲内である。
【００９０】
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」は、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％が１つのエナンチオマーであり、最大１０％が他のエナンチオマーである）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の、光学純度またはエナンチオマー過剰を有する、本発明の化合物の、各個々の光学的に活性な形態を意味する。
【００９１】
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、限定はしないが、アルコール類、ケトン類、エステル類のような、好適な無機溶媒（たとえば、水和物）、または有機溶媒との、本発明のプテリジン誘導体によって形成されうる任意の組み合わせを含む。
【００９２】
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「ジヒドロ−プテリジン誘導体（ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ）」および「テトラヒドロプテリジン誘導体（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｅｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、一般式（Ｉ）を有するプテリジン誘導体の水素化生成物、すなわち、２つの水素原子が、プテリジン環の位置５および６、または７および８に存在する、または４つの水素原子が、この環の位置５、６、７および８に存在する誘導体を意味し、かかる水素化誘導体は、本技術分野でよく知られている水素化方法を用いて、プテリジン誘導体から簡単に利用可能である。
本発明の詳細な説明
本発明の目的は、高い免疫抑制活性を有する薬理学的組成物を提供することである。したがって、本発明は、とりわけ非常に活性な免疫抑制剤であり、移植片拒絶での治療、および／または特定の炎症疾患の治療において有用であるような、予想外の望ましい薬理学的特性を有する、プテリジン誘導体、それらの薬理学的に許容可能な塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、結晶多型、ジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体およびエナンチオマーの一群の医学的適用に関する。
【００９３】
驚くべきことに、本発明の化合物は、本明細書中、以下で開示した多数の試験手順にて得られた結果によって証明されたように、単に免疫抑制活性よりも、より広い治療スペクトルプロファイルを示す。本発明の化合物のさらなる好都合な特徴は、その優れた経口活性に存在する。
【００９４】
本発明の第１の実施形態において、新規プテリジン誘導体は、一般式（Ｉ）で定義されているようであり、式中、置換基Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、限定はしないが、「Ｃ１−７アルキル」、「Ｃ３−１０シクロアルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「アリール」、「単素環」、「複素環」、「ハロゲン」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「ハロＣ１−７アルキル」、「アミノ酸」などのような、特に、置換ラジカルのために利用される一般語句の（以上で例示したような）任意の個々の意味で、以上で与えた任意の定義に相当する。
【００９５】
本発明の第２の実施形態において、新規プテリジン誘導体は、一般式（Ｖ）で定義されているようであり、式中、置換基Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は独立して、限定はしないが、「Ｃ１−７アルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「アリール」、「単素環」、「複素環」、「ハロゲン」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「ハロＣ１−７アルキル」、「アミノ酸」などのような、特に、置換ラジカルのために利用される一般語句の（以上で例示したような）任意の個々の意味で、以上で与えた任意の定義に相当する。
【００９６】
本発明の化合物の立体異性体を、製造工程において可能な所でその単一のエナンチオマー形態での反応物を用いることによって、または従来の方法によって立体異性体の混合物を分離することによって、形成して良い。１つのかかる方法は、たとえばポリ−サッカライド、とりわけセルロースまたはアミロース誘導体を含む、１以上の好適なキラル安定相を用いる液体クロマトグラフィーである。市販されているポリサッカライドに基づくキラル安定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＴＭＣＡ、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、およびＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。このポリサッカライドに基づくキラル安定相との組み合わせで使用する、適切な溶解液または移動相は、任意に、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコールと共に混合した、ヘキサンなどのような炭化水素である。エナンチオマーの上記混合は、あるいは、ジアステレオアイソマーを形成することにより、ついで、たとえば、分別結晶化またはクロマトグラフィーによる、ジアステレオアイソマーの分離によって分離してよい。溶解剤は、本発明の化合物の純粋なエナンチオマーを産出するために、たとえば、酸または塩基での処理によって、分離したジアステレオアイソマーから開裂してよい。従来の溶解方法には、たとえばＪａｑｕｅｓら「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ
ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）によって、取りまとめられた。
【００９７】
一般式（ＩＩ）において、略図表記（ＩＩＩ）
【００９８】
【化１０】
2007508355.tif 000012
【００９９】
は、好ましくは、
−ピペラジン−１−イル、
−ホモピペラジン−１−イル、
−４−イミダゾリン−１−イル、
−イミダゾリジン−１−イル、
−２，３−ジヒドロピラゾール−１−イル、
−２，３，４，５−テトラヒドロピラゾール−１−イル、
−３−ピラゾリン−１−イル、
−４−ピラゾリン−１−イル、
−ピラゾリジン−１−イル、
−２，３−ジヒドロピラジン−１−イル、
−テトラヒドロピラジン−１−イル、
−ジヒドロピリミジン−１−イル、
−テトラヒドロピリミジン−１−イル、
−ジヒドロピリダジン−１−イル、
−テトラヒドロピリダジン−１−イル、
−ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、
−ジヒドロフラザン−２−イル、
−テトラヒドロフラザン−２−イル、
−ジヒドロフェナジン−５−イル、
−ジヒドロトリアゾール−１−イル、
−ジヒドロトリアゾール−２−イル、
−テトラヒドロトリアゾール−１−イル、
−テトラヒドロトリアゾール−２−イル、
−ジヒドロトリアジン−１−イル、
−テトラヒドロトリアジン−１−イル、
−テトラヒドロオキサジアジン−２−イル、
−テトラヒドロチアジアジン−２−イル、
−ジヒドロインダゾール−１−イル、
−ジヒドロインダゾール−２−イル、
−テトラヒドロフタラジン−２−イル、
−テトラヒドロフタラジン−３−イル、
−テトラヒドロキノキサリン−１−イル、
−テトラヒドロキナゾリン−１−イル、
−テトラヒドロキナゾリン−３−イル、
−ジヒドロシノリン−１−イル、
−ジヒドロシノリン−２−イル、
−テトラヒドロシノリン−１−イル、
−テトラヒドロシノリン−２−イル、
−ジヒドロペリミジン−１−イル、
−テトラヒドロジアゼピン−１−イル、および
−後者の酸化物、硫化物および酸化セレン、
からなる群より選択される複素環を意味する。
【０１００】
一般式（ＩＩ）において、この複素環基が、数ｎの置換基Ｒ０によって、１以上の炭素原子にて置換されてよく、式中ｎは０〜６であり、ｎが少なくとも２である場合に、各Ｒ０は、互いに独立して定義されうる。１以上のかかる置換基Ｒ０の存在が、光学異性を、一般式（Ｉ）を有するプテリジン誘導体内、ならびに一般式（ＩＶ）を有するポリ置換６−アミノピリミジン類、および一般式（ＶＩＩ）を有するポリ置換２，６−ジアミノピリミジン類内へ導入するための好適な方法である。実際、置換基Ｒ０の選択は、複素環基の特定の性質に依存して、置換複素環アミンの市販性によって制限されうる。
【０１０１】
より好ましくは、略図表記（ＩＩＩ）
【０１０２】
【化１１】
2007508355.tif 000013
【０１０３】
は、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基を表し、この場合、好ましくは、ｎが０、１または２であり、置換基Ｒ０の代表例は、（たとえば、２−メチルピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イルおよび２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルのような）メチルまたはフェニルである。
【０１０４】
Ｒ１の定義と一緒に、一般式（ＩＩ）にて示したように、本発明の実施形態の要求は、複素環の２つの窒素原子の１つが、この窒素原子に好ましくは即座に隣接する、カルボニル（オキソ）またはチオカルボニル（チオオキソ）またはスルホニル官能性を有する置換基Ｒ１を有することである。言い換えれば、本実施例は、Ｒ１が、それぞれ、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレートおよびチオカルボキシレートから選択される場合に、それに隣接する形態である、窒素原子と共に、Ｒ１が、それぞれ、アミド、チオアミド、ウレア、チオウレア、スルホンアミド、スルフィンアミド、カルバマトまたはチオカルバマト基から選択されることを意味する。
【０１０５】
すでに以上で特記したように、プテリジン環の置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１以上が、置換基Ｒ１の個々の意味の任意、および任意の置換基（類）Ｒ０の個々の意味の任意を有する、一般式（ＩＩ）によって表される基でありうる。本明細書中、以下で記述する合成経路から明らかであるように、好ましくは、プテリジン環のＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つまたは２つが、独立して、一般式（ＩＩ）を有する基である。より好ましくは、これらの置換基は、Ｒ４および／またはＲ５であり、すなわち、プテリジン間の位置２および／または４でのものである。プテリジン環の位置２および４両方が、一般式（ＩＩ）を有する基（すなわちＲ４およびＲ５）によって置換される場合、これらの置換基は（図８で示したように）同一か、または（図６および７にて示したように）異なりうる。
【０１０６】
すでに以上で特記したように、プテリジン環の残りの位置、すなわち、一般式（ＩＩ）によって表される基によって置換されないものは、非置換（すなわち、１、２または３つの相当する基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、水素原子である）でありうるか、または、本明細書以上で記述した様式で互いに独立して置換されうるか、のいずれかである。より好ましくは、プテリジン環の位置２、６および７から選択される、好ましくは、１つまたは２つのこの残りの位置が、置換される。プテリジン環の２つのかかる残りの位置（たとえば位置２および６）が、本明細書以上で記述した様式にて置換される場合、関連する置換基は好ましくは互いに異なる。
【０１０７】
本発明にしたがった、一般式（Ｉ）を有するいくつかの好ましいプテリジン誘導体が、以下の実施例でより特異的に例示されており、以下の請求項で定義されている。たとえば、以下で開示された有用なプテリジン種は、
−Ｒ２が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、好ましくはハロゲン、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で任意に置換されたフェニル基、からなる群より選択され、より好ましくは、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−アセタミドフェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルからなる群より選択される、および
／または、
−Ｒ３が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、好ましくは水素からなる群より選択される、および／または、
−Ｒ４がアミノ、または一般式（ＩＩＩ）によって表される基である、および／または、−Ｒ５が、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イル、および２，５−ジメチルピペラジン−１−イルからなる群より選択される基であり、この基が、好ましくは、この環の４位窒素原子に即座に隣接する、カルボニル（オキソ）またはチオカルボニル（チオオキシ）またはスルホニル官能基を有する置換基Ｒ１で、その４位で置換される（たとえば、Ｒ１が、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレートおよびチオカルボキシレートより選択される）、
ものを含む。
【０１０８】
一般式（Ｉ）を有する、とりわけ有用なプテリジン誘導体の種は、置換基Ｒ４およびＲ５が、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基であり、この基が、Ｒ１によって４位にて置換され、式中Ｒ１が、
−ＣＯＲ８、式中Ｒ８は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、シアノおよびＣ１−７アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、１以上のハロゲン原子で任意に置換された複素環、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルケニル、複素環−置換アルキル、アルキルアミノおよびアリールアミノからなる群より選択され、限定はしないが代表的なＲ８の例は、メチル、エチル、ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−ペントキシフェニル、ナフチル、２−チエニル、４−ピリジニル、１−テトラヒドロピロリル、２−テトラヒドロピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニル−エチル、４−クロロベンジル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、２−チエニルメチル、スチリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシフェニル］エチルおよび１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチルであり、Ｒ４がＮ−ホルミルピペラジン−１−イル基（すなわちＲ８が水素）である場合、好ましくはＲ５がアルキルアミノ、アリールアルキルアミノまたは複素環ではなく、Ｒ２は水素、Ｃ１−７アルキルまたはアリールではなく、またはＲ３はアルキルアミノ、アリールアルキルアミノまたは複素環ではなく、
−ＣＳＲ９、式中Ｒ９は、限定はしないが、ジメチルアミノおよびフェノキシのような、アルキルアミノよびアリールオキシからなる群より選択される、
−ＳＯ２Ｒ１０、式中Ｒ１０は、限定はしないが、フェニルおよびベンジルのような、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される、
−Ｒ１１、式中Ｒ１１は、Ｃ１−７アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環−置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキシアミドアルキルからなる群より選択される、
からなる群より選択される。
【０１０９】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）を有する新規プテリジン誘導体を作製するための工程および方法を提供する。一般的な規則として、これらの化合物の調製は、好適なプテリジン前駆体（ジアミノピリミジン）から開始して、各置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、
すでにプテリジン環上の他の位置で導入された１以上の置換基の存在、または後にさらなる置換基を導入する能力に悪影響を与えることなしに、（もちろん、Ｒ３と共にＲ２が単素環または複素環ラジカルを形成する場合をのぞき）別々に導入しうる。
【０１１０】
製造の方法は、本発明者らによって開発されてきており、（標的最終化合物に依存して）プテリジン誘導体の技術分野ですでに公知の合成の方法の代わりに、または一緒に使用して良い。たとえば、プテリジン環の位置６および７での、単素環または複素環ラジカルの形態で、Ｒ３およびＲ４を同時に誘導するための方法が、米国特許第２，５８１，８８９号より公知である。本発明のプテリジン誘導体のモノ−およびジ−Ｎ−酸化物の合成を、限定はしないが、過酸化水素（たとえば酢酸の存在下）またはクロロペル安息香酸のようなペル酸のような、酸化試薬で、この誘導体を処理することによって、簡単に達成可能である。本発明のジヒドロ−およびテトラヒドロプテリジン誘導体を、相当するプテリジン誘導体の触媒水素化によって、たとえば、酸化白金または白金の存在下で、水素環境中、後者を配置することによって、簡単に得ることができる。本発明のプテリジン誘導体を作製するための方法が、ここで、付随する図１〜９を参考にして、より詳細に説明され、ここで、他に言及しない限り、各置換基または原子Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明の要約の式（Ｉ）にて定義したようであり、より特に、以上で開示した任意の個々の意味に相当しうる。簡便性の理由のために、各図１〜４は、一般式（ＩＩ）中、
【０１１１】
【化１２】
2007508355.tif 000014
【０１１２】
として概略的に表した複素環の代表例としてピペラジン−１−イルを示すが、本発明の方法を特にピペラジン−１−イルに限定するのではなく、本明細書で特記した要求にあう、任意の他の複素環、とりわけホモピペラジン−１−イルが、首尾良く適用可能であることが理解されるべきである。
【０１１３】
各図に含まれる反応段階の記述において、参照を、特定の触媒および／または特定の型の溶媒に利用に関して行う。言及した各触媒は、関連する反応の型に関する当業者によく知られている触媒量で使用されなければならないことが理解されなければならない。以下の反応段階で使用しうる溶媒には、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒、ならびに、関連反応条件下で不活性な水性溶媒のような、種々の種類の溶媒が挙げられる。より特定の例には、芳香族炭化水素類、塩素化炭化水素類、エーテル類、脂肪酸炭化水素類、アルコール類、エステル類、ケトン類、アミド類、水またはこれらの混合物、ならびに（超臨界条件下での反応を実施する場合）二酸化炭素のような超臨界溶媒が挙げられる。各種類の反応段階に適用可能な、好適な反応温度および圧力条件を、本明細書で詳述しているが、関連する反応型および使用する溶媒型に関する当業者にすでに公知である関連条件から逸脱しない（特にその沸騰点）。
【０１１４】
図１は、Ｒ５が一般式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ２またはＲ３が水素である、式（Ｉ）を有するトリ置換プテリジン誘導体、ならびに、Ｒ５が式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第１の方法を概略的に表わしている。段階（ａ）にて、ニトロソ基を、水性酸性条件下で、亜硝酸ナトリウムを用いることによって、２−Ｒ４−置換４−オキソ−６−アミノピリミジンのピリミジン環の位置５上に導入する。段階（ｂ）でのニトロソ基の還元を、プロトン性溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水中亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫化アンモニウムを
用いて化学的に、いずれかで実施する。ついで、次の段階（ｃ）で、得られた２−Ｒ４−置換４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、酸性条件下、メタノールのようなプロトン性溶媒中で、ラジカルＲ２を有するα−ケトアルドキシムと濃縮し、立体選択的に、プテリジン環の位置２でＲ４置換基、および位置６でＲ２置換基を有する４−オキソプテリジンが産出され、式中Ｒ２は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、２−Ｒ４−置換４−オキソ−７−Ｒ３置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下、２−Ｒ４−置換−４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、Ｒ３を有するモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｄ）にて得ることが可能であり、式中Ｒ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、２−Ｒ４−置換−４−オキソ−６，７−ジ置換プテリジン誘導体を、２−Ｒ４−置換−４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、中性または塩基性条件下で、基Ｒ２およびＲ３を有するジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｅ）にて得ることが可能であり、式中それぞれＲ２およびＲ３は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または異なりうる）。求核置換反応のための、プテリジン環の位置４における、（互変体）ヒドロキシ置換基の活性化を、例えば、溶媒としてピリジン中のＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロ−ジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールを用いて、相当する４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、段階（ｆ）にて実施する。Ｒ４がアミノ酸である場合、Ｒ４の保護がさらに、本反応を実施する前に必要であり得る。アミノ酸を、たとえばアセチル基によって保護可能であり、次の段階でアミノ酸に加水分解して戻すことが可能である。求核置換を、トリアゾリルプテリジン誘導体を、一般式（ＩＸ）を有する求核試薬と混合することによって、段階（ｇ）にて実施する。
【０１１５】
【化１３】
2007508355.tif 000015
【０１１６】
式中Ｒ０およびｎは、式（ＩＩ）に関して以上ですでに定義したようであり、Ｒ１は水素、または限定はしないが、室温にて、１，４−ジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中、ピペラジンまたは適切なＮ−アルキルピペラジン、Ｎ−アリールピペラジンまたはＮ−アルキルアリールピペラジンである。ピペラジンが段階（ｇ）にて導入される場合、ついで段階（ｈ）では、プテリジン環の位置４での、ピペラジン−１−イル置換基の第２窒素原子が、ピリジンのような溶媒中、室温にて、所望のカルボン酸またはチオ−カルボン酸の塩化物または塩化スルホニルＲ１Ｃｌと共役可能である。
【０１１７】
本方法で、ならびに本明細書で記述されたさらなる方法にて好適に利用可能な、市販されているＮ−アルキルピペラジン類、Ｎ−アリールピペラジン類およびＮ−アルキルアリールピペラジン類の例には、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン、１−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペラジン、１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン、１−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−ピペラジン、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］ピペラジン、１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、１−（２−エトキシエチル）−ピペラジン、１−イソブチル−ピペラジン、１−（１−メチル−ピペラジン−４−イル−メチル）−ピペラジン、１−（２−ニトロ−４−ト
リフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、１−（２−フェノキシエチル）−ピペラジン、１−（１−フェニルエチル）−ピペラジン、２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル、２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド、２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド、２−［２−（ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジオキソラン−３−（１−ピペラジニル）プロピオニトリル、１−［（２−ピリジル）−メチル］ピペラジンおよび１−チアゾール−２−イル−ピペラジンが挙げられる。
【０１１８】
図２は、Ｒ５が一般式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ２またはＲ３が水素である、式（Ｉ）を有するトリ置換プテリジン誘導体、ならびに、Ｒ５が式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第２の方法を概略的に表わしている。段階（ａ）にて、ｐ−クロロアニリンのジアゾニウム塩をまず、水性酸性条件下で、亜硝酸ナトリウムを用いることによって形成させ、ついで、２−Ｒ４−置換ークロロ−６−アミノ−ピリミジンと反応させて、アゾ中間体を産出する。段階（ｂ）にて、ピリミジニル環の位置４での塩素原子を、限定はしないが、ピペラジン基または適切なＮ−アルキルピペラジン、Ｎ−アリールピペラジンまたはＮ−アルキルアリールピペラジン基のような、上記一般式（ＩＸ）を有する求核試薬によって置換する。アゾ化合物の還元開裂によって、ついで、相当する２−Ｒ４−置換４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジアミノピリミジンが、段階（ｃ）にて産出される。酸性条件下、メタノールのようなプロトン性溶媒中での、後者の、ラジカルＲ２を有するα−ケトアルドキシムとの濃縮によって、段階（ｄ）で、２−Ｒ４−置換４−（ピペラジン−１−イル）−６−Ｒ２−置換プテリジンの形成が導かれ、式中Ｒ２は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２−Ｒ４−置換４−（ピペラジン−１−イル）−７−Ｒ３−置換プテリジン誘導体を、２−Ｒ４−置換４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジアミノピリミジンを、中性または塩基性条件下、基Ｒ３を有するモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｅ）にて得ることが可能であり、Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２−Ｒ４−置換−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジ置換プテリジン誘導体を、２−Ｒ４−置換４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、中性または塩基性条件下で、基Ｒ２およびＲ３を有するジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｆ）にて得ることが可能であり、式中それぞれＲ２およびＲ３は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または異なりうる）。ピペラジニル基が、段階（ｂ）にて、ピリミジン足場の位置４にて導入される場合、ついで、ピペラジン−１−イル基の第２窒素原子の、酸または塩化スルホニルＲ１Ｃｌとの連結が、上記第１の方法と同様の方法にて、最後の段階（ｇ）にて起こりうる。
【０１１９】
図３は、Ｒ５が一般式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ２またはＲ３が水素である、式（Ｉ）を有するトリ置換プテリジン誘導体、ならびに、Ｒ５が式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第３の方法を概略的に表わしている。本方法は上記第１の方法の段階（ｂ）後に得たピリミジン誘導体から開始する。プテリジン環の形成が、このピリミジン誘導体の、酸性条件下、メタノールのようなプロトン性溶媒中、ラジカルＲ２を有する好適なα−ケトアルドキシムとの反応を介して、段階（ｂ）で起こり、式中Ｒ２はとりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２−Ｒ４−置換４−オキソ−７−Ｒ３−置換プテリジン誘導体を、２−Ｒ４−置換４−オキソ−５，６−ジアミノピリミジンを、中性または塩基性条件下、基Ｒ３を有するモノ置換グリオキサールと反応させることによって段階（ｃ）にて得ることが可能であり、Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２−Ｒ
４−置換４−オキソ−６，７−ジ置換プテリジン誘導体を、２−Ｒ４−置換４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、中性または塩基性条件下、基Ｒ２およびＲ３を有するジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｄ）にて得ることが可能であり、式中それぞれＲ２およびＲ３は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または異なりうる）。限定はしないが、ピペラジン−１−イルまたはＮ−アルキルピペラジン、Ｎ−アリールピペラジンまたはＮ−アルキルアリールピペラジンのような求核基が、２−Ｒ４−置換４−オキソプテリジンの、試薬として、限定はしないが、ピペラジンまたは適切なＮ−アルキルピペラジン、Ｎ−アリールピペラジンまたはＮ−アルキルアリールピペラジン、および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンのような、上記一般式（ＩＸ）を有する求核試薬との反応によって、プテリジン環の位置４で、段階（ｅ）にて直接導入される。ピペラジンを段階（ｅ）にて使用した場合、ついで、酸または塩化スルホニルＲ１Ｃｌとの連結が、上記第１の方法でと同様の方法にて、段階（ｆ）にて起こりうる。
【０１２０】
図４は、Ｒ５が一般式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ２またはＲ３が水素である、式（Ｉ）を有するトリ置換プテリジン誘導体、ならびに、Ｒ５が式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第４の方法を概略的に表わしている。本方法において、Ｒ４は好ましくはアミノである。第１段階（ａ）にて、２−Ｒ４−置換４−クロロ−６−アミノピリミジンのピリミジン環の位置４での塩素原子が、適切なＲ１−Ｎモノ置換ピペラジンによって置換され、したがって、一般式（ＶＩＩ）を有する新規のポリ置換２，６−ジアミノピリミジンが産出され、式中Ｒ１はアシル、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはスルホニルであり、式中ｎ＝０、Ｒ７は水素および式（ＩＩＩ）を有する複素環であり、
【０１２１】
【化１４】
2007508355.tif 000016
【０１２２】
はたとえば、ピペラジニル基である。
たとえば、
−１−（２−フロイル）ピペラジン、
−１−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピペラジン、
−１−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン、
−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン、
−１−（エトキシカルボニル）ピペラジン、
−１−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン、
−１−（チエン−２−イルカルボニル〕ピペラジン、
−１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジン、
−１−アセチルピペラジン、
−１−ホルミルピペラジン、および
−１−メタンスルホニルピペラジンのような、段階（ａ）にて必要な多くのＮ−モノ置換ピペラジンが市販されている。
【０１２３】
市販されていないＮ−アシル−、Ｎ−チオアシル−またはＮ−スルホニル−モノ置換ピペラジン類を、標準のアシル化、チオアシル化またはスルホニル化条件下で、ピペラジン
を、任意の市販されている塩化カルボン酸、塩化チオカルボン酸または塩化スルホニルと反応させることによって簡単に調製可能である。
【０１２４】
図４で示した方法はまた、段階（ａ）にて、適切なＲ１−モノ置換ホモピペラジンより開始し、したがってたとえば、一般式（ＶＩＩ）を有する新規のポリ置換２，６−ジアミノピリミジンを産出するのに適用可能であり、式中ｎ＝０、Ｒ７は水素であり、または式（ＩＩＩ）を有する複素環は、ホモピペラジニル基である。かかる段階（ａ）にて必要な市販されているモノ置換ホモピペラジン類は、たとえば、Ｎ−アセチルホモピペラジン、１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−ホモピペラジン、１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミ−ジン−２−イル］−ホモピペラジン、１−（４−フルオロ−ベンジル）−ホモピペラジン、１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ホモピペラジン、１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−ホモピペラジンおよび（５−イソキノリン−スルホニル）−ホモピペリジンである。市販されていないＮ−アシル−、Ｎ−チオアシル−またはＮ−スルホニル−ホモピペラジン類を、標準のアシル化、チオアシル化またはスルホニル化条件下で、ホモピペラジンを、任意の市販されている塩化カルボン酸、塩化チオカルボン酸または塩化スルホニルと反応させることによって簡単に調製可能である。
【０１２５】
亜硝酸ナトリウムの存在下、水性酸性条件下で、段階（ｂ）にて、ピリミジン環の位置５でのニトロソ基の導入が起こり、したがって、たとえば、一般式（ＶＩＩ）を有するポリ置換２，６−ジアミノピリミジンが産出され、式中ｎ＝０、Ｒ７はニトロソであり、式（ＩＩＩ）
【０１２６】
【化１５】
2007508355.tif 000017
【０１２７】
を有する複素環は、たとえば、（図４で示したような）ピペラジニル基、または（図４では示していない）ホモピペラジニル基である。
【０１２８】
この中間体のニトロソ官能性の、遊離アミノ基への還元が、ついで、水中Ｎａ２Ｓ２Ｏ４または（ＮＨ４）２Ｓのような還元剤の方法、またはプロトン性溶媒の存在下触媒的（Ｐｔ／Ｈ２）によって、段階（ｃ）にて実施され、したがって、たとえば、一般式（ＶＩＩ）を有する新規のポリ置換２，５，６−トリアミノピリミジンが産出され、式中ｎ＝０、Ｒ７はニトロソであり、式（ＩＩＩ）
【０１２９】
【化１６】
2007508355.tif 000018
【０１３０】
を有する複素環は、たとえば、（図４で示したような）ピペラジニル基、または（図４では示していない）ホモピペラジニル基である。
【０１３１】
立体選択的に、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体を得るために、置換５，６−ジ
アミノピリミジンをついで、メタノールのような溶媒の存在下、酸性条件下で、Ｒ２を有するα−ケトアルドキシムと、段階（ｄ）にて反応させ、Ｒ２はとりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２，４，７−トリ置換プテリジン誘導体を、置換５，６−ジアミノピリミジンを、中性または塩基性条件下で、基Ｒ３を有するモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｆ）にて得ることが可能であり、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体を、置換５，６−ジアミノピリミジンを、中性または塩基性条件下で、基Ｒ２およびＲ３を有する、ジ置換グリオキサールと反応させることによって得ることができ、式中それぞれＲ２およびＲ３は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または異なりうる）。
【０１３２】
図５は、Ｒ５が一般式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）を有するトリ置換プテリジン誘導体を作製するための第５の方法を概略的に表わしている。特に、図５は、一般式Ｒ１１ＺＯＯＨを有するカルボン酸またはスルホン酸のような、共役化合物のスキーム作製利用を示しており、式中Ｚは、炭素原子およびＳＯ基からなる群より選択され、Ｒ１１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルアリールからなる群より選択される基であり、この基Ｒ１１は任意に、ハロゲン、アミノおよび保護アミノ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換され、この置換基が、カルボン酸またはスルホン酸基に関して、（α位置またはω位置のような）任意の位置でありうる。特に、この連結化合物は、カルボン酸Ｒ１１ＣＯ２Ｈまたはスルホン酸Ｒ１１ＳＯ３Ｈまたは好ましくは、アミノ−保護された天然に存在するアミノ−酸（たとえば、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニル−アラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−バリン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−セリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システインまたはＬ−グルタミン）または合成の天然に存在しないアミノ−酸でありうる。本方法により、１つの単独段階（ａ）で、この化合物の、一般式（ＩＩＩ）を有し、プテリジン環の位置４で置換されている複素環の、第２の窒素原子への連結が提供される。すなわち、本方法は、たとえば、図１で示したスキームの段階（ｇ）の後、または図２で示したスキームの段階（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の任意の後、または図３にて示したスキームの段階（ｅ）の後、得たようなプテリジン中間体から開始される。連結化合物がカルボン酸Ｒ１１ＣＯ２Ｈである場合、このプテリジン中間体が、好ましくは、ジメチル−ホルムアミドまたはジクロロメタン、またはそれらの混合液のような、非プロトン性溶媒中、および、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたはジイソプロピルエチル−ホルムアミドまたはｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレートのような、好適なカップリング試薬の存在下で、カップリング化合物と反応する。この種のカップリング反応に一般的であるように、アミノ−酸のすべての遊離アミノ基が、ほとんど好ましく、カップリング反応を実施する前に保護される。アミノ−酸が２以上のアミノ基を有する場合、このアミノ基の保護基は、同一であるか、または異なって良い。アミノ保護基のいくつかの例としては、（たとえば、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素の利用で、アルカリ条件下、所望のアミノ−酸のベンジルクロロホルメートとの反応によって誘導されうる）ベンジルオキシカルボニル、および（所望のアミノ−酸の、９−フルオレニルメトキシカルボニル  クロロホルメートとの反応によって導入されうる）９−フルオレニルメトキシカルボニルが挙げられる。アミノ−保護基の他の例としては、アルカリ条件下、所望のアミノ−酸の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとの反応によって導入されうる、ｔｅ���ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。他の好適なアミノ−保護基には、トリフェニルメチル（トリチル）およびトリフルオロアセチル基が挙げられる。まず、アミノ−保護アミノ−酸が、たとえば、ペプチド合成において、従来の任意の方法によ
って、複素環の第２の窒素原子に連結する。最後に、たとえば、所望の（４−置換−ピペラジン−１−イル）または（４−置換−ホモピペラジン−１−イル）プテリジン誘導体を得るために、アミノ−保護基を、
−アミノ−保護基が、フェニルメトキシカルボニル基である場合、たとえば、約２５℃にて、Ｈ２、Ｐｄ−Ｃを用いる、または強酸性条件（たとえば、臭化水素酸を利用して）下での水素添加によって、ベンジルエーテル官能基の開裂、または
−アミノ−保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、たとえば、水性塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、酸での処理によって、または、分子のさらなる開裂をさけるのに十分穏やかな条件下で、または、
−アミノ−保護基が、９−フルオレニルメトキシカルボニル基の場合、ピペリジンのような塩基での処理によって、
のような、本技術分野で従来の脱保護法によって取り除く。
【０１３３】
図６は、Ｒ５が一般式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ３またはＲ２が水素である、式（Ｉ）を有するトリ置換プテリジン誘導体、ならびに、Ｒ５が式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第６の方法を概略的に表わしている。段階（ａ）にて、２−チオメチル−４，６−ジアミノピリミジンを得るために、２−メルカプト−４，６−ジアミノピリミジンのチオール官能基がアルキル化され、好ましくは、エタノールのような溶媒の存在下で、ヨウ化メチルとの反応によってメチル化される。プテリジン環の５−位中のニトロソ基の導入がついで、水性酸性条件下、硝酸ナトリウムを用いることによって、段階（ｂ）にて実施される。段階（ｃ）にて、２−位のメチルチオ基が、適切な求核基との反応によって基Ｒ４と変更され、式中Ｒ４は、以上で定義されたようであり、好ましくは、一級または二級アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキルまたはメルカプト−ヘテロアリールである。ついで、ニトロソ基の還元が、プロトン性溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫化アンモニウムを用いて化学的に、のいずれかで、段階（ｄ）にて実施される。ついで、段階（ｅ）にて、得られた２−Ｒ４−置換−４，５，６−トリアミノピリミジンを、メタノールのような溶媒の存在下、酸性条件で、基Ｒ２を有するα−ケトアルドキシムと濃縮し、２，６−置換−４−アミノプテリジン誘導体とし、式中Ｒ２は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、相当する２，７−置換−４−アミノプテリジン誘導体を、２−Ｒ４−置換−４，５，６−トリアミノピリミジンを、基Ｒ３を有するモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｆ）にて得ることが出来、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２−Ｒ４−置換４−アミノ−６，７−ジ置換プテリジン誘導体を、２−Ｒ４−置換４，５，６−トリアミノピリミジンを、中性または塩基性条件下で、基Ｒ２およびＲ３を有するジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｇ）で得ることが可能であり、式中それぞれＲ２およびＲ３は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または異なりうる）。段階（ｈ）にて、プテリジン環の位置４での、アミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施し、結果として、相当する４−オキソプテリジン誘導体が得られる。段階（ｉ）にて、後者の互変体形態のヒドロキシル基を、たとえば４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、求核性置換によって活性化する。最後に、段階（ｊ）の最初の部分で、求核置換を、この４−トリアゾリルプテリジン誘導体を、上記一般式（ＩＸ）を有する求核試薬と混合することによって実施する。
【０１３４】
この求核試薬、また任意に段階（ｃ）で使用した求核試薬も、少なくとも２つの窒素原子を含む複素環を有する場合、各複素環の第２の窒素原子が、ジメチル−ホルムアミド、
ピリジンまたはジクロロメタンのようなプロトン性溶媒中、必要ならば、四級アミン（たとえばトリエチルアミン）のような塩基の存在下、適切な塩化カルボン酸、塩化チオカルボン酸または塩化スルホニルＲ１Ｃｌと、中間体を反応させることによって、段階（ｊ）の最後の部分で、アシル化、チオアシル化またはスルホニル化可能である。
【０１３５】
図７は、図６で示したスキームの段階（ｂ）の後に得た２−チオメチル−５−ニトロソ−４，６−ジアミノピリミジンから開始する、Ｒ５が一般式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ３またはＲ２が水素である、式（Ｉ）を有するトリ置換プテリジン誘導体、ならびに、Ｒ５が式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第７の方法を概略的に表わしている。ニトロソ基の還元を、プロトン性溶媒の存在下触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下亜ジチオン酸または硫化アンモニウムを用いて化学的に、のいずれかで、段階（ａ）にて実施する。ついで、段階（ｂ）にて、メタノールのような溶媒の存在下、酸性条件で、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノピリミジンを、基Ｒ２を有するα−ケトアルドキシムと濃縮し、それによって立体選択的に、２−チオメチル−４−アミノ−６−Ｒ２−置換−プテリジン誘導体が産出され、式中Ｒ２は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、相当する２−チオメチル−４−アミノ−７−Ｒ３−置換プテリジンを、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３を有するモノ置換グリオキサールと反応することによって、段階（ｃ）にて得、式中、Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、相当する２−チオメチル−４−アミノ−６−Ｒ２−７−Ｒ３置換プテリジンを、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、中性または塩基性条件下、基Ｒ２およびＲ３を有するジ置換グリオキサールと反応させることによって段階（ｄ）にて得、式中それぞれＲ２およびＲ３は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または異なりうる）。段階（ｅ）にて、２−位中のメチルチオ基を、クロロホルム中のクロロペルオキシ安息香酸、または酢酸中の過酸化水素のような、酸化剤を用いることによって、相当するスルホンに酸化する。メチルスルホニル基を、上記一般式（ＩＸ）を有する求核試薬との反応によって、段階（ｆ）にて簡単に交換する。本求核試薬が、少なくとも２つの窒素原子を含む複素環を有する場合、この複素環の第２窒素原子を、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはジクロロメタンのようなプロトン性溶媒中、必要ならば、四級アミン（たとえばトリエチルアミン）のような塩基の存在下、適切な塩化カルボン酸、塩化チオカルボン酸または塩化スルホニルＲ１Ｃｌと、中間体を反応させることによって、段階（ｆ）で、アシル化、チオアシル化またはスルホニル化可能である。段階（ｇ）にて、プテリジン環の位置４でのアミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施し、結果として、相当する４−オキソプテリジン誘導体を得る。段階（ｈ）にて、後者の互変体形態のヒドロキシル基を、たとえば４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、求核性置換によって活性化する。最初に段階（ｉ）の最初の部分で、求核性置換を、この４−トリアゾロリルプテリジン誘導体を���上記一般式（ＩＸ）を有する求核試薬と混合することによって実施する。この求核試薬が、少なくとも２つの窒素原子を含む複素環を有する場合、各複素環の第２の窒素原子が、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはジクロロメタンのようなプロトン性溶媒中、必要ならば、四級アミン（たとえばトリエチルアミン）のような塩基の存在下、適切な塩化カルボン酸、塩化チオカルボン酸または塩化スルホニルＲ１Ｃｌと、中間体を反応させることによって、段階（ｉ）の最後の部分で、アシル化またはスルホニル化可能である。
【０１３６】
図８は、Ｒ４およびＲ５が、式（ＩＩ）を有する同一の基である、式（Ｉ）を有する、トリ置換（式中Ｒ２またはＲ３が水素である）、およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための方法を概略的に示している。段階（ａ）にて、ニトロ基を、強酸性条件（た
とえば、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４）下、６−アミノ−２，４−ジオキソピリミジンの位置５で導入する。ついで、段階（ｂ）にて、互変体形態からの両方のヒドロキシル基を、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ３のような塩化試薬での処理によって、クロロ基に変換する。両方のクロロ基をついで、段階（ｃ）にて、上記一般式（ＩＸ）を有する求核剤で置換し、Ｒ１が水素であり、Ｒ６がニトロである、一般式（ＩＶ）を有する新規６−アミノピリミジン類が産出される。後者のニトロ基をついで、還元剤（たとえばＰｔ／Ｈ２）での処理によって、段階（ｄ）にて還元して、Ｒ１が水素であり、Ｒ６がアミノである、一般式（ＩＶ）を有する新規の６−アミノピリミジン類が産出される。最後に、後者の、基Ｒ２を有するα−ケトアルドキシムとの反応によって、立体選択的に、段階（ｅ）にて、所望の２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体が産出され、式中Ｒ２は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、段階（ｄ）からの２，４−置換−５，６−ジアミノピリミジンの、基Ｒ３を有するモノ置換グリオキサールとの反応によって、段階（ｆ）にて、所望の２，４，７−トリ置換プテリジン誘導体が産出され、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、段階（ｄ）からの２，４−置換−５，６−ジアミノピリミジンの、中性または塩基性条件下での、基Ｒ２およびＲ３を有するジ置換グリオキサールとの反応によって、段階（ｇ）にて、所望の２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体が産出され、式中それぞれＲ２およびＲ３は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または異なりうる）。最後に、段階（ｃ）で使用した求核試薬が、少なくとも２つの窒素原子を含む複素環の場合、この複素環の第２窒素原子を、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはジクロロメタンのようなプロトン性溶媒中、必要ならば、四級アミン（たとえばトリエチルアミン）のような塩基の存在下、適切な塩化カルボン酸、塩化チオカルボン酸または塩化スルホニルＲ１Ｃｌと、中間体を反応させることによって、（図には示していない）最後の段階で、アシル化、チオアシル化またはスルホニル化可能である。
【０１３７】
図９は、Ｒ５が、ウレイド基で、位置４にて置換されたピペラジンである、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための方法を概略的に示している。第１段階（ａ）にて、Ｎ−アルキル置換アニリン誘導体を、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのような、極性非プロトン性溶媒を用いて、市販Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させる。カルバモイルイミダゾールの反応性を、ついで、Ｎ−アルキルアニリンカルバモイルイミダゾールの、たとえば、ヨウ化メチルのような適切なハロゲン化アルキルとの反応によって、段階（ｂ）にて、イミダゾール部位のＮ−アルキル化によって増加させ、相当するイミダゾリウム塩の形成が導かれる。段階（ｃ）にて、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはジクロロメタンのようなプロトン性溶媒中、必要ならば、四級アミン（たとえばトリエチルアミン）のような塩基の存在下、（任意に、位置２および／または６および／または７で置換された）４−Ｎ−ピペラジノプテリジンの続く添加によって、所望の置換プテリジン誘導体が産出される。
【０１３８】
一般式（Ｖ）を有するプテリジン誘導体のとりわけ有用な種は、
−Ｒ２が、２−フェニルエチルアミノ、２−チエニルメチルアミノ、ピロリジノ、ベンジルアミノまたはピペラジノである、および／または
−Ｒ６が、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルのようなアリールである、および／または
−Ｒ７が水素である、
ものである。
【０１３９】
かかる化合物の調製は、以下のいくつかの実施例にて、ならびに図６および７の上記記述にて、広範囲に記述しており、ここで、一般式（Ｉ）を有するプテリジン誘導体を作製
するための中間体として利用可能であることがわかる。
【０１４０】
他の特定の実施形態において、本発明は、上記一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）を有する、および薬理学的に許容可能な塩の形態での、プテリジン誘導体の一群、ならびに、かかるプテリジン誘導体を有効成分として含む薬理学的組成物に関する。後者には、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）を有する化合物が、塩形成剤と形成可能である、任意の治療的に活性な非毒性付加塩が挙げられる。かかる付加塩は、本発明のプテリジン誘導体を適切な塩形成酸または塩基で処理することによって、都合良く得ることが出来る。たとえば、塩基性特性を有するプテリジン誘導体を、遊離塩基形態を、従来の手順にしたがって、好適な量の適切な酸で処理することによって、相当する治療的に活性な、非毒性酸付加塩形態に変換しうる。かかる適切な塩形成酸の例には、たとえば、限定はしないが、水素ハロゲン化物（たとえば、塩化水素および臭化水素）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などのような、塩を形成する無機酸、たとえば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、オキサロ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、酸性酒石酸塩、カンホスルホン酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩のような塩を形成する、有機モノカルボン酸またはジカルボン酸、ならびに、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシ−ブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸およびシクロヘキサンスルファミン酸などから誘導される塩が挙げられる。
【０１４１】
酸性特性を有する一般式（Ｉ）または（Ｖ）のプテリジン誘導体を、同様の様式によって、相当する治療的に活性な、非毒性塩基付加塩形態に変換しうる。適切な塩形成塩基の例には、たとえば、結果として、相当する金属塩となる、限定はしないが、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム、または亜鉛のような、アルカリおよびアルカリ土類金属のもののような金属水酸化物類、限定はしないが、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどのような有機塩が挙げられる。
【０１４２】
本発明の一般式（Ｉ）または（Ｖ）のプテリジン誘導体を、適切な塩形成酸または塩基で治療するための反応条件は、それぞれ、同一の酸または塩基だが、塩基性または酸性特性を有する異なる有機化合物を含む標準の状態と同様である。好ましくは、薬理学的組成物で、または特定の疾患を治療するための医薬品の製造でのその利用に関して、薬理学的に許容可能な塩が意図され、すなわち、塩形成酸または塩基が、本発明のプテリジン誘導体へ、より高い水溶性、低い毒性、より大きな安定性および／またはより遅い解離速度を与えるために、選択されうる。
【０１４３】
本発明はさらに、生物学的に活性な成分、すなわち有効成分として、特に、医薬品または診断試薬として、または医薬品または診断キットの製造のために、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）によって表されるプテリジン誘導体、またはその薬理学的に許容可能な塩または溶媒物の利用を提供する。特に、この医薬品は、
−免疫疾病、とりわけ器官および細胞移植拒絶、および自己免疫疾病、
−心臓血管疾病、
−アレルギー性状態、
−中枢神経系の疾病、
−ＴＮＦ−α−関連疾病、
−ウイルス疾患、および
−細胞増殖疾病、
からなる群より選択される病的状態の予防または治療のためでありうる。
【０１４４】
この利用によって考慮される病的状態および疾病、および相当する予防または治療の方法を、本明細書中、以下で詳述する。本発明に関して言及された任意の利用は、非医学的利用（たとえば化粧組成物中）、非治療利用、非診断利用、非ヒト利用（たとえば獣医学組成物中）、または排他的にｉｎ−ｖｉｔｒｏ利用、または動物から離れた細胞との利用に限定されうる。
【０１４５】
本発明はさらに、
（ａ）一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）によって表される１以上のプテリジン、および
（ｂ）１以上の薬理学的に許容可能な担体、
を含む、薬理学的組成物に関する。
【０１４６】
第３の実施形態において、本発明は、１以上の、免疫抑制剤および／または免疫調節薬剤、抗新生物薬剤、抗−ヒスタミン剤類、アレルギーを引き起こす薬剤の阻害剤（抗アレルギー剤）および抗ウイルス剤類からなる群より好ましくは選択される、生物学的に活性な薬剤との、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）によって表される１以上のプテリジンの組み合わせ、好ましくは相乗的組み合わせを提供する。本技術分野で慣習的であるので、薬物組み合わせでの相乗的効果の評価は、ＣｈｏｕらによってＡｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７において記述された、中間効果原理を用いて、個々の薬物間の相互作用の量を解析することによって実施されうる。簡単には、この原理は、２つの薬物間の相互作用（相乗、相加、対抗）を、以下の式によって定義された、組み合わせ指標（本明細書中、以下で、ＣＩと呼ぶ）を用いて定量化可能である。
【０１４７】
【数１】
2007508355.tif 000019
【０１４８】
式中、ＥＤｘは、該効果を産出するために必要な、単独（１ａ、２ａ）、または第２またはそれぞれ第１薬剤との組み合わせ（１ｃ、２ｃ）で利用した第１またはそれぞれ第２薬剤の用量である。この第１および第２薬剤は、それぞれ、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１、またはＣＩ＞１に依存して、相乗または相加または対抗効果をもつ。本明細書中、以下でより詳細に表現するように、この原理は、限定はしないが、活性対移植拒絶、活性対免疫抑制または免疫調節、活性対アレルギー、または活性対細胞増殖のような、多数の所望の効果に適用してよい。
【０１４９】
たとえば、本発明は、自己免疫疾患の治療または予防、および／または移植片−拒絶での、同時、分離または連続利用のための、
（ａ）１以上の免疫抑制剤および／または免疫調節薬剤、および
（ｂ）少なくとも１つの、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）によって表されるプテリジン誘導体、および
（ｃ）任意に１以上の薬理学的賦形剤または薬理学的に許容可能な担体、
を含む、免疫抑制または免疫調節に対して相乗効果を有する、薬理学的組成物または組み
合わせ調製物に関する。
【０１５０】
本発明の相乗組成物または組み合わせ調製物に含まれる好適な免疫抑制薬剤類は、よく知られている治療クラスに属する。これらは、好ましくは、シクロスポリンＡ、置換キサンチン類（たとえば、ペントキシフィリンのようなメチルキサンチン類）、ダルトロバン、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシン（および、以下で定義したようなその誘導体）、レフルノミド（またはその腫瘍活性代謝物Ａ７７１７２６またはマロノニトリラミド類と呼ばれるその誘導体）、（商標Ｍｏｆｅｔｉｌ（登録商標）によって販売されているナトリウム塩を含む）ミコフェノール酸およびその塩、アドレノコルチコステロイド類、アザチオピプリン、ブレキナール、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキンおよび免疫抑制特性を有するモノクローナル抗体（たとえば、エタネルセプト、インフリキシマブまたはキネレット）からなる群より選択される。本発明の意味の範囲内での、アドレノコルチコステロイド類は、主に、限定はしないが、シプロシノニド、デソキシコルチシステロン、フルドロコルチゾン、フルモキソニド、ヒドロコルチゾン、ナフロコルト、プロシノニド、チモベゾン、チプレダン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンおよびその薬理学的に許容可能な塩のような、グルココルチコイド類が挙げられる。本明細書で引用するようなラパマイシン誘導体には、Ｏ−アルキル化誘導体、特に、９−デオキソラパマイシン類、２６−ジヒドロラパマイシン類、またＳＤＺ−ＲＡＤとしても知られている、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンのような、（米国特許第５，６６５，７７２号にて開示されたような）４０−Ｏ−置換ラパマイシン類および２８，４０−Ｏ，Ｏ−二置換ラパマイシン類、（米国特許第５，７８０，４６２号にて開示されたような）ペグ化ラパマイシン、（米国特許第６，４４０，９９１号にて開示されたような）７−デスメチルラパマイシンのエーテル類、（米国特許第６，３３１，５４７号にて開示されているような）ＳＤＺ−ＲＡＤのポリエチレングリコールエステルが挙げられる。
【０１５１】
本発明の相乗組成物または組み合わせ調製物に含まれる好適な免疫調節薬剤類は、好ましくは、アセマンナン、アミプリロース、ブシルアミン、ジメプラノール、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベックス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミソール、リソフィリン、ピドチモド、ロムリチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲマニウム、サイモデュリン、サイモペンチンおよびウベニミックスからなる群より選択される。
【０１５２】
免疫抑制または免疫調節に対する、本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調節物の相乗活性は、１以上のリンパ球活性化試験の方法によって、簡単に決定しうる。通常活性化は、リンパ球増殖を介して測定される。したがって、増殖の阻害は、いつも、適用した実験条件下での免疫抑制を意味する。リンパ球活性化のために、異なる刺激が存在し、特に、
ａ）混合リンパ球刺激試験と呼ばれるものにて、異なる種のリンパ球の共−培養（混合リンパ球反応、本明細書中、以下でＭＬＲと呼ぶ）：ＨＬＡ−ＤＲ型に対する異なるマイナーな、および主要な抗原（＝アロ抗原）が、非特異的にそれぞれ他を活性化する
ｂ）外来的に加えた抗体（ＯＫＴ３）を介した、Ｔ−リンパ球の活性化が存在する、ＣＤ３アッセイ。本抗体は、共−刺激機能を有する、リンパ球膜上に局在するＣＤ３分子に対して反応する。ＯＫＴ３とＣＤ３間の相互作用は、結果として、Ｃａ２＋／カルモジュリン／カルシノウリン系を介して進み、たとえば、シクロスポリンＡ（本明細書中、以下で、ＣｙＡと呼ぶ）によって阻害可能である、Ｔ−細胞活性化となる。
ｃ）Ｔ−リンパ球の特異的活性化が、これもリンパ球膜上に局在し、強力な共−刺激シグナルを伝達する、ＣＤ２８分子に対する、外来的に加えた抗体を介して進行する、ＣＤ２８アッセイ。この活性化は、Ｃａ２＋−非依存性であり、ＣｙＡによって阻害不可能であ
る。
【０１５３】
本発明のプテリジン誘導体の免疫抑制または免疫調節、ならびにこれらを含む相乗組み合わせを決定することは、好ましくは、１以上、好ましくは少なくとも３つのリンパ球活性化ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験、より好ましくは以上で引用した、ＭＬＲ試験、ＣＤ３アッセイおよびＣＤ２８アッセイの少なくとも１つを含む試験の決定に基づく。好ましくは、使用するリンパ球活性化ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験には、２つの異なる分化のクラスター、好ましくは、同一の、かかるクラスターの一般型に属し、より好ましくは、Ｉ型膜貫通タンパク質に属するものに対する、少なくとも２つのアッセイにて含まれる。任意に、免疫抑制または免疫調節活性の決定は、たとえば、ＴＮＦ−αアッセイまたはＩＬ−１アッセイまたはＩＬ−６アッセイまたはＩＬ−１０アッセイまたはＩＬ−１２アッセイ、または、限定はしないがＣＤ６９、ＣＤ７１またはＣＤ１３４のような、かかるクラスターのさらなる一般型に属し、好ましくは、ＩＩ型膜貫通タンパク質に属する、分化のクラスターに対するアッセイを実施することによって、他のリンパ球活性化ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に基づいて実施してよい。
【０１５４】
相乗効果は、本明細書以上で記述した、中点効果解析方法によって評価しうる。かかる試験には、本技術分野の標準の実施にしたがって、かかる精製されたバッチをさらに解析する前に、たとえば、フローサイトメーターのような、多数の細胞サブカテゴリーを、解析の最後に、分離および仕分け可能である、器具の利用が挙げられる。
【０１５５】
移植片拒絶の予防または治療における、本発明の薬理学的組成物の相乗効果は、たとえば、ＬｉｎらによってＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７）６３：１７３４−１７３８において記述された、Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙ（本明細書中、以下でＷＢＡと呼ぶ）にて実施した、１以上のリンパ球活性化試験の方法によって、簡単に決定して良い。本明細書で使用したＷＢＡは、先にプテリジン誘導体、任意に他の免疫抑制剤を、ｉｎ  ｖｉｖｏにて与えた動物からの、全血中に存在するリンパ球を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにて実施した、リンパ球増殖アッセイである。したがって、本アッセイは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏリード−アウトアッセイによって査定したような、基質のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を反映する。相乗効果は、本明細書以上で記述した、中点効果解析方法によって評価しうる。動物での種々の器官移植モデルはまた、使用するドナーおよび臓器被提供者種に依存して、および移植した器官の性質に依存して、異なる免疫原性によって強力に影響を受ける、ｉｎ  ｖｉｖｏにて利用可能である。したがって、移植器官の生存時間を、免疫応答の抑制を測定するために利用可能である。
【０１５６】
本発明にしたがった、免疫抑制または免疫調節に対する相乗活性を有する、薬理学的組成物または組み合わせ調節物には、意図された利用、および調節の予想される効果に依存して、広い含有範囲にて、式（Ｉ）または一般式（Ｖ）のプテリジン誘導体を含みうる。一般的に、組み合わせ調製物のプテリジン誘導体含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは、５〜９５重量％の範囲内である。
【０１５７】
本発明はさらに、細胞増殖に対する相乗効果を持ち、細胞増殖疾病の治療または予防での、同時、分離または連続利用のための、
（ａ）１以上の抗新生物薬剤、および
（ｂ）少なくとも１つの、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）によって表されるプテリジン誘導体、および
（ｃ）任意に１以上の薬理学的賦形剤または薬理学的に許容可能な担体、が含まれる、組成物または組み合わせ調製物に関する。
【０１５８】
本発明の相乗抗増殖薬理学的組成物または組み合わせ調製物に含まれる好適な抗新生物
薬剤は、好ましくは、アルカロイド類、アルキル化剤類（限定はしないが、スルホン酸類、アジリジン類、エチレンンイミン類、メチルメラミン類、ナイトロジェンマスタード類およびニトロ供給源類を含む）、抗生物質類、（限定はしないが、葉酸類似体、プリン類似体およびピリミジン類似体を含む）抗代謝物類、酵素類、インターフェロンおよび白金錯体類からなる群より選択される。より特異的な例には、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミノグルテスイミド、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィド、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナール、ブロピリミン、ブサルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、ケデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エチオン化油Ｉ１３１、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェネレチニド、フロクスシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスクイドン、ホストリエシン、ゲンシタビン、Ｇｏｌｄ  １９８、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、ロウプロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロロール、マイタンシン、メクロレタミン、メゲストロール、メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトピリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノン酸、ノコダゾール、ノガラ−マイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィメル、プロフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムタラゼン、スパルホサート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、ス���ロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム８９、スロフェナル、タリソマイシン、タキサン、タキソイド、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、チューブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエピジン、ビングリシネート、ビンロウロシン、ビンレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンおよびその薬理学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１５９】
他の好適な抗新生物化合物には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルビン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスレウキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト類、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤類
、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側形態形成タンパク質−１、限定はしないが、ベノルテロン、シオテロネル、シプロテロン、デルマジノン、オキセンドロン、トプテロン、ザノテロンのような抗アンドロゲン類およびその薬理学的に許容可能な塩、限定はしないが、クロメテロン、デルマジノン、ナホキシジン、ニトロミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、トリオキシフェンのようなエストロゲン類およびその薬理学的に許容可能な塩類、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド類、アフィジコリングルシネート、アポトーシス遺伝子調節物類、アポトーシス調節物類、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、ベッカチンＩＩＩ誘導体類、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト類、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体類、β−アレチン、ベータクラマイシンＢ、ベチュリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンホテシン誘導体類、カナリポキシＩＬ−２、カペシタビン、カルボキシアミド−アミノ−チアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨組織由来阻害剤、カルゼレシン、カセインキナーゼ阻害剤類、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン類、クロロキノキサリン、スルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クロミフェンおよびその誘導体類、クロトリマゾール、コリスマイシンＡおよびＢ、コンブレタスタチンおよびその類似体類、コナゲニン、クラムベスシジン８１６、クリプトフィシンおよびその誘導体類、クラシンＡ、シクロペンタンスラクイノン類、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン、細胞溶解活性因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシホスファミド、デキソラゾキサン、デキシベラパミル、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロキシタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エレメン、エミテフル、エプリステリド、エストロゲンアゴニスト類およびアンタゴニスト類、エキセメスタン、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルオロダウノルニシン、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸グルリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤類、グルタチオン阻害剤類、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレン  ビサセタミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イドキシフェン、イドラマントン���イロマスタット、イミダゾアクリドン類、イミクイモッド、免疫刺激ペプチド類、インスリン−様増殖因子−１レセプター阻害剤、インターフェロンアゴニスト類、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン、レプトルスタチン、白血病阻害因子、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、リソクリンアミド、ロバプラチン、ロムブリシン、ロニダミン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤類、マトリックス  メタロプロテイナーゼ阻害剤類、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤類、ミフェピリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトナフィド、ミトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン、モファロテン、モルグラモスチム、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンモノクローナル抗体、モピダモール、ミカペロキシドＢ、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン、ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、天然エン
ドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調節物類、ニトロオキシド抗酸化剤、ニトルリン、オクトレチド、オキセノン、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルレゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペルデシン、ペントサン、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸、ホスファターゼ阻害剤類、ピシバニル、ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡおよびＢ、プラスミノーゲン活性化阻害剤、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤類、タンパク質キナーゼＣ阻害剤類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤類、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤類、プルピリン類、ピラゾロアクリジン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤類、ｒａｓ阻害剤類、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤類、レテリプチン、レニウム１８６エチドロネート、リゾキシン、レチンアミド、ローヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サイントピン、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンＤ、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞分化阻害剤類、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤類、スルフィノシン、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェン、タウロムスチン、タザロテン、テコガラン、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤類、タウロムスチン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、チマルファシン、チモポエチンレセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、亜鉛エチルエチオプルプリン、チタノセン、トプセンチン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤類、トリホスチン類、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト類、バリオリンＢ、ベルアレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビンキサルチン、ビタキシン、ザノテロン、ジラスコルブ、およびその薬理学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物は、安定化微小管のために、Ｇ２−Ｍ相で細胞を拘束することによってはたらく、抗がん剤との組み合わせで投与しうる。タキソール（パクリタキセル）およびその類似体および誘導体に加えて、この機構によって働く抗がん試薬の他の例には、限定はしないが、以下の市販されている薬物および開発中の薬物が挙げられる。エルブロゾール、ドラスタチン、ミボブリン、イセチオネート、ジスコデルモリド、アルトルヒリチン類、スポンギスタチン類、塩酸セマドチン、エポチロン類、デソキシエポシロン、１６−アザ−エポシロン、２１−アミノエポシロン、２１−ヒドロキシエポシロン、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチン、ソブリドチン、クリプトフィシン、ビチレブアミド、チューブリシン、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジン、フィジアノリド、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリリン、ヴァナドセン  アセチルアセトネート、モンサトロール、イナノシン、エレウセロビン類、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリン、ジアゾナミド、タッカーロノリド、ジオゾスタチン、フェニルアヒスチン、ミオセヴェリン、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、およびその薬理学的に許容可能な塩。
【０１６１】
細胞増殖に対する、本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物の相乗活性は、限定はしないが、腫瘍細胞株の培養中の３Ｈ−チミジンの取り込みの結果である、放射活性の測定のような、１以上の試験の方法によって、簡単に決定しうる。たとえば、限定はしないが、
−ＲＰＭＩ１７８８：ヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）白人腫瘍株、
−Ｊｕｒｋａｔ：ヒト急性Ｔ細胞白血病、
−ＥＬ４：Ｃ５７ＢＩ／６マウスリンホーマ、または
−ＴＨＰ−１：ヒト単球腫瘍細胞株
のような、異なる腫瘍細胞株を、試験化合物の抗腫瘍効果を評価するために選択する。選択した腫瘍細胞株に依存して、たとえば、
−ＲＰＭＩ１７８８およびＴＨＰ−１に対して、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％  ＦＣＳ＋１％  ＮＥＡＡ＋１％  ピルビン酸ナトリウム＋５×１０−５メルカプト−エタノール＋抗生物質（Ｇ−４１８  ０．４５μｇ／ｍｌ）
−ＪｕｒｋａｔおよびＥＬ４に対して、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％  ＦＣＳ＋抗生物質（Ｇ−４１８  ０．４５μｇ／ｍｌ）
のような、異なる培養培地を利用しうる。
【０１６２】
相乗決定試験の特定の実施形態において、腫瘍細胞株を回収し、全培養液中の０．２７×１０６細胞／ｍｌの懸濁液を調製する。懸濁液（１５０μｌ）を、三重に、マイクロタイタープレートに加える。完全培地（対照）または試験濃度の試験化合物（５０μｌ）のいずれかを、マイクロタイタープレート中のこの細胞懸濁液に加える。細胞を、約１６時間、３７℃にて、５％  ＣＯ２下でインキュベートする。３Ｈ−チミジンを加え、細胞を、さらに８時間インキュベートする。細胞を回収し、β−計数機中で、分あたりのカウント（ＣＰＭ）で測定する。３Ｈ−チミジン細胞含量、したがって測定された放射活性は、細胞株の増殖に比例する。相乗効果を、本明細書以上で開示したような、中点効果解析方法によって評価する。
【０１６３】
本発明にしたがった、細胞増殖に対する相乗活性を有する、薬理学的組成物または組み合わせ調製物には、調製物の意図した利用および予想された効果に依存して、広い含有範囲にわたる、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）のプテリジン化合物が含まれうる。一般的に、組み合わせ調製物のプテリジン含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは、１〜９９重量％、より好ましくは、５〜９５重量％の範囲内であり得る。
【０１６４】
本発明は、ウイルス感染の治療または予防での、同時、分離または連続利用のための、ウイルス感染に対して相乗効果を持ち、
（ａ）１以上の抗−ウイルス剤、および
（ｂ）少なくとも１つの、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）によって表されるプテリジン誘導体、および
（ｃ）任意に１以上の薬理学的賦形剤または薬理学的に許容可能な担体、
を含む、薬理学的組成物または組み合わせ調製物に関する。
【０１６５】
本発明の相乗抗ウイルス組成物または組み合わせ調製物に含めるための好適な抗−ウイルス剤には、たとえば、ＨＩＶ−１  ＩＮ阻害剤類、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類（たとえば、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビンなど）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類（たとえば、ネビラピン、デラビルジンなど）、他の逆転写酵素阻害剤（たとえば、ホスカメットナトリウムなど）、およびＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤類類（たとえば、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビルなど）のような、本技術分野で公知のカテゴリーに属する、レトロウイルス酵素阻害剤類が挙げられる。他の好適な抗ウイルス薬剤には、たとえば、アセマンナン、アシクロビル、アデホビル、アロブジン、アルビルセプト、アマンタジン、アラノチン、アリルドン、アテビルジン、アビリジン、シドホビル、シパムフィリン、シタラビン、デスシクロビル、ジソキサリル、エドクジン、エンビラデン、エンビロキシム、ファムシクロビル、ファモチン、フィアシタビン、フィアルリジン、フロキシウリジン、フォサリレート、ホスホネット、ガンシクロビル、イドキシウリジン、ケトキサール、ロブカブル、メモチン、チチサゾーン、ペンシクロポル、ピロダビル、ソマンタジン、ソリブジン、チロロン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ビロキシム、ジンビロキシム、モロキシジ
ン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾン酸、およびこれらの薬理学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１６６】
本発明の本観点に特に関連するのは、ピコルナ−、トガ−、ブンヤ、オルトミキシオ−、パラミキシオ−、ラブド−、レトロ−、アリーナ−、Ｂ型肝炎−、Ｃ型肝炎−、Ｄ型肝炎−、アデノ−、バシニア−、パピローマ−、ヘルペス−、コロナ−、バリセラ−およびゾステル−ウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群より選択されるウイルスの複製の阻害である。ウイルス感染に対する本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調節物の相乗活性は、限定はしないが、Ｅｌｉｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）２０８：４７７−４８８によって、およびＢａｂａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７にてすでに記述されたような、機能阻害濃度（本明細書中、以下でＦＩＣとして表す）の計算のためのＥＣ５０を用いる、イソボログラム法のような、１以上の試験に方法によって簡単に決定しうる。組み合わせ化合物のＦＩＣに相当する最小ＦＩＣ指数（たとえば、ＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）が、１．０と等しい場合、組み合わせは、相加的であるといわれ、１．０〜０．５の間である場合、組み合わせは副次相乗的であると定義され、０．５以下である場合、組み合わせが、相乗的として定義される。最小ＦＩＣ指数が、１．０〜２．０の間である場合、組み合わせは、副次対抗的であると定義され、２．０より大きい場合、組み合わせが、対抗的であると定義される。
【０１６７】
本発明にしたがった、ウイルス感染に対する相乗活性を有する、薬理学的組成物または組み合わせ調節物には、調製物の意図された利用と予想される効果に依存して、広い含有範囲にわたって、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）のプテリジン化合物が含まれうる。一般的に、組み合わせ調製物のプテリジン含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは、１〜９９重量％、より好ましくは、５〜９５重量％の範囲内である。
【０１６８】
本発明にしたがった、薬理学的組成物または組み合わせ調節物を、経口または任意の他の好適な様式で投与しうる。経口投与が好ましく、調製物は、錠剤、水性分散液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、シロップ、エリキシルまたはゲルの形態を持ちうる。投与形態は、これらの薬理学的組成物を製造するための本技術分野で公知の任意の方法を用いて調製して良く、添加物として、甘味料、香料、着色料、保存料などを含みうる。担体物質および賦形剤を、本明細書中、以下で詳述し、特に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化および崩壊化剤、結合剤などが含まれうる。本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調節物は、任意の不活性固体希釈物または担体物質と混合したゼラチンカプセル内に含めてよく、または成分が水または油媒体と混合される、軟ゼラチンカプセルの形態を持ちうる。水性分散液は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤との組み合わせで、生物学的に活性な組成物または組み合わせ調製物を含みうる。油懸濁液には、植物油のような懸濁剤が含まれうる。直腸投与がまた、たとえば、座薬またはゲルの形態で、適用可能である。注射（たとえば筋肉内または腱鞘内）もまた、たとえば、治療すべき疾病および患者の状態に依存して、注射可能溶液または懸濁液の形態で、投与の一様式として適用可能である。
【０１６９】
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべき自己免疫疾病には、限定はしないが、紅斑性狼瘡、乾癬、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊髄炎、関節リウマチ症、およびシェーグレン症候群、甲状腺炎のような自己免疫内分泌腺疾病、およびアジソン疾患、溶血性または悪性貧血、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン非依存性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫、肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、糸球
体腎炎および自然不妊のような器官特異的自己免疫疾患の両方が挙げられる。
【０１７０】
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべき移植片拒絶には、限定はしないが、宿主対移植片反応疾患のような、移植した（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ）または移植した（ｇｒａｆｔｅｄ）器官または細胞（自己移植片および異種移植片両方）の拒絶が挙げられる。本明細書で使用するところの語句「器官（ｏｒｇａｎ）」は、限定はしないが、腎臓、肝臓、骨髄、毛、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸または胃のような、哺乳動物、とりわけヒト内の全ての器官または器官の一部を意味する。本明細書で使用するところの語句「拒絶（ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）」は、最終的に、移植器官内の細胞または組織死を導くか、または移植器官または臓器被提供者の機能能力および生存率に悪影響を与える、臓器被提供者体の、または移植器官の、全ての反応を意味する。特に、本語句は、急性および慢性拒絶反応を意味する。また、細胞移植および異種移植の拒絶を予防することまたは治療することも、本発明に含まれる。異種移植に関する主要な障害は、同種移植片の拒絶に関与する、Ｔリンパ球が活性されること、生来の免疫系、とりわけＴ−非依存Ｂリンパ球およびマクロファージが活性化されること、である。これは、それぞれ、超急性拒絶および血管拒絶と呼ばれる、２つの型の重度の、および早期急性拒絶を引き起こす。本発明は、シクロスポリンＡのような従来の免疫抑制薬剤が、異種移植にて効果的でない問題を取り扱う。本発明の化合物の、Ｔ−非依存異種抗体産出、ならびにマクロファージ活性化を抑制する能力は、異種ハムスター−心臓移植を受けた無胸腺、Ｔ−欠損マウスにおける異種移植拒絶を予防する能力にて評価しうる。
【０１７１】
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべき細胞増殖疾病には、がん、好ましくは、肺がん、白血病、卵巣がん、肉腫、カポジ肉腫、髄膜腫、大腸がん、リンパ節腫瘍、多形性膠芽腫、前立腺がんまたは皮膚カルシノースからなる群より選択されるものの、任意の種類の腫瘍進行または浸潤または転移が挙げられる。
【０１７２】
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべきＣＮＳ疾病には、認知症、大脳虚血、外傷、てんかん、統合失調症、慢性疼痛および限定はしないが、うつ病、対人恐怖症および強迫神経症のような神経学的疾病のような、認知傷害が挙げられる。
【０１７３】
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべき心臓血管疾患には、虚血性疾病、梗塞および再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症および発作が挙げられる。
【０１７４】
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべきアレルギー性状態には、気道および気管支痙攣の炎症として特徴づけられる、イネの花粉、ペットの存在によって引き起こされるもの、ならびに、喘息のような、より重度の形態が挙げられる。理論に束縛される意図はなく、本発明の化合物の抗アレルギー性効果は、ＩｇＥ放出の抑制を導きうる、特定のＢ−細胞活性経路のその抑制に関連しうる。これは、喘息に関与する、ＩＬ−５、ＩＬ−１３またはＩＬ−１０のような、特定のＴｈ２サイトカイン類を阻害する、その特徴にも関連しうる。
【０１７５】
本発明の薬理学的組成物によって予防または治療されるべきＴＮＦ−α−関連疾患には、以下の、
−敗血性または内毒素ショックまたは敗血症、特に、治療の開始時点で、約１，０００ｐｇ／ｍｌ以上の、インターロイキン−６の血清レベルを有する患者にて、
−限定はしないが、播種性血管内凝血および川崎病のような、血管ＴＮＦ−α−仲介疾患、
−哺乳動物の全身性、局在または特定の組織型または体中の局所にて発生する、異常なレベルのＴＮＦ−αに関連する、および／または誘導される病態および状態であり、かかる組織型には、血液、リンパ、肝臓、腎臓、脾臓、心筋または血管、脳または脊髄白質または灰白質、軟骨、靱帯、腱、肺、膵臓、卵巣、清掃および前立腺が挙げられる。異常なＴＮＦレベルはまた、関節、神経血管接合部および骨のような、体内の特定の領域または細胞に局在しうる。かかる病態には、アルコール誘導肝炎、皮質脊髄系の損傷を含む錐体外路系および大脳疾患のような神経変性疾患、基底核の疾患、パーキンソン病のような多動運動症候群、脊髄性運動失調症のような脊髄小脳変性、（デジェリン−クルンプケ症候群を含む）多系統変性症および（レフサム症候群、無β−リポタンパク血症、運動失調および毛細血管拡張症を含む）全身性疾患、神経原性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症のような、運動単位の前角細胞性障害、アルツハイマー病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハレロルデン−スパッツ病、および原発性および続発性骨髄異形成症候群が挙げられる。
−たとえば、シスプラチンの利用後の、ＴＮＦ−αおよび／または抗−がん化学療法剤の毒性効果、特に、新生物治療の間の、ＴＮＦ産出に関する副作用、
−限定はしないが、放射線照射誘導移植片−対−宿主疾患のような、放射要素による、哺乳動物の組織の放射線照射後の傷害、
−がん、または吸収不良疾患、過剰な身体的ストレス、食欲異常およびＡＩＤＳのような他の慢性疾患に関連する、悪疫質および同様の慢性消耗性疾患、
が挙げられる。
【０１７６】
本発明の医薬品は、予防的利用のため、すなわち、環境が、ＴＮＦレベルの上昇が、予想されるようである、または、そのレベルが望まない高レベルまで達した後、ＴＮＦレベルが上昇する時に、ＴＮＦレベルを減少させるための利用のためでありうる。
【０１７７】
薬理学的組成物および組み合わせ調製物に関して、本明細書で使用するところの語句「薬理学的に許容可能な担体または賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｏｒ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、有効成分、すなわち一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）のプテリジン誘導体、および任意に免疫抑制剤または免疫調節剤または抗新生物薬物または抗ウイルス試薬を、たとえば、この組成物を溶解、分散または拡散することによって、治療すべき場所へのその適用または散布を促進するため、および／またはその効果を損なうことなしに、その保存、輸送または取り扱いを促進するために処方しうる、任意の物質または基質を意味する。薬理学的に許容可能な担体は、固体または液体、または液体を形成するために圧縮された気体でありえ、すなわち、本発明の組成物は、好適に、濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒、粉塵、スプレー、エアゾル、ペレットまたは粉末として使用可能である。
【０１７８】
この薬理学的組成物およびその処方中での利用のために好適な薬理学的担体が、当業者によく知られている。通常、本発明のプテリジン誘導体が、低い、または非常に低い水溶性であるので、予想される時間放出性質の観点で、適切にこれらを処方することを補助しうる、好適な担体組み合わせの選別に特別の注意が払われるけれども、本発明内でのその選択に、特定の制限はない。好適な薬理学的担体には、同様のものが、哺乳動物に対して永続的な傷害を与えない、薬理学的実施、すなわち担体および添加物と一致するという条件で、湿潤剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤または表面活性剤、濃厚剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤（たとえば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、（糖または塩化ナトリウムのような）等張剤などが挙げられる。本発明の薬理学的組成物は、たとえば、一段階または多段階工程で、選択した担体物質と共に、および適切であれば、界面活性剤のような他の添加物と共に、活性成分を、均質混合、溶解、噴霧乾燥、コーティングおよび／または破砕することによって、任意の公知の様式で調製して良く、また、たとえば、名目上、生物学的に活性な成分（類）の制御ま
たは持続放出のための、マイクロカプセルの製造のために、約１〜１０μｍの直径を通常有するマイクロスフェアの形態で得るという観点で、微小化によって調製してよい。
【０１７９】
本発明の薬理学的組成物中で使用される好適な界面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を有する、非毒性、カチオン性および／またはアニオン性物質である。好適なアニオン性界面活性剤には、水溶性石けんおよび水溶性合成界面活性剤両方が挙げられる。好適な石けんは、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、より高次の脂肪酸（Ｃ１０〜Ｃ２２）の非置換または置換アンモニウム塩、たとえばオレイン酸またはステアリン酸のナトリウムまたはカリウム塩、またはココナッツ油またはタロー油から入手可能な天然脂肪酸混合物の塩である。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、脂肪族のスルホネートまたはスルフェート、スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸が挙げられる。脂肪族のスルホネートまたはスルフェートは通常、アルカリまたはアルカリ−土類金属塩、非置換アンモニウム塩、または８〜２２個の炭素原子を有するアルキルまたはアシルラジカルで置換されたアンモニウム塩の形態であり、たとえば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、または天然脂肪酸から得られる脂肪族アルユールスルフェートの混合物、または（ラウリル硫酸ナトリウムのような）硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ−土類金属塩、および脂肪アルコール／エチレンオキシド付加物のスルホン酸である。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２個の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホン酸の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチルナフタレンスルホン酸、またはナフタレン−スルホン酸／ホルムアルデヒド濃縮生成物のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩である。また、相当するリン酸塩、たとえば、リン酸エステルの塩、およびエチレンおよび／または酸化プロピレンとのｐ−ノニルフェノールの付加物、またはリン脂質も好適である。本目的のための好適なリン脂質は、たとえば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニル−ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびその混合物のような、セファリンまたはレシチン型の天然（動物または植物細胞由来）または合成リン脂質である。
【０１８０】
好適な非イオン性界面活性剤には、アルキルフェノール類、脂肪アルコール類、脂肪酸類、分子中に少なくとも１２個の炭素原子を含む、脂肪族アミン類またはアミド類、脂肪族および脂環式アルコール類のポリグリコールエーテル誘導体のような、アルキルアレンスルホン酸塩およびジアルキルスルホコハク酸塩、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノール類、（脂肪族）炭化水素部位中に、好ましくは３〜１０個のグリコールエーテル基、および８〜２０個の炭素原子を、およびアルキルフェノールのアルキル部位中に６〜１８個の炭素原子を含む、この誘導体が挙げられる。さらに好適な非イオン性界面活性剤は、ポリプロピレングリコールとの、ポリエチレンオキシドの水溶性付加物、アルキル鎖中に１〜１０個の炭素原子を含むエチレンンジアミンポリプロピレングリコールであり、これらの付加物は、２０〜２５０個のエチレンングリコールエーテル基および／または１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含む。かかる化合物は通常、プロピレングリコールユニットあたり、１〜５個のエチレンングリコールユニットを含む。非イオン性界面活性剤の代表的な例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、カストール油ポリグルコールエーテル類、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物類、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。（ポリオキシエチレン  ソルビタン  トリオレートのような）ポルエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステル類がまた、好適な非イオン性界面活性剤である。
【０１８１】
好適なカチオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで
任意に置換された４個の炭化水素ラジカルを有する、四級アンモニウム塩、好ましくはハロゲン化物が含まれ、たとえば、Ｎ−置換基として、少なくとも１つのＣ８〜Ｃ２２アルキルラジカル（たとえば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）を、およびさらなる置換基として、非置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ−低級アルキルラジカルを含む、四級アンモニウム塩が挙げられる。
【０１８２】
本目的のために好適な、界面−活性剤のより詳細な記述が、たとえば、”ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ”（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、”Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ”、２ｎｄ  ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および”Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）にて見ることができうる。
【０１８３】
構造形成、濃厚剤またはゲル形成剤が、本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物内に含まれうる。好適なかかる試薬は、特に、商標Ａｅｒｏｓｉｌ下で市販されている製品、ベントナイト類、各アルキル基が、１〜２０個の炭素原子を含みうる、モントモリロナイト類のテトラアルキルアンモニウム塩（たとえば、商標Ｂｅｎｔｏｎｅ下で市販されている製品）、セトステアリールアルコールおよび改変カストール油製品（たとえば、商標Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅ下で市販されている製品）のような、非常に分散したケイ酸である。
【０１８４】
本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物内に組み込みうるゲル化剤には、限定はしないが、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースなどのようなセルロース誘導体類、アラビアゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴム、グアーゴムなどのような天然ゴム類、ゼラチン、二酸化ケイ素、カルボマー類のような合成ポリマー類、およびこれらの混合物が挙げられる。ゼラチンおよび改変セルロース類は、ゲル化剤の好ましい種類を表す。
【０１８５】
本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物内に組み込みうる他の任意の賦形剤には、酸化マグネシウムのような付加物、アゾ色素、二酸化チタンのような有機および無機色素、ＵＶ−吸収剤、安定化剤、香マスキング剤、粘性増強剤、たとえばアスコルビルパルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウムおよびこれらの混合物などのような抗酸化剤およびその混合物、たとえば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのような保存剤、エチレン−ジアミンテトラ酢酸のような隔離剤、天然バニリンのような芳香剤、クエン酸および酢酸のような緩衝液、ケイ酸、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムのような増量剤または充填剤、マグネシウム塩のような緻密化剤、およびその混合物が挙げられる。
【０１８６】
さらなる成分が、本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物中の生物学的活性成分の活性の期間を制御するために、含みうる。制御放出組成物はしたがって、たとえばポリエステル類、ポリアミノ−酸類、ポリビニル−ピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなどのような、適切なポリマー担体を選択することによって達成しうる。薬物放出の速度および活性の期間はまた、活性成分を、ハイドロゲル類、ポリ乳酸、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の上記ポリマー類のような、重合体基質の粒子、たとえばマイクロカプセル類内に組み込むことによって制御しうる。かかる方法には、リポソーム類、ミクロスフィア類、ミクロエマルジョン類、ナノ粒子類、ナノカプセル類など
のような、コロイド薬物伝達系が挙げられる。投与経路に依存して、本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物はまた、保護コーティングを必要としうる。
【０１８７】
注射としての利用のために好適な薬理学的形態には、無菌水溶液または分散液、およびその即席調製のための無菌粉末が挙げられる。本目的の典型的な担体には、生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン類のような錯化剤試薬など、およびその混合物が挙げられる。
【０１８８】
本発明のプテリジン誘導体、および免疫抑制剤または免疫調節物または抗ヒスタミンまたは抗新生物薬剤または抗ウイルス試薬を含む、組み合わせ調製物の場合、両方の成分が、治療すべき患者において、同時に、直接的にその相乗治療効果を必ずしも発揮しないので、この組み合わせ調節物は、分離しているが、隣接した形態で、２つの成分を含む、医薬キットまたはパッケージの形態であり得る。後者の場合、したがって、各成分を、他の成分のものとは異なる投与形態に好適な方法で処方しえ、たとえば、これらの１つが、経口または非経口処方の形態あり得、一方他が、静脈注射のためのアンプルまたはエアゾルの形態である。
【０１８９】
本発明はさらに、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトでの、ＣＮＳ疾患、細胞増殖疾患、アレルギー性状態、ウイルス感染、免疫および自己免疫疾患、移植片拒絶およびＴＮＦ−α−関連疾患からなる群より選択される、疾病を予防または治療するための方法に関する。本発明の方法は、それを必要としている患者に、効果的な量の、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）を有するプテリジン誘導体を、任意に効果的な量の、他の免疫抑制剤または免疫調節物または抗新生物薬物または抗ウイルス剤と一緒に、または広範囲で詳細に以上で開示したような薬理学的組成物を投与することからなる。効果的な量は通常、１日あたり、ヒトの体重ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲である。治療すべき病的状態および患者の状態に依存して、この効果的な量は、１日あたり数サブユニットに分けてよく、または１日以上の間隔で投与して良い。治療すべき患者は、この病的状態を患っている、温帯動物、好ましくはヒトでありうる。
【０１９０】
以下の実施例は、任意の方法にて、その目的を制限せずに、プテリジン誘導体およびそのピリミジン中間体の調製を含む、本発明のいくつかの実施形態を例示する意図がある。
【０１９１】
［実施例１］
２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−ヒドロキシピリミジンの調製
以下は、図１で示した方法段階（ａ）を例示している。８０℃にて水中、２００ｍｌの１０％酢酸溶液中、２，６−ジアミノ−４−ヒドロキシピリミジン（１２．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌ水中、ＮａＮＯ２（７．０５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。ピンク色の沈殿物が形成され、さらに８０℃にて１時間撹拌した。反応混合液を、一晩冷蔵庫にて冷却した。沈殿物を濾過し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、ピンク色の粉末として表題化合物を得た（１５．４３ｇ、９７％）。そのスペクトルデータは、文献データ（Ｔｒａｕｂｅ  Ｂｅｒ．（１９００）３３：１３７１およびＬａｎｄａｕｅｒらＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５３）３７２１−３７２２）に一致している。
【０１９２】
［実施例２］
２，５，６−トリアミノ−４−ヒドロキシピリミジンンの合成
以下は、図１で示した方法段階（ｂ）を例示している。硫酸アンモニウム溶液（水中に２０％、２００ｍｌ）中の、実施例１の化合物（１５ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃にて一晩撹拌した。反応混合液を冷蔵庫内で冷却し、形成された沈殿物を濾過し、表題化合物を黄色粉末（１１．３３ｇ、８３％）として得た。スペクトルデータは、文
献データ（実施例１に関して同様）と一致している。
【０１９３】
［実施例３］
３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノキシムの合成
ジオキサン（２５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液中、ＳｅＯ２（０．３３モル）を、５０℃まで熱した。ＳｅＯ２の溶解後、３，４−ジメトキシアセトフェノンを加え、混合液を１６時間還流下で熱した。熱溶液を濾過して、セレニウムを除去した。濾液を蒸発させ、油性残余物を、ＣＨＣｌ３（３００ｍｌ）中で溶解し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）および水で洗浄した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色油を吸引下希釈し、得られた３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールを、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中で溶解させ、ついでアセトンオキシム（０．２５ｍｏｌ）を加え、２ＮのＨＣｌによってｐＨを４に調整した。この溶液を５０℃まで２時間熱し、ついで、０℃まで冷却し、得られた結晶を回収した。冷水での洗浄と、吸引デシケーター中で乾燥させた後、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノオキシムを、収率７１％で得た。再結晶を、ＣＨＣｌ３またはアセトンより実施可能である。化合物をさらに、核磁気共鳴スペクトルによって、以下のように特徴付けられる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）および１２．５１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０１９４】
［実施例４］
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
以下は図１にて示した方法段階（ｃ）を例示している。メタノール（１００ｍｌ、０．９ＮのＨＣｌ）中の実施例２（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の化合物の沸騰溶液に、メタノール（１００ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノオキシム（３．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を、４時間還流下で熱した。沈殿物が形成され、これを濾過し、水、ついでエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を真空下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を、黄色粉末（４．３３ｇ、収率：８５％）として得た。本化合物をさらに、以下のスペクトルによって特徴付けられる。
−１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ  ４．１１（３Ｈ、ｓ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）および９．３２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ  ５６．３９、５６．７６、１１１．９４、１１３．２１、１２３．２２、１２７．４１、１２７．９１、１４５．９２、１４９．３９、１５０．４６、１５２．４７、１５３．１５、１５５．１３および１６１．５９ｐｐｍ。
【０１９５】
［実施例５］
２−アセチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
無水酢酸（６００ｍｌ）および酢酸（２００ｍｌ）中の実施例４の化合物（１０．４６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明溶液が形成されるまで、１時間還流した。冷蔵庫内で反応混合液を冷却することによって、形成された沈殿物を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を、吸引下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得た（９．１９ｇ、収率：７７％）。本化合物をさらに、以下のスペクトルによって特徴付けられる。
−質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ（％）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２２（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．７５（２Ｈ、ｍ）および９．５１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０１９６】
［実施例６］
２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−［３，４−（ジメトキシ−フェニル）］プテリジンの合成
乾燥ピリジン（１１０ｍｌ）中のオキシ塩化リン（１．６８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（４．９６ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例５の化合物（２．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温にて４時間撹拌した。沈殿物を濾過して、ピリジン、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を吸引下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得（２ｇ、収率：８０％）、以下の質量スペクトルをデータによって特徴付けられる。：３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１９７】
［実施例７］
２−アセチルアミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの合成
以下は、図１で示した方法段階（ｇ）を例示している。ジオキサン（２００ｍｌ）中の実施例６の化合物（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペラジン（１．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を１６時間室温にて撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサン、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体をＰ２Ｏ５上で吸引下乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得た（３．４８ｇ、８５％）。
【０１９８】
［実施例８〜２１］
２−アミノ−４−（Ｎ−アシル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
以下は、図１で示した方法段階（ｈ）を例示している。乾燥ピリジン（４０ｍｌ）中の実施例７の化合物（４０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、好適な塩化カルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を２４時間室温にて撹拌した。溶媒を真空にて濃縮し、粗残余物を、水中ＣＨ３ＯＨ／２０％  Ｋ２ＣＯ３の混合液（１：１）中に溶解した。溶液を室温にて１６時間撹拌した。溶媒の真空での蒸発、続く予備ＴＬＣ（シリカ、溶出液として、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（５：９５）を用いる）による残余物の精製によって、所望の化合物を黄色粉末として得た。この手順によって、使用したカルボン酸に依存して、３３％〜７５％の範囲の収率にて、以下の純粋な最終プテリジン誘導体を得、その質量スペクトルＭＳによって、および任意に１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルによって、特徴付けられる。
−２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例８）：ＭＳ  ４１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９）：ＭＳ  ４２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０）：ＭＳ  ４６６（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−（Ｎ−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１）：ＭＳ  ４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ３．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、８Ｈ）、４．３７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）および９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）］ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２）：ＭＳ  ５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２−チオフェンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６
−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１３）：ＭＳ  ４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジエチルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１４）：ＭＳ  ４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ヒドロシンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１５）：ＭＳ  ５００（［Ｍ＋Ｈ］＋、−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１６）：ＭＳ  ４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１７）：ＭＳ  ５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ３．７５（ｂｒ  ｄ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９４−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）および９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−４−［（Ｎ−４−ブチルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１８）：ＭＳ  ５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−イソニコチノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１９）：ＭＳ  ４７３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ３．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．８７（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、２Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｄ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、２Ｈ）および９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２０）：ＭＳ  ４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、および、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−ペントキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２１）：ＭＳ  ５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２２］
２，６−ジアミノ−４−クロロ−５−ｐ−クロロフェニルアゾピリ−ミジンの合成
以下は、図２で示した方法段階（ａ）を例示している。６ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）中のｐ−クロロアニリン（２５．５ｇ、０．２モル）の溶液を、０℃まで冷却し、ついで水（４０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（１３．８ｇ、０．２モル）を撹拌しながら滴下して加えた。添加が完了した後に、溶液をさらに３０分間撹拌した。尿素（５ｇ）を加えて、過剰なＨＮＯ２を破壊した。ついで、ジアゾニウム塩溶液を、水（５００ｍｌ）中の２，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（２６ｇ、０．１８モル）の溶液内に注ぎ、３０分間撹拌した。ついで、酢酸カリウム（７０ｇ）を加え、混合液を室温にて１６時間撹拌した。得られた沈殿物を、吸引して回収し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で、吸引デシケーター内で乾燥させ、４４ｇ（８１％）の黄色固体を得た。再結晶を、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏから実施可能である。スペクトルデータは、文献（Ｆｒｏｈｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）  ４２：４１０８−４１２１）にて記述されたものと同様である。
【０１９９】
［実施例２３］
２，６−ジアミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−５−ｐ−クロロフェニルアゾ−ピリミジンの合成
以下は、図２で示した方法段階（ｂ）を例示している。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の実施例２２の化合物（５ｇ、１６．６モル）およびピペラジン（１０ｇ）の溶液を、７０℃まで５時間、油浴中で熱した。水（５０ｍｌ）を加え、反応混合液を冷却した。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。再結晶は、エタノールから実施可能である。
【０２００】
［実施例２４］
２，５，６−トリアミノ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成
以下は、図２で示した方法段階（ｃ）を例示している。エタノール（９８ｍｌ）および水（９８ｍｌ）中の実施例２３の化合物（２．０３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜鉛（４．０４ｇ）および酢酸（２．０２ｍｌ）を加えた。この懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、すなわち１時間、還流した。亜鉛を濾過し、濾液を蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させた。褐色沈殿物を得、これをジエチルエーテル中で再懸濁させ、ｐ−クロロアニリンを除去するために、室温にて一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｐ２Ｏ５上吸引デシケーター中で乾燥させた。
【０２０１】
［実施例２５］
２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
以下は、図２で示した方法段階（ｄ）を例示している。メタノール（３０ｍｌ）中の実施例２４の化合物（２．６５ｍｍｏｌ、５５４ｍｇ）の溶液に、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールオキシム（２．６５ｍｍｏｌ、５５４ｍｇ）を加えた。この反応混合液のｐＨを、数滴の濃塩酸を加えることによって、３に調整した。混合液を３時間還流した。黄色沈殿物が形成された。反応混合液を冷却し、濃ＮＨ３の添加によって、ｐＨ９まで中和した。沈殿物を濾過し、精製せずにさらなる反応のために使用した。
【０２０２】
［実施例２６〜３２］
２−アミノ−４−（Ｎ−アシルピペラジン−１−イル）−６（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類および２−アミノ−４−（Ｎ−スルホニルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
以下は、図２で示した方法段階（ｇ）を例示している。ピリジン（３０ｍｌ）中の実施例２５の粗化合物（５０６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、好適な塩化カルボン酸または塩化スルホニル（２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて一晩撹拌した。ピリジン蒸発の後、残余物を、（２：９８〜５：９５の漸増範囲内の比での）移動相ＣＨ２ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、続いて任意にシリカゲル上の予備ＴＬＣ（移動相は７：９３  ＣＨ２ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液）によって精製し、所望の化合物を黄色粉末として得た。本手順によって、使用したカルボン酸または塩化スルホニルに依存して、３０％〜５０％の範囲の収率で、以下の純粋な最終プテリジン誘導体が産出され、それらの質量スペクトルＭＳによって、および任意にそれらの１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルによって特徴付けられる。
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２６）：ＭＳ  ５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ：３．３３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、９Ｈ）、４．３７（ｂｒ
ｓ、４Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９９−７．７０（ｍ、７Ｈ）および９．３３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。 
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２７）：ＭＳ  ４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２８）：ＭＳ  ５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−（ｐ−クロロフェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２９）：ＭＳ  ５３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３０）：ＭＳ  ４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３１）：ＭＳ  ５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ：３．１４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．７８（ｍ、７Ｈ）ｐｐｍ、および
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３２）：ＭＳ  ４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
［実施例３３］
２，５，６−トリアミノ−４−ヒドロキシピリミジンジヒドロクロライドの合成
以下は、図３で示した方法段階（ａ）を例示している。メタノール（５００ｍｌ）中の２，４，５−トリアミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン（４０．９３ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、濃塩酸３７％（６０．５ｍｌ、７２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、濾過し、沈殿物をメタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下ＫＯＨ上で乾燥させ、表題化合物を白色粉末として得た（５３．８２ｇ、収率８８％）。スペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９５７）９０：２２７２）と同一である。
【０２０４】
［実施例３４］
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリンの合成
以下は、図３で示した方法段階（ｂ）を例示している。実施例３３の化合物（２１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニル−グリオキサールモノオキシム（２５．６１ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）中で懸濁し、オレンジ色懸濁液を還流下、２．５時間熱した。黄色懸濁液を氷浴で冷却し、沈殿物を濾過し、続けてメタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、１１０℃にて３時間乾燥させて、光沢黄色粉末（２１．５６ｇ、収率７１％）を得、さらなる精製をせずに使用した。
【０２０５】
［実施例３５］
２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの調製
以下は、図３で示した方法段階（ｅ）を例示している。ピペラジン（１２．０６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６４ｍｌ）中の実施例３４の化合物（５．９９ｇ、２０ｍｍｏｌ）および触媒量の硫酸アンモニウムおよびｐ−トルエンスルホン酸の存在下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６４ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合液を還流下、１５時間熱し、褐色溶液を氷浴で冷却した。メタノールを加え、この混合液を乾燥するまで蒸発させた。褐色残余物をキシレンと２回蒸発させ、シリカゲル上に吸着させた。化合物を、１％濃アンモニア水溶液中の、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を溶出液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、所望の化合物（３．１２ｇ、収率４２％）を得、その質量スペクトルＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルによって以下のように特徴付けられる。
−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、および
−１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９２（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．２７（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．７０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．６２−７．６９（２Ｈ、ｍ）および９．３０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２０６】
［実施例３６〜５１］
２−アミノ−４−（Ｎ−アシルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類、２−アミノ−４−（Ｎ−スルホニルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類および２−アミノ−４−（Ｎ−チオアシルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
以下は、図３で示した方法段階（ｆ）を例示している。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の実施例３５の化合物（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（８４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および好適なカルボン酸、塩化チオカルボンまたはスルホニル（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、室温にて２〜２４時間、撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの５％水性溶液（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を真空にて濃縮し、粗残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、移動相は、（１：９９〜５：９５の漸増範囲内の比で）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、所望の化合物を黄色粉末として得た。本手順によって、所望の化合物を黄色粉末として得た。本手順によって、使用したカルボン酸、チオカルボン酸または塩化スルホニルに依存して、３５％〜８５％の範囲の収率で、以下の純粋な最終プテリジン誘導体を得、その質量スペクトルＭＳによって特徴付けられる。
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２−チオフェンアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３６）：ＭＳ  ４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−シンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３７）：ＭＳ  ４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−１−ピロリジニルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３８）：ＭＳ  ９５１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、９２９（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１５）、４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３９）：ＭＳ  ５６３（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４０）：ＭＳ  ５５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−メトキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４１）：ＭＳ  ９０１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、８７９（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１０）および４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、  
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４２）：ＭＳ  ５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４３）：ＭＳ  ５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、−２−アミノ−４−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４４）：ＭＳ  ５４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、   
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４５）：ＭＳ  ５２０（［Ｍ＋
Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−（１−ナフトイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４６）：ＭＳ  ５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−フロイルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４７）：ＭＳ  ４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４８）：ＭＳ  ５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４９）：ＭＳ  ４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋、 
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例５０）：ＭＳ  ４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋、および、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシチオカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例５１）：ＭＳ  ５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
［実施例５２］
２，６−ジアミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−ピリミジンの合成
以下は、図４で示した方法段階（ａ）を例示している。Ｎ−アセチルピペラジン（１２．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍｌ）中の、４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン（７．２３ｇ、５０ｍｍｏｌ、ｍ．ｐ．１９９℃、たとえば、メルク（Ｍｅｒｃｋ）から、または香港のキアオジグループ社（Ｑｉａｏｊｉ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）から市販されている）の撹拌された懸濁液に加え、この混合液を２１時間還流した。オレンジ色の溶液を冷却し、ＮａＯＨ  １０Ｍ（５ｍｌ）でアルカリ化して、白色沈殿物を導いた。溶液を濾過し、固体を冷水で洗浄し、吸引デシケーター内、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、所望の化合物を白色粉末（９．７７ｇ、収率８２％）として得、以下の質量スペクトルＭＳ  ｍ／ｚ （％）：２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、１９５（［Ｍ−Ａｃ；Ｈ］＋、２５）を有する。
【０２０８】
［実施例５３］
２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−ピリミジンの合成
以下は、図４で示した方法段階（ｂ）を例示している。酢酸（４ｍｌ）を、室温にて水（２００ｍｌ）中の、実施例５２の化合物（９．４５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（３．０４ｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下して加えた。紫色の混合液を１時間撹拌し、１４時間、５℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引デシケーター中、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を、紫色粉末（１０．５３ｇ、収率９９％）として得、以下の質量スペクトルＭＳ  ｍ／ｚ （％）：２８８（［Ｍ＋Ｎａ］＋、６０）、２６６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）によって特徴付けられる。 
【０２０９】
［実施例５４］
２，５，６−トリアミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−ピリミジンの合成
以下は、図４で示した方法段階（ｃ）を例示している。水（２５ｍｌ）中の実施例５３で得た化合物（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１．９７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、透明な溶液を得るまで、５０℃まで熱した。水を真空にて蒸発させ、残余物をトルエンと２回、共蒸発させた。粗物質を、精
製せずにさらなる反応のために使用した。
【０２１０】
［実施例５５］
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−プテリジンの合成
以下は、図４で示した方法段階（ｄ）を例示している。実施例５４で得た粗生成物と、イソニトロソアセトフェノン（６５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液中に懸濁させ、混合液を３時間還流した。反応混合液を、室温まで冷却し、２５％水性ＮＨ３溶液でｐＨ９まで中和した。混合液を乾燥するまで蒸発させ、残余物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分離した。有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させ（２：９８〜４：９６の漸増範囲内の比で）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からなる移動相で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を、黄色粉末（９７８ｍｇ、収率７０％）として得、以下のようにその質量スペクトルによって特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７２１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６０）、３７２（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）および３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。   
【０２１１】
［実施例５６］
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−トリル）プテリジンの合成 
４−メチルフェニルグリオキサールモノオキシム（４．０ｍｍｏｌ）をイソニトロソアセト−フェノンの代わりに使用することを除いて、実施例５５の方法を繰り返した。これによって、表題化合物を黄色粉末（９００ｍｇ、収率６２％）を得、以下のように、その質量スペクトルＭＳで特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２１２】
［実施例５７］
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロ−フェニル）プテリジンの合成
以下は、図４で示した方法段階（ｄ）を例示している。実施例５４で得た粗生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液中に溶解し、４−フルオロフェニルグリオキサオールモノオキシム（５０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この混合液を３時間還流した。反応混合液を、室温まで冷却し、２５％水性ＮＨ３溶液でｐＨ９まで中和した。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物をシリカゲル上に吸着させ、（１：９９〜４：９６の漸増範囲内の比で）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からなる移動相で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を、黄色粉末（７３４ｍｇ、５３％収率）として得、以下のようにその質量スペクトルによって特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。 
【０２１３】
［実施例５８］
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）プテリジンの合成 
４−クロロフェニルグリオキサールモノオキシム（５５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を４−フルオロフェニル−グリオキサールモノオキシムの代わりに使用することを除いて、実施例５７の方法を繰り返した。これによって、表題化合物を黄色粉末（９２４ｍｇ、６４％収率）を得、以下のように、その質量スペクトルＭＳで特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２１４】
［実施例５９］
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−アセタミド−フェニル）プテリジンの合成
４−アセチル−ベンズアミドフェニルグリオキサールモノオキシム（２０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−フェニルグリオキサールモノオキシムの代わりに使用し、２：９８〜１０：９０の、ＣＨ２ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施することを除いて、実施例５７の方法を繰り返した。これによって、表題化合物を黄色粉末（８７１ｍｇ、５７％収率）として得、以下のようにその質量スペクトルによって特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２１５】
［実施例６０〜６３］
２−アミノ−４−［Ｎ−（α−アミノアシル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
以下は、Ｒ１１がカルボン酸基に関してα位中にアミノ基を有するラジカルである、図５にて示した、方法段階（ａ）を例示している。実施例３５の化合物（０．３６７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＬ−フェニルアラニン（実施例６０）、Ｌ−チロシン（実施例６１）、Ｌ−プロリン（実施例６２）またはＬ−トリプトファン（実施例６３）のような、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ−酸を、窒素下、室温で、乾燥ジメチルホルムアミド中で懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）、続いて、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（０．４８２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）にて希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。粗残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、移動相は、必要ならば０．５％濃アンモニア水溶液を含む、（３：９７〜６：９４の漸増範囲内の比での）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液からなった。この手順によって、使用したｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ−酸に依存して、５０％〜８０％の範囲の収率で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護２−アミノ−４−［Ｎ−（α−アミノアシル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン中間体が得られた。  
【０２１６】
ついで、このｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護中間体（０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）およびＨＣｌ  ６Ｍ（２０ｍｌ）の混合液中で懸濁させ、室温にて完全に混合されるまで撹拌することによって、またはジクロロメタン（１０ｍｌ）中２０％トリフルオロ酢酸の溶液を用いることによって、のいずれかによって脱保護した。ＨＣｌで処理した媒質を、ＮａＯＨ  １０Ｍによって中和し、揮発物を取り除き、一方で、トリフルオロ酢酸で処理した混合液を直接乾燥するまで蒸発させた。残余物をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、移動相は、０．５％の濃アンモニア水溶液を含む、（４：９６〜６：９４の漸増範囲内の比での）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液からなった。
【０２１７】
この手順によって、使用したｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ−酸に依存して５０％〜７０％の範囲の収率で、以下の純粋な最終プテリジン誘導体を黄色粉末として得、以下のようにそれらの質量スペクトルＭＳによって特徴付けられる。
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例６０）：ＭＳ  ５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例６１）：ＭＳ  ５３１（［Ｍ＋Ｈ］＋、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例６２）：ＭＳ  ４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、および、
−２−アミノ−４−［［Ｎ−２−（Ｓ）−アミノ−３−（インドール−２−イル）プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例６３）：ＭＳ  ５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
［実施例６４］
２−アミノ−４−（Ｎ−フェニルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中実施例６の化合物（１９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−フェニルピペラジン（０．２３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、粗２−アセチルアミノ−４−（Ｎ−フェニルピペラジン）−６−（３，４−ジメトキシフェニルプテリジン）を得た。アセチルアミノ基の脱保護を、この粗化合物をメタノール（５ｍｌ）および水中の２０％  Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍｌ）中に溶解することによって実施した。溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、残余物を予備ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）混合液を溶出液として使用する）によって精製し、表題化合物を黄色粉末（８４ｍｇ、収率３８％）として得、これを以下のようにその質量スペクトルＭＳによって特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２１９】
［実施例６５］
２−アミノ−４−（Ｎ−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
Ｎ−ベンジル−ピペラジン（０．２６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに使用することを除いて、実施例６４の方法を繰り返すことで、表題化合物を、黄色粉末（７５ｍｇ、収率３３％）を得、以下のようにその質量スペクトルによって特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２２０】
［実施例６６］
２−アミノ−４−（Ｎ−ｔｒａｎｓ−シンナミルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
Ｎ−シンナミル−ピペラジン（０．３０６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−フェニルピペラジンの代わりに使用することを除いて、実施例６４の方法を繰り返すことで、表題化合物を、黄色粉末（９９ｍｇ、収率４１％）を得、以下のようにその質量スペクトルによって特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２２１】
［実施例６７〜７０］
２−置換４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン類の合成
例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４３）３８３にて、Ｂａｄｄｉｌｅｙらによって開示されたように調製し、特徴付けられる、４，６−ジアミノ−２−メチルメルカプト−５−ニトロソ−ピリミジン（１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）中の懸濁液に、大過剰（１６２ｍｍｏｌ）の適切なアミンを加えた。３時間、６５℃にて、この反応液を熱した後、ピンク色の懸濁液が形成された。ついで、反応混合液を４日間、＋４℃まで冷却した。ピンク色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、純粋な以下の化合物を、３０〜５０％の範囲の収率で得、それぞれが、その質量スペクトル（ＭＳ）によって特徴付けられる。
−２−フェニルエチルアミノ−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例６７）を、フェニルエチルアミンから得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−（２−チエニルメチルアミノ）−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例６８）を、２−チオフェンメチルアミンから得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２５１（
［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−ピロリジノ−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例６９）を、ピロリジノから得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−ベンジルアミノ−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例７０）を、ベンジルアミンから得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２４５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２２２】
［実施例７１〜７４］
２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩類の合成
水（２５ｍｌ）中の実施例６７〜７０（１ｍｍｏｌ）のうちの１つにて得た２−置換−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジンの懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。得られた懸濁液を、黄色溶液が形成されるまで還流した。ついで、硫酸溶液（水中５０％溶液、２．５ｍｌ）を加えた。反応混合液を、５時間＋４℃まで冷却した。形成された白色沈殿物を濾過し、純粋な以下の化合物を、６０％〜７５％の範囲の収率で得た。
−２−フェニルエチルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例７１）、
−２−（２−チエニルメチルアミノ）−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例７２）、
−２−ピロリジノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例７３）、および−２−ベンジルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例７４）。
【０２２３】
［実施例７５〜７８］
２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩類の合成
８０℃にて水（６ｍｌ）中の実施例７１〜７４の１つにて得た、２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩の懸濁液に、水（２ｍｌ）中の塩化バリウム二水和物（０．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を８０℃にて３０分間撹拌し、ついで反応混合液を冷却して、硫酸バリウムをＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液を真空にて蒸発させ、トルエンと共蒸発させて、以下の各化合物を、９０％〜９８％の範囲の収率で、黄色粉末として得た。
−２−フェニルエチルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例７５）、
−２−（２−チエニルメチルアミノ）−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例７６）、
−２−ピロリジノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例７７）、および
−２−ベンジルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例７８）。
【０２２４】
［実施例７９〜８２］
２−置換−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン類の合成
以下の手順は、図６の段階（ｅ）に従う。メタノール（１５ｍｌ）中の、実施例７５〜７８（１ｍｍｏｌ）のうちの１つにて得た２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩の溶液に、実施例３にしたがって得た３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールオキシム（１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、２時間還流し、黄色懸濁液が形成された。反応混合液を冷却し、３３％水性アンモニア溶液の添加によって、ｐＨ９に達するまで中和した。黄色沈殿物を濾過し、さらに（１：９９〜３：９７の溶媒混合液ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出する）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、各純粋な以下の化合物を黄色粉末として得、その質量スペクトル（ＭＳ）およびその紫外線スペクトル（ＵＶ）によって特徴付けられる。
−２−フェニルエチルアミノ−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例７９）を、実施例７５の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４０３（［Ｍ＋
Ｈ］＋、１００）、８２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８７、３１５、４１２。
−２−（２−チエニルメチルアミノ）−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例８０）を、実施例７６の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８７、３１４、４１０。
−２−ピロリジノ−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例８１）を、実施例７７の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１９、４２３。
−２−ベンジルアミノ−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例８２）を、実施例７８の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８７、３１５、４１１。
【０２２５】
［実施例８３］
４，５，６−トリアミノ−２−メチルメルカプトピリミジン二塩酸塩の合成
８０℃にて水中の、例えば、Ｔａｙｌｏｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２）７４：１６４４−１６４７によって開示されたように調製および特徴付けられる、２−メチルメルカプト−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（４４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２５ｍｌ）中の塩化バリウム二水和物（３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この懸濁液を３０分間８０℃にて撹拌した。反応混合液を冷却し、硫酸バリウムでＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液を真空にて蒸発させ、トルエンと共蒸発させて、表題化合物を黄色粉末として得た（１０．２ｇ、９４％収率）。
【０２２６】
［実施例８４］
４−アミノ−２−メチルメルカプト−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの合成
メタノール（２０ｍｌ）中の４，５，６−トリアミノ−２−メチルメルカプトピリミジン二塩酸塩（７．４２ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）の懸濁液に、メタノール中の３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールオキシム（５．９４ｍｍｏｌ、１．２４ｇ）を加えた。得られた反応混合液を３時間還流した。反応混合液を、濃アンモニア水溶液によって、ｐＨ９が達成されるまで中和した。得られた沈殿物を濾過し、さらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：６比での酢酸エチル／ヘキサン混合液を使用）によって精製し、純粋な表題化合物を、黄色粉末として得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、６８１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、３０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２９２、３９７。
【０２２７】
［実施例８５］
４−アミノ−２−メチルメルカプト−６−フェニル−プテリジンの合成
３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノオキシムの代わりに、フェニルグリオキサールモノオキシムより開始して、実施例８４のものと同様の方法を使用した。表題化合物を以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８６、３７９。
【０２２８】
［実施例８６］
４−アミノ−２−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
モルホリン（１２ｍｌ）中の実施例８４の化合物（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２：９８〜３：９７の勾配ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、ついで予備ＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）によって精製して、表題化合物を、黄色粉末（７０ｍｇ、６３％収率）として得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）
：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２９７、３１５、４１８。
【０２２９】
［実施例８７］
４−アミノ−２−ピペリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
モルホリノの代わりにピペラジンより開始して、実施例８６のものと同様の方法を使用した。黄色粉末（５８ｍｇ、５２％）として得た表題化合物を、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１９、４２５。
【０２３０】
［実施例８８］
２−アミノ−４−（ホモピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
ホモピペラジン（１．３９ｇ）を、ピリジン（９ｍｌ）中の２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（５２０ｍｇ）、および触媒量の硫酸アンモニウム（５４ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５２ｍｇ）の存在下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（９．２ｍｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合液を、透明な溶液が得られるまで、７２時間還流下で熱した。混合液を冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残余物をシリカ上に吸着させ、１％濃アンモニア水溶液を含む９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ混合液を溶出液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（３０５ｍｇ、収率４６％）を得、その質量スペクトルは以下のように特徴付けられる。ｍ／ｚ（％）７８５（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１５）、３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２３１】
［実施例８９］
２−アミノ−４−（Ｎ−フェノキシアセチル）−ホモピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（ホモピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（１６０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５５ｍｍｏｌ）および塩化フェノキシアセチル（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて２４時間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回抽出した。有機溶媒を真空にて蒸発させた。残余物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相は、（２：９８〜５：９５の漸増範囲内の比で）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物である）によって精製した。この手順によって、収率６７％で、表題化合物を黄色粉末（１４５ｍｇ）として得、以下のように特徴付けられる。
−質量スペクトル：ｍ／ｚ（％）１０５３（［２Ｍ＋Ｈ］＋、５）、５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、および
−ＵＶスペクトル（ｎｍ）：２１３、２９６、４０８。
【０２３２】
［実施例９０〜９８］
２−アミノ−４−［Ｎ−（チオ）カルボキシ）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ、９２μｌ）および好適なクロロホルメート（０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、反応をＴＬＣでモニタしながら、使用したクロロホルメートに依存して、室温にて２〜２４時間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した（３回）。有機溶媒を真空にて蒸発させた。残余物をシリカ上で吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、移動相は、（２：９８〜５：９５の漸増範囲内の比で）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であった。この手順によって、使用したク
ロロホルメートに依存して、６０％〜８０％の範囲の収率で、以下の純粋なプテリジン誘導体が産出され、それら質量スペクトル（ＭＳ）およびそれら紫外線スペクトル（ＵＶ）によって特徴付けられる。
−ｐ−トリルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−４−メチル−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９０）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１５、２９６、４１２、
−ｐ−メトキシ−フェニルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−４−メトキシ−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９１）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１７、２９６、４１２、
−ｐ−フルオロ−フェニルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９２）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１３、２９６、４１２、
−２−メトキシ−フェニルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−（２−メトキシ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９３）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１５、２９６、４１０、
−ｐ−クロロ−フェニルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−（４−クロロ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９４）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１７、２９６、４１２、
−イソブチルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［Ｎ−イソブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９５）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１５、２９７、４１３、
−２−クロロ−フェニルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−（２−クロロ）−フェノキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９６）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１３、２９６、４１２、
−２−メトキシ−エチルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−（２−メトキシ）−エトキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９７）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１２、２５６、２９６、４１２、および
−２−ナフチルクロロホルメートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−（２−ナフトキシ）−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９８）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２２２、２９６、４１２。
【０２３３】
［実施例９９〜１０９］
２−アミノ−４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（０．６１ｍｍｏｌ、２２５ｍｇ）の溶液に、好適なイソシアネート（０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、使用したイソシアネートに依存して、室温にて２〜２４時間撹拌し、反応をＴＬＣでモニタした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、水で３回抽出した。有機溶媒を真空にて蒸発させた。残余物をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、移動相は、（２：９８〜５：９５の漸増範囲内の比での）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であった。この手
順によって、使用したイソシアネートに依存して、６０％〜８０％の範囲の収率で、それぞれ黄色粉末として、以下の純粋なプテリジン誘導体を得、それらの質量スペクトル（ＭＳ）およびそれらの紫外線スペクトル（ＵＶ）によって特徴付けられる。
−フェニルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例９９）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２３９、２９７、４１２、
−４−フルオロ−フェニルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−［Ｎ−４−フルオロフェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１００）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）１０３１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、５２３（［Ｍ＋Ｈ］：＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２９７、４１３、
−４−メチル−フェニルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−４−メチルフェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０１）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）１０２３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、５０１（［Ｍ＋Ｈ］：＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２４１、２７０、４１３、
−４−シアノ−フェニルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−シアノフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０２）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−３−メチル−フェニルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０３）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２４１、２９７、４１２、
−ベンジルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０４）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２４２、２９７、４１３、
−４−フルオロベンジルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−４−フルオロベンジルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０５）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）１０５９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、５１９（［Ｍ＋Ｈ］：＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１２、２９７、４１２、
−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０６）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１２、２４０、２９６、４１２、
−３−チエニルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−３−チエニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０７）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、
−２−（２−チエニル）エチルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−（Ｎ−２−（２−チエニル）エチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０８）、および、
−ｎ−ブチルイソシアネートから得た、２−アミノ−４−［（Ｎ−ブチル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１０９）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１４、２９８、４１３。
【０２３４】
［実施例１１０および１１１］
２−アミノ−４−［Ｎ−（α−アミノアシル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
実施例６０〜６３の手順を、異なるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ−酸、
すなわちグリシン（実施例１１０）およびＬ−アスパラギン（実施例１１１）から開始して、繰り返した。この手順によって、以下の２つの純粋なプテリジン誘導体を、黄色粉末として得、以下のようにそれらの質量スペクトルによって特徴付けられる。
−２−アミノ−４−［Ｎ−アミノアセチル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１０）：ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋、および
−２−アミノ−４−［Ｎ−［２−（Ｓ），４−ジアミノ−４−オキソブタノイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１１）：ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２３５】
［実施例１１２〜１１５］
２−アミノ−４−（Ｎ−アシル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
実施例３５の化合物（０．３６７ｇ、１ｍｍｏｌ）および、モノ−メチルテレフタレート（実施例１１２）、ジメチルグリシン（実施例１１３）、スクシン酸（実施例１１４）またはスクシン酸無水物（実施例１１５）のようなカルボン酸または無水物を、窒素雰囲気下、室温にて乾燥ＤＭＦ中に懸濁させ、ジイソプロピルアミン（０．４１８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）、続いて、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（０．４８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、反応が完了するまで撹拌し、ついでジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。粗残余物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、移動相は、必要であれば０．５％の濃アンモニアまたは酢酸を含む、（２：９８〜１０：９０の漸増範囲内の比での）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からなった。この手順によって、開始カルボン酸または無水物に依存して、５６％〜７２％の範囲の収率で、所望の化合物を得、それらの質量スペクトルＭＳによって、以下のように特徴付けられる。
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１２）：ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）アセチル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１３）：ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ４５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−アミノ−４−オキソ−ブタノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１４）：ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、および
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−カルボキシプロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１５）：ＭＳ  ｍ／ｚ（％）
４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２３６】
［実施例１１６］
２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（０．２１２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＯＨ  ０．１Ｎ水溶液を加えた（８ｍｌ）。混合液を、室温にて２４時間撹拌し、ｐＨを、ＨＣｌ  １Ｎにて３に調節した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏにて洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で、吸引デシケーター中で乾燥させ、表題化合物を白色粉末として得、その質量スペクトルによって特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。  
【０２３７】
［実施例１１７〜１１９］
２−アミノ−４−［（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール）−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン類の合成
このような化合物の合成を、Ｂａｔｅｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８８）３９：６２６７−６２７０の教義から由来する、図９にて示した三段階手順によって実施する。詳細な手順は以下のようである。
（ａ）ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（３０．４ｍｍｏｌ、４．９３ｇ）の懸濁液に、たとえば、Ｎ−メチルアニリン（実施例１１７）、Ｎ−エチルアニリン（実施例１１８）またはＮ−メチル−ｐ−トルイジン（実施例１１９）のような、好適なＮ−アルキル−アニリン誘導体（２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を２４時間還流し、その後さらなる量のカルボニルジイミダゾール（２．２４ｇ）を加えた。反応混合液をさらに、反応が完了するまで６時間還流した（ＴＬＣモニタリング）。反応混合液を冷却した後、溶媒を真空にて蒸発させ、粗Ｎ−アルキル−アニリンカルバモイルイミダゾール類を得、さらに精製することなしに、次の段階で使用した。
（ｂ）アセトニトリル（５０ｍｌ）中の粗Ｎ−アルキル−アニリンカルバモイルイミダゾール（３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、Ｎ−アルキル−アニリンカルバモイル  ヨウ化Ｎ−メチル−イミダゾリウムを得た。
（ｃ）ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（２２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１１μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）および好適なＮ−アルキルアニリンカルバモイル  ヨウ化Ｎ−メチル−イミダゾリウム（０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にて２４時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、Ｈ２Ｏにて３回抽出した。溶媒を真空にて蒸発させ、つづいて残余物を、（２：９８〜３：９７の漸増範囲内の比で）ＣＨ２ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液の移動相で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、使用したＮ−アルキル−アニリン誘導体に依存して、６５〜８０％の範囲の収率で、それぞれの表題化合物を黄色粉末として得た。
【０２３８】
以下の化合物を、本手順にしたがって合成し、それらの質量スペクトル（ＭＳ）および紫外線スペクトル（ＵＶ）によって、以下のように特徴付けられる。
−２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１７）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１３、２９８、４１２、
−２−アミノ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１８）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１３、２９８、４１３、および、
−２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１１９）：ＭＳ：ｍ／ｚ（％）５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ｎｍ）：２１３、２９８、４１２。
【０２３９】
［実施例１２０］
関節リウマチのモデル
ＤＢＡマウスでの、関節リウマチ（本明細書中、以下でＲＡと呼ぶ）の、ＩＩ型コラーゲン（本明細書中、以下でＣＩＩと呼ぶ）誘導実験モデルが、ＲＡのもっとも関連があり、予測前臨床モデルとして、広く受け入れられている。このモデルにおいて、ＤＢＡマウスを、その尾に、完全フロイントアジュバントと共に、関節構造中主に存在しているコラーゲン型であるＣＩＩにて免疫した。２〜３週間後、数匹の免疫したマウスにて、４つのフットパスで関節炎の発達が開始された。免疫系がすでにこれらのマウスで免疫されてい
るので、これによって、Ｔ−細胞活性化の測定として使用可能な、（遅延型過敏症（Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｔｙｐｅ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）またはＤＴＨと呼ばれる）注射フットパスの重度の腫れが迅速に誘発される。ブースト後数日以内に、ほとんどすべての処理動物にて、関節炎の症状の発達が開始された。ＲＡ発達を、０〜１６でスコア化する（１６は、すべての４つのフットパスで、重度の臨床関節炎がある）。研究の最後（ＣＩＩブースト後３週間）に、抗体形成を、フットパスにて実施したＣＩＩおよび組織学に対して決定した。
【０２４０】
（２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与し、ＣＩＩブースト前１日で開始した）実施例１７のプテリジン誘導体の有効性を、このＣＩＩ−モデルで調査した。すべてのこのような治療した動物では、未治療の対照マウス（６〜１２の範囲の臨床スコア）と比較して、また、現在ＲＡの治療のためのもっとも効果的な化合物である、メトトレキサートで治療したマウス（２〜７の範囲の臨床スコア）と比較して、有意に重症度のすくない関節炎（２〜４の範囲の臨床スコア）が発達した。
【０２４１】
さらに、４０ｍｇ／ｋｇ／日までの、実施例１７のプテリジン誘導体の用量の増加は、ｉｎ  ｖｉｖｏにて、マウスで、死亡率または細胞毒性効果を持たないが、メトトレキサートの用量の増加（１０ｍｇ／ｋｇ／日、１週間に３回）は、全ての動物の死を導く。
【０２４２】
［実施例１２１］
敗血性ショックに対する保護のモデル
対照群として、マウスあたり１００μｇのリポポリサッカライド（本明細書中、以下でＬＰＳと呼ぶ）を腹腔内に注射した４匹の疑似手術治療（食塩水注射）Ｃ３Ｈマウス、全てが、注射後１〜３日内に死亡した。しかしながら、４匹の、マウスあたり１００μｇリポポリサッカライド（本明細書中、以下でＬＰＳと呼ぶ）を注射したＣ３Ｈマウスを、実施例１７のプテリジン誘導体で、２日間（まず最初に、注射の時点で、２０ｍｇ／ｋｇ／日の腹腔内注射をし、２４時間後に第２注射）で治療した場合、すべてのマウスが、死亡に関連する急性のショックから保護された。
【０２４３】
［実施例１２２〜１６２］
２−アミノ−４−（Ｎ−置換−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン類の合成
以下の手順は、実施例６４〜６６ののものと同様である。ジオキサン（２０ｍｌ）中の実施例６の化合物（１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、好適なＮ−置換ピペラジン（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を真空にて蒸発させて、粗２−アセチルアミノ−４−（Ｎ−置換ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンを得た。２−アセチルアミノ基の脱保護を、メタノールと水中の２０％  Ｋ２ＣＯ３の１：１混合液、２０ｍｌ中に、この粗化合物を溶解することによって達成した。溶液を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、残余物を、予備ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）混合液を溶出液として使用する）によって精製し、以下の化合物を、２０〜７０％の範囲の収率で、黄色粉末として得た。
−２−アミノ−４−（１−（２−メトキシエチル）ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２２）を、１−（２−メトキシエチル）ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：８７３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、
−２−アミノ−４−（１−シクロヘキシルメチル）ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２３）を、１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９４９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、
−２−アミノ−４−（１−シクロペンチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）プテリジン（実施例１２４）を、１−シクロペンチルピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：８９３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２５）、４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２９６、４１３、
−２−アミノ−４−（１−ブチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２５）を、１−（ブチル）ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：８９３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２５）、４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９５、４１３、
−２−アミノ−４−（１−イソプロピルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２６）を、１−（イソプロピル）ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：８４１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、４１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１５、２９５、４１２、
−２−アミノ−４−（１−（２−ジエチルアミノエチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２７）を、１−（２−ジエチルアミノエチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９５５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２８）を、１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１５、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（１−（２−モルホリノ−４−イル−エチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２９）を、１−（２−モルホリノ−４−イル−エチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１７、２９７、４１４、
−２−アミノ−４−（４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−モルホリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３０）を、４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］モルホリンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１９、２９７、４１４、
−２−アミノ−４−（４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３１）を、４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］ピロリジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９７９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１９、３０７、４１１、
−２−アミノ−４−（（２−［ピペラジン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチルＮ−フェニルアミド）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３２）を、２−［ピペラジン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチルＮ−フェニルアミドより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１９、３０７、４１１、
−２−アミノ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１３３）を、（トランスエステル化を避けるために、エタノールとナトリウムの混合物を、アセチル基の脱保護のために使用した）２−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３４）を、（トランスエステル化を避けるために、エタノールとナトリウム（１５当量）の混合物を、アセチル基の
脱保護のために使用した）３−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９５７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）］、４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９６、４１２、
−２−アミノ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３５）を、（トランスエステル化を避けるために、エタノールとナトリウム（１５当量）の混合物を、アセチル基の脱保護のために使用した）３−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（１−（３−メチル−ベンジル）ピペラジニル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３６）を、１−（３−メチル−ベンジル）ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９６５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００］、
−２−アミノ−４−［（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３７）を、１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３８）を、１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１３９）を、１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４０）を、１−（４−メチルベンジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、                                  
−２−アミノ−４−（（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４１）を、１−（２−フルオロベンジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４２）を、１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（ピペロニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４３）を、１−ピペロニル−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４４）を、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（（４−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１４５）を、１−（４−ピリジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２８９、４１１、
−２−アミノ−４−（（２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメ
トキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４６）を、１−（２−ピリジル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９１１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６０）、８８９（［２Ｍ＋Ｈ］＋、６０）、４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１５、２４７、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４７）を、１−（２−ピリミジニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４４６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２４４、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４８）を、１−（３−メトキシフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９６９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、４４６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１５、２９５、４１３、
−２−アミノ−４−（１−（３−フェニルプロピル−ピペラジン）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１４９）を、１−（３−フェニルプロピル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１７、２９６、４１３、
−２−アミノ−４−（（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５０）を、１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２６３、２９５、４１２、
−２−アミノ−４−（（３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５１）を、１−（３−ジクロロフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２５７、２９６、４１３、
−２−アミノ−４−（（１−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５２）を、１−（１−フェニルエチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９６５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９８、４１３、
−２−アミノ−４−（（２−（１−ピロリル）−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５３）を、１−［２−（１−（ピロリル）−エチル］−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（（２−フェノキシエチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５４）を、１−（２−フェノキシエチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル−ピペラジン）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５５）を、１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９４５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（（３−ピリジル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５６）を、１−（３−ピリジル）−メチル−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９３９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、４５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１５、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（（４−ピリジル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５７）を、１−（４−ピリジル）−メチル−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９３９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、４５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１８、２９７、４１４、
−２−アミノ−４−（（１−ナフチルメチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５８）を、１−（１−ナフチルメチル−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２３、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（Ｎ−フェネチルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１５９）を、Ｎ−フェネチルピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：９６５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１５、２９７、４１３、
−２−アミノ−４−（（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１６０）を、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２９５、４１３、
−２−アミノ−４−（（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１６１）を、１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１２、２９６、４１３、および、−２−アミノ−４−（（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン（実施例１６２）を、１−（４−クロロフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２５８、２９６、４１３。
【０２４４】
［実施例１６３〜１８０］
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（置換ピペラジン−１−イル）プテリジン類の合成
以下の手順は、図３で示したスキームにしたがっている。トルエン（４ｍｌ）中、実施例４の化合物（２９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−置換ピペラジン（４．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４８時間還流した（反応混合液が、反応が終了した時点で、透明になった）。溶媒を減圧下で除去した後、残余物をシリカ上（ＣＨ２ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０〜１：３０）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、以下に示した収率で、以下の化合物を黄色固体として得た。
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（３−プロピオニトリル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１６３）を、４３％収率で、３−（１−ピペラジニル）−プロピオニトリルより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１５、２９７、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−（１，３）−ジオキソラン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１６４）を、５５％収率で、２−［２−（ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジオキサンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．４９（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１５、２９５、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−エトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１６５）を、３５％収率で、１−（２−
エトキシエチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．３３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１３、２９５、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（ペント−３−イル−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１６６）を、２２％収率で、１−（３−ペンチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．４３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２、２９３、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−ペンチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１６７）を、２２％収率で、１−（１−ペンチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２、２９４、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−イソブチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１６８）を、２６％収率で、１−イソブチルピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．４２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１３、２９４、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（テトラヒドロフルフリル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１６９）を、３１％収率で、１−テトラヒドロフルフリル−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．３７（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１５、２９５、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチルピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７０）を、６５％収率で、２−（ピペラジン−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソランより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．４６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１７、２９７、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１７１）を、８３％収率で、１−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．７０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１６、２６３、２９６、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７２）を、２０％収率で、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２、２９６、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７３）を、７１％収率で、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２、２５７、２９６、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７４）を、４８％収率で、１−（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４３、２９６、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７５）を、５９％収率で、１−（３−メチルフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．４７（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１８、２４４、２９７、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７６）を、５９％収率で、１−（４−メチルフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１３、２４２、２９６、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（２−ピリジル）メチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７７）を、２７％収率で、１−（（２−ピリジル）メチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．３８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７８）を、１１％収率で、１−チアゾール−２−イル−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１３、２９４、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１７９）を、４８％収率で、１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−メチル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１７、２６６、２９７、４１２、および
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン（実施例１８０）を、４８％収率で、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンより得、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２、２６６、２９４、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２４５】
［実施例１８１〜１８４］
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（置換ピペラジン−１−イル）プテリジン三塩酸塩類の合成
トルエン（４ｍｌ）中、実施例４の化合物（２９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−置換ピペラジン（４．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４８時間還流した（反応混合液が、反応が終了した時点で、透明になった）。溶媒を減圧下で除去した後、残余物をシリカ上（ＣＨ２ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０〜１：３０）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メタノール（２０ｍｌ）中の、得られた遊離プテリジン塩基の溶液に、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温にて１時間、この混合液を撹拌した。（遊離プテリジン塩基の三塩酸塩である）沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。Ｐ２Ｏ５上で吸引下乾燥させることによって、相当する塩酸塩を、黄色固体として得た。以下に示唆した収率で、以下の塩が本手順で作製された。−５８％収率で得た、２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル）−プテリジン三塩酸塩（実施例１８１）を、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．２０（ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２＝４／２／１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１５、２９７、４１２
、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（［Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ］＋、１００）、
−５７％収率で得た、２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジン−１−イル）−プテリジン三塩酸塩（実施例１８２）を、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２＝４／２／１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１４、２９６、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（［Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ］＋、１００）、
−５２％収率で得た、２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ジプロピルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル）−プテリジン三塩酸塩（実施例１８３）を、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２＝４／２／１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（［Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ］＋、１００）、および
−４４％収率で得た、２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル）−プテリジン三塩酸塩（実施例１８４）を、以下のように特徴付けられる。Ｒｆ＝０．３５（ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２＝４／２／１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１６、２９７、４１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（［Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２４６】
［実施例１８５〜１８７］
２−アミノ−４−（Ｎ−置換−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン類の合成
実施例６４〜６６および１３３〜１６２の実験手順を繰り返すことによて、３つの以下の化合物を、黄色粉末として得た。
−２−アミノ−４−［４−トリフルオロメチル−２−ニトロ−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１８５）を、１−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジンから得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［２−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１８６）を、１−（２−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジンから得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル）酢酸Ｎ−（２−チアゾリル−アミド］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１８７）を、２−〔ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）アミドから得、以下のように特徴付けられる。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）  ５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２４７】
［実施例１８８］
混合リンパ球反応
プテリジン誘導体をまず、ジメチルスルホキシド（本明細書中、以下ででＤＭＳＯと呼ぶ）中に溶解し（１０ｍＭ）、さらに、続くｉｎ  ｖｉｔｒｏのための利用の前に、培養培地中で希釈した。市販されている培養培地は、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）からなった。（表１で示唆したような）先の実施例で記述されたいくつかのプテリジン誘導体を、以下の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）で試験した。
【０２４８】
末梢血単核細胞（本明細書中、以下ででＰＢＭＣと呼ぶ）を、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ナイコメド（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、Ｍａｏｒｓｔｕａ、Ｎｏｒｗａｙ）上での密度勾配遠心によって、ヘパリン処理末梢血より単離した。強力にＢ７−１およびＢ７−２抗原を発現している、同種異型ＰＢＭＣまたはＥｐｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓ−形質転換ヒトＢ細胞［商標ＲＰＭＩ１７８８（ＡＴＣＣ名ＣＣＬ１５６）下で市販されている］を、３０Ｇｙでの放射線照射の後に、刺激細胞として使用した。ＭＬＲを、三重ウェルにて実施した。３７℃での５日のインキュベーション後、１μＣｉ［３Ｈ］−チミジンを各キ
ャップに加えた。さらに１６時間のインキュベーション後、細胞を回収し、β−カウンター中で計数した。先の実施例のいくつかで記述した化合物（薬物）による、増殖の阻害を、以下の式を用いて計算した。
【０２４９】
【数２】
2007508355.tif 000020
【０２５０】
式中、ｃｐｍは、チミジン数／分である。ＭＬＲアッセイは、リンパ球に応答することによる、刺激物白血球上の同型異種腫瘍組織適合性抗原の認識に基づいているので、当業者によって、移植片拒絶のｉｎ  ｖｉｔｒｏ類似物として認識されている。
【０２５１】
表１は、ＭＬＲ試験における種々のプテリジンに対するＩＣ５０値を示している。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％抑制となる、（μｍｏｌ／ｌで表した）プテリジン誘導体の最低濃度を表している。
【０２５２】
【表１】
2007508355.tif 000021
【０２５３】
【表２】
2007508355.tif 000022
【０２５４】
［実施例１８９］
ＴＮＦ−αアッセイ
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）、グラム−陰性細菌エンドトキシンによる刺激に対する応答で、末梢血単核細胞（本明細書中、以下で、ＰＢＭＣと呼ぶ）は、種々のサイトカイン類、とりわけヒトＴＮＦ−αを産出する。ＰＢＭＣの活性化の阻害をしたがって、ＬＰＳによる刺激に対する応答での、ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの産出の抑制のレベルによって測定可能である。
【０２５５】
かかる阻害測定は以下のように実施した。ＰＢＭＣを、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ナイコメド（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、Ｍａｏｒｓｔｕａ、Ｎｏｒｗａｙ）上での密度勾配遠心によって、ヘパリン処理末梢血から単離した。ついで、ＬＰＳを、最終濃度１μｇ／ｍｌにて、完全培地中のＰＢＭＣ懸濁液（１０６細胞／ｍｌ）に加えた。試験すべきプテリジン誘導体を、異なる濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）にて加え、細胞を、３７℃にて７２時間、５％ＣＯ２中で、インキュベートした。上清を回収し、ついでＴＮＦ−α濃度
を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍより市販されている、Ｄｕｏ  Ｓｅｔ  ＥＬＩＳＡヒトＴＮＦα）にて、抗−ＴＮＦ−α抗体で測定した。ＥＬＩＳＡの比色読み取りを、４５０ｎｍ（参照波長６９０ｎｍ）にて、（サーモラボシステムズ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｆｉｎｌａｎｄより市販されている）Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＲＣプレートリーダーによって読んだ。データ解析を、（これもサーモラボシステムズ、Ｆｉｎｌａｎｄからの）Ａｓｃｅｎｔソフトウェア２．６で実施し、標準曲線（組換え体ヒトＴＮＦα）を引き、標準曲線上の各試料の量（ｐｇ／ｍｌ）を決定した。
【０２５６】
本発明のプテリジン誘導体（薬物）のヒトＴＮＦα産出の％抑制を、以下の式を用いて計算した。
【０２５７】
【数３】
2007508355.tif 000023
【０２５８】
以下の表２は、ＴＮＦ−αアッセイでの、試験プテリジン誘導体のＩＣ５０値（μＭで表現する）を示している。
【０２５９】
【表３】
2007508355.tif 000024
【０２６０】
【表４】
2007508355.tif 000025
【０２６１】
［実施例１９０］
致死用量のＴＮＦ−αに対する保護
Ｃ５７ＢＬ／６オスマウスにおけるＴＮＦ−α誘導ショックのモデルを以下のように実施した。対象群からの動物に、尾で、致死量のＴＮＦ−α（１０μｇ）の静脈内投与をした。試験群からの動物には、ＴＮＦ−α（１０μｇ）の静脈内注射のそれぞれ４８時間前、２４時間前および直前に、プテリジン誘導体（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の３回の腹腔内注
射を行った。
【０２６２】
体温、ＴＮＦ−誘導ショックの臨床兆候を、対照マウス、および実施例１７のプテリジン誘導体を与えたマウスにて、４８時間追い、対照マウスの体温が、実施例１７の試験化合物を与えた動物と比較して、有意に下がった。
【０２６３】
さらに、対照群からのすべての５匹のマウスが、４０時間以内に死亡し、ＴＮＦ−α用量（１０μｇ）に加えて、実施例１７のプテリジン誘導体を与えたマウスの生存率（８０％）は、非常に十分な量であった。
【０２６４】
［実施例１９１］
マウスにおけるメラノーマ細胞の転移の阻害
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、フットパッド中皮下で、１．５×１０６Ｂ１６ＢＬ／６メラノーマ細胞を注射し、三日後に、４つの群に分けた。
・一週間に３回、賦形剤のみを与えた６匹のマウスの対照１群、
・一週間に３回、致死用量のＴＮＦ（１５μｇ、皮下）を与えた５匹のマウスの対照２群、・２０ｍｇ／ｋｇで、一週間に３回、実施例１７のプテリジン誘導体のみを与えた群３、
・３、４および５日目に、腹腔内に２０ｍｇ／ｋｇの量で、実施例１７のプテリジン誘導体を与え、また５日目に、ＴＮＦ（１５μｇ、皮下）を与えた７匹のマウスの群４。ＴＮＦと実施例１７のプテリジン誘導体の組み合わせ治療を２週間継続した。
【０２６５】
腫瘍の大きさのデータ（腫瘍の大きさは、最大の直径を最小の直径でわって計算した）は、群４での組み合わせ治療が、対照群１（腫瘍の大きさ：４４０ｍｍ２）に比べて、腫瘍の大きさの有意な減少（１２０ｍｍ２）を導くことを示している。腫瘍の大きさの減少がまた、より少ない程度ではあるが（１９８ｍｍ２）、群３のマウスでも見られる。
【０２６６】
対照群２の全てのマウスが、治療の非常に初期の日に死亡し、一方で、群４のマウスでは、死亡率は、３／７であった。
【０２６７】
実験の最後に、すべての腫瘍を有する群のマウスにおける、鼠径部および／または傍大動脈リンパ節での黒色転移が巨視的に見られた。転移があったマウスの割合は、
−４／５マウス、対照群１、
−０／４マウス、対照群４、および
−２／４、群３、
であった。
【０２６８】
［実施例１９２］
ＩＬ−１βアッセイ
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）、グラム−陰性細菌エンドトキシンによる刺激に対する応答で、末梢血単核細胞（本明細書中、以下で、ＰＢＭＣと呼ぶ）は、種々のサイトカイン類、とりわけヒトＩＬ−１βを産出する。ＰＢＭＣの活性化の阻害をしたがって、ＬＰＳによる刺激に対する応答での、ＰＢＭＣによるＩＬ−１βの産出の抑制のレベルによって測定可能である。
【０２６９】
かかる阻害測定は以下のように実施した。ＰＢＭＣを、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ナイコメド（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、Ｍａｏｒｓｔｕａ、Ｎｏｒｗａｙ）上での密度勾配遠心によって、ヘパリン処理末梢血から単離した。ついで、ＬＰＳを、最終濃度１μｇ／ｍｌにて、完全培地中のＰＢＭＣ懸濁液（１０６細胞／ｍｌ）に加えた。試験すべきプテリジン誘導体を、異なる濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）にて加え、細胞を、３７℃にて
７２時間、５％ＣＯ２中で、インキュベートした。上清を回収し、ついでＩＬ−１β濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍより市販されている、Ｄｕｏ  Ｓｅｔ  ＥＬＩＳＡヒトＴＮＦα）にて、抗−ＩＬ−１β抗体で測定した。ＥＬＩＳＡの比色読み取りを、４５０ｎｍ（参照波長６９０ｎｍ）にて、（サーモラボシステムズ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｆｉｎｌａｎｄより市販されている）Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＲＣプレートリーダーによって読んだ。データ解析を、（これもサーモラボシステムズ、Ｆｉｎｌａｎｄからの）Ａｓｃｅｎｔソフトウェア２．６で実施し、標準曲線（組換え体ヒトＩＬ−１β）を引き、標準曲線上の各試料の量（ｐｇ／ｍｌ）を決定した。
【０２７０】
本発明のプテリジン誘導体（薬物）のヒトＩＬ−１βの産出の％抑制を、以下の式を用いて計算した。
【０２７１】
【数４】
2007508355.tif 000026
【０２７２】
以下の表３は、ＩＬ−１βアッセイでの、試験プテリジン誘導体のＩＣ５０値（μＭで表現する）を示している。
【０２７３】
【表５】
2007508355.tif 000027
【図面の簡単な説明】
【０２７４】
【図１】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第１の方法を概略的に示している。
【図２】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第２の方法を概略的に示している。
【図３】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第３の方法を概略的に示している。
【図４】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第４の方法を概略的に示している。
【図５】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第５の方法を概略的に示している。
【図６】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第６の方法を概略的に示している。
【図７】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための第７の方法を概略的に示している。
【図８】Ｒ４およびＲ５が、式（ＩＩ）を有する同一の基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための方法を概略的に示している。
【図９】式中Ｒ５が、式（ＩＩ）を有する特定の基である、式（Ｉ）を有するトリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体を作製するための方法を概略的に示している。
【図１】
2007508355.tif 000033
【図２】
2007508355.tif 000034
【図３】
2007508355.tif 000035
【図４】
2007508355.tif 000036
【図５】
2007508355.tif 000037
【図６】
2007508355.tif 000038
【図７】
2007508355.tif 000039
【図８】
2007508355.tif 000040
【図９】
2007508355.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月19日(2006.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007508355.tif 000042
を有するプテリジン誘導体であって、
式中、
−Ｒ５が、一般式（ＩＩ）
【化２】
2007508355.tif 000043
によって表される基であり、式中
【化３】
2007508355.tif 000044
は、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基を表し、式中、
−複素環（ＩＩＩ）の各置換基Ｒ０が、メチルおよびフェニルから独立して選択される基
であり、
−ｎが０、１、または２であり、
−Ｒ１が、ホルミル、アシル、チオ−アシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環−、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基であり、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールラジカル類のそれぞれのアリール部位は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、スルホン−アミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはエステル類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニル−アミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリール−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノおよび複素環アミノからなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換され、
−Ｒ３が水素であり、
−Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アシルアミノ、チオ−アシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキル−アミノ、アミノ、アルキルアミノ、シクロ−アルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノおよび複素環−置換アルキル−アミノからなる群より選択され、
−Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、スルホンアミド、ヒドロキシル−アミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールであるか、または、Ｒ２は、任意に置換された複素環ラジカルであり、またはＲ２が、Ｒ３およびプテリジン環の位置６および７での炭素原子と共に、単素環または複素環ラジカルを形成する、
プテリジン誘導体、および／またはその薬理学的に許容可能な添加塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシからなる群より選択される、１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基である、請求項１に記載のプテリジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ４がアミノである、請求項１または請求項２に記載のプテリジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ５が、ピペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルおよび２，５−ジメチルピペラジン−１−イルからなる群より選択される基であり、前記基が、カルボニル（オキソ）またはチオカルボニル（チオオキシ）またはスルホニル官能基を有する置換基Ｒ１で、その４位で置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。  
【請求項５】
Ｒ５が、置換基Ｒ１の４位にて置換されるピペラジン−１−イル基であり、Ｒ１が、
−ＣＯＲ８、式中Ｒ８は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、シアノおよびＣ１−７アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、１以上のハロゲン原子で任意に置換された複素環、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルケニル、複素環−置換アルキル、アルキルアミノおよびアリールアミノからなる群より選択される、
−ＣＳＲ９、式中Ｒ９は、アルキルアミノよびアリールオキシからなる群より選択される、
−ＳＯ２Ｒ１０、式中Ｒ１０は、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される、
−Ｒ１１、式中Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環−置換アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキシアミドアルキルからなる群より選択される、
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項６】
−２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２−チオフェンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジエチルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ヒドロシンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−４−ブチルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−イソニコチノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−ペントキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、      
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ｐ−クロロフェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、       
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−２−チオフェンアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−シンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−１−ピロリジニルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチノイル）］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−メトキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−（１−ナフトイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（３−フロイルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−フェノキシチオカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［［Ｎ−２−（Ｓ）−アミノ−３−（インドール−２−イル）プロピオニル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−（Ｎ−フェノキシアセチル）−ホモピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−４−メチル−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−４−メトキシ−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−イソブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−クロロ）−フェノキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシ）−エトキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（２−ナフトキシ）−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−４−フルオロフェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−４−メチルフェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−４−シアノフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−４−フルオロベンジルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル−ピペラジン
−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−３−チエニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−２−（２−チエニル）エチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−ブチル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−アミノアセチル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［２−（Ｓ），４−ジアミノ−４−オキソブタノイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）アセチル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−（４−アミノ−４−オキソ−ブタノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［３−カルボキシプロパノイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−メトキシエチル）ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−シクロヘキシルメチル）ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−シクロペンチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−ブチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−イソプロピルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−ジエチルアミノエチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−モルホリノ−４−イル−エチル）−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−モルホリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（２−［ピペラジン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチルＮ−フェニルアミド）−６（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル）−
６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（３−メチル−ベンジル）ピペラジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−［（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（ピペロニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（３−フェニルプロピル−ピペラジン）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３ージクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（１−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−（１−ピロリル）−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−フェノキシエチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル−ピペラジン）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３−ピリジル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−ピリジル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（１−ナフチルメチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４
−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（Ｎ−フェネチルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（３−プロピオニトリル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−（１，３）−ジオキソラン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−エトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（ペント−３−イル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−ペンチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−イソブチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（テトラヒドロフルフリル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチルピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−４−（（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（３−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（２−ピリジル）メチル−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ジプロピルアミ
ノエチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル）プテリジン  三塩酸塩、
−２−アミノ−４−［２−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および
−２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸  Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプテリジン誘導体。
【請求項７】
有効成分として、請求項１〜６のいずれか１項に記載の、少なくとも１つのプテリジン誘導体を含む、薬理学的組成物。
【請求項８】
免疫抑制剤および／または免疫調節薬物、抗新生物薬物および抗ウイルス剤からなる群より選択される、１以上の生物学的−活性薬物をさらに含む、請求項７に記載の薬理学的組成物。
【国際調査報告】
2007508355.tif 000045
2007508355.tif 000046
2007508355.tif 000047
2007508355.tif 000048
2007508355.tif 000049
2007508355.tif 000050