(57)【要約】  微粉状ＣＣＩ−７７９を記載する。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を伴うこの直接圧縮可能なラパマイシン４２エステルは、患者に治療レベルのＣＣＩ−７７９を送達するための適便で有効な方法をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉状ＣＣＩ−７７９を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記微粉状ＣＣＩ−７７９が、Ｍａｌｖｅｒｎ法により測定して、１０％が約３μであるかそれより小さく、５０％が約１０μであり、９０％が約２０μであるかそれより小さい粒径範囲を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記微粉状ＣＣＩが、Ｍａｌｖｅｒｎ法により測定して、１０％が約２μであるかそれより小さく、５０％が約５μであり、９０％が約１６μであるかそれより小さい粒径範囲を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
即時放出型固体剤形である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
直接圧縮可能な錠剤、カプセル、粉末および懸濁液から成る群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記微粉状ＣＣＩ−７７９が、その組成物の５％ w/wから１０％ w/wの量で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約５％ w/wから約６．５％ w/wの界面活性剤、
約７５％ w/wから約８５％ w/wの充填剤／結合剤、
約４％ w/wから約６％ w/wの崩壊剤
をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記充填剤／結合剤が、ポビドン、ラクトースおよび微結晶性セルロースならびにこれらの混合物から成る群より選択される、請求項７または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項７から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１またはそれ以上の酸化防止剤、キレート剤および／またはｐＨ調節剤をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記１またはそれ以上の酸化防止剤、キレート剤および／またはｐＨ調節剤のうちのいずれか１つが、微粉状である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
微粉状ＣＣＩ−７７９、界面活性剤、充填剤／結合剤、崩壊剤、潤滑剤および滑沢剤を含む、経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項１４】
前記微粉状ＣＣＩ−７７９が、Ｍａｌｖｅｒｎ法により測定して、１０％が約２μであるかそれより小さく、５０％が約５μであり、９０％が約１６μであるかそれより小さい粒径範囲を有する、請求項１３に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項１５】
前記微粉状ＣＣＩ−７７９が、未コーティングの全重量を基準にしてその投薬単位の０．１％ w/wから１０% w/wの量で存在する、請求項１３または請求項１４に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項１６】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰｏｌａｘａｍｅｒ １８８界面活性剤から成る群より選択される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項１７】
前記充填剤が、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ポビドンおよびこれらの混合物から成る群より選択される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項１８】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項１９】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２０】
６から７％ w/w    微粉状ＣＣＩ−７７９；
５から７％ w/w    界面活性剤；
５０から９０％ w/w    充填剤；
３から８％ w/w    崩壊剤；
１％ w/w未満    潤滑剤；および
１％ w/w未満    滑沢剤
を含む、請求項１５に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２１】
ＣＣＩ−７７９、微粉状          ６．２５％ w/w；
ラウリル硫酸ナトリウム          ５．６％ w/w；
ポビドン                        ６．２５％ w/w；
無水ラクトース                ５０％ w/w；
微結晶性セルロース            ２５％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム    ６％ w/w；
潤滑剤                          ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム        ０．２５％ w/w
を含む、請求項２０に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２２】
微粉状ＣＣＩ−７７９            ６％ w/w；
ラウリル硫酸ナトリウム          ６％ w/w；
ポビドン                      ３１％ w/w；
無水ラクトース                ３４％ w/w；
微結晶性セルロース            １６％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム    ６％ w/w；
潤滑剤                          ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム        ０．５％ w/w
を含む、請求項２０に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２３】
微粉状ＣＣＩ−７７９            ６％ w/w；
ブチルヒドロキシアニソール      ０．０２２％ w/w；
ブチルヒドロキシトルエン        ０．０５％ w/w；
ＥＤＴＡ                        ０．０１１％ w/w；
クエン酸                        ０．０８％ w/w；
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８      ６％ w/w；
無水ラクトース                ５５％ w/w；
微結晶性セルロース            ２８％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム    ４％ w/w；
潤滑剤                          ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム        ０．５％ w/w
を含む、請求項２０に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２４】
ＣＣＩ−７７９（微粉状）                            ６％ w/w；
ブチルヒドロキシアニソール（微粉状）                ０．０２２％ w/w；
ブチルヒドロキシトルエン（微粉状）                  ０．０５０％ w/w；
ＥＤＴＡカルシウム 二ナトリウム、水和物（微粉状）   ０．０１１％ w/w；
無水クエン酸（微粉状）                              １％ w/w；
ラウリル硫酸ナトリウム                              ６％ w/w；
ポビドン                                            ６％ w/w；
微結晶性セルロース                                ２４％ w/w；
無水ラクトース                                    ５１％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム                        ６％ w/w；
コロイド状二酸化ケイ素                              ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５％ w/w
を含む、請求項２０に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２５】
前記投薬単位がシールコートをさらに含む、請求項１３から２４のいずれかに記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２６】
前記シールが、そのコーティング済み組成物の約２％ w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２５に記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２７】
前記投薬単位が、錠剤およびカプセルから成る群より選択される、請求項１３から２６のいずれかに記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位。
【請求項２８】
請求項１３から２７のいずれかに記載の経口ＣＣＩ−７７９投薬単位を投与するステップを含む、ＣＣＩ−７７９を患者に送達する方法。
【請求項２９】
医薬品の製造における微粉状ＣＣＩ−７７９の使用。
【請求項３０】
前記微粉状ＣＣＩ−７７９を直接圧縮して医薬品を形成する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１３から２７のいずれかに記載の経口投薬単位の製造における微粉状ＣＣＩ−７７９の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を伴うラパマイシン４２エステル（ＣＣＩ−７７９）は、抗癌剤であり、次の構造を特徴とする。
【化１】
2007517879.tif 000002
【０００２】
ＣＣＩ−７７９は、細胞毒性とは対照的に細胞増殖抑制性を示し、腫瘍の進行または腫瘍再発を遅らせることができる。Ｇ１からＳ期の遮断を生じさせるＣＣＩ−７７９の作用機序は、抗癌薬には新規である。インビトロで、ＣＣＩ−７７９は、多数の組織学的に異なる腫瘍細胞の成長を抑制することが示されている。中でも中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ細胞）、乳癌、前立腺癌、および黒色腫系統は、ＣＣＩ−７７９に対して最も感受性が高った。この化合物は、細胞を細胞周期のＧ１期に停止させた。
【０００３】
ＣＣＩ−７７９は、水溶性が低く（１μｇ／ｍＬ未満）、高透過性であり（１−オクタノール／水系ではＬｏｇ ＰＣ＞４．１、およびマーカーとして酒石酸メトプロロールを使用するインサイチューラット腸管潅流試験から得られたＰeff＝４−５Ｘ１０-5ｃｍ／秒）、ならびにＢＣＳ分類システムに従ってクラスＩＩ化合物に分類される。ＣＣＩ−７７９の処方（formulation）における障害の１つは、その水への弱い溶解性および低い経口バイオアベイラビリティである。加えて、ＣＣＩ−７７９は、水不安定性を示し、酸化を受ける可能性を有することが確認されている。
【０００４】
湿式造粒生産プロセスを利用するＣＣＩ−７７９製剤が開発された。米国公開特許出願、公報番号ＵＳ−２００４−００７７６７７−Ａ１。このプロセスは、ＣＣＩ−７７９の含水アルコール造粒溶液の製造を含む。さらに、得られた錠剤は安定でバイオアベイラブルであったが、この含水アルコール溶液の製造には非常に面倒であった。さらに、ＣＣＩ−７７９は熱力学的に不安定であり、製造後、１日以内に沈殿することから製造後直ちに使用しなければならなかった。
【０００５】
このことにかんがみて、安定でバイオアベイラブルな錠剤を製造することができ、商業生産に使用することができる単純な生産プロセスが必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、治療レベルのＣＣＩ−７７９を患者に送達するための適便で有効な方法を提供する。本発明は、安定でバイオアベイラブルな形態の微粉状ＣＣＩ−７７９および場合により酸化防止剤もしくはキレート剤またはそれらの混合物を含有する医薬組成物を経口投与用の即時放出型剤形で提供する。本組成物は、錠剤の形態であるか、充填カプセルの形態である。
【０００７】
本発明の他の態様および利点は、以下の発明の詳細な説明からたやすくわかることだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、判読可能（readable）で経口投薬単位に処方する（formulated）ことができ、直接圧縮可能な単位に特によく適する、微粉状ＣＣＩ−７７９を提供する。本発明者らは、本発明の微粉状ＣＣＩ−７７９製剤の直接圧縮により製造した錠剤が、非微粉状ＣＣＩ−７７９と比較した場合、その非微粉状ＣＣＩ−７７９が界面活性剤と処方されているときでさえ、迅速で完全な薬物放出を示すことを発見した。例えば、実施例４参照。このように、本発明の組成物は、迅速な薬物放出をもたらす。
【０００９】
簡単に言うと、窒素下で、例えばＴｒｏｓｔまたはジェットミルを用いる従来の微粉化技法を非微粉状ＣＣＩ−７７９に適用することにより、ＣＣＩ−７７９を微粉化する。非微粉状ＣＣＩ−７７９の製造は、米国特許第５，３６２，７１８号（本明細書に参照して組み込まれている）に記載されている。非微粉状ＣＣＩ−７７９の位置選択的製造は、米国特許第６，２７７，９８３号（本明細書に参照して組み込まれている）に記載されている。しかし、本発明は、非微粉状ＣＣＩ−７７９を製造する方法に限定されない。上に記載したような微粉状ＣＣＩ−７７９は、典型的には約０．２から約３０ミクロン、約０．５から２５ミクロン、または約０．５から２０ミクロンの粒径を有する。
【００１０】
本発明の組成物は、Ｍａｌｖｅｒｎ法により測定して、１０％が約３ミクロン（μ）であるかそれより小さく、５０％が約１０μであり、９０％が約２０μであるかそれより小さい粒径範囲を有する微粉状ＣＣＩ−７７９を含有する。１つの実施形態において、微粉状ＣＣＩ−７７９は、Ｍａｌｖｅｒｎ法により測定して、１０％が約２μであるかそれより小さく、５０％が約５μであり、９０％が約１６μであるかそれより小さい粒径範囲を有する。
【００１１】
適切には、微粉状ＣＣＩ−７７９は、本発明の未コーティング組成物の重量を基準にして０．１％ w/wから５０％ w/wの量で本発明の組成物中に存在する。この量は、患者に送達すべき微粉状ＣＣＩ−７７９の量に依存して変化させることができる。例えば、有効量の微粉状ＣＣＩ−７７９とは、一般に、例えば、約０．１から約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約３０ｍｇ、または約０．５から約２ｍｇの範囲の微粉状ＣＣＩ−７７９である。本発明の組成物を処方する際、所望の治療方式を考慮に入れることができる。例えば、微粉状ＣＣＩ−７７９は、本発明の未コーティング組成物に対して０．１％ w/wから１０％ w/wの範囲内であり得る。もう１つの例では、微粉状ＣＣＩ−７７９は、未コーティング単位用量の重量を基準にして５％ w/wから２５％ w/wの範囲内である。さらにもう１つの例では、微粉状ＣＣＩ−７７９は、未コーティング単位用量の重量を基準にして６％ w/wから８％ w/w、１５％ w/wから４０％ w/w、または２０％ w/wから３０％ w/wの範囲内であり得る。
【００１２】
微粉状ＣＣＩ−７７９を含有することに加えて、本発明の組成物は、薬学的に許容される添加剤および／または賦形剤を含有することができる。典型的には、これらの添加剤は、生物学的に不活性であり、投薬単位の生産に有用である。本発明の組成物は、１またはそれ以上の充填剤／結合剤、崩壊剤、溶解促進剤（例えば界面活性剤を含む）、潤滑剤および滑沢剤を含有することができる。一定の実施形態において、本組成物は、１またはそれ以上の酸化防止剤、キレート剤またはｐＨ調節剤をさらに含有する。場合により、その酸化防止剤、キレート剤、および／またはｐＨ調節剤を微粉化してもよい。微粉状添加剤および賦形剤は、記載したような従来の技法を使用して製造する。
【００１３】
薬学的に許容される結合剤、充填剤および崩壊剤の例には、スクロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート（dextrates）、デキストリン、ラクトース、デキストロース、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、およびポリビニルアルコールなどが挙げられる。
【００１４】
１つの実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。適切には、本発明の組成物は、合計約３％ w/wから８％ w/w、例えば約４％から約６％ w/wの崩壊剤を含有する。
【００１５】
１つの実施形態において、結合剤および充填剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ラクトース（無水ラクトースを含む）および微結晶性セルロースならびにこれらの混合物から成る群より選択される。適切には、本発明の組成物は、未コーティング組成物の重量を基準にして合計約７５％ w/wから８８％ w/wの結合剤／充填剤、または約８０％ w/wから８２％ w/wの結合剤／充填剤を含有する。例えば、本発明の組成物は、微粉状ＣＣＩ−７７９および他の成分に加えて、だいたいは低量のポビドン、例えば約５から７％ w/w、さらに望ましくは約６％ w/wのポビドンを含有することができ、その未コーティング組成物中の充填剤の残りを他の成分が埋め合わせる。もう１つの例では、本発明の組成物は、高量のポビドン、例えば約２５から３５％ w/w、さらに望ましくは約３０から３２％ w/wのポビドンを含有することができ、その未コーティング組成物中の充填剤の残りを他の成分が埋め合わせる。さらにもう１つの例では、本発明の組成物は、ラクトース、好ましくは無水ラクトース、と微結晶性セルロースの組合せを、場合によりポビドンまたは他の充填剤／結合剤とともに含有する。こうした組成物において（未コーティング重量を基準にして）、無水ラクトースは、一般に約３０％ w/wから約６０％ w/w、さらに望ましくは約３０％ w/w、約３２％ w/w、約５０％ w/w、または約５５％ w/wの無水ラクトースの量で存在する。適切には、こうした未コーティング組成物において、微結晶性セルロースは、その未コーティング組成物の約１５％ w/wから約３０％ w/wの量で、さらに望ましくはその未コーティング組成物の約１６％ w/w、約２３％ w/w、約２５％ w/w、約２８％ w/wの量で存在する。
【００１６】
溶解促進剤を本発明の（未コーティング重量を基準にして）微粉状ＣＣＩ−７７９組成物に含めることができる。好ましくは、１またはそれ以上の溶解促進剤が、未コーティング組成物の重量を基準にして、約０．５％ w/wから約１０％ w/w、好ましくは約５％ w/wから約８％ w/w、約５．５％、約６％ w/w、または６．５％ w/wの量で組成物中に存在し得る。溶解促進剤の例には、界面活性剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、崩壊剤、またはこれらの組合せが挙げられる。
【００１７】
１つの実施形態において、界面活性剤は、未コーティング組成物の約０．２５％ w/wから約１０％ w/w、好ましくは約５％ w/wから約６．５％ w/wである。１つの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られている）から選択される。他の適する界面活性剤は、当業者にはよく知られており、限定されないが、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０、Ｐｏｌａｘａｍｅｒ １８８（商標）界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、胆汁酸（タウロコール酸、グリココール酸、コール酸、デオキシコール酸など）の塩から選択され、これらをレシチンと併用してもよい。あるいは、エトキシル化植物油、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびポロキサマー。
【００１８】
許容される酸化防止剤には、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル（propyl gallate）、およびこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の製剤中の酸化防止剤の全量は、未コーティング組成物の重量を基準にして、０．００１％から３％ w/w、好ましくは約０．０１％ w/wから約１％ w/w、さらに好ましくは約０．０２％ w/wから０．１％ w/wの範囲の濃度であろうと予想される。１つの実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＡとＢＨＴの併用剤であり、これは、非微粉状形態であってもよく、または好ましくは微粉状形態であってもよい。
【００１９】
キレート剤および金属イオンと結合することができる他の物質、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、ＥＤＴＡカルシウム 二ナトリウム 水和物）は、本発明の組成物において有用である。一般に、存在する場合には、キレート剤は、未コーティング組成物の重量を基準にして１％ w/w未満、例えば約０．００１％ w/wから約０．０１％ w/wの量で存在する。１つの実施形態において、キレート剤は、微粉状形態で存在する。
【００２０】
許容されるｐＨ調節剤には、クエン酸およびその塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、希ＨＣｌ、ならびにＣＣＩ−７７９を含有する溶液を４から６のｐＨに緩衝することができる他の弱酸または塩基が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物中に存在する場合、こうしたｐＨ調節剤は、未コーティング組成物の重量を基準にして約１％ w/w以下、例えば、約０．００１％ w/wから約０．１％ w/wの量で存在する。場合により、ｐＨ調節剤は、微粉状形態で存在し得る。
【００２１】
他の適する成分には、滑沢剤および／または潤滑剤が挙げられる。１つの実施形態において、滑沢剤および潤滑剤は、各々、未コーティング組成物の０．０１重量％から約１重量％、約０．１重量％から約２重量％、または約０．２から約０．５％の量で本発明の組成物中に存在し得る。一部の実施形態において、滑沢剤および潤滑剤は、未コーティング組成物の１重量％未満の量で組成物中に存在する。適する滑沢剤の一例は、ステアリン酸マグネシウムであり、適する潤滑剤の一例は、二酸化ケイ素（silicone dioxide）である。
【００２２】
本製剤の他の適する不活性成分は、当業者にはたやすくわかることだろう。
【００２３】
本発明の組成物は、患者への送達に適する投薬単位に成形する。適する投薬単位には、経口投薬単位、例えば、直接圧縮可能な錠剤、カプセル、粉末および懸濁液が挙げられる。本発明の組成物は、他の適する経路による送達用に処方することもできる。これらの投薬単位は、本明細書において説明する方法および当業者には周知の方法を用いて容易に製造することができる。
【００２４】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、微粉状ＣＣＩ−７７９を適するミキサーで他の添加剤とともに乾式混合することにより製造する。その後、その粉末混合物を単位用量錠剤に直接圧縮する。
【００２５】
本発明の組成物の製造方法について、制限されないが、適する微粉状ＣＣＩ−７７９製剤の一例では、低量のポビドンが含まれる。以下の重量百分率は、本発明の未コーティング組成物を基準にしたものである。
ＣＣＩ−７７９、微粉状             ６％ w/w；
ラウリル硫酸ナトリウム             ６％ w/w；
ポビドン                           ６％ w/w；
無水ラクトース                   ５０％ w/w；
微結晶性セルロース               ２５％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム       ６％ w/w；
潤滑剤                             ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム           ０．２５％ w/w
【００２６】
適する微粉状ＣＣＩ−７７９組成のなお、さらなる例は、本発明の未コーティング組成物を基準にした重量百分率で、高量のポビドンを含有する：
微粉状ＣＣＩ−７７９               ６％ w/w；
ラウリル硫酸ナトリウム             ６％ w/w；
ポビドン                         ３１％ w/w；
無水ラクトース                   ３４％ w/w；
微結晶性セルロース               １６％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム       ６％ w/w；
潤滑剤                             ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム           ０．５％ w/w。
【００２７】
適する微粉状ＣＣＩ−７７９投薬単位のなお、さらなる例は、全未コーティング組成物を基準にした重量百分率で、
微粉状ＣＣＩ−７７９               ６％ w/w；
ブチルヒドロキシアニソール         ０．０２２％ w/w；
ブチルヒドロキシトルエン           ０．０５％ w/w；
ＥＤＴＡ                           ０．０１１％ w/w；
クエン酸                           ０．０８％ w/w；
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８         ６％ w/w；
無水ラクトース                   ５５％ w/w；
微結晶性セルロース               ２８％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム       ４％ w/w；
潤滑剤                             ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム           ０．５％ w/w
である。
【００２８】
適する投薬単位のなおもう１つの例は、全未コーティング組成物を基準にした重量百分率で、
ＣＣＩ−７７９（微粉状）                                ６％ w/w；
ブチルヒドロキシアニソール（微粉状）                    ０．０２２％ w/w；
ブチルヒドロキシトルエン（微粉状）                      ０．０５％ w/w；
ＥＤＴＡカルシウム 二ナトリウム、水和物（微粉状）       ０．０１１％ w/w；
無水クエン酸（微粉状）                                  １％ w/w；
ラウリル硫酸ナトリウム                                  ６％ w/w；
ポビドン  Ｋ−２５                                    ６５％ w/w；
微結晶性セルロース                                    ２３％ w/w；
無水ラクトース                                        ５０％ w/w；
クロスカルメロースナトリウム                            ６％ w/w；
コロイド状二酸化ケイ素                                  ０．２５％ w/w；および
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５０％ w/w
である。
【００２９】
場合により、錠剤は、フィルムコーティングされている。適するフィルムコーティングは、当業者には周知である。例えば、フィルムコーティングは、適するポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組合せの中から選択することができる。こうしたコーティングは、可塑剤および他の望ましい成分も含有し得る。１つの実施形態において、コーティングは、不活性である。他の適するフィルムコーティングは、当業者には容易に選択することができる。適用される場合、フィルムコートの重量パーセントは、一般に、そのコーティング済み組成物の全重量を基準にして１％ w/wから６％ w/wの範囲内、約２％ w/w、約３％ w/w、約４％ w/wまたは約５％ w/w、さらに望ましくは約２％ w/wである。
【００３０】
本発明は、ＣＣＩ−７７９を患者に送達する方法をさらに提供し、前記方法は、本発明の微粉状ＣＣＩ−７７９投薬単位を投与する段階を含む。
【００３１】
本発明の製剤は、免疫抑制剤または抗炎症薬として使用する場合、１またはそれ以上の他の免疫調節薬と併用で投与することができると考えられる。こうした他の拒絶反応抑制性化学療法薬には、アザチオプリン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３、およびＡＴＧが挙げられるが、これらに限定されない。免疫抑制の誘導または炎症状態の治療のためにこうした他の薬物または薬剤と１またはそれ以上の本発明の製剤を組み合わせることにより、所望の効果を達成するために必要な各薬剤の量をより少なくすることができる。例えば、Transplantation Proc. 23 : 507 (1991) を参照のこと。
【００３２】
投薬必要量は、提示された症状の重症度および治療する個々の対象により変化し得る。微粉状ＣＣＩ−７７９の経口日用量は、０．０５から３０ｍｇ、約１ｍｇから２５ｍｇ、約５ｍｇから約１０ｍｇであり得る。ある例では、微粉状ＣＣＩ−７７９が、併用療法において、０．５から１０ｍｇの範囲の日用量で使用される。別の例では、微粉状ＣＣＩ−７７９が、単独療法において、１ｍｇから３０ｍｇの範囲の日用量で使用される。他の実施形態において、日用量は、微粉状ＣＣＩ−７７９が併用療法で使用される場合には２から５ｍｇであり、微粉状ＣＣＩ−７７９が単独療法として使用される場合には５から１５ｍｇである。
【００３３】
治療は、その化合物の最適用量未満の少ない投薬量で開始することができる。その後、その条件下で最適な効果が達成されるまで、投薬量を増加する。正確な投薬量は、投与する医師が治療する個々の対象での経験を基に決定することとなる。一般に、本発明の製剤は、許容しがたい有害または有毒な副作用を一切生じさせずに有効な結果を一般にもたらすであろう濃度で最も望ましくは投与される。
【００３４】
本発明の特定の実施形態の実例となる以下の実施例は、本発明に対して限定するものではない。以下は、本発明の製剤の代表例を提供するものである。これらの実施例は、単に説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３５】
非微粉状ＣＣＩ−７７９を利用することにより調製した直接圧縮可能な錠剤製剤
この実施例に含まれる組成物は、非微粉状ＣＣＩ−７７９を利用したものであり、界面活性剤を用いて、または用いずに製造した。錠剤形成は、ドライブレンド法および直接圧縮法により行った。
【表１】
2007517879.tif 000003
【表２】
2007517879.tif 000004
非微粉状ＣＣＩ−７７９と標準的な賦形剤および充填剤を界面活性剤の存在下または不在下で直接圧縮することによりＣＣＩ−７７９錠剤を調製することによって、迅速で完全な薬物送達を示さない錠剤が生じ、結果として不適当なＣＣＩ−７７９製剤が得られた。
【実施例２】
【００３６】
微粉状ＣＣＩ−７７９、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポビドンを利用することにより調製した直接圧縮可能な錠剤製剤
この実施例の錠剤製剤は、次のプロトコルを使用して製造する。
【００３７】
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１１２）およびポビドンＫ−２５をスクリーンに通し、適するサイズのＶ−ブレンダーに移す。別途、微粉状ＣＣＩ−７７９を無水ラクトースの一部とプレブレンドし、その後、スクリーンに通し、前記Ｖ−ブレンダーに添加する。ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、および無水ラクトースの一部をスクリーンに通し、前記Ｖブレンダーに移す。残りの無水ラクトースをスクリーンに通し、それをＶ−ブレンダーに移し、蓋を閉める。インテンシファイヤー・バー（intensifier bar）を作動させずに材料をブレンドする。ステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通し、Ｖ−ブレンダーからのブレンドされた等重量分の粉末と予備混合し、その滑沢剤プレミックスをＶ−ブレンダーに移し、インテンシファイヤー・バーを作動させずにブレンドする。適する成形型を具備する打錠機を使用して最終ブレンドを圧縮する。
【表３】
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【表４】
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【実施例３】
【００３８】
微粉状ＣＣＩ−７７９および界面活性剤としてＰｏｌｏｘａｍｅｒを利用することにより調製した直接圧縮可能な錠剤製剤
この実施例の錠剤製剤は、以下のプロトコルに従って製造する。
【００３９】
ポロキサマー（poloxamer）１８８、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１１２）、および無水ラクトースの一部をスクリーンに通し、ブレンドする。ポロキサマーを含有するそのブレンドを、Ｆｉｔｚミルを利用して粉砕し、それを適するサイズのＶ−ブレンダーに移す。
【００４０】
無水ラクトースの一部と微粉状ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ＥＤＴＡカルシウム 二ナトリウム 水和物および無水クエン酸とをプレブレンドする。その後、ＣＣＩ−７７９をこのプレブレンドに添加し、混合し、Ｖ−ブレンダーに添加する。
【００４１】
無水ラクトースの一部、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）を取り、スクリーンに通し、ブレンドし、それをＶ−ブレンダーに移す。残りの無水ラクトースをスクリーンに通し、それをＶ−ブレンダーに移す。蓋を閉め、インテンシファイヤー・バーを作動させずに材料をブレンドする。ステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通し、等重量分の粉末ブレンドと予備混合し、その滑沢剤プレミックスをＶ−ブレンダーに移し、インテンシファイヤー・バーを作動させずにブレンドする。適する成形型を装備した打錠機を使用して最終ブレンドを圧縮する。
【表５】
2007517879.tif 000007
【実施例４】
【００４２】
ＣＣＩ−７７９錠剤の溶解
すべてのＣＣＩ−７７９錠剤製剤を溶解試験により評価した。溶解試験は、ＵＳＰ法ＩＩを使用し、５００ｍＬの０．４％ラウリル硫酸ナトリウム中、７５ＲＰＭのパドル速度で行った。表６は、適切な（neat）ＣＣＩ−７７９ ＡＰＩおよび様々なＣＣＩ−７７９錠剤製剤の溶解特性をまとめたものである。
【表６】
2007517879.tif 000008
【００４３】
表６の溶解結果は、直接圧縮法により調製した錠剤（表１）が、迅速で完全な薬物放出を示さなかったことを示している。界面活性剤の添加（表２）でさえ、これらの錠剤からのＣＣＩ−７７９の溶解を増進しなかった。しかし、微粉状ＣＣＩ−７７９を含有する本発明の直接圧縮可能な組成物（表３、４、５）は、迅速で完全な薬物放出を示した。
【実施例５】
【００４４】
ヒトにおけるＣＣＩ−７７９のバイオアベイラビリティ  −  経口剤形の評価
ヒトのボランティアにおいて、微粉状ＣＣＩ−７７９を含有する３つのプロトタイプ錠剤製剤（表３、４および５）の吸収をさらに評価した。湿式造粒プロセスにより調製した、以前に使用された臨床製剤を、対照として使用した。この生体試験の結果を下の表７に示す。
【００４５】
以下のチャートは、その生体試験の処置を本文献における組成物および臨床バッチのそれぞれのバッチ数に関連づけるものである：
2007517879.tif 000009
【表７】
2007517879.tif 000010
【実施例６】
【００４６】
微粉状ＣＣＩ−７７９を利用することにより調製したＣＣＩ−７７９ １０ｍｇフィルムコーティング錠剤製剤
【表８】
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【実施例７】
【００４７】
微粉状ＣＣＩ−７７９を利用することにより調製したＣＣＩ−７７９ ３０ｍｇフィルムコーティング錠剤製剤
【表９】
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【００４８】
本明細書全体を通して引用した文献は、本明細書に参照して組み込まれている。上述の詳細な説明および実例となる実施例に記載した方法および材料に対するわずかな変形形態および変更形態は、当業者にはたやすくわかることだろう。それらは、本発明の範囲に包含される。
【国際調査報告】
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