(57)【要約】  非晶質アトルバスタチン・カルシウムの形成は、溶媒にアトルバスタチン・カルシウムを溶解させて溶液を形成し、その後、非溶媒とヒドロキシル溶媒を含む混合物に上記溶液を添加して、非晶質アトルバスタチンを得るステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質アトルバスタチンの形成方法であって、以下のステップ：
（ａ）溶媒中にアトルバスタチンを溶解して溶液を形成し；そして
（ｂ）上記溶液を、非溶媒とヒドロキシル溶媒を含む混合物に添加して、非晶質アトルバスタチンを得る、
を含む前記方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）における溶媒が、アトルバスタチンがそれに可溶性であるところの溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、及びメチル・エチル・ケトンから成る群から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｂ）における非溶媒は、アルカン及びシクロアルカンから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒は、ヘキサン、ヘプタン（単数）、ペプタン（複数）、オクタン、及びシクロへキサンから成る群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒は、ヘプタン（単数）である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｂ）におけるヒドロキシル溶媒は、１〜６個の炭素原子を含有するアルカノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、及び３−ヘキサノールから成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒は、２−プロパノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒドロキシル溶媒の約０．５〜約５重量％が、前記非溶媒中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロキシル溶媒の約１〜約３重量％が前記非溶媒中に存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非溶媒の濃度は、アトルバスタチン・カルシウム１ｇに対して約１５ml〜約６０mlの非溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記非溶媒の濃度は、アトルバスタチン・カルシウム１ｇに対して約３０mlである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ステップ（ｂ）において、非晶質アトルバスタチンの沈澱は、約１０℃〜約３５℃において実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ｂ）において、非晶質アトルバスタチンの沈澱は、約１５℃〜約２５℃において実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記アトルバスタチンの溶液は、約１５分〜約８時間にわたり、非溶媒とヒドロキシル溶媒を含む混合物に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記添加は、約１時間〜約２時間にわたる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記混合物は、略１時間未満〜約４時間超にわたり、約−１０℃〜約３０℃に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記混合物は、約４時間にわたり約０℃〜約２０℃に冷却される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも９０重量パーセントの非晶質アトルバスタチンを与える、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも９５重量パーセントの非晶質アトルバスタチンを与える、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも９９重量パーセントの非晶質アトルバスタチンを与える、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ヒドロキシル溶媒を含有する非溶媒を用いて溶液からアトルバスタチンを沈澱させることによる非晶質アトルバスタチンの形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）からメバロネートへの変換は、コレステロール生合成経路における初期の律速段階である。この段階は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが上記変換を触媒することを阻害する。それゆえ、スタチンは、集合的に、有効な脂質低下剤である。
【０００３】
アトルバスタチン・カルシウムは、化合名〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）トリヒドレートを有し、そして以下の式：
【化１】
2007532622.tif 000002
で表され、リピトール（登録商標）として現在販売されている。
【０００４】
アトルバスタチン及び医薬として許容されるその塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの、選択的、競争阻害剤である。それゆえ、アトルバスタチン・カルシウムは、有効な脂質低下性化合物であり、そしてそれゆえ、脂血症低下剤及び／又はコレステロール血症低下剤として有用であり、そしてまた骨粗しょう症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療に有用である。
【０００５】
アトルバスタチン、アトルバスタチンの製剤、並びにアトルバスタチンの製造方法及び重要な中間体を開示する多数の特許が発行されている。これらは、米国特許第４，６８１，８９３；５，２７３，９９５；５，００３，０８０；５，０９７，０４５；５，１０３，０２４；５，１２４，４８２；５，１４９，８３７；５，１５５，２５１；５，２１６，１７４；５，２４５，０４７；５，２４８，７９３；５，２８０，１２６；５，３９７，７９２；５，３４２，９５２；５，２９８，６２７；５，４４６，０５４；５，４７０，９８１；５，４８９，６９０；５，４８９，６９１；５，５１０，４８８；５，６８６，１０４；５，９９８，６３３；６，０８７，５１１；６，１２６，９７１；６，４３３，２１３；及び６，４７６，２３５号を含み、そして本明細書中に援用される。
【０００６】
さらに、多数の公開国際特許出願及び特許が、アトルバスタチンの結晶形、非晶質アトルバスタチンの製造方法を開示している。これらは、ＵＳ  ５，９６９，１５６；ＵＳ  ６，１２１，４６１；ＵＳ  ６，６０５，７５９；ＷＯ  ０１／３６３８４；ＷＯ  ０２／４１８３４；ＷＯ  ０２／４３６６７；ＷＯ  ０２／４３７３２；ＷＯ  ０２／０５１８０４；ＷＯ  ０２／０５７２２８；ＷＯ  ０２／０５７２２９；ＷＯ  ０２／０５７２７４；ＷＯ  ０５９０８７；ＷＯ  ０２／０８３６３７；ＷＯ  ０２／０８３６３８；ＷＯ  ０３／０１１８２６；ＷＯ  ０３／０５００８５；ＷＯ  ０３／０７０７２；及びＷＯ  ０４／０２２０５３を含む。
【０００７】
多くの医薬の非晶質形態は、その結晶形に比較して、異なる溶解特性、そしていくつかの場合には、異なる生物学的利用能パターンを示すことが開示されている（Konno T., Chem. Pham. Bull., 1990; 38; 2003-2007）。いくつかの治療適応に関しては、１の生物学的利用能パターンは、他のものよりも好まれる。
【０００８】
溶解速度の変化は、結晶又は非晶質形態のいずれかのアトルバスタチン製剤を製造することを有利にすることができる。例えば、アトルバスタチンのいくつかの可能性のある用途のためには（例えば、Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108 (10): 1429-1437中に記載されるような、発作をもつ患者の急性治療のためには）、活性の速い開始が、アトルバスタチンの効力の改良において高く有益である）。
【０００９】
非晶質アトルバスタチンの調製は、先に開示されている。例えば、Linら、米国特許第６，０８７，５１１号は、結晶アトルバスタチンからの非晶質アトルバスタチンの形成を開示する。非晶質アトルバスタチンを形成するために、Linらは、結晶アトルバスタチンが、テトラヒドロフランの如き非ヒドロキシル溶媒中に溶解されることを開示する。上記非ヒドロキシル溶媒は、除去されて、割れやすい泡が作られ、これは、機械的撹拌により壊されて、非晶質アトルバスタチンが得られる。
【００１０】
ＷＯ  ００／７１１１６も、非ヒドロキシル溶媒を使用する非晶質アトルバスタチンの形成を開示する。
【００１１】
ＷＯ  ０１／２８９９９は、有機溶媒から粗アトルバスタチンを再結晶化することによる非晶質アトルバスタチンの形成方法であって、加熱下、２〜４炭素原子を含む低級アルカノール又は当該アルカノールの混合物中に、粗非晶質アトルバスタチン・カルシウムを溶解させることを含む前記方法を開示する。非晶質アトルバスタチン・カルシウムは、冷却後に沈澱する。
【００１２】
ＷＯ  ０１／４２２０９は、アトルバスタチンがそれに自由に溶解される溶媒が提供されているアトルバスタチン溶液から、アトルバスタチンがその中に不溶性又はひじょうに僅かに可溶性であるところの溶媒を用いて、アトルバスタチンを沈澱させることによる非晶質アトルバスタチンの製造を開示する。アトルバスタチンがその中に自由に溶解性であるところの好ましい溶媒は、低分子量アルコール、例えば、メタノール及びエタノールを含む。
【００１３】
非晶質アトルバスタチンの現在の製造方法は、毒性又は環境の観点から最適ではない溶媒を含む。さらに、現在の方法は、製造能力の点で最適ではなく、そして大規模合成に好適ではない。それゆえ、非晶質アトルバスタチンの改良された製造方法の要求が未だ存在する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の要約
本発明の第１の局面は、非晶質アトルバスタチンの形成方法であって、以下のステップ：
（ａ）溶媒中にアトルバスタチンを溶解して、溶液を形成し；及び
（ｂ）上記溶媒を、非溶媒とヒドロキシル溶媒を含む混合物に添加して、非晶質アトルバスタチンを得る、
を含む前記方法である。
【００１５】
好ましい方法においては、非晶質アトルバスタチン・カルシウムを沈澱させるために使用する非溶媒は、溶解性／混和性ヒドロキシル溶媒、例えば、２−プロパノールとともに、脂肪族又はアルカン溶媒、例えば、ヘプタン（単数）、ペプタン（複数）、ヘキサン、その他を含む。
【００１６】
我々は、驚ろくべきことに、上記非溶媒中への少量のヒドロキシル溶媒の添加が、非晶質アトルバスタチン・カルシウムの沈澱及び形成を改善するために使用しうることを、発見した。より特に、アトルバスタチン・カルシウムが自由溶解性溶媒を含有する溶液中に溶解され、そして少量のヒドロキシル溶媒を含む非溶媒に添加されるときに、非晶質材料が形成される。上記非溶媒混合物中のヒドロキシル溶媒の使用は、１の利点の内の１以上を提供する。ヒドロキシル溶媒の使用は、ヒドロキシル溶媒が沈澱プロセスの間に存在しないときに容易に生じるところの、非晶質アトルバスタチン・カルシウムが反応容器の壁に付着しないという追加の利点を有する。さらに、上記沈澱プロセスにより達成される小さな粒子サイズは、粉砕ステップの必要性を軽減し、それにより、商業的使用のための材料の製造における装置操作の数を減少させる。これらのプロセス上の利点は、商業的又は工場スケールでの多量の非晶質アトルバスタチンの製造において極めて重要である。
【００１７】
単位投与形態における本発明に係る方法により製造される非晶質アトルバスタチンの使用は、同時係属中の、共有譲渡された特許出願表題「アトルバスタチンの医薬組成物」（代理人書類番号第ＰＣ２５６８４、逐次番号）中に開示されている。
【００１８】
本発明の第２の局面は、容器及び治療的有効量の非晶質アトルバスタチン・カルシウムを含む、商業的販売に好適な治療用パッケージ又はキットである。
【００１９】
本発明の第３の局面は、低コレステロール血症及び／又は低脂血症、骨粗しょう症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病を患う患者を治療するための非晶質アトルバスタチン・カルシウムの使用方法である。
【００２０】
本発明の、以上の、そして他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明を考慮することによりより容易に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の詳細な説明
当業者により認められるように、好適な溶媒中に溶解した開始アトルバスタチンは、いずれの形態学的形態、例えば、結晶又は非晶質、及び無秩序結晶、液晶、プラスチック結晶、中間相、その他、又はそれらの組合せであることができる。アトルバスタチンは、例えば、米国特許第４，６８１，８９３号、同５，２７３，９９５号、及び同第５，９６９，１５６号中に記載されるように容易に製造されうる。これらを本明細書中に援用する。用語「アトルバスタチン」は、遊離酸形態、塩形態、溶媒和物、水和物、及び多形を含む。アトルバスタチンの医薬として許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンとともに形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、その他である。好適なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルタミン、及びプロカインである。（例えば、Berge, S.M. et al.,“Pharmaceutical Salts”, J. of Pharm. Sci., 1977; 66: 1を参照のこと）。
【００２２】
アトルバスタチンの好ましい形態は、商品名ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の下で販売されているアトルバスタチン・ヘミ−カルシウム塩トリヒドレートである。
【００２３】
用語「アルカン」は、本明細書中に使用するとき、６〜１０個の炭素原子の直鎖又は分枝脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン（単数）、ペプタン（複数）、その他をいう。
【００２４】
用語「アルカノール」は、本明細書中に使用するとき、１以上のヒドロキシル基を含む１〜６個の炭素原子の上記「アルカン」、例えば、１−プロパノール、２−プロパノール、その他をいう。
【００２５】
用語「シクロアルカン」は、本明細書中に使用するとき、５〜８個の炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロヘキサン、シクロヘプタン、その他をいう。
【００２６】
非晶質アトルバスタチン・カルシウムは、アトルバスタチン・カルシウムの溶液が。非極性溶媒とヒドロキシル補助溶媒を含む非溶媒混合物に添加される方法による沈澱により形成される。アトルバスタチン・カルシウムを溶解させるために好適な溶媒は、例えば、アトルバスタチン・カルシウムがそれに溶解性であるところの極性有機溶媒を含む。本法における使用のために好適な非溶媒は、アルカンその他の非極性及び低極性溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタン（単数）、ペプタン（複数）、その他、シクロアルカン、例えば、シクロヘキサン、その他並びに他の非極性及び低極性溶媒、例えば、トルエン、イソプロピル・エーテル、その他を含む。本法における使用に好適なヒドロキシル溶媒は、１以上のヒドロキシル基を含む有機溶媒を含む。溶解のために好適な溶媒は、アトルバスタチンがそれに溶解性であるところのいずれかの溶媒であることができる。好ましくは、アトルバスタチンは、溶解性溶媒中少なくとも１重量％、そしてより好ましくは少なくとも５重量％の溶解度をもつ。好ましくは、上記溶媒は、１５０℃以下の沸点をもって揮発性でもある。さらに、上記溶媒は、比較的低い毒性をもつべきであり、そしてThe International Committee on Harmonization（ＩＣＨ）ガイドラインに従って許容されるレベルに上記非晶質アトルバスタチンから除去されうる。このレベルまでの溶媒の除去は、その後の処理工程、例えば、トレー乾燥を要求しうる。好ましい溶解溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、メチル・エチル・ケトン等を含む。好ましい非溶媒混合物は、アルカン又はシクロアルカン溶媒の混合物、例えば、少量のヒドロキシル溶媒を、例えば、１〜６個の炭素原子をもつアルカノール、例えば、２−プロパノールを含むヘプタンを含む。
【００２７】
したがって、本法においては、アトルバスタチン・カルシウムは、その中にアトルバスタチン・カルシウムが自由に溶解するところの溶媒中に溶解される。好ましい溶媒は、例えば、非プロトン極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチル・ケトン、その他を含む。最も好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
【００２８】
上記溶解性溶媒中のアトルバスタチンの好ましい濃度は、上記溶解性溶媒中のアトルバスタチン・カルシウムの溶解度により決定される。ＴＨＦに関しては、本法に好適な濃度範囲は、アトルバスタチン・カルシウム１ｇ当り約８〜約２０mlの間の溶媒である。好ましい溶媒濃度は、アトルバスタチン１ｇ当り約１０mLの溶媒である。
【００２９】
本法において使用される非溶媒は、それにアトルバスタチン・カルシウムが溶解しないか又はほんの僅かに溶解性であるところの溶媒である。好ましい非溶媒は、例えば、アルカン、例えば、ヘキサン、ヘプタン（単数）、ペプタン（複数）、オクタン、その他又はシクロアルカン、例えば、シクロヘキサンを、少量のヒドロキシル溶媒、例えば、１〜６個の炭素原子をもち、かつ、非溶媒と混和性であるアルカノールとともに含む。より好ましい非溶媒は、ヘキサン、ヘプタン（単数）、ペプタン（複数）、その他、そしてより好ましいヒドロキシル溶媒添加物は、２−プロパノール又は１−プロパノールを含む。最も好ましい非溶媒はヘプタンであり、そして最も好ましいヒドロキシル溶媒は２−プロパノールである。上記非溶媒中に存在する上記ヒドロキシル溶媒の量は約０．５〜約５容量％の範囲にあることができる。ヒドロキシル溶媒の好ましい量は、約１〜約３％である。
【００３０】
上記沈澱工程のための好ましい非溶媒の濃度は、約１５mL非溶媒／アトルバスタチン・カルシウム１ｇから約６０mL非溶媒／アトルバスタチン・カルシウム１ｇまでの範囲にあることができる。好ましい非溶媒濃度は、アトルバスタチン・カルシウム１グラム当り約３０mLである。
【００３１】
非晶質アトルバスタチン・カルシウムの沈澱を実施するための好ましい濃度は、約１０℃〜約３５℃の間である。最も好ましい温度範囲は約１５℃〜約２５℃である。
【００３２】
好ましい添加モードは、アルカン又はシクロアルカンと少量のヒドロキシル溶媒を含む非溶媒混合物にアトルバスタチン・カルシウムの溶液を添加することである。非晶質アトルバスタチン・カルシウムを沈澱させるための強い駆動力は、非溶媒混合物にアトルバスタチン・カルシウムの溶液を添加して、それにより高いレベルの過飽和を生じさせることにより一般に提供される。好ましい添加時間は、約１５分〜約８時間にわたり上記非溶媒に上記溶液を添加することである。より好ましい添加時間は、約１〜約２時間である。
【００３３】
好ましくは、冷却は、約１時間未満から約４時間超において実施される。好ましい単離温度範囲は、約−１０℃〜約３０℃の間である。最も好ましい単離温度は、約１０℃〜約２０℃の間である。単離前の好ましい最終撹拌時間は、典型的には、約８時間未満である。最も好ましい最終撹拌時間は、約４時間未満である。
【００３４】
本発明の重要な特徴は、沈澱した非晶質アトルバスタチン・カルシウムの形成を助ける少量のヒドロキシル溶媒を含む非溶媒を使用することである。非溶媒中へのヒドロキシル溶媒の取り込みは、反応容器の壁その他の内側成分に付着しない沈澱非晶質アトルバスタチン・カルシウム粒子を与える。これは、大規模量の非晶質アトルバスタチンの製造において特に重要である。少量のヒドロキシル溶媒の添加は、反応容器内側成分、例えば、ガラス・ライニング反応容器内のシラノール基との相互作用及び当該基への結合を防止するために十分なヒドロキシル基を提供する。
【００３５】
得られる非晶質生成物中に存在する結晶材料の量は少量である。非溶媒混合物へのアトルバスタチンの溶液の添加による沈澱形成後、好ましくは、得られた生成物の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、そしてさらにより好ましくは少なくとも９９重量％が、非晶質である。非晶質材料、及び存在する非晶質材料の量は、本分野において知られた技術、例えば、粉末Ｘ線回折結晶図、固相核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル計測、又は熱技術、例えば、示差走査熱量計測（ＤＳＣ）により特徴付けられることができる。
【００３６】
本発明は、医薬として許容される担体又は希釈剤を含みそして／又は治療用パッケージ又はキット内に収容される固体投与形態において投与されうる上記非晶質アトルバスタチン・カルシウムにより、患者における疾患及び症状、例えば、低脂血症、及び／又は低コレステロール血症、骨粗しょう症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）及びアルツハイマー病の治療に関する。上記キットは、固体投与形態及び容器を含みうる。典型的には、上記キットは、上記投与形態の投与のための指示書を含む。上記容器は、本分野において知られた、いずれかの慣用形状又は形態、例えば、紙箱、ガラス又はプラスチック瓶、又は治療スケジュールに従って裏側から押し出される個々の投与量を含むブリスター・パックであることができる。
【００３７】
本発明の他の特徴及び態様は、本発明の範囲を限定するためのものではなくむしろ本発明を説明するために与える以下の実施例から明らかとなるである。
【実施例】
【００３８】
実施例１
結晶アトルバスタチン・カルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）（１．８０kg）を、オーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内で撹拌によりテトラヒドロフラン（１８Ｌ）に溶解した。ＴＨＦ溶液を、１５℃〜２５℃の間の温度でオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内にヘプタン（複数）（５５Ｌ）と２−プロパノール（１．１２５Ｌ）を含む混合物に２時間にわたり添加した。得られたスラリーを、１時間撹拌し、その後、１時間にわたり約０℃〜５℃に上記スラリーを冷却した。このスラリーを３０分間０℃〜５℃で撹拌した。沈澱材料を、真空濾過によりポリエチレン布でカバーされた水平プレート・フィルター上に単離し、そして約５０℃〜約６０℃において真空下（２０〜３０インチ真空レンジ）で乾燥させた。０．０１％  ＴＨＦと０．８％ヘプタンを含む非晶質アトルバスタチン・カルシウム（１．６kg）を回収した。
【００３９】
粉末Ｘ線回折
非晶質アトルバスタチン・カルシウムの粉末Ｘ線回折パターンを、銅照射（ＣｕＫα）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計（Madison, Wisconsin）上で実施した。０．０４度のステップサイズ及び１．０秒のステップ時間を用いて、２シータ（２θ）において３．０〜４０．０度からデータを採取した。発散及び散乱スリットを１mmにセットし、そして受容スリットを０．６mmにセットした。回折照射をＫｅｖｅｘ  ＰＳＩ検出器により検出した。アルミナ標準を、装置の整列をチェックするために分析した。データを採取し、そしてＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳソフトウェアＶｅｒｓｉｏｎ  ７．０を用いて分析した。サンプルを石英ホルダー内に入れることにより分析用に調製した。サンプルは、空隙をもつ石英ホルダー内に典型的には入れられる。Ｂｒｕｋｅｒ  ＩｎｓｔｒｕｍａｎｔｓはＳｉｅｍａｎｓを買収したので；Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００装置はＳｉｅｍａｎｓ  Ｄ５０００と本質的に同じものであることに留意すること。
図１は、材料が非晶質であることを示す実施例１の粉末Ｘ線回折図を示す。
【００４０】
実施例２
結晶アトルバスタチン・カルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）（８kg）を、オーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内で撹拌によりテトラヒドロフラン（８０mL）に溶解した。ＴＨＦ溶液を、１５℃〜２５℃の間の温度でオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内にヘプタン（単数）（２４５mL）と２−プロパノール（５mL）を含む混合物に１時間にわたり添加した。スラリーを０℃〜５℃に冷却した。沈澱材料を、真空濾過によりペーパーフィルター布でカバーされたセラミックＢｕｃｈｎｅｒ型漏斗上に単離し、そして約４０℃〜約５０℃において真空下（２０〜３０インチ真空レンジ）で乾燥させた。非晶質アトルバスタチン・カルシウム（７．１ｇ）を回収した。
【００４１】
実施例３
結晶アトルバスタチン・カルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）（８ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内で撹拌によりテトラヒドロフラン（８０mL）に溶解した。ＴＨＦ溶液を、１５℃〜２５℃の間の温度でオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内にヘプタン（単数）（２４０mL）と２−プロパノール（１０mL）を含む混合物に２時間にわたり添加した。スラリーを、１．５時間にわたり０℃〜５℃に冷却した。沈澱材料を、真空濾過によりペーパーフィルター布でカバーされたセラミックＢｕｃｈｎｅｒ型漏斗上に単離し、そして約４０℃〜約５０℃において真空下（２０〜３０インチ真空レンジ）で乾燥させた。非晶質アトルバスタチン・カルシウム（１．５ｇ）を回収した。
【００４２】
実施例４
結晶アトルバスタチン・カルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）（８ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内で撹拌によりテトラヒドロフラン（８０mL）に溶解した。ＴＨＦ溶液を、１５℃〜２５℃の間の温度でオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内にヘプタン（単数）（２４２mL）と２−プロパノール（７．５mL）を含む混合物に１時間にわたり添加した。スラリーを、約１〜２時間にわたり０℃〜５℃に冷却した。沈澱材料を、真空濾過によりペーパーフィルター布でカバーされたセラミックＢｕｃｈｎｅｒ型漏斗上に単離し、そして約４０℃〜約５０℃において真空下（２０〜３０インチ真空レンジ）で乾燥させた。非晶質アトルバスタチン・カルシウム（７．２kg）を回収した。
【００４３】
実施例５
結晶アトルバスタチン・カルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）（８ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内で撹拌によりテトラヒドロフラン（８０mL）に溶解した。ＴＨＦ溶液を、１５℃〜２５℃の間の温度でオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付ガラス反応器内にヘプタン（単数）（２４８mL）と２−プロパノール（２．５mL）を含む混合物に１時間にわたり添加した。スラリーを、１時間にわたり０℃〜５℃に冷却した。沈澱材料を、真空濾過によりペーパーフィルター布でカバーされたセラミックＢｕｃｈｎｅｒ型漏斗上に単離し、そして約４０℃〜約５０℃において真空下（２０〜３０インチ真空レンジ）で乾燥させた。非晶質アトルバスタチン・カルシウム（６．５ｇ）を回収した。
【００４４】
以上の明細書中に使用した用語及び表現は、非制限的な説明の用語として本明細書中に使用され、そして当該用語及び表現の使用に際し、本明細書に示され及び記載される特徴の均等物又はその部分を除外する意図はなく、本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ画され及び制限されると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、実施例１で製造した非晶質アトルバスタチン・カルシウムの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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