(57)【要約】この発明は、予め計量されたドライパウダー吸入器に関するもので、この吸入器には、容器に詰められたチオトロピウムおよび添加剤の乾燥されたパウダー投与薬剤が付与されていて、前記容器は、ドライでハイバリヤーシールを備え、これによって湿気の浸入を防いで前記パウダー薬剤の粒子構造を保護する。前記ドライパウダー薬剤は、容積計測又は電界製薬方法で作られている。この発明は、また、上記した容器に詰められたチオトロピウムのドライパウダー薬剤にも関する。この発明のドライパウダー吸入器とドライパウダー薬剤は、喘息および他の呼吸疾患の治療に使用されるものである。【選択図】図４
2007512898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を特徴とするドライパウダー投与薬剤と容器を備える予め計量されたドライパウダー吸入器：
ドライパウダー投与薬剤が前記容器内に詰められており、該薬剤は、チオトロピウムの複数の粒子と少なくとも一つの添加剤の複数の粒子からなり；
前記容器は、ドライでハイバリヤーシールを構成し、これによって、前記容器のハイバリヤーシールは、湿気の浸入を防いで、前記ドライパウダー投与薬剤を保護し；そして、
前記容器内におけるドライパウダー投与薬剤は、容積測定又は電界精脚方法のいずれかにより作られているもの。
【請求項２】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記少なくとも一つの添加剤が直径１０μｍ又はこれ以上の複数の微粒子として前記投与薬剤に存在し；そして
前記少なくとも一つの添加剤は、モノサッカライド類、ジサッカライド類、ポリラクチド類、オリゴ−およびポリサッカライド類、ポリアルコール類、塩類およびこれらの混合物からなるグループから選ばれた添加剤からなるもの。
【請求項３】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記少なくとも一つの添加剤が直径２５μｍ又はこれ以上で、８０重量％以上の量で複数の微粒子として前記投与薬剤に存在し；そして
前記少なくとも一つの乾燥した添加剤は、モノサッカライド類、ジサッカライド類、ポリラクチド類、オリゴ−およびポリサッカライド類、ポリアルコール類、塩類およびこれらの混合物からなるグループから選ばれた添加剤からなるもの。
【請求項４】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記ドライでハイバリヤーシールは、金属類、熱可塑性プラスチックス、ガラス、しりこん、シリコン酸化物およびこれらの混合物からなるグループから選ばれた素材で形成されているもの。
【請求項５】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記吸入器は、ドライパウダー薬剤の投与を長い時間で薬剤を供給するドライパウダー吸入器から吸入するのに適しているもの。
【請求項６】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記添加剤は、ラクトース、ラクトース無水物、ラクトース一水和物およびこれらの混合物からなるグループから選ばれたもの。
【請求項７】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記ドライのハイバリヤーシールは、平らなアルミニウムフォイルを含み、オプショナルとしては、一つ又は複数のポリマー類とラミネートされているものを含む。
【請求項８】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記容器は、この容器にハイバリヤーシール特性を与えるために選択されたポリマー素材から成形されたキャビティーを形成しているもの。
【請求項９】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記容器は、ポリマー素材成形し、前記容器にハイバリヤーシール特性を与えるハイバリヤーシールを設けたキャビティーを形成しているもの。
【請求項１０】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記容器は、前記ドライパウダー吸入器の一部であるもの。
【請求項１１】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記容器は、前記ドライパウダー吸入器へ挿入できる別個のものである。
【請求項１２】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記容器は、前記ドライパウダー吸入器へ挿入できる主たる部分と、前記主たる部分を防湿パッケージ内に封入する従たる部分を備えている別個のパーツであること。
【請求項１３】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記ハイバリヤーシールは、はぎ取れるフォイルからなるもの。
【請求項１４】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記ハイバリヤーシールは、複数の一体の貯蔵部を含む硬質の一体のマガジンであること。
【請求項１５】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記ハイバリヤーシールは、フォイルでシールされた第１と第２の面をもつコンートメントであり、前記フォイルは、吸入前に破くことができるものであること。
【請求項１６】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記ドライパウダー吸入器から供給される薬剤の投与は、２０％以上が予め計量された投与量であり、４０％が供給された投与量であること。
【請求項１７】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記ドライパウダー薬剤服用分は、さらに、吸入できるステロイド類、ニコチンアミド誘導体、ベータ作用薬、ベータ疑似薬、抗ヒスタミン類、アデノシンＡ２Ａレセプター類、ＰＤＥ４遅効剤、ドーパミンＤ２レセプター作用薬およびこれらの混合物からなるグループから選ばれた少なくとも一つの活性薬品成分が添加されているものである。
【請求項１８】
以下を特徴とする請求項１による予め計量されたドライパウダー吸入器：
前記少なくとも一つの追加の薬品成分は、ブデソノイド、フルチカゾン、ロフレポニド、モメタゾン、シクルソニド  エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ディルネチンデン，クレマスチン、バミピネ、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンハイドリネート、ジフェンハイドラミン、プロメタジン、エバスチン、デソラチジンおよびメクロジン、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、テルブタリンサルフェート、３’，５’−環状ヌクレオチド  フォスフォジエステラーゼおよび誘導体、リボフラノシルバナミドおよびこれらの誘導体からなるグループから選ばれたものであること。
【請求項１９】
以下を特徴とする容器に充填され、容積計測又は電界投与薬成形方法のいずれかにより成形されていて、前記投与薬は、チオトロピウムの粒子類と少なくとも一つのドライの添加剤の粒子類からなるドライパウダー投与薬：
前記容器は、ドライのハイバリヤーシールを構成し、湿気の浸入を防ぎ、これによってダドライパウダー投与薬剤を保護するものであること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
この発明は、微細で安定した粒子を投与するドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）に関するものである。この吸入器は、少なくとも一つの添加剤とチオトロピウム薬剤を含む処方の少なくとも１回の投与量が充填された密封性が高い容器を使用する。
【０００２】
この発明の付加的利点と他の特徴は、一部が以下に記述され。一部が以下の実験により当業者にとり明らかになり、さらにはまた、この発明のプラクティスから学びとられる。この発明の利点は、添付の請求の範囲に特に指摘したものから理解できる。理解されるように、この発明は、全てがこの発明から逸脱しない他の異なる実施例をもち、その個々の細かい点で色々の変更が可能である。
【０００３】
［発明の背景］
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）は、使用が簡単であり、薬効がすぐれている点で愛用度が高まっている。ＤＰＩは、二つの主要なカテゴリーに分けることができる。事前に計量が行われる器具は、製品の管理及びユーザーへの適切な投与量の計量工程をコントロールできる点で市場競争力を強めている。投与量があらかじめ計量されたＤＰＩは、この理由で、吸入器内部でパウダー投与量を計るバルク式吸入器よりも信頼性が高い。予め計量するＤＰＩは、投与量計測の臨界ステップを医薬製造プロセスに格上げする。
【０００４】
米国では３千万以上の人が閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患っている。これらの疾患が毎年１００，０００人以上の人の死因になっている。肺への空気の流れの阻害は、これら着道疾患それぞれの特徴であり、治療に使用される薬物療法は、多くの場合類似している。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎及び肺気腫を含む広範囲な慢性肺疾患である。ＣＯＰＤの病因は、完全に分かっていない。経験側によれば、慢性気管支炎と肺気腫の主要な病因は、喫煙である。空気汚染と職業上の触れ合いも特に喫煙と組み合わされると、その役割を果たす。また遺伝もアルファ−１−抗トリプシン欠損により肺気腫の一因にもなる。
【０００６】
経口吸引ルートによる喘息薬の投与は、薬効に速効性があると共に予測できる点、コスト的に優れている点、使用者が極めて楽に使用できる点から現在最も注目されている。ドライパウダーの吸引器（ＤＰＩ）は、他の吸引器に較べて特に関心をよぶ投与器具であって、これは。名目上の投与範囲の点、即ち、１回の吸引で投与できる実効物質の量において柔軟性をもつからである。
【０００７】
チオトロピウム、そして特にその臭素塩が有効な気管支拡張薬である。チオトロピウムは、比較的早く効きだし、２４時間又はそれ以上の時間にわたり効果を持続する。チオトロピウムは、円滑な筋肉の迷走神経コリン性を減らすもので、これは、ＣＯＰＤの主たる可逆成分である。チオトロピウムは、臨床テストで全く顕著な副作用を生じることが示されており、口の渇きと便秘が多分最も一般に生じる徴候である。喘息とＣＯＰＤを正確にことは、往々にして困難なことであり、これら両症状は、併存していることから、呼吸困難になる気管支障害を一時的又は継続的に有している患者を作用持続性のチオトロピウム、好ましくは、チオトロピウム臭化物を少量であり乍ら有効な量を投与することで治療することが有利であり、これは、その速効性、長時間の持続性及びよくない副作用を抑えるという理由である。現在では、チオトロピウムに似た気管支拡張薬がたの喘息治療薬との組合せで一緒に調剤されることが多く、これによって例えば気管支拡張と抗炎症治療を組み合わせた組合せ治療が行われるようになっている。
【０００８】
薬投与の効果は、専ら、ドライパウダー吸入器から安定した微細の粒子状のものの投薬（ＦＰＤ）に依存するものである。このＦＰＤは、ドライパウダー吸入器からの呼吸に適した投薬が５μｍ以下の空力的粒子サイズをもつものである。かくして、種類は問わないドライの粉薬を吸入するとき、吸入される空気流においてエアロダイナミック粒子が好ましくは５μｍ以下の粒子の微細な粒子フラクション（ＦＰＦ）をひとまとめにすることが重要である。粒径が大きい粒子（＞５μｍ）のものの大部分は、空気流にそって多く分岐した気道にのらず、喉や気道の上部にたまり、これらの部分では薬効が発揮できず、かえって使用者に有害なものになってしまう。また、重要なことは、使用者に対する投薬は、これをできる限り正確に行い、長時間にわたり安定した薬効をもたせ、通常の保存状態では、薬効を低下させてしまわないことである。例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＫＧ（ＢＩ）は、Ｓｐｉｒｉｖａの商品名でチオトロピウム臭化物を市販している。驚くべきことには、前記Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）製品を最近調査した結果、ゼラチンカプセル入りの薬品を吸引投与のためのＢＩからのＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）／ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）システムは、薬効に劣り、使用安定性も短期になってしまうことが分かった。
【０００９】
チオトロピウムに適用できる、ドライパウダー吸入器による吸入に適した薬剤組成製造の方法には、いくつかの従来技術がある。一つの方法においては、チオトロピウムと添加剤は、液体内に懸濁され、ついで撹拌され、混合物を得た後、該液体を蒸発させる。粒径が異なる物質を混合することは、別の方法であって、これは、特別な混合工程で均一なパウダーブレンドものをどのように製造するかを教示する。さらに他の方法は、ミキサーへ連続的に投与して、均一なパウダー組成を得る方法を教示している。添加剤とチオトロピウム物質の均一なパウダー組成を作るのに使用される別の方法は、空気又は他の別な医薬的に許容できるガスをバッチ混合工程又は連続混合工程における懸濁媒体として使用し、添加剤とチオトロピウム、さらにはオプショナルな一つ又は複数の付加の薬理学的に活性の成分（ＡＰＩ）の粒子を均一に混合するようにしている。
【００１０】
チオトロピウムの量が極めて少ない（例えば、＜１：１００  添加剤）チオトロピウムと添加剤の組成を作る場合、ＦＰＤが最も重要である。いくつかの従来技術は、添加剤の改良を目的とし、例えば、添加剤をコーティングしてフッソ化粒子面になるような活性成分ＦＰＤの改善を図るようにしている。また、別の表面モデフィケーション及び表面処理方法としては、前記組成のＦＰＤパフォーマンスを改良するために使用できる。
【００１１】
従来技術で普通のことではあるが、乾燥剤を容器の素材、装置又は装置の外装に組み入れたりしている。乾燥剤の量は、この構造形式では、通常ごく少量でらり、容器を密封して製品を開封する前に乾燥剤が効力を失わなければ薬パウアダーに変化がおきないように保護するようになっている。
【００１２】
チオトロピウム組成をきめる服用量の方法には、通常の質量、重量又は容積計量方法が含まれ、例えばブリスターパックへ詰める計量装置及び計量機械が医薬業界でよく知られている。また、ＷＯ  ０３／２７６１７  Ａ１，ＷＯ  ０３／６６４３７  Ａ１，ＷＯ  ０３／６６４３６  Ａ１，  ＷＯ  ０３／２６９６５ＡＵ，  ＷＯ  ０２／４４６６９  Ａ１及びＤＥ  １００  ４６  １２７  Ａ１，ＤＥＥ  ２０２  ０９  １５６  Ｕ１を参照すれば、これらはパウダー形状の服用量ごとの薬剤を作る容積及び／又は質量方法における従来技術の参考例である。例えば、ＵＳ  ６，００７，６３０及びＵＳ  ５，６９９，６４９に開示されているように静電形成方法もまた使用されている。
【００１３】
マイクログラムとミリグラム量のドライパウダーをデポジットする最も適当な方法は、我々のＵＳ特許第６，５９２，９３０  Ｂ２に開示されているような電界技術（ＥＬＦＩＤ）を使用するもので、当該開示を参考としてこの明細書に全面的に組み込むものである。この方法においては、パウダーの流動特性は、重要なものではなく、これは、製薬工程においてパウダー粒子が原料（バルク）ソースから服用分調剤部位（ドースベッド）へ搬送されるとき、重力作用に頼らず、主として電気及び静電気力技術を用いて、計量されたパウダー量、即ち、服用分をドースベッドへおくもので、このドースベッドは、ブリスター、カプセル又はこの発明に開示の密封性が高い容器である。この電界調剤プロセスの利点は、薬剤パウダーに大きな添加剤粒子を添加する必要がないことであって、これは、パウダーの流動性が良いものにならないからである。添加剤は、活性剤、特にチオトロピウムに加えられ、該薬剤を希釈して吸入器における計量された服用量が１００μｇを越えるようにする。該添加剤が非常にこまかく分かれていることが有利であって、これによって、空気動力学的中央粒子径（マス・メディアン・エアロダイナミック・ダイアメータ（ＭＭＡＤ））が１０μｍ以下になる。テストによって、前記電界方法により形成の調剤からのこまかな粒子調剤（ＦＰＤ）は、従来技術における通常の別の方法により形成された同様の調剤からのＦＰＤよりもかなりすぐれている。前記電界方法は，また、ＡＰＩと混ぜたチオトロピウムのような組み合わせられた調剤に極めて適し、又は活性薬剤を別途形成し、この計量されたものを同じ容器内に入れることに極めて適している。
【００１４】
服用する１回分の薬剤保護のための引き裂けるフォイルを使用するドライパウダー吸入器は、従来技術で知られている。破けるリッドつきフォイルは、ラミネート台紙に設けたキャビティへ前記パウダーを詰めた後、ラミネート台紙のＰＶＣ層へヒートシールラッカー（ＨＳＬ）を用いてラミネート密封して作られる。充填のプロセスは、極めて肝心な点であって、これは、ヒートシールできる面にパウダーが少しでも残っていると、密封性を大きく損ねてしまうからである。引き裂きできるＨＳＬは、常時センシティブ性が高く、通常のシーリングフォイルに較べ密封するのに困難性を伴う。多くの場合、販売可能な期間のために外側の密閉性に富むパッケージで吸入器を保護し、引き裂き可能なＨＳＬで服用時の間のみ前記パウダーを保護するようになっている。このタイプの従来技術の吸入器は、吸入器で吸入するようにする前に吸入器が前記パウダー服用薬を開けてしまい、服用薬は、周囲の環境に露出され、使用者の呼気の湿気にふれてしまう。
【００１５】
この発明の目的は、ＤＰＩ製品によりチオトロピウムの高微粒子服用薬（ＦＰＤ）を保存し、供給することにあり、ＤＰＩ製品は、吸入に適し、乾燥密封の容器内に詰められている計量されたチオトロピウム薬剤を備え、前記密封の容器内に詰められていて、供給されたとき前記ＦＰＤは、ＤＰＩ製品を使用する取扱い、貯蔵及び供給の間、周囲条件の通常の変動に対し前記薬品の貯蔵寿命に影響されないようになっている。以下明らかになるように、発明者らは、この目的にぴったり合うようになっている。
【００１６】
［発明の概要］
この発明は、呼吸疾患の治療への使用に好ましくは適しているＤＰＩ製品を開示するもので、該製品は、予め計量したドライパウダー薬剤からなり、これには、少なくとも一つの添加剤とオプショナルに少なくとも別の活性薬剤成分（ＡＰＩ）が含まれている。さらには、ＤＰＩ内における服用量は、直接計量され、湿気に対し乾燥し、バリヤー性が高い耐湿の乾燥容器内へ詰められ、密封されるものである。チオトロピウムは、好ましいドライパウダー薬剤で、以下、代表，アテリアルとして取り扱う。
【００１７】
この発明のＤＰＩは、ＦＰＤが高い予め計量のドライパウダー服用量を備え。良好な湿度特性のための適当な品質の添加剤とＦＰＤが高くなるような服用量にすることの選択が可能である（例えば、電界投与技術スタンドポイント及び在来の量的充填方法のいずれからも）。
【００１８】
この発明の異なるアスペクトにおいては、一つ又は複数の添加剤がドライパウダー組成の状態で選択された比率でチオトロピウムをもつものが含まれており、添加剤の機能は、とりわけ、強いチオトロピウム成分を希釈し、更に／又は、投与製薬プロセス及び／又は計量された服用分のＦＰＤを最高にするようにするものである。
【００１９】
この発明の別のアスペクトにおいては、吸入器の一つのタイプが開示されており、これは、少なくとも一つのシールされた耐湿性の乾燥容器を受入れ、該容器は、計量されたチオトロピウム薬剤を包みこんでいて、当該製品の期待された製品寿命を越えて一定のＧＦＰＤで前記薬剤を投薬できるものである。
【００２０】
この発明のさらなるアスペクトにおいては、チオトロピウムは、一つ又は複数の付加的な薬理学的に活性の成分（ＡＰＩ）と混合されているか又はこれと共に組成されており、これによって、呼吸疾患の治療に使用される他の薬剤とチオトロピウム薬剤とが組み合わされるようになっている。この発明は、安定した組成状態での投与薬剤組合せにチオトロピウムを使用し、該組成は、直接計量され、ＤＰＩへ挿入するためのシールされた耐湿性の乾燥容器に詰めるようになっており、組み合わされた服用分は、使用者による吸入器に適している。
【００２１】
さらに、この発明は、吸入する前に、湿気を含む空気が使用者から服用薬剤のパウダーに達しないようにする方法を開示し、さらに、服用薬剤を包む容器を開封すると同時に服用薬剤をエアロゾール化できる方法を開示する。
【００２２】
［好ましい実施例の詳細な記述］
この発明は、湿度に敏感な薬剤、特にチオトロピウムを含む薬剤を詰めたＤＰＩに関するもので、投与されたＦＰＤの効果を高める投薬及び投与を開示する。ＤＰＩは、予め計量されていることが好ましい。さらに、この発明は、いかにして、このような敏感な薬剤を調剤時湿気から守り、貯蔵、搬送、配付、再度の貯蔵及び最終的に投与するに至る使用者が選択された薬剤を吸入する時点まで密封するかの問題を解決するものである。
【００２３】
この発明は、少なくとも一つの添加剤を含む高度のＦＰＤ組成のチオトロピウムの計量された服用分を包む乾燥した、耐湿性の直接詰め込むことができる密封された容器を開示する。用語“チオトロピウム”は、医薬的に容認される塩類（特にブロマイド）、誘導体、光学異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒化合物又はこれらの混合物を含むそれらすべての活性体についての用語である。計量された服用分は、通常、少なくとも一つの添加剤を含む。前記容器は、乾燥していて、湿気及び他の異物を通さない高密封性になっており、ドライパウダー吸入装置に挿入できるようになっているか、又は、前記容器が吸入装置の一部を構成するようになっている。
【００２４】
“ドライ”とは、前記容器の壁が選ばれた素材から構成されている壁を意味するもので、これらの素材は、壁、特に前記容器の壁内面がＦＰＤが低下した薬剤における抗コリン作用薬剤パウダーに影響を与える水気を出すことができないようになるものである。ロジカルの帰結としては、容器構造と容器素材とは、ドイツ公報ＤＥ  １０１  ２６  ９２４  Ａ  １に示唆されている工程を必要とするべきものではない。例えば、ゼラチンは、ドライ素材ではなく、特別な乾燥工程を経ても水分を含むものである。
【００２５】
“ハイバリヤシール”とは、乾燥の包装構造又は一つの素材又は複数の素材の組合せを意味する。ハイバリヤシールとは、ここでは、湿気に対する高度の耐湿性を表し、シールそれ自体は、“ドライ”、即ち、測定できる量の水分をパウダーに発するものではない。ハイバリヤーシールは、例えば、素材、即ち、技術ポリマー類、アルミニウム又は他の金属、ガラス、シリコンオキサイド類などの共にハイバリヤーシールを構成する素材の１層又は複数層からなるものである、ハイバリヤーシールがフォイルの場合、２週間の使用安定性が必要のとき、５０μｍＰＣＴＦＥ／ＰＶＣ薬用フォイルが最低限要求されるハイバリヤーフォイルである。使用安定性がさらに長い場合にはＡｌｃａｎ  Ｓｉｎｇｅｎからのアルミニュウムフォイルのような金属フォイルが使用できる。
【００２６】
“ハイバリヤー容器”は、例えば、チオトロピウムのような薬剤を収容し、包むように作られた機械的構造物である。このハイバリヤー容器は、該容器の壁を、ハイバリヤーシールを用いて作られる。
【００２７】
“直接に詰める”とは、計量された服用分がハイバリヤー容器へ直接に詰められる、即ち、服用分を例えばゼラチンカプセルへ最初に詰めず、ハイバリオヤーシール素材で作られた第２次パッケージ内へ一つ又は複数の第１次容器（カプセル）を包みこむことを意味する。
【００２８】
チオトロピウムは、優秀な気管支拡張薬であるが、これは、即効性があり、２４時間以上も長く薬効を保つからで、この点多くの喘息患者にとって良薬になっている。これは、よく効く薬であって、吸入器で１日１回吸入すれば喘息をおさえるのに十分なものである。使用者の喘息の発作が激しい場合には、チオトロピウム薬の投与量を増やせば、喘息の発作を再び抑えることができる。しかしながら、チオトロピウムは、湿気に極めて弱い、この事実は、例えば、’ＣＯＬＬＥＧＥ  ＴＥＲ  ＢＥＯＯＲＤＥＬＩＮＧ  ＶＡＮ  ＧＥＮＥＥＳＭＩＤＤＥＬＥＮ  ＭＥＤＩＣＩＮＥＳ  ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮぉぁ；  ＰＵＢＬＩＣ  ＡＳＳＥＳＳＭＥＮＴ  ＲＥＰＯＲＴ；  Ｓｐｉｒｉｖａ  １８  μ，ハドカプセル内の吸入ポアウダー；ＲＶＧ２６１９１’（２００２−０５−２１），ページ６／２８の’プロダクト  デヴェロップメント及び完成された製品’と題しての記事にＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）製品の短い使用安定性（９日間）がリポートされており、ブリスターパック内のカプセルの脆弱さ及び極めて低いＦＰＤ：’薬３μｇ’。これらカプセルは、塩化ポリニルと保護アルミニウム層から作られたブリスターに包装されている。一つのブリスターカードが多孔の線にそってつながれている２列の５つのブリスターからなるものである。このブリスターは、１回に一つのカプセルを取り出し、他のカプセルは、湿気から保護されるようになっている。この塩化ポリビニルのフィルムは、ＳＰＩＲＩＶＡ（登録商標）を９日間以上服用できるように保護するには明らかに不適当なものである。
【００２９】
吸入できるチオトロピウムのパウダーを備える従来技術の吸入キットとチオトロピウム服用の吸入器の使用についての詳細を国際公報ＷＯ  ０３／０８４５０２  Ａ１でも調べることができる。チオトロピウム化合物、この化合物に基づく薬剤、化合物の使用及び化合物の調製プロセスの詳細は、欧州特許出願０  ４１８  ７１６  Ｂ１で調べられる。
【００３０】
引用したリポートによる上記情報を参考として、Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）の安定性テストのプログラムを食品医薬管理局（ＦＤＡ）の勧告に基づいて設定した。
【００３１】
Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）をＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）により投与する。Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）の組成は、チオトロピウムと微細な粒子の添加剤と容積測定の大きな粒子の添加剤からなり、ゼラチンカプセルに詰め、詰めた後、該カプセルを乾燥させ、ついで、ＰＶＣフォイルから作られたトロピカルブリスター内に包装する。ついで、このブリスターをアルミニウムフォイルでカーバする。第１のカプセルを開いた後の服用できる時間に間は、ＰＶＣフォイルのみで前記ブリスター内の残りの４カプセルを保護するようにする。
【００３２】
Ｓｐｉｒｉｖｉａ（登録商標）の容器閉鎖についてのアクセレートされた条件（４０±２°／７５±５ＲＨ）における３週間テストプログラムであって、この場合、カプセルとブリスターパック及びＦＰＤについてのカプセルとブリスターパッケージへの衝撃を設定し、テストを行った。
【００３３】
テストの実行
バルクにおけるＳｐｉｒｉｖｉａ（登録商標）組成と薬局からのＳｐｉｒｉｖｉａ（登録商標）カプセルをＨａｎｄｉＨａｌｅｒと一緒実験室へ導入した。この実験室は、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）と米国薬局方（ＵＳＰ）により二つのアンダーセン・カスケードインパクターを用いて試験管内テストを行うようにした。ここで物性テストとエアロゾルの測定法にための標準方法により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム技術を用いて、計量された投薬の吸入器と薬局方（例えば。ＵＳＰ  ２００２  ＜６０１＞）に記載のドライパウダー吸入器のすべての分析作業を行った。
【００３４】
Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）テスト
テスト  Ｓ１
相対湿度１０％以下の間において、バルクパウダーからオリジネーターカプセルへ詰めたＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）組成を用いてのＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）から計量され、供給された服用分の空力学的微粒子フラクション。テストは、室温で実験室環境条件のもとにＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）にわたり４ｋＰａ圧力低下で行われた。
【００３５】
テスト  Ｓ２
通常の薬局から購入した市販のＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）の複数のカプセルを用いるＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）から計量され、供給された服用分の空力学的微粒子フラクション。テストは、室温で実験室環境条件のもとにＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）にわたり４ｋＰａ圧力低下で行われた。
【００３６】
テスト  Ｓ３
通常の薬局から購入した市販のＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）の複数のカプセルを用いるＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）から計量され、供給された服用分の空力学的微粒子フラクションの実用安定性テスト。５つのカプセル入りブリスターから一つのカプセルを取り出し、残りの４つのカプセルをテスト前４日間４０℃、７５％Ｒｈの条件においた。ついでテストを行う前にこれら４つのカプセルを入れたブリスターを２時間にわたりエクシケータに入れた。テストは、室温で実験室環境条件のもとにＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）にわたり４ｋＰａ圧力低下で行われた。
【００３７】
テスト  Ｓ４
通常の薬局から購入した市販のＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）の複数のカプセルを用いるＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）から計量され、供給された服用分の空力学的微粒子フラクションの実用安定性テスト。５つのカプセル入りブリスターから一つのカプセルを取り出し、残りの４つのカプセルをテスト前１３日間４０℃、７５％Ｒｈの条件においた。ついでテストを行う前にこれら４つのカプセルを入れたブリスターを２時間にわたりエクシケータに入れた。テストは、室温で実験室環境条件のもとにＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）にわたり４ｋＰａ圧力低下で行われた。
【００３８】
テスト  Ｓ５
通常の薬局から購入した市販のＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）の複数のカプセルを用いるＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）から計量され、供給された服用分の空力学的微粒子フラクションの実用安定性テスト。５つのカプセル入りブリスターから一つのカプセルを取り出し、残りの４つのカプセルをテスト前２１日間４０℃、７５％Ｒｈの条件においた。ついでテストを行う前にこれら４つのカプセルを入れたブリスターを２時間にわたりエクシケータに入れた。テストは、室温で実験室環境条件のもとにＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）にわたり４ｋＰａ圧力低下で行われた。
【００３９】
ハイバリヤーシールテスト
テスト  ＨＢＳ１
この場合、Ａｌｃａｎ  Ｓｉｎｇｅｎ  Ｇｅｒｍａｎｙからのアルミニウムフォイルで完全密閉にシールされたようなハイバリヤーシールとして作用するように作られた容器内に相対湿度１０％以下の間に入れられたバルクパウダーからのＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）組成物を用いてＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）から計量された服用分の空力学的微粒子の実用安定性テスト。相対湿度１０％以下の状態で前記アルミニウム容器から発明者の複数のカプセル内へＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）パウダー組成物を詰めた前に、前記アルミニウム容器を２時間にわたりエクシケータ内においた。テストは、室温で実験室環境条件のもとにＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）にわたり４ｋＰａ圧力低下で行われた。
【００４０】
テスト  ＨＢＳ２
この場合、Ａｌｃａｎ  Ｓｉｎｇｅｎ  Ｇｅｒｍａｎｙからのアルミニウムフォイルで完全密閉にシールされたようなハイバリヤーシールとして作用するように作られた容器内に相対湿度１０％以下の間に入れられたバルクパウダーからのＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）組成物を用いてＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）から計量された服用分の空力学的微粒子の実用安定性テスト。該容器は、温度４０℃、相対湿度７５％Ｒｈの状態で７日間にわたり人工気象室に配置した。相対湿度１０％以下の状態で前記アルミニウム容器から発明者の複数のカプセル内へＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）パウダー組成物を詰めた前に、前記アルミニウム容器を２時間にわたりエクシケータ内においた。テストは、室温で実験室環境条件のもとにＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）にわたり４ｋＰａ圧力低下で行われた。
【００４１】
Ｃ−ＨａｌｅｒＤＰＩテスト
また安定性テストプログラムのほかに、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）と比較しての我々独占の予め計量したドライパウダー吸入器、所謂Ｃ−ｈａｌｅｒを評価するテストを行った。このＣ−ｈａｌｅｒのカートリッジは、Ａｌｃａｎ  Ｓｉｎｇｅｎ  Ｇｅｒｍａｎｙからのアミニウムフォイル使で作られたハイバリヤーシールとバルクにおけるＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）の５ｍｇを容量的に詰めた容器を用いた。Ｃ−ｈａｌｅｒまわりの気圧を４ｋＰａに低下させて室温及び実験室環境条件のもとでテストを行なった。Ａｎｄｅｒｓｅｎ衝撃テストからの結果を供給された投薬ならびに計量された投薬に基づく微細粒子フラクションについて計算し、ＦＰＤに換算した。これらの結果を以下の表１に記載する。
【００４２】
テストＳ１〜５及びＨＢＳ１〜３の結果を図１にプロットした。Ｙ軸は、市販のＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）ＦＰＤの％を示す。此れは、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）からのＦＰＤに関連し、ここでは、１００％は、調剤医局からのフレッシュなサンプルからのＦＰＤである。
【００４３】
表１．吸入した微粒子服用薬（ＦＰＤ）＜５ｕｍ  ％による
【００４４】
2007512898.tif 000003
【００４５】
Ｓｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）に行ったテストの結論
驚くことには、我々のテストにおいて、予め計量されたＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）服用分は、極めて湿気に弱く、今日、吸入薬、特に呼吸製品に広く用いられているゼラチンカプセルへの在来の包装は、ＦＰＤに重要な悪影響を与えることを発見し、結論づけた。これらの結果は、オリジナルの微細フラクションを保存するためにチオトロピウム組成物を封入した予め計量の服用分の乾燥した耐湿性のハイバリヤーシールが必要であり、かつ、ゼラチンは、ハイバリヤーシールされた容器内では、Ｓｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）組成物と一緒になる適当な添加剤又はマテリアルではないことを示している。さほど驚くべきことではないが、これらの知見からして、チオトロピウム組成物は、ＦＰＤのさらなる低下を防ぐには、服用の間もまた適切に保護されなければならないことをさらに見い出した。
【００４６】
行われたテストは、ゼラチンカプセルの湿気含量により、服用分をカプセル内へ封入する時点からＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）製品が市場に行き着く時点まで、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）からのＦＰＤが約５０％低下してしまうことを示している。ハイバリヤーシール特性を呈する素材から作られた乾燥容器へＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）服用分を詰め、ついで、Ｓｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）服用分を発明者のカプセルへ移す前に前記詰めた容器を４０℃、７５％Ｒｈの状態で貯蔵し、前記同様に、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）を用いて同じテストを行ったが、長時間経過した後でも微粒子投薬になんらの変化も見られなかった。しかしながら、複数のゼラチンカプセル内のＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）のＦＰＤは、製品服用時、さらに減少し、前記ＦＰＤは、ブリスターパッケージの湿気バリヤーを破くことにより、服用安定性テストにおいて、４０℃、７５％Ｒｈの状態で５日間貯蔵された後では、更に２０％まで低下してしまうことが示されている。表１は、ハイバリヤー容器を用いる我々のＣ−ｈａｌｅｒは、計量された投薬に基づくＦＰＤに関しては、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）よいも２．６倍上回る機能を発揮することを示している。
【００４７】
技術の状態
Ｓｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）パウダー組成物の計量された服用分は、今日では、オリジネータ製造サイトで複数のゼラチンカプセル内へ詰められる。ゼラチンカプセルは、製薬段階では、一般的には、１３〜１４重量％の水分を含んでおり、前記カプセル類が詰められると、それらは、特別なプロセスで乾燥されて水分含量を最低なものにする。適当な従来技術のカプセル素材と製造プロセスについての詳細は、ドイツ特許出願ＤＥ  １０１  ２６  ９２４  Ａ１で学ぶことができる。乾燥後の前記カプセルにおける水分残量は、こうしてブリスターパッケージ内に残ってしまう。前記パッケージ内に捕捉された空気とゼラチンカプセルとの間の均衡により、前記ブリスターパッケージ内に相対湿気が発生し、これがドライパウダー吸入器からのチオトロピウムパウダーのＦＰＤに悪影響を与えてしまう。
【００４８】
注目に値すべき点は、多数種類の薬品のドライパウダー組成物の大多数のものは、カプセル素材に含まれる湿気又は周囲の空気の相対湿度の通常の貯蔵変動によりさほどの悪影響を受けるものではない点である。湿気に対しはるかに安定している物質の例は、吸入されるステロイド、例えば、ブデソニド及びフルチカゾンである。驚くことに、我々の調査によると、チオトロピウムは、全く違うものであることが分かっている。未だ知られていないなんらかのメカニズムにより、ＦＰＤは、ごく少量の水気の影響を受ける時間が短くなる。前記カプセル類は、なかんずく、Ｓｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）服用分の便宜的な機械的キャリオヤーとしてのみ使用されるにすぎないから、湿気問題についての解決策は、カプセル類を全く使用せずに、好ましくは１５％Ｒｈのような乾燥した周囲条件のもとに服用分を、直接ハイバリヤーシール特性をもつ乾燥包装素材で作られた容器内へ充填することである。
【００４９】
この発明によるチオトロピウムの計量された服用分を詰めた防湿性ハイバリヤシール容器は、好ましくは、薬品に直接触れてもよいとされているアルミニウムフォイルから作られているものである。これらの点で適切なアルミニウムフォイルは、概ねアリミニウムフォイルがラミネートされたテクニカルポリマー類からなるもので、前記フォイルに正しい機械的特性を与え、形成時アルミニウムにクラックが生じないようになっている。成形された容器をシールするには、通常、ピュアーなアルミニウムのより薄いカバーフォイルを用いるか、又は、アルミニウムがポリマーにラミネートされたものを用いて行われる。前記容器とカバーフォイルは、ついで、例えば以下の幾つかの可能な方法の少なくとも一つを用いて一緒にシールされる：
【００５０】
加圧、加熱によるヒートシールラッカーを用いる；
前記マテリアルズを一緒に融着させるために熱と圧力を用いる；
接触しているマテリアルズの超音波融着。
【００５１】
純粋なチオトロピウムは、薬効にすぐれた薬品で、したがって、例えば、ラクトースのような許容できる添加剤と選択された比率で混合して希釈し、投薬のための成形工程に入るもので、これによって、好ましい薬剤形成、充填方法に合致するようにしている。例えば、添加剤と混合されたチオトロピウムを含む吸入パウダー類、パウダー製造の方法、パウダーとパウダー用カプセルの使用についての詳細は、Ｂｅｃｈｔｏｌｄ−Ｐｅｔｅｒｓ他の国際公報ＷＯ  ０２／３０３８９  Ａ１で知ることができる。多量の添加剤もつ極く少量の例えばチオトロピウムの組成物の製造には、最終的な安定したきめのこまかい製造方法になるように特別な配慮が必要になる。
【００５２】
この発明によれば、ここでは吸入により投与される純粋なチオトロピウムの供給された微粒子の服用分（ＦＰＤ）には、限定がなく、概ね、５，１０，１５及び２０μｇを含む１から２５μｇの範囲でよい。選択された服用サイズは、通常、医者により処方され、患者の年齢、体重および性別ならびに症状の重さによる。しかしながら、ドライのチオトロピウムパウダーは、通常、例えば、塩のようなケミカルコンパウンドとして存在する。例えば、チオトロピウムのような物質の好ましい化学組成に応じて、通常投与マスは、変更されて純粋なチオトロピウムの意図した投与に相当する効果を挙げるようにする。例えば、チオトロピウム臭化一水和物を活性成分として使用すれば、代表的なＦＰＤは、１．２５から３１．２５μｇの範囲へ低下してしまう。さらに、投薬のために使用する吸入器へ充填された正しく計量された服用分は、保持および吸入される薬品の多少の効率的離散のような予期された損失のために調節されなければならない。
【００５３】
パウダーフロー特性
組成物のパウダーフロー特性は、容積測定又は重量測定による充填方法を用いるきめこまかい製造方法の確立のために重要なことである。二つの特性が主たる重要な点である：
【００５４】
粒子サイズ
粒子表面
【００５５】
２５μｍ以上の物理的中間粒子サイズをもち、質量が１０μｍ以下の粒子が概ね５％以下である粒子サイズ分布である添加剤粒子は、概ね良好なフロー特性を示し、チオトロピウムと一緒の混合物として使用するのに特に適している。添加剤又はＡＰＩの大きな粒子は、小さい粒子、この場合、チオトロピウムの小さな粒子のキャリヤーとして機能する。吸入目的のためには、マス中間粒子サイズが３０，５０，７０，１００，１３０，１６０，１９０および２２０μｍを含む１０〜２５０μｍのキャリヤー粒子として選ばれるのが代表的である。この範囲から選ばれる最良の中間粒子サイズは、多くの要因、例えば、キャリヤー物質のタイプ、達成しようとするパウダー流動性の度合い、吸入器のタイプおよび出来上がった薬剤の吸入の間の離散の容易さに依存する。Ｒｅｓｐｉｔｏｓの市場グレードは、利用できるものであり（４００μｍへまでのいくつかの決められた粒子サイズ分布のＤＭＶからのラクトース一水和物）、例えば、グレードＳＶ００３のようなチオトロピウムを含む組成物に使用の特定の添加剤として適当なものである。物理的中間粒子サイズが１０μｍにまで低下の均一なホモジナスのチオトロピウムパウダー組成物は、また、これら粒子の表面を極めて滑らかな表面にモディファイすると、良好なフロー特性を呈し、これによって前記組成物のフロー特性が改善される。実験室テストは、ＡＰＩの微粒子（ｗ／ｗ微粒）、即ち１０μｍ以下より小さいものの２０％までのものが大きな粒子、即ち、２５μｍ以上の粒子と混合でき、極めて良好なＦＰＤ特性をもつ安定した組成を保つことを示している。一般的には、大きな粒子は、容積測定投薬形成方法を使用するとき、投薬マスの８０％（ｗ／ｗ）以上に当たる。
【００５６】
容積測定投薬形成についての実用下限は、０．５〜１ｍｇの範囲である。薬剤が小さいと、作るのに困難であり、１０％オーダーの薬剤の間の低い相対スタンダードを維持する。しかし、一般的にいって、投薬マスは、１〜１０ｍｇの範囲内である。
【００５７】
チオトロピウム組成物に含まれる適当な添加剤は、モノサッカライド類、ジサッカライド類、ポリラクチド類、オリゴ−およびポリサッカライド類、多価アルコール類、ポリマー類、塩類又はこれらのグループの混合物、例えば、グルコース、アラビノース、ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトース  アンハイドラス［即ち、ラクトース分子中に存在する非結晶水］、サッカローズ、モルトーズ、デキストラン、ソルビトール、マニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムである。特定の添加剤は、ラクトースである。
【００５８】
チオトロピウムパウダーの湿気に対する感受性についてのわれわれの知見においては、どの提案された添加剤いずれのものの湿気特性は、提案された添加剤の機能に関係無く、チオトロピウムを含む組成物に含まれるために選択される以前から適切なものでなければならない。投薬形成後、混合されたパウダーの投薬薬剤を入れた容器内部に多くの水分を存在させないようにしない添加剤は、含まれた活性パウダーに悪影響を与え、結果としてのＦＰＤが投薬薬剤形成後急速に衰える、したがって、チオトロピウムに混合する添加剤は、許容できる添加剤から主として選択されるべきものであり、これらは、貯蔵の間の環境条件の通常の変化に関係無しに製品の商品寿命のための活性薬剤ＦＰＤに悪影響を与えないものとしての良好な湿度特性を有している。適当な“乾燥”添加剤は、前記したグループに含まれるものである。好ましい実施例においては、ラクトースが乾燥添加剤として選ばれ、チオトロピウム都の混合物に使用されるのに最も好ましくはラクース一水和物である。ラクトースを添加剤として選ぶ一つの理由は、固有の特性として水分収着等温線が低く一定であるからである。同じような又はより低い収着等温線をもつ添加剤は、他の要求される品質が合致すれば、使用が考慮されるものである。
【００５９】
製薬工程、薬を詰める工程および容器密封工程の間の周囲の環境条件は、きびしく調節しなければならない。好ましい温度は、２５℃以下であり、好ましい相対湿度は、１５％Ｒｈ以下である。前記パウダー組成物も製薬工程中できるかぎり乾燥状態に保たなければならない。これらの配慮のもとに、極めて少量の許容範囲の水分のみが服用薬と共に容器内に存在し、湿気感受性物質とＦＰＤの安定性を脅かすことにはならない。包装段階での薬剤の計量された服用分の極めて細かい微粒子薬剤に明示されている投薬薬剤（例えば、チオトロピウム）のオリジナルの微粒子フラクション（ＦＰＦ）は、ハイバリヤーシール容器内で保存される。かくして、予め計量された服用分がＤＰＩで供給されれば、取扱、貯蔵および配送の間の周囲条件の通常の変動により、薬品の使用寿命に影響を与えない。
【００６０】
この発明のさらなるアスペクトにおいては、チオトロピウムは、選ばれた添加剤に加えて一つ又は複数の別の薬理学的に活性の成分（ＡＰＩ）と混合されたり、組成されたりすることができるもので、これは、例えば、呼吸不順などの治療に使用される別の薬剤と抗コリン薬剤を組み合わせるためのものである。この発明は、他の薬剤とチオトロピウムとを組み合わせた組成から計量服用分を作り、耐湿性のハイバリヤーシール容器に充填、密封する点を包含するもので、前記容器は特定の投薬レジメ又は使用者のニーズにより投薬されるＤＰＩへ挿入されるようになっている。特定の実施例においては、少なくとも一つの選択されたＡＰＩは、一つ又は複数の添加剤の代役を果たすことができ、チオトロピウム服用分と添加されたＡＰＩは、融和性、湿気特性、ＦＰＤ安定性、効き目およびトータルドースマスに関する全ての要件を満たす。チオトロピウムと組み合わせる物質の関心をひく例には、以下のものが含まれる：
【００６１】
吸入ステロイド類：例  ブデソノイド、フルチカゾン、ロフレポニド、モメタゾン、シクルソニド。
【００６２】
抗ヒスタミン類：例  エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボキャバスチン、バミピネ、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デソラチジンおよびメクロジン。
【００６３】
ベータ−模倣剤：例  フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、テルブタリンサルフェート。
【００６４】
デノシン  Ａ２ａレセプタ−作用薬類：例  リボフラノシルバナミドおよび誘導体、公報ＷＯ  ０２／９４２７３に記載の物質。
【００６５】
チオトロピウム組成物を直接充填する、この発明のシールされた乾燥したハイバリヤー容器ブリスターの形態をしていて、例えば、平らな投薬面又はアルミニウムフォイルに形成の凹部又はポリマー素材で成形の凹部を備え、例えば、アルミニウム又はアルミニウムとポリマー素材の組合せのものの湿気が入りこまないハイバリヤーシールフォイルを用いている。このシールされた乾燥のハイバイリヤー容器は、吸入装置の一部を構成したり、投薬のための吸入装置へ挿入するようになっている別個のものの一部を形成している。前記したＣ−ｈａｌｅｒテストに使用のシールされたハイバイリヤー容器は、以下のデータをもつ：
【００６６】
・容器内部容積：  １００ｍｍ３
・効果的拡散領域：  ４６ｍｍ２
・拡散コンスタント：２４時間、２３℃、差分Ｒｈ＝５０％においての０．０４４ｇ／ｍ２
【００６７】
異なる手段で表現すれば、この場合、予測された駆動差が５０％の相対湿度において２３℃で２４時間にわたり２０ｇ／ｍ３のレートで容器内へ水を拡散させる。Ｃ−ｈａｌｅｒテストからの結果によれば、適用された容器は、１４日間にわたり薬剤を保護するのに適していたことが示された。かくして、この発明は、例えば、チオトロピウム服用薬猪尾保持する上記サイズのシールされたハイバリヤー容器は、水分透過率が２３℃でデファレンシャルＲｈ＝５０％で２４時間にわたり２０ｇ／ｍ３以上ではあってはならず、これらの条件は、最高２週間の実用時間に適している。前記Ｃ−ｈａｌｅｒテストからの結果によれば、異なる容器、例えば、ブリスターへの色々の要求に当てはめられる。Ｃ−ｈａｌｅｒカートリッジに似たサイズのブリスターは、５０μｍＰＣＴＦＥ／ＰＶＣのような典型的な高品質の素材を用いてつくられるべきものであって、これは、Ｃ−ｈａｌｅｒ容器の拡散定数（＝０．１１８ｇ／ｍ２、これは＠３８℃、９０％Ｒｈに対し再計算したとき）に合致する。チオトロピウムの容器をもつ装置を２週間以上使用とするときは、ＦＰＤを守るために、さらに湿気に対し耐える容器を使用しなければならない。
【００６８】
我々のテストは、チウムのコンポジションおよび少なくとも一つの添加剤およびこの出願に記載の方法により発展したものが例外的に良好なＦＰＤを示し、前記コンポジションが長期にわたり安定しており、さらに、ハイバリヤーシール容器内に充填したとしても服用の間安定していることを示している。
【００６９】
コントロールされた湿気特性をもつチオトロピウム組成物を発展させるために、選択された添加剤の化学および物理特性を学ぶことを第１に行わなければならない。収着等温線特性がどのように組成物が異なる周囲環境の温度ならびに相対湿度に応答するかについての情報をもたらす。一つの重要な質問は、また、いくかの添加剤の“メモリー”が環境に邪魔された後添加剤がステディの状態に達するには長時間要すると言う事実によりブイルトインされる点である。チオトロピウムからなる組成物に適当な添加剤は、ラクトース一水和物である。ラクトース／一水和物の等温線は、三つの重要な特性を有している：
【００７０】
・低い絶対水分含量
・相対湿度変化後の絶対水分含量における僅かな変化
・実用時の温度環境における高度の安定性
【００７１】
低い水分含量は、ステディな状態からの乱れが添加剤に存在する水分の量が少ないとき、チオトロピウム薬剤に対する影響度は、大きくないことを保証する。異なる相対湿度における絶対水分含量における僅かな変化は、添加剤が“メモリー”をもたず、ハイバリヤー容器に充填する前に所定の相対湿度のステディな状態に簡単になれることを保証する。温度安定性は、ハイバリャーシールの内部における吸着と脱着とが最低限ＡＰＩに影響する。
【００７２】
図２は、湿気に敏感なチオトロピウムパウダー組成物に対する添加剤又は素材の良い選択例と悪い選択例としてのＳｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）製品に現在使用されているゼラチンとラクトース一水和物の等温線を示す。前記添加剤の効果は、ＡＰＩの量が少なければ通常大きい。容積計測製薬方法を用いるとき、前記組成物は、より大きな添加剤粒子を前記組成物へ添加する必要があるある種の物理的流動特性を有していなければならない。Ｓｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）の形態におけるチオトロピウムについては、ＡＰＩと単一の添加剤又は複数の添加剤との間の関係は、１：２５０以上のものであり、これは、例えば湿気特性のような添加剤品質における小さな変動がＡＰＩ前記組成物のパフォーマンスに対し極めて大きなインパクトをもつことを意味する。電界製薬技術（ＥＬＦＩＤ）製薬方法を用いる場合においては、ＡＰＩと単一の添加剤又は複数の添加剤との間の関係は、１：１０以下に限定され、添加剤変動のインパクトが容積測定製薬に対するよりもはるかにきびしいものではない。
【００７３】
適切な添加剤を選択する場合の上記の配慮をよく理解することは、前記容器が周囲の天候の大きな変化を受けたとしても、前記組成の投薬薬剤がハイバリヤ容器内へ充填されていれば、抗コリン性物質の組成がＦＰＤにおいて変化しないことを確実にするのに必要なことである。
【００７４】
かくして、予め計量されたドライパウダー吸入器から最善の可能なＦＰＤを与えるチオトロピウム組成物に発展させるには、添加剤をもつＡＰＩの最適な組成物を製造する方法をもまた考慮しなければならない。図４に示されたフローチャートを参照されたい。極めて効き目がよい薬剤の例としてチオトロピウムを選択しなければならない。以下の方法を用いることができる。
【００７５】
１．第１の工程において、チオトロピウム組成物のミニマム容積測定投与マスを決定する。実際には、通常、ミニマム投薬マスは、１０００〜５０００μｇの範囲であるが、近来では、改良された投与薬形成方法がミニマム投与薬マスを５００μｇ以下に特定することに成功している。
２．選択肢Ａ；チオトロピウムパウダー組成物の均一な混合物およびブレンドもの：
第２の工程において、チオトロピウムパウダーを希釈して、決定したような適正なミニマム投薬マスとするもので、これには、物理的粒子サイズが＞２５μｍの乾燥した添加剤を用い、前記添加剤とチオトロピウムパウダーを一緒に連続工程かバッチ工程のいずれかにより乾燥混合する方法を用いる。
３．選択肢Ｂ；均一なホモジニアスのチオトロピウムパウダー組成物：
第２の工程において、チオトロピウムパウダーを希釈して、決定したような適正なミニマム投薬マスとするもので、これには、乾燥した添加剤を用い、前記添加剤をホモジニアスのチオトロピウム粒子を作る工程へ適当に供給する。例えば、この工程は、スプレイ乾燥又はフリーズ乾燥である。
【００７６】
前記ＦＰＤを、投薬薬をエアロゾール化するポイントまで保護するために、該薬剤がエアロゾール化する前の第２のフラクションの投薬容器を開放する方法を提示し、我々の公報ＷＯ  ０２／２４２６６で詳細に学ぶことができるもので、ここに、これに含まれている全体のものを参考文献として組み入れる。この点において、重要なことは、また、薬剤を吸引しようとするＤＰＩのユーザーから自発的に又は非自発的にはきだされるのを防ぐことであり、選択された薬剤に呼気が届かないようにすることであり、これは、呼気の空気に湿気が多く含まれているからである。ここに全体を参考文献として組み入れる我々の米国６，４３９，２２７Ｂ１には、ＤＰＩを塞ぐ装置が記載されており、使用者が息をはいたとき、呼気の空気は、薬剤容器とＤＰＩ内の選択された薬剤に達しないようになっている。この装置は、また、カッターのリリーズと吸引ノズルを制御し、これによって、該カッターは、前記容器を開けることができず、使用者が吸うことで圧力が選ばれた圧力まで低下するまで、吸気空気が投与薬剤をエアローズ化し始めることができないようになっている。
【００７７】
この発明は、使用者からの又は周囲の空気からの湿気を含む空気が吸入する前に投与薬剤に達しないようにする点の重要性を教示するものであって、さらに、投与薬剤を包む容器のシールを開封する時点で投与薬剤が好ましくはエアロゾール化するようになる重要性を強調するものである。好ましくは、前記容器を開封した後、投与薬剤が周囲の空気に触れる時間は、２分を越えてはならず、さもなければ、前記ＦＰＤは、最終的に供給される時点で低下してしまうもので、これは、前記パウダーがほんの数分露出してしまっても周囲の空気の湿気にチオトロピウムが悪影響を受けてしまうからである。
【００７８】
１回の吸引の途中、ハイバリヤーシール容器からの薬剤投与を長引くようにできる吸入器は、チオトロピウムパウダー組成物の供給の吸入器の一つの好例である。我々の公報米国２００３／０１９２５３９  Ａ１に記載されているようなエアーレーザー方法を吸入器に適用することが好ましく、これによって、ユーザーが服用するとき、服用薬を効率よく、徐々にエアロライズできる。きわめて驚くことには、吸入器を延長した時間の供給に適用し、Ｓｐｉｒｉｖｉｄａ（登録商標）組成物にチオトロピウムを含む投与薬剤にエアーレーザー方法を使用すると、従来技術のＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）からのものよりもＦＰＤが少なくとも２倍の大きさになる。図４と図５に図示の実施例を参照されたい。
【００７９】
図４と図５においては、図面の符号１１〜３２は、図示の容器の投薬底部に詰めたチオトロピウムパウダー組成物を含むドライパウダー薬剤の二つの異なる実施例の図面において同様の要素を同じ符号で示すものであって、非限定の実施例として、ここに提示する。
【００８０】
図４は、ハイバリヤー容器の投薬ベッド１１に詰められた投与薬剤２１の側面図と平面図を示し、前記投与薬剤は、ハイバリヤーシール３１で防湿密封されている。
【００８１】
図５は、ハイバリヤー容器の投薬ベッド１１に詰められた投与薬剤２１の側面図と平面図を示し、前記投与薬剤は、ハイバリヤーシール３１、３２で防湿密封されている。
【００８２】
ここで使用されているように、用語“からなるグループから選ばれた”、“から選ばれた”などのものは、特定のマテリアルズの混合物を含む。すべての参考文献、特許、特許出願、実験、基準、書類、刊行物、ブローシュアー、テキスト、文献、指示書など、ここで記載したものは、参考文献としてここに組み入れられる。数字による限界又は範囲で述べた部分では、エンドポイントが含まれる。また、数字による限界又は範囲におけるすべての値およびサブレンジは、はっきりと記載されていれば、特定的に含まれる。
【００８３】
この発明の上記の記述は、当該技術の当業者であれば、同じものを作り、使用できるような発明のものの製造と使用の態様ならびにプロセスを与えるもので、これは、添付の請求の範囲の主題について特に付与される可能性であって、前記請求の範囲は、オリジナルの記述をなし、以下のような発明概念を含むものである：ドライパウダー投与薬剤および容器を含む予め計量されたドライパウダー吸入器であり、ドライパウダー投与薬剤は、前記容器内に詰められ、該薬剤は、チオトロピウムの粒子と少なくとも一つの乾燥した添加剤の粒子を備え、前記容器は、湿気の浸入を防ぎ、これによって、ドライパウダー投与薬剤を保護し、さらに、前記容器内のドライパウダー薬剤は、容積計測又は電界製薬方法のいずれかで形成されたものである；少なくとも一つのドライの添加剤は、直径１０μｍ又は以上の微細な粒子として投与薬剤内に存在し、少なくとも一つのドライの添加剤は、モノサッカライド類、ジサッカライド類、ポリルアクチド類、オリゴ−およびポリサッカライド類、ポリマー類、塩類およびこれらの混合物からなるグループから選ばれた添加剤からなり；少なくとも一つのドライの添加剤は、直径２５μｍ又は以上で８０重量％の量で投与薬剤に存在し、少なくとも一つのドライの添加剤は、モノサッカライド類、ジサッカライド類、ポリルアクチド類、オリゴ−およびポリサッカライド類、ポリマー類、塩類およびこれらの混合物から選ばれた添加剤からなり、；ドライのハイバリヤーシールは、金属類、熱可塑性プラスチックス、ガラス、シリコン、シリコン酸化物およびこれらの混合物からなるグループから選ばれたマテリアルで形成されておいる；吸入器は、ドライパウダー薬剤の服用が薬剤を長維持官で供給できるドライパウダー吸入器からの吸引により行われるのに適している；前記添加剤は、ラクトース、ラクトース無水物およびこれらの混合物からなるグループから選ばれる；ドライでハイバリヤーシールは、平らなアルミニウムフォイル、一つ又は複数のポリマー類とラミネートされているものでもよく、前記容器にハインバリヤーシール特性を与えるものである；前記容器は、ドライパウダー吸入器へ挿入しやすい別個のパーツである；前記容器は、ドライパウダー吸入器へ挿入するのに適している主たる部分と防湿性のパッケージ内に前記主たる部分を入れる従の部分を備えている別になっているパーツである；前記ドライパウダー投与薬剤は、呼吸疾患の治療に使用するためのものである：ハイバリヤーシールは、剥ぎ取れるフォイルからなる；ハイバリヤーシールは、フォイルでシールされた第１と第２の面をもつコンパートメントであり、前記フォイルは、吸入前に破くことができる；ドライパウダー吸入器から供給される薬剤投与は、予め計量の投与分の２０％以上のものと供給された投与薬の４０％である；さらにドライパウダー薬剤投与分には、吸入できるステロイド類、ニコチンアミド誘導体、ベータ作用薬、ベータ疑似薬、抗ヒスタミン類、アデノシンＡ２Ａレセプター類、ＰＤＥ４遅効剤、ドーパミンＤ２レセプター作用薬およびこれらの混合物からなるグループから選ばれた少なくとも一つの活性薬品成分が添加されている；前記少なくとも一つの添加される薬品成分��、ブデソニド、フルチカゾン、ロフレポニド、モメタゾン、シクルソニド  エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジルネチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンハイドリネート、ジフェンハイドリネート、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン、メクロジン、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタノール、テルブタリンサルフェート、３’，５’−環状ヌクレオチド  フォスフォジエステラーゼ類と誘導体、リボフラノシルバナミドおよびこれらの混合物；そして、ドライパウダー投与薬剤は、容器に詰められ、容積測定又は電界製薬方法により作られるもので、該薬剤には、チオトロピウムの粒子類と少なくとも一つの添加剤粒子類が含まれ、前記容器は、湿気の浸入を防ぐドライのハイバリヤーシールを構成し、これによって、ドライパウダー投与薬剤を保護する。
【００８４】
上記明細書から明らかなように、この発明の他の特定の実施例は、ドライパウダー吸入器であって、この吸入器は、ドライパウダー吸入器への使用に適している容器内へ詰められたドライパウダー投与薬剤を備え、このドライパウダー投与薬剤は、チオトロピウムの粒子；および少なくとも一つの乾燥した添加剤を備え；そして、前記容器は、湿気の浸入を防ぎ、ドライパウダー投与薬剤を保護するドライのハイバリヤーシールを構成している。一つの特定の実施例においては、投与薬剤は、前記容器により、例えば、充填工程におけるオリジナルのＦＰＤが例えば１４日間４０℃、７５Ｒｈに維持されるようになっている。また別途、または追加して、この発明の前記シールされたハイバリヤーの容器は、２３℃でデフレンシャルＲｈ＝５０％において２４時間にわたり２９ｇ／ｍ３ 以上の水分透過率を有するものではない。また別途、または追加して、この発明の前記シールされたハイバリヤーの容器は、チオトロピウムＦＰＤに影響を与えるものではなく−例えば、ＦＰＤが期待された製品の耐用寿命を越えて一定に保たれる。
【００８５】
上記の記述は、当業者がこの発明を作り、使用できるようにするものであり。さらに、特定の用途のコンテキストおよびその条件において提供されるものである。特定の実施例に対する種々の変更は、当業者にとり容易に明らかなものであり、ここに定義のジェネリックプリンシプルは、この発明の精神と範囲を逸脱することなしに他の実施例と応用にも適用できる。かくして、この発明は、示された侍史例のみに限定されるものではなく、ここに記載のプリンシプルと特徴に矛盾しない最も広範な範囲に一致すべきものである。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】テストＳ１からＳ５およびテストＨＢＳ１からＨＢＳ３の結果をグラフで示す図。
【図２】薬品添加剤の吸着特性を示す図。
【図３】高いＦＰＤをもつ薬剤組成物の創出の方法をフローチャートで示す図。
【図４】投薬ベッドとハイバリヤーシールに配置した薬剤の第１の実施例の平面図と側面図。
【図５】投薬ベッドとハイバリヤーシールに配置した薬剤の第２の実施例の平面図と側面図。
【符号の説明】
【００８７】
１１  ハイバリヤー容器の投薬ベッド
２１  投与薬剤
３１  ハイバリヤーシール
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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