(57)【要約】  本発明は、経口投与のためのリパーゼを含有する生成物の、とりわけパンクレアチンおよびパンクレアチンを含有する生成物の新規の医薬組成物、または非動物、殊に微生物由来の少なくとも１種のリパーゼを含有する酵素生成物の新規の医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は脂肪分解活性を改善しかつとりわけ酸性ｐＨ範囲においてリパーゼの安定性をもたらす。これらの新規の経口医薬組成物が特徴とする点は、該組成物が少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種のコサーファクタントおよび場合により親油相を有する系を含有すること、および該組成物が親水相および親油相との接触下で自己乳化性であることである。これらの新規の医薬組成物は消化不良、とりわけ哺乳類および人間における慢性膵外分泌不全に基づく消化不良の治療および／または予防のために好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水相および親油相との接触下で自己乳化性である、経口投与のための医薬組成物であって、該組成物が
（ｉ）少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物、および
（ｉｉ）以下を有する系
・６を上回りかつ１８未満の親水性−親油性平衡値を有する作用物質である少なくとも１種の界面活性剤、および
・１０未満の親水性−親油性平衡値を有する作用物質である少なくとも１種のコサーファクタント
を有する、経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
経口摂取のあとに最終エマルジョンを形成するために使用される親水相が、消化環境の生理的な液体により供給されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口摂取のあとに消化管内で最終エマルジョンを形成するために使用される親油相が、摂取された食物中に存在する脂質により少なくとも部分的に供給されることを特徴とする、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
系がさらに親油相を有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
系が親油相として脂質相を有し、その際、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相を有する系が、約４〜１６の親水性−親油性平衡値を有し、かつ２０℃より大きいかまたはそれに等しい、有利には２５℃より大きいかまたはそれに等しい融点を有することを特徴とする、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
系が
・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールステロールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、糖エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、イオン界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤；
・モノ−アシルグリセリド、グリセロールのモノ−エーテル、プロピレングリコールの部分エステル、ポリグリセロールの部分エステル、エチルジグリコールの部分エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択されるコサーファクタント、および
・ジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリドで表される親油相
を有することを特徴とする、請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項７】
系が
・脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよび／またはジエステル；脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのポリエチレングリコールアルキルモノエーテルおよび／またはジエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤；
・脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのモノ−アシルグリセリド、脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのグリセロールエーテルのモノエーテル、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのプロピレングリコールの部分エステル、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリグリセロールの部分エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択されるコサーファクタント、および
・脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリドで表される親油相
を有することを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
系が
・界面活性剤として、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルおよび／または脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのポリエチレングリコールモノエーテルおよびジエーテルの混合物、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜６０つのエチレンオキシド単位を有する、
・コサーファクタントとして、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリドおよび／またはグリセロールと脂肪族のＣ１２〜Ｃ２２アルコールとのモノエーテル、および
・親油相として、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリド
を有することを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ポリエチレングリコールが一分子につき６〜４０つのエチレンオキシド単位を有する、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコールモノエステルとジエステルとの混合物が界面活性剤として使用され、かつ脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリドがコサーファクタントとして使用されることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
系が
・２〜９０質量％の界面活性剤
・５〜６０質量％のコサーファクタント、および
・０〜７０質量％の親油相
を有し、その際、成分の界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相が全体として系の１００質量％になり、かつ該系が医薬組成物の１０質量％〜９５質量％になることを特徴とする、請求項４から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系が、医薬組成物の１０〜７０質量％、有利には２０〜５０質量％、さらに有利には２５〜４０質量％になることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
系が
・４０〜９０質量％、有利には６０〜８５質量％の界面活性剤、
・５〜４０質量％、有利には１５〜３０質量％のコサーファクタント、および
・０〜４０質量％、有利には１５〜３０質量％の親油相
を有し、コサーファクタントと親油相との合計が全体として少なくとも系の１０質量％、有利には１５〜４０質量％であることを特徴とする、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物がさらに製剤に適した添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤を含有することを特徴とする、請求項４から１２までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに製剤に適した添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤が、ポリエチレングリコール、グリセロール、Ｃ１〜Ｃ４−アルコール、糖、セルロース系材料および前記物質の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
さらに製剤に適した添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤が、医薬組成物の最大２０質量％になることを特徴とする、請求項１３または１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
マクロゴールグリセリドが、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相およびまた可能な限り小さい割合のグリセリンおよび遊離ポリエチレングリコールを有する系を表し、その際、マクロゴールグリセリドが脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルとの混合物であり、ポリエチレングリコールが一分子につき約６〜約３２つのエチレンオキシド単位を有することを特徴とする、請求項４から１５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相を有する系が、１０より大きいかまたはそれに等しい親水性−親油性平衡値、および３０℃より大きいかまたはそれに等しい融点を有することを特徴とする、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
系が、１０〜１６の、有利には１２〜１５の親水性−親油性比、および３０〜６０℃の、有利には４０〜５０℃の融点を有することを特徴とする、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
系が、脂肪族のＣ８〜Ｃ１８カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルと、場合により小さい割合のグリセロールおよび／または遊離ポリエチレングリコールとの混合物を含有し、かつ４２℃〜４８℃の融点および約１４のＨＬＢ値を有することを特徴とする、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
系が、脂肪族のＣ８〜Ｃ１８カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルと、場合により小さい割合のグリセロールおよび／または遊離ポリエチレングリコールとの混合物を含有し、該系が４６℃〜５１℃の融点および約１３のＨＬＢ値を有することを特徴とする、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
系が、主として脂肪族のＣ８〜Ｃ１６カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコールＰＥＧ−３２モノエステルおよびジエステルとの混合物、主として脂肪族のＣ６〜Ｃ１０カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコールＰＥＧ−８モノエステルおよびジエステルと場合により小さい割合のグリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールとの混合物を含有することを特徴とする、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２２】
イオン界面活性剤が界面活性剤として使用されることを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項２３】
イオン界面活性剤が、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、およびそれらの混合物から選択され；かつ有利にはリゾホスファチジルコリンであることを特徴とする、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
系が
・界面活性剤として、リゾホスファチジルコリン、
・コサーファクタントとして、脂肪族飽和のかつ／または不飽和のＣ１６〜Ｃ２０カルボン酸との、有利にはオレイン酸および／またはリノール酸とのモノ−アシルグリセリドの混合物、および
・脂肪族のＣ１６〜Ｃ２０カルボン酸との、有利にはオレイン酸および／またはリノール酸とのジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリドで表される親油相
を有することを特徴とする、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
系が
・２〜１０質量％、有利には５質量％のリゾホスファチジルコリン、
・２８〜５１質量％の、主としてオレイン酸およびリノール酸のモノ−アシルグリセリド、および
・３６〜５４質量％のジ−アシルグリセリドおよび４〜２０質量％の、主としてオレイン酸およびリノール酸のトリアシルグリセリド
を有し、その際、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系が全体として医薬組成物の１０質量％〜３０質量％、有利には２０質量％になることを特徴とする、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
散剤、顆粒剤、錠剤、ペレット剤等の形における固体の医薬製剤であることを特徴とする、請求項１から２５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
酵素または酵素の混合物の脂肪分解活性が、微生物の、とりわけ細菌のまたはカビのリパーゼにより供給されることを特徴とする、請求項１から２６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
酵素または酵素の混合物がさらにまたタンパク分解活性および／またはデンプン分解活性を有することを特徴とする、請求項１から２６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
酵素または酵素の混合物がパンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様であり、有利にはパンクレアチンを含有する消化酵素の混合物であることを特徴とする、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
パンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様の消化酵素の混合物が、医薬組成物の６５〜８５質量％、とりわけ７５〜８０質量％になることを特徴とする、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
少なくとも１種の微生物のリパーゼとプロテアーゼおよびアミラーゼの群からの１種以上の微生物の酵素との混合物が、酵素の混合物として使用されることを特徴とする、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３２】
微生物の酵素が医薬組成物の５〜８０質量％、とりわけ２０〜６０質量％になることを特徴とする、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
酵素または酵素の混合物がパンクレアチンまたはパンクレアチンを含有する消化酵素の混合物であり、付加的にリパーゼ、プロテアーゼおよびアミラーゼの群から選択される１種以上の微生物の酵素を含有していることを特徴とする、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３４】
微生物のリパーゼが、カビまたは細菌由来でありかつ組み換えにより製造されることを特徴とする、請求項２７、３１または３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記リパーゼがリパーゼ変異体または突然変異リパーゼであることを特徴とする、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
以下、
・６を上回りかつ１８未満の親水性−親油性平衡値を有する作用物質である少なくとも  １種の界面活性剤、
・１０未満の親水性−親油性平衡値を有する作用物質である少なくとも１種のコサーフ  ァクタント、および
・場合により親油相
を有する系の使用であって、酸性ｐＨ範囲において脂肪分解活性を安定化するためのかつ／または、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物、有利にはパンクレアチンまたはパンクレアチン様の消化酵素の混合物を含有する固体の医薬製剤の脂肪分解活性を改善するための系の使用。
【請求項３７】
少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物を含有する固体の医薬製剤の製造法であって、酵素または酵素の混合物を以下
・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールステロールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、糖エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、イオン界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤；
・モノ−アシルグリセリド、グリセロールのモノ−エーテル、プロピレングリコールの部分エステル、ポリグリセロールの部分エステル、エチルジグリコールの部分エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択されるコサーファクタント、および
・ジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリドで表される親油相
およびまた場合により通常の、製剤に適した添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤を有する系を有する適切な剤形に変換することを特徴とする、固体の医薬製剤の製造法。
【請求項３８】
界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相の系が、請求項５〜１２および１６〜２５のいずれか１項記載の範囲内で定義された系であることを特徴とする、請求項３７記載の固体の医薬製剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与のためのリパーゼを含有する生成物の、とりわけパンクレアチンおよびパンクレアチンを含有する生成物の新規の医薬組成物、または医薬組成物が、改善された脂肪分解活性、とりわけ酸性ｐＨ範囲においてリパーゼの安定性をもたらす、非動物、殊に微生物由来の少なくとも１種のリパーゼを含有する酵素生成物の新規の医薬組成物に関する。これらの新規の医薬組成物が特徴とする点は、該組成物が少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種のコサーファクタントを有する系を含有すること、および該組成物が親水相および親油相との接触下で自己乳化性であることである。これらの新規の医薬組成物は消化不良、とりわけ哺乳類および人間における慢性膵外分泌不全に基づく消化不良の治療および／または予防のために好適である。
【０００２】
たいてい哺乳類および人間における消化不良は消化酵素の欠乏、とりわけ内因性リパーゼの欠乏に、一方ではまたプロテーゼおよび／またはアミラーゼの欠乏にも基づいている。そのような消化酵素の欠乏の原因はしばしば、最も多くの、かつ最も重要な内因性の消化酵素を生産する器官である膵臓の機能低下（＝膵機能不全）にある。膵機能不全が病的である場合、これは先天性かまたは後天性でありうる。例えば、後天性慢性膵機能不全はアルコール症が原因とされうる。例えば、先天性膵機能不全は先天性疾患膵嚢胞性繊維炎が原因とされうる。消化酵素の欠乏の結果、栄養欠乏および栄養不良の重度の症状が起こりえ、これに二次的な疾病に至る増大した罹病性が伴う。
【０００３】
同じように作用する外因性の消化酵素または消化酵素の混合物による置換が、内因性の消化酵素の欠乏の有効な治療法であることが証明された。今日では最も頻繁に、ブタのパンクレアチン（＝パンクレアチン）を含有する医薬製剤（製剤）がこの目的のために使用されている。ブタの膵臓から得られるそのような消化酵素の混合物は、リパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼを有し、かつ該酵素の際立った類似性とそこに含有される物質が人間の膵液内容物に付随するために人間における酵素補充療法に効果的に使用されうる。例えば方法がドイツ国特許出願ＤＥ２５１２７４６およびＤＥ４２０３３１５に記載されており、該方法によればパンクレアチンは自然酵素混合物としてブタの膵臓からの抽出により得られ、引き続き公知の方法で所望された剤形に変換される。しばしば、膵酵素は固体の製剤の形で経口的に投与される。このようにパンクレアチンは、腸溶コーティングされたマイクロペレットを有する顆粒剤、ペレット剤またはカプセル剤の形において例えば商標名Ｋｒｅｏｎ（登録商標）で市販されている。
【０００４】
経口的に摂取される際、投与された酵素の混合物が、胃酸およびタンパク分解酵素、例えばそこに存在するペプシンにより不可逆的に胃中で変性されないように、腸溶コーティングを有する酵素の混合物を準備する必要がある。そのようなコーティングにより無傷の酵素の混合物を、胃を通過させてそれらの作用する部位である十二指腸（そこを支配しているのが中性ないし弱アルカリ性条件のために、保護層は破壊されかつ酵素は放出される）まで導くことが可能になる。健康な人間の内因性の膵酵素のように、経口的に供給された酵素はそこで、その酵素作用、とりわけデンプン分解活性、脂肪分解活性およびタンパク分解活性を発揮しうる。腸溶フィルムでコーティングされうるそのような固体のパンクレアチン配合物は、例えばＥＰ００２１１２９Ａ１に記載されている。
【０００５】
ＥＰ０５８３７２６Ａ１は、６５〜８５、とりわけ７５〜８０質量％のパンクレアチン含有率を有する腸溶フィルムでコーティング可能なパンクレアチンマイクロペレットコア(pancreatin micropellet cores)を記載しており、該コアは０．６ｇ／ｍｌ〜０．８５ｇ／ｍｌのかさ密度を有し、実質的にはパンクレアチン、ポリエチレングリコール４０００および低粘性パラフィンからなり、それぞれパンクレアチン１００質量部：ポリエチレングリコール４０００  １５〜５０、とりわけ２０〜３０質量部；および低粘性パラフィン１．５〜５、とりわけ２〜３質量部を含有し、かつ球状ないし楕円に至る形を有し、球直径または短軸が０．７〜１．４ｍｍ、とりわけ０．８〜１．２ｍｍの範囲内にあり、かつパンクレアチンマイクロペレットコアの少なくとも８０％が、１：１〜１：２の範囲内の短軸−対−主軸の比を有する。
【０００６】
さらに、ＥＰ０８２６３７５Ａ１は、プロテアーゼ／リパーゼ混合物、とりわけパンクレアチンを含有し、かつゾンデを用いて胃腸管内へ連続的に導入するための水溶液の製造に適している消化酵素の混合物の水溶性医薬製剤に添加されたレシチンの安定化剤としての使用を記載している。レシチンは、水分の影響下での脂肪分解活性の低下に対して消化酵素の混合物を安定化するために添加される。
【０００７】
薬剤配合物が腸溶フィルムでコーティングされない場合、たいてい十二指腸内の酵素の作用の部位では、医薬製剤中に含有されたかつそれと一緒に摂取されたリパーゼの非常に僅かな割合のみが活性であるということが公知である。このように、ＤＥ３６４２８５３Ａ１では、そのような酵素失活は十二指腸内の胃酸の不十分な中和が原因とされる。健康な人間では、食後の十二指腸内のｐＨ値は約６である一方、膵機能不全を有する患者はもっぱらｐＨ値４を有する。このｐＨ値では、医薬製剤中に含有されたリパーゼは、さもなければ６のｐＨ値で有するとされる活性の５分の１しか有さない。
【０００８】
従って本発明の目的は、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物を含有しかつ改善された脂肪分解活性を有しかつとりわけ酸性ｐＨ範囲においてリパーゼの活性の安定性を示す医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明によれば、経口投与を意図した、少なくとも脂肪分解活性および少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種のコサーファクタントを有する系を有する酵素または酵素の混合物を有する医薬組成物を提供し、また該活性組成物はそれ自身、親水相および親油相との接触下で自己乳化性でありうることを特徴とする。有利には、医薬組成物の摂取のあとに最終エマルジョンを形成するために使用される親水相は、消化環境の生理的な液体により供給される。本発明のさらに他の一実施態様において、医薬組成物の摂取のあとに消化管内で最終エマルジョンを形成するために使用される親油相は、摂食された食物中に存在する脂質により少なくとも部分的に供給される。とりわけ、この目的を達成するために、本発明は、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のコサーファクタントおよび親油相を有する系を含有する医薬組成物を提供する。
【００１０】
意想外にも、そのような系を含有するリパーゼを含有する医薬組成物は、改善された脂肪分解活性および酸性ｐＨ範囲において安定した脂肪分解活性を有する。少なくとも脂肪分解活性を有する酵素および酵素の混合物の医薬組成物におけるそのような系の使用が有する利点とは、例えばＥＰ０５８３７２６Ａ１で記載されているように、そのような酵素または酵素の混合物を含有する医薬組成物を腸溶コーティングすることなく使用することができることである。本発明による医薬組成物において、胃を通過しているあいだの脂肪分解活性の低下は、前記の系を用いないで調製された医薬組成物による脂肪分解活性の低下より非常に少ない。界面活性剤、コサーファクタントおよび場合により親油相からなる系を用いることにより、本発明による医薬組成物の脂肪分解活性は、通常の配合物と比較して胃の酸性ｐＨ範囲において安定している。
【００１１】
さもなければフィルム−コーティングの様々な剤形(顆粒剤、ペレット剤、小型錠剤、錠剤等）に必要であるそのような腸溶コーティングされたポリマーフィルムおよび軟化剤を、本発明によるリパーゼを含有する組成物の製造において使用せずに済むということからさらなる利点が生まれる。不必要にそれらを摂取することが回避されるので、このように医薬組成物の安全プロフィールが、腸溶ポリマーフィルムおよび軟化剤を除くことにより改善される。さらに、腸溶フィルムを備えた剤形におけるフィルムコーティング材料の量の割合は、剤形の全質量の約２０〜３０％である。これらの添加剤をなしで済ますことにより剤形の量がより少量となり、そうして患者に受け入れられやすくなる。
【００１２】
酵素または酵素の混合物の腸溶コーティングをせずに済ますという可能性はさらに、医薬製剤とキームスとの完全混合が胃中で早くも起こりうるという利点を有する。その結果そこで、拡大された表面を有するエマルジョンまたはマイクロ−エマルジョンが形成され、該表面上には医薬組成物中に含有されたリパーゼが分布し、そうしてキームス中に見られるトリグリセリドを破壊するための攻撃に最適な可能性が与えられる。エマルジョンおよびマイクロエマルジョンの形成はトリグリセリドの脂肪分解的破壊によりさらに強められ、ジグリセリドおよびモノグリセリドおよび遊離脂肪酸を形成する。このように、リパーゼの改善された攻撃の可能性によりトリグリセリドの分解が強められる。このように供給された食物から生じる遊離脂肪酸の比較的高い濃度により、十二指腸内での脂肪吸収が良好となる。インビトロにおいて、リパーゼを含有する通常の医薬製剤と比較して約１０％の脂肪分解活性の増大が、本発明による医薬組成物について測定された。本発明による医薬組成物はこのように、胃中のみならず十二指腸内でも脂肪分解活性の安定性を示す；加えて、（マイクロ）エマルジョンの強められた形成のおかげで脂肪分解活性が増大する。すでに胃中で別個に製造された（マイクロ）エマルジョンにより、医薬組成物中に含有されたリパーゼの活性が良好となる。
【００１３】
一般的に、自己乳化性の医薬組成物はすでに従来技術から公知である。従って、例えばＥＰ０６７０７１５が記載しているのは、マイクロエマルジョンを生体の生物的な液体により現場で形成するのに適しておりかつそのため活性物質の生物学的な消化吸収率を改善するとされる経口投与される組成物である。そのような医薬組成物は、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）（Ｓｅｌｆ  Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）の名称で公知でありかつ原則的に１種以上の活性物質と、定義された親油相、定義された界面活性剤および定義されたコサーファクタントとの混合物からなり、該組成物の性質は、最終生成物が生理的な液体の所与の量との接触下でマイクロエマルジョンを形成することができるように規定されている。
【００１４】
さらに、ＥＰ１０５８５４０Ｂ１は、特定の剤形におけるいわゆるＳＭＥＤＤＳ（登録商標）配合物を記載しており、これは「ペレット剤」と呼ばれる。これらのペレット剤は、活性物質、とりわけインドメタシンと、活性物質の生物学的な消化吸収率を改善するのに適している結合剤、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４と、希釈剤、例えば微粉にされた形のラクトースとからなる。
【００１５】
しかしながら、従来技術からこれまでに公知の自動的にマイクロエマルジョンを形成する系の目的は、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）配合物が、ミセル形成のために、十二指腸壁を通過して血液循環中にいたる活性物質の吸収を良好にするという点で、主として親油性活性物質の生物学的利用能を増大することであった。対照的に本発明の目的は、任意の親油性活性物質を含有しないで血流中で吸収される、しかし活性剤としてその作用を胃腸管内で発達させる少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物を供給する医薬組成物を提供することにある。本発明による自己乳化性医薬組成物は、そこに含有される脂肪分解活性の意想外の増大および酸性ｐＨ範囲におけるリパーゼの改善された安定性をもたらす。親水相との接触下で自己乳化性でありかつ界面活性剤、コサーファクタントおよび場合により親油相からなる系を有するリパーゼを含有する酵素生成物のそのような医薬組成物は従来技術においてこれまで記載されていなかった。
【００１６】
ＳｕｂｒａｍａｎｉａｎおよびＷａｓａｎは測定法を記載し、該測定法において彼らは物質のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４がインビトロで、膵リパーゼ活性に阻害効果を及ぼしていることを証明している［Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  Ｒ．＆  Ｗａｓａｎ  Ｋ．Ｍ．（２００３）「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９（８）：８８５〜９０］。この実験において、脂質を含有する特定の測定用バッファーを、分離された溶液のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、膵リパーゼおよびコリパーゼと混合し、かつリパーゼ活性へのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の影響力を測定した。リパーゼ活性が低下することから、著者等はＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）および類似した脂質の医薬配合物への添加が、膵リパーゼのインビトロでの活性に悪影響を及ぼしうると結論づけている。対照的に本発明は、リパーゼを含有する酵素の混合物と例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４のような系とからなる自己乳化性医薬組成物が、医薬配合物中に含有された脂肪分解活性の増加をもたらすことを示している。
【００１７】
本発明の文脈において使用される表現のいくつかは、下記でさらに詳細に説明される。
【００１８】
「親水性−親油性バランス」（＝ＨＬＢ）値は、非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および親油性を特徴づけるために一般的に使用される実験パラメータである。比較的低いＨＬＢ値を有する界面活性剤またはコサーファクタントは比較的親油性であり、かつ油中で比較的大きい溶解性を有し、一方で比較的高いＨＬＢ値を有する界面活性剤またはコサーファクタントは比較的親水性であり、かつ水溶液中で比較的大きい溶解性を有する。アニオン性、カチオン性または両性イオンの化合物について、ＨＬＢスケール(HLB scale)は一般的に適用できないことが留意されるべきである。
【００１９】
一般的に、界面活性剤またはコサーファクタントのＨＬＢ値は、工業用の、医薬用のかつ化粧品用のエマルジョンの配合物を可能にするために使用される実用的な規準である。しかしながら、多くの重要な界面活性剤、例えばいくつかのポリエトキシル化された界面活性剤について報告されているのは、ＨＬＢ値を測定するのに選択された実験的方法「Ｓｃｈｏｔｔ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７９（１）、８７〜８８（１９９０）」に依存して、ＨＬＢ値が約８ＨＬＢ単位あたり異なりうることである。同じように、特定のポリプロピレンオキシドを含有するブロックコポリマー（ポロクサマー）についても、ＨＬＢ値は実際には化合物の真の物理的化学的な性質を反映しない。結局、一般的に市販の界面活性剤および／またはコサーファクタント製品は純粋な化合物ではなく、たいてい化合物の複雑な混合物であり、かつ特定の化合物について報告されたＨＬＢ値は、より正確にはその化合物が主成分であるところの市販製品の特徴でありうる。同じ一次界面活性剤および／またはコサーファクタント成分を有する異なった市販製品は、異なったＨＬＢ値を有しえ、また一般的には有する。加えてロット間変動性の特定量が、さらに各々の市販の界面活性剤および／またはコサーファクタント製品についても予期されている。
【００２０】
本発明の文脈における界面活性剤は２つのグループを有する化学的な化合物であり、１つ目は親水性および／または極性またはイオン性でありかつ高い親和性を水に対して有し、かつ２つ目は鎖長に多少の程度の差はあれ脂肪鎖を含有しかつ疎水性（親油性）である；すなわち界面活性化合物は両親媒性でなければならない。これらの化学的な化合物は、水中油型エマルジョンの形成および安定性を引き起こすためのものである。比較的低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は比較的親油性であり、かつ油中で比較的大きい溶解度を有し、一方で比較的高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は比較的親水性であり、かつ水溶液中で比較的大きい溶解度を有する。本発明の文脈における適切な界面活性剤は、６を上回り１８未満の、有利には８を上回り１６未満のＨＬＢ値を有する。界面活性剤は、医薬組成物における使用に適した任意の界面活性剤であってよい。適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオンまたは非イオン性であってよい。そのような界面活性剤は、下記で説明されるいくつかの一般的な化学的分類にグループ分けしてよい。本発明がここに示された界面活性剤に限定されないで、代表的なものを、しかし限定することなく使用可能な界面活性剤のリストを示していることが強調されるべきである。
【００２１】
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はそれ自体、界面活性剤として機能しないが、多様なＰＥＧ−脂肪酸エステルは有効な界面活性剤特性を有している。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのＰＥＧ−脂肪酸モノエステルであり、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜６０つのエチレンオキシドを有する。市販のポリエトキシル化された脂肪酸モノエステル界面活性剤の例は：ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−４オレエート、ＰＥＧ−４ステアレート、ＰＥＧ−５ステアレート、ＰＥＧ−５オレエート、ＰＥＧ−６オレエート、ＰＥＧ−７オレエート、ＰＥＧ−６ラウレート、ＰＥＧ−７ラウレート、ＰＥＧ−６ステアレート、ＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−９ステアレート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１０ステアレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１２リシノレエート、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ステアレート、ＰＥＧ−２５ステアレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−３２ステアレート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ４〜１００モノラウレート、ＰＥＧ４〜１００モノオレエート、およびＰＥＧ４〜１００モノステアレートである。
【００２２】
ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂肪酸ジエステルはまた本発明の組成物における界面活性剤としての使用に適している。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのＰＥＧ−脂肪酸ジエステルであり、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜６０つのエチレンオキシド単位を有する。市販の代表的なＰＥＧ−脂肪酸ジエステルは：ＰＥＧ−４ジラウレート、ＰＥＧ−４ジオレエート、ＰＥＧ−６ジラウレート、ＰＥＧ−６ジオレエート、ＰＥＧ−６ジステアレート、ＰＥＧ−８ジラウレート、ＰＥＧ−８ジオレエート、ＰＥＧ−８ジステアレート、ＰＥＧ−１０ジパルミテート、ＰＥＧ−１２ジラウレート、ＰＥＧ−１２ジステアレート、ＰＥＧ−１２ジオレエート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−２０ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、およびＰＥＧ−３２ジステアレートである。
【００２３】
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルとＰＥＧ−脂肪酸ジエステルとの混合物：一般的に界面活性剤の混合物、例えば２種以上の市販の界面活性剤製品の混合物もまた本発明において有効である。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのＰＥＧ−脂肪酸モノエスルとＰＥＧ−脂肪酸ジエステルとの混合物であり、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜６０つのエチレンオキシドを有する。いくつかのＰＥＧ−脂肪酸エステルは、モノエステルとジエステルとの混合物として市販されている。市販の代表的な界面活性剤の混合物は：ＰＥＧ４〜１５０モノ、ジラウレート；ＰＥＧ４〜１５０モノ、ジオレエート；およびＰＥＧ４〜１５０モノ、ジステアレートである。
【００２４】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グリセロール脂肪酸エステル：加えて、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−１５グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、およびＰＥＧ−３０グリセリルオレエートは、本発明の文脈において適した界面活性剤である。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのＰＥＧグリセロール脂肪酸エステルであり、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜６０つのエチレンオキシド単位を有する。
【００２５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アルキルエーテル（ポリエチレングリコールのモノエーテルおよび／またはジエーテル）：ポリエチレングリコールとアルキルアルコールとのエーテルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのＰＥＧ−脂肪酸モノエーテルおよび／またはジエーテルであり、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜６０つのエチレンオキシド単位を有する。いくつかの市販のこれらの界面活性剤の例は：ＰＥＧ−２オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−２）、ＰＥＧ−３オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−３）、ＰＥＧ−５オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−５）、ＰＥＧ−１０オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−１０）、ＰＥＧ−２０オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−２０）、ＰＥＧ−４ラウリルエーテル（ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ＰＥＧ−９ラウリルエーテル、ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル（ｌａｕｒｅｔｈ−２３）、ＰＥＧ−２セチルエーテル、ＰＥＧ−１０セチルエーテル、ＰＥＧ−２０セチルエーテル、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−１０ステアリルエーテル、およびＰＥＧ−２０ステアリルエーテルである。
【００２６】
ポリエチレングリコールステロールエーテル：ステロールのＰＥＧ−誘導体は、本発明における使用に適した界面活性剤である。このクラスの界面活性剤の例は：ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、ＰＥＧ−３０コレスタノール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−５ソーヤステロール、ＰＥＧ−１０ソーヤステロール、ＰＥＧ−２０ソーヤステロール、およびＰＥＧ−３０ソーヤステロールである。
【００２７】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル：多様なＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステルが使用可能でありかつ本発明における界面活性剤としての使用に適している。これらの界面活性剤の例は：ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−２０ソルビタントリステアレート、ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアレート、ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−２０ソルビタントリオレエート、ＰＥＧ−６ソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノイソステアレート、およびＰＥＧソルビトールヘキサオレエートである。
【００２８】
糖エステル：糖のエステル、とりわけモノエステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。そのような界面活性剤の例は：スクロースジステアレート／モノステアレート、スクロースジパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースモノパルミテート、スクロースモノラウレート、およびサッカロースモノラウレートである。
【００２９】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー：ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、高分子界面活性剤の固有のクラスである。明確に定義された比および位置で親水性ＰＯＥおよび親油性ＰＯＰ成分を有する界面活性剤の特有の構造は、本発明おける使用に適した多種多様の界面活性剤を提供する。これらのポリマーの総称は「ポロクサマー」（ＣＡＳ９００３−１１−６）である。これらのポリマーは、式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨを有し、式中、「ａ」および「ｂ」は、それぞれポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を示す。
【００３０】
さらに、両性化合物、例えばＣ２〜Ｃ２２脂肪酸との脂肪酸−アミドアルキルベタインは適切な界面活性剤である。
【００３１】
界面活性剤はまた、イオン界面活性剤、例えばカチオン性、アニオン性および両性イオン界面活性剤の一成分であってもよいしまたはこれらの成分を一成分として含有していてもよい。有利なアニオン界面活性剤は、脂肪酸塩および胆汁酸塩を含んでいる。有利なカチオン界面活性剤は、カルニチンを含む。殊に、有利なイオン界面活性剤はオレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム；ラウロイルカルニチン；パルミトイルカルニチン；ミリストイルカルニチン、アルギン酸塩；プロピレングリコールアルジネート；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リゾホスホリピドおよびそれの誘導体；ホスホリピドおよびそれの誘導体；アルキルスルフェートの塩；ナトリウムドクセート；カルニチン；およびそれらの混合物である。
【００３２】
さらに殊に、有利なイオン界面活性剤はレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、コレート、タウロコレート、グリココレート、デオキシコレート、タウロデオキシコレート、ケノデオキシコレート、グリコデオキシコレート、グリコケノデオキシコレート、タウロケノデオキシコレート、ウルソデオキシコレート、タウロウルソデオキシコレート、グリコウルソデオキシコレート、コリルサルコシン、Ｎ−メチルタウロコレート、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルスルフェート(teracecyl sulfate)、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、およびそれらの塩および混合物である。
【００３３】
本発明の文脈において時に「共乳化剤」として引用もされるコサーファクタントは、疎水性（親油性）および親水性両方の部分を有する化学的な化合物に等しいが、しかし疎水性（親油性）性質が際立っている。それは水性相および油性相をマイクロエマルジョン中で互いに溶かすことに意図されている。本発明の文脈における適切なコサーファクタントは、１０を下回り、有利には８を下回りかつそのうえさらに有利には６を下回るＨＬＢ値を有する。コサーファクタントは、多水酸基の（多価）アルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール；１，２−ジヒドロキシプロパン）、エチル−ジグリコールまたはさらにポリグリセロール（例えばジグリセロール、トリグリセロール、テトラグリセロール等）と、脂肪族カルボン酸（脂肪酸）または脂肪族アルコール（脂肪アルコール）との任意の部分的なエステルおよび／または部分的なエーテルでありうる。
【００３４】
他のコサーファクタントで、いくつかの一般的な化学的クラスにグループ分けされうるものは以下に記載している。本発明はここに示されたコサーファクタントに限定されないで、代表的なものを、しかし限定することなく使用可能なコサーファクタントのリストを示しているということが強調されるべきである。
【００３５】
モノ−グリセリド：コサーファクタントのとりわけ重要なクラスは、モノ−グリセリドのクラスで、これは一般的に親油性である。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのモノグリセリドの混合物である。コサーファクタントのこのクラスの例は：モノパルミトオレイン（Ｃ１６：１）、モノエライジン（Ｃ１８：１）、モノカプロイン（Ｃ６）、モノカプリリン、モノカプリン、モノラウリン、グリセリルモノミリステート（Ｃ１４）、グリセリルモノオレエート（Ｃ１８：１）、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルリシノレエート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノパルメート、グリセロールモノステアレート、グリセリルカプリレート、およびグリセリルカプレートならびにそれらの混合物である。
【００３６】
ポリグリセリル化された脂肪酸：脂肪酸のポリグリセロールエステル、とりわけポリグリセロールモノ−エステルはまた、本発明のための適切なコサーファクタントである。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリグリセロールエステルの混合物である。市販の適切なポリグリセリルエステルの例は：ポリグリセリル−２ステアレート、ポリグリセリル−２オレエート、ポリグリセリル−２イソステアレート、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセリル−４オレエート、ポリグリセリル−４ステアレート、ポリグリセリル−６オレエート、ポリグリセリル−２ジオレエートおよびポリグリセリル−６ジオレエートである。
【００３７】
プロピレングリコール脂肪酸エステル：プロピレングリコールと脂肪酸との部分的なエステル、とりわけモノ−エステルは、本発明における使用に適切なコサーファクタントである。とりわけ有利なのは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのプロピレングリコールエステルの混合物である。このクラスのコサーファクタントの例は：プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジカプリレート、およびプロピレングリコールジカプレートである。
【００３８】
本発明の文脈における親油相は、不水溶性の液体を意味すると理解される。親油相はまた、脂質相として引用されうる。系がまた親油性成分を含む本発明の組成物について、有利には親油性成分はトリグリセリドまたはトリグリセリドとジグリセリドとの混合物である。適切な親油相は、有利には４〜２２つの炭素原子を有する、とりわけ６〜２２つの炭素原子を有する脂肪族カルボン酸（脂肪酸）のジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリド、およびまたそれらの混合物でもある。
【００３９】
本発明の文脈における有利なジ−グリセリドは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのジグリセリドの混合物である。例は：グリセリルジオレエート、グリセリルジパルミテート、グリセリルジラウレート、グリセリルジリノイエート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジカプレート、グリセリルカプリレート／カプレート、グリセリルジステアレート、グリセリルステアレート／パルミテート、グリセリルオレエート／リノレエートおよびグリセリルジミリステートである。
【００４０】
有利なトリグリセリドは、適切な添加剤の添加によるかまたは添加しないで室温で凝固するものか、または特定の界面活性剤および／またはコサーファクタントおよび／または有効成分との組み合わせにおいて室温で凝固するものである。本発明における使用に適切なトリグリセリドの例は：アセイトゥノ油(Aceituno oil)、扁桃油、落花生油(Araehis oil)、ババス油、密蝋、黒スグリシード油、ルリヂサ油、バッファローグラウンド油(Buffalo ground oil)、ククイ油、カノーラ油、ヒマシ油、シナ油、ココアバター、ココナッツ油、コーヒーシード油、トウモロコシ油、綿実油、ハマナ油、クフェア種油、マツヨイグサ 油、グレープシード油、落花生油、麻実油、イリッペ脂、カポック油、アマニ油、メンヘーデン油、モーラバター、からし油、オイチシカ油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ピーナッツ油、けし油、なたね油、米ぬか油、ベニバナ油、サラノキ脂、ゴマ油、サメ肝油、シアバターノキ油、ダイズ油、スチリンギア油、ヒマワリ油、トール油、茶油、タバコタネ油、キリ油（桐油）、ウクーバ(Ucuhuba)、ヴェロニア油(Veronia oil)、麦芽油、水素化ヒマシ油、水素化ココナッツ油、水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ダイズ油、水素化植物油、水素化綿実およびヒマシ油、部分的に水素化されたダイズ油、部分的に水素化されたダイズ油および綿実油、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルトリベヘネート、グリセロールトリブチレート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリウンデカノエート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリアラキデート(Glyceryl triarachidate)、グリセリルトリミリストレエート、グリセリルトリパルミトレエート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレエート、グリセリルトリリノレネート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、グリセリルトリカプリレート／ラウレート／ステアレート、グリセリル１，２−カプリレート−３−リノレエート、グリセリル１，２−カプレート−３−ステアレート、グリセリル１，２−ラウレート−３−ミリステート、グリセリル１，２−ミリステート−３−ラウレート、グリセリル１，３−パルミテート−２−ブチレート、グリセリル１，３−ステアレート−２−カプレート、グリセリル１，２−リノレエート−３−カプリレートである。
【００４１】
分留トリグリセリド、変性されたトリグリセリド、合成トリグリセリド、およびトリグリセリドの混合物は同様に本発明の範囲内にある。有利なトリグリセリドは、植物油、魚油、動物油脂、水素化植物油、部分的に水素化された植物油、中鎖ないし長鎖トリグリセリド、および構造化されたトリグリセリドを含む。
【００４２】
さらに、以下の化合物は親油相として適切でありうる：低粘性および高粘性の脂肪族炭化水素、およびまたとりわけオレイン酸オレイルエステル、イソオクチルステアレート、ラウリン酸ヘキシルエステル、ジ−ｎ−ブチルアジペート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートおよびイソプロピルステアレート、オレイルアルコール、精油、イソプロピルカプリレート、イソプロピルカプリネートおよびイソプロピルラウレート。
【００４３】
界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる完全な系
いくつかの市販の界面活性剤および／またはコサーファクタント成分は、一般的に例えばエステル交換反応におけるトリグリセリドの出発物質の不完全反応の結果として、ジグリセリドおよびトリグリセリドの少量ないし適量を含有する。そのような市販の界面活性剤および／またはコサーファクタント成分は、通常「界面活性剤」および／または「コサーファクタント」として引用されるとはいえ、−系の界面活性剤および／またはコサーファクタント部に加えて−親油性成分の全てまたは一部分を、すなわちジグリセリドおよびトリグリセリド成分を本発明の組成物のために供給するのに適切でありうる。
【００４４】
かなりの含有量のジグリセリドおよびトリグリセリドを有するさらに他の市販の界面活性剤および／またはコサーファクタント成分は、従来技術において当業者に公知である。ジグリセリドおよびトリグリセリドならびに界面活性剤および／またはコサーファクタントを含有するそのような組成物が、本発明の組成物の界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる完全な系を供給するのに適切でありうることは評価されるべきである。そのような種類の系の一般的な例は、いわゆる異なった種類の脂肪酸とのマクロゴールグリセリド（またはポリオキシエチル化されたグリセリド）である。マクロゴールグリセリドは、脂肪酸とグリセロールとのモノ−エステル、ジ−エステルおよびトリ−エステルとＰＥＧ（ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリオキシエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリグリコール）とのモノ−エステルおよびジエステルとの混合物であり、その際、脂肪酸の性質のみならずまたＰＥＧの分子量を定義することができる。マクロゴールグリセリドは、各々のマクロゴールを使用するトリグリセリドの部分加水分解／エステル化反応により得られる。選択的にマクロゴールグリセリドは、グリセロールおよびマクロゴールと相応する遊離脂肪酸とのエステル化により得られる。トリグリセリドとして、多様な天然のかつ／または水素化油を使用してよい。最も一般的には、使用される油はヒマシ油または水素化ヒマシ油または食用植物油、例えばトウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、杏仁油、または扁桃油、または相応する水素化植物油である。
【００４５】
一般的に、油とポリエチレングリコール（または他の多価アルコール）とのそのようなエステル変換生成物はその出発物質により名称づけられる：ＰＥＧ−２０ヒマシ油、ＰＥＧ−２３ヒマシ油、ＰＥＧ−３０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−３８ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油、ＰＥＧ−５６ヒマシ油、ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−１０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−２５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−８０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−８トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２５トリオレエート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６０扁桃油、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（＝ＰＥＧ−３２水素化パーム核油、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、ステアロイルマクロゴールグリセリド（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）。
【００４６】
モノ−グリセリド、加えてジグリセリドおよびトリグリセリドを含有する市販のコサーファクタント成分の例は、コサーファクタント系のＭａｉｓｉｎｅｓ（登録商標）（ガットフォセ社）およびＩｍｗｉｔｏｒｓ（登録商標）（Ｈｕｅｌｓ）のいくつかの要素を含む。これらの市販の成分は、１種の成分中にコサーファクタントおよび親油相を供給するために使用してよい。これらの成分の特殊な例は：Ｍａｉｓｉｎｅｓ（登録商標）３５−ｌ（リノールグリセリド）およびＩｍｗｉｔｏｒｓ（登録商標）７４２（カプリル／カプリン酸グリセリド）である。
【００４７】
６〜２２つの炭素原子を有する脂肪族カルボン酸：本発明の文脈において、６〜２２つの炭素原子を有する脂肪族カルボン酸は、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸と理解される。このように、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、およびベヘン酸（Ｃ２２）、ならびに相応する不飽和カルボン酸、例えばパルミトレイン酸（Ｃ１６）、オレイン酸（Ｃ１８）、リノール酸（Ｃ１８）、リノレン酸（Ｃ１８）、エイコセン酸（Ｃ２０）を含有する群から選択される有利なカルボン酸は、個々にまたは混合物として使用される。とりわけ有利には、飽和カルボン酸が選択される。
【００４８】
１２〜１８つの炭素原子を有する脂肪族アルコール：本発明の文脈において、１２〜１８つの炭素原子を有する脂肪族アルコールは、脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールと理解される。ラウリルアルコール（Ｃ１２）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、セチルアルコール（Ｃ１６）、ステアリルアルコール（Ｃ１８）、オレイルアルコール（Ｃ１８）、リノレイルアルコール（Ｃ１８）およびリノレニルアルコール（Ｃ１８）を含有する群から選択される有利なアルコールは、個々にまたは混合物として使用される。とりわけ有利には、飽和アルコールが選択される。
【００４９】
１２〜２２つの炭素原子を有する脂肪族アルコール：本発明の文脈において、１２〜２２つの炭素原子を有する脂肪族アルコールは、脂肪族のＣ１２〜Ｃ２２アルコールと理解される。ラウリルアルコール（Ｃ１２）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、セチルアルコール（Ｃ１６）、ステアリルアルコール（Ｃ１８）、アラキジルアルコール（Ｃ２０）、ベヘニルアルコール（Ｃ２２）、オレイルアルコール（Ｃ１８）、リノレイルアルコール（Ｃ１８）およびリノレニルアルコール（Ｃ１８）を含有する群から選択される有利なアルコールは、個々にまたは混合物として使用される。とりわけ有利には、飽和アルコールが選択される。
【００５０】
本発明の文脈における親水相は、有利には消化培地の生理的な液体によりかつ／または食物および／または医薬製剤と共に並行して摂取された水性液により供給される水性相をとりわけ意味するものと理解される。
【００５１】
本発明の文脈における少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物は、少なくとも１種のリパーゼを含有する生理的に摂取可能な酵素の混合物を意味するものと理解される。しかしながらまたさらに、酵素または酵素の混合物は脂肪分解活性に加えてタンパク分解活性も有しており、すなわち少なくとも１種のプロテアーゼを含有し、かつ／またはデンプン分解活性を、すなわち少なくとも１種のアミラーゼを含有している。
【００５２】
純粋に脂肪分解を示す（ｉ）；または脂肪分解活性およびタンパク分解活性を示す（ｉｉ）；または脂肪分解活性およびデンプン分解活性を示す（ｉｉｉ）；または脂肪分解活性、タンパク分解活性およびデンプン分解活性を示す（ｉｖ）酵素または酵素の混合物を使用してよい。適切な酵素または酵素の混合物は、任意の動物または微生物由来であってよい。従って、本発明の文脈において使用される、少なくとも脂肪分解活性を、かつ場合によりまたタンパク分解活性および／またはデンプン分解活性を有する酵素の混合物は、純粋に微生物由来であるかまたは純粋に動物由来でありえ、または選択的に動物由来と微生物由来との酵素の混合物を表す。
【００５３】
リパーゼを含有する非動物由来の酵素生成物ならびにそれらの製剤の場合、これらは少なくとも１種のリパーゼおよび場合によりまた少なくとも１種のプロテーゼおよび／またはアミラーゼを有する酵素の混合物である。これらの酵素は、植物由来でありうるかまたはカビまたは細菌由来でありうる。例えば、これらのリパーゼ、プロテアーゼおよび／またはアミラーゼは、場合により組み換え型の細菌またはカビの発酵により得られる。リパーゼを含有する酵素生成物は、純粋に微生物に由来する酵素製剤（すなわち、カビまたは細菌から得られる酵素）または植物から得られる酵素製剤からなるが、また一方で植物、細菌および／またはカビからの、場合により微生物系において組み換えにより製造された酵素製剤からなってもよい。さらに、組み換えにより製造された酵素は、機能的に同等であるかまたは自然的に発生する酵素と同様の構造的特徴を有する酵素変異体または突然変異酵素であってよい。
【００５４】
「組み換えにより製造された微生物酵素」、とりわけ「組み換えにより製造されたリパーゼ、アミラーゼまたはプロテアーゼ」は、組み換えＤＮＡ−技術により製造された酵素を意味し、酵素は微生物由来であり、すなわちカビまたは細菌から得られる。この本発明の文脈において適切なリパーゼは、有利には比較的低いｐＨで脂肪分解活性を所有する組み換えにより製造された微生物リパーゼである。この本発明の文脈において適切なプロテアーゼは、有利には比較的低いｐＨでタンパク分解活性を所有する組み換えにより製造された微生物プロテアーゼである。この本発明の文脈において適切なアミラーゼは、有利には比較的低いｐＨでデンプン分解活性を所有する組み換えにより製造された微生物アミラーゼである。
【００５５】
組み換えにより製造された微生物酵素、すなわちリパーゼ、アミラーゼまたはプロテアーゼは、機能的に同等であるかまたは自然的に発生する酵素と同様の構造的特徴を有する酵素変異体または突然変異酵素であってよい。
【００５６】
有利に組み換えにより製造された微生物リパーゼは、カビ、例えばフミコラ(Humicola)、リゾムコア(Rhizomucor)、リゾプス(Rhizopus)、ゲオトリクム(Geotrichum)またはカンジダ(Candida)の種、とりわけフミコラ・ラヌギノサ(Humicola lanuginosa)（テルモミセス・ラヌギノサ）(Thermomyces lanuginosa)、リゾムコア・ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾプス・ジャバニクス(Rhizopus javanics)、リゾプス・アルヒズス(Rhizopus arrhizus)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、リゾプス・デラマール(Rhizopus delamar)、カンジダ・シリンドラケア(Candida cylindracea)、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)またはゲオトリクム・カンジドゥム(Geotrichum candidum)に由来するか；または細菌、例えばシュードモナス(Pseudomonas)、ブルクホルデリア(Burkholderia)またはバシルス(Bacillus)の種、とりわけブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)に由来しうる。最も有利なのは、フミコラ・ヌギノサ（テルモミセス・ラヌギノサ）またはリゾムコア・ミエヘイの菌株に由来するリパーゼである。
【００５７】
本発明の文脈において使用されうる微生物由来のリパーゼおよび、例えば組み換え技術によるそれらの製造は、例えばＥＰ刊行物Ｎｏｓ．０６００８６８、０２３８０２３、０３０５２１６、０８２８５０９、０５５０４５０、１２６１３６８、０９７３８７８および０５９２４７８に記載されており、該刊行物はこれをもって参照により開示されたものとする。
【００５８】
有利に組み換えにより製造された微生物アミラーゼは、カビ、例えばアスペルギルス(Aspergillus)またはリゾプスの種、とりわけアスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)またはアスペルギルス・オリザエ(Aspergillus oryzae)に由来するか；または細菌、例えばバシルスの種、とりわけバシルス・ズブチリス(Bacillus subtilis)に由来しうる。最も有利なのは、アスペルギルス・オリザエの菌株に由来するアミラーゼである。
【００５９】
本発明の文脈において使用されうる微生物由来のアミラーゼおよび、組み換え技術によるそれらの製造は、例えばＥＰ刊行物Ｎｏｓ．０８２８５０９に記載されており、該刊行物はこれをもって参照により開示されたものとする。
【００６０】
有利に組み換えにより製造された微生物プロテアーゼは、カビ、例えばアスペルギルスまたはリゾプスの種、とりわけアスペルギルス・メレウス(Aspergillus melleus)またはアスペルギルス・オリザエ、アスペルギルス・ニゲル、またはリゾプス・オリザエに由来するか；または細菌、例えばバシルスの種、とりわけバシルス・ズブチリスに由来しうる。最も有利なのは、アスペルギルス・メレウスの菌株に由来するプロテアーゼである。
【００６１】
本発明の文脈において使用されうる微生物由来のプロテアーゼは、例えば刊行物ＥＰ１１８６６５８およびPariza&Johnson[Pariza MW & Johnson EA:[Evaluating the safety of microbial enzyme preparations used in food processing: update for a new century.] Regul Toxicol Pharmacol.2001 Apr;33(2):第１７３〜第８６頁.Review]に記載されており、該刊行物はこれをもって参照により開示されたものとする。
【００６２】
組み換えにより製造された微生物酵素、例えばリパーゼ、アミラーゼまたはプロテアーゼ、有利には組み換えにより製造されたリパーゼは、例えばゲヌス・アスペルギルス(genus Aspergillus)、例えばＡ．ニゲル、Ａ．オリザエ、またはＡ．ニデュランス(nidulans)に属するカビ細胞；例えばサッカロミセス(Saccharomyces)、例えばＳ．セレビシエ(cerevisiae)の菌株に属する酵母菌、またはゲネラ・ハンセヌラ(genera Hansenula)、 例えばＨ．ポリモルファ(polymorpha)、またはフィキア(Phichia)、例えばＰ．パストリス(pastoris)からのメチロ栄養酵母菌；またはバシルスの菌株、例えばＢ．スブティリス、またはＢ．レントゥス(lentus)に属する細菌細胞の発酵により得られえ；細胞は微生物リパーゼをコードする遺伝子により変換される。最も有利な宿主生物はアスペルギルス・オリザエに属するものである。
【００６３】
親遺伝子またはその誘導体のＤＮＡ塩基配列の改変により酵素変異体または突然変異酵素が得られる。酵素変異体または突然変異酵素は、各々の酵素をコードするＤＮＡヌクレオチド配列が適切な宿主生物中の適切なベクターに挿入される際に発現しかつ産生されうる。宿主生物は、親遺伝子が由来するところの生物と必ずしも同一である必要はない。遺伝子に突然変異を導入するための方法は従来技術により公知である。特許出願ＥＰ０４０７２２５を参照のこと。
【００６４】
有利なリパーゼ変異体または突然変異リパーゼは親微生物リパーゼから得られる。有利な実施態様において、親リパーゼは菌類、例えばフミコラまたはリゾムコアの菌株、有利にはフミコラ・ラヌギノサの菌株またはリゾムコア・ミエヘイの菌株に由来する。他の有利な実施態様において、親リパーゼは酵母菌に由来し、例えばカンジダの菌株に由来する。さらに他の有利な実施態様において、親リパーゼは細菌に由来し、例えばシュードモナスの菌株に由来する。さらに有利なリパーゼ変異体または突然変異リパーゼは、トリプシン様の触媒三つ組残基、例えば主として疎水性の、リパーゼ分子の延長された結合ポケットに位置する活性セリン残基を有するリパーゼ変異体または突然変異リパーゼであって、その中で静電荷および／または、活性セリン残基を含有するリパーゼ構造の近傍に位置する残基（該残基は、加水分解時または加水分解中に基質との相互作用に関わりうる）を有する脂質接触ゾーンの疎水性は、中性または正に負荷された（複数の）アミノ酸残基で、負に負荷された１種以上のアミノ酸残基を欠失させるかまたは置換することにより、かつ／または正に負荷された（複数の）アミノ酸残基で中性の１種以上のアミノ酸残基を置換することにより、かつ／または疎水性の（複数の）アミノ酸残基で１種以上の疎水性のアミノ酸残基を欠失させるかまたは置換することにより変化させた。
【００６５】
本発明の文脈における製剤に適した添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤は、有利には約２００〜約６０００の平均分子量を有する遊離ポリエチレングリコール、グリセロール、低級アルコール、とりわけ直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルコール、例えば２−プロパノール、糖、例えばラクトース、スクロースまたはデキストロース；ポリサッカリド、例えばマルトデキストリンまたはデキストレート；デンプン；セルロース；例えば微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロース／ナトリウムカルボキシメチルセルロース；無機物、例えばリン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルク、またはチタニア；およびポリオル、例えばマニトール、キシリトール、ソルビトールまたはシクロデキストリン；および前記物質の混合物からなる群から選択される。
【００６６】
本発明は、経口投与のための医薬組成物を開示し、これらは親水相および親油相との接触下で自己乳化性であり、前記組成物は
（ｉ）少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物、および
（ｉｉ）以下の系
・少なくとも１種の界面活性剤、
・少なくとも１種のコサーファクタント、および
・場合により親油相
を有する。
【００６７】
有利には、本発明による医薬組成物は、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物および以下の系
・界面活性剤として、約６〜１８未満のＨＬＢ値を有する少なくとも１種の作用物質
・コサーファクタントとして、１０未満のＨＬＢ値を有する少なくとも１種の作用物質、および
・親油相として、脂質相
を有し、その際、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相を有する系は約４〜１６のＨＬＢ値、および２０℃より大きいかまたはそれに等しい、有利には２５℃より大きいかまたはそれに等しい融点を有する。
【００６８】
系の界面活性剤は、有利にはポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールステロールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、糖エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、イオン界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択される。そのうえさらに有利には、界面活性剤は脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂肪酸モノエステルおよび／またはジエステル；脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グリセロール脂肪酸エステル；脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アルキルモノエーテルおよび／またはジエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。とりわけ、使用される界面活性剤は、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノエステルおよびジエステルおよび／または脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノエーテルおよびジエーテルの混合物で表され、その際、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一分子につき６〜６０つのエチレンオキシド単位（ＰＥＧ−６〜ＰＥＧ−６０、またＰＥＧ−３００〜ＰＥＧ３０００とも呼ばれる）を、有利には脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコールモノエステルとジエステルとの混合物で表され、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜４０つのエチレンオキシド単位を有する。
【００６９】
系のコサーファクタントは、有利にはモノ−アシルグリセリド、グリセロールのモノ−エーテル、プロピレングリコールの部分エステル、ポリグリセロールの部分エステル、エチルジグリコールの部分エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。そのうえさらに有利には、コサーファクタントは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのモノ−アシルグリセリド、脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのグリセロールエーテルのモノ−エーテル、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのプロピレングリコールの部分エステル、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリグリセロールの部分エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。とりわけ有利なコサーファクタントは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリドおよび／または脂肪族のＣ１２〜Ｃ２２アルコールとのグリセロールのモノエーテル、殊に脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリドである。
【００７０】
親油相は、有利にはジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリド、有利には脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリドで表される。
【００７１】
従って、有利な一実施態様において、医薬組成物の部分である系は、
・界面活性剤として、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノエステルおよびジエステルおよび／または脂肪族のＣ１２〜Ｃ１８アルコールとのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノエーテルおよびジエーテルの混合物、その際、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一分子につき６〜６０つのエチレンオキシド単位を、有利には脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸とのポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物を、その際、ポリエチレングリコールは一分子につき６〜４０つのエチレンオキシド単位を有する；
コサーファクタントとして、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリドおよび／または脂肪族のＣ１２〜Ｃ２２アルコールとのグリセロールのモノエーテル、有利には脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリド、および
・親油相として、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリド
を有する。
【００７２】
有利には本発明による医薬組成物は、系が
・上で定義した界面活性剤２〜９０質量％
・上で定義したコサーファクタント５〜６０質量％、および
・上で定義した親油相０〜７０質量％
を有し、その際、組成物の界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相は全体として系の１００質量となり、かつ界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系が、医薬組成物の１０質量％〜９５質量％となることを特徴とする。
【００７３】
有利には、医薬組成物は、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系が医薬組成物の１０〜７０質量％、有利には２０〜５０質量％、さらに有利には２５〜４０質量％となることを特徴とする。
【００７４】
他の一実施態様において、本発明による医薬組成物は系が
・界面活性剤４０〜９０質量％、有利には６０〜８５質量％、
・コサーファクタント５〜４０質量％、有利には１５〜３０質量％、および
・親油相の０〜４０質量％、有利には１５〜３０質量％、
その際、コサーファクタントおよび親油相を合わせた合計は、系の少なくとも１０質量％、有利には１５〜４０質量％である。
【００７５】
本発明の文脈において、さらに医薬組成物は製剤に適した通常の添加剤、キャリアーおよび／または以下で定義した賦形剤を含有してよい。
【００７６】
とりわけ、製剤に適した添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤は、約２００〜約６０００の平均分子量を有する遊離ポリエチレングリコール、グリセロール、低級アルコール、とりわけ直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルコール、例えば２−プロパノール、糖、例えばラクトース、スクロースまたはデキストロース；セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロース／ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および前記物質の混合物からなる群から選択される。
【００７７】
有利な一実施態様において、さらにそこに含有される製剤に適した添加剤および／または賦形剤の割合は、多くとも医薬組成物の２０質量％である。
【００７８】
さらに有利な一実施態様において、本発明による医薬組成物は、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系で表されるマクロゴールグリセリド混合物を有し、その際、マクロゴールグリセリドは、脂肪族のＣ６〜Ｃ２２カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノエステルおよびジエステルとまたできる限り小さい割合のグリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールとの混合物である。
【００７９】
有利には、マクロゴールグリセリド混合物中に含有されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一分子につき平均６ないし多くて４０つのエチレンオキシド単位かまたは２００〜２０００の分子量を有するＰＥＧである。
【００８０】
本発明のさらに他の一観点は、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系を有する医薬組成物を提供し、系は１０より大きいかまたはそれに等しいＨＬＢ値および３０℃より大きいかまたはそれに等しい融点を有する。有利な一実施態様において、系は１０〜１６、有利には１２〜１５のＨＬＢ値を有し、かつ３０〜６０℃、有利には４０〜５０℃の融点を有する。
【００８１】
とりわけ、ＨＬＢ値および融点により特徴づけられる系は、８〜２０つの炭素原子を有する脂肪族のカルボン酸とのモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸とのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のモノエステルおよびジエステルとの混合物であり、その際、有利にはポリエチレングリコールは、一分子につき約６〜約３２つのエチレンオキシド単位を有し、かつ系は場合により遊離グリセリンおよび／または遊離ポリエチレングリコールを含有する。有利には、そのような系のＨＬＢ値はＰＥＧの鎖長によって調節される。そのような系の融点は、脂肪酸の鎖長、ＰＥＧの鎖長および脂肪−酸の鎖の飽和の度合いにより、かつそれゆえマクロゴールグリセリド混合物の製造のための出発油により調節される。
【００８２】
酸が飽和している場合、「脂肪族のＣ８〜Ｃ１８カルボン酸」は、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）およびステアリン酸（Ｃ１８）を、大きくかつ可変の割合で含有している混合物、および相応する不飽和のＣ８〜Ｃ１８カルボン酸を示す。これらの脂肪酸の割合は、出発油により変化しうる。
【００８３】
例えば、８〜１８つの炭素原子を有する脂肪族のカルボン酸とのモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸とのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のモノエステルおよびジエステルとのそのような混合物は、２００〜１５００の分子量を有するポリエチレングリコールと出発油との反応により得られ、該出発油は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびリノレン酸を、個々にまたは混合物として含有する群から選択される脂肪酸とのトリグリセリド混合物からなる。場合により、そのような反応の生成物はまた小さい割合のグリセリンおよび遊離ポリエチレングリコールを含有する。
【００８４】
そのような混合物は、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商標名で市販されている。本発明の有利な一実施態様が提供するのは、商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）で公知の製品のなかでも、とりわけ「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３」および／または「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４」が本発明による医薬組成物の使用に適した混合物を表すということである。
【００８５】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、モノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとの混合物であり、パルミチン酸（Ｃ１６）およびステアリン酸（Ｃ１８）が４０％〜５０％ないし４８％〜５８％で、それぞれ結合脂肪酸の主たる割合となっている。カプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）の割合は、いずれの場合も３％を下回り、かつラウリン酸（Ｃ１２）およびミリスチン酸の割合は、いずれの場合も５％を下回る。
【００８６】
本発明の有利な一実施態様は、脂肪族のＣ８〜Ｃ１８カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルとまたできる限り小さい割合のグリセリンおよび遊離ポリエチレングリコールとの混合物を含有する系を有する医薬組成物を提供し、該系は４６℃〜５１℃の融点および約１３のＨＬＢ値を有する。
【００８７】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、モノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとの混合物であり、それぞれパルミチン酸（Ｃ１６）の割合は４〜２５％であり、ステアリン酸（Ｃ１８）は５〜３５％であり、カプリル酸（Ｃ８）は１５％を下回り、カプリン酸（Ｃ１０）は１２％を下回り、ラウリン酸（Ｃ１２）は３０〜５０％でありかつミリスチン酸（Ｃ１４）は５〜２５％である。例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、パーム油核およびポリエチレングリコール１５００を使用するアルコール分解／エステル化により製造することができる。
【００８８】
本発明の有利な一実施態様は、脂肪族のＣ８〜Ｃ１８カルボン酸のモノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと該カルボン酸のポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルとまたできる限り小さい割合のグリセリンおよび遊離ポリエチレングリコールとの混合物を含有する系を有する医薬組成物を提供し、該系は４２℃〜４８℃の融点および約１４のＨＬＢ値を有する。
【００８９】
選択的な一実施態様において、本発明の医薬組成物は、イオン界面活性剤が界面活性剤として使用されることを特徴とする。有利には、イオン界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、およびそれらの混合物からなる群から選択され；かつ有利にはリゾホスファチジルコリンである。
【００９０】
とりわけ、本発明の医薬組成物は以下
・界面活性剤として、リゾホスファチジルコリン、
・コサーファクタントとして、モノ−アシルグリセリドと脂肪族の飽和および／または不飽和のＣ１６〜Ｃ２０カルボン酸、有利にはオレイン酸および／またはリノール酸との混合物、および
・ジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリドと脂肪族のＣ１６〜Ｃ２０カルボン酸、有利にはオレイン酸および／またはリノール酸との親油相
を含有する系を有する。
【００９１】
モノアシルグリセリド、ジアシルグリセリドおよびトリアシルグリセリドと脂肪族の飽和および／または不飽和のＣ１６〜Ｃ２０カルボン酸との市販の混合物として、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）（ガットフォセ社）を使用してよい。
【００９２】
有利には、前記医薬組成物は、系が２〜１０質量％、有利には５質量％のリゾホスファチジルコリンを、２８〜５１質量％の主としてオレイン酸およびリノール酸のモノ−アシルグリセリドを、かつ３６〜５４質量％のジ−アシルグリセリドをかつ４〜２０質量％の主としてオレイン酸およびリノール酸のトリ−アシルグリセリドを含有することを特徴とし、その際、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相の全体からなる系は、医薬組成物の１０質量％〜３０質量％、有利には２０質量％となる。
【００９３】
本発明による医薬組成物について、有利には固体の経口投与される剤形は、例えば散剤、ペレット剤、顆粒剤、錠剤、または小球剤から選択してよく、これらは所望される場合、カプセルまたはサッシェの中に充填するかまたは圧縮して錠剤にしてよい。有利には、顆粒剤は溶融顆粒により製造される。たいてい錠剤は、散剤または溶融顆粒剤からなる。ペレット剤は、強力なミキサー（溶融ペレット化）において添加物の熱可塑性性質を活用することによるかまたは伝統的な方法、例えば押出し（例えば溶融押出しまたは湿潤押出し）および球状化(spheronisation)により製造してよい。個々の酵素種類、例えば微生物由来のリパーゼ、プロテアーゼまたはアミラーゼが存在しかつ別々に得られる場合、これらはこの場合一緒に存在してもよいかまたは空間的に互いに分離していてもよい。個々の酵素が互いに空間的に分離していない場合、乾燥処理および／またはストレージが有利である。
【００９４】
親水相および場合により親油相との接触下で自己乳化性である本発明による医薬組成物は、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物を活性物質として含有する。しかしながら、本発明の有利な一変法において酵素または酵素の混合物は脂肪分解活性に加えて、またタンパク分解活性を有し、つまり少なくとも１種のプロテアーゼも含有し、および／またはデンプン分解活性を有し、つまり少なくとも１種のアミラーゼを含有する。
【００９５】
本発明の有利な一変法において、酵素または酵素の混合物の脂肪分解活性は微生物リパーゼにより供給される。
【００９６】
他の実施態様において、医薬組成物はパンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様の、有利にはパンクレアチンを含有する消化酵素の混合物である酵素または酵素の混合物を含有する。有利には、パンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様の消化酵素の混合物は、医薬組成物の６５〜８５質量％、とりわけ７５〜８０質量％となる。
【００９７】
選択的に、使用される酵素の混合物は、少なくとも１種の微生物リパーゼと、酵素の混合物として使用されるプロテアーゼおよびアミラーゼの群からの１種以上の微生物酵素との混合物である。
【００９８】
本発明の一変法において、使用される酵素の混合物は純粋に微生物由来である。そのような生理的に摂取可能な細菌および／またはカビの酵素の例は、これらの酵素を得るための処理手順と消化不良の治療のためのそれらの使用と合わせて先行技術においてすでに記載されている。例えばそのいずれもが微生物により得られる、リパーゼ、プロテアーゼおよびアミラーゼのそのような合成混合物、およびまたこれらの混合物を含有する医薬製剤は国際特許出願ＷＯ０２／０６０４７４および特許出願ＥＰ０８２８５０９において記載されている。
【００９９】
有利には、医薬組成物は医薬組成物の５〜８０質量％、とりわけ２０〜６０質量％となる微生物酵素を含有する。
【０１００】
本発明の文脈において、最も有利なのは、脂肪分解活性、タンパク分解活性およびデンプン分解活性を有する消化酵素のこれらの混合物であって、その性質はパンクレアチンのそれに近い。従って、消化酵素のパンクレアチンを含有する混合物およびまたとりわけパンクレアチン自体は、上で明らかにした本発明の文脈において有利である。しかしながら消化酵素のパンクレアチンまたはパンクレアチンを含有する混合物に、所望される場合、１種以上の微生物酵素、すなわち微生物源から得られるリパーゼ、プロテアーゼおよび／またはアミラーゼを添加することが可能である。
【０１０１】
酵素の混合物としてまたはさらに消化酵素のパンクレアチンまたはパンクレアチンを含有する混合物への添加物として唯一使用するための適切な微生物酵素は、例えばバシルスまたはシュードモナスの種から、またはカビ培養、例えばアスペルギルス、フミコラまたはリゾムコアの種からの、とりわけ細菌またはカビの酵素である。有利には、微生物酵素、とりわけ微生物リパーゼは組み換えにより製造される。本発明の他の有利な一変法において、微生物リパーゼはリパーゼ変異体または突然変異リパーゼである。
【０１０２】
本発明はさらに、酸性ｐＨ範囲における脂肪分解活性を安定化するためにかつ／または、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素または酵素の混合物、有利には消化酵素のパンクレアチンまたはパンクレアチン様の混合物を含有する固体の医薬製剤の脂肪分解活性を改善するために、
・少なくとも１種の界面活性剤、
・少なくとも１種のコサーファクタント、および
・場合により親油相
を有する系の使用に関する。
【０１０３】
界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなっている、使用されるべき該系の他の可能な構成は、すでに本発明によるそのような系を有する自己乳化性の医薬製剤のために言及した実施態様に相応する。
【０１０４】
本発明はまた、少なくとも脂肪分解活性および場合によりまたタンパク分解活性および／またはデンプン分解活性を有する酵素または酵素の混合物、有利には消化酵素のパンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様の混合物を含有する固体の医薬製剤の製造法に関する。本発明によれば、酵素または酵素の混合物を次いで以下
・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールステロールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、糖エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、イオン界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤；
・モノ−アシルグリセリド、グリセロールのモノ−エーテル、プロピレングリコールの部分エステル、ポリグリセロールの部分エステル、エチルジグリコールの部分エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択されるコサーファクタント、および
・ジアシルグリセリドおよび／またはトリアシルグリセリドで表される親油相。
およびまた場合により通常の、製剤に適した添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤
を有する系を用いて適切な剤形に変換する。
【０１０５】
界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなりかつ製造プロセスにおいて使用されるべき系の他の可能な構成は、すでに本発明によるそのような系を有する自己乳化性の医薬製剤のために言及した実施態様に相応する。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明をさらに説明することに向けられているが、しかしその範囲を制限しない：
実施例１：
本発明によるパンクレアチンを含有する組成物の製造および通常のパンクレアチン配合物と界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系を有する本発明によるパンクレアチン配合物との脂肪分解活性の比較
ａ）本発明によらない通常の製剤（ペレット剤）：
通常の配合物を、特許明細書ＥＰ０５８３７２６において開示された方法により製造した。パンクレアチン１２０ｇおよびＰＥＧ４０００  ３０ｇを最初に空練りし、次いでイソプロパノール２０ｇにより湿らせた。湿性混合物を押出し、次いでパラフィン油を用いて適切なラウンダーにおいて球形にした。製造されたペレット剤を次いで乾燥した。
【０１０７】
ｂ）本発明による製剤（ペレット剤）（実施例１Ａ）
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３  ３５０ｇをビーカー中で５２℃の温度の水溶において溶融した。溶融物を、二重−ジャケットミキサー(dual-jacket mixer)においてパンクレアチン６５０ｇと１０分間混合した。均一の混合物を、押出しのために溶融押出機に設置した。次いで、押出物を適切なラウンダーまたはスフェロナイザー(spheroniser)において球形にした。得られたペレット剤は１．０〜１．６ｍｍの直径を有していた。
【０１０８】
Ｃ）本発明による製剤（顆粒剤）（実施例１Ｂ）
Ｇｅｒｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４  ３００ｇをビーカー中で４８℃の温度の水浴において溶融した。溶融物を、二重−ジャケットミキサーにおいて約１５分間パンクレアチン７００ｇと混合し、次いで冷却した（溶融顆粒）。
【０１０９】
ｐＨ値の関数としてのリパーゼの活性およびまたリパーゼ活性の時間依存変化の測定を、「国際薬学連合／ヨーロッパ薬局方」（以下ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒの略式を用いる）の方法に従って実施した。この標準分析方法を用いて、調査されるべき試料中のリパーゼの加水分解活性を基質のオリーブ油を用いて測定する。オリーブ油のトリグリセリドから分離した遊離脂肪酸を、９．０の定常ｐＨの水酸化ナトリウム水溶液を用いて滴定する。試料のリパーゼ活性は、該試料がオリーブ油のエマルジョンを加水分解する割合と、標準的な膵臓の参照散剤の懸濁液が同じ条件下で同じ基質を加水分解する割合との比較により測定する。
【０１１０】
いずれの場合もＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って測定された、通常の製剤と本発明による製剤（ペレット剤）との絶対的および相対的な脂肪分解活性は第１表にまとめられている。いずれの場合もＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って測定された、通常の製剤と本発明による製剤（顆粒剤）との絶対的および相対的な脂肪分解活性は第２表にまとめられている：
【表１】
2007530503.tif 000002
【０１１１】
【表２】
2007530503.tif 000003
【０１１２】
少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のコサーファクタントおよび親油相を有する系を、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素および酵素の混合物の医薬製剤に、有利には消化酵素のパンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様の混合物に添加することにより、公知技術において公知のパンクレアチンの通常の配合物と比較して改善された脂肪分解活性がもたらされることがデータから明らかになる。
【０１１３】
ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って測定されたそれぞれの医薬製剤の絶対的な脂肪分解活性は、配合物中のパンクレアチンの異なった濃度を考慮に入れるために、試料中に理論的に存在する脂肪分解活性全体を基準として相対的な活性の形で示される。測定された相対的なリパーゼ活性の比較により、本発明による製剤の相対的なリパーゼ活性が通常の配合物のそれより約１０％高くなることが示される。従って、本発明による医薬製剤はパンクレアチンの通常の配合物と比較して増大した脂肪分解活性を有する。
【０１１４】
さらに、１００％を上回る本発明による製剤の相対的なリパーゼ活性の値に関して、界面活性剤、コサーファクタントおよび場合により本発明による製剤に添加された親油相からなる系によりリパーゼの活性化効果が存在していることが明らかになる。
【０１１５】
実施例２
通常のパンクレアチン配合物と、異なったｐＨ値で界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系を有する本発明によるパンクレアチン配合物との脂肪分解活性の安定性の比較
通常のパンクレアチン配合物と、少なくとも脂肪分解活性および、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のコサーファクタント、および親油相からなる系を有する酵素の混合物を有する本発明による医薬配合物との脂肪分解活性の安定性を比較するために、そのような通常のパンクレアチン配合物の活性を、異なったｐＨ値（ｐＨ６、ｐＨ５およびｐＨ４）で２時間におよんで培養されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）とパンクレアチンとの混合物の活性と比較した。
【０１１６】
ａ）通常の製剤（ペレット剤）：
通常の配合物を、特許明細書ＥＰ０５８３７２６に開示された方法により製造した。パンクレアチン１２０ｇおよびＰＥＧ４０００  ３０ｇを最初に空練りし、次いでイソプロパノール２０ｇにより湿らせた。湿性混合物を押出し、次いで適切なラウンダーにおいてかつパラフィン油を用いて球形にした。製造されたペレット剤を次いで乾燥した。
【０１１７】
ｂ）本発明による製剤（ペレット剤）−実施例２
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４  ３００ｇをビーカー中で４８℃の温度の水溶において溶融した。溶融物を二重−ケーシング高速ミキサーにおいてパンクレアチン７００ｇと混合した（溶融ペレット化）。
【０１１８】
ｐＨ値の関数としてのリパーゼの活性およびまたリパーゼ活性の時間依存変化の測定を、上記のＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．の方法に従って行う。
【０１１９】
通常の製剤と本発明による製剤とにおいて異なったｐＨ値でリパーゼの放出挙動を測定するために、試料を分解装置において３７℃で２時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６、ｐＨ５、ｐＨ４）中で培養した。１５分の間隔で、試料を取り出しかつ試料中の脂肪分解活性を上記のＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．の方法に従って測定した。
【０１２０】
緩衝液６００ｍｌ（リン酸６７ｍＭ、ＮａＣｌ３４ｍＭ、ｐＨ６．０、ｐＨ５．０、ｐＨ４．０）を分解試験器において１ｌのビーカー中で３７℃の一定温度に加熱した。一定温度に到達してはじめて、２ｇの試料をビーカーに添加しかつ分解試験器を動かした。リン酸緩衝液のｐＨ値を試験時間のあいだ一定に保った。いずれの場合も１５分の間隔で、試料を取り出しかつ試料中の脂肪分解活性をＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って測定した。
【０１２１】
ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従った通常の製剤と本発明による製剤との１５、３０、４５，６０、７５、９０、１０５ないし１２０分後に測定された相対的な脂肪分解活性が下の第３表にまとめられている；詳細が、ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従った標準的な膵臓の参照散剤と比較したそれぞれの試料の活性について％記載で示されている。
【０１２２】
【表３】
2007530503.tif 000004
【０１２３】
少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のコサーファクタント、および親油相を有する系を、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素および酵素の混合物の医薬製剤に、有利には消化酵素のパンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様の混合物に添加することにより、酸性ｐＨ範囲における脂肪分解活性の安定性がもたらされることがデータから読み取れる。６のｐＨで、通常のパンクレアチン製剤と１２０分の時間を経過した本発明によるパンクレアチン製剤との脂肪分解活性の比較が示すのは、時間が経過した両方の剤形における脂肪分解活性がただ相対的に僅かに低下することであり、また通常の配合物と比較して約１０％増加した本発明による製剤の脂肪分解活性は最初の１時間の内に観察される。しかしながら、６のｐＨ値は脂肪分解活性に任意の大きい影響を有さないことが公知である。一方で５のｐＨ値での通常の製剤の脂肪分解活性は、本発明による製剤と比較して早いうちにたくさん低下する。本発明による製剤が９０分後に脂肪部分解活性の１０％未満を失う一方で、通常の製剤はＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒに従った膵臓の参照散剤と比較して残留している７０％未満の脂肪分解活性のみを有する。とりわけ４のｐＨ値での本発明による製剤は、通常の製剤より著しく大きい脂肪分解（残存）活性を有する。従って、本発明による医薬製剤は酸性ｐＨ培地において実質的に増大した脂肪分解活性を有する。
【０１２４】
実施例３
膵外分泌不全のミニブタにおける高脂肪食の消化率に基づく、界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系を有する本発明によるパンクレアチン配合物の投与依存性
消化および、膵管を結紮することで完全な膵外分泌不全を誘発されたミニブタにおける脂肪の吸収を改善するために、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素の混合物および、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のコサーファクタント、および親油相からなる系を有する本発明によるペレット化された医薬配合物の効能を、高(３２％）脂肪食で肥育されたこれらのブタにおいて分析した。
【０１２５】
ａ）本発明による製剤（ペレット剤）
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（ガットフォセ社）２５０ｇをビーカー中で４８℃の温度の水溶において溶融した。溶融物を、二重−ケーシング高速ミキサー（溶融ペレット化）においてパンクレアチン７５０ｇと混合した。この配合物のペレット剤のサイズは、市販のパンクレアチン製品のものと類似していた。
【０１２６】
リパーゼの活性の測定
試験を、手術時に２０〜３０ｋｇの重さの、誘発された膵外分泌不全を有する６種のミニブタ（Ｅｌｌｅｇａａｒｄ、雌のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎ系のミニブタ）において実施した。ブタを、以前から記載されるように「Ｔａｂｅｌｉｎｇ  Ｒ、Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｐ、Ｋａｍｐｈｕｅｓ  Ｊ．１９９９：Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｄｉｇｅｓｔｉｂｉｌｉｔｉｅｓ（ｐｒｅ−ｃａｅｃａｌ  ａｎｄ  ｔｏｔａｌ）ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｄｕｃｔ−ｌｉｇａｔｅｄ  ｐｉｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ.Ｊ．Ａｎｉｍ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ａ.Ａｎｉｍ．Ｎｕｔｒ．８２、第２５１〜第２６３頁」ハロタン麻酔法下で準備した；続いて正中開腹術；右側腹部上で体外に摘出された回盲部リエントラントフィステル(ileo-caecal re-entrant fistula)によりブタを長期にわたって肥育した後に、膵管を結紮した。
【０１２７】
消化率試験を始める前に膵管結紮の成功を確認し（糞便中キモトリプシン試験）、それをブタが手術から回復して少なくとも４週間後に開始した。
【０１２８】
ブタを、２回の食事／日（０８．００〜２０．００時）で２５０ｇの高脂肪食（含有物：二重加工したＡｌｔｒｏｍｉｎ９０２１「変性済み」１８０ｇ、大豆油「Ｒｏｔｈ」７０ｇ；全体の含有率は、乾燥物質９９％、粗灰分４％、粗脂肪３２％、粗タンパク質１６％、粗デンプン２８％、粗繊維３％）に加えて、食事１回につきＣｒ２Ｏ３０．６２５ｇを１リットルの水と混合して肥育した。食事に加えてまた酵素を、ブタに提供する前に注意深く直接一緒に混合した。一般的に、食事は５分以内に消費された。
【０１２９】
試験のあいだ、ブタは食事１回につき本発明による配合物の０、２８．０００または３３６．０００ＦＩＰのリパーゼ単位を１４日間摂取し、最後の５日間は糞を完全に収集した。該糞（および飼料）を−２０℃で凍結し、凍結乾燥し、かつ乾燥物質の内容物を測定するために（１０３℃で８時間の乾燥）Ｗｅｅｎｄｅｒ分析法を実施し「Ｎａｕｍａｎｎ  Ｃ、Ｂａｓｓｌｅｒ  Ｒ．１９９３：Ｄｉｅ  ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｆｕｔｔｅｒｍｉｔｔｅｌｎ，第３版.ＶＤＬＵＦＡ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ」、かつ粗脂肪（濃塩酸で３０分間煮沸した後に重量分析により測定、続けて石油エーテルを用いて６時間の抽出）を測定し、その一方でＣｒ２Ｏ３を酸化させクロメートにし、かつクロム含有率を３６５ｎｍでの吸光度をふまえて計算した「Ｐｅｔｒｙ  Ｈ、Ｒａｐｐ  Ｗ．１９７０：Ｚｕｒ  Ｐｒｏｂｌｅｍａｔｉｋ  ｄｅｒ  Ｃｈｒｏｍｏｘｉｄｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇ  ｉｎ  Ｖｅｒｄａｕｕｎｇｓｖｅｒｓｕｃｈｅｎ．Ｚ．Ｔｉｅｒｐｈｙｓｉｏｌ．Ｔｉｅｒｅｒｎａｅｈｒｕｎｇ  ｕｎｄ  Ｆｕｔｔｅｒｍｉｔｅｌｌｋｕｎｄｅ２７、第１８１頁〜第１８９頁」。
【０１３０】
乾燥物質の飼料および糞（上記参照）１００ｇにつき測定された脂肪およびクロムの含有率により、式：
【数１】
2007530503.tif 000005
による脂肪（ＣＦＡ）の消化率の計算が可能になった。
【０１３１】
膵管を結紮することで完全な膵外分泌不全を誘発された、％記載の脂肪消化率で測定されたミニブタにおける脂肪の消化および吸収を改善するための効験は、添加されたリパーゼ活性の異なった量での本発明による製剤について示されている（ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ.単位で記載される）。
【０１３２】
【表４】
2007530503.tif 000006
【０１３３】
本発明による配合物は、試験されたより少ない投与量ですでに高い有効活性を示しながら、脂肪消化率の非常に強いかつ量依存性の改善性をもたらした。
【０１３４】
実施例４
通常のパンクレアチン散剤と、異なったｐＨ値で界面活性剤、コサーファクタントおよび親油相からなる系を有する本発明によるパンクレアチン配合物との脂肪分解活性の安定性の比較
本発明による他の製剤を製造しかつ異なった酸性ｐＨ値（ｐＨ６、ｐＨ５およびｐＨ４）でのパンクレアチン散剤と比較したそれらの脂肪分解活性に関して分析した。
【０１３５】
ａ）本発明によらない比較のための製剤：
パンクレアチン散剤
【０１３６】
ｂ）本発明による製剤−実施例４Ａ
パンクレアチン散剤７００ｇ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４（ガットフォセ社）２００ｇ
Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）（ガットフォセ社）１００ｇ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４とＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）とを混合しかつビーカー中で４８℃の温度の水浴において溶融した。溶融物を二重−ケーシング高速ミキサーにおいてパンクレアチン７００ｇと混合した（溶融顆粒）。
【０１３７】
ｃ）本発明による製剤−実施例４Ｂ
パンクレアチン散剤８００ｇ
Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）（ガットフォセ社）１９０ｇ
ＬＰＣ（リゾホスファチジルコリン）１０ｇ
Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）とリゾホスファチジルコリンとを混合しかつビーカー中で４８℃の水浴において溶融した。溶融物を二重−ケーシング高速ミキサーにおいてパンクレアチン８００ｇと混合した（溶融顆粒）。
【０１３８】
ｐＨ値の関数としてのリパーゼの活性およびまたリパーゼ活性における時間依存性変化の測定を、実施例２において記載されているように実施した。
【０１３９】
パンクレアチン散剤における異なったｐＨ値でのリパーゼの放出挙動および本発明による製剤を実施例２について上で記載されているように実施した。
【０１４０】
パンクレアチン散剤とＦＩＰ／Ｐｈ.Ｅｕｒ．に従った本発明による製剤の「実施例４Ａ」および「実施例４Ｂ」との１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５ないし１２０分後に測定された相対的な脂肪分解活性は、以下の第５Ａ表および第５Ｂ表にまとめられている；詳細は、ＦＩＰ／Ｐｈ.Ｅｕｒ．に従った標準的な膵臓の参照散剤と比較してそれぞれの試料の活性が％記載で示されている。
【０１４１】
【表５】
2007530503.tif 000007
【０１４２】
【表６】
2007530503.tif 000008
【０１４３】
これらのデータから、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のコサーファクタント、および親油相を有する系を、少なくとも脂肪分解活性を有する酵素および酵素の混合物の医薬製剤に、有利には消化酵素のパンクレアチンおよび／またはパンクレアチン様の混合物に添加することにより、酸性ｐＨ範囲における脂肪分解活性の安定性がもたらされることを結論づけることができる。
【０１４４】
実施例５
微生物由来のリパーゼおよび、界面活性剤、コサーファクタント、および親油相からなる系を有する本発明による配合物の脂肪分解活性の測定および異なったｐＨ値での安定性の測定
脂肪分解活性を測定しかつ、少なくとも脂肪分解活性（その際、脂肪分解活性は、微生物の、場合により組み換えにより製造されたリパーゼにより供給される）を有する酵素の混合物および、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のコサーファクタント、および親油相からなる系を有する本発明による医薬配合物の酸性ｐＨでの改善された安定性を示すために、ＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭと微生物リパーゼとの混合物からなる医薬配合物の活性を異なったｐＨ値（ｐＨ６、ｐＨ５、ｐＨ４およびｐＨ３）で測定しかつ安定化させなかったリパーゼ製剤と比較する。
【０１４５】
ａ）本発明による製剤（顆粒剤）
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４  ５６２．５ｇをビーカー中で４８℃の水浴において溶融した。微生物リパーゼ製剤の９３７．５ｇ（約５０〜６０％（ｗ／ｗ）の製剤の乾燥物質で表される活性リパーゼタンパク質）を、４６℃の二重−ジャケットミキサーにおいて準備し、次いで溶融Ｇｅｌｕｃｉｒｅを添加しかつその化合物を最初の工程において低速度で３分間混合し、次いで約１５分間高速度で混合しかつ最後に冷却した（溶融顆粒）。
【０１４６】
ｂ）比較のための製剤（本発明によらない）
微生物リパーゼ製剤を、一般の噴霧乾燥技術を用いて製造した。
【０１４７】
リパーゼの活性の測定を、微生物リパーゼのための「国際薬学連合」（以下ＦＩＰと省略）の方法に従って実施したが但し、胆汁酸塩の濃度は１０ｍＭである。
【０１４８】
この通常の分析方法を用いて、調べられるべき試料中のリパーゼの加水分解活性を、オリーブ油を基質として使用して測定する。遊離された遊離脂肪酸を、７．０の定常ｐＨで水酸化ナトリウム溶液を用いて滴定する。試料のリパーゼ活性は、該試料がオリーブ油のエマルジョンを加水分解する割合と、微生物リパーゼ参照散剤の懸濁液が同じ条件下で同じ基質を加水分解する割合との比較により測定する。
【０１４９】
非安定化製剤においてかつ本発明による製剤において異なったｐＨ値でのリパーゼのｐＨ−安定性を測定するために、試料を分解装置中で、リン酸緩衝液（ｐＨ５、ｐＨ４およびｐＨ３）において３７℃で２時間培養した。１５分の間隔で、試料を取り出しかつ試料中の脂肪分解活性をＦＩＰ方法に従って測定した。
【０１５０】
１００ｍｇのリパーゼを緩衝液１００ｍｌ（マロン酸緩衝液０．１Ｍ、塩化カルシウム１ｍＭ  ｐＨ３、４および５）中で３７℃で培養した。試料を２時間の全継続時間で１５分毎に取り出しかつ試料の脂肪分解活性を以下のように測定した：オリーブ油の懸濁液を、オリーブ油１７５ｇとアラビアゴム７００ｇの溶液６３０ｍｌおよび塩化カルシウム二水和物９４．４ｇとを水５，９００ｍｌ中で１５分間、最高速度のフードミキサーにおいて混合することにより製造した。エマルジョンを３７℃に冷却しかつｐＨを、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ６．８に調節した。３種の参照溶液は、適切な量のＦＩＰ微生物リパーゼ標準物質を塩化ナトリウムの氷冷溶液１％（ｍ／ｖ）で抽出することにより製造し、そうして５０ＦＩＰ−Ｕ／ｍｌ、６５ＦＩＰ−Ｕ／ｍｌおよび８０ＦＩＰ−Ｕ／ｍｌを有する参照溶液を得た。試料溶液は、ほぼ６，５００単位の活性に相当する試料の量を１５分のあいだ合計１００ｍｌの塩化ナトリウムの氷冷溶液１％（ｍ／ｖ）で抽出することにより製造した。試料をさらに塩化ナトリウムの氷冷溶液１％（ｍ／ｖ）中に希釈したので、滴定率は参照溶液により得られた滴定率の範囲内であった。
【０１５１】
参照溶液および試料溶液の滴定率は、サーモスタットで調温された容器中でオリーブ油の懸濁液１９ｍｌと、５００ｍｌの水中で混合物を活性化させるリパーゼ（ＦＩＰ）４９２ｍｇの溶液１０ｍｌとを結合することにより測定した。結合した溶液を、サーモスタットで調温し３７℃にしかつｐＨをｐＨ７．０に調節した。１ｍｌの参照溶液または試料溶液を添加しかつ遊離された脂肪酸をｐＨ安定条件下で水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍを用いて５分の継続時間で滴定した。滴定率を、滴定の６０秒〜３００秒間の少なくとも９つの測定点からの線形回帰により計測した。
【０１５２】
参照溶液の滴定率から校正関数を線形回帰により計測した。校正関数は、ｙ＝ｍｘ＋ｂであり、式中、ｙ：滴定率；ｍ：勾配；ｘ：参照溶液のＦＩＰ−単位；およびｂ：軸切片である。このようにｍおよびｂについて測定された該値を使用して、脂肪分解活性ｘを、式ｘ＝（ｙ−ｂ）／ｍを使用する各試料溶液のために計測した。
【０１５３】
非安定化微生物リパーゼ製剤とＦＩＰに従った本発明による製剤との０、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５ないし１２０分間後に測定された相対的な脂肪分解活性を測定した。得られた結果の比較は、改善された脂肪分解活性および非安定化リパーゼ製剤に勝って微生物リパーゼ製剤を有する本発明による配合物の酸性ｐＨ範囲内での増加した安定性を示しうる。
【国際調査報告】
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