(57)【要約】  本発明は、精神医学的／神経学的障害、特に統合失調症の処置に適した組み合わせに関する。該組み合わせは、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストおよび(ａ)バルビツレートおよびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体および他の抗癲癇剤から選択される抗癲癇剤、(ｂ)通常の抗精神病薬および(ｃ)非定型抗精神病薬から成る群から選択される少なくとも１個の化合物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびに(ａ)バルビツレートおよびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体および他の抗癲癇剤から選択される抗癲癇剤、(ｂ)通常の抗精神病薬および(ｃ)非定型抗精神病薬から成る群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、同時、別々または連続使用のための、組み合わせ。
【請求項２】
組み合わせ製剤または医薬組成物である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストが式Ｉ
【化１】
2007509883.tif 000005
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは脂肪族、アリール脂肪族または芳香族基であり、
Ｘは脂肪族、脂環式、脂環式脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族または芳香族基であり、
Ｒ２は水素または脂肪族またはアリール脂肪族基であり、
ａｌｋはＣ１−Ｃ７アルキレンを意味し、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロである。〕
の化合物またはその塩である、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
式Ｉにおいて、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、ａｌｋがメチレンであり、Ｒ３およびＲ５が両方とも水素であり、Ｒ４がニトロであり、そしてＸがメチレンである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項５】
統合失調症の処置のための、同時、別々または連続使用のための、請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６】
動物に、請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせを統合失調症に対して併用で治療的に有効な量で投与することを含む(ここで、化合物はまたそれらの薬学的に許容される塩の形でも存在できる)、統合失調症を有する温血動物の処置法。
【請求項７】
統合失調症に対して併用で治療的に有効な量の請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
統合失調症の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項９】
統合失調症が単剤治療に難治性である、請求項５または８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせを、統合失調症の処置におけるそれらの同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、市販包装物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、精神医学的／神経学的障害、特に統合失調症の処置に適した組み合わせに関する。
【０００２】
驚くべきことに、本発明により、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびに(ａ)バルビツレートおよびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体および他の抗癲癇剤から選択される抗癲癇剤、(ｂ)通常の抗精神病薬および(ｃ)非定型抗精神病薬から成る群から選択される少なくとも１個の化合物を含む組み合わせの効果が、組み合わせた薬剤の相加効果よりも高いことが判明した。さらに、本明細書に記載の組み合わせは、単剤治療に難治性の組み合わせの一方のみを使用した統合失調症の処置に使用できる。
【０００３】
故に、本発明は、同時、別々または連続使用のための、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストおよび(ａ)バルビツレートおよびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体および他の抗癲癇剤から選択される抗癲癇剤、(ｂ)通常の抗精神病薬および(ｃ)非定型抗精神病薬から成る群から選択される少なくとも１個の化合物、(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせに関する。
【０００４】
本明細書で使用する“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”なる用語は、式Ｉ
【化１】
2007509883.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは脂肪族、アリール脂肪族または芳香族基であり、
Ｘは脂肪族、脂環式、脂環式脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族または芳香族基であり、
Ｒ２は水素または脂肪族またはアリール脂肪族基であり、
ａｌｋはＣ１−Ｃ７アルキレンを意味し、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであり、
ここで、該ラジカルはＷＯ９８／１７６７２で定義の通りの意味を有する。〕
のキノキサリン−ジオンアミノアルキルホスホネートを含むが、これに限定されない。
【０００５】
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストはまた、ＥＧＩＳ８３３２(７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル)、ＧＹＫＩ４７２６１(４−(７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３,１０,１０ａ−トリアザ−ベンゾ[ｆ]アズレン−９−イル)−フェニルアミン)、irampanel(ＢＩＩＲ５６１；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾル−５−イル)フェノキシ]エタンアミン)、ＫＲＰ１９９(７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)−アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾル−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸)、ＮＳ１２０９(２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)−スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシ酪酸モノナトリウム塩、例えばＷＯ９８／１４４４７に記載の通り製造)、トピラメート(ＴＯＰＡＭＡＸ、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、例えばＵＳ５３５４７５に記載の通り製造)、talampanel(ＬＹ−３００１６４、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ−ジアゼピン、例えばＥＰ４９２４８５に記載の通り製造)、ＹＭ９０Ｋ(６−イミダゾル−１−イル−７−ニトロ−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン)、Ｓ−３４７３０(７−クロロ−６−スルファモイル−２−(１Ｈ)−キノリノン−３−ホスホン酸)、Zonampanel(ＹＭ−８７２；(７−イミダゾル−１−イル−６−ニトロ−２,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル)−酢酸)、ＧＹＫＩ−５２４６６(４−(８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキサ−６,７−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−５−イル)−フェニルアミン)、ＺＫ−２００７７５(ＭＰＱＸ、(７−モルホリン−４−イル−２,３−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル)−ホスホン酸)、ＣＰ−４６５０２２(３−(２−クロロ−フェニル)−２−[２−(６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン)、ＳＹＭ−２１８９(４−(４−アミノ−フェニル)−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−カルボン酸プロピルアミド)、ＳＹＭ−２２０６(８−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]フタラジン−６−カルボン酸プロピルアミド、ＲＰＲ−１１７８２４((４−オキソ−２−ホスホノ−５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−９−イル)−酢酸)、ＬＹ−２９３５５８(６−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸)も含む。
【０００６】
本明細書で使用する“バルビツレートおよびその誘導体”なる用語は、フェノバルビタール、ペントバルビタール、メポバルビタールおよびプリミドンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“ベンゾジアゼピン”なる用語は、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“カルボキサミド”なる用語は、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式II
【化２】
2007509883.tif 000003
〔式中、Ｒ１'はＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕の化合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“ヒダントイン”なる用語はフェニトインを含むが、これに限定されない。本明細書で使用する“スクシンイミド”なる用語は、エトスクシミド、フェンスクシミドおよびメスクシミドを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体”なる用語は、バルプロ酸ナトリウム塩、塩酸チアガビン一水和物およびビガバトリン(vigrabatrine)を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“他の抗癲癇剤”なる用語は、レベトリアセタム、ラモトリジン、ガバペンチン、スルチアム、フェルバメート、ＥＰ１１４３４７に記載の１,２,３−１Ｈ−トリアゾールおよびＷＯ９９／２８３２０に記載の２−アリール−８−オキソジヒドロプリンを含むが、これらに限定されない。
【０００７】
本明細書で使用する“通常の抗精神病薬”なる用語は、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセンおよびフルペンチキソールを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
本明細書で使用する“非定型抗精神病薬”なる用語は、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールに関連する。
【０００９】
コード番号、一般名または販売名により同定した活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”(例えばM. J. O'Neil et al., ed., 'The Merck Index', 13th ed., Merck Research Laboratories, 2001)の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容を引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分の同定が十分に可能であり、これらの参考文献を基にして、同様に製造し、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて医学的適応症および特性を試験することが可能である。
【００１０】
フェノバルビタールは、例えば、商品名LuminalＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。プリミドンは、例えば、商品名MylepsinumＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。クロナゼパムは、例えば、商品名AntelepsinＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。ジアゼパムは、例えば、商品名Diazepam DesitinＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。ロラゼパムは、例えば、商品名TavorＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。カルバマゼピンは、例えば、商品名TegretalＴＭまたはTegretolＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。オキシカルバゼピンは、例えば、商品名TrileptalＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。オキシカルバゼピンは文献から既知である[例えばSchuetz H. et al., Xenobiotica(GB), 16(8), 769-778(1986)を参照のこと]。Ｒ１'がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである式IIの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造は、例えば、ＵＳ５,７５３,６４６に記載されている。１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンはＵＳ３,６３７,６６１に記載の通りに製造できる。１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンは、例えば、ＵＳ６,３１６,４１７に記載の形で投与し得る。フェニトインは、例えば、商品名EpanutinＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。エトスクシミドは、例えば、商品名SuxinutinＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。メスクシミドは、例えば、商品名PetinutinＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。バルプロ酸ナトリウム塩は、例えば、商品名LeptilanＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。塩酸チアガビン一水和物は、例えば、商品名GabitrilＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。ビガバトリンは、例えば、商品名SabrilＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。レベトリアセタムは、例えば、商品名KeppraＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。ラモトリジンは、例えば、商品名LamictalＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。ガバペンチンは、例えば、商品名NeurontinＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。スルチアムは、例えば、商品名OspolotＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。フェルバメートは、例えば、商品名TaloxaＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。トピラメートは、例えば、商品名TopamaxＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。ＥＰ１１４３４７に記載の１,２,３−１Ｈ−トリアゾールは、例えば、ＵＳ６,４５５,５５６に記載の形で投与し得る。ＷＯ９９／２８３２０に記載の２−アリール−８−オキソジヒドロプリンは、例えば、ＷＯ９９／２８３２０に記載の形で投与し得る。ハロペリドールは、例えば、商品名Haloperidol STADAＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。フルフェナジンは、例えば、そのジヒドロクロライドの形で、例えば商品名ProlixinＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。チオチキセンは、例えば、商品名NavaneＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。それは、例えば、ＵＳ３,３１０,５５３に記載の通り製造できる。フルペンチキソールは、例えば、そのジヒドロクロライドの形で、例えば商品名EmergilＴＭの下に市販の形で、またはそのデカノエートの形で、例えば、商品名DepixolＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。それは、例えば、���Ｐ９２５,５３８に記載の通り製造できる。クロザリルは、例えば、商品名LeponexＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。それは、例えば、ＵＳ３,５３９,５７３に記載の通り製造できる。リスペリドンは、例えば、商品名RisperdalＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。オランザピンは、例えば、商品名ZyprexaＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。クエチアピンは、例えば、商品名SeroquelＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。ジプラシドンは、例えば、商品名GeodonＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。それは、例えば、ＧＢ２８１,３０９に記載の通り製造できる。アリピプラゾールは、例えば、商品名AbilifyＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。それは、例えば、ＵＳ５,００６,５２８に記載の通り製造できる。トピラメートは、例えば、商品名TopamaxＴＭの下に市販の形で、例えば、投与できる。式Ｉの化合物ならびにその製造法およびそれらの医薬組成物は、例えばＷＯ９８／１７６７２から既知である。
【００１１】
本明細書で使用する“組み合わせ製剤”なる用語は、上記で定義の第一および第二活性成分を独立して投与でき、または、区別できる量の活性成分の異なって固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数パーツのキット”を意味する。複数パーツのキットのパーツを、次いで、例えば、同時に、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、かつ複数パーツのキットの任意のパーツと同じまたは異なる間隔で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、処置疾患に対するパーツに組み合わせ使用の効果が、活性成分のいずれか一方のみの使用により得られるであろう効果よりも大きいように、選択する。組み合わせ製剤で投与すべき活性成分１の総量の活性成分２に対する比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者の年齢、性別、体重などのために異なる必要性が起こり得る単独の患者の必要性に合うように変化できる。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、第一および第二活性成分の効果の相互の増強、特に相乗作用、例えば相加効果以上、さらなる有利な効果、少ない副作用、第一および第二活性成分の一方または両方の非有効量での組み合わせ治療効果、およびとりわけ第一および第二活性成分の強い相乗作用が存在する。
【００１２】
方法の記載において、活性成分に対する言及はまた薬学的に許容される塩も含むことを意味することは、理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも１個の塩基中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩もまた、必要であれば、さらに塩基性中心を有して形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成する。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた水和物の形であってよく、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００１３】
少なくとも１個のＡＭＰＡアンタゴニストおよび(ａ)バルビツレートおよびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体および他の抗癲癇剤から選択される抗癲癇剤、(ｂ)通常の抗精神病薬および(ｃ)非定型抗精神病薬から成る群から選択される少なくとも１個の化合物、(ここで、活性成分は、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、いずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)を含む医薬的組み合わせは、以後、“本発明の組み合わせ”と呼ぶ。
【００１４】
驚くべきことに、我々は“本発明の組み合わせ”の投与は、有益な、とりわけ相乗的、治療効果、または他の驚くべき有益な効果、例えば“本発明の組み合わせ”に使用する薬学的活性成分の一方のみを提供した単剤療法と比較して、少ない副作用をもたらすことを発見した。
【００１５】
“本発明の組み合わせ”の抗精神病薬の可能性は、例えば本明細書に記載の方法である、例えば、それ自体既知の前臨床試験で証明し得る。
【００１６】
“本発明の組み合わせ”の抗精神病薬の可能性は標準試験、例えばアンフェタミン誘発運動亢進(hyperlocomotion)試験において指示される。アンフェタミン誘発運動亢進の遮断が、抗統合失調活性のスクリーニング・パラダイムとして知られている。
【００１７】
雄ラットを使用する。原則４処置群を形成する：
１)自発運動活性に対するＡＭＰＡ受容体アンタゴニの効果を試験するために、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、続いて溶媒２および溶媒３。
２)自発運動活性に対する組み合わせパートナーの効果を試験するために、溶媒１、組み合わせパートナーおよび溶媒３。
３)続いて自発運動亢進活性の誘発を試験するために、溶媒１、溶媒２、続いてアンフェタミン。
４)ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、続いて溶媒２およびアンフェタミン。
５)溶媒１、続いて組み合わせパートナーおよびアンフェタミン。
６)“本発明の組み合わせ”(各活性成分は閾値に近い投与量)、続いて溶媒３。
７)“本発明の組み合わせ”(各活性成分は閾値に近い投与量)、続いてアンフェタミン。
８)溶媒１−溶媒２−溶媒３。
【００１８】
ラットを無作為にこれらの前処置群に分ける(ｎ＝１０／投与群)。薬剤を皮下(ｓ.ｃ.)で、ＳＤＺ２２０−５８１の１５分前に投与する。動物にアンフェタミンを投与した直後、それらを活動モニターに６０分置く。自発運動活性を最初の３０分にわたり分析する。
【００１９】
組み合わせパートナーの各活性成分の閾値投与量を使用する。アンフェタミンは１mg／kg  ｓ.ｃ.で投与する。運動をビデオ追跡系で記録する。動物は通常の１２／１２時間明暗サイクルに置き、０６：００時に点灯する。実験を薄暗い部屋で０７：００時から１５：００時の間に行う。動物を灰色ポリ塩化ビニルプラスチック製の円形アリーナ(直径４２cm、高さ３２cm)に入れる。カメラを、４匹の動物(アリーナあたり１匹)を同時に記録できるように置く。
【００２０】
群間の比較をスチューデントのｔ検定で行い、ボンフェローニ法を使用して複数の試験について補正する。
【００２１】
さらに、“本発明の組み合わせ”の薬理学的活性は、例えば、臨床試験で証明し得る。このような臨床試験は、好ましくは統合失調症患者の無作為、二重盲、臨床試験である。このような試験は、特に、“本発明の組み合わせ”の活性成分の相乗効果を証明する。統合失調症に対する有利な効果は、これらの試験結果を介して直接、または、当分野の当業者には既知の通り試験設計を変えて、決定できる。試験は、特に、活性成分および“本発明の組み合わせ”を使用した、単剤の効果との比較に適する。
【００２２】
“本発明の組み合わせ”は、特に、統合失調症の陽性症状、陰性症状、気分症状および／または認知症状および／または精神病の処置において利益を提供する。さらに、“本発明の組み合わせ”のいくつかは、統合失調症患者の衝動的および／または暴力的行動の制御に有利な効果を示す。
【００２３】
さらなる利益は、“本発明の組み合わせ”の活性成分の低用量を使用でき、例えば、投与量がしばしば少ないだけでなく、少ない頻度であり、または、副作用の発生の減少のために使用できる。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。“本発明の組み合わせ”は、特に、単剤治療に難治性の統合失調症の処置に使用できる。
【００２４】
本発明の一つの態様において、本発明で使用するＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。
【００２５】
好ましくは、“本発明の組み合わせ”は、キノキサリンジオンアミノアルキルホスホネート、特に式Ｉ
【化３】
2007509883.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは脂肪族、アリール脂肪族または芳香族基であり、
Ｘは脂肪族、脂環式、脂環式脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族または芳香族基であり、
Ｒ２は水素または脂肪族またはアリール脂肪族基であり、
ａｌｋはＣ１−Ｃ７アルキレンを意味し、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであり、
そして該ラジカルは、ＷＯ９８／１７６７２に記載の通りの意味を有する。〕
のキノキサリンジオンアミノアルキルホスホネートである、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを含む。
【００２６】
最も好ましくは、“本発明の組み合わせ”は、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｘがメチレンであり、Ｒ２が水素であり、ａｌｋがメチレンを意味し、Ｒ３およびＲ５が水素であり、そしてＲ４がニトロである式Ｉの化合物またはその塩、すなわち｛[(７−ニトロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−ホスホン酸またはその塩(ＷＯ９７／０８１５５、実施例５７の第一化合物、およびＷＯ９８／１７６７２、実施例１２の第４化合物参照)である、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを含む。
【００２７】
ＷＯ９７／０８１５５およびＷＯ９８／１７６７２の記載を引用して本明細書に包含する。
【００２８】
本発明の他の態様において、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストはＥＧＩＳ８３３２(７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル)、ＧＹＫＩ４７２６１(４−(７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３,１０,１０ａ−トリアザ−ベンゾ[ｆ]アズレン−９−イル)−フェニルアミン)、irampanel(ＢＩＩＲ５６１；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾル−５−イル)フェノキシ]エタンアミン)、ＫＲＰ１９９(７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)−アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾル−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸)、ＮＳ１２０９(２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)−スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシ酪酸モノナトリウム塩、例えばＷＯ９８／１４４４７に記載の通り製造)、トピラメート(ＴＯＰＡＭＡＸ、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、例えばＵＳ５３５４７５に記載の通り製造)、talampanel(ＬＹ−３００１６４、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ−ジアゼピン、例えばＥＰ４９２４８５に記載の通り製造)、ＹＭ９０Ｋ(６−イミダゾル−１−イル−７−ニトロ−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン)、Ｓ−３４７３０(７−クロロ−６−スルファモイル−２−(１Ｈ)−キノリノン−３−ホスホン酸)、Zonampanel(ＹＭ−８７２；(７−イミダゾル−１−イル−６−ニトロ−２,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル)−酢酸)、ＧＹＫＩ−５２４６６(４−(８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキサ−６,７−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−５−イル)−フェニルアミン)、ＺＫ−２００７７５(ＭＰＱＸ、(７−モルホリン−４−イル−２,３−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル)−ホスホン酸)、ＣＰ−４６５０２２(３−(２−クロロ−フェニル)−２−[２−(６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン)、ＳＹＭ−２１８９(４−(４−アミノ−フェニル)−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−カルボン酸プロピルアミド)、ＳＹＭ−２２０６(８−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]フタラジン−６−カルボン酸プロピルアミド、ＲＰＲ−１１７８２４((４−オキソ−２−ホスホノ−５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−９−イル)−酢酸)、ＬＹ−２９３５５８(６−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸)から選択される。
【００２９】
統合失調症に対して併用で治療的に有効な量で、少なくとも１個のＡＭＰＡアンタゴニスト、上記の群から選択される少なくとも１個の化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の提供は、本発明の目的の一つである。この組成物において、第一および第二活性成分は、一緒に、交互にまたは、別々に、一つの組み合わせ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態はまた固定された組み合わせであり得る。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物動物)に経口または直腸のような経腸、および非経腸投与するのに適したものであり、有効量の少なくとも１個の薬理学的活性成分を、単独でまたは１個またはそれ以上の薬学的に許容される、とりわけ経腸または非経腸投与に適した担体と組み合わせて含む。本発明の投与形態の好ましい投与経路は経口である。
【００３１】
該新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療陽医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびさらにアンプルのような単位投与形態のものである。他に指示がない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により製造する。各投与形態中に含まれる活性成分の単位含量は、必要な有効量に複数の投与単位の投与により到達できるため、それ自体で必要量を構成する必要はない。
【００３２】
経口投与形態の組成物の製造のために、例えば、水、グリコール、油またはアルコールのような通常の医薬媒体；または例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合はデンプン、糖、微結晶性セルロースのような担体、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用い得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位の代表であり、いずれの場合も固体医薬担体を明らかに用いる。
【００３３】
さらに、本発明は、統合失調症の処置用医薬の製造のための“本発明の組み合わせ”の使用に関する。
【００３４】
さらに、動物に“本発明の組み合わせ”を統合失調症に対して併用で治療的に有効な量で投与することを含む(ここで、化合物はまたそれらの薬学的に許容される塩の形でも存在できる)、統合失調症を有する温血動物の処置法を提供する。
【００３５】
さらに、本発明は、活性成分としての“本発明の組み合わせ”を、統合失調症の処置のためのその同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物を提供する。
【００３６】
特に、“本発明の組み合わせ”の各成分の治療的有効量を同時に、または、連続してかつ任意の順番で投与でき、そして成分は別々にまたは固定された組み合わせとして投与できる。例えば、本発明の統合失調症の処置法は、同時にまたは任意の順番で連続して、併用で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば本明細書に記載の量に対応する一日量で、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩の形の第一活性成分を投与するおよび(ii)遊離または薬学的に許容される塩の形の第二成分を投与することを含み得る。“本発明の組み合わせ”の個々の活性成分は、治療進行中の異なる時点で別々に、または、同時に、分割したまたは単一の組み合わせ形態で投与できる。さらに、投与するなる用語はまた、インビボで活性成分に変換する活性成分のプロドラッグの使用も包含する。本発明は、したがって、同時のまたは交互の処置のすべてのこのようなレジメンを含むと理解すべきであり、“投与する”もそれに準じて解釈されるべきである。
【００３７】
本発明の一つの好ましい態様において、“本発明の組み合わせ”を、単剤治療に難治性である統合失調症の処置に使用する。
【００３８】
“本発明の組み合わせ”に用いる活性成分の個々の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。故に、“本発明の組み合わせ”の投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含む様々な因子に従って選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、該状態の予防、回復または阻止に必要な一つの活性成分の有効量を容易に決定し、かつ処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。これは、活性成分の分布、平衡および排泄の考察を含む。
【００３９】
“本発明の組み合わせ”で用いる組み合わせパートナーを単剤として市販されている形で適用するとき、それらの投与量および投与方法は、本明細書で特記されない限り、本明細書に記載の有利な効果をもたらすために、個々の市販薬剤の添付文書に提供されている情報に従って行い得る。特に、
【００４０】
フェノバルビタールは、成人患者に約１から約３mg／体重kgの総一日量で投与し得て、小児患者に約３から約４mg／体重kgの総一日量で投与し得て、２個の別々の単位に分ける。
【００４１】
プリミドンは、成人患者および少なくとも９歳の子供に、０.７５から１.５ｇの総一日量で投与し得る。
【００４２】
クロナゼパムは、成人患者に約３から約８mgの総一日量で投与し得て、小児患者に約０.５から約３mgの総一日量で投与し得て、３個または４個の別々の単位に分ける。
【００４３】
ジアゼパムは、成人患者に約５から約１０mgの総一日量で投与し得て、小児患者に約５から約１０mgの総一日量で投与し得る。
【００４４】
ロラゼパムは、成人患者に約０.０４４mg／体重kgから約０.０５mg／体重kgの総一日量で投与し得る。
【００４５】
カルバマゼピンは、成人患者に約６００から約２０００mgの総一日量で投与し得て、６歳以上の小児患者にの総一日量で投与し得る約４００から約６００mg。
【００４６】
オキシカルバゼピンは、成人患者に約６００から約２４００mgの総一日量で投与し得、小児患者に約３０から約４６mg／体重kgの総一日量で投与し得る。
【００４７】
フェニトインは、成人患者に約１００から約３００mgの総一日量で投与し得、小児患者に約１００から約２００mgの総一日量で投与し得る。
【００４８】
エトスクシミドは、成人患者に約１５mg／体重kgの一日投与量で投与し得および小児患者に約２０mg／体重kgの総一日量で投与し得る。
【００４９】
バルプロ酸ナトリウム塩は、成人患者に約２０mg／体重kgの一日投与量で投与し得、小児患者に約３０mg／体重kgの総一日量で投与し得る。
【００５０】
塩酸チアガビン一水和物は、成人患者に約１５から約７０mgの総一日量で投与し得る。
【００５１】
ビガバトリンは、成人患者に約２から約３ｇの総一日量で投与し得る。
【００５２】
レベトリアセタムは、１６歳以上の患者に約１０００から約３０００mgの総一日量で投与し得る。
【００５３】
ラモトリジンは１２歳以上の患者に約１００から約２００mgの総一日量で投与し得る。
【００５４】
ガバペンチンは、患者に約９００から約２４００mgの総一日量で投与し得る。
【００５５】
スルチアムは、患者に約５から約１０mg／体重kgの総一日量で投与し得る。
【００５６】
フェルバメートは、１４歳以上の患者に約２４００から約３６００mgの総一日量で投与し得る。
【００５７】
トピラメートは、成人患者に約２５０から約５００mgの総一日投与量で投与し得る。
【００５８】
クロザリルは、成人患者に約３００から約９００mgの総一日投与量で投与し得る。
【００５９】
ハロペリドールは、患者に約２.５から約３０mgの総一日投与量で投与し得る。
【００６０】
オランザピンは、患者に約２.５から約２０mgの総一日投与量で投与し得る。
【００６１】
クエチアピンは、患者に約５００から約６００mgの総一日投与量で投与し得る。
【００６２】
リスペリドンは、患者に約２から約６mgの総一日投与量で投与し得る。
【００６３】
｛[(７−ニトロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−ホスホン酸は、患者に約６０から約４００mgの総一日投与量で投与し得る。
【００６４】
Talampanelは、患者に２５から約７５mgの総一日投与量で投与し得る。
【国際調査報告】
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