(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはその誘導体（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒ８およびＲ９は明細書にて定義されているとおりである。）、かかる化合物の製法、かかる化合物を含む医薬組成物ならびに医薬におけるかかる化合物の使用を記載する。
2007513120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2007513120.tif 000094
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい５−もしくは６−員ヘテロシクリル環、または置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル基を示し；
Ｂは、フェニル環またはピリジル環を示し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＯＲ４、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式複素環、または置換されていてもよいヘテロシクリルを示し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
ＲＸは、置換されていてもよいアルキル（ここでは、非末端炭素原子の１つまたは２つが、ＮＲ４、Ｏ、およびＳＯｎから別々に選択される基で置換されていてもよく、ｎは、０、１、または２である）を示すか：あるいは、ＲＸは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを示し；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルを示し；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルを示し；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリール、またはＣＯＲ７を示し；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ８は、水素、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１-３アルキルを示し；
Ｒ９は、ハロゲン、水素、ＣＦ３、またはＣ１-３アルキルを示し；
ＱａおよびＱｂは、それぞれ独立して、水素またはＣＨ３から選択され；
ここでは、Ａが６員環である場合は、Ｒ１置換基とピロール環は互いに、１，２−、１，３−、または１，４−の関係で炭素原子に対して結合され、そしてＡが５員環または二環式ヘテロシクリル基である場合は、Ｒ１置換基とフェニル環は互いに、１，２−または１，３−の関係で置換することが可能な炭素原子に対して結合される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
Ａが置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジルまたは置換されていてもよいイソキノリニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１ないし８０の化合物およびその誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬用担体および賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
活性治療物質として用いるための、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＰＧＥ２のＥＰ１受容体での作用により媒介される症状の治療において用いるための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
ＰＧＥ２のＥＰ１受容体での作用により媒介される症状を患っているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項８】
炎症性の痛み、神経病による痛み、または内臓の痛みを患っているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項９】
ＰＧＥ２のＥＰ１受容体での作用により媒介される症状の治療用の医薬を製造するための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１０】
炎症性の痛み、神経病による痛み、または内臓の痛みなどの症状の治療または予防用の医薬を製造するための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ピロール誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、および医薬品におけるそれらの使用、具体的には、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される症状の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＥＰ１受容体は７−膜貫通受容体であり、その自然界でのリガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ２型、ＥＰ３型、およびＥＰ４型）に対しても親和性を有している。ＥＰ１受容体は、平滑筋の収縮、痛み（特に、炎症性の痛み、神経病による痛み、および内臓の痛み）、炎症、アレルギー活性、腎臓の調節、および胃または腸粘膜の分泌に関係している。本発明者らは、ＥＰ１受容体に対して高い親和性で結合する、化合物の新規のグループを、本発明において発見した。
【０００３】
多数の総論には、プロスタノイド受容体、ならびに、最も一般的に使用されている選択的アゴニストおよびアンタゴニストの、特徴と治療上の妥当性が記載されている：Eicosanoids;From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo編, Plenum Press, New York, １９９６, １４章, １３７-１５４およびJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling, １９９６, １４, ８３-８７およびProstanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiyaら、Physiological Reviews １９９９, ７９(４), １１９３-１２６。The British Journal of Pharmacology（１９９４, １１２, ７３５-７４０）による論文には、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウスの脊髄において、ＥＰ１受容体サブタイプを通じて異痛症を、そしてＥＰ２およびＥＰ３受容体を通じて痛覚過敏を生じることが示唆されている。さらに、The Journal of Clinical Investigation（２００１, １０７（３）, ３２５）による論文では、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいては、痛みを感じる応答がおよそ５０％減少することが示されている。AnesthesiaおよびAnalgesiaによる２つの論文では、（２００１, ９３, １０１２-７）ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ-８７１１）が慢性狭窄障害のラットモデルにおいて、痛覚過敏および異痛症を軽減すること、および（２００１, ９２, ２３３-２３８）同じアンタゴニストが、齧歯類の外科手術後の痛みのモデルにおいて、機械的な痛覚過敏を阻害することが示されている。S. Sarkarらは、Gastroenterology, ２００３, １２４（１）, １８-２５において、ヒトの痛覚過敏のモデルについて、内臓の痛みの処置におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの効力を明らかにしている。したがって、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト、またはアンタゴニストは、それについてのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプを考慮して、従来の非ステロイド系坑炎症剤と同様の抗炎症性、解熱、および鎮痛特性を有しており、加えて、ホルモン誘導性の子宮収縮を阻害し、そして抗ガン作用を有する。これらの化合物は、無差別的なシクロオキシゲナーゼ阻害因子である、ＮＳＡＩＤの機構をベースとする副作用のいくつかを誘導する能力を低下させる。特に、これらの化合物は、胃腸毒性を有する可能性が低く、腎臓の副作用の可能性が低く、出血時間に対する影響が小さく、そしてアスピリン感受性の喘息患者において喘息の発作を誘導する能力が低い。さらに、有用である可能性があるプロスタグランジン経路を節約することにより、これらの薬剤は、ＮＳＡＩＤＳおよび／またはＣＯＸ−２阻害因子全体の効率を高めることができる可能性がある。
【０００４】
The American Physiological Society（１９９４, ２６７, Ｒ２８９-Ｒ-２９４）においては、研究により、ラットにおいてＰＧＥ２によって誘導される高熱が、主にＥＰ１受容体を通じて媒介されることが示唆されている。
【０００５】
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ ７５２４２１-A１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、およびＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）には、プロスタグランジンによって媒介される疾患の処置に有用であるとして、複数の化合物が開示されている。
【０００６】
P. Lacombeら（２２０th National Meeting of The American Chemical Society, Washington D. C., USA, ２０００年８月２０日〜２４日）には、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体についてのリガンドとして、２，３−ジアリルチオフェンが開示されている。Y. Ducharmeら（第１８版、International Symposium on Medicinal Chemistry; Copenhagen, Denmark and Malmo, Sweden; ２００４年８月１５日〜１９日）には、ＥＰ１受容体アンタゴニストとして２，３−ジアリルチオフェンが開示されている。
【０００７】
ピロール誘導体の新規のグループは、ＥＰ３受容体を超えてＥＰ１受容体について選択的であり、したがって、ＥＰ１受容体でＰＧＥ２の作用によって媒介される症状の処置に有用である可能性がある。このような症状としては、炎症性の、免疫学的、骨の、神経変性、おいよび腎臓の疾患および痛みが挙げられる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物およびその誘導体が本発明にしたがって提供される：
【０００９】
【化１】
2007513120.tif 000003
【００１０】
式中：
Ａは、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい５−もしくは６−員ヘテロシクリル環、または所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル基を示し；
Ｂは、フェニル環またはピリジル環を示し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＯＲ４、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、所望により置換されていてもよい二環式複素環、または所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを示し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
ＲＸは、所望により置換されていてもよいアルキル（ここでは、非末端炭素原子の１つまたは２つが、ＮＲ４、Ｏ、およびＳＯｎから別々に選択される基で所望により置換されていてもよく、ｎは、０、１、または２である）；所望により置換されていてもよいアルケニル；または所望により置換されていてもよいアルキニルを示すか：あるいは、ＲＸは、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを示し；
Ｒ４は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルを示し；
Ｒ５は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルを示し；
Ｒ６は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、所望により置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリール、またはＣＯＲ７を示し；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ８は、水素、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣ１-３アルキルを示し；
Ｒ９は、ハロゲン、水素、ＣＦ３、またはＣ１-３アルキルを示し；
ＱａおよびＱｂは、それぞれ、水素およびＣＨ３から別々に選択され；
ここでは、Ａが６員環である場合は、Ｒ１置換基とピロール環は互いに、１，２−、１，３−、または１，４−の関係で炭素原子に対して結合され、そしてＡが５員環または二環式ヘテロシクリル基である場合は、Ｒ１置換基とフェニル環は、互いに、１，２−または１，３−の関係で、置換することが可能な炭素原子に対して結合される。
【００１１】
Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよい６員ヘテロシクリル環、または所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル基であることが適切である。Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいピリジル、または所望により置換されていてもよいイソキノリルであることがさらに適切である。Ａがピリジルである場合は、Ｒ１とピロール基はピリジン環の２位および６位に結合させられることが適切である。
【００１２】
Ａが、メチルまたはフルオロによって所望により置換されていてもよいフェニル；ピリジル（ここでは、Ｒ１とピロール基は、ピリジン環の２位および６位に結合させられる）；およびイソキノリルから選択されることが、なおさらに適切である。
【００１３】
Ａについての状況に応じた置換基には、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいＣ１-３アルキルから別々に選択される、４個までの置換基、好ましくは、０個または１個の置換基が含まれる。
【００１４】
Ａについての適切な状況に応じた適切な置換基としては、フルオロおよびＣＨ３が挙げられる。
【００１５】
１つの実施形態においては、Ａはピリジルである。
【００１６】
１つの態様においては、Ａは、ピロリル基で３位が置換された６−メチル安息香酸、またはピロリル基で６位が置換されたピコリン酸である。別の態様においては、Ａは、ピロリル基で３位が置換された６−フルオロ安息香酸である。
【００１７】
Ｂがフェニルであることが適切である。
【００１８】
ＺがＯであることが適切である。
【００１９】
Ｒ１がＣＯ２Ｈであることが適切である。
【００２０】
Ｒ２ａが水素であることが適切である。
【００２１】
Ｒ２ｂが、水素、ハロゲン、および所望により置換されていてもよいＣ１-４アルキル、例えば、ＣＦ３から選択されることが適切である。Ｒ２ｂが、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＦ３であることがさらに適切である。
【００２２】
Ｒ２ｂが、Ｚ置換基に対して１，４−関係で、そしてピロール環に対して１，３−関係で配置されることが好ましい。
【００２３】
Ｒxとしては、所望により置換されていてもよいＣ３-８アルキル、所望により置換されていてもよいＣＨ２ピリジル、所望により置換されていてもよいＣＨ２チエニル、または所望により置換されていてもよいＣＨ２フェニルが挙げられることが適切である。１つの態様においては、Ｒxは、所望により置換されていてもよいＣＨ２フェニルを示す。
【００２４】
Ｒxについての適切な状況に応じた置換基は、ＣＨ２フェニルに１個から３個のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３から選択される置換基が含まれている場合には、特定の置換基が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＦから選択される。
【００２５】
Ｒxが所望により置換されていてもよいアルキルである場合は、これは好ましくは、Ｃ３-８アルキルであり、例えば、シクロペンチルメチレンまたはイソブチルであることが適切である。
【００２６】
Ｒ４は、水素またはＣ１-４アルキルであることが適切である。
【００２７】
Ｒ５は、水素またはＣ１-４アルキルであることが適切である。
【００２８】
Ｒ６は、水素またはＣ１-４アルキルであることが適切である。
【００２９】
Ｒ７は、水素またはＣ１-４アルキルであることが適切である。
【００３０】
Ｒ８は、水素、ＣＦ３、またはＣ１-３アルキルを示すことが適切である。１つの態様においては、Ｒ８は、水素、ＣＨ３、またはＣＦ３である。別の態様においては、Ｒ８は、水素、またはＣＦ３である。別の態様においては、Ｒ８はＣＨ３である。なおさらなる態様においては、Ｒ８はＣｌである。
【００３１】
Ｒ９は、水素であることが適切である。
【００３２】
ＱａとＱｂが、それぞれ水素であることが適切である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の例として、実施例１から８０の化合物およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００３４】
１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物の例として、実施例１から５６、６９から７２、７４、７５、および７８の化合物、ならびにそれらの誘導体が挙げられる：
６−｛２−［５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル−安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
４−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル安息香酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２−フルオロ−４−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
６−｛２−［５−トリフルオロメチル−２−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−イソキノリン−１−カルボン酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロ−メチル−ピロール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロ−メチル−ピロール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロ−メチル−ピロール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロ−メチル−ピロール−１−イル｝−安息香酸；
３−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸；および
６−｛２−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピコリン酸。
【００３５】
例のさらなるセットは、実施例５７〜６８、７３、７６、７７、７９、および８０の化合物、ならびにそれらの誘導体である：
３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸；
３−［２−（５−ブロモ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸；
３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−ピロール−１−イル］−安息香酸；および
６−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−ピロール−１−イル］−ピコリン酸。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の特定の例としては、実施例１３、１５、１７、１９、２１、２２、２４、２６、２９、５０、５１、５２、および５３の化合物、ならびにそれらの誘導多が挙げられ、例えば、実施例２４、２９、５１、および５２の化合物、ならびにそれらの誘導体である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の誘導体としては、薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【００３８】
本発明は、他の場所に明確に示されていない限りは、以下の定義を使用して記載される。
【００３９】
用語「薬学的に許容される誘導体」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、あるいは、式（Ｉ）の化合物の塩またはエステルの溶媒和物、あるいは、レシピエントに投与されると式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）生じることができる任意の他の化合物を意味する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物を、化合物中の官能基のいずれかについてその薬学的に許容される誘導体を提供するように修飾することができること、および、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の位置で誘導することができることは当業者に明らかである。
【００４１】
薬学的な使用について、上記に記載される塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩について、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の調製において使用を見出すことができる場合もあることが理解される。
【００４２】
薬学的に許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci. , １９７７, ６６, １-１９に記載されている塩が挙げられる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される塩基から調製される塩を意味する。無期塩基に由来する塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、マンガンを含む塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。具体的な塩はナトリウム塩である。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、第三級アミンの塩；自然界に存在している置換されたアミンを含む置換されたアミンの塩；および環状アミンの塩が挙げられる。特定の薬学的に許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成させることもできる。本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態でも、また非結晶形態でも調製することができ、結晶形態である場合は、必要に応じて水和または溶媒和させることができる。本発明には、種々の量の水を含む化学量論の水和物ならびに化合物が、その範囲に含まれる。
【００４４】
適切な溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物、例えば、水和物が挙げられる。
【００４５】
溶媒和物としては、化学量論的溶媒和物、および非化学量論的溶媒和物が挙げられる。
【００４６】
用語「ハロゲンまたはハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示すように、より好ましくは、フッ素、塩素、および臭素を示すように使用される。
【００４７】
基として、または基の一部としての、用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖、または環状鎖のアルキル基、あるいはそれらの組み合わせを意味する。本明細書中で以前に定義されていない限りは、アルキルの例として、Ｃ１-８アルキルが挙げられ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４８】
基として、または基の一部としての、用語「アルコキシ」は、酸素原子が鎖に結合させられている、直鎖、分岐鎖、または環状鎖のアルキル基を意味する。本明細書中で以前に定義されていない限りは、アルコキシの例として、Ｃ１-８アルコキシが挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００４９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している、示された数の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の構造、およびそれらの組み合わせを意味する。ここでは、水素が、さらなる炭素−炭素二重結合によって置き換えられている場合がある。Ｃ３-８アルケニルとしては、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している、示された数の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の構造、およびそれらの組み合わせを意味する。Ｃ３-８アルキニルとしては、例えば、エチニル、ピロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００５１】
基として、または基の一部としての、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含み、未置換であるか、または、例えば、３個までの置換基、好ましくは、１個もしくは２個の置換基によって置換されている、芳香族または非芳香族の５または６員環を意味する。５員のヘテロシクリル基の例としては、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、またはテトラゾリルが挙げられる。６員のヘテロシクリル基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【００５２】
用語「二環式ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合は、それぞれが、酸素、窒素、および硫黄から選択される、４個まで、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、縮合させられた二環式芳香族ヘテロシクリル環システムまたは非芳香族二環式ヘテロシクリル環システムを意味する。それぞれの環は、４個から７個、好ましくは、５個または６個の環原子を有することができる。二環式ヘテロ芳香族環システムには、炭素環が含まれる場合がある。二環式ヘテロシクリル基の例としては、キノリニル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキシチアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリル、またはナフチリジニルを挙げることができる。二環式ヘテロシクリル基がイソキノリルであることが適切である。
【００５３】
基として、または基の一部としての、用語「アリール」は、５員または６員の芳香環を意味し、例えば、フェニル、または７から１２員の二環式環システムであり、ここでは、少なくとも１つの環が、芳香族、例えば、ナフチルである。アリール基は、４個まで、好ましくは、１つから３個の置換基で置換することができる。１つの態様においては、アリール基はフェニルである。
【００５４】
基として、または基の一部としての、用語「ヘテロアリール」は、単環である５員または６員の芳香環、あるいは、そのような単環である５員または６員の芳香環を２つ含む、縮合させられた二環式芳香環システムを意味する。これらのヘテロアリール環には、窒素、酸素、または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子が含まれ、ここでは、酸化窒素、一酸化硫黄、および二酸化硫黄が、許容されるヘテロ原子置換基である。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で、例えば、１つまたは２つの置換基で、状況に応じて置換することができる。本明細書中で使用される「ヘテロアリール」の例として、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インゾリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００５５】
アルキル、アルケニル、またはアルキニル基についての適切な置換基としては、本明細書中で以前に定義されていない限りは、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ５、（Ｏ）、−ＯＣ１-６アルキル、またはハロ、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦが挙げられる。ここでは、Ｒ４とＲ５は、式（Ｉ）の化合物について本明細書において上記に定義されたとおりである。アルキルまたはアルケニル基は、１つ以上の適切な置換基によって、例えば、５個、４個、３個、または２個の適切な置換基で、置換することができる場合もある。特定の置換されたアルキル基として、１つ以上のフッ素原子、例えば、ＣＦ３で置換されたものが挙げられる。
【００５６】
アルコキシ基についての適切な置換基としては、本明細書中で以前に定義されていない限りは、ＯＨ、およびハロ、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦが挙げられる。アルコキシ基は、１つ以上の適切な置換基によって、例えば、５個、４個、３個、または２個の適切な置換基で、置換することができる場合もある。
【００５７】
他の場所で定義されていない限りは、Ａ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基についての特定の適切な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、およびＣ１-６アルコキシが挙げられる。
【００５８】
ヘテロ原子である窒素によって、Ｃ１-８アルキル基の炭素原子を置き換える場合、または窒素がヘテロアリール、ヘテロシクリル、または二環式ヘテロシクリル基の中に存在している場合は、窒素原子は、水素およびＣ１-８アルキル、好ましくは、水素およびＣ１-６アルキル、より好ましくは、水素から選択される、１つまたは２つの置換基で置換されることが適切である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、ここでは、以下の反応図式および実施例に示されるように調製することができる。以下のプロセスは、本発明の別の態様を構成する。
【００６０】
【化２】
2007513120.tif 000004
【００６１】
式中、Ｐは、適切な保護基、例えば、メチルまたはエチルエステルであり；＝ＯＰ'は、適切なカルボニル保護基を示し；Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、およびＲxは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１-３アルキル、またはＣＦ３であり、そして、Ｒ９は、水素、Ｃ１-３アルキル、またはＣＦ３である。
【００６２】
Ｒ８がＣｌである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物の、適切な塩素化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドでの処理によって調製することができる。これは、実施例で説明されるように、脱保護工程の前に行われることが最も好都合である。
【００６３】
同様に、Ｒ９がハロゲンである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が水素である式（Ｉ）の化合物を、適切なＮ−ハロスクシンイミド、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド，Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＮ−ヨードスクシンイミドで処理することによって、調製することができる。
【００６４】
当業者は、保護基の使用が不可欠である場合を認識するであろう。Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合は、適切な保護基Ｐは、Ｃ１-４アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルのような、エステルを形成する基である。式（ＩＩ）の化合物の脱保護に適切な反応条件としては、例えば、エタノール性水酸化ナトリウム溶液中での加熱、または水素化によって行われる加水分解が挙げられる。適切なカルボニル保護基としては、アセタールおよび環状アセタール、例えば、１，３−ジオキソランが挙げられる。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物を得るための、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応に適切な反応条件としては、トルエン溶液中のp−トルエンスルホン酸触媒とともに加熱すること、またはＮ−メチル−ピローリジノン溶液中のp−トルエンスルホン酸触媒とともに加熱することが挙げられる。加熱は、マイクロ波放射を使用して行うことができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の調製のためのプロセスもまた、本発明にしたがって提供される：
【００６７】
【化３】
2007513120.tif 000005
【００６８】
式中：
Ａは、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい５−もしくは６員ヘテロシクリル環、または所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル基を示し；
Ｂは、フェニル環またはピリジル環を示し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＯＲ４、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、所望により置換されていてもよい二環式複素環、または所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを示し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
Ｒxは、所望により置換されていてもよいアルキル（ここでは、非末端炭素原子の１つまたは２つが、ＮＲ４、Ｏ、およびＳＯｎから別々に選択される基で所望により置換されていてもよく、ｎは、０、１、または２である）；所望により置換されていてもよいアルケニル；または所望により置換されていてもよいアルキニルを示すか：あるいは、ＲＸは、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを示し；
Ｒ４は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルを示し；
Ｒ５は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルを示し；
Ｒ６は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アリール、所望により置換されていてもよいＳＯ２アルキル、所望により置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリール、またはＣＯＲ７を示し；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ８は、水素、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣ１-３アルキルを示し；
Ｒ９は、ハロゲン、水素、ＣＦ３、またはＣ１-３アルキルを示し；
ＱａおよびＱｂは、それぞれ、水素およびＣＨ３から別々に選択され；
ここでは、Ａが６員環である場合は、Ｒ１置換基とピロール環は互いに、炭素原子１，２−、１，３−、または１，４−の関係で結合され、そしてＡが５員環または二環式ヘテロシクリル基である場合は、Ｒ１置換基とフェニル環は、互いに、置換することが可能な炭素原子１，２−または１，３−の関係で結合され；
このプロセスには：
式（ＩＶ）の化合物：
【００６９】
【化４】
2007513120.tif 000006
【００７０】
（式中、Ｐ'は、適切なカルボニル保護基を示し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｂ、Ｚ、およびＲxは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりである）；
を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2007513120.tif 000007
【００７１】
（式中、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、そしてＰは適切な保護基である）；
と反応させること、
および、必要に応じて、任意の順序で、
１つの基Ｒ８を別の基Ｒ８に；および／または
１つの基Ｒ９を別の基Ｒ９に；および／または
１つの基Ｒxを別の基Ｒxに；および／または
１つの基Ｒ１を別の基Ｒ１に 
変換させて、脱保護を行うこと；ならびに／あるいは
このように形成させられた式（Ｉ）の化合物の誘導体を形成させること
が含まれる。
【００７２】
中間体および式（Ｉ）の化合物中の特定の置換基を、当業者に公知の従来の方法によって他の置換基に変換することができることは明らかである。
【００７３】
基Ｒ１は、当業者に公知の従来の有機変換の使用によって別の基Ｒ１に変換することができる。例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｈをアミド、例えば、ＣＯＮＨＣＱａＱｂアリールまたはＣＯＮＨＣＱａＱｂヘテロアリール（ここでは、ＱａとＱｂは、水素およびＣＨ３から選択される）に、例えば、Richard Larock, Comprehensive Ｏrganic Transformations，第２版，Wiley-VCH, ISBN ０-４７１-１９０３１-４に記載されているようなアミドの調製のための従来の方法によって、変換することができる。
【００７４】
任意の反応中間体および式（Ｉ）の化合物中の特定の置換基を、当業者に公知の従来の方法によって他の置換基に返還することができる。変換することができる置換基の例としては、１つの基Ｒxの別の基Ｒxへの変換；および基Ａ上の１つの置換基の基Ａ上の別の置換基への変換が挙げられる。このような変換の例としては、アミノ基を得るためのニトロ基の還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシ基およびアミノ基のアルキル化；ならびに、カルボン酸のアミド化およびエステル化が挙げられる。このような変換は当業者に周知であり、例えば、Ｒichard Larock, Comprehensive Organic Transformations，第２版，Wiley-VCH, ISBN ０-４７１-１９０３１-４に記載されている。
【００７５】
例えば、Ｒxがp−メトキシベンジルである場合は、フェノールまたはピリジノールを得るためのエーテルの切断が、例えば、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＨＢｒ／酢酸、あるいは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用して、行われる。Ｒxがメチルである場合は、フェノールを得るためのエーテルの切断が、例えば、ナトリウムメタンチオレートを使用して行われる。ピリジノールを生じるためのエーテルの切断は、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。別のＲx基、例えば、置換されたベンジル基への変換は、フェノールまたはピリジノールの適切に置換された臭化ベンジルとの反応によって行うことができる。当業者は、保護基Ｐの別の保護基Ｐへの変換もまた、使用される反応条件下で生じる場合があることを理解するであろう。Ｒxがベンジルである場合は、フェノールまたはピリジノールを得るためのエーテルの切断を、公知の方法、例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃにしたがって水素化によって行うことができる。その後、得られたフェノールまたはピリジノールを、上記のように別の基Ｒxに変換させることができる。
【００７６】
上記の手順のいくつかの間に特定の反応性置換基を保護することが必要である場合があることは、当業者に明らかである。当業者には、保護基が必要である場合は明らかであろう。標準的な保護および脱保護技術、例えば、Greene T. W. 「Protective groups in organic synthesis」, New York, Wiley（１９８１）に記載されている技術を使用することができる。例えば、カルボン酸基をエステルとして保護することができる。カルボニル基をアセタールまたは環状アセタール基として保護できることが、適切である。このような基の脱保護は、当該分野で公知の従来の手順を使用して行われる。保護基を従来の手段によって相互変換できることは、明らかであろう。
【００７７】
Ｒ８が水素以外である場合の式（ＩＶ）の化合物（式（ＩＶ'）の化合物）は、以下の経路を通じて調製することができる：
【００７８】
【化６】
2007513120.tif 000008
【００７９】
式中、Ｌは、離脱基、例えば、ハロ（例えば、臭素）またはトシル基であり；Ｂ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲxは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり；Ｒ８は、ＣＦ３またはＣ１-３アルキルであり、そしてＲ９は水素、Ｃ１-６アルキル、またはＣＦ３である。
【００８０】
式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ'）の化合物に変換するための適切な反応条件としては、式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）のビニルケトンとともに、溶媒（例えば、エタノール）中のチアゾリウム塩（例えば、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−臭化メチルチアゾリウム）と有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、加熱することが挙げられる。
【００８１】
式（ＶＩ）の化合物の調製に適している反応条件としては、式（ＶＩＩＩ）のサリチルアルデヒドを式（ＶＩＩ）の化合物Ｒx−Ｌと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ブタノン、アセトン、またはテトラヒドロフランのような溶媒中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させることが挙げられる。
【００８２】
Ｒ８が水素である式（ＩＶ）の化合物は、例えば、以下の経路を通じて調製することができる：
【００８３】
【化７】
2007513120.tif 000009
【００８４】
式中、＝ＯＰ'は、保護されたカルボニル基、例えば、アセタールまたは環状アセタール基（例えば、１，３−ジオキソラン基）を示し；Ｂ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲxは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、そしてＲ９は、水素、Ｃ１-６アルキル、またはＣＦ３である。
【００８５】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−臭化メチルチアゾリウムは市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法によって容易に調製される。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【００８７】
【化８】
2007513120.tif 000010
【００８８】
（式中、Ｐは適切な保護基であり、Ｒ１およびＡは式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりである）は市販されているか、あるいは、アミンを調製するための公知の方法にしたがって、例えば、実施例に記載される方法を使用して、市販されている物質から容易に調製することができる。アミンの調製のための方法は、The Amino Group, S. Patai（編）, Interscience, New York １９６８、およびその中に引用されている参考文献にまとめられている。アミンの調製は、Richard Larock, Comprehensive Ｏrganic Transformations，第２版，頁７５３-８７９, Wiley-VCH, ISBN ０-４７１-１９０３１-４にも記載されている。
【００８９】
式（Ｖ）の中間体：
【００９０】
【化９】
2007513120.tif 000011
【００９１】
（式中、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりである）は市販されているか、あるいは、ビニルケトンの調製のための公知の方法にしたがって容易に調製することができる。例えば、Ｆ３ＣＣＯＣＨＣＨ２＝ＣＨ２は、M. Tordeuxら, J. Fluorine Chemistry, １９８２, ２０（３）, ３０１-３０６の方法にしたがって調製することができる。
【００９２】
式（ＶＩＩ）の中間体：
【００９３】
【化１０】
2007513120.tif 000012
【００９４】
（式中、Ｌは上記で定義されたとおりであり、Ｒxは式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）は市販されているか、あるいは、市販されている化合物の公知の変換によって容易に調製することができる。
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の中間体：
【００９６】
【化１１】
2007513120.tif 000013
【００９７】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、およびＢは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）は市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法によって、例えば、適切な市販されている出発物質から実施例に記載される方法を使用して、容易に調製することができる。アルデヒドの調製は、The Chemistry of the Carbonyl Group, S. Patai（編）, Interscience, New York, １９６６、およびその中に引用されている参考文献にまとめられている。
【００９８】
式（ＩＸ）の中間体：
【００９９】
【化１２】
2007513120.tif 000014
【０１００】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、およびＢは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）は市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法によって、例えば、適切な市販されている出発物質から実施例に記載される方法を使用して、容易に調製することができる。酸塩化物の調製は、The Chemistry of the Carbonyl Group, S. Patai（編）, Interscience, New York, １９６６、およびその中に引用されている参考文献にまとめられている。
【０１０１】
本発明に式（Ｉ）の全ての異性体、およびそれらの薬学的に許容される誘導体が含まれることが理解され、これには、全ての幾何異性体、互変異性体、および光学異性体の形態、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が含まれる。式（Ｉ）の化合物中にさらなるキラル中心が存在する場合は、本発明には、その範囲に、全ての可能なジアステレオ異性体が含まれ、これにはそれらの混合物も含まれる。種々の異性体形態は、従来の方法によって他のものから１つのものを分離または分解することができ、また、任意の所定の異性体を、従来の合成方法、あるいは、立体特異的合成または不斉合成によって得ることもできる。
【０１０２】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、したがってこれらは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される症状を処置することにおいて有用であると考えられる。
【０１０３】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される症状としては、痛み；発熱；炎症；免疫疾患；異常な血小板機能に関係する疾患；性的不能または勃起障害；骨疾患；非ステロイド系抗炎症薬の血液動態の副作用；循環器疾患；神経変性疾患および神経変性；外傷後の神経変性；耳鳴り；依存性を生じる物質に対する依存性；Ｉ型糖尿病の合併症；ならびに腎不全が挙げられる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、鎮痛剤として有用であると考えられる。したがってこれらは、痛みの処置または予防において有用であると考えられる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、急性の痛み、慢性的な痛み、神経病の痛み、炎症性の痛み、内臓の痛み、ガンおよび線維筋痛に伴う痛み、偏頭痛に伴う痛み、緊張性頭痛および群発性頭痛、ならびに、機能性腸疾患に伴う痛み、心臓性ではない胸痛、および非潰瘍性の消化不良を処置するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、疾患の緩和の性質および関節構造の保護を含む慢性的な関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、および若年性関節炎）；骨格筋の痛み；腰背部および頸部の痛み；捻挫および筋違い；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；ガンおよび線維筋痛に伴う痛み；偏頭痛に伴う痛み；インフルエンザまたは他のウイルスへの感染（例えば、感冒）に伴う痛み；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性の消化不良、心臓病ではない胸痛、および過敏性腸症候群に伴う痛み；心筋虚血に伴う痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の処置において有用であると考えられる。
【０１０７】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置に特に有用であると考えられる。神経因性疼痛症候群は、神経の損傷後に発症し得、生じる痛みは、数ヶ月間から数年間、さらには、もともとの怪我が治癒するまで持続する場合もある。神経損傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳の特定の領域に生じ得る。神経因性疼痛症候群は、通常は、疾患またはそれらを誘発する事象にしたがって分類される。神経因性疼痛症候群としては：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；ＨＩＶに関係する神経障害；へルペス後の神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、ガン、毒素、または慢性的な炎症症状によって生じる痛みが挙げられる。これらの症状は治療することが困難であり、いくつかの薬剤が限られた効力を有していることが知られてはいるが、完全な痛みのコントロールがほとんどできていない。神経因性疼痛の症状は均一ではなく、多くの場合、突然の発症する伝激痛、または持続的な灼熱痛として記載される。さらに、通常の痛みのない感覚、例えば、「しびれてピリピリする感覚」（錯感覚および異常錯感覚）、接触に対する感度の増加（感覚過敏）、無害な刺激の後の痛みの感覚（動的、静的、または熱的アロデニア）、無毒な刺激に対する感度の増加（温熱性、冷感、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続的な痛みの感覚（痛覚過敏）、あるいは、選択的な感覚経路の欠損または不全（痛覚鈍麻）にともなう痛みが存在する。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物はまた、発熱の処置においても有用であると考えられる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物はまた、炎症の処置、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼科疾患（例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織の急性損傷（例えば、結膜炎））；肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳥家病（pigeon fancier's disease）、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；消化器疾患（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、gastritis varialoforme、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植；炎症性の要素を有している他の症状（例えば、血管障害、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）の処置においても有用であると考えられる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患、または臓器移植のような、免疫疾患の処置においても有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くすることにおいても有効である。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物はまた、異常な血小板機能に関係している疾患（例えば、閉塞性の血管疾患）の処置においても有用であると考えられる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物はまた、利尿作用を有している薬剤の調製にも有用であると考えられる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物はまた、性的不能または勃起障害の処置においても有用であると考えられる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解、骨転移を有しているかまたは骨転移を有していない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガンによる悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形ガン、通風および強直性脊椎炎、腱炎、ならびに滑液包炎のような異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患の処置においても有用であると考えられる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物はまた、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害因子の血流動態への副作用を弱めるためにも有用であると考えられている。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または臓器の静脈機能不全；静脈瘤の治療；痔；ならびに、動脈圧の明らかな低下に関係するショック状態（例えば、肺血性ショック）のような心循環器疾患の処置においても有用であると考えられている。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルトヤコブ病、ALS、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変；外傷；感染および関連する症状（ＨＩＶ感染を含む）；代謝物質；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症に関係している認知症；ならびに、老化に伴う軽度認識障害、特に、老化に伴う記憶障害のような、神経変性疾患および神経変性の処置においても有用であると考えられる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物はまた、脳梗塞、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのような外傷後の、神経保護の処置、ならびに、神経変性の処置においても有用であると考えられる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物はまた、耳鳴りの処置においても有用であると考えられる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物はまた、依存性を生じる物質に対する依存性の防止または減少、あるいは、依存性を生じる物質に対する耐性もしくは逆耐性の防止または減少においても有用であると考えられる。依存性を生じる物質の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、CNS抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）、およびニコチンが挙げられる。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物はまた、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシスの処置においても有用であると考えられる。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）、および結腸ガンの処置においても有用であると考えられる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物はまた、過活動膀胱および切迫性尿失禁の処置においても有用である。
【０１２４】
処置との言及には、他の場所で明記されていない限りは、確立された症状の処置と予防的な処置の両方が含まれることが理解される。
【０１２５】
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明者らにより、ヒト用の薬または動物薬において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明者らにより、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される症状の処置に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明者らにより、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される症状に罹患しているヒトまたは動物被験体を処置する方法が提供される。この方法には、上記被験体に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することが含まれる。
【０１２８】
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明者らにより、痛み、あるいは炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、神経変性疾患、または腎疾患に罹患しているヒトまたは動物被験体を処置する方法が提供される。この方法には、上記被験体に対して有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することが含まれる。
【０１２９】
本発明の別の態様にしたがって、本発明者らにより、ＥＰ１受容体のＰＧＥ２の作用によって媒介される症状を処置するための治療薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用が提供される。
【０１３０】
本発明の別の態様にしたがって、本発明者らにより、痛み、あるいは炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、神経変性疾患、または腎疾患のような症状を処置または予防するための治療薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用が提供される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体は、薬学的組成物の形態で投与されることが好都合である。このような組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物としての従来の様式での使用のために提示されることが好都合である。
【０１３２】
したがって、本発明の別の態様においては、本発明者らにより、ヒトまたは脊椎動物用の医薬品中での使用に適応させられた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含む組成物が提供される。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体は、任意の適切な様式での投与のために処方することができる。これらは、例えば、局所投与または吸入による投与のために、あるいは、より好ましくは、経口、経皮、または非経口投与のために処方することができる。薬学的組成物は、それが式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体を徐放することができるような形態とされる場合もある。
【０１３４】
経口投与については、薬学的組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製される、錠剤（舌下用錠剤を含む）、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形態とすることができる。
【０１３５】
経皮投与については、薬学的組成物は、経皮パッチ、例えば、経皮イオン導入パッチの形態とすることができる。
【０１３６】
非経口投与については、薬学的組成物は、注射または静注として（例えば、静脈内に、経脈管的に、または皮下に）投与することができる。組成物は、油性媒体または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態とすることができ、また、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような処方用の物質を含めることもできる。注射による投与については、これらは、好ましくは、保存剤が添加されている、単位容量の提示物、または多用量の提示物の形態とすることができる。
【０１３７】
あるいは、非経口投与については、有効成分は、適切な媒体で再構成される粉末形態とされる場合もある。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、デポー調製物として処方される場合もある。このような長時間作用型の処方物は、移植によって（例えば、皮下または筋肉内に）、あるいは、筋肉注射によって投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子物質または疎水性物質とともに（例えば、許容される油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂とともに、あるいは、難溶性誘導体として（例えば、難溶性の塩として）処方することができる。
【０１３９】
本発明で使用されるＥＰ１受容体化合物は、例えば、以下の他の治療薬と組み合わせて使用される場合もある：ＣＯＸ−２阻害因子、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、またはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害因子；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナック、インドメタシン、ナブメトン、またはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキセート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体調節因子、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；神経安定化抗てんかん薬（neurone stabilising antiepileptic drug）；モノアミン作動性吸収阻害剤、例えば、ベンラフェクシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨT１アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アロモトリプタン、またはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体調節因子；グルタミン酸受容体調節因子、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの調節因子；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド。化合物が他の治療薬と組み合わせて使用される場合は、化合物は、任意の便利な経路によって、連続してまたは同時にいずれかで、投与することができる。
【０１４０】
さらなるＣＯＸ−２阻害因子は、米国特許第５,４７４,９９５号、同第５,６３３,２７２号；同第５,４６６,８２３号、同第６,３１０,０９９号、および同第６,２９１,５２３号；ならびに、ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１、およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１４１】
したがって、さらなる態様においては、本発明により、さらなる治療薬または物質とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含む組み合わせが提供される。
【０１４２】
上記の組み合わせは、薬学的処方物の形態での使用のために提示されることが好都合である場合があり、したがって、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに上記で定義される組み合わせを含む薬学的組成物が、本発明のさらなる態様に含まれる。このような組み合わせの個々の成分は、別の薬学的処方物または組み合わせられた薬学的組成物において、連続してまたは同時のいずれかで投与することができる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が同じ疾患状態に対して活性がある第２の治療薬と組み合わせて使用される場合は、それぞれの化合物の用量は、それらの化合物が単独で使用される場合の用量とは異なる場合がある。適切な用量は、当業者には容易に明らかであろう。
【０１４４】
ヒトの処置についての、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に供される誘導体について提案されている一日量は、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より具体的には、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。これは、１回の用量として、または分割量として、例えば、１日あたり１回から４回までで投与することができる。成人についての用量範囲は、一般的には、８から２０００ｍｇ／日、例えば、２０から１０００ｍｇ／日、好ましくは、３５から２００ｍｇ／日である。
【０１４５】
宿主、特に、ヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、かかりつけの医師の責務である。しかし、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される正確な症状およびその重篤度、ならびに投与経路を含む多数の要因によって変化する。
【０１４６】
本発明にしたがって投与される場合には、本発明の化合物には容認できない毒物学的影響はない。
【０１４７】
本明細書中に記載される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が、あたかも全て示されているかのように具体的かつ個々に引用により本明細書中に組み入れられているかのように、引用により本明細書中に組み入れられる
【０１４８】
以下の実施例は、限定するものではなく、本発明の薬理学的活性のある化合物の調製を説明する。
【０１４９】
実施例
略語：
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分光法）、ＭＤＡＰ（質量制御自動調製）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード）
「ビオテージ」なる語は予め装填されたシリカゲルカートリッジをいう。
【０１５０】
ＬＣＭＳ
・カラム：３．３ｃｍｘ４．６ｍｍＩＤ、３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入容量：５μｌ
・温度：ＲＴ
・ＵＶ検出範囲：２１５−３３０ｎｍ
・溶媒：  Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    １００      ０
０．７０    １００      ０
４．２０    ０          １００
５．３０    ０          １００
５．５０    １００      ０
【０１５１】
質量制御自動調製（Mass Directed Auto Preparation）
ハードウェア：
ウォーターズ６００  グラジエントポンプ
ウォーターズ２７６７  注入／収集装置
ウォーターズ試薬マネージャー
マイクロマスＺＭＤ質量分析計
ギルソン・アスペック−ウエス収集装置
ギルソン１１５ポストフラクションＵＶ検出装置
ソフトウェア：
マイクロマス・マスリンクス・バージョン４．０
カラム：
使用のカラムは、典型的には、長さが１００ｍｍまでで内径が２０ｍｍのスペルコＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相の粒度は５μｍである。
溶媒：
Ａ：  水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：  有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸
メーキャップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水  ８０：２０＋５０ミリモル酢酸アンモニウム
ニードル・リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
【０１５２】
使用方法は目的とする化合物の分析的保持時間による。１５分の作動時間、これは１０分の勾配工程と、５分のカラムフラッシュと再平衡工程とを含む。
ＭＤＰ１．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
【０１５３】
流速：
流速  ２０ｍｌ／分
【０１５４】
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド
【０１５５】
【化１３】
2007513120.tif 000015
【０１５６】
５−クロロサリチルアルデヒド（１０.１ｇ、６４.６ミリモル）、臭化ベンジル（１１.５ｍｌ、９６.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１７.９ｇ、１３.０ミリモル）をＤＭＦ（６５ｍｌ）中６０℃にて１８時間加熱した。室温に冷却して、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表記化合物を得た（１５.８ｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５.１８（２Ｈ，ｓ）、７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.３２−７.４４（５Ｈ，過剰なｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、１０.５０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
以下の化合物を２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒドと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０１５８】
【表１】
2007513120.tif 000016
【０１５９】
５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンズアルデヒド
【０１６０】
【化１４】
2007513120.tif 000017
【０１６１】
５−クロロサリチルアルデヒド（１ｇ、６.４ミリモル）、シクロペンチルメチルトシラート（１.９ｇ、７.５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３.５ｇ、２５.４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中６０℃にて１８時間加熱した。室温に冷却して、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を一連の勾配のＥｔＯＡｃ（５−５０％）を含有するイソヘキサンでのバイオテージ（Biotage）を用いるクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を油として得た（０.９１ｇ、６５％）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝３.９９
【０１６２】
以下の化合物を５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンズアルデヒドと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０１６３】
【表２】
2007513120.tif 000018
【０１６４】
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−ペンタン−１,４−ジオン
【０１６５】
【化１５】
2007513120.tif 000019
【０１６６】
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（４.０４ｇ、１６.４１ミリモル）、メチルビニルケトン（１.６４ｍｌ、１９.７ミリモル）、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム（６５４ｍｇ、２.６０ミリモル，０.１５当量）およびトリエチルアミン（３.４ｍｌ、２８.７ミリモル）をエタノール（５.５ｍｌ、３Ｍ）中８０℃にて５時間加熱した。冷却した後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を一連の勾配のＥｔＯＡｃ（５−１５％）を含有するイソヘキサンでのバイオテージを用いるクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を油として得た（４.０１ｇ、８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.１８（３Ｈ，ｓ）、２.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５.１５（２Ｈ，ｓ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.２３−７.５０（６Ｈ，過剰なｍ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
【０１６７】
以下の化合物を１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−ペンタン−１,４−ジオンと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０１６８】
【表３−１】
2007513120.tif 000020
【０１６９】
【表３−２】
2007513120.tif 000021
【０１７０】
３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル−安息香酸メチルエステル
【０１７１】
【化１６】
2007513120.tif 000022
【０１７２】
１−［５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−ペンタン−１,４−ジオン（１１１ｍｇ）、５−アミノ−２−メチル−安息香酸（６１ｍｇ）およびｐＴＳＡ（触媒量）をＮＭＰ（４.５ｍＬ）中１５０℃にて１０分間マイクロ波を用いて加熱した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残渣をＭＤＡＰで精製して、表記化合物を得た（８９ｍｇ）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝４.０４分、［ＭＨ＋］４３２／４３４
【０１７３】
以下の化合物を３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル−安息香酸メチルエステルと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０１７４】
【表４】
2007513120.tif 000023
【０１７５】
６−［２−（５−トリフルオロメチル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−２−ブロモ−ピリジン
【０１７６】
【化１７】
2007513120.tif 000024
【０１７７】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の１−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタン−１,４−ジオン（１.５ｇ、４.３ミリモル）、２−アミノ−６−ブロモピリジン（０.７５ｇ、４.３ミリモル）およびｐ−ＴＳＡ（１０ｍｇ、触媒量）を密封容器中２００℃にて１.５時間マイクロ波を用いて加熱した。冷却した後、該反応物を濃縮し、残渣を溶出液としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５％）でのバイオテージを用いるクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を得た（６４５ｍｇ、３１％）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝４.１４［ＭＨ＋］４８７／４８９。
【０１７８】
以下の化合物を６−［２−（５−トリフルオロメチル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−２−ブロモ−ピリジンと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０１７９】
【表５】
2007513120.tif 000025
【０１８０】
実施例１：６−｛２−［５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸
【０１８１】
【化１８】
2007513120.tif 000026
【０１８２】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１.４４ｍＬ、２.３１ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−２−ブロモ−ピリジン（７００ｍｇ、１.５４ミリモル）に−７８℃にて添加した。この温度で１時間経過した後、ＣＯ２固体を加え、該溶液を室温にまで加温した。反応混合物を蒸発乾固させ、得られた黄色油を１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでトリチュレートした。混合物を濾過し、残渣を集めた。濾液はＬＣＭＳによりいくつかの生成物を含有することが判明し、それを蒸発乾固させ、５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでトリチュレートして濾過した。残渣を集めた。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.８１分［ＭＨ＋］４１９／４２１。
【０１８３】
６−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸メチルエステル
【０１８４】
【化１９】
2007513120.tif 000027
【０１８５】
該酸（４００ｍｇ、０.９５ミリモル）および塩化チオニル（１７３μＬ、２.３８ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、還流温度で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。該溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、生成物を褐色固体として得た（２１７ｍｇ、０.５０ミリモル，５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２.３８（３Ｈ，ｓ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、４.６９（２Ｈ，ｓ）、６.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２６Ｈｚ）、６.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.０５−７.０９（３Ｈ，ｍ）、７.２５−７.３０（５Ｈ，ｍ，過剰）、７.６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）。
【０１８６】
以下の化合物を６−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸メチルエステルと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０１８７】
【表６】
2007513120.tif 000028
【０１８８】
３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル−安息香酸メチルエステル
【０１８９】
【化２０】
2007513120.tif 000029
【０１９０】
ベンジルエーテル（２ｇ、４.４９ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、該溶液を、Ｎ２下、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、１５０ｍｇ）に添加した。水素添加を７５分間にわたって行った（１３０ｍＬ  Ｈ２）。反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールを通して洗浄し、蒸発させて赤色油とした。該残渣を一連の勾配の０−３％ＥｔＯＡＣを含有するシクロヘキサンで溶出するバイオテージ２５Ｓを用いるクロマトグラフィーにより精製した。この操作により表記化合物を黄色油として得た（８４６ｍｇ、２.３８ミリモル、５３％）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝３.６４分［ＭＨ＋］３５６／３５８
【０１９１】
３−｛２−［５−クロロ−２−（２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル−安息香酸メチルエステル
【０１９２】
【化２１】
2007513120.tif 000030
【０１９３】
フェノール（１４１ｍｇ、０.３９７ミリモル）および臭化２,６−ジフルオロベンジル（８２ｍｇ、０.３９７ミリモル）を炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０.７９４ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１ｍＬ）中６０℃にて１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機抽出液を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。該残渣を一連の勾配の０−５％ＥｔＯＡＣを含有するシクロヘキサンで溶出するＳＰＥシリカカートリッジ（５ｇ）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。この操作により、表記化合物を無色油として得た（１０８ｍｇ、０.２２５ミリモル、５７％）。ＬＣＭＳ  ｔ＝４.０８［ＭＨ＋］４８２／４８４。
【０１９４】
以下の化合物を３−｛２−［５−クロロ−２−（２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル−安息香酸メチルエステルと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０１９５】
【表７−１】
2007513120.tif 000031
【０１９６】
【表７−２】
2007513120.tif 000032
【０１９７】
【表７−３】
2007513120.tif 000033
【０１９８】
【表７−４】
2007513120.tif 000034
【０１９９】
実施例２：３−｛２−［５−クロロ−２−（２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル−安息香酸
【０２００】
【化２２】
2007513120.tif 000035
【０２０１】
このメチルエステル（１０８ｍｇ、０.２２５ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中２Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ、水性）と一緒に１２０℃に５分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水性）と一緒に振盪し、疎水性フリットを用いて分離させた。有機相を蒸発させて表記化合物を赤色ガムとして得た（６４ｍｇ、０.１３７ミリモル、６１％）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝３.８９分［ＭＨ＋］４６８／４７０。
【０２０２】
以下の化合物を３−｛２−［５−クロロ−２−（２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メチル−安息香酸と同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０２０３】
【表８−１】
2007513120.tif 000036
【０２０４】
【表８−２】
2007513120.tif 000037
【０２０５】
【表８−３】
2007513120.tif 000038
【０２０６】
【表８−４】
2007513120.tif 000039
【０２０７】
６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸エチルエステル
【０２０８】
【化２３】
2007513120.tif 000040
【０２０９】
ベンジルエーテル（３００ｍｇ、０.６９３ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。該溶液をＮ２下で水酸化パラジウム（１００ｍｇ）に添加した。水素添加を３時間にわたって行った（１６ｍＬのＨ２を消費した）。ＬＣＭＳは出発物質がいくらか残っていることを示した。該溶液をＮ２下でセライトを介して濾過し、新たな触媒（１００ｍｇ）に添加した。水素添加を１.５時間続けた。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、蒸発乾固させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）はメチルおよびエチルエステルの混合物が形成されたことを示した。粗生成物を炭酸カリウム（３当量、３０８ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と一緒に４０℃で攪拌し、すべての生成物をエチルエステルの形態に変換した。ＬＣＭＳによりこの工程の完了が確認された。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／２０％ＣＨ２Ｃｌ２／７５％シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ、１０ｇ、Ｓｉ）を用いて精製し、該生成物を褐色ガムとして得た（１２１ｍｇ、０.３５３ミリモル、５１％）。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.９５分［ＭＨ＋］３３７および４４９
【０２１０】
６−｛２−［５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸エチルエステル
【０２１１】
【化２４】
2007513120.tif 000041
【０２１２】
６−｛２−［５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−２−ブロモ−ピリジン（１.１５ｇ、２.７３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９６ｍｇ、０.１４ミリモル）、トリエチルアミン（２.２５ｍｌ）およびエタノール（７.５ｍｌ）の混合液を一酸化炭素気体で飽和させた。ついで、該混合物を一酸化炭素の雰囲気下還流温度で１６時間加熱した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、この粗油を溶出液としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７−２５％）でのバイオテージを用いるクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を得た（７１０ｍｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝３.６３［ＭＨ＋］４１５／４１７。
【０２１３】
以下のエステルを６−｛２−［５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸エチルエステルと同様の方法により適当な中間体より調製した。
【０２１４】
【表９】
2007513120.tif 000042
【０２１５】
３−［２−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸エチルエステル
【０２１６】
【化２５】
2007513120.tif 000043
【０２１７】
３−［２−（５−トリフルオロメチル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸エチルエステル（０.３２ｇ、０.７ミリモル）、活性炭上パラジウム（５０％の水を含有する１０％パラジウム／活性炭）（７１ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（０.２１ｇ、３.３ミリモル）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）を窒素雰囲気下６０℃で１時間攪拌した。冷却後、該混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するバイオテージ４０Ｍを用いるクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を黄色油として得た（０.２２６ｇ、８７％）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝３.４６［ＭＨ＋］３９１
【０２１８】
６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸
【０２１９】
【化２６】
2007513120.tif 000044
【０２２０】
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の６−｛２−［５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸エチルエステル（９８０ｍｇ、２.３６ミリモル）およびナトリウムメタンチオラート（８３０ｍｇ、１１.８ミリモル）を１００℃で４時間加熱した。冷却して、該混合物を２ＭＨＣｌ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して表記化合物を黄色油として得た（１.２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.８４分［ＭＨ＋］３７３／３７５。
【０２２１】
以下のフェノールを６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸と同様の経路にて適当な中間体より調製した。
【０２２２】
【表１０】
2007513120.tif 000045
【０２２３】
６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸メチルエステル
【０２２４】
【化２７】
2007513120.tif 000046
【０２２５】
メタノール（１０ｍｌ）中の６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸（１ｇ）および濃硫酸（０.２ｍｌ）を５５℃で５時間加熱した。冷却後、ＮＨ３水溶液（.８８０）（２ｍｌ）を添加し、該混合物を真空下で濃縮した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を一連の勾配のＥｔＯＡｃ（１０−５０％）を含有するイソヘキサンでのバイオテージを用いるクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を油として得た（５５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.２６分［ＭＨ＋］３８７／３８９
【０２２６】
６−｛２−［５−ブロモ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸メチルエステル
【０２２７】
【化２８】
2007513120.tif 000047
【０２２８】
６−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ピコリン酸メチルエステル（０.１１ｇ、０.２８ミリモル）、臭化ベンジル（０.０３５ｍｌ、０.２８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.４３ｇ、０.３１ミリモル）をブタン−２−オン（４ｍｌ）中還流温度で１６時間加熱した。該混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）と一緒に振盪した。有機物をＮａ２ＳＯ４カートリッジを装着した相分離カラムを用いて分離し、濃縮した。残渣を溶出液としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０−１５％）でのバイオテージを用いるクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.８９［ＭＨ＋］４７７／４７９。
【０２２９】
以下のエステルを６−｛２−［５−ブロモ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸メチルエステルと同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２３０】
【表１１−１】
2007513120.tif 000048
【０２３１】
【表１１−２】
2007513120.tif 000049
【０２３２】
【表１１−３】
2007513120.tif 000050
【０２３３】
【表１１−４】
2007513120.tif 000051
【０２３４】
【表１１−５】
2007513120.tif 000052
【０２３５】
【表１１−６】
2007513120.tif 000053
【０２３６】
【表１１−７】
2007513120.tif 000054
【０２３７】
実施例２１：６−｛２−［５−ブロモ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸
【０２３８】
【化２９】
2007513120.tif 000055
【０２３９】
６−｛２−［５−ブロモ−２−ベンジルオキシ−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸（１５０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、密封容器中、１２０℃で１５分間、マイクロ波を用いて加熱した。冷却後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（３ｍｌ）と一緒に振盪させた。有機物をＮａ２ＳＯ４カートリッジを装着した相分離カラムを用いて分離して濃縮し、表記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.９７分［ＭＨ＋］４６３／４６５
【０２４０】
以下の酸を６−｛２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−ピコリン酸と同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２４１】
【表１２−１】
2007513120.tif 000056
【０２４２】
【表１２−２】
2007513120.tif 000057
【０２４３】
【表１２−３】
2007513120.tif 000058
【０２４４】
【表１２−４】
2007513120.tif 000059
【０２４５】
【表１２−５】
2007513120.tif 000060
【０２４６】
【表１２−６】
2007513120.tif 000061
【０２４７】
【表１２−７】
2007513120.tif 000062
【０２４８】
【表１２−８】
2007513120.tif 000063
【０２４９】
【表１２−９】
2007513120.tif 000064
【０２５０】
３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸エチルエステル
【０２５１】
【化３０】
2007513120.tif 000065
【０２５２】
１−［５−クロロ−２−イソブチルオキシフェニル］−ペンタン−１,４−ジオン（０.０６５ｇ、０.２３ミリモル）、３−アミノ−６−メチル−安息香酸エチル（０.０４１ｇ、０.２３ミリモル）およびｐＴＳＡ（触媒量）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中にて１０分間１６０℃にて加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）と一緒に振盪させ、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。この油をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物を黄色油として得た（０.０５８ｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ  ｒｔ＝４.５６分［ＭＨ＋］４２６／４２８
【０２５３】
以下のエステルを３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸エチルエステルと同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２５４】
【表１３】
2007513120.tif 000066
【０２５５】
実施例５７：３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸ナトリウム塩
【０２５６】
【化３１】
2007513120.tif 000067
【０２５７】
３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸エチルエステル（５８ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、密封容器中、１００℃で５分間、マイクロ波を用いて加熱した。冷却後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（３ｍｌ）と一緒に振盪させた。有機物をＮａ２ＳＯ４カートリッジを装着した相分離カラムを用いて分離し、かつ濃縮した。該油をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製して酸を得た。これをメタノール（５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、密封容器中、１００℃で５分間、マイクロ波を用いて加熱した。冷却後、該混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表記化合物を得た（４８ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ  ｔ＝４.２３分［ＭＨ＋］３９８／４００
【０２５８】
以下の塩を３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−メチル安息香酸ナトリウム塩と同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２５９】
【表１４−１】
2007513120.tif 000068
【０２６０】
【表１４−２】
2007513120.tif 000069
【０２６１】
実施例６５：３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−フルオロ安息香酸ナトリウム塩
【０２６２】
【化３２】
2007513120.tif 000070
【０２６３】
１−［５−クロロ−２−イソブチルオキシフェニル］−ペンタン−１,４−ジオン（０.２５ｇ、０.８８ミリモル）、３−アミノ−６−フルオロ−安息香酸（０.１４ｇ、０.８８ミリモル）およびｐＴＳＡ（触媒量）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中１６０℃で１０分間加熱した。冷却後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（３ｍｌ）で振盪させた。有機物をＮａ２ＳＯ４カートリッジを装着した相分離カラムを用いて分離し、かつ濃縮した。該油をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油を得た。これをメタノール（５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、密封容器中、１００℃で５分間、マイクロ波を用いて加熱した。冷却後、該混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表記化合物を得た（０.１４ｇ、３８％）。
ＬＣＭＳ  ｒｔ＝４.１３分［ＭＨ＋］４０２／４０４
【０２６４】
以下の塩を３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−６−フルオロ安息香酸ナトリウム塩と同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２６５】
【表１５】
2007513120.tif 000071
【０２６６】
塩化５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル
【０２６７】
【化３３】
2007513120.tif 000072
【０２６８】
塩化チオニル（７.８ｍＬ，０.１０８モル）を５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１０ｇ、０.０５４モル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍＬ）中溶液に滴下した。反応物を還流温度にまで加熱し、窒素下で２３時間にわたって攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で減少させた。次の段階にてその酸塩化物を直ちに使用した。
【０２６９】
次の酸塩化物を塩化５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルと同様の経路により適当な中間体より調製し、その各々を次の段階にて直ちに使用した。
【０２７０】
【表１６】
2007513120.tif 000073
【０２７１】
１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−プロパン−１−オン
【０２７２】
【化３４】
2007513120.tif 000074
【０２７３】
２−（２−ブロモエチル）−１,３−ジオキソラン（０.００８モル、１ｍＬ）を窒素下のマグネシウム屑（０.１１３モル、２.７３ｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。該反応物を５０℃に加熱し、還流を一定に維持しながら、さらに２−（２−ブロモエチル）−１,３−ジオキソラン（０.０４８モル、５.６１ｍＬ）を滴下した。添加終了後、反応物を０℃に冷却し、ついでカニューレを介して２５分間にわたって塩化５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル（０.０５４モル）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の予め冷却した（−６５℃）溶液に移し、反応温度を−４５℃と−６５℃の範囲に維持した。添加終了後、反応物を２時間にわたって−４℃にまでゆっくりと昇温させ、水（２０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を有機層と合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮させた。該油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物をクリーム色固体として得た（１.５８ｇ、１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−δ２.０８（ｄｔ，２Ｈ）、３.０９（ｔ，２Ｈ）、３.９０（ｍ，７Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）。
【０２７４】
以下のジオキソランを１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−プロパン−１−オンと同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２７５】
【表１７】
2007513120.tif 000075
【０２７６】
３−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
【０２７７】
【化３５】
2007513120.tif 000076
【０２７８】
１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−プロパン−１−オン（１.５８ｇ、５.８２ミリモル）、３−アミノ安息香酸エチル（６.４ミリモル，０.９６ｍＬ）およびｐＴＳＡ（触媒量）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中１５０℃にて１２分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮させた。該油をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物を橙色油として得た（０.９１ｇ、４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−δ１.３７（ｔ，３Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、４.３５（ｑ，２Ｈ）、６.４０（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
以下のピロールを３−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステルと同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２８０】
【表１８】
2007513120.tif 000077
【０２８１】
３−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
【０２８２】
【化３６】
2007513120.tif 000078
【０２８３】
硫酸鉄（ＩＩ）・七水和物（１.１２ミリモル、０.３１０ｇ）を３−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（０.６６ｇ、１.８６ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。ヨウ化トリフルオロメチルを該溶液に２分間にわたって泡立たせた。ついで、過酸化水素（３０％重量／重量の水溶液、１.２６ｍＬ）を添加し、該反応物を２２℃で２時間攪拌した。該反応物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に加え、該懸濁液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。そのエーテル抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物を黄色油として得た（０.３４ｇ、４３％）。
ＬＣＭＳ  ｔ＝３.９４分［ＭＨ＋］４２４
【０２８４】
３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピロール−１−イル］−安息香酸
【０２８５】
【化３７】
2007513120.tif 000079
【０２８６】
ナトリウムチオメトキシド（４ミリモル、０.２８ｇ）を３−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（０.８０ミリモル、０.３４１ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（７.５ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を１００℃に加熱し、４時間攪拌した。該反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間に分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサンから→ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、黄色油を得た（０.２６ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−δ６.４２（ｄ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｍ，２Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例６９：３−｛２−［５−クロロ−２−（２,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピロール−１−イル｝−安息香酸
【０２８８】
【化３８】
2007513120.tif 000080
【０２８９】
炭酸カリウム（０.３７ミリモル、６５ｍｇ）およびヨウ化カリウム（０.０３４ミリモル、５.６ｍｇ）を３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピロール−１−イル］−安息香酸（０.１７ミリモル，０.０６５ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（１.７ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を６０℃に加熱し、臭化２,４−ジフルオロベンジル（０.３４ミリモル、４４μＬ）を滴下した。加熱を１時間続けた。反応物を冷却し、真空下で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の間に分配させた。有機層を集め、溶媒を除去した。粗生成物をＭＤＡＰを介して精製し、白色固体を得た（４２.３ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.９７分［ＭＳ−］５０６／５０８。
【０２９０】
以下の酸を３−｛２−［５−クロロ−２−（２,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピロール−１−イル｝−安息香酸と同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０２９１】
【表１９】
2007513120.tif 000081
【０２９２】
実施例７４：３−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸
【０２９３】
【化３９】
2007513120.tif 000082
【０２９４】
３−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（０.０４６ｇ、０.１ミリモル）を、エタノール（０.５ｍＬ）および２Ｍ  水酸化ナトリウム（１.５ｍＬ）の混合物中、１００℃、マイクロ波にて２分間加熱した。冷却後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２および２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ついで硫酸ナトリウムのカートリッジを取り付けた疎水性フリットを介して濾過し、蒸発させて表記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.７８分［ＭＨ＋］３７０；［ＭＨ−］３６８。
【０２９５】
以下の酸を３−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−安息香酸と同様の経路で適当な中間体より調製した。
【０２９６】
【表２０】
2007513120.tif 000083
【０２９７】
実施例７６：３−［２−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸ナトリウム塩
【０２９８】
【化４０】
2007513120.tif 000084
【０２９９】
１−（５−クロロ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−プロパン−１−オン（０.１ｇ、０.３ミリモル）、３−アミノ−６−フルオロ−安息香酸（０.０５ｇ、０.３ミリモル）およびｐＴＳＡ（触媒量）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中１６０℃にて３０分間加熱した。冷却後、該反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（３ｍｌ）で振盪させた。有機物をＮａＳＯ４カートリッジを装着した相分離カラムを用いて分離し、濃縮させた。該油をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製して酸を得た。これをメタノール（５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、密封容器中、マイクロ波を用いて１００℃にて５分間加熱した。冷却後、該混合物を真空下にて濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表記化合物を得た（０.０１ｇ）。
ＬＣＭＳ  ｒｔ＝４.１３分［ＭＨ＋］３８６／３８８
【０３００】
実施例７７：３−［２−（５−ブロモ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−６−フルオロ−安息香酸
【０３０１】
【化４１】
2007513120.tif 000085
【０３０２】
１−（５−ブロモ−２−イソブチルオキシ−フェニル）−３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−プロパン−１−オン（０.１ｇ、０.３ミリモル）、３−アミノ−６−フルオロ−安息香酸（０.０５ ｇ、０.３ミリモル）およびｐＴＳＡ（触媒量）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器中１６０℃にて３０分間加熱した。冷却後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（３ｍｌ）と一緒に振盪させた。有機物をＮａ２ＳＯ４カートリッジを装着した相分離カラムを用いて分離し、濃縮させた。該油をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物を得た（０.０１ｇ）。
ＬＣＭＳ  ｒｔ＝４.２０分［ＭＨ＋］４３０／４３２
【０３０３】
６−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピコリン酸エチルエステル
【０３０４】
【化４２】
2007513120.tif 000086
【０３０５】
２−ブロモ−６−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピリジン（０.１６ｇ、０.４ミリモル）の無水エタノール（１.３ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.４ｍＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５モル％）を添加した。その反応物を、一酸化炭素雰囲気下、７５℃で６５時間加熱した。反応物を真空下で減少させ、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、黄色油を得た（４８ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.５８分［ＭＨ＋］３５７／３５９
【０３０６】
以下の化合物を６−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピコリン酸エチルエステルと同様の経路により適当な中間体より調製した。
【０３０７】
【表２１】
2007513120.tif 000087
【０３０８】
６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピコリン酸
【０３０９】
【化４３】
2007513120.tif 000088
【０３１０】
６−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピコリン酸エチルエステル（４７ｍｇ、０.１３２ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０.６６ミリモル、４６ｍｇ）を添加した。反応物を１００℃で４時間加熱し、冷却させ、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、無色のガラス結晶体を得た（３１ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.６２分［ＭＨ＋］３１５／３１７。
【０３１１】
実施例７８：６−｛２−［５−クロロ−２−（２,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピコリン酸ナトリウム塩
【０３１２】
【化４４】
2007513120.tif 000089
【０３１３】
６−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロール−１−イル］−ピコリン酸（０.０９８ミリモル、３０.８ｍｇ）の無水メタノール（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.２１６ミリモル、３０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（０.０２ミリモル、３.２ｍｇ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、臭化２,４−ジフルオロベンジル（０.１９６ミリモル、２５μＬ）を滴下した。反応物を６０℃でさらに７５分間加熱した。反応物から溶媒を除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の間に分配した。有機層を集め、溶媒を除去した。サンプルをまず質量制御のＨＰＬＣで精製し、ついでアミノプロピルＳＰＥカートリッジを介して精製した。所望の化合物をメタノール／水酸化ナトリウム水溶液に溶かした。有機溶媒を窒素流の下で除去し、得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、乾燥させ、溶媒を除去して所望の生成物を得た（２２.４ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ  ｔ＝３.８２分［ＭＨ＋］４４０／４４２。
【０３１４】
３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
【０３１５】
【化４５】
2007513120.tif 000090
【０３１６】
Ｎ−クロロスクシンイミド（２６ｍｇ、０.２０ミリモル）を０℃にて３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（７４ｍｇ、０.１７ミリモル）のＴＨＦ（１.７ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。攪拌を０℃にて１時間続け、ゆっくりと室温にまで加温させ、攪拌を一夜続けた。水を加え、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｔ＝４.４１分［ＭＨ＋］４６６
【０３１７】
以下の化合物を３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステルと同様の経路により適当な中間体から調製した。
【０３１８】
【表２２】
2007513120.tif 000091
【０３１９】
実施例７９：３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−ピロール−１−イル］−安息香酸ナトリウム塩
【０３２０】
【化４６】
2007513120.tif 000092
【０３２１】
３−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ピロール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（８０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１.８ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＮａＯＨ（０.９ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で４.５時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｔ＝４.０９分［ＭＨ＋］４３８；［ＭＨ−］４３６、４３８。
【０３２２】
実施例８０：６−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−ピロール−１−イル］−ピコリン酸
【０３２３】
【化４７】
2007513120.tif 000093
【０３２４】
６−［２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−ピロール−１−イル］−ピコリン酸エチルエステル（１２ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。２Ｍ  ＨＣｌを加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰを用いて精製して表記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｔ＝４.２８分［ＭＨ＋］４３９／４４１／４４３
【０３２５】
本発明は、上記した個々の、および好ましい下位群のすべての組み合わせに及ぶことを理解すべきである。
【０３２６】
生物学的活性の測定アッセイ
式（Ｉ）の化合物は以下のアッセイを用いて試験し、インビトロおよびインビボにおけるそのプロスタノイド・アンタゴニストまたはアゴニスト活性、ならびにその選択性を測定することができる。検査対象のプロスタグランジン受容体はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０３２７】
化合物がＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する能力は、機能的カルシウム動員アッセイを用いて証明することができる。簡単に言うと、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３受容体の活性化に反応して、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するその能力により評価される。アンタゴニストの濃度が増大すると、所定の濃度のＰＧＥ２が移動できるカルシウムの量が減少する。正味の効果は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線をより高い濃度のＰＧＥ２に置き換えることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。受容体活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光量が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出することができ、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアを用いて分析することができる。
【０３２８】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」という）は、ＥＰ１またはＥＰ３  ｃＤＮＡのいずれかを含有する適当なベクターが以前にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
【０３２９】
アッセイのために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を収穫する。３８４穴プレートに導入するために、細胞を適量の新鮮な培地に再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地を、ｆｌｕｏ−３およびデタージェントのプルロン酸を含有する培地と置換し、さらにインキュベーションを行う。ついで、濃度−効果曲線を作成するために、一連の濃度の化合物をプレートに添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、このことはＦＬＩＰＲで行われうる。ついで、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、一連の濃度のＰＧＥ２をプレートに添加する。
【０３３０】
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合慣用操作により分析することができる。そして、ＰＧＥ２により誘発されるカルシウム動員の最大の半分の阻害（ｐＩＣ５０）を惹起する化合物の濃度が推定されうる。
【０３３１】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いる競合アッセイ
化合物の効力は放射性リガンド結合検定を用いて測定される。このアッセイにおいて、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体に対する結合に関してトリチウム化されたプロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するその能力から測定される。
【０３３２】
このアッセイはＥＰ１  ｃＤＮＡを含有する安定したベクターを以前にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いる。細胞を、培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で培養する。
【０３３３】
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有するカルシウムおよびマグネシウム不含のリン酸塩緩衝塩溶液中で５分間インキュベートすることにより細胞を培養フラスコから分離させる。２５０×ｇで５分間遠心分離することにより細胞を単離し、氷冷緩衝液、例えば、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（最大設定で２×１０秒のバースト）により細胞を均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離に付し、膜フラクションを含有するペレットを懸濁液により３回洗浄し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離に付す。最終膜ペレットをアッセイ緩衝液、例えば１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ６）中に懸濁させる。必要になるまでアリコートを−８０℃で凍結させる。
【０３３４】
結合アッセイ用に、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ最終アッセイ濃度）を１００μｌの最終体積で３０分間３０℃でインキュベートする。全ての試薬をアッセイ緩衝液中で調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収穫器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で急速真空濾過することにより反応を停止させる。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液で洗浄し、乾燥させ、フィルター上に保留される放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにて液体シンチレーション計測することにより測定する。
【０３３５】
非線形曲線適合技法（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３）を用いてデータを分析して、特異的結合の５０％阻害をもたらす化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定する。
【０３３６】
これらの技法を適用すると、実施例の化合物はＥＰ１受容体で６．０ないし９．０のアンタゴニストｐＩＣ５０値を有し、ＥＰ３受容体で＜６．０のｐＩＣ５０値を有した。
【０３３７】
（本発明の）化合物を上記の投与量範囲で投与した場合に毒性は示されず／考えられない。
この記載および請求の範囲により構成される出願は、その後の任意の出願に関する基礎として用いることができる。このようなその後の出願の請求の範囲は本明細書において記載される任意の特徴または特徴の組み合わせに関する。生成物、組成物、方法、または使用の形態をとることができ、例示のために制限なく以下の請求の範囲を包含する。
【国際調査報告】
2007513120.tif 000095
2007513120.tif 000096
2007513120.tif 000097
2007513120.tif 000098