(57)【要約】  本発明は、抑うつ症状、うつ病、あるいは不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群などの抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療にウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を利用することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療へのウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物の利用。
【請求項２】
請求項１の利用であって、上記抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害が、不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群から選ばれる利用。
【請求項３】
請求項１の利用であって、上記病気の前段階が、みじめ感、倦怠感、憂うつ感、無気力、情緒不安定、落胆感および感情の健康についての制約から選ばれる利用。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかの利用であって、上記植物の部分が花および／または新芽若葉である利用。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかの利用であって、上記ウチワサボテン類がオオガタホウケン種に属する利用。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかの利用であって、ウチワサボテン類またはその植物の部分からの抽出物を使用する利用。
【請求項７】
抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療薬であって、ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を含むことを特徴とする治療薬。
【請求項８】
請求項７の治療薬であって、添加物として一種またはそれ以上の選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＳＮＲＩ）を含むことを特徴とする治療薬。
【請求項９】
請求項８の治療薬であって、上記ＳＳＮＲＩがベンラファキシンである治療薬。
【請求項１０】
抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療支援用食品であって、ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を含むことを特徴とする治療薬。
【請求項１１】
抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療薬の製造のためのウチワサボテン類、その植物の部分および／または、それからの抽出物または生成物の利用。
【請求項１２】
抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療支援用食品の製造のためのウチワサボテン類、その植物の部分および／または、それからの抽出物または生成物の利用。
【請求項１３】
請求項１１または１２の利用であって、上記抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害が、不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群から選ばれる利用。
【請求項１４】
請求項１１または１２の利用であって、上記病気の前段階が、みじめ感、倦怠感、憂うつ感、無気力、情緒不安定、落胆感および感情の健康についての制約から選ばれる利用。
【請求項１５】
請求項１１から１４のいずれかの利用であって、上記植物の部分が花および／または新芽若葉である利用。
【請求項１６】
請求項１１から１５のいずれかの利用であって、上記ウチワサボテン類がオオガタホウケン種に属する利用。
【請求項１７】
請求項１１から１６のいずれかの利用であって、ウチワサボテン類またはその植物の部分からの抽出物を使用する利用。
【請求項１８】
ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物と、経口投与剤として適当な補薬とからなる薬理学的生成物。
【請求項１９】
請求項１８の薬理学的生成物であって、添加物として一種またはそれ以上の選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＳＮＲＩ）を含むことを特徴とする生成物。
【請求項２０】
請求項１９の薬理学的生成物であって、上記ＳＳＮＲＩがベンラファキシンである生成物。
【請求項２１】
抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療への、ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物からなる有効成分と、一種またはそれ以上の選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＳＮＲＩ）とを組合せる利用。
【請求項２２】
請求項２１の利用であって、上記ＳＳＮＲＩがベンラファキシンである利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抑うつ症状、うつ病、あるいは不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群など抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療にウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を利用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
西欧の工業国においては、うつ病は毎年約１０％、寿命換算で約２０％の割合で流行している最も頻発する疾病の一つである。患者はこの病気によって私生活においても仕事においても大きな影響を受ける。患者の周囲もイライラさせられ、初期治療の利用拡大や病気の認定による長期の欠勤によって、我々の健康管理体制にとっても大きな負担になる。さらに場合によっては死に至ることさえある。今日、ドイツにおける約１万人の自殺者の２／３以上がうつ病によるものであると推計されている。
【０００３】
うつ病は臨床的には以下のように分類される（非特許文献１）。
（１）内因性うつ病、単極性および双極性
（２）抑うつ神経症
（３）反応性抑うつ
（４）分裂感情性精神病での抑うつ
（５）器質性抑うつ
（６）痴呆における抑うつ症候群
【０００４】
さらに、うつ病は重症度によって軽度、中度、重度と分類される。うつ病の前段階は、みじめ感、倦怠感、憂うつ感、無気力、情緒不安定、落胆感および感情の健康状態についての限界などに表れる。
【０００５】
多くの異なる仮説が唱えられているが、うつ病の原因は不十分な解明しかなされていない。うつ病およびその他の情緒障害の治療薬としては、下記のような薬剤類が適当である（非特許文献１）。
（１）選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）
（２）選択的ノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）
（３）選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＳＮＲＩ）
（４）トリサイクリック抗うつ剤（ＴＣＡ）
（５）ＭＡＯ−Ａ阻害剤
（６）その他の合成物
（７）植物性薬剤
【０００６】
上記の治療法はいずれも、完全に有効であったとしても、効果が表れるのが１０日から１４日の治療後であることが共通の特徴である。また、約２０％の患者に対しては異なった処方を組み合わせても、薬物治療の効果は十分なものではない。さらに上記の治療法は、どれも好ましくない副作用が生じ、副作用のため治療を中止せざるを得なくなる場合もしばしば起こるという欠点がある。そのため、うつ病、その他の情緒障害およびそれらの前段階の治療薬、特に、上記の欠点を一つまたはそれ以上、完全にあるいは部分的にでも改善した治療薬が大いに望まれている。
【非特許文献１】エイチ−ジェイ・メラー、デア・インターニスト（Ｈ．−Ｊ．Ｍｏｅｌｌｅｒ，  Ｄｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ）４１、７０−７９（２０００）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明は上記のような薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、上記の目的は、ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物、好ましくはウチワサボテン類の花からの抽出物、特に好ましくはオオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）種の花からの抽出物を、抑うつ症状、うつ病あるいは不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群などの抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害およびこれらの病気の前段階に利用すること、および、抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療薬および治療支援用食品であってウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を含むことを特徴とするもの、ならびに、薬理学的に許容できる適当な補薬をさらに含む経口投与用薬理学的生成物によって解決される。
【０００９】
ウチワサボテン類の花からの抽出物は下痢、前立腺肥大、大腸炎の治療に用いられている（英国薬草学会［Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｈｅｒｂａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ］１９８３年発行、ブリティシュ・ハーベル・ファーマコピア［Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｈｅｒｂａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｉｅａ］１５１ー１５２頁）。葉や新芽若葉（いわゆるノパルサボテン）は人体の血糖を下げる効果を持っている（エイ・シイ・フラチ−ムナリ［Ａ．Ｃ．Ｆｒａｔｉ−Ｍｕｎａｒｉ］らによるディアベチス・ケア［Ｄｉａｂｅｔｉｓ  Ｃａｒｅ］６３−６６（１９８８）およびエイ・シイ・フラチ−ムナリ［Ａ．Ｃ．Ｆｒａｔｉ−Ｍｕｎａｒｉ］らによるガック・メッド・メックス［Ｇａｃ．Ｍｅｄ．Ｍｅｘ．］１２８、４３１−４３６（１９９２））。薬理学実験によって、異なった方法で製造された植物製剤に効能があることが判って来ている。特に、幹からのアルコール抽出物は消炎、鎮痛および抗酸化作用を持っている（パーク［Ｐａｒｋ］らによるアーク・ファーム・レス［Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．］２１、３０−３４（１９９８）およびフィトテラピア［Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ］７２、２８８−２９０（２００１）、さらにリー［Ｌｅｅ］らによるジェイ・アグリク・フード・ケム［Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．］５０、６４９０−６４９６、（２００２））。さらにまた、利尿および抗潰瘍作用がラットで示されている（イー・エム・ガラチ［Ｅ．Ｍ．Ｇａｌａｔｉ］らによるジェイ・エトノファーマコル［Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ］７９、１７−２１（２００２）およびイー・エム・ガラチ［Ｅ．Ｍ．Ｇａｌａｔｉ］らによるジェイ・エトノファーマコル［Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ］７６、１−９（２００１））。サボテン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ  ｖａｒ．ｓａｂｏｔｅｎ）の実はＭＡＯ−Ｂ阻害効果が確認されている（ハン［Ｈａｎ］らによるアーク・ファーム・レス［Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．］２４、５１−５４（２００１））。さらに加えて、オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）抽出物の神経保護作用も報告されている（韓国科学技術院ワイ・エス・リー［Ｙ．Ｓ．Ｌｅｅ］らによる国際特許ＷＯ０３／０３７３２４）。
【発明の効果】
【００１０】
驚くべきことに、動物実験でウチワサボテン類は強い抗うつ作用を示すことが判明した。今日まで、このような効果はウチワサボテン類については報告されておらず、また、公知の薬理学的、臨床的効果からは予期し得ないものである。さらに驚くべきことに、動物実験でウチワサボテン類はベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）の抗うつ作用を増強することも見いだされた。ベンラファキシンは最新世代の抗うつ剤（いわゆるＳＳＮＲＩ）の典型例である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ウチワサボテン類からの抽出物は公知の方法によって得ることが出来る。すなわち、可変量の組成物を水、メタノール、エタノール、アセトンおよびその混合物などの溶媒で、室温から１００℃の温度で、１０分から２４時間かけて常圧から２００ｂａｒの圧力で、軽くあるいは激しく振り混ぜ抽出する。有効成分を多くするために、さらに濃縮工程を行ってもよい。例えば、１−ブタノール／水あるいは酢酸エチル／水での液層分配や、ＬＨ２０、ＨＰ２０および他のイオン交換樹脂を用いた吸着−脱着、あるいはＲＰ１８やシリカゲルなどを用いたクロマトグラフなどである。もし、さらに処理して乾燥抽出物を得たい場合には、そのまま加熱および／または加圧して溶媒を除去するなど、公知の方法を実施する。
【００１２】
本発明による植物素材およびそれから得られる抽出物は、粉末、顆粒、錠剤、糖剤（糖衣錠）、カプセルあるいは溶液（お茶や煎じ薬）などの形態で、好ましくは経口投与される。
【００１３】
錠剤を製造するには、抽出物を適当な薬理学的に許容できる補剤、例えば、乳糖、セルロース、二酸化ケイ素、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウムなどと混ぜて成形する。錠剤は、所望により、例えば、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、色素（二酸化チタン、酸化鉄など）およびタルクなどで適当なコーティングをしてもよい。
【００１４】
本発明による植物素材およびそれから得られる抽出物はカプセルに封入してもよく、カプセル中には所望により、安定剤、フィラーなどの補剤を添加してもよい。このような場合、投与量は一日当たり、抽出物の場合は５から２０００ｍｇ、好ましくは１０から１０００ｍｇ、特に好ましくは５０から５００ｍｇであり、乾燥素材なら５０ｍｇから１０ｇ、好ましくは０．５から５ｇである。
生薬（未乾燥あるいは部分乾燥）素材の場合、上記の量は乾燥している部分を基準にした値である。
【００１５】
ウチワサボテン類の抗うつ作用については、下記の実験によって確認できる。
抗うつ作用はラットに対する、いわゆる「強制水泳試験」によってテストされてきた。この試験では、ラットを５分間閉鎖した空間（水を満たしたガラス・シリンダー）に閉じこめる。ラットはこの試験に反応して、静止時間（固定時間）と呼ばれる硬直を起こす。この固定時間はうつ状態に関連があると説明されている。もし、このラットに試験に先立って抗うつ作用のある薬剤を投与しておくと、この固定時間は短縮される。抗不安薬や精神遮断薬などの抗精神薬はこの試験で効果を示さないので、この試験は抗うつ作用を検証するのに好適である（アール・ディー・ポーソルト［Ｒ．Ｄ．Ｐｏｒｓｏｌｔ］らによるユーロ・ジェイ・ファーマコル［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ］４７、３７９−３９１（１９７８）；アール・ディー・ポーソルト［Ｒ．Ｄ．Ｐｏｒｓｏｌｔ］らによるアドブ・ファーマコル・サイ［Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．］１３７−１５９（１９９１））。従来から公知の抗うつ剤は、いずれも、この試験で効果を示すためには、患者に対する時のように１週間にわたって投与しなければならない。実験動物には、試験物質、参照目的の溶媒のみ、および効果の比較のためのトリサイクリック抗うつ薬イミプラミンを投与した。イミプラミンは精神医学の現場においても動物実験においても最も強力な抗うつ剤の一つなので標準比較物質として用いた。
【００１６】
９日間投与した後の３種の異なるウチワサボテン抽出物の効果を、トリサイクリック抗うつ薬イミプラミンと比較して表１から３に示す。さらに、ウチワサボテン抽出物のベンラファキシン増強作用も表４に示す。この場合、阻害作用は３日の投与ですでに確認された。比較のため、各表には参照群に対する阻害割合で固定阻害の効果を表した。
【００１７】
表１
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物質                          投与量（ｍｇ／ｋｇ）  固定阻害（％）
────────────────────────────────────
ウチワサボテン抽出物（実施例１）      １０                    １６
ウチワサボテン抽出物（実施例１）      ３０                    ３４
ウチワサボテン抽出物（実施例１）    １００                    ５２
ウチワサボテン抽出物（実施例１）    ３００                    ８３
イミプラミン                          ３０                    ６４
────────────────────────────────────
【００１８】
表２
────────────────────────────────────
物質                          投与量（ｍｇ／ｋｇ）  固定阻害（％）
────────────────────────────────────
ウチワサボテン抽出物（実施例２）      ３０                    １４
ウチワサボテン抽出物（実施例２）    １００                    ３３
ウチワサボテン抽出物（実施例２）    ３００                    ６５
イミプラミン                          ３０                    ６８
────────────────────────────────────
【００１９】
表３
────────────────────────────────────
物質                          投与量（ｍｇ／ｋｇ）  固定阻害（％）
────────────────────────────────────
ウチワサボテン抽出物（実施例３）    １００                    ２３
イミプラミン                          ２０                    ４４
────────────────────────────────────
【００２０】
表４
────────────────────────────────────
物質                          投与量（ｍｇ／ｋｇ）  固定阻害（％）
────────────────────────────────────
ウチワサボテン抽出物（実施例１）    ２００                    ４３
ベンラファキシン                    １００                    ２５
────────────────────────────────────
ウチワサボテン抽出物（実施例１）    ２００                    ６１
＋ベンラファキシン                  １００
────────────────────────────────────
【実施例】
【００２１】
［実施例１］  オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の花からの乾燥抽出物（抽出溶媒：重量比６０％エタノール）
細かく粉砕した生薬２００ｇを重量比６０％エタノール１４００ｇを用いて、６０℃１時間の撹拌を２回行った。続いて、懸濁液をＰ４ガラスフィルターで吸引ろ過し、ろ液を集め４０℃でエタノールを減圧除去した。残った水性残査を凍らせ凍結乾燥した。得られた固形物をＰ2Ｏ5とＫＯＨのもと、４０℃で乾燥して３０．２ｇ（１５．１％）の乾燥抽出物を得た。
【００２２】
［実施例２］  オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の花からの乾燥抽出物（水抽出）（煎じ薬）
粉砕した花２００ｇを１．５リットルの沸騰水中に投入し、短時間撹拌した後、１０分間放置した。続いて、大量の固形物をＰ４ガラスフィルターで吸引ろ過し、それをさらに１リットルの沸騰水中に投入した。１０分後、固形物をＰ４ガラスフィルターで吸引ろ過し、残った大量の残査を遠心分離して、上澄みをろ液と合わせて凍結乾燥した。得られた残査を粉砕し、２４時間真空乾燥し、２３．４ｇ（１１．７％）の乾燥抽出物を得た。
【００２３】
［実施例３］  オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の新芽若葉からの乾燥抽出物（抽出溶媒：重量比９６％エタノール）
新鮮なオオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の新芽若葉１２．０ｋｇを細かくして９６％エタノール１６ｋｇ中に加えた。得られた混合物を室温で１０分間ウルトラタラックスを用いて均一化し、吸引ろ過して粗植物素材を除き、懸濁したろ液をサイズ・フィルター１５００でろ過した。得られた透明溶液を４０℃で真空濃縮して濃厚抽出物を得た。この粘質物を乾燥器に入れ４０℃で真空乾燥して、２４８ｇの抽出物を得た（２．１％、植物素材１５％の乾燥含有物を基準に計算すると１３．８％に相当する）。
【００２４】
［実施例４］  錠剤
オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の乾燥抽出物（実施例１）を補薬と混合し錠剤に成形した（錠剤の中核部分は下記の表の第１欄から第６欄に示した）。錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど（下記の表の第７欄から第１０欄に示した）でコーティングした。
【００２５】
────────────────────────────────────
欄      成分                                    ｍｇ／１錠
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１  オオガタホウケンからの乾燥抽出物            １００．０
２  微細結晶性セルロース                        １１７．０
３  乳糖１水和物                                  ５８．０
４  クロスカルメロース                            １５．０
５  高分散二酸化ケイ素                              ３．０
６  ステアリン酸マグネシウム                        ６．０
７  ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．０
８  ポリエチレングリコール                          ３．０
９  タルク                                          １．０
１０  二酸化チタン                                    ２．０
────────────────────────────────────
【国際調査報告】
2007509877.tif 000002
2007509877.tif 000003
2007509877.tif 000004
2007509877.tif 000005
2007509877.tif 000006
2007509877.tif 000007
2007509877.tif 000008
2007509877.tif 000009