(57)【要約】  本発明は、コリンエステラーゼ阻害剤を投与することによる、そして特に、ガランタミンもしくはその製薬学的に許容しうる塩を投与することによる睡眠障害の処置に関する。また特に、ニコチン性受容体で活性でありそしてブチルコリンエステラーゼによりもアセチルコリンエステラーゼに対して選択的であるコリンエステラーゼ阻害剤を睡眠障害を処置することに使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の製薬学的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害剤もしくはそのプロドラッグを処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、睡眠障害の処置方法。
【請求項２】
睡眠障害が内因性睡眠障害、外因性睡眠障害および概日リズム睡眠障害よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
睡眠障害が精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、ナルコレプシー、反復性過眠症、特発性過眠症、外傷後過眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、不穏下肢症候群、内因性睡眠障害ＮＯＳ、不適切な睡眠衛生、環境因性睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、睡眠開始随伴障害、食物アレルギー性不眠症、夜間摂食（飲水）症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害、外因性睡眠障害ＮＯＳ、時間帯域変化（時差ぼけ）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間型睡眠覚醒障害および特定不能の概日リズム睡眠障害よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
コリンエステラーゼ阻害剤がガランタミンおよびガランタミン誘導体、ノルガランタミンおよびノルガランタミン誘導体、エピガランタミンおよびエピガランタミン誘導体、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファシクリン（ｆａｓｃｉｃｕｌｉｎ）、メトリホネート、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミンおよびフペルジン、もしくはそのプロドラッグよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
コリンエステラーゼ阻害剤がニコチン性受容体部位で実質的に選択的に活性であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ブチリルコリンエステラーゼと対照的にアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも１０倍の選択性を有するものである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ブチリルコリンエステラーゼと対照的にアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも２０倍の選択性を有するものである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ブチリルコリンエステラーゼと対照的にアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも４０倍の選択性を有するものである請求項５に記載の方法。
【請求項９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、健常成人への１０ｍｇの量での投与の際に、該成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の少なくとも４０％の阻害をもたらし且つそこでブチリルコリンエステラーゼの実質的な阻害をもたらさないものである請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、成人に１０ｍｇの量で投与した場合に、該成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の少なくとも５０％の阻害をもたらすものである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
コリンエステラーゼ阻害剤が、ヒトにおける血液脳関門を通過することができるものである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
コリンエステラーゼ阻害剤が、ヒトへの投与の際に、ヒトにおけるコルチゾールレベルを増加させるものである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
コリンエステラーゼ阻害剤がガランタミンまたはその塩、誘導体もしくは機能的同等物である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
機能的同等物が、ブチリルコリンエステラーゼと対照的にアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも１０倍の選択性を有する、血液脳関門を通過することができるアセチルコリンエステラーゼである化合物である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有効量のガランタミンもしくはガランタミン塩もしくはガランタミン誘導体を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、睡眠障害の処置方法。
【請求項１６】
化合物が一般式ＩＩ
【化１】
2007502297.tif 000007
［式中、破線（−−−）は示す位置における場合により存在してもよい二重結合を表し、
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノ、シアノ、スルフヒドリル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｒ５で置換されたアリールオキシ、Ｒ５で置換されたアリールチオ、アラルコキシ、脂肪族もしくはアリールカルバミル基（ここで、脂肪族もしくはアリール部分はＲ５で置換されるかもしくは非置換であることができる）、アラルキルチオ、Ｒ５で置換されたアラルコキシ、Ｒ５で置換されたアラルキルチオ、アリールオキシメチル、Ｒ５で置換されたアリールオキシメチル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシで置換されたアルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｒ５で置換されたベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびＲ５で置換されたアリールオキシカルボニルよりなる群から独立して選択され、Ｒ１はまた１４個までの炭素原子のアルキル、もしくはヒドロキシメチルであることもでき、Ｒ２はまたカルボキシメチルであることもでき、ただし、Ｒ８がヒドロキシメチルでない限り、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはヒドロキシ、アミノもしくはアルキルアミノであり、
Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、Ｒ５で置換されたフェニル、アルキルフェニル、Ｒ５で置換されたアルキルフェニル、アルファ−もしくはベータ−フリル、アルファ−もしくはベータ−チエニルまたはテニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジルから選択されるヘテロサイクリル、アルキル−ヘテロサイクリルあるいはＲ’で置換されたヘテロサイクリル（ここで、Ｒ’はアルキルもしくはアルコキシである）であり、
各Ｒ４は水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、アリールオキシ、チアリルオキシ（ｔｈｉａｒｙｌｏｘｙ）、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリール、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｒ５はＲ４と同じ基から選択され、
Ｒ６は水素、ハロ、トリフルオロメチルもしくは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ただし、Ｒ６が７もしくは９位にある場合、それはハロではなく、
Ｒ８は水素もしくはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は水素もしくは１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ２がヒドロキシルである場合に、Ｒ９はＲ９が水素でありそしてＲ２が連結結合である式Ｉの部分であることができ；あるいは
Ｒ２およびＲ９は一緒になってセミカルバゾンを形成することができ、
Ｘは酸素もしくはＮＲ５であり、
Ｙは窒素もしくはリンである］
のガランタミン誘導体およびそのメチレンジオキシ誘導体（ただし、ＸがＯである場合に、Ｒ３はＲ１がメトキシである場合にメチルではなく、Ｒ２はヒドロキシであり、そして全てのＲ４は水素である）；ならびにそれらの製薬学的に許容しうる塩である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物がガランタミンもしくはガランタミンの誘導体であり、そして式Ｉ
【化２】
2007502297.tif 000008
［式中、同じかもしくは異なることができるＲ１およびＲ２は、各々、水素原子または低級アルカノイル基、例えばアセチル基のようなアシル基または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルを表し；
Ｒ３は場合によりハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、アロイル、アロイルアルキルもしくはシアノ基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルケニルもしくはアルカリール基であり；そして
Ｒ４は四環式骨格の環炭素の少なくとも１つに結合している水素もしくはハロゲン原子を表し、ただし、Ｒ４が窒素原子に隣接する位置にある場合、Ｒ４はハロゲンと異なる］
および臭化水素酸塩、塩酸塩、メチル硫酸塩もしくはメチオジドのようなその塩、を有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ガランタミン塩がガランタミン臭化水素酸塩である請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
睡眠障害が精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、ナルコレプシー、反復性過眠症、特発性過眠症、外傷後過眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、不穏下肢症候群、内因性睡眠障害ＮＯＳ、不適切な睡眠衛生、環境因性睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、睡眠開始随伴障害、食物アレルギー性不眠症、夜間摂食（飲水）症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害、外因性睡眠障害ＮＯＳ、時間帯域変化（時差ぼけ）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間型睡眠覚醒障害および特定不能の概日リズム睡眠障害よりなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ガランタミン誘導体がヒトにおける血液脳関門を越えることができるものである請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
コリンエステラーゼ阻害剤またはガランタミンもしくはガランタミン塩もしくはガランタミン誘導体が、錠剤、カプセル剤、有効成分のマイクロカプセルを含んでなる持続放出カプセル剤、液剤もしくは懸濁剤、経皮使用のための硬膏剤、または座薬である製薬学的組成物の形態で投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
コリンエステラーゼ阻害剤またはガランタミンもしくはガランタミン塩もしくはガランタミン誘導体が、１日当たり０．１〜１，０００ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩、例えば５〜１，０００ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩と等効能である投薬量で非経口的に投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
コリンエステラーゼ阻害剤が、１日当たり１０〜５００ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩、例えば１日当たり５０〜３００ｍｇと等効能である投薬量で投与される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
コリンエステラーゼ阻害剤が、１日当たり１０〜５０、特に１０〜３０ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩と等効能である投薬量で投与される請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
コリンエステラーゼ阻害剤が、１日当たり５〜２０００ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩と等効能である投薬量で経口的に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
コリンエステラーゼ阻害剤が、１日当たり１０〜５００ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩と等効能である投薬量で投与される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
コリンエステラーゼ阻害剤が、１日当たり１０〜５０ｍｇ、例えば１０〜３０ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩と等効能である投薬量で投与される請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本願は、２００３年８月１３日に出願された米国仮出願第６０／４９４，７１２号からの優先権を請求し、その内容はそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
［連邦政府による支援を受けた研究もしくは開発に関する記述］
以下に記述する本発明の研究および開発は、連邦政府による支援を受けなかった。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、コリンエステラーゼ阻害剤を投与することによる睡眠障害の処置に関する。特に、ニコチン性受容体で活性でありそしてブチリルコリンエステラーゼに対するよりもアセチルコリンエステラーゼに対して選択的であるコリンエステラーゼ阻害剤を睡眠障害を処置することに使用する。
【背景技術】
【０００３】
第三級アルカロイドであるガランタミン（すぐ下に示す構造）は、コーカサススノードロップのガランサス・ウォロノウィ（Ｇａｌａｎｔｈｕｓ  ｗｏｒｏｎｏｗｉ）の球根から単離されている（非特許文献１）。それはまた、一般的なスノードロップのガランサス・ニヴァリス（Ｇａｌａｎｔｈｕｓ  ｎｉｖａｌｉｓ）からも単離されている（非特許文献２）。
【０００４】
【化１】
2007502297.tif 000002
【０００５】
ガランタミンの化学名は、［４ａＳ−（４ａα，６β，８ａＲ＊）］−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オールであり；基本化合物およびその臭化水素酸塩の両方とも左旋性である。ガランタミンは、ニコチン性受容体部位で活性であるがムスカリン性受容体部位上ではそうでない周知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。それはヒトにおける血液脳関門を通過することができ、そして治療的に有効な投薬量で重い副作用を与えない。
【０００６】
アセチルコリンは睡眠において役割を果たすことが知られており、そしてＲＥＭ睡眠の調節において一層特別な役割を有し得る（非特許文献３）。さらに、前脳基底部の高密度のコリン作動性神経支配に基づき、アセチルコリンは睡眠の開始および維持においても役割を果たすと考えられる（非特許文献４）。睡眠へのアセチルコリンの影響は、アルツハイマー病のようなアセチルコリン欠乏症の症状の下でもしくはニコチンへの被爆後のようなコリン作動性刺激の症状の下で見られることができる。
【０００７】
睡眠異常は、過度の眠気もしくは不眠の申し立てと通常は関連する睡眠の慢性障害である。これらの睡眠異常のあるものは日周期の乱れ（例えば時差ぼけもしくは交代勤務）に起因し得るが、あるものは加速的事象（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ  ｅｖｅｎｔ）なしに眠りに落ちるか、眠ったままであるかもしくは眠りから起きる能力に関連する内因性障害に起因する。睡眠異常の他の形態は、睡眠を妨げる外部要因（すなわち、騒音、催眠剤依存性、高地）に関連する（非特許文献５）。
【０００８】
回復推進睡眠の主要な特徴の１つは、ＲＥＭ睡眠の適切な期間を包含する睡眠構造の維持の必要性である。睡眠異常は、正常な睡眠構造の崩壊およびＲＥＭ睡眠の喪失を特徴とすることが多い。皮質アセチルコリンは、覚醒時間中にそしてＲＥＭ睡眠中に最大であることが報告されている（非特許文献６）。これは、減少したそして／もしくは断片化した睡眠を包含する崩壊した睡眠構造を特徴とする慢性睡眠障害が、アセチルコリンのＣＮＳレベルを増加する薬剤による処置が可能であり得ることを示唆する。
【０００９】
ガランタミンは、特許文献１においていびきおよび無呼吸のような睡眠呼吸障害の処置について記述されている。
【００１０】
ガランタミンは、東欧圏諸国では麻酔実務におけるクラーレ拮抗剤として広く（非特許文献７による総説を参照）そしてまた西欧諸国でも実験的に（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０を参照）使用されている。
【００１１】
ガランタミンは、顔面神経痛のような適応症に対して１９７０年代からドイツおよびオーストリアにおいてニヴァリン（Ｎｉｖａｌｉｎ）ＴＭとしてＷａｌｄｈｅｉｍ（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ  Ｇｒｕｐｐｅ）により市販されている。
【００１２】
アルツハイマー認知症（ＡＤ）および関連認知症を処置する薬剤の製造のためのガランタミンもしくはアナログもしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩の使用は、特許文献２（特許文献３）に記述されている。この特許は、ガランタミンの可能な投与形態物の一般的な開示を有するのみである。
【００１３】
特許文献４は、覚醒を増す量で投与する場合の、時差ぼけの処置のためのガランタミンを請求する。
【００１４】
アルコール依存症を処置するためのガランタミンの使用および経皮治療システム（ＴＴＳ）もしくはパッチによる投与は、特許文献５および特許文献６に開示される。同様に、経皮治療システム（ＴＴＳ）もしくはパッチによる投与を用いるニコチン依存症の処置におけるガランタミンの使用は、特許文献７に開示される。神経ガス中毒の処置は、特許文献８に開示される。
【００１５】
Ｅ．Ｓｎｏｒｒａｓｏｎによる多数の出願は、躁病（特許文献９）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）（特許文献１０；特許文献１１）、ベンゾジアゼピン処置の悪影響（特許文献１２）を処置することおよび統合失調症の処置（特許文献１３）用の薬剤の製造のためのガランタミン、そのアナログおよびその製薬学的に許容しうる塩の使用を開示する。これらの出願および特許において、例えば特許文献１１において、ガランタミン臭化水素酸塩の多数の即時放出錠剤処方が示される。
【００１６】
特許文献１４は、直接圧縮により製造されるガランタミンの速溶性もしくは即時放出錠剤を開示する。これらおよび他の当該技術分野で既知の即時放出錠剤は、８時間の間隔で毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）もしくは３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。有効成分の血漿レベルは、典型的に、急に上昇し（早いＴｍａｘおよび比較的高いＣｍａｘ）そして迅速に減少する（約６〜８時間後に深いトラフ（ｄｅｅｐ  ｔｒｏｕｇｈ））。
【特許文献１】ＷＯ−９７／２２３３９明細書
【特許文献２】ＥＰ−０，２３６，６８４明細書
【特許文献３】ＵＳ−４，６６３，３１８明細書
【特許文献４】米国特許第５，５８５，３７５号明細書
【特許文献５】ＥＰ−０，４４９，２４７明細書
【特許文献６】ＷＯ−９４／１６７０７明細書
【特許文献７】ＷＯ−９４／１６７０８明細書
【特許文献８】ＤＥ−４，３４２，１７４明細書
【特許文献９】ＵＳ−５，３３６，６７５明細書
【特許文献１０】ＥＰ−０，５１５，３０２明細書
【特許文献１１】ＵＳ−５，３１２，８１７明細書
【特許文献１２】ＥＰ−０，５１５，３０１明細書
【特許文献１３】ＵＳ−５，６３３，２３８明細書
【特許文献１４】ＷＯ−９７／４７３０４明細書
【非特許文献１】Ｐｒｏｓｋｕｒｎｉｎａ，Ｎ．Ｆ．ａｎｄ  Ｙａｋｏｌｅｖａ，Ａ．Ｐ．１９５２，Ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ｏｆ  Ｇａｌａｎｔｈｕｓ  ｗｏｒｏｎｏｗｉ．ＩＩ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ａｌｋａｌｏｉｄ．（ロシア語）Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．）２２，１８９９−１９０２
【非特許文献２】Ｂｏｉｔ，１９５４
【非特許文献３】Ｓｈｉｒｏｍａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８７；２７：１３７−５６
【非特許文献４】Ｄｏｎｎｅｔ  Ａ，Ｅｎｃｅｐｈａｌｅ．１９９３  Ｍａｙ−Ｊｕｎ；１９（３）：２３７−４０
【非特許文献５】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９０
【非特許文献６】Ｖａｚｑｕｅｚ  Ｊ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１  Ｆｅｂ；２８０（２）：Ｒ５９８−６０１
【非特許文献７】Ｐａｓｋｏｗ、１９８６
【非特許文献８】Ｂｒｅｔａｇｎｅ  ａｎｄ  Ｖａｌｅｔｔａ，１９６５
【非特許文献９】Ｗｉｓｌｉｃｋｉ，１９６７
【非特許文献１０】Ｃｏｎｓａｎｉｔｉｓ，１９７１
【発明の開示】
【００１７】
［発明の要約］
本発明は、有効量の製薬学的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害剤もしくはそのプロドラッグを処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、睡眠障害の処置の方法に関する。
［発明の詳細な記述］
本明細書において用いる場合、睡眠障害という用語は睡眠異常を意味する。特に、該方法は、ＩＣＳＤ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｄｉｎｇ  ｍａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｔｈｏｒｐｙ  ＭＪ，Ｃｈａｉｒｍａｎ．Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０において分類されそして記述されている睡眠異常の処置に関する。本文脈において、睡眠障害という用語には、いびきもしくは睡眠時無呼吸のような睡眠呼吸障害、または時差ぼけもしくはアルコール依存症と関連する睡眠障害は包含されない。
【００１８】
以下の表は、本発明において特に興味深い睡眠障害を記載する。
【００１９】
【表１】
2007502297.tif 000003
【００２０】
特に、本発明は有効量の製薬学的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害剤もしくはそのプロドラッグを処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、睡眠障害の処置の方法に関し、ここで、該睡眠障害は不眠症、相遅滞（ｐｈａｓｅ−ｌａｇｇｉｎｇ）よりなる群から選択される。
【００２１】
本発明において、特定のコリンエステラーゼ阻害剤はガランタミンおよびガランタミン誘導体、ノルガランタミンおよびノルガランタミン誘導体、エピガランタミンおよびエピガランタミン誘導体、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファシキュリン、メトリホネート、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミンおよびフペルジン、エプチスチグミン（ｅｐｔｉｓｔｉｇｍｉｎｅ）、もしくはそのプロドラッグよりなる群から選択される。
【００２２】
本発明に特に有益であるのは、ニコチン性受容体部位で実質的に選択的に活性であるコリンエステラーゼ阻害剤である。
【００２３】
また、特に有用であるのは、ブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも１０倍の選択性を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。特に好ましいのは、ブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも２０倍の選択性を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。最も好ましいのは、ブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも４０倍の選択性を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【００２４】
また、本発明において有用であるのは、健常成人への１０ｍｇの量での投与の際に、該成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の少なくとも４０％の阻害をもたらし且つそこでブチリルコリンエステラーゼの実質的な阻害をもたらさないアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ある。好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、成人に１０ｍｇの量で投与した場合に、該成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の少なくとも５０％の阻害をもたらすものである。
【００２５】
本発明において有用なコリンエステラーゼ阻害剤は、ヒトにおける血液脳関門を通過することができるものである。好ましいのは、ヒトへの投与の際に該ヒトにおけるコルチゾールレベルを増加するものである。
【００２６】
本発明において好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミンまたはその塩、誘導体もしくは機能的同等物である。
【００２７】
製薬学的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ガランタミンおよびガランタミン誘導体、ノルガランタミンおよびノルガランタミン誘導体、エピガランタミンおよびエピガランタミン誘導体、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファシクリン（ｆａｓｃｉｃｕｌｉｎ）、メトリホネート、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミンおよびフペルジン、もしくはそのプロドラッグである。コリンエステラーゼ阻害剤のあるものは、短い半減期などのようなある種の望ましくない性質を示す。ある場合には、そのような欠陥は、水における化合物の溶解性を高める（従って、注射溶液として化合物を調合することを可能にする）ための親水基の導入、血液脳関門を通過する化合物の能力を高めるためのエステル基のような親油基の導入のような、プロドラッグ構築のための周知の原則に従って、活性化合物のプロドラッグに化合物を改変することにより補うことができる。本発明に従って用いる現在好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミンである。ガランタミンは、ニコチン性受容体部位でのみ実質的に作用する、すなわち、ブチリルコリンエステラーゼとは対照的にアセチルコリンエステラーゼに対する高い選択性を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として知られている。ガランタミンおよびガランタミン誘導体のさらに詳細な説明を以下に示す：
薬物動態学的研究は、最近、Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｔ．およびＨ．Ｋｅｗｉｔｚ．（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｂｙ  Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４６，ｐｐ．１５５３−１５５８（１９９０）、および同じ著者による、Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ  ｉｎ  ａ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １９９０，１：４６−５１）により行われている。
【００２８】
ガランタミンが有する優れたそして驚くべき影響は、特性のその特異的プロフィールに起因すると考えられ、その既知のもののうち最も重要であるのは、以下のように要約することができる：
・ヒトにおける血液脳関門を通過する能力、
・ブチリルコリンエステラーゼとは対照的にアセチルコリンエステラーゼに対する高い選択性（Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．によるインビトロ方法（以下参照）により測定した場合に約５０倍）、
・少なくとも４時間、おそらく少なくとも６時間の有効濃度の期間を保証するために十分な排出半減期、
・治療濃度における比較的低い毒性、
・末梢副作用を低く保つために十分に低い用量で有効である能力。
【００２９】
ガランタミンは、本発明の処置のための非常に望ましい薬剤であると考えられるはずである：ガランタミン臭化水素酸塩の排出半減期は４時間を越え；それは実質的に完全な腎排出を示す。代謝産物およびガランタミンの完全な排出は、７２時間のうちに起こる。ガランタミンは麻酔学における抗クラーレ薬として約１９５８年以来東欧圏諸国において使用されており、そしてかなり多数の患者が肝臓毒性もしくは重度の副作用の報告症例なしにガランタミンで処置されている。第三級アミンでありそして脂溶性であるガランタミン臭化水素酸塩は、腸から迅速に吸収され、そして容易に血液脳関門を横断する。コリン作動性クリーゼに関連するもの以外の一般的な副作用は、吐き気もしくは嘔吐のいずれか、および軽い頭痛である。しかしながら、特に上記のような低用量で投薬を開始するように気を付ける場合、これらの副作用は稀である。
【００３０】
ガランタミンは、酸付加塩、例えば臭化水素酸塩の形態で経口で好適に投与されることができるが、以下に記述するような、他の投与形態が可能であり、そして現実的である。
【００３１】
ガランタミンは、ブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対するその高い選択性から明らかなように、ムスカリン性受容体部位での活性に実質的に影響がないので、それはブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対する低い選択性を有するコリンエステラーゼ阻害剤と関連する心臓への重度であることが多い副作用を引き起こさない。ガランタミンは、Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４６，ｐｐ．１５５３−１５５８（１９９０）により報告されるように、１に対して５０のブチリルコリンエステラーゼへの影響に対するアセチルコリンエステラーゼへのインビトロ選択性を有する。
【００３２】
上記に示すように、ガランタミンの量は、好ましくは、最初に非常に低い投薬量の効果の観察に基づいて個々に調整される。個人がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤にどの程度感受性であるかに関してはかなりの差がある。従って、ガランタミンの量は低い投薬量、例えば１日当たり１ｍｇで、好ましくは５ｍｇで、しかし、必要に応じて、１日当たり０．１ｍｇという低さでさえ開始する処方計画を用いて適当に調整され、該投薬量が最初の２時間以内に患者により良好な耐用性が示される場合、投薬量は例えば１日当たり３〜４回投与される投薬量当たり１０ｍｇまでまたはある重症例では３もしくは４回を超えて投与される１日当たり６０ｍｇ以上まで増加される。
【００３３】
睡眠障害を処置するためには、夜間に有効な血漿レベルを達成し、そして日中はレベルを下げることが望まれ得る。患者および介護者の利益のために、毎日１回だけ投与される必要がありそして８時間（夜間）〜１６時間（日中）にわたって有効な血漿レベルをもたらす製薬学的投与形態物が非常に望ましい。
【００３４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の全ての種類の生命にかかわる用量依存的副作用のコリン作動性クリーゼは、なんとしても回避されるべきであるので、患者がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に非常に低い感受性を示す場合（この場合、１日当たり２００ｍｇのようなより高い用量を用いることができる）を除いて、上記のような低い投薬量で開始すること、そしてさらに１日当たり１５０ｍｇを越えないこと、好ましくは１日当たり６０ｍｇを上回る投薬量を越えないことが推奨される。
【００３５】
本発明の処置は、好ましくは、例えば３ヶ月のような、少なくとも２ヶ月間、もしくは症候群が消失するまで継続されるべきである。
【００３６】
ガランタミンは、実際に、実施例に示す臨床例から生じるような顕著な結果を与えているものの、ガランタミン、ガランタミン塩およびガランタミン誘導体は、ガランタミン環系の特定の構造のために、顕著な効果にとって決定的な特定の性質を有することを除外することはできないが、ニコチン性受容体部位に対する高い選択性およびインビボで人における血液脳関門を通過する能力のその組み合わせに関してガランタミンの機能的同等物である他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤もまた、睡眠障害に対する効果および診療所における許容性の有用な組み合わせを示すと推測することは理にかなっている。
【００３７】
上記のことに従って、ガランタミンの機能的同等物である化合物は、
・Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．によるインビトロ方法（以下参照）により測定した場合に、ブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも１０倍の選択性、好ましくは少なくとも２０倍の選択性、より好ましくは少なくとも４０倍の選択性、そして最も好ましくは少なくとも５０倍の選択性を保有する、
・インビボでヒトにおける血液脳関門を通過することができる
化合物と本明細書において定義される。
【００３８】
上記の定義から理解されるように、化合物はそれが上記の基準ａ）を満たすかどうかを決定するために明確なそして比較的短時間の試験（以下参照）に供することができる。次に、化合物がインビボでヒトにおける血液脳関門を通過するかどうかの可能性（基準ｂ））をモデルにおいて評価することができる。１つのそのようなモデルは、ラットにインビボでアセチルコリンエステラーゼを与え、そして次に殺し、その際にラット脳のホモジネートをアセチルコリンエステラーゼ活性に関して調べ；次にその結果をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で処置していないラット脳におけるアセチルコリンエステラーゼ活性と比較する全ラット脳モデルである。別のラットモデルは、処置の前後の同じラットにおけるインビボでの脳脊髄液中のアセチルコリンエステラーゼ活性の測定および比較であることができる。化合物が基準ａ）を満たし、そして血液脳関門を通過するその可能性が上記のラット脳モデルの１つにおいて立証された場合、それは候補薬剤である。毒性の初期決定は、ヒトにおける任意の効果を評価することができる前に場合において（ｉｎ  ｃａｓｅｓ）必要であり；毒性のそのような初期決定は、それ自体既知である方法で薬理試験により行うことができる。薬理試験の後に、インビボでヒトにおける血液脳関門を通過する候補薬剤の能力を下記の方法により決定することができる。候補薬剤がこの能力を保有することが見出された場合、それは適切な試験（ｔｅｓｔｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒ）に引き継がれることができる。場合により、候補薬剤は、Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．により記述されるインビボ選択性試験およびそれがヒトにおけるコルチゾールレベルを増加するかどうかを決定するための試験のような、追加の短時間の試験に供することができる。これらの試験の両方とも、必須の特性であると思われるに違いないことに関して候補薬剤がガランタミンと同等の特性のスペクトルを有するかどうかのさらなる指標を与える。末梢副作用は、毒性が上記の薬理試験により最初に評価されているならば、実験的および倫理的観点から許容しうる、効果が臨床的に試験される場合に評価可能である。睡眠障害への候補薬剤の効果の最終評価に関して、評価の合理的なそして効率的な設計は、１人もしくは数人の患者への初期試験および初期試験が肯定的であれば、上記の最終的な二重盲検試験を含む。試験の全ての明確なそして短時間の特性、および特に初期スクリーニングの明確なインビトロ特性のために、ガランタミンの有用な機能的同等物を同定するための試験系は、当業者の範囲内である妥当なそして厄介でない日常業務である。
【００３９】
本発明の方法において有用であるガランタミンの機能的同等物および誘導体は、ガランタミンについて本明細書に記載するのと同じ方法で用いられる。そのような機能的同等物もしくは誘導体の量が本明細書に言及される場合はいつでも、該量はアセチルコリンエステラーゼの阻害に関するガランタミン臭化水素酸塩の等効能量として、すなわち、Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌによる上記のインビトロ試験において該機能的同等物もしくは誘導体がもたらすのと同じアセチルコリンエステラーゼ阻害をもたらすガランタミン臭化水素酸塩の量として示される。
【００４０】
ブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の選択性は、上記の論文Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｂｙ  Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４６，ｐｐ．１５５３−１５５８（１９９０）およびＴ．Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｋｅｗｉｔｚ  ａｎｄ  Ｏ．Ｐｌｅｕｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６  ４６９−４７５（１９８８）にＴｈｏｍｓｅｎおよびＫｅｗｉｔｚにより記述されているようなインビトロおよびインビボ試験により決定することができる。Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４６，ｐｐ  １５５３−１５５８（１９９０）にＴｈｏｍｓｅｎおよびＫｅｗｉｔｚにより記述されているインビトロ試験は、基準ａ）と関連して上記にそしてブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対する選択性への数値（１０倍、２０倍、４０倍）の言及が請求項においてなされる場合はいつでも参照されるものである。ＴｈｏｍｓｅｎおよびＫｅｗｉｔｚによれば、ガランタミン臭化水素酸塩は、記述する条件下で試験した場合に、５０倍の選択性を示し；この選択性値は、インビトロ選択性が本明細書において説明される場合にはいつでも「不動点」として考えられ、そして他のコリンエステラーゼ阻害剤の選択性を決定する目的のために、ＴｈｏｍｓｅｎおよびＫｅｗｉｔｚにより記述される実験の任意の再現においてガランタミン臭化水素酸塩で規定するものである較正値として用いることができる。従って、この決定方法に関連して、好ましいアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、記述するインビトロ方法においてブチリルコリンエステラーゼとは対照的にアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも１０倍の選択性、例えば、ブチリルコリンエステラーゼとは対照的にアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも２０倍の選択性、例えばブチリルコリンエステラーゼとは対照的にアセチルコリンエステラーゼに対する少なくとも４０倍の選択性を有するものである。
【００４１】
候補薬剤のスクリーニングにおける実用的手段として用いることができる比較的容易な市販されている選択性試験は、本明細書において実施例１に記述する試験である。
【００４２】
ヒトにおいてインビボで血液脳関門を通過する能力は、「聴性脳幹反応」と呼ぶことができる試験によるかもしくはＣＲＨ、ＡＣＴＨおよびコルチゾールの測定に基づく試験によるいずれかにより評価することができる。これらの試験の背後にある論理的根拠およびそれらを行う方法を以下に説明する：
聴性脳幹反応試験は、躁鬱病（双極性）患者がコリン作動性の影響に過敏であるという観察結果に基づき、その１つの発現は、脳幹の聴覚系の核における、すなわち血液脳関門の「脳側」での聴性誘発電位の振幅の増加により評価されるような聴覚的シグナルへの過敏性である。この過敏性は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のようなコリン作動薬で処理されない場合に正常なヒトにおけるよりも低い振幅；そして、もちろん、コリン作動薬が血液脳関門を通過することができそしてそれ故に脳幹の聴覚系の核に入るならば、コリン作動薬を与えた場合に振幅の非常に著しい増加で現れる。
【００４３】
ＣＲＨ（脳における視床下部から放出される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、そしてそれは腺下垂体からＡＣＴＨそして副腎髄質からコルチゾールの両方を放出する）およびＡＣＴＨ（副腎髄質からコルチゾールを放出する、副腎皮質刺激ホルモン）の測定に基づく他の試験は、アセチルコリンエステラーゼでの薬物処置の前後に健常人における血液中のＣＲＨ、ＡＣＴＨおよびコルチゾール濃度を測定することにより実施される。薬物処置の後に全ての３つのホルモンの濃度が増加しているかもしくは少なくともＣＲＨおよびコルチゾールが増加している場合、該アセチルコリンエステラーゼは中枢神経系において効果を有することが証明され、そしてそれはインビボ実験であるので、該アセチルコリンエステラーゼは血液脳関門を通過したことがさらに証明される。
【００４４】
上記のように、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の選択性は、追加の特性化として、場合により、ガランタミンに対してＴｈｏｍｓｅｎおよびＫｅｗｉｔｚにより行われそして上記の文献Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｂｙ  Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４６，ｐｐ．１５５３−１５５８（１９９０）に記述されているインビボ決定に関連して示すことができる。この決定に関連して、好ましいアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、健常成人への１０ｍｇの量での投与の際に、約２〜５分以内に該成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の少なくとも４０％の阻害をもたらしそしてそこでブチリルコリンエステラーゼの実質的な阻害をもたらさないもの、例えば、健常成人に１０ｍｇの量で投与した場合に、約２〜５分以内に該成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の少なくとも５０％の阻害をもたらすアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。ガランタミンについて、ＴｈｏｍｓｅｎおよびＫｅｗｉｔｚは、健常志願者における１０ｍｇのガランタミンｉ．ｖ．の投与後２分以内に赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼの６５％の阻害を見出し、一方、血漿におけるブチリルコリンエステラーゼの阻害は認められなかった。また、これらの決定は、本明細書の請求項において言及され、そしてガランタミン臭化水素酸塩と異なる候補薬剤の対応する選択性の評価に関連して、この実験の任意の再現においてガランタミン臭化水素酸塩で規定される「較正不動点」と考えられるべきである。
【００４５】
上記のように、ガランタミン、ガランタミン塩およびガランタミン誘導体は、ガランタミン環系の特定の構造のために、本発明によって立証される顕著な効果にとって決定的な特定の性質を有する可能性がある。従って、本発明の一つの態様によれば、本発明の処置において有益でありそして有用であると考えられる化合物は、式Ｉ（式Ｉはまた、ガランタミン自体も表す）
【００４６】
【化２】
2007502297.tif 000004
【００４７】
［式中、同じかもしくは異なることができるＲ１およびＲ２は、各々、水素原子または低級アルカノイル基、例えばアセチル基のようなアシル基または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルを表し；Ｒ３は場合によりハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、アロイル、アロイルアルキルもしくはシアノ基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルケニルもしくはアルカリール基であり；そしてＲ４は四環式骨格の環炭素の少なくとも１つに結合している水素もしくはハロゲン原子を表し、ただし、Ｒ４が窒素原子に隣接する位置にある場合に、Ｒ４は好ましくはハロゲンと異なる］
を有する化合物、および臭化水素酸塩、塩酸塩、メチル硫酸塩もしくはメチオジドのようなその塩である。
【００４８】
式Ｉの化合物において、アルキル部分は好ましくは１〜８個の炭素原子を含有し、ハロゲン原子は好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、特にフッ素もしくは塩素であり、アリール部分は好ましくはフェニルであり、シクロアルキル基は好ましくは３〜７員環、特にシクロプロピルもしくはシクロブチルであり、そしてヘテロアリール部分は好ましくは５〜８員環、例えばチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルもしくはピリザニルである。
【００４９】
式Ｉの化合物の中にはＥＰ−Ａ−２３６６８４に記述されているものがある。式Ｉの化合物は、ＥＰ−Ａ−２３６６８４に記述されているものを包含する、通常の技術に従って製造することができる。
【００５０】
ガランタミンとの構造類似性の観点から、本発明の方法において有用である有益な化合物であると考えられるより広範囲の化合物は、一般式ＩＩ
【００５１】
【化３】
2007502297.tif 000005
【００５２】
［式中、破線（−−−）は示す位置における場合により存在してもよい二重結合を表し、
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノ、シアノ、スルフヒドリル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｒ５で置換されたアリールオキシ、Ｒ５で置換されたアリールチオ、アラルコキシ、脂肪族もしくはアリールカルバミル基（ここで、脂肪族もしくはアリール部分はＲ５で置換されるかもしくは非置換であることができる）、アラルキルチオ、Ｒ５で置換されたアラルコキシ、Ｒ５で置換されたアラルキルチオ、アリールオキシメチル、Ｒ５で置換されたアリールオキシメチル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシで置換されたアルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｒ５で置換されたベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびＲ５で置換されたアリールオキシカルボニルよりなる群から独立して選択され、Ｒ１はまた１４個までの炭素原子のアルキル、もしくはヒドロキシメチルであることもでき、Ｒ２はまたカルボキシメチルであることもでき、ただし、Ｒ８がヒドロキシメチルでない限り、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはヒドロキシ、アミノもしくはアルキルアミノであり、
Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、Ｒ５で置換されたフェニル、アルキルフェニル、Ｒ５で置換されたアルキルフェニル、アルファ−もしくはベータ−フリル、アルファ−もしくはベータ−チエニル、テニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジルから選択されるヘテロサイクリル、アルキル−ヘテロサイクリルまたはＲ’で置換されたヘテロサイクリル（ここで、Ｒ’はアルキルもしくはアルコキシである）であり、
各Ｒ４は水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、アリールオキシ、チアリルオキシ（ｔｈｉａｒｙｌｏｘｙ）、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリール、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｒ５はＲ４と同じ基から選択され、
Ｒ６は水素、ハロ、トリフルオロメチルもしくは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ただし、Ｒ６が７もしくは９位にある場合に、それは好ましくはハロではなく、
Ｒ７はＲ４と同じ基から選択されるかもしくは１〜２個の炭素原子のヒドロキシアルキルであることができ、
Ｒ８は水素もしくはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は水素もしくは１〜６個の炭素原子のアルキルであり、またはＲ２がヒドロキシルである場合に、Ｒ９はＲ９が水素でありそしてＲ２が連結結合である式Ｉの部分であることができ；あるいは
Ｒ２およびＲ９は一緒になってセミカルバゾンを形成することができ、
Ｘは酸素もしくはＮＲ５であり、
Ｙは窒素もしくはリンである］
のガランタミン誘導体およびそのメチレンジオキシ誘導体（ただし、ＸがＯである場合に、Ｒ３はＲ１がメトキシである場合にメチルではなく、Ｒ２はヒドロキシであり、そして全てのＲ４は水素である）、もしくはその製薬学的に許容しうる塩である。
【００５３】
式ＩＩのサブクラスおよび特定の化合物の例は、米国特許第６，１５０，３５４号（完全に記載されるように引用することにより本明細書に組み込まれる）に示され、それはまた化合物ＩＩを製造する方法も開示する。
【００５４】
ガランタミン、ガランタミン塩、ガランタミン誘導体およびガランタミン機能的同等物は、そのために適している場合、例えば１日当たり５〜１５０ｍｇ、例えば１日当たり１０〜６０ｍｇ、例えば１日当たり１０〜５０ｍｇ、例えば１０〜４０ｍｇの投薬量で経口で投与することができ、該投薬量は患者および患者の応答に適応される。上記のように、処置は低い投薬量で開始されそして次に適当な投薬量が確立されるまで増加されるべきであることが多い。ガランタミン機能的同等物もしくはガランタミン誘導体の投薬量は、ガランタミン臭化水素酸塩の等効能量として表され、参照基準は、上記のＴｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．インビトロテストにおけるアセチルコリンエステラーゼを阻害する能力である。好ましくは、ガランタミンの経口の１日１回の投薬量（２００１年７月２６日に出願されそして完全に記載されるように引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第０９／８６８，９９１号に開示されるもののような）を本発明において使用する。
【００５５】
非経口投与範囲の例は、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ、例えば１日当たり５〜１０００ｍｇ、例えば１日当たり１０〜５００ｍｇであり、１日当たり５０〜３００ｍｇを包含し；１日当たり１０〜５０ｍｇ、例えば１日当たり１０〜３０ｍｇのような、より低い投薬量が好ましいことが多い。
【００５６】
経口投与のために、ガランタミンまたはガランタミン塩もしくは誘導体または機能的同等物は、例えば、水性エタノールにおける水性懸濁剤もしくは液剤としてまたは錠剤もしくはカプセル剤のような固形組成物として調合することができる。経口投与のための懸濁剤もしくは液剤は、典型的に１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より一般的には５〜４０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜４０ｍｇ／ｍｌ、典型的には２０〜３０ｍｇ／ｍｌのガランタミンの濃度ものである。１日当たり０．５〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲への分割用量は有用であり、ある状況において、１日当たり０．１〜３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の分割用量もまた、有用であると判明し得る。投薬量の例は、１日当たり２０００ｍｇまで、例えば１日当たり０．１〜２０００ｍｇ、もしくは１日当たり５〜２０００ｍｇである。記載されるべき他の範囲は、１日当たり１００〜６００ｍｇもしくは１日当たり１０〜５００ｍｇ、例えば１日当たり１０〜５０もしくは１０〜３０ｍｇである。典型的に、４０〜１００ｋｇの体重の患者に１日当たり２０〜１００ｍｇの投与量を、適切な場合にはそのような投薬量はこの範囲外の体重を有する患者に有用であると判明し得るが、投与してもよい。しかしながら、ある場合には、４０〜１００ｋｇの体重の患者に１日当たり５０〜３００ｍｇの投薬量もまた非常に有用であり得る。ある場合には、１０ｍｇという低いおよび２００ｍｇという高い投薬量が、この体重範囲のヒトに適切であり得る。
【００５７】
本発明において有用なコリンエステラーゼ阻害剤はまた、製薬学的に許容しうる塩の形態で存在することもできる。薬剤における使用には、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容しうる塩」をさす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１を参照）。しかしながら、当業者に周知である他の塩は、本発明の化合物のもしくはそれらの製薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸が包含されるがこれらに限定されるものではない。代表的な有機もしくは無機塩基には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性もしくは陽イオン塩が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００５８】
本発明には、その範囲内にコリンエステラーゼ阻害剤のプロドラッグを投与することが包含される。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の処置の方法において、「投与すること」という用語には、特に開示される化合物でのもしくは特に開示されない可能性があるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物での記述する様々な障害の処置が包含されるものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての通常の方法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。
【００５９】
ガランタミンおよびその酸付加塩は、結晶を形成する。それらは一般に室温で水に難溶性であり；従って、注入可能な組成物は通常は水性懸濁剤の形態である。必要に応じて、製薬学的に許容しうる懸濁補助（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ａｉｄｓ）を用いることができる。典型的に、そのような懸濁剤は、０．１〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より一般的には５〜４０ｍｇ／ｍｌ、例えば５〜３０ｍｇ／ｍｌもしくは１０〜４０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、特に２０〜３０ｍｇ／ｍｌのガランタミンの濃度で用いられる。上記のように、典型的な投薬量率（ｄｏｓａｇｅ  ｒａｔｅｓ）は、注射によりガランタミンを投与する場合、患者により１日当たり０．０１〜２０ｍｇの範囲である。例えば、１日当たり０．５〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の分割用量は、有用であると判明し得る。典型的に、４０〜１００ｋｇの体重の患者に１日当たり５〜５０ｍｇの投与量を、適切な場合にはそのような投薬量はこの範囲外の体重を有する患者に有用であると判明し得るが、投与してもよい。ある場合には、１日当たり５ｍｇという低いおよび２００ｍｇという高い投薬量が、この体重範囲のヒトに適切であり得る。
【００６０】
ガランタミンおよびその製薬学的に許容しうる酸付加塩、ならびにその誘導体および機能的同等物は、そのために適している場合、皮下、静脈内もしくは筋肉内注射により投与することができる。
【００６１】
ガランタミンの非経口投薬量率はまた、患者の体重を参照することにより表すこともでき；この場合、通常の投薬量率は０．１〜４ｍｇ／ｋｇ体重であることが多い。デポー組成物は、１日当たり０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇの投薬量率を送達することが多い。
【００６２】
錠剤もしくはカプセル剤を製造することにおいて、標準的な錠剤もしくはカプセル剤製造技術を用いることができる。所望に応じて、澱粉もしくはラクトースのような製薬学的に許容しうる担体をガランタミンもしくはガランタミン同等物錠剤を製造することに用いることができる。カプセル剤は、封入剤としてソフトゼラチンを用いて製造することができる。所望に応じて、そのようなカプセル剤は持続放出カプセル剤の形態であることができ、ここで、メインカプセルは、数時間の期間にわたって内容物を放出しそれにより患者の血液中のガランタミンもしくはその機能的同等物の一定レベルを維持するガランタミンもしくはその機能的同等物のマイクロカプセルを含有する。
【００６３】
以下の特定の製剤は、本発明に従って用途を見出すことができる：
１日４回服用する０．１、１、２、５、１０および２５ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩もしくは機能的同等物を含有する錠剤もしくはカプセル剤、または同等の１日用量を送達する持続放出製剤。
【００６４】
５ｍｇ／ｍｌおよび２５ｍｇ／ｍｌの濃度で利用可能な経口投与用の液状製剤。
【００６５】
ガランタミンおよび機能的同等物の他の興味深い投与形態は、座薬、徐放性硬膏剤および他のデポー組成物である。
【００６６】
上記の投与形態の全ては、それ自体既知である方法で製造される。
【００６７】
ガランタミンは高度の安全性を有すると考えられるはずであるが、処置した少人数の患者においてある種の副作用がある。これらは、約３０％の症例における軽い吐き気（しかしながら、吐き気は約１週の処置後に消失する）、５〜１０％の患者における嘔吐および目まい（同様に大部分の症例において約１週の処置後に消失する）および４〜６％の患者におけるさらに重い副作用である。これらのさらに重い副作用は、薬剤の効果を考慮すると許容しうると考えられるはずであり；しかしながら、不整脈を発症する疑いがある患者では、本発明の処置と組み合わせて例えばアトロピンを投与することが考えられるべきである。
【００６８】
コリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン、ガランタミン塩およびガランタミン誘導体の投与形態は、経口的そして非経口的であることができる。投与は、患者の年齢および体重により、そして患者の日常生活ならびに疾患の重症度により決まる。
【００６９】
非経口投与は、適当な注射、例えば静脈内、筋肉内、皮下、ならびに経皮もしくは直腸投与または例えば髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｔｉｃａｌ）装置のような適当な送達装置の埋め込みを含んでなることができる。
【００７０】
非経口用途の製剤は、液剤もしくは懸濁剤、経皮使用のための硬膏剤、または座薬であることができる。
【実施例】
【００７１】
［実施例１］血液サンプルにおけるコリンエステラーゼ活性の試験
方法
コリンエステラーゼ阻害剤の活性および選択性を決定するためにＳｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから入手可能なＳＩＧＭＡ  ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳＲ  ＣＨＯＬＩＮＥＳＴＥＲＡＳＥ（ＰＴＣ）キットを用いることができる。以下に、ニヴァリン（ガランタミン臭化水素酸塩）の活性および選択性の決定のためにキットを使用する方法を説明する。
【００７２】
コリンエステラーゼアッセイに関与する反応は、以下のとおりである：
エステラーゼ
プロピオニルチオコリン＋Ｈ２Ｏ      →        プロピオン酸＋チオコリン
チオコリン＋５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸      →
５−チオ−２−ニトロ安息香酸
５−チオ−２−ニトロ安息香酸は、４０５ｎｍで吸光度を測定することにより評価される。４０５ｎｍでの吸光度の変化の割合は、コリンエステラーゼ活性に直接比例する。
【００７３】
赤血球コリンエステラーゼの活性は、両方とも上記の方法により同時に測定される、血清中のブチリルコリンエステラーゼ（プソイドコリンエステラーゼ）および溶血した全血（溶血血液）におけるコリンエステラーゼの測定に基づいて計算され、そして式
ＨｃｈＥ＝（ＥｃｈＥｘＨｃｔ＊）＋（ＰｃｈＥｘ（１−Ｈｃｔ＊））
従って、
ＥｃｈＥ＝（ＨｃｈＥ−（ＰｃｈＥｘ（１−Ｈｃｔ＊））／Ｈｃｔ＊
（＊小数等量として表されるヘマトクリット値（すなわち、２５％＝０．２５））
に従ってヘマトクリット値によって評価することができる。上記の式において、ＥＣｈＥは赤血球コリンエステラーゼ活性であり、ＰＣｈＥは血漿コリンエステラーゼ活性であり、ＨＣｈＥは溶血血液コリンエステラーゼ活性であり、そしてＨｃｔはサンプルのヘマトクリット値である。
【００７４】
コリンエステラーゼ活性を評価する別の方法は、血漿コリンエステラーゼおよび精製された溶血赤血球におけるコリンエステラーゼを測定することである。これを行うことにより、値は直接得られる。
【００７５】
３人の患者からの血液サンプルをＳｉｇｍａ試験で試験する。試験は、ニヴァリンを加えなかったサンプルでそして１．２５μｇ／ｍｌのニヴァリンおよび２．５μｇ／ｍｌをインビトロで加えたサンプルで実施する。結果を表１．１において以下に示す。
【００７６】
【表２】
2007502297.tif 000006
【００７７】
結果は、ガランタミン臭化水素酸塩の増加する濃度とともに溶血血液コリンエステラーゼ活性の有意な減少を示し、一方、血清活性のデータは、ガランタミン臭化水素酸塩の添加への応答として統計的に有意な変化を示さず、これは、ブチリルコリンエステラーゼにではなくアセチルコリンエステラーゼに対するガランタミン臭化水素酸塩の高い選択性の指標となる。ブチリルコリンエステラーゼにではなく赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼに対する選択性は、ムスカリン性受容体部位でのアセチルコリンエステラーゼにではなくニコチン性受容体部位でのアセチルコリンエステラーゼに対する選択性を反映すると考えられる。
【００７８】
この試験は、候補コリンエステラーゼ阻害剤のそれらの選択性に関するスクリーニングとして用いることができる。
［実施例２］睡眠障害のガランタミン処置
【００７９】
特発性慢性不眠症のグループにおける睡眠ポリグラフ計（ＰＳＧ）パラメーターへのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効能のプロスペクティブ二重盲検プラシーボ対照平行グループ研究を行う。これらの被験体は、プラシーボ導入期間（ｒｕｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｏｄ）中に睡眠衛生を教示される。ＰＳＧパラメーターはベースライン時に得られ、次に被験体を無作為に選び、そして４〜２４ｍｇのガランタミンもしくは別のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で数週の期間にわたって処置し、その後でＰＳＧパラメーターを再び測定する。さらに、睡眠の質に関する患者日誌を記録する。有効な処置は、増加した睡眠効率、および増加したもしくは固まった量のＲＥＭ睡眠、ならびに睡眠の質が改善されると被験体が感じることを示す。
【国際調査報告】
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