(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの誘導体（式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＨｅｔにより置換されていてもよい）またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロまたはＣ１〜６アルキルを表し、環Ａは、Ｈｅｔ１を表し、Ｘは、ＯまたはＮＲ３を表し、Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、環Ｂは、フェニル基またはＨｅｔ２を表し、それらのどちらも、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２およびＮＯ２から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、各々独立して、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を含む５または６員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族複素環基を表す）は、不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早産およびレイノー病を治療するのに有用である。    【化１】2007534740.tif 000071
2007534740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体
【化１】
2007534740.tif 000070
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＨｅｔにより置換されていてもよい）、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロまたはＣ１〜６アルキルを表し、
環Ａは、Ｈｅｔ１を表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲ３を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
環Ｂは、フェニル基またはＨｅｔ２を表し、それらのどちらも、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２およびＮＯ２から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、各々独立して、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を含む５または６員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族複素環基を表し、
Ｈｅｔ２は、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環基を表す］。
【請求項２】
Ｒが、メチル、メトキシ；メトキシメチルまたはエトキシメチルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、メチレン−Ｈｅｔを表し、Ｈｅｔが、トリアゾリル、モルホリニルまたはピペリジニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、クロロを表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素またはメチルを表す請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、窒素原子を介してトリアゾール環に結合している請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、ピペリジニレンを表す請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｏを表す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、ＮＲ３を表し、Ｒ３が、ＨまたはＭｅを表す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、フェニル、ピリジニルまたはピラジニルを表す請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｂが、一置換または二置換されている請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｂ上の１個または複数の置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、およびＣＯＮＨ２から独立して選択される請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４−フェノキシ−ピペリジン；
２−（｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン；
２−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン；
２−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン；
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；および
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤としての請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
Ｖ１ａ拮抗薬が適応とされる障害を治療するためのヒトを含む哺乳類の治療の方法であって、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早産またはレイノー病を治療するためのヒトを含む哺乳類の治療方法であって、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物をそのような障害に悩む患者に投与することを含む治療方法。
【請求項１７】
障害が月経困難症（原発性または続発性）である請求項１５または１６に記載の治療方法。
【請求項１８】
Ｖ１ａ受容体拮抗薬が適応とされる障害を治療するための薬剤の製造における請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早産またはレイノー病を治療するための薬剤の製造における請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
障害が月経困難症（原発性または続発性）である請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２２】
（Ａ）請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と（Ｂ）別の薬理学的に活性な成分の組合せ。
【請求項２３】
（Ｂ）が経口避妊薬、ＰＤＥＶ阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＮＯドナーまたはＬ−アルギニンである請求項２２に記載の組合せ。
【請求項２４】
月経困難症の治療における同時、逐次または個別投与による組合せ療法のための薬剤を製造するための請求項２２または２３に記載の組合せの使用。
【請求項２５】
月経困難症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、一緒になって有効な量の請求項２２または２３に記載の（Ａ）と（Ｂ）の組合せを投与することを含む方法。
【請求項２６】
月経困難症（原発性または続発性）の治療における同時、個別または逐次使用のための複合調製物としての、請求項２２または２３に記載の（Ａ）と（Ｂ）の組合せを含有する医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾール誘導体に関する。また、本発明は、それらの使用、それらの調製方法、それらの調製に使用される中間体、およびそれらを含有する組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、様々な障害、特に、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛（ｍｉｔｔｌｅｓｍｅｒｃｈｚ）、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫性障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器系感染症または尿路結石症の治療に適応とされる。
【０００３】
特に興味深いのは、下記の疾患または障害、すなわち、不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早産およびレイノー病である。
【０００４】
特に、本発明の化合物は、月経困難症（原発性および続発性）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００５】
月経障害の領域にはまだ満たされていない高い充足ニーズが存在し、すべての月経中の女性のうちの９０％までが、ある程度まで影響を受けていると推定されている。女性の４２％までが、月経痛のために仕事または他の活動を休み、結果として、米国では、労働時間が１年に約６億時間失われていると見積もられている｛Ｃｏｃｏ、Ａ．Ｓ．（１９９９）．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［３０ｒｅｆｓ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６０、４８９〜９６｝。
【０００６】
下腹部における月経痛は、子宮筋の活動亢進および子宮血流の低下によって引き起こされる。これらの病態生理学的変化は、背部および脚まで広がる腹痛をもたらす。腹痛は、吐き気を催し、頭痛を起こし、不眠症に悩む女性を生む可能性がある。この状態は、月経困難症と呼ばれ、原発性月経困難症または続発性月経困難症として分類することができる。
【０００７】
原発性月経困難症は、この状態を引き起こす異常が何ら認められない場合に診断される。これは、女性集団の５０％までに影響を及ぼす｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９）．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［３０ｒｅｆｓ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６０、４８９〜９６．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｂ．およびＳａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊ．Ｓ．（１９９９）．Ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ  ａｎｄ  ｐｅｌｖｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［７８ｒｅｆｓ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、４６、５５５〜７１｝。子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、類線維腫または癌などの基礎にある婦人科障害が存在する場合、続発性月経困難症が診断されることになる。続発性月経困難症は、月経困難症に悩む女性のうちの約２５％で診断されるに過ぎない。月経困難症は、月経過多と併せて生じることがあり、婦人科外来への照会の約１２％を占める。
【０００８】
現在、原発性月経困難症に悩む女性は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または経口避妊ピルで治療される。続発性月経困難症の場合、手術を行い、基礎にある婦人科障害を治すことがある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
月経困難症に悩む女性は、月経周期の同じ時期に健常女性で観察されるレベルよりも高い循環バソプレッシンレベルを有する。子宮バソプレッシン受容体におけるバソプレッシンの薬理作用の阻害は、月経困難症の症状を治療または軽減することがある。
【００１０】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤であり（そのため、副作用が少ない可能性が高い）、従来技術の化合物に比べ、より速やかに作用が発現し、より強力であり、より長時間作用し、バイオアベイラビリティがより高く、または他のより望ましい特性を有するという利点を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体を提供し、
【００１２】
【化１】
2007534740.tif 000003
式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＨｅｔにより置換されていてもよい）、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロまたはＣ１〜６アルキルを表し、
環Ａは、Ｈｅｔ１を表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲ３を表し、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
環Ｂは、フェニル基またはＨｅｔ２を表し、それらのどちらも、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２およびＮＯ２から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、各々独立して、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を含む５または６員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族複素環基を表し、
Ｈｅｔ２は、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環基を表す。
【００１３】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アルキル、アルキレンおよびアルキルオキシ基は、必要な数の炭素原子を含み、分岐していないか、または分岐していてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンが含まれる。Ｈｅｔは、複素環基を表し、その例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、以下に記載の態様のうちのいずれか１つまたは複数から選択される。
１．Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、好ましくはメチルを表す。
２．Ｒは、Ｃ１〜６アルキルオキシ、好ましくはメトキシを表す。
３．Ｒは、Ｃ１〜６アルキレン−オキシ−Ｃ１〜６アルキル、好ましくはメトキシメチレンまたはエトキシメチレンを表す。
４．Ｒは、Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、好ましくはメチレン−Ｈｅｔを表し、Ｈｅｔは、トリアゾリル、モルホリニルまたはピペリジニルであることが好ましい。
５．Ｒ１は、ハロ、好ましくはクロロを表す。
６．Ｒ２は、水素またはメチルを表す。
７．環Ａは、窒素原子を介してトリアゾール環に結合している。
８．環Ａは、ピペリジニレンを表す。
９．Ｘは、Ｏを表す。
１０．ＮＲ３は、ＮＨまたはＮＭｅを表す。
１１．環Ｂは、フェニル、ピリジニルまたはピラジニル基を表す。
１２．環Ｂは、置換されており、好ましくは一置換または二置換されており、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２から選択されることが好ましい。
【００１５】
本発明による具体的な好ましい化合物は、以下の実施例の項に列挙されている化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩である。特に、
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４−フェノキシ−ピペリジン；
２−（｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン；
２−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン；
２−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン；
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；および
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン。
【００１６】
本発明による式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、錯体、多形体、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体変種が含まれる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびアミドを含むことが好ましい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物であることがより好ましい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加および塩基塩が含まれる。
【００１８】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート(camsylate)、クエン酸塩、エジシラート(edisylate)、エシラート(esylate)、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート(gluceptate)、グルコナート(gluconate)、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート(2-napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカレート(saccharate)、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００１９】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン(diolamine)、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン(olamine)、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００２０】
酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も作成することができる。
【００２１】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数により、すなわち
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することにより、または所望の酸または塩基を用い、適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することにより、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムにより、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することにより調製することができる。
【００２３】
通常、３つの反応はすべて、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【００２４】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および化学量論的量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００２５】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２６】
今後、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物および錯体ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
【００２７】
本発明の化合物には、それらのすべての多形体および晶癖を含む本明細書において前に定義されている式（Ｉ）の化合物、本明細書において後で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００２８】
上述のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００２９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００３０】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルにより置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、場合によっては、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルにより置き換えられている化合物が含まれる。
【００３１】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【００３２】
さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それら自体で式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によってｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとることがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００３５】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リジンであるか、あるいはラセミである、例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００３６】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００３７】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【００３８】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、あるいは、式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により、対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
【００３９】
本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、０〜５０容量％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、および０〜５容量％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶離液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【００４０】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００４１】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然で優位を占める原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物すべてが含まれる。
【００４２】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的には特に有用である。
【００４４】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【００４５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００４６】
通常、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または以前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載の方法に類似した方法により調製することができる。
【００４７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物は、治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、薬剤としての、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
【００４９】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ拮抗薬としての活性を示す。したがって、本発明の他の態様は、Ｖ１ａ拮抗薬が適応とされる障害を治療するためのヒトを含む哺乳類の治療の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法である。特に、式（Ｉ）の化合物は、不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早産またはレイノー病を治療するのに有用である。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、月経困難症（原発性および続発性）を治療するのに有用である。
【００５０】
本発明の他の態様は、Ｖ１ａ受容体拮抗薬が適応とされる障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
【００５１】
式（Ｉ）のすべての化合物は、以下に示す一般方法に記載の手順により、または実施例の項および調製の項に記載の具体的方法により、もしくはそれらの通常の修正形態により調製することができる。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用される任意の新規中間体の他に、それらを調製するためのこれらの方法のうちのいずれか、または１つもしくは複数を包含する。
【００５２】
下記の一般方法において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は、特に指定のない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである。
【００５３】
Ｘが、ＮＲ４またはＯを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に従って調製することができる。
【００５４】
【化２】
2007534740.tif 000004
【００５５】
ＰＧは、適当なＮまたはＯ保護基である。通常、ＰＧは、ＸがＮを表す場合、カルバミン酸エステル、好ましくはＢｏｃ基である。通常、ＰＧは、ＸがＯを表す場合、エステル基、好ましくは酢酸エステルである。
【００５６】
ＸがＮＨを表し、ＰＧがＢｏｃを表す場合、一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００５７】
ＸがＯを表し、ＰＧがＣ（Ｏ）Ｍｅを表す場合、一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（２）、６１３；２００３に記載のように調製することができる。
【００５８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１におけるステップ（ｉ）、すなわち、周囲温度にて１〜６時間のメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中での適当に置換された芳香族イソチオシアン酸エステル（Ｒ２ＣｌＰｈＮＣＳ）との反応により、一般式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温にて１〜６時間のエタノール中の化合物（ＩＩ）１．０当量およびＲ２ＣｌＰｈＮＣＳ１．０当量を含む。
【００５９】
一般式（ＩＶ）の化合物は、上記のスキーム１におけるステップ（ｉｉ）、すなわち、周囲条件下で１〜４時間のテトラヒドロフランまたはエタノールなどの適当な溶媒中でのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、トシル酸メチルまたはヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤によるアルキル化により、一般式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温にて３時間のテトラヒドロフラン中の化合物（ＩＩＩ）１．０当量、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０当量およびトシル酸メチル１．０当量を含む。
【００６０】
一般式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、あるいは調製３２および３３に例示されている標準的方法を用い、ＯＲ５基がヒドラジンにより置き換えられて式（Ｖ）の化合物を生成するように、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基である式Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５のエステルから調製することができる。
【００６１】
一般式（ＶＩ）の化合物は、上記のスキーム１におけるステップ（ｉｉｉ）、すなわち、高温にて２〜８時間のｎブタノールまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、場合によりパラ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下、適当なヒドラジド（Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２（Ｖ））との反応により、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、還流下に５時間加熱されるテトラヒドロフラン中の化合物（ＩＶ）１．０当量、ヒドラジド１．０〜１．５当量およびトリフルオロ酢酸０．５当量を含む。
【００６２】
場合により、ＸがＮＲ４を表し、Ｒ４がアルキルを表す場合、式（ＶＩ）の化合物は、周囲温度にて１〜６時間のテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下、Ｒ４Ｙ（ＹはＨａｌを表し、ヨウ化物であることが好ましい）などの適当なアルキル化剤を用いるＮ−アルキル化により一般式（ＶＩ）の代替化合物に変換することができる。典型的条件は、室温にて３時間のテトラヒドロフラン中の化合物（Ｖ）１．０当量、水素化ナトリウム５．０当量およびヨウ化メチル２．０当量を含む。
【００６３】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１におけるステップ（ｉｖ）、すなわち、化合物（ＶＩ）の脱保護により一般式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の標準的方法を用いて行うことができる。
【００６４】
ＰＧがＢｏｃを表す場合、典型的条件は、室温にて１８時間のジクロロメタン中、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）の存在下での化合物（ＶＩ）１．０当量を含む。
【００６５】
あるいは、ＰＧがＣ（Ｏ）ＣＨ３を表す場合、典型的条件は、室温にて４時間の化合物（ＶＩ）１．０当量および炭酸カリウム（メタノール中１Ｍ）３．０当量を含む。
【００６６】
一般式（Ｉ）の化合物は、上記のスキーム１におけるステップ（ｖ）により、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００６７】
ＸがＯを表す場合、これは、周囲温度にて１〜８時間のジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、トリ−ｎブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどの適当なホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適当なアゾ化合物の存在下での適当なフェノール（Ｒ１−ＯＨ）との光延反応により行うことができる。典型的条件は、室温にて３時間のジクロロメタン中の化合物（ＶＩＩ）１．０当量、Ｒ１−ＯＨ２．０当量、トリフェニルホスフィン１．０〜１．２当量およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２．０当量を含む。
【００６８】
ＸがＮＲ４を表す場合、一般式（Ｉ）の化合物は、２５℃〜８５℃の温度にて１８〜４８時間のエタノールまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下での適当なアルキル化剤（Ｒ１Ｚ（Ｚは、クロロまたはブロモを表す））を用いるＮ−アルキル化により調製することができる。典型的条件は、還流下に１８時間加熱されるテトラヒドロフラン中の化合物（ＶＩ）１．０当量、Ｒ１−Ｚ１．０当量およびトリエチルアミン３．０当量を含む。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、実施例４６および４７に例示されている標準的な化学的変換を用い、式（Ｉ）の代替化合物に変換することができる。
【００７０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２に従って調製することができる。
【００７１】
【化３】
2007534740.tif 000005
【００７２】
ＰＧは、適当なＮ保護基、通常は、カルバミン酸エステル、好ましくはＢｏｃ基である。
【００７３】
ＰＧが、ベンジルまたはＢＯＣを表す場合、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００７４】
一般式（ＩＸ）の化合物は、上記のスキーム２におけるステップ（ｖｉ）、すなわち、適当なアルキル化剤（Ｒ１−Ｚ）（Ｚは、クロロまたはブロモを表す）による化合物（ＶＩＩＩ）のアルキル化により、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００７５】
ＸがＯを表す場合、反応は、高温にて１〜８時間、１−メチル−２−ピロリジノンなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下で行われる。典型的条件は、還流下に６時間加熱される１−メチル−２−ピロリジノン中の化合物（ＶＩＩＩ）１．０当量、Ｈｅｔ−Ｚ１．０当量および水素化ナトリウム１．０当量を含む。
【００７６】
ＸがＮＲ４を表す場合、反応は、高温にて６〜２４時間、エタノールまたはトルエンなどの適当な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などの適当な触媒、およびビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどの適当なキレート配位子の存在下で行われる。典型的条件は、還流下に１８時間加熱されるエタノール中の化合物（ＶＩＩＩ）１．０当量、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０〜１．５当量、Ｒ１−Ｚ１．０当量、ならびにトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（触媒量）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパンを含む。
【００７７】
一般式（Ｘ）の化合物は、上記のスキーム２におけるステップ（ｖｉｉ）、すなわち、化合物（ＩＸ）の脱保護により一般式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の標準的方法を用いて行うことができる。
【００７８】
ＰＧがＢｏｃを表す場合、典型的条件は、室温にて１〜３時間のジクロロメタン中、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）の存在下での化合物（ＩＸ）１．０当量を含む。
【００７９】
あるいは、ＰＧがベンジルを表す場合、典型的条件は、還流下に２〜８時間加熱される、６０ｐｓｉ（約４１０ｋＰａ）の水素中、エタノール中の化合物（ＩＸ）１．０当量および１０％水酸化パラジウム（触媒量）を含む。
【００８０】
式（ＸＩ）の化合物は、上記のスキーム１に記載のステップ（ｉ）により、式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【００８１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１に記載のステップ（ｉｉ）により、式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、上記のスキーム１に記載のステップ（ｉｉｉ）により、式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００８３】
あるいは、ＸがＯを表し、Ｒ３がＣＨ３を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、本明細書に記載した通りである一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム３に従って調製することができる。
【００８４】
【化４】
2007534740.tif 000006
【００８５】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｅ．Ｆａｌｃｈ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６（１）、６９〜７７；１９９１）の方法との類推により調製することができる。
【００８６】
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、上記のスキーム３におけるステップ（ｖｉｉｉ）、すなわち、高温にて１〜４８時間のメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でのヒドラジン一水和物との反応により、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００８７】
一般式（ＸＶ）の化合物は、上記のスキーム３におけるステップ（ｉｘ）、すなわち、適当なアセチル化剤（Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｗ（Ｗは、ＯＨまたはＣｌを表す））とのカップリング反応と、続く適当な脱水条件下の環化により、一般式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【００８８】
ＷがＣｌを表す場合、カップリングは、周囲温度にて１〜２４時間、場合によりトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基またはＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で行われる。このステップの後に、５０〜１２０℃の温度にて５分〜１２時間の、場合によりジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ポリリン酸、オキシ塩化リン、またはピリジンと無水トリフルオロメタンスルホン酸などの適当な脱水試薬を用いる環化が続く。
【００８９】
ＷがＯＨを表す場合、カップリングは、周囲温度にて４〜２４時間、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの適当な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの過剰な酸受容体と共に、場合により触媒の存在下、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣまたはＨＯＢＴ／ＨＯＡＴなどの従来のカップリング剤の存在下で行われる。このステップの後に、５０〜１２０℃の温度にて５分〜１２時間の、場合によりジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ポリリン酸、オキシ塩化リン、またはピリジンと無水トリフルオロメタンスルホン酸などの適当な脱水試薬を用いる環化が続く。
【００９０】
あるいは、Ｒ３がＭｅを表す場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈから）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、場合によりトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、または炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で最も好ましいアセチル化剤として使用され、続いて、高温にて１〜８時間のトリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸または塩酸などの適当な酸触媒の添加が続く。
【００９１】
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、上記のスキーム３におけるステップ（ｘ）、すなわち、高温にて１〜４８時間加熱されたキシレンまたはトルエンなどの適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸または塩酸などの適当な酸触媒の存在下での適当に置換されたクロロアニリン（Ｒ２ＣｌＰｈ−ＮＨ２）との反応により、式（ＸＶ）の化合物から調製することができる。
【００９２】
一般式（Ｉ）の化合物は、上記のスキーム３におけるステップ（ｖ）、すなわち、スキーム１に記載の光延反応により、一般式（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。
【００９３】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品または無定形製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１種または複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。通常、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共同した製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、かなりの程度まで、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって左右される。
【００９５】
本発明の他の態様は、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤である。他の実施形態において、予防的に、または疼痛が起きた場合に投与するための医薬製剤が提供される。
【００９６】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【００９７】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、あるいは化合物が口から直接血流に入る口腔内または舌下投与を用いることができる。
【００９８】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤が含まれる。
【００９９】
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【０１００】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによりＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【０１０１】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。通常、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるはずである。
【０１０２】
通常、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【０１０３】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【０１０４】
また、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。通常、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１０５】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１０６】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１０７】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１０８】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１０９】
ヒトまたは動物使用に消費可能な経口フィルム剤は、通常、急速に溶解するか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、２つ以上の機能を実行することがある。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。あまり溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には溶質の８８重量％までを占めることがある。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１１１】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１１２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１１３】
通常、本発明によるフィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、あるいは凍結乾燥または真空吸引によって行うことができる。
【０１１４】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１５】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１１６】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１１７】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態の粉末として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１１８】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１１９】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０１２０】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアが含まれる。
【０１２１】
また、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することができる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１２２】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１２３】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１２４】
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧式容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１２５】
加圧式容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１２６】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１２７】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤(performance modifier)の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１２８】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容量は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２９】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１３０】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１３１】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、全１日量は、０．０１μｇ〜１５ｍｇの範囲であり、単回投与か、あるいはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１３２】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１３３】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴（点眼または点耳）剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１３５】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述のいずれの投与方法において使用するためにも、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善することができる。
【０１３７】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
【０１３８】
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１３９】
すなわち、本発明によるキットは、少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１４０】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、通常、キットは、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助が提供される。
【０１４１】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全１日量は、通常、０．０１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲であり、投与方法に左右されることは言うまでもない。全１日量は、単回投与または分割投与で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示す典型的な範囲を外れることがある。
【０１４２】
これらの用量は、約６０〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１４３】
誤解を避けるため、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、対症的および予防的治療が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物は、以下に示すスクリーニングで試験することができる。
【０１４５】
１．０  Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１  膜調製
受容体結合アッセイは、ヒトＶ１Ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から調製した細胞膜上で行った。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（内科教室、ケースウエスタンリザーブ大学医学部、クリーブランド、オハイオ州）から、使用許可契約の下に提供していただいた。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックス中で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃にてルーチンに維持した。細胞ペレットの大量生産のため、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックスの培地が入っている８５０ｃｍ２のローラーボトル中で、付着性のＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、９０〜１００％のコンフルエンシーに達するまで培養した。コンフルエントなＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷したＰＢＳ中に収集し、１，０００ｒｐｍにて遠心分離した。細胞ペレットは、使用するまで−８０℃にて保存した。細胞ペレットを、氷の上で解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロッシュ社）を添加した膜調製緩衝液中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを、１０００ｒｐｍ、１０分、４℃にて遠心分離し、上清を除き、氷の上で保存した。残ったペレットをホモジナイズし、前と同様に遠心分離した。上清をプールし、４℃にて３０分間、２５，０００×ｇで遠心分離した。ペレットを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２０％グリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、使用するまで−８０℃にて少量ずつ保存した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード試薬および標準品としてのＢＳＡを用いて決定した。
【０１４６】
１．２  Ｖ１Ａフィルター結合
膜の各々の新たなバッチに対し、タンパク質直線性試験と、続いて飽和結合試験を行った。曲線の直線部分で特異的結合を行う膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の［３Ｈ］−アルギニンバソプレッシン、［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を用いて飽和結合試験を行い、ＫｄおよびＢｍａｘを決定した。
【０１４７】
化合物を、［３Ｈ］−ＡＶＰのＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への結合に対するそれらの効果について試験した（３Ｈ−ＡＶＰ；比放射能６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮライフサイエンシーズ社）。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０５％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液で１０％ＤＭＳＯの作業濃度まで希釈した。化合物２５μｌおよび［３Ｈ］−ＡＶＰ（膜バッチについて決定されるＫｄ以下の最終濃度、通常は０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）２５μｌを、９６ウェルの丸底ポリプロピレンプレートに添加した。結合反応を、膜２００μｌの添加により開始させ、プレートを、室温にて６０分間、緩やかに振盪させた。反応を、ペプチドの固着を防ぐために０．５％ポリエチレンイミンに予浸してあった９６ウェルのＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートによるＦｉｌｔｅｒｍａｔｅセルハーベスター（パッカードインスツルメント社）を用いる急速濾過によって終了させた。フィルターを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する氷冷した洗浄緩衝液１ｍｌで３回洗浄した。プレートを乾燥し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（パッカードインスツルメント社）５０μｌを各ウェルに添加した。プレートを密封し、トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（パッカードインスツルメント社）でカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、非標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル、０−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ６］−バソプレッシン）（βＭＣＰＶＰ）（シグマ社）１μＭを用いて決定した。放射性リガンド結合データは、最小値(the min)を０％にした４パラメーターのロジスティック方程式を用いて解析した。傾きは、自由にフィットし、妥当な曲線について−０．７５と−１．２５の間に収まった。特異的結合は、平均Ｔｏｔａｌ  ｃｐｍから平均ＮＳＢ  ｃｐｍを差し引くことにより計算した。試験化合物について、受容体に結合しているリガンドの量は、結合率＝（試料ｃｐｍ−平均ＮＳＢ  ｃｐｍ）／特異的結合ｃｐｍ×１００として表した。結合率を、試験化合物の濃度に対してプロットすると、シグモイド曲線にフィットした。阻害性解離定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（［Ｌ］は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋｄは、スキャッチャードプロット解析から得られる放射性リガンドの解離定数である）を用いて計算した。
【０１４８】
２．０  Ｖ１Ａ機能アッセイ；ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）（モレキュラーデバイス社）によるＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒ媒介性Ｃａ２＋動員の阻害
細胞内カルシウム放出は、受容体活性化後にカルシウムの速やかな検出を可能にするＦＬＩＰＲを用い、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞において測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（内科教室、ケースウエスタンリザーブ大学医学部、クリーブランド、オハイオ州）から、使用許可契約の下に提供していただいた。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックス中に、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃にてルーチンに維持した。アッセイ前日の午後に、細胞を、ウェル当たり２０，０００細胞の密度で、各ウェルの底から細胞検査および蛍光測定ができるように底が透明な黒い滅菌済９６ウェルプレート中にプレートした。ダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）および２．５ｍＭプロベネシドを含有する洗浄緩衝液ならびに４μＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯおよびプルロニック酸に溶かした）（モレキュラープローブ社）を含有する細胞培養培地および２．５ｍＭプロベネシドからなるローディングダイをアッセイの日に新たに調製した。化合物を、ＤＭＳＯ中に可溶化し、１％  ＤＭＳＯ、０．１％  ＢＳＡおよび２．５ｍＭプロベネシドを含有するＤＰＢＳからなるアッセイ緩衝液中で希釈した。細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃にて１時間、ウェル当たり１００μｌのローディングダイと共にインキュベートした。ダイローディング後、細胞を、Ｄｅｎｌｅｙプレートウォッシャーを用い、洗浄緩衝液１００μｌ中で３回洗浄した。洗浄緩衝液１００μｌを各ウェル中に残した。細胞内蛍光は、ＦＬＩＰＲを用いて測定した。蛍光測定値は、３０秒後に試験化合物５０μｌを添加して２秒間隔で得た。次いで、任意の化合物のアゴニスト活性を検出するため、２秒間隔でさらに１５５回の測定を行った。次いで、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）５０μｌを、最終アッセイ容量が２００μｌになるように添加した。さらに、蛍光測定値を、１秒間隔で１２０秒間集めた。反応を、ピーク蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的特性については、基礎ＦＩを各蛍光反応から差し引いた。ＡＶＰ用量反応曲線については、各反応を、その列における最高濃度のＡＶＰへの反応に対する百分率として表した。ＩＣ５０決定については、各反応を、ＡＶＰへの反応に対する百分率として表した。ＩＣ５０値を、作動薬濃度、［Ａ］、作動薬ＥＣ５０および傾きを考慮に入れるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０］ｎ）１／ｎ−１（［Ａ］は、ＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は、用量反応曲線からのＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎは、ＡＶＰ用量反応曲線の傾きである）を用い、修正Ｋｂ値に変換した。
【０１４９】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１種または複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。そのような組合せは、治療において相乗的活性を含む有意な利点を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは逐次に使用するための複合調製物としてＶ１ａ拮抗薬および経口避妊薬を含有する医薬製品が提供される。
【０１５１】
本発明の化合物は、ＰＤＥＶ阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは逐次に使用するための複合調製物としてＶ１ａ拮抗薬およびＰＤＥＶ阻害剤を含有する医薬製品が提供される。
【０１５２】
Ｖ１ａ拮抗薬と組み合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤には、
（ｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０００６９１；ＷＯ０２／６４５９０；ＷＯ０２／２８８６５；ＷＯ０２／２８８５９；ＷＯ０２／３８５６３；ＷＯ０２／３６５９３；ＷＯ０２／２８８５８；ＷＯ０２／００６５７；ＷＯ０２／００６５６；ＷＯ０２／１０１６６；ＷＯ０２／００６５８；ＷＯ０１／９４３４７；ＷＯ０１／９４３４５；ＷＯ００／１５６３９およびＷＯ００／１５２２８に記述されているＰＤＥＶ阻害剤；
（ｉｉ）米国特許第６，１４３，７４６号；第６，１４３，７４７号および第６，０４３，２５２号に記述されているＰＤＥＶ阻害剤；
（ｉｉｉ）ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９に開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５に開示されているキナゾリン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ９４／００４５３に開示されているプリン−６−オン；公開国際特許出願ＷＯ９８／４９１６６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ００／２４７４５に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際出願公開番号ＷＯ９５／１９９７８に開示されているヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；ＷＯ００／２７８４８に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１９および国際出願公開番号ＷＯ９９／２４４３３に開示されているイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オンならびに国際出願公開番号ＷＯ９３／０７１２４に開示されている二環式化合物；国際出願公開番号ＷＯ０１／２７１１２に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際出願公開番号ＷＯ０１／２７１１３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示されている化合物およびＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示されている化合物；ＥＰ−Ａ−１２４１１７０に開示されている三環式化合物；国際出願公開番号ＷＯ０２／０７４７７４に開示されているアルキルスルホン化合物；国際出願公開番号ＷＯ０２／０７２５８６に開示されている化合物；国際出願公開番号ＷＯ０２／０７９２０３に開示されている化合物およびＷＯ０２／０７４３１２に開示されている化合物；
（ｉｖ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル、例えば、バイアグラ（登録商標）として販売されている）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照）；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、シアリス（登録商標））、すなわち、国際出願公開番号ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、レビトラ（登録商標））、すなわち国際出願公開番号ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；国際出願公開番号ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、１２５７からの化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）；ならびに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド；
（ｖ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０を参照）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（ＥＩＳＡＩ）；Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（Ｆｕｊｉｓａｗａ）；ならびにＳｃｈ−５１８６６が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
公開特許出願および学術論文の内容、特に、特許請求の範囲の治療上活性な化合物およびそこに例示されている化合物の一般式は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５４】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。
【０１５５】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルは、好ましい塩である。
【０１５６】
本発明の化合物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは逐次に使用するための複合調製物としてＶ１ａ拮抗薬およびＮＯドナーを含有する医薬製品が提供される。
【０１５７】
本発明の化合物は、Ｌ−アルギニンと組み合わせて、またはアルギニン塩として投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは逐次に使用するための複合調製物としてＶ１ａ拮抗薬およびＬ−アルギニンを含有する医薬製品が提供される。
【０１５８】
本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは逐次に使用するための複合調製物としてＶ１ａ拮抗薬およびＣＯＸ阻害剤を含有する医薬製品が提供される。
【０１５９】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＣＯＸ阻害剤には、
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン（ｐｒａｐｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチレート、ベノリラート、フェンチアザク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、フェプラゾン、イソキシカムおよび２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋ、他、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５３：３１９〜３２４（２００２）を参照）；
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７；米国特許第４，２３３，２９９号に記載されている）、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ；
（ｉｉｉ）米国特許第６，２７１，２５３号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体。また、国際公開番号ＷＯ９８／４７８９０およびＷＯ００／２３４３３と共に米国特許第６，０３４，２５６号および第６，０７７，８５０号に記載されているベンゾピラン誘導体；
（ｉｖ）米国特許第６，０７７，８５０号および第６，０３４，２５６号に記載されているクロメンＣＯＸ２選択的阻害剤；
（ｖ）国際特許出願公開番号ＷＯ９５／３０６５６、ＷＯ９５／３０６５２、ＷＯ９６／３８４１８おおびＷＯ９６／３８４４２に記載されている化合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの誘導体と共に欧州特許出願公開番号７９９８２３に記載されている化合物；
（ｖｉ）セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開番号ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（日本特許出願公開番号９０５２８８２）、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグ；
（ｖｉｉ）三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号に記載）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号に記載）、特に、パレコキシブナトリウム；
（ｖｉｉｉ）ＡＢＴ−９６３（国際特許出願公開番号ＷＯ００／２４７１９に記載）
（ｉｘ）ニメスリド（米国特許第３，８４０，５９７号に記載）、フロスリド（Ｊ，Ｃａｒｔｅｒ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８（１）、２１〜２９（１９９７）を参照）、ＮＳ−３９８（米国特許第４，８８５，３６７号に開示）、ＳＤ  ８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号に記載）、Ｓ−２４７４（欧州特許公開番号５９５５４６に記載）およびＭＫ−９６６（米国特許第５，９６８，９７４号に記載）；
（ｘ）米国特許第６，３９５，７２４号、米国特許第６，０７７，８６８号、米国特許第５，９９４，３８１号、米国特許第６，３６２，２０９号、米国特許第６，０８０，８７６号、米国特許第６，１３３，２９２号、米国特許第６，３６９，２７５号、米国特許第６，１２７，５４５号、米国特許第６，１３０，３３４号、米国特許第６，２０４，３８７号、米国特許第６，０７１，９３６号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０４０，４５０号、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０３３９２、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２４５８５、米国特許第６，３４０，６９４号、米国特許第６，３７６，５１９号、米国特許第６，１５３，７８７号、米国特許第６，０４６，２１７号、米国特許第６，３２９，４２１号、米国特許第６，２３９，１３７号、米国特許第６，１３６，８３１号、米国特許第６，２９７，２８２号、米国特許第６，２３９，１７３号、米国特許第６，３０３，６２８号、米国特許第６，３１０，０７９号、米国特許第６，３００，３６３号、米国特許第６，０７７，８６９号、米国特許第６，１４０，５１５号、米国特許第５，９９４，３７９号、米国特許第６，０２８，２０２号、米国特許第６，０４０，３２０号、米国特許第６，０８３，９６９号、米国特許第６，３０６，８９０号、米国特許第６，３０７，０４７号、米国特許第６，００４，９４８号、米国特許第６，１６９，１８８号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，９８１，５７６号、米国特許第６，２２２，０４８号、米国特許第６，０５７，３１９号、米国特許第６，０４６，２３６号、米国特許第６，００２，０１４号、米国特許第５，９４５，５３９号、米国特許第６，３５９，１８２号、国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１３７５５、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２５９２８、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／３７４６７９、国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１５３１６、国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１５３１５、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０３３８５、国際特許出願第ＷＯ９５／００５０１号、国際特許出願第ＷＯ９４／１５９３２号、国際特許出願公開番号ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願公開番号ＷＯ９４／２７９８０、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２５４０５、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０３３８８、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０３３８７、米国特許第５，３４４，９９１号、国際特許出願公開番号ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／１６９３４、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０３３９２、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０９３０４、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／４７８９０、および国際特許出願公開番号ＷＯ００／２４７１９に記載されている化合物および薬学的に許容できる誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
特許出願すべての内容、特に、特許請求の範囲の治療上活性な化合物およびそこに例示されている化合物の一般式は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６１】
下記の調製および実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明するものである。
【０１６２】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、推定構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主なピークの表記についての従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを用い、テトラメチルシランから低磁場にｐｐｍ（百万分率）で示す。マススペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いて記録した。共通溶媒については下記の略語、すなわち、ＣＤＣｌ３、重クロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、重ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、重メタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフランを用いた。「アンモニア」は、０．８８の比重を有するアンモニアの濃縮水溶液を指す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用する場合、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを指す。Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で溶媒先端の移動距離で割った化合物の移動距離である。
【０１６３】
調製１：酢酸ピペリジン−４−イル
【０１６４】
【化５】
2007534740.tif 000007
１０％  Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を、酢酸１−ベンジルピペリジン−４−イル［（１０．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（２）、６１３〜６１６；２００３］の変性エタノール（５００ｍＬ）溶液に加え、混合物を、６０ｐｓｉ（約４１０ｋＰａ）の水素ガス中、６０℃にて１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、アーボセル（登録商標）に通して濾過し、エタノールで十分に洗浄し、濾液を、真空中で濃縮すると、定量的収率で表題化合物７．２ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜２．１８（ｍ，５Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  １４５［ＭＨ］＋
【０１６５】
調製２：酢酸１−｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝ピペリジン−４−イル
【０１６６】
【化６】
2007534740.tif 000008
調製１の生成物（３．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、イソチオシアン酸４−クロロ−２−メチルフェニル（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を、室温にて４０分間攪拌した。次いで、溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、真空中で１８時間乾燥すると、定量的収率で表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
調製３：酢酸１−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝ピペリジン−４−イル
【０１６８】
【化７】
2007534740.tif 000009
表題化合物は、調製２の方法と同様の方法を用い、調製１の生成物およびイソチオシアン酸４−クロロフェニルから調製した。トルエンから再結晶すると、８１％の収率で固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３１３［ＭＨ］＋
【０１６９】
調製４：酢酸１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）イミノ］（メチルチオ）メチル］−ピペリジン−４−イル
【０１７０】
【化８】
2007534740.tif 000010
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、調製２の生成物（７．５２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）懸濁液に加え、溶液を、室温にて３０分間攪拌した。次いで、トシル酸メチル（４．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２時間攪拌した。Ｔｌｃ分析は、出発材料のすべてが消費されたわけではないことを示したため、追加量のトシル酸メチル（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに３０分間攪拌した。次いで、溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ペンタン：ジクロロメタン、８０：２０〜０：１００で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、５３％の収率で褐色の油として表題化合物４．２ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，９Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３４１／３４３［ＭＨ］＋
【０１７１】
調製５：酢酸１−［（４−クロロフェニル）イミノ］（メチルチオ）メチル］ピペリジン−４−イル
【０１７２】
【化９】
2007534740.tif 000011
表題化合物は、調製４と同様の方法を用い、調製３の生成物から定量的収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）
【０１７３】
調製６：酢酸１−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル
【０１７４】
【化１０】
2007534740.tif 000012
ｎブタノール（４０ｍＬ）中の調製４の生成物（４．２ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド（１．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、ｔｌｃ分析が、すべての出発材料が消費されたことを示すまで、一定の間隔で追加量のアセトヒドラジド（２．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９５：５：０．５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４６％の収率で表題化合物２．０ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，９Ｈ）、２．９０〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３４９［ＭＨ］＋
【０１７５】
調製７：酢酸１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル
【０１７６】
【化１１】
2007534740.tif 000013
表題化合物は、調製６と同様の方法を用い、調製５の生成物から３６％の収率で固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３３５［ＭＨ］＋
【０１７７】
調製８：１−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−オール
【０１７８】
【化１２】
2007534740.tif 000014
調製６の生成物（２．７９ｇ、８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム溶液（メタノール中１Ｍ、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌した。次いで、混合物を、減圧下で蒸発させ、水性残渣を、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。酢酸エチルから残渣を再結晶すると、７７％の収率で固体として表題化合物１．９ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３０７［ＭＨ］＋
【０１７９】
調製９：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−オール
【０１８０】
【化１３】
2007534740.tif 000015
表題化合物は、調製８と同様の方法を用い、調製７の生成物から９５％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２９３［ＭＨ］＋
【０１８１】
調製１０：４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８２】
【化１４】
2007534740.tif 000016
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６００ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を、室温にて１０分間攪拌した。２−ブロモピリジン（１．４３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、還流下で６時間加熱した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル、８０：２０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、８２％の収率で無色の油として表題化合物３．４０ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２７９［ＭＨ］＋
【０１８３】
調製１１：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩
【０１８４】
【化１５】
2007534740.tif 000017
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を、調製１０の生成物（３．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を、室温にて３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮すると、定量的収率で白色の固体として表題化合物３．０３ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）
【０１８５】
調製１２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０１８６】
【化１６】
2007534740.tif 000018
調製１１の生成物（３．０３ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、遊離塩基が生成した。次いで、この中間体を、エタノール（３０ｍＬ）に溶かし、イソチオシアン酸４−クロロ−２−フェニル（１．２６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を、５時間攪拌した。得られた沈殿を、濾過により集めて乾燥すると、４９％の収率で表題化合物１．３６ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３４８［ＭＨ］＋
【０１８７】
調製１３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボイミドチオ酸メチル
【０１８８】
【化１７】
2007534740.tif 000019
調製１２の生成物（１．３５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で０℃にて１０分間攪拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、０℃にて１５分間攪拌した。トシル酸メチル（７６０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃にて３０分間、次いで、室温にて３時間攪拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、９１％の収率で表題化合物１．２８ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３６２［ＭＨ］＋
【０１８９】
調製１４：（１−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝−ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９０】
【化１８】
2007534740.tif 000020
イソチオシアン酸エステル（７１．３ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）を、４−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）ピペリジン（２５．２ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を、１５分間攪拌した。得られた沈殿を、濾過により集めて乾燥すると、９１％の収率で表題化合物４２．３ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２９〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）、２．０１（ｄ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．５５（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３９２  ［ＭＮａ］＋；微量分析実測値（％）；Ｃ（５５．２０）、Ｈ（６．５４）、Ｎ（１１．３６）；Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  計算値（％）；Ｃ（５５．１２）、Ｈ（６．５４）、Ｎ（１１．２８）。
【０１９１】
調製１５：４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボイミドチオ酸メチル
【０１９２】
【化１９】
2007534740.tif 000021
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．８ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）を、調製１４の生成物（４２．３ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に加え、溶液を、室温にて１０分間攪拌した。次いで、トシル酸メチル（２１．２９ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）および追加のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、混合物を、１０分間攪拌した。Ｔｌｃ分析は、出発材料のすべてが消費されたわけではないことを示したため、追加量のトシル酸メチル（１．０８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４１ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０分間攪拌した。次いで、反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機溶液を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、定量的収率で白色の固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３４〜１．５２（ｍ，１１Ｈ）、２．００（ｄ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３８４［ＭＨ］＋
【０１９３】
調製１６：｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９４】
【化２０】
2007534740.tif 000022
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の調製１５の生成物（４３．８９ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジド（１６．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で７時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、希アンモニア溶液および食塩水で洗浄した。水相を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。この油を、酢酸エチルから再結晶し、ジエチルエーテルと共に粉砕すると、７２％の収率で表題化合物３２．３７ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｂｓ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３９２［ＭＨ］＋
【０１９５】
調製１７：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−アミン塩酸塩
【０１９６】
【化２１】
2007534740.tif 000023
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、３０ｍＬ）を、調製１６の生成物（３２．３３ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を、室温にて６６時間攪拌した。反応混合物を、３時間の間に５０℃まで温め、メタノール（５０ｍＬ）および追加の塩酸（ジオキサン中４Ｍ、２００ｍＬ）を、１．５時間の間隔で加えた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、テトラヒドロフランと共沸させると、定量的収率で白色の固体として表題化合物５０ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２９２［ＭＨ］＋
【０１９７】
調製１８：｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９８】
【化２２】
2007534740.tif 000024
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、調製１６の生成物（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を、５℃にて１０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（８４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて２．５時間攪拌した。追加のヨウ化メチル（８４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、攪拌を、１８時間続けた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９５：５：０．５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、２９％の収率で表題化合物８０ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５０〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４０６［ＭＨ］＋
【０１９９】
調製１９：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩
【０２００】
【化２３】
2007534740.tif 000025
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を、調製１８の生成物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を、室温にて２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮すると、定量的収率で白色の固体として表題化合物９０ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３０６［ＭＨ］＋
【０２０１】
調製２０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２０２】
【化２４】
2007534740.tif 000026
エタノール（２００ｍＬ）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２０．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（１２．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、結晶化が起きるまで真空中で低容量に濃縮した。次いで、固体を濾去すると、４１％の収率で表題化合物１２ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）
【０２０３】
調製２１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【０２０４】
【化２５】
2007534740.tif 000027
トルエン（２０ｍＬ）中の４−メチルアミノ−１−ベンジルピペリジン［（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９、３７６９〜８９；１９９６］、１−ブロモピリジン（０．９８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で４時間加熱した。Ｔｌｃ分析は、出発材料が依然として存在することを示したため、追加のブロモピリジン（０．４９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を、さらに３時間続けた。次いで、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４０％の収率で表題化合物０．６９ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５０〜２．４０（ｂｒｍ，６Ｈ）、２．６５〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ２８２  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２０５】
調製２２：Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン
【０２０６】
【化２６】
2007534740.tif 000028
１０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を、調製２０の生成物（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に加え、混合物を、６０ｐｓｉ（約４１０ｋＰａ）の水素中、６０℃にて２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、アーボセル（登録商標）に通して濾過し、エタノールで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、定量的収率で表題化合物２ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）
【０２０７】
調製２３：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン
【０２０８】
【化２７】
2007534740.tif 000029
表題化合物は、調製２２の方法と同様の方法を用い、調製２１の生成物から４２％の収率で黒色の油として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５０〜２．００（ｂｒｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０２０９】
調製２４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２１０】
【化２８】
2007534740.tif 000030
表題化合物は、調製２の方法と同様の方法を用い、調製２２の生成物およびイソチオシアン酸４−クロロフェニルから７２％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
調製２５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２１２】
【化２９】
2007534740.tif 000031
表題化合物は、調製２の方法と同様の方法を用い、調製２３の生成物およびイソチオシアン酸４−クロロフェニルから４９％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７８〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３６１  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２１３】
調製２６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボイミドチオ酸メチル
【０２１４】
【化３０】
2007534740.tif 000032
表題化合物は、調製４の方法と同様の方法を用い、調製２４の生成物から３５％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（２ｘｓ，異性体，３Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３６２  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２１５】
調製２７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボイミドチオ酸メチル
【０２１６】
【化３１】
2007534740.tif 000033
表題化合物は、調製４の方法と同様の方法を用い、調製２５の生成物から９２％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３７５  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２１７】
調製２８：４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１８】
【化３２】
2007534740.tif 000034
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を、５℃にて３０分間攪拌した。１−クロロピリミジン（１１．４ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて１８時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）から残渣を再結晶すると、６８％の収率で表題化合物９．５ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ２８０  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２１９】
調製２９：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン塩酸塩
【０２２０】
【化３３】
2007534740.tif 000035
表題化合物は、調製１１の方法と同様の方法を用い、調製２８の生成物から定量的収率で固体として８．５ｇ調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  １８０  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２２１】
調製３０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２２２】
【化３４】
2007534740.tif 000036
表題化合物は、調製２の方法と同様の方法を用い、調製２９の生成物から調製した。粗製化合物を、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶すると、７９％の収率で表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、８．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３４９［ＭＨ］＋
【０２２３】
調製３１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボイミドチオ酸メチル
【０２２４】
【化３５】
2007534740.tif 000037
表題化合物は、調製４の方法と同様の方法を用い、調製３０の生成物から定量的収率で９．９ｇ調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，５Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、８．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３６３  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２２５】
調製３２：２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル酢酸メチル
【０２２６】
【化３６】
2007534740.tif 000038
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１，２，３−トリアゾール（１０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（２２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、５６％の収率で表題化合物１１．４ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．７９（２ｘｓ，異性体，３Ｈ）、５．２２（２ｘｓ，異性体，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）
【０２２７】
調製３３：２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセトヒドラジド
【０２２８】
【化３７】
2007534740.tif 000039
メタノール（６ｍＬ）中の調製３２の生成物（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させると、油状の残渣が得られた。残渣を、メタノールから再結晶すると、２４％の収率で結晶性固体として表題化合物２４５ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２２（２ｘｓ，異性体，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）
【０２２９】
調製３４：３−（３−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボチオ酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０２３０】
【化３８】
2007534740.tif 000040
３−（３−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン２．０ｇ（１０．９ｍｍｏｌｅｓ、１当量）をＥｔＯＨ１００ｍｌに溶かし、１−クロロ−４−イソチオシアナト−ベンゼン１．９ｇ（１１．４ｍｍｏｌｅｓ、１．０５当量）を加えた。溶液を、室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、白色の固体が得られた。この固体を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびペンタンのグラジエントを用いて）により精製すると、白色の固体として表題化合物７５０ｍｇ（１９．５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３１７［ＭＨ］＋３５５
【０２３１】
調製３５：３−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アゼチジン−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル
【０２３２】
【化３９】
2007534740.tif 000041
調製３４からの化合物７５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌｅｓ、１当量）をＴＨＦ５０ｍｌに溶かし、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２３８ｍｇ（２．１ｍｍｏｌｅｓ、１当量）を加えた。溶液を、室温にて５分間攪拌し、次いで、トシル酸メチル３９５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌｅｓ、１当量）を加えた。混合物を、一夜攪拌し、溶媒を、減圧下で除去した。次いで、残渣を、ＡｃＯＥｔにとり、溶液を、水と、続いて食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去すると、表題化合物８１０ｍｇ（＞１００％）が得られ、これを、実施例５１の調製に直接使用した。
【実施例】
【０２３３】
（実施例１）
１−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジン
【０２３４】
【化４０】
2007534740.tif 000042
ポリマー担持型トリフェニルホスフィン（３００ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、氷冷した３−クロロフェノール（８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、濾過管に通して濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を濾液に加え、混合物を４５分間攪拌した。反応混合物を、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥して真空中で濃縮した。残渣を、アセトニトリル：アセトニトリル／ジエチルアミン（９９．９：０．１）５：９５〜９５：５で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを用いるＨＰＬＣにより精製すると、１３％の収率で表題化合物１８ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．４３（ｂｒｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１７、４２３［ＭＨ］＋
【０２３５】
（実施例２〜３０）
以下に示す一般式の下記化合物は、実施例１と同様の方法を用い、調製８および９から調製した。
【０２３６】
【化４１】
2007534740.tif 000043
【０２３７】
【表１−１】
2007534740.tif 000044
【０２３８】
【表１−２】
2007534740.tif 000045
【０２３９】
【表１−３】
2007534740.tif 000046
【０２４０】
【表１−４】
2007534740.tif 000047
【０２４１】
【表１−５】
2007534740.tif 000048
【０２４２】
【表１−６】
2007534740.tif 000049
【０２４３】
（実施例３１）
２−（｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン
【０２４４】
【化４２】
2007534740.tif 000050
調製９の生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）、および２−クロロピリジン（７８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、食塩水（×５）で洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、５４％の収率で泡として表題化合物６９ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３７０［ＭＨ］＋
【０２４５】
（実施例３２）
２−（｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリミジン
【０２４６】
【化４３】
2007534740.tif 000051
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、氷冷した調製９の生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を、２０分間攪拌した。２−クロロピリミジン（７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４８％の収率で表題化合物６０．７ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３７１［ＭＨ］＋
【０２４７】
（実施例３３）
２−（｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン
【０２４８】
【化４４】
2007534740.tif 000052
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の調製１３の生成物（２５２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）メトキシアセトヒドラジド（８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：９５：５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６５％の収率で表題化合物１８０ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，５Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．５８（ｍ，５Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４００［ＭＨ］＋
【０２４９】
（実施例３４〜３８）
以下に示す一般式の下記化合物は、実施例３３と同様の方法を用い、調製３１の生成物および適切なヒドラジドから調製した。
【０２５０】
【化４５】
2007534740.tif 000053
【０２５１】
【表２−１】
2007534740.tif 000054
【０２５２】
【表２−２】
2007534740.tif 000055
【０２５３】
（実施例３９）
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０２５４】
【化４６】
2007534740.tif 000056
表題化合物は、実施例３３の方法と同様の方法を用い、調製２６の生成物およびアセトヒドラジドから、５８％の収率で固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３７０  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２５５】
（実施例４０）
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【０２５６】
【化４７】
2007534740.tif 000057
表題化合物は、実施例３３の方法と同様の方法を用い、調製２７の生成物およびアセトヒドラジドから、５８％の収率で固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５６〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３８３  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２５７】
（実施例４１）
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０２５８】
【化４８】
2007534740.tif 000058
エタノール（２ｍＬ）中の調製１９の生成物（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。Ｔｌｃ分析は、５０％の出発原料が残っていることを示したため、２−ブロモピリミジン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を、還流下でさらに１８時間加熱した。次いで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、３０％の収率で表題化合物２３ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜３．００（ｍ，５Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、８．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３８４  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２５９】
（実施例４２）
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−アミン
【０２６０】
【化４９】
2007534740.tif 000059
トルエン（５ｍＬ）中の調製１７の生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ブロモピリジン（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５．６ｍｇ、１４μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．３ｍｇ、６．８μｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、該当する分画をエーテルと共に粉砕すると、６％の収率で表題化合物８ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ３７０  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０２６１】
（実施例４３）
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０２６２】
【化５０】
2007534740.tif 000060
トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ニトロピリジン（３１９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、調製１７の生成物（１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を、室温にて１８時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、混合物を、還流下で２４時間加熱した。次いで、溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０〜９５：５：０．５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。該当する分画を、減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルと共沸させると、３０％の収率で黄色の固体として表題化合物２５０ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１４［ＭＨ］＋
【０２６３】
（実施例４４および４５）
以下に示す一般式の下記化合物は、実施例４３と同様の方法を用い、調製１７の生成物から調製した。
【０２６４】
【化５１】
2007534740.tif 000061
【０２６５】
【表３】
2007534740.tif 000062
【０２６６】
（実施例４６）
Ｎ２−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２，３−ジアミン
【０２６７】
【化５２】
2007534740.tif 000063
実施例４３の生成物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（商標）（２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびエタノール（７ｍＬ）の混合物に加え、混合物を、３０ｐｓｉ（約２１０ｋＰａ）の水素ガス中で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ガラス繊維濾紙に通して濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと共沸させると、白色の固体が得られた。この固体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。該当する分画を、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと共沸させると、９６％の収率で淡黄色の固体として表題化合物１７６ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３８４［ＭＨ］＋
【０２６８】
（実施例４７）
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２６９】
【化５３】
2007534740.tif 000064
表題化合物は、実施例４６の方法と同様の方法を用い、実施例４４の生成物から定量的収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０５［ＭＨ］＋
【０２７０】
（実施例４８）
２−（｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリミジン
【０２７１】
【化５４】
2007534740.tif 000065
ｎブタノール（２ｍＬ）中の調製３１の生成物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびメトキシアセトヒドラジド（５７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃にて１８時間加熱した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４５％の収率で表題化合物１００ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０１［ＭＨ］＋
【０２７２】
（実施例４９）
２−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾニトリル
【０２７３】
【化５５】
2007534740.tif 000066
調製９のピペリジン（８３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中で２−フルオロ−ベンゾニトリル（３．４５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）と混ぜ、１２０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を、水で３回、次いで食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中メタノール０〜５％のグラジエントを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した固体を、ジエチルエーテルと共に粉砕すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（５４０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｄ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ３９３［ＭＨ］＋
【０２７４】
（実施例５０）
２−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンズアミド
【０２７５】
【化５６】
2007534740.tif 000067
実施例４９のベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし、６Ｎ水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４８時間、１００℃まで加熱した。追加の６Ｎ水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を、さらに４８時間続けた。反応混合物を、室温まで冷却し、２Ｎ水性水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルと共に粉砕することにより精製すると、黄色の固体として表題化合物（３６３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ４１１［ＭＨ］＋。
【０２７６】
（実施例５１）
３−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０２７７】
【化５７】
2007534740.tif 000068
調製３５からの化合物７８０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌｅｓ、１当量）、酢酸ヒドラジド４７０ｍｇ（６．３７ｍｍｏｌｅｓ、３当量）および酢酸２５０ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌｅｓ、２当量）を、ｎ−ブタノール１５ｍｌに溶かし、溶液を、３日間加熱還流した。次いで、溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭおよびＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５ｖ／ｖ）のグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物３１９ｍｇ（３９％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３１７［ＭＨ］＋３７５（＋同位体ピーク）。
【０２７８】
実施例の化合物すべてを、上述のアッセイで試験すると、５００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが判明した。
【０２７９】
具体的試験結果の例を以下に示す。
【０２８０】
【表４】
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【国際調査報告】
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