(57)【要約】【課題】黄斑変性症を治療、予防、かつ／又は管理する方法を提供する。【解決手段】特定の実施態様は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを単独、あるいは第２の作用剤及び／又は外科と組み合わせて投与することを包含する。本発明の方法での使用に適した医薬組成物、１回単位剤形、及びキットも開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄斑変性症を治療、予防、又は管理する方法であって、このような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
治療又は予防有効量の第２の作用剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該第２の作用剤が、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子、血管新生レギュレータ、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物、又は抗血管新生作用化合物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該第２の作用剤が、サリドマイド、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生阻害ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α、又はペントキシフィリン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
該抗血管新生作用化合物がサリドマイドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該黄斑変性症が、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、加齢性黄斑症、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮萎縮、ベスト病、卵黄様、シュタルガルト病、若年性黄斑ジストロフィー、黄色斑眼底、ベール病、ソーズビー病、ドイン病、蜂巣状ジストロフィー、又は黄斑損傷状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該免疫調節化合物が立体異性的に純度の高い、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
黄斑変性症を治療、予防、又は管理する方法であって、このような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
該４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンが鏡像異性的に純度の高い、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
黄斑変性症を治療、予防、又は管理する方法であって、このような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
該３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンが鏡像異性的に純度の高い請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該免疫調節化合物が、式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の方法：
【化１】
2007509931.tif 000026
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、かつＲ２は水素原子又は低級アルキルである。）。
【請求項１３】
該免疫調節化合物が鏡像異性的に純度の高い、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫調節化合物が、式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の方法：
【化２】
2007509931.tif 000027
（式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３及びＲ３’は独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６は出現するたびに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいは複数のＲ６基が一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｎは、０又は１であり；かつ
＊は、キラル炭素中心を表す。）。
【請求項１５】
該免疫調節化合物が、鏡像異性的に純度の高い、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫調節化合物が、置換スチレンのシアノ又はカルボキシル誘導体、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、又は四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
該免疫調節化合物が鏡像異性的に純度の高い、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
黄斑変性症を治療、予防、又は管理する方法であって、このような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を、患者において黄斑変性症の症状を低減又は回避するのに行われる外科的介入の前、最中、又は後に投与することを含む方法。
【請求項１９】
外科的介入が、光療法、レーザー療法、放射線療法、網膜色素上皮移植、又は中心窩移動である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び黄斑変性症の症状を低減又は回避することができる第２の作用剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
該第２の作用剤が、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子、血管新生レギュレータ、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物、又は抗血管新生作用化合物である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第２の作用剤が、サリドマイド、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生阻害ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α、又はペントキシフィリン、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体である請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
黄斑変性症を治療、及び管理するための免疫調節化合物を含む、組成物、及び使用方法。
（１．本発明の分野）
本発明は、免疫調節化合物を単独で、又は公知の治療薬と組み合わせて投与することを含む、黄斑変性症（ＭＤ）及び関連症候群を治療、予防、及び管理する方法に関するものである。また、本発明は、医薬組成物及び用法にも関するものである。特に、本発明は、黄斑変性症のための外科的介入、及び／又は他の標準的療法と共に免疫調節化合物の使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（２．本発明の背景）
（２．１  黄斑変性症の病理生物学）
黄斑変性症（ＭＤ）は、黄斑を損傷することによって中心視覚を破壊する眼疾患である。黄斑は、眼球の内部の大部分を裏打ちする神経細胞の薄層である網膜の一部分である。網膜の神経細胞は、光を検出し、目に見えるものについて脳信号を送る。黄斑は、眼球の後部の網膜の中心近くであり、正面にあるものに焦点を合わせるため動物が使用する明瞭で鮮明な中心視覚を提供する。網膜の残部は、側方（周辺）視を提供する。
【０００３】
ＭＤには、萎縮型（「乾性」）と滲出型（「湿性」）の２つの形がある。Riordan-Eva, P.、Eye, in Current Medical Diagnosis and Treatment、41 ed、210-211 (2002)。９０パーセントの患者は乾性であり、わずか１０パーセントが湿性である。しかし、湿性の患者は、最高９０パーセントの視界を失う恐れがある。DuBosar, R.、J.、Ophthalmic Nursing and Technology、18: 60-64 (1998)。
【０００４】
黄斑変性症は、目において脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）及び／又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）の地図状萎縮をドルーゼンと共に存在させる。Bird, A.C.、Surv. Ophthamol.39:367-74 (1995)。ドルーゼンは、神経網膜の外部に位置する眼底における薄黄色円形斑点である。ＭＤの追加の症状には、ＲＰＥ剥離（ＰＥＤ）及び黄斑下円板状瘢痕組織が含まれる。Algvere, P.V.、Acta Ophthalmologica Scandinavica 80:136-143 (2002)。
【０００５】
脈絡膜血管新生は、広範囲の網膜疾患に関連するが、最も多くの場合ＭＤを伴う問題である。ＣＮＶＭは、網膜層を通り抜けて成長する、脈絡膜（網膜の真下の血管に富んだ組織層）由来の異常血管を特徴とする。これらの新しい血管は、非常に脆弱であり、容易に破砕し、血液及び体液を網膜の層内に貯留させる。血管が漏出する場合、繊細な網膜組織を障害し、視覚を悪化させる。症状の重症度は、ＣＮＶＭのサイズ、及びその黄斑への近接度に依存する。患者の症状は、視力障害又は変視症など非常に軽度であることも、中心盲点などより重度であることもある。
【０００６】
ドルーゼン、及びことによると色素異常があるが、ＣＮＶＭ又は地図状萎縮のない患者は、一般に加齢性黄斑症（ＡＲＭ）であると診断される。同上。ＡＲＭ及びＭＤの組織病理学の特徴は、ＲＰＥ細胞の基底のブルッフ膜の内側部分に被着された微粒子材料の連続層である。Sacks, J.P.ら、Eye 2(Pt. 5):552-77 (1988)。これらの基底被着物は、連続的なＲＰＥの貪食からの老廃物、又は視細胞外節材料として蓄積されると考えられる。基底被着物は、ブルッフ膜の肥大化及びその透過性の低下を招く。水透過性の低下によって、栄養素の交換が損なわれ、水が捕捉され、軟性ドルーゼン及びＰＥＤの発生が促進され、最終的にＲＰＥ細胞の萎縮が生じると仮定されている。同上。しかし、現在のところ、ＡＲＭ及びＭＤの原因について総合的な理解は完全ではない。Cour, M.ら、Drugs Aging 19:101-133 (2002)。
【０００７】
ＭＤは、人口のうち最も急速に成長しているセグメントである高齢者において最も蔓延しているので、ＭＤは、経済的にかつ社会的に主要な問題となる運命にある。黄斑変性症は、先進国において６０才を超えた個体における視覚損失の最も多い原因である。黄斑変性症によって、１７０万のアメリカ人は中心視覚を失い、さらに１１００万人が危険に曝されている。DuBosar, R.、J.、Ophthalmic Nursing and Technology、18: 60-64 (1998)。現在では、知られている治療はない。Rhoodhooft, J.、Bull. Soc. beige Ophtalmol. 276:83-92 (2000)。したがって、ＭＤに有効な治療が差し迫って必要とされている。
【０００８】
（２．２  加齢性黄斑変性症の治療）
最近まで、レーザー光凝固は、ＭＤのためにルーチンで使用される唯一の治療であるが、中等度の結果しかもたらさない。レーザー光凝固は、強い光線を使用して、網膜の小領域、及び黄斑の下の異常血管を焼灼するレーザー外科療法の１種である。焼灼は瘢痕組織を形成し、血管を封鎖し、黄斑の下で漏出させない。レーザー光凝固は、湿性ＭＤの患者にしか有効でない。さらに、レーザー光凝固は、その患者の約１３％にのみ実行可能なオプションである。Joffe, L.ら、International Ophthalmology Clinics 36(2): 99-116 (1996)。レーザー光凝固は、湿性ＭＤを治療するのではなく、むしろこれ以上の中心視覚の損失を遅らせ、又は防止することがある。しかし、治療しなければ、湿性ＭＤによる視覚損失は、残存する中心視覚がなくなるまで進行する恐れがある。
【０００９】
レーザー外科療法の最も深刻な欠点は、レーザーが光に反応する黄斑の神経細胞の一部を損傷し、視覚損失を引き起こすことである。外科処置による視覚損失は、治療をしないことによる視覚損失と同じくらい重度であるかそれより悪いこともある。しかし、一部の患者では、レーザー外科療法は最初は視覚を悪化させるが、より重度の経時的な視覚損失を防止する。
【００１０】
ベルテポルフィンは、最近、湿性ＭＤを治療するために使用されている。Cour, M.ら、Drugs Aging 19:101-133 (2002)。ベルテポルフィンは、注射投与される血管閉塞用光反応性色素である。色素は、失明の原因となる血管に移動し、次いで非熱光線を酸素の存在下で目に当てることによって活性化される。ベルテポルフィンは、血漿中では主としてリポタンパクによって輸送される。活性化されたベルテポルフィンは、非常に反応性の高い短寿命の一重項酸素及び活性酸素ラジカルを生成し、新生血管内皮への局所損傷を生じる。これは、血管閉塞を引き起こす。損傷した内皮は、凝血原及び血管作動性因子を、リポオキシゲナーゼ（ロイコトリエン）及びシクロオキシゲナーゼ（トロンボキサンなどのエイコサノイド）経路によって放出し、血小板凝集、フィブリン血栓形成、及び血管収縮を生じることが知られている。ベルテポルフィンは、幾分優先的に脈絡膜新生血管を含めて新生血管に蓄積すると思われる。しかし、動物モデルは、ベルテポルフィンが網膜にも蓄積することを示唆している。したがって、ベルテポルフィンを投与すると、網膜色素上皮及び網膜外顆粒層を含めて網膜構造を付随的に損傷する恐れがある。
【００１１】
ＭＤ治療について現在検討されている別の戦略は、薬理学的な抗血管新生療法である。Cour, M.ら、Drugs Aging 19:101-133 (2002)。しかし、抗血管新生剤のインターフェロン−αを用いた最初の臨床試験は、これがＭＤの治療には有効でなく、高率で副作用を生じることを示した。Arch. Ophthalnaol. 115:865-72 (1997)。
【００１２】
トリアムシノロンの硝子体内注射は、サルにおいてレーザー誘起ＣＮＶＭの成長を抑制するが、無作為化試験でＭＤの患者において重度の視覚損失を１年間にわたって予防することはないと報告されている。Gillies, M.C., ら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:5522 (2001)。血管新生阻害ステロイド（例えば、酢酸アネコルタブ、Ａｌｃｏｎ）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）抗体又はその断片を含めて他のいくつかの抗血管新生薬は、ＭＤの患者の使用に関して様々な開発段階にある。Guyer, D.R.ら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:S522 (2001)。このような一ＶＥＧＦ抗体は、ｒｈｕＦａｂである。ＭＤ治療用の別の新薬には、ＥＹＥ１０１（Eyetech Pharmaceuticals）、ＬＹ３３３５３１（Eli Lilly）、Ｍｉｒａｖａｎｔ、及びステロイドが目に最高３年間浸出するＲＥＴＩＳＥＲＴ埋込み錠（Bausch ＆ Lomb）が含まれる。
【００１３】
ＭＤ及び関連黄斑変性疾患の治療のための新しく有望な戦略が検討されているが、利用できる有効な治療はまだ存在しない。したがって、当技術分野においてＭＤ用の有効な治療が依然として求められている。
【００１４】
（２．３  免疫調節化合物）
ＬＰＳで刺激されたＰＢＭＣによるＴＮＦ−α産生を強力に抑制するその能力のために選択された一群の化合物が検討された。L,G. Corralら、Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999）。ＩＭｉＤ（商標）（Celgene Corporation）すなわち免疫調節薬と呼ばれるこれらの化合物は、ＴＮＦ−αを強力に抑制するだけでなく、ＬＰＳで誘導された単球ＩＬ１β及びＩＬ１２の産生を顕著に抑制する。ＬＰＳで誘導されたＩＬ６も、免疫調節化合物によって部分的にではあるが抑制される。これらの化合物は、ＬＰＳで誘導されたＩＬ１０の強力な刺激剤である。（同上）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
黄斑変性症を治療するための組成物及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（３．本発明の要旨）
本発明は、ＭＤの治療及び予防方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。また、本発明は、このような管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与することを含むＭＤ管理方法（例えば、寛解時間の延長）を包含する。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、限定されないが、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子（neutrotrophic factor）、血管新生レギュレータ、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物、若しくは抗血管新生作用化合物、又はその組合せなどの、ＭＤを治療又は予防するのに有用な別の治療薬と組み合わせた、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグの使用を包含する。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様は、ＭＤの治療、予防、又は管理方法であって、それを必要とする患者に、有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを、外科的介入（例えば、レーザー光凝固療法及び光線力学的療法）に限定されないがこれらなどＭＤを治療又は予防するために使用する従来型療法と組み合わせて投与することを含む、前記方法を包含する。
【００１９】
本発明は、さらに免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む、ＭＤを治療、予防、かつ／又は管理する際の使用に適した医薬組成物、１回単位剤形、及びキットを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（４．本発明の詳細な説明）
本発明の第１実施態様は、ＭＤの治療及び予防方法であって、それを必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）に、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。本発明は、さらに萎縮性（乾性）ＭＤ、滲出性（湿性）ＭＤ、加齢性黄斑症（ＡＲＭ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）、網膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、及び網膜色素上皮萎縮（ＲＰＥ）に限定されないが、これらを含めて特定のタイプのＭＤ及び関連症候群の治療又は予防に関するものである。
【００２１】
本明細書では、「黄斑変性症」又は「ＭＤ」という用語は、いくつかの黄斑変性疾患は、ある年齢群においてより多いが、患者の年齢に関わらず、すべての形の黄斑変性疾患を包含する。これには、ベスト病又は卵黄様（およそ７才より下の患者において最も多い）；シュタルガルト病、若年性黄斑ジストロフィー、又は黄色斑眼底（およそ５才〜およそ２０才の患者において最も多い）；ベール病、ソーズビー病、ドイン病、又は蜂巣状ジストロフィー（およそ３０才〜およそ５０才の患者において最も多い）；並びに加齢性黄斑変性症（およそ６０才以上において最も多い）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
ＭＤの原因には、遺伝的身体的外傷、糖尿病などの疾患、栄養不良、及び細菌感染などの感染（例えば、特にらい病及びＥＮＬ）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様は、ＭＤの管理方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防的に有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び任意の担体を含む、医薬組成物を包含する。
また、本発明は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び任意の担体を含む、１回単位剤形を包含する。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を含むキットを包含する。本発明は、１回単位剤形を含むキットをさらに包含する。本発明に包含されるキットは、さらに追加の作用剤を含むことができる。特定のキットは、ＭＤを検出又は診断するのに有用なアムスラー格子を含む。
【００２５】
特定の理論に拘泥するものではないが、ある種の免疫調節化合物及びＭＤの症状を治療するために使用することができる他の医薬品は、ＭＤの治療又は管理において相補的又は相乗的に働くことができると考えられる。したがって、本発明の一実施態様は、ＭＤを治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第２の作用剤を投与することを含む、前記方法を包含する。
【００２６】
第２の作用剤の例には、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子、血管新生レギュレータ、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物、及び抗血管新生作用化合物、並びに例えばPhysician's Desk Reference 2003に出ている他の治療薬などのＭＤを治療又は予防するために使用する通常の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。第２の作用剤の具体的な例には、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生阻害ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α、インテグリン、酸化防止剤、及びペントキシフィリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
また、本発明は、医薬組成物、１回単位剤形、及び免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び第２の作用剤を含むキットも包含する。例えば、キットは、本発明の化合物、及びステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子、血管新生レギュレータ、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物、若しくは抗血管新生作用化合物、又はその組合せ、あるいはＭＤの症状を軽減又は緩和することができる他の薬物を含有することができる。
【００２８】
特定の免疫調節化合物は、ＭＤを治療するために使用する治療薬の投与に伴う副作用を低減又はなくし、それによってより多い量の作用物質を患者に投与することが可能になり、かつ／又は服薬遵守を向上させることができると考えられる。したがって、本発明の別の実施態様は、ＭＤの患者において第２の作用剤の投与に伴う副作用を逆転、低減、又は回避する方法であって、それを必要とする患者に、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。
【００２９】
本明細書の他のところで述べるように、ＭＤの症状は、光又はレーザー療法、放射線療法、網膜色素上皮移植、及び中心窩移動に限定されないが、これらなどの外科的介入で治療することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、このような通常の療法と免疫調節化合物の併用は非常に効果的であり得ると考えられる。したがって、本発明は、ＭＤを治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、外科的介入、又は他の通常の非薬物ベース療法の前、最中、又は後に、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む、前記方法を包含する。
【００３０】
（４．１  免疫調節化合物）
本発明の化合物は、商業的に購入し、又は本明細書に開示する特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純度の高い組成物を、不斉合成し、又は公知の分割剤若しくはキラルカラム、及び他の標準的有機合成化学技法を使用して分割することができる。本発明で使用する化合物には、ラセミ、立体異性的に純度を高めた、又は立体異性的に純度の高い免疫調節化合物、並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、及びプロドラッグが含まれ得る。
【００３１】
本明細書では、別段の示唆のない限り、「溶媒和物」という用語には、本発明の化合物の水和物が含まれる。
本発明で使用する好ましい化合物は、約１，０００ｇ／モルより少ない分子量を有する有機小分子であって、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又は他の巨大分子ではない。
本明細書では、別段の示唆のない限り、「免疫調節化合物」及び「ＩＭｉＤ（商標）」（Celgene Corporation）は、ＴＮＦ−α、ＬＰＳで誘導される単球ＩＬ１β及びＩＬ１２を顕著に阻害し、かつＩＬ６産生を部分阻害する有機小分子を包含する。具体的な免疫調節化合物を下記に記述する。
【００３２】
ＴＮＦ−αは、急性炎症中にマクロファージ及び単球により産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の多様な範囲のシグナル伝達事象の原因となる。ＴＮＦ−αは、癌において病理学的役割を果たす恐れがある。特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の免疫調節化合物によって及ぼされる生物学的作用の１つは、ＴＮＦ−αの合成の低減である。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの劣化を高める。
【００３３】
さらに、特定の理論に拘泥するものではないが、本発明で使用する免疫調節化合物は、Ｔ細胞の強力な補助刺激剤とし、細胞増殖を用量依存的に劇的に増大させることもできる。本発明の免疫調節化合物は、同時刺激作用がＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットよりＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するほうが大きい場合もある。さらに、化合物は、好ましくは炎症抑制特性を有し、かつ効率的にＴ細胞を同時刺激する。
【００３４】
免疫調節化合物の具体的な例には、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されるものなどを置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号及び第５，９５５，４７６号に記載されているものなど１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号に記載される四置換２−（２，６−ジオキソピペルジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；米国特許第５，６３５，５１７号、第６，４７６，０５２号、第６，５５５，５５４号、及び第６，４０３，６１３号に開示されるものに限定されないが、これらを含めて１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えば、サリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第６，３８０，２３９号に記載されるインドリン環の４位又は５位が置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリン（例えば、４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）；米国特許第６，４５８，８１０号に記載される２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）；米国特許第５，６９８，５７９号及び第５，８７７，２００号に開示される非ポリペプチド環状アミドの一クラス；米国特許第６，２８１，２３０号及び第６，３１６，４７１号に記載されているものなど、アミノサリドマイド、アミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝物、誘導体及び前駆体、並びに置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；並びに２００１年１０月５日出願の米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日出願の米国特許出願第１０／０３２，２８６号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第０２／０５９１０６号）に記載されているものなどのイソインドール−イミド化合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特定される特許及び特許出願はそれぞれ全体が、参照により本明細書に組み込まれる。免疫調節化合物には、サリドマイドが含まれない。
【００３５】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６３５，５１７号に記載されるようなベンゾ環がアミノで置換された１−オキソ−及び１，３  ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物は、下記構造Ｉを有する。
【００３６】
【化１】
2007509931.tif 000002
【００３７】
式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、かつＲ２は水素原子又は低級アルキル、特にメチルである。具体的な免疫調節化合物には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン；
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；及び
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンである。
【００３８】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２８１，２３０号；第６，３１６，４７１号；第６，３３５，３４９号；及び第６，４７６，０５２号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開第９８／０３５０２号）に記載されているものなどの置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールの一クラスに属する。代表的化合物は、次式を有する：
【００３９】
【化２】
2007509931.tif 000003
【００４０】
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、かつＸ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他から独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つは、−ＮＨＲ５であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子又は炭素原子１〜８個のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンジル、又はハロであるが；ただし、Ｘ及びＹがＣ＝Ｏであり、かつ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ、フルオロであり、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のうちの１つがアミノである場合、Ｒ６は、水素原子以外である。
このクラスを代表する化合物は、次式を有する：
【００４１】
【化３】
2007509931.tif 000004
【００４２】
式中、Ｒ１は、水素原子又はメチルである。別の実施態様では、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純度の高い形態（例えば、光学的に純度の高い（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体）の使用を包含する。
【００４３】
本発明のさらに別の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３／００９６８４１号及び第２００３／００４５５５２号、並びに国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第０２／０５９１０６号）に開示されるイソインドール−イミドの一クラスに属する。代表的化合物は、次式ＩＩを有するもの、並びに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び立体異性体の混合物である：
【００４４】
【化４】
2007509931.tif 000005
【００４５】
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３及びＲ３’は独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６は出現するたびに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいは複数のＲ６基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｎは、０又は１であり；かつ
＊は、キラル炭素中心を表す。
【００４６】
式ＩＩの具体的な化合物では、ｎが０である場合、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；かつ
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２；（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；かつ他の変数は、同じ定義である。
【００４７】
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又はベンジルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は
【００４８】
【化５】
2007509931.tif 000006
【００４９】
である。
式ＩＩの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は
【００５０】
【化６】
2007509931.tif 000007
【００５１】
である。
式中、Ｑは、Ｏ又はＳであり、かつＲ７は出現するたびに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、あるいはＲ７は隣接して出現すると一緒になって、二環系アルキル又はアリール環を形成することができる。
【００５２】
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ３は、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
【００５３】
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨを、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はベンジルで置換することができる。
【００５４】
このクラスの化合物の別の例には、下記が含まれるが、これらに限定されない：［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチルアセテート；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドである。
【００５５】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００２／００４５６４３号、国際公開第９８／５４１７０号、及び米国特許第６，３９５，７５４号に開示されるイソインドール−イミドの一クラスに属する。代表的化合物は、式ＩＩＩを有するもの、並びに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び立体異性体の混合物である：
【００５６】
【化７】
2007509931.tif 000008
【００５７】
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒは、Ｈ又はＣＨ２ＯＣＯＲ’であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４はそれぞれその他から独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のうちの１つは、ニトロ又は−ＮＨＲ５であり、かつ残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、又は１〜８個の炭素のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ’は、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン若しくはｐ−フェニレン、又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（ただし、ｎは０〜４の値である）であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ他方から独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、あるいはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（ただし、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）となり；
Ｒ１０は、水素原子、  〜８個の炭素原子のアルキル、又はフェニルであり；
＊は、不斉炭素中心を表す。
他の代表的化合物は、次式を有する。
【００５８】
【化８】
2007509931.tif 000009
【００５９】
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝０であり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝０又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４はそれぞれその他から独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つは、−ＮＨＲ５であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン若しくはｐ−フェニレン、又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（ただし、ｎは、０〜４の値である）であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ他方から独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、あるいはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（ただし、Ｘ１は、−０−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）となり；
Ｒ１０は、水素原子、  〜８個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである。
他の代表的化合物は、次式を有する。
【００６０】
【化９】
2007509931.tif 000010
【００６１】
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝０であり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝０又はＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他から独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つは、ニトロ、又は保護されたアミノであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。
他の代表的化合物は、次式を有する。
【００６２】
【化１０】
2007509931.tif 000011
【００６３】
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝０であり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝０又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他から独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つは、−ＮＨＲ６であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９（ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、本明細書に定義するとおりである）であり；かつ
Ｒ６は、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。
化合物の具体的な例は、次式を有する：
【００６４】
【化１１】
2007509931.tif 000012
【００６５】
式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝０であり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（ただし、ｎは、０〜４の値である）であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ他方から独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、あるいはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（ただし、Ｘ１は、−０−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）となり；かつ
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はフェニルである。
【００６６】
本発明の最も好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。該化合物は、標準的合成方法によって得ることができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６３５，５１７号を参照のこと）。該化合物は、米国ニュージャージー州ウォレン（Warren，ＮＪ）のCelgene Corporationから入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、下記の化学構造を有する：
【００６７】
【化１２】
2007509931.tif 000013
【００６８】
化合物３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、以下の化学構造を有する。
【００６９】
【化１３】
2007509931.tif 000014
【００７０】
別の実施態様では、本発明の具体的な免疫調節化合物は、参照により本明細書に組み込まれる２００３年９月４日出願の米国特許仮出願第６０／４９９，７２３号に開示されるＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨ形など多形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンを有する。例えば、Ａ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、非水溶媒系から得ることができる非溶媒和結晶質材料である。Ａ形は、約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４、及び２６度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２７０℃である。
【００７１】
Ｂ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、ヘキサン、トルエン、及び水に限定されないがこれらを含めて様々な溶媒系から得ることができる半水和結晶質材料である。Ｂ形は、約１６、１８、２２、及び２７度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２６８℃である。
【００７２】
Ｃ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、アセトンに限定されないがこれなどの溶媒から得ることができる半溶媒和結晶質材料である。Ｃ形は、約１５．５及び２５度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２６９℃である。
【００７３】
Ｄ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、アセトニトリル及び水の混合物から調製される溶媒和結晶質多形体である。Ｄ形は、約２７及び２８度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２７０℃である。
【００７４】
Ｅ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、水で３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンをスラリー化し、約９：１の比のアセトン：水を含む溶媒系中で３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンを徐々に蒸発させることによって得ることができる二水和結晶質材料である。Ｅ形は、約２０、２４．５、及び２９度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２６９℃である。
【００７５】
Ｆ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、Ｅ形の脱水により得ることができる非溶媒和結晶質材料である。Ｆ形は、約１９、１９．５、及び２５度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２６９℃である。
【００７６】
Ｇ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に限定されないがこれなどの溶媒でＢ形及びＥ形をスラリー化することにより得ることができる非溶媒和結晶質材料である。Ｇ形は、約２１、２３、及び２４．５度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２６７℃である。
【００７７】
Ｈ形の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３  ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンは、Ｅ形を０％の相対湿度に曝露することによって得ることができる部分水和結晶質材料である。Ｈ形は、約１５、２６、及び３１度の２θで顕著なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ示差走査熱分析の最高融点が約２６９℃である。
【００７８】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８７４，４４８号及び第５，９５５，４７６号に記載されているものなどの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。代表的化合物は、次式を有する：
【００７９】
【化１４】
2007509931.tif 000015
【００８０】
式中、Ｙは、酸素又はＨ２であり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他から独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、又はアミノである。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７９８，３６８号に記載される四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。代表的化合物は、次式を有する：
【００８１】
【化１５】
2007509931.tif 000016
【００８２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他から独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシである。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４０３，６１３号に開示される１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。代表的化合物は、次式を有する：
【００８３】
【化１６】
2007509931.tif 000017
【００８４】
式中、
Ｙは、酸素又はＨ２であり、
第１のＲ１及びＲ２は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、第２のＲ１及びＲ２は第１のものから独立に、水素原子、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、かつ
Ｒ３は、水素原子、アルキル、又はベンジルである。
化合物の具体的な例は、次式を有する：
【００８５】
【化１７】
2007509931.tif 000018
【００８６】
式中、第１のＲ１及びＲ２は、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（ただし、各アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１及びＲ２は第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（ただし、アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ただし、各アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）、シアノ、又はカルバモイルであり、かつ
Ｒ３は、水素原子、炭素原子１〜４個のアルキル、又はベンジルである。他の代表的化合物は、次式を有する：
【００８７】
【化１８】
2007509931.tif 000019
【００８８】
式中、第１のＲ１及びＲ２は、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（ただし、各アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１及びＲ２は第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（ただし、アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ただし、各アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）、シアノ、又はカルバモイルであり、かつ
Ｒ３は、水素原子、炭素原子１〜４個のアルキル、又はベンジルである。
【００８９】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３８０，２３９号に記載されているインドリン環の４位又は５位が置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。代表的化合物は、次式を有するもの、及びその塩である：
【００９０】
【化１９】
2007509931.tif 000020
【００９１】
（式中、Ｃ＊で示す炭素原子は、キラル中心を構成し（ｎが０でなく、かつＲ１がＲ２と同じでない場合）；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、かつＸ１又はＸ２の他方は、水素原子であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、水素原子、炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；Ｚは、水素原子、アリール、炭素１〜６個のアルキル、ホルミル、又は炭素１〜６個のアシルであり；ｎは、０、１、又は２の値であるが；ただし、Ｘ１がアミノであり、かつｎが１又は２である場合、Ｒ１及びＲ２はどちらもヒドロキシでない。）。別の代表的化合物は、次式を有する：
【００９２】
【化２０】
2007509931.tif 000021
【００９３】
式中、Ｃ＊で示す炭素原子は、ｎが０でなく、かつＲ１がＲ２でない場合、キラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、かつＸ１又はＸ２の他方は、水素原子であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；Ｚは、水素原子、アリール、又は炭素１〜６個のアルキル若しくはアシルであり；かつｎは０、１、又は２の値である。
他の代表的化合物は、次式を有するもの、及びその塩である：
【００９４】
【化２１】
2007509931.tif 000022
【００９５】
（式中、Ｃ＊で示す炭素原子は、ｎが０でなく、かつＲ１がＲ２でない場合、キラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、かつＸ１又はＸ２の他方は、水素原子であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；Ｚは、水素原子、アリール、又は炭素１〜６個のアルキル若しくはアシルであり；かつｎは、０、１、又は２の値である。）。化合物の具体的な例は、次式を有する：
【００９６】
【化２２】
2007509931.tif 000023
【００９７】
式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、ニトロ又はＮＨ−Ｚであり、かつＸ１又はＸ２の他方は水素原子であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は、炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；
Ｚは、水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個のアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２の値であるが；
ただし、Ｘ１及びＸ２の一方がニトロであり、かつｎが１又は２である場合、Ｒ１及びＲ２は、ヒドロキシ以外であり；かつ
−ＣＯＲ１及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊で示す炭素原子は、キラル中心を構成する。他の代表的化合物は、次式を有する：
【００９８】
【化２３】
2007509931.tif 000024
【００９９】
式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、炭素１〜６個のアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は、炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；
Ｚは、水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個のアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２の値であり；かつ
−ＣＯＲ１及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊で示す炭素原子は、キラル中心を構成する。
【０１００】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４５８，８１０号に記載する２位を２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換したイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが含まれるが、これらに限定されない。代表的化合物は、次式を有する：
【０１０１】
【化２４】
2007509931.tif 000025
【０１０２】
式中、
＊で示す炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、炭素原子１〜８個のアルキル又は−ＮＨＲ３であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はハロゲンであり；かつ
Ｒ３は、水素原子、
非置換の、又は炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換された炭素原子１〜８個のアルキル、
炭素原子３〜１８個のシクロアルキル、
非置換の、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたフェニル、
非置換の、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子１〜４個のアルキルアミノ、若しくは−ＣＯＲ４で置換されたベンジルである。（ただし、
Ｒ４は、水素原子、
非置換の、又は炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換された炭素原子１〜８個のアルキル、
炭素原子３〜１８個のシクロアルキル、
非置換の、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたフェニル、あるいは
非置換の、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたベンジルである。）。
【０１０３】
本発明の化合物は、商業的に購入し、又は本明細書に開示する特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純度の高い組成物を、不斉合成し、又は知られている分割剤若しくはキラルカラム、及び他の標準有機合成化学技法を使用して分割することができる。
【０１０４】
本明細書では、別段の示唆のない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、用語が指す化合物の非毒性の酸及び塩基付加塩を包含する。許容できる非毒性の酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリック酸（embolic acid）、及びエナント酸などが含まれる当技術分野で知られている有機及び無機酸又は塩基から誘導されるものが含まれる。
【０１０５】
事実上酸性である化合物は、医薬として許容し得る様々な塩基を用いて塩を形成することができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウム塩に限定されないが、これらなど非毒性の塩基付加塩、すなわち薬理学的に許容できるカチオンを含む塩を形成するものである。適切な有機塩基には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、及びプロカインが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書では、別段の示唆のない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化、又はその他の方法で反応して、化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカーボネート、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なホスフェート類似体などの生加水分解可能な部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、通常は1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)、及びDesign of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985）に記載されているものなど周知の方法を使用して調製することができる。
【０１０７】
本明細書では、別段の示唆のない限り、「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカーボネート」、「生加水分解可能なウレイド」、「生加水分解可能なホスフェート」という用語はそれぞれ、１）化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に、取り込み、作用期間、又は作用の発現など有利な特性をインビボで付与することができ、あるいは２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物活性化合物に変換される化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生加水分解可能なエステルの例には、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が含まれるが、これらに限定されない。生加水分解可能なアミドの例には、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれるが、これらに限定されない。生加水分解可能なカルバメートの例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環状及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の様々な免疫調節化合物は、１以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、立体異性的に純度の高い形のこのような化合物の使用、及びその形の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の免疫調節化合物の、等量又は非等量の鏡像異性体を含む混合物を、本発明の方法及び組成物で使用することができる。これらの異性体を、不斉合成し、又は知られている分割剤若しくはキラルカラムやキラル分割剤などの標準技法を使用して分割することができる。例えば、Jacques, J.ら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H.ら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, E. L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；及びWilen, S. H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel 編集, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照のこと。
【０１０９】
本明細書では、別段の示唆のない限り、「立体異性的に純度の高い」という用語は、化合物の一立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純度の高い組成物は、化合物の反対側の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純度の高い組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純度の高い化合物は、化合物の一立体異性体約８０重量％超、及び化合物の他の立体異性体約２０重量％未満、より好ましくは化合物の一立体異性体約９０重量％超、及び化合物の他の立体異性体約１０重量％未満、さらにより好ましくは化合物の一立体異性体約９５重量％超、及び化合物の他の立体異性体約５重量％未満、並びに最も好ましくは化合物の一立体異性体約９７重量％超、及び化合物の他の立体異性体約３重量％未満を含む。本明細書では、別段の示唆のない限り、「立体異性的に純度を高めた」という用語は、化合物の一立体異性体約６０重量％超、好ましくは化合物の一立体異性体約７０重量％超、より好ましくは約８０重量％超を含む組成物を意味する。本明細書では、別段の示唆のない限り、「鏡像異性的に純度の高い」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純度の高い組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的に純度を高めた」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純度を高めた組成物を意味する。
【０１１０】
描写された構造と、その構造に付与された名称が不一致の場合、描写された構造に、より重要性が与えられることに留意されたい。さらに、構造、又は構造の一部分の立体化学が、例えば太線又は点線で示されていない場合、構造、又は構造の一部分は、その立体異性体がすべて包含されていると解釈されるべきである。
【０１１１】
（４．２  第２の作用剤）
本発明の方法及び組成物において、第２の作用剤を免疫調節化合物と一緒に使用することができる。好ましい一実施態様では、第２の作用剤は、黄斑損傷状態を抑制又は軽減し、抗血管新生作用又は炎症抑制作用を提供し、あるいは患者の安心を保証することができる。
【０１１２】
第２の作用剤の例には、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子、血管新生レギュレータ、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物、抗血管新生作用化合物、ＭＤの症状を抑制又は軽減することが知られている他の治療薬、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、プロドラッグ、及び薬理学的活性代謝物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、第２の作用剤は、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生阻害ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α、又はペントキシフィリンである。
【０１１３】
光増感剤の例には、ベルテポルフィン、スズエチオプルプリン、及びルテチウムモテキサフィン（motexafin lutetium）が含まれるが、これらに限定されない。ベルテポルフィンが、湿性ＭＤを治療するために使用することができる。Cour, M.ら、Drugs Aging 19:101-133(2002）。ベルテポルフィンは、注射投与することができる血管閉塞用光反応性色素である。
【０１１４】
キサンチン誘導体の例には、ペントキシフィリンが含まれるが、これらに限定されない。
抗ＶＥＧＦ抗体の例には、ｒｈｕＦａｂが含まれるが、これらに限定されない。
ステロイドの例には、９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７−１−メチルエチリジンビス（オキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンが含まれるが、これらに限定されない。
プロスタグランジンＦ２ａ誘導体の例には、ラタノプロストが含まれるが、これらに限定されない（参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，２２５，３４８号を参照のこと）。
【０１１５】
抗生物質の例には、テトラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、及びメトロニダゾールが含まれるが、これらに限定されない（参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，２１８，３６９号及び第６，０１５，８０３号を参照のこと）。
【０１１６】
植物エストロゲンの例には、ゲニステイン、ゲニスティン、６’−Ｏ−Ｍａｌゲニスティン、６’−Ｏ−Ａｃゲニスティン、ダイゼイン、ダイズイン、６’−Ｏ−Ｍａｌダイズイン、６’−Ｏ−Ａｃダイズイン、グリシテイン、グリシチン、６’−Ｏ−Ｍａｌグリシチン、ビオカニンＡ、ホルモノネチン、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない（参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，００１，３６８号を参照のこと）。
【０１１７】
抗炎症剤の例には、トリアムシノロンアセトミド及びデキサメタゾンが含まれるが、これらに限定されない（参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第５，７７０，５８９号を参照のこと）。
抗血管新生作用化合物の例には、サリドマイド、及び選択的サイトカイン阻害薬物（ＳｅｌＣＩＤ（商標）、米国ニュージャージー州（Ｎ．Ｊ．）のCelgene Corp．）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
インターフェロンの例には、インターフェロン−２αが含まれるが、これらに限定されない。
別の実施態様では、第２の作用剤は、グルタチオンである（参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第５，６３２，９８４号を参照のこと）。
成長ホルモンの例には、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）及び形質転換成長因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
神経栄養因子の例には、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）が含まれるが、これらに限定されない。
血管新生レギュレータの例には、２型プラスミノーゲン活性化因子（ＰＡＩ−２）が含まれるが、これらに限定されない。
ＭＤ治療に使用することができる追加の薬物には、ＥＹＥ１０１（Eyetech Pharmaceuticals）、ＬＹ３３３５３１（Eli Lilly）、Miravant、及びＲＥＴＩＳＥＲＴ埋込み錠（Bausch ＆ Lomb）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
（４．３  治療及び予防方法）
本発明は、様々なタイプのＭＤを予防、治療、かつ／又は管理する方法を包含する。
本明細書では、別段の指定のない限り、「ＭＤを予防する」、「ＭＤを治療する」及び「ＭＤを管理する」という用語には、ＭＤに伴う１以上の症状の重症度を抑制又は低減することが含まれるが、これらに限定されない。ＭＤ及び関連症候群に伴う症状には、眼底におけるドルーゼン薄黄色円形斑点、黄斑下円板状瘢痕組織、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮萎縮、脈絡膜（網膜の真下の血管に富んだ組織層）由来の異常血管、視力障害又は変視症、中心盲点、色素異常、ブルッフ膜の内側部分に被着された微粒子物質の連続層、並びにブルッフ膜の肥大化及び透過性の低下が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書では、別段の指定のない限り、「ＭＤを治療する」という用語は、ＭＤの症状が発症した後、本発明の化合物、又は他の追加の作用剤を投与することを指し、「予防する」は、症状の発症前に、具体的にはＭＤの危険に曝されている患者に投与することを指している。ＭＤの危険に曝されている患者の例には、６０才を超える高齢者、及び糖尿病及びらい病（例えば、ＥＮＬ）に限定されないがこれらなどの疾患の患者が含まれるが、これらに限定されない。ＭＤの家族歴がある患者も、予防的療法のための好ましい候補者である。本明細書では、別段の示唆のない限り、「ＭＤを管理する」という用語は、ＭＤであった患者においてＭＤの再発を予防し、かつ／又はＭＤであった患者が寛解状態を保つ期間を長期化することを包含する。
【０１２２】
本発明は、様々な段階、並びに湿性ＭＤ、乾性ＭＤ、加齢性黄斑症（ＡＲＭ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）、網膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、及び網膜色素上皮萎縮（ＲＰＥ）と呼ばれるものに限定されないが、これらを含めて特定のタイプの疾患の患者においてＭＤ及び関連症候群を治療、予防、かつ管理する方法を包含する。さらに、以前にＭＤの治療を受け、現在は標準薬に応答せず、かつ薬物をベースとしないＭＤ治療に応答しない患者、並びに以前にＭＤの治療を受けたことがない患者を治療する方法を包含する。ＭＤの患者は、不均一な臨床症状及び様々な臨床成績を有するので、患者に与えられる治療は、患者の予後に応じて異なることがある。熟練臨床医は、過度の実験をせずに、個別の患者を治療するために有効に使用することができる特定の第２の作用物質及び治療を容易に決定することができる。
【０１２３】
本発明に包含される方法は、１以上の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを、ＭＤの患者、又はＭＤに罹患する可能性の高い患者に投与することを含む。
【０１２４】
本発明の一実施態様では、免疫調節化合物は、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の１日の投与量を１回で又は分割して経口投与する。特定の実施態様では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、約０．１〜約１ｍｇ／日、又は隔日に約０．１〜約５ｍｇの量を投与する。好ましい一実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約１〜約２５ｍｇ／日、又は隔日に約１０〜約５０ｍｇの量を投与する。治療は、所望の治療効果が実現するまで、又は所望の効果が長く維持されるように約２〜約２０週間、約４〜約１６週間、約８〜約１２週間継続する。
【０１２５】
（４．３．１  第２の作用剤との併用療法）
本発明の具体的な方法は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを、第２の作用剤又は活性成分と組み合わせて投与することを含む。免疫調節化合物の例は、本明細書に開示され（例えば、セクション４．１を参照のこと）、第２の作用剤の例も、本明細書に開示されている（例えば、セクション４．２を参照のこと）。
【０１２６】
患者への免疫調節化合物及び任意の第２の作用剤の投与は、同じ又は異なる投与経路で同時に又は順次に行うことができる。特定の作用剤のために使用する特定の投与経路の適合性は、作用剤それ自体（例えば、血流に入る前に分解されずに経口投与することができるかどうか）、及び治療対象の疾患に依存する。免疫調節化合物に好ましい投与経路は、経口又は経眼である。本発明の第２の作用剤に好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Physicians' Desk Reference, 594-597(第56版, 2002）を参照のこと。
【０１２７】
一実施態様では、第２の作用剤は、１日１回又は２回、約０．１ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で経口、静脈内、筋肉内、皮下、経粘膜、局所、又は経皮投与する。
【０１２８】
別の実施態様では、第２の作用剤を、毎週、毎月、隔月、又は毎年投与する。他の作用剤の特定の量は、使用する特定の作用物質、治療又は予防対象のＭＤのタイプ、ＭＤの重症度及び段階、並びに患者に同時投与する免疫調節化合物及び任意の他の作用物質の量に依存する可能性がある。特定の実施態様では、第２の作用剤は、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子、血管新生レギュレータ、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物、若しくは抗血管新生作用化合物、又はその組合せである。
【０１２９】
（４．３．２  外科的介入との使用）
本発明は、ＭＤを治療、予防、かつ／又は管理する方法であって、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを、外科的介入（例えば、前、最中、又は後）と共に投与することを含む方法を包含する。外科的介入の例には、光又はレーザー療法、放射線療法、網膜色素上皮移植、及び中心窩移動が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
免疫調節化合物と外科的介入の併用により、予想外に、ある種の患者に有効となり得る独特の治療法が提供される。特定の理論に拘泥するものではないが、免疫調節化合物は、外科的介入と同時に与えた場合、相加又は相乗効果を提供することができると考えられる。
【０１３１】
特定の実施態様では、本発明は、ＭＤを治療、予防、かつ／又は管理するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを光又はレーザー療法と組み合わせて投与することを含む方法を包含する。光又はレーザー療法の例には、レーザー光凝固療法又は光線力学的療法が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
免疫調節化合物を、外科的介入と同時又は順次に投与することができる。一実施態様では、免疫調節化合物を、光又はレーザー療法の前に投与する。別の実施態様では、免疫調節化合物を、光又はレーザー療法の後に投与する。一実施態様では、免疫調節化合物を、光又はレーザー療法の最中に投与する。化合物を、レーザー外科療法の少なくとも４週間前、２週間前、１週間前、若しくは直前、又は外科の時点若しくは直後に、全治療約１２〜１６週間で投与することができる。
【０１３３】
（４．３．３  サイクリング療法）
いくつかの実施態様では、本発明の予防又は治療剤を、患者に周期的に投与する。サイクリング療法は、第１の作用物質を一期間投与し、続いてこの作用物質及び／又は第２の作用物質を一期間投与し、この順次投与を繰り返すものである。サイクリング療法は、治療の１以上に対する抵抗の発達を低減し、治療の１つの副作用を回避又は低減し、かつ／又は治療の有効性を改善することができる。
【０１３４】
特定の実施態様では、予防又は治療剤を、約６か月のサイクルで毎日約１回又は２回投与する。１サイクルは、治療又は予防剤の投与期間と少なくとも１〜３週間の休薬期間を含むことができる。投与するサイクル数は、約１〜約１２サイクル、約２〜約１０サイクル、又は約２〜約８サイクルとすることができる。
【０１３５】
（４．４  医薬組成物及び１回単位剤形）
医薬組成物を、個々の１回単位剤形の調製で使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤をさらに含むことができる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物及び剤形は、１以上の追加の作用剤を含むこともできる。したがって、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示する作用剤（例えば、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び第２の作用剤）を含む。任意の追加の作用剤の例は、本明細書に開示されている（例えば、セクション４．２を参照のこと）。
【０１３７】
本発明の１回単位剤形は、患者への経口、経粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔、又は直腸）、又は非経口（例えば、皮下、静脈内、大量瞬時投与、筋肉内、又は動脈内）、局所（例えば、点眼）、眼、経皮吸収、又は経皮投与に適している。剤形の例には、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ；分散液；坐剤；散剤；エアゾール（例えば、鼻噴霧薬又は吸入薬）；点眼；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液、又は油中水型液体乳濁液）、溶液、及びエリキシル剤を含めて、患者への経口又は経粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；及び再構成して、患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば、結晶質又は非晶質の固体）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、通常はその使用に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療に使用する剤形は、それが含む作用剤のうちの１以上を、同じ疾患の慢性期治療に使用する剤形より多量に含むことができる。同様に、非経口剤形は、それが含む作用剤のうちの１以上を、同じ疾患を治療するために使用する経口剤形より少量に含むことができる。本発明に包含される特定の剤形が相互に異なる上記その他の方式は、当業者に容易に明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990）を参照のこと。
【０１３９】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製剤技術分野の技術者によく知られ、適切な賦形剤の非限定的例は、本明細書に提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組込みに適しているかどうかは、剤形を患者に投与する方式に限定されないがこれを含めて当技術分野でよく知られている様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の作用剤にも依存することがある。例えば、作用剤の分解は、ラクトースなどの賦形剤によって、又は水に曝露された場合加速される可能性がある。第一級又は第二級アミンを含む作用剤は、特にこのような加速された分解の影響を受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース、他のモノ−又はジ−サッカライドがある場合それをほとんど含まない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書では、「ラクトースを含まない」という用語は、ラクトースが存在する場合その量は、作用剤の崩壊速度を実質的に増大させるには不十分であることを意味する。
【０１４０】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当技術分野でよく知られ、例えばU.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)に挙げられている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、作用剤、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合でき、医薬として許容し得る量で含む。好ましいラクトースを含まない剤形は、作用剤、微結晶セルロース、プレゼラチン化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４１】
本発明は、水がいくつかの化合物の崩壊を促進する恐れがあるので、無水医薬組成物、及び作用剤を含む剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば、５％）は、貯蔵寿命や製剤の経時安定性などの特性を決定するために長期貯蔵を擬似する手段として製剤技術分野で幅広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照のこと。実際には、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、発送、及び使用中、水分及び／又は湿度によく遭遇するので、製剤に対する水の影響は、極めて重要となり得る。
【０１４２】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有作用物質、及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含む医薬組成物及び剤形、並びに第一級又は第二級アミンを含む少なくとも１つの作用剤は、製造、包装、及び／又は貯蔵中において水分及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０１４３】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、適切な処方キットで含むことができるように水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例には、密封箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップ包装が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明は、作用剤の分解速度を下げる１以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形をさらに含む。本明細書では「安定剤」と呼ばれるこのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
賦形剤の量及びタイプのように、剤形中の作用剤の量及び特定のタイプは、患者への投与経路に限定されないが、これなどの要因に応じて異なることがある。しかし、本発明の典型的な剤形は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを約０．１０〜約１５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを、約０．１、１、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇの量で含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、約１、２．５、５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約１、２．５、５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、第２の作用剤を、約１〜約２，５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含む。言うまでもなく、第２の作用剤の具体的な量は、使用する具体的な作用物質、治療又は管理対象のＭＤのタイプ、並びに免疫調節化合物及び患者に同時投与する任意の追加の作用剤の量に依存する。
【０１４６】
（４．４．１  経口剤形）
本発明の経口投与に適した医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル剤、及び液剤（例えば、フレーバー付きシロップ剤）に限定されないがこれなどの個別の剤形として存在することができる。このような剤形は、所定量の作用剤を含み、当業者によく知られている製剤方法で調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照のこと。
【０１４７】
典型的な経口剤形は、通常の医薬配合技法に従って、作用剤を均質混合物中で少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形に応じた広範囲の形を有することができる。例えば、経口液体又はエアゾール剤形での使用に適した賦形剤には、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味剤、防腐剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。経口固体剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット）の使用に適した賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈液、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は、固体賦形剤を使用する場合、最も有利な単位経口剤形を表す。望むなら、錠剤を標準水性又は非水性技法でコートする。このような剤形は、任意の製剤方法で調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、作用剤を、液体担体、微細化固体担体、又は両方と均一かつ均質に混合し、次いで生成物を、必要なら所望の提示物に造形することによって調製する。
【０１４９】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、散剤や顆粒など易流動性の形の作用剤を、場合によっては賦形剤と混合して適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈液で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【０１５０】
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、又は他のデンプン、ゼラチン；アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギナート、粉末トラガカント、ガーゴムなどの天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８番、２９０６番、２９１０番）、微結晶セルロース、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
適切な形の微結晶セルロースには、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（米国ペンシルベニア州マーカスフック（Marcus Hook，PA）のFMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Salesから入手可能）で販売されている材料、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びスターチ１５００ＬＭが含まれる。
【０１５２】
本明細書に開示する医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は散剤）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デクストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常は医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１５３】
崩壊剤を、本発明の組成物に使用して、水性環境に曝露されたとき崩壊する錠剤を提供する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる含有の場合は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊することができない。したがって、作用剤の放出を不利益に変更するような多すぎでも少なすぎでもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成するべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変わり、当業者には容易に識別できる。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１５４】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤には、寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショ又はタピオカデンプン、他のデンプン、プレゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えばシロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、米国メリーランド州ボルティモア（Baltimore，MD）のW．R．Grace Co．製造）、合成シリカの凝固エアゾール（米国テキサス州プラノ（Plano，TX）のDegussa Co．市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（パイロジェニック二酸化ケイ素製品、米国マサチューセッツ州ボストン（Boston，MA）のCabot Co．販売）、及びその混合物が含まれる。滑沢剤は、使用する場合、通常はそれが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０１５６】
本発明の好ましい固体経口剤形は、免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１５７】
（４．４．２  遅延放出剤形）
本発明の作用剤は、当業者に周知の放出制御手段又は送達装置で投与することができる。例には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；及び第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。このような剤形を使用して、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はその組合せを使用して、様々な比率の所望の放出プロファイルを提供して、１以上の作用剤の遅い又は制御された放出を提供することができる。本明細書に記載するものを含めて、当業者に知られている適切な放出制御製剤は、本発明の作用剤と共に使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、放出制御に適合させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、及びカプレットに限定されないがこれらなど経口投与に適した１回単位剤形を包含する。
【０１５８】
放出制御医薬生成物はすべて、その非制御対応物によって実現されるものより薬物療法を改善させるという共通の目的を有している。理想的には、最適に設計された放出制御製剤の医療における使用は、最低限の薬物物質を使用して最少量の時間で病態を治療又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の利点には、薬物活性の拡張、投与頻度の低減、及び服薬遵守の向上が含まれる。さらに、放出制御製剤を使用して、作用の発現時間、又は薬物の血中レベルなど他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって副（例えば、悪）作用の出現に影響を及ぼすことができる。
【０１５９】
放出制御製剤の多くは、最初に所望の治療効果を即座に生じる一定量の薬物（作用剤）を放出し、別の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出して、このレベルの治療又は予防効果を長期にわたって維持するように設計されている。身体における薬物のレベルをこの一定レベルに維持するためには、薬物を、代謝され身体から排出される量の薬物に置換する速度で剤形から放出しなければならない。作用剤の放出制御を、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的状態、又は化合物に限定されないがこれらを含めて様々な条件によって刺激することができる。
【０１６０】
（４．４．３  非経口剤形）
非経口剤形は、硝子体内、皮下、静脈内（大量瞬時投与を含めて）、筋肉内、及び動脈内に限定されないがこれらを含めて様々な経路で患者に投与することができる。これらの投与は、通常は汚染物質に対する患者の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は、無菌であり、又は患者に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例には、注射用に準備された溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁するように準備された乾燥生成物、注射用に準備された懸濁液、及び乳濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当業者によく知られている。例には、米国薬局方注射用の水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液に限定されないがこれらなどの水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールに限定されないがこれらなどの水−混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルに限定されないがこれらなどの非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書に開示する作用剤のうちの１以上の溶解性を高める化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、免疫調節化合物及びその誘導体の溶解性を高めることができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３４，１２７号を参照のこと。
【０１６３】
（４．４．４  局所及び経粘膜剤形）
本発明の局所及び経粘膜剤形には、点眼、スプレー、エアゾール、溶液、乳濁液、懸濁液、又は当業者に知られている他の形が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 第16版、及び第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口剤又は口腔ゲルとして配合することができる。
【０１６４】
本発明に包含される局所及び経粘膜剤形を提供するために使用することができる適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈液）及び他の材料は、製剤技術分野の技術者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。その点を考慮に入れると、典型的な賦形剤には、溶液、乳濁液、又はゲルを形成するために水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらは、非毒性及び医薬として許容し得るものである。望むなら、保湿剤又は保水剤を、医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加の材料の例は、当技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版、及び第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照のこと。
【０１６５】
医薬組成物又は剤形のｐＨを調整して、１以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を改善することができる。ステアレートなどの化合物を、医薬組成物又は剤形に添加して、送達が改善されるように１以上の作用剤の親水性又は親油性を有利に変更することができる。これに関連して、ステアレートは、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化用材料又は界面活性剤として、かつ送達向上又は透過向上材料として働くことができる。作用剤の様々な塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性を調整することができる。
【０１６６】
（４．４．５  キット）
通常は、本発明の作用剤は、患者に、同時に又は同じ投与経路で投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医療従事者によって使用される場合に患者への適切な量の作用剤の投与を簡略化することができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、若しくはクラスレートの剤形を含む。本発明に包含されるキットは、１以上の追加の作用剤又はその組合せをさらに含むことができる。追加の作用剤の例は、本明細書に開示されている（例えば、セクション４．２を参照）。
【０１６７】
本発明のキットは、作用剤を投与するために使用する装置をさらに含むことができる。このような装置の例には、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。本発明のキットは、ＭＤを検出又は診断するのに有用なアムスラー格子をさらに含むことができる。
【０１６８】
本発明のキットは、１以上の作用剤を投与するために使用することができる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、作用剤が、非経口投与用に再構成しなければならない固体の形で提供される場合、キットは、作用剤を溶解して非経口投与に適した粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる適切なビヒクルのシール容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、米国薬局方注射用の水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液に限定されないがこれらなどの水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールに限定されないがこれらなどの水−混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルに限定されないがこれらなどの非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１６９】
（５．実施例）
以下の実施例は、本発明についてその範囲を限定することなくさらに説明するためのものである。
【０１７０】
（５．１  インビトロ薬理学試験）
免疫調節化合物が及ぼす生物学的作用の１つは、ＴＮＦ−α合成の低減である。免疫調節化合物は、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの崩壊を高める。ＴＮＦ−αは、黄斑変性症における病理学的な役割を果たす恐れがある。
【０１７１】
特定の実施態様では、ヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激に続いて、ＴＮＦ−α産生の抑制を、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン又はサリドマイドにより、インビトロで調査した。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激に続いて、ＴＮＦ−α産生を抑制するための４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンのＩＣ５０はそれぞれ、〜２４ｎＭ（６．５５ｎｇ／ｍＬ）及び〜２５ｎＭ（６．８３ｎｇ／ｍＬ）であった。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激に続いて、ＴＮＦ−α産生を抑制するための３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＩＣ５０はそれぞれ、〜１００ｎＭ（２５．９ｎｇ／ｍＬ）及び〜４８０ｎＭ（１０３．６ｎｇ／ｍＬ）であった。一方、サリドマイドは、ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激に続いて、ＴＮＦ−α産生を抑制する場合、ＩＣ５０が〜１９４ｐＭ（５０．１ｐｇ／ｍＬ）であった。インビトロ試験は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの薬理活性プロファイルは、サリドマイドと同様であるが、５０〜２，０００倍強力であることを示唆している。
【０１７２】
さらに、Ｔ−細胞受容体（ＴＣＲ）活性化による第１の導入に続いて、Ｔ−細胞の増殖を刺激する際に、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、サリドマイドより約５０〜１００倍強力であることが示唆されている。ＰＢＭＣ（ＩＬ２）又はＴ−細胞（ＩＦＮ−γ）のＴＣＲ活性化に続いて、ＩＬ２及びＩＦＮ−γの産生を増強する際に、化合物はサリドマイドより約５０〜１００倍強力である。さらに、化合物は、ＰＢＭＣによる炎症促進性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ１β及びＩＬ６のＬＰＳで刺激された産生を用量依存的に抑制することを示し、炎症抑制性サイトカインＩＬ１０の産生を増大させた。
【０１７３】
（５．２  ＭＤの患者における臨床試験）
免疫調節化合物を、黄斑変性症の患者に、約０．１〜約２５ｍｇ／１日の量で投与する。具体的な実施態様では、黄斑変性症の患者４０名を２群に分けて、臨床試験を行う。第１群は、漏出性脈絡膜血管（この疾患の特徴）を、光線力学的療法でベルテポルフィンを用いて、閉鎖するための通常の治療を受ける。Ophthalrmol 1999 (117):1329-1345。第２群は、ベルテポルフィンを用いた同じ通常の療法、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをアジュバントとして約１０ｍｇ／日の量で２０週間受ける。
【０１７４】
血管新生カスケードは、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを受けた群においては、十分に妨げられて、光線力学的療法の効果が無期限に延長される。しかし、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを受けていない第１群は、治療して数週間後、切断された血管の進行性再潅流を経験する。進行性視覚損失が続いて起こり、光線力学的療法を繰り返し必要とする。
【０１７５】
別の好ましい実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約１〜約２５ｍｇ／日の量で、又はより多い用量で、一般に１日約１．５〜２．５回、隔日に投与する。補助療法は、レーザー光凝固を含めて外科的介入に限定されないがこれを含めて、ＭＤを治療又は予防するために使用する通常の療法の他のタイプに適用可能である。
【０１７６】
本明細書に記載する本発明の実施態様は、本発明の範囲を例示するためのものにすぎない。いくつかの参考文献を本明細書に引用し、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
【国際調査報告】
2007509931.tif 000028