(57)【要約】【課題】本発明は、一般式（Ｉ）のキノキサリノン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用、およびこのような化合物を製造するための方法を提供する。【解決手段】本発明はキノキサリノン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物を製造するための方法、上記化合物の一種または一種以上を含有する医薬組成物、特にオレキシン受容体としてのそれらの使用に関する。【選択図】      なし
2007523846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2007523846.tif 000057
式中:
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-ＣＮであり;
ｎは、整数０、１、２、３であり;
ｍ は、整数０、１、２、３であり;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ は、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、Ｃ１-Ｃ５アルキル、 Ｃ２-Ｃ５アルケニル、Ｃ１-Ｃ５アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５アルケニルオキシ、トリフルオロメトキシ、シクロアルキルオキシを独立して表し、またはＲ２およびＲ３は共にもしくはＲ３およびＲ４は共にと同様、Ｒ１およびＲ２は共に、これらの基が結合しているフェニル環とで酸素原子１個または少なくとも１個の炭素原子で分離されている酸素原子２個を含む５、６または７員環を形成してもよく;
Ｒ５は、水素、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ２-Ｃ５アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５アルキル、-(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-Ｃ１-Ｃ５アルキル、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-Ｃ１-Ｃ５アルキル、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ２、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ-Ｃ１-Ｃ５ アルキル、-ＣＯＮ-(Ｃ１-Ｃ５ アルキル)２、-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ-Ｃ１-Ｃ５アルキルを表し;
Ｒ６は、水素、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５ アルキルを表し;
Ｒ７は、水素;Ｃ１-Ｃ５アルキル;Ｃ２-Ｃ５アルケニル;または置換基が独立して、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、Ｃ１-Ｃ５アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５アルケニルもしくはハロゲンであるモノ-、 ジ-もしくはトリ-置換フェニルもしくはフェニル-Ｃ１-Ｃ５ アルキル; -(ＣＨ２)ｍ-ＯＨ; -(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-Ｃ１-Ｃ５ アルキル;-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２Ｈ;-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-Ｃ１-Ｃ５アルキル;-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ２;-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ-Ｃ１-Ｃ５アルキル;-ＣＯＮ-(Ｃ１-Ｃ５ アルキル)２を表し;
Ｒ８ は、未置換フェニル;未置換ピリジル;未置換フェニル-Ｃ１-Ｃ５アルキル;未置換ピリジル-Ｃ１-Ｃ５アルキル; または置換基が独立して、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ１-Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはハロゲンであるモノ-、ジ-もしくはトリ-置換フェニル、ピリジル、フェニル-Ｃ１-Ｃ５アルキルもしくはピリジル-Ｃ１-Ｃ５アルキルを表し;
Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ２-Ｃ５アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５アルキル、未置換フェニル-Ｃ１-Ｃ５ アルキル;または置換基が独立してＣ１-Ｃ５ アルキル、Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはハロゲンであるモノ-、ジ-もしくはトリ-置換フェニルもしくはフェニル-Ｃ１-Ｃ５ アルキルを表し;
および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーの混合物、またはメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
一般式(I)の化合物、但し、式中、ｎは整数０であり、ｍは整数０であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ およびＲ９は上記式(I) で定義したものと同義であり、およびＸは酸素を表す。
【請求項３】
一般式(I)の化合物、但し、式中、ｎは整数０であり、ｍは整数０であり、 Ｒ５はメチルを表し、Ｒ６はフェニルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記式(I)で定義したものと同義であり、およびＸは酸素を表す。
【請求項４】
下記の化合物からなる群から選ばれる請求項１乃至３のいずれか１つに記載の化合物:
１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-プロピル-フェニル)-尿素;
３-ビフェニル-２-イル-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル]-１-[１-フェニル-エチル)尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-(１-フェニル-エチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル-１-(２-メトキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル-１-(２-メトキシ-(Ｒ)-１-フェニル-エチル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
(Ｒ)-２-{３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-ウレイド}-２-フェニル-アセトアミド;
(３-{１-[３-(エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-ウレイド]-エチル}-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル)-酢酸エチルエステル;
２-{３-[３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-ウレイドメチル]-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１イル}-アセトアミド;
１-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-尿素;
１-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素;
(Ｓ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素;
１-(６-クロロ-ピリジン-３イルメチル)-３(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２イルメチル)-尿素;
(Ｓ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-メトキシ-１-フェニル-エチル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
(Ｒ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-メトキシ-１-フェニル-エチル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-ヒドロキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-メトキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-ヒドロキシ-(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-((Ｓ)-２-フェニル-プロピル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-[-１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-[-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-尿素;
Ｎ-(２-エトキシ-フェニル)-Ｎ’-[１-(-４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル)-Ｎ’-１-フェニル-エチル-シアノグアニジン。
【請求項５】
オレキシンの役割に関連し、摂食障害および睡眠障害、心臓血管障害、癌、疼痛、鬱病、精神分裂症または神経変性疾患を含む疾患の治療のための、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩、および通常の担体物質および補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項６】
オレキシンの役割に関連し、摂食障害、睡眠障害、心臓血管障害、癌、疼痛、鬱病、精神分裂症または神経変性疾患を含む疾患の治療のための薬剤として使用するための請求項１乃至４のいずれか一つに記載の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項７】
オレキシンの役割に関連し、摂食障害、睡眠障害、心臓血管障害、癌、疼痛、鬱病、精神分裂症または神経変性疾患を含む疾患の治療のための薬剤の調製において、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項８】
ヒトオレキシン受容体拮抗物質が必要とされる疾病または疾患を治療または予防するための方法であり、当該方法は、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩の治療に効果的な用量を必要とする患者への投与を含むことからなる。 
【請求項９】
オレキシンの役割に関連する疾患、摂食障害、睡眠障害、心臓血管障害、癌、疼痛、鬱病、精神分裂症または神経変性疾患の治療のための医薬組成物を製造するための方法であり、当該医薬組成物は請求項１乃至４のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物または医薬品として許容可能なそれらの塩を活性成分として含み、当該方法は、一つまたは一つ以上の活性成分と医薬品として許容可能な賦形剤および補助剤とをそれ自体既知の方法で混合することからなる。
【請求項１０】
請求項５乃至８のいずれか一つに記載する疾患の予防または治療のために有益なその他のオレキシン受容体拮抗物質、脂質降下剤、食欲抑制剤、睡眠誘発剤、抗うつ剤または他の薬剤を含むその他の薬理学上活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至４のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物の使用。 
【請求項１１】
実施例１乃至２０のいずれか一つに最終生成物として記載された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なキノキサリノン誘導体および医薬品としてのこれらの使用に関するものである。本発明はまた上記化合物の製造方法、一般式（Ｉ）の化合物を１種または１種以上含有する医薬組成物、および特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含めた関連様相に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（ハイポクレチン類）は、視床下部で産生される次の２種の神経ペプチド類からなる：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３個のアミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８個のアミノ酸ペプチド）（非特許文献１参照）。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献２参照）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも、提唱されている（非特許文献３）。２種のオレキシン受容体が哺乳動物でクローン化され、特性付けされている。それらは、Ｇ蛋白質共役型受容体というスーパーファミリーに属している（非特許文献４）。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。
【非特許文献１】T. Sakuraiら、Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献２】T. Sakuraiら、Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献３】Chemelli R.M.ら、Cell, １９９９年, ９８巻, ４３７-４５１頁
【非特許文献４】T. Sakurai ら、Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、病的状態などの多くの生物学的機能に関与している可能性がある。該病的状態は次のものを含む：抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；行動障害、気分障害；性機能障害；心理性的障害；性障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；食欲不振、過食症、悪液質および肥満症などの摂食障害；心臓血管障害；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体腺部疾患；下垂体疾患；視床下部性腺機能低下；視床下部性腺機能過多；視床下部性生殖機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびに一般のオレキシンに関連する疾患。
【０００４】
今まで、いくらかの低分子量化合物は知られている。これらは、特に、ＯＸ１かまたはＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有している。国際公開第９９／０９０２４、国際公開第９９／５８５３３、国際公開第００／４７５７６、国際公開第００／４７５７７および国際公開第００／４７５８０では、以前にスミスクラインビーチャムがＯＸ１の選択的拮抗薬としてフェニル尿素、フェニルチオ尿素およびシアナミド誘導体を報告している（特許文献１、２、３、４、５参照）。さらに最近では、万有製薬から国際公開第０１／８５６９３が公開され、そのなかでＮ−アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されている（特許文献６参照）。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（国際公開第０１／９６３０２）、３−アミノメチル−モルホリン誘導体（国際公開第０２／４４１７２）およびＮ−アロイル環状アミン類（国際公開第０２／０９０３５５、国際公開第０２／０８９８００および国際公開第０３／０５１３６８）が以前にスミスクラインビーチャムによりオレキシン受容体拮抗薬として提案された（特許文献７、８、９、１０、１１参照）。関連化合物が国際公開第０３／００２５５９、国際公開第０３／００２５６１、国際公開第０３／０５１８７３、国際公開第０３／０３２９９１および国際公開第０３／０４１７１１に開示されている（特許文献１２、１３、１４、１５、１６参照）。さらにベンズアミド誘導体（国際公開第０３／０３７８４７）およびエチレンジアミン誘導体（国際公開第０３／０５１８７２）が以前にスミスクラインビーチャムによって公表された（特許文献１７、１８参照）。国際公開第０１／６８６０９および国際公開第０２／０５１８３８は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび新規ベンズアゼピン誘導体をオレキシン受容体拮抗薬として開示している（特許文献１９、２０参照）。
【特許文献１】国際公開第９９／０９０２４
【特許文献２】国際公開第９９／５８５３３
【特許文献３】国際公開第００／４７５７６
【特許文献４】国際公開第００／４７５７７
【特許文献５】国際公開第００／４７５８０
【特許文献６】国際公開第０１／８５６９３
【特許文献７】国際公開第０１／９６３０２
【特許文献８】国際公開第０２／４４１７２
【特許文献９】国際公開第０２／０９０３５５
【特許文献１０】国際公開第０２／０８９８００
【特許文献１１】国際公開第０３／０５１３６８
【特許文献１２】国際公開第０３／００２５５９
【特許文献１３】国際公開第０３／００２５６１
【特許文献１４】国際公開第０３／０５１８７３
【特許文献１５】国際公開第０３／０３２９９１
【特許文献１６】国際公開第０３／０４１７１１
【特許文献１７】国際公開第０３／０３７８４７
【特許文献１８】国際公開第０３／０５１８７２
【特許文献１９】国際公開第０１／６８６０９
【特許文献２０】国際公開第０２／０５１８３８
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬であるキノキサリノン誘導体から成る。従って、これらの化合物は、睡眠障害／覚醒スケジュール、睡眠障害（例えば、不眠症、無呼吸、ジストニア）またはストレス関連障害（不安障害、気分障害、血圧の障害）またはオレキシンの障害に関連するその他の障害と同様に、恒常性障害や摂食障害（例えば、過食症、肥満症、食品乱用、強迫的摂食）または過敏症性腸症候群の治療に潜在的に用いることが可能である。
【０００６】
本発明は一般式（Ｉ）の新規キノキサリノン誘導体に関する。
【化２】
2007523846.tif 000003
式中:
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-ＣＮであり;
ｎは、整数０、１、２、３であり;
ｍ は、整数０、１、２、３であり;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ２-Ｃ５アルケニル、 Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ、 Ｃ２-Ｃ５ アルケニルオキシ、 トリフルオロメトキシ、 シクロアルキルオキシを表し、またはＲ２およびＲ３は共にもしくはＲ３およびＲ４ は共にと同様、Ｒ１ およびＲ２ は共に、これらの基が結合しているフェニル環とで、酸素原子１個、または酸素原子２個が少なくとも１個の炭素原子で分離されているもの、を含む５、６または７員環を形成してもよく ;
Ｒ５ は、水素、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、Ｃ２-Ｃ５ アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５ アルキル、 -(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-Ｃ１-Ｃ５ アルキル、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＯＨ、 -(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-Ｃ１-Ｃ５ アルキル、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ２、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ-Ｃ１-Ｃ５ アルキル、-ＣＯＮ-(Ｃ１-Ｃ５ アルキル)２、-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ-Ｃ１-Ｃ５ アルキルを表し;
Ｒ６ は、水素、Ｃ１-Ｃ５アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５ アルキルを表し;
Ｒ７ は、水素; Ｃ１-Ｃ５ アルキル; Ｃ２-Ｃ５ アルケニル;または置換基が独立して、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５ アルケニルもしくはハロゲンであるモノ-、 ジ-もしくはトリ-置換フェニルもしくはフェニル-Ｃ１-Ｃ５ アルキル; -(ＣＨ２)ｍ-ＯＨ; -(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-Ｃ１-Ｃ５ アルキル; -(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２Ｈ; -(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-Ｃ１-Ｃ５ アルキル; -(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ２; -(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ-Ｃ１-Ｃ５ アルキル; -ＣＯＮ-(Ｃ１-Ｃ５ アルキル)２を表し;
Ｒ８ は、未置換フェニル;未置換ピリジル;未置換フェニル-Ｃ１-Ｃ５アルキル;未置換ピリジル-Ｃ１-Ｃ５アルキル;または置換基が、独立して、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ１-Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはハロゲンであるモノ-、ジ-もしくはトリ-置換フェニル、ピリジル、フェニル-Ｃ１-Ｃ５ アルキルもしくはピリジル-Ｃ１-Ｃ５ アルキルを表し;
Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、Ｃ２-Ｃ５ アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５ アルキル、未置換フェニル-Ｃ１-Ｃ５ アルキル;または置換基が独立してＣ１-Ｃ５ アルキル、 Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはハロゲンであるモノ-、ジ-もしくはトリ-置換フェニルもしくはフェニル-Ｃ１-Ｃ５ アルキルを表す;
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、一つまたは一つ以上の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、 エナンチオマーの混合物、 例えば、ラセミ体、 光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーのラセミ体混合物、またはメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩の形で存在できる。
【０００８】
本明細書において、用語「 Ｃ１-Ｃ５ アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子が１乃至５個の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖および分岐鎖 Ｃ１-Ｃ５ アルキル基の例は、メチル、 エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、 
ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、異性体ペンチルであり、好ましくはメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、iso-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチルおよびｎ-ペンチルである。
【０００９】
用語「Ｃ２-Ｃ５ アルケニル」は、 単独でまたは組み合わせて、 炭素原子が２乃至５の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくはアリルおよびビニルである。 
【００１０】
用語「Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、一般式Ｃ１-Ｃ５-アルキル-O-を意味し、ここで「Ｃ１-Ｃ５-アルキル」は先に定義した意味を有し、例えばメトキシ、 エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。 
【００１１】
用語「Ｃ２-Ｃ５ アルケニルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、一般式Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-O-の基を意味し、ここで「Ｃ２-Ｃ５-アルケニル」は先に定義した意味を有する。好ましい Ｃ２-Ｃ５ アルケニルオキシ基は、ビニルオキシおよびアリルオキシである。 
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３乃至８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３乃至６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。 
Ｃ３-Ｃ８ シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシルまたはメチル-シクロプロピル、ジメチル-シクロプロピル、メチル-シクロブチル、 メチル-シクロペンチル、メチル-シクロヘキシル、またはジメチル-シクロヘキシルなどのＣ１-Ｃ５ アルキル置換シクロアルキルである。
【００１３】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１個または１個以上の置換基、好ましくは１個または２個の置換基を任意に有するフェニル基またはナフチル基を意味し、該置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、Ｃ２-Ｃ５ アルケニル、 Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５ アルケニルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立に選ばれる。例えば、フェニル、ｐ-トリル、４-メトキシフェニル、４-ｔｅｒｔ-ブトキシフェニル、 ４-フルオロフェニル、２-クロロフェニル、４-ヒドロキシフェニル、１-ナフチルおよび２-ナフチルである。好ましくはカルボキシフェニル、Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ-フェニル、ヒドロキシフェニルであり、特にフェニルである。
【００１４】
用語「アルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１個の水素原子が先に定義したと同じアリール基により置換されているＣ１-Ｃ５ -アルキルまたはシクロアルキル基を意味する。好ましくは、ベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、 トリフルオロメチル、Ｃ１-Ｃ５ アルコキシまたはハロゲン、好ましくはフッ素で置換されているベンジルである。特に好ましいものはベンジルである。  
【００１５】
用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル-Ｃ１-Ｃ５ アルキル」について、ヘテロシクリル基は、好ましくは、５-乃至１０-員の単環または二環であり、これらは同一または異なる酸素、窒素および硫黄から選択される例えば１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和、部分的に不飽和、または芳香族のものでもよい。このようなヘテロシクリル基の例はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、キノオキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イソベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニルである。ヘテロシクリル基は５まででもよく、好ましくは１、２または３個の任意の置換基を有するものである。適当な置換基の例にはハロゲン、Ｃ１-Ｃ５ アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ５ アルコキシ、カルボキシおよびＣ１-Ｃ５ アルキルオキシ-カルボニルが含まれる
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくは塩素およびフッ素であり、特にフッ素である。
【００１７】
用語「カルボキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-ＣＯＯＨ 基を意味する。
【００１８】
好ましい化合物は、一般式(Ｉ)において、ｎが整数０、１または２であり、ｍが整数０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ およびＲ９が上記一般式(Ｉ)で定義した意味を有し、Ｘが酸素およびＮ-ＣＮを表す化合物である。
【００１９】
一般式（Ｉ）のその他の好ましい化合物は、ｎが整数０であり、ｍが整数０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ およびＲ９が上記式(Ｉ)で定義したものと同じ意味を有し、およびＸは酸素を表す化合物である。
【００２０】
一般式(Ｉ)のさらに好ましい化合物は、ｎが整数０であり、ｍが整数０であり、Ｒ５ がメチルを表し、Ｒ６ がフェニルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８ およびＲ９が上記式(Ｉ)で定義したものと同じ意味を有し、Ｘが酸素を表す化合物である。
【００２１】
好ましい化合物の例は下記のものである:
１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-プロピル-フェニル)-尿素;
３-ビフェニル-２-イル-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル]-１-[１-フェニル-エチル)尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-(１-フェニル-エチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル-１-(２-メトキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル-１-(２-メトキシ-(Ｒ)-１-フェニル-エチル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
(Ｒ)-２-{３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-ウレイド}-２-フェニル-アセトアミド;
(３-{１-[３-(エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-ウレイド]-エチル}-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル)-酢酸エチル エステル;
２-{３-[３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-ウレイドメチル]-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１イル}-アセトアミド;
１-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-尿素;
１-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素;
(Ｓ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素;
１-(６-クロロ-ピリジン-３イルメチル)-３(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２イルメチル)-尿素;
(Ｓ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-メトキシ-１-フェニル-エチル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
(Ｒ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-メトキシ-１-フェニル-エチル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-ヒドロキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-メトキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-ヒドロキシ-(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-((Ｓ)-２-フェニル-プロピル)-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-[-１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-尿素;
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-[-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-尿素;
Ｎ-(２-エトキシ-フェニル)-Ｎ’-[１-(-４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル)-Ｎ’-１-フェニル-エチル-シアノグアニジン.
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の生理学的に使用可能な塩、または医薬品として許容可能な塩を包含する。これは、塩酸、硫酸またはリン酸などの生理学的に両立可能な鉱酸；あるいはギ酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸などの有機酸との塩類を包含する。酸性である式（Ｉ）の化合物も生理学的に両立可能な塩基とで塩類を形成できる。このような塩類の例は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。包括的リストは、文献（「Handbook of Pharmaceutical Salts」, P.Ｈ. Stahl, C.G. Wermuth Eds., Wiley-VCH、Weinheim/Zurich ２００２年,３２９-３５０頁）を参照のこと。式（Ｉ）の化合物はまた両性イオンの形態で存在することもできる。
【００２３】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の様々な溶媒和コンプレックスをも包含する。この溶媒和は製造工程の過程で生じることができ、あるいは、例えば一般式（Ｉ）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
【００２４】
本発明は、さらに、様々な形態学上の形状、例えば、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩ならびに溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。特定の異形体は、それぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、１個または数個の不斉中心をもつことができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体またはジアステレオアイソマーラセミ体混合物およびそれらのメソ形の形で存在できる。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬品として使用可能な塩は、オレキシンの役割に関連する病気または疾患の治療のための薬剤として使用できる。このような病気または疾患には、摂食障害、糖尿病、プロラクチノーマ、心臓血管障害、癌、疼痛、ナルコレプシー、不眠症のような睡眠障害、睡眠無呼吸、錯眠、鬱病、不安、嗜癖、精神分裂病、神経変性疾患および痴呆が含まれる。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物は、また、摂食障害、睡眠障害、心臓血管障害、癌、疼痛、鬱病、精神分裂病または神経変性疾患を含むオレキシンの役割に関連する疾患の治療のための薬剤の製造にも用いることができる。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬品として使用可能な塩は、特に摂食障害および睡眠障害の治療に有用である。
【００２９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有しており、特に好ましい化合物は１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している。これらの値は、実験の項の始めに記載されているＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法で測定されたものである。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物は、また、他のオレキシン受容体拮抗薬を含むその他の薬理学上活性な化合物と共に、脂質降下剤と共に、食欲抑制剤と共に、睡眠誘発剤と共に、抗うつ剤と共に、または上記疾患の予防または治療のために有益な他の薬剤と共に、組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬品として使用可能な塩は、医薬（例えば医薬品の形で）として用いることができる。ゆえに、式（Ｉ）の化合物および通常の担体物質およびそれの補助剤を含む医薬組成物もまた本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物を一種または一種以上含むこれらの医薬組成物は、摂食障害および睡眠障害、心臓血管障害、癌、疼痛、鬱病、精神分裂病または神経変性疾患を含むオレキシンの役割に関連する疾患の治療のために用いられる。
【００３２】
医薬品製造物は内服的に、例えば経口内に（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬・軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または縣濁液の形で）、鼻腔内に（例えば、鼻腔内スプレーの形で）または直腸内（例えば坐剤の形で）に投与できる。しかし、その投与は、また非経口的、例えば筋肉内または静脈内（例えば注射液の形で）あるいは局所的に、例えば、軟膏、クリーム、オイルの形でも有効である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は医薬品として不活性な無機または有機の補助剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、および硬ゼラチンカプセルの製造に使用できる。ラクト−ス、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの補助剤に使用できる。軟ゼラチンカプセルに適する補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール類などである。溶液やシロップの製造に適する補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液に適する補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用に適する補助剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【００３４】
さらに、医薬品製造物は保存剤、溶解剤、粘度増強剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、遮光剤または抗酸化剤を含有できる。式（Ｉ）の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質を併用してもよい。たとえば、フェンフルラミンおよび関連物質などの食欲抑制薬；オーリスタットおよび関連物質などのリパーゼ阻害薬；フルオキセチン及び関連物質などの抗うつ剤、アルプラゾラムおよび関連物質などの抗不安薬；ゾピクロンおよび関連物質などの睡眠薬；その他治療に役立つ物質と併用してもよい。
【００３５】
本発明の別の目的は、ヒトオレキシン受容体の拮抗薬を必要とする病気または疾患の治療方法または予防方法にあり、この方法は、式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容可能な塩を治療上有効な用量をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【００３６】
式(Ｉ）の化合物の治療上有効な用量は、抑制すべき疾患、患者の年齢や個々の状態、投与方法により広い範囲内で変更でき、それぞれの特定の状況に適合したものであるべきである。成人患者１人当りの１日の用量は約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜約５００ｍｇが考慮される。医薬品製造物は、通常、式（Ｉ）の化合物を約１−５００ｍｇ、好ましくは５−２００ｍｇ含む。
【００３７】
さらに、本発明は、また、摂食障害、睡眠障害、心臓血管障害、癌、疼痛、鬱病、精神分裂病または神経変性疾患を含むオレキシンの役割に関連する疾患の治療ための医薬組成物の製造方法に関し、当該医薬組成物は、式（１）の一種または一種以上の化合物または医薬品として許容可能なそれらの塩を活性成分として含み、当該方法は、一つまたは一つ以上の活性成分を、医薬品として許容可能な賦形剤および補助剤とそれ自体既知の方法で混合することからなる。
【００３８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記スキームに概略を示した一般的反応順序に従って製造され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ 、Ｒ９、Ｘおよびｎは上記式(Ｉ)で定義したものと同義である。得られる化合物が１個または１個以上の光学的に活性な炭素原子をもつ場合、それらはそれ自体既知の方法で純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体およびそのメソ形に分割してもよい。
【００３９】
得られる化合物は、それ自体既知の方法で医薬品として許容可能なそれらの塩に転化可能である。
【００４０】
スキーム１に示したように、一般式（Ｉ）の化合物は、対応する１,２-フェニレンジアミン誘導体からこれをエタノール中で所望の２-オキソカルボン酸と還流させて製造できる  (Lawrence D. S. ら, J.Med.Chem. ２００１年, ４４巻, ４号, ５９４-６０１頁; Bekerman D. G. ら, Journal of Heterocyclic Chem. １９９２年, ２９巻, １号, １２９-１３３頁参照)。引続きＲ５-Ｉ/ ＮａＯＨ/ ＴＢＡＢ (Abdel-Ghany Ｈ.ら, Synth. Commun., １９９０年, ２０巻, ６号, ８９３-９００頁)か、Ｒ５-Ｃｌ/ ＮａＯＥｔ/ ＥｔＯＨ (Hermecz I. ら, Heterocycles １９９８年, ４８巻, ９号, １８５１-１８６６頁) でアルキル化を行ない、その後、ブロム化して対応するブロム中間体にする。対応する第一アミンを用いた第二のアルキル化は第二アミンを生成し、これを市販から入手した、または合成したイソシアネートと反応させて所望の尿素化合物に転換させる(スキーム １) (March J. Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure １９９２年, ４１８頁, 第４版, John Wiley & Sons)。
【化３】
2007523846.tif 000004
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物は、また、入手可能な１-クロロ-２-ニトロベンゼン誘導体から生成してもよい (下記のスキーム ２ 参照)。次の文献で報告されている方法により塩基条件下でアミノ化し、ついで生成したニトロベンゼン誘導体を水素化して所定のアニリン中間体を得る ( Obase H. ら, J. Heterocyclic Chem. １９８３年, ２０巻, ５６５-５７３頁)。この中間体をスキーム１に記載したと同じ条件を用いて対応するキノキサリノン誘導体に転換する。
【化４】
2007523846.tif 000005
【００４２】
一般式（Ｉ）で、Ｒ６が水素である化合物は、３-ホルミル-キノキサリン-２-オン誘導体 ( Ismail M.F. ら, Ind. J. Chem. １９８１年, ２０B巻, ５号, ３９４-３９７頁および Farghaly A.M. ら, Farmaco, １９９０年, ４５巻, ４号, ４３１-４３８頁に従って、対応する３-メチル-キノキサリン-２-オン誘導体を二酸化セレンで酸化して合成) を、合成するか或いは市場で入手した第一アミンを用いて還元アミノ化することにより製造してもよい(スキーム ３)。生成した第二アミン中間体は、ついでスキーム１に記載した同じ条件を用いて所望のキノキサリノン誘導体に転換される。
【化５】
2007523846.tif 000006
【００４３】
一般式（Ｉ）で、Ｒ９ がアリールで、ＸがＮ-ＣＮ (シアノ-グアニジン類似体) である化合物は、既知の方法 (Poindexter G.S.ら, WO９８/ ５４１３６; Atwal K.S. ら, Tetrahedron Letters, １９８９年, ３０巻, ５２号, ７３１３-７３１６頁; Atwal K.S. ら, J. Med. Chem. １９９５年, ３８巻, １９６６-１９７３頁) を用い、合成するか市場で入手できるイソチオシアネートから合成可能である(スキーム ４)。
【化６】
2007523846.tif 000007
【００４４】
実験の部
Ｉ. 生物学
ＯＸ１ および ＯＸ２ 受容体拮抗活性の測定
一般式（Ｉ）の化合物の ＯＸ１ およびＯＸ２ 受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定された。
実験方法：
１．細胞内カルシウム濃度の測定
ヒトオレキシン-１受容体およびヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハムＦ-１２）で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０、０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Ｇｉｂｃｏ)ＢＲＬからのものであった。播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。作働薬のヒトオレキシン-Ａを、メタノールと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、試験での使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。試験日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）および３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ-３ＡＭ（１ｍＭの保存溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳを各穴に添加した。その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳでもって３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイセス社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。化合物を１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＯＸ１およびＯＸ２受容体の拮抗活性の平均値として示す。      
【００４５】
２．インビボ（生体内）検定
実験用ラットにおける無線遠隔測定により求めたホームケージ内自発活動性および体温
本検定の目的は、本発明の一般式（Ｉ）に従った化合物を経口投与したのちのラットの日周期行動の活動度を記録することである。
雄性ウィスターラットにおいて遠隔測定により求めたホームケージ内活動性の低下を、限られた数のキノキサリノン誘導体の睡眠導入能の指標であると考えた。
抗うつ薬、抗精神病薬、睡眠導入薬、精神刺激薬などの精神作用薬は、実験動物への経口投与後にホームケージ内活動性および体温を減少・低下または増強・上昇させることがよく知られている。体温調節は、代謝、エネルギーバランスおよび行動を調和させることによってホメオスタシス（恒常性）に寄与する複雑なプロセスである。体温は、日周期行動の活動度とともに変化し、移動運動が増すと、上昇する。意識があり、自由に移動できるウィスターラットで、これら２つのパラメータを遠隔測定によって測定した。麻酔した動物の腹膜腔内に、無菌条件下に、体温／活動度遠隔測定装置を植え込んだ。遠隔測定系の植え込みから２週間以上経過してから、５分間隔で９６時間にわたりデータを収集した。各ラットについて、１時間当りの平均を算出した。最初の４８時間分は内部対照追跡データとして用い、薬物の効果を賦形剤からなるプラセボと比較した。この方法は、ゾルピデムなどのＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質によって惹起される活動低下および体温低下の振幅および時間的経過の測定によって薬理学的に妥当性が証明されている。
【００４６】
ＩＩ．化学
以下の実験は本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造方法を説明しているがそれらの範囲はまったく限定されるものではない。温度はすべて℃で示した。塩酸塩はすべてジクロロメタン中にその遊離塩基を溶かし、ついで過剰のエーテル性ＨＣｌ（２Ｍ）で処理して製造した。
【００４７】
Ａ.  略号リスト:
ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ    酢酸    
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ｂｒ        ブロード（ＮＭＲ）
ＣＨＯ      チャイニーズハムスター卵巣
ｄ          二重線（ＮＭＲ）
ＤＭＡＰ    ４-(ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルミアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ-ＨＣｌ  １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ        当量
ＥＳ        電子スプレー
ＥｔＯＨ    エタノール
ＦＣ        フラッシュクロマトグラフィー
ＦＣＳ      ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ  蛍光イメージングプレートリーダー      
Ｈ          時間
ＨＢＳＳ    ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ  ４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸
ｍ          多重線（ＮＭＲ）
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
Ｍｉｎ．    分
ＭＳ        質量分析
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＬＣ        液体クロマトグラフィー
ｑ          四重線（ＮＭＲ）
ＲａＮｉ    ラネーニッケル
Ｒｔ         保持時間
ｒｔ        室温
ｓ          一重線（ＮＭＲ）
ｔ          三重線（ＮＭＲ）
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００４８】
Ｂ.  １Ｈ-キノキサリン-２-オン 誘導体
１)  一般的手順:
１,２-フェニレン-ジアミン誘導体(１ g)および２-オキソ-カルボン酸誘導体(１ ｅｑ)をドライのＥｔＯＨ (３５ ｍＬ)中に含む混合液を窒素下で２時間還流温度で撹拌した。冷却後に、エタノールを蒸発させて未精製の褐色固形物を得た。エタノールから再結晶して所望のキノキサリン-２-オン誘導体を得た。 
【００４９】
ａ)  ３-エチル-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン 
【化７】
2007523846.tif 000008
Ｎ-メチル-１,２-フェニレン-ジアミンおよび２-オキソ-酪酸とを反応させて、エタノールによる再結晶後に表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ３.８１ｍｉｎ. ｍ/ｚ= １８９ (Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＣＤＣｌ３) δ = １.３５ (３Ｈ, t), ３.０ (２Ｈ, q), ３.７ (３Ｈ, ｓ), ７.３ (２Ｈ, ｍ), ７.５ (１Ｈ, t), ７.８５ (１Ｈ, ｄ).
【００５０】
ｂ)  １,３-ジメチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化８】
2007523846.tif 000009
Ｎ-メチル-１,２-フェニレン-ジアミンおよびピルビン酸とを反応させて、エタノールによる再結晶後に表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ =３.２６ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= １７５ (Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＣＤＣｌ３) δ= ２.６ (３Ｈ, ｓ), ３.７ (３Ｈ, ｓ), ７.３ (２Ｈ, ｍ), ７.５５(１Ｈ, t), ７.８(１Ｈ, ｄ).
【００５１】
ｃ)  ３-エチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化９】
2007523846.tif 000010
１,２-フェニレン-ジアミンおよび２-オキソ-酪酸との反応により、再結晶(ＥｔＯＨ)後に褐色固体の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ =３.３６ ｍｉｎ. ｍ/ｚ=１７５(Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＣＤＣｌ３) δ=２.４ (３Ｈ, t), ３.１ (２Ｈ, q), ７.３ (２Ｈ, ｍ), ７.５ (１Ｈ, t), ７.８５ (１Ｈ, ｄ).
【００５２】
ｄ)  ３-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化１０】
2007523846.tif 000011
１,２-フェニレン-ジアミンおよびピルビン酸との反応により、再結晶(ＥｔＯＨ)後に、ベージュ色の固体の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ =２.９１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= １６１ (Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＤＭＳＯ-ｄ６) δ=２.４ (３Ｈ, ｓ), ７.２５ (２Ｈ, ｍ), ７.４５ (１Ｈ, ｍ), ７.８５ (１Ｈ, ｄ),１２.２５ (１Ｈ, br.ｓ).
【００５３】
ｅ)  (３-エチル-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル)-酢酸エチルエステル
【化１１】
2007523846.tif 000012
３-エチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１.６ g)、クロロ酢酸エチル(１.１ ｅｑ)、ＮａＯＥｔ (１.１ｅｑ)をドライのＥｔＯＨ(１５ ｍＬ)中に含む混合液を窒素下還流温度で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合液を真空下で蒸発し乾燥させ、残留物をエーテル中に溶かした。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液、 水で洗浄し、乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、および真空中で濃縮して、粗褐色-オレンジ色の固体を得た。
ＦＣ (ＡｃＯＥｔ/ヘプタン: ７/３) により表題化合物の褐色固体を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ２.９１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ２６１ (Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＣＤＣｌ３) δ=１.３５ (６Ｈ, ｍ), ３.００ (２Ｈ, q), ４.２５ (２Ｈ, q), ５.００ (２Ｈ, ｓ), ７.０５ (１Ｈ, ｄ), ７.３５ (１Ｈ, t), ７.５５(１Ｈ, t),  ７.８５ (１Ｈ, ｄ).
【００５４】
２)    ３-ブロモメチル-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化１２】
2007523846.tif 000013
１,３-ジメチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｇ)、無水酢酸ナトリウム(０.５６５ ｇ)を氷酢酸(１０ ｍＬ)中に含む混合液に、氷酢酸(６ ｍＬ)中に臭素 (０.２９５ ｍＬ)を溶解した溶液を１０分間にわたって滴状にして添加した。得られた混合物を窒素下室温で２時間撹拌し、さらに水 とＣＨ２Ｃｌ２ を続けて加えた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、 ろ過、濃縮して、未精製の褐色・オレンジ色の残留物を得た。ＦＣ(ＡｃＯＥｔ/ヘプタン:１/１)により、ピンク色-オレンジ色の固体の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ=３.９１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ=２５４ (Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ; ＣＤＣｌ３) δ=３.７５ (３Ｈ, ｓ), ４.７ (２Ｈ, ｓ), ７.３５ (２Ｈ, ｍ), ７.６(１Ｈ, ｍ), ７.８５(１Ｈ, ｄｄ).
【００５５】
３)    ３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化１３】
2007523846.tif 000014
３-エチル-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｇ)と無水酢酸ナトリウム(０.５２３ ｇ)を氷酢酸(１０ ｍＬ)中に含む混合物に、氷酢酸(６ ｍＬ)中に臭素(０.２７３ ｍＬ)を溶解した溶液を１０分にわたって滴状にして添加した。 得られた淡黄色の縣濁液を窒素下室温で２時間撹拌、０℃に冷却、ろ過、冷水で洗浄し、淡黄色の固体の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ =３.９１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ=２６８ (Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ; ＣＤＣｌ３) δ=２.１ (３Ｈ, t), ３.７５ (３Ｈ, ｓ), ５.７ (１Ｈ, ｍ), ７.３５ (２Ｈ, ｍ), ７.６ (１Ｈ, ｍ), ７.８５ (１Ｈ, ｄｄ).
【００５６】
４)  [３-(１-ブロモ-エチル)-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル] 酢酸エチルエステル
【化１４】
2007523846.tif 000015
(３-エチル-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル)-酢酸エチルエステル(１ｇ)と無水酢酸ナトリウム(０.３８ ｇ)を氷酢酸(１０ ｍＬ)中に含む混合物に、氷酢酸(６ ｍＬ)中に臭素 (０.２ ｍＬ)を溶解した溶液を１０分間にわたって滴状にして添加した。得られた淡黄色の縣濁液を窒素下室温で２時間撹拌し、水/ＣＨ２Ｃｌ２を一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して、未精製の褐色・オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ (ＡｃＯＥｔ/ｎ-ヘプタン: １/１)により、ベージュ色の固体の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ =２.９１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ=３４０ (Ｍ＋１).  
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＣＤＣｌ３) δ=１.２５ (３Ｈ, ｍ), ２.１ (３Ｈ, ｄ),  ４.２５ (２Ｈ, q), ５.９ (１Ｈ, ｄ), ６.２ (１Ｈ, ｄ), ６.７ (１Ｈ, q), ７.１ (１Ｈ, ｄ), ７.３５ (１Ｈ, t), ７.５５ (１Ｈ, t), ７.９ (１Ｈ, ｄ).
【００５７】
５)  １- メチル-３-[(Ｒ,Ｓ)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化１５】
2007523846.tif 000016
ドライのＴＨＦ(１ ｍＬ)中にｒａｃ-３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ ｇ)、 (Ｓ)-(-)-α-メチルベンジルアミン(０.０４９ ｍＬ)およびＴＥＡ (０.０５２ ｍＬ)を含む混合物を不活性雰囲気下で還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して、未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ: ９/１)により、褐色-オレンジ色の粘凋油の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.７１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３０８ (Ｍ＋１).  
【００５８】
６)  １-メチル-３-[(Ｒ,Ｓ)-１-((Ｒ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化１６】
2007523846.tif 000017
ドライのＴＨＦ(１ ｍＬ)中にｒａｃ-３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ ｇ)、(Ｒ)-(+)-α-メチルベンジルアミン(０.０４９ ｍＬ)、およびＴＥＡ(０.０５２ ｍＬ)を含む混合物を不活性雰囲気下、還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２ でもう一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ:９/１)により、オレンジ色の粘性油として表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.７１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３０８ (Ｍ＋１).  
【００５９】
７)  １- メチル-３-[１-(１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン (ジアステレオアイソマーの混合物).
【化１７】
2007523846.tif 000018
ドライのＴＨＦ(１ ｍＬ)中にｒａｃ-３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ ｇ)、ＤＬ(+/-)-α-メチルベンジルアミン(０.０４９ ｍＬ)、およびＴＥＡ(０.０５２ ｍＬ)を含む混合物を、不活性雰囲気下還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２、と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により、０.０９ｇのオレンジ色の粘性油として表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.６５および０.７１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３０８ (Ｍ＋１).  
【００６０】
８)  ３-(１-ベンジルアミノ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化１８】
2007523846.tif 000019
３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ ｇ)、ベンジルアミン(０.０４１ ｍＬ)、およびＴＥＡ(０.０５２ ｍＬ)を含有するドライのＴＨＦ(１ ｍＬ)混合液を不活性雰囲気下還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により、表題化合物をオレンジ色の粘性油として得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.６９ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ２９４ (Ｍ＋１).  
【００６１】
９)  ３-(ベンジルアミノ-メチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化１９】
2007523846.tif 000020
ドライのＴＨＦ(１ ｍＬ)中に、３-ブロモメチル-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ ｇ)、ベンジルアミン(０.０４３ ｍＬ)、およびＴＥＡ(０.０５５ ｍＬ)を含む混合物を不活性雰囲気下還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、 反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色・オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により、表題化合物をオレンジ色の粘性油として得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.７１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ２８０ (Ｍ＋１).  
【００６２】
１０)  (Ｒ)-１-メチル-３-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化２０】
2007523846.tif 000021
ドライのＴＨＦ(１ ｍＬ)中に３-ブロモメチル-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン (０.１ ｇ)、(Ｒ)-(+)-α-メチルベンジルアミン(０.０５ ｍＬ)、およびＴＥＡ (０.０５５ ｍＬ)を含む混合液を不活性雰囲気下還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。 一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１) により表題化合物をオレンジ色の粘性油として得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.６９ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ２９４ (Ｍ＋１).  
【００６３】
１１)  (Ｓ)-１-メチル-３-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化２１】
2007523846.tif 000022
３-ブロモメチル-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ ｇ)、(Ｓ)-(-)-α-メチルベンジルアミン(０.０５ ｍＬ)、およびＴＥＡ (０.０５５ ｍＬ)を含むドライのＴＨＦ(１ ｍＬ)の混合液を還流温度で２０時間不活性雰囲気下で撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。 一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により、表題化合物をオレンジ色の粘性油として得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.６９ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ２９４ (Ｍ＋１).
【００６４】
１２)   ３-[(Ｒ,Ｓ)-１-(２-メトキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化２２】
2007523846.tif 000023
ｒａｃ-３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ ｇ)、(Ｓ)-(+)-１-アミノ-１-フェニル-２-メトキシエタン(５７ ｍｇ, １ｅｑ)、およびＴＥＡ(０.０５５ ｍＬ)を含有しているドライのＴＨＦ(２.５ ｍＬ)の混合液を不活性雰囲気下還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により表題化合物を褐色-オレンジ色の粘性油として得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ  ２.９８ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３３８ (Ｍ＋１).  
【００６５】
１３)   ３-[(Ｒ,Ｓ)-１-(２-メトキシ-(Ｒ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化２３】
2007523846.tif 000024
ｒａｃ-３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン (０.１ ｇ)、 (Ｒ)-(-)-１-アミノ-１-フェニル-２-メトキシエタン(５７ ｍｇ, １ｅｑ)、およびＴＥＡ (０.０５５ ｍＬ)を含有するドライのＴＨＦ(２.５ ｍＬ)の混合液を不活性雰囲気下還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ:９/１)により表題化合物を褐色-オレンジ色の粘性油として得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ  ２.９８ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３３８ (Ｍ＋１).  
【００６６】
１４)   {２-オキソ-３-[１-(１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-２Ｈ-キノキサリン-１-イル}-酢酸エチルエステル (ジアステレオアイソマーの混合物)
【化２４】
2007523846.tif 000025
[３-(１-ブロモ-エチル)-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル] 酢酸エチルエステル (０.１ g)、 (Ｄ,Ｌ)-(+/-)-α-メチルベンジルアミン(３５.８ ｍｇ, １ｅｑ)、およびＴＥＡ(０.０４１ ｍＬ)を含有するドライのＴＨＦ(２.５ ｍＬ)の混合液を不活性雰囲気下還流温度で２０時間撹拌した。室温にまで冷却後、 反応混合物を水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により褐色-オレンジ色の粘性油の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ  ０.７６ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３８０ (Ｍ＋１).
【００６７】
１５)  (Ｒ)-２-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチルアミノ]-２-フェニル-アセトアミド
【化２５】
2007523846.tif 000026
３-(１-ブロモ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.１ g)、(Ｒ)-(-)-２-フェニルグリシンアミド(５７ ｍｇ, １ｅｑ)、およびＴＥＡ(０.０５５ ｍＬ)がドライのＴＨＦ(２.５ ｍＬ)中に含有している混合液を還流温度で２０時間不活性雰囲気下で撹拌した。室温にまで冷却後、反応混合物水/ＣＨ２Ｃｌ２と一緒にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して未精製の褐色-オレンジ色の残留物を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により表題化合物を淡褐色の粘性油として得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ  ２.７０ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３３７ (Ｍ＋１).
【００６８】
１６)  ３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド
【化２６】
2007523846.tif 000027
３-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(０.５ g)および二酸化セレン(０.７２８ g, ２.１ ｅｑ)をドライのジオキサン(３３ ｍＬ)中に含有する混合液を窒素下還流温度で３０分間撹拌した。冷却後に、暗褐色の混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＦＣ(ＡｃＯＥｔ)で精製して表題化合物のオレンジ色の固体を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＤＭＳＯ-ｄ６) δ=７.３５ (２Ｈ, ｍ),７.７ (１Ｈ, t), ７.９ (１Ｈ, ｄ), １０.２ (１Ｈ, ｓ), １２.８ (１Ｈ, br.ｓ).
【００６９】
１７)  ４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド
【化２７】
2007523846.tif 000028
１,３-ジメチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ g)および二酸化セレン(１.３３ g, ２.１ ｅｑ)をドライのジオキサン(６０ ｍＬ)中に含有する混合液を窒素下還流温度で３０ 分間撹拌した。冷却後に、暗褐色の混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＦＣ (ＡｃＯＥｔ)で精製して黄色固体の表題化合物を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ; ＤＭＳＯ-ｄ６) δ=３.８ (３Ｈ, ｓ), ７.３５-７.４５ (２Ｈ, ｍ), ７.７ (１Ｈ, t), ８.１(１Ｈ, ｄ), １０.５ (１Ｈ, ｓ).
【００７０】
１８)  (Ｓ)-３-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化２８】
2007523846.tif 000029
３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド(０.１ g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１８２ g, １.５ ｅｑ)、および(Ｓ)-(-)-α-メチルベンジルアミン(７０ ｍｇ)をドライのＣＨ２Ｃｌ２(１.２ ｍＬ)中に含有する混合液 を窒素下室温で２０時間撹拌した。ついで反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空中で濃縮して未精製油を得た。 
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/ １)で精製して褐色油の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ= ０.６６ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ２８０ (Ｍ＋１). 
【００７１】
１９)  ３-{[(６-クロロ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ-メチル]}-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化２９】
2007523846.tif 000030
４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド(０.１ g)、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１７０ g, １.５ ｅｑ)、および２-クロロ-５-アミノメチルピリジン(０.０７６ g, １ｅｑ)をドライのＣＨ２Ｃｌ２ (１.５ ｍＬ)中に含む混合液を室温で窒素下１日撹拌した。オレンジ色の反応混合液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空中で濃縮して未精製油を得た。 
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/ １) により表題化合物のオレンジ色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ２.９３ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３１５ (Ｍ＋１).  
【００７２】
２０)  (Ｓ)-３-[(２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化３０】
2007523846.tif 000031
ドライのＣＨ２Ｃｌ２ (１.５ ｍＬ)中に４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド (０.１ g)、水素化シアノほう素ナトリウム(０.０５ g, １.５ ｅｑ)、およびL-(+)-α-フェニルグリシノール(７３ ｍｇ)を含む混合液を窒素下室温で１５時間撹拌した。反応混合液を ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にしてからＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空中で濃縮して、粗油状物を得た。 
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により精製して褐色固体の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.６６ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３１０ (Ｍ＋１).
【００７３】
２１)  (Ｓ)-３-[(-２-メトキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化３１】
2007523846.tif 000032
ドライのＣＨ２Ｃｌ２ (１.５ ｍＬ) 中に４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド(０.１ g)、水素化シアノほう素ナトリウム(０.０５ g, １.５ ｅｑ)、および(Ｒ)-(-)-１-アミノ-１-フェニル-２-メトキシエタン(７２ ｍｇ)を含む混合液を、窒素下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空中で濃縮して未精製油を得た。 
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)で精製して表題化合物の褐色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.７２ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３２４ (Ｍ＋１).
【００７４】
２２)  (Ｓ)-１-メチル-３-[(２-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化３２】
2007523846.tif 000033
４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド (０.１ g)、 水素化シアノほう素ナトリウム(０.０５ g, １.５ ｅｑ)、および(Ｓ)-２-フェニル-１-プロピルアミン(８０ ｍｇ)をドライのＣＨ２Ｃｌ２ (１.５ ｍＬ)中に含有する混合液を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空濃縮して粗製油を得た。 
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)で精製して表題化合物の褐色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.７５ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３０８ (Ｍ＋１).
【００７５】
２３)  (Ｓ)-３-[(-３-ヒドロキシ-１-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン
【化３３】
2007523846.tif 000034
ドライのＣＨ２Ｃｌ２ (２ ｍＬ)中に４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド(０.０８ g)、水素化シアノほう素ナトリウム(０.０４ g, １.５ ｅｑ)、および(Ｓ)-３-アミノ-３-フェニル-プロパン-１-オール(６５ ｍｇ)を含有する混合液を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空濃縮して粗製油を得た。 
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１) で精製して表題化合物の黄色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.６４ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３２４ (Ｍ＋１).
【００７６】
２４)  １-メチル-３-{[１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-１Ｈ-キノキサリン-２-オン (ラセミ体).
【化３４】
2007523846.tif 000035
ドライのＣＨ２Ｃｌ２ (１.５ ｍＬ)中に４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド(６３.６ ｍｇ)、水素化シアノほう素ナトリウム(０.０３２ g, １.５ ｅｑ)、および１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン(６４ ｍｇ) (HoB. et al. Eur. J. Med. Chem. ２００１年, ３６巻, ３号, ２６５-２８６頁)を含有する混合液を窒素下室温で１６時間撹拌した。反応混合液を 飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空濃縮して粗製油を得た。 
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９５/５)により表題化合物の褐色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ= ０.７８ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３６２ (Ｍ＋１).
【００７７】
２５)  １-メチル-３-{[１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(ラセミ体).
【化３５】
2007523846.tif 000036
４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-カルバルデヒド(１００ ｍｇ)、水素化シアノほう素ナトリウム(０.０５０ g, １.５ ｅｑ)、および１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン(１００ ｍｇ)を含むドライのＣＨ２Ｃｌ２ (１.５ ｍＬ)の混合液を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空濃縮して粗製油を得た。 
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９５/５) により表題化合物の褐色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ３６２ (Ｍ＋１).
【実施例】
【００７８】
実施例 １
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-((Ｓ)-１- フェニル-エチル)-尿素
【化３６】
2007523846.tif 000037
ドライのＣＨＣｌ３ (１ ｍＬ)中に１-メチル-３-[(Ｒ,Ｓ)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(５０ ｍｇ, ０.１６３ ｍｍｏｌ)を含有する溶液に、２-エトキシフェニルイソシアネート(２６.３ ｍｇ, ０.１６３ ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を窒素下５０℃で２０時間撹拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮し残留物をＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ:１９/ １)で精製して表題化合物の黄色泡状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０３ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４７１ (Ｍ＋１).
【００７９】
実施例 ２
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-１-((Ｒ)-１-フェニル-エチル)-尿素
【化３７】
2007523846.tif 000038
実施例１に類似の方法で１- メチル-３-[(Ｒ,Ｓ)-１-((Ｒ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: １９/ １)により表題化合物の黄色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０３ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４７１ (Ｍ＋１).
【００８０】
実施例 ３
(Ｒ,Ｓ)-１-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素  
【化３８】
2007523846.tif 000039
実施例１に類似する方法で３-(１-ベンジルアミノ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン (１ ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ:１９/１)により表題化合物の褐色-オレンジ色の油状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４５７ (Ｍ＋１).
【００８１】
実施例 ４
１-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-尿素
【化３９】
2007523846.tif 000040
実施例１に類似する方法で３-(ベンジルアミノ-メチル)-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: １９/ １)により表題化合物のオレンジ色の油状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ =０.９８ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４４３ (Ｍ＋１).
【００８２】
実施例 ５
(Ｒ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２イルメチル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素
【化４０】
2007523846.tif 000041
実施例１に類似の方法で(Ｒ)-１-メチル-３-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: １９/１)により表題化合物のオレンジ色の油状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.００ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４５７ (Ｍ＋１).
【００８３】
実施例 ６
(Ｓ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２イルメチル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素
【化４１】
2007523846.tif 000042
実施例１に類似の方法で(Ｓ)-１-メチル-３-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: １９/ １)により表題化合物のオレンジ色の油状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ =１.００ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４５７ (Ｍ＋１).
【００８４】
実施例 ７
(Ｓ)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素
【化４２】
2007523846.tif 000043
実施例１に類似の方法で(Ｓ)-３-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ ｅｑ)を用いた。 
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/１)により表題化合物の淡黄色の固体を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４４３ (Ｍ＋１).
【００８５】
実施例 ８
１-(６-クロロ-ピリジン-３イルメチル)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-尿素
【化４３】
2007523846.tif 000044
実施例１に類似の方法で３-{[(６-クロロ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ-メチル]}-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。 
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/ １)に黄色泡状物の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ４.８６および５.４１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４７８ (Ｍ＋１).
【００８６】
実施例 ９
(Ｒ)-２-{３-(２-エトキシ-フェニル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-ウレイド}-２-フェニル-アセトアミド.
【化４４】
2007523846.tif 000045
実施例１に類似の方法で(Ｒ)-２-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチルアミノ]-２-フェニル-アセトアミド(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ(ＡｃＯＥｔ/ ヘプタン: ７/３)により白色泡状物の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ４.６３ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ５００ (Ｍ＋１).
【００８７】
実施例 １０
(３-{１-[３-(エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-ウレイド]-エチル}-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル)-酢酸エチル エステル (ジアステレオアイソマーの混合物)
【化４５】
2007523846.tif 000046
実施例１に類似の方法で{２-オキソ-３-[１-(１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-２Ｈ-キノキサリン-１-イル}-酢酸エチルエステル(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＡｃＯＥｔ/ ヘプタン: ３/ ７) によりオレンジ色油状物の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９５ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ５４３ (Ｍ＋１).
【００８８】
実施例 １１
２-(３-{１-[３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-ウレイド]-エチル}-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１イル)-アセトアミド (ジアステレオアイソマーの混合物)
【化４６】
2007523846.tif 000047
混合ＭｅＯＨ/ジオキサン(４/３)(１.７ ｍＬ)中に(３-{１-[３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-ウレイド]-エチル}-２-オキソ-２Ｈ-キノキサリン-１-イル)-酢酸エチルエステル(０.１１ g)、および２ＮのＮａＯＨ(０.５ ｍＬ, ５ ｅｑ)水溶液を含有する混合液を室温で２０時間撹拌した。 次いで反応混合物を水/ＡｃＯＥｔと一緒にし、水層を２ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ １-２までの酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２ (３回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空濃縮して粗酸の白色泡状物(０.０９ g, ８５%)を得た。この粗酸(０.０５ g)を含有するドライのＣＨ２Ｃｌ２ (１.４ ｍＬ)に、ＥＤＣ-ＨＣｌ(０.０２６ g, １ｅｑ)、ＤＭＡＰ (０.０３５ g, ３ｅｑ)、およびアンモニア溶液(ジオキサン中に０.５ Ｎ)(０.２０ ｍＬ, １ｅｑ)を連続的に添加した。得られた混合液を室温で窒素下２０時間撹拌した。 この混合液をＣＨ２Ｃｌ２/２ＮのＨＣｌ水溶液と一緒にした。有機層を水で２回洗浄し、 乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、真空濃縮して粗製油を得た。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ ＭｅＯＨ: ９/ １)によりベージュ色泡状物の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９１ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ５１４ (Ｍ +１).
【００８９】
実施例 １２
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-((Ｒ)-２-メトキシ-１-フェニル-エチル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素
【化４７】
2007523846.tif 000048
実施例１に類似の方法で３-[(Ｒ,Ｓ)-１-(２-メトキシ-(Ｒ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ(ＡｃＯＥｔ/ ヘプタン:１/１)により淡褐色油の表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ５.２７ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ５０１ (Ｍ＋１).
【００９０】
実施例 １３
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-((Ｓ)-２-メトキシ-１-フェニル-エチル)-１-[(Ｒ,Ｓ)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル)-エチル]-尿素
【化４８】
2007523846.tif 000049
実施例１に類似する方法で３-[(Ｒ,Ｓ)-１-(２-メトキシ-(Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＡｃＯＥｔ/ ヘプタン: １/１) により表題化合物の淡褐色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ５.２８ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ５０１ (Ｍ＋１).
【００９１】
実施例 １４
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-尿素
【化４９】
2007523846.tif 000050
実施例１に類似する方法で（Ｓ）-３-[(-２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ: ９/１)により表題化合物の黄色泡状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９３ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４７３ (Ｍ＋１).
【００９２】
実施例 １５
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(（Ｓ）-２-メトキシ-１-フェニル-エチル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-尿素
【化５０】
2007523846.tif 000051
実施例１に類似する方法で(Ｓ)-３-[(-２-メトキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン (１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ヘプタン/ ＡｃＯＥｔ: ３/７)により表題化合物の黄色泡状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.００ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４８７ (Ｍ＋１).
【００９３】
実施例 １６
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-ヒドロキシ-(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-メチル)-尿素
【化５１】
2007523846.tif 000052
実施例１に類似する方法で(Ｓ)-３-[(-３-ヒドロキシ-１-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-１-メチル-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ: ９/１)により表題化合物の黄色泡状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ=０.９５ ｍｉｎ. ｍ/ｚ=４８７ (Ｍ＋１).
【００９４】
実施例 １７
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-((Ｓ)-２-フェニル-プロピル)-尿素
【化５２】
2007523846.tif 000053
実施例１に類似する方法で(Ｓ)-１-メチル-３-[(２-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ(ヘプタン/ＡｃＯＥｔ:３/７)により表題化合物の黄色泡状物質を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０３ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４７１ (Ｍ＋１).
【００９５】
実施例 １８
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-[-１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-尿素 (ラセミ体)
【化５３】
2007523846.tif 000054
実施例１に類似する方法で１-メチル-３-{[１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ヘプタン/ＡｃＯＥｔ: ３/７) により表題化合物の褐色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０７ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ５２５ (Ｍ＋１). 
【００９６】
実施例 １９
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イルメチル)-１-[-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-尿素 (ラセミ体)
【化５４】
2007523846.tif 000055
実施例１の類似方法で１-メチル-３-{[１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-１Ｈ-キノキサリン-２-オン(１ｅｑ)を用いた。
ＦＣ (ヘプタン/ＡｃＯＥｔ: ３/７) により表題化合物の褐色油を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０７ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ５２５ (Ｍ＋１). (１ｅｑ).
【００９７】
実施例 ２０
Ｎ-(２-エトキシ-フェニル)-Ｎ-[１-(-４-メチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロ-キノキサリン-２-イル-エチル)-]-Ｎ’-(１-フェニル-エチル)-シアノグアニジン(ジアステレオアイソマーの混合物)
【化５５】
2007523846.tif 000056
２-エトキシフェニル イソチオシアネート(０.１ g)およびナトリウムシアナミド(３５.７ ｍｇ, １ｅｑ)をドライのＥｔＯＨ (２ ｍＬ)中に含む混合物を窒素下還流温度で３時間撹拌した。室温にまで冷却後、ＥＤＣ-ＨＣｌ (０. １０７ g, １ｅｑ)および１-メチル-３-[１-(１-フェニル-エチルアミノ)-エチル]-１Ｈ-キノキサリン-２-オン (０.１７２ g, １ｅｑ)をドライのＤＭＦ(１ ｍＬ) 中に溶解した溶液を添加し得られた反応混合物を窒素下室温で２０時間撹拌した。この混合物を次いでＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３と一緒にし、水層をＡｃＯＥｔでもう一度抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(無水ＭｇＳＯ４)、ろ過、濃縮して粗淡褐色油を得た。
ＦＣ(ＡｃＯＥｔ/ ヘプタン: ７/３) により表題化合物の白色固体を得た。
ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ５.２６ ｍｉｎ. ｍ/ｚ= ４９５ (Ｍ＋１).
【国際調査報告】
2007523846.tif 000058
2007523846.tif 000059
2007523846.tif 000060
2007523846.tif 000061