(57)【要約】  組成物を皮膜に送達できるように構成された電気的補助式送達装置に使用するための一体化された電極装置、電極アセンブリ及び電極システムが提供される。一体化された電極装置、電極アセンブリ及び電極システムは、１つ又は複数の構造的、物理的、機械的、電気的及び電気化学的な向上を含んでいる。【選択図】  図４
2007532193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達する電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
を含んでおり、さらに、
(ａ)前記電極及び前記リードの少なくとも１つの少なくとも一部に隣接して配置された絶縁性誘電体コーティング、
(ｂ)電極層に形成された少なくとも１つのスプライン、
(ｃ)タブ端部に接続されたタブ補強材、
(ｄ)タブ端部に形成されたタブスリット、
(ｅ)タブ端部に配置されたセンサートレース、
(ｆ)ドナーリザーバを覆うように構成されたドナー部と、リターンリザーバを覆うように構成されたリターン部とを有するリリースカバー、
(ｇ)電極層の少なくとも一部の曲げ剛性よりも曲げ剛性が小さい可撓性裏当部材の少なくとも一部、
(ｈ)ドナー電極及びドナーリザーバを含むアセンブリの表面とリターン電極及びリターンリザーバを含むアセンブリの表面との間の最短距離が、皮膜から組成物へ略一様な送達経路となる寸法であること、
(ｉ)ドナー電極及びドナーリザーバを含むアセンブリの表面積が、リターン電極及びリターンリザーバを含むアセンブリの表面積よりも大きいこと、
(ｊ)リザーバの少なくとも１つの表面積とその対応する電極の表面積の比が約１.０〜１.５の範囲であること、
(ｋ)前記アセンブリのフットプリント面積が約５ｃｍ2〜６０ｃｍ2の範囲であること、
(ｌ)電極の表面積合計と前記アセンブリのフットプリント面積合計の比が約０.１〜０.７の範囲であること、
(ｍ)ドナー電極の表面積とリターン電極の表面積の比が約０.１〜５.０の範囲であること、
(ｎ)ドナーリザーバの厚さとリターンリザーバの厚さの比が約０.５〜２.０の範囲であること、
(ｏ)リザーバの少なくとも１つと伝導が行われる前記アセンブリの少なくとも１つの構成要素の吸水能力が、前記アセンブリの構成要素と伝導が行われるリザーバの吸水能力よりも低いこと、
(ｐ)ドナー電極とリターン電極間にある領域の可撓性裏当部材に形成されたスリット、
(ｑ)可撓性裏当部材から延びる少なくとも１つの非粘着性タブ、
(ｒ)電極層に設けられた移動型粘着剤層の一部とタブ端部に接続されたタブ補強材の一部との間に形成されたギャップと、
(ｓ)タブ端部の一部に取り付けられたタブ補強材、
(ｔ)タブ端部に形成された少なくとも１つの触覚補助手段、
(ｕ)前記アセンブリの少なくとも一部に形成された少なくとも１つの表示体、
(ｖ)ドナー電極及びリターン電極の少なくとも１つに隣接する電極層に設けられた移動型粘着剤層の一部の最小幅が約０.３７５インチ以上の範囲であること、
(ｗ)タブ端部に連繋されたタブの最小長さが約１.５インチ以上の範囲であること、
の(ａ)乃至(ｗ)の中の少なくとも１つをさらに含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項２】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項１のアセンブリ。
【請求項３】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項１のアセンブリ。
【請求項４】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項１のアセンブリ。
【請求項５】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
前記電極及び前記リードの少なくとも１つの少なくとも一部に隣接して配置された絶縁性誘電体コーティングと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項６】
絶縁性誘電体コーティングは、前記電極の少なくとも１つの周辺部の少なくとも一部に隣接して配置されている請求項５のアセンブリ。
【請求項７】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項５のアセンブリ。
【請求項８】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項５のアセンブリ。
【請求項９】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項５のアセンブリ。
【請求項１０】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
電極層に形成された少なくとも１つのスプラインと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項１１】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項１０のアセンブリ。
【請求項１２】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項１０のアセンブリ。
【請求項１３】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項１０のアセンブリ。
【請求項１４】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
前記タブ端部に接続されたタブ補強材と、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項１５】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項１４のアセンブリ。
【請求項１６】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項１４のアセンブリ。
【請求項１７】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項１４のアセンブリ。
【請求項１８】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
タブ端部に形成されたタブスリットと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項１９】
タブスリットは、電気補助式送達デバイスのナイフエッジを受けることができるように構成されている請求項１８のアセンブリ。
【請求項２０】
タブスリットは、タブ端部を電気補助式送達デバイスからから取り外す際、ナイフエッジによって切断されるように構成されている請求項１８のアセンブリ。
【請求項２１】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項１８のアセンブリ。
【請求項２２】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項１８のアセンブリ。
【請求項２３】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項１８のアセンブリ。
【請求項２４】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
タブ端部に配置されたセンサートレースと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項２５】
センサートレースは、前記アセンブリが電気補助式送達デバイスの構成要素と電気接続される際、前記アセンブリの存在を検知できるように構成されている請求項２４のアセンブリ。
【請求項２６】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項２４のアセンブリ。
【請求項２７】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項２４のアセンブリ。
【請求項２８】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項２４のアセンブリ。
【請求項２９】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
ドナーリザーバを覆うように構成されたドナー部分と、リターンリザーバを覆うように構成されたリターン部とを有するリリースカバーと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項３０】
ドナー部とリターン部のうちの少なくとも一方は、少なくとも１つの移動型吸収剤を含んでいる請求項２９のアセンブリ。
【請求項３１】
移動型吸収剤は、少なくとも１つの溶接部でリリースカバーに取りつけられている請求項３０のアセンブリ。
【請求項３２】
溶接部は、移動型吸収剤とリリースカバーのドナー部との間の接続領域にほぼ均一に分布している請求項３１のアセンブリ。
【請求項３３】
溶接部は、移動型吸収剤とリリースカバーのリターン部との間の接続領域にほぼ均一に分布している請求項３１のアセンブリ。
【請求項３４】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項２９のアセンブリ。
【請求項３５】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項２９のアセンブリ。
【請求項３６】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項２９のアセンブリ。
【請求項３７】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
可撓性の裏当部材の少なくとも一部分の曲げ剛性は、電極層の少なくとも一部分の曲げ剛性よりも小さい、一体化された電極アセンブリ。
【請求項３８】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項３７のアセンブリ。
【請求項３９】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項３７のアセンブリ。
【請求項４０】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項３７のアセンブリ。
【請求項４１】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
ドナー電極及びドナーリザーバを含むアセンブリの表面とリターン電極及びリターンリザーバを含むアセンブリの表面との間の最短距離は、皮膜から組成物へ略一様な送達経路となる寸法となるようにしている、一体化された電極アセンブリ。
【請求項４２】
前記最短距離は、約０.２５インチ以上の範囲である請求項４１のアセンブリ。
【請求項４３】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項４１のアセンブリ。
【請求項４４】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項４１のアセンブリ。
【請求項４５】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項４１のアセンブリ。
【請求項４６】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
ドナー電極及びドナーリザーバを含むアセンブリの表面積が、リターン電極及びリターンリザーバを含むアセンブリの表面積よりも大きい、一体化された電極アセンブリ。
【請求項４７】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項４６のアセンブリ。
【請求項４８】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項４６のアセンブリ。
【請求項４９】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項４６のアセンブリ。
【請求項５０】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
リザーバの少なくとも１つの表面積とその対応する電極の表面積の比が約１.０〜１.５の範囲である、一体化された電極アセンブリ。
【請求項５１】
リザーバの少なくとも一方の表面積は、それに対応する電極の表面積とほぼ同じである請求項５０のアセンブリ。
【請求項５２】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項５０のアセンブリ。
【請求項５３】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項５０のアセンブリ。
【請求項５４】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項５０のアセンブリ。
【請求項５５】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
前記アセンブリのフットプリント面積が約５ｃｍ2〜６０ｃｍ2の範囲である、一体化された電極アセンブリ。
【請求項５６】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項５５のアセンブリ。
【請求項５７】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項５５のアセンブリ。
【請求項５８】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項５５のアセンブリ。
【請求項５９】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
電極の全表面積と前記アセンブリの全フットプリント面積の比が約０.１〜０.７の範囲である、一体化された電極アセンブリ。
【請求項６０】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項５９のアセンブリ。
【請求項６１】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項５９のアセンブリ。
【請求項６２】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項５９のアセンブリ。
【請求項６３】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
ドナー電極の表面積とリターン電極の表面積の比が約０.１〜５.０の範囲である、一体化された電極アセンブリ。
【請求項６４】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項６３のアセンブリ。
【請求項６５】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項６３のアセンブリ。
【請求項６６】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項６３のアセンブリ。
【請求項６７】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
ドナーリザーバの厚さとリターンリザーバの厚さの比が約０.５〜２.０の範囲である、一体化された電極アセンブリ。
【請求項６８】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項６７のアセンブリ。
【請求項６９】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項６７のアセンブリ。
【請求項７０】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項６７のアセンブリ。
【請求項７１】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
リザーバの少なくとも１つと伝導が行われる前記アセンブリの少なくとも１つの構成要素の吸水能力が、前記アセンブリの構成要素と伝導が行われるリザーバの吸水能力よりも低い、一体化された電極アセンブリ。
【請求項７２】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項７１のアセンブリ。
【請求項７３】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項７１のアセンブリ。
【請求項７４】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項７１のアセンブリ。
【請求項７５】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
ドナー電極とリターン電極間にある領域の可撓性裏当部材に形成されたスリットと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項７６】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項７５のアセンブリ。
【請求項７７】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項７５のアセンブリ。
【請求項７８】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項７５のアセンブリ。
【請求項７９】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
可撓性裏当部材から延びる少なくとも１つの非粘着性タブと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項８０】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項７９のアセンブリ。
【請求項８１】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項７９のアセンブリ。
【請求項８２】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項７９のアセンブリ。
【請求項８３】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
移動型粘着剤層の一部分とタブ補強材の一部分との間に形成されたギャップと、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項８４】
ギャップは、０.５インチ以上の範囲内である請求項８３のアセンブリ。
【請求項８５】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項８３のアセンブリ。
【請求項８６】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項８３のアセンブリ。
【請求項８７】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項８３のアセンブリ。
【請求項８８】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
タブ端部に形成された少なくとも１つの触覚補助手段と、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項８９】
触覚補助手段は、タブ端部に形成された少なくとも１つのノッチを含んでいる請求項８８のアセンブリ。
【請求項９０】
触覚補助手段は、タブ端部から延びる少なくとも１つのウィングを含んでいる請求項８８のアセンブリ。
【請求項９１】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項８８のアセンブリ。
【請求項９２】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項８８のアセンブリ。
【請求項９３】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項８８のアセンブリ。
【請求項９４】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、
前記アセンブリの少なくとも一部に形成された少なくとも１つの表示体と、
を含んでいる、一体化された電極アセンブリ。
【請求項９５】
表示体は、可撓性裏当部材上にドナー電極に隣接して形成される請求項９４のアセンブリ。
【請求項９６】
表示体は、可撓性裏当部材上にリターン電極に隣接して形成される請求項９４のアセンブリ。
【請求項９７】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項９４のアセンブリ。
【請求項９８】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項９４のアセンブリ。
【請求項９９】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項９４のアセンブリ。
【請求項１００】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
ドナー電極及びリターン電極の少なくとも１つに隣接する移動型粘着剤層の一部の最小幅が約０.３７５インチ以上の範囲である、一体化された電極アセンブリ。
【請求項１０１】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項１００のアセンブリ。
【請求項１０２】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項１００のアセンブリ。
【請求項１０３】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項１００のアセンブリ。
【請求項１０４】
一体化された電極アセンブリであって、組成物を皮膜に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成され、
可撓性の裏当部材と、
前記裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、
ドナー電極及びリターン電極の各電極から前記アセンブリのタブ端部にまで延びるリードであって、前記タブ端部が電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの構成要素と電気的に繋がるように構成されている、少なくとも１つのリードと、
所定量の組成物が含まれ、ドナー電極と伝導可能となるように配置されたドナーリザーバと、
リターン電極と伝導可能となるように配置されたリターンリザーバと、を含んでおり、
タブ端部に連繋されたタブの最小長さが約１.５インチ以上の範囲である、一体化された電極アセンブリ。
【請求項１０５】
皮膜に送達される組成物は、少なくともエピネフリンを含んでいる請求項１０４のアセンブリ。
【請求項１０６】
皮膜に送達される組成物は、少なくともリドカインを含んでいる請求項１０４のアセンブリ。
【請求項１０７】
電極の少なくとも１つは、Ａｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌからなる群から選択される物質を含んでいる請求項１０４のアセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜発明の分野＞
本発明は、一般的には、様々な電気補助式送達デバイス及びシステムに用いられる様々なアセンブリ、装置及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
＜関連出願の説明＞
経皮薬物送達システムは、近年、薬物を投与する手段として重要性が高まりつつある。この種システムは、例えば消化管を介した薬物導入や皮膚の穿孔による薬物導入等の投与形態では明らかに得られない利点をもたらす。
【０００３】
経皮薬物送達システムには、「受動的」と「能動的」の２種類がある。受動的システムは、使用者の皮膚を通じて補助を受けることなく薬物を送達するものであり、例えば米国特許第３８１４０９５号に記載されるように、局所麻酔剤を投与して局部の痛みを和らげることを行なう。一方、能動的システムは、外部の力を利用して、患者の皮膚を通じて薬物の送達を容易にするものである。能動的システムの例として、超音波、電気穿孔(エレクトロポレーション)及び／又はイオントフォレシスが挙げられる。
【０００４】
イオントフォレシスによる薬剤の送達は、薬剤が充填されたリザーバ電極に電圧を印加することによって行われ、その電圧は、所望の薬剤が患者にイオン形態で送達されるように、薬剤が含まれるリザーバ電極と、患者に投与されるリターンリザーバ電極(他方の電極)との間の電流を維持するのに十分な電圧である。
【０００５】
イオントフォレシスによって薬物を経皮送達する従来のイオントフォレシスデバイスとして、例えば米国特許第４８２０２６３号、第４９２７４０８号及び第５０８４００８号があり、それらの開示は引用を以て本願に組み入れられる。これらのデバイスは、基本的にアノードと及びカソードの２つの電極から構成される。代表的なイオントフォレシスデバイスでは、電流は外部電源から供給される。アノードから薬物を送達するデバイスでは、プラスに帯電した薬物が、アノードで皮膚に送達され、カソードは電気回路を形成する。同じように、カソードから薬物を送達するデバイスでは、マイナスに帯電した薬物が、カソードで皮膚に送達され、アノードが電気回路を形成する。このように、種々の目的のために薬物の送達を行なうイオントフォレシスには、大きな関心が寄せられている。その一例は、一般的な局所的麻酔であるリドカインの局部的送達である。
【０００６】
イオントフォレシスデバイスの多くは薬物の長期保存安定性に問題があり、文献では、使用の直前まで、薬剤をリザーバ電極とは別個に保存する必要があることが報告されている。イオントフォレシスによる送達は、多くの薬剤に望ましいと認識されているが、それが広く用いられていないのは、多くの場合、潜在的ユーザー群の全ての要請に適合する装置を商業的に入手できないことによる。広範囲のユーザーが求める重要な要件は、薬物の長期保存安定性である。薬物が、通常の流通及び保存条件下で安定性を有しない場合、薬物の有効寿命の多く又は全部が、その製造及び分配に必要な期間中に経過してしまうため、商品としての成功は見込めない。このため、長期保存性又は安定性は、薬物製品の認可プロセスの重要な部分を占めており、保存安定性に問題があれば、認可は与えられない。
【０００７】
送達される薬物を、複雑で、構成成分が多いリザーバ電極の中で保存することは困難であることは知られている。活性電極材は水性媒体中での長期保存中に物理的及び化学的な変化を受ける傾向があるため、リザーバ電極は、使用前に乾燥(水和されていない)状態に維持される場合がある。このように、いくつかの構成要素を別々に保存せねばならないため、装置が使用できるようにするには、使用直前に、リザーバ電極に薬剤が充填され水和されねばならないため、イオントフォレシスデバイスの使用が制限される結果となっている。また、個々の投与形態において、特定の薬物の含有量の正確性及び精度に関して規制がある。薬物の投与形態がタブレットの場合、重量ばらつき、溶解、含有量及び安定性に関して具体的な要件が規定される。非経口の投与形態では、濃度と安定性の分析を必要とする。他のより複雑な投与形態、例えば経皮的又はイオントフォレシス送達デバイスでは、同様な基準を作成することになるが、デバイスへの充填及び荷電されたデバイスの安定性に関する問題は引き続き存在する。
【０００８】
米国特許の中には、長期保存安定性に関する問題の解消を試み、イオントフォレシスデバイスの作製を容易にするデバイスを開示したものがある。米国特許第５３２０５９８号は、最初は水和していない状態の薬物及び電解質リザーバを有し、乾燥状態でイオントフォレシスによる薬物送達を行なうデバイスを開示している。
【０００９】
前記デバイスは、水又は他の液体が入れられたパウチ(pouch)又は壊れ易い(breakable)カプセルを有しており、液体は、使用前に液体容器を破壊することによって取り出されることができる。そのようなデバイスを商業的に製造することは手間がかかるであろう。
【００１０】
米国特許第５３８５５４３号は、薬物及び電解質リザーバを有し、乾燥状態でイオントフォレシス薬物送達を行なうデバイスを開示している。開示されたデバイスは、少なくとも１つの通路が貫通して設けられた裏当部材(backing)の層を含んでおり、水又はその他の液体は、使用前に、前記通路を通じて薬物及び電解質リザーバへ導入され、次いでリザーバが電極と接続される。この特許は、水和後にリザーバを電極に接続することにより、層剥離の問題が低減されることを開示している。
【００１１】
長期保存安定性の問題に対する他の提案が、米国特許第２８１７０４４号に記載されている。この特許では、デバイスは、少なくとも２つの部分に分割又は分離され、一方の部分は電極リザーバを含み、他方の部分は薬物リザーバを含んでおり、薬物リザーバには、乾燥状態の薬剤を含有している。使用者は、デバイスを折り畳んで２つの部分を互いに接触させるか又は２つの部分を分割する境界を取り除いて、２つの部分が電気的に伝導するように互いに接触させることにより、リザーバの一方を少なくとも部分的に水和させる。このデバイスは、上記の他の特許に開示されたデバイスよりも幾分簡単に使用できそうであるが、現在商業的に入手できるそのようなデバイスは存在しない。
【００１２】
国際特許公報ＷＯ９８／２０８８６９は、塩酸エピネフリン及び塩酸リドカインを送達するためのイオントフォレシスデバイスを開示している。開示されたデバイスは、エピネフリンの安定性を高めるために、微生物増殖を抑制する物質及び酸化防止剤を含んでいる。この特許は、長期保存安定性の必要性を認識し、酸化防止剤を含有することによってエピネフリン安定性を確保するものであるが、リザーバ電極に均一に充填することの利点；電極の製造及び保存中並びにその溶液中における腐食の問題とその解決法；適当な接着剤、保護用リリースカバー、パッケージング材料又はパッケージング環境とリザーバとの接触；薬物の電極に対する影響、については何の開示もない。さらに、この特許の情報に基づく商業的製品は無い。
【００１３】
製造に関するさらなる問題として、又は医薬品として成功を収めるために、投与の正確性及び精度に関する問題がある。上記のイオントフォレシスによる薬物送達デバイスの中には、使用前に、使用者又は実行者が、リザーバ電極を水和させ、送達すべき薬剤を送達デバイスの中に導入するために幾つかの操作を実行せねばならないものがある。このような作業は使用者又は実行者に依存し、薬剤のデバイスへの充填は、比較的管理されていない条件下で行われるため、不適切な投与を招くことがある。医薬品の認可を受けるには、一般的に、薬剤の含有量がラベル値(label claim)の９０〜１１０％にあるだけでなく、サンプル間の送達は均一であらねばならない。多くの薬剤は、イオントフォレシスリザーバ電極の組立及び保存のために必要な条件下で不安定であることがよく知られている。受動的な経皮的薬物送達に有用なリザーバとイオントフォレシス薬物送達デバイス用リザーバ電極の組立て工程において、機械化された組立工程に適合し、薬物が入れられたリザーバ電極に十分な安定性をもたらすことができ、薬剤と所定の安定性向上剤の充填を正確に繰り返すことができる方法が、米国特許出願第０８／５８４４５３号に対応する国際特許公報第ＷＯ０１／９１８４８号に記載されており、引用を以て、これらの全体が本願に組み入れられる。
【００１４】
Powers et al.の米国特許第４７８６２７７号、Linkwitz et al.の米国特許第６２９５４６９号及びＥＰ０９４１０８５Ｂ１は、リドカインを送達するイオントフォレシスデバイスを開示している。Linkwitz et al.は、エピネフリンとリドカインの送達を開示している。しかしながら、Linkwitz et al.は、保存寿命が長くなると十分な安定性を有することができない。Linkwitz et al.のデバイスでは、安定性を維持できるのは、薬剤が入れられたヒドロゲルリザーバの中でのみであり、それも約１０ヶ月程度である。市場性を有する、電極を含む電極アセンブリとしての安定性については何ら考察されていない。Linkwitz et al.のものはヒドロゲルの安定性が１０ヶ月に満たないため、商業的分配を満足させるには、冷凍の困難性を伴う。
【００１５】
エピネフリンの自然形態であるアドレナリンは、１９００年に単離された。医学的用途に導入されたのは１９０１年であった。エピネフリン及びその塩は、単離後の安定性に問題があることが認識されていた。遊離塩基の形態又はイオン性塩のエピネフリンは、酸素の存在下で不安定であり、光及びＡｌ、Ｃｕ、Ｆｅのような金属イオンの塩の存在下で、分解が加速される。エピネフリンは、通常は、単独で又はリドカイン等の他の薬物と組み合わせて含水状態で使用される。エピネフリンは、一般的には、窒素のような不活性ガスが入れられた気密容器の中で保存される。容器は、通常、液体透過性の直射日光を遮断することができるものであるが、不透明な二次パッケージの中に保存されることもある。可溶性エピネフリンが含まれる溶液は非常に不安定であり、複数回の注入を行なうためにバイアルにパッケージされている場合でさえ、一旦開封されたバイアルは、最初の使用から１週間経過した後は使用すべきでないという注意書がラベルされている。不活性雰囲気下でエピネフリンの水溶液が含まれるガラス製アンプルは、保存時間が２４時間以内に制限される。最初の使用時刻が看過されたり又は告知されなかった場合、この制限違反が容易に起こり得る。この問題は、これまで販売され現在も市場に出回っているイオントフォレシス商品、例えばIomed's Numby(登録商標)９００のようなイオントフォレシスによるリドカイン及びエピネフリンの局部送達デバイスに当てはまる。このデバイスは、活性電極とリターン電極の対とコントローラを含むキットとして販売されている。リドカインエピネフリン溶液Iontocaine(商標)を複数回使用するときのバイアルを、別途購入せねばならない。システムが組み立てられた後、リドカイン及びエピネフリンを含有する液体が、使用直前に活性パッチに添加される。使用者が、リドカイン及びエピネフリンのバイアル使用の経過時間の追跡を忘れると、エピネフリンはバイアル内で分解する結果となる。また、使用の直前に、パッチに予め充填するのも面倒なことである。また、使用毎にシリンジが必要であり、投与量はその度に変化する可能性がある。例えば、充填用シリンジに適量の溶液が満たされないこともあり、溶液の一部がパッチに添加されないこともある。また、溶液は吸収剤リザーバとは別の相であるため、液体が吸収性薬物含有電極から押し出される可能性があり、これにより、周辺の粘着力が損なわれて、デバイスの有効性が損なわれる可能性がある。
【００１６】
イオントフォレシスシステムの安定性がリドカイン及びエピネフリン送達用として商業的に受け入れられるには、薬物の安定性が、ガラス製バイアル又は予め充填されたシリンジの中にパッケージされたリドカイン／エピネフリン麻酔剤水溶液を保存する場合と比べて、はるかにすぐれたものである必要がある。これまで、送達リザーバに予め充填された薬物を含むリドカイン及びエピネフリンを送達するために、長期保存安定性にすぐれるドナーリザーバ電極を製造する方法は開示されていない。ヒドロゲルリザーバの酸素含有量を扱う他に、エピネフリン／リドカイン含有リザーバが、金属電極、並びに、この薬剤デバイスの他の部品(例えば接着剤、不織布からなる転送パッド(transfer pad)及びリリースカバー)に接触している。イオントフォレシスによるデバイス用電極を作製するために銀／塩化銀が一般的に使用されるという事実は、銅などのエピネフリン分解性金属を微量含有することを表しており、銀／塩化銀電極と接触するエピネフリン含有溶液を保存することに反する。この技術は、実際には、エピネフリンを使用しないことを示唆し、他の血管収縮薬を提案するものである(例えば、米国特許第５３３４１３８号、第６欄、第２２〜３８行)。
【００１７】
エピネフリン／塩酸リドカインのイオントフォレシス製品の分野では、わずかに１３週間乃至約１０ヶ月の安定性を示すにすぎない。これらの製品は、薬物含有リザーバ単独での安定性を示すだけで、例えば必要な電極の如きデバイスの他の構成要素と組み合わせた場合の安定性は示されていない。
【００１８】
さらに、従来のイオントフォレシスデバイスは、組成物の皮膜への送達効果を最大のものにする構造的、物理的、機械的、電気的及び／又は電気機械的な様々な特徴を具備していない。必要とされるているのは、そのようなデバイスの性能を高めることができる特徴の改良である。
【発明の開示】
【００１９】
＜要旨＞
本発明の様々な実施例において、組成物を皮膜(membrane)に送達するための電気補助式送達デバイスに用いられるように構成された一体化電極アセンブリが提供される。種々の実施例において、一体化された電極アセンブリは、可撓性の裏当部材と、該可撓性裏当部材に接続され、少なくともドナー電極及びリターン電極を有する電極層と、ドナー電極及びリターン電極の各電極から、電気補助式送達デバイスの少なくとも１つの要素と電気的に繋がるように構成された前記電極アセンブリのタブ端部まで延びる少なくとも１つのリードと、所定量の組成物が含まれ、ドナー電極に伝導可能(in communication with)となるように配置されドナーリザーバと、リターン電極に伝導可能に配置されたリターン電極と、を含んでいる。
【００２０】
さらに、本発明の実施例は、次に述べる特徴の少なくとも１つを含んでいる。前記特徴とは、前記電極及び前記リードの少なくとも１つの少なくとも一部に隣接して配置された絶縁性誘電体コーティングと、電極層に形成された少なくとも１つのスプラインと、タブ端部に接続されたタブ補強材と、タブ端部に形成されたタブスリットと、タブ端部に配置されたセンサートレースと、ドナーリザーバを覆うように構成されたドナー部及びリターンリザーバを覆うように構成されたリターン部を有するリリースカバーと、電極層の少なくとも一部の曲げ剛性よりも曲げ剛性が小さい可撓性裏当部材の少なくとも一部と、ドナー電極及びドナーリザーバを含むアセンブリの表面とリターン電極及びリターンリザーバを含むアセンブリの表面との最短距離が、皮膜から組成物へ略一様な送達経路となる寸法であることと、ドナー電極及びドナーリザーバを含むアセンブリの表面積がリターン電極及びリターンリザーバを含むアセンブリの表面積よりも大きいことと、リザーバの少なくとも１つの表面積とその対応する電極の表面積の比が約１.０〜１.５の範囲であることと、前記アセンブリが占めるフットプリント面積が約５ｃｍ2〜６０ｃｍ2の範囲であることと、電極の表面積合計と前記アセンブリのフットプリント面積合計の比が約０.１〜０.７の範囲であることと、ドナー電極の表面積とリターン電極の表面積の比が約０.１〜５.０の範囲であることと、ドナーリザーバの厚さとリターンリザーバの厚さの比が約０.５〜２.０の範囲であることと、リザーバの少なくとも１つと伝導可能な前記アセンブリの少なくとも１つの構成要素の吸水能力が、前記アセンブリの構成要素と伝導可能なリザーバの吸水能力よりも低いことと、ドナー電極とリターン電極間の領域の可撓性裏当部材に形成されたスリットと、可撓性裏当部材から延びる少なくとも１つの非粘着性タブと、電極層に設けられた移動型粘着剤層の一部とタブ端部に接続されたタブ補強材の一部との間に形成されたギャップと、タブ端部の一部に取り付けられたタブ補強材と、タブ端部に形成された少なくとも１つの触覚補助手段と、前記アセンブリの少なくとも一部に形成された少なくとも１つの表示体と、ドナー電極及びリターン電極の少なくとも１つに隣接する電極層に設けられた移動型粘着剤層の一部の最小幅が約０.３７５インチ以上であることと、タブ端部に連繋されたタブの最小長さが約１.５インチ以上であること、である。
【００２１】
＜詳細な説明＞
この明細書で特定する様々な範囲の数値については、特に明記した場合を除いて、記載範囲の最小値及び最大値には「約」という語が前に付されているように近似値を意味するものとする。それゆえ、記載された範囲を僅かに上回るか又は下回る値は、記載した範囲内の値と実質的に同じ結果を得るものと理解されるべきである。またこれらの範囲の開示は、最小値と最大値の間の全ての値を含む連続的な範囲であることを意図している。
【００２２】
特に明記しない限り、本発明の実施例は「通常の使用(normal use)」条件の下で行われ、それら実施例に対する標準の操作パラメータ(operating parameter)の範囲内での使用を意味する。この明細書に記載する様々な実施例の実施において、「通常の使用」条件下でのイオントフォレシスデバイスに対する１又は複数のパラメータの約１０％未満という故障率(failure rate)は、本発明の目的に対する故障率として適当だと考えられる。
【００２３】
ここに記載した電極アセンブリ(electrode assembly)は、例えばリドカイン及びエピネフリンの如き薬物の電気補助式経皮送達に用いられるものである。電極アセンブリは、室温(２５℃)よりも高温の場合にも、優れた保存安定性を示す。
【００２４】
「未充填(unloaded)」又は「未充填のリザーバ」という語は、必然的に、リザーバに充填するプロセスによって規定される。充填プロセスにおいて、薬物又は他の化合物又は組成物は、リザーバに吸収、吸着及び／又は拡散されて、化合物又は組成物の最終含有量又は濃度に到達する。未充填リザーバは、化合物又は組成物が最終含有量又は濃度に達していないリザーバである。一実施例において、薬物が未充填のリザーバは、以下でさらに説明するように、水及び塩を含むヒドロゲル(ハイドロゲル)である。未充填のリザーバには、１又は複数の追加の成分が含まれてもよい。一般的には、未充填のリザーバには、活性成分が存在しない。未充填のリザーバには、例えば保存剤等のように一般的には非イオン性の他の追加成分が含まれていてもよい。塩は、アルカリ金属のハロゲン塩を含む多くの塩の１つであるが、代表的なものは塩化ナトリウムである。限定するものではないが、ＫＣｌ又はＬｉＣｌ等の他のハロゲン塩は、機能性に関してはＮａＣｌと同等であるが、好ましいとはいえない。電極の腐食を防止するためにハロゲン塩を使用することは、米国特許第６６２９９６８号及び第６６３５０４５号に開示されており、それらの特許は、いずれも引用を以てその全体が本願に組み入れられる。
【００２５】
「電気補助式送達(electrically assisted delivery)」という語は、限定するものではないが、例えば、皮膚、粘膜及び爪等の皮膜に電位を印加することにより、任意の化合物が前記皮膜を通って移動できることを意味する。「電気補助式送達」は、例えば、イオントフォレシス、電気泳動及び電気浸透による送達方法を含むものであるが、これらに限定されるものではない。「活性成分(active ingredient)」は、例えば、薬物、活性剤、治療用化合物の他に、電気補助式送達による移動により、患者に対して薬理効果をもたらすことができるあらゆる化合物を意味するものであるが、これらに限定されるものではない。「経皮デバイス」又は「経皮パッチ」は、能動的及び受動的な経皮デバイス又はパッチの両方を含む。
【００２６】
「リドカイン」という語は、特に明記しない限り、水溶性形態のあらゆるリドカインを意味し、例えば、塩又はその誘導体、同族体(homologs)又は類似物質(analogs)が含まれる。例えば、以下の実施例で用いられる「リドカイン」は、塩酸(ＨＣｌ)リドカインを意味し、他の名称もあるが、キシロカイン(XYLOCAINE)として市販されている。
【００２７】
「エピネフリン」という語は、水溶液に可溶であるあらゆる形態のエピネフリンを意味し、例えば、塩、その遊離塩基又は誘導体、同族体又は類似物質が含まれる。例えば、以下の実施例で用いられる「エピネフリン」は、酒石酸水素エピネフリンを意味する。
【００２８】
ここに記載される電気補助式送達デバイスの様々な実施例において、デバイスに関して用いられる「一体化された(integrated)」という語は、２以上の電極がデバイスの共通の構造要素に連繋されていることを意味する。例えば、限定するものではないが、イオントフォレシスデバイスの経皮パッチは、その中で一体化されたカソードとアノードを含んでおり、具体的には、カソードとアノードは共通の裏当部材に取り付けられている。
【００２９】
ここに記載される電気補助式送達デバイスの様々な実施例で用いられる「可撓性の(flexible)」材料又は構造要素は、一般的には、皮膜表面領域の種々の形状に対応して倣うものでであり、「剛性の(stiff)」材料又は構造要素は、一般的には、皮膜表面領域の種々の形状に対応して倣うものではない。また、「可撓性の」材料又は構成要素は、高い曲げ剛性を有する「剛性の」材料又は構造要素と比べて、曲げ剛性は低い。例えば、限定するものではないが、一体化されたパッチの裏当部材として可撓性材料が用いられる場合、患者の前腕又は肘の内側の形状にほぼ一致させることができるが、比較的「剛性の」材料が裏当部材として用いられた場合、可撓性材料と同じような訳にはいかない。
【００３０】
この明細書で用いられる「移動型吸収剤(transfer absorbent)」という語は、その中で流体を少なくとも一時的に保有し、その保有された流体を、例えばヒドロゲルリザーバのようなその他の媒体へ放出するように構成された全ての媒体を含むものである。この明細書で用いられる「移動型吸収剤」として、例えば、不織物及び開放気泡スポンジを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
図１は、代表的な電気補助式薬物送達装置(1)を模式的に示している。装置(1)は、電源／コントローラ(2)、アノード電極アセンブリ(4)及びカソード電極アセンブリ(6)を含んでいる。アノード電極アセンブリ(4)及びカソード電極アセンブリ(6)は、夫々、リード(8a)及び(8c)により電源／コントローラ(2)に接続されている。アノード電極アセンブリ(4)はアノード(10)を含み、カソード電極アセンブリ(6)はカソード(12)を含んでいる。アノード(10)及びカソード(12)は、いずれもリード(8a)及び(8c)と電気的に接続されている。アノード電極アセンブリ(4)はアノードリザーバ(14)をさらに含み、カソード電極アセンブリ(6)はカソードリザーバ(16)をさらに含んでいる。アノード電極アセンブリ(4)とカソード電極アセンブリ(6)は両方とも裏当部材(18)を含み、該裏当部材には、感圧性粘着剤(20)が付されている。前記粘着剤により、電極アセンブリ(4)(6)を皮膜(例えば患者の皮膚)に取り付けて、リザーバ(14)(16)と皮膜が電気的に接触させる。所望により、リザーバ(14)(16)は、少なくとも一部分を感圧性粘着剤(20)で覆うこともできる。
【００３２】
図２乃至図１０は、例えば、組成物を皮膜に送達するために、電気補助式送達デバイスで使用できるように構成された本発明の一体化された電極アセンブリ(100)の様々な態様を示している。２つの電極(アノード(104)及びカソード(106))を含むプリントされた電極層(102)は、該プリント電極層(102)と可撓性裏当部材(108)の間に配置された可撓性裏当部材用接着剤(110)の層により、可撓性裏当部材(108)に接続されている。１又は複数のリード(112)(114)は、アノード(104)及び／又はカソード(106)から、プリント電極層(102)のタブ端部(116)まで延びている。様々な態様において、絶縁性誘電体コーティング(118)は、１又は複数の電極(104)(106)及び／又はリード(112)(114)の少なくとも一部に、及び／又はそれに隣接して設けられる。誘電体コーティング(118)を設けることにより、プリント電極層(102)の物理的一体性が強化又は増強され、リード(112)(114)及び／又は電極(104)(106)を通る電流の点光源への集中が低減され、及び／又は、アノード(104)及びそれに接続されたリード(112)の部分とカソード(106)及びそれに接続されたリード(114)の部分の間に望ましくない短絡回路が生成し難くくなる。
【００３３】
他の態様において、１又は複数のスプライン(122A)(122B)(122C)(122D)は、図示の如く、プリント電極層(102)の様々な部分から延びるように形成されている。スプライン(122)の利点の少なくとも１つは、アセンブリ(100)に用いられるプリント電極層(102)の加工性(例えば、電極層(102)の型抜き)及び製作を容易にすることにある。また、スプライン(122)は、リリースカバー(以下の説明を参照)がアセンブリ(100)の製作又は使用に関連して配置されるときに、望まない真空を生成され難くする役割を有する。
【００３４】
本発明の他の実施例において、タブ補強材(124)は、該タブ補強材(124)とタブ端部(116)の間に設けられる接着剤の層(126)により、プリント電極層(102)のタブ端部(116)に接続される。様々な実施例において、電極アセンブリ(100)のタブ端部(116)にタブスリット(128)が開設される(図２及び図４により具体的に示す)。タブスリット(128)は、タブ補強材(124)と接着剤の層(126)を貫通するように形成される。他の実施例において、タブ端部(116)に連繋されたタブ(129)の最小長さ(図６を参照)は、約１.５インチ以上である。
【００３５】
図５Ａ〜図５Ｃを参照すると、タブ端部(116)は、電気補助式薬物送達デバイスの１又は複数の構成要素(例えばコネクタアセンブリ(250)のナイフエッジ(250A)等)と機械的又は電気的に動作可能に接続されるように構成されている。図５Ｂ及び図５Ｃに模式的に示されるように、タブ端部(116)がコネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)に一旦挿入されると、タブ端部(116)のタブスリット(128)の中にナイフエッジ(250A)が収容される。使用者は、ナイフエッジ(250A)とタブスリット(128)の相互作用を利用して、タブ端部(116)をコネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)へ手操作で挿入するときの触覚補助手段とすることができる。また、ナイフエッジ(250A)は、タブ端部(116)をコネクタアセンブリ(250)から取り外す際、タブ端部(116)に配置された１又は複数の電気的接触部(例えばセンサートレース(130)等)を切断するか又は使用不能にするように構成されている。電気的接触部はこのように使用不能になるので、例えば組成物を皮膜に送達するために電極アセンブリ(100)及びコネクタアセンブリ(250)を最初に使用した後、電極アセンブリ(100)が後で使用される虞れは少なくなることが理解されるであろう。
【００３６】
他の態様では、移動型粘着剤の層(132)はプリント電極層(102)と伝導可能(in communication with)となるように配置され、これにより、例えば電極アセンブリ(100)を含む電気補助式送達デバイスの使用中に、アセンブリ(100)と皮膜との接着及び／又は取外しを容易に行なうことができる。図２に示されるように、第１ヒドロゲルリザーバ(134)は、プリント電極層(102)のアノード(104)と伝導可能となるように配置され、第２ヒドロゲルリザーバ(136)は、プリント電極層(102)のアノード(106)と伝導可能となるように配置される。なお、多くの場合、ヒドロゲルは好ましいが、他の態様では、ヒドロゲルリザーバをカソード(106)に設けるのではなく、例えばＮａＣｌ含有物質をカソード(106)に付するようにすることもできる。
【００３７】
図３に示すように、リリースカバー(138)は、アノードのドナー部(140)とカソードのリターン部(142)を含んでいる。アノードドナー部(140)はドナー移動型吸収剤(144)を収容できるように構成され、前記吸収剤(144)は、アノードドナー部(140)の中へ配置できるように適当な形状及びサイズに作られる。同様に、カソードリターン部(142)はリターン移動型吸収剤(146)を収容できるように構成され、前記吸収剤(146)は、カソードリターン部(142)の中へ配置できるように適当な構成及びサイズに作られる。移動型吸収剤(144)(146)を夫々の対応する部分(140)(142)に取り付けるには、例えば１又は複数箇所にスポット溶接する等の適当な方法又は装置によって行われる。電極アセンブリ(100)を製作する際、リリースカバー(138)は、可撓性裏当部材の接着剤層(110)と伝導できるように構成され、これにより、ドナー移動型吸収剤(144)はアノード(104)に取り付けられたヒドロゲルリザーバ(134)と接触し、リターン移動型吸収剤(146)がカソード(106)に取り付けられたヒドロゲルリザーバ(136)と接触することができる。
【００３８】
様々な実施例において、一体化された電極アセンブリ(100)は、例えば塩酸リドカイン及び酒石酸水素エピネフリンが充填されドナーアセンブリとして機能する第１のリザーバ電極アセンブリ(リザーバ(134)とアノード(104)を含む)と、リターンアセンブリとして機能する第２のリザーバ電極アセンブリ(リザーバ(136)とカソード(106)を含む)とを含むことができる。電極アセンブリ(100)は、可撓性裏当部材(108)の電極体取付部(108A)に設けられたリザーバ電極(104)及びリザーバ電極(106)を含んでいる。電極アセンブリ(100)は、アノード(104)とカソード(106)の２つの電極を含んでおり、各電極は、電極表面と該電極表面に連繋された電極トレース又はリード(112)(114)を夫々含んでいる。電極(104)(106)及び電極トレース(112)(114)は、例えば導電性インクを用いて、電極層(102)の上に薄いフィルムとして形成される。導電性インクは、適当な結合材に例えばＡｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌが含まれており、該導電性インクは、電極(104)(106)及び電極トレース(112)(114)の両者と同じ組成を有するものでよい。導電性インクの基材の厚さは、約０.００２インチ〜０.００７インチの範囲である。他の態様において、導電性インクの比容量(specific capacity)は、望ましくは約２〜１２０ｍＡ・分／ｃｍ2の範囲であり、より望ましくは約５〜２０ｍＡ・分／ｃｍ2の範囲である。様々な態様において、導電性インクは、プリントされた導電性インクを含むものでよい。電極(104)(106)及び電極トレース(112)(114)は、電極層(120)に形成され、電極アセンブリ(100)の剛性部を構成する。
【００３９】
本発明の様々な実施例において、アノード(104)／リザーバ(134)アセンブリの表面領域と、カソード(106)／リザーバ(136)アセンブリの表面領域との最短距離(152)は、約０.２５インチ以上の範囲である。例えば、図８を参照すると、距離(152)、電極(104)(106)の幾何学的構成(例えば、厚さ、幅、総表面積等)、及び／又はその他の要素との組合せに関する選択が不適切であると、電極アセンブリ(100)の使用中、電極間の皮膜(154)を通る組成物の送達に実質的な不均一を生ずる結果となる。図示の如く、皮膜を通る組成物の送達は、組成物送達経路(156A)〜(156F)により模式的に示されている。これに対し、図９に示されるように、距離(152)、電極(104)(106)の幾何学的構成(例えば、厚さ、幅、総表面積等)、及び／又はその他要素との組合せに関する選択が適切であると、送達経路(156A)〜(156F)に示されるように、電極間の皮膜(154)を通る組成物の送達は略均一なものとなる。発明者らは、組成物を例えば瘢痕組織を含む皮膜を通じて送達するときの問題、又は例えばデバイスの電極間における組成物の送達の効果及び均一性に悪影響を及ぼす皮膜密度の変化を認識していることは理解されるであろう。
【００４０】
上記記載に基づいて、電極(104)(106)には、例えば略均一濃度の塩を含む、例えば架橋ポリ(ビニルピロリドン)ヒドロゲル等の架橋高分子材料から形成された吸収性リザーバ(134)(136)が配備される。リザーバ(134)(136)は、ヒドロゲルに保形性を付与するために、例えば低秤量(low basis weight)の不織スクリム等の補強材を１種又は複数種を含むことができる。リザーバ(134)(136)は、皮膜の対象領域(例えば患者の皮膚)に対して取外し可能に貼着できるように、粘着性(adhesive property)及び付着性(cohesive property)を有している。様々な実施例において、電極アセンブリ(100)の部分と皮膜の対象領域との間の接合強度は、皮膜とリザーバ(134)(136)との間の接合強度よりも小さい。リザーバ(134)(136)の粘着性及び付着性の程度はこのようであるから、電極アセンブリ(100)が皮膜の対象領域から取り外されるとき、付着剤の残留物は実質的に皮膜に残らない。これらの特性により、リザーバ(134)(136)は、夫々の電極(104)(136)との間で組成物の移送が続けられ、可撓性裏当部材(108)はプリント電極層(102)との間で組成物の移送が続けられる。
【００４１】
本発明の実施例に係る電極アセンブリ(100)の部分は、該アセンブリ(100)の構造に沿う複数の方向において、可撓性又は低曲げ剛性を有するように構成される。しかしながら、アセンブリ(100)の可撓性に抗して作業する場合、基材として、例えばプリント加工されたＰＥＴの如き材料を含む比較的剛性の電極層(102)の構造にすることができる。ＰＥＴは、比較的高強度の材料であって、縦方向及び横方向の両方向に高い引張強度を有し、曲げ剛性はＧ＝Ｅδnであり、これは材料の弾力係数(Ｅ)と厚さ(δ)の累乗の関数である。仮に、例えば、Mylarのような物質が電極層(102)と可撓性裏当部材(108)の両方に使用されるとした場合、少なくとも２つの問題がある。それは、第１に、電極アセンブリ(100)は柔軟性が不足して、皮膜上の治療部位に十分且つ効果的に貼着できないという問題と、第２に、治療完了後に皮膜から取り除く際、アセンブリ(100)は、可撓性裏当部材(108)の強度が高いために、アセンブリ(100)を取り除くのにかなり高いレベルの力を必要とする問題である。
【００４２】
本発明の実施例では、剛性の電極層(102)の周囲に可撓性裏当部材(108)を設けている。幾つかの態様において、例えば、約０.００４インチＥＶＡから作られた比較的薄く従順性(compliant)の高い可撓性裏当部材が、可撓性裏当部材(108)として用いられる。この構成により、複数の平面方向において柔軟で従順性にすぐれる電極アセンブリ(100)がもたらされ、アセンブリ(100)は皮膜及び表面の種々の輪郭形状に適合することができる。さらに、感圧性粘着剤(例えばＰＩＢ)は、移動型粘着剤層(132)として付され、可撓性裏当部材(108)の可撓性の潜在的低下を軽減する。様々な実施例において、本発明に基づいて作られたデバイスは、アセンブリ(100)の機能を損なうことなく、治療中、ある程度の移動及び変形が可能であることは理解されるであろう。それゆえ、電極アセンブリ(100)は、複数の方向における曲げ剛性が小さく、通常の使用中、皮膜はアセンブリ(100)の選択された向きから実質的に独立しているため、アセンブリ(100)は皮膜の様々な表面形状に倣うことができる。様々な実施例において、可撓性裏当部材(108)の少なくとも一部分の曲げ剛性は、電極層(102)の少なくとも一部分の曲げ剛性よりも小さい。
【００４３】
一般的に、本発明の実施例の一つの利点は、組成物を送達するために電極アセンブリ(100)が皮膜に取り付けられるとき、アセンブリ(100)が皮膜上に占めるフットプリント面積を非常に小さくできることである。この明細書で用いられる「フットプリント(footprint)」という語は、アセンブリ(100)の使用中、皮膜の表面積(例えば患者の皮膚)に接触するアセンブリ(100)の部分を意味する。幾つかの実施例において、ドナー電極(104)及びドナーリザーバ(134)を含む電極アセンブリの表面積は、リターン電極(106)及びリターンリザーバ(134)を含む電極アセンブリの表面積より大きくなるように作られ、リターン装置が電極アセンブリ(100)のフットプリント面積全体に及ぼす影響を制限する。さらに、アノード(104)とカソード(106)間の距離(152)の長さも、フットプリント面積に影響を与える。さらに、電極(104)(106)と夫々のリザーバ(134)(136)との寸法も、電極アセンブリ(100)のフットプリント面積に影響を及ぼす。幾つかの態様において、リザーバ(134)(136)は、夫々の電極(104)(106)と少なくともほぼ同じ寸法としている。
【００４４】
発明者らは、アノード(104)とカソード(106)の離間距離(152)を含めて、電極層(102)の表面積が一旦決められると、電極アセンブリ(100)は、皮膜(例えば患者の皮膚)上で使用するのに十分な柔軟性及び付着力を有しなければならないことも認識している。これらの目的は、剛性の電極層(102)を取り囲む移動型粘着剤層(132)の周辺領域に依存する。様々な実施例において、アノード(104)とカソード(106)の一方又は両方に隣接する移動型粘着剤層(132)の周辺領域の幅は、最小幅(137)(例えば図１参照)として設けられる。最小幅(137)は、幾つかの態様において、約０.３７５インチ以上となるように構成される。次に、これらの目的は、移動型粘着剤層(132)及び可撓性裏当部材(108)の攻撃性(aggressiveness)に依存しており、それは、可撓性裏当部材(108)の強度(例えば弾性係数)と厚さの関数として、可撓性で形状に倣い易い性質であることが望ましい。十分に薄い材料は可撓性(例えば極薄ＰＥＴなど)であるかもしれないが、移動型粘着剤層(132)及び可撓性裏当部材(108)は、患者への不快感が最小限となるように、皮膜からの取外しを容易に行なうことができなければならないという別の問題が生じる。従って、電極アセンブリ(100)を用いて処置を行なうために、適当な強度を維持しつつ、形状の倣い性が良好(即ち低強度)で可撓性の裏当部材(108)が用いられる。
【００４５】
本発明の構造の様々な実施例において、電極アセンブリ(100)のフットプリント面積は、望ましくは約３ｃｍ2〜１００ｃｍ2、より望ましくは約５ｃｍ2〜６０ｃｍ2、最も望ましくは約２２ｃｍ2〜３０ｃｍ2の範囲である。さらに、電極(104)(106)の合計面積は、望ましくは約２ｃｍ2〜５０ｃｍ2、より望ましくは約４ｃｍ2〜４０ｃｍ2の範囲である。使用の一実施例において、電極(104)(106)の合計接触面積は約６.３ｃｍ2であり、リザーバ(134)(136)の全接触面積は約７.５ｃｍ2である。各リザーバ(134)(136)とそれに対応する電極(104)(106)の面積比は、約１.０〜１.５の範囲である。他の態様において、プリント電極層(102)用の可撓性裏当部材接着剤(110)の厚さは、約０.００１５インチ〜約０.００５インチの範囲である。可撓性裏当部材(108)は、ＥＶＡ、ポリオレフィン、ＰＥ、ＰＵ等の適当な材料及び／又はその他同様な適当な材料から作られる。
【００４６】
本発明の構造の他の実施例において、電極の面積合計とフットプリント面積合計の比は、約０.１〜０.７の範囲であり、望ましくは約０.２４である。幾つかの態様において、ドナー電極(104)の表面積とリターン電極(106)の表面積の比は、約０.１〜５.０であり、望ましくは約１.７である。さらに他の態様において、ドナーリザーバ(134)の厚さとリターンリザーバ(136)の厚さの比は、約０.５〜２.０であり、望ましくは約１.０である。
【００４７】
様々な実施例において、例えばドナー電極リザーバ(134)には、所定分量の充填用溶液(loading solution)をヒドロゲルリザーバに直接加えて、所定時間に亘って充填用溶液をヒドロゲルに吸収及び拡散させることにより、電極リザーバ充填用溶液から活性成分が充填される。図１０は、所定分量の充填用溶液をヒドロゲルリザーバに加えて、充填用溶液をリザーバに吸収及び拡散させることにより、電極リザーバを充填するこの方法を示している。図１０は、アノード電極アセンブリ(274)の概略断面図であり、裏当部材(288)上にあるアノード(280)及びアノードトレース(281)と、前記アノード(280)に接触するアノードリザーバ(284)とを含んでいる。所定分量の充填用溶液(285)は、リザーバ(284)に充填される組成物を含有しており、リザーバ(284)と接触するように配置される。充填用溶液(285)は、充填用溶液(285)中の所定量の成分が、ゲルリザーバ(284)に吸収され拡散されるのに十分な時間、リザーバ(284)と接触させられる。リザーバ(284)に組成物を加える方法及び装置は、当該分野の専門家に知られている任意の方法又は装置が用いられることは理解されるであろう。
【００４８】
本発明の他の実施例において、ヒドロゲルリザーバ(134)(136)の少なくとも１方は、電極(104)(106)の少なくとも１方の少なくとも一部と伝導が行われるように配置される。様々な態様において、ヒドロゲルリザーバ(134)(136)の少なくとも１つの表面積は、対応する電極(104)(106)より大きいか又は等しい。ヒドロゲルリザーバ(134)(136)の少なくとも１つには、組成物が充填され、充填されたヒドロゲルリザーバは、その吸収飽和以下となる。また、充填されたヒドロゲルリザーバに繋がるか又はその近傍にある電極アセンブリ(100)の少なくとも１つの構成要素の吸水能力は、充填されたヒドロゲルリザーバの吸水能力より小さい。幾つかの実施例において、アノード電極(104)と伝導可能な未充填ヒドロゲルリザーバ(134)を含む第１の種類の材料は、カソード電極(106)と伝導可能な未充填ヒドロゲルリザーバ(136)を含む第２の種類の材料とほぼ同じである。
【００４９】
本発明の他の実施例において、電極アセンブリ(100)のアノード(104)とカソード(106)の間にある可撓性裏当部材(108)にスリット(202)が開設される。スリット(202)は、アノードを含むアセンブリの部分とカソードを含むアセンブリの部分の間の応力を分けることにより、電極アセンブリ(100)は皮膜の形状へ容易に倣うことができる。様々な実施例において、電極アセンブリ(100)は、可撓性裏当部材(108)から延びる１又は複数の非粘着性タブ(206)(208)を含んでおり、前記タブには如何なる接着剤も付されない。非粘着性タブ(206)(208)により、例えば、リリースカバー(138)を、電極アセンブリ(100)への取付部から容易に分離することができる。非粘着性タブ(206)(208)もまた、アセンブリ(100)を使用するために配置された皮膜(例えば患者の皮膚)から電極アセンブリ(100)の取外しが容易である。
【００５０】
前述したように、アノード電極トレース(112)とカソード電極トレース(114)の少なくとも一方の少なくとも一部分は、トレース(112)(114)に沿う部位が絶縁性誘電体コーティング(118)で覆われている。絶縁性誘電体コーティング(118)は、アセンブリ(100)のタブ端部(116)に配置されたトレース(112)(114)の部分を完全に覆うところまでは延びないように構成される。これにより、トレース(112)(114)と、例えばコネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)の如き相互接続デバイスの電気接点との電気接触が可能となる。様々な実施例において、誘電体コーティング(118)は、アノード(104)／リザーバ(134)アセンブリ、及び／又はカソード(106)／リザーバ(136)アセンブリの少なくとも一方の少なくとも一部分を覆う。また、誘電体コーティング(118)は、電極(104)(106)及び／又はトレース(112)(114)の少なくとも一方の略全部又は周囲の少なくとも一部分を覆う。
【００５１】
本発明の様々な実施例では、例えばコネクタアセンブリ(250)の如き電気補助式送達デバイスの構成要素との間で電極アセンブリ(100)の取外し又は取付けを容易にするために、タブ端部(116)に最も近い移動型粘着剤の層(132)の一部と、移動型粘着剤の層(132)に最も近いタブ補強材(124)の一部との間にギャップ(212)が設けられる。幾つかの実施例において、ギャップ(212)の幅は約０.５インチ以上である。ギャップ(212)は、例えば電極アセンブリ(100)をコネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250b)へ手操作で挿入する際に、電極アセンブリ(100)の触覚補助手段となる。ギャップ(212)はまた、電極アセンブリ(100)が皮膜に貼着されて使用中、電極アセンブリ(100)と送達デバイスの他の構成要素(例えばコネクタアセンブリ(250))との間の相対移動によって生ずる応力を除去する作用を有する。
【００５２】
さらに、少なくとも１つの触覚フィードバックノッチ(214)と１又は複数のウィング(216)(218)が、電極アセンブリ(100)のタブ端部(116)の内部に又は該タブ端部から突出するように形成される。フィードバックノッチ(214)及び／又はウィング(216)(218)は、触覚補助手段として用いられ、タブ端部(116)を電気補助式送達デバイスの構成要素への挿脱が容易に行えるようにし、例えば、コネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)とが動作可能に接続される。
【００５３】
図６Ｂ及び６Ｃは、図６に示されている電極アセンブリ(100)の要素の積層を示している。図６Ｂ及び６Ｃにおいて、層の厚さは縮尺とおりには描かれておらず、接着剤層の図示は省略されている。図６Ｂは、アノード電極(104)／リザーバ(134)アセンブリとカソード電極(106)／リザーバ(136)アセンブリの横断面を示している。図示では、アノード(104)とカソード(106)は、プリント電極層(102)の上に積層されている。図示では、アノードリザーバ(134)とカソードリザーバ(136)は、夫々、アノード(104)とカソード(106)の上に積層されている。図６Ｃは、アノード(104)、アノードトレース(112)及びアノードリザーバ(134)を通る横断面図である。アノード(104)、アノードトレース(112)及びセンサートレース(130)は、電極層(102)の上に積層されている。図示では、アノードリザーバ(134)は、アノード(104)との間で移送可能である。図示では、タブ補強材(124)は、例えばアクリル材料から作られ、電極アセンブリ(100)のタブ端部(116)に取り付けられている。また、センサートレース(130)は、電極アセンブリ(100)のタブ端部(116)に配置されている。
【００５４】
本発明の他の実施例において、図７及び図７Ａは、本発明の様々なデバイス、電極アセンブリ及び／又はシステムに使用できるように構成されたリリースカバー(138)を模式的に示している。リリースカバー(138)はリリースカバー裏当部材(139)を含んでおり、該裏当部材は、アノードの吸収剤ウエル(140)及びカソードの吸収剤ウエル(142)を含んでいる。様々な実施態様において、不織性アノード吸収剤パッドは、移動吸収剤(144)としてアノードの吸収ウエル(140)の中に入れられ、不織性カソード吸収剤パッドは、移動型吸収剤(146)としてカドードの吸収剤ウエル(142)の中に入れられる。使用時、リリースカバー(138)は、アノード吸収剤パッド(144)及びカソード吸収剤パッド(146)が夫々アノードリザーバ(134)及びカソードリザーバ(136)をほぼ覆うように、電極アセンブリ(100)に取り付けられている。アノード吸収剤パッド(144)及びカソード吸収剤パッド(146)は、リザーバ(134)(136)を被覆し保護するために、夫々に対応するアノードリザーバ(134)及びカソードリザーバ(136)よりも僅かに大きくしている。アノード吸収剤パッド(144)及びカソード吸収剤パッド(146)は、夫々、アノード吸収剤ウエル(140)及びカソード吸収剤ウエル(142)よりも僅かに小さい。様々な実施例において、１又は複数の表示体(220)(例えば図示の「＋」記号)は、アノードウエル(140)及び／又はドナーウエル(142)に隣接する電極アセンブリ(100)の可撓性裏当部材(108)の少なくとも一部に形成されている。表示体(220)は、例えば、イオントフォレシス処理の実行中、電極アセンブリ(100)の正確な向き及び使用を促進することは理解されることができる。
【００５５】
アノード吸収剤パッド(144)及びカソード吸収剤パッド(146)は、図７に示す如く、例えば溶接部(222)(224)(226)の如く１又は複数の超音波スポット溶接により、リリースカバー(138)の裏当部材(139)に取り付けられている。溶接部(222)(224)(226)は、不織布パッド(144)(146)とウエル(140)(142)の接続領域で、ほぼ均一に分配されている。
【００５６】
リリースカバー(138)を電極アセンブリ(100)からの取外しを容易に行なうために、リリースカバー(138)が電極アセンブリ(100)に取り付けられたとき、移動型粘着剤(132)に接続された裏当部材(139)の一部は、例えばシリコーンコーティングの如きリリースコーティングで処理されることができる。
【００５７】
図１１は、密閉されたパッケージ(360)の内部の電極アセンブリ(300)を破断して模式的に示す図である。パッケージングされた電極アセンブリ(300)は、所定位置にリリースライナー(350)が設けられており、アノード(310)とカソード(312)は、参考として、仮想線で示されている。密閉されたパッケージ(360)は、シーム(366)に沿って密封された第１シート(362)及び第２シート(364)から形成された容器である。密封されたパッケージ(360)は、密封されたときにどんな流体又は気体の浸透を実質的に防止する限り、適当な材料から作られ、どんな形状であってもよい。流体又は気体の浸透は、パッケージ(360)への酸素の侵入、及び／又は電極アセンブリ(300)が密封されたパッケージ(360)の内部で密封された後のパッケージ(360)からの水の損失を含んでいる。
【００５８】
使用の際、シート(362)(364)のうちの一方に電極アセンブリ(300)が配置された後にパウチを形成するために、シート(362)(364)は共に密封される。不活性雰囲気で密封パッケージを形成するために、パッケージング分野の専門家に広く知られた他の技術が用いられる。一実施例において、密封されたパウチ内の不活性ガス中の酸素のモル数の制限は、不活性ガス中の酸素濃度を制御することにより、また、エピネフリン含有リザーバ内のメタ重亜硫酸ナトリウムの量がパッケージ内の全ての酸素と反応するのに必要な量より僅かに少なくなるように、パッケージの内部容積又はヘッドスペースを可及的に小さくすることによって行われる。電極アセンブリ(300)は、シート(362)と(364)との間に挿入され、例えば窒素等の不活性ガスがパウチの中へ導入され、パウチ内の空気を実質的にパージし、密封されたパッケージ(360)が次に密封される。密封されたパッケージ(360)の密封は、接着剤、熱ラミネーション、又は電極アセンブリ(300)のような装置のパッケージング分野の専門家に既知の任意の方法を用いて行われる。シート(362)(364)は、単一のシート材を折り畳むことによって形成されることができ、シールというよりはむしろ、パッケージ(360)の一方の面が折り畳まれて複合シートとなっていることに留意されるべきである。他の実施例において、シート(362)(364)は、例えばパッケージを形成するために個々に積層されたシートから形成されることができる。なお、容器が密封されるものであれば、他の構造の容器であっても、同様に電極アセンブリの保存に適している。
【００５９】
シート(362)(364)と密封されたパッケージ(360)は、一般的には、様々な材料から作られる。一実施例において、密封されたパッケージ(360)を形成するために使用される材料は、４８ゲージＰＥＴ(ポリエチレン・テレフタレート)／プライマー／１５ ｌｂ ＬＤＰＥ(低密度ポリエチレン)／１.０ミルアルミニウムフォイル接着剤／４８ゲージＰＥＴ／１０ ｌｂ ＬＤＰＥシェブロンパウチ２ミル可剥層の構造を有する。この種のラミネート(フォイル、オレフィンフィルム及び接合用接着剤)は、強力で、溝無し(channel-free)シールを形成し、本質的にピンホールがなく、少なくとも２４ヶ月以上の保存期間中のガス及び水蒸気の移動は実質的に皆無である。２４ヶ月以上の保存期間中、酸素、窒素及び水蒸気の移動を制限できる他の適当なバリア材は、当該分野の専門家には周知であり、限定するものではないが、例えばイリノイ州のRexam Medical Packaging of Mundeleinが販売している商品Integra(商標名)の如きアルミニウムのラミネートフォイルを挙げることができる。
【００６０】
ここに記載したアセンブリ、デバイス、システム又は他の装置のどれについても、構造的に適当なものであれば、前述の密封されたパッケージの中へ入れられることは理解されるであろう。
【００６１】
使用に際し、ここに記載した電極リザーバには、ヒドロゲルに成分を吸収させ拡散させるのに適した任意の方法を用いて、電極リザーバ充填用溶液から活性成分が充填されることができる。ヒドロゲルに充填する２つの方法は、限定するものではないが、成分を含有する充填用溶液を吸収する吸収剤パッド(例えば不織布等の材料)と接触するようにヒドロゲルを配置することを含んでいる。第２の充填方法は、所定分量の充填用溶液をヒドロゲルに直接加える工程、及び時間の経過により充填用溶液をヒドロゲルに吸収及び拡散させる工程を含んでいる。
【００６２】
第１の方法では、アノードリザーバ(134)及びカソードリザーバ(136)に吸収及び拡散させる成分を含む充填用溶液は、まず最初に、不織布アノード吸収剤パッド(144)及び不織布カソード吸収剤パッド(146)に夫々吸収される。このように充填されたリリースカバーが電極アセンブリ(100)に接続されると、吸収された前記成分は、吸収剤パッド(144)(146)から夫々のリザーバへ拡散する。この場合、リザーバカバーからリザーバへの吸収及び拡散は、移動効率(transfer efficiency)が約９５％であるので、充填用溶液は吸収剤パッドに約５％過剰に吸収させる必要がある。この移動が完全に行われない場合でも、本発明の充填方法が、充填用溶液をリザーバ上に滴下して約１６〜２４時間待機する方法や、液滴を固定又は吸収させる方法と比べて有利であるのは、リリースカバーが電極アセンブリに一旦積層されると、電極アセンブリはさらなる処理のために直ちに移動させられ、保管されるからである。電極アセンブリは、吸収及び／又は拡散が完了するまで、平らなところで固定して保持する必要性はない。
【００６３】
移動型吸収剤(144)及び(146)は、一般的には不織布材料である。しかしながら、限定するものではないが、ガーゼパッドなどの織物や、硬質又は半硬質の連続気泡フォーム等の吸収剤ポリマー組成物を含む他の吸収剤を使用することもできる。ここに記載したある特定の実施例においては、リリースカバーの吸収剤パッドからリザーバへの充填用溶液の移動効率は約９５％である。この移動効率は、吸収剤パッド及びリザーバの組成の他に、追加の物理的要因(リザーバーおよび吸収剤パッドの大きさ、形状、厚さなどを挙げられるが、これに限定される訳ではない)、また、リリースカバーが電極アセンブリに取り付けられたときの吸収剤パッド及びリザーバの圧縮の程度に依存して変化することは、当該技術分野の専門家には理解されるであろう。あらゆる所定のリリースカバー・電極アセンブリの組合せに対する移動効率は実験により容易に測定することができるので、リザーバを所望の薬剤含量まで十分に充填するのに必要な充填用溶液の量は、所定の仕様に合わせて容易に決定することができる。
【００６４】
上記のように、図１０は、電極リザーバを充填する第２の方法を示しており、ここでは、所定分量の充填用溶液がヒドロゲルリザーバーに加えられ、リザーバへ吸収および拡散される。移動吸収剤(144)(146)は、一般的には、この方法で充填されたリザーバを有する電極アセンブリ用リリースカバーには含まれていない。
【００６５】
様々な実施例において、電極アセンブリ(100)は、以下の工程により、関連部分が製造される。まず、電極(104)(106)とトレース(112)(144)(130)が、例えば、処理されたインク印刷可能なＰＥＴフィルムや他の適当な硬質材料等の高分子裏当部材にプリントされる。次に、誘電体層(118)が、トレース(112)(114)の適当な部分上に設けられる。なお、前記トレース(112)(114)は、電極リザーバとの電気的接触を意図するものではなく、電極アセンブリと、例えば電源／コントローラとの相互接続による接触を意図するものではない。次いで、電極がプリントされる高分子裏当部材が、可撓性裏当部材(108)上にラミネートされる。次に、アノードリザーバ(134)とカソードリザーバ(136)は、電極(104)(106)の上に夫々配置される。リリースカバー(138)のアセンブリにおいて、移動型吸収剤(144)及び(146)は、ウエル(140)(142)の中で超音波スポット溶接され、アノードリザーバ(134)及び／又はカソードリザーバ(136)に吸収及び／又は拡散させるために、適当な充填用溶液が充填される。一般的には、約５％過剰の充填用溶液(ヒドロゲルに吸収および拡散させるのに必要な量を超える)が、リザーバカバーに添加される。その理由は、この充填工程の移動効率が約９５％であるため、吸収剤リザーバカバーに充填用溶液の一部が残るからである。
【００６６】
一旦組み立てられ、充填用溶液が充填されると、リリースカバーは電極アセンブリ(100)上に配置され、充填された移動型吸収剤(144)(146)は、アノードリザーバ(134)及びカソードリザーバ(136)に夫々接触する。次に、典型的には約２４時間以上の時間の経過により、充填用溶液の大部分(約９５％)が、ヒドロゲルリザーバへ吸収および拡散される。完了したアセンブリは、不活性ガス環境でパッケージされ、密封される。
【００６７】
一使用方法において、リリースカバー(138)は、電極アセンブリ(100)から取り除かれ、電極アセンブリ(100)は、患者の皮膚の適当な位置に配置される。電極アセンブリ(100)を皮膚に配置した後、例えばコネクタ装置(250)の構成要素のような適当な相互接続部に挿入される。あらゆる形状(profile)及び電気補助式薬物送達用として当該分野で公知のあらゆる手段により、電位が印可される。電気補助式薬物送達用の電源及びコントローラの例は、当該分野で広く知られており、例えば、米国特許第６０１８６８０号及び第５８５７９９４号に記載されている。最終的に、最適電流密度、薬物濃度、電流及び／又は電位の継続時間は、あらゆる所定の電極／電極リザーバの組合せに対して、実験的に決定及び／又は確認することができる。
【００６８】
ここに記載された電極は、標準的なＡｇ又はＡｇ／ＡｇＣｌ電極であって、所望の治療期間に対して各電極が電気化学的に支持するようなＡｇとＡｇＣｌの比(始めから存在する場合)、厚さ及びパターンで、標準的な方法に基づく任意の方法によって作製することができる。一般的には、使い捨てのイオントフォレシス電極の作製でよく知られているように、電極及び電極トレースは、Ａｇ／ＡｇＣｌインクを所望のパターンで剛性の高分子裏当部材(例えば２ｍｍのＰＥＴフィルム)上に、輪転グラビア等の標準的なリトグラフ法で印刷することによって作製される。Ａｇ／ＡｇＣｌインクは、例えば、E.I. du Pont de Nemours and Companyから、du Pont Product ID Number 5279として商業的に入手可能であるが、これに限定されるものではない。また、誘電体を標準的方法によって電極トレースに設けることができる。電極と同様、導電性インクは、例えば輪転グラビアによる標準的なプリント方法により、電極及び電極トレース上に所望パターンで設けることができる。
【００６９】
感圧性粘着剤(ＰＳＡ)及び移動型粘着剤は、所望の目的に適し薬学的に許容可能なあらゆる粘着剤であってよい。感圧性粘着剤の場合、該粘着剤は、電極アセンブリを患者の皮膚や他の皮膜に取り付けるのに有用で許容可能なものであればどんな粘着剤でもよい。例えば、粘着剤は、ポリイソブチレン(ＰＩＢ)粘着剤である。また、電極の異なる層を互いに接着するために使用される移動型接着剤もまた、この目的に適した薬学的に許容可能なあらゆる接着剤でよく、例えばＰＩＢ接着剤である。ここで記載された電極のアセンブリの場合、一般的には、裏当部材材料の上にＰＳＡがプレコートされ、それにシリコーン被覆されたリリースライナーが取り付けられ、材料の切断及び取扱いが容易に行えるようにしている。移動型接着剤は、一般的には、シリコーン被覆されたリリースライナーの２つの層の間に設けられ、電極アセンブリにおいて正確な切断、取扱い及び調整を容易に行えるようにしている。
【００７０】
ここに記載したアノード及びカソードリザーバはヒドロゲルを含むことができる。ヒドロゲルは一般的には親水性であって、実施可能な限りにおいて、架橋度及び水分含有量を変えることができる。ここに記載したヒドロゲルは、薬学的及び美容的に許容可能なあらゆる吸収剤材料であって、該吸収剤材料の中に、充填用溶液及び成分が吸収、拡散又は含有されることができ、電気補助式薬剤送達に適している。ヒドロゲルの生成に有用で適当な高分子組成物は、当該分野で知られており、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル及びポリビニルアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。リザーバは、追加の材料を含むことができ、例えば、Clariant Corporation of Mount Holly North Carolinaが市販するPhenonip Antimicrobialのような保存剤、メタ重亜硫酸ナトリウムの如き酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、及び保湿剤を挙げられるが、これらに限定されない。典型的な未充填のリザーバは、保存剤と塩を含んでいる。電極リザーバの水成分に関しては、本明細書では、水は精製されたもので、USP CIVの精製水の基準を満たすことが望ましい。
【００７１】
上述したように、ヒドロゲルは、所定の使用中、その形状を実質的に維持するために十分な内部強度と結合構造(cohesive structure)を有しているから、使用後に電極が取り除かれる際、残留物は本質的に残らない。それゆえ、ヒドロゲルの結合力と、ヒドロゲルと電極との間の接着強度は、ヒドロゲルと、使用時に電極アセンブリが取り付けられる皮膜(例えば皮膚)との間の結合の粘着強度より大きい。
【００７２】
ドナー(アノード)リザーバはまた、塩、望ましくは完全にイオン化された塩(例えば塩化ナトリウムのようなハロゲン塩)を約０.００１重量％〜約１.０重量％、望ましくは約０.０６重量％〜約０.９重量％の濃度で含んでいる。塩の含有量は、電極アセンブリの製造及び保存時の電極の腐食を防止するのに十分な量である。これらの量は、他の塩に対しては、多くの要因に依存してほぼ比例的に変化し、その要因には、塩化ナトリウムの分子量及び価数との関連で、各々所定の塩のイオン成分の分子量及び価数がある。有機塩等の他の塩もまた、薬物の塩の腐食効果を改善するのに有用である。一般的には、イオン性薬物に対する最良の塩は、該薬物のカウンターイオンと同じイオンを含んでいる。例えば、薬物がアセテートの形態であるとき、アセテートが望ましい。しかしながら、目的は、電極の腐食を防止することである。
【００７３】
リドカインＨＣｌと酒石酸水素エピネフリンは、以下の実施例において、所望の薬理学的反応を引き出すために用いられる。リドカインのカウンターイオンが塩化物でない場合、塩化物イオンは、電極の腐食防止に有用であり得るが、電極の腐食を防ぐための塩化物イオンに加えて、又は前記塩化物イオンに代わりに、腐食を防止する量の他のカウンターイオンが、未充填のリザーバの中に含まれていてもよい。２以上のカウンターイオンが存在する場合、例えば、２以上の薬物が充填され、各々の薬物が異なるカウンターイオンを有する場合には、電極の腐食を防止するために十分な量の両方のカウンターイオンをリザーバに含むことが好ましい。以下に示す実施例において、ゲルの中に充填される酒石酸水素エピネフリンの量は、腐食を生じるには十分な量でないことに留意すべきである。
【００７４】
リターン(カソード)リザーバは、同じ又は異なるポリマー構造を有するヒドロゲルであって、一般的には、塩化ナトリウムなどの塩、保存剤を含み、選択的に保湿剤を含んでいる。最終の製造工程に応じて、ある成分をヒドロゲルリザーバの架橋中に加えることができるし、活性成分が充填されることもある。しかし、成分の添加の順序に拘わらず、塩は電極に接着するリザーバ中に存在していなければならず、濃淡電池(concentration cells)の生成を引き起こす活性成分又は他の成分の充填前に、その中で実質的に均一に分配されなければならないことは理解されるべきである。
【００７５】
ここで用いれる「安定(stable)」及び「安定性(stability)」という語は、個々にパッケージされた電極リザーバアセンブリの特性を意味し、一般的には、統計的に示される。「安定」という語は、特定の活性成分に限定されるものではないが、例えば、エピネフリン含有量、リドカイン含有量、ヒドロゲル強度、ヒドロゲルの粘着性、電気回路及び電気容量などの品質を、所望の範囲に保持することを意味する。例えば、イオントフォレシスデバイスの場合、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)は、ロットについて、最小二乗線形回帰統計法を用い、９５％の信頼度で、所定の期間、エピネフリンのラベル値の９０％が保持されることを要求することがある。しかしながら、この明細書で使用されるように、電極アセンブリ及び／又はその部品は、イオントフォレシスシステムにおいて所望の機能を実質的に保持する限りは、安定であると考えられる。安定性は、適用可能なあらゆる統計的方法によって測定されるが、電極アセンブリの品質である。それゆえ、ＦＤＡが承認した統計学的方法以外の方法を、安定性を評価するために用いることができる。例えば、ＦＤＡの目的のために９５％の信頼度が要求されたとしても、それらの制限は、「安定」といわれる装置に対して文字どおり必要とされるものではない。同様に、例示的な目的のためだけであるが、「安定」なイオントフォレシス電極とは、元のエピネフリンの濃度の８０％が所定期間保持されることを言われることもあり、この濃度は最小二乗線形回帰分析法によって決定される。
【００７６】
ここで一般的に用いられているように、電極リザーバ、リザーバ又は電極アセンブリは、所定期間密封されているとき、安定している。これは、酸素や水を不透過な容器の中に電極アセンブリが密閉される(密封される)とき、電極リザーバは、所定期間、特定の性質又はパラメータを望ましい限度範囲内に保持することを意味する。「元の濃度(original concentration)」、「元の量(original amounts)」又は「元のレベル(original levels)」とは、ｔ＝０として示される時点、典型的には、電極アセンブリが密封された容器内に密閉された後の時点において、電極アセンブリに関して、あらゆる構成成分の濃度、量又はレベル、又は物理的、電気化学的、あるいは電気的なパラメータを意味する。この時間は、リザーバ内の成分が確実に均一に分配されるように、最大数週間である。
【００７７】
先に簡単に説明したように、「安定性」とは、リザーバ電極の様々な性質を意味する。薬物又は薬学的な安定性は、一つのパラメータである。例えば、エピネフリンは一般的には極めて不安定である。それゆえ、イオントフォレシス電極アセンブリは、有用な量のエピネフリンが送達のために利用可能な状態である間は安定であると考えられる。同様に、リドカインについて検討すると、電極アセンブリは、有用な量のリドカインが送達のために利用可能な状態である間は安定であると考えられる。
【００７８】
物理的安定性についても検討する。ヒドロゲルの強度(例えば、実施例に示されるように、見掛けの圧縮係数(apparent compressive modulus)及びプローブタック(probe tack)は、物理的安定性と考えられるパラメータの例である。電気的安定性及び／又は電気化学的安定性の場合、有用な電流容量の保持力(比容量；ｍＡ−分／ｃｍ2)が測定される。上記の如く、ＦＤＡは特定の統計学的試験を要求し、イオントフォレシス装置が安定なものとして市場に出ることを制限するが、それらの基準は、何が安定なパラメータであると考えられるかの例であり、安定性とは、機能的であり続けるために所望の限度内にパラメータが維持されることを意味する。これは、一般的には、例えば以下の実施例に示されるような所定の特性の範囲である。
【００７９】
ここでは、局所的麻酔剤リドカインを、血管収縮薬エピネフリン、より具体的にはリドカインＨＣｌ及び酒石酸水素エピネフリンと共に送達するためのイオントフォレシスシステムの実施例について説明する。実施例に示される特定量のエピネフリンとリドカインは、効果的な局所麻酔剤を製造するために選択される。リドカイン及び／又はエピネフリンの相対濃度及び／又は量の変化、並びに、その他のパラメータの中で、リザーバ容量、リザーバ組成、リザーバの皮膚接触表面積、電極サイズ、電極組成、電流プロファイルの変化により、ゲルリザーバ内のリドカイン及び／又はエピネフリンの最適濃度が変化することになる。当該分野の専門家であれば、成分の相対量を調整し、物理的、電気的又は化学的なあらゆるパラメータがこの明細書に開示したものと異なるシステムにおいても、同じ結果を得られるであろう。
【００８０】
全てに適用される訳ではないが、多くの場合、エピネフリンの安定性は、本明細書で提供されるデータから推定可能な範囲のエピネフリン濃度に依存するべきではない。それゆえ、エピネフリンの有用な範囲は約０.０１ｍｇ／ｍｌ〜約３.０ｍｇ／ｍｌである。
【００８１】
リドカインは一般的な局所的麻酔剤であるが、他の有用な局所的(表面及び／又は浸潤)麻酔剤もまた、ここに記載のシステムに使用することができる。これらの麻酔剤として、アミド系麻酔剤、エステル系麻酔剤、その他の麻酔剤がある。アミド系麻酔剤として、限定するものではないが、例えば、ブピバカイン、ブタニリカイン、カルチカイン、シンコカイン/ジブカイン、クリブカイン(clibucaine)、エチルパラピペリジノアセチルアミノベンゾエート(ethyl parapiperidino acetylaminobenzoate)、エチドカイン、リドカイン、メピビカイン(mepivicaine)、オキサザイン(oxethazaine)、プリロカイン、ロピビカイン(ropivicaine)、トリカイン、トリメカイン(trimecaine)及びバドカイン(vadocaine))の塩がある。エステル系麻酔剤として、限定するものではないが、安息香酸エステル(例えば、アミロカイン、コカイン及びプロパノカイン)の塩、メタアミノ安息香酸エステル(例えば、クロルメカイン(clormecaine)及びプロキシメタカイン(proxymetacaine))の塩、パラアミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)エステル(アメソカイン(テトラカイン)、ベンゾカイン、ブタカイン、ブトキシカイン、ブチルアミノベンゾエート、クロロプロカイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン(parethoxycaine)、プロカイン、プロポキシカイン及びトリカイン等)の塩がある。その他の麻酔剤として、限定するものではないが、例えば、ブクリカイン(bucricaine)、ジメチソキン(dimethisoquin)、ジペロドン(diperodon)、ジクロカイン(dyclocaine)、エチルクロライド、ケトカイン(ketocaine)、ミルテカイン(myrtecaine)、オクタカイン、プラモキシン及びプロピポカイン(propipocaine)などの塩がある。
【００８２】
局所的麻剤酔の中で、ブピバカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、エチドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プロカイン、ロピバカイン及びテトラカイン(アメソカイン(amethocaine))の塩は、必ずしもより効果的でないかもしれないが、前掲の他の麻酔剤よりも、臨床的により適切であると考えられる。上記化合物の夫々について他のある特徴により、多かれ少なかれ、ここに記載のイオントフォレシスの送達に適したあらゆる特定の化合物を作ることができる。例えば、コカインは、心臓血管に関する副作用のため使用することはできない。ブピバカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、エチドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プロカイン、ロピバカイン及びテトラカイン(アメソカイン)は、いずれも約８又は＞８という同様なｐＫｓを有し、リドカインと同じ条件下でイオン化するから、リドカインの代用品として望ましいかもしれない。ヒトの皮膚に対するインビトロでのイオントフォレシスでは、ブピバカイン及びメピバカインは、リドカインと同様の累積送達(cumulative delivery)を示し、エチドカイン、プリロカイン及びプロカインは僅かに多い送達を示した。クロロプロカイン、プロカイン及びプリロカインは、同様に比較的短い持続時間(＜２時間)であったが、ブピビカイン、エチドカイン及びメピバカインは、効果が３〜４時間持続した。これらの時間は、エピネフリンがこれらの麻酔剤と併用されると約２倍になる。局所麻酔剤の作用の持続時間は、神経と接触する時間に依存する。この効果の持続時間は、薬物の生理化学的及び薬物動態学的特性に依存するだろう。それゆえ、治療剤と神経との間の接触を延長するあらゆる手法、例えば血管収縮剤と麻酔剤の共投与することにより、作用期間を延ばすことができる。
【００８３】
考慮しれなければならない他の要因は、ＰＡＢＡに基づくエステル系麻酔剤は、アレルギー反応を引き起こす危険性がより大きいことである。その理由は、これらのエステルは血漿コリンエステラーゼによって代謝され、アレルゲンとして知られるＰＡＢＡを生じるからである。このため、アミド麻酔剤が望ましく、クロロプロカイン及びプロカイン等の分子は、リドカインの代替として第一選択とは考えられないだろう。これに対し、ブピバカイン、エチドカイン、メピバカイン、ロピビカイン及びプリロカインは、リドカインと同様な生理化学的特性及び臨床効果を有するアミド麻酔剤であるから、それらはリドカインの代替物として望しいかもしれない。プリロカインに関する第２の問題は、プリロカインは、アミド麻酔剤の中で最も安全であると一般的に考えられているが、その代謝物の１つ(ｏ−トルイジン)は、他のアミド麻酔剤と比べて、メトヘモグロビン血症及びチアノーゼの危険性を増加させることに関係していることである。
【００８４】
上記麻酔剤の各々は、血管収縮作用の度合いが異なる。それゆえ、麻酔剤と血管収縮剤の最適濃度は、選択された局所鎮痛剤によって異なる。しかしながら、それぞれの局所麻酔剤の最適な有効濃度は、機能的試験により、実験的に容易に決定することができる。ここで使用する「麻酔剤(anesthetic)」及び「麻酔(anesthesia)」という語は、感覚が失われること意味し、本明細書に記載した薬物の中には「鎮痛剤(analgesics)」又は「麻酔剤」に分類した方が良いものがあるかもしれないが、記載されたイオントフォレシスデバイスの使用による局所的効果に関して患者の意識状態が考慮されない点で、「鎮痛剤」及び「痛覚欠如(analgesia)」と同義である。メタ重亜硫酸ナトリウムは、酸素を取り除くためにドナーリザーバに加えられる。加えられるメタ重亜硫酸ナトリウムは、付加物のスルホン酸エピネフリンや他の分解生成物の生成を最小限にするために、その添加量は、パッケージされたリザーバから所定の時間で全ての酸素を取り除くのに必要な量を実質的に超えるこものであってはならない。例えば、ドナーヒドロゲルは、パッケージされたドナーヒドロゲル中の略全ての酸素を取り除くのに必要なメタ重亜硫酸ナトリウムの最低限の量の約１１０％未満(例えば１０１％)を含むことができる。パッケージされたドナーヒドロゲル中の酸素を、任意の所定時間で取り除くのに必要なメタ重亜硫酸ナトリウムの量は、ドナーヒドロゲルが密封されているパッケージ内に存在する酸素の量から計算することができる。また、メタ重亜硫酸ナトリウムの最適な量は、酸素との反応による、エピネフリンの酸化生成物(例えば、アドレノロン(adrenolone)又はアドレノクロム(adrenochrome)等)及び硫酸エピネフリンの酸化生成物の生成が本質的に停止した時のメタ重亜硫酸ナトリウムの量を決定することによって、滴定することができる。
【実施例１】
【００８５】
電極アセンブリの作製
記述の図において本質的に示されるとおり、イオントフォレシスによりリドカイン及びエピネフリンを送達するための電極アセンブリを作製するために、以下の構成要素を組み立てた。
【００８６】
［裏当部材］
ポリイソブチレン(ＰＩＢ)接着剤でコーティング(６ｍｇ／ｃｍ2)されたエチレン酢酸ビニル(ＥＶＡ)(４.０ミル±０.４ミル)(Adhesive Research of Glen Rock, Pennsylvania)。
この裏当部材の寸法は、ゲル電極と裏当部材の外縁との間にて、ゲルの端部の任意位置で０.３７０インチ〜０.３７５インチ±０.００５インチのギャップができる大きさである。触覚フィードバック用ノッチ及びウィングを除いて、電極のタブ端部の幅は０.４５０インチ〜０.５００±０.００５インチである。
［タブ補強材］
７ミルのＰＥＴ／アクリル系接着剤(Scapa Tapes of Windsor Conneticut)。
【００８７】
［プリントされた電極］
透明で印刷可能なＰＥＴフィルム(２ミルのdu Pont 200 J102)にプリントされたＡｇ／ＡｇＣｌ電極で、誘電物質でコーティングされたＡｇ／ＡｇＣｌトレースを有している。
Ａｇ／ＡｇＣｌインクは、du PontのAg/AgClインク#5279、du Pontの希釈剤#8243、du Pontの消泡剤及びメチルアミルケトン(ＭＡＫ)から調製した。誘電体インクは、Sun Chemicalの誘電体インク #ESG56520G/Sであった。電極は、図１及び図２に詳細に示されるように、輪転グラビア印刷され、電極インク及び誘電体インクのコート層の重量は約２.６ｍｇ／ｃｍ2以上である。アノードの直径は０.８８８インチ±０.００５インチであった。カソードは、図示の如く、本質的に楕円形である。楕円形の半円部分の端部は、半径がともに０.１９３インチ±０.００５インチであった。楕円形の半円部分の中心は、０.７２５インチ±０.００５インチ離れている。
【００８８】
［移動型粘着剤(transfer adhesive)］
Ma-24A PIB移動型粘着剤６ｍｇ／ｃｍ2±０.４ｍｇ／ｃｍ2(Adhesives Research)。
電極上にプリントされたとき、アノード電極及びカソード電極と、該電極を取り囲む移動型粘着剤との間に０.０３０インチ±０.００３０インチのギャップがあった。
【００８９】
［アノードゲルリザーバ］
４０ミルの高粘着性で架橋されたポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)ヒドロゲルシートであって、２４重量％±１重量％のＰＶＰ、１重量％±０.０５重量％のPhenonip(フェノニップ)、０.０６重量％のＮａＣｌを純水(ＵＳＰ)で適量(ＱＳ)にしたものを含んでいる。
ヒドロゲルは、電子ビーム電圧１ＭｅＶ、照射線量約２.７Ｍｒａｄ(２７ｋＧｙ)の電子ビーム照射によって架橋された。アノードゲルリザーバは円形で、直径が０.９９４インチ±０.００５インチ、容積は約０.８ｍＬ(０.７ｇ)であった。リザーバへの充填は、３３４ｍｇの充填用溶液Ａを下記の吸収剤(不織布)に加えて、次いで吸収剤を含有するカバーアセンブリをパッチの上に置くことにより行ない、前記吸収剤がアノードリザーバに直接接触して、充填用溶液がリザーバに吸収されるようにした。
充填用溶液Ａを、表Ａに示す成分から調製し、表Ｂに示すアノードリザーバの組成物を得た。
【００９０】
【表１】
2007532193.tif 000003
【００９１】
【表２】
2007532193.tif 000004
【００９２】
［カソードリザーバ］
４０ミルの高粘着性で架橋されたポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)ヒドロゲルシートからなる未充填のカソードゲル(Hydrogen Design Systems)であって、２４重量％±１重量％のＰＶＰ、１重量％のPhenonip抗菌剤、０.０６重量％のＮａＣｌ及び純水を含んでいる。
ヒドロゲルは、電子ビーム電圧１ＭｅＶ、照射線量約２.７Ｍｒａｄ(２７ｋＧｙ)の電子ビーム照射によって架橋された。カソードゲルリザーバは、図示の如く本質的に楕円形である。楕円形の半円部の端部は両方とも、半径が０.２４３インチ±０.００５インチである。楕円形の半円部の各端部の中心は、０.７２５インチ±０.００５インチ離れており、カソードリザーバの容積は約０.３６ｍＬ(０.３７ｇ)である。カソードリザーバへの充填は、下記のカソード充填用溶液２２７ｍｇを下記の吸収剤(不織布)に加えて、次いで吸収剤を含有するカバーアセンブリをパッチの上に置くことにより行ない、前記吸収剤がカソードリザーバに直接接触して、充填用溶液がリザーバに吸収されるようにした。
カソード充填用溶液は、表Ｃに示される成分から調製し、表Ｄに示されるカソードリザーバの組成物を得た。
【００９３】
【表３】
2007532193.tif 000005
【００９４】
【表４】
2007532193.tif 000006
【００９５】
ロット内での溶液量と組成のばらつきは、典型的には±５％であるが、統計的な解析は行なっていない。
［リリースカバー］
シリコーン(Furon 7500 UV硬化性シリコン)でコーティングされた、７.５ミル±０.３７５ミルのポリエチレンテレフタレートグリコレート(ＰＥＴＧ)フィルム。
［不織布］
１.００ｍｍ±０.２ｍｍのVilmed M1561医療用不織布。
これは、ビスコースレーヨンと、ＰＥに熱接着されたポリエステル／ポリエチレン(ＰＥＳ／ＰＥ)ファイバーとの混合物(Freudenberg Faservliesstoffe KG Medical Nonwoven group of Weinheim, Germany)。
【００９６】
［電極アセンブリ］
電極は、ほぼ図示の如く組み立てられ、アノードリザーバとカソードリザーバが電極にラミネートされている。タブ補強材は、アノード及びカソードトレースとは裏当部材の反対側で、電極アセンブリの裏当部材のタブ端部に取り付けられた。薬剤は、以下に示すように、未充填のアノードリザーバに添加された。
［パッケージング］
組み立てられた電極アセンブリは、内側がフォイルでライニングされて窒素ガスでパージされたポリエチレンパウチの中で密封された。
【実施例２】
【００９７】
ヒドロゲル電極リザーバの調製−液滴による充填(droplet loading)
他の実施例において、一体化されたパウチアセンブリの中に未充填のゲルリザーバを、表Ｅに示される内容に基づいて調製した。
【００９８】
【表５】
2007532193.tif 000007
【００９９】
ゲルを、電子ビーム電圧１ＭｅＶ、照射線量約２.７Ｍｒａｄ(２７ｋＧｙ)の電子ビーム照射によって架橋した。
未充填のアノードゲルリザーバを、Ａｇ／ＡｇＣｌアノード上に配置し、０.３２ｍｌの一定分量の充填用溶液Ａ(表Ａ)をリザーバに入れ、リザーバの中で吸収及び拡散させた。
【実施例３】
【０１００】
安定性試験
以下の実施例は、実施例１によって調製された５０００パッチについて、３種類の安定性ロット(ロット１、２及び３)を説明するものであって、表Ｆに示す４種類の保存条件における試料の安定性データが含まれている。
【０１０１】
【表６】
2007532193.tif 000008
【０１０２】
以下には、ロット１、２及び３について、５℃での２４ヶ月のデータ、２５℃／６０％ＲＨでの２４ヶ月のデータ、３０℃／６０％ＲＨでの１２ヶ月のデータ、４０℃／７５％ＲＨでの６ヶ月のデータを示している。安定性試験の方法と詳細を以下に記載する。ＰＶＰゲルリザーバは、実施例１に基づいて調製した。
【０１０３】
＜試験方法及び仕様＞
安定性試験の詳細と分析試験方法は次の通りである。
【０１０４】
試験方法Ａ
［ＨＰＬＣ法  塩酸リドカイン］
塩酸リドカインは、アノード薬物(調合用(dispensing))溶液中及びアノードヒドロゲル中に含まれており、溶液から直接測定するか、又はアノードヒドロゲルリザーバから抽出する。リドカインは、０.０１Ｍ酢酸緩衝液(ｐＨ３.８)で抽出する間に、アノードヒドロゲルリザーバから取り出し、次に、WatersのＣ８カラムを用いて、ＵＶ検出器で２５４ｎｍにてＨＰＬＣ分析した。リドカインは、塩酸リドカインとされた。分析には、アセトニトリル／酢酸緩衝溶液の線形グラデーションの移動相を使用した。使用中の前記緩衝溶液は８０／２０〜６０／４０の範囲である。標準試薬の濃度は約０.０４１ｍｇ／ｍＬである。本質的に同じクロマトグラフィーを、アノード充填用溶液中のリドカインの分析に使用するが、この場合、８０／２０のアセトニトリル／０.０１Ｍ酢酸緩衝液の移動相(ｐＨ３.８)を用いて、一定組成(isocratically)で７分間かけて行なう。
【０１０５】
［ＨＰＬＣ法  酒石酸水素エピネフリン］
酒石酸水素エピネフリンが充填溶液(調合用)に加えられ、アノードヒドロゲルリザーバの中に入れられる。リドカインと同様、分析前に充填用溶液の中で直接測定するか、又はアノードヒドロゲルリザーバから抽出する。アノードヒドロゲル中の酒石酸水素エピネフリンは、０.０１Ｍ酢酸緩衝溶液(ｐＨ３.８)で同じ抽出を使用し、リドカインと同時に抽出される。しかしながら、クロマトグラフィーは異なる。エピネフリンは、Waters Nova-Pak(登録商標)C18カラムを使用し、２８０ｎｍに設定されたＵＶ検出器でＨＰＬＣ分析され、エピネフリン遊離塩基とされる。分析には、使用中の濃度が８５／１５〜１５／８５の０.０５Ｍリン酸緩衝液／メタノール移動相(ｐＨ３.８)の線形グラデーションの移動相を使用した。この分析における標準試薬の濃度は、約０.０２ｍｇ／ｍＬである。
【０１０６】
試験方法Ｂ
［イオントフォレシスパッチ及びアノード充填溶液中のリドカイン分解生成物のＨＰＬＣ評価方法］
リドカインの最も生じやすい分解生成物は2,6-ジメチルアニリンである。これは、薬物に対する通常の安定性保存条件又は強制分解試験では検出されていない。これとその他の潜在的分解物は、Waters Nova-Pak(登録商標)C8カラムを使用して、２５４ｎｍに設定されたＵＶ検出器によりＨＰＬＣで分析することができる。分析のために、パッチ構成物全体が、酢酸緩衝液／アセトニトリル溶媒(ｐＨ３.４)の中で３時間抽出される。
【０１０７】
試験方法Ｃ
［ＨＰＬＣ法  エピネフリン分解生成物−スルホン酸エピネフリン(Epinephrine Sulfonic Acid)とアドレナロン］
これらの化合物は、エピネフリンの分解で生成すると考えられる２つの主な生成物と同定されている。スルホン酸エピネフリンは、エピネフリンとメタ重亜硫酸ナトリウムの付加生成物であり、アドレナロンはエピネフリンの酸化生成物である。なお、当初は、強制分解試験で他の潜在的分解生成物も考えられたが、確認された分解生成物は、上記の２つの生成物のみであった。例えば、アドレノクロムは、当初は、潜在的な分解生成物と考えられていたが、試験結果では、この分解生成物は不安定で急速に重合することがわかった。この方法では、(最終的なパッチ中のエピネフリンの)０.１％レベルでこれらの潜在的な分解を定量するためにＨＰＬＣ法を使用する。分解物は、アセトニトリルを５％含む酢酸緩衝液の中で３時間、アノードヒドロゲルリザーバから抽出される。この方法では、電気化学検出器を使用した。この電気化学検出器は、ＤＣ電流測定モード、＋０.７０Ｖ電位、２μＡ範囲及びWaters SymmetryShield(商標)RP8クロマトグラフィー用カラム(USP packing L7と同等)である。グラジエント分析時間は５５分間で、１００％移動相Ｂで開始し、１０／９０の酢酸緩衝液(ｐＨ＝３.８)／アセトニトリルを経て、１００％移動相Ｂ(アセトニトリル５％含有酢酸緩衝液)に戻る。
【０１０８】
試験方法Ｄ
［ＨＰＬＣ法  保存剤−Phenonip(登録商標)］
アノード及びカソードヒドロゲルリザーバ中と、カソード充填溶液(調合用)中におけるPhenonipの組成(2-フェノキシエタノール、メチル-、エチル-、プロピル-、ブチル-及びイソブチル-パラベン)を、ＨＰＬＣによって分析した。この一定組成分析(isocratic analysis)は、２７０ｎｍにセットされたＵＶ検出器を使用し、Waters Symmetry(登録商標)C18カラム及びｐＨ３.８の(０.０５Ｍ)リン酸緩衝液／アセトニトリル移動相(３５／６５)で行なった。Phenonipの組成は、分析前にヒドロゲルから抽出した。標準試薬を、保存剤中の全ての成分に対する対照として使用した。
【０１０９】
試験方法Ｅ
［ヒドロゲル表面のｐＨ］
ヒドロゲル表面のｐＨの測定は、ATI Orion PerpHect(登録商標)メータ, Model 370と、Orion Flat Surface PerpHect(登録商標)複合ｐＨ電極0-14 pH, エポキシ本体, モデル8235BNを用いて行なった。
【０１１０】
試験方法Ｆ
［リドカインイオントフォレシスパッチシステムにおけるヒドロゲルリザーバと周辺粘着剤の表面テクスチャー及び圧縮係数分析］
この試験の目的は、アノード及びカソードのヒドロゲルリザーバの強度と、リドカインイオントフォレシスパッチ中のこれら構成要素の粘着特性を測定することである。この試験はまた、パッチ完成品の周辺粘着剤の粘着特性を測定するためにも使用される。テクスチャーアナライザ(Model TA-XT 2i, Texture Technologies, Scarsdale, N.Y.)は、パッチの皮膚接触要素の粘着性と強度を測定できるように選択した。テクスチャーアナライザにより、材料の表面を浸透する力と変位を測定し、また、取外し時に測定する。小径のプローブが、この装置に用いられる。パッチの全ての皮膚接触面における複数の測定値は、パッチを取り外すことなく測定できる。見掛けの圧縮係数もこの装置を用いて測定できる。というのも、テクスチャーアナライザは、一定の浸透力、変形速度、ドウエル(dwell)及び除去速度で動作するようにプログラムを作成できるからである。ゲルの試験では、浸透率は５０ｇ、変形速度は０.２ｃｍ／ｓ、ドウエルは３０ｓ、除去速度は１ｃｍ／ｓであった。接着性試験は、ドウエルを約１ｓとした以外は、同じ方法で行なった。
【０１１１】
試験方法Ｇ
［平板での好気性菌数測定］
平板での好気性菌数は、ＵＳＰ＜６１＞の標準に従って測定した。
【０１１２】
試験方法Ｈ
［プリントされた電極材料に対するアノード及びカソードの比容量の測定方法］
比容量は、イオントフォレシスによる薬物送達を維持するために、電気化学的に利用可能な材料の量の測定値である。試験を行なうために、電気化学セルは、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を有するイオントフォレシスパッチを、イオン伝導性アガロースゲルに取りつけることによって作成した。一定の直流電流が、電源により試験用セルに印加される。電源からの定電流出力は、目盛付き電流計を使用して設定される。アノード及びカソードの電位と電流は、目盛付き器具を使用して連続的にモニターされる。試験は、アノード電位及びカソード電位がＡｇ／ＡｇＣｌ電極反応に関する電圧終点に達するまで行なう。比容量は、加えられた電流、電圧終点に達するまでの時間、及び電極面積から計算する。
【０１１３】
試験方法Ｉ
［誘電体漏洩電流の測定］
誘電体漏洩電流は、導電トレースが導電媒体と接触する際に生じる、誘電体コーティングを流れる寄生電流(parasite current)の測定値である。誘電体漏洩電流を測定するために、２種類の誘電体でコーティングされた導電性インクトレースをイオン伝導ヒドロゲル(塩化ナトリウム０.０６重量％)と接続して回路が作られる。一定の電流が回路に加えられ、生じた電流、誘電体漏洩電流は、電流計で直接測定する。単位長さ当たりの漏洩電流は、誘電体漏電電流を、ヒドロゲルによって覆われている誘電体の長さで割ることによって計算する。全ての測定値は、目盛付き電子機器を用いてて算出される。
【０１１４】
試験方法Ｊ
［パッチ漏洩電流の測定］
この試験の目的は、アノード電極とカソード電極との間のイオン経路から生じる、パッチの寄生電流を検出することである。この方法は、オームの法則を直接適用することに基づいている。アノードリード及びカソードリードに対する一定電圧からなる単純回路が作られ、生じた電流、パッチ漏洩電流は電流計で直接測定される。
【０１１５】
試験方法Ｋ
［トレースコンダクタンス］
この方法の目的は、パッチの導電性トレースを介した電気経路の完全性(integrity)を調べることである。導電トレースの完全性は、コントローラ電源の消費電力に影響を及ぼすので、最悪の事態を招く。導電トレースが破損すると、システムは操作不能になる。トレースのコンダクタンスの測定は、標準ＡＣインピーダンス電子装置(LCR Meter)を使用し、電極タブとトレース相互接続タブとの間の抵抗(コンダクタンス)を直接測定することによって行なった。
【０１１６】
試験方法Ｌ
［ヒドロゲル−電極の導電性の評価手順］
この方法の目的は、パッチ中の電極ゲルアセンブリを介した電気経路の完全性を調べることである。電極ゲルアセンブリの完全性は、送達される薬物の量及び均一性に影響を及ぼす。この特性は、電導性を測定することによって特徴付けられる。
試験を行うために、電気化学セルは、カウンター電極を、イオントフォレシスパッチの電極ゲルアセンブリに取り付けることによって形成される。電気化学セルの抵抗は、標準ＡＣインピーダンス電子機器(LCRメータ)を用いて測定した。相互接続トレースと電極ゲルアセンブリの抵抗を測定する。また、電気化学セルの厚さを測定し、次いで、電極−ゲル導電性を、上記の測定結果から計算する。
【０１１７】
試験方法Ｍ
［パウチを開封する力の測定］
密封されたパウチに対するパウチを開封する力を、５０Ｎ容量の静的ロードセル及び空気圧式エアグリップ(pneumatic air grips)を具える挿入引張試験機(Insertion tensile tester)、モデル5565を用いて測定した。この種の試験は、ラミネートフォイルのパッケージング材料の試験で使用することは、パッケージング分野において広く知られている。
【０１１８】
試験方法Ｎ
［パウチの破裂強度の測定］
パウチの破裂強度を、TM Electronics BT-1000-15パッケージ試験機で測定した。この種の試験についても、ラミネートフォイルのパッケージング材料の試験で使用することは、パッケージング分野において広く知られている。
表Ｇは、試験ロットを、時間(ｔ)＝０で測定したときの仕様範囲のまとめを表している。
【０１１９】
【表７】
2007532193.tif 000009
2007532193.tif 000010
【０１２０】
Ａ．５℃での安定性データ
５℃で保存されたロット１、２及び３についての冷蔵保存安定性データを、夫々、表Ｈ、表Ｉ及び表Ｊに示す。全てのデータは、２４ヶ月間どの時点でも仕様案の範囲内である。パッチ又はフォイル／フォイルパウチには、低温保存に起因する悪影響は認められなかった。このデータは、表示されている許容温度を越える温度変化(temperature excursions)をサポートするために使用されることができる。
【０１２１】
【表８】
2007532193.tif 000011
2007532193.tif 000012
2007532193.tif 000013
【０１２２】
【表９】
2007532193.tif 000014
2007532193.tif 000015
2007532193.tif 000016
【０１２３】
【表１０】
2007532193.tif 000017
2007532193.tif 000018
2007532193.tif 000019
【０１２４】
Ｂ．２５℃／６０％ＲＨにおける安定性データ
ロット１、２及び３に関して２５℃／６０％ＲＨにおける長期安定性データを、夫々、表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに示されている。全てのデータは、２４ヶ月間どの時点でも仕様案の範囲内である。相対湿度と温度は、安定性試験中にパッケージに不具合はないかどうかを判断するために制御される。しかしながら、本発明で使用するラミネートフォイルのパッケージングについては、どの時点でも、湿度又は温度に関係なく、全ての試験条件において悪影響は無かった。
【０１２５】
【表１１】
2007532193.tif 000020
2007532193.tif 000021
2007532193.tif 000022
【０１２６】
【表１２】
2007532193.tif 000023
2007532193.tif 000024
2007532193.tif 000025
【０１２７】
【表１３】
2007532193.tif 000026
2007532193.tif 000027
2007532193.tif 000028
【０１２８】
［エピネフリンの有効性及び分解物の評価］
ロット１、２及び３に関して、２５℃／６０％ＲＨにおけるエピネフリンの有効性評価データは、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。エピネフリンの線形回帰データと、ロット１、２及び３に関する９５％の下限信頼限界の決定は、図１２、図１３及び図１４に夫々含まれている。３つのロットの各々に対する直線の式は次の通りである。
図１２：ロット１のラベル値(％)＝１１３.８−０.２８６時間(月数)
図１３：ロット２のラベル値(％)＝１０２.３−０.２８６時間(月数)
図１４：ロット３ラベル値(％)＝１０２.４−０.２８６時間(月数)
検討を容易にするために、図１２、図１３及び図１４を作成するために使用したエピネフリンの有効性のデータを、表Ｎ、表Ｏ及び表Ｐに含めている。データは、表Ｎ、表Ｏ及び表Ｐに、ｍｇ／パッチ及びラベル値(％)で示されている。データは、ラベル値(％)として与えられる。線形回帰によれば、５２ヶ月を越える保存寿命が得られる。
【０１２９】
【表１４】
2007532193.tif 000029
【０１３０】
【表１５】
2007532193.tif 000030
【０１３１】
【表１６】
2007532193.tif 000031
【０１３２】
ロット１、２及び３に対するエピネフリン分解物の評価データは、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。パッチ中のエピネフリンは、少量のアドレノロンと共に、主にスルホン酸エピネフリンに分解する。２４ヶ月の時点において、スルホン酸エピネフリンは約４３μｇ以下である。これは、エピネフリンの分解の主な経路が、実際には、第１にエピネフリンの分解を遅らせるために用いられる主な保存剤(メタ重亜硫酸ナトリウム)によって生じることを表している。ロット１、２及び３に対するスルホン酸エピネフリン生成のデータでは、分解速度は、１ヶ月当たり約１.６μｇ又は１ヶ月当たり約０.１６％であることが示されている。
【０１３３】
［塩酸リドカインの有効性及び分解物の評価］
ロット１、２及び３に関して、２５℃／６０％ＲＨにおける塩酸リドカインの有効性評価データは、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。塩酸リドカインの線形回帰データと、ロット１、２及び３に関する９５％の下限信頼限界の決定は、図１５、図１６及び図１７に夫々含まれている。３つのロットの各々に対する直線の式は次の通りである。
図１５：ロット１のラベル値(％)＝１０１.１４−０.２０８時間(月数)
図１６：ロット２のラベル値(％)＝９９.５２６−０.２０８時間(月数)
図１７：ロット３ラベル値(％)＝９９.６６９−０.２０８時間(月数)
検討を容易にするために、図１５、図１６及び図１７を作成するために使用した塩酸リドカインの有効性のデータを、表Ｑ、表Ｒ及び表Ｓに含めている。線形回帰によれば、５７ヶ月を越える保存寿命が得られる。
【０１３４】
【表１７】
2007532193.tif 000032
【０１３５】
【表１８】
2007532193.tif 000033
【０１３６】
【表１９】
2007532193.tif 000034
【０１３７】
３つの全てのロットについて、塩酸リドカインに対する線形回帰線は負の勾配である。負の勾配は、不安定さを示すものではないが、アノードヒドロゲルリザーバから移動性パッドへ活性成分が戻されることを示しており、これは、ゼロより大きい時間において不織布を含む全ての物質収支によって示される。
【０１３８】
ロット１、２及び３に対する塩酸リドカイン分解物の評価データは、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。塩酸リドカインは安定なＡＰＩである。パッチ中の塩酸リドカインが分解したことを示す証拠は無い。最も起こり得る塩酸リドカインの分解生成物である2,6ジメチルアニリンは存在しない。
【０１３９】
［保存性の評価／微生物限度］
ロット１、２及び３に対する保存性の評価／微生物限度試験は、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。アノードリザーバに対する開始時点及び２４ヶ月の時点における全ての結果は、仕様の範囲内であり、イオントフォレシスパッチは、適切に保存されること示している。
【０１４０】
［ゲルの完全性］
アノードヒドロゲルとカソードヒドロゲルの完全性は、ｐＨ、プローブタック(Probe Tack)及び見掛けの圧縮係数を求めることにより確認される。ロット１、２及び３について、２５℃／６０％ＲＨにおけるデータは、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。全ての試験は、全ての時点で仕様の範囲内である。ゲルは粘着性を維持し、ｐＨは皮膚への適用に適した仕様の範囲内に収まっている。
【０１４１】
［パッチの完全性  物理的及び電気化学的］
周辺粘着のプローブタック試験は、パッチが確実に皮膚に接触し続けることを調べるものである。ロット１、２及び３に関して、２５℃／６０％ＲＨにおけるデータは、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。測定値は、全ての時点で仕様の範囲内である。電気化学的試験は、導電性トレースは無傷のままで残り、電極の完全性が損なわれていないことを示している。
【０１４２】
［パウチの完全性］
パウチの開封力及び破裂強度は、フォイル／フォイルパウチ(容器密閉具)の完全性を確実にする。ロット１、２及び３に関して、２５℃／６０％ＲＨにおけるデータは、上記の表Ｋ、表Ｌ及び表Ｍに夫々含まれている。測定値は、全べての時点で仕様の範囲内である。
【０１４３】
要約すれば、イオントフォレシスパッチに関する安定性試験において、２５℃／６０％ＲＨにおける長期安定性データの全体は、予測された限界値の範囲内であった。安定性ロットは、２４ヶ月という製品寿命の制限内に収まっており、製品中で最も安定性が低い成分であるエピネフリンは、９５％信頼区間で２６ヶ月まで安定性を有することが予測された。活性成分(actives)及び及び活性成分の分解物に対する試験、保存性と微生物学的な完全性に対する試験、アノード及びカソードゲルの完全性に関する試験、パッチの完全性に関する試験、パウチの完全性に関する試験は、システムが所定とおり機能し続けることを示している。
【０１４４】
Ｃ．３０℃／６０％ＲＨにおける安定性データ
３０℃／６０％ＲＨで保存されたロット１、２及び３に関する中程度の保存性データを、５℃及び２５℃で、３ヶ月の間隔で１２ヶ月まで収集した。中程度の保存性に関するデータは、製品の有意的な変化(特にエピネフリンの有効性)が加速された条件下で起こるという、先の安定性試験からの知見によって収集した。中程度の保存条件下では、１２ヶ月の間の全ての時点において全てのデータは仕様案の範囲内である。このデータは、１２ヶ月間に亘って、高温でのエピネフリンの安定性(エピネフリンの有効性の有意的な変化を含む)は低下したが許容可能であることを示している。
【０１４５】
Ｄ．４０℃／７５％ＲＨにおける安定性データ
４０℃／７５％ＲＨで保存されたロット１、２及び３に関する加速された保存性のデータを、５℃及び２５℃で、１.５ヶ月の間隔で６ヶ月まで収集した。加速された保存性におけるデータは、製品の有意的な変化(特にエピネフリンの有効性)が加速された条件下で起こるという、先の安定性試験からの知見によって収集した。しかしながら、加速された保存条件では、６ヶ月の間の全ての時点において全てのデータは仕様案の範囲内であった。データは、４０℃でエピネフリンの有効性に有意の変化を示すが、エピネフリンの有効性及び分解物は、６ヶ月の保存期間に亘って、仕様案の範囲内に収まっている。３０℃及び４０℃におけるデータは、室温での長期安定性を計画するときに用いられ、短期間で２５℃を越える変化を説明するものである。これらの高温において、システムの構成要素は、異常な分解を示さない。
【実施例４】
【０１４６】
エピネフリンとメタ重亜硫酸ナトリウムとの反応
メタ重亜硫酸ナトリウムは、エピネフリンから保護する目的でアノード調製物(formulation)に加えられ、エピネフリンと酸素との反応を妨げるか又は遅らせて、システム中に２種類のエピネフリン酸化生成物が生成されるのを制限する。しかしながら、過剰なメタ重亜硫酸ナトリウムは望ましくない。エピネフリンを含有薬物溶液を分配するための市販の典型的なストッパ付き多目的ガラスバイアルシステムにおいて、酸素が連続的に容器に導入され、各々の投与部を取り外して大気中の酸素を再導入することにより、メタ重亜硫酸ナトリウムの影響を最終的には無視できるレベルまで減少させることができる。メタ重亜硫酸ナトリウムは、シリンジサンプルが除去されて、除去された溶液が次式に基づいて大気中の酸素と置換される時に導入される酸素との反応において、全体的に消費される。
Ｈ2Ｏ＋Ｏ2＋Ｎａ2Ｏ5Ｓ2→Ｎａ2ＳＯ4＋Ｈ2ＳＯ4
【０１４７】
生成物溶液では、メタ重亜硫酸ナトリウムが一旦消費されると、エピネフリンのアドレナロン及びアドレノクロムへの酸化が、エピネフリン分解の主な原因となる。しかしながら、上記実施例に記載のパッケージされたイオントフォレシスデバイスの設計上の理由から、パッケージング時に密封されたパッケージ中に存在する全ての酸素を除去するのに必要な量を超える量のメタ重亜硫酸ナトリウムは、製品寿命中に完全に「消費」されない。このため、エピネフリンは連続的に保護され、製品の保存寿命が延びる。上記のイオントフォレシスデバイスイは１回限りで使用する。製品が最初にパッケージされた時、パウチは最大約０.５％の酸素を含み、ヘッドスペースは２４ｃｃ未満である。製造時の損失を補い、パッケージ中の酸素の含有量をカバーするために、より多くの量のメタ重亜硫酸ナトリウムが加えられる。アノード溶液中のメタ重亜硫酸ナトリウムは、閉システム中で酸素との反応により、最終的に、閉システム中の酸素の全体濃度をゼロにまで減少させる。パウチ中の酸素含有量の経時的分析により、酸素が内部装置カバーの下からパッチへ解放されるときに元の酸素含有量が増加し、この酸素は約３０日間の終わりには約ゼロ(０.００％)まで減少することが示された。アノードヒドロゲル材料について、メタ重亜硫酸ナトリウム含有量をイオンクロマトグラフ分析することにより、超過時間でメタ重亜硫酸ナトリウムが減少することが示された。
【０１４８】
メタ重亜硫酸ナトリウムと酸素との反応速度は、酸素とエピネフリンとの反応速度よりかなり速い。このメカニズムは、酸素の攻撃から保護するため、エピネフリンを安定させる。これは、製品寿命の間でアノードヒドロゲル中に、有意量のアドレナロン又は測定可能な量のアドレノクロムの生成がないことによって示される。しかしながら、アノードヒドロゲル中のエピネフリンは、メタ重亜硫酸ナトリウムと付加物を形成し、酸素がない場合でもエピネフリンの分解に寄与する。付加生成物であるスルホン酸エピネフリンは、メタ重亜硫酸ナトリウムとエピネフリンのアミン側鎖のヒドロキシル基との反応による生成物である。イオントフォレシスパッチは、酸素の再進入を防止する密封パウチの中にパッケージされる。パウチ中の酸素含有量が一旦ゼロになると、酸化によるエピネフリンの分解が排除され、エピネフリンの分解の潜在能力は、付加生成物の生成へ移行する。
【０１４９】
０.５ｍｇ／パッチのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有するアノード調製物の製品が製造される場合、スルホン酸エピネフリンの生成速度は直線的である(図１８Ａ及び図１８Ｂ)。製品がリリースされる典型的な時間である約２週間後には、メタ重亜硫酸ナトリウムの量は、既に約０.４〜０.３８ｍｇ／パッチまで低下した。これは、メタ重亜硫酸ナトリウムは製造工程中、エピネフリンを保護するために「作用(working)」していることを示している。この保護作用は、アノード溶液が加えられた後も、アノードヒドロゲルにアドレナロン及びアドレノクロムが生成されないという事実からも立証される。
【実施例５】
【０１５０】
エピネフリンを含有する受動的経皮パッチ
上記のデータは、複雑なイオントフォレシスシステムに関するものであり、該システムにおいて、電極アセンブリの長期安定性は、エピネフリンを含むリザーバが銀／塩化銀電極と接触して維持されていたときも実現されている。このイオントフォレシス電極に関する開示は、電極のない受動的な経皮デバイスにも十分に適用可能である。そのような受動的デバイスは、上記の電極アセンブリと同程度か又はそれ以上に安定である。一般的な受動的デバイスは、裏当部材に取り付けられたエピネフリン含有ヒドロゲルリザーバを含み、上記の如くパッケージされる。受動的経皮パッチは、電極アセンブリに関して説明した任意の方法で、組み立てて充填してもよいが、受動的システムではカウンター電極が必要でないため、単一のリザーバシステムでは電極がない。
【０１５１】
実施例１〜５に記載した実験に加えて、他の有意な安定性試験を２５℃で長期間に亘って行なった。ある実験では、充填用吸収剤(上記実施例２で充填したもの)がないパッチを試験し、２５℃の温度で２４ヶ月間経過させた。また、他の実験では、パッチに過剰のメタ重亜硫酸ナトリウムを充填したが、３ヶ月も経たないうちに機能しなくなり、不安定な活性エピネフリンを「保護」するために用いられる保存剤が多すぎて悪影響をもたらしたことを示している。
【０１５２】
パッチシステムの２５℃でのデータは、電子輸送(electrotransport)リザーバ電極、受動的パッチ及び液体ゲルにおいて、リドカインとエピネフリンの両方又はどちらか一方が含まれる経皮ヒドロゲルパッチが長期安定性を有することを示している。エピネフリンは、試験したデバイスにおいて最も不安定な薬物であり、２４ヶ月以上室温で保存されるされるため、これらのシステムでは、限定されるものではないが、例えばピボカイン及びプロカインのようなリドカイン以外の局所麻酔剤にも安定であると考えられる。
【０１５３】
発明の特定の実施例は、発明を例示するために記載したものであって、発明を限定する目的で記載したのではない。当該分野の専門家であれば、詳細、材料及び部品の配置について、特許請求の範囲に記載の発明から逸脱することなく、発明の原理及び範囲内で様々な変更を成し得ることを認識するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】アノード電極体、カソード電極体及びコントローラ／電源を含む従来の電気補助式薬物送達システムを概略的に示す図である。
【図２】本発明によって提供される一体化電極アセンブリの種々態様を示す組立分解等角図である。
【図３】本発明によって提供される一体化電極アセンブリの種々態様を示す組立分解等角図である。
【図４】本発明によって提供される一体化電極アセンブリの種々態様を示す正面図である。
【図５Ａ】本発明によって提供される一体化電極アセンブリと、電気補助式送達デバイスの構成要素との接続に関する様々な態様を示す組立分解等角図である。
【図５Ｂ】本発明によって提供される一体化電極アセンブリの一部分と、電気補助式送達デバイスの構成要素との接続を示す概略図である。
【図５Ｃ】本発明によって提供される一体化電極アセンブリの一部分と、電気補助式送達デバイスの構成要素との接続を示す概略図である。
【図６】本発明によって提供される一体化電極アセンブリの種々態様の概略正面図である。
【図６Ｂ】図６の電極アセンブリの態様を示す横断面図である。
【図６Ｃ】図６の電極アセンブリの態様を示す横断面図である。
【図７】本発明によって提供される一体化電極アセンブリの種々態様の概略正面図である。
【図７Ａ】図７のリリースカバーの横断面図である。
【図８】電極の形状と間隔が、皮膜を介する組成物の送達経路に及ぼす効果を示す概略図である。
【図９】電極の形状と間隔が、皮膜を介する組成物の送達経路に及ぼす効果を示す概略図である。
【図１０】充填用溶液と接触している概略的な未充填電極アセンブリの断面図である。
【図１１】本発明に基づいて構成された電極アセンブリを含むパッケージを一部破断して示す図である。
【図１２】ロット１、３及び３について、２５℃、６０％ＲＨにおける塩酸リドカイン有効性の各評価データの線形回帰プロットである。
【図１３】ロット１、３及び３について、２５℃、６０％ＲＨにおける塩酸リドカイン有効性の各評価データの線形回帰プロットである。
【図１４】ロット１、３及び３について、２５℃、６０％ＲＨにおける塩酸リドカイン有効性の各評価データの線形回帰プロットである。
【図１５】ロット１、２及び３について、２５℃、６０％ＲＨにおけるエピネフリン有効性の各評価データの線形回帰プロットであり、ＬＳＬ及びＵＳＬは、夫々、仕様の下限及び上限を示す。
【図１６】ロット１、２及び３について、２５℃、６０％ＲＨにおけるエピネフリン有効性の各評価データの線形回帰プロットであり、ＬＳＬ及びＵＳＬは、夫々、仕様の下限及び上限を示す。
【図１７】ロット１、２及び３について、２５℃、６０％ＲＨにおけるエピネフリン有効性の各評価データの線形回帰プロットであり、ＬＳＬ及びＵＳＬは、夫々、仕様の下限及び上限を示す。
【図１８Ａ】２５℃で２４ヶ月経過において、スルホン酸エピネフリンのパッチ毎の累積(マイクログラム)を示すグラフである。
【図１８Ｂ】４０℃で６ヶ月経過において、スルホン酸エピネフリンのパッチ毎の累積(マイクログラム)を示すグラフである。
【図１】
2007532193.tif 000035
【図２】
2007532193.tif 000036
【図３】
2007532193.tif 000037
【図４】
2007532193.tif 000038
【図５Ａ】
2007532193.tif 000039
【図５Ｂ】
2007532193.tif 000040
【図５Ｃ】
2007532193.tif 000041
【図６】
2007532193.tif 000042
【図６Ｂ】
2007532193.tif 000043
【図６Ｃ】
2007532193.tif 000044
【図７】
2007532193.tif 000045
【図７Ａ】
2007532193.tif 000046
【図８】
2007532193.tif 000047
【図９】
2007532193.tif 000048
【図１０】
2007532193.tif 000049
【図１１】
2007532193.tif 000050
【図１２】
2007532193.tif 000051
【図１３】
2007532193.tif 000052
【図１４】
2007532193.tif 000053
【図１５】
2007532193.tif 000054
【図１６】
2007532193.tif 000055
【図１７】
2007532193.tif 000056
【図１８Ａ】
2007532193.tif 000057
【図１８Ｂ】
2007532193.tif 000058
【国際調査報告】
2007532193.tif 000059
2007532193.tif 000060
2007532193.tif 000061
2007532193.tif 000062
2007532193.tif 000063