(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。本発明は又、式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。    【化１】2007513142.tif 000088
2007513142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007513142.tif 000072
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、又は−（ＣＲ4Ｒ5）nＲ8であり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2又はＣＦＨであり；
Ｒ3は、水素又は水酸基の保護基であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の各々は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択され；そして、
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基及びハロゲンから選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたＣ6−Ｃ10アリールである］
の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物の製造法であって、式（II）(式中、Ｙ1は水酸基又は離脱基であり、Ｒ1は式（Ｉ）で記載した通りである）の化合物を、式（III）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む、上記の方法。
【化２】
2007513142.tif 000073
【請求項２】
式（II）の化合物においてＹ1が水酸基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物において、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2又はＣＦＨであり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；そして
Ｒ6及びＲ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである；
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水素であり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水酸基の保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基及びハロゲンから選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルである；
請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ1は、メチル、水酸基及びメチルカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、又は−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、少なくとも１つのメチルで置換されたフェニルである；
請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物においてＲ2がＣ2−Ｃ6アルケニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ1は、メチル及び水酸基で置換したフェニルであり；
Ｒ2は、アリルであり；そして
Ｒ3は、水素又はメチルカルボニルである；
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシで置換したフェニルであり；
Ｒ2は、アリルであり；そして
Ｒ3は、メチルカルボニルである；
請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が下記の構造：
【化３】
2007513142.tif 000074
を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2007513142.tif 000075
の化合物を製造する方法であって、式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む、上記の方法。
【化５】
2007513142.tif 000076
【請求項１２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
2007513142.tif 000077
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（IV−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（II−Ｂ）の化合物を生成し；
【化７】
2007513142.tif 000078
（ii）式（II−Ｂ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（II−Ａ）：
【化８】
2007513142.tif 000079
の化合物を生成し；そして、
（iii）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物と反応させる；
【化９】
2007513142.tif 000080
ことを含む、上記の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化１０】
2007513142.tif 000081
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成し；
【化１１】
2007513142.tif 000082
そして、
（ii）式（Ｉ−Ａ）の化合物を脱保護する；
ことを含む、上記の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化１２】
2007513142.tif 000083
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（IV−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（II−Ｂ）の化合物を生成し；
【化１３】
2007513142.tif 000084
（ii）式（II−Ｂ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（II−Ａ）：
【化１４】
2007513142.tif 000085
の化合物を生成し；そして、
（iii）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成し；
【化１５】
2007513142.tif 000086
そして、
（iv）式（Ｉ−Ａ）の化合物を脱保護する；
ことを含む、上記の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１６】
2007513142.tif 000087
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１２月４日に出願された米国特許仮出願第６０／５２７,４７７号の優先権を主張するもので、その内容は、参照により本明細書に加入される。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤の製造方法、及びその製造に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、エイズ）は、中枢神経及び末梢神経系の進行性劣化だけでなく生体免疫システムの漸進的な崩壊を引き起こす。１９８０年代初期に最初に確認されて以来、エイズは急速に拡がり、今日では比較的限定された一部の集団内では流行伝染病の勢いに達している。集中的な研究によって原因物質であるヒトＴ−リンホトロピック・レトロウイルスIII（ＨＴＬＶ−III）が発見され、現在はこれをより一般的にＨＩＶと呼ばれている。
【０００３】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られているウイルス群の一員であり、エイズの病因学的作用物である。レトロウイルスゲノムは、逆転写によってＤＮＡに変換されるＲＮＡで構成されている。このレトロウイルス性のＤＮＡは、次に宿主細胞の染色体に安定的に組み込まれ、宿主細胞の複製工程を使って新たなレトロウイルス粒子を作り、他の細胞への感染を推進させる。ＨＩＶは、生体の免疫系において重大な役割を演じているＴ−４リンパ球細胞に対して、特定の親和性を持つように見える。ＨＩＶがこれらの白血球細胞に感染すると、白血球数は激減する。最終的には、免疫系は不作動になり、ウイルスによる日和見性疾患、とりわけニューモシスティス・カリニ肺炎、カポシ肉腫及びリンパ系の癌等に対して抵抗力が無くなる。
【０００４】
ＨＩＶウイルスの形成及び働きの正確なメカニズムは解っていないが、ウイルスの同定は、病気をコントロールする方向でのある程度の進展をもたらしている。例えば、薬剤のアジドチミジン（ＡＺＴ）は、ＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写に阻害効果があることが発見され、その結果、エイズに苦しむ患者の治癒にはならないが、コントロールする手段ができた。治癒することができる薬剤、又は少なくとも致死性のＨＩＶウイルスをコントロールする改善された手段、ひいてはエイズ及び関連する病気の治療に供することができる薬剤の探索は継続されている。
【０００５】
レトロウイルス複製は、通常、ポリタンパク質の翻訳後処理を特徴とする。この処理は、ウイルス的にコード化されたＨＩＶプロテアーゼの酵素によって行われる。これにより成熟したポリペプチドが産生され、それが次に感染性ウイルスの形成及び機能発現を援助する。もしこの分子的な処理を抑えると、正常なＨＩＶ産生は終了する。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は抗ＨＩＶウイルス剤として機能する可能性がある。
【０００６】
ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質ｐｏｌ２５遺伝子からの翻訳産物の一つである。このレトロウイルス・プロテアーゼは、他の構造ポリペプチドの離れた部位を特異的に切断して、新たに活性化された構造タンパク質及び酵素を放出させ、それによってビリオンを複製能力のあるものにする。それ故、強力な化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ−１のライフサイクル後期のウイルス性タンパク質分解処理を阻害するのみならず、ライフサイクルの初期における感染Ｔ−リンパ球のプロウイルス組み込みをも阻止し得る。又、現在入手できる薬剤に比べて、プロテアーゼ阻害剤は入手が容易であり、ウイルス中での寿命が長くそして毒性が低いという利点があり、それは多分レトロウイルス・プロテアーゼに対する特異性によるものである。
【０００７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物の製造法は、例えば、米国特許第５,９６２,６４０号；米国特許第５,９３２,５５０号；米国特許第６,２２２,０４３号；米国特許第５,６４４,０２８号；ＷＯ公報第０２／１００８４４号；オーストラリア特許第７０５１９３号；カナダ特許出願第２,１７９,９３５号；欧州特許出願第０７５１１４５号；日本特許公開第１００８６７４８９号；Ｙ．Ｈａｙａｓｈｉ、ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，６６，５５３７−５５４４（２００１）；Ｋ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，８６７５−８６８０（１９９９）；及びＴ．Ｍｉｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，４２，１７８９−１８０２（１９９９）に記載されている。従って、プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物の製造法は以前から知られている。しかし、それらの方法は直線的であり、従って効率的ではない。本発明の改良した方法は、最大限に効率化した合流型合成経路を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007513142.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、又は−（ＣＲ4Ｒ5）nＲ8であり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2又はＣＦＨであり；
Ｒ3は、水素又は水酸基の保護基であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の各々は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択され；そして、
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基及びハロゲンから選択された少なくとも１つの置換基で場合により置換されたＣ6−Ｃ10アリールである］
の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物の製造法であって、式（II）(式中、Ｙ1は水酸基又は離脱基であり、Ｒ1は式（Ｉ）で記載した通りである）の化合物を、式（III）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む方法に関する。
【化２】
2007513142.tif 000004
【０００９】
本発明は、更に、Ｒ3が水酸基の保護基である場合、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物を得るために、式（Ｉ）の化合物を脱保護することを含む。
本発明は、又、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下に、本発明の更なる実施態様を述べる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2007513142.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル又は−（ＣＨ2）nＲ8であり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ2’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2又はＣＦＨであり；
Ｒ3は、水素又は水酸基の保護基であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択され；そして、
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基及びハロゲンから選択された少なくとも１つの置換基で場合により置換されたＣ6−Ｃ10アリールである］
の化合物を製造するための方法であって、式（II）（式中、  Ｙ1は水酸基又は離脱基である）の化合物を、式（III）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む方法が提供される。
【化４】
2007513142.tif 000006
【００１１】
本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（IV）（ここで、Ｙ1は水酸基又はＰ1が好適な保護基である−ＯＰ1であり；
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又は好適な水酸基の保護基である）の化合物を、式（Ｖ）（ここで、Ｙ2は離脱基である）の化合物と反応させて、式（II）の化合物を生成し；
【化５】
2007513142.tif 000007
【００１２】
（ii）式（II）の化合物を式（III）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成し；
【化６】
2007513142.tif 000008
そして、
【００１３】
（iii）、場合によりＲ3が水酸基の保護基である式（Ｉ）のそれらの化合物の脱保護を行って、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物を生成する；
ことを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明のもう１つの態様において、式（II）の化合物においてＹ1が水酸基である、式（Ｉ）の化合物を製造するための本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００１５】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、又は−（ＣＨ2）nＲ8であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2又はＣＦＨであり；
Ｒ3は、水素又は水酸基の保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基及びハロゲンから選択された少なくとも１つの置換基で場合により置換されたＣ6−Ｃ10アリールである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００１６】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、又は−（ＣＨ2）nＲ8であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基及びハロゲンから選択された少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００１７】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、又は−（ＣＨ2）nＲ8であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水酸基の保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、水酸基及びハロゲンから選択された少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００１８】
本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、水酸基及びメチルカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、又は−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水素又は水酸基の保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、少なくとも１つのメチルで置換されたフェニルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００１９】
本発明は、又、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、水酸基及びメチルカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルケニルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水素又は水酸基の保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法を提供する。
【００２０】
又、本発明において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びヒドロキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、アリルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水素又はメチルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００２１】
本発明においては、又、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、アリルであり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、メチルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素であり；そして
Ｒ6及びＲ7は、メチルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００２２】
又、本発明においては、式（Ｉ）の化合物（ ここで、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する）：
【化７】
2007513142.tif 000009
を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００２３】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ−Ａ）：
【化８】
2007513142.tif 000010
の化合物を製造する方法であって、式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応することを含む方法が提供される。
【化９】
2007513142.tif 000011
【００２４】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ−Ａ）：
【化１０】
2007513142.tif 000012
の化合物を製造する方法であって、
【００２５】
（ｉ）式（IV−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（II−Ｂ）の化合物を生成し；
【化１１】
2007513142.tif 000013
【００２６】
（ii）式（II−Ｂ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（II−Ａ）の化合物を生成し；
【化１２】
2007513142.tif 000014
そして、
【００２７】
（iii）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物と反応させる；
【化１３】
2007513142.tif 000015
ことを含む方法が提供される。
【００２８】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１４】
2007513142.tif 000016
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成し；
【化１５】
2007513142.tif 000017
そして、
（ii）式（Ｉ−Ａ）の化合物を脱保護する；
ことを含む方法が提供される。
【００２９】
本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１６】
2007513142.tif 000018
の化合物を製造するための方法であって、
【００３０】
（ｉ）式（IV−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（II−Ｂ）の化合物を生成し；
【化１７】
2007513142.tif 000019
【００３１】
（ii）式（II−Ｂ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（II−Ａ）の化合物を生成し；
【化１８】
2007513142.tif 000020
そして、
【００３２】
（iii）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成し；
【化１９】
2007513142.tif 000021
そして、
（iv）式（Ｉ−Ａ）の化合物を脱保護する；
ことを含む方法が提供される。
【００３３】
本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル、水酸基及びメチルカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水素又は水酸基の保護基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、少なくとも１つのメチルで置換されたフェニルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００３４】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及びメチルカルボニルオキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、メチルカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、少なくとも１つのメチルで置換されたフェニルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００３５】
本発明の更にもう一つの態様において、式（Ｉ）：
式中、
Ｒ1は、メチル及び水酸基で置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2’は、Ｈであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は、メチルであり；そして
Ｒ8は、少なくとも１つのメチルで置換されたフェニルである；
の化合物を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００３６】
又、本発明において、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する）：
【化２０】
2007513142.tif 000022
を製造するための、本明細書に記載された何れかの方法が提供される。
【００３７】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ−Ｃ）：
【化２１】
2007513142.tif 000023
の化合物を製造する方法であって、式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ｂ）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む方法が提供される。
【化２２】
2007513142.tif 000024
【００３８】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ−Ｃ）：
【化２３】
2007513142.tif 000025
の化合物を製造する方法であって、
【００３９】
（ｉ）式（IV−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（II−Ｂ）の化合物を生成し；
【化２４】
2007513142.tif 000026
【００４０】
（ii）式（II−Ｂ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（II−Ａ）の化合物を生成し；
【化２５】
2007513142.tif 000027
そして、
【００４１】
（iii）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ｂ）の化合物と反応させる；
【化２６】
2007513142.tif 000028
ことを含む方法が提供される。
【００４２】
本発明の更にもう１つの態様において、式（Ｉ−Ｄ）：
【化２７】
2007513142.tif 000029
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ｂ）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を生成し；
【化２８】
2007513142.tif 000030
そして、
（ii）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護する；
ことを含む方法が提供される。
【００４３】
本発明のもう１つの側面は、式（Ｉ−Ｄ）：
【化２９】
2007513142.tif 000031
の化合物を製造するための方法を提供するものであり、
【００４４】
（ｉ）式（IV−Ａ）の化合物を式（Ｖ−Ａ）の化合物と反応させて、式（II−Ｂ）の化合物を生成し；
【化３０】
2007513142.tif 000032
【００４５】
（ii）式（II−Ｂ）の化合物をアセチル化剤で処理して、式（II−Ａ）の化合物を生成し；
【化３１】
2007513142.tif 000033
【００４６】
（iii）式（II−Ａ）の化合物を式（III−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を生成し；
【化３２】
2007513142.tif 000034
そして、
【００４７】
（iv）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護して式（Ｉ−Ｄ）の化合物を生成する；
ことを含む方法が提供される。
【００４８】
本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（II−Ａ）、（III−Ａ）、（III−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）及び（Ｉ−Ｄ）の化合物で特徴付けられ、それらの全ては、式（Ｉ）の化合物の製造における有用な中間体である。
【化３３】
2007513142.tif 000035
【００４９】
本発明のもう１つの態様は、式（II−Ａ）：
【化３４】
2007513142.tif 000036
の化合物を製造する方法であって、式（II−Ｂ）：
【化３５】
2007513142.tif 000037
の化合物をアセチル化剤で処理することを含む方法を提供する。本発明のもう１つの態様において、前記のアセチル化剤は無水酢酸及び塩化アセチルから選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
当業界で使われる慣習に従えば、本明細書の構造式において、部分又は置換基が芯又は幹構造に連結する点の結合を表現するために、下記記号：
【化３６】
2007513142.tif 000038
が使われる。本明細書で「少なくとも１つの置換基で置換される」の語句が使われる場合、問題のグループが、少なくとも１つの選択された置換基で置換されることを意味する。本発明の化合物中にあるグループごとの置換基の数は、置換に利用できる位置の数に依存する。例えば、本発明の化合物中の１個のアリール環は、更に１〜５個の置換基を持つことはできるが、環上に既に存在する置換の程度に依存する。本発明の化合物内の１つのグループが持ち得る置換基の最大の個数は、通常の当業者によって決めることができる。
【００５１】
本明細書で使われる用語の「反応させる」は、１つの化学プロセス若しくは２つ又はそれ以上の反応物質を互いに接触させ、化学的な変化又は変換を起こさせるプロセスをいう。例えば、反応物質Ａ及び反応物質Ｂを互いに接触するようにして化学物質Ｃを生成する場合、ＡはＢと「反応」してＣを生成したという。
【００５２】
本明細書で使われる用語の「保護する」は、化合物上の別の部位に選択的に反応を起こさせるために、化合物中の官能基を反応性のない官能基で選択的にマスクするプロセスをいう。その様な反応性の無い官能基を本明細書では「保護基」と呼ぶ。例えば、本明細書で使われる「水酸基の保護基」とは、水酸基（−ＯＨ）の反応性を選択的にマスクすることができる基をいう。本明細書で使われる「好適な保護基」とは、本発明の化合物を製造する上で有用な保護基をいう。その様な基は、一般に、選択的に導入することができて、しかも対象の化合物の他の部分に干渉しない穏やかな反応条件で除去することができる。本発明のプロセス及び方法において使用される好適な保護基については、通常の当業者は周知している。その様な保護基の化学的な特性、その導入及び除去の方法は、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３ｒｄ  ｅｄ.），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に記載されている。本明細書で使われる用語の「脱保護」、「脱保護した」又は「脱保護する」は、化合物から保護基を除去するプロセスを意味する。
【００５３】
本明細書で使われる用語の「離脱基」は、一般に、結合する原子の位置で求核置換反応を起こす化学官能基をいう。例えば、化学式がＣｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒの酸塩化物において、Ｒはアルキル、アリール又は複素環であり、−Ｃｌ基はカルボニル炭素の位置で求核置換反応を起こすため、一般に離脱基と呼ばれる。好適な離脱基については通常の当業者は周知しており、ハロゲン類、芳香族複素環、シアノ基、アミノ基（通常は酸性条件下）、アンモニウム基、アルコキシド基、炭酸基、ギ酸エステル及びカルボジイミド等の化合物との反応で活性化された水酸基が挙げられる。例えば、好適な離脱基として、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イミダゾール、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（場合によりヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下で）又はカルボジイミド誘導体等のカルボジイミドと反応させた水酸基を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使われる用語の「アセチル化剤」とは、本発明の化合物中の水酸基に１個のアシル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、を導入するのに有用な化合物をいう。本明細書の化学構造に使われる記号の「Ａｃ−」は、本発明の化合物中のアシル基を示す。有用なアセチル化剤として、無水酢酸、塩化アセチル、臭化アセチル及びヨウ化アセチルが挙げられるが、これらに限定されない。又、その様なアセチル化剤は、例えば塩化アセチルとヨウ化ナトリウムをアセトン中で反応させて中間体のヨウ化アセチルを生成する反応のような、化合物を適切に組み合わせた反応によってその場で製造することができる。本明細書で使われる用語の「無水酢酸」は、化学式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3で示される化合物を意味する。又、本明細書の化学構造で使われる用語の「−ＯＡｃ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基を示す。
【００５５】
本明細書で使われる用語の「脂肪族の」とは、飽和又は不飽和で、直鎖状又は分枝鎖状の、置換していないか又は以下に記載する１つ又はそれ以上の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。
【００５６】
本明細書で使われ、全部にわたって同義的に使われる用語の「Ｃ1-6アルキル」及び「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、置換していないか又は下に述べる１つ又はそれ以上の置換基で置換した、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。同様に、本明細書全体にわたって同義的に使われる用語の「Ｃ1-4アルキル」及び「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、置換していないか又は以下に記載する１つ又はそれ以上の置換基で置換された、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味する。典型的なアルキル置換基として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書全体にわたって同義的に使われる用語の「Ｃ2-6アルケニル」及び「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素間二重結合を含み、置換していないか又は以下に記載する１つ又はそれ以上の置換基で置換された、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を意味する。典型的なアルケニル置換基として、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使われ、本明細書全体にわたって同義的に使われる用語の「Ｃ6-14アリール」及び「Ｃ6−Ｃ14アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素から誘導された基を意味する。その様な基の例として、フェニル又はナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使われる用語の「Ｐｈ」及び「フェニル」は、−Ｃ6Ｈ5基を意味する。本明細書で使われる用語の「ベンジル」は、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5基を意味する。本明細書で使われる用語の「フェニル」は、完全不飽和の６員炭素環基をいう。本明細書の化学構造で使われる記号の「Ｐｈ」は、フェニル又は−Ｃ6Ｈ5基を意味する。
【００５９】
本明細書で使われる用語の「ヘテロアリール」とは、５〜１８個の環原子を含み、置換していないか又は以下に記載する１つ又はそれ以上の置換基で置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、芳香族一価の単環式、二環式又は三環式の基をいう。本明細書で使われる用語の「ヘテロアリール」は、又、本明細書に記載された窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体（又は、もしヘテロアリール基が１個より多い窒素を含む場合は、そのため１つより多く形成されたＮ−オキシド誘導体）も包含する。ヘテロアリール基の説明に役立つ実例として、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル、クインゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンジミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体の説明に役立つ実例として、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、トリアジニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド及びキノリルＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の更なる例として、以下の部分が挙げられる：
【００６０】
【化３７】
2007513142.tif 000039
式中、Ｒは水素、アルキル、水酸基であるか、又は式Ｉに記載の化合物を示す。
【００６１】
用語の「ハロゲン」及び「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素置換基を示す。
【００６２】
本明細書で使われ、本明細書全体にわたって同義的に使われる用語の「Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ」及び「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ」は、式−ＯＣ（Ｏ）ＲのＲが１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である基をいう。
【００６３】
本明細書で使われ、本明細書全体にわたって同義的に使われる用語の「Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ」及び「Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ」は、前に定義したように、式−ＯＣ（Ｏ）ＲのＲが６〜１０個の炭素を含むアリール基である基をいう。
【００６４】
本明細書で使われる用語の「ヘテロアリールカルボニルオキシ」は、前に定義したように、式−ＯＣ（Ｏ）ＲのＲが複素環式芳香族基である基をいう。
【００６５】
本発明の化合物又は中間体が塩基である場合は、遊離の塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファ・ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸等の有機酸で処理することを含めた、業界に周知のいずれかの好適な方法によって、望ましい塩を製造することができる。
【００６６】
本発明の化合物又は中間体が酸である場合は、遊離の酸を、アミン（第一級、第二級又は第三級の）；水酸化アルカリ金属又はアルカリ土類金属で処理することを含めた、業界に周知のいずれかの好適な方法によって、望ましい塩を製造することができる。好適な塩の説明に役立つ例として、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導された無機塩だけでなく、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級及び第三級アミン；並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導された有機塩が挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含み、単一の立体異性体（例えば、単一の光学異性体又は単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、光学異性体又はジアステレオマーの混合物）又はそれらのラセミ混合物として存在することができる。特に断らない限り、本化合物の全ての立体異性体、混合物及びラセミ化合物は本発明の範囲に包含される。本明細書で単一の立体異性体として確認される化合物は、化合物中に存在するそれぞれの不斉中心の立体異性体が少なくとも約９０％から少なくとも約９９％の単一立体構造を含む形態であることを意味する。本明細書に示された化学構造中の不斉炭素で立体化学が特定されていないところは、可能性のある全ての立体構造が包含されると見なす。本発明の化合物は立体異性的に純粋な形態、又は実質的に立体異性的に純粋な形態に製造し使用することができる。本明細書で使われる用語の「立体異性的」純度とは、化合物の「光学異性的」純度及び／又は「ジアステレオマー的」純度をいう。本明細書で使われる用語の「立体異性的に純粋な形態」とは、単一立体異性体の含有率が少なくとも約９５％から少なくとも約９９％及びその間の全ての値である化合物を包含することを意味する。本明細書で使われる用語の「実質的に立体異性的に純粋」とは、単一立体異性体の含有率が少なくとも約９０％から少なくとも約９５％及びその間の全ての値である化合物を包含することを意味する。本明細書で使われる用語の「ジアステレオマー的に純粋」とは、単一ジアステレオマーの含有率が少なくとも約９５％から少なくとも約９９％及びその間の全ての値である化合物を包含することを意味する。本明細書で使われる用語の「実質的にジアステレオマー的に純粋」とは、単一ジアステレオマーの含有率が少なくとも約９０％から少なくとも約９５％及びその間の全ての値である化合物を包含することを意味する。本明細書で使われる用語の「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」とは、等量の反対配置の立体異性化合物を含む混合物をいう。例えば、１つの立体異性中心を持つ化合物のラセミ混合物は、立体異性中心が（Ｓ）−及び（Ｒ）−配置である化合物の等量を含む。本明細書で使われる用語の「光学異性体的に増強された」とは、化合物の１つの立体異性体が反対の立体異性体よりも大量に含有されるような組成物を意味する。同様に、本明細書で使われる用語の「ジアステレオマー的に増強された」とは、化合物の１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーよりも大量に含有されるような組成物をいう。本発明の化合物は、立体異性体的に純粋（即ち、光学異性体的に及び／又はジアステレオマー的に純粋）又は実質的に立体異性体的に純粋（即ち、実質的に光学異性体的に及び／又は実質的にジアステレオマー的に純粋）な形態で得ることができる。その様な化合物は、本明細書に記載の方法に従って、立体異性体的に純粋な又は実質的に立体異性体的に純粋な材料を使った合成によって得ることができる。或いは、それらの化合物は、通常の当業者に周知の手法を使い、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物を含む立体異性体の混合物の分割／分離によって得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に有用な代表的な方法として、立体化学的に純粋な試薬によるジアステレオマー混合物への誘導体化、ジアステレオマー混合物のクロマトグラフィー的な分離、光学異性体混合物のキラール固定相を使ったクロマトグラフィー的分離、共有結合誘導体の酵素的分解及び結晶化／再結晶化が挙げられる。他の有用な方法は、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ.，１９８１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載されており、その開示内容は、参照により本明細書に加入される。本発明の化合物の好ましい立体異性体は、本明細書に記載されている。
【００６８】
もしも置換基それ自体が本発明の合成方法に適合しない場合は、置換基をその方法の反応条件に安定である好適な保護基で保護することができる。保護基は、反応順序の好適な点で除去して、目的の中間体又は目標の化合物を得ることができる。好適な保護基及びそれらの好適な保護基を使った異なる置換基の保護及び脱保護の方法は、当業者に公知であり、その例はＴ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ.），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されており、その記述は、参照によりその全文が本明細書に加入される。幾つかの例においては、置換基は、本発明の方法で用いられる反応条件下で反応性があるように特別に選定される。それらの状況の下で、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法における中間体化合物に有用な置換基であるか又は標的化合物中の望ましい置換基かの何れかである、他の置換基に変換する。
【００６９】
本発明の化合物において、Ｒ2及びＲ2'は、独立に又は共に、好適な窒素保護基であり得る。上記のごとく、通常の当業者は好適な窒素保護基を知っており、本発明の化合物の製造に有用である又は本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤において有用であるいずれの保護基も使用することができる。代表的な窒素保護基として、アルキル、置換アルキル、カルバメート、尿素、アミド、イミド、エナミン、スルフェニル、スルホニル、ニトロ、ニトロソ、オキシド、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、有機金属、ボリン酸及びボロン酸基が挙げられる。これらの基のそれぞれの例、これらの基を用いて窒素部分を保護する方法及び窒素部分からこれらの基を除去する方法は、上記のＴ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓの著書に開示されている。好ましくは、Ｒ2及び／又はＲ2'が独立した好適な窒素保護基である場合、好適なＲ2及びＲ2'置換基として、アルキルオキシカルボニル（例えば、Ｂｏｃ：ｔ−ブチロキシカルボニル）及びアリールオキシカルボニル（例えば、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、又はＦＭＯＣ：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）等のカルバメート保護基、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アルキル又はアリールカルボニル、置換アルキル、特にアリールアルキル（例えば、トリチル（トリフェニルメチル）、ベンジル及び置換ベンジル）等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ2及びはＲ2'が一緒に好適な窒素保護基である場合、好適なＲ2／Ｒ2'置換基として、フタルイミド及びスタベース（ｓｔａｂａｓｅ）（１，２−ビス（ジアルキルシリル）エチレン）が挙げられる。
【００７０】
以下のプロセスは、本発明の方法に従ったＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造を示す。本発明の方法で製造される化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの強力な阻害剤であり、従って、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の予防及び治療に有用である。
特に断らない限り、以下のプロセスに記載の可変部は、上記で定義した通りである。
【００７１】
本明細書に合成法が特に記載されていない出発原料又は公表された文献を参照して提供される出発原料は、市販品であるか又は通常の当業者に周知の方法を用いて製造可能である。ある程度の合成の変更は、通常の当業者が良く知っている方法で行うことができる。
【００７２】
Ｒ1が少なくとも１つの水酸基で置換されたフェニルであり、Ｚ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が前記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物から製造することができる。Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ基は、目的の水酸基置換の本発明の化合物を直接与える条件下で切断することができる。一般に、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ基は、塩基性の条件下、目的とする変換を妨害しない溶媒中で、他の反応パラメータに適合する温度で切断することができ、それらの全ては当業者が熟知している。例えば、適切な塩基として、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム・メトキシド又はナトリウム・エトキシド等のナトリウム・アルコキシド、カリウム・メトキシド又はカリウム・エトキシド等のカリウム・アルコキシド、又はメタノール等のアルカノールとトリアルキルアミン或いはアリールアミンの組み合わせのような、適切な試薬の組み合わせを用いてその場で形成させた塩基が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、その様な変換は、目的の変換を妨げずにそれらの基の切断に適切であることを当業者が周知の酸を使うことによって行うことができる。その様な酸として、塩酸又はヨウ化水素酸等のハロゲン化水素類、メタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸類、ベンゼンスルホン酸等のアリールスルホン酸類、硝酸、硫酸、過塩素酸又は塩素酸が挙げられるが、これらに限定されない。更にその上、適切な溶媒としては、反応条件に適合することを当業者が熟知している溶媒が含まれ、アルキルエステル類及びアリールエステル類、アルキル、複素環及びアリールエーテル類、炭化水素類、アルキル及びアリールアルコール類、ハロゲン化アルキル及びアリール化合物類、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル及びアリールケトン類及び非プロトン性溶媒が含まれる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。最後に、これらの変換は、特定の反応物質及び溶媒によって−２０℃から１００℃の温度で行われ、これは通常の当業者が持つ技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。
【００７３】
Ｒ3が水素であり、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が前記で定義した通りである式（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物は、Ｒ3が水酸基の保護基である式（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物から製造される。好適な水酸基の保護基の選択は、通常の当業者が有する知識の範囲である。本発明における有用で好適な水酸基の保護基として、アルキル又はアリールエステル類、アルキルシラン類、アリールシラン又はアルキルアリールシラン類、炭酸アルキル又はアリール類、ベンジル基、置換ベンジル基、エーテル類又は置換エーテル類が挙げられるが、これらに限定されない。種々の水酸基保護基は、通常の当業者が知る多くの反応条件を用いて適切に切断できる。用いる特定の条件は、対象化合物中の他の官能基のみならず個々の保護基に依存する。好適な条件の選択は、通常の当業者が有する知識の範囲内である。
【００７４】
例えば、もし水酸基の保護基がアルキル又はアリールエステルなら、保護基の切断は、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、アルコキシド等の好適な塩基、又は適切な薬剤の組み合わせを用いてその場形成させた塩基を使って行うことができる。更に又、その反応は、反応条件に適合し、目的とする変換を妨害しない溶媒中で行うことができる。例えば、好適な溶媒として、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類、及び非プロトン性複素環化合物が挙げられる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。最後に、それらの反応は、使用する特定の反応物質によって−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。選択する好適な温度は、通常の当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。
【００７５】
又、Ｒ3がアルキルシラン、アリールシラン又はアルキルアリールシランの場合は、それらの基は、通常の当業者の知る条件下で切断することができる。例えば、その様なシラン保護基は、対象化合物を、フッ化テトラアルキルアンモニウム塩等の有機フッ化物塩又は無機フッ化物塩を用いるような、フッ素イオン源への暴露によって切断することができる。好適なフッ化物イオン源として、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラプロピルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム及びフッ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。或いは、その様なシラン保護基は、緩衝剤の使用又は不使用下で、有機酸又は無機酸を使った酸性条件下で切断することができる。例えば、好適な酸として、フッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸及びメタンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。その様なシラン保護基は、同様に、適切なルイス酸によっても切断することができる。例えば、好適なルイス酸として、ジメチルブロモボラン、テトラフルオロホウ酸トリフェニルメチル及びある種のパラジウム（II）塩が挙げられるが、これらに限定されない。その様なシラン保護基は、又、適切な有機又は無機の塩基性化合物を使った塩基性条件下で切断することもできる。例えば、そのような塩基性化合物として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。シラン保護基の切断は、選択された特定の反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない適切な溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒には、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。最後に、それらの反応は、使用する特定の反応物質によって−２０℃から１００℃の適切な温度で行���れる。選択する好適な温度は、通常の当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。
【００７６】
Ｒ3がベンジル又は置換ベンジルエーテルの場合、保護基の切断は、対象化合物を適切な触媒の存在下の水素処理、好適な化合物による酸化、特定の波長の光への暴露、電気分解、プロトン酸による処理又はルイス酸による処理によって行うことができる。そのような変換を起こさせる特定の試薬の選定は、用いる特定の対象化合物に依存し、通常の当業者の技術の範囲内である。例えば、その様なベンジル又は置換ベンジルエーテルは、好適な触媒の存在下に水素ガスを使って切断することができる。好適な触媒として、５％パラジウム炭素、１０％パラジウム炭素、５％白金炭素又は１０％白金炭素が挙げられるが、これらに限定されない。目的の変換を起こすために使われる特定の触媒の選択及び触媒の量、水素ガスの量及びその圧力は、特定の対象化合物及び用いる個々の反応条件に依存する。その様な選択は、通常の当業者の技術の範囲内である。更に又、その様なベンジル及び置換ベンジルエーテルは、好適な量の酸化剤を用いた酸化的条件下で切断することができる。その様な好適な酸化剤として、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、過ヨウ素酸ナトリウムを併用した酸化ルテニウム、塩化鉄（III）又はオゾンが挙げられるが、これらに限定されない。又、その様なエーテル類は、適切なルイス酸を使って切断することができる。その様な好適なルイス酸として、ジメチルブロモボラン、テトラフルオロホウ酸トリフェニルメチル、トリフルオロボラン・エーテル化合物を併用したヨウ化ナトリウム又は塩化錫（IV）が挙げられるが、これらに限定されない。ベンジル又は置換ベンジルエーテル保護基の切断は、選択された特定の反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない適切な溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒には、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。最後に、それら���反応は、使用する特定の反応物質に依存して−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。好適な温度の選択は、通常の当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。
【００７７】
Ｒ3がメチルエーテルの場合、保護基の切断は、対象化合物を有機又は無機酸若しくはルイス酸による処理によって行うことができる。そのような変換を起こさせる特定の試薬の選定は、他の反応条件と同じく存在するメチルエーテルのタイプに依存する。メチルエーテルを切断する好適な試薬の選択は、通常の当業者の有する技術の範囲内である。好適な試薬の例として、塩酸、硫酸、硝酸、パラトルエンスルホン酸又は三フッ化ホウ素エーテル化合物等のルイス酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、選択された特定の反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒には、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。最後に、それらの反応は、使用する特定の反応物質に依存して−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。選択する好適な温度は、通常の当業者が持つ技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。
【００７８】
Ｒ3がカルボン酸エステルの場合、保護基の切断は、対象化合物を好適な塩基性化合物による処理によって行うことができる。その様な好適な塩基性化合物として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。特定の試薬の選定は、他の反応条件と同じく存在するカルボン酸エステルのタイプに依存する。これらの反応は、選択された特定の反応条件に適合し、目的の変換を妨害しない溶媒中で行われる。そのような好適な溶媒には、例えば、アルキルエステル類、アルキルアリールエステル類、アリールエステル類、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類、環状エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキルニトリル類、アリールニトリル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アルキルアリールケトン類又は非プロトン性複素環化合物がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。最後に、それらの反応は、使用する特定の反応物質に依存して−２０℃から１００℃の適切な温度で行われる。好適な温度の選択は、通常の当業者が有する技術の範囲内である。更に、好適な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。
【００７９】
更に又、Ｒ1が少なくとも１つの水酸基で置換されたフェニル基であり、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で場合により置換されたフェニルであり；Ｒ3が水酸基の保護基である式（Ｉ）の化合物から製造することができる。これらの化合物において、Ｒ1のＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ基並びにＲ3の水酸基の保護基は、両者の保護基が同時に除去される又は段階的に除去される反応条件を用いることによって除去することができる。例えば、Ｒ1がアルキルカルボニルオキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3がアルキルエステルである場合、適切な溶媒中及び適切な温度で対象化合物を塩基と反応させることによって、両者の基を切断することができる。好適な塩基、溶媒及び温度の選択は、個々の対象化合物及び使用される個々の保護基に依存する。それらの選択は、通常の当業者が有する技術の範囲内である。例えば、Ｒ1がメチルカルボニルオキシ及びメチルで置換されたフェニルであり、Ｒ3がアセトキシである化合物(１)において、メチルカルボニル及びアセトキシル保護基は、化合物（１）をメタノールとアセトニトリルの混合物中で水酸化カリウムと反応させることにより、同時に除去され、以下に示すように、目的の化合物を与える。
【００８０】
【化３８】
2007513142.tif 000040
【００８１】
或いは、又、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択された、少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ3が水酸基の保護基である式（Ｉ）の化合物において、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシ並びにＲ3の水酸基の保護基を段階的に切断することができ、Ｒ1が水酸基で置換したフェニルでＲ3が水素である式（Ｉ）の化合物を生成することができる。Ｒ3の水酸基保護基の選択及びそれを切断する条件は、個々の選択された対象化合物に依存しており、通常の当業者は周知している。例えば、Ｒ1がＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたフェニルであり、Ｒ3がシラン保護基である式（Ｉ）の化合物において、最初に、対象化合物をアセトニトリル中、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素イオン源で処理してＲ3のシラン保護基を切断し、次にメタノールとアセトニトリルの混合物中、室温で水酸化カリウム等の塩基で処理して、Ｒ1のＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基を切断することができる。
【００８２】
Ｚ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｙ1が離脱基でありＲ1及びＲ3が上記で定義した通りである式（II）：
【化３９】
2007513142.tif 000041
の化合物を、式（III）：
【化４０】
2007513142.tif 000042
の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物と反応させることによって製造することができる。
【００８３】
本発明は、具体的には、式（III）の化合物を式（II）の化合物と反応させることによって式（Ｉ）の化合物を製造することを意図するものであって、式中Ｒ3は水素、場合により置換されたＣ1-4アルキル基、若しくはＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ6-10アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基等の好適な保護基である。例えば、以下に示すように、Ｒ3がメチルカルボキシである化合物（２）をピリジンとアセトニトリルの混合溶媒中、塩化チオニルで処理し、次いで化合物（３）と反応させ、以下に示すように目的の化合物（４）を生成する。
【化４１】
2007513142.tif 000043
【００８４】
或いは、又、以下に示すように、Ｒ3が水素である化合物（５）を化合物（３）と反応させ、目的の生産物の化合物（６）を生成する。
【化４２】
2007513142.tif 000044
【００８５】
式（II）の化合物中のＲ3が、水素、場合により置換されたＣ1-4アルキル基又は好適な保護基かどうかは、所望する特定の化合物及び／又は使用する特定の反応条件に依存する。そのような選択は、通常の当業者が有する知識の範囲である。
【００８６】
例えば、以下に示すように、酢酸エチルとメタンスルホン酸の混合液中、約７０℃で、化合物（５）を無水酢酸と反応させ、化合物（２）を生成する。
【化４３】
2007513142.tif 000045
【００８７】
Ｙ1が水酸基でありＲ1及びＲ3が上記で定義した通りである式（II）の化合物は、Ｙ1及びＲ3が上記で定義した通りである式（IV）の化合物を、Ｒ1が上記で定義した通りであり、Ｙ2が水酸基又は好適な離脱基である式（Ｖ）の化合物と反応させることによって、以下に示すように製造することができる。
【化４４】
2007513142.tif 000046
【００８８】
一般に、これらの反応は、反応を妨害しない溶媒、例えば、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、非競合性のアルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類の中で行われる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、使用する特定の反応物質、溶媒及び場合によっては他の添加物に依存して、−２０℃から１００℃の温度で行われる。その反応は、又、場合により添加物の添加によって促進させることができる。そのような添加物として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２,３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【００８９】
一般に、式（Ｖ）の化合物内の離脱基Ｙ2は、式（IV）の化合物のアミンに対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な離脱基を含んだ式（Ｖ）の化合物は、合成し、単離及び／又は精製し、次いで式（IV）の化合物と反応させることができる。或いは、又、好適な離脱基を持つ式（Ｖ）の化合物は、合成した後単離又は精製すること無しに、式（IV）の化合物と反応させ、式（II）の化合物を生成することができる。式（Ｖ）の化合物における好適な離脱基には、ハロゲン化物、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物又はＹ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種のような試薬との反応で誘導される基がある。好適な離脱基の例として、塩化物、ヨウ化物、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2及びＹ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な離脱基は、通常の当業者は周知であり、例えば、Ｈｕｎｐｈｒｅｙ，Ｌ．Ｍ．；Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ａ．Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ.，１９９７，９７，２２４３；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ.，Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９１）；Ｖｏｌ．６，ｐｐ３０１−４３４；及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．；ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８９），Ｃｈａｐｔｅｒ９に見ることができる。
【００９０】
Ｙ2がハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物から、好適な薬剤との反応によって製造することができる。例えば、Ｙ2が塩素である式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキザリル等の薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（IV）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成し、単離や精製すること無しに式（IV）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。例えば、以下に示すように、化合物（７）を、テトラヒドロフランと水の混合溶媒中、トリエチルアミン存在下で、室温で化合物（８）と反応させ、目的の化合物（５）を生成することができる。
【００９１】
【化４５】
2007513142.tif 000047
【００９２】
Ｙ1が水酸基でありＲ3が上記で定義した通りである式（IV）の化合物は、市販品を入手するか、又は当業者に周知の方法で製造することができる。
【化４６】
2007513142.tif 000048
【００９３】
例えば、式（IV）の化合物は、以下のスキームで示すようにして製造することができる。一般に、窒素を保護したアミノ酸誘導体は、そのような変換に好適な還元剤を使うことによってアルデヒドに還元される。例えば、好適な還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムの様な水素化ジアルキルアルミニウム剤である。式（IV）の化合物を製造するもう１つの方法は、ＬｉＡｌＨ4又はＢＨ3若しくは例えばＮａＨＢＯ4等の好適な還元剤で適切なカルボン酸をアルコールに還元し、続いて、例えば、Ｓｗｅｒｎ条件下又はｐｙｒ・ＳＯ3／ＤＭＳＯ／ＮＥｔ3を使い、ＰＣＣでアルコールを酸化して対応するアルデヒドにする。式（IV）の化合物を製造するもう１つの方法は、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド又はアシルイミダゾール等の適切なカルボン酸誘導体を、例えばＬｉＡｌＨ4又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の好適な還元剤を用いて還元することである。或いは、又、式（IV）の化合物は、対応する酸塩化物の還元によって適切なアルデヒドを作ることによって製造することができる。次に、カルボン酸ＣＯ2アニオンを添加するのと等価の化合物をアルデヒドに添加する。例えば、アルデヒドにシアン化物を加えてシアノヒドリンにし、次にそれを酸性又は塩基性条件のいずれかで加水分解し、目的の化合物（ｄ）を生成することができる。或いは、又、塩基性の条件下でアルデヒドにニトロメタンを加えて中間体にし、次にそれを目的の化合物に変換させてもよい。これらの化合物は、以下の手順に従って製造することができる。Ｙ3が−ＣＮである化合物に関しては、Ｒ．Ｐｅｄｒｏｓａ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００１，１２，３４７に；Ｙ3が−ＣＨ2ＮＯ2である化合物に関しては、Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，６１２３に記載されている。
【００９４】
【化４７】
2007513142.tif 000049
【００９５】
Ｙ2が水酸基でありＲ1が上記で定義した通りである式（Ｖ）の化合物は、市販品を入手するか、又は当業者が知る方法で製造することができる。例えば、そのような化合物は、好適な試薬を使った酸化により対応するアルコールから製造することができる。そのような酸化剤として、ＫＭｎＯ4、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Ｈ2Ｃｒ2Ｏ7（ジョーンズ試薬）及び２，２,６,６−テトラメチルピペリジニル−２−オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ＮａＣｌＯ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
ＺがＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2又はＣＦＨであり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記に定義した通りである式（III）の化合物は、市販品を入手するか、又は当業者に周知の方法で製造することができる。例えば、Ｍｉｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１７８９；欧州特許第０７５１１４５号；米国特許第５,６４４,０２８号；第５,９３２,５５０号；第５,９６２,６４０号及び第６,２２２,０４３号；Ｈ．Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１７８９；及びＷＯ公報第０１／０５２３０Ａ１号（これらの文献は、参照することにより本明細書に取り込まれている）を参照されたい。
【００９７】
或いは、又、Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、水酸基、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから選択される、少なくとも１つの基で場合により置換されたフェニルであり、Ｚ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｚ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記に定義した通りである式（VI）：
【化４８】
2007513142.tif 000050
の化合物を、Ｒ1及びＹ2が上記に定義した通りである式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９８】
一般に、これらの反応は、反応を妨害しない溶媒、例えば、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、非競合性のアルコール類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類の中で行われる。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、使用する特定の反応物質、溶媒及び場合により他の添加物に依存して、−２０℃から１００℃の温度で行われる。その反応は、又、場合により添加物の添加によって促進させることができる。そのような添加物として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２,３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【００９９】
一般に、式（Ｖ）の化合物内の離脱基Ｙ2は、式（VI）の化合物のアミノ基に対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な離脱基を含んだ式（Ｖ）の化合物は、合成し、単離及び／又は精製し、次いで式（VI）の化合物と反応させることができる。或いは、又、好適な離脱基を持つ式（Ｖ）の化合物は、合成した後単離又は精製すること無しに、式（VI）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。式（Ｖ）の化合物における好適な離脱基には、ハロゲン化物、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物又はＹ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物
とカルボジイミド類又はカルボジイミド種との反応で誘導される基がある。好適な離脱基の例として、塩化物、ヨウ化物、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2及びＹ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
Ｙ2がハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物から、好適な薬剤との反応によって製造することができる。例えば、Ｙ2がクロロである式（Ｖ）の化合物は、Ｙ2が水酸基である式（Ｖ）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の薬剤との反応によって製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（VI）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（VI）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【０１０１】
Ｚ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（VI）：
【化４９】
2007513142.tif 000051
の化合物は、Ｐｇ1が好適な窒素保護基であり、Ｙ4が水酸基又は好適な離脱基であり、Ｒ3が上記で定義した通りである式（VII）：
【化５０】
2007513142.tif 000052
の化合物と、Ｚ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（III）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物との反応から製造することができる。
【０１０２】
式（VII）の化合物における好適な保護基であるＰｇ1とは、その後の、式（VII）の化合物を式（III）の化合物と反応させる反応条件に対して安定なもののことである。更に、そのような保護基は、式（VII）の化合物と式（III）の化合物を反応させ、その後脱保護によって式（VI）の化合物を与える中間体を生成した後、除去することができるものを選定しなければならない。好適な保護基として、第三級ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル等のカルバメート類、フタロイル等のイミド類又は好適なベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような保護基を、通常の当業者が知る方法に従って式（VII）の化合物に導入し、続いて除去して式（VI）の化合物を与えることができるが、その方法は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。
【０１０３】
一般に、式（VII）の化合物内の離脱基Ｙ4は、式（III）の化合物のアミノ基に対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な離脱基を含んだ式（VII）の化合物は、合成し、単離及び／又は精製し、次いで式（III）の化合物と反応させることができる。或いは、又、好適な離脱基を持つ式（VII）の化合物は、合成した後単離又は精製すること無しに、式（III）の化合物と反応させ、式（VI）の化合物を生成することができる。式（VII）の化合物における好適な離脱基には、ハロゲン化物、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物又はＹ4が水酸基である式（VII）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種との反応で誘導される基がある。好適な離脱基の例として、塩素、ヨウ素、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2及びＹ4が水酸基である式（VII）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
Ｙ4がハロゲンである式（VII）の化合物は、Ｙ4が水酸基である式（VII）の化合物から、好適な薬剤との反応で製造することができる。例えば、Ｙ4が塩素である式（VII）の化合物は、Ｙ4が水酸基である式（VII）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキザリル等の薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（III）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（III）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【０１０５】
Ｙ4が芳香族複素環である式（VII）の化合物は、Ｙ4が水酸基である式（VII）の化合物から、カルボニルジイミダゾール等の好適な薬剤との反応で製造することができる。これらの化合物は、単離して更に式（III）の化合物と反応させるか、又はその場で形成させ、単離や精製をすること無しに式（III）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【０１０６】
Ｙ4が−ＯＣ（Ｏ）アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）アリールである式（VII）の化合物は、Ｙ4が水酸基である式（VII）の化合物から、脱水条件下、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール又はカルボン酸等の好適な試薬との反応で製造することができる。好適な試薬として、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化アセチルとヨウ化ナトリウムからその場で形成させたヨウ化アセチル、アセチルイミダゾール又は脱水条件下の酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（III）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（III）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【０１０７】
Ｙ4が−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリールである式（VII）の化合物は、Ｙ4が水酸基である式（VII）の化合物から、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又は式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールのクロロ蟻酸エステル等の好適な薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（III）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（III）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の持つ知識の範囲内である。
【０１０８】
Ｙ4が−ＯＳ（Ｏ2）アルキル又は−ＯＳ（Ｏ2）アリールである式（VII）の化合物は、Ｙ4が水酸基である式（VII）の化合物から、塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニル等の好適な薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（III）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（III）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の持つ知識の範囲内である。
【０１０９】
或いは、又、式（VI）の化合物は、Ｙ4が水酸基である式（VII）の化合物を、カルボジイミド類又はカルボジイミド由来の化学種等の薬剤を用い、脱水条件下で式（III）の化合物と反応させて製造することができる。その様な好適な薬剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、塩酸１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、塩化シアヌル、塩化４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム、六フッ化リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、六フッ化リン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、六フッ化リン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、四フッ化ホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）及び３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、場合により添加物の存在下で行うことができる。好適な添加物として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２,３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、通常の当業者の持つ知識の範囲内である。
【０１１０】
或いは、又、式（Ｉ）の化合物は、Ｙ5が水酸基又は好適な離脱基であり、Ｚ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上記で定義した通りである式（VIII）：
【化５１】
2007513142.tif 000053
の化合物と、Ｒ2及びＲ2'が上記で定義した通りである式（IX）：
【化５２】
2007513142.tif 000054
の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物との反応によって製造することができる。
【０１１１】
一般に、式（VIII）の化合物内の離脱基Ｙ5は、式（IX）の化合物のアミノ基に対して十分な反応性を与えるものでなければならない。そのような好適な離脱基を含んだ式（VIII）の化合物は、合成し、単離及び／又は精製し、次いで式（IX）の化合物と反応させることができる。或いは、又、好適な離脱基を持つ式（VIII）の化合物は、合成した後単離又は精製をすること無しに、式（IX）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。式（VIII）の化合物における好適な離脱基には、ハロゲン、芳香族複素環、スルホン酸エステル類、リン酸エステル類、無水物又はＹ5が水酸基である式（VIII）の化合物とカルボジイミド類又はカルボジイミド種との反応で誘導される基がある。好適な離脱基の例として、塩素、ヨウ素、イミダゾール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ2）アルキル、−ＯＳ（Ｏ2）アリール、−ＯＰＯ（Ｏアルキル）2、−ＯＰＯ（Ｏアリール）2及びＹ5が水酸基である式（VIII）の化合物とカルボジイミドとの反応で誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
Ｙ5がハロゲンである式（VIII）の化合物は、Ｙ5が水酸基である式（VIII）の化合物から、好適な薬剤との反応で製造することができる。例えば、Ｙ5が塩素である式（VIII）の化合物は、Ｙ5が水酸基である式（VIII）の化合物から、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（IX）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（IX）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【０１１３】
Ｙ5が芳香族複素環である式（VIII）の化合物は、Ｙ5が水酸基である式（VIII）の化合物から、カルボニルジイミダゾール等の好適な薬剤との反応で製造することができる。これらの化合物は、単離して更に式（IX）の化合物と反応させるか、又はその場で形成させ、単離や精製をすること無しに式（IX）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【０１１４】
Ｙ5が−ＯＣ（Ｏ）アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）アリールである式（VIII）の化合物は、Ｙ5が水酸基である式（VIII）の化合物から、脱水条件下、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール又はカルボン酸等の好適な試薬との反応で製造することができる。好適な試薬として、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化アセチルとヨウ化ナトリウムからその場で形成させたヨウ化アセチル、アセチルイミダゾール又は脱水条件下の酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（IX）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（IX）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の知識の範囲内である。
【０１１５】
Ｙ5が−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏアリールである式（VIII）の化合物は、Ｙ5が水酸基である式（VIII）の化合物から、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又は式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールのクロロ蟻酸エステル等の好適な薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（IX）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（IX）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の持つ知識の範囲内である。
【０１１６】
Ｙ5が−ＯＳ（Ｏ2）アルキル又は−ＯＳ（Ｏ2）アリールである式（VIII）の化合物は、Ｙ5が水酸基である式（VIII）の化合物から、塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニル等の好適な薬剤との反応で製造することができる。これらの反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素環式芳香族塩基、例えばピリジン等の好適な塩基の存在下で行われる。生成した化合物は、単離して更に式（IX）の化合物と反応させるか、又はそれらをその場で生成させ、単離や精製をすること無しに式（IX）の化合物と反応させることができる。これらの反応は、目的の変換を妨害しない溶媒の中で行われる。好適な溶媒の中には、アルキル又はアリールエーテル類、アルキル又はアリールエステル類、芳香族及び脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、アルキル又はアリールニトリル類、アルキル又はアリールケトン類、芳香族炭化水素類又は複素環式炭化水素類がある。例えば、好適な溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、第三級アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第三級ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記溶媒のあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない。又、必要に応じて、水がこの変換の共存溶媒として使われる。更に、それらの反応は、−２０℃から１００℃の温度で行われる。選択する個々の反応条件は、個々の対象化合物及び選択される試薬に依存する。そのような選択は、通常の当業者の持つ知識の範囲内である。
【０１１７】
或いは、又、式（Ｉ）の化合物は、Ｙ5が水酸基である式（VIII）の化合物を、カルボジイミド類又はカルボジイミド由来の化学種等の薬剤を用い、脱水条件下で式（IX）の化合物と反応させて製造することができる。その様な好適な薬剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、塩酸１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、塩化シアヌル、塩化４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム、六フッ化リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、六フッ化リン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、六フッ化リン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、四フッ化ホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）及び３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応は、場合により添加物の存在下で行うことができる。好適な添加物として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２,３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤が必要かどうかは、反応物質の同一性、溶媒及び温度に依存する。そのような選択は、通常の当業者の持つ知識の範囲内である。
【０１１８】
式（IX）の化合物は、市販品を入手するか、若しくは本明細書に記載の方法又は通常の当業者の知る方法で製造することができる。
【０１１９】
以下に提示される実施例及び製造例は、本発明の方法を更に説明し、例証するものである。本発明は、以下の実施例の範囲によって決して限定されるものではないと理解すべきである。以下の実施例において、１つ又は多数の立体異性中心を有する化合物の立体化学的純度は、特に断らない限り、少なくとも９５％である。
【実施例】
【０１２０】
以下の実施例において、特に指示のない限り、温度は全て摂氏（℃）であり、そして、全ての部及び百分率は、特に指示のない限り重量基準である。
【０１２１】
種々の出発物質及びその他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．等の販売業者から購入し、特に指示のない限り、更に精製せずにそのまま用いた。
【０１２２】
以下に説明する反応は、窒素、アルゴンの陽圧下で、又は乾燥管を用いて、常温で（特に断りのない限り）、無水の溶媒中で行われた。分析用薄層クロマトグラフィーは、ガラスで担持されたシリカゲルプレート（６０°Ｆ、２５４枚）で行い（Ａｎａｌｔｅｃｈ製（０.２５ｍｍ））、適切な溶媒比（体積比）で溶出した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析し、出発物質が消費されたことを判断して終了した。ＴＬＣプレートを、ＵＶ、ホスホモリブデン酸染色又はヨウ素染色で可視化した。
【０１２３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで操作するＢｒuｋｅｒ装置で記録し、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照規準としてクロロホルム（７.２５ｐｐｍ及び７７.００ｐｐｍ）、又はＤＭＳＯ−ｄ6（２.５０ｐｐｍ及び３９.５２ｐｐｍ）を用いて、ＤＭＳＯ−ｄ6又はＣＤＣｌ3溶液（ｐｐｍで報告）で得られた。他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合、次の略語が用いられている：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅、ｄｄ＝重なり二重線、ｄｔ＝重なり三重線。カップリング定数は、記載されている場合はヘルツで報告する。
【０１２４】
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用いて、単品の油状物質、ＫＢｒ錠剤又はＣＤＣｌ3溶液で記録し、報告は波数（ｃｍ-1）で行う。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳ又はＡＰＣＩを用いて得られた。融点は全て補正していない。最終生成物は、全て９５％以上の純度（波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる）であった。
【０１２５】
以下の実施例及び製造例において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、（ＰｈＯ）2ＰＯＣｌはリン酸クロロジフェニルを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ2ＣＯ3」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ3」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ2Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ2ＣＯ3」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＨ2Ｃｌ2」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＳＯＣｌ2」は塩化チオニルを意味し、「Ｈ3ＰＯ4」はリン酸を意味し、「ＣＨ3ＳＯ3Ｈ」はメタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ2Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、そして「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味する。
【０１２６】
実施例１
（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化５３】
2007513142.tif 000055
（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３,４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉｋｕｎａｋａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００２，１３，１２０１；Ｍｉｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１７８９；及びＭｉｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ.，欧州特許第０５７４１３５Ａ１号（１９９３）の方法に基づいて製造できる；２５０ｇ、０.９５７ｍｏｌ）を、アルゴンでパージした５Ｌフラスコに加え、ＥｔＯＡｃ（１.２５Ｌ）に溶解した。溶液を２℃に冷却し、次いで、（ＰｈＯ）2ＰＯＣｌ（２０８ｍＬ、１.００ｍｏｌ）を一度に加えた。ＮＥｔ3（２８０ｍＬ、２.０１ｍｏｌ）を、滴下漏斗を通して滴下しながら加え、得られた懸濁液を０℃で撹拌した。数分後、アリルアミン（７５.４ｍＬ、１.００ｍｏｌ）を滴下しながら加えた。氷浴を除去し、懸濁液を室温まで温めた。１時間半後、１ＮのＨＣｌ（７５０ｍＬ、０.７５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を４Ｌの分液漏斗へ移し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濯いだ。層が分離した。有機画分を、７.２％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し（２×１.２５Ｌ）、３Ｌの蒸留フラスコに移し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。溶液を共沸蒸留で乾燥し、大気圧下で、ＥｔＯＡｃの蒸留により８００ｍＬの体積まで濃縮した。２５℃まで冷却した後、（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの透明な黄色みを帯びたＥｔＯＡｃ溶液を、直接次の段階に用いた。アリコート分を取り分け、次いで濃縮して、（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色結晶として得た。ｍｐ＝９４−９８℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６.１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.８８（ａｐｐ  ｄｄｔ，Ｊ＝１０.２，１７.１，５.６Ｈｚ，１Ｈ），５.２８（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１７.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１.２，１０.２Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），４.１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.９５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ），１.４６（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７０.０，１５４.０，１３４.４，１１６.９，８２.０，７３.３，５４.０，４８.７，４２.０，３０.６，２８.６，２４.６；ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ：３０１.１５９９（３０１.１５８６ Ｃ14Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析値：Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５５.９７；Ｈ，８.０５；Ｎ，９.３２；実測値：Ｃ，５６.１１；Ｈ，８.０１；Ｎ，９.１１。
【０１２７】
実施例２
（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの製造
【化５４】
2007513142.tif 000056
メタンスルホン酸（１５５ｍＬ、２.３９ｍｏｌ）を、３Ｌフラスコ内の（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥｔＯＡｃ溶液に滴下しながら加えた。室温で終夜攪拌した後、溶液を７℃に冷却し、次いでＨ2Ｏ（４００ｍＬ）を注いだ。混合物を４Ｌの分液漏斗に移し［Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）を用いて濯ぎ］、層を分離させた。有機画分をＨ2Ｏ（１９０ｍＬ）で抽出した。集めた水抽出分を５Ｌフラスコに移し、８℃に冷却した。ｐＨを、３ＮのＮａＯＨ（約１.０５Ｌ）を用いて０.４から９.３に調節した。２−メチルテトラヒドロフラン（１.５５Ｌ）を注ぎ、次いでＮａＣｌ（１５０ｇ）を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温まで暖めた。ｐＨを、３ＮのＮａＯＨ（約１ｍＬ）を用いて９.０に再調節した。混合物を４Ｌの分別フラスコに移し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を用いて濯ぎ、層を分離させた。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（９５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を減圧下でセライトを通して、５Ｌの蒸留フラスコに直接濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で濯いだ。溶液を共沸乾燥し、大気圧下で２−メチルテトラヒドロフランを蒸留して、体積を１.２Ｌまで濃縮した。測定したアリコート分を濃縮し、秤量した結果、（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１６１ｇ）［（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３,４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから８４％］が溶液中に存在することが分かった。この溶液を直接次の段階に進めた。上述のアリコート分の濃縮により、（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドが結晶性固体として得た。ｍｐ＝４５−４７℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.８７（ａｐｐ  ｄｄｔ，Ｊ＝１０.２，１７.１，５.７Ｈｚ，１Ｈ），５.１７−５.２７（ｍ，２Ｈ），４.２７（ＡＢ  ｑ，ＪAB＝９.７Ｈｚ，Δν＝２２.５Ｈｚ，２Ｈ），２.９４（ａｐｐ  ｔｔ，Ｊ＝１.５，５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５１（ｓ，１Ｈ），１.７４（ｓ，３Ｈ），１.３８（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１６９.７，１３４.４，１１６.９，７４.８，５７.２，５１.６，４１.９，２９.１，２７.３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２０１.１０６３（２０１.１０６２ Ｃ9Ｈ17Ｎ2ＯＳの計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析値：Ｃ9Ｈ16Ｎ2ＯＳの計算値：Ｃ，５３.９７；Ｈ，８.０５；Ｎ，１３.９９；実測値：Ｃ，５３.９３；Ｈ，８.０９；Ｎ，１４.０７。
【０１２８】
実施例３
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造
【化５５】
2007513142.tif 000057
（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（Ｐｅｄｒｏｓａ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ.２００１，１２，３４７；Ｍ.Ｓｈｉｂａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.１９９４，３５，６１２３；及びＩｋｕｎａｋａ，Ｍ.ｅｔ  ａｌ.Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ.
２００２，１３，１２０１の方法に基づいて製造できる；１８５ｇ、９４８ｍｍｏｌ）を５Ｌのフラスコに加え、次いで、ＴＨＦ（６９５ｍＬ）中に懸濁させた。Ｈ2Ｏ（６９５ｍＬ）を注ぎ、次いで、ＮＥｔ3（２７７ｍＬ、１９９０ｍｍｏｌ）を注いだ。４５分間撹拌後、溶液を６℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（２０１ｇ、９４８ｍｍｏｌ）溶液を滴下しながら加えた。１.５時間後、ｐＨを６ＮのＨＣｌ（約１７０ｍＬ）で８.７から２.５へ調節した。固体のＮａＣｌ（４６ｇ）を加え、次いで氷浴を除去し、混合物を激しく撹拌し、室温まで暖めた。混合物をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝１／１（５０ｍＬ）を用いて４Ｌの分液漏斗に移し、次いで下層の水層を除去した。有機画分を５Ｌの蒸留フラスコに移し、新鮮なＴＨＦ（２.５Ｌ）で希釈した。溶液を共沸乾燥させ、大気圧下でＴＨＦを蒸留して体積を１.３Ｌまで濃縮した。共沸乾燥を完結させるため、新鮮なＴＨＦ（２.０Ｌ）を加え、そして溶液を大気圧下で蒸留して１.８５Ｌの体積まで濃縮し、次いで、５５℃に保持した。ｎ−ヘプタン（２３０ｍＬ）を、滴下漏斗を通して滴下しながら加えた。次いで、溶液中に直ちに結晶の種を加えた。結晶化が起こった後、ｎ−ヘプタン（９５ｍＬ）を追加して滴下しながら加えた。得られた結晶スラリーを７分間激しく撹拌した。更に、ｎ−ヘプタン（１.５２Ｌ）を徐々に加えた。結晶スラリーをゆっくりと室温まで冷却し、次いで終夜攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾別したケーキを、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン＝１／１（７００ｍＬ）で洗浄した。４５から５０℃の減圧炉内で乾燥した後、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（３２４ｇ、９２％）を、不純物としてＥｔ3Ｎ・ＨＣｌ（約７ｍｏｌ％）を含む結晶性固体として得た。ｍｐ＝  １８９−１９１℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.３０（ｍ，６Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.１，８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｄｄ，Ｊ＝１.１，７.５Ｈｚ），４.４０−４.５２（ｍ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２.９，１３.９Ｈｚ，１Ｈ），２.７６（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１３.９Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７４.４，１６９.３，１６８.１，１４９.５，１３９.７，１３９.４，１２９.５，１２８.３，１２７.９，１２６.５，１２６.３，１２４.８，１２３.３，７３.２，５３.５，３５.４，２０.８，１２.６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３７２.１４６４（３７２.１４４７ Ｃ20Ｈ22ＮＯ6の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析値：Ｃ20Ｈ21ＮＯ6・０.０７Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，６４.３４；Ｈ，５.８６；Ｎ，３.９５；Ｃｌ，０.７０；実測値：Ｃ，６４.２７；Ｈ，５.７９；Ｎ，３.９６；Ｃｌ；０.８６。
【０１２９】
実施例４
酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの製造
【化５６】
2007513142.tif 000058
２−メチルテトラヒドロフラン中（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１６１ｇ、８０４ｍｍｏｌ）の溶液（溶液総量１.２０Ｌ）を含む５Ｌのフラスコに、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２７１ｇ、７３１ｍｍｏｌ）を加え、２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で濯いだ。ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３２.６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を加えて、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で濯いだ。白色の懸濁液を室温で１０分間撹拌した。ジイソプロピルカルボジイミド（１１９ｍＬ、７６０ｍｍｏｌ）を、３０分毎に３回（４０ｍＬ＋４０ｍＬ＋３９ｍＬ）に分けて加えた。最後のＤＩＣを加えた後、１時間後にセライト（１００ｇ）を加え、次いで、懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で固体を濯ぎ、得られた濾過ケーキを洗浄した。濾液を４Ｌの分液漏斗へ移し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で濯いだ。溶液を１ＮのＨＣｌ（１.２５Ｌ）、次いでＮａＨＣＯ3（２７ｇ）、ＮａＣｌ（１３４ｇ）水溶液及びＨ2Ｏ（１.２５Ｌ）で洗浄した。得られた有機相を３Ｌの蒸留フラスコに移し、次いで、大気圧下で２−メチルテトラヒドロフランを蒸留して、溶液を１.１２Ｌの体積まで減らした。溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）で希釈し、全体積を１.３５Ｌにした。２３℃まで溶液を冷却した後、未精製の酢酸３−｛（１Ｓ,２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステル溶液を、直接次の段階に持ち込んだ。
【０１３０】
実施例５
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの製造
【化５７】
2007513142.tif 000059
３Ｌフラスコ内の、未精製の酢酸３−｛（１Ｓ,２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステル（理論量４０５ｇ、７３１ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液に、室温でＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（６６.９ｇ、４８４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。２時間半後、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を追加して加えた。３時間後、反応混合物をセライトのパッド上で減圧濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ＝４／１（３３０ｍＬ）を用いて、固体を濯ぎ、濾過ケーキを洗浄した。濾液を６Ｌ分液漏斗に移し、２−メチルテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ＝４／１（８０ｍＬ）を濯ぎ液として用いた。溶液をｉ−ＰｒＯＡｃ（１.６６Ｌ）で希釈し、次いで、ＮａＣｌ（８３.０ｇ）／Ｈ2Ｏ（１.６０Ｌ）溶液で洗浄した。有機画分を、０.５ＮのＨＣｌ（１.６６Ｌ）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機画分を、４ＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに移し、次いで、ＭｇＳＯ4（１２０ｇ）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物を直接５Ｌの蒸留フラスコに減圧濾過し、ｉ−ＰｒＯＡｃ／２−メチルテトラヒドロフラン＝２／１（６００ｍＬ）を用いて、分液漏斗、Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコを濯ぎ、ＭｇＳＯ4（１２０ｇ）で洗浄した。最小のポット体積を約２.５０Ｌに保持しつつ、２−メチルテトラヒドロフランを大気圧下で蒸留し、同時にｉ−ＰｒＯＡｃを５回（合計３.６０Ｌ使用）に分けて添加することにより、２−メチルテトラヒドロフランをｉ−ＰｒＯＡｃで置換した。得られた結晶混合物を７５℃に冷却し、次いで３０分間この温度で保持した。懸濁液を終夜に亘って室温まで徐々に冷却した。懸濁液を減圧濾過し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（６００ｍＬ）を用いて、結晶を移動し、洗浄した。減圧オーブン内で、４０℃で乾燥した後、（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの結晶（２４０ｇ）を得た（（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸から５４％）。この物質を以下に記載するように再結晶した。
【０１３１】
実施例６
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの再結晶化
【化５８】
2007513142.tif 000060
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１９３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を５Ｌのフラスコに加え、ＥｔＯＡｃ（１.２８Ｌ）中で懸濁させた。懸濁液を７６℃に加熱した後、ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）を加えて内部温度を７０℃に低下させた。内部温度を７０℃に保持しつつ、ｎ−ヘプタン（８１０ｍＬ）を溶液に滴下しながら加えた。ｎ−ヘプタンの滴下を終えた後、得られた結晶懸濁液を３０分間７０℃に保持し、次いで、終夜室温まで徐々に冷却した。懸濁液を減圧濾過し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１.６／１（５００ｍＬ）で結晶を移動し、洗浄した。結晶を減圧オーブン内で４５℃で乾燥し、精製した（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１６２ｇ、収率８４％）を、白色結晶固体として得た。ｍｐ＝１７３−１７５℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），回転異性体の約１０：１混合物として表示された，主要回転異性体の共鳴δ：９.３５（ｓ，１Ｈ），８.０４−８.１５（ｍ，２Ｈ），７.１３−７.３８（ｍ，５Ｈ），６.９６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７１−５.８７（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.９８−５.２７（ｍ，４Ｈ），４.３８−４.５２（ｍ，３Ｈ），３.５８−３.８６（ｍ，２Ｈ），２.６８−２.９０（ｍ，２Ｈ），１.８４（ｓ，３Ｈ），１.５２（ｓ，３Ｈ），１.３７（ｓ，３Ｈ）［特徴のある少数回転異性体の共鳴δ：９.３６（ｓ），８.２１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ），７.８２（５，Ｊ＝５.８Ｈｚ），４.８９（ｓ），４.７８（ＡＢｑ，ＪAB＝９.８Ｈｚ，Δν＝２７.１Ｈｚ），４.１７−４.２４（ｍ），２.９３−３.０１（ｍ），１.８７（ｓ），１.４１（ｓ）］；13ＣＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転異性体の約１０：１混合物として表示された，主要回転異性体の共鳴δ：１７０.４，１６９.５，１６８.２，１５５.７，１３９.６，１３９.４，１３５.５，１３５.４，１２９.９，１２８.２，１２６.２，１２６.１，１２１.９，１１７.８，１１５.６，７２.４，７２.１，５３.１，５１.４，４８.２，４１.３，３４.２，３０.５，２５.０，１２.６［特徴のある少数回転異性体の共鳴δ：１７１.４，１６９.７，１６８.６，１３９.０，１２９.５，１２８.４，７０.６，５４.２，４９.１，４１.５，３１.４，２４.８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：５１２.２２２４（５１２.２２１９ Ｃ27Ｈ34Ｎ3Ｏ5Ｓの計算値，Ｍ＋Ｈ+），元素分析値：Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，６３.３８；Ｈ，６.５０；Ｎ，８.２２；実測値：Ｃ，６３.１９；Ｈ，６.５２；Ｎ，８.１０。
【０１３２】
実施例７
（Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの製造
【化５９】
2007513142.tif 000061
（Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３,４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｋｇ，４０２ｍｏｌ）及び酢酸エチル（６９０Ｌ）の溶液を、リン酸クロリドジフェニルエステル（１１３ｋｇ、４２２ｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃に冷却した。５℃の温度に保持しつつ、ＮＥｔ3（８５.５ｋｇ、８４４ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、５℃に保持しつつ、アリルアミン（２４.１ｋｇ、４２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃まで暖め、次いで、１０重量％のＨＣｌ水溶液（３１０Ｌ）でクエンチした。層の分離後、有機画分を８.６重量％のＮａ2ＣＯ3（７１０Ｌ）で洗浄した。層の分離後、水性画分を酢酸エチル（３１５Ｌ）で抽出した。ポット体積を最少で約３１５Ｌに保持しつつ、集めたＡＧ−０７４２７８を含む酢酸エチル抽出分を大気圧下での共沸蒸留で乾燥した。（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を５℃に冷却した。酢酸エチル（２６３Ｌ）中の無水ＨＣｌ（３６.８ｋｇ、１００８ｍｏｌ）溶液（１３重量％）を５℃に冷却し、次いで、（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液に、温度を１５℃に保持しつつ加えた。得られた懸濁液を２０℃で１９時間保持し、次いで、冷却して、５℃で２時間保持した。懸濁液を濾過し、冷酢酸エチルで濯いだ。湿潤ケーキを４５℃で減圧乾燥し、（Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド・塩酸塩（９０.５ｋｇ、９５.２％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８.９４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０.４，１７.２，５.２Ｈｚ，１Ｈ），５.１９−５.２５（ｍ，１Ｈ），５.１０−５.１４（ｍ，１Ｈ），４.３８（ＡＢ  ｑ，ＪAB＝９.８Ｈｚ，Δν＝１４.５Ｈｚ，２Ｈ），４.０８（ｓ，１Ｈ），３.７２−３.９１（ｍ，２Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.３２（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１６１.７，１３２.２，１１４.０，６７.９，５１.４，４３.５，３９.３，２５.３，２４.３；ＭＳ（ＣＩｍ／ｚ：  ２０１.１０７０（２０１.１０６２ Ｃ9Ｈ17Ｎ2ＯＳの計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析値：Ｃ9Ｈ17ＣｌＮ2ＯＳの計算値：Ｃ，４５.６５；Ｈ，７.２４；Ｎ，１１.８３；Ｃｌ，１４.９７；実測値：Ｃ，４５.４１；Ｈ，７.３３；Ｎ，１１.６９；Ｃｌ，１５.２２。
【０１３３】
実施例８
（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の製造
【化６０】
2007513142.tif 000062
（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１１０ｋｇ、５６３ｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１９５ｋｇ）及びＴＨＦ（４１３Ｌ）の混合物に、ＮＥｔ3（１２０ｋｇ、１１８３ｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（４１４Ｌ）を常温で投入した。得られた混合物を０℃に冷却した。酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（１２０ｋｇ，５６３ｍｏｌ）を分離反応器に加え、ＴＨＦ（１８５Ｌ）に溶解した。得られた酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステルを１０℃に冷却し、１０℃以下の温度に保持しつつ、（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸混合物に加えた。得られた二相の混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで、濃ＨＣｌ（６２ｋｇ）でｐＨを２.５から３.０に調節した。混合物を２５℃まで暖め、層を分離させた。（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を含むＴＨＦ画分を大気圧下で蒸留して一部濃縮した。ポット体積を最少で１,５００Ｌに保持したまま、ＴＨＦを大気圧下で蒸留して酢酸エチルに置換した。得られた溶液を２５℃に冷却し、次いで、無水酢酸（７４.８ｋｇ、７３３ｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１０.８ｋｇ、１１２ｍｏｌ）を投入した。混合物を７０℃で約３時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、温度を２０℃に保持しつつ、Ｈ2Ｏ（１３２０Ｌ）でクエンチした。水層を除去した後、有機画分に酢酸エチル（６５８Ｌ）、Ｈ2Ｏ（５６３Ｌ）を投入した。撹拌後、水相を除去した。有機画分を１３重量％のＮａＣｌ（２×６５０Ｌ）で２回洗浄した。有機画分を部分濃縮し、次いで、減圧蒸留（７０から１４０ｍｍＨｇ）して乾燥し、体積を約１,５００Ｌにした。得られた溶液を４０℃に加熱し、次いで、温度を４０℃に保持したままｎ−ヘプタン（１０４２Ｌ）を投入した。溶液に（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（０.１ｋｇ）の種を加え、更にｎ−ヘプタン（４３７Ｌ）を徐々に加えた。結晶混合物を４０℃で１時間保持した。温度を４０℃に保持しつつ、更にｎ−ヘプタン（１７５Ｌ）を加えた。結晶懸濁液を冷却し、２５℃で１時間、次いで０℃で２時間保持した。懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで濯いだ。湿潤ケーキを減圧下、５５℃で乾燥し、（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１７４ｋｇ、７４.５％）を白色固体として得た。ｍ.ｐ.＝１５２−１５４℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：(７.２１−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.１３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），５.９９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.９６−５.０７（ｍ，１Ｈ），３.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.５，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，１４.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），１.９６（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７０.４，１７０.２，１６９.６，１６９.５，１４９.５，���３７.８１，１３６.５，１２９.２，１２８.６，１２８.４，１２７.０，１２６.６，１２４.５，１２３.７，７３.１，５０.９，３５.９，２０.６，２０.５，１２.４；  元素分析値：Ｃ22Ｈ23ＮＯ7の計算値：Ｃ，６３.９２；Ｈ，５.６１；Ｎ，３.３９；実測値：Ｃ，６４.２２；Ｈ，５.６８；Ｎ，３.３３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：４１４.１５７２（４１４.１５５３ Ｃ22Ｈ24ＮＯ7の計算値，Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３４】
実施例９
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの製造
【化６１】
2007513142.tif 000063
（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１４０ｋｇ、３３９ｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（５６０Ｌ）及びピリジン（６４.３ｋｇ、８１３ｍｏｌ）の溶液を１５℃に冷却した。ＳＯＣｌ2（４４.３ｋｇ、３７３ｍｏｌ）を、１５℃の温度に保持しつつ投入した。混合物を１時間１５℃に保持した。分離反応器に、（Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド・塩酸塩（９６.６ｋｇ、４０８ｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（２５４Ｌ）及びピリジン（２９.５ｋｇ、３７ｍｏｌ）を投入し、次いで１５℃に冷却した。（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸クロリド溶液を、１５℃に温度を保持しつつ、（Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド溶液に加えた。混合物を１５℃で６時間保持した。分離反応器に、０℃に冷却した冷却ジャケットを用いて、ＫＯＨ（１６７ｋｇ、２,７０９ｍｏｌ）及びメタノール（２８０Ｌ）を投入した。得られたＫＯＨ／メタノール溶液を５℃に冷却した。未精製の酢酸３−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−アセトキシ−３−［（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５,５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステル混合物を、１０℃の温度に保持しつつ、ＫＯＨ／メタノール溶液に加えた。添加を終えた後、混合物を２５℃で３時間保持した。混合物に、Ｈ2Ｏ（８４０Ｌ）及び酢酸エチル（８４０Ｌ）を加え、次いで、温度を２０℃に保持しつつ、濃ＨＣｌ（８５ｋｇ）でｐＨ５から６.５の酸性にした。層が分離し、有機画分を６.８重量％のＮａＨＣＯ3水溶液（７７０Ｌ）、ＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液（Ｈ2Ｏ：８７５Ｌ、濃ＨＣｌ：２０７ｋｇ、ＮａＣｌ：５６ｋｇ）、８.５重量％ＮａＨＣＯ3水溶液（３２２Ｌ）で連続して洗浄し、次いで、３.８重量％ＮａＣｌ水溶液（７２８Ｌ）で洗浄した。得られた有機画分を大気圧下で蒸留して部分的に濃縮した。ポット温度を７０℃以上に保持しつつ、溶媒を連続蒸留により酢酸エチルに交換した。ポット体積を約８４０Ｌに維持したまま、酢酸エチルを加えた。溶液を２０℃に冷却し、結晶化が認められるまでこの温度で保持した。ｎ−ヘプタン（２８０Ｌ）を加え、懸濁液を１５℃で４時間撹拌した。結晶を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２.４／１（体積比）で濯いだ。湿潤ケーキを４５℃で減圧乾燥し、未精製の（Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを得た。脱色と再結晶を以下の通りに行った。未精製の（Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド、ＡＤＰ炭素（２１ｋｇ）、スーパーセル（３ｋｇ）及び酢酸エチル（７８０Ｌ）の混合物を７０℃に加熱した。ＣＨ3ＯＨ（４０Ｌ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、透明な濾液を、大気圧下で還流し、蒸留を開始��た。メタノールの置換を以下のように行った。ポット体積を７０℃で、約８４０Ｌに保持しつつ、酢酸エチル（３８８Ｌ）を投入した。溶液にｎ−ヘプタン（３１６Ｌ）を、７０℃の温度に保持しつつ徐々に投入した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、この温度で４時間保持した。結晶を濾過し、冷酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２.１／１（体積比）で濯いだ。湿潤ケーキを減圧下４５℃で乾燥し、（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１０３ｋｇ、５９.６％）を白色結晶固体として得た。ｍｐ＝１７３−１７５℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転異性体の約１０：１の混合物として表示された、主要回転異性体の共鳴δ：９.３５（ｓ，１Ｈ），８.０４−８.１５（ｍ，２Ｈ），７.１３−７.３８（ｍ，５Ｈ），６.９６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７１−５.８７（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.９８−５.２７（ｍ，４Ｈ），４.３８−４.５２（ｍ，３Ｈ），３.５８−３.８６（ｍ，２Ｈ），２.６８−２.９０（ｍ，２Ｈ），１.８４（ｓ，３Ｈ），１.５２（ｓ，３Ｈ），１.３７（ｓ，３Ｈ）［特徴のある少数回転異性体の共鳴δ：９.３６（ｓ），８.２１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ），７.８２（５，Ｊ＝５.８Ｈｚ），４.８９（ｓ），４.７８（ＡＢ  ｑ，ＪAB＝９.８Ｈｚ，Δν＝２７.１Ｈｚ），４.１７−４.２４（ｍ），２.９３−３.０１（ｍ），１.８７（ｓ），１.４１（ｓ）］；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：回転異性体の約１０：１の混合物として表示された、  主要回転異性体の共鳴δ：１７０.４，１６９.５，１６８.２，１５５.７，１３９.６，１３９.４，１３５.５，１３５.４，１２９.９，１２８.２，１２６.２，１２６.１，１２１.９，１１７.８，１１５.６，７２.４，７２.１，５３.１，５１.４，４８.２，４１.３，３４.２，３０.５，２５.０，１２.６［特徴のある少数回転異性体の共鳴δ：１７１.４，１６９.７，１６８.６，１３９.０，１２９.５，１２８.４，７０.６，５４.２，４９.１，４１.５，３１.４，２４.８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：５１２.２２２４  （５１２.２２１９ Ｃ27Ｈ34Ｎ3Ｏ5Ｓの計算値，Ｍ＋Ｈ+），元素分析値：Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，６３.３８；Ｈ，６.５０；Ｎ，８.２２；実測値：  Ｃ，６３.１９；Ｈ，６.５２；Ｎ，８.１０。
【０１３５】
実施例１０
（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸・塩酸塩の製造
【化６２】
2007513142.tif 000064
ＨＣｌガス（５１ｇ、１.４ｍｏｌ）を０℃で、（２Ｓ,３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１６３ｇ、５５１ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２.０Ｌ）の懸濁液に吹き込んだ。得られた灰色を帯びた懸濁液を常温まで暖め、そして終夜攪拌した。濃縮したアリコート分の1ＨＮＭＲ分析により、生成物の転換率は約９５％であることが分かった。懸濁液を０℃に冷却し、更にＨＣｌガス（４６ｇ、１.３ｍｏｌ）を懸濁液に吹き込んだ。常温まで暖めた後、懸濁液を終夜攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で濯ぎ、次いで、固体を真空オーブンを用いて４５℃で２４時間乾燥し、（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸・塩酸塩（１２９ｇ、１００％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.０５  ｂｒ  ｓ, １Ｈ）, ８.２５（ｂｒ  ｓ, ３Ｈ）, ７.２２−７.３４（ｍ, ５Ｈ）, ４.４１（ｄ, Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.８４（ＡＢＸのＡＢ部分，ＪAX＝１１.０Ｈｚ，ＪBX＝２.８Ｈｚ，△ν＝１９.６Ｈｚ，２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７２.４，１３６.６，１２９.８，１２８.７，１２７.１，６９.６，５５.０，３３.６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１９６.０９７９（１９６.０９７４ Ｃ10Ｈ14ＮＯ3の計算値，Ｍ−Ｃｌ-）。
【０１３６】
実施例１１
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造
【化６３】
2007513142.tif 000065
ＮＥｔ3（１８６ｍＬ、１.３４ｍｏｌ）を、（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸・塩酸塩（１００ｇ，４３２ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（３２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）の懸濁液に加えた。懸濁液を４℃に冷却し、酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（９３.６ｇ、４４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液を滴下しながら加えた。得られた溶液を常温まで暖め、１時間撹拌した。溶液を１０℃に冷却し、ｐＨを６ＮのＨＣｌ（８７ｍＬ）を用いて２.０に調節した。ＮａＣｌ（２５ｇ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、混合物を常温まで暖めた。相を分離し、テトラヒドロフラン画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて体積を３３０ｍＬまで濃縮し、次いで、テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）で希釈した。ｎ−ヘプタン（１.２Ｌ）を徐々に加えて、得られた白色固体懸濁液を常温で終夜攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、固体をｎ−ヘプタン（２×５００ｍＬ）で濯ぎ、次いで、固体を４５℃で２４時間真空オーブンで乾燥し、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１５０ｇ、９３.６％）を、不純物として約７.７ｍｏｌ％のＥｔ3Ｎ・ＨＣｌ含む白色固体として得た。ｍｐ＝１８９−１９１℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.３０（ｍ，６Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.１，８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｄｄ，Ｊ＝１.１，７.５Ｈｚ），４.４０−４.５２（ｍ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２.９，１３.９Ｈｚ，１Ｈ），２.７６（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１３.９Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７４.４，１６９.３，１６８.１，１４９.５，１３９.７，１３９.４，１２９.５，１２８.３，１２７.９，１２６.５，１２６.３，１２４.８，１２３.３，７３.２，５３.５，３５.４，２０.８，１２.６；  ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３７２.１４６４（３７２.１４４７Ｃ20Ｈ22ＮＯ6の計算値，Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３７】
実施例１２
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミドの製造
【化６４】
2007513142.tif 000066
ジシクロヘキシルカルボジイミド（３.０５ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）溶液を、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（５.００ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド（３.７４ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１.８２ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）の懸濁液に常温で加えた。常温で終夜攪拌した後、懸濁液を減圧濾過した。濾液を５％のＮａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＮａＣｌ（５０ｍＬ）半飽和水溶液で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、酢酸３−｛（１Ｓ,２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（４Ｒ）−５,５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの酢酸エチル溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて約１５ｍＬの体積まで濃縮した。メタノール（１１ｍＬ）を加えて、溶液を０℃に冷却した。ＮａＯＭｅ（３.１ｍＬの２５重量％メタノール溶液、１３.５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（１０８ｍＬ）を加え、次いで、０.１５ＮのＨＣｌ（１０８ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を常温まで暖め、次いで層を分離した。有機画分を、２.５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＮａＣｌ（６.６ｇ）水溶液及び０.１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）水溶液で洗浄した。得られた有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを用いて、約２１ｍＬの体積まで濃縮した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、次いでｎ−ヘプタン（７５ｍＬ）を徐々に加えた。懸濁液を終夜攪拌し、そして減圧濾過した。固体をｎ−ヘプタン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で、４５℃で２４時間乾燥し、（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド（７.４１ｇ、９５.４％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転異性体の約７：１混合物として表示された、主要回転異性体の共鳴δ：９.３７  （ｓ，１Ｈ），８.３２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１０−７.３４（ｍ，９Ｈ），６.９５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝７.１  Ｈｚ，１Ｈ），５.４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.０８（ＡＢｑ，ＪAB＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），４.３８−４.５０（ｍ，３Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.８５（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２.８，１３.６Ｈｚ，１Ｈ），２.７３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０.５，１３.５  Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），１.８４（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３６（ｓ，３Ｈ）［特徴的な少数回転異性体の共鳴δ：８.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），８.０７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.４９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），４.９３（ｓ），４.８０（ＡＢｑ，ＪAB＝９.７Ｈｚ），１.８２（ｓ），１.４０（ｓ）］；13ＣＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転異性体の約７：１混合物として表示された、主要回転異性体の共鳴δ：１７０.５，１６９.５，１６８.３，１５５.７，１３９.７，１３９.４，１３７.１，１３６.０，１３０.２，１２９.９，１２８.３，１２８.２，１２７.２，１２６.２，１２６.１，１２６.０，１２１.８，１１７.８，１１５.６，７２.４，７１.９，５３.２，５１.５，４８.１，４０.８，３４.２，３０.６，２５.０  １９.１，１２.６［特徴的な少数回転異性体の共鳴δ：１７１.４，１６９.６，１６８.８，１３９.０，１３７.０，１３５.８，１２９.５，１２８.４，７１.９，５４.３，３１.５，２４.８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：５７６.２５５２（５７６.２５３２ Ｃ32Ｈ38Ｎ3Ｏ5Ｓの計算値  Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
実施例１３
（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル・塩酸塩の製造
【化６５】
2007513142.tif 000067
ＳＯＣｌ2（４９.４ｍＬ、６７７ｍｍｏｌ）を、氷浴で２℃に冷却した無水エタノール（５００ｍＬ）に滴下しながら加えた。溶液を０.５時間撹拌した後、（２Ｓ,３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（５０.０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を固体として加えた。懸濁液を２０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、次いで、混合物を常温まで暖めた。２時間後、フラスコを油浴に浸し、黄色を帯びた溶液を終夜還流下で加熱した。フラスコに蒸留ヘッドを装着し、油浴の温度を８５から９０℃に上げ、蒸溜物（エタノール）を３７５ｍＬ集め（ｂｐ＝７６から８２℃、一気圧）、そして捨てた。沸騰ポット中に残った黄色を帯びた溶液を、３５℃に冷却した。メチルｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）を徐々に加え、次いでｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を添加した。懸濁液を終夜攪拌し、次いで減圧濾過した。固体をｎ−ヘプタン（３×１５０ｍＬ）で濯ぎ、減圧オーブンで終夜４５℃で乾燥して、（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル・塩酸塩（４０.２ｇ、９１.３％）を灰色を帯びた固体として得た。ｍｐ＝１２９.５−１３１.５℃；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８.４６（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），７.１９−７.３３（ｍ，５Ｈ），６.３７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ），４.４８（ｄｄ，Ｊ＝２.４，５.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６８−３.８２（ｍ，２Ｈ），３.５６（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１０.７，７.１Ｈｚ，１Ｈ），２.８２−２.９５（ｍ，２Ｈ），１.００（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ：７.１９−７.３３（ｍ，５Ｈ），４.５１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），４.０６（ｄｔ，Ｊ＝２.８，７.５Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１０.６，７.２Ｈｚ，１Ｈ），３.６８（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１０.６，７.２Ｈｚ，１Ｈ），２.８３−２.９７（ｍ，２Ｈ），１.０７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７０.７，１３６.５，１２９.９，１２８.５，１２７.１，６９.０，６０.８，５４.８，３３.３，１４.０；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２４.１２９７（２２４.１２８７Ｃ12Ｈ18ＮＯ3の計算値，Ｍ−Ｃｌ-）。
【０１３９】
実施例１４
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステルの製造
【化６６】
2007513142.tif 000068
ＮＥｔ3（６３.０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を常温で、（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル・塩酸塩（３８.９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍＬ）の懸濁液に加え、得られた溶液を１℃に冷却した。酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（３５.０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）の溶液を徐々に加えて、得られた白色懸濁液を常温まで暖め、終夜攪拌した。０.５ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えて、層を分離した。有機画分をＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３の１／４飽和水溶液で洗浄した。メタノール（４０ｍＬ）を有機画分に加えてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで固体になるまで濃縮し、そして、更に真空オーブンで、４５℃で終夜乾燥し、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル（６０.０ｇ、１０１％）を灰色を帯びた固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６.９３−７.２５（ｍ，８Ｈ），６.０２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），４.７８−４.８７（ｍ，１Ｈ），４.３７（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１０.７，７.２Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１０.７，７.１Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），１.９５（ｓ，３Ｈ），１.２１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７２.７，１６９.３，１６８.１，１４９.６，１３９.５，１３９.２，１２９.５，１２８.３，１２８.０，１２６.６，１２６.４，１２４.８，１２３.４，７３.４，６０.７，５３.５，３５.５，２０.８，１４.５，１２.６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：４００.１７５１（４００.１７６０ Ｃ22Ｈ26ＮＯ6の計算値，Ｍ＋Ｈ+）；元素分析値：Ｃ22Ｈ25ＮＯ6の計算値：Ｃ，６６.１５；Ｈ，６.３１；Ｎ，３.５１；実測値：Ｃ，６５.９０；Ｈ，６.２８；Ｎ，３.３９。
【０１４０】
実施例１５
（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の製造
【化６７】
2007513142.tif 000069
ＮａＯＨ（３Ｎの水溶液１０８ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル（５８.９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の懸濁液に常温で加えた。暖かい二相溶液を常温で終夜攪拌した。フラスコに蒸留ヘッドを装着し、次いで、フラスコを油浴に浸した。合計３４０ｍＬの蒸留物を、大気圧下で、７５から１２５℃の温度範囲の油浴を用いて集めた。沸騰ポットに残留した透明な黄色溶液をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。６ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を徐々に加え、次いで、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を常温で激しく撹拌して暖めた。層が分離し、有機画分を、ＮａＣｌの１／３飽和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて約２２０ｍＬまで濃縮した。溶液を終夜常温で撹拌した。得られた固体懸濁液を減圧濾過し、次いで、固体をｎ−ヘプタン（２×２００ｍＬ）で濯いだ。真空オーブンで４５℃で４８時間乾燥した後、（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（４５.１ｇ、９２.８％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.３５（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.３０（ｍ，５Ｈ），６.９５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３８−４.４９（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ），２.８７（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝３.０，１３.８Ｈｚ，１Ｈ），２.７４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１.２，１３.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７４.２，１６８.９，１５５.４，１３９.３，１３９.２，１２９.３，１２８.１，１２６.０，１２５.８，１２１.５，１１７.６，１１５.２，７３.０，５３.１，３５.１，１２.３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３３０.１３４８（３３０.１３４１ Ｃ18Ｈ20ＮＯ5の計算値，Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】
実施例１６
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミドの製造
【化６８】
2007513142.tif 000070
ジシクロヘキシルカルボジイミド（３.２９ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液を徐々に、（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（５.００ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド（４.２１ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）（Ｈ.Ｈａｙａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９９，４２，１７８９；Ｒ.Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ.，米国特許第５,９３２,５５０号；及びＪ．Ｒ．Ｔａｔａ  ｅｔ  ａｌ.，国際公開特許第０１／０５２３０Ａ１号の手法に基づいて製造することができる）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２.０５ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に、常温で加えた。懸濁液を終夜、常温で撹拌した。酢酸エチル（３５ｍＬ）を加えて、懸濁液を減圧濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で濯いだ。濾液を５％のＮａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）水溶液、０.５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＮａＣｌの１／４飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを用いて、体積４５ｍＬまで濃縮した。溶液を常温で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を捨てた。濾液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、未精製の（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミドを、黄色を帯びた固体として得た。固体を酢酸イソプロピル（６２ｍＬ）に溶解させ、結晶化混合物を常温で終夜攪拌した。懸濁液を減圧濾過した。固体を酢酸イソプロピル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧炉で４５℃で２４時間乾燥し、（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド（５.６０ｇ、６４.１％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転異性体の約７：１の混合物として表示された、主要回転異性体の共鳴δ：９.３７（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１０−７.３４（ｍ，９Ｈ），６.９５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.０８（ＡＢｑ，ＪAB＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），４.３８−４.５０（ｍ，３Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.８５（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２.８，１３.６Ｈｚ，１Ｈ），２.７３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０.５，１３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），１.８４（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３６（ｓ，３Ｈ）［特徴的な少数回転異性体の共鳴δ：８.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），８.０７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.４９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），４.９３（ｓ），４.８０（ＡＢｑ，ＪAB＝９.７Ｈｚ），１.８２（ｓ），１.４０（ｓ）］；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）回転���性体の約７：１の混合物として表示された、主要回転異性体の共鳴δ：１７０.５，１６９.５，１６８.３，１５５.７，１３９.７，１３９.４，１３７.１，１３６.０，１３０.２，１２９.９，１２８.３，１２８.２，１２７.２，１２６.２，１２６.１，１２６.０，１２１.８，１１７.８，１１５.６，７２.４，７１.９，５３.２，５１.５，４８.１，４０.８，３４.２，３０.６，２５.０，１９.１，１２.６［特徴的な少数回転異性体の共鳴δ：１７１.４，１６９.６，１６８.８，１３９.０，１３７.０，１３５.８，１２９.５，１２８.４，７１.９，５４.３，３１.５，２４.８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：５７６.２５５２（５７６.２５３２Ｃ32Ｈ38Ｎ3Ｏ5Ｓの計算値，Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４２】
実施例１７
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミドの製造
【化６９】
2007513142.tif 000071
（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１４０ｋｇ、３３９ｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（５６０Ｌ）及びピリジン（６４.３ｋｇ、８１３ｍｏｌ）の溶液を、１５℃に冷却した。ＳＯＣｌ2（４４.３ｋｇ、３７３ｍｏｌ）を、１５℃に保持しつつ投入した。混合物を１５℃で１時間保持した。分離反応器に、（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド（８９.７ｋｇ、３３９ｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（２５４Ｌ）及びピリジン（２９.５ｋｇ、３７３ｍｏｌ）を投入し、１５℃に冷却した。（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸クロリド溶液を、温度を１５℃に保ちつつ、（４Ｒ）−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド溶液に加えた。混合物を１５℃で６時間保持した。分離反応器に、０℃に冷却した冷却ジャケットを用いて、ＫＯＨ（１６７ｋｇ、２７０９ｍｏｌ）及びメタノール（２８０Ｌ）を投入した。ＫＯＨ／メタノール溶液を５℃に冷却した。未精製の酢酸エステル混合物を、温度１０℃に保持しつつ、ＫＯＨ／メタノール溶液に加えた。添加の完了後、混合物を２５℃、３時間保持した。混合物にＨ2Ｏ（８４０Ｌ）及び酢酸エチル（８４０Ｌ）を投入し、次いで、濃ＨＣｌ（８５ｋｇ）で、温度を２０℃に保持しつつｐＨ５から６.５の酸性にした。層が分離し、有機画分を６.８重量％のＮａＨＣＯ3水溶液（７７０Ｌ）、ＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液（Ｈ2Ｏ、８７５Ｌ；濃ＨＣｌ、２０７ｋｇ；ＮａＣｌ、５６ｋｇ）、８.５重量％のＮａＨＣＯ3水溶液（３２２Ｌ）及び３.８重量％のＮａＣｌ水溶液（７２８Ｌ）で順次洗浄した。有機画分を大気圧下で蒸留して部分的に濃縮した。溶媒を、ポット温度を７０℃以上に保持しつつ、連続蒸留で酢酸エチルに交換した。酢酸エチルを加えて、ポット体積を８４０Ｌに維持した。溶液を２０℃に冷却し、この温度で結晶化が認められるまで保持した。ｎ−ヘプタン（２８０Ｌ）を加えて、懸濁液を１５℃で４時間撹拌した。結晶を、冷酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２.４／１で濯いだ。湿潤ケーキを減圧下、４５℃で乾燥して、（４Ｒ）−３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５,５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミドを得た。
【国際調査報告】
2007513142.tif 000089
2007513142.tif 000090