(57)【要約】【課題】生体内の徐放性薬物送出のために血管内ステント上に配置される積層薬物ポリマコーティング及びそのコーティング方法を提供する。【解決手段】本発明は、ステント上に薬物ポリマコーティングを施す方法を提供する。ステントフレームワークは、第１のポリマと、第１の治療薬剤と、第１の溶媒とを含む第１のポリマ溶液に浸漬される。ポリマ溶液を乾燥させて、ステントフレームワーク上に薄い薬物ポリマ層を形成する。薄い薬物ポリマ層を備えたステントフレームワークは、第２のポリマ溶液に不溶性であり、これを第２のポリマと第２の溶媒とを含む第２のポリマ溶液に浸漬し、乾燥させて薄い薬物ポリマ層上に薄い障壁層を形成する。ステントフレームワークを第１のポリマ溶液に浸漬するステップ、第１のポリマ溶液を乾燥させるステップ、ステントフレームワークを第２のポリマ溶液に浸漬するステップ、及び第２のポリマ溶液を乾燥させるステップは、ターゲット薬物ポリマコーティング厚さがステントフレームワーク上に配置されるまで繰り返される。血管疾患を治療する方法及びステントフレームワークと積層薬物ポリマコーティングとを含む薬物ポリマコーティングステントも開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物ポリマコーティングをステントに施す方法であって、
ステントフレームワークを第１のポリマと、第１の治療薬剤と、第１の溶媒とを含む第１のポリマ溶液に浸漬するステップと、
前記第１のポリマ溶液を乾燥させて、前記ステントフレームワークに薄い薬物ポリマ層を形成するステップと、
前記薄い薬物ポリマ層を含むステントフレームワークを、第２のポリマ溶液に浸漬するステップとを備え、前記第２のポリマ溶液は第２のポリマと第２の溶媒とを含み、前記薄い薬物ポリマ層が前記第２のポリマ溶液内で不溶性であり、前記方法はさらに、
前記第２のポリマ溶液を乾燥させて、前記第１の薄い薬物ポリマ層上に薄い障壁層を形成するステップと、
前記ステントフレームワークを前記第１のポリマ溶液に浸漬するステップと、該第１のポリマ溶液を乾燥させるステップと、該ステントフレームワークを前記第２のポリマ溶液に浸漬するステップと、該第２のポリマ溶液を乾燥させるステップとを、ターゲット薬物ポリマコーティング厚さが該ステントフレームワーク上に配置されるまで繰り返すステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第１のポリマは、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１のポリマ溶液が、前記第１のポリマを固形物換算で０．０５ないし１．０重量パーセント含有する、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の治療薬剤は、カンプトテシンを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の治療薬剤は、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、又はラパマイシン類似物のうちの１つを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の溶媒は、クロロホルム及びメタノールの混合物を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の溶媒は、濃度が８０ないし９０パーセントのクロロホルムを含む、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２のポリマは、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、又はポリウレタンとポリカプロラクトンの配合ポリマのうちの１つを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の溶媒は、テトラヒドロフランを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２のポリマ溶液は、第２の治療薬剤を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の治療薬剤は、カンプトテシンを含む、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記薄い障壁層は、前記第１のポリマ溶液に不溶性である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１のポリマ溶液を乾燥させるステップは、前記ステントフレームワークを前記第１のポリマ溶液に浸漬した後に該浸漬したステントフレームワークを空気中に配置し、前記第１の溶媒を蒸発させるステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２のポリマ溶液を乾燥させるステップは、前記ステントフレームワークを前記第２のポリマ溶液に浸漬した後に該浸漬したステントフレームワークを空気中に配置し、前記第２の溶媒を蒸発させるステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記薄い薬物ポリマ層中の前記第１の治療薬剤の濃度を調節して、所定の薬物放出プロフィールを形成するステップを更に含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ステントフレームワークと、
前記ステントフレームワーク上に配置され、薄い障壁層間に位置決めされた複数の薄い薬物ポリマ層を含む積層薬物ポリマコーティングと、を含み、
前記薄い薬物ポリマ層は、第１の治療薬剤及び第１のポリマを含み、
前記薄い障壁層は、第２のポリマを含む、
ことを特徴とする薬物ポリマコーティングステント。
【請求項１７】
前記ステントフレームワークは、金属ベース又はポリマベースの一方を含む、
請求項１６に記載のステント。
【請求項１８】
前記ステントフレームワークは、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、プラチナ、チタン、クロムベース合金、適切な生体適合性合金、適切な生体適合性材料、生体適合性ポリマ、及びその組合せから成る群から選択された材料を含む、
請求項１６に記載のステント。
【請求項１９】
前記第１のポリマは、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）を含む、
請求項１６に記載のステント。
【請求項２０】
前記第１の治療薬剤は、カンプトテシン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、及びラパマイシン類似物から成る群から選択される、
請求項１６に記載のステント。
【請求項２１】
前記第２のポリマは、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、又はポリウレタンとポリカプロラクトンの配合ポリマのうちの１つを含む、
請求項１６に記載のステント。
【請求項２２】
前記薄い障壁層は、第２の治療薬剤を含む、
請求項１６に記載のステント。
【請求項２３】
前記第２の治療薬剤は、カンプトテシンを含む、
請求項２２に記載のステント。
【請求項２４】
前記第１の治療薬剤の濃度を調節して所定の薬物放出プロフィールを形成する、
請求項１６に記載のステント。
【請求項２５】
血管疾患を治療するためのシステムであって、
カテーテルと、
ステントフレームワークと、該ステントフレームワーク上に配置されて薄い障壁層間に位置決めされた複数の薄い薬物ポリマ層を有する積層薬物ポリマコーティングとを含む、前記カテーテルに連結されたコーティングステントと、を含み、
前記薄い薬物ポリマ層は、第１の治療薬剤及び第１のポリマを含み、
前記薄い障壁層は、第２のポリマを含む、
ことを特徴とするシステム。
【請求項２６】
前記カテーテルは、前記ステントを拡張するためのバルーンを含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記カテーテルは、引込んで前記ステントの拡張を可能にする鞘を含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項２８】
前記ステントフレームワークは、金属ベース又はポリマベースの一方を含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項２９】
前記ステントフレームワークは、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、プラチナ、チタン、クロムベース合金、適切な生体適合性合金、適切な生体適合性材料、生体適合性ポリマ、及びその組合せから成る群から選択した材料を含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項３０】
前記第１のポリマは、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）を含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項３１】
前記第１の治療薬剤は、カンプトテシン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、及びラパマイシン類似物から成る群から選択される、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項３２】
前記第２のポリマは、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、又はポリウレタンとポリカプロラクトンの配合ポリマのうちの１つを含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項３３】
前記薄い障壁層は、第２の治療薬剤を含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項３４】
前記第２の治療薬剤は、カンプトテシンを含む、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項３５】
前記第１の治療薬剤の濃度を調節して所定の薬物放出プロフィールを形成する、
請求項２５に記載のシステム。
【請求項３６】
血管疾患を治療する方法であって、
薬物ポリマコーティングステントを身体の脈管内に挿入するステップを含み、
前記薬物ポリマコーティングステントは、複数の薄い薬物ポリマ層が薄い障壁層間に位置決めされた積層薬物ポリマコーティングを含み、
前記薄い薬物ポリマ層は、治療薬剤及び第１のポリマを含み、
前記薄い障壁層は、第２のポリマを含み、
少なくとも１つの治療薬剤を前記積層薬物ポリマコーティングから体内に溶出するステップ、を更に含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
前記薄い障壁層は、各治療薬剤の溶出速度を制御する、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
各治療薬剤の所定の溶出速度に基づいて前記第１のポリマ及び前記第２のポリマを選択するステップ、を更に含む、
請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概略的には、医療用ステントに関する。より詳細には、本発明は、生体内の徐放性薬物送出のために血管内ステント上に配置される積層薬物ポリマコーティング及びそのコーティング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管内ステントは、身体管腔の機能を回復させるための医学的処置で益々重要になってきている。ほぼ開放された管状構造体を用いて、ステントは、一般的に金属又はポリマベースの穿孔された又は格子状の壁を有し、バルーン式に拡張可能か又は自己拡張することができる。ステントは、一般的に、バルーンカテーテルのバルーン部分にステントを装着し、ステントを身体管腔内で位置決めし、バルーンを膨らませてステントを拡張することにより配備される。次に、バルーンの空気を抜いて除去し、ステントを所定位置に残す。ステントは、再狭窄による管腔閉塞の可能性及び程度を低減するのに役立つものである。
【０００３】
血管の状態を治療するための益々多くの数のステントが、保護材料及び生理活性薬物でコーティングされている。局所薬理学的治療薬剤を送出し、ステントで支持されている部位で脈管を治療するために、様々なステントコーティング及び組成が提案されている。様々な群の薬物ポリマ化学物質によるステントコーティングを用いて、ステント処置の有効性を高め、薬物溶出特性の制御してきた。例えば、ポリマコーティングは、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、及びポリリン酸エステルなどで作ることができる。薬物又は生理活性薬剤は、例えば、抗再狭窄及び抗炎症性化合物が含まれる。
【０００４】
医学的研究により、ステントは、再狭窄及び血栓症のような医学的状態を防止又は治療するのに役立つ医薬品薬物でコーティングされると血管ステントの有効性が大きくなることが示されている。これらの薬物は、体内にある間にコーティングから放出させることができ、最も必要な部位にそれらの明白な効果をもたらすものである。薬剤負荷の局所レベルを上げることができ、従って、経口又は経静脈的に送出された薬物よりも潜在的に有効である。更に、調整されたステントコーティングから放出される薬物は、制御された徐放性を有し、数時間、数週間、又は数ヶ月にも亘って生理活性薬剤を溶出させることができる。ステントコーティングは、一般的に、ポリマ材料中に溶解又は分散されてポリマ内に物理的に閉じ込められた薬物又は活性薬剤を有する。薬物の持続放出は、一般的に、化合物の溶出を制御するためのポリマの分解又はポリマを通る拡散の何れかに依存する。
【０００５】
ステント及びカテーテルのような医療装置上の薬物ポリマコーティングは、装置が送出されて配備される間に相当に屈曲又は拡張させられるために、機械的にしなやかである必要がある。自己拡張又はバルーン拡張により配備されたステントには、ステントフレームワークの各部分で大きな湾曲が伴い、これによって拡張する間にステント直径が３倍又はそれ以上増大する時に多くの候補薬物ポリマに亀裂、剥離、剥がれ、又は層剥離が引き起こされる可能性がある。更に、コーティング工程内の何れのステップでも、予め配備されたステントは、薬物ポリマを剥がれ落ちさせたり、結晶化させたり、溶融させたりしないようにすべきである。Ｃｈｕｄｚｉｋ他は、しなやかさの必要性に対処するために、２００２年２月５日に付与された「生理活性薬剤放出コーティング」という名称の米国特許第６，３４４，０３５号明細書に可撓性コーティング組成物を開示している。生理活性薬剤又は薬物は、ポリ（ブチルメタクリレート）及びポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）のようなポリマの混合物と組み合わせられる。ステントコーティングとして用いるポリマは、生体適合性、良好な薬物放出性、並びに可撓性という特徴を示す必要がある。
【０００６】
薬物送出のためのポリマを選択し、薬物コーティングをステントに付加する際には、ポリマの生体適合性、ステントのロールダウン及び拡張中の耐久性及び一体性のような満足することができる機械的特性、及び薬物に対する正確な放出プロフィールといったある一定の判定基準を満たす必要がある。薬物ポリマのための候補化学物質により、組み込んだ薬物が過剰に速く溶出する場合がある。薬物の溶出が速すぎる場合には、有効性がなくなる場合があり、周囲の組織基盤に望ましい効果を達成することができない場合もある。薬物の溶出が遅すぎる場合には、医薬的意図は満足されないままである。更に、１または２以上の薬物が同じコーティングに組み込まれることにより、同じ薬物ポリマ中の第２の薬物よりも遥かに速い溶出速度をもたらし、複数の薬物の送出の制御を困難にする可能性がある。ほぼ同じ医薬的効果を有する医薬品化合物でも、化合物の構成により同じコーティング化学物質中で溶出速度が劇的に異なる可能性がある。
【０００７】
ステントには、浸漬、スプレー、塗布、及び刷毛塗りのような付与技術により、ポリマ又はポリマと医薬品薬剤又は薬物との組合せをコーティングすることができる。現行の医学装置又はステントコーティング法の多くでは、溶媒中の薬物及びポリマの組成物を装置に付与して、薬物及びポリマのほぼ均質な層を形成する。用いるポリマ及び薬物に対する共通の溶媒が通常は必要であり、薬物をポリマ溶液中に懸濁することができるように超微粉砕して小さな粒子にするための技術が開発されてきた。超微粉砕化は時間を消費し、これによって薬物の分解又はその望ましい治療特性の損失をもたらす可能性がある。超微粉砕薬物を用い、かつ薬理的薬剤及びポリマ薬剤を用いて薬物コーティングステントを層状にする方法は、Ｇｕｒｕｗａｉｙａ他により２００１年６月２６日に付与された米国特許第６，２５１，１３６号明細書に説明されている。薬理的薬剤は、ステントに粘着性基礎コーティングの上の乾燥した微粉砕化形態で付加される。薬理的薬剤の拡散を通させる機能で選択された膜形成ポリマが、ステント全体に施される。より詳細には、ステント、典型的に金属ステントは、ステントの選択した表面に付加された粘着性材料の層を有する。薬理的薬剤を粘性材料上で層状にし、薬理的薬剤の上に膜形成ポリマコーティングを施す。膜は、薬理的薬剤を所定の時間に亘って拡散させることができるポリマから形成される。
【０００８】
溶媒を用いて薬物放出ポリマコーティングを施す方法は、１９９９年１１月９日にＤｉｎｇ他に付与された「薬物放出コーティングを施す方法」という名称の米国特許第５，９８０，９７２号明細書に説明されている。ポリマは、１つの溶媒に溶解され、薬物は、類似か又は異なる種類の溶媒に溶解又は懸濁される。この溶液は、スプレー又は浸漬により装置上に順次又は同時に付加され、ポリマと生物学的活性物質との実質的に均質な複合層を形成する。
【０００９】
近年の薬物コーティングステントの多くは、薬物−ポリマ溶液に浸漬されるのではなくスプレーされている。スプレーコーティングは、ステントをコーティングするための現在好ましい方法であるが、工程中に相当な量のスプレーが失われる可能性があり、これらのコーティングに高価な薬物が用いられる場合には、スプレーコーティングを用いると高価になる場合がある。
【００１０】
浸漬コーティングは、ワイヤ又はリボンで製造された比較的開放された構成であった初期のステント及び医療装置設計に用いられていた。比較的コーティング重量が小さい浸漬コーティング、例えば、約４パーセントポリマのコーティングが用いられると、装置の構造部材間の開放空間又はスロットに何らかのコーティングの架橋又は糸曳きが起こった。このようなコーティングは、手作業でステントを液体に浸漬し、その後、ステントを取り出して乾燥することにより行われた。浸漬工程には、ステントフレームワーク上の過剰な液体、又は液体の不定乾燥を避ける配慮が必要であり、そうでなければ、開口が不必要に塞がれる可能性がある。厚いコーティングを施すと、糸曳き及び架橋問題が悪化する傾向があり、コーティング溶液の固形含量が増大しても支柱間の糸曳き及び架橋が増大する。いずれのコーティング方法でも、糸曳きを避け、並びにコーティングの重量及び厚さを制御する必要がある。
【００１１】
糸曳き及びステント支柱上に過剰なコーティング材料を有する問題は、ステント製造業者に認識されている。例えば、管状ステントの開放フレームワークから過剰な材料を吹き飛ばす手作業浸漬工程ステップは、２００１年４月１０日にＴａｙｌｏｒ他に付与された「コーティング法」という名称の米国特許第６，２１４，１１５号明細書に開示されている。この工程は、不定乾燥及び開口部の閉塞の問題に対処している。閉塞及びステント支柱間の架橋の問題に対処する別の浸漬工程は、２０００年１１月２８日にＨｏｓｓａｉｎｙ他に付与された「ステントをコーティングする方法」という名称の米国特許第６，１５３，２５２号明細書に開示されている。閉塞又は架橋の形成は、多孔性医療装置の開口部を通るコーティング流体の流れ又は移動を用いて回避される。この流れシステムは、ステントに挿入された多孔性のマニホルドを用いてコーティング流体を循環させることができ、又は、コーティング工程中にステントに対して移動するマンドレル上又は小さな管内にステントを配置することができる。
【００１２】
カテーテル配備自己拡張ステントのようなあまり開放的でない新しいステントは、浸漬法を用いて均質にコーティングするのが更に困難である。それにも関わらず、浸漬コーティングの利点の１つは、より多数のステントを効率的な製造工程で処理する機能である。
【００１３】
少なくとも１つの治療薬剤の単一コーティングを備えたステントは、２００２年６月２７日にＳｉｒｈａｎ及びＹａｎに付与された「送出又は治療可能な薬剤」という名称の米国特許出願第２００２００８２６７９号明細書に説明されている。Ｂａｒｒｙ他は、２００１年１０月２３日に付与された「水不溶性薬物の装荷及び放出」という名称の米国特許第６，３０６，１６６号明細書において、実質的に水不溶性薬物を送出するのに用いることができる別のポリマ組成物を説明している。医療装置は、ポリビニル芳香族ポリマと、パクリタキセルのような抗腫瘍化学療法薬物とを含む揮発性有機溶液の１または２以上の層でコーティングされる。上述のコーティングの説明においては、薬物ポリマコーティングを装置に付加する１つの方法として浸漬を挙げたが、これらの開示は、特に複数のコーティングを施した場合のステント構造の開放域での潜在的な問題である糸曳き又は架橋に対処していない。
【００１４】
Ｊａｙａｒａｍａｎは、２００３年２月１１日に付与された「ステントの表面をコーティングする方法」という名称の米国特許第６，５１７，８８９号明細書に糸曳き又は架橋問題のソリューションを提案している。このコーティング工程には、ステントの管腔を通して糸を挿入するステップと、ステントと糸の間に相対運動を生じさせ、ステントの開口部内に位置するコーティング材料を除去するステップとが含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
複数回の浸漬を用いてコーティングの重量及び厚さを構築することができるが、その後の各浸漬は、既に堆積したコーティングに影響を及ぼす可能性がある。コーティングは、第２のコーティング溶液に再溶解し、第１の層のコーティングがある程度失われる可能性がある。更に、低濃度溶液で複数回浸漬すると、溶液濃度と薬理学的薬剤を有するか又は有しないコーティングの量との間で平衡に達するために、限定された負荷レベルに到達する影響を有する可能性がある。開放格子ステント上に複数の比較的薄いコーティングを施す１つの方法は、２００２年３月１９日にＤｉｎｇ他に付与された「薬物放出ステントコーティング」という名称の米国特許第６，３５８，５５６号明細書に開示されている。ステントは、硬化されていないポリマシリコーン材料と架橋剤及び細かく分割された生物学的活性種との溶媒混合物でステントを浸漬するか又は好ましくはスプレーすることによりコーティングされる。この方法には、不活性アルゴンガスプラズマで滅菌するステップとガンマ線への露出とが含まれる。格子フレームワークでの架橋又は糸曳きによる潜在的な問題は対処されていない。
【００１６】
従って、必要とされるものは、望ましくない架橋又は糸曳きを生じさせることなく薬物ポリマコーティングを施すことができるステントのような医療装置をコーティングするためのより効率的な製造方法である。改良された工程により、接着性及び可撓性に優れるコーティングが提供されると共に、厚さ、空隙率、及び滑らかさのようなコーティング特性が制御される。１または２以上の薬物ポリマコーティングを有する改良ステントは、配備中に機械的一体性を維持し、１または２以上の薬物に対して望ましい溶出速度をもたらし、上述の欠陥及び限界を克服する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の態様の１つは、ステント上に薬物ポリマコーティングを施す方法を提供する。ステントフレームワークを第１のポリマと、第１の治療薬剤と、第１の溶媒とを含む第１のポリマ溶液に浸漬する。第１のポリマ溶液を乾燥し、ステントフレームワーク上に薄い薬物ポリマ層を形成する。薄い薬物ポリマ層を含むステントフレームワークを第２のポリマと第２の溶媒とを含む第２のポリマ溶液に浸漬する。第２のポリマ溶液を乾燥して薄い薬物ポリマ層上に薄い障壁層を形成する。薄い薬物ポリマ層は、第２のポリマ溶液中で不溶性である。ターゲット薬物ポリマコーティング厚さがステントフレームワーク上に配置されるまで、浸漬及び乾燥ステップが繰り返される。
【００１８】
本発明の別の態様は、ステントフレームワークとステントフレームワーク上に配置された積層薬物ポリマコーティングとを含む薬物ポリマコーティングステントを提供する。積層薬物ポリマコーティングには、薄い障壁層間に位置決めされた複数の薄い薬物ポリマ層が含まれる。薄い薬物ポリマ層には、第１の治療薬剤及び第１のポリマが含まれる。薄い障壁層には、第２のポリマが含まれる。
【００１９】
本発明の別の態様は、カテーテルとカテーテルに連結されたコーティングステントとを含む血管疾患を治療するためのシステムである。コーティングステントには、ステントフレームワークと、ステントフレームワーク上に配置された積層薬物ポリマコーティングとが含まれる。積層薬物ポリマコーティングは、第１の治療薬剤と、第２のポリマを含む薄い障壁層間に位置決めされた第１のポリマとを含む複数の薄い薬物ポリマ層を有する。
【００２０】
本発明の別の態様は、血管疾患を治療する方法である。身体の脈管内に挿入される薬物ポリマコーティングステントは、治療薬剤と第１のポリマとを備えた薄い薬物ポリマ層と、第２のポリマを備えた薄い障壁層とを有する積層薬物ポリマコーティングを含む。少なくとも１つの治療薬剤は、積層薬物ポリマコーティングから体内に溶出する。
【００２１】
本発明は、様々な実施形態の添付図面及び以下の詳細な説明により示される。図面は、本発明を特定的な実施形態に限定するように解釈されてはならず、説明及び理解のためのものである。詳細な説明及び図面は、限定的ではなく単に本発明を例示するものであり、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその均等物により規定される。本発明の上述の態様及び他の付随する利点は、添付図面と共に詳細説明により更に容易に認められるであろう。
本発明の様々な実施形態は、添付の図によって解説される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
図１は、カテーテルを連結された本発明の一実施形態による薬物ポリマコーティングステントを含む血管疾患を治療するためのシステム１００の図を示している。カテーテル付きコーティングステント１００には、送出カテーテル１１０に連結された薬物ポリマコーティングステント１２０が含まれる。薬物ポリマコーティングステント１２０には、ステントフレームワーク１３０及びステントフレームワーク上に配置された積層薬物ポリマコーティング１４０が含まれる。積層薬物ポリマコーティング１４０には、薄い障壁層間に位置決めされた複数の薄い薬物ポリマ層が含まれる。薬物ポリマ層には、治療薬剤及び第１のポリマが含まれる。障壁層には、第２のポリマが含まれる。
【００２３】
コーティングステント１２０を身体の脈管に挿入することは、例えば、心疾患、様々な心血管の病気、及び他の血管疾患を治療するのに役立つものである。カテーテル展開コーティングステント１２０は、一般的に、冠動脈、大腿動脈、末梢動脈、及び身体の他の動脈の１または２以上の閉塞、閉鎖、狭窄、又は病変領域を治療するのに用いられる。血管状態の治療には、心血管系、脳血管系、尿生殖器系、胆管系、腹部経路、及び身体内の他の生物学的脈管に付随する様々な疾病及び欠乏症の防止又は改善を含むことができる。
【００２４】
例示的な積層薬物ポリマコーティング１４０には、１または２以上の治療薬剤を含むか又は封入される。積層薬物ポリマコーティング１４０は、コーティングステント１２０上の薬物ポリマ層又は障壁層内に分散されるか又は封入されている１または２以上の治療薬剤を含むことができ、これが、コーティングステント１２０を身体内に配備した後に送出時間を制御しながらコーティングステント１２０から溶出する。治療薬剤は、冠血管再狭窄、心血管の再狭窄、血管造影再狭窄、動脈硬化、過形成、及び他の疾病又は状態を含む１または２以上の状態に対して有用な効果を生じることができる。例えば、治療薬剤は、ステントが配置された身体管腔の直径が狭まるか又は収縮することに対応する状態である血管の再狭窄を抑制又は防止するように選択することができる。積層薬物ポリマコーティング１４０は、例えば、ラパマイシン、ラパマイシン類似薬、又はラパマイシン誘導体のような抗再狭窄剤を含み、身体脈管の狭窄及び閉塞の再発を防止又は低減することができる。積層薬物ポリマコーティング１４０は、カンプトテシン又は他のトポイソメラーゼ阻害剤のような抗癌薬、アンチセンス剤、抗悪性腫瘍剤、増殖抑制剤、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、遺伝子療法剤、有機薬物、医薬品化合物、組換えＤＮＡ生成物、組換えＲＮＡ生成物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、タンパク質、タンパク質類似物、糖類、糖類誘導体、生理活性薬剤、医薬品薬物、治療物質、又はその組合せを含むことができる。
【００２５】
治療薬剤の溶出速度と、体内及びステントフレームワークを囲む組織基盤内に溶出される全薬物とは、積層薬物ポリマコーティング１４０のターゲット厚さ、積層薬物ポリマコーティング１４０の成分及び個々の層の厚さ、治療薬剤の性質及び濃度、あらゆるキャップコーティングの厚さ及び組成、及び他の因子に基づいている。積層薬物ポリマコーティング１４０は、複数の治療薬剤を含んでそれらを溶出し、望ましい治療効果を達成することができる。積層薬物ポリマコーティング１４０は、主に拡散過程による１または２以上の治療薬剤の溶出を制御するように調整することができる。いくつかの場合では、ポリマコーティングの一部が身体に吸収され、コーティング内から治療薬剤が放出される。障壁層は、治療薬剤に対する拡散障壁となり、薬物溶出を遅くするように選択することができる。
【００２６】
薬物又は他の治療薬剤を積層薬物ポリマコーティング１４０に組み込むと、例えば、ステントの配備後２４時間以内に薬理学的活性薬物又は生理活性薬剤を急速に送出し、次の３〜６ヶ月に亘って第２の生理活性薬剤をゆっくりと安定して送出することができる。例えば、第１の治療薬剤は、ラパマイシン、ラパマイシン類似物、又はラパマイシン誘導体のような抗再狭窄薬を含むことができる。第２の治療薬剤は、例えば、カンプトテシン又は他のトポイソメラーゼ阻害剤のような抗癌薬を含むことができる。薬物ポリマ層内の治療薬剤成分は、例えば、薬物ポリマ層の重量で０．１ないしと５０パーセントとすることができる。
【００２７】
本発明の実施形態のカテーテル１１０には、拡張してステントを身体の脈管内に配備するバルーン１１２が含まれる。コーティングステント１２０を脈管内に位置決めした後に、カテーテル１１０内部のガイドワイヤ管腔１１４を通って横行するガイドワイヤの助けを借りて、カテーテル１１０及びバルーン１１２内の管を満たす造影流体のような流体を加圧することによりバルーン１１２を膨らませる。コーティングステント１２０は、望ましい直径になるまで拡張され、それから造影流体を減圧するか又はポンプで送り出し、バルーン１１２をコーティングステント１２０から分離し、コーティングステント１２０を身体の脈管内に配備する。代替的に、カテーテル１１０は、引込めることにより自己拡張型コーティングステント１２０を拡張させる鞘を含むことができる。
【００２８】
図２は、本発明の一実施形態による薬物ポリマコーティングステントの断面斜視図を２００で示している。薬物ポリマコーティングステント２２０には、ステントフレームワーク２３０が含まれ、積層薬物ポリマコーティング２４０がステントフレームワーク２３０上に配置される。積層薬物ポリマコーティング２４０には、薄い障壁層２４４と２４８の間に位置決めされた複数の薄い薬物ポリマ層２４２及び２４６が含まれる。薬物ポリマ層２４２及び２４６には、第１の治療薬剤と第１のポリマとの組合せ又は混合物が含まれ、障壁層２４４及び２４８には、第２のポリマが含まれる。
【００２９】
２組の薬物ポリマ層及び障壁層で示しているが、複数の組のコーティング層をステントフレームワーク２３０上に配置することができる。例えば、各々０．１マイクロメートル程度の厚さの１０組の層を交互にステントフレームワーク２３０上に配置し、２マイクロメートル厚さのコーティングを生成することができる。別の例では、各々０．５マイクロメートル程度の厚さの２０組の層を交互にステントフレームワーク２３０上に配置し、２０マイクロメートル厚さのコーティングを生成することができる。薬物ポリマ層及び障壁層は、同じ厚さである必要はなく、各厚さは、積層薬物ポリマコーティング２４０を通して変えることができる。代替的に、第１のコーティング層を障壁層とすることができ、最後のコーティング層が、例えば、厚いキャップコーティングを含むことができる。
【００３０】
ステントフレームワーク２３０は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、プラチナ、チタン、クロムベース合金、適切な生体適合性合金、適切な生体適合性材料、生体適合性ポリマ、又はその組合せのような金属ベース又はポリマベースを含む。ポリマベース材料は、当業技術で公知のように医用ステント用途に適切なあらゆるポリマを含むことができる。
【００３１】
一実施形態では、薬物ポリマ層２４２及び２４６には、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）のような第１のポリマと、カンプトテシン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、又はラパマイシン類似物のような第１の治療薬剤とが含まれる。障壁層２４４及び２４８には、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、又はポリウレタン及びポリカプロラクトンの配合ポリマのような第２のポリマが含まれ、これは、所定の溶出速度に基づいて選択することができる。例えば、２つのポリマの割合、薬物ポリマ層及び障壁層の厚さ、又は治療薬剤の濃度を調整すると、積層薬物ポリマコーティング２４０内に分散されるか又はそれに封入される１または２以上の治療薬剤の溶出速度が制御される。薬物溶出とは、治療薬剤が積層薬物ポリマコーティング２４０から体内の周囲域に移行することを意味する。溶出した薬物の量は、積層薬物ポリマコーティング２４０から排出される治療薬剤の総量として求められ、一般的に、マイクログラムのような重量の単位で、又は重量／ステント周囲面積で測定される。別の実施形態では、障壁層２４４及び２４８には、カンプトテシンのような第２の治療薬剤が含まれる。別の実施形態では、薬物ポリマ層２４２及び２４６、又は障壁層２４４及び２４８中の治療薬剤の濃度を調節し、所定の薬物放出プロフィールにする。障壁層２４４及び２４８中の第２の治療薬剤の濃度は、例えば、０．１ないし２０重量パーセントとすることができる。
【００３２】
図３は、本発明の一実施形態による薬物ポリマコーティングをステントに付加するためのシステムの図を３００で示している。薬物ポリマコーティングシステム３００には、第１のタンク３５２内の第１のポリマ溶液３５０と、第２のタンク３６２内の第２のポリマ溶液３６０と、マンドレル、クランプ、又はステントを保持して手動又は自動でタンク内へ及びタンクからステントを運ぶためのテザーのような機械装置３２２とが含まれる。複数のステントフレームワーク３３０は、バッチ工程又は連続バッチ工程で浸漬及び乾燥するのに容易に適合するものである。
【００３３】
第１のポリマ溶液３５０には、第１のポリマ３５４と、第１の治療薬剤３５６と、第１の溶媒３５８とが含まれる。ステントフレームワーク３３０は、第１のポリマ溶液３５０に浸漬され、例えば、浸漬ステントフレームワーク３３０を空気中又はオーブン内に位置決めして第１の溶媒３５８を蒸発させて乾燥し、薄い薬物ポリマ層を形成することができる。第１のポリマ溶液３５０の固形含量を最小にすることにより、粘性を低下させてコーティングが均質になると共に、ステントフレームワーク３３０の開口に亘る架橋が最低限又は皆無になるようにすることができる。
【００３４】
第２のポリマ溶液３６０には、第２のポリマ３６４及び第２の溶媒３６８が含まれる。第１の積層薬物ポリマ層を備えたステントフレームワーク３３０は、第２のポリマ溶液３６０に浸漬され、例えば、処理機能を高くするために浸漬したステントフレームワーク３３０をオーブン内又は空気中に位置決めして第２の溶媒３６８を蒸発させることにより、乾燥させて薄い障壁層を形成することができる。第２のポリマ溶液３６０は、第２の溶媒３６８に溶解した第２の治療薬剤３６６を含むことができる。ステントフレームワーク３３０の開口に亘る架橋及び糸曳きを最低限にするための低粘性は、第２のポリマ溶液３６０の固形含量を最低限にすることにより得ることができる。
【００３５】
第３のポリマ３７４と第３の溶媒３７８とを備えた第３のタンク３７２内の第３のポリマ溶液３７０は、薬物ポリマコーティングシステム３００に含むことができる。第３のポリマ溶液３７０には、第３の溶媒３７８に溶解した第３の治療薬剤３７６を含むことができる。一例では、第３のポリマ３７４は、第１のポリマ３５４と同じであり、第３の溶媒３７８は、第１の溶媒３５８と同じであり、第３の治療薬剤３７６は、第１の治療薬剤３５６と同じであるが、第１のポリマ溶液３５０中の第１の治療薬剤３５６よりも高いか又は低い濃度である。この場合、ステントフレームワーク３３０上に配置された第３の治療薬剤３７６の濃度は、予め浸漬して乾燥した薬物ポリマ層よりも高くすることも低くすることもできる。薬物ポリマ層内の第１の治療薬剤３５６の濃度は、所定の薬物放出プロフィールを形成するように調節することができる。
【００３６】
別の例では、第３のポリマ３７４は、第２のポリマ３６４と同じであり、第３の溶媒３７８は、第２の溶媒３６８と同じであり、第３の治療薬剤３７６は、第２の治療薬剤３６６と同じであるが、第２のポリマ溶液３６０中の第２の治療薬剤３６６よりも高いか又は低い濃度である。ステントフレームワーク３３０上に配置された第３の治療薬剤３７６の濃度は、予め浸漬して乾燥した障壁層よりも高くすることも低くすることもできるために、障壁層内の第２の治療薬剤３６６の濃度を調節して、身体に配備された時にコーティングステントからの第２の治療薬剤３６６の所定の薬物放出プロフィールを形成することができる。
【００３７】
他の例では、第３のポリマ溶液３７０中の第３のポリマ３７４の濃度を変化させ、薬物ポリマ層又は障壁層内の１または２以上の治療薬剤の所定の薬物放出プロフィールが形成されるように、粘性、固形含量、及びその後の薬物ポリマコーティングステント内の薬物ポリマ層又は障壁層の厚さを調節することができる。
【００３８】
図４は、本発明の一実施形態による積層薬物ポリマコーティングステント中の薬物濃度のグラフを４００で示している。例示的なコーティングステントは、複数の薄い薬物ポリマ層が薄い障壁層間に位置決めされた積層薬物ポリマコーティングを有する。薬物ポリマ層には、治療薬剤及び第１のポリマが含まれ、障壁層には、第２のポリマが含まれる。障壁層には、第２の治療薬剤を含むことができる。
【００３９】
コーティングステント上の積層薬物ポリマコーティングは、少なくとも１つの治療薬剤を溶出する。代替的に、積層薬物ポリマコーティングは、複数の治療薬剤を含み、それを溶出することができる。他の因子の中でも特に個々の層の厚さ、選択したポリマの種類、及び治療薬剤の濃度は、調整して１または２以上の治療薬剤がコーティングステントから溶出するのを制御することができる。治療薬剤の溶出は、主に拡散過程により起こる。いくつかの場合では、積層薬物ポリマコーティングの一部が、身体に吸収されて治療薬剤を放出する。他の場合には、ポリマコーティングの一部が、侵食されて治療薬剤を放出する。
【００４０】
この例示的な実施形態では、複数の薬物ポリマ層４８０、４８２、及び４８４には、濃度を調節して所定の薬物放出プロフィールを形成させた第１の治療薬剤が含まれ、複数の薄い障壁層４９０、４９２、及び４９４には、濃度を調節した第２の治療薬剤が含まれる。ステントフレームワークに近接する薬物ポリマ層は、この例では、積層薬物ポリマコーティングの外側に近い薬物ポリマ層よりも第１の治療薬剤の濃度が高くなっている。ステントフレームワークに近い障壁層は、積層薬物ポリマコーティングの外側に近い障壁層よりも第２の治療薬剤の濃度が低くなっている。別の実施形態では、障壁層は、治療薬剤を含まない。別の実施形態では、第１の治療薬剤及び第２の治療薬剤の濃度を薬物ポリマ層及び障壁層の厚さと共に変化させ、各治療薬剤に対する所定の薬物放出プロフィールを達成する。
【００４１】
図５は、本発明の一実施形態による薬物ポリマコーティングステントからの薬物溶出速度のグラフを５００で示している。薬物溶出速度のグラフ５００は、コーティングステントが配備された後に第１の治療薬剤が体内に溶出する様子を表す特性曲線５８６を示している。体内に配備された後に、第１の治療薬剤は、積層薬物ポリマコーティングから、最初の数日は第１の治療薬剤の少量が放出され、次の数週間又は数ヶ月で高い溶出速度まで増大する所定のプロフィールで治療薬剤が完全に溶出されるまで溶出する。溶出速度は、時間に関して微分を取ることによるか、又は特定の時間間隔に亘って溶出された薬物の量を経過時間で割ることにより、溶出される全薬物を表すグラフから求めることができる。
【００４２】
更に、薬物溶出速度のグラフ５００は、第２の治療薬剤が体内に溶出する様子を表す特性曲線５９６も示している。身体に配備した後に、第２の治療薬剤は、積層薬物ポリマコーティングから最初の数時間及び数日で大量の第２の治療薬剤が放出され、その後溶出速度が急速に低下する所定のプロフィールで溶出する。
【００４３】
各治療薬剤に対する溶出速度は、薄い薬物ポリマ層及び薄い障壁層内の各治療薬剤の濃度、個々の薬物ポリマ層及び障壁層の厚さ、薬物ポリマ層及び障壁層内のポリマ及びポリマ配合物、及び層の総数を注意深く選択することにより予め判断することができる。
【００４４】
図６は、本発明の実施形態による薬物ポリマコーティングをステントに付加する方法のフローチャートを６００で示している。薬物ポリマ付加方法６００には、積層薬物ポリマコーティングをステントフレームワーク上に形成し、コーティングステントが体内に配備された時に所定の薬物放出プロフィールを形成するための様々なステップが含まれる。
【００４５】
ブロック６０５に示されているように、ステントフレームワークは清浄される。ステントフレームワークは、例えば、様々な溶媒、脱脂剤、及び清浄剤に挿入してステントフレームワーク表面からあらゆるデブリ、残留物、又は不要物質を除去することにより清浄にすることができる。ステントフレームワークを乾燥し、工程のこの時点で全体的に点検する。
【００４６】
清浄にした後に、下塗りコーティングをステントフレームワーク、特にステンレス鋼のような金属のステントフレームワークに配置し、積層薬物ポリマコーティングがステントフレームワークに接着するのを助けることができる。下塗りコーティングには、例えば、パリレン、ポリウレタン、フェノキシ、エポキシ、ポリイミド、ポリスルホン、又はペレセンのような下塗り層を含むことができる。下塗りコーティングは、浸漬、スプレー、塗布、刷毛塗り、又は他の適切な方法によりステントフレームワークに付加することができる。下塗りコーティングは、あらゆる揮発性成分を消失又は除去するために、必要に応じて乾燥して硬化するか又は架橋される。過剰な液体は、下塗りコーティングを乾燥する前に吹き飛ばすことができ、これは、室温又は高温で乾燥窒素下又は真空環境を含む他の適切な環境で行うことができる。
【００４７】
ステントフレームワークは、ブロック６１０に示すように第１のポリマ溶液に浸漬される。第１のポリマ溶液には、第１のポリマ、第１の治療薬剤、及び第１の溶媒が含まれる。ステントフレームワークに付加する前に、１または２以上の治療薬剤を第１のポリマ溶液と混合することができる。混合物は、治療薬剤を直接第１のポリマ溶液に加えることにより生成することができる。代替的に、混合物は、治療薬剤を適切な溶媒を含む治療薬剤溶液に溶解し、次に、これをポリマ溶液に加えて混合することにより生成することができる。例えば、第１のポリマであるポリ（エチレン−ビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）と、第１の治療薬剤であるカンプトテシンとをクロロホルム及びメタノールの混合物を含む第１の溶媒に溶解する。カンプトテシンは、エタノール、クロロホルム、及びメタノールの混合物のような他の溶媒に溶解可能である。第１のポリマ溶液は、例えば、第１のポリマの重量で０．０５パーセントないし１．０パーセント又はそれ以上の全固形分を含むことができ、ステントフレームワークの開口部間の糸曳き及び架橋を避けることができるポリマ及び治療薬剤の極めて薄い層をステントフレームワーク上に配置することができるような低粘性溶液になるように選択される。別の例では、第１の治療薬剤には、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、又はラパマイシン類似物が含まれる。現在好ましい実施形態では、溶媒のクロロホルム濃度は、８０ないし９０パーセントであり、残りはメタノールから成る。ラパマイシン及び関連化合物は、アセトン、ヘプタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、塩化メチレン（ＭＥＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びイソプロピルアルコールのような他の溶媒に可溶性である。
【００４８】
第１のポリマ溶液は、ブロック６１５に示されているように、乾燥してステントフレームワーク上に薄い薬物ポリマ層を形成する。浸漬ステントフレームワークは、例えば、ステントフレームワークを第１のポリマ溶液中に浸漬した後に浸漬ステントフレームワークを空気中に位置決めし、ステントフレームワークを次のポリマ溶液に浸漬する前に第１の溶媒を蒸発させることにより乾燥させることができる。第１のポリマ溶液は、一般的に、付加後に室温及び周囲条件下で溶媒を蒸発して除去することにより乾燥される。更に、乾燥には、窒素環境又は他の制御環境も用いることができる。代替的に、第１のポリマ溶液は、室温で溶媒の大部分を蒸発させ、その後、例えば、室温約２５℃と４５℃の間又はそれ以上で真空環境で更に乾燥し、薬物ポリマ層内に埋め込まれたあらゆるポケットの溶媒を抽出することにより乾燥させることができる。
【００４９】
ブロック６２０に示されているように、薬物ポリマ層を含むステントフレームワークを第２のポリマ溶液に浸漬する。第２のポリマ溶液には、第２のポリマ及び第２の溶媒が含まれ、第２の溶媒は、ステントフレームワーク上の乾燥された薬物ポリマ層が第２のポリマ溶液に不溶性であるように選択される。薬物ポリマ層及び薄い障壁層中のポリマ及び治療薬剤は、用いるそれぞれの溶媒に僅かに溶解性であるか又は不溶性であるように選択することができる。
【００５０】
第２のポリマは、例えば、ガラス温度が低く、薬物ポリマ層中の薬物又は治療薬剤に親和性が小さくなるように選択することができる。第２のポリマ溶液は、例えば、第２のポリマの重量で０．０５ないし１．０パーセント又はそれ以上の全固形量を含み、低粘性溶液を生成して第２のポリマの薄い障壁層をステントフレームワーク上に配置することができるように選択することができる。第１の薬物ポリマ層を備えたステントフレームワークは、最初の層の含有量に影響を及ぼすことなく、第２のポリマ溶液内に浸漬することができる。一例では、第２のポリマはポリウレタンを含む。別の例では、第２のポリマはポリカプロラクトンを含む。別の例では、第２のポリマは、ポリウレタン及びポリカプロラクトンの配合ポリマを含む。第２の溶媒は、例えば、テトラヒドロフランを含む。第２のポリマ溶液は、カンプトテシンのような第２の治療薬剤を第２のポリマ溶液に混合するか又は加えたものを含むことができる。
【００５１】
ブロック６２５に示されているように、第２のポリマ溶液を乾燥し、ステントフレームワーク上に薄って障壁層を形成する。障壁層は、第１のポリマ溶液に実質的に不溶性であるために、薬物ポリマ層の次の層がステントフレームワーク上に形成される時に、その下の障壁層が溶出もせず、侵食されて除去されることもない。障壁層は、薬物ポリマ層内の薬物に対する拡散障壁を生じ、薬物溶出を遅らせるように選択することができる。
【００５２】
ステントフレームワークを第２のポリマ溶液内に浸漬した後に、第２のポリマ溶液は、例えば、高温のオーブン内に入れるか、又は浸漬ステントフレームワークを室温の空気中に位置決めして第２の溶媒を蒸発させることにより、フレームワークを次のポリマ溶液に浸漬する前に乾燥させることができる。
【００５３】
ステントフレームワークを第１のポリマ溶液中に浸漬するステップと、第１のポリマ溶液を乾燥させるステップと、ステントフレームワークを第２のポリマ溶液中に浸漬するステップと、第２のポリマ溶液を乾燥させるステップとは、ブロック６３０に示されているように、ターゲット薬物ポリマコーティング厚さがステントフレームワーク上に配置されるまで繰り返される。複数回の浸漬ステップ及び乾燥ステップを用いて、適切なコーティング重量にすると共に、ステントフレームワークの支柱間の開口の糸曳き又は架橋を回避する。薄い薬物障壁層及び薄い障壁層を繰返し付加することにより、均質で欠陥のない浸漬コーティング製品にすることができる。第１のポリマ溶液中の第１の治療薬剤の濃度は、浸漬ステップと乾燥ステップの間で変化させ、薬物ポリマ層中の第１の治療薬剤の濃度を調節して所定の薬物放出プロフィールを形成することができる。更に、第２のポリマ溶液中の第２の治療薬剤の濃度も、それを用いる場合には、浸漬ステップと乾燥ステップの間で変化させて障壁層中の第２の治療薬剤を異なる濃度にし、所定の薬物放出プロフィールを形成することができる。薬物ポリマ層中の異なる薬物濃度は、調整された溶出曲線になるように選択することができ、障壁層は、薬物の溶出を維持して長引かせるのを助けることができる。薄い障壁層の選択された組成物は、１または２以上の治療薬剤に対して高度に透過性とすることができる。例えば、第１のポリマよりもガラス転移温度が低いか又は高い第２のポリマを選択し、溶出速度を制御することができる。
【００５４】
積層薬物ポリマコーティングを有するコーティングステントは、ブロック６３５に示されているように、必要に応じて架橋して滅菌することができる。架橋は、空気中での付加的な乾燥サイクルを与えることによるか、又は、真空、窒素、又は空気のような制御環境を用いてオーブン内で硬化温度よりも高い温度にコーティングステントを加熱することにより行うことができる。滅菌には、例えば、ガンマ線照射、電子ビーム放射、エチレンオキシドガス、又は過酸化水素ガス血漿滅菌技術を用いることができる。障壁層ポリマを適切に選択すると、例えば、薬物ポリマ層が影響されないまま滅菌中に障壁層ポリマの選択的架橋を起こすことができる。コーティングステントは、適切に包装され、輸送され、用いるまで貯蔵することができる。
送出カテーテルは、ブロック６４０に示すように、コーティングステントに連結することができる。送出カテーテルには、コーティングステントとカテーテルの間に位置決めされて体内にコーティングステントを配備するのに用いられる膨張可能なバルーンを含むことができる。代替的に、送出カテーテルには、自己拡張型のコーティングステントを配備するために引込む鞘を含むことができる。
【００５５】
１つの例示的な方法では、完全に加工されたコーティングステントは、直径が減少し、カテーテルの遠位端に配置されて締まり嵌めを形成し、これによってステントをカテーテルに固定する。ステントを備えたカテーテルは、カテーテル包装に入れ、輸送及び貯蔵する前に滅菌することができる。臨床的に用いる前に、ステントは、適切な又は医学で慣習的な手段により滅菌される。
【００５６】
薬物ポリマコーティングをステントに施すための工程ステップの代替順序又は方法の変形を用いることができる。例えば、障壁層は、ステントフレームワークを１または２以上の治療薬剤を含む第１のポリマ溶液に浸漬する前に、第２のポリマ溶液に浸漬することにより薬物ポリマ層の前にステントフレームワークに付加することができる。本発明の他の実施形態は、薬物ポリマ層及び障壁層の順序を切り換えるステップと、同じ浴に複数回浸漬して層を厚くするステップと、コーティングステントを濃度を調節した治療薬剤の付加的な浴に浸漬し、望ましい溶出プロフィールを達成するステップと、各浴の温度を調節するステップとを含む。
【００５７】
図７は、本発明の一実施形態による血管疾患を治療する方法の流れ図を７００で示している。血管疾患を治療する方法７００には、薬物ポリマコーティングステントを身体の脈管内に挿入し、少なくとも１つの治療薬剤を薬物ポリマコーティングステントから体内に溶出するステップが含まれる。１または２以上の治療薬剤は、積層薬物ポリマステントコーティングの薄い薬物ポリマ層及び薄い障壁層内に含まれるか又はその中に分散される。
【００５８】
第１及び第２のポリマ及びそのそれぞれの濃度は、ブロック７１０に示されているように、各治療薬剤の所定の溶出速度に基づいて選択される。溶媒及びポリマ及び治療薬剤の濃度はまた、次に付加的な薬物ポリマ層及び障壁層が浸漬及び乾燥されても、予め付加した層の乾燥ポリマ及び薬物が溶解するのを防ぐようにも選択される。ポリマ及び治療薬剤の分画成分は、積層薬物ポリマコーティング内の１または２以上の治療薬剤に対する所定の溶出速度のような薬学的意図を達成するように選択される。１または２以上の治療薬剤は、薬物ポリマ層内に含まれ、１または２以上の治療薬剤は、障壁層内に含むことができる。積層薬物ポリマ層及び障壁層は、各治療薬剤の溶出速度及び送出される各薬物の総量を制御するように選択される。
【００５９】
積層薬物ポリマコーティングを備えたコーティングステントは、ブロック７２０に示されているように、選択したポリマ、治療薬剤、溶媒、及びその濃度を用いることにより製作される。積層薬物ポリマコーティングは、薄い障壁層間に位置決めされた複数の薄い薬物ポリマ層を有する。薬物ポリマ層には、治療薬剤及び第１のポリマが含まれ、薄い障壁層には、第２のポリマが含まれる。下塗りコーティングを含んでステントフレームワークとコーティング層の間の接着を改善することもできる。
【００６０】
配備の準備ができると、ブロック７３０に示すように、選択したポリマ、治療薬剤、溶媒、及び濃度の薬物ポリマコーティングステントを身体の脈管に挿入する。薬物ポリマコーティングステントは、一般的に、カテーテル研究室又は病院のような制御された環境で挿入される。薬物ポリマコーティングステントを身体の脈管内に位置決めするのを助ける送出カテーテルは、一般的に、脚の小切開を通して大腿動脈内に挿入され、血管系を通して脈管の望ましい位置に導入される。送出カテーテルの内側管腔を通して縫うように進むガイドワイヤは、薬物ポリマコーティングステントを位置決めして方向を定めるのを助ける。薬物ポリマコーティングステントの位置は、例えば、コーティングステント上の放射線不透過性マーカ、送出カテーテル上の放射線不透過性マーカ、又は送出カテーテルの内側管腔内、及び薬物ポリマコーティングステントに連結された膨張可能なカテーテルバルーン内に注入された造影流体と共に、蛍光撮像システム又はＸ線表示システムでモニタすることができる。ステントは、例えば、バルーンを備えたステントを拡張することによるか、又はステントを体内の望ましい部位に位置決めした後に鞘を引込めて自己拡張可能ステントを拡大させることにより配備される。配備する前に、ステントの滅菌は、従来の手段を用いて臨床で用いる前に完了することになる。
【００６１】
配備された状態で、ブロック７４０に示されているように、積層薬物ポリマコーティング中の治療薬剤が溶出する。選択した治療薬剤が身体内及びステントフレームワークを取り囲む組織基盤内に溶出する溶出速度は、他の因子の中でも特にポリマ、薬物ポリマ層、及び障壁層の厚さ、及びそれに含まれる治療薬剤の濃度に基づいている。
【００６２】
本発明は、徐法性治療薬剤を備えた心血管及び血管内ステントに適用されるが、積層薬物ポリマコーティングは、コーティングペースメーカ導線、微小送出ポンプ、給送及び送出カテーテル、心臓弁、人工肝臓、及び他の人工臓器のような他の埋め込み可能及び血液接触性医用装置に適用することもできる。
本明細書に開示した本発明の実施形態は、現時点で好ましいと考えられるものであるが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を行うことができる。本発明の範囲は、特許請求の範囲に示されており、均等物の意味及び範囲に該当する全ての変更は、本発明に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】本発明の一実施形態によるカテーテルに連結された薬物ポリマコーティングステントを含む血管疾患を治療するためのシステムを示す図である。
【図２】本発明の一実施形態による薬物ポリマコーティングステントの断面斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態によるステント上に薬物ポリマコーティングを施すためのシステムを示す図である。
【図４】本発明の一実施形態による積層薬物ポリマコーティングステント中の薬物濃度のグラフである。
【図５】本発明の一実施形態による薬物ポリマコーティングステントからの薬物溶出速度のグラフである。
【図６】本発明の一実施形態によるステント上に薬物ポリマコーティングを施す方法の流れ図である。
【図７】本発明の一実施形態による血管疾患を治療する方法の流れ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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