(57)【要約】  特にバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節によって改善されるとう痛及び他の症状の治療において、治療化合物として有用である式（Ｉ）の化合物。2007523143.tif 000033
2007523143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2007523143.tif 000026
（式中、
Ｔ１とＴ４の一方はＮであり、もう一方はＣであり、
Ｔ２とＴ３の一方はＮであり、もう一方はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２又はＮであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＮ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、
Ｒ１はＡｒ１であり、又はＲ１は１若しくは２個のＡｒ１基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アダマンチル、フェニル、ナフチル、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有し最高１個のＯ若しくはＳ原子が存在する５員の芳香族複素環、又はフェニル若しくは先に定義した６員の芳香族複素環が先に定義した６若しくは５員の芳香族複素環に縮合した９若しくは１０員の二環式芳香族複素環であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、イソニトリル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル，ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、アミノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及び１、２又は３個のヘテロ原子を含有し最高１個のＯ又はＳ原子が存在する５員の芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で場合によっては置換されていてもよく、ここで該フェニル及び５員の芳香族複素環はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノで場合によっては置換されていてもよく、２個のＣ１−６アルキル基がＡｒ１上の隣接位を置換するときには、それらが結合している炭素原子と一緒に、５又は６個の炭素原子を含有する部分飽和環を形成することができ、２個のＣ１−６アルコキシ基がＡｒ１上の隣接位を置換するときには、それらが結合している炭素原子と一緒に、部分飽和５又は６員環を形成することができ、
Ａｒは、フェニル、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有し最高１個のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の芳香族複素環であって、Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル並びにＣ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はシアノで場合によっては置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し最高１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員の芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は独立に水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミド、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する最高１個のＯ若しくはＳ原子が存在する５員の芳香族複素環であって、フェニル、６員の芳香族複素環及び５員の芳香族複素環はハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はシアノで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は独立に水素又はＣ１−６アルキルであって、Ｒ６とＲ７の両方がＣ１−６アルキルであるときには、Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に５又は６員の飽和含窒素環を形成することができ、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に含窒素複素環を形成することができ、
Ａ−は、薬剤として許容されるアニオンである。）
【請求項２】
式（Ｉ”）の請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007523143.tif 000027
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｔ２とＴ３の一方はＮであり、もう一方はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミド、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有し最高１個のＯ若しくはＳ原子が存在する５員の芳香族複素環であって、フェニル、６員の芳香族複素環及び５員の芳香族複素環はハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はシアノで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は独立に水素又はＣ１−６アルキルであって、Ｒ６とＲ７の両方がＣ１−６アルキルであるときには、Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に５又は６員の飽和含窒素環を形成することができ、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に含窒素複素環を形成し、
Ｒ１４及びＲ１５は独立にＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はＯＣＦ３であり、
Ａ−は、薬剤として許容されるアニオンである。）
【請求項３】
式（ＩＡ）の請求項１に記載の化合物。
【化３】
2007523143.tif 000028
（式中、Ｔ２、Ｔ３、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項４】
式（ＩＢ）の請求項１に記載の化合物。
【化４】
2007523143.tif 000029
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｔ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項５】
式（ＩＣ）の請求項１に記載の化合物。
【化５】
2007523143.tif 000030
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項６】
式（ＩＤ）の請求項１に記載の化合物。
【化６】
2007523143.tif 000031
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｔ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項７】
式（ＩＥ）の請求項１に記載の化合物。
【化７】
2007523143.tif 000032
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の１個以上の化合物と薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項９】
ヒト又は動物の体の治療に使用される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防のための医薬品の製造に使用される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防のための医薬品の製造に使用される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量を、治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量を、治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能を調節することによって改善されるとう痛及び他の症状の治療において治療化合物として有用である置換アミノヘテロ二環及び薬剤として許容されるその塩のプロドラッグに関する。本発明のプロドラッグは、はるかに多くの薬物を生物的に利用可能にする意外な優れた物理化学的諸特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
トウガラシの薬理学的活性成分はフェノールアミドカプサイシンであることがここしばらく認められている。粘膜へのカプサイシンの適用又は皮内注射されたときには、ヒトにおいて焼けるような強いとう痛を生じる。鎮痛薬としてのカプサイシンの局所投与の有益効果も十分に確立されている。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を媒介する根本的分子薬理学の理解はより最近の成果である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と称されるカプサイシンの受容体は、１９９７年にＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａとその同僚によってクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，  ３９８：８１６，  １９９７）。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄を神経支配する感覚神経上に存在するカチオンチャネルである。ＶＲ１が活性化されると知覚線維に活動電位が誘発され、最終的にとう痛感覚を生じる。重要なことには、ＶＲ１受容体はカプサイシンによって活性化されるだけでなく、酸性ｐＨ及び侵害熱刺激によっても活性化される。ＶＲ１受容体は、いくつかの炎症伝達物質によっても感作され、したがって有痛性刺激の多重積分器（ｐｏｌｙｍｏｄａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）であると考えられる。
【０００４】
原型のＶＲ１拮抗物質はカプサゼピンである（Ｗａｌｐｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ３７：１９４２，  １９９４）−ＶＲ１  ＩＣ５０  ４２０ｎＭ。マイクロモル以下の新規拮抗物質シリーズも最近報告されたが（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ９：１７１３，  ２００１）、これらの報告はインビボでの効力に対する証拠を提示していない。親和性がはるかに高い拮抗物質は、「超強力」作用物質レシニフェラトキシンから誘導された。ヨード−レシニフェラトキシン（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５９：９，  ２００１）は、ＶＲ１のナノモル拮抗物質であるが、経口薬剤に適切な諸特性を持たない。この最後のことは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ＵＳＡ，  ９９：２３７４，  ２００２）によって記載されたマイクロモルペプトイド拮抗物質にもあてはまる。ごく最近、国際（ＰＣＴ）公開第０２／０８２２１号は、新規ＶＲ１拮抗物質シリーズについて記載しており、いくつかの動物モデルにおいて効力があると述べている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者らは、別の新規ＶＲ１調節物質シリーズを本明細書で説明する。これらにはＶＲ１拮抗物質が主として含まれるが、ＶＲ１部分拮抗物質及びＶＲ１部分作用物質も包含される。かかる化合物は、とう痛の動物モデルにおいて効果的であることが判明した。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００７】
【化８】
2007523143.tif 000003
（式中、
Ｔ１とＴ４の一方はＮであり、もう一方はＣであり、
Ｔ２とＴ３の一方はＮであり、もう一方はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２又はＮであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＮ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、
Ｒ１はＡｒ１であり、又はＲ１は１若しくは２個のＡｒ１基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アダマンチル、フェニル、ナフチル、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の芳香族複素環、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み最高１個のＯ若しくはＳ原子が存在する５員の芳香族複素環、又はフェニル若しくは先に定義した６員の芳香族複素環が先に定義した６若しくは５員の芳香族複素環に縮合した９若しくは１０員の二環式芳香族複素環であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、イソニトリル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル，ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、アミノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及び１、２又は３個のヘテロ原子を含み最高１個のＯ又はＳ原子が存在する５員の芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で場合によっては置換されていてもよく、前記フェニル及び５員の芳香族複素環はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノで場合によっては置換されていてもよく、２個のＣ１−６アルキル基がＡｒ１上の隣接位を置換するときには、それらが結合している炭素原子と一緒に、５又は６個の炭素原子を含む部分飽和環を形成することができ、２個のＣ１−６アルコキシ基がＡｒ１上の隣接位を置換するときには、それらが結合している炭素原子と一緒に、部分飽和５又は６員環を形成することができ、
Ａｒは、フェニル、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の芳香族複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み最高１個のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の芳香族複素環であって、Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル並びにＣ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はシアノで場合によっては置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み最高１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員の芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は独立に水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミド、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の芳香族複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み最高１個のＯ若しくはＳ原子が存在する５員の芳香族複素環であって、フェニル、６員の芳香族複素環及び５員の芳香族複素環はハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はシアノで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は独立に水素又はＣ１−６アルキルであって、Ｒ６とＲ７の両方がＣ１−６アルキルであるときには、Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に５又は６員環飽和含窒素環を形成することができ、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に含窒素複素環を形成することができ、
Ａ−は、薬剤として許容されるアニオンである。）
一実施形態においては、Ａｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、イソニトリル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル，ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、アミノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及び１、２又は３個のヘテロ原子を含み最高１個のＯ又はＳ原子が存在する５員の芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で場合によっては置換されていてもよく、前記フェニル及び５員の芳香族複素環はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノで場合によっては置換されていてもよく、２個のＣ１−６アルキル基がＡｒ１上の隣接位を置換するときには、それらが結合している炭素原子と一緒に、５又は６個の炭素原子を含む部分飽和環を形成することができ、２個のＣ１−６アルコキシ基がＡｒ１上の隣接位を置換するときには、それらが結合している炭素原子と一緒に、部分飽和５又は６員環を形成することができ、
Ａｒは、フェニル、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の芳香族複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み最高１個のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の芳香族複素環であって、Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル並びにＣ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はシアノで場合によっては置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み最高１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員の芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で場合によっては置換されていてもよい。
【０００８】
好ましいコア構造は、ＹがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であるときに得られる。この場合、ＸはＮであり、ＺはＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、Ｔ４はＮであり、Ｔ２及びＴ３はＮである、若しくはＴ２はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、かつＴ３はＮである、若しくはＴ２はＮであり、かつＴ３はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である、又はＸ及びＺはＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４はＮである、又はＸはＮであり、ＺはＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、Ｔ３はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、Ｔ２及びＴ１はＮである、又はＸ、Ｚ、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４はＮであることが一般に好ましい。さらに別のコア構造は、Ｘ及びＺがＮであり、Ｔ２及びＴ４がＮであり、Ｔ３がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である、又はＸ及びＺがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、Ｔ２及びＴ４がＮであり、Ｔ３がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である、又はＸがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、ＺがＮであり、Ｔ３及びＴ４がＮであり、Ｔ２がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であるコア構造を含む。
【０００９】
Ｒ１は、好ましくは、Ａｒ１であり、又は１若しくは２個、好ましくは１個のＡｒ１基で置換されたＣ１−４アルキル、特にＣ１−２アルキルである。特にＲ１はＡｒ１とすることができる。Ｒ１はブチルとすることができる。Ｒ１はシクロヘキシル、ピペリジニル又はアダマンチルとすることができる。
【００１０】
Ａｒ１は、好ましくは、非置換又は上記１、２若しくは３個の置換基で置換された、フェニル、イソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシル、ピリジニルなどの前記６員の芳香族複素環又はアダマンチルである。したがって、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ブチル、アダマンチル又はシクロヘキシルとすることができる。特に、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、シアノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニル又は上記５員の芳香族複素環から選択され、前記フェニル又は５員の芳香族複素環は非置換であり、又はＣ１−４アルキル若しくはハロゲンで置換されている。より好ましくは、前記置換基は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノＣ１−４アルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルピラゾール、ハロフェニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルカルボニルから選択される。したがって、前記置換基は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、メチル、第３級ブチル、フッ素、塩素、メトキシ、イソプロピル、メチルチオ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、アセチル、１−トリフルオロメチルエテン−１−イル、２−シアノプロパ−２−イル、１−シアノシクロプロパ−１−イル、臭素、２−メチルピラゾル−３−イル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル、シアノ、エトキシカルボニル、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及びジメチルアミノから選択することができる。
【００１１】
したがって、Ａｒ１はフェニル、ナフチル、イソキノリニル又はピリジル、特にフェニル又はピリジル、特にフェニルとすることができる。特に、Ａｒ１は非置換でも１若しくは２個の置換基で置換されていてもよい。Ａｒ１は非置換とすることができる。Ａｒ１は置換することができる。
【００１２】
したがって、好ましいＲ１基としては、４−トリフルオロメチルフェニル、４−第三級ブチルフェニル、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−メチルチオフェニル、２−ナフチル、４−トリフルオロメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、２−シアノフェニル，２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、５−イソキノリル、２−トリフルオロメチルピリジン−６−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−６−イルなどが挙げられる。
【００１３】
さらに好ましいＲ１基としては、２−フェニルエチル、３−フルオロフェニルメチル、ジフェニルメチル、（１Ｓ）−１−フェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルメチルなどが挙げられる。
【００１４】
さらに好ましいＲ１基としては、４−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−メチルチオフェニル、１−トリフルオロメチルエテン−１−イルフェニル、４−（ペンタフルオロチオ）フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−クロロピリダ−５−イル、４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル、４−（１−シアノ−１−シクロプロピル）フェニル、４−ブロモフェニル、４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、ブチル、アダマンタ−１−イル、１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル、シクロヘキシル、１−フェニルピペリジン−４−イル、４−イソプロピルフェニル、４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニルエチル、４−シアノフェニル、４−ｔｅｒｔ．ブチルシクロヘキシル、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル、３−メチルピリジン−６−イル、２−トリフルオロメチピリジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルなどが挙げられる。Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルとすることができる。
【００１５】
Ａｒは、好ましくは、フェニルであり、又は１若しくは２個の窒素原子を含む５若しくは６員環である。Ａｒは、より好ましくは、フェニル、ピリジル又はイミダゾリルであり、特に３−置換ピリダ−２−イルなどのピリダ−２−イルなどのピリジルである。Ａｒはピリダジニルとすることもできる。
【００１６】
Ａｒは、好ましくは、非置換であり、又は１若しくは２個の置換基で置換されている。より具体的には、Ａｒは、特にその分子の残部への結合点に対してオルソ位で１個の置換基で置換されている。
【００１７】
Ａｒ上の置換基は、好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、シアノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルから選択され、メチルなどのＣ１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよい、チアゾリル、ピラゾリルなどの上記５員の芳香族複素環から選択される。
【００１８】
Ａｒ上の置換基は、より好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロＣ１−４アルキル及びアミノＣ１−４アルキルから選択される。より好ましくは、Ａｒ上の置換基は、ＣＦ３、メチル、メトキシなどのハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択される。したがって、Ａｒは、３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル、３メチルピリダ−２−イル、３−メトキシピリダ−２−イル、４−トリフルオロメチルフェニル又は１−メチルイミダゾル−２−イルとすることができる。Ａｒは、３−クロロピリダ−２−イル、３−ブロモピリダ−２−イル、３−（チアゾル−２−イル）ピリダ−２−イル、３−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダ−２−イル、３−アセチルピリダ−２−イル、３−シアノピリダ−２−イル、３−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）ピリダ−２−イル、４−メチルピリダジン−３−イル、４−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル及び２−メトキシフェニルとすることもできる。Ａｒは、３−トリフルオロメチルピリダ−２−イルとすることができる。
【００１９】
Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、アミド、フェニル、ピリジル、モルホリニル、イミダゾリル又はＣ１−４アルキルイミダゾリルである。これらの基は、存在するときには好ましくはメチレンである、エチレン又はメチレンリンカーを介してその分子の残部に結合することができる。
【００２０】
したがって、Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＦ３又は−ＮＲ６Ｒ７である。Ｒ２及びＲ３は、特に、水素又は塩素などのハロゲンである。Ｒ２及びＲ３は一般に水素である。Ｒ２の特定の実施形態は、水素、シアノ、臭素、１−メチルイミダゾル−２−イル、メチル、アミド、フェニル、ピリダ−４−イル、ピリダ−３−イル、モルホリン−４−イルメチル、ジメチルアミノメチル、イミダゾル−１−イルメチル及びカルボキシルである。Ｒ３は、水素、臭素、塩素などのハロゲン又はシアノとすることができる。
【００２１】
Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、水素、メチル又はエチルである。Ｒ６及びＲ７はどちらも水素とすることができ、一方を水素、他方をメチルとすることができる。一実施形態においては、それらはどちらもメチルである。
【００２２】
ｎは、一般に０、１又は２であり、好ましくは０又は１であり、０であることが最も多い。
【００２３】
好ましい実施形態においては、Ｔ４はＮであり、Ｙ及びＺはＣＲ３である。より好ましくは、Ｔ４はＮであり、Ｙ及びＺはＣＨである。
【００２４】
不確かさを回避するために、部分ＣＨ（Ｒ１０）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１は、窒素原子に常に結合している。
【００２５】
Ａ−は好ましくは塩化物である。
【００２６】
Ｒ１０は、好ましくは、水素又はメチルなどのＣ１−４アルキルである。
【００２７】
Ｒ１１は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＮＲ１２Ｒ１３である。
【００２８】
Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは、水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する。
【００２９】
Ｒ１１の特定の実施形態は、２−メチルプロパ−２−イル、メチル、プロパ−２−イル、ピロリンジン（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎ）−１−イル及び１−メチルエトキシルである。
【００３０】
したがって、本発明は、式Ｉ”の化合物クラスを提供する。
【００３１】
【化９】
2007523143.tif 000004
式中、ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｔ２とＴ３の一方はＮであり、もう一方はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミド、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の芳香族複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み最高１個のＯ若しくはＳ原子が存在する５員の芳香族複素環であって、フェニル、６員の芳香族複素環及び５員の芳香族複素環はハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はシアノで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は独立に水素又はＣ１−６アルキルであって、Ｒ６とＲ７の両方がＣ１−６アルキルであるときには、Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に５又は６員環飽和含窒素環を形成することができ、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に含窒素複素環を形成し、
Ｒ１４及びＲ１５は独立にＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はＯＣＦ３であり、
Ａ−は、薬剤として許容されるアニオンである。
【００３２】
Ｒ１０は、好ましくは、水素又はメチルなどのＣ１−４アルキルである。
【００３３】
Ｒ１１は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＮＲ１２Ｒ１３である。
【００３４】
Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは、水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する。
【００３５】
Ｒ１１の特定の実施形態は、２−メチルプロパ−２−イル、メチル、プロパ−２−イル、ピロリンジン（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎ）−１−イル及び１−メチルエトキシルである。
【００３６】
Ｒ２は、好ましくは、水素、Ｃ１−６アルキル又はシアノである。Ｒ２は水素とすることができる。
【００３７】
Ｒ１４は、好ましくは、メチル、ＣＦ３又はＯＣＦ３、特にＣＦ３である。
【００３８】
Ｒ１５は、好ましくは、メチル、ＣＦ３又はＯＣＦ３、特にＣＦ３である。
【００３９】
本発明は、式ＩＡの化合物も提供する。
【００４０】
【化１０】
2007523143.tif 000005
式中、Ｔ２、Ｔ３、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は上記のとおりである。これらの置換基の好ましい定義は、このサブグループにも適用される。
【００４１】
Ｒ２が水素であり、Ａｒが（非置換又はメチル、ＣＦ３若しくはメトキシで置換された）フェニル又はピリジルであり、Ｒ１が一般に４位においてＣＦ３で置換されたフェニルである式ＩＡの化合物が好ましい。より具体的には、Ａｒは、好ましくは３位においてＣＦ３で置換された、ピリダ−２−イルなどのピリジルである。
【００４２】
本発明は、式ＩＢの化合物も提供する。
【００４３】
【化１１】
2007523143.tif 000006
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｔ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は、上記好ましい形態（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を含めて、式Ｉに対して上述されたとおりである。式ＩＢの化合物の一実施形態においては、Ｔ３はＮである。
【００４４】
Ａｒが、特にヒドロキシ、メチル、メトキシ又はＣＦ３で置換されているときにはピリジルであり、Ｒ１が、特にＣＦ３で置換されているときにはフェニルであり、Ｒ３が水素又は塩素である、式ＩＢの化合物が好ましい。Ａｒはメチル、メトキシ又はＣＦ３で置換することができる。Ａｒが３位において置換されているピリダ−２−イルであり、Ｒ１が４−トリフルオロメチルフェニルである化合物が特に好ましい。
【００４５】
本発明は、式ＩＣの化合物も提供する。
【００４６】
【化１２】
2007523143.tif 000007
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は、上記好ましい形態を含めて、式Ｉに対して上述されたとおりである。Ａｒが、特にＣＦ３で置換されているときにはピリジルであり、Ｒ１が、特にＣＦ３で置換されているときにはフェニルである化合物が特に好ましい。Ａｒは、一般に、３位において好ましくは置換されたピリダ−２−イルであり、Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００４７】
本発明は、式ＩＤの化合物も提供する。
【００４８】
【化１３】
2007523143.tif 000008
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｔ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は、上記好ましい形態を含めて、式Ｉに対して上述されたとおりである。一実施形態においては、式ＩＤの化合物のＴ３はＮである。Ａｒが、特にＣＦ３又はＣｌで置換されているときにはピリジルであり、Ｒ１が、特にＣＦ３、シアノ又は塩素で置換されているときにはフェニルである化合物が好ましい。Ａｒが、特にＣＦ３で置換されているときにはピリジルであり、Ｒ１が、特にＣＦ３で置換されているときにはフェニルである化合物が特に好ましい。Ａｒは、一般に、３位において好ましくは置換されたピリダ−２−イルであり、Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルである。Ｒ１は４−クロロフェニル又は４−シアノフェニルとすることができる。
【００４９】
本発明は、式ＩＥの化合物を提供する。
【００５０】
【化１４】
2007523143.tif 000009
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−は、上記好ましい形態を含めて、式Ｉに対して上述されたとおりである。Ａｒが、特にＣＦ３で置換されているときにはピリジルであり、Ｒ１が、特にＣＦ３で置換されているときにはフェニルである化合物が特に好ましい。Ａｒは、一般に、３位において好ましくは置換されたピリダ−２−イルであり、Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００５１】
本発明の特定の実施形態としては、
５−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
５−（１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
５−（１−アセトキシ−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
５−（２−メチルプロパノイルオキシメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
５−（１−ピロリジニルカルボニルオキシメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
５−（１−（２−メチルプロパノイルオキシ）−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
５−（１−（１−メチル−１−エトキシカルボニルオキシ）−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
１−｛［２，２−ジメチルプロパノイルオキシ］メチル｝−３−｛４−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イウムクロライド、および
６−｛［２，２−ジメチルプロパノイルオキシ］メチル｝−７−｛４−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イウムクロライド
などが挙げられる。
【００５２】
本発明によるプロドラッグに転化することができる化合物の例としては、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−フェニル−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［４−メトキシフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［２−（１−メチルエチル）ピリダジン］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［３−メチルスルファニルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２−ナフタレニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−｛４−トリフルオロメトキシフェニル｝−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２−フェニルエチル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［３−フルオロフェニルメチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
２−（｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ−（ジフェニルメチル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−Ｎ−｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミン、
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−メチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
５−クロロ−７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
５−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチルフェニル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン、
４−トリフルオロメチルフェニル−３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾロ［１，５−ａ］ピリダジン−７−イルアミン、
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
［７−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン、および
［７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン
などが挙げられる。
【００５３】
本発明のプロドラッグに転化することができるさらに好ましい化合物としては、
７−（３−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−（３−ブロモ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−［３−（１，３−チアゾル−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−トリル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−メチルスルフォニルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（１−シクロプロピルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（２−メチル−３−ピラゾロ）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−ブチル−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（１−アダマンチル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロへキシル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（２−４−トリフルオロメチルフェニルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−（４−ｔｅｒｔ．−ブチルシクロヘキシル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−（４−メチルピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
５−ブロモ−Ｎ［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
５−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］−ピリダジン−５−カルボニトリル、
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミド、
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル、
５−フェニル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
５−ピリジン−４−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
５−ピリジン−３−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
５−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
５−［ジメチルアミノメチル］−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）］−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸、
７−［１−オキシド−３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
２−ブロモ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
３−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル、
２−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン、
４−（｛７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル、
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン、
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン、
３−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン、
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン、
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２  ａ］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５  ａ］ピリミジン−６−アミン、および
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
などが挙げられる。
【００５４】
本発明のプロドラッグに転化することができるさらなる化合物としては、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−アセチルフェニル−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルピリダ−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（１−トリフルオロメチルエテン−１−イル）−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルピリダ−６−イル）−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−（４−ペンタフルオロチオフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン、および
Ｎ−（４−シアノフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリダ−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
などが挙げられる。
【００５５】
本明細書では、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖又は分枝状であることを意味する。適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」及び「アルキルスルホニル」も同様に解釈されるものとする。
【００５６】
本明細書では「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１個以上（特に１から３個、とりわけ１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。特に好ましいのは、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、なによりもＣＨ２ＯＨである。「アミノアルキル」、「シアノアルキル」及び「（ハロ）（ヒドロキシ）アルキル」も同様に解釈されるものとする。
【００５７】
本明細書では「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１個以上（特に１から３個）の水素原子がハロゲン原子、とりわけフッ素又は塩素原子で置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基であり、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、なによりもＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００５８】
本明細書では、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、その基が直鎖又は分枝状であることを意味する。適切なアルケニル基の例としてはビニル及びアリルが挙げられる。適切なアルキニル基はアセチル又はプロパルギルである。
【００５９】
本明細書では、基又は基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、その基が環式部分を含むことを意味する。適切なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロヘキシル基は、置換されているときには、シス又はトランス配置を有することができる。「ハロシクロアルキル」、「シアノシクロアルキル」、「ヒドロキシシクロアルキル」、「アミノシクロアルキル」、「（ハロ）（ヒドロキシ）シクロアルキル」などの用語は、アルキル誘導体に対する上記定義と同様に解釈されるものとする。
【００６０】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素及び塩素である。
【００６１】
本明細書では、基又は基の一部としての「カルボキシ」という用語はＣＯ２Ｈを表す。
【００６２】
本明細書では「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」という用語は、酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合し、したがってＣ１−６アルコキシカルボニル又はハロＣ１−６アルコキシカルボニル基を形成するＣ１−６アルコキシ又はハロＣ３−６アルコキシ基を表す。かかるエステル化カルボキシ基の適切な例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００６３】
６員の複素環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
【００６４】
５員の複素環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。
【００６５】
本明細書では「縮合９又は１０員の二環式芳香族複素環構造」という用語は、一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含む５，６−、６，５−又は６，６−縮合環構造を意味する。この環構造は、好ましくは、芳香族又は部分飽和であり、したがってこの環構造は、好ましくは、不飽和でも部分飽和でも飽和でもよい５若しくは６員環に縮合した芳香族６員環を含む。この環構造が１個を超える環ヘテロ原子を含むときには、少なくとも１個のかかるヘテロ原子は窒素である。環ヘテロ原子の１個が窒素原子である場合には、かかるヘテロ原子は、縮合環構造の橋頭位に存在し得ることを理解されたい。飽和環中の環ヘテロ原子の１個が硫黄である場合には、かかるヘテロ原子は酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２部分となり得ることも理解されたい。同様に、飽和環中の任意の炭素原子は酸化されてＣ＝Ｏ部分となり得る。
【００６６】
「縮合９又は１０員の二環式複素環構造」の適切な例としては、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾール、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、チエノピリダジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、チエノピリミジニル、ピロロピラジニル、フロピラジニル（ｆｕｒｏｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、チエノピラジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリノニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｙｌ）、イソキノリノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロベンゾキサイノニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｉｎｏｎｙｌ）、ジヒドロベンゾチアジアジンオキシド及びジヒドロベンゾチアジアジンジオキシドが挙げられる。
【００６７】
薬剤として許容されるアニオンは、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸から誘導することができる。
【００６８】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物もその範囲内に含む。一般に、かかるＮ−酸化物は、任意の利用可能な窒素原子上で形成することができる。Ｎ−酸化物は、式（Ｉ）の化合物をウェットアルミナの存在下でオキソンと反応させるなど従来の手段によって形成することができる。
【００６９】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物をその範囲に含む。
【００７０】
本発明による化合物は１個以上の不斉中心を有することができ、したがって鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在することができる。かかる異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含されると理解される。また、式（Ｉ）の化合物は互変異性型で存在することもでき、本発明は、混合物と個々の互変異性体の両方をその範囲に含む。
【００７１】
本発明は、さらに、１個以上の式（Ｉ）の化合物と薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む薬剤組成物も提供する。
【００７２】
本発明による組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液剤若しくは懸濁液剤、定量エアゾール剤若しくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射装置、坐剤、クリーム剤又はゲル剤；経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、直腸若しくは局所投与用、又は吸入若しくは吹送投与用などの単位剤形であることが好ましい。錠剤、丸剤、カプセル剤、オブラート剤などの経口組成物が特に好ましい。錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬剤担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ゴムなどの従来の錠剤化成分及び他の薬剤希釈剤、例えば、水と混合されて、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称するときには、それは、活性成分が該組成物全体に等しく分散され、該組成物が錠剤、丸剤、カプセル剤などの有効な単位剤形に容易に均等に再分できることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する上記タイプの単位剤形に再分される。好都合な単位剤形は、活性成分の１から５００ｍｇ、例えば１、５、１０、２５、５０、１００、３００又は５００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するために、被覆又は配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は内部投与成分と外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う形になる。これら２つの成分は、胃の中で分解しないように働き内部成分が損なわれずに十二指腸に入るようにする、又は内部成分の放出が遅延されるようにする腸溶層によって分離することができる。さまざまな材料をかかる腸溶層又はコーティングに使用することができる。かかる材料としては、いくつかの高分子酸、高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物などが挙げられる。
【００７３】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に混合することができる液体剤形としては、水溶液剤、適切に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油などの食用油を含む香味付けされた乳濁液剤、エリキシル剤、類似の薬剤ビヒクルなどが挙げられる。水性懸濁液剤に適切な分散剤又は懸濁剤としては、トラガカント、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどの合成及び天然ゴムなどが挙げられる。
【００７４】
以下に示すものなどの有痛性症状の治療においては、適切な投与量レベルは約１．０ｍｇから１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、より好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日、とりわけ１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。本化合物は、１から４回／日の投薬計画で投与することができる。
【００７５】
任意の治療に使用するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択された特定の化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療される症状の性質並びに患者の年齢及び状態によっても変わり、最終的に主治医の判断によることを理解されたい。
【００７６】
本発明は、さらに、ヒト又は動物の体の治療に使用される上で定義された式（Ｉ）の化合物も提供する。前記治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）によって治療に対する感受性が高くなる症状に対するものであることが好ましい。
【００７７】
本発明の化合物は、慢性及び急性痛症状を含めて、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患及び症状の予防又は治療に役立つ。かかる症状としては、リウマチ様関節炎；骨関節炎；術後のとう痛；特に外傷後の筋骨格痛；脊椎痛；筋筋膜とう痛症候群；片頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎痛及び上顎洞痛を含めた頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷及び特にそれに付随する一次性痛覚過敏；心臓痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科のとう痛、例えば、月経とう痛、ぼうこう炎に付随するとう痛及び陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、子宮内膜症などの深部痛及び内臓痛；末梢神経障害に付随するとう痛、例えば、神経絞やく及び腕神経叢裂離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、くも膜炎などの神経損傷及び根損傷に付随するとう痛；そうよう、血液透析によるかゆみ及び接触性皮膚炎を含めたかゆみ症状；カプサイシン及び催涙ガス、トウガラシ又はコショウスプレーなどの関係する刺激薬への粘膜の暴露（例えば、摂取、吸入又は目の接触による）によるとう痛（並びに気管支収縮及び炎症）；糖尿病性神経障害、化学療法による神経障害、帯状ほう疹後神経痛などの神経因性とう痛症状；「無痛性」神経障害；複合性局所とう痛症候群；癌とう痛と称されることが多い癌腫に付随するとう痛；脊髄又は脳幹損傷によるとう痛、腰痛、坐骨神経症、強直性脊椎炎などの中枢神経系痛；痛風；傷跡のとう痛；過敏性大腸症候群；炎症性腸疾患；ぼうこう排尿筋反射亢進及びぼうこう過敏症を含めた尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、季節性鼻炎、通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎を含めた鼻炎、非アレルギー性鼻炎を含めた呼吸器疾患；自己免疫疾患；免疫不全障害などが挙げられる。
【００７８】
したがって、別の態様によれば、本発明は、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防のための医薬品の製造に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防方法も提供する。
【００８０】
さらなる又は別の態様によれば、本発明は、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防のための医薬品の製造に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防方法も提供する。
【００８２】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物と特定の症状の治療に適切である１個以上の他の薬理学的活性薬剤との組み合わせを用いて、上述の症状のいずれかを治療することが望ましいことがある。式（Ｉ）の化合物と他の薬理学的活性薬剤は、同時に、順次又は組み合わせて患者に投与することができる。したがって、例えば、とう痛及び／又は炎症の治療又は予防の場合には、本発明の化合物は、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含めた他のＮＳＡＩＤ並びにオピオイド鎮痛薬、特にモルフィン、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、ブラジキニン拮抗物質、抗片頭痛薬、オキシカルバゼピン、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬、（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰ拮抗物質などの）抗うつ薬、脊髄ブロック、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療（外字２−アドレナリン受容体作用物質、ロイコトリエンＤ４拮抗物質（例えば、モンテルカスト）などの他の鎮痛薬と併用することができる。
【００８３】
具体的抗炎症剤としては、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）などが挙げられる。本発明の化合物と併用される適切なオピオイド鎮痛薬としては、モルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン又は薬剤として許容されるそれらの塩などが挙げられる。本発明の化合物と併用される適切な抗片頭痛薬としては、ＣＧＲＰ拮抗物質、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作用物質、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）、リザトリプタンなどが挙げられる。
【００８４】
したがって、本発明のさらに別の態様においては、薬剤として許容される少なくとも１個の担体又は賦形剤と一緒に本発明の化合物及び鎮痛薬を含む薬剤組成物が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる又は別の態様においては、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防における同時、別個又は逐次使用用の複合調製物として本発明の化合物と鎮痛薬とを含む生成物が提供される。
【００８６】
式Ｉの化合物は、無水アセトニトリルなどの無水溶媒中で、ヨウ化ナトリウムなどの塩の存在下で、式Ｉ’の化合物を式ＸＸＸの化合物と約９０℃で約１５時間反応させることによって調製することができる。
【００８７】
【化１５】
2007523143.tif 000010
式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１１は上記のとおりである。
【００８８】
Ｔ３及びＴ４がＮである式Ｉ’の化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【００８９】
【化１６】
2007523143.tif 000011
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記のとおりであり、Ｗはイソシアナート又はイソチオシアナート基である。Ｗがイソシアナート基であるときには、反応は、アセトニトリルの存在下で約９０℃に約１２時間加熱し、続いてオキシ塩化リンを一般に加熱還流しながら約１２時間添加し、この最後の段階を一般に繰り返して実施される。
【００９０】
Ｗがイソチオシアナート基であるときには、反応物は、一般に、ｐ−キシレン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で６０から１００℃に約１時間加熱される。その後ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの活性化剤を添加し、約１００℃で約１時間さらに加熱することができる。反応は、アセトニトリルなどの溶媒中でほぼ室温で約１５時間実施し、続いて酢酸銀（Ｉ）と一緒に約１５０℃で約１０分間マイクロ波加熱することもできる。
【００９１】
Ｔ２がＮである式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物を通常はその一水和物としてのヒドラジンと、イソプロパノールなどの溶媒中で約１００℃で約１５時間反応させることによって製造することができる。
【００９２】
【化１７】
2007523143.tif 000012
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記のとおりである。この手順は、収率を向上させるために１回又は２回繰り返すことができる。
【００９３】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【００９４】
【化１８】
2007523143.tif 000013
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記のとおりであり、Ｒ４０はＣｌ又はＳｎ（アルキル）３、例えばＳｎ（メチル）３又はＳｎ（ｎ−ブチル）３である。Ｒ４０がＣｌであるときには、鈴木カップリング反応（総説として、例えば、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９１，  ６３，  ４１９−４２２を参照されたい。）に適切な条件下、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム、ジクロロ−（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で、エーテル、例えばジメトキシエタン若しくはジオキサン又は芳香族炭化水素、例えばトルエンなどの適切な溶媒中で、高温で、かつ炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、Ｒ４０をＢ（ＯＨ）２基に最初に転化することができる。Ｒ４０がＳｎ（アルキル）３であるときには、反応は、スティレカップリング反応（総説として、例えば、Ｊ．  Ｋ．  Ｓｔｉｌｌｅ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  １９８６，  ２５，  ５０８−５２４を参照されたい。）に適切な条件下、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で、エーテル、例えばジオキサン又は芳香族炭化水素、例えばトルエンなどの適切な溶媒中で、高温で、かつＬｉＣｌ、ＣｕＩなどの触媒の存在下で、好都合には実施される。
【００９５】
生成した化合物は、オキシ塩化リンと約１００℃で約１時間反応させることによって所望の塩化物ＩＶに転化することができる。
【００９６】
或いは、式ＩＶの化合物は、式ＡｒＨの化合物を式Ｘの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９７】
【化１９】
2007523143.tif 000014
式中、Ｘ、Ｙ及びＺは上記のとおりであり、Ｖはテトラヒドロピラニルなどの保護基である。反応は、一般に、ＢｕＬｉなどの強塩基の存在下で、塩化亜鉛及びＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、約−７８℃から室温で約２時間実施される。得られた生成物は、オキシ塩化リンを用い、約９０℃に約１０分間加熱して脱保護することができる。
【００９８】
Ｔ２がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物をアンモニアとＨ２／Ｐｄ／Ｃなどの水素化環境中で、一般にメタノールなどの溶媒中で、ほぼ室温で約１時間反応させることによって製造することができる。
【００９９】
【化２０】
2007523143.tif 000015
式中、ｎ、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記のとおりである。
【０１００】
式ＶＩＩのニトリルは、対応するアミドをバージェス試薬などの脱水剤とジクロロメタンなどの溶媒中で最高６時間反応させることによって製造することができる。このアミドは、対応するカルボン酸エステルから製造することができ、対応するカルボン酸エステルはメタノールなどの溶媒中でアンモニアと約３時間反応される。
【０１０１】
このカルボン酸エチルエステルは、一酸化炭素雰囲気下、エタノール中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨＣｌ３などのパラジウム触媒及び酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、約９０℃で約２時間、対応する式ＩＶの化合物から製造することができる。
【０１０２】
別の経路においては、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１０３】
【化２１】
2007523143.tif 000016
式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ及びＲ１は上記のとおりであり、Ｈａｌは臭素又はヨウ素である。反応は、一般に、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウムなどの触媒と炭酸セシウムの存在下で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、約１００℃で１５分間から１８時間実施される。反応はキサントホスなどの触媒によって促進される。
【０１０４】
式ＶＩＩＩの化合物は、対応するニトロ化合物を、例えば、リンドラー触媒を用いてＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ中でＰａｒｒ水素化装置上でＨ２下で約３０分間還元することによって製造することができる。
【０１０５】
このニトロ化合物は、式ＸＩの化合物を、例えば、濃Ｈ２ＳＯ４と発煙ＨＮＯ３の混合物と約０℃で約３０分間ニトロ化することによって製造することができる。
【０１０６】
【化２２】
2007523143.tif 000017
式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡｒは上記のとおりである。
【０１０７】
Ｔ２及びＴ４がＮであり、Ｔ３がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である式ＸＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物をブロモアセトアルデヒド又はクロロアセトアルデヒドと、エタノールなどの溶媒中で、炭酸水素ナトリウムなどの弱塩基の存在下で、ほぼ還流温度で約１８時間反応させることによって製造することができる。ブロモアセトアルデヒドは、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールを臭化水素酸などの酸と水などの溶媒中で反応させることによってその場で製造することができる。
【０１０８】
式ＸＩの化合物は、上記鈴木反応によって、例えばビスピナコラートジボランを用いて、式Ｖの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させることによって製造することもできる。
【０１０９】
【化２３】
2007523143.tif 000018
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は上記のとおりである。
【０１１０】
Ｔ１＝Ｔ２＝Ｘ＝Ｎ、Ｔ３＝Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ２及びＹ＝Ｚ＝Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ３である式ＸＩＩの化合物は、酢酸の存在下で、エタノールなどの溶媒中で、式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物と還流温度で約４時間反応させることによって製造することができる。
【０１１１】
【化２４】
2007523143.tif 000019
式中、ｎ、Ｒ２及びＲ３は上記のとおりである。
【０１１２】
式ＸＩの化合物は、式ＩＩの化合物を、例えばギ酸を用いて約８０℃で約３０分間閉環することによって製造することもできる。
【０１１３】
Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝Ｎである式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物をチオセミカルバジドと一般に氷酢酸中で、約１３５℃で約１２時間反応させることによって製造することができる。
【０１１４】
Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＣｌ及びＺ＝ＣＨである式ＩＶの化合物を製造する別の経路は、式ＸＶの化合物をヒドラジン一水和物及びオキシ塩化リンと続けて反応させることによってもたらされる。
【０１１５】
【化２５】
2007523143.tif 000020
式中、Ａｒは上記のとおりである。前者の反応は、一般に、氷酢酸中で濃硫酸を徐々に添加し、続いて約１２５℃に約３時間加熱することによって実施される。
【０１１６】
式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物をグリオキシル酸一水和物と、メタノールなどの溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でほぼ室温で約１５時間反応させ、続いてギ酸と硫酸の混合物と一般に還流温度で約３時間反応させることによって製造することができる。
【０１１７】
【化２６】
2007523143.tif 000021
式中、Ａｒは上記のとおりである。
【０１１８】
Ｔ２＝Ｔ４＝Ｎ及びＴ３＝ＣＨである式ＸＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物をクロロアセトアルデヒドと、一般にエタノールなどの溶媒中で、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で還流温度で約１８時間反応させることによって製造することができる。
【０１１９】
【化２７】
2007523143.tif 000022
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記のとおりである。
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物をアンモニアと、一般に水などの溶媒中でマイクロ波中で約１４０℃で約３０分間反応させることによって製造することもできる。
【０１２０】
式ＸＶＩＩの化合物は、Ｔ２がＮである式ＩＩの化合物を、例えばラネーニッケルを用いてＨ２下でほぼ室温で約４８時間還元することによって製造することができる。
【０１２１】
別法においては、式ＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物をヒドラジン一水和物と、エタノールなどの溶媒中で還流温度で約１６時間反応させることによって製造することができる。
【０１２２】
【化２８】
2007523143.tif 000023
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記のとおりである。
【０１２３】
Ｘ＝Ｚ＝Ｎ及びＹ＝ＣＨである式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物を、一般にヨウ化水素酸塩としてアミノメタンヒドラゾナチオナート（ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅｈｙｄｒａｚｏｎａｔｈｉｏｎａｔｅ）と、水などの溶媒中で約０℃から室温で約１時間反応させることによって製造することができる。
【０１２４】
【化２９】
2007523143.tif 000024
式中、Ａｒは上記のとおりである。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物と反応させることによって調製することもできる。
【０１２６】
【化３０】
2007523143.tif 000025
式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ及びＲ１は上記のとおりである。反応は、一般に、ジオキサンなどの溶媒中で、臭化水素酸などの酸触媒の存在下で約１５分間マイクロ波中で実施される。
【０１２７】
式ＸＸの化合物は、式ＸＩの化合物を、例えば臭素を用いて酢酸と酢酸ナトリウムの混合物などの緩衝溶液の存在下で約１２０℃で約２時間臭素化することによって製造することができる。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、当分野で公知の方法によって式Ｉの他の化合物に転化することができる。実際、中間体のいずれでも、従来の方法によって官能性をもたせることができる。例えば、塩素であるＲ３基を有する化合物は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下で無水エタノールなどの溶媒中でギ酸アンモニウムと約８０℃で約１５時間反応させることによってＲ３基が水素である化合物に転化することができる。
【０１２９】
Ａｒ又はＡｒ１が臭素で置換された化合物は、適切な上記スティレカップリング反応を実施することによって、Ａｒ又はＡｒ１が芳香族基で置換された化合物に転化することができる。
【０１３０】
アセチル基を有する化合物は、臭化メチルマグネシウムなどのメチル化剤と、テトラヒドロフランなどの溶媒中で−４０℃から０℃の温度で約１５時間反応させて２−ヒドロキシプロパ−２−イルアナログを生成することができる。ピリジン部分の窒素原子が酸化されている化合物は、例えばｏｘｏｎｅと、クロロホルムなどの溶媒中で、酸化アルミニウムなどの触媒の存在下で一般に還流温度で約１８時間反応させることによって製造することができる。
【０１３１】
Ｒ２がＨである式Ｉ’の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤と、ジクロロメタンなどの溶媒中でほぼ室温で約５分間反応させることによって、Ｒ２がＢｒである式Ｉ’の化合物に臭素化することができる。この化合物は、鈴木カップリング反応によってＲ２が芳香族基である式Ｉの化合物にすることができる。臭素原子は、亜鉛粉末などの触媒及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体などのカップリング剤の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で約１６０℃で約２０分間マイクロ波中でシアン化亜鉛と反応させることによってシアノ基で置換することができる。シアノ基は、例えば濃塩酸を用いて約８０℃で約２０分間マイクロ波中で加水分解することによってホルムアミド残基に転化することができる。（ＣＨ２）ｎＲ２のｎが１であり、Ｒ２が窒素原子を介してメチレン基に結合している化合物は、Ｒ２が水素である式Ｉ’の化合物を、ホルムアルデヒド及びモルホリン、ジメチルアミンなどの窒素含有成分と、酢酸などの酸の存在下で、水などの溶媒中でほぼ室温で２０から２４時間反応させることによって製造することができる。Ｒ２がカルボキシである式Ｉ’の化合物は、Ｒ２が臭素である式Ｉ’の化合物から、エタノール中で、酢酸ナトリウム及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体などのカップリング剤の存在下で、ほぼ還流温度で約３時間一酸化炭素と反応させ、続いてそのエステルを例えばメタノール、水及びテトラヒドロフランの混合物中で、水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、ほぼ室温で約２４時間加水分解することによって製造することができる。
【０１３２】
調製法が上で記述されていない中間体は、市販されているか、又は当分野で公知の方法によって市販化合物から製造することができる。これらの中間体の一部の調製は、説明及び実施例に記載されている。
【０１３３】
一連の上記合成のいずれかの間に、当該分子のいずれかの上の感応性基若しくは反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１に記載されたものなど従来の保護基を用いて実施することができる。これらの保護基は、好都合な後続段階において当分野で公知の方法を用いて除去することができる。
【０１３４】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものである。
（共通中間体）
説明１
３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリダジン
５−クロロピリダジン−３−オン（８．６ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１６．８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の混合物の無水１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムジクロライド（２．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１８．５ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を通して窒素を１０分間バブリングさせた。混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムジクロライド（２．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）をその黒色混合物に添加し、窒素を１０分間バブリングさせた。生成した混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル／エタノール／水（５００／１００／１００ｍｌ）の混合物に注いだ。各相を分離し、水相を酢酸エチル（各２００ｍｌ）で２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製してオフホワイト固体の５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリダジン−３−オン（４．９ｇ、３２％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２４２を得た。ピリダジノン（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ、３２２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、その混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、均一暗色溶液を減圧蒸発させ、クロロホルムと水（各５０ｍｌ）に再分配した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を分割添加してｐＨを８に調節し、各相を分離した。さらに２回抽出後、混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。ろ過後、化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル−イソ−へキサン）によって精製して標記化合物（３．９ｇ、７５％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２６０／２６２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．８５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．５及び４．５）、８．１６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、８．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５）、９．０２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．５）、９．４３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）ｐｐｍ．
【０１３５】
説明２
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
説明１（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水イソプロパノール（２０ｍｌ）混合物にヒドラジン一水和物（３．４ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮し、生成したオイルにトルエンを添加した。混合物を再度減圧濃縮し、手順全体を２回繰り返して、赤色シロップ状の３−ヒドラジノ−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリダジン（３．２ｇ、９１％）を得た。これを室温で３日間かけて結晶化させる。ピリダジン（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の３ｍｌアセトニトリル溶液を室温で撹拌しながら滴下した。その溶液を９０℃で１２時間加熱し、室温に冷却した。オキシ塩化リン（０．４１ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）をその懸濁液に滴下し、生成した混合物を１２時間加熱還流させた。さらにオキシ塩化リン（０．４１ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を添加後、混合物をさらに１２時間加熱還流し、出発材料が完全に転化したことをｔｌｃで確認した。生成した黄色溶液をクロロホルムと水（２００／２０ｍｌ）の混合物に注ぎ、炭酸ナトリウム飽和水溶液を分割添加してｐＨを８に調節し、各相を分離した。さらに２回抽出後、混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。ろ過後、化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル）によって精製して鮮黄色固体の標記化合物（０．４５ｇ、４８％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、７．８１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０及び４．６）、８．０７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、８．３７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．４）、８．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）、８．７７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．４）、９．０３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．６）、１０．３２（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【０１３６】
説明３
５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリダジン−３−アミン
ラネーニッケル（５０％水系懸濁液、２ｍｌ）を３−ヒドラジノ−５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリダジン（説明２；１．１０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に添加した。次いで、混合物を水素ガス風船下で４８時間撹拌した。次いで、触媒をガラス繊維パッドによってろ過除去し、固体をエタノールで十分洗浄した。ろ液を蒸発させ、次いで強陽イオン交換（ＳＣＸ）イオン交換カートリッジを用いて非塩基不純物をメタノールで洗い流し、次いで２Ｍメタノールアンモニア溶液で溶出させて残渣を精製した。塩基画分を蒸発させて、赤褐色固体の標記化合物（５７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９７（１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ５）、８．４８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２）、８．３７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ８）、７．７５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８，５）、６．８２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２）、６．６０（２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３７】
説明４
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
説明３（５７０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。次いで、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、続いてクロロアセトアルデヒド（４５％水溶液、４５０μｌ、約３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却後、フラッシュシリカを添加し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤１：１９ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ５）、８．６８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２）、８．４４（１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ）、８．４２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ８）、８．２５（１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ）、７．９３（１Ｈ，  ｓ）  ７．７８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８，５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３８】
説明５
３−ニトロ−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
説明４（３３７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３ｍｌ）に０℃で溶解した。次いで、濃硫酸と発煙硝酸（１：１、２ｍｌ）のニトロ化混合物を１０分間滴下した。次いで、混合物を室温に加温し、２０時間撹拌後、氷水（１５０ｍｌ）に注いだ。３３％アンモニア水溶液を添加して混合物を塩基性にし、次いで酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤１：１９  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して無色固体の標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．１４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２）、９．０６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ５）、８．９３（１Ｈ，  ｓ）、８．２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２）、８．４７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ８）、７．８４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８，５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３９】
説明６
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
リンドラー触媒（１００ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）スラリーを説明５（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール−酢酸エチル混合物（１：１、１０ｍｌ）溶液に添加した。次いで、反応混合物を水素ガス風船下で５時間室温で撹拌した。次いで、混合物をろ過し、触媒をエタノール（５ｍｌ）で洗浄し、次いでろ液を蒸発させた。トルエン（５ｍｌ）を残渣に添加し、再蒸発させて赤色オイルの標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。これはエタノールを含まず、さらに精製せずに使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ８．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ５）、８．５４（１Ｈ，  ｓ）、８．３８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ８）、７．９６（１Ｈ，  ｓ）、７．７１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８，５）、７．２１（１Ｈ，  ｓ）、５．７４（２Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４０】
説明７
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
説明６（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾトリフロリド（１２５ｍｇ、７７μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を脱気し（Ｎ２×３）、次いで９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン［ｘａｎｔｐｈｏｓ］（１９．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度脱気した（Ｎ２×３）。次いで、反応物を窒素下で１００℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物をガラス繊維パッドによってろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤１：３９  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）及び質量分析計接続（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣによって精製して黄色−オレンジ固体の標記化合物（１１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０６（１Ｈ，  ｓ）、９．０２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ５Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ１．５Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ１．５Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，  ｓ）、７．７８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８，５Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ８Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ８Ｈｚ）；ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））、４２４．
【０１４１】
説明８
５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
凝縮器とバブリング装置を備えた三つ口フラスコ中の説明１（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に酢酸ナトリウム（０．３２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液に窒素を１０分間バブリングさせた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨＣｌ３（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物に一酸化炭素を流した。５分間の急速なＣＯバブリング後、そのオレンジ溶液は黒化した。ガス流量を減少させ、反応物を９０℃に加熱した。２時間後、出発材料が消費され、溶液に窒素を流した。反応物を濃縮し、ｐＨ７リン酸緩衝液と酢酸エチルに分配し、水層を酢酸エチルで再度洗浄した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５０％から２５％へキサンの酢酸エチル溶液で溶出させて精製してエチルエステル（０．３７ｇ、６６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．５１（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ７．１）、４．５９（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ７．１）、７．６３（１Ｈ，  ｍ）、８．２０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８．１，  ０．８）、８．３８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．１）、８．９６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ０．７）、９．５１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．１）．
【０１４２】
説明９
５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸アミド
説明８（１５０ｍｇ）にアンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮し、所望のアミド（１４０ｍｇ、１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６９（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ５．９６（１Ｈ，  ｓ）、７．６１（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ７．８，  ４．７，  ０．９）、８．０７（１Ｈ，  ｓ）、８．１９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ７．９，  １．０）、８．５０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．２）、８．９６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ５．０）、９．４７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．２）．
【０１４３】
説明１０
４−トリフルオロメチルフェニル−３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イルアミン
説明９（５ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｏｌ）溶液にバージェス試薬（９ｍｇ）を３分割して１時間かけて添加した。３時間後、追加のバージェス試薬３ｍｇを添加した。６時間後、反応物を濃縮し、生成物を勾配カラムクロマトグラフィーにかけ、５０％酢酸エチルのへキサン溶液−純酢酸エチルで溶出させて単離して所望のニトリル（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．５９（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ８．２，  ４．１，  １．３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８．０，  １．０Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ，  ｓ）、９．４８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．２Ｈｚ）。ニトリル（４ｍｇ）をアンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、０．７５ｍｌ）にとった。１０％Ｐｄ／Ｃの水スラリー２滴を添加し、反応物を水素風船下で撹拌した。１時間後、生成物が消費され、反応物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗製アミンをトルエン（１ｍｌ）にとり、４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアナート（４ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。さらにイソチオシアナート（１ｍｇ）を添加し、反応物をさらに９０分間撹拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（４ｍｇ）を添加し、反応物を１００℃に加熱した。４５分後、反応物を濃縮し、勾配カラムクロマトグラフィーにかけ、３：１から１：１へキサン：酢酸エチルで溶出させ、続いてＳＣＸカラムクロマトグラフィーにかけメタノール、次いでアンモニアのメタノール（２Ｍ）溶液で溶出させて精製して所望のイミダゾピリジジン（２．７５ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））、４２４  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  ７．４６（１Ｈ，  ｓ）、７．５７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ８．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ８．１，  ４．９，  ０．８Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ８．５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．１Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ２．２Ｈｚ）、８．３０  ０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ８．１，  １．３Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，  ｓ）．
【０１４４】
（最終生成物）
【実施例１】
【０１４５】
５−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド
説明２（０．７１２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍｌ）混合物にピバリン酸クロロメチル（１．２２ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮し、生成した褐色のゴムにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加して結晶化させた。生成した固体をろ過し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、ケイ華上で乾燥させて褐色固体を得た。これをジメチルスルホキシドに溶解し、（ジエチルアミン／アセトニトリル水溶液勾配を用いた）逆相ＨＰＬＣ精製に供した。紫色の生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固させて紫色の固体３７５ｍｇを得た。これをアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、紫色から明黄色に変化するまで１Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液を添加した（０．７ｍｌ；０．７ｍｍｏｌ）。ジエチルエーテルを添加して（５ｍｌ）結晶化させ、黄色生成物をろ過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、ケイ華上で乾燥させて明黄色固体の標的化合物（０．３６ｇ；３７％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．１７（９Ｈ，  ｓ）、６．６０（２Ｈ，  ｓ）、７．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、７．９５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０及び４．６）、８．０１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、８．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）、９．１４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．６）、９．１７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６）、９．４９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６）、１１．４６（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【実施例２】
【０１４６】
５−（１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド
実施例１の手順と類似の手順によって明黄色固体の標的化合物（０．０４５ｇ、２５％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １．１５（９Ｈ，  ｓ）、１．９２（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）、７．４７（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．０）、７．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）、７．９７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０及び４．６）、８．０１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６）、８．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）、９．１３（２Ｈ，  ｍ）、９．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．３）、１１．４２（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【実施例３】
【０１４７】
５−（１−アセトキシ−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド
実施例１の手順と類似の手順によって明黄色固体の標的化合物（０．０３８ｇ、２０％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １．９２（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）、２．０７（３Ｈ，  ｓ）、７．５２（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．０）、７．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９）、７．９５（１Ｈ，  ｍ）、８．０３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９）、８．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３）、９．１３（２Ｈ，  ｍ）、９．４５（１Ｈ，  ｓ）、１１．４３（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【実施例４】
【０１４８】
５−（２−メチルプロパノイルオキシメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド
実施例１の手順と類似の手順によって明黄色固体の標的化合物（０．０６５ｇ、３７％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．１１（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０）、２．６４（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０）、６．６１（２Ｈ，  ｓ）、７．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、７．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０及び５．０）、８．０２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、８．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）、９．１４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．０）、９．１８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、９．４８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、１１．４８（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【実施例５】
【０１４９】
５−（１−ピロリジニルカルボニルオキシメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド、
実施例１の手順と類似の手順によって明黄色固体の標的化合物（０．１３ｇ、４２％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １．７９（４Ｈ，  ｍ）、３．２４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６）、３．３５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６）、６．５５（２Ｈ，  ｓ）、７．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、７．９５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０及び５．１）、８．０３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、８．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）、９．１２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、９．１５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．１）、９．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、１１．４２（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【実施例６】
【０１５０】
５−（１−（２−メチルプロパノイルオキシ）−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド
実施例１の手順と類似の手順によって明黄色固体の標的化合物（０．１３５ｇ、４８％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １．０５（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０）、１．１２（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０）、１．９２（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）、２．６０（１Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ＝７．０）、７．５０（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．０）、７．８４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、７．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０及び５．０）、８．０３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、８．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０）、９．１４（２Ｈ，  ｍ）、９．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、１１．４４（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【実施例７】
【０１５１】
５−（１−（１−メチル−１−エトキシカルボニルオキシ）−１−エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニウムクロライド
実施例１の手順と類似の手順によって明黄色固体の標的化合物（０．１４ｇ、３９％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．１７（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３）、１．２４（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３）、１．９４（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０）、４．７４（１Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．３）、７．４６（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．０）、７．８５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、７．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１及び５．０）、８．０５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、８．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）、９．１３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、９．１６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．０）、９．４６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５）、１１．４９（１Ｈ，  ｓ）ｐｐｍ．
【実施例８】
【０１５２】
１−｛［２，２−ジメチルプロパノイルオキシ］メチル｝−３−｛４−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イウムクロライド
説明７を用いて実施例１の手順と類似の手順によって明黄色固体の標的化合物（０．０７ｇ、２３％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．１７（９Ｈ，  ｓ）、６．５０（２Ｈ，  ｓ）、７．２２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５）、７．６３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７）、７．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  ８．１）、８．５４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１）、８．７６（１Ｈ，  ｓ）、９．１０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．５）、９．１７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．８）、９．３７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．７）、９．７４（１Ｈ，  ｓ）．
【実施例９】
【０１５３】
６−｛［２，２−ジメチルプロパノイルオキシ］メチル｝−７−｛４−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イウムクロライド
説明１０を用いて実施例１の手順と類似の手順によって黄色固体の標的化合物（０．０６ｇ、２０％）、ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋））５３８を得た。
【０１５４】
（生物学的方法）
インビトロ活性の測定
組換えヒトＶＲ１受容体を安定に発現し、態様が黒色の３８４ウェルプレートに蒔かれたＣＨＯ細胞を、アッセイ緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水）で２回洗浄し、次いで１ｕＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭと一緒に暗所で６０分間インキュベートした。細胞をさらに２回洗浄して過剰の色素を除去し、その後、カプサイシン及び試験化合物を含むプレートと一緒にＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ中に配置した。ＦＬＩＰＲは、自動薬物添加を実行し、Ｆｌｕｏ−３からの蛍光発光を同時に記録した。すべての実験において、基底蛍光（ｂａｓａｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）が記録され、その後、試験化合物が添加され、続いて最大応答の８０％を誘起する所定濃度のカプサイシンが添加された。カプサイシンの阻害によって惹起される細胞内［Ｃａ２＋］の増加を、試験化合物の非存在下でカプサイシンが添加された同じプレート上のウェルに対する相関で表現した。カプサイシン添加前に、試験化合物のみの添加後に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加によって、固有の作用物質又は部分作用物質活性が存在する場合には、それを確認することができる。上記化合物はすべてＩＣ５０が２μＭ未満であった。
【０１５５】
カプサイシン足収縮（ｐａｗ  ｆｌｉｎｃｈ）モデルにおけるインビボ効力の決定
（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，  １９９７，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １２２（５）：８０９−１２の改良方法）
ＶＲ１受容体のインビボでの機能占有率（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）を求めるために、一般にカプサイシン（エタノール溶解２Ｔｇ）を足底内注射する１時間前に化合物をオスのスプレーグ  ドーリーラットに経口投与し、注射された足の収縮回数をその直後５分間記録する。統計解析は一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネット検定を用いて実施される。カプサイシン／ビヒクル処理ラットと比較してｐ値＜０．０５が有意とみなされる。
【０１５６】
炎症性とう痛モデルにおけるインビボ効力の決定
（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９８８  Ｐａｉｎ，  ３２（１）：７７−８８の改良方法）。
【０１５７】
抗侵害受容活性は、ラットカラゲナン誘導熱性痛覚過敏アッセイによって求められる。炎症性痛覚過敏は、片方の後足へのカラゲナン（食塩水中で調製された１％溶液のラムダ−カラゲナン０．１ｍｌ）の足底内注射によって誘発される。化合物は、一般にカラゲナンから２時間後に経口投与され、足を引っ込めるまでの待ち時間（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔａｎｃｉｅｓ）が１時間後に測定される。後足足底表面に加えられた侵害性熱刺激に対して足を引っ込めるまでの待ち時間がＨａｒｇｒｅａｖｅｓ装置を用いて測定される。熱性痛覚過敏は、食塩水／ビヒクルとカラゲナン／ビヒクルで処理されたラットの足を引っ込めるまでの待ち時間の差として定義される。薬物処理ラットの足を引っ込めるまでの待ち時間は、この応答の百分率で表される。統計解析は一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネット検定を用いて実施される。カラゲナン／ビヒクル処理ラットと比較してｐ値＜０．０５が有意とみなされる。
【国際調査報告】
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