(57)【要約】薬学的に受容可能なＰＤＥ  Ｖ阻害剤処方が開示されており、これらは、男性の勃起障害および女性の性的機能不全および他の生理学的な障害を治療するのに特に有用である。従って、本発明の目的は、ポリマー担体および湿潤剤と併用して、７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（それらの鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体および／またはプロドラッグを含めて）を含有する薬学的に受容可能な組成物を提供して、三成分の共沈殿組成物を形成することにある。
2007512345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的にアモルファスの高エネルギー分散体を含有する薬学的組成物であって、該高エネルギー分散体は：ポリマー担体および湿潤剤を含むポリマーマトリックスと混合して、構造式：
【化１】
2007512345.tif 000011
で表わされる薬学的に活性な成分を含有し、ここで、該薬学的に活性な成分と該ポリマーマトリックスとの割合は、約１：１〜約１：１０である、
薬学的組成物。
【請求項２】
前記ポリマー担体が、ポビドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポビドンが、約３０００〜約１，０００，０００の範囲の分子量を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポビドンが、約３０００〜約９０００の範囲の分子量を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポビドンが、ポビドンＫ３０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポビドンが、約３０％〜約９０％の量で存在している、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記湿潤剤が、ポリソルベート８０およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリソルベート８０が、約０．５％〜約３％の量で存在している、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８が、約３％〜約１０％の量で存在している、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性成分が、約１〜約２００ｍｇの量で存在している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に活性な成分が、約５ｍｇの量で存在している、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に活性な成分が、約２５ｍｇの量で存在している、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に活性な成分が、約５０ｍｇの量で存在している、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に活性な成分が、約１００ｍｇの量で存在している、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に活性な成分と前記ポリマーマトリックスとの割合が、約１：１〜約１：６である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に活性な成分と前記ポリマーマトリックスとの割合が、約１：３である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに、崩壊剤、潤滑剤および希釈剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記希釈剤が、微結晶セルロース、ラクトースおよびマンニトールからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
実質的にアモルファスの高エネルギー分散体を含有する薬学的組成物であって、該高エネルギー分散体は、ポリマー担体および湿潤剤を含むポリマーマトリックスと混合して、式：
【化２】
2007512345.tif 000012
を有する化合物を含む薬学的に活性な成分を含有し
式中、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２は、互いに別個に、それぞれ、１個以上の置換基を有するかまたは有しない分枝もしくは直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しない分枝もしくは直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しない分枝もしくは直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないＣ３〜１５シクロアルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないアリールアルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１個もしくはそれ以上の置換基を有するかまたは有しない、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素原子または炭化水素基であるか、あるいはＲ１およびＲ２の一方は、水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は、上記と同じように定義され；
（ｅ）Ｒ３は、１個以上の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、または１個以上の置換基を有するかまたは有しない複素環であって、該複素環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして５員または６員のアリール環に縮合されているが、但し、Ｒ３は、そのパラ位で−Ｙ−アリール基で置換されたアリール基ではなく、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【化３】
2007512345.tif 000013
であり、
ここで、
Ｒ２１は、水素原子または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子またはＣ１〜５アルキル、アリールまたは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子またはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８パーフルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【化４】
2007512345.tif 000014
であり；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに別個に、それぞれ、Ｃ１〜４アルキル基であるか、あるいは互いと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここで、ｑは、２または３であり；そして
（ｆ）Ｒ４は、１個以上の置換基を有するかまたは有しないＣ３〜１５シクロアルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないＣ３〜１５シクロアルケニル基、または１個以上の置換基を有するかまたは有しない３員〜１５員ヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、該全ての基に対する該１個以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして互いに別個に、それぞれ、以下：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０または−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基であって、ここで：
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに別個に、それぞれ、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール基であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、一緒に結合して、炭素環式または複素環式の環系を形成するか、あるいはＲ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに別個に、それぞれ、以下：
【化５】
2007512345.tif 000015
であり、ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに別個に、それぞれ、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシまたはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）または−ＯＣＯＮＲ５０基であって、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記と同じように定義され；
Ｒ４２は、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキル、アルケニル、アリールアルキルまたはアシル基であり；そして
Ｒ４３は、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、該任意の置換基は、該１個以上の置換基について、上記と同じように定義され；
ここで、該薬学的に活性な成分と該ポリマーマトリックスとの割合は、約１：１〜約１：１０である、
組成物。
【請求項２２】
前記ポリマー担体が、ポビドンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ポビドンが、約３０００〜約１，０００，０００の範囲の分子量を有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ポビドンが、約３０００〜約９０００の範囲の分子量を有する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ポビドンが、ポビドンＫ３０である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ポビドンが、約３０％〜約９０％の量で存在している、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記湿潤剤が、ポリソルベート８０およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ポリソルベート８０が、約０．５％〜約３％の量で存在している、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８が、約３％〜約１０％の量で存在している、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記薬学的に活性な成分と前記ポリマーマトリックスとの割合が、約１：１〜約１：６である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に活性な成分と前記ポリマーマトリックスとの割合が、約１：３である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３２】
さらに、崩壊剤、潤滑剤および希釈剤を含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記希釈剤が、微結晶セルロース、ラクトースおよびマンニトールからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、多環式キサンチンホスホジエステラーゼＶ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ」）Ｖ阻害剤化合物は、非特許文献１（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）により、多数の生理学的障害に対して潜在的な治療有用性を有すると記載されている。Ｍｕｒｒａｙの文献で開示された１つの化合物は、ＭＩＭＡＸであり、これは、その８位置で−ＮＨＣＨ３基で置換された多環式キサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤である。
【０００３】
特許文献１（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、一連のキサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤を開示しており、これらは、その８位置（他にも可能性はあるが）で、以下の基の１つで置換されている：−ＮＯ２、−ＮＲｓＲｔまたは−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５（ここで、ＲｓおよびＲｔは、互いに別個に、それぞれ、水素原子のまたはアルキル基であるか、あるいはＲｓおよびＲｔは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、フタルイミド基を形成し、Ｒ５は、アルキルまたはアリール基であり、そしてＲ６は、水素原子または−ＳＯ２Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、アルキルまたはアリール基である）。
【０００４】
特許文献２（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、その８位置で、置換または非置換の−ＮＨ２基（例えば、−ＮＨＲであって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を有するキサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤を開示している。
【０００５】
特許文献３（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、その８位置で、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ４）２で置換されたキサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤を開示している。
【０００６】
特許文献４（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、その８位置で、−ＮＨＣＯＣ６Ｈ５ＣＯＯＨで置換された８−アシルアミノキサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤を開示している。
【０００７】
特許文献５（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、その８位置で、−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールアルキルまたは不飽和複素環（例えば、ヘテロアリール）基である）で置換された８−アミノキサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤を開示している。
【０００８】
特定のＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、特定の適応症に有用であることが発見されている。例えば、インポテンツを治療するためのＰＤＥ  Ｖ阻害剤の使用は、クエン酸シルデナフィル（これは、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ，ＮＹ，ＮＹ）として、よく知られている）の採用に伴って、商業的な成功を収めている。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の化学的性質および使用は、勃起不全を治療する際におけるその作用機構を含めて、特許文献６（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で教示されている。勃起不全を治療するのに有用な他のＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、特許文献７（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０００９】
勃起不全は、非常によく認められている治療可能な健康上の問題であり、全米では、６５歳以上の４人に１人を含めて、３０００万人以上の男性が罹っている。勃起不全は、男性が性交を行うのに十分な勃起を一貫して持続できないときに、起こる。過去には、勃起不全の最も一般的な説明として、生理学的な理由または加齢に伴う自然な現象と考えられていた。しかしながら、現在では、研究者は、勃起不全の症例の７０％以上が身体的または医学的な問題が原因であることを認識している。勃起不全の原因となり得るいくつかの要因があり、これには、以下が挙げられる：
乏しい血液循環−アテローム性動脈硬化症または動脈の硬化、高血圧および高コレステロール；
神経障害−多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病；
ホルモンの不均衡−糖尿病、甲状腺障害および低テストステロン値；
外傷−脊髄傷害、前立腺の手術、または骨盤領域に対する他の外傷；
処方箋および店頭薬−血圧薬、抗鬱薬および特定の薬剤の組み合わせ；
生活習慣−喫煙、アルコールの乱用および違法薬物の使用。
【００１０】
特許文献８および特許文献９（両方の内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、多環式グアニンＰＤＥ  Ｖ誘導体を開示しており、これらは、心血管障害および肺障害の治療に有用である。
【００１１】
上で引用した代表的な文献から明らかなように、ある種のキサンチン／グアニンＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、心血管障害および肺障害を治療するのに有用であるのに対して、他のいくつかのものは、インポテンツを治療するのに有用であることが見出されている。さらに、ある種のキサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、その８位置にて、種々の基（ニトロ基および非置換または置換のアミノ基を含めて）で置換できることが分かっている。これらの置換アミノ基には、飽和複素環が挙げられ、この場合、その窒素原子および置換基は、一緒になって、不飽和複素環基を形成する（例えば、−ＮＲｘＲｙは、複素環を形成できる）。
【００１２】
特許文献１０および特許文献１１（２００１年４月２８日出願）、特許文献１２（２００１年１１月９日出願）、および特許文献１３および特許文献１４（２００２年５月３１日出願）（これらの全ての内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、ＰＤＥ  Ｖ酵素を阻害する新規化合物だけでなく、このような新規化合物を生成する方法を開示している。
【００１３】
本明細書中で開示された特定の種である７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤として特に有用であることが発見された。しかしながら、この化合物は、その結晶形状では、水溶性および湿潤性に乏しい。その結果として、この化合物は、その溶解速度が遅いので、胃腸管からの吸収が遅い。さらに、今までに行われた動物試験では、この化合物のバイオアベイラビリティーも低いことが明らかである。
【特許文献１】米国特許第５，４０９，９３４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４７０，５７９号明細書
【特許文献３】国際公開第９３／２３４０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９２／０５１７６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９２／０５１７５号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第０  ７０２  ５５５号明細書
【特許文献７】国際公開第９９／２４４３３号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５，９３９，４１９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，３９３，７５５号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第０９／９４０，７６０号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第６０／３１５，３９５号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第６０／３４４，４９８号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第６０／３８４，４７８号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第６０／３８４，４８４号明細書
【非特許文献１】Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ＶＡ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＤＮ  ＆  Ｐ  １９９３年４月、６巻、３号、ｐ．１５０−１５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、化合物のバイオアベイラビリティーを高める上記ＰＤＥ  Ｖ阻害剤化合物の処方物が必要とされている。また、バイオアベイラビリティーを改善した錠剤またはカプセル剤の形状で製造できる上記ＰＤＥ  Ｖ阻害剤化合物が必要とされている。それゆえ、本発明は、非常に溶解性が低い活性化合物のバイオアベイラビリティーを高くして製造するという問題を克服する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
従って、本発明の目的は、ポリマー担体および湿潤剤と併用して、７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（それらの鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体および／またはプロドラッグを含めて）を含有する薬学的に受容可能な組成物を提供して、三成分の共沈殿組成物を形成することにある。
【００１６】
本発明の目的はまた、実質的にアモルファスの高エネルギー分散体を含有する薬学的組成物を提供することにあり、該高エネルギー分散体は、ポリマー担体および湿潤剤を含むポリマーマトリックスと混合して高エネルギー分散体を形成する、式：
【００１７】
【化６】
2007512345.tif 000003
【００１８】
を有する化合物を含む薬学的に活性な成分を含有する：
式中、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、互いに別個に、それぞれ、１個以上の置換基を有するかまたは有しない分枝もしくは直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しない分枝もしくは直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しない分枝もしくは直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないＣ３〜１５シクロアルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないアリールアルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１個以上の置換基を有するかまたは有しない、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素原子または炭化水素基であるか、あるいはＲ１およびＲ２の一方は、水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は、上記と同じように定義される；
（ｂ）Ｒ３は、１個以上の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、または１個以上の置換基を有するかまたは有しない複素環であって、該複素環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして５員または６員のアリール環に縮合されているが、但し、Ｒ３は、そのパラ位で、−Ｙ−アリール基で置換されたアリール基ではなく、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【００１９】
【化７】
2007512345.tif 000004
【００２０】
であり、
ここで、
Ｒ２１は、水素原子または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子またはＣ１〜５アルキル、アリールまたは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子またはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８パーフルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【００２１】
【化８】
2007512345.tif 000005
【００２２】
であり；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに別個に、それぞれ、Ｃ１〜４アルキル基であるか、あるいは互いと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここで、ｑは、２または３であり；そして
（ｃ）Ｒ４は、１個以上の置換基を有するかまたは有しないＣ３〜１５シクロアルキル基、１個以上の置換基を有するかまたは有しないＣ３〜１５シクロアルケニル基、または１個以上の置換基を有するかまたは有しない３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、該全ての基に対する該１個以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして互いに別個に、それぞれ、以下：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０または−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基であって、ここで：
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに別個に、それぞれ、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール基であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、一緒に結合して、炭素環式または複素環式の環系を形成するか、あるいはＲ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに別個に、それぞれ、以下：
【００２３】
【化９】
2007512345.tif 000006
【００２４】
であり、ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに別個に、それぞれ、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシまたはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）または−ＯＣＯＮＲ５０基であって、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記と同じように定義される；
Ｒ４２は、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキル、アルケニル、アリールアルキルまたはアシル基であり；そして
Ｒ４３は、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、該任意の置換基は、該１個以上の置換基について、上記と同じように定義される；ここで、該薬学的に活性な成分と該ポリマーマトリックスとの割合は、約１：１〜約１：１０である。
【００２５】
本発明の目的はまた、ＰＤＥ  Ｖ障害（例えば、勃起不全）に罹った患者を治療する方法を提供することであり、該方法は、該患者に、７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（それらの鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体および／またはプロドラッグを含めて）を含有する薬剤を投与して、該障害の症状を減らす工程を包含する。
【００２６】
本発明のこれらの目的および他の目的は、説明の進行と共に明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
特に明記しない限り、ｗｔ％は、合計が１００ｗｔ％に等しくなるように、その組成物の全重量を基準にしている。
【００２８】
７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、ＰＤＥ  Ｖアイソザイムに対する特異性を有するホスホジエステラーゼ阻害剤である。ホスホジエステラーゼの阻害は、予備のｃＧＭＰによって、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の作用、すなわち、その酵素の異化作用を増強する。ｃＧＭＰは、平滑筋の弛緩および海綿体への血液の流入を引き起こし、勃起を促進する。この作用機構により、この化合物は、勃起不全の治療で有用な化合物となる。
【００２９】
７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、式Ｉで示した以下の化学構造：
【００３０】
【化１０】
2007512345.tif 000007
【００３１】
を有する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、種々の多形形状で存在できる。例えば、上記化合物の形状Ｉは、針状の結晶性物質である。例えば、形状ＩＩは、平板形の結晶形状である。上記化合物はまた、アモルファス状態で存在し得る。最後に、上記化合物は、結晶性物質とアモルファス物質との混合物として、存在し得る。
【００３３】
好ましくは、上記化合物は、この薬学的組成物中にて、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または好ましくは、約５〜約１００ｍｇの量で、存在している。
【００３４】
本発明の処方は、７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと、以下：ポビドン（例えば、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ９０、クロスポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアルギン酸プロピレングリコールからなる群から選択されるポリマーから構成されるポリマー系と；および湿潤剤（この湿潤剤は、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１２４を含む群から選択される）とを組み合わせ、ここでも、該化合物と該ポリマー系との割合は、約１：１〜約１：１０、好ましくは、約１：３〜約１：６である。
【００３５】
「高エネルギー分散体」との用語は、ポリマーマトリックス中の式ＩのＰＤＥ  Ｖ阻害剤の均一な溶液を記述し、これには、溶解性ポリマー（例えば、ポビドンと一緒の、式Ｉの化合物）および／または不溶性ポリマー（例えば、クロスポビドンと一緒の、式Ｉの化合物）が挙げられ、ここで、このＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、分子的に、このポリマーマトリックスに分散されている。例えば、式ＩのＰＤＥ  Ｖ阻害剤の高エネルギー分散体は、そのＰＤＥ  Ｖ阻害剤および溶解性ポリマーを適切な溶媒に溶解して、次いで、その溶媒を除去して高エネルギー分散体を得ることにより、調製される。この高エネルギー分散体は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤およびポリマーの均一なアモルファスのマトリックスである。例えば、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤、ポビドンおよびポリソルベート８０の高エネルギー分散体である。高エネルギー分散体、分子分散体および共沈殿物は、当業者に知られているように、同じものを意味し、そして交換可能に使用され得る。
【００３６】
あるいは、この高エネルギー分散体は、式ＩのＰＤＥ  Ｖ阻害剤を適切な有機溶媒（これは、この不溶性ポリマーマトリックスを膨潤する）に溶解して、次いで、得られた溶液を不溶性ポリマーマトリックスに吸収させることにより、生成できる。次いで、得られた混合物から、溶媒が蒸発される。この結果、実質的にアモルファス状態の高エネルギー分散体が得られ、ここで、このＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、分子的に、このポリマーマトリックス（例えば、クロスポビドン）に分散されている。
【００３７】
高エネルギー分散体を調製する別の方法は、このＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ポリマー材料および添加剤を有機溶媒中に溶解させる工程および溶液を基質に注いでフィルムを成型する工程を包含する。あるいは、この溶液は、ペリアルビーズ（ｐｅｒｉａｌ  ｂｅａｄｓ）または錠剤表面に噴霧できる。有機溶媒を蒸発させた後、薄膜が形成され、これは、この高エネルギー分散体から構成される。あるいは、この溶液は、適切な噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥でき、粉末が得られる。
【００３８】
この高エネルギー分散体をホットメルト押出で調製するには、非溶媒系もまた使用できる。このＰＤＥ  Ｖ阻害剤＋ポリマー材料および添加剤は、混合され、そして押出機（これは、適切な温度、圧力および速度でプログラム化された）に給送される。このプロセスにより、結晶形状のＰＤＥ  Ｖ阻害剤が溶融されて、アモルファスの薬剤物質が得られ、これは、ポリマー材料の存在により、安定化される。
【００３９】
あるいは、高エネルギー分散体はまた、ポリマーマトリックスの存在下にてアモルファス薬剤物質を形成する超臨界流体を適応することにより、調製できる。この薬剤物質、ポリマーおよび界面活性剤および／または他の添加剤は、適切な溶媒中に溶解される。次いで、その溶液は、この超臨界流体（例えば、二酸化炭素）に注入される。沈殿した高エネルギー分散体が集められる。
【００４０】
この高エネルギー分散体中にてポリマーマトリックスとして使用するのに適切なポリマーは、ポビドン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン；カーボマー、カルボキシメチル−セルロース、クロスカルメロース、メチルセルロース、アンモニオメタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアルギン酸プロピレングリコールからなる群から選択される。クロスポビドンおよびクロスカルメロースは、不溶性ポリマーであり；ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アンモニオメタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアルギン酸プロピレングリコールは、溶解性ポリマーである。好ましくは、ポビドンまたはクロスポビドンが使用される；さらに好ましくは、ポビドンが使用される。
【００４１】
ポビドンは、約２，５００〜約１，０００，０００の範囲、好ましくは、約３，０００〜約７４，０００の範囲の分子量平均を有する１−ビニル−２−ピロリジノンポリマー（ポリビニルピロリドン）を意味し、
クロスポビドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンの水不溶性合成架橋ホモポリマーを意味する。一般に、このクロスポビドンは、約２０μＭ〜約２５０μＭ、好ましくは、約５０μＭ〜約２５０μＭの粒径を有する（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（ＢＡＳＦによる製薬工業用のポリビニルピロリドン）を参照のこと）。
【００４２】
このポリマーマトリックスに適切な溶媒には、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、または上記溶媒の組み合わせが挙げられる。
【００４３】
７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとポリマーマトリックスとの割合は、約１：１〜約１：１０、好ましくは、約１：４〜約１：６、さらに好ましくは、約１：３である。
【００４４】
本発明の処方では、７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［［（１Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンをそのアモルファス状態で維持することが好ましい。このアモルファス薬剤の結晶状態への変換は、多量のポビドンＫ３０または類似のポリマー（これらは、高いガラス転移温度を有する）の存在に起因して、大きく遅らされる。少量の界面活性剤が存在すると、きちんと取り扱うために、この薬剤の湿潤が向上し、そして得られた生成物での静電蓄積が低下する。本発明の高エネルギー分散体の特性および最終生成物の特性に影響を与える重要なパラメータには、以下が挙げられる：薬剤とポビドンＫ３０との割合、ポリソルベート８０の濃度、溶媒型、溶液を調製する際の条件、および溶媒蒸発方法。アモルファスとは、エックス線回折または示差走査熱量測定によって結晶性薬剤が検出されなかったことを意味する。
【００４５】
この高エネルギー分散体を含む剤形は、必要に応じて、さらに、錠剤またはカプセル剤のいずれかの形状で使用するの適切な追加賦形剤を含有でき、これらは、以下を含む群から選択される：希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、グライダント、人工甘味料、バルキング剤、着色剤および１種以上の香料。一般に、この高エネルギー分散体を錠剤およびカプセル剤の剤形で含有する組成物は、必要に応じて、さらに、以下を含有できる：約８〜約４０ｗｔ％の１種以上の崩壊剤、約０．５〜約２ｗｔ％の１種以上の潤滑剤、約４〜約１０ｗｔ％の１種以上の界面活性剤、約０．５〜約５ｗｔ％の１種以上のグライダント；約１〜約１０ｗｔ％の１種以上の人工甘味料、約４０〜約６０ｗｔ％の１種以上のバルキング剤、約０．１〜約１０ｗｔ％の１種以上の着色料（着色剤）、および／または約１〜約５ｗｔ％の１種以上の香料（香料剤）。
【００４６】
本発明はまた、上記高エネルギー分散体を含む固形剤形を提供する。固形剤形には、錠剤、カプセル剤および咀嚼錠が挙げられる。この固体溶液には、一般に薬学的に安全であると見なされている賦形剤がブレンドでき、所望の剤形が得られる。例えば、カプセル剤は、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および追加界面活性剤とブレンドされた固体溶液を含有できる。錠剤は、少なくとも１種の崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤およびグライダントとブレンドされた固体溶液を含有できる。素早く溶解する錠剤またはバッカル錠剤は、バルキング剤、潤滑剤、およびもし望ましいなら、追加甘味料（例えば、人工甘味料）および適切な香料とブレンドされた固体溶液を含有できる。
【００４７】
適切な崩壊剤は、以下を含む群から選択される：クロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー、ＮＦ  ＸＶＩＩ  ｐ１９２２（１９９０）を参照のこと）、クロスポビドン、デンプン、セルロース、アルギネートおよびゴム。好ましくは、この崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンから選択される。好ましくは、カプセル剤用の組成物での崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムが使用される。好ましくは、圧縮可能錠剤での崩壊剤として、クロスポビドンが使用される。当業者は、圧縮可能錠剤が５〜１５分以内に崩壊することが望ましいことを理解する；従って、使用される崩壊剤は、好ましくは、５〜１５分以内に、この錠剤の崩壊を引き起こす。
【００４８】
適切な潤滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００４９】
適切な界面活性剤には、ポリエーテルグリコール（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、エチレングリコールとプロピレングリコールとのブロックコポリマー）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７）などが挙げられる。好ましくは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８が使用される。ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ’ｓ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９５）によれば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）は、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーの登録された商標であり、このコポリマーは、化学構造ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨで表わされ、ここで：（ａ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８では、ａは、８０であり、そしてｂは、２７であり；（ｂ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７では、ａは、６４であり、そしてｂは、３７であり；（ｃ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８では、ａは、１４１であり、そしてｂは、４４であり；そしてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７では、ａは、１０１であり、そしてｂは、５６である。これらのブロックコポリマーの平均分子量は、以下である：（ａ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、８４００；（ｂ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７、７７００；（ｃ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、１４６００；そしてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、１２６００。
【００５０】
適切なバルキング剤には、キシリトール、マンニトール、圧縮糖類（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒｓ）、ラクトースおよび微結晶セルロースが挙げられる。
【００５１】
適切な人工甘味料には、サッカリン、チクロおよびアスパルテームが挙げられる。
【００５２】
もし望ましいなら、この組成物には、公知の香料および公知のＦＤ  ＆  Ｃ着色剤を加えることができる。
【００５３】
カプセル剤の剤形については、この高エネルギー分散体を含む組成物は、一般に、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、および必要に応じて、界面活性剤を含有する。それゆえ、カプセル剤で使用する組成物は、約１０〜約９０ｗｔ％の高エネルギー分散体、約８〜約２０ｗｔ％の１種以上の崩壊剤、約０．５〜約２ｗｔ％の１種以上の潤滑剤、および必要に応じて、約４〜約１０ｗｔ％の１種以上の界面活性剤、約１０〜約９０％の希釈剤または希釈剤の組み合わせを含有できる。
【００５４】
例えば、カプセル剤の剤形で使用する組成物は、以下を含有する：約８０〜約９０ｗｔ％の高エネルギー分散体、約８〜約２０ｗｔ％の１種以上の崩壊剤、および約０．５〜約２ｗｔ％の１種以上の潤滑剤、および約１０〜約９０％の希釈剤。
【００５５】
カプセル剤の剤形で使用する組成物の他の例は、約８０〜約９０ｗｔ％の高エネルギー分散体、約８〜約１５ｗｔ％の１種以上の崩壊剤、約０．５〜約２ｗｔ％の１種以上の潤滑剤、および約４〜約１０ｗｔ％の１種以上の界面活性剤、および約１０〜約９０％の希釈剤を含有する組成物である。
【００５６】
一般に、カプセル剤の剤形用の組成物は、この高エネルギー分散体、１種の希釈剤、１種の崩壊剤、１種の潤滑剤、および必要に応じて、１種の界面活性剤を含有する。この界面活性剤（特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８）は、動物実験に基づいて、そのカプセル剤製品の経口バイオアベイラビリティーを高めかつ被験体間の変動性を減らした重要な成分である。
【００５７】
圧縮可能な錠剤剤形には、この高エネルギー分散体を含む組成物は、一般に、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤およびグライダントを含有する。それゆえ、圧縮可能錠剤で使用する組成物は、約３０〜約７０ｗｔ％の高エネルギー分散体、約２０〜約６０％の希釈剤、約５〜約４０ｗｔ％の１種以上の崩壊剤、約０．５〜約２ｗｔ％の１種以上の潤滑剤、約２〜約１０ｗｔ％の１種以上の界面活性剤、および約１〜約２ｗｔ％の１種以上のグライダントを含有できる。好ましくは、この崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００５８】
この崩壊剤に加えて、この圧縮可能錠剤はまた、好ましくは、１種の希釈剤、１種の潤滑剤、１種の界面活性剤および１種のグライダントを含有する。
【００５９】
咀嚼錠には、この組成物は、一般に、約４０〜約６０ｗｔ％の高エネルギー分散体、約４０〜約６０ｗｔ％のバルキング剤（例えば、キシリトール、マンニトールのような糖）、および約０．５〜約２ｗｔ％の潤滑剤、必要に応じて、約１〜約１０ｗｔ％の人工甘味料（例えば、ナトリウムサッカリンまたはアスパルテーム）、および必要に応じて、約０．１〜約１０ｗｔ％の着色剤を含有する。
【００６０】
他の好ましい希釈剤には、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖類、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロおよび微結晶セルロースが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般に、約０〜７５％の希釈剤を含有する。
【００６１】
好ましい潤滑剤／グライダントは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含有し得る。本発明の薬学的組成物は、一般に、約０．５〜７％、好ましくは、約０．５〜５％の潤滑剤／グライダントを含有する。
【００６２】
好ましい崩壊剤には、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムおよび微結晶セルロースが挙げられ得る。本発明の薬学的組成物は、一般に、約０〜２０％、好ましくは、約４〜１５％の崩壊剤を含有する。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【００６４】
本明細書中では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７），Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１４ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６５】
「溶媒和物」とは、１種以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６６】
「有効量」または「治療有効量」とは、所望の治療効果、改善効果または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００６７】
本発明の化合物、およびそれらの塩および溶媒和物は、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００６８】
本発明の化合物（これらの化合物の塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、不斉炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【００６９】
「共結晶」とは、薬学的に活性な分子と不活性な分子とを同時に含む結晶構造を意味する。共結晶は、水素結合供与体と受容体とを適合させるように選択された弱塩基と弱酸とを混ぜ合わせることにより、形成され得る。共役対のｐＫａ差は、水中での塩形成とは一致しない場合がある。共結晶を形成するのに使用される共結晶化剤は、通常、二官能性酸（例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸）である。共結晶は、Ｊ．Ｆ．Ｒｅｍｅｎａｒら、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ  ｏｆ  ａ  Ｔｒｉａｚｏｌｅ  Ｄｒｕｇ  ｗｉｔｈ  １，４−Ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，第１２５巻，ｐｐ．８４５６−８４５７で論述されている。
【００７０】
本発明の他の局面は、疾患または病気に罹った患者（例えば、ヒト）に式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与することにより該患者を治療する方法である。
【実施例】
【００７１】
本発明は、以下の非限定的な実施例で、さらに具体的に説明される。
【００７２】
（実施例１）
以下の化合物を調製した。ポビドンＫ３０、ポリソルベート８０および活性剤をメタノール（これは、５０〜９０℃に予熱した）に溶解した。次いで、得られたメタノール溶液を、メタノール溶媒を急速に蒸発させるために、熱窒素の流れに噴霧した。このプロセスにより、微粉が生成し、この微粉では、アモルファス活性成分（式１の化合物）は、得られたポビドンＫ３０およびポリソルベート８０マトリックスに包埋されている。この噴霧乾燥した高エネルギー分散体をさらに乾燥して、残留有機溶媒レベルを０．１％（ｇ／ｇ）未満に減少させた。次に、この製剤を、高強度混合装置にて、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸ナトリウムとブレンドし、そして均一な粉末ブレンドを形成した。次いで、この粉末ブレンドを硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
オスのビーグル犬に５０ｍｇの活性剤を１回経口投薬したのに続いて、共沈カプセル剤中のＰＤＥ  Ｖ阻害剤活性剤の３つのプロトタイプ処方の薬物動態を判定するために、以下の研究を行った。
【００７５】
【表２】
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【００７６】
イヌを、投薬前に一晩、そして投薬後に４時間絶食させた。水は、引き続いて摂取できるようにした。イヌに、ＰＤＥ阻害剤活性剤の錠剤１個を投薬した。以下の時点において、頚静脈からＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブ（これは、ＥＤＴＡを含む）に血液試料（約２ｍＬ）を集めた：０時間（投薬前）、投薬後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間および４時間。これらの試料を、冷却遠心機（これは、約４℃で維持した）にて、約２０００ｇで、１０分間遠心分離した。血漿を分離し、プラスチックチューブに移し、そして分析前に−７０℃で保存した。
【００７７】
（実施例２）
活性剤１１．７ｋｇおよびポビドンＫ３０（１１．１ｋｇ）およびポリソルベート８０（０．１５ｋｇ）を、５０〜９０℃で、メタノールに溶解した。この溶液を、適切な噴霧乾燥装置を使用して、窒素下にて、噴霧乾燥した。高エネルギー分散体を集めた。
【００７８】
この高エネルギー分散体１０１グラムを、二酸化ケイ素２．５ｇ、微結晶セルロース１１３ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、ポロキサマー１２．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．２５ｇとブレンドした。この均一なブレンドをサイズ１カプセルに充填した。
【００７９】
【表３】
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【００８０】
本明細書中では、本発明の現在好ましい特定の実施形態が記述されているものの、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記述した実施形態の変更および改変が行われ得ることは、本発明が属する当業者に明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲および適用される法の原則により要求される範囲に限定されるだけであると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、５０ｍｇの用量で長時間にわたって０．４％ＨＰＭＣ中に懸濁された活性成分の平均血漿濃度である。
【図２】図２は、高エネルギー分散体処方についての５０ｍｇの用量での長時間にわたる活性成分の平均血漿濃度である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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