(57)【要約】  Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドを形成するための、芳香族スルホニルクロリドとＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物とのＮ−アリールスルフィルイミン触媒によるカップリングは、３−ピコリンまたは３，５−ルチジンを塩基として選択することによって改善される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式ＩのＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミド：
【化１】
2007530587.tif 000014
（式中、
ＸはＣＨまたはＮを表す；
ＹはＣＺまたはＮを表し、ただし、ＸまたはＹの１つはＮである；
ＷはＨまたはＯＲを表し、ただし、ＹがＣＺを表すとき、ＷはＨを表す；
ＺはＯＲを表す；
ＲはＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表す；
Ａｒは下記を表す：
【化２】
2007530587.tif 000015
（式中、
ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ3、ＲまたはＯＲ1を表す；
Ｄは、Ｈ、ハロまたはＲを表す；
ＥおよびＧはＳまたはＣＢを表し、ただし、ＥまたはＧの１つはＳである；かつ
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルを表し、ただし、これらはそれぞれが、２個までのクロロ置換基、ブロモ置換基もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル置換基、または、最大可能数までのフルオロ置換基を場合により有する））
を調製するための改善された方法であって、
下記の式のスルホニルクロリド化合物：
ＡｒＳＯ2Ｃｌ
（式中、Ａｒは上記のように定義される）
を、下記の式のアミン化合物：
【化３】
2007530587.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＷは上記のように定義される）
と、芳香族第三級アミン塩基および触媒量の下記の式のＮ−アリールスルフィルイミン化合物：
【化４】
2007530587.tif 000017
（式中、
Ｒ、Ｘ、ＹおよびＷは上記のように定義される；
Ｒ2はＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表す；かつ
Ｒ3はＲ2を表し、または、Ｒ2およびＲ3は一緒になってテトラメチレンを表す）
の存在下で化合させることを含み、改善が、３−ピコリンまたは３，５−ルチジオンを芳香族第三級アミン塩基として使用することを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ2およびＲ3はそれぞれがＣＨ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｎ−アリールスルフィルイミン化合物がＨＣｌ塩またはＨＢｒ塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミド化合物を形成するための、芳香族スルホニルクロリド化合物とＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物との反応における触媒としてのＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）スルフィルイミン化合物の使用に関連する。より具体的には、本発明は、３−ピコリンまたは３，５−ルチジンがスルフィルイミン触媒によるカップリングにおける塩基として使用される改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、一連のＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドが有益な除草剤であることが見出されている。例えば、米国特許第５，８５８，９２４号、同第６，５１８，２２２号および同第６，５５９，１０１号を参照のこと。芳香族スルホニルクロリド化合物とＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物との反応による、一般にはトリアゾロピリミジンスルホンアミドの調製、具体的にはＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドの調製は、反応が遅く、かつ、収率が悪く、また、収率は原料中の不純物に影響されやすいために、典型的には、不満足な結果をもたらしている。米国特許第５，１７７，２０６号は、ピリジン塩基とジメチルスルホキシドとの混合物が多くの場合には改善されたカップリング結果をもたらしたことを教示している。米国特許第５，９７３，１４８号は、芳香族第三級アミン塩基の存在下での様々なスルフィルイミンもまた特定の場合においてこのカップリングを促進させることを教示している。それにもかかわらず、芳香族スルホニルクロリド化合物が１つの置換基または特に２つのオルト置換基を有するＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドの調製は、立体的な脱活性化作用のために、また、置換基が富電子性であるときにはオルト置換基の電子的な脱活性化作用のために、多くの場合、特に満足できるものでない。芳香族窒素複素環が、様々なスルホンアミドを形成させるための、多くのスルホニルクロリド化合物とアミンとの反応を触媒することが長い間知られているとしても、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドをより容易に、かつ、改善された収率で得る方法が望ましい。
【発明の開示】
【０００３】
今回、３−ピコリンまたは３，５−ルチジンを塩基として使用することにより、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドを形成するための、芳香族スルホニルクロリドとＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物とのスルフィルイミン触媒による反応が大きく改善されることが見出されている。この効果は、比較的反応性のない芳香族スルホニルクロリド化合物および／または比較的反応性のない芳香族アミン化合物を伴うそのような反応において特に著しい。より速い反応速度、低下したスルフィルイミン量、および改善された収率が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は、下記の式ＩのＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミド：
【化５】
2007530587.tif 000002
（式中、
ＸはＣＨまたはＮを表す；
ＹはＣＺまたはＮを表し、ただし、ＸまたはＹの１つはＮである；
ＷはＨまたはＯＲを表し、ただし、ＹがＣＺを表すとき、ＷはＨを表す；
ＺはＯＲを表す；
ＲはＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表す；
Ａｒは下記を表す：
【化６】
2007530587.tif 000003
（式中、
ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ3、ＲまたはＯＲ1を表す；
Ｄは、Ｈ、ハロまたはＲを表す；
ＥおよびＧはＳまたはＣＢを表し、ただし、ＥまたはＧの１つはＳである；かつ
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルを表し、ただし、これらはそれぞれが、２個までのクロロ置換基、ブロモ置換基もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル置換基、または、最大可能数までのフルオロ置換基を場合により有する））
を調製するための改善された方法であって、
下記の式のスルホニルクロリド化合物：
ＡｒＳＯ2Ｃｌ
（式中、Ａｒは上記のように定義される）
を、下記の式のアミン化合物：
【化７】
2007530587.tif 000004
（式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＷは上記のように定義される）
と、芳香族第三級アミン塩基、不活性な溶媒、および触媒量の下記の式のＮ−アリールスルフィルイミン化合物：
【化８】
2007530587.tif 000005
（式中、
Ｒ、Ｘ、ＹおよびＷは上記のように定義される；
Ｒ2はＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表す；かつ
Ｒ3はＲ2を表し、または、Ｒ2およびＲ3は一緒になってテトラメチレンを表す）
の存在下で化合させることを含み、
改善が、３−ピコリンまたは３，５−ルチジオンを芳香族第三級アミン塩基として使用することを含む方法
に関する。
【０００５】
スルフィルイミン化合物におけるＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）基は、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物と同一であるように選択されることが非常に好ましい。
【０００６】
３−ピコリンまたは３，５−ルチジンを塩基として選択することにより、より大きな収率が、化学量論的比率のアミンおよびスルホニルクロリドが使用されるときにもたらされ、より速い反応時間がもたらされ、より低い温度での転換が可能になり、より少ないスルフィルイミン触媒が必要となり、かつ、塩基の当量に関する経済性が改善される。これらの特性の重要な結果は、反応が、原料の性状、不活性物質の存在、および溶媒の選択をはじめとする、より広い範囲の条件のもとにおいて良好な収率で行われ得ることである。
【０００７】
本発明において使用される触媒的Ｎ−アリールスルフィルイミン化合物は、下記の式Ａ：
【化９】
2007530587.tif 000006
または、代わりに、
下記の式Ｂ：
【化１０】
2007530587.tif 000007
によって表すことができ、半極性の窒素−イオウ結合を有することによって特徴づけられる。この結合は二重結合として示すことができ、この場合、そのイオウ原子は式Ａでのように四価であり、または、単結合として示すことができ、この場合、式Ｂでのように、その窒素原子は負に荷電し、かつ、そのイオウ原子は正に荷電している。そのような結合を有する化合物は、多くの場合、イリドとして示される。このような化合物は、様々な共鳴形態で、例えば、負荷電がトリアゾロピリミジン系の他の窒素原子に存在し得る共鳴形態で描かれる場合があることを理解しなければならない。簡略化のために、本発明のスルフィルイミン化合物は、式Ａの構造を有する化合物であるとして本明細書中では示され、この場合、これらの化合物は、式Ｂの構造またはその共鳴形態を有するとして示される化合物と同じであることが理解される。スルフィルイミン化合物はまた、酸（例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒなど）とのその塩として調製され、単離され、また、用いられ得る。
【０００８】
イオウ原子上の置換基はＲ2およびＲ3であり、この場合、Ｒ2はメチルまたはエチルを表しかつ、Ｒ3はＲ2を表し、あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になってテトラメチレンを表す。Ｒ2およびＲ3がともにメチルを表すそのような化合物が一般に好ましい。
【０００９】
本明細書中で使用される用語のアルキル、アルケニルおよびアルキニル（ハロアルキルおよびアルコキシでのように修飾されている場合を含む）には、直鎖、分枝鎖および環状の基が含まれる。従って、典型的なアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチルおよびシクロプロピルである。メチルおよびエチルが多くの場合には好ましい。アルキル基は、本明細書中では、ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ）、第二級（ｓ）または第三級（ｔ）として示される場合がある。最大可能数までのフルオロ置換基を有する典型的なアルキルには、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２−ジフルオロエチルなどが含まれ、トリフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチルが多くの場合には好ましい。用語ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００１０】
式ＡのＮ−アリールスルフィルイミン化合物は、この分野で知られているいくつかの一般的な方法によって調製することができる。Chemical Reviews, 77, 409-435(1977); Synthesis, 165-185(1981); Journal of Organic Chemistry, 552-555(1982); and Russian Chemical Reviews, 59, 819-831(1990), ならびに、それらに引用される参考文献に記載される方法を、日常的な適合化のみを伴って使用することができる。
【００１１】
１つの調製方法では、下記の式のスルホキシド化合物：
【化１１】
2007530587.tif 000008
（式中、Ｒ2およびＲ3は以前に定義された通りである）
と、下記の式のＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物：
【化１２】
2007530587.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＷは以前に定義された通りである）
および活性化剤（例えば、三酸化イオウ、２−スルホ安息香酸環状無水物、無水トリフルオロ酢酸、ホスゲン、オキサリルクロリド、あるいは、脂肪族スルホニルクロリドまたは芳香族スルホニルクロリドなど）との反応が伴う。反応混合物が塩基（例えば、第三級芳香族アミンなど）により処理されて、プロセスが完了する。このプロセスは、一般には、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中において、約−７０℃から約２０℃の間の温度で行われる。例えば、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物、スルホキシド化合物および第三級芳香族アミンの混合物が反応溶媒中で一緒にされ、所望の反応温度に冷却され、その後、活性化剤化合物が加えられる。その後、混合物は、反応を完了させるために、温度における調節をときどき伴って１時間〜１２時間撹拌される。Ｎ−アリールスルフィルイミン化合物生成物を、多くの場合、反応混合物からの直接のろ過によってその塩形態で回収することができ、または、従来の手段によって単離および精製することができる。スルフィルイミン生成物を反応混合物から回収することは必ずしも常に必要ないが、この混合物を触媒量で、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物、芳香族スルホニルクロリド、および、さらなる３−ピコリンまたは３，５−ルチジンと一緒にして、所望のスルホンアミド生成物を生じさせることは多くの場合に好都合である。
【００１２】
あるいは、式ＡのＮ−アリールスルフィルイミン化合物は、式Ｒ2−Ｓ−Ｒ3のスルフィド化合物と、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物および塩素または臭素との反応によって調製することができる。このプロセスは、一般には、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中において約−３０℃〜約２０℃の間の温度で行われる。典型的には、溶媒におけるスルフィド化合物の溶液が調製され、所望の反応温度に冷却される。約１モル当量の塩素または臭素が加えられる。短い反応期間の後、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物が加えられ、混合物が、最初の温度よりも高くすることができる指定された温度範囲で１時間〜１２時間撹拌される。指定された温度範囲はアミン基質により変化し、通常、約−３０℃〜約２０℃の範囲に含まれる。Ｎ−アリールスルフィルイミン生成物が有機溶媒におけるその塩酸塩または臭化水素酸塩のスラリーとして形成され、そして、Ｎ−アリールスルフィルイミン生成物は、前記の方法について記載されたように、ろ過によって回収することができ、または、スルフィルイミン反応混合物をカップリング反応混合物とそのまま一緒にすることによって使用することができる。
【００１３】
代わりの調製方法では、塩素化剤または臭素化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドなど）を塩素または臭素の代わりに使用することが伴う。従って、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物およびアルキルスルフィドが有機溶媒（例えば、メチレンクロリドおよびアセトニトリルなど）において一緒にされ、所望の反応温度（通常的には約−３０℃〜約２０℃の間）に冷却される。塩素化剤が、温度をアミン基質により変化する所望の範囲で保つために一定の速度で、典型的には、有機溶媒（例えば、メチレンクロリドおよびアセトニトリルなど）における溶液として加えられる。Ｎ−アリールスルフィルイミンが、典型的には反応混合物のろ過によって単離することができるその塩酸塩または臭化水素酸塩として形成される。
【００１４】
記載された方法のすべてにおいて、Ｎ−アリールスルフィルイミン生成物は、典型的には、ある量（１〜５０％）の未反応の出発アミンを含有する。これは化合物の成績に影響しない。だが、組成は、用いる物質量を選択するときには考慮する必要がある。
【００１５】
式ＡのＮ−アリールスルフィルイミン化合物は、下記の式ＩのＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミド：
【化１３】
2007530587.tif 000010
（式中、
ＸはＣＨまたはＮを表す；
ＹはＣＺまたはＮを表し、ただし、ＸまたはＹの１つはＮである；
ＷはＨまたはＯＲを表し、ただし、ＹがＣＺを表すとき、ＷはＨを表す；
ＺはＯＲを表す；
ＲはＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表す；
Ａｒは下記を表す：
【化１４】
2007530587.tif 000011
（式中、
ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ3、ＲまたはＯＲ1を表す；
Ｄは、Ｈ、ハロまたはＲを表す；
ＥおよびＧはＳまたはＣＢを表し、ただし、ＥまたはＧの１つはＳである；かつ
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルを表し、ただし、これらはそれぞれが、２個までのクロロ置換基、ブロモ置換基もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル置換基、または、最大可能数までのフルオロ置換基を場合により有する））
を、下記の式のスルホニルクロリド化合物：
ＡｒＳＯ2Ｃｌ
（式中、Ａｒは上記のように定義される）
と、下記の式のＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物：
【化１５】
2007530587.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＷは上記のように定義される）
との反応によって調製する際の触媒または活性化剤として有用である。
【００１６】
改善されたプロセスは、３−ピコリンまたは３，５−ルチジンおよび添加された触媒量の下記の式ＡのＮ−アリールスルフィルイミン化合物（またはその塩）の存在下、芳香族スルホニルクロリド化合物をＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物と接触させることによって行われる：
【化１６】
2007530587.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ2およびＲ3は本明細書中上記で定義された通りである）。
反応剤および触媒を接触させるための知られている方法はどれも使用することができる。例えば、スルホニルクロリド化合物、モル当量のＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物、４モル当量〜６モル当量もしくはそれ以上の３−ピコリンまたは１モル当量〜４モル当量もしくはそれ以上の３，５−ルチジン、および、触媒効果量の（１モルパーセント〜１０モルパーセント）のＮ−アリールスルフィルイミン化合物（またはその塩）が有機溶媒中で一緒にされる。わずかに過剰のスルホニルクロリドを有することがときには好ましく、だが、化学量論的に等しい量が、両試薬の効率を最大にするために典型的には使用される。これらの試薬は任意の順序で一緒にすることができる。Ｎ−アリールスルフィルイミン触媒を容器で調製し、かつ、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物、芳香族スルホニルクロリド、３−ピコリンまたは３，５−ルチジン、およびさらなる反応溶媒をそれに加えることがしばしば好ましい。Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物をＮ−アリールスルフィルイミン触媒の調製時に存在させることができる。すなわち、過剰のＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミンをＮ−アリールスルフィルイミン触媒の調製において使用することができ、また、過剰量をこのプロセスにおけるＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン反応剤のすべてまたは一部として用いることができる。所望するＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドが、得られた反応液において調製される。Ｎ−アリールスルフィルイミンを、芳香族スルホニルクロリド、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物およびスルホキシド（最も好ましくは、ジメチルスルホキシド）を３−ピコリンまたは３，５−ルチジンおよび不活性な溶媒の存在下で反応することによってその場で形成させることは、多くの場合、非常に好ましい。
【００１７】
式ＡのＮ−アリールスルフィルイミン化合物の触媒効果的な量は日常的な実験によってそれぞれのＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミド調製物について容易に決定することができる。ほとんどの場合、芳香族スルホニルクロリド化合物の量の約１モルパーセントから約１０モルパーセントの間の量が用いられ、より好ましくは、芳香族スルホニルクロリド化合物の量の約１モルパーセントから約６モルパーセントの間の量が用いられる。
【００１８】
本発明の方法（プロセス）は、一般には、約−２０℃から約６５℃の間の温度で行われる。下限は、反応が非常に遅くなり、非常に低い温度では実用的でなくなるためであり、また、上限は、Ｎ−アリールスルフィルイミン触媒が不安定になり、分解／副反応が高い温度では増大するためである。およそ室温から約５０℃の間の温度が多くの場合には好ましい。反応器における圧力は重要でないと考えられる。大気に近い圧力が一般には好ましい。連続かつ効果的な撹拌が通常、有益である。２時間〜約２４時間の反応期間が、プロセスを完了させるために典型的である。反応は、一般には、本質的に無水条件のもとで行われる。
【００１９】
そのようなプロセスのために好適である溶媒は、芳香族スルホニルクロリド化合物、Ｎ−アリールスルフィルイミン化合物およびアリールアミン化合物が少なくともある程度の溶解性を有し、かつ、用いられる試薬に関して不活性である有機溶媒である。好適な溶媒には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンおよびクロロベンゼンなどが含まれる。十分な有機溶媒が、反応混合物の撹拌を容易にし、かつ、それにより、均質性を達成し、また、試薬間の良好な接触を促進させるために用いられる。
【００２０】
反応において用いられる３−ピコリンまたは３，５−ルチジンの量は、芳香族スルホニルクロリドの量に関して化学量論的から、６倍過剰量またはさらにより大きな過剰量までの範囲であり得る。実際、過剰な３−ピコリンまたは３，５−ルチジンが溶媒として効果的に使用され得る。しかしながら、他の溶媒の添加および酸性化が、典型的には、生成物を都合良く回収するために必要とされる。
【００２１】
式ＩのＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アリールスルホンアミドは、酸性水相の添加、および、それに続く、生成物固体のろ過または溶媒抽出；あるいは、好適な有機溶媒の添加、および、生成物固体のろ過；あるいは、反応固体の直接的なろ過、および、それに続く、望ましくない成分を除くための固体の処理による手順をはじめとする標準的な手順によって、プロセス媒体から回収することができる。回収で得られる生成物は、一般に、標準的な手順によって、例えば、再結晶などによって精製することができる。
【００２２】
芳香族スルホニルクロリド化合物およびＮ−（［１，２，４］トリアゾロピリミジン−２−イル）アミン化合物はこの分野で知られているか、または、この分野で開示された方法の日常的な適合化によって調製することができる。
【００２３】
下記の実施例は、本発明を例示するために提供される。
【００２４】
別途言及されない限り、下記の反応は、乾燥溶媒および窒素雰囲気を使用する無水条件のもとで操作され、また、３−ピコリンおよび３，５−ルチジンの塩基は使用前にモレキュラーシーブにより乾燥された。３，５−ルチジンは、高純度の市販品形態（９９％）として、また、工業規格品（９０％〜９５％）（残りが主に様々なアルキルピリジン（例えば、他のルチジン異性体など）から構成される）として、その両方で使用された。実用的な目的のために、工業用物質は、１００％である「かのように」使用された。報告されたすべてのアッセイはＨＰＬＣによるものであり、別途言及されない限り、純粋な標準品との比較に基づく重量％である。出発物質の量は、別途記されない限り、有効体のグラム数として報告される。
【実施例１】
【００２５】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（５．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で撹拌し、メチルスルフィド（１．９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を−２５℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４０ｍＬ）における溶液を、内部温度を−２２℃〜−２８℃で保ちながら１時間かけて反応スラリーに加えた。添加が完了したとき、反応液を数時間かけて室温に加温した。新しいスラリーをろ過し、固体をアセトニトリルにより洗浄した（４０ｍＬで２回）。固体を真空オーブンで乾燥して、７．７ｇのＮ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−Ｓ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン塩酸塩を明るい黄褐色の固体として得た（ｍ．ｐ．、１７０〜１７４℃）。この物質はＨＰＬＣにより面積比で９５％純粋であり、残りは出発物質のアミンであった。
【００２６】
上記で得られたスルフィルイミン塩（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）、２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）および２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５．８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、３−ピコリン（１１ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）において一緒にした。スラリーを撹拌し、４８℃で２０時間加熱した。その後、混合物を３０℃に冷却し、１５％硫酸（１００ｍＬ）に注いだ。得られたスラリーを１時間撹拌して、ろ過し、固体を水で洗浄した。真空下において５５℃で乾燥した後、７．８ｇの生成物を白色の固体として得た。アッセイは９７ｗｔ％であった（８７％の収率）。
【実施例２】
【００２７】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
メチルスルフィド（０．３４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４０ｍＬ）における溶液を−２５℃に冷却した。冷却された溶液に、アセトニトリルにおける塩素の新しく調製された１７ｗｔ％冷溶液（２．４ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を数分かけて加えた。依然として冷たい間に、１．１ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１．１ｇ、０．００５６ｍｏｌ）および３−ピコリン（０．９５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を加えた。混合物を８℃に加温した。３−ピコリン（４８ｇ、０．５２ｍｏｌ）、２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１８．４ｇ、０．０９４ｍｏｌ）、および２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３２．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をこの順に反応器に加えた。混合物を撹拌し、約４０℃で２４時間加熱し、次いで室温で４８時間加熱した。反応スラリーを、アセトニトリル（６００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の添加によって溶液に変換した。溶液をＨＰＬＣによって生成物についてアッセイし、４２ｇを含有することが明らかにされた（スルホニルクロリドから８６％の収率（溶液中））。
【実施例３】
【００２８】
Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（９８ｇ、０．５０ｍｏｌ）および１４７ｇの２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（１４７ｇ、０．５３ｍｏｌ、１．０６当量）を３，５−ルチジン（３７０ｍＬ）において一緒にした。１０分後、１．４ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加え、生じた発熱により、反応温度が３０分間〜４５分間にわたって５２℃に上昇し、その後、混合物は室温にゆっくり戻った。４時間後、反応スラリーをろ過し、ケークをトルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）の混合物とともに粉砕した。室温で４５分間撹拌した後、固体をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、１９７ｇの生成物を固体として得た。アッセイは９７．６ｗｔ％であった（アミンから８８％の収率；スルホニルクロリドから８３％の収率）。
【実施例４】
【００２９】
Ｎ−（５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
２−アミノ−５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９．８ｇ、０．０５０ｍｏｌ）およびＮ−（５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｓ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン塩酸塩（１．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）の固体を２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（１４ｇ、０．０５１ｍｏｌ）とアセトニトリル（４０ｍｌ）において一緒にした。３，５−ルチジオン（３１ｇ、９３％工業用）を加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を４２℃に加温し、３Ｎ  ＨＣｌ（６５ｍＬ）で処理し、その後、混合物を１．５時間かけて室温に冷却した。固体をろ過によって集め、水：アセトニトリルの２：１（ｖ／ｖ）溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、真空下において６０℃で乾燥して、１８ｇの生成物を得た。アッセイは９４ｗｔ％であった（７８％の収率）。
【実施例５】
【００３０】
Ｎ−（５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
２−アミノ−５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５９ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２１０ｍＬ）および３，５−ルチジン（１２０ｇ、９３％工業用）において２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（８６ｇ、０．３１ｍｏｌ、１．０３当量）と一緒にした。ＤＭＳＯ（１．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、混合物を４Ｎ  ＨＣｌ（３１０ｍＬ）で処理し、その後、混合物を２５℃でさらに２時間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。固体をろ過によって集め、水：アセトニトリルの２：１（ｖ／ｖ）溶液（１６０ｍＬ）で洗浄し、９５％エタノールで洗浄し（８０ｍＬで２回）、真空下において１００℃で乾燥して、１１２ｇの生成物を得た。アッセイは９８ｗｔ％であった（アミンから８４％の収率；スルホニルクロリドから８２％の収率）。
【実施例６】
【００３１】
Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１９．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（２７．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍｌ）において一緒にした。これに、３，５−ルチジオン（３２ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＳＯ（０．２３ｇ、０．００３０ｍｏｌ）を加えた。反応スラリーを周囲温度で１７時間撹拌しているとき、わずかな発熱が最初の数時間で認められた（約３０℃になった）。その後、混合物を４０℃に加温し、２Ｎ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）で処理した。新しいスラリーを、室温に冷却しながら１時間撹拌した。固体をろ過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、３８ｇの生成物を固体として得た。アッセイは９７ｗｔ％であった（８５％の収率）。
【実施例７】
【００３２】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１９．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）および２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３２．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）および３，５−ルチジン（１７ｇ、９３％工業用、〜０．１６ｍｏｌ）において室温で一緒にした。１０分後、ＤＭＳＯ（０．２０ｇ、０．００２６ｍｏｌ）を加え、反応スラリーを室温で２４時間撹拌した。その後、混合物を４８℃に加温し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を３０分かけて加えることによって酸性化した。その間、温度が〜３８℃に低下した。暖かい混合物を１時間撹拌し、その後、１０℃に冷却した。析出した固体をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、メタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、４４ｇの生成物を明るい黄褐色の固体として得た。アッセイは９８ｗｔ％であった（８９％の収率）。
【実施例８】
【００３３】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３９ｇ、０．２０ｍｏｌ）および２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（６５ｇ、０．２０ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）および３−ピコリン（９５ｇ、１．０ｍｏｌ）において室温で一緒にした。３０分後、ＤＭＳＯ（０．６０ｇ、０．００７７ｍｏｌ）を加え、反応スラリーを〜４４℃で４時間加熱した。その時、さらに３８ｇの３−ピコリンを加えた。反応液を約４４℃でさらに１６時間加熱した。その後、混合物を５０℃に加温し、３Ｎ  ＨＣｌ（４３０ｍＬ）を３０分かけて加えることによって酸性化した。その間、温度が〜３７℃に低下した。新しいスラリーを３０分かけて室温に冷却した。析出した固体をろ過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、８１ｇの生成物を明るい黄褐色の固体として得た。アッセイは９７ｗｔ％であった（８１％の収率）。
【実施例９】
【００３４】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（７．８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）および２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１３ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を３，５−ルチジン（３１ｇ、０．２９ｍｏｌ、７．２当量）において一緒にした。スラリーをメチルスルホキシド（０．０４０ｇ、０．０００５ｍｏｌ、０．０１２当量）で処理し、周囲温度で８．５時間撹拌した。反応スラリーをろ過し、湿ったケーク固体を１５％硫酸（８０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物においてスラリーにした。混合物を２５分間撹拌し、その後、ろ過し、固体を水で洗浄した。真空下において５５℃で乾燥した後、１８ｇの生成物を白色の固体として得た。アッセイは９７．４ｗｔ％であった（９１％の収率）。
【実施例１０】
【００３５】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（７．８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）および２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１３ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を３，５−ルチジン（３１ｇ、０．２９ｍｏｌ）において一緒にした。スラリーをＤＭＳＯ（０．０４０ｇ、０．０１２当量）で処理し、周囲条件で８．５時間撹拌した。最初の数時間で認められた温度のわずかな上昇は反応の発熱から生じていた。反応スラリーをろ過し、湿ったケーク固体を別の容器に移し、１５％硫酸（８０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物においてスラリーにした。混合物を２５分間撹拌し、その後、ろ過し、固体を水で洗浄した。真空下において５５℃で乾燥した後、１８ｇの生成物を白色の固体として得た。アッセイは９７ｗｔ％であった（９０％の収率）。
【国際調査報告】
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