(57)【要約】  本発明は、一般式(I)のインデノ[2,la]インデンおよびイソインドロ[2,la]インドール誘導体、その塩、およびその立体異性体で、式中X,R1,R2, R3,R4,R6,R7,R8,R9,R11,R12,R13およびR14は、本明細書に記載されているとおりである。さらに本発明は、一般式(I)を伴う化合物を調製する方法、こうした化合物含む医薬組成物、および薬剤を生成する方法を提供する。これらの化合物は、種々のCNS障害、CNS傷害、肝臓障害、摂食(eating)障害、苦痛、呼吸性障害、生殖泌尿障害、心臓血管疾患およびガンの治療に有効である。2007517791.tif 000030
2007517791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2007517791.tif 000028
[式中 X は、-CH2-,-CO-,-S-,又はS(O)1又は2であり；
「---- 」は、単結合又は2重結合のいずれかを表し；
R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8およびR9は、独立して水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキル、(C1-C3)アルコキシ、シクロ(C3-C5)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびチオアルキルを表し；
R11,R12,R13およびR14は、独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、又は(C1-C3)アルキルを表す]
により表されるインデノ[2,1-a]インデンおよびイソインドロ[2,1-a]インドール誘導体、又は医薬的に受け入れ可能な塩、あるいはその立体異性体。
【請求項２】
1. (R, S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
2. (R, S) 10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
3. (R, S) 2-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
4. (R, S) 2-メトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
5. (R, S) 1-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
6. (R, S) 2-エトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル ) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
7. (R, S) 2-エトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
8. (R, S) 2-イソプロポキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
9. (R, S) 1-イソプロポキシ-10-(1-エチルピロリジン -3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
10. (R, S) 2-シクロペンチルオキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
11. (R, S) 3-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
12. (R, S) 3-クロロ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
13. (R, S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
14. (R, S) 2-メトキシ-11-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール； 
15. (S) 10-(l-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
16. (S) 10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
17. (S) 2-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
18. (S) 2-メトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
19. (S) 1-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
20. (S) 2-エトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
21. (S) 2-エトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
22. (S) 2-イソプロポキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
23. (S) 1-イソプロポキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
24. (S) 2-シクロペンチルオキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
25. (S) 3-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
26. (S) 3-クロロ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
27. (S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
28. (S) 2-メトキシ-11-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール; 
29. (R) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
30. (R) 10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
31, (R) 2-メトキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
32. (R) 2-メトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
33. (R) 1-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
34. (R) 2-エトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
35. (R) 2-エトキシ-l0-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
36. (R) 2-イソプロポキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
37. (R) 1-イソプロポキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
38. (R) 2-シクロペンチルオキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン 5,5-ジオキシド; 
39, (R) 3-メトキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2, 1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
40. (R) 3-クロロ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
41. (R) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
42. (R) 2-メトキシ-l1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6H-イソインドロ[2,1-a]インドールである、
の群から選択される請求項1記載の化合物又は医薬的に受け入れ可能なその塩。 
【請求項３】
一般式(II)：
【化２】
2007517791.tif 000029
[式中Xは、-CH2-、-CO-、-S-又は-S(O)1 又は 2のいずれかにて良く；
[---- ]は、単結合か二重結合のいずれかを表し；
R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8およびR9は、独立して水素, ハロゲン, ペルハロアルキル, ペルハロアルコキシ, ヒドロキシ, (C1-C3)アルキル, (C3-C5)シクロアルキル, (C1-C3)アルコキシ, シクロ(C3-C5)アルコキシ; アリール, アリールオキシ, アラルキル, アラルコキシ,複素環, モノアルキルアミノ, ジアルキルアミノ又はチオアルキルを表し；
R11,R12,R13およびR14は、独立して水素, ハロゲン,オキソ、チオ,ペルハロアルキル, ペルハロアルコキシ, ヒドロキシ,チオールまたは(C1-C3) アルキルを表し; 
一方、R5基又はR10基の何れかは、臭素、塩素又はヨウ素などのハロゲン原子であり、そしてその他の基は水素である]
で表される化合物を、スキーム１として、触媒としてPd(0)又はPd(II)誘導体を使用し環化することを含む、請求項1記載の一般式(I)の化合物の調製方法。
【請求項４】
一般式(I)のラセミ化合物を実質的に純粋な光学活性な形状へ転化し；又は一般式(I)の一方の化合物を別の化合物に転化し；そして/又は何れかの保護基を取り外し；そして/又は医薬的に受け入れ可能な塩又はそのプロドラックを形成することにより、一般式(I)の有用な化合物を得ることを含む、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記Pd(0)又はPd(II)の誘導体が、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(ビス-トリ-O-トリホスフィン)パラジウムから選択され、前記環化が塩基の存在下にて行われる請求項3又は4の何れか一項記載の方法。
【請求項６】
前記環化が塩基の存在下にて行われる、請求項3乃至5の何れか一項記載の方法。
【請求項７】
請求項1および2による医薬的に受け入れ可能な賦形剤、一般式(I)の少なくとも1の化合物、又は生理的に受け入れ可能なその塩の1を、さらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
CNS傷害、摂食(eating)障害、胃腸障害、肝臓障害、苦痛疾患(pain disease)、呼吸疾患、生殖泌尿障害、心臓血管疾患又はガンを防止又は治療するための、請求項1記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項９】
好ましくは神経障害、パラフェニー、不安、抑うつ、躁鬱、精神分裂症、精神分裂形成障害、片頭痛CNSの障害、薬剤中毒(addiction)、けいれん性(convulsive)障害、人格障害、高血圧、自閉症、神経傷害以後のストレス症候群、アルコール依存症、発作性パニック症、脅迫・脅迫障害、寿命の異常疾患、および概日リズムなどのCNS障害、例えばアルツハイマー病、および加齢関連認識の衰微、ADHD(注意力欠陥障害/活動冗進症候群)などの認識記憶障害、筋萎縮側策硬化症、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの発作性パニック、そして/又は水頭症などの頭部傷害、さらには脊髄傷害に関連する障害、さらには軽度な認識障害、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン葡萄病のような他の神経変性疾患などに好ましい請求項6記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１０】
IBS(過敏症腸症の症候群)、又は化学療法にて誘発される嘔吐などのGI(胃腸)傷害に好ましい、請求項6記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１１】
摂食障害の調節に好ましい請求項6記載による一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１２】
一覧的に請求項7,8および9に記載された臨床的症状を治療そして/又は防止する薬物を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１３】
5-HT受容体亜種の活性が選択的に調節される、請求項6に定義された一般式(I)の化合物、又は請求項5に定義された医薬的組成物の使用。
【請求項１４】
5-HT受容体機能の調節用診断ツールとして、請求項1記載の化合物に対し放射性で標識化された化合物の使用。
【請求項１５】
請求項1にて定義された一般式(I)の化合物を使用し、CNS傷害、摂食(eating)障害、胃腸障害、肝臓障害、苦痛疾患(pain disease)、呼吸疾患、生殖泌尿障害、心臓血管疾患又はガンなどを防止又は治療のための治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に示される一般式(I)の化合物に関する。
【化１】
2007517791.tif 000003
【０００２】
一般式(I)の化合物が、5-HT受容体(セロトニン)に関与する (国際特許公開( International Patent Publication)WO 03/065046 A2)種々の障害の治療に有効であり、好ましくは特定受容体に対する識別特性と強い親和性を有するものである。5-ht6の媒体が、CNS障害、肝臓障害、摂食(eating)障害、苦痛に関係する疾患、呼吸疾患、生殖泌尿障害、心臓血管疾患およびガンなどを治療するために提供される。これらの化合物が種々の投与形態にて規定され、それにより有効量が必要な患者に導入され、治療か診断のいずれかの点で利点が与えられる。
【背景技術】
【０００３】
国際特許公開(International Patent Publication) WO 2004/000205、WO 2004/000845、WO 2004/000849、WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO 2004/048330 A1およびWO 2004/048328 A2(全てがSuven Life Sciences Limitedに記載)が、わずかであるが関連先行技術として記載されている。これらのPCT出願書およびここに記載されている引用が、本明細書にすべて取り入れられている。
【０００４】
国際特許公開(International Patent Publication) WO 03/066056 A1の記載によれば、5-HT6受容体のアンタゴニストが、哺乳動物の中空神経系の神経成長の促進を可能にする。別の国際特許公開( International Patent Publication) WO 03/065046 A2が、ヒト5-HT6受容体の新たな変異種を開示し、そしてヒト5-HT6受容体が、肝臓障害、苦痛に関係する疾患、呼吸疾患、生殖泌尿障害、心臓血管疾患およびガンと関連していることを提示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の目的
本発明の重要な目的の１つは、一般式(I):
【化２】
2007517791.tif 000004
[式中X は、-CH2-,-CO-,-S-,又はS(O)1又は2のいずれかで良い；
「----」は、単結合か２重結合のいずれかを表し；
R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8およびR9は、独立して水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキル、(C1-C3)アルコキシ、シクロ(C3-C5)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はチオアルキルを表し；
【０００６】
R11,R12,R13およびR14は、独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、又は(C1-C3)アルキルを表す]、
で表される化合物、又は医薬的に受け入れ可能な塩、あるいはその立体異性体を提供することである。
本発明の他の目的は、5-ht受容体の亜種においてアゴニスト、1部アゴニスト、又はアンタゴニストの可能性のある一般式(I)の化合物を提供することである。
【０００７】
発明の要約
従って本発明は、一般式(I)：
【化３】
2007517791.tif 000005
【０００８】
[式中X,R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,R9,R11,R12,R13およびR14は、上記記載と同様である]、
のインドロ[2,1a]インデンおよびイソインドロ[2,1-a]インドール誘導体、その塩、およびその立体異性体を提供する。
【０００９】
さらに本発明は、一般式(I)を伴う化合物で、こうした化合物を含む医薬組成物を調製する方法、および医薬剤を製造する方法方法を提供する。これらの化合物は、種々のCNS傷害、肝臓障害、摂食(eating)障害、胃腸障害、苦痛(pain)、生殖泌尿、心臓血管又はガンなどに関連する疾患の治療に有効である。を防止又は治療するための、請求項1による一般式(I)の化合物の使用を提供する。
【００１０】
１部のリストとして一般式(I)に属する以下の化合物：
1. (R,S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
2. (R,S) 10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
3. (R,S) 2-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル ) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
4. (R,S) 2-メトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
【００１１】
5. (R,S) 1-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
6. (R,S) 2-エトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル ) -5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
7. (R,S) 2-エトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
8. (R,S) 2-イソプロポキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１２】
9. (R,S) 1-イソプロポキシ-10-(1-エチルピロリジン -3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
10. (R,S) 2-シクロペンチルオキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
11. (R,S) 3-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
12. (R,S) 3-クロロ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１３】
13. (R,S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
14. (R,S) 2-メトキシ-11-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール
15. (S) 10-(l-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
16. (S) 10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１４】
17. (S) 2-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
18. (S) 2-メトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
19. (S) 1-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１５】
20. (S) 2-エトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
21. (S) 2-エトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
22. (S) 2-イソプロポキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
23. (S) 1-イソプロポキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１６】
24. (S) 2-シクロペンチルオキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
25. (S) 3-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
26. (S) 3-クロロ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
27. (S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１７】
28. (S) 2-メトキシ-11-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール; 
29. (R) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
30. (R) 10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
31, (R) 2-メトキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１８】
32. (R) 2-メトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
33. (R) 1-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
34. (R) 2-エトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド; 
35. (R) 2-エトキシ-l0-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
【００１９】
36. (R) 2-イソプロポキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
37. (R) 1-イソプロポキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
38. (R) 2-シクロペンチルオキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン 5,5-ジオキシド; 
【００２０】
39, (R) 3-メトキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2, 1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
40. (R) 3-クロロ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド;
41. (R) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド; 
42. (R) 2-メトキシ-l1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール、
又は医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【００２１】
さらに本発明は、
スキーム１として以下に示す、一般式(II)：
【化４】
2007517791.tif 000006
【００２２】
[式中X は、-CH2-,-CO-,-S-,又はS(O)1又は2のいずれかで良く；
「----」は、単結合又は2重結合のいずれかを表し；
R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8およびR9は、独立して水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキル、(C1-C3)アルコキシ、シクロ(C3-C5)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびチオアルキルを表し；
【００２３】
R11,R12,R13およびR14は、独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、又は(C1-C3)アルキルを表し、
一方、R5基かR10基の何れかは、臭素、塩素又はヨウ素などのハロゲン原子であり、その他は水素である]
で表される化合物、触媒として、Pd(0)又はPd(II)誘導体、たとえば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(ビス-トリ-O-トリルホスフィン)パラジウムなどの触媒を使用し、そして所望により塩基を使用して、環化することを含む、一般式(I)の化合物の調製方法に関する。
【００２４】
さらに本発明の方法は、所望により以下の1又は複数の工程を含むことができ、さらに一般式(I)の化合物を得るために必要な工程としては、
1. 一般式 (I) のラセミ化合物を、実質的に純粋な光学活性形状に変換する工程；又は
2. 一般式 (I) の特定化合物を別の化合物に変換する工程；又は
3. 保護しているいずれかの基を取り外す工程；又は
4. 医薬的に受け入れ可能な塩又はそのプロドラッグを形成する工程、
が必要である。
【００２５】
さらに本発明は、上記指摘1(point(i))に、又は請求項１に明示されているような、医薬的に受け入れ可能な適切なアジュバントと共に一般式(I)の少なくとも1の化合物を有効量にて含む医薬的に受け入れ可能な組成物に関する。
さらに本発明は、上に定義された1又は複数の化合物を使用し、5-ヒドロキシトリプトアミン受容体の多重機能が関与するCNS、摂食(eating)、胃腸、血液、苦痛(pain)、呼吸、生殖泌尿、心臓血管又はガンに関連した疾患の治療又は防止に関する。
【００２６】
さらに本発明は、少なくとも1の一般式(I)の化合物を含む薬物、そして薬物の種々の用量形状による製造に関する。5-ht受容体に関与するCNSの障害、そして本発明の化合物を使用し治療可能である障害としては、好ましくは神経障害、パラフェニー、不安、抑うつ、躁鬱、精神分裂症、精神分裂形成障害、片頭痛CNSの障害、薬剤中毒(addiction)、けいれん性(convulsive)障害、人格障害、高血圧、自閉症、トラウマ後のストレス症候群、アルコール依存、発作性パニック、脅迫・脅迫障害、寿命的な異常性、および概日リズム、認識記憶障害、例えばアルツハイマー病、および加齢関連認識減衰、ADHD(注意力欠陥障害/活動冗進症候群)、筋萎縮側策硬化症、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用から、発作性パニックから、さらには水頭症などの頭部欠陥、さらには脊髄傷害、そして/又は頭部障害、さらには軽度な認識障害、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン葡萄病などのその他の神経変性疾患などが、あげられる。
【００２７】
5-ht受容体を関与するGI(胃腸)障害および本発明の化合物を使用し治療することのできるこうした障害としては、IBS(過敏性腸症候群)および化学的に誘発される嘔吐があげられる。摂食行動(eating behavior)が、5-ht受容体により調節されると言われ、そして本発明の化合物を使用し、過剰体重に関連した罹患率と死亡率を減少させることができる。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明の詳細な説明
適切な置換基が、いつでも適応可能なR1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13およびR14のような置換基で表され、その置換基としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルなどのペルハロアルキル、特にペルハロ(C1-C3)アルキル、メチル、エチル、2-クロロプロピル-1-イル、イソ-プロピルなどの置換された、又は非置換の(C1-C3)アルキル基、シクロアルキル基が置換可能な、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどのシクロ(C3-C5)アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの(C1-C3)アルコキシ、シクロアルコキシ基が置換可能である、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなどのシクロ(C3-C5)アルコキシ基、アリール基が置換可能な、フェニル又はナフチルなどのアリール基、アリールオキシ基が置換可能なフェニルオキシ又はナフチルオキシなどのアリールオキシ基、アラル基が置換可能なベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチルなどのアラルキル基にて、且置換されたアラルキル基が、CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2などの遊離基であり、アラルコキシ基が置換可能なベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシなどのアラルコキシ基、複素環基が置換可能なアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどの複素環基、置換可能なCH3NH,C2H5NH,C3H7NHなどの(C1-C3)モノアルキルアミノ基、置換可能なN(CH3)2,CH3(C2H5)Nなどの(C1-C3)ジアルキルアミノ基、置換可能なチオ(C1-C3)アルキル、から選択することができる。
【００２９】
法則的に立体異性体が、それ自体周知の方法にて光学活性な異性体に分離できるラセミ体として一般に得ることができる。一個の不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物の場合、本発明は、R-異性体、S-異性体、およびR,Sの混合体に関連し、そして多くの不斉な炭素原子の場合に、ジアステレオマー形状に関係し、そして本発明が、これらそれぞれの立体異性体の形状、およびラセミ体を含むその混合体に拡張する。
【００３０】
一個の不斉な炭素原子を有し、そして法則的にラセミ体として得られる一般式(I)のこれら化合物が、通常の方法で一方の化合物からもう一方の化合物を分離することができるか、又は何れか提示された異性体が、立体的特異性的又は不斉な合成により得ることができる。しかしながら、さらに開始から光学活性化合物を用いることが可能であり、さらにその後に相当する光学活性又はジアステレオマー化合物を、最終化合物として得られる。
【００３１】
一般式(I)の化合物の立体異性体が、以下に提示される1又は複数の方法： 
i )  1又は複数の試薬が、これらの光学的活性な形状にて使用できる。
ii )  金属触媒と共に光学的に純粋な触媒又はキラルリガンドが、還元方法にて用いることができる。金属触媒を、還元方法にて用いることができる。金属触媒が、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどで可能である。キラルリガンドとしては、キラル・ホスフィンが好ましい(Principles of Asymmetric synthesis,J.E.Baldwin Ed.,Tetrahedron series, 14,311-316を参照)。
【００３２】
iii ) 立体異性体の混合物を、キラル酸若しくはキラルアミンと、又はキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とジアステロレーマ塩を形成するなど従来の方法により溶解することができる。得られたジアステロレーマ混合物を、分別結晶、クロマトグラフィなどの方法により分割され、さらなる工程として、誘導体の加水分解又は中和化により光学的活性な生成物を単離する工程がある(Jacquesらによる「Enantiomers, Racemates and Resolution」,Wiley Interscience,1981を参照)。使用可能なキラル酸としては、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンフォスルホン酸、アミノ酸などが可能である。用いることができるキラル塩基としては、シンコナ(cinchona)アルカロイド、ブルシン(brucine)又はリシン、アルギニンなど塩基性アミノ基を含む化合物が可能である。
【００３３】
iv ) 立体異性体の混合物を、微生物による分割など、キラル酸又はキラル塩基にて生成されるジアステレオマー塩を分割する従来の方法により分割できる。
【００３４】
一般式(I)の化合物の適切な医薬的に受け入れ可能な酸付加塩を調製することができる。非毒性酸付加塩としては、塩素、臭素、ヨウ素，チッ素、硫黄、ビサルフェイト、ホスフェイト、酸ホスフェイト、酢酸、乳酸、クエン酸塩、クエン酸、酒石酸、ビ酒石酸、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレイト、安息香酸塩、メタンスルフォネイト、エタンスルフォネイト、ベンゼンスルフォネイト、p-トルエンスルホン酸、パルモエイト(palmoate)およびシュウ酸塩などの医薬的に受け入れ可能な陰イオンを有する塩があげられる。本発明を1部形成する医薬的に受け入れ可能な塩は、上記一覧にて定義されるがそれに限定することを意図するものでない。
【００３５】
加えて一般式(I)の化合物の医薬的に受け入れ可能な塩が、4級化剤(quarternizing agents)を使用し、文献にて知られた方法にて3級アミノ基を有する誘導体を、相当する4級アンモニウム塩へ変換することにより得られる。たとえば可能性のある4級化剤は、ベンジルクロライド又は2-フェニルエチル・ブロマイドなどのアリールアルキル・ハライドを含む、ヨウ化メチル、臭化エチル、および n-プロピルクロライドなどのハロゲン化アルキルである。
【００３６】
本発明の1部を形成する医薬的に受け入れ可能な塩を、水、アルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、DMF又はアセトンなどの低級アルキルケトンなどの溶媒、又はその混合液中で、1-6等量の上記酸と共に一般式(I)の化合物を処理することにより調製できる。さらに例外的な塩は、精製、他の塩の調製、又は一般式(I)を同定し、そして特徴付ける中間体、あるいは一般式(I)の化合物の調製に関与する中間体として生成することができる。
【００３７】
一般式(I)の化合物医薬的に受け入れ可能な塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを伴う溶媒和物として存在することができる。こうした溶媒和物の資源は、結晶化の溶媒から、溶媒の調製若しくは結晶化の固有のもの、又はこうした溶媒に他来のもので良い。一般構造式(I)に対する放射性標識の化合物を調製する必要がある。水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素およびmテクニチユウム(mTecnitium)の放射性同位元素を組み入れることにより調製可能な適切な同位元素が、2H, 3H,11C, 13C,14C,13N, 15N,15O, 18F,99mTc, 31P,S,123I,および125Iにより実証された。
【００３８】
上記同位元素そして/又は他の原子における他の同位元素を含むこれらの化合物が、本発明の範囲内である。本発明の放射性同位元素により標識化された化合物が、薬剤、そして/又は基質組織分布、および標的占有アッセイ(target occupancy assays)によく知られている。たとえば、同位元素による標識化化合物が、SPECT(単光子放射型コンピュータ断層投影法)およびPET(陽電子放射型断層投影法)にて特に有効である。
【００３９】
本発明の他の観点として医薬組成物が含まれ、最初に定義した一般式(I)の少なくとも1の化合物が、医薬的に用いられる担体や補助剤などと共に、活性成分を形成する純粋な成形物か不純な成形物のいずれかを含む。一般式(I)の化合物、又は上記のようにこれらの誘導体の有効量が、従来の医薬的補助剤、担体、および添加剤と共に薬剤の製造に使用可能である。
【００４０】
「治療としての有効量」は：
(i) 特定疾患、症状、又は障害を治療又は防止し、
(ii) 本明細書記載の特定疾患、条件，又は障害の1又は複数の症状を減少し、改良し、又は除去し、又は
(iii) 本明細書記載の特定疾患、条件、又は障害の1又は複数の症状の開始を防止し、又は遅延させる、
本発明の化合物を、量として定義する。
【００４１】
こうした治療としては複数の選択があげられ、たとえば、2個適合可能な化合物を単一の用量形状にて同時に投与するか又は分離した用量にて各化合物を個々に投与することで、すなわち薬学的に周知な原理により薬剤の良好な効力を最大にし、又は有力な副作用を最少になるよう、同じ時間間隔か又は別々の時間間隔を必要とする場合である。
【００４２】
語句「医薬的受け入れ可能な」は、基質又は組成物が、成形物を含む別の成分、そして/又はそれで治療される哺乳動物と共に、化学的および/又は毒性的に適用できるようにする必要がある。用語「治療している(treating)」,「治療する」,「治療」が、防止、予防、そして緩和などの全ての意味を包含する。
【００４３】
本発明の医薬的組成物を、1又は複数の医薬的に受け入れ可能な担体を用い従来の方法にて成形する。したがって、本発明の活性化合物を、経口、口腔、鼻中、非経口(静脈中、筋肉内、又は皮下中)、又は直腸のため、又は吸入又は通気的に投与するために適切な形状に成形できる。
本発明により調製された生成薬物と共に医薬組成物が、一般式(I)の少なくとも1の化合物に、所望によりその立体異性体の１の、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形状で、少なくとも２の立体異性体好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形状にて、何らかの混合比で、又は相当する生理的に受け入れ可能な塩、又はさらに相当する溶媒和物、担体、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、被覆剤、マトリックス剤、そして/又は結合剤などの技術的に周知な従来の補助物質を含む。さらに当業者に周知のように使用される補助物質の選択およびその量を、考えられる投与経路に、たとえば、経口、直腸、静脈、腹腔内、筋肉内、鼻中、頬側又は局所経路に依存する。
【００４４】
活性化合物の投与用量が、投与経路、患者の加齢、および重量、治療される疾患の性質および重篤性などの要因、および同様の要因に依存して変化する。そのため、一般式(I)の医薬的な効果量に対し本明細書の何らかの基準は、上記要因を指している。上記引用の状態を治療するため平均の成人のヒトに、経口、非経口、鼻中、又は頬側の何れかから投与するため、本発明の活性化合物の提示用量が、投与できる単位投与量当り0.1乃至200mgの活性成分であり、その単位用量(unit dose)としては、たとえば1日当り1乃至4回投与することができる。非経口、局所、又は吸入投与として適切な薬剤を、溶液、懸濁、容易に再構成可能な乾燥調製物、さらに噴霧剤からなる群から選択することが好ましい。
【００４５】
適切な薬剤、たとえば、経口又は経皮にて使用するための薬剤が、一般式(I)のスルホンアミドを遅延方法で放出することが可能であり、それによりこれらの遅延して放出される薬剤の調製が、一般的に当業者に良く知られている。
経口投与として適切な薬剤としては、たとえば、糖被覆ピル、カプセル又は粒状物又はペレットなどの複数粒子、所望により圧縮された錠剤、充填されたカプセル、あるいは適切な液に懸濁された溶液又は懸濁液などがあげられる。
【００４６】
こうした医薬組成物が、結合剤(たとえば、プレゲラチン化トウモロコシ・デンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピル・メチルセルローズ)；充填剤(たとえば、ラクトース、マイクロクリスタリン・セルローズ又は燐酸カルシウム)；潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；錠剤分解物質(たとえば、ポテトスターチ、又はソジュウム・スターチ・グリコレイト)；又は湿潤剤(たとえばライリル硫酸ナトリウム)などの賦形剤を有する。錠剤を技術的に良く知られた方法により被覆することができる。
【００４７】
経口投与のための液体調製物が、たとえば、溶液、シロップ、又は懸濁液の形状を取るか、又はこれらは、使用する前に水又は適切な別の担体にて構成するための乾燥生成物として提示することが出来る。こうした液体調製物が、懸濁剤(たとえば、ソルビトール・シロップ、メチルセルローズ又は水素付加した可食脂肪)など医薬的に受け入れ可能な付加剤；乳化剤(たとえばレシチン又はアカシア);非水性担体(たとえば、アーモンド油、油性エステル、又はエチルアルコール)、および保存剤(たとえば、メチル、又はプロピル・p-オキシ安息香酸塩又はソルビン酸)を用い、従来の手段により調製できる。
【００４８】
バッカル剤の投与に対し組成物が、従来の方法にて成形された錠剤又はロゼンジの形状を取ることができる。本発明の活性化合物を、従来のカテーテル挿入技術又は融合技術を使用することを含め、注射により非経口投与として処方することができる。注射のための処方が、単位投与用量の形状にて、たとえば付加される防腐剤と共に、たとえばアンプロ又は複数用量の容器において、単位投与量の形状にて提示することができる。組成物が、油性又は水性の担体において懸濁、溶液、乳化状の形状を取ることが出来、そして懸濁剤、安定剤そして/又は分散剤などの成形剤を含むことができる。選択肢として活性成分を、適切な担体、たとえば、使用する前に発熱物質のない滅菌水にて再構成するため、粉末状にて可能である。
【００４９】
さらに本発明の活性化合物により、たとえばココアバター又は他のグリセライドなどの基材の従来の座薬を含む座薬又は保持注腸(enemas)など直腸への組成物が、処方される。鼻中にての投与又は吸入による投与として、本発明の活性化合物が、吸入器又は空気吸入器を使用し、加圧容器、又は噴霧器から、又はカプセルから噴霧状に噴射する形状で導入可能であるという利点がある。
【００５０】
加圧されたエアロゾルの場合、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、２酸化炭素又は他の適切な気体などの適切な噴霧薬、およびその投与量単位が、導入弁を提供することにより、測定量を決定することができる。加圧容器又は噴霧器用の薬剤は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むが、カプセル用として粉末形状にすることが好ましい。吸入器又は空気吸入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ(たとえばゲラチンより作成することが好ましい)が、ラクトース又はスターチなど基材とする本発明による化合物と適切な粉末の粉末混合物を含め、成形することができる。
【００５１】
平均的な成人のヒトにおいて、上に言及された症状(たとえば片頭痛)を治療するためのエアロゾル成形物は、それぞれ計量した投与量、又はエアロゾルの「放出(puff)」が、本発明の20μg乃至1000μgの化合物を含むよう構成することが好ましい。１日のエアロゾルの経口用量は100μg乃至10mgの範囲内になるであろう。投与が１日数回、たとえば2,3,4又は8回で良く、たとえば各回で1,2又は3投与量にて与えても良い。
【００５２】
これらの調製物質および方法ばかりか適切な放出遅延形状が、たとえば「Modified-Release Drug Delivery Technology」、Rathbone,M.J.Handgraft,J. and Robert,M.S.(Eds.)Marcel Dekker,Inc.,New York(2002);「Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology」、Wise,D.L.(Ed.),Marcel Dekker,Inc.New York,(2000),「Controlled Drug Delivery」,Vol.1,Basic Concepts,Bruck,S.D.(Ed.),CRC Press Inc.,Boca Raton(1983) and from Takada,K. and Yoshikawa,H.,「Oral Drug delivery」,Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,Mathowitz,E.(Ed.),John Wiley & Son,Inc.New York(1999), Vol.2, 728- 742 ; Fix,J.,「Oral drug delivery,small intestine and colon」,Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,Mathiowitz,E.(Ed.),Jphn Wiley & Sons,Inc.,New York(1999),Vol.2,698 .の内容の表から、当業者に知られている。それぞれの記載が引用により取り入れられ、そして開示の1部である。
【００５３】
さらに本発明の薬剤が、pHの機能として溶解する少なくとも１の腸溶錠を有することができる。この腸溶錠であるため薬剤が、胃を溶解せず通過させることができ、一般式(I)の化合物のみが、腸管中で放出される。腸溶錠が、5乃至７の間のpHで溶解することが好ましい。腸溶錠の調製のための適切な物質および方法が、当業者に知られている。典型的な医薬組成物および薬剤が、一般式(I)の1又は複数のスルホンアミド誘導体の重量当り１乃至60%を、そして1又は複数の賦形剤の重量当り40乃至99%を含む。
【００５４】
成形された薬剤ばかりか相当する医薬組成物の調製物が、当業者周知の従来方法により、たとえば、「Pharmaceutics:the Science of Dosage Forms」,Second Edition,Aulton,M.E.(Ed.)Churchill Livingstone,Edinburgh(2002);「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」,Second Edition,Swarbrick,J. and  Boylan J.C.(Eds.), Marcel Dekker,Inc.New York(2002);「Mordern  Pharmaceutics」,Fourth Edition,Banker G.S. and Rhodes C.T.(Eds.),Marcel Dekker,Inc.New York 2002;and 「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」,Lanhman L.,Lieberman H. and Kanig J.(Eds.), Lea & Febiger,Philadelphia(1986)の内容の表により行われる。それぞれの文献の記載が、引用として取り入れられ、そして開示の1部となる。
【００５５】
本目的を示すため、本明細書に明示される反応スキームは、本発明の化合物および重要な中間体を合成する有効な経路を提供する。個々の反応工程をより詳細に説明するために、実施例のセクションを参照。
当業者では別の合成経路は、新規な化合物の合成に使用できることが適切である。特定の開始物質および試薬が、スキームに明示され、そして以下に記載されるが、別の開始物質および試薬が、容易に置換することができ、種々の誘導体そして/又は反応条件を提供することができる。さらに以下記載の方法により調製された多くの化合物は、当業者に良く知られた従来の化学を用いてこの開示と照らしてさらに修飾することができる。
【００５６】
以下の記載では、本明細書記載の方法により、一般式(I)の種々の置換化合物の調製方法を明示する。さらに受容体の結合および生物的評価の実施例が、単に示す方法により提供され、そしてそれによる本発明の範囲を限定して構成すべきではない。
商業的試薬がさらに精製することなく使用できる。室温は25乃至30℃を指している。融点は補正されない。IRスペクトルはKBrを用い、さらに固体状態で取り出す。それ以外の状態でなければ、全ての質量スペクトルがESI条件を用い行われる。1HのNMRスペクトルを、Bruker装置にて400MHzにて記録した。重水素化したクロロホルム(99.8% D)を溶媒として使用する。
【００５７】
TMSを標準的な内部基準物質として使用する。化学的シフト値が、ppm(δ)値において表される。以下の略語は、NMRシクナルとしての多重度として使用され、すなわちｓ = singlet、bs = broad singlet, d = doublet, T = triplet, q = quartet,qui = quintet,h = heptet,dd = double doublet,dt = double triplet,tt = triplet of triplets,m = multipletである。NMR,質量が、バックグラウンド・ピークとして補正される。特定の回転が、D・ナトリウム(589 nm)を使用し、室温にて測定される。クロマトグラフィが、カラムクロマトグラフィを指しており、60乃至120meshのシリカゲル使用して行われ、そして窒素加圧下(flashクロマトグラフィ)の条件にて行われる。
【実施例】
【００５８】
実施例１. (R,S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-ajインデン5,5-ジオキシド:
【化５】
2007517791.tif 000007
【００５９】
N,N-ジメチルアセトアミド(40 mL), 酢酸カリウム(0.286 moles, 0.281 g) およびジクロロビス(トリ-O-トリホスフェイト)パラジウム(0.0143 moles, 0.0126 g)と共に、100 mL の3首丸底フラスコ中で、 1-ベンゼンスルフォニル-3-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-インドールの攪拌溶液(0.286 moles)を投入した。その反応混合物がチッ素雰囲気下で保持し、16時間攪拌しながら160℃まで加熱した。反応が完了した後、過剰なジメチルアセトアミドを、減圧下にて蒸発させその残留物を、希釈剤として酢酸エチル中で20%のメタノールを用いて、シリカゲルカラム・グロマトグラフィーにて精製した。最終的な一般式（Ｉ）の所望する化合物が、さらにこれらの酸付加塩の調製により精製することができる。
【００６０】
IRスペクトル (cm-1): 2940.65, 1325.79, 1181.79, 583.29; Mass (m/z): 339(M+H)+ ; 'H-NMR (ppm): 2.20 - 2.25-(1H, m), 2.33-2.37-(1H, m), 2.50 (3H, s), 2.83-2.97 (4H, m), 4.02-4.07-(1H, m), 7.250 - 7.253-(1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.670 -7.672-(1H, m), 7.70 - 7.72-(1H, d), 7.83 - 7.89 (2H, d), 8.05 - 8.07-(1H, d), 溶融範囲(℃): 167.8 -173.1である。
【００６１】
実施例２. (R,S) 10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化６】
2007517791.tif 000008
【００６２】
特に実施例1に記載した一般方法および幾つかの非必須の変更を使用し、上記誘導体を調製した。IRスペクトル(cm-1): 2924.70,1334.60, 1180.99, 582.08; Mass (m/z): 353 (M+H)+；'H - NMR (ppm): 1.28 (3H, s), 1.32- 1.36(1H, m), 2.25-(1H, m), 2.36 - 2.39-(1H, m), 2.75-(1H, m), 2.96 - 3.01-(1H, m), 3.45 (3H, m), 4.05-4.09-(1H, m), 7.23-(1H, m), 7.36-7.40-(1H, m0, 7.46-7.50-(1H,t), 7.65 - 7.73 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, t), 8.12 - 8.13-(1H, d); 溶融温度範囲(℃): 97.7-106.8である。
【００６３】
実施例３. (R,S) 2-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化７】
2007517791.tif 000009
【００６４】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの変更を使用し、上記誘導体が調製された。IRスペクトル(cm-1): 2796.60, 1325.04, 1165.97, 580.47; Mass (m/z): 369 (M+H)+；'H-NMR (ppm): 2.16-2.21-(1H,m), 2.32 - 2.35-(1H, m), 2.48 (3H, s), 2.75 - 2.77-(1H, q), 2.82 - 2.87-(1H, t), 2.93 -2.97 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.97 - 4.01(1H, m), 6.98 - 7.01-(1H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, m), 7.58-7.61(1H, d), 7.63-7.67-(1H, m), 7.81 -7.83-(1H, d), 8.01- 8.03-(1H, d); 溶融範囲(℃): 132.3 - 143.5である。
【００６５】
実施例４. (R,S) 2-メトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化８】
2007517791.tif 000010
【００６６】
実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須の変更を使用して、上記誘導体が調製された。IR スペクトル(cm-1): 2967.25, 1332.38, 1178.78, 580.50; Mass (m/z): 383 (M+H)+; 'H-NMR (ppm): 1.12 - 1.16 (3H, t), 1.97-(1H, m), 2.21-(1H, m), 2.35 - 2.37-(1H, m), 2.71 - 2.72 (3H, m), 3.00 - 3.02 (2H, q), 3.87 (3H, s), 4.03 - 4.05-(1H, m), 6.69 - 7.01-(1H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, m), 7.59 - 7.61-(1H, d), 7.63 - 7.66-(1H, m), 7.81 - 7.83-(1H, d), 8.06 - 8.08 - (1H, d); 溶融範囲(℃): 98.8 108.8 (明瞭でない)である。
【００６７】
実施例５. (R,S) 1-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化９】
2007517791.tif 000011
【００６８】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須の変更を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2936.51, 1330.88, 1182.16, 582.69; Mass (m/z): 369 (M+H)+;'H -NMR (ppm): 2.20 - 2.23-(1H, m), 2.33 - 2.35-(1H, m), 2.51 (3H, s), 2.78 - 2.81-(1H, m), 2.87 - 2.92-(1H, t), 3.01 -3.05 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.32 - 4.36-(1H, m), 6.67 - 6.69-(1H, dd), 7.28 - 7.34 (2H, m), 7.43-7.47-(1 H, t), 7.63-7.67(1H, t), 7.80 - 7.82-(1H, d), 8.25 -8.27-(1H, d);溶融範囲(℃): 117.1-124. 1である。
【００６９】
実施例６. (R,S) 2-エトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化１０】
2007517791.tif 000012
【００７０】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1: 2922.71, 329.37, 1175.85, 559.38; Mass (mlz): 383 (M+H)+; 'H-NMR (ppm): 1.42 - 1.47 (3H ,t), 2.18 - 2.22-(1 H, m), 2.32 - 2.43-(1 H, m), 2.49 (3H, s), 2.77 - 2.79-(1 H, m), 2.86 -2.88-(1 H, m), 2.92 - 2.95 (2 H, m), 3.89 - 3.99-(1 H, m), 4.06 - 4.11 (2H, q), 6.98 -7.01-(1H, dd), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.60-(1 H, d), 7.62-7.66-(1 H, t), 7.80-7.83-(1H, m), 8.01 -8.03-(1 H, m); 溶融範囲(℃): 115.9-118.9である。
【００７１】
実施例７. (R,S) 2-エトキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド:
【化１１】
2007517791.tif 000013
【００７２】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体が調製された。IR スペクトル(cm-1): 2966.41,1328.87. 1179.74, 559.05; Mass (m/z): 397 (M+H)+; 'H-NMR (ppm): 1.17 - 1.21(3H,t), 1.44 - 1.47 (3H , t), 2.18 - 2.19-(1 H, m), 2.32 - 2.38-(1H, m), 2.59-2.68 (2H, m),2.74 - 2.80-(1 H, m), 2.88 - 2.90-(1 H, t), 2.95 - 2.99 (2H, m), 4.06 - 4.11 (3H, m),6.982 - 6.988-(1 H, dd), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.60-(1 H, d), 7.62-7.64-(1 H, m),7.80-7.82-(1 H, m), 8.05-8.07-(1H, m); Melting range (℃): 110.0- 115.1である。
【００７３】
実施例８. (R,S) 2-イソプロポキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化１２】
2007517791.tif 000014
【００７４】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2972.78,1325.35, 1180.78, 586.00; Mass (m/z): 397 (M+H)+；'H -NMR (ppm): 1.36 - 1.38 (6H, d), 2.17-.20-(1H, m), 2.33-(1H, m), 2.48 (3H, s), 2.74-2.76-(1H, m), 2.81 -2.83-(1H,t), 2.90-2.94 (2H, m), 3.95-3.97-(1H, m), 4.53-4.56-(1 H, m), 6.97-6.99-(1H, dd),7.46-7.49 (2H, m), 7.57-7.59-(1 H, d), 7.62-7.64-(1H, m), 7.81 - 7.82-(1 H, d), 8.00 - 8.01-(1H, d); 溶融範囲(℃): 141.8 -145.7である。
【００７５】
実施例９. (R,S) 1-イソプロポキシ-10-(1-エチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化１３】
2007517791.tif 000015
【００７６】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2970.99, 1335.29, 1182.51, 580.92; Mass (m/z): 411 (M+H)+; 'H-NMR (ppm): 1.25 (3H, m)1.45-1.47 (8K, d), 2.27-2.29 (2H, m), 2.72-2.74-(1 H, m), 2.84-2.86-(1 H, t), 2.92-2.95 (2H, m), 3.04 - 3.06-(1 H, m), 3.15 - 3.17-(1 H, m), 4.45 - 4.48-(1 H, m), 4.76 - 4.82-(1 H, m), 6.67-6.69-(1 H, d), 7.24-7.30 (2H, m), 7.42-7.46-(1H, t), 7.63-7.67-(1H,t), 7.79-7.81-(1H, d), 8.56-8.58-(1 H, d); 溶融範囲(℃): 133.4-139.7である。
【００７７】
実施例10. (R,S) 2-シクロペンチルオキシ-l0-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化１４】
2007517791.tif 000016
【００７８】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2955.86,1324.77, 1180.75, 586.63; Mass (m/z): 423 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.63 - 1.66 (2H,m), 1.83-1.94 (6H, m), 2.18-2.28-(1H, m), 2.32-2.41(1H, m), 2.48 (3H, s), 2.68-2.74-(1H, m), 2.78-2.82-(1H, t), 2.91-2.95 (2H, m), 3.96-4.04-(1 H, m0, 4.76-4.78-(1H, m), 6.94 - 6.97-(1H, dd), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.56 - 7.58-(1H, d), 7.62 - 7.66(1H, m), 7.80 -7.82 (d,1H), 7.98 - 8.00-(1H, d); 溶融範囲(℃): 176.4 -180.2である。
【００７９】
実施例11. (R,S) 3-メトキシ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化１５】
2007517791.tif 000017
【００８０】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2924.59, 1333.23, 1183.39, 590.00; Mass (m/z): 369 (M+H)+である。
【００８１】
実施例12. (R,S) 3-クロロ-10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化１６】
2007517791.tif 000018
【００８２】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2925.28, 1337.48, 1181.26, 585.32; Mass (m/z): 373 (M+H)+、375 (M+3)+である。
【００８３】
実施例13. (R,S) 10-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン5,5-ジオキシド:
【化１７】
2007517791.tif 000019
【００８４】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2768.42, 1469.12, 1445.60, 742.41; Mass (mk): 289 (M+H)+ 'H-NMR (ppm): 2.21 - 2.41 (2H,m), 2.52 (3H, s), 2.85 - 2.89 (2H, m), 3.02 - 3.05 (2H, m), 4.09 - 4.18-(1H, m), 5.04(2H, s), 7.09-7.11-(1H, m), 7.18-7,20-(1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38-7.46 (2H,m), 7.79 - 7.81(1H, d), 7.90 - 7.92-(1 H, d)である。
【００８５】
実施例14. (R,S) 2-メトキシ-l1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール:
【化１８】
2007517791.tif 000020
【００８６】
特に実施例1に記載された一般方法および幾つかの非必須の変異体を使用して、上記誘導体を調製した。IR スペクトル(cm-1): 2935.40, 1472.68, 1435.62, 752.08; Mass (m/z): 337(M+H)+ 'H-NMR (ppm): 2.38 - 2.42 (2H,m), 2.59 (3H, s), 3.01 -3.10 (4H, m), 3.89(3H, s), 4.07 - 4.09(1H, m), 4.97(2H, s),6.87-6.90(1H, m),6.96-6.97(1H, m), 7.21-7.23(1H,d), 7.28-2.29 (1H,d), 7.35 - 7.38(1H, m), 7.63 - 7.66(1H, dd)である。
【００８７】
実施例15. 食品摂取の測定
National Institute of Nutrition,Hyderabad,Indiaから得たオスのWistarラット(100- 270g)を使用した。その動物を、少なくとも何らかの治療を受ける日より７日前に動物の施設にて適応する。この期間その動物を半透明のカゴの中に収容し、そしてさらにad リビタム（libitum）.の食料と水を提供する。少なくとも治療を開始する24時間前、その動物を単一にて収容される条件に適用した。
【００８８】
十分に給餌されたラットの食物の摂取に関して、次に一般式(I)の化合物の長期にわたる効果を、以下のように決定する。ラットをこれらの単一収容カゴに28日間収容する。この期間の後、ラットを一般式(I)の化合物を含む組成物、又は1日1回前記化合物以外の対応組成物(担体)にて経口投与する。そのラットにad リビタム(libitum)食料および水を提供する。O、7th、14th、21th、および28thの日に、ラットを予め秤量した食料にて維持した。摂取の食料と増加した体重を測定した。
【００８９】
実施例16. 一般式(I)の化合物を含む錠剤
【表１】
2007517791.tif 000021
【００９０】
その成分を、エタノールなどの適切な溶媒を用いて組み合わせ、そして粒状化する。次にその処方物を乾燥させ、さらに適切な錠剤成形機を用い、錠剤に(約20mgの活性化合物を含む)成形する。
【００９１】
実施例17. 経口投与のための組成物
【表２】
2007517791.tif 000022
【００９２】
成分を混合し、そしてそれぞれ約100mgを含むカプセルに充填し；1個のカプセルが、一日の用量として適切なものとなろう。
【００９３】
実施例18. 液体の経口処方液
【表３】
2007517791.tif 000023
成分を混合し経口投与するための懸濁液を形成。
【００９４】
実施例19. 非経口処方物
【表４】
2007517791.tif 000024
【００９５】
活性成分を注入用の1部の水に溶かす。次に十分な量の塩化ナトリウムを、攪拌しながら添加し等張性溶液を生成する。その溶液を、注入のため残りの水にて秤量して構成し、0.2μの膜フィルターで過し滅菌状態にて充填する。
【００９６】
実施例20. 座薬の形成
【表５】
2007517791.tif 000025
【００９７】
成分を集めて溶解し、そしてスチーム・バス上にて混合し、さらに全重量2.5gを含む型に注入する。
【００９８】
実施例21. 局所的な処方物
【表６】
2007517791.tif 000026
【００９９】
水を除いた成分の全てを組み入れ、そして攪拌しながら約60℃に加熱した。十分な量の水を約60℃で激しく攪拌しながら添加し、成分を乳化させさらに水を十分な量として約100g添加した。
【０１００】
実施例22. 5HT6受容体としての結合アッセイ
材料及び方法
受容体の資源：HEK293細胞に発現されるヒト組み換え体
放射性リガンド：[3H]LSD(60-80Ci/mmol)
最終リガンドの濃度：[1.5nM]
非特異的決定要素：メチオチエピン・メシレイト(Methiothepin mesylate)-[0.1μM]
基準化合物：メチオチエピン・メシレイト(Methiothepin mesylate)
正のコントロール：メチオチエピン・メシレイト(Methiothepin mesylate)
【０１０１】
インキューベイト条件：
反応を、10mMのMgCl2のMgCl2を含む50mMのTRIS-HCl(pH 7.4)、0.5mMのEDTA中で、37℃にて60分間行う。その反応を、グラスファイバー・フイルター上にて高速真空ろ過により終結する。クロー化したセロトニン-5HT6結合部位と試験化合物との何らかの相互作用を確認するために、フイルター上に捕獲された放射性活性を決定し、そしてコントロール値と比較する。
【０１０２】
引用文献
Monsma F.J.Jrら、Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receotor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drug.
Mol.Pharmacol.(43):320-327(1993).
【表７】
2007517791.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月2日(2005.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
国際特許公開(International Patent Publication) WO 2004/000205、WO 2004/000845、WO 2004/000849、WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO 2004/048330 A1およびWO 2004/048328 A2(全てがSuven Life Sciences Limitedに記載)が、わずかであるが関連先行技術として記載されている。
【国際調査報告】
2007517791.tif 000031
2007517791.tif 000032
2007517791.tif 000033
2007517791.tif 000034