(57)【要約】本発明は、ゲートイオンチャンネルの活性を調節するための組成物及び方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2007530664.tif 000035
（式中、Ａが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  ハロメチル、  ジハロメチル、トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール  又は  Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｗが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、又は−（ＣＨ２）１−６ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、そのエステル  及び  その何れかの結合物  又は  式：
【化２】
2007530664.tif 000036
（式中、Ｅが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＮＯ２、  モルホルニル、  ヒドロキシルフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステル、その塩及びその何れかの結合物である）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３  及び  Ｒ４の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、  Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、  ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその薬学的に受容し得る塩の有効量を、ゲートイオンチャンネルが発現した細胞に接触させることを包含することを特徴とするゲートイオンチャンネルの活性を調節する方法。
【請求項２】
Ｗが、
【化３】
2007530664.tif 000037
（式中、ＥａがＮであり、  Ｅが  Ｃであり、  Ｒ６が  Ｈであり、かつＲ５が、  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である）であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成することを特徴とする請求項１記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項４】
ａが１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、式２：
【化４】
2007530664.tif 000038
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、
Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、かつ
ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成することを特徴とする請求項５記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項７】
ａが１であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ｄが、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、  −ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロペンチル  及び  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロプロピルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１０が、−ＯＣＨ３であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、式３：
【化５】
2007530664.tif 000039
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、  Ｄが、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ−、  −ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−、  −Ｏ−、  −［（ＣＨ２）１−６］−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  −（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  Ｎ（Ｒ９）−（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホルニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルコキシカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  、−ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル  又は  そのエステルであり、その塩及びその何れかの結合物）から選ばれる基であり、
Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ
（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）、その塩及びその何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
ａ、  ｂ、  ｃ、  ｄ  及び  ｅの各々が、０  又は  １であり、
ｆが、０、１、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成することを特徴とする請求項１０記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項１６】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、式４：
【化６】
2007530664.tif 000040
（式中、Ｄが、  −Ｏ−、  −（ＣＨ２）１−６−、  −Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であるであり、
Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ，  −ＯＨ，  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物であり、
Ｚが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
ｄ  及び  ｅの各々が、独立して、０  又は  １であり、かつ
ｆが、０、  １、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）からなる群から選ばれる基である請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成することを特徴とする請求項２１記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項２７】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２９】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、式５：
【化７】
2007530664.tif 000041
（式中、Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ，  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、  その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３３】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−（５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３５】
前記細胞に前記ゲートイオンチャンネル（ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ）の活性を阻害する前記化合物の有効量を接触させることを特徴とする請求項１乃至３４の何れか一つに記載の方法。
【請求項３６】
前記ゲートイオンチャンネル（ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ）が、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、Ｐ２Ｘ、  及び  ＴＲＰＶ  ジーン・スーパーファミリーズ（ｇｅｎｅ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｉｅｓ）からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含することを特徴とする請求項１乃至３５の何れか一つに記載の方法。
【請求項３７】
前記ゲートイオンチャンネルが、aＥＮａＣ、  bＥＮａＣ、  gＥＮａＣ、  dＥＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  ＡＳＩＣ４、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  Ｐ２Ｘ１、  ＰＩＩＸ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  Ｐ２Ｘ７、  ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５、  及び  ＴＲＰＶ６らなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含することを特徴とする請求項１乃至３５の何れか一つに記載の方法。
【請求項３８】
前記ゲートイオンチャンネルが、ホモマルチメリック（ｈｏｍｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）であることを特徴とする請求項３６又は請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ゲートイオンチャンネルが、ヘテロマルチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）であることを特徴とする請求項３６又は請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルが、aＥＮａＣ、  bＥＮａＣ、  gＥＮａＣ、  dＥＮａＣ、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４らなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含することを特徴とする請求項３６乃至請求項３９の何れか一つに記載の方法。
【請求項４１】
前記ＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルが、ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４なる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含するを特徴とする請求項３６乃至請求項３９の何れか一つに記載の方法。
【請求項４２】
前記ゲートイオンチャンネルが、ＡＳＩＣ１ａを包含することを特徴とする請求項３６乃至請求項３９の何れか一つに記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｐ２Ｘゲートイオンチャンネルが、Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  及び  Ｐ２Ｘ７なる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含することを特徴とする請求項３６乃至請求項３９の何れか一つに記載の方法。
【請求項４４】
前記ＴＲＰＶゲートイオンチャンネルが、ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５、  及び  ＴＲＰＶ６なる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含することを特徴とする請求項３６乃至請求項３９の何れか一つに記載の方法。
【請求項４５】
前記ヘテロマルチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）ゲートイオンチャンネルが、以下のゲートイオンチャンネルの結合物を含むことを特徴とする請求項３９の方法。
αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ  及び  γＥＮａＣ、
αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ、  及び  δＥＮａＣ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ２、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ５、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ３、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ６、
Ｐ２Ｘ４  及び  Ｐ２Ｘ６、
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ２、
ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６、並びに
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ４
【請求項４６】
前記ヘテロマルチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）ゲートイオンチャンネルが、以下のゲートイオンチャンネルの組み合わせを含むことを特徴とする請求項３９の方法。
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ａ、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ１ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、並びに
ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ２ｂ
【請求項４７】
前記ゲートイオンチャンネルの活性が、痛みと関連することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４８】
前記ゲートイオンチャンネルの活性が、炎症を伴う障害と関連することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４９】
前記ゲートイオンチャンネルの活性が、神経学的な障害と関連することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５０】
前記痛みが、皮膚の痛み、体性の痛み、内臓の痛み及び神経障害性の痛みからなる群から選ばれることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５１】
前記痛みが、急性の痛み又は慢性の痛みであることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５２】
前記皮膚の痛みが、創傷、外傷、切り傷、裂傷、刺し傷、火傷、手術の切開、感染症又は急性の炎症と関連していることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記体性の痛みが、創傷、疾患又は筋骨格及び連結システムの障害と関連していることを特徴とする請求項５０の方法。
【請求項５４】
前記損傷、疾患又は障害が、捻挫、骨折、関節炎、乾癬、湿疹及び虚血性心疾患からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記内臓の痛みが、循環器システム、呼吸器システム、胃腸システム又は尿生殖器システムの損傷、疾患又は障害と関連していることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５６】
前記循環器システムの疾患又は障害が、虚血性心疾患、アンギナ、急性心筋梗塞、不整脈、静脈炎、間欠性跛行、拡張蛇行静脈及び痔からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記呼吸器システムの疾患又は障害が、喘息、呼吸器感染症、慢性気管支炎及び気腫らなる群から選ばれることを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記胃腸システムの疾患又は障害が、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病、胃腸逆流疾患、潰瘍及び憩室炎からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５５記載の方法
【請求項５９】
前記尿生殖器システムの疾患又は障害が、膀胱炎、尿路感染症、糸球体腎炎、多嚢胞腎疾患、腎結石及び尿生殖器システムの癌からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５５記載の方法
【請求項６０】
前記体性の痛みが、関節痛、筋肉痛、慢性腰痛症、幻影肢通、癌関連の痛み、歯痛、線維筋痛症、特発性痛障害、慢性非特異性痛、慢性骨盤痛、術後の痛み及び連関痛からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６１】
前記神経障害性の痛みが、神経システムの、損傷、疾患又は障害と関連していることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６２】
前記神経システムの、損傷、疾患又は障害の痛みが、神経痛、ニューロパシー、頭痛、心因性の痛み、慢性頭部痛及び脊髄損傷からなる群から選ばれることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記ゲートイオンチャンネルの活性が、筋骨格及び連結システム、呼吸器システム、循環器システム、尿生殖器システム、胃腸システム又は神経システムの炎症を伴う障害から選ばれることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６４】
前記筋骨格及び連結システムの炎症を伴う障害が、関節炎、乾癬、筋炎、皮膚炎及び湿疹から選ばれることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
前記呼吸器システムの前記症を伴う障害が、喘息、気管支炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、鼻炎、嚢胞性繊維症、呼吸器感染症及び急性呼吸器窮迫症候群から選ばれることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
前記循環器システムの前記炎症を伴う障害が、脈管炎、血尿症候群、アテローム動脈硬化症、動脈炎、静脈炎、心臓炎及び冠状動静脈心疾患からなる群から選ばれることを特徴とする請求項６３記載の方法。．
【請求項６７】
前記胃腸システムの前記炎症を伴う障害が、炎症を伴う腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染、細菌感染、消化性潰瘍、慢性肝炎、歯肉炎、歯周炎、口内炎、胃炎及び胃腸逆流疾患からなる群から選ばれることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
前記尿生殖器システムの前記炎症を伴う障害が、膀胱炎、腎多嚢胞病、腎炎症候群、尿路感染症、シスチン蓄積症、前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症及び尿生殖器の癌らなる群から選ばれることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６９】
前記神経学的障害が、精神分裂病、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病、てんかん、多発性神経障害、筋萎縮性側方神経障害、脳卒中、嗜癖、大脳虚血、ニューロパシー、網膜色素変性症、緑内障、不整脈、帯状疱疹、ハンティングトン舞踏病及びパーキンソン病らなる群から選ばれることを特徴とする請求項４９記載の方法。
【請求項７０】
有効量の式１：
【化８】
2007530664.tif 000042
（式中、Ａが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  ハロメチル、  ジハロメチル、トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール  又は  Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｗが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、又は−（ＣＨ２）１−６ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、そのエステル  及び  その何れかの結合物  又は  式：
【化９】
2007530664.tif 000043
（式中、Ｅが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＮＯ２、  モルホルニル、  ヒドロキシルフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステル、その塩及びその何れかの結合物である）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３  及び  Ｒ４の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、  Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、  ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩を、前記被験体に投与することを包含することを特徴とする、痛みの治療が必要な被験体の痛みを治療する方法。
【請求項７１】
Ｗが、
【化１０】
2007530664.tif 000044
（式中、ＥａがＮであり、  Ｅが  Ｃであり、  Ｒ６が  Ｈであり、かつＲ５が、  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である）であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成することを特徴とする請求項７０記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項７３】
ａが１であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７４】
前記化合物が、式２：前記化合物が、式２：
【化１１】
2007530664.tif 000045
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、
Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、かつ
ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成することを特徴とする請求項７４記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項７６】
ａが１であることを特徴とする請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
Ｄが、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、  −ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロペンチル  及び  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロプロピルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項７４記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ１０が、−ＯＣＨ３であることを特徴とする請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、式３：
【化１２】
2007530664.tif 000046
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、  Ｄが、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ−、  −ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−、  −Ｏ−、  −［（ＣＨ２）１−６］−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  −（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  Ｎ（Ｒ９）−（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホルニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルコキシカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  、−ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル  又は  そのエステルであり、その塩及びその何れかの結合物）から選ばれる基であり、
Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ
（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）、その塩及びその何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
ａ、  ｂ、  ｃ、  ｄ  及び  ｅの各々が、０  又は  １であり、
ｆが、０、１、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項８０】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）からなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成することを特徴とする請求項７９記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項８５】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８６】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８７】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８９】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項７６記載の方法。
【請求項９０】
前記化合物が、式４：
【化１３】
2007530664.tif 000047
（式中、Ｄが、  −Ｏ−、  −（ＣＨ２）１−６−、  −Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であるであり、
Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ，  −ＯＨ，  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物であり、
Ｚが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
ｄ  及び  ｅの各々が、独立して、０  又は  １であり、かつ
ｆが、０、  １、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項９１】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
Ｚが、Ｈ、  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  及び  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ６が、ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（Ｙが、−Ｈ，  −ＯＨ，  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、−Ｈ、  −ＯＣＨ３，  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９５】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−員環を形成することを特徴とする請求項９０記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項９６】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９７】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９８】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項１０１】
前記化合物が、式５：
【化１４】
2007530664.tif 000048
（式中、Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ，  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、  その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項１０２】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−（５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−（５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項１０４】
前記被験体が、哺乳動物であることを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０５】
前記哺乳動物が、ヒトであることを特徴とする請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記痛みが、皮膚の痛み、体性の痛み、内臓の痛み及び神経障害性の痛みからなる群から選ばれることを特徴とする請求項６６乃至請求項６９記載の方法。
【請求項１０７】
前記痛みが、急性の痛み又は慢性の痛みであることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項１０８】
式１：
【化１５】
2007530664.tif 000049
（式中、Ａが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  ハロメチル、  ジハロメチル、トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール  又は  Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｗが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、又は−（ＣＨ２）１−６ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、そのエステル  及び  その何れかの結合物  又は  式：
【化１６】
2007530664.tif 000050
（式中、Ｅが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＮＯ２、  モルホルニル、  ヒドロキシルフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステル、その塩及びその何れかの結合物である）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３  及び  Ｒ４の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、  Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、  ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその薬学的に受容し得る塩の化合物の有効量を、被験体に投与することを包含することを特徴とする、その必要性がある被験体において炎症を伴う疾患を治療する方法。
【請求項１０９】
Ｗが、
【化１７】
2007530664.tif 000051
（式中、ＥａがＮであり、  Ｅが  Ｃであり、  Ｒ６が  Ｈであり、かつＲ５が、  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である）であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成することを特徴とする請求項１０８記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項１１１】
ａが１であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１１２】
前記化合物が、式２：  
【化１８】
2007530664.tif 000052
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、
Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、かつ
ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成することを特徴とする請求項１１２記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項１１４】
ａが１であることを特徴とする請求項１１２記載の方法。
【請求項１１５】
Ｄが、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、  −ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロペンチル  及び  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロプロピルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１１２記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ１０が、−ＯＣＨ３であることを特徴とする請求項１１３記載の方法。
【請求項１１７】
前記化合物が、式３：
【化１９】
2007530664.tif 000053
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、  Ｄが、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ−、  −ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−、  −Ｏ−、  −［（ＣＨ２）１−６］−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  −（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  Ｎ（Ｒ９）−（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホルニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルコキシカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  、−ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル  又は  そのエステルであり、その塩及びその何れかの結合物）から選ばれる基であり、
Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ
（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）、その塩及びその何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
ａ、  ｂ、  ｃ、  ｄ  及び  ｅの各々が、０  又は  １であり、
ｆが、０、１、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１１８】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１１９】
Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１１７記載の方法
【請求項１２０】
Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）からなること群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成することを特徴とする請求項１１７記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項１２３】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１２４】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１２５】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１２６】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１２７】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１１７記載の方法。
【請求項１２８】
前記化合物が、式４：
【化２０】
2007530664.tif 000054
（式中、Ｄが、  −Ｏ−、  −（ＣＨ２）１−６−、  −Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であるであり、
Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ，  −ＯＨ，  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物であり、
Ｚが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
ｄ  及び  ｅの各々が、独立して、０  又は  １であり、かつ
ｆが、０、  １、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１２９】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３０】
Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１２８記載の方法
【請求項１３１】
Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）からなること群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３２】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３３】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成することを特徴とする請求項１２８記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項１３４】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３５】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３６】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３７】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３８】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物が、式５：
【化２１】
2007530664.tif 000055
（式中、Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ，  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、  その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１４０】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１３９記載の方法。
【請求項１４１】
前記化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−（５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１４２】
前記被験体が、哺乳動物であることを特徴とする請求項１０８に記載の方法。
【請求項１４３】
前記哺乳動物が、ヒトであることを特徴とする請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記炎症を伴う障害が、前記筋骨格及び連結システム、前記呼吸器システム、前記循環器システム、前記尿生殖器システム、前記胃腸システム又は前記神経システムの炎症を伴う障害であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１４５】
式１：
【化２２】
2007530664.tif 000056
（式中、Ａが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  ハロメチル、  ジハロメチル、トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール  又は  Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｗが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、又は−（ＣＨ２）１−６ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、そのエステル  及び  その何れかの結合物  又は  式：
【化２３】
2007530664.tif 000057
（式中、Ｅが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＮＯ２、  モルホルニル、  ヒドロキシルフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステル、その塩及びその何れかの結合物である）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３  及び  Ｒ４の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、  Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、  ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその薬学的に受容し得る塩の有効量を投与することを包含する、その必要性がある被験体の神経学的障害を治療する方法。
【請求項１４６】
Ｗが、下記の式
【化２４】
2007530664.tif 000058
（式中、ＥａがＮであり、  Ｅが  Ｃであり、  Ｒ６が  Ｈであり、かつＲ５が、  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である）であることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１４７】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成することを特徴とする請求項１４５記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項１４８】
ａが１であることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１４９】
前記化合物が、式２：
【化２５】
2007530664.tif 000059
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、
Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、かつ
ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１５０】
Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成することを特徴とする請求項１４９記載の方法。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【請求項１５１】
ａが１であることを特徴とする請求項１４１記載の方法。
【請求項１５２】
Ｄが、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、  −ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロペンチル  及び  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロプロピルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１４９記載の方法。
【請求項１５３】
Ｒ１０が、−ＯＣＨ３であることを特徴とする請求項１５０記載の方法。
【請求項１５４】
前記化合物が、式３：
【化２６】
2007530664.tif 000060
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、  Ｄが、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ−、  −ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−、  −Ｏ−、  −［（ＣＨ２）１−６］−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  −（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  Ｎ（Ｒ９）−（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホルニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルコキシカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  、−ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル  又は  そのエステルであり、その塩及びその何れかの結合物）から選ばれる基であり、
Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ
（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）、その塩及びその何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
ａ、  ｂ、  ｃ、  ｄ  及び  ｅの各々が、０  又は  １であり、
ｆが、０、１、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１５５】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１５６】
Ｚが、−Ｈ、  シクロヘキシル、  シクロペンチル、フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  及び  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１５７】
Ｒ６が、ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（Ｙが、−Ｈ，  −ＯＨ，  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１５８】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１５９】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成することを特徴とする請求項１５４記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項１６０】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１６１】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１６２】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１６３】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１６４】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１５４記載の方法。
【請求項１６５】
前記化合物が、式４：
【化２７】
2007530664.tif 000061
（式中、Ｄが、  −Ｏ−、  −（ＣＨ２）１−６−、  −Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であるであり、
Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ，  −ＯＨ，  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物であり、
Ｚが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
ｄ  及び  ｅの各々が、独立して、０  又は  １であり、かつ
ｆが、０、  １、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１６６】
Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１６７】
Ｚが、−Ｈ、  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  及び  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１６８】
Ｒ６が、ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１６９】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１７０】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成することを特徴とする請求項１６５記載の方法。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【請求項１７１】
ｆが０〜３であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１７２】
Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２であることを特徴とする請求項１６５記載の方法
【請求項１７３】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１７４】
Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１７５】
Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１７６】
前記化合物が、式５：
【化２８】
2007530664.tif 000062
（式中、Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ，  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、  その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩であることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１７７】
Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１７６記載の方法。
【請求項１７８】
前記化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−（５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１７９】
前記被験体が、哺乳動物であることを特徴とする請求項１４５に記載の方法。
【請求項１８０】
前記哺乳動物が、ヒトであることを特徴とする請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記神経学的障害が、精神分裂病、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病、てんかん、多発性神経障害、筋萎縮性側方神経障害、脳卒中、嗜癖、大脳虚血、ニューロパシー、網膜色素変性症、緑内障、不整脈、ハンティングトン舞踏病及びパーキンソン病らなる群から選ばれることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１８２】
アジュバント組成物を投与することをさらに包含することを特徴とする請求項１、請求項７０、請求項１０８又は請求項１４５の何れか一つに記載の方法。
【請求項１８３】
前記アジュバント組成物が、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド類、非ステロイド性抗炎症薬、非選択的ＣＯＸ阻害薬、非選択的ＣＯＸ２阻害薬、選択的ＣＯＸ２阻害薬、抗てんかん薬、バルビツール酸系催眠薬、抗うつ薬、マリファナ及び局所鎮痛薬からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１８２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年３月３０日に出願された、「神経学的異常及び痛みのための組成物及び方法」と題する米国仮出願番号第６０／５５８，０５９号、及び２００４年４月２０日に出願された、「神経学的異常及び痛みのための組成物及び方法」と題する米国仮出願番号第６０／５６４，０６３号に対する優先権を主張する。前記の出願の各々のすべての内容は、ここに、そっくりそのまま引用することにより、明確に取り込まれている。
【０００２】
技術分野
本発明は、ゲートイオンチャンネルの活性を調節する組成物、その方法及びその用途に関するものである。
【０００３】
背景
哺乳動物の細胞膜は、多くの細胞及び組織の構造的な完全性及び活性のために重要である。様々な薬理学的なプロセス、生理学的なプロセス及び細胞のプロセスを、直接的又は間接的にコントロールするために作用する、膜貫通ゲートイオンチャンネルに関する研究が、特に注目されている。多くのゲートイオンチャンネルが同定され、細胞の機能における、それらの役割を決定するための研究が行われてきた。
【０００４】
ゲートイオンチャンネルは、たとえば神経細胞又は筋肉細胞のような細胞における、シグナルの、受信 、統合、変換、処理及び伝達に関与している。ゲートイオンチャンネルは、膜の興奮性を決定することができる。ゲートイオンチャンネルは、また、残存する膜電位、波形、活動電位の周波数及び興奮の閾値にも影響を及ぼすことができる。ゲートイオンチャンネルは、たとえば神経細胞のような電気的に興奮する細胞において、典型的に発現し、そしてゲートイオンチャンネルは多量体（ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）である。ゲートイオンチャンネルは、また非興奮性細胞（たとえば、脂肪細胞又は肝細胞）において見出される可能性もある。ゲートイオンチャンネルは、その細胞において、たとえばシグナルの変換のような役割を果たしているかもしれない。
【０００５】
現在まで同定されている、多くのゲートイオンチャンネルのうちで、たとえば電圧、温度、化学的な状態、ｐＨ、リガンド濃度及び／又は機械的な刺激の変調に対して応答するチャンネルがある。特定の調節因子の例としては、ＡＴＰ、  カプサイシン、  神経伝達物質（たとえば、アセチルコリン）、たとえば  Ｎａ＋、  Ｃａ＋、  Ｋ＋、  Ｃｌ−、  Ｈ＋、  Ｚｎ＋、  Ｃｄ＋のようなイオン、  及び／又はＦＭＲＦのようなペプタイドが挙げられる。これらの刺激に対して反応するゲートイオンチャンネルの例としては、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、  ＴＲＰＶ  及び  Ｐ２Ｘ  遺伝子スーパーファミリーのメンバーが挙げられる。
【０００６】
ＤＥＧ／ＥＮａＣ遺伝子スーパーファミリーのメンバーは、ニューロンの興奮性の組織のみならず、輸送上皮を含む、広く組織に分布するとともに、高度な機能的な異質性を示す。ＤＥＧ／ＥＮａＣ蛋白質は、二つの膜貫通スパンニング・ドメイン、細胞内のＮ−及びＣ−末端、及びシステインに富む細胞外ループを特徴とする膜蛋白質である。細胞におけるＤＥＧ／ＥＮａＣチャンネルの機能に依存して、ＤＥＧ／ＥＮａＣチャンネルは、ナトリウム・ホメオスタシスに関与している上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）のように本質的に活性であるか、又はＣ．  ｅｌｅｇａｎｓ  ｄｅｇｅｎｅｒｉｎｓとして仮定されているような機械的な刺激により、若しくは、ＦＭＲＦ  ａｍｉｄｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−活性化チャンネルでありかつ神経伝達に関与しているＨｅｌｉｘ  ａｓｐｅｒｓａからＦａＮａＣの場合におけるペプチド類のようなリガンドにより、若しくは酸識別イオンチャンネル類（ＡＳＩＣｓ）の場合のようにプロトンにより、活性化されるかの何れかである。
現在までに知られているこの遺伝子ファミリーは、αＥＮａＣ  （ＳＣＮＮ１Ａ  又は  ｓｃｎｎ１Ａとしても知られている）、  βＥＮａＣ  （ＳＣＮＮ１Ｂ  又は  ｓｃｎｎ１Ｂとしても知られている）、  γＥＮａＣ  （ＳＣＮＮ１Ｇ  又は  ｓｃｎｎ１Ｇとしても知られている）、  δＥＮａＣ  （ＥＮａＣｄ、  ＳＣＮＮ１Ｄ、  ｓｃｎｎ１Ｄ  及び  ｄＮａＣｈとしても知られている）、  ＡＳＩＣ１ａ  （ＡＳＩＣ、  ＡＳＩＣ１、  ＢＮａＣ２、  ｈＢＮａＣ２、  ＡＳＩＣａｌｐｈａ、  ＡＣＣＮ２  及び  ａｃｃｎ２としても知られている）、  ＡＳＩＣ１ｂ  （ＡＳＩＣｂｅｔａとしても知られている）、  ＡＳＩＣ２ａ  （ＭＤＥＧ２  及び  ＡＳＩＣ２ｂとしても知られている）、  ＡＳＩＣ２ｂ  （ＭＤＥＧ２及び  ＡＳＩＣ２ｂとしても知られている）、  ＡＳＩＣ３  （ｈＡＳＩＣ３、  ＤＲＡＳＩＣ、  ＴＮａＣ１、  ＳＬＮＡＣ１、  ＡＣＣＮ３  及び  ａｃｃｎ３としても知られている）、  ＡＳＩＣ４  （ＢＮａＣ４、  ＳＰＡＳＩＣ、  ＡＣＣＮ４  及び  ａｃｃｎ４としても知られている）、  ＢＬＩＮａＣ  （ｈＩＮａＣ、  ＡＣＣＮ５  及び  ａｃｃｎ５としても知られている）  及び  ｈＩＮａＣである。この遺伝子のスーパーファミリーの最近のレビューについては、ここに引用することにより取り込まれている、ケレンバーガー，エス（Ｋｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ，  Ｓ．）  及び  シルド，エル（Ｓｃｈｉｌｄ，  Ｌ．）著  （２００２年）  フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．）  ８２巻、７３５ページを参照する。
【０００７】
Ｐ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーとして、  Ｐ２Ｘ１（Ｐ２ＲＸ１としても知られている）、  Ｐ２Ｘ２（Ｐ２ＲＸ２としても知られている）、  Ｐ２Ｘ３（Ｐ２ＲＸ３としても知られている）、  Ｐ２Ｘ４（Ｐ２ＲＸ４としても知られている）、  Ｐ２Ｘ５（Ｐ２ＲＸ５としても知られている）、  Ｐ２Ｘ６（Ｐ２ＲＸ６としても知られている）  及び  Ｐ２Ｘ７（Ｐ２ＲＸ７としても知られている）の、Ｐ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーの７種のメンバーが現在知られている。Ｐ２Ｘの蛋白構造は、二つの膜貫通スパニング・ドメイン、細胞内のＮ−及びＣ−末端、及びシステインに富む細胞外ループを含むＡＳＩＣの蛋白構造に類似している。すべてのＰ２Ｘ受容体は、細胞外のＡＴＰに応じて開き、そして  小さなイオン類に対して透過性であり、そして、あるものは、著しいカルシウム透過性を有する。Ｐ２Ｘ受容体は、多量にニューロン、グリア、  上皮、内皮、骨、筋肉  及び  造血の組織に分布している。この遺伝子のスーパーファミリーの最近のレビューについては、ここに引用することにより取り込まれている、ノース，アール．エ−．（Ｎｏｒｔｈ，  Ｒ．Ａ．）  （２００２年）  フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．）  ８２巻、１０１３ページを参照されたい。
【０００８】
キダチトウガラシの莢の辛味成分に反応して、ひりひりする痛みを発生させる知覚神経に発現した前記の受容体は、ＴＲＰＶ１（ＶＲ１、  ＴＲＰＶ１ａｌｐｈａ  及び  ＴＲＰＶ１ｂｅｔａとしても知られている）で示されるカプサイシン（ＴＲＰＶ  又は  バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ））受容体である。ＴＲＰＶ１受容体は、たとえばＨ＋イオンのようなプロトンにより増強された引き起こされた応答とともに、有害な熱（＞４３°Ｃ）のみならず、カプサイシン及びレニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ（ＲＴＸ））の両者により活性化される非選択的カチオン・チャンネルを形成する。
酸性のｐＨは、また脊髄後根神経節における本来備わっているプロトン感受性の電流と似ている、ゆっくりと不活性化する電流を誘導する能力がある。主要な感覚ニューロンで顕著であるが、ＴＲＰＶ１の発現は、様々な脳核や脊髄においても見られる。（フィジオロジカル・ゲノミクス（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）第４巻，１６５−１７４ページ，２００１年）
【０００９】
二つの構造的に関連している受容体、ＴＲＰＶ２（ＶＲＬ１  及び  ＶＲＬとしても知られている）  及び  ＴＲＰＶ４（ＶＲＬ−２、  Ｔｒｐ１２、  ＶＲＯＡＣ及び  ＯＴＲＰＣ４としても知られている）は、カプサイシン、酸又は適度な熱には反応しないが、高温ではかなり活性化される。（カテリナ  エム．ジェイ．ら（Ｃａｔｅｒｉｎａ，  Ｍ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．）  （１９９９年）  ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）  ３９８（６７２６）巻４３６−４１ページ）
さらに、たとえばＴＲＰＶ  又は  バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）ファミリーのような、この受容体のファミリーには、カルシウム選択性チャンネルである、ＥＣＡＣ−１（ＴＲＰＶ５  ａｎｄ  ＣＡＴ２，  ＣａＴ２としても知られている）受容体  及び  ＥＣＡＣ−２（ＴＲＰＶ６、  ＣａＴ、  ＥＣａＣ、  ＣＡＴ１、  ＣＡＴＬ  及び  ＯＴＲＰＣ３としても知られている）受容体が属する（ペング，ジェイ．ビー．ら（Ｐｅｎｇ，  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．）  （２００１年）  ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）  ７６巻（１−３号）：９９−１０９ページ）。ＴＲＰＶ（バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体）の最近のレビューについては、ここに引用して取り込まれている、ツエラジー，アー．（Ｓｚａｌｌａｓｉ，  Ａ．）  及び  ブラムベルク，ピー．エム．（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，  Ｐ．Ｍ．）  （１９９９年）  ファーマコロジカル・レビュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ）  ５１巻１５９ページを参照されたい。
【００１０】
たとえばイオンのような化学的な刺激、熱的な刺激、機械的な刺激に応答する、前記のゲートイオンチャンネルのメンバーの能力、及びたとえば脊髄後根神経節及び三叉神経節における小径の主要な感覚ニューロンのような体内の至るところに存在することは、試験管内及び生体内のモデルから得られたデータも同様に、これらのゲートイオンチャンネルを多くの神経学的な疾患、障害及び異常に結びつけている。たとえば、ラットのＡＳＩＣ２ａチャンネルが、Ｃ．  ｅｌｅｇａｎｓにおいてニューロンの変性を引き起こすものと同じ突然変異により活性化されることが示された。さらに、これらの受容体は、たとえばＨ＋のような細胞外のプロトンの増加により活性化される。低いpＨ溶液を長時間に亘り経皮注入するのと同じように、低いpＨの溶液を皮膚又は筋肉に注入することにより、慢性痛の痛覚過敏に擬態する、細胞外のpＨにおける変化が発生する。さらに、たとえばＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ３、Ｐ２Ｘ３  トランスジェニックマウスのようなトランスジェニックマウスは、すべて、有害又は無害な刺激に対して、修飾された応答を示す。それゆえ、ゲートイオンチャンネルの生物物理学的な、解剖学的な及び薬理学的な性質は、侵害受容における関与と一致している。
【００１１】
ＡＳＩＣｓ類が、痛み、神経学的な疾患及び障害、胃腸疾患及び障害、尿生殖器の疾患及び障害、並びに炎症における役割を果たしていることが、研究により示された。たとえば、ＡＳＩＣｓ類は、内臓及び体性の痛み（アジズ，キュー．（Ａｚｉｚ，  Ｑ．）ユーロピアン・ジャーナル・ガストロエンテロロジー・アンド・ヘパトロジー（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．）  ２００１年１３巻（８号）８９１−６ページ）、心臓虚血に付随して起こる胸痛（マネット，ジェイら（Ｍａｍｅｔ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．）ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）２００２年２２巻（２４号）１０６６２−７０ページ）  及び  慢性痛覚過敏（スルカ，ケイ．エー．ら（Ｓｌｕｋａ，  Ｋ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ），  ペイン．（Ｐａｉｎ．）２００３年１０６巻（３号）２２９−３９ページ）を含む、痛みの感覚（プライス，エム．ピー．ら（Ｐｒｉｃｅ，  Ｍ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．）ニューロン．（Ｎｅｕｒｏｎ．）２００１年３２巻（６号）１０７１−８３ページ  及び  チェン，シー．シー．ら（Ｃｈｅｎ，  Ｃ．−Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．）  ニューロバイオロジー（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）２００２年９９巻（１３号）８９９２−８９９７ページ）に役割を果たしていることが示された。中枢ニューロンに存在するＡＳＩＣｓ類は、おそらく脳虚血及びてんかんに関連するニューロン細胞の死に寄与することが示されている（ケスラー，エム．（Ｃｈｅｓｌｅｒ，  Ｍ．）フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．）２００３年８３巻１１８３−１２２１ページ  及び  リプトン，ピー．（Ｌｉｐｔｏｎ，  Ｐ．）フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．）１９９９年７９巻１４３１−１５６８ページ）。
【００１２】
ＡＳＩＣｓ類が、また、恐怖の条件付け、シナプスの適応性、学習及び記憶というような神経メカニズムに寄与していることが示された（ウエミー，ジェイ．ら（（Ｗｅｍｍｉｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．）ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）２００３年２３巻（１３号）５４９６−５５０２ページ  及び  ウエミー，ジェイ．ら（Ｗｅｍｍｉｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．）ニューロン．（Ｎｅｕｒｏｎ．）２００２年３４巻（３号）４６３−７７ページ）。
【００１３】
ＡＳＩＣｓが、炎症関連に持続する痛み及び炎症を起こした腸（ウー，エル．ジェイ．ら（Ｗｕ，  Ｌ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．）２００４年  ２７９巻（４２号）４３７１６−２４ページ、イーアングー，ワイ．ら（Ｙｉａｎｇｏｕ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．）ユーロピアン・ジャーナル・ガストロエンテロロジー・アンド・ヘパトロジー（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．）２００１年  １３巻（８号）８９１−６ページ）  並びに  胃腸内うっ滞（ホルツアー（Ｈｏｌｚｅｒ）カレント・オピニオン・オブ・ファーマコロジー（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．）２００３年３巻６１８−３２５ページ）に関与していることが示された。
【００１４】
ヒトを対象に行われた最近の研究で、ＡＳＩＣｓ類が、酸により誘発された痛みの原発性のセンサーであることが示された（ウガワら（Ｕｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．）  ジャーナル・オブ・クリニカル・インベストメント（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．）２００２年１１０巻１１８５−９０ページ  及びジョーンズら（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）ジャーナル・オフ・ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）２００４年２４１０９７４−９ページ）。
【００１５】
さらに、ＡＳＩＣｓは、また、ショウジョウバエにおける配偶子形成及び初期の胚の発達において役割を果たし（ダーボウクス，アイ．ら（Ｄａｒｂｏｕｘ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．）１９９８年２７３巻（１６号）９４２４−９ページ）、消化器官における機械受容器機能を引き起こすと考えられてられ（ページ，エー．ジェイ．ら（Ｐａｇｅ，  Ａ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．）ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）２００４年１２７巻（６号）１７３９−４７ページ）、そして、内分泌腺に関与していることが示された（グルンダー，エス．ら（Ｇｒｕｎｄｅｒ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．）ニューロレポート．（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．）２０００年１１巻（８号）１６０７−１１ページ）。
それゆえ、これらのゲートイオンチャンネルを調節する化合物は、前記の疾患及び障害の治療に有用であろう。
【００１６】
本発明のサマリー
一つの態様では、本発明は、式１：
【化２９】
2007530664.tif 000002
（式中、Ａが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  ハロメチル、  ジハロメチル、トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール  又は  Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｗが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、又は−（ＣＨ２）１−６ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、そのエステル  及び  その何れかの結合物  又は  式：
【化３０】
2007530664.tif 000003
（式中、Ｅが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＮＯ２、  モルホルニル、  ヒドロキシルフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステル、その塩及びその何れかの結合物である）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３  及び  Ｒ４の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、  Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、  ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその薬学的に受容し得る塩の有効量を、ゲートイオンチャンネルが発現した細胞に接触させることを包含することを特徴とするゲートイオンチャンネルの活性を調節する方法を提供する。
【００１７】
式１のいくらかの実施態様では、Wが、
【化３１】
2007530664.tif 000004
（式中、ＥａがＮを、ＥがＣを、Ｒ６がＨを、及びＲ５が−ＣＨＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す）である。
【００１８】
式１の他の実施態様では、  Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成する。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−、
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【００１９】
式１の好ましい実施態様では、ａが、１である。
【００２０】
他の実施態様では、本発明の化合物が、式２：
【化３２】
2007530664.tif 000005
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、
Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、かつ
ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩である。
【００２１】
式２のいくらかの実施態様では、  Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成する。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【００２２】
式２の好ましい実施態様では、ａは１である。
【００２３】
式２のもう一つの好ましい実施態様では、Ｄが、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、  −ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロペンチル  及び  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロプロピルからなる群から選ばれる基である。
【００２４】
式２のさらなるもう一つの実施態様では、Ｒ１０は−OCH3である。
【００２５】
さらなる他の実施態様では、前記化合物が、式３：
【化３３】
2007530664.tif 000006
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、  Ｄが、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ−、  −ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−、  −Ｏ−、  −［（ＣＨ２）１−６］−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  −（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  Ｎ（Ｒ９）−（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホルニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルコキシカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  、−ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル  又は  そのエステルであり、その塩及びその何れかの結合物）から選ばれる基であり、
Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ
（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）、その塩及びその何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
ａ、  ｂ、  ｃ、  ｄ  及び  ｅの各々が、０  又は  １であり、
ｆが、０、１、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩である。
【００２６】
式３のある実施態様では、Ｄが、Ｏ、  Ｎ又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基である。
【００２７】
式４のもう一つの実施態様では、Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である。
【００２８】
もう一つの実施態様では、Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基である。
【００２９】
さらなる他の実施態様では、Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基である。
【００３０】
さらなるもう一つの実施態様では、Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成する。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【００３１】
もう一つの実施態様では、ｆが０〜３である。
【００３２】
もう一つの実施態様では、Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２である。
【００３３】
もう一つの実施態様では、  Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基である。
【００３４】
もう一つの実施態様では、Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨである。
【００３５】
もう一つの実施態様では、  Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３６】
さらなる実施態様では、本発明の化合物が、式４：
【化３４】
2007530664.tif 000007
（式中、Ｄが、  −Ｏ−、  −（ＣＨ２）１−６−、  −Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であるであり、
Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ，  −ＯＨ，  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物であり、
Ｚが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
ｄ  及び  ｅの各々が、独立して、０  又は  １であり、かつ
ｆが、０、  １、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩である。
【００３７】
ある実施態様では、Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる。
【００３８】
もう一つの実施態様では、  Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる。
【００３９】
他の実施態様では、Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）からなる群から選ばれる基である。
【００４０】
他の実施態様では、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる。
【００４１】
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成する。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【００４２】
他の実施態様では、ｆが０〜３である。
【００４３】
他の実施態様では、Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２である。
【００４４】
他の実施態様では、Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基である。
【００４５】
他の実施態様では、Ｒ７が、  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨである。
【００４６】
他の実施態様では、Ｒ５が、  Ｈであり、かつ  Ｒ６が、  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４７】
他の実施態様では、前記化合物が、式５：
【化３５】
2007530664.tif 000008
（式中、Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ，  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、  その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩である。
【００４８】
一つの実施態様では、Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる。
【００４９】
もう一つの実施態様では、前記化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩からなる群から選ばれる化合物である。
【００５０】
本発明の他の態様では、前記化合物の有効量を前記細胞に接触することにより、ゲートイオンチャンネル（ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ）の活性を阻害する。
【００５１】
ある実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルが、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、Ｐ２Ｘ、  及び  ＴＲＰＶ  ジーン・スーパーファミリーズ（ｇｅｎｅ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｉｅｓ）からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含する。
【００５２】
前記ゲートイオンチャンネルが、aＥＮａＣ、  bＥＮａＣ、  gＥＮａＣ、  dＥＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  ＡＳＩＣ４、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  Ｐ２Ｘ１、  ＰＩＩＸ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  Ｐ２Ｘ７、  ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６らなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含する。
【００５３】
ある実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルが、ホモマルチメリック（ｈｏｍｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）である。
【００５４】
他の実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルが、ヘテロマルチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）である。
【００５５】
ある実施態様では、前記ＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルが、aＥＮａＣ、  bＥＮａＣ、  gＥＮａＣ、  dＥＮａＣ、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４らなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含する。
【００５６】
ある実施態様では、前記ＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルが、ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４なる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含する。
【００５７】
一つの実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルが、ＡＳＩＣ１ａを包含する。
【００５８】
もう一つの実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルが、ＡＳＩＣ３を包含する。
【００５９】
他の実施態様では、前記Ｐ２Ｘゲートイオンチャンネルが、Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  及び  Ｐ２Ｘ７なる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含する。
【００６０】
もう一つのの実施態様では、前記ＴＲＰＶゲートイオンチャンネルが、ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５、  及び  ＴＲＰＶ６なる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含する。
【００６１】
もう一つの実施態様では、前記ヘテロマルチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）ゲートイオンチャンネルが、以下のゲートイオンチャンネルの組み合わせを含む。
αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ  及び  γＥＮａＣ、
αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ  及び  δＥＮａＣ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ａ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ２、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ５、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ３、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ６、
Ｐ２Ｘ４  及び  Ｐ２Ｘ６、
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ２、
ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６、並びに
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ４。
【００６２】
もう一つの実施態様では、前記ヘテロマルチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）ゲートイオンチャンネルが、以下のゲートイオンチャンネルの組み合わせを含む。
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ａ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ１ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、  並びに
ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ２ｂ。
【００６３】
もう一つの態様では、本発明は、その必要性がある被験体における前記ゲートイオンチャンネルの活性を調節するための方法を提供する。
【００６４】
いくらかの実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルの活性が、痛みと関連する。
【００６５】
他の実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルの活性が、炎症を伴う障害と関連する。
【００６６】
他の実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルの活性が、虚血と関連する。
【００６７】
他の実施態様では、前記ゲートイオンチャンネルの活性が、神経学的な障害と関連する。
【００６８】
ある実施態様では、前記の痛みが、皮膚の痛み、体性の痛み、内臓の痛み及び神経障害性の痛みからなる群から選ばれる。
【００６９】
ある実施態様では、前記の痛みが、急性の痛み又は慢性の痛みである。
【００７０】
いくらかの実施態様では、前記の皮膚の痛みが、創傷、外傷、切り傷、裂傷、刺し傷、火傷、手術の切開、感染症又は急性の炎症と関連している。
【００７１】
いくらかの実施態様では、前記の体性の痛みが、創傷、疾患又は筋骨格及び連結システムの疾患又は障害と関連している。
【００７２】
ある実施態様では、前記の筋骨格及び連結システムにおける、創傷、疾患又は障害が、捻挫、骨折、関節炎、乾癬、湿疹及び虚血性心疾患からなる群から選ばれる。
【００７３】
いくらかの実施態様では、前記の内臓の痛みが、前記の循環器システム、前記の呼吸器システム、前記の胃腸システム又は前記の尿生殖器システムの、損傷、疾患又は障害と関連している。
【００７４】
ある実施態様では、前記の循環器システムの前記の疾患又は障害が、虚血性心疾患、アンギナ、急性心筋梗塞、不整脈、静脈炎、間欠性跛行、拡張蛇行静脈、心筋梗塞、高血圧、低血圧、リューマチ熱、肺動脈の塞栓症、脳血管疾患（たとえば、脳卒中）、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患（たとえば間欠性跛行）、血栓性静脈炎  及び  痔からなる群から選ばれる。
【００７５】
ある実施態様では、前記の呼吸器システムの前記の疾患又は障害が、喘息、呼吸器感染症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺水腫、咳、副鼻腔炎、咽頭炎  及び  気腫からなる群から選ばれる。
【００７６】
ある実施態様では、前記の胃腸システムの前記の疾患又は疾患が、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病、胃腸逆流疾患、潰瘍、潰瘍性大腸炎、麻痺性腸閉塞症、食道炎、胃腸炎、胃−食道逆流疾患、肝炎、肝硬変及び憩室症からなる群から選ばれる。
【００７７】
ある実施態様では、前記の尿生殖器システムの前記の疾患又は障害が、膀胱炎、尿路感染症、糸球体腎炎、腎多嚢胞病、腎石、腎炎症候群、腎炎（たとえば、間質性腎炎）、神経因性膀胱、前立腺炎、子宮内膜症  及び  尿生殖器システムの癌らなる群から選ばれる。
【００７８】
他の実施態様では、前記の体性の痛みが、関節痛、筋肉痛、慢性腰痛症、幻影肢通、癌関連の痛み、歯痛、線維筋痛症、特発性痛障害、慢性非特異性痛、慢性骨盤痛、術後の痛み及び連関痛からなる群から選ばれる。
【００７９】
他の実施態様では、前記の神経障害性の痛みが、前記の神経システムの、損傷、疾患又は障害と関連している。
【００８０】
もう一つの実施態様では、前記の神経システムの、前記の損傷、疾患又は障害の痛みが、神経痛、ニューロパシー、頭痛、心因性の痛み、慢性頭部痛  及び  脊髄損傷からなる群から選ばれる。
【００８１】
他の実施態様では、前記の炎症を伴う疾患が、前記の筋骨格及び連結システム、前記の呼吸器システム、前記の循環器システム、前記の尿生殖器システム、前記の胃腸システム又は前記の神経システムの炎症を伴う障害から選ばれる。
【００８２】
ある実施態様では、前記の筋骨格及び連結システムの前記の炎症を伴う障害が、関節炎（たとえば、多発性関節症（たとえば、リューマチ様の関節炎、小児性関節炎、多発性関節炎、痛風）、変形性関節症、リューマチ様の関節炎、及び脊椎関節症）、乾癬、筋炎、皮膚炎  及び  湿疹からなる群から選ばれる。
【００８３】
ある実施態様では、前記の呼吸器システムの前記の炎症を伴う障害が、喘息、気管支炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、鼻炎、嚢胞性繊維症、呼吸器感染症及び急性呼吸器窮迫症候群からなる群から選ばれる。
【００８４】
ある実施態様では、前記の循環器システムの前記の炎症を伴う障害が、脈管炎、血尿症候群、アテローム動脈硬化症、動脈炎、静脈炎、心臓炎及び冠状動静脈心疾患からなる群から選ばれる。.
【００８５】
ある実施態様では、前記の胃腸システムの前記の炎症を伴う障害が、炎症を伴う腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染症、細菌感染症、消化性潰瘍、慢性肝炎、歯肉炎、歯周炎、口内炎、胃炎及び胃腸逆流疾患からなる群から選ばれる。
【００８６】
ある実施態様では、前記の尿生殖器システムの前記の炎症を伴う障害が、膀胱炎、腎多嚢胞病、腎炎症候群、尿路感染症、シスチン蓄積症、前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症、アレルギー（アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、皮膚アレルギー（じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）／じんま疹（ｈｉｖｅｓ）、血管性水腫、アトピー性皮膚炎）、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、及び肥満細胞症のような希少アレルギー疾患）、自己免疫の異常、（全身性の狼瘡紅斑、皮膚筋炎、多発性筋炎、炎症を伴うニューロパシー、ギラン・バレー症候群、炎症を伴う多発性神経障害、脈管炎、ウェゲネル肉芽腫症  及び  多発性関節炎結節（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ））及び尿生殖器の癌からなる群から選ばれる。
【００８７】
他の実施態様では、前記の神経学的障害が、精神分裂病、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病、てんかん、多発性神経障害、筋萎縮性側方神経障害、脳卒中、嗜癖、大脳虚血、ニューロパシー、網膜色素変性症、緑内障、不整脈、帯状疱疹、ハンティングトン舞踏病、眼疾患（たとえば、緑内障、脈絡網膜の炎症、脈絡膜の変性、網膜血管の閉塞、末梢網膜の変性（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ））、網膜症（糖尿病性網膜症、動脈硬化性網膜症）及び視覚神経障害）、精神及び行動障害（たとえば、パニック発作及び恐怖症）  及び  パーキンソン病らなる群から選ばれる。
【００８８】
もう一つの態様では、本発明は、式１、式２、式３、式４及び式５の化合物の有効量を前記の被験体に投与することを包含する、その必要がある被験体の痛みを治療する方法を提供する。
【００８９】
いくらかの実施態様では、前記化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩からなる群から選ばれる化合物である。
【００９０】
いくらかの実施態様では、前記の被験体が哺乳動物である。
【００９１】
ある実施態様では、前記の哺乳動物がヒトである。
【００９２】
もう一つの実施態様では、前記の痛みが、皮膚の痛み、体性の痛み、内臓の痛み及び神経障害性の痛みからなる群から選ばれる。
【００９３】
他の実施態様では、前記の痛みが、急性の痛み又は慢性の痛みである。
【００９４】
もう一つの態様では、本発明は、式１、式２、式３、式４及び式５の化合物の有効量を前記の被験体に投与することを包含する、その必要性がある被験体の炎症を伴う障害を治療する方法を提供する。
【００９５】
一つの実施態様では、前記の化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩からなる群から選ばれる化合物である。
【００９６】
いくらかの実施態様では、前記の被験体が哺乳動物である。
【００９７】
ある実施態様では、前記の哺乳動物がヒトである。
【００９８】
ある実施態様では、前記の炎症を伴う障害が、前記の筋骨格及び連結システム、前記の呼吸器システム、前記の循環器システム、前記の尿生殖器システム、前記の胃腸システム又は前記の神経システムの炎症を伴う障害である。
【００９９】
もう一つの態様では、本発明は、式１、式２、式３、式４及び式５の化合物の有効量を前記の被験体に投与することを包含する、その必要性がある被験体の神経性障害を治療する方法を提供する。
【０１００】
一つの実施態様では、前記化合物が、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート、
コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート、
２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート、
２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート、
５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩、
（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート、及び
２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩からなる群から選ばれる化合物である。
【０１０１】
いくらかの実施態様では、被験体が哺乳動物である。
【０１０２】
ある実施態様では、哺乳動物がヒトである。
【０１０３】
ある実施態様では、前記の神経学的障害が、精神分裂病、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病、てんかん、多発性神経障害、筋萎縮性側方神経障害、脳卒中、嗜癖、大脳虚血、ニューロパシー、網膜色素変性症、緑内障、不整脈、ハンティングトン舞踏病  及び  パーキンソン病らなる群から選ばれる。
【０１０４】
本発明のさらなる他の実施態様では、本発明の方法が、さらにアジュバント組成物を投与することを包含する。
【０１０５】
いくらかの実施態様では、前記のアジュバント組成物が、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド類、非ステロイド性抗炎症薬、非選択的ＣＯＸ阻害薬、非選択的ＣＯＸ２阻害薬、選択的ＣＯＸ２阻害薬、抗てんかん薬、バルビツール酸系催眠薬、抗うつ薬、マリファナ及び局所鎮痛薬からなる群から選ばれる。
【０１０６】
もう一つの態様では、本発明は、式１、式２、式３、式４、式５の化合物を包含する薬学的組成物を提供する。
【０１０７】
本発明の詳細な開示
本発明は、少なくとも部分的に、ゲートイオンチャンネルの活性を調節するのに有用な化合物の同定に基づいている。ゲートイオンチャンネルは、細胞（たとえば、神経細胞又は筋肉細胞のような電気的に興奮する細胞）中でシグナルの、受け取り、実行及び伝導に関与している。ゲートイオンチャンネルは、膜の興奮性（たとえば、刺激に応答して、そして刺激を感覚インパルスに変換する能力）を決定することができる。ゲートイオンチャンネルは、また、膜の残存電位、作用電位の波形及び周波数、及び興奮の閾値に影響を与えることができる。ゲートイオンチャンネルは、典型的には、たとえば神経細胞のような電気的に興奮する細胞において発現し、マルチメリックである。ゲートイオンチャンネルは、ホモマルチメリック（ｈｏｍｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）な構造（たとえば、一種類のサブユニットから構成される）又はヘテロマルチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）な構造（たとえば、一種類より多いサブユニットから構成される）を形成する可能性がある。ゲートイオンチャンネルは、また、非興奮性細胞（たとえば、脂肪細胞又は肝細胞）においても見出される可能性がある。ここでは、ゲートイオンチャンネルは、たとえばシグナルの変換ような役割を果たしている可能性がる。
【０１０８】
ここで使用されているように、「ゲートイオンチャンネル」又は「ゲートチャンネル」という用語は、お互いに交換できるように使用され、たとえば電圧の変動（たとえば、減極又は過分極）、温度（たとえば、３７℃よりも高い又は低い）、ｐＨ（ｐＨ７．４よりも高い又は低いｐＨ値）、リガンド濃度及び／又は機械的な刺激に反応する哺乳動物（たとえば、ラット、マウス、ヒト）マルチメリック・コンプレックスを意味することを意図している。
【０１０９】
特定の調節因子の例としては、アナンダミド（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、  ＡＴＰ、  グルタメート（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、  システイン、  グリシン、  γ−アミノブタン酸（ＧＡＢＡ）、  ヒスチジン、セロトニン（５ＨＴ）、  アセチルコリン、  エピネフリン、  ノルエピネフリン、  プロトン類、  たとえば、  Ｎａ＋、  Ｃａ＋＋、  Ｋ＋、  Ｃｌ−、  Ｈ＋、  Ｚｎ＋のようなイオン類及び／又は、たとえばＭｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィン、ニューロトロフィン類のようなペプチド類  及び／又は  、たとえばＦＭＲＦアミド  及び／又は  ＦＬＲＦアミドのようなＲＦアミド関連ペプチドのような内因性の細胞外のリガンド、サイクリック・ヌクレオチド（たとえば、サイクリックＡＭＰ、サイクリックＧＭＰ）、  ＡＴＰ、  Ｃａ＋＋  及び／又はＧタンパク質のような内因性の細胞内のリガンド、  並びにα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソラキソン  プロピオネート（ＡＭＰＡ；α−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｌａｘｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、  アミロライド、カプサイシン、  カプサゼピン、  エピバチジン、  カドミウム、  バリウム、  ガドリニウム、  グアニジニウム、  カイニン酸、  Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）のような外因性の細胞外のリガンド又は調節因子が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
ゲートイオンチャンネルには、また、たとえば、アガトキシン類（Ａｇａｔｏｘｉｎ）  （たとえば、α−ａｇａｔｏｘｉｎ  ＩＶＡ、  ＩＶＢ、  ω−ａｇａｔｏｘｉｎ  ＩＶＡ、  ＴＫ）、  アギトキシン類（Ａｇｉｔｏｘｉｎ  ２），  アパミン、  アルギオトキシン類（Ａｒｇｉｏｔｏｘｉｎｓ）、  バトラチョトキシン類（Ｂａｔｒａｃｈｏｔｏｘｉｎｓ）、  ブレベトキシン類（Ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎｓ）（たとえば、Ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎ  ＰｂＴｘ−２、  ＰｂＴｘ−３、  ＰｂＴｘ−９）、  チャリブドキシン類（Ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎｓ）、  クロロトキシン類（Ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎｓ）、  シグアトキシン類（Ｃｉｇｕａｔｏｘｉｎｓ）、  コノトキシン類（Ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ）（たとえば、  α−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ   ＧＩ、  ＧＩＡ、  ＧＩＩ，  ＩＭＩ，  ＭＩ，  ＭＩＩ、  ＳＩ、  ＳＩＡ、  ＳＩＩ、  及び／又は  ＥＩ、   δ−コノトキシン類（δ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ）、   μ−コノトキシン類（μ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ）  ＧＩＩＩＡ、  ＧＩＩＩＢ、  ＧＩＩＩＣ  及び／又は  ＧＳ、   ω−コノトキシン類（ω−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ）   ＧＶＩＡ、  ＭＶＩＩＡ,、  ＭＶＩＩＣ、  ＭＶＩＩＤ、  ＳＶＩＡ  及び／又は  ＳＶＩＢ）、  デンドロトキシン類（Ｄｅｎｄｒｏｔｏｘｉｎｓ）、  グラモトキシン類（Ｇｒａｍｍｏｔｏｘｉｎｓ）（ＧｓＭＴｘ−４、  ω−ｇｒａｍｍｏｔｏｘｉｎ  ＳＩＡ）、  グラヤノトキシン類（Ｇｒａｙａｎｏｔｏｘｉｎｓ）、  ハナトキシン類（Ｈａｎａｔｏｘｉｎｓ）、  イベリオトキシン類（Ｉｂｅｒｉｏｔｏｘｉｎｓ）、  イムペラトキシン類（Ｉｍｐｅｒａｔｏｘｉｎｓ）、  ジョロトキシン類（Ｊｏｒｏｔｏｘｉｎｓ）、  カリオトキシン類（Ｋａｌｉｏｔｏｘｉｎｓ）、  クルトキシン類（Ｋｕｒｔｏｘｉｎｓ）、  レイウロキシン  １（Ｌｅｉｕｒｏｔｏｘｉｎ  １）  プリコトキシン類（Ｐｒｉｃｏｔｏｘｉｎｓ）、プサルモトキシン類（Ｐｓａｌｍｏｔｏｘｉｎｓ）（たとえば、  Ｐｓａｌｍｏｔｏｘｉｎ  １  （ＰｃＴｘ１））、  マーガトキシン類（Ｍａｒｇａｔｏｘｉｎｓ）、  ノキシウストキシン類（Ｎｏｘｉｕｓｔｏｘｉｎｓ）、  フリキソトキシン類（Ｐｈｒｉｘｏｔｏｘｉｎｓ）、  ＰＬＴＸ  ＩＩ，  サクシトキシン類（Ｓａｘｉｔｏｘｉｎｓ）、  スティチョダクティラ  トキシン類（Ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ  Ｔｏｘｉｎｓ）、  ウミアナモネ  トキシン類（ｓｅａ  ａｎｅｍｏｎｅ  ｔｏｘｉｎｓ）（たとえば、  ＡＰＥＴｘ２  ｆｒｏｍ  Ａｎｔｈｏｐｌｅｕｒａ  ｅｌｅｇａｎｔｉｓｓｉｍａ）、  テトロドトキシン類（Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎｓ）、  ティティウストキシンＴ  Ｋ−α（Ｔｉｔｙｕｓ  ｔｏｘｉｎ  Ｋ−α）、  スシィルラトキシン類（Ｓｃｙｌｌａｔｏｘｉｎｓ）  及び／又は  ツボキュラリン（ｔｕｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）のようなトキシン類に応答するコンプレックスも含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
ゲートイオンチャンネルは、一般的に、サブユニットから構成される、ホモメリック又はヘテロメリック  コンプレックスであり、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、  ＴＲＰＶ  及び／又は  Ｐ２Ｘ遺伝子スーパーファミリーに属する、少なくとも一つのサブユニットを包含する。
【０１１２】
ＤＥＧ／ＥＮａＣ受容体の遺伝子スーパーファミリーの非制限的な例としては、  たとえば、  αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ、  γＥＮａＣ  及び／又は  δＥＮａＣのような上皮のＮａ＋チャンネル類、  哺乳動物のデジェネリン類（ｄｅｇｅｎｅｒｉｎｓ）（ＭＤＥＧとしても呼称される）、  脳Ｎａ＋チャンネル類（ＢＮａＣ、  ＢＮＣ）  並びに  たとえば、ＡＳＩＣ１、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び／又は  ＡＳＩＣ４のような酸感知イオンチャンネル類（ａｃｉｄ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  （ＡＳＩＣｓ））が挙げられる。
【０１１３】
Ｐ２Ｘ受容体の遺伝子スーパーファミリーの非制限的な例としては、Ｐ２Ｘ１，  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６  及び  Ｐ２Ｘ７が挙げられる。
【０１１４】
ＴＲＰＶ受容体遺伝子スーパーファミリーの非制限的な例としては、ＴＲＰＶ１  （ＶＲ１とも呼称される）、ＴＲＰＶ２  （ＶＲＬ−１とも呼称される）、ＴＲＰＶ３  （ＶＲＬ−３とも呼称される）、ＴＲＰＶ４（ＶＲＬ−２とも呼称される）、ＴＲＰＶ５（ＥＣＡＣ−１とも呼称される）  及び／又は  ＴＲＰＶ６  （ＥＣＡＣ−２とも呼称される）が挙げられる。
【０１１５】
ヘテロマルチメリックゲートイオンチャンネル類の非制限的な例としては、
αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ  及び  γＥＮａＣ、
αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ  及び  δＥＮａＣ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ａ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、  
ＡＳＩＣ３  及び  Ｐ２Ｘ、  たとえば  Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６  及び  Ｐ２Ｘ７、  好ましくはＡＳＩＣ３  及び  Ｐ２Ｘ２、
ＡＳＩＣ３  及び  Ｐ２Ｘ３、  及び  
ＡＳＩＣ３、  Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ３  
ＡＳＩＣ４  及び  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  及び  ＡＳＩＣ３
ＢＬＩＮａＣ  （又は  ｈＩＮａＣ）  及び  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  及び  ＡＳＩＣ４の少なくとも一つ、
δＥＮａＣ  及び  ＡＳＩＣ、  たとえば  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ２、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ５、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ３、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ６、
Ｐ２Ｘ４  及び  Ｐ２Ｘ６、
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ２、
ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６、並びに
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ４が挙げられる。
【０１１６】
Ｉ．  本発明の化合物
本発明は、ゲートイオンチャンネルの活性を調節する化合物を提供するものである。
【０１１７】
いくらかの実施態様では、本発明の化合物は、ＤＥＧ／ＥＮａＣ、  ＴＲＰＶ  及び／又は  Ｐ２Ｘの、遺伝子スーパーファミリーに属する、少なくとも一つのサブユニットを包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１１８】
いくらかの実施態様では、本発明の化合物は、αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ、  γＥＮａＣ、  δＥＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  ＡＳＩＣ４、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  Ｐ２Ｘ７、  ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１１９】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、  αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ、  γＥＮａＣ、  δＥＮａＣ、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含するＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２０】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含するＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２１】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４からなる群から選ばれる少なくとも二つのサブユニットを包含するＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２２】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４からなる群から選ばれる少なくとも三つのサブユニットを包含するＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２３】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ＡＳＩＣ、すなわち  ＡＳＩＣ１ａ  又はＡＳＩＣ１ｂを包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２４】
ＩＣ３を包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２５】
ある実施態様では、本発明の化合物は、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ａ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ａ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ３、  並びに
ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３の組み合わせのサブユニットを包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２６】
他の実施態様では、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、及び  Ｐ２Ｘ７からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含するＰ２Ｘゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２７】
ある実施態様では、本発明の化合物は、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３  又は  Ｐ２Ｘ４を包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２８】
ある実施態様では、本発明の化合物は、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ２、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ５、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ３、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ６、  並びに
Ｐ２Ｘ４  及び  Ｐ２Ｘ６のサブユニットを包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１２９】
さらに本発明の他の態様では、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５、  及び  ＴＲＰＶ６からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットを包含するＴＲＰＶゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１３０】
ある実施態様では、本発明の化合物は、  ＴＲＰＶ１  又は  ＴＲＰＶ２を包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１３１】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ４、  並びに  ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６を包含するゲートイオンチャンネルの活性を調節する。
【０１３２】
一つの態様では、ゲートイオンチャンネルの活性を調節する化合物は、
式１：
【化３６】
2007530664.tif 000009
（式中、Ａが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  ハロメチル、  ジハロメチル、トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール  又は  Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｗが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、Ｒ９が  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、フェニル、  ピペラジニル、シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、又は−（ＣＨ２）１−６ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、そのエステル  及び  その何れかの結合物  又は  式：
【化３７】
2007530664.tif 000010
（式中、Ｅが、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＮＯ２、  モルホルニル、  ヒドロキシルフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステル、その塩及びその何れかの結合物である）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３  及び  Ｒ４の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、  Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、  Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、  ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその薬学的に受容される塩である。
【０１３３】
式１の好ましい実施態様は、Ｗが
【化３８】
2007530664.tif 000011
（式中Ｅａが、  Ｎであり、  Ｅが、  Ｃであり、  Ｒ６が、  Ｈであり、  かつ  Ｒ５が、  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である）である。
【０１３４】
式１のもう一つの好ましい実施態様では、Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成する。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【０１３５】
式１の他の好ましい実施態様では、ａが１である。
【０１３６】
式１の好ましい実施態様は、式２：
【化３９】
2007530664.tif 000012
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、
Ｄが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５  及び  Ｒ６の各々が、独立して、−Ｈ、  −ＯＨ、  ハロ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＣＮ、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルから選ばれる基である）、
Ｒ９（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ−、  −Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）０−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −Ｏ（ＣＨ２）０−６（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、  −（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ（Ｒ９）、  ＝ＮＯＲ９（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である）、  −Ｎ（Ｘ１）Ｘ２、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  又は  Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、  その塩、  そのエステル  及び  それらのいずれかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ１  及び  Ｒ２が、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＧＲ１０＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＧＲ１０−
（式中、Ｇが、ｓｐ２−混成軌道炭素、  ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子の何れかであり、  式中、  Ｒ１０が、前記のＲ６の意味を有する）、かつ
ａ、  ｂ、  ｃ  及び  ｄの各々が、０  又は  １である）で表される化合物又はその薬学的に受容される塩である。
【０１３７】
式２の好ましい実施態様では、  Ｒ１  及び  Ｒ２が、一緒になって、次の二価の架橋ラジカル（Ｒ１からＲ２へ読む）の一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成する。
−ＧＲ１０−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＧＲ１０−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＧＲ１０−
−ＣＨ＝ＧＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ＝ＣＨ−ＧＲ１０＝ＣＨ−
【０１３８】
式２のもう一つの好ましい実施態様では、ａが１である。
【０１３９】
式２のもう一つの好ましい実施態様では、Ｄが、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、  −ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロペンチル  及び  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−シクロプロピルからなる群から選ばれる基である。
【０１４０】
式２のさらにもう一つの好ましい実施態様では、Ｒ１０が、−ＯＣＨ３である。
【０１４１】
式１のもう一つの好ましい実施態様は、式３：
【化４０】
2007530664.tif 000013
（式中、Ａ及びＥの各々が、独立して、ｓｐ２−混成軌道炭素、ｓｐ３−混成軌道炭素又は窒素原子であり、  Ｄが、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ−、  −ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−、  −Ｏ−、  −［（ＣＨ２）１−６］−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−、  −Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  −（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ９）−、  Ｎ（Ｒ９）−（式中、  Ｒ９が、  −Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホルニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であり）からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ３、  Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホルニル、ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルコキシカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  、−ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル  又は  そのエステルであり、その塩及びその何れかの結合物）から選ばれる基であり、
Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ
（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）、その塩及びその何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
ａ、  ｂ、  ｃ、  ｄ  及び  ｅの各々が、０  又は  １であり、
ｆが、０、１、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩である。
【０１４２】
式３の好ましい実施態様では、Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる。
【０１４３】
式３の他の好ましい実施態様では、  Ｚが、−Ｈ，  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる。
【０１４４】
式３の他の好ましい実施態様では、Ｒ６が、−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）からなる群から選ばれる基である。
【０１４５】
式３のもう一つの好ましい実施態様では、  式中、Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる。基である
【０１４６】
式３のさらにもう一つの好ましい実施態様では、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成する。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【０１４７】
式３のもう一つの好ましい実施態様では、ｆが、０〜３である。
【０１４８】
式３のもう一つの好ましい実施態様では、Ｄが、−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２である。
【０１４９】
さらに、式３のもう一つの好ましい実施態様では、Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる。
【０１５０】
さらに、式３のもう一つの好ましい実施態様では、Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨである。
【０１５１】
式３のもう一つの好ましい実施態様では、Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１５２】
式１のもう一つ好ましい実施態様は、式４： 
【化４１】
2007530664.tif 000014
（式中、Ｄが、  −Ｏ−、  −（ＣＨ２）１−６−、  −Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９が、−Ｈ、  −Ｃ１−４−アルキル、  Ｎ−メチル−ピペリジニル、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基であるであり、
Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々が、独立して、  −Ｈ，  −ＯＨ，  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物であり、
Ｚが、−Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ、  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、また、一緒になって、次の二価の架橋ラジカルの一つから組み立てられる縮合した５−  又は  ６−員環を形成してもよく、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
ｄ  及び  ｅの各々が、独立して、０  又は  １であり、かつ
ｆが、０、  １、  ２、  ３、  ４、  ５  又は  ６である）で表される化合物又はその医薬として受容される塩として表される。
【０１５３】
式４の好ましい実施態様では、Ｄが、Ｏ、  Ｎ、  又は  Ｃ１−３−アルキルからなる群から選ばれる基である。
【０１５４】
式４のもう一つの好ましい実施態様では、Ｚが、−Ｈ、  シクロヘキシル、  シクロペンチル、  フェニル、  −ＣＯ２Ｈ  又は  ピペリジニルからなる群から選ばれる基である。
【０１５５】
式４のもう一つの好ましい実施態様では、Ｒ６が−ＣＨＣＨ２  又は  （ＣＨ２）１−３Ｙ（式中、Ｙが、−Ｈ、  −ＯＨ、  Ｂｒ  又は  ＣＯ２Ｈからなる群から選ばれる基である）からなること群から選ばれる基である。
【０１５６】
式４のさらなるもう一つの好ましい実施態様では、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａの各々のが、独立して、−Ｈ、  −ＯＣＨ３、  −ＮＨ２  又は  −Ｂｒからなる群から選ばれる基である。
【０１５７】
式４のさらなるもう一つの好ましい実施態様では、  Ｒ７  及び  Ｒ７ａが、一緒になって、以下の二価の架橋ラジカルから構成される縮合５員環を形成する。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
【０１５８】
式４のもう一つの実施態様では、ｆが０〜３である。
【０１５９】
式４のさらなるもう一つの実施態様では、Ｄが−Ｏ−であり、ｅが１であり、かつ  ｆが１  又は  ２である。
【０１６０】
式４のさらなるもう一つの実施態様では、Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基である。
【０１６１】
式４のさらなるもう一つの実施態様では、Ｒ７が  −ＯＣＨ３であり、Ｒ７ａが  Ｈであり、並びに  Ｒ３  及び  Ｒ４がＨである。
【０１６２】
式４のもう一つの実施態様では、  Ｒ５が  Ｈであり、かつ  Ｒ６が  −ＣＨＣＨ２  又は  −ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６３】
式１のもう一つの好ましい実施態様は、式５：
【化４２】
2007530664.tif 000015
（式中、Ｚが、  −Ｈ、  −ＯＨ、  −（ＣＨ２）０−６Ｙ、  −Ｏ−（ＣＨ２）０−６Ｙ（式中、  Ｙが、  −Ｈ、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、  −ＯＨ、  −ＣＮ、  ハロ、  −ＣＨＣＨ２、  −ＣＨ２ＣＨＣＨ２、  −ＮＯ２、  モルホリニル、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペラジニル、  シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  ピリジニル、  ５Ｈ−テトラゾリル、  トリアゾリル、  ピペリジニル、  アルキルカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  −ＣＯ２Ｈ，  −ＳＯ３Ｈ、  −ＳＯ２Ｈ、  −ＳＯ２ＮＨ２、  −ＳＳＯ３Ｈ、  −ＰＯ３Ｈ２、  −ＮＯ２、  −ＳＨ、  −ＯＳＯ３Ｈ、  −ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、  −Ｏ−、  −Ｓ−、  ハロメチル、  ジハロメチル、  トリハロメチル、  −ＳＯ２Ｎ（Ｘ１）Ｘ２  又は  Ｎ（Ｘ１）Ｘ２（式中、  Ｘ１  及び  Ｘ２の各々が、独立して、  Ｈ、  アリール、  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、そのエステルである）から選ばれる基である）、  その塩  及び  その何れかの結合物からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその薬学的に受容される塩として表される。
【０１６４】
式５の好ましい実施態様では、Ｚが、Ｈ、  −ＣＯＯＨ、  シクロプロピル、  シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  ｎ−ブチル  及び  ｔ−ブチルからなる群から選ばれる基である。
【０１６５】
式４の好ましい実施態様が、キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート：
【化４３】
2007530664.tif 000016
及び薬学的に受容される塩である。
【０１６６】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝シクロプロパンカルボキシラート：
【化４４】
2007530664.tif 000017
及び薬学的に受容される塩である。
【０１６７】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、コハク酸  モノ−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル］  エステル：
【化４５】
2007530664.tif 000018
及び薬学的に受容される塩である。
【０１６８】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート：
【化４６】
2007530664.tif 000019
及び薬学的に受容される塩（たとえば、２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−（５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩）である。
【０１６９】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３−シクロペンチル−プロパノアート：
【化４７】
2007530664.tif 000020
及び薬学的に受容される塩（たとえば、２−［（３−シクロペンチル−プロピオニルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩）である。
【０１７０】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル＝ペンタノアート：
【化４８】
2007530664.tif 000021
及び薬学的に受容される塩（たとえば、２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩）である。
【０１７１】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート：
【化４９】
2007530664.tif 000022
及び薬学的に受容される塩（たとえば、５−エチル−２−［（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ペンタノイルオキシ−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩）である。
【０１７２】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート：
【化５０】
2007530664.tif 000023
及び薬学的に受容される塩（たとえば、２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−ビニル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩）である。
【０１７３】
式４のもう一つの好ましい実施態様が、（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアート：
【化５１】
2007530664.tif 000024
及び薬学的に受容される塩（たとえば、２−［（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル］−５−エチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン  二塩酸塩）である。
【０１７４】
前記の式１、式２、式３及び式４の、すべての化合物は、さらに、各原子の原子価を満たすために必要とされるように、隣接する原子間の二重結合を含むであろうことを理解されるべきである。すなわち、二重結合は、以下の形の原子のそれぞれに対して、以下の全結合の数を与えるために、加えられる。
炭素：  ４結合
窒素：  ３結合、
酸素：  ２結合
硫黄：  ２結合
【０１７５】
本発明の化合物のいくらかの化合物の構造には、不斉炭素原子が含まれることが、注目されるであろう。したがって、前記の不斉（たとえば、すべてのエナンショマー及びジアステレオマー）から生ずる異性体は、その他の点で指示されていなければ、本発明の範囲内に含まれることと理解すべきである。前記異性体は、古典的な分離方法及び立体化学的に制御された合成法により、実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、本出願で議論される構造、化合物及び部分構造もまた、そのすべての互変異性体を含む。ここに記載した化合物は、当該技術分野で承認された合成戦略でも得られる可能性がある。
【０１７６】
本発明の一つの実施態様では、ゲートイオンチャンネルの活性を調節する、本発明の化合物は、aＥＮａＣ、  bＥＮａＣ、  gＥＮａＣ、  dＥＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  ＡＳＩＣ４、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  Ｐ２Ｘ７、  ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５、  ＴＲＰＶ６を含むゲートイオンチャンネルと化学的に相互作用をすることができる。
【０１７７】
「化学的な相互作用」という用語は、親油性／親水性結合、イオン性結合（クーロン引力／反発力、イオン性双極子、電荷転移）、共有結合、ファン・デア・ワールス結合及び水素結合のような可逆的な相互作用を包含することを意図しているが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
ある実施態様では、化学的な相互作用は、可逆的なマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加である。
【０１７９】
特定の実施態様では、可逆的なマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加は、少なくとも部分的に、共有結合の形成を含む。
【０１８０】
本発明の化合物は、当該技術分野で公知である標準的な有機合成手法に従って、合成することができる。以下は、有機化学合成においてよく知られた有機原料及び合成手法を使用する式４の一般的な実施態様のためのスキームである。
【化５２】
2007530664.tif 000025
以下は、有機化学合成においてよく知られた有機原料及び合成方法を用いて式４の特定の実施態様のためのスキームである。
【化５３】
2007530664.tif 000026
類似した合成手法は、西独特許第１９３３６００号公報に開示されている。
【特許文献１】西独特許第１９３３６００号公報
【０１８１】
ここに記載されている反応の最後の生成物は、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等の従来の方法により単離することができる。
【０１８２】
式１の化合物の酸付加塩は、薬学的に受容される酸から最も適切に形成され、そして、その酸付加塩としては、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸のような無機酸、及び、たとえばコハク酸、マレイン酸、酢酸又はフマル酸のような有機酸により形成される塩が挙げられる。たとえばシュウ酸塩のような、他の非薬学的に受容される塩は、たとえば、実験室における使用のための式１、式２、式３及び式４の前記化合物の単離のために、又は後の薬学的に受容されうる酸付加塩への変換のために使用される可能性がある。
【０１８３】
本発明の溶媒和物及び水和物もまた、本発明の範囲に含まれる。
【０１８４】
ある特定の化合物の塩を望みの化合物の塩への変換は、特定の塩の水溶液を、たとえば炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の溶液で処理し、前記の遊離塩基を発生させ、たとえばエーテルのような適当な溶媒で抽出するというような標準的な方法を適用することにより成し遂げられる。それから、前記の遊離塩基を、水性層から分離し、乾燥し、そして必要な酸で処理して、望みの塩を得る。
【０１８５】
式１、式２、式３及び式４のある化合物の、生体内で加水分解されるエステル又はアミドは、たとえばジクロロメタン又はクロロホルムのような不活性溶媒中塩基の存在下で、目的とするのエステルの酸クロリドにより、遊離した水酸基又はアミノ基の官能性を有する化合物を処理することにより合成することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
逆に、遊離したカルボキシ基を有する式１、式２、式３及び式４の化合物を、活性化、それに続く、適当な塩基の存在下で目的とするアルコールによる処理を含む可能性がある標準的な条件を使用して、エステル化する可能性がある。
【０１８６】
薬学的に受容される付加塩の例としては、制限なく、塩酸から誘導されるその塩酸塩、臭化水素酸から誘導されるその臭化水素酸塩、硝酸から誘導されるその硝酸塩、過塩素酸から誘導されるその過塩素酸、リン酸から誘導されるそのリン酸塩、硫酸から誘導されるその硫酸塩、ギ酸から誘導されるそのギ酸塩、酢酸から誘導されるその酢酸塩、アコニット酸から誘導されるそのアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるそのアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるそのベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導されるその安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されるそのケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されるそのクエン酸塩、エムボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から誘導されるそのエムボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸から誘導されるそのエナント酸塩、フマル酸から誘導されるそのフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるそのグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるそのグリコール酸塩、乳酸から誘導されるその乳酸塩、マレイン酸から誘導されるそのマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるそのマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるそのマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるそのメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるそのナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるそのフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるそのサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるそのソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるそのステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるそのコハク酸塩、酒石酸から誘導されるその酒石酸塩  及び  ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるそのｐ−トルエンスルホン酸塩等のような無毒な無機及び有機の酸付加塩が挙げられる。前記の塩は、公知技術に開示されているか、及びよく知られた方法により合成できる。
【０１８７】
薬学的に受容されないと考えられる可能性があるシュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に受容される酸付加塩を得る場合に、中間体として有用な塩の調製に有用である可能性がある。
【０１８８】
本発明の化合物の金属塩としては、カルボキシ基を有する本発明の化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる。
【０１８９】
本発明の開示において、窒素原子含有化合物の「オニウム塩」もまた薬学的に受容される塩として意図されている。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩  及び  シクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
【０１９０】
本発明の化合物は、水及びエタノール等のような薬学的に受容される溶媒により、溶解できる形態又は溶解できない形態で提供される可能性がある。溶解できる形態には、一水和物、二水和物、半水和物及び三水和物等の水和物も含まれる可能性がある。一般的に、前記の溶解できる形態は、本発明の目的のための、溶解できない形態と同等であると考えられる。
【０１９１】
Ａ．立体異性体
本発明の化合物は、ラセミ体としてのみならず、（＋）体  及び（−）体として存在する可能性がある。これらの異性体の前記のラセミ体及び前記の各異性体自体は、本発明の範囲内である。ラセミ体は、知られた方法及び手法により光学異性体に分割することができる。ジアステレオマーの塩を分割する一つの方法は、光学活性な酸を使用し、そして塩基で処理することにより光学活性なアミン化合物を遊離させる方法である。ラセミ体をその光学異性体に分割するもう一つの方法は、光学活性なマトリックスを使用するクロマトグラフィーに基づくものである。それゆえ、本発明のラセミ化合物を、たとえば、ｄ−又はＩ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩  又は  カンファースルホン酸塩）の分別結晶法により、それらの光学活性異性体に分割することができる。
【０１９２】
本発明の化合物は、また、たとえば（＋）−又は（−）−フェニルアラニン、  （＋）−又は（−）−フェニルグリシン、  （＋）−又は（−）−カンファン酸により誘導されるような光学活性なカルボン酸と本発明の化合物との反応により形成されるジアステレマーのアミドの形成によるか、または光学活性なクロロホルメート等と本発明の化合物との反応によるジアステレオマーのカルバメートの形成により分割することができる。光学活性異性体を分割する更なる方法は、当該技術分野では知られている。前記の方法としては、ジャクエス  ジェイ．（Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ）、コレット  エイ（Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ）  及び  ウイレン  エス（Ｗｉｌｅｎ  Ｓ）著  書名：  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  ジョン・ワイリー・アンド・ソンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）刊、  ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９８１年）に記載されている方法が挙げられる。光学活性化合物は、また、光学活性な出発物質から調製することができる。
【０１９３】
そのうえ、オキシム基を有する本発明の化合物のいくらかは、−Ｃ＝Ｎ−の二重結合の周りの置換基の配置から、ｓｙｎ−  及び  ａｎｔｉ−体（Ｚ−及びＥ−体）の二種類の形態で存在する可能性がある。それゆえ、本発明の化合物は、ｓｙｎ−体  又は  ａｎｔｉ−体（Ｚ−体お及びＥ−体）であるか、又はそれらの混合物である可能性がある。
【０１９４】
前記の「アルキル」という用語には、飽和脂肪族基が含まれる。  その飽和脂肪族基としては、直鎖のアルキル基（例えば、  メチル、  エチル、  プロピル、  ブチル、  ペンチル、  ヘキシル、  ヘプチル、  オクチル、  ノニル、  デシル等）、  分枝鎖のアルキル基（イソプロピル、  ｔｅｒｔ−ブチル、  イソブチル等）、  シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、  シクロペンチル、  シクロヘキシル、  シクロヘプチル、  シクロオクチル）、  アルキルで置換されたシクロアルキル基  及び  シクロアルキルで置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１９５】
前記のアルキルという用語は、さらに、炭化水素骨格の一つ以上の炭素を、酸素、窒素、硫黄又はリン原子で置換されることができるアルキル基を含むことができる。一つの実施態様では、直鎖又は分岐した鎖状のアルキルは、その骨格に１０個又はそれ未満以下の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０が直鎖状、Ｃ３−Ｃ１０が分岐状）、そしてより好ましくは６個又はそれ未満である。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に４−７の炭素原子を有し、そして好ましくは環構造中に５又は６の炭素を有する。
【０１９６】
本発明の開示において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。それゆえ、トリハロメチル基は、たとえばトリフルオロメチル基及びトリクロロメチル基を表す。
【０１９７】
前記の「置換された」という用語は、たとえば分子中のＣ又はＮのような原子の一つ又はそれを超える水素が置換された置換基を有する部分構造を意図している。前記の置換基には、たとえばアルケニル、  アルキニル、  ハロゲン、  ヒドロキシル、  アルキルカルボニルオキシ、  アリールカルボニルオキシ、  アルコキシカルボニルオキシ、  アリールオキシカルボニルオキシ、  カルボキシレート、  アルキルカルボニル、  アリールカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  アルキルアミノカルボニル、  ジアルキルアミノカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  アルコキシル、  ホスホネート、  ホスホナート、  ホスフィナート、  アミノ（アルキルアミノ、  ジアルキルアミノ、  アリールアミノ、  ジアリールアミノ、  及び  アルキルアリールアミノを含む）、  アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、  アリールカルボニルアミノ、  カルバモイル  及び  ウレイドを含む）、
アミジノ、  イミノ、  スルフヒドリル、  アルキルチオ、  アリールチオ、  チオカルボキシレート、  スルフェート、  アルキルスルフィニル、  スルホナート、  スルファモイル、  スルホンアミド、  ニトロ、  トリフルオロメチル、  シアノ、  アジド、  ヘテロシクリル、  アルキルアリール、  モルホリノ、  ヒドロキシフェニル、  フェニル、  ピペリジン、  シクロペンタン、  シクロヘキサン、  ピリジン、  ５Ｈ−テトラゾール、  トリアゾール、  ピペリジン、  又は  芳香族基  又は  ヘテロ芳香族基を含むことができる。
【０１９８】
前記の「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５−及び６−員単環芳香族基を意味し、前記の「アリール」としては、たとえば  フェニル、  ピロロール、  フラン、  チオフェン、  チアゾール、  イソチアゾール、  イミダゾール、  トリアゾール、  テトラゾール、  ピラゾール、  オキサゾール、  イソキサゾール、  ピリジン、  ピラジン、  ピリダジン、  及び  ピリミジン等が挙げられる。さらに、前記の「アリール」という用語には、たとえば三環又は双環の多環式アリール基を含まれ、  その具体例としては、  ナフタレン、  ベンゾキサゾール、  ベンゾジオキサゾール、  ベンゾチアゾール、  ベンゾイミダゾール、  ベンゾチオフェン、  メチレンジオキシフェニル、  キノリン、  イソキノリン、  ナフチリジン、  インドール、  ベンゾフラン、  プリン、  ベンゾフラン、  デアザプリン  又は  インドリジンが挙げられる。
【０１９９】
環構造にヘテロ原子を有する、これらのアリール基は、また、「アリールヘテロサイクル」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とも呼称される。前記の芳香族環は、前記の置換基、たとえば  ハロゲン、  ヒドロキシル、  アルコキシ、  アルキルカルボニルオキシ、  アリールカルボニルオキシ、  アルコキシルカルボニルオキシ、  アリールオキシカルボニルオキシ、  カルボキシレート、  アルキルカルボニル、  アルキルアミノカルボニル、  アラルキルアミノカルボニル、  アルケニルアミノカルボニル、  アルキルカルボニル、  アリールカルボニル、  アラルキルカルボニル、  アルケニルカルボニル、  アルコキシカルボニル、  アミノカルボニル、  アルキルチオカルボニル、  ホスフェート、  ホスホナート、  ホスフィナート、  シアノ、  アミノ（アルキルアミノ、  ジアルキルアミノ、  アリールアミノ、  ジアリールアミノ  及び  アルキルアリールアミノを含む）、  アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、  アリールカルボニルアミノ、  カルバモイル  及び  ウレイドを含む）、  アミジノ、  イミノ、  スルフヒドリル、  アルキルチオ、  アリールチオ、  チオカルボキシレート、  スルフェート類、  アルキルスルフィニル、  スルホナート、  スルファモイル、  スルホンアミド、  ニトロ、  トリフルオロメチル、  シアノ、  アジド、  ヘテロシクリル、  アルキルアリール  、芳香族基  又は  ヘテロ芳香族基のような置換基により環の一箇所以上の位置を置換することができる。アリール基は、また、多環式基（たとえば、テトラリン）を形成するために、芳香族基ではない脂環式環又はヘテロ環により縮合又は架橋することができる。
【０２００】
加えて、前記の「その何れかの結合物」という用語は、かなり多数の記載された官能基及び分子が、結合してより大きな分子構造を形成する可能性があるということを意味する。たとえば、前記の「フェニル」、「カルボニル（又はＣ＝Ｏ）」、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」及びＣ１−６（たとえば、ＣＨ３  及び  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）という用語が結合して、置換基として３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸を形成することができる。官能基及び分子が結合してより大きな分子構造を形成するとき、水素原子を、各原子の原子価を満たすために必要とされるように、除去又は付加することができると理解されるべきである。
【０２０１】
ＩＩ．試験法
本発明は、ゲートイオンチャンネルの活性を調節する方法に関するものである。
ここで使用されているように、「調節する」という用語の様々な形態には、刺激（たとえば、特定の応答又は活性を増加するか又は上方制御する）及び阻害（たとえば、特定の応答又は活性を減少するか又は下方制御する）が含まれる。ある態様では、本発明の方法は、たとえば本発明の化合物のようなゲートイオンチャンネルの調節化合物の有効量を細胞に接触させ、それによってゲートイオンチャンネルの活性を調節することを包含する。ある実施態様では、本発明の化合物の有効量は、ゲートイオンチャンネルの活性を阻害する。
【０２０２】
本発明のゲートイオンチャンネルには、前記のＤＥＧ／ＥＮａＣ、  ＴＲＰＶ（バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）とも称される）  及び／又は  Ｐ２Ｘ  遺伝子スーパーファミリーに属する、少なくとも一つのサブユニットが包含される。
【０２０３】
一つの態様では、前記のゲートイオンチャンネルには、αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ、  γＥＮａＣ、  δＥＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  ＡＳＩＣ４、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  、  Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  Ｐ２Ｘ７、  ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５、  及び  ＴＲＰＶ６からなる群から選ばれる少なくとも一つのサブユニットが包含される。
【０２０４】
一つの態様では、前記のＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルには、αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ、  γＥＮａＣ、  δＥＮａＣ、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４からなる群から選ばれる、少なくとも一つのサブユニットが包含される。
【０２０５】
ある実施態様では、前記のＤＥＧ／ＥＮａＣゲートイオンチャンネルには、ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４からなる群から選ばれる、少なくとも一つのサブユニットが包含される。
【０２０６】
ある実施態様では、前記のゲートイオンチャンネルには、ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ  又は  ＡＳＩＣ３が包含される。
【０２０７】
本発明のもう一つの態様では、前記のＰ２Ｘゲートイオンチャンネルには、Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６  及び  Ｐ２Ｘ７からなる群から選ばれる、少なくとも一つのサブユニットが包含される。
【０２０８】
本発明のさらにもう一つの態様では、前記のＴＲＰＶゲートイオンチャンネルには、ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６からなる群から選ばれる、少なくとも一つのサブユニットが包含される。
【０２０９】
もう一つのの態様では、前記のゲートイオンチャンネルには、以下のヘテロマルチメリックゲートイオンチャンネルを含まれるが、これに限定されるものではない。
αＥＮａＣ、βＥＮａＣ  及び  γＥＮａＣ、
αＥＮａＣ、  βＥＮａＣ  及び  δＥＮａＣ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ａ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ１ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ２ｂ、
ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ２ｂ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ２ａ  及び  ＡＳＩＣ３、
ＡＳＩＣ３  及び  Ｐ２Ｘ、  たとえば  Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６  及び  Ｐ２Ｘ７、  好ましくは  ＡＳＩＣ３  及び  Ｐ２Ｘ２、
ＡＳＩＣ３  及び  Ｐ２Ｘ３、
及び  ＡＳＩＣ３、  Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ３、
ＡＳＩＣ４  及び  少なくとも一つの  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  及び  ＡＳＩＣ３、
ＢＬＩＮａＣ  （又は  ｈＩＮａＣ）  及び  少なくとも一つの  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  及び  ＡＳＩＣ４、
δＥＮａＣ  及び  ＡＳＩＣ、  たとえば  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３  及び  ＡＳＩＣ４、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ２、
Ｐ２Ｘ１  及び  Ｐ２Ｘ５、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ３、
Ｐ２Ｘ２  及び  Ｐ２Ｘ６、
Ｐ２Ｘ４  及び  Ｐ２Ｘ６、
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ２、
ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６、
ＴＲＰＶ１  及び  ＴＲＰＶ４。
【０２１０】
ゲートイオンチャンネルの活性を調節する、本発明の範囲内の化合物の能力を測定するための試験法は、当該技術分野でよく知られており、実施例１−４に記載されている。ゲートイオンチャンネルの活性を調節する化合物の能力を測定するための他の試験法もまた、当業者には容易に利用可能である。
本発明のゲートイオンチャンネルを調節する化合物は、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のステップを包含する、以下のスクリーニング方法を使用することにより同定することができる。
（ｉ）ゲートイオンチャンネルを含む細胞を、たとえばｐＨを酸性に調製することのよるプロトン、十分な量のＡＴＰを灌流バッファー中に希釈することによるＡＴＰ、又は前記の灌流バッファーを３７℃以上の温度に加熱することによる温度のような選択的な活性化剤の作用に晒し、
（ｉｉ）ゲートイオンチャンネルを含む細胞を化合物の作用に晒し、そして
（ｉｉｉ）ゲートイオンチャンネルを含む細胞において、たとえばプロトンのような活性化剤により誘導される、膜の潜在能力又はイオン電流の変化をモニターする。あるいは、蛍光イメージングが、ゲートイオンチャンネルを含む細胞において、たとえばプロトンのような活性化剤により誘導される効果をモニターすることに利用することができる。
【０２１１】
前記のゲートイオンチャンネルを含む細胞は、ギ酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、２−モルフォリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）及び乳酸のような有機酸、及び塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸及びリン酸のような無機酸の、何れかの使いやすい酸又はバッファーを使用して、酸性にｐＨの調製によるプロトンの作用に晒さらすことができる。
【０２１２】
本発明の方法において、ゲートイオンチャンネルを含む細胞の膜を越えて、たとえばプロトンのような前記の活性化剤により誘導される電流束は、たとえば、パッチクランプ（ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ）法又は二電極電圧クランプ（ｔｗｏ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｃｌａｍｐ）法のような電気生理学的な手法によりモニターすることができる。あるいは、プロトンのようなゲートイオンチャンネル活性化剤により誘導される、ゲートイオンチャンネルを含む細胞の膜の潜在能力は、蛍光法を使用してモニターすることができる。蛍光法を使用する場合、ゲートイオンチャンネルを含む細胞を、たとえば、プロトンのような添加された活性化剤により引き起こされる、前記の細胞の膜潜在能力における変化を測定できる膜潜在能力を標示する試薬とともにインキュベートする。前記の膜潜在能力を標示する試薬としては、蛍光標示薬が挙げられ、好ましくはＤｉＢＡＣ４（３）、  ＤｉＯＣ５（３）、  ＤｉＯＣ２（３）、  ＤｉＳＢＡＣ２（３）  及び  ＦＭＰ  ｄｙｅ  （モレキュラー・デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））である。
【０２１３】
もう一つの代わりの実施態様では、ゲートイオンチャンネルにおいて、たとえばプロトンにような活性化剤により誘導されるゲートイオンチャンネル活性における変化は、たとえば、細胞中におけるカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、プロトン類及び塩素のような、あるイオン類の細胞内濃度の変化を蛍光発光により評価することにより測定することができる。
蛍光発光試験法は、たとえば、蛍光カルシウム標示薬を用いて、ＦＬＩＰＲ  ａｓｓａｙ  （モレキュラー・デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）から供給されるＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）のようなプレート・リーダーを使用するマルチウエルプレート、により実施することができる。この試験法は、たとえば、以下の文献及び特許に開示され、引用により、各文献及び特許の開示内容のすべてはここに取り込まれている。
サリバン  イー．ら（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．）  （１９９９年）  メソッド・モレキュラー・バイオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．）  １１４巻：１２５−３３ページ、
ジャーマン，ジェイ．シー．ら（Ｊｅｒｍａｎ，  Ｊ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．）  （２０００年）  ブリティシュ・ジャーナル・ファーマコロジー（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）  １３０巻（４号）：９１６−２２ページ、
米国特許第６６０８６７１号
【特許文献２】米国特許第６６０８６７１号  前記の蛍光発光法を使用する場合、ゲートイオンチャンネルを含む細胞を、添加された、たとえば、プロトンのような活性化剤により引き起こされる前記のイオンの細胞内濃度における変化の測定を可能にする選択的イオン標示薬とともにインキュベートする。  前記の標示薬としては、蛍光カルシウム標示薬、好ましくはＦｕｒａ−２、  Ｆｌｕｏ−３、  Ｆｌｕｏ−４、  Ｆｌｕｏ４ＦＦ、  Ｆｌｕｏ−５Ｆ、  Ｆｌｕｏ−５Ｎ、  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、  Ｆｕｒａ−Ｒｅｄ、  Ｉｎｄｏ−１、  Ｉｎｄｏ−５Ｆ  及び  ｒｈｏｄ−２であり、蛍光ナトリウム標示薬、好ましくはＳＢＦＩ、  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ  及び  ＣｏｒｏＮａ  Ｇｒｅｅｎであり、蛍光カリウム標示薬、好ましくはＰＢＦＩ及びＣＤ２２２であり、蛍光マグネシウム標示薬、好ましくはＭａｇ−Ｆｌｕｏ−４、  Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−２、  Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−５、  Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−Ｒｅｄ、  Ｍａｇ−ｉｎｄｏ−１、  Ｍａｇ−ｒｈｏ−２  及び  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎであり、蛍光塩素標示薬、好ましくはＳＰＱ、  Ｂｉｓ−ＤＭＸＰＱ、  ＬＺＱ、  ＭＥＱ  及び  ＭＱＡＥであり、蛍光ｐＨ標示薬、好ましくはＢＣＥＣＦ  及び  ＢＣＰＣＦである。
【０２１４】
本発明のゲートイオンチャンネル拮抗化合物は、２Ｍ以下の濃度、  １．５Ｍ、  １Ｍ、  ５００ｍＭ、  ２５０ｍＭ、  １００ｍＭ、  ７５０  μＭ、  ５００  μＭ、  ２５０  μＭ、  １００  μＭ、  ７５  μＭ、  ５０ μＭ、  ２５   μＭ、  １０  μＭ、  ５μＭ、  ２．５ μＭ  又は  １  μｍ以下の濃度で活性を示す。
【０２１５】
その最も好ましい実施態様では、前記のＡＳＩＣ拮抗化合物は、低いマイクロモルからナノモルの間で活性を示す。
【０２１６】
ここで使用されているように、前記の「接触する」（すなわち、ニューロン細胞のような細胞を化合物に接触させる）という用語は、前記の化合物と前記の細胞を試験管内でインキュベートすること（たとえば、前記化合物を培養した細胞に添加すること）  又は  前記化合物と前記被験体の細胞が生体内で接触させるようにして前記化合物を被験体に投与することを意図している。前記の「接触する」という用語には、被験体において生まれつき発生する可能性がある（すなわち、生来の生理学的プロセスの結果として発生する可能性がある被曝）、調節剤又は化合物に対して細胞をさらすことが含まれることが意図されていない。
【０２１７】
Ａ．試験管内試験
ここに記述された試験に使用するのための、ゲートイオンチャンネル・ポリペチドは、標準的な生物学的な手法又は化学的な合成法により容易に製造することができる。たとえば、望みのゲートイオンチャンネルをコードする塩基配列を含む発現ベクターによりトランフェクトされた宿主細胞は、前記のペプチドの発現が起こるようにする、適当な条件下で培養することができる。
あるいは、前記のゲートイオンチャンネルは、前記のゲートイオンチャンネルを産生することができる一次の細胞系又は樹立細胞系を培養することにより得ることができる。
【０２１８】
本発明の方法は、ゲートイオンチャンネルの機能に潜在的に結合し、活性化し又は調節する化合物をスクリーニングするために、たとえば、細胞レベル培養スクリーニング試験法により、試験管内で実施することができる。前記の方法において、前記の調節作用を有する化合物は、試料又は培養物におけるゲートイオンチャンネルの、いずれかの特定の機能と相互に作用するか、又は排除することにより、機能することができる。前記の調節作用を有する化合物は、また、ニューロンの細胞培養において、ゲートイオンチャンネルの活性を制御するために使用することができる。
【０２１９】
ゲートイオンチャンネルが生来存在する、試験管内の試験に使用される細胞としては、皮質性のニューロンの細胞系、特にマウス又はラットの皮質性のニューロンの細胞、及びヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞、特にＨＥＫ２９３細胞が挙げられる。一次細胞培養物は、また、本発明の方法において使用することができる。たとえば、知覚ニューロン細胞もまた、様々な動物種から単離することができ、そして試験管内で培養することができる。最も広く使用されているプロトコールは、新生児ラット（エッカートら（Ｅｃｋｅｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．）  （１９９７年）  ジャーナル・ニューロサイエンス・メソッド（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）  ７７巻：１８３−１９０ページ）、及びラットの胚（バスコら（Ｖａｓｋｏ，  ｅｔ  ａｌ．）  （１９９４年）  ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）１４巻：４９８７−４９９７ページ）から単離された知覚ニューロンを使用している。培養された三叉神経及び脊髄神経節の知覚ニューロンは、生体内の知覚ニューロンのある特性を示す。あるいは、たとえば、プロトンゲートイオンチャンネルのようなゲートイオンチャンネルは、問題となっている前記の細胞に対して外因的である可能性があり、そして、特に、トランスフェクション、マイクロインジェクション又は感染というような遺伝子組み換え法により導入することができる。前記の細胞としては、チャイニーズハムスター  卵巣（ＣＨＯ）細胞、アフリカグリーンモンキーの腎臓細胞系（ＣＶ−１  又は  たとえばＣＯＳ−１  ａｎｄ  ＣＯＳ−７のようなＣＶ−１−ｄｅｒｉｖｅｄ  ＣＯＳ細胞）、アフリカツメガエルの卵母細胞  又は他のゲートイオンチャンネルを発現することができる任意の細胞系が挙げられる。
【０２２０】
本発明のゲートイオンチャンネルの塩基配列及びアミノ酸配列は、当該技術分野では知られている。たとえば、ヒトのゲートチャンネルの配列は、以下のジェンバンク（Ｇｅｎｂａｎｋ）のＧＩ登録番号に見出される。
GI:40556387 (ENaCalpha Homo sapiens); GI:4506815 (ENaCalpha Homo sapiens); GI:4506816
(ENaCbeta Homo sapiens); GI:4506817 (ENaCbeta Homo sapiens); GI:34101281 (ENaCdelta Homo sapiens); GI:34101282 (ENaCdelta Homo sapiens); GI:42476332 (ENaCgamma Homo sapiens); GI:42476333 (ENaCgamma Homo sapiens); GI:31442760 (HINAC Homo sapiens); GI:31442761 (HINAC Homo sapiens); GI: 21536350 (ASIC1a Homo sapiens); GI:21536351 (ASIC1a Homo sapiens); GI:21536348(ASIC1b Homo sapiens); GI:21536349 (ASIC1b Homo sapiens); GI:34452694 (ASIC2; transcript variant 1 Homo sapiens); GI:34452695 (ASIC2; isoform 1 Homo sapiens);
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C Homo sapiens);
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sapiens); GI: 34452696 (ACCN1; transcript variant 2; Homo sapiens); GI:
34452694 (ACCN1; transcript variant 1; Homo sapiens); GI: 9998944 (ACCN1;
isoform 2; Homo sapiens); GI: 34452695 (ACCN1; isoform 1; Homo sapiens)
各これらのレコードの内容は、引用によりここに取り込まれている。さらに、当業者ならば、他の種類にチャンネル類の配列を容易に利用でき、そして入手することができる。
【０２２１】
本発明の方法で使用するためのゲートイオンチャンネルをコードする核酸分子は、標準のＰＣＲ増幅法に従い、鋳型又は適当なオリゴヌクレオチドプライマーとしてｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ又はゲノムＤＮＡを用いて増幅することができる。非常によく増幅された、前記の核酸は、適当なベクター中にクローン化することができ、そしてＤＮＡ配列分析により特徴付けられる。前記の核酸配列の全部又は一部を用いて、本発明の核酸分子は、標準的なハイブリダイズ化法及びクローニング法を用いて単離することができる（ｅ．ｇ．，  ａｓ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｉｎ  サムブロークら（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．），  編集，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：    Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  第２版，  コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ），  コールド・スプリング・ハーバー（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ），  ＮＹ，  １９８９年）。
【０２２２】
たとえば、aＥＮａＣ、  bＥＮａＣ、  gＥＮａＣ、  dＥＮａＣ、  ＡＳＩＣ１ａ、  ＡＳＩＣ１ｂ、  ＡＳＩＣ２ａ、  ＡＳＩＣ２ｂ、  ＡＳＩＣ３、  ＡＳＩＣ４、  ＢＬＩＮａＣ、  ｈＩＮａＣ、、  Ｐ２Ｘ１、  Ｐ２Ｘ２、  Ｐ２Ｘ３、  Ｐ２Ｘ４、  Ｐ２Ｘ５、  Ｐ２Ｘ６、  Ｐ２Ｘ７、  ＴＲＰＶ１、  ＴＲＰＶ２、  ＴＲＰＶ３、  ＴＲＰＶ４、  ＴＲＰＶ５  及び  ＴＲＰＶ６  タンパク質  （又はその一部）のような、ゲートイオンチャンネル・サブユニットタンパク質のようなゲートイオンチャンネルをコードする核酸を含む発現ベクターは、標準的な方法を使用して細胞に導入され、そして実行可能なように制御配列に結合することができる。前記の制御配列は、たとえばゲーデル（Ｇｏｅｄｄｅｌ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８５巻，  アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ），  サンディアゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ），  ＣＡ  （１９９１年）に記載されている。  制御配列としては、宿主細胞の多くのタイプにおいて、核酸塩基配列の構成性発現を指図するもの、及びある宿主細胞（たとえば、組織特異的制御配列）において、核酸塩基配列のみの発現を指図するものが挙げられる。発現ベクターのデザインが、変異されるべき宿主細胞の選択、及び望みのタンパク質の発現レベル等のようなファクターに依存するという知見は、当業者に高く評価されるであろう。本発明の発現ベクターは、ここで記載したように核酸によりコードされた、キメラタンパク質又はペプチドを含む、タンパク質又はペプチドを産生するために宿主細胞に導入することができる。
【０２２３】
発現のためのベクターの例としては、ｐＹｅｐＳｅｃ１（バルダリーら（Ｂａｌｄａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．），  １９８７年，  エムボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）  ６巻：２２９−２３４ページ）、ｐＭＦａ（カージャン（Ｋｕｒｊａｎ）  及び  ハースコビッツ（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ），  １９８２年，  セル（Ｃｅｌｌ）  ３０巻：９３３−９４３ページ）、  ｐＪＲＹ８８（シュルツら（Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．），  １９８７年，  ジーン（Ｇｅｎｅ）  ５４巻：１１３−１２３ページ）、  ｐＹＥＳ２（インビトロジェン・コーポレーション（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），  サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ），  ＣＡ）、  及び  ｐＰｉｃＺ（インビトロジェン・コーポレーション（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），  サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ），  ＣＡ）を含む酵母Ｓ．  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅが挙げられる。
【０２２４】
培養された昆虫細胞（たとえば、Ｓｆ  ９  ｃｅｌｌｓ）におけるタンパク質発現に利用できるバキュロウイルスベクターとしては、ｐＡｃシリーズ（スミスら（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．），  １９８３年，  モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）  ３巻：２１５６−２１６５ページ）  及び  ｐＶＬシリーズ（ラックロウ（Ｌｕｃｋｌｏｗ）  及び  サマーズ（Ｓｕｍｍｅｒｓ）念，  １９８９年，  ビロロジイ（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）  １７０巻：３１−３９ページ）が挙げられる。
【０２２５】
哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（シード（Ｓｅｅｄ），  １９８７年，  ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）  ３２９巻：８４０ページ）、  ｐＭＴ２ＰＣ  （カウフマンら（Ｋａｕｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．），  １９８７年，  エムボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）  ６巻：１８７−１９５ページ）、  ｐＣＤＮＡ３が挙げられる。
【０２２６】
哺乳動物細胞で使用する場合、発現ベクターの制御機能は、しばしばウイルス制御要素により提供される。たとえば、通例使用されるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、サイトメガロウイルス及びウイルス４０から誘導される。真核細胞用の他の適当な発現システムに関しては、サムブロークら（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．）の前掲書の１６章及び１７章を参照されたし。
【０２２７】
Ｂ．生体内試験
一つ又はそれを超えるゲートイオンチャンネル活性（たとえば、ゲートイオンチャンネル調節剤、たとえば、本発明の化合物）を調節するための、ここに記載した本発明の化合物の活性は、そのような薬剤による治療の、有効性、毒性又は副作用を決定するために動物モデルで試験することができる。あるいは、ここで記載されているように同定された薬剤は、そのような薬剤の作用メカニズムを決定するために動物モデルで使用することができる。
【０２２８】
本発明の化合物の、ゲートイオンチャンネルの生物学的を調節する能力を決定するための動物モデルは、よく知られ、そして当業者は容易に利用できる。痛み及び炎症のための動物モデルの例としては、表５にリストしたモデルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２２９】
神経学的な障害を研究するための動物モデルとしては、モリスら（Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ）（Ｌｅａｒｎ．  Ｍｏｔｉｖ．  １９８１年；  １２巻：  ２３９−６０ページ）及びアベリオビッチら（Ａｂｅｌｉｏｖｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（セル（Ｃｅｌｌ）  １９９３年；  ７５巻：  １２６３−７１ページ）の文献に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３０】
精神及び行動の障害を研究するための動物モデルの一例としては、サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９７９年  ４月  １１；６２（２）：１１７−２１）に記載されているように、ゲラー−ザイフター・パラダイム（Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ  ｐａｒａｄｉｇｍ）が挙げられる。
【０２３１】
尿生殖器モデルとしては、プロタミン硫酸及び塩化カリウム（チュアング，ワイ．シー．ら（Ｃｈｕａｎｇ，  Ｙ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．），  ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）  ６１巻（３号）：  ６６４−６７０ページ（２００３年）参照）、又は希酢酸（ササキ，ケイ．ら（Ｓａｓａｋｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．），  ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊ．  Ｕｒｏｌ．）  １６８巻（３号）：  １２５９−１２６４ページ（２００２年）参照）のいずれか一方を膀胱に注入することにより実験動物の膀胱容量を減らすという方法が挙げられる。尿路障害については、チュアング，ワイ．シー．ら（Ｃｈｕａｎｇ，  Ｙ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．）  （２００３年）  ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）  ６１巻：  ６６４−７０ページに開示されているように、膀胱内投与のプロタミン硫酸を使用する膀胱を含む。これらの方法としては、また、ササキら（Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）  （２００２年）  ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊ．  Ｕｒｏｌ．）  １６８巻：  １２５９−６４ページに開示されているように、膀胱内投与の酢酸を使用する膀胱である、よく認められた尿路障害のモデルの使用が挙げられる。
【０２３２】
脊髄が損傷を受けた患者を治療するための有効性は、ヨシヤマら（Ｙｏｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．）  （１９９９年）  ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）  ５４巻：  ９２９−３３ページに開示されている方法を使用して試験することができる。脊髄の損傷を研究する神経学的なモデルについては、ヨシヤマら（Ｙｏｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．）  （１９９９年）  ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）  ５４巻（５号）：  ９２９−３３ページを参照されたし。
【０２３３】
胃腸モデルは、以下の文献に開示されている：
ゴワッド，ケイ．エー．ら（Ｇａｗａｄ，Ｋ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．），  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐＨ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ｐｉｇｓ，  Ｓｕｒｇ  Ｅｎｄｏｓｃ，  （２００３年）、
ジョンソン，エス．イーら（Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｓ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．），  Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ａｃｉｄ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｄｏｇｓ，  カナディアン・ジャーナル・オブ・ベテロジー・リサーチ（Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｖｅｔ．  Ｒｅｓ．）  ５３巻（２号）：  ２４４−７ページ  （１９８９年）、 
サイセント，ワイ．ら（Ｃｉｃｅｎｔｅ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．），  Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ａｃｉｄ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ：  Ｍｏｒｅ  Ｖｏｌｕｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｈａｎ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｐｉｇｌｅｔｓ，  ジャーナル・オブ・ペディアトリック・ガステロエンテロロジー・アンド・ヌトリション（Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｎｕｔｒ．）  ３５巻（２号）：  １７３−９ページ  （２００２年）。様々な試験のモデルは、直腸の膨張に対する内臓運動の応答及び痛みの応答を評価するために使用することができる。たとえば、以下の文献を参照されたい：
ギュンターら（Ｇｕｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．），  フィジオロジカル・ビヘビアー（Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｂｅｈａｖ．），  ６９巻（３号）：  ３７９−８２ページ  （２０００年）、
デポールターら（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．），  ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ａｎｄ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．），  ２９４巻（３号）：  ９８３−９９０ページ  （２０００年）、
モンテオーら（Ｍｏｒｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．），  ファンダメンタル・クリニカル・ファーマコロジー（Ｆｕｎｄ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），  ８巻（６号）：  ５５３−６２ページ  （１９９４年）、
ギブソンら（Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．），  ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）  （Ｓｕｐｐｌ．  １），  １２０巻（５号）：  Ａ１９−Ａ２０ページ  （２００１年）、
ジショオスマンら（Ｇｓｃｈｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．），  ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー・ヘパトロジー（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏ．  Ｈｅｐａｔ．），  １４巻（１０号）：  １０６７−７２ページ  （２００２年）。これらの文献の各々の開示内容は、すべて引用によりここに取り込まれている。
【０２３４】
胃腸の運動性は、生体内における、すべての動物の腸筋肉の収縮に関連する機械的な事象若しくは電気的な事象、又は器官槽における試験管内で記録された、単離された胃腸の筋肉組織標本の活性の何れかに基づいて、評価することができる。（たとえば、ヤーンら（Ｙａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．），  ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），  １１２巻（４号）：１０９５−１１００ページ  （１９９４年）、  ジンら（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．），  ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ａｎｄ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．），  ２８８巻（１号）：  ９３−９７ページ  （１９９９年）、ヴェンコバら（Ｖｅｎｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．），  ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ａｎｄ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．），  ３００巻（３号）：  １０４６−１０５２ページ  （２００２年）、テイターサールら（Ｔａｔｅｒｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）  及び  ボーントラら（Ｂｏｕｎｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．），  ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），  ２５０巻：  （１９９３年）  Ｒ５ページ  及びｐ  ２４９ページ：（１９９３年）  Ｒ３−Ｒ４ページ  及び  ミラノら（Ｍｉｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．），  ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ａｎｄ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．），  ２７４巻（２号）：  ９５１−９６１ページ  （１９９５年）を参照されたい。）
【０２３５】
あるいは、前記の化合物は、また、一つ又はそれ以上のゲートイオンチャンネルをコードする外因性の配列を含むヒト以外のトランスジェニック・アニマルで試験することができる。ここで使用されているように、「トランスジェニック・アニマル」は、一つ又はそれ以上の前記の動物の細胞が、導入遺伝子を含む、ヒト以外の動物であり、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはラット又はマウスのようなげっ歯類である。トランスジェニック・アニマルの他の例としては、ヒツジ、イヌ、雌ウシ、ヤギ、ニワトトリ、両生類等のヒト以外の霊長類が挙げられる。特に、たとえばマウスのような動物で胚の操作及びマイクロインジェクションを経てトランスゲニック・アニマルを発生させる方法は、普通に行われる技術になっている。この技術は、米国特許第４，７３６，８６６号、米国特許第４，８７０，００９号、  米国特許第４，８７３，１９１号  及び  ホーガン（Ｈｏｇａｎ），  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，  コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ），  コールド・スプリング・ハーバー（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ），  Ｎ．Ｙ．，  １９８６年に記載されている。
【特許文献３】米国特許第４，７３６，８６６号
【特許文献４】米国特許第４，８７０，００９号
【特許文献５】米国特許第４，８７３，１９１号  同じような方法が、他のトランスジェニック・アニマルの生産に使用されている。相同性の組み換え動物は、また、本発明の化合物を試験するために使用することができる。前記動物は、よく知られている技法に従い発生させることができる（たとえば、トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）及びキャペッチー（Ｃａｐｅｃｃｈｉ），  １９８７年，  セル（Ｃｅｌｌ）  ５１巻：５０３ページ；  リーら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．），  １９９２年，セル（  Ｃｅｌｌ）  ６９巻：９１５ページ；  ブラッドレイ（Ｂｒａｄｌｅｙ），  Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  ロバートソン・イーディー（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｅｄ．），  アイアールエル（ＩＲＬ），  オックスホード（Ｏｘｆｏｒｄ），  １９８７年，  １１３−１５２ページ；ブラッドレイ（Ｂｒａｄｌｅｙ）  （１９９１年）  カレント・オピニオン・イン・バイオ／テクノロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）  ２巻：８２３−８２９ページ  及び  ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９０／１１３５４、  ＷＯ  ９１／０１１４０、  ＷＯ  ９２／０９６８，  及び  ＷＯ  ９３／０４１６９を参照されたし。）。
【特許文献６】国際公開第９０／１１３５４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９１／０１１４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９２／０９６８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９３／０４１６９号パンフレット  トランスジーンの制御された発現を与える選択されたシステムを含む、他の有用なトランスジェニック  ヒト以外の動物は製造することができる。（たとえば、  ラクソら（Ｌａｋｓｏ  ｅｔ  ａｌ．）  （１９９２年）  プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）  ８９巻：６２３２−６２３６ページを参照されたい。）
【０２３６】
組み替え酵素システムのもう一つの例は、サッカロミセス・セレビッシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のＦＬＰ組み換え酵素システムである（オ・ゴルマンら（Ｏ‘Ｇｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．），  １９９１年，  サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）  ２５１巻：１３５１−１３５５ページ）。
【０２３７】
ＩＩＩ．治療方法
本発明の化合物は、ゲートイオンチャンネルに関連する、疾患、障害及び異常を調節することから、前記のように神経学的疾患、障害及び異常の治療法として有用である。本発明の化合物は、また、痛みの治療に有用である。ここで使用されているように、「ゲートイオンチャンネル調節剤」は、たとえば、電圧、温度、ｐＨ、細胞内外のリガンド濃度、細胞内外のイオン濃度及び／または機械的な刺激の変動に対する、ゲートイオンチャンネルの反応を調節したり、阻害したり、促進したり又は別に変えたりする化合物を意味する。たとえば、「ＡＳＩＣ１ａ調節剤」は、たとえばＡＳＩＣ１ａゲートイオンチャンネルのようなゲートイオンチャンネルの活性を、たとえば、阻害したり、促進したり、又は他に変えたりするようにして調節する化合物を意味する。
【０２３８】
「ゲートイオンチャンネル媒介活性」は、ゲートイオンチャンネル（たとえば、ＡＳＩＣ）の存在下で、直接的か又は間接的かの何れかで正常に調節される生物学的活性である。たとえば、ＡＳＩＣ１ａのような特定のゲートイオンチャンネルにより媒介される生物学的活性は、たとえばＡＳＩＣ１ａ媒介活性のような、そのゲートイオンチャンネルについての引用により、ここでは言及される。ゲートイオンチャンネル媒介活性を阻害する化合物の活性を測定するために、一般に行われている試験管内及び生体内試験法が使用することができる。
【０２３９】
本発明は、たとえば、炎症を伴う痛み、急性の痛み、慢性の悪性の痛み、慢性の非悪性の痛み、ニューロパシー性の痛み及び片頭痛、並びに神経学的、神経の変性の又は神経心理学的障害のようなゲートイオンチャンネルの活性と関連する、疾患、障害又は異常の危険性がある（又は、感受性がある）被験体、又は疾患、障害又は異常を有する被験体の両者を治療する方法を提供する。したがって、本発明は、ゲートイオンチャンネルの調節により利益を得るであろう、たとえば、哺乳動物の被験体、たとえば、ヒトを治療するための方法を提供する。
【０２４０】
一つの実施態様では、本発明は、被験体におけるゲートイオンチャンネル活性により媒介される疾患、障害又は異常を治療する方法を提供する。前記の方法は、ゲートイオンチャンネル調節剤の治療学的に有効量を前記の被験体に投与するステップを包含する。前記の治療される疾患、障害又は異常は、治療されているゲートイオンチャンネルに媒介される活性と関連するか、又は当該活性により引き起こされる少なくとも一つの症状を順に減少させるか又は緩和する、本発明の化合物とゲートイオンチャンネルとの相互作用により、少なくと部分的に、直接的に又は間接的に調節される、何れかの疾患、障害又は異常であることができる。たとえば、治療は、一つ若しくはいくつかの障害の症状の減少、又は障害の完全な根絶であることができる。
【０２４１】
もう一つの実施態様では、本発明は、本発明の化合物の治療学的に有効量を被験体に投与することを包含し、そして疾患、障害又は異常が細胞外のｐＨの調節と関連している場合に、被験体、たとえば哺乳動物の被験体、たとえばヒトにおける、疾患、障害又は異常の少なくとも一つの症状の、治療、予防又は緩和のための方法を提供する。
【０２４２】
もう一つの実施態様では、本発明は、本発明の化合物の治療学的に有効量を被験体に投与することを包含し、そして疾患、障害又は異常が細胞外のカルシウムの調節と関連している場合に、被験体、たとえば哺乳動物の被験体、たとえばヒトにおける、疾患、障害又は異常の少なくとも一つの症状の、治療、予防又は緩和のための方法を提供する。
【０２４３】
さらなるもう一つの実施態様では、本発明は、本発明の化合物の治療学的に有効量を被験体に投与することを包含する、被験体、たとえば哺乳動物の被験体、たとえばヒトにおける、痛みの、治療、予防又は緩和のための方法を提供する。
【０２４４】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物の治療学的に有効量を被験体に投与することを包含する、被験体、たとえば、哺乳動物の被験体、たとえば、ヒトにおける、神経学的な疾患、障害又は異常の症状の少なくとも一つの、治療、予防又は緩和のための方法が提供される。
【０２４５】
ここで使用されているように、「治療した」、「治療している」又は「治療」という用語は、疾患若しくは障害、疾患若しくは障害の症状、又は疾患若しくは障害に対する疾病素質を、予防する、治癒する、治す、軽減する、和らげる、改める、治療する、改善する、増進する、又は作用する目的で、疾患、障害若しくは異常、疾患、障害若しくは異常の症状、又は、疾患、障害若しくは異常に対する疾病素質を有する患者への治療薬の適用若しくは投与、又は当該患者から分離された組織又は細胞系に対する治療薬の適用若しくは投与として定義される。
【０２４６】
「被験体」という用語には、ゲートイオンチャンネルが関連する状態、又はゲートイオンチャンネルが関連する疾患、障害若しくは異常、又は直接的若しくは間接的にあらゆるゲートイオンチャンネルが関与している疾患、障害若しくは異常に罹る若しくは苦しむ可能性がある動物が含まれることが意図されている。被験体の例としては、たとえば、ヒト、犬、雌牛、馬、豚、羊、山羊、猫、マウス、兎、ラット及びヒト以外のトランスジェニック動物が挙げられる。
【０２４７】
ある実施態様では、前記の被験体が、たとえば、ゲートイオンチャンネルが関連する状態、又はゲートイオンチャンネルが関与する疾患、障害若しくは異常に罹っているか、罹る危険性があるか、又は潜在的に罹る可能性があるヒトのようなヒトである。前記のゲートイオンチャンネルに関与する疾患、障害若しくは異常の例としては、痛み（たとえば、炎症を伴うの痛み、急性の痛み、慢性の悪性の痛み、慢性の非悪性の痛み、内臓の痛み、神経障害性の痛み及び片頭痛）、炎症を伴う障害及び神経学的な障害（たとえば、神経の退化障害又は神経精神病学的障害）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２４８】
ここで使用されているように、前記の「痛み」という用語は、「事実上若しくは潜在的な組織的損傷と関連しているか、又は前記の損傷という言葉で記述される、不快な感覚及び感情的な体験」（ザ・インターナショナル・アソシエーション・フォア・ザ・スタディ・オブ・ペイン（ＩＡＳＰ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ））に定義されているように）として記述されることができる、不快な感情を意味する。痛みは、穏やかなものから、局所的な不快感、激しくて長く続く苦痛までに亘り、そして特殊化された侵害受容のニューロンの刺激（たとえば、ＡＳＩＣ活性を経由して）を結果として発生する。痛みは、一般的に組織の損傷や炎症と関連している。「侵害受容」とは、神経システムが、たとえば、潜在的な組織の損傷、刺激（生理学的な痛みとも言及される）のような有害であることを検出する活性である。痛みは、侵害受容の痛み（組織に対する損傷により引き起こされ痛みとして定義され、Ａδ  及び  Ｃ−侵害受容器の継続している活性により特徴付けられる。）及び神経病の痛み（神経システムの創傷、損傷又は欠陥にために、神経システムにおける異常なシグナルが処理されることにより引き起こされる痛みとして定義される）に下位区分することができる。さらに、痛みは、解剖組織上の局在性から、皮膚の痛み、体性の（又は深い体性の）痛み及び内臓の痛みの三つのカテゴリーにさらに分けることができる。（ある障害は、痛みのカテゴリー一つ以上にに関連することが認められている。）
【０２４９】
「皮膚の痛み」は、皮膚又は皮相の組織に対する創傷により引き起こされる。皮膚の侵害受容器は、皮膚のすぐ下で終わり、そして高濃度の神経の末端のため、明瞭な局所に集まる、持続性の短い痛みを引き起こす。皮膚の痛みを引き起こす創傷の例としては、外傷性の創傷、並びに術後及び外科手術の痛み（たとえば、切開部での痛み）のみならず、切り傷、熱傷及び裂傷が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２５０】
「体性の痛み」は、靱帯、腱、骨組織、血管及び神経自体の、創傷、炎症又は疾患から生じ、そして体性の侵害受容器により感知される。この部位にある痛みの受容体が少ないため、皮膚の痛みよりも持続性のある、鈍く、局所性が乏しい痛みが発生する。体性の痛みの例としては、捻挫、折れた骨、関節痛、脈管炎、筋肉痛及び筋の筋膜の痛みが挙げられるが、これに限定されるものではない。関節痛は、損傷された（たとえば、挫傷、骨折又は脱臼）、及び／又は炎症（たとえば、関節炎）が起きた関節で発生する痛みを意味する。脈管炎は、痛みを伴う血管の炎症を意味する。筋肉痛は、筋肉を起源とする痛みを意味する。筋膜の痛みは、筋膜及び／又は筋肉の創傷又は炎症から由来する痛みを意味する。体性の痛みは、また、筋骨格システム及び結合組織の障害及び循環システムの障害に限定されないが、これらも含み、靱帯、腱、骨組織、血管及び神経の疾患又は障害と関連する可能性がある。
【０２５１】
「内臓の」痛みは、身体の器官及び内部の空洞の損傷、炎症又は疾患と関連している。内臓の痛みと関連している障害としては、耳、鼻及び咽喉のみならず、循環器システム、呼吸器システム、胃腸システム、尿生殖器システム、免疫システムの障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。内臓の痛みは、また、身体の臓器及び組織に影響する感染症及び寄生虫病と関連することができる。身体の臓器及び腔における侵害受容器の、一層より大きな欠乏は、通常、体性の痛みよりも、多く疼き、そして長く続く痛みをもたらす。内臓の痛みは、特定の場所に局限することが非常に難しいし、そして内臓の組織のいくつもの損傷は、痛みの感覚が、損傷の部位とは全く関係ない部位に局限される「関連痛」を示す。たとえば、心筋虚血（心臓の筋肉組織の一部への血流の不足）は、おそらく最も良く知られた「関連痛」の例である。心筋虚血の痛みの感覚は、胸の上部で、束縛されるような感覚として、又は左の肩、腕又は手における痛みとして起こりうる。幻想肢痛は、ヒトがもはや持っていないか、又は身体的な信号をもはや得ることがない肢体からの痛みの感覚である。幻想肢痛は、殆ど全世界的に、肢切断患者及び四肢麻痺者により報告されている経験である。
【０２５２】
「神経障害の痛み」（「神経痛」））は、たとえば、刺激されたり、捕らえられたり、挟んで締め付けられたり、切断されたり  又は  炎症が起こされたりした（神経炎）、一つの神経又は複数の神経により引き起こされる、たとえば神経組織自体に対する損傷、炎症又は疾患の結果として起こりうる。この疾患は、正確な情報を視床へ伝える知覚神経の能力を途絶することができる。それゆえ、たとえ、明確な又は記録された生理的な痛みの原因がなくても、脳は、痛みを伴う刺激と解釈する。
【０２５３】
痛みは、また、急性なもの  又は  慢性なものに分けることができる。「急性な痛み」は、比較的短期間の痛み  又は  容易に認識されうる原因の痛みであると定義される。その痛みは、しばしば速く  かつ  鋭く、そして一つの部位に集中し、ついで広がり得る疼く痛みが次に続く。「慢性な痛み」は、たとえば、少なくとも約２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又はそれ以上の長さの予期された回復期間よりも長く継続し、絶え間がないか  又は  断続的な痛みとして定義される。
【０２５４】
ここで使用されているように、「炎症を伴う疾患又は障害」という用語には、炎症、たとえば増加した血流量、浮腫、免疫細胞の活性化（たとえば、増殖、サイトカインの生成  又は  増強された貪食作用）により、引き起こされるか  又は  少なくとも部分的には、増悪させられた疾患又は障害が含まれる。炎症を伴う障害は、一般に熱感、発赤、腫脹、痛み及び機能の喪失という症状で特徴付けられる。炎症の原因は、身体の損傷、化学物質、微生物、組織の壊死、癌  又は他の因子ためである可能性がある。炎症を伴う障害としては、急性の炎症を伴う障害、慢性の炎症を伴う障害、炎症を伴う多発性関節症（たとえば、関節リウマチ、若年性関節炎、多発性関節炎、痛風）、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎関節症及び再発性の炎症を伴う障害が挙げられる。急性の炎症を伴う障害は、その障害が数週間継続する可能性があるけれども、一般に相対的に短い持続性であり、およそ数分間から、およそ１〜２日の間継続する。急性の炎症を伴う障害の主な特徴としては、増加した血流、体液及び血漿タンパク質の滲出（浮腫）、並びに  好中球のような白血球の遊出が挙げられる。慢性の炎症を伴う障害は、たとえば数週間から数ヶ月、数年又はそれ以上まで、一般的には比較的長い継続性があり、そして、組織学的に、リンパ球及びマクロファージの存在と関連し、そして血管及び結合組織の増殖と関連している。再発性の炎症を伴う障害には、一定期間後に再発するか  又は  周期性のエピソードを有する疾患を含まれる。いくらかの障害は、一つ又はそれ以上のカテゴリーに分類されるかもしれない。
【０２５５】
本発明の方法に従って治療する可能性がある炎症を伴う障害としては、神経システム、循環器システム、呼吸器システム、筋骨格及び連結システム、胃腸システム、尿生殖器システム、眼及び付属器、耳、鼻及び喉、並びに内分泌システムの炎症が挙げられるが、これに限定されるものではない。炎症を伴う障害の原因としては、たとえば、微生物感染症（たとえば、細菌、ウイルス及び真菌による感染症）、身体的な因子（たとえば、熱傷、照射及び外傷）、化学的な因子（たとえば、毒素及び苛性の物質）、組織壊死及び様々なタイプの免疫反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５６】
前記の「神経学的障害」、「神経的変性障害」及び「神経精神医学的障害」という用語は、ここでは、一つのものが他のものと交換できるように使うことができ、そして、ゲートイオンチャンネルと関連する疾患、障害及び異常とも関連する、障害及び状態（たとえば、疾患の状態）を意味する。たとえば、神経学的障害は、不適当な交感神経又は副交感神経の神経機能と関連することができる。本発明の方法に従って治療される可能性がある神経学的障害の例としては、精神分裂病、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病、てんかん、癌、筋骨格障害、多発性神経障害、筋萎縮性側方神経障害、脳卒中、嗜癖、大脳虚血、心疾患（たとえば、不整脈）、ニューロパシー（たとえば、抗ガン剤中毒性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー）、網膜色素変性症、緑内障、ハンティングトン舞踏病及びパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで使用されているように、「ニューロパシー」は、痛み、感覚の喪失、機能の喪失及び筋肉の制御不能の一つ又はそれ以上の症状を生ずる、脳及び脊髄へ、及び脳及び脊髄から情報を伝達する神経の機能不全として定義される。いくらかのケースでは、血管、腸及びその他の器官を制御する神経の機能不全は、異常な血圧、消化の問題及びその他の基礎的な身体プロセスの機能不全を生ずる。末梢性のニューロパシーは、単一の神経又は神経群（モノニューロパシー）に対する損傷を含む可能性があり、又は複合神経（多発ニューロパシー）に作用する可能性がある。
【０２５７】
上記の化合物は、痛み、炎症及び神経学的障害を含むが、これらに限定されるわけではない、
ゲートイオンチャンネルが媒介する活性と関連する障害及び状態（たとえば、疾患状態）を含む、
ゲートイオンチャンネルが媒介する活性により、少なくとも部分的に調節される、異常なニューロンの成長、異常なニューロンの増殖若しくは異常なニューロンの機能、異常な神経伝達及び／又は細胞、器官若しくは生理的システムの何れかの異常な機能が含まれるが、これらに限定されるものではない、
ゲートイオンチャンネルが媒介する活性の調節のため被験体に投与するために使用することができる。
【０２５８】
したがって、本発明の化合物は、痛みを治療するために使用される可能性があり、そして前記化合物は、また、たとえば、炎症を伴う障害及び／又は神経学的障害のような、ここで議論されている疾患又は障害の一つ又はそれ以上の付加的な症状を軽減するか、又は治療する可能性があることが理解される。
【０２５９】
本発明の方法に従い治療される可能性がある痛みの例としては、創傷、外傷に伴う痛み、皮膚の痛み、体性の痛み、内臓の痛み、ニューロパシー性の痛み、侵害受容の痛み、急性の痛み、慢性の悪性の痛み、慢性の非悪性の痛み、術後の痛み、癌の痛み及び炎症の痛みに関連する痛みが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６０】
皮膚の痛みの例としては、切り傷、火傷、裂傷、刺し傷、切開傷に伴う痛み、外科手術の痛み、歯科手術を含む術後の痛み  及び  炎症及び感染症に関連する痛みが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６１】
体性の痛みの例としては、関節痛、筋肉痛、筋膜痛症候群、慢性腰痛症、癌関連の痛み、幻影肢通、中心性疼痛、骨格損傷の痛み、歯痛、線維筋痛症候群、知覚異常性大腿神経痛、結合組織炎、特発性痛障害、非定型歯痛、側腹の痛み、非心臓性の胸の痛み、慢性非特異性痛、骨格筋痛障害、慢性骨盤痛及び分娩及び出産時の痛み、術後の痛み、群発頭痛、外科手術の痛み、たとえば第三度の過酷さの熱傷から生ずる痛み、分娩後の痛み、乳房切除術後痛症候群、断端の痛み、連関痛、反射性交感神経性ジストロフィ並びにカウザルギーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
体性の痛みとしては、さらに損傷、筋骨格システム及び結合組織に関連する疾患又は障害に関連する痛みが挙げられるが、これらに限定されるものではない。筋骨格システム及び結合組織の損傷及び障害の例としては、捻挫、骨損傷、関節症（たとえば、様々な形の関節炎、リューマチ様の関節炎、変形性関節症、脊椎関節症及び痛風）、脊柱障害（たとえば、様々な形の脊柱側弯症、円背、脊柱前弯症、骨軟骨炎、脊椎分離症、亜脱臼及び斜頸）、筋炎及び筋肉の疾患（たとえば、感染性筋炎、間隙性筋炎、筋肉のカルシウム沈着及び骨形成、筋肉の離開、筋肉の虚血性梗塞及び筋肉挫傷）、オステオパシー及び軟骨疾患（たとえば、閉経後の骨粗しょう症、薬物に誘発された骨粗しょう症及び特発性の骨粗しょう症が含まれるが、これらに限定されるものではない、病的な骨折を伴うか、又は伴わない様々な形の骨粗しょう症）、骨軟化症、骨の連続性の疾患（たとえば、骨折の変形癒合又は偽関節、ストレス骨折及び病的な骨折）、骨密度及び骨構造の疾患（たとえば、繊維性骨形成異常、骨格のフッ素沈着症、骨炎及び硬化性骨炎）並びに皮膚の障害（たとえば、乾癬、湿疹及び皮膚炎）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。体性の痛みの補足的な例としては、循環器システムと結びついた、損傷、疾患又は障害に関連している痛みが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６２】
循環器システムの損傷及び障害の例としては、急性又は慢性のリウマチ性心疾患、心筋梗塞、高血圧症及び低血圧症、リウマチ性の熱、肺動脈塞栓症、脳血管性の疾患（たとえば、脳卒中）、アテローム性動脈硬化症、末梢性脈管の疾患（たとえば、間欠性跛行）、狭心症、急性心筋梗塞、冠状動脈血栓症、虚血性心疾患、冠状動脈不全、僧帽弁閉鎖不全症、肥大型心筋症、心室心臓性不整脈（たとえば、持続性心室性頻脈、非持続性心室性頻脈、心室性細動、心室性期外収縮及び心室粗動）及び心房性の頻拍性不整脈（たとえば、心房性細動及び心房粗動）及びドレスラーズ（Ｄｒｅｓｓｌｅｒ’ｓ）症候群を含む高血圧性の疾患、動脈、細動脈及び毛細管の疾患（たとえば、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、末梢血管疾患、レイノー症候群、バージャー病、間欠性跛行、先端チアノーゼ及び皮膚紅色チアノーゼ）、静脈、リンパ管及びリンパ節の疾患（たとえば、様々な形態の、静脈炎、血栓性静脈炎、静脈の塞栓症又は血栓症、拡張蛇行静脈、痔、静脈瘤（食道の静脈瘤、胃の静脈瘤、陰嚢の静脈瘤、骨盤の静脈瘤を含む）、リンパ節炎、リンパ管炎及びリンパ浮腫）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６３】
内臓の痛みと関連する呼吸器システムの障害としては、急性及び慢性の上部呼吸器感染症、（たとえば、様々な形態又は発現の、急性又は慢性の鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、気管炎、喉頭気管炎、鼻炎）、咳き、インフルエンザ、様々な形態の肺炎（たとえば、細菌の、ウイルスの、寄生虫の又は真菌の）、急性又は慢性の下部呼吸器感染症（たとえば、様々な形態又は発現の、急性又は慢性の気管支炎、細気管支炎、気管気管支炎、気腫、気管支拡張症、喘息発作重積状態、喘息及び他の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、成人呼吸促進症候群、肺水腫、膿胸及び胸膜の疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６４】
内臓の痛みに関連した胃腸システムの障害としては、歯の障害（たとえば、無歯症、過剰の歯、モトル歯、生歯症候群、包埋され且つ嵌入された歯、う蝕症、病的な再吸収（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）、歯の強直、セメント質肥大、歯髄炎、歯髄の壊死又は変性、様々な形態の急性若しくは慢性の歯肉炎、歯周炎又は歯周病、歯肉退縮）、歯顎顔面異常（たとえば、下顎骨の過形成又は形成不全、顎の非対称、顎後退、交差咬合、顎関節の疾患）、口腔歯科嚢胞（ｏｒｏｄｅｎｔａｌ  ｃｙｓｔｓ）、顎の炎症状態、唾液腺の疾患（たとえば、唾液腺炎、唾石症、膿瘍、唾液腺のフィステル又は粘液嚢腫）、唇及び口の粘膜の疾患（たとえば、様々な形態の、口内炎、再発性口腔アフタ、口の脂肪性浮腫及び膿瘍）、舌の疾患（たとえば、様々な形態の、舌炎、舌痛、舌乳頭の肥大）、食道、胃及び十二指腸の疾患（たとえば、食道炎、胃食道逆流性疾患、噴門のアカラシア、食道の潰瘍、食道のジスキネジー、食道の憩室、潰瘍（たとえば、食道の、胃の、十二指腸の、胃空腸の）たとえば、様々な形態又は発現の胃炎及び十二指腸炎（たとえば、消化不良、幽門狭窄症、幽門痙攣症）、食道静脈瘤及び難治性腹水及び食道カルシノーマ、虫垂の疾患（たとえば、様々な形態又は発現の虫垂炎）、ヘルニア(たとえば、様々な形態又は発現の、鼡径ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア、腹壁ヘルニア又は横隔膜ヘルニア), 非感染の腸炎及び大腸炎を含む腸の疾患（たとえば、様々な形態又は発現の、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、放射線に起因する胃腸炎及び大腸炎、様々な形態の、回腸炎、空腸炎又はＳ状結腸炎だけでなく、毒素の、アレルギー性の、食事性の胃腸炎及び大腸炎）、
急性又は慢性の腸の血管障害（たとえば、劇症の虚血性大腸炎、腸梗塞、慢性虚血性大腸炎又は腸炎、腸間膜の血管不全、結腸の血管形成異常）、麻痺性腸閉塞及び腸閉塞（たとえば、腸捻転、胆石性イレウス、腸閉塞）、穿孔及び／又は膿瘍（たとえば、憩室炎、憩室症、憩室）を伴うか、又は伴わない腸の憩室性疾患、過敏性腸症候群、便秘、下痢（たとえば、機能性の下痢、及びアメーバ症、ジアルジア鞭毛虫症、ウイルス感染症、サイトメガウイルス感染症又は病原性細菌感染症に関連する下痢のような感染性下痢）、神経性の腸、巨大結腸、肛門痙攣（一過性直腸痛）、肛門及び直腸部位の裂溝、フィステル又は膿瘍、肛門又は直腸のポリープ、肛門又は直腸の脱出症、肛門又は直腸の狭窄症、肛門又は直腸の潰瘍、放射線直腸炎、腹膜の疾患（たとえば、様々な形態又は発現の、急性又は慢性の腹膜炎、腹膜の癒着、腹腔内出血）、様々な形態又は発現のアルコール性肝疾患（たとえば、アルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎、アルコール性の肝臓の線維化及び硬化、アルコール性の肝硬変、アルコール性肝不全）のような肝疾患、様々な形態又は発現の急性、亜急性又は慢性の肝不全、様々な形態又は発現の急性又は慢性の肝炎（たとえば、非特定反応性肝炎、自己免疫肝炎、慢性持続性肝炎、慢性小葉肝炎、肉芽腫性肝炎、感染性又は寄生虫性肝炎（たとえば、サイトメガウイルス、ヘルペスウイルス、トキソプラズマ）、肝臓の線維化及び硬化（たとえば、肝炎の線維化及び／又は硬化、心臓性肝線維化、一次又は二次の胆汁性肝硬変、大結節性肝硬変、突発性肝硬変）、肝壊死、肝梗塞、肝炎の静脈閉塞疾患、バッド−キアーリ症候群、門脈圧亢進症、肝腎症候群、肝臓の限局性結節性過形成、肝下垂症、様々な形態又は発現の毒素又は特異体質の肝疾患、胆嚢、胆管及び膵臓の障害（たとえば、胆石症（ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、胆石症（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、総胆管結石症、胆嚢炎を伴うか又は伴わない胆嚢の胆石又は結石）総胆管の胆石又は結石（胆嚢炎及び／又は胆管炎を伴うか又は伴わない）、急性又は慢性の胆嚢炎（たとえば、気腫の、壊疽性の、又は化膿性の胆嚢炎、胆嚢蓄膿症又は胆嚢壊疽）、胆嚢の結石、水症、穿孔又はフィステルを伴っていない胆嚢管又は胆嚢の閉塞、狭窄症（ｓｔｅｎｏｓｉｓ）又は狭窄症（ｓｔｒｉｃｔｕｒｅ）、胆嚢結腸フィステル、胆嚢十二指腸フィステル、胆嚢のコレステロール沈積症、胆管炎（たとえば、遷延性の、原発性の、二次の、再発性の又は硬化する胆管炎）、結石を伴わない胆管の閉塞、オッデイ括約筋の痙攣、胆管の嚢腫、様々な形態及び発現の膵臓炎（たとえば急性、亜急性又は慢性の膵臓炎、感染性膵臓炎、出血性膵臓炎、化膿性膵臓炎）、脂肪便、膵臓の嚢腫又は偽嚢腫、腹腔の疾患、グルテン感受性腸症、特発性の脂肪便、胃又は腸の出血、機能性腹痛症候群（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  （ＦＡＰＳ））、胃腸自動運動性障害、便失禁及び様々な胃腸システムの癌（たとえば、食道、胃、小腸、結腸、肝臓及び膵臓の癌）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６５】
内臓の痛みに関連した尿生殖器システムの障害としては、糸球体疾患腎炎症候群（たとえば、糸球体腎炎、腎炎、急性、感染性又は慢性の管状間質性腎炎、びまん性硬化糸球体腎炎、再発性及び持続性血尿）、ネフローゼ症候群、リポイドネフローゼ、蛋白尿（たとえば、ベンス・ジョーン、妊娠、起立性、持続性）、他の疾患における糸球体障害（たとえば、感染症、寄生虫症、血液疾患及び免疫メカニズムが介在する障害、真正糖尿病、全身性結合組織障害、内分泌の、栄養的及び物質代謝の疾患）急性又は慢性の腎臓の管状間質性疾患（たとえば、間質性腎炎、感染性間質性腎炎、腎盂炎、腎盂腎炎）、慢性閉塞又は非梗塞腎盂腎炎、梗塞及び逆流尿路疾患、腎症（たとえば、鎮痛薬性腎症、薬物、重金属及び生物学的物質により誘発された腎症、他の疾患における腎臓の管状間質性疾患（たとえば、感染症及び寄生虫症における、癌疾患における、血液疾患及び免疫が関与する障害における、物質代謝疾患における、全身性結合組織障害における、又は移植片拒絶反応における）、急性又は慢性の腎不全（尿細管の、皮質性の、又は髄質の壊死を伴う）、尿毒症、尿石症（たとえば、腎臓及び／又は尿管の結石、腎石症、腎結石（ｒｅｎａｌ  ｃａｌｃｕｌｕｓ  ｏｒ  ｓｔｏｎｅ）、鹿角状結石、尿管結石、腎盂腎炎結石）、下部尿管、膀胱又は尿道の結石、腎仙痛）、腎性骨形成異常、窒素過剰血症の骨形成異常
（ａｚｏｔａｅｍｉｃ  ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、腎性尿崩壊症、 ライトウッド−オールブライト症候群（Ｌｉｇｈｔｗｏｏｄ−Ａｌｂｒｉｇｈｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尿細管性アシドーシス、腎臓の萎縮又は肥大、腎臓の片側性又は両側性の虚血又は梗塞、巨大尿管、腎下垂症、腎盂炎、ｐｙｅｌｏｕｒｅｔｅｒｉｔｉｓ、尿管炎、尿管瘤、感染症及び寄生虫症における腎臓及び尿管の疾患（たとえば、住血吸虫症、結核、梅毒）、腎多嚢胞病、膀胱炎（たとえば、急性膀胱炎、前立腺膀胱炎、間隙性膀胱炎、照射膀胱炎、膀胱三角部炎、尿道三角部炎）、無抑制膀胱
、排尿反射、弛緩性神経因性膀胱、膀胱の神経筋の機能不全、神経因性膀胱機能不全、活動しすぎる膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、膀胱頚閉塞（たとえば、膀胱頚狭窄症、膀胱結腸瘻、膀胱瘻、膀胱の憩室）疾患における膀胱障害（たとえば、結核菌による膀胱炎、住血吸虫症における膀胱障害）、頻尿症、多尿症、乏尿症、無尿症、夜間多尿症、遺尿、排尿障害、尿失禁、気尿症、尿道の障害（たとえば、尿道炎及び尿道神経症、尿道の潰瘍、ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｍｅａｔｉｔｉｓ、尿道狭窄症、尿道フィステル、尿道会陰フィステル、尿道直腸フィステル、尿道憩室、尿道小丘、脱尿道粘膜、たとえばカンジダ性の尿道炎のような他の疾患における尿道炎及び尿道の障害）、尿路感染症、尿失禁（溢流尿失禁、反射性尿失禁、切迫尿失禁）、腹圧性尿失禁、男性生殖器の疾患（たとえば、線維腺腫肥大（ａｄｅｎｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、腺腫、線維腺腫、線維腫、肥大、筋腫を含む前立腺の過形成）、前立腺の炎症性の疾患（たとえば、急性又は慢性の前立腺炎、前立腺の膿瘍、前立腺膀胱炎）前立腺の結石、前立腺のうっ血及び出血、前立腺の萎縮、水腫（たとえば、精索、精巣又は鞘膜の水腫、被嚢した水腫、感染した水腫、精液瘤）、精巣捻転、精巣炎、膿瘍を伴うか、又は伴わない精巣上体炎及び精巣精巣上体炎、過剰な包皮、包茎及び傍包茎（ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐａｒａｐｈｉｍｏｓｉｓ）、陰茎の白斑症（たとえば、閉塞性乾燥性亀頭炎、陰茎の萎縮症）、亀頭包皮炎、陰茎持続勃起症、陰茎の潰瘍、陰茎海綿体硬化（たとえば、パイロニー病）、海綿体及び陰茎の萎縮、肥大又は血栓症、精嚢腺の炎症性障害（たとえば、精嚢炎）、精索の炎症性障害、精巣鞘膜の炎症性障害、精管のの炎症性障害又は陰嚢の炎症性障害、精巣の萎縮症、男性生殖器の血管の障害（たとえば、血瘤、出血、血栓症）、他の疾患における男性生殖器の
障害（たとえば、淋菌性の前立腺炎、トリコモナス性前立腺炎、結核性前立腺炎、クラミジア性精巣上体炎及び／又は精巣炎、淋菌性の精巣上体炎及び／又は精巣炎、結核性精巣上体炎及び／又は精巣炎、フィラリアの乳び性陰嚢水瘤、生殖管のヘルペスウイルス感染、精嚢の結核）、胸部疾患（たとえば、良性の乳房形成異常症）、線維嚢胞の乳腺症、びまん性の乳腺症、胸部の嚢腫、胸部の線維腺疾患、胸部の線維硬化症、胸部の炎症性疾患（たとえば、膿瘍、カルブンケル、急性、亜急性又は非産褥性の乳房炎）、胸部における肥大又はｌｕｍｐ、乳頭の裂溝及びフィステル、胸部の脂肪組織壊死及び萎縮、乳汁漏出症、乳房痛、胸部の硬化、乳腺嚢胞、女性の骨盤器官の炎症性疾患（たとえば、急性又は慢性の卵管炎及び卵巣炎）、（ファロピウス管及び／又は卵巣の膿瘍、卵管留膿、卵管卵巣炎、卵管留水症）、子宮及び子宮頚の急性及び慢性の炎症性疾患（たとえば、子宮内膜炎、子宮炎、子宮筋層炎、子宮留膿、子宮の膿瘍）、急性及び慢性の子宮傍組織炎及び骨盤の蜂巣炎、急性及び慢性の骨盤の腹膜炎、他の疾患に関連した女性の骨盤の炎症性疾患（たとえば、子宮頸の結核菌感染症、梅毒性、淋菌性及びクラミジア性骨盤の炎症性障害）、バーソロリン（Ｂａｒｔｈｏｌｉｎ）腺の疾患、膣及び外陰部の炎症（たとえば、感染症及び寄生虫症（たとえば、カンジダ症、ヘルペスウイルス感染症及びぎょう虫感染症）における膣炎、外陰炎及び外陰部膣炎のみならず、急性、亜急性及び慢性の膣炎、急性、亜急性及び慢性の外陰炎、外陰部膣炎）、膣及び外陰部の潰瘍（たとえば、ヘルペスウイルス感染症及び結核における潰瘍）、子宮内膜症（たとえば、子宮、卵巣、ファロピウス管、骨盤の腹膜、膣及び腸の子宮内膜症）、女性の生殖器脱出症、女性の生殖管、ポリープ（子宮体、子宮頸、膣及び外陰部のポリープ）、子宮頸、膣及び外陰部の形成異常、月経障害（たとえば、一次及び二次の無月経、過小月経、過剰の月経、排卵出血、月経過多）、女性の生殖器及び月経のサイクルに関連した痛み（たとえば、中間痛、性交疼痛、膣痙、一次及び二次の月経困難障害及び閉経後の障害）、尿生殖器システムの癌 （たとえば、腎臓、尿管、尿道、膀胱、子宮頸、子宮、膣、外陰部、卵巣、陰茎、前立腺及び精巣の癌）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６６】
神経障害性の痛みと関連した疾患又は障害の例としては、神経痛（たとえば、治療後の神経痛、ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ、三叉神経痛）、神経障害（たとえば、糖尿病性神経障害）、神経障害性の痛み、口顔神経障害性の痛み、癌に伴う痛み、心因性の痛み、頭痛（たとえば、非基質性慢性頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛及び片頭痛）、頭部の慢性痛と関連した異常、複合性局所疼痛症候群、神経幹痛、身体表現性疼痛障害、周期性乳房痛（ｃｙｃｌｉｃａｌ  ｍａｓｔａｌｇｉａ）、慢性疲労症候群、多発性身体化症候群、（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性痛障害、脊髄癆、脊髄損傷、中心性疼痛、非心臓性胸部痛、中枢性卒中後痛、帯状疱疹及びモートン神経腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６７】
本発明の方法に従い治療される可能性がある炎症性障害としては、細菌感染症関連（たとえば、細菌、ウイルス及び真菌の感染症）、物理的因子（たとえば、熱傷、放射線及び外傷）、化学物質（たとえば、毒素及び苛性の物質）、組織の壊死、及び様々なタイプの免疫反応
に関連する炎症が挙げられるが、これに限定されるものではない。炎症を伴う障害の更なる例としては、筋骨格及び結合システムの障害、呼吸器システムの障害、循環器システムの障害、尿生殖器システムの障害、並びに胃腸システムの障害が挙げられるが、これに限定されるものではない。前記のシステムの炎症を伴う障害としては、前記の例が挙げられるが、これらに限定されるものではない。炎症を伴う障害の例としては、関節炎（たとえば、変形関節症、関節リウマチ）、急性及び慢性の感染症（細菌、ウイルス及び真菌）、急性及び慢性の気管支炎、静脈洞炎及びありふれた風邪を含む他の呼吸器感染症、急性及び慢性の喘息、急性及び慢性の胃腸炎及び大腸炎、急性及び慢性の膀胱炎及び尿道炎、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、急性及び慢性の皮膚炎、急性及び慢性の結膜炎、急性及び慢性の漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及び腱炎）、尿毒症性心膜炎、急性及び慢性の胆嚢炎、急性及び慢性の膣炎、急性及び慢性のブドウ膜炎、エリテマトーデス、湿疹、帯状疱疹、乾癬、痛覚過敏、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、薬物反応、並びに熱傷（熱的、化学的及び電気的）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２６８】
本発明の方法に従い治療される可能性がある神経学的障害としては、統合失調症、統合失調型障害、統合失調型感情障害（たとえば、躁病タイプ、抑うつ性タイプ、及び混合タイプ）、様々な形態及び発現の痴呆及びせん妄、妄想性障害、精神病性障害（たとえば、一過性急性精神病性障害、統合失調症の症状を伴うか、又は伴わない急性多形性精神病性障害）、双極性の感情障害、循環気質、気分変調、大気分障害、軽躁病、うつ病（たとえば、軽く、穏やか及び重篤な抑うつ性エピソード、精神病性うつ病、精神病性症状を伴うか、及び伴わない再発性用抑うつ性障害、非定型のうつ病）、不安障害（たとえば、恐怖症の疾患（たとえば、広場恐怖症、閉所恐怖症）、パニック障害、恐怖症、不安ヒステリー、全身性の不安障害及びノイローゼ）、強迫障害、急性ストレス反応、外傷後のストレス障害（ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、解離障害（たとえば、解離記憶喪失（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ａｍｎｅｓｉａ）、解離遁走（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｆｕｇｕｅ）、解離昏迷（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｓｔｕｐｏｒ）、解離痙攣（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ）、解離運動性障害（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、トランス及び観念障害（ｐｏｓｓｅｓｓｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ））、体形障害（ｓｏｍａｔｏｆｏｒｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（たとえば、身体化障害、固執体形痛障害（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｓｏｍａｔｏｆｏｒｍ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び体形自律神経性機能不全、精神性の月経困難症、歯軋り）、神経性無力症、摂食障害（たとえば、食欲不振、神経性大食症、精神性の過食症及び精神性嘔吐）、睡眠障害（たとえば、不眠症、睡眠過剰、夢遊症、夜驚症及び悪夢）、非器官的性的機能不全、学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、錐体外路及び運動障害（たとえば、パーキンソン症、二次パーキンソン症（たとえば、薬物誘発悪性神経遮断薬性症候群））、脳幹神経節の変性疾患（たとえば、ハレルフォルデン−シュパッツ疾患、核上の眼筋麻痺及び線条体黒質の変性）、ジストニー（たとえば、薬物誘発の、特発性の、家族性のジストニー、口顔ジストニー、痙性の斜頸及び眼瞼痙攣）、振せん、ミオクロヌス、舞踏病、チック、不穏下肢症候群、及びスティッフマン症候群）、変形性疾患（アルツハイマー病、ライ症候群、ピック病、進行性孤立失語症、アルパーズ病、リー病）、
脱髄疾患（たとえば、多発性硬化症、びまん性硬化症（たとえば、シルダー病）、同心性硬化症（たとえば、バロー病））、視神経脊髄炎、急性散在性脱髄（たとえば、ハースト病）、橋中央ミエリン溶解、及び壊死性脊髄炎）、種々の形態のてんかん、及び、てんかん性症候群（てんかん性の発作、大発作、小発作、ランドー−クレッフナー症候群、トッド麻痺及びてんかん重積持続状態）、種々の形態の片頭痛及び頭痛（たとえば、アウラを伴うか、又は伴わない片頭痛、片頭痛発作重積、群頭痛症候群（ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性発作性片頭痛、緊張型頭痛及び慢性外傷後頭痛（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｈｅａｄａｃｈｅｓ））、  一過性大脳虚血発作（たとえば、椎骨基底動脈症候群（ｖｅｒｔｅｂｒｏ−ｂａｓｉｌａｒ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、頸動脈症候群、一過性黒内障及び一過性全健忘）、脳脈管症候群（たとえば、大脳動脈症候群（たとえば、中間、前方及び後方動脈症候群（ｍｉｄｄｌｅ，  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、脳幹脳卒中症候群（ｂｒａｉｎ  ｓｔｅｍ  ｓｔｒｏｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（たとえば、ベネディクト症候群、クロード症候群、フォヴィル症候群、ミラール−ギュブレル症候群、ヴァレンベルク症候群及びウェーバー症候群）、小脳性脳卒中症候群、裂孔症候群（ｌａｃｕｎａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）（たとえば、純粋運動性及び純粋知覚裂孔症候群（ｐｕｒｅ  ｍｏｔｏｒ  ａｎｄ  ｐｕｒｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｌａｃｕｎａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）））、睡眠障害（たとえば、不眠症、睡眠過剰、遅延睡眠覚醒症候群（ｄｅｌａｙｅｄ  ｓｌｅｅｐ  ｗａｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、カタレプシー、クライネ−レヴィン症候群及びピックウィッキアン症候群）、三叉神経障害（たとえば、三叉神経の神経痛及び非定型の面の痛み）、面及び他の頭側の神経障害（たとえば、ベル麻痺、顔面神経膝の神経節炎、メルカーソン症候群、クローヌスの片側顔面痙攣、顔面ミオキミア、舌咽神経痛、頭側の多発性神経炎、帯状疱疹後の神経痛及び多発性頭側神経麻痺）、神経根及び叢の疾患（胸郭出口症候群、神経痛性筋萎縮症（たとえば、パーソニッジ−アルドレン−ターナー症候群（Ｐａｒｓｏｎａｇｅ−Ａｌｄｒｅｎ−Ｔｕｒｎｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、上肢帯神経炎）及び痛みを伴うか、伴わない幻想跛行症候群（ｐｈａｎｔｏｍ  ｌｉｍｂ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、モノニューロパシー（たとえば、手根管症候群、ターディ尺骨神経症候群（Ｔａｒｄｙ  ｕｌｎａｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、カウザルギー、指間神経腫、坐骨神経痛、感覚異常性大腿神経痛、足根管症候群、モートン中足骨痛、腓骨神経麻痺、肋間ニューロパシー、多発単神経炎及び糖尿病性モノニューロパシー）、遺伝性及び特発性多発性神経障害（たとえば、シャルコー−マリー−ツース病、ドゥジュリーヌ−ソッタ病、腓骨筋萎縮症、ルシー−レヴィー症候群、レフサム病、モルヴァン病及びネラトン症候群）、炎症性及び他の多発性神経障害（たとえば、ギヤン−バレー症候群、薬物誘発、放射線誘発及びアルコール誘発多発性神経障���、糖尿病性多発性神経障害、感染症及び寄生虫症における、腫瘍性病における、多発性神経障害、栄養失調症における、筋骨格障害における、及び全身性結合組織障害における多発性神経障害）、神経筋障害（たとえば、重症筋無力症、先天的筋無力症、毒素の神経筋障害、様々な形態の筋ジストロフィ、筋緊張性障害（たとえば、筋緊張症、軟骨形成異常筋緊張症、先天性筋緊張症、先天性パラミオトニア、偽ミオトニア）、他の筋障害（たとえば、先天性の、アルコール性の、及び炎症性の筋障害）、他の疾患における筋無力症症候群（たとえば、感染症及び寄生虫症、内分泌疾患、糖尿病性筋萎縮症、腫瘍性病、代謝性疾患、関節リウマチ、強皮症、乾燥症候群及び全身性エリテマトーデス）、イートン−ランバート症候群）、種々の形態及び発現の脳性麻痺、片麻痺、対麻痺、四肢麻痺、両側麻痺、単麻痺及び馬尾症候群）、自律神経システムの障害（たとえば、家族性自律神経障害、Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ，  Ｈｏｒｎｅｒ‘ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、シャイ−ドレーガー症候群及び頸動脈洞性失神）、大脳嚢腫、無酸素性の脳損傷、大脳水腫、水頭症、筋骨格疾患、神経筋疾患（たとえば、筋ジストロフィ）、筋萎縮性側索硬化症、全身性萎縮症（たとえば、ハンティングトン病、運動失調（たとえば、遺伝性運動失調、先天的運動失調、小脳性運動失調）、遺伝性痙性対麻痺、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、腫瘍随伴性ニューロミオパシー及びニューロパシー）、脳卒中、嗜癖、大脳虚血、心室心律動異常（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）（たとえば、持続性心室性頻脈、非持続性心室性頻脈、心室細動、心室性期外収縮及び心室粗動）及び心房性頻拍性不整脈（たとえば、心房性細動及び心房性粗動）、ニューロパシー（抗ガン剤中毒ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー）、網膜色素変性、緑内障、ハンティグトン舞踏病、パーキンソン病、眼病（たとえば、ｃｌａｕｃｏｍａ、脈絡網膜炎症、ｃｈｒｏｉｄａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、網膜血管閉塞、辺縁網膜変性（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、網膜症（たとえば、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化性網膜症）及び眼のニューロパシー）、及び神経システムの癌（脳及び脊髄）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２６９】
本発明の方法は、また、たとえば、他の痛みの薬物のような添加剤と組み合わせることにおいて、ゲートイオンチャンネル活性の調節から利益を得ることができるであろう疾患、障害又は異常の治療を包含する。ここで使用されたように、「痛みの薬物」というフレーズは、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬、コルチコステロイド、抗てんかん薬、バルビツール酸系催眠薬、抗うつ薬及びマリファナを意味することを意図している。
【０２７０】
ここで使用されているように、「鎮痛薬」は、意識又は知覚の認識の重大な障害を伴うことなく、痛みを軽減する薬物であり、そしてたとえば抗炎症薬のようなコルチコステロイドが示すように、炎症を軽減する可能性がある。鎮痛薬は、ＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）、麻薬性鎮痛薬及び非麻薬に細分類することができる。ＮＳＡＩＤｓは、さらに非選択的COX（シクロオキシゲナーゼ）阻害薬と選択的ＣＯＸ２阻害薬に細分類することができる。オピオイド系鎮痛薬には、天然オピオイド、合成オピオイド又は半合成オピオイド（麻薬）があり、たとえば、モルヒネ、コデイン、メペリジン、プロピキシフェン（ｐｒｏｐｘｙｐｈｅｎ）、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヘロイン、ｔｒａｎａｄｏｌ及びフェンタニールが挙げられる。非オピオイド系鎮痛薬（非麻薬系鎮痛薬）としては、たとえばアセトアミノフェン、パラセタモール、クロニジン、ＮＭＤＡ拮抗薬及びカンナビノイドが挙げられる。非選択的ＣＯＸ阻害薬としては、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム、エトドラク及びブロムフェナックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。選択的ＣＯＸ２阻害薬としては、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２７１】
ここで使用されているように、「麻酔薬」は、投与部位に近い部位で知覚認識を妨げる薬、すなわち、局所麻酔薬であるか、又は意識の変化又は喪失を生じる薬、すなわち全身性麻酔薬である。局所麻酔薬としては、リドカイン又はブビカイン（ｂｕｖｉｃａｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２７２】
抗てんかん薬の無制限の例としては、カルバマゼピン、フェニトイン及びガバペンチンが挙げられる。抗うつ薬の無制限の例としては、アミトリプチリン及びデスメチルイミプリミン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｉｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）が挙げられる。
【０２７３】
ＩＶ．投与方法
たとえば、本発明の化合物（ここでは、「活性化合物」としても言及されいる）のような、本発明のゲートイオンチャンネル調節薬は、投与に適した薬学的な組成物に混合することができる。前記の組成物は、典型的には前記のゲートイオンチャンネル調節薬及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する。ここで使用されているように、前記の「薬学的に受容されるキャリヤー」という用語には、薬学的投与に適した、何れかの又はすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌薬及び抗真菌薬、等張剤、並びに吸収遅延剤等が含まれることを意図している。薬学的に活性な成分ための前記の媒体及び前記の薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。何れかの一般に使用されている媒体又は薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、前記の組成物におけるその使用は、意図されている。補足的な活性化合物もまた、前記の組成物に取り込むことができる。
【０２７４】
本発明の薬学的組成物は、意図された投与ルートに適合するように製剤化される。投与ルートの例としては、たとえば、非経口投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（たとえば、吸入）、経皮投与（局所投与）、経粘膜投与、及び直腸投与のような静脈内投与が挙げられる。非経口投与、皮内投与又は皮下投与に使用される溶液又は懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸又は二硫化ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤、酢酸類、クエン酸類又はリン酸類のようなバッファー、並びに塩化ナトリウム又はデキストロースのような張性の調節剤のような成分を含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節することができる。前記の非経口投与用の調合剤は、ガラス製又はプラスチック製の、アンプル、使い捨てのシリンジ又は多回投与用のバイヤルに封入することができる。
【０２７５】
注射用に適した薬学的組成物としては、無菌水性溶液（水溶性の場合）又は分散剤、及び無菌注射溶液又は分散剤を必要に応じて調製するための無菌粉末が挙げられる。静脈注射用に適したキャリヤーとしては、生理食塩水、無菌水、クレモフォア・イーエル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ）  （バスフ（ＢＡＳＦ），  パーシッパニー・エヌジェイ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ），  ＮＪ）又は燐酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、前記の組成物は、無菌でなければならないし、容易にシリンジを通過する程度にまでの流動性であるべきである。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならないし、細菌及び真菌のような微生物による汚染に対して保護されなければならない。前記のキャリヤーは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体のポリエチレングリコール等）及びそれらの適当な混合物を包含する、溶媒又は分散剤であることができる。前記の適当な流動性は、たとえば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、たとえば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸及びチメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤により成し遂げることができる。多くの場合において、たとえば、糖類、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール類、塩化ナトリウムのような等張化剤を、前記の組成物に含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続性のある吸収は、たとえば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を、前記の組成物に添加することによりもたらすことができる。
【０２７６】
無菌注射溶液は、必要に応じて、上に列記した成分の一つ又はその組み合わせと共に適当な溶媒中に、必要量の活性化合物（たとえば、本発明の化合物、たとえば、ゲートイオンチャンネル調節薬）を添加し、、ついで無菌ろ過をすることにより調製することができる。一般的に、分散剤は、前記の活性化合物を、基剤となる分散媒体及び必要な他の上に列記した成分を含む無菌のキャリヤーに混ぜることにより調製することができる。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め無菌ろ過したその溶液から活性成分プラス何れかの望ましい他の成分の粉末を生ずる、真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０２７７】
経口投与用の組成物は、一般的に不活性な希釈剤又は食用のキャリヤーを含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口投与による治療のためには、前記の活性化合物は、賦形剤と共に混合することができ、そして錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。経口投与用組成物は、また、口内洗浄剤としての使用のため液体キャリヤーを使用して調製され、その際、液体キャリヤー中の活性成分は、経口で投与され、そしてシュッシュッと音を立て、そして吐き出されるか又は飲み込まれる。薬学的に共用できる結合剤、及び／又は補助成分は、前記の組成物の一部分として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル及びトローチ等は、微晶質のセルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチンのような結合剤、スターチ若しくはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）若しくはコーンスターチのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはステローツ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）のような滑沢剤、コロイド状の二酸化ケイ素のような滑剤、スクロース若しくはサッカリンのような甘味料、又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香料のような香料のような成分、又は同じような性状を有する複合物を含むことが出来る。
【０２７８】
吸入剤により投与するためには、前記の複合物は、たとえば、二酸化炭素のようなガスのような適当な圧縮不活性ガス又はネブライザーを含む加圧された容器又はディスペンサーからエアゾールスプレーの形式で放出される。
【０２７９】
全身的な投与は、また、経粘膜的又は経皮的な手段によることもできる。経粘膜投与又は経皮投与のためには、浸透されるバリヤーに適合した浸透剤が、その製剤中に使用される。前記の浸透剤は、一般的に当該技術分野では知られており、たとえば、経粘膜投与用としては、洗浄剤、胆汁塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は座剤の使用を通して成し遂げることができる。
経皮投与のために、前記の活性化合物は、当該技術分野で一般的に知られているような、軟膏、膏薬、ジェル又はクリームに製剤化される。前記の化合物は、また、大腸投与のため、座剤（たとえば、ココア脂及び他のグリセリド類のような一般的な座剤基剤による）又は貯留浣腸の剤形に調製することができる。一つの実施態様では、前記の活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化された放出システムを含む持続性放出製剤のような、体からの早い排除に対して前記の化合物を保護するであろうキャリヤーにより調製される。たとえば、エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒｓ）及びポリ乳酸のような生分解性であり、生体適合性ポリマーを使用することができる。前記の製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。その原料は、商業的にアルザ・コーポレーション（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びノバ・ファーマシュティカルズ，インク．（Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）から入手することができる。リポソーム懸濁剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体による感染細胞を標的とするリポゾームを含む）は、また、薬学的に受容されるキャリヤーとして使用することができる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に開示されているように、当業者に知られている方法に従い、調製することができる。
【特許文献１０】米国特許第４，５２２，８１１号
【０２８０】
投与の容易さ及び薬用量の均一性のために、経口投与又は非経口投与の組成物を、薬用量単位形態に製剤化することは、とりわけ有利である。ここで使用されれているように「薬用量単位形態」は、各単位が、必要とされる薬学的キャリヤーと共同して望まれる治療的効果を発揮するように計算された活性化合物の所定量を含み、治療される被験体用の単位の投与量として物理的に分離した単位を意味する。本発明の薬用量単位形態のための仕様書は、前記の活性化合物のユニークな性質及び発揮されるべき特定の治療効果、個人の治療のためのそのような活性化合物を混合する技法に固有の制限により指示され、そして当該ユニークな性質、当該治療効果、及び当該固有の制限に直接依存している。
【０２８１】
前記の化合物の毒性及び治療学的な有効性は、たとえば、ＬＤ５０（個体数の５０％を死亡させる用量）及びＥＤ５０（個体数の５０％において、治療学的に有効である用量）を決定するため、細胞培養及び実験動物における標準的な薬学的な手順により決定することができる。毒性及び治療効果との間の用量比は、治療係数であり、そして、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表わすことができる。大きな治療係数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物が使用される場合、感染されていない細胞に対する潜在的な損傷を最小限にし、それによって、副作用を減らすため、前記の化合物を冒された組織の部位にターゲットする放出システムを設計するため、注意が払われるべきである。培養細胞試験及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用のための薬用量の範囲を明確な形で示す場合に使用することができる。前記の化合物の薬用量は、好ましくは、毒性が殆どないか又は毒性がない、そのＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にあることである。前記の薬用量は、利用された投与ルート及び採用された投与形態に依存する範囲内で変動するかもしれない。本発明の方法で使用されるいずれの化合物について、治療学的に有効な投与量は、培養細胞試験から最初に見積もることができる。投与量は、培養細胞で決められたように、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を成し遂げる前記の試験化合物の濃度）を含む、循環するプラズマ濃度範囲を成し遂げるために、動物モデルで正確に示すことができる。前記の情報は、ヒトでの有用な投与量を、より正確に決定するために使用することができる。プラズマにおける濃度レベルは、たとえば、高性能液体クロマトグラフィーにより測定することができるかもしれない。ここで定義したように、活性化合物の治療学的に有効な量（すなわち、有効な薬用量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、及びいっそうより好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、２〜９ｍｇ／ｋｇ、３〜８ｍｇ／ｋｇ、４〜７ｍｇ／ｋｇ又は５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。当業者は、いくらかの要因が、被験体を有効に治療するために必要とされる薬用量に影響する、その要因としては、疾患、傷害又は異常の重篤さ、治療歴、被験体の一般的な健康状態及び／又は年齢、並びに現在の他に罹っている疾患、傷害又は異常が挙げられるが、これらに限定されるものではないということを高く評価するであろう。そのうえ、本発明の化合物の治療学的に有効な量による被験体の治療としては、一回の治療、又は好ましくは一連の治療を挙げることができる。前記の薬学的な組成物は、投与に関する指示書と共に、コンテナー、パック又はディスペンサーに含めることができる。
【０２８２】
本発明は、限定するものと解釈されるべきでない次の実施例により、さらに説明される。本出願の至る所で引用されている、すべての引用文献、シークェンス、図及び公表された特許出願の内容は、ここに引用により取り入れられている。
同等物
当業者は、たった決まりきった実験法を用いて、ここに記載した本発明の特定の実施態様に対する同等物を認めるか、又は、確かめることができるであろう。前記の同等物は、つぎのクレームにより包含されることを意図されている。
引用による編入
ここに引用された、すべての特許、公表された特許出願及び他の引用文献の全ての内容は、結果として明白にここに完全な状態で引用により編入されている。
実施例
【０２８３】
実施例１：ＡＳＩＣ拮抗剤のスクリーニング及びバイオアナリシス
本実施例は、試験管内試験による本発明の化合物の活性の評価を記載している。
ゲートイオンチャンネルを発現しているアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）の卵母細胞の電気生理学的試験法は、次のように実施されている。
成熟したアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）から外科手術により除いた卵母細胞を、絶え間のない撹拌下、バース溶液（Ｂａｒｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中室温で２時間、Ｉ型コラゲナーゼ１ｍｇ／ｍｌで処理する。選択されたステージＩＶ−Ｖの卵母細胞を、たとえばゲートイオンチャンネル・サブユニット蛋白質をコードする核酸塩基配列を含む、ｐＣＤＮＡ３のような適当な発現ベクター２．５−５ｎｇの核マイクロインジェクションの前に、手動でデフォリキュレイト（ｄｅｆｏｌｌｉｃｕｌａｔｅ）する。示した実験において、前記の卵母細胞は、ホモマルチメリック（ｈｏｍｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）  プロトンゲートイオンチャンネルをその表面に発現する。
代わりの実験において、異なったゲートイオンチャンネル・サブユニットのためのコード配列を含む一つ、二つ又はそれ以上のベクターが、卵母細胞の核に共に注入される。後者のケースでは、卵母細胞は、ヘテロマリチメリック（ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）プロトンゲートイオンチャンネルを発現する。たとえば、ｐｃＤＮＡ３ベクターに包含されるＡＳＩＣ２ａ及び／又はＡＳＩＣ３サブユニットが、１：１のｃＤＮＡ比で共に注入される。
ゲンタマイシン５０ｍｇ／ｍｌ及びＣａＣｌ２１．８ｍＭを含むバース溶液（Ｂａｒｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中、１９℃で２〜４日間発現させると、ゲートイオンチャンネルは、酸性溶液（ｐＨ＜７）を添加すると活性化され、そして電流が、ＯＣ−７２５Ｂアンプ（ワーナー・インスルメンツ（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を使用して、二つの電極の電圧クランプ構成で記録される。電流が、得られ、そしてＡ／Ｄ  ＮＢ−ＭＩＯ−１６ＸＬインタフェース（ナショナル・インスツルメンツ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））付きアップル・アイマック・コンピュータ（Ａｐｐｌｅ  Ｉｍａｃ  Ｇ３  ｃｏｍｐｕｔｅｒ）を使用して、５００Ｈｚでデジタル化され、ついで記録されたトレースは、アクソグラフ（Ａｘｏｇｒａｐｈ）（アクソン・インスツメンツ（Axon
Instruments））を使用して、１００ＨＺでポストフィルター（ｐｏｓｔ−ｆｉｌｔｅｒ）される（ネへー，イー．（Ｎｅｈｅｒ，  Ｅ．）及びサクマン，ビー（Ｓａｋｍａｎｎ，  Ｂ．）（１９７６年）  ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）  ２６０巻：７９９−８０２ページ）。本発明の化合物を、ＮａＣｌ  ９７ｍＭ、ＫＣｌ２ｍＭ、ＣａＣｌ２１．８ｍＭ、酢酸１０ｍＭ、ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）１０ｍＭ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含み、ＮａＯＨによりｐＨ７．３に調製した、部分的に変更したリンガー液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中で調製する。試験溶液を、ＨＣｌでｐＨを下げ、そして、室温で絶え間なく続く灌流（１０−１２ｍｌ／分）で卵母細胞に適用する。
【０２８４】
実施例２：ＡＳＩＣ拮抗剤のスクリーニング及びバイオアナリシス
本実施例は、試験管内試験による本発明の化合物の活性の、もう一つの評価を記載している。試験管内評価法のもう一つの例は、当業者に知られ、そして、ＣＯＳ細胞、  たとえば、ＨＥＫ２９３のようなＨＥＫ細胞及び／又はＣＨＯ細胞のような、様々な哺乳動物の細胞系を含む、哺乳動物異種発現システムを使用することから構成されている。細胞系は、ゲートイオンチャンネル（類）により導入され、次のような電気生理学的な分析を実施するために使用される。すべての実験は、一般に行われている全細胞パッチクランプ法を使用する電圧クランプにおいて、室温（２０−２５℃）下で実施される。（ネヘー，イーら（Ｎｅｈｅｒ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．）（１９７８年）  ファルガーズ・アーク（Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ）  ３７５巻：２１９−２２８ページ）使用されたアンプは、ＩＴＣ−１６インタフェースを経由してマッキントッシュＧ３コンピュータで稼動するＥＰＣ−９（ヘカ−エレクトロニクス（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ），  ランブレクト（Ｌａｍｂｒｅｃｔ），  ドイツ）である。実験条件は、前記のアンプに伴うパルスーソフトウエア（Ｐｕｌｓｅ−ｓｏｆｔｗａｒｅ）により設定される。データは、低域通過であり、そしてカット・オフ周波数の３倍の速さでハードディスクにサンプリングされる。ピペットは、水平電極プーラー（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｐｕｌｌｅｒ）を使用する硼珪酸ガラスから引き抜かれる。前記のピペット抵抗は、これらの実験で使用された塩溶液で２〜３Mohmsである。ピペット電極は、塩化ヨウ素化された銀ワイヤーであり、基準電極は、塩化銀ペレット電極（イン・ビボ・メトリック（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔｒｉｃ），  へラルズバーグ（Ｈｅａｌｄｓｂｕｒｇ），  ＵＳＡ）であり、実験容器に固定されている。前記の電極は、密閉する直前にバス中で前記のオープン・ピペットによりゼロの目盛りに合わせる。前記の細胞と共にカバーガラスを、ノルマルスキー・オプティクス（Nomarski
optics）より供給される倒立顕微鏡（ＩＭＴ−２，オリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ））のステージの上に乗せた、１５μｌの実験容器に移す。細胞を、２．５ｍｌ／分の速度で、細胞外の食塩水により、連続して細胞の上面を洗い流す。ギガシール形成後、前記全細胞構造は、吸引法により獲得される。前記の細胞を、−６０ｍＶの保持電圧で保存し、そして各実験の開始時に、安定なベースラインを保証するため、前記の電流を４５秒間連続して測定する。低いｐＨ（＜７）の溶液が、前記の実験容器に注文製の重量により液が流れる流路パイプを通じて前記の実験容器に送り込まれる。その流路パイプの先端は、前記の細胞からおよそ５０μｍの所に設置されている。前記の流路パイプに接続された、前記のチューブが、パルス−ソフトウエア（Ｐｕｌｓｅ−ｓｏｆｔｗａｒｅ）に制御されたバルブにより圧縮されると、添加が引き起こされる。最初に、低いｐＨ（一般的には、ｐＨ６．５）が、４５秒（４５ｓ）ごとに１秒間（１ｓ）適用される。添加の間における試料の採取の間隔は、５５０マイクロ秒（μｓ）である。安定な反応が得られた後、前記の低ｐＨ溶液だけでなく前記の細胞外食塩水を、試験される化合物を含む溶液に切り替える。反復する振幅の応答が達成されるまで、前記の化合物を存在させる。前記の応答のピークで電流の振幅が測定され、そして前記の化合物の効果は、前記の化合物が含まれる直前における、パルスにより誘起された電流の前記の振幅で、化合物平衡時の振幅を割るようにして算出される。
次の塩溶液を使用する。
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（２）、ＭｇＣｌ２（４）、ヘペス（１０，ｐＨ７．４）；
細胞内溶液（ｍＭ）：ＫＣｌ（１２０）、ＫＯＨ（３１）、ＭｇＣｌ２（１．７８５）、ＥＧＴＡ（１０）、ヘペス（１０、  ｐＨ  ７．２）
一般に、試験に使用した化合物を、使用された最も高い濃度の５００倍の濃度で５０％ＤＭＳＯに溶解する。
ＡＳＩＣ１ａ（ＨＥＫ細胞）における効果についての試験管内試験の電気生理学的な試験の結果を、表１に示す。
【表１】
2007530664.tif 000027
以下の表２及び表３のデータは、ＡＳＩＣ１ａ及びＡＳＩＣ３についての化合物Ａ（１０μＭ）のｐＨ依存性試験の結果を示している。
【表２】
2007530664.tif 000028
【表３】
2007530664.tif 000029
図２は、本実施例に記載したパッチ−クランプ法による、ｐＨ６．５で得られた化合物ＡとＡＳＩＣ１ａ及びＡＳＩＣ３との間の濃度反応相関関係を示す。
本実施例に記載されたパッチ−クランプ実験は、（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝ペンタノアート及び（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアートの場合に比べて、（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝ペンタノアート及び（５−エチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メチル＝３，３−ジメチル−ブタノアートの使用が、１μＭの化合物を使用したＡＳＩＣ類と対照ＡＳＩＣ類との間で、電流における大きな差を生ずることを示している。
これらの実験は、ＡＳＩＣ３及びＡＳＩＣ１ａに関して、ｐＨ６．５及びｐＨ５．０で実施された。
【０２８５】
実施例３：ＡＳＩＣ拮抗剤のスクリーニング及びバイオアナリシス
本実施例には、知覚ニューロンのパッチクランプ電気生理学を利用する本発明の化合物の阻害活性の、もう一つの試験管内試験を記載されている。
知覚ニューロンは、異なる動物種から単離され、そして試験管内で培養することができる。最も広く使用されているプロトコールは、新生児のラット（エッカートら（Ｅｃｋｅｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．）（１９９７年）  ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッド）（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）７７巻：１８３−１９０ページ）及びラットの胚（バスコら（Ｖａｓｋｏ，  ｅｔ  ａｌ．）（１９９４年）ジャーナル・オブ・サイエンス（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）１４巻：４９８７−４９９７ページ）から単離された知覚ニューロンを使用している。
培養された三叉神経及び知覚神経節の知覚ニューロンは、生体内での知覚ニューロンの確かな特徴を示す。電気生理学は、上記の実施例２と同様に実施される。
【０２８６】
実施例４：生体内におけるＡＳＩＣ拮抗剤のスクリーニング及びバイオアナリシス
本実施例には、本発明の化合物の阻害作用の生体内における評価が記載されている。
多くの確立した痛みのモデルが、文献に記載され、そして当業者に良く知られている（たとえば、表５を参照のこと）。本実施例では、ホルマリン試験の使用が記載されている。
雄のスプラーグ・ダウリー・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）（体重，１８０−３００ｇ）を、餌及び水へのアクセスを制限しないという標準的な条件下で、一群４匹ラット一緒に収容する。ラットを、新たな環境的刺激に対しての如何なるストレス応答を最小限にするために、実験手順が実施される部屋に収容する。すべての実験は、覚醒動物における実験的な痛みの研究のための倫理的なガイドラインに従って、実施される（ジマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ），  １９８３）。
分離したマウスの群を、各動物を一回限りの実験に使用するようにして、異なった実験に使用する。特定の化合物のためのすべての実験を、実験の間の差異を避ける試みとして、年齢が同じ動物を使用するようにして実施する。ホルマリン試験の開始に先立ち、４匹のラットを分離した試験用ゲージで１５〜２０分間慣らした。試験用ゲージは、動物の足を妨げられることなく観察できるように、そのケージの下側又は裏側にある角度をつけたミラーが設置された、オープン・メッシュ・スチール製（横幅２９×高さ１６×奥行き２２ｃｍ）である。それから、動物は、検証パラダイムために適当であるように、化合物か又はビークルのいずれかを注射される。４〜５分間後、ラットを、２７ゲージ針を用いて、緩やかに拘束し、ホルマリン（５％、５０ｍｌ、皮下注射；ホルムアルデヒド溶液  最低３７％、食塩水で２０倍に希釈）を、その後肢の足底に注射する。注射後、各ラットを試験用ゲージに戻し、そして、薬物による治療について知らされていない熟練した観察者が、しり込み行動の測定を速やかに開始する。その反応パターンを基礎として、侵害受容の行動の二つの明瞭なフェーズが観察され、冒された足のしり込みで特徴付けされ、そしてスコア化される。（ブラックバーン−ムンロら（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．），  ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２００２年  Ｊｕｎ  １２；４４５巻（３号）：２３１−８ページ）第一のフェーズは、ホルマリンの注射後０〜５分後起こり、そして第二のフェーズは、注射後１５〜４０分で起こる。前記の観察者が、各しり込みをオンラインで、ＤＯＳで作成されたＰＣプログラムに入力する。各ラットを順番に１５秒（１５ｓ）間観察し、そして１５秒（１５ｓ）の容器は、この実験を６０分間継続するための５分間のデータの容器を得るために、各ラットについて対照する。すべてのデータは、シグマスタット２．０３・スタティスカル・ソフトウエア（Ｓｉｇｍａｓｔａｔ  ２．０３  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ジャンデル・サイエンティフィック・ジーエムビーエイチ，ドイツ（Ｊａｎｄｅｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧｍｂＨ，  Ｇｅｒｍａｎｙ））で解析され、そして、その結果は、ｍｅａｎ  ±  Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表される。Ｔｗｏ  Ｗａｙ  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉａｎｃｅ  （Ｔｗｏ  Ｗａｙ  ＲＭ  ＡＮＯＶＡ）が、ホルマリン試験のデータの解析に使用され、ついで、適用できる場合には、グループ間の比較ができるボンフェローニ補正法（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）を使用する後づけ解析（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）が行われる。ホルマリン試験の第二フェーズの間において記録された、グループ間のしり込みの全回数の比較は、Ｏｎｅ  Ｗａｙ  ＡＮＯＶＡを使用して行われる。すべての場合において、統計的に５％未満で有意である（Ｐ＜０．０５）と考えられる。本実施例で記載したホルマリン試験の結果を、図１Ａ及び１Ｂに示す。後肢にホルマリンを注射する１０分前に、化合物Ａ及びＢ（両化合物とも１０ｍｇ／ｋｇを含む０．９％ＮａＣｌ溶液）を、静脈内に注射した。化合物Ａ及びＢの両方とも、ビークル（等張のグルコース）の注射した場合に比べ、しり込み行動を減らした。すべてのグループは、８匹の動物から構成される。
【０２８７】
実施例５：ＦＬＩＰＲの使用によるＡＳＩＣ拮抗剤の同定
細胞培養
ＡＳＩＣ１ａを発現するＨＥＫ２９３細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、ポリスチレン製培養フラスコ（１７５ｍｍ２）を使用して、培養液（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中で培養した。細胞の集密度は、ｄａｙ  ｏｆ  ｐｌａｔｉｎｇにおいて８０−９０％であるべきである。細胞をＰＢＳ１０ｍＬですすぎ洗いし、そして細胞を、培養液の添加及び２５ｍＬピペットによるすりつぶしにより再び懸濁させる。前記の細胞を、およそ１×１０６細胞／ｍｌ（１００μｌ／ｗｅｌｌ）で、１０  ｍｇ／ｌ  ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎ（７５μｌ／ｗｅｌｌで、≧３０分間）で予め処理された、黒い壁と透き通った底を有する９６−ウエル（ｗｅｌｌ）プレートに撒く。プレートに撒かれた細胞を、染料によるローディングの前に２４時間に亘り増殖させる。
Ｆｌｕｏ−４／ＡＭによるローディング
Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（１ｍｇ、モレキュラー・プローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ））をＤＭＳＯ９１２μｌに添加する。そのＦｌｕｏ−４／ＡＭ貯蔵液（１ｍＭ）を、培養液で最終的に２μＭの濃度まで希釈する。前記培養液を前記ウエル（ｗｅｌｌ）から吸出し、そして前記のＦｌｕｏ−４／ＡＭローディング液を、各ウエル（ｗｅｌｌ）に加える。前記の細胞を、３７℃で３０分間インキュベートする。
カルシウムの定量
ローディング後、前記ローディング液を吸出し、そして前記の細胞を、細胞外の染料を除くため、部分的に変更したＦＬＩＰＲ培地（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、  ５ｍＭ  ＫＣｌ、  ５ｍＭ  ＣａＣｌ２、  １ｍＭ  ＭｇＣｌ２、  １０ｍＭ  ヘペス、  ｐＨ７．４）１００μｌにて２回洗浄する。２回目の洗浄後、前記の部分的に変更したＦＬＩＰＲ培地１００μｌを、各ウエル（ｗｅｌｌ）に加え、そしてＦＬＩＰＲ中で、その蛍光を測定する。
ＦＬＩＰＲの設定（ＡＳＩＣ１ａ）
温度：室温（２０−２２°Ｃ）
最初の添加：
試験溶液５０μｌを、３０μｌ／秒の速度で添加、そして１００μｌの開始の高さ
２回目の添加：
ＭＥＳ溶液５０μｌ（２０ｍＭ、最終濃度５ｍＭ）を３５μｌ／秒の速度で添加、そして１５０μｌの開始の高さ
読み取り間隔：
プレ−インキュベーション−１０秒×７及び３秒×３
拮抗剤フェーズ−３秒×１７及び１０秒×１２
添加プレート（化合物試験プレート及びＭＥＳプレート）を、前記のＦＬＩＰＲトレーの右側及び左側のそれぞれに置く。細胞プレートを中間の位置に置き、そしてＡＳＩＣ１ａプログラムを起動させる。それから、前記の間隔設定に従い、ＦＬＩＰＲは、適切な測定を実施するであろう。刺激後、得られた蛍光を、平均基礎量の蛍光（一部変更したＦＬＩＰＲ培地中）により補正する。
ヒット確認
試験化合物の存在下における、ＭＥＳにより誘発されたカルシウム応答は、ＭＥＳの応答のみの場合に対して相対的に表される。５０％以上（ピーク値）までＭＥＳにより誘発されたカルシウム応答をブロックする試験化合物については、３回再試験を行った。確認されたヒットは、更なる特性の評価ために供される。
活性化合物の特性の評価
全濃度領域／応答カーブを作り出し、そしてＩＣ５０値（ＭＥＳにより誘発されたカルシウム応答の５０％を阻害する試験化合物の濃度）を、ピーク値に基づいて算定する。
ＡＳＩＣ１ａ（ＨＥＫ細胞）に関する、前記のＦＬＩＰＲ試験の結果を、以下の表４に示す。
【表４】
2007530664.tif 000030
【０２８８】
実施例６：AISC類のクリーニング及び発現
ヘッセルラージャーら(Ｈｅｓｓｅｌａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．)（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．）  ２７９巻（１２号）：１１００６−１５ページ  ２００４年）に従い、ＡＳＩＣ１ａ及びＡＳＩＣ３のｃＤＮＡは、ラットのｐｏｌｙ（Ａ）＋  ｍＲＮＡからクローンすることができ、そして、発現ベクターに組み入むことができる。すべての構築物は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ６１）中で発現されている。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿された雰囲気下３７℃で培養され、そして毎週２回継代を実施した。前記の細胞は、１０％ウシ胎児の血清及び２ｍＭＬ−プロリン（ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を補充したDMEM（１０ｍＭヘペス、グルタマックス（ｇｌｕｔａｍａｘ）２ｍＭ）中で保持されている。ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、ＡＳＩＣ類を含むプラスミド、及び高感度緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）をコードするプラスミドを、製造業者のプロトコールに従い、リポフェクタミン・プラス・トランスフェクション・キット（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＰＬＵＳ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｋｉｔ  （ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を使用して、共にトランスフェクトする。各トランスフェクションのために、パッチ−クランプ・アンプ（ＡＳＩＣ１ａ及びＡＳＩＣ３については、およそ５０ｎｇ）の飽和を避けるために、妥当な範囲（０．５ｎＡ−１０ｎＡ）内の全細胞電流を発生するＤＮＡ量を使用することを試みた。電気生理学的測定は、トランスフェクション後１６−４８時間実施する。前記の細胞を、電気生理学的記録が実施された日と同じ日に、トリプシナイズ（ｔｒｙｐｓｉｎｉｚｅｄ）し、そして予めｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅでコートした、３．５ｍｍカバーガラスで接種した。
【０２８９】
【表５】
2007530664.tif 000031
2007530664.tif 000032
2007530664.tif 000033
2007530664.tif 000034
【図面の簡単な説明】
【０２９０】
【図１】化合物Ａ及びＢとも、ビークルを投与した場合に比べて、尻込みの行動を減衰させるという、ここで記載したホルマリンテストの結果を示す。
【図２】ここで記載したパッチクランプ法を使用して得られた化合物ＡとＡＳＩＣ１ａ及びＡＳＩＣ３との間の濃度応答相関関係を示す。
【図１】
2007530664.tif 000063
【図２】
2007530664.tif 000064
【国際調査報告】
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