(57)【要約】本発明は、新規な抗高脂血症、肥満抑制、低コレステロール血性および抗糖尿病性化合物に関する。さらに特定すると、本発明は、一般式（Ｉ）の新規アルキルカルボン酸、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物に関し、ここで、全ての記号は、本記述で定義したとおりである。本発明の他の局面は、通常の薬学的に使用されるキャリア、希釈剤などと組み合わせて、一般式（Ｉ）の化合物と、１種以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；肥満抑制薬；リポ蛋白障害治療薬；血糖降下剤：インスリン；ビグアナイド剤；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはそれらの混合物とを含有する薬学的組成物を提供することにある。2007509921.tif 000181
2007509921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物：
【化１】
2007509921.tif 000108
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基を表す；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ１およびＲ２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ１およびＲ２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る、
化合物。
【請求項２】
前記立体異性体が、鏡像異性体および／または幾何異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
「Ａｒ」が、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、フェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルから選択され、「Ａｒ」により表わされる該基上の該置換基が、直鎖または分枝の必要に応じてハロゲン化した（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、必要に応じてハロゲン化した（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオまたはカルボン酸またはスルホン酸およびそれらの誘導体であり、必要に応じて、置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
「Ａｒ」が、フェニレン、ナフチレンまたはベンゾフリルであり、非置換であり得るか、またはアルキル、ハロアルキル、メトキシまたはハロアルコキシ基で置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８または−ＮＲ８Ｒ９から選択される；
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基が、アルキルまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なり、そして別個に、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わし、またはＲ５およびＲ６が、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族環状環系を表わし、該環系が、必要に応じて１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｒ７およびＲ１１が、環状環系を形成し得、該環系が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、ジアゾリニルなどから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式たまは多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007509921.tif 000109
【化３】
2007509921.tif 000110
。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシまたは−ＯＳＯ２Ｒ８から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、そして別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わすか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員の飽和環状環系を表わす、
化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式または多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす：
【化４】
2007509921.tif 000111
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換したは、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の飽和環状環系を表わす、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＯＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン、アルキル、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基が、アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基が、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺが、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐが、別個に、０または１を表わす、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基が、ハロゲンから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基が、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺが、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐが、別個に、０または１を表わす、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2007509921.tif 000112
【化６】
2007509921.tif 000113
【化７】
2007509921.tif 000114
。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2007509921.tif 000115
【化９】
2007509921.tif 000116
【化１０】
2007509921.tif 000117
。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2007509921.tif 000118
【化１２】
2007509921.tif 000119
。
【請求項１５】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2007509921.tif 000120
【化１４】
2007509921.tif 000121
。
【請求項１６】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2007509921.tif 000122
。
【請求項１７】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2007509921.tif 000123
【化１７】
2007509921.tif 000124
。
【請求項１８】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2007509921.tif 000125
。
【請求項１９】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１９】
2007509921.tif 000126
【化２０】
2007509921.tif 000127
。
【請求項２０】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
2007509921.tif 000128
【化２２】
2007509921.tif 000129
。
【請求項２１】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２３】
2007509921.tif 000130
。
【請求項２２】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２４】
2007509921.tif 000131
。
【請求項２３】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２５】
2007509921.tif 000132
。
【請求項２４】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２６】
2007509921.tif 000133
。
【請求項２５】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２７】
2007509921.tif 000134
。
【請求項２６】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2007509921.tif 000135
。
【請求項２７】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2007509921.tif 000136
。
【請求項２８】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３０】
2007509921.tif 000137
。
【請求項２９】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３１】
2007509921.tif 000138
。
【請求項３０】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３２】
2007509921.tif 000139
。
【請求項３１】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３３】
2007509921.tif 000140
。
【請求項３２】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３４】
2007509921.tif 000141
。
【請求項３３】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３５】
2007509921.tif 000142
。
【請求項３４】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３６】
2007509921.tif 000143
。
【請求項３５】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３７】
2007509921.tif 000144
。
【請求項３６】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３８】
2007509921.tif 000145
。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法：
【化３９】
2007509921.tif 000146
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個までの置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ１およびＲ２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ１およびＲ２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得、
該方法は、以下の工程を包含する：
工程（ａ）
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物を、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドから選択される塩基の存在下にて、０〜１０℃の温度範囲および１０〜２４時間の持続時間で、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ２−−ＣＯ２Ｅｔから選択されるホスホノアセテート化合物を使用することにより、ウィッティヒ−ホーナー反応様式で反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得る工程：
【化４０】
2007509921.tif 000147
ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わし、該ハロゲン原子は、臭素またはヨウ素から選択され、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物から選択される：
【化４１】
2007509921.tif 000148
ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わし、該ハロゲン原子は、臭素またはヨウ素から選択され、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物を、使用する溶媒の還流温度で、１５〜２８時間の期間にわたって、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２のようなパラジウム触媒と共にアリールボロン酸を使用することにより、スズキカップリング反応様式で、式（Ｉｃ）の化合物に変換する工程：
【化４２】
2007509921.tif 000149
ここで、Ｒ１は、アリール基を表わし、Ｒ２は、水素原子を表わし、そしてＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物から選択される；
あるいは、式（Ｉｃ）の化合物は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ２−−ＣＯ２Ｅｔから選択される置換ホスホンアセテート化合物を使用することにより、式（Ｉａ’）の化合物から調製される：
【化４３】
2007509921.tif 000150
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）の化合物の式（Ｉｄ）の化合物への還元は、水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）または水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）から選択される還元剤の存在下にて、−９０〜−２５℃の温度範囲で、０．５時間〜２時間の持続時間にわたって、実行される：
【化４４】
2007509921.tif 000151
ここで、Ｒ１は、アリール基を表わし、Ｒ２は、水素原子を表わし、そしてＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物から選択され、該反応の温度および持続時間は、ＡｌＨ３の存在下にて、低下できる；
（ｉｖ）２０〜４０℃の温度範囲で、４０〜８０時間の持続時間にわたって、ＰＰｈ３、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを使用することにより、式（Ｉｄ）の化合物を式（Ｉｅ）の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ７は、水素原子を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）を得る工程：
【化４５】
2007509921.tif 000152
ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下にて、３０〜８０℃の温度範囲で、２〜２４時間の持続時間にわたって、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）の加水分解は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義した全ての基を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から得られる；使用される溶媒は、アルコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物から選択され、該アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖｉ）一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そしてＲ７は、水素またはアルキル基を表わす）は、式ＮＨＲ７Ｒ１１のアミン（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）を得ることにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わす）に変換される；あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わす）は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルから選択される試薬と反応させることに続いて式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好ましくは、ここで、ＹＲ７＝Ｃｌである）に変換される；あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイルまたは塩化ジクロロベンゾイルから選択される酸ハロゲン化物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から、混合無水物が得られる；該反応は、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、実行できる；該酸を活性化するためには、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルから選択されるカップリング試薬が使用できる；使用される溶媒は、−４０〜４０℃の温度範囲で、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、またはそれらの混合物から選択される；上記カップリング試薬により得られそのような調製された酸ハロゲン化物または混合無水物または活性化酸は、さらに、式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）のアミンで処理され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）が得られる；
工程（ｂ）：
式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩｂ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、トルエン、ベンゼン、キシレンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＮＨ２、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＨ、ＫＨ、トリエチルアミン、コリジン、ルチジンまたはそれらの混合物から選択される塩基の存在下にて、必要に応じて、窒素、ヘリウムまたはアルゴンの不活性雰囲気で、０〜１２０℃の温度範囲で、１〜７２時間の持続時間にわたって実行される：
【化４６】
2007509921.tif 000153
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化４７】
2007509921.tif 000154
ここで、Ｌ１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートから選択される脱離基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
工程（ｃ）：式（ＩＩｃ）の化合物と式（ＩＩｄ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、必要に応じて、窒素、アルゴンまたはヘリウムの不活性雰囲気で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨ、ＫＨ、トリエチルアミンまたはそれらの混合物から選択される塩基の存在下にて、０〜１２０℃の温度範囲で、１〜７２時間の持続時間にわたって実行される：
【化４８】
2007509921.tif 000155
ここで、Ｌ１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートから選択される脱離基を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化４９】
2007509921.tif 000156
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；または
工程（ｄ）：式（ＩＩｅ）の化合物の式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）への変換は、塩基または酸のいずれかの存在下にて、０℃〜１５０℃の温度範囲で、０．２５〜４８時間の持続時間にわたって、実行される：
【化５０】
2007509921.tif 000157
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；塩基または酸の選択は、重要ではない；ニトリルを酸に加水分解するのに通常使用される任意の塩基が使用でき、水性溶媒中のＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される金属水酸化物であり、またはニトリルをエステルに加水分解するのに通常使用される任意の酸が使用でき、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような過剰のアルコール中の乾燥ＨＣｌから選択される；
工程（ｅ）：
（ｉ）式（ＩＩＩａ）の化合物は、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３から選択される塩基およびジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、０℃〜室温の温度範囲および８〜２０時間の持続時間で、ＴＢＤＭＳ−Ｈａｌ、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＨａｌまたはＰｈ３Ｃ−Ｈａｌ（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）と反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換される：
【化５１】
2007509921.tif 000158
ここで、「ｐ」および「Ａｒ」は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化５２】
2007509921.tif 000159
（ｉｉ）式（ＩＩＩｂ）の化合物は、溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選択されるアルコールの存在下にて、室温で、１〜４時間の持続時間にわたって、ＮａＢＨ４を使用することにより、式（ＩＩＩｃ）の化合物に変換される：
【化５３】
2007509921.tif 000160
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｃ（Ｈａｌ）４（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）の存在下にて、ＰＰｈ３と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒との存在下にて、室温で、０．５〜２時間の持続時間にわたって、式（ＩＩＩｄ）の化合物に変換される：
【化５４】
2007509921.tif 000161
（ｉｖ）式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物と反応されて、式（ＩＩＩｆ）の化合物が得られる：
【化５５】
2007509921.tif 000162
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化５６】
2007509921.tif 000163
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応は、塩基の存在下にて、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択されるものの存在下にて、５０〜９０℃の温度範囲で、８〜１５時間の期間にわたって実行され、該塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアミドまたはカリウム第三級ブトキシドから選択される；
（ｖ）式（ＩＩＩｆ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩｇ）の化合物を得ることは、水、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、２０〜４０℃の温度範囲および１〜６時間の持続時間で、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用することにより実行される：
【化５７】
2007509921.tif 000164
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｖｉ）式（ＩＩＩｇ）の化合物は、式（ＩＩＩｈ）の化合物と反応されて、
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義した全ての基を表わす）：
【化５８】
2007509921.tif 000165
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応は、溶媒の存在下にて、２０〜４０℃の温度範囲および４０〜８０時間の持続時間で、ＰＰｈ３、アザジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアザジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を使用することにより実行され、該溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）は、通常の方法を使用する加水分解により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から得られる；該反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下にて、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような溶媒アルコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物の存在下にて、３０〜８０℃の温度範囲および２〜２４時間の持続時間で、実行される、
方法。
【請求項３８】
Ｓ（＋）−α−メチルベンジルアミン、Ｒ（−）−α−メチルベンジルアミン、Ｓ（＋）−リシン、Ｒ（−）−リシン、Ｓ（＋）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−ブルシン、Ｒ（−）−ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体から選択されるキラル塩基を使用することにより、式（Ｉ）の化合物を分割して、式（Ｉｉ）および（Ｉｉｉ）の実質的に純粋な化合物を調製する方法：
【化５９】
2007509921.tif 000166
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個までの置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ１およびＲ２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ１およびＲ２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る：
【化６０】
2007509921.tif 000167
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項３９】
前記キラル塩基が、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｒ（−）−フェニルグリシノールから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または溶媒和物とを含有する、薬学的組成物：
【化６１】
2007509921.tif 000168
。
【請求項４１】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６２】
2007509921.tif 000169
。
【請求項４２】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６３】
2007509921.tif 000170
。
【請求項４３】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６４】
2007509921.tif 000171
。
【請求項４４】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６５】
2007509921.tif 000172
。
【請求項４５】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６６】
2007509921.tif 000173
。
【請求項４６】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６７】
2007509921.tif 000174
。
【請求項４７】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６８】
2007509921.tif 000175
。
【請求項４８】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６９】
2007509921.tif 000176
。
【請求項４９】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７０】
2007509921.tif 000177
。
【請求項５０】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７１】
2007509921.tif 000178
。
【請求項５１】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７２】
2007509921.tif 000179
。
【請求項５２】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７３】
2007509921.tif 000180
。
【請求項５３】
錠剤、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液または懸濁液の形態の、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
異脂肪血症を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
異脂肪血症を治療および／または予防するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５７】
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５８】
異脂肪血症を治療および／または予防する薬剤であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する、薬剤。
【請求項５９】
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防する薬剤であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する、薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規な抗高脂血症、肥満抑制、低コレステロール血性および抗糖尿病性化合物に関する。さらに特定すると、本発明は、一般式（Ｉ）の新規アルキルカルボン酸、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する：
【０００２】
【化７４】
2007509921.tif 000003
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される．
「−−−−」は、結合または非結合を表わす。
【０００３】
本発明はまた、上記化合物を調製する方法に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、トリグリセリドを低下させ、総コレステロール（ＴＣ）を低下させ、血漿グルコースを低下させ、冠状動脈心臓疾患およびアテローム硬化症に対して有益な影響を有する。
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物は、体重を減少させることにおいて、ならびにアテローム硬化症、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、末梢血管疾患および関連する障害のような疾患の処置および／または予防のために有用である。これらの化合物は、高脂血症、高血糖症、高コレステロール血症の処置、アテローム発生性リポタンパク質、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）およびＬＤＬの低下のために有用である。本発明の化合物は、腎臓疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性糸球体硬化症およびネフロパシーが挙げられる）の処置に有用であり得る。一般式（Ｉ）の化合物はまた、レプチン耐性、グルコース寛容減損、症候群Ｘに関連する障害（例えば、高血圧症、肥満、インスリン耐性、冠状動脈心臓疾患および他の心臓血管障害）の処置および／または予防に有用である。これらの化合物はまた、痴呆における認知機能を改善するため、糖尿病合併症、内皮細胞活性化に関する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、摂食障害、炎症を処置するため、ならびに癌の処置するために、アルドースレダクターゼインヒビターとして有用であり得る。本発明の化合物はまた、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター；コレステロール吸収インヒビター；抗肥満薬物；リポタンパク質障害処置薬物；血糖降下剤：インスリン；ビグアニド；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはこれらの混合物のうちの１種以上とを組み合わせて／これらと同時に、上記の疾患の処置および／または予防において有用である。
【背景技術】
【０００６】
（発明の背景）
アテローム硬化症および他の末梢血管疾患は、数百万人もの人々の生活の質に影響を及ぼす。従って、高コレステロール血症および高脂質血症の病因論の理解および有効な治療ストラテジーの開発に、かなりの注意が払われてきた。
【０００７】
スタチンおよびフィブリン酸は、高脂血症の処置のためにより広く使用されている薬物である。スタチンは、コレステロール生合成によってこの処置にＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ酵素を介して作用する。スタチンの主な効果は、ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを低下させることである。高脂血症用化合物のフィブリン酸の別のクラスは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＰＰＡＲ）−αサブタイプの弱いアゴニストであることが知られている。ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、核レセプタースーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲのガンマ（γ）アイソフォーム（ＰＰＡＲγ）は、脂肪細胞の分化（非特許文献１）およびエネルギーホメオスタシス（非特許文献２）を調節することに影響を与えたが、ＰＰＡＲのアルファ（α）アイソフォーム（ＰＰＡＲα）は、脂肪酸参加（非特許文献３）を媒介し、それによって、結果として、血漿中の遊離脂肪酸の循環を減少させる（非特許文献４）。ＰＰＡＲαアゴニストは、肥満の処置に有用であることが分かった（特許文献１）。多量の情報が、心臓血管のリスクプロフィールに対するＰＰＡＲ−αアゴニストとしてのフィブリン酸の影響として現れる。これらの化合物は、アテローム発生性異常リポタンパク質血症を中和する（ｃｏｒｒｅｃｔ）。いくつかの血管造影的介入治験が、心臓血管事象の発生率の減少を示している（非特許文献５）。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ両方のアゴニストである化合物が、症候群Ｘの処置のために有用であると示唆されることが最近開示されている（特許文献２）。インスリン感作物質（ＰＰＡＲγアゴニスト）とＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとの間の類似の効果が観察され、これらは、アテローム硬化症および黄色腫の処置に有用であり得る（特許文献３）。
【０００８】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化において重要な役割を果たす（非特許文献６）ことが公知である。ＰＰＡＲのリガンド活性化は、細胞周期の停止を含む終末分化を完了させるために十分である（非特許文献７）。ＰＰＡＲγは、特定の細胞において構成的に発現され、ＰＰＡＲγアゴニストでのこの核レセプターの活性化は、脂肪細胞前駆体の終末分化を刺激し、より分化した、悪性でない状態の形態変化特性および分子変化特性（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）ならびに前立腺癌組織の発現の阻害（非特許文献１１）を引き起こす。このことは、ＰＰＡＲγを発現する特定の型の癌の処置において有用であり、完全な非毒性化学療法をもたらし得る。
【０００９】
高コレステロール血症は、「正常」レベルといわれる、異常に規定された値を超える血漿コレステロールレベルとして規定されてきた。最近では、「理想的な」コレステロールの血漿レベルが、一般的な集団におけるコレステロールの「正常」レベルより遙かに下回り、コレステロールレベルが「最適」（または「理想的」）値を超えて上昇するにつれて、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）のリスクが増すことが受け入れられてきている。高コレステロール血症とＣＡＤとの間の、特に、複数のリスク因子を持っている個体についての明確な原因および効果−関係が明らかに存在する。コレステロールの大部分は、種々のリポタンパク質（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のエステル化形態で、そして部分的に超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）として存在する。研究では、ＣＡＤとアテローム硬化症との間に、血清ＨＤＬ−コレステロール濃度（非特許文献１２）と逆の相関関係が存在することが明らかに示されている。ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルが増加するにつれて、ＣＡＤのリスクは増加する。
【００１０】
冠状動脈疾患であるアテローム硬化症は、発展途上国および先進国の両方で、死亡率の主要な死亡原因に早くもなりつつある。異常なコレステロールレベルが、罹病率および死亡率について主要な役割を果たし、積極的な処置が命を助けることが実証された。臨床試験により、ＣＨＤを有する患者の中で心筋梗塞を減少させることに関して、および確立された冠状動脈疾患を有さない患者における心臓事象の発生率を減少することに関して、コレステロール低下の納得できる利益が実証された（非特許文献１３）。
【００１１】
ＣＡＤにおいて、一般に、頸動脈、冠状動脈および大脳動脈における「脂肪の筋」は、主に遊離コレステロールおよびエステル化コレステロールであることが分かった。非特許文献１４は、ＨＤＬ粒子の増加が、ヒトの冠状動脈において狭窄部位の数を減少させ得、高レベルのＨＤＬ−コレステロールが、アテローム硬化症の進行から保護し得ることを示した。非特許文献１５は、ＨＤＬが、細胞からコレステロールを除去し得ることをインビトロ実験によって示している。彼らは、ＨＤＬが過剰な遊離コレステロールを組織から減らして肝臓に運び得ること（これは、逆コレステロール輸送としても公知である（非特許文献１６））を示唆する。従って、ＨＤＬコレステロールを増大させる薬剤は、高コレステロール血症および環状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）の処置に関する治療的重要性を有する。
【００１２】
肥満は、豊かな社会において、および発展途上国において非常に流行する疾患であり、罹病率および死亡率の主要な原因である。肥満は、過剰な体脂肪蓄積の状態である。肥満の原因は未だ明らかでない。肥満は、遺伝的原因であるとも考えられているし、遺伝子型と環境との間の相互作用によって促進されるとも考えられている。原因とは関係なく、結果は、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡に起因する脂肪沈着である。節食、運動および食欲抑制は、肥満処置の一部であった。この疾患と戦うために有効な治療が必要である。なぜなら、この疾患は、冠状動脈心臓疾患、糖尿病、発作、高脂質血症、痛風、変形性関節症、受精能の低下、ならびに多くの他の精神的問題および社会的問題をもたらし得るからである。
【００１３】
糖尿病および／またはインスリン耐性は、世界で多数の大集団に重篤に影響を及ぼすさらにもう１つの疾患である。インスリン耐性は、インスリンが広い範囲の濃度にわたってその生物学的作用を発揮する能力が低下していることである。インスリン耐性において、身体は、異常に多量のインスリンを分泌して、この不足を補償する；これに失敗すると、血漿グルコース濃度は必然的に上昇し、終には糖尿病を発症する。先進国の間では、真性糖尿病は共通する問題であり、種々の異常（肥満、高血圧症、高脂質血症が挙げられる（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０））、ならびに他の腎臓合併症（特許文献４）と関連する。インスリン耐性および相対的高インスリン血症は、肥満、高血圧症、アテローム硬化症および２型真性糖尿病において誘引する役割を有するということが、現在ではますます認識されつつある。インスリン耐性と、肥満、高血圧症およびアンギナとの関連性は、中心的な病理的関連（症候群Ｘ）としてインスリン耐性を有する症候群として記載されてきた。
【００１４】
高脂質血症は、心臓血管疾患（ＣＶＤ）および他の末梢血管疾患の主要な原因である。ＣＶＤの高リスクは、高脂質血症でみられるより高いＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）に関連する。高脂質血症に加えて、グルコース不耐性／インスリン耐性を有する患者は、より高いＣＶＤの危険性を有する。過去に多くの研究により、血漿トリグリセリドおよび総コレステロール、特にＬＤＬおよびＶＬＤＬの低下、ならびにＨＤＬコレステロールの増大が、心臓血管疾患の予防の助けになることが示された。
【００１５】
レプチン耐性は、標的細胞がレプチンシグナルに応答できない状態である。これは、過剰な食物摂取および低下したエネルギー消費に起因して肥満を生じ得、グルコース寛容減損、２型糖尿病、心臓血管疾患およびこのような他の相互関係のある合併症を引き起こし得る。非特許文献２１は、インスリン感作物質が、おそらくＰＰＡＲアゴニスト発現に起因して、血漿レプチン濃度を低下させることを報告した。しかし、インスリン感作特性を有する化合物もまた、レプチン感作特性を有することが、最近開示された。彼らは、レプチンに対する標的細胞応答を改善することによって、循環血漿レプチン濃度を低下させている（特許文献５）。
【００１６】
フィブリン酸は、血清トリグリセリドを低下させ得、ＬＤＬ−Ｃを低下させ得、ＬＤＬ粒子サイズを、より凝集した小さい高密度から正常な密度のＬＤＬ−Ｃにシフトし得、ＨＤＬ−Ｃを増大させ得る薬物のクラスである。実験的な証拠により、血清脂質に対するフィブリン酸の効果は、ＰＰＡＲ−αの活性化を介して媒介されることが示される（非特許文献２２）。ＰＰＡＲ−αの活性化により、こその転写が生じ、この酵素は、脂肪酸異化を増大させ、肝臓における脂肪酸のデノボ合成を減少させて、肝臓における減少したトリグリセリド合成を生じ、結果としてトリグリセリド合成およびＶＬＤＬ−Ｃ生成の減少を生じる。ＰＰＡＲ−αリガンドは、異常脂肪血症および心臓血管障害の処置に有用であり得る（非特許文献２３）。
【００１７】
先行文献で記載された関連化合物のいくつかを、以下で概説する：
（ｉ）特許文献６は、一般式（ＩＶ）の化合物を開示している：
【００１８】
【化７５】
2007509921.tif 000004
ここで、全ての記号は、このＰＣＴ公報で定義されたとおりである。
【００１９】
式（ＩＶｂ）で示される上記化合物の一例：
【００２０】
【化７６】
2007509921.tif 000005
（ｉｉ）特許文献７は、一般式（Ｖ）の化合物を開示している：
【００２１】
【化７７】
2007509921.tif 000006
ここで、全ての記号は、このＰＣＴ公報で定義されたとおりである。
【００２２】
式（Ｖａ）で示される上記化合物の一例：
【００２３】
【化７８】
2007509921.tif 000007
（ｉｉｉ）特許文献８は、一般式（ＶＩ）の化合物を開示している：
【００２４】
【化７９】
2007509921.tif 000008
ここで、全ての記号は、このＰＣＴ公報で定義されたとおりである。
【００２５】
式（ＶＩａ）で示される上記化合物の一例：
【００２６】
【化８０】
2007509921.tif 000009
（ｉｖ）特許文献９は、一般式（Ｘ）の化合物を開示している：
【００２７】
【化８１】
2007509921.tif 000010
ここで、全ての記号は、以前に定義されたとおりである。
【００２８】
式（Ｘａ）で示される上記化合物の一例：
【００２９】
【化８２】
2007509921.tif 000011
（ｖ）特許文献１０は、一般式（ＸＩ）の化合物を開示している：
【００３０】
【化８３】
2007509921.tif 000012
ここで、全ての記号は、以前に定義されたとおりである。
【００３１】
これらの化合物の一例は、式（ＸＩａ）で示される：
【００３２】
【化８４】
2007509921.tif 000013
高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療では、多数の化合物が有用であることが報告されている（特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０など）。
【特許文献１】国際公開第９７／３６５７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／２５０４２号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第０  ７５３  ２９８号明細書
【特許文献４】国際公開第９５／２１６０８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／０２１５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／５５０８５  Ａ１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／１６１２０  Ａ１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／４９００５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／０５２２３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／６４８８８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／１６７５８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９９／１９３１３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９９／０８５０１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９７／３６５７９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９７／２５０４２号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９５／１７３９４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第９６／０４２６０号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第９５／０３０３８号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第９４／１３６５０号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第９４／０１４２０号パンフレット
【非特許文献１】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９４年）１３５：７９８−８００
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，（１９９５年）８３：８０３−８１２
【非特許文献３】Ｔｒｅｎｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，（１９９３年）４：２９１−２９６
【非特許文献４】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌ．（１９９５年）５：６１８−６２１
【非特許文献５】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００１年，２２（９），４４１−４４３
【非特許文献６】Ｃｅｌｌ，（１９９６年）８７：３７７−３８９
【非特許文献７】Ｃｅｌｌ，（１９９４年）７９：１１４７−１１５６
【非特許文献８】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，（１９９８年），４６５−４７０
【非特許文献９】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，（１９９８年），１９４９−５３
【非特許文献１０】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，（１９９７年）９４：２３７−２４１
【非特許文献１１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９８年）５８：３３４４−３３５２
【非特許文献１２】Ｓｔａｍｐｆｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（１９９１年）３２５，３７３−３８１
【非特許文献１３】ＪＡＭＡ  ２００１年，２８５（１９），２５０８−２５０９
【非特許文献１４】Ｍｉｌｌｅｒら，Ｂｒ．Ｍｅｄ  Ｊ．，（１９８１年）２８２，１７４１−１７４４
【非特許文献１５】Ｐｉｃａｒｄｏら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  （１９８６年）６：４３４−４４１
【非特許文献１６】Ｍａｃｉｋｉｎｎｏｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．（１９８６年）２６１，２５４８−２５５２
【非特許文献１７】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９８５年）７５：８０９−８１７
【非特許文献１８】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  （１９８７年）３１７：３５０−３５７
【非特許文献１９】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，（１９８８年）６６：５８０−５８３
【非特許文献２０】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９７５年）６８：９５７−９６９
【非特許文献２１】Ｋａｌｌｅｎら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９６年）９３，５７９３−５７９６）
【非特許文献２２】Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，１９９７年：３（１）１−１４
【非特許文献２３】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏ．，１９９９年，１０，２４５−２５７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
（発明の要旨）
本発明の１局面は、ＰＰＡＲアゴニスト活性を有する上で定義した一般式（Ｉ）の新規化合物を提供することにある。
【００３４】
本発明の他の局面は、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩および薬学的組成物を提供することにある。
【００３５】
本発明のさらに他の局面は、上で定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供することにある。
【００３６】
本発明のさらに他の局面は、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物から、（Ｒ）−異性体および（Ｓ）異性体を分離する方法を提供することにある。
【００３７】
本発明のさらに他の局面は、通常の薬学的に使用されるキャリア、希釈剤などと組み合わせて、上で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、１種またはそれ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；肥満抑制薬；リポ蛋白障害治療薬；血糖降下剤：インスリン；ビグアナイド剤；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはそれらの混合物とを含有する薬学的組成物を提供することにある。
【００３８】
従って、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する：
【００３９】
【化８５】
2007509921.tif 000014
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される．
「−−−−」は、結合または非結合を表わす。
【００４０】
Ｒ１およびＲ２により形成される縮合環上の置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択され得る。
【００４１】
Ｒ１およびＲ２上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される。
【００４２】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１上の置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択され得る。
【００４３】
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環上の置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される。
【００４４】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択され得る。
【００４５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
（発明の詳細な説明および実施態様）
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１について定義される基および置換基について定義される基は、以下で定義する：
「ハロゲン」基は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表わす。
【００４７】
「アルキル」基は、直鎖または分枝（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００４８】
「ハロアルキル」基は、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここで、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的な基には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００４９】
「シクロアルキル」基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここで、シクロアルキルおよびアルキル基は、先に定義したとおりである。代表的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５１】
「アルコキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５２】
「シクロアルコキシ」は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ基である。代表的なシクロアルコキシ基には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５３】
「アルカノイル」は、Ｈ−ＣＯ−または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアシル基には、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５４】
「アラルカノイル」は、アリール−アルカノイル基であり、ここで、アリールおよびアルカノイル基は、先に定義したとおりである。代表的なアラルカノイル基には、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルペンタノイルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５５】
「アリール」は、約６個〜１４個の炭素原子を有する単環式または多環式の環系である。代表的な基には、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて、置換され得る。
【００５６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシ基には、フェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５７】
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基である。代表的なアロイル基には、ベンゾイル、１−ナフトイルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５８】
「アラルキル」には、ベンジル、２−フェネチルなどがあり、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５９】
「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基であり、ここで、このアラルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシ基には、ベンジルオキシ、２−フェネチルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６０】
「ヘテロシクリル」は、約５個〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式の環系であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。代表的なヘテロシクリル基には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６１】
「ヘテロアラルコキシ」は、ヘテロアラルキル−Ｏ−であり、ここで、ヘテロアラルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアラルコキシ基には、チエニルメチルオキシ、ピリジルメチルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６２】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−であり、ここで、ヘテロアリール基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールオキシ基には、ピラジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリダジニルオキシ、フタラジニルオキシ、インドリルオキシ、キナゾリニルオキシ、ピリジルオキシ、チエニルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式の環系であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、チエノピリミジル、フリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ベンゾジオキソール、１，３−ベンゾキサチオール、キナゾリニル、ピリジル、チオフェニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここで、このヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアラルキル基には、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６５】
「アルキルカルボニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルカルボニル基には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６６】
「アルキルカルボニルオキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯ−Ｏであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルカルボニルオキシ基には、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６７】
「アルコキシカルボニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６８】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−ＣＯ−アミノであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００６９】
「アリールカルボニル」は、アリール−ＣＯ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールカルボニル基には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００７０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００７１】
「アルキルスルホニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
【００７２】
「アルキルスルフィニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００７３】
「アルキルスルファニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００７４】
「アルキルスルホニルオキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニルオキシであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルホニルオキシ基には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００７５】
「アルキルスルファニルオキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニルオキシであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルファニルオキシ基には、メチルスルファニルオキシ、エチルスルファニルオキシなどが挙げられる。
【００７６】
「アルキルスルフィニルオキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニルオキシであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルフィニルオキシ基には、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシなどが挙げられる。
【００７７】
「アリールオキシカルボニルアミノ」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−アミノであり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００７８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルコキシ−ＣＯ−であり、ここで、アラルコキシは、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００７９】
「アラルコキシアルキル」は、アラルコキシ−（Ｃ１〜Ｃｌ０）アルキルであり、ここで、アラルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシアルキル基には、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、２−フェネチルオキシエチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００８０】
「アラルコキシカルボニルアミノ」は、アラルコキシ−ＣＯ−アミノであり、ここで、アラルコキシは、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニルアミノ、２−フェネチルオキシカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００８１】
「ヘテロアリールカルボニル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−であり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールカルボニル基には、ピラジニルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００８２】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、ヘテロアリール−ＣＯ−アミノであり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールカルボニルアミノ基には、ピラジニルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００８３】
「Ａｒ」は、フェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリルなどから選択される必要に応じて置換した基から選択され得る。Ａｒで表わされる基上の置換基は、直鎖または分枝の必要に応じてハロゲン化した（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、必要に応じてハロゲン化した（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオまたはカルボン酸またはスルホン酸およびそれらの誘導体から選択され得、これは、必要に応じて置換した置換され得る。
【００８４】
「Ａｒ」は、必要に応じて置換したフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基を表わすことがさらに好ましい。
【００８５】
「Ａｒ」は、フェニレン、ナフチレンまたはベンゾフリルにより表わされ、これは、非置換であり得るか、またはアルキル、ハロアルキル、メトキシまたはハロアルコキシ基で置換され得ることがさらにより好ましい。
【００８６】
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環は、一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員の環状環を形成し得、これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどから選択される。
【００８７】
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換した単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これらは、以下などから選択される：
【００８８】
【化８６】
2007509921.tif 000015
他の箇所で定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際には、本明細書中で記述したものと類似または同等の任意の方法、装置および物質が使用できるものの、好ましい方法、装置および物質を今ここで記述する。
【００８９】
本発明の１実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８または−ＮＲ８Ｒ９から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキルまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わし、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族環状環系を表わし、該環系は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、環状環系を形成し得、該環系は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、ジアゾリニルなどから選択される。
【００９０】
本発明の他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
ここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式たまは多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす：
【００９１】
【化８７】
2007509921.tif 000016
【００９２】
【化８８】
2007509921.tif 000017
本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシまたは−ＯＳＯ２Ｒ８から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の飽和環状環系を表わす。
【００９３】
本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式または多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす：
【００９４】
【化８９】
2007509921.tif 000018
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換したは、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の飽和環状環系を表わす。
【００９５】
本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ１は、−ＯＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン、アルキル、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基は、アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」は、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基は、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐは、別個に、０または１を表わす。
【００９６】
本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ１は、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」は、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基は、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐは、別個に、０または１を表わす。
【００９７】
式（Ｉ）の好ましい化合物の１群には、以下がある：
【００９８】
【化９０】
2007509921.tif 000019
【００９９】
【化９１】
2007509921.tif 000020
【０１００】
【化９２】
2007509921.tif 000021
【０１０１】
【化９３】
2007509921.tif 000022
【０１０２】
【化９４】
2007509921.tif 000023
。
【０１０３】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群には、以下がある：
【０１０４】
【化９５】
2007509921.tif 000024
【０１０５】
【化９６】
2007509921.tif 000025
。
【０１０６】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物には、以下がある：
【０１０７】
【化９７】
2007509921.tif 000026
【０１０８】
【化９８】
2007509921.tif 000027
。
【０１０９】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１１０】
【化９９】
2007509921.tif 000028
。
【０１１１】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１１２】
【化１００】
2007509921.tif 000029
。
【０１１３】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１１４】
【化１０１】
2007509921.tif 000030
。
【０１１５】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１１６】
【化１０２】
2007509921.tif 000031
。
【０１１７】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１１８】
【化１０３】
2007509921.tif 000032
【０１１９】
【化１０４】
2007509921.tif 000033
。
【０１２０】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１２１】
【化１０５】
2007509921.tif 000034
。
【０１２２】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１２３】
【化１０６】
2007509921.tif 000035
。
【０１２４】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１２５】
【化１０７】
2007509921.tif 000036
。
【０１２６】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：
【０１２７】
【化１０８】
2007509921.tif 000037
。
【０１２８】
本発明の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１２９】
【化１０９】
2007509921.tif 000038
。
【０１３０】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１３１】
【化１１０】
2007509921.tif 000039
。
【０１３２】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１３３】
【化１１１】
2007509921.tif 000040
。
【０１３４】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１３５】
【化１１２】
2007509921.tif 000041
。
【０１３６】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１３７】
【化１１３】
2007509921.tif 000042
。
【０１３８】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１３９】
【化１１４】
2007509921.tif 000043
。
【０１４０】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１４１】
【化１１５】
2007509921.tif 000044
。
【０１４２】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１４３】
【化１１６】
2007509921.tif 000045
。
【０１４４】
本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１４５】
【化１１７】
2007509921.tif 000046
。
【０１４６】
本発明のさらに他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１４７】
【化１１８】
2007509921.tif 000047
。
【０１４８】
本発明のさらに他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１４９】
【化１１９】
2007509921.tif 000048
。
【０１５０】
本発明のさらに他の事実上好ましい化合物には、以下がある：
【０１５１】
【化１２０】
2007509921.tif 000049
。
【０１５２】
上で定義した式（Ｉ）の新規化合物は、高い脂質レベルに関連した病気、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、シンドロームＸ、耐糖能障害、インスリン抵抗、２型糖尿病およびそれらの糖尿病性合併症を引き起こすインスリン抵抗の治療および／または予防における有益な効果と共に、脂質レベルを減少させ、コレステロールを低下させ、体重を減少させ、そして血糖値を減少させるＰＰＡＲアゴニスト活性を有する。
【０１５３】
本発明の化合物は、例えば、糖尿病、高血圧症、冠血管心疾患、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫および関連した障害の予防または治療において、このような治療が必要なペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタをアゴナイズするのに有効な投薬量で、投与される。医薬で使用するには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に受容可能な塩」と呼ばれる。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの他の薬学的に受容可能な塩を調製する際に有用であり得る。
【０１５４】
「薬学的に受容可能な塩」との用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指し、これらは、一般に、その遊離酸を適当な有機または無機塩基と反応させることにより、調製される。代表的な塩には、以下が挙げられる：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎ；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、ベタイン、カフェイン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、コリン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、スペルミジン；アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノール；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン；非天然アミノ酸；Ｄ−異性体または置換アミノ酸；グアニジン、置換グアニジンであって、その置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハライド塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸、グリセロリン酸またはケトグルタル酸。
【０１５５】
本発明の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として、生じ得る。
【０１５６】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、それらは、インビボで、必要な化合物に容易に変換される。それゆえ、本発明の治療方法では、「投与する」との用語は、種々の病気を、具体的に開示された化合物または具体的には開示されていないが患者に投与した後にインビボで特定の化合物に変換する化合物で治療することを包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択し調製する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ著、１９８５）で記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入すると生成する活性種が挙げられる。
【０１５７】
本発明の立体異性体には、鏡像異性体および／または幾何異性体（例えば、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ）と（Ｓ）との混合物、（Ｅ）、（Ｚ）または（Ｅ）と（Ｚ）との混合物、またはそれらの組み合わせ（例えば、（Ｓ）（Ｅ）、（Ｓ）（Ｚ）、（Ｒ）（Ｅ）、（Ｒ）（Ｚ）など））が挙げられる。個々の光学異性体または必要な異性体は、どこで適用しようともその過程で単一の異性体形状が得られるような様式で試薬を使用することにより、またはそれらの単一鏡像異性体形状で試薬または触媒の存在下にてその反応を行うことにより、得られる。ラセミ化合物を分割する好ましい方法のいくつかには、微生物分割の使用、形成されたジアステレオマー塩をどこで適用しようともキラル酸（例えば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸など）またはキラル塩基（例えば、ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体など）で分割することが挙げられる。通例使用される方法は、Ｊａｑｕｅｓらにより、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）で編集されている。適当な場合、式（Ｉ）の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来アミノアルコールで処理することにより、分割され得る；酸をアミドに変換するには、通常の反応条件が使用され得る；これらのジアステレオマーは、分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離され得、そして式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、その純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより、調製され得る。
【０１５８】
「個体」、「被験体」、「ホスト」および「患者」との用語は、診断、治療または療法を求めている任意の被験体を意味する。１実施態様では、個体、被験体、ホストまたは患者は、ヒトである。他の被験体には、動物（ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、霊長類、オポサムおよびマウスが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられ得る。他の被験体には、細菌、ファージ、細胞培養物、ウイルス、植物および他の真核生物、原核生物および分類されない有機体の種が挙げられる。「治療」、「治療すること」、「治療」などの用語は、本明細書中では、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的な効果を得ることを意味するように使用される。この効果は、疾患またはその症状を完全または部分的に予防するという点から予防的であり得、および／または疾患および／またはその疾患に起因する悪影響の部分的または完全な安定化または治癒の点から治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」とは、被験体（特に、ヒト）における疾患の任意の治療を包含し、これには、以下が挙げられる：（ａ）疾患または症状に感染し易いがまだ罹っているとは診断されていない被験体において、その疾患または症状が発生するのを防止すること；（ｂ）疾患の症状を抑制すること（すなわち、その進展を阻止すること）；または（ｃ）疾患の症状を軽減すること（すなわち、疾患または症状の退行を引き起こすこと）。
【０１５９】
「治療有効量」との用語は、求めている組織、系または患者の生物学的または医学的な応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。
【０１６０】
本発明は、本明細書中で記述した特定の方法論、プロトコル、細胞系、構成体および試薬には限定されず、それ自体、変えられ得ることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する術語は、特定の実施態様のみを記述する目的であり、本発明の範囲（これは、添付の請求の範囲でのみ、限定される）を限定するとは解釈されない。
【０１６１】
この薬学的組成物は、通常使用される形状（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液、懸濁液など）であり得、適当な固形または液状キャリアまたは希釈剤中にて、または注射可能溶液または懸濁液を形成する適当な無菌媒体中にて、香味料、甘味料などを含有し得る。このような組成物は、典型的には、０．１〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％の活性化合物を含有し、その組成物の残りは、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または溶媒である。
【０１６２】
適当な薬学的に受容可能なキャリアには、固形充填剤または希釈剤および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。この活性成分は、このような薬学的組成物中にて、上記範囲で所望の投薬量を与えるのに十分な量で、存在している。それゆえ、経口投与には、この活性成分は、適当な固形または液状キャリアまたは希釈剤と配合でき、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液、懸濁液などを形成する。これらの薬学的組成物は、もし望ましいなら、追加成分（例えば、香味料、甘味料、賦形剤など）を含有し得る。非経口投与には、この活性成分は、無菌水性または有機媒体と配合でき、注射可能溶液または懸濁液を形成する。例えば、ゴマ油、落花生油の溶液、水性プロピレングリコールなどだけでなく、水溶性で薬学的に受容可能な酸付加塩または化合物の塩基との塩の溶液が使用できる。この活性成分をポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した水溶液もまた、注射可能溶液に使用され得る。次いで、このようにして調製された注射可能溶液は、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与でき、ヒトでは、筋肉内投与が好ましい。
【０１６３】
経鼻投与には、この製剤は、エアロゾル適用のために、液状キャリア（特に、水性キャリア）に溶解または懸濁された本発明の活性成分を含有し得る。このキャリアは、添加剤（例えば、可溶化剤（例えば、プロピレングリコール）、界面活性剤、吸収促進剤（例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリン）または防腐剤（例えば、パラベン））を含有し得る。
【０１６４】
タルクおよび／または炭水化物を担持した結合剤などを有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤は、任意の経口適用に特に適当である。好ましくは、錠剤、糖衣錠またはカプセル剤用のキャリアには、ラクトース、コーンスターチおよび／またはポテトスターチが挙げられる。甘味ビヒクルが使用できる場合、シロップまたはエリキシル剤が使用できる。
【０１６５】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、種々の要因（これには、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、健康状態；治療する病気の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用する特定の化合物が挙げられる）に従って、選択される。通常の技術を有する医師または獣医師は、病気の進行を防止、対抗または阻止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方できる。
【０１６６】
本発明の経口投薬量は、指示された効果を得るのに使用されるとき、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。経口投与には、これらの組成物は、好ましくは、治療する患者に対する投薬量を全身的に調節するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムを含有する錠剤の形状で、提供される。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内に最も好ましい用量は、一定速度での注入中にて、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利なことに、本発明の化合物は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日用量が。１日２回、３回または４回に分割した用量で、投与され得る。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻内ビヒクルを局所的に使用することにより鼻内形状で投与でき、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形状を使用して経皮経路により投与できる。経皮送達系の形状で投与するには、その投薬量の投与は、もちろん、その投薬レジメンの初めから終わりまで、断続的というよりもむしろ連続的である。
【０１６７】
本発明の方法では、本明細書中で詳細に記述した化合物は、活性成分を形成でき、典型的には、適当な医薬希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中では、総称して、「キャリア」物質と呼ぶ）と混合して投与され、これらは、意図した投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップなど）に関して適当に選択され、そして通常の薬務と一貫している。
【０１６８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性薬剤成分は、経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と混ぜ合わされ得る；液体形態で経口投与するためには、経口薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）；トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（例えば、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞およびマルチラメラ小胞）の形態で、投与できる。リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成できる。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、それらの化合物分子をカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより、送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能薬剤担体として、溶解性重合体とカップリングされ得る。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン（これは、パルミトイル残基で置換された）を挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の徐放を達成する際に有用な種類の生体分解性重合体（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体）とカップリングされ得る。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（Ｉ）からレトロ合成的に誘導できる２個またはそれ以上の断片の連鎖により、例えば、収束合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の過程で調製できる。式（Ｉ）の化合物の調製では、一般に、合成の過程において、合成の問題に適した当業者に公知の保護基により、合成工程において望ましくない反応または副反応を引き起こし得る官能基を一時的に遮断することが必要であり得る。このフラグメントカップリング方法は、以下の実施例には制限されず、式（Ｉ）の化合物の合成に一般に適用できる。
【０１７２】
本発明の新規化合物は、適当な物質を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製したが、これらは、以下の特定の実施例により、さらに例示される。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例で述べたもののいずれかまたは全てである。しかしながら、これらの化合物は、本発明と見なされる唯一の種類を形成するとは解釈されず、これらの化合物またはそれらの部分の任意の組み合わせは、それ自体、１つの種類を形成し得る。以下の実施例は、さらに、本発明の化合物の調製を詳述している。当業者は、以下の調製手順の条件および工程の公知のバリエーションがこれらの化合物を調製するのに使用できることを容易に理解する。全ての温度は、特に明記しない限り、摂氏である。
【０１７３】
以下のスキームおよび実施例は、本発明の代表的な化合物を製造する手順を記述している。さらに、詳述した手順を利用することにより、当業者は、本明細書中で請求した本発明の追加化合物を容易に調製できる。スキーム１：一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）は、以下のスキーム−Ｉで示した工程により、調製され得る：
【０１７４】
【化１２１】
2007509921.tif 000050
。
【０１７５】
式（Ｉａ）の化合物は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ２−−ＣＯ２Ｅｔなどのようなホスホノアセテート化合物を使用することにより、ウィッティヒ−ホーナー反応様式で、式（Ｉｂ）の化合物に変換され、ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）を表わし、そしてＲ２は、水素原子を表わす。この反応で使用される塩基は、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドから選択され得る。この反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどから選択されるアルコールまたはそれらの混合物、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどから選択される。この反応の温度は、０〜１０℃の範囲、好ましくは、０℃で維持される。この反応の持続時間は、１０〜２４時間の範囲、好ましくは、１２〜１８時間の範囲で、維持される。
【０１７６】
式（Ｉｂ）の化合物（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）を表わし、そしてＲ２は、水素原子を表わす）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２（ｄｂａ：ジベンゾ［ａ，ｈ］アントラセン）のようなパラジウム触媒と共にアリールボロン酸を使用することにより、スズキカップリング反応様式で、式（Ｉｃ）の化合物（ここで、Ｒ１は、アリール基を表わし、そしてＲ２は、水素原子を表わす）に変換される。この反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミドなどから選択される。この反応は、使用される溶媒の還流温度で、実行され得る。この反応の持続時間は、１５〜２８時間の範囲、好ましくは、１５〜２４時間の範囲である。
【０１７７】
式（Ｉｃ）の化合物は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチル、Ｐｈ３Ｐ＋−ＣＨ２−−ＣＯ２Ｅｔなどから選択される置換ホスホンアセテート化合物を使用することにより、式（Ｉａ’）の化合物から調製され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１７８】
式（Ｉｃ）の化合物の式（Ｉｄ）の化合物への還元は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＡｌＨ３、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）などから選択される還元剤の存在下にて、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどから選択され得る。この反応の温度は、−９０〜−２５℃の範囲、好ましくは、−８０〜−６０℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、０．５〜２時間の範囲、好ましくは、０．５〜１時間の範囲であり得る。この反応の温度および持続時間は、ＡｌＨ３の存在下にて、低下できる；
ＰＰｈ３、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などを使用することにより、式（Ｉｄ）の化合物を式（Ｉｅ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わす）とカップリングさせて（光延反応）、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ７は、水素原子を除いて、先に定義したとおりであり、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）が得られる。この反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどから選択される。その反応温度は、２０〜４０℃の範囲、好ましくは、室温であり得る。この反応の持続時間は、４０〜８０時間の範囲、好ましくは、４０〜７２時間の範囲であり得る。
【０１７９】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）は、通常の方法を使用する加水分解により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素を除いて、先に定義した全ての基を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）から調製され得る。この反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下にて、実行され得る。使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルなど、またはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、３０〜８０℃の範囲、好ましくは、室温であり得るこの反応の持続時間は、２〜２４時間、好ましくは、２〜１２時間の範囲であり得る。
【０１８０】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そしてＲ７は、水素またはアルキル基を表わす）は、式ＮＨＲ７Ｒ１１の適当なアミン（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、先に定義したとおりである）と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）を得ることにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わす）に変換され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わす）は、適当な試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど）と反応させることに続いて式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、先に定義したとおりである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好ましくは、ここで、Ｙ＝Ｃｌである）に変換される。あるいは、酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイルなど）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）から、混合無水物が調製され得る。この反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下にて、実行され得る。この酸を活性化するためには、カップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジン（ＤＣＣ／ＤＭＡＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）、塩化２−ジメチルアミノイソプロピル塩酸塩／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＣ／ＨＯＢｔ）、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）もまた、使用できる。この反応は、溶媒（例えば、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）またはジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような炭化水素）の存在下にて、実行され得る。この反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは、０〜２０℃の範囲の温度で、実行され得る。上記カップリング試薬により得られそのような調製された酸ハロゲン化物または混合無水物または活性化酸は、さらに、式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、先に定義したとおりである）の適当なアミンで処理され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）が得られる。
【０１８１】
スキーム２：一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）は、スキーム−２で示した工程により、調製され得る：
【０１８２】
【化１２２】
2007509921.tif 000051
経路１：式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩｂ）の化合物（ここで、Ｌ１は、脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなど）であり、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである）との反応は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエン、ベンゼン、キシレンなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、コリジン、ルチジンなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、不活性ガス（例えば、窒素、ヘリウムまたはアルゴン）を使用することにより維持され得る不活性雰囲気にて、実行され得る。この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、ソーダミド（ｓｏｄａｍｉｄｅ）（ＮａＨ２）、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）など）の存在下にて、引き起こされ得る。その反応温度は、０〜１２０℃の範囲、好ましくは、２５〜１００℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、１〜７２時間の範囲、好ましくは、２〜２４時間の範囲であり得る。
【０１８３】
経路２：式（ＩＩｃ）の化合物と式（ＩＩｄ）の化合物（ここで、Ｌ１は、脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなど）であり、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）との反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、不活性ガス（例えば、窒素、ヘリウムまたはアルゴン）を使用することにより維持され得る不活性雰囲気にて、実行され得る。この反応は、塩基この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、トリエチルアミンなど）の存在下にて、引き起こされ得る。その反応温度は、０〜１２０℃の範囲、好ましくは、２５〜１００℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、１〜７２時間の範囲、好ましくは、２〜２４時間の範囲であり得る。
【０１８４】
経路３：式（ＩＩｅ）の化合物の式（Ｉ）の化合物（ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである）への変換は、塩基または酸のいずれかの存在下にて実行され得、塩基または酸の選択は、重要ではない。ニトリルを酸に加水分解するのに通常使用される任意の塩基が使用され得、金属水酸化物（例えば、水性溶媒中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ））であり、またはニトリルをエステルに加水分解するのに通常使用される任意の酸（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような過剰のアルコール中の乾燥ＨＣｌ）が使用され得る。この反応は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましくは、２５℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で、実行され得る。この反応の持続時間は、０．２５〜４８時間の範囲であり得る。
【０１８５】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表わす）は、通常の方法を使用する加水分解により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素を除いて、先に定義した全ての基を表わす）から調製され得る。この加水分解は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水素化リチウム（ＬｉＯＨ）など）および適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、水など、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、２０〜１２０℃の範囲の温度で、実行され得る。その反応時間は、２〜４８時間、好ましくは、２〜１２時間の範囲であり得る。
【０１８６】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、酸素を表わし、そしてＲ７は、水素または低級アルキル基を表わす）は、式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、先に定義したとおりである）の適当なアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）に変換され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わす）は、適当な試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど）と反応させることに続いて式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、先に定義したとおりである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好ましくは、ＹＲ７＝Ｃｌである）に変換され得る。あるいは、酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイルなど）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）から、混合無水物が調製され得る。この反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下にて、実行され得る。この酸を活性化するためには、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）もまた、使用できる。この反応は、溶媒（例えば、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような炭化水素）の存在下にて、実行され得る。この反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは、０〜２０℃の範囲の温度で、実行され得る。上記カップリング試薬により得られそのような調製された酸ハロゲン化物または混合無水物または活性化酸は、さらに、式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、先に定義したとおりである）の適当なアミンで処理され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）が得られる。
【０１８７】
スキーム３：一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、２〜６を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）は、以下のスキーム−３で示した工程により、調製され得る：
【０１８８】
【化１２３】
2007509921.tif 000052
【０１８９】
【化１２４】
2007509921.tif 000053
式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＴＢＤＭＳ−Ｈａｌ（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）と反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換される。（ＣＨ３）３Ｓｉ−Ｈａｌ、Ｐｈ３Ｃ−Ｈａｌもまた、使用され得る。この反応で使用される塩基は、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などから選択され得る。この反応で使用される溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、０℃〜室温の範囲であり得る。この反応の持続時間は、８〜２０時間、好ましくは、８〜１２時間であり得る。
【０１９０】
式（ＩＩＩｂ）の化合物は、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）を使用することにより、式（ＩＩＩｃ）の化合物に変換される。この反応は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、フロパノール、イソプロパノールなど）の存在下にて、実行され得る。この反応は、室温で、１〜４時間、好ましくは、１〜２時間の範囲の持続時間にわたって、実行され得る。
【０１９１】
式（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｃ（Ｈａｌ）４（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）の存在下にて、式（ＩＩＩｄ）の化合物に変換される。この反応は、ＰＰｈ３の存在下にて、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択され得る。この反応は、室温で、実行され得る。この反応の持続時間は、０．５〜２時間の範囲、好ましくは、０．５〜１時間の範囲であり得る。
【０１９２】
式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物と反応されて、式（ＩＩＩｆ）の化合物が得られる。この反応は、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアミド、カリウム第三級ブトキシドなど）の存在下にて、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンなど、またはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、５０〜９０℃の範囲、好ましくは、６０〜８０℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、８〜１５時間の範囲、好ましくは、８〜１２時間の範囲であり得る。
【０１９３】
式（ＩＩＩｆ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩｇ）の化合物を得ることは、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用することにより、実行され得る。この反応は、適当な溶媒（例えば、水、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、２０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは、室温で、実行され得る。その反応時間は、１〜６時間の範囲、好ましくは、１〜４時間の範囲であり得る。
【０１９４】
式（ＩＩＩｇ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ７は、先に定義した全ての基を表わすが、水素ではない）に変換される。この反応は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなどを使用することにより、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどから選択される。その反応温度は、２０〜４０℃の範囲、好ましくは、室温であり得る。この反応の持続時間は、４０〜８０時間の範囲、好ましくは、４０〜７２時間の範囲であり得る。
【０１９５】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）は、通常の方法を使用して加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素を除いて、先に定義した全ての基を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）から調製され得る。この反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下にて、実行され得る。使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど、またはそれらの混合物）、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテなど、またはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、３０〜８０℃の範囲、好ましくは、室温であり得る。この反応の持続時間は、２〜２４時間の範囲、好ましくは、２〜１２時間の範囲であり得る。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、さらに、どこで適用しようともその過程で単一の異性体形状が得られるような様式で試薬を使用することにより、またはそれらの単一鏡像異性体形状で試薬または触媒の存在下にてその反応を行うことにより、（Ｉｉ）および（Ｉｉｉ）（ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において、１〜２ページで定義したとおりである）に分割され得る。この単一鏡像異性体は、どこで適用しようとも、通常の方法により、そのラセミ混合物を分割することにより、調製され得る：
【０１９７】
【化１２５】
2007509921.tif 000054
好ましい方法のいくつかは、どこで適用しようとも、微生物分割、キラル塩基（例えば、Ｓ（＋）−α−メチルベンジルアミン、Ｒ（−）−α−メチルベンジルアミン、Ｓ（＋）−リシン、Ｒ（−）−リシン、Ｓ（＋）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−ブルシン、Ｒ（−）−ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体など）を使って、形成されたジアステレオマー塩を分割することが挙げられる。通常使用される方法は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な立体異性体を得るために、Ｊａｑｕｅｓらにより、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）で編集されている。実質的に純粋なとは、少なくとも９５％、好ましくは、９８％、さらに好ましくは、９９％の式（Ｉ）の化合物のを含有する物質を意味する。
【０１９８】
前記反応のいずれかにおいて、その基質分子内のいずれかの反応基は、通常の化学方法に従って保護され得ることが理解される。前記方法のいずれかにおいて適当な保護基は、水酸基またはフェノール性水酸基を保護するために、第三級ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）など；アミノまたはアニリノ基の保護には、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｎ−Ｃｂｚ）、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（−Ｎ−ＦＭＯＣ）、ベンゾフェノンイミン、プロパルギルオキシ  カルボニル（ＰＯＣ）など；アルデヒドにはアセタール保護、ケトンにはケタール保護などがある。このような保護基を形成および除去する方法には、保護する分子に適当な通常の方法がある。
【０１９９】
本発明の化合物は、ある種の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、腎症を含めて）を治療するのに使用できる。一般式（Ｉ）の化合物はまた、インスリン耐性（ＩＩ型糖尿病）、レプチン耐性、耐糖能障害、異脂肪血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満、インスリン耐性、冠血管心疾患および他の心血管障害）を治療／予防するのに有用である。
【０２００】
本発明の化合物はまた、痴呆における認知機能を改善するために、アルドース還元酵素阻害剤として、炎症剤として、糖尿病合併症、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫を治療する際に有用であり、また、癌の治療に有用である。
【０２０１】
本発明の化合物は、以下と組み合わせて／同時に、上記疾患を治療および／または予防する際に有用である：１種またはそれ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；肥満抑制薬；リポ蛋白障害治療薬；血糖降下剤：インスリン；ビグアナイド剤；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはそれらの混合物。本発明の化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、肥満抑制薬、血糖降下剤と組み合わせて、共に、または相乗的に作用する期間内に、投与できる。
【０２０２】
本発明は、以下で示した実施例にて、詳細に説明するが、これらは、例示の目的でのみ提供されており、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０２０３】
（実施例１）
（２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸エチル）
【０２０４】
【化１２６】
2007509921.tif 000055
工程（ｉ）：３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２０５】
【化１２７】
2007509921.tif 000056
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた６０％ＮａＨ（３．０６グラム、０．１２７ｍｏｌ）に、０℃で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にて、窒素雰囲気下にて撹拌しつつ、ホスホノ酢酸トリエチル（１２．６９ｍＬ、０．６３７ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌し、そして室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−アセチルビフェニル（１０グラム、０．０５１ｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、１８時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。粗３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出することにより、シリカゲルカラムで精製して、白色固形物（８グラム、５９％）として、トランス生成物を得た。融点：７７−７９℃。
【０２０６】
【化１２８】
2007509921.tif 000057
工程（ｉｉ）：３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オールの調製
【０２０７】
【化１２９】
2007509921.tif 000058
工程（ｉ）で得た３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（８グラム）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中にて、−５℃で、３０分間にわたって、ＡｌＨ３（これは、４．２２グラムのＡｌＣｌ３および３．６１ｇのＬｉＡｌＨ４から調製した）で還元した。その反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発させて、白色低融解性固形物（収率：９５％）として、３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オールを得た。融点：１１７−１１９℃。
【０２０８】
【化１３０】
2007509921.tif 000059
工程（ｉｉｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートの調製
工程（ｉｉ）で得た３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オール（０．４５５ｇ）を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．４１ｇ）およびＰＰｈ３（０．５３２ｇ）を使用する光延反応により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、２５℃で、４８時間にわたって、エチル−４−ヒドロキシフェノキシ−２−メチル−プロパノエート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２０６１を参照のこと）（０．３５０ｇ）とカップリングさせた。その反応物を、さらに多くのＥｔＯＡｃで希釈してＫＨＳＯ４水溶液に次いで水で洗浄することにより、ワークアップした。乾燥した溶媒を蒸発させ、そして１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出することにより、カラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚油状物として、５２％のエチル−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートを得た。
【０２０９】
【化１３１】
2007509921.tif 000060
（実施例２）
（２−［４−（３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸エチル）
【０２１０】
【化１３２】
2007509921.tif 000061
工程（ｉ）：４−アセチル−４’−フルオロビフェニルの調製
【０２１１】
【化１３３】
2007509921.tif 000062
ジメトキシエタン４０ｍＬおよびテトラキスパラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（５６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）中の４−フルオロブロモベンゼン（１グラム、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（水１６ｍＬ中で３．６グラム）を加え、そして室温で、１５分間撹拌し、次いで、４−アセチルボロン酸（１．４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして１８時間還流した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、そして粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ＋石油エーテルで溶出することにより、シリカゲルカラムで精製して、クリーム状固形物（０．９８グラム、７５％）として、４−アセチル−４’−フルオロビフェニルを得た。
【０２１２】
【化１３４】
2007509921.tif 000063
工程（ｉｉ）：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２１３】
【化１３５】
2007509921.tif 000064
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．４７６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）に、１０ｍＬで、０℃で、ホスホノ酢酸トリエチル（１．２ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、室温で、工程（ｉ）で得た４−アセチル−４’−フルオロ  ビフェニル（０．９グラム、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間撹拌し、氷水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、粗化合物を得、これを、シリカゲルカラムで精製して、Ｅ−異性体（０．４４グラム、４８％）として、３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステルのクリーム状固形物を得た。
【０２１４】
【化１３６】
2007509921.tif 000065
工程（ｉｉｉ）：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン−１−オールの調製
【０２１５】
【化１３７】
2007509921.tif 000066
工程（ｉｉ）で得た３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステル（０．４４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、−５℃で、３０分間にわたって、ＡｌＨ３（これは、ＬＡＨ（０．１７６グラム）およびＡｌＣｌ３（０．２０６グラム）から調製した）で還元した。その反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、そして濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、白色低融解性固形物（収量：０．３５ｇ、９５％）として、３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン−１−オールを得た。
【０２１６】
【化１３８】
2007509921.tif 000067
工程（ｉｖ）：エチル−２−［４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ブタ−２−エニルオキシ］フェノキシ］−２−メチルプロパノエートの調製
工程（ｉｉｉ）で得た３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン−１−オール（０．３５０グラム）を、ＤＩＡＤ（０．４３６グラム）およびＰＰｈ３（０．５７２グラム）を使用する光延反応により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、２５℃で、４８時間にわたって、エチル−４−ヒドロキシフェノキシ−２−メチル−プロパノエート（ＪＭＣ，２００１，４４，２０６１を参照のこと）（０．３２３グラム）とカップリングさせた。その反応物を、さらに多くのＥｔＯＡｃで希釈してＫＨＳＯ４水溶液に次いで水で洗浄することにより、ワークアップした。乾燥した溶媒を蒸発させ、そして１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出することにより、カラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚油状物として、２７％（０．１７グラム）のエチル−２−［４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ブタ−２−エニル］フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートを得た。
【０２１７】
【化１３９】
2007509921.tif 000068
実施例１および２で規定した方法により、一般式（Ｉ）に入る以下の化合物もまた、調製した。
【０２１８】
【化１４０】
2007509921.tif 000069
【０２１９】
【化１４１】
2007509921.tif 000070
【０２２０】
【化１４２】
2007509921.tif 000071
【０２２１】
【化１４３】
2007509921.tif 000072
【０２２２】
【化１４４】
2007509921.tif 000073
【０２２３】
【化１４５】
2007509921.tif 000074
実施例１で記述した手順に従って当業者により調製できる式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに多くの例は、以下である：
【０２２４】
【化１４６】
2007509921.tif 000075
（実施例２５）
（２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸）
【０２２５】
【化１４７】
2007509921.tif 000076
実施例１で得たエチル−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエート（０．３５グラム）を、２５℃で、１２時間にわたって、メタノール中にて、ＬｉＯＨ水溶液（水２ｍＬ中で０．３５グラム）で加水分解した。反応が完結した後、ＴＨＦ混合物（３ｍＬ＋２ｍＬ）の溶媒を蒸発させ、そして水層をエーテルで１回洗浄し、この水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、収率９０％で、白色固形物として、表題化合物を得た。融点：１４８〜１５０℃。
【０２２６】
【化１４８】
2007509921.tif 000077
（実施例２６）
（２−［４−（３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸）
【０２２７】
【化１４９】
2007509921.tif 000078
実施例２で得たエチル−２−［４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ブタ−２−エニルオキシ］フェノキシ］−２−メチルプロパノエート（０．１７グラム）を、２５℃で、１２時間にわたって、メタノール中にて、ＬｉＯＨ水溶液（水１ｍＬ中で０．７９グラム）で加水分解した。反応が完結した後、ＴＨＦ混合物（３ｍＬ＋２ｍＬ）の溶媒を蒸発させ、そして水層をエーテルで１回洗浄し、この水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物（収率：５９％、０．１０グラム）として、表題化合物を得た。融点：１４８〜１５０℃。
【０２２８】
【化１５０】
2007509921.tif 000079
実施例２５および２６で規定した方法により、一般式（Ｉ）に入る以下の化合物もまた、調製した。
【０２２９】
【化１５１】
2007509921.tif 000080
【０２３０】
【化１５２】
2007509921.tif 000081
【０２３１】
【化１５３】
2007509921.tif 000082
【０２３２】
【化１５４】
2007509921.tif 000083
【０２３３】
【化１５５】
2007509921.tif 000084
【０２３４】
【化１５６】
2007509921.tif 000085
実施例２５および２６で記述した手順に従って当業者により調製できる式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに多くの例は、以下である：
【０２３５】
【化１５７】
2007509921.tif 000086
【０２３６】
【化１５８】
2007509921.tif 000087
（実施例５０）
（Ｓ（−）−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）フェノキシ］２−メチル酪酸およびＲ（＋）−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）フェノキシ］２−メチル酪酸）
【０２３７】
【化１５９】
2007509921.tif 000088
工程（ｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸エチルの調製
【０２３８】
【化１６０】
2007509921.tif 000089
実施例１の工程（ｉｉ）で得た３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オール（０．４５５グラム）を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．４１グラム）およびＰＰｈ３（０．５３２グラム）を使用する光延反応により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、２５℃で、４８時間にわたって、エチル−４−ヒドロキシフェノキシ−２−メチルブタノエート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２０６１を参照のこと）（０．３５０グラム）とカップリングさせた。その反応物を、さらに多くのＥｔＯＡｃで希釈してＫＨＳＯ４水溶液に次いで水で洗浄することにより、ワークアップした。乾燥した溶媒を蒸発させ、そして１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出することにより、カラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚油状物として、５２％のエチル−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートを得た。
【０２３９】
【化１６１】
2007509921.tif 000090
工程（ｉｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸の調製
【０２４０】
【化１６２】
2007509921.tif 000091
上記工程（ｉ）で得た２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸エチル（０．１７グラム）を、２５℃で、１２時間にわたって、メタノール中にて、ＬｉＯＨ水溶液（水２ｍＬ中で０．３５グラム）で加水分解した。反応が完結した後、ＴＨＦ混合物（３ｍＬ＋２ｍＬ）の溶媒を蒸発させ、そして水層をエーテルで１回洗浄し、この水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物（収率：６３％、０．１０グラム）として、表題化合物を得た。融点：１１４〜１１７℃。
【０２４１】
【化１６３】
2007509921.tif 000092
工程（ｉｉｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸の分割
上記工程（ｉｉ）で得た２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン酸（±）（ラセミ混合物）（１１．２グラム、２６．９２ｍｍｏｌ）に、メタノール（１００ｍＬ；もし必要なら、この化合物を溶解するために僅かに温め、次いで、冷却した）中にて、Ｒ（−）フェニルグリセノールを加え、その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、このメタノールを低圧で蒸発させ、そして真空乾燥して、クリーム固形物として、１４．７グラムの塩を得た。Ｒ（−）フェニルグリセノール塩について、融点：１４４〜１４８℃；融点：１５０−１５５℃。同様に、他の実験にて、このラセミ酸（１１．２グラム、２６．９２ｍｍｏｌ）に、Ｓ（＋）フェニルグリセノール（３．６９グラム、２６．９２ｍｍｏｌ）を加え、上で説明した反応を行って、Ｓ（＋）フェニルグリセノール塩を得た；融点：１７８〜１８０℃。
【０２４２】
「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかのフェニルグリセノール（１４．７ｇ）の上記塩を、３：１の第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）：酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、その塩を真空乾燥し、酢酸エチルから１０回再結晶して、純粋なＳ（−）またはＲ（＋）ジアステレオマー塩（これは、それぞれ、Ｓ（＋）フェニルグリセノール塩およびＲ（−）フェニルグリセノール塩から生じる）を得、これを、室温で、１時間にわたって、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理（撹拌）し、この塩からブフナー漏斗により遊離酸を濾過して除き、その沈殿物をＤＭ−水で洗浄し、そして５０℃で、１２時間真空乾燥して、白色の純粋なＳ（−）およびＲ（＋）鏡像異性体（各１．２ｇ）を得た。Ｒ（＋）鏡像異性体：融点：１２８〜１３０℃；［ａ］２５（ＥｔＯＡｃ、Ｃ＝０．５％）＝＋１０．８度；キラル純度＝９５．３（ＨＰＬＣによる）；Ｓ（−）鏡像異性体：融点１１８〜１２０℃；［ａ］２５（ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．５％）＝−６．０度。
【０２４３】
【化１６４】
2007509921.tif 000093
【０２４４】
【化１６５】
2007509921.tif 000094
実施例−５０のＲ（＋）−異性体の固態構造：
実施例−５０のＲ（＋）−異性体の絶対立体配置は、単結晶研究により、決定した。メタノールおよび酢酸エチルの混合物から、Ｘ線回折に適当な単結晶を成長させた。この化合物は、単斜晶系のスペース基Ｐ２１（＃４）で結晶化し、セル寸法は、以下である：ａ＝１２．１４（８）、ｂ＝６．３５（２）、ｃ＝１９．７１（６）Å、β＝９１．０１（２）０、およびＶ＝１５１９．４（１１）Å３およびＺ＝２。計算した密度は、１．２１ｇ／ｃｍ３である。
【０２４５】
ＣＣＤ領域−検出器にて、Ｍｏ  Ｋα放射線（λ＝０．７１０７）を使用して、Ｒｉｇａｋｕ  ＡＦＣ−７Ｓ単結晶Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒにて、強度データを集めた。その構造は、直接法（ＳＩＲ９２）により解析し、そしてＣｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅを使う最小二乗手順を使用して、洗練した。現在のＲ因子には、以下がある：Ｒ（ＲＷ）＝０．０３６（０．０４１）。１９９８２の処理した反射のうち、３９０４の独特の反射が存在する。全ての結合パラメータは、正常である。実施例−５０のＲ（＋）−異性体の絶対立体配置は、（Ｒ）−２−フェニルグリシノールの立体配置に関して、「Ｒ」であると決定した。
【０２４６】
そのＯＲＴＥＰダイアグラムを図１で示す。原子間距離および角度の一覧表は、それぞれ、表１および２で示す。
【０２４７】
【化１６６】
2007509921.tif 000095
表１．原子間距離（Å）
【０２４８】
【化１６７】
2007509921.tif 000096
【０２４９】
【化１６８】
2007509921.tif 000097
以下は、実施例−５０について記述した手順に従って、当業者により調製できる一般式（Ｉ）に含まれる少数の代表例である：
【０２５０】
【化１６９】
2007509921.tif 000098
以下は、実施例−５０について記述した手順に従って、当業者により調製できる一般式（Ｉ）に含まれる少数の代表例である：
【０２５１】
【化１７０】
2007509921.tif 000099
【０２５２】
【化１７１】
2007509921.tif 000100
【０２５３】
【化１７２】
2007509921.tif 000101
本発明の化合物は、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、任意の血糖レベル（ｒａｎｄｏｍ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｇａｒ  ｌｅｖｅｌ）を低下させ、アゴニスト機構によってＨＤＬを増大させる。これは、インビトロでの実験によって、そしてインビボでの動物実験によって実証され得る。
【０２５４】
（Ａ）インビトロ：
（ａ）ｈＰＰＡＲγ活性の決定：ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメインを、真核生物発現ベクター中の、酵母転写因子Ｇａｌ  ４のＤＮＡ結合ドメインに融合した。スーパーフェクト（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびトランスフェクト試薬を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラスミドおよびルシフェラーゼ遺伝子を有するレポータープラスミド（これは、ＧＡＬ４特異的プロモーターによって駆動される）でトランスフェクトする。トランスフェクトして２時間後に異なる濃度で化合物が添加され得、一晩インキュベートされ得る。ＰＰＡＲαの化合物結合／活性化能の関数としてのルシフェラーゼ活性は、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｉｖａｎ  Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｂｒｅｎｄａｎ  Ｂｅｌｌ，Ｐｅｔｅｒ  Ｂｒｏａｇ  ａｎｄ  Ｍｅｌｖｙｎ  Ｈｏｌｌｉｓ．Ｇｅｎｅ．１９９２．１１８：１３７−１４１；Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７．  Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中でＰａｃｋａｒｄ  Ｌｕｃｌｉｔｅキット（Ｐａｃｋａｒｄ，ＵＳＡ）を使用して測定する。
【０２５５】
（ｂ）ｈＰＰＡＲγ活性の決定
ｈＰＰＡＲγ１のリガンド結合ドメインは、真核生物ベクター中の酵母転写因子のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインに融合する。リポフェクタミン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，ＵＳＡ）をトランスフェクト試薬として使用して、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラスミドおよびルシフェラーゼ遺伝子を有するレポータープラスミド（これは、ＧＡＬ４特異的プロモーターによって駆動される）でトランスフェクトする。化合物は、トランスフェクトして４８時間後に１μＭ濃度で添加され得、一晩インキュベートされ得る。ＰＰＡＲγ１の薬物結合／活性能の関数としてのルシフェラーゼ活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｉｖａｎ  Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｂｒｅｎｄａｎ  Ｂｅｌｌ，Ｐｅｔｅｒ  Ｂｒｏａｇ  ａｎｄ  Ｍｅｌｖｙｎ  Ｈｏｌｌｉｓ．Ｇｅｎｅ．１９９２．１１８：１３７−１４１；Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ．  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，ＵＳＡ）でＰａｃｋａｒｄ  Ｌｕｃｌｉｔｅキット（Ｐａｃｋａｒｄ，ＵＳＡ）を使用して測定する。
【０２５６】
【化１７３】
2007509921.tif 000102
（ｃ）ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の決定
肝臓ミクロソーム結合レダクターゼを、中間の明暗サイクル（ｍｉｄ−ｄａｒｋ  ｃｙｃｌｅ）で２％  コレスチラミン摂食ラットから調製する。分光光度測定アッセイを、１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、０．３ｍＭ  ＨＭＧ  ＣｏＡおよび１２５μｇの肝臓ミクロソーム酵素中で行う。総反応混合物容積を、１ｍｌに維持した。反応を、ＨＭＧ  ＣｏＡの添加により開始した。反応混合物を、３７℃で３０分間インキュベートすると、３４０ｎｍの吸光度の減少が記録された。基質なしの反応混合物を、ブランクとして使用した（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．ＬおよびＢｒｏｗｎ，Ｍ．Ｓ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ＨＭＧ  ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ｔｗｏ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ．  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９８４，２５：１４５０−１４６１）。試験化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ酵素を阻害した。
【０２５７】
（Ｂ）インビボ
（ａ）遺伝的モデルの有効性
実験動物のコロニーにおける変異および食餌法に対する異なる感度は、肥満およびインスリン耐性と関連するインスリン非依存性糖尿病および高脂血症を有する動物モデルの開発を可能にした。遺伝的モデル（例えば、ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（１９８２）３１（１）：１−６）マウスおよびｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットは、疾患病理の理解および新しい抗糖尿病化合物の効力の試験のために、種々の実験室によって開発された（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（１９８３）３２：８３０−８３８；Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ．Ｌａｂ．（１９９４）．４６：１−５７）。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＵＳによって開発されたホモ接合性動物であるＣ５７  ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満であり、高血糖症であり、高インスリン血症であり、かつインスリン耐性である（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９０）８５：９６２−９６７）が、一方でヘテロ接合性は、やせで血糖正常である。ｄｂ／ｄｂモデルにおいて、マウスは、年齢を経るにつれて、血糖レベルが十分に制御できない場合にヒトＩＩ型糖尿病の後期段階で一般的に観察される特徴であるインスリン血症（ｉｎｓｕｌｉｎｏｐｅｎｉａ）を徐々に発症する。膵臓の状態およびその経過は、このモデルによって変化する。このモデルは、ＩＩ型真性糖尿病のモデルに似ており、本発明の化合物は、血糖およびトリグリセリドの低下活性について試験される。
【０２５８】
３５〜６０グラムの体重範囲を有し、Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＤＲＦ）動物飼育施設において繁殖された８〜１４週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスを、実験に使用した。このマウスには、標準飼料（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（ＮＩＮ），Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）および酸性水（自由給餌）を提供する。３５０ｍｇ／ｄｌを超える血糖を有する動物を、試験に使用する。各群の動物数は、４である。
【０２５９】
試験化合物を、０．２５％  カルボキシメチルセルロースに懸濁し、６日間にわたって毎日経口栄養法によって０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で試験群に投与する。コントロール群に、ビヒクル（用量１０ｍｌ／ｋｇ）を与える。６日目に、生物学的活性を評価するために、試験化合物／ビヒクルを投与して１時間後に血液サンプルを採取する。
【０２６０】
任意の血糖およびトリグリセリドのレベルを、眼窩から、ヘパリン化キャピラリーを使用して、ＥＤＴＡを含むチューブに血液（１００μｌ）を集めることによって測定し得る。この血液を遠心分離して血漿を得た。血漿グルコースおよびトリグリセリドのレベルを、それぞれ、グルコースオキシダーゼおよびグリセロール−３−ＰＯ４オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂ．  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  Ｋｉｔｓ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）方法によって、分光光度的に測定し得る。
【０２６１】
試験化合物の血糖およびトリグリセリド低下活性を、式に従って計算する。
【０２６２】
【化１７４】
2007509921.tif 000103
（ｂ）高コレステロール血症ラットモデルにおける血漿トリグリセリドおよびコレステロールの低下活性
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ＮＩＮ飼育用動物）を、ＤＲＦ動物飼育施設において繁殖させた。動物を、１２時間の明暗サイクル下で２５±１℃で維持した。１８０〜２００グラム体重範囲のラットを実験に用いた。動物を、標準実験飼料［Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（ＮＩＮ），Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ］と混ぜて２％  コレステロールおよび１％  コール酸ナトリウムを６日間給餌することによって、高コレステロール血症を起こす。実験期間全体にわたって、動物を、同じ食餌で維持した（Ｐｅｔｉｔ，Ｄ．，Ｂｏｎｎｅｆｉｓ，Ｍ．Ｔ．，Ｒｅｙ，ＣおよびＩｎｆａｎｔｅ，Ｒ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ  ｏｎ  ｌｉｖｅｒ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏ−ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｒａｔｓ．  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８８．７４：２１５−２２５）。
【０２６３】
試験化合物を、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間経口投与し得る。コントロール群を、ビヒクル単独（０．２５％  カルボキシメチルセルロース；１０ｍｌ／ｋｇ用量）で処置した。
【０２６４】
血液サンプルを、化合物処置の０日目および３日目に薬物投与して１時間後に食餌を与えた状態で採取し得る。この血液を、ＥＤＴＡ含有チューブ中にヘパリン化キャピラリーによって眼窩から採取し得る。遠心分離後、血漿サンプルを、総コレステロール、ＨＤＬおよびトリグリセリドの概算のために分離する。血漿トリグリセリド、総コレステロールおよびＨＤＬの測定を、市販のキットを道いて行う（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｉｎｄｉａ）。ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールを、総コレステロール、ＨＤＬおよびトリグリセリドについて得たデータから計算し得る。試験される種々のパラメーターの減少を、式に従って計算する。
【０２６５】
【化１７５】
2007509921.tif 000104
（ｃ）Ｓｗｉｓｓアルビノマウスにおける血漿トリグリセリドおよび総コレステロール低下活性
雄性Ｓｗｉｓｓアルビノマウス（ＳＡＭ）を、ＮＩＮから入手し、ＤＲＦ動物飼育施設で飼育した。全てのこれらの動物を、１２時間の明暗サイクルの下で２５±１℃で維持する。動物に、標準実験飼料（ＮＩＮ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）および水（自由給餌）を与える。２０〜２５ｇ体重範囲のＳＡＭ、および５００〜７００ｇ体重範囲のモルモットを使用する（Ｏｌｉｖｅｒ，Ｐ．，Ｐｌａｎｃｋｅ，Ｍ．Ｏ．，Ｍａｒｚｉｎ，Ｄ．，Ｃｌａｖｅｙ，Ｖ．，Ｓａｕｚｉｅｒｅｓ，ＪおよびＦｒｕｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｃ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ，ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｐｌａｓｍａ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｍｉｃｅ．  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８８．７０：１０７−１１４）。
【０２６６】
試験化合物を、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で６日間Ｓｗｉｓｓアルビノマウスに経口投与し得る。コントロールマウスを、ビヒクル（０．２５％  カルボキシメチルセルロース；１０ｍｌ／ｋｇ用量）で処置する。この試験化合物を、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で６日間、モルモットに経口投与する。コントロール動物を、ビヒクル（０．２５％  カルボキシメチルセルロース；５ｍｌ／ｋｇ用量）で処置する。
【０２６７】
血液サンプルを、処置の０日目および６日目に薬物投与して１時間後に、食餌を与えた状態で採取し得る。この血液を、ＥＤＴＡ含有チューブ中にヘパリン化キャピラリーによって眼窩から採取し得る。遠心分離後、血漿サンプルを、トリグリセリドのために分離した（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｏ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｂｅｒｇｅｒｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｏ．，編，１９６３．２１１−２１４；Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ａｎｎ．  Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９６９．６：２４−２７）。血漿トリグリセリドの測定を、市販のキット（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）を用いて行う。
【０２６８】
【化１７６】
2007509921.tif 000105
（ｄ）コレステロール給餌ハムスターにおける体重減少効果：
雄性シリアンハムスターを、ＮＩＮ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａから購入する。動物を、１２時間の明暗サイクル下で２５±１℃でＤＲＦ動物飼育施設で食餌および水を自由に摂取させて飼育する。動物を、処置の日から１％  コレステロール含有標準実験飼料（ＮＩＮ）で維持する。
【０２６９】
試験化合物を、１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で１５日間経口投与し得る。コントロール動物を、ビヒクル（Ｍｉｌｌ  Ｑ水、１０ｍｌ／ｋｇ／日用量）で処置する。体重を、３日ごとに測定する。
【０２７０】
【化１７７】
2007509921.tif 000106
計算式：
１．血糖／トリグリセリド／総コレステロールの低下％は、以下の式に従って計算する：
【０２７１】
【化１７８】
2007509921.tif 000107
ＯＣ＝０日目のコントロール群の値
ＯＴ＝０日目の処置群の値
ＴＣ＝試験日のコントロール群の値
ＴＴ＝試験日の処置群の値。
【０２７２】
２．ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬコレステロールレベルを、以下の式に従って計算する：
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄｌ単位）＝［総コレステロール−ＨＤＬコレステロール−（トリグリセリド／５］ｍｇ／ｄｌ
ＶＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄｌ単位）＝［総コレステロール−ＨＤＬコレステロール−ＬＤＬコレステロール］ｍｇ／ｄｌ
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月25日(2007.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物：
【化１】
2007509921.tif 000182
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基を表す；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ１およびＲ２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ１およびＲ２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る、
化合物。
【請求項２】
前記立体異性体が、鏡像異性体および／または幾何異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
「Ａｒ」が、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、フェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルから選択され；「Ａｒ」により表わされる該基上の該置換基が、直鎖または分枝の必要に応じてハロゲン化した（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、必要に応じてハロゲン化した（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオまたはカルボン酸またはスルホン酸およびそれらの誘導体であり、必要に応じて、置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
「Ａｒ」が、フェニレン、ナフチレンまたはベンゾフリルであり、非置換であり得るか、またはアルキル、ハロアルキル、メトキシまたはハロアルコキシ基で置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８または−ＮＲ８Ｒ９から選択される；
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基が、アルキルまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なり、そして別個に、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わし、またはＲ５およびＲ６が、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族環状環系を表わし、該環系が、必要に応じて１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｒ７およびＲ１１が、環状環系を形成し得、該環系が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、ジアゾリニルなどから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式たまは多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007509921.tif 000183
【化３】
2007509921.tif 000184
。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシまたは−ＯＳＯ２Ｒ８から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、そして別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わすか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員の飽和環状環系を表わす、
化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式または多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす：
【化４】
2007509921.tif 000185
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換したは、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の飽和環状環系を表わす、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＯＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン、アルキル、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基が、アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基が、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺが、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐが、別個に、０または１を表わす、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基が、ハロゲンから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基が、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺが、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐが、別個に、０または１を表わす、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2007509921.tif 000186
【化６】
2007509921.tif 000187
【化７】
2007509921.tif 000188
。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2007509921.tif 000189
【化９】
2007509921.tif 000190
【化１０】
2007509921.tif 000191
。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2007509921.tif 000192
【化１２】
2007509921.tif 000193
。
【請求項１５】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2007509921.tif 000194
【化１４】
2007509921.tif 000195
。
【請求項１６】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2007509921.tif 000196
。
【請求項１７】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2007509921.tif 000197
【化１７】
2007509921.tif 000198
。
【請求項１８】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2007509921.tif 000199
。
【請求項１９】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１９】
2007509921.tif 000200
【化２０】
2007509921.tif 000201
。
【請求項２０】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
2007509921.tif 000202
【化２２】
2007509921.tif 000203
。
【請求項２１】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２３】
2007509921.tif 000204
。
【請求項２２】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２４】
2007509921.tif 000205
。
【請求項２３】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２５】
2007509921.tif 000206
。
【請求項２４】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２６】
2007509921.tif 000207
。
【請求項２５】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２７】
2007509921.tif 000208
。
【請求項２６】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2007509921.tif 000209
。
【請求項２７】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2007509921.tif 000210
。
【請求項２８】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３０】
2007509921.tif 000211
。
【請求項２９】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３１】
2007509921.tif 000212
。
【請求項３０】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３２】
2007509921.tif 000213
。
【請求項３１】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３３】
2007509921.tif 000214
。
【請求項３２】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３４】
2007509921.tif 000215
。
【請求項３３】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３５】
2007509921.tif 000216
。
【請求項３４】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３６】
2007509921.tif 000217
。
【請求項３５】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３７】
2007509921.tif 000218
。
【請求項３６】
以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３８】
2007509921.tif 000219
。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法：
【化３９】
2007509921.tif 000220
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個までの置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ１およびＲ２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ１およびＲ２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得、
該方法は、以下の工程を包含する：
工程（ａ）
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物を、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドから選択される塩基の存在下にて、０〜１０℃の温度範囲および１０〜２４時間の持続時間で、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ２−−ＣＯ２Ｅｔから選択されるホスホノアセテート化合物を使用することにより、ウィッティヒ−ホーナー反応様式で反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得る工程：
【化４０】
2007509921.tif 000221
ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わし、該ハロゲン原子は、臭素またはヨウ素から選択され、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物から選択される：
【化４１】
2007509921.tif 000222
ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わし、該ハロゲン原子は、臭素またはヨウ素から選択され、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物を、使用する溶媒の還流温度で、１５〜２８時間の期間にわたって、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２のようなパラジウム触媒と共にアリールボロン酸を使用することにより、スズキカップリング反応様式で、式（Ｉｃ）の化合物に変換する工程：
【化４２】
2007509921.tif 000223
ここで、Ｒ１は、アリール基を表わし、Ｒ２は、水素原子を表わし、そしてＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物から選択される；
あるいは、式（Ｉｃ）の化合物は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ２−−ＣＯ２Ｅｔから選択される置換ホスホンアセテート化合物を使用することにより、式（Ｉａ’）の化合物から調製される：
【化４３】
2007509921.tif 000224
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）の化合物の式（Ｉｄ）の化合物への還元は、水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）または水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）から選択される還元剤の存在下にて、−９０〜−２５℃の温度範囲で、０．５時間〜２時間の持続時間にわたって、実行される：
【化４４】
2007509921.tif 000225
ここで、Ｒ１は、アリール基を表わし、Ｒ２は、水素原子を表わし、そしてＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物から選択され、該反応の温度および持続時間は、ＡｌＨ３の存在下にて、低下できる；
（ｉｖ）２０〜４０℃の温度範囲で、４０〜８０時間の持続時間にわたって、ＰＰｈ３、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを使用することにより、式（Ｉｄ）の化合物を式（Ｉｅ）の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ７は、水素原子を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）を得る工程：
【化４５】
2007509921.tif 000226
ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下にて、３０〜８０℃の温度範囲で、２〜２４時間の持続時間にわたって、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）の加水分解は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義した全ての基を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から得られる；使用される溶媒は、アルコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物から選択され、該アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖｉ）一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そしてＲ７は、水素またはアルキル基を表わす）は、式ＮＨＲ７Ｒ１１のアミン（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）を得ることにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わす）に変換される；あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わす）は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルから選択される試薬と反応させることに続いて式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好ましくは、ここで、ＹＲ７＝Ｃｌである）に変換される；あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイルまたは塩化ジクロロベンゾイルから選択される酸ハロゲン化物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から、混合無水物が得られる；該反応は、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、実行できる；該酸を活性化するためには、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルから選択されるカップリング試薬が使用できる；使用される溶媒は、−４０〜４０℃の温度範囲で、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、またはそれらの混合物から選択される；上記カップリング試薬により得られそのような調製された酸ハロゲン化物または混合無水物または活性化酸は、さらに、式ＮＨＲ７Ｒ１１（ここで、Ｒ７およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）のアミンで処理され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ１１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）が得られる；
工程（ｂ）：
式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩｂ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、トルエン、ベンゼン、キシレンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＮＨ２、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＨ、ＫＨ、トリエチルアミン、コリジン、ルチジンまたはそれらの混合物から選択される塩基の存在下にて、必要に応じて、窒素、ヘリウムまたはアルゴンの不活性雰囲気で、０〜１２０℃の温度範囲で、１〜７２時間の持続時間にわたって実行される：
【化４６】
2007509921.tif 000227
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化４７】
2007509921.tif 000228
ここで、Ｌ１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートから選択される脱離基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
工程（ｃ）：式（ＩＩｃ）の化合物と式（ＩＩｄ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、必要に応じて、窒素、アルゴンまたはヘリウムの不活性雰囲気で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨ、ＫＨ、トリエチルアミンまたはそれらの混合物から選択される塩基の存在下にて、０〜１２０℃の温度範囲で、１〜７２時間の持続時間にわたって実行される：
【化４８】
2007509921.tif 000229
ここで、Ｌ１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートから選択される脱離基を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化４９】
2007509921.tif 000230
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；または
工程（ｄ）：式（ＩＩｅ）の化合物の式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）への変換は、塩基または酸のいずれかの存在下にて、０℃〜１５０℃の温度範囲で、０．２５〜４８時間の持続時間にわたって、実行される：
【化５０】
2007509921.tif 000231
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；塩基または酸の選択は、重要ではない；ニトリルを酸に加水分解するのに通常使用される任意の塩基が使用でき、水性溶媒中のＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される金属水酸化物であり、またはニトリルをエステルに加水分解するのに通常使用される任意の酸が使用でき、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような過剰のアルコール中の乾燥ＨＣｌから選択される；
工程（ｅ）：
（ｉ）式（ＩＩＩａ）の化合物は、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３から選択される塩基およびジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、０℃〜室温の温度範囲および８〜２０時間の持続時間で、ＴＢＤＭＳ−Ｈａｌ、（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＨａｌまたはＰｈ３Ｃ−Ｈａｌ（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）と反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換される：
【化５１】
2007509921.tif 000232
ここで、「ｐ」および「Ａｒ」は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化５２】
2007509921.tif 000233
（ｉｉ）式（ＩＩＩｂ）の化合物は、溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選択されるアルコールの存在下にて、室温で、１〜４時間の持続時間にわたって、ＮａＢＨ４を使用することにより、式（ＩＩＩｃ）の化合物に変換される：
【化５３】
2007509921.tif 000234
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｃ（Ｈａｌ）４（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）の存在下にて、ＰＰｈ３と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒との存在下にて、室温で、０．５〜２時間の持続時間にわたって、式（ＩＩＩｄ）の化合物に変換される：
【化５４】
2007509921.tif 000235
（ｉｖ）式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物と反応されて、式（ＩＩＩｆ）の化合物が得られる：
【化５５】
2007509921.tif 000236
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：
【化５６】
2007509921.tif 000237
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応は、塩基の存在下にて、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択されるものの存在下にて、５０〜９０℃の温度範囲で、８〜１５時間の期間にわたって実行され、該塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアミドまたはカリウム第三級ブトキシドから選択される；
（ｖ）式（ＩＩＩｆ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩｇ）の化合物を得ることは、水、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、２０〜４０℃の温度範囲および１〜６時間の持続時間で、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用することにより実行される：
【化５７】
2007509921.tif 000238
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｖｉ）式（ＩＩＩｇ）の化合物は、式（ＩＩＩｈ）の化合物と反応されて、
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義した全ての基を表わす）：
【化５８】
2007509921.tif 000239
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応は、溶媒の存在下にて、２０〜４０℃の温度範囲および４０〜８０時間の持続時間で、ＰＰｈ３、アザジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアザジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を使用することにより実行され、該溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）は、通常の方法を使用する加水分解により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から得られる；該反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下にて、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような溶媒アルコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物の存在下にて、３０〜８０℃の温度範囲および２〜２４時間の持続時間で、実行される、
方法。
【請求項３８】
Ｓ（＋）−α−メチルベンジルアミン、Ｒ（−）−α−メチルベンジルアミン、Ｓ（＋）−リシン、Ｒ（−）−リシン、Ｓ（＋）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−ブルシン、Ｒ（−）−ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体から選択されるキラル塩基を使用することにより、式（Ｉ）の化合物を分割して、式（Ｉｉ）および（Ｉｉｉ）の実質的に純粋な化合物を調製する方法：
【化５９】
2007509921.tif 000240
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＳＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ９または−ＣＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個までの置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１１を表わし、ここで、Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ７およびＲ１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ１およびＲ２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ１およびＲ２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ５およびＲ６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る：
【化６０】
2007509921.tif 000241
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項３９】
前記キラル塩基が、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｒ（−）−フェニルグリシノールから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または溶媒和物とを含有する、薬学的組成物：
【化６１】
2007509921.tif 000242
。
【請求項４１】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６２】
2007509921.tif 000243
。
【請求項４２】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６３】
2007509921.tif 000244
。
【請求項４３】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６４】
2007509921.tif 000245
。
【請求項４４】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６５】
2007509921.tif 000246
。
【請求項４５】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６６】
2007509921.tif 000247
。
【請求項４６】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６７】
2007509921.tif 000248
。
【請求項４７】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６８】
2007509921.tif 000249
。
【請求項４８】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化６９】
2007509921.tif 000250
。
【請求項４９】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７０】
2007509921.tif 000251
。
【請求項５０】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７１】
2007509921.tif 000252
。
【請求項５１】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７２】
2007509921.tif 000253
。
【請求項５２】
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：
【化７３】
2007509921.tif 000254
。
【請求項５３】
錠剤、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液または懸濁液の形態の、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
異脂肪血症を治療および／または予防するための組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項５５】
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防するための組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を含む組成物。
【請求項５６】
異脂肪血症を治療および／または予防する薬剤であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を含む、薬剤。
【請求項５７】
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防する薬剤であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を含む、薬剤。
【国際調査報告】
2007509921.tif 000255
2007509921.tif 000256
2007509921.tif 000257