(57)【要約】  本発明は、下記一般式Ｉのアルキン化合物2007532593.tif 000095（式中、基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で挙げられるとおりに定義される）に関する。本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキンを含有する薬物にも関する。MCH受容体に対する拮抗活性の結果として、本発明の薬物は、代謝障害及び／又は摂食障害、特に脂肪過多症及び糖尿病の治療に好適である。
2007532593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉのアルキン化合物：
【化１】
2007532593.tif 000092
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ4-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルを意味し、
このとき、これら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ（前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）からなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく；かつ
Ｒ2は、Ｒ1と関係なく、Ｒ1について与えた前記意味の１つの意味を有し、或いはＲ2は、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）からなる群より選択される意味を有し、或いは
基Ｒ1、Ｒ2が、それらが結合するＮ原子と一緒に、以下の意味：
−ジヒドロキシ-シクロ-Ｃ4-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル)-ヒドロキシ-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ（最後の定義中、該Ｃ1-3-アルキル基は、１若しくは２個以上の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（それらは一緒になってＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）で置換されている）；
から選択されるヘテロ環式基を形成し；
このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく（アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）；
Ｘは、Ｃ1-4-アルキレンブリッジ（定義Ｃ2-4-アルキレン中、１又は２個のＣ原子はＲ10で１置換されていてもよい）又は
Ｃ3-4-アルキレンブリッジ（該Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に直接隣接しない-ＣＨ2-ＣＨ2-基が-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＮＲ4-と置き換わっている）を意味し、
このとき前記Ｘについて与えた前記意味は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基、並びに独立的に１、２又は３個の同一若しくは異なるＣ1-4-アルキル置換基を含んでよく、さらに、２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員環式基を形成し、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合して５〜７員環式基を形成していてもよく、かつ
Ｗ、Ｚは、相互独立的に、単結合又はＣ1-2-アルキレンブリッジを意味し、
このとき２個の隣接するＣ原子が一緒にさらなるＣ1-4-アルキレンブリッジと結合していてもよく、かつ
１又は２個のＣ原子は、相互独立的に１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環を形成していてもよい）で置換されていてもよく、かつ
Ｙ、Ａは、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル又はベンゾフラニルから相互独立的に選択され、上記環式基は１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｂは、Ｙ、Ａについて与えた意味の１つの意味を有し、或いは
Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルを意味し（ここで、１若しくは２個以上のＣ原子が相互独立的にハロゲンで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はヒドロキシ若しくはシアノで１置換されていてもよく、及び／又は環式基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよい）、
Cyは、以下の意味：
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員ヘテロ環式基又は不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２若しくは３個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子とＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を意味し、
このとき上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、(Ｃ1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋した環系として存在してもよく、
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ4はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ10は、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ又はＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ11は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し、このとき上記基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で相互独立的に１置換若しくは多置換されていてもよく；
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる意味の１つの意味を有し、 
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えた意味の１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(-Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し；
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを意味し、
Ｒ22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ-、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを意味し、
このとき上記基において、特にＷ、Ｘ、Ｚ、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ13及びＲ15〜Ｒ22 では、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子がさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子が相互独立的にさらにCl若しくはBrで置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個以上のフェニル環は、さらに相互独立的に群Ｆ、Ｃl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル-及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２又は３個の置換基を含んでよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、かつ
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子は、各場合インビボで分解しうる基と置き換わっていてもよい）、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩。
（このとき、以下の化合物は本発明に含まれない：
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン、
(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン、
{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル]-ベンジル}-メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン）
【請求項２】
Ｒ1は、意味Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ5-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルの群から選択され、これら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、このとき、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、相互独立的に、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよく、かつ
Ｒ2はＲ1と関係なく、Ｒ1について前述した意味の１つの意味を有し、或いはＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ω-ＮＣ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、このとき上記基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ前記フェニル若しくはピリジル基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、かつ
基Ｒ20及びＲ21は、請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項３】
基Ｒ1とＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、意味3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピペリジニルから選択されるヘテロ環式基を形成し、このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、さらにアルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は相互独立的に、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよいことを特徴とする請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項４】
Ｘが、以下の意味：-ＣＨ2-、エチレン、プロピレン、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-、並びに
Ｃ2-4-アルキレン（フッ素、塩素、ヒドロキシ及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はＣ2-6-アルケニル若しくはシクロプロピル置換基を有し、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合してＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい）、並びに
-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-（フッ素及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はシクロプロピル置換基を有し、このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基が基Ｒ4を意味する場合、２個のＲ4が一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい）
から選択され、
同時に、Ｒ4は請求項１で与えた意味を有し、好ましくはＨ又はＣ1-3-アルキルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項５】
Ｚが単結合又はエチレンを意味し、かつＷが単結合を意味することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項６】
基Ｙが、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニルの中から選択され、このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮ原子のところでＲ21にて置換されていてもよく、
Ｒ20及びＲ21が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項７】
基Ａが、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよい）の中から選択され、かつ
Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項８】
基Ｂが、フェニル、シクロヘキセニル、ピリジル、チエニル及びフラニルの中から選択され、かつ
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、かつ
Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項９】
Ｙが、
【化２】
2007532593.tif 000093
から選択される意味を有し、
かつ
Ａが、
【化３】
2007532593.tif 000094
から選択される意味を有し、
かつ
Ｂが、フェニル、シクロヘキセニル、ピリジル、チエニル及びフラニル、好ましくはフェニルを意味し、
このときＹとＡは、無置換又はＲ20で１置換され、かつＢは、無置換又はＲ20で相互独立的に１置換、２置換若しくは３置換され、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、かつＲ20は請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項１０】
Ｒ20が、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、アミノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、アセチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを意味し、このとき複数存在する置換基Ｒ20は同一若しくは異なる意味を有しうることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩を少なくとも１種含み、１若しくは２種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩を少なくとも１種含み、１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、哺乳動物の体重を減らすため及び／又は哺乳動物の体重の増加を防ぐための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、MCHによって引き起こされ、そうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２３】
請求項１２、１３及び１６〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種を非化学的方法で１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩から選択される第１の活性物質と、
糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質からなる群より選択される第２の活性物質とを含み、
１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項２５】
下記式A.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式A.1のハロゲン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Hal      (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式A.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ得られた下記式A.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体A.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ        (A.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物A.5を形成する、方法。
【請求項２６】
下記式B.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式B.1のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式B.2のアルキン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (B.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ
結果として生じる下記式B.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体B.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物B.5を形成する、方法。
【請求項２７】
下記式C.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式C.1のハロゲン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Hal      (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
さらに下記式C.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物C.3を得る、方法。
【請求項２８】
下記式D.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式D.2のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式D.1のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (D.1)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物D.3を形成する、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なアルキン化合物、その生理学的に許容しうる塩並びにそのMCHアンタゴニストとしての使用及びそのMCHによって引き起こされ、又は他の何らかの様式でMCHと因果的に関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬製剤の調製での使用に関する。本発明は、摂食行動に影響を及ぼすため、及び体重を減らすため、及び／又は哺乳動物の体重の増加を予防するための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含有する組成物及び薬物、並びにその調製方法に関する。この発明の他の局面は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
食物の摂取及び体内での食物の変換は全生物の生活の基本的部分である。従って、食物の摂取及び変換の偏りは、一般的に問題を引き起こし、病気の原因にもなる。最近10年間で、特に先進工業国の人々の生活様式及び栄養の変化が病的な過体重（肥満又は肥満症としても知られる）を促進した。罹患した人々では、肥満症は制限された運動性及び生活の質の低下に直接つながる。肥満症は、多くの場合、他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧、動脈硬化症及び冠心臓疾患をもたらすというさらなる因子がある。さらに、ただ体重が多いだけで支持器官及び運動器官のひずみを高め、これが関節炎又は骨関節炎のような慢性の疼痛及び疾患をもたらしうる。従って、肥満症は社会の重大な健康問題である。
肥満症という用語は、体内の脂肪組織の過剰を意味する。この関係では、肥満症は基本的に健康の危険につながる高レベルの肥満として考えるものとする。正常な個体と肥満症を患う個体との間に厳重な区別はないが、肥満症に伴う健康の危険は肥満レベルが上昇するにつれて連続的に高まると推定される。分かりやすくするため、本発明では、好ましくは、身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数（Body Mass Index（BMI））が25の値を超え、さらに特に30を超える個体を肥満症を患う個体とみなす。
【０００３】
物理的活動及び栄養の変化とは別に、体重を効率的に減らすための治療の選択肢は現在ない。しかし、肥満症は、重篤かつ生命を脅かしさえする疾患の発症の主要な危険因子なので、肥満症の予防及び／又は治療のための医薬的に活性な物質にアクセスできることがますます重要である。非常に最近提案された１つのアプローチは、MCHアンタゴニストの治療的使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925参照）。
メラニン濃縮ホルモン(Melanin-concentrating hormone)（MCH）は、19個のアミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。MCHは主に哺乳動物の視床下部で合成され、視床下部ニューロンの投射によって視床下部から脳の他の部分に移動する。その生物学的活性は、ヒトでは、ロドプシン関連GPCRのファミリー由来の２種の異なるG-タンパク質結合受容体（GPCR）、すなわち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によって媒介される。
動物モデルでのMCHの機能調査は、エネルギーバランスを調節する、すなわち代謝活動と食物摂取を変えることにおける該ペプチドの役割の良い指標を提供した[文献1,2]。例えば、ラットでは、MCHの脳室内投与後、コントロール動物に比べて食物摂取量が増加した。さらに、コントロール動物よりMCHを多く産生するトランスジェニックラットは、高脂肪の食餌を与えた場合、実験的にMCHレベルを変えていない動物より有意に増量することによって応答した。食欲の上昇相とラットの視床下部内のMCH mRNAの量との間に正の相関関係があることも分かっていた。しかし、MCHノックアウトマウスによる実験は、MCHの機能を示す上で特に重要である。ニューロペプチドの損失は、コントロール動物より有意に食物摂取が少ない、体脂肪量が減ったやせた動物をもたらす。
げっ歯類では、霊長類、フェレット及びイヌと異なり、二次MCH受容体サブタイプが今まで見出されていないので、げっ歯類ではMCHの食欲抑制効果は、おそらくG∀s-結合MCH-1Rによって媒介されるだろう[文献3〜6]。MCH-1Rを損失後、ノックアウトマウスは、コントロール動物に比べて体脂肪量が少なく、エネルギー変換が高く、かつ高脂肪の食餌を与えたとき、体重が増えない。エネルギーバランスの調節におけるMCH系の重要さの別の指標は、受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験から生じる[文献3]。長期試験において、該アンタゴニストで処理した動物は有意に減量する。
その食欲抑制効果に加え、MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、ラットに関する行動実験でさらに抗不安効果及び抗うつ効果をも果たす[文献3]。従って、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスの調節のみならず情動状態にも関与するという明白な指標がある。
【０００４】
文献：
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
【０００５】
特許文献では、特定のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。すなわち、WO 01/21577（Takeda）は、肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【化１】
2007532593.tif 000003
【０００６】
上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘはスペーサーを意味し、Ｙは結合又はスペーサーを意味し、Arは非芳香環に縮合していてもよい芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環を形成していてもよく、かつＲ2とArがスピロ環式環を形成していてもよく、Ｒが隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。
【０００７】
さらに、WO 01/82925（Takeda）も、とりわけ肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【化２】
2007532593.tif 000004
【０００８】
上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘ及びＹはスペーサー基を意味し、Arは、置換されていてもよい縮合多環式芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環式環を形成していてもよく、かつＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。
【０００９】
WO 2004/024702は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのカルボン酸アミド化合物を提案している。
【化３】
2007532593.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、かつＸ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を意味しうる。）
WO 04/039780 A1は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのアルキン化合物を開示している。
【化４】
2007532593.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、Ｘ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を意味しうる。）とりわけ、下記物質について言及している：
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン,
(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン,
{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル]-ベンジル}-メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン,
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン,
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン,
アリル-(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン。
【００１２】
WO 04/039764 A1は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのアミド化合物を開示している。
【化５】
2007532593.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、Ｘはアルキレンブリッジを意味し、Ｚはブリッジ又は結合を意味し、Ｗは-ＣＲ6aＲ6b-Ｏ-、-ＣＲ7a=ＣＲ7c-、-ＣＲ6aＲ6b-ＮＲ8-、-ＣＲ7aＲ7b-ＣＲ7cＲ7d-及び-ＮＲ8-ＣＲ6aＲ6b-を含む群から選択される。）
【００１４】
〔発明の目的〕
本発明の目的は、新規なアルキン化合物、特にMCHアンタゴニストとして特に有効なアルキン化合物を同定することである。本発明は、哺乳動物の食習慣に影響を及ぼし、特に哺乳動物の減量を果たし、及び／又は体重の増加を予防するために使用可能な新規なアルキン化合物を提供することをも企図する。
本発明は、MCHによって引き起こされ或いはそうでなくても因果関係的にMCHに関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適する新規な医薬組成物を提供することをさらに企図する。特に、この発明の目的は、肥満症及び／又は糖尿病のような代謝障害並びに肥満症及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療用の医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物の有利な用途を示すことと関係する。本発明は、本発明のアミド化合物の製造方法を提供することをも企図する。本発明の他の目的は、前記所見及び後述する所見から当業者には即座に明らかになるだろう。
【００１５】
〔発明の対象〕
第１局面では、本発明は、下記一般式Ｉのアルキン化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩に関する。
【化６】
2007532593.tif 000008
【００１６】
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ4-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルを意味し、
このときこれら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ（前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）から相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく；かつ
Ｒ2は、Ｒ1と関係なく、Ｒ1について与えた前記意味の１つの意味を有し、或いはＲ2は、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）からなる群より選択される意味を有し、或いは
基Ｒ1、Ｒ2が、それらが結合するＮ原子と一緒に、以下の意味：
−ジヒドロキシ-シクロ-Ｃ4-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル)-ヒドロキシ-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ（最後の定義中、該Ｃ1-3-アルキル基は、１若しくは２個以上の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（一緒にＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）で置換されている）；
から選択されるヘテロ環式基を形成し；
このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく（アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）；
Ｘは、Ｃ1-4-アルキレンブリッジ（定義Ｃ2-4-アルキレン中、１又は２個のＣ原子はＲ10で１置換されていてもよい）又は
Ｃ3-4-アルキレンブリッジ（該Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に直接隣接しない-ＣＨ2-ＣＨ2-基が-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＮＲ4-と置き換わっている）を意味し、
このとき前記Ｘについて与えた意味は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基、並びに独立的に１、２又は３個の同一若しくは異なるＣ1-4-アルキル置換基を含んでよく、さらに、２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員環式基を形成し、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合して５〜７員環式基を形成していてもよく、かつ
Ｗ、Ｚは、相互独立的に、単結合又はＣ1-2-アルキレンブリッジを意味し、
このとき２個の隣接するＣ原子が一緒にさらなるＣ1-4-アルキレンブリッジと結合していてもよく、かつ
１又は２個のＣ原子は、相互独立的に１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環を形成していてもよい）で置換されていてもよく、かつ
Ｙ、Ａは、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル又はベンゾフラニルから相互独立的に選択され、上記環式基は１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｂは、Ｙ、Ａについて与えた意味の１つの意味を有し、或いは
Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルを意味し（ここで、１若しくは２個以上のＣ原子が相互独立的にハロゲンで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はヒドロキシ若しくはシアノで１置換されていてもよく、及び／又は環式基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよい）、
Cyは、以下の意味：
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員ヘテロ環式基又は不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子と１個のＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を意味し、
このとき上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、(Ｃ1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋した環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ4はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ10は、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ又はＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ11は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し、このとき上記基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で相互独立的に１置換若しくは多置換されていてもよく；
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる意味の１つの意味を有し、 
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えた意味の１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(-Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し；
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを意味し、
Ｒ22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ-、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを意味し、
このとき上記基（groups and radicals）において、特にＷ、Ｘ、Ｚ、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ13及びＲ15〜Ｒ22 では、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子がさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子が相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個以上のフェニル環は、さらに相互独立的に群Ｆ、Ｃl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル-及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２又は３個の置換基を含んでよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、かつ
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子は、各場合インビボで分解しうる基と置き換わっていてもよい。）
【００１７】
このとき、以下の化合物は本発明に含まれない：
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン、
(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン、
{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル]-ベンジル}-メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン。
【００１８】
本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして、既知の構造的に類似の化合物に比べて特に有効であり、かつMCH受容体結合研究で非常に良い親和性を示す。さらに、本発明の化合物はMCH受容体に関して高い乃至非常に高い選択性を有する。一般的に、本発明の化合物は低毒性であり、口経路でよく吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形態の化合物にも関する。本発明の主題は、１若しくは２個以上の水素原子を重水素で置き換えた本発明の化合物（その塩を含む）をも包含する。
本発明は、上述し、また後述するような本発明のアルキン化合物の生理学的に許容しうる塩をも包含する。
この発明には少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１若しくは２種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含みうる組成物も包含される。
この発明には少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含みうる医薬組成物も包含される。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の体重を減らすため、及び／又は哺乳動物の体重の増加を予防するための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、MCH受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明の目的は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法に関する。
本発明は、本発明のアルキン化合物及び／又は対応する塩から選択される第１の活性物質と、糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、異脂肪血症又は高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質からなる群より選択される第２の活性物質を含み、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物にも関する。
【００１９】
さらに、一局面では、本発明は、下記式A.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式A.1のハロゲン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Hal      (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式A.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ得られた下記式A.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体A.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ        (A.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物A.5を形成する、方法に関する。
【００２０】
この発明は、さらに、下記式B.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式B.1のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式B.2のアルキン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (B.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ
結果として生じる下記式B.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体B.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物B.5を形成する、方法に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、下記式C.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式C.1のハロゲン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Hal      (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
さらに下記式C.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物C.3を得る、方法に関する。
【００２２】
別の局面では、本発明は、下記式D.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式D.2のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式D.1のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (D.1)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物D.3を形成する、方法に関する。
本発明の合成で使用する出発原料及び中間生成物もこの発明の主題である。
【００２３】
〔発明の詳細な説明〕
特に指定しない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Cy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13及びＲ15〜Ｒ22は、前述した意味を有する。
基、残基及び／又は置換基が化合物中に１回より多く存在する場合、各場合に同一若しくは異なる意味を有しうる。
【００２４】
第１態様により、Ｒ1は、定義Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ5-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルの中から選択され、これら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、さらに上記置換基に存在するいずれのアルキル、アルコキシ、シクロアルキル基も相互独立的にハロゲン、特にフッ素又は塩素、及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよい。
この態様により、基Ｒ1の好ましい意味は、Ｃ3-5-アルカ-2-エニル、Ｃ3-5-アルカ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ジヒドロキシ-Ｃ3-5-アルキルであり、これら言及した基は、前述したとおりに１置換又は多置換されていてもよい。
この第１態様により、好ましい置換基は、相互独立的に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノであり、このとき前記アルキル、シクロアルキル基は、フッ素及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよい。
特に好ましい置換基は、相互独立的に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-メチル、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノである。
この態様により、基Ｒ1の特に好ましい意味は、プロパ-2-エニル、ブタ-2-エニル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロキシ-Ｃ3-5-アルキルである。最も特に好ましい意味は、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)メチル、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-エチル、1,1-ジ(ヒドロキシメチル)-エチルである。
【００２５】
この第１態様により、Ｒ2はＲ1と関係なく、Ｒ1について前述した意味の１つの意味を有し、或いはＲ2は、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基からなる群より選択される意味を有し、このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、相互独立的に同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換又は多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい。
基Ｒ11の好ましい意味は、Ｆ、Cl、Br、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｃ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、ピロリジニル、N-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピペリジニル、N-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル、フェニル及びピリジルであり、これら言及した基（groups and radicals）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基はＲ21で置換されていてもよい。Ｒ11が意味Ｒ15-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ-又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノの１つの意味を有する場合、Ｒ11で置換されているアルキル又はシクロアルキルのＣ原子は、例えば基-Ｎ-Ｘ-のように、直接ヘテロ原子に結合していない。
好ましくは、基Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ω-ＮＣ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、このとき上記基（groups and radicals）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ前記フェニル若しくはピリジル基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよい。上記フェニル又はピリジル基の好ましい置換基は、群Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル-及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択され、このときフェニル基はニトロで１置換されていてもよい。
基Ｒ2の特に好ましい意味は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、ピリジル及びベンジルからなる群より選択され、このとき上記基（Ｈを除いて）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよい。
最も特に好ましい基Ｒ2は、Ｈ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、2-メトキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-メチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、ベンジル及びピリジルの中から選択される。
【００２６】
第２態様により、基Ｒ1、Ｒ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、以下の意味：ジヒドロキシ-(シクロ-Ｃ4-7-アルキレン-イミノ)、
(ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル)-ヒドロキシ-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ、
(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ（最後の定義中、該Ｃ1-3-アルキル基は、１若しくは２個以上の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成してよい）で置換されていてもよい）
から選択されるヘテロ環式基を形成しており；
このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、上記置換基に含まれるアルキル、アルコキシ又はシクロアルキル基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換又は多置換されていてもよく、かつ上記置換基に含まれるアルキル、アルコキシ又はシクロアルキル基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、塩素、臭素又はヒドロキシで１置換されていてもよい。
この第２態様により、好ましいヘテロ環式基は、3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピペリジニルであり、上記基は、前述したように置換されていてもよい。
上記ヘテロ環式基において、１若しくは２個のヒドロキシ基中、Ｈ原子をメチル基と置き換えてもよい。
【００２７】
上記ヘテロ環式基の好ましい置換基は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル及びヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特にメチル、エチル及びＣＦ3である。
この第２態様により特に好ましいヘテロ環式基は、3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピペリジニルであり、これら特定した基は、いずれの他の置換基をも持たないか又はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から相互独立的に選択される１若しくは２個の置換基を持つ。
【００２８】
下記ヘテロ環式基
【化７】
2007532593.tif 000009
【００２９】
の最も特に好ましい定義は下記式である。
【化８】
2007532593.tif 000010
【００３０】
式中、Ｘは前記定義どおりであり、特に後述するとおりであり、かつ
特定したヘテロ環式基Ｒ1Ｒ2Ｎ-は、さらに置換されておらず、或いは
メチル又はエチル基は、フッ素で１置換、２置換又は３置換されていてもよく、かつ炭素に結合して基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環の１若しくは２個以上のＨ原子は、相互独立的にフッ素、塩素、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特にＣ1-3-アルキル又はＣＦ3、特にメチル、エチル、ＣＦ3で置換されている。
【００３１】
第１態様により、基Ｘは、好ましくはＣ2-4-アルキレンブリッジ、特に好ましくはエチレン若しくはプロピレンであり、このとき１若しくは２個のＣ原子はヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ、特にヒドロキシで１置換されていてもよく、かつ前記アルキレンブリッジは、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルで１置換されていてもよく、及び／又は独立的に同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基で１置換、２置換若しくは３置換されていてもよく、かつ２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合して５〜７員シクロアルケニル基を形成していてもよい。基Ｘ中、１若しくは２個以上のＣ原子は、Ｆ及び／又はCl、特にＦで１置換又は多置換されていてもよい。
【００３２】
第２態様により、基Ｘは、好ましくはＣ3-4-アルキレンブリッジ（Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に直接隣接しない-ＣＨ2-ＣＨ2-基が-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＮＲ4-と置き換わっている）、特に好ましくは-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-ブリッジであり、このとき、前記Ｘについて与えた意味は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基及び／又は１、２若しくは３個の同一若しくは異なるＣ1-4-アルキル置換基を含むことがあり、さらに２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員環式基を形成し、又はアルキルとアルケニル基が一緒に結合して５〜７員環式基を形成しうる。基Ｘ中、１若しくは２個以上のＣ原子は、Ｆ及び／又はCl、好ましくはＦで１置換又は多置換されていてもよい。
従って、Ｘの特に好ましい意味は、エチレン、プロピレン、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-である。
Ｘの特に好ましい意味は、無置換エチレン若しくはプロピレン又はＣ1-4-アルキレン、特にエチレン若しくはプロピレン（フッ素、塩素、ヒドロキシ及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基、及び／又はＣ2-6-アルケニル若しくはシクロプロピル置換基を含んでよく、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成し、又はアルキルとアルケニル基が一緒に結合してＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい）である。特に好ましくは、アルキレンブリッジは、メチル、エチル及びi-プロピルから選択される同一若しくは異なる基で１置換又は２置換されている（このとき２個のアルキル基が特定したとおりに環式基を形成していてもよい）。
置換プロピレンの定義において、特に好ましい意味は、下記式からなる群より選択される。
【００３３】
【化９】
2007532593.tif 000011
【００３４】
Ｘの他の特に好ましい意味は、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-、特に-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はＣ1-4-アルキルを表す）であり、このときＸについて特定した意味は、置換されておらず、又はフッ素及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はシクロプロピル置換基を含み、このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基が基Ｒ4を意味する場合、２個のアルキル基が一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい。特に好ましくは、前記Ｘについて与えた意味は、メチル、エチル及びi-プロピルから選択される同一若しくは異なる基で１置換又は２置換されていてもよく、このとき２個のアルキル基が特定したとおりに一緒に結合して環式基を形成していてもよい。
Ｘの特に好ましい意味は、無置換-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-又は下記式からなる群より選択される置換-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-である。
【００３５】
【化１０】
2007532593.tif 000012
【００３６】
Ｘの別の特に好ましい意味は、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-若しくは-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＣＨ3-又は下記式からなる群より選択される置換-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＣＨ3-である。
【００３７】
【化１１】
2007532593.tif 000013
【００３８】
ｃＸの別の特に好ましい意味は、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-又は下記式からなる群より選択される置換-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-である。
【００３９】
【化１２】
2007532593.tif 000014
【００４０】
置換アルキレンを表すＸについて、２つの可能なＥ/Ｚ配置の１つだけを上で与えた。明白にＥ/Ｚ配置の他方も本発明に包含される。
アルキレンブリッジＸ内のイミノ基の位置は、アミナル(aminal)官能がアミノ基ＮＲ1Ｒ2又は別の隣接アミノ基と一緒に形成されず、或いは２個のＮ原子が相互に隣接しないように選択される。
基Ｒ10の好ましい意味は-ＯＨ、メトキシ及びヒドロキシメチル、特に-ＯＨである。
【００４１】
第３態様により、基Ｘは、無置換又は１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル置換基及び／又はＣ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で置換されている-ＣＨ2-ブリッジであり、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合して３〜６員炭素環式環系を形成していてもよい。この態様では、-ＣＨ2-を意味するＸは、好ましくは無置換又はメチルで１置換若しくは２置換され、２個のメチル置換基が一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよい。このＸに関する第３態様は、Ｙが二環式基（該二環式基の第１の環がＸに結合し、第２の環がＺに結合している）である場合、特に好ましい。
ブリッジＷは、好ましくは単結合又はエチレン、特に好ましくは単結合を意味する。
ブリッジＺは、好ましくは単結合又はエチレン（１若しくは２個のメチル置換基を含んでよく、２個のメチル置換基が一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよい）である。特に好ましくは、Ｚは単結合を意味する。
基Ｙは、好ましくは二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニル、特に好ましくはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの中から選択される意味を有し、このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮ原子のところでＲ21で置換されていてもよい。
基Ｙが６員環式又はヘテロ環式基の場合、ブリッジＸ及びＺは、好ましくは該基Ｙにパラ位で結合している。
特に好ましくは、基Ｙの定義は、下記二価環式基の中から選択される。
【００４２】
【化１３】
2007532593.tif 000015
【００４３】
【化１４】
2007532593.tif 000016
【００４４】
特に好ましくは、Ｙは以下の意味の１つの意味を有する。
【化１５】
2007532593.tif 000017
【００４５】
最も特に好ましくは、Ｙは以下の意味の１つの意味を有する。
【化１６】
2007532593.tif 000018
【００４６】
このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換又は多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい。
基Ｙが下記二価二環式基の中から選択される場合
【化１７】
2007532593.tif 000019
【００４７】
特にＹが以下の意味の１つの意味
【化１８】
2007532593.tif 000020
【００４８】
（このとき上記二環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基はＲ21で置換されていてもよい）を有する場合、
ブリッジＸは、好ましくは、Ｘについて前述した第３態様に従って置換されていてもよい-ＣＨ2-基を意味する。
基Ｙは、好ましくは無置換又は１若しくは２置換されている。
【００４９】
基Ｙの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルからなる群より選択される。
基Ｙの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選択され、フェニル環の場合はニトロでもよい。
【００５０】
最も特に好ましくは、基Ｙは下記部分式の置換フェニレンを意味する。
【化１９】
2007532593.tif 000021
【００５１】
式中、Ｌ1はＲ20について与えた意味の１つの意味を有し、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、-ＣＯ-ＣＨ3、-ＣＯＯＣＨ3、ＣＮ又はＮＯ2、又はＨを意味する。置換基Ｌ1の最も特に好ましい意味はＨ、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、エテニル、アセチル又はメトキシ、特にＨ又はメチルである。
好ましくは、基Ａは二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよい）の中から選択される。
【００５２】
最も特に好ましくは、Ａは以下に列挙する基の１つである。
【化２０】
2007532593.tif 000022
【００５３】
特に以下の基である。
【化２１】
2007532593.tif 000023
【００５４】
最も特に好ましくは、以下の基である。
【化２２】
2007532593.tif 000024
【００５５】
このとき、列挙した基は、前述したように置換されていてもよい。
基Ａの特に好ましい置換基Ｒ20は、相互独立的に、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、アミノ、メトキシ及びＣ1-3-アルキルである。
好ましくは、基Ａは無置換又は特定したようにＲ20で１置換されている。 
第１の好ましい態様による基Ｂの好ましい定義は、フェニル、ピリジル、チエニル及びフラニルからなる群より選択される。特に好ましくは、基Ｂはフェニルを意味する。特定した意味の基Ｂは、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換又は多置換されていてもよく、フェニル基は、さらにニトロで１置換されていてもよい。好ましくは、基Ｂは無置換、又は１置換、２置換若しくは３置換され、特に無置換又は１置換若しくは２置換されている。１置換の場合、置換基は好ましくは基Ａに対してパラ位にある。
基Ｂの好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ＣＨＦ2、ＣＨＦ2-Ｏ-、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルからなる群より選択される。
基Ｂの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
基Ｂの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、塩素、臭素及びメトキシからなる群より選択される。
【００５６】
第２態様により、基Ｂの意味は、好ましくはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルから選択され、このときＢについて前述した基中の１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換又は多置換されていてもよい。上記の態様による環式基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、同一若しくは異なるＲ20で置換されていてもよい。
この態様で特に好ましくは、基Ｃ3-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロペンチル-Ｃ1-3-アルキル、シクロペンテニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘキシル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘキセニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘプチル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘプテニル-Ｃ1-3-アルキルであり、このときＢについて前述した基中の１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換又は多置換されていてもよく、かつ環式基では、１若しくは２個以上のＣ原子が同一若しくは異なるＲ20で置換されていてもよい。
この第２の態様により最も特に好ましくは、Ｂはシクロヘキセニル（無置換又は１、２若しくは３個の同一若しくは異なる置換基Ｒ20、特にメチルを含む）を意味する。
【００５７】
以下、本発明の他の置換基の好ましい定義を示す。
Ｒ4は、好ましくはＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル及びＣ3-6-シクロアルキル-メチル、特にＨ、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシメチルを意味する。最も特に好ましくはＲ4はＨ又はメチルを意味する。
好ましくは、置換基Ｒ13は、Ｒ16について与えられる意味の１つの意味を有する。特に好ましくは、Ｒ13はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル-を意味する。最も特に好ましくは、Ｒ13はＨ又はＣ1-4-アルキルを意味する。前記アルキル基は、Clで１置換されていてもよく、又はＦで１置換若しくは多置換されていてもよい。
置換基Ｒ15の好ましい意味はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルであり、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ15はＨ、ＣＦ3、メチル、エチル、プロピル又はブチルを意味する。
置換基Ｒ16は、好ましくはＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル又はω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキルを意味し、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ16はＨ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル又はＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルを意味する。
好ましくは、置換基Ｒ17は、好ましいとして特定されるＲ16について与えられる意味の１つの意味を有し、又はフェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル若しくはＣ1-4-アルキルカルボニルを意味する。特に好ましくは、Ｒ17は、好ましいとして特定されるＲ16について与えられる意味の１つの意味を有する。
好ましくは、置換基Ｒ18とＲ19の両方又は一方は、相互独立的に水素又はＣ1-4-アルキル、特に水素を意味する。
置換基Ｒ20は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又は好ましいとして特定されるＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。
基Ｒ20の特に好ましい定義は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル及びＣ1-4-アルコキシであり、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。最も特に好ましくは、Ｒ20はＦ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、アセチル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを意味する。
置換基Ｒ22は、好ましくはＣ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニル-アミノを意味し、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。Ｒ22の最も特に好ましい意味は、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ（１若しくは２個以上のＨ原子をフッ素と置き換えてよい）である。
基Ｒ21の好ましい定義は、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、-ＳＯ2-ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、-ＳＯ2-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)2及びシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-スルホニルであり、このとき、前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。最も特に好ましくはＲ21はＣ1-4-アルキル又はＣＦ3を意味する。
【００５８】
Cyは、好ましくはＣ3-7-シクロアルキル、特にＣ3-6-シクロアルキル基、Ｃ5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アリール又はヘテロアリールを意味し、上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい。基Cyの最も特に好ましい定義は、Ｃ3-6-シクロアルキル、ピロリジニル及びピペリジニル（特定したとおりに置換されていてもよい）である。
用語アリールは、好ましくはフェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
用語ヘテロアリールは、好ましくはピリジル、インドリル、キノリニル及びベンゾオキサゾリルを含む。
本発明の好ましい化合物は、１若しくは２個以上の基、遊離基、置換基及び／又は指数が好ましいとして前述された意味の１つの意味を有する。
【００５９】
本発明の特に好ましい化合物は、下記一般式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、特にIIa、IIb、IIe及びIIfの１つで表しうる。
【化２３】
2007532593.tif 000025
【００６０】
【化２４】
2007532593.tif 000026
【００６１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＺは、上述した好ましい意味の１つの意味を有し、かつ
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、相互独立的にＲ20について与えた意味の１つの意味を有し、かつ
ｍ、ｎ、ｐは、相互独立的に値０、１又は２を表し、かつｐは３を表すこともある。
特に、式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg及びIIh中、
Ｚは単結合を意味し、
Ｌ1はフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロを意味し、
ｍは０又は１を表し、
Ｌ2はフッ素、塩素、臭素、ＣＮ、アミノ、ＣＦ3、メトキシ及びＣ1-3-アルキルを表し、  ｎは０又は１を表し、
Ｌ3は、相互独立的に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、特に好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシの中から選択される意味を有し、但し、フェニル環はニトロで１置換だけされていてもよく、かつ
ｐは０、１、２又は３、特に１又は２を表す。
【００６２】
最も特に好ましくは、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg及びIIh中、
Ｒ1は、プロパ-2-エニル、ブタ-2-エニル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロキシ-Ｃ3-5-アルキルを意味し、かつ
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、ピリジル及びベンジルを意味し、このとき上記基(Ｈを除く)中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、或いは
Ｒ1、Ｒ2が一緒にそれらが結合しているＮ原子と一緒に結合して、3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピペリジニルから選択されるヘテロ環式基を形成し、このとき、特定した基は、他の置換基を持たず、又はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3から相互独立的に選択される１若しくは２個の置換基を有する。
Ｘは、置換されず、又はフッ素、塩素、ヒドロキシ及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はＣ2-6-アルケニル若しくはシクロプロピル置換基（このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキルとアルケニル基が一緒に結合してＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい）を有するエチレン又はプロピレン、或いは
置換されず、又はフッ素及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はシクロプロピル置換基（このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、アルキル基が基Ｒ4を意味する場合、それらが一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい）を含む-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-を意味する。
【００６３】
実験セクションで列挙する化合物（その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩を含む）は、本発明により好ましい。
ここで、本発明の化合物を記述するためにこれまでに用い、また以後使用するいくつかの表現についてさらに完全に定義する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選択される原子を意味する。
用語Ｃ1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキレン（ｎは３〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素ブリッジを意味する。該基の例として、メチレン(-ＣＨ2-)、エチレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチル-エチレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-Ｃ(ＣＨ3)2-ＣＨ2-)、n-プロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-ＣＨ2-)、2-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)等、及び対応する鏡-対称形が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、少なくとも１個のＣ=Ｃ-二重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、Ｃ≡Ｃ-三重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルコキシは、Ｃ1-n-アルキル-Ｏ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルチオはＣ1-n-アルキル-Ｓ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルカルボニルは、Ｃ1-n-アルキル-Ｃ(=Ｏ)-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは、上記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語Ｃ3-n-シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式、好ましくは一炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル(adamantyl)等が挙げられる。
用語Ｃ5-n-シクロアルケニルは、５〜ｎ個のＣ原子を有する一不飽和の一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式、好ましくは一炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
用語Ｃ3-n-シクロアルキルカルボニルは、Ｃ3-n-シクロアルキル-Ｃ(=Ｏ)基を意味し、ここで、Ｃ3-n-シクロアルキルは上記定義どおりである。
用語アリールは、炭素環式の芳香族環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を意味する。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。
用語シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノは、３〜６個のメチレン単位と、イミノ基を含む４〜７員環を意味し、該分子の残基への結合はイミノ基によって達せられる。
用語シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニルは、イミノ基を介してカルボニル基に結合している上記定義どおりのシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ環を意味する。
この出願で使用される用語ヘテロアリールは、少なくとも１個のＣ原子に加え、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式の芳香族環系を意味する。該基の例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル(pteridinyl)、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、部分的にハロゲン化したヘテロ環式の芳香族環系、特に上で列挙したものも含む。このような部分的にハロゲン化した環系の例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。特に好ましくは、ヘテロアリールはヘテロ芳香族の一環式又は二環式環系を意味する。
Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-n-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-n-アルキル等のような用語ははＣ3-7-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基で置換されている、上記定義どおりのＣ1-n-アルキルを指す。
上述した多くの用語は式又は基の定義で繰り返し使用することができ、各場合、相互独立的に上述した意味の１つの意味を有する。従って、例えば、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノ中、２個のアルキル基は同一若しくは異なる意味を有しうる。
【００６４】
特に基Cyの定義において使用される、例えば“不飽和の炭素環式基”又は“不飽和のヘテロ環式基”中の用語“不飽和”は、一不飽和若しくは多不飽和の基に加え、対応する全体的に不飽和の基を含むが、特に一不飽和及び二不飽和の基である。
この出願で使用される用語“置換されていてもよい”は、指摘している基が置換されず、又は指定した置換基で１置換若しくは多置換されていることを表す。問題の基が多置換されている場合、その置換基は同一でも異なってもよい。
これまでに使用し、また以後使用する、環式基において、この環式基の中心に向かって置換基の結合が示される様式は、特に言及しない限り、この置換基が、Ｈ原子を有する環式基のいずれのフリーな位置にも結合しうることを示している。
【００６５】
従って、以下の例では、
【化２５】
2007532593.tif 000027
ｓ＝１の場合、置換基Ｒ20は、フェニル環のどのフリーな位置に結合してもよく；ｓ＝２の場合、選択された置換基Ｒ20は、フェニル環の異なるフリーな位置に相互独立的に結合しうる。
【００６６】
存在する任意のカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子（イミノ又はアミノ基）に結合しているＨ原子は、各場合、インビボで分解しうる基と置き換えてよい。Ｎ原子からインビボで分解しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル若しくはピリジノイル基、又はＣ1-16-アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル若しくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル若しくはフェニルプロポキシカルボニル基、Ｃ1-3-アルキルスルホニル-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ-ＣＯ-基を意味し（式中、
Ｒeは、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキル基を意味し、
Ｒfは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はフェニル基を意味し、かつ
Ｒgは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ基（Ｒe〜Ｒgは、前記定義どおりである）を意味する）、
このときアミノ基では、さらにフタルイミド基が可能であり、かつ上述したエステル基は、カルボキシ基にインビボで変換しうる基としても使用しうる。
上記残基及び置換基は、上述したように、フッ素で１置換若しくは多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は、酸性基、優先的にはカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能を有しうる。従って、一般式Ｉの化合物は、内服用塩として、医薬的に使用しうる無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸）若しくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸若しくは酢酸）との塩として、又は医薬的に使用しうる塩基（例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム、又は他にもいろいろあるが例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンのような有機アミン）との塩として存在しうる。
【００６７】
本発明の化合物は、一般原則として知られている合成法を用いて得られる。好ましくは、以下にさらに完全に説明する調製方法と同様にして本化合物を得る。
以下の２つの反応計画Ａ及びＢは、本発明の化合物A.5及びB.5の合成を示す。このときＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味の１つの意味を有する。Halは、塩素、臭素又はヨウ素、特に臭素又はヨウ素、特に好ましくはヨウ素を意味する。
反応計画Ａでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物A.1をアルキン化合物A.2と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させる。
ヨウ化銅(I)の好ましい量は、遊離体A.1に基づいて１〜15モル％、特に５〜10モル％の範囲内である。
適切なパラジウム触媒は、例えばPd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2である。パラジウム触媒は、好ましくは遊離体A.1に基づいて１〜15モル％、特に５〜10モル％の量で使用される。
適切な塩基は、特にアミン、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、及びCs2CO3である。塩基は、好ましくは遊離体A.1に基づいて少なくとも等モル量で、又は過剰に、又は溶媒として使用される。さらに、適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（これらの混合物を含む）である。反応は、約20〜90℃の温度範囲で約２〜24時間にわたって起こる。
得られたアルキン化合物A.3を直接又は予備精製後にメタンスルホン酸クロライドと反応させてメタンスルホン酸誘導体A.4を形成する。必要な反応条件は、当業者自体に知られている。有利な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンである。適切な反応温度は、通常０〜30℃の範囲内である。
【００６８】
適切な溶媒に溶かしたメタンスルホン酸誘導体A.4又は精製メタンスルホン酸誘導体A.4を含有する反応溶液をアミンＨ-ＨＲ1Ｒ2と反応させて最終生成物A.5を得てから、任意に精製する。アミンＨ-ＮＲ1Ｒ2が別の一級若しくは二級アミノ官能を有する場合、このアミノ官能は、文献公知の方法を用いて、反応終了後に再び分解しうる保護基を予め備えることが有利である。このようにして得られた生成物は、例えば、対応する酸との反応によって塩形態に変換されうる。誘導体A.4のアミン化合物に対する好ましいモル比は、1.5：１〜１：1.5の範囲内である。適切な溶媒はジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（それらの混合物を含む）である。
生成物A.5を形成するための反応は、有利には、約20〜90℃の温度範囲で行われる。
【００６９】
反応計画Ａ：
【化２６】
2007532593.tif 000028
【００７０】
反応計画Ｂでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物B.2をアルキン化合物B.1と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させる。適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）に関する情報は、反応計画Ａの説明で見出される。
得られたアルキン化合物B.3を直接、又は予備精製後、メタンスルホン酸クロライドと反応させてメタンスルホン酸誘導体B.4を形成する。反応させるための反応条件もやはりダイアグラムＡに付随する備考で見つけられる。
適切な溶媒に溶かしたメタンスルホン酸誘導体B.4又は精製メタンスルホン酸誘導体B.4を含有する反応溶液をアミンＨ-ＮＲ1Ｒ2と反応させて最終生成物B.5を形成してから任意に精製する。この場合もやはり、ダイアグラムＡに関する備考が当てはまる。
【００７１】
反応計画Ｂ：
【化２７】
2007532593.tif 000029
【００７２】
他の反応計画Ｃでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物C.1をアルキン化合物C.2と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させて直接生成物C.3を形成する。適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）は、反応計画Ａに付随する注釈で見出される。
【００７３】
反応計画Ｃ：
【化２８】
2007532593.tif 000030
【００７４】
これに対する代替合成法を反応計画Ｄに示す。この計画では、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物D.2をアルキン化合物D.1と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させて直接生成物D.3を形成する。この場合もやはり、適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）に関する情報は、反応計画Ａに付随する注釈で見出される。
【００７５】
反応計画Ｄ：
【化２９】
2007532593.tif 000031
【００７６】
計画Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの反応は、対応するヨウ素化合物A.1、B.2、C.1及びD.2で特に有利に行われる。化合物A.1、B.2、C.1又はD.2中のHalが臭素を意味する場合、予め対応するヨウ素化合物に変換することが有利である。１つの特に有利な方法はAryl-Finkelstein反応(Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845)である。従って、例えば、適切な溶媒中、N,N'-ジメチル-エチレンジアミンとヨウ化銅(I)の存在下でハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2をヨウ化ナトリウムと反応させて対応するヨウ素化合物を形成しうる。ハロゲン化合物のヨウ化ナトリウムに対する有利なモル比は、１：1.8〜１：2.3である。N,N'-ジメチル-エチレンジアミンは、有利には、ハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2に基づいて10〜30モル％のモル比で用いられる。ヨウ化銅(I)の好ましい量は、ハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2に基づいて５〜20モル％の範囲内である。適切な溶媒は、例えば1,4-ジオキサンである。適切な反応温度は、約20〜110℃の範囲内である。反応は、２〜72時間後に実質的に完了する。
本発明の化合物は、原則として既知の合成反応を用いて得られる。好ましくは、本化合物は、実験セクションでさらに完全に説明する調製方法と同様に得られる。
【００７７】
主に通常の方法で式(Ｉ)の立体異性化合物を分離しうる。ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づいて、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって、高圧液体クロマトグラフィー若しくはカラムクロマトグラフィーによって、キラル若しくは好ましくは非キラル固定相を用いて分離される。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ体は、例えば、適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上HPLCによって分離することができる。塩基性官能又は酸性官能を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学的に活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生じるジアステレオ異性の光学的に活性な塩を介して分離することもできる。
異性体を分離する通常の方法によって、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ体を、等モル量の上記光学的に活性な酸又は塩基と、溶媒中で反応させ、その結果の結晶性のジアステレオ異性の光学的に活性な塩をその異なる溶解度を用いて分離する。この反応は、その塩の溶解度の点で十分に異なることを条件に、いずれのタイプの溶媒中で行ってもよい。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物、例えば、50：50の体積比の混合物を使用する。次に、光学的に活性な塩をそれぞれ水に溶かし、塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして、対応する遊離化合物が(+)若しくは(-)形態で得られる。
(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分と上述した合成を行うことによって、一般式(Ｉ)の(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は２つの光学活性なジアステレオ異性化合物の混合物を得ることもできる。
【００７８】
既に述べたように、式(Ｉ)の化合物をその塩、特に医薬用途のため、生理学的及び薬理学的に許容しうるその塩に変換しうる。これら塩は、一方では、無機若しくは有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しうる。他方、酸性的に結合している水素の場合、式(Ｉ)の化合物を無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオンを有する生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することもできる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて酸付加塩を調製しうる。さらに、上記酸の混合物を使用しうる。酸性的に結合している水素を有する式(Ｉ)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するため、好ましくはアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用するが、アルカリ金属、特にナトリウムとカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが最も好ましい。
【００７９】
本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良い親和性を示す。MCH-アンタゴニスト特性の薬理学試験システムについては、以下の実験セクションで述べる。
MCH受容体のアンタゴニストとして本発明の化合物は、MCHによって引き起こされ、又は何らかの他の様式でMCHに原因が関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療用の医薬的に活性な物質として有利に適している。一般的に、本発明の化合物は毒性が低く、経口で良く吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
従って、少なくとも１種の本発明の化合物を含むMCHアンタゴニストは、例えばラット、マウス、モルモット、ノウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、モンキー及びヒトのような哺乳動物において、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している症候及び／又は疾患の治療及び／又は予防のために特に適する。
MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患は、特に代謝障害、例えば肥満症、及び摂食障害、例えば過食症（神経性過食症を含む）である。適応肥満症として、特に外因性肥満症、高インスリン性肥満症、過血漿性肥満症、下垂体性脂肪過多症、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、中心性肥満が挙げられる。この範囲の適応症には、悪液質、拒食症及び過食症も含まれる。
本発明の化合物は、空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を誘発するために特に好適である。
【００８０】
さらに、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患として、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情緒障害、うつ病、不安状態、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害も挙げられる。
本発明の化合物は、他の病気及び／又は障害、特に例えば、糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖症、特に慢性高血糖症、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症などを含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心不全、心臓血管疾患、特に動脈硬化症及び高血圧、関節炎及び膝関節炎のような肥満症に随伴する病気及び／又は障害の予防及び／又は治療用活性物質としても好適である。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は、有利には、例えば糖尿病治療のような食事療法、及び運動と併用しうる。
本発明の化合物が有利に適する別範囲の適応症は、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症、夜尿症のような排尿障害の予防及び／又は治療であるが、前記機能亢進性膀胱及び尿意切迫症は、良性前立腺肥大症に関連していてもいなくてもよい。
【００８１】
一般的に、本発明の化合物は、例えばアルコール依存症及び／又はニコチン依存症のような依存症、及び／又は例えばニコチンを取りやめている喫煙者における体重増加のような禁断症状の予防及び／又は治療に適する可能性がある。“依存症”によって、本明細書では通常、特に幸福感を達成するため又はネガティブな感情を排除するため中毒物質を摂取するため及び／又は特定の作用を果たすための抑えきれない衝動を意味する。特に、用語“依存症”は、本明細書では中毒物質に対する依存を意味する。特に、用語“禁断症状”は、本明細書では、一般的に、１回以上中毒物質に依存性の患者から該中毒物質を取り除いたとき生じるか、又は生じうる症状を意味する。本発明の化合物は、特にタバコの消費を減らすか若しくは止めるため、ニコチン依存症の治療若しくは予防のため、及び／又はニコチン禁断症状の治療若しくは予防のため、タバコ及び／又はニコチンに対する渇望を低減するための活性物質として、一般的には禁煙薬として適する可能性がある。本発明の化合物は、喫煙者がニコチンを取りやめているときに典型的に見られる体重増加を予防するか又は少なくとも減らすためにも役立ちうる。本物質は、中毒物質に対する依存への渇望及び／又は再発を予防するか又は少なくとも減らす活性物質としても適しうる。中毒物質という用語は、特に麻薬若しくは薬物、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼピン及びバルビツレートのような精神運動活性を有する物質を指すが、排他的ではない。
【００８２】
このような効果を果たすために必要な薬用量は、静脈内又は皮下経路で、0.001〜30mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜5mg/kg(体重)であり、経口若しくは鼻腔経路又は吸入では、0.01〜50mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜30mg/kg(体重)、各場合、１日１〜３回である。   この目的のため、本発明に従って調製される化合物は、任意に、後述する他の活性物質と共に、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と配合されて、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、吸入用エアゾール剤、軟膏剤又は座剤が製造される。
医薬組成物に加え、本発明は、本発明の少なくとも１種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物も含む。このような組成物は、本発明の化合物が組み入れられている例えば食品（固体又は液体でよい）でもよい。
上述した併用では、追加の活性物質、特に上述した１つの適応症に関して例えば本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を増強する活性物質、及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少させうる活性物質として使用することができる。好ましくは、１種以上の追加の活性物質は、以下のものから選択される。
−糖尿病の治療用活性物質、
−糖尿病の合併症の治療用活性物質、
−肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質
−高血圧の治療用活性物質、
−高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、
−異脂肪血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、
−関節炎の治療用活性物質、
−不安状態の治療用活性物質、
−うつ病の治療用活性物質。
【００８３】
以下、上述したカテゴリーの活性物質について例を用いて詳細に説明する。
糖尿病の治療用活性物質の例は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系化合物、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β3アドレノ受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、グリタゾン、特にピオグリタゾンとその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンとその塩(好ましくはマレイン酸塩)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
インスリン分泌促進剤として、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトへキサミド、グリクロピラミドとそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド(glimepiride)が挙げられる。インスリン分泌促進剤のさらなる例は、レパグリド、ナテグリニド、ミチグリニド(mitiglinide)(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアナイド系化合物として、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にヤギ又はブタから得られるインスリン、動物から得たインスリンから酵素的に合成される半合成ヒトインスリン、例えば大腸菌又は酵母菌から遺伝子操作によって得たヒトインスリンが挙げられる。さらに、用語インスリンには、塩化亜鉛から得られるインスリン-亜鉛(0.45〜0.9質量％の亜鉛を含有)及びプロタミン-インスリン-亜鉛、硫酸プロタミン及びプロタミンインスリンも含まれる。インスリンは、インスリンフラグメント又は誘導体(例えばINS-1等)からも得られる。
インスリンには、例えば効果の発生時間と持続時間に関して異なる種類のものも含まれ(“超即時作用型”、“即時作用型”、“二相型”、“中間型”、“持続作用型”など)、患者の病的状態によって選択される。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース(voglibose)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitate)が挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病治療用活性物質として、エルゴセット(ergoset)、プラムリンタイド(pramlintide)、レプチン、BAY-27-9955並びにグリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド(glipazide)、グリブリドが挙げられる。
【００８４】
糖尿病の合併症の治療用活性物質として、例えばアルドースレダクターゼインヒビター、グリコシル化インヒビター及びタンパク質キナーゼCインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインスリンは、例えば、トルレスタット(tolrestat)、エパルレスタット(epalrestat)、イミレスタット(imirestat)、ゼナレスタット(zenarestat)、SNK-860、ゾプルレスタット(zopolrestat)、ARI-50i、AS-3201である。
グリコシル化インヒビターの例は、ピマゲジン(pimagedine)である。
タンパク質キナーゼCインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えば、LAF237(Novartis)、MK431(Merck)並びに815541、823093及び825964(すべてGlaxoSmithkline)である。
GLP-1類似体は、例えば、リラグリチド(Liraglutide)(NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131(Conjuchem)、エキセナチド(Exenatide)(Amylin)である。
SGLT-2インヒビターは、例えば、AVE-2268(Aventis)及びT-1095(Tanabe,Johnson&Johnson)である。
上記以外の糖尿病合併症用活性物質として、アルプロスタジル、塩酸チアピリド(thiapride hydrochloride)、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、エチルエイコサペンテート(ethyl eicosapentate)、メマンチン、ピマゲジン(pimagedine)(ALT-711)が挙げられる。
【００８５】
肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質としてリパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例は、オーリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例は、フェンテルミン、マチンドール、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン(baiamine)、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
上記以外の肥満症治療用活性物質としてリプスタチン(lipstatin)が挙げられる。
さらに、この用途の目的では、抗-肥満活性物質の活性物質群には、そのβ3アゴニスト、甲状腺模倣活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるであろう食欲抑制薬も含まれる。好ましい抗-肥満又は食欲抑制活性物質とみなしうる範囲の活性物質を以下の追加リストで例を用いて示す：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A(以後、CCK-Aと呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再取込みインヒビター(例えば、シブトラミンのような)、交感神経模倣活性物質、セロトニン作動性活性物質(例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、5-HT2Cアゴニスト、例えばBVT.933若しくはAPD356、又はデュロキセチンのような)、ドーパミンアンタゴニスト(例えば、ブロモクリプチン又はプラミペキソールのような)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣物、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(Rimonabant, ACOMPLIA TM)、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質(以後、レプチンと呼ぶ)、レプチン類似体、脂肪酸シンターゼ(FAS)アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン(galanine)アンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又は減少剤(reducer)(例えばオーリスタット)。他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト（例えばエキセンディン、AC2993、CJC-1131、ZP10又はGRT0203Yのような）、DDPIVインヒビター及び毛様体の神経栄養因子（例えば、アキソキン(axokine)ような）が挙げられる。この文脈では、末梢組織内で脂肪酸酸化を増やすことによって体重を減らす治療形態にも言及すべきであり、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターが挙げられる。
【００８６】
高血圧の治療用活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開口薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル(塩酸塩)、リシノプリル(lisinopril)、イミダプリル、ベナゼプリル(benazepril)、シラザプリル、テモカプリル(temocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、マニジピン(塩酸塩)が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例は、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン(efonidipine)、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開口薬として、レブクロマカリム(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン(telmisartan)、ロサルタン(losartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、バルサルタン(valsartan)、イルベルサルタン(irbesartan)、CS-866、E4177が挙げられる。
【００８７】
高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブラート系化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン(lovastatin)、アトルバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、リパンチル(lipantil)、セリバスタチン(cerivastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブラート系化合物として、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート及びシムフィブラートが挙げられる。
異脂肪血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質として、例えばニコチン酸と誘導体及びその製剤（例えば、ニアスパン(niaspan)）のようなHDLレベルを上昇させる薬物、並びにニコチン酸受容体のアゴニストが挙げられる。
関節炎の治療用活性物質として、NSAID(非ステロイド系抗炎症薬)、特にCOX2インヒビター、例えば、メロキシカム(meloxicam)又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療用活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム(oxozolam)、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
うつ病の治療用活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラミン(sertraline)が挙げられる。
これら活性物質の投与量は、便宜的に、最低の通常の推奨用量の1/5から通常の推奨用量の1/1までである。
【００８８】
別の態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。この使用は、特に、本発明の化合物が空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を生じさせるために適切でありうるという事実に基づいている。摂食行動は、有利には、食物摂取量を減らすように影響を受ける。従って、本発明の化合物は、有利には、体重を減らすために使用される。本発明の別の使用は、例えば、以前に減量処置を取ったことがある人及び低体重を維持することに関心がある人の体重増加の予防である。この態様では、使用は、好ましくは非治療的使用である。このような非治療的使用は、例えば外観を変えるための美容的使用でよく、或いは一般的健康を改善するための使用でよい。本発明の化合物は、好ましくは、いずれの摂食障害をも患っていると診断されていない、肥満症、過食症、糖尿病と診断されず、及び／又は排尿障害、特に尿失禁と診断されていない、哺乳動物、特にヒトに対して非治療的に使用される。好ましくは、本発明の化合物は身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数(BMI)が30のレベル未満、特に25未満の人のための非治療的使用に適する。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図している。
【００８９】
備考：
調製した化合物については、原則としてIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に言及しない限り、Ｒf値は、既製のシリカゲル60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。表題Aloxの下で得られたＲf値は、既製の酸化アルミニウム60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。クロマトグラフ精製では、Messrs Millipore(MATREXTM, 35-70 my)又はAlox(E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品番:1.01097.9050)製のシリカゲルを使用する。溶出液について指定される比は、問題の溶媒の体積単位に基づく。
NH3溶液の指定体積単位は、水中のNH3濃縮溶液に関する。特に言及しない限り、反応溶液を仕上げるために使用する酸、塩基及び塩溶液は、指定した濃度の水系である。
非対称なジヒドロキシル化では、Messrs Aldrichによって販売されている“AD-Mix-α”(品番：39,275-8)及び“AD-Mix-β”(品番：39,276-6)を用いる。
特定したHPLCデータは、以下に示すパラメーターの下で測定した：
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ)。
【００９０】
2007532593.tif 000032
【００９１】
2007532593.tif 000033
【００９２】
2007532593.tif 000034
【００９３】
2007532593.tif 000035
【００９４】
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),Bonus RP C14；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ｅ)
【００９５】
2007532593.tif 000036
【００９６】
分取用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)-C18；3.5μm；30×100mm；カラム温度：周囲温度；流れ：30mL/分；254nmで検出。
分取用HPLC精製では、原則として、分析用HPLCデータを得るときに用いたものと同じ勾配を使用する。
質量制御下で生成物を収集し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
温度は摂氏(℃)で与え；時間は通常分(min)、時間(h)又は日(d)で与える。コンフィギュレーションについて特定の情報がない場合、純粋なエナンチオマーがあるのか、部分的又は全体的なラセミ化が起こっているかどうか明かでない。
【００９７】
以下の略語を上記及び以下に使用する。
abs.  無水
CDI  カルボニルジイミダゾール
Cyc  シクロヘキサン
DCM  ジクロロメタン
DIPE  ジイソプロピルエーテル
DMF  ジメチルホルムアミド
dppf  1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
i. vac.  真空中
MeOH  メタノール
MTBE  メチル-tert-ブチルエーテル
PE  石油エーテル
RT  周囲温度(約20℃)
TBAF  テトラブチルアンモニウムフルオライド水和物
THF  テトラヒドロフラン
dil.  希釈
→＊  基の結合部位を示す。
【００９８】
〔アミンA1〕
(3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３０】
2007532593.tif 000037
【００９９】
A1a  1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピリジニウムクロライド
10mLのアセトニトリル中7.59mL(65.94mmol)のベンジルクロライドを40mLのアセトニトリル中10.0g(65.94mmol)の4-トリフルオロメチル-ピリジンの溶液に加え、混合物を80℃で２時間撹拌する。さらに1.5mLのベンジルクロライドを加え、混合物を80℃で22時間撹拌する。反応混合物をRTに冷ましてMTBEと混合する。沈殿をろ過し、MTBEで洗浄して真空中で乾燥させてデシケーターに保存する。
収量：14.48g(理論の80％)
C13H11F3N * Cl (M= 273.681)
計算値：モルピーク (M+H)+: 238   実測値：モルピーク (M+H)+: 238
【０１００】
A1b  1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
3.0g(79.36mmol)のNaBH4を0℃にて激しく冷却しながらバッチ形式で100mLのEtOH中14.48g(52.91mmol)の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピリジニウムクロライドの溶液に加えてから冷却を止めて反応混合物を14℃で1.5時間撹拌する。冷却しながら、50mLの水、次いで50mLのEtOHを30分以内で加える。反応混合物をさらに30分撹拌し、形成された懸濁液をろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。
収量：11.72g(理論の92％)
C13H14F3N (M= 241.252)
計算値：モルピーク (M+H)+: 242   実測値：モルピーク (M+H)+: 242
HPLC-MS：3.60分(方法B)
【０１０１】
A1c  (3S,4R)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
43.80gのAD-Mix-βを3Lのtert-ブタノール/水(1:1)に入れて20分間RTで撹拌する。混合物を0℃に冷却し、2.97g(31.25mmol)のメタンスルホンアミドと7.54g(31.25mmol)の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンを加え、冷却浴を除去して混合物8日間RTで撹拌する。さらに22gのAD-Mix-βと1.5gのメタンスルホンアミドを加えて混合物を再び7日間RTで撹拌する。11.2gの亜硫酸ナトリウムを加え、混合物を１時間撹拌する。200mLの半飽和NaHCO3溶液を加え、水相を徹底的にDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。粗生成物をMPLC-MS(Grom-Sil 120 ODS 4,10μm,勾配：10分で水中0.15％のギ酸/アセトニトリル90:10→10:90)で精製する。溶出液を混ぜ合わせて真空中エバポレートし、100mLの半飽和NaHCO3溶液で中和する。水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。
収量：1.51g(理論の17％)
C13H16F3NO2 (M= 275.267)
計算値：モルピーク (M+H)+: 276   実測値：モルピーク (M+H)+: 276     
Rf値：0.40(シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)
【０１０２】
A1d  (3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
17mLのMeOH中の1.50g(5.45mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオールと170mgのPd/C(10％)の混合物をRTで3バールの水素圧にて5時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中エバポレートする。
収量：910mg(理論の90％)
C6H10F3NO2 (M= 185.144)
計算値：モルピーク (M+H)+: 186   実測値：モルピーク (M+H)+: 186
Rf値：0.35 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)
【０１０３】
〔アミンA2〕
(3R,4S)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３１】
2007532593.tif 000038
【０１０４】
A2a  (3R,4S)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
5.8g(24.04mmol)の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-αから出発してA1cと同様に生成物を得る。粗生成物をHPLC-MSで精製する。
収量：1.09g(理論の16％)
C13H16F3NO2 (M= 275.267)
計算値：モルピーク (M+H)+: 276   実測値：モルピーク (M+H)+: 276     
HPLC-MS：3.70分(方法A)
【０１０５】
A2b  (3R,4S)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.09g(3.96mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：665mg(理論の91％)
C6H10F3NO2 (M= 185.144)
計算値：モルピーク (M+H)+: 186   実測値：モルピーク (M+H)+: 186
Rf値：0.35 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)
【０１０６】
〔アミンA3〕
(3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３２】
2007532593.tif 000039
【０１０７】
A3a  1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
10.0g(45.5mmol)の1-ベンジル-4-メチル-ピリジニウムクロライドから出発してA1bと同様に生成物を得る。
収量：7.15g(理論の84％)
C13H17N (M= 187.281)
計算値：モルピーク(M+H)+: 188   実測値：モルピーク (M+H)+: 188
Rf値：0.95 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１０８】
A3b  (3R,4S)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
窒素雰囲気下で50mLの水中の14gのAD-Mix-αと50mLのtert-ブタノールを取り、この混合物を20分間RTで撹拌する。引き続き混合物を0℃に冷まし、0.95g(10.0mmol)のメタンスルホン酸アミドと1.87g(10.0mmol)の1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンを加え、冷却浴を除いて反応混合物を24時間RTで撹拌する。反応混合物に3.5gの亜硫酸ナトリウムを加えてそれを1時間撹拌する。200mLのDCMと200mLの飽和NaHCO3溶液を加え、有機相を分離して100mLのKHSO4溶液で抽出する。水相を飽和K2CO3溶液でアルカリ性にし、200mLのEtOAcで抽出して有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)で精製する。
収量：1.23g(理論の56％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222   実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.56 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)
【０１０９】
A3c  (3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.23g(5.57mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：730mg(定量的収率)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132   実測値：モルピーク (M+H)+: 132
HPLC-MS：0.93分(方法C)
【０１１０】
〔アミンA4〕
(3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３３】
2007532593.tif 000040
【０１１１】
A4a  (3S,4R)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
5.0g(26.7mmol)の1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：4.68g(理論の79％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222   実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.54 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１１２】
A4b  (3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
4.68g(21.14mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：2.33g(理論の84％)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132   実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１１３】
〔アミンA5〕
(3R,4S)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３４】
2007532593.tif 000041
【０１１４】
A5a  1-ベンジル-3-メチル-ピリジニウムクロライド
41.8mL(430mmol)の3-メチルピリジンから出発してA1aと同様に生成物を得る。
収量：73.8g(理論の78％)
C13H14N * Cl (M= 219.710)
計算値：モルピーク (M)+: 184   実測値：モルピーク (M)+: 184
【０１１５】
A5b  1-ベンジル-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
40.0g(182mmol)の1-ベンジル-3-メチル-ピリジニウムクロライドから出発してA1bと同様に生成物を得る。
収量：14.9g(理論の44％)
C13H17N (M= 187.281)
計算値：モルピーク (M+H)+: 188   実測値：モルピーク (M+H)+: 188
Rf値：0.32 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 4:1)
【０１１６】
A5c  (3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
7.5g(40.0mmol)の1-ベンジル-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-αから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：5.73g(理論の65％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222   実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.63 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１１７】
A5d  (3R,4S)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
5.73g(25.9mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：3.4g(定量的収率)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132   実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１１８】
〔アミンA6〕
(3S,4R)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３５】
2007532593.tif 000042
【０１１９】
A6a  (3S,4R)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
7.5g(40.0mmol)の1-ベンジル-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：7.42g(理論の84％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222   実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.63 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１２０】
A6b  (3S,4R)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
8.86g(40.0mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：5.03g(理論の96％)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132   実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.17 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
【０１２１】
〔アミンA7〕
(3S,4R)-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオール 
【化３６】
2007532593.tif 000043
【０１２２】
A7a  1-ベンジル-4-エチル-ピリジニウムクロライド
100mL(933mmol)の4-エチルピリジンから出発してA1aと同様に生成物を得る。
収量：143g(理論の66％)
C14H16N * Cl (M= 233.736)
計算値：モルピーク (M+H)+: 198   実測値：モルピーク (M+H)+: 198
Rf値：0.12 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１２３】
A7b  1-ベンジル-4-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
143g(614mmol)の1-ベンジル-4-エチル-ピリジニウムクロライドから出発してA1bと同様に生成物を得る。
収量：99g(理論の80％)
C14H19N (M= 201.307)
計算値：モルピーク (M+H)+: 202   実測値：モルピーク (M+H)+: 202
Rf値：0.91 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１２４】
A7c  (3S,4R)-1-ベンジル-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオール
14.37g(71.4mmol)の1-ベンジル-4-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：11.46g(理論の68％)
C14H21NO2 (M= 235.322)
計算値：モルピーク (M+H)+: 236   実測値：モルピーク (M+H)+: 236
Rf値：0.58 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
【０１２５】
A7d  (3S,4R)-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオール
(3S,4R)-1-ベンジル-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得ることができる。
記載した順序と同様にエナンチオマー(3R,4S)-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオールを得ることができる。
【０１２６】
〔アミンA8〕
シス-ピロリジン-3,4-ジオール
【化３７】
2007532593.tif 000044
【０１２７】
A8a  1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
100mLのアセトニトリル中10mL(127mmol)の2,5-ジヒドロ-1H-ピロールの溶液に14.6mL(127mmol)のベンジルクロライドを一滴ずつ添加しながら反応混合物を45℃に加熱する。1.5時間後、該懸濁液に300mLのMTBEを加え、沈殿を吸引ろ過してろ液をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)で精製する。
収量：4.0g(理論の20％)
C11H13N (M= 159.228)
計算値：モルピーク (M+H)+: 160   実測値：モルピーク (M+H)+: 160
Rf値：0.60 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)
【０１２８】
A8b  シス-1-ベンジル-ピロリジン-3,4-ジオール
4.0g(25.1mmol)の1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：0.97g(理論の20％)
C11H15NO2 (M= 193.242)
計算値：モルピーク (M+H)+: 194   実測値：モルピーク (M+H)+: 194
Rf値：0.15 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１２９】
A8c  シス-ピロリジン-3,4-ジオール
0.97g(5.04mmol)のシス-1-ベンジル-ピロリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：0.52g(定量的収率)
C4H9NO2 (M= 103.120)
計算値：モルピーク (M+H)+: 104   実測値：モルピーク (M+H)+: 104
Rf値：0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
〔アミンA9〕
(3R,4S)-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３８】
2007532593.tif 000045
【０１３０】
A9a  (3R,4S)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオール
8.0g(46.17mmol)の1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-αから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：6.40g(理論の67％)
C12H17NO2 (M= 207.269)
計算値：モルピーク (M+H)+: 208   実測値：モルピーク (M+H)+: 208
Rf値：0.24 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１３１】
A9b  (3R,4S)-ピペリジン-3,4-ジオール
6.4g(30.86mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：3.83g(定量的収率)
C5H11NO2 (M= 117.146)
計算値：モルピーク (M+H)+: 118   実測値：モルピーク (M+H)+: 118
Rf値：0.13 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
【０１３２】
〔アミンA10〕
(3S,4R)-ピペリジン-3,4-ジオール
【化３９】
2007532593.tif 000046
【０１３３】
A10a  (3S,4R)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオール
8.0g(46.17mmol)の1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：6.13g(理論の64％)
C12H17NO2 (M= 207.269)
計算値：モルピーク (M+H)+: 208   実測値：モルピーク (M+H)+: 208
Rf値：0.35 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１３４】
A10b  (3S,4R)-ピペリジン-3,4-ジオール
6.13g(29.56mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：3.75g(定量的収率)
C5H11NO2 (M= 117.146)
計算値：モルピーク (M+H)+: 118   実測値：モルピーク (M+H)+: 118
Rf値：0.12 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
【０１３５】
〔アミンA11〕
4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール
【化４０】
2007532593.tif 000047
【０１３６】
A11a  1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール
3.15g(16.83mmol)の1-ベンジル-4-メチレン-ピペリジンとAD-Mix-αから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：2.92g(理論の79％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222   実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.12 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１３７】
A11b  4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール
2.92g(13.21mmol)の1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：1.88g(定量的収率)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132   実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.06 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
【０１３８】
〔アミンA12〕
(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール
【化４１】
2007532593.tif 000048
【０１３９】
A12a  1-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-シクロプロパノール
-15℃に冷却した80mLの乾燥ジエチルエーテル中5.0g(21.43mmol)のN-ベンジル-L-プロリンエチルエステルの溶液に、まず6.91mL(23.57mmol)のチタニウム(IV)-イソプロポキシド、次に14.3mL(42.9mmol,ジエチルエーテル中3M)の臭化エチルマグネシウムをゆっくり一滴ずつ加え、反応混合物を30分間この温度で撹拌する。引き続き約10℃にて5.4mL(42.9mmol)の三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル複合体を加え、混合物をさらに75時間RTで撹拌する。冷却しながら混合物を50mLの1M NaOHと混ぜ合わせ、１時間RTで撹拌し、100mLのジエチルエーテルと混ぜ合わせ、有機相と分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc)で精製する。
収量：0.745g(理論の16％)
C14H19NO (M= 217.307)
計算値：モルピーク (M+H)+: 218   実測値：モルピーク (M+H)+: 218
Rf値：0.17 (シリカゲル, EtOAc)
【０１４０】
A12b  (S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール
745mg(3.43mmol)の1-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-シクロプロパノールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：350mg(理論の80％)
C7H13NO (M= 127.184)
計算値：モルピーク (M+H)+: 128   実測値：モルピーク (M+H)+: 128
Rf値：0.10 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
【０１４１】
〔アミンA13〕
(2S,4R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-4-オール
【化４２】
2007532593.tif 000049
【０１４２】
A13a  tert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した、25mLの乾燥THF中5.0g(21.62 mmol)の1-tert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの溶液に54mL(54.0mmol)のボラン-THF複合体を一滴ずつ加え、反応混合物をさらに15分間0℃で撹拌してから4時間RTで撹拌する。氷冷しながら60mLのMeOHを加え、混合物をさらに62時間RTで撹拌してから真空中エバポレートする。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/MeOH 19:1)で精製する。
収量：4.53g(理論の96％)
C10H19NO4 (M= 217.262)
計算値：モルピーク (M+H)+: 218   実測値：モルピーク (M+H)+: 218
Rf値：0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 19:1)
【０１４３】
A13b  (2S,4R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-4-オール
0℃に冷却した、200mLのDCM中4.53g(20.85mmol)のtert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液に16.0mLのTFAを加え、反応混合物を一晩RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートし、生成物を凍結乾燥させる。トリフルオロ酢酸塩として生成物を得る。
収量：4.73g(理論の96％)
C5H11NO2*C2HF3O2 (M= 231.170)
計算値：モルピーク (M+H)+: 118   実測値：モルピーク (M+H)+: 118
Rf値：0.68 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1)
【０１４４】
〔実施例１〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化４３】
2007532593.tif 000050
【０１４５】
1a  2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
0℃に冷却した50mLのTHF中0.48g(11mmol)のNaHの懸濁液にN2雰囲気下で2.34g(10mmol)の4-ヨード-2-メチル-フェノールをバッチ形式で加え、さらに30分間この温度で撹拌する。次に、5mLのTHFに溶かした0.85mL(12mmol)の2-ブロモエタノールを一滴ずつ加えて混合物を18時間RTで撹拌する。5mLのDMFを加え、反応混合物を70℃に8時間加熱する。これを真空中エバポレートし、残留物を水に取り、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4によって乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー (シリカゲル, Cyc/EtOAc 7:3)で精製する。
収量：0.39g(理論の14％)
C9H11IO2 (M= 278.091)
計算値：モルピーク (M+H)+: 279   実測値：モルピーク (M+H)+: 279
Rf値：0.28 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)
【０１４６】
1b  2-(2-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール
50mLのTHF中の2.23g(8.00mmol)の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール、1.22mL(8.80mmol)のトリメチルシリルアセチレン、185mg(0.160mmol)のテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウム及び2.38mL(24.00mmol)のピペリジンの脱気溶液に31mg(0.160mmol)のCuIをアルゴン下で加え、混合物を１時間RTで撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)で精製する。
収量：1.70g(理論の86％)
C14H20O2Si (M= 248.393)
計算値：モルピーク (M+H)+: 249   実測値：モルピーク (M+H)+: 249
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)
【０１４７】
1c  2-(4-エチニル-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
500mLのTHF中16.8g(67.6mmol)の2-(2-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノールの溶液に20.8g(74.4mmol)のTBAFをRTで加え、混合物を３時間RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcに溶かす。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：12.0g(定量的収率)
C11H12O2 (M= 176.212)
計算値：モルピーク (M)+: 176   実測値：モルピーク (M)+: 176
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)
【０１４８】
1d  2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-2-メチル-フェノキシ]-エタノール
500mLのTHF中11.98g(68.0mmol)の2-(4-エチニル-2-メチル-フェノキシ)-エタノール、16.11g(68.0mmol)の2,5-ジブロモピリジン、0.96g(1.36mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライド及び19.22mL(136.0mmol)の ジイソプロピルアミンの脱気溶液に0.26g(1.36mmol)のCuIを加え、混合物を4時間RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を800mLのEtOAcに取る。有機相を水と飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM/ EtOAc 90:10→80:20)で精製する。
収量：13.20g(理論の58％)
C16H14BrNO2 (M= 332.192)
計算値：モルピーク (M+H)+: 332/334 (Br)  実測値：モルピーク (M+H)+: 332/334 (Br)
Rf値：0.39 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 1:1)
【０１４９】
1e  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノール
400mLの1,4-ジオキサン中の13.20g(39.74mmol)の2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-2-メチル-フェノキシ]-エタノール、9.32g(59.60mmol)の4-クロロフェニルホウ酸及び2.30g(1.99mmol)のテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウムの懸濁液に40mLの2N NaHCO3溶液を加え、混合物を12時間還流させる。さらに4.66gの4-クロロフェニルホウ酸と1.14gのテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウムを加え、混合物を再び8時間還流させる。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcと水と撹拌する。沈殿をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄して真空中で乾燥させる。
収量：10.70g(理論の74％)
C22H18ClNO2 (M= 363.837)
計算値：モルピーク (M+H)+: 364/366 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 364/366 (Cl)
Rf値：0.47 (シリカゲル, DCM/EtOAc 2:1)
【０１５０】
1f  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
500mLのTHF中10.70g(29.41mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノールと4.08mL(29.41mmol)のトリエチルアミンの溶液に2.74mL(35.29mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃にて一滴ずつ加え、混合物を２時間RTで撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。残留物をジエチルエーテル及び水と撹拌し、沈殿をろ別して真空中で乾燥させる。
収量：11.00g(理論の85％)
C23H20ClNO4S (M= 441.928)
計算値：モルピーク (M+H)+: 442/444 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 442/444 (Cl)
Rf値：0.73 (シリカゲル, DCM/EtOAc 1:1)
【０１５１】
1g  (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.7mLのDMF中の82.6mg(0.187mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、69.2mg(0.374mmol)の(3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール(アミンA1)及び0.13mL(0.748mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を40時間60℃で振とうさせる。インジェクションフィルターによるろ過後、粗生成物をHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを真空中エバポレートして残留物を20mLのEtOAc及び10mLの飽和NaHCO3溶液と撹拌し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDIPEと撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：39.2mg(理論の39％)
C28H26ClF3N2O3 (M= 530.966)
計算値：モルピーク (M+H)+: 531/533 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 531/533 (Cl)
HPLC-MS：8.2分(方法A)
【０１５２】
以下の実施例は、2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート(実施例1f)と対応するアミンから出発して同様に調製される。
【０１５３】
【化４４】
2007532593.tif 000051
【０１５４】
【化４５】
2007532593.tif 000052
【０１５５】
〔実施例1.15〕
(S)-3-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ]-プロパン-1,2-ジオール
【化４６】
2007532593.tif 000053
【０１５６】
1.15a  (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
1.00g(2.26mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、0.99mL(11.32mmol)のC-シクロプロピル-メチルアミン及び1.92mL(11.32mmol)のエチルジイソプロピルアミンの混合物を15mLのDMF中で72時間60℃にて撹拌する。これを真空中エバポレートして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)で精製する。
収量：0.27g(理論の29％)
C26H25ClN2O (M= 416.942)
計算値：モルピーク (M+H)+: 417/419 (Cl)   実測値：モルピーク (M+H)+: 417/419 (Cl)Rf値：0.39 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０１５７】
1.15b  (S)-3-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ]-プロパン-1,2-ジオール
1.7mLのDMF中70mg(0.168mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、56μL(0.672mmol)の(R)-3-クロロ-プロパン-1,2-ジオール及び0.12mL(0.672mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を20時間80℃で振とうさせる。さらに100μL(1.12mmol)の(R)-3-クロロ-プロパン-1,2-ジオールを加えて反応混合物をさらに6日間この温度で維持する。これを真空中エバポレートして残留物を10mLの半飽和NaHCO3溶液と20mLのEtOAcに分配し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2)で精製する。
収量：10mg(理論の12％)
C29H31ClN2O3 (M= 491.021)
計算値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
【０１５８】
〔実施例1.16〕
(R)-3-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ]-プロパン-1,2-ジオール
【化４７】
2007532593.tif 000054
【０１５９】
70mg(0.168mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミンと0.28mL(3.35mmol)の(S)-3-クロロ-プロパン-1,2-ジオールから出発して実施例1.15bと同様に生成物を調製する。
収量：29.6mg(理論の36％)
C29H31ClN2O3 (M= 491.021)
計算値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)
Rf値：0.24 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
【０１６０】
〔実施例1.17〕
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン
【化４８】
2007532593.tif 000055
【０１６１】
2mLのDMF中の60mg(0.144mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に39.8mgのK2CO3と17μL(0.16mmol,トルエン中80％)の3-ブロモ-プロピンを加え、反応混合物を２時間RTで撹拌する。これを真空中エバポレートして残留物を20mLの水と40mLのEtOAcに分配し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(Alox, Cyc/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：46.1mg(理論の70％)
C29H27ClN2O (M= 454.990)
計算値：モルピーク (M+H)+: 455/457 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 455/457 (Cl)
Rf値：0.90 (Alox, Cyc/EtOAc 2:1)
【０１６２】
〔実施例1.18〕
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
【化４９】
2007532593.tif 000056
【０１６３】
1.18a  (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
30mLのDMF中の1.33g(3.0mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、1.49mL(15.0mmol)のシクロペンチルアミン及び2.57mL(15.0mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を36時間60℃で撹拌する。これを真空中エバポレートして残留物を水及びEtOAcと撹拌し、吸引ろ過して沈殿をDCMに溶かし、有機相を半飽和K2CO3溶液で洗浄して有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：0.82g(理論の63％)
C27H27ClN2O (M= 430.969)
計算値：モルピーク (M+H)+: 431/433 (Cl)   実測値：モルピーク (M+H)+: 431/433 (Cl)Rf値：0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
【０１６４】
1.18b  アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
86.2mg(0.20mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミンと42μL(0.48mmol)の3-ブロモ-プロペンから出発して実施例1.17と同様に生成物を調製する。
収量：5.1mg(理論の5％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl)
HPLC-MS：6.4分(方法B)
【０１６５】
〔実施例1.19〕
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン
【化５０】
2007532593.tif 000057
【０１６６】
1.19a  (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン
30mLのDMF中の1.33g(3.0mmol)のメタンスルホネート2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル、595mg(6.0mmol)のシクロペンチル-メチルアミン及び2.57mL(15.0mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を20時間60℃で撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を半濃K2CO3溶液に取り、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)で精製する。
収量：0.57g(理論の42％)
C28H29ClN2O (M= 444.995)
計算値：モルピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
Rf値：0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)
【０１６７】
1.19b  アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン
89.0mg(0.20mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミンと21μL(0.24mmol)の3-ブロモ-プロペンから出発して実施例1.17と同様に生成物を調製する。
収量：37.4mg(理論の39％)
C31H33ClN2O (M= 485.059)
計算値：モルピーク (M+H)+: 485/487 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 485/487 (Cl)
HPLC-MS：6.6分(方法B)
【０１６８】
〔実施例1.20〕
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-アミン
【化５１】
2007532593.tif 000058
【０１６９】
400mg(0.91mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと0.2mL(2.72mmol)のアリルアミンから出発して実施例1.19aと同様に生成物を調製する。
収量：228mg(理論の63％)
C25H23ClN2O (M= 402.916)
計算値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl)
HPLC-MS：5.4分(方法B)
【０１７０】
〔実施例1.21〕
2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール
【化５２】
2007532593.tif 000059
【０１７１】
2.5mLのDMF中の100mg(0.23mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、0.15mL(0.91mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び62mg(0.68mmol)の2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールの混合物を48時間60℃で振とうさせ、8時間後、さらに63mg(0.69mmol)の2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールを加える。反応が終わったら、反応混合物を仕上げずにHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
収量：50mg(理論の51％)
C25H25ClN2O3 (M= 436.930)
計算値：モルピーク (M+H)+: 437/439 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 437/439 (Cl)
HPLC-MS:6.9分(方法A)
【０１７２】
〔実施例1.22〕
(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-3,4-ジオール
【化５３】
2007532593.tif 000060
【０１７３】
1.7mLのDMF中83mg(0.19mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、0.13mL(0.75mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び39mg(0.37mmol)の(3R,4R)-ピロリジン-3,4-ジオールの混合物を20時間60℃で振とうさせる。反応の終了後、反応混合物を仕上げずにHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、真空中で約10mLにエバポレートしし、5％ NaHCO3溶液でアルカリ性にして20mlの熱EtOAcで抽出する。有機相を分離してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を少量のDIPEと摩砕して吸引ろ過する。
収量：26mg(理論の31％)
C26H25ClN2O3 (M= 448.941)
計算値：モルピーク (M+H)+: 449/451 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 449/451 (Cl)
HPLC-MS：4.6分(方法B)
【０１７４】
〔実施例２〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化５４】
2007532593.tif 000061
【０１７５】
2a  2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
60mLのアセトン中11g(50mmol)の4-ヨードフェノール、3.88mL(55mmol)の2-ブロモエタノール及び8.3g(60mmol)のK2CO3の懸濁液を24時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を水と混ぜ、EtOAcで徹底的に抽出して有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 7:3)で精製する。
収量：2.9g(理論の22％)
C8H9IO2 (M= 264.064)
計算値：モルピーク (M)+: 264   実測値：モルピーク (M)+: 264
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)
【０１７６】
2b  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
アルゴン雰囲気下、50mLのピペリジン中2.9g(11mmol)の2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノールと2.35g(11mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンの溶液に253mg(0.22mmol)のテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウムと42mg(0.22mmol)のCuIを加えて反応混合物を30分間RTで撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を水と混ぜ合わせてEtOAcと撹拌する。沈殿した生成物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：2.1g(理論の55％)
C21H16ClNO2 (M= 349.820)
計算値：モルピーク (M+H)+: 350/352 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 350/352 (Cl)
Rf値：0.42 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 1:1)
【０１７７】
2c  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}エチルメタンスルホネート
4.40g(12.58mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールから出発して実施例1fと同様に生成物を得る。
収量：4.50g(理論の84％)
C22H18ClNO4S (M= 427.901)
計算値：モルピーク (M+H)+: 428/430 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 428/430 (Cl)
Rf値：0.88 (シリカゲル, EtOAc)
【０１７８】
2d  (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
80mgの(0.187mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと69.2mg(0.374mmol)の(3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール(アミンA1)から出発して実施例1gと同様に生成物を調製する。
収量：43.6mg(理論の45％)
C27H24ClF3N2O3 (M= 516.939)
計算値：モルピーク (M+H)+: 517/519 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 517/519 (Cl)
HPLC-MS：7.7分(方法A)
【０１７９】
以下の実施例は2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートから出発して同様に調製される(実施例2c)。
【０１８０】
【化５５】
2007532593.tif 000062
【０１８１】
【化５６】
2007532593.tif 000063
【０１８２】
〔実施例2.14〕
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン
【化５７】
2007532593.tif 000064
【０１８３】
2.14a  (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
1.71g(4.0mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと2.02mL(20.0mmol)のC-シクロプロピル-メチルアミンから出発して実施例1.19aと同様に生成物を調製する。
収量：0.70g(理論の43％)
C25H23ClN2O (M= 402.916)
計算値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl)
HPLC-MS：5.1分(方法B)
【０１８４】
2.14b  (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン
10mLのTHF中の80.6mg(0.2mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に37μL(0.4mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オンと1滴の氷酢酸を加え、反応混合物を15分間RTで撹拌後、170mg(0.8mmol)のNaBH(OAc)3を添加する。混合物をさらに16時間RTで撹拌し、水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)で精製する。
収量：9mg(理論の9％)
C30H31ClN2O2 (M= 487.032)
計算値：モルピーク (M+H)+: 487/489 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 487/489 (Cl)
Rf値：0.52 (シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)
【０１８５】
〔実施例2.15〕
1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノール
【化５８】
2007532593.tif 000065
【０１８６】
1.71g(4.0mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと0.54g(4.8mmol)の1-アミノメチル-シクロプロパノールから出発して実施例1.19aと同様に生成物を調製する。
収量：0.55g(理論の33％)
C25H23ClN2O2 (M= 418.915)
計算値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl)
Rf値：0.18 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
HPLC-MS：4.9分(方法B)
【０１８７】
〔実施例2.16〕
1-{[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-シクロプロパノール
【化５９】
2007532593.tif 000066
【０１８８】
83.8mg(0.2mmol)の1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノールと37μL(0.4mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オンから出発して実施例2.14bと同様に生成物を調製する。
収量：2.1mg(理論の2％)
C30H31ClN2O3 (M= 503.032)
計算値：モルピーク (M+H)+: 503/505 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 503/505 (Cl)
Rf値：0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
【０１８９】
以下の実施例は、1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノールから出発して同様に調製される(実施例2.15)。
【０１９０】
【化６０】
2007532593.tif 000067
【０１９１】
〔実施例2.20〕
1-{[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-シクロプロパノール
【化６１】
2007532593.tif 000068
【０１９２】
2mLのDMF中の83.8mg(0.2mmol)の1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノール(実施例2.15)の溶液に55.3mg(0.4mmol)のK2CO3と36μL(0.4mmol)の3-ブロモ-1-プロパノールを加え、反応混合物を24時間RTで撹拌する。さらに36μL(0.4mmol)の3-ブロモ-1-プロパノールを加えて反応混合物を50℃に8時間加熱する。これを真空中エバポレートし、残留物を水に取り、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)で精製する。
収量：22mg(理論の23％)
C28H29ClN2O3 (M= 476.994)
計算値：モルピーク (M+H)+: 478/480 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 478/480 (Cl)
Rf値：0.34 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 4:1)
【０１９３】
〔実施例2.21〕
1-{[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-プロピル-アミノ]-メチル}-シクロプロパノール
【化６２】
2007532593.tif 000069
【０１９４】
83.8mg(0.2mmol)の1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノール(実施例2.15)と23μL(0.25mmol)の1-ブロモ-プロパンから出発して実施例2.20と同様に生成物を調製する。
収量：22mg(理論の24％)
C28H29ClN2O2 (M= 460.995)
計算値：モルピーク (M+H)+: 461/463 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 461/463 (Cl)
Rf値：0.56 (シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)
【０１９５】
〔実施例2.22〕
2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール
【化６３】
2007532593.tif 000070
【０１９６】
100mg(0.23mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと128mg(1.40mmol)の2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールから出発して実施例1.21と同様に生成物を得る。
収量：48mg(理論の49％)
C24H23ClN2O3 (M= 422.904)
計算値：モルピーク (M+H)+: 423/425 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 423/425 (Cl)
HPLC-MS：6.6分(方法A)
【０１９７】
〔実施例2.23〕
(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-3,4-ジオール
【化６４】
2007532593.tif 000071
【０１９８】
80mg(0.19mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと39mg(0.37mmol)の(3R,4R)-ピロリジン-3,4-ジオールから出発して実施例1.22と同様に生成物を得る。
収量：34mg(理論の42％)
C25H23ClN2O3 (M= 434.915)
計算値：モルピーク (M+H)+: 435/437 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 435/437 (Cl)
HPLC-MS：4.4分(方法B)
【０１９９】
〔実施例３〕
2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール
【化６５】
2007532593.tif 000072
【０２００】
3a  5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジン
-7℃の500mLの乾燥THFと120mLのトリエチルアミン中の49.90g(201.0mmol)の2,5-ジブロモピリジンと43.0mL(225.6mmol)のtert-ブチルエチニル-ジメチル-シランの溶液にアルゴン雰囲気下で0.80g(4.20mmol)のCuIと2.90g(4.13mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライドを加え、混合物を30分間0℃で撹拌する。反応混合物をさらに3.5時間RTで撹拌してからろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。残留物を1LのEtOAcに溶かし、有機相を水と飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。この粗生成物を精製せずにさらに反応させる。
収量：59.5 g (定量的収率)
C13H18BrNSi (M= 296.278)
計算値：モルピーク (M+H)+: 296/298 (Br)  実測値：モルピーク (M+H)+: 296/298 (Br)
Rf値：0.75 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 8:1)
【０２０１】
3b  2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
600mLの1,4-ジオキサン中の59.5g(201.0mmol)の5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジンと36.5g(233.4mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に250mLのMeOH、220mLの2N Na2CO3溶液及び1.80g(2.46mmol)のPdCl2(dppf)を加え、混合物を１時間還流させる。反応混合物を真空中エバポレートして、EtOAcで希釈する。有機相を水と半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：38.5g(理論の58％)
C19H22ClNSi (M= 327.923)
計算値：モルピーク (M+H)+: 328/330 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 328/330 (Cl)
Rf値：0.60 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 8:1)
【０２０２】
3c  5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
1LのDCM中の46.50g(142.0mmol)の2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンの溶液に43.66g(156.0mmol)のTBAFをRTにて加え、混合物を2時間撹拌する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。残留物をDIPEと撹拌し、沈殿をろ別してPEで洗浄する。
収量：26.0g(理論の86％)
C13H8ClN (M= 213.662)
計算値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 4:1)
【０２０３】
3d  (E)-3-(4-ヨード-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール
20mLの1,4-ジオキサン中の4.26g(20.0mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オールと762mg(4mmol)のCuIの溶液に窒素雰囲気下で12.0g(80.0mmol)のNaIと0.85mL(8.0mmol)のN,N′-ジメチルエチレンジアミンを加え、反応混合物を17時間110℃で振とうさせる。反応混合物をRTに冷まし、200mLのEtOAc及び100mLの半濃NH3溶液と混ぜ合わせて激しく撹拌し、有機相を分離してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：4.69g(理論の90％)
C9H9IO2 (M= 260.072)
計算値：モルピーク (M+H)+: 261   実測値：モルピーク (M+H)+: 261
HPLC-MS：7.9分(方法A)
【０２０４】
3e  (E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-エン-1-オール
120mLの乾燥THF中の3.12g(12.0mmol)の(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール、3.33g(15.0mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン及び4.31mL(24mmol)のジイソプロピルアミンの溶液を３回排気してからアルゴンガスを供給する。次に、45mg(0.24mmol)のCuIと196mg(0.24mmol)のPdCl2(dppf)を加える。反応混合物を18時間RTで撹拌し、真空中溶媒を蒸発させ、残留物を100mLのDCM及び50mLの半飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせて激しく撹拌する。沈殿を分離し、水と少量のDCMで洗浄し、DIPEに懸濁させ、再び吸引ろ過して循環空気乾燥器内で50℃にて重量が一定になるまで乾燥させる。
収量：4.23g(定量的収率)
C22H16ClNO (M= 345.821)
計算値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl)
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)
【０２０５】
3f  5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン
0℃に冷却した、80mlのDCM中の6.1g(17.64mmol)の(E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に、10mLのDCM中の2.56mL(35.28mmol)の塩化チオニルの溶液をゆっくり滴加し、反応溶液を0℃でさらに2時間及びRTで14時間撹拌する。これを再び0℃に冷却し、これに150mLの半飽和NaHCO3溶液を慎重に滴加し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 4:1)で精製する。
収量：3.2g(理論の50％)
C22H15Cl2N (M= 364.267)
計算値：モルピーク (M+H)+: 364/366/368 (2Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 364/366/368 (2Cl)
Rf値：0.60 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)
【０２０６】
3g  2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール
1.7mLのDMF中の70mg(0.192mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン、70mg(0.768mmol)の2-アミノ-1,3-プロパンジオール及び0.13mL(0.768mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの溶液を3.5時間60℃で振とうさせる。反応混合物をインジェクションフィルターでろ過し、直接HPLCで精製する。
収量：37.6mg(理論の47％)
C25H23ClN2O2 (M= 418.915)
計算値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl)
HPLC-MS：4.9分(方法B)
【０２０７】
〔実施例3.1〕
2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-2-メチル-プロパン-1,3-ジオール
【化６６】
2007532593.tif 000073
【０２０８】
70mg(0.192mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンと80.7mg(0.768mmol)の2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールから実施例3gと同様に調製する。
収量：38.2mg(理論の46％)
C26H25ClN2O2 (M= 432.942)
計算値：モルピーク (M+H)+: 433/435 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 433/435 (Cl)
HPLC-MS：4.9分(方法 B)
【０２０９】
以下の化合物は、実施例3gで述べた方法により調製される。
【化６７】
2007532593.tif 000074
【０２１０】
以下の化合物は、実施例３から出発して実施例2.14bで述べた方法により調製される。
【化６８】
2007532593.tif 000075
【０２１１】
〔実施例４〕
(3R,4S)-1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル}-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化６９】
2007532593.tif 000076
【０２１２】
4a  5-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
18mLの1,4-ジオキサン中の5.0g(18.4mmol)の5-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルの溶液にアルゴン雰囲気下で0.35g(1.84mmol)のCuI、5.53g(36.88mmol)のNaI及び0.39mL(3.67mmol)のN,N′-ジメチルエチレンジアミンを加え、再びアルゴンを流した後、反応混合物を一晩110℃に加熱する。冷却後、反応混合物を30％ NH3溶液及び水と混ぜ合わせてEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDIPE及びMTBEと摩砕し、吸引ろ過して空中乾燥させる。
収量：3.4g(理論の58％)
C10H7IO2S (M= 318.132)
計算値：モルピーク (M)+: 318   実測値：モルピーク (M)+: 318
HPLC-MS：6.4分(方法B)
【０２１３】
4b  5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
20mLのTHF中の3.4g(10.69mmol)の5-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルと2.48g(10.69mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンの溶液にアルゴン雰囲気下で3.7mL(26.72mmol)のトリエチルアミンを加え、反応混合物を３回排気し、各場合にアルゴンガスを供給する。次に、195mg(0.267mmol)のPdCl2(dppf)*DCM複合体と51mg(0.267mmol)のCuIを加え、反応混合物を70時間RTで撹拌する。EtOAcを加え、沈殿生成物を吸引ろ過し、少量のEtOAcで洗浄して空中乾燥させる。
収量：3.0g(理論の70％)
C23H14ClNO2S (M= 403.881)
計算値：モルピーク (M+H)+: 404/406 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 404/406 (Cl)
HPLC-MS：7.3分(方法B)
【０２１４】
4c  5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
100mLのEtOH中の3.0g(7.43mmol)の5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルの懸濁液に22.3mLの1N NaOHを加え、反応混合物を一晩RTで撹拌する。反応溶液を0℃に冷却し、1N HClを滴加してpH 6に調整する。沈殿生成物を吸引ろ過し、EtOHで洗浄し、空中乾燥させる。まだ生成物が遊離体を含むときは上記加水分解を繰り返す。
収量：2.7g(理論の93％)
C22H12ClNO2S (M= 389.855)
計算値：モルピーク (M+H)+: 390/392 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 390/392 (Cl)
Rf値：0.89 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
【０２１５】
4d  {5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル}-メタノール
40mLのDMF中の1.9g(4.87mmol)の5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸の懸濁液に2.37g(14.62mmol)のCDIを加え、反応混合物を50℃に一晩加熱する。RTに冷却後、温度が30℃を超えないように、5mLの水中の552mg(14.62mmol)のNaBH4溶液に反応溶液を添加する。これを2時間RTで撹拌し、酸性反応が得られるまで慎重にKHSO4溶液と混ぜ合わせ、飽和Na2CO3溶液で塩基性にし、DCMで徹底的に抽出し、有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をPEと摩砕し、吸引ろ過して空中乾燥させる。
収量：1.1g(理論の60％)
C22H14ClNOS (M= 375.871)
計算値：モルピーク (M+H)+: 376/378 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 376/378 (Cl)
HPLC-MS：6.2分(方法B)
【０２１６】
4e  2-(2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
0℃に冷却した、20mLのDCM中の1.1g(2.93mmol)の{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル}-メタノールの溶液に1.07mL(15mmol)の塩化チオニルを加え、反応混合物を70時間RTで撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を半飽和 NaHCO3溶液と混ぜ合わせ、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 7:3)で精製する。
収量：0.65g(理論の56％)
C22H13Cl2NS (M= 394.317)
計算値：モルピーク (M+H)+: 394/396/398 (2Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 394/396/398 (2Cl)
HPLC-MS：7.6分(方法B)
【０２１７】
4f  (3R,4S)-1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル}-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
2mLのDMF中の60mg(0.15mmol)の2-(2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンの溶液に39.9mg(0.30mmol)の(3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール(アミンA3)を加え、反応混合物を一晩70℃で撹拌する。インジェクションフィルターでろ過後、反応混合物をHPLCで精製する。
収量：30mg(理論の40％)
C28H25ClN2O2S (M= 489.029)
計算値：モルピーク (M+H)+: 489/491 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 489/491 (Cl)
HPLC-MS：5.4分(方法A)
【０２１８】
以下の化合物は、実施例4fで述べた方法により調製される。
【化７０】
2007532593.tif 000077
【０２１９】
〔実施例５〕
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化７１】
2007532593.tif 000078
【０２２０】
5a  2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン
15mLの水中の6.50g(25.80mmol)の2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イルアミンと15mLの濃HCl(180.62mmol)の溶液に、3.5mLの水中の1.78g(25.80mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を-5℃にて添加し、混合物を30分間撹拌する。0℃で11.41mL(77.41mmol)のヘキサフルオロリン酸(hexafluorophosphorsaure)(水中60％)を添加し、混合物を１時間0℃で撹拌する。形成されるジアゾニウム塩をろ別し、冷却水、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター内で真空乾燥させる。PE(100〜140℃)を90℃に加熱し、ジアゾニウムエンをバッチ形式で加え、さらなるガスの発生が検出できなくなるまで混合物を撹拌する。反応混合物をRTに冷まし、飽和Na2CO3溶液でアルカリ性にして水相をMTBEで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和Na2CO3溶液と水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。残留物をDCMに溶かし、シリカゲルでろ過してろ液を真空中エバポレートする。
収量：3.30(理論の51％)
C5H2Br2FN (M= 254.883)
計算値：モルピーク (M+H)+: 253/255/257 (2Br)  実測値：モルピーク (M+H)+: 253/255/257 (2Br)
Rf値：0.63 (シリカゲル, PE/EtOAc 9:1)
【０２２１】
5b  5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-3-フルオロ-ピリジン
30mLの乾燥THF中の3.20g(12.56mmol)の2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジンの溶液にアルゴン雰囲気下で15℃にて5.22mL(37.67mmol)のトリエチルアミン、2.62mL(13.81mmol)のtert-ブチルエチニル-ジメチル-シラン、59.8mg(0.31mmol)のCuI及び220.3mg(0.31mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライドを加え、混合物を2時間RTで撹拌する。さらに1mLのtert-ブチルエチニル-ジメチル-シランを加え、混合物を1時間RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートして残留物をEtOAcに取る。有機相を半飽和NaHCO3溶液、5％ NH3溶液及び水で洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/DCM 9:1)で精製する。
収量：1.62g(理論の41％)
C13H17BrFNSi (M= 314.269)
計算値：モルピーク (M+H)+: 314/316 (Br)  実測値：モルピーク (M+H)+: 314/316 (Br)
HPLC-MS：7.85分(方法B)
【０２２２】
5c  2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
30mLの1,4-ジオキサン中の1.61g(5.14mmol)の5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-3-フルオロ-ピリジンと0.90g(5.65mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に10mLのMeOH、10mLの2N Na2CO3溶液及び94mg(0.13mmol)のPdCl2(dppf)を加え、混合物を15分間還流させる。反応混合物を真空中エバポレートして、EtOAcで希釈する。有機相を水と半飽和NaHCO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/DCM 1:1)で精製する。
収量：1.25g(理論の70％)
C19H21ClFNSi (M= 345.913)
計算値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl)
HPLC-MS：8.83分(方法B)
【０２２３】
5d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン
30mLのDCM中の1.25g(3.61mmol)の2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジンの溶液に1.14g(3.61mmol)のTBAFをRTで加え、混合物を2時間撹拌する。有機相を水洗してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後残留物をPEと撹拌してろ別し、PEで洗浄して空中乾燥させる。
収量：0.72g(理論の86％)
C13H7ClFN (M= 231.653)
計算値：モルピーク (M+H)+: 232/234 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 232/234 (Cl)
HPLC-MS：5.81分(方法B)
【０２２４】
5e  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
20mLのTHF中の0.82g(3.11mmol)の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール、0.72g(2.11mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン、57mg(0.078mmol)のPdCl2(dppf)及び0.86mL(6.22mmol)のトリエチルアミンの溶液に、アルゴン雰囲気下で14.8mg(0.08mmol)のCuIを加え、混合物を16時間RTで撹拌する。反応混合物をEtOAcと混ぜ合わせ、沈殿をろ別してEtOAcで洗浄する。ろ液と有機洗浄溶液を5％ NH3溶液で洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)で精製する。
(シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 1:1)
収量：0.20g(理論の18％)
C21H15ClFNO2 (M= 367.800)
計算値：モルピーク (M+H)+: 368/370 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 368/370 (Cl)
HPLC-MS：5.9分(方法B)
【０２２５】
5f  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
10mLのDCM中の0.20g(0.54mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールと0.11mL(0.82mmol)のトリエチルアミンの溶液に63μL(0.82mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃にて滴加し、混合物を16時間RTで撹拌する。さらに0.11mL(0.82mmol)のトリエチルアミンと63μL(0.82mmol)のメタンスルホン酸クロライドを加え、混合物を8時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を水と希NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。
収量：0.24g(理論の99％)
C22H17ClFNO4S (M= 445.892)
計算値：モルピーク (M+H)+: 446/448 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 446/448 (Cl)
HPLC-MS：6.2分(方法B)
【０２２６】
5g  (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
60mg(0.135mmol)のメタンスルホネート2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルと35.3mg(0.269mmol)の(3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール (アミン A3)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：47mg(理論の73％)
C27H26ClFN2O3 (M= 480.958)
計算値：モルピーク (M+H)+: 481/483 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 481/483 (Cl)
HPLC-MS：5.2分(方法A)
【０２２７】
以下の化合物は、実施例5gで述べた方法により調製される。
【化７２】
2007532593.tif 000079
【０２２８】
〔実施例5.7〕
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール
【化７３】
2007532593.tif 000080
【０２２９】
60mg(0.135mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと34.2mg(0.269mmol)の(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール(アミン A12)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：12mg(理論の19％)
C28H26ClFN2O2 (M= 476.969)
計算値：モルピーク (M+H)+: 477/479 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 477/479 (Cl)
HPLC-MS：5.6分(方法A)
【０２３０】
〔実施例6〕
1-[(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール
【化７４】
2007532593.tif 000081
【０２３１】
6a  2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
30.8g(103mmol)の2-ブロモ-4-ヨード-フェノールから実施例1aと同様に生成物を調製する。
収量：18.5g(理論の52％)
C8H8BrIO2 (M= 342.956)
Rf値：0.18 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)
【０２３２】
6b  2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
1.5g(4.37mmol)の2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノールと1.01g(4.37mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジンから出発して実施例5eと同様に生成物を調製する。
収量：1.60g(理論の82％)
C21H14BrClFNO2 (M= 446.697)
計算値：モルピーク (M+H)+: 446/448/450 (BrCl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 446/448/450 (BrCl)
HPLC-MS：6.4分(方法B)
【０２３３】
6c  2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
1.6g(3.58mmol)の2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールから出発して実施例5fと同様に生成物を調製する。
収量：1.00g(理論の53％)
C22H16BrClFNO4S (M= 524.788)
計算値：モルピーク (M+H)+: 524/526/528 (BrCl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 524/526/528 (BrCl)
HPLC-MS：6.6分(方法B)
【０２３４】
6d  1-[(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール
60.0mg(0.114mmol)の2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと29.1mg(0.229mmol)の(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール(アミンA12)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：11mg(理論の17％)
C28H25BrClFN2O2 (M= 555.865)
計算値：モルピーク (M+H)+: 555/557/559 (BrCl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 555/557/559 (BrCl)
HPLC-MS：5.7分(方法A)
【０２３５】
以下の化合物は、実施例6dで述べた方法により調製される。
【化７５】
2007532593.tif 000082
【０２３６】
〔実施例7〕
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール
【化７６】
2007532593.tif 000083
【０２３７】
7a  2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
10g(42.7mmol)の4-ヨード-2-メチル-フェノールから出発して実施例1aと同様に生成物を調製する。
収量：11.4g(理論の96％)
C9H11IO2 (M= 278.087)
Rf値：0.40 (シリカゲル, PE/EtOAc 3:2)
【０２３８】
7b  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノール
1.5g(5.39mmol)の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノールと1.25g(5.39mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジンから出発して実施例5eと同様に生成物を調製する。
収量：1.40g(理論の68％)
C22H17ClFNO2 (M= 381.827)
計算値：モルピーク (M+H)+: 382/384 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 382/384 (Cl)
HPLC-MS：6.3分(方法B)
【０２３９】
7c  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
1.4g(3.67mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノールから出発して実施例5fと同様に生成物を調製する。
収量：0.77g(理論の46％)
C23H19ClFNO4S (M= 459.918)
計算値：モルピーク (M+H)+: 460/462 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 460/462 (Cl)
HPLC-MS：6.5分(方法B)
【０２４０】
7d  1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール
60.0mg(0.130mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと33.2mg(0.261mmol)の(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール(アミンA12)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：22mg(理論の34％)
C29H28ClFN2O2 (M= 490.996)
計算値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)
HPLC-MS：5.8分(方法A)
【０２４１】
以下の化合物は、実施例7dで述べた方法のより調製される。
【化７７】
2007532593.tif 000084
【０２４２】
【化７８】
2007532593.tif 000085
【０２４３】
〔実施例８〕
(3R,4S)-1-((E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-アリル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化７９】
2007532593.tif 000086
【０２４４】
8a  (E)-3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール
-5℃に冷却した20mLのTHF中の4.7mL(4.7mmol,THF中1M)の水素化アルミニウムリチウム溶液に、温度が0℃を超えないように5mLのTHF中の1.0g(4.71mmol)の3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-イン-1-オールを滴加す。添加終了後、さらに2時間0℃で混合物を撹拌する。慎重に0.13mLの水、0.13mLの15％ NaOH及び0.38mLの水を添加して、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解する。沈殿をろ過し、有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：0.91g(理論の63％)
C8H8BrNO (M= 214.059)
計算値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Br)  実測値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Br)
HPLC-MS：4.2分(方法B)
【０２４５】
8b  (E)-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール
4.5mLの1,4-ジオキサン中の910mg(4.25mmol)の(E)-3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オールの溶液にアルゴン雰囲気下で81mg(0.43mmol)のCuI、1.27g(8.5mmol)のNaI及び90μLのN,N′-ジメチルエチレンジアミンを加え、反応混合物を一晩還流させる。冷却後、反応混合物を水と混ぜ合わせてEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：870mg(理論の78％)
C8H8INO (M= 261.060)
計算値：モルピーク (M+H)+: 262  実測値：モルピーク (M+H)+: 262
HPLC-MS：4.2分(方法B)
【０２４６】
8c  (E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-プロパ-2-エン-1-オール
10mLの乾燥アセトン中の870mg(3.33mmol)の(E)-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール、712mg(3.33mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン及び0.97mL(7.0mmol)のトリエチルアミンの溶液を3回排気してからアルゴンガスを供給する。次に、70mg(0.37mmol)のCuIと300mg(0.37mmol)のPdCl2(dppf)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌する。沈殿生成物をろ過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、重量が一定維持されるまで循環空気乾燥内で50℃にて乾燥させる。
収量：980mg(理論の85％)
C21H15ClN2O (M= 346.809)
計算値：モルピーク (M+H)+: 347/349 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 347/349 (Cl)
HPLC-MS：5.6分(方法B)
【０２４７】
8d  (E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-アリル)-クロライド
-10℃に冷却した25mLのDCM中の450mg(1.30mmol)の(E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に5mLのDCM中の160μLの塩化チオニルの溶液を滴加する。反応溶液をさらに30分間0℃で撹拌し、RTで一晩撹拌する。反応混合物を50mLの半飽和NaHCO3溶液と混ぜ、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：450mg(理論の95％)
C21H14Cl2N2 (M= 365.255)
計算値：モルピーク (M+H)+: 365/367/369 (2 Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 365/367/369 (2 Cl)
HPLC-MS：6.8分(方法B)
【０２４８】
以下の化合物は、実施例3gで述べた方法により調製される。
【化８０】
2007532593.tif 000087
【０２４９】
【化８１】
2007532593.tif 000088
【０２５０】
〔実施例９〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化８２】
2007532593.tif 000089
【０２５１】
9a  5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン
150mLの1,4-ジオキサンと50mLのMeOH中の8.70g(174mmol)の5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミンと7.98g(156mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に50mLの2N Na2CO3溶液と1.16g(1.00mmol)のPd(PPh3)4を加え、反応混合物を110℃に2.5時間加熱する。これを真空中エバポレートし、EtOAcで希釈し、有機相を分け、水洗してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配DCM→DCM/MeOH 20:1)で精製する。
収量：8.30g(理論の81％)
C10H8ClN3 (M= 205.643)
計算値：モルピーク (M+H)+: 206/208 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 206/208 (Cl)
HPLC-MS：7.2分(方法A)
【０２５２】
9b  2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン
光から保護したフラスコ内で100mLの四塩化炭素と50mLのDCM中の4.80g(23.5mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミンの溶液に4.90mL(40.0mmol)の亜硝酸tert-ブチルと7.61g(30.0mmol)のヨウ素を加える。混合物を一晩RTで撹拌してから100mLの水と混ぜ合わせる。有機相を分け、50mLの10％チオ硫酸ナトリウム溶液と50mLの水で２回洗浄してMgSO4上で乾燥させる。活性炭によるろ過及び溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配PE→PE/EtOAc 8:2)で精製する。
収量：3.40g(理論の46％)
C10H6ClIN2 (M= 316.525)
計算値：モルピーク (M+H)+: 317/319 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 317/319 (Cl)
Rf値：0.55 (シリカゲル, PE/EtOAc 9:1)
【０２５３】
9c  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
50mLのTHF中の535mg(3.30mmol)の2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン、950mg(3.30mmol)の2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノール及び0.59mL(6.00mmol)のピペリジンの繰り返し排気した溶液にアルゴン雰囲気下で49mg(0.06mmol)のPdCl2(dppf)と11mg(0.06mmol)のCuIを加え、混合物を4時間RTで撹拌する。沈殿を吸引ろ過し、アセトニトリルで洗浄する。ろ液を濃縮し、生じた沈殿をろ別し、少量のアセトニトリルで洗浄する。これら２つの沈殿を混ぜ合わせる。
収量：700mg(理論の67％)
C20H15ClN2O2 (M= 350.798)
計算値：モルピーク (M+H)+: 351/353 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 351/353 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
【０２５４】
9d  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
20mLのDCM中の700mg(2.00mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールと0.65mL(7.98mmol)のピリジンの溶液に0.62mL(7.98mmol)のメタンスルホン酸クロライドをRTにて滴加してから混合物を一晩RTで撹拌する。超音波浴内でさらに0.33mL(3.99mmol)のピリジンと0.32mL(4.12mmol)のメタンスルホン酸クロライドを添加後、反応混合物をさらに2時間RTで撹拌する。溶液を30mLのDCMで希釈し、有機相を分け、60mLの水で３回洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM)で精製する。
収量：600mg(理論の70％)
C21H17ClN2O4S (M= 428.889)
計算値：モルピーク (M+H)+: 429/431 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 429/431 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
【０２５５】
9e  (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.8mLのDMF中の64mg(0.15mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと59mg(0.45mmol)の(3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールの溶液を60℃で2時間、次いで30℃で65時間振とうさせる。何ら仕上げをせずに反応混合物をHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
収量：33mg(理論の47％)
C26H26ClN3O3 (M= 463.956)
計算値：モルピーク (M+H)+: 464/466  実測値：モルピーク (M+H)+: 464/466
HPLC-MS：5.3分(方法E)
【０２５６】
〔実施例10〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
【化８３】
2007532593.tif 000090
【０２５７】
10a  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エタノール
25mLのアセトニトリル中の2.0g(8.06mmol)の2-(4-ヨード-フェニル)-エタノール、1.74g(8.06mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンと2.6mLのトリエチルアミンの繰り返し脱気した溶液にアルゴン雰囲気下で79mg(0.10mmol)のPdCl2(dppf)と18mg(0.10mmol)のCuIを加え、沈殿が生じる間、混合物を24時間RTで撹拌する。これをろ別し、少量のアセトニトリルで洗浄する。ろ液をDCMで抽出し、有機相を水洗して上記沈殿に添加する。これを真空中エバポレートして残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配PE→DCM)で精製する。
収量：1.80g(理論の67％)
C21H16ClNO (M= 333.811)
計算値：モルピーク (M+H)+: 334/336 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 334/336 (Cl)
HPLC-MS：6.0分(方法B)
【０２５８】
10b  2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチルメタンスルホネート
5mLのDCM中の167mg(0.50mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エタノールと81μL(1.00mmol)のピリジンの溶液に58μL(0.75mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃で滴加し、混合物を0℃で１時間撹拌する。これを再びピリジン(80μL)とメタンスルホン酸クロライド(58μL)と混ぜ合わせてRTで１時間撹拌する。次に、140μL(1.00mmol)のトリエチルアミンを加え、20分後、RTにて混合物を氷水で希釈する。有機相を分け、MgSO4上で乾燥させ、ろ過してから真空中で溶媒を除去する。
収量：185mg(理論の90％)
C22H18ClNO3S (M= 411.902)
計算値：モルピーク (M+H)+: 412/414 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 412/414 (Cl)
HPLC-MS：6.3分(方法D)
【０２５９】
10c  (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1mLのDMF中の60mg(0.15mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチルメタンスルホネートと39mg(0.30mmol)の(3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールの溶液を50℃に4時間加熱してから69mg(0.5mmol)のK2CO3と混ぜ合わせてさらに2時間50℃に加熱する。反応混合物を水上に注ぎ、沈殿をろ過する。これを少量の水で洗浄してHPLCで精製する。
収量：24mg(理論の37％)
C27H27ClN2O2 (M= 446.968)
計算値：モルピーク (M+H)+: 447/449 (Cl)  実測値：モルピーク (M+H)+: 447/449 (Cl)
HPLC-MS：4.5分(方法B)
【０２６０】
以下、MCH受容体拮抗活性を定量するためのいくつかの試験方法について述べる。さらに、例えばHoogduijn Mらにより論文“メラニン濃縮ホルモンとその受容体はヒト皮膚内で発現されて機能を営む(Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin)”(Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701)で記載されているように、cAMP生成のMCH受容体媒介阻害を阻害することによって、またKarlsson OP及びLofas S.により論文“表面プラズモン共鳴バイオセンサーの応用のためのG-タンパク質結合受容体のフロー媒介表面上再構成(Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors)”(Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138)で記載されているように、アンタゴニスト物質の存在下でのMCHのMCH受容体への結合のプラズモン共鳴によるバイオセンサー測定によって、当業者に公知の他の試験方法を使用しうる。MCH受容体に対する拮抗活性を試験する他の方法は、前述した参考文献及び特許文書に含まれており、その使用した試験方法の説明は、この出願に取り込まれる。
【０２６１】
〔MCH-1受容体結合試験〕
方法：hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：ヒト
試験細胞：CHO/Galpha16細胞にhMCH-1Rが安定してトランスフェクトされている
結果：IC50値
ヒトhMCH-1Rで安定してトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞由来の膜を注射器(0.6×25mmの針)で再懸濁させて、試験緩衝液(50mM HEPES,10mM MgCl2,2mM EGTA,pH 7.00;0.1％ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー),0.021％バシトラシン,1μg/mlのアプロチニン,1μg/mlのロイペプチン及び1μMのホスホラミドン)で5〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション(1〜3μgのタンパク質を含有)200μlを、100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン(125I-MCH；NENから商業的に入手可能)と共に、最終体積250μlの試験化合物の濃度を増やしながら、周囲温度で60分間インキュベートする。インキュベーション後、0.5％ PEI処理したガラス繊維フィルター(GF/B, Unifilter Packard)を通してセル-ハーベスターを用いて反応液をろ過する。測定装置(TopCount of Packard)で、シンチレーションを起こす発光物質(Packard Microscint 20)の添加後、フィルターに保持された膜結合放射能を定量する。
インキュベーション時間中、１μMのMCHの存在下で結合した放射能として、非特異的結合を定義する。
１つの受容体結合部位と仮定して、濃度-結合曲線の分析を行う。
標準：
非標識MCHは、受容体結合について0.06〜0.15nMのIC50値の標識125I-MCHと競合する。
該放射性リガンドのKD値は0.156nMである。
【０２６２】
〔MCH-1受容体-結合Ca2+動員(mobilisation)試験〕
方法：ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動員試験
種：ヒト
試験細胞：安定してhMCH-R1でトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞 
結果：第１の測定：基準(MCH 10-6M)の刺激％
第２の測定：pKB値
試薬：HBSS(10x)(GIBCO)
HEPES緩衝液(1M)(GIBCO)
Pluronic F-127(Molecular Probes)
Fluo-4(Molecular Probes)
Probenecid(Sigma)
MCH(Bachem)
ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー)(Serva)
DMSO(Serva)
Ham's F12  (BioWhittaker)
FCS(BioWhittaker)
L-グルタミン(GIBCO)
ハイグロマイシンB(GIBCO)
PENStrep(BioWhittaker)
ゼオシン(Invitrogen)
【０２６３】
クローンCHO/Galpha16 hMCH-R1細胞をHam's F12細胞培養基(L-グルタミンを有する;BioWhittaker; Cat.No.: BE12-615F)内で培養する。これは、500ml当たり10％のFCS、1％のPENStrep、5mlのL-グルタミン(200mMの原液)、3mlのハイグロマイシンB(PBS中50mg/ml)及び1.25mlのゼオシン(100μg/mlの原液)を含む。実験の１日前に細胞を384-ウェルマイクロタイタープレート(透明ベースで黒壁付き；Costar製)上に2500細胞/キャビティの密度で塗布し、上記培地内で、37℃、5％のCO2及び95％の相対湿度にて一晩培養する。実験の日、2mMのFluo-4と4.6mMのProbenicidを加えた細胞培養基と共に、37℃で45分間前記細胞をインキュベートする。蛍光染料で充填した後、0.07％のProbenicidと混ぜ合わせたハンクス緩衝液(1×HBSS,20mM HEPES)で細胞を４回洗浄する。この試験物質を、2.5％のDMSOと混ぜ合わせたハンクス緩衝液で希釈する。最後の洗浄工程の５分後、FLIPR384装置(Molecular Devices；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm)で、384-ウェルマイクロタイタープレート内の物質の存在下で、未刺激細胞のバックグラウンド蛍光を測定する。細胞を刺激するため、0.1％のBSAを有するハンクス緩衝液でMCHを希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れてからFLIPR384装置でMCH刺激蛍光を測定する。
【０２６４】
データ分析：
第１の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。この測定は、試験物質のいずれかの可能なアゴニスト効果を同定するのに役立つ。
第２の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M,シグナルは100％に標準化される)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。GraphPad Prism 2.01曲線プログラムにより、試験物質がある場合とない場合(指定濃度)のMCH用量活性のEC50値をグラフ的に決定する。MCHアンタゴニストは、プロットしたグラフの右にMCH刺激曲線をシフトさせる。
阻害は、以下のpKB値として表される：
pKB=log(EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1)-log c(試験物質)
本発明の化合物(その塩を含む)は、上記試験でMCH受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を用いて約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲の拮抗活性が得られる。
上記MCH-1受容体結合試験を用いて以下のIC50値を決定した。
【０２６５】
2007532593.tif 000091
【０２６６】
以下、いくつかの製剤例について述べる。ここで、用語“活性物質”は、本発明の１種以上の化合物（その塩を含む）を意味する。記載した１種以上の活性物質との組合せの１つの場合、用語“活性物質は、追加の活性物質をも包含する。
【０２６７】
〔実施例Ａ〕
１mgの活性物質を含有する散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質                 1.0mg
ラクトース              20.0mg
硬ゼラチンカプセル      50.0mg
71.0mg
調製方法：
吸入のために必要な粒子サイズに活性物質を粉砕する。粉砕した活性物質をラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０２６８】
〔実施例Ｂ〕
１mgの活性物質を含有するRespimat(登録商標)用の吸入液
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質                  1.0mg
塩化ベンザルコニウム      0.002mg
エデト酸二ナトリウム      0.0075mg
純水を加えて             15.0μl
調製方法：
活性物質と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジに詰める。
【０２６９】
〔実施例Ｃ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧器用の吸入液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性物質                  0.1g
塩化ナトリウム            0.18g
塩化ベンザルコニウム      0.002g
純水を加えて             20.0ml
調製方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０２７０】
〔実施例Ｄ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧剤タイプの計量エアゾール
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質               1.0mg
レシチン               0.1％
噴霧ガスを加えて      50.0μl
調製方法：
微粉化した活性物質をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。この懸濁液を、計量バルブを備えた加圧容器に移す。
【０２７１】
〔実施例Ｅ〕
１mgの活性物質を含有する鼻スプレー
組成：
活性物質                  1.0mg
塩化ナトリウム            0.9mg
塩化ベンザルコニウム      0.025mg
エデト酸二ナトリウム      0.05mg
純水を加えて              0.1ml
調製方法：
活性物質と賦形剤を水に溶かし、対応容器に移す。
【０２７２】
〔実施例Ｆ〕
５ml当たり５mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                250mg
ヒト血清アルブミン         10mg
グリコフロール            250mg
注射用水を加えて            5ml
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【０２７３】
〔実施例Ｇ〕
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                             100mg
リン酸ニ水素一カリウム=KH2PO4          12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4・2H2O     2mg
塩化ナトリウム                       180mg
ヒト血清アルブミン                    50mg
ポリソルベート(Polysorbate) 80        20mg
注射用水を加えて                      20ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；アンプルに移す。
【０２７４】
〔実施例Ｈ〕
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥物
組成：
活性物質                10mg
マンニトール           300mg
ヒト血清アルブミン      20mg
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；バイアルに移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80      20mg
マンニトール                   200mg
注射用水を加えて                10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプルに移す。
【０２７５】
〔実施例Ｉ〕
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質                     20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシデンプン         40mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
ポビドン(Povidone) K 25      18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液で顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機で圧縮し；錠剤重量200mgとする。
【０２７６】
〔実施例Ｊ〕
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質                       20mg
トウモロコシデンプン           80mg
高分散シリカ                    5mg
ステアリン酸マグネシウム      2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに混合物を詰める。
【０２７７】
〔実施例Ｋ〕
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質                                   50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)を適量加えて      1700mg
製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；粉砕した活性物質を溶融硬質脂肪に均質に分散させ；約35℃に冷ました後、チルド型に注ぐ。
【０２７８】
〔実施例Ｌ〕
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                10mg
マンニトール            50mg
ヒト血清アルブミン      10mg
注射用水を加えて         1ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【国際調査報告】
2007532593.tif 000096
2007532593.tif 000097
2007532593.tif 000098
2007532593.tif 000099