(57)【要約】  本発明は新規の薬剤組成物及び該薬剤組成物を含んでなる投与形態物に関する。本発明の薬剤組成物は製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる。本発明の薬剤組成物は低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤を伴う使用に特に有利である。本発明は更に、該薬剤組成物及び投与形態物の製法に関する。本発明は更に該薬剤組成物及び投与形態物の投与を含んでなる処置法に関する。
2007517061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬学的作用剤及可溶化物質を含んでなる薬剤組成物であって、かつ、
製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、そして製薬学的作用剤が薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなる、
上記の薬剤組成物。
【請求項２】
可溶化物質が界面活性剤である請求項１の薬剤組成物。
【請求項３】
界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％を超える割合を含んでなる請求項２の薬剤組成物。
【請求項４】
界面活性剤がポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル５０ステアレート、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  １２ＰＦ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  １７ＰＦ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ２５／３０、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  Ｋ９０、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ８７、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１０８、ＭＹＲＪ  ５２Ｓ、ＭＹＲＪ  ５３、ＭＹＲＪ
５９ＦＬ、ＰＶＰ  Ｋ２９３２、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グレセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、スクロースココエート、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１００ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシエチレン１００ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート又はそれらの混合物から選択される請求項３の薬剤組成物。
【請求項５】
界面活性剤がＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、ポリオキシル４０ステアレート又はポリオキシル５０ステアレートから選択される請求項４の薬剤組成物。
【請求項６】
構造ポリマーを更に含んでなる請求項２の薬剤組成物。
【請求項７】
構造ポリマーが薬剤組成物の約５％〜約８５重量％の間を含んでなる請求項６の薬剤組成物。
【請求項８】
構造ポリマーがポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メメチレンオキシド）、ポリ（ブチ
レンオキシド）及びポリ（ヘキシレンオキシド）；ポリ（カルボキシメチルセルロース）、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、生物学的侵食性構造ポリマー、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンビニルアセテート・コポリマー、ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マニトール、ソルビトール、ジリトール（ｚｙｌｉｔｏｌ）又はそれらの混合物から選択される請求項７の薬剤組成物。
【請求項９】
構造ポリマーがＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ１００、ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ１０又はＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０から選択される請求項８の薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項３の薬剤組成物を含んでなる投与形態物。
【請求項１１】
請求項３の薬剤組成物並びにオスモポリマー及びオスモエージェントを含んでなる押し出し層を含んでなる投与形態物。
【請求項１２】
請求項３の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層を含んでなるコア；コアを囲む半透性の壁；並びに長期間にわたり投与形態物から薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物。
【請求項１３】
（ａ）第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁、並びに
（ｃ）長期間にわたり、投与形態物から薬剤組成物を放出するための、半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物であって、ここで
第１の薬剤組成物が第１の製薬学的作用剤及び第１の可溶化物質を含んでなり、そこで第１の製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、そして
第２の薬剤組成物が第２の製薬学的作用剤及び第２の可溶化物質を含んでなり、そこで第２の製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、そして製薬学的作用剤が第２の薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなる、
上記の投与形態物。
【請求項１４】
第１の製薬学的作用剤及び第２の製薬学的作用剤が同一であり、そして第１の薬剤組成物中の第１の製薬学的作用剤の濃度が第２の薬剤組成物中の第２の製薬学的作用剤の濃度より低い請求項１３の投与形態物。
【請求項１５】
実質的に上昇する放出速度を提供する請求項１３の投与形態物。
【請求項１６】
実質的に上昇する薬剤の血漿濃度を提供する請求項１３の投与形態物。
【請求項１７】
低溶解度の製薬学的作用剤が約５０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を特徴として示す請求項３の薬剤組成物。
【請求項１８】
低溶解度の製薬学的作用剤が約１０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を特徴として示す請求項１
７の薬剤組成物。
【請求項１９】
低溶解速度の製薬学的作用剤が約０ｍｇ／分／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／分／ｃｍ２の間の溶解速度を特徴として示す請求項３の薬剤組成物。
【請求項２０】
製薬学的作用剤が微細化されている請求項３の薬剤組成物。
【請求項２１】
界面活性剤が微細化されている請求項３の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願はそれらの全体を引用により本明細書に取り入れられている、２００３年１２月２９日出願の米国特許仮出願第６０／５３３，１１２号明細書の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる新規の薬剤組成物に関する。本発明の薬剤組成物は低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤と一緒の使用のために特に有利である。本発明は更に該薬剤組成物を含有する投与形態物に関する。本発明は更に本発明の薬剤組成物及び投与形態物の調製法に関する。本発明は更に本発明の薬剤組成物及び／又は投与形態物を、それを要する被験体に投与する方法を含んでなる処置法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートとしても知られる、トピラメート、フルクトピラノーススルファメート誘導体（より完全には特許文献１に開示されている）はヒトの癲癇の臨床試験において、単純性及び複合性の部分発作及び続発性全身発作を処置する際の付加治療として又は単独治療として有効であることが示され（非特許文献１、２、３及び４参照）、そして近年、抗癲癇薬としての使用のために米国、欧州及び世界中の生え抜きの他の市場で、単純性及び複合性部分癲癇を患う患者の発作並びに原発性又は続発性全身発作を患う患者の発作の処置のために市販されている（特許文献１、非特許文献１、２、３及び４参照）。
【０００４】
トピラメートはアセトン、ジメチルスルホキシド及びエタノールに可溶性の、水酸化ナトリウム又はリン酸ナトリウムを含有するアルカリ性溶液中に可溶性の白色結晶粉末である。しかし、室温における水中のトピラメートの溶解度は約９．８ｍｇ／ｍｌのみである。トピラメートは広範囲には代謝されず、大部分尿中に排泄される（非特許文献５参照）。
【０００５】
トピラメートの薬物動力学は直線状で、投与量増加とともに血漿濃度レベルの用量比例的増加をもたらす。更にトピラメート処置は長期の処置による薬剤耐性を発達する患者の証明を示さなかった。即時放出投与形態物の経口投与後に、トピラメートは急速に吸収されて、ピーク血漿薬剤濃度が約２時間目に認められる。平均排泄半減期は約２１時間である。トピラメートの薬剤動力学はまた食品により有意に影響を受けない。癲癇の処置のためにはＴｏｐａｍａｘ（Ｒ）の推奨用量は１回又は複数の投与において４００ｍｇ／日である（非特許文献６参照）。成人の癲癇の処置に対しては、処置は２５〜５０ｍｇ／日の用量で開始し、投与量は推奨又は有効投与量まで１週間毎に２５〜５０ｍｇの用量増加で増量される。
【０００６】
より最近になって、トピラメートは、緑内障及び他の眼科障害（糖尿病網膜症を包含する）、本態性振顫、四肢静止不能症候群、肥満、体重減少、ＩＩ型糖尿病、シンドロームＸ、経口耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、糖尿病皮膚損傷、群発性頭痛、神経痛、神経障害性疼痛（糖尿病神経障害を包含する）、高血糖レベル、高血圧、高脂質、双極性障害、痴呆、鬱病、精神病、マニア、心配症、精神分裂症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、集中力欠乏多動障害（ＡＤＨＤ）、衝動調節障害（過食症（ｂｌｅｍｉａ）、過食症（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ）、物質依存症、等を包含する）、筋萎縮性測索硬化症（ＡＬＳ）、喘息、自閉症、自己免疫障害（乾癬、関節リューマチ、等を包含する）、慢性神経変性障害、急
性神経変性、睡眠時無呼吸及び他の睡眠障害及び創傷治癒、を包含する種々の障害の処置に対して開示されている。
【０００７】
当該技術分野は製薬学的作用剤の持続放出又は制御放出のための投与形態物の記事であふれている。特定の薬剤を送達するための種々の持続放出投与形態物が知られているかも知れないが、溶解度、溶解速度、代謝過程、吸収及び／又は、薬剤及び／又は送達法に対して独特な他の物理的、化学的及び生理学的パラメーターのために、すべての薬剤がこれらの投与形態物から適切に投与されることができるわけではない。
【０００８】
高い薬剤負荷量の投与形態物を包含する低溶解度の薬剤を取り入れる投与形態物は、これらのシステムは、患者がそれらを嚥下することを望まない又はそれが不可能なほど大型の錠剤又はカプセルをもたらす傾向があるために、制御放出送達技術に対する主要な問題を提起する。
【０００９】
界面活性剤を使用する投与形態物は当該技術分野で知られている。特許文献２は、コーティングが少なくとも１種の界面活性剤そして好ましくは、疎水性薬剤及び親油性添加剤との界面活性剤の混合物からなる、コートされた顆粒からなる薬剤調製物を使用する投与形態物を記載している（特許文献２参照）。この基剤のコーティングは液体成分の不在下における薬剤の急速な分散を容易にさせ、そして急速な、持続性の可溶化を提供する。親油性添加剤は更に薬剤の可溶化を高めるか又はインビボの分散を促進する。
【００１０】
低溶解度及び／又は低溶解速度を有することを特徴とする製薬学的作用剤は典型的には、特に高投与量レベルで、例えば、約１００ｍｇ／日以上において複数回に分割された投与形態物で投与される。従って該低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤の常用投与形態物は、特に１日１回の投与に対してはそれらを制御治療又は持続治療に役立たせるわけではない。
【００１１】
従って、患者が嚥下するために利用可能で便利な投与形態物の、種々の送達パターンを伴う、特に高投与レベルで、低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤、例えばトピラメートを送達する方法の必要が残される。
【００１２】
更に特には、低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤による長期間にわたる用量の制御された、好ましくは制御放出治療をもたらす、薬剤組成物及び該薬剤組成物を含んでなる投与形態物の必要が残される。その必要は更に、投与間の期間を延長する、好ましくは、１日２回の投与計画を得る、そしてもっとも好ましくは、１日１回の投与計画を得るために、長期間にわたりトピラメート又は他の、低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤の制御放出を許すであろう有効な投与法、投与形態物及び装置の必要を包含する。このような投与形態物はまた、送達される製薬学的作用剤に適した、実質的にゼロ次元の放出速度で、実質的に上昇する放出の速度で、又は他の混成送達速度で薬剤組成物を送達するように調製される可能性をもたなければならない。
【００１３】
薬剤組成物が膨張可能な層の作用により小型の出口開口部からスラーリ、懸濁液又は溶液として送達される薬剤送達装置（すなわち投与形態物）は特許文献３〜９及び１０中に記載されている（特許文献３〜１０参照）。典型的な装置は、膨張可能な押し出し層及び薬剤層を含んでなり、出口開口部を有する半透膜により囲まれた錠剤を包含する。このような送達システムは更に、使用の環境に関連したあらゆる効果、例えば、送達能に対する局所化された動揺状態の効果を最少にする。特定の場合には、錠剤に、使用の環境に対する薬剤組成物の放出を遅らせるための下がけ（ｓｕｂｃｏａｔ）が提供される。
【００１４】
薬剤組成物が膨張可能な層の作用により、大型の出口開口部から乾燥状態で送達される
装置は、特許文献１１、１２及び１３及び１４に記載されている（特許文献１１〜１４参照）。これらの引用特許は、壁により形成されるコンパートメントから乾燥薬剤層の組成物を押し出す膨張性物質の層を含有する半透性の壁を包含する、使用環境に有益な物質を送達するための分配装置につき記載している。装置の出口開口部は壁により形成されるコンパートメントの内径と実質的に同一直径を有する。このような装置において、薬剤層組成物の実質的領域が使用の環境に露出されて、このような環境中の動揺する（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）状態にさらされることができる放出性能をもたらす。
【００１５】
大きい出口開口部を通って乾燥状態で使用環境に薬剤組成物を送達する投与形態物は、長期間にわたり薬剤の適切な放出を提供するかも知れないが、薬剤層組成物は広い表面積にわたる使用の環境に暴露される。この暴露はこのような環境内の条件により影響される放出能力の特徴をもたらす可能性がある。更に特には、上部胃腸管のような変動する乱流流体の使用環境への薬剤層の暴露は、幾つかの環境においては制御が困難な、撹拌に依存する薬剤放出をもたらすかも知れない。更に、高い固体含量の組成物は、大きい開口部のサイトにおいて投与形態物に付着する傾向があるので、胃腸管の下部結腸環境におけるような、十分な容量のバルク水の欠乏する半固体環境中に乾燥状態で送達するこのような投与形態物は、乾燥分配された薬剤組成物を環境中に遊離する困難を有する可能性がある。従って、送達能力に対する局所的動揺状態の効果を最小にするために、投与形態物中の、より小型のサイズの出口開口部と組み合わせて押し出し層の膨張速度の制御により計量することができる、十分に水和されたスラーリ又は懸濁液として、薬剤を放出することが有利であるかも知れない。
【００１６】
特許文献１５〜２０及び２１は、長期にわたり制御された速度で、別々の薬剤を含有する錠剤を追い出すことにより薬剤物質を送達する薬剤送達システムを開示している（特許文献１５〜２１参照）。
【００１７】
更に他の装置は、長期にわたり制御された速度で放出される液体薬剤調製物を取り入れている。これらの装置は、特許文献２２〜２４に開示されている（特許文献２２〜２４参照）。しかし、このような液体の浸透性送達システムは、液体調製物中の薬剤濃度、及び従って利用可能な薬剤負荷量において限定される。従って大量の低溶解度の薬剤の送達のためには、これらの送達システムは治療目的に対して許容できないほど大きいサイズ又は数である可能性がある。
【００１８】
更に他の送達システムは、液体担体中に懸濁された小型時限ピル（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ
ｐｉｌｌ）を送達するために液体の担体を利用する。このような装置は特許文献２５及び２６に開示されている（特許文献２５及び２６参照）。これらの懸濁液は、治療量の製薬学的作用剤を、患者に対して投与するのに汚れ易く、かつ不便である可能性がある分配方法の、目盛付きシリンダー又は計量スプーンのような計量装置により、容量で分配することを要する。
【００１９】
前記の投与形態物はほぼゼロ次元の放出速度で製薬学的作用剤を送達する（すなわち時間の関数としての薬剤物質の放出速度がほぼ一定である場合）。近年、特許文献２６、２７及び２８に開示されたような、ＡＬＺＡ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣｏｎｃｅｒｔａ（Ｒ）メチルフェニデート製品のような実質的に上昇する放出速度で薬剤を送達するための投与形態物が開示された（特許文献２７、２８及び２９参照）。これらの投与形態物は長期にわたり実質的に増加する薬剤の送達速度をもたらすために各薬剤層中の薬剤の連続的に増加する濃度をもつ複数の薬剤層の使用を伴う。このような多層錠構造物は当該技術分野に対する著しい進歩を表わすが、これらの装置もまた、患者が嚥下することを喜ばない又は嚥下することができないサイズの錠剤又はカプセルをもたらす可能性があるので、低溶解度の製薬学的作用剤を特に比較的大量で送達する限定された能力を有する。
【００２０】
更に最近、２００３年４月１７日開示された特許文献３０においてＣｕｔｌｅｒ，Ｎは双極性障害、マニア及び鬱病の処置に対するトピラメートの持続放出調製物を開示している（特許文献３０参照）。
【００２１】
Ａｌｍａｒｓｓｏｎ等は特許文献３１において新規のトピラメート塩及びそれらの製薬学的組成物を開示している（特許文献３１参照）。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５６９，４６３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６３３，０１１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１９０，７６５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，２５２，３３８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，６２０，７０５号明細書
【特許文献７】米国特許第４，９３１，２８５号明細書
【特許文献８】米国特許第５，００６，３４６号明細書
【特許文献９】米国特許第５，０２４，８４２号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１６０，７４３号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，８９２，７７８号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，９１５，９４９号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，９４０，４６５号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，９３８，６５４号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，９５７，４９４号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，１１０，５９７号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，３４０，５９０号明細書
【特許文献２０】米国特許第４，８２４，６７５号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，３９１，３８１号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，１１１，２０１号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【特許文献２５】米国特許第４，８５３，２２９号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，９６１，９３２号明細書
【特許文献２７】米国特許出願第９９／１１９２０号明細書（国際公開第９９／６２４９６号パンフレット）
【特許文献２８】米国特許出願第９７／１３８１６号明細書（国際公開第９８／０６３８０号パンフレット）
【特許文献２９】米国特許出願第９７／１６５９９号明細書（国際公開第９８／１４１６８号パンフレット）
【特許文献３０】米国特許出願第２００３／００７２８０２号明細書
【特許文献３１】米国特許第６，５５９，２９３号明細書（国際公開第２００３／７０７３８号パンフレット）
【非特許文献１】Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５，３６（Ｓ４），３３
【非特許文献２】Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭ  ａｎｄ  Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５，３６（Ｓ４）３３
【非特許文献３】Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９９，４０（Ｓ５），Ｓ７１−８０
【非特許文献４】Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８，３４，３３５−３４６
【非特許文献５】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２５９０−２５９１（２００２）
【非特許文献６】同上ｐｐ．２５９０−２５９５
【発明の開示】
【００２２】
本発明は製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる薬剤組成物に関し、ここで製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、そして製薬学的作用剤が薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなる。
【００２３】
本発明は更にトピラメート及び可溶化物質を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００２４】
本発明は更に本明細書に記載のいずれかの薬剤組成物を含んでなる投与形態物に関する。
【００２５】
本発明は更に、本明細書に記載のいずれかの薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア；コアを囲む半透性の壁並びに投与形態物から好ましくは長期間にわたり薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物に関する。
【００２６】
本発明は更に、第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層を含んでなるコア；コアを囲む半透性の壁並びに投与形態物から好ましくは長期間にわたり薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物に関する。
【００２７】
本発明は更に、
（ａ）第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁、並びに
（ｃ）長期間にわたり、投与形態物から薬剤組成物を放出するための、半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物であって、ここで
第１の薬剤組成物が第１の製薬学的作用剤及び第１の可溶化物質を含んでなり、そこで第１の製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、そして
第２の薬剤組成物が第２の製薬学的作用剤及び第２の可溶化物質を含んでなり、そこで第２の製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、そして製薬学的作用剤が第２の薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなる、
投与形態物に関する。本発明の１つの態様において、第１製薬学的作用剤及び第２の製薬学的作用剤は同一であり、そして第１の薬剤組成物中の第１の製薬学的作用剤の量は第２の薬剤組成物中の第２の製薬学的作用剤の量より低い。もう１つの態様において、第１の製薬学的作用剤及び第２の製薬学的作用剤は同一であり、そして第１の薬剤組成物中の第１の製薬学的作用剤の濃度は第２の薬剤組成物中の第２の製薬学的作用剤の濃度より低い。本発明の投与形態物において、第１の可溶化物質及び第２の可溶化物質は同一でも異なってもよく、好ましくは、第１の可溶化物質及び第２の可溶化物質は同一である。
【００２８】
本発明は更に、実質的にゼロ次元の放出の速度又は実質的に上昇する放出の速度をもた
らす投与形態物に関する。本発明は更に、実質的に上昇する薬剤の血漿濃度をもたらす放出速度を提供する投与形態物に関する。
【００２９】
本発明は更に、本明細書に記載されるいずれかの投与組成物及び／又は投与形態物の調製法に関する。
【００３０】
本発明は更に、本明細書に記載の薬剤組成物及び／又は投与形態物のいずれかを、それを要する被験体に投与する方法を含んでなる、癲癇、偏頭痛、緑内障、眼科障害、糖尿病網膜症、本態性振顫、四肢静止不能症候群、肥満、体重減少、ＩＩ型糖尿病、シンドロームＸ、経口耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、糖尿病皮膚損傷、群発性頭痛、神経痛、神経障害性疼痛、糖尿病神経障害、高血糖レベル、高血圧、高脂質、双極性障害、痴呆、鬱病、精神病、マニア、心配症、精神分裂症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動調節障害、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫障害、慢性神経変性障害、急性神経変性、睡眠時無呼吸及び睡眠障害からなる群から選択される障害を処置するか又は創傷治癒を促進する方法に関する。
【００３１】
図面の図形及び明細において、関連した図面の類似の部品は類似の数字により識別される。図面の図形並びにそれらの態様中の明細及び説明中に以前に出現した用語は明細書中の他の部分で更に説明される。
【００３２】
発明の詳細な記述
本発明は本明細書に提供される以下の定義、図面及び典型的な開示を参照することによりもっともよく理解される。
【００３３】
表現「出口」及び「出口開口部」は薬剤に投与形態物を排出させる、投与形態物中の開口部を意味することとする。適した例は、それらに限定はされないが、経路、透き間（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、開口部（ｏｒｉｆｉｃｅ）及び孔を包含する。該表現はまた、外壁から侵食、溶解又は浸出して、それにより出口開口部を形成する物質又はポリマーから形成される又は形成可能な開口部を包含する。
【００３４】
「投与形態物」により、製薬学的作用剤を送達することができる製薬学的組成物又は装置を意味する。投与形成の適切な例には、それらに限定はされないが、錠剤、カプセル、ゲル−カプセル、マトリックス形態、浸透性形態、即時放出形態、制御放出形態、持続放出形態、延長放出形態、等が包含される。
【００３５】
本明細書で使用される用語「薬剤組成物」は、他に明記されない限り、少なくとも１種の製薬学的作用剤を含んでなる調製物を意味することとする。薬剤組成物は好ましくは、製薬学的作用剤及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤、より好ましくは可溶化界面活性剤を含んでなる。薬剤組成物はより好ましくは製薬学的作用剤、可溶化物質、好ましくは界面活性剤及び構造ポリマーを含んでなる。薬剤組成物は更に場合により１種又は複数の不活性成分、すなわち崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透物質、着色剤、可塑化剤、コーティング等のような製薬学的に許容できる賦形剤を含有することができる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「押し出し層」は別記されない限り、製薬学的作用剤を含有せず、そしてオスモポリマーを含んでなる調製物を意味することとする。押し出し層は好ましくは、オスモポリマー及びオスモエージェントを含んでなる。押し出し層は更に場合により１種又は複数の不活性成分、例えば、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透性物質、着色剤、可塑化剤、コーティング等を含有することができる。
【００３７】
本明細書で使用される用語「製薬学的作用剤」及び「薬剤」は特記されない限り、製薬学的作用剤、薬剤、化合物、製薬学的に許容できる塩、プロドラッグ又はそれらの誘導体を意味することとする。製薬学的作用剤又は薬剤は好ましくは、低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤である。製薬学的作用剤はより好ましくは、トピラメートである。
【００３８】
本明細書で使用されるような用語「製薬学的に許容できる塩」は別記されない限り、そのアニオン又はカチオンが塩の毒性又は薬理学的活性に有意には寄与せず、そして従ってそれらが化合物の酸又は塩基の薬理学的同等物である任意の塩を意味することとする。適した製薬学的に許容できる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような適当な製薬学的に許容できる酸と薬剤化合物を反応させることにより形成することができる酸付加塩；並びに同様に薬剤化合物を適当な製薬学的に許容できる塩基と反応させることにより調製することができる、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適当な有機リガンドとともに形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩、を包含する塩基付加塩が包含される。
【００３９】
従って、代表的な製薬学的に許容できる塩には、それらに限定はされないが、以下：アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイカーボネート、バイスルフェート、バイタルトレート、ボレート、ブロマイド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、サイトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、アイオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトバイオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシラート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクトロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオダイド及びヴァレレートが包含される。
【００４０】
製薬学的に許容できる塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基は以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトバイオニック酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を包含する酸；並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛、を包含する塩基、を包含する。
【００４１】
本明細書で使用される用語「低い溶解度」は、未添加の（ｎｅａｔ）製薬学的作用剤（界面活性剤又は他の賦形剤の不在時に）が３７℃の脱イオン水中で約１００ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を示すことを意味することとする。低い溶解度は好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ未満、更により好ましくは約１５ｍｇ／ｍｌ未満、更により好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ未満、更により好ましくは約５ｍｇ／ｍｌ未満、もっとも好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を意味することとする。
【００４２】
本明細書で定義されたような製薬学的作用剤の溶解度は、製薬学的作用剤がもはや溶解しなくなるまで、３７℃の温度の恒温浴中に維持される掻き混ぜ又は撹拌脱イオン水に製薬学的作用剤を添加することにより決定される。次に、製薬学的作用剤で飽和された生成される溶液を典型的には０．８−ミクロンのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して圧力下で濾過し、そして溶液中の製薬学的作用剤の濃度を、重量測定、紫外線分光分析、クロマトグラフィー、等を包含する任意の適当な分析法により測定する。製薬学的作用剤の溶解度は平衡時に測定される。
【００４３】
本明細書で使用されるような用語「低い溶解速度」は、一定表面積下の製薬学的作用剤の溶解速度（すなわち製薬学的作用剤が３７℃の脱イオン水中に溶解する速度）が０ｍｇ／分／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／分／ｃｍ２の間、好ましくは約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／分／ｃｍ２の間、より好ましくは約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約５ｍｇ／分／ｃｍ２の間、更により好ましくは約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約２ｍｇ／分／ｃｍ２の間、更により好ましくは約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約１．５ｍｇ／分／ｃｍ２の間、もっとも好ましくは約０．１ｍｇ／分／ｃｍ２〜約１．２５ｍｇ／分／ｃｍ２の間であることを意味することとする。
【００４４】
本明細書で定義される製薬学的作用剤の溶解速度はＵＳＰ  ２６，ＮＦ２１，ｐ．２３３３に記載の方法により決定される。
【００４５】
低い溶解度の製薬学的作用剤（すなわち約１００ｍｇ／ｍｌ未満の３７℃の脱イオン水中の溶解度をもつもの）の適当な例はそれらに限定はされないが、イトラコナゾール、ロラタジン、チオリダジン、チエチルペラジン、ケトコナゾール、テルフェナジン、トレチノイン、メトジラジン、ブプレノルフィン、チオチキセン、シムバスタチン、インドメタシン、ドムペリドン、エリスロマイシン、ビタミンＢ、レボノルゲストレル、ロバスタチン、ニカルジピン、ジクロフェナック、クロルプロマジン、エストラジオール、ジギトキシン、リオシロニン、グリブリド、ドロペリドール、ベラパミル、トリアゾラム、フルオシノニド、ロキサピン、プラゼパム、リンダン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、プロゲステロン、ピモジド、メチクロチアジド、エチニルエストラジオール、フィナステリド、クロザピン、ハロペリドール、ジフルニサール、プロクロペラジン、ワーファリン、イミプラミン、フェロジピン、メフェナミン酸、メトトリメプラジン、イブプロフェン、スピロノラクトン、ニモジピン、ビペリデン、ペルフェナジン、フルフェナジン、メチルテストステロン、グリピジド、ジソピラミド、メトキサレン、ジアゼパム、ペニシリン、ケトプロフェン、ニフェジピン、エトポシド、メトラゾン、ジゴキシン、ベータメタゾン、フルオキシメステロン、ナブメトン、レセルピン、フロセミド、スルファジアジン、ニトレンジピン、ニトロフラントイン、ロールアゼパム、トリアムシノロン、オメプラゾール、デキサメタゾン、ドキソルビシン、クロンアゼパム、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチルプレドニソロン、ピリメタミン、フルマゼニル、テトラカイン、フルドロコーチソン、キニジン、モルフィン、テムアゼパム、オキシアゼパム、エピネフリン、フェンタニル、セファゾリン、プレドニソロン、テトラサイクリン、クロルプロパミド、クロロチアジド、アザチオプリン、プレドニソン、ヒドロコーチゾン、ナイスタチン、フェナゾピリジン、トリメトプリム、フェンフルラミン、イソソルバイドジナイトレート、アロプリノール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ヒドロクロロチアジド、アンフォテリシンＢ、ジフェノキシレート、トリクロルメチアジド、ジドブジン、ファモチジン、等を包含する。
【００４６】
低溶解度の製薬学的作用剤は好ましくは、フェニトイン以外のものである（フェニトインではない）。低溶解度の製薬学的作用剤は好ましくは、フェニトイン及びカルバムアゼピン以外である。低溶解度の製薬学的作用剤は好ましくは、フェニトイン、メフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバムアゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、クローンアジパム、クロルアゼペート、フェナセミド、パラメタジオン、プリマクロン、クロバザム、フェルバメート、フルナリジン、ラモトリジン、プロガビド、ビババチム、エテロバルブ、ギャバペンチン、オキシカルボアゼピン、ラリトリン、チアゴビン、スルチエーム及びチオリドン以外である。
【００４７】
低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤は約１ミリグラム〜約７５０ミリグラムの範囲内、好ましくは、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内、より好ましくは、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の量で本発明の薬剤組成物及び／又は投与形態物中に取り入れることができる。
【００４８】
「即時放出投与形態物」は約１時間以内に製薬学的作用剤の約８０％以上を放出する投与形態物を表わす。
【００４９】
「持続性放出」により、長期間にわたる製薬学的作用剤の連続的放出を意味する。
【００５０】
「制御放出」により製薬学的作用剤が制御された期間にわたり制御された速度で放出される、長期間にわたる製薬学的作用剤の連続的放出を意味する。
【００５１】
「長期間」により、約１時間を超える、好ましくは約４時間を超える、より好ましくは、約８時間を超える、より好ましくは約１０時間を超える、更により好ましくは、約１４時間を超える、もっとも好ましくは、約１４時間を超え、約２４時間までの連続的期間を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される、薬剤の「放出の速度」又は「放出速度」は、別記されない限り、単位時間当り投与形態物から放出される薬剤の量、例えば、毎時放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時）を表わす。投与形態物に対する薬剤放出速度は典型的には、インビトロの薬剤放出速度、すなわち適当な条件下でそして適当な流体中で測定される、単位時間当りに投与形態物から放出される薬剤の量、として測定される。
【００５３】
本明細書に言及される放出速度は、３７℃の恒温水浴中のＵＳＰタイプＶＩＩバスインデクサーに取り付けた金属コイル又は金属ケージ試料ホールダー中の脱イオン水中に、試験される投与形態物を配置することにより決定される。次に、前以て設定された間隔を置いて回収される放出速度測定溶液のアリコートを、試験期間中に放出される薬剤量を定量するために、紫外線又は屈折率検出装置を備えたクロマトグラフィーシステム中に注入する。
【００５４】
特定の時点に得られる本明細書で使用される薬剤放出速度は、放出速度試験の実施後の特定の時点に得られるインビトロの放出速度を表わす。投与形態物内の薬剤の特定の百分
率が該投与形態物から放出された時点は「Ｔｘ」値（ここで「ｘ」は放出された薬剤のパーセントである）と呼ばれる。例えば、投与形態物からの薬剤放出を評価するための一般に使用される参照測定値は、投与形態物内の薬剤の７０％が放出された時点である。この測定値は投与形態物の「Ｔ７０」と呼ばれる。Ｔ７０は好ましくは、約８時間以上であり、より好ましくは、Ｔ７０は約１２時間以上であり、更により好ましくはＴ７０は約１６時間以上であり、もっとも好ましくはＴ７０は約２０時間以上である。Ｔ７０は好ましくは約２４時間未満であり、より好ましくはＴ７０は約２０時間未満である。
【００５５】
「Ｃ」により、一般に単位容量当りの質量、典型的には１ミリリッター当りナノグラムとして表わされる、被験体の血漿又は血清中の薬剤濃度を意味する。便宜的には、この濃度は、任意の適当な体液又は組織中で測定される薬剤濃度を包括することが意図される、本明細書で「薬剤血漿濃度」、「血漿薬剤濃度」又は「血漿濃度」と呼ぶことができる。薬剤投与後の任意の時点の血漿薬剤濃度はＣ９時間目又はＣ２４時間目、等におけるようなＣ時間として参照される。
【００５６】
製薬学的作用剤の薬剤血漿濃度を表わす際に使用される時に本明細書で使用されるような「定常状態」は、投与後の２４時間中に［Ｃ最大−Ｃ最小］／Ｃ平均により形成される商（すなわち薬剤の血漿濃度のばらつき）が約３以下、好ましくは約２以下、より好ましくは約１以下であると仮定すると、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約２５ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌの範囲内の血漿薬剤濃度を意味することとする。
【００５７】
当業者は、個々の被験体において得られる血漿薬剤濃度は薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に影響を与える多数のパラメーターの患者間のばらつきのために変動するであろうことを認識するであろう。この理由のために、別記されない限り、薬剤血漿濃度をリストにする時は、リストに挙げる値は、試験される被験体の群から得られる値に基づいて計算される平均値である。
【００５８】
本明細書で使用されるような用語「ゼロ時限の放出速度」は、別記されない限り、時間の関数として放出される薬剤の量が実質的に一定である放出の速度を意味することとする。より特には、累積放出が約２５％〜約７５％の間、好ましくは約２５％〜約９０％の間である時間にわたり測定値を収集する場合、時間の関数としての薬剤の放出速度は約３０％未満、好ましくは約２０％未満、より好ましくは約１０％未満、もっとも好ましくは約５％未満だけばらつくこととする。
【００５９】
本明細書で使用されるような用語「上昇する放出速度」は、別記されない限り、そこで時間の関数として放出される薬剤の量が一定期間にわたり、好ましくは連続的にそして徐々に増加する場合の、放出の速度を意味することとする。時間の関数として放出される薬剤の速度は好ましくは、一様な方法で（段階的ではなく）増加する。より好ましくは放出の上昇する速度は以下の特徴をもつことができる。投与形態物に対する時間の関数としての放出速度は、時間に対する薬剤放出％として又は時間に対する放出される薬剤のミリグラム／時間として測定され、プロットされる。上昇する放出速度は、与えられる２時間のスパン内の速度が、約２時間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜約１８時間、より好ましくは約４時間〜約１２時間、更により好ましくは約４時間〜約１８時間の期間にわたり、その前の２時間のスパンと比較してより高い場合の、平均速度（薬剤のｍｇ／時間で表わされる）を特徴として示す。平均速度の増加は好ましくは、用量の約３０％未満が任意の２時間中に送達され、より好ましくは用量の約２５％未満が任意の２時間中に送達されるように漸進的である。上昇する放出速度は好ましくは、投与形態物中の薬剤の少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％が放出されるまで維持される。
【００６０】
当業者は曲線下の面積の増加が増加するに従って（例えば、１％から１０％に）薬剤が
投与形態物から放出される総時間は必然的に減少し、そして従って上昇する放出速度の決定はより短い総合時間にわたるであろうことを認めるであろう。
【００６１】
本明細書で使用されるような用語「上昇する薬剤血漿濃度」はそのプロファイルが最大濃度までの増加を示し、該最大値が初回投与の約６時間を過ぎて、好ましくは初回投与後約８時間を過ぎて、より好ましくは投与後約１２時間を過ぎて起る、初回投与後最初の約２４時間にわたる薬剤血漿濃度のプロファイルを意味することとする。
【００６２】
薬剤組成物に言及する時の「高用量（ｈｉｇｈ  ｄｏｓａｇｅ）」は、製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートが総薬剤組成物の約２０重量％以上、好ましくは約３０重量％以上、より好ましくは約４０重量％以上の量で存在する薬剤組成物を意味することとする。
【００６３】
投与形態物に言及する時の「高用量（ｈｉｇｈ  ｄｏｓａｇｅ）」は、製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートが投与形態物内の薬剤組成物の約２０重量％以上、好ましくは約３０重量％以上、より好ましくは約４０重量％以上の量で存在する投与形態物を意味することとする。
【００６４】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追求されている、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医薬的反応を誘発する製薬学的作用剤の量を意味することとする。
【００６５】
本明細書で使用される用語「被験体」は処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
【００６６】
本明細書で使用される用語「構造ポリマー」は別記されない限り、水吸収可能で、薬剤組成物の粘度を増加することができ、そして／又は薬剤組成物に浸透性活性を与えることができそして／又は薬剤組成物のための懸濁物質として働くことができる任意の成分、例えば、ポリマー又は糖を意味することとする。構造ポリマーの適当な例には、それらに限定はされないが、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）Ｎ８０；ＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）Ｎ１０；ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ７５０、等のような）を包含する１００，０００〜７５０，０００分子量の間のポリアルキレンオキシドポリマー；ポリメチレンオキシド、ポリブチレンオキシド及びポリヘキシレンオキシド及び、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）、等により代表される４０，０００〜４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）が包含される。適切な例にはまた、それらに限定はされないが、マルトデキストリン（ＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ０４０、ＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ１００、ＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ１５０、ＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ２００、ＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ２５０、等のような）のような糖；ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マニトール、ソルビトール等を含んでなる糖が包含される。適切な例にはまた、それらに限定はされないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（等級１２ＰＦ又はＫ２９３２等のＰＶＰのような）；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、等により代表される９２００〜１２５，０００平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；ポリビニルピロリドンビニルアセテート・コポリマー；並びに１，０００，０００までの平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）が包含される。構造ポリマーは好ましくは１００，０００〜３００，０００間の分子量のポリエチレンオキシドのポリマーである。構造ポリマーはより好ましくはＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）Ｎ８０である。
【００６７】
構造ポリマーは好ましくはＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ１００、ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ１０及びＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０から選択され、より好ましくは構造ポリマーはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０である。
【００６８】
本明細書で使用される用語「可溶化物質」は別記されない限り、製薬学的作用剤の溶解度及び／又は溶解速度を増加する任意の成分を意味することとする。可溶化物質は好ましくは、界面活性剤である。可溶化物質の適切な例には、それらに限定はされないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０、ポリエチレングリコール８Ｋ及びそれらに限定はされないが、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  Ｋ９０、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  １２ＰＦ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  １７ＰＦ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ２５／３０；ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ
Ｆ８７、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１０８；ＭＹＲＪ  ５２、ＭＹＲＪ  ５３；ＰＶＰ  Ｋ２９３９、等を包含する界面活性剤が包含される。更なる好ましい界面活性剤には、それらに限定はされないが、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、スクロースココエート、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１００ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシエチレン１００ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、が包含される。
【００６９】
可溶化物質はより好ましくは、一般式ＯＨ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）Ｈに従うエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーの群から選択される界面活性剤である。更により好ましくは、界面活性剤はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ８７、ＬＵＴＲＯＬ  １０８、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、ＭＹＲＪ  ５２、ＭＹＲＪ  ５３からなる群から選択され；もっとも好ましくは、界面活性剤はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７である。
【００７０】
本明細書で使用される用語「オスモポリマー」は、別記されない限り、水と相互反応し、高度に膨潤又は膨張する、典型的には２〜５０倍の容量増加を示す膨張性の親水性ポリマーを意味することとする。適切な例には、それらに限定はされないが、ポリ（エチレンオキシド）により代表されるような１００万〜１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、そのアルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムである５００，０００〜３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）；ＣＡＲＢＯＰＯＬ（Ｒ）酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリルのポリマー及び２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマー；ＣＹＡＮＡＭＥＲ（Ｒ）ポリアクリルアミド；架橋した水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧＯＯＤ−ＲＩＴＥ（Ｒ）ポリアクリル酸；ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるＡＱＵＡ−ＫＥＥＰＳ（Ｒ）アクリレートポリマー多糖類；等が包含される。
【００７１】
本明細書で使用される用語「オスモエージェント」及び「浸透性活性物質」は別記されない限り、半透膜を通る浸透活性勾配を示す物質を意味することとする。適切なオスモエージェントには、それらに限定はされないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩、炭水化物、等が包含される。
【００７２】
本明細書を通して、好ましい界面活性剤及び構造ポリマーの化学名及び商品名／商標、を互換性に使用することができる。明瞭にするために、以下は該界面活性剤及び構造ポリマーの化学名及び対応する商品名／商標のリストである。
【００７３】
【表１】
2007517061.tif 000003
【００７４】
本発明は、製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、製薬学的作用剤が薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％を超える割合を含んでなる、製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００７５】
本発明は、製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、製薬学的作用剤が薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなり、そして可溶化物質が界面活性剤である、製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００７６】
本発明の１つの態様は、製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、そして製薬学的作用剤が薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなる、製薬学的作用剤、可溶化物質及び構造ポリマーを含んでなる薬剤組成物である。
【００７７】
本発明は更にトピラメート及び可溶化物質を含んでなる薬剤組成物に関する。本発明の１つの態様において、トピラメートは薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなる。本発明のもう１つの態様はトピラメート、可溶化物質及び構造ポリマーを含んでなる薬剤組成物である。可溶化物質は好ましくは界面活性剤である。可溶化物質は好ましくは、薬剤組成物の約１０重量％を超える割合を含んでなる。
【００７８】
本発明の１つの態様は、トピラメートが薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％を超える割合を含んでなる、トピラメート及び可溶化物質を含んでなる薬剤組成物である。
【００７９】
本発明の１つの態様は、製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートが薬剤組成物の約２０重量％を超える割合を含んでなる薬剤組成物である。製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートは好ましくは、薬剤組成物の約３０重量％を超える割合を含んでなり、より好ましくは製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートは薬剤組成物の約４０重量％を超える割合を含んでなる。
【００８０】
本発明のもう１つの態様は、製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートが薬剤組成物の約２５％〜約５５重量％の間を含んでなる薬剤組成物である。製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートは好ましくは、薬剤組成物の約３０％〜４５重量％の間を含んでなる。
【００８１】
本発明の１つの態様は、可溶化物質が界面活性剤である薬剤組成物である。本発明のもう１つの態様は、可溶化物質、好ましくは界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％、好ましくは薬剤組成物の約２０重量％、より好ましくは、薬剤組成物の約３０重量％、もっとも好ましくは薬剤組成物の約４０重量％を含んでなる薬剤組成物である。
【００８２】
本発明のもう１つの態様は、可溶化物質、好ましくは界面活性剤が薬剤組成物の約３５％〜約５５重量％の間を含んでなる薬剤組成物である。可溶化物質、好ましくは界面活性剤は好ましくは、薬剤組成物の約４０％〜約５０重量％の間を含んでなる。
【００８３】
本発明の１つの態様において、可溶化物質は約５％を超える量で、より好ましくは、約１０％を超える量で、更により好ましくは、約１７．５％を超える量で、更により好ましくは、約２５％を超える量で、更により好ましくは、約３０％を超える量で、更により好ましくは、約４０％を超える量で、更により好ましくは、約４２．５％を超える量で、更により好ましくは、約４５％を超える量で存在する。
【００８４】
本発明のもう１つの態様は構造ポリマーを更に含んでなる薬剤組成物である。構造ポリマーは好ましくは、薬剤組成物の約１％〜約９０重量％の間を含んでなり、好ましくは、構造ポリマーは薬剤組成物の約５％〜約８５重量％の間を含んでなり、より好ましくは、構造ポリマーは薬剤組成物の約５％〜約７５重量％の間を含んでなり、より好ましくは、構造ポリマーは薬剤組成物の約１０％〜約４０重量％の間を含んでなる。本発明の１つの態様において、構造ポリマーは薬剤組成物の約０％〜約９０重量％の間を含んでなる。
【００８５】
本発明は更に、本明細書に記載の任意の薬剤組成物を含んでなる投与形態物に関する。本発明の１つの態様は、薬剤組成物がトピラメート及び可溶化物質を含んでなる、薬剤組
成物を含んでなる投与形態物である。
【００８６】
本発明の１つの態様において、投与形態物はマトリックス形態である。本発明のもう１つの態様において、投与形態物は浸透性投与形態物である。本発明のもう１つの態様において、投与形態物は制御放出投与形態物である。好ましくは、投与形態物は、好ましくは経口投与のための制御放出の、浸透性の投与形態物である。
【００８７】
本発明の１つの態様は、製薬学的作用剤が約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲の量で存在する、本明細書に記載されたような薬剤組成物を含んでなる投与形態物である。本発明のもう１つの態様は、薬剤組成物内に存在する製薬学的作用剤の総量が約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内にある、本明細書に記載されたような２種の薬剤組成物を含んでなる投与形態物である。
【００８８】
本発明のもう１つの態様は、薬剤組成物がトピラメート及び可溶化物質を含んでなり、そしてトピラメートが約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲の量で存在し、更により好ましくは製薬学的作用剤が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ又は２００ｍｇから選択される量で存在する薬剤組成物を含んでなる投与形態物である。
【００８９】
本発明のもう１つの態様は、各薬剤組成物がトピラメート及び独立に選択される可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなり、そして薬剤組成物を含むトピラメートの総量が約１ミリグラム〜約７５０ミリグラム、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラム、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内にあり、更により好ましくは製薬学的作用剤が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ又は２００ｍｇから選択される量で存在する２種の薬剤組成物を含んでなる投与形態物である。
【００９０】
本発明の１つの態様は、
（ａ）第１の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、（ｂ）コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長期間にわたり投与形態物から薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物である。
【００９１】
本発明のもう１つの態様は、
（ａ）第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長期間にわたり投与形態物から薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物である。
【００９２】
本発明のもう１つの態様は、
（ａ）第１及び第２の薬剤組成物がトピラメート及び独立に選択される可溶化物質を含んでなる、第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び押し出し層を含んでなる、コア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長期間にわたり投与形態物から薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口
開口部、
を含んでなる投与形態物である。
【００９３】
本発明のもう１つの態様は、
（ａ）第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長期間にわたり投与形態物から薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物であって、ここで
第１の薬剤組成物が約２５％〜約４０重量％の間のトピラメート、そして約２５％〜約５０重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第２の薬剤組成物が約３０％〜約５０重量％の間のトピラメート、そして約４５％〜約６０重量％の間の界面活性剤を含んでなる投与形態物である。
【００９４】
本発明のもう１つの態様は、
（ａ）製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる第１の薬剤組成物（ここで製薬学的作用剤は低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートから選択され、製薬学的作用剤が薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％を超える割合を含んでなる）；
製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる第２の薬剤組成物（ここで製薬学的作用剤が低溶解度の製薬学的作用剤又は低溶解速度の製薬学的作用剤から選択され、製薬学的作用剤が薬剤組成物の１１重量％を超える割合を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約１０重量％を超える割合を含んでなる）及び
押し出し層、
を含んでなるコア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長期間にわたり投与形態物から薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
【００９５】
本発明の１つの態様において、第１及び第２の薬剤組成物中の製薬学的作用剤及び可溶化物質は独立に選択される。好ましくは、第１及び第２の薬剤組成物中の製薬学的作用剤は同一であり、より好ましくは第１及び第２の薬剤組成物中の製薬学的作用剤はトピラメートである。
【００９６】
本発明の１つの態様において、第１の薬剤組成物中の製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートの量及び／又は濃度は第２の薬剤組成物中の製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートの量及び／又は濃度より低い。
【００９７】
本発明のもう１つの態様は、
（ａ）第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長期間にわたり投与形態物から第１の薬剤組成物及び第２の薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物であり、ここで
第１の薬剤組成物が約２５％〜約４０重量％の間のトピラメート及び約３５％〜約５０重量％の間の界面活性剤を含んでなり、そして第２の薬剤組成物が約３０％〜約４０重量％の間のトピラメート及び約４５％〜約５５重量％の間の界面活性剤を含んでなる。
【００９８】
本発明のもう１つの態様は、
（ａ）第１の薬剤組成物、第２の薬剤組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、
（ｂ）コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長期間にわたり投与形態物から第１の薬剤組成物及び第２の薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物であり、ここで
第１の薬剤組成物が約５％〜約２５重量％の間のトピラメート及び約１％〜約３５重量％の間の界面活性剤の界面活性剤を含んでなり、そして第２の薬剤組成物が約１０％〜約２５重量％の間のトピラメート及び約１０％〜約３５重量％の間の界面活性剤を含んでなる。
【００９９】
本発明の１つの態様において、押し出し層はオスモポリマーを含んでなる。本発明のもう１つの態様において、押し出し層はオスモポリマー及びオスモエージェントを含んでなる。
【０１００】
本発明１つの態様において、投与形態物は長時間にわたり、好ましくは、４時間を超えて、より好ましくは、約８時間を超えて、更により好ましくは、約１０時間を超えて、もっとも好ましくは、約１４時間を超えて薬剤を放出する。本発明のもう１つの態様において、投与形態物は約１４時間を超えてそして約２４時間までの長時間薬剤を放出する。
【０１０１】
本発明の１つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する放出速度で薬剤を放出する。本発明のもう１つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する放出速度で薬剤を放出する。本発明の更にもう１つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する薬剤の血漿濃度をもたらす速度で薬剤を放出する。
【０１０２】
本発明の１つの態様はトピラメート、界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７及び構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０を含んでなる薬剤組成物であり、ここでトピラメートが薬剤組成物の約５重量％を含んでなり、界面活性剤が薬剤組成物の約２重量％を含んでなり、そして構造ポリマーが薬剤組成物の約８８．７重量％を含んでなる。
【０１０３】
本発明の１つの態様は、トピラメート、界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７及び構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０を含んでなる薬剤組成物であり、ここでトピラメートが薬剤組成物の約１２重量％を含んでなり、界面活性剤が薬剤組成物の約１２重量％を含んでなり、そして構造ポリマーが薬剤組成物の約７１．７重量％を含んでなる。
【０１０４】
本発明の１つの態様はトピラメート、界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７及び構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０を含んでなる薬剤組成物であり、ここでトピラメートが薬剤組成物の約３２重量％を含んでなり、界面活性剤が薬剤組成物の約４２重量％を含んでなり、そして構造ポリマーが薬剤組成物の約１６．５重量％を含んでなる。
【０１０５】
本発明の１つの態様は、トピラメート及び界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７を含んでなる薬剤組成物であり、ここでトピラメートが薬剤組成物の約４３重量％を含んでなり、そして界面活性剤が薬剤組成物の約４９．９重量％を含んでなる。
【０１０６】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は更に約１０％〜約３５重量％の構造ポリマーを含んでなり、そして第２の薬剤組成物は更に約０％〜約１０重量％の間の構造ポリマーを含んでなる。
【０１０７】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約２５％〜約３５重量％の間のトピラメート、約２５％〜約３５重量％の間の界面活性剤及び約２５％〜約３５重量％の間の構造ポリマーを含んでなる。
【０１０８】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約３０重量％のトピラメート、約２９重量％の界面活性剤及び約３３重量％の構造ポリマーを含んでなった。
【０１０９】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約３５％〜約４５重量％の間のトピラメート、約５０％〜約６０重量％の間の界面活性剤及び約０％〜約５重量％の間の構造ポリマーを含んでなった。
【０１１０】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約３７重量％のトピラメート、約５５重量％の界面活性剤及び約０重量％の構造ポリマーを含んでなった。
【０１１１】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約２％〜約８重量％の間のトピラメート、約５％〜約１５重量％の間の界面活性剤及び約７５％〜約８５重量％の間の構造ポリマーを含んでなった。
【０１１２】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約６重量％のトピラメート、約１０重量％の界面活性剤及び約８０重量％の構造ポリマーを含んでなった。
【０１１３】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約１０％〜約１５重量％の間のトピラメート、約１０％〜約２０重量％の間の界面活性剤及び約６０％〜約７５重量％の間の構造ポリマーを含んでなった。
【０１１４】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は約１３重量％のトピラメート、約１５重量％の界面活性剤及び約６９重量％の構造ポリマーを含んでなった。
【０１１５】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は更に、薬剤組成物の約２重量％を含んでなるポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム及び薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるブチル化ヒドロキシトルエンを含んでなる。
【０１１６】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は更に、薬剤組成物の約２重量％を含んでなるポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０１重量％を含んでなる酸化第２鉄及び薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるブチル化ヒドロキシトルエンを含んでなる。
【０１１７】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は更に、薬剤組成物の約２重量％を含んでなるポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約３重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるブチル化ヒドロキシトルエン及び薬剤組成物の約３．０重量％を含んでなるメチルセルロース、を含んでなる。
【０１１８】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物は更に、薬剤組成物の約２重量％を含んでなるポリビニルピロリドン、薬剤組成物の約３重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約３重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなる
ステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０８重量％を含んでなる酸化第２鉄、薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるブチル化ヒドロキシトルエン及び薬剤組成物の約３．０重量％を含んでなるメチルセルロース、を含んでなる。
【０１１９】
本発明の１つの態様は、薬剤組成物の約５重量％を含んでなるトピラメート；薬剤組成物の約２重量％を含んでなる界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７；薬剤組成物の約８８．７重量％を含んでなる構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０；薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ、好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９−３２；薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸；薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム及び薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含んでなる薬剤組成物である。
【０１２０】
本発明の１つの態様は、薬剤組成物の約１２重量％を含んでなるトピラメート；薬剤組成物の約１２重量％を含んでなる界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７；薬剤組成物の約７１．７重量％を含んでなる構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０；薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ、好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９−３２；薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸；薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム；薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなる酸化鉄及び薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるＢＨＴ、を含んでなる薬剤組成物である。
【０１２１】
本発明の１つの態様は、薬剤組成物の約３２重量％を含んでなるトピラメート；薬剤組成物の約４２重量％を含んでなる界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７；薬剤組成物の約１６．５重量％を含んでなる構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０；薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ、好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９−３２；薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸；薬剤組成物の約０．５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム；薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるＢＨＴ及び薬剤組成物の約２．５重量％を含んでなるメチルセルロースを含んでなる薬剤組成物である。
【０１２２】
本発明の１つの態様は、薬剤組成物の約４３重量％を含んでなるトピラメート；薬剤組成物の約４９．９重量％を含んでなる界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７；薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ、好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９−３２；薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸；薬剤組成物の約０．５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム；薬剤組成物の約０．０８重量％を含んでなる酸化第二鉄、薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるＢＨＴ及び薬剤組成物の約２．５重量％を含んでなるメチルセルロース、を含んでなる薬剤組成物である。
【０１２３】
本発明の１つの態様は（ａ）トピラメート、界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７及び構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０（ここでトピラメートが薬剤組成物の約５重量％を含んでなり、界面活性剤が薬剤組成物の約２重量％を含んでなり、そして構造ポリマーが薬剤組成物の約８８．７重量％を含んでなる）を含んでなる第１の薬剤組成物；トピラメート、界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７及び構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０（ここでトピラメートが薬剤組成物の約１２重量％を含んでなり、界面活性剤が薬剤組成物の約１２重量％を含んでなり、そして構造ポリマーが薬剤組成物の約７１．７重量％を含んでなる）を含んでなる第２の薬剤組成物；並びに押し出し層、を含んでなるコア、を含んでなる投与形態物である。
【０１２４】
本発明のもう１つの態様は（ａ）トピラメート、界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ
Ｆ１２７及び構造ポリマー、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０（ここでトピラメートが薬剤組成物の約３２重量％を含んでなり、界面活性剤は薬剤組成物の約４２重量％を含ん
でなり、そして構造ポリマーは薬剤組成物の約１６．５重量％を含んでなる）を含んでなる第１の薬剤組成物；トピラメート及び界面活性剤、好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７（ここでトピラメートが薬剤組成物の約４３重量％を含んでなりそして界面活性剤が薬剤組成物の約４９．９重量％を含んでなる）を含んでなる第２の薬剤組成物；並びに押し出し層、を含んでなるコア、を含んでなる投与形態物である。
【０１２５】
本発明のもう１つの態様は（ａ）薬剤組成物の約５重量％を含んでなるトピラメート、薬剤組成物の約２重量％を含んでなる界面活性剤好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、薬剤組成物の約８８．７重量％を含んでなる構造ポリマー好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０、薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９〜３２、薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム及び薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるＢＨＴ、を含んでなる第１の薬剤組成物；
薬剤組成物の約１２重量％を含んでなるトピラメート、薬剤組成物の約１２重量％を含んでなる界面活性剤好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、薬剤組成物の約７１．７重量％を含んでなる構造ポリマー好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０、薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９〜３２、薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．２５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなる酸化鉄及び薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるＢＨＴを含んでなる第２の薬剤組成物；並びに
オスモポリマーを含んでなる押し出し層、
を含んでなるコア、
（ｂ）該コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長時間にわたり投与形態物から第１の薬剤組成物及び第２の薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物である。
【０１２６】
本発明のもう１つの態様は、
（ａ）薬剤組成物の約３２重量％を含んでなるトピラメート、薬剤組成物の約４２重量％を含んでなる界面活性剤好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、薬剤組成物の約１６．５重量％を含んでなる構造ポリマー好ましくはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０、薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９〜３２、薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるＢＨＴ及び薬剤組成物の約２．５重量％を含んでなるメチルセルロース、を含んでなる第１の薬剤組成物；
薬剤組成物の約４３重量％を含んでなるトピラメート、薬剤組成物の約４９．９重量％を含んでなる界面活性剤好ましくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、薬剤組成物の約３重量％を含んでなるＰＶＰ好ましくはＰＶＰ  Ｋ２９〜３２、薬剤組成物の約１重量％を含んでなるステアリン酸、薬剤組成物の約０．５重量％を含んでなるステアリン酸マグネシウム、薬剤組成物の約０．０８重量％を含んでなる酸化鉄、薬剤組成物の約０．０２重量％を含んでなるＢＨＴ及び薬剤組成物の約２．５重量％を含んでなるメチルセルロースを含んでなる第２の薬剤組成物；並びに
オスモポリマーを含んでなる押し出し層、
を含んでなるコア、
（ｂ）該コアを囲む半透性の壁並びに
（ｃ）長時間にわたり投与形態物から第１の薬剤組成物及び第２の薬剤組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物である。
【０１２７】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載された任意の薬剤組成物又は投与形態物の、治
療を要する被験体に対する投与法を含んでなる、癲癇、偏頭痛、緑内障及び他の眼科障害（糖尿病網膜症を包含する）、本態性振顫、四肢静止不能症候群、肥満、体重減少、ＩＩ型糖尿病、シンドロームＸ、経口耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、糖尿病性皮膚損傷、群発性頭痛、神経痛、神経障害性疼痛（糖尿病神経障害を包含する）、高血糖レベル、高血圧、高脂質、双極性障害、痴呆、鬱病、精神病、マニア、心配症、精神分裂症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動調節障害（過食症（ｂｌｅｍｉａ）、過食症（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ），物質依存症、等を包含する）、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫障害（乾癬、関節リューマチ、等を包含する）、慢性神経変性障害、急性神経変性、睡眠時無呼吸及び他の睡眠障害からなる群から選択される障害を処置するそして／又は創傷の治癒を促進するための方法である。
【０１２８】
該障害は好ましくは、癲癇、偏頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚損傷、肥満、体重減少、ＩＩ型糖尿病、シンドロームＸ、経口耐糖能障害、高血糖レベル及び高血圧からなる群から選択される。
【０１２９】
当該技術分野に知られた経口投与形態物からの薬剤の持続性放出又は制御放出を達成するための多数のアプローチが存在する。これらの異なるアプローチは、それらに限定はされないが、例えばレザボア装置及びマトリックス装置のような拡散システム、カプセル封入溶解システム（例えば、「小型時限ピル」を包含する）及びマトリックス溶解システムのような溶解システム、拡散／溶解システムの組み合わせ及び、Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５（１９９０）に記載されたようなイオン−交換樹脂システムを包含することができる。これらの他のアプローチと共働して作動する製薬学的作用剤の投与形態物は、該投与形態物が製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなり、そして／又は実質的にゼロ次元の放出速度、実質的に上昇する放出速度又は実質的に上昇する薬剤血漿濃度をもたらす放出速度をもたらす程度まで、本発明の範囲により包含される。
【０１３０】
持続放出又は制御放出投与形態物は浸透性投与形態物として調製することができる。浸透性投与形態物は、少なくとも一部は、水の自由な拡散を許すが薬剤又は他の成分の拡散を許さない半透性の壁により形成されたコンパートメント中に流体を吸収するための駆動力を形成するために浸透圧を利用する。浸透性システムに対する重要な利点は、操作がｐＨ−依存性であり、従って、投与形態物が胃腸管を通過し、そして著しく異なるｐＨ値を有する異なる微環境に遭遇する場合ですら、長期間にわたり浸透的に決められた速度で継続することである。このような投与形態物の考察はＳａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ（浸透性薬剤の送達：特許文献のレビュー），”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１中に認められ、その全体が引用により本明細書に取り入れられている。とりわけ、本出願の指定人、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有される以下の米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５１９，８０１号、第４，５７８，０７５号、第４，６８１，５８３号、第５，０１９，３９７号及び第５，１５６，８５０号明細書は浸透性投与形態物を対象にした。このような浸透性投与形態物は概括的に薬剤層、場合による押し出し層、薬剤及び押し出し層及び１個又は複数の出口開口部を包含する半透膜を含んでなる。
【０１３１】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境内において、水は制御された速度で浸透性投与形態物の半透膜を通って吸収される。これが押し出し層を膨潤させ、１種又は複数の薬剤組成物を水和させて、粘性のしかし変形可能な素材を形成させる。押し出し層は１種又は複数の薬剤組成物に対して膨張して、それが開口部を通って押し出される。胃腸管からの水が送達シス
テム中に吸収されるので、１種又は複数の薬剤組成物は、長期間にわたり膜中の出口開口部を通ってシステムから排出する。薬剤放出の完了時に、投与形態物の生物学的に不活性な成分は錠剤のシェルとして排除される。
【０１３２】
図１は標準の両凸型の丸型錠剤の持続放出浸透性投与形態物の１つの態様の透視図である。投与形態物１０は内部コンパートメント（図１には示されていない）を囲み、封入する半透性の壁２０を含んでなる。内部コンパートメントは製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる薬剤組成物を含んでなる。半透性の壁２０には使用の外部環境と内部コンパートメントを連絡するための少なくとも１個の出口開口部６０が付いている。従って、投与形態物１０の経口摂取後、半透性の壁２０を通って水が吸収され、製薬学的作用剤／薬剤組成物が出口６０を通って放出される。
【０１３３】
図１の幾何学的態様は標準の両凸型の丸型錠剤を表わすが、本発明の投与形態物はカプセル型カプレット、楕円形、三角形及び、頬内又は舌下投与形態物を包含する経口投与のためにデザインされる他の形状を包含する他の幾何学構造を包含することができる。
【０１３４】
図２は、薬剤組成物が選択された賦形剤と混合された製薬学的作用剤３１を含んでなる、単一の薬剤組成物３０を含有する内部コンパートメント１５を示す図１の断面図である。賦形剤は、流体の吸収時に送達可能な薬剤組成物を形成し、そして／又は他の性能及び／又は製造目的のために、薬剤組成物３０の溶解度を増加し、そして／又は外部環境から半透性の壁２０を通して流体を駆動するための浸透活性勾配を提供するように選択することができる。
【０１３５】
１つの態様において、本発明は、薬剤組成物が少なくとも１種の製薬学的作用剤３１、好ましくは１〜２種の製薬学的作用剤、より好ましくは１種の製薬学的作用剤及び可溶化物質３３を含んでなる薬剤組成物３０に関する。製薬学的作用剤３１は好ましくはトピラメートである。可溶化物質３３は好ましくは界面活性剤である。
【０１３６】
薬剤組成物３０は好ましくは、製薬学的作用剤３１が低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤である製薬学的作用剤３１及び可溶化物質３３を含んでなる。本発明の薬剤組成物は好ましくは、薬剤組成物の少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約１１％、より好ましくは少なくとも約１７．５％、より好ましくは少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約４２％、より好ましくは少なくとも約４５％の可溶化物質３３を含んでなる。
【０１３７】
図２に示される本発明のもう１つの態様において、薬剤組成物は製薬学的作用剤３１、可溶化物質３３（垂直ダッシュ線により表わされる）及び構造ポリマー３２（水平ダッシュ線により表わされる）を含んでなる。
【０１３８】
薬剤組成物３０の賦形剤は更に、場合により、滑沢剤３４（水平波形線により表わされる）、オスモエージェント３５としても知られる浸透性活性物質（「Ｘ」記号により表わされる）及び／又は適当な結合剤３６（大型の丸により表わされる）を包含することができる。
【０１３９】
投与形態物１０の経口摂取後の作用時に、半透性の壁２０を通る浸透性活性勾配が胃腸管の水を半透性の壁２０を通って吸収させ、それにより内部コンパートメント内に送達可能な薬剤組成物、例えば溶液又は懸濁液又はヒドロゲルを形成させる。次に、水が内部コンパートメントに侵入し続けるので、送達可能な薬剤組成物が出口開口部６０を通って放出される。薬剤組成物の放出が起る時に、水は吸収され続け、それにより連続した放出を
駆動する。この方法で、薬剤は長期間にわたり持続的で連続的方法で放出される。
【０１４０】
図３は内部コンパートメントが２層構造を含んでなる、内部コンパートメント１５の代わりの態様をもつ図１の断面図である。この態様において、内部コンパートメント１５は第１の薬剤組成物３０及び押し出し層４０を有する２層の圧縮コアを含有する。図１及び図２を参照して前記に説明されたように、薬剤組成物３０は、更なる、場合による賦形剤と混合された製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる。
【０１４１】
以下に更に詳細に説明されるように、第２の成分の押し出し層４０は浸透性活性の１種又は複数の成分を含んでなるが、製薬学的作用剤は何も含有しない。本発明の１つの態様において、押し出し層４０はオスモポリマー４１を含んでなる。押し出し層４０中の成分は好ましくはオスモエージェント４２（非常に大型の丸により表わされる）及び１種又は複数のオスモポリマー４１（「Ｖ」記号により表わされる）を含んでなる。
【０１４２】
押し出し層４０中の更なる、場合による賦形剤は結合剤４３（下向き三角形により表わされる）、滑沢剤４４（上向き半円形により表わされる）、抗酸化剤４５（斜線により表わされる）及び／又は着色剤４６（垂直波線により表わされる）を包含することができる。
【０１４３】
水が半透性の壁２０を通って吸収される時に、押し出し層４０内の１種又は複数のオスモポリマーが膨張し、薬剤組成物３０を圧迫し、それにより出口開口部６０を通る薬剤組成物、及び従って投与形態物からの製薬学的作用剤の放出を容易にする。
【０１４４】
本発明の１つの態様において、図２及び３を参照して説明されるように、薬剤組成物３０は更なる、場合による選択される賦形剤と混合された製薬学的作用剤（例えばトピラメート）及び可溶化物質３３を含んでなる。賦形剤は構造ポリマー３２、滑沢剤３４、オスモエージェント３５及び／又は結合剤６から選択される１種又は複数であることができる。
【０１４５】
本発明のもう１つの態様において、図３を参照して説明されるように押し出し層４０は浸透性活性成分、より特にはオスモエージェント４２及びオスモポリマー４１を含んでなるが、製薬学的作用剤は何も含有しない。
【０１４６】
図４は、図１、２又は３の投与形態物を包含する、錠剤が製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートの更なる任意の即時放出コーティング５０を包含する、図１におけるような本発明の両凸型丸型の標準的錠剤のもう１つの態様の図である。
【０１４７】
より具体的には、図４の投与形態物１０は投与形態物１０の半透性の壁２０の外面上に上がけ（ｏｖｅｒｃｏａｔ）５０を含んでなる。上がけ５０は約１０μｇ〜約５００ｍｇの薬剤３１を含んでなる薬剤組成物であり、好ましくは、上がけ５０は約１０μｇ〜約２００ｍｇの薬剤３１を含んでなり、より好ましくは、上がけ５０は約５ｍｇ〜約１００ｍｇの薬剤３１及び約５ｍｇ〜約２００ｍｇの、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群から選択される製薬学的に許容できる担体を含んでなる。上がけの製薬学的に許容できる担体は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロース、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート・コポリマー、ポリビニルアルコール−ポリエチレン・グラフトコポリマー、等のようなポリマー又はコポリマーにより代表される。上がけ５０は、上がけ５０が胃腸液の存在下で溶解し、そしてそれと同時に即時治療のために薬剤３１を胃腸管中に送達するので、製薬学的作用剤の即時放出を提供する。上がけ５０中の薬剤３１は薬剤組成物３０中の薬剤３１と同一でも又は異なってもよい。上がけ５０中の薬剤３１は好ましくは薬剤組成物３０中の薬剤３１と同一である。薬剤３１はより好ましくはトピラメートである。
【０１４８】
図５は３層のカプセル型浸透性投与形態物の開放図を表わす、本発明のもう１つの好ましい態様を表わす。図５は第１の薬剤組成物３０、第２の薬剤組成物７０及び押しだし層４０を含んでなる本発明のカプセル型錠剤の態様を表わす。カプセル型コア（第１及び第２の薬剤組成物及び押しだし層を含んでなる）は半透膜２０により囲まれている。投与形態物は更に、使用の環境に第１の薬剤組成物３０を暴露する少なくとも１個の出口開口部６０を含んでなる。図５の投与形態物は更に、流動促進層としてそして／又は中がけ層（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）として働きそして／又は投与形態物中への水の吸収速度の制御のために寄与することができる更なる、場合による内側の膜８０を含んでなる。
【０１４９】
図５に示されるように、本発明の１つの態様において、第１の薬剤組成物３０中の薬剤の量及び／又は濃度は第２の薬剤組成物７０中の薬剤の量及び／又は濃度と異なる。本発明のもう１つの態様において、第１の薬剤組成物３０中の薬剤の量及び／又は濃度は第２の薬剤組成物７０中の薬剤の量及び／又は濃度より低い。第１の薬剤組成物３０中の薬剤の量及び／又は濃度は好ましくは、第２の薬剤組成物７０中の薬剤の量及び／又は濃度より低い。第１及び第２の薬剤組成物中の薬剤の量及び／又は濃度はより好ましくは、製薬学的作用剤の実質的に上昇する放出速度をもたらすように選択される。
【０１５０】
図５に示される投与形態物は更に、交互の放出速度及び／又はパターンを提供しそして／又は好ましい可能性がある交互の薬剤血漿濃度のプロファイルを達成するために、種々の薬剤量及び／又は濃度を有する更なる薬剤組成物を含んでなることができる。
【０１５１】
本発明の薬剤組成物は２成分：（ａ）製薬学的作用剤３１、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤、より好ましくはトピラメート並びに（ｂ）可溶化物質３３、好ましくは界面活性剤、を含んでなる。本発明の１つの態様において、薬剤組成物は（ａ）製薬学的作用剤３１、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤、より好ましくはトピラメート、（ｂ）可溶化物質３３、好ましくは界面活性剤並びに（ｃ）構造ポリマー３２、を含んでなる。薬剤組成物は更に、場合により、本明細書に記載されるような１種又は複数の賦形剤を含有することができる。
【０１５２】
本発明の好ましい態様において、薬剤層３０中の製薬学的作用剤は治療的に有効量で存在する。本発明のもう１つの態様において、本発明の投与形態物の１種又は複数の薬剤組成物中に存在する製薬学的作用剤の総量は、治療的に有効な推奨される又は所望される１日用量に等しいか又はそれを超える。
【０１５３】
本発明の１つの態様において、薬剤組成物３０中の製薬学的作用剤（又は、投与形態物が２種以上の薬剤組成物を含んでなる場合は、組み合わせた薬剤組成物中の製薬学的作用剤）は治療を要する患者に投与されるべき製薬学的作用剤の推奨される又は所望される１日量以上の量で存在し、それにより１日１回以下の頻度の投与を許す。
【０１５４】
２種の薬剤組成物３０及び７０が存在する例えば図５におけるように、投与形態物が２種以上の薬剤組成物を含有する場合は、各薬剤組成物は独立に選択される（ａ）製薬学的作用剤３１、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤、より好ましくはトピラメート並びに（ｂ）可溶化物質３３、好ましくは界面活性剤を含んでなる。各薬剤組成物は更に、場合により、独立に選択される構造ポリマー３２及び／又は１種又は複数の独立に選択される、以下に説明されるような賦形剤を含有することができる。
【０１５５】
２種以上の薬剤組成物が本発明の投与形態物中に存在する場合は、製薬学的作用剤の１日用量は分割量で存在する。例えば、製薬学的作用剤の用量が４００ｍｇであり、投与形態物が２種の薬剤組成物（例えば、図５に例示されるように薬剤組成物３０及び７０）を含んでなる場合は、第１の薬剤組成物中の製薬学的作用剤の量プラス、第２の薬剤組成物中の製薬学的作用剤の量の総量が合計４００ｍｇ以上であるであろう。
【０１５６】
２種の薬剤組成物が本発明の投与形態物内に存在する場合は、図５に示されるような第１の薬剤組成物３０中の薬剤濃度に対する第２の薬剤組成物７０中の薬剤濃度の比率は好ましくは約１．０〜約２．５、好ましくは約１．０〜約２．０、より好ましくは約１．２５〜約１．７５の範囲内にある。
【０１５７】
製薬学的作用剤３１は好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の製薬学的作用剤、より好ましくはトピラメートである。トピラメートは抗痙攣剤の治療的カテゴリー内にある。無添加のトピラメートの溶解度は約９．８ｍｇ／ｍｌ〜１３．０ｍｇ／ｍｌの範囲内にあり、そこで脱イオン水中の溶解度は約１２ｍｇ／ｍｌであると測定される。
【０１５８】
製薬学的作用剤３１は１投与形態物当たり約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲内の量で薬剤組成物中に提供することができる。製薬学的作用剤は好ましくは、１投与形態物当たり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内、そしてより好ましくは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の量で存在する。投与形態物内の製薬学的作用剤の量は送達期間、すなわち投与形態物の連続的投与の間の期間にわたり維持しなければならない必要な投与レベルに左右されるであろう。本発明の１つの態様において、製薬学的作用剤は１日当たり、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の量、より好ましくは約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の量で存在する。
【０１５９】
製薬学的作用剤３１は好ましくは微小化形態で薬剤組成物中に存在する。微小化製薬学的作用剤は好ましくは約２００ミクロン未満、より好ましくは約１００ミクロン未満、もっとも好ましくは約５０ミクロン未満の名目上粒度を有する。
【０１６０】
可溶化物質３３、好ましくは、製薬学的に許容できる可溶化物質、より好ましくは界面活性剤は、図２及び図３に垂直のダッシュで表わされるように本発明の投与形態物の１種又は複数の薬剤組成物中に包含される。
【０１６１】
可溶化物質、より特には界面活性剤は、湿潤化物質、薬剤可溶化剤、融解可能な担体、経口投与のためのゲルカプセル中の油状液体充填物、注射用非経口液、点眼液、局所軟膏、軟膏（ｓａｌｖｅ），ローション、及びクリーム、座薬として液体薬剤送達システム中にそして肺及び鼻用スプレイ中に使用することができる。相対する物理的及び化学的特性をもつ相対する極性の親水性及び非極性の疎水性部分を含んでなるそれらの両親媒性分子構造により、界面活性剤は低い凝集性をもつことが周知である。従って、室温で、これらの界面活性剤は、その物理的形態及び特性が概括的に、製造及び実地の用途に十分に耐久性の圧縮固形錠剤中の成分としての使用に許容できない、液体、ペースト又は脆い固体の物理的形態にあるために、界面活性剤は前記の適用に限定されてきた。
【０１６２】
前記のように、界面活性剤は典型的には低い凝集性を有し、従って硬い耐久性の錠剤として圧縮されない。更に、界面活性剤は標準の温度及び条件において液体、ペースト又はワックス状固体の物理的形態にあり、そして打錠された経口製薬学的投与形態物に不適切である。しかし、予期されずに、界面活性剤は本発明の薬剤組成物及び投与形態物に従って使用されて、製薬学的作用剤の溶解度及び恐らくは製薬学的作用剤の生物学的利用能を高めることができることが発見された。
【０１６３】
本発明の薬剤組成物及び／又は投与形態物中に使用することができる可溶化物質の群は例えば、ＰＯＬＹＯＸＹＬ４０ステアレート（ＭＹＲＪ  ５２としても知られる）及びＰＯＬＹＯＸＹＬ５０ステアレート（ＭＹＲＪ  ５３としても知られる）の界面活性剤を包含する。可溶化物質は好ましくは、プロピレングリコール（ＰＥＧ）３３５０；ＰＥＧ  ８Ｋ；ＫＯＬＬＩＤＯＮ  Ｋ９０；ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８、Ｆ８７、Ｆ１２７、Ｆ１０８；ＭＹＲＪ  ５２Ｓ及びＰＶＰ  Ｋ２９３９、の群から選択される薬剤可溶化界面活性剤である。可溶化物質は好ましくは界面活性剤のＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７である。
【０１６４】
本発明の薬剤組成物及び／又は投与形態物中に使用することができる界面活性剤のもう１つの群はポロキサマーとして又はそれらの商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ及びＬＵＴＲＯＬによっても知られる、一般式ＯＨ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）Ｈに従うエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーの群である。界面活性剤のこのクラスにおいて、界面活性剤分子の親水性エチレンオキシド末端及び界面活性剤分子のプロピレンオキシドの疎水性の中間ブロックがポンプ押しだし可能なヒドロゲル中に薬剤を溶解し、懸濁させる役割をはたす。
【０１６５】
室温で固体であり、そして本発明の薬剤組成物及び／又は投与形態物中に使用することができる他の界面活性剤は本質的に、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート（自己乳化性）、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシエチレン１００ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、等からなる群から選択される物質を包含する［“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，第２版、編集者Ａｉｎｌｅｙ  Ｗａｄｅ及びＰａｕｌ  Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ、１９９４参照］。
【０１６６】
界面活性剤の特に好ましい１族はエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａの３ブロックのコポリマーである。「ａ」及び「ｂ」はポリマー鎖の各ブロックに対するモノマー単位の平均数を表わす。これらの界面活性剤は種々の異なる分子量において、そして「ａ」及び「ｂ」ブロックの異なる値を伴って、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。例えば、ＬＵＴＲＯＬ（Ｒ）Ｆ１２７は９，８４０〜１４，６００の分子量範囲を有し、そこで「ａ」が約１０１であり、「ｂ」は約５６であり、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８は「
ａ」が６４であり、「ｂ」が３７である６，８４０〜８，８３０の分子量を表わし、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１０８は「ａ」が１４１であり、「ｂ」が４４である１２，７００〜１７，４００の平均分子量を表わしそしてＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８は「ａ」が約８０の値をもち、「ｂ」が約２７の値をもつ７，６８０〜９，５１０の平均分子量を表わす。固形界面活性剤及びそれらの特性を包含する界面活性剤の情報源はＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｓｉｆｉｅｒｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９中で利用できる。固形界面活性剤の特性に関する情報の他の源はＢＡＳＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＰＬＵＥＯＮＩＣ  ＆  ＴＥＴＲＯＮＩＣ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  １９９９及びＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ０−１  １０／８０  ５Ｍを包含する。
【０１６７】
これらの参考文献中に表にされた界面活性剤の特徴の１つはＨＬＢ値又は親水性親油性平衡値である。この値は界面活性剤分子の相対的親水性及び相対的疎水性を表わす。概括的にＨＬＢ値が高いほど、界面活性剤の親水性が高く、他方ＨＬＢ値が低いほど、疎水性は大きい。例えば、ＬＵＴＲＯＬ分子に対して、エチレンオキシド部分は親水性部分を表わし、プロピレンオキシド部分は疎水性部分を示す。ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８及びＦ６８のＨＬＢ値はそれぞれ、２２．０、２４．０、２７．０及び２９．０である。
【０１６８】
他の特に好ましい界面活性剤は、脂肪酸の糖エステルである糖エステル界面活性剤を包含する。このような糖エステル界面活性剤は糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステル、トリエステル、テトラエステル又はそれらの混合物を包含するが、モノ−及びジ−エステルがもっとも好ましい。糖脂肪酸モノエステルは好ましくは、線状又は分枝のあるいは飽和又は不飽和のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸であることができる６〜２４個の炭素原子を有する脂肪酸を含んでなる。Ｃ６〜Ｃ２４脂肪酸は任意のサブレンジ（ｓｕｂｒａｎｇｅ）中又は組み合わせにおけるＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３及びＣ２４を包含する。これらのエステルは好ましくはステアレート、ベヘネート、ココエート、アラキドネート、パルミテート、ミリステート、ラウレート、カプレート、オレエート、ラウレート及びそれらの混合物から選択される。
【０１６９】
糖脂肪酸モノエステルは好ましくは、スクロース、マルトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、ラクトース、ソルビトール、トレハロース又はメチルグルコースのような少なくとも１糖類単位を含んでなる。スクロースエステルのような２糖類エステルがもっとも好ましく、そしてスクロースココエート、スクロースモノオクタノエート、スクロースモノデカノエート、スクロースモノ−又はジラウレート、スクロースモノミリステート、スクロースモノ−又はジパルミテート、スクロースモノ−及びジステアレート、スクロースモノ−，ジ−又はトリオレエート、スクロースモノ−又はジリノールエート、スクロースペンタオレエート、ヘキサオレエート、ヘプタオレエート又はオクタオレエートのようなスクロースポリエステル並びにスクロースパルミテート／ステアレートのような混合エステルを包含する。
【０１７０】
このような糖エステルの界面活性剤の特に好ましい例は、米国特許第３，４８０，６１６号明細書に記載のような、エステル化の度合いを調節する方法を使用して製造される、スクロースステアレートを含んでなる種々のモノ−、ジ−及びモノ／ジエステルの混合物を示す商品名ＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ１０、Ｆ５０、Ｆ１６０及びＦ１１０としてＰａｒｓｉｐｐａｎｃｙ，ＮＪの会社Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃにより販売されるものを包含する。これらの好ましい糖エステルの界面活性剤は、打錠の容易性及び付着しない造粒の付加された利点を提供する。糖エステルの界面活性剤はまた、トピラメートにより例示される糖主体の治療物質との増加した相容性を提供することができる。
【０１７１】
例えば、２０％のモノエステル及び８０％のジ−、トリ−及びポリエステルで形成されるスクロースベヘネートに対応する参照番号Ｂ３７０としての、ＲＹＯＴＯ  ＳＵＧＡＲ
ＥＳＴＥＲＳの商品名で会社Ｍｉｔｕｓｂｉｓｈｉにより販売される糖の界面活性剤もまた使用することができる。商品名「ＴＥＧＯＳＯＦＴ  ＰＳＥ」として会社Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売されるスクロースモノ−及びジパルミテート／ステアレートを使用することもできる。更にこれらの種々の製品の混合物を使用することもできる。糖エステルはまた、糖から誘導されないもう１種の化合物との混合物中に存在することができ、好ましい例は会社ＩＣＩにより商品名「ＡＲＬＡＴＯＮＥ  ２１２１」の名称で販売されるソルビタンステアレートとスクロースココエートの混合物を包含する。他の糖エステルは例えば、グルコーストリオレエート、ガラクトースジ−、トリ−、テトラ−又はペンタオレエート、アラアビノースジ−、トリ−又はテトラリノールエートあるいはキシロースジ−、トリ−又はテトラリノールエートあるいはそれらの混合物を包含する。他の脂肪酸の糖エステルはＴＥＧＯＣＡＲＥ４５０の商品名で会社Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売されるメチルグルコースとポリグリセロール−３のジステアレートを包含する。メチルＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−グルコシド及びＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−マルトースのようなグルコース又はマルトースモノエステルも包含することができる。特定の他の糖エステルの界面活性剤は会社Ａｍｅｒｃｈｏｌにより商品名「ＧＬＵＣＡＭＡＴＥ  ＳＳＥ２０」として販売されるＰＥＧ−２０メチルグルコース・セスキステアレートのようなオキシエチレン化誘導体を包含する。
【０１７２】
可溶化物質３３は１種の界面活性剤又は界面活性剤のブレンドであることができる。界面活性剤はそれらが薬剤の溶解及び溶解度を促進する値をもつように選択される。特定の薬剤が中間のＨＬＢ値を要求する場合は、高いＨＬＢの界面活性剤を低いＨＬＢの界面活性剤とブレンドして、それらの中間のネットＨＬＢ値を達成することができる。界面活性剤３３は適当なＨＬＢ等級が使用されるように、送達される薬剤に応じて選択される。
【０１７３】
可溶化物質は好ましくは、ＭＹＲＪ  ５２、ＭＹＲＪ  ５３、ＭＹＲＪ  ５９ＦＬ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  １２ＰＦ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  １７ＰＦ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ２５／３０、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  Ｋ９０、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ８７、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１０８、ＰＶＰ  Ｋ２９３２、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０；ＰＥＧ  ８Ｋ；ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、スクロースココエート、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１００ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシエチレン１００ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１７４】
可溶化物質はより好ましくは、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ８７、ＬＵＴＲＯＬ  １０８、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、ＭＹＲＪ  ５２、ＭＹＲＪ  ５３からなる群から選択される界面活性剤であり；可溶化物質はもっとも好ましくは、界面活性剤のＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７である。
【０１７５】
本発明の好ましい態様において、界面活性剤は糖エステルではない。
【０１７６】
本発明の薬剤組成物及び／又は投与形態物において、製薬学的作用剤は好ましくは、適当な前記の可溶化物質、好ましくは固形の界面活性剤又は界面活性剤の混合物と組み合わされる（ｍａｔｃｈｅｄ  ｗｉｔｈ）。
【０１７７】
適当な界面活性剤はＨＬＢ値の範囲及び濃度の範囲にかかる選択される界面活性剤の水溶液を調製することにより選択することができる。次に製薬学的作用剤を界面活性剤溶液に過剰に添加し、製薬学的作用剤（平衡した）の飽和溶解度を紫外線分光分析、クロマトグラフィー法又は重量分析のような適当な分析法により測定する。次に溶解度の値をＨＬＢの関数としてそして界面活性剤濃度の関数としてプロットする。次に異なる濃度におけるプロットにおいて形成される溶解度の最高点を評価することにより可溶化物質（好ましくは、界面活性剤）を選択することができる。  
【０１７８】
製薬学的作用剤がトピラメートである場合は、可溶化物質は好ましくは、界面活性剤であり、界面活性剤は好ましくは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７又はその対応する製薬学的に許容できる等級のＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７である。
【０１７９】
可溶化物質、好ましくは界面活性剤は好ましくは、微細化形態で薬剤組成物中に存在する。微細化可溶化物質、好ましくは界面活性剤は好ましくは、約２００ミクロン未満、より好ましくは約１００ミクロン未満、もっとも好ましくは約５０ミクロン未満の名目上の粒度を有する。
【０１８０】
実質的にゼロ次元の放出速度プロファイルを達成するためには、製薬学的作用剤に対する可溶化物質、好ましくは界面活性剤の比率は好ましくは、約１．３〜約２．７の範囲内、より好ましくは約１．５〜約２．５の範囲内、更により好ましくは約１．８〜約２．２の範囲内にある。  
【０１８１】
実質的に上昇する放出速度のプロファイルを達成するためには、製薬学的作用剤に対する可溶化物質、好ましくは界面活性剤の比率は好ましくは、約０．１：１〜約３：１の範囲内、より好ましくは約０．２５：１〜約２．５：１の範囲内、より好ましくは約０．５：１〜約２：１の範囲内、更により好ましくは約１：１〜約２：１の範囲内、更により好ましくは約１．５：１〜約２：１の範囲内にある。  
【０１８２】
本発明は、その溶解度及び、胃腸管粘膜に対するより大きい生物学的付着のための湿った表面を増加することにより、低い溶解度及び／又は低い溶解速度の薬剤に有益な可能性
のある増加された生物学的利用能を提供することができる。可溶化物質（好ましくは、界面活性剤）の湿潤性はまた、放出された薬剤が使用の環境中に放出される時の凝集を妨げる効果を有することができ、それにより胃腸管の吸収可能な表面上に、分散された薬剤組成物のより完全な拡散をもたらすことができる。生成される増加した表面積がより広い吸収表面積を提供して、吸収される薬剤の速度及び程度を増加し、従って治療反応を増加することができる。
【０１８３】
可溶化物質（好ましくは、界面活性剤）は更に、分配された薬剤組成物に接着性を与えることができ、その接着性が、薬剤組成物と、胃腸管の吸収可能な粘膜組織間の接触時間を延長し、それにより薬剤が拡散され、そして一旦送達された後に吸収されるための更なる時間を与えることができる。
【０１８４】
更にもう１つの可能な有益な効果において、可溶化物質（好ましくは、界面活性剤）は更に、薬剤分子に対する粘膜の透過性を増加させ、その透過性促進が薬剤の増加された生物学的利用能及び高められた治療反応をもたらすことができる。
【０１８５】
薬剤３１が薬剤組成物３０の約２０％重量未満の低用量で存在する時は、本発明は、その溶解度及び胃腸管粘膜に対するより強度な生物学的接着のための湿潤化された表面を増加すること及び粘膜表面の増加した透過性により、低溶解度及び／又は低可溶速度の薬剤の有益な増加した生物学的利用能を提供することができる。増加した薬剤溶解度、粘膜組織上の増加した表面接触面積、粘膜組織への増加した接触時間及び薬剤分子に対する粘膜組織の透過性増加が個々に又は総合して、本発明による薬剤の全体的治療促進に寄与することができる。
【０１８６】
構造ポリマー３２は任意の成分、例えば、耐久性の錠剤を製剤することができるようにブレンドにまとまりを提供する親水性ポリマーを含んでなる。構造ポリマーまた、送達システムの操作中に粘度制御のためのヒドロゲルを形成することができる。構造ポリマーは更に、投与形態物から送達の前に投与形態物内の薬剤の部分的又は完全な可溶化を促進するために薬剤粒子を懸濁させる。
【０１８７】
構造ポリマー３２の分子量は投与形態物、そして更に特には投与形態物内の薬剤組成物に所望の特性を付与するように選択することができる。高分子ポリマーは薬剤の遅い水和速度及び遅い速度をもたらすために使用され、他方、低分子量のポリマーは薬剤のより早い水和速度及びより早い放出をもたらす。高分子量及び低分子量の構造ポリマーのブレンドは中間の送達速度をもたらす。
【０１８８】
本発明の薬剤組成物が侵食性マトリックスの投与形態物中に使用される場合は、構造ポリマーの分子量はシステムの侵食速度を修飾するように選択される。高分子ポリマーは薬剤の遅い侵食速度及び遅い送達をもたらすために使用され、他方低分子量のポリマーは薬剤のより早い侵食速度及びより早い放出をもたらす。高分子量及び低分子量の構造ポリマーのブレンドは中間の送達速度をもたらす。
【０１８９】
本発明の薬剤組成物が非侵食性の多孔質マトリックスの投与形態物に使用される場合は、構造ポリマーの分子量はマトリックスの孔中に粘性のヒドロゲルを提供するように選択される。ヒドロゲルの粘度は投与形態物の孔から送達する前に、界面活性剤の存在下で薬剤の部分的又は完全な可溶化を促進するために薬剤粒子を懸濁させる働きをする。
【０１９０】
構造ポリマー３２は活性物質の制御送達に貢献する薬剤組成物中の親水性ポリマー粒子である。適当な構造ポリマーの代表的な例には、それらに限定はされないが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）及びポリ（ヘキ
シレンオキシド）を包含する１００，０００と７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、及び、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）及びポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される４０，０００〜４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）が包含される。あるいはまた、薬剤組成物は投与形態物の送達性を促進するための、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、等のような９，２００〜１２５，０００数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース並びに／あるいは投与形態物の流動性を促進するための、７，０００〜７５，０００数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなることができる。好ましい構造ポリマーは１００，０００と３００，０００数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）のポリマーである。胃腸環境内で侵食する構造ポリマー、すなわち生物学的侵食性構造ポリマーが特に好ましい。
【０１９１】
薬剤組成物３０中に取り入れることができる他の構造ポリマーは、単独で又は他のオスモエージェントとともに使用されるのに、十分な浸透活性を示す炭水化物を包含する。このような炭水化物は単糖類、二糖類及び多糖類を含んでなる。代表的例は、それらに限定はされないが、マルトデキストリン（すなわち米又はトウモロコシデンプンのような穀物デンプンの加水分解により生成されるグルコースポリマー）及び、ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マニトール、ソルビトール、ジリトール等を含んでなる糖を包含する。好ましいマルトデキストリンは約２０以下のデキストロース当量（ＤＥ）を有するもの、好ましくは、約４〜約２０、そしてより好ましくは、約９〜約２０の範囲内のＤＥをもつマルトデキストリンである。約９〜１２のＤＥ及び約１，６００〜２，５００の分子量を有するマルトデキストリンが好ましい。
【０１９２】
前記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリンはオスモエージェントの添加を伴わずに薬剤組成物３０中に使用されて、１日１回の投与で長期間にわたり、そして２４時間まで治療効果を提供しながら、投与形態物から製薬学的作用剤の所望の放出をもたらすことができる。
【０１９３】
構造ポリマーは好ましくは、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）及びポリ（ヘキシレンオキシド）；ポリ（カルボキシメチルセルロース）、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、生物学的侵食性構造ポリマー、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンビニルアセテート・コポリマー、ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マニトール、ソルビトール、ジリトール及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１９４】
構造ポリマーはより好ましくは、ＭＡＬＴＲＩＮ  Ｍ１００、ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ１０及びＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０からなる群から選択され、もっとも好ましくは構造ポリマーはＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０である。
【０１９５】
構造ポリマー及び可溶化物質（好ましくは、界面活性剤）は存在する時は好ましくは、特定の量で薬剤組成物中に存在することが更に見いだされた。構造ポリマーは好ましくは、薬剤組成物の約９０重量％以下の量で存在しなければならず、そして界面活性剤は薬剤組成物の０〜約５０重量％の間の量で存在しなければならない。高投与量に対しては構造ポリマーは好ましくは、薬剤組成物の約３０重量％以下の量、より好ましくは、薬剤組成物の約２０重量％未満の量で存在しなければならず、そして界面活性剤は薬剤組成物の約１５重量％以上の量、より好ましくは、薬剤組成物の約２５重量％以上の量、更により好ましくは、薬剤組成物の約３５重量％以上の量、もっとも好ましくは、薬剤組成物の約４０重量％以上の量で存在しなければならない。
【０１９６】
高投与量に対しては、浸透性送達システムの薬剤組成物内の構造ポリマーの濃度の好ましい範囲は、２００，０００の分子量のポリオキシエチレン（ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０）を薬剤組成物の約５％〜約５０重量％であり、特に好ましい範囲は０〜約２０重量％である。
【０１９７】
低用量に対しては、浸透性送達システムの薬剤組成物内の構造ポリマーの濃度の好ましい範囲は、２００，０００分子量のポリオキシエチレン（ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０）を薬剤組成物の約５０％〜約９０重量％であり、特に好ましい範囲は７５％〜約９０重量％である。
【０１９８】
滑沢剤３４は、場合により、図２及び図３における水平の波形線により表わされるように、薬剤組成物中に包含することができる。滑沢剤３４はダイの壁又はパンチの面に対する付着を防止するために打錠工程中に使用される。典型的な滑沢剤はそれらに限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム及びパルミチン酸マグネシウム又はこのような滑沢剤のブレンドを包含する。薬剤組成物中に存在する滑沢剤の量は好ましくは、約０．０１〜約２０ｍｇの範囲内にある。
【０１９９】
結合剤３６、好ましくは、治療的に許容できるビニルポリマー結合剤もまた、場合により図２及び図３中で小さい丸により表わされるように、薬剤組成物中に包含することができる。代表的結合剤は、それらに限定はされないが、ビニルポリマー結合剤、アカシア、デンプン及びゼラチンを包含する。結合剤がビニルポリマーである場合は、ビニルポリマーは、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン並びに、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロリド、ビニルフルオリド、ビニルブチレート、ビニルラウリエート及びビニルステアレートからなる群から選択される１員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドン・コポリマーからなる群から選択される１員により代表される５，０００〜３５０，０００の平均分子量を含んでなる。薬剤組成物中の調製に適する代表的な他の結合剤は、それらに限定はされないが、アカシア、デンプン及びゼラチンを包含する。薬剤組成物中に存在する結合剤は好ましくは、約０．０１〜約２５ｍｇの範囲内の量にある。
【０２００】
崩壊剤もまた、場合により薬剤組成物中に包含することができる。崩壊剤はデンプン、粘土、セルロース、アルギン及びガム及び架橋デンプン、セルロース及びポリマーから選択することができる。代表的崩壊剤には、それらに限定はされないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、ＶＥＥＧＵＭ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアゴム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微細結晶セルロース等が包含される。
【０２０１】
本発明の１つの態様において、投与形態物中の少なくとも１種の薬剤組成物は製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる。製薬学的作用剤は好ましくは、トピラメートであり
、可溶化物質は界面活性剤であり、可溶化物質はより好ましくは、界面活性剤のＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７又はその対応する製薬学的に許容できる等級のＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７である。
【０２０２】
界面活性剤は構造ポリマー並びに界面活性剤の双方として操作することができるように見え、そして従ってそれは薬剤組成物中の単独の賦形剤として使用することができることが更に見いだされた。
【０２０３】
薬剤組成物が製薬学的作用剤３１、可溶化物質３３、好ましくは界面活性剤及び構造ポリマー３２を含んでなる場合は、該薬剤組成物内に調製される構造ポリマー３２及び界面活性剤３３の量を適切に選択し、調整しなければならない。
【０２０４】
当業者は、可溶化物質及び構造ポリマーの量は薬剤層組成物の特徴を最適にするように選択されることを認めるであろう。量は、投与形態物が投与前及び投与時に構造の保全性を維持し、薬剤層の組成物が水和し、そして投与形態物から押し出されて、所望の放出パターンを提供することができるように選択される。
【０２０５】
本発明の１つの態様は、製薬学的作用剤がトピラメートであり、そしてトピラメートが約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量で存在する薬剤組成物である。本発明の更なる態様はトピラメートが１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ及び２００ｍｇの量で存在する薬剤組成物である。
【０２０６】
本発明の１つの態様は、投与形態物内に存在するトピラメートの総量（すなわち薬剤組成物内に存在する総量）が約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量にある１種又は複数の薬剤組成物、好ましくは１種〜２種の薬剤組成物を含んでなる投与形態物である。本発明の更なる態様は、存在するトピラメートの総量が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ又は２００ｍｇの量である１種又は２種の薬剤組成物を含んでなる投与形態物である。
【０２０７】
本発明の１つの態様は、製薬学的作用剤、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第１の薬剤組成物並びに製薬学的作用剤、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第２の薬剤組成物を含んでなる投与形態物である。
【０２０８】
本発明のもう１つの態様は、（ａ）製薬学的作用剤、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第１の薬剤組成物並びに、オスモポリマーを含んでなる押し出し層を含んでなるコア、（ｂ）該コアを囲む半透性の壁並びに（ｃ）長時間にわたり投与形態物から製薬学的作用剤を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
【０２０９】
本発明の更にもう１つの態様は、（ａ）製薬学的作用剤、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第１の薬剤組成物；製薬学的作用剤、好ましくは低溶解度及び／又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第２の薬剤組成物；並びにオスモポリマーを含んでなる押し出し層を含んでなるコア、（ｂ）該コアを囲む半透性の壁並びに（ｃ）長時間にわたり投与形態物から製薬学的作用剤を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与
形態物である。
【０２１０】
当業者は、本発明の投与形態物が製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる第１の薬剤組成物並びに製薬学的作用剤及び可溶化物質を含んでなる第２の薬剤組成物を含んでなる場合は、第１及び第２の薬剤組成物中の製薬学的作用剤は同一でも異なってもよく、そして第１及び第２の薬剤組成物上の可溶化物質は同一でも異なってもよいことを認めるであろう。当業者は更に、第１及び第２の薬剤組成物中の更なる、場合による成分、例えば構造ポリマー、結合剤、滑沢剤等が第１及び第２の薬剤組成物双方中に存在する時も同様に、同一でも異なってもよいことを認めるであろう。
【０２１１】
押し出し層４０、半透性の壁２０及び１個又は複数の出口開口部６０の製造のための調製物及び方法は当該技術分野で周知である。押し出し層、半透性の壁及び１個又は複数の出口開口部の製造のための成分及び方法もまた、以下に簡単に説明される。
【０２１２】
押し出し層４０は図３に示されるように薬剤組成物３０と接触する層状配列にある置き換え組成物を含んでなる。２種以上の薬剤組成物が投与形態物中に存在する時は（図５におけるように）、押し出し層４０は好ましくは唯一の薬剤組成物と接触する層状の配列にある。
【０２１３】
本発明の１つの態様において、押し出し層４０はオスモポリマーを含んでなる。本発明のもう１つの態様において、押し出し層４０はオスモポリマー及びオスモエージェントを含んでなる。
【０２１４】
押し出し層４０は水を吸収して膨潤化して、１種又は複数の薬剤層の薬剤組成物を投与形態物の出口開口部を通して押し出すオスモポリマー４１を含んでなる。オスモポリマーは、水と相互反応し、典型的には２〜５０倍の容積増加を示す、高度に膨潤化又は膨張する、膨潤性で、親水性のポリマーである。オスモポリマーは非架橋でも架橋していてもよい。押し出し層４０は好ましくは、図３中で「Ｖ」記号により表わされる、オスモポリマー４１の約２０〜約３７５ｍｇを含んでなる。
【０２１５】
オスモポリマーが薬剤組成物及び押し出し層双方中に存在する場合は、押し出し層４０中のオスモポリマー４１は薬剤組成物中のオスモポリマーより高い分子量を有する。例えば、そのような状況は薬剤組成物中の構造ポリマーがオスモポリマーである場合に認めることができる。
【０２１６】
オスモポリマー（すなわち流体−吸収性置き換えポリマー）の代表は、ポリ（エチレンオキシド）により代表されるような１００万〜１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）及び、そこでアルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムである５００，０００〜３，５００，０００数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）から選択される物質を含んでなる。代わりのオスモポリマーの例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（Ｒ）酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリルのポリマー（ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ）及び２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマー；ＣＹＡＮＡＭＥＲ（Ｒ）ポリアクリルアミド；架橋した水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧＯＯＤ−ＲＩＴＥ（Ｒ）ポリアクリル酸；ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるＡＱＵＡ−ＫＥＥＰＳ（Ｒ）アクリレートポリマー多糖類；等を含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーはＨａｒｔｏｐに対して認可された米国特許第３，８６５，１０８号，Ｍａｎｎｉｎｇに対して認可された第４，００２，１７３号、Ｍｉｃｈａｅｌｓに対して認可された第４，２０７，８９３号明細書及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ中の先行技術に知られている。
【０２１７】
押し出し層４０は更に場合により、図３中で大型の丸により表わされる浸透圧により有効な化合物、オスモエージェント４２を含んでなる。オスモエージェント４２は好ましくは、押し出し層の約４０重量％まで、より好ましくは押し出し層の約５％〜約３０重量％、更により好ましくは押し出し層の約１０％〜約３０重量％を含んでなる。浸透的に有効な化合物はまたオスモエージェントとしてそして／又は浸透的に有効な溶質として知られる。押し出し層４０は好ましくは、オスモエージェントを含んでなる。
【０２１８】
本発明の投与形態物中の薬剤組成物及び／又は押し出し層中に認めることができるオスモエージェント４２は壁２０を通る浸透活性勾配を示すものである。適切なオスモエージェントには、それらに限定はされないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩、炭水化物、等が包含される。
【０２１９】
押し出し層４０は更に場合により、図３に三角形により表わされるビニルポリマーのような、製薬学的に許容できる結合剤４３を含んでなることができる。ビニルポリマーは、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される１員により代表される５，０００〜３５０，０００の粘度−平均分子量のもの並びに、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロリド、ビニルフルオリド、ビニルブチレート、ビニルラウリエート及びビニルステアレートからなる群から選択される１員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドン・コポリマーを含んでなる。押し出し層４０は好ましくは、約０．０１〜約２５ｍｇのビニルポリマーを含有する。
【０２２０】
押し出し層４０は更に場合により、図３中で垂直波形線により識別される０〜約５ｍｇの無毒の着色剤又は染料４６を含んでなることができる。着色剤又は染料４６の適当な例は、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．１青染料、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．４赤染料、赤酸化第２鉄、黄色酸化第２鉄、二酸化チタン、炭素黒、インディゴ、等のような食品医薬品局の着色剤（ＦＤ＆Ｃ）を包含する。
【０２２１】
押し出し層４０は更に場合により、図３中で半円により識別される滑沢剤４４を含んでなることができる。適当な例は、それらに限定はされないが、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム及びリノール酸カリウム及びこのような滑沢剤のブレンドからなる群から選択される１員を包含する。押し出し層４０中に包含される滑沢剤の量は好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇの範囲内にある。
【０２２２】
押し出し層４０は更に場合により、そこで抗酸化剤が押し出し層内の成分の酸化を妨げるために存在する、図３中で斜線のダッシュにより表わされる抗酸化剤４５を含んでなることができる。押し出し層４０は０．０〜約５ｍｇの抗酸化剤を含んでなる。代表的抗酸化剤はそれらに限定はされないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２及び３第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアルコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三級ブチルフェノール、アルファ−トコフェロール及びプロピルガレートを包含する。
【０２２３】
時々、膜とも呼ばれる半透性の壁２０は外部の水の通過に透過性であるように形成されている。半透性の壁２０はまた、薬剤組成物及び、薬剤、可溶化物質、構造ポリマー、オスマジェント、オスモポリマー等のような押し出し層の成分の通過に実質的に非透過性である。従って壁２０は半透性である。半透性の壁２０を形成するために使用される選択的に半透性の組成物は本質的に非侵食性であり、投与形態物の寿命の期間中、生物学的流体に実質的に不溶性である。
【０２２４】
半透性の壁２０を形成するために適する代表的ポリマーは半透性のホモポリマー、半透性のコポリマー、等を含んでなる。このような物質は、それらに限定はされないが、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルを包含する。セルロースポリマーは総合して０〜３までのそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基により置換される又はもう１つの基に転化される、アンヒドログルコース単位上に最初に存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位はアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、有機部分が１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは、１〜８個の炭素原子を含有する、基を形成する半透性ポリマー、等のような基で一部又は全部を置換されることができる。
【０２２５】
半透性の壁２０は更にセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アロイレート、等からなる群から選択される半透性ポリマーを含んでなることができる。代表的ポリマーは、約１．８〜約２．３の範囲内のＤＳ及び約３２〜約３９．９％の範囲内のアセチル含量を有するセルロースアセテート；約１〜約２の範囲内のＤＳ及び約２１〜約３５％の範囲内のアセチル含量を有するセルロースジアセテート；約２〜約３の範囲内のＤＳ及び約３４〜約４４．８％の範囲内のアセチル含量を有するセルローストリアセテート；等を包含する。好ましいセルロースポリマーは、約１．８のＤＳ及び約３８．５％の範囲内のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート；約１．５〜約７％の範囲内のアセチル含量及び約３９％〜約４２％の範囲内のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；約２．５％〜約３％の範囲内のアセチル含量、約３９．２％〜約４５％の範囲内の平均プロピオニル含量及び約２．８％〜約５．４％の範囲内のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；約１．８のＤＳ、約１３％〜約１５％の範囲内のアセチル含量及び約３４％〜約３９％の範囲内のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；約２％〜約２９％の範囲内のアセチル含量、約１７％〜約５３％の範囲内のブチリル含量及び約０．５％〜約４．７％の範囲内のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネートのような約２．６〜約３の範囲内のＤＳを有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、等のような約２．２〜約２．６の範囲内のＤＳを有するセルロースジエステル；並びにセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエート、等のような混合セルロースエステルを包含する。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号明細書に知られており、それらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載された方法により合成することができる。
【０２２６】
半透性の壁２０を形成するために使用することができる更なる半透性ポリマーは、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号及び第３，５４６，１４２号明細書に開示されたようなアニオン及びカチオンの共沈により形成される架橋された選択的に半透性のポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号明細書にＬｏｅｂ等により開示されたような半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；並びに半透性の壁を通る流体静力学的又は浸透圧の差の大気圧により表わされる１０−５〜１０−２の流体透過性（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ．時間．気圧）を示す半透性ポリマー、を含んでなる。ポリマーは米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号及び第４，１６０，０２０号明細書並びにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ中で当該技術分野に知られている。壁２０は場合により、米国特許第６，２１０，７１２号明細書に記載のような２枚以上の薄層として形成することができる。  
【０２２７】
半透性の壁２０は好ましくは、セルロースアセテート及びセルロースアセテートブチレートからなる群から選択されるポリマーを含んでなる。
【０２２８】
半透性の壁２０は更に、場合により、流量調整物質を含んでなることができる。流量調整物質は半透性壁２０を通る水の透過性又は流量を調整する補助をするために添加される化合物である。流量調整物質は流量促進物質又は流量減少物質であってもよい。従って流量調整物質は半透膜を通る外部の水の流量を増加又は減少させるように前以て選択することができる。水のような流体に対する透過性に著しい増加をもたらす流量調整物質はしばしば本質的に親水性であり、他方水のような流体に対する透過性に著しい減少をもたらすものは本質的に疎水性である。半透性の壁２０中の流量調整剤がその中に取り込まれる時は、その量は好ましくは、約０．０１％〜約２５重量％以上の範囲内にある。
【０２２９】
適切な流量調整物質は、それらに限定はされないが、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等を包含する。
【０２３０】
流量促進剤は、それらに限定はされないが、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００等；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール及びポリアミレングリコールのような低分子量のグリコール；ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）等のようなポリアルキレンジオール；１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール、等のような脂肪族ジオール；グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール等のようなアルキレントリオール；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル、等のようなエステル、を包含する。好ましい流量促進剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）コポリマー（商品名ＬＵＴＲＯＬとして製薬学的等級で販売）として知られる一般式ＯＨ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）Ｈに従うエチレンオキシドとプロピレンオキシドの二官能性ブロック−コポリマーの群を包含する。
【０２３１】
流量減少物質は、それらに限定はされないが、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート及び［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］のようなアルキル又はアルコキシであるいはアルキルとアルコキシ基の双方で置換されたフタレート、トリフェニルフタレート及びブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート；ポリビニルアセテート、トリエチルサイトレート、Ｅｕｔｒａｇｉｔ；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム、等のような不溶性塩；酸化チタンのような不溶性酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート及びポリスルホンのような粉末、顆粒等の形態のポリマー；長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル；不活性でそして実質的に水非透過性充填剤；セルロース主体の壁形成物質と相容性の樹脂、等を包含する。
【０２３２】
更に、場合により、柔軟性及び／又は伸長性を付与するため、すなわち半透性の壁２０の脆弱性を弱くしそして／又は半透性壁２０に引き裂き強さを与えるために、半透性の壁の組成物中に他の物質を包含することができる。適切な物質は、それらに限定はされないが、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート、等のようなフタレート可塑化剤を包含する。可塑化剤はトリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリ−イソクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油、等のような非フタレートを包含する。その中に取り入れられる時の半透性壁２０中の可塑化剤の量は好ましくは、約０．０１％〜約２０重量％の範囲内以上にある。
【０２３３】
出口開口部６０が各浸透性投与形態物に提供される。出口６０は１個又は複数の出口開口部を包含することができる。出口６０は投与形態物からの薬剤の均一な放出のために投与形態物内の１種又は複数の薬剤組成物と共働する。出口は投与形態物の製剤中又は使用の流体環境中において投与形態物による薬剤送達中に提供することができる。
【０２３４】
出口６０は外壁から侵食、溶解又は浸出して、それにより出口開口部を形成する物質又はポリマーから形成される又は形成可能な開口部を包含することができる。物質又はポリマーは例えば、半透性壁中の侵食性ポリ（グリコール）酸又はポリ（乳）酸；ゼラチン状フィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；無機及び有機塩、酸化物、炭水化物、等からなる群から選択される流体除去可能な孔形成剤のような浸出可能な化合物を包含することができる。
【０２３５】
あるいはまた、出口６０又は複数の出口はソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノ−ス、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム及びマニトールからなる群から選択される１員を浸出して、均一な放出のディメンションをもつ孔−出口開口部を提供することにより形成することができる。
【０２３６】
出口６０は投与形態物からの薬剤の均一用量放出のための、円形、三角形、正方形、長円形、楕円形、等のような任意の形状をもつことができる。
【０２３７】
２個以上の出口開口部が投与形態物に存在する場合は、出口開口部が、薬剤組成物を外部環境に暴露するように位置していると仮定して、出口は投与形態物の１種又は複数の表面上に間隔を空けた関係で存在することができる。
【０２３８】
本発明の薬剤組成物は例えば、顆粒として、乾燥ブレンドとして、共沈物として、ロー
ラー圧縮ブレンド、等として既知の方法に従い調製することができる。薬剤組成物は好ましくは、顆粒として調製される。
【０２３９】
薬剤組成物３０中の製薬学的作用剤３１と可溶化物質、好ましくは界面活性剤３３間の混合の均一性を促進するために種々の処理法を使用することができる。１つの方法において、薬剤及び界面活性剤はそれぞれ、約２００ミクロン未満の名目粒度に、好ましくは、約１００ミクロン未満の名目粒度に、より好ましくは約５０ミクロンの名目粒度に微細化される。ジェットミル、凍結粉砕、ビーズミル、等のような標準的微細化工程を使用することができる。
【０２４０】
あるいはまた、薬剤及び可溶化物質を共通の溶媒に溶解して、分子レベルで混合物を生成し、均一な素材に共乾燥することができる。生成される素材を粉砕し、自由流動粉末にふるい分けすることができる。生成される自由流動粉末を更に、場合により、任意の構造ポリマーとともに湿潤素材のふるい分け又は流動床造粒により造粒して、本発明の薬剤組成物（顆粒形態の）を形成することができる。
【０２４１】
あるいはまた更に、製薬学的作用剤３１及び可溶化物質３３を高温下で一緒に融解して、可溶化物質、好ましくは界面活性剤中に薬剤を混合し、次に室温に凝結させることができる。生成される固体を粉砕し、分粒し、そして場合により更に、構造ポリマーとともに造粒することができる。
【０２４２】
更にもう１つの製法において、製薬学的作用剤３１及び可溶化物質３３を共通の溶媒又は溶媒のブレンドに溶解し、噴霧乾燥して、共沈物を形成し、それを次に更に、場合により流動床処理又は湿潤素材ふるい分けによる標準的造粒工程により構造ポリマーとともに取り込むことができる。
【０２４３】
更にもう１つの製法において、製薬学的作用剤３１及び可溶化物質３３を共通の溶媒又は溶媒のブレンドに溶解し、次にその製薬学的作用剤／界面活性剤溶液を直接、流動床造粒工程において任意の構造ポリマー上に噴霧することができる。
【０２４４】
次に本発明の薬剤組成物を本発明の投与形態物に製剤することができる。投与形態物中の薬剤組成物３０は好ましくは、製薬学的作用剤３１、可溶化物質３３、好ましくは界面活性剤及び存在する場合は構造ポリマー３２の圧縮により形成される。浸透性投与形態物の調製のためには、１種又は複数の薬剤組成物を積み重ね位置に圧縮し、そこで押し出し層は薬剤組成物の少なくとも１種に接触する関係で投与形態物中に調製され、取り入れられる。
【０２４５】
各薬剤組成物は製薬学的作用剤３１を可溶化物質３３及び更なる成分（例えば構造ポリマー３３）と均一な混合物に混合することにより調製される。
【０２４６】
あるいはまた、薬剤組成物３０を、典型的には化合物を含有するコアとして、製薬学的作用剤のサイズ及び薬剤組成物の加工に使用される任意の付随のポリマーのサイズをもたらす粉砕により、粒子から形成することができる。このような粒子を形成する方法は、それらに限定はされないが、意図されるミクロン粒度を形成するための造粒、噴霧乾燥、ふるい分け、凍結乾燥、粉砕、摩砕、ジェットミル、微粉化及び切り刻みを包含する。方法はミクロ微粉砕ミル、流体エネルギー粉砕ミル、粉砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、摩擦ミル、チェイサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃微粉砕ミル、遠心式微粉砕装置、粗粉砕装置、微細粉砕装置、等のようなサイズ縮小装置により実施することができる。１種又は複数の粒子のサイズは、グリズリースクリーン、フラットスクリーン、振動スクリーン、回転スクリーン、震盪スクリーン、揺動スクリーン、往復スクリーン等を包含するふるい分けにより確保することができる。薬剤及び／又は担体粒子を調製するための方法及び装置はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６１５−１６３２（１９９０）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３〜２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）；及びＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【０２４７】
投与形態物のための薬剤組成物及び／又は押し出し層を製造するために適する代表的溶媒はシステムに使用される物質に悪影響を与えない水性又は不活性有機溶媒を含んでなる。このような溶媒は、それらに限定はされないが、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環物質、芳香族物質、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーを包含する。溶媒の適した例は、それらに限定はされないが、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパン四塩化炭素、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフタ、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、等のような無機塩を含有する水性溶媒、及びアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロリドとメタノール及びエチレンジクロリドとメタノールのようなそれらの混合物を包含する。
【０２４８】
押し出し層４０も同様に、例えば、適当な条件下で適当な成分（例えば、オスモエージェント、オスモポリマー、等）を混合することにより前記の方法に従って既知の方法に従って調製することができる。
【０２４９】
半透性壁２０も同様に、例えば、適当な成分を混合し、そして生成される混合物を投与形態物に適用することにより、パンコートすることにより、既知の方法に従って調製することができる。
【０２５０】
当該技術分野で知られた標準的方法に従って、投与形態物の成分（例えば、１種又は複数の薬剤組成物、押し出し層、半透性の壁、出口開口部、等）を合わせて、本発明の投与形態物を形成することができる。より特には、１種又は複数の薬剤組成物及び、存在する時は押し出し層を含んでなる投与形態物のコアを最初に、好ましくは、圧縮により調製する。次に半透性の壁をコア上にコートし、そして外部環境に１種又は複数の薬剤組成物を暴露するために、１個又は複数の出口開口部を半透性の壁を通して提供する。
【０２５１】
例えば、投与形態物を湿式造粒法により製剤することができる。湿式造粒法において、薬剤、場合による構造ポリマー及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を、造粒液として変性無水エタノールのような有機溶媒を使用してブレンドする。次に任意の更なる賦形剤を、前記の溶媒のような造粒液の一部に溶解することができ、そしてこの後者の調製された溶液をブレンダー中で連続的に混合しながら薬剤ブレンドに緩徐に添加する。湿ったブレンドが生成されるまで造粒液を添加し、次にその湿った素材のブレンドをオーブントレー上の前以て決められたスクリーンに強制通過させる。ブレンドを強制空気オーブン中で２４℃〜３５℃で１８〜２４時間乾燥する。次に乾燥した顆粒を分粒する。次にステアリン酸マグネシウム又はもう１種の適当な滑沢剤を薬剤顆粒に添加し、顆粒をミリングジャー中に入れ、１０分間までジャーミル上で混合する。組成物を例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ（Ｒ）プレス又はＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴプレス中で層に圧縮する。
【０２５２】
２層のコア（すなわち薬剤組成物及び押し出し層を含んでなる投与形態物）に対して薬剤組成物を圧縮し、そして同様に調製された押し出し層の顆粒を薬剤組成物に対して圧縮する。この中間の圧縮は典型的には約５０〜１００ニュートンの圧力下で実施される。最終段階の圧縮は典型的には３５００ニュートン以上、しばしば３５００〜５０００ニュートンの圧力下で実施される。
【０２５３】
コアが２種以上の薬剤組成物及び押し出し層を含んでなる場合は、前記のように調製される各薬剤組成物は個々に圧縮される。次に押し出し層を前記のような中間圧縮段階で少なくとも１種の薬剤組成物に対して圧縮する。次に多層コアの最終的圧縮を前記のように適用する。
【０２５４】
次に単層、２層又は多層の圧縮コアを乾燥コータープレス、例えば、Ｋｉｌｉａｎ（Ｒ）Ｄｒｙ  Ｃｏａｔｅｒプレスに供給し、次に既知の方法に従って半透性の壁物質でコートする。
【０２５５】
もう１つの製剤法において、薬剤組成物を含んでなる薬剤及び他の成分をブレンドし、固形層に圧縮する。層は、層が投与形態物中で占めることができる領域の内部ディメンションに対応するディメンションを有し、そして更に、包含される場合は、それらと接した配列を形成するために、押し出し層に対応するディメンションを有する。薬剤及び他の成分はまた、溶媒とブレンドされ、ボールミル、カレンダー処理、撹拌又はロールミルのような常法により固体又は半固体形態に混合され、次に前以て選択された形状に圧縮される。次に押し出し層が包含される場合は、押し出し層成分を同様な方法で薬剤組成物と接触して配置する。１種又は複数の薬剤組成物及び押し出し層の層状物は常法の２層プレス法により加工することができる。次に圧縮されたコアを既知の方法に従って半透性の壁物質でコートすることができる。
【０２５６】
使用することができるもう１つの製法は流動床造粒機中で各層に対し粉末化成分をブレンドする工程を含んでなる。粉末化成分が造粒機中で乾燥ブレンドされた後に、造粒液、例えば水中のポリ（ビニルピロリドン）を粉末上に噴霧する。次にコートされた粉末を造粒機中で乾燥する。この工程は造粒用液を添加しながら、そこに存在するすべての成分を造粒する。顆粒が乾燥した後、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をブレンダー、例えば、Ｖ−ブレンダー又はトートブレンダーを使用して顆粒中に混合する。次に顆粒を前記の方法で圧縮する。
【０２５７】
完成した浸透性投与形態物の半透性の壁２０を提供するためにパンコーティングを便利に使用することができる。パンコートシステムにおいて、壁形成組成物（半透性のポリマー及び場合により更なる物質を含んでなる）を、圧縮された単層、２層又は多層コア（１種又は複数の薬剤層及び存在する場合は押し出し層を含んでなるもの）上に適当な壁組成物の連続的噴霧及び、次に回転パン中での混合により堆積させる。その有用性のために、市販規模におけるパンコーターがしばしば使用される。
【０２５８】
あるいはまた、圧縮コアをコートするために、他の知られたコート法を使用することができる。例えば、投与形態物の半透性の壁２０は空中懸架法を使用する１つの方法で形成することができる。この方法は、半透性の壁がコアに適用されるまで、暖かい空気及び半透性の壁形成組成物の流れ中に圧縮した単層、２層又は多層のコアを懸架し、回転させる工程からなる。空中懸架法は投与形態物の半透性の壁を独立に形成するために十分に適する。空中懸架法は米国特許第２，７９９，２４１号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒ．Ａｓｓ
ｏｃ．，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）及び前記．，Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４（１９６０）中に記載されている。あるいはまた、投与形態物は壁形成物質に対する共溶媒として例えば、メチレンジクロリドメタノールを使用して、Ｗｕｒｓｔｅｒ（Ｒ）空中懸架コーターでコートすることができる。あるいはまた、適当な共溶媒を使用して、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｒ）空中懸架コーターを使用することができる。
【０２５９】
一旦コートした後は、半透性の壁２０を強制空気オーブン中で又は温度及び湿度制御オーブン中で乾燥して、製造中に使用される任意の１種又は複数の溶媒を投与形態物から除去する。乾燥条件は通常、利用可能な装置、外界条件、溶媒、コーティング、コーティングの厚さ、等に基づき選択される。
【０２６０】
薬剤組成物、押し出し層及び／又は投与形態物は好ましくは乾燥されて、製薬学的に許容できそして／又は製造に対して最適なレベルまで揮発性有機及び無機溶媒を除去する。薬剤組成物、押し出し層及び／又は投与形態物はより好ましくは、約１０％未満の湿度、更により好ましくは約５％未満までの湿度、もっとも好ましくは約３％未満までの湿度である。
【０２６１】
１個又は複数の出口開口部を投与形態物の薬剤組成物の末端に、既知の方法に従い、例えば穿孔により提供する。あるいはまた、１個又は複数の出口開口部を侵食又は浸出により投与形態物の薬剤組成物の末端に提供することができる。  
【０２６２】
従って、投与形態物は投与形態物の１又は複数の面上に間隔を空けた関係で１個又は複数の出口を伴って構成することができる。
【０２６３】
出口開口部を形成するために、半透性の壁を通って、機械的及びレーザーによる穿孔を包含する穿孔を使用することができる。このような出口及び、このような出口を形成するための装置はＴｈｅｅｕｗｅｓ及びＨｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，９１６，８９９号明細書中そしてＴｈｅｅｕｗｅｓ、等による米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示されている。
【０２６４】
浸出性又は侵食性の出口開口部は外側の半透性の（外側の）壁から侵食、溶解又は浸出して、それにより出口開口部を形成する物質又はポリマーから形成することができるか又は形成可能であることができる。物質又はポリマーは例えば、半透性壁中の侵食性ポリ（グルコール）酸又はポリ（乳）酸、ゼラチン状フィラメント、水除去可能なポリ（ビニル）アルコール、流体除去可能な孔形成剤、例えば、無機又は有機塩、酸化物又は炭水化物のような浸出性化合物を包含することができる。１個又は複数の出口は、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノ−ス、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム及びマニトールからなる群から選択される１員を浸出して、均一な放出をもたらすディメンションをもつ孔の出口開口部を提供することにより形成することができる。出口は円形、三角形、正方形、楕円形、等のような任意の形状をもつことができる。
【０２６５】
投与形態物は更に、場合により、着色する（例えば、ＯＰＡＤＲＹ着色コーティング）又は透明（例えば、ＯＰＡＤＲＹ  Ｃｌｅａｒ）であることができる更なる水溶性の上がけでコートすることができる。
【０２６６】
投与形態物は更に、場合により、半透性の壁の適用前に既知の方法に従って圧縮された薬剤コアに適用される中がけ（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ  ｃｏａｔ）を含んでなることができる。中がけ中に使用することができる調製物及び成分の適切な例は、それらに限定はされないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等を包含する。コーティングは更に、場合により、４００〜６０００の分子量のポリエチレングルコール、２５００〜１，０００，０００の分子量のポリビニルピロリドン、等を含有することができる。
【０２６７】
本発明の投与形態物は、長期間にわたる、好ましくは約１時間を超える、より好ましくは少なくとも４時間、更により好ましくは少なくとも約８時間、より好ましくは少なくとも約１０時間、更により好ましくは少なくとも約１４時間、更により好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２０時間、更により好ましくは少なくとも２２時間、更により好ましくは約２４時間まで、製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートの制御放出を提供する。本発明の投与形態物は好ましくは約２〜約２４時間、より好ましくは約４〜約２４時間にわたり、製薬学的作用剤の制御放出を提供する。
【０２６８】
本発明の１つの態様において、本発明の投与形態物からの薬剤の放出は約２４時間にわたり有効な治療を提供する。本発明のもう１つの態様において、投与形態物は投与後約１６〜約２４時間にわたり薬剤を放出する。
【０２６９】
本発明の１つの態様において、投与形態物は場合による即時放出薬剤上がけを含んでなり、それが即時薬剤送達（すなわち投与後約１時間未満以内）及び、その後、好ましくは少なくとも約８時間、より好ましくは約１２時間、更により好ましくは約１６時間、更により好ましくは約１８時間、更により好ましくは約２２時間、更により好ましくは約２４時間、投与形態物が薬剤放出を終結するまで継続する、制御薬剤送達を提供する。
【０２７０】
本発明の代表的投与形態物は約８時間を超える、好ましくは約１０時間を超える、より好ましくは約１２時間を超える、更により好ましくは約１６時間を超えるＴ７０値を示し、そして約１２時間を超える、より好ましくは約１６時間を超える、更により好ましくは約２４時間の連続的期間にわたり薬剤、好ましくはトピラメートを放出する。
【０２７１】
投与の約２時間後以内に、本発明の代表的投与形態物は、１種又は複数の薬剤組成物及び押し出し層の組成に応じて、実質的にゼロ次元の放出速度又は実質的に上昇する放出速度で薬剤、好ましくはトピラメートを放出する。薬剤放出は好ましくは長時間にわたり継続する。長期間の送達後、薬剤は投与形態物が消耗されるか又はＧＩ管から追い出されるまで更に数時間送達され続ける。
【０２７２】
本発明に従う１日１回投与形態物の２層の態様において、投与形態物は約１５時間〜約１８時間、好ましくは約１７時間のＴ７０を有し、そして連続的期間、好ましくは少なくとも２４時間、薬剤、好ましくはトピラメートの放出を提供した。投与形態物は好ましくは実質的にゼロ次元の放出速度で薬剤を放出する。
【０２７３】
本発明の３層の態様において、本発明の投与形態物は２種の薬剤組成物及び押し出し層を含んでなり、そこで第１の薬剤組成物中の薬剤の量及び／又は濃度は第２の薬剤組成物中の薬剤の量及び／又は濃度より低い。本発明の代表的３層投与形態物は約８時間を超える、好ましくは約１２時間を超える、より好ましくは約１４時間を超えるＴ７０値を示し、そして約１６時間を超える、好ましくは約２４時間中の連続的期間にわたり、薬剤、好ましくはトピラメートを放出する。投与形態物は好ましくは実質的に上昇する放出速度で薬剤を放出する。
【０２７４】
本発明の１つの態様において、本発明の投与形態物は長期間にわたり、約１％／時間〜約１２％／時間の間の種々の放出速度で製薬学的作用剤（薬剤）を放出する。
【０２７５】
本発明の１つの態様において、投与形態物は実質的にゼロ次元の放出速度で製薬学的作
用剤を放出する。本発明のもう１つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する放出速度で製薬学的作用剤を放出する。本発明の更にもう１つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する薬剤血漿濃度をもたらす放出速度で製薬学的作用剤を放出する。
【０２７６】
本発明は更に、治療を要する患者に本発明の任意の薬剤組成物又は投与形態物を投与する方法を含んでなる処置法に関する。該薬剤組成物及び／又は投与形態物は約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲内の製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートを含んでなる。
【０２７７】
１つの態様において、方法は、所望量の該製薬学的作用剤及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる投与形態物から投与される、製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートを、治療を要する患者に経口投与する方法を含んでなる。
【０２７８】
本発明は更に患者に製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートを投与するための方法及び、トピラメートの所望の薬剤血漿濃度をもたらすための方法を提供する。本発明の１つの態様は、その意図される治療のための薬剤を約２４時間までの連続的期間にわたり、制御された速度で投与する投与形態物を治療を要する患者に経口投与するための方法である。本発明のもう１つの態様において、方法は約２４時間にわたり、トピラメートを投与する単一の投与形態物から治療的用量の製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートを治療を要する患者に経口投与する方法を含んでなる。
【０２７９】
本発明は更に、そこで製薬学的作用剤が実質的にゼロ次元の放出速度で投与形態物から放出される、製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートの経口の制御放出投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる処置法に関する。
【０２８０】
本発明は更に、そこで製薬学的作用剤が実質的に上昇する放出速度で投与形態物から放出される製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートの経口の制御放出投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる処置法に関する。
【０２８１】
本発明は更に、そこで製薬学的作用剤が実質的に上昇する薬剤血漿濃度をもたらす速度で投与形態物から放出される製薬学的作用剤、好ましくはトピラメートの経口の制御放出投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる処置法に関する。
【０２８２】
本発明は更に、本発明の任意の薬剤組成物又は投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる、癲癇、偏頭痛、緑内障及び他の眼科障害（糖尿病網膜症を包含する）、本態性振顫、四肢静止不能症候群、肥満、体重減少、ＩＩ型糖尿病、シンドロームＸ、経口耐糖能障害、糖尿病皮膚損傷、群発性頭痛、神経痛、神経障害性の痛み（糖尿病神経障害を包含する）、高血糖レベル、高血圧、高脂質、双極性障害、痴呆、鬱病、精神病、マニア、心配症、精神分裂症、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、ＡＤＨＤ、衝動調節障害（過食症（ｂｌｅｍｉａ）、過食症（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ），物質依存症、等を包含する）、ＡＬＳ、喘息、自閉症、自己免疫障害（乾癬、関節リューマチ、等を包含する）、慢性神経変性障害、急性神経変性、睡眠時無呼吸及び他の睡眠障害からなる群から選択される障害を処置する又は創傷の治癒を促進するための方法に関する。
【０２８３】
該障害は好ましくは、癲癇、偏頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚損傷、肥満、体重減少、ＩＩ型糖尿病、シンドロームＸ、経口耐糖能障害、高血糖レベル及び高血圧からなる群から選択される。
【０２８４】
以下の実施例は本発明を例証し、そしてこれらの実施例及びそれらの他の同等物は本発明の明細、図面及び付記の請求の範囲に照らして当業者には明白になるであろうため、どんな方法でも本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
［実施例１］
【０２８５】
トピラメートの２層の浸透性投与形態物
本発明の薬剤組成物を以下のように調製した。５種の界面活性剤の水溶液を調製した。選択された界面活性剤はエチレンオキシド／プロピレンオキシド／エチレンオキシド（ＬＵＴＲＯＬ等級Ｆ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８及びＦ６８）及びＰＥＧ−４０ステアレート（ＭＹＲＪ  ５２）の４等級であった。溶液は１、５及び１５重量パーセントの濃度で調製した。界面活性剤のブレンド水溶液を、薬剤溶解度の研究の前に界面活性剤の完全な溶解を促進するために必要に応じて冷却した。各界面活性剤は異なるＨＬＢ値を有し、そして１６．９〜２９ＨＬＢ単位の範囲にわたった。
【０２８６】
界面活性剤水溶液を３７℃の水浴中で恒温に平衡化させた。次に無添加トピラメート薬剤を、薬剤がもはや溶解しなくなるまで、界面活性剤溶液に約１０ｍｇの増加分で撹拌しながら緩徐に添加した。界面活性剤を含まない脱イオン水中に溶解された薬剤の対照サンプルを比較の目的で包含した。生成された薬剤の飽和溶液を０．８ミクロンのフィルターに通して濾過し、屈折率クロマトグラフィーにより薬剤濃度を分析した。生成された溶解度値を界面活性剤濃度及び各界面活性剤の親水性−親油性平衡値双方の関数としてプロットした。図６は得られた溶解度の値及び利用された各界面活性剤に対するＨＬＢ値から構成された。
【０２８７】
この方法は３つの事実を開示した。図６において、水中のトピラメートの溶解度は各界面活性剤により増加した。薬剤の溶解度は、界面活性剤を伴わない脱イオン水中の溶解度が１３．０ｍｇ／ｍｌである対照に比較して、各界面活性剤の存在下で、より高かった。第２に、高濃度の界面活性剤は低濃度のものより可溶化においてより有効であった。第３に、この薬剤の溶解度を増加するためにもっとも有効なＨＬＢ値は１６．９〜２２の範囲内の下限値にあった。界面活性剤の３種の濃度はそれぞれ、この範囲のＨＬＢ値を包含するＨＬＢをもつトピラメートの最大溶解度を形成した。
【０２８８】
この所見に従い、本発明の薬剤組成物を調製した。第１に、５５グラムのトピラメート、３０グラムの顆粒状ＬＵＴＲＯＬ１２７、１１．５グラムのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）Ｎ８０及び３グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９３２を＃４０メッシュふるいに通し、そして組成物を、ＰＶＰが結合剤として働き、そしてＰＥＯが構造ポリマー（担体）として働く均一なブレンドに乾燥混合した。ポリエチレンオキシドの分子量は２００，０００グラム／モルであり、ポリビニルピロリドンの分子量は約１０，０００であった。ポリエチレンオキシドは担体及び構造ポリマー３２として働く。ポリビニルピロリドンは薬剤層結合剤３６として働く。次に乾燥混合物を無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａで湿潤化させて、撹拌して、均一に湿潤化素材を形成した。次に湿潤化素材を２０−メッシュのふるいに通過させて、湿潤化ヌードルを形成した。ヌードルを外界条件下で１晩空気乾燥させ、次に＃２０メッシュのふるいに再度通し、自由流動性顆粒を形成した。最後に、顆粒上で０．５グラムの薬剤層滑沢剤３４のステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュのふるいに通過させて、顆粒中に回転混合した。これが薬剤組成物顆粒を形成した。
【０２８９】
押し出し層の顆粒を同様な方法で調製した。第１に、８９グラムのポリエチレンオキシド３０３、７グラムの塩化ナトリウム及び３グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を＃４０のメッシュのふるいに通過させ、乾燥混合した。ポリエチレンオキシドは約７，０００，０００の分子量を有し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１１，３００の分子量を有した。ポリエチレンオキシドは押し出し層のオスモポリマー４１として働き、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは押し出し層結合剤４３を提供した。次に乾燥混合物を無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａで湿潤化させ、均一な湿潤化素材に混合し
た。素材を＃２０メッシュのふるいに通過させて、ヌードルを形成し、それを１晩空気乾燥した。次にヌードルを再度＃２０メッシュのふるいに通過させて、自由流動顆粒を形成した。最後にマイナス＃６０メッシュの０．５グラムのステアリン酸マグネシウム、押し出し層滑沢剤４４をブレンド中に転動混合した。これが押し出し層顆粒を形成した。
【０２９０】
１８２ｍｇ重量の薬剤組成物の顆粒の一部を３／１６インチ（４．８ｍｍ）の直径のダイキャビティ中に充填し、３／１６インチ（４．８ｍｍ）の両凸面の丸型打錠器具で軽く詰めた。次に６０ｍｇの押し出し層顆粒をダイに充填し、圧縮し、そしてＣａｒｖｅｒプレスにより０．５トンの圧力を使用して薬剤層に張り付けた。これらの２層錠剤のうちの６錠を圧縮した。
【０２９１】
次に錠剤を３層でコートした。第１に、９４０グラムの脱イオン水中に５７グラムのヒドロキシエチルセルロース２５０Ｌ及び３グラムのポリエチレングルコールを溶解することにより溶液を調製した。ヒドロキシエチルセルロースは約９０，０００の分子量を有し、ポリエチレングルコールは３，３５０の分子量を有した。これは次のコーティングのための中がけ可能な（ｓｍｏｏｔｈ  ｃｏａｔａｂｌｅ）表面を提供するための中がけ溶液を形成した。
【０２９２】
６錠の活性錠剤を０．５ｋｇの重量のプラセボの錠剤の錠剤床中に混合した。錠剤床をＡｅｒｏｍａｔｉｃコーター中で中がけ溶液でコートした。各活性錠上に約４ｍｇのコーティング重量が蓄積するまで、溶液を暖かい乾燥空気流中で適用した。コーティング溶液をコーティング工程中連続的に撹拌した。生成された中がけは滑らかな錠剤の基剤をもたらし、錠剤の角を丸くした。生成された中がけ錠を４０℃の強制空気オーブン中で１晩乾燥した。（この中がけは任意であり、そして特に錠剤ランドが圧縮工程からのばり（ｆｌａｓｈ）を有する場合、錠剤の角を丸くするために有用である）。
【０２９３】
次のコート溶液を６５１０グラムの無水エタノールＳＤＡ３Ａ中に２６９．５グラムのエチルセルロース１００ｃｐｓ、１９６．０グラムのヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ及び２４．５グラムのＭＹＲＪ  ５２を撹拌し、暖めながら溶解することにより調製した。エチルセルロースは約２２０，０００の分子量を有し、そしてヒドロキシプロピルセルロースは約８０，０００の分子量を有した。溶液を外気温に静置した。これが膜の下がけ（ｓｕｂｃｏａｔ）の溶液を形成した。
【０２９４】
前記からの中がけ錠を１．２ｋｇの重量のプラセボ錠の床に混合し、生成された混合床を１４インチ（３５．６ｃｍ）の直径のコートパンの付いたＶｅｃｔｏｒ  ＬＣＳパンコーター中に充填した。次に膜の下がけの溶液を暖かい空気流中でコーター中の錠剤床上に噴霧した。下がけ溶液を工程中連続的に撹拌した。約５．５ｍｉｌのコーティングが各薬剤錠上に蓄積するまで溶液をこの方法で適用した。
【０２９５】
次に１７５グラムのセルロースアセテート３９８−１０及び７５グラムのＬＵＴＲＯＬ
Ｆ６８を、暖め、撹拌しながら、４，７５０グラムのアセトン中に溶解した。セルロースアセテートは約３９．８重量パーセントの平均アセチル含量及び約４０，０００の分子量を有した。これが膜の上がけ（ｏｖｅｒｃｏａｔ）の溶液を形成した。
【０２９６】
５ｍｉｌの膜の上がけが各薬剤錠剤上に蓄積するまで、この膜の上がけの溶液をＬＤＣＳパンコーター中で活性コア及びプラセボコアの床に適用した。３コート層が本発明の壁２０を形成した。出口開口部６０を４０ｍｉｌ直径のドリルビット及びドリルプレスを使用して錠剤の薬剤層側上の３コーティング層を通して機械的に孔を開けた。次にシステムを４０℃の強制空気オーブン中で乾燥して、残留工程溶媒を除去した。
【０２９７】
生成された６錠の投与形態物（システム）を２４時間の期間にわたり、２時間毎に採取することにより、３７℃の脱イオン水中の時間の関数としての薬剤の放出について試験した。薬剤放出を屈折率クロマトグラフィーでモニターした。生成された薬剤の放出パターンは図７に示されるようなものであった。薬剤３１を１２〜１４時間にわたり上昇する放出パターンで送達した。１００ｍｇの用量の９０％を送達する時間は約１８時間であった。２４時間目における累積送達は９７．５％であった。膜は送達パターン全体を通じて正常であった。
【０２９８】
投与形態物は薬剤組成物３０中に存在する５５％の高い薬剤負荷率を伴ってすら、患者により容易に嚥下されるのに十分小さかった。
【０２９９】
先行技術の方法を実施するための試みにおいて、押し出し層をもつ同様な投与形態物を、薬剤組成物中に５５％の薬剤を伴い、しかし可溶化界面活性剤を伴わずに調製した。先行技術のこれらの投与形態物は操作可能ではなかった。先行技術を表わす薬剤組成物は薬剤を可溶化せず、投与形態物からポンプで押し出すことができないと考えられる薬剤組成物をもたらした。これらの投与形態物の膜はインビトロの試験中にインサイチューで破裂して、制御不能な様態で薬剤のボーラスを放出させた。投与形態物の破裂は狭い４０ｍｉｌの出口を通る不溶性薬剤組成物に対して押し付ける、押し出し層により形成される膨張圧により膜内に誘発されたひずみによるものであった。
［実施例２］
【０３００】
２層のトピラメートの投与形態物
９．０グラムの微細化ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７のの薬剤組成物を１６．５グラムのトピラメートと乾燥混合した。トピラメートは名目上８０ミクロンの粒度を有した。次に３．４５グラムのＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０及び０．９グラムのポリビニルピロリドンをマイナス４０メッシュに通してふるい、混合物にブレンドした。次に５グラムの無水エタノールを撹拌しながら緩徐に添加して、湿潤素材を形成した。湿潤素材を＃１６メッシュのふるいに通し、外気温で１晩空気乾燥した。生成された乾燥ヌードルを＃１６メッシュのふるいに再度通過させた。次に１５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒上で＃６０メッシュのふるいに通し、顆粒中に転動混合した。この薬剤組成物の顆粒中の界面活性剤の濃度は３０重量パーセントであった。
【０３０１】
押し出し層の顆粒は、６３．６７グラムのＰＯＬＹＯＸ３０３、３０グラムの塩化ナトリウム及び５グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを＃４０メッシュのふるいに通過させ、乾燥混合して、均一なブレンドを形成することにより調製した。次に１．０グラムの酸化第２鉄赤を混合物中に＃６０メッシュのふるいに通した。生成された混合物を無水エチルアルコール、無水ＳＤＡ３Ａを撹拌しながら緩徐に添加して、均一に湿った素材を形成することにより湿潤素材にした。素材を＃２０メッシュのふるいに通し、ヌードルを形成し、それを４０℃の強制空気中で１晩乾燥した。乾燥ヌードルを＃１６メッシュのふるいに通過させて自由流動顆粒を形成した。最後に２５ｍｇのステアリン酸マグネシウム及び８ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエンを＃８０メッシュを通してふるって顆粒にし、転動混合した。
【０３０２】
１８２ｍｇ重量の薬剤組成物顆粒の一部を丸い３／１６インチ（４．８ｍｍ）直径のダイ中に充填し、３／１６−インチのくぼんだパンチで軽く詰めた。次に６０ｍｇの押し出し層顆粒を薬剤層に添加し、２層を８００ポンド（３６３ｋｇ）の力で張り合わせた。６錠が製剤された。
【０３０３】
錠剤を実施例１１に記載のように５ｍｇの中がけ、５．４ｍｉｌの下がけの膜及び５．４ｍｉｌの上がけ膜によりコートした。４０ｍｉｌ直径の１個の出口開口部を３枚のコーティング層を通して孔を開け、システムを強制空気中で４０℃で１晩乾燥した。
【０３０４】
生成された投与形態物を実施例１に記載のように試験した。トピラメートの放出プロファイルは図８に示される。システムは２４時間の期間にわたり薬剤の９９％を放出した。放出速度は、約７６％の薬剤が放出された最初の１４時間中に実質的に上昇していた。システムは１９時間で薬剤の約９０％を放出した。最後のシステムは実施例１に記載のものと同様な、治療を要する患者が嚥下するのに好都合で、可能なサイズであった。
［実施例３］
【０３０５】
２層のトピラメートの投与形態物
システムを、界面活性剤３３が２種の可溶化界面活性剤のブレンドを含んでなったことを除いて実施例２に記載の通りに製造した。界面活性剤が３０重量パーセントの微細化ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７に対して置換された１５重量パーセントの微細化ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７及び１５重量パーセントのＭＹＲＪ  ５２からなったことを除いて実施例２における方法に従って薬剤組成物の顆粒を製剤した。２種の界面活性剤の秤量された平均ＨＬＢ値は単一の界面活性剤の２種のＨＬＢ値の間の中点である１９．５のＨＬＢ値を与えた。
【０３０６】
生成される投与形態物の送達パターンは図１０に示される。投与形態物は２時間目〜１４時間目の間で実質的にゼロ次元の速度で送達された。投与形態物は２４時間で投与量の８９％を放出した。
［実施例４］
【０３０７】
２層のトピラメート投与形態物
投与形態物を実施例３に記載のように、しかしより大きい重量の押し出し層を使用して製剤した。押し出し層の重量は実施例３のシステムの６０ｍｇの重量に置換された９０ｍｇであった。
【０３０８】
生成される投与形態物の送達パターンは図９に示された。システムは約１２時間にわたり、実質的に上昇する放出速度で送達した。１２時間後、速度は下降になった。２４時間中に送達された薬剤の量は約９３％であった。
［実施例５］
【０３０９】
２層のトピラメート投与形態物
３０重量％の薬剤トピラメート、５６重量％の界面活性剤ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、１０重量％の担体のＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０及び３重量％のＰＶＰ  Ｋ２９３２及び２重量％のステアリン酸からなる薬剤組成物３０を無水エタノールで湿式造粒することにより形成した。
【０３１０】
６３．３７重量％のＰＯＬＹＯＸ  ３０３（７，０００，０００の分子量）、３０重量％のＮａＣｌ、５重量％のＨＰＭＣ  Ｅ５、１重量％の酸化第２鉄、０．５重量％のステアリン酸Ｍｇ及び０．０８重量％のＢＨＴからなる押し出し層を無水エタノールで湿式造粒した。
【０３１１】
３３３ｍｇの薬剤組成物（１００ｍｇのトピラメート）及び１３３ｍｇの押し出し層を含む錠剤を９／３２”（７．１ｍｍ）の縦の圧縮打錠工具を使用して圧縮した。総錠剤（カプセル型）重量は４６６ｍｇであった。システムを実施例１に記載の方法に従いコートし、孔を開け、そして乾燥した。次にシステムを薬剤の放出につき試験し、実質的にゼロ次元の放出パターンをもたらし、約１６時間にわたり毎時約５．８ｍｇの一定速度で薬剤を送達した。
［実施例６］
【０３１２】
トピラメートのカプセル型３層の１００ｍｇのシステム
第１の薬剤組成物を以下のように調製した。第１に、３０００ｇのトピラメート、２５２０ｇの２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド及び３６３０ｇの１２，０００の平均分子量をもつポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）を流動床造粒機のボウルに添加した。次に２種の別々の結合剤溶液、ポロキサマー結合剤溶液及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２として識別されるポリビニルピロリドン結合剤溶液を、４８６０ｇの水中に５４０ｇの同一のポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）及び、２８０５ｇの水中に４９５ｇの同一ポリビニルピロリドンそれぞれを溶解することにより調製した。乾燥物質を最初に２７００ｇのポロキサマー結合剤溶液で噴霧し、次に２０００ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより流動床造粒した。次に湿潤顆粒を許容できる湿度含量の０．３％まで造粒機中で乾燥し、７−メッシュのスクリーンに通過させることにより分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、２００ｇのステアリン酸及び７５ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
【０３１３】
第２の薬剤組成物を以下のように調製した。第１に、４０００ｇのトピラメート、２１３ｇの２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド、４８４０ｇの１２，０００の平均分子量をもつポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）及び１０ｇの酸化第２鉄黒を流動床造粒機のボウルに添加した。次に２種の別々の結合剤溶液、ポロキサマー結合剤溶液及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２として識別されるポリビニルピロリドン結合剤溶液を、６４８０ｇの水中に７２０ｇの同一ポロキサマー４０７そして、２８０５ｇの水中に４９５ｇの同一ポリビニルピロリドンそれぞれを溶解することにより調製した。乾燥物質を、最初に３６００ｇのポロキサマー結合剤溶液を噴霧し、次に２０００ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより流動床造粒した。次に湿潤顆粒を許容できる湿度含量まで造粒機中で乾燥し、７−メッシュのスクリーンに通過させることにより分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての２ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、２００ｇのステアリン酸及び７５ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
【０３１４】
次に押し出し層を以下のように調製した。最初に、結合剤溶液を調製した。７．５ｋｇの４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２として識別されるポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解した。次に３７．５ｋｇの塩化ナトリウム及び０．５ｋｇの酸化第２鉄を２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して分粒した。次にふるい分けした物質及び８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒機のボウルに添加した。乾燥物質を流動化させ、粉末上に３個のノズルから４８．１ｋｇの結合剤溶液を噴霧しながら混合した。顆粒を許容できる湿度含量の０．５％まで流動床室内で乾燥した。コートした顆粒を７−メッシュのスクリーンをもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒した。顆粒をトートタンブラーに移し、６３ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、３１０ｇのステアリン酸で滑沢化させた。
【０３１５】
次に第１及び第２の薬剤組成物及び押し出し層を多層Ｋｏｒｓｃｈプレス上で３層錠に圧縮した。最初に１２０ｍｇの第１の薬剤組成物をダイキャビティに添加し、前圧縮し、次に１６０ｍｇの第２の薬剤組成物をダイキャビティに添加し、再度前圧縮し、そして最後に、押し出し層を添加して、４８０ｍｇの総システム重量を達成し、層を１／４”（６．３ｍｍ）の直径のカプセル型の深いくぼんだ３層配列物に圧縮した。
【０３１６】
３層配列物を、第１のコート層が硬い、しかし水透過性ラミネートであり、そして第２のコート層が半透膜のラミネートである、２層のポリマーの膜のラミネートでコートした
。第１の膜のラミネート組成物は５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロース及び５％のＰＯＬＹＯＸＹＬ  ４０ステアレート（ＰＥＧ  ４０ステアレート又はＭＹＲＪ  ５２Ｓ）を含んでなった。膜形成組成物を１００％エチルアルコールに溶解して、７％固溶体を形成した。膜形成組成物を、約４５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、１０ｋｇ規模のパンコーター中で３層配列物上又はその周囲に噴霧した。
【０３１７】
次に第１の膜ラミネートでコートされた３層配列物を半透膜でコートした。膜形成組成物は３９．８％のアセチル含量をもつ８０％のセルロースアセテート及び、２０％のポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８又はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８）を含んでなった。膜形成組成物を１００％アセトン溶媒に溶解して、５％固溶体を形成した。各錠剤に約３５ｍｇの膜が適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で３層配列物上そしてその周囲に噴霧した。
【０３１８】
次に薬剤層を投与システムの外部と連絡するために２層の膜のラミネートを通して１個の４０ｍｉｌ（１ｍｍ）の出口経路をレーザーで孔を開ける。残留溶媒を４０℃で外界湿度において７２時間乾燥することにより除去した。
【０３１９】
次に孔を開け、乾燥したシステムを着色上がけした。着色上がけは水中ＯＰＡＤＲＹの１２％固体懸濁液であった。約２５ｍｇ／システムの平均湿潤コート重量を達成するまで、着色上がけ懸濁液を３層システム上に噴霧した。
【０３２０】
次に着色上がけしたシステムを透明コートした。透明コートは水中ＯＰＡＤＲＹ５％固溶体であった。システム当たり約１０ｍｇの平均湿潤コート重量が達成されるまで透明コート溶液を着色コートコア上に噴霧した。
【０３２１】
この製剤により形成された投与形態物は、３０％のトピラメート、２００，０００分子量を有する２５．２％のポリエチレンオキシド、３９％のポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）、４０，０００分子量を有する３％のポリビニルピロリドン、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸及び０．７５％のステアリン酸マグネシウムの第１の薬剤組成物並びに４０％のトピラメート、２００，０００分子量を有する２．１３％のポリエチレンオキシド、５２％のポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）、４０，０００分子量を有する３％のポリビニルピロリドン、０．１％の黒の酸化第２鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸及び０．７５％のステアリン酸マグネシウムの第２の薬剤組成物を含有するコアから特定の制御送達速度で、放出の実質的に上昇する放出速度で１００ｍｇのトピラメートを送達するようにされた。押し出し層は、７，０００，０００分子量を含んでなる６４．３％のポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリビニルピロリドン、０．４％の酸化第２鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及び０．２５％のステアリン酸からなった。２層の膜ラミネートは、第１の膜層が５５％エチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロース及び５％のＰＯＬＹＯＸＹＬ  ４０ステアレート（ＰＥＧ４０ステアレート又はＭＹＲＪ  ５２Ｓ）からなり、そして第２の膜ラミネートが３９．８％のアセチル含量の８０％セルロースアセテート及び２０％のポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８又はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８）からなった半透性の壁であるものであった。投与形態物は薬剤側の中央に４０ｍｉｌ（１ｍｍ）の１個の経路を含んでなった。最終投与形態物は着色上がけ及び透明上がけを含有した。
【０３２２】
最終投与形態物は、図１３に示されるように、約９０％の薬剤が約１６時間にわたり実質的に上昇する放出速度で放出されるように放出した。
［実施例７］
【０３２３】
トピラメートのカプセル型の３層の１２．５ｍｇのシステム
投与形態物を第１の薬剤組成物で開始して、以下のように製剤した。第１に、４ｇのトピラメート、４０ｇの２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド、１２，０００の平均分子量をもつ４ｇのポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別される１．５ｇのポリビニルピロリドンをビーカー又は混合ボウルに添加した。次に乾燥物質を６０秒間混合した。次に１６ｍＬの変性無水アルコールを約２分間連続的に混合しながらブレンドされた物質に緩徐に添加した。次に新鮮に調製された湿潤顆粒を室温で約１６時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンに通過させた。次に顆粒を適当な容器に移し、混合し、０．５ｇのステアリン酸で滑沢化させた。
【０３２４】
次に第２の薬剤組成物を以下の通り調製した：６ｇのトピラメート、２００，０００の平均分子量をもつ３５．９５ｇのポリエチレンオキシド、１２，０００の平均分子量を有する６ｇのポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）、１．５ｇの、４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン及び０．０５ｇの酸化第２鉄をビーカー又は混合ボウルに添加した。次に乾燥物質を６０秒間混合した。次に１６ｍＬの変性無水アルコールを約２分間連続的に混合しながらブレンドされた物質に緩徐に添加した。次に新鮮に調製した湿潤顆粒を室温で約１６時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンに通過させた。次に顆粒を適当な容器に移し、０．５ｇのステアリン酸と混合し、滑沢化させた。
【０３２５】
次に押し出し層を以下のように調製した。最初に、結合剤溶液を調製した。４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２として識別される７．５ｋｇのポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解した。次に３７．５ｋｇの塩化ナトリウム及び０．５ｋｇの酸化第２鉄を２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して分粒した。次にふるい分けした物質及び８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒機のボウルに添加した。粉末上に３個のノズルから４８．１ｋｇの結合剤溶液を噴霧しながら乾燥物質を流動化させ、混合した。顆粒を許容できる湿度レベルの０．５％まで流動床室内で乾燥した。コートした顆粒を７−メッシュのスクリーンをもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒した。顆粒をトートタンブラーに移し、６３ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、３１０ｇのステアリン酸で滑沢化させた。
【０３２６】
次に第１及び第２の薬剤組成物及び押し出し層をＣａｒｖｅｒ打錠プレス上で３層の錠剤に圧縮した。最初に５６ｍｇの第１の薬剤組成物をダイキャビティに添加し、前圧縮し、次に６７ｍｇの第２の薬剤組成物をダイキャビティに添加し、再度前圧縮し、そして最後に、押し出し層を添加して、２１１ｍｇの総システム重量を達成し、そして層を３／１６”（３．７ｍｍ）直径の、カプセル型の深いくぼんだ３層配列物に圧縮した。
【０３２７】
３層配列物を、第１のコート層が硬いしかし水透過性ラミネートであり、そして第２のコート層が半透膜のラミネートである２層のポリマー膜のラミネートでコートした。コートはプラセボの錠剤とともにトピラメートの３層システムをスパイク充填することにより１０ｋｇ規模のパンコーター上で実施した。第１の膜ラミネート組成物は５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロース及び５％のＰＯＬＹＯＸＹＬ  ４０ステアレート（ＰＥＧ  ４０ステアレート又はＭＹＲＪ５２Ｓ）を含んでなった。膜形成組成物は１００％エチルアルコールに溶解して、７％固溶体を形成した。約３０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で３層配列物上そしてその周囲に噴霧した。
【０３２８】
次に第１の膜ラミネートでコートされた３層配列物を半透膜でコートした。膜形成組成物は３９．８％のアセチル含量をもつ８０％のセルロースアセテート及び２０％のポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８又はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８）含んでなった。膜形成組成物を１００％アセトン溶媒に溶解して５％固溶体を形成した。各錠剤に約２５ｍｇの膜が適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で３層配列物上そしてその周囲に噴霧した。
【０３２９】
次に薬剤層を投与システムの外部と連絡するために２層の膜ラミネートを通して１個の３０ｍｉｌ（０．７６ｍｍ）の出口経路をレーザーで孔を開けた。４０℃で外界湿度で７２時間乾燥することにより残留溶媒を除去した。
【０３３０】
次に孔を開け、乾燥したシステムを着色上がけした。着色上がけは水中ＯＰＡＤＲＹの１２％固体懸濁液であった。約１５ｍｇ／システムの平均湿潤コート重量を達成するまで、着色上がけ懸濁液を３層システム上に噴霧した。
【０３３１】
この製剤により形成された投与形態物は、８％のトピラメート、２００，０００分子量を有する８０％のポリエチレンオキシド、８％のポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）、４０，０００分子量を有する３％のポリビニルピロリドン及び１％のステアリン酸の第１の薬剤組成物並びに１２％のトピラメート、２００，０００分子量を有する７１．９％のポリエチレンオキシド、１２％のポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）、４０，０００分子量を有する３％のポリビニルピロリドン、０．１％の酸化第２鉄及び、１％のステアリン酸の第２の薬剤組成物、を含有するコアから特定の制御送達速度で、実質的に上昇する放出の速度で１２．５ｍｇのトピラメートを送達するようにされた。押し出し層は、７，０００，０００分子量を含んでなる６４．３％のポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリビニルピロリドン、０．４％の酸化第２鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及び０．２５％のステアリン酸からなった。２層の膜ラミネートは、第１の膜層が５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロース及び５％のＰＯＬＹＯＸＹＬ  ４０ステアレート（ＰＥＧ４０ステアレート又はＭＹＲＪ  ５２Ｓ）からなり、そして第２の膜ラミネートが３９．８％のアセチル含量の８０％セルロースアセテート及び２０％のポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８又はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８）からなる半透性の壁であるものであった。投与形態物は薬剤側の中央に３０ｍｉｌ（０．７６ｍｍ）の１個の経路を含んでなった。最終投与形態物は着色上がけ及び透明な上がけを含有した。
【０３３２】
最終投与形態物は、図１１に示されるように、約９０％の薬剤が約１６時間にわたり実質的に上昇する放出速度を伴って放出されるようにトピラメートを放出する。
［実施例８］
【０３３３】
トピラメートのカプセル型２層の１００ｍｇシステム
投与形態物を以下のように製剤した。第１に、２８８０ｇのトピラメート、９５８ｇの２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド及び１２，０００の平均分子量をもつ４９８０ｇのポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）を流動床造粒機のボウルに添加した。次に２種の別々の結合剤溶液、ポロキサマー結合剤溶液及び４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン結合剤溶液を、それぞれ、４５００ｇの水中に５００ｇの同一のポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）そして４２５０ｇの水中に７５０ｇの同一ポリビニルピロリドンを溶解することにより調製した。乾燥材料を、最初に、３７８０ｇのポロキサマー結合剤溶液で噴霧し、そして次に３３３３ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより流動床造粒した。次に許容できる湿度含量の０．５％まで湿った顆粒を造粒機内で乾燥させ、７−メッシュのスクリーンに通過させることにより分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての２ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と混合しそして２００ｇのステアリン酸及び１００ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
【０３３４】
次に押し出し層を以下のように調製した。最初に、結合剤溶液を調製した。４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２として識別される７．５ｋｇのポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解した。次に３７．５ｋｇの塩化ナトリウム及び０．５ｋｇの酸化第２鉄を２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して分粒した。次にふるい分けした材料及び８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００分子量）を流動床造粒機のボウルに添加した。粉末上の３個のノズルから４８．１ｋｇの結合剤溶液を噴霧しながら乾燥物質を流動化させ、混合した。顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床室内で乾燥した。コートした顆粒を７−メッシュスクリーンをもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒した。顆粒をトートタンブラーに移し、６３ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、３１０ｇのステアリン酸で滑沢化させた。
【０３３５】
次に薬剤組成物及び押し出し組成物を多層Ｋｏｒｓｃｈプレス上で２層の錠剤に圧縮した。最初に２７８ｍｇの薬剤組成物をダイキャビティに添加し、前圧縮し、次に押し出し組成物を添加して、４６３ｍｇの総システム重量を達成し、そして層を１５／６４”（５．９ｍｍ）直径のカプセル型の深いくぼんだ２層配列物に圧縮した。
【０３３６】
第１のコート層が硬いしかし水透過性ラミネートであり、そして第２のコート層が半透膜のラミネートである２層のポリマー膜のラミネートで２層配列物をコートした。第１の膜ラミネート組成物は５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロース及び５％のＰＯＬＹＯＸＹＬ  ４０ステアレート（ＰＥＧ  ４０ステアレート又はＭＹＲＪ  ５２Ｓ）からなった。膜形成組成物は１００％エチルアルコールに溶解して、７％固溶体を形成した。約３８ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で配列物上そしてその周囲に噴霧した。
【０３３７】
次に第１の膜ラミネートでコートされた２層配列物を半透膜でコートした。膜形成組成物は３９．８％のアセチル含量をもつ８０％のセルロースアセテート及び２０％のポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８又はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８）を含んでなった。膜形成組成物を１００％アセトン溶媒に溶解して５％固溶体を形成した。各錠剤に約３０ｍｇの膜が適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で配列物上そしてその周囲に噴霧した。
【０３３８】
次に薬剤層を投与システムの外部と連絡させるために２層の膜ラミネートを通して１個の４５ｍｉｌ（１．１４ｍｍ）の出口経路をレーザーで孔を開けた。残留溶媒を４０℃で外界湿度で７２時間乾燥することにより除去した。
【０３３９】
次に、孔を開け、乾燥した投与形態物を即時放出薬剤上がけでコートした。薬剤上がけは７８０ｇのトピラメート、３１２ｇのｃｏＰＯＶＩＤＯＮＥ（ＫＯＬＬＩＤＯＮＥ  ＶＡ６４）及び２０８ｇの１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１３％固体水溶液であった。システム当たり約３３ｍｇの平均湿潤コート重量が達成されるまで薬剤上がけ溶液を乾燥コートコア上に噴霧した。
【０３４０】
次に薬剤上がけシステムを着色上がけした。着色上がけは水中ＯＰＡＤＲＹの１２％固体懸濁液であった。約２５ｍｇ／システムの平均湿潤コート重量を達成するまで、着色上がけ懸濁液を薬剤上がけシステム上に噴霧した。
【０３４１】
次に着色上がけしたシステムを透明コートした。透明コートは水中ＯＰＡＤＲＹ５％固
溶体であった。システム当たり約２５ｍｇの平均湿潤コート重量が達成されるまで透明コート溶液を着色コートされたコア上に噴霧した。
【０３４２】
この製剤により形成された投与形態物は、６０％トピラメート、２４％のｃｏＰＯＶＩＤＯＮＥ及び１６％のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる上がけからの即時放出物としての２０ｍｇのトピラメート、次に、２８．８％のトピラメート、９．５８％の２００，０００分子量を有するポリエチレンオキシド、５３．６％のポロキサマー４０７（ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）、５％の４０，０００分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２％のステアリン酸及び１％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬剤組成物からの８０ｍｇのトピラメートの制御送達により送達するようにされた。押し出し層は、７，０００，０００の分子量を含んでなる６４．３％のポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリビニルピロリドン、０．４％の酸化第２鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン及び０．２５％のステアリン酸からなった。２層の膜ラミネートは、第１の膜層が５５％エチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロース及び５％のＰＯＬＹＯＸＹＬ  ４０ステアレート（ＰＥＧ４０ステアレート又はＭＹＲＪ５２Ｓ）からなり、そして第２の膜ラミネートが３９．８％のアセチル含量の８０％セルロースアセテート及び２０％のポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８又はＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８）からなる半透性の壁であるものであった。投与形態物は薬剤側の中央に４５ｍｉｌ（１．１４ｍｍ）の１個の経路を含んでなった。最終投与形態物は着色上がけ及び透明な上がけを含有した。
【０３４３】
最終投与形態物は、図１２に示されるように、実質的にゼロ次元の放出速度を伴ってトピラメートを放出する、毎時６ｍｇのトピラメートの平均放出速度を有した。
［実施例９−１４］
【０３４４】
トピラメート投与形態物
以下の表１〜９は本発明の更なる態様の組成物の詳細を挙げる。より特には、以下の表はトピラメートを含有する３層の、制御放出の、浸透性投与形態物の組成物の詳細を提供する。該投与形態物は、２種の薬剤組成物中のトピラメートの量及び／又は濃度が異なる２種の薬剤組成物並びに押し出し層を含んでなっていた。
【０３４５】
下記の投与形態物はそれぞれ、適当な成分を選択しそして置き換えることにより、実施例１５に記載の方法に従って調製された。
【０３４６】
以下の表１はトピラメートの総用量の関数として投与形態物の成分を挙げる。各層又はコーティングについて（例えば、薬剤層、押し出し層、半透膜、他のコーティング、等に対する）、ミリグラムで重量を示す。表１には更に、調製時の各投与形態物のサイズが示される。
【０３４７】
【表２】
2007517061.tif 000004
【０３４８】
以下の表２は４５〜１８０ｍｇの総量のトピラメートを含んでなる投与形態物の第１の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０３４９】
【表３】
2007517061.tif 000005
【０３５０】
下記の表３は総量４５〜１８０ｍｇのトピラメートを含んでなる投与形態物の第２の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０３５１】
【表４】
2007517061.tif 000006
【０３５２】
下記の表４は総量１０〜２０ｍｇのトピラメートを含んでなる投与形態物の第１の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０３５３】
【表５】
2007517061.tif 000007
【０３５４】
下記の表５は総量１０〜２０ｍｇのトピラメートを含んでなる投与形態物の第２の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０３５５】
【表６】
2007517061.tif 000008
【０３５６】
下記の表６はすべての投与形態物のトピラメートの押し出し層の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０３５７】
【表７】
2007517061.tif 000009
【０３５８】
下記の表７はすべての投与形態物のトピラメートの下がけ（水性下がけ）の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０３５９】
【表８】
2007517061.tif 000010
【０３６０】
下記の表８及び９はトピラメートのすべての投与形態物のＣＡＢ（セルロースアセテートブチレート）の膜コート及びＣＡ（セルロースアセテート）膜コートそれぞれの調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０３６１】
【表９】
2007517061.tif 000011
【０３６２】
【表１０】
2007517061.tif 000012
［実施例１５］
【０３６３】
トピラメートの投与形態物の大規模製剤
押し出し層顆粒を以下のように製剤した。押し出し層の組成は以下：６４．３％のポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％のＰＯＶＩＤＯＮＥ、０．４％の酸化第２鉄、０．２５％のステアリン酸押し出し０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、であった。
【０３６４】
結合剤溶液は以下のように調製した：７．５ｋｇのＰＯＶＩＤＯＮＥを混合容器中で５０．２ｋｇの精製水に添加し、ＰＯＶＩＤＯＮＥが完全に溶液になるまで混合した。調製された結合剤溶液の正味の重量を秤量により測定した。
【０３６５】
乾燥成分−８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド、３７．５ｋｇの塩化ナトリウム及び０．５ｋｇの酸化第２鉄をトート中に充填した。流動床造粒機に結合剤溶液を噴霧するために要するガンを取り付けた。次に造粒機を４３〜４７℃の流入空気温度に暖め、４８ｋｇの結合剤溶液を造粒機中に計量添加した。噴霧を完了後、１％以下の湿度含量を得るまで、顆粒を造粒機中で乾燥させた。次に乾燥した顆粒を７メッシュのスクリーンを使用してＧｒａｎｕｍｉｌｌを通して粉砕した。粉砕された顆粒を秤量し、トート中に回収した。顆粒の０．０５重量％のブチル化ヒドロキシトルエンをトートに添加し、顆粒を５分間混合した。顆粒の０．２５％当量のステアリン酸を秤量して、トートに添加した。次に顆粒を更に５分間混合した。
【０３６６】
第１の薬剤組成物の顆粒を以下のように製剤した。第１の薬剤組成物の組成は以下：３２％トピラメート、１６．３２％ポリエチレンオキシド、４２％ポロキサマー４０７、３％ＰＯＶＩＤＯＮＥ、２．５％メチルセルロース、３％ステアリン酸、１．２５％ステアリン酸マグネシウム及び０．０２％ブチル化ヒドロキシトルエン、であった。
【０３６７】
結合剤溶液を以下のように調製した：４８０ｇのＰＯＶＩＤＯＮＥを混合容器中の４．３２ｋｇの精製水に添加し、ＰＯＶＩＤＯＮＥが完全に溶液になるまで混合した。調製された結合剤溶液の正味重量を秤量により測定した。
【０３６８】
メチルセルロースの顆粒コーティング溶液を以下のように調製した：２．６ｋｇの精製水を５０℃を超える温度に加熱した。４００ｇのメチルセルロースを混合しながら熱水に徐々に添加した。すべての固体が分散されるまで混合を継続した。次に５ｋｇの精製水を混合容器に添加し、すべての固体が溶解するまで混合を継続した。調製された顆粒コーティング溶液の正味重量を秤量により測定した。
【０３６９】
乾燥成分−３．２ｋｇトピラメート、１．６２３ｋｇポリエチレンオキシド及び４．２ｋｇポロキサマーをトート中に充填した。流動床造粒機に結合剤溶液を噴霧するために要するガンを取り付けた。次に造粒機を２５℃未満の排気温度まで暖め、３ｋｇの結合剤溶液を造粒機中に計量添加した。結合剤溶液の噴霧後、５ｋｇの顆粒コーティング溶液を顆粒上に噴霧した。噴霧完了後、０．５％以下の湿度含量を得るまで、顆粒を造粒機中で乾燥させた。次に乾燥した顆粒を７メッシュのスクリーンを使用してＧｒａｎｕｍｉｌｌを通して粉砕した。粉砕された顆粒を秤量し、トート中に回収した。顆粒の０．０５重量％のブチル化ヒドロキシトルエンをトートに添加し、顆粒を５分間混合した。顆粒の３％当量のステアリン酸を秤量して、トートに添加した。次に顆粒を更に５分間混合した。顆粒の１．２５％当量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、トートに添加した。次に顆粒を更に３０秒間混合した。
【０３７０】
第２の薬剤組成物の顆粒を以下のように製剤した。第２の薬剤組成物の組成は以下：４３％トピラメート、４９．９％ポロキサマー４０７、３％ＰＯＶＩＤＯＮＥ、２．５％メチルセルロース、１％ステアリン酸、０．５％ステアリン酸マグネシウム、０．０８％黄色酸化第２鉄及び０．０２％ブチル化ヒドロキシトルエン、であった。
【０３７１】
結合剤溶液を以下のように調製した：４８０ｇのＰＯＶＩＤＯＮＥを混合容器中の４．３２ｋｇの精製水に添加し、ＰＯＶＩＤＯＮＥが完全に溶液になるまで混合した。調製された結合剤溶液の正味重量を秤量により測定した。
【０３７２】
メチルセルロースの顆粒コーティング溶液を以下のように調製した：２．６ｋｇの精製水を５０℃を超える温度に加熱した。４００ｇのメチルセルロースを混合しながら熱水に徐々に添加した。すべての固体が分散されるまで混合を継続した。次に５ｋｇの精製水を混合容器に添加し、すべての固体が溶解するまで混合を継続した。調製された顆粒コーティング溶液の正味重量を秤量により測定した。
【０３７３】
乾燥成分−４．３ｋｇトピラメート、４．９ｋｇポロキサマー及び８ｇ酸化第２鉄をトート中に充填した。流動床造粒機に結合剤溶液を噴霧するために要するガンを取り付けた。次に造粒機を２５℃未満の排気温度まで暖め、３ｋｇの結合剤溶液を造粒機中に計量添加した。結合剤溶液の噴霧後、５ｋｇの顆粒コーティング溶液を顆粒上に噴霧した。噴霧完了後、０．５％以下の湿度含量を得るまで、顆粒を造粒機中で乾燥させた。次に乾燥した顆粒を７メッシュのスクリーンを使用してＧｒａｎｕｍｉｌｌを通して粉砕した。粉砕された顆粒を秤量し、トート中に回収した。顆粒の０．０５重量％のブチル化ヒドロキシトルエンをトートに添加し、顆粒を５分間混合した。顆粒の１％当量のステアリン酸を秤量して、トートに添加した。次に顆粒を更に５分間混合した。顆粒の０．５％当量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、トートに添加した。次に顆粒を更に３０秒間混合した。
【０３７４】
コアの圧縮を以下のように完了した。前記の顆粒を３層錠剤コアに圧縮した。異なる重量物（ｗｅｉｇｈｔｓ）が種々の用量のための異なるサイズのコアに圧縮された。
【０３７５】
９０ｍｇの薬剤を送達するための３層錠剤コアを以下のように圧縮した：Ｋｏｒｓｃｈ錠剤プレス装置上で２８．６重量％の薬剤層１、２８．６重量％の薬剤層２及び４２．９重量％の押し出し層を圧縮して３層錠を形成した。９０ｍｇ錠に対しては、１２０ｍｇの薬剤層１、１２０ｍｇの薬剤層２及び１８０ｍｇの押し出し層を１５／６４”（５．９ｍｍ）直径の工具セットを使用して一緒に圧縮した。
【０３７６】
下がけの適用を以下のように完了した。下がけの組成は以下：９５％ヒドロキシエチルセルロース及び５％ポリエチレングリコール３３５０、であった。
【０３７７】
下がけ用溶液を以下のように調製した：１４．１ｋｇの水を混合容器に添加した。すべての固体が溶解するまで４５ｇのポリエチレングルコールを添加し、混合した。８５５ｇのヒドロキシエチルセルロースを秤量し、混合しながらＰＥＧ溶液に充填した。すべての固体が溶解するまで混合を継続した。調製された下がけ用溶液の正味重量を秤量により測定した。
【０３７８】
９ｋｇの圧縮したコアをコーターに充填し、３２℃の目標排気温度を達成するまでコアをコーター中で転動した。コーターを１２ｒｐｍで回転しながら下がけ用溶液をコアに適用した。３４ｍｇの目標重量を達成するまでコートを継続した。噴霧の終結時にコアをコーターから取り出した。
【０３７９】
速度制御膜を以下のように完成した。速度制御膜の組成は以下：９９％セルロースアセテート及び１％ポロキサマー１８８、であった。
【０３８０】
膜コート溶液を以下のように調製した：４７ｋｇのアセトンを混合容器に充填した。ミキサーを作動させながらアセトンを２８℃に加熱した。２５ｇのポロキサマーをアセトンに添加し、完全に溶解するまで混合した。２．４７５ｋｇのセルロースアセテートをポロキサマー溶液に添加し、次に４７５ｇの精製水を添加した。すべての固体が溶液になるまで溶液を混合した。調製された膜コート溶液の正味重量を秤量により測定した。
【０３８１】
９ｋｇの下がけされたコアをコーターに充填し、３２℃の目標の排気温度が達成されるまでコアをコーター中で転動した。コーターを１２ｒｐｍで回転させながら膜コート溶液をコアに適用した。３６ｍｇの目標重量が達成されるまでコートを継続した。噴霧の終結時に、コアをコーターから取り出した。
【０３８２】
出口開口部を孔開け、次に投与形態物を以下のように乾燥した。レーザードリル装置を使用して１ｍｍの開口部を膜コートしたコア上にドリルで孔を開けた。次にドリルしたコアを乾燥トレイ上に広げ、１０日間まで外界湿度で４０℃で乾燥した。
［実施例１６］
【０３８３】
トピラメート投与形態物
４０メッシュ未満の粒度における５３．７グラムのトピラメート、２９．８グラムのＣ
ＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ１６０、１０グラムのポリエチレンオキシドＮ−８０及び６グラムのポリエチレンピロリドン  Ｋ９０を含んでなる薬剤コア組成物を約３０分間乾燥ブレンドした。次に乾燥ブレンド物を撹拌しながら２０グラムの無水エチルアルコールＳＤＡ  ３Ａで湿潤化させて均一な湿潤ドウを形成した。湿潤ドウを＃２０ステンレス鋼のスクリーンに通してヌードルを形成し、約１２時間（１晩）外界条件下でフード下で乾燥した。乾燥ヌードルを＃２０のステンレス鋼のスクリーンに通して顆粒を形成した。次にこれらの乾燥した顆粒を３分間、ローラーブレンドにより、０．５グラムの＜６０のメッシュのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
【０３８４】
７３．７グラムのポリエチレンオキシド３０３、２０グラムの塩化ナトリウム、５グラムのポリビニルピロリドン  Ｋ２９３２、１グラムの酸化第２鉄及び０．０５グラムのＢＨＴを３０分間乾燥ブレンドする同様な工程を使用して、押し出し層の顆粒を製剤した。次に乾燥ブレンドを、撹拌しながら８０グラムの無水エチルアルコールＳＤＡ  ３Ａで湿潤化させて、均一な湿潤ドウを形成した。次に湿潤ドウを＃２０メッシュのステンレス鋼のスクリーンに通してヌードルを形成した。これらのヌードルを外界条件下でフード下で約１２時間乾燥した。次に乾燥ヌードルを＃２０メッシュのステンレス鋼スクリーンに通して顆粒を形成した。次にこれらの乾燥顆粒を３分間ローラーブレンドすることにより０．２５グラムのステアリン酸で滑沢化させた。
【０３８５】
薬剤及び押し出し層の双方を使用して３／１６−インチ（４．７ｍｍ）直径のＬＣＴ工具を使用して２層のコアを形成した。最初に１８２ｍｇ重量の薬剤層の顆粒をダイ中に導入し、次に僅かに軽く圧縮後、６０ｍｇ重量の押し出し層顆粒を導入し、次に０．７５トンの圧迫力でＣａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓにより圧縮した。所望量の試験錠を形成するまでこの方法を繰り返した。最初の試験に対し、１０錠が形成された。
【０３８６】
これらの錠剤に対し３層のコーティングを適用した。第１のコーティング、中がけ（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ）コーティングは後続の速度制御膜コーティングのための滑らかな表面を提供した。中がけコーティングのためには５グラムのポロキサマー４０７を撹拌により７８３グラムの脱イオン水に溶解した。次に４５グラムのヒドロキシエチルセルロースを溶液中に導入し、透明な溶液を達成するまで撹拌した。このコートのためにＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｃｏａｔｅｒを利用した。１０錠の活性錠剤をプラセボの錠剤（充填剤）と混合して、５００グラムのコーター負荷量を提供した。標準Ａｅｒｏｍａｔｉｃコート法に従い、各活性錠剤上に約３〜４ｍｇのコーティングをコートした。コートされた活性錠剤を４０℃で、外界湿度のオーブン中で１２時間乾燥した。
【０３８７】
７７グラムのエチルセルロース（１００ｃｐｓ）、５６グラムのヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ及び７グラムのＭＹＲＪ  ５２Ｓを撹拌しながら４，５２７グラムの温エタノールＳＤＡ３Ａ中に溶解することにより第２のコーティングを調製した。均一な溶液を達成するまで撹拌を実施した。撹拌後、溶液をシールし、適用前に約２日間、外界条件下で保存した。このコートのためにＬＤＣＳ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｐａｎ  Ｃｏａｔｅｒを使用した。１．２ｋｇのコーター負荷を達成するために１０錠の中がけコートした活性錠剤をプラセボの充填剤の錠剤と混合し、第２のコーティングでコートした。約６ｍｉｌの目標コートを伴うコート法のために、標準のパンコート法を使用した。
【０３８８】
第３のコーティングに対し、８７．５グラムのセルロースアセテート３９８−１０及び３７．５グラムのＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８を、撹拌し、暖めながら２，３７５グラムのアセトン中に溶解した。このコーティングを第２のコートと同様なコーター及び標準のコート法を使用して適用した。コート後に、活性錠剤に４０ｍｉｌの開口部を形成するように手動で孔を開け、次に４０℃で外気湿度のオーブン中で約１２時間（１晩）乾燥した。
【０３８９】
２４時間にわたり、２時間毎にこれらの錠剤のうちの５錠から、実施例１に記載のように薬剤放出速度及び残留物を測定した。図１４に示される結果は、トピラメートが１２〜１４時間の間、実質的に上昇する放出速度で送達されたことを示す。１００ｍｇの用量の９０％を送達する時間は約１６時間であった。２４時間における累積送達は９９％であった。膜は送達パターン全体にわたり正常であった。
［実施例１７］
【０３９０】
トピラメート投与形態物
前記の実施例１６に記載されたものと同様な造粒法を使用して、５０グラムのトピラメート、３３．５グラムのＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ−１６０、１０グラムのポリエチレンオキシド  Ｎ−８０及び６グラムのポリビニルピロリドン  Ｋ９０からなる以下の調製物を湿式造粒し、０．５グラムのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。これは３３．５％の界面活性剤の負荷を伴う薬剤層を構成した。以下の方法及び実施例１６に記載の材料に従って錠剤を製剤した。
【０３９１】
薬剤放出速度を実施例１に記載のように測定した。図１５に示される結果は、トピラメートが１２〜１４時間にわたり、実質的に上昇する放出速度で送達されたことを示す。１００ｍｇの用量の９０％を送達する時間は約１６時間であった。２４時間目の累積送達量は９９．５％であった。膜は送達パターン全体にわたり正常であった。
［実施例１８］
【０３９２】
トピラメート投与形態物
錠剤を実施例１６及び１７に記載の通りに、しかし３８．５％の界面活性剤（ＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ１６０）からなる薬剤層顆粒を使用して製剤した。６０ｍｇの量の押し出し層組成を使用した。膜の組成及び適用された量は実施例１６及び１７中の対応する錠剤とほぼ同様であった。
【０３９３】
薬剤放出速度を実施例１に記載の方法と同様な方法に従いこれらの錠剤につき決定した。図１６に示される結果は、トピラメートが１４〜１６時間に実質的に上昇する放出速度で送達されたことを示す。１００ｍｇの用量の９０％を送達する時間は約１７時間であった。２４時間目の累積送達量は９８．７％であった。膜は送達パターン全体にわたり正常であった。
［実施例１９］
【０３９４】
トピラメート投与形態物
流動床造粒のための標準法を使用して、２８８グラムのトピラメート、５３６グラムのＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ−１６０、９５．８グラムのポリエチレンオキシドＮ−８０及び５グラムのポリビニルピロリドンを造粒した。次にこの顆粒を２グラムのステアリン酸及び１グラムのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。この造粒にＧｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ
Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（１ｋｇ）容量を使用した。
【０３９５】
この顆粒が製剤条件下で付着するか又はしないかを試験するために、多層打錠プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）を使用して打錠工程を実施した。同一の打錠プレス及びパラメーターを使用して、界面活性剤としてポロキサマー４０７を含有する対応する顆粒を使用して、もう１種の打錠工程を実施した。ＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ１６０含有の顆粒によりタレットテーブル及びパンチ上に全く付着がないことを認めた。それに対し、ポロキサマー４０７含有顆粒により付着を認めた。
【０３９６】
従って、糖エステルの界面活性剤はポロキサマー界面活性剤に対して、投与形態物を調製する際に利点を提供し、そして糖エステルの界面活性剤ＣＲＯＤＥＳＴＡは本発明にお
けるトピラメートのためのもう１つの好ましい界面活性剤である。
［実施例２０−２５］
【０３９７】
トピラメート投与形態物
以下の表１０〜１７は本発明の更なる態様の組成の詳細を示す。より特には、以下の表はトピラメートを含有する３層の制御放出の、浸透性投与形態物の組成の詳細を提供する。該投与形態物は、２種の薬剤組成物中のトピラメートの量及び／又は濃度が異なる２種の薬剤組成物並びに押し出し層を含んでなった。
【０３９８】
下記の投与形態物はそれぞれ、適当な成分を選択し、置き換えることにより実施例１５に記載の方法に従って調製された。
【０３９９】
下記の表１０はトピラメートの総用量の関数としての投与形態物の成分を示す。各層又はコーティングに対し（例えば、薬剤層、押し出し層、半透膜、他のコーティング、等に対する）重量はミリグラムで表わす。表１０には更に、調製時の各投与形態物のサイズ及び投与形態物上の開口部のサイズを示す。
【０４００】
【表１１】
2007517061.tif 000013
【０４０１】
以下の表１１はトピラメートを総量で４０〜１６０ｍｇ含んでなる投与形態物の第１の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０４０２】
【表１２】
2007517061.tif 000014
【０４０３】
下記の表１２は総量４５〜１８０ｍｇのトピラメートを含んでなる投与形態物の第２の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０４０４】
【表１３】
2007517061.tif 000015
【０４０５】
下記の表１３は総量１０〜２０ｍｇのトピラメートを含んでなる投与形態物の第１の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０４０６】
【表１４】
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【０４０７】
下記の表１４は総量１０〜２０ｍｇのトピラメートを含んでなる投与形態物の第２の薬剤組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０４０８】
【表１５】
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【０４０９】
下記の表１５はトピラメートのすべての投与形態物の押し出し層の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０４１０】
【表１６】
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【０４１１】
下記の表１６はトピラメートのすべての投与形態物の下がけ（水性下がけ）の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０４１２】
【表１７】
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【０４１３】
下記の表１７はトピラメートのすべての投与形態物のＣＡ（セルロースアセテート）膜コートの調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標％（重量／重量）は薬剤層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
【０４１４】
【表１８】
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【０４１５】
前記の明細が、開示された態様を含んでなる限り、本明細書において、本発明から逸脱せずに、開示された原理に従って、どんな変更及び修正を実施することができるかを理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【０４１６】
以下の図面は実測で描かれ、本発明の種々の態様を表わすために示される。
【図１】被験体への投与前の投与形態物を表わす、本発明の浸透性投与形態物の１つの態様を表わす。
【図２】単一の内部に収納された薬剤組成物を表わす、開放断面における図１の投与形態物を表わす。
【図３】薬剤組成物及び、投与形態物から薬剤組成物を押し出すための別のそして接触している押し出し層、を含んでなる２層を表わす、開放断面図における図１の投与形態物を表わす。
【図４】投与形態物上の製薬学的作用剤の即時放出外側上がけコートを更に含んでなる図１の投与形態物を表わす。
【図５】平行な配列にある２種の薬剤組成物並びに、カプセル状投与形態物から薬剤層を押し出すための別のそして接している押し出し層、を含んでなる３層配列物を表わす、本発明の投与形態物のもう１つの態様の開放図（ｏｐｅｎｅｄ  ｖｉｅｗ）を表わす。
【図６】異なる界面活性剤濃度における異なる界面活性剤の水溶液（異なるＨＬＢ値を有する）中のトピラメートの溶解度を表わす。この図は更に、薬剤溶解度に対する界面活性剤の異なる濃度及び／又は界面活性剤の異なる種類の効果を測定する工程を含んでなる、トピラメートと一緒の使用のための界面活性剤の選択法を表わす。
【図７−１０】本明細書の下記の実施例により更に詳細に説明されるように浸透性投与形態物からのトピラメートの放出パターンを表わす。
【図１１】１２．５ｍｇのトピラメートを含んでなる浸透性投与形態物の放出パターンを表わす。
【図１２−１３】１００ｍｇのトピラメートを含んでなり、そして実質的にゼロ次元の放出速度及び実質的に上昇する放出速度、それぞれを示す浸透性投与形態物の放出パターンを表わす。
【図１４−１６】それぞれ実質的に上昇する放出速度を示す、トピラメートを含んでなる浸透性投与形態物の放出パターンを表わす。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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