(57)【要約】  本発明は医療物品に生物適合性表面を提供するための方法及び組成物を提供する。詳細には、本発明はヘパリン活性を有する生物適合性コーティングを提供する。いくつかの局面において、本発明に係る生物適合性コーティングは生物活性剤を放出することができる。上記コーティングは生体安定又は生分解性重合体材料及び光反応基を用いて形成されうる。本発明はまた生物適合性コーティング組成物の事前照射を行うことにより生物活性剤含有コーティングの質を改善する方法をも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品であって、上記コーティングは：
（ａ）生物活性剤を含む第一のコーティング層；及び
（ｂ）ヘパリン、光反応基、及び重合体材料を含む第二のコーティング組成物から形成される第二のコーティング層
を含み、ここで、上記第二のコーティング組成物は上記第二のコーティング層を形成するために配置される前に照射される、医療物品。
【請求項２】
上記第一のコーティング層は疎水性重合体を含む、請求項１に記載の医療物品。
【請求項３】
上記第一のコーティング層の疎水性重合体はポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）の群から選ばれる、請求項２に記載の医療物品。
【請求項４】
上記第一のコーティング層の疎水性重合体はポリ（ブチル（メト）アクリル酸塩）である、請求項３に記載の医療物品。
【請求項５】
上記第一のコーティング層は上記疎水性重合体とは異なるが、上記疎水性重合体と配合されうる重合体をさらに含む、請求項２に記載の医療物品。
【請求項６】
上記第一のコーティング層はポリ（エチレン−共−酢酸ヴィニル）をさらに含む、請求項５に記載の医療物品。
【請求項７】
上記第二のコーティング層の重合体材料は疎水性重合体を含む、請求項１に記載の医療物品。
【請求項８】
上記第一のコーティング層の疎水性重合体及び上記第二のコーティング層の疎水性重合体は同じである、請求項７に記載の医療物品。
【請求項９】
上記生物活性剤は抗増殖剤、抗有糸分裂剤、及び抗生物質から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医療物品。
【請求項１０】
上記生物活性剤はラパマイシン及びそのアナログから選ばれる、請求項９に記載の医療物品。
【請求項１１】
上記光反応基はヘパリンから垂れ下がる、請求項１に記載の医療物品。
【請求項１２】
上記第二のコーティング層はポリヴィニルピローリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれる成分をさらに含む、請求項１に記載の医療物品。
【請求項１３】
上記第二のコーティング層はポリヴィニルピローリドンを含む、請求項１２に記載の医療物品。
【請求項１４】
光反応基はポリヴィニルピローリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれる成分から垂れ下がる、請求項１２に記載の医療物品。
【請求項１５】
上記光反応基はポリヴィニルピローリドンから垂れ下がる、請求項１４に記載の医療物品。
【請求項１６】
上記光反応基はヘパリン及びポリ（ヴィニルピローリドン）の両方から垂れ下がる、請求項１５に記載の医療物品。
【請求項１７】
管内人工器官である請求項１に記載の医療物品。
【請求項１８】
ステントである請求項１７に記載の医療物品。
【請求項１９】
重合体材料を含む第三のコーティング層を含む、請求項１に記載の医療物品であって、上記第三のコーティング層は上記第一のコーティング層及び上記表面の間又は上記第一のコーティング層及び上記第二のコーティング層の間のいずれかにある、医療物品。
【請求項２０】
ヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品の調製方法であって：
（ａ）生物活性剤を含む第一のコーティング層を有する医療物品を提供する；及び
（ｂ）光反応基を活性化するためにヘパリン、光反応基、及び重合体材料を含む組成物を照射する；
（ｃ）段階（ｂ）後、上記第一のコーティング層上に上記照射された組成物を配置する
段階を含む、調製方法。
【請求項２１】
１０ｍＵ／ｃｍ2以上のヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品であって、上記コーティングは：
（ａ）生体安定又は生分解性重合体；
（ｂ）生物活性剤；
（ｃ）ヘパリン；及び
（ｄ）光反応基
を含み、ここで、上記光反応基は上記医療物品に接触して配置される前に活性化される、医療物品。
【請求項２２】
（ａ）疎水性重合体；
（ｂ）生物活性剤；
（ｃ）ヘパリン；
（ｄ）光反応基；及び
（ｅ）ポリヴィニルピローリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれる成分
を含む生物活性剤放出コーティングを有する医療物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本願は２００４年３月２６日出願のシリアル番号６０／５５６，６３４を有する、及びＰＲＯＣＥＳＳ  ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＢＩＯＣＯＭＰＡＴＩＢＬＥ  ＳＵＲＦＡＣＥＳと題される共通して所有される仮出願；２００４年３月３日出願のシリアル番号６０／５６８，０２１を有する、及びＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ  ＢＩＯＣＯＭＰＡＴＩＢＬＥ  ＳＵＲＦＡＣＥＳと題される共通して所有される仮出願；２００４年１２月３１日出願のシリアル番号６０／６４０，６０２を有する、及びＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ  ＳＵＲＦＡＣＥＳ  ＷＩＴＨ  ＢＩＯＣＯＭＰＡＴＩＢＩＬＩＴＹと題される共通して所有される仮出願；及び２００４年３月３日出願のシリアル番号６０／５６７，９１５を有する、及びＤＲＵＧ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＷＩＴＨ  ＢＬＯＯＤ  ＣＯＭＰＡＴＩＢＬＥ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＴＯＰＣＯＡＴと題される共通して所有される仮出願の利益を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は生物適合性表面の調製に関する。より詳細には、本発明は医療物品の表面上に生物適合剤を含む組成物を配置することによる生物適合性表面の調製に関する。さらに、本発明は生物適合剤を含む組成物及び上記生物適合剤を組み込んだコーティング化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
近ごろ、経皮冠状動脈介入における薬物溶離ステント（ＤＥＳ）の使用は多くの注意を引いている。ＤＥＳはそれらの環境（例えば、管腔壁又は冠状動脈）に生物活性剤を提示する又は放出する医療装置である。一般的に述べると、生物活性剤は表面修飾により医療装置の表面にカップリングされ、重合体材料内に埋め込まれ及びそこから放出され（マトリックス型）又は担体により囲まれ及びそれをとおして放出され（リザーヴァー型）うる。上記適用における重合体材料は最適には生物学的に不活性なバリアとしてはたらき及び体内でさらなる炎症を誘発しないべきである。しかしながら、重合体の分子量、多孔性、医薬装置上に暴露されるコーティングのより大きな割合、及び重合体コーティングの厚みは上記医療装置に対する悪い反応に寄与しうる。
【０００４】
血液との改善された適合性は臨床的使用中に血液と接するさまざまな医療装置について所望される特徴である。医療装置の製造のために使用される物質は血液及びその成分と本質的に適合性ではなく、及び外来物質に対する血液の応答は攻撃的であり、表面誘発血栓（クロット）形成をもたらしうる。この外来性体応答は今度は上記装置の機能をそこない又は無能にし、及び最も重要には患者の健康を脅かしうる。上記悪い外来性体応答を最小限にする又は避けるために、生物適合性表面を提供するような、ＤＥＳの如き医療装置の表面を修飾することはしばしば所望される。
【０００５】
本明細書中で使用されるとき、医療物品の表面が生きている生物に対して正味の有益な効果をもって生きている生物の生物学的流体及び／又は組織と接触して機能する又は存在することができる場合、それは「生物適合性」として特徴付けられる。長期生物適合性はホスト生物の妨害を減少する目的のために所望される。医療装置表面についての改善された生物適合性に対する１のアプローチは抗トロンボゲン形成剤、抗再狭窄剤、細胞結合タンパク質、成長因子等の如きさまざまな生体分子を上記装置の表面に結合することである。例えば、抗トロンボゲン形成剤は凝固カスケードの一部としての物質の生成を減少させうる、抗再狭窄剤は上記装置の周りの攻撃的な瘢痕組織成長の生成を減少させうる、一方、細胞結合タンパク質は上記装置の周りの内皮細胞層の成長に寄与しうる。
【０００６】
いくつかの利点が生物適合性医療装置表面により提供されうる。例えば、上記表面は患者の安全性を増大させ、装置のパフォーマンスを改善し、血液成分の接着を減少させ、血液凝固を阻害し、装置表面に細胞破片が付かないように保ち、及び／又は上記装置の使用可能寿命を延長しうる。
【０００７】
医療装置表面の生物適合性を改善するために利用されている１の生体分子はヘパリンである。ヘパリンは固有の凝固障害を治療するために及び手術及び介入手順中の血液クロット形成を妨げるために静脈内抗凝固薬として何十年も臨床的に使用されている医薬である。ヘパリン分子はそれらに特異的な生物学的活性を与える独特の化学構造を有するポリサッカライドである。ヘパリンが医療装置材料の表面上に固定されたとき、それはさまざまな方法で血液と接触するとき上記材料のパフォーマンスを改善しうる：１）それは（血栓を結合させる）フィブリンの形成に決定的ないくつかの酵素を阻害する局所触媒活性を提供しうる；２）それは、その多くが上記装置表面上に所望されない反応を引き起こす血液タンパク質の吸着を減少させうる；及び３）それは血栓の主要成分である血小板の接着及び活性化を減少させうる。
【０００８】
ヘパリンに加えて、生物適合性を改善するために医療装置上に提供されうる他の生体分子は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質又はこれらのタンパク質に由来するＥＣＭペプチドを含む。適切なタンパク質又はペプチドで修飾された表面は元の装置表面より外来性のものとして認識されにくく、及び特定の所望の細胞型の結合及び過形成を促進するであろう。
【０００９】
しかしながら、生物適合性表面の調製は難しいものでありうる。これは特にＤＥＳの如き他の特性をも有する装置に生物適合性を提供することを試みる場合である。これらのコーティングを形成するために使用される物質は本質的に互いに適合性でなく、そのため、生物適合性であり及び薬物放出特性を有するコーティングを形成することを困難にしうる。
【００１０】
さらに、コーティングを形成するために使用される処理はいくつかの場合、生物活性剤を損傷し、及びそれゆえコーティングされた物品の全体的な有効性を減少しうる。これは照射がコーティングの全て又は一部を形成するために使用される場合でありうる。照射源はコーティングを形成するためにコーティング組成物の成分を活性化するために有用でありうるが、また特異性に欠け、及びそれゆえ上記コーティング中に存在する生物活性剤の崩壊を引き起こしうる。
【００１１】
いくつかの物質は組織との接触に際して即座に生物活性剤を放出し；それゆえ生物活性剤は有益な効果を提供するのに十分な時間存在しないので、他の問題は生物活性剤の放出に関する。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は医療装置に生物適合性表面を提供するための方法及びシステムに関する。本発明にしたがって、生物適合剤は医療物品の生物適合性表面を提供するために重合体材料にカップリングされる。
【００１３】
１の局面において、本発明は医療物品の表面に生物適合剤をカップリングする方法を提供し、上記方法は以下の段階：（ａ）医療物品の表面上に１以上の生物活性剤を含む重合体材料を提供すること；及び（ｂ）生物適合剤を上記重合体材料にカップリングするのに十分な条件下で上記重合体材料に生物適合剤を提供することを含み、ここで、上記生物適合剤の上記重合体材料とのカップリングは上記重合体材料、上記生物適合剤又は上記重合体材料及び上記生物適合剤の両方により提供される光反応基を活性化することにより達成される。
【００１４】
場合により、上記生物適合剤は、上記生物適合剤の上記重合体材料への適用前に第二の重合体材料と事前に混合されうる。上記第二の重合体材料は上記医療物品の表面上に提供される重合体材料と同じであり又は異なりうる。すなわち、上記生物適合剤は上記表面上の適用前に重合体材料と事前に混合され及びカップリングされうる。
【００１５】
いくつかの態様において、上記生物適合剤は１以上の光反応基を含み、及び上記生物適合剤の上記重合体材料へのカップリングは上記生物適合剤の１以上の光反応基を活性化することにより達成される。すなわち、例えば、光反応基を有する生物適合剤は上記表面上の適用前に上記光反応基を介して上記重合剤材料と事前混合され及びカップリングされる。
【００１６】
本発明の他の局面において、上記重合体材料は１以上の光反応基を含み、及び上記生物適合剤の上記重合体材料へのカップリングは上記重合体材料の１以上の光反応基を活性化することにより達成される。すなわち、例えば、光反応基を有する重合体材料は適用前に上記光反応基を介して上記生物適合剤と事前混合され及びカップリングされる。
【００１７】
上記重合体材料、生物適合剤及び光反応基を含む組成物はいくつかの異なる方法でコーティングにおいて利用されうる。いくつかの局面において、この組成物はコーティングされた層を含む生物活性剤上に配置される。他の局面において、生物活性剤は上記組成物中に混合され、及び装置の表面上に配置される。また他の局面において、上記組成物は生物活性剤を含まないコーティングを形成するために物品上に配置されうる。これらの局面のいずれにおいても、上記組成物は、上記組成物が配置される前に、上記生物適合剤を上記重合体材料にカップリングするために上記光反応基を活性するよう事前処理されうる。
【００１８】
１の局面において、本発明は医療物品の表面に生物適合性コーティングを提供する方法を提供する。上記方法は（ａ）（ｉ）重合体材料、（ｉｉ）生物適合剤、及び（ｉｉｉ）光反応基を含むコーティング組成物を提供する、ここで、上記光反応基は（ｉ）から垂れ下がる、（ｉｉ）から垂れ下がる、独立である又はそれらの組み合わせである；（ｂ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する；及び（ｃ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する段階を含む。上記光反応基は上記生物適合剤に上記重合体材料をカップリングするために活性化されうる。いくつかの局面において、上記光反応基が上記生物適合剤から垂れ下がることは好ましい。
【００１９】
本発明の多くの局面において、上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する段階は上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階前に行われる。他の局面において、上記光反応基は配置段階後又は中に活性化されうる。また他の局面において、光反応基の活性化は上記方法中１回超行われうる。例えば、上記コーティング組成物は配置段階前に及び上記組成物が上記表面上にコーティングされた後にＵＶ照射で処理されうる。処理段階が１回超行われる場合、上記組成物が処理された後、上記コーティング組成物中に存在する活性されることができる光反応基があることは好ましい。
【００２０】
上記生物適合性コーティング組成物の重合体材料は好ましくは優れた粘着特性を有する重合体（例えば、「くっつく」重合体）を含む。本明細書中で「粘着性重合体」と呼ばれるこの型の重合体はいくつかの態様において、上記重合体を粘着性にするための実質的な追加の処理を提供することなしに表面に置かれ及びくっつきうる。粘着特性を有する多くの重合体は本分野において知られる。粘着特性を有する上記重合体は合成又は天然でありうる。好適な重合体及び共重合体はアクリル酸塩、メタクリル酸塩、エチレングリコール、ヴィニルピローリドン、及びグルコース単量体単位を含む。
【００２１】
いくつかの局面において、上記粘着性重合体は好ましくはポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メト）アクリル酸塩）を含み、ここで、「（メト）」は（それぞれアクリル酸塩及び／又はメタクリル酸塩に対応する）アクリル酸及び／又はメタクリル酸形の上記分子を含むことが当業者により理解されるであろう。
【００２２】
また他の局面において、上記重合体材料は生分解性である。好適な生分解性重合体は、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸を含む。
【００２３】
いくつかの局面において、上記生物適合性コーティング組成物の重合体材料は生物活性剤を組み込み及び制御可能に放出する又は提示することができる。生物活性剤を組み込む及び制御可能に放出することができる特性は１以上の重合体により提供されうる又は重合体の混合物により提供されうる。例えば、粘着性重合体及びその粘着性重合体とは異なる重合体の混合物が使用されうる。例えば、いくつかの好ましい局面において、上記コーティング組成物はポリ（ブチル）メタクリル酸塩及びポリ（エチレン−共−ヴィニル酢酸塩）を含む重合体の混合物を有する。
【００２４】
他の局面において、上記コーティング組成物の重合体材料はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）及びエチレンヴィニルアルコールの如き重合体を含む。
【００２５】
いくつかの局面において、上記生物適合剤は上記医療物品にヘモ適合性（血液適合性）表面を提供する。例えば、血液適合性コーティングを有する医療物品は、血栓又は塞栓（放出し及び下流に移動する血液クロット）の形成の如き、血液成分と接触して外来性物体を置くことに関連しうる効果を減少しうる。
【００２６】
上記生物適合剤はアミノ酸又はサッカライド単量体単位を含む重合体の如き、より大きな分子；又は非重合体、例えば、小さな、合成で調製される又は天然由来の分子であるより小さな分子でありうる。
【００２７】
いくつかの局面において、上記生物適合剤は重合体、例えば、生物適合特性を有する親水性重合体（本明細書中で「親水性生物適合性重合体」と呼ばれる）である。好ましくは、上記親水性重合体は血液適合特性を有し、そのことはそれがコーティングされた表面近くの血栓形成の如き、上記装置の機能をそこないうる事件を最小限にすることにより血液成分との適合性を促進することを意味する。
【００２８】
親水性生物適合性重合体は天然重合体でありうる又は天然重合体に由来しうる。上記親水性生物適合性重合体はまたスルフォン酸基の如き荷電基をも含みうる。いくつかの局面において、上記親水性重合体はポリサッカライドである。本発明にしたがって、特に有用なポリサッカライドはヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ケラタン、及びダーマタンの如きムコポリサッカライドから選ばれうる。好ましい態様において、上記生物適合性重合体はヘパリンである。いくつかの好ましい態様において、上記生物適合性重合体はヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンナトリウム、及び低分子量ヘパリンから選ばれる。本明細書中で使用されるとき、「ヘパリン」はヘパリンの誘導体及び異なる分子量調製物を含む、全ての形態のヘパリンを含むと意味される。
【００２９】
優れたヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングは本明細書中に示される発明に係る方法にしたがって形成されうることが発見されている。ヘパリン活性の決定において、分析が行われ、及びヘパリン標準を用いて行われた分析の結果に比較されうる。
【００３０】
それゆえ、いくつかの局面において、本発明は１０ｍＵ／ｃｍ2以上のヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品を提供する。１５ｍＵ／ｃｍ2以上、２０ｍＵ／ｃｍ2以上、２５ｍＵ／ｃｍ2以上、３０ｍＵ／ｃｍ2以上、３５ｍＵ／ｃｍ2以上、４０ｍＵ／ｃｍ2以上、４５ｍＵ／ｃｍ2以上、及び５０ｍＵ／ｃｍ2以上のヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングもまた調製された。これらの活性を有する生物適合性コーティングはまた上記コーティング中に存在する生物活性剤なしに形成されうる。
【００３１】
１の局面において、上記コーティング組成物中に存在する光反応基は上記生物適合剤から垂れ下がる。ペンデント光反応基を有する生物適合剤の１の例は本明細書中に示される、光−ヘパリンである。他の例は、本明細書中に示される、光コラーゲンである。上記ペンデント光反応基は活性化可能であり、そのことはそれが標的基から水素を抽出しうるラヂカル種を形成するよう活性化され、及びそれにより例えば、上記生物適合剤及び標的基の間に共有結合を形成しうることを意味する。例えば、上記光反応基は上記重合体材料に上記生物適合剤をカップリングするために活性化されうる。
【００３２】
本発明はまた粘着性重合体及び生物適合剤を含むコーティング組成物を処理することにより形成されるコーティング化合物をも提供し、ここで、上記粘着性重合体及び上記生物適合剤は光反応基を介してカップリングされる。１の特定の局面において、本発明はポリ（ブチル）メタクリル酸塩−ヘパリン及び／又はポリ（ブチル）メタクリル酸塩−コラーゲン付加物を提供し、ここで、上記ポリ（ブチル）メタクリル酸塩は光反応基を介してヘパリン又はコラーゲンにカップリングされる。
【００３３】
他の局面において、上記重合体材料は光反応基、及び熱反応基の如き他の潜伏性反応基を含む二機能試薬を用いて生物適合剤にカップリングされうる。この局面において、上記潜伏性反応基は上記生物適合剤の一部と反応され、及び上記光反応基は上記重合体材料と反応される。好適な熱反応基はＮＯＳ基（Ｎ−オキシスクシンイミド）を含む。カップリングの例示的な方法は二機能試薬のＮＯＳ基をヘパリンのアミン基と反応すること、及び上記光反応基を活性化し、ポリ（ブチル（メト）アクリル酸塩）の如き重合体材料を結合することを含む。
【００３４】
本発明の他の局面において、混和性エンハンサーは上記生物適合性コーティング組成物に添加される。混和性エンハンサーは上記コーティング組成物中の重合体材料及び生物適合剤の均質性を改善し、及びコーティング組成物全体を改善するために使用されうる。本発明にしたがって、混和性エンハンサーは上記生物適合剤の上記重合体、例えば、粘着性重合体へのカップリングを改善するために使用されうる。
【００３５】
上記混和性エンハンサーは上記粘着性重合体の上記生物適合剤との適合性を改善しうる化合物でありうる。例えば、いくつかの局面において、上記粘着性重合体は疎水性であり、一方、上記生物適合剤は親水性である。いくつかの場合、例えば、両性の剤が混和性エンハンサーとして使用されうる。
【００３６】
上記混和性エンハンサーはポリヴィニルピローリヂノン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれうる。上記混和性エンハンサーはまたペンダント光反応基をも含みうる。
【００３７】
それゆえ、他の局面において、本発明は医療装置の生物適合性表面を提供するための他の方法を提供する。上記方法は（ａ）（ｉ）粘着性重合体、（ｉｉ）混和性エンハンサー、（ｉｉｉ）生物適合剤、及び（ｉｖ）光反応基を含むコーティング組成物を提供する、及びここで、上記光反応基は（ｉ）から垂れ下がる、（ｉｉ）から垂れ下がる、（ｉｉｉ）から垂れ下がる、独立である又はそれらの組み合わせである；（ｂ）上記コーティング組成物を上記医療物品の表面上に配置する；及び（ｃ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する段階を含む。
【００３８】
いくつかの局面において、上記生物適合層は少なくとも３の成分及び光反応基を含む。いくつかの局面において、上記生物適合層は少なくとも３の重合体を含む。上記３の重合体の１は（ポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）の如き）疎水性重合体でありうる、他は（ヘパリンの如き）生物適合性重合体であり、及びもうひとつはポリ（ヴィニルピローリドン）重合体である。生物適合性コーティング層において、上記光反応基は、上記コーティング組成物が上記物品上に配置される前、上記コーティング組成物が上記物品上に配置された後又は上記コーティング組成物が上記物品上に配置される前及び後の両方に活性化されている。
【００３９】
好ましい局面において、上記生物適合性コーティング層は（ｉ）７５重量％〜９０重量％の範囲内の量で上記層中に存在する、疎水性重合体、好ましくはｐＢＭＡの如きポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）；（ｉｉ）５重量％〜１５重量％の範囲内の量で上記層中に存在する、ヘパリンの如き親水性生物適合性重合体；及び（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％の範囲内の量で上記層中に存在するＰＶＰ重合体から成る。
【００４０】
いくつかの態様において、上記光反応基は上記生物適合剤から垂れ下がる。上記光反応基の活性化に際して、上記生物適合剤は他の成分、例えば、重合体材料とカップリングされうる。上記カップリングは、例えば、上記組成物の上記医療物品上への配置前に１の段階で又は例えば、配置段階前及び後（及び／又はその間）に１超の段階で行われうる。
【００４１】
また他の態様において、上記光反応基は上記生物適合剤及び上記重合体材料とは独立である。例えば、上記光反応基は活性化されたとき上記生物適合剤を上記重合体材料にカップリングすることができる少なくとも１の光反応基を有する分子である。１の例は２以上の光反応基を含むクロス結合剤である。
【００４２】
いくつかの場合、生物適合性コーティングを医療物品の表面に提供する方法は生物活性剤放出層を有する医療物品を提供する段階を含む。いくつかの場合、生物活性剤放出層を有する医療物品は得られうるが、他の場合、上記方法は医療物品の表面上に生物活性剤放出層を形成する段階を含みうる。
【００４３】
一旦上記コーティングが上記医療物品上に形成され、及び患者内に埋め込まれたら、上記生物活性剤は上記コーティングから放出され又は上記コーティングにより提示されうる。いくつかの態様において、上記コーティング組成物は１超の生物活性剤を含みうる、ここで、上記生物活性剤のそれぞれは本発明の所望の治療適用により独立に選ばれうる。
【００４４】
したがって、本発明はまた生物適合性、生物活性剤放出コーティングを有する医療物品をも提供し、上記コーティングは生物活性剤放出層及び生物適合層を含む。上記用語「生物活性剤放出層」は、コーティングから放出されることを意図される生物活性剤を含むコーティング組成物から調製されるコーティングされた層をいう。上記コーティングが形成されるとき、及び／又は上記コーティングが形成された後、上記生物活性剤は上記生物活性剤放出層以外の層中に存在するようになりうることが理解される。上記生物活性剤放出層は生物適合層（すなわち、上記生物適合剤を含むコーティングされた層）及び上記物品の表面の間に形成される。上記生物活性剤放出層はまた疎水性重合体の如き重合体材料をも含みうる。示されるように、上記生物適合剤、重合体材料、及び上記光反応基を含む組成物は上記組成物を上記生物活性剤放出層上に配置する前に照射されうる。
【００４５】
物品が埋め込み又は体内の標的領域へのデリバリーによるようにｉｎ  ｖｉｖｏに置かれたとき、上記コーティングされた医療物品は上記物品の表面から局在化された及び制御された様式で生物活性剤を放出するよう機能しうる。局在化された及び制御された様式で放出されるために、はじめに上記生物活性剤放出層中に存在する生物活性剤は、上記生物活性剤が局在化された様式で放出される前に上記生物適合層を通り抜けうる。場合により、上記生物活性剤は上記コーティング中に存在しうる、上記コーティングされた物品の生物活性剤含有層及び最も外側の層（すなわち、生理学的環境に接触する層）の間にある他のコーティング層を通り抜けうる。上記生物活性剤が上記コーティングの界面及び体の組織又は流体に達するとき、それはその後局所的に治療的に使用可能になる。
【００４６】
それゆえ、本発明のいくつかの局面において、ヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品の調製方法は生物活性剤を含む第一のコーティング層を有する医療物品を提供する；光反応基を活性化するためにヘパリン、光反応基、及び重合体材料を含む組成物を照射する；及びその後照射段階の後に、照射された組成物を上記第一のコーティング層上に配置する段階を含みうる。
【００４７】
いくつかの局面において、上記生物活性剤放出層はポリ（メト）アクリル酸塩から成る群から選ばれる疎水性重合体を含みうる。好ましい局面において、上記生物活性剤放出層は、プロピル（Ｃ3）、及び最も好ましくはブチル（Ｃ4）を含む、Ｃ2−Ｃ5の範囲内のものの如き、短鎖アルキル基を有するポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）を含む。最も好ましくは、上記生物活性剤放出層はポリ（ブチル（メト）アクリル酸塩）（ｐＢＭＡ）を含む。
【００４８】
他の局面において、上記生物活性剤放出層は疎水性である第一の重合体及び上記第一の重合体とは異なる第二の重合体を含む。上記第二の重合体は上記生物活性剤放出層の１以上の特性を改善する又は変える重合体でありうる。例えば、第二の重合体は上記第一の層の柔軟性を改善しうる又は上記生物活性剤放出層からの生物活性剤の放出特性を変えうる。第二の重合体はエチレン及び酢酸ヴィニル単量体単位を有する重合体、及び好ましくはエチレン及び酢酸ヴィニル共重合体（ポリ（エチレン−共−酢酸ヴィニル）；ｐＥＶＡ）を含みうる。いくつかの好ましい態様において、上記生物活性剤放出層はｐＢＭＡ及びｐＥＶＡ重合体の配合を含む。
【００４９】
本発明はまた生物活性剤放出層を含まない生物適合性コーティングを有する医療物品をも企図する。本明細書中に示される発明に係る生物適合性コーティング組成物は傑出した利用性を有するので、生物適合性は必要とされる特性であるが、薬物放出は必要とされる特性でないコーティングが形成されうる。それゆえ、いくつかの局面において、本発明は生物適合性コーティング層、及び場合により生物活性剤を含まない他の層を有する医療物品を提供する。
【００５０】
本発明にしたがって、上記医療物品の表面の少なくとも一部は上記コーティング組成物でコーティングされる。いくつかの態様において、上記医療物品の表面全体は上記コーティング組成物でコーティングされうる。上記重合体材料で提供される表面領域の量は利用される医療装置、上記装置の適用、上記重合体材料と共に利用される生物活性剤等の因子の如き因子にしたがって決定されうる。
【００５１】
本明細書中に示されるコーティング組成物は既知の適用技術を利用して上記医療物品上に配置されうる。いくつかの好ましい局面において、上記コーティング組成物はスプレイコーティングにより適用される。他の局面において、上記コーティング組成物は上記コーティング組成物中に上記医療物品をディップコーティングすることにより上記医療物品上に配置される。上記コーティング組成物は、上記コーティングが上記医療物品上に配置される前、後又は前及び後に処理されうる。
【００５２】
他の局面において、本発明はコーティング（「コーティングされた組成物」）を有する医療物品を提供し、上記コーティングは重合体材料、生物適合剤、及び光反応性及び／又は光反応された基を含む。好ましい局面において、上記コーティング組成物の成分はコーティング材料の単一の適用において上記表面上に配置される。上記光反応基は上記生物適合剤を少なくとも上記重合体材料にカップリングしうる。上記コーティングは、上記重合体材料及び上記生物適合剤の両方が存在する層を含む、すなわち、上記コーティングは上記生物適合剤が上記光反応基を介して上記重合体材料中に分散され及び／又はカップリングされる材料の層を含む。有利に、上記コーティング組成物が上記医療物品の表面上に配置された後、上記生物適合剤は優れた生物適合性表面特性を提供するような様式で上記コーティングされた組成物中に配置される。
【００５３】
本発明は一般的に医療物品に生物適合性コーティングを提供する方法及びシステムに関する。いくつかの局面において、本発明は医療物品上に生物適合性コーティングを形成することに関し、上記医療物品は生物活性剤を含み及び放出しうる他のコーティング層を有する。本発明にしたがって、上記生物活性剤放出層に関連する生物適合層は優れた生物適合性及び生物活性剤放出特性を有するコーティングを形成する。
【００５４】
本発明にしたがって、上記生物適合性コーティングは重合体成分及び光反応基を含む改善されたコーティング組成物を用いて形成されうる。本明細書中に示される組成物のいくつかはヘパリンを含み、及びヘパリン活性を有するコーティングを形成するために使用されうる。例えば、上記方法及び組成物は形成された生物活性剤放出コーティング層を有する医療物品にヘパリン活性を有する生物適合性コーティング層を提供するために使用される。
【００５５】
上記生物適合層は多くの方法で上記医療物品の機能を改善する。例えば、上記生物適合層は上記物品の表面上での凝固成分の蓄積を実質的に減少しうる。この減少は、上記生物活性剤の放出は上記凝固成分によって引き起こされる上記装置の表面上のいかなる種類の妨害によってもそこなわれないであろうことを意味する。さらに、これらの同様の成分は上記装置上に蓄積せず、及びその機械的機能をそこなわないであろうから、上記生物適合性コーティング層はまた上記装置の機械的機能をも改善しうる。このようにして、上記コーティングは優れた抗粘着特性を有する。これらの抗粘着特性は、少なくとも部分的に、上記生物適合層中の重合体材料の組み合わせ（例えば、親水性生物適合性重合体及びＰＶＰ重合体）により提供されると考えられる。
【００５６】
本発明に係る組成物及び方法は生物適合性、生物活性剤放出医療物品の調製のための１以上の明確な利点を提供しうる。薬物放出及び生物適合特性の両方を有する医療物品の表面の調製は数又は見通しから困難でありうるが、本発明は個々の成分により提供される及びｉｎ  ｖｉｖｏの使用のために重要でありうる、障害を生じさせる特性なしに、これらの型のコーティングされた表面を調製する方法を提供する。本発明に係る組成物及び方法で観察されうる例示的な利点がここで議論されるであろう。１以上のこれらは本発明によって示されうることが理解される。
【００５７】
１の利点は医療物品に生物適合性を有するコーティング層を有効に及び経済的に提供する能力に関し、上記医療物品はまた生物活性剤放出コーティング層を有する。これは、いくつかの局面において、最小限の数の段階で医療物品の表面上に生物活性剤放出、生物適合性コーティングを形成する能力により見られうる。いくつかの場合、及びその最も単純な形態において、コーティングは、生物活性剤を含む１又は１超の事前に形成されたコーティング層（単数又は複数）を有する医療物品上に上記生物適合性コーティング組成物を適用することにより形成されうる。他の場合、上記コーティングは２の段階を含む方法において形成されうる、すなわち、コーティングは生物活性剤を含む第一の組成物、及び続いて生物適合性重合体を含む第二の組成物を配置することにより形成される。本明細書中に示される方法は生物適合性及び生物活性剤放出特性を有する医療物品の製作のための処理時間を大いに減少する。これらのコーティングされた医療物品の製作において典型的に試みられうる多くの試薬及び段階は必ずしも必要でないので、これは、今度は、これらの医療物品の調製のための実質的なコスト節約をもたらしうる。
【００５８】
本発明に係る他の利点は、生物適合性コーティングは、上記コーティングの生物活性剤放出特性を顕著にそこなうことなしに、生物活性剤放出層の表面上に形成されうることである。例えば、ヘパリン活性を有するコーティングは、上記コーティングの薬物放出プロファイルを顕著に変えることなしに、薬物放出層を有する医療物品上に形成されうる。また、本発明にしたがって、生物活性剤放出層の存在はヘパリン活性の如き生物適合特性を有するコーティング層の形成又は特性をそこなわない。本発明は、多層のコーティング物質が１超の特性を有するコーティングを提供するために表面に提供されるとき遭遇されうる典型的な問題を克服するので、上記結果が見られる。それゆえ、この点において、生物適合性及び薬物放出特性が組み合わせでないこれらのコーティングの調製により達成されたレベルで維持されるであろうとは予想されないであろうから、生物適合性（例えば、ヘパリン活性）及び生物活性剤放出に関する本明細書中に示される本発明に係るコーティングの特性は特に驚くべきものである。換言すれば、コーティング層の組み合わせはそれぞれの層の活性における減少を引き起こすであろうと予想されたが、この予想は、実際には、生物活性及び薬物放出が本明細書中に示される本発明に係るコーティングについて試験されたとき見られた結果に基づいては、実現されなかった。
【００５９】
本発明の好ましい態様のまた他の利点は、それが、典型的に混合することが困難な及び／又は好適な活性又は物理的特性を有するコーティング層を形成しない重合体材料を含む生物適合性コーティング組成物の調製方法を提供しうることである。したがって、本発明はまたこれらの型の重合体材料の組み合わせを含む、医療物品の表面上にコーティング層を形成する方法をも提供する。本発明は、特に、親水性生物適合性重合体及び疎水性重合体材料を含むコーティング組成物の調製に関する問題を克服する。本発明はこれらのコーティング組成物の調製で提示される困難のみでなく、上記重合体成分が上記コーティング中に十分に分散され（又は混合され）及び上記親水性生物適合性重合体及び疎水性重合体材料の両方の存在により反映される特性を有する、物品の表面上のコーティング形成に関連する困難をも克服する。
【００６０】
本発明の好ましい態様のまた他の利点は、上記生物適合性、生物活性剤放出コーティングは優れた耐久性を有することを示す結果から見られる。試験結果は、上記コーティングは耐久性があり及び上記物品が物理的ストレスにかけられた後に優れた生物適合特性を保持することを示す。上記物理的ストレスはそうでなければ、質の悪い（容認できない）コーティングが上記装置の表面からひびが入る又は薄い層に裂けることを引き起こし、それにより、例えば、生物適合活性を減少することにより上記コーティングの機能をそこないうる。物理的ストレスは、体内への上記物品の挿入を含む、上記物品の使用に関するプロセス中の１以上の点で遭遇されうる。
【００６１】
優れた生物適合特性はまた、上記コーティングされた物品が、上記コーティングされた物品がｉｎ  ｖｉｖｏに置かれたとき遭遇される生化学ストレスを刺激する生化学環境に置かれた後にも観察された。一般的に、分解しない及び血液の如き体液の存在により妨害されないコーティングを形成することは望ましい。むしろ、上記コーティングは上記装置の機能に関して延長された生物適合活性を示すことが所望される。本明細書中に示される本発明に係るコーティングの分析結果は、上記コーティングされた物品は、上記コーティングされた物品が延長された期間生理学的環境を刺激する条件に置かれた後でさえも、生物適合特性を失うことに対して抵抗性があることを示す。
【００６２】
本発明のまたさらに他の利点は、生物活性剤コーティング層を有する物品上に上記生物適合性コーティング組成物を配置する前に、上記生物適合性コーティング層に関連する成分を事前処理する能力である。「事前処理すること」は、上記生物適合性コーティング組成物中に存在する光反応基を活性化する、光化学作用照射（例えば、ＵＶ照射）の如きエネルギー源を適用することをいう。これらの光反応基は上記生物適合層を形成するプロセス中の段階として活性化され、及び一般的にこの組成物中に存在する重合剤をカップリングするようはたらく。上記生物適合性組成物にエネルギー源を適用する段階は、上記組成物が上記物品上にコーティングされる前又は後に行われうるが、多くの場合、上記組成物を配置する前にこの段階を行うことが望ましい。例えば、事前処理の明らかな利益は過敏な及び、例えば、この照射への暴露に際して（例えば、分解により）不活性になりうる生物活性剤を含む生物活性コーティング層を有する物品の照射を避けることであろう。有利に、事前処理された及び生物活性剤コーティング層を有する物品上に配置された生物適合性コーティング組成物は優れた生物適合特性を有する層を形成することができた、及びまた優れた生物活性剤放出プロファイルを示したコーティング全体をも提供した。それゆえ、この事前処理法は生物活性剤の質を保存する。
本発明はここでより詳細に示されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
詳細な説明
本明細書中に示される本発明の態様は以下の詳細な説明中に開示される正確な形態について網羅的である又はそれに本発明を限定するとは意図されない。むしろ、上記態様は、当業者が本発明の原理及び実施を高く評価し及び理解しうるように、選択され及び示される。
【００６４】
以下に示される本発明の態様は以下の詳細な説明中に開示される正確な形態について網羅的である又はそれに本発明を限定するとは意図されない。むしろ、上記態様は、当業者が本発明の原理及び実施を高く評価し及び理解しうるように、選択され及び示される。
【００６５】
本発明は医療物品上に生物適合性表面を調製する方法に関する。上記生物適合性表面はしたがって、生きている生物に対する正味の有益な効果を伴って、生きている生物の生物学的流体及び／又は組織に接触して機能する又は存在する医療物品の能力を高める。好ましい態様において、上記生物適合性表面は増大した患者の安全性、改善された装置パフォーマンス、減少された所望されない血液成分の粘着、血液凝固の阻害、装置表面に細胞破片が付かないよう維持すること、及び／又は上記装置の使用可能寿命の延長の如き、１以上の利点を提供しうる。
【００６６】
本明細書中に示される方法は医療物品上に生物適合性表面を調製するために特に好適である。１の態様において、上記生物適合性表面は重合体材料、生物適合剤、及び基体上の光反応基を含むコーティング組成物を配置することにより調製されうる。好ましい態様において、上記光反応基は上記生物適合剤から垂れ下がる。他の態様において、生物適合性表面は重合体材料、生物適合剤、混和性エンハンサー、及び光反応基を含むコーティング組成物を配置することにより調製されうる。上記重合体材料は好ましくは表面に粘着することができる粘着性重合体を含む。
【００６７】
生物活性剤はまた上記コーティング組成物中にも含まれうる。ある波長は生物活性剤を不活性化しうるので、上記医療物品の表面上にあるコーティング中の１以上の生物活性剤の存在は上記装置表面を光での照射に対して過敏にしうる。
【００６８】
いくつかの局面において、本発明は、（ｉ）生物活性剤放出及び（ｉｉ）生物適合性を含む特性を有する、医療物品の表面上に形成される多成分コーティングを提供する。一般的に、上記コーティングは少なくとも２のコーティング層、（ｉ）生物活性剤を有する重合体材料を含む生物活性剤放出層である１の層、及び（ｉｉ）２以上の重合体材料（そのうちの１は生物適合性重合体である）及び光反応基を含む生物適合層である他の層を含む。上記生物活性剤放出層は上記物品の生物適合層及び表面の間に形成される。上記コーティングはこれらの２の層から成りうる又は場合により他の層を含みうる。
【００６９】
上記生物適合性コーティングの形成において、上記生物適合性重合体及び光反応基を含むコーティング組成物は照射される。上記コーティング組成物は、上記コーティング組成物が上記表面上に配置される前若しくは後又は前及び後の両方に、上記光反応基を活性化するよう照射されうる。正確な照射方法は上記物品の表面上のコーティングに関連する光反応基の型及び／又は量によりうる。
【００７０】
いくつかの態様において、上記光反応基は上記生物適合性重合体から垂れ下がる。例えば、少なくとも１の光反応基は上記生物適合性重合体に共有結合される。上記光反応基の活性化に際して、上記生物適合性重合体は他の成分、例えば、上記重合体材料にカップリングされうる。上記カップリングは、例えば、上記組成物を上記医療物品上に配置する前に１の段階で又は例えば、配置段階の前及び後（及び／又はその間）に１超の段階で行われうる。いくつかの態様において、フィルターは１以上の光反応基の活性化に関連しうる処理段階に関連して利用される。生物活性剤が上記コーティング組成物中に含まれる態様において、上記１以上の光反応基は、上記光反応基を活性化し及び上記重合体材料中の生物活性剤の不活性化を最小限にする範囲内で選択される波長を有する光を提供することにより活性化される。
【００７１】
本明細書中に示される方法はまた医療物品上に生物適合性、生物活性剤放出コーティングを調製するためにも特に好適である。いくつかの好ましい局面において、上記生物適合性コーティング組成物は生物活性剤放出層を有する医療物品上に配置される。上記生物活性剤放出層は生物活性剤及び疎水性重合体、例えば、ｐＢＭＡの如きポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）を含みうる。
【００７２】
本発明はまた埋め込み可能な医療物品に生物適合性表面を提供する方法にも関する。上記埋め込み可能な医療物品は、例えば、患者への導入のために適合される構造を有するステント又は合成移植片でありうる。いくつかの態様において、上記装置は重合体材料及び埋め込み部位の近隣の組織への薬物又は医薬物質のデリバリーのための１以上の生物活性剤を含むコーティング組成物でコーティングされる。いくつかの場合、リファレンスはその表面上に薬物含有重合体材料を有する（薬物溶離ステント又は「ＤＥＳ」とも呼ばれる）及び生物適合性表面を有するステントになされる。これらの装置は延長された期間体内に存在するよう設計され、したがって、上記装置への悪い体の反応の危険性が増大するので、ＤＥＳに関連する本発明に係る方法及び組成物が選択されている。さらに、優れた装置を提供する一方で上記危険性を低下させる点で、本発明の利点は明らかに提示されうる。しかしながら、開示される方法は生物適合剤の結合が所望されるどんな医療物品にも適用可能であり、及び本明細書中に示される特定の医療物品表面に限定されないことが理解される。
【００７３】
いくつかの態様において、本発明は、それに関連して生物活性剤を有しうる重合体材料を有する医療装置に生物適合性表面を提供する方法を提供する。本発明はさまざまな生体材料表面を有する医療装置に関連して利用されうる。好ましい生体材料は添加又は縮合重合のいずれかから生ずるオリゴマー、ホモ重合体、及び共重合体を含む、合成重合体から形成されるものを含む。好適な添加重合体の例は、非限定的に、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸グリセリル、メタクリル酸グリセリル、メタクリルアミド、及びアクリルアミドから重合されるものの如きアクリル酸；エチレン、プロピレン、塩化ヴィニル、酢酸ヴィニル、ヴィニルピローリドン、及び二フッ化ヴィニリデンの如きヴィニルを含む。縮合重合体の例は、非限定的に、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアヂパミド、及びポリヘキサメチレンドデカンヂアミドの如きナイロン、及びまたポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルフォン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヂメチルシロキサン、及びポリエーテルケトンを含む。
【００７４】
骨、軟骨、皮膚及び歯の如きヒト組織；及び木、セルロース、圧縮カーボン、及び生ゴムの如き他の有機物質を含む、いくつかの天然物質もまた好適な生体材料である。他の好適な生体材料は金属及びセラミックを含む。金属は、非限定的に、チタン、Ｎｉｔｉｎｏｌ、ステンレススチール、タンタル、及びコバルトクロミウムを含む。第二のクラスの金属は金、銀、銅、及びプラチナウリヂウムの如き貴金属を含む。金属の混合体（合金）も生体材料に好適である。セラミックは、非限定的に、窒化珪素、炭化珪素、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、二酸化珪素、及びサファイアを含む。
【００７５】
セラミック及び金属の組み合わせは他のクラスの生体材料である。他のクラスの生体材料は天然で繊維質又は多孔質である。上記生体材料の表面は、所望されるとき、上記生体材料の表面特性を変えるために（例えば、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）含有コーティング組成物で）事前処理されうる。
【００７６】
生体材料はさまざまな埋め込み可能装置を製作するために使用されうる。上記医療装置は医療状態の予防又は治療のために哺乳類に一時的に又は永久に導入されるどんな装置でもありうる。これらの装置は器官、組織又は動脈、静脈、心臓の心室又は心房の如き器官の管腔内に位置を占めるよう皮下に、経皮で又は外科的に導入されるどんなものをも含む。
【００７７】
本発明に係る組成物はさまざまな埋め込み可能装置、例えば：薬物をデリバリーする血管ステント；他の血管装置（例えば、移植片、カテーテル、弁、人工心臓、心臓補助装置）；埋め込み可能な除細動器；血液酸素付加装置；外科装置；組織関連物質；膜；細胞培養装置；クロマトグラフィー支持材料；バイオセンサー；水頭症のためのシャント；創傷管理装置；内視鏡装置；感染制御装置；整形外科装置；歯科装置、泌尿器科装置；人工肛門形成バッグ結合装置；眼科装置；緑内障ドレインシャント；合成プロテーゼ；眼内レンズ；呼吸、末梢、心血管、脊髄、神経科、歯科、耳／鼻／のど（例えば、耳排液管）；腎臓装置；及び透析（例えば、管、膜、移植片）の表面をコーティングするために使用されうる。
【００７８】
有用な装置の例は（例えば、ニチノールからできた）自己拡張ステント、（例えば、ステンレススチールから調製される）バルーン拡張ステント、分解可能冠状動脈ステント、分解不可能冠状動脈ステント、末梢冠状ステント、（例えば、抗菌剤で表面コーティングされた）泌尿器カテーテル、陰茎インプラント、括約筋装置、尿道装置、膀胱装置、腎臓装置、血管インプラント及び移植片、（例えば、抗血栓剤で処理された）静脈内カテーテル、小直径移植片、人工肺カテーテル、電気生理学カテーテル、吻合装置、脊椎骨ディスク、骨ピン、構造アンカー、止血バリア、クランプ、外科的ステープル／縫合／ねじ／プレート／クリップ、心房中隔欠陥閉鎖、心臓リズム管理のための電気刺激誘導（例えば、ペーサー誘導）、グルコースセンサー（長期及び短期）、血圧及びステント移植片カテーテル、血液酸素付加管、血液酸素付加膜、血液バッグ、分娩制御装置、胸部インプラント；良性の前立腺過形成及び前立腺癌インプラント、骨修復／増強装置、胸部インプラント、軟骨修復装置、整形外科連結インプラント、整形外科骨折修復、組織粘着、組織シーラント、組織足場、ＣＳＦシャント、歯科インプラント、歯科骨折修復装置、埋め込まれた薬物注入管、硝子体内薬物デリバリー装置、神経再生導管、腫瘍インプラント、電気刺激誘導、痛み管理インプラント、脊髄／整形外科修復装置、創傷ドレッシング、塞栓保護フィルター、腹の大動脈瘤移植片、心臓弁（例えば、機械的、重合体、組織、経皮、カーボン、ソーイングカフ）、弁輪状形成装置、僧帽弁修復装置、血管介入装置、左心室支持装置、神経動脈瘤処置コイル、神経科カテーテル、左心耳フィルター、中枢静脈アクセスカテーテル、血液透析装置、カテーテルカフ、吻合閉鎖、血管アクセスカテーテル、心臓センサー、子宮出血パッチ、泌尿器科カテーテル／ステント／インプラント、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断、動脈瘤排除装置、神経パッチ、Ｖｅｎａ  ｃａｖａフィルター、泌尿器ダイアレーター、内視鏡手術組織抽出器、アテレクトミーカテーテル、クロット抽出カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、スタイレット（血管の及び非血管の）、冠状動脈ガイドワイア、薬物注入カテーテル、食道ステント、循環支持システム、血管造影カテーテル、遷移鞘及びダイアレーター、冠状動脈及び末梢ガイドワイア、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、鼓膜切開孔管、脳−脊髄液シャント、除細動器誘導、経皮閉鎖装置、排液管、胸腔吸引排液カテーテル、電気生理学カテーテル、卒中治療カテーテル、腫瘍排液カテーテル、胆汁排液生成物、透析カテーテル、中枢静脈アクセスカテーテル、及び非経口栄養補給カテーテルを含む。
【００７９】
本明細書中に示される方法及び組成物は身体の流体の如き水性系に接触することになるであろう装置のために特に有用である。上記装置は、一般的に上記装置表面及びその水性環境の間のはじめの接触で始まって、延長された及び制御された様式で生物活性剤を放出するよう適合されるコーティング組成物でコーティングされうる。生物活性剤の組み合わせの局所デリバリーはいくつかの医療装置を利用して広くさまざまな状態を治療するために又は上記装置の機能及び／又は寿命を高めるために利用されうることに留意することは重要である。本質的に、どんな型の医療装置も、上記装置又は生物活性剤の単独使用の使用に優って治療を高める１以上の生物活性剤でいくつかの様式でコーティングされうる。
【００８０】
本発明にしたがって、上記生物適合剤は医療装置に生物適合性表面を提供するために利用される。生物適合性にされる固体表面は望ましくは生理学的流体中で、少なくともはじめは不溶性の合成又は天然物質のものである。上記表面は生きている生物の組織及び／又は流体に接触して機能することが意図される装置の１以上の表面でありうる。
本発明にしたがって、上記コーティング組成物は医療物品の表面上に配置される又は提供される重合体材料を含む。上記重合体は生体安定又は生分解性、有機又は無機、及び合成又は天然物質でありうる。上記重合体材料はさまざまな重合体材料から選ばれうる。好ましくは、上記重合体材料は粘着特性を有し、そのことはそれが表面上に配置され及び表面にくっつきうることを意味する。
【００８１】
いくつかの局面において、上記コーティング組成物は上記医療物品上への上記コーティング組成物の粘着を促進するよう処置されている表面を有する医療物品上に配置されうる。
【００８２】
本明細書中で使用されるとき、「重合体材料」はホモ重合体、共重合体、及びそれらの組み合わせ及び混合物をいう。
【００８３】
本発明にしたがって、上記重合体材料は、上記生物適合性コーティング組成物又は上記生物適合剤を含むコーティング層中で、生物活性剤含有層又はこの層を形成するために使用される組成物中で又は他のコーティング層若しくは組成物又はそれらの組み合わせ中で使用されうる。
【００８４】
いくつかの態様において、上記コーティング組成物は所望の量の生物活性剤を組み込むよう、及び上記生物活性剤が周りの生理学的環境に十分に提示されるように上記生物活性剤を保持するよう又は所望の溶離プロファイルを提供するために上記生物活性剤を放出するよう選択される重合体材料を含む。
【００８５】
どんな好適な生体安定又は生分解性重合体材料も使用されうる。
生体安定重合体材料は、非限定的に、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ヴィニルエチレン、珪素及び酸化ポリエチレンの重合体を含む。エチレンヴィニルアルコール共重合体もまた使用されうる。いくつかの好ましい重合体材料はポリ（ブチルメタクリル酸塩）及びポリ（エチレン−共−酢酸ヴィニル）の混合物、及びＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）を含む。生体安定重合体は、上記重合体材料をとおして及びそこから拡散により放出されうる生物活性剤に浸透性でありうる。
【００８６】
いくつかの局面において、本発明は少なくとも２の層、生物活性剤放出層及び生物適合層を含む、生物適合性、生物活性剤放出コーティングを提供する。これらの層の両方は疎水性重合体を含みうる。本発明のいくつかの好ましい局面において、これらの層は同じ疎水性重合体を含む。上記疎水性重合体は好ましくはポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）であり、ここで、「（メト）」は（それぞれ、アクリル酸塩及び／又はメタクリル酸塩に対応する）アクリル酸及び／又はメタクリル酸形のいずれかの上記分子を含むことが当業者により理解されるであろう。
【００８７】
１の態様において、上記重合体材料は（それぞれ本発明の指定代理人に共に譲渡された）米国特許第６，２１４，９０１号（Ｃｈｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）及び米国公開公報番号２００２／０１８８０３７  Ａ１（Ｃｈｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）中に示される組成物を含む。その中で示されるように、上記組成物は少なくとも２の重合体成分、例えば、第一の及び第二の重合体成分を含む、複数の重合体を含む。本明細書中で使用されるとき、「第一の」及び「第二の」は単に重合体成分の名称のために使用され、上記組成物中の重合体成分の相対量を反映するとは意図されない。上記重合体成分は、単独で又は以前に知られる他の重合体との混合物で使用されるときの上記重合体と比較して、（粘着性、耐久性、柔軟性の如き）物理的特性及び生物活性放出特性の最適な組み合わせを示す混合物を提供するために混合されるよう適合される。例えば、上記重合体材料は粘着性重合体及び薬物放出特性を有する重合体を含みうる。
【００８８】
いくつかの局面において、上記粘着性重合体は好ましくはポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メト）アクリル酸塩）を含み、ここで、「（メト）」は（それぞれ、アクリル酸塩及び／又はメタクリル酸塩に対応する）アクリル酸及び／又はメタクリル酸形の上記分子を含むことが当業者により理解されるであろう。
【００８９】
好適なポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）の例は２〜８（両端を含めて）の炭素のアルキル鎖長を有する、及び５０キロダルトン〜９００キロダルトンの分子量を有するものを含む。１の好ましい態様において、上記重合体材料は約１００キロダルトン〜約１０００キロダルトン、好ましくは約１５０キロダルトン〜約５００キロダルトン、最も好ましくは約２００キロダルトン〜約４００キロダルトンの分子量を有するポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）を含む。特に好ましい重合体の例はポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）である。他の好ましい重合体の例は３：１の単量体の割合のポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−共−メチルメタクリル酸塩）、１：１の単量体の割合のポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩−共−イソブチルメタクリル酸塩）、及びポリ（ｔ−ブチルメタクリル酸塩）である。約１５０キロダルトン〜約３５０キロダルトンに及ぶ分子量を有する、及びさまざまな固有の粘性、溶解性及び（例えば、平板、顆粒、ビーズ、結晶又は粉末としての）形態を有する、上記重合体は商業的に入手可能である（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩから）。
【００９０】
好適なポリ（芳香族（メト）アクリル酸塩）の例はポリ（アリール（メト）アクリル酸塩）、ポリ（アラルキル（メト）アクリル酸塩）、ポリ（アルカリル（メト）アクリル酸塩）、ポリ（アリールオキシアルキル（メト）アクリル酸塩）、及びポリ（アルコキシアリール（メト）アクリル酸塩）を含む。
【００９１】
好適なポリ（アリール（メト）アクリル酸塩）の例はポリ（９−アントラセニルメタクリル酸塩）、ポリ（クロロフェニルアクリル酸塩）、ポリ（メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）、ポリ（メタクリルオキシベンゾトリアゾール）、ポリ（ナフチルアクリル酸塩）、ポリ（ナフチルメタクリル酸塩）、ポリ−４−ニトロフェニルアクリル酸塩、ポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリル酸塩）及びメタクリル酸塩、ポリ（フェニルアクリル酸塩）及びポリ（フェニルメタクリル酸塩）を含む。好適なポリ（アラルキル（メト）アクリル酸塩）の例はポリ（ベンジルアクリル酸塩）、ポリ（ベンジルメタクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルアクリル酸塩）、ポリ（２−フェネチルメタクリル酸塩）及びポリ（１−ピレニルメチルメタクリル酸塩）を含む。好適なポリ（アルカリル（メト）アクリル酸塩の例はポリ（４−第二−ブチルフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（３−エチルフェニルアクリル酸塩）、及びポリ（２−メチル−１−ナフチルメタクリル酸塩）を含む。好適なポリ（アリールオキシアルキル（メト）アクリル酸塩）の例はポリ（フェノキシエチルアクリル酸塩）、ポリ（フェノキシエチルメタクリル酸塩）、及びさまざまなポリエチレングリコール分子量を有するポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリル酸塩）及びポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリル酸塩）を含む。好適なポリ（アルコキシアリール（メト）アクリル酸塩）の例はポリ（４−メトキシフェニルメタクリル酸塩）、ポリ（２−エトキシフェニルアクリル酸塩）及びポリ（２−メトキシナフチルアクリル酸塩）を含む。
【００９２】
アクリル酸塩又はメタクリル酸塩単量体又は重合体及び／又はそれらの親アルコールはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）から又はＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ，  （Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，  ＰＡ）から商業的に入手可能である。
【００９３】
上記混合物中の他の重合体成分の１は、特に第一の重合体成分と混合して使用されるとき、同様の特性の最適な組み合わせを提供する。好適な第二の重合体の例は商業的に入手可能であり、及びビーズ、ペレット、顆粒等の形態の、約１％〜約５０％の範囲内の酢酸ヴィニル濃度を有するポリ（エチレン−共−酢酸ヴィニル）を含む。
【００９４】
いくつかの態様において、上記組成物は第一の粘着性重合体成分として少なくとも１のポリ（アルキル）（メト）アクリル酸塩、及び第二の重合体成分としてポリ（エチレン−共−酢酸ヴィニル）を含む。好ましくは、上記重合体混合物はポリ（ブチルメタクリル酸塩）（ＰＢＭＡ）及びポリ（エチレン−共−酢酸ヴィニル）（ｐＥＶＡ）の混合物を含む。この重合体混合物は約０．２５〜約７０重量％の範囲内の絶対重合体濃度（組成物中の両方の重合体の混合した総濃度）で有用であることが証明されている。それは約０．０５〜約７０重量％の範囲内の上記コーティング溶液中の個々の重合体濃度で有効であることがさらに証明されている。１の好ましい態様において、上記重合体混合物は約１００ｋＤ〜９００ｋＤの範囲内の分子量を有するポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）（ＰＢＭＡ）及び約２４〜３６重量％の範囲内の酢酸ヴィニル内容量を有するｐＥＶＡ共重合体を含む。他の好ましい態様において、上記重合体混合物は約２００ｋＤ〜４００ｋＤの範囲内の分子量を有するポリ（ｎ−ブチルメタクリル酸塩）（ＰＢＭＡ）及び約３０〜３４重量％の範囲内の酢酸ヴィニル内容量を有するｐＥＶＡ共重合体を含む。これらの態様にしたがって、上記コーティング混合物中に溶解される又は懸濁される生物活性剤（単数）又は剤（複数）の濃度は、最終コーティング組成物の重量に基づいて、約０．０１〜９０重量％の範囲内でありうる。
【００９５】
上記コーティング組成物中に含まれうる重合体の他の有用な混合物は代理人証明書番号９８９６．１６６．１を有する“ＣＯＡＴＩＮＧ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＦＯＲ  ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴＳ”と題された共に指定される米国特許出願中に示される。これらの配合は第一の重合体及び第二の重合体を含む。第一の重合体は（ｉ）ポリ（アルキレン−共−アルキル（メト）アクリル酸塩）、（ｉｉ）他のアルキレンを有するエチレン共重合体、（ｉｉｉ）ポリブテン、（ｉｖ）非芳香族重合体及び共重合体に由来するヂオレフィン、（ｖ）芳香基を含む共重合体、及び（ｖｉ）エピクロロヒドリンを含む重合体から成る群から選ばれうる。第二の重合体はポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メト）アクリル酸塩）から成る群から選ばれうる。
【００９６】
上記コーティング中に含まれうる他の有用な重合体混合物は米国公開公報番号２００４／００４７９１１号中に示される。この公開公報はポリ（エチレン−共−メタクリル酸塩）及び、ポリ（ヴィニルアルキル酸塩）、ポリ（ヴィニルアルキルエーテル）、ポリ（ヴィニルアセタール）、ポリ（アルキル及び／又はアリールメタクリル酸塩）又はポリ（アルキル及び／又はアリールアクリル酸塩）；ｐＥＶＡは含まない；から成る群から選ばれる重合体を含む重合体配合を示す。
【００９７】
上記重合体材料はまたポリ（スチレン−イソブチレン−スチレン）の如きスチレン共重合体でもありうる；ポリ（スチレン−イソブチレン−スチレン）を含むコーティングを有する医療装置の調製は、例えば、米国特許第６，６６９，９８０号中に示される。
いくつかの態様において、上記生物適合性、生物活性剤放出コーティングは固定層を含む。上記固定層は上記生物活性剤放出層の上記物品それ自体との結合を改善しうる、及び上記物品の機能と適合するどんな種類の物質をも含みうる。特に有用な物質はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）又はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）誘導体の如き重合体材料を含む。
【００９８】
いくつかの態様において、上記重合体材料はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）又はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）誘導体を含む。“Ｐａｒｙｌｅｎｅ”はｐ−キシレンに基づいた及び気体相重合により作出される既知の群の重合体についての属名、及び上記重合体の置換されない形態についての名称の両方である；後者の用法は本明細書中で使用される。より詳細には、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）又はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）誘導体ははじめに適切な温度で（例えば、約１００〜１５０℃で）ｐ−キシレン又は好適な誘導体を熱し、環状二量体ヂ−ｐ−キシレン（又はその誘導体）を生成することにより作出される。生ずる固体は純粋な形態で分離され、及びその後適切な温度で（例えば、約６９０℃で）裂け及び熱分解され、ｐ−キシレン（又はその誘導体）の単量体気化物質を生成しうる；上記単量体気化物質は好適な温度（例えば、３０℃未満）まで冷却され、及び所望の物体上に、例えば、上記医療装置の表面上に濃縮される。
【００９９】
示されるように、気化物質沈着により適用可能なＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）及びＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）誘導体コーティングはさまざまな生物医療使用について知られ、及びＳｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１００  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｃｌｅａｒ  Ｌａｋｅ，  Ｗｉｓ．５４００５）、Ｐａｒａ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏａｔｉｎｇ，  Ｉｎｃ．（３５  Ａｒｇｏｎａｕｔ，  Ａｌｉｓｏ  Ｖｉｅｊｏ，  Ｃａｌｉｆ．  ９２６５６）及びＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．（９  Ｌｉｎｎｅｌ  Ｃｉｒｃｌｅ，  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，  Ｍａｓｓ．  ０１８２１−３９０２）を含む、さまざまな源から又はそれをとおして商業的に入手可能である。
【０１００】
本明細書中で使用されるとき、生分解性重合体はヒトの体及び（細菌の如き）生きている生物の通常の機能における及び／又は水環境（単純な加水分解）におけるものの如きさまざまな酵素により分解されることができる。一旦分解されたら、これらの重合体は徐々に体により吸収され又は消去される。
【０１０１】
生分解性材料として研究されているクラスの合成重合体の例はポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリイミノカーボネート、脂肪族カーボネート、ポリフォスファゼン、ポリアンヒドリド、及びそれらの共重合体を含む。埋め込み可能な医療装置に関連して使用されうる生分解性材料の特定の例はポリラクチド、ポリグリコリド、ポリヂオキサノン、ポリ（ラクチド−共−グリコリド）、ポリ（グリコリド−共−ポリヂオキサノン）、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコリド−共−トリメチレンカーボネート）、及びポリ（グリコリド−共−カプロラクトン）を含む。これらの重合体の他の生分解性重合体との配合もまた使用されうる。典型的に、生物活性剤の放出は、これらの重合体がｉｎ  ｓｉｔｕで溶解する又は分解するとき起こる。
【０１０２】
生分解性ポリエーテルエステル共重合体が使用されうる。一般的に述べると、上記ポリエーテルエステル共重合体は親水性（例えば、ポリエチレングリコールの如きポリアルキレングリコール）及び疎水性ブロック（例えば、ポリエチレンテレフタレート）を含む両親媒性ブロック共重合体である。ブロック共重合体の例はポリ（エチレングリコール）に基づいた及びポリ（ブチレンテレフタレート）に基づいたブロック（ＰＥＧ／ＰＢＴ）重合体を含む。これらの型の多ブロック共重合体の例は、例えば、米国特許第５，９８０，９４８号中に示される。ＰＥＧ／ＰＢＴ重合体は商標ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）の下に、Ｏｃｔｏｐｌｕｓ  ＢＶから商業的に入手可能である。
【０１０３】
少なくとも２の異なるエステル結合を含む生分解性の、分節に分かれた分子構造を有する生分解性共重合体もまた使用されうる。上記生分解性重合体は（ＡＢ又はＡＢＡ型の）ブロック共重合体又は（ＡＢ）n型の分節に分かれた（多ブロック又はランダムブロックとしても知られる）共重合体でありうる。これらの共重合体は、大いに異なるトランスエステル化に対する感受性で上記共重合体において結合を形成する２の（又はそれより多い）環状エステル単量体を用いて２の（又はそれより多い）段階の環開放共重合で形成される。これらの重合体の例は、例えば、米国特許第５，２５２，７０１号（Ｊａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ”）中に示される。
【０１０４】
他の好適な生分解性重合体材料はリン含有結合を含む生分解性テレフタレート共重合体を含む。ポリ（フォスファート）、ポリ（フォスフォナート）及びポリ（フォスファイト）と呼ばれる、フォスフォエステル結合を有する重合体が知られる。例えば、Ｐｅｎｃｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １７：  “Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”，  １０７７−１１３２（Ｈａｎｓ  Ｒ．  Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ  ｅｄ．，  １９９２）、及び米国特許第６，１５３，２１２号、第６，４８５，７３７号、第６，３２２，７９７号、第６，６００，０１０号、第６，４１９，７０９号を参照のこと。フォスファイトであるフォスフォエステル結合を含む生分解性テレフタレートポリエステルもまた使用されうる。好適なテレフタレートポリエステル−ポリフォスファイト共重合体は、例えば、米国特許第６，４１９，７０９号（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｐｏｌｙ（Ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，  Ａｒｔｉｃｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ”）中に示される。フォスフォナートであるフォスフォエステル結合を含む生分解性テレフタレートポリエステルもまた使用されうる。好適なテレフタレートポリエステル−ポリ（フォスフォナート）共重合体は、例えば、米国特許第６，４８５，７３７号及び第６，１５３，２１２号（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｐｏｌｙ（Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，  Ａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ”）中に示される。フォスファートであるフォスフォエステル結合を含む生分解性テレフタレートポリエステルが使用されうる。好適なテレフタレートポリエステル−ポリ（フォスファート）共重合体は、例えば、米国特許第６，３２２，７９７号及び第６，６００，０１０号（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｐｏｌｙ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，  Ａｒｔｉｃｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ”）中に示される。
【０１０５】
生分解性多水酸基アルコールエステルもまた使用されうる（米国特許第６，５９２，８９５号を参照のこと）。この特許は多水酸基アルコールをエステル化し、脂肪族ホモ重合体又は共重合体ポリエステルから起こるアシル基を提供することにより作出される生分解性星形重合体を示す。上記生分解性重合体は、米国特許第６，５８３，２１９号中に示されるものの如き、クロス結合重合体構造を有するハイドロゲルを形成する疎水性及び親水性成分を含む３次元クロス結合重合体ネットワークでありうる。上記疎水性成分は不飽和基停止末端を有する疎水性マクロマーであり、及び上記親水性重合体は不飽和基導入化合物と反応されるヒドロキシ基を含むポリサッカライドである。上記成分はフリーラヂカル重合により１相クロス結合重合体ネットワーク構造に変換可能である。またさらなる態様において、上記生分解性重合体は（米国特許第６，５０３，５３８号中に示される、エラストマー共ポリエステルアミド又は共ポリエステルウレタンの如き）α−アミノ酸に基づいた重合体を含みうる。
【０１０６】
いくつかの局面において、上記重合体材料は上記生物適合層に、柔軟性及び薬物放出特性を含むある特性を提供しうる疎水性重合体である。本発明のいくつかの局面において、上記疎水性重合体は上記コーティングに優れた柔軟性を提供するのに十分な量で上記生物適合層中に存在する。どんな好適な疎水性重合体も使用されうる、及び多くの場合、本明細書中に示されるものから選ばれうる。
【０１０７】
いくつかの好ましい局面において、疎水性重合体の量は約４０％〜約９０％（上記コーティング層の総重量に基づいて）の範囲内で、及びより好ましくは約７５％〜約９０％の範囲内で上記生物適合性コーティング層中に存在する。
【０１０８】
いくつかの態様において、上記生物活性剤放出層は１以上の生物活性剤を含みうる。好ましい局面において、上記生物活性剤は粒子溶解又は拡散により放出される。上記生物活性剤の放出は一般的に近隣の又は周りの組織に局所的に放出される前に上記生物適合層を通る生物活性剤を含むであろうと理解される。
【０１０９】
いくつかの態様において、上記コーティングは上記生物活性剤コーティング組成物の重合体材料と共に調製されうる生物活性剤を含む生物活性剤放出層を含む。好ましくは、上記生物活性剤は、制御された様式で、上記コーティングの生物適合性部分を含む、コーティングから放出されうる。例示的な及び好ましい生物活性剤は、非限定的に、抗生物質、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫調節剤、及び抗有糸分裂薬を含む。これらのクラスの特に有用な生物活性剤はラパマイシン（トリエンマクロライド抗生物質）及びラパマイシンアナログの如きマクロライド抗生物質；ＡＢＴ−５７８の如き免疫調節剤；及びパクリタキセル及びドセタキセルの如きタクソイド薬を含む抗有糸分裂薬を含む。他の有用な生物活性剤は本明細書中で議論される。
【０１１０】
他の態様において、上記コーティング組成物は１以上の生物活性剤を含みうる又は１以上の生物活性剤は上記コーティング組成物に添加されうる。上記生物活性剤は生体安定マトリックスが使用されるとき粒子溶解又は拡散により又は生分解性物質に吸収されるとき重合体の崩壊中に放出されうる。あるいは、１以上の生物活性剤は上記重合体材料から放出されることなしに生理学的環境に提示されうる。例えば、上記生物活性剤（単数又は複数）が上記重合体材料から生理学的環境に放出されないように、上記剤（単数又は複数）は上記重合体材料に共有結合的にカップリングされうる。
【０１１１】
上記医療装置上のコーティング組成物は、上記生物活性剤が近隣の又は周りの組織に局所的に提示され又は放出されるように、重合体材料に導入された１以上の生物活性剤を含みうる。放出される場合、上記生物活性剤は好ましくは、治療効果を達成するために所望される溶離プロファイルを提供するように、遅い又は制御された放出様式で放出される。制御された放出様式での上記生物活性剤の放出はより少量の生物活性剤が零次の溶離プロファイル様式で長期間放出されることを許容する。上記生物活性剤の放出速度論は上記生物活性剤の疎水性の如き因子にさらに因りうる（例えば、より疎水性の生物活性剤は典型的に上記重合体材料からのより遅い放出速度を示す）。あるいは、親水性生物活性剤はより速い速度で上記重合体材料から放出されうる。それゆえ、上記重合体組成物は長期間処置部位で必要とされる所望の濃度の生物活性剤を維持するために、デリバリーされるべき生物活性剤にしたがって変えられうる。この開示に照らして明らかであろうように、上記医療装置はそれゆえ再狭窄を予防することにおいてより効果的な及び利用される生物活性剤の副作用を減少させる、処置部位での生物活性剤の長期効果を提供しうる。
【０１１２】
生物活性剤放出コーティングの機能における改善は、上記生物適合層が、そうでなければ上記生物活性剤放出層上に堆積するようになりうる血液成分の蓄積を最小限にするとき見られうる。これらの因子を減少することにより、これは上記生物活性剤放出層の機能を改善しうる。
【０１１３】
本明細書中の説明の目的のために、引用は「生物活性剤」についてなされるであろうが、個別の用語の使用は企図される生物活性剤の適用を限定しないこと、及びどんな数の生物活性剤も本明細書中の教示を用いて提供されうることが理解される。本明細書中で使用されるとき、「生物活性剤」は生物学的組織の生理に影響する剤をいう。本発明にしたがって有用な生物活性剤は事実上埋め込み部位への適用のために所望の治療特性を有するどんな物質をも含む。
【０１１４】
生物活性剤の組み合わせの局所デリバリーはいくつかの医療装置を利用して広くさまざまな状態を治療するために又は上記装置の機能及び／又は寿命を高めるために利用されうることに留意することは重要である。本質的に、どんな型の医療装置も上記装置又は生物活性剤の単独使用の使用に優って治療を高める１以上の生物活性剤でいくつかの様式でコーティングされうる。
【０１１５】
用語「生物活性剤」は、本明細書中で使用されるとき、本発明に係るコーティング組成物に組み込まれうる広い範囲の生物学的に活性な物質又は薬物をいうであろう。導入されるべき生物活性剤（単数又は複数）は好ましくは製作中又は上記生物活性剤放出プロセス中に上記コーティング組成物と化学的に相互作用しない。
【０１１６】
用語「生物活性剤」は、今度は、非限定的に、鳥及び、ヒトを含む哺乳類を含む動物にｉｎ  ｖｉｖｏで投与されるとき生物学的効果を引き起こす合成無機又は有機分子をいうであろう。非限定的な例は抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド、及び遺伝子治療剤である。好適な遺伝子治療剤の例はａ）アンチセンスＤＮＡ及びアンチセンスＲＮＡを含む、治療用核酸、及びｂ）関連するプロモーター及び賦形剤を伴う、プラスミドＤＮＡ及びウイルス断片を含む、治療用遺伝子生成物をコードする核酸を含む。導入されうる他の分子の例はヌクレオシド、ヌクレオチド、アンチセンス、ビタミン、ミネラル、及びステロイドを含む。
【０１１７】
このプロセスにしたがって調製されるコーティング組成物は非ステロイド性抗炎症化合物、麻酔薬、化学療法剤、免疫毒、免疫抑制剤、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、ステロイド性抗炎症薬、及び抗凝固薬の如き薬物をデリバリーするために使用されうる。例えば、リドカイン又はテトラカインの如き疎水性薬物は上記コーティング中に含まれうる及び何時間かにわたり放出される。
【０１１８】
本発明に係るコーティング中に導入されうる医薬のクラスは、非限定的に、抗ＡＩＤＳ物質、抗癌物質、抗生物質、抗ウイルス物質、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、精神安定薬、抗痙攣薬（鎮痙薬）、筋肉弛緩薬及び抗パーキンソン物質、鎮痙薬及び筋肉収縮薬、縮瞳薬及び抗コリン作用剤、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗緑内障溶質、抗寄生虫及び／又は抗原生動物溶質、抗高血圧剤、鎮痛薬、解熱薬及び（ＮＳＡＩＤｓの如き）抗炎症剤、局所麻酔薬、眼科薬、プロスタグランヂン、抗うつ薬、抗精神病物質、制吐薬、画像化剤、特定標的化剤、神経伝達物質、タンパク質、及び細胞応答調節剤を含む。医薬のクラスのより完全な列挙は、本明細書中に援用する、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ，  ｅｄ．  Ａ．  Ｖｏｎ  Ｋｌｅｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｅｎｇｅｌ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８７中に見られうる。
【０１１９】
抗生物質は分野で認識され、及び微生物の成長を阻害する又は微生物を殺す物質である。抗生物質は合成で又は微生物により生成されうる。抗生物質の例はペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ヴァンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ジェンタマイシン、エリスロマイシン、セファロスポリン、ジェルダナマイシン、及びそれらのアナログを含む。セファロスポリンの例はセファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラヂン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、及びセフォペラゾンを含む。
【０１２０】
防腐薬は、一般的に非特異的な様式で、例えば、それらの活性を阻害する又はそれらを破壊することにより、微生物の成長又は活性を予防する又はとめる物質として認識される。防腐薬の例は銀スルファヂアジン、クロルヘキシヂン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨー素担体化合物、第四アンモニウム化合物、及び塩素化合物を含む。
【０１２１】
抗ウイルス剤はウイルスを破壊する又はその複製を抑制することができる物質である。抗ウイルス剤の例はα−メチル−Ｐ−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリヂン、トリフルオロチミヂン、インターフェロン、及びアデニンアラビノシドを含む。
【０１２２】
酵素阻害剤は酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害剤の例は塩化エドロフォニウム、Ｎ−メチルフィソスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫酸フィソスチグミン、タクリンＨＣｌ、タクリン、１−ヒドロキシマレイン酸塩、ヨードツベルシヂン、ｐ−ブロモテトラミソール、１０−（α−ヂエチルアミノプロピオニル）−フェノチアジン塩酸塩、塩化カルミダゾリウム、ヘミコリニウム−３、３，５−ヂニトロカテコール、ヂアシルグリセロールキナーゼ阻害剤Ｉ、ヂアシルグリセロールキナーゼ阻害剤ＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミニ、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン酢酸塩、カルビドーパ、３−ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルギリンＨＣｌ、デプレニルＨＣｌ、Ｌ（−），デプレニルＨＣｌ、Ｄ（＋），ヒドロキシルアミンＨＣｌ、リン酸イプロニアジド、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−インドール、ニアルアミド、パルギリンＨＣｌ、キナクリンＨＣｌ、セミカルバジドＨＣｌ、トラニルシプロミンＨＣｌ、Ｎ，Ｎ−ヂエチルアミノエチル−２，２−ヂフェニル吉草酸塩酸塩、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、パパヴェリンＨＣｌ、インドメタシン、２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩、２，３−ヂクロロ−ａ−メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９−ヂクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン塩酸塩、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｒ（＋），ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｓ（−），３−ヨードチロシン、アルファ−メチルチロシン、Ｌ（−），アルファ−メチルチロシン、Ｄ，Ｌ（−），セタゾルアミド、ヂクロルフェンアミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルフォンアミド、及びアロプリノールを含む。
【０１２３】
解熱薬は熱を和らげる又は減少させることができる物質である。抗炎症剤は炎症を打ち消す又は抑制することができる物質である。上記剤の例はアスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、ナトリウムインドメタシン三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ヂフルニサル、ヂクロフェナク、インドプロフェン及びナトリウムサリチルアミドを含む。局所麻酔薬は局所領域に麻酔効果を有する物質である。上記麻酔薬の例はプロカイン、リドカイン、テトラカイン及びヂブカインを含む。
【０１２４】
画像化剤はｉｎ  ｖｉｖｏで所望の部位、例えば、腫瘍を画像化することができる剤である。画像化剤の例はｉｎ  ｖｉｖｏで検出可能なラベルを有する物質、例えば、蛍光ラベルに結合した抗体を含む。用語抗体は抗体全体又はその断片を含む。
【０１２５】
細胞応答調節剤は血小板由来成長因子（ｐＤＧＦ）の如き走化性因子である。他の走化性因子は好中球活性化タンパク質、単球化学誘引タンパク質、マクロファージ−炎症タンパク質、ＳＩＳ（小誘導可能分泌）、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ成長刺激活性、表皮成長因子、トランスフォーミング成長因子（アルファ）、線維芽細胞成長因子、血小板由来内皮細胞成長因子、インスリン様成長因子、神経成長因子、及び骨成長／軟骨誘導因子（アルファ及びベータ）を含む。他の細胞応答調節剤は、インターロイキン１〜インターロイキン１０を含む、インターロイキン、インターロイキン阻害剤又はインターロイキン受容体；アルファ、ベータ及びガンマを含む、インターフェロン；エリスロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子を含む、造血因子；アルファ及びベータを含む、腫瘍壊死因子；ベータ−１、ベータ−２、ベータ−３、インヒビン、アクチヴィン、及びこれらのタンパク質のいずれかの生成をコードするＤＮＡを含むトランスフォーミング成長因子（ベータ）である。
【０１２６】
無機塩、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、及び不活性有機化合物の如き添加物は当業者に知られるように、生物活性剤放出プロファイルを変えるために使用されうる。
本発明において有用な生物活性（例えば、医薬）剤は埋め込み部位への適用のための所望の治療特性を有する事実上どんな治療用物質をも含む。これらの剤は：トロンビン阻害剤、抗トロンボゲン形成剤、血栓崩壊剤、フィブリン溶解剤、血管痙攣阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、血管拡張剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗生物質、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、抗血小板剤、抗有糸分裂薬、微小管阻害剤、抗分泌剤、アクチン阻害剤、リモデリング阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、代謝拮抗物質、（抗新脈管形成剤を含む）抗増殖剤、抗癌化学療法剤、抗炎症ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制剤、成長ホルモンアンタゴニスト、成長因子、ドパミンアゴニスト、放射線治療剤、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、ＡＣＥ阻害剤、フリーラヂカルスカヴェンジャー、キレーター、抗酸化物質、抗ポリメラーゼ、抗ウイルス剤、光力学治療剤、遺伝子治療剤、及び（ロヴァスタチン、プラヴァスタチン、シムヴァスタチン、フルヴァスタチン、アトルヴァスタチン、セリヴァスタチン、ロウスヴァスタチン、及びスペルスタチンの如き）スタチンを含む。
【０１２７】
好適な生物活性剤の他の例はシロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシンのアナログ（「ラパログ」）、タクロリムス、ＡｂｂｏｔｔからのＡＢＴ−５７８、エヴェロリムス、パクリタキセル、タクサン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パクリタキセル、ヴィンブラスチン、ヴィンクリスチン、ヴィノレルビン、ポシド、テニポシド、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、ミトマイシン、メクロレタミン、サイクロフォスファミド及びそのアナログ、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン及びメチルメラミン、アルキルスルフォナート−ブスルファン、ニトロソ尿素類、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン、トラゼン−ダカルバジニン、メトトレキセート、フルオロウラシル、フロクスウリヂン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド、エストロゲン、ヘパリン、合成ヘパリン塩、組織プラスミノーゲンアクチヴェーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ヂピリダモール、チクロピヂン、クロピドグレル、アブシキシマブ、ブレヴェルヂン、コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６Ｕ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトダラク、トルメチン、ヂクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン及び誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン、ナブメトン、オーラノフィン、金チオグルコース、チオリンゴ酸ナトリウム金、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、アザチオプリン、ミコフェノラートモフェチル、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体ブロッカー；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び成長因子シグナル変換キナーゼ阻害剤を含む。
【０１２８】
生物活性剤の包括的な列挙はＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．（２００１）中に見られうる。生物活性剤はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩから商業的に入手可能である。
【０１２９】
上記コーティング混合物中に溶解される又は懸濁される生物活性剤（単数）又は剤（複数）の濃度は最終コーティング組成物の重量に基づいて、約０．０１〜約９０重量パーセントに及びうる。
【０１３０】
特定の生物活性剤又は生物活性剤の組み合わせは１以上の以下の因子により選ばれうる：制御されたデリバリー装置の適用、処置されるべき医療状態、予想される処置期間、埋め込み部位の特性、利用されるべき生物活性剤の数及び型等。
【０１３１】
いくつかの局面において、上記コーティングは、上記コーティング中に場合により存在しうる１以上の他のコーティング層の近隣に存在しうる生物活性剤放出層を含む。（議論の目的のために、及びまた本発明のさまざまな局面を示すために、上記コーティング層はまた「第一のコーティング層」、「第二のコーティング層」により、及び必要な場合、同様に示されうる。しかしながら、使用される命名法は主として本発明のさまざまな局面を示す便利のためでありうる。例えば、２層を有するコーティングを示すとき、「第一の層」が上記装置の表面に対して遠位又は近位であるかどうかはそのコーティングの特定の記述の文脈中で理解されるであろう。）
【０１３２】
所望の場合、場合により、上記物品の表面は次のコーティング層中に存在する成分の結合を改善するよう処置されうる。例えば、上記物品の表面はシラン含有成分で事前処理されうる（これらの局面において、例えば、これは第一のコーティング層と呼ばれうる）。いくつかの場合、上記コーティングは場合により上記物品の表面及び上記生物活性剤放出層の間にある基礎又は「固定層」を含みうる。場合によるがいくつかの好ましい態様において存在する固定層は、上記生物活性剤放出層中に存在する成分の如き、上記物品上に次にコーティングされる成分の結合を改善しうる。上記固定層は上記物品の表面に粘着される又は結合されるＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）の如き物質を含みうる。
【０１３３】
場合により、本発明のいくつかの態様において、中間コーティング層は上記生物活性剤放出層及び上記生物適合層の間に存在しうる。いくつかの局面において、例えば、上記生物活性剤放出層が上記物品の（コーティングされていない）表面のすぐ隣にあるとき、この中間層は「第二のコーティング層」でありうる又は１以上の層が上記生物活性剤放出コーティング及び上記表面の間に存在し、この中間層は第三、第四等のコーティング層でありうる。この中間層は上記生物活性剤放出層及び／又は生物適合層のいずれか又は両方中に存在する１以上の化合物を含みうる。いくつかの局面において、このコーティング層は上記生物活性剤放出層中に存在する重合体成分を含みうる。例えば、この中間層はプロピル（Ｃ3）、及び最も好ましくはブチル（Ｃ4）を含む、Ｃ2−Ｃ5の範囲内のものの如き、短鎖アルキル基を有するポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）を含みうる。最も好ましくは、この中間層は好ましくはｐＢＭＡの如き、ポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）を含む。
【０１３４】
他のコーティング層はまた上記生物活性剤放出層及び上記生物適合層の間に存在しうる。これらの層は場合によるが、それらは上記コーティングの局面を変える又は改善するために形成されうる。
【０１３５】
本発明の他の態様において、生物活性剤は上記コーティング組成物中に添加され又は存在しうる。例えば、いくつかの局面において、上記重合体材料、生物適合剤、及び光反応基を含む組成物は好ましい。上記組成物はその後上記生物適合剤を上記光反応基を介して上記重合体材料にカップリングするよう処理される。この処理後、生物活性剤が上記組成物に添加される。上記生物活性剤を含む組成物はその後基体上に配置される。あるいは、上記コーティング組成物がはじめに上記基体上に配置され、及びその後上記生物活性剤が上記コーティングに添加される。
【０１３６】
本発明は一般的に医療物品上に生物適合性表面を調製する方法を提供する。本発明にしたがって、生物適合剤は医療装置表面の（例えば、血液及び周りの組織との）適合性を改善するよう選択されうる。好ましい態様において、上記生物適合剤は、上記医療装置表面にカップリングされるとき、下にある医療装置材料から血液を保護するようはたらきうる。好適な生物適合剤は好ましくは血液成分が上記医療装置に粘着し、及び活性化する可能性を減少し、したがって血栓又は塞栓（放出され及び下流に移動する血液クロット）の形成を減少する。
【０１３７】
上記生物適合剤は本質的に医療物品の固体表面に結合され、上記医療物品の生物適合性を改善するどんな生体分子でもありうる。したがって、上記重合体材料における使用のために好適な生物活性剤の記述は上記生物適合剤の選択にも有益である。
【０１３８】
いくつかの局面において、上記生物適合剤は生物適合性重合体である。本発明にしたがって、生物適合性重合体は医療装置表面の（例えば、血液及び周りの組織との）適合性を改善するよう選択されうる。好ましい態様において、上記生物適合性重合体は、上記医療装置表面にカップリングされるとき、下にある医療装置材料から血液を保護するようはたらきうる。好適な生物適合性重合体は好ましくは血液成分が上記医療装置に粘着し、及び活性化する可能性を減少し、したがって、血栓又は塞栓（放出され及び下流に移動する血液クロット）の形成を減少する。
【０１３９】
上記生物適合性重合体は本質的に上記医療物品の生物適合性を改善しうるどんな重合体でもありうる。
【０１４０】
抗血栓効果を有する（ペプチド及びタンパク質を含む）生物適合性重合体の代表的な例はヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルヂン、ポリリジン、アルガトロバン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体抗体、共タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体抗体、組換えヒルヂン、（Ｂｉｏｇｅｎから商業的に入手可能なものの如き）トロンビン阻害剤、硫酸コンドロイチン、調節デキストラン、アルブミン、ストレプトキナーゼ、及び組織プラスミノーゲンアクチヴェーター（ＴＰＡ）を含む。
【０１４１】
他の企図される生物適合性重合体はフィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ヴィトロネクチン、テネイシン、フィブリノーゲン、トロンボスポンヂン、オステオポンチン、ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｉｂｒａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ、骨シアロタンパク質及びその活性ドメイン又はヒアルロン酸、キトサン又はメチルセルロースの如き親水性重合体を含む。
【０１４２】
例示的な細胞−細胞粘着性分子はＮ−カドヘリン及びＰ−カドへリン及びそれらの活性ドメインを含む。
【０１４３】
例示的な成長因子は線維芽細胞成長因子、表皮成長因子、血小板由来成長因子、トランスフォーミング成長因子、血管内皮成長因子、骨形態発生タンパク質及び他の骨成長因子、及び神経成長因子を含む。
【０１４４】
例示的なリガンド又は受容体は抗体、抗原、アヴィヂン、ストレプトアヴィヂン、及びビオチンを含む。
【０１４５】
いくつかの局面において、上記生物適合性重合体は上記装置の表面に治療的に有用な量の生物適合活性を提供するのに十分な量で上記コーティング中に存在する。例えば、いくつかの局面において、上記コーティングは上記装置が使用される期間にわたり凝固因子の蓄積を妨げる又は減少させる量でヘパリン活性を提供する。
いくつかの好ましい局面において、親水性生物適合性重合体（例えばヘパリン）の量は（上記コーティング層の総重量に基づいて）約５％〜約２５％の範囲内で、及びより好ましくは約５％〜約１５％の範囲内で上記生物適合性コーティング層中に存在する。
好ましい局面において、上記親水性生物適合性重合体は１以上のペンデント光反応基を有する。上記光反応基はヘパリン活性の如き、生物適合性を提供する安定なコーティング層の形成を許容する量で上記重合体から垂れ下がりうる。ペンデント光反応基を有する１の例示的な親水性生物適合性重合体は本明細書中に示される光−ヘパリンである。ペンデント光反応基を有する親水性生物適合性重合体は上記生物適合性コーティング組成物中の他の光反応成分と共に使用されうる。
【０１４６】
いくつかの局面において、医療装置に生物適合性コーティングを提供する方法はまた、上記医療物品に第二のコーティングを提供するためのように、上記医療物品上に、上記コーティング化合物の生物適合剤とは異なり又はそれと同じでありうる第二の生物適合剤を配置する段階を含みうる。上記第二の生物適合剤は光反応基の如き反応基を含みうる。第二の生物適合剤を配置する段階は上記医療物品にトップコートを提供しうる。
【０１４７】
本発明の好ましい局面において、混和性エンハンサーは上記生物適合性コーティング組成物に添加される。混和性エンハンサーは上記コーティング組成物中の上記重合体材料及び上記生物適合剤の均質性を改善する及び上記コーティング組成物全体を改善するために使用されうる。本発明にしたがって、上記混和性エンハンサーは上記重合体、例えば、粘着性重合体への上記生物適合剤のカップリングを改善するために使用されうる。
【０１４８】
上記混和性エンハンサーはポリヴィニルピローリヂノン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びシクロデキストリンから成る群から選ばれうる。上記混和性エンハンサーはまたペンダント光反応基を含みうる。
【０１４９】
好ましくは、上記混和性エンハンサーは重合体材料であり、いくつかの局面においては、上記生物適合層の第三の重合体である。本明細書中で「ポリ（ヴィニルピローリドン）」（ＰＶＰ）とも呼ばれる、１−ヴィニル−２−ピローリドンホモ重合体又は共重合体は好ましい。ＰＶＰは第三アミドに基づいた重合体である。いくつかの好ましい局面において、上記ＰＶＰ成分は約１×１０6Ｄａ以下の分子量を有する。
【０１５０】
いくつかの好ましい局面において、ＰＶＰの量は（上記コーティング層の総重量に基づいて）約５％〜約５０％の範囲内で、及びより好ましくは約５％〜約１５％の範囲内で上記生物適合性コーティング層中に存在する。
【０１５１】
ＰＶＰ共重合体が使用される場合、それはＶＰ及び親水性単量体の群から選ばれる単量体の共重合体でありうる。例示的な親水性単量体はアルキル（メト）アクリルアミドの如き（メト）アクリルアミド及び（メト）アクリルアミド誘導体、及びアミノプロピルメタクリルアミド及びヂメチルアミノプロピル−メタクリルアミドの如きアミノアルキル（メト）アクリルアミドを含む。ＰＶＰ共重合体の使用は光反応基を伴って誘導されるＰＶＰの調製及び使用に特に有益である。
【０１５２】
ＰＶＰ共重合体はＰＶＰの特性を変えるために調製されうる、例えば、より疎水性でありうる及びより砕け難いフィルムを与えるポリ（ヴィニルピローリドン−共−酢酸ヴィニル）重合体が調製されうる。ポリ（ヴィニルピローリドン）は開始剤として過酸化水素を用いた水中での１−ヴィニル−２−ピローリドンの重合により調製されうる。ＶＰ重合の停止方法は多分子量のＰＶＰの調製を許容しうる。
【０１５３】
上記コーティング層はまた活性化され及び上記コーティング中に存在する１以上の化合物（単数又は複数）に結合するよう反応された光反応基を含む。「活性化された」は上記光反応基が活性化照射源で処理され、それにより上記基を、上記コーティング組成物中の１以上の他の成分への上記基の結合をもたらした活性化状態に励起したことを意味する。光反応基の使用は多くの理由のために本発明において使用されるとき特に有益である。例えば、光反応基の使用は結合形成のタイミングが高い正確さで制御されることを許容する。例えば、上記コーティングプロセス中の１以上の点で、上記光基は所望の期間活性化されうる。光反応基の使用はまた適用される活性化エネルギーの量を制御することにより結合形成の程度を制御することを許容する。上記コーティング表面に関連する上記コーティング及び他の材料の組成を知って、光反応基の使用は他のものではなく特定の標的の間での結合形成を許容しうる。また、光反応基は他の波長ではなく特定の波長で活性化エネルギーを吸収するよう選択されうる。これは、上記コーティング中の生物活性剤の如き成分が特定の光波長に感受性である場合、有益でありうる。
【０１５４】
上記光反応基は上記生物適合剤又は重合体材料から垂れ下がりうる。あるいは又はさらに、上記光反応基は上記コーティング組成物中の重合体材料又は生物適合剤に独立である。
【０１５５】
いくつかの態様において、上記光反応基は上記重合体材料及び上記生物適合性材料に独立であり及び、例えば、クロス結合剤でありうる。例示的なクロス結合剤は出願人の米国特許第５，４１４，０７５号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、及び米国公開公報番号２００３／０１６５６１３  Ａ１（Ｃｈａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．）中に示される。また、米国特許第５，７１４，３６０号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）及び第５，６３７，４６０号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．）を参照のこと。
【０１５６】
これらの引用文献中に示される１の上記態様において、上記クロス結合剤はそれに１以上の第一の潜伏反応基及び１以上の第二の潜伏反応基を結合した化学物質非重合体核分子を含みうる。
【０１５７】
いくつかの好ましい態様において、上記クロス結合試薬はペンタエリスリトールのテトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体から選ばれる。
【０１５８】
「潜伏反応基」は、本明細書中で使用されるとき、（抽出可能な水素を介して）近隣の化学構造への共有結合をもたらす活性種生成を経験するために、適用される外部エネルギー源に応答する化学基をいう。好ましい基はそれらが上記特性を保持する条件下で貯蔵されるのに十分に安定である。例えば、米国特許第５，００２，５８２号（Ｇｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．）を参照のこと。電磁スペクトルのさまざまな部分に応答性である潜伏反応基が選択されうる、及びスペクトルの紫外及び可視部分に反応性のもの（本明細書中で「光反応性」と呼ばれる）は特に好ましい。
【０１５９】
好ましい態様において、光反応基は上記生物適合剤から垂れ下がる。他の好ましい態様において、光反応基は混和性エンハンサーから垂れ下がる又は上記生物適合剤及び上記混和性エンハンサーの両方から垂れ下がる。
【０１６０】
光反応種は特定の適用される外部紫外又は可視光源に応答し、活性種生成を経験し、例えば、同じ又は異なる分子により提供される近隣の化学構造への結果としての共有結合を有する。光反応種は、貯蔵条件下ではそれらの共有結合を変わらないまま保持するが、特定の適用される外部紫外又は可視光源による活性化に際して他の分子との共有結合を形成する、分子中の原子の群である。
【０１６１】
潜伏反応（例えば、光反応）種は電磁エネルギーの吸収に際して、遊離ラヂカル及び特にニトレン、カルベン、及びケトンの励起状態の如き活性種を生成する。潜伏反応種は電磁スペクトルのさまざまな部分に応答性であるように選択されうる、及びスペクトルの紫外及び可視部分に応答性である光反応種は好ましく、及び本明細書中で「光反応基（ｇｒｏｕｐｓ）」又は「光反応基（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」と呼ばれうる。
【０１６２】
アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、及びアントロン様ヘテロ環（例えば、１０位に窒素、酸素又は硫黄を有するものの如きアントロンのヘテロ環状アナログ）又はそれらの置換される（例えば、環置換される）誘導体の如き、潜伏反応アリールケトン中の潜伏反応種は好ましい。好ましいアリールケトンの例はアクリドン、キサントン、及びチオキサントン、並びにそれらの環置換誘導体を含むアントロンのヘテロ環状誘導体を含む。特に好ましいものは約３６０ｎｍ超の励起エネルギーを有する、チオキサントン、及びその誘導体である。
【０１６３】
上記ケトンの官能基は本明細書中に示される活性化／不活性化／再活性化周期を容易に経験することができるので、それらは好ましい。ベンゾフェノンは三重項状態へのシステム内クロッシングを経験する励起一重項状態のはじめの形成を伴う光化学励起をすることができるので、それは特に好ましい潜伏反応基である。励起三重項状態は（例えば、支持表面からの）水素原子の抽出により炭素−水素結合に挿入し、したがって、ラヂカルペアを作出しうる。上記ラヂカルペアの続く崩壊は新規炭素−炭素結合の形成を引き起こす。反応性結合（例えば、炭素−水素）が結合のために使用可能でない場合、紫外光が誘発したベンゾフェノン基の励起は可逆性であり、及び上記分子は上記エネルギー源の除去に際して基底状態エネルギーレベルに戻る。ベンゾフェノン及びアセトフェノンの如き光活性化可能アリールケトンは水中での多数回再活性化にかけられ、及びそれゆえ増大したコーティング効率を提供するだけの点で、これらの基は特に重要である。
【０１６４】
他の態様において、上記光反応基は上記重合体材料から垂れ下がる。例えば、少なくとも１の光反応基は上記重合体材料に共有結合される。ペンデント光反応基を有する重合体材料は上記重合体材料の１以上の光反応基の活性化により、上記生物適合剤の如き成分又は１超の基にカップリングされうる。
【０１６５】
ペンデント光反応基を有する重合体材料、生物適合剤又は混和性エンハンサーの調製はさまざまな異なる方法により達成されうる。例えば、ペンデント光反応基を有する（重合体混和性エンハンサーの如き）重合体は共重合体を調製し、及びその後上記共重合体の光誘導を引き起こす化合物と上記共重合体を反応させることによりはじめに調製されうる。
【０１６６】
例えば、光反応性重合体はアクリルアミド、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルフォン酸、及びＮ−３−アミノプロピル）メタクリルアミドを反応させ、共重合体を形成することにより形成されうる。上記共重合体はＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下で（例えば、塩化４−ベンゾイルベンゾイルの如き）塩化アシルで誘導される。すなわち、上記塩化アシルは上記共重合体のＮ−（３−アミノプロピル）基のアミノ基と反応する。アミドが形成され、上記重合体への上記アリールケトンの結合をもたらす。
【０１６７】
光−ポリ（ヴィニルピローリドン）（「光−ＰＶＰ」とも呼ばれる）は１−ヴィニル−２−ピローリドン及びＮ−（３−アミノプロピル（メト）アクリルアミド）の共重合により形成されうる、それはその後Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下で（例えば、塩化４−ベンゾイルベンゾイルの如き）塩化アシルで誘導されうる。すなわち、上記塩化アシルは上記共重合体のＮ−（３−アミノプロピル）基のアミノ基と反応する。アミドが形成され、上記重合体への上記アリールケトンの結合をもたらす。光−ＰＶＰはＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｃ，  ＭＮから商業的に入手可能である又は合成されうる。
【０１６８】
ヘパリン（「光ヘパリン」）の如き光誘導ポリサッカライドは、例えば、ヂメチルスルフォキシド／カーボネート緩衝液中でヘパリンをベンゾイル−ベンゾイル−イプシロン−アミノカプロイル−Ｎ−オキシスクシンイミドと反応することによる光ヘパリンの調製を示す、米国特許第５，５６３，０５６号（Ｓｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  実施例４を参照のこと）中に示される様式で、当業者によっても調製されうる。上記溶媒は蒸発され、及び上記光ヘパリンは水に対して透析され、凍結乾燥され、及びその後水中に溶解された。
【０１６９】
コラーゲン、フィブロネクチン、及びラミニンの如き他の光誘導生物適合剤は示されるように調製されうる。例えば、米国特許第５，７４４，５１５号（Ｃｌａｐｐｅｒ，  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ａｒｔｉｃｌｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）を参照のこと。この特許中に示されるように、ヘテロ二機能クロス結合剤は生物適合剤の如きタンパク質を光誘導するために使用されうる。上記クロス結合剤は１の末端上にベンゾフェノン光活性化可能基（ベンゾイル安息香酸、ＢＢＡ）、中間にスペーサー（イプシロンアミノカプロン酸、ＥＡＣ）、及び他の末端上にアミン反応性熱化学カップリング基（Ｎ−オキシスクシンイミド、ＮＯＳ）を含む。ＢＢＡ−ＥＡＣは塩化４−ベンゾイルベンゾイル及び６−アミノカプロン酸から合成される。その後ＢＢＡ−ＥＡＣのＮＯＳエステルはＮ−ヒドロキシスクシンイミドでのカルボヂイミド活性化によりＢＢＡ−ＥＡＣのカルボキシ基をエステル化し、ＢＢＡ−ＥＡＣ−ＮＯＳを作出することにより合成される。コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン等の如きタンパク質は商業的な源から得られうる。上記タンパク質はタンパク質モル当たり１０〜１５モルのＢＢＡ−ＥＡＣ−ＮＯＳの割合でＢＢＡ−ＥＡＣ−ＮＯＳクロス結合剤を添加することにより光誘導される。
【０１７０】
典型的に、上記生物適合層中に存在する反応される光基は上記コーティング中に存在する１以上の成分を共にカップリングする。例えば、いくつかの態様において、上記反応される光基は上記生物適合性重合体を上記疎水性重合体及び／又はＰＶＰにカップリングしうる、及び／又は上記ＰＶＰ重合体を上記生物適合性重合体及び／又は上記疎水性重合体にカップリングしうる。上記生物適合性コーティングは１以上の重合体成分から垂れ下がる（及び他のコーティング成分に結合される）反応性光基で形成されうる、上記反応される光基は上記コーティング組成物のいずれの成分にも独立である又は両方である。好ましい局面において、上記コーティング組成物は上記生物適合性重合体、上記ＰＶＰ重合体、及び最も好ましくは上記生物適合性重合体及び上記ＰＶＰ重合体の両方から垂れ下がる反応性光基を用いて形成される。
【０１７１】
また他の態様において、上記光反応基は上記生物適合性重合体及び上記重合体材料に独立である。例えば、上記光反応基は活性化されたとき、上記生物適合性重合体を上記重合体材料にカップリングすることができる少なくとも１の光反応基を有する分子でありうる。１の例は２以上の光反応基を含むクロス結合剤である。
【０１７２】
好ましい活性化される光基は活性化されるアリールケトン、例えば、活性化されるベンゾフェノンから選ばれる。
好ましいコーティングを提供するために、コーティング組成物は溶媒又は分散剤、１以上の重合体を含みうる重合体材料、上記生物適合剤、上記生物活性剤（単数又は複数）、及び上記光反応基を含むよう調製されうる。上記コーティング組成物中に含まれうる溶媒又は分散剤は、非限定的に、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノール）、アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、塩化メチレン及びクロロフォルムの如きハロゲン化又は非ハロゲン化アルカン）、アミド（例えば、ヂメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピローリドン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヂプロピルエーテル及びヂオキソラン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族化合物（例えば、トルエン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びエステル（例えば、酢酸エチル及び酢酸ブチル）を含む。
【０１７３】
本発明の他の局面において、イソプロパノールは上記コーティング組成物中の成分として特に有用であることが発見されている。イソプロパノールを含む上記粘着性重合体及び上記生物適合剤、及びまた上記混和性エンハンサーの溶液又は懸濁物は調製され、及びその後上記コーティング組成物を調製するために共に混合されうることが発見されている。例えば、イソプロパノールは上記組成物中に存在する溶媒又は分散剤の量の５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は最も好ましくは８５％以上（体積／体積）の量で存在しうる。イソプロパノールは他の溶媒又は分散剤、例えば、水又はＴＨＦと共に存在しうる。いくつかの態様において、上記溶媒はイソプロパノール、水、及びＴＨＦの混合物を含む。いくつかの態様において、イソプロパノールは溶媒全体の８５％以上の量で存在し、水は１％以上の量で存在し、及びＴＨＦは１％以上の量で存在する。
【０１７４】
それゆえ、また他の局面において、本発明は（ａ）ヘパリン、（ｂ）アルキルアクリル酸塩及びアルキルメタクリル酸塩から選ばれる単量体単位を含む重合体材料、及び（ｃ）光反応基；及びイソプロパノールを含むコーティング組成物を提供し、ここで、上記光反応基は（ａ）、（ｂ）、（ａ）及び（ｂ）の両方にカップリングされる又は独立である。いくつかの態様において、上記コーティング組成物はまたテトラヒドロフランを含みうる。
【０１７５】
上記コーティング組成物を調製するための１の好ましい方法において、上記重合体成分の溶液は個々に調製され、及びその後混合される。第一の溶液中で、上記疎水性重合体、好ましくはポリ（ブチル（メト）アクリル酸塩）の如きポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセトンから成る群から選ばれる溶媒中に溶解され又は懸濁される。最も好ましくは、上記疎水性重合体はＴＨＦ中に溶解される。第二の溶液中で、親水性生物適合性重合体、好ましくはヘパリンの如き生物適合性ポリサッカライドはプロトン性溶媒、好ましくは水中に溶解され又は懸濁される。第三の溶液中で、ポリ（ヴィニルピローリドン）は水、ヂエチレングリコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、クロロフォルム、塩化メチレン、２−ピローリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンヂオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸、及び酢酸から成る群から選ばれる溶媒中に溶解され又は懸濁される；好ましい局面において、上記溶媒はＩＰＡである。
【０１７６】
次に、第二の溶液（親水性生物適合性重合体）溶液及び第三の溶液（ＰＶＰ）は混合物を形成するために混合される；この混合物はその後第一の溶液（疎水性重合体）に添加される。
【０１７７】
いくつかの局面において、本発明は（ｉ）疎水性重合体、好ましくはｐＢＭＡの如きポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩；（ｉｉ）親水性生物適合性重合体、好ましくはヘパリン；（ｉｉｉ）ＰＶＰ重合体；及び（ｉｖ）光反応基を含む、重合体成分を含むコーティング組成物を提供し、ここで、上記光反応基は好ましくは（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）又は（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方から垂れ下がる、及びここで、上記重合体成分は（ａ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセトンから選ばれる第一の液体；及び（ｂ）水、ヂエチレングリコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、クロロフォルム、塩化メチレン、２−ピローリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンヂオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸、及び酢酸から選ばれる第二の液体を含む溶媒系中に存在する。好ましくは、上記第二の液体はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、及びｎ−ブタノールの如きＣ1−Ｃ4アルコールから選ばれる。最も好ましくは、上記第二の液体はＩＰＡである。
【０１７８】
より好ましい態様において、上記重合体成分は、示されるように、（ａ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセトンから選ばれる第一の液体；及び（ｂ）水、ヂエチレングリコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、クロロフォルム、塩化メチレン、２−ピローリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンヂオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸、及び酢酸から選ばれる第二の液体、及び（ｃ）水を含む溶媒系中に存在する。
【０１７９】
他の好ましい態様において、上記重合体成分は（ａ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセトンから選ばれる第一の液体；及び（ｂ）メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、及びｎ−ブタノールの如きＣ1−Ｃ4アルコール、及び（ｃ）水を含む溶媒系中に存在する。
【０１８０】
他の好ましい態様において、上記重合体成分は（ａ）テトラヒドロフラン；及び（ｂ）イソプロパノール（ＩＰＡ）、及び（ｃ）水を含む溶媒系中に存在する。
【０１８１】
上記第一の液体（すなわち、ＴＨＦ又はアセトン）は好ましくは５０％以上、好ましくは５０％〜９０％の範囲内、及びさらにより好ましくは約６０％〜約８０％の範囲内の濃度で上記溶媒系中に存在する。好ましくは、上記第一の液体はＴＨＦである。
【０１８２】
上記第二の液体は、例えば、ＴＨＦ又はアセトンとの二種混合型溶媒系中に存在する場合、５０％以下、好ましくは５０％〜１０％の範囲内、及びさらにより好ましくは約４０％〜約２０％の範囲内の濃度で存在する。
【０１８３】
最も好ましい溶媒系は（ｉ）５０％以上、好ましくは５０％〜９０％の範囲内、及びさらにより好ましくは約６０％〜約８０％の範囲内の濃度で上記溶媒系中に存在するＴＨＦ又はアセトンから選ばれる第一の液体；３５％以下、好ましくは５％〜３０％の範囲内の濃度で上記溶媒系中に存在するヂエチレングリコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、クロロフォルム、塩化メチレン、２−ピローリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンヂオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸、及び酢酸から選ばれる第二の液体；及び２０％以下、例えば、０．１％〜２０％の範囲内、より好ましくは０．１％〜２％の範囲内の濃度の水を含む。好適な三種混合型溶媒系の１の例は６０％のＴＨＦ、２５％のＩＰＡ、及び１５％の水から成る。
【０１８４】
上記重合体成分は生物適合層を形成するのに好適なコーティング組成物の形成を許容するであろうどんな様式でも混合されうる。しかしながら、上記生物適合性コーティング組成物を調製するいくつかの方法は物品の表面上に配置され及び優れた生物適合特性を提供しうる生物適合性コーティング組成物を提供することが発見されている。
【０１８５】
より特定の局面において、本発明は定義された範囲内の量で存在する重合体成分を有する組成物を提供する。疎水性重合体、例えば、ポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）重合体について特に有用な範囲は１〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは２．５〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲内、及び最も好ましくは２．５〜７．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度である。
【０１８６】
上記親水性生物適合性重合体（例えば、ヘパリン）は好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以上、例えば、０．１〜１０．０ｍｇ／ｍＬの範囲内、及び好ましくは０．２５〜１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の量で存在する。ＰＶＰについての特に有用な範囲は０．１〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲内、及び好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【０１８７】
本発明にしたがって、上記医療物品の表面の少なくとも一部は上記コーティング組成物でコーティングされる。いくつかの態様において、上記医療物品の表面全体は上記コーティング組成物でコーティングされうる。上記重合体材料で提供される表面領域の量は利用される医療装置、上記装置の適用、上記重合体材料と共に利用される生物活性剤等の因子の如き因子にしたがって決定されうる。
【０１８８】
組み合わせ重合体、生物適合剤、及び所望の生物活性剤を有する重合体材料を含む本明細書中に示されるコーティング組成物は、上記医療装置の最終適用に因り、上記医療物品の表面に提供されうる。（生物活性剤を伴う又は伴わない）コーティング組成物は上記装置の表面全体又は上記装置表面の一部を覆う標準技術を用いて上記医療装置に適用されうる。さらに、上記コーティング組成物は（生物活性剤を伴って又は伴わずに）単層として又は（生物活性剤を伴って又は伴わずに）他の層と共に、上記医療物品上に配置されうる。多層が上記表面上に提供されるとき、それぞれの個々の層は所望の効果を提供するために選択される１以上の成分を含みうる。いくつかの態様において、それぞれの層は同じ重合体材料から成る。あるいは、１以上の層は１以上の他の層とは異なる重合体材料から成る。さらに、さまざまな生物活性剤の多層は、特定の生物活性剤が一度に上記医療装置に提示され又はそこから放出されうるように、上記医療装置表面上に配置されうる。
【０１８９】
重合体材料のコーティングのための適用技術は、例えば、浸すこと、噴霧等を含む。特定の医療物品での使用のための上記コーティング組成物の好適性、及び今度は、上記適用技術の好適性は、本記述があれば、当業者により評価されうる。
【０１９０】
本発明のいくつかの局面において、上記生物適合層は少なくとも３の重合体を含む。上記３のうちの、第一の重合体はポリ（メト）アクリル酸塩の群から選ばれうる疎水性重合体である。好ましい局面において、上記第一の重合体はプロピル（Ｃ3）、及び最も好ましくはブチル（Ｃ4）を含む、Ｃ2−Ｃ5の範囲内のものの如き、短鎖を有するポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）である。最も好ましくは、上記第一の重合体はポリ（ブチル（メト）アクリル酸塩）（ｐＢＭＡ）である。いくつかの場合、及び好ましくは、上記生物適合層の第一の重合体は上記生物活性剤放出層の疎水性重合体と同じでありうる。例えば、上記生物活性剤放出層及び上記生物適合層の親水性重合体はｐＢＭＡである。
【０１９１】
それゆえ、いくつかの局面において、本発明は生物適合性、生物活性剤放出コーティングを提供する方法を提供し、上記方法は（ａ）物品上に生物活性剤及び疎水性重合体、好ましくはポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）を含む生物活性剤組成物を配置し、生物活性剤放出層を形成する、及び（ｂ）（ｉ）疎水性重合体、（ｉｉ）親水性生物適合性重合体、及び（ｉｉｉ）ＰＶＰを含む生物適合性コーティング組成物を配置する段階を含み、ここで、上記光反応基は（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）から垂れ下がる。いくつかの場合、上記コーティングを形成する方法は上記生物活性剤放出層又は上記生物適合層とは異なるコーティング層を形成する１以上の他の段階を含みうる。これらの場合による段階は、例えば、固定層を形成する段階又は中間層を形成する段階を含みうる。
【０１９２】
いくつかの場合、上記組成物は事前照射される、すなわち、上記組成物は物品の表面上に配置される前に照射される。
【０１９３】
例えば、光−ヘパリン及び光−ＰＶＰを含む組成物は光反応基を活性化するよう照射される；続いて、上記組成物は上記装置の表面上に配置される。それゆえ、この好ましい局面において、好ましいコーティング方法は（ａ）（ｉ）疎水性重合体、（ｉｉ）親水性生物適合性重合体、及び（ｉｉｉ）ＰＶＰを含むコーティング組成物を提供する、ここで、上記光反応基は（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）から垂れ下がる；（ｂ）段階（ａ）の後、上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；及び（ｃ）段階（ｂ）の後、上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。段階（ａ）〜（ｃ）の前、後又は間に行われうる１以上の他の段階はこの方法中に含まれうる。
【０１９４】
いくつかの場合、照射は上記コーティング組成物を配置する前又は後に起こりうる。
他の局面において、本発明は医療物品の表面に生物適合性コーティングを提供する方法を提供する。上記方法は（ａ）（ｉ）疎水性重合体、（ｉｉ）親水性生物適合性重合体、及び（ｉｉｉ）ＰＶＰを含むコーティング組成物を提供する、ここで、上記光反応基は（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）から垂れ下がる；（ｂ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する；及び（ｃ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する段階を含む。好ましい局面において、上記コーティング組成物は（ｉ）ＴＨＦ又はアセトンから選ばれる第一の液体、（ｉｉ）ＩＰＡ、及び（ｉｉｉ）水を含む溶媒系を含む。
【０１９５】
他の局面において、本発明は物品の表面の全て又は一部に生物適合性を提供する層を形成するために使用されうるコーティング組成物を提供する。上記コーティング組成物は少なくとも物品の表面上に生物適合層を形成するために使用される成分を含む。
【０１９６】
本発明のいくつかの局面において、上記コーティング組成物は生物活性剤を含み、及び上記組成物の処理段階は、上記コーティング組成物が上記医療物品の表面上に配置された後に行われる。これらの局面において、方法は上記生物活性剤の不活性化を引き起こす光波長を表示する情報を決定する、及び光反応剤を上記生物活性剤を含む重合体材料にカップリングするためのフィルターを選択するために得られた波長情報を使用する段階を含む。これらの態様にしたがって、上記生物活性剤の不活性化は上記生物活性剤の治療的有効性を減少する又は消去するのに十分な上記生物活性剤の崩壊を意味する。
【０１９７】
本発明のいくつかの局面において、上記方法及び組成物は医療装置の表面にコーティングを提供するために特に有用でありうる、及び上記コーティングは表面に配置され及び粘着されうる重合体材料を組み込む特性を提供する。上記基体表面に粘着する一方で、上記コーティング組成物の重合体はまた上記生物適合剤が上記コーティングされた物品の表面上に安定に提示されることを許容する。処理段階は、上記コーティング組成物が上記基体の表面上に配置された後は必要でないので、これは上記生物活性剤を処理段階にかけることなしに生物活性剤が上記コーティング組成物に組み込まれることを許容し、それにより上記処理による上記生物活性剤の崩壊の可能性を減少しうる。
【０１９８】
さらに、上記コーティング組成物の重合体材料は上記生物適合性コーティングから１以上の生物活性剤を制御可能に放出するのに有用でありうる。粘着性及び薬物放出特性の両方を有する重合体材料及び生物適合剤を含むコーティング組成物が調製されうる。上記組成物が調製された後、生物活性剤は上記組成物中に組み込まれうる。上記コーティング組成物は基体上に配置され、生物適合性及び薬物放出コーティングを提供しうる。
【０１９９】
これらの特性を有するコーティングは驚くべきことに最小限の数の段階で医療装置の表面上に形成されうる。これらのコーティングされた医療物品の製作において典型的に試みられうる多くの試薬及び段階が必ずしも必要でないので、これはこれらの特性を有する医療物品の製作のためのスループット時間を大幅に減少し、及び実質的なコスト節約をもたらしうる。
【０２００】
本発明に係る組成物及び方法は容易に調製された及び優れた生物適合性及び湿潤特性を示したコーティングを提供した。例えば、本発明にしたがう組成物でコーティングされたステントは実質的なヘパリン又はコラーゲン表面活性を示した。
【０２０１】
好ましい態様において、上記コーティング組成物は生物活性剤を含む又は上記コーティング方法はさらに上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する段階を含む。いくつかの局面において、上記生物活性剤は、上記コーティング組成物の処理段階が行われた後に上記コーティング組成物に添加される。一旦上記コーティングが上記医療物品上に形成され、及び患者内に埋め込まれたら、上記生物活性剤は上記コーティングから放出され又はそれにより提示されうる。いくつかの態様において、上記コーティング組成物は１超の生物活性剤を含みうる、ここで、上記生物活性剤のそれぞれは本発明の所望の治療適用に因り独立に選ばれうる。
【０２０２】
処理段階において、上記光反応基は好適な光源を用いた照射により活性化されうる。本発明のいくつかの局面において、光反応基はフィルターにかけられた光源を用いて活性化されうる。有用なフィルターにかけられた光源は上記生物活性剤が最大限に光を吸収する波長より大きい、光波長を提供する。
【０２０３】
いくつかの態様において、上記コーティング組成物は生物活性剤を含む又は上記方法は上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する段階を含む。いくつかの局面において、上記生物活性剤は、上記コーティング組成物の処理段階が行われた後に、上記コーティング組成物に添加される。本発明は、また生物活性剤をも含む、生物適合性コーティングを形成するためのさまざまな態様を企図し、そのうちのいくつかはここでより詳細に示される。
【０２０４】
本発明の他の特定の局面において、上記方法は（ａ）ポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）及びポリ（芳香族（メト）アクリル酸塩）から成る群から選ばれる重合体及び少なくとも１の光反応基を含む生物適合剤を含むコーティング組成物を提供する；（ｂ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；（ｃ）上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する；及び（ｄ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。
【０２０５】
本発明の他の特定の局面において、上記方法は（ａ）粘着性重合体及び少なくとも１の光反応基を含む生物適合剤を含むコーティング組成物を提供する；（ｂ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；（ｃ）上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する；及び（ｄ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。
【０２０６】
本発明の他の特定の局面において、上記方法は（ａ）粘着性重合体及び少なくとも１の光反応基を含むポリサッカライドを含むコーティング組成物を提供する；（ｂ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；（ｃ）上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する；及び（ｄ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。
【０２０７】
本発明の他の特定の局面において、上記方法は（ａ）粘着性重合体及び少なくとも１の光反応基を含むタンパク質又はペプチドを含むコーティング組成物を提供する；（ｂ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；（ｃ）上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する；及び（ｄ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。
【０２０８】
本発明の他の特定の局面において、上記方法は（ａ）アルキルアクリル酸塩又はアルキルメタクリル酸塩単量体単位を有する重合体及び少なくとも１の光反応基を含む生物適合剤を含むコーティング組成物を提供する；（ｂ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；（ｃ）上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する；及び（ｄ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。
【０２０９】
本発明の他の特定の局面において、上記方法は（ａ）アルキルアクリル酸塩又はアルキルメタクリル酸塩単量体単位を有する重合体、及び少なくとも１の光反応基を含むヘパリンを含むコーティング組成物を提供する；（ｂ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；（ｃ）上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する；及び（ｄ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。
【０２１０】
本発明の他の特定の局面において、上記方法は（ａ）アルキルアクリル酸塩又はアルキルメタクリル酸塩単量体単位を有する重合体、及び少なくとも１の光反応基を含むコラーゲンを含むコーティング組成物を提供する；（ｂ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する；（ｃ）上記コーティング組成物に生物活性剤を添加する；及び（ｄ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する段階を含む。
【０２１１】
本発明は生物適合性コーティングを形成するためのさまざまな態様を企図し、ここで、生物活性剤の存在は場合によるが、必要ではない。あるいは、いくつかの局面において、生物活性剤は上記生物適合性コーティング組成物の配置前又は後に配置されうる。
【０２１２】
他の態様において、上記方法は（ａ）（ｉ）粘着性重合体、（ｉｉ）ポリヴィニルピローリヂノン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれる混和剤、（ｉｉｉ）生物適合剤、及び（ｉｖ）光反応基を含むコーティング組成物を提供する、及びここで、上記光反応基は（ｉ）から垂れ下がる、（ｉｉ）から垂れ下がる、（ｉｉｉ）から垂れ下がる、独立である又はそれらの組み合わせである；（ｂ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する；及び（ｃ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する段階を含む。
【０２１３】
他の特定の態様において、上記方法は（ａ）（ｉ）粘着性重合体、（ｉｉ）ポリヴィニルピローリドン、（ｉｉｉ）生物適合剤、及び（ｉｖ）光反応基を含むコーティング組成物を提供する、及びここで、上記光反応基は（ｉ）から垂れ下がる、（ｉｉ）から垂れ下がる、（ｉｉｉ）から垂れ下がる、独立である又はそれらの組み合わせである；（ｂ）上記医療物品の表面上に上記コーティング組成物を配置する；及び（ｃ）上記光反応基を活性化するために上記コーティング組成物を処理する段階を含む。
【０２１４】
いくつかの局面において、生物適合剤の外部コーティング（「トップコート」）は上記コーティングされた組成物に適用されうる。上記外部コーティングは上記医療物品表面の一部又はその全体上に提供されうる。
【０２１５】
処理段階において、上記光反応基は好適な光源を用いた照射により活性化されうる。本発明のいくつかの局面において、光反応基はフィルターにかけられた光源を用いて活性化されうる。有用なフィルターにかけられた光源は上記生物活性剤が最大限に光を吸収する波長より大きい、光波長を提供する。
【０２１６】
いくつかの態様において、フィルターは１以上の光反応基の活性化を含みうる処理段階に関連して利用される。生物活性剤が上記コーティング組成物中に含まれる態様において、１以上の光反応基は上記光反応基を活性化する及び上記重合体材料中の生物活性剤の不活性化を最小限にする範囲内で選択される波長を有する光を提供することにより活性化される。
【０２１７】
１の上記態様において、例えば、その表面の少なくとも一部に配置される重合体材料を有する医療物品が提供され、ここで、上記重合体材料は生物活性剤を含む。１の例示的な例において、上記生物活性剤はラパマイシンのアナログ（本明細書中で「ラパログ」とも呼ばれる）である。ラパマイシンは３００ｎｍ以下の範囲内の波長で不活性化されることが決定されうる。この情報は（例えば、１００〜７００ｎｍ又は３０〜６００ｎｍ又は２００〜４００ｎｍ又は３００〜３４０ｎｍの範囲内の如き、スペクトルの紫外及び可視部分における活性化波長を有する）本明細書中に示されるように（例えば、活性種を経験し、結果としての近隣の化学構造への共有結合を有するために）光反応剤を活性化するのに十分な電磁エネルギーに関連する情報と共に利用されうる。混合された情報はその後上記重合体材料への光反応種の適用のために適切な光フィルターを選択するために利用されうる。
【０２１８】
特定の生物活性剤が崩壊されるＵＶスペクトルに関連する情報は、例えば、上記生物活性剤の提供者により又は上記生物活性剤をさまざまな光波長にかけ、及び上記生物活性剤の保持される結果としての活性を決定することにより得られうる。
【０２１９】
典型的に、フィルターは上記フィルターを通ることを許容される光波長により同定される。本発明に関連して使用されうるフィルターの２の例示的な型はカットオフフィルター及びバンドパスフィルターである。一般的に、カットオフフィルターは光透過率が最大透過率の約２５％であるカットオフ透過率により分類される。バンドパスフィルターについて、波長の範囲がフィルターについて同定され、及び中心波長は通ることを許容される波長の中点である；中点で、上記透過率は上記フィルターを通ることを許容される最大透過率の約半分である。
【０２２０】
したがって、バンドパスフィルター、例えば、Ｅｄｍｕｎｄ  ４０７ｎｍフィルターを利用する１の態様において、４０７ｎｍのその中心波長で最大ＵＶ透過率を有するフィルターが選択されうる。そこからのいずれかの方向から、上記ＵＶ透過率は減少する。したがって、３００ｎｍに向かって、上記ＵＶ透過率は上記ラパログの顕著な崩壊を引き起こすのに十分でない。このフィルターは、実施例中に示されるように、ラパマイシン又はラパログを含む重合体材料に光反応試薬をカップリングするために選択され及び利用されうる。本発明のこの局面の他の例示的な態様は実施例中に見られうる。
本発明は以下の非限定的な実施例についてさらに示されるであろう。
【実施例】
【０２２１】
実施例
以下の実施例について、以下の標準試薬及び命名法が採用される：
【０２２２】
【化１】
2007530169.tif 000002
【０２２３】
【化２】
2007530169.tif 000003
【０２２４】
【化３】
2007530169.tif 000004
【０２２５】
【化４】
2007530169.tif 000005
【０２２６】
スプレイコーティング
以下のスプレイコーティング手順をステントにヘパリン含有組成物を配置するために行った。上記コーティング手順をステントに光−ヘパリン組成物からの所望の量の固体を提供するために行った。
【０２２７】
パーツを米国特許出願第１０／２５６，３４９号（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ，”  Ｃｈａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２年９月２７日出願）中に示されるものの如きローラーシステム上に置いた。上記装置の回転体はステントを保持するために好適な一対のローラーを含み、上記対は互いに実質的に平行に配置され及び隙間により分離された第一及び第二のローラーを有した。スプレイノズルを上記隙間に向けられたコーティング物質のスプレイを作出するよう操作上配置し及び、上記装置が上記ローラー対上に位置されないときは上記スプレイの大部分が上記隙間を通り抜けるよう配置した。使用において、ヘパリン含有組成物は上記スプレイノズルから上記装置上に配置され、及び上記装置上に配置されなかったスプレイの大部分は上記隙間を通り抜けた。上記ステントをその後次のヘパリン含有組成物の適用のために上記装置の異なる部分を位置するよう上記ローラーの回転により回転させた。コーティングを０．５ｍＬ／分の速度で（又は示されるように０．０３〜０．１ｍＬ／分の範囲内の速度で）上記ステントに適用した。利用されるスプレイノズルは、Ｓｏｎｏｔｅｃから商業的に入手可能なもの（超音波スプレイコーター）及び米国特許出願第１０／２５６，３４９号中に示されるものの如き、（別段の定めなき限り）０．６Ｗのパワーで操作される超音波ノズルであった。上記コーティングパラメータは以下のとおりであった。上記スプレイノズルは５０〜１５０ｍｍ／秒の速度でステント上を動いた。スプレイヘッドは示されるように（「パス」の数として示される；２パスは１周期である）１０〜１２０回（実施例１〜５）又は１５０〜３２０回（実施例７〜１３）上記ステント上を通った。パスの総数を５〜１０μｇ／ステントの範囲内のヘパリンの最終コーティング重量、及び５０〜１５０μｇの範囲内の最終ヘパリン含有層重量を提供するよう選択した。また、上記ステントを表面上の均一なコーティングを提供するのに十分な回数スプレイコーティングプロセス中に回転した（典型的に、上記ステントをコーティング適用当たり最低で２回転、回転した）。いくつかの場合、示される場合、２０％スピードの一時停止をそれぞれの周期後に実行した。上記スプレイコーティングを低い湿度環境（５％未満の湿度）で適用した。上記コーティング溶液を、別段の定めなき限り、２ｐｓｉの圧で上記スプレイノズルから供給した。
【０２２８】
ヘパリン活性分析
ヘパリンの抗血栓活性はそのトロンビンの阻害のためであり、トロンビンは凝固カスケードに参加することが知られるプロテアーゼである。ヘパリンははじめに抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）に結合することによりトロンビン活性を阻害する。ヘパリン／ＡＴＩＩＩ複合体はその後トロンビンに結合し及び不活性化し、その後ヘパリンは放出され及び他のＡＴＩＩＩに結合しうる。固定ヘパリンによるトロンビンの阻害についての分析はトロンビンによる色素形成ペプチド基質の切断を計測することにより行われた。
【０２２９】
上記ヘパリン活性分析を行う前に、コーティングされたステントを上記コーティングされたステントから結合していない物質を除去するために一晩（１２〜１８時間）洗浄した。コーティングされたステントを（穏やかな振動に設定された）軌道シェーカー上で約３７℃の温度でｄｉＨ2Ｏ又はＰＢＳ中で洗浄した。
【０２３０】
それぞれの分析を０．８５ｍｇ  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、１０ｍＵ  ヒトトロンビン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、１００ｍＵ／ｍＬ  ＡＴＩＩＩ（Ｂａｘｔｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＩＩ．）、及び０．１７μｍｏｌｅの色素形成トロンビン基質Ｓ−２２３８（Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ，  Ｏｈｉｏ）を含んだ１ｍＬのＰＢＳ中で行った。この分析溶液に（上記膜上でのヘパリン活性を評価するために）コーティングされていない又はヘパリンコーティングされたステントのいずれかを又は（ヘパリン内容量対吸収の標準曲線を作出するために）標準濃度のヘパリンを添加した。標準曲線のために、添加されたヘパリンの量は２．５ｍＵ〜２５ｍＵに及んだ。４０５ｎｍでの吸収として計測された、Ｓ−２２３８のトロンビン仲介切断により生成した色を３７℃で２時間のインキュベーション後にスペクトロフォトメーターを用いて読んだ。上記吸収はトロンビンの活性に直接関係し、及びしたがって、溶液中の又は上記基体の表面上に固定されたヘパリンにより誘導されるＡＴＩＩＩの活性化の量に逆比例する。表面結合ヘパリンの活性を上記膜で作出された吸収値を既知の量の添加されたヘパリンで作出された吸収値に比較することにより計算した。
【０２３１】
ヘパリンの市販調製物は一般にＵＳＰ単位で較正され、１単位は１．０ｍＬのクエン酸塩化ヒツジ血漿が０．２ｍＬの１０ｇ／ＬのＣａＣｌ2の添加後１時間凝固するのを妨げる量として定義される（Ｍａｊｅｒｕｓ  ＰＷ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ，  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ，  ａｎｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｒｕｇｓ．  Ｉｎ：  Ｈａｒｄｍａｎ  ＪＧ，  Ｌｉｍｂｒｉｄ  ＬＥ，  ｅｄｓ．，  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  ｅｄ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  １９９６：１３４１−６を参照のこと）。ヘパリンの市販調製物は典型的に上記調製物のヘパリン活性を含む。本明細書中に示されるヘパリンコーティングのヘパリン活性を決定するために、上記分析は行われ、及びヘパリン活性の上記定義に基づいて、ヘパリンの市販調製物から作出される標準と比較されうる。
全ての実施例について、１〜７のステントは０．８７５７ｃｍ2の表面領域を有した。
【０２３２】
実施例１
ｐＢＭＡ（ポリ（ブチル）メタクリル酸塩）；及び光−ヘパリン（化合物１）を含むコーティング組成物前混合物を調製し、及びステンレススチールステント上にコーティングし、粘着性重合体を含む及び生物適合特性を有するコーティングを有する医療物品は最小限の段階数を必要とするプロセスにおいて調製されうることを示した。
【０２３３】
９０％  ＴＨＦ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１０ｍｇ／ｍｌの濃度のｐＢＭＡの溶液、及び１００％  ＴＨＦ中の１０ｍｇ／ｍｌの濃度のｐＢＭＡの溶液を調製した。９０％  ＴＨＦ、１０％  Ｈ2Ｏ中の５ｍｇ／ｍｌ及び１０ｍｇ／ｍｌの濃度の光−ヘパリンの溶液、及びＨ2Ｏ中の５０ｍｇ／ｍｌの光−ヘパリンの溶液を調製した。コントロールとして、Ｈ2Ｏ中の５０ｍｇ／ｍｌのヘパリン（非−光）の溶液を調製した。これらの濃度で、上記ｐＢＭＡ及び光−ヘパリンは溶液から沈殿しなかった。ｐＢＭＡ及び光ヘパリンの溶液を以下の濃度のｐＢＭＡ及び光−ヘパリンを有する混合物を調製するために混合した：
（Ａ）５ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン；２．５ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ
（Ｂ）５ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン；１０ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ
（Ｃ）５ｍｇ／ｍｌ  ヘパリン（非−光）；１０ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ
混合物（Ａ）〜（Ｃ）中の溶媒の割合は９０％  ＴＨＦ、１０％  Ｈ2Ｏであった。
【０２３４】
混合物（Ａ）〜（Ｃ）を本明細書中に示されるスプレイコーティング技術を用いてステント上に配置した。いくつかのサンプル（１−Ｂ３／Ｂ４及び１−Ｃ３／Ｃ４、表１を参照のこと）において、上記コーティングされたステントを３２４ｎｍフィルターを用いて６〜８ｍＷ／ｃｍ2で４５秒間照射にかけた。他のサンプルにおいて、照射は行われなかった。
【０２３５】
【表１】
2007530169.tif 000006
【０２３６】
ヘパリン活性は照射段階にかけられた２の異なる濃度（１−Ａ１／Ａ２及び１−Ｂ１／Ｂ２）のｐＢＭＡ及び光ヘパリンでコーティングされたステントの表面上で示された。紫外線照射の投与を受けていないステント（１−Ｂ３／Ｂ４及び１−Ｃ３／Ｃ４）又は照射を受けたが非光ヘパリンを含んだコーティングを有したステント（１−Ｃ１／Ｃ２）はほとんど又は全く表面ヘパリン活性を示さなかった。
【０２３７】
実施例２
ｐＢＭＡ、光−ヘパリン、及びアセチル化−光−ＰＶＰ（化合物ＩＩＩ）を含むコーティング組成物前混合物を調製し、及びステンレススチールステント上にコーティングした。上記ステントは優れた生物適合特性を示すコーティングを有した。
【０２３８】
９０％  ＴＨＦ及び１０％  Ｈ2Ｏ中の５ｍｇ／ｍｌの濃度のｐＢＭＡ、２．５ｍｇ／ｍｌの光−ヘパリン、及び０．２５ｍｇ／ｍｌの光−ポリヴィニルピローリドンの混合物を調製した（表２）。
【０２３９】
ステントを０．０３ｍｌ／分の速度、２０％スピード、及び１ｐｓｉで（本明細書中に示されるように）１対のローラー及び超音波ノズルを有するスプレイコーティング装置を用いてコーティングした。２０〜５０μｇの混合物をそれぞれのステント上にコーティングした。
【０２４０】
上記コーティングを行った後、上記ステントを：照射段階にかけなかった（２−Ａ１／Ａ２）、３２４ｎｍフィルターを用いて６〜８ｍＷ／ｃｍ2で４５秒間ＵＶ照射にかけた（２−Ａ３／Ａ４）又は光−ヘパリンのトップコートを受けることに加えてＵＶ照射にかけた（２−Ａ５／Ａ６）。ヘパリントップコートを上記ステントに適用した（Ｈ2Ｏ中の５０ｍｇ／ｍｌ光−ヘパリンはスプレイコーティングにより適用され、及びその後４５秒間照射された）。
【０２４１】
上記コーティングされたステントについてのヘパリン活性の結果は表２中に示される。
【表２】
2007530169.tif 000007
【０２４２】
高レベルのヘパリン活性はｐＢＭＡ／光−ヘパリン／光−ＰＶＰ混合物でコーティングされた及びまたＵＶ照射で処理されたステントの表面上で示された（２−Ａ３／Ａ４及びＡ５／Ａ６）。高レベルのヘパリン活性を有するステントはヘパリントップコート（２−Ａ５／Ａ６）なしに調製されることができた（２−Ａ３／Ａ４）。ＵＶ照射の投与を受けなかったコーティングされたステント（２−Ａ１／Ａ２）はほとんど又は全く表面ヘパリン活性を示さなかった。
【０２４３】
実施例３
光−ヘパリン及び光−ＰＶＰを含むコーティング組成物前混合物を調製し、及びＵＶ照射にかけた。光−ヘパリン及びアセチル化光−ＰＶＰの照射された前混合物をその後ｐＢＭＡの溶液に添加し、及び生ずる混合物をその後ステント上にコーティングした。表面ヘパリン活性を有するステントは上記ステント表面を直接照射することなしに調製されることができた。
【０２４４】
さらに、上記コーティング組成物をイソプロパノールアルコールを含む改善されたコーティング溶液中に適用した。
【０２４５】
混和性試験を、イソプロパノールアルコールがｐＢＭＡ、光−ヘパリン、及びアセチル化光−ＰＶＰの混合物を調製するための共通の液体として好適であるかどうかを決定するためにはじめに行った。ｐＢＭＡを８０％  イソプロパノール（ＩＰＡ）、２０％  ＴＨＦ中に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。光−ヘパリンを９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。アセチル化光−ＰＶＰを１００％  ＩＰＡ中に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。７ｍｌのＩＰＡにそれぞれ１ｍｌのｐＢＭＡ、光−ヘパリン、及びアセチル化光−ＰＶＰ溶液を添加した。上記溶液は観察可能な沈殿物を伴わずにわずかに濁り、イソプロパノールがコーティング混合物の特性を改善するための液体として含まれうることを示した。
【０２４６】
表面ヘパリン活性を有するステントを以下のように上記コーティングされたステントをＵＶ照射処理にかけることなしに調製した。はじめに、Ｈ2Ｏ中の７．５ｍｇ／ｍｌの濃度の光−ヘパリン、及び５．０ｍｇ／ｍｌのアセチル化光−ＰＶＰの前混合物を調製し、及び６〜８ｍＷ／ｃｍ2で２０秒間（３−Ｂ１／Ｂ２）又は３０秒間（３−Ｃ１／Ｃ２）ＵＶ照射にかけた。光−ヘパリン及びアセチル化光−ＰＶＰの非照射混合物もまた調製した（３−Ａ１／Ａ２）。照射した混合物をその後ｐＢＭＡと混合し、８８％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ、２％  ＴＨＦ中の１ｍｇ／ｍｌのｐＢＭＡ、０．７５ｍｇ／ｍｌの光−ヘパリン、及び０．５ｍｇ／ｍｌの光−ＰＶＰを有するコーティング混合物を得た。上記コーティングをその後実施例２中に示されるようにステンレススチールステント上にスプレイコーティングし、及びその後ヘパリン活性を決定した（表３中に示される結果）。
【０２４７】
【表３】
2007530169.tif 000008
【０２４８】
表３中に示される結果にしたがって、光−ヘパリン及びアセチル化光−ＰＶＰの照射された前混合物を含むコーティングを有するステント（３−Ｂ１／Ｂ２及び３−Ｃ１／Ｃ２）の表面上のヘパリン活性は、上記光−ヘパリン及びアセチル化光−ＰＶＰ前混合物が照射されなかったコーティングを有するステント（３−Ａ１／Ａ２）に比較して２倍超のヘパリン活性であった。
【０２４９】
実施例４
実施例３中に示されるコーティングを含むが、さらにＵＶで上記コーティングされた表面を処理し、及びはじめのコーティング後に光ヘパリンのトップコートを添加する段階を含むステントもまた調製した。Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）−Ｃ及び裸の金属ステントの両方は優れたヘパリン活性を有するコーティングを有して調製されることができた。
【０２５０】
（実施例３の３−Ａ１／Ａ２、３−Ｂ１／Ｂ２、及び３−Ｃ１／Ｃ２の調製中で使用される）上記に示されるコーティング混合物を示されるようにＰａｒｙｌｅｎｅ−Ｃステント上に配置し、及びその後６〜８ｍＷ／ｃｍ2の１分間のＵＶ照射で処理した。ヘパリンのトップコートをその後、それぞれサンプル４−Ａ１／Ａ２、４−Ｂ１／Ｂ２、及び４−Ｃ１／Ｃ２の調製を完了するために上記ステントに添加した。
【０２５１】
【表４】
2007530169.tif 000009
【０２５２】
異なる光−ＰＶＰ重合体（アセチル化及び非アセチル化）及び異なる濃度の光−ＰＶＰ重合体を含むコーティング混合物を調製し、及び裸の金属ステントをコーティングするために使用した。以下のコーティング組成物を調製した：
【０２５３】
（４−Ｄ１／Ｄ２）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、１ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン、及び１ｍｇ／ｍｌ  アセチル化光−ＰＶＰ。
（４−Ｅ１／Ｅ２）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、１ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン、及び１ｍｇ／ｍｌ  光−ＰＶＰ（非アセチル化）。
（４−Ｆ１／Ｆ２）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、１ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン、及び０．２ｍｇ／ｍｌ  光−ＰＶＰ（非アセチル化）。
（４−Ｇ１／Ｇ２）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、１ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン。
【０２５４】
コーティング混合物（Ｋ）−（Ｍ）をスプレイコーティングを用いて裸の金属ステント上に配置し、及びその後６〜８ｍＷ／ｃｍ2で１分間ＵＶ照射で処理した。（８０％  ＩＰＡ、２０％  Ｈ2Ｏ中の１０ｍｇ／ｍｌ中の）ヘパリンのトップコートをその後上記ステントに添加した。
【０２５５】
【表５】
2007530169.tif 000010
【０２５６】
表５からの結果は、上記コーティング組成物及び方法が裸の金属ステントに優れたヘパリン表面活性を提供しうること、及び異なる混和性エンハンサーが優れたヘパリン表面活性を有する表面を調製するために使用されうることを示す。
【０２５７】
実施例５
光−ヘパリン、光−ＰＶＰ、及びｐＢＭＡを含むコーティング組成物前混合物を調製し、及びＵＶ照射にかける。光−ヘパリン、光−ＰＶＰ、及びｐＢＭＡの照射された前混合物をその後ステント上にコーティングする。
【０２５８】
表面ヘパリン活性を有するステントを以下のように上記コーティングされたステントをＵＶ照射処理にかけることなしに調製する。はじめに、９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、０．５ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン、及び０．７５ｍｇ／ｍｌ  光−ＰＶＰの前混合物を調製し、及び乾燥させる。乾燥された前混合物をその後照射し、及びＵＶ照射にかける。上記コーティングをその後ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ中に再懸濁し、及びその後実施例２中に示されるようにステンレススチールステント上にコーティングする。
【０２５９】
実施例６
光−コラーゲン及びｐＢＭＡを含むコーティング組成物前混合物を調製し、及び金属フラット上に配置し、及びその後ＵＶ照射にかけた。コラーゲン活性を決定するために、細胞結合分析を、ＰＡ−１細胞を上記コーティングされたフラットと共にインキュベートし、及び細胞粘着性を決定することにより行った。非常に優れたコラーゲン活性が光−コラーゲン及びｐＢＭＡの前混合物を用いて達成された。
【０２６０】
ステンレススチールフラット（３１６Ｌ；１×３ｃｍ）を、上記フラットをコーティングするためにグリッド型パターンを用いて本明細書中に示されるように超音波スプレイコーターを用いてコーティングした。以下の組成物を上記フラット上にコーティングした：
（６−Ａ）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ。
（６−Ｂ）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の０．３ｍｇ／ｍｌ  光−ヘパリン。
（６−Ｃ）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の０．４ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、０．３ｍｇ／ｍｌ  光−コラーゲン。
（６−Ｄ）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の１ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、０．３ｍｇ／ｍｌ  光−コラーゲン。
（６−Ｅ）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の２ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、０．３ｍｇ／ｍｌ  光−コラーゲン。
（６−Ｆ）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の４ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、０．３ｍｇ／ｍｌ  光−コラーゲン。
（６−Ｇ）９０％  ＩＰＡ、１０％  Ｈ2Ｏ中の４ｍｇ／ｍｌ  ｐＢＭＡ、０．３ｍｇ／ｍｌ  光−コラーゲン。
【０２６１】
サンプル（６−Ｆ）をｐＢＭＡベースコートを有する金属フラット上にコーティングした。サンプル（６−Ｇ）をＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）Ｃベースコートを有する金属フラット上にコーティングした。組織培養物ポリスチレン及びポリスチレン上の光コラーゲン（詳細）をコントロールとして使用した。
【０２６２】
コントロールはコーティングされていない組織培養物ポリスチレン（６−Ｈ）及びポリスチレン上に固定化された光コラーゲン（６−Ｉ）を含んだ。光コラーゲンを２００μｇ／ｍｌになるように１２ｍＭ  ＨＣｌ中に希釈し、及び組織培養プレートのウェル中で室温で１時間インキュベートした；上記ウェルをその後Ｄｉｍａｘ  ３６５ｎｍ  ランプで冷蔵した照射されたチャンバー中で９０秒間照射し、及びＰＢＳで洗浄した。上記コーティングされた金属フラットをその後ウェル中にのせた。
【０２６３】
ＭＥＭ（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉａ）をそれぞれのウェル（０．５ｍｌ）に添加し、及び３７℃及び５％  ＣＯ2で少なくとも３０分間インキュベートした。ＰＡ−１細胞をＭＥＭ（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉａ）＋２％  ＢＳＡ中で１ウェル当たり０．５ｍｌで１５０，０００細胞／ｍｌの濃度でそれぞれのウェルに添加し、及び３７℃及び５％  ＣＯ2で９０分間インキュベートした。媒体をその後上記ウェルから慎重に除去し、及び上記ウェルを１ｍｌのＭＥＭでおだやかにすすぎ、結合していない細胞を除去した。
【０２６４】
色素形成分析を上記コーティングされた金属フラットに粘着した細胞の数を決定するために行った。ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ溶液を調製し、及びろ過滅菌した。媒体／ＭＴＴの混合物を、５ｍｌの新しい媒体を１．２ｍｌの上記ＭＴＴ調製物に添加することにより調製した。上記細胞をすすいだ後、０．５ｍｌの上記媒体／ＭＴＴ混合物をそれぞれのウェルに添加し、及びその後３７℃及び５％  ＣＯ2で９０分間インキュベートした。上記媒体／ＭＴＴ混合物をその後上記フラットと共に除去し、及び新しいウェルに移した。色素を０．５ｍｌの０．０４Ｎ  ＨＣｌ／イソプロパノール及び０．１２ｍｌ  ３％
【０２６５】
ＳＤＳ／Ｈ2Ｏで可溶化した。プレートを、上記色素が完全に可溶化され及び均一に混合されるまで室温で１００ｒｐｍで振った。２００μｌ等分サンプルを９６ウェルプレートに二重で移し、及び５７０ｎｍでの溶液の吸収を決定した。
【０２６６】
結果は表６中に示される。
【表６】
2007530169.tif 000011
【０２６７】
表６中に示されるように、ｐＢＭＡ及び光コラーゲンの混合物でコーティングされた基体はｐＢＭＡでコーティングされた又は光コラーゲン表面のみより大きな細胞粘着を許容する表面を与えた。さらに、ｐＢＭＡ及び光コラーゲンの混合物はｐＢＭＡ又は光コラーゲンのいずれかのみの層を既に有する表面をコーティングし、及びこれらの表面に非常に優れた細胞粘着特性を提供することができた。１ｍｇ／ｍｌのｐＢＭＡ及び０．３ｍｇ／ｍｌの光コラーゲンの混合物でコーティングされた表面は特に優れた細胞粘着特性を有した。
【０２６８】
基体（実施例７〜１３）
１．０ｃｍ2の表面領域を有する１８ｍｍ×６セルコバルトクロミウムステントをコーティング手順のために、別段の定めなき限り、基体として使用した。
【０２６９】
上記コバルトクロミウムステントを約８０℃の温度で約１時間ＤＩ水中の６０ｍｇ／ｍＬの濃度のＥＮＰＲＥＰ（ＥＮＴＨＯＭＥ−ＯＭＩ，Ｉｎｃ．）のクレンジング溶液中に浸すことによりコーティングのために調製した。浸漬後、上記ステントを２回蒸留水でそれぞれ約１０秒間すすぎ、及びその後ＩＰＡで２回それぞれ１０秒間すすいだ。すすぎ後、上記ステントを以下に示されるようにシラン溶液中に浸した。
【０２７０】
コーティング層を形成するためのコーティング物質及び方法（実施例７〜１３）
実施例７〜１３中の議論の目的のために、以下の物質を別段の定めなき限り、上記ステントの表面上にコーティング層を形成するために使用した：
【０２７１】
（Ｉ）シラン層。シラン層を、（裸の金属の）クレンジングされたコバルトクロミウムステントをＩＰＡ／水の混合物中の０．５％（ｗ／ｖ）γ−メタクリルオキシプロピルトリメチル−シランの溶液中に室温で約１時間、軌道シェーカー上で振りながら浸すことにより上記ステント上に形成した。シラン処理後、上記ステントをＩＰＡで簡単にすすぎ、及びその後オーブン内で１００℃の温度で約１時間焼いた。
【０２７２】
（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）Ｃ層。Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）層を形成するために、上記シランコーティングステントをＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）コーティング反応器（ＰＤＳ  ２０１０  ＬＡＢＣＯＴＥＲ（商標）２、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）中に置き、及びＬＡＢＣＯＴＥＲ（商標）システムについての操作説明書にしたがうことによりＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）Ｃ（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）でコーティングした。生ずるＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）Ｃコーティングは約１〜２μｍの厚みであった。
【０２７３】
（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層。ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層を調製するために、１．６７ｍｇ／ｍｌの濃度のｐＥＶＡ（３３重量％酢酸ヴィニル；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）；１．６７ｍｇ／ｍｌの濃度のｐＢＭＡ（３３７，０００平均分子量；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；及び１．６７ｍｇ／ｍｌの濃度のラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，  Ｗｙｅｔｈ）の混合物をＴＨＦ中に調製した。上記ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン溶液を、１．０ｍｍ（０．０４インチ）直径開口部を有するノズルを有し及び４２１．８４ｇ／ｃｍ2（６ｐｓｉ）で加圧されるＩＶＥＫスプレイヤー（ＩＶＥＫ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ２０００，  ＩＶＥＫ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，  ＶＴ）を用いて上記Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）Ｃ処理ステント上に噴霧した。コーティング適用中の上記ノズルから上記ステント表面までの距離は５ｃｍ〜５．５ｃｍの範囲内であった。コーティング適用は４０μＬのコーティング溶液を上記ステントの後ろ及び前に７秒間噴霧することから成った。上記コーティングの噴霧プロセスを、所望の量の薬物が上記ステント上に存在するようになるまで繰り返した。上記ステント上のコーティング組成物を室温（約２０℃〜２２℃）で約８〜１０時間の溶媒の蒸発により乾燥させた。乾燥後、上記コーティングされたワイアを再計量した。この重さから、上記コーティングの質量を計算し、それから今度はコーティングされた重合体（単数又は複数）及び生物活性剤の質量を決定することができた。組成の詳細は上記組成物中の固体成分の重量パーセントの割合として要約される。
【０２７４】
（ＩＶ）ｐＢＭＡ層。ｐＢＭＡ層の調製のために、２．５ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液ｐＢＭＡ（３３７，０００平均分子量；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）をＴＨＦ中に調製した。上記ｐＢＭＡ溶液を１．０ｍｍ（０．０４インチ）直径の開口部を有するノズルを有する及び４２１．８４ｇ／ｃｍ2（６ｐｓｉ）で加圧されるＩＶＥＫスプレイヤー（ＩＶＥＫ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ２０００，  ＩＶＥＫ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，  ＶＴ）を用いて上記コーティングされたステント上に噴霧した。コーティング適用中の上記ノズルから上記ステント表面までの距離は５ｃｍ〜５．５ｃｍの範囲内であった。コーティング適用は４０μｌのコーティング溶液を上記ステントの後ろ及び前に７秒間噴霧することから成った。上記コーティングの噴霧プロセスを、所望の量の薬物が上記ステント上に存在するようになるまで繰り返した。上記ステント上のコーティング組成物を室温（約２０℃〜２２℃）で約８〜１０時間の溶媒の蒸発により乾燥させた。乾燥後、上記コーティングされたワイアを再計量した。
【０２７５】
（Ｖ）ヘパリン含有層。いくつかの又は全ての以下の物質のさまざまな組み合わせから成るコーティング組成物を調製した：
・ｐＢＭＡ
・光−ＰＶＰ（化合物ＩＩ）
・光−ヘパリン（化合物Ｉ）又はヘパリン
・光−クロス結合剤
三種混合型溶媒系（ＴＨＦ／ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ）中のｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン混合物の調製を連続した様式で行った。以下の溶液を室温で調製した：
【０２７６】
（ｉ）ＴＨＦ中の５０ｍｇ／ｍＬのｐＢＭＡ
（ｉｉ）ＩＰＡ中の５０ｍｇ／ｍＬの光−ＰＶＰ
（ｉｉｉ）Ｈ2Ｏ中の５０ｍｇ／ｍＬの光−ヘパリン
【０２７７】
８０％  ＴＨＦ／５％  ＩＰＡ／１５％  Ｈ2Ｏの最終溶液中のｐＢＭＡ（５．０ｍｇ／ｍＬ）／光−ＰＶＰ（０．３１２５ｍｇ／ｍＬ）／光−ヘパリン（０．６２５ｍｇ／ｍＬ）を含む１０ｍＬのヘパリンコーティング溶液を調製するために、以下の手順を行った。
【０２７８】
溶液（ｉ）を１ｍＬの（ｉ）を７ｍＬのＴＨＦ及び０．４３７５ｍＬのＩＰＡの混合物に添加することによりＴＨＦ中に希釈した。次に、光−ＰＶＰ／光−ヘパリン混合物を６２．５μｌの溶液（ｉｉ）及び１２５μｌの溶液（ｉｉｉ）を１．３７５ｍＬのＨ2Ｏに添加することにより調製した。（場合により、光−ＰＶＰ及び光−ヘパリンは水中に個々に溶解され、及び上記混合物に添加されうる）。（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の混合物をその後室温で一時的に振った。上記光−ＰＶＰ／光−ヘパリン混合物をその後上記ｐＢＭＡ溶液に添加した。以下の溶媒がこれらの範囲内で存在するさまざまなヘパリンコーティング溶液をこの連続した様式で調製した：
・ＴＨＦ：２０％〜８０％最終
・ＩＰＡ：５％〜７５％最終
・Ｈ2Ｏ：５％〜２０％最終
【０２７９】
二種混合型溶媒系（ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ）又は（ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ）中のｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン混合物の調製を、はじめにＩＰＡ又はＴＨＦ中のｐＢＭＡの溶液を調製し、及びその後水中に溶解した光−ＰＶＰ及び光−ヘパリンの混合物を上記ｐＢＭＡ溶液に添加することにより、連続した様式で行った。
【０２８０】
いくつかの場合、コーティング組成物を光−ヘパリンの代わりにヘパリン（光−誘導なし）を用いることにより調製した。
【０２８１】
ラパマイシン分析−ＨＰＬＣによる薬物含有量方法
コーティングされたステントサンプルからのラパマイシン含有量及び質を（１８ｍｍの）コーティングされたステントを５ｍＬアセトニトリルで満たしたガラス試験管に浸すことにより分析した；アセトニトリルは上記コバルトクロミウムステント表面からラパマイシンを含むコーティングされた物質を溶解する。上記管に蓋をし、及び機械的シェーカーを用いて３０〜４５分間振った。振動後、（溶離したラパマイシンを有する）アセトニトリルサンプルの一部を以下のパラメータを用いてＨＰＬＣによりサンプリングした：
【０２８２】
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８，５μｍ，４．６×２５０
温度：４０℃
移動相：１，４−ヂオキサン：水（３：２  ｖ：ｖ；混合され及びＨ2散布により脱気された）
流速：０．８±０．１ｍＬ／分
検出λ：２２５ｎｍ
注入体積：２５μＬ
ランタイム：４０分
【０２８３】
上記ＨＰＬＣカラムを上記移動相溶液（１，４−ヂオキサン：水）で平衡化し、及びラパマイシン標準を用いて試験した；ラパマイシン標準はラパマイシン異性体（Ｂ及びＣ）及びセコ−ラパマイシンピークについてピークを作出する。上記ステントコーティング中のラパマイシン（μｇ）含有量を決定するために、少なくとも５のラパマイシン標準溶液を流し、及び標準の純度（純度因子（ＰＦ））に加えて、Ｂ及びＣ異性体についての平均総ピーク領域を決定した（Ａ標準）。次に、試験サンプル（コーティングされたステントから溶離したラパマイシンを有するＡＣＮ）をＨＰＬＣ上に流し、及びＢ及びＣ異性体についての平均総ピーク領域を決定した（Ａ試験）。Ｗ標準はｍｇでのラパマイシンリファレンス標準の重量であり、及びＤＦは試験サンプルの希釈因子である。ＨＰＬＣ及びラパマイシンピーク分析後、以下の計算を上記ステントから溶離したラパマイシンの量（μｇ）を決定するために行った：
【０２８４】
（（Ａ試験×Ｗ標準×ＤＦ×ＰＦ）／Ａ標準）
【０２８５】
溶離したラパマイシンの純度を試験サンプルについての不純物ピーク（単数又は複数）のピーク領域を決定し（Ａ不純物-試験）、及びこの式（パーセント不純物）に基づいて計算することにより決定した：
【０２８６】
（（Ａ不純度-試験×１００）／Ａ標準）
【０２８７】
ラパマイシン分析−薬物溶解法
薬物溶解（上記コーティングからのラパマイシンの溶離）をＳｏｔａｘ  ＣＥ７  Ｓｍａｒｔ／Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３  ＵＶ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。以下のパラメータを上記コーティングされたステントから溶離したラパマイシンの量を評価するために適用した。
【０２８８】
溶解媒体：２％  ＳＬＳ
温度：３７℃
流速：１６ｍｌ／分
サンプリング間隔：１５分間（１回目３時間）
サンプリング間隔：６０分間（はじめの３時間後−２４時間）
１２ｍｍ  Ｃｅｌｌ（ステントはここに置かれる）ラン当たり７の個々のセル
２７９又は２９２ｎｍラパマイシンピークが計算に使用された
【０２８９】
実施例７
三種混合型又は二種混合型溶媒系中のｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン混合物（サンプル７−Ｃ１〜７−Ｃ１４）又はｐＢＭＡ／光−ヘパリン混合物（サンプル７−Ｂ１〜７−Ｂ８）を含むヘパリンコーティング組成物を全ての以下のコーティング層を含む事前コーティングを有するステント上にスプレイコーティングした：（Ｉ）シラン層、（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、及び（ＩＶ）ｐＢＭＡ層（本明細書中に示されるように）。
【０２９０】
上記ヘパリン組成物を、約１００μｇ、及び５０μｇ〜１５０μｇの範囲内の標的コーティング重量（ヘパリン含有層）を提供するよう、事前コーティングされたステント上に超音波コーティング装置を用いてスプレイコーティングした。
全てのコーティング組成物についての上記ヘパリン含有層中のｐＢＭＡ、光−ＰＶＰ、及び光−ヘパリンの濃度、並びにＴＨＦ、ＩＰＡ、及びＨ2Ｏの割合は表７中に示される。
【０２９１】
混合物を本明細書中に示されるスプレイコーティング技術を用いてステント上に配置した。いくつかのサンプルにおいて、上記コーティングされたステントを４０７ｎｍ中心波長フィルター（Ｅｄｍｕｎｄ）を用いて１ｍＷ／ｃｍ2で６０秒間の照射にかけた。
ｐＢＭＡ／光−ＰＶＰの混合物をヘパリン活性コントロールとして使用した（サンプル７−Ａ１及び７−Ａ２）。
【０２９２】
【表７】
2007530169.tif 000012
【０２９３】
高レベルのヘパリン活性がｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン混合物でコーティングされたステントの表面上で示された。ｐＢＭＡ／光−ヘパリン混合物（光−ＰＶＰなし）でコーティングされたステントは非常に低いレベルのヘパリン活性を有した。
【０２９４】
実施例８
変化するＴＨＦ／ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ割合を有する三種混合型溶媒系中のｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン混合物を含むさまざまなヘパリンコーティング組成物（サンプルＪ〜Ｋ）を事前コーティングされたステント上にスプレイコーティングした。上記事前コーティングされたステントは、上記に示されるように、全ての以下のコーティング層を含む事前コーティングを有した：（Ｉ）シラン層、（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、及び（ＩＶ）ｐＢＭＡ層。１のサンプルはＩＰＡ／Ｈ2Ｏ二種混合型溶媒系を利用した。
【０２９５】
上記組成物を約１００μｇの、及び５０μｇ〜１５０μｇの範囲内の（ヘパリン含有層についての）コーティング重量を提供するように上記ステント上にスプレイコーティングした。
全ての上記コーティング組成物についてのｐＢＭＡ、光−ＰＶＰ、及び光−ヘパリンの濃度、並びにＴＨＦ、ＩＰＡ、及びＨ2Ｏの割合は表８中に示される。
【０２９６】
混合物を本明細書中に示されるスプレイコーティング技術を用いてステント上に配置した。いくつかのサンプルにおいて、上記コーティングされたステントを４０７ｎｍ中心波長フィルター（Ｅｄｍｕｎｄ）を用いて１ｍＷ／ｃｍ2で６０秒間照射にかけた。
【０２９７】
【表８】
2007530169.tif 000013
【０２９８】
表８中に示されるように、ヘパリン活性は上記コーティング組成物中のＴＨＦ又はＨ2Ｏの量の増大に際して改善した。
【０２９９】
実施例９
異なる二種混合型又は三種混合型溶媒系中のｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン組成物でコーティングされたステントを拡張試験又は血清中でのインキュベーションを伴う拡張を用いて耐久性について試験した。いくつかの場合、ｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン組成物を光活性化可能クロス結合剤（米国特許第６，６６９，９９４号中に示される、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ヂスルフォン酸二カリウム塩（ＤＢＤＳ））を含むことにより調製した。上記ヘパリン組成物を、上記に示されるように、全ての以下のコーティング層を含む事前コーティングを有するステント上にコーティングした：（Ｉ）シラン層、（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、及び（ＩＶ）ｐＢＭＡ層。
【０３００】
上記ヘパリン含有組成物中に存在する成分の量は表９中に示される。
【表９】
2007530169.tif 000014
【０３０１】
上記ステントに等しい量のコーティング組成物を提供するために、サンプルセット９−（Ａ１〜Ａ９）及び９−（Ｂ１〜Ｂ８）を７５周期のスプレイコーティングにかけ、一方、サンプルセット９−（Ｃ１〜Ｃ９）及び９−（Ｂ１〜Ｂ８）を１６０周期にかけた。
コーティングされたステントのセットＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤをその後耐久性試験にかけた。１の局面において、耐久性試験をバルーン膨張プロセスにより機械的チャレンジによって行った。バルーン膨張プロセスを３７℃の水槽中の適切な大きさのバルーン上に上記ステントを手で両端を押し合わせ、及びその後上記バルーンを膨張させることにより行った。いくつかの場合、ステントをガラスバイアル中に含まれるＢｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に置き、及び３７℃で表１０中に示される期間振った。
【０３０２】
【表１０】
2007530169.tif 000015
【０３０３】
実施例中に見られるように、セット９−（Ｃ１〜Ｃ９）及び９−（Ｄ１〜Ｄ９）は機械的チャレンジ後に優れたヘパリン活性を維持したステントを提供した。セット９−（Ｃ１〜Ｃ９）及び９−（Ｄ１〜Ｄ９）をＴＨＦを含んだ溶媒系で調製した。
【０３０４】
実施例１０
ｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン及びｐＢＭＡ／光−ヘパリンコーティングを有するステントからのラパマイシンの含有量及び質を試験した。これらのヘパリン含有コーティングを、上記に示されるように、以下のコーティング層を含む事前コーティングを有するステント上に形成した：（Ｉ）シラン層、（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、及び（ＩＶ）ｐＢＭＡ層。
【０３０５】
上記ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層は約４５０〜５１０μｇの層重量全体中に約１２５〜１４０μｇのラパマイシンを含んだ。
上記ヘパリンコーティングを約１００μｇの、及び５０μｇ〜１５０μｇの範囲内の（ヘパリン含有層についての）コーティング重量を提供するように上記ステント上にスプレイコーティングした。
【０３０６】
上記コーティングをアセトニトリル中に溶解し、及びラパマイシンを本明細書中に示されるＨＰＬＣ手順を用いて溶解されたコーティングから分析した。この実施例において、ラパマイシンは上記コーティングから溶離されなかったが、むしろ、上記コーティングは溶解され、及びラパマイシンは溶解されたコーティングから分析された。
【０３０７】
【表１１】
2007530169.tif 000016
【０３０８】
表１１から見られるように、ラパマイシンは優れた回復割合で上記コーティングから回復された。コントロールサンプル（光−ヘパリン含有層なし）において、９０％の薬物が上記ステントから回復された。試験されたステントのいずれも１２．３％超のラパマイシン回復損失を示さなかった（［Ｃｏｎｔ１−（１０−Ｉ２）］／Ｃｏｎｔ１；９０−７９／９０）。ｐＢＭＡ／光−ヘパリン／光−ＰＶＰコーティングを有するステントのいずれも１１．２％超のラパマイシン回復損失を示さなかった（［Ｃｏｎｔ１−（１０−Ｉ２）］／Ｃｏｎｔ１）。平均で、ｐＢＭＡ／光−ヘパリン／光−ＰＶＰ層を有するステントについてのラパマイシン回復損失は８．４％であった（［９０−８２．４６（平均）］／９０）。
【０３０９】
クロマトグラフィー分析により示されるように、光−ヘパリン含有層を有するステントから回復されたラパマイシンは、平均で、非常に高い値の純度を有した。コントロールサンプルについて、ＨＰＬＣ分析により評価される％領域は９８．６％の平均であった。ｐＢＭＡ／光−ヘパリン層を有するステントについて、純度における損失は０．６１％〜２．５％の範囲内のみであった。ｐＢＭＡ／光−ヘパリン層を有するステントについて、純度における損失は０．６１〜３．９５％の範囲内のみであった。
【０３１０】
実施例１１
ｐＢＭＡ／光−ＰＶＰ／光−ヘパリン層と共にｐＢＭＡ中間層を有する又は欠くステントからのラパマイシンの溶離を試験した。
【０３１１】
ヘパリン含有コーティングを以下のコーティング層を含む事前コーティングを有するステント上に形成した：（Ｉ）シラン層、（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、及び示されるとき（ＩＶ）ｐＢＭＡ層。
このコーティングを適用し、及び１５３〜１６９μｇの範囲内の薬物層中のラパマイシン量を有する薬物層を形成した。
【０３１２】
さまざまな量のヘパリン組成物を上記ステント上に配置した。上記ヘパリンコーティングを上記ステント上にスプレイコーティングし、表１２中に示される理論量のヘパリンを提供した。
ラパマイシンをＳｏｔａｘ法（本明細書中に示される）により２４時間にわたり溶離した。２４時間後、上記ステントから溶離した（及び溶液中に溶解した）ラパマイシン量を決定した。
【０３１３】
【表１２】
2007530169.tif 000017
【０３１４】
表１２中のコントロールの例から見られるように、ｐＢＭＡ中間層の存在は上記コーティングされたステントから溶離したラパマイシン量における減少を引き起こした。しかしながら、上記ヘパリン含有層の存在は上記コーティングされたステントから溶離したラパマイシン量にあまり影響しなかった。
【０３１５】
実施例１２
ヘパリン含有コーティングを有するステントからのコーティング中に存在するラパマイシンの含有量及び質をさまざまなフィルターをとおしたＵＶでの上記ステントの照射後に試験した。この試験は薬物溶離に対する異なる型のフィルターの効果を決定するために行われた。フィルターＡ（Ｅｄｍｕｎｄｓ  Ｏｐｔｉｃｓ、４０７ｎｍ最大透過率）、フィルターＢ（３２４ｎｍ  カットオフフィルター）、フィルターＣ（ＢＧ−３８、４７０ｎｍ最大透過率）、及びフィルターＤ（Ｏｐｔｏ−Ｓｉｇｍａ  ０７７−３５５０；有色ガラスフィルター最大透過率５００ｎｍで）、及びフィルターＥ（Ｏｐｔｏ−Ｓｉｇｍａ  ０７７−３４４０  有色ガラスフィルター；最大透過率４００ｎｍ）を使用した。フィルターＤ及びＥは３００ｎｍ未満の特に低い透過率を有する。
【０３１６】
上記ステントは、上記に示されるように調製され、（表１３中に示されるように）（Ｉ）シラン処理され、及び（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）基礎層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、（ＩＶ）ｐＢＭＡ層、及び（Ｖ）ｐＢＭＡ／光−ヘパリン／光−ＰＶＰを有した。上記サンプルにおいて、ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシンを１１５〜１４５μｇの範囲内のラパマイシン量を有するよう形成した。
【０３１７】
上記コーティングをアセトニトリル中に溶解し、及びラパマイシンを本明細書中に示されるＨＰＬＣ手順を用いて溶解されたコーティングから分析した。
上記ステントを以下の条件を用いて照射した：
１２−Ａ１：標準フィルター、０．８〜１．２ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ６０秒間
１２−Ａ２：標準フィルター、０．８〜１．２ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ３０秒間
１２−Ｂ１：３２４ｎｍフィルター、２．０ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ６０秒間
１２−Ｂ２：３２４ｎｍフィルター、２．０ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ３０秒間
１２−Ｃ１：ＢＧ−３８フィルター、１ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ６０秒間
１２−Ｃ２：ＢＧ−３８フィルター、１ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ３０秒間
１２−Ｃ３：ＢＧ−３８フィルター、１ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ１５秒間
１２−Ｄ１：Ｏｐｔｏ−Ｓｉｇｍａ  ０７７−３５５０、１．１ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ６０秒間
１２−Ｄ２：Ｏｐｔｏ−Ｓｉｇｍａ  ０７７−３５５０、１．１ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ３０秒間
１２−Ｅ１：Ｏｐｔｏ−Ｓｉｇｍａ  ０７７−３４４０、１．１ｍＷ／ｃｍ2でＵＶ３０秒間
【０３１８】
計測を（３３０〜３４０ｎｍ波長外のＵＶをフィルターアウトする）３３５フィルターを有するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇｈｔからのラヂオメーターから作出した。
上記サンプルからの結果は同じ様式で調製された及び照射されたステント群からの平均パーセント回復を示す。
【０３１９】
【表１３】
2007530169.tif 000018
【０３２０】
実施例１３
ヘパリン活性をさまざまなヘパリン含有組成物でコーティングされたステントの表面上で試験した；ここで、上記組成物は、上記組成物が上記ステントの表面上にスプレイコーティングされる前又は後に照射にかけられた。
上記に示されるように、調製されるステントは（表１４中に示されるように）（Ｉ）シラン処理され、及び（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）基底層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、（ＩＶ）ｐＢＭＡ層、及び（Ｖ）ｐＢＭＡ／光−ヘパリン／光−ＰＶＰを有した。
【０３２１】
事前照射を、上記ヘパリン含有組成物をＵＶ（フィルターにかけない）に２〜４回の照射に１回当たり９９秒間かけることにより行った。
【０３２２】
事後照射を、ステントを標準フィルターで６０秒間ＵＶにかけることにより行った。
【表１４】
2007530169.tif 000019
【０３２３】
これらの結果は、優れたヘパリン活性を有する生物適合層は上記コーティングされた物品の表面上への上記組成物の配置前に上記ヘパリンコーティング組成物を事前照射することにより形成されうることを示す。事前照射は事後照射された組成物を有するステントと同じヘパリン活性を与えた。
【０３２４】
実施例１４
ヘパリン活性をさまざまなヘパリン含有組成物でコーティングされたラパマイシンアナログを有するポリ乳酸のコーティングを有するステントの表面上で試験した；ここで、上記組成物は、上記組成物が上記ステントの表面上にスプレイコーティングされた（又は示される場合溶液コーティングされた）後に照射にかけられた。照射を上記ヘパリン含有組成物をＵＶ（Ｅｄｍｕｎｄ  ４０７フィルターを用いてフィルターにかけられた）に６０秒間かけることにより行った。
【０３２５】
光−クロス結合剤（化合物ＩＶ；ＴＢＢＥ）を１〜５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で使用した。ＰＬＡを１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で使用した。光−ヘパリン（単独）のトップコートを５０ｍｇ／ｍＬの濃度で水中で適用した。
【０３２６】
【表１５】
2007530169.tif 000020
【０３２７】
前の結果と同様に、これらの結果もまた、優れたヘパリン活性を有する生物適合層は上記コーティングされた物品の表面上に上記組成物を配置する前に上記ヘパリンコーティング組成物を事前照射することにより形成されうることを示す。これらの結果はまた、優れたヘパリン活性を有する生物適合層は生分解層を用いて形成されうることをも示す。これらの結果はまた、非水溶性光−クロス結合剤はヘパリン活性を有する層の形成を促進するために使用されうることをも示す；ここで、上記光−ヘパリンは二種混合型溶媒系中に適用される。
【０３２８】
実施例１５
ヘパリン活性をさまざまなヘパリン含有組成物でコーティングされたステントの表面上で試験した；ここで、上記組成物は、上記組成物（事前照射）が上記ステントの表面上にスプレイコーティングされる前に照射にかけられた。
【０３２９】
上記に示されるように、上記ステントは（表１６中に示されるように）（Ｉ）シラン処理され、及び（ＩＩ）Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）基底層、（ＩＩＩ）ｐＢＭＡ／ｐＥＶＡ／ラパマイシン層、（ＩＶ）ｐＢＭＡ層、及び（Ｖ）ｐＢＭＡ／光−ヘパリン／光−ＰＶＰを有した。
【０３３０】
ステントを実施例９中に示されるように機械的試験にかけた。
事前照射を、ヘパリン含有組成物をＵＶ（フィルターにかけない）に４回の照射に１回当たり９９秒間かけることにより行った。フィルターなしでＤｙｍａｘライトを用いた（２５ｍＵ／ｃｍ2超）。
【０３３１】
【表１６】
2007530169.tif 000021
【０３３２】
これらの結果は、最適耐久性及びヘパリン活性（１５Ｇ−１）は、水の量を溶媒中で非常に低い濃度（＜１％）まで減少させたとき見られたことを示す。これは上記混合物中のより高い濃度のｐＢＭＡを許容し、それは優れた耐久性を提供した。サンプル１５Ｃ〜Ｆ中の低濃度の光−ヘパリンは低いヘパリン活性をもたらすと考えられた。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月28日(2006.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品であって、上記コーティングは：
（ａ）生物活性剤を含む第一のコーティング層；及び
（ｂ）ヘパリン、光反応基、及び重合体材料を含む第二のコーティング組成物から形成される第二のコーティング層
を含み、ここで、上記第二のコーティング組成物は上記第二のコーティング層を形成するために配置される前に照射される、医療物品。
【請求項２】
上記第一のコーティング層は疎水性重合体を含む、請求項１に記載の医療物品。
【請求項３】
上記第一のコーティング層の疎水性重合体はポリ（アルキル（メト）アクリル酸塩）の群から選ばれる、請求項２に記載の医療物品。
【請求項４】
上記第一のコーティング層の疎水性重合体はポリ（ブチル（メト）アクリル酸塩）である、請求項３に記載の医療物品。
【請求項５】
上記第一のコーティング層は上記疎水性重合体とは異なるが、上記疎水性重合体と配合されうる重合体をさらに含む、請求項２に記載の医療物品。
【請求項６】
上記第一のコーティング層はポリ（エチレン−共−酢酸ヴィニル）をさらに含む、請求項５に記載の医療物品。
【請求項７】
上記第二のコーティング層の重合体材料は疎水性重合体を含む、請求項１に記載の医療物品。
【請求項８】
上記第一のコーティング層の疎水性重合体及び上記第二のコーティング層の疎水性重合体は同じである、請求項７に記載の医療物品。
【請求項９】
上記生物活性剤は抗増殖剤、抗有糸分裂剤、及び抗生物質から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医療物品。
【請求項１０】
上記生物活性剤はラパマイシン及びそのアナログから選ばれる、請求項９に記載の医療物品。
【請求項１１】
上記光反応基はヘパリンから垂れ下がる、請求項１に記載の医療物品。
【請求項１２】
上記第二のコーティング層はポリヴィニルピローリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれる成分をさらに含む、請求項１に記載の医療物品。
【請求項１３】
上記第二のコーティング層はポリヴィニルピローリドンを含む、請求項１２に記載の医療物品。
【請求項１４】
光反応基はポリヴィニルピローリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれる成分から垂れ下がる、請求項１２に記載の医療物品。
【請求項１５】
上記光反応基はポリヴィニルピローリドンから垂れ下がる、請求項１４に記載の医療物品。
【請求項１６】
上記光反応基はヘパリン及びポリ（ヴィニルピローリドン）の両方から垂れ下がる、請求項１５に記載の医療物品。
【請求項１７】
管内人工器官である請求項１に記載の医療物品。
【請求項１８】
ステントである請求項１７に記載の医療物品。
【請求項１９】
重合体材料を含む第三のコーティング層を含む、請求項１に記載の医療物品であって、上記第三のコーティング層は上記第一のコーティング層及び上記表面の間又は上記第一のコーティング層及び上記第二のコーティング層の間のいずれかにある、医療物品。
【請求項２０】
ヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品の調製方法であって：
（ａ）生物活性剤を含む第一のコーティング層を有する医療物品を提供する；及び
（ｂ）光反応基を活性化するためにヘパリン、光反応基、及び重合体材料を含む組成物を照射する；
（ｃ）段階（ｂ）後、上記第一のコーティング層上に上記照射された組成物を配置する段階を含む、調製方法。
【請求項２１】
１０ｍＵ／ｃｍ2以上のヘパリン活性を有する生物活性剤放出コーティングを有する医療物品であって、上記コーティングは：
（ａ）生体安定又は生分解性重合体；
（ｂ）生物活性剤；
（ｃ）ヘパリン；及び
（ｄ）光反応基
を含み、ここで、上記光反応基は上記医療物品に接触して配置される前に活性化される、医療物品。
【請求項２２】
（ａ）疎水性重合体；
（ｂ）生物活性剤；
（ｃ）ヘパリン；
（ｄ）光反応基であって、医療物品に接触して配置される前に活性化されるもの；及び
（ｅ）ポリヴィニルピローリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールスルフォナート、脂肪第四アミン、脂肪スルフォナート、脂肪酸、デキストラン、デキストリン、及びサイクロデキストリンから成る群から選ばれる成分
を含む生物活性剤放出コーティングを有する医療物品。
【請求項２３】
医療物品の表面に生体適合性コーティングを提供するための方法であって、以下のステップ：
（ａ）（ｉ）第一ポリマー、（ii）光反応基、及び（iii）多糖類及びポリペプチドから成る群から選ばれる生体適合剤を含む組成物を照射し、ここで照射が上記光反応基を活性化する；及び
（ｂ）ステップ（ａ）の後、上記医療物品上に上記照射された組成物を配置する、
を含む前記方法。
【請求項２４】
前記照射ステップにおいて、前記組成物は、ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ケラタン、及びダルマタンから成る群から選ばれる多糖類を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記照射ステップにおいて、前記組成物は、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ヴィトロネクチン、テネイシン、フィブリノーゲン、アルブミン、スロンボスポンジン、オステオポンチン、ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｉｂｒａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ、骨シアロタンパク質、及びその活性化ドメインから成る群から選ばれるポリペプチドを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ヘパリン又はコラーゲン活性を有する表面をもつ医療物品の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）ヘパリン又はコラーゲン、光反応基、疎水性の第一ポリマー、及び上記第一ポリマーとは異なる第二ポリマーを含む組成物を照射し；
（ｂ）ステップ（ａ）の後、医療物品上に上記照射された組成物を配置する、
を含む前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
2007530169.tif 000022
2007530169.tif 000023
2007530169.tif 000024