(57)【要約】  本明細書に提供するのは、インドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物、それらの使用法およびこれら化合物の調製法である。
2007507524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007507524.tif 000089
［式中、
（ａ）ＸはＣ、ＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された基は各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ−、ＳＨ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでｚは０から６の整数である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されており；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素；ハロゲン：−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｅ）Ｒ７は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｆ）Ｒ１０は水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール；ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｇ）Ｙはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；ここで置換された部分は各々がハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；そして
（ｈ）Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される非置換された部分であり；
ここでＲ１およびＹは環化して非置換もしくは置換されたシクロアルキル基または非置換もしくは置換されたヘテロシクロアルキル基を形成することができ；そしてここで：
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではなく；
（ｉｉ）Ｒ１はプロピルであり、Ｙ−Ｚはエトキシであり、そしてＲ９はフッ素である時、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基で置換されておらず；
（ｉｉｉ）Ｙ−Ｚがプロポキシであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｒ１はＣＮではなく；
（ｉｖ）Ｒ１がエチルであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｙ−Ｚは非置換もしくは置換メトキシまたは非置換もしくは置換エトキシではなく；
（ｖ）Ｒ１がメチルであり、そしてＲ９がメチルである時、Ｙ−Ｚはメトキシまたはエトキシではなく；
（ｖｉ）Ｙ−Ｚがエトキシであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｒ１はエトキシではなく；そして
（ｖｉｉ）Ｚが置換アミドまたは置換アミンである時、Ｒ６はメチルまたはクロロではなく；そしてＲ７はヒドロキシ、アルコキシ−フェニルまたはメトキシではない］
の化合物またはその製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物もしくは製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
化合物がＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の少なくとも１つに関して、約１００より大きいＩＣ５０を有する請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の置換された基が：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリール（ここでＲｃは水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロアリールであるか、または２以上のＲｃ基が一緒に環化して、非置換アルキル基で置換された、または非置換のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、=NH,-NHOH，-OH,-C(O)H,-OC(O)H,-C(O)OH,-OC(O)OH,-OC(O）OC(O)H,-OOH,-C(NH)NH2,-NHC(NH)NH2，-C(S)NH2，-NHC(S)NH2，-NHC(O)NH2，-S(O2)H，-S(O)H，-NH2，-C(O)NH2，-OC(O)NH2，-NHC(O)H，-NHC(O)OH，-C(O)NHC(O)H，-OS(O2)H，-OS(O)H，-OSH，-SC(O)H，-S(O)C(O)OH，-SO2C(O)OH，-NHSH，-NHS(O)H，-NHSO2H，-C(O)SH，-C(O)S(O)H，-C(O)S(O2)H，-C(S)H，-C(S)OH，-C(SO)OH，-C(SO2)OH，-NHC(S)H，-OC(S)H，-OC(S)OH，-OC(SO2)H，-S(O2)NH2，-S(O)NH2，-SNH2，-NHCS(O2)H，-NHC(SO)H，-NHC(S)H，および -SH基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＳまたはＯである請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素；または低級アルキル、低級アルキル−ヒドロキシ、低級アルケニル、低級アルケニル−ヒドロキシ、低級アルキニル、低級アルキニル−ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分である、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ１がＹと環化して、置換もしくは非置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換された部分である、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素である、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここでＲ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
置換された部分が各々、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＨ（Ｏ）、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）２Ｈからなる群から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ７が水素；ハロゲン；またはアルキルおよびアルコキシから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された部分はＯＨ、Ｃ（Ｏ）２−アルキル、Ｃ（Ｏ）２Ｈ、アルコキシ、Ｏ−ハロアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびＮＨ２からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ７が水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換低級アルキニル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ７が水素ではない請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ６が水素またはハロゲンである請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ８が水素またはハロゲンである請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ９が水素；ハロゲン；またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された部分はアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、アルコキシ、アリールおよび−Ｃ（Ｏ）２Ｈからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１０が水素、アルキルまたはアルキル−アリールである請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｙが低級アルキルである請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｚがヒドロキシである請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２である請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
ＺがＳＨである、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の置換された基が：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。  
【請求項２５】
式中、
（ａ）ＸがＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１が水素；または低級アルキル、低級アルキル−ヒドロキシ、低級アルケニル、低級アルケニル−ヒドロキシ、低級アルキニル、低級アルキニル−ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された部分は各々ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＨ（Ｏ）、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２−アルキルおよび−（Ｏ）２Ｈからなる群から独立して選択され；
（ｅ）Ｒ７が水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換低級アルキニル、アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、アルキル−Ｃ（Ｏ）２−アルキルまたは低級アルコキシであり；そして
（ｆ）Ｒ１０が水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール；ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分である、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】
式中、
（ａ）ＸがＯであり；
（ｂ）Ｒ１が非置換アルキル基または非置換アリール基であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
（ｄ）Ｒ７が水素、ハロゲン、置換低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキル、または低級アルキル−ヒドロキシであり；そして
（ｅ）Ｒ１０が水素である、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
式中、
（ａ）Ｒ９が水素、ハロゲンまたは非置換アルキル基であり；
（ｂ）Ｙが非置換アルキル基であり；そして
（ｃ）Ｚがヒドロキシルである、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つが：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のアリール基である請求項１に記載の化合物または製薬学的塩。
【請求項２９】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つが：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物または製薬学的塩。
【請求項３０】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つが：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換
基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のヘテロシクロアルキル基である請求項１に記載の化合物または製薬学的塩。
【請求項３１】
式中、
（ａ）ＸがＯまたはＳであり；
（ｂ）Ｒ１が非置換低級アルキル基であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
（ｄ）Ｒ６が水素またはハロゲンであり；
（ｅ）Ｒ７がハロゲン、非置換低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
（ｆ）Ｒ８が水素またはハロゲンであり；
（ｇ）Ｒ９が水素；またはアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換または置換された部分であり；そして
（ｈ）Ｒ１０が水素である、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３２】
Ｙが非置換低級アルキル基であり、そしてＺがヒドロキシルである、請求項３１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３３】
式中、
（ａ）ＸがＯであり；
（ｂ）Ｒ１がアリール、アルキルおよび低級−アルコキシから選択される非置換された部分であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
（ｄ）Ｒ６およびＲ８が水素またはハロゲンであり；
（ｅ）Ｒ７がハロゲン、非置換低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
（ｆ）Ｒ９が非置換分枝アルキル基であり；そして
（ｇ）Ｒ１０が水素であり、
ここでＲ７の置換された基が：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３４】
式中、
（ａ）Ｙが非置換低級アルキル基であり；そして
（ｂ）Ｚがヒドロキシである、
請求項３３に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３５】
Ｒ９が分枝アルキルである請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３６】
【化２】
2007507524.tif 000090
【化３】
2007507524.tif 000091
からなる群から選択される化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３７】
以下の構造：
【化４】
2007507524.tif 000092
を有する化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３８】
以下の構造：
【化５】
2007507524.tif 000093
を有する化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３９】
以下の構造：
【化６】
2007507524.tif 000094
を有する化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４０】
以下の構造：
【化７】
2007507524.tif 000095
を有する化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物および塩からなる群から選択される治療に有用な量の作用物質、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項３６に記載の化合物および塩からなる群から選択される治療に有用な量の作用物質、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４３】
処置が必要な個体に請求項１に記載の化合物を含んでなる治療に有効な量の組成物を投与することを含んでなる新形成の処置法。
【請求項４４】
新形成が血液のガンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
新形成が白血病、骨髄腫およびリンパ腫から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
新形成が脳のガン、骨のガン、基底細胞腫、腺ガン、胃腸管のガン、唇のガン、口のガン、食道ガン、小腸のガン、胃ガン、結腸ガン、肝臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、頚部ガン、肺ガン、胸部ガン、皮膚ガン、前立腺ガンおよび腎細胞腫から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
化合物が少なくとも１つの他の抗腫瘍剤と組み合わせて与えられる請求項４３に記載の
方法。
【請求項４８】
抗腫瘍剤がアルキル化剤である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
アルキル化剤がベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミドおよびメルファランからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
アルキル化剤がベンダムスチンである請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
抗腫瘍剤がグルココルチコイドである請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
グルココルチコイドがプレドニゾンまたはデキサメタゾンである請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
グルココルチコイドがさらなる抗腫瘍剤と組み合わせて与えられる請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
アルツハイマー病の患者に請求項１に記載の化合物を含んでなる治療に有効な量の組成物を投与することを含んでなる、アルツハイマー病の発症を減少または防止する方法。
【請求項５５】
哺乳動物のアルツハイマー病を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に治療に有効な量の：
（ａ）請求項１に定義する化合物、製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ、または製薬学的に活性な代謝産物の少なくとも１つ；および
（ｂ）エストロゲン、リスペリドン、チオベンゾジアゼピン、アンパカイン、［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド、ＤＭ９３８４、コリンエステラーゼインヒビター、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、ガランタミン、ＮＧＦおよびメトリホネートからなる群から選択される少なくとも１つの作用物質、
を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項５６】
哺乳動物におけるβ−カテニンにより媒介される疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグまたは製薬学的に活性な代謝産物の少なくとも１つを投与することによる上記方法。
【請求項５７】
哺乳動物に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の過形成疾患の処置法。
【請求項５８】
処置が必要な哺乳動物の新形成の発生を抑制または遅らせる方法であって、そのような哺乳動物に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項５９】
上記の新形成が腺腫ポリープ、胃腸管のガン、肝臓ガン、膀胱ガン、頚部ガン、前立腺ガン、肺ガン、胸部ガンおよび皮膚ガンからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
処置、抑制または遅延が必要な個体の制御されていないまたは異常な新脈管形成を処置し、発生を抑制または遅らせる方法であって、制御されていない、または異常な新脈管形成が、転移、角膜異色拒絶、眼の新生血管形成、網膜の新生血管形成、糖尿病網膜症、水
晶体後の線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死および子宮内膜症からなる群から選択され、そして方法が個体を治療に有効な量の請求項１に記載の化合物で処置することを含んでなる上記方法。
【請求項６１】
哺乳動物における関節炎、熱、感冒、月経困難、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸促進症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺症候群、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏性、ガン、組織潰瘍化、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸管出血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱、末梢神経障害、疼痛、齒肉炎、脳のアミロイドアンギオパチー、神経向性または認知強化、筋萎縮側索硬化症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫もしくは挫傷、腱炎、皮膚障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、ブムス（ｂｕｍｓ）、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、敗血症、早産、低プロトロンビン血、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、統合失調症、腎臓疾患、リケッチア感染、原生動物病、生殖障害、肥満および敗血症ショックからなる群から選択される状態を処置する方法であって、そのような状態の処置に効果的な治療に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容されうる塩を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項６２】
式Ｉ：
【化８】
2007507524.tif 000096
［式中、
（ａ）ＸはＣ、ＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された基は各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでｚは０から６の整数である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されており；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素：ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｅ）Ｒ７は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｆ）Ｒ１０は水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール；ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｇ）Ｙはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；ここで置換された部分は各々がハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；そして
（ｈ）Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される部分であり；
ここでＲ１およびＹは環化して非置換もしくは置換シクロアルキル基または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を形成することができ：そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物または製薬学的に活性な塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６３】
式中、
（ａ）ＸがＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１が水素；または低級アルキル、低級アルキル−ヒドロキシ、低級アルケニル、低級アルケニル−ヒドロキシ、低級アルキニル、低級アルキニル−ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり，ここで置換された部分は各々ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＨ（Ｏ）、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）２Ｈからなる群から独立して選択され；
（ｅ）Ｒ７が水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換低級アルキル、非置換低級アルケニルおよび非置換低級アルキニル、アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、アルキル−Ｃ（Ｏ）２−アルキルまたはアルキル−ヒドロキシであり；そして
（ｆ）Ｒ１０が水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分である、
請求項６２に記載の製薬学的組成物。
【請求項６４】
式中、
（ａ）ＸがＯであり；
（ｂ）Ｒ１が非置換アルキル基であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
（ｄ）Ｒ７が水素、ハロゲン、非置換低級アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、アルキル−Ｃ（Ｏ）２−アルキルまたはアルキル−ヒドロキシであり；そして
（ｅ）Ｒ１０が水素である、
請求項６２に記載の製薬学的組成物。
【請求項６５】
式中、
（ａ）Ｒ９が水素、ハロゲンまたは非置換アルキル基であり；
（ｂ）Ｙが非置換アルキル基であり；そして
（ｃ）Ｚがヒドロキシルである、
請求項６２に記載の製薬学的組成物。
【請求項６６】
式中、
（ａ）ＸがＯまたはＳであり；
（ｂ）Ｒ１が非置換低級アルキル基または非置換アリール基であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
（ｄ）Ｒ６が水素またはハロゲンであり；
（ｅ）Ｒ７が水素、ハロゲン、非置換低級アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、アルキル−Ｃ（Ｏ）２−アルキルまたはアルキル−ヒドロキシであり；
（ｆ）Ｒ８が水素またはハロゲンであり；
（ｇ）Ｒ９が水素；またはアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換または置換された部分であり；そして
（ｈ）Ｒ１０が水素である、
請求項６２に記載の化合物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項６７】
式Ｉ：
【化９】
2007507524.tif 000097
［式中、
（ａ）ＸはＣ、ＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された基は各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでｚは０から６の整数である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されており；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素；ハロゲン；−ＣＮ：−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｅ）Ｒ７は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、
アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｆ）Ｒ１０は水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール；ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｇ）Ｙはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；ここで置換された部分は各々がハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；そして
（ｈ）Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ；または各々が１、２もしくは３個の適当な置換基で独立して置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１もしくは２個の適当な置換基で置換された、または非置換の−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２から選択される部分であり、
ここでＲ１およびＹは環化して非置換もしくは置換されたシクロアルキル基または非置換もしくは置換されたヘテロシクロアルキル基を形成することができ；そしてここで：
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではなく；
（ｉｉ）Ｒ１がプロピルであり、Ｙ−Ｚがエトキシであり、そしてＲ９がフッ素である時、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基で置換されておらず；
（ｉｉｉ）Ｙ−Ｚがプロポキシであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｒ１はＣＮではなく；
（ｉｖ）Ｒ１がエチルであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｙ−Ｚは非置換もしくは置換メトキシまたは非置換もしくは置換エトキシではなく；
（ｖ）Ｒ１がメチルであり、そしてＲ９がメチルである時、Ｙ−Ｚはメトキシまたはエトキシではなく；そして
（ｖｉ）Ｚが置換アミドまたは置換アミンである時、Ｒ６はメチルまたはクロロではなく；そしてＲ７はヒドロキシ、アルコキシ−フェニルまたはメトキシではない］
の化合物またはその製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物または製薬学的に許容され得る塩。
【請求項６８】
哺乳動物におけるＰＰＡＲにより媒介さる疾患の処置法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグまたは製薬学的に活性な代謝産物の少なくとも１つを投与することを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１０月２日に出願された米国仮出願第６０／５０８，５９２号、および２００４年３月２６日に出願された米国仮出願第６０／５５６，５９９号の優先権を主張し、これらは引用により全部、本明細書に編入する。
発明の分野
本発明は、抗腫瘍性、抗炎症性および鎮痛性インドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物、それらの使用法およびこれら化合物の調製法に関する。    
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は通常、変形性関節炎および慢性関節リウマチのような炎症、疼痛ならびに急性および慢性の炎症障害に使用されている。これらの化合物は酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）（これはプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼとしても知られている）を阻害することにより働くと考えられている。ＣＯＸはアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を触媒する。
【０００３】
種々の形態のＣＯＸ酵素が報告されてきた。それらにはＣＯＸ−１として知られている構成的形態、ＣＯＸ−２として知られている誘導性形態、およびアセトアミノフェンにより阻害されるＣＯＸ−１の最近発見されたバリアントであるＣＯＸ−３がある。ＣＯＸ−２はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、腫瘍促進物質および増殖因子により誘導性となる。ＣＯＸ−１は胃腸管の完全性および腎臓の血流の維持に重要なプロスタグランジンの内因性放出の原因である。ＮＳＡＩＤに付随する多くの副作用は、ＣＯＸ−１の阻害によると考えられる。このことより、ＣＯＸ−２に選択的な化合物が開発され、そして市場に出された。しかしＣＯＸ−２インヒビターは消化不良、胃疾患および心血管の問題を引き起こすことが報告された。
【０００４】
ＮＳＡＩＤはガンの防止およびガンの処置にも使用されてきた。ＮＳＡＩＤがガンの処置およびガンの防止に働くメカニズムは、ＣＯＸ過剰発現に関連するかもしれない。幾つかの研究は、例えばＣＯＸ発現とガン発生（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）との間の関連を示すようだ。例えばＣＯＸ−２を過剰発現する細胞株は、アポトーシスに耐性であり、上昇した浸潤および上昇した新脈管形成の可能性が報告されている。さらに研究では、プロスタグランジンおよびＣＯＸ−２の量の増加が、前悪性組織および悪性腫瘍に共通して見いだされることを示す。研究者はＣＯＸ−２が結腸、膵臓および胸部を含む幾つかの種類のヒトのガンでアップレギュレート（ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）されることを報告した。
【０００５】
他の研究は、ＮＳＡＩＤの化学保護的および抗腫瘍的特性がＣＯＸ−依存的メカニズムにより起こり得ることを報告する。例えばＲ−フルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）はたとえＣＯＸ阻害活性を持たなくても、腸のポリープ症および前立腺ガンのマウスモデルにおいて化学保護的である。同様に、ＮＳＡＩＤスリンダクの代謝産物であるスリンダクスルホンは、たとえＣＯＸ阻害活性を持たなくても、ラットにおいてアゾキシ−メタンが誘導する結腸腫瘍を阻害する。さらにＮＳＡＩＤはＣＯＸ−２を発現しないガン細胞でアポトーシスを誘導することができる（非特許文献１）。これらの研究の著者は、ＮＳＡＩＤの化学保護的および抗腫瘍効果がＣＯＸ−依存的およびＣＯＸ−非依存的メカニズムを介して起こることを報告する。
【０００６】
β−カテニン（カドヘリン関連タンパク質としても知られている）は、ウイングレス／
フリズルド（ｗｉｎｇｌｅｓｓ／ｆｒｉｚｚｌｅｄ）シグナル伝達経路の下流経路における癌原遺伝子である。β−カテニンの調節に関与する経路の改変は、結腸直腸、類腱腫（攻撃的な線維腫症）、子宮内膜、肝細胞性、白血病、腎臓、髄芽腫、骨髄腫、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺および子宮を含む多くのヒトのガンの病因に関連している（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００７】
β−カテニンは少なくとも３つの形態で存在すると報告されている：膜結合型（接着複合体）、細胞質ゾルおよび核。β−カテニンの核蓄積は、ＴＣＦ／ＬＥＦタンパク質と調和して、腫瘍形成に結び付く多くの遺伝子、例えばサイクリンＤ１およびｃ−ｍｙｃを含む下流の遺伝子を誘導する。また文献ではβ−カテニンがアンドロゲン受容体の遺伝子調節に関与することが報告され、正常および新形成の前立腺成長に関するＷｎｔ／β−カテニン−ＴＣＦ経路に関する役割の証拠を提供する（非特許文献４）。また文献はβ−カテニンがＣＯＸ−２をアップレギュレートできることも報告する（非特許文献５）。
【０００８】
β−カテニンレベルはＷｎｔ／ｆｚｄシグナル伝達経路により翻訳後に調節されることが報告されている。Ｗｎｔシグナルの不存在下では、アドヘリンに結合しないβ−カテニンは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ−３β）、大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）タンパク質およびアキシン（ａｘｉｎ）を含むβ−カテニンに結合したタンパク質の複合体による分解に出される。この複合体は、ＧＳＫ−３βによるβ−カテニンのリン酸化および続いてプロテアソーム分解を介するβ−カテニンの迅速な破壊を促進する。Ｗｎｔのその受容体への結合は、β−カテニン複合体の破壊およびβ−カテニン分解の阻害をもたらす。これは細胞質および核でのβ−カテニンの蓄積をもたらし、ここでβ−カテニンはＴＣＦ／ＬＥＦタンパク質と相互作用して遺伝子発現を制御する。ＡＰＣ、β−カテニンまたはアキシンの突然変異は、上皮起源のガンでβ−カテニンの核蓄積を上昇させることが報告された。
【０００９】
細胞質および核でのβ−カテニンの蓄積は、β−カテニンの変異があるか、または無い腫瘍中で報告された。結腸直腸ガンでは、ＡＰＣはすべての症例の８０％で突然変異する。ＡＰＣの突然変異が無い場合、β−カテニンの変異は症例の５０％に見いだされる。β−カテニンの蓄積は、たとえβ−カテニンがサンプルの３４％で変異しているだけでも、胚芽腫の症例では大変高い割合で起こることが報告されている（非特許文献６）。肝細胞癌腫では、β−カテニンの蓄積はβ−カテニンの変異またはアキシンの変異から生じるが、まれにＡＰＣの変異でも生じる。退形性の甲状腺においてサンプルの４２パーセントがβ−カテニンの核蓄積を示す。さらにこの高い蓄積は、生存率の減少と相関することが報告された（非特許文献７）。Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．は、メラノーマ細胞株の３０％に異常なβ−カテニン調節を報告した（非特許文献８）。子宮内膜は、β−カテニン変異を含有するサンプルおよびβ−カテニンの変異が無いサンプルの両方で、β−カテニンの蓄積に関連することが報告されている（非特許文献９）。Ｉｗａｏ  ｅｔ  ａｌ．は特異的なβ−カテニン変異を欠く骨および柔軟組織の腫瘍の６３％でも、β−カテニンの蓄積を示すことを報告する（非特許文献１０）。
【００１０】
Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．は、胸部腫瘍におけるサイクリンＤ１およびβ−カテニンの免疫組織化学的分析で、サイクリンＤ１について陽性の５３のサンプルの中の４９サンプルがβ−カテニンについても陽性であり、β−カテニンが核および細胞質の両方で観察されたことを示す報告をした（非特許文献１１）。β−カテニンとサイクリンＤ１との間の関係は、結腸ガンおよび肝細胞癌腫で報告された（非特許文献１２；非特許文献１３）。サイクリンＤ１は鱗状細胞癌腫の病因に関与することが報告されている（非特許文献１４）。
【００１１】
ＮＳＡＩＤは、β−カテニン活性に影響を及ぼすことが報告された。例えばアスピリンおよびインドメタシンの両方は、β−カテニン／ＴＣＦ標的サイクリンＤ１の転写を阻害
することが報告された（非特許文献１５）。スリンダクはＭｉｎ／＋マウスからの腸腫瘍において、β−カテニンを減少させることが報告された（非特許文献１６）。Ｎｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．はエトドラックが、Ｃａｃｏ２細胞で細胞質Ｅ−カドヘリンの発現および細胞質蓄積を上昇させるが、β−カテニン発現における定量的変化は無かったことを報告する（非特許文献１７）。
【００１２】
ペルオキシソームプロリファレーター活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）は、脂質代謝および疾患に関係するプロセスを含む多くの細胞プロセスに関与することが報告された核ホルモン受容体である。ＰＰＡＲはレチノイド−Ｘ受容体と二量体を形成し、そして遺伝子転写を介してリガンド結合後にそれらの効果を媒介する。
【００１３】
今日までにＰＰＡＲの３種のアイソフォーム、−α、γおよびδが知られている。ＰＰＡＲαは肝臓で高度に発現され、そして脂質代謝を刺激することが報告された。ＰＰＡＲγは脂肪組織で高度に発現され、そして脂質生成の活性化に関与することが報告されている。ＰＰＡＲγはインスリン耐性、および結腸直腸ガンを含む多くの新形成プロセスに関与することが報告されている。Ｓｈｉｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．は、ＰＰＡＲγシグナル伝達の活性化が変異したＡＰＣでの細胞中の脱調節ｃ−ｍｙｃ発現を補うことができると仮定する（非特許文献１８）。Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌはＰＰＡＲγリガンドがβ−カテニンの核から細胞質へのシフト、および膵臓ガン細胞における分化の誘導を引き起こすことができることを報告する（非特許文献１９）。ＰＰＡＲδは多くの組織および器官で発現されるが、最高の発現は脳、結腸および皮膚である。研究者はＰＰＡＲδをコレステロール流出、結腸ガン、胚移植、前脂肪細胞（ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅ）増殖および表皮成熟と結び付けてきた。研究者は、ＰＰＡＲδがβ−カテニン／ＴＣＦ−４転写複合体の下流標的であると報告する（非特許文献２０）。またＰＰＡＲδ  ｍＲＮＡは多くの結腸直腸ガンで過剰発現されることが報告されている。
【００１４】
ＮＳＡＩＤはＰＰＡＲ受容体を活性化することが報告された（非特許文献２１）。また研究者はＮＳＡＩＤがＰＰＡＲδを阻害でき、これは結腸直腸ガンの防止においてＮＳＡＩＤの化学保護的効果に貢献しているかもしれないと報告する（非特許文献２０）。
【００１５】
疫学的研究は、ＮＳＡＩＤがアルツハイマー病の発症を減らすか、または防止することができることを示す。ＣＯＸ経路とアルツハイマー病との間の関連が報告され、そして主に疫学的研究に基づいている。研究では、Ｃｏｘ−２が記憶に関する脳の領域でアップレギュレートされることを示す（非特許文献２２）。Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．は、幾つかのＮＳＡＩＤが病原性アミロイドβペプチド、Ａβ４２を８０％までも減少させることができると報告する（非特許文献２３）。この減少はＣＯＸ非依存的メカニズムで起こることが報告された（非特許文献２４）。またＥｒｉｋｓｅｎは、フルビプロフェンおよびそのエナンチオマーが、アミロイドβタンパク質前駆体からＡβを生じるγ−セクレターゼ複合体を標的化することによりＡβ４２を低下すると報告する。特許文献１は、アルツハイマー病の処置または防止のために、Ｒ−イブプロフェンの使用を開示する。
【００１６】
エトドラックの類似体も当該技術分野では知られており、例えば特許文献２；３；４；５；６；７；８；９および１０を参照にされたい。
【００１７】
ガンを処置するためのエトドラックおよびエトドラックのエナンチオマーの使用は、特許文献１１：１２および１３に記載されている。
【００１８】
炎症、ガンおよび新脈管形成を処置するためのＮＳＡＩＤの使用も当該技術分野で報告され、例えば特許文献１４；１５；１３および１６を参照にされたい。
【参考文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第６，２５５，３４７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３０，９１１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８２４，６９９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７７６，９６７号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４２０，２８９号明細書
【特許文献６】米国特許第４，７４８，２５２号明細書
【特許文献７】米国特許第４，６８６，２１３号明細書
【特許文献８】米国特許第４，０７０，３７１号明細書
【特許文献９】米国特許第３，９３９，１７８号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，８４３，６８１号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，５７３，２９２号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，５４５，０３４号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，９５５，５０４号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，９７２，９８６号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，０２５，３５３号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，５６１，１５１号明細書
【非特許文献１】Ｂａｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：９０１−９０８
【非特許文献２】Ｐｏｌａｋｉｓ，２０００  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４：１８３７−１８５１
【非特許文献３】Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｌｏｏｄ  １００：９８２−９９０
【非特許文献４】Ａｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３０８２８−３０８３４
【非特許文献５】Ｏｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７２８−３４
【非特許文献６】Ｂｌａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２５：３９９−４０２）。
【非特許文献７】Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８１１−５
【非特許文献８】Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１７９０−２
【非特許文献９】Ｆｕｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：３５２６−３５２８
【非特許文献１０】Ｉｗａｏ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９０：２０５−２０９
【非特許文献１１】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２０００    Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：４２６２−４２６６
【非特許文献１２】Ｔｅｔｓｕｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：４２２−４２６
【非特許文献１３】Ｕｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ９：１１９７−１２０３
【非特許文献１４】Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．１９９４．Ｉｎｔ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５９：３８３−３８７
【非特許文献１５】Ｄｉｈｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：６４５−５３
【非特許文献１６】ＭｃＥｎｔｅｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０：６３５−６４０
【非特許文献１７】Ｎｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｊ．Ｇａｓｔｏｒｅｎｔｅｒｏｌ．３７（１１）：８９６−９０４
【非特許文献１８】Ｓｈｉｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｇｕｔ  ５０：６５８−６６４
【非特許文献１９】Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｉｎｔ  Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２１：３７−４２
【非特許文献２０】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｅｌｌ  ９９：３３５−３４５
【非特許文献２１】Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：３４０６−３４１０
【非特許文献２２】Ｈｉｎｚ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００：３６７−３７５
【非特許文献２３】Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：２１２−２１６
【非特許文献２４】Ｅｒｉｋｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：４４０−４４９
【発明の開示】
【００２０】
発明の要約
式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2007507524.tif 000003
【００２２】
［式中、
（ａ）ＸはＣ、ＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＳＨ；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された基は各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでｚは０から６の整数である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されており；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素；ハロゲン：−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＳＨ；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−ＳＨ；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここでＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換または置換された部分であり；
（ｅ）Ｒ１０は水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール；ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、
（ｆ）Ｙはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；そして
（ｇ）Ｚは、各々がアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される部分であり；
ここでＲ１およびＹは環化して非置換もしくは置換されたシクロアルキル基または非置換もしくは置換されたヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
の化合物またはその製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物または製薬学的に許容され得る塩、それらを含んでなる製薬学的組成物、およびそれらの使用法が本明細書で提供される。
【００２３】
幾つかの態様では、式ＩのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０における置換された基が：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリール（ここでＲｃは水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロアリールであるか、または２以上のＲｃ基が一緒に環化して、非置換アルキル基で置換された、または非置換のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々が、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、=NH,-NHOH，-OH,-C(O)H,-OC(O)H,-C(O)OH,-OC(O)OH,-OC(O）OC(O)H,-OOH,-C(NH)NH2,-NHC(NH)NH2，-C(S)NH2，-NHC(S)NH2，-NHC(O)NH2，-S(O2)H，-S(O)H，-NH2，-C(O)NH2，-OC(O)NH2，-NHC(O)H，-NHC(O)OH，-C(O)NHC(O)H，-OS(O2)H，-OS(O)H，-OSH，-SC(O)H，-S(O)C(O)OH，-SO2C(O)OH，-NHSH，-NHS(O)H，-NHSO2H，-C(O)SH，-C(O)S(O)H，-C(O)S(O2)H，-C(S)H，-C(S)OH，-C(SO)OH，-C(SO2)OH，-NHC(S)H，-OC(S)H，-OC(S)OH，-OC(SO2)H，-S(O2)NH2，-S(O)NH2，-SNH2，-NHCS(O2)H，-NHC(SO)H，-NHC(S)H，および -SH基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されている。
【００２４】
別の態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０における置換基が：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−
ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されている。
【００２５】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＸがＳまたはＯであり；Ｒ１が水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換された部分であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで少なくとも１つ、しかし２より多くはないＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換または置換された部分であり；そしてＲ１０が水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分である。
【００２６】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＸがＯであり；Ｒ１が非置換アルキル基または非置換アリール基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；Ｒ７がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換または置換された部分であり；そしてＲ１０が水素である。幾つかの態様では、Ｒ９が非置換アルキル基である。別の態様では、Ｙが非置換アルキル基である。さらに別の態様では、Ｚがヒドロキシルである。さらに別の態様では、Ｒ７が：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のアリールまたはヘテロアリール基である。
【００２７】
本明細書では式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＸがＯであり；Ｒ１が非置換低級アルキル基または非置換低級アリール基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；Ｒ９がアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換または置換された部分であり；そしてＲ１０が水素である。幾つかの態様では、Ｒ７が非置換低級アルキル基である。別の態様では、Ｙが非置換低級アルキル基である。さらなる態様では、Ｚがヒドロキシルである。さらに別の態様では、Ｒ７が：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非
置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のアリールまたはヘテロアリール基である。
【００２８】
本明細書では式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＸがＯであり；Ｒ１がアリール、アルキルおよび低級アルコキシから選択される非置換された部分であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；Ｒ６およびＲ８が各々水素またはハロゲンであり；Ｒ７がアリールおよびヘテロアリールから選択された非置換もしくは置換された部分であり；Ｒ９がハロゲン；非置換アルキル；およびアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換または置換された部分から選択され；そしてＲ１０が水素であり；ここでＲ７およびＲ９の置換された基は：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換されている。幾つかの態様では、Ｙは非置換低級アルキル基である。別の態様では、Ｚはヒドロキシルである。
【００２９】
また本明細書で提供するのは１もしくは複数の式Ｉ：
【００３０】
【化２】
2007507524.tif 000004
【００３１】
［式中、
（ａ）ＸはＣ、ＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換された基は
、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでｚは０から６の整数である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換され；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素；ハロゲン：−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｅ）Ｒ７は水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；またはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｆ）Ｒ１０は水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール；ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；
（ｇ）Ｙはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される非置換もしくは置換された部分であり；ここで置換された部分は、各々がハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；そして
（ｈ）Ｚは、各々がアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される部分であり；
ここでＲ１およびＹは環化して非置換もしくは置換されたシクロアルキル基または非置換もしくは置換されたヘテロシクロアルキル基を形成することができ；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではない］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物または製薬学的に許容され得る塩、それらを含んでなる製薬学的組成物、およびそれらの使用法である。
【００３２】
幾つかの態様では、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の少なくとも１つに関する化合物のＩＣ５０は、約５０μＭより大きい。別の態様では、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の少なくとも１つに関する化合物のＩＣ５０は、約１００μＭより大きい。さらに別の態様では、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の少なくとも１つに対する化合物のＩＣ５０は、約２００μＭより大きい。
【００３３】
別の態様では、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方に対する化合物のＩＣ５０は、約５０μＭより大きい。他の態様では、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方に対する化合物のＩＣ５０は、約１００μＭより大きい。さらに別の態様では、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方に対する化合物のＩＣ５０は、約２００μＭより大きい。
【００３４】
本明細書では式中、（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではなく；（ｉｉ）Ｒ１はプロピルであり、Ｙ−Ｚはエトキシであり、そしてＲ９はフッ素である時、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基で置換されず；（ｉｉｉ）Ｙ−Ｚがプ
ロポキシであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｒ１はＣＮではなく；（ｉｖ）Ｒ１がエチルであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｙ−Ｚは非置換もしくは置換メトキシまたは非置換もしくは置換エトキシではなく；（ｖ）Ｒ１がメチルであり、そしてＲ９がメチルである時、Ｙ−Ｚはメトキシまたはエトキシではなく；（ｖｉ）Ｙ−Ｚがエトキシであり、そしてＲ９がエチルである時、Ｒ１はエトキシではなく；そして（ｖｉｉ）Ｚが置換アミドまたは置換アミンである時、Ｒ６はメチルまたはクロロではなく；そしてＲ７はヒドロキシ、アルコキシ−フェニルまたはメトキシではない式Ｉの化合物が記載される。
【００３５】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＲ１が水素；または低級アルキル、低級アルキル−ヒドロキシ、低級アルケニル、低級アルケニル−ヒドロキシ、低級アルキニル、低級アルキニル−ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分である。幾つかの態様では、Ｒ１がＹと環化して、置換もしくは非置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００３６】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換された部分である。幾つかの態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素である。
【００３７】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＲ６、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで少なくとも１つのＲ６、Ｒ８およびＲ９が水素ではない。幾つかの態様では、置換された部分が各々、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＨ（Ｏ）、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）２Ｈからなる群から独立して選択される。
【００３８】
Ｒ７が水素またはハロゲン；またはアルキルおよびアルコキシから選択される非置換または置換された部分であり、ここで置換された部分は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。幾つかの態様では、Ｒ７が水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換低級アルキニル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキルまたはアルコキシである。
【００３９】
Ｒ６が水素またはハロゲンである式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物、およびそれらの使用法が提供される。Ｒ６が水素またはハロゲンである式Ｉの化合物およびそれらの使用法が本明細書では提供される。
【００４０】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＲ９が水素；ハロゲン；またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルから選択される非置換または置換された部分であり、ここで置換された部分は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、アルコキシ、アリールおよび−Ｃ（Ｏ）２Ｈからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。
【００４１】
Ｒ１０が水素、アルキルまたはアルキル−アリールである、式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物、およびそれらの使用法が提供される。幾つかの態様ではＸはＯである。他の態様ではＹが低級アルキルである。
【００４２】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここでＺがヒドロキシである。幾つかの態様では、Ｚが１もしくは２個のアルキル基で置換された、または非置換の（Ｃ）（Ｏ）ＮＨ２である。別の態様ではＺがヒドロキシル、非置換または置換された低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ、ジ（低級）アルキルアミノ、アリールアミノ、（アリール）低級アルキルアミノ、ジ（アリール）低級アルキルアミノ、ジ（アリール）アミノ、（複素環）アミノ、（複素環）低級アルキルアミノ、ジ（複素環）低級アルキルアミノおよびジ（複素環）アミノである。
【００４３】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここで
（ａ）ＸがＳまたはＯであり；
（ｂ）Ｒ１が水素；または低級アルキル、低級アルキル−ヒドロキシ、低級アルケニル、低級アルケニル−ヒドロキシ、低級アルキニル、低級アルキニル−ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；または低級アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される非置換された部分であり；
（ｄ）Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された部分であり、ここで置換される部分は各々、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、Ｏ−ハロアルキル、ＣＨ（Ｏ）、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）２−アルキルおよび（Ｏ）２Ｈからなる群から独立して選択され；
（ｅ）Ｒ７が水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＯ２；非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換低級アルキニル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキル、または低級アルコキシであり；そして
（ｆ）Ｒ１０が水素；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される非置換された部分である。
【００４４】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここで
（ａ）ＸがＯであり；
（ｂ）Ｒ１が非置換アルキル基または非置換アリール基であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
（ｄ）Ｒ７が水素、ハロゲン、非置換低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキルまたはアルコキシであり；
（ｅ）Ｒ９が水素、ハロゲンまたは非置換アルキル基であり；
（ｆ）Ｙが非置換アルキル基であり；
（ｇ）Ｒ１０が水素であり；そして
（ｈ）Ｚがヒドロキシルである。
【００４５】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、
ここでＲ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つが：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のアリール基である。幾つかの態様では、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つが：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のヘテロアリール基である。他の態様では、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つが：各々がハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換の、各々がハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここでＺは０から６の整数である）、＝ＮＨ、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）Ｈおよび−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の適当な置換基で置換された、または非置換のヘテロシクロアルキル基である。
【００４６】
式Ｉの化合物、それらを含んでなる製薬学的組成物およびそれらの使用法が提供され、ここで
（ａ）ＸがＯまたはＳであり；
（ｂ）Ｒ１が非置換低級アルキル基または非置換アリール基であり；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
（ｄ）Ｒ６が水素またはハロゲンであり；
（ｅ）Ｒ７が水素、ハロゲン、非置換低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）２−低級アルキルまたはアルコキシであり；
（ｆ）Ｒ８が水素またはハロゲンであり；
（ｇ）Ｒ９が水素；またはアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される非置換または置換された部分であり；そして
（ｈ）Ｒ１０が水素である。幾つかの態様では、Ｙが非置換低級アルキル基であり、そしてＺがヒドロキシルである。
【００４７】
幾つかの態様では、Ｒ９が分枝アルキル基である。他の態様では、Ｒ７が水素ではない。さらに他の態様では、Ｒ７が小さい化学基であり、ここで小さいとはフェニル基よりも少ない空間を取ると定義する。さらに別の態様では、Ｙ−Ｚが非置換エトキシ基である。さらに他の態様では、Ｒ１が非置換エチル基である。さらに他の態様では、Ｚが−ＯＨ、−−ＳＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される部分である。
【００４８】
治療に有効な量の式Ｉの化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物が本明細書で提供される。
【００４９】
式Ｉ内の例示化合物を以下に示す：
【００５０】
【表１】
2007507524.tif 000005
【００５１】
【表２】
2007507524.tif 000006
【００５２】
【表３】
2007507524.tif 000007
【００５３】
【表４】
2007507524.tif 000008
【００５４】
【表５】
2007507524.tif 000009
【００５５】
またはそれらの製薬学的に許容され得る塩。  
【００５６】
本明細書では式Ｉの化合物の治療に有用な量のプロドラッグ、活性代謝産物、または製薬学的に許容され得る塩、ならびにそのような活性代謝産物の製薬学的に許容され得る塩を含んでなる製薬学的組成物も提供される。
【００５７】
本明細書では処置が必要な患者に式Ｉの化合物を含んでなる治療に有効な量の組成物を投与することを含んでなる新形成の処置法を提供する。幾つかの態様では、新形成が血液のガンである。別の態様では、新形成が慢性リンパ性リンパ腫白血病のような白血病、多発性骨髄腫のような骨髄腫およびリンパ腫から選択される。さらに別の態様では、ガンは脳のガン、骨のガン、基底細胞癌腫、腺ガン、胃腸管のガン、唇のガン、口のガン、食道ガン、小腸のガン、胃ガン、結腸ガン、肝臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、頚部ガン、肺ガン、胸部ガン、皮膚ガン、前立腺ガンおよび腎細胞癌腫から選択される。
【００５８】
本明細書では、別の抗腫瘍剤と組み合わせて与えられる治療に有用な量の式Ｉの組成物を含んでなる組成物を投与することによるガンの処置法を提供する。幾つかの態様では、抗腫瘍剤がアルキル化剤である。別の態様では、アルキル化剤がベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミドおよびメルファランからなる群から選択される。さらに別の態様では、抗腫瘍剤がグルココルチコイドである。さらに別の態様では、グルココルチコイドがプレドニゾンである、幾つかの態様では、グルココルチコイドがさらなる抗腫瘍剤と組み合わせて与えられる。
【００５９】
本明細書では治療に有効な量の、式Ｉの化合物が個体に投与される、そのような治療が必要な患者におけるβ−カテニンにより媒介される疾患の処置法を提供する。
【００６０】
また本明細書では治療に有効な量の式Ｉの化合物が個体に投与される、そのような治療が必要な患者におけるサイクリンＤ１により媒介される疾患の処置法も提供する。
【００６１】
本明細書では治療に有効な量の式Ｉの化合物を含んでなる組成物をその個体に投与することを含んでなる、アルツハイマー病の発症を減らす、または防止する方法を提供する。
幾つかの態様では、この方法はそのような処置が必要な哺乳動物に治療に有効な量の：（ａ）式Ｉの化合物、製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ、または製薬学的に活性な代謝産物の少なくとも１つ；および（ｂ）エストロゲン、リスペリドン、チオベンゾジアゼピン、アンパカイン、［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド、ＤＭ９３８４、コリンエステラーゼインヒビター、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、ガランタミン、ＮＧＦおよびメトリホネートからなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を投与することを含んでなる。
【００６２】
本明細書では、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の１つまたは両方を阻害する治療に有効な量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビターの投与により処置が可能な哺乳動物の疾患を処置する方法を提供する。幾つかの態様では、この疾患は炎症疾患である。  
【００６３】
本明細書では、哺乳動物に治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の過形成疾患の処置法を提供する。
【００６４】
本明細書では、処置が必要な哺乳動物に治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる哺乳動物の新形成の発生を抑制または遅らせる方法を提供する。幾つかの態様では、新形成が腺腫ポリープ、胃腸管のガン、肝臓ガン、膀胱ガン、頚部ガン、前立腺ガン、肺ガン、胸部ガンおよび皮膚ガンからなる群から選択される。
【００６５】
本明細書では、制御されていないまたは異常な新脈管形成が転移、角膜異色拒絶、眼の新生血管形成、網膜の新生血管形成、糖尿病網膜症、水晶体後の線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫（ｈｅｍａｇｉｎｏｍａｓ）、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死および子宮内膜症からなる群から選択される、処置が必要な個体の制御されていないまたは異常な新脈管形成の発生を処置し、抑制または遅らせる方法を提供し、そして方法が個体を治療に有効な量の式Ｉの化合物で処置することを含んでなる。
【００６６】
本明細書では、哺乳動物における関節炎、熱、感冒、月経困難、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸促進症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺症候群、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏性、ガン、組織潰瘍化、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸管出血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱、末梢神経障害、疼痛、齒肉炎、脳のアミロイドアンギオパチー、神経向性または認知強化、筋萎縮側索硬化症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫もしくは挫傷、腱炎、皮膚障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、ブムス（ｂｕｍｓ）、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、敗血症、早産、低プロトロンビン血、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、統合失調症、腎臓疾患、リケッチア感染、原生動物病、骨髄異形成症候群、生殖障害、肥満および敗血症ショックからなる群から選択される１もしくは複数の状態の処置のための製薬学組成物であり、そのような処置に効果的な有効量の式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容されうる塩、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる上記組成物を提供する。
【００６７】
式Ｉの化合物を含んでなる組成物で個体を処置する、処置が必要な個体における新形成の処置法。処置できる新形成には限定するわけではないが、白血病、骨髄腫およびリンパ
腫のような血液のガン、脳のガン、骨のガン、基底細胞癌腫のような新形成に由来する上皮細胞（上皮癌）、腺ガン、唇のガン、口のガン、食道ガン、小腸のガン、胃ガン、結腸ガンのような胃腸管のガン、肝臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、頚部ガン、肺ガン、胸部ガン、鱗状細胞および基底細胞癌のような皮膚ガン、前立腺ガン、腎細胞ガン、および全身の上皮細胞に影響する他の既知のガンおよび骨髄のガンを含む。
【００６８】
本明細書では、哺乳動物の関節炎、熱、感冒、月経困難、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸促進症候群、肥満、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺症候群、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏性、ガン、組織潰瘍化、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸管出血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱、末梢神経障害、疼痛、齒肉炎、脳のアミロイドアンギオパチー、神経向性または認知強化、筋萎縮側索硬化症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫もしくは挫傷、腱炎、皮膚障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、ブムス（ｂｕｍｓ）、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、敗血症、早産、低プロトロンビン血、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、統合失調症、腎臓疾患、リケッチア感染、原生動物病、骨髄異形成症候群、生殖障害および敗血症ショックからなる群から選択される１もしくは複数の状態の処置のための方法であり、該哺乳動物に、そのような状態に効果的な治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容されうる塩を投与することを含んでなる上記方法を提供する。
【００６９】
幾つかの態様では、哺乳動物に治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物における過形成疾患を処置する方法。
【００７０】
別の態様では、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することにより、制御されていない、または異常な新脈管形成の発生の処置、抑制または遅延が必要な個体のそのような処置、抑制または遅延方法が提供される。この方法の１つの態様では、処置すべき制御されていない、または異常な新脈管形成は、限定するわけではないが、転移、角膜異色拒絶、眼の新生血管形成、網膜の新生血管形成、糖尿病網膜症、水晶体後の線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死および子宮内膜症からなる群から選択される。
【００７１】
さらに別の態様では、β−カテニンにより媒介される疾患または状態を処置するための個体を選択する方法、ここでこの方法は個体の腫瘍からサンプルを得、β−カテニンが腫瘍内で活性化されるかどうかを測定し、そして個体をβ−カテニン活性をモジュレートする作用物質で処置することが関与する。１つの関連する方法では、β−カテニン活性化は、免疫組織化学的方法で測定される。
【００７２】
さらに別の態様では、サイクリンＤ１により媒介される疾患または状態を処置する個体を選択する方法、ここでこの方法は個体の腫瘍からサンプルを得、サイクリンＤ１が腫瘍内で過剰発現されるかどうかを測定し、そして個体をサイクリンＤ１活性をモジュレートする作用物質で処置することが関与する。この方法での使用に好適な化合物は、式Ｉの化合物である。１つの関連する態様では、サイクリンＤ１の過剰発現は、定量的ＰＣＲを使用して測定される。
【００７３】
発明の詳細な説明
本発明およびその好適な態様の理解をさらに直ちに理解し易くするために、本明細書で使用する用語の意味は、種々の用語の通例の用途の観点ならびに以下の用語集および続く記載で提供される他の用語の明確な定義を介して、本明細書の内容から明らかになる。
【００７４】
用語の解説
本明細書で使用する用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「のような（ｓｕｃｈ  ａｓ）」は、それらの広い、非限定的意味で使用する。
【００７５】
本明細書および特許請求の範囲で使用する、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他を示さない限り、複数形を含む。
【００７６】
当該技術分野における通常使用に従い、
【００７７】
【化３】
2007507524.tif 000010
【００７８】
は本明細書の構造式中で中心または骨格構造に対する部分または置換基の結合点となる結合を表す。
【００７９】
当該技術分野における通常使用に従い、記号
【００８０】
【化４】
2007507524.tif 000011
【００８１】
はメチル基を表し、
【００８２】
【化５】
2007507524.tif 000012
【００８３】
はエチル基を表し、
【００８４】
【化６】
2007507524.tif 000013
【００８５】
はシクロペンチル基等を表す。
【００８６】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を指す。アルキル基の例にはメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含む。用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す（Ｃ１−６アルキル）。
【００８７】
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１もしくは複数のヘテロ原子を含有する１から１２個の原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基を指す。用語「低級ヘテロアルキル」は、１から６個の炭素原子を有するヘテロアルキルを表す（Ｃ１−６ヘテロアルキル）。
【００８８】
用語「アルケニル」は、１もしくは複数の二重結合および２から１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。３個以上の炭素原子を含有するアルケニル基は、直鎖もしくは分枝鎖であることができる。本明細書で使用するアルケニル基には、シスまたはトランスのいずれかを含む。具体的なアルケニル基の例にはプロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、ヘキサ−２−エニル等を含む。用語「低級アルケニル」は１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す（Ｃ１−６アルケニル）。
【００８９】
用語「アリルオキシ」は、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｏ−であるアルケニルオキシ基を指す。
【００９０】
用語「アルキニル」は、１もしくは複数の三重結合および２から１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。３個以上の炭素原子を含有するアルキニル基は、直鎖もしくは分枝鎖であることができる。本明細書で使用するアルキニル基には、シスまたはトランスのいずれかを含む。具体的なアルキニル基の例にはプロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、２−メチルブタ−２−イニル、ヘキサ−２−イニル等を含む。用語「低級アルキニル」は１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す（Ｃ１−６アルキニル）。
【００９１】
用語「アリール」（Ａｒ）は、環あたり３から１２個の環原子を有する単環式または縮合またはスピロ多環式、芳香族炭素環（すべてが炭素である環原子を有する環構造）を指す。アリール基の具体例は、以下の部分
【００９２】
【化７】
2007507524.tif 000014
【００９３】
を含む。
【００９４】
用語「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）は、環あたり３から１２個の環原子を有する単環式または縮合またはスピロ多環式、芳香族炭素環（炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄ヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例は、以下の部分
【００９５】
【化８】
2007507524.tif 000015
【００９６】
を含む。
【００９７】
用語「シクロアルキル」は、環あたり３から１２個の環原子を有する飽和もしくは部分的に飽和の単環式または縮合またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例は、以下の部分
【００９８】
【化９】
2007507524.tif 000016
【００９９】
を含む。
【０１００】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和もしくは部分的に飽和であり、そしてＣ原子およびＮ、ＯおよびＳヘテロ原子から選択される環あたり３から１２個の環原子を有する単環式または縮合またはスピロ多環式の環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の具体例は、
【０１０１】
【化１０】
2007507524.tif 000017
【０１０２】
を含む。
【０１０３】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。具体例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を含む。
【０１０４】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【０１０５】
他に定義しない限り、本明細書で使用する用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられていることを意味する。
【０１０６】
用語「非置換」は、置換基をもたない特定した基を意味する。
【０１０７】
用語「低級」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは他の基を指す時、最高６個の炭素原子を有するそのような基を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する「腫瘍」または「新形成」は、細胞の増殖が制御されないか、または進行性である組織細胞の成長を含む。そのような成長の中には良性のものもあるが、その他は悪性と言われ、そして生物の死を導く恐れがある。悪性の新形成またはガンは、活発な細胞の増殖を表すことに加えて、周辺の組織に浸潤でき、そして転移する点で良性の成長と識別される。悪性新形成は、別の、および周辺の組織に比べて、分化および組織化に大きな損失を示すことを特徴とすることができる。
【０１０９】
「過形成（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）」は、組織中で正常な配置の正常な細胞の数の異常な増殖または上昇を指す。  
【０１１０】
処置の目的のための用語「個体」は、本明細書に記載する既知の疾患または状態の任意の１つ、例えばガン、過形成、炎症、アルツハイマー病および異常な脈管形成を有するヒトまたは動物個体を含む。防止法に関して、個体はヒトまたは動物個体であり、そして好ましくは本明細書に記載する疾患または状態、例えばガンの危険性があるヒト個体である。個体は遺伝的素因、および／または化学的およびウイルス剤を含む種々の作用物質への
暴露による危険性にあり得る。ヒトの処置に有用である上に、本明細書に記載する化合物は、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタのようなコンパニオンアニマルおよび農場の動物を含む哺乳動物の獣医学的処置にも有用である。好ましくは個体はヒトを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用する「β−カテニンにより媒介される疾患」とは、正常な細胞中で見られるものとは異なるそのレベル、分布および／または細胞質および核中の他のタンパク質との会合のようなβ−カテニン調節における変化に付随する疾患を意味する。β−カテニンのレベル、会合および／または分布、例えば核の蓄積における変化は、β−カテニンのトラフィッキングに関与するβ−カテニン、ＡＰＣ、アキシンまたは他のタンパク質中の変異から生じ得る。またβ−カテニンの蓄積、レベルおよび／または分布は、ｗｎｔ／ｆｚｄシグナル伝達経路中の変化により影響を受け得る。核内のβ−カテニンの蓄積は、サイクリンＤ１およびｃ−ｍｙｃのような腫瘍形成に関与する遺伝子の転写を導くことができる。
【０１１２】
本明細書で使用する「活性化β−カテニン」は、分解には出されないβ−カテニンを表す。
【０１１３】
本明細書で使用する「サイクリンＤ１により媒介される疾患」とは、正常な細胞中で見られるものとは異なるそのレベル、分布および／または細胞中の他のタンパク質との会合のようなサイクリンＤ１発現における変化に付随する疾患を意味する。
【０１１４】
本明細書で記載する「新脈管形成」とは、組織または器官への新たな血管の発生である。正常の状態では、新脈管形成は創傷治癒および胚発生で観察される。非制御または異常な新脈管形成は、新形成疾患、腫瘍転移および新脈管形成に関連する疾患に関連する。
【０１１５】
「製薬学的に許容され得る塩」は、具体的な化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、そして生物学的でなく、または他には望まれていない塩を意味するものとする。
【０１１６】
本明細書で使用する「製薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、生理学的条件下で、またはソルボリシスにより特定の化合物もしくはそのような化合物の製薬学的に許容され得る塩へ転換され得る化合物である。
【０１１７】
用語「製薬学的に活性な代謝産物」という用語は、体内で特定の化合物またはその塩の代謝を介して生成される薬理学的に活性な産物を意味することを意図する。
【０１１８】
「有効な量」とは、そのような処置が必要な患者に投与した時、β−カテニン、ＣＯＸ、ＰＰＡＲ、サイクリンＤおよび／またはＡβ４２に関連する疾患および／または状態の処置を行うために十分な作用物質の量を意味することを意図する。すなわち例えば式Ｉの化合物、その塩、活性代謝産物またはプロドラッグの治療に有効な量は、その活性により媒介される疾患および／または状態が減少または緩和するように、β−カテニン、ＣＯＸ、ＰＰＡＲ、サイクリンＤおよび／またはＡβ４２の活性をモジュレート、調節または阻害するために十分な量である。
【０１１９】
用語「処置すること」、「処置する」および「処置」は、哺乳動物、特にヒトのＣＯＸ、β−カテニン、ＰＰＡＲまたはアミロイド−βが媒介する疾患および／または状態の任意の処置を指し、そして（ｉ）処置が病的状態の予防的処置を構成するように、状態に対する素因があり得る個体、例えば蓄積されたＡβペプチドを有する個体に疾患または状態が起こることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患または状態をモジュレートまたは抑制する、すな
わちその発症を静止すること；（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減する、すなわち疾患または状態の退縮を生じること；あるいは（ｉｖ）疾患もしくは状態、または疾患または状態から生じる症状を軽減および／または緩和し、例えば元にある疾患または状態に取り組むことなく炎症応答を軽減することを含む。
【０１２０】
「効力的レベル」とは、β−カテニン、ＣＯＸ、ＰＰＡＲ、サイクリンＤおよび／またはＡβ４２活性または量が最小で、効果が調節されるレベルを意味する。
【０１２１】
本発明の化合物および他の製薬学的作用物質の使用の定義において、「併用療法（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「組み合わせ療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」という句は、薬剤を組み合わせた有益な効果を提供する処方において、各作用物質の順次様式での投与を包含することを意図し、そしてこれらの活性剤の固定比を有する単一製剤で、または各作用物質の多数の別個の製剤を用いるような、これらの作用物質の実質的に同時様式での投与を包含することも意図する。
【０１２２】
化合物
出願者は式Ｉにより表される化合物を見いだし、これはＣＯＸ阻害活性、β−カテニン阻害活性、サイクリンＤ１活性および／またはガン細胞株に対して細胞傷害性である。
【０１２３】
本明細書で提供するのは、式Ｉ：
【０１２４】
【化１１】
2007507524.tif 000018
【０１２５】
により表される化合物またはその製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物、または製薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ１−Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは本明細書で定義する通りである。
【０１２６】
式Ｉの化合物は、互換異性体の現象を表すことができる。式Ｉはすべての可能な互換異性体を明白に表すことはできないが、式Ｉは表す化合物の任意の互換異性体を表すことを意図し、そして式の図により表される特定の化合物にのみ限定されないと理解される。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、分子上の種々の置換基の性質に依存して１もしくは複数の不斉中心を有することができる。これらの不斉中心の結果として、式Ｉの化合物は１つの立体異性体（すなわち他の立体異性体を本質的に含まない）、ラセミ体および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を表すことができる。すべてのそのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内にあるものとする。好ましくは光学的に活性な本発明の化合物を光学的に純粋な形態で使用する。
【０１２８】
当業者により一般に理解されているように、１つのキラル中心（すなわち１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマー（すなわちエナンチオマー的に純粋である）の１つから本質的になるものであり、そして１より多くのキ
ラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋およびエナンチオマー的に純粋な両方であるものである。本発明の化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋、すなわち少なくとも９０％の単一異性体（８０％エナンチオマー過剰（“ｅ．ｅ．”）またはジアステレオマー過剰（“ｄ．ｅ，”））を含む形態の状態で使用することができる。場合により、例えば毒性を減少させるために、化合物は少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、さらに一層好ましくは少なくとも９７．５％（９５ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一異性体ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．を含む状態で使用することができる。
【０１２９】
さらに式Ｉは、同定された構造の溶媒和化された、ならびに溶媒和化されていない（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ）形態を網羅することを意図する。例えば示した構造の式Ｉには水和および非水和形態の両方を化合物を含む。溶媒和物の別の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた構造を含む。
【０１３０】
式Ｉの化合物に加えて、本発明は製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物、およびそのような化合物および代謝産物の製薬学的に許容され得る塩を含む。
【０１３１】
化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は、当該技術分野で知られている日常的な技術を使用して同定することができる。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１３、２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）（エルセビア出版：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；Ｌａｒｓｅｎ、プロドラッグの設計および応用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、薬剤の設計および開発（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．編集、ハーウッドアカデミック出版（Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ），１９９１）；Ｄｅａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ．７４８，２８１−２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１−６０５（１９９２）；およびＰｒｏｘ  ｅｔ
ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３−１１２（１９９２）を参照にされたい。
【０１３２】
本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有することができ、故に任意の多数の無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容され得る塩を形成することができる。製薬学的に許容され得る塩の例には、本発明の化合物と無機もしくは有機酸または無機塩基との反応により調製される塩を含み、そのような塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む。
【０１３３】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で利用可能な適当な方法、例えば遊離塩基の塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいは酢酸、リンゴ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸のような）、およびアルファ−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸のような）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸のような）、芳香族酸（安息香酸またはシンナミン酸のような）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）等のような有機酸での処理により調製することができる。
【０１３４】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい製薬学的に許容され得る塩は任意の適当な方法、例えば遊離酸のアミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等のような無機または有機塩基での処理により調製することができる。適当な塩の具体例は、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、１級、２級および３級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環式アミンに由来する有機酸塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
【０１３５】
固体の作用物質の場合、当業者は本化合物および塩が異なる結晶または多形で存在することができ、そのすべてが本発明および具体的式の範囲内にあることを意図すると理解している。
【０１３６】
本発明の作用物質の治療に有効な量を、β−カテニン、ＣＯＸ、Ａβ４２およびＰＰＡＲのモジュレーションまたは調節により媒介される疾患および／または状態の処置または防止に使用することができる。
【０１３７】
そのような量に対応する上記作用物質の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、処置が必要な患者の同一性（例えば体重）のような因子に依存して変動するが、それでも当業者により日常的に決定することができる。
【０１３８】
本発明の活性作用物質は、以下に記載する製薬学的組成物に製剤することができる。本発明の製薬学的組成物は、有効なモジュレーティング、調節または阻害量の式Ｉの化合物および不活性な製薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含んでなる。製薬学的組成物の１つの態様では、本発明の作用物質の効力レベルは、β−カテニン、ＣＯＸ、ＰＰＡＲおよび／またはＡβ４２のモジュレーションに関与する治療的利益を提供するように提供される。これらの組成物は投与の様式に適する単位剤形、例えば非経口または経口投与形に調製される。
【０１３９】
本発明の作用物質は、有効成分として治療に有効な量の作用物質（例えば式Ｉの化合物）を、適当な製薬学的担体または希釈剤と通常の手順に従い組み合わせることにより調製される通例の剤形で投与することができる。これらの手順には所望する調製物に適当な成分を混合、粉砕および圧縮または溶解することを含むことができる。
【０１４０】
使用される製薬学的担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体担体の例には、ラクトース、シュクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含む。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等を含む。同様に担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような当該技術分野で知られている遅延または時限放出（ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）材料を単独で、またはワックス、エチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート等と共に含んでもよい。
【０１４１】
種々の製薬学的形態を採用することができる。すなわち固体担体が使用される場合、調製物は錠剤であるか、粉末もしくはペレット状で硬質ゼラチンカプセル中に配置されるか、またはトローチもしくはロゼンジの状態であることができる。固体担体の量は変動してよいが、一般に約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、調製物はシロップ、乳液、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の滅菌された注射可能溶液もしくは懸濁液、または非水性の液体懸濁液の状態である。
【０１４２】
適当な水溶性剤形を得るために、本発明の作用物質の製薬学的に許容され得る塩を、コハク酸もしくはクエン酸の０．３Ｍ溶液のような有機もしくは無機酸の水溶液に溶解する。可溶性の塩形が利用できない場合、作用物質を適当な共溶媒もしくは共溶媒の組み合わせに溶解することができる。適当な共溶媒の例には、限定するわけではないがアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等を、総容量の０〜６０％の範囲の濃度で含む。例示的態様では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして水で希釈する。組成物は水または等張性塩溶液またはデキストロース溶液のような適当な水性賦形剤中の有効成分の塩形の溶液状態である。
【０１４３】
本発明の組成物に使用する作用物質の実際の投薬用量は、使用した特定の複合物、配合された特定の組成物、投与様式および処置する特定部位、宿主および疾患および／または状態に従い変動すると考えられる。所定の状態の設定に最適な投薬用量は、作用物質に関する実験データを考慮した通例の用量−決定試験を使用して、当業者により確認することができる。経口投与には、例示的な毎日の用量は一般に、約０．００１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、処置の過程を適当な間隔で繰り返す。幾つかの態様では、毎日の用量は約１〜３０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１４４】
患者における典型的な毎日の用量は、１日に１もしくは２回与えられる約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇの間の任意の値でよく、例えば６０００ｍｇの総用量には３０００ｍｇを１日に２回与えることができる。１つの態様では、用量は約１０００〜約３０００ｍｇの間である。別の態様では、用量は約１５００〜約２８００ｍｇの間である。別の態様では用量は約２０００〜約３０００ｍｇの間である。
【０１４５】
個体の血漿濃度は、約１００μＭ〜約１０００μＭの間でよい。幾つかの態様では、血漿濃度は約２００μＭ〜約８００μＭの間でよい。別の態様では、濃度は約３００μＭ〜約６００μＭである。さらに別の態様では、血漿濃度は約４００〜約８００μＭの間である。プロドラッグの投与は典型的には重量レベルで投与され、これは完全に活性な形態の重量レベルに化学的に均等である。
【０１４６】
本発明の組成物は、製薬学的組成物を調製するために一般的に知られている技法を用いて、例えば混合、溶解、粉砕、糖衣錠作成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封鎖（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥化のような通例の技法により製造することができる。製薬学的組成物は、活性化合物を調製物に処理し易くする賦形剤および補助剤から選択することができ、製薬学的に使用することができる１もしくは複数の生理学的に許容され得る担体を使用して、通例の様式で製剤することができる。
【０１４７】
正しい配合は、選択した投与経路に依存する。注射には、本発明の作用物質を水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水バッファーのような生理学的に適合性があるバッファーに配合する。経粘膜投与には、浸透すべきバリアに対して適当な透過剤（ｐｅｎｅｔｒａｎｔ）を配合に使用する。そのような透過剤は当該技術分野では
一般的に知られている。
【０１４８】
経口投与には、化合物は活性化合物を当該技術分野で知られている製薬学的に許容され得る担体と組み合わせることにより容易に配合することができる。そのような担体は、処置する患者による経口摂取用に、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として配合できるようにする。経口使用のための製薬学的調製物は、固体賦形剤を有効成分（作用物質）との混合物中で使用し、場合により生じた混合物を粉砕することにより得、そして所望により適当な補助物質を加えた後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠の芯を得ることができる。適当な賦形剤には：ラクトース、シュクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤を含む。所望により架橋化ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を加えてもよい。
【０１４９】
糖衣錠は適当なコーティングが提供されている。このために、濃縮された糖溶液を使用でき、これは場合によりアラビアガム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでよい。活性剤の異なる組み合わせを確認または特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１５０】
経口的に使用できる製薬学的調製物は、ゼラチン製のプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロースもしくはソルビトールのような可塑剤から作られた軟質の密閉カプセルを含む。プッシュ−フィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、そして場合により安定化剤との混合物中に有効成分を含むことができる。軟質カプセルでは、活性剤は脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁することができる。さらに安定化剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適当な投薬用量でなければならない。バッカル投与には、組成物は通例の様式で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１５１】
鼻内に、または吸入による投与には、本発明による使用のための化合物は、適当な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、加圧化パックもしくはネブライザーからエーロゾル噴霧を押し出す状態で都合良く送達される。加圧化エーロゾルの場合、投薬用量単位は、計量した供給量を送達するためのバルブを提供することにより定められる。吸入器もしくは注入器等で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末ミックスおよびラクトースもしくは澱粉のような適当な粉末基剤を含むように配合され得る。
【０１５２】
化合物は、注射、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に配合することができる。注射用の製剤は単位剤形、例えばアンプルまたは保存剤を加えた多用量容器中に与えることができる。組成物は油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液または乳液のような形態を取ることができ、そして沈殿防止、安定化および／または分散剤のような配合剤を含むことができる。
【０１５３】
非経口投与用の製薬学的製剤には、水溶性の状態の活性化合物の水溶液を含む。さらに活性剤の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製することができる。適当な脂肪親和
性溶媒または賦形剤には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステルまたはリポソームを含む。水性の注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を上げる物質を含むことができる。また場合により懸濁液は、高度に濃縮された溶液の調製を可能とするために、化合物の溶解性を上げる適当な安定化剤または作用物質を含んでもよい。
【０１５４】
あるいは有効成分は使用前に、適当な賦形剤、例えば発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末状態でよい。また化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通例の座薬基材を含有する座薬または滞留浣腸のような直腸組成物に配合してもよい。
【０１５５】
上記の製剤に加えて、化合物は貯蔵調製物として配合することもできる。そのような長期作用製剤は、移植により（例えば皮下もしくは筋肉内に）、あるいは筋肉内注射により投与することができる。このように例えば化合物は、適当なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容され得る油中の乳液として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または溶解性が乏しい誘導体として（例えば溶解性が乏しい塩として）配合することができる。
【０１５６】
疎水性化合物用の製薬学的に許容され得る担体は、ベンジルアルコール、非極性表面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含んでなる共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であることができる。ＶＰＤは無水エタノールで最終容量にした３重量／容量％のベンジルアルコール、８重量／容量％の非極性表面活性剤ポリソルベート８０、および６５重量／容量％のポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、１：１に５％デキストロース（水中）で希釈したＶＰＤを含む。この共溶媒系は疎水性化合物も溶解し、そしてそれ自体が全身投与で低い毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性を壊すことなくかなり変動することができる。さらに共溶媒成分の同一性は変動することができる：例えば他の低毒性の非極性表面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用でき；ポリエチレングリコールの分画サイズは変動することができ；他の生物学的適合性ポリマーをポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンに置き換えることができ；そして他の糖または多糖をデキストロースの代わりにすることができる。
【０１５７】
あるいは疎水性の製薬学的化合物用の他の送達系を使用してもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤の送達賦形剤または担体として知られている例である。ジメチルスルフォキシドのような特定の有機溶媒も使用することができるが、通常はより大きな毒性の犠牲を強いる。さらに化合物は、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスのような徐放系を使用して送達することもできる。種々の徐放性材料が確立され、そして当業者に知られている。徐放性カプセルはそれらの化学的性質に依存して、数週間から１００日以上の間、化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化に関するさらなる方法を使用することができる。
【０１５８】
また製薬学的組成物は、適当な固体−もしくはゲル−相担体または補形剤を含んでなることもできる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールのようなポリマーを含む。
【０１５９】
本発明の化合物の中には、製薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供され得るものもある。製薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、対応する遊離塩基形よりも水性または他のプロトン性溶媒中で可溶性となる傾向がある。
【０１６０】
本発明の投与は、防止または処置目的のいずれかであることができる。新形成またはアルツハイマーの処置および／または防止に、あるいはＣＯＸの阻害により処置可能な疾患の処置に使用する場合、本明細書に記載する方法および組成物は単独で、または当業者により知られているさらなる治療と一緒に使用することができる。あるいは本明細書に記載する方法および組成物は、併用療法として使用してよい。例として、本明細書に記載する化合物を単独で、または他の抗腫瘍薬、グルココルチコイドまたは他の増殖阻害薬または他の薬剤または栄養剤と一緒に投与することができる。
【０１６１】
併用薬剤化学療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｕｇ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）により新形成の処置に選択することができる多数の抗腫瘍薬が、商業的使用、臨床的評価および臨床前の開発において利用可能である。そのような抗腫瘍薬は幾つかの主要な種類に分類される：すなわち抗生物質型の作用物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬（プレドニゾンおよびデキサメタゾンのようなグルココルチコイドを含む）、免疫薬、インターフェロン型の作用物質およびその他雑多の作用物質。あるいはメタロマトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＳＯＤ模造物、またはアルファｖ、ベータ３インヒビターのような他の抗腫瘍薬を使用することができる。
【０１６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の１ファミリーは、代謝拮抗物質型の抗腫瘍薬からなる。適当な代謝拮抗物質抗腫瘍薬は、アラノシン、ＡＧ２０３７（ファイザー：Ｐｆｉｚｅｒ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、チバ−ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン結合物、リリー（Ｌｉｌｌｙ）ＤＡＴＨＦ、メレルダウ（Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ）ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ウェルカム（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）ＥＨＮＡ、メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  ｃｏ．）ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬（Ｄａｉｉｃｈｉ
Ｓｅｉｙａｋｕ）ＦＯ−１５２、イソプロピロールジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ）、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、アサヒケミカル（Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、タケダ（Ｔａｋｅｄａ）ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンプロテインキナーゼインヒビター、大鵬（Ｔａｉｈｏ）ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができる。
【０１６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の第２ファミリーは、アルキル化型の抗腫瘍薬からなる。適当なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、オルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、ベーリンガー  マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）ＢＢＲ−２２０７、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永（Ｗａｋｕｎａｇａ）ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、
シノイン（Ｃｈｉｎｏｉｎ）−１３９、シノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン  シアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）ＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）ＣＹ−２３３、シプラタート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デガッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）−Ｄ−１９−３８４、スミモト（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバ（Ｅｒｂａ）ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）誘導体、中外（Ｃｈｕｇａｉ）ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ
Ｅ０９、エルムスチン、エルバモントＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ユニメッド（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、シノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎｅ）、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ）ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プローター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、スミスクライン（ＳｍｔｔｈＫｌｉｎｅ）ＳＫ＆Ｆ−１−１７２２、ヤクルト本社（Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ）ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、田辺製薬（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができる。
【０１６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の別のファミリーは、抗生物質型の抗腫瘍薬からなる。適当な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、アラノシン、エルバモントＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ）アニソマイシン（ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎ）、アントラサイクリン、アジノ−マイシン（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ）Ａ、ビスカべリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストル−マイヤーズ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ）ＢＬ−６８５９、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストル−マイヤーズ−ＢＭＹ２６６０５、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）ＤＣ１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａｌ、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスパーアミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａｌ、エスパーアミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａｌｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジンズ（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリルホジンズ（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリン
ビール（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ）ＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカン  シアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓（Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ）ＭＥ２３０３、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン、ミトザントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシンＡ（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、トビシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン（ｒｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ−５８８７、雪印（Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ）ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシンＡ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、ＳＳファルマシューティカルズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）ＳＳ−２１０２０、ＳＳファルマシューティカルズＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳファルマシューティカルズＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、ソラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシンからなる群から選択することができる。
【０１６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる第４の抗腫瘍薬のファミリーは、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、三酸化ヒ素、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ：ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、バイオテック（Ｂｉｏｔｅｃ）ＡＤ−５、杏林（Ｋｙｏｒｉｎ）ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチ−ネオプラストン（ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ）ＡＰＤ、アフィジコリン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ）グリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、イプセン−ボウフォア（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスターボロン（Ｖｅｓｔａｒ−ｂｏｒｏｎ）−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、塩酸カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、ケメス（Ｃｈｅｍｅｓ）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Ｃｈｅｍｅｘ）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバートＣＩ−９２１、ワーナー−ランバートＣＩ−９３７、ワーナー−ランバートＣＩ−９４１、ワーナー−ランバートＣＩ−９５８、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシン（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ）Ｂ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｔｉｎ）、メルズ（Ｍｅｒｚ）−Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌ
ｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、トーヨーファーマー（Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、トーヨーファーマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エポチオンズ（ｅｐｏｔｈｉｏｎｅｓ）ツムラ（Ｔｓｕｍｕｒａ）ＥＰＭＴＣ、エルビタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルゴタミン、エルロトニブ（ｅｒｌｏｔｎｉｂ）、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｇｌｉｖｅｃ（商標）（イマトニブ：ｉｍａｔｎｉｂ）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソ（Ｇｌａｘｏ）ＧＲ−６３１７８、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、グリホラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字（Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ）ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、インダノシン（ｉｎｄａｎｏｃｉｎ）、イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、大塚（Ｏｔｓｕｋａ）ＪＩ−３６、ラモット（Ｒａｍｏｔ）Ｋ−４７７、オツアク（Ｏｔｓｕａｋ）Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学（Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ランドベック（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリーシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メフロキン、メリールダウ（Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ）ＭＤＬ−２７０４８、メディコ（Ｍｅｄｃｏ）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラージェネティクス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）ＭＧＩ−１３６、ミンアクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎｅ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業（Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ）ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ）Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、大正（Ｔａｉｓｈｏ）ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、小野（Ｏｎｏ）ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾ  オルグ（Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ）−１０１７２、パクリタキセル、パンクラティスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナーランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナーランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナーランバートＰＤ−１３１１４１、ピエール  ファーブル（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモル（Ｅｆａｍｏｌ）ポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、インビトロ（Ｉｎｖｉｔｒｏ）プロテアーゼ  ネキシン（ｎｅｘｉｎ）Ｉ、トビシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−７００、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、サッポロビール（Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ）ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテルリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチン酸、ローヌ  プラン（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）ＲＰ−４９５３２、ローヌ  プランＲＰ−５６９７６、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（および他の抗ＣＤ２０抗体、例えばＢｅｘｘａｒ（商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標））、スミスクライン  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、スタチン類（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）等）、住友ＳＭ−１０８、クラレ（Ｋｕｒａｒａｙ）ＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（ＳｅａＰｈａｒｍ）ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメッド（Ｕｎｉｍｅｄ）、ＳＳファルマシューティカルＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン（Ｓｔｙｐ
ｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリー（Ｓｕｎｔｏｒｙ）ＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、サリドマイド、富山（Ｔｏｙａｍａ）Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジン（Ｔｅｉｊｉｎ）ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、イーストマン  コダック（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、テイジンＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマンコダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィザノライド（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅ）および山之内（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）ＹＭ−５３４、ゾメタ（ｚｏｍｅｔａ）からなる群から選択される抗腫瘍薬の雑多なファミリーを含む。
【０１６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる放射線保護薬の例は、ＡＤ−５、アダクノン（ａｄｃｈｎｏｎ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）類似体、デトックス（ｄｅｔｏｘ）、ジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）、１−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ＴＧＦ−ジェネンティック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、チプロチモッド（ｔｉｐｒｏｔｉｍｏｄ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、経皮ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、ナブメトン（ｎａｂｍｅｔｏｎｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ（シロン：Ｃｈｉｒｏｎ）およびスーパーオキシドジスムターゼエンゾン（Ｅｎｚｏｎ）である。
【０１６７】
上記の抗腫瘍薬の調製法は、文献に見いだすことができる。例えばドキソルビシンの調製法は、米国特許第３，５９０，０２８号および同第４，０１２，４４８号明細書に記載されている。メタロマトリックスプロテアーゼインヒビターの調製法は、欧州特許出願公開第７８０３８６号明細書に記載されている。ＳＯＤ模造物の調製法は、欧州特許出願公開第５２４，１０１号明細書に記載されている。．アルファＶ、．ベータ３インヒビターの調製法は、国際公開第９７／０８１７４号パンフレットに記載されている。
【０１６８】
さらに式Ｉの化合物は、単独またはアルツハイマー病または痴呆を処置するために効果的な他の化合物と組み合わせて投与することができる。例えば本発明の化合物は、エストロゲン、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、チオベンゾジアゼピン、アンパカイン（ａｍｐａｋｉｎｅ）、［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド、ＤＭ９３８４、コリンエステラーゼインヒビター、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン、ＮＧＦおよびメトリホナートのようなアミロイド−β−媒介型の疾患もしくは状態を処置するために使用する他の作用物質と組み合わせて投与することができる。
【０１６９】
ＣＯＸインヒビター
本明細書に記載する式Ｉの化合物または製薬学的に許容され得る塩は、ＣＯＸ阻害活性を有し、そして抗炎症性、解熱性、興奮性、抗血栓性および抗ガン活性を有することができる。したがって式Ｉの化合物およびその製薬学的に許容され得る塩は、全身的または局所的投与を使用することにより、ヒトまたは動物におけるＣＯＸが媒介する疾患、炎症状態、疼痛、熱、リウマチ熱、コラーゲン疾患、自己免疫疾患、種々の免疫学的疾患、血栓、ガンおよび神経変性疾患を処置および／または防止するために有用である。さらに詳細には、化合物およびその製薬学的に許容され得る塩は炎症および急性または慢性の関節および筋肉痛［例えば慢性関節リウマチ、リウマチ脊椎炎、変形関節症、通風関節炎、若年性関節炎等］、炎症性の皮膚状態［例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等］、炎症性の目の状態［例えば結膜炎］、炎症が関与する肺疾患［例えば喘息、気管支炎、鳩飼い疾患、
濃夫肺等］、炎症を伴う胃腸管の状態［例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、胃炎ヴァリアロホルム（ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、局所回腸炎、過敏性腸症候群等］、歯肉炎、炎症、疼痛および手術または損傷後の腫脹、発熱、疼痛および炎症に伴う他の状態、特にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ産物が因子となる状態、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発性筋肉炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、ショーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触皮膚炎、乾癬、カワサキ病、類肉腫症、ホジキン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、インフルエンザおよび他のウイルス性感染に伴う症状、感冒、腰（ｌｏｗ−ｂａｃｋ）および首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋肉痛、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節症（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｊｏｉｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）または変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、通風、強直性脊椎炎、滑膜包炎、手術および歯科処置後の損傷、骨の損失等を処置および／または防止するために有用である。さらに本明細書に開示する化合物またはその塩は、心血管または大脳血管疾患、高血糖および高脂血症により生じる疾患に治療および／または防止剤として有用になると期待される。
【０１７０】
本発明の化合物の抗炎症活性は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害する化合物の能力を測定することによりアッセイすることができる。ＣＯＸ阻害を測定するための技術は本明細書および文献、例えば米国特許出願第２００２／０１０７２８０号明細書；Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９６２  Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１１：５４４（両方とも引用により本明細書に編入する）に記載されている。
【０１７１】
さらに他の態様では、式Ｉの好適な化合物はＣＯＸ活性が無いか、またはほとんどない化合物である。
【０１７２】
ガン
本発明により処置可能な新形成には、充実性腫瘍、すなわち癌腫および肉腫がある。癌腫には、周囲の組織に浸潤し、そして転移を生じる上皮細胞に由来する悪性の新形成を含む。腺ガンは腺組織に由来するか、または認識可能な腺構造を形成する組織に由来する癌腫である。他のガンの広い範疇には肉腫があり、これは細胞が胚の結合組織のような繊維状または均一物質に埋め込まれている腫瘍である。本発明は、ＣＬＬのような白血病、多発性骨髄腫のような骨髄腫、リンパ腫を含む骨髄またはリンパ様系のガン、ならびに典型的には腫瘍塊中には存在しないが、脈管またはリンパ性網内系に分布する他のガンの処置も可能とする。
【０１７３】
本明細書に記載する化合物を使用して処置できるガンには、限定するわけではないが脳のガン、骨のガン、基底細胞腫のような上皮細胞に由来する新形成（上皮ガン）、腺ガン、唇のガン、口のガン、食道ガン、小腸のガン、胃ガン、結腸ガンを含む胃腸管のガン、肝臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、頚部ガン、肺ガン、胸部ガン、鱗状細胞および基底細胞ガンのような皮膚ガン、前立腺ガン、腎細胞腫、および全身の上皮細胞に影響する他の既知のガンを含む。
【０１７４】
種々のガンに対する式Ｉの化合物の活性は、当該技術分野で既知のアッセイ、例えばインビトロでのガン細胞株および動物腫瘍モデルに対するＭＴＴアッセイを使用して試験することができる（例えばＲｏｍｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  １２：９９−１１０）。
【０１７５】
本発明の化合物での処置で分析できるガンには、上に挙げたガンおよびβ−カテニンにより媒介されるガンを含む。例示的なガンには、β−カテニンの脱調節を生じ、最終的に
は細胞質および核中の遊離のβ−カテニンを上昇させる、ＡＰＣ、ｗｎｔ／ｆｚｄシグナル伝達経路、アキシンおよび／またはβ−カテニンに変異があるガンを含む。
【０１７６】
β−カテニンにより媒介されるガンの同定は、当該技術分野で知られている種々の技法を使用して決定することができる。例えば国際公開第０２／０９２６３５号および同第０２／０８８０８１号パンフレット（両方とも引用により全部、本明細書に編入する）に記載されているように、ｗｎｔおよび／またはｆｚｄ  ＲＮＡの発現をガン細胞中で測定し、そして正常細胞と比較することができる。ｗｎｔおよび／またはｆｚｄを過剰発現するガンは、脱調節されたβ−カテニンを有すると予想される。
【０１７７】
またβ−カテニンの脱調節は、β−カテニンの細胞下での局在（例えば同じ型の正常な細胞と比較して、ガン細胞中の細胞質、核および／または形質膜）を分析することにより示すことができる。そのような特性決定は、免疫組織化学、共焦点顕微鏡およびイムノブロット分析を含め、当該技術分野で知られている技法を使用して行うことができる。
【０１７８】
β−カテニン分析に関するサンプルは、当業者に知られている標準的手順を使用して得ることができ、そして一般に細針吸引、外科的生検および下針生検を含む一般に知られている生検法を含む。分析用サンプルは固定化し、そしてパラフィンのような材料中に包埋することもできる。
【０１７９】
一般に免疫学的およびイムノアッセイ手順は、Ｓｔｉｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（編集）（１９９１）基本的および臨床免疫学（Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）（第７版）を参照にされたい。β−カテニンを検出するためのイムノアッセイは、幾つかの形式で行うことができ、これらはＭａｇｇｉｏ（編集）（１９８０）酵素イムノアッセイ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）ＣＲＣ出版（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）、ボカ  ラトン、フロリダ州；Ｔｉｊａｎ（１９８５）「酵素イムノアッセイの実践および理論（Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ）」、生物化学および分子生物学における研究技術（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、エルセビアサイエンス出版（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｂ．Ｖ．，アムステルダム；およびＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ、抗体：ア  ラボラトリーマニュアル（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、同上で徹底的に総説され、その各々は引用により本明細書に編入する。またＣｈａｎ（編集）（１９８７）イムノアッセイ：実践ガイド（Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ）、アカデミック出版、オーランド、フロリダ州；Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．（編集）（１９９７）イムノアッセイの原理および実践（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（第２版）、グローブス  ディクショナリー社（Ｇｒｏｖｅｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ，Ｉｎｃ）；Ｂｏｅｎｉｓｈ（編集）（２００１）免疫化学染色法ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）  ダコ社（ＤＡＫＯ  Ｃｏｒｐ．）、カルピンテリア、カリフォルニア州、米国；およびＮｇｏ（編集）（１９８８）、非−放射性イムノアッセイ（Ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）、プレナム出版、ニューヨークを参照にされたい；すべて引用により本明細書に編入する。
【０１８０】
一般に、イムノアッセイの計画の考察には、非特異的相互作用から特異的に結合した抗体−抗原複合体が確かに識別できるように、それらの抗原に対して十分に高い結合特異性を有する抗体（例えばモノクローナルまたはポリクローナル）の調製を含む。β−カテニンを検出するポリクローナルおよびモノクローナル抗体は当該技術分野では知られており、そして市販されている（例えばアップステート  セル  シグナリング  ソリューション
（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、シャーロットビィル、ＶＡ−カタログ番号０６−７３４；０５−６０１；および０５−４８２）。
【０１８１】
ウエスタンブロット分析は、サンプル中のβ−カテニンタンパク質の量を定量するために使用できる。電気泳動は、例えばタンパク質を含有すると思われる組織サンプルについて行う。タンパク質を分離するための電気泳動、そしてタンパク質をニトロセルロースフィルターのような適当な固体支持体に移した後、固体支持体を変性タンパク質と反応性の抗体とインキュベーションする。この抗体を標識するか、またはこれは続いて１次抗体に結合する第２の標識抗体とインキュベーションすることにより検出することができる。
【０１８２】
脱調節β−カテニンを有するガンを同定するために好適な方法は、免疫組織化学（ＩＨＣ）である。免疫組織化学は、組織および腫瘍中のミクロ解剖的な詳細および異質性の評価を可能とする。免疫組織化学は、個々の細胞型および具体的な細胞の位置（例えば形質膜、細胞質および／または核）に対してタンパク質の位置を直接的に定めることができる唯一の方法であるので、他の分析法よりも有利である。正常および腫瘍組織の遺伝子発現間の差異を検出できると同時に、細胞数および組成の変化を記録することができる。対照的に、ウエスタンブロッティングのような技法には細胞抽出物の使用を必要とし；したがって種々の細胞型の混入の恐れがある。ＩＨＣについて、β−カテニンタンパク質を認識する１次β−カテニン抗体を生物学的検体に導入する。１次抗体とのインキュベーション後、洗浄を行って非結合抗体を除去することができる。次いで１次抗体に対し、そして酵素で標識した２次抗体を、生物学的検体とインキュベーションすることができる。インキュベーション中、２次抗体は１次抗体に結合する。あるいは２次抗体には標識が無いが、しかしこれは次いで２次抗体が由来する種の抗体に特異的な標識された３次抗体に結合できる。
【０１８３】
１次抗体を酵素で標識して、２次抗体の必要を排除することができる。あるいは標識されるβ−カテニン抗体は酵素よりはむしろビオチンで標識することができる。次いでさらなる工程で、酵素−標識アビジンまたはストレプトアビジンをこのサンプルに導入し、そしてビオチン化抗体に結合させることができる。
【０１８４】
免疫組織化学に関して、組織サンプルは新鮮であるか、または凍結乾燥されていてもよく、あるいは例えばパラフィンまたは他のワックス、ニトロセルロース、カルボワックス（水溶性ポリエチレングリコールとしても知られている（Ｇａｏ編集（１９９３）「顕微鏡および組織化学のためのポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ａｓ  ａｎ  Ｅｍｂｅｄｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ＣＲＣ出版社、ボカ  ラトン、フロリダ州を参照にされたい）、アクリルおよびエポキシ樹脂のような樹脂を含むプラスチック、またはＯＣＴ包埋凍結ブロックに包埋されてもよい。好ましくはサンプルはパラフィンまたは他のワックス、ニトロセルロース、カルボワックスまたはプラスチックに包埋される。このサンプルは、例えばホルマリンのような保存剤を用いて固定化することができる。
【０１８５】
免疫組織化学用のサンプルは、外科的生検、細針生検、細針吸引生検、下針生検、腹腔、胸膜腔および心膜腔のような体腔からの滲出液、および血液および尿等のような他の体液から集めた細胞から得ることができる。そのようなサンプルを得る方法は、当該技術分野では知られている。例えば滲出液サンプルは、胸壁または腹壁を針で穿刺し、そして流体を排泄させる。細針吸引、滲出または他の体液からのサンプルを、通例の遠心またはＣｙｔｏｓｐｉｎ（商標）（シャンドン（Ｓｈａｎｄｏｎ）、ランコーン、英国）を使用してスライド上で遠心するか、または染色および／または固定化のために適当なスライド上でスメアーとすることができる。細胞ブロックもそのようなサンプルから、中に含まれる細胞を濃縮することにより調製することができる。例えば細胞は、例えば遠心により濃縮
することができる。濃縮後、細胞はホルマリンまたはアルコールのような適当な固定剤中で固定化され、次いでパラフィンまたは外科的病理学における組織について行われるような他の適当な材料中に包埋される。濃縮された細胞は、例えばＣｙｔｙｃ  Ｔｈｉｎ  Ｐｒｅｐプロセッサー（サイティック社（Ｃｙｔｙｃ  Ｃｏｒｐ）、ボックスボロウ、マサチューセッツ州）を使用して、ＴｈｉｎＰｒｅｐ（商標）プレパレーション用に処理することができる。
【０１８６】
β−カテニンを検出するためのさらに別の技術は、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）である。フローサイトメトリーの理論は、Ｏｒｍｅｒｏｄ（編集）、フローサイトメトリー：実践的取り組み（Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）（ＩＲＬ出版、オックスフォード、１９９４）；Ｓｈａｐｉｒｏ、実践的フローサイトメトリー（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）、第３版；（Ａｌａｎ  Ｒ  Ｌｉｓｓ社）に検討されている。Ｇｉｖａｎ、フローサイトメトリー：第１原理（Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：Ｆｉｒｓｔ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）（ウィリー−リス（Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ）、ニューヨーク、１９９２）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（編集）、フローサイトメトリー法のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）（ウィリー−リス、ニューヨーク、１９９３）ＦＡＣは脱調節されたβ−カテニンの存在について個々の細胞をスキャンニングする手段を提供する。
【０１８７】
特定のタンパク質と反応性の抗体も、本明細書に記載する種々のイムノアッセイ法により測定することができる。イムノアッセイ技法による抗体の測定に応用可能な免疫学的およびイムノアッセイ手順に関する総説は、例えばＳｔｉｔｅｓ  ａｎｄ  Ｔｅｒｒ（編集）基礎および臨床免疫学（Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）（第７版）同上；Ｍａｇｇｉｏ（編集）酵素イムノアッセイ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）同上；およびＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  抗体、ア  ラボラトリーマニュアル（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、同上を参照にされたい。
【０１８８】
イムノアッセイを使用した細胞中のβ−カテニンの局在を決定するための技法は、当該技術分野で知られており、例えばＷａｋｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：８５４−８５８；Ｃａｒａｙｏｌ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ａｍ  Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２６：３４１−３４７；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ９：９１５−９２８；およびＳａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２１：５４７−５５２を参照にされたい；すべて引用により本明細書に編入する。
【０１８９】
他の状態および疾患
本明細書に記載する化合物を用いた処置に反応する他の状態および疾患プロセスは、例えば良性の前立腺肥大、家族性腺腫ポリープ、神経−繊維腫、アテローム硬化症、肺線維症、放射線治療で生じる線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または脈管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショックおよび真菌感染；およびガンのような不完全なアポトーシスに関連する状態（限定するわけではないが本明細書で上に記載した種類を含む）、ウイルス感染（限定するわけではないがＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染固体におけるＡＩＤＳ発症の防止、自己免疫疾患（限定するわけではないが、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、乾癬、自己免疫が媒介する糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病を含む）、神経変性障害（限定するわけではないが、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、脊椎筋肉萎縮症およ
び大脳変性を含む）、脊髄異形成症候群、再生不良性貧血、虚血性損傷に伴う心筋梗塞、脳卒中および再潅流障害、不整脈、アテローム硬化症、毒素が誘導する、またはアルコールが関連する肝臓疾患、血液学的疾患（限定するわけではないが慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（限定するわけではないが骨粗鬆症および関節炎）、アスピリン−感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、統合失調症、腎臓疾患、異常な血管形成およびガン痛を含む。
【０１９０】
制御されていない、または異常な血管形成を抑制する化合物は、転移を含む新形成；角膜移植、目の新脈管形成、損傷または感染後の新血管新生を含む網膜の新血管新生、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障；胃潰瘍のような潰瘍疾患；乳児の血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死のような病的であるが非悪性の状態；および子宮内膜症のような女性の生殖系の疾患の処置に有用である。
【０１９１】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、当業者に知られている標準的な合成技術を使用して、または当該技術分野で知られている方法を本明細書に記載する方法と組み合わせて使用して合成することができる。例えばＭａｒｃｈ，上級有機化学（ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）（第４版）、（ウィリー１９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，上級有機化学（ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）（第３版）、ＡおよびＢ巻（プレナム１９９２）、およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，有機合成における保護基（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ
ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第２版（ウィリー１９９１）を参照にされたい。本明細書に開示する化合物の調製に関する一般法は、この分野における既知の反応から派生することができ、そして反応は本明細書に提供する式に見いだされる種々の部分の導入について、当業者に認識される適当な試薬および条件の使用により修飾することができる。
【０１９２】
それらを生成するための共有結合および前駆体官能基の選択例は、「共有結合およびその前駆体の例」という表題の表に与えられている。前駆体の官能基は、求電子性基および求核性基として示されている。有機物質上の官能基は、直接的に、または以下に記載する有用なスペーサーまたはリンカーを介して結合することができる。
【０１９３】
【表６】
2007507524.tif 000019
【０１９４】
【表７】
2007507524.tif 000020
【０１９５】
一般に、炭素求電子基は、炭素求核基を含む相補的求核基による攻撃を受け易く、ここで求核基と炭素求電子基との間に新たな結合を形成するために、攻撃する求核基が電子対を炭素求電子基に運ぶ。
【０１９６】
適当な炭素求核基には、限定するわけではないが、アルキル、アルケニル、アリールおよびアルキニルグリニャール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル−、アルケニル、アリール−およびアルキニル−スズ試薬（有機スズ）、アルキル−、アルケニル−、アリール−およびアルキニル−ボラン試薬（有機ボランおよび有機ボロネート）を含み；これらの炭素求核基は水中または極性有機溶媒中で動力学的に安定な利点を有する。他の炭素求核基にはリンイリド、エノールおよびエノレート試薬を含み；これらの炭素求核基は、合成有機化学の当業者に周知の前駆体から比較的容易に生成されるという利点を有する。炭素求核基は炭素求電子基と一緒に使用する時、炭素求核基と炭素求電子基との間に新たな炭素−炭素結合を生じる。
【０１９７】
炭素求電子基とのカップリングに適する非炭素求核基には、限定するわけではないが、１級および２級アミン、チオール、チオレートおよびチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド等がある。これらの非炭素求核基は炭素求電子基と一緒に使用する時、典型的にはヘテロ原子結合（Ｃ−Ｘ−Ｃ）（ここでＸはヘテロ原子、例えば酸素または窒素である）を生成する。
【０１９８】
用語「保護基」は、幾つかまたはすべての反応性部分を遮断し、そして保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に参加することを防ぐ化学的部分を指す。各保護基が異なる手段により除去可能であることが好ましい。完全に別れた反応条件下で開裂する保護基は、分別除去の要求を満たす。保護基は酸、塩基および水素化分解により除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルのような基は酸に感受性であり、そして水素化分解により除去することができるＣｂｚで
保護されたアミノ基の存在下でカルボキシおよびヒドロキシ反応部分を保護するために使用することができ、そしてＦｍｏｃ基は塩基に感受性である。カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、ｔ−ブチルカルバメートのような酸に感受性の基または酸および塩基の両方に安定であるが、加水分解的に除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下、限定するわけではないがメチル、エチルおよびアセチルのような塩基に感受性の基でブロックされる。
【０１９９】
カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、ベンジル基のような加水分解的に除去可能な保護基でブロックすることもでき、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Ｆｍｏｃのような塩基に感受性の基でブロックすることができる。カルボン酸反応部分は、本明細書で例示するように単純なエステル誘導体への転換により保護することができるか、または２，４−ジメトキシベンジルのような酸化的に除去可能な保護基でブロックできると同時に、同時に存在するアミノ基はフッ化物に感受性のシリルカルバメートでブロックすることができる。
【０２００】
アリルブロッキング基は、安定であり、そして金属またはｐｉ−酸触媒により続いて除去することができるので、酸−および塩基−保護基の存在下で有用である。例えばアリルでブロックされたカルボン酸は、酸に感受性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に感受性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒化反応により脱保護することができる。さらに別を保護基の形態は、化合物または中間体が結合している樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、そして反応することができない。いったん樹脂から放出されれば、官能基は反応することができる。
【０２０１】
典型的なブロッキング／保護基は：
【０２０２】
【化１２】
2007507524.tif 000021
【０２０３】
から選択することができる。
【０２０４】
他の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版，ジョン  ウィリー  ＆  サンズ、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９９９に記載され、これは引用により全部、本明細書に編入する。
【０２０５】
種々の態様では、本発明の化合物は以下の反応スキームおよび実施例、またはその修飾
に従い調製することができる。出発材料は購入することができ、または当該技術分野で既知の手順から、または具体的に説明するように作成することができる。これらの反応では、当業者はさらに詳細には記載しない変法を使用することができる。本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者には直ちに明らかであろう。例えば本発明の非例示化合物の合成は、例えば妨害する基を適当に保護することにより、当該技術分野で知られている他の適当な試薬に変えることにより、または反応条件の日常的な修飾を行うことにより、成功裏に行うことができる。あるいは本明細書に開示する、または当該技術分野で一般に知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために応用性を有すると認識されるであろう。特に示さない限り、変更は上記定義の通りである。
【０２０６】
本出願を通して使用する略号は、他に示さない限り以下の意味を有する。ＥｔＯＨ：エチルアルコール；ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ：ヒドロキシルアミン；ＣＣｌ３ＣＨ（ＯＨ）２：抱水クロラール；Ｈ２ＳＯ４：硫酸；ＬｉＢＨ４：水素化ホウ素リチウム；ＣｌＣＯＣＯＣｌ：塩化オキサリル；ＨＣｌ：塩酸；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ：三フッ化ホウ素エーテル錯化合物；ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；［Ｒ］：部分還元。
【０２０７】
一般スキーム１Ａは、出発材料１からのピラノインドール−１−イルアルコールの調製を示す。
【０２０８】
【化１３】
2007507524.tif 000022
【０２０９】
一般スキーム１では、本発明の１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４］−インドールを有機合成の当業者に周知な技法により調製することができる。置換されたトリプトフォール（ｔｒｙｐｔｏｐｈｏｌ）（ＶＩ）は、アニリン（Ｉ）、イサチン（ｉａｓｔｉｎ）（ＩＩＩ）またはインドール（ＩＶ）から出発して、一般スキーム１Ａで具体的
に説明する経路の適当な区分により調製することができる。適当な出発材料は所望のＲを持つ市販のアニリンであるか、または容易に調製することができる。アニリンは対応するイサチン（ＩＩＩ）にアニリンを抱水クロラールおよびヒドロキシルアミンで処理し、続いて硫酸と加熱することにより転換することができる。インドール（ＩＶ）はイサチンを水素化ホウ素リチウムまたは他の還元剤で還元することにより得ることができる。トリプトフォール（ＶＩ）は、インドール（ＩＶ）の３−位を適当な試薬、例えば塩化オキサリルを用いてアシル化し、続いてグリオキシレート（Ｖ）を水素化ホウ素リチウムを用いて還元することにより調製できる。置換されたトリプトフォール（ＶＩ）は、酸触媒の存在下で適当なケトンまたはアルデヒドと縮合して、１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール（ＶＩＩ）を得ることができる。エステル（ＶＩＩ）を適当な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムにより還元した後、表題化合物（ＩＸ）は、ハロゲンを適当な活性化Ａｒ部分に置き換えることにより調製することができる。例えば適当なＰｄ（Ｌ）ｍ触媒の存在下で、Ａｒ−ボロン酸は、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介してカップリングされ、表題化合物（ＩＸ）を得ることができる。化合物（Ｘ）および（ＸＩ）は、適当なアルキンおよびアルケン前駆体からＨｅｃｋ反応を介して適当なＰｄ（Ｌ）ｍ触媒の存在下で調製することができる。（ＸＩ）のｃｉｓ異性体も、キノリンで処理した活性炭担持パラジウムでの水素化により、（Ｘ）の部分還元により調製することができる。
【０２１０】
一般スキーム１Ｂは、出発材料６からピラノインドール−１−イルアルキルスルホンアミドの調製を示す。
【０２１１】
【化１４】
2007507524.tif 000023
【０２１２】
スキーム１Ｂは表題化合物（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の合成を具体的に説明し、ここで−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｙは、１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドールの１−位で置換されている。化合物（ＸＩＩＩ）は、トリプトフォール（ＶＩ）を、適当な酸の存在下で−ＳＯ２Ｙを持つ適当なケトンもしくはアルデヒドとの縮合、続いてカップリング反応（これは適当なＰｄ（Ｌ）ｍ触媒の存在下、適当な活性化Ａｒ部分とのＳｕｚｕｋｉ反応を介することができる）により調製することができる。同様に、化合物（ＸＩＶ）および（ＸＶ）は、適当なアルキンおよびアルケンから適当なＰｄ（Ｌ）ｍ触媒の存在下で、Ｈｅｃｋ反応を介して調製することができる。
【０２１３】
一般スキーム２は、Ｒ１０が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはア
リールであるさらなる態様を具体的に説明する。化合物（ＶＩＩ）の窒素は、適当な塩基の存在下で適当なアルキルハライドを用いてアルキル化されることができる。エステルを適当な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムによりアルコール（ＸＶＩＩ）に還元した後、表題化合物（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸ）は、カップリング反応、例えばＳｕｚｕｋｉ反応またはＨｅｃｋ反応により調製することができる。
【０２１４】
【化１５】
2007507524.tif 000024
【０２１５】
一般スキーム３は、Ｒ７が置換され、Ｒ９がイソプロピル基であり、Ｒ１がエチルであり、そしてＹ−Ｚがエチルアルコールである化合物の合成を具体的に説明する。
【０２１６】
【化１６】
2007507524.tif 000025
【０２１７】
一般スキーム４は、ピラノインドール−１−イルアルコールの合成を具体的に説明する。
【０２１８】
【化１７】
2007507524.tif 000026
【実施例】
【０２１９】
実施例１：化合物の合成
化合物１：２−（１，８−ジエチル−６−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール  
【０２２０】
【化１８】
2007507524.tif 000027
【０２２１】
１．Ａ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの合成 
４−ブロモ−２−エチルアニリン（５０．０ｇ、２５０ミリモル）の懸濁液（１０００ｍＬの水中）に、濃塩酸（２５ｍＬ）、硫酸ナトリウム（２２０ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５６．２５ｇ）を加え、続いて抱水クロラール（４４．０ｇ）を加えた。反応混合物は油浴を使用して、１時間、９０℃に加熱した。室温に冷却した後、これを酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得た（３１．１ｇ、４６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【０２２２】
１．Ｂ．５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
硫酸（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、８０℃（油浴）でＮ−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（６１．０ｇ、２２５ミリモル）を２０分間にわたり少量ずつ加えた。反応混合物は８０℃（油浴）で１５分間加熱し。室温に冷却した後、氷水（５００ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得た（４２．３ｇ、７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【０２２３】
１．Ｃ．（５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３６．ｇ、１４４ミリモル）の溶液（１２０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に、室温で２．０Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中）を滴下した。反応混合物を９０℃（油浴）で５時間撹拌した。室温に冷却した後、これを５％塩酸溶液で過剰な水素化ホウ素リチウムが破壊されるまで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を加え、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドールの粗生成物を得、これはさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０２２４】
エチルエーテル（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール溶液に、室温で窒素下にて２．０Ｍの塩化オキサリル溶液（ジクロロメタン中）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣にエチルアルコール（４００ｍＬ）を加え、そして室温で一晩撹拌した。エチルアルコールを減圧下で除去した後、残渣に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を加え、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１４．５ｇ、３１％収率）。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２４［Ｍ＋１］＋，３２２［Ｍ−１］−。
【０２２５】
１．Ｄ．（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４−９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
（５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエチル（１．５５ｇ、４．８ミリモル）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、室温で窒素下にて２．０Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中）を滴下した。反応混合物を９０℃の油浴中で５時間加熱した。室温に冷却した後、これを５％塩酸溶液で過剰な水素化ホウ素リチウムが破壊されるまで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そし
て減圧下で濃縮して２−（５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの粗生成物を得、これはさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０２２６】
２−（５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノール溶液（ジクロロメタン中）に、室温で窒素下にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（０．８０９ｇ、５．７ミリモル）、続いてプロピオニル酢酸エチル（１．０３８ｇ、７．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で止め、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．９９４ｇ、５３％収率）。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４［Ｍ＋１］＋，３９２［Ｍ−１］−。
【０２２７】
１．Ｅ．２−（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４−９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４−９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（５．２ｇ、１３．２ミリモル）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、室温で窒素下にて２．０Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中）を滴下した。反応混合物を９０℃（油浴中）で５時間加熱した。室温に冷却した後、これを５％塩酸溶液で過剰な水素化ホウ素リチウムが破壊されるまで冷却した。水を加え、そして混合物に酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た（３．８０ｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｔ，１Ｈ），２．７６（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２［Ｍ＋１］＋，３５０［Ｍ−１］−。
【０２２８】
１．Ｆ．２−（１，８−ジエチル−６−フェニル−１，３，４−９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
２−（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４−９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノール（３．８ｇ、１０．８ミリモル）の溶液（５０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中）に、リン酸カリウム（６．３７ｇ、３０ミリモル）、フェニルボロン酸（１．８３ｇ、１５ミリモル）およびジクロロメタンとの［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロハラジウム（ＩＩ）錯体を加えた。反応混合物を９０℃（油浴中）で一晩加熱した。これを水で冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いでＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０、５０％クロロホルム／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た（０．７５ｇ、２０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄｔ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８［Ｍ−１］−。
化合物２：２−［１，８−ジエチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２２９】
【化１９】
2007507524.tif 000028
【０２３０】
表題化合物は、工程１．Ｆで４−メトキシフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物３：２−［１，８−ジエチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２３１】
【化２０】
2007507524.tif 000029
【０２３２】
表題化合物は、工程１．Ｆで３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物４：２−［１，８−ジエチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２３３】
【化２１】
2007507524.tif 000030
【０２３４】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に記載するように調製する。
化合物５：２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２３５】
【化２２】
2007507524.tif 000031
【０２３６】
表題化合物は、工程１．Ｆで２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用することを除
き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物６：２−（１，８−ジエチル−６−ピリジン−４−イル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２３７】
【化２３】
2007507524.tif 000032
【０２３８】
表題化合物は、工程１．Ｆでピリジン−４−ボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物８：２−［６−（３−アミノ−フェニル）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２３９】
【化２４】
2007507524.tif 000033
【０２４０】
表題化合物は、工程１．Ｆで３−アミノフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１０：２−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２４１】
【化２５】
2007507524.tif 000034
【０２４２】
表題化合物は、工程１．Ｆで３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１１：２−［６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］−エタノール
【０２４３】
【化２６】
2007507524.tif 000035
【０２４４】
表題化合物は、工程１．Ｆで５−クロロ−２−チオフェンボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１２：２−（１−エチル−６−イソプロピル−８−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０２４５】
【化２７】
2007507524.tif 000036
【０２４６】
１２．Ａ．  Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの合成
表題化合物は、工程１．Ａで２−ブロモ−４−アミノアニリンを使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
【０２４７】
１２．Ｂ．  ７−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
表題化合物は、工程１．ＢでＮ−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
【０２４８】
１２．Ｃ．  （７−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
表題化合物は、工程１．Ｃで７−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
【０２４９】
１２．Ｄ．  （８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
表題化合物は、工程１．Ｄで（７−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エステルを使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
【０２５０】
１２．Ｅ．  ２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−イル）−エタノールの合成
表題化合物は、工程１．Ｅで（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
【０２５１】
１２．Ｆ．  ２−（１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−イル）−エタノールの合成
表題化合物は、工程１．Ｅで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールを使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１３：２−［８−（３−シアノ−フェニル）−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］エタノール
【０２５２】
【化２８】
2007507524.tif 000037
【０２５３】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールおよび３−シアノフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１４：２−［８−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］エタノール
【０２５４】
【化２９】
2007507524.tif 000038
【０２５５】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールおよび２−ブロモ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１５：２−［１−エチル−８−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル］エタノール
【０２５６】
【化３０】
2007507524.tif 000039
【０２５７】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールおよび２−フルオロビフェニル−４−ボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１６：４−［１−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−８−イル］−安息香酸
【０２５８】
【化３１】
2007507524.tif 000040
【０２５９】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールおよび４−カルボキシフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１７：３−［１−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−８−イル］−ベンズアルデヒド
【０２６０】
【化３２】
2007507524.tif 000041
【０２６１】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールおよび３−ホルムフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調
製する。
化合物１８：２−［８−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−８−イル］−エタノール
【０２６２】
【化３３】
2007507524.tif 000042
【０２６３】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールおよび３，５−ジメチルフェニルボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物１９：２−（８−ジベンゾフラン−３−イル−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−８−イル）−エタノール
【０２６４】
【化３４】
2007507524.tif 000043
【０２６５】
表題化合物は、工程１．Ｆで２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールおよび４−ジベンゾフランボロン酸を使用することを除き、実施例１に類似する様式で調製する。
化合物２０：２−（１−エチル−６−イソプロピル−８−スチリル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０２６６】
【化３５】
2007507524.tif 000044
【０２６７】
２０．Ａ．  ２−（１−エチル−６−イソプロピル−８−スチリル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
表題化合物は、以下の手順に従い調製する。２−（８−ブロモ−１−エチル−６−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノール（１．０ミリモル）の溶液（１０ｍＬの乾燥アセトニトリル中）に、窒素下でトリエチルアミン（１．５ｍＬ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．４ｍＬ）、スチレン（２．０ミリモル）およびトリ（デベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（０．１ミリモル）を加える。反応混合物を９０℃（油浴中）で一晩加熱する。これを水で冷却し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル）により表題化合物を得る。  
化合物２１：２−（１−エチル−６−イソプロピル−８−フェニルエチニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−８−イル）−エタノール
【０２６８】
【化３６】
2007507524.tif 000045
【０２６９】
表題化合物は、フェニルアセチレンを使用することを除き、実施例２０Ａに類似する様式で調製する。
化合物２２：（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−８−イル）−エタノール
【０２７０】
【化３７】
2007507524.tif 000046
【０２７１】
表題化合物は以下に概説する手順に準じた様式で調製する：  
【０２７２】
【化３８】
2007507524.tif 000047
【０２７３】
２２．Ａ．（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
トリプトフォール（１．６１２ｇ、１０ミリモル）、プロピオニル酢酸エチル（１．７３０ｇ、１２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２０ｇ）の混合物（７０ｍＬのベンゼン中）を、５時間加熱還流した。これを酢酸エチルで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、１．９４３ｇ（６８％）の表題化合物が固体として得られた。融点＜８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８６（ＭＨ−）。
【０２７４】
２２．Ｂ．（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．５０ｇ、８．７ミリモル）の溶液（１，４−ジオキサン中）に、水酸化リチウム１水和物（１．５０ｇ、３５．７ミリモル）の溶液（５ｍＬの水中）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを５％ＨＣｌ溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、０．９５４ｇ（４２％）の表題化合物が固体として得られた。融点１３５〜１３６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５８（ＭＨ−）。
【０２７５】
２２．Ｃ．（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸（０．５２ｇ、２．０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に、水素化リチウムアルミニウム（０．１１４ｇ、３．０ミリモル）を少量づつ加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。これを酢酸エチルで慎重に冷却し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、０．３８９ｇ（７９％）の表題化合物が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（
ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２４６（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２４４（ＭＨ−）。
化合物２３：２−（１−エチル−６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０２７６】
【化３９】
2007507524.tif 000048
【０２７７】
２３．Ａ．（１−エチル−６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成 
表題化合物は、工程２２．Ａで３−インドールエタノール成分として５−メトキシトリプトフォールを使用して、工程２２に類似する様式で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１６（ＭＨ−）。
【０２７８】
２３．Ｂ．（１−エチル−６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成 
表題化合物は、工程２２．Ｂでエステル成分として（１−エチル−６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用して、工程２２に類似する様式で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８８（ＭＨ−）。
【０２７９】
２３．Ｃ．２−（１−エチル−６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成 
表題化合物は、工程２２．Ｃでカルボン酸成分として（１−エチル−６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用して、工程２２に類似する様式で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７６（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７４（ＭＨ−）。
化合物２４：２−（１−エチル−６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［
３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０２８０】
【化４０】
2007507524.tif 000049
【０２８１】
２４．Ａ．２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの合成
塩酸４−メチルフェニルヒドラジン（２．５０ｇ、１５．７ミリモル）の懸濁液（２５ｍＬの１，４−ジオキサンおよび１．５ｍＬの水中）に、２，３−ジヒドロフラン（１．６６ｇ、２３．６ミリモル）をそのまま滴下した。添加後、混合物を９５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、これをエチルエーテルに注ぎ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより０．４８５ｇ（１８％）の表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，ｂｒ，１Ｈ）。
【０２８２】
２４．Ｂ．（１−エチル−６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノール（０．４８ｇ、２．７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（０．４６８ｇ、３．３ミリモル）、続いてプロピオニル酢酸エチル（０．６４９ｇ、４．５ミリモル）を加えた。混合物を室温で５時間加熱した。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で冷却し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより０．４２１ｇ（５２％）の表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３００（ＭＨ−）。
【０２８３】
２４．Ｃ．（１−エチル−６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成 
表題化合物は、エステル成分として（１−エチル−６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用して、工程２２Ｂに類似する様式で合成し、表題化合物を固体として得た。融点１５８〜１５９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７２（ＭＨ−）。
【０２８４】
２４．Ｄ．２−（１−エチル−６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成 
表題化合物は、カルボン酸成分として（１−エチル−６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用して、工程２２Ｃに類似する様式で合成し、表題化合物を固体として得た。融点１１４〜１１５℃。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５８（ＭＨ−）。化合物２５：２−（１−エチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）エタノール
【０２８５】
【化４１】
2007507524.tif 000050
【０２８６】
２５．Ａ．２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの合成
ヒドラジン成分として塩酸２−メチルフェニルヒドラジンを使用することを除き、実施例２４．Ａ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈおよびｂｒ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
２５．Ｂ．（１−エチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドール成分として２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを使用することを除き、実施例２３．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。融点７７〜７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３００（ＭＨ−）。
【０２８８】
２５．Ｃ．２−（１−エチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成 
カルボン酸成分として（１−エチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｃの手順に従い、表題化合物を固体として得た。融点６８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５８（ＭＨ−）。
化合物２６：２−（１−エチル−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０２８９】
【化４２】
2007507524.tif 000051
【０２９０】
２６．Ａ．２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの合成
ヒドラジン成分として塩酸２−フルオロフェニルヒドラジンを使用することを除き、実施例２４．Ａ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０２９１】
２６．Ｂ．（１−エチル−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを使用することを除き、実施例２４．Ｂ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０２９２】
２６．Ｃ．２−（１−エチル−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成 
カルボン酸成分として（１−エチル−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｃの手順に従い、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６２（ＭＨ−）。
化合物２７：２−（８−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０２９３】
【化４３】
2007507524.tif 000052
【０２９４】
２７．Ａ．２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの合成
ヒドラジン成分として塩酸２−クロロフェニルヒドラジンを使用することを除き、２４．Ａ．の手順に従い表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２９５】
２７．Ｂ．（８−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを使用することを除き、２４．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２３０（ＭＨ−）。
【０２９６】
２７．Ｃ．（８−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成 
エステル成分として（８−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９２（ＭＨ−）。
【０２９７】
２７．Ｄ．２−（８−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成 
カルボン酸成分として（８−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７８（ＭＨ−）。
化合物２８：２−（８−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０２９８】
【化４４】
2007507524.tif 000053
【０２９９】
２８．Ａ．２−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの合成
ヒドラジン成分として塩酸２−ブロモフェニルヒドラジンを使用することを除き、実施例２４．Ａ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３００】
２８．Ｂ．（８−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを使用することを除き、２４．Ｂ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３０１】
２８．Ｃ．２−（８−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成 
（８−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．０３ｇ、２．８ミリモル）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、室温で２．０Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中）を加えた。混合物を５時間、加熱還流した。これを５％ＨＣｌ溶液で冷却し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで冷却した。これを酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてこれを蒸発乾固した。ジエチルエーテルでの結晶化により０．６８２ｇ（７５％）の表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２２（ＭＨ−）。
化合物２９：２−（８−エチル−１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３０２】
【化４５】
2007507524.tif 000054
【０３０３】
２９．Ａ．２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの合成
ヒドラジン成分として塩酸２−エチルフェニルヒドラジンを使用することを除き、実施例２４．Ａ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝１９０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝１８８（ＭＨ−）。
【０３０４】
２９．Ｂ．（８−エチル−１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを、そしてケトン成分としてアセト酢酸エチルを使用することを除き、実施例２２．Ａ．の手順に従い表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０２（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３００（ＭＨ−）。
【０３０５】
２９．Ｃ．（８−エチル−１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成 
エステル成分として（８−エチル−１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラ
ノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例１．工程（ｂ）の手順に従い表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７２（ＭＨ−）。
【０３０６】
２９．Ｄ．２−（８−エチル−１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（８−エチル−１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８２（ＭＮａ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５８（ＭＨ−）。
化合物３０：２−（８−エチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３０７】
【化４６】
2007507524.tif 000055
【０３０８】
３０．Ａ．（８−エチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを、そしてケトン成分としてブチリル酢酸エチルを使用することを除き、実施例１、工程（ａ）の手順に従い、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３３０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２８（ＭＨ−）。
【０３０９】
３０．Ｂ．（８−エチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成 
エステル成分として（８−エチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３１０】
３０．Ｃ．２−（８−エチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（８−エチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．
０２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８６（ＭＨ−）。
化合物３１：２−（８−エチル−１−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３１１】
【化４７】
2007507524.tif 000056
【０３１２】
３１．Ａ．（８−エチル−１−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを、そしてケトン成分としてイソ−ブチリル酢酸エチルを使用することを除き、実施例２２．Ａ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，２Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），０．６９（ｄ，３Ｈ）。
【０３１３】
３１．Ｂ．（８−エチル−１−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成 
エステル成分として（８−エチル−１−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２４．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０２（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３００（ＭＨ−）。
【０３１４】
３１．Ｃ．２−（８−エチル−１−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（８−エチル−１−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８６（ＭＨ−）。
化合物３２：２−（８−エチル−１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３１５】
【化４８】
2007507524.tif 000057
【０３１６】
３２．Ａ．（８−エチル−１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを、そしてケトン成分としてエチルベンゾイルアセテートを使用することを除き、実施例２２．Ａ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６２（ＭＨ−）。
【０３１７】
３２．Ｂ．（８−エチル−１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成 
エステル成分として（８−エチル−１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３５８（ＭＮａ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３３４（ＭＨ−）。
【０３１８】
３２．Ｃ．２−（８−エチル−１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（８−エチル−１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
化合物３４：［８’−エチル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール）−４−イル］−エタノール
【０３１９】
【化４９】
2007507524.tif 000058
【０３２０】
３４．Ａ．８’−エチル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール）−４−カルボン酸エチルエステルの合成
３−インドールエタノール成分として２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを、そしてケトン成分として４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２４．Ａ．の手順に従い表題化合物を油として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４２（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４０（ＭＨ−）．
【０３２１】
３４．Ｂ．８’−エチル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール）−４−カルボン酸の合成
エステル成分として８’−エチル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール）−４−カルボン酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い、表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１２（ＭＨ−）．
【０３２２】
３４．Ｃ．［８’−エチル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール）−４−イル］−メタノールの合成
カルボン酸成分として８’−エチル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール）−４−カルボン酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ，１Ｈ），２．０９（ｍ，ｔ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３００（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９８（ＭＨ−）。
化合物３５：Ｒ−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３２３】
【化５０】
2007507524.tif 000059
【０３２４】
３５．Ａ．Ｒ−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分としてＲ−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラ
ノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を工程２２．Ｃで使用することを除き、実施例２２の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｔ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７２（ＭＨ−）。
化合物３６：２−（１−エチル−８−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）エタノール
【０３２５】
【化５１】
2007507524.tif 000060
【０３２６】
３６．Ａ．２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−イソプロピル−フェニル）−アセトアミドの合成
２−イソプロピルアニリン（４．７ｇ，３５ミリモル）、Ｎａ２ＳＯ４（３０．０ｇ）、濃ハイドロクロライド（３ｍＬ）、抱水クロラール（６．５ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８．００ｇ）の混合物（１５０ｍＬの水中）を、８５℃で４０分間加熱した。室温に冷却した後、これを酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、４．３５７ｇ（５４％）の表題化合物を固体として得た。
【０３２７】
３６．Ｂ．７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
濃硫酸に８０℃で２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−イソプロピル−フェニル）−アセトアミドを１０分間にわたり、少量ずつ加えた。添加後、これを８０℃で３０分間加熱し、次いで氷に注いだ。濾過、水での洗浄そして真空下、Ｐ２Ｏ５での乾燥により、２．９７４ｇ（８４％）の表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝１８８（ＭＨ−）．
【０３２８】
３６Ｃ．（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．９７ｇ、１５．７ミリモル）の溶液（２０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に、２．０Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（１５ｍＬ、３０ミリモルのテトラヒドロフラン中）を加えた。混合物を４時間、９０℃で加熱した。これを５％ＨＣｌ溶液で冷却し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで冷却した。これを酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてこれを蒸発乾固して、粗７−イソプロピル−１Ｈ−インドールを得た。粗７−イソプロピル−１Ｈ−インドール溶液（４０ｍＬのジエチルエーテル中）に、２．０Ｍの塩化オキサリル溶液（１５ｍＬ、３０ミリモルのジクロロメタン中）を滴下した。室温で５時間撹拌した後、これを蒸発乾固した。残渣にエタノールを加え、そしてこれを室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させた後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより０．９７２ｇ（２４％）の表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５８（ＭＨ−）．
【０３２９】
３６．Ｄ．（１−エチル−８−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［
３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（０．９７ｇ、３．７ミリモル）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、２．０Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中）を加えた。混合物を５時間、９０℃で加熱した。これを５％ＨＣｌ溶液で冷却し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで冷却した。これを酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固して、粗２−（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２０４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２０２（ＭＨ−）．
３−インドールエタノール成分として２−（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールを使用することを除き、実施例２４．Ｂ．の手順に従い表題化合物を油として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３３０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２８（ＭＨ−）．
【０３３０】
３６．Ｅ．（１−エチル−８−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（１−エチル−８−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い、表題化合物を固体として得た。融点１５８〜１５９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０２（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３００（ＭＨ−）。
【０３３１】
３６．Ｆ．２−（１−エチル−８−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）エタノールの合成
カルボン酸成分として（１−エチル−８−イソプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃの手順に従い、表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８６（ＭＨ−）。
化合物３７：２−（１−エチル−８−トリフルオロメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３３２】
【化５２】
2007507524.tif 000061
【０３３３】
３７．Ａ．２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成
アニリン成分として２−トリフルオロメチルアニリンを使用することを除き、実施例３
６．Ａ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３３４】
３７．Ｂ．７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
アセトアミド成分として２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを使用することを除き、実施例３６．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２１４（ＭＨ−）．
【０３３５】
３７．Ｃ．（７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
ジオン成分として７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３３６】
３７．Ｄ．２−（１−エチル−８−トリフルオロメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
エステル成分として（１−エチル−８−トリフルオロメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２８．Ｃ．の手順に従い、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１２（ＭＨ−）。
化合物３８：２−（５−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３３７】
【化５３】
2007507524.tif 000062
【０３３８】
３８．Ａ．（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として４−クロロ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い、表題化合物を固体として得た。
【０３３９】
３８．Ｂ．５−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＭＮＲ（００８−０８）ＭＳ．ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２２（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２０（ＭＨ−）．
【０３４０】
３８．Ｃ．（５−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（５−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、
実施例２２．Ｂの手順に従い表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９２（ＭＨ−）．
【０３４１】
３８．Ｄ．２−（５−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（５−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７８（ＭＨ−）。
化合物３９：２−（１−エチル−５−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３４２】
【化５４】
2007507524.tif 000063
【０３４３】
３９．Ａ．（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として４−フルオロ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３４４】
３９．Ｂ．（１−エチル−５−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０４（ＭＨ−）．
【０３４５】
３９．Ｃ．（１−エチル−５−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（１−エチル−５−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７６（ＭＨ−）。
【０３４６】
３９．Ｄ．２−（１−エチル−５−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（１−エチル−５−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２
．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６２（ＭＨ−）。
化合物４０：２−（１−エチル−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３４７】
【化５５】
2007507524.tif 000064
【０３４８】
４０．Ａ．（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として５−フルオロ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３４９】
４０．Ｂ．（１−エチル−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３５０】
４０．Ｃ．２−（１−エチル−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン成分として（１−エチル−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｔ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６２（ＭＨ−）。
化合物４１：２−（６−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３５１】
【化５６】
2007507524.tif 000065
【０３５２】
４１．Ａ．（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として５−クロロ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），２．４８（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５０（ＭＨ−）。
【０３５３】
４１．Ｂ．（６−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ（＋）ＭＳ
ｍ／ｅ＝３２２（ＭＨ＋），ＡＰＣＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２０（ＭＨ−）。
【０３５４】
４１．Ｃ．（６−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（６−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９２（ＭＨ−）。
【０３５５】
４１．Ｄ．２−（６−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８０（ＭＨ＋），ＡＰＣＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７８（ＭＨ−）。
化合物４２：２−（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３５６】
【化５７】
2007507524.tif 000066
【０３５７】
４２．Ａ．（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として５−ブロモ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６、工程（Ｃ）の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３５８】
４２．Ｂ．（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例３６．Ｂ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３５９】
４２．Ｃ．２−（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
エステル成分として（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２８．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２２（ＭＨ−）。
化合物４３：２−（１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３６０】
【化５８】
2007507524.tif 000067
【０３６１】
４３．Ａ．（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として６−フルオロ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ）
，７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２３４（ＭＨ−）。
【０３６２】
４３．Ｂ．（１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３６３】
４３．Ｃ．（１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８（ｂｒ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ
ｍ／ｅ＝２７６（ＭＨ−）。
【０３６４】
４３．Ｄ．２−（１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃの手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６２（ＭＨ−）。
化合物４４：２−（７−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３６５】
【化５９】
2007507524.tif 000068
【０３６６】
４４．Ａ．（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として６−クロロ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５２（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ
＝２５０（ＭＨ−）。
【０３６７】
４４．Ｂ．（７−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３６８】
４４．Ｃ．（７−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（７−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８０（ｂｒ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｔ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９２（ＭＨ−）。
【０３６９】
４４．Ｄ．２−（７−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（７−クロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７８（ＭＨ−）。
化合物４５：２−（１−エチル−６，８−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３７０】
【化６０】
2007507524.tif 000069
【０３７１】
４５．Ａ．５，７−ジメチル−１Ｈ−インドールの合成
５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの溶液（テトラヒドロフラン中）に、０℃で１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（４０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を加えた。室温で一晩撹拌した後、５％ＨＣｌ溶液を混合物に加え、そしてこれを２０分間撹拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固して表題化合物を油として得た。
【０３７２】
４５．Ｂ．（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
インドール成分として５，７−ジメチル−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２４６（ＭＨ＋）．
【０３７３】
４５．Ｃ．（１−エチル−６，８−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル成分を使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３７４】
４５．Ｄ．（１−エチル−６，８−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（１−エチル−６，８−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８６（ＭＨ−）。
【０３７５】
４５．Ｅ．２−（１−エチル−６，８−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（１−エチル−６，８−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７２（ＭＨ−）。
化合物４６：２−（６，８−ジクロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３７６】
【化６１】
2007507524.tif 000070
【０３７７】
４６．Ａ．５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドールの合成
ジオン成分として５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを使用することを除き、実施例４５．Ａの手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３７８】
４６．Ｂ．（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエ
ステルの合成
インドール成分として５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドールを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３７９】
４６．Ｃ．（６，８−ジクロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル成分を使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３８０】
４６．Ｄ．（６，８−ジクロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
エステル成分として（６，８−ジクロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例２２．Ｂの手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２６（ＭＨ−）。
【０３８１】
４６．Ｅ．２−（６，８−ジクロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として（６，８−ジクロロ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例２２．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１２（ＭＨ−）。
化合物４７：２−（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３８２】
【化６２】
2007507524.tif 000071
【０３８３】
４７．Ａ．Ｎ−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの合成
アニリン成分として４−ブロモ−２−エチルアニリンを使用することを除き、実施例３６．Ａの手順に従い表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６９（ＭＨ−）．
【０３８４】
４７．Ｂ．５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
アセトアミド成分としてＮ−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを使用することを除き、実施例３６．Ｂ．の手順に従い表題化合物
を固体として得た。ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５２（ＭＨ−）．
【０３８５】
４７．Ｃ．（５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
ジオン成分として５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを使用することを除き、実施例３６．Ｃ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２４（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２２（ＭＨ−）．
【０３８６】
４７．Ｄ．（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
エステル成分として（５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを使用することを除き、実施例３６．Ｄ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。
【０３８７】
４７．Ｅ．２−（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
エステル成分として（６−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エステルを使用することを除き、実施例２８．Ｃの手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄｔ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３５２（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３５０（ＭＨ−）。
化合物４８．２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０３８８】
【化６３】
2007507524.tif 000072
【０３８９】
２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド。アミン成分としてジメチルアミンを使用することを除き、実施例２７の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，ｍ，９Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９９（ＭＨ−）。
化合物４９．２−（９−ベンジル−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３９０】
【化６４】
2007507524.tif 000073
【０３９１】
化合物４９は、以下のスキームに従い合成した：
【０３９２】
【化６５】
2007507524.tif 000074
【０３９３】
４９．Ａ．（９−ベンジル−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸（０．５１ｇ、１．８ミリモル）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、室温で水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物、０．４ｇ）を加えた。５０℃で２時間加熱した後、臭化ベンジル（０．６ｇ、３．５ミリモル）を加え、そして溶液をさらに２時間撹拌した。これを酢酸エチルで冷却し、そして水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより０．４８６ｇ（７３％）の表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７８（ＭＨ＋）。
【０３９４】
４９．Ｂ．２−（９−ベンジル−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
（９−ベンジル−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸（０．４５ｇ、１．２ミリモル）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、室温で１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中）を加え、そしてこれを９０℃で４時間加熱した。混合物を５％ＨＣｌ溶液で冷却し、そして室温で２０分間撹拌した。これを酢酸エチルで抽出し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより０．３２１ｇ（７４％）の表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｔｄ，１Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），
１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）。
化合物５０．２−（１，８−ジエチル−９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３９５】
【化６６】
2007507524.tif 000075
【０３９６】
５０．Ａ．２−（１，８−ジエチル−９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
インドール成分として（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を使用することを除き、実施例４９．Ａ．の手順に従い表題化合物を油として得た。
【０３９７】
５０．Ｂ．２−（１，８−ジエチル−９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
カルボン酸成分として、２−（１，８−ジエチル−９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸を使用することを除き、実施例４９．Ｂ．の手順に従い表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８８（ＭＨ＋）。
化合物５１：２−（７−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）−エタノール
【０３９８】
【化６７】
2007507524.tif 000076
【０３９９】
５１．Ａ．エチル２−（７−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ
ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−アセテートの合成
（Ｒ，Ｓ）−エトドラックエチルエステル（５ｇ、１５．８ミリモル）を、クロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、そして−６０℃にドライアイス／アセトン浴で冷却した。この溶液に、臭素（２．５３ｇ，１５．８ミリモル）溶液（５０ｍｌのクロロホルム中）を、２時間滴下した。添加後、反応混合物を−２０℃にし、そしてトリエチルアミン（５ｍｌ）を滴下し、続いてシリカゲル（〜２０ｇ）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、シリカゲル（〜１０ｇ）を通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン／ジクロロメタン（６０ｍｌ／２０ｍｌ）から再結晶して、生成物（４．５ｇｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｂ，ＮＨ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑｒｔ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０４００】
５１．Ｂ．２−（７−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸の合成
２−（７−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセテート（２．８ｇ、５ミリモル）の撹拌溶液（４０ｍｌのジオキサン中）に、水酸化リチウム１水和物（２．８ｇ、６７ミリモル）および水（３０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮し、５％ＨＣｌで再結晶し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／ヘキサン（６０ｍｌ／２０ｍｌ）中で再結晶して、白色固体（９８０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｂｒ，ＮＨ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑｒｔ，２Ｈ），２．９５（ｑｒｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．８７４（ｔ，３Ｈ）。
【０４０１】
５１．Ｃ．２−（７−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−エタノールの合成
２−（７−ブロモ−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）酢酸（０．８７ｇ、２．４ミリモル）の撹拌溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン（３．６ｍｌ、３．６ミリモル）中の１．０Ｍ溶液）を、シリンジを介して滴下した。混合物を９０℃で８時間撹拌し、冷却し、蒸留水および５％ＨＣｌで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して生成物を得、これをさらにヘキサン／ジクロロメタン中で再結晶して、生成物（０．６４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｂ，ＮＨ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｑｒｔ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｔ，１Ｈ），２．５８（ｔ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
化合物５４：２−（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−８−イソプロピルピラノ［３，４−Ｂ］インドール−１−イル）エタノール
【０４０２】
【化６８】
2007507524.tif 000077
【０４０３】
５４．Ａ．２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）アセトアミドの合成
２リットルの丸底フラスコ中に、水（１０００ｍｌ）、続いて抱水クロラール（４９ｇ、０．３０モル）、無水硫酸ナトリウム（２２５ｇ）、２−イソプロピルアニリン（５０ｇ、０．３７モル）、濃塩酸（２２ｍｌ、０．２６モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（５７ｇ、０．８１モル）を入れた。溶液を３時間沸騰させ、冷却し、水で冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させた、残渣をシリカゲルカラムからヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）の溶出により精製して、生成物（２６．７ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｒ，ＮＨ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｂ，ＮＯＨ），７．６３（ｓ，Ｎ＝ＣＨ），７．２４（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２０７（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２０５（ＭＨ−）。
【０４０４】
５４．Ｂ．７−イソプロピルインドリン−２，３−ジオンの合成
濃Ｈ２ＳＯ４（２１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に、２０分間にわたり（２６．７ｇ、０．１３モル）の２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）アセトアミドを加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌し、冷却し、そして砕いた氷に注いだ。１５分間静置した後、これをＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。風乾後、（２３．８ｇ、９７％）の粗生成物を得た。）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｂ，ＮＨ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝１９０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝１８８（ＭＨ−）。
【０４０５】
５４．Ｃ．５−ブロモ−７−イソプロピルインドリン−２，３−ジオンの合成
７−イソプロピルインドリン−２，３−ジオン（２３．８ｇ、１２モル）を、氷酢酸（７００ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液に、さらなる漏斗を介して臭素（７．８ｍｌ、０．１５モル）（３００ｍｌの氷酢酸中）を３０分間にわたり加えた。添加後、合わせた混合物を７５℃で３時間撹拌し、冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた；風乾して（３１．８ｇ、９４％）の粗生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｂ，ＮＨ），７．５９（ｄｄ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６９（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６７（ＭＨ−）。
【０４０６】
５４．Ｄ．５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドールの合成
５−ブロモ−７−イソプロピルインドリン−２，３−ジオン（４５．１ｇ、．１７モル）の撹拌溶液（２７５ｍｌのＴＨＦ中）に、室温で窒素雰囲気下でシリンジを介して２．０ＭのＬｉＢＨ４／ＴＨＦ（２１５ｍｌ）を３０分間にわたり加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、冷却し、蒸留水および５％ＨＣｌで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムからヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶出により精製して、生成物（１４．５ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｂ，ＮＨ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２３９（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２３７（ＭＨ−）。
【０４０７】
５４．Ｅ．エチル２−（５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテートの合成
ジクロロメタン（６０ｍｌ、０．１２モル）の２．０Ｍ塩化オキサリル溶液を、５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール（１４．５ｇ、０．０６１モル）の溶液（２２０ｍｌのＥｔ２Ｏ中）に室温にて窒素雰囲気下で加えた。混合物を４．５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを蒸発により除去し、そして無水ＥｔＯＨ（２２０ｍｌ）を加えた。生成した混合物は室温で窒素雰囲気下にて一晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃを残渣に加え、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そして真空下で乾燥させて粗生成物（１３．８ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｂ，ＮＨ），８．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｑｒｔ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３３９（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３３７（ＭＨ−）。
【０４０８】
５４．Ｆ．２−（５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの合成。エチル２−（５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテート（１３．８ｇ、０．０４モル）（３００ｍｌのＴＨＦ中）を、２．０ＭのＬｉＢＨ４溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中、０．１モル）で窒素雰囲気下で５時間還流することにより還元し、冷却し、蒸留水および５％ＨＣｌで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物はシリカゲルからヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶出により精製して、生成物（４．５ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂ，ＮＨ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８３（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝２８１（ＭＨ−）。
【０４０９】
５４．Ｇ．エチル２−（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−イル）アセテートの合成
２−（５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（４．５ｇ、０．０１６モル）の懸濁液に、窒素雰囲気下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯化合物（２．２ｍｌ、０．１８モル）を加え、続いてプロピオニル酢酸エチル（３．４ｍｌ、０．０２４モル）を１０分間にわたり滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ジクロロメタンを混合物に加え、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして風乾して粗生成物（６ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝４０９（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝４０７（ＭＨ−）．
【０４１０】
５４．Ｆ．２−（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−イル）エタノールの合成
エチル２−（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−イル）アセテート（６．０ｇ、０．０１５モル）の撹拌溶液（１２０ｍｌのＴＨＦ中）に、２．０ＭのＬｉＢＨ４／ＴＨＦ（２０ｍｌ、０．３０モル）溶液をシリンジで３０分間、室温にて窒素雰囲気下で加えた。混合物を１０時間還流し、冷却し、水および５％ＨＣｌで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出して、生成物（４．３ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｂ，ＮＨ），０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｂ，ＮＨ）．ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６７（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６５（ＭＨ−）。
化合物５５：エチル３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−Ｂ］−インドール−６−イル）プロパノエート
【０４１１】
【化６９】
2007507524.tif 000078
【０４１２】
５５．Ａ．（Ｅ）−エチル３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−６−イル）アクリレートの合成
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｇ、０．８ミリモル）、ｐ（ｏ−トリル）３（０．２５ｇ、０．８ミリモル）、２−（６−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−イル）エタノール（１．５ｇ、４．１ミリモル）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１１ミリモル）およびエチルアクリレート（１．８ｍｌ、１６ミリモル）の懸濁液（４５ｍｌのアセトニトリル中）、そして
窒素雰囲気下で１００℃にて２４時間撹拌した。混合物を冷却し、水で冷却し、ジクロロメタンで処理し、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）でクロマトグラフィーにかけて生成物を得た（０．９ｇ、５６％）。％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｂｒ，ＮＨ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８６（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８４（ＭＨ−）。
【０４１３】
５５．Ｂ．エチル３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−６−イル）プロパノエートの合成
（Ｅ）−エチル３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−６−イル）アクリレート（０．８ｇ、２．３ミリモル）の懸濁液（ＥｔＯＨ中２％ＨＣｌ、８０ｍｌ中）に、炭素担持パラジウム（１０％、０．５ｇ）を加えた。混合物は水素雰囲気下（１気圧）で室温にて２４時間撹拌した。触媒はセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）により精製して生成物（０．３３ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｂｒ，ＮＨ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑｒｔ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８８（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８６（ＭＨ−）。
化合物５６：３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−Ｂ］−インドール−６−イル）プロパン酸
【０４１４】
【化７０】
2007507524.tif 000079
【０４１５】
５６．Ａ．３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエ
チル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−６−イル）プロパン酸の合成
エチル３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−６−イル）プロパノエート（０．２８ｇ、０．７２ミリモル）の撹拌溶液（６ｍｌのジオキサン中）に、水酸化リチウム１水和物（０．１８ｇ、４．３ミリモル）および水（３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、５％ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン／メタノール（８：２）により生成して生成物（０．０９ｇ，３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒ，ＮＨ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６０（ＭＨ＋），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３５８（ＭＨ−）。
化合物５７：３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−Ｂ］−インドール−６−イル）プロパン−１−オール
【０４１６】
【化７１】
2007507524.tif 000080
【０４１７】
５７．Ａ．３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］−インドール−６−イル）プロパン−１−オールの合成
エチル３−（１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−イソプロピルピラノ［３，４−ｂ］インドール−６−イル）プロパノエート（０．１８ｇ、０．４６ミリモル）の溶液（１５ｍｌの無水ジエチルエーテル中）を、室温で窒素雰囲気下にて撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（０．０９ｇ、２．４ミリモル）を溶液にゆっくりと加えた。混合物を１８時間撹拌し、水および５％ＨＣｌで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を２回のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：６）により精製して生成物（０．０３１ｇ、２０％）を得た（３１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｂｒ，ＮＨ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ），１．２６（ｂｒ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４６（ＭＨ＋
），ＥＳＩ（−）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４４（ＭＨ−）。
【０４１８】
実施例２：生物学的データ
Ｃｏｘ−１
試験化合物および／または賦形剤を、ホスホリパーゼインヒビターＭＬｎＦＲ（１００μＭ）を含有するヒト血小板（１０８／ｍｌ）と３７℃で１５分間インキュベーションする。次いでアラキドン酸（１００μＭ）をさらなる１５分間のインキュベーション期間に加える。反応は１Ｎ  ＨＣｌの添加により停止し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで中和する。上清のＰＧＥ２レベルは、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ＥＩＡキットを使用して測定する。化合物は１０μＭでスクリーニングする。ＣｏｘアッセイはＣｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２９０：５５１−５６０；およびＳｗｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１２３９３−１２３９８に記載され、両方とも引用により本明細書に編入する。
【０４１９】
Ｃｏｘ−２
シクロオキシゲナーゼ２（ヒト組換え体、Ｓｆ９細胞中で発現、Ｃａｙｍａｎ６０１２２）を使用する。試験化合物および／または賦形剤を０．１１Ｕのシクロオキシゲナーゼ２、１ｍＭの還元型グルタチオン（ＧＳＨ）、５００μＭのフェノールおよび１μＭのヘマチンと、３７℃で１５分間プレインキュベーションする。反応は基質として０．３μＭのアラキドン酸をＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．７に加えることにより開始し、そして１Ｎ
ＨＣｌの添加により３７℃で５分間インキュベーションした後に止める。遠心後、ＰＧＥ２への基質転換をアマシャムＥＩＡキットで測定する。化合物は１０μＭでスクリーニングする。ＣＯＸ−２アッセイはＲｉｅｎｄｅａｕ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ｃａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５：１０８８−１０９５；およびＷａｒｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６：７５６３−７５６８に記載され、両方とも引用により本明細書に編入する。
【０４２０】
以下の表１に提供するのは、本明細書に記載する化合物によるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害に関する結果の例である。
【０４２１】
【表８】
2007507524.tif 000081
【０４２２】
β−カテニンの阻害
β−カテニンの阻害は、Ｋｏｒｉｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１７８４−１７８７に記載されたアッセイに基づくレポーターアッセイおよびレポ
ータープラスミドＴＯＰＦＬＡＳＨを使用して測定した。
【０４２３】
１日目に、ＨＥＫ−２９３細胞（ＡＴＣＣ）を２４−ウェルプレート（ＶＷＲ）に、４５０μｌのＤＭＥＭ＋１０Ｘ  ＦＢＳ培地中、ウェルあたり４０，０００細胞／ウェルで播き、そして３７℃で５％ＣＯ２中で一晩インキュベーションした。
【０４２４】
２日目に、ＴＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（アップステート  セル  シグナリング  ソリューション、バージニア州）、ｐＧＬ３対照ベクター（プロメガ：Ｐｒｏｍｅｇａ）、およびヒトβ−カテニンの構成的発現をコードするプラスミド（ハンス  クリーバーズ：Ｈａｎｓ  Ｃｌｅｖｅｒｓ）を、別個に０．１μｇ／μＬにＴＢバッファー中で希釈する。トランスフェクションは、ＦｕＧｅｎｅ６トランスフェクション試薬（ロッシュ：Ｒｏｃｈｅ）を使用して行った。トランスフェクション混合物は、８μｌの０．１μｇ／μｌｐＧ３（４００μｌの無血清培地（ＤＭＥＭ、ギブコ：Ｇｉｂｃｏ）中）、および９．６μｌのＦｕＧｅｎｅまたは０．８μｌの０．１μｇ／μｌのＴＯＰＦＬＡＳＨのいずれか、および１６μｌの０．１β−カテニンプラスミド（４００μｌの無血清培地（ＤＭＥＭ、ギブコ））および９．６μｌのＦｕＧｅｎｅを含んだ。トランスフェクション混合物を穏やかに混合し、そして室温で１５〜３０分間、インキュベーションした。５０μｌの適当なトランスフェクション混合物を２９３細胞に滴下し、そして細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で一晩インキュベーションした。
【０４２５】
３日目に、試験する化合物をジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中、０．２５Ｍに希釈した。次いでこの溶液を使用して、化合物をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳの３Ｘ希釈を作成した（例えば１００μｍから３００μｍ）。２５０μｌの３Ｘ希釈化合物は、５００μｌの培地を含有する適当なウェルに滴下した。これをゆるやかにかき混ぜた。混合後、２５０μｌの希釈３Ｘ化合物を別のウェルに加え、そして化合物が３倍希釈されるまでこの手順を続けた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２中で２４時間インキュベーションした。実験は２連で行った。
【０４２６】
４日目に、ルシフェラーゼ活性はプロメガＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ、カタログ番号ＥＣ２５１）を使用して、製造元の使用説明に従い測定した。細胞およびＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓバッファーは、室温に平衡化した。１０ｍｌのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ（商標）バッファーはＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ試薬を再構成するために加えた。５００μｌのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（商標）／アッセイ試薬を各ウェルに加えた。反応物は室温でシェーカー上にて５分間、インキュベーションした。１００μｌの溶解物を白色９６ウェルプレートに移し、そしてＴｅｃａｎ（リサーチ  トライアングルパーク（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ）、ノースカロライナ州）のＧＥＮｉｏｓ  マイクロプレートリーダーでルミネッセンス設定を使用して読んだ。
【０４２７】
本発明の幾つかの化合物によるβ−カテニンの阻害：ＴＯＰフラッシュを表１に示す。
【０４２８】
細胞傷害性
正常な前立腺細胞（ＰＲＥＣ、カムブレックス（Ｃａｍｂｒｅｘ）  イースト  ラザフォード  ニュージャージー）、前立腺ガン細胞株（ＬＮＣａｐ、ＡＴＣＣ）、ＰＢＬ（末梢血白血球−軟膜  サンディエゴブロッドバンク）、および初代ＣＬＬ細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０および１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）中で１〜２日間、インキュベーションした。それらを９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播いた。試験する化合物の滴定濃度を培養基に加えた。細胞は５％ＣＯ２中、３７℃で３日間インキュベーションした。細胞の生存能は、標準的なＭＴＴアッセイによりアッセイした。各薬剤濃度は２連で行った。
ＭＴＴアッセイ：１０μｌの１２ｍＭ  ３，［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（シグマ）を、各ウェルに加えた。細胞は５％ＣＯ２中、３７℃で４時間インキュベーションした。１００μｌの２０％ＳＤＳ、０．０１５Ｍ  ＨＣｌを各ウェルに加え、そして細胞を一晩インキュベーションした。プレートについて５９５ｎＭの吸収を読んだ。  
細胞傷害性の結果を表ＩＩおよび表ＩＩＩに示す。
【０４２９】
【表９】
2007507524.tif 000082
【０４３０】
【表１０】
2007507524.tif 000083
【０４３１】
選択した類似体は、数種の腫瘍細胞株およびそれらの多剤耐性（ＭＤＲ）亜株で試験し、そして比較した。これらの実験で使用したＭＤＲ細胞株は、文献で徹底的に特性決定され、そしてドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド等のような広く使用されている
抗ガン剤に対して耐性である。表ＩＶ、表Ｖおよび表ＶＩに示すように、選択した類似体はエトドラックと比較した時に約１０〜２０倍強力であることが分かった。さらに活性の測定できる損失が、親の細胞と比べた時、多剤耐性亜株で観察された。
【０４３２】
【表１１】
2007507524.tif 000084
【０４３３】
【表１２】
2007507524.tif 000085
【０４３４】
抗血管新生アッセイ
インビボで血管新生に及ぼすＣＯＸイの効果を測定するために、選択的化合物をマウスおよびラットの角膜マイクロポケットアッセイで試験する。マウスの角膜の血管新生化マイクロポケットモデルは、本質的にＭｕｔｈｕｋｋａｕｐｐａｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，６９，６９９−７０８に記載されている材料、試薬および手順を用いて行う。このアッセイでは、基本的な繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を含有するペレットを、マウスの角膜の支質に移植し、そして新たに形成された血管をスリットランプを使用して測定する。このモデルでは、ＣＯＸ−２が新しく発生した血管の内皮細胞に発現する。マウスにおいて本発明の化合物がＦＧＦ−誘導型の血管新生を阻害する能力は、上記方法を使用して試験する。マウスの角膜モデルにおける本発明の化合物の阻害効果は、別の血管新生刺激物、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を使用して試験する。
【０４３５】
サイクリンＤ１
サイクリンＤ１の転写発現レベルは、定量的なＰＣＲアッセイにより測定する。ＬＮＣａＰ細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で２４時間、未処理、またはＲ−エトドラック（２００μＭ）、化合物４２（５０μＭ）、化合物３６（１００μＭ）または化合物１（２０μＭ）の存在下で培養した（構造については表ＩＩを参照にされたい）。細胞はトリプシン処理により回収し、ＰＢＳで洗浄し、そして−８０℃で保存した。全細胞ＲＮＡは、ＲＮＥａｓｙ（商標）Ｍｉｎｉキット（キアゲン社、バレンシア、カリフォルニア州）を使用して細胞ペレットから調製した。ＲＮＡは分光計により定量した。約２μｇのＲＮＡを使用してＴｈｅｒｍｏＳｃｒｉｐｔ（商標）ＲＴ−ＰＣＲシステム（インビトロジェン、カールスバット、カリフォルニア州）を使用してｃＤＮＡを調製した。
【０４３６】
ｃＤＮＡサンプル中のサイクリンＤ１転写産物のレベルは、サイクリンＤ１に特異的な定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）アッセイを使用して測定した。サイクリンＤ１転写産物は、以下のプライマー対を使用して増幅した：
【０４３７】
【表１３】
2007507524.tif 000086
【０４３８】
サイクリンＤ１のプライマーは、Ｔａｋａｙａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００１  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：９０１−９０８）からの手書きに記載さている。すべてのアッセイは２連で行った。すべてのｑＰＣＲアッセイを行い、そしてバイオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ｉＣｙｃｌｅｒ（バイオ−ラッド、ヘラクレス、カリフォルニア州）を使用して分析した。サイクリンＤ１転写産物のレベルは、以下のプライマー対：
【０４３９】
【表１４】
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【０４４０】
を使用してハウスキーピング遺伝子（１８ｓ）のレベルを検出するために別のアッセイを行うことにより、全処理ｃＤＮＡについて標準化した。
【０４４１】
サンプルはＬｉｖａｋ  ｅｔ  ａｌ（２００１  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：４０２−４０８）の方法を使用して１８ｓ転写産物レベルについて標準化した。対照サンプル中のサイクリンＤ１転写産物のレベルを１に設定した。図２は３回の独立した実験について、平均した標準化サイクリンＤ１転写産物±標準偏差を表す（化合物１については２回の独立した実験）。データは、化合物４２、化合物３６および化合物１がサイクリンＤ１  ｍＲＮＡ発現を阻害することを示す。
【０４４２】
サイクリンＤ１に特異的なモノクローナル抗体（ＢＤ  ファミンゲン：Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して、Ｒ−エトドラック、化合物４２、化合物３６または化合物１を用いて処理した細胞からのＬＮＣａＰ細胞溶解物に関するウエスタンブロット分析で、化合物がサイクリンＤ１タンパク質発現を減少させることを確認した。
【０４４３】
他のサイクリンＤタンパク質は、Ｗｎｔ／ベータカテニン経路に依存的であることが示され（例えばサイクリンＤ２−Ｂｒｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ
１２：１２０１−１１）、そしてサイクリンＤ１と同じ方法で本発明の化合物により影響を受けると予想される。本発明の化合物によるサイクリンＤ発現の阻害は、これら化合物の効力のバイオマーカーとしても使用できる。
【０４４４】
実施例３：ＤＡＵＤＩリンパ腫マウス異種移植片モデルマウス実験
材料 
シモンセンラボラトリー社（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）から得た６〜８週齢のオスのＳＣＩＤマウスを、５グループに収容した。
【０４４５】
Ｄａｕｄｉヒトバーキットリンパ腫細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得、そしてＳＣＩＤマウスの側腹に皮下接種（１．０×１０７細胞／マウス）した。腫瘍が約１００ｍｍ３に達した後、処置を開始した。
【０４４６】
すべてのマウスの体重および腫瘍容積を１週間に２回、測定し、そして記録した。腫瘍は３次元で測定し、そして容積は式：４３πｒ３を使用して算出した。一定用量で初期容積の４Ｘおよび８Ｘに成長した腫瘍に関する期間（日）を評価した。試験化合物は実験の終了まで１２５または２５０ｍｇ／ｋｇ／日（Ｍ−Ｆ）対経口栄養法で投与した。
【０４４７】
効力
クロラムブシル（２および３ｍｇ／ｋｇ／日）、（Ｒ−エトドラック）（４００ｍｇ／ｋｇ／日）および化合物４７（２５０ｍｇ／ｋｇ／日）、化合物２６（２５０ｍｇ／ｋｇ／日）、および化合物１（１２５ｍｇ／ｋｇ／日）の、オスＳＣＩＤマウスにおけるＤａｕｄｉ由来腫瘍に対する効力を試験した。Ｒ−エトドラックおよび化合物１、２６および４７はゴマ油中で調製した。クロラムブシル（ｉｐ、０．１ｍｌ）および本発明の化合物（経口的［ｐ．ｏ．］、０．３１ｍｌ）は、２週間、毎日投与した（月曜日から金曜日）。ＳＤＸ−１０１（０．３１ｍｌ）は、実験の終わりまで毎日ｐ．ｏ．投与した。わずかな体重の減少（＜３％）が実験の始めにクロラムブシル（２ｍｇ／ｋｇ／日）、化合物４７および３６処置群で観察された。しかし処置したすべてのマウスは２日後には回復し、そしてそれらの体重を維持した。他の処置群に体重の減少は観察されなかった。実験の終わりに、対照群の平均腫瘍容積は１５８３ｍｍ３であった。クロラムブシルで処置した群の平均腫瘍容積は、２および３ｍｇ／ｋｇ／日のクロラムブシル処置でそれぞれ８６４および７６６ｍｍ３であった。Ｒ−エトドラックおよび化合物１、３６および４７を平均腫瘍容積は、化合物４７、３６、１およびＲ−エトドラック処置でそれぞれ８０２、９９６、１０１１および１１５７ｍｍ３であった。２０日目の対照およびクロラムブシル群の腫瘍容積の変動の分析（ＡＮＯＶＡ）は、対照群対２および３ｍｇ／ｋｇ／日のクロラムブシル処置群との間で、それぞれ０．００１および０．０００３のｐ値を示した。またＡＮＯＶＡは、対照群対化合物４７および化合物群との間でそれぞれ０．００７および０．０３のｐ値を示した。実験の終わりに、腫瘍サンプルを各群からの肝臓、腎臓および脾臓サンプルと一緒に集め、そして１０％緩衝化ホルマリンで組織学用に固定化した。肝臓、脾臓および腎臓組織の組織学分析は、すべての組織が正常であることを示した。
【０４４８】
表ＶＩＩは、マウスにクロラムブシル、Ｒ−エトドラックおよび化合物１、３６および４７を投与した時、腫瘍が初期容積の４Ｘおよび８Ｘに成長する時間を示す。これらのデータは、本発明の化合物がＤａｕｄｉマウスモデルの腫瘍成長を抑制することを示す。
【０４４９】
【表１５】
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【０４５０】
本明細書に引用するすべての特許および文書は、参照により編入する。
【０４５１】
本発明は本明細書に記載する態様に限定されないが、本発明の精神から逸脱しない修飾および変更を包含することができる。本発明をその具体的態様に関連して記載してきたが、当業者はさらなる修飾が特許請求の範囲内にあると理解するだろう。加えて、本発明の特徴または観点はマーカッシュグループまたは別のグループという意味で記載される場合、当業者は本発明もマーカッシュグループまたはその類の個々の員または員のサブグルー
プという意味で記載され、そして個別の員は適当に排除されていることを認識するだろう。
【図面の簡単な説明】
【０４５２】
【図１】Ｒ−エトドラックおよび本発明の化合物によるβ−カテニンの阻害：ＴＯＰフラッシュを表す。
【図２】Ｒ−エトドラックおよび本発明の化合物によるサイクリンＤ１  ｍＲＮＡ発現の阻害を表す。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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