(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、および炎症応答（例えば、ＡＧＥおよび糖化タンパク質蓄積から生じるもの）を調節する際に有効な化合物を含有する組成物および／または方法が提供されている。平滑筋細胞増殖およびそれに関連した疾患または病気を調節する際に有効な化合物を含有する組成物および／または方法もまた、提供されている。本発明は、平滑筋細胞増殖（これは、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１のような炎症誘発性サイトカインにより、またはペルレカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ）、ヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）の発現を誘発することにより、媒介され得る）を阻止する化合物および組成物を提供する。2007509966.tif 000397
2007509966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物：
【化１】
2007509966.tif 000378
ここで、
【化２−１】
2007509966.tif 000379
は、
【化２−２】
2007509966.tif 000380
である；
ここで、Ｌは、
【化２−３】
2007509966.tif 000381
である；
ここで、Ｑは、
【化２−４】
2007509966.tif 000382
である；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２個は、組み合わされて、必要に応じて、５員または６員の飽和環状環を形成し、該飽和環状環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮである；
ここで、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、＞ＣＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−である；
ここで、「−−−−」は、任意の化学結合である；
ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｋは、Ｎ、ＣまたはＣＨである；
ここで、ＹおよびＺは、別個に、Ｏ、−ＮＲ、−（ＣＨ２）ｕ−またはＳ（＝Ｏ）ｕである；
ここで、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓである；
ここで、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｆは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｙ１およびＹ２は、別個に、ＯまたはＳである；
ここで、ｎ、ｗ、ｕは、別個に、０〜２の整数である；
ここで、ｐ、ｔ、ｍ、ｓ、ｖは、別個に、０〜５の整数である；
ここで、ＲおよびＲ５は、別個に、水素、カリウム、ナトリウム、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である；そして、
ここで、「Ａｒ」は、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ナフチル基である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基で置換されており、該基が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、該複素環基が、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、該ヘテロシクリル基上の置換基が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物：
【化３】
2007509966.tif 000383
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２個は、組み合わされて、必要に応じて、５員または６員の飽和環状環を形成し、該飽和環状環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮである；
ここで、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、＞ＣＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−である；
ここで、「−−−−」は、任意の化学結合である；
ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、ＹおよびＺは、別個に、Ｏ、−ＮＲ、−（ＣＨ２）ｕ−またはＳ（＝Ｏ）ｕである；
ここで、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓである；
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｆは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｙ１およびＹ２は、別個に、ＯまたはＳである；
ここで、ｎおよびｕは、別個に、０〜２の整数である；
ここで、ｓは、０〜５の整数である；
ここで、ＲおよびＲ５は、別個に、水素、カリウム、ナトリウム、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である；そして、
ここで、「Ａｒ」は、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ナフチル基である、
化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基で置換されており、該基が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、該複素環基が、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、該ヘテロシクリル基上の置換基が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物：
【化４】
2007509966.tif 000384
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２個は、組み合わされて、必要に応じて、５員または６員の飽和環状環を形成し、該飽和環状環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮである；
ここで、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
ここで、「−−−−」は、任意の化学結合である；
ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｚは、Ｏ、−ＮＲ、−（ＣＨ２）ｕ−またはＳ（＝Ｏ）ｕである；
ここで、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓである；
ここで、ｕは、０〜２の整数である；
ここで、ｓは、０〜５の整数である；
ここで、ＲおよびＲ５は、別個に、水素、カリウム、ナトリウム、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である；そして、
ここで、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基である、
化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基で置換されており、該基が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、該複素環基が、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、該ヘテロシクリル基上の置換基が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’およびＲ”の一方または両方が、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基またはアルキルオキシ基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ’およびＲ”の一方または両方が、別個に、ヘテロシクリル基で置換されており、該ヘテロシクリル基が、モルホニル基、チオモルホインまたはピペリジンを含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下である、請求項５に記載の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2007509966.tif 000385
【化６】
2007509966.tif 000386
【化７】
2007509966.tif 000387
【化８】
2007509966.tif 000388
【化９】
2007509966.tif 000389
【請求項１０】
一般式（ＩＶ）の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物：
【化１０】
2007509966.tif 000390
ここで、Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２個は、組み合わされて、必要に応じて、５員または６員の飽和環状環を形成し、該飽和環状環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮである；
ここで、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
ここで、ＤおよびＪは、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、＞ＣＨまたはＣＨ２である；
ここで、「−−−−」は、任意の化学結合である；
ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｋは、Ｎ、ＣまたはＣＨである；
ここで、Ｚは、Ｏ、−ＮＲ、−（ＣＨ２）ｕ−またはＳ（＝Ｏ）ｕである；
ここで、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓである；
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｆは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｙ１およびＹ２は、別個に、ＯまたはＳである；
ここで、ｕは、０〜２の整数である；
ここで、ｓは、０〜５の整数である；
ここで、ＲおよびＲ５は、別個に、水素、カリウム、ナトリウム、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である；そして、
ここで、「Ａｒ」は、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ナフチル基である、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基で置換されており、該基が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、該複素環基が、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、該ヘテロシクリル基上の置換基が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、以下である、請求項１０に記載の式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2007509966.tif 000391
【化１２】
2007509966.tif 000392
【請求項１３】
一般式（Ｖ）の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物：
【化１３】
2007509966.tif 000393
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２個は、組み合わされて、必要に応じて、５員または６員の飽和環状環を形成し、該飽和環状環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮである；
ここで、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、＞ＣＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−である；
ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｋは、Ｎ、ＣまたはＣＨである；
ここで、Ｌは、
【化１４】
2007509966.tif 000394
である；
ここで、ＹおよびＺは、別個に、Ｏ、−ＮＲ、−（ＣＨ２）ｕ−またはＳ（＝Ｏ）ｕである；
ここで、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓである；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；
ここで、ｎおよびｗは、別個に、０〜２の整数である；
ここで、ｐ、ｔおよびｖは、別個に、０〜５の整数である；
ここで、Ｒは、水素、カリウム、ナトリウム、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である；そして、
ここで、「Ａｒ」は、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ナフチル基である、
化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基で置換されており、該基が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、該複素環基が、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、該ヘテロシクリル基上の置換基が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、以下である、請求項１３に記載の式（Ｖ）の化合物：
【化１５】
2007509966.tif 000395
【化１６】
2007509966.tif 000396
【請求項１６】
ヒトまたは動物における炎症応答または平滑筋細胞増殖により媒介される疾患を処置または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記炎症応答が、糖尿病性血管合併症を含み、該糖尿病性血管合併症が、糖尿病性網膜症、微小血管障害、腎不全またはアルツハイマー病を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症応答が、糖化タンパク質または後期終末糖化産物蓄積から生じる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記糖化タンパク質または前記後期終末糖化産物蓄積が、炎症誘発性サイトカインにより媒介される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記炎症誘発性サイトカインが、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＴＮＦ−ａまたはＭＣＰ−１を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記平滑筋細胞増殖が、パールカンの発現を誘発することにより、阻止される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記平滑筋細胞増殖が、炎症誘発性サイトカインにより、媒介される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症誘発性サイトカインが、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＴＮＦ−ａまたはＭＣＰ−１を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ヒトまたは動物における望ましくない炎症を処置または予防する方法であって、該望ましくない炎症がある該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
ヒトまたは動物における望ましくない平滑筋細胞増殖を処置または予防する方法であって、該望ましくない平滑筋細胞増殖がある該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
細胞接着分子により媒介される疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記細胞接着分子により媒介される疾患または障害が、炎症障害または心臓血管疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記炎症障害が、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、臓器移植または同種移植片拒絶、自己免疫糖尿病または多発性硬化症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記心臓血管疾患が、再狭窄、冠動脈疾患、狭心症、異脂肪血症、小動脈病、真性糖尿病、糖尿病性腎症または糖尿病性網膜症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞接着分子が、ＶＣＡＭ−１である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
さらに、少なくとも１種の他の薬剤の処置または予防有効量を投与する工程を包含し、該少なくとも１種の他の薬剤が、血小板凝集阻害薬、抗血栓薬、カルシウムチャネル拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、β遮断薬、非ステロイド抗炎症薬、ＣＯＸ  ＩＩ阻害薬、コルチコステロイド、ＴＮＦ−ａ調節薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲ−？アゴニスト、ＨＤＬエレベータまたはレチノイドを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の他の薬剤が、アスピリン、ジルチアゼム、ネフィジピン、カプトプリル、エナロプリル、プロパナロール、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダク、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エタネルセプトまたはインフリキシマブである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ヒトまたは動物における癌を処置または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記癌が、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非小細胞肺癌、中枢神経系の癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌または腎癌を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ヒトまたは動物における平滑筋細胞増殖を阻止する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
ヒトまたは動物の内皮細胞における炎症応答を阻止する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
ヒトまたは動物における臓器移植脈管症を処置または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
前記臓器が、肝臓、腎臓、心臓、肺、膵臓、膵島および皮膚である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、処置または予防有効量の免疫抑制薬を投与する工程を包含する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記免疫抑制薬が、ＣｅｌｌＣｅｐｔ、Ｇｅｎｇｒａｆ、Ｍｉｃｒｈｏｇａｍ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３、Ｐｒｏｇｒａｆ、Ｒａｐａｍｕｎｅ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、Ｚｅｎａｐａｘである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与が、経口、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、空洞内、腔内、脳膜内、脳室内、結腸内、子宮頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、大量瞬時投与、膣、直腸、口内、舌下、鼻腔内または経皮である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記免疫抑制薬が、前記組成物の前に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記免疫抑制薬が、前記組成物の後に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記免疫抑制薬が、前記組成物と同時に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
ヒトまたは動物における再狭窄を処置または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
ヒトまたは動物におけるアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
ヒトまたは動物における炎症により媒介される疾患を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記炎症により媒介される疾患が、自己免疫疾患である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水胞性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー−皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状ループス、必須混合クリオグロブリン血症、線維筋肉痛−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエレ病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、一次無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑症またはウェジナー肉芽腫症である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ヒトまたは動物における転移を処置または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置または予防有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
ヒトまたは動物におけるＰｅｒｌｅｃａｎ活性を調節する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
ヒトまたは動物におけるヘパラナーゼを調節する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物を含有する組成物で被覆された、ステント。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物とを含有する、医薬組成物。
【請求項５５】
錠剤、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液、懸濁液の形態である、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物を含有する組成物で被覆された、医療機器。
【請求項５７】
前記医療機器が、シャント、人工肛門形成バッグ装着装置、耳排液管、ペースメーカーおよび移植可能除細動器用のリード線、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎骨ディスク、骨ピン、縫合アンカー、止血性障壁、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管移植片、組織接着剤または封止剤、組織足場、骨代用品、腔内装置および血管支持体である、請求項５６に記載の医療機器。
【請求項５８】
ヒトまたは動物における心臓血管疾患を処置または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、処置有効量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
前記心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈疾患、狭心症、異脂肪血症、小動脈病、真性糖尿病、糖尿病性腎症または糖尿病性網膜症である、請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、化合物、医薬組成物、およびそれらを製造し使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
糖化タンパク質および後期終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＡＧＥ）は、細胞損傷（例えば、糖尿病組織損傷）に寄与する。これは、少なくとも２つの主要な機構（特定の細胞表面レセプターとの相互作用を介する細胞機能の調節、およびタンパク質架橋の形成を導く細胞外マトリクスの変化）によって生じ得る。研究によって、糖化タンパク質およびＡＧＥと細胞の相互作用が、炎症プロセスおよび酸化的細胞損傷を促進することが示されている。ＡＧＥは、リポタンパク質の酸化可能性およびアテローム発生性を増加する。さらに、基質タンパク質に結合するＡＧＥは、ＩＬ−１、ＴＮＦａ、ＶＣＡＭ−１、ヘムオキシゲナーゼ、インスリン様成長因子、ＩＬ−６の合成を誘導し、ＮＦ−  Ｂを活性化する。糖化タンパク質およびＡＧＥの蓄積が、疑わしい病因因子である疾患としては、糖尿病の血管合併症、細小血管障害、腎不全、およびアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
糖尿病において見られるように、高い血漿グルコースが細小血管障害を引き起こす実際の機構は、完全には理解されていない。高血糖が細小血管障害に連結され得る１つの潜在的な機構は、重要なタンパク質の非酵素的糖化のプロセスによる。重要なタンパク質の非酵素的糖化は、Ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９８４（１０１）５２７−５３７；Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１９９４（９１）９４３６−４０；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＡＧＥ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２０００（１１）１６５６−６６；およびＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．，Ｃｉｒｒ．Ｒｅｓ．，１９９９（８４）４８９−９７）において考察されている。
【０００４】
非酵素的糖化（すなわち、グルコースとタンパク質の連結）は、糖化タンパク質の形成を導く。この糖化の経路における最初の工程は、グルコースとタンパク質中の遊離アミノ基（主に、リジン残基のε−アミノ基）の非酵素的縮合、アマドリ付加物の形成を含む。これらの初期の糖化付加物は、転移、脱水、および縮合のようなさらなる反応を受けて、不可逆的な後期終末糖化産物（ＡＧＥ）を形成し得る。これらは、病原の結果を導き得る細胞表面上の特定のレセプターと相互作用する分子の高度に反応性の基である。糖化タンパク質の蓄積は、糖尿病を有する患者の基底膜において示されており、糖尿病ネフロパシーおよび網膜症の発生に関係していることが考えられる。Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔ  ｋｉｄｎｅｙ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，１９９０（８）２１５−９；およびＲｏｌｅ  ｏｆ  Ａｍａｄｏｒｉ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｏｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１９９６（７）１８３−９０を参照のこと。Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＡＧＥ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｓｕｃｈ  ａｓ  ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ，ｈａｖｅ  ｂｅｅｎ  ｓｈｏｗｎ  ｔｏ  ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＧＥ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（Ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｔｅｒｉａｌ  ｗａｌｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ，
Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８６（２３２）１６２９−１６３２；Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｏｉ．ＵＳＡ．，１９９６（９３）３９０２−７；およびＰｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｓｔｕｄｙ  ｗｉｔｈ  ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｉｎ  Ｃ５７／ＢＬＫｓＪ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｉｃｅ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９８（４７）１４７７−８０を参照のこと。
【０００５】
１つの特徴付けられたＡＧＥレセプターは、ＲＡＧＥ（ＡＧＥのレセプター）である。Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９９（８４）４８９−９７；およびＲｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＧＥ−ＲＡＧＥ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．２０００（９０２）１６３−７０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １７０−２を参照のこと。いくつかのインビトロおよびインビボ研究は、抗体またはレセプターの可溶性形態の添加のいずれかによるＲＡＧＥの遮断が、糖尿病アテローム性動脈硬化症を含む脈管疾患を阻害することを示す。Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ．Ｓｏｌｕｂｌｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｅｔｓ  ｂｌｏｃｋｓ  ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６（９７）２３８−４３；Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｉｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１（ＶＣＡＭ−１）ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｅｃｈｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５（９６）１３９５−４０３；およびＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９８（４）１０２５−３１を参照のこと。ＡＧＥ以外に、ＲＡＧＥは、正常な生理学ならびに病理学に関係するいくつかの他のリガンドの結合を媒介するようである。Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ＲＡＧＥ−ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｕｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０００（４０５）３５４−６０；ＲＡＧＥ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｘｉｓ：ａ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｓ１００／ｃａｌｇｒａｎｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ．，Ｃｅｌｌ．，１９９９（９７）８８９−９０１；およびＡｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｎｔｅｌａｃｔｉｏｎ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ：ａ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ．．１９９７（９４）５２９６−３０１を参照のこと。このように、単にＲＡＧＥを遮断することは、他の意図しない結果を有し得る。さらに、ＲＡＧＥの遮断が循環におけるＡＧＥの蓄積を導き得るので、ＲＡＧＥの遮断の長期の効果は、未知であり、処置されることが求められる病因よりも有害であり得る。
【０００６】
ＡＧＥの影響を遮断する１つの有用な方法は、ＡＧＥ誘導シグナル伝達を遮断するインヒビターを開発することである。Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ａ  ｐ２１（ｒａｓ）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｏｘｉｄａｎｔ  ｓｔｒｅｓｓ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７（２７２）１７８１０−４；おうびＣｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ；ＡＧＥ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＧＥｓ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（Ｎｏｉｓｙ−ｌｅ−ｇｒａｎｄ），１９９８（４４）１０１３−２３を参照のこと。しかし、炎症を導くこれらのシグナル伝達事象の順序は、明らかではない。従って、必要なものは、ＡＧＥ誘導活性、特にＡＧＥ誘導炎症、またはより詳細にはＡＧＥ誘導シグナル伝達事象を遮断し得る化合物である。
【０００７】
適切かつ有効な処置が存在しない他の慢性状態は、抗増殖性傷害の処置である。平滑筋細胞（ＳＭＣ）過形成は、アテローム性動脈硬化症の発症において重要な因子であり、また、血管形成および冠状動脈バイパス手術のような脈管手順に続く、有意な数の失敗率を担う。Ｔｈｅ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８６：６Ｈ−１１Ｈ（２０００）；およびＲｅｓｔｅｎｏｓｉｓ：ａ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２１：２７４−９を参照のこと。正常な脈管において、ＳＭＣは、休止しているが、これらは、内皮に対する損傷が生じる場合に増殖する。天然に存在する成長因子（これらの多くは、内皮に由来する）は、インビボでＳＭＣ増殖を密接に制御する。
【０００８】
異常な脈管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖は、アテローム性動脈硬化症、首尾良い血管形成後の脈管再狭窄（再狭窄）、および冠状移植後の移植片アテローム性動脈硬化症を含む脈管閉塞性損傷の病原に寄与し得る。ＶＳＭＣは、Ｔｈｅ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ−ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｅｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８６：６Ｈ−１１Ｈ；およびＳｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１００：Ｓ８７−９において考察されている。多くのヒトおよび動物が、このような状態のため、寿命および生活様式を制限されている。現在、これらの閉塞性病因、特に再狭窄を制御する入手可能な公知の有効な薬学的処置は存在しない。
【０００９】
経皮的冠状動脈介入（ＰＴＣＡ）手順は、米国において最も一般的な入院患者病院手順である。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎに従って、バルーン血管形成術を受ける患者の約３分の１が、約６ヶ月以内に、広くなったセグメントの再狭窄を有する。再狭窄した動脈に対して別の血管形成術または冠状動脈バイパス手術を行う必要があり得る。再狭窄の重要な特徴は、炎症性カスケードの活性化および頸動脈壁の内側および外側の細胞のリモデリングを生じる損傷応答である。これは、新内膜過形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）として公知の動脈の管腔内への結合組織および平滑筋の過剰な増殖を含む。現在、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および冠状移植後の移植片アテローム性動脈硬化症（これらに限定されない）のような脈管閉塞性障害の病原を成業する、利用可能な有効な薬理学的処置は存在しない。最小の副作用での有効な処置の同定は、冠状動脈バイパス手術のような追加の外科的手順を必要とすること無しに、生活の質を回復する。
【００１０】
平滑筋細胞（ＳＭＣ）過形成は、アテローム性動脈硬化症の発症における主要な事象であり、血管形成術および冠状動脈バイパス手術のような脈管手順後の失敗率に寄与し得る。正常な脈管において、ＳＭＣは、休止しているが、これらは、内皮に対する損傷が生じた場合に増殖する。天然に存在する増殖調節因子（これらの多くは、内皮に由来する）は、インビボでＳＭＣ増殖を密に制御する。動脈壁細胞における遺伝子発現の変化が、血栓症およびＳＭＣ増殖を阻害する方法および組成物が必要である。特に、必要であるのは、ＳＭＣ増殖および関連する脈管内膜過形成を阻害する方法および組成物である。
【００１１】
特許文献１は、特定のチアゾリジンジオン化合物に関し、これは、抗増殖剤、抗炎症剤および抗感染剤として記載されている。この開示に従って、これらの特定の化合物は、特定の内分泌物疾患、悪性疾患、および非悪性増殖性疾患、および心臓血管障害の処置において使用される。
【特許文献１】米国特許第６，０２８，０８８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、脈管閉塞性病理学的状態、特に再狭窄の処置が必要である。発生が頻繁であるので、現在利用可能な処置は、費用がかかり、これらの状態は、多くの薬理学的治療に対して難治性である。ＳＭＣ機能に関連する脈管状態の制御に関連する機構は、明らかではなく、ＳＭＣ活性化に対する慣習的な予防治療は、利用可能ではない。従って、脈管閉塞性状態の処置および予防のための方法および組成物が必要である。特に、脈管組織の処置後の再狭窄を予防し、処置するための方法および組成物が必要である。本発明は、これらおよび他の当該分野における欠点を克服することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、また、炎症応答（例えば、ＡＧＥおよび糖化タンパク質蓄積から生じるもの）を調節する際に有効な化合物を含有する組成物および／または方法に関する。本発明はまた、平滑筋細胞増殖およびそれに関連した疾患または病気を調節する際に有効な化合物を含有する組成物および／または方法に関する。
【００１４】
本発明は、炎症応答（特に、ＡＧＥおよび糖化タンパク質蓄積から生じるもの）を阻止する化合物および組成物を提供する。さらに、本発明は、平滑筋細胞増殖（これは、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１のような炎症誘発性サイトカインにより、またはペルレカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ）、ヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）の発現を誘発することにより、媒介され得る）を阻止する化合物および組成物を提供する。
【００１５】
【化１７】
2007509966.tif 000003
本発明は、必要に応じて、他の活性成分と組み合わせて、式（Ｉ）の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、およびこのような化合物の１種またはそれ以上を含有する医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、上で定義した式（Ｉ）の化合物、それらの塩、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物を調製する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、必要に応じて、他の活性成分と組み合わせて、式（ＩＩ）の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、およびこのような化合物の１種またはそれ以上を含有する医薬組成物を提供する。
【００１８】
【化１８】
2007509966.tif 000004
本発明はまた、上で定義した式（ＩＩ）の化合物、それらの塩、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物を調製する方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、他の活性成分と組み合わせて、式（ＩＩＩ）の新規化合物（それらの薬学的に受容可能な塩が含まれるが、これらに限定されない）、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【００２０】
【化１９】
2007509966.tif 000005
本発明はまた、上で定義した式（ＩＩＩ）の化合物、それらの塩、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物を調製する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、必要に応じて、他の活性成分と組み合わせて、式（ＩＶ）の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、およびこのような化合物の１種またはそれ以上を含有する医薬組成物を提供する。
【００２２】
【化２０】
2007509966.tif 000006
本発明はまた、上で定義した式（ＩＶ）の化合物、それらの塩、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物を調製する方法を提供する。
【００２３】
本発明は、必要に応じて、他の活性成分と組み合わせて、式（Ｖ）の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、およびこのような化合物の１種またはそれ以上を含有する医薬組成物を提供する。
【００２４】
【化２１】
2007509966.tif 000007
本発明はまた、上で定義した式（Ｖ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物を調製する方法を提供する。
【００２５】
本発明の１局面によれば、式（Ｉ）の化合物を使用する方法は、炎症状態（例えば、ＡＧＥまたは糖化タンパク質蓄積により媒介されるもの）を治療および／または予防する工程を包含する。このような炎症状態には、糖尿病性血管合併症（網膜症、微小血管障害、腎不全およびアルツハイマー病を含めて）が挙げられる。
【００２６】
本発明の他の局面によれば、平滑筋細胞増殖を阻止する方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、炎症応答（内皮細胞における炎症応答を含めて）を阻止する方法を提供し、該方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、血栓症を阻止する方法を提供し、該方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明はまた、被験体における臓器移植脈管障害を治療または予防する方法を提供し、該方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。移植される臓器には、肝臓、腎臓、心臓、肺、膵臓、膵島および皮膚が挙げられ得るが、これらに限定されない。このような方法は、さらに、治療または予防有効量の免疫抑制薬を投与する工程を包含し得る。この免疫抑制薬には、ＣｅｌｌＣｅｐｔ、Ｇｅｎｇｒａｆ、Ｍｉｃｒｈｏｇａｍ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３、Ｐｒｏｇｒａｆ、Ｒａｐａｍｕｎｅ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、Ｚｅｎａｐａｘが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明はまた、被験体における再狭窄を治療または予防する方法を提供し、該方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、被験体におけるアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法を提供し、該方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明はまた、被験体における炎症により媒介される疾患を治療する方法を提供し、該方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。さらに具体的には、炎症により媒介される疾患は、自己免疫疾患であり得る。この自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水胞性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー−皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状ループス、必須混合クリオグロブリン血症、線維筋肉痛−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエレ病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、一次無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑症およびウェジナー肉芽腫症であり得る。
【００３０】
本発明は、さらに、被験体における癌を治療または予防する方法を提供し、該方法は、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。さらに、本発明は、被験体における転移を治療または予防する方法を提供し、該方法は、該被験体に、本発明で考慮される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明のさらに他の局面は、式（Ｉ）の化合物を使用することによる方法を提供し、該方法はまた、増殖状態を治療および／または予防すること（特に、平滑筋細胞の増殖を阻止すること）を含み、該方法は、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。本発明によれば、このような組成物の使用は、血管閉塞状態（アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含めて）を予防し治療することを含む。
【００３２】
本発明のさらに他の局面は、式（Ｉ）の化合物を使用することにより、炎症状態および細胞増殖状態により媒介される疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【００３３】
本発明のさらに他の局面は、ＶＣＡＭ−１のような細胞接着分子により媒介される疾患または障害を治療および／または予防することを提供し、この場合、これらの疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、臓器移植または同種移植片拒絶、自己免疫糖尿病または多発性硬化症から選択される炎症障害；アテローム性動脈硬化症、自己免疫糖尿病または多発性硬化症；再狭窄、冠動脈疾患、狭心症、異脂肪血症、小動脈病、真性糖尿病、糖尿病性腎症または糖尿病性網膜症から選択される心臓血管疾患であり、これらの細胞接着分子の１つは、ＶＣＡＭ−１である。
【００３４】
本発明のさらに他の局面は、式（Ｉ）の化合物で被覆したステントを使用することにより、疾患の部位で式（Ｉ）の化合物を送達することによって、その疾患を治療および／または予防することを提供する。
【００３５】
本発明は、さらに、医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、このような組成物を調製する際に典型的に使用される適当な担体、溶媒、希釈剤または媒体と組み合わせて、一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩またはそれらの任意の混合物を含有する。
【００３６】
さらに、本発明は、以下の経路でそれぞれ投与され得る種々の化合物および組成物を提供する：経口、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、空洞内、腔内、脳膜内、脳室内、結腸内、子宮頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、大量瞬時投与、膣、直腸、口内、舌下、鼻腔内または経皮。
【００３７】
本発明の組成物はまた、開示された化合物の処方を含有し得、これらは、経口、直腸、眼内（硝子体内または眼房内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）を含めて）、局所（口内および舌下を含めて）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、気管内および硬膜外を含めて）投与に適当であり得る。これらの処方は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして便利な医薬技術により調製され得る。このような技術には、その活性成分および医薬担体または賦形剤を会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方は、その活性成分を、液状担体または細かく分割された固形担体またはそれらの両方に均一かつ密接に会合させ、次いで、もし必要なら、その生成物を形作ることにより、調製される。
【００３８】
本発明のさらに他の局面は、新規中間体、それらの調製方法、および式（Ｉ）の化合物、それらの塩、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を調製する方法を提供する。
【００３９】
（定義）
本発明は、本明細書中で記述した特定の方法論、プロトコル、細胞系、構成体および試薬には限定されが、それ自体、変えられ得ることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する術語は、特定の局面のみを記述するモノ的であり、本発明の範囲（これは、添付の請求の範囲でのみ、限定される）を限定するとは解釈されない。
【００４０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形である「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈によって明らかに複数形を含まないことが指摘されない限り、複数形の表示を包含する。したがって、例えば、化合物（「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」）として参照することは、１以上のこのような化合物に対して参照することであり、かつ、当業者に公知であるそれらの均等物などを包含する。
【００４１】
別段規定されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学技術用語のすべては、本発明がなされた時点での当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００４２】
本明細書中で言及された、刊行物および特許の全ては、例えば、本明細書中で記載された発明と関連して使用され得るそれらの刊行物に記載される構築物および方法論を、記載または開示する目的のために、参考として、本明細書中で援用される。先述および本部中に亘って議論された刊行物は、本願出願日前のそれらの開示内容のために、提供される。本発明者らが、従来技術に基づいて、このような開示に先んじたとの資格が無いということの承認が存在するとは本明細書中において解釈されるべきではない。
【００４３】
本明細書中で使用する「化合物」との用語は、単数および複数の両方を含み、そして本発明のアッセイにおいて測定できる活性を有する任意の単一要素または組み合わせた要素、このような要素の配合、断片、類似物または誘導体を含む。
【００４４】
本明細書中で使用する「糖化タンパク質（ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」との用語は、酵素的または非酵素的のいずれかで、主に、タンパク質中の遊離ε−アミノ基とグルコースの縮合（Ａｍａｄｏｒｉ付加を形成する）によって、グルコースに連結されたタンパク質を含む。さらに、糖化タンパク質は、本明細書中で使用される場合、これらの最初の糖化生成物を含有するタンパク質だけれなく、さらなる反応（例えば、再構成、脱水、および、不可逆的に進められた糖化末端生成物（ＡＧＥ）を形成する縮合）から得られた糖化生成物もまた含む。アッセイの細胞または成分を測定可能な様式で応答させる任意の試薬が本発明により考慮されることを理解すべきである。糖化タンパク質およびＡＧＥの形成および蓄積の向上は、糖尿病合併症およびアテローム性動脈硬化症の病原において重要な役割を果たすと考えられており、これは、ある範囲の糖尿病合併症（腎症、網膜症および神経障害を含めて）の発症を引き起こす。糖尿病関連合併症が、（１）タンパク質の糖化を阻止することにより、（２）糖化タンパク質における架橋を破断することにより（架橋ブレーカーである臭化Ｎ−フェナシルチアゾリウムは、血管後期終末糖化産物の蓄積を阻止する；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．，２０００（４３）６６０−４）、または（３）糖化タンパク質のレセプターとの相互作用を遮断することにより、少なくできることを示唆する十分なインビボ証拠が存在している。糖尿病の微小血管障害の病原におけるＡＧＥの重要性にもかかわらず、ＡＧＥの形成を遮断することが知られている現在利用可能な医薬品はない。
【００４５】
「フェニルアミン」との用語は、第一級または第二級ベンゼンアミン（これは、さらに一般的には、アニリンとして知られている）を意味する。アニリンのアミノ基は、必要に応じて、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２、直鎖または分枝）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）、またはアリール置換アリール基で置換され得る。このアニリン誘導体のフェニル環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基、または官能基の組合せ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート）で置換され得る。これらの基は、もし適用可能なら、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
【００４６】
「ナフチルアミン」との用語は、第一級または第二級α−またはβ−ナフチルアミンを意味する。ナフチルアミンの環下部構造は、必要に応じて、１個の官能基または官能基の組合せ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート）で置換され得る。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
【００４７】
「ナフチルアルキルアミン」との用語は、第一級または第二級α−およびβ−ナフチルアルキルアミン（例えば、２−α−ナフチルエチルアミン）を意味する。「ベンズアルキルアミン」との用語は、第一級または第二級ベンジルアルキルアミン（例えば、フェニルエチルアミン）を意味する。これらのアリールアルキル構造または化合物は、光学活性または光学非活性であり得る。ナフチルアルキルアミンおよびベンズアルキルアミンのアリール（環）下部構造は、必要に応じて、１個の官能基または官能基の組合せ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート）で置換できる。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
【００４８】
「キノリニルアミン」との用語は、第一級または第二級キノリルアミンを意味する。これらのアミンは、光学活性または光学非活性であり得る。キノリルアミンのアリール（環）下部構造は、必要に応じて、１個の官能基または官能基の組合せ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート）で置換され得る。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
【００４９】
「ヘテロアリールアミン」との用語は、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびインドールを意味する。ヘテロアリールアミンのアリール（環）下部構造は、必要に応じて、１個の官能基または官能基の組合せ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート）で置換され得る。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
【００５０】
用語「ポリヌクレオチド」は、一般に、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。従って、この用語は、以下を含むが、これらに限定されない：単鎖、二重鎖または多重鎖のＤＮＡまたはＲＮＡ。ポリヌクレオチドはさらに、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡまたはＤＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを含み得る。さらに、本発明のポリヌクレオチドは、合成的に生成され得る。
【００５１】
ポリヌクレオチドは、化学的に修飾されるか、生化学的に修飾されるか、または、誘導体化されたヌクレオチドを含み得る。例えば、１つのポリヌクレオチドは、部分的に、修飾されたヌクレオチド（例えば、メチル化ヌクレオチド）またはヌクレオチドアナログを含み得る。ポリヌクレオチドはまた、糖、キャップ、ヌクレオチド分枝、および連結基（例えば、フルオロリボースおよびチオエート）を含み得る。さらに、ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。さらに、ポリヌクレオチドは、他のポリヌクレオチド、タンパク質、金属イオン、標識成分または固体支持体へのその結合を促進するために、重合後に修飾され得る。
【００５２】
ポリヌクレオチドの骨格は、修飾または必要に応じて置換された糖および／またはリン酸基を含み得る。あるいは、ポリヌクレオチドの骨格は、合成サブユニットのポリマー（ホスホラミダイト）を含み得、従って、オリゴデオキシヌクレオシドホスホラミダイトまたは混合型ホスホラミダイト−ホスホジエステルオリゴマーであり得る。Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓら、ＮＵＣＬ．ＡＣＩＤＳ  ＲＥＳ．（１９９６）２４：１８４１−１８４８，およびＣｈａｔｕｒｖｅｄｉら、ＮＵＣＬ．ＡＣＩＤＳ  ＲＥＳ．（１９９６）２４：２３１８−２３２３を参照のこと。
【００５３】
用語「相同性」は、本明細書中で使用される場合、相補性の程度を言う。部分的な相同性または完全な相補性（すなわち、同一性）が存在し得る。部分的に相補的な配列は、標的ポリヌクレオチドへの同一な配列のハイブリダイゼーションを少なくとも部分的に阻害する配列である；これは、機能的用語「実質的に相同」を使用して言及される。完全に相補的な配列の標的配列へのハイブリダイゼーションの阻害は、低ストリンジェンシーの条件下で、ハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット、溶液ハイブリダイゼーション）を使用して試験され得る。実質的に相同な配列またはプローブは、低ストリンジェンシーの条件下での、完全に相同な配列またはプローブの標的配列への結合（すなわち、ハイブリダイゼーション）に競合または阻害する。これは、言うまでもなく、非特異的な結合が許容されるような低ストリンジェンシーの条件であり；低ストリンジェンシー条件は、２つの配列の互いへの結合が特異的な（すなわち、選択的な）相互作用であることを必要とする。非特異的結合が存在しないことは、部分的な程度の相補性さえ欠く（例えば、約３０％未満の同一性）第２の標的配列の使用により試験され得る；非特異的結合が存在しない場合、プローブは、第２の非相補的標的配列にハイブリダイズしない。
【００５４】
用語「遺伝子」は、ポリペプチドまたは前駆体の生成のために必須とされるコード配列を含むポリヌクレオチド配列を言い、そしてまた、制御配列を含み得る。ポリペプチドは、全長コード配列、または、コード配列の任意の部分によってコードされ得る。遺伝子は、全体として、または、部分的に、当業者に公知の任意の供給源（植物、真菌、動物、細菌ゲノムもしくはエピソーム、核ＤＮＡもしくはプラスミドＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ウイルスＤＮＡまたは化学合成されたＤＮＡを含む）から誘導体化され得る。遺伝子は、中断のないコード配列から構成され得るか、または、適切なスプライスジャンクションによって繋がれた１つ以上のイントロンを含み得る。さらに、遺伝子は、コード領域または非翻訳領域のいずれかに、１つ以上の改変を含み得、これは、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの特定の機能（例えば、発現生成物の生物学的活性もしくは化学構造、発現速度、または、発現制御の様式）に影響を及ぼし得る。このような改変としては、１つ以上のヌクレオチドの変異、挿入、欠失および置換が挙げられるが、これらに限定されない。この点に関して、改変された遺伝子は、「ネイティブな」遺伝子の「改変体」と称され得る（以下で述べる）。
【００５５】
「遺伝子発現」は、ヌクレオチド配列の検出可能なレベルが発現されるように、ポリヌクレオチド配列が首尾よい転写および翻訳を受けるプロセスを指す。
【００５６】
用語「遺伝子発現プロフィール」は、任意の活性化状態において、特定の細胞または組織型（例えば、ニューロン、冠状動脈内皮または疾患組織）を表す遺伝子の群を指す。１つの局面において、遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物に曝露された細胞から作製される。このプロフィールは、本発明の化合物での処理の前に、同じ型の細胞型から作製された遺伝子発現プロフィールと比較され得る。さらに、一連の遺伝子発現プロフィールは、特に、異なる用量または時間経過で、本発明の化合物で処理された細胞から作製されて、化合物の効果を評価し得る。遺伝子発現プロフィールは、遺伝子発現シグネチャーとしてもまた公知である。
【００５７】
用語「差次的発現」とは、遺伝子の一時的な組織発現パターンにおける定量的かつ定性的な差異の両方を指す。例えば、差次的に発現された遺伝子は、定常状態  対  病的状態におけるその活性化された発現または完全に不活性化された発現を有し得る。このような定性的に調節された遺伝子は、所定の組織または細胞型内で、コントロールまたは疾患状態のいずれかにおいて検出可能であるが、両方では検出できない発現パターンを示し得る。「差次的に発現されたポリヌクレオチド」は、本明細書中で使用される場合、サンプル内の差次的に発現されたポリヌクレオチドの検出が、サンプル内の差次的に発現された遺伝子の存在と相関するように、差次的に発現された遺伝子を独自に同定する、ポリヌクレオチド配列を指す。
【００５８】
同様に、差次的に発現されたタンパク質は、定常状態  対  疾患状態において、その活性化されたか、または、完全に不活性化された発現を有し得る。このような定性的に調節されたタンパク質は、所定の組織または細胞型内で、コントロールまたは疾患状態のいずれかにおいて検出可能であるが、両方では検出できない発現パターンを示し得る。「差次的に発現されたタンパク質」は、本明細書中で使用される場合、サンプル内の差次的に発現されたタンパク質の検出が、サンプル内の差次的に発現されたタンパク質の存在と相関するように、差次的に発現されたタンパク質を独自に同定する、アミノ酸配列を指す。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「細胞型」とは、所定の供給源（例えば、組織または器官）由来の細胞、所定の分化状態における細胞、または所定の病理もしくは遺伝的構造に関する細胞をいう。
【００６０】
用語「ポリペプチド」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態をいい、そのアミノ酸は、翻訳されたアミノ酸、翻訳されていないアミノ酸、化学修飾されたアミノ酸、生化学的に修飾されたアミノ酸、および誘導体かされたアミノ酸を含み得る。ポリペプチドは、天然に存在していても、組換えポリペプチドであっても、合成ポリペプチドであっても、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００６１】
さらに、本明細書中で使用される場合、用語「ポリペプチド」は、任意のサイズ、構造、または機能を有するタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドをいう。例えば、ポリペプチドは、ペプチド結合によって結合された一連のアミノ酸を含有し得る。あるいは、ポリペプチドは、ペプチド結合によって結合された長鎖のアミノ酸を含有し得る。さらに、ポリペプチドはまた、天然に存在するタンパク質またはペプチドのフラグメントを含有し得る。ポリペプチドは、単一の分子であっても、複数の分子の複合体であってもよい。さらに、このようなポリペプチドは、修飾されたペプチド骨格を有し得る。
【００６２】
用語「ポリペプチド」は、さらに、免疫学的にタグ化されたタンパク質および融合タンパク質（異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種リーダー配列と同種リーダー配列を有する融合タンパク質、およびＮ末端メチオニン残基を有するかもしくは有さない融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
【００６３】
用語「タンパク質発現」とは、ポリヌクレオチド配列が首尾良く転写および翻訳が行われ、その結果、検出可能なレベルのアミノ酸配列またはタンパク質が発現されるプロセスをいう。
【００６４】
用語「タンパク質発現プロフィール」とは、特定の細胞型または組織型（例えば、ニューロン、冠状動脈内皮、または疾患組織）を提示するタンパク質の群をいう。１つの局面において、タンパク質発現プロフィールは、本発明の化合物に曝された細胞から生成される。このプロフィールは、本発明の化合物で処理される前の同じ型の細胞から生成されたタンパク質発現プロフィールと比較され得る。さらに、一連のタンパク質発現プロフィールは、本発明の化合物で（具体的には、化合物の効果を評価するために様々な用量または時間経過で）処理された細胞から生成され得る。タンパク質発現プロフィールはまた、「タンパク質発現シグネチャー」としても公知である。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、「生体分子」は、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを含む。さらに、本明細書中で使用される場合、「生体分子配列」は、ポリヌクレオチド配列のうちのすべてまたは一部分をいう用語である。生体分子配列はまた、ポリペプチド配列のうちのすべてまたは一部分をいう。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「宿主細胞」とは、組換えベクターまたはポリヌクレオチドの他の転移用レシピエントとして使用され得るかまたは使用されている単細胞体として培養された微生物、原核生物細胞、真核生物細胞、または細胞株をいい、トランスフェクトされている元の細胞の子孫を含む。単細胞の子孫は、天然の変異、偶発的な変異、または意図的な変異のため、元の親と、形態またはＤＮＡ相補体もしくは全ＤＮＡ相補体において完全に同一である必要がないことが理解される。
【００６７】
生体分子の文脈（例えば、パーレカン）において、用語「機能的等価物」とは、天然のパーレカンタンパク質または天然のパーレカンをコードするポリヌクレオチドのうちのすべてまたは一部分と実質的に類似する機能特性または構造特性を有するタンパク質またはポリヌクレオチド分子をいう。天然のパーレカンタンパク質の機能的等価物は、修飾を含み得、この修飾は、特定の構造または特定の機能の遂行に対するこのような修飾の必要性に依存する。用語「機能的等価物」は、天然のパーレカンの「フラグメント」、「変異体」、「誘導体」、「対立遺伝子」、「ハイブリッド」、「改変体」、「アナログ」、または「化学的誘導体」を含むことが意図される。
【００６８】
免疫グロブリンの文脈において、用語「機能的等価物」とは、親の免疫グロブリンと実質的に類似する免疫学的結合特性を示す免疫グロブリン分子をいう。本明細書中で使用される場合、用語「免疫学的結合特性」とは、免疫グロブリン分子と免疫グロブリン分子に特異的な抗原との間で生じる非共有結合相互作用の型である。実際には、モノクローナル抗体免疫グロブリンの機能的等価物は、例えば、親のモノクローナル抗体の、その抗原に対する結合を阻害し得る。機能的等価物は、その免疫グロブリンが親の免疫グロブリンの特性を示す限りは、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆ（ａｂ）分子、Ｆｖフラグメント、ファージ上で可変提示されるシグナル鎖フラグメント（ｓｃＦｖ）、シグナルドメイン抗体、キメラ抗体などを含み得る。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「単離された」とは、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、または宿主細胞が天然に存在する環境とは異なる環境にあるポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、または宿主細胞をいう。一般的には、単離されたポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、または宿主細胞は、実質的に精製される。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「実質的に精製された」とは、その天然の環境から取り出され、かつその化合物が天然に会合する他の化合物を少なくとも約６０％含まないか、少なくとも約６５％含まないか、少なくとも約７０％含まないか、少なくとも約７５％含まないか、少なくとも約８０％含まないか、少なくとも約８３％含まないか、少なくとも約８５％含まないか、少なくとも約８８％含まないか、少なくとも約９０％含まないか、少なくとも約９１％含まないか、少なくとも約９２％含まないか、少なくとも約９３％含まないか、少なくとも約９４％含まないか、少なくとも約９５％含まないか、少なくとも約９６％含まないか、少なくとも約９７％含まないか、少なくとも約９８％含まないか、少なくとも約９９％含まないか、少なくとも約９９．９％含まないか、少なくとも約９９．９９％含まない化合物をいう。例えば、Ａを含有する組成物は、その組成物中のＡ＋Ｂの合計のうち少なくとも８５重量％がＡである場合には、Ｂを「実質的に含まない」。あるいは、Ａは、組成物中のＡ＋Ｂの合計のうち少なくとも９０重量％、なおさらには少なくとも９５重量％または９９重量％さえも占める。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「診断」としては、一般的に、疾患または障害に対する被験体の感受性の決定、被験体が現在疾患または障害に侵されているか否かについての決定、疾患または障害に侵されている被験体の予後（例えば、転移前の癌もしくは転移性の癌の状態、癌の段階、または治療に対する癌の応答性の同定）、および治療測定（ｔｈｅｒａｍｅｔｒｉｃ）（例えば、治療効果もしくは治療有効性についての情報を提供するための被験体状況のモニタリング）が挙げられる。
【００７２】
用語「生物学的サンプル」は、診断、モニタリング、または他のアッセイで使用され得る生物から得られるかまたは由来する種々のサンプル型を含む。この用語は、生物起源の血液、血清、血漿、細胞、タンパク質、炭水化物、核酸、尿、鼻汁、粘膜の分泌物、細胞の流体、細胞性滲出物および他の液体サンプル、固形組織サンプル（例えば、生検標本）、あるいは組織培養物または組織培養物由来の細胞およびそれらの子孫を含む。この用語は、具体的には、臨床サンプルを含み、そしてさらに、細胞培養物、細胞上清、細胞溶解物、羊水、生物学的流体、および組織サンプル中の細胞が挙げられる。この用語はまた、入手後に任意の方法（例えば、試薬による処理、可溶化、または特定の成分についての富化）で操作されたサンプルを含む。生物学的サンプルは、直接生物に由来しても、環境から収集されてもよい。
【００７３】
「個体」、「被験体」、「宿主」および「患者」との用語は、診断、治療または療法を求めている任意の被験体を意味する。個体、被験体、宿主または患者は、必要に応じて、ヒトである。他の被験体には、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、霊長類およびマウスが挙げられるが、これらに限定され得ない。
【００７４】
「治療」、「治療すること」、「治療」との用語は、本明細書中では、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的な効果を得ることを意味するように使用される。この効果は、疾患またはその症状を完全または部分的に予防し得るという点で予防的であり得、および／または疾患および／またはその疾患に帰因する悪影響の部分的または完全な安定化または治癒し得る点で治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」とは、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患の任意の治療を包含し、これには、以下が挙げられる：（ａ）疾患または症状に感染し易いがまだ罹っているとは診断されていない被験体において、その疾患または症状が発生するのを防止すること；（ｂ）疾患の症状を抑制すること（すなわち、その進展を阻止すること）；または（ｃ）疾患の症状を軽減すること（すなわち、疾患または症状の退行を引き起こすこと）。
【００７５】
「治療有効量」という表現は、疾患または状態の兆候を予防、改善、処置または遅延するのに有効な、例えば、本発明で考慮される化合物の量をいう。
【００７６】
「予防有効量」とは、疾患または状態を予防するのに有効な、例えば、本発明で考慮された化合物の量をいう。
【００７７】
「リポソーム」は、哺乳動物に対する薬物の送達に有用な種々の型の脂質、リン脂質、および／または界面活性剤からなる小さい小胞である。本発明の化合物は、リポソームによって送達され得る。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に、二層構成で配置される。
【００７８】
広義の「ハイブリダイゼーション」とは、ポリヌクレオチド配列が、塩基対合を通して相補配列に結合する任意のプロセスをいう。ハイブリダイゼーション条件は、例えば、プレハイブリダイゼーション溶液およびハイブリダイゼーション溶液中の塩もしくはホルムアミドの濃度、またはハイブリダイゼーション温度によって規定され、このことは、当該分野で周知である。ハイブリダイゼーションは、種々のストリンジェンシーな条件下で生じ得る。ハイブリダイゼーションはまた、特定の条件（例えば、標準的な生理条件）下での、標的タンパク質に対するタンパク質捕捉剤の結合を意味し得る。
【００７９】
本明細書で理解されるように、用語「活性化」とは、シグナル経路または生物学的応答（例えば、上記の基礎レベルの増大、抑制状態からの基礎レベルの回復、および上記の基礎レベルによる経路の刺激が挙げられる）の任意の変化をいう。
【００８０】
用語「生物学的活性」とは、タンパク質またはペプチドの生物学的挙動および効果をいう。タンパク質の生物学的活性は、細胞レベルおよび分子レベルで影響され得る。例えば、タンパク質の生物学的活性は、分子レベルでの変化により影響され得る。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定のｍＲＮＡの翻訳を妨げ得、それによって、そのｍＲＮＡによってコードされるタンパク質の生物学的活性を阻害する。さらに、抗体は、特定のタンパク質に結合し得、そしてそのタンパク質の生物学的活性を阻害し得る。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語「オリゴヌクレオチド」とは、例えば、約１０ヌクレオチド（ｎｔ）〜約１０００ｎｔを含むポリヌクレオチド配列をいう。本発明で使用するためのオリゴヌクレオチドは、例えば、長さ約１５ｎｔ〜約１５０ｎｔ、または約１５０ｎｔ〜約１０００ｎｔである。このオリゴヌクレオチドは、天然に存在するオリゴヌクレオチドでも、合成オリゴヌクレオチドでもよい。オリゴヌクレオチドは、ホスホロアミダイト法（ＢｅａｕｃａｇｅおよびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８１）２２：１８５９−１８６２）、またはトリエステル法（Ｍａｔｔｅｕｃｃｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８１）１０３：３１８５）、あるいは当該分野で公知の他の化学的手法によって調製され得る。
【００８２】
用語「マイクロアレイ」とは、一般的に、オリゴヌクレオチド（ポリヌクレオチド配列）またはタンパク質結合剤によってマイクロアレイ上で示される遺伝子またはタンパク質の型をいい、ここで、マイクロアレイ上で示される遺伝子またはタンパク質の型は、そのマイクロアレイの意図された目的（例えば、ヒト遺伝子またはヒトタンパク質の発現をモニターすること）に依存する。所定のマイクロアレイにおけるオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤は、遺伝子またはタンパク質の同じ型、カテゴリー、または群に対応し得る。遺伝子またはタンパク質は、それらが、起源種（例えば、ヒト、マウス、ラット）；疾患状態（例えば、癌）；機能（例えば、プロテインキナーゼ、腫瘍抑制）；同じ生物学的プロセス（例えば、アポトーシス、シグナル導入、細胞周期調節、増殖、分化）のようないくつかの一般的特性を共有する場合に、同じ型であると考えられ得る。例えば、あるマイクロアレイ型は、癌に関連する遺伝子またはタンパク質に対応する各々のマイクロアレイオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤が存在する「癌マイクロアレイ」であり得る。「上皮マイクロアレイ」は、一義的な遺伝子またはタンパク質に対応するオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤のマイクロアレイであり得る。同様に、「細胞周期マイクロアレイ」は、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤が、細胞周期に関連する一義的な遺伝子またはタンパク質に対応するマイクロアレイ型であり得る。
【００８３】
用語「検出可能な」は、標準的な技術のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、ディファレンシャルディスプレイ（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｄｉｓｐｌａｙ）、およびノーザン分析（これらは、当業者に周知である）によって検出可能なポリヌクレオチド発現パターンをいう。同様に、ポリペプチド発現パターンは、標準的な技術（ウエスタンブロットのような免疫アッセイが挙げられる）によって「検出」され得る。
【００８４】
「標的遺伝子」とは、オリゴヌクレオチドプローブが特異的にハイブリダイズするように設計されるポリヌクレオチド（多くの場合、生物学的サンプル由来のポリヌクレオチド）をいう。それは、検出されるべき標的ポリヌクレオチドの存在または非存在、あるいは定量されるべき標的ポリヌクレオチドの量のいずれかである。標的ポリヌクレオチドは、標的に導かれる対応するプローブのポリヌクレオチド配列に対して相補的な配列を有する。標的ポリヌクレオチドはまた、プローブが導かれるより大きなポリヌクレオチドの特定の配列、またはその発現レベルを検出することが望まれる全体配列（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）を意味し得る。
【００８５】
「標的タンパク質」とは、タンパク質捕捉剤が特異的にハイブリダイズするかまたは結合するポリペプチド（多くの場合、生物学的サンプルに由来するポリペプチド）をいう。それは、検出されるべき標的タンパク質の存在または非存在、あるいは定量されるべき標的タンパク質の量のいずれかである。標的タンパク質は、標的に導かれる対応するタンパク質捕捉剤によって認識される構造を有する。標的タンパク質またはアミノ酸はまた、タンパク質捕捉剤が導かれるより大きなタンパク質特定の構造、またはその発現レベルが検出されることが望まれる全体構造（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）を意味し得る。
【００８６】
用語「相補的な」とは、プローブ分子とその標的との相互作用表面のトポロジー適合性または一致をいう。標的およびそのプローブは、相補的と記載され得、そしてさらに、接触表面特性はお互いに相補的である。例えば、二本鎖ＤＮＡ分子の２本の鎖間、またはオリゴヌクレオチドプローブと標的との間のように、ヌクレオチドまたは核酸のハイブリダイゼーションまたは塩基対合は、相補的である。
【００８７】
用語「バックグラウンド」とは、例えば、ポリヌクレオチド間、ポリペプチド間、低分子とポリペプチドとの間、または低分子とポリヌクレオチドとの間の非特異的な結合または他の相互作用をいう。「バックグラウンド」はまた、アッセイ（免疫アッセイを含む）の文脈における非特異的な結合または他の相互作用を意味し得る。
【００８８】
マイクロアレイの文脈において、用語「バックグラウンド」とは、標識された標的ポリヌクレオチドとオリゴヌクレオチドマイクロアレイの成分（例えば、オリゴヌクレオチドプローブ、コントロールプローブ、マイクロアレイ基板）との間、あるいは標的タンパク質とタンパク質マイクロアレイのタンパク質結合剤との間の非特異的な結合または他の相互作用から生じるハイブリダイゼーションシグナルをいう。バックグラウンドシグナルはまた、マイクロアレイ成分それ自体の内因性の蛍光によって生成され得る。単一のバックグラウンドシグナルが全体のマイクロアレイについて算出されても、様々なバックグラウンドが各々の標的ポリヌクレオチドまたは標的タンパク質について算出されてもよい。バックグラウンドは、平均ハイブリダイゼーションシグナル強度として算出されても、様々なバックグラウンドシグナルが各々の標的遺伝子または標的タンパク質について算出されてもよい。あるいは、バックグラウンドは、サンプル中に見出されるいずれの配列に対しても相補的でないプローブ（例えば、反対のセンスのポリヌクレオチドまたはサンプル中に見出されない遺伝子（例えば、サンプルが哺乳動物ポリヌクレオチドの場合、細菌の遺伝子）に導かれるプローブ）に対するハイブリダイゼーションによって生成される平均ハイブリダイゼーションシグナル強度として算出されてもよい。バックグラウンドはまた、いずれのプローブまたはタンパク質結合剤も全く有さないマイクロアレイの領域によって生成される平均シグナル強度として算出され得る。
【００８９】
「低分子」は、炭素、水素、酸素、および窒素からなる合成的か、天然に由来するか、または部分的に合成的であるかのいずれかの化合物もしくは分子の複合体を指す。これらはまた、他の要素を含み得、そして約１５，０００ダルトン未満、約１４，０００ダルトン未満、約１３，０００ダルトン未満、約１２，０００ダルトン未満、約１１，０００ダルトン未満、約１０，０００ダルトン未満、約９，０００ダルトン未満、約８，０００ダルトン未満、約７，０００ダルトン未満、約６，０００ダルトン未満、約５，０００ダルトン未満、約４，０００ダルトン未満、約３，０００ダルトン未満、約２，０００ダルトン未満、約１，０００ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３００ダルトン未満、約２００ダルトン未満、または約１００ダルトン未満の分子量を有し得る。
【００９０】
用語「融合タンパク質」とは、２以上のポリペプチドから構成されるタンパク質をいい、このタンパク質は、それらのネイティブ状態において代表的には連結されていないが、ペプチド結合を介してそれらのそれぞれのアミノ末端およびカルボキシ末端によって連結されている。その２つ以上のポリペプチド成分は、直接連結されるか、またはペプチドリンカー／ペプチドスペーサーを介して間接的に連結される。
【００９１】
用語「正常な生理学的状態」は、生きている生物体または細胞の内部において特有な状態を意味する。いくつかの器官または生物体は、極限状態を提供するが、その生物体内環境および細胞内環境は、通常は、ｐＨ７の周辺（すなわち、ｐＨ６．５〜７．５）で変化し、支配的な溶媒として水を含み、０℃を超え５０℃に満たない温度で存在する。種々の塩の濃度は、参照される、器官、生物体、細胞または細胞成分に依存する。
【００９２】
用語「クラスタ」とは、配列相同性によって互いに関連付けられたクローンまたは生体分子配列の群である。１つの例において、クラスタは、ホモロジーおよび／またはオーバーラップ（例えば、ストリンジェンシー）の特定の段階に基づいて形成される。「クラスタ化（クラスタリング）」は、配列データに対して実施され得る。例えば、ある組織における特定の分子活性または生物学的活性に関連していると生体分子配列は、配列の別のライブラリーまたはデータベースに対して比較される。この種のサーチは、他の組織またはサンプル中の相同配列または機能的に関連すると考えられている配列を探索するのに有用であり、そして、この種のサーチは、クラスタリングが１以上のデータベースで使用されて、生体分子配列をクラスタリングシテ、その後、本発明の方法を実施され得るという点で本願発明を合理化する。その代表的な配列において十分な相同性を示す配列は、「クラスタ」の一部分と考えられる。このような「十分な」相同性は、当業者の要求の範囲で変化し得る。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、用語「内部データベース」とは、ローカルコンピュータネットワーク内で維持されるデータベースをいう。これは、例えば、プロジェクトに関連する生体分子配列を含む。このデータベースは、配列に関連する情報（この情報としては、所定の配列が見出されるライブラリーが挙げられるがこれらに限定されない）およびその配列に関連する類似の遺伝子についての解説的情報を含み得る。この内部データベースは、必要に応じて、企業のネットワーク内の防壁の背後にある私的なデータベースして、維持される。しかしながら、本発明は、一般大衆が入手できる内部データベースを考慮している。この内部データベースは、そのデータベースを維持管理するのと同じ企業によって生成された配列を含んでもよい、そして、外部供給元から取得した配列も含んでもよい。
【００９４】
用語「外部データベース」は、本明細書中で理解される場合、全ての内部データベースの外側に位置するデータベースをいう。代表的には、内部データベースを維持するある企業のネットワークと異なる企業ネットワークが、外部データベースを維持する。この外部データベースは、例えば、その内部データベースに記憶された生体分子配列に関するいくつかの解説的な情報を提供するために使用され得る。例えば、その外部データベースは、Ｇｅｎｂａｎｋおよび米国国立医学図書館の部門である米国バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）（これは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅの一部である））によって維持される関連するデータベースである。
【００９５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その類似物、互変異性型、レジオ異性体、立体異性体、多形、それらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な溶媒和物に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その類似物、互変異性型、レジオ異性体、立体異性体、多形、それらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な溶媒和物を、個々に、またはそれらの任意の組み合わせで、いずれかで含有する医薬組成物に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その類似物、互変異性型、レジオ異性体、立体異性体、多形、それらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な溶媒和物を、個々に、またはそれらの任意の組み合わせで、いずれかで使用する方法に関する。さらにまた、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その類似物、互変異性型、レジオ異性体、立体異性体、多形、それらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な溶媒和物を製造する方法に関する。
【００９６】
（一般式（Ｉ）の化合物）
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、また、炎症応答（例えば、ＡＧＥおよび糖化タンパク質蓄積から生じるもの）を調節する際に有効な化合物を含有する組成物および／または方法に関する。本発明はまた、平滑筋細胞増殖およびそれに関連した疾患または病気を調節する際に有効な化合物を含有する組成物および／または方法に関する。
【００９７】
本発明の１局面によれば、一般式（Ｉ）の種々の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される：
【００９８】
【化２２】
2007509966.tif 000008
この局面によれば、
【００９９】
【化２３−１】
2007509966.tif 000009
は、
【０１００】
【化２３−２】
2007509966.tif 000010
である。この局面および他の局面では、
ここで、Ｌは、
【０１０１】
【化２３−３】
2007509966.tif 000011
である；そしてＱは、
【０１０２】
【化２４】
2007509966.tif 000012
である。
【０１０３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２個は、組み合わされて、必要に応じて、５員または６員の飽和環状環を形成し、該飽和環状環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮである。Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のいずれか２個により形成される環状環は、オキラニル（ｏｘｌａｎｙｌ）、１，３−ジオアラニル（ｄｉｏａｌａｎｙｌ）または１，４−ジオアラニルであり得る。
【０１０４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である。
【０１０５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかは、別個に、必要に応じて、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基で置換されており、該基は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、該複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、該ヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である。
【０１０６】
この局面および他の局面によれば、Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、＞ＣＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−である；「−−−−」は、任意の化学結合である；Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；Ｋは、Ｎ、ＣまたはＣＨである；ＹおよびＺは、別個に、Ｏ、−ＮＲ、−（ＣＨ２）ｕ−またはＳ（＝Ｏ）ｕである；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓである；Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；Ｆは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；Ｙ１およびＹ２は、別個に、ＯまたはＳである；ｎ、ｗ、ｕは、別個に、０〜２の整数である；ｐ、ｔ、ｍ、ｓ、ｖは、別個に、０〜５の整数である；そして「Ａｒ」は、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ナフチル基である。
【０１０７】
ＲおよびＲ５は、別個に、水素、カリウム、ナトリウム、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である。
【０１０８】
上で提供した基は、以下のとおりである：
「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０１０９】
「アルキル」基は、直鎖または分枝（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが挙げられる。
【０１１０】
「シクロアルキル」基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基であり、これは、単環式または多環式であり得る。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【０１１１】
「アルコキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−プロポキシが挙げられる。
【０１１２】
「シクロアルコキシ」は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ基である。代表的なシクロアルコキシ基には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシが挙げられる。
【０１１３】
「アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基である。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが挙げられる。
【０１１４】
「シクロアルケニル」は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル基である。代表的なシクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
【０１１５】
「アルコキシアルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここで、アルコキシ基およびアルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチルが挙げられる。
【０１１６】
「アルケニルオキシ」は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−Ｏ−であり、ここで、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルケニル基には、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシが挙げられる。
【０１１７】
「シクロアルケニルオキシ」は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル−Ｏ−であり、ここで、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル基は、上で定義したとおりである。代表的なシクロアルケニルオキシ基には、シクロエテニルオキシ、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシが挙げられる。
【０１１８】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアシル基には、アセチル、プロピオニルが挙げられる。
【０１１９】
「アシルオキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル−Ｏ−であり、ここで、アシル基は、上で定義したとおりである。代表的なアシルオキシ基には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシが挙げられる。
【０１２０】
「アリール」は、約５個〜１４個の炭素原子を有する単環式または多環式の環系である。代表的な基には、フェニル、ナフチルが挙げられる。
【０１２１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシ基には、フェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられる。
【０１２２】
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアロイル基には、ベンゾイル、１−ナフトイルが挙げられる。
【０１２３】
「アロイルオキシ」は、アロイル−Ｏ−基であり、ここで、アロイル基は、上で定義したとおりである。代表的なアロイルオキシ基には、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシが挙げられる。
【０１２４】
「アラルキル」は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここで、アリール基および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニルエチルが挙げられる。
【０１２５】
「アラルケニル」は、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基であり、ここで、アリール基および（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基は、上で定義したとおりである。
【０１２６】
「アラルキニル」は、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。
【０１２７】
「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基であり、ここで、アラルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシ基には、ベンジルオキシ、２−フェネチルオキシが挙げられる。
【０１２８】
「ヘテロシクリル」は、約５個〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式の環系であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。代表的なヘテロシクリル基には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニルが挙げられる。
【０１２９】
「ヘテロシクレニル」は、約５個〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式炭化水素環系であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子と１個の二重結合とを有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。代表的なヘテロシクレニル基には、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルが挙げられる。
【０１３０】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式の環系であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、チエノピリミジル、フリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ベンゾジオキソール、１，３−ベンゾキサチオール、キナゾリニル、ピリジル、チオフェニルが挙げられる。
【０１３１】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここで、このヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアラルキル基には、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルが挙げられる。
【０１３２】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−であり、ここで、ヘテロアリール基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールオキシ基には、ピラジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、フタラジニルオキシ、インドリルオキシ、キナゾリニルオキシ、ピリジルオキシ、チエニルオキシが挙げられる。
【０１３３】
「ヘテロアラルコキシ」は、ヘテロアラルキル−Ｏ−であり、ここで、ヘテロアラルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアラルコキシ基には、チエニルメチルオキシ、ピリジルメチルオキシが挙げられる。
【０１３４】
「アルキルカルボニル」または「アシル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルカルボニル基には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルが挙げられる。
【０１３５】
「アルコキシカルボニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【０１３６】
「アリールカルボニル」または「アロイル」は、アリール−ＣＯ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールカルボニル基には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルが挙げられる。
【０１３７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１３８】
「アラルコキシカルボニル」は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−であり、ここで、アリールおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１３９】
「ヘテロアリールカルボニル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−であり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールカルボニル基には、ピラジニルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニルが挙げられる。
【０１４０】
「アルキルスルホニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルが挙げられる。
【０１４１】
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ２−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールスルホニル基には、ベンゼンスルホニルが挙げられる。
【０１４２】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−ＳＯ２−であり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールスルホニル基には、ピラジニルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、ピロリルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、フタラジニルスルホニル、キナゾリニルスルホニル、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニルが挙げられる。
【０１４３】
「アルキルスルフィニル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルが挙げられる。
【０１４４】
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールスルホニル基には、フェニルスルフィニルが挙げられる。
【０１４５】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリール−ＳＯ−であり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールスルフィニル基には、ピラジニルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、ピロリルスルフィニル、ピリダジニルスルフィニル、フタラジニルスルフィニル、キナゾリニルスルフィニル、ピリジルスルフィニルおよびチエニルスルフィニルが挙げられる。
【０１４６】
「アラルキルスルフィニル」は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＯ−基であり、ここで、アリール基および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアラルキルスルフィニル基には、ベンジルスルフィニル、２−フェネチルスルフィニルが挙げられる。
【０１４７】
「アルキルチオ」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、上で定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオが挙げられる。
【０１４８】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールチオ基には、フェニルチオ基が挙げられる。
【０１４９】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−であり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールチオ基には、ピラジニルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、ピラゾリルチオ、ピロリルチオ、ピリダジニルチオ、フタラジニルチオ、キナゾリニルチオ、ピリジルチオおよびチエニルチオが挙げられる。
【０１５０】
「アラルキルチオ」は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−基であり、ここで、アリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアラルキルチオ基には、ベンジルチオおよび２−フェネチルチオが挙げられる。
【０１５１】
「アリールオキシアルキル」は、アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここで、アリール基および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシアルキル基には、フェノキシメチル、フェノキシエチルおよびフェノキシプロピルが挙げられる。
【０１５２】
「アラルコキシアルキル」は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基およびアリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシアルキル基には、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチルおよびベンジルオキシプロピルが挙げられる。
【０１５３】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、縮合ヘテロアリールおよびシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ヘテロアリール基およびシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基は、本明細書中で定義したとおりである。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルキル基には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０１５４】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、縮合ヘテロアリールおよびシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニルであり、ここで、ヘテロアリール基およびシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基は、本明細書中で定義したとおりである。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基には、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサニルが挙げられる。
【０１５５】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、縮合ヘテロアリールおよびヘテロシクレニルであり、ここで、ヘテロアリール基およびヘテロシクレニル基は、本明細書中で定義したとおりである。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基には、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジニルが挙げられる。
【０１５６】
「カルボン酸またはその誘導体」は、アミドまたはエステルであり得る。代表的なカルボン酸基には、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ２、ＣＯＮＨＰｈ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５またはＣＯＯＣ３Ｈ７が挙げられる。
【０１５７】
「スルホン酸またはその誘導体」は、アミドまたはエステルであり得る。代表的なスルホン酸基には、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨＣＦ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５またはＣＯＯＣ３Ｈ７が挙げられる。
【０１５８】
本明細書中で使用する場合：
Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基または必要に応じて置換したアミノ基である；
Ｒｂは、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基またはアルコキシアルキル基である；
Ｒｃは、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である；
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；
Ｒ１ｂは、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリールカルボニル基である；
Ｒ１ｃは、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；
Ｒ２ｂは、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリールカルボニル基である；
Ｒ２ｃは、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；
Ｒ３ｂは、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリールカルボニル基である；
Ｒ３ｃは、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、アリールオキシアルキル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；
Ｒ４ｂは、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基またはアロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；
Ｒ４ｃは、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、またはアラルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である；
Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、または必要に応じて置換したアミノ基である；
Ｒ５ｂは、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；
Ｒ５ｃは、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である；
Ｒ’ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ’ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、またはアラルキル基である；
Ｒ’ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基である；
Ｒ”ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ”ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、またはアラルキル基である；
Ｒ”ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基である；
Ｒ９ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ９ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；
Ｒ９ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；
Ｒ１０ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ１０ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、またはアラルキル基である；
Ｒ１０ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ１１ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；
Ｒ１１ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；
Ｒ１２ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ１２ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；
Ｒ１２ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；
Ｒ１３ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ１３ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；
Ｒ１３ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；
Ｒ１４ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ１４ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；
Ｒ１４ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；
Ｒ２０ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ２０ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；
Ｒ２０ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；
Ｒ２１ａは、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；
Ｒ２１ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、またはアラルキル基である；
Ｒ２１ｃは、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である。
【０１５９】
Ｇａは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；
Ｇｂは、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；
Ｇｃは、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；
Ｚａは、Ｏである；Ｚｂは、ＮＲである；Ｚｃは、（−ＣＨ２−）ｕまたはＳ（＝Ｏ）ｕであり、ここで、ｕは、０〜２の整数である；
Ｅａは、Ｏである；Ｅｂは、Ｓである；Ｅｃは、ＮＲである；
ｐａは、０〜１である；ｐｂは、２〜３である；ｐｃは、４〜５である；
ｖａは、０〜１である；ｖｂは、２〜３である；ｖｃは、４〜５である；
ｗａは、０である；ｗｂは、１である；ｗｃは、２である；
Ｘａは、Ｏである；Ｘｂは、Ｓである；そしてＸｃは、−ＮＲである。
【０１６０】
本発明の他の局面によれば、一般式（ＩＩ）を有する一般式（Ｉ）の種々の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される：
【０１６１】
【化２５】
2007509966.tif 000013
本明細書中で別に提供されている場合を除いて、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０１６２】
本発明の他の局面によれば、一般式（ＩＩＩ）を有する一般式（Ｉ）の種々の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される：
【０１６３】
【化２６】
2007509966.tif 000014
別に提供されている場合を除いて、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０１６４】
Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基である。
【０１６５】
本発明の１局面では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上で定義したとおりである；Ｒ４は、必要に応じて置換したアリール基であり、いくつかの場合には、ハロゲン、アルコキシ基またはそれらの両方で必要に応じて置換したフェニル基である；Ｅは、Ｏまたは−ＮＲであり、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−である；ｓは、１〜３の整数である；そしてＲ’およびＲ”は、上で定義したとおりであり、いくつかの場合には、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアシル基である。
【０１６６】
一般式（ＩＩＩ）を有する多数の化合物は、本発明で考慮される。本明細書中で提供されたこのような化合物の種々の立体配置もまた、以下で提供するように、本発明に包含される。
【０１６７】
【化２７】
2007509966.tif 000015
【０１６８】
【化２８】
2007509966.tif 000016
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。それゆえ、限定ではなく、例として、本発明は、以下の代表的な化合物を考慮している：
【０１６９】
【化２９】
2007509966.tif 000017
【０１７０】
【化３０】
2007509966.tif 000018
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０１７１】
さらに他の例として、本発明は、次の一般式を有する種々の化合物を考慮している：
【０１７２】
【化３１】
2007509966.tif 000019
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０１７３】
本発明の種々の局面によれば、式（３０）のＲ、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”およびＥは、以下のように、式（３０−１）〜式（３０−２４３）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０１７４】
【化３２】
2007509966.tif 000020
【０１７５】
【化３３】
2007509966.tif 000021
【０１７６】
【化３４】
2007509966.tif 000022
【０１７７】
【化３５】
2007509966.tif 000023
【０１７８】
【化３６】
2007509966.tif 000024
【０１７９】
【化３７】
2007509966.tif 000025
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０１８０】
本発明の式（３０）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、または必要に応じて置換したアミノ基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、またはベンジルオキシ基である；そしてＥは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。
【０１８１】
本発明の式（３０）の他の局面では、Ｒは、水素、アルキル基、カリウムまたはナトリウムである；Ｒ５は、水素またはアルキル基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである；
本発明の式（３０）の他の局面では、Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＨである；Ｒ’およびＲ”は、別個に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３である；Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；そしてＲは、−Ｈ、ＫまたはＮａである。
【０１８２】
式（３０）の化合物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１８３】
【化３８】
2007509966.tif 000026
【０１８４】
【化３９】
2007509966.tif 000027
本発明はまた、次式を有する一般式（ＩＩＩ）の種々の化合物を考慮している：
【０１８５】
【化４０】
2007509966.tif 000028
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０１８６】
本発明の種々の局面によれば、式（３１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｅ、Ｒ’およびＲ”は、以下のように、式（３１−１）〜（３１−７２９）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０１８７】
【化４１】
2007509966.tif 000029
【０１８８】
【化４２】
2007509966.tif 000030
【０１８９】
【化４３】
2007509966.tif 000031
【０１９０】
【化４４】
2007509966.tif 000032
【０１９１】
【化４５】
2007509966.tif 000033
【０１９２】
【化４６】
2007509966.tif 000034
【０１９３】
【化４７】
2007509966.tif 000035
【０１９４】
【化４８】
2007509966.tif 000036
【０１９５】
【化４９】
2007509966.tif 000037
【０１９６】
【化５０】
2007509966.tif 000038
【０１９７】
【化５１】
2007509966.tif 000039
【０１９８】
【化５２】
2007509966.tif 000040
【０１９９】
【化５３】
2007509966.tif 000041
【０２００】
【化５４】
2007509966.tif 000042
【０２０１】
【化５５】
2007509966.tif 000043
【０２０２】
【化５６】
2007509966.tif 000044
【０２０３】
【化５７】
2007509966.tif 000045
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０２０４】
本発明の式（３１）の１局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基である；アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基またはアロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、またはアラルキル基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２０５】
本発明の式（３１）の他の局面では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基である；Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基である；Ｒ４は、置換または非置換アリール基であり、Ｒ’は、水素、ハロゲン、またはアルキル基である；そしてＲ”は、水素、ハロゲン、またはアルキル基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２０６】
本発明の式（３１）のさらに他の局面では、Ｒ１は、水素またはアルコキシ基である；Ｒ２は、水素またはアルコキシ基である；Ｒ４は、置換または非置換アリール基であり、Ｒ’は、水素、ハロゲン、またはアルキル基である；Ｒ”は、水素、ハロゲン、またはアルキル基である；そしてＥは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。
【０２０７】
本発明の式（３１）のさらに他の局面では、Ｒ１は、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である；Ｒ２は、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である；Ｒ４は、置換アリール基であり、Ｒ’は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３である；そしてＲ”は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３である；そしてＥは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。
【０２０８】
本発明は、さらに、以下の一般式を有する一般式（ＩＩＩ）の種々の化合物を考慮している：
【０２０９】
【化５８】
2007509966.tif 000046
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２１０】
本発明の種々の局面によれば、式（３２）のＲ４、Ｒ’およびＲ”は、以下のように、式（３２−１）〜式（３２−２７）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０２１１】
【化５９】
2007509966.tif 000047
【０２１２】
【化６０】
2007509966.tif 000048
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０２１３】
本発明の１局面では、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルコキシ基である；Ｒ’は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、またはベンジルオキシ基である；Ｒ”は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、またはベンジルオキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２１４】
本発明の他の局面では、Ｒ４は、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、またはアラルコキシ基である；Ｒ’は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、またはベンジルオキシ基である；Ｒ”は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、またはベンジルオキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２１５】
本発明の１局面では、Ｅは、Ｏまたは−ＮＲである；Ｒ４は、
【０２１６】
【化６１−１】
2007509966.tif 000049
（これは、アルキル基またはアルコキシ基で置換されている）、
【０２１７】
【化６１−２】
2007509966.tif 000050
である；そしてＲ’およびＲ”は、上記のように定義される。このような化合物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２１８】
【化６２】
2007509966.tif 000051
【０２１９】
【化６３】
2007509966.tif 000052
本発明は、さらに、以下の一般式を有する種々の化合物を考慮している：
【０２２０】
【化６４】
2007509966.tif 000053
ここで、Ｒ４は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２２１】
本発明の式（３３）の１局面では、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である。
【０２２２】
本発明の式（３３）の他の局面では、Ｒ４は、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基またはアロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である。
【０２２３】
本発明の式（３３）のさらに他の局面では、Ｒ４は、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、またはアラルキルするフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、縮合ヘテロアリールシクロアルキル基、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基、カルボン酸またはそれらの誘導体、またはスルホン酸またはそれらの誘導体である。
【０２２４】
本発明の式（３３）のさらに他の局面では、Ｒ４は、
【０２２５】
【化６５】
2007509966.tif 000054
である。このような化合物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２２６】
【化６６】
2007509966.tif 000055
本発明は、さらに、以下の一般式を有する種々の化合物を考慮している：
【０２２７】
【化６７】
2007509966.tif 000056
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２２８】
ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０２２９】
本発明の種々の局面によれば、式（３４）のＲ、Ｒ５、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ’およびＲ”は、以下のように、式（３４−１）〜式（３４−７２９）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０２３０】
【化６８】
2007509966.tif 000057
【０２３１】
【化６９】
2007509966.tif 000058
【０２３２】
【化７０】
2007509966.tif 000059
【０２３３】
【化７１】
2007509966.tif 000060
【０２３４】
【化７２】
2007509966.tif 000061
【０２３５】
【化７３】
2007509966.tif 000062
【０２３６】
【化７４】
2007509966.tif 000063
【０２３７】
【化７５】
2007509966.tif 000064
【０２３８】
【化７６】
2007509966.tif 000065
【０２３９】
【化７７】
2007509966.tif 000066
【０２４０】
【化７８】
2007509966.tif 000067
【０２４１】
【化７９】
2007509966.tif 000068
【０２４２】
【化８０】
2007509966.tif 000069
【０２４３】
【化８１】
2007509966.tif 000070
【０２４４】
【化８２】
2007509966.tif 000071
【０２４５】
【化８３】
2007509966.tif 000072
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０２４６】
本発明の式（３４）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基；ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基；アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、またはベンジルオキシ基である；そしてＲ２０およびＲ２１は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基；アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、またはアラルキル基である。
【０２４７】
本発明の式（３４）の他の局面では、Ｒは、水素またはアルキル基である；Ｒ５は、水素またはアルキル基である；Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはハロゲンである；Ｒ２０は、水素またはハロゲン；そしてＲ２１は、水素またはハロゲンである。
【０２４８】
本発明の式（３４）のさらに他の局面では、Ｒは、−Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ５は、−ＨまたはＣＨ３である；Ｒ’およびＲ”は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである；Ｒ２０は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである；そしてＲ２１は、−Ｈ、ＣＨ３、または−Ｆである。代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２４９】
【化８４】
2007509966.tif 000073
【０２５０】
【化８５】
2007509966.tif 000074
本発明は、さらに、以下の一般式を有する種々の化合物を考慮している：
【０２５１】
【化８６】
2007509966.tif 000075
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２５２】
ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そしてＲ１は、上で定義されている。
【０２５３】
本発明の種々のバリエーションによれば、式（３５）のＲ１、Ｒ２０およびＲ２１は、以下のように、式（３５−１）〜式（３５−２７）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０２５４】
【化８７】
2007509966.tif 000076
【０２５５】
【化８８】
2007509966.tif 000077
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０２５６】
本発明の式（３５）の１局面では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；Ｒ２０は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；そしてＲ２１は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である。
【０２５７】
本発明の式（３５）の他の局面では、Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２０は、水素またはハロゲンであり、そしてＲ２１は、水素またはハロゲンである。
【０２５８】
本発明の式（３５）のさらに他の局面では、Ｒ１は、ＣｌまたはＦであり、Ｒ２０は、−Ｈまたは−Ｆであり、そしてＲ２１は、−Ｆである。
【０２５９】
式（３５）の代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２６０】
【化８９】
2007509966.tif 000078
【０２６１】
【化９０】
2007509966.tif 000079
そして、
本発明は、さらに、
本発明は、さらに、以下の一般式を有する種々の化合物を考慮している：
【０２６２】
【化９１】
2007509966.tif 000080
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２６３】
本発明のいくつかのバリエーションによれば、式（３６）のＲ、Ｒ４、Ｒ’およびＲ”は、以下のように、式（３６−１）〜式（３６−８１）の化合物を生成するように、選択される：
【０２６４】
【化９２】
2007509966.tif 000081
【０２６５】
【化９３】
2007509966.tif 000082
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０２６６】
本発明の式（３６）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ４は、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；そしてＲ’およびＲ”は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基；ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基；アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、またはベンジルオキシ基である。
【０２６７】
本発明の式（３６）の他の局面では、Ｒは、水素またはアルキル基である；Ｒ４は、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；そしてＲ’およびＲ”は、別個に、水素またはハロゲンである。
【０２６８】
本発明の式（３６）のさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４は、ハロゲン置換アリール基である；そしてＲ’およびＲ”は、別個に、−Ｈまたは−Ｃｌである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２６９】
式（３６）の化合物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２７０】
【化９４】
2007509966.tif 000083
そして、
本発明はまた、以下の一般式を有する種々の化合物を考慮している：
【０２７１】
【化９５】
2007509966.tif 000084
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２７２】
本発明のいくつかのバリエーションによれば、式（３７）のＥ、Ｒ１およびＲ４は、式（３７−１）〜式（３７−２７）の化合物を生成するように、選択される：
【０２７３】
【化９６】
2007509966.tif 000085
【０２７４】
【化９７】
2007509966.tif 000086
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０２７５】
本発明の式（３７）の１局面では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；Ｒ４は、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２７６】
本発明の式（３７）の他の局面では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、またはアルキル基である；Ｒ４は、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２７７】
本発明の式（３７）のさらに他の局面では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはアルコキシ基である；Ｒ４は、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２７８】
本発明の式（３７）の他の局面では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはアルコキシ基である；Ｅは、Ｏまたは−ＮＲである；そしてＲ４は、
【０２７９】
【化９８】
2007509966.tif 000087
であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２８０】
本発明の式（３７）のさらに他の局面では、Ｒ１は、水素またはハロゲンである；Ｅは、ＯまたはＮＭｅである；Ｒ４は、置換アリール基または複素環基である；Ｒ２２は、水素またはアルコキシ基；Ｒ２２は、水素またはアルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２８１】
本発明の式（３７）のさらに他の局面では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、またはＭｅＯである；Ｅは、ＯまたはＮＭｅである；Ｒ４は、
【０２８２】
【化９９】
2007509966.tif 000088
であり、ここで、Ｒ２２は、−ＨまたはＯＭｅである；そしてＲ２３は、−ＦまたはＯＭｅである。
【０２８３】
代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２８４】
【化１００】
2007509966.tif 000089
本発明の他の局面によれば、一般式（ＩＶ）を有する一般式（Ｉ）の種々の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される：
【０２８５】
【化１０１】
2007509966.tif 000090
本明細書中で別に提供されている場合を除いて、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２８６】
一般式（ＩＶ）を有する多数の化合物は、本発明で考慮される。このような化合物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２８７】
【化１０２】
2007509966.tif 000091
【０２８８】
【化１０３】
2007509966.tif 000092
【０２８９】
【化１０４】
2007509966.tif 000093
【０２９０】
【化１０５】
2007509966.tif 000094
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２９１】
それゆえ、例えば、本発明は、次式を有する一般化合物（ＩＶ）の種々の化合物を包含する：
【０２９２】
【化１０６】
2007509966.tif 000095
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。本明細書中では、種々の立体配置が提供されているものの、他の立体配置は、本発明で考慮されることを理解すべきである。それゆえ、以下の一般式を有する化合物もまた、本発明で考慮される：
【０２９３】
【化１０７】
2007509966.tif 000096
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０２９４】
本発明のいくつかのバリエーションによれば、式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）、（９２）のＲ、Ｒ１、Ｒ４、ＧおよびＺは、以下のように、式（８８−１）、（８９−１）、（９０−１）、（９１−１）および（９２−１）から、式（８８−７２９）、（８９−７２９）、（９０−７２９）、（９１−７２９）および（９２−７２９）までの化合物を生成するように、選択される：
【０２９５】
【化１０８】
2007509966.tif 000097
【０２９６】
【化１０９】
2007509966.tif 000098
【０２９７】
【化１１０】
2007509966.tif 000099
【０２９８】
【化１１１】
2007509966.tif 000100
【０２９９】
【化１１２】
2007509966.tif 000101
【０３００】
【化１１３】
2007509966.tif 000102
【０３０１】
【化１１４】
2007509966.tif 000103
【０３０２】
【化１１５】
2007509966.tif 000104
【０３０３】
【化１１６】
2007509966.tif 000105
【０３０４】
【化１１７】
2007509966.tif 000106
【０３０５】
【化１１８】
2007509966.tif 000107
【０３０６】
【化１１９】
2007509966.tif 000108
【０３０７】
【化１２０】
2007509966.tif 000109
【０３０８】
【化１２１】
2007509966.tif 000110
【０３０９】
【化１２２】
2007509966.tif 000111
【０３１０】
【化１２３】
2007509966.tif 000112
【０３１１】
【化１２４】
2007509966.tif 000113
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０３１２】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかの１局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３１３】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかの他の局面では、Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３１４】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかの他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５は、ＣＨ３である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３１５】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓであり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３１６】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３である；Ｒ５は、−Ｈである；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓであり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３１７】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３である；Ｒ５は、ＣＨ３である；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓであり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３１８】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、Ｚは、−ＮＲである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３１９】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ５は、−ＨまたはＣＨ３である；Ｚは、−ＮＲである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２０】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｚは、−ＮＲである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２１】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−Ｈである；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｚは、−ＮＲである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２２】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、Ｚは、Ｏである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２３】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５は、ＣＨ３である；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｚは、−ＮＲである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２４】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ５は、−ＨまたはＣＨ３であり、Ｚは、Ｏであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２５】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｚは、Ｏである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２６】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｚは、Ｏである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２７】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５は、Ｈである；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｚは、Ｏである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２８】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５は、ＣＨ３である；Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｚは、Ｏである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３２９】
本発明の式（８８）、（８９）、（９０）、（９１）および（９２）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒ４は、置換または非置換アリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３３０】
本発明はまた、以下の式を有する一般式（ＩＶ）の種々の化合物を包含する：
【化１２５】
2007509966.tif 000114
【０３３１】
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３３２】
本発明の種々の局面によれば、式（９３）のＲ、Ｒ４、Ｒ５、ＧおよびＺは、以下のように、式（９３−１）〜（９３−２４３）の化合物を生成するように、選択される：
【０３３３】
【化１２６】
2007509966.tif 000115
【０３３４】
【化１２７】
2007509966.tif 000116
【０３３５】
【化１２８】
2007509966.tif 000117
【０３３６】
【化１２９】
2007509966.tif 000118
【０３３７】
【化１３０】
2007509966.tif 000119
【０３３８】
【化１３１】
2007509966.tif 000120
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０３３９】
本発明の式（９３）の１局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３４０】
本発明の式（９３）の他の局面では、Ｒ４は、置換または非置換アリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３４１】
本発明の式（９３）のさらに他の局面では、Ｒ５は、−ＨまたはＣＨ３であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３４２】
本発明の式（９３）のさらに他の局面では、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３４３】
本発明の式（９３）のさらに他の局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ４は、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３４４】
本発明の式（９３）のさらに他の局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、またはアルキル基である；Ｒ４は、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アラルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、またはヘテロアラルコキシ基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、またはアルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３４５】
本発明の式（９３）のさらに他の局面では、Ｒは、水素またはアルキル基である；Ｒ４は、置換または非置換アリール基である；Ｇは、（−ＣＨ２−）２、（−ＣＨ２−）３または（−ＣＨ２−）４である；Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨである；そしてＲ５は、水素またはアルキル基である。
【０３４６】
本発明の式（９３）のさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣＨ３である；Ｒ４は、置換または非置換アリール基；Ｇは、（−ＣＨ２−）２、（−ＣＨ２−）３または（−ＣＨ２−）４である；Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨである；そしてＲ５は、−ＨまたはＣＨ３である。
【０３４７】
本発明はまた、以下のように、一般式（ＩＶ）の種々の化合物を包含する：
【０３４８】
【化１３２】
2007509966.tif 000121
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３４９】
本発明の種々の局面によれば、式（９４）、（９５）、（９６）および（９７）のいずれかのＲ、Ｒ５、Ｇ、Ｚ、Ｒ９およびＲ１０は、以下のように、式（９４−１）、（９５−１）、（９６−１）および（９７−１）から、式（９４−７２９）、（９５−７２９）、（９６−７２９）および（９７−７２９）までの化合物を生成するように、選択される：
【０３５０】
【化１３３】
2007509966.tif 000122
【０３５１】
【化１３４】
2007509966.tif 000123
【０３５２】
【化１３５】
2007509966.tif 000124
【０３５３】
【化１３６】
2007509966.tif 000125
【０３５４】
【化１３７】
2007509966.tif 000126
【０３５５】
【化１３８】
2007509966.tif 000127
【０３５６】
【化１３９】
2007509966.tif 000128
【０３５７】
【化１４０】
2007509966.tif 000129
【０３５８】
【化１４１】
2007509966.tif 000130
【０３５９】
【化１４２】
2007509966.tif 000131
【０３６０】
【化１４３】
2007509966.tif 000132
【０３６１】
【化１４４】
2007509966.tif 000133
【０３６２】
【化１４５】
2007509966.tif 000134
【０３６３】
【化１４６】
2007509966.tif 000135
【０３６４】
【化１４７】
2007509966.tif 000136
【０３６５】
【化１４８】
2007509966.tif 000137
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０３６６】
本発明の式（９４）、（９５）、（９６）および（９７）のいずれかの１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ９およびＲ１０は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；Ｇは、（−ＣＨ２−）２、（−ＣＨ２−）３または（−ＣＨ２−）４である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３６７】
本発明の式（９４）、（９５）、（９６）および（９７）のいずれかの他の局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ９およびＲ１０は、別個に、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、またはアラルキル基である；そしてＧは、（−ＣＨ２−）２、（−ＣＨ２−）３または（−ＣＨ２−）４である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３６８】
本発明の式（９４）、（９５）、（９６）および（９７）のさらに他の局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ９およびＲ１０は、別個に、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そしてＧは、（−ＣＨ２−）２、（−ＣＨ２−）３または（−ＣＨ２−）４である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３６９】
本発明の式（９４）、（９５）、（９６）および（９７）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、水素またはアルキル基である；Ｒ５は、水素またはアルキル基である；Ｒ９は、水素、アルコキシ基、または
【０３７０】
【化１４９】
2007509966.tif 000138
である；Ｒ１０は、水素またはアルコキシ基である；そしてＧは、（−ＣＨ２−）２、（−ＣＨ２−）３または（−ＣＨ２−）４である。
【０３７１】
本発明の式（９４）、（９５）、（９６）および（９７）のいずれかのさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＭｅである；Ｒ５は、−ＨまたはＭｅである；Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＭｅ、または
【０３７２】
【化１５０】
2007509966.tif 000139
である；Ｒ１０は、−Ｈ、ＯＭｅまたは−ＯＥｔである；そしてＧは、（−ＣＨ２−）２、（−ＣＨ２−）３または（−ＣＨ２−）４である。
【０３７３】
本発明は、さらに、以下のように、一般式（ＩＶ）の種々の化合物を包含する：
【０３７４】
【化１５１】
2007509966.tif 000140
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３７５】
本発明の種々の局面によれば、式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかのＲ、Ｒ１、Ｒ５、ＧおよびＺは、以下のように、式（９８−１）、（９９−１）、（１００−１）および（１０１−１）から、式（９８−２４３）、（９９−２４３）、（１００−２４３）および（１０１−２４３）までの化合物を生成するように、選択される：
【０３７６】
【化１５２】
2007509966.tif 000141
【０３７７】
【化１５３】
2007509966.tif 000142
【０３７８】
【化１５４】
2007509966.tif 000143
【０３７９】
【化１５５】
2007509966.tif 000144
【０３８０】
【化１５６】
2007509966.tif 000145
【０３８１】
【化１５７】
2007509966.tif 000146
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０３８２】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかの１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３８３】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかの他の局面では、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３８４】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかの他の局面では、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３８５】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかの他の局面では、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３８６】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかの他の局面では、Ｚは、Ｏである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３８７】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかの他の局面では、Ｚは、ＮＲである；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３８８】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかの他の局面では、Ｚは、（−ＣＨ２−）ｕまたはＳ（＝Ｏ）ｕであり、ここで、ｕは、０〜２の整数である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３８９】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかのさらに他の局面では、Ｅは、Ｏであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３９０】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかのさらに他の局面では、Ｅは、Ｓであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３９１】
本発明の式（９８）、（９９）、（１００）および（１０１）のいずれかのさらに他の局面では、Ｅは、ＮＲであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３９２】
一般式（ＩＶ）を有する化合物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３９３】
【化１５８】
2007509966.tif 000147
本発明の他の局面によれば、一般式（Ｖ）を有する一般式（Ｉ）の種々の化合物、その互変異性型、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される：
【０３９４】
【化１５９】
2007509966.tif 000148
本明細書中で別に提供されている場合を除いて、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０３９５】
本発明で考慮された一般式（Ｖ）を有する化合物の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３９６】
【化１６０】
2007509966.tif 000149
【０３９７】
【化１６１】
2007509966.tif 000150
【０３９８】
【化１６２】
2007509966.tif 000151
【０３９９】
【化１６３】
2007509966.tif 000152
【０４００】
【化１６４】
2007509966.tif 000153
【０４０１】
【化１６５】
2007509966.tif 000154
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４０２】
本発明は、以下の式を有する一般式（Ｖ）の種々の化合物を考慮している：
【０４０３】
【化１６６】
2007509966.tif 000155
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４０４】
本発明の式（１４１）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、または必要に応じて置換したアミノ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４０５】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４０６】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４０７】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、または必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４０８】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４０９】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１１は、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１０】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１１】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１２は、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１２】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１３】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ１３は、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１４】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１５】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１４は、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、またはヘテロシクリルスルホニル基であり、これは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ基、またはそれらの任意の組み合わせで置換されており、ここで、この複素環基は、必要に応じて置換したモルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基であり、ここで、このヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１６】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒは、水素またはアルキル基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１７】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒは、−Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１８】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１は、水素またはアルキル基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４１９】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１は、−Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２０】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ２は、水素またはアルキル基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２１】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ２は、−Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２２】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルコキシ基、またはアルキルチオ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２３】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＳＣＨ３であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２４】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルコキシ基、またはアルキルチオ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２５】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＳＣＨ３であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２６】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、またはアルキル基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２７】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｆ、またはＣＨ３であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２８】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、またはアルキル基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４２９】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４３０】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基、アルキル基、またはシクロアルキル基、アルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４３１】
本発明の式（１４１）の他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基である；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４３２】
本発明の式（１４１）のさらに他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である；Ｒ１１は、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＳＣＨ３である；Ｒ１２は、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−Ｈである；Ｒは、−Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５である；Ｒ１３は、ＦまたはＣＨ３である；Ｒ１４は、ＦまたはＣＨ３である；ｖは、０または１である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４３３】
本発明はまた、以下のように、一般式（Ｖ）の種々の化合物を考慮している：
【０４３４】
【化１６７】
2007509966.tif 000156
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４３５】
本発明の種々の局面によれば、式（１４２）のＲ、Ｒ１およびＲ２は、以下のように、式（１４２−１）〜式（１４２−２７）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０４３６】
【化１６８】
2007509966.tif 000157
【０４３７】
【化１６９】
2007509966.tif 000158
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０４３８】
本発明の式（１４２）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；そしてＲ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である。
【０４３９】
本発明の式（１４２）の他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、ハロゲンまたはアルキル基である；そしてＲは、水素、アルキル基、
【０４４０】
【化１７０】
2007509966.tif 000159
である。
【０４４１】
本発明の式（１４２）のさらに他の局面では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３または−Ｆである；Ｒ２は、−ＯＣＨ３または−Ｃｌである；Ｒは、−ＨまたはＣ２Ｈ５、
【０４４２】
【化１７１】
2007509966.tif 000160
である。
【０４４３】
本発明はまた、以下のように、一般式（Ｖ）の種々の化合物を考慮している：
【０４４４】
【化１７２】
2007509966.tif 000161
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４４５】
本発明の式（１４３）の１局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４４６】
本発明の式（１４３）の他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、アシル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、アロイルオキシ基、アラルキル基、アラルコキシ基；ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリールカルボニル基である；Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、チオ（Ｓ＝）基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基、アラルキル基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４４７】
本発明の式（１４３）の他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル基、またはアルコキシ基である；Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル基、またはアルコキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４４８】
本発明の式（１４３）のさらに他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である；Ｒ１３は、ＣＨ３または−Ｆである；Ｒ１４は、−Ｈまたは−Ｆ；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４４９】
本発明はまた、以下の式を有する一般式（Ｖ）の種々の化合物を考慮している：
【０４５０】
【化１７３】
2007509966.tif 000162
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４５１】
本発明の種々の局面によれば、式（１４４）のＲ、Ｒ１、Ｒ２、ｖ、およびｐは、以下のように、式（１４４−１）〜（１４４−２４３）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０４５２】
【化１７４】
2007509966.tif 000163
【０４５３】
【化１７５】
2007509966.tif 000164
【０４５４】
【化１７６】
2007509966.tif 000165
【０４５５】
【化１７７】
2007509966.tif 000166
【０４５６】
【化１７８】
2007509966.tif 000167
【０４５７】
【化１７９】
2007509966.tif 000168
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０４５８】
本発明の式（１４４）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４５９】
本発明の式（１４４）の他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル基、またはアルコキシ基である；そして他の全ての記号は、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４６０】
本発明の式（１４４）のさらに他の局面では、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３である；そして他の全ての記号は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである。
【０４６１】
本発明は、さらに、以下の式を有する一般式（Ｖ）の種々の化合物を考慮している：
【０４６２】
【化１８０】
2007509966.tif 000169
ここで、全ての記号は、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４６３】
本発明の種々の局面によれば、式（１４５）のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は、以下のように、式（１４５−１）〜式（１４５−２４３）の種々の化合物を生成するように、選択される：
【０４６４】
【化１８１】
2007509966.tif 000170
【０４６５】
【化１８２】
2007509966.tif 000171
【０４６６】
【化１８３】
2007509966.tif 000172
【０４６７】
【化１８４】
2007509966.tif 000173
【０４６８】
【化１８５】
2007509966.tif 000174
【０４６９】
【化１８６】
2007509966.tif 000175
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０４７０】
本発明の式（１４５）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である；Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、またはシクロアルケニルオキシ基である；そしてＲ１１およびＲ１２は、別個に、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、一置換または二置換アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、オキソ（Ｏ＝）基、またはチオ（Ｓ＝）基、アルキル基、またはシクロアルキル基、アルコキシ基である。
【０４７１】
本発明の式（１４５）の他の局面では、Ｒは、水素またはアルキル基である；Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基である；そしてＲ１１およびＲ１２は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、またはアルコキシ基である。
【０４７２】
本発明の式（１４５）のさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣ２Ｈ５である；Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３である；そしてＲ１１およびＲ１２は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、またはＣＨ３である。
【０４７３】
本発明は、さらに、以下の式を有する一般式（Ｖ）の種々の化合物を考慮している：
【０４７４】
【化１８７】
2007509966.tif 000176
ここで、Ｒは、式（Ｉ）に関連して上で定義したとおりである。
【０４７５】
本発明の式（１４６）の１局面では、Ｒは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、または必要に応じて置換したアミノ基である。
【０４７６】
本発明の式（１４６）の他の局面では、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルコキシアルキル基である。
【０４７７】
本発明の式（１４６）のさらに他の局面では、Ｒは、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
【０４７８】
本発明の式（１４６）のさらに他の局面では、Ｒは、−Ｈまたはアルキル基である。
【０４７９】
本発明の式（１４６）のさらに他の局面では、Ｒは、−ＨまたはＣ２Ｈ５である。
【０４８０】
一般式（Ｖ）を有する化合物の追加例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０４８１】
【化１８８】
2007509966.tif 000177
【０４８２】
【化１８９】
2007509966.tif 000178
【０４８３】
【化１９０】
2007509966.tif 000179
本明細書中で図示または記述した任意の化合物（上で図示または記述した種々の式の化合物を含めて）は、薬学的に受容可能な塩として、提供され得る。
【０４８４】
本発明の一部をなす薬学的に受容可能な塩には、以下から誘導される塩が挙げられる：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎ；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、ベタイン、カフェイン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、コリン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、またはスペルミジン；アルキルフェニルアミン、グリシノールまたはフェニルグリシノールのようなキラル塩基；天然アミノ酸の塩（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン）；非天然アミノ酸（例えば、Ｄ−異性体または置換アミノ酸）；グアニジン、置換グアニジンであって、その置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択される；アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩。塩には、適当な場合、以下である酸付加塩が挙げられ得る：硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハライド塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸、グリセロリン酸、ケトグルタル酸。薬学的に受容可能な溶媒和物は、水和物であり得、または他の結晶化溶媒（例えば、アルコール）を含有し得る。
【０４８５】
（これらの化合物を調製する方法）
本発明の化合物は、以下の方法に従って、調製できる。しかしながら、本発明の化合物を形成するために、他の工程条件を有する他の方法は、使用され得る。
【０４８６】
（方法Ｉ）
本発明の１局面によれば、一般式（ＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される：
【０４８７】
【化１９１】
2007509966.tif 000180
ここで、Ｒ１は、Ｂに結合されている；Ｒ２は、Ｊに結合されている；Ｒ３は、−Ｈである；Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、−ＣＨである；Ｒ１およびＲ２は、別個に、アルコキシ基またはアラルコキシ基である；Ｒ４は、３位置および／または４位置でそれぞれアルコキシ基またはアラルコキシ基で必要に応じて置換されたフェニル基である；ＸおよびＥは、それぞれ、Ｏであり、Ｇは、−（ＣＨ２）ｓ−、（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−、または（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ−であり、ここで、ｓは、０〜５の整数である；Ｆは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；ＹおよびＺは、別個に、Ｏ、−ＮＲ、（ＣＨ２）ｎまたはＳ（＝Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、０〜２の整数である；Ｙ１およびＹ２は、別個に、ＯまたはＳである；ＲおよびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、必要に応じて置換したアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基である；そして「Ａｒ」は、必要に応じて置換したフェニル基または必要に応じて置換したナフチル基である。
【０４８８】
この方法は、まず、式（ＩＩａ）のルチン水和物（ここで、「Ｒｕｔ」は、ルチノースである；Ｒ１は、Ｂに結合されている；Ｒ２は、Ｊに結合されている；Ｒ３は、Ｈである；Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、−ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２は、別個に、ヒドロキシ基である；Ｒ４は、３位置および／または４位置で必要に応じてヒドロキシ基で置換されたフェニル基である；Ｘ、ＹおよびＥは、Ｏである；そして「−−−−」は、任意の化学結合である）を、式（ＩＩａ）の化合物（ここで、Ｒ１は、Ｂに結合されている；Ｒ２は、Ｊに結合されている；Ｒ３は、Ｈである；Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、−ＣＨである；Ｒ１およびＲ２は、別個に、アルコキシ基またはアリールオキシ基である；Ｒ４は、３位置および４位置で必要に応じてアルコキシ基またはアラルコキシ基で置換されたフェニル基である；Ｘ、ＹおよびＥは、Ｏである；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである）にアルキル化する工程を包含する：
【０４８９】
【化１９２】
2007509966.tif 000181
このアルキル化は、ハロゲン化アルキルアルキル化剤またはアラルキル化剤を使用して、実行される。適当であり得る試薬の例には、ＭｅＩ、ＥｔＩ、ＥｔＢｒ、ｎ−ＰｒＩ、ｎ−ＰｒＢｒ、ｉ−ＰｒＢｒ、ｉ−ＰｒＩ、ｎ−ＢｕＣｌまたはｓ−ＢｕＢｒ；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチル）；またはハロゲン化アラルキル（例えば、ハロゲン化ベンジル）が挙げられる。この反応は、例えば、以下のアルカリの存在下にて、実行され得る：水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、カリウム第三級ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓ−ＢｕＬｉ）、第三級ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、またはそれらの任意の混合物。使用される溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチリン酸（ＨＭＰＡ）、１，４−ジオキサン、アセトン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの任意の混合物である。
【０４９０】
本発明の１局面によれば、その反応温度は、約−３０℃〜約２５０℃、例えば、約３０℃〜約１００℃であり得る。この反応の持続時間は、約０．５時間〜約１００時間、例えば、約２０時間〜約８０時間であり得る。この反応は、不活性雰囲気（例えば、窒素（Ｎ２）、アルゴン（Ａｒ）またはヘリウム（Ｈｅ））下にて、実行され得る。
【０４９１】
次に、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物に加水分解される：
【０４９２】
【化１９３】
2007509966.tif 000182
ここで、Ｒ１は、Ｂに結合されている；Ｒ２は、Ｊに結合されている；Ｒ３は、Ｈである；Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、−ＣＨである；Ｒ１およびＲ２は、別個に、アルコキシ基またはアリールオキシ基である；Ｒ４は、３位置および４位置で必要に応じてアルコキシ基またはアラルコキシ基で置換されたフェニル基である；Ｘ、ＹおよびＥは、Ｏである；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０４９３】
この加水分解は、必要に応じて、無機酸（例えば、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）またはそれらの混合物）と水とを使用して、実行される。その反応温度は、約−３０℃〜約２５０℃、例えば、約５０℃〜約１５０℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約０．５時間〜約１００時間、例えば、約１時間〜約５０時間であり得る。
【０４９４】
次に、式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物と反応されて、式（ＩＩｄ）の化合物が得られる：
【０４９５】
【化１９４】
2007509966.tif 000183
ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲンである；「Ａｒ」、Ｇ、ＺおよびＲ５は、上で定義したとおりである；そして「−−−−」は、任意の化学結合である：
【０４９６】
【化１９５】
2007509966.tif 000184
ここで、Ｒ１は、Ｂに結合されている；Ｒ２は、Ｊに結合されている；Ｒ３は、Ｈである；Ａ、Ｂ、ＤおよびＪは、別個に、−ＣＨである；Ｒ１およびＲ２は、別個に、アルコキシ基またはアリールオキシ基である；Ｒ４は、３位置および４位置で必要に応じてアルコキシ基またはアラルコキシ基で置換されたフェニル基である；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０４９７】
この反応は、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）の存在下にて、実行される。この反応は、必要に応じて、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、１，４−ジオキサン、アセトン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行される。その反応温度は、約−３０℃〜１５０℃、例えば、約３０℃〜約１００℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約１時間〜約５０時間、例えば、約２時間〜約２５時間であり得る。この反応は、Ｎ２、ＡｒまたはＨｅの不活性雰囲気下にて、実行され得る。
【０４９８】
最後に、式（ＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物で縮合されて、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【０４９９】
【化１９６】
2007509966.tif 000185
ここで、Ｆ、ＹおよびＹは、上で定義したとおりである：
【０５００】
【化１９７】
2007509966.tif 000186
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５０１】
この縮合は、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、ピペリジン、またはそれらの任意の混合物）を使用して、実行され得る。その反応は、酸（例えば、例えば、安息香酸、ギ酸、酢酸、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エタノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、約３０℃〜約３００℃、例えば、約５０℃〜約２００℃の温度で、維持され得る。この反応の持続時間は、約１０時間〜約１５０時間、例えば、約２０時間〜約８０時間であり得る。この反応は、Ｎ２、ＡｒまたはＨｅの不活性雰囲気下にて、実行され得る。
【０５０２】
（方法２）
本発明の他の局面によれば、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される。全ての記号は、ＸおよびＥがＯであること以外は、上で定義したとおりである。
【０５０３】
【化１９８】
2007509966.tif 000187
まず最初に、式（ＩＩｆ）の化合物は、式（ＩＩｇ）の化合物にアシル化される：
【０５０４】
【化１９９】
2007509966.tif 000188
ここで、ＸおよびＥは、Ｏである；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである：
【０５０５】
【化２００】
2007509966.tif 000189
このアシル化は、アシル化剤（例えば、無水酢酸）を使用して、実行され得る。この反応は、必要に応じて、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行される。この反応は、約−３０℃〜約１５０℃、例えば、約１０℃〜約５０℃の温度で、維持され得る。この反応の持続時間は、約１０分間〜約５時間、例えば、約２０分間〜約２時間であり得る。
【０５０６】
次いで、式（ＩＩｇ）の化合物は、式（ＩＩｈ）の化合物に再配置され得る：
【０５０７】
【化２０１】
2007509966.tif 000190
ここで、ＸおよびＥは、Ｏである；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。こり反応は、必要に応じて、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、二硫化炭素、ニトロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行される。この反応は、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）または塩化スズ（ＳｎＣｌ４））の存在下にて、またはＵＶ光の存在下にて、実行され得る。その反応温度は、約５０℃〜約３００℃、例えば、約８０℃〜約２００℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約１０分間〜約５０時間、例えば、約２０分間〜約１０時間であり得る。この反応は、無水反応条件下にて、実行され得る。
【０５０８】
次いで、式（ＩＩｈ）の化合物は、式（ＩＩｉ）の化合物に縮合される：
【０５０９】
【化２０２】
2007509966.tif 000191
ここで、ＸおよびＥは、Ｏを表わし、そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。その反応は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行される。その反応温度は、約−３０℃〜約５０℃、例えば、約０℃〜約２０℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約２時間〜約５０時間、例えば、約５時間〜約２０時間であり得る。
【０５１０】
次いで、式（ＩＩｉ）の化合物は、環化反応を受けて、式（ＩＩｂ）の化合物が形成される：
【０５１１】
【化２０３】
2007509966.tif 000192
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。この反応は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはそれらの任意の混合物）を使用して、実行される。その反応温度は、約−３０℃〜約５０℃、例えば、約−５℃〜約３０℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約０．５時間〜約１０時間、例えば、約０．２時間〜約５時間であり得る。
【０５１２】
次いで、式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物と反応されて、式（ＩＩｄ）の化合物が得られる：
【０５１３】
【化２０４】
2007509966.tif 000193
ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲンである；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである：
【０５１４】
【化２０５】
2007509966.tif 000194
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５１５】
次いで、式（ＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物と反応されて、式（ＩＩ）の化合物が得られる：
【０５１６】
【化２０６】
2007509966.tif 000195
ここで、Ｆは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲである；Ｙ１およびＹ２は、別個に、ＯまたはＳである：
【０５１７】
【化２０７】
2007509966.tif 000196
ここで、ＥおよびＸは、Ｏである；そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５１８】
式（ｌｉｂ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、方法１で提供したとおりに実行される。
【０５１９】
（方法３）
本発明の他の局面によれば、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される：
【０５２０】
【化２０８】
2007509966.tif 000197
ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｅは、−ＮＲであり、そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５２１】
まず最初に、式（ＩＩｊ）の化合物は、式（ＩＩｋ）の化合物に変換される：
【０５２２】
【化２０９】
2007509966.tif 000198
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである：
【０５２３】
【化２１０】
2007509966.tif 000199
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。この反応は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはそれらの任意の混合物）を使用して、実行され得る。この反応は、溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。その反応温度は、約−３０℃〜約１５０℃、例えば、約２０℃〜約８０℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約０．５時間〜約２０時間、例えば、約２時間〜約１０時間であり得る。
【０５２４】
次いで、式（Ｉｌｋ）の化合物は、式（ＩＩｍ）の化合物と反応されて、式（ＩＩｎ）の化合物が得られる：
【０５２５】
【化２１１】
2007509966.tif 000200
ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲンであり、そしてＲ４は、上で定義したとおりである：
【０５２６】
【化２１２】
2007509966.tif 000201
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５２７】
この反応は、臭素化剤（例えば、臭素、臭素水、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化銅、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、起こり得る。その溶媒は、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、またはそれらの任意の混合物である。この反応は、触媒量の臭化水素酸の存在下にて、実行され得る。その反応温度は、約−１０℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約４０℃であり得る。この反応の持続時間は、約１時間〜約７２時間、例えば、約１時間〜約２０時間であり得る。
【０５２８】
あるいは、この反応は、溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ＨＭＰＡ、１，４−ジオキサン、アセトン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、水、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、アミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン）、ＤＢＵ、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。その反応温度は、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約−３０℃〜４０℃であり得る。この反応の持続時間は、約１０分間〜約７２時間、例えば、約３０分間〜約１５時間で変わり得る。この反応は、Ｎ２、ＡｒまたはＨｅで維持される不活性雰囲気下にて、実行され得る。
【０５２９】
次いで、式（ＩＩｎ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物に変換される：
【０５３０】
【化２１３】
2007509966.tif 000202
ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｅは、−ＮＲであり、そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。この反応は、ポリリン酸を使用して、実行され得る。必要に応じて、この反応は、溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、水、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。その反応温度は、約０℃〜３００℃、例えば、約５０℃〜約１８０℃であり得る。この反応の持続時間は、約１０分間〜約７２時間、例えば、約２〜１５時間であり得る。この反応は、Ｎ２、ＡｒまたはＨｅで維持される不活性雰囲気下にて、実行され得る。
【０５３１】
次いで、式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物と反応されて、式（ＩＩｄ）の化合物が得られる：
【０５３２】
【化２１４】
2007509966.tif 000203
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである：
【０５３３】
【化２１５】
2007509966.tif 000204
ここで、Ｅは、−ＮＲであり、そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５３４】
次いで、式（ＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物と反応されて、式（ＩＩ）の化合物が得られる：
【０５３５】
【化２１６】
2007509966.tif 000205
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである：
【０５３６】
【化２１７】
2007509966.tif 000206
ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｅは、−ＮＲであり、そして他の全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５３７】
（方法４）
本発明の他の局面によれば、式（ＩＶ）の化合物を調製する方法が提供される。この方法は、以下の工程を包含する：
【０５３８】
【化２１８】
2007509966.tif 000207
ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである。
【０５３９】
式（ＩＶａ）の化合物の式（ＩＶｃ）の化合物への変換は、式ＩＶｂの適当な塩化アシルを使用して、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。その反応は、溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、実行され得る。その反応温度は、約−３０℃〜約１５０℃、例えば、約２０℃〜約８０℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約６時間〜約７２時間、例えば、約２時間〜約２４時間であり得る。この反応は、Ｎ２、ＡｒまたはＨｅの不活性雰囲気下にて、実行され得る。
【０５４０】
式（ＩＶｃ）の化合物の（ＩＶｄ）の化合物への変換は、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ｎ−ＢＵＬｉ、ｓ−ＢＵＬｉ、ｔ−ＢＵＬｉ、ＬＤＡ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはそれらの任意の混合物）を使用して、実行され得る。その反応は、溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノール、またはそれらの任意の混合物）中にて、実行され得る。その反応温度は、約−７０℃〜約２５０℃、例えば、約−１０℃〜約１５０℃で維持され得る。反応の持続時間は、約５時間〜約１５０時間、例えば、約２０〜約１００時間であり得る。この反応は、Ｎ２、ＡｒまたはＨｅの不活性雰囲気下にて、実行され得る。
【０５４１】
式（ＩＶｄ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換は、方法１で提供したとおりに実行され得る。
【０５４２】
（方法５）
本発明の他の局面によれば、式（Ｖａ）の化合物を調製する方法が提供される。この方法は、以下の工程を包含する：
【０５４３】
【化２１９】
2007509966.tif 000208
式（ＩＩｂ）の化合物の式（ＩＩｄ）の化合物への変換は、方法１で提供したとおりに実行され得る。式（ＩＩｄ）の化合物の式（Ｖａ）の化合物への変換は、試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＣＤＩ）および溶媒（例えば、ＤＭＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、式（ＩＩｄ）の化合物と式（ＩＩｐ）の化合物とを反応させることにより、実行され得る。その反応の温度は、約１０℃〜約６０℃、例えば、約２０℃〜約３５℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約５時間〜約１２時間、例えば、約１０時間〜約１２時間であり得る。この反応は、窒素雰囲気下にて、実行され得る。
【０５４４】
（方法６）
本発明の他の局面によれば、式（Ｖｂ）の化合物を調製する方法が提供される。
【０５４５】
【化２２０−１】
2007509966.tif 000209
この方法は、以下の工程を包含する：
【０５４６】
【化２２０−２】
2007509966.tif 000210
式（ＶＩａ）の化合物の式（ＶＩｂ）の化合物への変換は、ホルムアミドの存在下にて、窒素雰囲気で、実行される。その反応の温度は、約１０℃〜約７０℃、例えば、２５℃〜約４５℃で維持され得る。この反応の持続時間は、約１時間〜約９時間、例えば、約２〜約４時間であり得る。
【０５４７】
式（ＶＩｂ）の化合物の式（Ｖｂ）の化合物への変換は、方法５で提供したとおりに実行される。
【０５４８】
ここで提示した反応のいずれかにおいて、その基質分子内のいずれかの反応基は、通常の化学方法に従って保護され得ることが理解できるはずである。適当な保護基には、例えば、水酸基またはフェノール性水酸基を保護するために、第三級ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）；アミノまたはアニリノ基を保護するために、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｎ−Ｃｂｚ）、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（−Ｎ−ＦＭＯＣ）、ベンゾフェノンイミン、プロパルギルオキシカルボニル（ＰＯＣ）；アルデヒドにはアセタール保護、ケトンにはケタール保護が挙げられる。このような保護基を形成および除去する方法には、保護する分子に適当な通常の方法がある。
【０５４９】
式（ＩＩ）の化合物の鏡像異性体は、適当な場合の方法にそれらの単一鏡像異性形状の反応物を使用することにより、またはその反応を試薬または触媒の存在下にてそれらの単一鏡像異性形状で行うことにより、調製され得る。これらの単一鏡像異性体は、そのラセミ混合物を通常の方法により分割することにより、調製され得る。
【０５５０】
本発明の化合物の立体異性体は、この方法にて反応物をそれらの単一鏡像異性形状で使用することにより、その反応を試薬または触媒の存在下にてそれらの単一鏡像異性形状で行うことにより、または立体異性体の混合物を通常の方法で分割することにより、調製され得る。これらの方法のいくつかには、微生物分割の使用、形成されたジアステレオマー塩をどこで適用しようともキラル酸（例えば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸）またはキラル塩基（例えば、ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体）で分割することが挙げられる。通例使用される方法は、ＪＡＱＵＥＳ、ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ、ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ  ＡＮＤ  ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮ（１９８１）で編集されている。適当な場合、式（Ｉ）の化合物は、以下により、分割され得る：キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来アミノアルコールで処理すること；通常の反応条件を使用して酸をアミドに変換すること；これらのジアステレオマーを分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離すること；および式（Ｉ）の化合物の立体異性体を、その純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより調製すること。
【０５５１】
本発明の立体異性体には、また、ＥおよびＺ異性体または種々の割合でのそれらの混合物が挙げられ得る。
【０５５２】
（処方および医薬組成物）
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に受容可能な担体および希釈剤と組み合わせて、１種またはそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、それらの塩、またはそれらの薬学的に受容可能な組成物を提供する。
【０５５３】
本発明の医薬組成物は、細菌感染を治療するのに使用され得る。それらはまた、多剤耐性に関連した細菌感染を治療するのに使用され得る。本発明の医薬組成物はまた、炎症応答（特に、ＡＧＥおよび糖化タンパク質蓄積から生じるもの）を調節するのに使用され得る。本発明の医薬組成物はまた、平滑筋細胞増殖およびそれに関連した疾患または病気を調節するのに使用され得る。本明細書中で提供された組成物はまた、血管閉塞状態（例えば、狭窄、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症）；炎症により媒介される疾患（例えば、自己免疫疾患）；および過剰増殖疾患（例えば、癌）を治療するのに使用され得る。
【０５５４】
（Ａ．薬学的に受容可能な塩）
本発明の組成物は、必要に応じて、その中に含有される本発明の化合物の１種またはそれ以上の塩を含む。このような塩は、通例、非毒性の「薬学的に受容可能な塩」と呼ばれている。しかしながら、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の調製では、他の塩は、有用であり得る。本発明の化合物の適当な薬学的に受容可能な塩には、酸付加塩（これは、例えば、この化合物の溶液を薬学的に受容可能な酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、またはそれらの任意の混合物）と混合することにより、形成され得る）が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を備える場合、それらの適当な薬学的に受容可能な塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；アルカリ土類塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；適当な有機配位子を使って形成される塩（例えば、四級アンモニウム塩）；またはそれらの任意の混合物が挙げられ得る。
【０５５５】
薬学的に受容可能な塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エデシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコーリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルイン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、窒化メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５５６】
（Ｂ．代替形状の化合物）
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに従って、鏡像異性体として存在し得る。これらの化合物は、２個またはそれ以上のキラル中心を持つ場合、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明が幾何異性体を有する場合、このような全ての異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが理解できるはずである。さらに、これらの化合物の結晶形状のいくつかは、多形として存在し得、本発明で考慮され得る。それに加えて、これらの化合物のいくつかは、水（すなわち、水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成し得、このような溶媒和物も、本発明に包含されると解釈される。本発明に従った化合物を調製する方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、通常の技術（例えば、分取クロマトグラフィー）で分離され得る。
【０５５７】
さらに、本発明の化合物は、ラセミ形状で、調製され得る。あるいは、個々の鏡像異性体は、エナンチオ特異的な合成により、または分割により、いずれかによって、調製され得る。これらの化合物は、標準的な技術（例えば、光学活性酸（例えば、（＋）ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸）を使う塩形成に続いて、その遊離塩基の分別結晶化および再生）により、それらの成分鏡像異性体に分割され得る。これらの化合物はまた、ジアステレオマーエステルを形成することにより、続いて、クロマトグラフィー分離およびキラル補助物の除去により、分割され得る。あるいは、これらの化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して、分割され得る。
【０５５８】
本発明の化合物は、必要に応じて、プロドラッグとして、処方され投与される。一般に、プロドラッグは、請求化合物の官能性誘導体を含有し、これらは、さらに活性な親形状に酵素的に活性化または変換できる。それゆえ、本発明の治療方法では、「投与する」との用語は、具体的に開示された化合物、または具体的には開示されていないが患者に投与した後にインビボで特定化合物に変換する化合物で種々の障害を治療することを包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択し調製する通常の手順は、例えば、ＤＥＳＩＧＮ  ＯＦ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ（１９８５）；Ｗｉｈｎａｎ、１４  ＢＩＯＣＨＥＭ．Ｓｏｃ．ＴＲＡＮＳ．３７５−８２（１９８６）；ＳＴＥＬＬＡら、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ＤＩＲＥＣＴＥＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ２４７−６７（１９８５）で記載されており、各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０５５９】
本発明のプロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ。ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸含有プロドラッグ、糖化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換したフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロウリジンプロドラッグ、および他の５−フルオロウリジンプロドラッグ（これらは、さらに活性が高いプロドラッグに変換され得る）が挙げられる。
【０５６０】
本発明の方法および組成物で使用され得る酵素には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ホスフェート含有プロドラッグを遊離薬剤に変換するためのアルカリホスファターゼ；サルフェート含有プロドラッグを遊離薬剤に変換するためのアリールスルファターゼ；非毒性５−フルオロシトシンを抗癌剤に変換するためのシトシン脱アミノ酵素；ペプチド含有プロドラッグを遊離薬剤に変換するためのタンパク質分解酵素（例えば、セラチア（ｓｅｒｒａｔｉａ）タンパク質分解酵素、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ、およびカテプシン（例えば、カテプシンＢおよびＬ））；Ｄ−アミノ酸置換基を含有するプロドラッグを変換するためのＤ−アラニルカルボキシペプチダーゼ；糖化プロドラッグを遊離薬剤に変換するための炭化水素開裂酵素（例えば、β−ガラクトシダーゼおよびノイラミニダーゼ）；β−ラクタムで誘導体化された薬剤を遊離薬剤に変換するためのβ−ラクタマーゼ；およびそれらのアミン窒素にてフェノキシアセチル基またはフェニルアセチル基で誘導体化された薬剤をそれぞれ遊離薬剤に変換するためのペニシリンアミダーゼ（例えば、ペニシリンＶアミダーゼまたはペニシリンＧアミダーゼ）。
【０５６１】
あるいは、本発明のプロドラッグを遊離の活性薬剤に変換するには、酵素活性を備えた抗体（これはまた、「アブザイム」として、当該技術分野で公知である）が使用され得る。例えば、Ｍａｓｓｅｙ，３２８  ＮＡＴＵＲＥ  ４５７−４８（１９８７）〜を参照のこと。
【０５６２】
（Ｃ．医薬補助剤）
本発明で考慮された化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の適当な補助剤または担体（例えば、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバント、またはそれらの任意の組み合わせがあるが、これらに限定されない）を含有できる。このような無菌溶液を調製する例および方法は、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））で記載されており、この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。通常、その化合物の投与様式、溶解性および／または安定性に適当な薬学的に受容可能な担体が選択できる。
【０５６３】
本発明で有用な医薬賦形剤および添加剤には、タンパク質、アミノ酸および炭水化物（例えば、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、四糖類およびオリゴ糖類）；誘導体化した糖類（例えば、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖）；および多糖類））が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、１つずつまたは組み合わせて存在しており、単独でまたは組み合わせて、容量の１〜９９．９９％の範囲で含有される。代表的なタンパク質賦形剤には、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換え型ヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、またはそれらの任意の組み合わせ）が挙げられる。代表的なアミノ酸成分（これらはまた、緩衝能力で機能できる）には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームが挙げられる。
【０５６４】
本発明で使用するのに適当な炭水化物賦形剤には、例えば、単糖類（例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース）；二糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、トレハロース、セロビオース）；多糖類（例えば、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン）；およびアルジトール（例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトール）が挙げられる。
【０５６５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、緩衝液またはｐＨ調節剤を含有する。典型的には、この緩衝液は、有機酸または有機塩基から調製された塩である。代表的な緩衝液には、有機酸の塩（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸の塩）；トリス、トロメタミン塩酸塩またはリン酸塩緩衝液；またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０５６６】
さらに、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、高分子賦形剤／添加剤（例えば、ポリビニルピロリドン、フィコール（高分子糖）、デキストレート（例えば、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン））、ポリエチレングリコール）、香味料、抗菌剤、甘味料、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、ポリソルベート（例えば、「ＴＷＥＥＮ  ２０」および「ＴＷＥＥＮ  ８０」））、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、およびそれらの任意の組み合わせを含有する。代表的な医薬賦形剤および／または添加剤は、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＆  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆ａｍｐ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５））およびＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ（１９９８））で記載されており、各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０５６７】
（１．経口投与用の医薬組成物）
錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、化合物は、経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水、またはそれらの任意の組み合わせ）と混ぜ合わされ得る。さらに、この混合物には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。適当な結合剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：デンプン；ゼラチン；天然の糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）；トウモロコシ甘味料；天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース）；ポリエチレングリコール；ワックス；またはそれらの任意の組み合わせ。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５６８】
経口投与に適当な本発明の処方は、個別の単位（例えば、カシュ剤または錠剤であって、各々は、所定量の活性成分を含有する）として；粉剤または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液状乳濁液または油中水型乳濁液として、および巨丸剤としてなどで、提示され得る。
【０５６９】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形により、製造され得る。圧縮錠剤は、典型的には、自由流動形状（例えば、粉剤または顆粒）の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製され、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される。成形錠剤は、典型的には、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械で成形することにより、製造される。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または切りつけられ、その中の活性成分を遅延放出または制御放出するように処方され得る。
【０５７０】
本発明の組成物は、必要に応じて、生分解性重合体に取り込まれ、それにより、その化合物の徐放を可能にする、これらの重合体は、薬剤放出が望ましい場所（例えば、再狭窄部位）の近傍に移植される。このような生分解性重合体およびそれらの用途は、例えば、Ｂｒｅｍら、７４  Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＵＲＧ．４４１−４６（１９９１）で記述されている。徐放組成物の適当な例には、本発明の化合物を含有する固形疎水性重合体の半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）に形成される。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、メタクリル酸ポリ（２−ヒドロキシエチル）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号；この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）、Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸の共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体（例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（Ｔａｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）（乳酸−グリコール酸共重合体およびロイプロリドアセテートから構成された注射可能微小球体）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０５７１】
（２．非経口投与用の医薬組成物）
本明細書中で使用する「非経口」とは、皮下注射、静脈内、筋肉内、腹腔内注射、または注入技術が挙げられる。非経口投与に適当な医薬組成物には、水性および非水性無菌注射溶液（これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、およびその処方を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、必要に応じて、懸濁剤および増粘剤を含有する）が挙げられる。これらの処方は、単位用量またはマルチ用量容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）で提示され得、そして凍結乾燥状態で保存され得、これらには、使用直前に、無菌液体担体（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、無菌粉剤、顆粒および錠剤（例えば、上記のもの）から調製され得る。
【０５７２】
非経口投与には、無菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、一般に、適当な防腐剤を含有する等張性製剤が使用される。これらの医薬組成物は、不活性液体担体に溶解された活性成分からなる処方を注射することにより、非経口的に投与され得る。許容できる液体担体には、例えば、植物油（例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油）、および有機溶媒（例えば、ゾルケタール、グリセロールホルマールなど）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処方は、その最終処方が約０．００５重量％〜３０重量％の活性成分（すなわち、本発明の化合物）を含有するように、その活性成分を液体担体に溶解または懸濁することにより、調製され得る。
【０５７３】
（３．他の投与経路用の医薬組成物）
口での局所投与に適当な処方には、味を付けた基剤または媒体（例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に成分を含有する薬用ドロップ；不活性基剤または媒体（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する香錠；およびうがい薬（これは、適当な液体担体で投与する化合物を含有する）が挙げられる。これらの液体形状は、適当に味を付けた懸濁剤または分散剤（例えば、合成および天然ゴム、トラガカント、アカシア、およびメチルセルロース）が挙げられ得る。
【０５７４】
直腸投与用の処方は、適当な塩基を備えた座剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）として、提示され得る。
【０５７５】
膣内投与に適当な処方は、この活性成分および適当な担体を含有するペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方として、提示され得る。
【０５７６】
これらの化合物はまた、マイクロカプセル中に取り込まれ得、これらは、例えば、コロイド状薬剤送達系（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロ乳濁液、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロ乳濁液中にて、コアセルベーション技術または界面重合（それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）により、調製される。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ａ．Ｏｓｏｌ著、１６版、（１９８０））（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）。
【０５７７】
本発明で考慮された化合物は、必要に応じて、リポソームとして、処方される。リポソームは、任意の適当な方法（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号；第４，４８５，０４５号；第４，５４４，５４５号；ＷＯ  ９７／３８７３１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、８２  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ３６８８（１９８５）；ａｎｄ  Ｈｗａｎｇら、７７  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ４０３０（１９８０）（各々の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）で記載されたもの）により、調製され得る。本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（例えば、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞およびマルチラメラ小胞）の形態で、投与できる。リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成できる。
【０５７８】
本発明の化合物はまた、それらの化合物分子をカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより、送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能薬剤担体として、溶解性重合体とカップリングされ得る。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン（これは、パルミトイル残基で必要に応じて置換された）を挙げることができる。
【０５７９】
（Ｄ．薬学的に受容可能な防腐剤）
本発明は、医薬品用途または獣医学用途に適当な安定な処方、防腐溶液および処方および防腐剤を含有する処方、および多目的防腐処方を提供し、これらは、薬学的に受容可能な処方中にて、本発明で考慮された少なくとも１種の化合物を含有する。防腐処方は、以下の少なくとも１種を含む少なくとも１種の公知の防腐剤を含有する：フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、または水性希釈剤中のそれらの任意の混合物。任意の適当な濃度（例えば、０．００１〜５％）または混合物、その中の任意の範囲または値が使用でき、これには、０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４．、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例には、防腐剤なし、０．１〜２％のｍ−クレゾール（例えば、０．１、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１〜３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１〜０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１〜２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、および０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）が挙げられる。
【０５８０】
この希釈剤には、必要に応じて、必要に応じて、他の賦形剤（例えば、等張性剤、緩衝液、酸化防止剤、防腐向上剤）を加えられる。等張性剤（例えば、グリセリン）は、通例、公知の濃度で使用される。生理学的に許容できる緩衝液は、典型的には、ｐＨの制御を高めるために、加えられる。これらの処方は、広範囲のｐＨ（例えば、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、特定すると、約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、さらに特定すると、約６．０〜約８．０の範囲）を含むことができる。本発明の１局面によれば、本発明の処方は、約６．８と約７．８の間のｐＨを有する。適当な緩衝液には、リン酸緩衝液（例えば、リン酸ナトリウムおよびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））が挙げられる。
【０５８１】
これらの医薬組成物には、凝集を少なくするために、必要に応じて、他の添加剤（例えば、可溶化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ  ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体）およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール））または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０または８０、またはポロキサマー１８４または１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオール、他のブロック共重合体）、およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡ）が加えられる。これらの添加剤は、もし、この医薬組成物を投与するのにポンプまたはプラスチック容器を使用するなら、特に有用である。薬学的に受容可能な界面活性剤の存在は、その組成物が凝集する傾向を軽減する。
【０５８２】
本発明の化合物を調製する任意の工程中にて、関係した分子のいずれかにある感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望まれ得る。これは、通常の保護基（例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（１９７３）；およびＧＲＥＥＮＥ  ＡＮＤ  
ＷＵＴＳ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（１９９１）（各々の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）で記述されたもの）によって、達成され得る。これらの保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、引き続いた好都合な段階で、除去され得る。
【０５８３】
（Ｅ．組み合わせ治療）
さらに、本発明の化合物と、天然に存在するかまたは組換え方法によって作製され得る他の治療剤（例えば、化学療法薬、免疫抑制薬、サイトカイン、細胞毒性薬、ヌクレオリティック化合物、放射性同位元素、レセプター、プロドラッグ活性化酵素）の同時投与または連続投与が、所望され得る。組み合わせ投与は、別個の処方物または単一の薬学的処方物を用いる同時投与、ならびにいずれかの順序での連続投与を含み、この場合、両方（またはすべての）活性治療剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間が存在する。
【０５８４】
本発明の化合物は、必要に応じて、以下からなる群から選択される少なくとも１つと組み合せて投与される：抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグル（ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｅ）、アザチオプリン、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、サルファサルジン（ｓｕｌｆａｓａｌｚｉｎｅ））、筋弛緩剤、睡眠薬、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗アレルギー剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗癌剤、抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン（ｆｌｕｒｏｒｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌剤）、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連因子（ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｇｅｎｔ）、ミネラル、甲状腺因子（ｔｈｙｒｏｉｄ  ａｇｅｎｔ）、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め、咳止め、制吐剤、抗潰瘍剤、下剤、抗凝血剤、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｉｅｉｔｉｎ）（例えば、エポチンα）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（例えば、Ｇ−ＣＳＦ，Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（ＧＭ−ＣＳＦ，Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシキリマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、シクロスポリン、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））、成長ホルモン、ホルモン置換剤、エストロゲンレセプターモジュール、散瞳剤、毛様筋調節薬、アルキル化剤、抗代謝剤、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ剤、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬（ｈｙｐｎｏｔｉｃ）、交感神経作用薬、刺激薬、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン、喘息医薬、βアゴニスト、ステロイド剤吸入、ロイコトエリン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたはそのアナログ、ドルナーゼα（ｄｏｒｎａｓｅ  α）（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン、あるいはそれらの任意の組み合わせ。
【０５８５】
このような抗癌化合物または抗菌化合物はまた、本発明の少なくとも１つの化合物と、同時投与されるかまたは、いずれかの順序で連続投与されるトキシン分子を含み得る。用語「トキシン」はまた、任意の天然に存在するか、変異または組換えの細菌またはウイルスによって生成されたエンドトキシンおよびエキソトキシンの両方を含み、これらは、ヒトおよび他の動物において任意の病理学的状態（死を引き起こし得るトキシンショックを含めて）を引き起こし得る。トキシンは、必要に応じて、病的な細胞または組織を選択的に殺傷するように作用し得る。病的な細胞は、癌または他の細胞であり得る。このようなトキシンは、精製または組換えの、トキシンもしくはトキシンの少なくとも１つの機能的細胞傷害性ドメインを含むトキシンフラグメント（例えば、リシン、ジフテリアトキシン、毒液トキシン（ｖｅｎｏｍ  ｔｏｘｉｎ））、または細菌トキシン）であり得るが、これらに限定されない。この病理学的状態は、トキシンショックが含まれ、死をもたらし得る。このようなトキシンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エンテロトキシン産生性Ｅ．ｃｏｌｉの熱不安定性エンテロトキシン（ＬＴ）、熱安定性エンテロトキシン（ＳＴ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａサイトトキシン、Ａｅｒｏｍｏｎａｓエンテロトキシン、トキシンショック症候群トキシン−１（ＴＳＳＴ−１）、Ａ型Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシン（ＳＥＡ）、Ｂ型Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシン（ＳＥＢ）、もしくはＣ型Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシン（ＳＥＣ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンなど。このような細菌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エンテロトキシン産生性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）の種系統、腸出血性Ｅ．ｃｏｌｉの種系統（例えば、血清型０１５７：Ｈ７の系統）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種（例えば、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、およびＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種（例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ種（例えば、Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ種（例えば、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ種（例えば、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｂｒｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｖｉａｅ）、Ｐｌｅｉｓｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｙｅｒｓｉｎａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｖｉｂｒｉｏｓ種（例えば、Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｃｈｏｌｅｒａ、Ｖｉｂ���ｉｏｓ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ。例えば、Ｓｔｅｉｎ編、ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ  １−１３頁（第３版、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ）（１９９０）；ＥＶＡＮＳら、ＢＡＣＴＥＲＩＡＬ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＨＵＭＡＮＳ：ＥＰＩＤＥＭＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ２３９−２５４頁（第２版、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９９１）；ＭＡＮＤＥＬＬら、ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ（第３版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）（１９９０）；ＢＥＲＫＯＷら、ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＭＡＮＵＡＬ（第１６版Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｇｏ．）（１９９２）；Ｗｏｏｄら、、７６  ＦＥＭＳ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ  １２１−１３４（１９９１）；Ｍａｒｒａｃｋら、２４８  ＳＣＩＥＮＣＥ  ７０５−７１１（１９９０）（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０５８６】
本発明の化合物は、例えば、移植脈管障害のような脈管閉塞性状態の処置または予防において使用するための、少なくとも１つの免疫抑制性薬剤と組み合せて投与され得る。適切な免疫抑制性薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣｅｌｌＣｅｐｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓ．）、Ｇｅｎｇｒａｆ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．）、Ｍｉｃｒｈｏｇａｍ（Ｏｒｔｈｏ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ）、Ｎｅｏｒａｌ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｐｒｏｇｒａｆ（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（ＳａｎｇＳｔａｔ）、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｒｏｃｈｅ）、またはそれらの任意の組み合わせ。
【０５８７】
この治療剤は、化学療法剤を含む本発明の化合物とと共に、いずれかの順番で、種々の時点で、同時または連続して投与される。「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる：アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド）；アルキルスルホン酸塩（例えば、ブするファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパ）；エチレンイミンおよびメチラメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミドおよびトリメチロロメラミンを含む）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビヒン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロウレア（例えば、カンヌスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン）；抗生物質（例えば、アクラシノマイシン、アクチノマシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エソルビシン、イダムビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロボルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（タトエバ、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン）；抗副腎（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）；葉酸充填剤（例えば、葉酸）；アセグラトン；アルドフォスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミド；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルシン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシン  Ｃ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸もしくは誘導体。また、この定義内には、腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように機能する抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン（タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む）；ならびに抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリドおよびゴセレリン）；ならびに、上記のいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸もしくは誘導体）も含まれる。
【０５８８】
この治療剤は、サイトカインを含む。用語「サイトカイン」は、細胞内メディエーターとして別の細胞に作用する、１つの細胞集団により放出されるタンパク質についての一般的な用語である。本明細書中で使用される場合、用語「サイトカイン」は、天然の供給源に由来するタンパク質または、組換え細胞培養に由来するタンパク質、およびネイティブな配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。このようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、および伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインの中に含まれるものとしては、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン）；甲状腺ホルモン；チロキシン；インシュリン；プロインシュリン；レラキシン；プロレラキシン；糖タンパク質ホルモン（例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子；線維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子−αおよび−β；ミュラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；脈管内皮増殖因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経増殖因子（例えば、ＮＧＦ−β）；血小板増殖因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）（例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）；インシュリン様増殖因子−Ｉおよび−ＩＩ−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、−βおよび−γ）；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（例えば、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；および顆粒球−ＣＳＦ（ＧＣＳＦ））；インターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５）；腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β）；ならびに他のポリペプチド因子（ＬＩＦおよびキットリガンド（ＫＬ）を含む）。
【０５８９】
本発明の化合物は、抗炎症剤（以下が挙げられるが、これらに限定されない：コルチコステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびドキサメタゾン）、非ステロイド性薬剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン；パラ−アミノフェノール誘導体、すなわち、アセトアミノフェン；インドールおよび酢酸インデン（インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク）、酢酸ヘテロアリール（トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク）、プロピオン酸アリール（イブプロフェンおよびその誘導体）、アントラニル酸（メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェタトラゾン）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム））と組み合せて投与され得る。市販の非ステロイド性抗炎症薬物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ａｎａｐｒｏｘ（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓ．）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（Ｓｅａｒｌｅ）、Ｃａｔａｆｌａｍ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌｏｄｉｎｅ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｍｏｂｉｃ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｍｏｔｒｉｎ（ＭｃＮｅｉｌ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓ．）、Ｏｒｕｄｉｓ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｏｒｕｖａｉｌ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｐｏｎｓｔｅｌ（Ｆｉｒｓｔ  Ｈｏｒｉｚｏｎ）、Ｒｅｌａｆｅｎ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）、Ｔｏｒａｄｏｌ（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．）、Ｖｉｏｘｘ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｄｖａｉｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（ＡｓｔｒａｎＺｅｎｅｃａ）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ａｓａｃｏｌ（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）、Ｃｏｌａｚａｌ（Ｓａｌｉｘ）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、ならびにＲｏｗａｓａ（Ｓｏｌｖａｙ）。
【０５９０】
なお別の実施形態において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤と組み合せて投与され得る。市販の抗リウマチ剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ａｎａｐｒｏｘ（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓ．）、Ａｒａｖａ（Ａｖｅｎｔｉｃ）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（Ｓｅａｒｌｅ）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｃａｔａｆｌａｍ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｅｎｂｒｅｌ（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｇｅｎｇｒａｆ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌｏｄｉｎｅ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓ．）、Ｎｅｏｒａｌ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（Ｒｏｘａｎｎｅ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｔｒｉｌｉａｔｅ（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ）およびＶｏｌｔａｒｅｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。
【０５９１】
さらに、本発明の化合物は、任意の心脈管薬剤（以下が挙げられるがこれらに限定されない：アドレナリン作用遮断剤（例えば、Ｃａｒｄｕｒａ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（ＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ）、Ｈｙｔｒｉｎ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＭｉｎｉｚｉｄｅ（Ｐｆｉｚｅｒ））；アドレナリン作動性刺激物質（例えば、Ａｌｄｏｃｌｏｒ（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｌｄｏｍｅｔ（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｌｄｏｒｉｌ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｃａｔａｐｒｅｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（Ｂｅｒｔｅｋ）およびＴｅｎｅｘ（Ｒｏｂｉｎｓ））；α／βアドレナリン作用遮断剤（例えば、Ｃｏｒｅｇ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＮｏｒｍｏｄｙｎｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））；アンギオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、Ａｃｃｕｐｒｉｌ（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、Ａｃｅｏｎ（Ｓｏｌｖａｙ）、Ａｌｔａｃｅ（Ｍｏｎａｒｃｈ）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（Ｍｙｌａｎ）、Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ（Ｂａｘｔｅｒ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｍａｖｉｋ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｕｎｉｖａｓｃ（Ｓｃｈｗａｒｚ）、Ｖａｏｔｅｃ（Ｍｅｒｃｋ）およびＺｅｓｔｒｉｌ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；アンギオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、Ｌｅｘｘｅｌ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｌｏｔｒｅｌ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｔａｒｋａ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａｃｃｕｒｅｔｉｃ（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ（Ｓｃｈｗａｒｚ）、Ｖａｅｒｅｔｉｃ（Ｍｅｒｃｋ）およびＺｅｓｔｏｒｅｔｉｃ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、Ａｔａｃａｎｄ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｖａｐｒｏ（Ｂｒｉｓｔｏｎ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｃｏｚａａｒ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｄｉｏｖａｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＴｅｖｅｔｅｎ（Ｕｎｉｍｅｄ））；抗不整脈薬（Ｉ〜ＩＶ群）、抗高脂血症薬剤（例えば、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターおよびニコチン酸）；βアドレナリン作動遮断剤；カルシウムチャネル遮断剤；強心薬；脈管拡張剤（冠動脈拡張剤、ナトリウム利尿ペプチドおよび末梢脈管拡張剤）；ならびに昇圧剤）と組み合せて使用され得る。
【０５９２】
本発明の１局面によれば、この治療剤は、低分子毒素（メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、トリコテン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｎｅ）およびＣＣ  １０６５を含む）を含む。本発明の他の局面によれば、この治療剤は、１つ以上のカリケアミシン分枝を含む。抗生物質のカリケアミシンファミリーのメンバーは、ピコモル濃度未満の二重鎖ＤＮＡ切断を生じ得る。カリケアミシンの構造化されたアナログがまた公知である。Ｈｉｎｍａｎら、５３  ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ３３３６−４２（１９９３）；Ｌｏｄｅら、５８  ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ２９２５−２８（１９９８）（これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。
【０５９３】
本発明のなお別の局面において、治療剤は、１つ以上の酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントを含み得る。このような毒素の例としては、ジフテリア毒素、ジフテリアＡ鎖、エキソトキシンＡ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α−サルシン、ジアンチンタンパク質（ｄｉａｎｔｈｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰ、ＰＡＰＡＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、カルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、ｃｒｏｔｉｎ  ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトエン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｅｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｖｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）およびトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）の非結合活性フラグメントが挙げられる。例えば、ＷＯ  ９３／２１２３２（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。
【０５９４】
本発明は、さらに、リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼのような核溶解活性を有する治療剤を意図する。さらに、種々の放射性同位体が、放射結合体化結合パートナーの生成に利用可能である。例としては、Ｙ９０、Ａｔ２２２、Ｒｅｔ８６、Ｒｅ１８６、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２およびＬｕの放射性同位体が挙げられる。
【０５９５】
本発明の化合物は、腫瘍のプレターゲティングにおける利用のためにレセプター（例えば、ストレプトアビジン）に結合体化され得る。簡単には、化合物−レセプター結合体が、患者に投与され、未結合の結合体が、キレート化剤と共に循環から除去される。次いで、細胞傷害性薬剤に結合体化されたリガンド（例えば、ビオチン）が投与される。
【０５９６】
（１．投与のタイミング）
本発明の１局面によれば、本明細書中で記述した化合物は、第二治療薬の投与前に、投与される。化合物の投与は、第二治療薬の投与の数分前から数時間前のいつでも、起こり得る。この化合物は、あるいは、第二治療薬の数時間前から数日間前まで、おそらく、数週間前および数ヶ月前までのいつでも、投与され得る。
【０５９７】
さらに具体的には、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１分前、少なくとも約２分前、少なくとも約３分前、少なくとも約４分前、少なくとも約５分前、少なくとも約６分前、少なくとも約７分前、少なくとも約８分前、少なくとも約９分前、少なくとも約１０分前、少なくとも約１１分前、少なくとも約１２分前、少なくとも約１３分前、少なくとも約１４分前、少なくとも約１５分前、少なくとも約１６分前、少なくとも約１７分前、少なくとも約１８分前、少なくとも約１９分前、少なくとも約２０分前、少なくとも約２１分前、少なくとも約２２分前、少なくとも約２３分前、少なくとも約２４分前、少なくとも約２５分前、少なくとも約２６分前、少なくとも約２７分前、少なくとも約２８分前、少なくとも約２９分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約３１分前、少なくとも約３２分前、少なくとも約３３分前、少なくとも約３４分前、少なくとも約３５分前、少なくとも約３６分前、少なくとも約３７分前、少なくとも約３８分前、少なくとも約３９分前、少なくとも約４０分前、少なくとも約４１分前、少なくとも約４２分前、少なくとも約４３分前、少なくとも約４４分前、少なくとも約４５分前、少なくとも約４６分前、少なくとも約４７分前、少なくとも約４８分前、少なくとも約４９分前、少なくとも約５０分前、少なくとも約５１分前、少なくとも約５２分前、少なくとも約５３分前、少なくとも約５４分前、少なくとも約５５分前、少なくとも約５６分前、少なくとも約５７分前、少なくとも約５８分前、少なくとも約５９分前、または少なくとも約６０分前で、投与され得る。
【０５９８】
さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１時間前、少なくとも約２時間前、少なくとも約３時間前、少なくとも約４時間前、少なくとも約５時間前、少なくとも約６時間前、少なくとも約７時間前、少なくとも約８時間前、少なくとも約９時間前、少なくとも約１０時間前、少なくとも約１１時間前、少なくとも約１２時間前、少なくとも約１３時間前、少なくとも約１４時間前、少なくとも約１５時間前、少なくとも約１６時間前、少なくとも約１７時間前、少なくとも約１８時間前、少なくとも約１９時間前、少なくとも約２０時間前、少なくとも約２１時間前、少なくとも約２２時間前、少なくとも約２３時間前、または少なくとも約２４時間前で、投与され得る。
【０５９９】
さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１日前、少なくとも約２日前、少なくとも約３日前、少なくとも約４日前、少なくとも約５日前、少なくとも約６日前、少なくとも約７日前、少なくとも約８日前、少なくとも約９日前、少なくとも約１０日前、少なくとも約１１日前、少なくとも約１２日前、少なくとも約１３日前、少なくとも約１４日前、少なくとも約１５日前、少なくとも約１６日前、少なくとも約１７日前、少なくとも約１８日前、少なくとも約１９日前、少なくとも約２０日前、少なくとも約２１日前、少なくとも約２２日前、少なくとも約２３日前、少なくとも約２４日前、少なくとも約２５日前、少なくとも約２６日前、少なくとも約２７日前、少なくとも約２８日前、少なくとも約２９日前、少なくとも約３０日前、または少なくとも約３１日前で、投与され得る。
【０６００】
本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１週前、少なくとも約２週前、少なくとも約３週前、少なくとも約４週前、少なくとも約５週前、少なくとも約６週前、少なくとも約７週前、少なくとも約８週前、少なくとも約９週前、少なくとも約１０週前、少なくとも約１１週前、少なくとも約１２週前、少なくとも約１３週前、少なくとも約１４週前、少なくとも約１５週前、少なくとも約１６週前、少なくとも約１７週前、少なくとも約１８週前、少なくとも約１９週前、または少なくとも約２０週前で、投与され得る。
【０６０１】
さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１ヶ月前、少なくとも約２ヶ月前、少なくとも約３ヶ月前、少なくとも約４ヶ月前、少なくとも約５ヶ月前、少なくとも約６ヶ月前、少なくとも約７ヶ月前、少なくとも約８ヶ月前、少なくとも約９ヶ月前、少なくとも約１０ヶ月前、少なくとも約１１ヶ月前、または少なくとも約１２ヶ月前で、投与され得る。
【０６０２】
本発明の他の局面によれば、本発明の化合物は、この治療薬の後に投与される。化合物の投与は、この治療薬の投与の数分後から数時間後のいつでも、起こり得る。化合物は、あるいは、第二治療薬の数時間後から数日間後まで、おそらく、数週間後および数ヶ月後まででも、いつでも、投与され得る。
【０６０３】
さらに具体的には、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１分後、少なくとも約２分後、少なくとも約３分後、少なくとも約４分後、少なくとも約５分後、少なくとも約６分後、少なくとも約７分後、少なくとも約８分後、少なくとも約９分後、少なくとも約１０分後、少なくとも約１１分後、少なくとも約１２分後、少なくとも約１３分後、少なくとも約１４分後、少なくとも約１５分後、少なくとも約１６分後、少なくとも約１７分後、少なくとも約１８分後、少なくとも約１９分後、少なくとも約２０分後、少なくとも約２１分後、少なくとも約２２分後、少なくとも約２３分後、少なくとも約２４分後、少なくとも約２５分後、少なくとも約２６分後、少なくとも約２７分後、少なくとも約２８分後、少なくとも約２９分後、少なくとも約３０分後、少なくとも約３１分後、少なくとも約３２分後、少なくとも約３３分後、少なくとも約３４分後、少なくとも約３５分後、少なくとも約３６分後、少なくとも約３７分後、少なくとも約３８分後、少なくとも約３９分後、少なくとも約４０分後、少なくとも約４１分後、少なくとも約４２分後、少なくとも約４３分後、少なくとも約４４分後、少なくとも約４５分後、少なくとも約４６分後、少なくとも約４７分後、少なくとも約４８分後、少なくとも約４９分後、少なくとも約５０分後、少なくとも約５１分後、少なくとも約５２分後、少なくとも約５３分後、少なくとも約５４分後、少なくとも約５５分後、少なくとも約５６分後、少なくとも約５７分後、少なくとも約５８分後、少なくとも約５９分後、または少なくとも約６０分後で、投与され得る。
【０６０４】
さらに具体的には、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１時間後、少なくとも約２時間後、少なくとも約３時間後、少なくとも約４時間後、少なくとも約５時間後、少なくとも約６時間後、少なくとも約７時間後、少なくとも約８時間後、少なくとも約９時間後、少なくとも約１０時間後、少なくとも約１１時間後、少なくとも約１２時間後、少なくとも約１３時間後、少なくとも約１４時間後、少なくとも約１５時間後、少なくとも約１６時間後、少なくとも約１７時間後、少なくとも約１８時間後、少なくとも約１９時間後、少なくとも約２０時間後、少なくとも約２１時間後、少なくとも約２２時間後、少なくとも約２３時間後、または少なくとも約２４時間後で、投与され得る。
【０６０５】
さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１日後、少なくとも約２日後、少なくとも約３日後、少なくとも約４日後、少なくとも約５日後、少なくとも約６日後、少なくとも約７日後、少なくとも約８日後、少なくとも約９日後、少なくとも約１０日後、少なくとも約１１日後、少なくとも約１２日後、少なくとも約１３日後、少なくとも約１４日後、少なくとも約１５日後、少なくとも約１６日後、少なくとも約１７日後、少なくとも約１８日後、少なくとも約１９日後、少なくとも約２０日後、少なくとも約２１日後、少なくとも約２２日後、少なくとも約２３日後、少なくとも約２４日後、少なくとも約２５日後、少なくとも約２６日後、少なくとも約２７日後、少なくとも約２８日後、少なくとも約２９日後、少なくとも約３０日後、または少なくとも約３１日後で、投与され得る。
【０６０６】
本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１週後、少なくとも約２週後、少なくとも約３週後、少なくとも約４週後、少なくとも約５週後、少なくとも約６週後、少なくとも約７週後、少なくとも約８週後、少なくとも約９週後、少なくとも約１０週後、少なくとも約１１週後、少なくとも約１２週後、少なくとも約１３週後、少なくとも約１４週後、少なくとも約１５週後、少なくとも約１６週後、少なくとも約１７週後、少なくとも約１８週後、少なくとも約１９週後、または少なくとも約２０週後で、投与され得る。
【０６０７】
さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１ヶ月後、少なくとも約２ヶ月後、少なくとも約３ヶ月後、少なくとも約４ヶ月後、少なくとも約５ヶ月後、少なくとも約６ヶ月後、少なくとも約７ヶ月後、少なくとも約８ヶ月後、少なくとも約９ヶ月後、少なくとも約１０ヶ月後、少なくとも約１１ヶ月後、または少なくとも約１２ヶ月後で、投与され得る。
【０６０８】
式（Ｉ）の化合物はまた、循環器疾患を治療する際に使用される他の医薬と併用して投与され得、これらの他の医薬には、血小板凝集阻害薬（例えば、アスピリン）、抗血栓薬（例えば、クマジン）、カルシウムチャネル拮抗薬（例えば、ジルチアゼムおよびネフィジピン（ｎｅｆｉｄｉｐｉｎｅ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例えば、カプトプリルおよびエナノプリル（ｅｎａｌｏｐｒｉｌ）およびβ遮断薬（例えば、プロパナロール）が挙げられる。この化合物はまた、非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダク）またはＣＯＸ  ＩＩ阻害薬（例えば、ロフェコキシブまたはセレコキシブ）と組み合わせて、投与できる。式（Ｉ）の化合物の治療量はまた、コルチコステロイドと共に投与できる。それらはまた、ＴＮＦ−ａ調節薬（例えば、エタネルセプトまたはインフリキシマブ）と組み合わせて、投与できる。式（Ｉ）の化合物の治療量はまた、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲ−？アゴニスト、ＨＤＬエレベータまたはレチノイドと共に、投与できる。
【０６０９】
（投与方法）
本発明の化合物は、任意の適当な手段より投与され得、これらの手段には、経口、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、莢膜内、軟骨内、腔内、脳内、脳室内、大腸内、子宮頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、大量瞬時投与、膣、直腸、口内、舌下、鼻腔内または経皮手段が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１０】
（Ａ．肺／経鼻投与）
本発明の化合物を投与する吸入装置には、いくつかの望ましい特徴がある。例えば、この吸入装置による送達は、有利には、信頼でき、再現可能であり、そして正確である。肺投与には、少なくとも１種の医薬組成物は、肺またはサイナスの下部気道に達するのに有効な粒径で、送達される。この吸入装置は、必要に応じて、良好な呼吸適合性を得るために、乾燥小粒子（典型的には、約１０μｍ未満、例えば、約１〜５μｍ）を送達する。
【０６１１】
本発明の医薬組成物は、任意の適当な吸入装置または経鼻装置により、送達できる。患者のサイナス空洞または肺胞でエアロゾル化処方を堆積できる装置には、定量吸入器、噴霧器、乾燥粉末発生装置およびスプレーが挙げられるが、これらに限定されない。肺または鼻内投与に適当な他の装置もまた、当該技術分野で公知である。
【０６１２】
このような装置の全ては、エアロゾルで医薬組成物を投与するのに使用され得る。このようなエアロゾルは、溶液（水溶液または非水溶液の両方）または固形粒子のいずれかを含有し得る。Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器のような定量吸入器は、典型的には、推進気体を使用し、そして吸気中に起動する必要がある。例えば、ＷＯ  ９８／３５８８８；ＷＯ  ９４／１６９７０を参照。Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｓｔｒａ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｓｐｉｒｏｓ（登録商標）吸入器（Ｄｕｒａ）、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから販売されてい装置、およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）粉剤吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）のような乾燥粉剤吸入器は、混合粉剤の呼気起動を使用する。例えば、米国特許第５，４５８，１３５号；第４，６６８，２１８号；ＷＯ  ９７／２５０８６；ＷＯ  ９４／０８５５２；ＷＯ  ９４／０６４９８；およびＥＰ  ０  ２３７  ５０７を参照（それらの各々の内容は、全体的に、本明細書中で参考として援用されている）。ＡＥＲｘ（登録商標）、Ａｒａｄｉｇｍ、ｔｈｅ  Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）噴霧器（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）およびｔｈｅ  Ａｃｏｒｎ  ＩＩ（登録商標）噴霧器（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のような噴霧器は、溶液からエアロゾルを生成するのに対して、定量吸入器、乾燥粉剤吸入器は、小粒子エアロゾルを発生する。市販の吸入装置のこれらの具体的な例は、本発明を実行するのに適当な特定の装置の代表的なものであると解釈され、本発明の範囲を限定するものとは解釈されない。
【０６１３】
その担体が固形物である場合、鼻内投与に適当な処方には、例えば、約２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗い粉剤が挙げられ、これは、嗅剤が投与される様式で（すなわち、閉じたまま保持した粉剤の容器から経路を通って鼻まで急速に吸入することにより）、投与される。その担体が液体である場合、例えば、鼻内スプレーまたは点鼻薬として投与するのに適当な処方には、その活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。
【０６１４】
（１．スプレーとしての投与）
本発明の医薬組成物を含有するスプレーは、本発明で考慮される化合物の懸濁液または溶液を加圧下にてノズルに強制的に通すことにより、作成できる。このノズルの大きさおよび構成、加える圧力、および液体の給送速度は、所望の排出量および粒径が得られるように、選択される。エレクトロスプレーは、例えば、毛細管またはノズルフィードと連絡した電場により、作成できる。典型的には、スプレーにより送達される少なくとも１種の化合物の粒子は、約２０μｍ未満、約１９μｍ未満、約１８μｍ未満、約１７μｍ未満、約１６μｍ未満、約１５μｍ未満、約１４μｍ未満、約１３μｍ未満、約１２μｍ未満、約１１μｍ未満、約１０μｍ未満、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満の粒径を有する。
【０６１５】
スプレーと併用するのに適当な本発明に従った医薬組成物は、典型的には、水溶液中にて、溶液１ｍｌあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（またはｍｇ／ｇｍ）またはその中の任意の範囲または値の濃度の本発明で考慮される化合物で、本発明で考慮される化合物を含有し、これには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：０．１、０．２．、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｍｌまたはｍｇ／ｇｍ。この医薬組成物は、賦形剤、緩衝液、等張剤、防腐剤、界面活性剤、または例えば、亜鉛を含有できる。この医薬組成物はまた、賦形剤、または化合物を安定化する試薬（例えば、緩衝液、還元剤、バルクタンパク質または炭水化物）を含有できる。医薬組成物で有用かつスプレーで使用するのに適当なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンなどが挙げられる。医薬組成物で有用な典型的な炭水化物には、ショ糖、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースなどが挙げられる。この医薬組成物はまた、界面活性剤を含有でき、これは、エアロゾルを形成する際に溶液を微粒化することにより引き起こされる医薬組成物の表面誘発凝集を阻止または低下できる。種々の通常の界面活性物質（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル）が使用できる。量は、一般に、その処方の０．００１重量％と１０重量％の間の範囲である。適当な界面活性剤には、ポリオキシエチレン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で公知の追加試薬もまた、この医薬組成物に含有できる。
【０６１６】
（２．噴霧器による投与）
本発明の医薬組成物は、噴霧器（例えば、ジェット噴霧器または超音波噴霧器）で投与できる。典型的には、ジェット噴霧器では、オリフィスを通って高速エアジェットを作り出すために、圧縮空気源が使用される。この気体がノズルを超えて膨張するにつれて、低圧領域が作り出され、これは、液体レザバに連結された毛細管チューブを通って、組成物タンパク質の溶液を引き出す。この毛細管チューブからの液体流れは、このチューブから出ていくにつれて、不安定なフィラメントおよび小滴に剪断され、エアロゾルを作り出す。所定ジェット噴霧器から所望の性能特性を達成するには、一定範囲の構成、流速およびバッフル型が使用できる。超音波噴霧器では、典型的には、圧電トランスデューサーを使用して、振動性機械エネルギーを作り出すために、高周波電気エネルギーが使用される。このエネルギーは、直接的、またはカップリング流体を通って、組成物タンパク質の処方に伝達され、この組成物タンパク質を含有するエアロゾルを作り出す。有利には、噴霧器により送達された医薬組成物の粒子は、約２０μｍ未満、約１９μｍ未満、約１８μｍ未満、約１７μｍ未満、約１６μｍ未満、約１５μｍ未満、約１４μｍ未満、約１３μｍ未満、約１２μｍ未満、約１１μｍ未満、約１０μｍ未満、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３ｍＭ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満の粒径を有する。
【０６１７】
噴霧器（ジェットまたは超音波のいずれか）と併用するのに適当な本発明の化合物を含有する医薬組成物は、典型的には、溶液１ｍｌあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（またはｍｇ／ｇｍ）またはその中の任意の範囲または値の濃度の本発明で考慮される化合物を含有し、これには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：０．１、０．２．、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｍｌまたはｍｇ／ｇｍ。この医薬組成物は、賦形剤、緩衝液、等張剤、防腐剤、界面活性剤、または例えば、亜鉛を含有できる。この医薬組成物はまた、賦形剤、または化合物を安定化する試薬（例えば、緩衝液、還元剤、バルクタンパク質または炭水化物）を含有できる。医薬組成物で有用かつスプレーで使用するのに適当なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンなどが挙げられる。医薬組成物で有用な典型的な炭水化物には、ショ糖、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコース、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。この医薬組成物はまた、界面活性剤を含有でき、これは、エアロゾルを形成する際に溶液を微粒化することにより引き起こされる医薬組成物の表面誘発凝集を阻止または低下できる。種々の通常の界面活性物質（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル）が使用できる。量は、一般に、その処方の０．００１重量％と１０重量％の間の範囲である。本発明の目的のために適当な界面活性剤には、ポリオキシエチレン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などがある。当該技術分野で公知の追加試薬もまた、この医薬組成物に含有できる。
【０６１８】
（３．定量吸入器による投与）
定量吸入器（ＭＤＩ）では、推進剤、本発明の化合物、および任意の賦形剤または他の添加剤は、液化圧縮気体を含む混合物として、キャニスターに含有される。その絞り弁を起動すると、この混合物は、エアロゾルとして、放出され、このエアロゾルは、典型的には、約２０μｍ未満、約１９μｍ未満、約１８μｍ未満、約１７μｍ未満、約１６μｍ未満、約１５μｍ未満、約１４μｍ未満、約１３μｍ未満、約１２μｍ未満、約１１μｍ未満、約１０μｍ未満、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３ｍＭ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満の粒径範囲の粒子を含有する。
【０６１９】
所望のエアロゾルの粒径は、当業者に公知の種々の方法（これには、ジェットミリング、噴霧乾燥、臨界点縮合が挙げられるが、これらに限定されない）により生成された本発明の化合物の処方を使用することにより、得ることができる。適当な定量吸入器には、３ＭまたはＧｌａｘｏにより製造されたもの（これらは、ヒドロフルオロカーボン推進剤を使用する）が挙げられる。
【０６２０】
定量吸入器と併用する医薬組成物は、一般に、非水性媒体（これは、例えば、界面活性剤の助けを借りて、推進剤に懸濁された）として、細かく分割された粉剤（これは、本発明で考慮される化合物を含む）を含有する。この推進剤は、この目的に使用される任意の通常の物質（例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンまたは炭化水素（これらには、トリクロロフルオロカーボン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノールおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ（ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ）、ＨＦＡ−２２７（ヒドロフルオロアルカン−２２７）などが挙げられる））であり得る。この界面活性剤は、その活性成分を化学分解などに対して保護するために、この推進剤の懸濁液として、本発明の化合物を安定化するように選択できる。適当な界面活性剤には、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、オレイン酸などが挙げられる。ある場合には、溶液エアロゾルは、エタノールのような溶媒を使用して、形成される。当業者は、本発明の方法が本明細書中で記述されてない装置によって本発明で考慮される化合物の肺投与により達成できることを理解する。
【０６２１】
（Ｂ．粘膜投与）
粘膜面を通って吸収するために、本発明で考慮される化合物を投与する本発明の組成物および方法は、複数のサブミクロン粒子、粘膜接着高分子、生理活性ペプチドおよび水性連続相（これは、この乳濁液粒子の粘膜付着を達成することにより、粘膜面を通る吸収を促進する）を含有する乳濁液を含む。例えば、米国特許第５，５１４，６７０号を参照。本発明の組成物を適用するのに適当な粘膜面には、角膜、結膜、口内、舌下、鼻内、膣内、肺、腹腔、腸および直腸投与経路を挙げることができる。膣または直腸投与用の医薬組成物（例えば、座剤）は、賦形剤（例えば、ポリアルキレングリコール、ワセリン、カカオバター）を含有できる。鼻内投与用の医薬組成物は、固形であり得、そして賦形剤（例えば、ラクトース）を含有できるか、または点鼻薬の水溶液または油性溶液であり得る。口内投与用の賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンが挙げられる。例えば、米国特許第５，８４９，６９５号を参照。
【０６２２】
（Ｃ．経皮投与）
本発明の医薬組成物は、当業者に周知の経皮パッチの形態を使用して、経皮経路により、投与され得る。経皮投与には、本発明の化合物は、送達装置（例えば、リポソームまたは高分子ナノ粒子、微粒子、マイクロカプセルまたは微小球体（これは、特に明記しない限り、総称して、微粒子と呼ぶ））で、カプセル化される。任意の適当な装置が使用され得、例えば、合成高分子（例えば、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリオルトエステル、ポリ無水物およびポリホスファゼン））および天然高分子（例えば、コラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギネートおよび他の多糖類）、およびそれらの任意の組合せがある。例えば、米国特許第５，８１４，５９９号（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）を参照。経皮送達系の形態で投与するには、その投薬量の投与は、例えば、その投与レジメン全体にわたって、断続的というよりもむしろ連続的であり得る。
【０６２３】
皮膚に局所投与するのに適当な処方は、薬学的に受容可能な担体中にて、投与する成分を含有する軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストとして、提示され得る。本発明の１局面によれば、局所送達系として、経皮パッチが使用される。
【０６２４】
局所組成物は、クリームまたはゲル処方にて、含アルコール溶液、局所クレンザー、洗顔クリーム、皮膚ゲル、皮膚ローションおよびシャンプーを形成するために、種々の担体物質と混合され得、これらには、アルコール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。このような担体および処方方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）で見られる。医薬処方は、約０．００５重量％〜約１０重量％の活性成分、例えば、約０．０１重量％〜５重量％の活性成分を含有し得る。
【０６２５】
（Ｄ．長時間投与）
１回の投与には、長時間（例えば、１週間〜１年間）にわたって、被験体に本発明の化合物を送達するのが望まれ得る。連続的な投薬、断続的な投薬または患者の要求に応じた投薬を行うために、ある種の医療器具が使用され得る。これらの装置には、ポンプまたは拡散装置、または他の装置（これは、薬剤のレザバ、および必要に応じて、薬剤の送達を調節する診断部品またはモニタリング部品を含む）が挙げられ得る。種々の徐放形態、デポー形態または移植投薬形態が利用できる。例えば、ある剤形は、本発明で考慮される化合物の薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、体液中での溶解度が低い）を含有でき、これには、例えば、（ａ）多塩基酸（例えば、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸、ポリガラクツロ酸、またはそれらの任意の混合物）；（ｂ）多価金属カチオン（例えば、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、またはそれらの任意の混合物）または有機的カチオン（これは、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成された）を備えた塩；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せ（例えば、タンニン酸亜鉛塩）がある。さらに、本発明の化合物、または比較的に不溶な塩（例えば、すぐ上で記述したもの）は、例えば、注入に適当なゴマ油を使って、ゲル（例えば、モノステアリン酸アルミニウムゲル）中にて、処方できる。代表的な塩には、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ酸塩、およびそれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の種類の注入用の遅延放出デポー処方は、ゆっくりと分解する非毒性で非抗原性の重合体（例えば、米国特許３，７７３，９１９号で記述されているように、例えば、ポリ乳酸／ポリグリコール酸重合体）に分散またはカプセル化された化合物または塩を含有する。これらの化合物またはそれらの比較的に不溶な塩もまた、特に、動物で使用するためのコレステロールマトリックスサイラスティックペレットで、処方できる。追加の徐放デポーまたは移植処方（例えば、気体または液体リポソーム）は、例えば、米国特許第５，７７０，２２２号；ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（１９７８）（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）で記載されている。
【０６２６】
（投薬量の決定）
一般に、本発明で考慮される化合物は、何らかの起こり得る毒性をできるだけ少なくしつつ最適な有効性を得るために、適当な投薬量で、単独で、または他の治療薬と呼応して、使用され得る。本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、種々の要因（これには、患者の種、年齢、体重、性別、病気；治療する病気の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用する特定の化合物が挙げられる）に従って、選択され得る。通常の技術を有する医師または獣医師は、病気の進行を防止、対抗または阻止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定できる。
【０６２７】
毒性を最小にして最高の有効性を得る範囲内の薬剤の濃度を達成する際の最適な精度には、標的部位（単一または複数）に対する化合物の利用可能性の動態に基づいたレジメンを必要とし得る。治療レジメンに最適な濃度を決定するとき、薬剤の分配、平衡状態および排出が考慮され得る。本発明で考慮される化合物の投薬量は、所望の効果を達成するために混ぜ合わせたとき、調節され得る。他方、これらの種々の薬剤の投薬量は、相乗効果を達成するために、別個に、最適化され混ぜ合わされ得、ここで、その症状は、いずれかの薬剤を単独で使用したなら得られるであろう状態よりも軽減される。
【０６２８】
特に、本発明で考慮される化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養物または実験動物において、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を殺す用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）を決定する標準的な薬学手順により、決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてＬＤ５０／ＥＤ５０比として表わされ得る。典型的には、高い治療指数を示す化合物が使用される。毒性副作用を示す化合物が使用され得るものの、感染していない細胞に対する起こり得る損傷をできるだけ少なくするために、このような化合物を冒された組織部位に標的化でき、それにより、副作用を少なくする送達系を設計するように、注意すべきである。一般に、本発明の化合物は、有効性を最大にし毒性を最小にする様式で、投与され得る。
【０６２９】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用する範囲の投薬量を処方する際に使用され得る。このような化合物の投薬量は、一般に、殆どまたは全く毒性なしで、このＥＤ５０を含む範囲の循環濃度内にある。この投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に依存して、この範囲内で、変わり得る。本発明の方法で使用される任意の化合物について、この治療有効用量は、最初は、細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養で決定されるＩＣ５０（症状の半分の最大阻害を達成する試験化合物の濃度）で、処方され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量を正確に決定するのに使用され得る。血漿内でのレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより、測定され得る。
【０６３０】
さらに、本発明の医薬組成物の投薬量の投与は、薬物動態／薬力学モデル化システムを使用して、最適化され得る。例えば、１つまたはそれ以上の投薬レジメンの薬物動態／薬力学プロフィールを決定するために、１つまたはそれ以上の投薬レジメンが選択され得、そして薬物動態／薬力学が使用され得る。次に、特定の薬物動態／薬力学プロフィールに基づいて、所望の薬物動態／薬力学応答を達成する投与の投薬レジメンが選択され得る。ＷＯ  ００／６７７７６（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）を参照。
【０６３１】
開示された医薬組成物または開示された薬剤配合（同じ組成物で処方されているかどうかにかかわらず）の治療目的および予防目的に有効な用量を決定する方法は、当該技術分野で公知である。治療目的には、本明細書中で使用する「共同で有効な量」との用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求める組織系、動物またはヒトでの生物学的または医学的応答（これは、治療する疾患または障害の症状の軽減が挙げられる）を示す各活性化合物または薬剤（単独で、または組み合わせて）の量を意味する。予防目的（すなわち、障害の発症または進行を阻止する）には、「共同で有効な量」との用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求める被験体における障害の発症または進行を阻止する各活性化合物または薬剤（単独で、または組み合わせて）の量を意味する。それゆえ、本発明は、２種またはそれ以上の治療薬の配合を提供し、ここで、例えば、（ａ）各治療薬は、別個に治療的または予防的に有効な量で、投与される；（ｂ）この配合の少なくとも１種の治療薬は、もし単独で投与されたなら、治療量以下または予防量以下の量であるが、本発明に従った第二または追加治療薬と併用して投与したときには治療または予防効果のある量で、投与される；または（ｃ）両方の治療薬は、もし単独で投与されたなら、治療量以下または予防量以下の量であるが、一緒に投与したときには治療または予防効果のある量で、投与される。３種またはそれ以上の治療薬の配合は、同様に可能である。併用療法は、全ての活性剤を含有する単一処方の同時投与；１つより多い処方の実質的な同時投与；および別々に処方した２種またはそれ以上の活性剤の投与を包含する。
【０６３２】
（投薬量）
本発明の医薬組成物は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日用量が、毎日、２回、３回または４回の分割用量で、投与され得る。経口投与の場合、これらの組成物の１日服用量は、１日あたり、患者１人について、約０．０００１〜約１，０００ｍｇの広範囲で変わり得る。この範囲は、さらに特定すると、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、成人（約６０ｋｇ）については、約０．１〜１００ｍｇ／日、約１．０〜５０ｍｇ／日または約１．０〜２０ｍｇ／日であり得る。
【０６３３】
経口投与には、これらの医薬組成物は、好ましくは、切り目を入れたまたは入れていない錠剤の形状で提供され、これは、治療する患者に対する投薬量の対症的な調節には、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０または７００ｍｇの活性成分を含有する。
【０６３４】
注射の場合、通常、成人（約６０ｋｇ）に対して、１日あたり、約０．０１〜３０ｍｇ、約０．１〜２０ｍｇまたは約０．１〜１０ｍｇの量で、静脈経路により行うのが好都合である。他の動物の場合、６０ｋｇに対して算出した用量が、同様に、投与され得る。
【０６３５】
これらの医薬組成物の１日服用量は、１日あたり、成人１人について、約０．０１〜約１０００ｍｇの広範囲で変わり得る。経口投与には、これらの医薬組成物は、必要に応じて、錠剤の形状で提供され、これは、治療する患者に対する投薬量の対症的な調節には、５．０、１０．０、１５．０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０または７００ミリグラムの活性成分を含有する。この薬剤の有効量は、典型的には、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の投薬レベルで、提供される。本発明の１局面によれば、この投薬レベルは、約０．２ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。本発明の他の局面によれば、この投薬レベルは、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。これらの化合物は、１日あたり、約１回〜約１０回のレジメンで、投与され得る。
【０６３６】
本発明の化合物の用量には、必要に応じて、以下を挙げることができる：０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９および／または１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／投与、またはそれらの任意の範囲、値または一部分、または０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５．、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００および／または５０００μｇ／ｍｌの血清濃度／単一または複数の投与の血清濃度を達成する量、またはそれらの任意の範囲、値または一部分。
【０６３７】
非限定的な例としては、ヒトまたは動物の治療は、単一注入用量または繰り返し用量を使用して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０日目の少なくとも１日で、あるいは、またはそれに加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週目の少なくとも１週で、あるいは、またはそれに加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０年の少なくとも１年で、またはそれらの任意の組合せで、本発明の化合物０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇ／日）の１回または周期的な用量として、提供できる。
【０６３８】
具体的には、本発明の医薬組成物は、数週間にわたって、少なくとも週に１回、投与され得る。本発明の１局面によれば、これらの医薬組成物は、数週間〜数ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、投与される。本発明の他の局面によれば、これらの医薬組成物は、４〜９週間にわたって、少なくとも週に１回、投与される。本発明のさらに他の局面によれば、これらの医薬組成物は、４週間にわたって、週に１回、投与される。
【０６３９】
さらに具体的には、これらの医薬組成物は、約２日間にわたって、少なくとも１日１回、約３日間にわたって、少なくとも１日１回、約４日間にわたって、少なくとも１日１回、約５日間にわたって、少なくとも１日１回、約６日間にわたって、少なくとも１日１回、約７日間にわたって、少なくとも１日１回、約８日間にわたって、少なくとも１日１回、約９日間にわたって、少なくとも１日１回、約１０日間にわたって、少なくとも１日１回、約１１日間にわたって、少なくとも１日１回、約１２日間にわたって、少なくとも１日１回、約１３日間にわたって、少なくとも１日１回、約１４日間にわたって、少なくとも１日１回、約１５日間にわたって、少なくとも１日１回、約１６日間にわたって、少なくとも１日１回、約１７日間にわたって、少なくとも１日１回、約１８日間にわたって、少なくとも１日１回、約１９日間にわたって、少なくとも１日１回、約２０日間にわたって、少なくとも１日１回、約２１日間にわたって、少なくとも１日１回、約２２日間にわたって、少なくとも１日１回、約２３日間にわたって、少なくとも１日１回、約２４日間にわたって、少なくとも１日１回、約２５日間にわたって、少なくとも１日１回、約２６日間にわたって、少なくとも１日１回、約２７日間にわたって、少なくとも１日１回、約２８日間にわたって、少なくとも１日１回、約２９日間にわたって、少なくとも１日１回、約３０日間にわたって、少なくとも１日１回、または約３１日間にわたって、少なくとも１日１回、投与され得る。
【０６４０】
あるいは、これらの医薬組成物は、少なくとも約毎日１回、少なくとも約２日に１回、少なくとも約３日に１回、少なくとも約４日に１回、少なくとも約５日に１回、少なくとも約６日に１回、少なくとも約７日に１回、少なくとも約８日に１回、少なくとも約９日に１回、少なくとも約１０日に１回、少なくとも約１１日に１回、少なくとも約１２日に１回、少なくとも約１３日に１回、少なくとも約１４日に１回、少なくとも約１５日に１回、少なくとも約１６日に１回、少なくとも約１７日に１回、少なくとも約１８日に１回、少なくとも約１９日に１回、少なくとも約２０日に１回、少なくとも約２１日に１回、少なくとも約２２日に１回、少なくとも約２３日に１回、少なくとも約２４日に１回、少なくとも約２５日に１回、少なくとも約２６日に１回、少なくとも約２７日に１回、少なくとも約２８日に１回、少なくとも約２９日に１回、少なくとも約３０日に１回、または少なくとも約３１日に１回、投与され得る。
【０６４１】
本発明の医薬組成物は、あるいは、約毎週１回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回、約７週に１回、約８週に１回、約９週に１回、約１０週に１回、約１１週に１回、約１２週に１回、約１３週に１回、約１４週に１回、約１５週に１回、約１６週に１回、約１７週に１回、約１８週に１回、約１９週に１回、約２０週に１回、投与され得る。
【０６４２】
あるいは、本発明の医薬組成物は、約毎月１回、約２ヶ月に１回、約３ヶ月に１回、約４ヶ月に１回、約５ヶ月に１回、約６ヶ月に１回、約７ヶ月に１回、約８ヶ月に１回、約９ヶ月に１回、約１０ヶ月に１回、約１１ヶ月に１回、または約１２ヶ月に１回、投与され得る。
【０６４３】
あるいは、これらの医薬組成物は、約２週間にわたって、少なくとも週に１回、約３週間にわたって、少なくとも週に１回、約４週間にわたって、少なくとも週に１回、約５週間にわたって、少なくとも週に１回、約６週間にわたって、少なくとも週に１回、約７週間にわたって、少なくとも週に１回、約８週間にわたって、少なくとも週に１回、約９週間にわたって、少なくとも週に１回、約１０週間にわたって、少なくとも週に１回、約１１週間にわたって、少なくとも週に１回、約１２週間にわたって、少なくとも週に１回、約１３週間にわたって、少なくとも週に１回、約１４週間にわたって、少なくとも週に１回、約１５週間にわたって、少なくとも週に１回、約１６週間にわたって、少なくとも週に１回、約１７週間にわたって、少なくとも週に１回、約１８週間にわたって、少なくとも週に１回、約１９週間にわたって、または少なくとも週に１回、約２０週間にわたって、少なくとも週に１回、投与され得る。
【０６４４】
あるいは、これらの医薬組成物は、約１ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約２ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約３ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約４ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約５ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約６ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約７ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約８ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約９ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約１０ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、約１１ヶ月にわたって、または少なくとも週に１回、約１２ヶ月にわたって、少なくとも週に１回、投与され得る。
【０６４５】
（化合物を使用する方法）
（Ａ．ヘパランスルフェートプロテオグリカン調節）
本発明は、脈管疾患（特に、心臓血管疾患）の処置および予防のための化合物の同定を含む方法および組成物を含む。より詳細には、本発明は、プロテオグリカンの合成をもたらす「抗増殖性」化合物のような、平滑筋細胞増殖の処置および予防のための方法および組成物に関する。ＨＳＰＧ合成を誘導する化合物または分子をスクリーニングスルための方法は、このような化合物のアッセイへの添加、およびＨＳＰＧ合成の測定（Ｓｙｎｄｅｃａｎ、Ｇｌｙｐｉｃａｎ、およびＰｅｒｌｅｃａｎの産生を含むがこれらに限定されない）を包含する。Ｐｅｒｌｅｃａｎ合成の誘導を測定するための方法もまた、本明細書によって企図されている。本発明のいくつかの局面がＰｅｒｌｅｃａｎに関して記載されているが、本明細書中に記載されている組成物、方法およびアッセイが、ＳｙｎｄｅｃａｎおよびＧｌｙｐｉｃａｎを含む他のＨＳＰＧの内容において、等しく適用可能であることを注記することが重要である。ＨＳＰＧ産生は、ＳＭＣ増殖の調節において重要であり、本明細書中に記載される方法および組成物は、ＨＳＰＧ産生を誘導し、ＳＭＣ増殖を調節する分子の高処理量スクリーニングを提供する。
【０６４６】
さらに、本発明は、ＨＳＰＧ（特に、Ｐｅｒｌｅｃａｎ）の合成または発現をもたらす核酸を含む組成物を投与する工程を包含する、遺伝子治療のための方法および組成物を含む。例えば、ＰｅｒｌｅｃａｎまたはＰｅｒｌｅｃａｎの活性フラグメントをコードする核酸を含むベクターは、例えば、内皮細胞のような循環組織細胞のような細胞に対して提供される。このようなベクターは、当業者に公知であり、細胞によるベクターの取り込みを増強する処方物で投与され得る。
【０６４７】
本発明はまた、Ｓｙｎｄｅｃａｎ、ＧｌｙｐｉｃａｎおよびＰｅｒｌｅｃａｎのようなＨＳＰＧを含むがこれらに限定されないＨＳＰＧの合成または発現を誘導するための方法および組成物を含み、ＨＳＰＧの活性フラグメント（例えば、Ｐｅｒｌｅｃａｎの活性フラグメント）の誘導および合成を含む。本明細書中で使用されるように、ＨＳＰＧが参照される場合、分子全体またはフラグメントがそこに含まれる。例えば、Ｐｅｒｌｅｃａｎは、Ｐｅｒｌｅｃａｎ分子全体またはフラグメントをいう。Ｐｅｒｌｅｃａｎのフラグメントは、細胞に対して同じまたは異なる効果を有し得る。これらのフラグメントおよび活性の全てが、本発明において企図される。
【０６４８】
血管マトリクスにおける主要な細胞外ＨＳＰＧは、Ｐｅｒｌｅｃａｎ（元々、基底膜において同定されたタンパク質）である。これは、細胞外基質タンパク質、増殖因子および受容体と相互作用する。Ｐｅｒｌｅｃａｎはまた、血管以外の基底膜および他の細胞外基質構造中に存在する。これは、Ｍｒ約７０ｋＤａの３つのＨＳ鎖が分子の一端に結合されるＭｒ約４５０，０００ｋＤａのコアタンパク質からなる。Ｐｅｒｌｅｃａｎコアタンパク質は、細胞増殖、リポタンパク質結合および細胞接着の制御に含まれる分子に対する相同性を有する５つの連続ドメインからなる複合体機能組織化を有する。Ｎ末端ドメインＩ（アミノ酸約１〜１９５）は、ＨＳ鎖についての結合部位を含む。ドメインＩＩは、ＬＤＬ受容体のリガンド結合タンパク質に対して相同な４つの反復を含む。ドメインＩＩＩは、ラミニンのドメインＩＶａおよびＩＶｂに対する相同性を有し、細胞接着を媒介すると考えられる。
【０６４９】
ＳＭＣ過形成は、アテローム性動脈硬化症の発症における主要な事象であり、血管形成術および冠状動脈バイパス手術のような脈管手順後の有意な数の失敗率（特に、再狭窄）を担う。局所損傷に対して応答した動脈壁ＳＭＣの増殖は、多くの脈管増殖障害の主要な特徴でる。理論によって制限されることは望まないが、内皮がもとにあるＳＭＣの増殖を制御することが一般的に考えられる。正常な血管において、ＳＭＣは、静止しているが、内皮に対する損傷が生じる場合に、これらは増殖する。天然に存在する増殖調節因子（これらの多くは内皮に由来する）は、インビボでＳＭＣ増殖を密に調節する。
【０６５０】
任意の特定の機構によって制限されることは望まないが、細胞外ＨＳＰＧがＳＭＣにおいて静止を媒介すると考えられる。血清枯渇静止ＳＭＣにおいて、Ｐｅｒｌｅｃａｎ合成が誘導される。例えば、Ｐｅｒｌｅｃａｎは、ＤＮＡ合成およびＳＭＣ増殖を阻害し、そしてＰｅｒｌｅｃａｎの遮断は、血清および増殖因子の非存在下においてさえ、ＤＮＡ合成の刺激を生じる。Ｐｅｒｌｅｃａｎおよび他のＨＳＰＧの誘導は、ＳＭＣ増殖の阻害について重要な事項である。公知の抗増殖性因子は、Ｐｅｒｌｅｃａｎの効果が遮断される場合、ＳＭＣ増殖を阻害しない。このように、本発明は、Ｐｅｒｌｅｃａｎおよび他のＨＳＰＧの合成を媒介するための方法および組成物を含み、発現および量は、静止状態におけるＳＭＣの維持を教示する。本発明のこのような方法および組成物はまた、脈管疾患、より詳細には、ＳＭＣ増殖に関連する病理の処置および予防を含む。詳細には、このような病理は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含む。
【０６５１】
本発明はまた、脈管閉塞性状態（新脈管内膜過形成、再狭窄、移植脈管症（ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、心臓同種移植片脈管症、アテローム性動脈硬化症、および動脈硬化症を含むが、これらに限定されない）の処置および予防のための方法および組成物を含む。このような方法および組成物は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖（ｇｒｏｗｔｈ）および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）の阻害のための方法、ならびに平滑筋細胞における静止の誘導のための方法を含む。本発明は、さらに、ＨＳＰＧの合成および発現を誘導する（Ｓｙｎｄｅｃａｎ、ＧｌｙｐｉｃａｎｓおよびＰｅｒｌｅｃａｎのようなＨＳＰＧの誘導を含むがこれらに限定されない）（例えば、Ｐｅｒｌｅｃａｎの合成および遺伝子発現）方法および組成物を含む。
【０６５２】
新脈管内膜過形成は、脈管損傷ならびに採取および高圧動脈循環への外科的移植に対する静脈移植片の応答の主要な構成要素の種々の形態の後に一般的に見られる。新脈管内膜過形成において、脈管壁の中間層の平滑筋細胞は、活性化され、分割され、増殖し、内側層内に移動する。生じる異常な新脈管内膜細胞は、炎症誘発性分子（閉塞性新脈管内膜疾患、結果的に移植失敗を導く事象のカスケードをさらに誘発するサイトカイン、ケモカイン、および接着分子を含む）を発現する。
【０６５３】
局所損傷に応答したＳＭＣの増殖は、血管形成後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄のような脈管増殖性障害の主要な特徴である。任意の特定の理論によって束縛されることは望まないが、内皮は、もとにあるＳＭＣの増殖を制御することが一般的に考えられる。正常な脈管において、ＳＭＣは、休止しているが、これらは、内皮に対する損傷が生じた場合に増殖する。種々の増殖因子を産生することに加えて、内皮はまた、重要な増殖阻害因子を生成する。ＨＳＰＧは、カチオン性分子および高分子に対する障壁として機能すること、タンパク質分解攻撃から基底膜、ＩＶ型コラーゲンの主要構造構成要素を保護すること、サイトカインおよび増殖因子（基礎線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ケラチン生成細胞増殖因子（ＫＧＦ）、および形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）を含むが、これらに限定されない）を結合すること、これらのサイトカインを保存するように機能すること、中胚葉細胞の命運（ｆａｔｅ）を調節すること、心臓を位置付けること、虚血損傷後の脈管形成および新脈管形成において作用すること、細胞と接着性タンパク質および血管との相互作用をもたらすこと、アテローム発生の間の平滑筋細胞の増殖を誘導すること、細胞拡散を増加するように作用すること、化学走化性を阻害すること、ならびにリポタンパク質の代謝および内皮細胞の非トロンボゲン特徴をもたらすことを含む種々の脈管機能を制御することが考えられる脈管細胞膜および細胞外マトリクスの構成要素である。さらに、ＨＳＰＧが異なる位置において異なる機能を有すると考えられる。例えば、細胞表面ＨＳＰＧが増殖因子に対する補助受容体として機能し、細胞増殖を支持するが、細胞外ＨＳＰＧが細胞増殖を阻害し得る。
【０６５４】
内皮ＨＳＰＧがＳＭＣ増殖を阻害することが現在考えられているが、ＳＭＣがオートクリンインヒビターとして作用する抗増殖性ＨＳＰＧを合成するか否かは公知ではない。任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、ＨＳＰＧがＤＮＡ合成およびＳＭＣ増殖を阻害し、そしてＨＳＰＧの遮断が、血清および増殖因子の非存在下でさえ、ＤＮＡ合成の刺激を生じると現在考えられている。実際、公知の抗増殖因子は、ＨＳＰＧの効果が遮断される場合、ＳＭＣ増殖を阻害しない。
【０６５５】
ＨＳＰＧの例としては、Ｓｙｎｄｅｃａｎ、Ｇｌｙｐｉｃａｎ、およびＰｅｒｌｅｃａｎ（これらは、心臓血管系内で生じる）が挙げられる。脈管ＳＭＣは、Ｓｙｎｄｅｃａｎ１、２、および４、Ｇｌｙｐｉｃａｎ−１およびＰｅｒｌｅｃａｎを発現する。しかし、これらの細胞におけるＨＳＰＧ発現の調節は、公知ではない。細胞増殖刺激因子（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トロンビン、血清、酸化低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）およびリゾレシチン）は、ＨＳＰＧを減少する、特に、Ｐｅｒｌｅｃａｎを減少することが示されている。対照的に、細胞性抗増殖性因子、ＴＧＦ−β、アポリポタンパク質ＥおよびヘパリンがＨＳＰＧを刺激する。
【０６５６】
本発明は、平滑筋細胞増殖（脈管閉塞性病理を含む）の処置および予防のための方法および組成物を含む。このような方法は、ＳＭＣ増殖を阻害し得る治療剤を含む組成物を投与する工程を包含する。ＳＭＣ増殖において有効であるこのような治療剤（例えば、上記のチアゾリジンジオン組成物）の投与は、例えば、脈管症を有すると疑われるヒトおよび動物、または血管形成術または内皮に対し損傷する他の手順を受けるヒトおよび動物に投与される。有効量は、安全かつ有効である投薬量でこのようなヒトおよび動物に投与される。投与の経路としては、静脈治療、皮下治療、経皮治療、経鼻治療、および吸引治療が挙げられるがこれらに限定されない。このような治療剤は、他の治療剤または変化した患者の活性（例えば、運動または食事の変化）とともに使用され得る。
【０６５７】
本発明の化合物はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも１つの心臓血管疾患の処置または予防において有用である。これらの心臓血管疾患としては、心臓気絶症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、出血、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性アテローム硬化疾患、高血圧、動脈性高血圧症、腎血管性高血圧、失神、ショック、心臓血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心臓不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性または発作性）、潅流後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心肺バイパス炎症性応答、無秩序または多病巣性の心房性頻脈、規則的狭ＱＲＳ頻脈（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、特定の不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血性疾患、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張型うっ血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜憩室、心臓腫瘍、大動脈瘤（ａｏｒｄｉｃ  ａｎｅｕｒｙｉｓｍｓ）または末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹大動脈およびその分岐部の閉塞（ｏｃｃｕｌｓｉｏｎ）、末梢血管障害、閉塞性（ｏｃｃｕｌｓｉｖｅ）動脈障害、末梢アテローム硬化疾患、閉塞性血栓血管炎、末梢動脈機能障害、レイノー現象および疾患、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、脂肪血、不安定狭心症、再潅流傷害、ポストポンプ症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、虚血性再潅流傷害などが挙げられるが、これらに限定されない。このような方法は、必要に応じて、少なくとも１つの化合物を含有する有効量の組成物または薬学的組成物を、このような調節、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与する工程を含む。
【０６５８】
（１．ＨＳＰＧ活性の評価）
本発明は、ＳＭＣ増殖をもたらし得る治療因子を決定するための方法および組成物を含む。このようなアッセイは、本明細書中で教示され、このようなアッセイにおいてＨＳＰＧ（例えば、Ｐｅｒｌｅｃａｎ）の量または活性に影響する因子を決定するためのアッセイとして使用され得る。例えば、１つのアッセイにおいて、Ｐｅｒｌｅｃａｎは、特定の誘導因子により細胞において誘導され、応答が測定される。次いで、潜在的治療因子が、複製アッセイに添加され、Ｐｅｒｌｅｃａｎ誘導に対する効果が決定される。このような方法および組成物を使用する場合、Ｐｅｒｌｅｃａｎを阻害するか、Ｐｅｒｌｅｃａｎの誘導を上昇するか、または全く効果を有さない治療剤が決定される。次いで、このような治療剤は、ＳＭＣ増殖病理を有する動物において使用され得る。
【０６５９】
本発明はまた、所望の活性を有するとして、この方法によって同定された化合物を含む組成物を含む。これらの組成物は、細胞、組織、または生物全体の処置において有用である。このような組成物は、生物学的状態（アテローム性動脈硬化症、移植脈管症、心臓同種移植片脈管症、再狭窄および冠状移植後の移植片アテローム性動脈硬化症を含む脈管閉塞性損傷を含むがこれらに限定されない）のような状態の処置のための有効量で、投与方法において使用するために処方される。これらの組成物は、活性を有する化合物および薬学的添加物（所望の活性を有する化合物の投与のために必要とされる）を含む他の化合物を含み得る。組成物は、さらに排他的にまたは他の薬学的組成物とともに投与され得、そして平滑筋細胞増殖および脈管閉塞性疾患を処置するための外科的方法としては、ＰＴＣＡ手順の前、間および後が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６６０】
本発明のアッセイにおいて、化合物は、初め、未知の活性、または効果を有する。化合物の活性は、本発明のアッセイにおける化合物の効果がまだ決定されていない点で、未知である。化合物は、多くの他の公知の活性を有し得、他の治療的用途を有する化合物であり得る。測定可能な方法でアッセイの細胞または成分が応答する任意の因子が、本発明によって企図される。
【０６６１】
本発明は、未知の化合物の活性を測定するための方法および組成物を含む。このような方法は、公知の細胞応答に含まれる生物学的化合物の特定の活性についてのアッセイを含む。アッセイは、未知の化合物の活性を決定する測定可能な応答を提供する。この応答は、当業者に公知の方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）によって測定され得る。本発明の１つの局面は、ＨＳＰＧ誘導因子に応答して、ＳＭＣ増殖に対する化合物の効果の測定を含む。
【０６６２】
本発明の１つの局面に従って、ＨＳＰＧ合成をもたらすことが推定される化合物を、アッセイにおいて細胞に添加する。細胞の応答は、当業者に公知の方法によって測定されるＨＳＰＧ合成のレベルを測定し、未処理の細胞でＨＳＰＧ合成の量と比較することによって測定され得る。この化合物は、刺激効果、阻害効果、安定化効果、または効果無しを有し得る。
【０６６３】
本発明の別の局面に従って、ＳＭＣ増殖をもたらすことが推定される組成物は、増殖培地または無血清培地における平滑筋細胞に添加される。細胞増殖における変化は、当業者に公知の方法によって測定され得、この化合物を用いて処置されない細胞の増殖と比較され得る。この組成物は、刺激効果、阻害効果、安定化効果、または効果無しを有し得る。
【０６６４】
ＨＳＰＧ刺激効果（特に、Ｐｅｒｌｅｃａｎ刺激効果）を有する組成物は、抗増殖性治療剤として、特に、ＳＭＣ増殖の阻害、従って、脈管閉塞性状態を処置するとして有用である。例えば、Ｐｅｒｌｅｃａｎのこれらの選択的アクチベーターとしては、生物学的活性を調節するかまたはタンパク質の生物学的安定性を増加するＰｅｒｌｅｃａｎに対して直接的に作用する、有機低分子、ペプチド、ペプトイド、またはポリヌクレオチドを含む。さらに、Ｐｅｒｌｅｃａｎの選択的アクチベーターは、Ｐｅｒｌｅｃａｎ遺伝子の転写を増加するか、Ｐｅｒｌｅｃａｎ  ｍＲＮＡの生物学的安定性を増加するか、またはＰｅｒｌｅｃａｎ  ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を増加することによって、Ｐｅｒｌｅｃａｎの生物学的安定性を増加し得る。さらに、Ｐｅｒｌｅｃａｎの選択的アクチベーターは、Ｐｅｒｌｅｃａｎの活性を阻害する因子またはタンパク質の効果を遮断し得るかまたは減少し得る。
【０６６５】
本発明はまた、Ｐｅｒｌｅｃａｎのこのような選択的アクチベーターまたはインヒビターを同定するために使用され得るアッセイのための方法および組成物を含む。これらのアッセイは、Ｐｅｒｌｅｃａｎの量およびその生物学的活性をアップレギュレートするアクチベーターおよびダウンレギュレートするインヒビターを容易に決定する。一般的に、このようなアッセイとしては、Ｐｅｒｌｅｃａｎに影響する化合物を同定するためのプロモーターベースのアッセイ、および目的の化合物の存在下または非存在下でＰｅｒｌｅｃａｎを発現する細胞から組換え体、部分生成タンパク質、または溶解物におけるＰｅｒｌｅｃａｎ生物学的活性のアッセイが挙げられる。Ｐｅｒｌｅｃａｎの測定としては、ＥＬＩＳＡまたはＷｅｓｔｅｒｎブロット決定を使用するＰｅｒｌｅｃａｎタンパク質の生物学的活性アッセイおよび定量化、またはＲＴ−ＰＣＲ、またはＮｏｒｔｈｅｒｎブロットを使用するＰｅｒｌｅｃａｎ  ＲＮＡの定量化が挙げられる。
【０６６６】
Ｐｅｒｌｅｃａｎにおける変化の測定の間接的方法および直接的方法の両方が、本発明によって企図される。本明細書によって企図されるアッセイ方法は、Ｐｅｒｌｅｃａｎ活性または発現の決定因子の測定によるＰｅｒｌｅｃａｎの間接的測定に頼っている。
【０６６７】
さらに、Ｐｅｒｌｅｃａｎタンパク質の量の変化の直接的決定は、他の免疫学的方法（例えば、Ｗｅｓｔｅｒｎブロット）、濃度計測定またはＥＬＩＳＡ法を使用してなされ得る。あるいは、Ｐｅｒｌｅｃａｎ  ｍＲＮＡの量の変化の直接的な決定は、当業者に公知のＲＴ−ＰＣＲまたはＮｏｒｔｈｅｒｎブロット法を使用して達成され得る。測定はまた、細胞の溶解物、おおびタンパク質の組換え体または天然形態のいずれかである精製Ｐｅｒｌｅｃａｎタンパク質または部分精製Ｐｅｒｌｅｃａｎタンパク質を使用して直接的になされる。生物学的活性の測定のための手段は、当業者に公知である。
【０６６８】
Ｐｅｒｌｅｃａｎに影響する化合物を同定および決定する別の方法は、Ｐｅｒｌｅｃａｎ遺伝子のプロモーター領域と相互作用するか、またはプロモーター領域と相互作用するタンパク質に相互作用し、そのタンパク質に影響する化合物、およびＰｅｒｌｅｃａｎタンパク質の発現の転写調節に重要である化合物を同定する工程を包含する。一般に、その方法は、プロモーター−レポーター構築物内に、Ｐｅｒｌｅｃａｎ遺伝子の調節配列および調節配列によって制御される指示領域を含むベクターを含む。指示領域のタンパク質産物は、本明細書中では、レポーター酵素またはレポータータンパク質と呼ばれる。Ｐｅｒｌｅｃａｎの配列の調節領域は、約−４０００〜＋２０００の範囲のヌクレオチドを含み、その転写開始部位は、＋１であり、例えば、その転写開始部位に対して−２５００〜＋１２００であり、例えば、−１５００〜＋８００である。
【０６６９】
細胞は、ベクターでトランスフェクトされ、次いで、目的の化合物で処理される。例えば、トランスフェクトされた細胞は、Ｐｅｒｌｅｃａｎの転写に影響すると疑われる化合物で処理され、そしてＰｅｒｌｅｃａｎ調節配列の活性のレベルが、化合物で処理していない細胞における活性のレベルと比較される。Ｐｅｒｌｅｃａｎ調節配列の活性のレベルは、レポータータンパク質を測定することまたは調節配列によって制御されるレポーター酵素の活性を測定することによって決定される。レポータータンパク質の量またはレポーター酵素活性の増大は、正に作用するプロモーターによるＰｅｒｌｅｃａｎに対する刺激作用を示し、一方、レポータータンパク質の量またはレポーター酵素活性の減少は、プロモーターに対する負の作用を示し、従って、Ｐｅｒｌｅｃａｎへの負の影響を示す。
【０６７０】
さらに、本発明は、Ｐｅｒｌｅｃａｎタンパク質または生物学的活性の選択的インヒビターを同定するための方法および組成物を含む。Ｐｅｒｌｅｃａｎのこれらの選択的インヒビターは、ＰｅｒｌｅｃａｎまたはＰｅｒｌｅｃａｎのプロモーター領域に直接作用し、そのタンパク質の発現を調節するかまたはその生物学的安定性を減少させる低分子有機分子、ペプチド、ペプトイド、またはポリヌクレオチドである。さらに、Ｐｅｒｌｅｃａｎの選択的インヒビターは、Ｐｅｒｌｅｃａｎ遺伝子の転写を減少させるか、Ｐｅｒｌｅｃａｎ  ｍＲＮＡの生物学的安定性を減少させるか、またはＰｅｒｌｅｃａｎ  ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を減少させることによって、Ｐｅｒｌｅｃａｎの生合成を減少させ得る。さらに、Ｐｅｒｌｅｃａｎの選択的インヒビターは、Ｐｅｒｌｅｃａｎの活性を増加させる因子またはタンパク質の影響を遮断し得るかまたは減少させ得る。
【０６７１】
【化２２１】
2007509966.tif 000211
【０６７２】
【化２２２】
2007509966.tif 000212
（Ｂ．ヘパラナーゼ調節）
ＨＳＰＧは、上皮下細胞外マトリックスおよび血管の基底膜の重要な構成要素である。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら，９９  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０６２−７０（１９９７）。基底膜は、コラーゲンおよび非コラーゲンタンパク質、ならびに実質を裏側の間質結合組織から分離するプロテオグリカンからなる、細胞外マトリックスの連続したシートである。これらは、透過性の特徴を有し、そして細胞構造を維持する役割を果たす。
【０６７３】
ＨＳＰＧに加え、基底ラミナ（ｌａｍｉｎａ）は、主に接着タンパク質である、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンおよびビトロネクチンの複合ネットワークからなる。Ｗｉｇｈｔら，６  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．３２６−３３４（１９９５）。ヘパラン硫酸（ＨＳ）は、基底ラミナの重要な構造構成要素である。接着タンパク質のそれぞれは、マトリックス内のＨＳＰＧのＨＳ側鎖と相互作用する。従って、ＨＳＰＧは、転移性細胞および炎症性細胞の血管外遊出に対する障壁として作用する。ＨＳのエンドグリコシダーゼへパラナーゼによる切断は、転移性腫瘍細胞および炎症性細胞によって産生され、ラミナのフィルタリング特徴を破壊する。加えて、ＨＳの分解は、細胞外マトリックスの分解を支持し得、それにより、血液によって運ばれる細胞（ｂｌｏｏｄ  ｂｏｍｅ  ｃｅｌｌ）を血流内へ逃がすことにより、細胞移動を促進する。Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら，１２  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  １１２−１２７（１９９２）。
【０６７４】
へパラナーゼ活性は、多くの組織および細胞の型で記載されており、これらとしては、肝臓、胎盤、血小板、線維芽細胞、好中球、活性型Ｔリンパ球および活性型Ｂリンパ球、単球、および上皮細胞（７−１６）が挙げられる。Ｎａｋａｊｉｍａら，（３１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２７７−２８３（１９８６）；Ｎａｋａｊｉｍａら，３６  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５７−１６７（１９８８）；Ｒｉｃｏｖｅｒｉら，４６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３８５５−３８６１（１９８６）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，２５０  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．７１９−７２６（１９８８）；Ｄｅｍｐｓｅｙら，１０  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ４６７（２０００）；Ｇｏｓｈｅｎら，２  Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．６７９（１９９６）；Ｐａｒｉｓｈら，７６  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１０４−１１３（１９９８）；Ｇｉｌａｔら，１８１  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２９−１９３４（１９９５）；Ｇｒａｈａｍら，３９  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．５６３７１（１９９６）；Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｉら，２７０  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９７６０−２９７６５（１９９５）。
【０６７５】
正常な活性と腫瘍侵襲性および腫瘍転移活性との間の潜在的な関係に起因する、ヘパラン硫酸化合物およびこれらの関連する酵素における興味が増加している。血液によって運ばれる腫瘍細胞および白血球による組織侵襲における重要なプロセスは、血管内皮細胞層を通るその通過、ならびにその後の、分泌された一連のタンパク質およびグリコシダーゼでの裏側の基底ラミナまたは基底膜および細胞外マトリックスの分解を含む。Ｎａｋａｊｉｎｉａら，２２０  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６１１−６１３（１９８３）；Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら，１２  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  １１２−１２７（１９９２）。
【０６７６】
ヘパラナーゼ活性は、動物およびヒト腫瘍細胞株の転移能力と相関することが示されている。Ｎａｋａｊｉｍａら，３１  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２７７−２８３（１９８６）；Ｎａｋａｊｉｍａら，２１２  Ｐｒｏｇ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓ．１１３−１２２（１９８６）；Ｆｒｅｅｍａｎら，３２５  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２２９−２３７（１９９７）；Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら，５  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．７９３−８０２（１９９９）；Ｈｕｌｅｔｔら，５  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．８０３−８０９（１９９９）。これはまた、増殖因子活性を調節することが知られる。多くの増殖因子は、貯蔵形態でヘパラン硫酸に結合したままであり、新脈管形成の間にヘパラナーゼによって分解され、癌細胞の生存率を改善する。
【０６７７】
ラットにおける血清ヘパラナーゼレベルは、ラットに高度に転移性の哺乳動物腺癌細胞を注射した後の強度の位より高かった。さらに、ＭＴＬｎ３腫瘍を有するラットの血清におけるヘパラナーゼ活性は、転移の程度とよく相関している。さらに、癌患者における血清／尿へパラナーゼ活性は、特に組織転移が存在する場合、２〜４倍増加することが示された。ＨＳの切断は、転移性癌細胞および白血球の基底膜を通る通過に必須であるようであるため、へパラナーゼインヒビターの研究は、新規かつ高度に選択的な種の抗転移性薬剤および抗炎症性薬剤の開発の可能性を提供する。
【０６７８】
従って、本発明は、さらに、ヘパラナーゼ活性を調節する化合物に関する。このような化合物は、癌（悪性細胞増殖および非悪性細胞増殖、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞白血病、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポージ肉腫、結腸直腸癌腫、膵臓癌腫、鼻咽頭癌腫、悪性組織球増殖、新生物随伴症候群／悪性の高カルシウム血症、固体腫瘍、腺癌腫、肉腫、悪性骨髄腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨疼痛などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６７９】
本発明の別の局面に従って、本発明により企図される化合物は、自己免疫疾患の処置および予防のための手段として、ヘパラナーゼ活性を調節する際に有用である。
【０６８０】
背景として、感染組織における疾患の消散の正常な過程において、身体にける局所静止免疫効果器細胞は、外来として感染生物の抗原を認識した後に、活性化される。活性化において、身体におけるこれらの効果器細胞は、シグナル伝達分子（ケモカイン、リンホカインおよびサイトカイン）を合成および分泌し、これらのシグナル伝達分子は、感染部位へさらなる免疫効果器細胞を誘引し、この感染部位で、これらがまた活性化される。一旦活性化されると、これらの免疫効果器細胞は、脈管構造を出ることができ、感染組織に入り得、ここで、これらは、感染性因子および感染組織に誘引され始め、破壊し始める。このプロセスは、感染が根絶されるまで続く。
【０６８１】
しかし、時々、免疫系は、最初の傷害に対してうまく機能しないかまたは過剰に反応し、衰弱させ、生命を危険にさらす慢性および急性の疾患の開始を導き得る。これは、（１）免疫系が誤って正常組織の細胞表面分子を外来性分子として認識する場合、（２）ケモカイン、サイトカインおよびリンホカインの合成および分泌が、疾患の根絶後に遮断されない場合、または（３）明白な感染に対し免疫系が過剰反応し、周囲の正常組織のかなりの量を破壊する場合、に生じ得る。
【０６８２】
正常な活性において、活性化効果器細胞は、他の効果器細胞を感染近くの血管に誘引する。「有効」であるために、これらの活性化細胞は、血管を離れ、感染組織に入らなければならない。循環を出て炎症組織に入るプロセスは、２つの異なる工程を含む。最初に、免疫効果器細胞は、血管壁の管腔／先端の表面に結合しなければならない。これは、免疫効果器細胞の接着分子の、感染部位の近くの脈管構造を裏打ちする上皮細胞上で局所的にアップレギュレートされたその認識レセプターとの相互作用を介して達成される。
【０６８３】
第２に、先端表面に結合後、および炎症組織に侵入前に、免疫効果器細胞は、基底膜（ＢＭ）および血管の基底部分を取り巻き、そして血管にその形状と強度を与える細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を破らなければならない。ＢＭおよびＥＣＭは、線維メッシュワーク（ｍｅｓｈｗｏｒｋ）内に組み込まれた構造タンパク質からなり、このメッシュワークは、主に、複合炭水化物を含む構造（グリコサミノグリカン）からなり、この複合体の主成分は、ヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）である。この障壁を破るため、免疫効果器細胞は、これを弱めるか破壊せねばならず、それは、プロテアーゼおよびヘパリナーゼの局所的分泌によって達成される。
【０６８４】
従って、本発明の化合物を用いたヘパラナーゼの阻害は、関節炎および他の自己免疫疾患における用途を見出す。より詳細には、本発明の化合物は、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも１つの自己免疫関連疾患において、処置または予防において有用である。このような自己免疫関連疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身発症若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、剛直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、胃潰瘍、セロネガティブ関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除逆転手順、アレルギー／アトピー疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺炎、移植片、器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、全身炎症応答症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線曝露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、アルコール誘発性肝炎、慢性炎症病理、クローン病理、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年生植物性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎａｐｈａｌａｘｉｓ）、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官または組織の移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、膵臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、骨髄移植片（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植片拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植片拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、副甲状腺移植片拒絶、任意の器官または組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏反応、グレーヴズ病、レーノー病（Ｒａｙｎｏｕｄ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、−媒介性細胞傷害性、ＩＩＩ型過敏反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性ニューロパシー、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、および皮膚変化症候群）、多発性ニューロパシー、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、特発性肺線維症、強皮症、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、白斑、脈管炎、ＭＩ後心臓切開症候群（ｐｏｓｔ−ＭＩ  ｃａｒｄｉｏｔｏｍｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶、細胞内生物体に起因する肉芽腫、薬物感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクローム（ｈｅｍａｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、α−１−アンチトリプシン欠損症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚病状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、剛直性脊椎炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー−皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄多発性ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素疾患、円板状狼瘡、本態性混合型寒冷グロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーヴズ病、ギヤン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬，メニエール病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、コーガン症候群、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、レーノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症；ｏｋｔ３治療、抗ｃｄ３治療、サイトカイン治療、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質などが挙げられるがこれらに限定されない）、慢性サリチル酸中毒など。
【０６８５】
（１．ヘパラナーゼアッセイ）
本発明は、さらに、ヘパラナーゼ活性をアッセイするための方法に関する。これに関して、本発明の化合物の効果は、このようなアッセイを使用して評価され得る。将来の候補化合物もまた、本発明の出方法において有用であり、本明細書中で考察されるアッセイを使用して評価され得る。さらに、本発明はまた、任意のグリコシダーゼ仮性（グリコサミノグリカン分解活性、コンドロイチナーゼ、ヘパラン硫酸エンドグリコシダーゼ、ヘパラン硫酸エキソグリコシダーゼ、多糖類リアーゼ、ケラタナーゼ、ヒアルロニダーゼ、グルカナーゼ、アミラーゼ、および他のグリコシダーゼおよび酵素を含むがこれらに限定されない）を測定するアッセイのための組成物および方法を企図する。
【０６８６】
従って、１つの局面において、本発明は、細胞活性および酵素活性の測定のための組成物および方法を含む。このようなアッセイは、定性的および定量的の両方で、このような活性を測定するために使用され得る。さらに、このような活性の存在を決定するための本明細書中に記載されるアッセイは、転移、転移の可能性および炎症状態の診断のための方法において、使用され得る。さらに、本発明のアッセイは、このような細胞活性および酵素活性を変更、刺激または阻害する化合物をスクリーニングするために使用され得る。
【０６８７】
既存のヘパラナーゼアッセイは、放射標識基質の調製および非切断基質からの分解産物の分離を必要とする。Ｇｏｓｈｅｎら，２  ＭＯＬ．ＨＵＭ．ＲＥＰＲＯＤ．６７９−８４（１９９６）；Ｎａｋａｊｉｍａら，３１  ＣＡＮＣＥＲ  ＬＥＴＴ．２７７−８３（１９８６）を参照のこと。他のヘパラナーゼアッセイは、マトリクス関連ＨＳＰＧの生合成放射標識、およびマトリクスから放出される放射標識材料のゲル濾過分析によるＨＳ鎖分解の検出を必要とする。Ｖｌｏｄａｓｋｙら，１２  ＩＮＶＡＳＩＯＮ  ＭＥＴＡＳＴＡＳＩＳ  １１２−２７（１９９２）
固相ヘパラナーゼアッセイがまた開発されており、ここで化学的におよび生合成的に放射性標識されたヘパリンおよびＨＳ鎖が固体支持体に結合されており、固体支持体からの放射性標識の放出は、酵素活性の尺度である。このような手順を用いたアッセイは、米国特許第４，８５９，５８１号に教示される。米国特許第４，８５９，５８１号は、明らかにその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０６８８】
先の研究はまた、天然に存在するグルコサミン残基のヨウ素化または部分脱Ｎ硫酸化基質によりヘパリンおよびＨＳの両方を放射標識化している。このような手順は、放射標識ヨウ素の使用を必要とし、これは、強力な  放射体であり、従って、非序に有害である。例えば、ヘパラナーゼについての１つの感受性放射性アッセイは、ヒスチジンリッチな糖タンパク質セファロースのカラムでのヘパラナーゼ切断産物のアフィニティークロマトグラフィーを必要とする。ＦｒｅｅｍａｎおよびＰａｒｉｓｈ，３２５  ＢＩＯＣＨＥＭ．Ｊ．２２９−３７（１９９７）。
【０６８９】
ヘパラナーゼについて利用可能ないくつかの非放射性アッセイがある。ヘパラナーゼの１つのアッセイは、ヘパリンの分解の間に形成される不飽和ウロン酸の光学密度（２３０ｎｍ）を測定することを包含する。ヘパラナーゼ活性を測定するための色に基づくアッセイは、タンパク質と色素クーマシーブリリアントブルーとの相互作用の間の色の発色を、ヘパリンが妨害する能力を利用する。ＫａｈｎおよびＮｅｗｍａｎ，１９６  ＡＮＡＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．３７３−７６（１９９１）。
【０６９０】
別のヘパラナーゼアッセイにおいて、ビオチン−ＨＳを含む組成物は、生物学的サンプル（例えば、腫瘍サンプル、体液またはヘパラナーゼ活性を有する疑いのある他の流体）と混合されて、反応混合物が形成される。このサンプルは、夾雑物または反応性物質（例えば、内因性ビオチン）を除去するために前処理され得る。インキュベーション後、反応混合物部分のアリコートまたは一部分を取り出し、そしてビオチン結合プレート中に入れる。酵素に対する試薬を添加し、検出可能な色産物を形成する。例えば、既知の標準からの色形成における減少は、サンプル中のヘパラナーゼ活性の存在を示す。このビオチン結合プレートは、ビオチンを（好ましくは固体表面へと）結合するための任意の手段を備える。全体が本明細書中に参考として明らかに援用される、ＷＯ  ０２／２３１９７を参照のこと。
【０６９１】
一般的に、ヘパラナーゼ活性を測定するための方法は、結合パートナーの一方を、測定されるべき酵素に関する基質へと結合する工程を包含する。測定されるべき酵素を含むサンプルとのインキュベーションは、酵素による活性が反応混合物中で測定されることを可能にする。次いで、一部または全部の反応混合物は、必要な量に応じて、相補的結合パートナーと混合され、その結果、結合パートナーが一緒に連結される。これは、最初の結合反応である。インキュベートして結合を可能にした後、洗浄が実施される。基質に結合した第１結合パートナーに相補的な相補的結合パートナーが添加される。この相補的結合パートナーは、第１相補的結合パートナーと同じであっても同じでなくてもよい。これは、第２結合反応である。第２結合反応における相補的結合パートナーは、検出可能である様式で標識される。例えば、この相補的結合パートナーは、適切な反応条件が存在した場合に検出可能な色の変化を生じる酵素で標識される。
【０６９２】
いくつかの方法は、ビオチンおよびストレプトアビジンを含むがこれらに限定されない結合パートナーの使用を含む。結合パートナーの１つ（例えば、ビオチン）を結合する１つの方法は、ビオチン結合工程、ビオチンをプレートに結合する工程、または利用可能なビオチンの検出のいずれかで使用され得る。ビオチンの数または他の結合パートナー（第２の結合のために利用可能である）は、アッセイの定量的な結果である。「相補的結合パートナー」は、結合パートナーの対（例えば、ビオチンおよびストレプトアビジン、または抗体およびその抗原）のうちの１つを意味する。ビオチンは、ストレプトアビジンの相補的結合パートナーである；ストレプトアビジンは、ビオチンの相補的結合パートナーである。ビオチンに特異的に結合する抗体はまた、ビオチンの相補的結合パートナーである。
【０６９３】
上記方法において、標識化結合パートナー（すなわち、酵素標識ストレプトアビジン）は、任意の検出可能なマーカー（酵素、色素、化学ルミネセンス、および当該分野で公知の他の方法を含むがこれらに限定されない）で標識され得る。１つのこのような方法は、検出可能な基質における色変化を生じる酵素で標識することを包含する。この方法は、安全、容易かつ有効であり、定性的方法および定量的方法の両方で使用され得る。
【０６９４】
上記方法を使用して、サンプル中の酵素活性の量が、決定され得る。また、上記方法は、酵素活性を阻害し得る化合物を決定するために使用され得る。例えば、候補化合物を含む組成物は、ヘパラナーゼおよびその基質結合パートナーのインキュベーションの前または間のいずれかで既知量のヘパラナーゼへと添加される。この化合物がヘパラナーゼの活性を変更するならば、本発明のアッセイ方法は、検出可能な標識の量における変化を示す。このようなアッセイは、化合物の活性のハイスループットでの決定のために用いられる。明らかにその全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ  ０２／２３１９７を参照のこと。
【０６９５】
（Ｃ．炎症調節）
本発明は、特定の生物学的効果を有し、治療剤として有用な化合物または分子を含む方法および組成物に関する。詳細には、本発明は、炎症をもたらすのに有効な化合物または分子を含む方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、糖化タンパク質またはＡＧＥの蓄積または存在によって引き起こされる炎症の阻害において有効である化合物または分子を含む方法および組成物に関する。本発明はまた、生物学的状態（Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病誘発性脈管症、他の脈管症、微小血管症、腎臓機能不全、アルツハイマー症候群および炎症誘発性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）が挙げられるがこれらに限定されない）の処置のための組成物および方法を提供する。
【０６９６】
本発明は、糖化タンパク質またはＡＧＥにより炎症または細胞活性化を阻害する際に有用性を有する。ＡＧＥ誘発性細胞活性化の薬理学的阻害は、多くの疾患（特に、糖尿病性合併症およびアルツハイマー病）において、治療介入の基礎を提供する。ＡＧＥ誘発性炎症の阻害についての治療アプローチとしては、タンパク質のグリケーションをブロックすること、レセプターとのＡＧＥ相互作用をブロックすること、およびＡＧＥ誘導性シグナル伝達もしくはシグナル伝達関連炎症応答をブロックすることが挙げられるがこれらに限定されない。
【０６９７】
例えば、本発明の方法は、ＡＧＥ誘発性シグナル伝達を阻害することによってＡＧＥ効果をブロックすることである。炎症をもたらすこれらのシグナル伝達事象の順序は、明らかではないが、これらのシグナル伝達事象の阻害は、炎症結果の減少または不在をもたらす。炎症性分子のＡＧＥ誘発性アップレギュレーションをブロックする化合物を、スクリーニングアッセイを用いて決定した。本発明は、本明細書中に提供されるチゾリジンジオンのような化合物または分子を含む、方法および組成物を包含する。
【０６９８】
本発明の他の局面は、糖化タンパク質誘発性炎症をブロックする方法および糖化タンパク質誘発性炎症をブロックする化合物を含む組成物を包含する。本発明のさらなる局面は、ＡＧＥ効果を阻害し得るチゾリジンジオン化合物を含む。本発明のなおさらなる局面は、糖化タンパク質誘発性炎症をブロックする、本発明によって企図される式の化合物を含む組成物を利用する。
【０６９９】
糖化タンパク質およびＡＧＥの増強した形成および蓄積は、糖尿病合併症、およびアテローム性動脈硬化症の病因において大きな役割を果たし、腎症、網膜症、および神経症の発症を導く。糖尿病関連合併症が以下によって低減され得ることを示唆するインビボでの多数の証拠が存在する：１）タンパク質のグリケーションを防止すること、２）糖化タンパク質における架橋を破壊すること、または３）レセプターとの糖化タンパク質の相互作用をブロックすること。糖尿病性微小血管症の病因におけるＡＧＥの重要性にもかかわらず、ＡＧＥ形成をブロックすることが公知の、現在利用可能な医薬は存在しない。
【０７００】
アミノグアニジン（ＡＧＥ形成を妨げる）は、糖尿病性脈管症の治療法として活発に追跡されている。さらに、いくつかの研究は、アミノグアニジンがＡＧＥ形成を減少するものの、糖尿病ラットにおける糸球体基底膜の厚みの阻害も、改善された内皮機能も阻害しなかった。例えば、Ｂｉｒｒｅｌｌら，４３  ＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＩＡ  １１０−１６（２０００）；Ｗａｄａら，４２  ＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＩＡ  ７４３−４７（１９９９）；Ｓｏｕｌｉｓら，５０  ＫＩＤＮＥＹ  ＩＮＴ．６２７−３４（１９９６）を参照のこと。
【０７０１】
ＡＧＥ形成阻害に加えて、ＡＧＥ架橋破壊剤もまた、脈管症の治療法として活発に追跡されている。Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＰＴＢ）は、ＡＧＥ誘導タンパク質架橋と反応し、切断するプロトタイプＡＧＥ架橋破壊剤である。ＰＴＢがＡＧＥ蓄積を減少するものの、脈管透過性を妨げなかった。Ｃｏｏｐｅｒら，４３  ＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＩＡ  ６６０−６４（２０００）。
【０７０２】
ＡＧＥレセプターとの反応の阻害は、関連する病理の処置に対する代替的なアプローチである。ＲＡＧＥ（ＡＧＥに対する公知のレセプター）は、潜在的な治療標的である。ＲＡＧＥの遮断により、ＡＧＥ誘発性炎症が阻害された。しかし、ＲＡＧＥの複数の機能および血漿中での蓄積されたＡＧＥの可能な長期の副作用のため、この方法は、ヒトにおいて現在追跡されていない。本発明の方法および組成物を使用して、より特異的な阻害性化合物が処置のために使用され得る。
【０７０３】
内皮細胞は糖尿病における標的器官である。Ｌａｉｇｈｔら、１５  ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＭＥＴＡＢ．ＲＥＶ．２７４〜８２（１９９９）；Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒら、３４  ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣ．５５〜６８（１９９７）を参照のこと。ＩＬ−６および単球化学誘引物質タンパク質−１（ＭＣＰ−１）のような、内皮細胞炎症に関与する分子のアップレギュレーションは、内皮細胞機能不全および脈管症に至る。Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒら、３４  ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣ．５５〜６８（１９９７）；Ｌｉｂｂｙ、２４７  Ｊ．ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．３４９〜５８（２０００）；Ｖａｎ  Ｌｅｎｔｅ、２９３  ＣＬＩＮＩＣＡ．ＣＨＩＭＩＣＡ．ＡＣＴＡ．３１〜５２（２０００）を参照のこと。
【０７０４】
糖尿病およびその合併症の理解および処置に対する全体的なアプローチは、遺伝子の調節（例えば、サイトカインの産生を導くこと）を妨害すること、およびＡＧＥ誘発性炎症を阻害することである。
【０７０５】
グリケーション化タンパク質誘導炎症およびＡＧＥ誘導炎症を阻害する際の本発明の化合物の有効性は、本明細書中および米国仮出願番号６０／２５９，３０６号（これらは、本明細書中においてその全体が参考として援用される）に記載されるアッセイを使用して決定され得る。このようなアッセイは、既知の細胞応答に関与する生物学的成分の特異的活性の測定を含む。これらアッセイは、上記化合物の活性が決定される測定可能な応答を提供する。本発明の１つの局面は、刺激性因子の存在に対する細胞による炎症応答に関する化合物の影響の測定を含む。本発明のなお別の局面は、グリケーション化タンパク質、刺激性因子の添加によって刺激される内皮細胞を含む。内皮細胞は、特定のサイトカインを産生することによって応答する。産生されるサイトカインの量は、当業者に公知の測定プロトコールによって決定される。本発明の化合物は、次いで、アッセイに添加され、そしてサイトカインの産生が測定される。化合物なしのアッセイの化合物ありのアッセイとの比較から、この化合物の生物学的影響が決定され得る。この化合物は、阻害効果、刺激効果を有し得るか、または全然効果をもたない。炎症の処置のための化合物は、阻害性効果を有するものを含む。
【０７０６】
アッセイは、グリケーション化タンパク質、グリケーション化ヒト血清アルブミンの存在による炎症性応答において刺激される内皮細胞を含む。このような内皮細胞は、サイトカインを産生する。本発明に従う方法は、サイトカインＩＬ−６の量の測定を包含し、本発明の別の局面は、サイトカインＭＣＰ−１の量の測定を包含する。好ましくは、必要ではないが、産生されるサイトカインの量は、免疫学的方法（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）を使用して決定される。本発明の方法は、産生されるサイトカインの量を測定するために使用されるアッセイのタイプによって制限されず、当業者に公知の任意の方法、ならびに後に開発される任意の方法が、刺激因子および未知の活性を有する化合物に応答して産生されるサイトカインの量を測定するために使用され得る。
【０７０７】
ＩＬ−６は、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の病因において重要な役割を果たすことが公知である炎症誘発性サイトカインである。Ｈｏｒｉｉら、３９  ＫＩＤＮＥＹ  ＩＮＴ．ＳＵＰＰＬ．７１〜５（１９９３）；Ｈｕｂｅｒら、１９ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲ  ＴＨＲＯＭＢ．ＶＡＳＣ．ＢＩＯＬ．２３６４〜６７（１９９９）；Ｓｈｉｋａｎｏら、８５  ＮＥＰＨＲＯＮ  ８１〜５（２０００）；Ｐｉｃｋｕｐら、８（６７）ＬＩＦＥ  ＳＣＩ．２９１〜３００（２０００）を参照のこと。ＩＬ−６はまた、腎臓メサンギウム細胞の増殖を促進し、従って腎障害に寄与する。Ｋａｄｏら、３６  ＡＣＴＡ．ＤＩＡＢＥＴＯＬ．６７〜７２（１９９９）を参照のこと。糖尿病被験体における血清ＩＬ−６レベルは、通常の健常コントロールより有意により高かった（３．４８±３．２９ｐｇ／ｍｌ  対  ０．７８４±０．９０ｐｇ／ｍｌ、平均±／ＳＤ）。尿に加え、ＩＬ−６レベルは、糖尿病腎障害の良好な指標である。血清ＩＬ−６は、アテローム性硬化症および腎障害の評価において有用である。
【０７０８】
別の炎症誘発性サイトカインであるＭＣＰ−１は、ヒトアテローム性硬化症損傷で高度に発現されて見出され、そして動脈壁および発症領域中への単球漸増で中心を演じると仮定されている。Ｌｉｂｂｙ、２４７  Ｊ．ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．３４９〜５８（２０００）を参照のこと。最近の研究は、ＭＣＰ−１がまた、糖尿病腎障害において鍵となる病因因子であることを示す。Ｅｉｔｎｅｒら、５１  ＫＩＤＮＥＹ  ＩＮＴ．６９〜７８（１９９７）；Ｂａｎｂａら、５８  ＫＩＤＮＥＹ  ＩＮＴ．６８４〜９０（２０００）を参照のこと。
【０７０９】
グリケーション化アルブミンは、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１の内皮細胞産生を刺激する。糖化アルブミンのＩＬ−６産生に対する影響は、ＩＬ−６の公知の誘導剤であるＴＮＦαのそれに匹敵する。これらのサイトカインは、脈管疾患における因子であることが知られている。脈管疾患におけるこれらのサイトカインの十分に確立された役割に起因して、これらのサイトカインＡＧＥ誘導をブロックする化合物についてのスクリーニングは、ＡＧＥ誘発性炎症をブロックする治療因子を同定するための新たなアプローチを提供する。
【０７１０】
一旦、内皮細胞によるサイトカインの産生のための刺激性因子に対するベースライン応答（それ故、このスクリーニングアッセイのためのコントロールレベルを含む）が確立されると、これら方法は、未知の活性を有する化合物の添加を包含する。この化合物のベースライン応答に対する影響は、刺激性因子の存在下で産生されるサイトカインの量、および刺激性因子および本発明の化合物の存在下で産生されるサイトカインの量を比較することによって決定される。１つの方法では、グリケーション化アルブミンの存在下で細胞の炎症に対して阻害効果を有する化合物は、次いで、治療薬剤として用いられる。１つ以上の化合物がスクリーニングアッセイに添加され得る。化合物の組み合わせ、または混合物が添加され得る。化合物の異なる量および処方物が添加されて、スクリーニングアッセイにおける効果を決定する。このスクリーニングアッセイはまた、アッセイで効果を有さない刺激性化合物（単数または複数）を決定するために用いられ得る。
【０７１１】
表２は、炎症誘発性サイトカインＩＬ−６およびＭＣＰ−１を阻害した実施例を提供する。
【０７１２】
【化２２３】
2007509966.tif 000213
【０７１３】
【化２２４】
2007509966.tif 000214
本発明はまた、所望の活性を有するとして、この方法によって同定された化合物を含む組成物を含む。これらの組成物は、細胞、組織、または生物全体の処置において有用である。このような組成物は、生物学的状態（Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病誘発性脈管症、他の脈管症、微小血管症、腎臓機能不全、アルツハイマー症候群および炎症誘発性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）が挙げられるがこれらに限定されない）の処置のための有効量で投与のために処方される。この組成物は、所望の活性を有する化合物の投与のために必要な薬学的補助剤を含み得る。
【０７１４】
さらに、本発明の化合物は、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも１つの自己免疫関連疾患において、処置または予防において有用である。このような自己免疫関連疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身発症若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、剛直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、胃潰瘍、セロネガティブ関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除逆転手順、アレルギー／アトピー疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺炎、移植片、器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、全身炎症応答症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線曝露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、アルコール誘発性肝炎、慢性炎症病理、クローン病理、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年生植物性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎａｐｈａｌａｘｉｓ）、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官または組織の移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、膵臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、骨髄移植片（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植片拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植片拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、副甲状腺移植片拒絶、任意の器官または組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏反応、グレーヴズ病、レーノー病（Ｒａｙｎｏｕｄ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、−媒介性細胞傷害性、ＩＩＩ型過敏反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性ニューロパシー、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、および皮膚変化症候群）、多発性ニューロパシー、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、特発性肺線維症、強皮症、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、白斑、脈管炎、ＭＩ後心臓切開症候群（ｐｏｓｔ−ＭＩ  ｃａｒｄｉｏｔｏｍｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶、細胞内生物体に起因する肉芽腫、薬物感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクローム（ｈｅｍａｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、α−１−アンチトリプシン欠損症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚病状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、剛直性脊椎炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー−皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄多発性ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素疾患、円板状狼瘡、本態性混合型寒冷グロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーヴズ病、ギヤン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬，メニエール病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、コーガン症候群、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、レーノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症；ｏｋｔ３治療、抗ｃｄ３治療、サイトカイン治療、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質などが挙げられるがこれらに限定されない）、慢性サリチル酸中毒など。例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１２ｔｈ−１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐｏｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９７２，１９７７，１９８２，１９８７，１９９２，１９９９）；Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌら編、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（１９９８，２０００）を参照のこと。
【０７１５】
（Ｄ．過剰増殖性疾患）
本発明のいくつかの化合物は、細胞傷害性活性を有し、従って、また、細胞、組織、生物、または患者において少なくとも１つの過剰増殖疾患の処置または予防において有用である。これらの過剰増殖疾患には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：悪性細胞増殖および非悪性細胞増殖、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞白血病、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポージ肉腫、結腸直腸癌腫、膵臓癌腫、鼻咽頭癌腫、悪性組織球増殖、新生物随伴症候群／悪性の高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌腫、肉腫、悪性骨髄腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨疼痛、またはこれらの任意の組み合わせ。
【０７１６】
（薬剤被覆医療機器）
本発明の化合物は、血管の疾患（特に傷害および／または移植によって引き起こされた血管の疾患）を効果的に予防し、処置するために、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、送達装置とともに使用され得る。血管の疾患の処置に使用される種々の医療処置機器は、最終的に、さらなる合併症を誘導し得る。例えば、バルーン血管形成は、動脈を介して血流を増加させるために使用される手順であり、冠血管狭窄に対する卓越した処置である。しかし、上で述べたように、この手順は、代表的に、ある程度の損傷を血管壁に引き起こし、それによって後の時点で、問題を悪化させる可能性がある。他の手順および疾患は、類似した損傷を引き起こし得るが、本発明の例示的な化合物は、再狭窄の処置に関して記載され、経皮的で、経腔的な冠動脈血管形成術後の合併症、および他の類似した動脈／静脈手順（動脈の接合を含む）、血管および身体の他の器官または部位（例えば、肝臓、肺、膀胱、腎臓、脳、前立腺、首および足）の他の液体を輸送する導管に関連する。
【０７１７】
本発明の化合物、および必要に応じて、他の治療剤のステントからの局所的な送達は、血管の反跳およびステントの足場の作動を介した再形成を防止する。薬剤被覆ステントは、新内膜過形成または再狭窄の複数の構成成分を予防し得、そして炎症および血栓症を減少し得る。本発明の化合物および他の治療剤の、ステントした冠動脈への局所的投与は、さらなる治療上の利点を有し得る。例えば、本発明の化合物および他の治療剤のより高い組織濃度は、全身投与ではなく、局所的送達を使用して達成され得る。さらに、全身毒性の低減は、より高い組織濃度を維持する間に、全身投与ではなく、局所的送達を使用して達成され得る。全身投与ではなく、ステントからの局所的送達を使用する場合、単一の手順は、患者のより良い適応性に十分であり得る。治療剤および／または化合物との組合せのさらなる利益は、それぞれの治療剤の用量を減少させることができることであり、それによって、それらの毒性を限定できるが、それにもかかわらず、再狭窄、炎症および血栓症の低減を達成し得る。従って、局所的ステントベースの治療は、抗再狭窄治療剤、抗炎症治療剤および抗血栓症治療剤の治療可能比（有効性／毒性）を改善する手段である。
【０７１８】
本発明の例示的な化合物は、本明細書中にて、再狭窄および他の関連する合併症の処置に関して記載されるが、本発明の化合物のみ、または治療剤の組み合わせの一部としての局所的送達は、任意の数の医療機器を使用する幅広い種々の状態を処置するため、または機器の機能および／または寿命を向上するために使用され得ることに注意することが重要である。例えば、白内障手術の後に、視力を回復させるために配置された人工水晶体は、多くの場合、後発白内障の形成により、折り合う。後者は、多くの場合、レンズ表面の細胞の過形成の結果であり、薬剤を装置と組み合わせることにより、最小化され得る可能性がある。多くの場合、組織内増殖または機器（例えば、水頭症のためのシャント、透析移植片、結腸瘻バッグ取り付け機器、耳排液チューブ）の内部、表面および周囲のタンパク性の物質の蓄積に起因して機能しない、ペースメーカーおよび移植可能な除細動器（ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ）につながる他の医療機器はまた、この機器−薬剤組合せアプローチから利益を受け得る。他の外科手術機器、縫合糸、止め金、吻合機器（ａｎａｓｔｏｒｎｏｓｉｓ  ｄｅｖｉｃｅ）、脊椎円盤（ｅｒｔｅｂｒａｌ  ｄｉｓｋ）、骨ピン（ｂｏｎｅ  ｐｉｎ）、縫合糸アンカー（ｓｕｔｕｒｅ  ａｎｃｈｏｒ）、止血剤、障壁、鉗子、ねじ、板、チップ、血管移植物、組織接着剤および組織封止剤、組織骨格、種々の型の包帯、骨代用品、腔内装置、および血管支持体もまた、この薬剤−機器組合せアプローチを使用して、患者の利益の増加を提供し得る。任意の型の医療機器は、いくつかの様式で、本発明の化合物のみで被覆され得るか、またはこの装置もしくは治療剤の単独での使用を上回って処置を向上させる治療剤の組合せの一部として被覆され得る。
【０７１９】
種々の医療機器に加えて、これらのコーティングが、他の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を送達するために使用され得、これらの他の治療剤には、以下が挙げられる：抗増殖／抗有糸分裂剤（ビンカアルカロイド（例えば、ビンプラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）のような天然の産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを系統的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さないＬ−アスパラギナーゼ）を含む）；抗血小板剤（例えば、Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａインヒビターおよびビトロネクチンレセプターアンタゴニスト）；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ））；抗増殖／抗有糸分裂抗代謝剤（例えば、葉酸アナログ（メトトレキセート）、ピリジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリンアナログおよび関連するインヒビター（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン）））；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（例えば、エストロゲン）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他のインヒビター）；線維素溶解性剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ））；抗走化性剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）；抗分泌剤（ブレベルジン）；抗炎症剤（例えば、アドレノコルチカルステロイド（コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン））；非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン）；パラ−アミノフェノール誘導体（すなわち、アセトミフェン）；インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、およびエトダラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェンおよび誘導体）、アントラニル酸（メフェナミン酸、およびメクロフェナミン酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、アウロチオグルコース、および金ナトリウムチオマレート）；免疫抑制剤、（シクロスポリン、タクロ���ムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートメフェチル）；脈管形成剤：脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンジオテンシンレセプターブロッカー；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびそれらの組み合わせ；細胞周期インヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ならびに増殖因子シグナル伝達キナーゼインヒビター。
【０７２０】
多くのステントが本発明に従って利用され得るものの、簡単にするために、本明細書中では、制限された数のステントが記載されている。当業者は、任意のステントが、本発明に関連して利用され得ることを認識する。さらに、上記のように、他の医療機器が利用され得る。
【０７２１】
ステントは、一般的に、閉塞を軽減するために、管の管腔内に置かれる管状構造として使用される。代表的に、ステントは、非拡張形態で管腔内に挿入され、次いで、自発的に拡大するか、またはインサイチュで第２の機器の補助で拡大する。拡大の一般的方法は、脈管の壁成分と関連する閉塞物を剪断および破壊するため、ならびに拡大した管腔を得るために、ステントされる脈管または身体の通路内で膨張される、カテーテルに取り付けられた血管形成バルーンの使用によって行われる。
【０７２２】
ステントは、拡大可能なシリンダに似ていることがあり得、血管、管、または管腔を開いて保持するため（より詳細には、血管形成後の再狭窄から動脈のセグメントを保護するため）に血管、管、または管腔内に配置するための窓のある構造を備え得る。ステントは、円周方向で拡大し得、円周方向または半径方向に剛性な拡大した構造で維持され得る。ステントは、軸方向に可撓性であり得、例えば、バンドに固定される場合、ステントは、任意の外部に突出する構成要素部分を避ける。
【０７２３】
ステントは、任意の数の方法を利用して作製され得る。例えば、ステントは、レーザ、放電粉砕、化学エッチングまたは他の手段を使用して、機械加工され得る中空または形成されたステンレス綱から作製され得る。ステントは、身体内に挿入され、拡大されない形態で所望の部位に配置される。拡大は、バルーンカテーテルによって血管にもたらされ得、ここで、ステントのこの最終の直径は、使用されるバルーンカテーテルの直径の関数である。本発明に従うステントが、形状記憶材料（例えば、ニッケルおよびチタンの適切な合金またはステンレス綱を含む）で具体化され得る。
【０７２４】
ステンレス綱から形成される構造は、所定の様式でステンレス綱を構成することによって（例えば、編まれた構成にねじることによって）自己拡張され得る。ステントが形成された後に、挿入手段によって血管または他の組織内でのその挿入を可能にするために十分小さい空間を示すように、圧縮され得、ここで、この挿入手段は、適切なカテーテル、または可撓性ロッドを備える。カテーテルから現れる際、ステントは、所望の構成に拡大するように構成され得、ここで、この拡大は、自動的にまたは圧力、温度または電気刺激の変化によって誘発される。
【０７２５】
さらに、ステントは、１つ以上のレザバを含むように改変され得る。レザバの各々は、所望のように開くかまたは閉じ得る。これらのレザバは、送達される化合物または治療剤／治療剤の組み合わせを保持するように具体的に設計され得る。
【０７２６】
ステントの設計にかかわらず、罹患した領域内で有効投薬量を提供するための十分な特異性および濃度で適用される治療剤／治療剤の組み合わせの投薬量を有することが好ましい。これに関して、バンド内のレザバサイズは、所望の位置および所望の量で、治療剤／治療剤の組み合わせの投薬量を適切に適用するための大きさである。
【０７２７】
あるいは、ステントの内部および外部の表面全体は、治療投薬量で、治療剤／治療剤の組み合わせでコーティングされ得る。このコーティング技術は、治療剤／治療剤の組み合わせに依存して変化し得る。また、コーティング技術は、ステントまたは他の管腔内医療機器を含む材料に依存して変化し得る。
【０７２８】
本発明の１つ以上の化合物、およびいくつかの実施形態において、組み合わせとしての他の治療剤は、多くの方法でステント上に組み込まれ得るかまたはステントに付着され得る。例えば、この化合物は、ポリマーマトリクス内に組み込まれ、ステントの外側表面上に噴霧され得る。この化合物は、時間にわたって、ポリマーマトリクスから溶出し、周りの組織に入る。この化合物は、典型的には、少なくとも３日〜約６ヶ月、例えば、７日と３０日との間で、ステント上に残る。
【０７２９】
多くの非腐食性ポリマーが、この化合物と関連して利用される。本発明の１局面によれば、ポリマーマトリクスは、２つの層を備える。ベース層は、ポリ（エチレン−コビニルアセテート）およびポリブチルメタクリレートの溶液を含む。この化合物は、このベース層内に組み込まれる。外側層は、ポリブチルメタクリレートのみを含み、化合物が速すぎる溶出を妨げる核酸障壁として作用する。外側層またはトップコートの厚みは、化合物がマトリクスから溶出する速度を決定する。基本的に、この化合物は、ポリマーマトリクスを通る拡散によってマトリクスから溶出する。ポリマーは、透過性であり、それによって、固体、液体および気体がそこから逃れ得る。ポリマーマトリクスの全体の厚みは、約１ミクロン〜約２０ミクロン以上である。プライマー層および金属表面処理が、ポリマーマトリクスが医療機器に付着される前に、利用され得る。例えば、酸洗浄、アルカリ（塩基）洗浄、衛生化およびパリレン沈着は、上記の全体のプロセスの一部として使用され得る。
【０７３０】
ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリブチルメタクリレートおよび化合物溶液は、多くの方法においてステント内にまたはステント上に組み込まれ得る。例えば、この溶液は、ステント上に噴霧され得るかまたはステントは、この溶液内に浸され得る。この溶液は、ステントに噴霧され、次いで、乾燥され得る。別の実施形態において、この溶液は、１つの極性に荷電され得、ステントは、反対の極性に荷電される。この様式において、この溶液およびステントは、互いに引きつけられる。このタイプの噴霧プロセスを使用する際に、廃棄物が減少し得、コーティングの厚みに対するより正確な制御が達成され得る。他の方法としては、スピンコーティングおよびプラズマ重合が挙げられる。
【０７３１】
薬物コーティングステントは、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｎｓｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、Ｃｏｏｋ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）、およびＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を含む多くの会社によって製造される。例えば、米国特許第６，２７３，９１３号；米国特許出願番号２００２００５１７３０；ＷＯ０２／２６２７１；およびＷＯ０２／２６１３９を参照のこと。各々が、全体において、本明細書中で参考として援用される。
【０７３２】
（発現プロフィールおよびマイクロアレイ使用方法）
本発明は、種々のマイクロアレイを考慮しており、これらは、本発明の化合粒での処置に応答して遺伝子発現を研究およびモニターするために使用され得る。例えば、本発明のマイクロアレイは、例えば、特定の生物または細胞型（ヒトマイクロアレイ、脈管マイクロアレイ、炎症マイクロアレイ、癌マイクロアレイ、アポトーシスマイクロアレイ、発癌遺伝子および腫瘍抑制因子マイクロアレイ、細胞間相互作用マイクロアレイ、サイトカインおよびサイトカインレセプターマイクロアレイ、血液マイクロアレイ、細胞サイクルマイクロアレイ、ニューロアレイ、マウスマイクロアレイ、およびラットマイクロアレイ、またはこれらの組み合わせを含む）から誘導され得るかまたはこれらの代表であり得る。さらなる実施形態において、マイクロアレイは、心臓血管疾患、脈管障害状態、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患、免疫学的疾患、種々の癌、感染性疾患、内分泌障害、および遺伝病を含む疾患を表し得る。
【０７３３】
あるいは、本発明の化合物の効力を評価する際に有用なマイクロアレイは、以下を含むがこれらに限定されない特定の組織型を表し得る：心臓、肝臓、前立腺、配、神経、筋肉、または結合組織；例えば、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管枝上皮、乳腺上皮、前立腺上皮、腎臓皮質上皮、腎臓近位細管上皮、小気道上皮、腎臓上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆体細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管枝平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺間質細胞、またはこれらの組み合わせ。
【０７３４】
本発明は、さらに、相補配列および相同配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド配列を含む遺伝子発現プロフィールを含むマイクロアレイを企図し、ここで、この遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物で処理された細胞型から生成され、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管枝上皮、乳腺上皮、前立腺上皮、腎臓皮質上皮、腎臓近位細管上皮、小気道上皮、腎臓上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆体細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管枝平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺間質細胞を含む群から選択される。
【０７３５】
本発明は、１つ以上のタンパク質結合剤を含むマイクロアレイを企図し、ここで、タンパク質発現プロフィールは、本発明の化合物で処理された細胞型から作製され、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管枝上皮、乳腺上皮、前立腺上皮、腎臓皮質上皮、腎臓近位細管上皮、小気道上皮、腎臓上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆体細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管枝平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺間質細胞からなる群から選択される。
【０７３６】
より詳細には、本発明は、例えば、特定のセットの細胞における特定のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の再現可能な測定および評価のための方法を企図する。１つの方法は、非常に少数の特定の細胞についての遺伝子発現分析のプロフィールを作り出すための、レーザ捕捉顕微解剖の技術、Ｔ７ベースのＲＮＡ増幅、増幅されたＲＮＡからのｃＤＮＡの産生、および種々の特異的遺伝子（ペルレカンのようなＨＳＰＧを含む）に対して固定されたＤＮＡ分子を含むＤＮＡマイクロアレイを組み合わせ、利用する。所望の細胞は、個々に同定され、レーザ捕捉技術によって基質に取り付けられ、そして捕捉された細胞を次いで、残りの細胞から分離する。次いで、ＲＮＡを捕捉された細胞から抽出し、そしてＴ７ベースの増幅技術を使用して約１００万倍に増幅し、そしてｃＤＮＡを、増幅されたＲＮＡから調製し得る。マイクロアレイの特定のポリヌクレオチドとハイブリダイズする幅広い種々の特定のＤＮＡ分子が調製され、そしてＤＮＡ分子が、適切な基質に固定される。捕捉された細胞から作製されたｃＤＮＡを、マイクロアレイ上の固定されたＤＮＡへのｃＤＮＡのハイブリダイゼーションを可能にする条件下で、マイクロアレイに適用される。捕捉される細胞の発現プロフィールを、増幅されたＲＮＡまたは捕捉された細胞の増幅されたＲＮＡから作製されたｃＤＮＡ、およびマイクロアレイ上の特定の固定されたＤＮＡ分子を使用するハイブリダイゼーション結果の分析から得られる。ハイブリダイゼーションの結果は、例えば、プローブとしてマイクロアレイ上に示されるもののどの遺伝子が、捕捉される細胞由来のｃＤＮＡにハイブリダイズされるか、および／または特定の遺伝子の量を示す。ハイブリダイゼーションの結果は、捕捉される細胞の遺伝子発現プロフィールを表す。捕捉された細胞の遺伝子発現プロフィールを使用して、異なるセットの捕捉細胞の遺伝子発現プロフィールを比較し得る。例えば、遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物を用いて処理された細胞（および処理されていない細胞）から作製され得る。類似性および差異は、異なる条件下での同じ細胞型間の違い、より詳細には、本発明の化合物での処理に応答する遺伝子発現の変化を決定するための有用な情報を提供する。
【０７３７】
遺伝子発現分析のために使用される技術は、同様に、タンパク質発現プロフィールの文脈で適用可能である。全体のタンパク質は、細胞サンプルから単離され得、そして複数のタンパク質結合剤（これは、抗体、レセプタータンパク質、低分子を含み得る）を含むマイクロアレイにハイブリダイズし得る。当該分野で公知のいくつかのアッセイのいずれかを使用して、ハイブリダイゼーションは、上記のように検出され得そして分析され得る。蛍光検出の場合、アルゴリズムを使用して、特定の細胞型に代表的なタンパク質発現プロフィールを抽出し得る。これに関して、本発明の化合物での細胞の処理に応答したタンパク質発現の変化が評価され得る。
【０７３８】
従って、１つの局面において、本発明は、選択された組織または細胞を候補薬剤（例えば、本発明の化合物）に曝露することから生じる遺伝子転写レベルの変化を検出するために使用される、特定の組織型または細胞型から単離される遺伝子の集団に対応する少なくとも１つのマイクロアレイを包含する。生物または確立された細胞株に由来する生物学的サンプルは、インビボまたはエキソビボにおいて、この候補薬剤に曝露され得る。従って、組織または細胞の遺伝子転写物（主にｍＲＮＡ）は、当該分野において周知な方法によって単離される。ＳＡＭＢＲＯＯＫら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ  ＬＡＢ．ＭＡＮＵＡＬ（２００１）。次いで単離された転写物は、転写物が対応するプローブとハイブリダイズしてハイブリダイゼーションペアを形成する条件下で、マイクロアレイと接触される。従って、マイクロアレイは、転写反応性のモデルを提供し、特定の薬剤候補に曝露される。次いで、ハイブリダイゼーションシグナルは、各ハイブリダイゼーションペアで検出され、遺伝子発現プロファイルを得る。
【０７３９】
遺伝子および／またはタンパク質発現プロファイルおよびマイクロアレイはまた、特定の遺伝子（例えば、ｐｅｒｌｅｃａｎまたは他のＨＳＰＧ）の活性化合物または非活性化合物を同定するために使用され得る。転写速度もしくは刺激を増加させるか、またはタンパク質の活性を安定化させる化合物は活性化していると考えられ、そして速度を減少させるかまたはタンパク質の活性を阻害する化合物は、活性化していないと考えられる。さらに、化合物の生物学的効果は、細胞の生物学的状態に影響され得る。この状態は、細胞構築物によって特徴付けられる。細胞の生物学的状態の１つの局面は、細胞の転写状態である。細胞の転写状態は、所定の条件下での細胞における構築物ＲＮＡ種（特に、ｍＲＮＡ）の正体および量を含む。従って、本明細書中で議論される遺伝子発現プロファイル、マイクロアレイおよびアルゴリズムは、活性化合物または非活性化合物（特に、本発明の化合物）に曝露される、所定の細胞または組織の転写状態を分析および特徴付けるために使用され得る。
【０７４０】
マイクロアレイ技術および結果を分析する方法は、当該分野で周知である。米国特許第６，２６３，２８７号；同第６，２３９，２０９号；同第６，２１８，１２２号；同第６，１９７，５９９号；同第６，１５６，５０１号；同第５，８７４，２１９号；同第５，８３７，８３２号；同第５，７００，６３７号；同第５，４４５，９３４号；米国特許出願番号２００１／００１４４６１  Ａｌ；２００１／００３９０１６  Ａｌ；２００１／００３４０２３  Ａｌ；ＷＯ  ０１／９４９４６；およびＷＯ  ０１／７７６６８を参照こと。また、Ｈａａｂら、２  ＧＥＮＯＭＥ  ＢＩＯＬＯＧＹ  １−１２（２００１）；Ｂｒｏｗｎら、９７  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ２６２−７（２０００）；Ｇｅｔｚら、９７  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．Ｓｃｌ．ＵＳＡ  １２０７９−８４（２０００）；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、３  ＣＵＲＲＥＮＴ  ＯＰＩＮＩＯＮ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ２８５−９１（２０００）；Ｈｏｌｔｅｒら、９７  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ８４０９−１４（２０００）；ＭａｃＢｅａｔｈら、２８９  ＳＣＩＥＮＣＥ  １７６０−６３（２０００）；Ｄｕｇｇａｎら、２１  ＮＡＴＵＲＥ  ＧＥＮＥＴ  １０−１４（１９９９）；Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、２１  ＮＡＴＵＲＥ  ＧＥＮＥＴ  ５−９（１９９９）；Ｅｉｓｅｎら、９５  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１４８６３−６８（１９９８）；Ｅｒｍｏｌａｅｖａら、２０  ＮＡＴＵＲＥ  ＧＥＮＥＴ．１９−２３（１９９８）；Ｈａｃｉａら、２６  ＮＵＣＬＥＩＣＡｃＩＤｓ  ＲＥｓ．３８６５−６６（１９９８）；Ｌｏｃｋｈａｒｔら、ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤＳ  ＳＹＭＰ．ＳＥＲ．１１−１２（１９９８）；Ｓｃｈｅｎａら、１６  ＴＲＥＮＤＳ  ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ．３０１−６（１９９８）；Ｓｈａｌｏｎ，４６  ＰＡＴＨＯＬ．ＢＩＯＬ．１０７−９（１９９８）；Ｗｅｌｆｏｒｄら、２６  ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤＲＥＳ．３０５９−６５（１９９８）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、１１ＢＩＯＳＥＮＳＯＲＳＢＩＯＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣＳ  ６８７−９０（１９９６）；Ｌｏｃｋｈａｒｔら、１４  ＮＡＴＵＲＥ  ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ．１６７５−８０（１９９６）；Ｓｃｈｅｎａら、９３  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  １０６１４−１９（１９９６）；Ｔｏｍａｙｏら、９６  ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ２９０７−１２（１９９６）；Ｓｃｈｅｎａら、２７０  ＳＣＩＥＮＣＥ  ４６７−７０（１９９５）を参照のこと。
【０７４１】
（データベース作製、データベースアクセスおよび関連する使用方法）
本発明は、種々の方法を包含し、これらには、生体分子（ＨＳＰＧＳ、特に、ｐｅｒｌｅｃａｎを含む）に関する診断剤およびプレディクター（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）を提供する方法が挙げられる。本発明は、さらに、本発明の化合物の有効性に関する診断剤およびプレディクターを提供する方法を包含する。本発明は、さらに、正常組織および疾患組織について、発現プロファイルデータベースを提供する方法、およびこのようなデータベースを生成するための方法を企図する。
【０７４２】
発現プロファイルデータベースは、本発明の化合物の効果を評価するために生成された発現プロファイルならびに他の供給源および方法についての注解情報を含むように設計される内部データベースであり得る。このような情報としては、例えば、以下が挙げられ得る：所定の生体分子に見出されたデータベース、発現プロファイルに関連する患者情報（年齢、癌もしくは腫瘍の型もしくは進行を含む）、本発明の化合物に関連する情報（例えば、投薬情報および投与情報）、この配列、組織もしくは細胞供給源に関連した関連ｃＤＮＡについての詳細な情報、外部供給源から得られた配列データ、所定の遺伝子についての発現プロファイルおよび関連した疾患の状態もしくは経過（例えば、発現プロファイルが、特定の疾患状態に関連するか、もしくはそれを示すか否か）、ならびに調製方法。発現プロファイルは、商業的な供給源または企業供給源から得られるタンパク質および／またはポリヌクレオチドのマイクロアレイデータに基づき得る。このデータベースは、以下の２つのセクションに分類され得る：一方は、配列および関連発現プロファイルを保存すること、他方は、関連する情報を保存すること。このデータベースは、中央コンピューター施設内でファイアウォールを用いて個人データベースとして維持され得る。しかし、本発明は、全く限定されておらず、発現プロファイルデータベースは公的に利用可能である。
【０７４３】
このデータベースは、クライアントとネットワークサーバーとを接続するネットワークシステムであり得る。ネットワークは、多くの従来のネットワークシステムのうちの任意のものであり得る。これらのネットワークとしては、当該分野で公知である（例えば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標））ような、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）またはワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）が挙げられる。サーバーは、ユーザーの要求を処理するためにデータベース情報にアクセスするソフトフェア、およびクライアントの機器に情報を伝えるためのインターフェースを提供するソフトフェアが含まれ得る。サーバーは、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂをサポートし、クライアントの使用のためにウェブサイトおよびＷｅｂブラウザを維持し得る。クライアント／サーバー環境、データベースサーバー、およびネットワークは、技術、取引、および特許文献において十分に実証されている。
【０７４４】
Ｗｅｂブラウザを通して、クライアントは、例えば、マイクロアレイデータベースおよび発現プロファイルデータベースからデータを回収するための調査要求を構成し得る。例えば、ユーザーは、ユーザーインターフェースエレメント（例えば、ボタン、プルダウンメニュー、およびスクロールバー）を「ポイントおよびクリック」し得る。クライアントの要求は、それをフォーマットするＷｅｂアプリケーションに伝達され得、より多くの、システムデータベースからの情報、例えば、クライアントによって得られたマイクロアレイまたは発現データに基づく情報、ならびに／あるいは他の表現または遺伝子型情報に使用され得るクエリーを生成する。特に、クライアントは、本発明の化合物を用いて処置した患者から得られるマイクロアレイ発現プロファイルに基づく発現データをサブミットし得、そしてシステムを使用して、クライアントの発現データとデータベースに含まれる発現データとの、このシステムによる比較に基づいた診断を得る。例として、このシステムは、クライアントによってサブミットされる発現プロファイルと、データベースに含まれる発現プロファイルを比較し、次いでクライアントの発現プロファイルとデータベースのプロファイルの最良の一致に基づく診断情報をクライアントに提供する。従って、１つの局面において、発現プロファイルの比較は、本発明の化合物を用いた処置の効果の決定において臨床医を補助する。このような比較に基づいて、臨床医は、処置レジメンを変更または調整し得る。
【０７４５】
さらに、ウェブサイトは、公共のデータベース（例えば、ＧｅｎＢａｎｋおよびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅの一部であるＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）によって維持される関連データベース）へのハイパーリンク、ならびに遺伝子発現分析、遺伝病、科学文献についての関連した情報を提供する任意のリンクを提供し得る。情報（識別子、識別子型、生体分子配列、共通のクラスター識別子（ＧｅｎＢａｎｋ、Ｕｎｉｇｅｎｅ、Ｉｎｃｙｔｅテンプレート識別子など）および各遺伝子に関連した種名が挙げられるが、これらに限定されない）が、企図される。
【０７４６】
本発明はまた、生物学的情報（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、特に、発現プロファイルおよび本発明の組成物および方法との関係で有用である情報に、アクセスして比較するためのシステムを提供する。コンピューターシステムは、コンピュータープロセッサー、コンピュータープロセッサーに操作可能に接続される適切なメモリ、およびコンピュータープロセッサーにおいて実行するメモリに保存されたコンピュータープロセッサーを備え、そしてこのシステムは、患者由来の生体分子配列の発現プロファイルと、データベース内の生体分子の発現プロファイルおよび配列識別情報とを一致させるための手段を備える。さらに詳細には、コンピューターシステムは、本発明の化合物を用いて処置した生物学的サンプルから生じた発現プロファイルと、データベース内の発現プロファイルおよび他の情報とを一致させるために使用される。
【０７４７】
さらに、生体分子データベースに含まれる情報にアクセスし比較するためのシステムは、コンピューターコードを含むコンピュータープログラムを備え、例えば、本発明の化合物で処置した患者から生じた発現プロファイルと、生体分子データベース内の生体分子配列の発現プロファイルおよび配列識別情報とを一致させるためのアルゴリズムを提供する。
【０７４８】
本発明は、例えば、生体分子データベースに保存された発現プロファイル情報のアクセスのためのグラフィカルユーザーインターフェース（「ＧＵＩ」）の使用を企図する。ＧＵＩは、２つのフレームから構成され得る。第１のフレームは、ユーザーによってアクセス可能な生体分子データベースの選択可能な列挙を含み得る。生体分子が第１のフレームにおいて選択される場合、第２のフレームは、他の任意の表現型または遺伝子型情報とともに、発現プロファイルデータベースと上記のクライアントにより供給される発現プロファイルとの対の比較から生じる情報をディスプレイし得る。
【０７４９】
ＧＵＩの第２のフレームは、配列発現情報および選択されたデータベースに含まれるプロファイルを含み得る。さらに、第２のフレームは、ユーザーがサブセット（生体分子の配列の全てを含む）を選択し、生体分子配列の列挙で操作を実行するのを可能にさせ得る。ユーザーは、生体分子配列と関連した選択ボックスを選択することによって生体分子配列のサブセットを選択し得る。実行され得る操作としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：分類情報とともにデータベース表計算ソフトに全ての列挙した生体分子配列をダウンロードすること、ユーザーのファイルに生体分子配列の選択されたサブセットを保存すること、分類情報なしでデータベース表計算ソフトに全ての列挙した生体分子をダウンロードすること、ならびに生体分子配列の選択されたサブセットに関する分類情報をディスプレイすること。
【０７５０】
ユーザーが生体分子配列の選択されたサブセットに関する分類情報をディスプレイすることを選択する場合、第２のＧＵＩは。ユーザーに提示され得る。第２のＧＵＩは、上記のような発現プロファイルデータベースを作製するために使用される１つ以上の外部データベースの列挙を含み得る。さらに、外部データベースについて、ＧＵＩは、各外部データベースと関連する１つ以上のフィールドの列挙をディスプレイし得る。ＧＵＩは、ユーザーが、第２のＧＵＩにディスプレイされる１つ以上のフィールドの各々を選択または除外することを可能にし得る。なお別の実施形態において、ＧＵＩはまた、ユーザーが１つ以上の外部データベースの各々を選択または除外することを可能にし得る。
【０７５１】
本発明の方法は、さらに、本発明の組成物および方法論の商業的用途および他の用途に関連する。１つの局面において、方法としては、以下が挙げられる：消費者（すなわち、患者、医師、医療業務提供者（ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｅｒｖｉｃｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｒ）、研究者、ならびに医薬の流通業者および製造者）に、発現プロファイルデータベース（特に、本発明の化合物の使用によって生成されたデータベース）を提供する状況における、本発明の組成物および方法論のマーケティング、販売もしくはライセンス
本発明の方法は、販売のために本発明の薬学的組成物を配送するための配送システムを確立することを包含し、そして必要に応じて、薬学的組成物のマーケティングのための販売グループを確立することを包含する。
【０７５２】
本発明は、さらに、標的発見（同定を含む）を、上記の１つ以上の薬物発見方法、上記のように、遺伝子の発現プロファイルもしくは遺伝子産物活性（例えば、ｐｅｒｌｅｃａｎ）を調節する試験化合物によって実施する方法；動物における有効性および毒性について、同定された薬剤もしくはそれらのさらなるアナログの治療プロファイリングを実行する方法；ならびに、必要に応じて、アクセス可能な治療プロファイルを有するとして同定された薬剤の１つ以上を含む薬学的組成物を処方する方法；ならびに必要に応じて、上記同定された薬剤のさらなる薬物開発についての権利をライセンスもしくは販売する方法を提供する。
【実施例】
【０７５３】
本発明は、さらに、以下の調製および実施例により説明され、これらは、いずれの様式でも、本発明の範囲の限定として解釈されない。本発明の精神および／または添付の請求の範囲の範囲から逸脱しない種々の他の改良、実施態様およびそれらの等価物が存在していることは、当業者に明らかとなる。
【０７５４】
（調製１）
（１−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−１−エタノン）
【０７５５】
【化２２５】
2007509966.tif 000215
４−ヒドロキシアセトフェノン（２０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１ｇ、５８８ｍｍｏｌ）の混合物を２Ｌ丸底フラスコに入れ、そしてアセトン（１Ｌ）を加えた。この反応混合物に、ジブロモエタン（３８ｍＬ）を一度に加え、次いで、その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、３６時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、残渣をアセトン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その濾液を合わせ、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物を、１０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル（２Ｌ）を使用することにより、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として、表題化合物７ｇ（２０％）を得た。融点５８〜６１℃。
【０７５６】
【化２２６】
2007509966.tif 000216
（調製２）
（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−４−クロメノン）
【０７５７】
【化２２７】
2007509966.tif 000217
工程（ｉ）：
３−［（６−０−（デオキシ−ａ−Ｌ−マンノピラノシル）−β−グルコピラノシル）オキシ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０７５８】
【化２２８】
2007509966.tif 000218
ルチン水和物（１）（８０ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２０ｇ、２３１９ｍｍｏｌ）の混合物を２Ｌ三ッ口丸底フラスコ（これには、窒素雰囲気付きの還流冷却器および滴下漏斗を取り付けた）に入れ、そしてアセトン（１．５Ｌ）を加えた。この反応混合物に、硫酸ジメチル（１６０ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、６０℃で、６８時間還流した。次いで、この反応混合物を２５℃まで冷却し、分離した固形物を濾過した。その残渣をアセトン（１Ｌ）で洗浄し、続いて、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、黄色粘着性固形物として、表題化合物（８０ｇ、９１％）を得た。
【０７５９】
工程（ｉｉ）：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−４−クロメノン
工程（ｉ）で得た化合物（８０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を２Ｌ単口丸底フラスコに入れ、そして２５℃で、塩酸（２０％、１Ｌ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、２時間還流させ、次いで、２５℃まで冷却した。分離した固形物を濾過し、イソプロパノール（２００ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、淡黄色固形物として、表題化合物（２７．５ｇ、７０％）を得た。融点１９２〜１９４℃。
【０７６０】
【化２２９】
2007509966.tif 000219
（調製３）
（１−（４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニルオキシ］エトキシ｝フェニル）−１−エタノン）
【０７６１】
【化２３０】
2007509966.tif 000220
調製２で得た化合物（２５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、調製１で得た化合物（２１．５ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７ｇ、５５７ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌ丸底フラスコに入れ、その反応混合物に、ＤＭＦ（４００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下にて３時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして氷冷水（１Ｌ）にゆっくりと注いだ。分離した固形物を濾過し、そして水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。それをメタノールで倍散し、そして濾過して、真空下にて乾燥した後、淡褐色固形物として、表題化合物（３１．５ｇ、８７％）を得た。融点１４３〜１４４℃。
【０７６２】
【化２３１】
2007509966.tif 000221
（調製４）
（酢酸４−フルオロフェニル）
【０７６３】
【化２３２】
2007509966.tif 000222
４−フルオロフェノール（２０ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）を単口１Ｌ丸底フラスコに入れ、そこに、水酸化ナトリウム溶液（水１００ｍＬ中で１２ｇ）を加えた。その反応混合物を、２５℃で、５〜１０分間撹拌し、そして砕氷（５０ｇ）を加え、続いて、無水酢酸（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、同じ温度で、１５分間撹拌し、そこに、水（３００ｍＬ）を加え、続いて、塩酸（６Ｎ、６０ｍＬ）を加えた。その混合物をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、表題化合物（２６ｇ、９５％）を得た。
【０７６４】
【化２３３】
2007509966.tif 000223
（調製５）
（（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−エタノン）
【０７６５】
【化２３４】
2007509966.tif 000224
調製４で得た酢酸４−フルオロフェニル（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（８９ｇ、６７０ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌ単口丸底フラスコ（これには、空気冷却器および塩化カルシウムガードチューブを取り付けた）に入れた。その反応混合物を、３０分間にわたって、１２０〜１２５℃までゆっくりと加熱し、次いで、１６５℃まで加熱した（ＨＣｌガスの発生が認められた）。この混合物を、同じ温度で、３０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。そこに、水（５００ｍＬ）を加え、続いて、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、表題化合物（２１ｇ、８４％）を得た。
【０７６６】
【化２３５】
2007509966.tif 000225
（調製６）
（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン）
【０７６７】
【化２３６】
2007509966.tif 000226
メタノール中の（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−エタノン（これは、調製５で得た）（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（４．３７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を、０〜１０℃で、１０時間撹拌した。そこに、水（１００ｍＬ）を加え、続いて、６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。分離した固形物を濾過により除き、そして真空乾燥して、黄色固形物として、３ｇ（４１％）の表題化合物を得た。
【０７６８】
【化２３７】
2007509966.tif 000227
（調製７）
（６−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−４−クロメノン）
【０７６９】
【化２３８】
2007509966.tif 000228
調製６で得たカルコン生成物（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この混合物に水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ、２０％）を加え、次いで、その反応混合物を、同じ温度で、５〜１０分間撹拌した。この混合物に過酸化水素を加え、そして撹拌を、０〜１０℃で、１時間継続した。そこに、水（１００ｍＬ）を加え、続いて、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。分離した固形物を濾過により除き、そして真空乾燥して、黄色固形物として、１．０ｇ（３２％）の表題化合物を得た。
【０７７０】
【化２３９】
2007509966.tif 000229
（調製８）
（１−（４−｛２−［６−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニルオキシ｝フェニル）−１−エタノン）
【０７７１】
【化２４０】
2007509966.tif 000230
調製７で得た生成物（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、調製１で得た化合物（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌ丸底フラスコに入れ、その混合物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下にて３時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱した。その反応混合物を２５℃まで冷却し、そして氷冷水（１Ｌ）にゆっくりと注いだ。分離した固形物を濾過し、そして水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。それをメタノールで倍散し、そして濾過して、真空下に乾燥した後、淡褐色固形物として、表題化合物（０．４ｇ、８５％）を得た。
【０７７２】
（調製９）
（Ｎ−メチルアントラニル酸）
【０７７３】
【化２４１】
2007509966.tif 000231
アントラニル酸メチル−Ｎ−メチル（２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液（これは、２５０ｍＬ単口丸底フラスコに入れた）に、０〜１０℃で、ＮａＯＨ（９．６９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の水２５ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物を、６時間にわたって、５０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物からメタノールを完全に除去し、そこに、水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして水層を氷冷２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約５〜６）。分離した固形物を濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、白色固形物として、表題化合物１７．０ｇ（９３％）を得た。融点１７８〜１８０℃。
【０７７４】
【化２４２】
2007509966.tif 000232
（調製１０）
（２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン）
【０７７５】
【化２４３】
2007509966.tif 000233
４−メチルアセトフェノン２０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の氷酢酸１００ｍＬ撹拌溶液に、１０〜１５℃で、触媒量のＨＢｒ（０．５ｍＬ）を滴下し、続いて、２１．４０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の臭素（これは、酢酸（３０ｍＬ）に溶解した）を滴下した。その反応混合物を、２５〜３５℃で、５時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）に注いだ。分離した固形物を濾過して、必要な生成物（２０ｇ、６５％）を得た。
【０７７６】
【化２４４】
2007509966.tif 000234
（調製１１）
（エチル−２−メチルアミノアミノ安息香酸２−（４−メチルフェニル）−２−オキソ）
【０７７７】
【化２４５】
2007509966.tif 000235
調製９で得たＮ−メチルアントラニル酸（１０．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液（これは、２５０ｍＬ単口丸底フラスコに入れた）に、ＫＯＨ（３．８９ｇ、６９ｍｍｏｌ）に水１０ｍＬ溶液を加え、その混合物を、２５〜３５℃で、４５分間撹拌した。この混合物を１０℃まで冷却し、そこに、調製１０で得たブロモケトン（１６．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１０時間撹拌し、次いで、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。分離した固形物を濾過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、白色固形物として、表題化合物（１１．０ｇ、５８％）を得た。融点：９６〜９８℃。
【０７７８】
【化２４６】
2007509966.tif 000236
（調製１２）
（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−キノリノン）
【０７７９】
【化２４７】
2007509966.tif 000237
ポリリン酸（ＰＰＡ、８０ｇ）を、２５０ｍＬ単口丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下にて、１４０℃まで加熱した。調製１１で得たエチル−２−メチルアミノ安息香酸２−（４−メチルフェニル）−２−オキソ（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を、１４０℃で、６時間撹拌した。この混合物を２５〜３５℃まで冷却し、その混合物に氷冷水を加え、そして３０分間撹拌した。．分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、褐色固形物として、表題化合物（６．０ｇ、７３％）を得た。融点２１６〜２１８℃。
【０７８０】
【化２４８】
2007509966.tif 000238
（調製１３）
（４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド）
【０７８１】
【化２４９】
2007509966.tif 000239
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の混合物を２Ｌ丸底フラスコに入れ、そしてＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を４５分間撹拌し、そしてジブロモエタン（４６ｇ）を一度に加え、次いで、その反応混合物を、２５〜３５℃で、窒素雰囲気下にて、９６時間撹拌した。この反応混合物を２５〜３５℃まで冷却し、次いで、水（５００ｍＬ）に注いだ。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、１０〜１５％酢酸エチル／石油エーテルを使用することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（８．５０ｇ、４５％）を得た。
【０７８２】
【化２５０】
2007509966.tif 000240
（調製１４）
（１−（３−｛２−［１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリニルオキシ］エトキシ｝フェニル）−１−エタノン）
【０７８３】
【化２５１】
2007509966.tif 000241
調製１２で得たヒドロキシ化合物（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、調製１で得たブロモケト化合物（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌ丸底フラスコに入れ、そしてＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。その混合物を、撹拌しつつ、８０℃まで加熱し、この温度で、窒素雰囲気下にて、１２時間保持した。、この混合物を２５℃まで冷却し、そして氷冷水（１Ｌ）にゆっくりと注いだ。分離した固形物を濾過し、そして水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。それをメタノールで倍散し、そして濾過して、真空下に乾燥した後、淡褐色固形物として、表題化合物（２．８ｇ、６４％）を得た。
【０７８４】
【化２５２】
2007509966.tif 000242
（調製１５）
（４−（２−ブロモ−エトキシ）−安息香酸エチルエステル）
【０７８５】
【化２５３】
2007509966.tif 000243
工程（ｉ）
４−ヒドロキシ安息香酸（１５ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、無水条件下にて、ＳＯＣｌ２（１６ｍＬ、２１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、撹拌しつつ、７時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応が完結した後、この混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を、ｐＨが７．０に達するまで、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して中和した。分離した固形物を濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、収率８９％（１６ｇ）で、所望化合物を得た。
【０７８６】
工程（ｉｉ）
アセトン（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸エステル（５ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（４．６２ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて、５０℃で、３０分間撹拌した。この混合物に、同じ温度で、１，２−ジブロモエタン（３４ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を６時間継続した。この混合物を濾過し、その残渣をアセトン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を集め、合わせ、そして濃縮した。その残渣をヘキサンから結晶化することにより精製して、収率９６％（６．０ｇ）で、所望生成物を得た。
【０７８７】
（調製１６）
（４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル）
【０７８８】
【化２５４】
2007509966.tif 000244
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−４−クロメノン（これは、調製２で得た）（４ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−エトキシ）−安息香酸エチルエステル（これは、調製１５で得た）（３．６６ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．６２ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下にて、９時間撹拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間撹拌した。分離した固形物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、収率６８％（４．２ｇ）で、所望生成物を得た。
【０７８９】
（調製１７）
（４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−安息香酸）
【０７９０】
【化２５５】
2007509966.tif 000245
調製１６で得た４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル（４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）およびジオキサン（４０ｍＬ）混合物溶液に、２５〜３５℃で、ＫＯＨ（２．０ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、６０℃で、６時間撹拌した。次いで、真空下にて、この混合物から溶媒を除去し、その残渣を例ＨＣｌで酸性化した。分離した固形物を濾過し、冷水（２×３ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥した。その粗生成物を、エタノールから結晶化することにより精製して、収率８４％（３．２ｇ）で、所望の酸を得た。
【０７９１】
（調製１８）
（２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−スクシンアミド酸）
【０７９２】
【化２５６】
2007509966.tif 000246
水（７５ｍＬ）およびジオキサン（７５ｍＬ）の混合物中のＬ−アスパラギン（Ａｓｐｅｒｇｉｎｅ）（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。１分間撹拌した後、その反応混合物に、同じ温度で、水（７５ｍＬ）中の追加量のＮａＯＨ（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間継続し、次いで、低真空下にて、この混合物からジオキサンを除去した。その残渣を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、水層を集め、合わせ、そして０℃で撹拌しつつ、濃ＨＣｌで非常にゆっくりと酸性化した。分離した固形物を濾過し、そして冷水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、収率５９％（１７ｇ）で、所望生成物を得た。融点：１９８〜２００℃。
【０７９３】
（調製１９）
（３−アミノ−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル）
工程（ｉ）：
３−アミノ−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸
【０７９４】
【化２５７】
2007509966.tif 000247
ＮａＯＨ（１．９５ｇ、４８．９５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌水（８．７ｍＬ）溶液に、臭素（０．３６ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。５分間後、調製１８（２．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５５ｇ）の冷水（６．４ｍＬ）溶液を一度に加えた。この溶液を、０℃で、２０分間、次いで、９０℃で、３０分間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、そのｐＨを、濃ＨＣｌをゆっくりと加えることにより、７．０に調整した。分離した固形物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、収率６１％（１．１ｇ）で、所望化合物を得た。融点２２５〜２２６℃。
【０７９５】
工程（ｉｉ）
３−アミノ−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
【０７９６】
【化２５８】
2007509966.tif 000248
工程（ｉ）で得た化合物（２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）冷（０℃）撹拌溶液に、無水条件下にて、ＳＯＣｌ２（１．２５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を加えた、その混合物を、撹拌しつつ、１２時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応が完結した後、この混合物を真空下にて濃縮して、収率９０％（２．０ｇ）で、表題化合物の塩酸塩を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０７９７】
（調製２０）
（４−（３，４−ジメトキシフェニルカルボキサミド）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド）
【０７９８】
【化２５９】
2007509966.tif 000249
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド（１９．５７ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．４ｇ、１３４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を１リットルの三ッ口丸底フラスコ（これには、窒素バルーン、圧力均等滴下漏斗および隔壁を取り付けた）に入れた。その混合物に、０℃で、圧力均等滴下漏斗を経由して、窒素雰囲気下にて、０．５時間にわたって、塩化３，４−ジメトキシ−１−ベンゼンカルボニル（２１．５ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えた。添加後、反応温度を２５℃まで上げ、そして内容物をさらに１２時間撹拌した。この反応混合物から、減圧下にて、ジクロロメタンを除去し、得られた固形物を冷水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、そして真空乾燥して、白色固形物として、表題化合物３３ｇ（８９％）を得た。融点：１７６〜１７８℃。
【０７９９】
【化２６０】
2007509966.tif 000250
（調製２１）
（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）
【０８００】
【化２６１】
2007509966.tif 000251
第三級ブタノール（３５０ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシフェニルカルボキサミド）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド（これは、調製２０で得た）（１７ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ）を１リットル単口丸底フラスコ（これには、還流冷却器を取り付けた）に入れ、そこに、カリウム第三級ブトキシド（１６．５５ｇ、１４７．３８ｍｍｏｌ）を慎重に加え、そして内容物を、窒素雰囲気下にて、６３時間還流した。その反応混合物を２５〜３５℃まで冷却し、そして真空下にて、第三級ブタノールを完全に除去した。その残渣に冷水（２００ｍＬ）を加え、続いて、撹拌下にて、そのｐＨが７で一定となるまで、希塩酸（３Ｎ）を加えた。形成された固形物を濾過により除き、そして真空乾燥して、白色固形物として、表題化合物１３ｇ（８１％）を得た。融点：２１０〜２１２℃。
【０８０１】
【化２６２】
2007509966.tif 000252
（調製２２）
（１−［４−（２−ブロモエチルアミノ）フェニル］−１−エタノン）
【０８０２】
【化２６３】
2007509966.tif 000253
１リットルの二ッ口丸底フラスコ（これには、  圧力均等滴下漏斗および隔壁を取り付けた）に入れた６０％ＮａＨ（５．９３ｇ、２４７．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）懸濁液に、圧力均等滴下漏斗を経由して、窒素雰囲気下にて、０℃で、ｐ−アミノアセトフェノン（２０ｇ、１４８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）を滴下し、そして内容物を、２５℃で、２時間撹拌した。次いで、撹拌した溶液に、１，２−ジブロモエタン（９７．４８ｇ、５１８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして内容物を、９０℃で、さらに１８時間撹拌した。その反応混合物を２５〜３５℃まで冷却し、そして撹拌しつつ、冷水（６５０ｍＬ）に慎重に加えた。有機物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン洗浄した。分離した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物を、１５〜２０％酢酸エチル／石油エーテル（３リットル）を使用することにより、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、淡黄色固形物として、表題化合物５．１ｇ（１４％）を得た。
【０８０３】
【化２６４】
2007509966.tif 000254
（調製２３）
（１−（４−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチルアミノ｝フェニル）−１−エタノン）
【０８０４】
【化２６５】
2007509966.tif 000255
調製２１で得た５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、調製２２で得た１−［４−（２−ブロモエチルアミノ）フェニル］−１−エタノン（１．５５ｇ、６．４０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２１３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、これに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、２５℃で、窒素雰囲気下にて、１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。分離した固形物を濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、淡黄色固形物として、表題化合物２．６ｇ（８７％）を得た。融点：１８２〜１８４℃。
【０８０５】
【化２６６】
2007509966.tif 000256
（調製２４）
（６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）
【０８０６】
【化２６７】
2007509966.tif 000257
２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（２９．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびホルムアミド（０．６ｍｏｌ、２４ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて、激しく攪拌した。この混合物を、４時間にわたって、１４５℃まで加熱した。完結後、その反応混合物を冷却し、そして水（１２０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過し、冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、収率４０％で、１２．５ｇの所望生成物を得た。融点２９５〜２９６℃（ｌｉｔ  ２９６〜２９７℃）。
【０８０７】
【化２６８】
2007509966.tif 000258
（実施例１）
（５−［−１−（４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４ｈ−３−クロメニルオキシ］エトキシ｝フェニル）エチリデン］−１，３−チアゾラン−２，４−ジオン）
【０８０８】
【化２６９】
2007509966.tif 000259
調製３で得た化合物（３１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、チアゾリデン−１，３−ジオン（４０ｇ、３４１ｍｍｏｌ）、安息香酸（１４．５ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１０．１ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌ単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（６００ｍＬ）を加えた。この丸底フラスコにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてシリカゲルカラムに通した。その生成物を、０．５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５Ｌ）を使用することにより溶出して、白色固形物として、表題化合物２２ｇ（６０％）を得た。融点：２０５〜２０６℃。
【０８０９】
【化２７０】
2007509966.tif 000260
（実施例２）
実施例２は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１０】
【化２７１】
2007509966.tif 000261
（実施例３）
実施例３は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１１】
【化２７２】
2007509966.tif 000262
【０８１２】
【化２７３】
2007509966.tif 000263
（実施例４）
実施例４は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１３】
【化２７４】
2007509966.tif 000264
（実施例５）
実施例５は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１４】
【化２７５】
2007509966.tif 000265
（実施例６）
実施例６は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１５】
【化２７６】
2007509966.tif 000266
【０８１６】
【化２７７】
2007509966.tif 000267
（実施例７）
実施例７は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１７】
【化２７８】
2007509966.tif 000268
（実施例８）
実施例８は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１８】
【化２７９】
2007509966.tif 000269
（実施例９）
実施例９は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８１９】
【化２８０】
2007509966.tif 000270
（実施例１０）
実施例１０は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８２０】
【化２８１】
2007509966.tif 000271
（実施例１１）
実施例１１は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８２１】
【化２８２】
2007509966.tif 000272
（実施例１２）
実施例１２は、実施例１で提供した方法に従って、調製した。
【０８２２】
【化２８３】
2007509966.tif 000273
（実施例１３）
（５−［−１−（４−｛２−［６−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニルオキシ］エトキシ｝フェニル）エチリデン］−１，３−チアゾラン−２，４−ジオン）
【０８２３】
【化２８４】
2007509966.tif 000274
調製８で得た化合物（０．３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、チアゾリデン−１，３−ジオン（０．５４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．１９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１３ｇ、１．５６ｍｏｌ）の混合物を１Ｌ単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（１５ｍＬ）を加えた。この丸底フラスコにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてシリカゲルカラムに通した。その生成物を、０．５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５Ｌ）を使用することにより溶出して、灰白色固形物として、表題化合物０．３２ｇ（７５％）を得た。融点：２１０〜２１２℃。
【０８２４】
【化２８５】
2007509966.tif 000275
（実施例１４）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８２５】
【化２８６】
2007509966.tif 000276
（実施例１５）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８２６】
【化２８７】
2007509966.tif 000277
（実施例１６）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８２７】
【化２８８】
2007509966.tif 000278
（実施例１７）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８２８】
【化２８９】
2007509966.tif 000279
（実施例１８）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８２９】
【化２９０】
2007509966.tif 000280
（実施例１９）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８３０】
【化２９１】
2007509966.tif 000281
（実施例２０）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８３１】
【化２９２】
2007509966.tif 000282
（実施例２１）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８３２】
【化２９３】
2007509966.tif 000283
（実施例２２）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８３３】
【化２９４】
2007509966.tif 000284
（実施例２３）
この化合物は、実施例１３で提供した手順に従って、調製した。
【０８３４】
【化２９５】
2007509966.tif 000285
（実施例２４）
（５−［１−（４−｛２−［１−メチル−４−オキソ−２−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリニルオキシ］エトキシ）フェニル｝メチリデン］−１，３−チアゾラン−２，４−ジオン）
【０８３５】
【化２９６】
2007509966.tif 000286
調製１４で得た化合物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、チアゾリデン−１，３−ジオン（６４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、安息香酸（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌ単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（６００ｍＬ）を加えた。この丸底フラスコにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてシリカゲルカラムに通した。その生成物を、０．５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５Ｌ）を使用することにより溶出して、褐色固形物として、表題化合物１００ｍｇ（５４％）を得た。融点：２５０〜２５２℃。
【０８３６】
【化２９７】
2007509966.tif 000287
（実施例２５）
この化合物は、実施例２４で提供した手順に従って、調製した。
【０８３７】
【化２９８】
2007509966.tif 000288
（実施例２６）
この化合物は、実施例２４で提供した手順に従って、調製した。
【０８３８】
【化２９９】
2007509966.tif 000289
（実施例２７）
この化合物は、実施例２４で提供した手順に従って、調製した。
【０８３９】
【化３００】
2007509966.tif 000290
（実施例２９）
この化合物は、実施例２４で提供した手順に従って、調製した。
【０８４０】
【化３０１】
2007509966.tif 000291
（実施例２９）
（３−（４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル）
【０８４１】
【化３０２】
2007509966.tif 000292
調製１７で得た４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−安息香酸（３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、調製１９で得た３−アミノ−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（２．２２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２５〜３５℃で、窒素雰囲気下にて、ＥＤＣＩ（１．６４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．０ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、同じ温度で、１２時間撹拌した。反応が完結した後、この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間撹拌した。分離した固形物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥した。その粗生成物をエタノールから再結晶することにより精製して、収率５１％（２．３ｇ）で、所望生成物を得た。
【０８４２】
【化３０３】
2007509966.tif 000293
（実施例３０）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８４３】
【化３０４】
2007509966.tif 000294
（実施例３１）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８４４】
【化３０５】
2007509966.tif 000295
（実施例３２）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８４５】
【化３０６】
2007509966.tif 000296
（実施例３３）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８４６】
【化３０７】
2007509966.tif 000297
（実施例３４）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８４７】
【化３０８】
2007509966.tif 000298
（実施例３５）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８４８】
【化３０９】
2007509966.tif 000299
（実施例３６）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８４９】
【化３１０】
2007509966.tif 000300
（実施例３７）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８５０】
【化３１１】
2007509966.tif 000301
【０８５１】
【化３１２】
2007509966.tif 000302
（実施例３８）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８５２】
【化３１３】
2007509966.tif 000303
（実施例３９）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８５３】
【化３１４】
2007509966.tif 000304
（実施例４０）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８５４】
【化３１５】
2007509966.tif 000305
【０８５５】
【化３１６】
2007509966.tif 000306
（実施例４１）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８５６】
【化３１７】
2007509966.tif 000307
（実施例４２）
この化合物は、実施例２９で提供した手順に従って、調製した。
【０８５７】
【化３１８】
2007509966.tif 000308
（実施例４３）
（３−（４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸）
【０８５８】
【化３１９】
2007509966.tif 000309
実施例２９で得た３−（４−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエチルエステルのエタノール（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物溶液に、２５〜３５℃で、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、同じ温度で、２４時間撹拌した。次いで、真空下にて、この混合物から溶媒を除去し、その残渣を冷ＨＣｌで酸性化した。分離した固形物を濾過し、冷水（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、収率５２％（２５０ｍｇ）で、所望の酸を得た。
【０８５９】
【化３２０】
2007509966.tif 000310
（実施例４４）
この化合物は、実施例４３で提供した手順に従って、調製した。
【０８６０】
【化３２１】
2007509966.tif 000311
（実施例４５）
この化合物は、実施例４３で提供した手順に従って、調製した。
【０８６１】
【化３２２】
2007509966.tif 000312
（実施例４６）
（５−［（Ｅ，Ｚ）−１−（４−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチルアミノ｝フェニル）エチリデン］１，３−チアゾラン−２，４−ジオン）
【０８６２】
【化３２３】
2007509966.tif 000313
調製２３で得た１−（４−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチルアミノ｝フェニル）−１−エタノン（２．４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、チアゾリデン−２，４−ジオン（２．８７ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）、安息香酸（１．２０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．８４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍＬ単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（６０ｍＬ）を加えた。この丸底フラスコ（ＲＢＦ）にディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、３５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして１時間撹拌した。形成された固形生成物を濾過により除いた。この固形物をイソプロパノール（５ｍＬ）で倍散することにより純粋な生成物を得、これを、濾過により除き、そして真空乾燥して、淡緑色固形物（１．５１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）として、表題化合物を得た。融点：２１５〜２１８℃。
【０８６３】
【化３２４】
2007509966.tif 000314
（実施例４７）
この化合物は、実施例４３で提供した手順に従って、調製した。
【０８６４】
【化３２５】
2007509966.tif 000315
（実施例４８）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８６５】
【化３２６】
2007509966.tif 000316
（実施例４９）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８６６】
【化３２７】
2007509966.tif 000317
（実施例５０）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８６７】
【化３２８】
2007509966.tif 000318
（実施例５１）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８６８】
【化３２９】
2007509966.tif 000319
【０８６９】
【化３３０】
2007509966.tif 000320
（実施例５２）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８７０】
【化３３１】
2007509966.tif 000321
（実施例５３）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８７１】
【化３３２】
2007509966.tif 000322
（実施例５４）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８７２】
【化３３３】
2007509966.tif 000323
（実施例５５）
この化合物は、実施例４６で提供した手順に従って、調製した。
【０８７３】
【化３３４】
2007509966.tif 000324
（実施例５６）
（５−［１−（３−フルオロ−４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８７４】
【化３３５】
2007509966.tif 000325
化合物３−［２−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．７０３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、安息香酸（２２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物２０９ｍｇ（３８％）を得た。
【０８７５】
【化３３６】
2007509966.tif 000326
（実施例５７）
（５−［１−（３−クロロ−４−｛２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８７６】
【化３３７】
2007509966.tif 000327
化合物３−［２−（４−アセチル−２−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（５０４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、安息香酸（２５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて、エーテルで洗浄して、灰白色固形物として、表題化合物２００ｍｇ（４１％）を得た。
【０８７７】
【化３３８】
2007509966.tif 000328
（実施例５８）
（５−［１−（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８７８】
【化３３９】
2007509966.tif 000329
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（３９ｇ、９ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（６３．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、安息香酸（２２．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１６ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５００ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、０〜１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物２４ｇ（５０％）を得た。
【０８７９】
【化３４０】
2007509966.tif 000330
（実施例５９）
（５−［１−（３−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８８０】
【化３４１】
2007509966.tif 000331
化合物３−［２−（３−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−クロメン−４−オン（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．７９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３５ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濾過した。その固形物をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で倍散し、そして濾過して、灰白色固形物として、表題化合物０．３８ｇ（６３％）を得た。
【０８８１】
【化３４２】
2007509966.tif 000332
（実施例６０）
（５−［１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８８２】
【化３４３】
2007509966.tif 000333
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．１９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（１．７２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．５９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４１５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、６％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物０．７３ｇ（３０％）を得た。
【０８８３】
【化３４４】
2007509966.tif 000334
（実施例６１）
（５−［１−（３−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８８４】
【化３４５】
2007509966.tif 000335
化合物３−［２−（３−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（１．５６ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）、安息香酸（３２５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３２５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色固形物として、表題化合物４８８ｍｇ（４０％）を得た。
【０８８５】
【化３４６】
2007509966.tif 000336
（実施例６２）
（５−［１−（４−｛２−［１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８８６】
【化３４７】
2007509966.tif 000337
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．９４６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、安息香酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物３３３ｍｇ（４５％）を得た。
【０８８７】
【化３４８】
2007509966.tif 000338
（実施例６３）
（５−［１−（４−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８８８】
【化３４９】
2007509966.tif 000339
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．７５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（２．７４ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）、安息香酸（４７５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３３１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物８３０ｍｇ（３９％）を得た。
【０８８９】
【化３５０】
2007509966.tif 000340
（実施例６４）
（５−［１−（４−｛２−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリン−２，４−ジオン）
【０８９０】
【化３５１】
2007509966.tif 000341
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−７−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．５０２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、安息香酸（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濾過した。その固形物を還流下にて、２時間にわたって、ｉ−ＰｒＯＨで処理し、次いで、濾過した。その固形物をヘキサンで洗浄し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物２００ｍｇ（４１％）を得た。
【０８９１】
【化３５２】
2007509966.tif 000342
（実施例６５）
（５−［１−（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エチルアミノ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８９２】
【化３５３】
2007509966.tif 000343
化合物３−［２−（４−アセチル−フェニルアミノ）−エトキシ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、安息香酸（２２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、０〜２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物２００ｍｇ（４１％）を得た。
【０８９３】
【化３５４】
2007509966.tif 000344
（実施例６６）
（５−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８９４】
【化３５５】
2007509966.tif 000345
化合物４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．３ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．１６８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、安息香酸（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、１２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を５０℃まで冷却し、そして濾過した。その残渣を熱ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空乾燥して、褐色固形物として、表題化合物２００ｍｇ（５４％）を得た。
【０８９５】
【化３５６】
2007509966.tif 000346
（実施例６７）
（５−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８９６】
【化３５７】
2007509966.tif 000347
化合物４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．１２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．１７８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、安息香酸（６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、１２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。分離した固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、淡褐色固形物として、表題化合物８０ｍｇ（５３％）を得た。
【０８９７】
【化３５８】
2007509966.tif 000348
（実施例６８）
（５−［１−（４−｛２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０８９８】
【化３５９】
2007509966.tif 000349
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．３９４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、安息香酸（１４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、３〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、褐色固形物として、表題化合物８０ｍｇ（２６％）を得た。
【０８９９】
【化３６０】
2007509966.tif 000350
（実施例６９）
（５−［１−（３−｛２−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９００】
【化３６１】
2007509966.tif 000351
化合物３−［２−（３−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．３９４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、安息香酸（１５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、３〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、褐色固形物として、表題化合物１２０ｍｇ（３９％）を得た。
【０９０１】
【化３６２】
2007509966.tif 000352
（実施例７０）
（５−［１−（４−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−プロポキシｌ−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９０２】
【化３６３】
2007509966.tif 000353
化合物３−［３−（４−アセチル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４０ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．６３１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、安息香酸（２２５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１７５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物１３０ｍｇ（２７％）を得た。
【０９０３】
【化３６４】
2007509966.tif 000354
（実施例７１）
（５−［１−（３−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９０４】
【化３６５】
2007509966.tif 000355
化合物３−［３−（３−アセチル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４５ｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．７１０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、安息香酸（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、０．３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物１８７ｍｇ（３４％）を得た。
【０９０５】
【化３６６】
2007509966.tif 000356
（実施例７２）
（５−［１−（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ）−プロポキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９０６】
【化３６７】
2007509966.tif 000357
化合物３−［３−（４−アセチル−２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．６０３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、安息香酸（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物１４０ｍｇ（３０％）を得た。
【０９０７】
【化３６８】
2007509966.tif 000358
（実施例７３）
（５−［１−（４−｛２−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９０８】
【化３６９】
2007509966.tif 000359
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−７−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．５２１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、安息香酸（２００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、０．５〜１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、褐色固形物として、表題化合物１００ｍｇ（２１％）を得た。
【０９０９】
【化３７０】
2007509966.tif 000360
（実施例７４）
（５−［１−（４−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９１０】
【化３７１】
2007509966.tif 000361
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．５０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、安息香酸（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を５０℃まで冷却し、濾過し、そして熱トルエンで洗浄した。その固形物を、還流下にて、１０時間にわたって、トルエンで処理し、濾過し、熱ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として、表題化合物１２５ｍｇ（２６％）を得た。
【０９１１】
【化３７２】
2007509966.tif 000362
（実施例７５）
（５−［１−（４−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９１２】
【化３７３】
2007509966.tif 000363
化合物３−［２−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４０ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．７０１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、安息香酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、１〜２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物１７０ｍｇ（３５％）を得た。
【０９１３】
【化３７４】
2007509966.tif 000364
（実施例７６）
（５−［１−（４−｛２−［７−クロロ−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９１４】
【化３７５】
2007509966.tif 000365
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−７−クロロ−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．８７２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（１５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（２０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物１５０ｍｇ（２１％）を得た。
【０９１５】
【化３７６】
2007509966.tif 000366
（実施例７７）
（５−［１−（３−クロロ−４−｛２−［７−クロロ−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９１６】
【化３７７】
2007509966.tif 000367
化合物３−［２−（４−アセチル−２−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−７−クロロ−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．６７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（２０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物１２０ｍｇ（２０％）を得た。
【０９１７】
【化３７８】
2007509966.tif 000368
（実施例７８）
（５−［１−（４−｛２−［６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９１８】
【化３７９】
2007509966.tif 000369
化合物３−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エトキシ］−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（０．５８１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、安息香酸（６５０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、０．５〜１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物８０ｍｇ（１６％）を得た。
【０９１９】
【化３８０】
2007509966.tif 000370
（実施例７９）
（５−［１−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９２０】
【化３８１】
2007509966.tif 000371
化合物３−［２−（４−アセチル−２−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（１．９６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、安息香酸（６００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４７０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、７２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、０．５〜１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を使用する）で精製して、淡褐色固形物として、表題化合物４０ｍｇ（８％）を得た。
【０９２１】
【化３８２】
2007509966.tif 000372
（実施例８０）
（５−［１−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−エトキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９２２】
【化３８３】
2007509966.tif 000373
化合物３−［２−（４−アセチル−２−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（９７ｇ、２００ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（１４１ｇ、１２００ｍｍｏｌ）、安息香酸（４４ｇ、３６１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３５ｇ、４１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（１０００ｍＬ）を加えた。この丸底フラスコにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてシリカゲルカラムに通した。その生成物を、０．３〜０．９％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用することにより溶出して、灰白色固形物として、表題化合物３７ｇ（３２％）を得た。
【０９２３】
【化３８４】
2007509966.tif 000374
（実施例８１）
（５−［１−（４−｛３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−エチリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０９２４】
【化３８５】
2007509966.tif 000375
化合物３−［３−（４−アセチル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−エチル−５−メトキシ−クロメン−４−オン（０．３０ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリデンジオン（３３０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、安息香酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を単口丸底フラスコに入れ、これに、トルエン（１５ｍＬ）を加えた。このＲＢＦにディーン−スターク装置（これは、還流冷却器に連結した）を取り付けた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして濾過した。その固形物を乾燥して、白色固形物として、表題化合物１８９ｍｇ（３４％）を得た。
【０９２５】
【化３８６】
2007509966.tif 000376
（実施例８２〜９１）
以下の化合物は、上で述べた方法を使用して、当業者により容易に調製される：
【０９２６】
【化３８７】
2007509966.tif 000377
同様に、他の出発物質および中間体は、公知方法（例えば、参考例またはそれらの明らかな化学等価物で記載された方法）を適用または適応することにより、調製される（参考文献：（ｉ）Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，１９９９（３６）１４１；（ｉｉ）ブロモケトンの調製については、以下を参照のこと（ａ）Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．１９９６（３９），２９３９−２９５２；（ｂ）Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，１９７２（９）８８７；（ｂ）ＩＮＤＩＡＮ  Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＥＣＴ．，１９９０（２９）７７；（ｃ）ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ＬＥＴＴ．，１９９７（３８）３５８１；（ｄ）ＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭ．ＢＵＬＬ．１９９２（４０）１１７０）。
【０９２７】
これらの薬学的に受容可能な塩は、溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、式（Ｉ）の化合物（適用可能である場合）と、１〜４当量の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、またはそれらの任意の混合物）とを反応させることにより、調製される。有機塩基（例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、トロメタミン、グアニジン、またはそれらの任意の誘導体または混合物）もまた、使用され得る。あるいは、酸付加塩は、適用可能な場合、溶媒（例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、酸（例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、またはそれらの任意の混合物）で処理することにより、調製される。アミノ酸基の塩は、溶媒（例えば、アルコールおよびケトン、またはそれらの任意の混合物）の存在下にて、式（Ｉ）の化合物をそれぞれの基と反応させることにより、調製され得る。
【０９２８】
本発明に従った一般式（Ｉ）の化合物の種々の多形は、異なる条件下にて式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより（例えば、再結晶のための異なる溶媒のまたはそれらの混合物を使用することにより）；異なる温度で結晶化を実行することにより；または結晶化中にて、種々の冷却様式（非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲）を使用することにより、調製され得る。この化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々にまたは素早く冷却すると、また、多形が得られる場合がある。多形の存在は、ソリッドプローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折または他のこのような技術により、決定され得る。
【０９２９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物（これは、本発明の一部をなす）は、通常の方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノールなど（例えば、水））に溶解することにより、そして異なる結晶化技術を使用して再結晶することにより、調製され得る。
【０９３０】
式（Ｉ）の化合物のレジオ異性体は、例えば、試薬を使用して反応条件を変えることにより（例えば、酸から塩基、または塩基から酸）、またはその塩に代えて遊離塩基ヒドラジンをジケトンと共に反応させることにより、調製され得る。そのモル割合もまた、このレジオ異性体形成を変えることができる。
【国際調査報告】
2007509966.tif 000398
2007509966.tif 000399
2007509966.tif 000400