(57)【要約】【課題】化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの、商業規模で再現的かつ効率的に生成することのできる高結晶性形態を提供すること。【解決手段】本発明は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの新規の結晶形態と、その組成物と、その中間体と、新規の結晶形態を使用する方法と、新規の結晶形態を製造するプロセスと、その中間体を製造するプロセスとを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学シフト５２．３±０．２および１９５．４±０．２ｐｐｍにおけるピークを有する固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形態ＩＶ。
【請求項２】
化学シフト１２３．５±０．２、１２７．２±０．２、１３１．４±０．２、１３３．５±０．２、１３６．９±０．２、１４６．７±０．２、１４９．３±０．２、および１５１．４±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに有する固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態ＩＶ。
【請求項３】
化学シフト１２９．６±０．２および１３５．４±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに有する固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形態ＩＶ。
【請求項４】
１２．１±０．１°（２θ）における少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＶ。
【請求項５】
１つのピークが１２．１±０．１°であり、第２のピークが、８．３±０．１°、１４．３±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、および１８．５±０．１°（２θ）から成る群から選択される、少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＶ。
【請求項６】
少なくとも８．３±０．１°、１２．１±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、および１８．５±０．１°（２θ）におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＶ。
【請求項７】
少なくとも７．７±０．１°、８．３±０．１°、１２．１±０．１°、１２．７±０．１°、１３．５±０．１°、１４．３±０．１°、１４．９±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１８．５±０．１°、２１．９±０．１°、および２４．９±０．１°（２θ）におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＶ。
【請求項８】
化学シフト５４．３±０．２および１９６．６±０．２ｐｐｍにおけるピークを有する固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形態Ｖ。
【請求項９】
化学シフト１２３．７±０．２、１２７．４±０．２、１３２．０±０．２、１３４．３±０．２、１３７．１±０．２、１４５．８±０．２、および１５１．０±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに有する固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項８に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１０】
化学シフト１３０．１±０．２および１４９．１±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに有する固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１１】
１２．５±０．１°（２θ）における少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１２】
１つのピークが１２．５±０．１°であり、第２のピークが、１５．８±０．１°、１６．５±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、２１．５±０．１°、２５．３±０．１°、２７．７±０．１°、および２８．６±０．１°（２θ）から成る群から選択される、少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１３】
少なくとも１２．５±０．１°、２５．３±０．１°、２７．７±０．１°、および２８．６±０．１°（２θ）におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１４】
少なくとも１２．５±０．１°、１５．８±０．１°、１６．５±０．１°、１９．１±０．１°、および１９．７±０．１°（２θ）におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１５】
少なくとも７．９±０．１°、１２．５±０．１°、１３．１±０．１°、１４．０±０．１°、１５．８±０．１°、１６．５±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、および２５．６±０．１°（２θ）におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１６】
少なくとも７．９±０．１°、１１．２±０．１°、１２．５±０．１°、１３．１±０．１°、１４．０±０．１°、１５．８±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、２０．９±０．１°、２１．５±０．１°、および２５．６±０．１°（２θ）におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｖ。
【請求項１７】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン、またはその塩、である化合物。
【請求項１８】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンフォスフェイトである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンである化合物を生成するプロセスであって、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンまたはそのリン酸塩と、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンとを、適切な塩基および溶媒の存在下において反応させるステップ、を含んでいる、プロセス。
【請求項２０】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンから成る群から選択される、請求項１９または２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記溶媒がジメチルスルホキシドまたはイソプロパノールである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンを溶媒から結晶化させるステップ、を含んでいる、請求項１〜７のいずれか１項の結晶形態ＩＶを生成するプロセス。
【請求項２４】
前記溶媒が、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンから成る群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記溶媒がイソプロパノールである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンを、溶液媒介相転位によって結晶化させるステップ、を含んでいる、請求項１〜７のいずれか１項の結晶形態ＩＶを生成するプロセス。
【請求項２７】
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンを、溶液と不活性溶媒との混合物から結晶化させるステップ、を含んでいる、請求項８〜１６のいずれか１項の結晶形態を生成するプロセス。
【請求項２８】
前記溶媒が低級アルコールである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記溶媒がメタノールまたはエタノールである、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記不活性溶媒が水である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
過剰なタキキニンに関連付けられる状態を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、請求項１〜１６のいずれか１項の結晶化合物の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法。
【請求項３２】
過剰なタキキニンに関連付けられる前記状態が、大うつ病性障害、全般性不安障害、社会不安障害、過敏性腸症候群から成る群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記状態が大うつ病性障害である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記状態が全般性不安障害または社会不安障害である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記状態が過敏性腸症候群である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
治療において使用する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項３７】
過剰なタキキニンに関連付けられる障害を治療するための薬剤の製造において、請求項１〜１６のいずれか１項の結晶化合物を使用する方法。
【請求項３８】
薬学的に許容される１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて、請求項１〜１６のいずれか１項の結晶化合物を含んでいる医薬組成物。
【請求項３９】
陰イオン界面活性剤を含んでいる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
酸を含んでいる、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記酸がクエン酸である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
マンニトールを含んでいる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
微結晶性セルロースを含んでいる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４５】
ヒドロキシプロピルセルロースを含んでいる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４６】
コロイド状二酸化ケイ素を含んでいる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
クロスカルメロース・ナトリウムを含んでいる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４８】
ステアリン酸を含んでいる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４９】
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形態ＩＶを含んでいる、請求項３９〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの新規の結晶形態と、その生成および分離プロセスと、新規の中間体と、本発明の結晶形態を含有している医薬組成物とに関する。さらに、本発明は、過剰なタキキニンに関連付けられる障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に本発明の結晶化合物の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【背景技術】
【０００２】
化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンは、［特許文献１］に初めて記載された。この化合物は、タキキニン受容体のサブタイプＮＫ−１の阻害剤であるため、過剰なタキキニンに関連付けられる障害の治療に有用である。例えば、この化合物は、うつ病（大うつ病性障害など）、不安症（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会恐怖障害または社会不安障害など）、統合失調症およびその他の精神障害（双極性障害など）、痴呆などの神経変性障害（アルツハイマー型の老人性痴呆症、アルツハイマー病など）、膀胱機能障害（膀胱排尿筋過反射、失禁（切迫性尿失禁など）など）、嘔吐（化学療法によって起こる悪心、急性または遅発性嘔吐など）、痛みまたは痛覚、血圧に関連する障害（高血圧など）、血管拡張症および血管攣縮症に起因する血流障害（アンギナ、片頭痛、レイノー病など）、一過性熱感、急性または慢性の閉塞性気道疾患（成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコフ（ｄｒｉｖｅｒｃｏｕｇｈ）、喘息など）、炎症性疾患（炎症性大腸炎など）、胃腸疾患または内臓の神経調節に関連する疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、機能性消化不良、過敏性腸症候群（便秘型、下痢型、または混合型の過敏性腸症候群など））、皮膚病（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、その他の湿疹様皮膚炎）に有用である。
【０００３】
商業規模で再現的かつ効率的に生成することのできる、この化合物の高結晶性形態（ｈｉｇｈｌｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）を発見することは、望ましく有利である。本発明者は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの改良された合成プロセスを開発する中で、この化合物の新規の無水多形体（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）を発見し、以下ではこれらを形態ＩＶおよび形態Ｖと称する。
【特許文献１】米国特許出願第６０／３７６，１２１号明細書（ＰＣＴ出願公開、国際公開第０３／０９１２２６号パンフレット）
【非特許文献１】Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１９、ｐ．１８４３〜１８４４（２０００年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの１つの結晶形態である形態ＩＶに関する。
【０００５】
別の実施形態においては、本発明は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの第２の結晶形態である形態Ｖに関する。
【０００６】
また、本発明は、薬学的に許容される１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて、有効成分として形態ＩＶまたは形態Ｖを含有している医薬組成物にも関する。好ましい実施形態においては、本発明は、薬学的に許容される１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおける、形態ＩＶを含有している医薬組成物に関する。
【０００７】
さらなる実施形態においては、本発明は、形態ＩＶまたは形態Ｖによって表される化合物を製造する方法に関する。さらに、本発明は、形態ＩＶまたは形態Ｖによって表される化合物の製造において有用な中間体を包含している。
【０００８】
さらなる実施形態においては、本発明は、過剰なタキキニンに関連付けられる状態を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶまたは形態Ｖの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、に関する。すなわち、本発明は、過剰なタキキニンに関連付けられる障害を治療する目的で形態ＩＶを使用する方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、過剰なタキキニンに関連付けられる障害を治療する目的で形態Ｖを使用する方法を提供する。
【０００９】
さらなる態様においては、本発明は、治療において使用する形態ＩＶまたは形態Ｖを提供する。さらに、本発明は、過剰なタキキニンに関連付けられる障害を治療するための薬剤の製造において形態ＩＶまたは形態Ｖを使用する方法を提供する。
【００１０】
好ましい実施形態においては、本発明は、大うつ病性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１１】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、全般性不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１２】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、パニック障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１３】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、強迫性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１４】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、社会恐怖障害または社会不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１５】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１６】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、大うつ病性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態Ｖの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１７】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、全般性不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態Ｖの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１８】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、パニック障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態Ｖの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００１９】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、強迫性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態Ｖの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００２０】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、社会恐怖障害または社会不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態Ｖの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００２１】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態Ｖの有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
有機化合物の結晶形態を特徴付ける目的には、数多くの方法が利用できる。これらの方法としては、例えば、示差走査熱量測定法、熱重量分析、吸湿／脱湿、１３Ｃ交差分極／マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）核磁気共鳴分光法（固体ＮＭＲまたはＳＳＮＭＲ）、Ｘ線粉末回折法が挙げられる。これらの方法のうちＸ線粉末回折法および固体ＮＭＲ分光法は、それぞれ長距離秩序および近距離秩序に基づいて、結晶形態を識別および区別する目的に極めて有用である。
【００２３】
これらのパラメータのそれぞれを分析すると、［特許文献１］に記載されているプロセスの結果として得られる｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形態（形態Ｉ）が、本明細書に記載した２つの新規の結晶形態（形態ＩＶまたは形態Ｖ）とは異なることが示される。形態Ｉと形態ＩＶまたは形態Ｖの特性の違いについては、後から詳しく説明する。
【００２４】
Ｘ線粉末回折法
ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）と、５０ｋＶ／４０ｍＡで動作するＫｅｖｅｘ製の固体Ｓｉ（Ｌｉ）検出器とを備えたＸ線粉末回折計Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００において、Ｘ線粉末回折パターンを得た。１ｍｍの発散スリットおよび受光スリットと、０．１ｍｍの検出器スリットとを使用し、３°〜４０°（２θ）の間で、ステップサイズ０．０２（２θ）、最小走査速度９．０秒／ステップで、各試料を走査した。
【００２５】
結晶学の分野では、どのような結晶形においても、回折ピークの相対強度およびピーク幅は好ましい配向や粒子サイズの影響などの複数の要因によって変化しうることが周知である。好ましい配向の影響は、試料に軽い研磨を行うなど、この分野において周知の方法によって最小にすることができる。好ましい配向もしくは粒子サイズ、またはその両方の影響が存在する場合、ピーク強度は変わりうるが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、［非特許文献１］を参照。さらに、結晶学の分野においては、どのような結晶形においても、ピーク角度位置がわずかに変化しうることも公知である。例えば、試料の変位、あるいは試料を分析するときの温度の変動に起因して、ピーク位置がシフトすることがある。試料の変位誤差が最小であり、室温で分析を行うならば、ピーク位置が±０．１°（２θ）（実験室用の一般的な回折計の角度精度）だけ変動しても、本発明の結晶形態の識別が妨げられることはない。
【００２６】
以下の一連の表は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンのピークのうち、強度が最大ピークの５％またはそれ以上であるピークすべてについて、ピークの角度位置（２θ）と対応する相対強度データ（Ｉ／Ｉ０）とを示している。
【００２７】
［特許文献１］の実施例１３２に記載されているプロセスから得られる結晶形態である形態Ｉに対して、ＣｕＫα放射線を用いる上述した方法論を使用してＸ線粉末回折パターンを生成した。この結晶形は、表Ｉにおけるピーク角度位置（２θ）とそれに対応する相対強度データとによって特徴付けられる。この表は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｉ）のピークのうち、強度が最大ピークの５％またはそれ以上であるピークの２θ値（±０．１°（２θ））と相対強度とを示している。
（形態Ｉ）
【表１】
2007509143.tif 000002
【００２８】
本発明は、表ＩＩにおけるピーク角度位置（２θ）と対応する相対強度データとによって特徴付けられる結晶形態ＩＶを対象としており、表ＩＩは、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）のピークのうち、強度が最大ピークの５％またはそれ以上であるピークの２θ値（±０．１°（２θ））と相対強度とを示している。
（形態ＩＶ）
【表２−１】
2007509143.tif 000003
【表２−２】
2007509143.tif 000004
【００２９】
第２の実施形態においては、本発明は、表ＩＩＩにおけるピーク角度位置（２θ）と対応する相対強度データとによって特徴付けられる結晶形態Ｖを対象としており、表ＩＩＩは、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）のピークのうち、強度が最大ピークの５％またはそれ以上であるピークの２θ値（±０．１°（２θ））と相対強度とを示している。
（形態Ｖ）
【表３−１】
2007509143.tif 000005
【表３−２】
2007509143.tif 000006
【００３０】
従って、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）の適切に生成された結晶試料は、ＣｕＫα放射線を使用しての２θ値（±０．１°（２θ））におけるＸ線回折パターンとして、表ＩＩに記載されているピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。具体的には、結晶形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用しての２θ値（±０．１°（２θ））におけるＸ線回折パターンとして、少なくとも１つのピーク１４．３±０．１°（２θ）、あるいは、少なくとも１つのピーク１２．１±０．１°（２θ）、より具体的には、１つのピークが１２．１±０．１°であり、第２のピークが、７．７±０．１°、８．３±０．１°、１２．７±０．１°、１３．５±０．１°、１４．３±０．１°、１４．９±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１８．５±０．１°、２１．９±０．１°、２４．９±０．１°（２θ）から成る群から選択される、少なくとも２つのピーク、より具体的には、１つのピークが１２．１±０．１°であり、第２のピークが、８．３±０．１°、１４．３±０．１°、１４．９±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１８．５±０．１°、１９．３±０．１°、２１．９±０．１°、２４．９±０．１°（２θ）から成る群から選択される、少なくとも２つのピーク、より具体的には、１つのピークが１２．１±０．１°であり、第２のピークが、８．３±０．１°、１４．３±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１８．５±０．１°（２θ）から成る群から選択される、少なくとも２つのピーク、より具体的には、少なくとも１２．１±０．１°、１４．３±０．１°、１６．６±０．１°、１８．５±０．１°（２θ）のピーク、より具体的には、少なくとも８．３±０．１°、１２．１±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１８．５±０．１°（２θ）のピーク、より具体的には、少なくとも８．３±０．１°、１２．１±０．１°、１２．７±０．１°、１３．５±０．１°、１４．３±０．１°、１４．９±０．１°、１６．９±０．１°、１８．５±０．１°、２４．９±０．１°（２θ）のピーク、より具体的には、少なくとも７．７±０．１°、８．３±０．１°、１２．１±０．１°、１２．７±０．１°、１３．５±０．１°、１４．３±０．１°、１４．９±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１８．５±０．１°、２１．９±０．１°、２４．９±０．１°（２θ）のピーク、を有するＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【００３１】
本発明の第２の実施形態においては、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）の適切に生成された結晶試料は、ＣｕＫα放射線を使用しての２θ値（±０．１°（２θ））におけるＸ線回折パターンとして、表３に記載されているピーク、具体的には、少なくとも１つのピーク１２．５±０．１°（２θ）、より具体的には、１つのピークが１２．５±０．１°であり、第２のピークが、７．９±０．１°、１１．２±０．１°、１３．１±０．１°、１４．０±０．１°、１５．８±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、２０．９±０．１°、２１．５±０．１°、２５．６±０．１°（２θ）から成る群から選択される、少なくとも２つのピーク、より具体的には、１つのピークが１２．５±０．１°であり、第２のピークが、１５．８±０．１°、１６．５±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、２１．５±０．１°、２５．３±０．１°、２７．７±０．１°、２８．６±０．１°（２θ）から成る群から選択される、少なくとも２つのピーク、より具体的には、少なくとも１２．５±０．１°、２５．３±０．１°、２７．７±０．１°（２θ）のピーク、より具体的には、少なくとも１２．５±０．１°、２５．３±０．１°、２７．７±０．１°、２８．６±０．１°（２θ）のピーク、より具体的には、少なくとも１２．５±０．１°、１５．８±０．１°、１６．５±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°（２θ）のピーク、より具体的には、少なくとも７．９±０．１°、１２．５±０．１°、１３．１±０．１°、１４．０±０．１°、１５．８±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、２５．６±０．１°（２θ）のピーク、より具体的には、少なくとも７．９±０．１°、１２．５±０．１°、１３．１±０．１°、１４．０±０．１°、１５．８±０．１°、１６．５±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、２５．６±０．１°（２θ）のピーク、最も具体的には、少なくとも７．９±０．１°、１１．２±０．１°、１２．５±０．１°、１３．１±０．１°、１４．０±０．１°、１５．８±０．１°、１９．１±０．１°、１９．７±０．１°、２０．９±０．１°、２１．５±０．１°、２５．６±０．１°（２θ）のピーク、を有するＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【００３２】
１３Ｃ固体核磁気共鳴法（ＮＭＲ）
固体用アクセサリ類一式（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｏｌｉｄｓ  ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）と、Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ社製の４．０ｍｍ  Ｔ３プローブとを備えており、炭素周波数（ｃａｒｂｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）１００．５７３ＭＨｚにて動作するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ社製の４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して、１３Ｃ交差分極／マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（固体ＮＭＲまたはＳＳＮＭＲ）スペクトルを得た。６２ｋＨｚにおけるランプ振幅交差分極（ＲＡＭＰ−ＣＰ：Ｒａｍｐｅｄ−ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）と、７０ｋＨｚにおけるＴＰＰＭ（２パルス位相変調）デカップリングとを使用した。測定時の設定値は、９０°プロトン無線周波数パルス幅（９０°ｐｒｏｔｏｎ  ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｐｕｌｓｅ  ｗｉｄｔｈ）４．０μｓ、接触時間２．０ｍｓ、パルス繰り返し時間１０ｓ、ＭＡＳ周波数１０ｋＨｚ、スペクトル幅５０ｋＨｚ、取得時間５０ｍｓであった。化学シフトは、試料の交換によってヘキサメチルベンゼンのメチル基（δ＝１７．３ｐｐｍ）を基準とした。分析は室温にて行った。すべての値の単位はｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）であり、ピーク位置の変動は±０．２ｐｐｍである。
【００３３】
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｉ）のスペクトルは、化学シフト５２．８±０．２、１２１．０±０．２、１２２．８±０．２、１２５．４±０．２、１２８．７±０．２、１３０．９±０．２、１３４．５±０．２、１３６．４±０．２、１３８．０±０．２、１３９．６±０．２、１４５．３±０．２、１５０．１±０．２、１５１．０±０．２、および１９４．１±０．２ｐｐｍに等方性ピーク（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｅａｋ）を持つ。
【００３４】
従って、本発明は、化学シフト５２．３±０．２および１９５．４±０．２ｐｐｍに等方性ピークを持つ｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）を対象としている。より好ましくは、本発明は、化学シフト５２．３±０．２、１２３．５±０．２、１２７．２±０．２、１３１．４±０．２、１３３．５±０．２、１３６．９±０．２、１４６．７±０．２、１４９．３±０．２、１５１．４±０．２、１９５．４±０．２ｐｐｍに等方性ピークを持つ形態ＩＶを対象としている。最も好ましくは、本発明は、化学シフト５２．３±０．２、１２３．５±０．２、１２７．２±０．２、１２９．６±０．２、１３１．４±０．２、１３３．５±０．２、１３５．４±０．２、１３６．９±０．２、１４６．７±０．２、１４９．３±０．２、１５１．４±０．２、１９５．４±０．２ｐｐｍに等方性ピークを持つ形態ＩＶを対象としている。
【００３５】
別の実施形態においては、本発明は、化学シフト５４．３±０．２および１９６．６±０．２ｐｐｍに等方性ピークを持つ｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）を対象としている。より好ましくは、本発明は、化学シフト５４．３±０．２、１２３．７±０．２、１２７．４±０．２、１３２．０±０．２、１３４．３±０．２、１３７．１±０．２、１４５．８±０．２、１５１．０±０．２、１９６．６±０．２ｐｐｍに等方性ピークを持つ形態Ｖを対象としている。最も好ましくは、本発明は、化学シフト５４．３±０．２、１２３．７±０．２、１２７．４±０．２、１３０．１±０．２、１３２．０±０．２、１３４．３±０．２、１３７．１±０．２、１４５．８±０．２、１４９．１±０．２、１５１．０±０．２、１９６．６±０．２ｐｐｍに等方性ピークを持つ形態Ｖを対象としている。
【００３６】
以下の実施例は、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンと、結晶形態ＩＶおよび結晶形態Ｖとを生成するプロセスをさらに示している。以下の実施例は、これらのプロセスの範囲をいかなる観点においても制限するものではない。
【００３７】
化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの生成においては、新規の中間体（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンまたはその塩、好ましくはリン酸塩と、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンおよび適切な塩基とを、溶媒の存在下で混合することによって、反応を行う。この反応において使用できる塩基としては、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム十二水和物、またはナトリウム・エトキシドが挙げられ、好ましい塩基は炭酸カリウムである。この反応に有用な溶媒としては、ＤＭＳＯ、イソプロパノール、エタノール、ＴＨＦ、トルエンが挙げられる。好ましくは、この反応はＤＭＳＯまたはイソプロパノール中で行う。反応温度は重要ではないが、約４０℃〜約８０℃の間の温度とすることができる。
【００３８】
反応生成物は、この分野において周知の手法、例えば沈殿、濾過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフィー、再結晶化などによって、分離および精製することができる。
【００３９】
本発明の結晶形態の生成においては、不活性溶媒を使用することが有利であることがある。本発明のコンテキストにおいて使用されている用語「不活性溶媒」は、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンが、選択された溶媒よりも大幅に溶けにくい溶媒を意味する。不活性溶媒を使用するとき、その不活性溶媒は、選択された溶媒との混和性があることが好ましい。
【００４０】
従って、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶおよび形態Ｖ）は、制御された条件下で溶媒からの結晶化によって生成することができる。溶液からの結晶化、もしくは溶液媒介相転位（スラリー化手法）、またはその両方は、本プロセスの範囲内であるとみなす。
【００４１】
実際には、形態ＩＶの生成には、多数の溶媒および不活性溶媒が有用であることが判明している。これらの溶媒としては、低級アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ハロゲン化炭素が挙げられる。例えば、本発明の形態ＩＶは、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンから成る群から選択される溶媒からの結晶化によって生成することができる。形態ＩＶを結晶化することのできる好ましい溶媒は、イソプロパノールである。形態ＩＶの結晶化には、ヘキサン、ヘプタン、水などの不活性溶媒も有用なことがある。
【００４２】
形態ＩＶは、ある範囲の温度において生成することができる。実際には、形態ＩＶは、室温から約８５℃までの範囲の温度において生成することができる。
【００４３】
本発明の形態Ｖも、溶媒からの結晶化によって生成することができる。例えば、形態Ｖは、水性有機溶媒混合物から結晶化させることができる。実際には、形態Ｖの結晶化に有用な有機溶媒は、メタノールやエタノールなどの低級アルコールであり、不活性溶媒は水である。
【００４４】
形態Ｖの結晶化も、室温から約７６℃までの範囲の温度において、より好ましくは６８〜７１℃の範囲の温度において行うことができる。
【００４５】
当業者には、形態ＩＶおよび形態Ｖの結晶化合物の別名が、メタノン，［２−［１−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル］−３−ピリジニル］（２−クロロフェニル）−であることが認識されるであろう。
【００４６】
生成および実施例の中で使用されている用語および略語は、特に明記しない限りは通常の意味である。例えば、「℃」は摂氏温度、「Ｎ」は規定濃度または規定度、「ｍｏｌ」はモル、「Ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｈ」は時間、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ｍｉｎ」は分、「Ｌ」はリットル、「Ｍ」はモル濃度、「塩水」は塩化ナトリウム飽和水溶液、「ＭＳ」は質量分析法、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｐｐｍ」はｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ、「ＲＴ」は室温、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＡＣＮ」はアセトニトリル、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテル、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＥｔＯＨ」はエタノール、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノール、「ＴＥＡ」はトリエチルアミン、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランである。
【実施例】
【００４７】
＜実施例１＞
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）
【化１】
2007509143.tif 000007
ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）における（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンフォスフェイト（６．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン（３．７３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．７３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）とを加える。４０℃に加熱し、約２０〜２４時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷やし、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）に加える。層を分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）によって水層を抽出する。層を分離させ、有機層を混合し、混合した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）によって抽出する。ＭｇＳＯ４と、酸で洗浄したカーボン（１．２ｇ）とを加えて２０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過する。濾液を、総重量約２５ｇまで濃縮する。ヘプタン（７５ｍＬ）を約４５分間かけて滴下により加える。必要な場合、この溶液に標題化合物を加える。その結果のスラリーを１時間攪拌した後に濾過し、標題化合物を得る。標題化合物を乾燥させた後、イソプロパノール（３６ｍＬ）に加える。この混合物を、固体が溶けるまで加熱する（約６５℃）。溶液を室温まで冷やす。その結果のスラリーを約３時間攪拌する。スラリーを氷／水浴の中で冷やし、２時間攪拌する。濾過して乾燥させると、標題化合物が白色の固体として得られる。ＭＳ（ＩＳ）５８８（Ｍ＋１）。ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．４６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．８）；７．４５（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．８）；８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９）；８．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９）。
【００４８】
この反応は、イソプロパノール（２２５ｍＬ）中の（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン（３０．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ）の溶液を使用して行うこともできる。１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン（２０．４３ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．０５Ｅｑ）と、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、０．５Ｅｑ）とを加え、反応混合物を約２１〜２４時間加熱して還流させる。反応混合物を２０℃に冷やし、水（１２０ｍＬ）を加えて約１６時間攪拌する。濾過し、１２０ｍＬのイソプロパノール／水（体積比１：１）で洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させ、標題化合物を得る。この化合物を上述したように再結晶化させることができる。
【００４９】
＜生成１−Ａ＞
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン
【化２】
2007509143.tif 000008
アルゴン雰囲気中で、ジクロロメタン（１．１Ｌ）における（２−クロロフェニル）−（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１４０ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（１．４３ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）と臭化カリウム（水における重量濃度１０％、５７．１ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）とを加える。その結果の混合物に、水（４０３ｍＬ）における次亜塩素酸ナトリウム（水における活性塩素の重量濃度１３％、４０３ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（２０．３ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、よく攪拌しながら、２０℃以下の温度に維持しながら加える。反応混合物の攪拌を、３０分間、または反応が完了するまで続ける。層を分離させ、有機層を総容積約２００ｍＬまで濃縮する。ジメチルスルホキシドを加え、溶液中にジクロロメタンが存在しなくなるまで濃縮する。４−アセチルピリジン（１０７ｇ、０．８８ｍｏｌ）と粉末の水酸化リチウム（２８．２ｇ、１．１７ｍｏｌ）とを加え、６０℃において２．５時間、または反応が完了するまで攪拌する。室温まで冷やし、ジクロロメタン（１．４Ｌ）と塩化ナトリウムの１０％水溶液（１．３Ｌ）とを、２０℃〜２４℃の温度を維持しながら加える。層を分離させ、水層をジクロロメタン（１．４Ｌ）によって抽出する。層を分離させ、有機層を混合する。混合した有機層を塩化ナトリウムの１０％水溶液（３×２．６Ｌ）によって洗浄する。有機層を、総容積約５００ｍＬまで濃縮した後、メタノール（１．０Ｌ）を加える。結果の残留物の重量が約５００ｇになるまで真空下で濃縮した後、さらにメタノール（２０７ｍＬ）を加える。この溶液を６０℃に加熱する。温度が４５℃に達したらリン酸（水における重量濃度８５％、６７．４ｇ、０．５８ｍｏｌ）を加える。その結果のスラリーを２２℃において１６時間攪拌する。その結果の固体を濾過によって集め、メタノール（３×６５ｍＬ）および水（３×６５ｍＬ）によって洗浄する。その結果の固体を、水（７１４ｍＬ）における炭酸カリウム（４９．３ｇ、０．３５６ｍｏｌ）の溶液に加え、４時間攪拌する。その結果の固体を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）によって洗浄し、５０℃において真空下で乾燥させ、オレンジ色の固体として標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ４．８９（ｓ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．６７（ｍ，１５Ｈ）７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，３Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）
【００５０】
標題化合物は、互変異性体と幾何異性体の混合物として存在する。これらの形態のそれぞれは、本発明の範囲に含まれるものと理解されるであろう。
【化３】
2007509143.tif 000009
【００５１】
＜生成１−Ｂ＞
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンフォスフェイト
窒素下で、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（８．９９ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．３６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（１．０６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と、硫酸マグネシウム（４．６８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）と、トルエン（１６０ｍＬ）とを混合する。この混合物に、トルエン（４０ｍＬ）における４−アセチルピリジン（７．６０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）と（２−ブロモピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン（９．３１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を６０℃に加熱して３時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷やす。反応混合物を、氷酢酸（９．３ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の溶液に加える。約３０分間攪拌し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）によって濾過する。層を分離させ、トルエン（５０ｍＬ）によって水層を抽出する。混合した有機層に１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリチオール（１．７ｇ）を加える。６０℃に加熱し、約１時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷やし、Ｄａｒｃｏ（登録商標）（２．３ｇ）を加えて室温において１時間攪拌する。Ｈｙｆｌｏ（登録商標）によって濾過し、溶液をオイル状になるまで濃縮する。その結果のオイルを、ｎ−ブタノール（３８ｍＬ）およびメタノール（９３ｍＬ）に溶かし、６０℃に加熱する。この溶液を、メタノール（１５ｍＬ）における８５％のリン酸（６．１ｍＬ）の混合物によって処理する。混合物を６０℃において約１時間攪拌する。混合物を室温まで冷やし、１３時間攪拌する。濾過し、メタノール（２６ｍＬ）でリンスして乾燥させ、オレンジ色の固体として標題化合物を得る。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）３３７．０６のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値は３３７．３１ｍ／ｚ。ＩＲ（固体）２３６４（ｂｒｏａｄ），１６５８，１５６１，１２７８，１１５２，１１０８，１０５０。
【００５２】
標題化合物は、以下に説明する代替プロセスによって生成することもできる。Ｎ２の不活性雰囲気中で、（２−フェニルスルホニル−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン（１５ｇ）と４−アセチルピリジン（７．５９ｇ、１．５Ｅｑ）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に加える。この溶液を７０℃に加熱した後、ＬｉＯＨ（４ｇ、４Ｅｑ）を一度に加える。反応混合物をその温度において４時間攪拌する。反応中、混合物は赤から黒褐色に変わる。反応の完了は、ＨＰＬＣによって調べることができる。反応の完了後、反応混合物を冷水浴によって１５℃に冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加える。酢酸（９．５８ｍＬ、４Ｅｑ）を含んだ１０％ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）によって、反応混合物を１０分間クエンチする。添加の終了時点で、温度は約２７℃に達する。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）によって水層を再抽出する。有機層を混合し、１０％ＮａＣｌ（３×３００ｍＬ）で洗浄する。混合した有機層を真空下で乾燥状態まで濃縮し、ＭｅＯＨ（４．３容積）に残留物を再び溶かす。反応混合物を２０℃に冷やし、Ｈ３ＰＯ４（水における重量濃度８５％、２．８８ｍＬ、１Ｅｑ）を加える。懸濁液を２０℃において４時間攪拌し、濾過する。沈殿物をＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）によって洗浄し、真空下で５０℃において乾燥させ、オレンジ色の固体として標題化合物を得る。
【００５３】
標題化合物は、互変異性体と幾何異性体の混合物として存在する。これらの形態のそれぞれは、本発明の範囲に含まれるものと理解されるであろう。
【化４】
2007509143.tif 000010
【００５４】
＜生成１−Ｃ＞
（２−ブロモピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン
ＴＨＦ（７５ｍＬ）におけるジイソプロピルアミン（４．９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２１．７ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を加える。溶液を−７０℃に戻し、−６５℃以下の温度を維持しながら、溶液に２−ブロモピリジン（５．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加える。２−ブロモピリジンが含まれている容器内容物をＴＨＦ（１０ｍＬ）によってリンスし、この溶液を反応混合物に加える。その結果の溶液を１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）における２−クロロベンズアルデヒド（３．５５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加える。その結果の溶液を−７０℃において約５時間攪拌する。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、室温まで戻す。反応混合物に３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた後、トルエン（２５ｍＬ）を加える。層を分離させ、有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）によって洗浄する。有機層を約２総容積まで濃縮する。トルエン（５０ｍＬ）を加え、溶液を約２総容積まで濃縮する。もう一度トルエン（６５ｍＬ）を加え、溶液を約２総容積まで濃縮する。ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）を加える。その結果の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．５ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を加える。別の反応容器において、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に三酸化硫黄ピリジン錯体（１１．６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を溶かす。三酸化硫黄ピリジン錯体／ＤＭＳＯ溶液の一部（３５ｍＬ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌する。三酸化硫黄ピリジン錯体／ＤＭＳＯ溶液の第２の部分（９ｍＬ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌する。三酸化硫黄ピリジン錯体／ＤＭＳＯ溶液の第３の部分（９ｍＬ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌する。三酸化硫黄ピリジン錯体／ＤＭＳＯ溶液の最後の部分（約９ｍＬ）を加え、３０分間攪拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とを加える。層を分離させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）によって水層を抽出する。層を分離させ、混合した有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）によって抽出する。層を分離させ、有機層を約２総容積まで濃縮する。イソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、その結果の溶液を約２総容積まで濃縮する。イソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、その結果の溶液を約２総容積まで濃縮する。イソプロパノール（５ｍＬ）を加えた後、ヘプタン（４０ｍＬ）を滴下により加える。その結果のスラリーを１５分間攪拌する。スラリーを０℃に冷やし、１時間攪拌する。スラリーを濾過し、冷やしたヘプタン（２０ｍＬ）によって濾過ケークを洗浄して乾燥させ、わずかに灰色がかった白色として標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９３．８，１５２．０，１３９．５，１３９．１，１３７．７，１３６．７，１３３．６，１３３．３，１３１．８，１３１．２，１２７．４，１２３．０。Ｃ１２Ｈ８ＢｒＣｌＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）２９５．９のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値は２９５．８ｍ／ｚ。
【００５５】
＜生成１−Ｄ＞
（２−クロロフェニル）−（２−フルオロピリジン−３−イル）−メタノール
ｎ−ブチルリチウム（２．４７Ｍヘキサン溶液、９１７ｍＬ、２．２７ｍｏｌ）の−６３℃の溶液に、−３８℃以下の温度を維持しながらジイソプロピルアミン（２８６．６ｇ、２．８３ｍｏｌ）を加える。−４３℃以下の温度を維持しながら、テトラヒドロフラン（１．２０Ｌ）を加える。その結果の溶液に、−６６℃〜−５７℃の温度を維持しながら、２−フルオロピリジン（２００．０ｇ、２．０６ｍｏｌ）を加える。その結果の溶液を−７２℃〜−５７℃の温度において４５分間攪拌する。この溶液に、−７０℃〜−３９℃の温度を維持しながら、テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）における２−クロロベンズアルデヒド（３１８．５ｇ、２．２７ｍｏｌ）の溶液を加える。その結果の溶液を−７３℃〜−５０℃の温度において１時間攪拌し、メタノール（１９８ｇ、６．１８ｍｏｌ）を加える。溶液を−３０℃まで戻し、３０分間攪拌する。その結果の溶液を、トルエン（１．２０Ｌ）と３Ｎ塩酸（１．８５Ｌ、５．５５ｍｏｌ）との−１３℃の混合物に加える。層を分離させ、トルエン（１．２Ｌ）によって水層を抽出する。混合した有機層を水（１．８Ｌ）によって抽出し、この溶液を、減圧下で６０℃において約９１０ｇの重量まで濃縮する。溶液を２５℃に冷やす。結晶化が起こる。その結果のスラリーを１時間攪拌する。シクロヘキサン（２．０Ｌ）を５分間かけて加え、結果のスラリーを１４時間攪拌する。その結果の固体を濾過によって集め、固体をシクロヘキサン（５００ｍＬ）によって洗浄する。真空下で４５℃において固体を４時間乾燥させ、白色の固体として標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ６．１７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．７５−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５６】
＜生成１−Ｅ＞
（２−フェニルスルホニル−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン
−６５℃に冷やしたｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎヘキサン溶液、２８ｍＬ）に、−６５℃〜−５２℃の温度を維持しながら、ジイソプロピルアミン（２８６．６ｇ、２．８３ｍｏｌ）を加える。すると沈殿が起こる。リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）懸濁液にＴＨＦ（４２ｍＬ）を加える。この懸濁液に、−６５℃〜−５５℃の温度を維持しながら、ＴＨＦ（４２ｍＬ）における２−フェニルスルホニルピリジン（１４ｇ）の溶液を加える。約１５分間攪拌する。黄色ないしオレンジ色の沈殿物が形成される。この懸濁液に、ＴＨＦ（１１ｍＬ）における２−クロロベンズアルデヒド（８．９６ｇ）の溶液を加え、このとき反応混合物の温度は−７５℃〜−６０℃に維持する。赤い溶液が得られる。この反応混合物を−７０℃において１時間攪拌し、反応混合物を−３０℃まで暖めた後、３Ｎ  ＨＣｌ（１１２ｍＬ）を慎重に加える。添加の終了時点で、温度を０℃まで戻す。反応混合物を約２０℃に暖め、トルエン（２×１４０ｍＬ）によって抽出する。
【００５７】
有機層を混合し、水（１００ｍＬ）によって洗浄し、減圧下で乾燥状態まで濃縮し、黄色の固化オイルを得る。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、水（４４ｍＬ）における１０％のＫＢｒ溶液と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（７２８ｍｇ）とを加える。反応混合物を氷浴によって１０℃に冷やす。４％のＮａＯＣｌ（７２８ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（６．５ｇ）の溶液を、よく攪拌しながら、約１０℃の温度を維持しながら加える。添加の終了時点で、反応混合物を２０℃に暖め、１時間攪拌する。有機層をデカント処理して分離し、真空下で濃縮して２５ｇのオイル（ｃｒｕｄｅ  ｏｉｌ）を得る。オイル状の残留物をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ゆっくりと水（１６０ｍＬ）を加えて標題化合物を沈殿させる。懸濁液を室温において１時間攪拌した後、０℃において１５分間攪拌する。懸濁液を濾過し、沈殿物をＤＭＦ／Ｈ２Ｏによって洗浄し、真空下で５０℃において乾燥させ、白色ないし、わずかに灰色がかった白色の固体として標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７９，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，Ｊ＝７．７５，４．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．１０Ｈｚ，２Ｈ）８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．６３，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５８】
＜実施例２＞
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）
Ｎ２の不活性雰囲気中で、（２−フェニルスルホニル−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン（１５ｇ）と４−アセチルピリジン（７．５９ｇ、１．５Ｅｑ）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に加える。溶液を７０℃に加熱した後、ＬｉＯＨ（４ｇ、４Ｅｑ）を一度に加える。反応混合物を４時間攪拌し、反応の完了をＨＰＬＣによって調べる。反応中、混合物は赤から黒褐色に変わる。反応の完了後、反応混合物を１５℃に冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加える。酢酸（９．５８ｍＬ、４Ｅｑ）を含んだ１０％ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）によって、反応混合物をクエンチする。層を分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）によって水層を再抽出する。有機層を混合し、１０％ＮａＣｌ（３×３００ｍＬ）で洗浄する。混合した有機層を真空下で乾燥状態まで濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（４．３容積）に再び溶かす。反応混合物を２０℃に冷やし、Ｈ３ＰＯ４（水における重量濃度８５％、２．８８ｍＬ、１Ｅｑ）を加える。懸濁液を２０℃において４時間攪拌し、濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）によって洗浄する。
【００５９】
水（３５ｍＬ）と沈殿物の懸濁液に、ＴＨＦ（５３ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（５．５１ｇ、１．５Ｅｑ）とを加え、混合物を室温において１０分間攪拌する。混合物をデカント処理し、層を分離する。有機層を乾燥状態まで濃縮し、残留物をイソプロピルアルコール（５３ｍＬ）に溶かし、再び濃縮する。残留物をイソプロピルアルコール（５３ｍＬ）にもう一度溶かし、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン（５．２３ｍＬ、１．０５Ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ）とを加え、懸濁液を８２℃に約２１時間加熱する。反応の完了をＨＰＬＣによって調べる。反応混合物を２０℃に冷やし、水（３５ｍＬ）を加えて沈殿させる。濾過し、イソプロパノール／水（体積比１：１）によって洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させ、白色ないし、わずかに灰色がかった白色の固体として標題化合物を得る。
【００６０】
＜実施例３＞
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）
Ａ．  ｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（４００ｇ）を、イソプロパノール（８ｍＬ）に約６５℃において溶かす。温度を５４℃に冷やし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて結晶化を起こす。真空濾過によって固体生成物を分離する。
Ｂ．  これに代えて、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（６００ｍｇ）を、加熱しながらイソプロパノール（４．５ｍＬ）に溶かすことができる。溶液を室温までゆっくりと冷やし、真空濾過によって固体生成物を分離することができる。ヘプタンによって洗浄する。
Ｃ．  別の方法においては、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（４００ｍｇ）を、加熱しながら酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かす。温度を約６２℃に保持し、ヘプタン（１０ｍＬ）を加えて結晶化を起こす。真空濾過によって生成物を分離する。
Ｄ．  別の方法においては、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（４００ｍｇ）を、室温において酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かす。ヘプタン（１５ｍＬ）を加えて結晶化を起こす。真空濾過によって生成物を分離する。
Ｅ．  別の方法においては、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（３００ｍｇ）を、室温においてジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かす。温度を約４０℃まで高め、その時点でヘプタン（１５ｍＬ）を加えて結晶化を起こす。真空濾過によって生成物を分離する。
【００６１】
＜実施例４＞
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）
Ａ．  ｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（２００ｍｇ）を、熱いＭｅＯＨ（１ｍＬ）または熱いＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かす。溶液に水（１０ｍＬ）を加えて、約６８〜７１℃において結晶化を起こす。懸濁液を室温まで冷やし、真空濾過によって固体生成物を分離する。
Ｂ．  これに代えて、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（２００ｍｇ）を、室温においてＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶かす。溶液に水（１０ｍＬ）を加えて結晶化を起こす。真空濾過によって固体生成物を分離する。
【００６２】
本明細書おいて使用されている用語「患者」は、過剰なタキキニンに関連付けられる１つ以上の障害を抱えている哺乳類を意味する。この用語の意味の範囲内の哺乳類の例は、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、人間である。最も好ましい患者は人間であることが理解されるであろう。また、本発明は、具体的には哺乳類のＮＫ−１受容体の阻害に関することが理解されるであろう。
【００６３】
また、形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物の有効量を使用して、現在障害に悩まされている患者を治療することによって、または、障害に悩まされている患者を予防治療することによって、当業者が障害に何らかの作用を及ぼすことができることも理解されるであろう。従って、用語「治療」は、本明細書に記載した障害の進行を、遅らせる、一時的に止める、阻む、制御する、または止めることのできるあらゆるプロセスを意味するものとし、そのような障害の予防的な治療も含むものとするが、障害のあらゆる症状を完全に排除することは必ずしも意味しない。
【００６４】
本明細書において使用されている用語として、本発明の化合物の「有効量」は、本明細書に記載した障害を治療するうえで有効である量を意味する。
【００６５】
本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物の形式において、すなわち薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することができ、後者の場合、担体または賦形剤の割合および性質は、選択される化合物の溶解性および化学的特性と、選択される投与経路と、標準的な薬務とによって決まる。
【００６６】
従って、本発明は、形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物と、薬学的に許容される希釈剤とを有する医薬組成物を提供する。
【００６７】
本発明の化合物は、さまざまな経路によって投与することができる。本明細書に記載した障害を抱えている患者の治療を実施するとき、形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物を、化合物の有効量を体内に吸収させることのできる任意の形式または形態（経口経路または非経口経路など）において投与することができる。例えば、形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物は、経口投与、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、経鼻投与、直腸投与、経眼投与、局所投与、舌下投与、口腔投与、またはその他の経路によって投与することができる。本明細書に記載した神経疾患および精神障害の治療には、一般的には経口投与が好ましい。
【００６８】
製剤の当業者は、選択される化合物の特性、治療する障害または状態、障害または状態の段階、およびその他の関与する状況に応じて、投与の適切な形式および形態を容易に選択することができる（「レミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０年）。
【００６９】
本医薬組成物は、薬学分野において周知の方法によって調合される。担体または賦形剤は、有効成分の賦形剤または媒体としての役割を果たすことのできる固体材料、半固体材料、または液体材料とすることができる。適切な担体または賦形剤は、この分野において周知である。本医薬組成物は、経口投与、吸入投与、非経口投与、または局所投与用に適合させることができ、錠剤、カプセル剤、噴霧剤、吸入剤、座薬、溶液剤、懸濁液剤、その他の形式において患者に投与することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、経口的に、例えば、不活性希釈剤またはカプセルによって、あるいは錠剤に固めて投与することができる。治療のための経口投与を目的とする場合、本化合物は、賦形剤と共に組み込むことができ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ、ウェハ、チューインガム、その他の形式で使用することができる。これらの製剤は、本発明の化合物（有効成分）を少なくとも４％含んでいる必要があるが、これは形態に応じて変えることができ、投薬単位重量の４％〜約７０％の間とすることができる。医薬組成物中に存在する化合物の量は、適切な薬用量が得られるような量である。本発明による好ましい組成および製剤法は、当業者によって決定することができる。
【００７１】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ、その他には、補助剤として、結合剤（ポピドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、トラガカント、ゼラチンなど）と、賦形剤（第二リン酸カルシウム、スターチ、マンニトール、ラクトースなど）と、崩壊剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）、クロスカルメロース・ナトリウム、コーンスターチなど）と、滑沢剤（タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）など）と、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）と、甘味剤（ショ糖、アスパルテーム、サッカリンなど）または着香剤（ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味料など）のうちの１つまたは複数を含めることもできる。単位投薬形態がカプセルであるときには、カプセルには、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールや脂肪油などの液体担体を含めることができる。その他の単位投薬形態では、単位投薬量の物理的な形態を調整する他のさまざまな材料（例：コーティング）を含めることができる。従って、錠剤や丸剤は、砂糖、セラック、またはその他のコーティング剤によってコーティングすることができる。シロップには、本発明の化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖と、特定の保存料と、色素および着色剤と、香料とを含めることができる。これらのさまざまな組成物を調合するときに使用する材料は、薬学的に純粋であり、使用量において毒性がないことが必要である。
【００７２】
本発明の化合物の溶解性を高める目的で、経口投与の場合の好ましい製剤は、微粉末状の本化合物と、プロトン供給源（ｐｒｏｔｏｎ  ｄｏｎａｔｉｎｇ  ｓｏｕｒｃｅ）との組合せにおいてイオン対の形成を可能にする適切な賦形剤とを組み合わせることによって、本化合物の溶解性が高まる製剤である。従って、好ましい製剤は、陰イオン界面活性剤と適切な酸とを含んでいる。好ましい陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムとスルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム（ｄｉｏｃｔｙｌｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）が挙げられ、ただしこれらに限定されない。好ましい酸としては、クエン酸（無水物または一水和物）、琥珀酸などが挙げられる。
【００７３】
治療のための非経口投与を目的とする場合、本発明の化合物は、溶液または懸濁液に組み入れることができる。これらの製剤は、一般には本発明の化合物を少なくとも０．００１％含んでいるが、重量の０．００１〜約９０％の間で変えることができる。そのような組成物中に存在する形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物の量は、適切な薬用量が得られるような量である。溶液または懸濁液には、補助剤として、滅菌希釈剤（注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、その他の合成溶媒など）と、抗菌剤（ベンジルアルコール、メチルパラベンなど）と、酸化防止剤（アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）と、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸など）と、緩衝液（アセテート、クエン酸塩、リン酸塩など）と、等張化剤（塩化ナトリウム、デキストロースなど）のうちの１つまたは複数を含めることもできる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、あるいはガラスまたはプラスチック製の複数投与バイアルに充填することができる。好ましい組成および製剤法は、当業者によって決定することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、局所的に投与することもでき、その場合、担体は、適切な溶液、軟膏、またはジェルベースを有することができる。ベースは、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、希釈液（水、アルコールなど）、乳化剤、安定剤のうちの１つまたは複数を含んでいることができる。局所的製剤は、約０．１〜約１０ｗ／ｖ（単位体積あたり重量）％の濃度の形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物を含んでいることができる。
【００７５】
以下の製剤の例は、説明を目的としており、本発明の範囲を制限するものではない。
＜製剤１＞
形態ＩＶのハードゼラチンカプセル
【表４】
2007509143.tif 000011
【００７６】
一般に、薬剤物質は微粉末形態であり、充填剤、緩衝剤、界面活性剤、および崩壊剤と組み合わせる。製剤は、高せん断ミキサーあるいは流動層造粒機において結合剤溶液を使用して湿粒化する（ｗｅｔ−ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ）。薬剤物質は、内側顆粒層（ｉｎｎｅｒ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｐｈａｓｅ）の賦形剤（マンニトール、微結晶性セルロース、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース）と混合し、次いで、一般にはヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを有する結合剤溶液を使用して粒化する。
【００７７】
これに代えて、直接的な圧縮プロセスを適用することができる。流動層乾燥器またはトレイオーブンにおいて適切に乾燥させた後、一般には顆粒を適切なスクリーン（例：１０１６μｍ）によってふるいにかけ、ミキサーにおいて、潤滑剤（ステアリン酸）、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）、充填剤（微結晶性セルロース）、および界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）と混合する。混合物を約５分間混和させる。
【００７８】
最終的な混合物は、サイズ０のハードゼラチン、ＨＰＭＣ、スターチ、またはその他の適切なカプセルに充填する、または錠剤に形成することができる。
【００７９】
１つの実施形態においては、本発明は、不安症（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会恐怖障害または社会不安障害など）、うつ病（大うつ病性障害など）、精神疾患／統合失調症／およびその他の精神障害（双極性障害など）、神経変性障害（アルツハイマー型の老人性痴呆症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連付けられる痴呆、ダウン症候群など）、発作性疾患（全身発作、部分発作など）、脱髄疾患（多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症など）、神経病理疾患（末梢神経障害、糖尿病および化学療法による神経障害、ヘルペス後およびその他の神経痛）、急性および慢性の閉塞性気道疾患（成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコフ、喘息など）、炎症性疾患（炎症性大腸炎、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチなど）、筋骨格系の障害（骨粗鬆症など）、アレルギー（湿疹、鼻炎など）、過敏症（ツタウルシ過敏症など）、眼科疾患（結膜炎、春季カタル、その他）、皮膚病（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、その他の湿疹様皮膚炎）、依存症（アルコール依存症など）、ストレスに関連する身体障害、反射性交感神経性ジストロフィー（肩手症候群など）、気分変調性障害、有害な免疫反応（移植組織の拒絶など）、免疫亢進または免疫抑制に関連する障害（全身性エリテマトーデスなど）、胃腸疾患、内臓の神経調節に関連する疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、機能性消化不良、過敏性腸症候群）、膀胱機能障害（膀胱排尿筋過反射、失禁（切迫性尿失禁など）など）、アテローム性動脈硬化症／線維症／膠原病（強皮症、好酸性肝蛭症など）、前立腺肥大症の刺激症状、血圧に関連する障害（高血圧など）、血管拡張症および血管攣縮症に起因する血流障害（アンギナ、片頭痛、レイノー病など）、一過性熱感、嘔吐（化学療法によって起こる悪心、急性または遅発性嘔吐など）、痛みまたは痛覚（上記状態のいずれかに起因するかまたは関連する痛覚）、から成る群から選択される障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。すなわち、本発明は、過剰なタキキニンに関連付けられる障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００８０】
本発明は、治療対象として本明細書に記載したさまざまな障害と、当業者によって理解される拮抗薬によって治療することのできるその他の障害とを対象としている。
【００８１】
過剰なタキキニンに関連付けられる障害は、形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物または医薬組成物の有効量を投与することによって治療される。有効量は、当業者としての主治医が、従来の手法を使用し、同様の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定することができる。有効量、すなわち形態ＩＶまたは形態Ｖの化合物の投薬量の決定においては、主治医は、多数の要因、例えば、哺乳類の種（大きさ、年齢、全般的な健康状態）、問題の障害、その障害の程度または重大度、患者個人の対応、投与の形態、投与する製剤の生物学的利用能特性、選択される用法、他の併用薬の使用、その他の関与する状況（ただしこれらに限定されない）、を考慮する。
【００８２】
本発明の化合物の有効量は、一日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間で変わるものと予測される。当業者は、好ましい量を容易に決定することができる。
【００８３】
過剰なタキキニンに関連付けられる障害のうち、本発明によって治療される障害としては、うつ病、不安症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群（便秘型、下痢型、または混合型の過敏性腸症候群など）、嘔吐（化学療法によって起こる悪心、急性または遅発性嘔吐など）が特に好適である。
【００８４】
好ましい実施形態においては、本発明は、大うつ病性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００８５】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、全般性不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００８６】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、パニック障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００８７】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、強迫性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００８８】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、社会恐怖障害または社会不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００８９】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態ＩＶ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００９０】
好ましい実施形態においては、本発明は、大うつ病性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００９１】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、全般性不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００９２】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、パニック障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００９３】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、強迫性障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００９４】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、社会恐怖障害または社会不安障害を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００９５】
別の好ましい実施形態においては、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、治療を必要としている患者に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（形態Ｖ）の有効量を投与するステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００９６】
うつ病や不安症などの中枢神経系の障害は、「精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ−ＩＶ（商標））」（１９９４年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）にそれぞれの特徴が記載されている。このＤＳＭ−ＩＶ（商標）は、診断分類を明確に記載している。熟練者には、これらの障害には別の術語、別の疾病分類、別の分類体系が存在し、分類体系は医科学的な進歩にともなって進化しうることが認識されるであろう。例えば、ＩＣＨＰＰＣ−２（プライマリーケアにおける健康問題の国際分類：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃａｒｅ）（第３版、１９８３年、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード）には、代替の分類体系が記載されている。従って、用語「うつ病」、「抑うつ障害」、「不安症」、「不安障害」は、上記以外の診断分類に記載されている同様の症状を含むものとする。
【００９７】
ＤＳＭ−ＩＶ（商標）の第４版によると、大うつ病性障害は、少なくとも二週間の期間にわたる憂うつ感または喜びの喪失、およびその他の症状とから成る１つ以上の大うつ病エピソードによって特徴付けられる。従って、熟練者には、大うつ病性障害の１つのエピソードまたは再発エピソードのいずれの治療にも本発明が有用であることが認識されるであろう。
【００９８】
熟練者には、その他の抑うつ障害も、本発明の化合物の有効量を投与することによって治療できることが理解されるであろう。このようなその他の抑うつ障害としては、気分変調性障害と、特定不能の抑うつ障害（例えば、月経前不快気分障害、小うつ病性障害、反復性短期抑うつ障害、統合失調症の病後抑うつ障害）が挙げられる。さらに、本発明の化合物によるうつ病の治療には、一般身体疾患による気分障害および物質誘発性気分障害の治療も含めることができる。
【００９９】
ＤＳＭ−ＩＶ（商標）は、不安症および関連する障害の診断手段も提供している。これらの障害としては、広所恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広所恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖障害または社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による不安症、物質誘発性不安症、特定不能の不安症が挙げられる。本明細書において使用されている用語「不安」には、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている不安症および関連する障害の治療も含まれる。
【国際調査報告】
2007509143.tif 000012
2007509143.tif 000013