(57)【要約】【課題】  本発明は、血小板凝集抑制及び抗血栓の活性を有する、チクロピジン及びクロピドグレルの製造方法に関する。【解決手段】  チクロピジン及びクロピドグレルは、置換されたチオフェン誘導体と２−クロロベンジルアミン誘導体を反応させることによって簡易に製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式２ｅの化合物を式３の化合物またはその塩と反応させることを含む、式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造方法。
【化１】
2007528895.tif 000011
(式中、Ｒは、水素またはメトキシカルボニルであり、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立的にクロロ 、ブロモ、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。)
【請求項２】
前記式２ｅの化合物が、（ａ）式４の化合物を２，５−ジヒドロキシ１，４−ジチアンで環化して式２ａの化合物を製造し、（ｂ）前記式２ａの化合物を還元剤で還元させて式２ｂの化合物を得た後、（ｃ）前記式２ｂの化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させて得られたことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化２】
2007528895.tif 000012
(式中、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立的に水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖アルキル基であり、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立的にＣ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖アルキル基である。)
【請求項３】
前記式２ｅの化合物が、（ａ）２−チオフェンエタノールを直接環化反応させるか、または２−チオフェンエタノールをジアルコキシメタンと反応させて式２ｃの化合物を得た後、式２ｃの化合物を環化して式２ｄの化合物を得、（ｂ）前記式２ｄの化合物をハロゲン化剤と反応させて得られたことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化３】
2007528895.tif 000013
(式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４の低級アルコキシメチルである。)
【請求項４】
前記式３の化合物が、２−クロロベンジルアミン、（Ｓ）−（＋）−２−クロロフェニルグリシンメチルエステル、及びその塩のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の方法．
【請求項５】
前記式３の化合物またはその塩が、前記式２ｅの化合物の量に対して１〜２モル当量用いられることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が、有機溶媒中塩基存在下で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、第三アルコール類、エーテル類、ニトリル類、アルキルエステル類、任意にハロゲン化される炭化水素類、アミド類、トルエン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン及びこれらの混合物から選択される有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム 、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム及びこれらの混合物から選ばれる無機塩基であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、前記式２ｅの化合物の量に対して２〜５モル当量用いられることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、室温から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造に中間体として用いられる式２ａの化合物。
【化４】
2007528895.tif 000014
(式中、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立的に水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖アルキル基である。)
【請求項１２】
請求項１に記載の式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造に中間体として用いられる式２ｂの化合物。
【化５】
2007528895.tif 000015
【請求項１３】
請求項１項に記載の式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造に中間体として用いられる式２ｃの化合物：
【化６】
2007528895.tif 000016
(式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４の低級アルコキシメチルである。)
【請求項１４】
請求項１項に記載の式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造に中間体として用いられる式２ｄの化合物。
【化７】
2007528895.tif 000017
【請求項１５】
請求項１項に記載の式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造に中間体として用いられる式２ｅの化合物。
【化８】
2007528895.tif 000018
(式中、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立的にクロロ 、ブロモ、メタンスルホニルまたはｐ−
トルエンスルホニルである。)
【発明の詳細な説明】
【従来技術】
【０００１】
本発明は、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式１の構造を有するチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（thieno[3,2-c]pyridine）誘導体は、強力な血小板凝集抑制活性(platelet aggregation inhibitory activity)及び抗血栓活性(anti-thrombotic activity)を有する化合物であって、脳卒中、血栓、塞栓症などのような末梢動脈疾患及び心筋梗塞、狭心症などのような冠状動脈疾患の血管系疾患治療剤として有効に利用できる。
【化９】
2007528895.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒは水素またはメトキシカルボニルである。）
式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体のうち、Ｒが水素である化合物はチクロピジン（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）と呼ばれ、Ｒがメトキシカルボニルである化合物はクロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）と呼ばれている（米国特許第4,051,141号、第4,529,596号、および第4,847,265号参照）。
【０００４】
今までチクロピジン及びクロピドグレルは、下記反応式１に示す方法によって合成されてきた（米国特許第4、127、580号、米国特許第4、174、448号、米国特許第6、043、368号、米国特許第4、529、596号、米国特許第4、847、265号、米国特許第5、204、469号、イギリス特許第2、166、730号、ヨーロッパ特許公開第0、522、956号、国際公報第WO98/51689号、及び国際公報第WO02/59128号参照)。
【化１０】
2007528895.tif 000003
【０００５】
前記反応式１に記載のように、式１ａのチクロピジンは、式ａの２−（２−アミノエチル）チオフェンを式ｂの化合物（ここで、Ｌはクロロのような離脱基）と反応させるか、または式ｃの化合物（ここで、Ｌはｐ−トルエンスルホニルのような離脱基）を式ｄのｏ−クロロベンジルアミン誘導体と反応させて式ｅの化合物を得、前記式ｅの化合物をホルムアルデヒド、Ａ−ＣＨ２−Ｂ（ここで、Ａはハロゲン、アルコキシ 、アルキルチオ、またはアミノ基であり、Ｂはアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、またはアルコキシカルボニル基である）または構造式
【化１１】
2007528895.tif 000004
【０００６】
のヘテロ環化合物（ここで、ＷはＯ、ＮＨまたはＳである）のようなホルミル化剤で環化させ、合成することができる。
【０００７】
また、式１ａのチクロピジンは、式ａの２−（２−アミノエチル）チオフェンをホルミル化剤で直接環化し、式ｆの４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た後、前記式ｆの化合物を式ｂの化合物と反応させて合成することもできる。
【０００８】
同様に、式１ｃのクロピドグレルラセミ体も前記方法によって得られるが、このラセミ体を複雑な光学分離工程を経て、すなわち、式１ｃのラセミ体を光学活性酸、例えば（１Ｒ）−（−）−カンフォスルホン酸と反応させて式ｇのジアステレオ異性体塩(diastereoisomeric salt)を得た後、この塩を一連の分別結晶工程を介して光学純度を増加させてから、生産物から前記残留光学活性酸を除去することを含む工程により式１ｂの光学的に純粋なクロピドグレルに転換しなければならない。従って、この方法によると式１ｂの化合物の収率が低いという問題がある。
【０００９】
従って、本発明者らは光学的に純粋なクロピドグレルの簡単な製造方法を開発するために鋭意研究した結果、特定のチオフェン誘導体と光学活性２−クロロベンジルアミン誘導体とを反応させる場合、光学的に純粋なクロピドグレルが簡単な方法によって高収率でチクロピジンとともに得られることが分かった。
【特許文献１】米国特許第４，０５１，１４１号
【特許文献２】米国特許第４，５２９，５９６号
【特許文献３】米国特許第４，８４７，２６５号
【特許文献４】米国特許第４，１２７，５８０号
【特許文献５】米国特許第４，１７４，４４８号
【特許文献６】米国特許第６，０４３，３６８号
【特許文献７】米国特許第４，５２９，５９６号
【特許文献８】米国特許第４，８４７，２６５号
【特許文献９】米国特許第５，２０４，４６９号
【特許文献１０】イギリス特許第２，１６６，７３０号
【特許文献１１】ヨーロッパ特許公開第０，５２２，９５６号
【特許文献１２】国際公報第ＷＯ９８／５１６８９号
【特許文献１３】国際公報第第ＷＯ０２／５９１２８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、光学的に純粋なクロピドグレルを簡単な方法で製造する新規な方法を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、本発明の方法に用いられる新規の中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様によれば、式２ｅの化合物と式３の化合物との反応を含む、式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造方法を提供する。
【化１２】
2007528895.tif 000005
【００１３】
(式中、Ｒは、水素またはメトキシカルボニルであり、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立的にクロロ 、ブロモ、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。)
本発明の他の態様によれば、前記式１の化合物の製造に中間体として用いられる式２の化合物を提供する。
【化１３】
2007528895.tif 000006
【００１４】
(式中、Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＸまたはＣＯ２Ｒ３であり、Ｒ２は、ＣＨ２Ｙ、ＣＯ２Ｒ４、またはＣＨ２ＯＲ５であり、あるいは、Ｒ１とＲ２とが互いに連結されて−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成することができる。この場合、ＸとＹは、それぞれ独立的にヒドロキシ、クロロ、ブロモ、メタンスルホニル、またはｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖アルキル基であり、Ｒ５は、メトキシメチル、エトキシメチル、または２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１〜Ｃ４の低級アルコキシメチルである。但し、Ｒ１が水素の場合、Ｒ２はヒドロキシメチルではない。)
本発明において、式２ｅの化合物は、ｉ）式４の化合物を環化させて式２ａのチオフェン−ジカルボン酸誘導体を得、式２ａの化合物を還元剤で還元させて式２ｂの化合物を得た後、該式２ｂの化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させる方法、又は、ｉｉ）２−チオフェンエタノールをホルミル化剤で直接環化させて式２ｄの化合物を得るか、２−チオフェンエタノールをジアルコキシメタンと反応させて式２ｃの化合物を得た後、式２ｃの化合物を環化させて式２ｄの化合物を得てから、式２ｄの化合物をハロゲン化剤と反応させる方法を用いて製造することができる。
【化１４】
2007528895.tif 000007
【００１５】
(前記式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的に水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖アルキルであり、Ｒ５は、メトキシメチル、エトキシメチル、または２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１〜Ｃ４の低級アルコキシメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立的にＣ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖アルキル基である。)
【発明の効果】
【００１６】
光学的に純粋なクロピドグレルが簡単な方法によってチクロピジンとともに高収率で得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は全体的に下記反応式２〜４で示すことができる。反応式２及び３は、本発明の方法において中間体として用いられる式２の化合物を製造する方法の実施態様を、反応式４は、式１の化合物の製造工程をそれぞれ示す。
【化１５】
2007528895.tif 000008
【００１８】
＜段階Ａ＞
まず、段階Ａでは、式４のアセトンジカルボン酸を溶媒及びルイス酸触媒の存在下で、メルカプトアセトアルデヒドの二量体（ｄｉｍｅｒ）である、２，５−ジヒドロキシ１，４−ジチアンと反応させて、式２ａ−１のチオフェン−ジエステル化合物、即ち、式２でＲ１及びＲ２がそれぞれＣＯ２Ｒ３及びＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４がメチルである化合物を得る。
【００１９】
この段階における溶媒は、プロトン性または非プロトン溶媒、あるいは、これらの混合物を用いることができ、具体的な例としては、水、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、メチルブチレート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート及びトルエンが挙げられる。特に、ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが好ましい。
【００２０】
前記ルイス酸触媒の代表的な例として、塩化インジウム（ＩＩＩ）、臭化インジウム（ＩＩＩ）、弗化インジウム（ＩＩＩ）、臭化マグネシウム、臭化リチウム 、塩化リチウム及び塩化スズ（ＩＶ）が挙げられ、特に臭化リチウム及び塩化リチウムが好ましい。前記触媒の用量は、式４のアセトンジカルボン酸の量を基準に０．０１〜１モル当量であり、好ましくは０．１〜０．２モル当量である。
【００２１】
２，５−ジヒドロキシ１，４−ジチアンは、式４のジメチルアセトンジカルボン酸の量を基準に０．５〜１モル当量で用いることができる。
【００２２】
前記反応は室温から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができ、５０℃から溶媒の沸点までの温度範囲が好ましい。
【００２３】
＜段階Ｂ＞
次いで、段階Ｂでは、段階Ａで製造した式２ａ−１のチオフェン−ジエステル化合物を塩基の存在下で加水分解し、式２ａ−２のチオフェン−ジカルボン酸化合物、即ち、式２からＲ１及びＲ２がそれぞれＣＯ２Ｒ３及びＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４が水素である化合物を得る。
【００２４】
この段階で用いる溶媒は、水と、Ｃ１−４アルコール及びアセトンのような有機溶媒との混合溶媒であってもよい。
【００２５】
前記塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムであっても良く、式２ａ−１の化合物の量を基準に２〜４モル当量で用いることができる。
【００２６】
前記反応は０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点までの温度範囲が好ましい。
【００２７】
＜段階Ｃ＞
段階Ｃでは、段階Ｂで得た式２ａ−２の化合物を溶媒中で還元剤を用いて還元させ、式２ｂのチオフェン−ジオール化合物、即ち、式２でＲ１及びＲ２がそれぞれＣＨ２Ｘ及びＣＨ２Ｙであり、Ｘ及びＹがヒドロキシである化合物を得る。
【００２８】
ここで用いる溶媒はテトラヒドロフランであってもよく、還元剤の例としては、硫化ジメチルまたはテトラヒドロフランとの錯体形態であるボランを、式２ａ−２の化合物の量を基準に１〜１０モル当量、好ましくは４〜８モル当量で用いることが好ましい。
【００２９】
前記反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点までの温度範囲が好ましい。
【００３０】
＜段階Ｄ＞
前記段階Ｂ及びＣを行う代わりに、段階Ｄで示すように、段階Ａで得た式２ａ−１のチオフェン−ジエステル誘導体を溶媒の中で直接還元剤で還元させて式２ｂのチオフェン−ジオールを得ることもできる。
【００３１】
この段階では、溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン及びトルエンを用いることができ、特に、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランが好ましい。
【００３２】
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムと塩化リチウムまたは臭化リチウムとの混合物、及び水素化アルミニウムリチウムを用いることができ、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は、更にトリメチルボレートを用いることができる。水素化アルミニウムリチウムは、式２ａ−１のチオフェン− ジエステル誘導体を基準に０．５〜２モル当量で用い、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホウ素ナトリウムの場合は１〜５モル当量で用いることができる。塩化リチウムまたは臭化リチウムは、水素化ホウ素ナトリウムを基準として１〜２モル当量の範囲で用いることができる。また、トリメチルボレートの場合、水素化ホウ素ナトリウムを基準として０．０５〜０．２モル当量の範囲の量で用いることができる。
【００３３】
前記反応は室温から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができる。
【００３４】
＜段階Ｅ＞
段階Ｅでは、式２ｂのチオフェン−ジオール誘導体を溶媒中でハロゲン化剤またはスルホニル化剤で処理して、式２ｅの置換されたチオフェン誘導体、即ち、式２でＲ１及びＲ２がそれぞれＣＨ２Ｘ及びＣＨ２Ｙであり、Ｘ及びＹがクロロ、ブロモ、メタンスルホニル、またはｐ−トルエンスルホニルである化合物を製造する。
【００３５】
前記ハロゲン化で用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルのような非プロトン性溶媒であってもよく、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、及びアセトニトリルである。ハロゲン化剤の代表的な例としては、トリフェニルホスフィンジブロミド 、トリフェニルホスフィンジクロリド、チオニルクロリド、スルフリルクロリド、オキシ塩化リン、三臭化リン、三塩化リン、五臭化リン及び五塩化リンなどが挙げられ、トリフェニルホスフィンジブロミド 及びトリフェニルホスフィンジクロリド が好ましい。前記ハロゲン化剤は、式２ｂのチオフェン−ジオール誘導体の量を基準に２〜３モル当量用いることができる。
【００３６】
前記ハロゲン化反応には塩基を添加することもでき、該塩基の代表的な例としは、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンが挙げられる。前記塩基は反応中発生する遊離塩酸または臭化水素酸を中和するに十分な量を用いることができる。
【００３７】
前記ハロゲン化反応は、−４０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０℃から室温までの温度範囲で行うことができる。
【００３８】
スルホニル化反応を行う場合、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトン、及びアセトニトリルの中から選ばれる非プロトン性溶媒またはこれらの水との混合溶媒であっても良く、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンである。前記スルホニル化剤の代表的な例としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ-トルエンスルホニルクロリド及びその他置換されたベンゼンスルホニルクロリドが挙げられる。前記スルホニル化剤は式２ｂのチオフェン−ジオール誘導体の量を基準に１〜２モル当量用いることができる。
【００３９】
前記スルホニル化反応に、塩基を用いることもでき、そのような塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリブチルアミン、ピリジン、及びピコリンのような有機塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素ナトリウム及びリン酸水素カリウムのような無機塩基が挙げられる。前記塩基はスルホニル化剤使用量に対して１〜２モル当量が好ましい。
【００４０】
前記スルホニル化反応は触媒量のテトラブチルアンモニウムクロリドのような４級アンモニウムの存在下で反応を促進させ得る。前記スルホニル化反応は−３０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができ、−１０℃から室温までの温度範囲が好ましい。
【００４１】
また、本発明の方法において、中間体として用いられる式２の化合物は下記反応式３によって製造できる。
【化１６】
2007528895.tif 000009
【００４２】
＜段階Ｆ＞
まず、溶媒中、ルイス酸の存在下で、２−チオフェンエタノールをホルミル化剤と反応させ、式２ｄの６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラン、即ち、式２で、Ｒ１及びＲ２が互いに連結されて−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成した化合物を得る。
【００４３】
この反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルのような非プロトン性溶媒であってもよく、アセトニトリル及びプロピオニトリルが好ましい。該ルイス酸の代表的な例としては、塩化インジウム（ＩＩＩ）、臭化インジウム（ＩＩＩ）、弗化インジウム（ＩＩＩ）、臭化マグネシウム及び塩化スズ（ＩＶ）が挙げられ、特に、塩化インジウム（ＩＩＩ）及び臭化マグネシウムが好ましい。このルイス酸は、２−チオフェンエタノールの量を基準に、インジウム塩を用いる場合には０．０１〜０．１モル当量、他の塩を用いる場合には１〜５モル当量用いることができる。また、反応物にｐ−トルエンスルホン酸を触媒量添加することもできる。
【００４４】
前記ホルミル化剤は、ホルムアルデヒド溶液、パラホルムアルデヒド、１，３−ジオキソラン、１，３，５−トリオキサン、ジメトキシメタン、及びジエトキシメタンであってもよく、特にパラホルムアルデヒドが好ましい。該ホルミル化剤は、２−チオフェンエタノール量を基準に１〜３モル当量用いることができる。
【００４５】
前記反応は室温から使用溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは５０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができる。
【００４６】
段階Ｆを行わずに、２−チオフェンエタノールをアルコキシメタン誘導体で処理してから得た生成物を環化して式２ｄの化合物を形成することもできる。
【００４７】
＜段階Ｇ＞
段階Ｇでは、２−チオフェンエタノールを（ｉ）ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でジメトキシメタンのような低級ジアルコキシメタンと反応させるか、又は、（ｉｉ）塩基存在下でメトキシメチルクロリド、エトキシメチルクロリド及び２−メトキシエトキシメチルクロリドのような低級アルコキシメチルハロゲンと反応させて、式２ｃの化合物、即ち、式２でＲ１が水素であり、Ｒ２がＣＨ２ＯＲ５であり、Ｒ５がメトキシメチルである化合物を製造することができる。
【００４８】
前記反応（ｉ）は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びアセトニトリルのような溶媒中で行うことができるが、好ましくは無溶媒で過量の低級ジアルコキシメタンを用いて行う。
【００４９】
前記反応（ｉ）でｐ−トルエンスルホン酸は触媒量で用いられ、反応（ｉ）を促進させるために塩化リチウム及び臭化リチウムを触媒量添加することもできる。
【００５０】
前記反応は、室温から使用溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは５０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で行われ得る。
【００５１】
また、前記反応（ｉｉ）は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びアセトニトリルのような溶媒の中で行われ得る。前記アルコキシメチルハロゲン化物は、２−チオフェンエタノール量を基準に１〜２モル当量用いることができる。
【００５２】
前記反応（ｉｉ）で用いる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンまたはピコリンのような有機塩基、または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムのような無機塩基であってもよい。前記塩基は２−チオフェンエタノールの量を基準に１〜３モル当量で用いることができる。
【００５３】
前記反応（ｉｉ）は０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができ、室温から７０℃の温度範囲が好ましい。
【００５４】
＜段階Ｈ＞
式２ｃの化合物を環化させる段階Ｈでは、段階Ｇで得た式２ｃの化合物を溶媒中のルイス酸の存在下で環化反応させて式２ｄのジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラン化合物を得る。
【００５５】
この段階で用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルのような非プロトン性溶媒であってもよく、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【００５６】
前記ルイス酸の代表的な例としては、塩化インジウム（ＩＩＩ）、臭化インジウム（ＩＩＩ）、弗化インジウム（ＩＩＩ）、臭化マグネシウム、及び塩化スズ（ＩＶ）が挙げられ、特に塩化インジウム（ＩＩＩ）及び臭化マグネシウムが好ましい。式２ｃの化合物使用量を基準に、インジウム塩は０．０１〜０．１モル当量、その他は１〜５モル当量で用いることができる。
【００５７】
前記反応は、室温から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができ、４０℃から沸点までの温度範囲が好ましい。
【００５８】
＜段階Ｉ＞
段階Ｉでは、式２ｄのジヒドロチエノ ［３，２−ｃ］ピラン化合物を、ルイス酸の存在下または不在下で、ハロゲン化剤と反応させて、式２ｅの置換されたチオフェン誘導体、即ち式２でＲ１及びＲ２がそれぞれＣＨ２Ｘ及びＣＨ２Ｙであり、ＸとＹがクロロまたはブロモである化合物を得ることができる。
【００５９】
この反応は溶媒中で行うことができ、用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びブチロニトリルのような非プロトン性溶媒であってもよく、ジクロロメタン、クロロホルム、及びアセトニトリルが好ましい。
【００６０】
ハロゲン化剤の代表的な例としては、トリフェニルホスフィンジブロミド、トリフェニルホスフィンジクロリド、三臭化リン、三塩化リン、五臭化リン及び五塩化リンが挙げられ、トリフェニルホスフィンジブロミド及びトリフェニルホスフィンジクロリドが好ましい。ハロゲン化剤は、式２ｄのチエノ−ピラン化合物の量を基準に１〜２モル当量で用いることができる。
【００６１】
ルイス酸を用いる場合、これは塩化亜鉛または臭化亜鉛が好ましい。
【００６２】
前記ハロゲン化反応は−４０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲で行うことができ、好ましくは０℃から室温までの温度範囲で行う。
【００６３】
本発明によれば、下記反応式４に示すように、式２ｅの置換されたチオフェン化合物を溶媒中、塩基の存在下で式３の２−クロロベンジルアミン誘導体またはその塩と反応させることによって、式１のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を製造することができる。
【化１７】
2007528895.tif 000010
【００６４】
この反応に用いられる溶媒の代表的な例としては、ｔ−ブタノール及びアミルアルコールのような三級アルコール；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサンのようなエテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルのようなニトリル類；メチルアセテート、エチルアセテート及びイソプロピルアセテートのようなエステル類；炭化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド；トルエン；及びジメチルスルホキシドが挙げられ、アセトニトリル及びプロピオニトリルが好ましい。
【００６５】
前記反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン及びピコリンのような有機塩基、または炭酸水素ナトリウム 、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素ナトリウム及びリン酸水素カリウムのような無機塩基である。前記塩基は、式２ｅの置換されたチオフェン誘導体量を基準に２〜５モル当量で用いることが好ましい。
【００６６】
式３の２−クロロベンジルアミン誘導体またはその塩は、式２ｅの置換されたチオフェン化合物の量を基準に１〜２モル当量で用いられるのが好ましい。
【００６７】
前記反応は、室温から使用溶媒の沸点までの温度、好ましくは４０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で行われる。
【００６８】
本発明のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体、即ち、チクロピジンとクロピドグレルは、抗血栓剤の薬物の活性成分として用いられるチクロピジン塩酸塩及び硫酸クロピドグレルに容易に転換され得る。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明を下記製造例及び実施例によって更に詳細に説明する。但し、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００７０】
［実施例１］：メチル２−メトキシカルボニルメチルチオフェン３−カルボン酸塩（式２ａの化合物）の製造
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル１００．０ｇをジオキサン２，８００ｍＬに溶解させた後、これに２，５−ジヒドロキシ１，４−ジチアン５２．５ｇと臭化リチウム ５．０ｇを添加した。生成混合物を１５時間還流させて室温に冷却させた後、蒸発濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン１、０００ｍＬを加えて撹拌した後、ｎ−ヘキサン層を分離した。この抽出工程を、ｎ−ヘキサン５００ｍＬずつを用いて更に２回繰り返した。分離したｎ−ヘキサン層を合わせて減圧下で濃縮し、オイル状の標題化合物６０．９ｇ（収率４９％）を得、これを追加的に精製せずに次の段階で用いた。標題化合物の分析用サンプルは真空蒸溜によって得られた。
【００７１】
沸点：１２０℃〜１２２℃（０．５ｍｍＨｇ）
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 3.73(s,3H), 3.83(s,3H), 4.22(s,2H), 7.15(d,1H,J=5.6Hz), 7.44(d,1H, J=5.6Hz)
13C-NMR(CDCl3, ppm): δ 34.7, 52.0, 52.7, 123.7, 129.4, 129.9, 144.3, 164.0，170.8
MS(EI,m/z): 214(M+), 182。
【００７２】
［実施例２］：２−（３−ヒドロキシメチルチオフェン２−イル）エタノール（式２ｂの化合物）の製造
窒素雰囲気下で、乾燥した容器に水素化アルミニウムリチウム６００ｍｇを加えてから、これに無水テトラヒドロフラン２６ｍＬを加えた。生成された懸濁液にテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させた実施例１で製造したメチル２−メトキシカルボニルメチルチオフェン３−カルボン酸２．８ｇの溶液を約５分間にわたって加えた。生成混合物を室温で１時間撹拌した後、１時間還流させた。反応液を０℃に冷却し、これに水０．５ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬ、及び水４ｍＬをその順序で徐々に加えた。生成混合物を約１時間撹拌した後、不溶性物質をろ過し、テトラヒドロフラン３０ｍｌで洗滌した。ろ液と洗滌液とを合わせて減圧蒸発させてオイル状の標題化合物１．８ｇ（収率８７％）を得た。
【００７３】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 2.98(t, 2H, J=5.7Hz), 3.69(t, 2H, J=5.7Hz), 3.93(brs, 1H), 4.10(brs, 1H), 4.43(s, 2H), 6.93(d, 1H, J=5.1Hz), 7.08(d, 1H, J=5.1Hz)
13C-NMR(CDCl3, ppm): δ 31.2, 57.7, 63.3, 123.2, 129.4, 138.9, 139.1
MS(EI, m/z): 158(M+), 110。
【００７４】
［実施例３］：２−（３−ヒドロキシメチルチオフェン２−イル）−エタノール（式２ｂの化合物）の製造
０℃で無水テトラヒドロフラン８００ｍＬに水素化ホウ素ナトリウム３１．０ｇと臭化リチウム ７１．３ｇを加えた後、トリメチルボレート １０．６ｍＬを滴下した。生成混合物を室温で３０分間撹拌した後、還流させながら、テトラヒドロフラン２００ｍＬに実施例１で製造したメチル２−メトキシカルボニルメチルチオフェン３−カルボン酸７０．４ｇを溶かした溶液を２時間にわたって徐々に加えた。さらに反応溶液を２時間還流させた後、室温に冷却した。前記溶液に無水メタノール１００ｍＬを滴下した後、エチルエーテル７００ｍＬと水７００ｍＬを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥してから、減圧濃縮してオイル状の標題化合物４７．１ｇ（収率９０％）を得た。
【００７５】
得られた化合物の分析データは実施例２で得られた化合物の分析データと同様であった。
【００７６】
［実施例４］：２−カルボキシメチルチオフェン−３−カルボキシ酸（式２ａの化合物）の製造
実施例１で得たメチル２−メトキシカルボニルメチルチオフェン３−カルボン酸１３．０ｇをメタノール２６０ｍＬに溶解させた後、これに水２６ｍＬに溶解させた水酸化ナトリウム４．８４ｇの溶液を添加した。生成溶液を４時間還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去した。生成水性溶液をジエチルエーテル１０ｍＬで洗滌した後、濃塩酸でｐＨ２〜３で酸性化した。生成した固体をろ過し、少量の冷水で洗滌した後、４０℃で乾燥して茶色の固体状の標題化合物９．６０ｇ（収率８５％）を得た。
【００７７】
融点：２１２℃〜２１３℃
1H-NMR(CD3COCD3, ppm): δ 4.26(s, 2H), 7.39(d, 1H, J=5.4Hz), 7.42(d, 1H, J=5.4Hz)。
【００７８】
［実施例５］：２−（３−ヒドロキシメチルチオフェン２−イル）エタノール（式２ｂの化合物）の製造
実施例４で得た２−カルボキシメチルチオフェン−３−カルボキシ酸０．４５ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、生成溶液を−２０℃に冷却した。これにボラン−ジメチルスルフィド錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）３．７ｍＬを徐々に加えて−１０℃以下で最小１時間反応させた。反応混合物を室温に暖めて、これにテトラヒドロフランのうちボラン−ジメチルスルフィド錯体２Ｍ溶液３．７ｍＬをさらに加えた。反応混合物を室温で２時間保持した後、０℃に冷却した。これに水を加えてからエチルアセテート１５ｍＬずつを用いて３回抽出し、合わせた有機層を水２０ｍＬで洗滌して無水硫酸マグネシウムの上で乾燥した後、減圧濃縮してオイル状の標題化合物０．２２ｇ（収率５７％）を得た。
【００７９】
得られた化合物の分析データは実施例２で得られた化合物の分析データと同様であった。
【００８０】
［実施例６］：２−（３−ヒドロキシメチルチオフェン２−イル）エタノール（式２ｂの化合物）の製造
実施例４で得た２−カルボキシメチルチオフェン−３−カルボキシ酸０．５０ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした生成溶液を−２０℃に冷却した。これにボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）４ｍＬを徐々に加え、生成混合物を−１０℃で最小１時間反応させた。反応溶液の温度を室温に上げた後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン１．５Ｍ溶液４．５ｍＬをさらに添加した。生成混合物を室温で１時間維持してから、実施例５の過程を繰り返してオイル状の標題化合物０．３７ｇ（収率８７％）を得た。
【００８１】
得られた化合物の分析データは実施例２で得られた化合物の分析データと同様であった。
【００８２】
［実施例７］：２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェン（式２ｅの化合物）の製造
実施例２で得た２−（３−ヒドロキシメチルチオフェン２−イル）エタノール２．０ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶かした溶液を５℃以下に冷却した。これにトリフェニルホスフィンジブロミド１３．４ｇを加えてから、室温で４時間撹拌した後、真空蒸発で濃縮した。残渣にエチルアセテート５ｍＬ及びヘキサン１５ｍＬを順次添加した。この混合物を室温で１時間、５℃以下で２時間撹拌し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）して黄色いオイル状の標題化合物２．９ｇ（収率８０％）を得た。
【００８３】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 3.38(t, 2H, J=7.2Hz), 3.59(t, 2H, J=7.2Hz), 4.49(s, 2H), 7.02(d, 1H, J=5.1Hz), 7.18(d, 1H, J=5.1Hz)
13C NMR(CDCl3, ppm): δ 25.8, 31.7, 32.0, 124.3, 129.5, 135.2, 139.7
MS(EI, m/z): 286, 284, 282, 205, 203。
【００８４】
［実施例８］：２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェン（式２ｅの化合物）の製造
トリフェニルホスフィン１７．８ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶かした溶液を５℃以下に冷却した。これに臭素１０．６ｇを１０分間徐々に加えた。生成混合物を室温で３０分間撹拌した後、これに、実施例２で得た化合物５．０ｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶かした溶液にゆっくり加えた。生成混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で蒸発濃縮した。残渣にエチルアセテート４０ｍＬ及びｎ−ヘキサン１２０ｍＬを順次加えた後、生成混合物を室温で１時間、および５℃以下で２時間撹拌した。不溶性物質をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して黄色オイル状の標題化合物７．８ｇ（収率８７％）を得た。
【００８５】
得られた化合物の分析データは実施例７で得られた化合物の分析データと同様であった。
【００８６】
［実施例９］：２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェン（式２ｅの化合物）の製造
トリフェニルホスフィン１０．７ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解させた溶液を５℃以下に冷却し、これに臭素６．４ｇを１０分間にわたって徐々に加えた。生成混合物を室温に暖め、１時間の撹拌の後、実施例２で得た化合物３．０ｇをアセトニトリル１５ｍＬに溶かした溶液を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧蒸発で濃縮した。残渣にエチルアセテート２０ｍＬ及びジイソプロピルエーテル４０ｍＬを順序に加えた後、生成混合物を室温で１時間、及び５℃以下で２時間撹拌した。不溶性物質をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）して黄色オイル状の標題化合物３．５ｇ（収率６５％）を得た。
【００８７】
得られた化合物の分析データは実施例７で得られた化合物の分析データと同様であった。
【００８８】
［実施例１０］：２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェン（式２ｅの化合物）の製造
実施例２で得た化合物５．０ｇをクロロホルム９５ｍＬに溶かした後、これに５℃以下で三臭化リン１７．１ｇを加えた。生成混合物を室温に暖めた後、１５時間撹拌し、水１００ｍＬで２回洗滌した。有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）して黄色いオイル状の標題化合物４．３ｇ（収率４８％）を得た。
【００８９】
得られた化合物の分析データは実施例７で得られた化合物の分析データと同様であった。
【００９０】
［実施例１１］：２−（２−クロロエチル）−３−クロロメチルチオフェン（式２ｅの化合物）の製造
実施例２で得た化合物３ｇをジクロロメタン５７ｍＬに溶かした溶液を−３０℃に冷却させた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン６．１ｇと、スルフリルクロリド３．１ｇを加えた後、生成混合物を同一温度で３０分間撹拌し、室温で再度１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン２０ｍＬを加えて、生成混合物を水４０ｍＬで２回洗滌した。有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）して無色オイル状の標題化合物１．０ｇ（収率２７％）を得た。
【００９１】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 3.30(t, 2H, J=7.3Hz), 7.27(t, 2H, J=7.3Hz), 4.59(s, 2H), 7.02(d, 1H, J=5.2Hz), 7.18(d, 1H, J=5.2Hz).
13C-NMR(CDCl3, ppm): δ 32.0, 39.4, 45.3, 124.8, 129.7, 135.7, 139.2.
MS(EI, m/z): 194(M+), 159, 145。
【００９２】
［実施例１２］：３−クロロメチル−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）チオフェン（式２ｅの化合物）の製造
実施例２で得た化合物２．０ｇをジクロロメタン３５ｍＬに溶かした溶液を５℃以下の温度に冷却させた。この溶液に、メタンスルホニルクロリド３．０ｇとジイソプロピルエチルアミン４．１ｇとを加えて、生成混合物を３０分間撹拌した。反応液にジクロロメタン３０ｍＬを加え、生成混合物を水３０ｍＬで２回洗滌した。有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧濃縮してオイル状の標題化合物２．９ｇ（収率９１％）を得た。
【００９３】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 3.03(s, 3H), 3.38(t, 2H, J=6.6Hz), 4.50(t, 2H, J=6.6Hz), 4.66(s, 2H), 7.11(d, 1H, J=5.2Hz), 7.27(d, 1H, J=5.2Hz)
13C-NMR(CDCl3, ppm): δ 28.1, 37.7, 38.9, 69.8, 124.6, 129.4, 135.6, 136.8。
【００９４】
［実施例１３］：３−クロロメチル−２−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）チオフェン（式２ｅの化合物）の製造
実施例２で得た化合物１．５ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶かした溶液を５℃以下の温度に冷却させた。この溶液に、ｐ-トルエンスルホニルクロリド３．６ｇとトリエチルアミン１．９ｇを加えた後、生成混合物を室温に暖めて６時間撹拌した後、混合液を水２０ｍＬで２回洗滌した。有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）してオイル状の標題化合物１．５ｇ（収率４８％）を得た。
【００９５】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 2.41(s, 3H), 3.16(t, 2H, J=6.8Hz), 4.18(t, 2H, J=6.8Hz), 4.46(s, 2H), 6.94(d, 1H, J=5.2Hz), 7.10(d, 1H, J=5.2Hz), 7.29(d, 2H, J=8.2Hz), 7.71(d, 2H, J=8.2Hz)
13C-NMR(CDCl3, ppm): δ 22.0, 27.9, 38.8, 70.1, 124.4, 128.2, 129.2, 130.3, 133.0, 135.5, 136.7, 145.9。
【００９６】
［実施例１４］：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ ［３，２−ｃ］ピラン（式２ｄの化合物）の製造
アセトニトリル１、５００ｍＬに２−チオフェンエタノール２０．０ｇ、パラホルムアルデヒド６．１ｇ及び塩化インジウム（ＩＩＩ）１．７ｇを加えた後、生成混合物を２時間還流させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧蒸発で濃縮した。得られた残渣を減圧蒸溜してオイル状の標題化合物１４．４ｇ（収率６６％）を得た。
【００９７】
沸点：８８℃〜９０℃（８ｍｍＨｇ）
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 2.88(t, 2H, J=5.5Hz), 3.97(t, 2H, J=5.5Hz), 4.73(s, 2H), 6.73(d, 1H, J=5.1Hz), 7.11(d, 1H, J=5.1Hz)
13CNMR(CDCl3, ppm): δ 26.3, 65.7, 67.3, 123.5, 124.4, 133.0.134.5
MS(EI, m/z) 140(M+), 110。
【００９８】
［実施例１５］：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン（式２ｄの化合物）の製造
アセトニトリル７８０ｍＬに２−チオフェンエタノール１０．０ｇ、パラホルムアルデヒド２．８ｇ及び塩化インジウム（ＩＩＩ）２．２ｇを加えた後、生成混合物を１２時間還流させた。反応生成溶液を室温に冷却し、減圧蒸発によって濃縮した。残渣を減圧蒸溜して標題化合物４．７ｇ（収率４３％）を得た。
【００９９】
この分析データは実施例１４の分析データと同様であった。
【０１００】
［実施例１６］：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ ［３、２、ｃ］ピラン（式２ｄの化合物）の製造
アセトニトリル７８０ｍＬに２−チオフェンエタノール１０．０ｇ、パラホルムアルデヒド５．９ｇ及び臭化マグネシウム２８．７ｇを加えた後、生成混合物を２４時間還流させた。反応生成溶液を室温に冷却し、減圧蒸発で濃縮した。残留物に水１００ｍＬとｎ−ヘキサン１５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を減圧蒸溜して標題化合物４．７ｇ（収率４３％）を得た。
【０１０１】
この分析データは実施例１４の分析データと同様であった。
【０１０２】
［実施例１７］：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ ［３，２−ｃ］ピラン（式２ｄの化合物）の製造
ブチロニトリル１、５００ｍＬに２−チオフェンエタノール１０．０ｇ、１，３，５−トリオキサン３．５ｇ及び塩化インジウム（ＩＩＩ）８６２ｍｇを加えた後、生成混合物を６時間還流させた。反応生成溶液を室温に冷却し、減圧蒸発で濃縮した。残渣を減圧蒸溜して標題化合物６．６ｇ（収率６０％）を得た。
【０１０３】
この分析データは実施例１４の分析データと同様であった。
【０１０４】
［実施例１８］：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ ［３，２−ｃ］ピラン（式２ｄの化合物）の製造
アセトニトリル７８０ｍＬに２−チオフェンエタノール１０．０ｇ、１，３−ジオキソラン１１．５ｇ及び塩化インジウム（ＩＩＩ）０．８６ｇを加えた後、生成混合物を１０時間還流させた。反応生成溶液を室温に冷却し、減圧蒸発で濃縮した。残留物に水１００ｍＬとｎ−ヘキサン１５０ｍＬを加え、生成混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を減圧蒸溜して標題化合物６．６ｇ（収率６０％）を得た。
【０１０５】
この分析データは実施例１４の分析データと同様であった。
【０１０６】
［実施例１９］：２−（２−メトキシメトキシエチール）チオフェン（式２ｃの化合物）の製造
ジメトキシメタン２，２５０ｍＬに２−チオフェンエタノール１５０ｇを溶かしてから、これにｐ−トルエンスルホン酸２２．３ｇと塩化リチウム２０．３ｇを加えた。生成混合物を５時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物にｎ−ヘキサン１，５００ｍＬと水１，０００ｍＬとを加え、生成混合物を５分間撹拌した。水層は捨て、有機層を水７００ｍＬで２回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧濃縮させて無色オイル状の標題化合物１９３ｇ（収率９６％）を得た。
【０１０７】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 3.15(t, 2H, J=6.6Hz), 3.37(s, 3H), 3.80(t, 2H, J=6.6Hz), 4.67(s, 2H), 6.87-6.93(m, 1H), 6.96(dd, 1H, J=5.1, 3.4Hz), 7.17(dd, 1H, J=5.1, 1.0Hz)。
【０１０８】
［実施例２０］：２−［２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル］チオフェン（式２ｃの化合物）の製造
ジクロロメタン３５０ｍＬに２−チオフェンエタノール１５．０ｇを溶かした後、これにジイソプロピルエチルアミン３０．２ｇを添加した。生成混合物を０℃に冷却した後、これに２−メトキシエトキシメチルクロリド１７．５ｇを加えた。生成混合物を２時間撹拌した後、２時間加熱還流させた。反応生成溶液を冷却し、減圧下で蒸発濃縮させた。残留物にｎ−ヘキサン２５０ｍＬと水２００ｍＬを加え、生成混合物を５分間撹拌した。水層は捨て、有機層を水７０ｍＬで２回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮させて無色オイル状の標題化合物２１．５ｇ（収率８５％）を得た。
【０１０９】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 3.07(t, 2H, J=6.6Hz), 3.34(s, 3H), 3.44-3.52(m, 2H), 3, 58-3.64(m, 2H), 3.76(t, 2H, J=6.6Hz), 4.70(s, 2H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.88(dd, 1H, J=5.1, 3.4Hz), 7.09(dd, 1H, J=5.1, 1.1Hz)。
【０１１０】
［実施例２１］：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン（式２ｄの化合物）の製造
実施例１９で得た２−（２−メトキシメトキシエチル）チオフェン６１．２ｇと臭化マグネシウム１３０．８ｇをジクロロメタン８５０ｍＬに加えて、生成混合物を２時間還流させた。反応生成溶液を室温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮させた。残留物にｎ−ヘキサン８００ｍＬと水５００ｍＬを加えて生成混合物を５分間撹拌した。水層は捨て、有機層を水３００ｍＬで２回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸溜して標題化合物４０．７ｇ（収率８２％）を得た。
【０１１１】
この分析データは実施例１４の分析データと同様であった。
【０１１２】
［実施例２２］：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３、２、ｃ］ピラン（式２ｄの化合物）の製造
アセトニトリル７５０ｍＬに実施例２０で得た２−［２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル］チオフェン１１．０ｇと塩化インジウム（ＩＩＩ）１．１ｇを加え、生成混合物を５時間還流させた。反応生成溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物にｎ−ヘキサン１５０ｍＬと水１００ｍＬを加え、生成混合物を５分間撹拌した。水層は捨て、有機層を水７０ｍＬで２回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧蒸溜して標題化合物２．９ｇ（収率４１％）を得た。
【０１１３】
この分析データは実施例１４の分析データと同様であった。
【０１１４】
［実施例２３］：２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェン（式２ｅの化合物）の製造
トリフェニルホスフィンジブロミド９．５ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶かした溶液に、実施例１４で得た６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン２ｇを滴加し、生成混合物を８時間還流させた。反応生成溶液を減圧下で蒸発濃縮した。残渣にエチルアセテート５ｍＬ及びｎ−ヘキサン１５ｍＬを加えた。生成混合物を室温で１時間、及び５℃以下で２時間撹拌し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）して黄色いオイル状の標題化合物３．３ｇ（収率８０％）を得た。
【０１１５】
この分析データは実施例７の分析データと同様であった。
【０１１６】
［実施例２４］：５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン（式１ａの化合物、チクロピジン）の製造
５℃以下でアセトニトリル５０ｍＬに実施例７で得た２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェン５．０ｇを溶解させ、これに２−クロロベンジルアミン２．７ｇ及びジイソプロピルエチルアミン６．８ｇをアセトニトリル２５ｍＬに溶かした溶液を加えた。生成混合物を５時間還流させた後、減圧蒸発で濃縮させた。残留物をエチルアセテート１００ｍＬに溶解させ、水７０ｍＬずつで２回洗滌した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗滌して減圧濃縮した。このように得られた濃い黄色オイル状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）して薄黄色オイル状の標題化合物を３．６ｇ（収率７８％）得た。
【０１１７】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 2.87-2.91(m, 4H), 3.66(s, 2H), 3.85(s, 2H), 6.73(d, 1H, J=5.0Hz), 7.09(d, 1H, J=0.5Hz), 7.19-7.29(m, 2H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.52-7.61(m, 1H)。
【０１１８】
［実施例２５］：メチル（＋）−（Ｓ）−α−（o−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン５（４Ｈ）−アセテート（式１ｂの化合物、クロピドグレル）の製造
実施例７で得た２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェン５．０ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、これに（Ｓ）−（＋）−２−クロロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩４．６ｇ及びジイソプロピルエチルアミン６．８ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶かした溶液を３０分にわたって加えた。生成混合物を８時間還流させた後、減圧下で蒸発で濃縮させた。残留物をエチルアセテート１００ｍＬに溶解させ、水７０ｍＬずつで２回洗滌した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗滌し、減圧濃縮した。このように得られた濃黄色オイル状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）して薄黄色オイル状の標題化合物５。０ｇ（収率８８％）を得た。
【０１１９】
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 2.89(s, 4H), 3.60-3.78(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.93(s, 1H), 6.67(d, 1H, J=5.1Hz), 7.06(d, 1H, J=5.1Hz), 7.26-7.30(m, 2H), 7.37-7.45(m, 1H), 7.68-7.77(m, 1H)。
【０１２０】
［実施例２６］：メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル ）−６，７−ジヒドロチエノ ［３，２−ａ］ピリジン５（４Ｈ）−アセテート（式１ｂの化合物、クロピドグレル）の製造
溶媒としてアセトニトリルの代わりにｔ−ブタノールを用いることを除いては、実施例２５の工程を繰り返して標題化合物を８５％の収率で得た。
【０１２１】
［実施例２７及び２８］：メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ ［３，２−ａ］ピリジン５（４Ｈ）−アセテート（式１ｂの化合物、クロピドグレル）の製造
塩基としてジイソプロピルエチルアミンの代わりに、それぞれトリエチルアミン及び炭酸カリウムを用いることを除いては、実施例２５の工程を繰り返して標題化合物をそれぞれ４１％及び７８％の収率で得た。
【０１２２】
［実施例２９〜３１］：メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル ）−６，７−ジヒドロチエノ ［３，２−ａ］ピリジン５（４Ｈ）−アセテート（式１ｂの化合物、クロピドグレル）の製造
出発物質として実施例７で得た２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルチオフェンの代わりに、それぞれ実施例１２で得た２−（２−クロロエチル）−３−クロロメチルチオフェン、実施例１３で得た３−クロロメチル−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）チオフェン、及び実施例１４で得た３−クロロメチル−２−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）チオフェンを用いることを除いては、実施例２５の工程を繰り返して標題化合物をそれぞれ８５％、７９％及び５８％の収率で得た。
【０１２３】
［実施例３２］：メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン５（４Ｈ）−アセテート（式１ｂの化合物、クロピドグレル）の製造
トリフェニルホスフィンジブロミド４７．５ｇをアセトニトリル２５０ｍＬに溶かした溶液に、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン１０ｇを加えた。生成混合物を２４時間還流した後、これに（Ｓ）−（＋）−２−クロロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩１４ｇ及びジイソプロピルエチルアミン３６ｍＬをアセトニトリル１００ｍＬに溶かした溶液を３０分間にわたって滴加しながら、生成混合物を還流させた。８時間後、反応生成溶液を減圧蒸発で濃縮させた。得られた残留物にエチルアセテート５０ｍＬとｎ−ヘキサン１５０ｍＬを添加し、沈澱された固体をろ過した。ろ液を水１５０ｍＬずつで２回洗滌した後、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで洗滌した。有機層を活性炭層に通過させた後、減圧下で濃縮させて黄色オイル状の標題化合物１８．６ｇ（収率８１％）を得た。
【０１２４】
以上、本発明を前記具体的な実施例と関連して記述したが、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当分野の熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることを理解しなければならない。
【国際調査報告】
2007528895.tif 000019
2007528895.tif 000020