(57)【要約】  本発明は、４−保護されたデメトキシダウノマイシノン、例えば４−デメトキシダウノマイシノン−４−トリフレートからの高品質のイダルビシンアグリコンの新規生成方法を提供する。
2007509068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2007509068.tif 000016
で表わされるイダルビシンアグリコン（４−デメトキシダウノマイシノン）の調製方法であって、
（ａ）下記式II：
【化２】
2007509068.tif 000017
[式中、R1は、C1-10アルキル、ハロゲンにより置換されたC1-10アルキル、アリール基、ハロゲンにより置換されたアリール基、又は電子離脱基である]の対応するスルホネートと、第１の極性非プロトン性有機溶媒及び金属触媒又は助触媒とを一緒にして第１溶液を得；
（ｂ）約0.9〜約1.3モル当量の式R2R3R4SiH[式中、R2, R3及びR4は独立して、枝分れ鎖又は直鎖のC1-4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はポリメチルシクロキサンである]のシリル試薬と、塩基及び第２の極性非プロトン性有機溶媒とを、プロトン性溶媒を伴って、又はそれを伴わないで一緒にして第２溶媒を得；
（ｃ）前記段階（ａ）の第１溶液に、前記段階（ｂ）の第２溶液に添加して、混合物を得；
（ｄ）HPLCによる96面積％以下の式IIのスルホネートが反応した場合、第２の極性非プロトン性有機溶媒中の式R2R3R4SiHのシリル試薬の溶液を、段階（ｃ）の混合物に添加し；
（ｅ）段階（ｄ）で得られた混合物を、少なくとも20分間維持し；
（ｆ）段階（ｅ）で維持された前記混合物を反応停止し；そして
（ｇ）式Ｉのイダルビシンアグリコンを回収する段階を含んで成る方法。
【請求項２】
R1が、ハロゲンにより完全に置換されたC1-10アルキルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
R1がCF3である請求項２記載の方法。
【請求項４】
R2, R3及びR4が、同じアルキル基である請求項１記載の方法。
【請求項５】
R2, R3及びR4が、エチル基である請求項４記載の方法。
【請求項６】
段階（ｂ）における式R2R3R4SiHのシリル試薬の量が、式IIのスルホネート１モル当量当たり約1.15モルである請求項１記載の方法。
【請求項７】
段階（ｂ）の第２溶液が、段階（ａ）の第１溶液に滴加される請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記滴加が、約20分〜約1.5時間の間、行われる請求項７記載の方法。
【請求項９】
段階（ｂ）の第２溶液がまた、プロトン性溶媒を含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記プロトン性溶媒が、C1-5アルコール又は水のいずれかである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記C1-5アルコールがメタノールである請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記プロトン性溶媒が水である請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記プロトン性溶媒の量が、式IIのスルホネート１モル当量当たり約0.1〜約５モル当量である請求項９記載の方法。
【請求項１４】
段階（ａ）における温度が、約10〜約46℃である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
段階（ａ）において使用される第１の極性非プロトン性有機溶媒が、アミド、エーテル及びケトンから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の極性非プロトン性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン（NMP）、テトラヒドロフラン（THF）、２−メチル−THF、N−メチルピペリドン及びアセトンから成る群から選択される請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の極性非プロトン性有機溶媒がDMFである請求項16記載の方法。
【請求項１８】
金属助触媒が、段階（ａ）において使用される請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記金属助触媒が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）Ni（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）Pd（II）、又はPd(II)(OAc)2である請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記金属助触媒が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）Pd（II）である請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記段階（ｂ）における塩基が、弱有機塩基である請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基がヒンダード弱有機塩基である請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基が、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、イミダゾールから成る群から選択される請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基が、２，６−ジメチルピリジンである請求項23記載の方法。
【請求項２５】
段階（ｂ）における前記第２の極性非プロトン性有機溶媒が、段階（ａ）における前記第１の非プロトン性有機溶媒と同じである請求項１記載の方法。
【請求項２６】
段階（ｄ）において得られる混合物が、反応温度に依存して、約20分〜約２時間、維持される請求項１記載の方法。
【請求項２７】
段階（ｆ）において使用される反応停止試薬が、酸性水溶液である請求項１記載の方法。
【請求項２８】
前記酸性水溶液が、HCl、酢酸及び塩化アンモニウムから成る群から選択される請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記酸性水溶液が、水性HClである請求項28記載の方法。
【請求項３０】
溶媒及び抗−溶媒の混合物からの段階（ｇ）の生成物の結晶化をさらに含んでなる請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記溶媒が、極性有機溶媒である請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記極性有機溶媒が、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル及びTHFから成る群から選択される請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記抗−溶媒が、非極性有機溶媒である請求項30記載の方法。
【請求項３４】
前記非−極性有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル又はトルエンのいずれかである請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記溶媒及び抗−溶媒の混合物が、ジイソプロピルエーテルと共にアセトニトリルを含む請求項30記載の方法。
【請求項３６】
前記溶媒及び抗−溶媒の混合物が、トルエンと共にTHFを含む請求項30記載の方法。
【請求項３７】
イダルビシンアグリコンが、HPLCによる約１面積％以下の所望しない副生成物を含む請求項30記載の方法。
【請求項３８】
イダルビシンアグリコンが、HPLCによる約0.1面積％以下の下記式IV：
【化３】
2007509068.tif 000018
で表わされる４−ヒドロキシ誘導体を含む請求項37記載の方法。
【請求項３９】
イダルビシンアグリコンが、HPLCによる約0.1面積％以下の式IVの４−ヒドロキシ誘導体を含む請求項38記載の方法。
【請求項４０】
HPLCによる約0.1面積以下の式IVの４−ヒドロキシ誘導体を含む、式Iのイダルビシンアグリコン。
【請求項４１】
前記イダルビシンアグリコンを、イダルビシン塩酸塩に転換することをさらに含んで成る請求項１〜33のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、イダルビシンアグリコンの改良された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
下記式：
【化１】
2007509068.tif 000003
【０００３】
を有する（7S，9S）−９−アセチル−7, 8, 9, 10−テトラヒドロ−6, 7, 9, 11−テトラヒドロキシ−5, 12−ナフタセネジオン（イダルビシンアグリコン又は４−デメトキシダウノマイシノン）は、下記式：
【０００４】
【化２】
2007509068.tif 000004
【０００５】
を有する（7S, 9S）−７−[（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−（α）−L−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ]−７，８，９，10−テトラヒドロ−６，９，11−トリヒドロキシ−９−アセチル−５，12−ナフタセネジオンの誘導体である。
【０００６】
国際特許公開WO01/87814号は、４−デメチルダウノマイシン−４−トリフレートの調製方法、続くイダルビシンアグリコンへのその還元を開示する。WO01/87814号は、40℃でのジオキサン中、トリエチルアミン（0.045モル）、99％蟻酸（0.040モル）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（0.0005モル）及びPd(OAc)2（0.0005モル）による４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート（0.012モル）の還元を記載する。報告される収率は66％であるが、しかし生成物の純度についての情報、又は可能性ある精製段階の記載は与えられていない。WO01/87814号に記載される反応の生成物は、清浄するのに非常に困難であることが予測され、たぶん産業規模で実施するのに非常に便利ではないクロマトグラフィー段階を必要とする。
【０００７】
アメリカ特許第5,103,029号は、４−デメトキシダウノマイシノンが71.6％及び98％の純度（HPLC）の収率で得られるが、しかし最終粗生成物のクロマトグラフィー精製の後でのみである方法を開示する。有意な精製段階についての必要性は意外ではない。なぜならば、不純物（例えば４−デメチルダウノマイシン、及びアントラサイクリンA環の芳香族化の生成物）が、記載される還元がこの種類の基質に対して行われる場合に、典型的には形成するからである。そのような不純物は通常、多量に存在し、そして/又は通常のクロマトグラフィー精製を必要とする、それらの化学的及び物理的性質のために、粗生成物から容易に除去されない。従って、それらの従来技術の工程によれば、粗−デメトキシダウノマイシンに適用される精製段階が通常必要であり、そして工程の全収率を強く低める。
【０００８】
アメリカ特許第5,015,745号は、13−ケト基を保護し、４−OH基をスルホン化し、そのスルホン化された化合物を反応せしめ、４位置でのアミンを生成し、４−アミンをジアゾール化し、そして緩条件下で還元し、最終デメトキシ化合物を得る段階を含んで成る、デメチルダウノマイシノンからの４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法を開示する。
【発明の開示】
【０００９】
従って、少量の所望しない副生成物を伴って、純粋なイダルビシンアグリコンを得るためにトリフレート基の還元のための新規方法の必要性がある。
発明の要約：
本発明の１つの観点は、下記式I：
【００１０】
【化３】
2007509068.tif 000005
【００１１】
で表わされるイダルビシンアグリコン（４−デメトキシダウノマイシノン）の調製方法であり、ここで前記方法は、
【００１２】
（ａ）下記式II：
【化４】
2007509068.tif 000006
【００１３】
[式中、R1は、C1-10アルキル、ハロゲンにより置換されたC1-10アルキル、アリール基、ハロゲンにより置換されたアリール基、又は電子離脱基である]の対応するスルホネートと、第１の極性非プロトン性有機溶媒及び金属触媒又は助触媒とを一緒にして第１溶液を得；
（ｂ）約0.9〜約1.3モル当量の式R2R3R4SiH[式中、R2, R3及びR4は独立して、枝分れ鎖又は直鎖のC1-4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はポリメチルシクロキサンである]のシリル試薬と、塩基及び第２の極性非プロトン性有機溶媒とを、プロトン性溶媒を伴って、又はそれを伴わないで一緒にして第２溶媒を得；
（ｃ）前記段階（ａ）の第１溶液に、前記段階（ｂ）の第２溶液に添加して、混合物を得；
（ｄ）HPLCによる96面積％以下の式IIのスルホネートが反応した場合、第２の極性非プロトン性有機溶媒中の式R2R3R4SiHのシリル試薬の溶液を、段階（ｃ）の混合物に添加し；
（ｅ）段階（ｄ）で得られた混合物を、少なくとも20分間維持し；
（ｆ）段階（ｅ）で維持された前記混合物を反応停止し；そして
（ｇ）式Ｉのイダルビシンアグリコンを回収する段階を含んで成る。
【００１４】
好ましくは、R1は、ハロゲンにより完全に置換されたC1-10アルキルであり、そしてより好ましくは、CF3である。
好ましくは、R2, R3及びR4は、同じアルキル基であり、そしてより好ましくは、R2, R3及びR4は、エチル基である。
好ましくは、助触媒が段階（ａ）において使用される。
好ましくは、式R2R3R4SiHのシリル試薬は、式IIのスルホネートのモル当量当たり約1.15モル当量の量で段階（ｂ）において使用される。
【００１５】
好ましくは、段階（ｂ）の第２溶液が、段階（ａ）の第１溶液に滴加される。より好ましくは、前記滴加は、約20分〜約1.5時間の間、行われる。
好ましくは、段階（ｂ）の第２溶液はまた、プロトン性溶媒を含む。好ましくは、前記プロトン性溶媒は、C1-5アルコール又は水のいずれかである。好ましくは、前記C1-5アルコールはメタノールである。より好ましいプロトン性溶媒は水である。
好ましくは、前記プロトン性溶媒の量は、式IIのスルホネート１モル当量当たり約0.1〜約５モル当量である。
【００１６】
式Iのイダルビシンアグリコンは、溶媒及び抗−溶媒の混合物からの結晶化工程により精製され得る。溶媒は好ましくは、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル及びTHFから成る群から選択された極性有機溶媒である。抗−溶媒は好ましくは、非極性有機溶媒、より好ましくはジイソプロピルエーテル又はトルエンである。最も好ましくは、溶媒及び抗−溶媒の混合物は、アセトニトリル及びジイソプロピルエーテル、又はTHF及びトルエンを含む。
【００１７】
上記結晶化工程により得られるイダルビシンアグリコンは、HPLCによる約１面積％以下の所望しない副生成物を含む。
好ましくは、上記結晶化工程により得られるイダルビシンアグリコンは、HPLCによる約0.1面積％以下の下記式IV：
【００１８】
【化５】
2007509068.tif 000007
で表わされる４−ヒドロキシ誘導体を含む。
【００１９】
本発明のもう１つの観点は、HPLCによる約0.1面積％以下の式IVの４−ヒドロキシ誘導体を含む式Iのイダルビシンアグリコンである。
本発明の方法により得られるイダルビシンアグリコンは、イダルビシンの医薬的に許容できる塩、好ましくはイダルビシン塩酸塩に転換され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の特定の記載：
用語“ヘテロアリール”とは、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及び同様のものを意味する。用語“ヘテロ原子”とは、本明細書において使用される場合、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。
【００２１】
本明細書において使用される場合、用語、電子“離脱基”（withdrawing group）とは、単一の原子、又は化学結合の電子密度の原子群への移行を引起すそれらの原子群、例えばNO2, COOR, COOH, CO, SO2, CO, 及びハロゲンにより完全に置換されたC1-10アルキルを意味する。
本明細書において使用される場合、用語“弱い有機塩基”とは、負の荷電された単一の原子、又はH+に対して低い親和性を有する原子群、例えばピリジン、置換されたピリジン、Et3N, Bu3N及びエチルジイソプロピルアミンを意味する。
【００２２】
本明細書において使用される場合、用語“ヒンダード有機塩基”とは、負に荷電された単一の原子、又は大きな基により置換された原子群、例えばEt3N, ２，６−ジメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンを意味する。
本明細書において使用される場合、用語“助触媒”（co-catalyst）とは、反応により活性形に転換される、触媒の非活性形を意味する。
【００２３】
本発明の方法においては、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートの13−ケト基は、アメリカ特許第5,015,745号及びヨーロッパ特許出願第0337665号に記載される従来技術の方法におけるように、４−デメトキシへの４−OH基の転換の前、保護される必要はない。
【００２４】
本発明の方法においては、イダルビシンアグリコン（４−デメトキシダウノマイシノン）は、従来技術の方法よりも高い収率及び高い純度で得られる。特に、典型的には、還元工程が、下記式III ：
【００２５】
【化６】
2007509068.tif 000008
【００２６】
[式中、R6及びR7は同じであり、好ましくはC1-10アルキル又は−CH2−CH2−である]により表わされる化合物により表わされるこの種の基質に対して行われる場合に、典型的には発生する不純物の形成が劇的に低められる。本発明の条件下で、不純物は最少量で存在し、その結果、粗最終生成物は、いずれかの続くめんどうの精製段階、例えばクロマトグラフィーを必要としない。従って、粗イダルビシンアグリコンの高い品質が、必要なら、非常に高い収率で高い品質の生成物を導く非常に単純な結晶化方法の使用を可能にする。
【００２７】
本発明は、下記式I：
【化７】
2007509068.tif 000009
【００２８】
で表わされるイダルビシンアグリコン（４−デメトキシダウノマイシノン）の調製方法を提供し、ここで前記方法は、
【００２９】
（ａ）下記式II：
【化８】
2007509068.tif 000010
【００３０】
[式中、R1は、C1-10アルキル、ハロゲンにより置換されたC1-10アルキル、アリール基、ハロゲンにより置換されたアリール基、又は電子離脱基である]の対応するスルホネートと、第１の極性非プロトン性有機溶媒及び金属触媒又は助触媒とを一緒にして第１溶液を得；
（ｂ）約0.9〜約1.3モル当量の式R2R3R4SiH[式中、R2, R3及びR4は独立して、枝分れ鎖又は直鎖のC1-4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はポリメチルシクロキサンである]のシリル試薬と、塩基及び第２の極性非プロトン性有機溶媒とを、プロトン性溶媒を伴って、又はそれを伴わないで一緒にして第２溶媒を得；
（ｃ）前記段階（ａ）の第１溶液に、前記段階（ｂ）の第２溶液に添加して、混合物を得；
（ｄ）HPLCによる96面積％以下の式IIのスルホネートが反応した場合、第２の極性非プロトン性有機溶媒中の式R2R3R4SiHのシリル試薬の溶液を、段階（ｃ）の混合物に添加し；
（ｅ）段階（ｄ）で得られた混合物を、少なくとも20分間維持し；
（ｆ）段階（ｅ）で維持された前記混合物を反応停止し；そして
（ｇ）式Ｉのイダルビシンアグリコンを回収する段階を含んで成る。
【００３１】
好ましくは、R1は、ハロゲンにより完全に置換されたC1-10アルキルであり、そしてより好ましくは、CF3である。式IIの化合物は、次の式：
【００３２】
【化９】
2007509068.tif 000011
【００３３】
を有する４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートに対応する。
好ましくは、R2, R3及びR4は同じアルキル基であり、そしてより好ましくは、R2、R3及びR4はエチル基である。好ましくは、式R2R3R4SiHの化合物は、トリエチルシランである。
好ましくは、Et3SiHは市販されている。
【００３４】
式IIの４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートは、例えばWO01/87814号に開示される方法に従って調製され得る。
段階（ａ）の温度は好ましくは、約10℃〜約46℃であり、そしてより好ましくは、約15℃〜約25℃である。
【００３５】
段階（ａ）において使用される第１の極性非プロトン性有機溶媒は、アミド、エーテル及びケトンから成る群から選択される。好ましいアミドは、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド、又はN−メチルピロリジノンである。好ましくは、エーテルは、環状エーテル、より好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）又は２−メチル−THFである。好ましいケトンはアセトンである。より好ましくは、第１の極性非プロトン性有機溶媒はDMFである。好ましくは、助触媒が段階（ａ）において使用される。
【００３６】
金属助触媒は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）Ni（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）Pd（II）、又はPd(II)(OAc)2であり、そして活性触媒[ビス（トリフェニルホスフィン）]Pd(0)を得るために現場還元されるジクロロビス（トリフェニルホスフィン）Pd（II）である。
好ましくは、式R2R3R4SiHのシリル試薬が、式IIのスルホネート１モル当量当たり約1.15モル当量の量で段階（ｂ）に使用される。
【００３７】
段階（ｂ）において使用される塩基は、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、イミダゾールから成る群から選択される、弱有機塩基、より好ましくはヒンダード塩基である。最も好ましくは、塩基は２，６−ジメチルピリジンである。強塩基の代わりに、弱塩基、例えば２，６−ジメチルピリジンの使用は、反応において生成され得る副生成物の量を制限する。
【００３８】
段階（ｂ）及び段階（ｄ）における第２の極性非プロトン性有機溶媒は、好ましくは、段階（ａ）におけるのと同じ非プロトン性有機溶媒であり；より好ましくは、第２の極性非プロトン性有機溶媒はDMFである。
好ましくは、段階（ｂ）の第２溶液は、段階（ａ）の第１溶液に滴加される。より好ましくは、その滴加は、約20分〜約1.5時間にわたって行われた。
【００３９】
上記溶液の滴加は、反応混合物に存在するシランの量の正確な調節を可能にする。延長された反応時間での過剰のシランは、過剰に還元された種の形成を誘発するが、ところがシランの欠乏は開始材料の完全な転換を妨げる。従って、反応の進行はHPLCによりモニターされ、そしてHPLCによる96面積％以下の式IIのスルホネートが反応した場合、第２の量のシラン溶液が添加される。
【００４０】
好ましくは、段階（ｂ）の溶液は、いくつかの不純物、例えば式Vの７−デオキシ誘導体の形成を回避するためにプロトン性溶媒を含む。好ましくは、プロトン性溶媒は、C1-5アルコール又は水のいずれかである。好ましくは、C1-5アルコールはメタノールである。より好ましくはプロトン性溶媒は水である。
好ましくは、プロトン性溶媒の量は、式IIのスルホネート１モル当量当たり約0.1〜約５モル当量である。
【００４１】
第２の極性非プロトン性有機溶媒における式R2R3R4SiHのシランの溶液は、反応の完結をもたらすために、段階（ｄ）において、添加される。
段階（ｄ）において得られる混合物は好ましくは、反応温度に依存し、約20分〜約２時間、維持される。
好ましくは、反応停止は、酸性水溶液、より好ましくはHCl、酢酸又は塩化アンモニウムを用いて行われ得る。最も好ましくは、反応停止は、水性HClを用いて行われ得る。
式Iのイダルビシンアグリコンは、当業界において知られているいずれかの方法、例えば水の添加による沈殿、濾過及び得られる固形物の極性有機溶媒又は水による洗浄により回収される。
【００４２】
式Iのイダルビシンアグリコンは、溶媒及び抗−溶媒の混合物からの結晶化工程により精製され得る。溶媒は好ましくは、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル及びTHFから成る群から選択された極性有機溶媒である。抗−溶媒は好ましくは、非極性有機溶媒、より好ましくはジイソプロピルエーテル又はトルエンである。最も好ましくは、溶媒及び抗−溶媒の混合物は、アセトニトリル及びジイソプロピルエーテル、又はTHF及びトルエンを含む。
【００４３】
上記結晶化工程により得られるイダルビシンアグリコンは、HPLCによる約１面積％以下の所望しない副生成物を含む。そのような副生成物は下記の１つであり得る：
【００４４】
下記式IV：
【化１０】
2007509068.tif 000012
【００４５】
で表わされる４−ヒドロキシ誘導体、下記式V：
【化１１】
2007509068.tif 000013
【００４６】
で表わされる７−デオキシ誘導体、及び下記式VI：
【化１２】
2007509068.tif 000014
で表わされるイダルビシンアグリコンビス−アンヒドロ。
【００４７】
好ましくは、上記方法により調製されるイダルビシンアグリコンは、約0.1％以下の式Vの４−ヒドロキシ誘導体を含む。
本発明はまた、HPLCによる約0.1面積％以下の式IVの４−ヒドロキシ誘導体を含む式Iのイダルビシンアグリコンを提供する。
本発明の方法により得られるイダルビシンアグリコンは、アメリカ特許第4,077,988号に記載される方法に従って、イダルビシンの医薬的に許容できる塩、好ましくはイダルビシン塩酸塩に転換され得る。
【００４８】
本明細書に記載されるイダルビシンアグリコンの生成方法は、所望する生成物の量、又は使用される装置の性質に従ってサイズ的に変更され得る。例に示される試薬の量は、典型的な生成バッチに基づかれるが、しかしそのような量は、所望する生成物の量又は使用される装置の性質に依存して、変更され得る。示される化学物質の反応温度、時間及び量は、生成物の特徴に悪影響を与えないで、工程の効率を高めるために幾分変更され得る。
本発明は、本発明の例としてのみ提供される次の非制限的例により良好に理解され得る。次の例は、本発明の好ましい態様を十分に例示するために提供される。しかしながら、それらは本発明のより広い範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４９】
例１：
ジメチルホルムアミド（1130ml）中、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート1(50.00g, 96.7mモル)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.36g、1.93mモル）の溶液を、窒素流下で24℃で調製した。ジメチルホルムアミド（1066ml）中、トリエチルシラン（11.89g、102.2mモル）、２，６−ジメチルピリジン（11.93g、111.0mモル）及び水（4.35g、242.0mモル）の溶液を、１時間で滴加した。反応をHPLCによりモニターした。４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートの転換が停止した場合（約８時間、90〜98％の転換率）、ジエンチルホルムアミド（14ml）中、トリエチルシラン（0.24g、2.1mモル）の溶液を添加した。
【００５０】
２時間後、反応混合物を、37％塩酸（9.3ml）により処理し、そして水（4400ml）を、1.5時間にわたって滴加した。粗生成物を、濾過により回収し、水（440ml）及びメタノール（440ml）の混合物により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。粗４−デメトキシダウノマイシノン（33.8g、収率94.9%、HPLC純度95.5%、７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン0.4%、イダルビシンアグリコンビス−アンヒドロ0.14％及び４−デメチル−ダウノマイシノン0.28％（４−ヒドロキシ誘導体である）を含む）を、塩化メチレン（1010ml）及びアセトン（440ml）に懸濁し、そしてその混合物を３時間、還流した。
【００５１】
次に、ジイソプロピルエーテル（930ml）を、その混合物を還流下で維持しながら、滴加した。その混合物を真空下で、2.0Lの残留体積まで濃縮し、ジイソプロピルエーテル（1930ml）を滴加し、そして得られる混合物を還流下で0.5時間、維持した。その混合物を室温に冷却し、この温度で３時間、維持し、そして濾過し、30.10gの結晶性４−デメトキシダウノマイシノンを得た。全体の収率84.5%、HPLC純度99％（７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン0.14%、及び４−ヒドロキシ誘導体である４−デメチル−ダウノミシノン0.23％を含む）。
１：出発材料は、４−ヒドロキシ誘導体である0.14％の４−デメチル−ダウノミシノンを含む。
【００５２】
例２：
ジメチルホルムアミド（1130ml）中、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート1(50.00g, 96.7mモル)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.36g、1.93mモル）の溶液を、窒素流下で21℃で調製した。ジメチルホルムアミド（1066ml）中、トリエチルシラン（11.24g、96.7mモル）、２，６−ジメチルピリジン（11.93g、111.0mモル）及び水（1.74g、96.7mモル）の溶液を、20分間にわたって滴加した。
【００５３】
４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートの転換が停止した場合（95％の転換率）、ジエンチルホルムアミド（14ml）中、トリエチルシラン（0.56g、4.84mモル）の溶液を添加した。２時間後、その混合物の作業及び粗生成物（７−デオキシ−デメトキシダウノマイシノン0.28％及び４−デメチル−ダウノミシノン0.31％を含む）の精製を、例１におけるようにして達成し、31.08gの結晶性４−デメトキシダウノマイシノンを得た。全体の収率88%、HPLC純度98.5％（７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン0.12%及び４−デメチル−ダウノミシノン0.3％を含む）。
１：出発材料は、0.25％の４−デメチル−ダウノミシノンを含む。
【００５４】
例３：
ジメチルホルムアミド（1130ml）中、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート1(50.00g, 96.7mモル)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.36g、1.93mモル）の溶液を、窒素流下で24℃で調製した。ジメチルホルムアミド（1066ml）中、トリエチルシラン（10.68g、91.85mモル）、２，６−ジメチルピリジン（11.93g、111.0mモル）及び水（0.87g、48.4mモル）の溶液を、添加した（一度にすべて）。４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートの転換が停止した場合（95％の転換率）、ジエンチルホルムアミド（14ml）中、トリエチルシラン（0.56g、4.82mモル）の溶液を添加した。
【００５５】
２時間後、その混合物の作業及び粗生成物（HPLCによる純度90.9％、７−デオキシ−デメトキシダウノマイシノン0.69％、イダルビシンアグリコンビス−アンヒドロ0.2％、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート6.6％及び４−デメチル−ダウノミシノン0.39％を含む）の精製を、例１におけるようにして達成し、26.6gの結晶性４−デメトキシダウノマイシノンを得た。全体の収率74.7%、HPLC純度97.9％（７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン0.24%及び４−デメチル−ダウノミシノン0.35％を含む）。
１：出発材料は、0.25％の４−デメチル−ダウノミシノンを含む。
【００５６】
例４：
ジメチルホルムアミド（1130ml）中、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート1(50.00g, 96.7mモル)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.36g、1.93mモル）の溶液を、窒素流下で15℃で調製した。ジメチルホルムアミド（1080ml）中、トリエチルシラン（12.93g、111.2mモル）、及び２，６−ジメチルピリジン（11.93g、111.0mモル）の溶液を、1.5時間にわたって滴加した。
【００５７】
3.5時間後、反応は完結し、そして混合物の作業及び粗生成物（純度94％、７−デオキシ−デメトキシダウノマイシノン3.0％、イダルビシンアグリコンビス−アンヒドロ0.1％及び４−デメチル−ダウノミシノン0.44％を含む）の精製を、例１におけるようにして達成し、４−デメトキシダウノマイシノンを、全体の収率88.2%及びHPLC純度98％（７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン1.0%及び４−デメチル−ダウノミシノン0.28％を含む）で得た。
１：出発材料は、0.25％の４−デメチル−ダウノミシノンを含む。
【００５８】
例５：
ジメチルホルムアミド（44ml）中、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート1(1.88g, 3.64mモル)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.0513g、0.0731mモル）の溶液を、窒素流下で46℃で調製した。ジメチルホルムアミド（34ml）中、トリエチルシラン（0.4645g、4.00mモル）、及びトリエチルアミン（0.4074g、4.02mモル）の溶液を、１時間にわたって滴加した。４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートの転換が停止した場合、ジエンチルホルムアミド（10ml）中、トリエチルシラン（0.0524g、0.45mモル）及びトリエチルアミン（0.0423g、0.42mモル）の溶液を添加した。
【００５９】
0.5時間後、反応混合物を、28℃に冷却し、氷酢酸（1.61ml）により処理し、50℃に加熱し、そして37％塩酸（0.75ml）により処理した。1.5時間後、水（140ml）を50℃で滴加し(1.5時間)、そしてその混合物を室温にゆっくりと冷却した。粗生成物を、濾過により回収し、水（14ml）及びメタノール（14ml）の混合物により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥し、1.05g（73％の収率）の粗４−デメトキシダウノマイシノン（HPLC純度93.3%、７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン0.１%以下、４−デメチル−ダウノマイシノン0.2％及びイダルビシンアグリコンビス−アンヒドロ3.6％を含む）を得た。
１：出発材料は、0.10％以下の４−デメチル−ダウノミシノンを含む。
【００６０】
例６：
ジメチルホルムアミド（1100ml）中、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート1(50.00g, 96.7mモル)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.36g、1.93mモル）の溶液を、窒素流下で46℃で調製した。ジメチルホルムアミド（1025ml）中、トリエチルシラン（13.50g、116.1mモル）、及び２,６−ジメチルピリジン（11.41g、106.5mモル）の溶液を、１時間にわたって滴加した。
【００６１】
４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートの転換が停止した場合（40分）、ジエンチルホルムアミド（50ml）中、トリエチルシラン（0.57g、4.92mモル）の溶液を添加した。20分後、反応は完結し、そして混合物の作業を、例５におけるようにして達成し、粗４−デメトキシダウノマイシノン（32.6g、HPLC純度95.0％、７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン0.47％、イダルビシンアグリコンビス−アンヒドロ0.3％、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレート0.4５及び４−デメチル−ダウノミシノン0.1％以下を含む、87％収率）を得た。
【００６２】
次に、生成物を、トルエン及びTHFの４：６混合物（1L）を用いて、それを還流下で溶解し、続いて、25℃に２時間、冷却し、そして混合物を、この温度で一晩、維持することにより結晶化した。濾過、洗浄及び乾燥の後、純粋な生成物を得た。HPLC純度98.7％（７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノン0.11%及び４−デメチル−ダウノミシノン0.10％を含む）を得た。
１：出発材料は、0.10％の４−デメチル−ダウノミシノンを含む。
【００６３】
例７：
230mlの無水クロロホルム中、４−デメトキシ−ダウノマイシノン（1g）の溶液に、2.2gの２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−４−O−トリフルオロアセチル−α−L−リキソピラノシル−クロリド、2gの水、0.5gのHgBr2及び15gの5A分子篩を、攪拌下で添加した。懸濁液を暗室において24時間、攪拌し、濾過し、真空下で濃縮し、そして残渣を350mlのメタノールに溶解した。その溶液を室温で一晩、放置した。
【００６４】
溶媒の蒸発の後、残渣を、最初にクロロホルム：アセトン（19：１）により溶出する、シリカゲル（20g）上でのクロマトグラフィー処理し、0.55gの（−）−ダウノアミニル−４−デメトキシダウノマイシノン−N‐トリフルオロアセテートを得、次にこれを、0.1NのNaOH40mlに溶解し、そして室温で30分間、維持した。溶液を、HClによりpH8にし、そしてクロロホルムにより抽出した。蒸発により、残る残渣を少量のクロロホルム−メタノールに取った。メタノール性0.1NのHClを添加し、pHを4.5に調節し、十分なエチルエーテルを添加した後、α−（−）−ダウノサミニル−４−デトキシダウノマイシノン塩酸塩を沈殿した。
【００６５】
HPLC：
カラム：Hypersil BDS−C18 3μm−100×4.6mm
移動相：緩衝液（＊）：THF＝70：30
流速：1.5ml/分
温度：50℃
波長：254nm
実施：30分
（＊）緩衝液：2.9gのラウリル硫酸ナトリウム−1000mlの水−2.3gのリン酸85％
【００６６】
【表１】
2007509068.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、イダルビシンアグリコン（7S，9S）−９−アセチル−7, 8, 9, 10−テトラヒドロ−6, 7, 9, 11−テトラヒドロキシ−5, 12−ナフタセネジオンの構造及び炭素骨格番号付けを示す。
【図２】図２は、４−デメチルダウノマイシノン−４−トリフレートの構造及び炭素骨格番号付けを示す。
【図３】図３は、本発明の反応の流れ図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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