(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性を有する式（Ｉ）の新規なジアゼパニル誘導体、その製法、それを含有する組成物、および神経学的および精神的障害の治療におけるその使用に関する。2007508346.tif 000039
2007508346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007508346.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、分枝鎖Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたは−Ｃ１−４アルキルＣ３−４シクロアルキルを示し；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを示し；
ｎは０、１または２を示し；
Ｒ３は、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｘ−アリール−アリール、−Ｘ−アリール−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロシクリル−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルを示し；
Ｒ３が−Ｘ−ピペリジニル、−Ｘ−ピペリジニル−アリール、−Ｘ−ピペリジニル−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ピペリジニル−ヘテロシクリルを示す場合、該ピペリジニル基は窒素原子を介してＸに結合しており；
ここに、Ｒ３は、式（Ｉ）のフェニル基に３または４位で結合し；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯまたはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ここに、Ｒ３の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１以上（例えば、１、２または３個の）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯ−アリール、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここに、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示す）によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
式Ｅ１−Ｅ５８の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において使用するための請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
神経学的疾患の治療において使用するための請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
神経学的疾患の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項７】
必要とする宿主に、有効量の請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする神経学的疾患の治療法。
【請求項８】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む神経学的疾患の治療において使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規なジアゼパニル誘導体、その製法、それを含有する組成物、および神経学的および精神的障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ  ０３／００４８０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ  ａｎｄ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧＭＢＨ）は、Ｈ３アンタゴニストとして、一連の置換ピペラジン類およびジアゼパン類を記載している。
ＷＯ  ０２／０８２２１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、神経因性疼痛の治療において有用であると主張されるカプサイシン受容体アンタゴニストとして、一連の置換ピペラジン類およびジアゼパン類を記載している。ＷＯ  ９８／３７０７７およびＷＯ  ９９／４２１０７（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）はどちらも、骨形成を増進するようにカルシトニン模倣物として作用すると主張される一連の置換複素環誘導体を記載している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）において優勢に発現され、いくつかの交感神経を除いた末梢組織において最小限に発現される（Ｌｅｕｒｓら、（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９，１７７−１８３）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン感作性およびコリン作用性ニューロンを包含する種々の異なる神経集団からの神経伝達物質の放出の阻害をもたらす（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら、（１９９４），Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，１２８−１３７）。さらに、イン・ビトロおよびイン・ビボでの研究により、Ｈ３アンタゴニストが大脳皮質および海馬などの認識力に関連する脳領域における神経伝達物質放出を促進することができることが示された（Ｏｎｏｄｅｒａら、（１９９８），Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄ  Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｐｐ２５５−２６７，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．）。さらに、いくつかの文献における報告は、５つの選択課題、物体認識、高架十字迷路、新規課題の獲得および受動回避を包含する齧歯類モデルにおいて、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）およびＧＴ−２３３１）の認識促進性を明らかにした（Ｇｉｏｖａｎｎｉら、（１９９９），Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０４，１４７−１５５）。これらのデータは、本シリーズのような新規なＨ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニストが、神経学的疾患、例えば、アルツハイマー病および関連の神経変性障害における認識障害における治療に有用であることを示唆する。
【０００４】
本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2007508346.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｒ１は、分枝鎖Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたは−Ｃ１−４アルキルＣ３−４シクロアルキルを示し；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを示し；
ｎは０、１または２を示し；
Ｒ３は、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｘ−アリール−アリール、−Ｘ−アリール−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロシクリル−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルを示し；
Ｒ３が−Ｘ−ピペリジニル、−Ｘ−ピペリジニル−アリール、−Ｘ−ピペリジニル−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ピペリジニル−ヘテロシクリルを示す場合、該ピペリジニル基は窒素原子を介してＸに結合しており；
ここに、Ｒ３は、式（Ｉ）のフェニル基に３または４位で結合し；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯまたはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ここに、Ｒ３の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１以上（例えば、１、２または３個の）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯ−アリール、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここに、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示す）によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００６】
本発明の一の特定の態様において、式中、Ｘが結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２またはＣ１−６アルキルを示す上記式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０００７】
「Ｃ１−６アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、基または基の一部として、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示す。かかる基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルなどを包含する。
【０００８】
「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を示し、ここに、Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである。かかる基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどを包含する。
【０００９】
「Ｃ３−８シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜８個の炭素原子からなる飽和単環式炭化水素環を示す。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどを包含する。
【００１０】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【００１１】
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わった上記で定義されたＣ１−６アルキル基を示す。かかる基の例は、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどを包含する。
「ハロＣ１−６アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わった上記で定義されたＣ１−６アルコキシ基を示す。かかる基の例は、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどを包含する。
【００１２】
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６−１２単環または二環式炭化水素環を示す。かかる基の例は、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニルなどを包含する。
「アリールオキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−アリール基を示し、ここに、アリールは上記の通りである。かかる基の例は、フェノキシなどを包含する。
【００１３】
「ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−６員の単環式芳香族または８−１０員の二環式縮合芳香族環を示す。かかる単環式芳香環の例は、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等を包含する。かかる縮合芳香環の例は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどを包含する。
【００１４】
「ヘテロシクリル」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和であってもよい４−７員の単環または８−１２員の二環を示す。かかる単環の例は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどを包含する。かかる二環の例は、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は、分枝鎖Ｃ３−６アルキル（例えば、イソプロピル）またはＣ３−５シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、より好ましくは、シクロブチルを示す。
好ましくは、ｎは０を示す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ３は、
１以上のハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＭｅ）または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮＨ２）基によって置換されていてもよい−Ｘ−アリール（例えば、フェニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２Ｏ−フェニル）；
１以上のハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮＨＭｅまたは−ＣＯＮ（Ｍｅ）２）基によって置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−テトラゾリル、−ピラゾリル、−ピロリル、−オキサゾリル、−イソキサゾリル、−オキサジアゾリル、−ピリジル、−ＯＣＨ２−ピリジル、−ＮＨＣＯ−ピリジル、−ピリミジニル、−Ｎ（Ｍｅ）−ピリミジニル、−ピリダジニルまたは−ＯＣＨ２−ピラジニル）；
１以上のハロゲン（例えば、フッ素）原子によって置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−アリール（例えば、−チアゾリル−フェニル）；
１以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基によって置換されていてもよい−Ｘ−アリール−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサゾリルまたは−フェニル−オキサジアゾリル）；または
１以上のオキソ基によって置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−チオモルホリニル、−モルホリニル、−ピロリジニルまたは−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を示す。
【００１７】
より好ましくは、Ｒ３は、
１以上のハロゲン（例えば、フッ素）、シアノまたは−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＭｅ）基によって置換されていてもよい−Ｘ−アリール（例えば、−フェニルまたは−ＣＯ−フェニル）；
１以上のハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮＨＭｅ）基によって置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−オキサゾリル、−イソキサゾリル、−オキサジアゾリル、−ピリジル、−ピリミジニルまたは−ピリダジニル）；
１以上のハロゲン（例えば、フッ素）原子によって置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−アリール（例えば、−チアゾリル−フェニル）；または
−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−モルホリニル）を示す。
【００１８】
最も好ましくは、Ｒ３は、
１以上のシアノまたは−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＭｅ）基によって置換されていてもよい−Ｘ−アリール（例えば、−フェニル）；または
１以上のハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）またはシアノ基によって置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジル）を示す。
【００１９】
特に好ましくは、Ｒ３は、１以上のハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）またはシアノ基によって置換されていてもよい−ピリジルを示す。
好ましくは、Ｒ３は、式（Ｉ）のフェニル基に４位で結合する。
好ましくは、Ｘは、結合、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２を示し、より好ましくは、結合を示す。
【００２０】
好ましくは、Ｒ４は、水素またはメチルを示す。
好ましくは、Ｒ３は、式（Ｉ）のフェニル基に４位で結合する。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、下記の実施例Ｅ１−Ｅ５８またはその医薬上許容される塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、通常の医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸と共に酸付加塩を形成していてもよい。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストの塩、溶媒和物および水和物は、本発明の一態様を形成する。
式（Ｉ）のある特定の化合物は、立体異性形態で存在することができる。本発明がこれらの化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならびラセミ体を包含するにその混合物を包含することが理解されよう。また、互変体も本発明の一態様を形成する。
【００２２】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2007508346.tif 000004
［式中、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、上記のとおりであり、Ｌ１は、ＯＨまたは適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素）を示す］
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2007508346.tif 000005
［式中、Ｒ１ａは、Ｒ１に関して定義したとおりであるか、またはＲ１に変換可能な基である］
の化合物と反応させるか；または
【００２３】
（ｂ）式（ＩＶ）
【化４】
2007508346.tif 000006
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２およびｎは上記のとおりであり、Ｚは、フェニル環の３または４位に結合したボロン酸エステル基、例えば、ピナコールエステル、例えば、式Ｚａ：
【化５】
2007508346.tif 000007
の基を示す］
の化合物を式Ｒ３−Ｌ２（式中、Ｒ３は上記のとおりであり、Ｌ２は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子である）と反応させるか；または
【００２４】
（ｃ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護し；次いで、所望により、
（ｄ）他の式（Ｉ）の化合物に相互変換する
ことを特徴とする製法を提供する。
【００２５】
プロセス（ａ）は、典型的には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中における式（ＩＩ）（ここに、Ｌ１はＯＨを示す）の化合物のカップリング試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）での活性化、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含む。
プロセス（ａ）は、また、式（ＩＩ）（ここに、Ｌ１はＯＨを示す）の化合物の適当なハロゲン化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）を用いるハロゲン化、次いで、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたは固体支持された塩基、例えば、ジエチルアミノメチルポリスチレンの存在下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中における式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含んでいてもよい。
【００２６】
プロセス（ｂ）は、典型的には、アセトニトリルなどの溶媒中、塩基、例えば、炭酸ナトリウムと共に、触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いることを含む。
【００２７】
プロセス（ｃ）において、保護基およびその除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）において見出すことができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それらは、適宜、加水分解（例えば、塩酸などの酸を用いる）によって、または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中における亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去されうる。他の適当なアミン保護基の例は、塩基性触媒による加水分解によって除去されうるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または酸性触媒による加水分解によって、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて除去されうる固相樹脂結合型ベンジル基、例えば、メリフィールド樹脂結合型２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎ  ｌｉｎｋｅｒ）を包含する。
【００２８】
プロセス（ｄ）は、通常の相互変換手法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核性または求電子性芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行えばよい。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物はいずれも、文献において知られているか、または類似の方法によって調製することができる。
【００２９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【化６】
2007508346.tif 000008
［式中、Ｒ２、ｎおよびＺは、上記のとおりである］
の化合物を上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製されうる。該プロセスは、典型的には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中における式（Ｖ）の化合物のカップリング試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）での活性化を含む。
【００３０】
式（Ｖ）の化合物はいずれも、文献において知られているか、または類似の方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対するアフィニティーを有し、該受容体に対するアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、アルツハイマー病、認知症（レヴィー小体認知症および血管性認知症を包含する）、加齢による記憶障害、軽度認識障害、認識障害、癲癇、神経因性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および睡眠障害（ナルコレプシー、およびパーキンソン病に関連する睡眠障害を包含する）を包含する神経学的疾患；統合失調症（特に、統合失調症の認識障害）、注意欠陥多動障害、鬱病、不安症および依存症を包含する精神的障害；ならびに肥満および胃腸障害を包含する他の疾患の治療において使用できる可能性があると考えられる。
【００３１】
当然のことながら、アルツハイマー病および統合失調症の認識障害の治療に使用できると考えられる式（Ｉ）のある特定の化合物は、有利にも、ＣＮＳ浸透剤であり、例えば、血脳関門を横切る可能性を有するであろう。
また、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、他のヒスタミン受容体サブタイプ、例えば、ヒスタミンＨ１受容体よりもヒスタミンＨ３受容体に対して選択的であると予想される。一般に、本発明の化合物は、Ｈ１よりもＨ３に対して少なくとも１０倍選択的であり、例えば、少なくとも１００倍選択的であってもよい。
かくして、本発明は、また、上記の障害、特に、アルツハイマー病および関連する神経変性障害などの疾患における認識障害の治療または予防において治療物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を罹患者に投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における、上記の障害の治療または予防法を提供する。
別の態様において、本発明は、上記の障害の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
治療において使用される場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は、標準的な手法を用いて調製することができる。
【００３３】
かくして、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む上記の障害の治療において有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えば、アルツハイマー病の病態改善治療または対症治療のいずれかとして有用であることが主張される医薬と組み合わせて使用してもよい。かかる他の治療剤の適当な例は、コリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤、例えば、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリン性アゴニスト、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニストまたはアセチルコリンステラーゼ阻害剤であってもよい。化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、いずれかの好都合な経路によって、化合物を連続的に、または同時に投与すればよい。
【００３５】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤を一緒に含んでなる組み合わせを提供する。
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含んでなる医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または合わせた医薬処方において、連続的または同時に投与すればよい。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な第２の治療剤と共に使用する場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用する場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。
本発明の医薬組成物は、混合によって調製されてもよく、適用には、周囲温度および大気圧下で、通常、経口、非経口または直腸投与に適応させ、それ自体は、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００３７】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤成形滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆されてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に、水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存料、および所望により、通常のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００３８】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射のために溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密閉することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解する。安定性を上げるために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過によって滅菌することができないことを除き、実質的に、同じ方法で調製される。該化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の一様な分散を容易にする。
【００３９】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性材料を含有すればよい。上記の障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、罹患者の体重、および同様の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般的な規準として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、１．０〜２００ｍｇであればよく、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与すればよい。かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００４０】
下記の記載および実施例は、本発明の化合物の製法を説明するものである。
当然のことながら、化合物の塩酸塩は、飽和水性炭酸カリウム溶液での処理、次いで、適当な溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはＤＣＭ中への抽出によって、対応する遊離塩基化合物に変換してもよい。
【実施例】
【００４１】
記載例１（方法Ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（Ｄ１）
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解した。アセトン（７．３３ｍｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．０ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１）を透明油として得た（１１．０ｇ）。
【００４２】
記載例１（方法Ｂ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（Ｄ１）
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（２５．０６ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中に溶解した。無水炭酸カリウム（３４．５ｇ）および２−ヨードプロパン（６３ｇ，３７ｍｌ）を加え、混合物を１８時間熱還流した。冷却した混合物をろ過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残留油状物をジエチルエーテル中に溶解し、水、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標題化合物（Ｄ１）を薄茶色油として得た（２９．８ｇ）。
【００４３】
記載例２
１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（Ｄ１）（１１．０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させて、標題化合物（Ｄ２）を白色固体として得た（９．６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）：１１．３５（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ），４．１５−３．５２（９Ｈ，ｍ），２．８３−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）
【００４４】
記載例３
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（Ｄ３）
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に溶解した。シクロブタノン（７．５ｍｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ３）を透明油として得た（１１．３ｇ）。
【００４５】
記載例４
１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（Ｄ３）（１１．３ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで、トルエン（３ｘ５０ｍｌ）と共蒸発させて、標題化合物（Ｄ４）を白色固体として得た（９．８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９５（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），３．７８−３．０８（９Ｈ，ｍ），２．５１−２．０７（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．５１（２Ｈ，ｍ）
【００４６】
記載例５
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（Ｄ５）
４−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．８２ｇ）、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ）およびトリフェニルホスフィンのＴＨＦ（５０ｍｌ）中における氷冷溶液をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６９ｍｌ）で滴下処理した。１５分後、冷却浴を外し、反応物を室温で一晩静置した。混合物を蒸発させ、トルエン中に再溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ２０ｍｌ）、水（２ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で連続洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を直接、シリカフラッシュカラム上に付して（段階勾配：軽質石油４０−６０中１０−３０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（Ｄ５）を得た（０．７５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
【００４７】
記載例６
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（Ｄ６）
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（Ｄ５）（０．７３ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（５．８４ｍｌ）で処理し、混合物を６０℃で５時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＨを蒸発させた。水性部をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、酸性化した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物（Ｄ６）を得た（０．５５ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（−イオン）２２１（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ）
【００４８】
記載例７
１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）
乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．２４ｇ）をＥＤＣ（１．４８ｇ）およびＨＯＢＴ（０．６７ｇ）で処理した。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）（１．１３ｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ３０ｍｌ）、次いで、水（５ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、該溶液を蒸発させて、標題化合物（Ｄ７）を油状物として得た（０．８４ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８５（ＭＨ＋）
【００４９】
記載例８
４−（６−シアノ−３−ピリジニル）安息香酸メチル（Ｄ８）
ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中における４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．５ｇ）および５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（０．５ｇ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ）および炭酸カリウム（１ｇ）で処理した。さらなる量のＴＨＦ（５ｍｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して粗残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ヘキサン中における０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（Ｄ８）を白色固体として得た（０．５ｇ）。
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）  ２３９  （ＭＨ＋）
【００５０】
記載例９
４−（６−シアノ−３−ピリジニル）安息香酸（Ｄ９）
ジオキサン（３０ｍｌ）中における４−（６−シアノ−３−ピリジニル）安息香酸メチル（Ｄ８）（０．５ｇ）を１．１当量の水性ＬｉＯＨ溶液（２．３ｍｌ，１Ｎ）で処理し、室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去して、白色固体を得、それを水（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化して白色固体を得、それをろ過し、乾燥させて、標題化合物（Ｄ９）を得た（０．３５ｇ）。
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）  ２２４  （ＭＨ＋）
【００５１】
記載例１０
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１０）
４−ブロモベンゾニトリル（４．４５ｇ）を濃塩酸（６０ｍｌ）中で３時間、熱還流した。冷却後、白色結晶をろ過し、真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物（Ｄ１０）を得た（３．４６ｇ）。
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）  ２０３  （ＭＨ＋）
【００５２】
記載例１１
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１１）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１０）（１ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、メチルアミン塩酸塩（０．４２ｇ）、ＥＤＣ（１．２ｇ）、ＨＯＢＴ（０．５６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２．４ｍｌ）で処理した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、水（２００ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１１）を黄色結晶性固体として得た（０．４５ｇ）。
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）  ３４９  （ＭＨ＋）
【００５３】
記載例１２
１−（イソプロピル）−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ１２）
標題化合物（Ｄ１２）を記載例７と同様に、１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ２の遊離塩基）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸から調製し、茶色油として単離した。
ＬＣＭＳ  エレクトロスプレー  （＋ｖｅ）  ３７３  （ＭＨ＋）
【００５４】
記載例１３
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｄ１３）
フッ化カリウム（１．７７ｇ）およびヨウ化第一銅（５．７９ｇ）の混合物を攪拌し、ヒートガンを用いて、真空下（〜１ｍｍ）で２０分間、一緒に加熱した。冷却後、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）を加え、次いで、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．１ｍｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（６．５ｇ）を加えた。該混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、茶色溶液を６Ｎアンモニア溶液中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ペンタン中における２０−５０％ジクロロメタンで溶出）により、標題化合物（Ｄ１３）を白色固体として得た（２．４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：８．９７（２Ｈ，ｓ）
【００５５】
記載例１４
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ１４）
臭化４−ブロモフェナシル（２１．３ｇ）およびアセトアミド（１１．３ｇ）をアルゴン下、１３０℃で一緒に加熱した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水性ＮａＯＨ（０．５Ｎ）、水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）および飽和水性ＮａＣｌ溶液（各１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて茶色固体を得、それをヘキサンから再結晶化して、標題化合物（Ｄ１４）をオレンジ色固体として得た（４．１ｇ）。
ＬＣＭＳ  エレクトロスプレー  （＋ｖｅ）  ２３９  （ＭＨ＋）
【００５６】
記載例１５
５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ１５）
トリフルオロメタンスルホン酸（６．６ｍｌ）を二酢酸ヨードベンゼン（１２．２ｇ）およびＭｅＣＮ（２００ｍｌ）を含有するフラスコ中に室温で加えた。２５分後、４’−ブロモアセトフェノン（５ｇ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を６時間熱還流した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）との間に分配した。有機相を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてオレンジ色固体を得た。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中における５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（Ｄ１５）を薄黄色固体として得た（３．５ｇ）。
ＬＣＭＳエレクトロスプレー  （＋ｖｅ）  ２３９  （ＭＨ＋）
【００５７】
記載例１６
３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１６）
工程１：４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドアミド
４−ブロモフェニルカルボニトリル（１０．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１１．３ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を３時間熱還流した後、それを蒸発させて所望のアミドキシムの白色沈殿を形成させ、それをろ過し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて副題化合物の第２収量を得た（合わせた収量＝１１．１ｇ）。
ＬＣＭＳ  エレクトロスプレー  （＋ｖｅ）  ２１６  （ＭＨ＋）
【００５８】
工程２：３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｄ１６、工程１由来の生成物を無水酢酸中に懸濁し、１００℃に４時間加熱し、次いで、１２０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させて、茶色固体を得た。これを飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中におけるＥｔＯＡｃの１０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物（Ｄ１６）を白色固体として得た（６．２ｇ）。
ＬＣＭＳ  エレクトロスプレー  （＋ｖｅ）  ２４０  （ＭＨ＋）
【００５９】
記載例１７
２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール（Ｄ１７）
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−ベンズアミド
炭酸カリウム（８．０ｇ）を２，２−ジメトキシエチルアミンの水（９０ｍｌ）およびアセトン（４０ｍｌ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を氷水浴中で冷却し、アセトン（７０ｍｌ）中に溶解した塩化４−ブロモベンゾイル（１６．４ｇ）を９０分かけて滴下した。攪拌反応混合物を室温に温めた。さらに２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてアミドをオフホワイト色の固体として得た（１８．５ｇ）。
ＬＣＭＳ  エレクトロスプレー  （＋ｖｅ）  ２８９  （ＭＨ＋）
【００６０】
工程２：２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール
Ｄ１７、工程１由来の生成物をイートン試薬（２００ｍｌ）中に懸濁し、反応混合物をアルゴンでパージし、２４０℃に９時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、室温で６５時間攪拌した。粗混合物を氷（１Ｌ）上に注ぎ、１時間攪拌した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍｌ）中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、灰色粉末を得た。該粗固体をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解し、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基（２１．１ｍｌ）を加えた。ＭＰ−カルボネート樹脂（４０．１ｇ）およびＰＳ−チオフェノール樹脂（６９．７ｇ）を該反応混合物中に懸濁し、それを２４時間攪拌した。該懸濁液をろ過し、固相樹脂を１：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（３ｘ６００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を蒸発させて標題化合物（Ｄ１７）を白色固体として得た（９．０ｇ）。
ＬＣＭＳ  エレクトロスプレー  （＋ｖｅ）  ２２５  （ＭＨ＋）
【００６１】
記載例１８
４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（Ｄ１８）
４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸メチル（Ｊ．Ｒ．Ｙｏｕｎｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．ＤｅＶｉｔａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，３９３１）をジオキサン（１１０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）およびイソプロパノール（３０ｍｌ）の混合液中に溶解し、水酸化リチウム（１．３８ｇ）を加えた。該混合物を室温で約５時間攪拌し、次いで、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５Ｈ＋樹脂の添加によって、混合物を約ｐＨ４に酸性化した。該樹脂をろ過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮した。固形白色沈殿を得、それをろ過によって収集し、ろ紙上で水洗し、４０℃にて４８時間、真空乾燥させて標題化合物（Ｄ１８）を得た（４．２３ｇ）。
【００６２】
実施例１
４’−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−４−ビフェニルカルボニトリル塩酸塩（Ｅ１）
【化７】
2007508346.tif 000009
１−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）（０．１５ｇ）をジエチルアミノメチルポリスチレン（１．０ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０４５ｇ）、４’−シアノ−４−ビフェニルカルボン酸（０．１６ｇ）と共に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．１６ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。該ポリマー支持塩基をろ過し、ろ液をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を直接、０−１０％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８０アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭで溶出するシリカカラム上に負荷した。単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。該混合物を蒸発させ（アセトン２ｘ１０ｍｌとの共蒸発）、アセトンでトリチュレートし、次いで高真空下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（Ｅ１）を薄い色の固体として得た（０．１１９ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３６０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６０（１Ｈ，ｓ），７．９７（４Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．３７（６Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．４０−１．５９（８Ｈ，ｍ）
【００６３】
実施例２
１−｛４’−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−４−ビフェニリル｝エタノン塩酸塩（Ｅ２）
【化８】
2007508346.tif 000010
１−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）（０．１５ｇ）をジエチルアミノメチルポリスチレン（１．０ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０４５ｇ）および４’−アセチル−４−ビフェニルカルボン酸（０．１３ｇ）と共に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．１６ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。該ポリマー支持塩基をろ過し、ろ液をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を直接、０−１０％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８０アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭで溶出するシリカカラム上に負荷した。単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。該混合物を蒸発させ（アセトン２ｘ１０ｍｌとの共蒸発）、アセトンでトリチュレートし、次いで高真空下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（Ｅ２）を薄い色の固体として得た（０．０５５ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７７（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５７（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８８（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．３３（６Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４１−１．６２（８Ｈ，ｍ）
【００６４】
実施例３−６（Ｅ３−Ｅ６）
実施例３−６は、１−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）および適当なカルボン酸から、実施例１に記載の手法を用いて調製され、構造に一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【００６５】
【化９】
2007508346.tif 000011
【表１】
2007508346.tif 000012
【００６６】
実施例７
１−シクロブチル−４−｛［４−テトラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ７）
【化１０】
2007508346.tif 000013
１−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）（０．１５ｇ）をジエチルアミノメチルポリスチレン（１．０ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０４５ｇ）および４−（テトラゾール−１−イル）−安息香酸（０．１４ｇ）と共に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．１６５ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。該ポリマー支持塩基をろ過し、ろ液をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を直接、０−１０％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８０アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭで溶出するシリカカラム上に負荷した。単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。該混合物を蒸発させ（アセトン２ｘ１０ｍｌとの共蒸発）、アセトンでトリチュレートし、次いで高真空下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（Ｅ７）を薄い色の固体として得た（０．０９６ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）  ３２７  （ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１１（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．２７（６Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．４７−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．５９（２Ｈ，ｍ）
【００６７】
実施例８
１−シクロブチル−４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ８）
【化１１】
2007508346.tif 000014
標題化合物（Ｅ８）は、１−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）および４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］安息香酸から、実施例７に記載の手法を用いて調製された。
ＭＳ  ＡＰＣＩ  ４３６  （ＭＨ＋）
【００６８】
実施例９
１−シクロブチル−４−｛［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ９）
【化１２】
2007508346.tif 000015
１−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）（０．１５ｇ）をジエチルアミノメチルポリスチレン（１．０ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０４５ｇ）、４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）安息香酸（０．１８６ｇ）と共に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中において攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．１６５ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。該ポリマー支持塩基をろ過し、ろ液をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を直接、シリカカラム上に負荷し、０−１０％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８０アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭで溶出した。単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。該混合物を蒸発させ（アセトン２ｘ１０ｍｌとの共蒸発）、アセトンでトリチュレートし、次いで高真空下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（Ｅ９）を薄い色の固体として得た（０．０８６ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）  ３９２  （ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１８−３．２４（１０Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４５−１．９８（７Ｈ，ｍ），１．８０−２．５４（２Ｈ，ｍ）
【００６９】
実施例１０
１−（イソプロピル）−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ１０）
【化１３】
2007508346.tif 000016
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（Ｄ６）（２２２ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中攪拌懸濁液を室温にて、塩化オキサリル（０．２８ｍｌ）およびＤＣＭ中の１０％ＤＭＦ（１滴）で処理した。１時間後、該溶液を蒸発させ、次いで、ＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）から再蒸発させた。該酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に再溶解し、１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２）（１７８ｍｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，９３８ｍｇ）で処理した。一晩攪拌後、混合物を直接、シリカゲルフラッシュカラム上に負荷した［段階勾配  ＤＣＭ中における６−１０％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８０アンモニア溶液を含有する）］。所望の生成物を含有するフラクションを蒸発させ、次いで、ＤＣＭ中に再溶解し、過剰のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。アセトンからの結晶化により、標題化合物（Ｅ１０）を得た（２２５ｍｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）  ３４７  （ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４５（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．９３（１３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
【００７０】
実施例１１
１−シクロブチル−４−（｛４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ１１）
【化１４】
2007508346.tif 000017
１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）（０．２８ｇ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｆ．  Ｃｏｔｔｅｔ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ３２７）の乾燥および脱気アセトニトリル（３．５ｍｌ）中混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６ｍｌ）で処理した。反応混合物をＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波反応器中、１４０℃で５分間加熱した。次いで、粗反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、該溶液を直接、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に注ぎ入れ、まず、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中における２Ｍアンモニア溶液（６０ｍｌ）で溶出した。アンモニア／メタノールフラクションを濃縮し、さらに、Ｗａｔｅｒｓマスディレクテッド（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを濃縮し、残留ゴムをＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に再溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ，１Ｎ）で処理した。溶媒蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩（Ｅ１１）を白色固体として得た（０．０８８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （メタノール−ｄ４）：１．７６−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３８（６Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．９（６Ｈ，ｍ），４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４０４（ＭＨ＋）
【００７１】
実施例１２
６−｛４−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−シアノピリジン塩酸塩（Ｅ１２）
【化１５】
2007508346.tif 000018
標題化合物（Ｅ１２）は、実施例１１と同様に、１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）（０．１５ｇ）および６−クロロニコチノニトリル（０．０５４ｇ）から調製された。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配  ＤＣＭ中における０−１５％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。遊離塩基化合物を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中、エーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ，１Ｎ）を用いてＨＣｌ塩に変換した。溶媒の蒸発により、標題化合物（Ｅ１２）を白色固体として得た（０．０４６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （メタノール−ｄ４）：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．４（６Ｈ，ｍ），３．０３−３．２（２Ｈ，ｍ），３．５−３．９（６Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３−８．２６（３Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６１  （ＭＨ＋）
【００７２】
実施例１３
５−｛４−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ１３）
【化１６】
2007508346.tif 000019
標題化合物（Ｅ１３）は、実施例１１と同様に、１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）（０．２２ｇ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１１）（０．１１ｇ）から調製された。ＳＣＸ後処理後、粗混合物をＷａｔｅｒｓマスディレクテッド分取ＨＰＬＣで精製した。純粋なフラクションを濃縮し、乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に再溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌで処理した。溶媒蒸発後、標題化合物（Ｅ１３）を白色固体として得た（０．０６２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （メタノール−ｄ４）：１．７７−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．４５（６Ｈ，ｍ），３．０（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．８５（６Ｈ，ｍ），４．２８−４．３９（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０−７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）  ３９３  （ＭＨ＋）
【００７３】
実施例１４
５−｛４−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−２−シアノピリジン塩酸塩（Ｅ１４）
【化１７】
2007508346.tif 000020
標題化合物（Ｅ１４）は、実施例１１と同様に、５−ブロモ−２−シアノピリジン（０．０４３ｇ）および１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）（０．１ｇ）から調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （メタノール−ｄ４）：１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３８（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）  ３６１  （ＭＨ＋）
【００７４】
実施例１５
５−（４−｛［４−（１−イソプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−シアノピリジン塩酸塩（Ｅ１５）
【化１８】
2007508346.tif 000021
４−（６−シアノ−３−ピリジニル）安息香酸（Ｄ９）（０．３５ｇ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、ＥＤＣ（０．５１ｇ）および触媒量のＨＯＡＴで処理した。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２）（０．２８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒蒸発後、残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。ＤＣＭ層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して粗残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配  ＤＣＭ中における０−１５％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して遊離塩基を得、それをＤＣＭ（２ｍｌ）中、１Ｎエーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ）を用いてＨＣｌ塩に変換した。溶媒蒸発により、標題化合物（Ｅ１５）を得た（８ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （メタノール−ｄ４）：１．４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１６（２Ｈ，ｂｓ），３．４７−４．２（８Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４９  （ＭＨ＋）
【００７５】
実施例１６
Ｎ−メチル−５−（４−｛［４−（１−イソプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ１６）
【化１９】
2007508346.tif 000022
標題化合物（Ｅ１６）は、実施例１１と同様に、１−（イソプロピル）−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ１２）（０．１５ｇ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１１）（０．０８６ｇ）から調製された。ＳＣＸ後処理後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配  ＤＣＭ中における０−１５％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８アンモニア溶液を含有する）］を用いて精製した。遊離塩基生成物を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。溶媒蒸発により、標題化合物（Ｅ１６）を白色固体として得た（０．１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２−４．１８（９Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８１（ＭＨ＋）
【００７６】
実施例１７−２１（Ｅ１７−Ｅ２１）
実施例１７−２１は、実施例１１と同様に、１−（イソプロピル）−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ１２）および適当な臭化または塩化ヘテロアリールから調製された。全ての化合物が構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【００７７】
【化２０】
2007508346.tif 000023
【表２】
2007508346.tif 000024
【００７８】
実施例２２
１−シクロブチル−４−（｛４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］フェニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ２２）
【化２１】
2007508346.tif 000025
標題化合物（Ｅ２２）は、実施例１１と同様に、１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）および３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ  ａｎｄ  Ｔａｒｂｉｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１５０６７）から調製された。後処理後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，勾配  ０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ］によって精製し、遊離塩基を標題塩酸塩（Ｅ２２）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （メタノール−ｄ４）：１．８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．４８（６Ｈ，ｍ），３．０７−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００７９】
実施例２３
１−シクロブチル−４−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］フェニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ２３）
【化２２】
2007508346.tif 000026
標題化合物（Ｅ２３）は、実施例１１と同様に、１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｄ１３）から調製された。後処理後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，勾配  ０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ］によって精製し、遊離塩基を標題塩酸塩（Ｅ２３）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０−２．４（６Ｈ，ｍ），２．９７−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．１４−４．１９（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４５（２Ｈ，ｓ），１０．８−１１．０（１Ｈ，ｂｓ）
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４０５（ＭＨ＋）
【００８０】
実施例２４−２８（Ｅ２４−Ｅ２８）
実施例２４−２８は、実施例１５と同様に、１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）または１−（イソプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２）のいずれか、および適当な安息香酸から調製された。エーテル性ＨＣｌを用いて、遊離塩基生成物を対応する塩酸塩に変換した。
【００８１】
【化２３】
2007508346.tif 000027
【表３】
2007508346.tif 000028
【００８２】
実施例２９−４３（Ｅ２９−Ｅ４３）
実施例２９−４３は、１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）（０．１ｇ）または１−（イソプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２）（０．１ｇ）のいずれかから、ＤＣＭ／ＤＭＦ（５ｍｌ）の１：１混合液中で調製された。該溶液に、ジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ）（０．４ｇ，３当量）を加え、室温で１０分間攪拌し、次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−メチルポリスチレン（２００−４００メッシュ，２．３ｍｍｏｌ／ｇ）（０．２ｇ）、触媒的ＨＯＢＴおよび１当量の適当な安息香酸を加えた。反応混合物を室温で４８時間振盪した。トリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−トリスアミン）（０．０５０ｇ）を加え、反応混合物を室温でさらに４時間振盪した。該樹脂をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配  ＤＣＭ中における０−１５％ＭｅＯＨ（１０％  ０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。エーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ，１Ｎ）を用いて、該遊離塩基化合物を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ塩に変換した。化合物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルを示した。
【００８３】
【化２４】
2007508346.tif 000029
【表４】
2007508346.tif 000030
【００８４】
実施例４４−５１（Ｅ４４−Ｅ５１）
実施例４４−５１は、実施例２９−４３と同様に、１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ４）および適当な安息香酸から調製された。
【００８５】
【化２５】
2007508346.tif 000031
【表５】
2007508346.tif 000032
【００８６】
実施例５２−５５（Ｅ５２−Ｅ５５）
実施例５２−５５は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏを溶媒として用い、炭酸カリウムを塩基として用い、反応物を８０−８５℃で１時間加熱させたことを除き、実施例１１と同様に、１−シクロブチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ７）および適当な臭化アリール（例えば、Ｅ５３−Ｅ５５に対して、各々、Ｄ１４−Ｄ１６）から調製された。化合物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルを示した。
【００８７】
【化２６】
2007508346.tif 000033
【表６】
2007508346.tif 000034
【００８８】
実施例５６
１−シクロブチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ５６）
【化２７】
2007508346.tif 000035
【００８９】
工程１：４−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
マイクロ波バイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール（Ｄ１７）（０．２２４ｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（０．１１１ｇ）、トランス−ジ−μ−アセタトビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０８ｇ）を充填し、アルゴンでパージした。ジグリム（４ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）および４Ｍ水性炭酸カリウム（０．７４ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴン飽和によって脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンカルボキシレート（０．２２ｇ）を加え、反応バイアルをマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をろ過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，５０−１００％で溶出する）により、副題化合物を得た（０．１４１ｇ）。
【００９０】
工程２：４−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
Ｅ５６，工程１由来の生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。７時間後、飽和水性炭酸カリウム（５ｍｌ）を加え、水相をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、副題化合物を黄色油として得た（０．０６４ｇ）。
【００９１】
工程３：１−シクロブチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
シクロブタノン（０．０４ｍｌ）を、Ｅ５６工程２由来の生成物（０．０６４ｇ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液に加えた。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１１ｇ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を加え、水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に抽出した。有機相をＰｈａｓｅＳｅｐＲ（登録商標）カートリッジによってろ過し、蒸発させた。粗混合物のクロマトグラフィー［シリカゲル，ＭｅＯＨ中における２Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ，０−１５％で溶出する］により、所望のアミン遊離塩基を得、それをＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１ｍｌ，ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理した。沈殿をろ過し、乾燥させて、標題化合物（Ｅ５６）を得た（０．０７ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３２６（ＭＨ＋）
【００９２】
実施例５７
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
【化２８】
2007508346.tif 000036
４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（Ｄ１８）（０．４１５ｇ）、１−（イソプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ２の遊離塩基）（０．２９４ｇ）、ＥＤＣ（０．４２５ｇ）およびＨＯＢＴ（０．２８２ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下で攪拌した。ヒューニッヒ塩基（１．４３ｍｌ）を加え、反応混合物を１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、黄色残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗アミドを茶色固体として得た。粗混合物のクロマトグラフィー［シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，０−２０％で溶出する］により、所望のアミン遊離塩基を得、それをＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１ｍｌ，ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理した。沈殿をろ過し、乾燥させて、標題化合物（Ｅ５７）を得た（０．０７ｇ）。
ＭＳ  エレクトロスプレー（＋イオン）３２９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７９−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ａｐｐ  ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ａｐｐ  ｔｒ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ａｐｐ  ｔｒ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．６５−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）および０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００９３】
実施例５８
１−シクロブチル−４−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ５８）
【化２９】
2007508346.tif 000037
４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（Ｄ１８）（０．３６５ｇ）、１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ４由来の遊離塩基化合物）（０．２８ｇ）、ＥＤＣ（０．３７４ｇ）およびＨＯＢＴ（０．２４８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下で攪拌した。ヒューニッヒ塩基（１．２６ｍｌ）を加え、反応混合物を１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、黄色の残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗アミドを茶色固体として得た。粗混合物のクロマトグラフィー［シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，０−２０％で溶出する］により、所望のアミン遊離塩基を得、それをＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１ｍｌ，ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理した。沈殿をろ過し、乾燥させて、標題化合物（Ｅ５８）を得た（０．０７ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３４１  （ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．１１−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９０−１．７５（３Ｈ，ｍ）および１．７１−１．５８（２Ｈ，ｍ）
【００９４】
略語
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ          時間
ｍｉｎ      分
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＭｅＯＨ    メタノール
ｒｔ        室温
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
【００９５】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用される全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細且つ個々に、出典明示によって全体が示されているかのように本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とする。
【００９６】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、下記の手法にしたがって調製されうる。
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞系統の作成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードしているＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ，  Ａ．ら、（１９９９）  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５５（６），  １１０１−１１０７）をホールディングベクターｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローン化し、そのｃＤＮＡを該ベクターから、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いるプラスミドＤＮＡの制限消化によって単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にライゲートした。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈＲシステム（移入遺伝子発現が誘導物質の不在下でスイッチオフされ、誘導物質の存在下でスイッチオンされるシステム）を米国特許第５，３６４，７９１号、第５，８７４，５３４号および第５，９３５，９３４号に記載のように実施した。ライゲートしたＤＮＡをコンピテントＤＨ５αＥ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、ＺｅｏｃｉｎＴＭ（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質）を５０μｇ  ｍｌ−１で含有するＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上で培養した。再ライゲートされたプラスミドを含有するコロニーを制限分析によって同定した。哺乳動物細胞中へのトランスフェクションのためのＤＮＡは、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて、製造者のガイドライン（Ｑｉａｇｅｎ）にしたがって単離した。
使用の２４時間前に、予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞をＴ７５フラスコあたり２ｘ１０ｅ６細胞にて、１０％ｖ／ｖ透析胎仔ウシ血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ  ｍｌ−１）を補足したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する完全培地中に播種した。リポフェクタミンを用い、製造者のガイドライン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にしたがって、プラスミドＤＮＡを該細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を、５００μｇ  ｍｌ−１  ＺｅｏｃｉｎＴＭを補足した完全培地中で培養した。
選択の１０−１４日後、１０ｎＭミフェプリストン（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培養培地に加えて、受容体の発現を誘導した。１８時間誘導後、リン酸緩衝化セーラインｐＨ７．４で数回洗浄後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞をフラスコから剥がし、フェノールレッドを含有せず、アール（Ｅａｒｌｅｓ）塩および３％Ｆｏｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補足した最少必須培地（ＭＥＭ）を含有するソーティング培地中に再懸濁した。約１ｘ１０ｅ７細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して生じたウサギポリクローナル抗体４ａでの染色（氷上で６０分間インキュベートし、次いで、ソーティング培地中で２回洗浄する）によって、受容体発現について調べた。受容体に結合した抗体は、氷上で６０分間、Ａｌｅｘａ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と結合させたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に細胞をインキュベーションすることによって検出された。ソーティング培地でさらに２回洗浄後、細胞を５０μｍ  ＦｉｌｃｏｎＴＭ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でろ過し、次いで、自動細胞分取装置（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ）を装備したＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメーター上で分析した。対照細胞は、同様の方法で処理された非誘導細胞であった。陽性染色細胞を、５００μｇ  ｍｌ−１  ＺｅｏｃｉｎＴＭを含有する完全培地を含有する９６ウェルプレート中に単一細胞として選別し、増殖させた後、抗体およびリガンド結合研究による受容体発現について分析した。１クローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【００９７】
（ｉｉ）培養細胞からの膜調製
該プロトコールの全工程は、４℃にて、予め冷却した試薬を用いて行われる。細胞ペレットを１０容量の１０ｅ−４Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍメチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０ｅ−６ＭペプスタインＡ（ｐｅｐｓｔａｉｎ  Ａ）（Ｓｉｇｍａ）を補足した５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含有するバッファーＡ２（ｐＨ７．４０）中に再懸濁する。次いで、該細胞を１ＬガラスＷａｒｉｎｇブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズし、次いで、５００ｇで２０分間遠心分離する。次いで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピンする。ペレットを４容量のバッファーＡ２中において、５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、次いで、Ｄｏｕｎｃｅホモゲナイザー中でホモジナイズする（１０−１５ストローク）。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブ中にアリコートし、−７０℃で保管する。
【００９８】
（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞系統の作成
文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２０１（２），８９４］に記載される既知の手法を用いて、ヒトＨ１受容体をクローン化した。文献［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７（６），１０７１］に記載される既知の手法にしたがって、ヒトＨ１受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を作成した。
【００９９】
本発明の化合物は、下記のアッセイにしたがって、イン・ビトロでの生物学的活性について試験されうる。
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイしている各化合物について、白壁の透明底９６ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）１０％ＤＭＳＯ中において所望の濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または１０μｌヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）（既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト）最終濃度１０ｍＭ）；
（ｂ）最終濃度２０ｐＭを与えるように、アッセイバッファー（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンバッファー（トリス）ｐＨ７．４，０．５ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中２００ｐＭに希釈した１０μｌの１２５Ｉ  ４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン（ｉｏｄｏｐｒｏｘｙｆａｎ））（Ａｍｅｒｓｈａｍ；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；および
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ型ＷＧＡ−ＰＶＴを１００ｍｇ／ｍｌでアッセイバッファー中に懸濁し、次いで、膜（上記の方法にしたがって調製された）と混合し、最終容量８０μｌ（１ウェルあたり７．５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイバッファー中において希釈することによって調製された８０μｌのビーズ／膜混合物（混合物は、ローラーにおいて、予め室温で６０分間混合された）。
プレートを５分間振盪させ、次いで、室温で３−４時間静置した後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター中、１分標準化トリチウムカウントプロトコールにおいて読み取る。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析された。
【０１００】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイ
アッセイしている各化合物について、白壁の透明底９６ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）  ＋  １００ｍＭ  ＮａＣｌ  ＋  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）中において所望の濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照として１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Ｓｉｇｍａ））；
（ｂ）コムギ胚凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを１００ｍｇ／ｍｌでアッセイバッファー中に懸濁し、次いで、膜（上記の方法にしたがって調製された）と混合し、最終容量６０μｌ（１ウェルあたり１０μｇ蛋白質および０．５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイバッファー中に希釈することによって調製された６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物（混合物は、ローラーにおいて、予め４℃で３０分間混合し、プレートへの添加直前に、１０μＭ最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイバッファー中で希釈された）を加える）。
プレートは、３０分間振盪することによって、室温でインキュベートして、アンタゴニストを受容体／ビーズと平衡にし、次いで、下記のものを添加する。
（ｃ）最終濃度０．３μＭで１０μｌのヒスタミン（Ｔｏｃｒｉｓ）；および
（ｄ）最終濃度０．３８ｎＭを与えるようにアッセイバッファー中において１．９ｎＭに希釈された２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート，トリエチルアミン塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
次いで、プレートを振盪機上、室温で３０分間インキュベートし、次いで、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。遠心分離完了後３〜６時間の間に、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター中、１分標準化トリチウムカウントプロトコールにおいてプレートを読み取る。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析する。基礎活性（すなわち、ヒスタミンをウェルに加えない）を最小値として用いる。
【０１０１】
（ＩＩＩ）ヒスタミンＨ１機能アンタゴニストアッセイ
化合物は、１００００細胞／ウェルで細胞を播種した黒壁で透明底の３８４−ウェルプレート中でアッセイする。Ｔｙｒｏｄｅｓバッファーを終始用いる（ＮａＣｌ  １４５ｍＭ，ＫＣｌ  ２．５ｍＭ，ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ，グルコース１０ｍＭ，ＭｇＣｌ２  １．２ｍＭ，ＣａＣｌ２  １．５ｍＭ，プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）２．５ｍＭ，ＮａＯＨ  １．０ＭでｐＨを７．４０に調整）。各ウェルを１０μｌのＦＬＵＯ４ＡＭ溶液（Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー中１０μＭ  ｐＨ７．４０）で処理し、次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ＥＭＢＬＡ細胞洗浄システムを用いて、ウェルをＴｙｒｏｄｅｓバッファーで洗浄し、各ウェルにバッファーを４０μｌ残し、次いで、１０μｌのＴｙｒｏｄｅｓバッファー中における試験化合物で処理した。各プレートを３０分間インキュベートして、試験化合物を該受容体と平衡にする。次いで、各ウェルを１０μｌのヒスタミンのＴｙｒｏｄｅｓバッファー中溶液で処理する。
機能的拮抗作用は、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって測定される、ヒスタミンにより誘導される蛍光増加の抑制によって示される。濃度効果曲線によって、標準的な薬理学的数学的分析を用いて機能的強度を決定する。
【０１０２】
結果
実施例Ｅ１−Ｅ５８の化合物をヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイにおいて試験し、ｐＫｂ値＞８．０を示した。より詳細には、実施例１−９、１１−１４、１６、２２−２８、３０−４２、４４、４７、５２−５６および５８の化合物は、ｐＫｂ値＞９．０を示した。最も詳細には、実施例１、２、１１、１２および５８の化合物は、ｐＫｂ値＞９．５を示した。
実施例Ｅ１−４２、４４、４６−４８および５１−５５の化合物は、ヒスタミンＨ１機能アンタゴニストアッセイにおいて試験し、拮抗作用＜７．０ｐＫｂを示した。より詳細には、実施例Ｅ１−２５、２７−４２、４４、４６−４８および５１−５５の化合物は、拮抗作用＜６．０ｐＫｂを示した。
【国際調査報告】
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