(57)【要約】  空気媒介病原体からの感染に対する個体及び／又は集団の保護のための予防的処置法を提供する。詳細には、自然発生源による又は環境への病原体の故意的放出により、１種又は複数の空気媒介病原体に対する曝露の危険にある又は既に曝露されてしまった集団の１又は複数のメンバーに、ナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種若しくは複数の空気媒介病原体からの感染又は疾病に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量の式Ｉ
【化１】
2007512229.tif 000407
のナトリウムチャネル遮断薬、又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２】
2007512229.tif 000408
、又は
【化３】
2007512229.tif 000409
であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）
【化４】
2007512229.tif 000410
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化５】
2007512229.tif 000411
【化６】
2007512229.tif 000412
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５は、独立に、
【化７】
2007512229.tif 000413
であり、
Ｌｉｎｋは、独立に、
【化８】
2007512229.tif 000414
であり、
各ＣＡＰは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ヘテロアリール−ＣＡＰ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＺｇＲ１３、−ＣＲ１０（ＺｇＲ１３）（ＺｇＲ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ａｒ、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）−（Ｚ）ｇ−Ｒ１３、環状のアミノ糖及びオリゴ糖を含む環状の糖及びオリゴ糖、
【化９】
2007512229.tif 000415
であり、
Ａｒは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、ここで該置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、又はヘテロアリール、チナジン、フリル、フルフリル−、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオン、又はイミダゾリル
【化１０】
2007512229.tif 000416
から独立に選択される１〜３個の基であり、
ヘテロアリールは、次のヘテロ芳香環系、すなわち
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、インドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン及びプテリジンの１つから選択され、
各Ｒ６は、独立に、
【化１１】
2007512229.tif 000417
【化１２】
2007512229.tif 000418
であり、
２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
但し、少なくとも２つの−ＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置される場合は、Ｒ８基は、連結して、環状モノ置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−ＣＨ２（ＣＨＯＲ）８ｍ−Ｒ１０であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化１３】
2007512229.tif 000419
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ＝ＮＲ１３、又はＮＲ１３であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒ１３は、独立に、水素、
【化１４】
2007512229.tif 000420
であり、
但し、ＮＲ１３Ｒ１３はそれ自体の中で連結して次の１つ、すなわち、
【化１５】
2007512229.tif 000421
であり、
但し、ＮＲ１３Ｒ１３はそれ自体の中で連結して次の１つ、すなわち、
【化１６】
2007512229.tif 000422
を含む環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ１３、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１３−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑは、独立に、Ｃ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子（窒素原子である環中のＱは最大３つ）であり、
各Ｖは、独立に、
【化１７】
2007512229.tif 000423
であり、
但し、Ｖが窒素原子に直接結合している場合には、Ｖは、独立に、Ｒ７、Ｒ１０、又は（Ｒ１１）２でもよく、
任意の上記化合物について、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成できる）。
【請求項２】
前記病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項３】
前記病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  Ｍａｊｏｒ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項４】
前記病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項５】
前記病原体が野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項６】
前記病原体がグラム陰性細菌である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項７】
前記グラム陰性細菌が、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）及びリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）からなる群から選択される、請求項６に記載の予防的処置法。
【請求項８】
前記病原体が、アルファウイルス、フラビウイルス又はブニヤウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項９】
前記病原体が、ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素又はブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１０】
前記病原体が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１１】
前記病原体が、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス又は呼吸器合胞体ウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１２】
前記病原体がコロナウイルスである、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１３】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、個体が吸入する、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液で投与される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１４】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、ヒトの疾病を惹起できる空気媒介病原体からの感染の危険を低減するために、空気媒介病原体からの感染の危険の可能性はあるがその疾病に関して無症候であるヒトの肺に対して投与され、該ナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩の有効量が、ヒトにおける感染の危険を低減するのに十分である、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１５】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、１種又は複数の空気媒介病原体への曝露後に投与される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１６】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化１８】
2007512229.tif 000424
からなる群から選択される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１７】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化１９】
2007512229.tif 000425
からなる群から選択される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１８】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化２０】
2007512229.tif 000426
からなる群から選択される、請求項１に記載の予防的処置法。
【請求項１９】
１種若しくは複数の空気媒介病原体からの感染又は疾病に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量の式ＩＩ
【化２１】
2007512229.tif 000427
のナトリウムチャネル遮断薬、又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２２】
2007512229.tif 000428
、又は
【化２３】
2007512229.tif 000429
であり、
Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）
【化２４】
2007512229.tif 000430
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化２５】
2007512229.tif 000431
【化２６】
2007512229.tif 000432
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、独立に、
【化２７】
2007512229.tif 000433
【化２８】
2007512229.tif 000434
であり、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化２９】
2007512229.tif 000435
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して、環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つの−ＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つの−ＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化３０】
2007512229.tif 000436
であり、
Ｌｉｎｋは、独立に、
【化３１】
2007512229.tif 000437
であり、
各ＣＡＰは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ヘテロアリール−ＣＡＰ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＺｇＲ１３、−ＣＲ１０（ＺｇＲ１３）（ＺｇＲ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ａｒ、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）−（Ｚ）ｇ−Ｒ１３、環状のアミノ糖及びオリゴ糖を含む環状の糖及びオリゴ糖、
【化３２】
2007512229.tif 000438
であり、
Ａｒは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、該置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ヘテロアリール、チナジン、フリル、フルフリル−、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオン、又はイミダゾリル
【化３３】
2007512229.tif 000439
から独立に選択される１〜３つの基であり、
ヘテロアリールは、次のヘテロ芳香環系、すなわち
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、インドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン及びプテリジンの１つから選択され、
各Ｒ６’は、独立に、
【化３４】
2007512229.tif 000440
【化３５】
2007512229.tif 000441
であり、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−ＣＨ２（ＣＨＯＲ）８ｍ−Ｒ１０であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化３６】
2007512229.tif 000442
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ＝ＮＲ１３、又はＮＲ１３であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒ１３は、独立に、水素、
【化３７】
2007512229.tif 000443
【化３８】
2007512229.tif 000444
であり、
但し、ＮＲ１３Ｒ１３は、それ自体の中で連結して次の１つ、すなわち、
【化３９】
2007512229.tif 000445
を含む環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ１３、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１３−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｖは、独立に、
【化４０】
2007512229.tif 000446
であり（但し、Ｖが窒素原子に直接結合している場合には、Ｖは、独立に、Ｒ７、Ｒ１０、又は（Ｒ１１）２でもよい）、
任意の上記化合物に対して、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成することができる）。
【請求項２０】
前記病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２１】
前記病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  Ｍａｊｏｒ）である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２２】
前記病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２３】
前記病原体が野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２４】
前記病原体がグラム陰性細菌である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２５】
前記グラム陰性細菌が、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）及びリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）からなる群から選択される、請求項２４に記載の予防的処置法。
【請求項２６】
前記病原体が、アルファウイルス、フラビウイルス又はブニヤウイルスである、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２７】
前記病原体が、ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素又はブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２８】
前記病原体が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項２９】
前記病原体が、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス又は呼吸器合胞体ウイルスである、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３０】
前記病原体がコロナウイルスである、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３１】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、個体が吸入する、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液で投与される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３２】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、ヒトの疾病を惹起できる空気媒介病原体からの感染の危険を低減するために、空気媒介病原体からの感染の危険の可能性はあるがその疾病に関して無症候であるヒトの肺に対して投与され、該ナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩の有効量が、ヒトにおける感染の危険を低減するのに十分である、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３３】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、１種又は複数の空気媒介病原体への曝露後に投与される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３４】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４１−１】
2007512229.tif 000447
【化４１−２】
2007512229.tif 000448
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３５】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４２】
2007512229.tif 000449
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３６】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４３】
2007512229.tif 000450
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３７】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４４】
2007512229.tif 000451
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３８】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４５−１】
2007512229.tif 000452
【化４５−２】
2007512229.tif 000453
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項３９】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４６】
2007512229.tif 000454
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項４０】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４７】
2007512229.tif 000455
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項４１】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４８】
2007512229.tif 000456
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項４２】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化４９】
2007512229.tif 000457
からなる群から選択される、請求項１９に記載の予防的処置法。
【請求項４３】
１種若しくは複数の空気媒介病原体からの感染又は疾病に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量の式ＩＩＩ
【化５０】
2007512229.tif 000458
のナトリウムチャネル遮断薬、又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化５１】
2007512229.tif 000459
又は
【化５２】
2007512229.tif 000460
であり、
Ｒ３’’及びＲ４’’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’’及びＲ４’’の少なくとも一方は式（Ａ’’）
【化５３】
2007512229.tif 000461
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化５４】
2007512229.tif 000462
【化５５】
2007512229.tif 000463
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、独立に、
【化５６】
2007512229.tif 000464
【化５７】
2007512229.tif 000465
であり、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化５８】
2007512229.tif 000466
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化５９】
2007512229.tif 000467
であり、
Ｌｉｎｋは、独立に、
【化６０】
2007512229.tif 000468
であり、
各ＣＡＰは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ヘテロアリール−ＣＡＰ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＺｇＲ１３、−ＣＲ１０（ＺｇＲ１３）（ＺｇＲ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ａｒ、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）−（Ｚ）ｇ−Ｒ１３、環状のアミノ糖及びオリゴ糖を含む環状の糖及びオリゴ糖、
【化６１】
2007512229.tif 000469
であり、
Ａｒは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、該置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ヘテロアリール、チナジン、フリル、フルフリル−、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオン及びイミダゾリル
【化６２】
2007512229.tif 000470
から独立に選択される１〜３個の基であり、
ヘテロアリールは、次のヘテロ芳香属系、すなわち
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、インドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン及びプテリジンの１つから選択され、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化６３】
2007512229.tif 000471
【化６４】
2007512229.tif 000472
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−ＣＨ２（ＣＨＯＲ）８ｍ−Ｒ１０であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化６５】
2007512229.tif 000473
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ＝ＮＲ１３、又はＮＲ１３であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒ１３は、独立に、水素、
【化６６】
2007512229.tif 000474
【化６７】
2007512229.tif 000475
であり、
但し、ＮＲ１３Ｒ１３はそれ自体の中で連結して次の１つ、すなわち、
【化６８】
2007512229.tif 000476
を含む環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ１３、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１３−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’は、独立に、−ＣＲ６’Ｒ５’、ＣＲ６’Ｒ６’、Ｎ、−ＮＲ１３、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
ヘテロ原子を含む環中のＱ’は最大で３つであり、少なくとも１つのＱ’は−ＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ５’でなければならず、
各Ｖは、独立に、
【化６９】
2007512229.tif 000477
であり、但し、Ｖが窒素原子に直接結合している場合には、Ｖは、独立に、Ｒ７、Ｒ１０、又は（Ｒ１１）２でもよく、
任意の上記化合物に対して、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成できる）。
【請求項４４】
前記病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項４５】
前記病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  Ｍａｊｏｒ）である、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項４６】
前記病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）である、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項４７】
前記病原体が野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項４８】
前記病原体がグラム陰性細菌である、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項４９】
前記グラム陰性細菌が、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）及びリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）からなる群から選択される、請求項４８に記載の予防的処置法。
【請求項５０】
前記病原体が、アルファウイルス、フラビウイルス又はブニヤウイルスである、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５１】
前記病原体が、ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素又はブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５２】
前記病原体が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）細菌である、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５３】
前記病原体が、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス又は呼吸器合胞体ウイルスである、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５４】
前記病原体がコロナウイルスである、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５５】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、個体が吸入する、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液で投与される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５６】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、ヒトの疾病を惹起できる空気媒介病原体からの感染の危険を低減するために、空気媒介病原体からの感染の危険の可能性はあるがその疾病に関して無症候であるヒトの肺に対して投与され、該ナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩の有効量が、ヒトにおける感染の危険を低減するのに十分である、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５７】
前記のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容されるそれらの塩が、１種又は複数の空気媒介病原体への曝露後に投与される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５８】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７０】
2007512229.tif 000478
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項５９】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７１】
2007512229.tif 000479
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６０】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７２】
2007512229.tif 000480
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６１】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７３】
2007512229.tif 000481
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６２】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７４】
2007512229.tif 000482
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６３】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７５】
2007512229.tif 000483
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６４】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７６】
2007512229.tif 000484
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６５】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７７】
2007512229.tif 000485
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６６】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７８】
2007512229.tif 000486
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【請求項６７】
前記のナトリウムチャネル遮断薬が、
【化７９】
2007512229.tif 000487
からなる群から選択される、請求項４３に記載の予防的処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年８月２０日出願の米国特許仮出願第６０／４９６，４８１号、２００３年８月１９日出願の同第６０／４９５，７２５号、２００３年８月１９日出願の同第６０／４９５，７１２号、２００３年８月１９日出願の同第６０／４９５，７２０号の特典を要求するものであり、そのそれぞれをそのすべてにおいて参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、病原体、特に生物テロで使用される可能性のある病原体によって引き起こされる疾病又は状態に対する予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）的、曝露後予防的、防止的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）若しくは治療的処置のためのナトリウムチャネル遮断薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、テロリズム行為における生物剤の使用に関する懸念に対処するために、種々の研究計画及び生体防御手段が検討されている。これらの手段は、バイオテロリズムに関する懸念、又は人を殺害し、恐怖を広げ、社会を混乱させるための微生物又は生物毒素の使用に備えることを目的としている。例えば、米国立アレルギー感染症研究所（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＩＡＩＤ）は、バイオテロリズム並びに新興及び再興感染疾患の広範な領域における研究の必要性に取り組むための計画を概説した「生体防御研究のための戦略計画（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ｐｌａｎ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｄｅｆｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」を明らかにしている。この計画書によれば、合衆国の民間住民が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）の胞子に意図的に曝露されたことによって、バイオテロリズムに対する国家の総合的な備えの欠陥が明らかになった。さらに、報告書は、これらの攻撃が、迅速に診断するための試験、予防するためのワクチン及び免疫療法、並びにバイオテロリズムの作用物質で惹起される疾病を治療するための薬剤及び生物製剤の不足を明らかにしたと詳述している。
【０００４】
各種研究活動の焦点の多くは、バイオテロリズムの作用物質と同様に潜在的に危険であることが確認されている病原体の生物学の研究、このような作用物質に対する宿主応答の研究、感染症に対するワクチン開発、このような作用物質に対する現在利用可能な及び研究中の治療剤の評価、並びに脅威を与える作用物質の兆候及び症状を同定するための診断方法の開発を対象としてきた。このような努力は賞賛に値するが、バイオテロリズムに潜在的に利用可能であることが確認されている多数の病原体を考えると、これらの努力は、未だ、すべての起こりうるバイオテロリズムの脅威に対して満足できる対応を提供できるものではない。さらに、バイオテロリズムの作用物質として潜在的に危険であることが確認されている病原体の多くは、産業が治療的又は予防的手段を開発するための適切な経済的動機を提供しない。さらに、バイオテロリズムで使用される可能性のあるそれぞれの病原体に対してワクチンなどの予防手段を利用できるとしても、このようなすべてのワクチンを集団全体に投与する費用は莫大である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
便利で効果的な処置法が、あらゆるバイオテロリズムの脅威に対して利用可能になるまで、病原性作用物質からの感染の危険を防止又は低減することのできる防止的、予防的又は治療的処置法が強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、このような予防的処置法を提供する。一実施形態において、１種若しくは複数の空気媒介病原体からの感染に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量の式Ｉ
【化１】
2007512229.tif 000002
のナトリウムチャネル遮断薬、又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法を提供する。式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化２】
2007512229.tif 000003
又は
【化３】
2007512229.tif 000004
であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）
【化４】
2007512229.tif 000005
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化５】
2007512229.tif 000006
【化６】
2007512229.tif 000007
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５は、独立に、
【化７】
2007512229.tif 000008
であり、
Ｌｉｎｋは、独立に、
【化８】
2007512229.tif 000009
であり、
各ＣＡＰは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ヘテロアリール−ＣＡＰ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＺｇＲ１３、−ＣＲ１０（ＺｇＲ１３）（ＺｇＲ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ａｒ、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）−（Ｚ）ｇ−Ｒ１３、環状のアミノ糖及びオリゴ糖を含む環状の糖及びオリゴ糖、
【化９】
2007512229.tif 000010
であり、
Ａｒは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、該置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ヘテロアリール例えばピリジン、ピラジン、チナジン、フリル、フルフリル−、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオン及びイミダゾリル
【化１０】
2007512229.tif 000011
及び以下に定義されるようなその他のヘテロ芳香環系から独立に選択される１〜３個の基であり、
ヘテロアリールは、次のヘテロ芳香属系、すなわち
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、インドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン及びプテリジンの１つから選択され、
各Ｒ６は、独立に、
【化１１】
2007512229.tif 000012
【化１２】
2007512229.tif 000013
であり、
２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成してもよく、
但し、少なくとも２つの−ＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置される場合は、Ｒ８基は、連結して、環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−ＣＨ２（ＣＨＯＲ）８ｍ−Ｒ１０であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化１３】
2007512229.tif 000014
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ＝ＮＲ１３、又はＮＲ１３であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒ１３は、独立に、水素、
【化１４】
2007512229.tif 000015
【化１５】
2007512229.tif 000016
であり、
但し、ＮＲ１３Ｒ１３はそれ自体の中で連結して次の１つ、すなわち、
【化１６】
2007512229.tif 000017
を含む環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ１３、−Ｓ−，−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１３−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑは、独立に、Ｃ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子（窒素原子である環中のＱは最大で３つ）であり、
各Ｖは、独立に、
【化１７】
2007512229.tif 000018
であり（但し、Ｖが窒素原子に直接結合している場合には、Ｖは、独立に、Ｒ７、Ｒ１０、又は（Ｒ１１）２でもよい）、
任意の上記化合物に対して、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成できる。
【０００７】
もう１つの実施形態において、１種若しくは複数の空気媒介病原体からの感染に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量の式ＩＩ
【化１８】
2007512229.tif 000019
のナトリウムチャネル遮断薬、又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法を提供する。式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化１９】
2007512229.tif 000020
又は
【化２０】
2007512229.tif 000021
であり、
Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）
【化２１】
2007512229.tif 000022
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化２２】
2007512229.tif 000023
【化２３】
2007512229.tif 000024
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、独立に、
【化２４】
2007512229.tif 000025
【化２５】
2007512229.tif 000026
であり、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化２６】
2007512229.tif 000027
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が一緒になって環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化２７】
2007512229.tif 000028
であり、
Ｌｉｎｋは、独立に、
【化２８】
2007512229.tif 000029
であり、
各ＣＡＰは、独立に、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ヘテロアリール−ＣＡＰ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＺｇＲ１３、−ＣＲ１０（ＺｇＲ１３）（ＺｇＲ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ａｒ、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）−（Ｚ）ｇ−Ｒ１３、環状のアミノ糖及びオリゴ糖を含む環状の糖及びオリゴ糖、
【化２９】
2007512229.tif 000030
であり、
Ａｒは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、該置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ヘテロアリール例えばピリジン、ピラジン、チナジン、フリル、フルフリル−、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオン及びイミダゾリル
【化３０】
2007512229.tif 000031
及び以下に定義されるようなその他のヘテロ芳香環系から独立に選択される１〜３個の基であり、
ヘテロアリールは、次のヘテロ芳香属系、すなわち
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、インドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン及びプテリジンの１つから選択され、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに関して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化３１】
2007512229.tif 000032
【化３２】
2007512229.tif 000033
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに関して１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−ＣＨ２（ＣＨＯＲ）８ｍ−Ｒ１０であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化３３】
2007512229.tif 000034
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ＝ＮＲ１３、又はＮＲ１３であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒ１３は、独立に、水素、
【化３４】
2007512229.tif 000035
【化３５】
2007512229.tif 000036
であり、
但し、ＮＲ１３Ｒ１３はそれ自体の中で連結して次の１つ、すなわち、
【化３６】
2007512229.tif 000037
を含む環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ１３、−Ｓ−，−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１３−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｖは、独立に、
【化３７】
2007512229.tif 000038
であり（但し、Ｖが窒素原子に直接結合している場合には、Ｖは、独立に、Ｒ７、Ｒ１０、又は（Ｒ１１）２でもよい）、
任意の上記化合物に対して、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成することができる。
【０００８】
もう１つの実施形態において、１種若しくは複数の空気媒介病原体からの感染に対する予防的処置を必要とする個体に対して、予防有効量の式ＩＩＩ
【化３８】
2007512229.tif 000039
のナトリウムチャネル遮断薬、又は薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む予防的処置法を提供する。但し、式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、
【化３９】
2007512229.tif 000040
又は
【化４０】
2007512229.tif 000041
であり、
Ｒ３’’及びＲ４’’は、それぞれ独立に、水素、式（Ａ’’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであり、但し、Ｒ３’’及びＲ４’’の少なくとも一方は式（Ａ’’）
【化４１】
2007512229.tif 000042
で表される基であり、
各ＲＬは、独立に、
【化４２】
2007512229.tif 000043
【化４３】
2007512229.tif 000044
であり、
各ｏは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｐは、０〜１０の整数であり、
但し、各隣接鎖におけるｏとｐの和は、１〜１０であり、
各ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、又は単結合を表し、
各Ｒ５’は、独立に、
【化４４】
2007512229.tif 000045
【化４５】
2007512229.tif 000046
であり、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化４６】
2007512229.tif 000047
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は、連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８（但し、少なくとも２つのＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置され、且つＲ８基が連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成する）を形成してもよく、
各Ｒ５’は、また、独立に、
【化４７】
2007512229.tif 000048
であり、
Ｌｉｎｋは、独立に、
【化４８】
2007512229.tif 000049
であり、
各ＣＡＰは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ヘテロアリール−ＣＡＰ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＺｇＲ１３、−ＣＲ１０（ＺｇＲ１３）（ＺｇＲ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ａｒ、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）−（Ｚ）ｇ−Ｒ１３、環状のアミノ糖及びオリゴ糖を含む環状の糖及びオリゴ糖、
【化４９】
2007512229.tif 000050
であり、
Ａｒは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、該置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ヘテロアリール例えばピリジン、ピラジン、チナジン、フリル、フルフリル−、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオン及びイミダゾリル
【化５０】
2007512229.tif 000051
及び以下に定義されるようなその他のヘテロ芳香環系から独立に選択される１〜３個の基であり、
ヘテロアリールは、次のヘテロ芳香属系、すなわち
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、インドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン及びプテリジンの１つから選択され、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ６’は、独立に、
【化５１】
2007512229.tif 000052
【化５２】
2007512229.tif 000053
であり、
２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−ＣＨ２（ＣＨＯＲ）８ｍ−Ｒ１０であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化５３】
2007512229.tif 000054
であり、
各Ｒ９は、独立に、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３であり、
各Ｒ１０は、独立に、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｚは、独立に、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ＝ＮＲ１３、又はＮＲ１３であり、
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキルであり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒ１３は、独立に、水素、
【化５４】
2007512229.tif 000055
【化５５】
2007512229.tif 000056
であり、
但し、ＮＲ１３Ｒ１３はそれ自体の中で連結して次の１つ、すなわち、
【化５６】
2007512229.tif 000057
を含む環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、独立に、−ＮＲ１３、−Ｓ−，−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１３−であり、
各ｇは、独立に、１〜６の整数であり、
各ｍは、独立に、１〜７の整数であり、
各ｎは、独立に、０〜７の整数であり、
各Ｑ’は、独立に、Ｃ−Ｒ６’Ｒ５’、Ｃ−Ｒ６’Ｒ６’、Ｎ、−ＮＲ１３、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、
ヘテロ原子を含む環中のＱ’は最大で３つであり、少なくとも１つのＱ’が−ＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ５’でなければならず、
各Ｖは、独立に、
【化５７】
2007512229.tif 000058
であり（但し、Ｖが窒素原子に直接結合している場合には、Ｖは、独立に、Ｒ７、Ｒ１０、又は（Ｒ１１）２でもよい）、
任意の上記化合物に対して、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−又は１，３−に配置されている場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成できる。
【０００９】
もう１つの実施形態において、ヒトに疾病を惹起させることのできる空気媒介病原体からの感染の危険を低減するための予防的処置法が提供され、該方法は、空気媒介病原体からの感染の危険の可能性はあるがその疾病について無症状であるヒトの肺に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのナトリウムチャネル遮断薬或いは薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含み、その有効量のナトリウムチャネル遮断薬又は薬学上許容できる塩は、ヒトにおける感染の危険を軽減するに十分である。
【００１０】
もう１つの実施形態において、空気媒介病原体からの感染に対するこのような処置を必要とする個体の肺に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのナトリウムチャネル遮断薬或いは薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む、空気媒介病原体からの感染に対処するための曝露後の予防的処置又は治療的処置を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の予防的又は治療的処置法は、集団のある部分が、１種又は複数の空気感染性病原体に曝されてしまったか、又はそのように思われる状況において使用できる。この予防的又は治療的処置法は、さらに、空気感染性病原体への曝露又は空気感染性病原体からの感染の危険が継続している状況においても使用できる。このような状況は、天然の病原体によって起こる可能性もあるし、或いは集団のある部分が１種又は複数の病原体に故意に曝露されるバイオテロリズム事件によって起こる可能性もある。本明細書に開示する方法により、感染の危険性のあると思われる集団の個体又は部分を処置することができる。このような処置は、好ましくは、病原体への切迫した曝露が予想されるか起こり得る場合には曝露に先立って、或いは実際の若しくはその疑いのある曝露の後に、できるだけ最も早期に開始する。典型的には、この予防的処置法は、ヒトがその危険性のあると思われる疾病に関して無症状のヒトに使用できる。用語「無症状の」は、本明細書中で使用する場合、医学的に認識されるその疾病の症状を示さないこと、空気媒介病原体への曝露による感染若しくは疾病にまだ罹患していないこと、又は疾患に対して陽性の結果が出ていないことを意味する。処置法は、必要なら、曝露後の予防的又は治療的処置を含んでもよい。
【００１２】
ＮＩＡＩＤが確認している病原性作用物質の多くは、それらの物質が口又は鼻を通って身体に入り、身体気道及び肺内に移動できるように、エアロゾル化されることが可能であったか、可能性がある。身体のこれら領域は、身体に入って来る外来作用物質を防御するのにある程度自然的に役立つ粘膜表面を有する。環境と身体の界面にある粘膜表面は、幾つかの「自然防御」すなわち保護機構を進化させてきた。このような自然防御の主な形態は、これらの表面を液体で清潔にすることである。一般に、粘膜表面上の液体層の量は、水（及びカチオン性対イオン）と結合したアニオン（Ｃｌ−及び／又はＨＣＯ３−）の分泌を反映することの多い、上皮の液体分泌と、水及び対アニオン（Ｃｌ−及び／又はＨＣＯ３−）と結合したＮａ＋吸収を反映することの多い上皮の液体吸収との間のバランスを反映する。
【００１３】
Ｒ．Ｃ．Ｂｏｕｃｈｅｒは、米国特許第６，２６４，９７５号に、ナトリウムチャネル遮断薬ピラジノイルグアニジンを投与することによって粘膜表面、特に鼻の気道表面を水和する方法を記載している。アミロライド、ベンザミル及びフェナミルで代表されるこれらの化合物は、粘膜表面を水和するのに有効である。米国特許第５，６５６，２５６号は、例えば嚢胞性線維症及び慢性気管支炎などの疾病を治療するために、ベンザミル又はフェナミルの投与によって肺の粘液分泌物を水和する方法を記載している。米国特許第５，７２５，８４２号は、アミロライドの投与によって肺から滞留粘液分泌物を除去する方法を対象にしている。
【００１４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのような本明細書に記載し例示する、且つその全てを本明細書に組み込む２００３年８月１９日出願の米国特許仮出願第６０／４９５，７２５号、２００３年８月１９日出願の同第６０／４９５，７１２号、２００３年８月１９日出願の同第６０／４９５，７２０号に記載し例示された、ピラゾリニルグアニジン化合物の部類である一定のナトリウムチャネル遮断薬は、居住地域の環境、典型的には空気中に故意に持ち込むことが可能な、又は可能でない病原体からの感染の危険からヒトを全部又は部分的に保護するための予防的処置法において使用できることが今回分かった。このような処置は、曝露された可能性がある者を、ワクチンが利用できないか、或いは曝露された集団に準備されていない場合、及び／又は集団が遭遇した病原体から起こる感染に対する処置が不十分であるかまったく利用できない状況において有効に使用できる。
【００１５】
ある理論に拘束されるものではないが、本明細書で開示するナトリウムチャネル遮断薬は、驚くべきことに、実質的に正常又は健康な肺組織に対して使用して、空気媒介病原体の取込みを防止又は低減し、且つ／又はこのような病原体の全部又は少なくとも一部を肺から取り除くことができると考えられる。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、空気媒介病原体のウイルス又は細菌の取り込みを防止又は低減する。ナトリウムチャネル遮断薬が粘膜表面を水和する能力は、ヒトが遭遇した空気媒介病原体を含有する粘液を含む肺粘液分泌物を急速に水和し、次いで、身体からの肺粘液分泌物の除去を容易にするように機能すると考えられる。身体から肺粘液分泌物を除去するように機能することによって、ナトリウムチャネル遮断薬は、身体の気道を通って体内に吸入又は運ばれた病原体からの感染の危険を防止、又は少なくとも低減する。
【００１６】
本発明は、第一に、ヒト対象の予防的、曝露後、救済的及び治療的処置に関するが、イヌ及びネコなどのその他哺乳動物対象の獣医学的目的のため、且つ哺乳動物が空気感染性病原体からの感染又は疾患の危険性のある範囲での処置に対して使用することもできる。
【００１７】
用語「気道」は、本明細書で使用する場合、喉頭より下流及び肺の中を含む口又は鼻から接近可能な気道など、呼吸器系のすべての気道、並びに喉頭の上部領域の洞を含む頭部内の空気通路を指す。
【００１８】
用語「病原体」及び「病原性作用物質」は、相互交換可能であり、本明細書で使用する場合、疾病を引き起こすことのできる任意の作用物質、又は疾病を引き起こす病原体によって産生される毒性物質を意味する。典型的には、病原性作用物質は、疾病を引き起こすことのできる生きた微生物である。例を挙げれば、病原体は、疾病を引き起こすことのできる、細菌、原生動物又はウイルスなどの任意の微生物でよい。
【００１９】
用語「空気媒介病原体」は、空気中を伝播できる能力のある任意の病原体を意味し、担体物質を利用して空気中を伝わる病原体、及び人工的にエアロゾル化された或いは空気中に自然に現われる病原体が含まれる。
【００２０】
用語「予防」は、本明細書で使用する場合、感染の防止、感染の遅延、感染の抑制、及び／又は病原体に対する曝露前及び曝露後を含む病原体からの感染リスクの低減を意味する。予防効果には、とりわけ、病原体が体内に侵入する能力を低下させることを含めることができ、又は病原体が感染又は疾病を開始又は引き起こすに先立って、体内の気道及び気道表面に到達する病原体の全部又は一部を身体から除去することを含めることができる。病原体を全部又は部分的に除去できる気道には、肺の気道表面を含む粘膜表面を有するすべての体内気道及び気道表面が含まれる。
【００２１】
用語「治療」は、本明細書で使用する場合、病原体からの疾病又は感染を軽減することを意味する。
【００２２】
本発明で有用な化合物には、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物などのナトリウムチャネル遮断薬が含まれる。開示するナトリウムチャネル遮断薬は、当業者に周知の方法と組み合わせ、本明細書で説明する方法によって調製できる。
【００２３】
用語、ナトリウムチャネル遮断薬には、本明細書で使用する場合、遊離塩基及び薬学上許容されるその塩が含まれる。薬学上許容される塩は、所望される親化合物の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を与えない塩である。このような塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などを用いて形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフタレン酸塩、パモン酸塩、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸などの有機酸を用いて形成される塩、（ｃ）元素、例えば、塩素、臭素、及びヨウ素のアニオンから形成される塩である。
【００２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の範囲内の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物は、すべて、本発明に包含され、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）或いはそれらの化合物に対する言及内に含まれることに留意されたい。さらに、このようなエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、すべて、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）或いはそれらの化合物に対する言及内に含まれる。
【００２５】
これらの式で表される化合物において、ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。塩素及びヨウ素は、好ましいハロゲンである。塩素は特に好ましい。本開示の中で使用する場合、この説明は、用語「ハロゲン」に適用できる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「低級アルキル」は、８個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この範囲には、１、２、３、４、５、６及び７個の炭素原子など、炭素原子のすべての具体的値及びその間の下位範囲が含まれる。用語「アルキル」は、このような基のすべての型、例えば、直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基を包含する。この説明は、本開示の中で使用する場合、用語「低級アルキル」に適用できる。適切な低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチルなどが含まれる。
【００２７】
式Ｉに関して、Ｙは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２でよい。低級アルコキシ基のアルキル部分は、上記と同様である。単核アリールの例にはフェニル基が含まれる。フェニル基は、上記のように非置換又は置換でよい。Ｙの好ましい実体は−Ｎ（Ｒ２）２である。特に好ましいのは、各Ｒ２が水素である化合物である。
【００２８】
Ｒ１は水素又は低級アルキルでよい。Ｒ１としては水素が好ましい。
【００２９】
各Ｒ２は、独立に、
【化５８】
2007512229.tif 000059
又は
【化５９】
2007512229.tif 000060
でよい。
【００３０】
Ｒ２としては、水素、及び低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。水素が特に好ましい。
【００３１】
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルでよく、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は式（Ａ）で表される基である。
【００３２】
好ましい化合物は、Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、他方が式（Ａ）で表される化合物である。
【００３３】
式（Ａ）において、部分−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ−ｘ−（Ｃ（ＲＬ）２）ｐ−は芳香環に結合したアルキレン基を規定する。変数ｏ及びｐは、鎖中におけるｏとｐの和が１〜１０であるとの条件で、それぞれ０〜１０の整数でよい。従って、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０でよい。好ましくは、ｏとｐの和が２〜６である。式Ｉの特に好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【００３４】
アルキレン鎖中の連結基、ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０でよく、或いは単結合を表してもよく、従って、ｘが単結合を表す場合、環に結合したアルキレン鎖は式−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ＋ｐ−で表され、和ｏ＋ｐは１〜１０である。
【００３５】
式Ｉ中の各ＲＬは、独立に、
【化６０】
2007512229.tif 000061
【化６１】
2007512229.tif 000062
でよい。
【００３６】
式Ｉの好ましいＲＬ基には、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２（特に各Ｒ７が水素である）が含まれる。
【００３７】
式（Ａ）中のアルキレン鎖において、炭素原子に結合した一方のＲＬ基が水素と異なる場合、その炭素原子に結合した他方のＲＬは水素であること、すなわち式−ＣＨＲＬ−であることが好ましい。また、アルキレン鎖中の水素と異なるＲＬ基は最大で２つであり、鎖中のその他のＲＬ基は水素であることが好ましい。さらにより好ましくは、アルキレン鎖中の水素と異なるＲＬ基は１つだけで、鎖中のその他のＲＬ基は水素である。これらの実施形態において、ｘは単結合を表すことが好ましい。
【００３８】
式Ｉのもう１つの特定の実施形態においては、アルキレン鎖中のＲＬ基のすべてが水素である。これらの実施形態において、アルキレン鎖は式
−（ＣＨ２）ｏ−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−で表される。
【００３９】
式Ｉにおいて、各Ｒ５は、独立に、
【化６２】
2007512229.tif 000063
であり、
Ｌｉｎｋは、独立に、
【化６３】
2007512229.tif 000064
であり、
各ＣＡＰは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ヘテロアリール−ＣＡＰ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＺｇＲ１３、−ＣＲ１０（ＺｇＲ１３）（ＺｇＲ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ａｒ、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）−（Ｚ）ｇ−Ｒ１３、環状のアミノ糖及びオリゴ糖を含む環状の糖及びオリゴ糖、
【化６４】
2007512229.tif 000065
であり、
Ａｒは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、該置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ヘテロアリール、例えばピリジン、ピラジン、チナジン、フリル、フルフリル−、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオン及びイミダゾリル
【化６５】
2007512229.tif 000066
及び以下で定義されるようなその他のヘテロ芳香環系から独立に選択される１〜３個の基であり、
ヘテロアリールは、次のヘテロ芳香属系、すなわち
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、インドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン及びプテリジンの１つから選択され、
各Ｒ６は、独立に、
【化６６】
2007512229.tif 000067
【化６７】
2007512229.tif 000068
であり、
２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル環上で互いに隣接して配置されている場合、２つのＲ６のアルキル部分は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成することが可能であり、
但し、少なくとも２つの−ＣＨ２ＯＲ８が互いに隣接して配置される場合、Ｒ８基は連結して環状の単置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１３−ジオキソランを形成できる。
【００４０】
さらに、Ｒ６基の１つ又は複数は、上に示したＲ６の広い定義に含まれるＲ５基の１つでもよい。
【００４１】
２つのＲ６が、−ＯＲ１１であり、且つフェニル基上で互いに隣接して配置されている場合、その２つのＲ６基のアルキル部分が互いに結合してメチレンジオキシ基、すなわち式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−の基を形成できる。
【００４２】
上で考察したように、Ｒ６は水素でよい。従って、１、２、３又は４つのＲ６基が水素と異なってもよい。好ましくは、水素と異なるＲ６基は最大で３つである。
【００４３】
各ｇは、独立に、１〜６の整数である。従って、各ｇは、１、２、３、４、５又は６でよい。
【００４４】
各ｍは、独立に、１〜７の整数である。従って、各ｍは、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【００４５】
各ｎは、独立に、０〜７の整数である。従って、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【００４６】
式（Ａ）中の各Ｑは、Ｃ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６、又は窒素原子であり、ここで、環中で窒素であるＱは最大で３個である。従って、環には１、２又は３個の窒素原子が存在できる。好ましくは、窒素原子であるＱは最大で２つである。より好ましくは、窒素原子であるＱは最大で１つである。特定の一実施形態において、窒素原子は、環の３−位に存在する。本発明のもう１つの実施形態において、各Ｑは、Ｃ−Ｒ５又はＣ−Ｒ６のいずれかであり、すなわち環中に窒素原子は存在しない。
【００４７】
式（Ａ）で表される適切な基のより具体的な例を、下式（Ｂ）〜（Ｅ）に示す。
【化６８】
2007512229.tif 000069
（式中、ｏ、ｘ、ｐ、Ｒ５、及びＲ６は、上で定義したと同様）、
【化６９】
2007512229.tif 000070
（式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ５は上で定義したと同様）、
【化７０】
2007512229.tif 000071
（式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ５は上で定義したと同様）、
【化７１】
2007512229.tif 000072
（式中、ｏ、ｘ、ｐ、Ｒ５は、上で定義したと同様）。
【００４８】
式Ｉの好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＨ２である。
【００４９】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００５０】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００５１】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【００５２】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００５３】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ＲＬは水素である。
【００５４】
式Ｉの好ましい実施形態において、ｏは４である。
【００５５】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ｐは０である。
【００５６】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【００５７】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、ｘは単結合を表す。
【００５８】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００５９】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、窒素原子であるＱは最大で１つである。
【００６０】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、Ｑは窒素原子でない。
【００６１】
式Ｉの好ましい実施形態において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｒ７、−ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、又はＣＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３は式（Ａ）で表される基であり、Ｒ４は、水素、式（Ａ）で表される基、又は低級アルキル基である。
【００６２】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、クロロ又はブロモであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
水素と異なるＲ６は、上記同様、最大で３つであり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で３つであり、窒素原子であるＱは最大で２つである。
【００６３】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｙは−ＮＨ２である。
【００６４】
式Ｉのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｒ４は水素であり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で１つであり、
水素と異なるＲ６は、上記同様、最大で２つであり、窒素原子であるＱは最大で１つである。
【００６５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７２】
2007512229.tif 000073
で表され、
【００６６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７３】
2007512229.tif 000074
で表され、
【００６７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７４】
2007512229.tif 000075
で表され、
【００６８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７５】
2007512229.tif 000076
で表され、
【００６９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７６】
2007512229.tif 000077
で表され、
【００７０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７７】
2007512229.tif 000078
で表され、
【００７１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７８】
2007512229.tif 000079
で表され、
【００７２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化７９】
2007512229.tif 000080
で表され、
【００７３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８０】
2007512229.tif 000081
で表され、
【００７４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８１】
2007512229.tif 000082
で表され、
【００７５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８２】
2007512229.tif 000083
で表され、
【００７６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８３】
2007512229.tif 000084
で表され、
【００７７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８４】
2007512229.tif 000085
で表され、
【００７８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８５】
2007512229.tif 000086
で表され、
【００７９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８６】
2007512229.tif 000087
で表され、
【００８０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８７】
2007512229.tif 000088
で表され、
【００８１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８８】
2007512229.tif 000089
で表され、
【００８２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化８９】
2007512229.tif 000090
で表され、
【００８３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化９０】
2007512229.tif 000091
で表され、
【００８４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化９１】
2007512229.tif 000092
で表され、
【００８５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化９２】
2007512229.tif 000093
で表され、
【００８６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化９３】
2007512229.tif 000094
で表され、
【００８７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化９４】
2007512229.tif 000095
で表され、
【００８８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化９５】
2007512229.tif 000096
で表され、
【００８９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式
【化９６】
2007512229.tif 000097
で表される。
【００９０】
式ＩＩに関し、好ましい実施形態において、各−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化９７】
2007512229.tif 000098
である。
【００９１】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、各−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化９８】
2007512229.tif 000099
である。
【００９２】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、各Ｒ５’は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化９９】
2007512229.tif 000100
【化１００】
2007512229.tif 000101
【化１０１】
2007512229.tif 000102
である。
【００９３】
上記の式ＩＩの実施形態におけるＲ５’の好ましい例には、
【化１０２】
2007512229.tif 000103
が含まれる。
Ｒ５’の好ましい例には、
【化１０３】
2007512229.tif 000104
及び、
【化１０４】
2007512229.tif 000105
も含まれる。
【００９４】
式ＩＩで、Ｙの好ましい本体は、−Ｎ（Ｒ２）２である。特に好ましいのはＲ２が水素である化合物である。
【００９５】
式ＩＩ中のＲ１は、水素又は低級アルキルでよい。Ｒ１としては水素が好ましい。
【００９６】
Ｒ３’及びＲ４’は、独立に、水素、式（Ａ’）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルでよく、但し、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも一方は式（Ａ’）で表される基である。
【００９７】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ３’及びＲ４’の一方が水素であり、他方が式（Ａ’）で表される化合物である。
【００９８】
式（Ａ’）で、−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ−ｘ−（Ｃ（ＲＬ）２）ｐ−の部分は、アルキレン基を規定する。変数ｏ及びｐは、鎖中のｏとｐの和が１〜１０であるという前提の下で、それぞれ、１〜１０の整数でよい。従って、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０でよい。好ましくは、ｏとｐの和は２〜６である。特に好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【００９９】
式ＩＩのアルキレン鎖中の連結基、ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０でもよいし、或いは単結合を表してもよく、従って、ｘが単結合を表す場合、環に結合したアルキレン鎖は、式−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ＋ｐ−（式中、ｏとｐの和は１〜１０）で表される。
【０１００】
式ＩＩ中の好ましいＲＬ基には、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２（特に各Ｒ７が水素である）が含まれる。
【０１０１】
式（Ａ’）のアルキレン鎖において、炭素原子に結合した一方のＲＬ基が水素と異なる場合、その炭素原子に結合した他方のＲＬは、水素であること、すなわち式−ＣＨＲＬであるのが好ましい。また、アルキレン鎖中で水素と異なるＲＬ基は最大で２つであり、鎖中の他のＲＬ基は水素であるのが好ましい。さらにより好ましくは、アルキレン鎖中で水素と異なるＲＬ基は１つだけであり、鎖中のその他ＲＬ基は水素である。これらの実施形態において、ｘが単結合を表すことが好ましい。
【０１０２】
式ＩＩのもう１つの特定実施形態において、アルキレン鎖中のＲＬ基はすべて水素である。これらの実施形態において、アルキレン鎖は、式−（ＣＨ２）ｏ−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−で表される。
【０１０３】
上で考察したように、Ｒ６’は水素でよい。従って、１又は２つのＲ６基は水素と異なってよい。好ましくは、水素と異なるＲ６’基は最大で３つである。
【０１０４】
各ｇは、独立に、１〜６の整数である。従って、各ｇは、１、２、３、４、５又は６でよい。
【０１０５】
各ｍは、独立に、１〜７の整数である。従って、各ｍは、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【０１０６】
各ｎは、０〜７の整数である。従って、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【０１０７】
式ＩＩの好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＨ２である。
【０１０８】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１０９】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１１０】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【０１１１】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ３’は水素である。
【０１１２】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ＲＬは水素である。
【０１１３】
式ＩＩの好ましい実施形態において、ｏは４である。
【０１１４】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｐは０である。
【０１１５】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【０１１６】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｘは単結合を表す。
【０１１７】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ６’は水素である。
【０１１８】
式ＩＩの好ましい実施形態において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｒ７、−ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、又は−ＣＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３’は、式（Ａ’）で表される基であり、
Ｒ４’は、水素、式（Ａ’）で表される基、又は低級アルキルである。
【０１１９】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、クロロ又はブロモであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
水素と異なるＲ６’は、上記同様、最大で３つであり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で３つである。
【０１２０】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｙは−ＮＨ２である。
【０１２１】
式ＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｒ４’は水素であり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で１つであり、
水素と異なるＲ６’は、上記同様、最大で２つである。
【０１２２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）は、式
【化１０５】
2007512229.tif 000106
で表され、
【０１２３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１０６】
2007512229.tif 000107
で表され、
【０１２４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１０７】
2007512229.tif 000108
で表され、
【０１２５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１０８】
2007512229.tif 000109
で表され、
【０１２６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１０９】
2007512229.tif 000110
で表され、
【０１２７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１０】
2007512229.tif 000111
で表され、
【０１２８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１１】
2007512229.tif 000112
で表され、
【０１２９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１２】
2007512229.tif 000113
で表され、
【０１３０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１３】
2007512229.tif 000114
で表され、
【０１３１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１４】
2007512229.tif 000115
で表され、
【０１３２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１５】
2007512229.tif 000116
で表され、
【０１３３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１６】
2007512229.tif 000117
で表され、
【０１３４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１７】
2007512229.tif 000118
で表され、
【０１３５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１８】
2007512229.tif 000119
で表され、
【０１３６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１１９】
2007512229.tif 000120
で表され、
【０１３７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２０】
2007512229.tif 000121
で表され、
【０１３８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２１】
2007512229.tif 000122
で表され、
【０１３９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２２】
2007512229.tif 000123
で表され、
【０１４０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２３】
2007512229.tif 000124
で表され、
【０１４１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２４】
2007512229.tif 000125
で表され、
【０１４２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２５】
2007512229.tif 000126
で表され、
【０１４３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２６】
2007512229.tif 000127
で表され、
【０１４４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２７】
2007512229.tif 000128
で表され、
【０１４５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２８】
2007512229.tif 000129
で表され、
【０１４６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１２９】
2007512229.tif 000130
で表され、
【０１４７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３０】
2007512229.tif 000131
で表され、
【０１４８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３１】
2007512229.tif 000132
で表され、
【０１４９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３２】
2007512229.tif 000133
で表され、
【０１５０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３３】
2007512229.tif 000134
で表され、
【０１５１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３４】
2007512229.tif 000135
で表され、
【０１５２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３５】
2007512229.tif 000136
で表され、
【０１５３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３６】
2007512229.tif 000137
で表され、
【０１５４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３７】
2007512229.tif 000138
で表され、
【０１５５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３８】
2007512229.tif 000139
で表され、
【０１５６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３９】
2007512229.tif 000140
で表され、
【０１５７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４０】
2007512229.tif 000141
で表され、
【０１５８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４１】
2007512229.tif 000142
で表され、
【０１５９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４２】
2007512229.tif 000143
で表され、
【０１６０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４３】
2007512229.tif 000144
で表され、
【０１６１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４４】
2007512229.tif 000145
で表され、
【０１６２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４５】
2007512229.tif 000146
で表され、
【０１６３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４６】
2007512229.tif 000147
で表され、
【０１６４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４７】
2007512229.tif 000148
で表され、
【０１６５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４８】
2007512229.tif 000149
で表され、
【０１６６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１４９】
2007512229.tif 000150
で表され、
【０１６７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５０】
2007512229.tif 000151
で表され、
【０１６８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５１】
2007512229.tif 000152
で表され、
【０１６９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５２】
2007512229.tif 000153
で表され、
【０１７０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５３】
2007512229.tif 000154
で表され、
【０１７１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５４】
2007512229.tif 000155
で表され、
【０１７２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５５】
2007512229.tif 000156
で表され、
【０１７３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５６】
2007512229.tif 000157
で表され、
【０１７４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５７】
2007512229.tif 000158
で表され、
【０１７５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５８】
2007512229.tif 000159
で表され、
【０１７６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１５９】
2007512229.tif 000160
で表され、
【０１７７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１６０】
2007512229.tif 000161
で表され、
【０１７８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１６１】
2007512229.tif 000162
で表され、
【０１７９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１６２】
2007512229.tif 000163
で表され、
【０１８０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１６３】
2007512229.tif 000164
で表され、
【０１８１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１６４】
2007512229.tif 000165
で表され、
【０１８２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１６５】
2007512229.tif 000166
で表される。
【０１８３】
式ＩＩＩに関し、好ましい実施形態において、各−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化１６６】
2007512229.tif 000167
である。
【０１８４】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、各−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化１６７】
2007512229.tif 000168
である。
【０１８５】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、各Ｒ５’は、上に記載した構造の範囲に含まれ、独立に、
【化１６８】
2007512229.tif 000169
【化１６９】
2007512229.tif 000170
【化１７０】
2007512229.tif 000171
である。
【０１８６】
上記実施形態におけるＲ５’の好ましい例には、
【化１７１】
2007512229.tif 000172
が含まれる。
【０１８７】
Ｒ５’の好ましい例には、
【化１７２】
2007512229.tif 000173
及び、
【化１７３】
2007512229.tif 000174
も含まれる。
【０１８８】
式ＩＩＩに適用できるフェニル基の置換基にはハロゲンが含まれる。特に好ましいハロゲン置換基は塩素及び臭素である。
【０１８９】
式ＩＩＩ中のＹは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、単核アリール、又は−Ｎ（Ｒ２）２でよい。低級アルキル基のアルキル部分は、上記と同様である。単核アリールの例にはフェニル基が含まれる。フェニル基は上記のように非置換又は置換されてよい。Ｙの好ましい本体は、−Ｎ（Ｒ２）２である。特に好ましいのは、各Ｒ２が水素である化合物である。
【０１９０】
式ＩＩＩ中で、Ｒ１は水素又は低級アルキルでよい。Ｒ１としては水素が好ましい。
【０１９１】
式ＩＩＩ中のＲ２に関しては、水素、及び低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。水素が特に好ましい。
【０１９２】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ｒ３’’及びＲ４’’の一方が水素であり、他方が式（Ａ’’）で表される化合物である。
【０１９３】
式（Ａ’’）で、−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ−ｘ−（Ｃ（ＲＬ）２）ｐ−の部分は、環に結合したアルキレン基を規定する。変数ｏ及びｐは、鎖中のｏとｐの和が１〜１０である前提の下に、それぞれ、１〜１０の整数でよい。従って、ｏ及びｐは、それぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０でよい。好ましくは、ｏとｐの和は２〜６である。特に好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【０１９４】
アルキレン鎖中の連結基、ｘは、独立に、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０でもよいし、又は単結合を表してもよく、従って、ｘが単結合を表す場合、環に結合したアルキレン鎖は、式−（Ｃ（ＲＬ）２）ｏ＋ｐ−（式中、ｏとｐの和は１〜１０）で表される。
【０１９５】
式ＩＩＩ中の好ましいＲＬ基には、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２（特に各Ｒ７が水素である）が含まれる。
【０１９６】
式（Ａ’’）のアルキレン鎖において、炭素原子に結合した一方のＲＬ基が水素と異なる場合、その炭素原子に結合した他方のＲＬは、水素であること、すなわち式−ＣＨＲＬであるのが好ましい。また、アルキレン鎖中で水素と異なるＲＬ基は最大で２つであり、鎖中の他のＲＬ基は水素であるのが好ましい。さらにより好ましくは、アルキレン鎖中の水素と異なるＲＬ基は１つだけであり、鎖中のその他ＲＬ基は水素である。これらの実施形態において、ｘは単結合を表すことが好ましい。
【０１９７】
本発明のもう１つの特定実施形態において、アルキレン鎖中のＲＬ基はすべての水素である。これらの実施形態において、アルキレン鎖は、式
−（ＣＨ２）ｏ−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−で表される。
【０１９８】
各ｇは、独立に、１〜６の整数である。従って、各ｇは、１、２、３、４、５又は６でよい。
【０１９９】
各ｍは、独立に、１〜７の整数である。従って、各ｍは、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【０２００】
各ｎは、０〜７の整数である。従って、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７でよい。
【０２０１】
各Ｑ’は、独立に、−ＣＨＲ５’、−ＣＨＲ６’、−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり、環中でヘテロ原子を含むＱ’は最大で３つであり、少なくとも１つのＱ’は−ＣＨＲ５’でなければならない。従って、環中に１、２、又は３個の窒素原子が存在できる。好ましくは、窒素原子であるＱ’は最大で２つである。
【０２０２】
式ＩＩＩの好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＨ２である。
【０２０３】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０２０４】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０２０５】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【０２０６】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ３’’は水素である。
【０２０７】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ＲＬは水素である。
【０２０８】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｏは４である。
【０２０９】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｐは０である。
【０２１０】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｏとｐの和は４である。
【０２１１】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、ｘは単結合を表す。
【０２１２】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ６’は水素である。
【０２１３】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、窒素原子であるＱ’は最大で２つである。
【０２１４】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、窒素原子であるＱ’は最大で１つである。
【０２１５】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、Ｑ’は窒素原子でない。
【０２１６】
式ＩＩＩの好ましい実施形態において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｒ７、−ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、又は−ＣＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３’’は、式（Ａ’’）で表される基であり、
Ｒ４’’は、水素、式（Ａ’’）で表される基、又は低級アルキル基である。
【０２１７】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、クロロ又はブロモであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
水素と異なるＲ６’は、上記同様、最大で３つであり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で３つであり、
窒素原子であるＱ’は最大で２つであり、
【０２１８】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｙは−ＮＨ２である。
【０２１９】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、
Ｒ４’’は、水素であり、
水素と異なるＲＬは、上記同様、最大で１つであり、
水素と異なるＲ６’は、上記同様、最大で２つであり、
窒素原子であるＱ’は最大で１つである。
【０２２０】
式ＩＩＩのもう１つの好ましい実施形態において、化合物は式
【化１７４】
2007512229.tif 000175
で表され、
【０２２１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１７５】
2007512229.tif 000176
で表され、
【０２２２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１７６】
2007512229.tif 000177
で表され、
【０２２３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１７７】
2007512229.tif 000178
で表され、
【０２２４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１７８】
2007512229.tif 000179
で表され、
【０２２５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１７９】
2007512229.tif 000180
で表され、
【０２２６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８０】
2007512229.tif 000181
で表され、
【０２２７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８１】
2007512229.tif 000182
で表され、
【０２２８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８２】
2007512229.tif 000183
で表され、
【０２２９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８３】
2007512229.tif 000184
で表され、
【０２３０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８４】
2007512229.tif 000185
で表され、
【０２３１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８５】
2007512229.tif 000186
で表され、
【０２３２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８６】
2007512229.tif 000187
で表され、
【０２３３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８７】
2007512229.tif 000188
で表され、
【０２３４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８８】
2007512229.tif 000189
で表され、
【０２３５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１８９】
2007512229.tif 000190
で表され、
【０２３６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９０】
2007512229.tif 000191
で表され、
【０２３７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９１】
2007512229.tif 000192
で表され、
【０２３８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９２】
2007512229.tif 000193
で表され、
【０２３９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９３】
2007512229.tif 000194
で表され、
【０２４０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９４】
2007512229.tif 000195
で表され、
【０２４１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９５】
2007512229.tif 000196
で表され、
【０２４２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９６】
2007512229.tif 000197
で表され、
【０２４３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９７】
2007512229.tif 000198
で表され、
【０２４４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９８】
2007512229.tif 000199
で表され、
【０２４５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化１９９】
2007512229.tif 000200
で表され、
【０２４６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２００】
2007512229.tif 000201
で表され、
【０２４７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０１】
2007512229.tif 000202
で表され、
【０２４８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０２】
2007512229.tif 000203
で表され、
【０２４９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０３】
2007512229.tif 000204
で表され、
【０２５０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０４】
2007512229.tif 000205
で表され、
【０２５１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０５】
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で表され、
【０２５２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０６】
2007512229.tif 000207
で表され、
【０２５３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０７】
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で表され、
【０２５４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０８】
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で表され、
【０２５５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２０９】
2007512229.tif 000210
で表され、
【０２５６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１０】
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で表され、
【０２５７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１１】
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で表され、
【０２５８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１２】
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で表され、
【０２５９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１３】
2007512229.tif 000214
で表され、
【０２６０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１４】
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で表され、
【０２６１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１５】
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で表され、
【０２６２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１６】
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で表され、
【０２６３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１７】
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で表され、
【０２６４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１８】
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で表され、
【０２６５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２１９】
2007512229.tif 000220
で表され、
【０２６６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２０】
2007512229.tif 000221
で表され、
【０２６７】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２１】
2007512229.tif 000222
で表され、
【０２６８】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２２】
2007512229.tif 000223
で表され、
【０２６９】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２３】
2007512229.tif 000224
で表され、
【０２７０】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２４】
2007512229.tif 000225
で表され、
【０２７１】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２５】
2007512229.tif 000226
で表され、
【０２７２】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２６】
2007512229.tif 000227
で表され、
【０２７３】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２７】
2007512229.tif 000228
で表され、
【０２７４】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２８】
2007512229.tif 000229
で表され、
【０２７５】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２２９】
2007512229.tif 000230
で表され、
【０２７６】
もう１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２３０】
2007512229.tif 000231
で表される。
【０２７７】
本明細書に開示する活性化合物は、任意の適切な手段によって患者の肺に投与できるが、好ましくは、対象が吸収する活性化合物を含む、呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液を投与することによって投与される。化合物は、口又は鼻を通って吸入できる。活性化合物は、限定はしないが、乾燥粉末吸入剤、定量投与吸入剤又は液／液懸濁液など、各種の形態でエアロゾル化できる。含まれるナトリウムチャネル遮断薬の量は、所望の効果を達成するのに十分な、添付した出願に記載されているような量でよい。
【０２７８】
本発明実施のために調製される固体又は液体の粒子状ナトリウムチャネル遮断薬は、吸入に適した大きさの粒子、すなわち、吸入に際し、口及び喉頭から気管支及び肺胞に通り抜けるように大きさが十分に小さな粒子を含むべきである。一般に、大きさが約１〜５ミクロンの範囲（特に、約４．７ミクロン未満の大きさ）の粒子が吸入に適している。エアロゾル中に含まれる吸入に適さない粒子は、喉に沈着し嚥下される傾向があり、エアロゾル中の吸入に適さない粒子の量を最小にするのが好ましい。経鼻投与の場合、鼻腔での滞留を確実にするため、１０〜５００μｍの範囲の粒子径が好ましい。経鼻投与は、病原体が、一般に鼻を通って進入する場合に有用である可能性がある。しかし、病原体が肺に達することが予想される場合には、効果的な予防的処置を確実にするために、少なくとも一部のナトリウムチャネル遮断薬を、肺に到達する剤形で投与するのが好ましい。
【０２７９】
活性化合物の投与量は、所望される予防効果及び対象の状態に応じて変動するが、一般に、添付した出願に記載されているような、対象の気道表面における活性化合物の溶存濃度を達成するに十分な量でよい。投与される活性化合物の特定の製剤の溶解度に応じて、１日の投与量を１つ又は幾つかの単位投与量の投与に分割できる。投与量は、任意の適切な手段（例えば、ゼラチンカプセル中にカプセル化）によって前以て包装された単位として提供できる。
【０２８０】
気道投与に適した医薬製剤には、液剤、乳剤、懸濁剤及びエキスの製剤が含まれる。概括的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ編、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」８６章（第１９版、１９９５年）中のＪ．Ｎａｉｍによる「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ」を参照のこと。経鼻投与に適した医薬製剤は、Ｓｃｈｏｒに対する米国特許第４，３８９，３９３号、Ｉｌｌｕｍに対する同第５，７０７，６４４号、Ｓｕｚｕｋｉに対する同第４，２９４，８２９号、及びＳｕｚｕｋｉに対する同第４，８３５，１４２号に記載されていると同様に調製できる。
【０２８１】
本発明による製剤の製造において、有効薬剤、又は生理学的に許容されるそれらの塩若しくは遊離塩基は、一般に、特に、許容される担体と混合される。もちろん、担体は、製剤中の任意のその他成分と化学反応を起こさないと言う意味で許容されなければならず、且つ、患者に対して有害であってはならない。担体は、固体又は液体、或いは両方でよく、好ましくは、化合物と共に単位投与製剤、例えば、０．５重量％〜９９重量％の活性化合物を含むことのできるカプセルとして製剤される。本発明の製剤には、１種又は複数の活性化合物を組み込むことが可能であり、その製剤は、本質的には化合物を混合することからなる任意の周知製薬技術によって調製できる。
【０２８２】
活性化合物を含む液体粒子のエアロゾル又はミストは、任意の適切な手段によって、例えば、経鼻投与の場合には、滅菌生理食塩水又は滅菌水などの薬学上許容される水性担体中の活性化合物を用いる簡単な鼻内噴霧によって作ることができる。その他の手段としては、圧力駆動ネブライザー又は超音波ネブライザーを用いてエアロゾルを作ることが挙げられる。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照されたい。ネブライザーは商業的に入手できる装置であって、狭いベンチュリーオリフィスを通る圧縮ガス、典型的には空気又は酸素の加速によって、或いは超音波撹拌によって、有効成分の溶液又は懸濁液を治療用エアロゾルミストに変換する。ネブライザーで使用するのに適した製剤は、液体担体中に有効成分を含むことができる。担体は、典型的には、たとえば塩化ナトリウムを添加して好ましくは体液と等張性にした、水（最も好ましくは、滅菌された、パイロジェンを含まない水）又は希薄アルコール水である。
【０２８３】
活性化合物を含む固体粒子のエアロゾル又はミストは、任意の固体粒子状薬剤エアロゾル発生器を用いて同様に生成させることができる。対象に対して固体粒子状薬剤を投与するためのエアロゾル発生器は、上で説明したような吸入に適した粒子を生成し、事前に決めた定量投与量の薬剤を含むある容積のエアロゾルを、ヒトへの投与に適した速度で発生する。このようなエアロゾル発生器は、当技術分野で周知である。例については、米国特許第５，７２５，８４２号を参照されたい。
【０２８４】
固体粒子状エアロゾル発生器の１つの実例となる型は、インサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）である。吹込みによって投与するのに適した製剤としては、インサフレーターを用いて送達できる、又は鼻から息を吸う方法で鼻腔内に取り入れることのできる微粉砕した粉末が挙げられる。インサフレーターでは、粉末（例えば、本明細書に記載の処置を実施するのに十分なその定量投与量）を、典型的にはゼラチン又はプラスチック製のカプセル又はカートリッジに入れ、その場でそれらに穴をあけるか、開口し、吸入の際に装置を通って吸い出される空気によって、又は手動ポンプを使用して粉末を送達する。インサフレーターで採用される粉末は、有効成分の単独から、又は、有効成分、乳糖などの適切な粉末希釈剤、及び任意選択の界面活性剤を含む粉末ブレンドから構成される。
【０２８５】
例示するエアロゾル発生器の第二の型は、定量投与吸入器を含む。定量投与吸入器は、典型的には、有効成分を液化噴射剤に懸濁又は溶解した製剤を含む、加圧エアロゾル分注器である。使用中、これらの装置は、定容積、典型的には１０〜１５０μｌを送達するように構成されたバルブを通して製剤を放出し、有効成分を含む微細粒子の霧を生成する。本発明を実施するに際しては、クロロフルオロカーボン含有噴射剤及びクロロフルオロカーボン非含有噴射剤の両方を含む、任意の噴射剤を使用できる。適切な噴射剤としては、ある種のクロロフルオロカーボン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びそれらの混合物が挙げられる。
【０２８６】
製剤には、さらに、例えばエタノールなどの１種又は複数の共溶媒、オレイン酸又はトリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、酸化防止剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの防腐剤、揮発性オイル、緩衝剤及び適切な着香剤を含めることができる。
【０２８７】
添付した出願に記載されているような、ナトリウムチャネル遮断薬の吸入に適した乾燥粒子を含む組成物は、それらの出願で詳述されているようにして調製できる。活性化合物は、単独で（すなわち、固体粒子状組成物は本質的に活性化合物からなってよい）、或いは糖類（すなわち、乳糖、蔗糖、トレハロース、マニトール）などの分散剤、希釈剤若しくは担体、又は、任意の適切な比率（例えば重量で１対１）で活性化合物と混合できる肺若しくは気道送達のためのその他許容される補助剤と組み合わせて製剤できる。乾燥粉末の固体粒子状化合物は、噴霧乾燥、粉砕、凍結乾燥などの当技術分野で周知の方法によって得ることができる。
【０２８８】
エアロゾル又はミストは、固体又は液体粒子のいずれから形成されるにせよ、エアロゾル発生器によって毎分約１０〜約１５０リットル、より好ましくは毎分約３０〜約１５０リットル、最も好ましくは毎分約６０リットルの速度で作られる。より大量の薬剤を含むエアロゾルは、より迅速に投与できる。
【０２８９】
その他の薬剤は、該薬剤が製剤中の活性化合物及びその他の成分と反応せず、本明細書に記載するように投与できる場合、開示された活性化合物と共に投与できる。
【０２９０】
本発明の曝露後予防、救出及び治療的処置法によって防止できる病原体には、口、鼻又は鼻気道を通って身体に入り、それによって肺に進入できる任意の病原体が含まれる。典型的には、病原体は、自然に現われる又はエアロゾル化による空気媒介病原体である。病原体は、自然に現われる可能性もあり、或いは、病原体を環境中に持ち込むエアロゾル化又はその他の方法の後に、環境中に故意に持ち込まれる可能性もある。空気中で自然には伝播しない多くの病原体は、バイオテロリズムで使用するためにエアロゾル化され、或いはされる可能性がある。
【０２９１】
本発明の処置が有用である可能性のある病原体には、それに限定されないが、ＮＩＡＩＤが示したカテゴリーＡ、Ｂ及びＣの重要病原体が含まれる。これらのカテゴリーは、一般に、米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）が編集したリストに対応している。ＣＤＣが設定したように、カテゴリーＡの作用物質は、容易に散布可能であるか、或いはヒトからヒトに容易に伝播可能であり、多くの公衆の健康に対して潜在的影響を有する高い死亡率を引き起こすものである。カテゴリーＢの作用物質は、すぐ次の重要度であり、中程度の容易さで散布され、罹患率が中程度であり、死亡率の低いものが含まれる。カテゴリーＣは、それらの有用性、製造及び散布の容易さ及び高い罹患率及び死亡率が得られる可能性のために、将来、大量散布用に遺伝子工学で作られる可能性のある新興病原体からなる。
【０２９２】
カテゴリーＡ：
炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽病）、
ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（ボツリヌス中毒）、
ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）、
大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊｏｒ）（天然痘）及びその他の痘瘡ウイルス、
野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病）、
ウイルス性出血熱、
アレナウイルス、
ＬＣＭ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、フニンウイルス、ジウニンウイルス、
マチュポウイルス、グアナライトウイルス（Ｇｕａｎａｒｉｔｅ  ｖｉｒｕｓ）、
ラッサ熱、
ブニヤウイルス、
ハンタウイルス、
リフトヴァレー熱、
フラビウイルス、
デング、
フィロウイルス、
エボラ、
マールブルグ、
【０２９３】
カテゴリーＢ：
類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）（類鼻疽）、
コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）（Ｑ熱）、
ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）（ブルセラ病）
バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）（鼻疽）、
ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素、
ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素、
ブドウ球菌エンテロトキシンＢ、
発疹チフス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、
食物及び水系媒介病原体、
細菌：
下痢性大腸菌
病原性ビブリオ菌
シゲラ属
サルモネラ属
リステリア・モノシトゲネス
ウイルス：
カリシウイルス、
Ａ型肝炎
原生動物：
クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、
シクロスポラ・カヤテネンシス（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｃａｙａｔｅｎｅｎｓｉｓ）、
ジアルジア・ラムブリア（Ｇｏａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、
赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、
トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）、
ミクロスポリディア（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、及び
さらなるウイルス性脳炎：
西ナイル熱、
ラクロス、
カリフォルニア脳炎、
ベネズエラウマ脳炎、
東部ウマ脳炎、
西部ウマ脳炎、
日本脳炎ウイルス、及び
キャサヌール森林ウイルス、
【０２９４】
カテゴリーＣ：
ニパウイルス及びさらなるハンタウイルスなどの新興感染性疾病の脅威、クリミア−コンゴ出血熱ウイルスなどのダニ媒介出血熱ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、黄熱病、多剤耐性結核、インフルエンザ、その他リケッチア及び狂犬病。
【０２９５】
防護できる、又はそれからの感染リスクが低減されるさらなる病原体には、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス及び呼吸器合胞体ウイルスなどが含まれる。防護できるさらなる病原体は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすと考えられるコロナウイルスである。
【０２９６】
上に挙げた病原体の幾つかは、空気によって体内に取り込まれた場合に特に有害であることが知られている。例えば、炭疽病を引き起こす作用物質である炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）は、３つの主要臨床形態、皮膚、吸入及び胃腸の形態を有する。３つの形態のすべてが、死に至る可能性を有するが、皮膚及び胃腸炭疽病の早期抗生物質治療により通常これらの形態の炭疽病は治癒する。一方、吸入炭疽病は、抗生物質治療を用いてさえ潜在的に致命的な疾病である。初期症状は通常の風邪に似ている。数日後、症状は、重度の呼吸問題及びショックにまで進行する。自然に現われる又は偶発的感染の場合、適切な抗生物質及びその他すべての利用可能な支持ケアを用いてさえ、歴史上の死亡率は、ＮＩＡＩＤによれば約７５％であると考えられる。吸入炭疽病は、胞子が肺胞空間内に沈着し続いて肺胞マクロファージによって摂取された後に発現する。生き残った胞子は、次いで、縦隔リンパ節に輸送され、そこで６０日又はそれ以上発芽できる。発芽後、複製細菌は、疾病を引き起こす毒素を放出する。胞子は、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された肺粘液分泌物を除去することによって身体から完全に又は部分的に排除されるので、これらの過程は、予防有効量のナトリウムチャネル遮断薬の投与によって妨害される。
【０２９７】
ヒトからヒトへ容易に伝播し、効果的な治療法が存在せず、ほとんどの人々がそのウイルスに対する完全な免疫を持たないが故に、もっとも危険な潜在的生物兵器の１つとして懸念される主なもう１つの病原体は、天然痘ウイルス、大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊａｒ）である。天然痘は、主として、感染者から排出されるエアロゾル化された唾液飛沫によってヒトからヒトへ直接的に拡がる。初期症状としては、高熱、疲労、頭痛及び腰痛が挙げられ、２、３日間特徴的な発疹が続く。
【０２９８】
本発明の１つの実施形態は、予防有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、天然痘又はその他の痘瘡ウイルスに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、個体が曝露されたエアロゾル化唾液飛沫中に存在する大痘瘡ウイルス又はその他の痘瘡ウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０２９９】
細菌ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）は、ペストを引き起こし、世界中で広く入手できる。ＮＩＡＩＤは、有毒なエアロゾル化ペスト細菌の少量の吸入による感染でさえ肺ペストに至る可能性があり、その死亡率は、未処置で放置すればほぼ１００％であることを報告している。肺ペストは、他の呼吸器病と類似した熱及び咳の初期症状を有する。抗生物質は、ペストに対して有効であるが、抗生物質での成功は、薬物療法開始の迅速性、吸入した細菌の吸入量、及び患者に対する支持ケアの程度によって左右され、有効なワクチンは、広範には利用できない。
【０３００】
本発明の１つの実施形態は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化されたペスト細菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与すると、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化されたペスト細菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３０１】
ボツリヌス毒素は、環境に放出するのが容易なので、重大なバイオテロリズムの脅威を与えると考えられるもう１つの物質である。抗生物質は、ボツリヌス毒素に対して有効ではなく、認められたワクチンは存在しない。毒素は、食物を介して伝播されるが、ボツリヌス毒素は、粘膜表面を通過して吸収され、従って、本発明の実施形態は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、ボツリヌス毒素に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。
【０３０２】
ＮＩＡＩＤは、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）が１０程度の少ない器官で感染を起こす能力があり、且つそのエアロゾル化される性質ゆえに、野兎病を引き起こす細菌を潜在的なバイオテロリズム作用物質として確認している。自然感染は、空気媒介粒子の吸入後に発生する。野兎病は、抗生物質で処置可能であり、実験的なワクチンは存在するが、この疾病に関して研究している研究者は極めて少数なので野兎病に対する最適治療方法に関する知識は限られている。本発明の一実施形態は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化された野兎病菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化された野兎病菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３０３】
最も広範にはエアロゾル経路で感染する可能性を有すると考えられるカテゴリーＢ及びＣの細菌には、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）などのグラム陰性細菌、及び一部のリッケチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）属が含まれる。これらの作用物質のそれぞれは、少数の微生物の吸入に続き、感染を引き起こす能力があると考えられる。ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属は、ブルセラ病を引き起こすことができる。６つのブルセラ属中の４つ、ブタ流産菌（Ｂ．ｓｕｉｓ）、ヤギ流産菌（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、ウシ流産菌（Ｂ．ａｂｏｒｔｕｓ）及びイヌ流産菌（Ｂ．ｃａｎｉｓ）は、ヒトにブルセラ病を引き起こすことが知られている。類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）は、ヒト及びその他の哺乳動物並びに鳥類に類鼻疽を引き起こす可能性があり、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）は、通常はウマ、ラバ及びロバの疾病である鼻疽を引き起こす微生物であるが、ＮＩＡＩＤによればエアロゾル曝露に続く感染が報告されている。コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）は、Ｑ熱を引き起こすことができ、高度に感染性である。エアロゾル化された細菌による感染が報告されており、ほんの少数だけの微生物の吸収で感染が起こり得る。発疹チフスリケッチア（Ｒ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、地中海紅斑熱リケッチア（Ｒ．ｃｏｎｏｒｒｉｉ）及び発疹熱リケッチア（Ｒ．ｔｙｐｈｉ）は、エアロゾル経路での低投与量伝染性を有することが見出されている。
【０３０４】
ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化された、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、及び一部のリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）属などのグラム陰性細菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化されたグラム陰性細菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３０５】
典型的には節足動物で媒介される幾つかのウイルスは、エアロゾル化された曝露に続くそれらの激しい伝染力ゆえに、潜在的なバイオテロリズムの兵器としてかなりの脅威を与えると考えられる。これらのウイルスには、ウイルス性脳炎及び出血熱の重要な作用物質であるアルボウイルスが含まれる。このようなウイルスとしては、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及び西部ウマ脳炎ウイルスなどのアルファウイルスを挙げることができる。その他のこのようなウイルスとしては、西ナイル熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス複合体及び黄熱ウイルスを挙げることができる。脅威を与えることのできるウイルスのその他の群には、カリフォルニア脳炎ウイルス、又はラクロスウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルスなどのブニヤウイルスが含まれる。ＮＩＡＩＤによれば、ワクチン又は有効で具体的な治療法は、これらのウイルスの極めて少量に対してのみ利用できる。ヒトにおいて、アルボウイルスへの感染は、通常、初めは無症状であるか、或いは熱、痛み、疲労など、非特異的なインフルエンザ様症候を引き起こす。
【０３０６】
本発明の１つの実施形態は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化されたアルボウイルスに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、アルボウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３０７】
ヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｓ）由来のリシン毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素及びブドウ球菌エンテロトキシンＢなど、特定のカテゴリーＢの毒素も、潜在的なバイオテロリズムの手段と見なされる。これら毒素のそれぞれは、エアロゾルに対する吸入曝露によって環境又は集団に送達できる。リシン毒素の少量吸入により、鼻及び喉の鬱血及び気管支喘息が起こる可能性があり、多量吸入に曝露されると、重症肺炎、急性炎症が起こり、非ヒト霊長動物での気道壊死が広がる。ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）は、ヒト及び動物に感染できる嫌気性細菌である。５種の細菌が存在し、ガス壊疽に関連したアルファトキシン、壊死性腸炎の原因であるベータトキシン、ヤギ及びヒツジの出血性腸炎に至る神経毒イプシロントキシンを含む、４つの主要致死性毒素及び７つの少量毒素を産生する。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の吸入は、激しい高熱、呼吸困難、胸痛及び頭痛を引き起こす。
【０３０８】
本発明の１つの実施形態は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、エアロゾル化された毒素に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、エアロゾル化された毒素が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３０９】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、結核の原因となり、結核に罹ったヒトが咳、くしゃみ又は話をしたときに肺から排出され、空気で運ばれる飛沫によって拡がる。本発明の１つの実施形態は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、結核菌に曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、結核菌が身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３１０】
開示する方法は、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）などのより一般的な病原体に対しても使用できる。本発明の１つの実施形態は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、これらのウイルスの１つに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的又は治療的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、ウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３１１】
本発明の方法は、さらに、ＳＡＲＳの原因であると考えられるウイルス、コロナウイルスに対して使用できる。重症急性呼吸器症候群は、ある人が咳又はくしゃみをして他人又は近くの表面にウイルスを含む飛沫を吐き出した場合を含む、人と人との接触によって拡がると考えられる呼吸器の病気である。最近、ＣＤＣは、ＳＡＲＳは、空気を介して又は現在知られていないその他の経路によってより急速に広がることができると考えている。典型的には、ＳＡＲＳは、３８℃（１００．４°Ｆ）を超える発熱で始まる。その他の症状としては、頭痛及び身体痛がある。２〜７日後に、ＳＡＲＳ患者は乾性咳を発し、呼吸困難を示す。
【０３１２】
空気媒介病原体で起こる広範なＳＡＲＳに対して、本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬を投与することを含む、ＳＡＲＳウイルスに曝露された又は曝露された可能性のある１又は複数の個体を予防的に処置する方法を提供する。有効量のナトリウムチャネル遮断薬を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の作用で水和された水和化肺粘液分泌物を除去することによって、ウイルスが身体から完全に又は部分的に排除されることを可能にするように機能する。
【０３１３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で周知の方法により合成できる。代表的な合成方法を下記のスキームに示す。
【化２３１】
2007512229.tif 000232
【０３１４】
これらの方法は、例えば、「Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇｓ」（第３章）２５〜３６頁、「Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇｓ」にＥ．Ｊ．Ｃｒａｇｏｅが記載しており、該文献を参照により本明細書に組み込む。その他の化合物調製法は、例えば、米国特許第３，３１３，８１３号に記載されており、該特許を参照により本明細書に組み込む。特に、米国特許第３，３１３，８１３号に記載されている方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを参照されたい。これら化合物の調製に有用なその他の方法は、例えば、２００３年８月１９日出願の米国特許仮出願第６０／４９５，７２５号、２００３年８月１９日出願の同第６０／４９５，７１２号、２００３年８月１９日出願の同第６０／４９５，７２０号に記載されており、これらの仮出願を参照により本明細書に組み込む。幾つかのアッセイ法を使用して本発明化合物を特徴付けることができる。代表的なアッセイ法を以下で考察する。
【０３１５】
ナトリウムチャネル遮断活性及び可逆性のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの測定
本発明化合物の作用機序及び／又は用量効力を評価するための１つのアッセイ法として、アッシングチャンバー（Ｕｓｓｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）に取り付けた気道上皮単層を使用する、短絡電流（Ｉｓｃ）下で測定される気道上皮ナトリウム流の細胞内腔薬物阻害の測定がある。新たに切り取ったヒト、イヌ、ヒツジ又はネズミの気道から得られる細胞を、多孔性の０．４μＳｎａｐｗｅｌｌ（商標）インサート（ＣｏＳｔａｒ社）に接種し、ホルモン規制培地中、気液界面（ＡＬＩ）条件で培養し、アッシングチャンバー（Ｕｓｓｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）内のクレブス重炭酸塩リンガー液（ＫＢＲ）に浸けながらナトリウム輸送活性（Ｉｓｃ）を評価する。すべての試験薬剤は、半対数用量の添加プロトコール（１×１０−１１Ｍ〜３×１０−５Ｍ）で細胞内腔浴に添加し、Ｉｓｃ（阻害）の累積変化を記録する。薬剤はすべてジメチルスルホキシドで１×１０−２Ｍ濃度の原液として調製し、−２０℃で貯蔵する。典型的には、８つの標品を同時に実験し、実験ごとに２つの標品には、陽性対照としてアミロライド及び／又はベンザミルを組み込む。最大濃度（５×１０−５Ｍ）を投与した後、細胞内腔浴を新鮮で薬物を含まないＫＢＲ液で３回交換し、各洗浄後に、得られるＩｓｃを約５分間測定する。可逆性は、３回目の洗浄後の、ナトリウム流の基準値に対するパーセント復帰として定義される。コンピュータインターフェースを介して、電圧クランプからのすべてのデータを集め、オフラインで解析する。
【０３１６】
すべての化合物に対する用量−効果関係を、Ｐｒｉｓｍ３．０プログラムによって検討、解析した。ＩＣ５０値、最大効果濃度、及び可逆性を計算し、陽性対照としてのアミロライド及びベンザミルと比較する。
【０３１７】
吸収の薬理学的評価
（１）先端消失アッセイ
分極上皮を促進するホルモン規制培地中の気液界面で増殖する１．１３ｃｍ２の増殖面積を有する多孔性のＴｒａｎｓｗｅｌｌ−Ｃｏｌ製コラーゲン被覆メンブラン上に、０．２５×１０６／ｃｍ２の濃度で、気管支細胞（イヌ、ヒト、ヒツジ、又はネズミの細胞）を接種した。気液界面（ＡＬＩ）の展開後１２〜２０日で、培養物は、＞９０％の繊毛化が期待され、細胞にムチンが蓄積する。気道上皮細胞調製物の初めの完全性を確保するため、培養物の分極性の完全性に関する指標である経上皮抵抗（Ｒｔ）及び経上皮電位差（ＰＤ）を測定する。先端表面からの吸収速度の研究ではヒトの細胞系が好まれる。消失アッセイは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの「薄」膜（〜２５μｌ）を模倣した条件下で実施され、供試ナトリウムチャネル遮断薬又は陽性対照（アミロライド、ベンザミル、フェナミル）を先端表面に１０μＭの初期濃度で添加して開始する。一連のサンプル（サンプル当たり５μｌ容積）を、０、５、２０、４０、９０及び２４０分を含む異なる時点で収集する。濃度は、蛍光計数マイクロプレート蛍光計又はＨＰＬＣを使用して各ナトリウムチャネル遮断薬の固有蛍光を測定することによって決定する。定量分析では、濃度及び純度が既知の確実な参照標準材料から得られる標準曲線を使用する。消失速度に関するデータ解析は、非線形回帰、１段階指数減衰（Ｐｒｉｓｍバージョン３．０）を用いて実施する。
【０３１８】
２．アミロライド同属体取り込みの共焦点顕微鏡アッセイ
実質的にすべてのアミロライド様分子は、紫外領域で蛍光を発する。これら分子のこの特性を利用し、ｘ−ｚ共焦点顕微鏡法を使用して細胞の最新情報を直接的に測定できる。等モル濃度の供試化合物、並びにアミロライド及び細胞区画内への急速な取り込みを示す化合物（ベンザミル及びフェナミル）を含む陽性対照を、共焦点顕微鏡ステージ上の気道培養物の先端表面に置く。時間と共に連続ｘ−ｚ像が得られ、細胞区画の蛍光蓄積の大きさを測定し、時間に対する蛍光変化としてプロットする。
【０３１９】
３．化合物代謝のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
気道上皮細胞は、経上皮吸収の過程の間に薬物を代謝する能力を有する。さらに、おそらく少ないとは言え、薬物は、気道上皮表面で特定の細胞外酵素の活性によって代謝されることもあり得る。おそらく、より考え得る外表面の事象として、化合物は、肺の病気、例えば嚢胞性線維症を患う患者の気道管腔を占拠する感染分泌物によって代謝される可能性がある。従って、一連のアッセイは、試験化合物とヒト気道上皮及び／又はヒト気道上皮内腔産生物との相互作用に起因する化合物代謝を解析するために実施される。
【０３２０】
アッセイの最初の系列では、「ＡＳＬ」刺激剤としてのＫＢＲ中での試験化合物の相互作用を、Ｔ−Ｃｏｌインサート装置内で増殖したヒト気道上皮細胞の先端表面に適用する。ほとんどの化合物の場合、代謝（新しい種の産生）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して化学種及びこれらの化合物の内発性蛍光特性を解明し、試験化合物と新規代謝産物の相対量を評価する。典型的なアッセイの場合、試験溶液（２５μｌ  ＫＢＲ、１０μＭの試験化合物を含む）を、上皮内腔表面に置く。（１）内腔から漿膜へ浸透する試験化合物の量、及び（２）親化合物から代謝産物の潜在的形成をＨＰＬＣで分析するために、内腔及び漿液区画から連続した５〜１０μｌのサンプルを得る。試験分子の蛍光特性がこのような解析に適していない場合には、これらのアッセイに放射性同位元素で標識した化合物を使用する。ＨＰＬＣデータから、消失速度及び内腔表面での新規代謝化合物の形成、並びに基底外側膜溶液中での試験化合物及び／又は新規代謝産物の出現を見積もる。親化合物を参照して潜在的新規代謝産物のクロマトグラフ上での移動度に関するデータも見積もる。
【０３２１】
ＣＦ喀痰による試験化合物の潜在的代謝を解析するために、１０人のＣＦ患者から得た喀出ＣＦ喀痰の「代表的」混合物を集めた（ＩＲＢの承認のもとで）。激しく渦撹拌しながら喀痰をＫＢＲ溶液の１：５混合物に可溶化し、続いて、混合物を「生の」アリコートに分割し、アリコートを超遠心にかけ「上清」アリコートを得た（生＝細胞相、上清＝液相）。ＣＦ喀痰による化合物代謝の典型的な研究には、「生の」ＣＦ喀痰、及び３７℃でインキュベートしたＣＦ喀痰「上清」のアリコートに既知量の試験化合物を添加すること、続いて、上記のようにＨＰＬＣ分析により化合物の安定性／代謝を解析するために各喀痰型からアリコートを連続的にサンプリングすることが必要である。次いで、上と同様、化合物消失、新規代謝産物の形成速度、及び新規代謝産物のＨＰＬＣ移動度の解析を実施した。
【０３２２】
４．動物における薬物の薬理効果及び作用機序
粘膜繊毛クリアランス（ＭＣＣ）の向上に対する化合物の効果は、ＳａｂａｔｅｒらがＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、２１９１〜２１９６頁に発表しているｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて測定可能であり、該文献を参照により本明細書に組み込む。
【０３２３】
動物の準備：成熟雌性ヒツジ（体重２５〜３５ｋｇ）を、改造ショッピングカートに適合させた特殊身体ハーネスに直立姿勢で拘束した。動物の頭部を固定し、２％リドカインで鼻通路の局部麻酔を誘導した。次いで、動物に内径７．５ｍｍの気管内チューブ（ＥＴＴ）を経鼻挿管した。ＥＴＴのカフを声帯の直下に置き、その位置を軟性気管支鏡で確認した。挿管後、粘膜繊毛クリアランスの測定を開始するのに先立って、約２０分間平衡させた。
【０３２４】
放射性エアロゾルの投与：３．６μｍの空気力学的直径中央値を有する液滴を作り出すレインドロップネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）を使用して、９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミン（３．１ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍＣｉを含む）のエアロゾルを発生させた。ネブライザーを、ソレノイドバルブ及び圧縮空気源（０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））からなる線量測定装置に連結した。ネブライザーの出力をプラスチック製Ｔ型コネクターに向け、コネクターの一端を気管内チューブに連結し、他端をピストン式人工呼吸器に連結した。人工呼吸器の吸気サイクルの開始１秒で装置を作動させた。人工呼吸器は、中央気道沈着を最大化するために、５００ｍｌの換気容積、１：１の吸気呼気比、毎分２０回の呼吸速度に設定した。ヒツジに放射化標識エアロゾルを５分間呼吸させた。ガンマカメラを使用して気道からの９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミンのクリアランスを測定した。画像視野が動物の脊髄に対して垂直になるように、カートに支持された自然な直立姿勢のヒツジに対して動物の背中の上方にカメラを配置した。放射化標識外部マーカーをヒツジに配置し、ガンマカメラの下での妥当な位置調整を確保した。全ての画像をガンマカメラと統合されたコンピューターに保存した。重要な領域をヒツジの右肺に該当する画像上で追跡し、計数値を記録した。計数値は、崩壊に対する補正を行い、初めの基準画像に存在する放射能に関する比率として表した。左肺は、その外形線が胃と重なり合い、計数値は嚥下され放射化標識された粘液として胃に入るので、解析から除外した。
【０３２５】
処置プロトコール（ｔ−ゼロでの活性評価）：放射性エアロゾル投与の直後に基準沈着画像を得た。基準画像を補足した後、時刻ゼロで、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）、又は供試化合物を、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して容積４ｍｌからエアロゾル化した。ネブライザーは、流速毎分８リットルの圧縮空気で駆動した。溶液を送達するための時間は１０〜１２分であった。ＥＴＴからの過剰な放射性トレーサーの吸引によって起こる計数値の偽上昇を防止するために、全投与量の送達に続いて、直ちに動物から抜管した。投与後の最初の２時間は１５分間隔で、投与後の次の６時間は１時間ごとに肺の連続画像を収得し、全部で８時間観察した。異なる供試薬剤を用いる投与実験期は、少なくとも７日間の洗浄期間を置いて隔離した。
【０３２６】
処置プロトコール（ｔ−４時間での活性評価）：標準実験計画を以下のように変更して、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照化合物（アミロライド又はベンザミル）、又は治験薬剤に対する１回だけの曝露に続く応答の持続性を評価した。時刻ゼロで、ビヒクル対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）、又は治験薬剤を、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して容積４ｍｌからエアロゾル化した。ネブライザーは、流速毎分８リットルの圧縮空気で駆動した。溶液を送達するための時間は１０〜１２分であった。動物は、特殊身体ハーネスに直立姿勢で４時間拘束した。４時間の期間の終末で、レインドロップネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）からエアロゾル化した９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミン（３．１ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍＣｉを含む）を、動物に１回だけ投与した。放射性トレーサーの全投与量の送達に続いて、直ちに動物から抜管した。放射性エアロゾルの投与後、直ちに基準沈着画像を採取した。放射性トレーサー投与後の最初の２時間は１５分間隔で、投与後の次の２時間（投与後４〜６時間を表す）は１時間ごとに肺の連続画像を採取し、全部で４時間観察した。異なる供試薬剤を用いる投与実験期は、少なくとも７日間の洗浄期間を置いて隔離した。
【０３２７】
統計：データは、ＳＹＳＴＡＴ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、バージョン５を使用して解析した。二元配置反復ＡＮＯＶＡを使用して（総合効果の評価用）、続いて特定ペアー間の階差を確認するためにペアードｔ検定によってデータを解析した。Ｐが０．０５以下である場合に有意と認めた。平均ＭＣＣ曲線に対する勾配値（ｔ−ゼロの評価における投与後の最初の４５分間に集められたデータから計算される）を、線形最小二乗回帰を用いて計算し、急速クリアランス期における初期速度の差を評価した。
【実施例】
【０３２８】
本発明を一般的に記載してきたので、具体的な実施例に言及することによって、更なる理解を得ることができ、これらは説明だけの目的として本明細書に提供するものであり、他に明記しない限り制限することを目的とするものではない。
【０３２９】
ナトリウムチャンネル遮断剤の調製
材料及び方法。全ての試薬及び溶媒はアルドリッチケミカル社から購入し、更には精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＷＭ３６０（３６０ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ及び９０ＭＨｚでの１３Ｃ  ＮＭＲ）又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００（３００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ及び７５ＭＨｚでの１３Ｃ  ＮＭＲ）の何れかで得られた。フラッシュクロマトグラフィーは、２０ｐｓｉ（Ｎ２）で９０ｇシリカゲルカートリッジ（４０Ｍ  ＦＳＯ−０１１０−０４０１５５、３２〜６３μｍ）を装着したＥｌｕｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（私書箱５１４７、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、バージニア州２２９０５）からのＦｌａｓｈ  Ｅｌｕｔｅシステムで行った。ＧＣ−分析は、Ｈｅｌｉｆｌｅｘキャピラリーカラム（Ａｌｌｔｅｃｈ）；相：ＡＴ−１、長さ：１０メートル、ＩＤ：０．５３ｍｍ、フィルム：０．２５マイクロメートルを装備した島津ＧＣ−１７で行った。ＧＣパラメータ：３２０℃でのインジェクター、３２０での検出器、ＦＩＤガス流速：４０ｍｌ／分でＨ２、４００ｍＬ／分で空気。キャリアーガス：スプリット比１６：１、１５ｍＬ／分でＮ２流速、１８ｃｍ／秒でＮ２粘度。温度プログラムは、０〜３分間７０℃、３〜１０分間７０〜３００℃、１０〜１５分間３００℃。
【０３３０】
ＨＰＬＣ分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＭＶ  Ｃ８カラム、１００Ａ、２５ｃｍを装備した、Ｇｉｌｓｏｎ３２２ポンプ、３６０ｎｍでの検出器ＵＶ／Ｖｉｓ−１５６で行った。流動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含む水。濃度勾配プログラム：１分間９５：５のＢ：Ａ、次いで７分かけて２０：８０のＢ：Ａへ、次いで１分かけて１００％Ａへ、続いて１１分間１００％Ａで洗い出し、流速：１ｍＬ／分。
【０３３１】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の合成を示す。
式Ｉの実施例：
【化２３２】
2007512229.tif 000233
【化２３３】
2007512229.tif 000234
【化２３４】
2007512229.tif 000235
【化２３５】
2007512229.tif 000236
【化２３６】
2007512229.tif 000237
【化２３７】
2007512229.tif 000238
【化２３８】
2007512229.tif 000239
【化２３９】
2007512229.tif 000240
【化２４０】
2007512229.tif 000241
【化２４１】
2007512229.tif 000242
【化２４２】
2007512229.tif 000243
【０３３２】
（実施例１）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−（４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）グアニジン塩酸塩（ＰＳＡ１７９２６）の合成
【化２４３】
2007512229.tif 000244
【０３３３】
｛４−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（２）
［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル１（２．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチロニトリル（０．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．００ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、６５℃で１６時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器により除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、真空下に濃縮した。酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、所望の生成物２が白色固体として得られた（１．８０ｇ、７５％収率）。
【化２４４】
2007512229.tif 000245
【０３３４】
（４−｛４−［３−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）カルバミン酸ベンジルエステル（３）
｛４−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル２（０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．５０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．４０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）混合物を、１２０℃で１６時間攪拌した。真空濾過により無機物を除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。固体沈殿物を吸引濾過により採取し、メタノール／ジクロロメタン（１：５０、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物３が白色固体として得られた（０．７８ｇ、７６％収率）。
【化２４５】
2007512229.tif 000246
【０３３５】
４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチルアミン（４）
（４−｛４−［３−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）カルバミン酸ベンジルエステル３（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、１０％炭素担持パラジウム触媒（０．１ｇ、５０％湿潤）の存在下に水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。吸引濾過により触媒を除去し、濾液を真空下に濃縮すると、所望の生成物４が白色固体として得られ（２００ｍｇ、９９％収率）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０３３６】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−（４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］フェニル｝ブチル）グアニジン塩酸塩（５、ＰＳＡ１７９２６）
４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチルアミン４（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２ｍＬ）溶液を、６０℃で５分間攪拌した。その後、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をその温度で４時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を回転蒸発器により濃縮した。粗製の残渣を水で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを更にジクロロメタンで洗浄した。このように得られた暗黄色固体（１４０ｍｇ、８０％収率）を、メタノールとジクロロメタン（５／９５、体積／体積）との混合物にスラリー化した。吸引濾過により固体を採取し、かかる固体４０ｍｇを３％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）と混合した。混合物を超音波処理し、室温で１５分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを高真空下に乾燥させると、Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−（４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）グアニジン塩酸塩（５、ＰＳＡ１７９２６）が黄色固体として得られた。融点１２５〜１２７℃（分解）。
【化２４６】
2007512229.tif 000247
【０３３７】
（実施例２）
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェニル）エステル（ＰＳＡ１７８４６）の合成
【化２４７】
2007512229.tif 000248
【０３３８】
２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イソインドール−１，３−ジオン（８）
４−（４−アミノブチル）フェノール臭化水素酸塩６（８．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、無水フタル酸７（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）混合物を、１８時間還流下に攪拌し、室温に冷却し、回転蒸発器により濃縮した。残渣を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：１：１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製すると、所望の生成物８が白色粉体として得られた（４．１ｇ、４１％収率）。
【化２４８】
2007512229.tif 000249
【０３３９】
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−｛４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ブチル］−フェニル｝エステル（９）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を、０℃に冷却し、２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオン８（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で更に１時間攪拌した。次いでジメチルチオカルバミン酸クロリド（１．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を最初に室温で１６時間、次いで５０℃で１時間攪拌し、室温に再冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で停止させた。混合物を真空下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  （１０：１：０．２、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物９が黄色がかった固体として得られた（２．２７ｇ、５９％収率）。
【化２４９】
2007512229.tif 000250
【０３４０】
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−［４−（４−アミノブチル）フェニル］エステル（１０）
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−｛４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ブチル］フェニル｝エステル９（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とメチルアミン（メタノール中２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。回転蒸発器により溶媒を除去し、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（１０：１：０．１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により残渣を精製すると、ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−［４−（４−アミノブチル）フェニル］エステル（１０）が無色透明油として得られた（１１８ｍｇ、４６％収率）。
【化２５０】
2007512229.tif 000251
【０３４１】
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−グアニジノ］ブチル｝フェニル）エステル（１１、ＰＳＡ１７８４６）
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−［４−（４−アミノブチル）フェニル］エステル１０（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及び１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、３時間還流下に攪拌し、次いで室温に冷却した。回転蒸発器により反応混合物を濃縮した。クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（１５：１：０．１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により粗製の残渣を精製すると、所望の生成物１１が黄色固体として得られた（１８０ｍｇ、８６％収率）。融点１０２〜１０５℃。
【化２５１】
2007512229.tif 000252
【０３４２】
（実施例３）
（２Ｓ）−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−ブチル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチルブチルアミド（ＰＳＡ１９００８）の合成
【化２５２】
2007512229.tif 000253
【０３４３】
４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ブチル］ベンゼンスルホニルクロリド（１３）
２−（４−フェニルブチル）イソインドール−１，３−ジオン１２（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、０℃でクロロ硫酸（１０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）に加え、混合物をその温度で１時間攪拌した。冷蔵庫中−５℃で終夜貯蔵した後、反応混合物を粉砕した氷（１００ｇ）に注ぎ入れ、沈殿物を吸引濾過により採取し、高真空下に乾燥させると、所望の生成物１３（２．４８ｇ、９９％収率）が得られた。
【化２５３】
2007512229.tif 000254
【０３４４】
（２Ｓ）−｛４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ブチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−メチルブチルアミド（１４）
４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ブチル］ベンゼンスルホニルクロリド１３（０．４５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（３ｍＬ）及び（２Ｓ）−アミノ−３−メチルブチルアミド（０．１８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で６６時間攪拌した。回転蒸発器により溶媒を除去し、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（１５：１：０．１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物１４が白色粉体として得られた（０．４１ｇ、７３％収率）。
【化２５４】
2007512229.tif 000255
【０３４５】
（２Ｓ）−［４−（４−アミノブチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−３−メチルブチルアミド（１５）
（２Ｓ）−｛４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ブチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−メチルブチルアミド１４（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とメチルアミン（メタノール中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。回転蒸発器により溶媒を除去し、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（３：１：０．１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、（２Ｓ）−［４−（４−アミノブチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−３−メチル−ブチルアミド（１５）が白色粉体として得られた（１５６ｍｇ、５４％収率）。
【化２５５】
2007512229.tif 000256
【０３４６】
（２Ｓ）−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチルブチルアミド（１６、ＰＳＡ１９００８）
（２Ｓ）−［４−（４−アミノブチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−３−メチルブチルアミド１５（１５６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、及び１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８ｍＬ）溶液を、７０℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。回転蒸発器により反応混合物を濃縮した。粗製の残渣を水で洗浄し、濾過し、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（５：１：０．１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗製の固体生成物を精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（１３７ｍｇ、５４％収率）。一部の固体（８６ｍｇ）を半分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）により更に精製すると、分析的に純粋な試料が得られ、次いでこれを５％ＨＣｌ水溶液と共沸させると、塩酸塩１６が得られた。融点１５４〜１５６℃（分解）。
【化２５６】
2007512229.tif 000257
【０３４７】
（実施例４）
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（ＰＳＡ１７４８２）の合成
【化２５７】
2007512229.tif 000258
【０３４８】
［４−（４−フェニルカルバモイルメトキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（１８）
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（３２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）混合物を、室温で６６時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９９、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、所望のアミド１８が白色固体として得られた（３６０ｍｇ、９９％収率）。
【化２５８】
2007512229.tif 000259
【０３４９】
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド（１９）
［４−（４−フェニルカルバモイルメトキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル１８（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、及び酢酸（２ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２ｇ、５０％湿潤）の存在下に水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。吸引濾過により触媒を除去し、濾液を真空下に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃水酸化アンモニウム（３０：１：０、３０：１：０．３、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望のアミン１９が白色固体として得られた（２００ｍｇ、９７％収率）。
【化２５９】
2007512229.tif 000260
【０３５０】
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（２０、ＰＳＡ１７４８２）
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド１９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２ｍＬ）溶液を、６０℃で３０分間攪拌し、その後、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をこの温度で４時間攪拌し、室温に冷却し、回転蒸発器により濃縮した。粗製の残渣を水で摩砕し、濾過した。ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（５００：１０：０、５００：１０：１、２００：１０：１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濾過ケーキを精製すると、２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（２０、ＰＳＡ１７４８２）が黄色固体として得られた（１２０ｍｇ、６７％収率）。融点１６８〜１７０℃。
【化２６０】
2007512229.tif 000261
【０３５１】
（実施例５）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−（４−｛４−［３−（ｌＨ−イミダゾール−２−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）グアニジン（ＰＳＡ２３０２２）の合成
【化２６１】
2007512229.tif 000262
【０３５２】
４−｛４−［３−（ｌＨ−イミダゾール−２−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチルアミン（２１）
化合物２（０．１５６ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に無水ＨＣｌガスを３分間吹き込んだ。反応容器を密封し、混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで真空下に濃縮乾固した。得られた残渣を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解した。新たに形成した溶液に、２，２−ジメトキシエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で終夜攪拌した後、温度を還流温度に上げ、そこで更に３時間維持した後、混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を真空下に除去し、残渣を１．２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて８０℃で２時間処理した。次いで混合物を再び周囲温度に冷却し、粉体のＫ２ＣＯ３でｐＨ〜９に中和した。真空下で水を完全に除去し、残渣をメタノールに溶解した。メタノール溶液をシリカゲル上に装填し、濃水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．８：１８：８１．２、体積／体積）の混合物で生成物を溶離すると、生成物２１（２７ｍｇ、２３％全収率）が灰白色固体として得られた。
【化２６２】
2007512229.tif 000263
【０３５３】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−（４−｛４−［３−（ｌＨ−イミダゾール−２−イル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）グアニジン（２２、ＰＳＡ２３０２２）
化合物２１（２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）とヒューニッヒ塩基（０．０７４ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）の混合物に、６５℃で１５分間溶解した。溶液に１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を上記温度で更に３時間攪拌した後、全ての液体を真空下に除去した。濃水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（１．５：１５：６３．５、体積／体積）の混合物で溶離する、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物２２（３４ｍｇ、８３％収率）が黄色固体として得られた。融点１２３〜１２６℃（分解）。
【化２６３】
2007512229.tif 000264
【０３５４】
（実施例６）
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−ブチル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（ＰＳＡ１６８２６）の合成
【化２６４】
2007512229.tif 000265
【０３５５】
［４−（４−｛［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］メトキシ｝フェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２５）
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル２３（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール２４（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）の溶液を、７０℃で７２時間加熱した。真空下に溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、１００：５、体積／体積）により精製すると、［４−（４−｛［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］メトキシ｝フェニル）−ブチル］カルバルン酸ベンジルエステル２５［０．１９ｇ、回収された出発物（０．１３ｇ）を考慮して１００％］が淡黄色固体として得られた。
【化２６５】
2007512229.tif 000266
【０３５６】
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（２６）
［４−（４−｛［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］メトキシ｝フェニル）−ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル２５（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）脱ガス溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（０．１ｇ、５０％湿潤）を加えた。混合物を大気圧水素で終夜水素化した。珪藻土のパッドを通して触媒を濾過し、真空下に溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５：１：０．１〜１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム、体積／体積）により精製すると、２６（０．０９ｇ、７２％）が無色油として得られた。
【化２６６】
2007512229.tif 000267
【０３５７】
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（２７、ＰＳＡ１６８２６）
１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド２６（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）、及びエタノール（１．７ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。真空下に溶媒を蒸発させた。残渣を水で摩砕し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１０：１：０〜０．２ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃水酸化アンモニウム、体積／体積）により精製すると、２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド２７（０．１ｇ、６４％）が黄色固体として得られた。融点１１４〜１１６℃。
【化２６７】
2007512229.tif 000268
【０３５８】
（実施例７）
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−ブチル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（ＰＳＡ１６３１３）の合成
【化２６８】
2007512229.tif 000269
【０３５９】
［４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２８）
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル２３（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（ＴＨＥ中２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中５５℃で４８時間加熱した。真空下に溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２、１：４、１：３、体積／体積）により残渣を精製すると、［４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル２８（０．２６ｇ、５２％収率）が白色固体として得られた。
【化２６９】
2007512229.tif 000270
【０３６０】
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−メチルアセトアミド（２９）
［４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２８）（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）脱ガス溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（０．１％、５０％湿潤）を加えた。混合物を大気圧水素下で終夜室温にて攪拌した。珪藻土のパッドを通して触媒を濾過し、真空下に溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム、１００：５：１、体積／体積）により精製すると、２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−メチルアセトアミド２９（１００ｍｇ、６０％収率）が白色固体として得られた。
【化２７０】
2007512229.tif 000271
【０３６１】
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（３０、ＰＳＡ１６３１３）
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジルンエチルアセトアミド２９（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１ｍＬ）溶液を６５℃で３０分間攪拌し、その後、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をその温度で３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を回転蒸発器により濃縮した。粗製の残渣を水で摩砕し、濾過した。ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（２００：１０：０、２００：１０：１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濾過ケーキを精製すると、２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが黄色固体として得られた（３５ｍｇ、２８％収率）。固体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４ＮのＨＣｌ水溶液（４滴）に加えた。真空下に濃縮すると、２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（３０、ＰＳＡ１６３１３）が得られた。融点１３０〜１３２℃（分解）。
【化２７１】
2007512229.tif 000272
【０３６２】
（実施例８）
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩（ＰＳＡ１６４３７）の合成
【化２７２】
2007512229.tif 000273
【０３６３】
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸メチルエステル（３２）
［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．５６７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、及び臭化酢酸メチル（０．４０ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）混合物を、室温で１４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×４）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮すると、所望の生成物３２が黄色油として得られ（１．２８ｇ、１００％収率）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【化２７３】
2007512229.tif 000274
【０３６４】
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸（３３）
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸メチルエステル３２（１．２８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、粉砕した水酸化カリウム（２．５０ｇ、８５％、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。回転蒸発器により溶媒を除去した。残渣を水に溶解し、６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ〜１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、完全に濃縮乾固すると、所望の生成物３３が白色固体として得られた（１．１９ｇ、９７％収率）。
【化２７４】
2007512229.tif 000275
【０３６５】
（４−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−カルバモイル）メトキシ］フェニル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸３３（１．１９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＨＯＡｔ（２００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）を順次加え、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでアミノイミダゾールサルフェート（５８３ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌を続けた。回転蒸発器により溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（１：３０、１：２０、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望のアミドが白色固体として得られた（０．９５ｇ、６６％収率）。
【化２７５】
2007512229.tif 000276
【０３６６】
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩（３５）
（４−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−カルバモイル）メトキシ］フェニル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４（９５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールで更に共沸し、高真空下に乾燥させた。所望の生成物が白色固体（７７９ｍｇ、９８％）として得られ、更には精製せずに直接使用した。
【化２７６】
2007512229.tif 000277
【０３６７】
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−（ｌＨ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩（３６、ＰＳＡ１６４３７）
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩３５（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４ｍＬ）及び無水メタノール（３ｍＬ）溶液を、７０℃で３０分間攪拌し、その後、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。黄色不溶物を吸引濾過により除去し、液体の濾液を回転蒸発器により濃縮した。ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（２００：１０：０、２００：１０：１、１５０：１０：１、及び１００：１０：１、体積／体積）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製の残渣を精製すると、２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−（ｌＨ−イミダゾール−２−イル）アセトアミドが黄色固体として得られた（４４ｍｇ、２９％収率）。このように得られた遊離塩基をメタノールに溶解し、４ＮのＨＣｌ水溶液４滴で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、真空下に更に乾燥させると、最終化合物３６が得られた。融点１７２〜１７４℃。
【化２７７】
2007512229.tif 000278
【０３６８】
（実施例９）
Ｎ−カルバモイルメチル−２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）アセトアミド（ＰＳＡ１６３１４）の合成
【化２７８】
2007512229.tif 000279
【０３６９】
（４−｛４−［（カルバモイルメチルカルバモイル）メトキシ］フェニル｝ブチル）カルバミン酸ベンジルエステル（３７）
化合物１（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、粉砕したＮａＯＨ（０．１０７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。２−ブロモアセトアミド（０．３６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を更に室温で終夜攪拌し、水（２ｍＬ）でクエンチし、水とジクロロメタン（それぞれ５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（７：９３、体積／体積）の混合物で溶離する、シリカゲル上で残渣を精製すると、所望の生成物３７（０．１３１ｇ、１８％収率）が白色固体として得られた。
【化２７９】
2007512229.tif 000280
【０３７０】
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ−カルバモイルメチルアセトアミド（３８）
化合物３７（１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ及びＴＨＦ（１４ｍＬ、１／１比）に溶解した。触媒（１００ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿潤）を加える前と後に、反応容器を窒素でパージした。混合物を水素雰囲気下（１気圧）に終夜攪拌した。窒素でパージした後、触媒を真空濾過し、エタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮した。濃水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（２：２０：８８、体積／体積）の混合物で溶離する、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物３８（８０ｍｇ、９１％収率）が白色固体として得られた。
【化２８０】
2007512229.tif 000281
【０３７１】
Ｎ−カルバモイルメチル−２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）アセトアミド（３９、ＰＳＡ１６３１４）
化合物３８（７９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）とヒューニッヒ塩基（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に６５℃で１０分間かけて溶解した。溶液に、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。新たに得られた反応混合物を更に２時間連続して攪拌した後、周囲温度に冷却し、引き続き真空下に濃縮した。メタノール／ジクロロメタン／濃水酸化アンモニウム（１０／２／８８、体積／体積）で溶離するクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製すると、遊離塩基（９３ｍｇ、６７％収率）が黄色固体として得られた。以下の手順を用いてＨＣｌ塩を合成した：遊離塩基４５ｍｇをエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、０．５ｍＬ）で１０分間処理した。次いで全ての液体を真空下に完全に除去すると、３９（４７ｍｇ）が得られた。融点１７８〜１８０℃（分解）。
【化２８１】
2007512229.tif 000282
【０３７２】
（実施例１０）
Ｎ−［４−（４−シアノメトキシフェニル）ブチル］−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）グアニジン（ＰＳＡ１６２０８）の合成
【化２８２】
2007512229.tif 000283
【０３７３】
［４−（４−シアノメトキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）
［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１（０．３６５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．６７２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）混合物を６５℃で３０分間加熱した。次いでヨードアセトニトリル（０．２７６ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を混合物に一度に加えた。混合物を６５℃で終夜攪拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、濾液を水とジクロロメタン（それぞれ５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。ジエチルエーテル／ジクロロメタン（６：９４、体積／体積）の混合物で溶離する、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物４０（０．１０９ｇ、３８％収率）が無色粘稠性油として得られた。
【化２８３】
2007512229.tif 000284
【０３７４】
［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］アセトニトリル（４１）
化合物４０（０．１０５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空下に濃縮して乾燥させた。粗製の残渣を更には精製せずに直接使用した。
【化２８４】
2007512229.tif 000285
【０３７５】
Ｎ−［４−（４−シアノメトキシフェニル）ブチル］−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン（４２、ＰＳＡ１６２０８）
化合物４１（０．０７０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水エタノール混合物を、６５℃で２０分間加熱した。溶液に、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（０．１４８ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。更に２時間加熱を続けた。次いで反応混合物を真空下に濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン／濃水酸化アンモニウム（１０／１／８９、体積／体積）で溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロマトグラフィーにかけ、分取ＴＬＣにより更に精製すると、所望の生成物４２（０．０３１ｇ、２２％）が黄色固体として得られた。融点１２９〜１３２℃。
【化２８５】
2007512229.tif 000286
【０３７６】
（実施例１１）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ブチル）グアニジン（ＰＳＡ１５１４３）の合成
【化２８６】
2007512229.tif 000287
【０３７７】
（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ブチル）カルバミン酸ベンジルエステル（４３）
化合物１（２．０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２．２ｍＬ）を含む溶液を、７０℃で１時間加熱した。オキシラニルメタノール（０．５ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を全４時間１時間毎に加えた（加えたオキシラニルメタノールの全量は、２．０ｍＬ、２６．７２ｍｍｏｌであった）。反応物を真空下に濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（３：９７、体積／体積）の混合物を溶離液としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物４３が１６８ｍｇ（４．６％収率）得られた。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：４４８［Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ７＋Ｈ］＋。
【０３７８】
３−｛３−［４−（４−アミノブチルフェノキシ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝プロパン−１，２−ジオール（４４）
触媒（０．１５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿潤）を加える前と後に、化合物４３（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．５ｍＬ）溶液を窒素でパージした。反応混合物を水素化雰囲気に４５分間置いた。珪藻土を通して触媒を真空濾過し、エタノール（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮した。メタノール／ジクロロメタン／濃アンモニウム（２５／２．５／７３．５、体積／体積）で溶離する、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物４４（０．０５３ｇ、５１％収率）が無色粘稠性油として得られた。
【化２８７】
2007512229.tif 000288
【０３７９】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ブチル）グアニジン（４５、ＰＳＡ１５１４３）
化合物４４（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（０．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）の混合物に６５℃で１５分かけて溶解した。溶液に、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（７４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を上記温度で更に５０分間攪拌し、周囲温度に冷却し、続いて真空下に濃縮した。メタノール／ジクロロメタン／濃水酸化アンモニウム（１０／１／４０、体積／体積）で溶離する、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物４５（５３ｍｇ、３６％収率）が黄色固体として得られた。融点７３〜８２℃（分解）。
【化２８８】
2007512229.tif 000289
【０３８０】
（実施例１２）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２８９】
2007512229.tif 000290
【表１】
2007512229.tif 000291
【０３８１】
（実施例１３）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９０】
2007512229.tif 000292
【表２】
2007512229.tif 000293
【０３８２】
（実施例１４）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９１】
2007512229.tif 000294
【表３】
2007512229.tif 000295
【０３８３】
（実施例１５）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９２】
2007512229.tif 000296
【表４】
2007512229.tif 000297
【０３８４】
（実施例１６）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９３】
2007512229.tif 000298
【表５】
2007512229.tif 000299
【０３８５】
（実施例１７）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９４】
2007512229.tif 000300
【表６】
2007512229.tif 000301
【０３８６】
（実施例１８）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９５】
2007512229.tif 000302
【表７】
2007512229.tif 000303
【０３８７】
（実施例１９）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９６】
2007512229.tif 000304
【表８】
2007512229.tif 000305
【０３８８】
（実施例２０）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９７】
2007512229.tif 000306
【表９】
2007512229.tif 000307
【０３８９】
（実施例２１）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９８】
2007512229.tif 000308
【表１０】
2007512229.tif 000309
【０３９０】
（実施例２２）
上記した手順を利用して、以下のキャップしたピラジノイルグアニジンを調製した。
【化２９９】
2007512229.tif 000310
【表１１】
2007512229.tif 000311
【０３９１】
（実施例２３）
選択したキャップされたピラジノイルグアニジン類のナトリウムチャンネル遮断活性
【表１２】
2007512229.tif 000312
【０３９２】
以下の実施例は、式ＩＩに従う化合物の合成を示す。
式ＩＩの実施例：
【化３００】
2007512229.tif 000313
【化３０１】
2007512229.tif 000314
【化３０２】
2007512229.tif 000315
【化３０３】
2007512229.tif 000316
【０３９３】
一般手順
方法Ａ．Ｂｏｃ−保護基による合成ジアミンのモノ保護化
ジアミンを無水メタノールに溶解した。溶液に、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ、３当量）を加えた。新たに得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、無水メタノールに溶解したＢｏｃ２Ｏ（１当量）溶液を（２から４時間かけて）ゆっくり加えた。添加後、反応混合物を更に２時間攪拌し、次いで水でクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。メタノールとジクロロメタンとの混合物で溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を含むフラクションを集め、真空下に濃縮した。生成物を分光学的に同定した。
【０３９４】
方法Ｂ．アミノ又はグアニジノ基からのＢｏｃ−保護基の除去
Ｂｏｃ−保護化アミノ又はグアニジノ基を含む化合物をメタノールに溶解した。次いで溶液を室温で１から２時間濃ＨＣｌ（１２Ｎ）で処理した。次いで反応混合物中における全ての液体を真空下に完全に除去した。得られた残渣を真空下で更に乾燥させ、精製せずに次のステップに通常直接使用した。
【０３９５】
方法Ｃ．（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリフルオロメタンスルホニルイミノメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（グッドマン試薬）との反応による遊離アミンのグアニル化
無水メタノールに溶解した遊離アミンを含む溶液に、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ、３当量）を加えた。新たに得られた溶液を室温で３０分間攪拌した後、グッドマン試薬を加えた（１．５当量）。更に３から５時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮した。ジクロロメタン、メタノール、及び濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）の混合物で溶離するシリカゲル上で、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮した。生成物を分光学的方法により同定した。
【０３９６】
方法Ｄ．１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（クラゴエ化合物）と非保護化アミンとのカップリング
非保護化アミンを無水エタノールに溶解した。溶液に、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ、３当量）を加えた。新たに得られた溶液を６５℃で１５分間加熱した。次いでクラゴエ化合物（１．２当量）を加えた。反応混合物を６５℃で更に２から３時間攪拌し、次いで室温に冷却した後、真空下に濃縮した。ＣＭＡで溶離するシリカゲル上で、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた。適切なフラクションを集め、真空下に濃縮した。所望の生成物（一般的に黄色固体）を分光学的方法により同定した。
【０３９７】
（実施例１）
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１８７０６）の合成
【化３０４】
2007512229.tif 000317
【０３９８】
｛６−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ａ）
化合物２ａを、１ａである６−アミノヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから（スキーム１）、方法Ｄを用いて９０％収率で合成した。
【化３０５】
2007512229.tif 000318
【０３９９】
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン二塩酸塩（３ａ、ＰＳＡ１８７０６）
化合物３ａを、化合物２ａから方法Ｂを用いて、３４％収率で合成した。融点＞２４０℃。
【化３０６】
2007512229.tif 000319
【０４００】
（実施例２）
Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン（ＰＳＡ１８７０５）の合成
【化３０７】
2007512229.tif 000320
【０４０１】
化合物３ｂ（ＰＳＡ１８７０５）を、ヘプタン−１，７−ジアミンから方法Ｄを用いて、６５％収率で合成した。融点１８５〜１８７℃（分解）。
【化３０８】
2007512229.tif 000321
【０４０２】
（実施例３）
Ｎ−｛７−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ヘプチル｝グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９１５５）の合成
【化３０９】
2007512229.tif 000322
【０４０３】
Ｎ−（７−アミノヘプチル）−［Ｎ’，Ｎ’’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］グアニジン（６ｂ）
化合物６ｂを、ヘプタン−１，７−ジアミン（スキーム２）から方法Ｃを用いて、４３％収率で合成した。
【化３１０】
2007512229.tif 000323
【０４０４】
Ｎ−｛７−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ヘプチル｝グアニジン二塩酸塩（５ｂ、ＰＳＡ１９１５５）
方法Ｄに従い、化合物６ｂをクラゴエ化合物と反応させた（スキーム２）。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製した後、方法Ｂを用いて濃ＨＣｌで直接処理すると、所望の化合物５ｂが全収率１７％で得られた。融点１４０〜１４２℃。
【化３１１】
2007512229.tif 000324
【０４０５】
（実施例４）
｛８−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］オクチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＳＡ１９１５６）の合成
【化３１２】
2007512229.tif 000325
【０４０６】
オクタン−１，８−ジアミンを、方法Ａを用いてＢｏｃ−保護基により、モノ保護化した（スキーム１）。このステップからの生成物を、方法Ｄを用いてクラゴエ化合物と直接反応させると、所望の生成物２ｃ（ＰＳＡ１９１５６）が８１％収率で得られた。融点１８９〜１９１℃。
【化３１３】
2007512229.tif 000326
【０４０７】
（実施例５）
Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９３３６）の合成
【化３１４】
2007512229.tif 000327
【０４０８】
方法Ｂを用いて、２ｃから化合物３ｃ（ＰＳＡ１９３３６）を合成した。融点２５３〜２５５℃。
【化３１５】
2007512229.tif 000328
【０４０９】
（実施例６）
Ｎ−｛８−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］オクチル｝｛Ｎ’’，Ｎ’’’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｝グアニジン（ＰＳＡ１９４８６）の合成
【化３１６】
2007512229.tif 000329
【０４１０】
方法Ｃを用いて、３ｃから化合物４ｃ（ＰＳＡ１９４８６）を、５２％収率で合成した。融点２０８〜２１０℃（分解）。
【化３１７】
2007512229.tif 000330
【０４１１】
（実施例７）
Ｎ−｛８−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］オクチル｝−グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９６０４）の合成
【化３１８】
2007512229.tif 000331
【０４１２】
方法Ｂを用いて、４ｃから化合物５ｃ（ＰＳＡ１９６０４）を、定量的収率で合成した。融点１３０〜１３２℃。
【化３１９】
2007512229.tif 000332
【０４１３】
（実施例８）
｛９−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ノニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＳＡ１９４８４）の合成
【化３２０】
2007512229.tif 000333
【０４１４】
化合物２ｃ（ＰＳＡ１９１５６）と同様の方法で、化合物２ｄ（ＰＳＡ１９４８４）を合成した。融点１８７〜１８９℃。
【化３２１】
2007512229.tif 000334
【０４１５】
（実施例９）
Ｎ−（９−アミノノニル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９３３５）の合成
【化３２２】
2007512229.tif 000335
【０４１６】
方法Ｂを用いて、２ｄ（ＰＳＡ１９４８４）から化合物３ｄ（ＰＳＡ１９３３５）を、定量的収率で合成した。融点１５５〜１５７℃（分解）。
【化３２３】
2007512229.tif 000336
【０４１７】
（実施例１１）
Ｎ−｛９−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ノニル｝グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９００６）の合成
【化３２４】
2007512229.tif 000337
【０４１８】
化合物５ｃ（ＰＳＡ１９１５５）と同様に、化合物５ｄ（ＰＳＡ１９００６）を合成した。融点１７８〜１８０℃。
【化３２５】
2007512229.tif 000338
【０４１９】
（実施例１２）
｛１０−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］デシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＳＡ１９４８５）の合成
【化３２６】
2007512229.tif 000339
【０４２０】
化合物２ｃと同様の方法で、化合物２ｅ（ＰＳＡ１９４８５）を合成した。融点１８６〜１８８℃。
【化３２７】
2007512229.tif 000340
【０４２１】
（実施例１３）
Ｎ−（１０−アミノデシル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９４８７）の合成
【化３２８】
2007512229.tif 000341
【０４２２】
方法Ｂを用いて、化合物２ｅから化合物３ｅ（ＰＳＡ１９４８７）を合成した。融点１６８〜１７０℃。
【化３２９】
2007512229.tif 000342
【０４２３】
（実施例１４）
Ｎ−｛１０−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−デシル｝グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ２３６０８）の合成
【化３３０】
2007512229.tif 000343
【０４２４】
方法Ｃに従い、化合物３ｅ（ＰＳＡ１９４８７）をグッドマン試薬と反応させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製した後、方法Ｂを用いて濃ＨＣｌと直接処理すると、所望の生成物５ｅ（ＰＳＡ２３６０８）が得られた。融点１５６〜１５８℃。
【化３３１】
2007512229.tif 000344
【０４２５】
（実施例１５）
｛１１−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ウンデシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＳＡ２３７７７）の合成
【化３３２】
2007512229.tif 000345
【０４２６】
化合物２ｃ（ＰＳＡ１９１５６）と同様の方法で、化合物２ｆ（ＰＳＡ２３７７７）を合成した。融点８２〜８４℃。
【化３３３】
2007512229.tif 000346
【０４２７】
（実施例１６）
Ｎ−（１１−アミノウンデシル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ２３６８２）の合成
【化３３４】
2007512229.tif 000347
【０４２８】
方法Ｂを用いて、２ｆから化合物３ｆ（ＰＳＡ２３６８２）を合成した。融点２２０〜２２２℃。
【化３３５】
2007512229.tif 000348
【０４２９】
（実施例１７）
Ｎ−｛１１−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−ウンデシル｝グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ２３９９１）の合成
【化３３６】
2007512229.tif 000349
【０４３０】
化合物５ｅと同様の方法で、化合物５ｆ（ＰＳＡ２３９９１）を合成した。
【化３３７】
2007512229.tif 000350
【０４３１】
（実施例１８）
｛１２−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ドデシル｝−カルバン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＳＡ２３７７６）の合成
【化３３８】
2007512229.tif 000351
【０４３２】
化合物２ｃと同様に、化合物２ｇ（ＰＳＡ２３７７６）を合成した。融点１５４〜１５６℃。
【化３３９】
2007512229.tif 000352
【０４３３】
（実施例１９）
Ｎ−（１２−アミノドデシル）−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ２３６０９）の合成
【化３４０】
2007512229.tif 000353
【０４３４】
方法Ｂを用いて、化合物２ｇから化合物３ｇ（ＰＳＡ２３６０９）を合成した。融点２３５〜２３７℃。
【化３４１】
2007512229.tif 000354
【０４３５】
（実施例２０）
Ｎ−｛１２−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ドデシル）グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ２３６８３）の合成
【化３４２】
2007512229.tif 000355
【０４３６】
５ｂと同様の方法で、化合物３ｇから化合物５ｇ（ＰＳＡ２３６８３）を合成した。融点１４５〜１４７℃。
【化３４３】
2007512229.tif 000356
【０４３７】
（実施例２１）
（３−｛３−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］プロポキシ｝プロピル］）カルバルン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＳＡ１９３３３）の合成
【化３４４】
2007512229.tif 000357
【０４３８】
［３−（３−アミノプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）
方法Ａを用いて、３−（３−アミノプロポキシ）プロピルアミンから化合物７を合成した（スキーム３）。
【化３４５】
2007512229.tif 000358
【０４３９】
（３−｛３−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］プロポキシ｝プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８，  ＰＳＡ１９３３３）
方法Ｄを用いて、化合物７から化合物８を合成した。融点６２〜６５℃（分解）。
【化３４６】
2007512229.tif 000359
【０４４０】
（実施例２２）
Ｎ−［３−（３−アミノプロポキシ）プロピル］−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９１５７）の合成
【化３４７】
2007512229.tif 000360
【０４４１】
方法Ｂを用いて、化合物８（ＰＳＡ１９３３３）から化合物９（ＰＳＡ１９１５７）を合成した。融点１６４〜１６６℃（分解）
【化３４８】
2007512229.tif 000361
【０４４２】
（実施例２３）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−［３−（３−｛Ｎ’’，Ｎ’’’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ｝プロポキシ）プロピル］グアニジン（ＰＳＡ１９４８８）の合成
【化３４９】
2007512229.tif 000362
【０４４３】
方法Ｃを用いて、化合物９（ＰＳＡ１９１５７）から化合物１０（ＰＳＡ１９４８８）を合成した。融点８９〜９３℃
【化３５０】
2007512229.tif 000363
【０４４４】
（実施例２４）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−［３−（３−グアニジノ−プロポキシ）プロピル］グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１９３３４）の合成
【化３５１】
2007512229.tif 000364
【０４４５】
方法Ｂを用いて、化合物１０（ＰＳＡ１９４８８）から化合物１１（ＰＳＡ１９３３４）を合成した。融点７２〜７５℃（分解）
【化３５２】
2007512229.tif 000365
【０４４６】
（実施例２５）
Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）グアニジン（ＰＳＡ１８８４８）の合成
【化３５３】
2007512229.tif 000366
【０４４７】
方法Ｄを用いて、２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−エチルアミン（スキーム４）から化合物１２（ＰＳＡ１８８４８）を８６％収率で合成した。
【化３５４】
2007512229.tif 000367
【０４４８】
（実施例２６）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル｝グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ１８８４９）の合成
【化３５５】
2007512229.tif 000368
【０４４９】
化合物５ｅを調製するために使用した方法と同様の方法により、化合物１２から化合物１４（ＰＳＡ１８８４９）を合成した。融点１０８〜１１２℃（分解）。
【化３５６】
2007512229.tif 000369
【０４５０】
（実施例２７）
選択したアラファティックピラジノイルグアニジン類のナトリウムチャンネル遮断活性
【表１３】
2007512229.tif 000370
【０４５１】
以下の実施例は、式ＩＩＩに従う化合物の合成を示す。
式ＩＩＩの実施例
【化３５７】
2007512229.tif 000371
【化３５８】
2007512229.tif 000372
【化３５９】
2007512229.tif 000373
【化３６０】
2007512229.tif 000374
【０４５２】
（実施例１）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ２５１９３）の合成
【化３６１】
2007512229.tif 000375
【０４５３】
４−（ピペリジン−４−イル）酪酸メチルエステル（２）
１（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（２．３０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した（スキーム１）。その後、減圧下に溶媒を除去し、フラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ社）（９：１ジクロロメタン／メタノール、体積／体積）により残渣を精製すると、２（１．７３ｇ、９８％）が淡黄色固体として得られた。
【化３６２】
2007512229.tif 000376
【０４５４】
４−［１−（２−ベンジルオキシエチル）ピペリジン−４−イル］酪酸メチルエステル（３ａ）
２（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼン（２．３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ社）（９．３：０．７ジクロロメタン／メタノール、体積／体積）により残渣を精製すると、３ａ（１．３ｇ、４２％）が黄色油として得られた。
【化３６３】
2007512229.tif 000377
【０４５５】
４−［１−（２−ベンジルオキシエチル）ピペリジン−４−イル］ブチルアミド（４ａ）
化合物３ａ（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中７ＮのＮＨ３に、封管中で溶解した。得られた溶液を５０℃で３日間攪拌した。その後、真空下に溶媒を除去し、フラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ社）（９．５：０．４５：０．０５ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム、体積／体積）により残渣を精製すると、４ａ（０．９３ｇ、７８％）が白色固体として得られた。
【化３６４】
2007512229.tif 000378
【０４５６】
４−［１−（２−ベンジルオキシエチル）ピペリジン−４−イル］ブチルアミン（５ａ）
０℃に冷却したＢＨ３・ＴＨＦ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に、化合物４ａ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、５ａ（８５．２ｍｇ、８９％）が得られ、これを更には精製せずに直接使用した。
【化３６５】
2007512229.tif 000379
【０４５７】
２−［４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−イル］エタノール（６ａ）
５ａ（０．３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び触媒（炭素担持１０％パラジウム、０．８ｇ、５０％湿潤）のメタノール（２５ｍＬ）懸濁液を、パール振盪ボトルに仕込んだ。系を真空にし、窒素でフラッシュした。この手順を３回行った。次いで混合物を４０ｐｓｉ水素雰囲気下に室温で終夜振盪した。次いで系を再び真空にし、窒素でフラッシュした。この手順を３回繰り返した。真空下に触媒を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、減圧下に濃縮すると、６ａ（１８６ｍｇ、９０％）が得られた。粗製の生成物を精製せずに直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０１［Ｃ１１Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン二塩酸塩（７ａ、ＰＳＡ２５１９３）
１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、化合物６ａ（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６５℃で５時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、半分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）により残渣を精製した。精製した生成物を５％ＨＣｌ水溶液に溶解し、室温で３０分間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、高真空下で更に乾燥させると、７ａ（１５ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。
【化３６６】
2007512229.tif 000380
【０４５９】
（実施例２）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン二塩酸塩（ＰＳＡ２５３１０）の合成
【化３６７】
2007512229.tif 000381
【０４６０】
４−［１−（３−ベンジルオキシプロピル）ピペリジン−４−イル］酪酸メチルエステル（３ｂ）
化合物３ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物３ｂを化合物２から４０％収率で黄色油として合成した。
【化３６８】
2007512229.tif 000382
【０４６１】
４−［１−（３−ベンジルオキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチルアミド（４ｂ）
化合物４ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物４ｂを化合物３ｂから６９％収率で黄色固体として合成した。
【化３６９】
2007512229.tif 000383
【０４６２】
４−［１−（３−ベンジルオキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチルアミン（５ｂ）
化合物５ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物５ｂを化合物４ｂから７０％収率で淡黄色固体として合成した。
【化３７０】
2007512229.tif 000384
【０４６３】
３−［４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール（６ｂ）
化合物６ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物６ｂを化合物５ｂから９０％収率で淡黄色固体として合成した。
【化３７１】
2007512229.tif 000385
【０４６４】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン二塩酸塩（７ｂ、ＰＳＡ２５３１０）
化合物７ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物７ｂを化合物６ｂから４０％収率で黄色固体として合成した。
【化３７２】
2007512229.tif 000386
【０４６５】
（実施例３）
Ｎ−｛４−［１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝？Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）グアニジン三塩酸塩（ＰＳＡ２５４５５）の合成
【化３７３】
2007512229.tif 000387
【０４６６】
４−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］酪酸メチルエステル（３ｃ）
化合物３ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物３ｃを化合物２から灰白色固体として合成した。
【化３７４】
2007512229.tif 000388
【０４６７】
｛２−［４−（３−カルバモイルプロピル）ピペリジン−ｌ−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｃ）
化合物４ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物４ｃを化合物３ｃから灰白色固体として合成した。
【化３７５】
2007512229.tif 000389
【０４６８】
｛２−［４−（４−アミノブチル）ピペリジン−ｌ−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ）
化合物４ｃ（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いでＤＩＢＡＩ−Ｈ（７．４ｍＬ、トルエン中１Ｍ７．４ｍｍｏｌ）を４５分かけて溶液に滴下添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで室温に加温し、１４時間攪拌した。反応物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、油が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０、体積／体積、ジクロロメタン／メタノール、続いて８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製すると、所望の生成物５ｃ（５４ｍｇ、２３％非最適化収率）が無色透明油として得られた。
【化３７６】
2007512229.tif 000390
【０４６９】
［３−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｃ）
化合物７ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物７ｃを化合物５ｃから５４％収率で黄色固体として合成した（スキーム２）。
【化３７７】
2007512229.tif 000391
【０４７０】
Ｎ−｛４−［１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン三塩酸塩（８ｃ、ＰＳＡ２５４５５）
メタノール（２ｍＬ）に溶解した化合物７ｃ（３７ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した（スキーム２）。攪拌溶液に、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を２時間攪拌し、次いで真空下に溶媒を除去し、残渣を高真空下に乾燥させると、８ｃ（３６ｍｇ、定量的）が黄色固体として得られた。融点＞２００℃。
【化３７８】
2007512229.tif 000392
【０４７１】
（実施例４）
Ｎ−｛４−［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン三塩酸塩（ＰＳＡ２５５１０）の合成
【化３７９】
2007512229.tif 000393
【０４７２】
４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］酪酸メチルエステル（３ｄ）
化合物３ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物３ｄを化合物２から６４％収率で黄色固体として合成した。
【化３８０】
2007512229.tif 000394
【０４７３】
｛３−［４−（３−カルバモイルプロピル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｄ）
化合物４ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物４ｄを化合物３ｄから６６％収率で黄色固体として合成した。
【化３８１】
2007512229.tif 000395
【０４７４】
｛３−［４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｄ）
化合物５ｃの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物５ｄを化合物４ｄから８２％収率で灰白色固体として合成した。
【化３８２】
2007512229.tif 000396
【０４７５】
［３−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝ピペリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｄ、ＰＳＡ２５４５２）
化合物７ｃの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物７ｄを化合物５ｄから黄色固体として合成した（スキーム２）。
【化３８３】
2007512229.tif 000397
【０４７６】
Ｎ−｛４−［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジン三塩酸塩（８ｄ、ＰＳＡ２５５１０）
化合物８ｃの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物８ｄを化合物７ｄから９１％収率で黄色固体として合成した（スキーム２）。
【化３８４】
2007512229.tif 000398
【０４７７】
（実施例５）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン（ＰＳＡ２５４５６）の合成
【化３８５】
2007512229.tif 000399
【０４７８】
４−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチルアミド（１０）
化合物４の調製にて記載した手順と同様の手順に従い、１０（２６３ｍｇ、７１％収率、スキーム３）を化合物９から透明オレンジ色油として調製した。
【化３８６】
2007512229.tif 000400
【０４７９】
３−［４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール（１１）
化合物１０（２６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液３．７ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。反応物を８時間還流させ、次いで室温に冷却した。水（１ｍＬ、滴下）、２０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）、次いで２５％水酸化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を順次加えてクエンチした。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで珪藻土を通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、アミン１１（１８３ｍｇ、７４％収率）が赤色油として得られ、これを更には精製せずに使用した。
【化３８７】
2007512229.tif 000401
【０４８０】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン（１２、ＰＳＡ２５４５６）
化合物７ａの調製にて記載した手順と同様の手順に従い、化合物１２を化合物１１から２８％収率で黄色固体として合成した。融点１８８〜１９１℃。
【化３８８】
2007512229.tif 000402
【０４８１】
（実施例６）
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（３−グアニジノ−プロピル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン三塩酸塩（ＰＳＡ２５７９５）の合成
【化３８９】
2007512229.tif 000403
【０４８２】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（３−［Ｎ’’，Ｎ’’’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］グアニジノプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン（１３、ＰＳＡ２５５６９）
グッドマン試薬である、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリフルオロメタンスルホニルイミノ−メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、化合物８ｄ（３６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９：０．９：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム、体積／体積）により残渣を精製すると、１３（３２７ｍｇ、７３％）が黄色固体として得られた。融点１２２〜１２５℃。
【化３９０】
2007512229.tif 000404
【０４８３】
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［１−（３−グアニジノプロピル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝グアニジン三塩酸塩（１４、ＰＳＡ２５７９５）
０℃で冷却した化合物１３（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１２ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を滴下添加した。最初に０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温に加温した。更に３時間攪拌を続けた。真空下に溶媒を完全に除去すると、１４（２１５ｍｇ、９４％）が黄色固体として得られた。融点１７６〜１７８℃。
【化３９１】
2007512229.tif 000405
【０４８４】
（実施例７）
選択された環状ピラジノイルグアニジン類のナトリウムチャンネル遮断活性
【表１４】
2007512229.tif 000406
【０４８５】
本発明は好ましい態様又は実施形態に関して記載してきたように、変換及び修飾として当業者に明らかな手段を取ることができることは理解されるべきである。かかる変換及び修飾は、本明細書に添付した特許請求の範囲の権限及び範囲内と考えられるべきである。