(57)【要約】  本発明は、下記一般式Ｉのアルキン化合物2007532596.tif 000137（式中、基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に示される意味を有する）に関する。本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキンを含有する薬物にも関する。開示される薬物は、そのMCH受容体拮抗活性の結果として、代謝障害及び／又は摂食障害、特に脂肪過多症及び糖尿病の治療に好適である。
2007532596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉのアルキン化合物：
【化１】
2007532596.tif 000134
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、相互独立的にＨ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換され、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基を意味し（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）、或いは
Ｒ1とＲ2がＣ3-8-アルキレンブリッジを形成しており（このとき該Ｒ1Ｒ2Ｎ-基中のＮ原子に隣接しない-ＣＨ2-基を-ＣＨ=Ｎ-、-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-(ＳＯ2)-、-ＣＯ-、-Ｃ(=ＣＨ2)-又は-ＮＲ13-と置き換えてよく、
上記で定義したアルキレンブリッジ中、１若しくは２個以上のＨ原子を同一若しくは異なる基Ｒ14と置き換えてよく、かつ
上記で定義したアルキレンブリッジは、１又は２個の同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよい（該アルキレンブリッジと基Cyとの間の結合が、
−単結合若しくは二重結合によって、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接するＣ及び／又はＮ原子によって、又は
−架橋環系を形成する３若しくは４個以上のＣ及び／又はＮ原子によって
達成されるように））；
Ｘは、Ｃ1-6-アルキレンブリッジ（フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル及びＣ1-4-アルコキシから相互独立的に選択される１若しくは２個以上の置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）、又は
Ｃ2-4-アルキレンオキシ若しくはＣ2-4-アルキレンイミノブリッジ（該イミノ基は、Ｃ1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該アルキレン単位は、フッ素、塩素、ＣＦ3、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル及びＣ3-6-シクロアルキルから相互独立的に選択される１若しくは２個以上の置換基を含み、このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基若しくはシクロ-Ｃ4-6-アルキレンイミノ基を形成していてもよい）、又は
Ｃ3-6-アルケニレン若しくはＣ3-6-アルキニレンブリッジ（無置換であるか、又はフッ素、塩素、ＣＦ3、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル及びＣ3-6-シクロアルキルから相互独立的に選択される１若しくは２個以上の置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル若しくはＣ5-7-シクロアルケニル基を形成していてもよい）を意味し、
Ｗ、Ｚは、相互独立的に単結合又はＣ1-2-アルキレンブリッジを意味し（このとき
２個の隣接炭素原子が一緒にさらなるＣ1-4-アルキレンブリッジと結合していてもよく、かつ１又は２個のＣ原子は、相互独立的に１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、このとき２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環を形成していてもよい）、
Ｙ、Ａは、２価の環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル又はベンゾフラニルの群から相互独立的に選択され（上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい）、
Ｂは、Ｙ、Ａについて与えた意味の１つの意味を有し、或いは
Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルを意味し（このとき１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にハロゲンで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はヒドロキシ若しくはシアノで１置換されていてもよく、及び／又は環式基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよい）、
Cyは、以下の意味：
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員ヘテロ環式基又は不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２又は３個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子とＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を意味し、
このとき上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、(Ｃ1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋した環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ11は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ-、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し（ここで、上記基中１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ14は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、Ｒ16Ｒ17Ｎ-、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-、Ｒ15-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ16Ｒ17Ｎ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル又はCy-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えた意味の１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(-Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し；
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを意味し、
Ｒ22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ-、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを意味し、
ここで、上記基中、特にＷ、Ｚ、Ｒ13〜Ｒ22では、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子がさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換され、及び／又は各場合、１若しくは２個以上のフェニル環は、相互独立的に、群Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基をさらに含んでよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子は、各場合、インビボで分解しうる基と置き換わっていてもよい）、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩。
（このとき以下の化合物は本発明に含まれない：
(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン,
5'-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル,
1'-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-[1,3']ビピロリジニル,
{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン,
(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(2-メチル-2-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロペンタ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルエチニル]-ピリジン。）
【請求項２】
基Ｒ1、Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ω-ＮＣ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル及びピリジル-Ｃ1-3-アルキルから成る群より相互独立的に選択され、このとき上記基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ前記フェニル若しくはピリジル基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、
基Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、意味ピロリジン、ピペリジン、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はＲ13で置換されている）、及びモルフォリンから選択されるヘテロ環式基を形成し、
このとき１若しくは２個以上のＨ原子を同一若しくは異なるＲ14と置き換えてよく、及び／又は
上記ヘテロ環式基は、１又は２個の同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよく（該アルキレンブリッジと基Cyとの間の結合が、
−単結合若しくは二重結合によって、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接するＣ及び／又はＮ原子によって、又は
−架橋環系を形成する３又は４個以上のＣ及び／又はＮ原子によって
達成されるように）、
基Ｒ13、Ｒ14及び基Cyが、請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項４】
Ｘが、プロピレンブリッジ（フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個又はそれより多くの同一若しくは異なる置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよい）、又は
エトキシ若しくはエチレンイミノブリッジ（ここで、該イミノ基はＣ1-4-アルキルで置換されていてもよく、該ブリッジは、フッ素、塩素、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個又はそれより多くの同一若しくは異なる置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基がイミノ基に結合している場合、アルキル基とイミノ基が一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい）、又は
-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-若しくは-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-ブリッジ（無置換であるか、又はフッ素、塩素、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個若しくはそれより多くの置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよい）を意味することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項５】
Ｚが単結合又はエチレンを意味し、かつＷが単結合を意味することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項６】
基Ｙが、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニルの群から選択され、このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは複数の基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮ原子のところでＲ21にて置換されていてもよく、
さらにＲ20及びＲ21が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項７】
基Ａが、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよい）の群から選択され、かつ
Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項８】
基Ｂがフェニル、シクロヘキセニル、ピリジル、チエニル及びフラニルから選択され、
このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、かつ
Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項９】
Ｙが、
【化２】
2007532596.tif 000135
から選択される意味を有し、
Ａが、
【化３】
2007532596.tif 000136
から選択される意味を有し、
Ｂがフェニル、シクロヘキセニル、ピリジル、チエニル及びフラニル、好ましくはフェニルを意味し、
このときＹとＡは、無置換であるか、又はＲ20で１置換され、かつＢは、無置換であるか、又はＲ20で相互独立的に１置換、２置換若しくは３置換され、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、かつＲ20は請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項１０】
Ｒ20が、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、アミノ、アセチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを意味し、このとき複数存在する置換基Ｒ20は同一若しくは異なる意味を有しうることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩を少なくとも１種含み、１若しくは２種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩を少なくとも１種含み、１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、哺乳動物の体重を減らすため及び／又は哺乳動物の体重の増加を予防するための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、MCHによって引き起こされ、そうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２３】
請求項１２、１３及び１６〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種を非化学的方法で１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩から選択される第１の活性物質と、
糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質から成る群より選択される第２の活性物質とを含み、
１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項２５】
下記式A.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式A.1のハロゲン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Hal      (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式A.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ得られた下記式A.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体A.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ        (A.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物A.5を形成する、方法。
【請求項２６】
下記式B.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式B.1のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式B.2のアルキン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (B.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ
結果として生じる下記式B.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体B.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物B.5を形成する、方法。
【請求項２７】
下記式C.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式C.1のハロゲン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Hal      (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
さらに下記式C.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物C.3を得る、方法。
【請求項２８】
下記式D.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式D.2のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式D.1のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (D.1)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物D.3を形成する、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なアルキン化合物、その生理学的に許容しうる塩並びにそのMCHアンタゴニストとしての使用及びそのMCHによって引き起こされ、又は他の何らかの様式でMCHと因果的に関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬製剤の調製での使用に関する。本発明は、摂食行動に影響を及ぼすため、及び体重を減らすため、及び／又は哺乳動物の体重の増加を予防するための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含有する組成物及び薬物、並びにその調製方法に関する。この発明の他の局面は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
食物の摂取及び体内での食物の変換は全生物の生活の基本的部分である。従って、食物の摂取及び変換の偏りは、一般的に問題を引き起こし、病気の原因にもなる。最近10年間で、特に先進工業国の人々の生活様式及び栄養の変化が病的な過体重（肥満又は肥満症としても知られる）を促進した。罹患した人々では、肥満症は制限された運動性及び生活の質の低下に直接つながる。肥満症は、多くの場合、他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧、動脈硬化症及び冠心臓疾患をもたらすというさらなる因子がある。さらに、ただ体重が多いだけで支持器官及び運動器官のひずみを高め、これが関節炎又は骨関節炎のような慢性の疼痛及び疾患をもたらしうる。従って、肥満症は社会の重大な健康問題である。
肥満症という用語は、体内の脂肪組織の過剰を意味する。この関係では、肥満症は基本的に健康の危険につながる高レベルの肥満として考えるものとする。正常な個体と肥満症を患う個体との間に厳重な区別はないが、肥満症に伴う健康の危険は肥満レベルが上昇するにつれて連続的に高まると推定される。分かりやすくするため、本発明では、好ましくは、身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数（Body Mass Index（BMI））が25の値を超え、さらに特に30を超える個体を肥満症を患う個体とみなす。
【０００３】
物理的活動及び栄養の変化とは別に、体重を効率的に減らすための治療の選択肢は現在ない。しかし、肥満症は、重篤かつ生命を脅かしさえする疾患の発症の主要な危険因子なので、肥満症の予防及び／又は治療のための医薬的に活性な物質にアクセスできることがますます重要である。非常に最近提案された１つのアプローチは、MCHアンタゴニストの治療的使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925参照）。
メラニン濃縮ホルモン(Melanin-concentrating hormone)（MCH）は、19個のアミノ酸から成る環状ニューロペプチドである。MCHは主に哺乳動物の視床下部で合成され、視床下部ニューロンの投射によって視床下部から脳の他の部分に移動する。その生物学的活性は、ヒトでは、ロドプシン関連GPCRのファミリー由来の２種の異なるG-タンパク質結合受容体（GPCR）、すなわち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によって媒介される。
動物モデルでのMCHの機能調査は、エネルギーバランスを調節する、すなわち代謝活動と食物摂取を変えることにおける該ペプチドの役割の良い指標を提供した[文献1,2]。例えば、ラットでは、MCHの脳室内投与後、コントロール動物に比べて食物摂取量が増加した。さらに、コントロール動物よりMCHを多く産生するトランスジェニックラットは、高脂肪の食餌を与えた場合、実験的にMCHレベルを変えていない動物より有意に増量することによって応答した。食欲の上昇相とラットの視床下部内のMCH mRNAの量との間に正の相関関係があることも分かっていた。しかし、MCHノックアウトマウスによる実験は、MCHの機能を示す上で特に重要である。ニューロペプチドの損失は、コントロール動物より有意に食物摂取が少ない、体脂肪量が減ったやせた動物をもたらす。
げっ歯類では、霊長類、フェレット及びイヌと異なり、二次MCH受容体サブタイプが今まで見出されていないので、げっ歯類ではMCHの食欲抑制効果は、おそらくG∀s-結合MCH-1Rによって媒介されるだろう[文献3〜6]。MCH-1Rを損失後、ノックアウトマウスは、コントロール動物に比べて体脂肪量が少なく、エネルギー変換が高く、かつ高脂肪の食餌を与えたとき、体重が増えない。エネルギーバランスの調節におけるMCH系の重要さの別の指標は、受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験から生じる[文献3]。長期試験において、該アンタゴニストで処理した動物は有意に減量する。
その食欲抑制効果に加え、MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、ラットに関する行動実験でさらに抗不安効果及び抗うつ効果をも果たす[文献3]。従って、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスの調節のみならず情動状態にも関与するという明白な指標がある。
【０００４】
文献：
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
【０００５】
特許文献では、特定のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。すなわち、WO 01/21577（Takeda）は、肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【化１】
2007532596.tif 000003
【０００６】
上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘはスペーサーを意味し、Ｙは結合又はスペーサーを意味し、Arは非芳香環に縮合していてもよい芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環を形成していてもよく、かつＲ2とArがスピロ環式環を形成していてもよく、Ｒが隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。
【０００７】
さらに、WO 01/82925（Takeda）も、とりわけ肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【化２】
2007532596.tif 000004
【０００８】
上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘ及びＹはスペーサー基を意味し、Arは、置換されていてもよい縮合多環式芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環式環を形成していてもよく、かつＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。
【０００９】
WO 2004/024702は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのカルボン酸アミド化合物を提案している。
【化３】
2007532596.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、かつＸ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を意味しうる。）
WO 04/039780 A1は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのアルキン化合物を開示している。
【化４】
2007532596.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、Ｘ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を意味しうる。）とりわけ、下記物質について言及している：
(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン,
5'-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル,
1'-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-[1,3']ビピロリジニル,
{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン,
(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(2-メチル-2-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロペンタ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルエチニル]-ピリジン。
【００１２】
WO 04/039764 A1は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのアミド化合物を開示している。
【化５】
2007532596.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、Ｘはアルキレンブリッジを意味し、Ｚはブリッジ又は結合を意味し、Ｗは-ＣＲ6aＲ6b-Ｏ-、-ＣＲ7a=ＣＲ7c-、-ＣＲ6aＲ6b-ＮＲ8-、-ＣＲ7aＲ7b-ＣＲ7cＲ7d-及び-ＮＲ8-ＣＲ6aＲ6b-を含む群から選択される。）
【００１４】
〔発明の目的〕
本発明の目的は、新規なアルキン化合物、特にMCHアンタゴニストとして特に有効なアルキン化合物を同定することである。本発明は、哺乳動物の食習慣に影響を及ぼし、特に哺乳動物の減量を果たし、及び／又は体重の増加を予防するために使用可能な新規なアルキン化合物を提供することをも企図する。
本発明は、MCHによって引き起こされ或いはそうでなくても因果関係的にMCHに関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適する新規な医薬組成物を提供することをさらに企図する。特に、この発明の目的は、肥満症及び／又は糖尿病のような代謝障害並びに肥満症及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療用の医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物の有利な用途を示すことと関係する。本発明は、本発明のアミド化合物の製造方法を提供することをも企図する。本発明の他の目的は、前記所見及び後述する所見から当業者には即座に明らかになるだろう。
【００１５】
〔発明の対象〕
第１局面では、本発明は、下記一般式Ｉのアルキン化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩に関する。
【化６】
2007532596.tif 000008
【００１６】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、相互独立的にＨ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換され、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基を意味し（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）、或いは
Ｒ1とＲ2がＣ3-8-アルキレンブリッジを形成しており（このとき該Ｒ1Ｒ2Ｎ-基中のＮ原子に隣接しない-ＣＨ2-基を-ＣＨ=Ｎ-、-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-(ＳＯ2)-、-ＣＯ-、-Ｃ(=ＣＨ2)-又は-ＮＲ13-と置き換えてよく、
上記で定義したアルキレンブリッジ中、１若しくは２個以上のＨ原子を同一若しくは異なる基Ｒ14と置き換えてよく、かつ
上記で定義したアルキレンブリッジは、１又は２個の同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよい（該アルキレンブリッジと基Cyとの間の結合が、
−単結合若しくは二重結合によって、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接するＣ及び／又はＮ原子によって、又は
−架橋環系を形成する３個以上のＣ及び／又はＮ原子によって
達成されるように））；
Ｘは、Ｃ1-6-アルキレンブリッジ（フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル及びＣ1-4-アルコキシから相互独立的に選択される１若しくは２個以上の置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）、又は
Ｃ2-4-アルキレンオキシ若しくはＣ2-4-アルキレンイミノブリッジ（該イミノ基は、Ｃ1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該アルキレン単位は、フッ素、ＣＦ3、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル及びＣ3-6-シクロアルキルから相互独立的に選択される１若しくは２個以上の置換基を含み、このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基がイミノ基に結合している場合、一緒に結合してシクロ-Ｃ4-6-アルキレンイミノ基を形成していてもよい）、又は
Ｃ3-6-アルケニレン若しくはＣ3-6-アルキニレンブリッジ（無置換であるか、又はフッ素、塩素、ＣＦ3、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル及びＣ3-6-シクロアルキルから相互独立的に選択される１若しくは２個以上の置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル若しくはＣ5-7-シクロアルケニル基を形成していてもよい）を意味し、かつ
Ｗ、Ｚは、相互独立的に単結合又はＣ1-2-アルキレンブリッジを意味し（このとき２個の隣接炭素原子が一緒にさらなるＣ1-4-アルキレンブリッジと結合していてもよく、かつ１又は２個のＣ原子は、相互独立的に１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、このとき２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環を形成していてもよい）、かつ
Ｙ、Ａは、二価の環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル又はベンゾフラニルの群から相互独立的に選択され（上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい）、
Ｂは、Ｙ、Ａについて与えた意味の１つの意味を有し、或いは
Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルを意味し（このとき１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にハロゲンで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はヒドロキシ若しくはシアノで１置換されていてもよく、及び／又は環式基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよい）、
Cyは、以下の意味：
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員ヘテロ環式基又は不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子とＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を意味し、
このとき上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、(Ｃ1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋した環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ11は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ-、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し（ここで、上記基中１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ14は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、Ｒ16Ｒ17Ｎ-、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-、Ｒ15-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ16Ｒ17Ｎ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル又はCy-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えた意味の１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(-Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し；
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを意味し、
Ｒ22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ-、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを意味し、
ここで、上記基（groups and radicals）中、特にＷ、Ｚ、Ｒ4、Ｒ13〜Ｒ22では、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子がさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換され、及び／又は各場合、１若しくは２個以上のフェニル環は、相互独立的に、群Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基をさらに含んでよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、かつ
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子は、各場合、インビボで分解しうる基と置き換わっていてもよい）。
このとき以下の化合物は本発明に含まれない：
(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン,
5'-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル,
1'-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-[1,3']ビピロリジニル,
{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン,
(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(2-メチル-2-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロペンタ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル]-フェニルエチニル}-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン,
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-フェニルエチニル]-ピリジン。
【００１７】
本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして、既知の構造的に類似の化合物に比べて特に有効であり、かつMCH受容体結合研究で非常に良い親和性を示す。さらに、本発明の化合物はMCH受容体に関して高い乃至非常に高い選択性を有する。一般的に、本発明の化合物は低毒性であり、口経路でよく吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形態の化合物にも関する。本発明の主題は、１若しくは２個以上の水素原子を重水素で置き換えた本発明の化合物（その塩を含む）をも包含する。
本発明は、上述し、また後述するような本発明のアルキン化合物の生理学的に許容しうる塩をも包含する。
この発明には少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１若しくは２種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含みうる組成物も包含される。
この発明には少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含みうる医薬組成物も包含される。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の体重を減らすため、及び／又は哺乳動物の体重の増加を予防するための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、MCH受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明の目的は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法で１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法に関する。
本発明は、本発明のアルキン化合物及び／又は対応する塩から選択される第１の活性物質と、糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、異脂肪血症又は高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質から成る群より選択される第２の活性物質を含み、１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物にも関する。
【００１８】
さらに、一局面では、本発明は、下記式A.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式A.1のハロゲン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Hal      (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式A.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ得られた下記式A.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (A.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体A.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ        (A.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物A.5を形成する、方法に関する。
【００１９】
この発明は、さらに、下記式B.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式B.1のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式B.2のアルキン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (B.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ
結果として生じる下記式B.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体B.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (B.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物B.5を形成する、方法に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、下記式C.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式C.1のハロゲン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Hal      (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
さらに下記式C.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ      (C.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物C.3を得る、方法に関する。
【００２１】
別の局面では、本発明は、下記式D.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ      (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式D.2のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ      (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式D.1のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ      (D.1)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物D.3を形成する、方法に関する。
本発明の合成で使用する出発原料及び中間生成物もこの発明の主題である。
【００２２】
〔発明の詳細な説明〕
特に指定しない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Cy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ13〜Ｒ22は、前述した意味を有する。
基、残基及び／又は置換基が化合物中に１回より多く存在する場合、各場合に同一若しくは異なる意味を有しうる。
【００２３】
Ｒ1とＲ2が、アルキレンブリッジを介して一緒に結合していない場合、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的に、好ましくは同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換若しくは多置換されたＣ1-8-アルキル又はＣ3-7-シクロアルキル基（このとき５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）、又は同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換され、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基を意味し、このとき基Ｒ1とＲ2の一方又は両方がＨを意味することもある。
基Ｒ11の好ましい意味は、Ｆ、Cl、Br、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ-、Ｃ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、ピロリジニル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル、フェニル及びピリジルであり、このとき上記基（groups and radicals）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１又は２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい。Ｒ11が意味Ｒ15-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノの１つを有する場合、Ｒ11で置換されたアルキル又はシクロアルキル基のＣ原子は、好ましくは、例えば基-Ｎ-Ｘのようなヘテロ原子に直接結合していない。
【００２４】
好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2は、相互独立的にＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ω-ＮＣ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、このとき上記基（groups and radicals）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい。上記フェニル又はピリジル基の好ましい置換基は、群Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択され、このときフェニル基はニトロで１置換されていてもよい。
【００２５】
基Ｒ1及び／又はＲ2の特に好ましい定義は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、ピリジル及びベンジルから成る群より選択され、このときアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル基は、さらにヒドロキシ及び／又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは２置換されていてもよく、及び／又はＦ若しくはＣ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はＣＦ3、Br、Cl若しくはＣＮで１置換されていてもよい。
最も特に好ましい基Ｒ1及び／又はＲ2は、Ｈ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、プロパ-2-エニル、ブタ-2-エニル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、 2-メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-5-アルキル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、 2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、ベンジル及びピリジルから成る群より選択され、このとき上記基は、Ｆ及び／又はＣ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル及びピリジル環は、指定したとおりに置換されていてもよい。
従って、最も特に好ましい基Ｒ1及び／又はＲ2の例は、Ｈ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、2-メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ヒドロキシ-シクロペンチル、ヒドロキシ-シクロヘキシル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-シクロペンチル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-シクロヘキシル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-エチル、1,1-ジ(ヒドロキシメチル)-エチル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、ベンジル及びピリジルである。
特に好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2の少なくとも一方、最も特に好ましくは両方ともＨ以外の意味を有する。
Ｒ1とＲ2がアルキレンブリッジを形成する場合、これは好ましくはＣ3-7-アルキレンブリッジ又はＣ3-7-アルキレンブリッジ、特にＣ3-6-アルキレンブリッジ（該Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に隣接しない-ＣＨ2-基は-ＣＨ=Ｎ-、-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯ-又は-ＮＲ13-と置き換わっている）であり、
このとき上記で定義したアルキレンブリッジ中、１若しくは２個以上のＨ原子は、同一若しくは異なる基Ｒ14で置き換えてよく、かつ
上記で定義したアルキレンブリッジは、炭素環式基又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよい（該アルキレンブリッジと基Cyとの間の結合が、
−単結合若しくは二重結合によって、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって、
−縮合二環式環系を形成する共通の２個の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子によって、又は
−架橋環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子によって、
達成されるように）。
また、好ましくはＲ1とＲ2がアルキレンブリッジ（Ｒ1Ｒ2Ｎ-が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はＲ13で置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルフォリン及びチオモルフォリンから選択され、
特に好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はＲ13で置換されている）及びモルフォリンから選択される基を意味するように）を形成し、
このときＲ1及びＲ2の一般的な定義に従い、１若しくは２個以上のＨ原子を同一若しくは異なる基Ｒ14と置き換えてよく、及び／又は上記基は、１又は２個の同一若しくは異なる炭素環式基若しくはヘテロ環式基Cyにて、Ｒ1及びＲ2の一般的な定義によって指定される様式で置換されていてもよく、基CyはＲ20で１置換若しくは多置換されていてもよい。
特に好ましい基Cyは、Ｃ3-7-シクロアルキル、アザ-Ｃ4-7-シクロアルキル、特にシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、及び1-Ｃ1-4-アルキル-アザ-Ｃ4-7-シクロアルキルであり、このとき基CyはＲ20で１置換若しくは多置換されていてもよい。
Ｒ1とＲ2で形成されるＣ3-8-アルキレンブリッジ（-ＣＨ2-基を指定したとおりに置き換えてよい）は、上述したように、１又は２個の同一若しくは異なる炭素環式基又はヘテロ環式基Cy（前記指定どおりに置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
アルキレンブリッジが単結合によって基Cyに結合している場合、Cyは、好ましくはＣ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、1H-イミダゾル、チエニル及びフェニルから成る群より選択される。
アルキレンブリッジが、スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって基Cyに結合している場合、Cyは好ましくはＣ3-7-シクロアルキル、アザ-Ｃ4-8-シクロアルキル、オキサ-Ｃ4-8-シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オンから成る群より選択される。
アルキレンブリッジが、縮合二環式環系を形成する共通の２個の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子によって基Cyに結合している場合、Cyは、好ましくはＣ4-7-シクロアルキル、フェニル、チエニルから成る群より選択される。
アルキレンブリッジが、架橋環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子によって基Cyに結合している場合、Cyは、好ましくはＣ4-8-シクロアルキル又はアザ-Ｃ4-8-シクロアルキルを意味する。
ヘテロ環式基Ｒ1Ｒ2Ｎ-が基Cyで置換されている場合、基Cyは、好ましくは単結合によって基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に結合しており、このときCyは、好ましくはＣ3-7-シクロアルキル及びシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノから成る群より選択され、これら基は、指定どおりに、好ましくはフッ素、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル及びヒドロキシで置換されていてもよい。
【００２６】
従って、特に好ましくは、下記基は以下の部分式の１つで定義される。
【化７】
2007532596.tif 000009
【００２７】
【化８】
2007532596.tif 000010
【００２８】
【化９】
2007532596.tif 000011
【００２９】
【化１０】
2007532596.tif 000012
【００３０】
ここで、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環の１若しくは２個以上のＨ原子を同一若しくは異なるＲ14と置き換えてよく、かつ
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環は、１又は２個、好ましくは１個のＣ3-7-シクロアルキル基で置換されていてもよく、このとき該シクロアルキル基は、Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環に結合している環は、１若しくは２個以上のＣ原子のところでＲ20によって１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、かつ
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ20、Ｒ21は、上述した意味及び後述する意味を有する。
【００３１】
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環が、Ｒ20で１置換若しくは多置換されている１又は２個のシクロアルキル基で指定したとおりに置換されている場合、置換基Ｒ20は、相互独立的に、好ましくはＣ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3、特にヒドロキシを意味する。
【００３２】
従って、最も特に好ましくは、下記基は以下の部分式の１つで定義される。
【化１１】
2007532596.tif 000013
【００３３】
【化１２】
2007532596.tif 000014
【００３４】
特に
【化１３】
2007532596.tif 000015
【００３５】
ここで、Ｒ13は、上記意味及び後述する意味を有し、かつ
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環は、Ｃ3-6-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル又は(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環は、同一若しくは異なる基Ｒ14で１置換、２置換又は３置換されていてもよい。置換基Ｒ14は、好ましくは相互独立的にＦ、Cl、Br、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル又はＣＦ3、特にヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルを意味する。
上記部分式が指定したとおりに置換されている場合、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-の以下の定義：ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシピペリジニル、3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピペリジニルが特に好ましく、
このとき指定した基中、ヒドロキシメチル基は、該Ｃ原子のところでメチルによって１置換若しくは２置換されていてもよく、このとき２個のメチル置換基が一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよく、かつ
１若しくは２個のヒドロキシ基中、Ｈ原子をメチル基と置き換えてよく、かつ
指定した基は、いずれの他の置換基も持たず、又はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3から相互独立的に選択される１若しくは２個の置換基を有する。
【００３６】
上述したヘテロ環式基：
【化１４】
2007532596.tif 000016
【００３７】
の最も特に好ましい定義は、以下の部分式である。
【化１５】
2007532596.tif 000017
【００３８】
【化１６】
2007532596.tif 000018
【００３９】
式中、メチル又はエチル基は、フッ素で１置換、２置換又は３置換されていてもよく、かつ基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環の１若しくは２個以上のＨ原子（炭素に結合している）は、相互独立的にフッ素、塩素、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特にＣ1-3-アルキル又はＣＦ3、特にメチル、エチル、ＣＦ3で置換されていてもよい。
【００４０】
上で列挙したＲ1Ｒ2Ｎ-の好ましい意味及び特に好ましい意味の中で、置換基Ｒ14の以下の定義が好ましい：Ｆ、Cl、Br、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ、Ｎ-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、Ｎ-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピリジニル-オキシ、ピリジニル-アミノ、ピリジニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノ。
【００４１】
置換基Ｒ14の特に好ましい意味は、Ｆ、Cl、Br、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル及びピリジルアミノである。
Ｒ14の上記好ましい意味では、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子がさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。従って、Ｒ14の好ましい意味として、例えば-ＣＦ3、-ＯＣＦ3、ＣＦ3-ＣＯ-及びＣＦ3-ＣＨＯＨ-も挙げられる。
置換基Ｒ14の最も特に好ましい意味は、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、メトキシメチル、ヒドロキシ、ＣＦ3、ＣＦ3-ＣＨＯＨ-、特にヒドロキシ、メチル、エチル、ＣＦ3及びヒドロキシメチルである。
ブリッジＸが、上で定義し、又は後に定義するようなアルキレンオキシ又はアルキレンイミノである場合、該ブリッジは、ヘテロ原子が基Ｙに結合するように配列される。ブリッジＸがアルケニレン基の場合、該二重結合は、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に直接付かない。
アルキレン、アルキレンオキシ、アルキルイミノ及びアルケニレンを意味する基Ｘ中のアルキレン基は、置換基が指定されていなければ不分岐である。
【００４２】
本発明の第１態様によれば、ブリッジＸはＣ1-6-アルキレンブリッジ、特にＣ2-4-アルキレンブリッジ（フッ素、塩素、シアノ、ＣＦ3、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル及びＣ1-4-アルコキシから相互独立的に選択され、好ましくはＣ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個又はそれより多くの、好ましくは１、２又は３個の置換基を有し、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）を意味する。
ブリッジＸは、好ましくはプロピレンブリッジ（指定したとおりに置換されていてもよい）である。
好ましくは、アルキレンブリッジは、１、２又は３個の置換基を有する。ここで、好ましい置換基は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピル、特にＣ1-3-アルキル及びシクロプロピルであり、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよい。
【００４３】
この第１態様のブリッジＸの好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化１７】
2007532596.tif 000019
【００４４】
この第１態様のブリッジＸの特に好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化１８】
2007532596.tif 000020
【００４５】
本発明の第２態様によれば、ブリッジＸは、Ｃ2-4-アルキレンオキシブリッジ、特にＣ2-3-アルキレンオキシブリッジ（フッ素、ＣＦ3、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル及びＣ3-6-シクロアルキルから相互独立的に選択され、好ましくはＣ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個又はそれより多くの、好ましくは１、２又は３個の置換基を有し、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）を意味する。
ブリッジＸは、好ましくはエチレンオキシブリッジ（指定したとおりに置換されていてもよい）である。
好ましくは、該アルキレン単位は、１、２又は３個の置換基を有する。ここで、好ましい置換基は、フッ素、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピル、特にメチル、エチル及びi-プロピル（２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基、特にシクロプロピル基を形成していてもよい）である。
この第２態様のブリッジＸの好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化１９】
2007532596.tif 000021
【００４６】
この第２態様のブリッジＸの特に好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化２０】
2007532596.tif 000022
【００４７】
本発明の第３態様によれば、ブリッジＸはＣ2-4-アルキレンイミノブリッジ、特にＣ2-3-アルキレンイミノブリッジを意味し、このとき該イミノ基は、Ｃ1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該アルキレン単位は、フッ素、ＣＦ3、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル及びＣ3-6-シクロアルキルから相互独立的に選択され、好ましくはＣ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個又はそれより多くの、好ましくは１、２又は３個の置換基を含み、このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよく、或いはアルキル基が該イミノ基に結合している場合、一緒に結合してシクロ-Ｃ4-6-アルキレンイミノ基を形成していてもよい。
イミノ基は、好ましくは無置換であるか、又はＣ1-3-アルキル置換基、好ましくはメチル基を有する。
ブリッジＸは、好ましくはエチレンイミノブリッジ（指定したとおりに置換されていてもよい）である。
好ましくは、アルキレン単位は、１、２又は３個の置換基を有する。ここで、好ましい置換基は、フッ素、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピル、特にメチル、エチル及びジ-プロピルであり、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基、特にシクロプロピル基を形成していてもよく、或いはアルキル基がイミノ基に結合している場合、それらが一緒に結合してピロリジン又はピペリジン基を形成していてもよい。
【００４８】
この第２態様のブリッジＸの好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化２１】
2007532596.tif 000023
【００４９】
この第３態様のブリッジＸの特に好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化２２】
2007532596.tif 000024
【００５０】
本発明の第４態様によれば、ブリッジＸは、Ｃ3-6-アルケニレンブリッジ、特にＣ3-4-アルケニレンブリッジ（置換されておらず、或いはフッ素、塩素、ＣＦ3、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-4-アルキル及びヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキルから相互独立的に選択され、好ましくはＣ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個又はそれより多くの、好ましくは１、２又は３個の置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル又はＣ5-7-シクロアルケニル基を形成していてもよい）を意味する。
ブリッジＸは、好ましくは-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-ブリッジ（指定したとおりに置換されていてもよい）である。
好ましくは、アルケニレンブリッジは置換されておらず、或いは１、２又は３個の置換基を有する。ここで、好ましい置換基は、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルであり、２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル又はＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい。
【００５１】
この第４態様のブリッジＸの好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化２３】
2007532596.tif 000025
【００５２】
この第４態様のブリッジＸの特に好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化２４】
2007532596.tif 000026
【００５３】
置換アルケニレンを表すＸでは、２つの可能なＥ/Ｚ配置の１つのみを上で示した。明らかに、２つのＥ/Ｚ配置の他方も本発明に包含される。
本発明の第５態様によれば、ブリッジＸは、Ｃ3-6-アルキニレンブリッジ、特にＣ3-4-アルキニレンブリッジ（無置換であるか、又はフッ素、塩素、ＣＦ3、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-4-アルキル及びヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキルから相互独立的に選択され、好ましくはＣ1-3-アルキル及びシクロプロピルから選択される１、２、３個又はそれより多くの、好ましくは１、２又は３個の置換基を含み、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）を意味する。
ブリッジＸは、好ましくは-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-ブリッジ（指定したとおりに置換されていてもよい）である。
好ましくは、アルキニレンブリッジは置換されておらず、或いは１、２又は３個の置換基を有する。好ましい置換基は、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルであり、２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよい。
【００５４】
この第５態様のブリッジＸの好ましい定義は、下記式から成る群より選択される。
【化２５】
2007532596.tif 000027
【００５５】
ブリッジＷは、好ましくは単結合又はエチレン、特に好ましくは単結合を意味する。
ブリッジＺは、好ましくは単結合又はエチレン（１個のメチル置換基、又は一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよい２個のメチル置換基を有しうる）を意味し、特に好ましくは、Ｚは単結合を意味する。
基Ｙは、好ましくは二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、 ナフチル、テトラヒドロナフチル、 インドリル、ジヒドロインドリル、 キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニル、特に好ましくはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、クロマニル、クロメン-4-オニルの中から選択される意味を有し、上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮ原子のところでＲ21で置換されていてもよい。
基Ｙが６員の環式基又はヘテロ環式基の場合、ブリッジＸ及びＺは、好ましくは基Ｙにパラ位で結合している。
【００５６】
特に好ましくは、基Ｙの定義は、以下の二価環式基の中から選択される。
【化２６】
2007532596.tif 000028
【００５７】
【化２７】
2007532596.tif 000029
【００５８】
特にＹは、以下の意味の１つの意味を有する。
【化２８】
2007532596.tif 000030
【００５９】
最も特に好ましいＹは、以下の意味の１つの意味を有する。
【化２９】
2007532596.tif 000031
【００６０】
ここで、上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基は、Ｒ21で置換されていてもよい。
基Ｙは、好ましくは置換されず、或いは１置換又は２置換されている。
基Ｙの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルから成る群より選択される。
基Ｙの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選択され、或いはフェニル環の場合、ニトロでもよい。
最も特に好ましくは、基Ｙは下記部分式の置換フェニレンを意味する。
【化３０】
2007532596.tif 000032
【００６１】
式中、Ｌ1は、Ｒ20について前述した意味、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、-ＣＯ-ＣＨ3、-ＣＯＯＣＨ3、ＣＮ若しくはＮＯ2の１つの意味を有し、又はＨを意味する。最も特に好ましい置換基Ｌ1の意味は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、エテニル、アセチル又はメトキシ、特にＨ又はメチルである。
好ましくは、基Ａは、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよい）の中から選択される。
【００６２】
最も特に好ましくは、Ａは以下に列挙する基の１つ、
【化３１】
2007532596.tif 000033
【００６３】
特に下記基
【化３２】
2007532596.tif 000034
【００６４】
最も特に好ましくは下記基である。
【化３３】
2007532596.tif 000035
【００６５】
ここで、列挙した基は、前述したとおりに置換されていてもよい。
基Ａの特に好ましい置換基Ｒ20は、相互独立的にフッ素、塩素、臭素、アミノ、ＣＦ3、メトキシ及びＣ1-3-アルキルである。
好ましくは、Ａは置換されておらず、或いは指定したとおりに、Ｒ20で１置換されていている。
第１の好ましい態様によれば、基Ｂの好ましい定義は、フェニル、ピリジル、チエニル及びフラニルから成る群より選択される。特に好ましくは、基Ｂはフェニルを意味する。指定したとおりに定義される基Ｂは、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基は、さらにニトロで１置換されていてもよい。好ましくは、基Ｂは、置換されておらず、或いは１置換、２置換又は３置換され、特に置換されておらず、或いは１置換又は２置換されている。１置換の場合、置換基は、好ましくは基Ａに対してパラ位にある。
基Ｂの好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ＣＨＦ2、ＣＨＦ2-Ｏ-、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルから成る群より選択される。
基Ｂの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される。
基Ｂの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、塩素、臭素及びメトキシから成る群より選択される。
第２態様によれば、基Ｂの定義は、好ましくはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルから選択され、前述した基Ｂ中の１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換若しくは多置換されていてもよい。上記態様の環式基は、Ｒ20で置換されていてもよい。
この態様の特に好ましい基は、Ｃ3-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロペンチル-Ｃ1-3-アルキル、シクロペンテニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘキシル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘキセニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘプチル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘプテニル-Ｃ1-3-アルキルであり、Ｂについて前述した基中の１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ環式基では１若しくは２個以上のＣ原子は同一若しくは異なる基Ｒ20で置換されていてもよい。
最も特に好ましくは、この態様により、Ｂは、無置換であるか、又は１、２又は３個の同一若しくは異なる置換基Ｒ20、特にメチルを含むシクロヘキセニルを意味する。
【００６６】
以下は、本発明の他の置換基の好ましい定義である。
好ましくは、置換基Ｒ13は、Ｒ16について与えられる意味の１つの意味を有する。特に好ましくは、Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキルを意味する。最も特に好ましくは、Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4-アルキルを意味する。上記アルキル基は、Clで１置換されていてもよく、又はＦで１置換若しくは多置換されていてもよい。
置換基Ｒ15の好ましい意味は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルであり、前述したように、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子は、さらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ15はＨ、ＣＦ3、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。
置換基Ｒ16は、好ましくはＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル又はω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキルを意味し、前述したように、各場合１若しくは２個以上のＣ原子は、さらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ16は、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル又はＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルを意味する。
好ましくは、置換基Ｒ17は、Ｒ16について与えた意味の１つの意味を有し、或いはフェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はＣ1-4-アルキルカルボニルを意味する。特に好ましくは、Ｒ17はＲ16について好ましいとして与えた意味の１つの意味を有する。
【００６７】
好ましくは、置換基Ｒ18とＲ19の一方又は両方は、相互独立的に水素又はＣ1-4-アルキル、特に水素を意味する。
置換基Ｒ20は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキル又はＲ22について好ましいとして与えられる意味の１つの意味を有し、前述したように、各場合１若しくは２個以上のＣ原子は、さらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。
基Ｒ20の特に好ましい定義は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル及びＣ1-4-アルコキシであり、前述したように、各場合１若しくは２個以上のＣ原子は、さらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。最も特に好ましくは、Ｒ20はＦ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、アセチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを意味する。
置換基Ｒ22は、好ましくはＣ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニル-アミノを意味し、前述したように、各場合１若しくは２個以上のＣ原子は、さらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。Ｒ22の最も特に好ましい意味はＣ1-4-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノであり、１若しくは２個以上のＨ原子をフッ素と置き換えてよい。
基Ｒ21の好ましい定義は、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、-ＳＯ2-ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、-ＳＯ2-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)2及びシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-スルホニルであり、前述したように、各場合１若しくは２個以上のＣ原子は、さらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。最も特に好ましくは、Ｒ21はＣ1-4-アルキル又はＣＦ3を意味する。
Cyは、好ましくはＣ3-7-シクロアルキル、特にＣ3-6-シクロアルキル基、Ｃ5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アリール又はヘテロアリールを意味し、上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい。基Cyの最も特に好ましい定義は、Ｃ3-6-シクロアルキル、ピロリジニル及びピペリジニルであり、指定したとおりに置換されていてもよい。
用語アリールは、好ましくはフェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
用語ヘテロアリールとして、好ましくはピリジル、インドリル、キノリニル及びベンゾオキサゾリルが挙げられる。
【００６８】
本発明の好ましい化合物は、１若しくは２個以上の基、遊離基、置換基及び／又は指数が、好ましいとして前述した意味の１つの意味を有する化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、下記一般式IIa、IIb、IIc、IId、最も特に好ましくはIIa及びIIbの１つで表される。
【化３４】
2007532596.tif 000036
【００６９】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＺは、上述した意味の１つの意味を有し、かつ
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、相互独立的に、Ｒ20について与えた意味の１つの意味を有し、かつ
ｍ、ｎ、ｐは、相互独立的に値０、１又は２を表し、ｐは３を意味することもある。
特に、式IIa、IIb、IIc及びIId、好ましくはIIa及びIIbにおいて、
Ｚは単結合を意味し、
Ｌ1は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロを意味し、
ｍは０又は１を意味し、
Ｌ2は、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、アミノ、ＣＦ3、メトキシ及びＣ1-3-アルキルを意味し、
ｎは０又は１を意味し、
Ｌ3は、相互独立的に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、特に好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシの中から選択される意味を有し、但し、フェニル環はニトロで１置換だけされていてもよく、かつ
ｐは、０、１、２又は３、特に１又は２を意味する。
【００７０】
最も特に好ましくは、式IIa、IIb、IIc、IId、特にIIa及びIIbにおいて、
Ｒ1、Ｒ2は、相互独立的にＣ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、ピリジル又はベンジルを意味し（このときアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル基はさらにヒドロキシ及び／又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは２置換されていてもよく、及び／又はＦ若しくはＣ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はＣＦ3、Br、Cl若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ基Ｒ1及びＲ2の一方又は両方、好ましくは一方は、Ｈを意味することもあり、かつフェニル及びピリジル環は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、さらにフェニルはニトロで１置換されていてもよい）、或いは
Ｒ1、Ｒ2が、一緒に結合して、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はＲ13で置換されている）及びモルフォリンから選択されるヘテロ環式基を形成しており、
このとき１若しくは２個以上のＨ原子を同一若しくは異なる基Ｒ14と置き換えてよく、かつ
前記定義のヘテロ環式基は、単結合を介して炭素環式基又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよく、このときCyは、Ｃ3-7-シクロアルキル及びシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノから成る群より選択され、Cyは、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、このときＲ20は前記定義どおりであり、かつ好ましくはフッ素、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル及びヒドロキシから選択され、かつ
Ｒ14は、Ｆ、Cl、Br、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル及びピリジルアミノから選択され、このとき上記意味において、１若しくは２個以上のＣ原子は、さらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよく、かつ
Ｘは、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルから相互独立的に選択される１、２又は３個の置換基（２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよい）を含むＣ2-4-アルキレンブリッジ、又は
Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルから相互独立的に選択される１、２若しくは３個の置換基（２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよい）を含むＣ2-3-アルキレンオキシブリッジ、又は
Ｃ2-3-アルキレンイミノブリッジ（該イミノ基は、Ｃ1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該アルキレン単位は、Ｃ1-3-アルキル及びシクロプロピルから相互独立的に選択される１、２若しくは３個の置換基（２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよい）を含み、又はアルキル基が該イミノ基に結合している場合、それらが一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい）、又は
Ｃ3-4-アルケニレン若しくはＣ3-4-アルキニレンブリッジ（置換されておらず、又はＣ1-3-アルキル及びシクロプロピルから相互独立的に選択される１、２若しくは３個の置換基（２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル若しくはＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい）を含む）を意味する。
【００７１】
実験セクションで列挙する化合物（その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩を含む）は、本発明により好ましい。
ここで、本発明の化合物を記述するためにこれまでに用い、また以後使用するいくつかの表現についてさらに完全に定義する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選択される原子を意味する。
用語Ｃ1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキレン（ｎは１〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素ブリッジを意味する。該基の例として、メチレン(-ＣＨ2-)、エチレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチル-エチレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-Ｃ(ＣＨ3)2-ＣＨ2-)、n-プロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-ＣＨ2-)、2-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)等、及び対応する鏡-対称形が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、少なくとも１個のＣ=Ｃ-二重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、Ｃ≡Ｃ-三重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルコキシは、Ｃ1-n-アルキル-Ｏ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルチオはＣ1-n-アルキル-Ｓ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルカルボニルは、Ｃ1-n-アルキル-Ｃ(=Ｏ)-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは、上記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語Ｃ3-n-シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式、好ましくは一炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル(adamantyl)等が挙げられる。
用語Ｃ5-n-シクロアルケニルは、５〜ｎ個のＣ原子を有する一不飽和の一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式、好ましくは一炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
用語Ｃ3-n-シクロアルキルカルボニルは、Ｃ3-n-シクロアルキル-Ｃ(=Ｏ)基を意味し、ここで、Ｃ3-n-シクロアルキルは上記定義どおりである。
用語アリールは、炭素環式の芳香族環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を意味する。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。
用語シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノは、３〜６個のメチレン単位と、イミノ基を含む４〜７員環を意味し、該分子の残基への結合はイミノ基によって達せられる。
用語シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニルは、イミノ基を介してカルボニル基に結合している上記定義どおりのシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ環を意味する。
この出願で使用される用語ヘテロアリールは、少なくとも１個のＣ原子に加え、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式の芳香族環系を意味する。該基の例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル(pteridinyl)、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、部分的にハロゲン化したヘテロ環式の芳香族環系、特に上で列挙したものも含む。このような部分的にハロゲン化した環系の例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。特に好ましくは、ヘテロアリールはヘテロ芳香族の一環式又は二環式環系を意味する。
Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-n-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-n-アルキル等のような用語ははＣ3-7-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基で置換されている、上記定義どおりのＣ1-n-アルキルを指す。
上述した多くの用語は式又は基の定義で繰り返し使用することができ、各場合、相互独立的に上述した意味の１つの意味を有する。従って、例えば、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノ中、２個のアルキル基は同一若しくは異なる意味を有しうる。
【００７２】
特に基Cyの定義において使用される、例えば“不飽和の炭素環式基”又は“不飽和のヘテロ環式基”中の用語“不飽和”は、一不飽和若しくは多不飽和の基に加え、対応する全体的に不飽和の基を含むが、特に一不飽和及び二不飽和の基である。
この出願で使用される用語“置換されていてもよい”は、指摘している基が置換されず、又は指定した置換基で１置換若しくは多置換されていることを表す。問題の基が多置換されている場合、その置換基は同一でも異なってもよい。
これまでに使用し、また以後使用する、環式基において、この環式基の中心に向かって置換基の結合が示される様式は、特に言及しない限り、この置換基が、Ｈ原子を有する環式基のいずれのフリーな位置にも結合しうることを示している。
【００７３】
従って、以下の例では、
【化３５】
2007532596.tif 000037
ｓ＝１の場合、置換基Ｒ20は、フェニル環のどのフリーな位置に結合してもよく；ｓ＝２の場合、選択された置換基Ｒ20は、フェニル環の異なるフリーな位置に相互独立的に結合しうる。
【００７４】
存在する任意のカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子（イミノ又はアミノ基）に結合しているＨ原子は、各場合、インビボで分解しうる基と置き換えてよい。Ｎ原子からインビボで分解しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル若しくはピリジノイル基、又はＣ1-16-アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル若しくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル若しくはフェニルプロポキシカルボニル基、Ｃ1-3-アルキルスルホニル-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ-ＣＯ-基を意味し（式中、
Ｒeは、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキル基を意味し、
Ｒfは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はフェニル基を意味し、かつ
Ｒgは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ基（Ｒe〜Ｒgは、前記定義どおりである）を意味する）、
このときアミノ基では、さらにフタルイミド基が可能であり、かつ上述したエステル基は、カルボキシ基にインビボで変換しうる基としても使用しうる。
上記残基及び置換基は、上述したように、フッ素で１置換若しくは多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は、酸性基、優先的にはカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能基を有しうる。従って、一般式Ｉの化合物は、内服用塩として、医薬的に使用しうる無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸）若しくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸若しくは酢酸）との塩として、又は医薬的に使用しうる塩基（例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム、又は他にもいろいろあるが例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンのような有機アミン）との塩として存在しうる。
【００７５】
本発明の化合物は、一般原則として知られている合成法を用いて得られる。好ましくは、以下にさらに完全に説明する調製方法と同様にして本化合物を得る。
以下の２つの反応計画Ａ及びＢは、本発明の化合物A.5及びB.5の合成を示す。このときＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味の１つの意味を有する。Halは、塩素、臭素又はヨウ素、特に臭素又はヨウ素、特に好ましくはヨウ素を意味する。
反応計画Ａでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物A.1をアルキン化合物A.2と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させる。
ヨウ化銅(I)の好ましい量は、遊離体A.1に基づいて１〜15モル％、特に５〜10モル％の範囲内である。
適切なパラジウム触媒は、例えばPd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2である。パラジウム触媒は、好ましくは遊離体A.1に基づいて１〜15モル％、特に５〜10モル％の量で使用される。
適切な塩基は、特にアミン、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、及びCs2CO3である。塩基は、好ましくは遊離体A.1に基づいて少なくとも等モル量で、又は過剰に、又は溶媒として使用される。さらに、適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（これらの混合物を含む）である。反応は、約20〜90℃の温度範囲で約２〜24時間にわたって起こる。
得られたアルキン化合物A.3を直接又は予備精製後にメタンスルホン酸クロライドと反応させてメタンスルホン酸誘導体A.4を形成する。必要な反応条件は、当業者自体に知られている。有利な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンである。適切な反応温度は、通常０〜30℃の範囲内である。
【００７６】
適切な溶媒に溶かしたメタンスルホン酸誘導体A.4又は精製メタンスルホン酸誘導体A.4を含有する反応溶液をアミンＨ-ＨＲ1Ｒ2と反応させて最終生成物A.5を得てから、任意に精製する。アミンＨ-ＮＲ1Ｒ2が別の一級若しくは二級アミノ官能基を有する場合、このアミノ官能基は、文献公知の方法を用いて、反応終了後に再び分解しうる保護基を予め備えることが有利である。このようにして得られた生成物は、例えば、対応する酸との反応によって塩形態に変換されうる。誘導体A.4のアミン化合物に対する好ましいモル比は、1.5：１〜１：1.5の範囲内である。適切な溶媒はジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（それらの混合物を含む）である。
生成物A.5を形成するための反応は、有利には、約20〜90℃の温度範囲で行われる。
【００７７】
反応計画Ａ：
【化３６】
2007532596.tif 000038
【００７８】
反応計画Ｂでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物B.2をアルキン化合物B.1と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させる。適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）に関する情報は、反応計画Ａの説明で見出される。
得られたアルキン化合物B.3を直接、又は予備精製後、メタンスルホン酸クロライドと反応させてメタンスルホン酸誘導体B.4を形成する。反応させるための反応条件もやはりダイアグラムＡに付随する備考で見つけられる。
適切な溶媒に溶かしたメタンスルホン酸誘導体B.4又は精製メタンスルホン酸誘導体B.4を含有する反応溶液をアミンＨ-ＮＲ1Ｒ2と反応させて最終生成物B.5を形成してから任意に精製する。この場合もやはり、ダイアグラムＡに関する備考が当てはまる。
【００７９】
反応計画Ｂ：
【化３７】
2007532596.tif 000039
【００８０】
他の反応計画Ｃでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物C.1をアルキン化合物C.2と反応させて直接生成物C.3を形成する。適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）は、反応計画Ａに付随する注釈で見出される。
【００８１】
反応計画Ｃ：
【化３８】
2007532596.tif 000040
【００８２】
これに対する代替合成法を反応計画Ｄに示す。この計画では、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物D.2をアルキン化合物D.1と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させて直接生成物D.3を形成する。この場合もやはり、適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）に関する情報は、反応計画Ａに付随する注釈で見出される。
【００８３】
反応計画Ｄ：
【化３９】
2007532596.tif 000041
【００８４】
計画Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの反応は、対応するヨウ素化合物A.1、B.2、C.1及びD.2で特に有利に行われる。化合物A.1、B.2、C.1又はD.2中のHalが臭素を意味する場合、予め対応するヨウ素化合物に変換することが有利である。１つの特に有利な方法はAryl-Finkelstein反応(Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845)である。従って、例えば、適切な溶媒中、N,N'-ジメチル-エチレンジアミンとヨウ化銅(I)の存在下でハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2をヨウ化ナトリウムと反応させて対応するヨウ素化合物を形成しうる。ハロゲン化合物のヨウ化ナトリウムに対する有利なモル比は、１：1.8〜１：2.3である。N,N'-ジメチル-エチレンジアミンは、有利には、ハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2に基づいて10〜30モル％のモル比で用いられる。ヨウ化銅(I)の好ましい量は、ハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2に基づいて５〜20モル％の範囲内である。適切な溶媒は、例えば1,4-ジオキサンである。適切な反応温度は、約20〜110℃の範囲内である。反応は、２〜72時間後に実質的に完了する。
本発明の化合物は、原則として既知の合成反応を用いて得られる。好ましくは、本化合物は、実験セクションでさらに完全に説明する調製方法と同様に得られる。
【００８５】
主に通常の方法で式(Ｉ)の立体異性化合物を分離しうる。ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づいて、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって、高圧液体クロマトグラフィー若しくはカラムクロマトグラフィーによって、キラル若しくは好ましくは非キラル固定相を用いて分離される。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ体は、例えば、適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上HPLCによって分離することができる。塩基性官能基又は酸性官能基を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学的に活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生じるジアステレオ異性の光学的に活性な塩を介して分離することもできる。
異性体を分離する通常の方法によって、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ体を、等モル量の上記光学的に活性な酸又は塩基と、溶媒中で反応させ、その結果の結晶性のジアステレオ異性の光学的に活性な塩をその異なる溶解度を用いて分離する。この反応は、その塩の溶解度の点で十分に異なることを条件に、いずれのタイプの溶媒中で行ってもよい。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物、例えば、50：50の体積比の混合物を使用する。次に、光学的に活性な塩をそれぞれ水に溶かし、塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして、対応する遊離化合物が(+)若しくは(-)形態で得られる。
(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分と上述した合成を行うことによって、一般式(Ｉ)の(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は２つの光学活性なジアステレオ異性化合物のの混合物を得ることもできる。
【００８６】
既に述べたように、式(Ｉ)の化合物をその塩、特に医薬用途のため、生理学的及び薬理学的に許容しうるその塩に変換しうる。これら塩は、一方では、無機若しくは有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しうる。他方、酸性的に結合している水素の場合、式(Ｉ)の化合物を無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオンを有する生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することもできる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて酸付加塩を調製しうる。さらに、上記酸の混合物を使用しうる。酸性的に結合している水素を有する式(Ｉ)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するため、好ましくはアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用するが、アルカリ金属、特にナトリウムとカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが最も好ましい。
【００８７】
本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良い親和性を示す。MCH-アンタゴニスト特性の薬理学試験システムについては、以下の実験セクションで述べる。
MCH受容体のアンタゴニストとして本発明の化合物は、MCHによって引き起こされ、又は何らかの他の様式でMCHに原因が関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療用の医薬的に活性な物質として有利に適している。一般的に、本発明の化合物は毒性が低く、経口で良く吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
従って、少なくとも１種の本発明の化合物を含むMCHアンタゴニストは、例えばラット、マウス、モルモット、ノウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、モンキー及びヒトのような哺乳動物において、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している症候及び／又は疾患の治療及び／又は予防のために特に適する。
MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患は、特に代謝障害、例えば肥満症、及び摂食障害、例えば過食症（神経性過食症を含む）である。適応肥満症として、特に外因性肥満症、高インスリン性肥満症、過血漿性肥満症、下垂体性脂肪過多症、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、中心性肥満が挙げられる。この範囲の適応症には、悪液質、拒食症及び過食症も含まれる。
本発明の化合物は、空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を誘発するために特に好適である。
【００８８】
さらに、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患として、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情緒障害、うつ病、不安状態、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害も挙げられる。
本発明の化合物は、他の病気及び／又は障害、特に例えば、糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖症、特に慢性高血糖症、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症などを含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心不全、心臓血管疾患、特に動脈硬化症及び高血圧、関節炎及び膝関節炎のような肥満症に随伴する病気及び／又は障害の予防及び／又は治療用活性物質としても好適である。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は、有利には、例えば糖尿病治療のような食事療法、及び運動と併用しうる。
本発明の化合物が有利に適する別範囲の適応症は、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症、夜尿症のような排尿障害の予防及び／又は治療であるが、前記機能亢進性膀胱及び尿意切迫症は、良性前立腺肥大症に関連していてもいなくてもよい。
【００８９】
一般的に、本発明の化合物は、例えばアルコール依存症及び／又はニコチン依存症のような依存症、及び／又は例えばニコチンを取りやめている喫煙者における体重増加のような禁断症状の予防及び／又は治療に適する可能性がある。“依存症”によって、本明細書では通常、特に幸福感を達成するため又はネガティブな感情を排除するため中毒物質を摂取するため及び／又は特定の作用を果たすための抑えきれない衝動を意味する。特に、用語“依存症”は、本明細書では中毒物質に対する依存を意味する。特に、用語“禁断症状”は、本明細書では、一般的に、１回以上中毒物質に依存性の患者から該中毒物質を取り除いたとき生じるか、又は生じうる症状を意味する。本発明の化合物は、特にタバコの消費を減らすか若しくは止めるため、ニコチン依存症の治療若しくは予防のため、及び／又はニコチン禁断症状の治療若しくは予防のため、タバコ及び／又はニコチンに対する渇望を低減するための活性物質として、一般的には禁煙薬として適する可能性がある。本発明の化合物は、喫煙者がニコチンを取りやめているときに典型的に見られる体重増加を予防するか又は少なくとも減らすためにも役立ちうる。本物質は、中毒物質に対する依存への渇望及び／又は再発を予防するか又は少なくとも減らす活性物質としても適しうる。中毒物質という用語は、特に麻薬若しくは薬物、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼピン及びバルビツレートのような精神運動活性を有する物質を指すが、排他的ではない。
【００９０】
このような効果を果たすために必要な薬用量は、静脈内又は皮下経路で、0.001〜30mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜5mg/kg(体重)であり、経口若しくは鼻腔経路又は吸入では、0.01〜50mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜30mg/kg(体重)、各場合、１日１〜３回である。   この目的のため、本発明に従って調製される化合物は、任意に、後述する他の活性物質と共に、１若しくは２種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と配合されて、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、吸入用エアゾール剤、軟膏剤又は座剤が製造される。
医薬組成物に加え、本発明は、本発明の少なくとも１種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１若しくは２種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物も含む。このような組成物は、本発明の化合物が組み入れられている例えば食品（固体又は液体でよい）でもよい。
上述した併用では、追加の活性物質、特に上述した１つの適応症に関して例えば本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を増強する活性物質、及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少させうる活性物質として使用することができる。好ましくは、１若しくは２種以上の追加の活性物質は、以下のものから選択される。
−糖尿病の治療用活性物質、
−糖尿病の合併症の治療用活性物質、
−肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質
−高血圧の治療用活性物質、
−高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、
−異脂肪血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、
−関節炎の治療用活性物質、
−不安状態の治療用活性物質、
−うつ病の治療用活性物質。
【００９１】
以下、上述したカテゴリーの活性物質について例を用いて詳細に説明する。
糖尿病の治療用活性物質の例は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系化合物、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β3アドレノ受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、グリタゾン、特にピオグリタゾンとその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンとその塩(好ましくはマレイン酸塩)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
インスリン分泌促進剤として、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトへキサミド、グリクロピラミドとそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド(glimepiride)が挙げられる。インスリン分泌促進剤のさらなる例は、レパグリド、ナテグリニド、ミチグリニド(mitiglinide)(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアナイド系化合物として、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にヤギ又はブタから得られるインスリン、動物から得たインスリンから酵素的に合成される半合成ヒトインスリン、例えば大腸菌又は酵母菌から遺伝子操作によって得たヒトインスリンが挙げられる。さらに、用語インスリンには、塩化亜鉛から得られるインスリン-亜鉛(0.45〜0.9質量％の亜鉛を含有)及びプロタミン-インスリン-亜鉛、硫酸プロタミン及びプロタミンインスリンも含まれる。インスリンは、インスリンフラグメント又は誘導体(例えばINS-1等)からも得られる。
インスリンには、例えば効果の発生時間と持続時間に関して異なる種類のものも含まれ(“超即時作用型”、“即時作用型”、“二相型”、“中間型”、“持続作用型”など)、患者の病的状態によって選択される。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース(voglibose)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitate)が挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病治療用活性物質として、エルゴセット(ergoset)、プラムリンタイド(pramlintide)、レプチン、BAY-27-9955並びにグリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド(glipazide)、グリブリドが挙げられる。
【００９２】
糖尿病の合併症の治療用活性物質として、例えばアルドースレダクターゼインヒビター、グリコシル化インヒビター及びタンパク質キナーゼCインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインスリンは、例えば、トルレスタット(tolrestat)、エパルレスタット(epalrestat)、イミレスタット(imirestat)、ゼナレスタット(zenarestat)、SNK-860、ゾプルレスタット(zopolrestat)、ARI-50i、AS-3201である。
グリコシル化インヒビターの例は、ピマゲジン(pimagedine)である。
タンパク質キナーゼCインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えば、LAF237(Novartis)、MK431(Merck)並びに815541、823093及び825964(すべてGlaxoSmithkline)である。
GLP-1類似体は、例えば、リラグリチド(Liraglutide)(NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131(Conjuchem)、エキセナチド(Exenatide)(Amylin)である。
SGLT-2インヒビターは、例えば、AVE-2268(Aventis)及びT-1095(Tanabe,Johnson&Johnson)である。
上記以外の糖尿病合併症用活性物質として、アルプロスタジル、塩酸チアピリド(thiapride hydrochloride)、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、エチルエイコサペンテート(ethyl eicosapentate)、メマンチン、ピマゲジン(pimagedine)(ALT-711)が挙げられる。
【００９３】
肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質としてリパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例は、オーリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例は、フェンテルミン、マチンドール、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン(baiamine)、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
上記以外の肥満症治療用活性物質としてリプスタチン(lipstatin)が挙げられる。
さらに、この用途の目的では、抗-肥満活性物質の活性物質群には、そのβ3アゴニスト、甲状腺模倣活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるであろう食欲抑制薬も含まれる。好ましい抗-肥満又は食欲抑制活性物質とみなしうる範囲の活性物質を以下の追加リストで例を用いて示す：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A(以後、CCK-Aと呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再取込みインヒビター(例えば、シブトラミンのような)、交感神経模倣活性物質、セロトニン作動性活性物質(例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、5-HT2Cアゴニスト、例えばBVT.933若しくはAPD356、又はデュロキセチンのような)、ドーパミンアンタゴニスト(例えば、ブロモクリプチン又はプラミペキソールのような)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣物、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(Rimonabant, ACOMPLIA TM)、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質(以後、レプチンと呼ぶ)、レプチン類似体、脂肪酸シンターゼ(FAS)アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン(galanine)アンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又は減少剤(reducer)(例えばオーリスタット)。他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト（例えばエキセンディン、AC2993、CJC-1131、ZP10又はGRT0203Yのような）、DDPIVインヒビター及び毛様体の神経栄養因子（例えば、アキソキン(axokine)ような）が挙げられる。この文脈では、末梢組織内で脂肪酸酸化を増やすことによって体重を減らす治療形態にも言及すべきであり、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターが挙げられる。
【００９４】
高血圧の治療用活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開口薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル(塩酸塩)、リシノプリル(lisinopril)、イミダプリル、ベナゼプリル(benazepril)、シラザプリル、テモカプリル(temocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、マニジピン(塩酸塩)が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例は、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン(efonidipine)、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開口薬として、レブクロマカリム(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン(telmisartan)、ロサルタン(losartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、バルサルタン(valsartan)、イルベルサルタン(irbesartan)、CS-866、E4177が挙げられる。
【００９５】
高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブラート系化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン(lovastatin)、アトルバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、リパンチル(lipantil)、セリバスタチン(cerivastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブラート系化合物として、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート及びシムフィブラートが挙げられる。
異脂肪血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質として、例えばニコチン酸と誘導体及びその製剤（例えば、ニアスパン(niaspan)）のようなHDLレベルを上昇させる薬物、並びにニコチン酸受容体のアゴニストが挙げられる。
関節炎の治療用活性物質として、NSAID(非ステロイド系抗炎症薬)、特にCOX2インヒビター、例えば、メロキシカム(meloxicam)又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療用活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム(oxozolam)、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
うつ病の治療用活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラミン(sertraline)が挙げられる。
これら活性物質の投与量は、便宜的に、最低の通常の推奨用量の1/5から通常の推奨用量の1/1までである。
【００９６】
別の態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。この使用は、特に、本発明の化合物が空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を生じさせるために適切でありうるという事実に基づいている。摂食行動は、有利には、食物摂取量を減らすように影響を受ける。従って、本発明の化合物は、有利には、体重を減らすために使用される。本発明の別の使用は、例えば、以前に減量処置を取ったことがある人及び低体重を維持することに関心がある人の体重増加の予防である。この態様では、使用は、好ましくは非治療的使用である。このような非治療的使用は、例えば外観を変えるための美容的使用でよく、或いは一般的健康を改善するための使用でよい。本発明の化合物は、好ましくは、いずれの摂食障害をも患っていると診断されていない、肥満症、過食症、糖尿病と診断されず、及び／又は排尿障害、特に尿失禁と診断されていない、哺乳動物、特にヒトに対して非治療的に使用される。好ましくは、本発明の化合物は身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数(BMI)が30のレベル未満、特に25未満の人のための非治療的使用に適する。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図している。
【００９７】
備考：
調製した化合物については、原則としてIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に言及しない限り、Ｒf値は、既製のシリカゲル60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。表題Aloxの下で得られたＲf値は、既製の酸化アルミニウム60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。クロマトグラフ精製では、Messrs Millipore(MATREXTM, 35-70 my)又はAlox(E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品番:1.01097.9050)製のシリカゲルを使用する。溶出液について指定される比は、問題の溶媒の体積単位に基づく。
NH3溶液の指定体積単位は、水中のNH3濃縮溶液に関する。特に言及しない限り、反応溶液を仕上げるために使用する酸、塩基及び塩溶液は、指定した濃度の水系である。
特定したHPLCデータは、以下に示すパラメーターの下で測定した：
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ａ、Ｂ及びＦ)。
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、Bonus RP C14；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ｃ、Ｄ及びＥ)。
【００９８】
2007532596.tif 000042
【００９９】
2007532596.tif 000043
【０１００】
2007532596.tif 000044
【０１０１】
2007532596.tif 000045
【０１０２】
2007532596.tif 000046
【０１０３】
2007532596.tif 000047
【０１０４】
分取用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)-C18；3.5μm；30×100mm；カラム温度：周囲温度；流れ：30mL/分；254nmで検出。
分取用HPLC精製では、原則として、分析用HPLCデータを得るときに用いたものと同じ勾配を使用する。
質量制御下で生成物を収集し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
Messrs Thermohypersil, Darmstadt製のHyperprepによるクロマトグラフ精製：固相HS C18；8μM(溶出液Ａ(水＋0.15％HCOOH)、溶出液Ｂ(メタノール))。
温度は摂氏(℃)で与え；時間は通常分(min)、時間(h)又は日(d)で与える。コンフィギュレーションについて特定の情報がない場合、純粋なエナンチオマーがあるのか、部分的又は全体的なラセミ化が起こっているかどうか明かでない。
【０１０５】
以下の略語を上記及び以下に使用する。
AcOH  酢酸
CDI  1,1′-カルボニルジイミダゾール
DCM  ジクロロメタン
DIAD  ジイソプロピラゾジカルボキシレート
DIPE  ジイソプロピルエーテル
DMF  ジメチルホルムアミド
dppf  1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc  酢酸エチル
conc.  濃縮
MeOH  メタノール
PE  石油エーテル
RT  周囲温度
TBAF  テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物
TBME  tert-ブチルメチルエーテル
THF  テトラヒドロフラン
→＊  基の結合部位を示す。
【０１０６】
一般的な実験方法Ｉ（薗頭(Sonogashira)カップリング）
アルゴン雰囲気下、THF又はDMF中のアリール又はヘテロアリールのヨウ化物又は臭化物(1.0当量)とアルキン(1.05当量)の溶液に適切なパラジウム触媒(例えばPd(PPh3)4(5mol％)、Pd(PPh3)2Cl2(5mol％)、Pd(CH3CN)Cl2(5mol％)又はPd(dppf)Cl2(5又は10mol％))、適切な塩基(例えば炭酸セシウム(1.5当量)又はトリエチルアミン(1.5当量))及びCuI(5又は10mol％)を連続的に加える。反応溶液をRT〜90℃で2〜24時間撹拌し、ろ過し、真空中溶媒を除去する。さらにカラムクロマトグラフィーで精製し、又はHPLC-MSで精製する。
【０１０７】
一般的な実験方法II（臭素-ヨウ素交換）
アルゴン下、1,4-ジオキサン中の臭化アリール又は臭化ヘテロアリール(1.0当量)の溶液にNaI(2.0当量)、N,N′-ジメチル-エチレンジアミン(0.2当量)及びCuI(0.1当量)を連続的に加える。反応をRT〜110℃で2〜72時間撹拌してからNH3で希釈する。水相をDCMで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。必要な場合、カラムクロマトグラフィーでさらに精製する。
【０１０８】
〔成分１〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
【化４０】
2007532596.tif 000048
【０１０９】
BS1a  5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジン
アルゴン雰囲気下、500mLの乾燥THFと120mLのトリエチルアミン中の49.90g(201.0mmol)の2,5-ジブロモピリジンと43.0mL(225.6mmol)のtert-ブチルエチニル-ジメチル-シランの溶液に、-7℃にて0.80g(4.20mmol)のCuIと2.90g(4.13mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライドを加え、混合物を0℃で30分撹拌する。反応混合物をさらに3.5時間RTで撹拌してからろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。残留物を1LのEtOAcに溶かし、有機相を水と飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。粗生成物を精製せずにさらに反応させる。
収量：59.5g(定量的収率)
C13H18BrNSi (M= 296.278)
計算値：モルピーク (M+H)+: 296/298 (Br) 実測値： モルピーク (M+H)+: 296/298 (Br)
Rf値：0.75 (シリカゲル, cyc/EtOAc 8:1)
【０１１０】
BS1b  2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
600mLの1,4-ジオキサン中の59.5g(201.0mmol)の5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジンと36.5g(233.4mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に、250mLのMeOH、220mLの2N Na2CO3溶液及び1.80g(2.46mmol)のPdCl2(dppf)を加え、混合物を１時間還流させる。反応混合物を真空中エバポレートしてEtOAcで希釈する。有機相を水と半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,cyc/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：38.5g(理論の58％)
C19H22ClNSi (M= 327.923)
計算値：モルピーク (M+H)+: 328/330 (Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 328/330 (Cl)
Rf値：0.60 (シリカゲル, cyc/EtOAc 8:1)
【０１１１】
BS1c  5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
1LのDCM中の46.50g(142.0mmol)の2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンの溶液に、RTにて43.66g(156.0mmol)のTBAFを加え、混合物を2時間撹拌する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。残留物をDIPEと撹拌し、沈殿をろ別してPEで洗浄する。
収量：26.0g(理論の86％)
C13H8ClN (M= 213.662)
計算値：モルピーク(M+H)+: 214/216 (Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 214/216 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, cyc/EtOAc 4:1)。
【０１１２】
〔アミンA1〕
2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノール
【化４１】
2007532596.tif 000049
【０１１３】
A1a  4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
120mLのTHF中の7.42g(30.0mmol)の4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの溶液に0.46g(3.0mmol)のフッ化セシウムを加え、混合物を-10℃に冷却し、18.0mL(36.0mmol)のトリメチル-トリフルオロメチル-シラン(THF中2.5M)をゆっくり加え、混合物を-10℃で1.5時間及びRTで1.5時間撹拌する。120mLの1N HClを滴加し、混合物を1時間撹拌する。有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, cyc/EtOAc 4:1)で精製する。
収量：4.15g(理論の44％)
C15H18F3NO3 (M= 317.304)
計算値：モルピーク (M+H)+: 318   実測値： モルピーク (M+H)+: 318
HPLC-MS:8.3分(方法A)。
【０１１４】
A1b  2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノール
30mLのMeOH中の3.11g(9.80mmol)の4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルと300mgの10％ Pd/Cの懸濁液を、RT及び3バールの水素圧で4時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中エバポレートする。
収量：1.82g(定量的収率)
C7H12F3NO (M= 183.172)
計算値： モルピーク (M+H)+: 184  実測値： モルピーク (M+H)+: 184
Rf値：0.20 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 50:50:5)。
【０１１５】
〔アミンA2〕
4-メチル-1-ピロリジン-3-イル-ピペリジン
【化４２】
2007532596.tif 000050
【０１１６】
A2a  1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-4-メチル-ピペリジン
200mLのTHF中の6.0mL(50.7mmol)の4-メチルピペリジンと8.14mL(50.7mmol)の1-ベンジル-ピロリジン-3-オンの溶液に13.0g(61.5mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと2.37mL(41.44mmol)のAcOHを加え、反応溶液をRTで一晩撹拌する。この反応混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)で精製する。
収量：6.58g(理論の50％)
C17H26N2 (M= 258.402)
計算値：モルピーク (M+H)+: 259 実測値： モルピーク (M+H)+: 259
Rf値：0.45 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
【０１１７】
A2b  4-メチル-1-ピロリジン-3-イル-ピペリジン
60mLのMeOH中の6.58g(25.46mmol)の1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-4-メチル-ピペリジンの溶液を0.6gの10％ Pd/Cと混ぜ合わせ、RT及び4バールにて理論量の水素が吸収されるまで(4時間)水素化する。触媒をろ別し、MeOHで洗浄して真空中溶媒を蒸発させる。
収量：3.09g(理論の72％)
C10H20N2 (M= 168.279)
計算値：モルピーク (M+H)+: 169 実測値：モルピーク (M+H)+: 169
保持時間 HPLC：1.0分(方法A)。
【０１１８】
〔実施例１〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化４３】
2007532596.tif 000051
【０１１９】
1a  3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノン
700mLのジエチルエーテル中の3.91g(161mmol)のマグネシウムチップと3.80g(16.1mmol)の1,4-ジブロモベンゼンの懸濁液に約0.1mLのジブロモエタンを加えて35℃に加熱する。次に、残りの1,4-ジブロモベンゼン(34.2g,144.9 mmol)をゆっくり400mLのエーテルに加えて反応を１時間還流させる。25mLのジエチルエーテル中の16.1g(128mmol)の3-メトキシ-シクロヘキサ-2-エノンをゆっくり滴加し、反応混合物をRTで１時間撹拌後、1000mLの1M 硫酸を添加する。水相をTBMEで３回抽出する。有機相を500mLの水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。活性炭を通してろ過ご、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーでさらに精製する(PE→PE/EtOAc 7:3)。
収量：15.7g(理論の40.4％)
C12H11BrO (M= 251.100)
計算値：モルピーク (M+H)+: 251/253 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 251/253 (Br)
Rf値：0.25 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)。
【０１２０】
1b  3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサノール
50mLのTHF中の1.76g(7.00mmol)の3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノンの溶液に溶液にTHF中1Mの水素化アルミニウムリチウム溶液7.00mL(7.00mmol)を-5℃にて滴加する。反応溶液をRTに加熱する。フィーザー/フィーザー(Fieser/Fieser)法及びろ過で仕上げた後、有機相をMgSO4上で乾燥させる。活性炭を通してろ過後、真空中溶媒を除去し、粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：1.70g(理論の95.0％)
C12H15BrO (M= 255.200)
計算値：モルピーク (M-H20): 236/238 (Br) 実測値：モルピーク (M-H20): 236/238(Br)
Rf値：0.57 (シリカゲル, PE/EtOAc 6:4)。
【０１２１】
1c  3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサノール
3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサノール(1.90g,7.45mmol)から一般法IIに従って製する。
収量：2.10g(理論の93.3％)
C12H15IO (M= 302.151)
計算値： モルピーク (M)+: 302 実測値： モルピーク (M)+: 302
Rf値：0.60 (シリカゲル, PE/EtOAc 6:4)。
【０１２２】
1d  3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキサノール
3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサノール(755mg,2.50mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(534mg,2.50 mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：520mg(理論の53.6％)
C25H22ClNO (M= 387.901)
計算値： モルピーク (M+H)+: 388/390 (Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 388/390(Cl)
Rf値：0.07 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)。
【０１２３】
1e  3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキシルメタンスルホネート
20mLのDCM中の520mg(1.34mmol)の3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキサノールの溶液に、0.22mLのピリジン(2.70mmol)と0.21mL(2.68mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃にて添加する。反応溶液をRTで2時間撹拌すると、10％の変換が検出される。さらに1.21mL(15.44mmol)のメタンスルホン酸クロライドと0.5mL(6.22mmol)のピリジンを加える。反応完了後、水を加えて有機相を希NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、活性炭によるろ過後、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 8:2)でさらに精製する。
収量：300mg(理論の48.0％)
C26H24ClNO3S (M= 465.992)
計算値：モルピーク (M+H)+: 466/468 (Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 466/468(Cl)
Rf値：0.90 (シリカゲル, DCM/EtOAc 9:1)。
【０１２４】
1f  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-フェニルエチニル}-ピリジン
2.0mLのDMF中の100mg(0.21mmol)の3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキシルメタンスルホネートの溶液に119mg(1.05mmol)の3,5-ジメチルピペリジンを加え、反応溶液を60℃で一晩及び90℃でさらに8時間撹拌する。反応混合物を-10℃に冷却してろ過後、残留物をTBMEと撹拌する。
収量：8.5mg(理論の8.0％)
C32H35ClN2 (M= 483.086)
計算値：モルピーク (M+H)+: 483/485 (Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 388/390 (Cl)
Rf値：0.47 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 8:2)。
【０１２５】
〔実施例２〕
1'-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
【化４４】
2007532596.tif 000052
【０１２６】
2a  1'-ベンジル-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
100mLのTHF中の1.78mL(15.0mmol)の4-メチルピペリジンと3.66g(15.0mmol)のN-ベンジルピペリジン-3-オンハイドロクロライド水和物の溶液に3.82g(18.0mmol)のNaBH(OAc)3を加え、溶液を氷酢酸でわずかに酸性にする。反応溶液をRTで一晩撹拌する。真空中溶媒を除去して残留物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせる。水相をEtOAcで２回抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM後DCM/MeOH 8:2)でさらに精製する。
収量：500mg(理論の12.2％)
C18H28N2(M= 272.428)
計算値： モルピーク (M+H)+: 273 実測値： モルピーク (M+H)+: 273
Rf値：0.18 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０１２７】
2b  4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
25mLのメタノール中の500mg(1.84mmol)の1'-ベンジル-4-メチル-[1,3']ビピペリジニルの溶液を100mgの10％ Pd(OH)2と混ぜ合わせてオートクレーブ内でRT及び3バールのH2にて理論量の水素が吸収されるまで水素化する。触媒を吸引ろ過し、ろ液をエバポレーションで濃縮する。粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：0.35g(理論の99.4％；含量95％)
C11H22N2(M= 182.306)
計算値： モルピーク (M+H)+: 183     実測値： モルピーク (M+H)+: 183
Rf値： 0.08 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０１２８】
2c  1'-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
アルゴン雰囲気内、2.0mLのイソプロパノール中の350mg(1.92mmol)の4-メチル-[1,3']ビピペリジニルの溶液に、566mg(2.00mmol)の4-ブロモヨードベンゼン、7.6mg(0.04mmol)のCuI、849mg(4.00mmol)のリン酸カリウム及び248mg(4.00mmol)のエタン-1,2-ジオールを加える。反応混合物を80℃で一晩撹拌してから100mLのEtOAcと混ぜ合わせる。有機相を5％ NH3溶液で2回抽出して水相を30mLのEtOAcで1回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)でさらに精製する。
収量：100mg(理論の15.4％)
C17H25BrN2(M= 337.298)
Rf値：0.68 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
保持時間 HPLC：4.52分(方法B)。
【０１２９】
2d  1'-(4-ヨード-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
1'-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル(100mg,0.30mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：120mg(理論の100％；95％含量)
C17H25IN2(M= 384.298)
計算値： モルピーク (M)+: 385  実測値： モルピーク (M)+: 385
保持時間 HPLC：4.64分(方法B)。
【０１３０】
2e  1'-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
1'-(4-ヨード-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル(120mg,0.30mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(69mg,0.30mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：50mg(理論の36.0％)
C30H32ClN3(M= 470.048)
計算値： モルピーク (M+H)+: 470/472 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 470/472 (Cl)
Rf値：0.28 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１３１】
〔実施例3.1〕
1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキサ-2-エニル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化４５】
2007532596.tif 000053
【０１３２】
3.1a  3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノール
500mLのMeOH中の10.0g(39.8mmol)の3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサ-2-エン-オン(1a参照)の溶液に3.00g(79.4mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを0℃にて滴加する。反応混合物をRTに加熱してRTで1時間撹拌する。反応溶液を150mLの10％塩化アンモニウム溶液に加え、温度が10℃を超えないようにする。水相をDIPEで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を３回水洗する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：9.5g(理論の94.2％)
C12H13BrO (M= 253.135)
計算値：モルピーク(M+H-H20)+:235/237(Br)実測値：モルピーク(M+H-H20)+:235/237(Br)
Rf値：0.65 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１３３】
3.1b  3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノール
3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノール(10.8g,42.7mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：9.80g(理論の76.5％)
C12H13IO (M= 300.135)
Rf値：0.40 (シリカゲル, PE/EtOAc 6:4)。
【０１３４】
3.1c  1-[3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
20mLのTBME中の600mg(2.00mmol)の3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノールの溶液に5.0mLのTBME中の0.20mL(2.13mmol)の三臭化リンを-10℃にて添加する。反応溶液を-10℃で2時間撹拌し、50mLの氷水と混ぜ合わせて希NaHCO3溶液でアルカリ性にする。冷却したMgSO4上で有機相を乾燥させ、即座に461mg(4.00mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールを加える。反応混合物をRTに加熱してから5％ Na2CO3溶液で３回洗浄する。有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：500mg(理論の62.9％)
C18H24INO (M= 397.294)
計算値： モルピーク (M+H)+: 398 実測値： モルピーク (M+H)+: 398
保持時間 HPLC：4.50分(方法B)。
【０１３５】
3.1d  1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキサ-2-エニル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
1-[3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール(397mg,1.00mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(214mg,1.00mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：5.0mg(理論の1.0％)
C31H31ClN2O (M= 483.043)
計算値：モルピーク (M+H)+: 483/485(Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 483/485(Cl)
保持時間 HPLC：8.4分(方法A)。
【０１３６】
〔実施例3.2〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル-エチニル}-ピリジン
【化４６】
2007532596.tif 000054
【０１３７】
3.2a  1-[3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エニル]-3,5-ジメチル-ピペリジン
600mg(2.00mmol)の3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノールと1.20g(10.6mmol)の3,5-ジメチルピペリジンから実施例3.1cと同様に生成物を得る。
収量：500mg(理論の63.2％)
C19H26IN (M= 395.321)
計算値： モルピーク (M+H)+: 396 実測値： モルピーク (M+H)+: 396
保持時間 HPLC：5.4分(方法B)。
【０１３８】
3.2b  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル-エチニル}-ピリジン
1-[3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エニル]-3,5-ジメチル-ピペリジン(395mg,1.00mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(214mg,1.00mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：310mg(理論の64％)
C32H33ClN2 (M= 481.071)
計算値： モルピーク (M+H)+：481/483 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 481/483 (Cl)
保持時間 HPLC：xx分(方法A)。
【０１３９】
〔実施例3.3〕
[(S)-1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキサ-2-エニル)-ピロリジン-2-イル]-メタノール
【化４７】
2007532596.tif 000055
【０１４０】
3.3a  {(S)-1-[3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エニル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール
600mg(2.00mmol)の3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エノールと1.16mL(10.6mmol)のS-(+)-2-ヒドロキシメチルピロリジンから実施例3.1cと同様に生成物を得る。
収量：500mg(理論65.2％)
C17H22INO (M= 383.267)
計算値：モルピーク (M+H)+: 384 実測値： モルピーク (M+H)+: 384
保持時間 HPLC：4.44分(方法B)。
【０１４１】
3.3b  [(S)-1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロヘキサ-2-エニル)-ピロリジン-2-イル]-メタノール
{(S)-1-[3-(4-ヨード-フェニル)-シクロヘキサ-2-エニル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール(383mg,1.00mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(214mg,1.00mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：50mg(理論の11％)
C30H29ClN2O (M= 469.017)
計算値： モルピーク (M+H)+: 469/471(Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 469/471(Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０１４２】
〔実施例4.1〕
1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
【化４８】
2007532596.tif 000056
【０１４３】
4.1a  3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロペンタ-2-エノン
40.0g(169mmol)の1,4-ジブロモベンゼン、4.13g(170mmol)のマグネシウムチップ及び20.0g(158mmol)の3-エトキシ-2-シクロペンタン-1-オンから実施例1aと同様に生成物を得る。
収量：3.5g(理論の8.7％)
C11H9BrO (M= 237.093)
計算値：モルピーク (M+H)+: 237/239 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 237/239 (Br)
Rf値：0.35 (シリカゲル, PE/EtOAc 6:4)。
【０１４４】
4.1b  3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロペンタノール
1.66g(7.00mmol)の3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロペンタ-2-エノンと10.0mL(10.0mmol)の1M 水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中)から実施例1bと同様に生成物を得る。
収量：800mg(理論の47.4％；含量60％；40％の脱臭素化生成物)
C11H13BrO (M= 241.124)
計算値：モルピーク (M+H)+: 240/242 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 240/242  (Br)
Rf値：0.6(シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１４５】
4.1c  3-(4-ヨード-フェニル)-シクロペンタノール
3-(4-ブロモ-フェニル)-シクロペンタノール(800mg,3.32mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：1.00g(理論の52.3％；含量50％)
C11H13IO (M= 288.125)
計算値： モルピーク (M)+: 288 実測値：モルピーク (M)+: 288
保持時間 HPLC：5.4分(方法B)。
【０１４６】
4.1d  3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンタノール
3-(4-ヨード-フェニル)-シクロペンタノール(650mg,2.26mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(483mg,2.26mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：420mg(理論の49.7％)
C20H24ClNO (M= 373.874)
計算値： モルピーク (M+H)+: 374/376 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 374/376 (Cl)
Rf値：0.6 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１４７】
4.1e  メタンスルホン酸3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチルエステル
400mg(1.07mmol)の3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンタノール、1.28mL(6.8mmol)のメタンスルホン酸クロライド及び0.40mL(5.00mmol)のピリジンから実施例1eと同様に生成物を得る。
収量：400mg(理論の82.7％)
C25H22ClNO3S (M= 451.966)
計算値： モルピーク (M+H)+: 452/454 (Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 452/454(Cl)
Rf値：0.4 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)。
【０１４８】
4.1f  1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
2.0mLのDMF中の60mg(0.13mmol)のメタンスルホン酸3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチルの溶液に83mg(0.61mmol)のイソニペコタミド(isonipecotamide)を加え、反応溶液を80℃で24時間撹拌する。反応混合物を直接HPLC-MS(水:アセトニトリル:ギ酸 95:5:0.1→10:90:0.1)で精製する。
収量：6.5mg(理論の10.0％)
C30H30ClN3O (M= 484.032)
計算値：モルピーク (M+H)+: 484/486 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 484/486 (Cl)
保持時間 HPLC：4.9分(方法B)。
【０１４９】
〔実施例4.2〕
1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化４９】
2007532596.tif 000057
【０１５０】
60mg(0.13mmol)のメタンスルホン酸3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチルと45mg(0.39mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールから4.1fと同様に生成物を得る。
収量：10mg(理論の16％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク (M)+: 470/472 (Cl) 実測値：モルピーク (M)+: 470/472 (Cl)
保持時間 HPLC：5.64分(方法C)。
【０１５１】
〔実施例4.3〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化５０】
2007532596.tif 000058
【０１５２】
60mg(0.13mmol)のメタンスルホン酸3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチルと75mg(0.65mmol)の4-メトキシ-ピペリジンから4.1fと同様に生成物を得る。
収量：10mg(理論の16.3％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl)
保持時間 HPLC：5.4分(方法A)。
【０１５３】
〔実施例4.4〕
[(S)-1-(3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチル)-ピロリジン-2-イル]-メタノール
【化５１】
2007532596.tif 000059
【０１５４】
60mg(0.13mmol)のメタンスルホン酸3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロペンチルと71μL(0.65mmol)のS-(+)-2-ヒドロキシメチルピロリジンから4.1fと同様に生成物を得る。
収量：6.5mg(理論の10.9％)
C29H29ClN2O (M= 457.006)
計算値：モルピーク (M+H)+:457/459 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 457/459 (Cl)
保持時間 HPLC：5.2分(方法 )。
【０１５５】
〔実施例5.1〕
1-(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化５２】
2007532596.tif 000060
【０１５６】
5.1a  1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-オール
871mg(10.0mmol)の3-ピロリジノンと2.83g(10.0mmol)の4-ブロモ-ヨードベンゼンから実施例2cと同様に生成物を得る。
収量：1.30g(理論の53.7％)
C10H12BrNO (M= 242.112)
計算値：モルピーク (M+H)+: 242/244 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 242/244 (Br)
保持時間 HPLC：7.77分(方法A)。
【０１５７】
5.1b  1-(4-ヨード-フェニル)-ピロリジン-3-オール
1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-オール(1.30g,5.37mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：1.30g(理論の83.7％)
C10H12INO (M= 289.113)
計算値： モルピーク (M+H)+: 290 実測値：モルピーク (M+H)+: 290
保持時間 HPLC：8.14分(方法A)。
【０１５８】
5.1c  1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-オール
1-(4-ヨード-フェニル)-ピロリジン-3-オール(1.30g,4.50mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(1.03g,4.50mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：1.40g(理論の83.1％)
C23H19ClN2O (M= 374.863)
計算値：モルピーク (M+H)+: 375/377 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 375/377 (Cl)
Rf値：0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０１５９】
5.1d  メタンスルホン酸1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル
1.40g(3.74mmol)の1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-オール、2.61mL(33.6mmol)のメタンスルホン酸クロライド及び3.62mL(44.4mmol)のピリジンから実施例1eと同様に生成物を得る。
収量：900mg(理論の53.2％)
C24H21ClN2O3S (M= 452.954)
計算値：モルピーク (M+H)+: 453/455 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 453/455 (Cl)
保持時間 HPLC：6.26分(方法B)。
【０１６０】
5.1e  1-(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
2.0mLのDMF中の82mg(0.18mmol)のメタンスルホン酸1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イルの溶液に104mg(0.90mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールを加え、反応溶液を70℃で24時間及び60℃でさらに60時間撹拌する。反応混合物を2.0mLの水で希釈し、ろ過後、残留物をシリカゲルに適用する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH 9:1)でさらに精製する。
収量：14.0mg(理論の16.5％)
C29H30ClN3O (M= 472.021)
計算値：モルピーク (M+H)+: 472/474 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 472/474 (Cl)
保持時間 HPLC：5.03分(方法B)。
【０１６１】
〔実施例5.2〕
1-(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
【化５３】
2007532596.tif 000061
【０１６２】
82mg(0.18mmol)のメタンスルホン酸1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イルと115mg(0.90mmol)のイソニペコタミドから5.1eと同様に生成物を得る。
収量：22mg(理論の25.2％)
C29H29ClN4O (M= 485.020)
計算値： モルピーク (M+H)+: 485/487 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 485/487 (Cl)
保持時間 HPLC：4.83分(方法B)。
【０１６３】
〔実施例5.3〕
((S)-1'-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-[1,3']ビピロリジニル-2-イル)-メタノール
【化５４】
2007532596.tif 000062
【０１６４】
82mg(0.18mmol)のメタンスルホン酸1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イルと91mg(0.90mmol)の(S)-(+)-2-ヒドロキシメチルピロリジンから5.1eと同様に生成物を得る。
収量：10mg(理論の12.1％)
C28H28ClN3O (M= 457.994)
計算値：モルピーク (M+H)+: 458/460 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 458/460 (Cl)
保持時間 HPLC：5.08分(方法B)。
【０１６５】
〔実施例5.4〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化５５】
2007532596.tif 000063
【０１６６】
82mg(0.18mmol)のメタンスルホン酸1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イルと104mg(0.90mmol)の4-メトキシピペリジンから5.1eと同様に生成物を得る。
収量：32mg(理論の36.4％)
C29H30ClN3O (M= 472.021)
計算値：モルピーク (M+H)+: 472/474 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 472/474 (Cl)
保持時間 HPLC：5.25分(方法B)。
【０１６７】
〔実施例5.5〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化５６】
2007532596.tif 000064
【０１６８】
82mg(0.18mmol)のメタンスルホン酸1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピロリジン-3-イルと89mg(0.90mmol)の4-メチルピペリジンから5.1eと同様に生成物を得る。
収量：38mg(理論の46.3％)
C29H30ClN3 (M= 456.021)
計算値：モルピーク (M+H)+: 456/458 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 456/458 (Cl)
保持時間 HPLC：5.50分(方法B)。
【０１６９】
〔実施例6.1〕
(S)-1-(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化５７】
2007532596.tif 000065
【０１７０】
6.1a  (R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール
5.00g(56.2mmol)の(R)-(+)-ピロリジノールと13.6g(56.2mmol)の2,5-ジブロモピリジンを140℃で溶融状態で１時間撹拌する。反応混合物を冷却し、EtOAcと混ぜ合わせて有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。残留物をDIPE中で摩砕し、ろ過後乾燥させる。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9:1)でさらに精製する。
収量：5.70mg(理論の41.7％)
C9H11BrN2O (M= 243.101)
計算値：モルピーク (M+H)+: 243/245 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+:243/245 (Br)
Rf値：0.37(シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１７１】
6.1b (R)-1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール
(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール(5.50g,22.6mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：4.80g(理論の66.6％；含量：91％)
C9H11IN2O (M= 290.101)
計算値：モルピーク (M)+: 291 実測値：モルピーク (M)+: 291
保持時間 HPLC：1.69分(方法A)。
【０１７２】
6.1c  (R)-1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール
(R)-1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール(4.80mg,91％含量,15.1mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(3.22g,15.1mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：5.00g(理論の88.4％)
C22H18ClN3O (M= 375.851)
計算値：モルピーク (M+H)+: 376/378 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 376/378 (Cl)
保持時間 HPLC：6.90分(方法A)。
【０１７３】
6.1d (R)-メタンスルホン酸1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル-エステル
920mg(2.45mmol)の(R)-1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、1.72mL(22.0mmol)のメタンスルホン酸クロライド、0.51mL(3.68mmol)のトリエチルアミン及び0.50mL(6.13mmol)のピリジンから実施例1eと同様に生成物を得る。
収量：870mg(理論の62.6％；含量：80％)
C23H20ClN3O3S (M= 453.942)
計算値：モルピーク (M+H)+: 454/456 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 454/456 (Cl)
保持時間 HPLC：5.66分(方法B)。
【０１７４】
6.1e  (S)-1-(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
1.0mLのDMF中の100mg(0.18mmol,60％含量)の(R)-メタンスルホン酸1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イルの溶液に101mg(0.88mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールを添加し、反応溶液を70℃で48時間撹拌する。反応混合物を直接HPLC-MSにてカラムクロマトグラフィー (水:アセトニトリル:ギ酸 80:20:0.1→75:25:0.1)で精製する。
収量：9.0mg(理論の10.8％)
C28H29ClN4O (M= 473.009)
計算値：モルピーク (M+H)+: 473/475 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 473/475 (Cl)
保持時間 HPLC：4.94分(方法A)。
【０１７５】
〔実施例6.2〕
(S)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{6-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン
【化５８】
2007532596.tif 000066
【０１７６】
80mg(0.14mmol；80％含量)の(R)-メタンスルホン酸1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イルと0.17mL(1.41mmol)の4-メチルピペリジンから6.1eと同様に生成物を得る。
収量：16mg(理論の24.8％)
C28H29ClN4 (M= 457.010)
計算値：モルピーク (M+H)+: 457/459 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 457/459 (Cl)
保持時間 HPLC：4.85分(方法B)。
【０１７７】
〔実施例6.3〕
(S)-1-(1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
【化５９】
2007532596.tif 000067
【０１７８】
100mg(0.18mmol；80％含量)の(R)-メタンスルホン酸1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イルと116mg(0.88mmol)のピペリジン-4-カルボン酸アミドから6.1eと同様に生成物を得る。
収量：9.0mg(理論の10.5％)
C28H28ClN5O (M= 486.008)
計算値：モルピーク (M+H)+: 486/488 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 486/488 (Cl)
Rf値：0.16 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１７９】
〔実施例6.4〕
(S)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{6-[3-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン
【化６０】
2007532596.tif 000068
【０１８０】
100mg(0.18mmol；80％含量)の(R)-メタンスルホン酸1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イルと100mg(0.88mmol)の3,5-ジメチルピペリジンから6.1eと同様に生成物を得る。
収量：23mg(理論の27.7％)
C29H31ClN4 (M= 471.036)
計算値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl)
Rf値：0.44(シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１８１】
〔実施例6.5〕
((2S,3'S)-1'-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-[1,3']ビピロリジニル-2-イル)-メタノール
【化６１】
2007532596.tif 000069
【０１８２】
100mg(0.18mmol；80％含量)の(R)-メタンスルホン酸1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イルと89mg(0.88mmol)の(S)-(+)-プロリノールから6.1eと同様に生成物を得る。
収量：12mg(理論の14.9％)
C27H27ClN4O (M= 458.982)
計算値：モルピーク (M+H)+: 459/461 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:459/461 (Cl)
Rf値：0.27 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１８３】
〔実施例6.6〕
(S)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{6-[3-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン
【化６２】
2007532596.tif 000070
【０１８４】
100mg(0.18mmol；80％含量)の(R)-メタンスルホン酸1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イルと91mg(0.88mmol)の4-メトキシ-ピペリジンから6.1eと同様に生成物を得る。
収量：9.0mg(理論の11.1％)
C27H27ClN4O (M= 458.982)
計算値：モルピーク (M+H)+: 459/461 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 459/461 (Cl)
Rf値：0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０１８５】
〔実施例7.1〕
(E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン
【化６３】
2007532596.tif 000071
【０１８６】
7.1a  3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-イン-1-オール
150mLのTHF中の10.0g(42.2mmol)の2,5-ジブロモピリジンの溶液に2.47mL(42.2mmol)のプロパ-2-イン-1-オールと12.3mL(88.2mmol)のトリエチルアミンを加える。反応フラスコを排気してアルゴンで充填する。88.4mg(0.46mmol)のCuIを添加してRTで一晩撹拌する。混合物をEtOAcで希釈して10％ NH3溶液と水で２回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)でさらに精製する。
収量：6.70g(理論の75％)
C8H6BrNO (M= 212.043)
計算値：モルピーク (M+H)+: 212/214 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 212/214 (Br)
Rf値：0.40 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)。
【０１８７】
7.1b  (E)-3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール
4.72mL(4.72mmol,THF中1M)の水素化アルミニウムリチウム溶液に、25mLのTHF中の1.00g(4.72mmol)の3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-イン-1-オールの溶液を-5℃にて、内部温度が0℃を超えないように一滴ずつ加える。混合物を2時間撹拌する。125μLの水、125μLの15％水素化ナトリウム溶液、さらに375μLの水を添加する。反応混合物をろ過し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。
収量：0.91g(理論の63％)
C8H8BrNO (M= 214.059)
計算値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Br)
保持時間 HPLC：4.18分(方法B)。
【０１８８】
7.1c  (E)-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール
(E)-3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール(0.91g,4.25mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：0.87g(理論の78％)
C8H8INO (M= 261.060)
計算値：モルピーク (M+H)+: 262 実測値：モルピーク (M+H)+: 262
保持時間 HPLC：4.23分(方法B)。
【０１８９】
7.1d  (E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-プロパ-2-エン-1-オール
(E)-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール(870mg,3.33mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(712mg,3.33mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：980mg(理論の85％)
C21H15ClN2O (M= 346.809)
計算値：モルピーク (M+H)+: 347/349 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 347/349 (Cl)
保持時間 HPLC：5.57分(方法B)。
【０１９０】
7.1e  (E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-クロロ-プロペニル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン
20mLのDCM中の0.45g(1.30mmol)の(E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に5mLのDCM中の160μL(1.35mmol)の塩化チオニルの溶液を-10℃にて一滴ずつゆっくり添加する。反応溶液を0℃で30分及びRTで一晩撹拌する。飽和NaHCO3溶液の添加後、混合物をDCMで抽出する。有機相を数回水洗し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。
収量：450mg(理論の95％)
C21H14Cl2N2 (M= 365.255)
計算値：モルピーク(M+H)+:365/367/369 (2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:365/367/369 (2Cl)
保持時間 HPLC：6.82分(方法B)。
【０１９１】
7.1f  (E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン
2mLのDMF中の150mg(0.41mmol)の(E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-アリル)-クロライドの溶液に146μL(1.23mmol)の4-メチルピペリジンを加え、混合物を70℃で一晩撹拌する。HPLC-MSで精製を行う。
収量：42.0mg(理論の24％)
C27H26ClN3 (M= 427.968)
計算値：モルピーク (M+H)+: 428/430 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 428/430 (Cl)
保持時間 HPLC：5.45分(方法A)。
【０１９２】
〔実施例7.2〕
1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
【化６４】
2007532596.tif 000072
【０１９３】
7.2a  (E)-3-(4-ヨード-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール
窒素雰囲気下、20mLの1,4-ジオキサン中の4.26g(20.0mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オールと762mg(4mmol)のCuIの溶液に12.0g(80.0mmol)のNaIと0.85mL(8.0mmol)のN,N′-ジメチルエチレンジアミンを加え、反応混合物を110℃で17時間振とうさせる。反応混合物をRTに冷まし、200mLのEtOAc及び100mLの半農NH3溶液と混ぜ、激しく撹拌し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：4.69g(理論の90％)
C9H9IO2 (M= 260.072)
計算値：モルピーク (M+H)+: 261 実測値：モルピーク (M+H)+: 261
HPLC-MS：7.9分(方法A)。
【０１９４】
7.2b  (E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-エン-1-オール
120mLの乾燥THF中の3.12g(12.0mmol)の(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール、3.33g(15.0mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン及び4.31mL(24mmol)のジイソプロピルアミンの溶液を３回排気してからアルゴンガスを供給する。次に、45mg(0.24mmol)のCuIと196mg(0.24mmol)のPdCl2(dppf)を添加する。反応混合物をRTで18時間撹拌し、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を100mLのDCM及び50mLの半飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせて激しく撹拌する。沈殿を分け、水と少量のDCMで洗浄し、DIPEに懸濁させ、再び吸引ろ過し、一定重量が達成されるまで循環空気乾燥器内で50℃にて乾燥させる。
収量：4.23g(定量的収率)
C22H16ClNO (M= 345.821)
計算値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl)
Rf値：0.24 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)。
【０１９５】
7.2c  5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン
0℃に冷却した80mlのDCM中の6.1g(17.64mmol)の(E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に10mLのDCM中の2.56mL(35.28mmol)の塩化チオニルの溶液を一滴ずつゆっくり加え、反応溶液を0℃でさらに2時間及びRTで14時間撹拌する。混合物を再び0℃に冷却し、150mLの半飽和NaHCO3溶液を慎重に滴加し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, cyc/EtOAc 4:1)で精製する。
収量：3.2g(理論の50％)
C22H15Cl2N (M= 364.267)
計算値： モルピーク (M+H)+: 364/366/368 (2Cl) 実測値： モルピーク (M+H)+: 364/366/368 (2Cl)
Rf値：0.60 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)。
【０１９６】
7.2d  1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に65.0mg(0.38mmol)の4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オールと0.13mL(0.77mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で19時間振とうさせる。インジェクションフィルターで反応混合物をろ過し、HPLC-MSで精製する。残留物を20mLのEtOAcと10mLの飽和NaHCO3溶液で希釈する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。次いでDIPEと撹拌する。
収量：40.4mg(理論の42.0％)
C28H24ClF3N2O (M= 496.951)
計算値：モルピーク(M+H)+: 497/499 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 497/499 (Cl)
保持時間 HPLC：5.5分(方法B)。
【０１９７】
〔実施例7.3〕
((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
【化６５】
2007532596.tif 000073
【０１９８】
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に0.11mL(0.77mmol)のシクロプロピルメチル-プロピル-アミンと0.13mL(0.77mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、混合物を60℃で3.5時間振とうさせる。反応混合物をHPLC-MSで精製する。
収量：45.3mg(理論の53.0％)
C29H29ClN2 (M= 441.007)
計算値：モルピーク(M+H)+: 441/443 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 441/443 (Cl)
保持時間 HPLC：5.6分(方法B)。
【０１９９】
〔実施例7.4〕
2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-2-メチル-プロパン-1,3-ジオール
【化６６】
2007532596.tif 000074
【０２００】
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に80.7mg(0.77mmol)の2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールと0.13mL(0.77mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で17時間振とうさせる。反応混合物をHPLC-MSで精製する。
収量：38.2mg(理論の46.0％)
C26H25ClN2O2 (M= 432.942)
計算値：モルピーク (M+H)+: 433/435 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:433/435 (Cl)
保持時間 HPLC：4.9分(方法B)。
【０２０１】
〔実施例7.5〕
((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-シクロペンチル-アミン
【化６７】
2007532596.tif 000075
【０２０２】
5.1mLのDMF中の210mg(0.58mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に0.23mL(2.30mmol)のシクロペンチルアミンと0.39mL(2.30mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で17時間振とうさせる。反応混合物をHPLC-MSで精製する。
収量：107mg(理論の45.0％)
C27H25ClN2 (M= 412.954)
計算値：モルピーク (M+H)+: 413/415 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 413/415 (Cl)
保持時間 HPLC：5.6分(方法B)。
【０２０３】
〔実施例7.6〕
1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化６８】
2007532596.tif 000076
【０２０４】
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に44.2mg(0.38mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールと0.13mL(0.77mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で17時間振とうさせる。反応混合物をHPLC-MSで精製する。
収量：58.0mg(理論の68.0％)
C28H27ClN2O (M= 442.980)
計算値：モルピーク (M+H)+: 443/445 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 443/445 (Cl)
保持時間 HPLC：5.2分(方法B)。
【０２０５】
〔実施例7.7〕
2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール
【化６９】
2007532596.tif 000077
【０２０６】
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に70.0mg(0.77mmol)の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと0.13mL(0.77mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で3.5時間振とうさせる。反応混合物をHPLC-MSで精製する。
収量：37.6mg(理論の47.0％)
C25H23ClN2O2 (M= 418.915)
計算値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl)
保持時間 HPLC：4.9分(方法B)。
【０２０７】
〔実施例7.8〕
3-[((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-シクロペンチル-アミノ]-プロパン-1-オール
【化７０】
2007532596.tif 000078
【０２０８】
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.17mmol)の((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-シクロペンチル-アミンの溶液に61.0μL(0.68mmol)の3-ブロモ-1-プロパノールと0.12mL(0.68mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、40℃で17時間振とうさせる。さらに61.0μL(0.68mmol)の3-ブロモ-1-プロパノールを加え、混合物を40℃で23時間振とうさせる。真空中溶媒を除去して残留物を20mLのEtOAcと10mLの半飽和NaHCO3溶液で処理する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。残留物をTBMEと撹拌する。
収量：9.20mg(理論の11.5％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０２０９】
〔実施例7.9〕
8-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-3-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化７１】
2007532596.tif 000079
【０２１０】
1.7mLのDMF中の60.0mg(0.17mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に46.6mg(0.33mmol)の3-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールと0.11mL(0.66mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、反応混合物を60℃で16時間振とうさせる。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を20mLのEtOAc及び10mLの5％ NaHCO3溶液に取り、少しの間80℃に加熱し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を5mLのイソプロパノールと撹拌し、吸引ろ過する。
収量：48.4mg(理論の63％)
C30H29ClN2O (M= 469.017)
計算値：モルピーク (M+H)+: 469/471 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 469/471 (Cl)
保持時間 HPLC：4.9分(方法B)。
【０２１１】
〔実施例7.10〕
8-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-3-エチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化７２】
2007532596.tif 000080
【０２１２】
60.0mg(0.17mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンと51.2mg(0.33mmol)の3-エチル-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-3-オールから実施例7.9と同様に生成物を得る。
収量：32.9mg(理論の41％)
C31H31ClN2O (M= 483.043)
計算値：モルピーク(M+H)+: 483/485 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 483/485 (Cl)
保持時間 HPLC:5.0分(方法B)。
【０２１３】
〔実施例7.11〕
1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-4-エチル-ピペリジン-4-オール
【化７３】
2007532596.tif 000081
【０２１４】
1.7mLのDMF中の40.0 mg (0.11 mmol) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に42.6mg(0.33mmol)の4-エチル-ピペリジン-4-オールと0.08mL(0.44mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、反応混合物を60℃で5時間振とうさせる。冷却後、仕上げせずに反応混合物をHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを20mLのEtOAc及び10mLの5％ NaHCO3溶液と混ぜ合わせて撹拌する。相を分け、有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を少量のDIPEと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：19.9mg(理論の40％)
C29H29ClN2O (M= 457.006)
計算値：モルピーク(M+H)+: 457/459(Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:457/459 (Cl)
保持時間 HPLC：4.9分(方法B)。
【０２１５】
〔実施例7.12〕
4-メチル-1-((E)-3-{4-[5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-ピペリジン-4-オール
【化７４】
2007532596.tif 000082
【０２１６】
7.12a  1-{6-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール
50mLのジエチルエーテルと60mLのTHF中の4.50g(15.19mmol)の5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジンの溶液に、9.5mL(16.19mmol)のn-BuLi(THF中1.6M)をアルゴン下で-70℃にてゆっくり添加し、添加終了後、混合物をさらに2分撹拌する。1.86mL(15.19mmol)の4-メチルシクロヘキサノンを加え、混合物をゆっくりRTに加熱する。150mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、水相をEtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液を半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)で精製する。２つのフラクションを分離する：
フラクション１：シス-1-{6-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール
収量：1.40g(理論の28％)
C20H31NOSi (M= 329.552)
計算値：モルピーク(M+H)+: 330 実測値：モルピーク (M+H)+:330
Rf値：0.40 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)
フラクション２：トランス-1-{6-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノール
収量：1.00g(理論の20％)
C20H31NOSi (M= 329.552)
計算値：モルピーク (M+H)+: 330 実測値： モルピーク (M+H)+:330
Rf値：0.30 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)
【０２１７】
7.12b  2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン
0℃に冷却した30mLのDCM中の1.3g(3.95mmol)のシス-1-{6-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-シクロヘキサノールと2.2mL(15.78mmol)のトリエチルアミンの溶液に1.22mL(15.78mmol)のメタンスルホン酸クロライドを一滴ずつゆっくり添加する。添加終了後、冷浴を除去し、反応混合物をRTで2時間撹拌する。反応を完了させるため、さらに2.2mLのトリエチルアミンと1.22mLのメタンスルホン酸クロライドを加え、混合物をRTで一晩撹拌し、再び1mLのトリエチルアミンと混ぜる。反応溶液に水を加え、有機相を分け、水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配 PE→PE/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：0.95g(理論の20％)
C20H29NSi (M= 311.536)
計算値：モルピーク(M+H)+:312 実測値：モルピーク(M+H)+: 312
【０２１８】
7.12c  2-エチニル-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン
20mLのDCM中の950mg(3.05mmol)の2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジンの溶液に877mg(3.35mmol)のTBAFを加え、反応溶液をRTで30分撹拌する。混合物を水と混ぜ合わせ、有機相を分け、３回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(Alox, PE/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：400mg(理論の66％)
C14H15N (M= 197.276)
計算値：モルピーク(M+H)+:198 実測値：モルピーク(M+H)+:198
保持時間 HPLC：5.9分(方法E)。
【０２１９】
7.12d  1-ブロモ-4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-ベンゼン
0℃に冷却した50mLのDCM中の4.40g(20.65mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に1.67mL(20.65mmol)のピリジンと一滴のDMFを加えてから、10mLのDCM中の1.51mL(20.65mmol)のSOCl2の溶液を一滴ずつゆっくり添加する。反応混合物を0℃で1時間及びRTで3時間撹拌する。これを慎重に水と混ぜ合わせ、有機相を分け、水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/DCM 4:1)で精製する。
収量：1.9g(理論の40％)
C9H8BrCl (M= 231.517)
計算値：モルピーク (M+H)+:230/232/234 (BrCl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 230/232/234 (BrCl)
【０２２０】
7.12e  1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
5mLのDMF中の950mg(4.10mmol)の1-ブロモ-4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-ベンゼンと1.14mL(8.21mmol)のトリエチルアミンの溶液に709mg(6.16mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を水に取り、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を真空中エバポレートして精製せずにさらに反応させる。
収量：600mg(理論の47％)
C15H20BrNO (M= 310.229)
計算値：モルピーク (M+H)+: 310/312 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:310/312 (Br)
【０２２１】
7.12f  1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
600mg(1.93mmol)の1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールから一般的な実験方法IIに従って調製する。
収量：700mg(理論の100％)
C15H20INO (M= 357.230)
計算値： モルピーク (M+H)+: 358 実測値：モルピーク (M+H)+:358
保持時間 HPLC：3.5分(方法B)。
【０２２２】
7.12g  4-メチル-1-((E)-3-{4-[5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-ピペリジン-4-オール
120mg(0.34mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールと80mg(0.40mmol)の2-エチニル-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：30mg(理論の21％)
C29H34N2O (M= 426.593)
計算値：モルピーク (M+H)+: 427 実測値：モルピーク (M+H)+:427
保持時間 HPLC：5.6分(方法D)。
【０２２３】
〔実施例7.13〕
5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-{4-[(E)-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化７５】
2007532596.tif 000083
【０２２４】
7.13a  1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジン
5mLのDMF中の950mg(4.10mmol)の1-ブロモ-4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-ベンゼンの溶液に1.94mL(16.41mmol)の4-メチルピペリジンを加え、反応溶液をRTで一晩撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を水に取り、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を真空中エバポレートして精製せずにさらに反応させる。
収量：900mg(理論の75％)
C15H20BrN (M= 294.230)
計算値：モルピーク(M+H)+: 294/296 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+:294/296 (Br)
【０２２５】
7.13b  1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジン
900mg(3.06mmol)の1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジンから一般的な実験方法IIに従って調製する。
収量：1.0g(理論の96％)
C15H20IN (M= 341.231)
計算値：モルピーク(M+H)+:342 実測値：モルピーク (M+H)+:342
保持時間 HPLC:4.0分(方法B)。
【０２２６】
7.13c  5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-{4-[(E)-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
一般的な実験方法Ｉに従って調製する。120mg(0.34mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジンと83mg(0.42mmol)の2-エチニル-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：30mg(理論の21％)
C29H34N2 (M= 410.594)
計算値：モルピーク(M+H)+:411 実測値：モルピーク (M+H)+:411
保持時間 HPLC：6.0分(方法D)。
【０２２７】
〔実施例7.14〕
1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化７６】
2007532596.tif 000084
【０２２８】
7.14a  2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン
15mLの水中の6.50g(25.80mmol)の2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イルアミンと15mLの濃HCl(180.62 mmol)の溶液に3.5mLの水中1.78g(25.80mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を-5℃にて一滴ずつゆっくり加え、混合物を30分撹拌する。0℃にて11.41mL(77.41mmol)のヘキサフルオロリン酸(水中60％)を加えて混合物を0℃で1時間撹拌する。生じたジアゾニウム塩をろ別し、冷水、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター内で真空乾燥させる。PE(沸点範囲100〜140℃)を90℃に加熱し、ジアゾニウム塩をバッチ形式で加え、さらに気体の発生が検出されなくなるまで混合物を撹拌する。反応混合物をRTに冷まし、飽和Na2CO3溶液でアルカリ性にして水相をTBMEで徹底的に抽出する、混ぜ合わせた有機相を飽和Na2CO3溶液と水で洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDCMに溶かし、シリカゲルを通してろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。
収量：3.30(理論の51％)
C5H2Br2FN (M= 254.883)
計算値：モルピーク(M+H)+: 253/255/257 (2Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:253/255/257 (2Br)
Rf値：0.63 (シリカゲル, PE/EtOAc 9:1)
【０２２９】
7.14b  5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-3-フルオロ-ピリジン
アルゴン雰囲気下、30mLの乾燥THF中の3.20g(12.56mmol)の2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン、5.22mLのトリエチルアミン(37.67mmol)、59.8mg(0.31mmol)のCuI及び220.3mg(0.31mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライドの溶液に、2.62mL(13.81mmol)のtert-ブチルエチニル-ジメチル-シランを15℃にて加え、混合物をRTで2時間撹拌する。1mLのtert-ブチルエチニル-ジメチル-シランを加え、再び混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートして残留物をEtOAcに取る。有機相を半飽和Na2CO3溶液、5％ NH3溶液及び水で洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/DCM 9:1)で精製する。
収量：1.62g(理論の41％)
C13H17BrFNSi (M= 314.269)
計算値：モルピーク(M+H)+: 314/316 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:314/316 (Br)
HPLC-MS：7.9分(方法B)
【０２３０】
7.14c  2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
30mLの1,4-ジオキサン中の1.61g(5.14mmol)の5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-3-フルオロ-ピリジンと0.90g(5.65mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に10mLのMeOH、10mLの2N Na2CO3水溶液及び94mg(0.13mmol)のPd(dppf)Cl2を加え、混合物を15分撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートしてEtOAcで希釈する。有機相を水と半飽和Na2CO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/DCM 1:1)で精製する。
収量：1.25g(理論の70％)
C19H21ClFNSi (M= 345.913)
計算値：モルピーク(M+H)+: 346/348 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:346/348 (Cl)
HPLC-MS：8.9分(方法B)。
【０２３１】
7.14d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン
30mLのDCM中の1.25g(3.61mmol)の2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジンの溶液に1.14g(3.61mmol)のTBAFをRTで加え、混合物をRTで2時間撹拌する。有機相を水洗してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をPEと撹拌し、沈殿をろ別し、PEで洗浄して空中乾燥させる。
収量：0.72g(理論の86％)
C13H7ClFN (M= 231.653)
計算値：モルピーク (M+H)+:232/234 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:232/234 (Cl)
HPLC-MS：5.8分(方法B)。
【０２３２】
7.14e  1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
200mg(0.56mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールと130mg(0.56mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：55mg(理論の21％)
C28H26ClFN2O (M= 460.970)
計算値：モルピーク(M+H)+:461/463 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:461/463 (Cl)
保持時間 HPLC：5.6分(方法D)。
【０２３３】
〔実施例7.15〕
5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-{4-[(E)-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニル-エチニル}-ピリジン
【化７７】
2007532596.tif 000085
【０２３４】
200mg(0.59mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-アリル]-4-メチル-ピペリジンと136mg(0.59mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：40mg(理論の15％)
C28H26ClFN2 (M= 444.971)
計算値：モルピーク (M+H)+: 445/447 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:445/447 (Cl)
保持時間 HPLC：6.0分(方法D)。
【０２３５】
〔実施例８〕
(E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化７８】
2007532596.tif 000086
【０２３６】
8a  2-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
4-ブロモ-ヨードベンゼン(566mg,2.00mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(460mg,2.00mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：600mg(理論の81.4％)
C19H11BrClN (M= 368.654)
計算値：モルピーク (M+H)+: 368/370/372 (BrCl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 368/370/372 (BrCl)
Rf値：0.78 (シリカゲル, PE/DCM 1:1)。
【０２３７】
8b  5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-フェニルエチニル)-ピリジン
2-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン(600mg,1.63mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：500mg(理論の73.9％)
C19H11ClIN (M= 415.655)
計算値：モルピーク(M)+:416/418 (Cl) 実測値：モルピーク (M)+: 416/418 (Cl)
保持時間 HPLC：7.76分(方法B)。
【０２３８】
8c  (E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オール
アルゴン雰囲気内、2.0mLのDMF中の500mg(1.20mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-フェニルエチニル)-ピリジンの溶液に195mg(2.70mmol)の2-メチル-2-プロペン-1-オール、200mg(1.20mmol)の酢酸銀、13mg(0.06mmol)の酢酸パラジウム(II)及び31mg(0.12mmol)のトリフェニルホスファンを連続的に添加する。反応混合物を75℃で2日間振とうさせる。さらに89mg(0.55mmol)の2-メチル-2-プロペン-1-オールを加え、反応混合物をさらに4日間75℃で撹拌する。冷却後、反応溶液を70mLのDCMと30mLの水で希釈する。ろ過後、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE→PE/EtOAc 7:3)でさらに精製する。
収量：60mg(理論の13.9％)
C23H20ClNO (M= 359.85)
計算値：モルピーク (M+H)+: 360/362 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:360/362 (Cl)
保持時間 HPLC：6.30分(方法B)。
【０２３９】
8d  (E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
5.0mLのDCM中の60.0mg(0.17mmol)の(E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に15.0μL(0.19mmol)のメタンスルホン酸クロライドと30μL(0.22mmol)のトリエチルアミンを加える。反応をRTで4時間撹拌し、さらに15.0μL(0.19mmol)のメタンスルホン酸クロライドと30μL(0.22mmol)のトリエチルアミンを添加する。反応溶液をRTで2時間撹拌してから0.50mL(4.23mmol)の4-メチルピペリジンを加える。反応混合物をRTで2時間撹拌してから30mLのDCMで希釈する。有機相 を３回水洗し、MgSO4上で乾燥させて真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)でさらに精製する。
収量：10mg(理論の13.6％)
C29H29ClN2 (M= 440.988)
計算値：モルピーク(M+H)+: 441/443 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:441/443 (Cl)
Rf値：0.15 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5)。
【０２４０】
〔実施例8.1〕
1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-2-メチル-アリル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化７９】
2007532596.tif 000087
【０２４１】
8.1a  2-[4-((E)-3-クロロ-2-メチル-プロペニル)-フェニルエチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
0℃に冷却した100mLのDCM中の1.10g(3.06mmol)の(E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オール(実施例8c)の溶液に0.27mL(3.36mmol)のピリジンを加えてから0.25mL(3.36mmol)のSOCl2を一滴ずつゆっくり添加する。反応溶液をRTに戻して1時間撹拌する。混合物を氷水と混ぜ合わせ、有機相を分け、数回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配 PE→PE/DCM 1:4)で精製する。
収量：160mg(理論の14％)
C23H17Cl2N (M= 378.293)
計算値：モルピーク(M+H)+:378/380/382 (2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 378/380/382 (2Cl)
保持時間 HPLC：7.9分(方法F)。
【０２４２】
8.1b  1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-2-メチル-アリル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
1mLのDMF中の40mg(0.11mmol)の2-[4-((E)-3-クロロ-2-メチル-プロペニル)-フェニルエチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンの溶液に22mg(0.19mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールを加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌する。反応溶液を何ら処理せずにHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
収量：20mg(理論39％)
C29H29ClN2O (M= 457.006)
計算値：モルピーク(M+H)+:457/459 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 457/459 (Cl)
保持時間 HPLC：7.4分(方法A)。
【０２４３】
以下の実施例は、各場合40mg2-[4-((E)-3-クロロ-2-メチル-プロペニル)-フェニルエチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンから出発して同様に調製される。
【化８０】
2007532596.tif 000088
【０２４４】
〔実施例8.4〕
5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-{4-[(E)-2-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化８１】
2007532596.tif 000089
【０２４５】
8.4a  (E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オール
1.0g(4.40mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オールから一般的な実験方法IIに従って調製する。
収量：1.1g(理論の91％)
C10H11IO (M= 274.098)
計算値：モルピーク (M)+: 274 実測値：モルピーク (M)+: 274
保持時間 HPLC：5.5分(方法B)。
【０２４６】
8.4b  1-((E)-3-クロロ-2-メチル-プロペニル)-4-ヨード-ベンゼン
1.10g(4.01mmol)の(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オールと0.35mL(4.82mmol)のSOCl2（反応を完了させるため溶液をRTで一晩撹拌する）から実施例7.12dと同様に調製する。
収量：1.1g(理論の94％)
C10H10ClI (M= 292.544)
計算値： モルピーク (M)+: 292/294 (Cl) 実測値：モルピーク(M)+:292/294 (Cl)
【０２４７】
8.4c  1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-アリル]-4-メチル-ピペリジン
5mLのDMF中の550mg(1.88mmol)の1-((E)-3-クロロ-2-メチル-プロペニル)-4-ヨード-ベンゼンの溶液に0.89mL(7.52mmol)の4-メチル-ピペリジンを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌する。反応溶液に水を加え、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配 PE→PE/EtOAc 4:1)で精製する。
収量：140mg(理論の21％)
C16H22IN (M= 355.257)
計算値：モルピーク (M+H)+: 356 実測値：モルピーク(M+H)+:356
保持時間 HPLC：5.8分(方法A)。
【０２４８】
8.4d  5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-{4-[(E)-2-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
70mg(0.20mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-アリル]-4-メチル-ピペリジンと46mg(0.20mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：4mg(理論の4％)
C29H28ClFN2 (M= 458.997)
計算値：モルピーク(M+H)+:459/461 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 459/461 (Cl)
保持時間 HPLC：6.2分(方法D)。
【０２４９】
〔実施例8.5〕
5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-{4-[(E)-2-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化８２】
2007532596.tif 000090
【０２５０】
70mg(0.20mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-アリル]-4-メチル-ピペリジンと39mg(0.20mmol)の2-エチニル-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：5mg(理論の6％)
C30H36N2 (M= 424.620)
計算値：モルピーク(M+H)+:425 実測値：モルピーク (M+H)+: 425
保持時間 HPLC：6.1分(方法D)。
【０２５１】
〔実施例8.6〕
1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-2-メチル-アリル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化８３】
2007532596.tif 000091
【０２５２】
8.6a  1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
5mLのDMF中の550mg(1.88mmol)の1-((E)-3-クロロ-2-メチル-プロペニル)-4-ヨード-ベンゼンと0.79mL(5.64mmol)のトリエチルアミンの溶液に433mg(3.76mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を水に取り、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で２回洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配 EtOAc→EtOAc/MeOH 9:1)で精製する。
収量：170mg(理論の24％)
C16H22INO (M= 371.256)
計算値：モルピーク (M+H)+: 372 実測値：モルピーク (M+H)+: 372
【０２５３】
8.6b  1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-2-メチル-アリル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
85mg(0.23mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールと53mg(0.23mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：25mg(理論の23％)
C29H28ClFN2O (M= 474.997)
計算値：モルピーク (M+H)+: 475/477 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 475/477 (Cl)
保持時間 HPLC：5.8分(方法D)。
【０２５４】
〔実施例8.7〕
4-メチル-1-((E)-2-メチル-3-{4-[5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリル)-ピペリジン-4-オール
【化８４】
2007532596.tif 000092
【０２５５】
85mg(0.23mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-2-メチル-アリル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールと45mg(0.23mmol)の2-エチニル-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：7mg(理論の7％)
C30H36N2O (M= 440.620)
計算値：モルピーク(M+H)+: 441 実測値： モルピーク (M+H)+: 441
保持時間 HPLC：5.7分(方法D)。
【０２５６】
〔実施例９〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}ピリジン
【化８５】
2007532596.tif 000093
【０２５７】
9a  2-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチル
40mLの4-メチルピペリジン中の3.72mL(25.0mmol)の2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルの溶液を70℃で一晩撹拌してから真空中溶媒を除去する。残留物をEtOAc及び水に取る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：3.00g(理論の56.3％)
C12H23NO2 (M= 213.317)
計算値：モルピーク (M+H)+:214 実測値：モルピーク/GC-MS (M+H)+: 214
保持時間 HPLC：3.87分(方法A)。
【０２５８】
9b  2-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オール
20mLのTHF中の3.00g(9.14mmol)の2-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルの溶液に9.20mL(9.20mmol)の1M 水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中)をRTで滴加する。反応溶液を50℃に加熱して一晩撹拌する。冷却後、反応溶液を氷水で希釈して水相をジエチルエーテルで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：2.02g(理論の71.0％；含量55％)
C10H21NO (M= 171.280)
計算値：モルピーク (M+H)+: 172 実測値：モルピーク (M+H)+: 172
保持時間 HPLC：1.88分(方法A)。
【０２５９】
9c  1-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-4-メチル-ピペリジン
20mLのDCM中の1.00g(3.21mmol；55％含量)の2-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オールの溶液に700mg(3.18mmol)の4-ヨードフェノールと1.25g(4.77mmol)のトリフェニルホスフィンを加える。1.00mL(4.79mmol)のDIADを冷却しながらゆっくり添加する。反応混合物をRTで2時間撹拌する。水を加え、有機相を分け、２回水で抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(EtOAc)でさらに精製する。
収量：1.85g(理論の84.9％;含量55％)
C16H24INO (M= 373.272)
計算値：モルピーク (M)+: 373 実測値：モルピーク (M)+: 373
保持時間 HPLC：6.09分(方法A)。
【０２６０】
9d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}ピリジン
1-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-4-メチル-ピペリジン(200mg,0.54mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(110mg,0.50mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：25mg(理論の10.1％)
C29H31ClN2O (M= 459.022)
計算値：モルピーク (M+H)+: 459/461 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:459/461 (Cl)
保持時間 HPLC：5.7分(方法A)。
【０２６１】
〔実施例10〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-ピロリジン-1-イル-シクロプロピルメトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
【化８６】
2007532596.tif 000094
【０２６２】
10a  1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-シクロプロピルアミン
250mLのジエチルエーテル中の13.8g(65.1mmol)の(4-ヨード-フェノキシ)-アセトニトリルの溶液に、氷/イソプロパノールで冷却しながら22.1mL(72.7mmol)のチタニウム(IV)-イソプロポキシドを滴加する。次に43.4mL(130mmol)の3M 臭化エチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中)を0℃にて滴加する。反応混合物を30分撹拌する。次に16.5mL(130mmol)の三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル複合体を早急に加える。反応混合物を30分撹拌してから氷で冷却しながら200mLの1M 水酸化ナトリウム溶液を加える。1時間後、水相を300mLのジエチルエーテルで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を400mLに減らす。有機相を180mLの飽和Na2SO3溶液で洗浄し、400mLの0.05M 塩酸溶液で2回洗浄する。30％の水酸化ナトリウム溶液で水相をアルカリ性にして400mLのDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：7.67g(理論の48.7％)
C10H12BrNO (M= 242.112)
計算値：モルピーク(M+H)+: 242/244 (Br) 実測値： モルピーク (M+H)+: 242/244(Br)
保持時間 HPLC：4.96分(方法A)。
【０２６３】
10b  1-[1-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-シクロプロピル]-ピロリジン
50mLのDMF中の1.00g(4.13mmol)の1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-シクロプロピルアミンの溶液に0.50mLの1,4-ジブロモブタンと1.14g(8.26mmol)のK2CO3を加える。反応混合物を80℃で24時間撹拌する。真空中溶媒を除去し、残留物を100mLの水及び200mLのEtOAcと混ぜ合わせる。有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。粗生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：1.33g(理論の108.6％)
C14H18BrNO (M= 296.203)
計算値：モルピーク(M+H)+:296/298 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:296/298 (Br)
保持時間 HPLC：6.03分(方法A)。
【０２６４】
10c  1-[1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-シクロプロピル]-ピロリジン
1-[1-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-シクロプロピル]-ピロリジン(1.22g,4.12mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：473mg(理論の33.5％)
C14H18INO (M= 343.209)
計算値：モルピーク(M+H)+:344 実測値：モルピーク(M+H)+: 344
保持時間 HPLC:6.17分(方法A)。
【０２６５】
10d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-ピロリジン-1-イル-シクロプロピルメトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
1-[1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-シクロプロピル]-ピロリジン(100mg,0.29mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(78mg,0.36mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：15mg(理論の12.0％)
C27H25ClN2O (M= 428.953)
計算値：モルピーク(M+H)+: 429/431 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:429/431 (Cl)
保持時間 HPLC：8.28分(方法A)。
【０２６６】
〔実施例11.1〕
(R)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化８７】
2007532596.tif 000095
【０２６７】
11.1a  (R)-2-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン
窒素雰囲気内で180mLのTHF中の8.80g(30.0mmol)の4-ヨードフェノールと10.5g(40.0mmol)のトリフェニルホスフィンの溶液に40mLのTHF中の5.40g(26.3mmol)の(R)-2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオンを加える。反応溶液を0℃に冷却し、20mLのTHF中の7.93mL(40.0mmol)のDIADを加え、氷浴を除去し、混合物をRTで一晩撹拌する。さらに10.5g(40.0mmol)のトリフェニルホスフィンと6.0mL(30.3mmol)のDIADを加えて混合物をさらに4時間撹拌する。真空中溶媒を除去して残留物をEtOAcに取る。有機相を半飽和Na2CO3溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。残留物をTBME及びDIPEと混ぜ合わせる。ろ過後、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 9:1→PE/EtOAc 6:4)でさらに精製する。残留物をEtOAcに取り、1M 水酸化ナトリウム溶液で2回洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
収量：6.60g(理論の61.6％)
C17H14IN3O (M= 407.202)
計算値：モルピーク (M+H)+:408 実測値：モルピーク(M+H)+:408
保持時間 HPLC：6.41分(方法B)。
【０２６８】
11.1b  (R)-2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン
(R)-2-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン(1.00g,2.46mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(643mg,2.80mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：700mg(理論の57.8％)
C30H21ClN2O3 (M= 492.952)
計算値：モルピーク(M+H)+: 493/495 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 493/495 (Cl)
Rf値：0.60(シリカゲル, PE/EtOAc 6:4)。
【０２６９】
11.1c  (R)-2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチルアミン
3.0mLのトルエン中の700mg(1.42mmol)の(R)-2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオンの溶液に3.0mLのメチルアミン(水中40％)を加え、反応溶液を一晩撹拌する。反応混合物を80mLのDCMと混ぜ合わせ、水で3回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。残留物をTBMEと撹拌し、ろ過後、空中乾燥させる。スクシンイミドが一部しか開環しなかった。そこで、残留物を5.0mLの40％メチルアミン及び5.0mLのトルエンと混ぜ合わせて封管内で3日間60℃にて撹拌する。反応混合物を120mLのDCMで希釈する。有機相を水で３回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。残留物をTBME及びEtOAcと撹拌し、ろ過後、空中乾燥させる。
収量：250mg(理論の48.5％)
C22H19ClN2O (M= 362.852)
計算値：モルピーク (M+H)+: 363/365(Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 363/365 (Cl)
Rf値：0.08(シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０２７０】
11.1d  (R)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
2.00mLのDMF中の80.0mg(0.22mmol)の(R)-2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチルアミンの溶液に61.0mg(0.25mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンと75.0mg(0.54mmol)のK2CO3を加える。混合物を50℃で一晩振とうさせる。冷却後、生じた沈殿を多少の水と混ぜ合わせる。ろ過後、混合物を水及びi-プロパノールで洗浄する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)でさらに精製する。
収量：24mg(理論の25.0％)
C28H29ClN2O (M= 444.995)
計算値：モルピーク(M+H)+:445/447 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:445/447 (Cl)
Rf値：0.12 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5)。
【０２７１】
〔実施例11.2及び11.3〕
11.2：(R)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
【化８８】
2007532596.tif 000096
【０２７２】
11.3：(R)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
【化８９】
2007532596.tif 000097
【０２７３】
〔11.2及び11.3〕
75mLのTHF中の190mg(0.52mmol)の(R)-2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチルアミンと0.06mL(0.80mmol)のシクロプロパンカルボキシアルデヒドの溶液をRTで1時間撹拌してから339mg(1.60mmol)のNaBH(OAc)3と0.01mL(0.25mmol)の氷酢酸を加える。反応混合物をRTで2時間撹拌する。真空中で多少の溶媒を除去し、残留物を50mLのEtOAcと30mLの飽和NaHCO3溶液で希釈する。有機相を水で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)でさらに精製する。所望フラクションをエバポレートしてそれぞれの残留物をTBME及びDIPEと摩砕し、ろ過後、空中乾燥させる。
11.2：(R)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
収量：27mg(理論の12.4％)
C26H25ClN2O (M= 416.942)
計算値：モルピーク(M+H)+:417/419 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:417/419 (Cl)
Rf値：0.56(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
11.3：(R)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン：
収量：58mg(理論の23.5％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク(M+H)+:471/473 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:471/473 (Cl)
Rf値：0.87(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０２７４】
〔実施例12.1〕
(S)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化９０】
2007532596.tif 000098
【０２７５】
12.1a  (S)-2-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン
6.30g(30.7mmol)の(S)-2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン、7.04g(32.0mmol)の4-ヨードフェノール、23.6g(90.0mmol)のトリフェニルホスフィン及び17.8mL(90.0mmol)のDIADから11.1aと同様に生成物を得る。
収量：2.50g(理論の20.0％)
C17H14INO3 (M= 407.202)
計算値：モルピーク(M+H)+:408 実測値：モルピーク(M+H)+:408
保持時間 HPLC：6.41分(方法B)。
【０２７６】
12.1b  (S)-2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン
(R)-2-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン(2.50g,6.14mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(1.49g,6.50mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：1.30g(理論の43.0％)
C30H21ClN2O3(M= 492.952)
計算値：モルピーク(M+H)+:493/495 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:493/495 (Cl)
保持時間 HPLC：7.18分(方法A)。
【０２７７】
12.1c  (S)-2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチルアミン
1.30g(2.64mmol)の(S)-2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオンと6mLの40％ メチルアミン水溶液から11.1cと同様に生成物を得る。
収量：650mg(理論の67.9％)
C22H19ClN2O (M= 362.852)
計算値：モルピーク(M+H)+:363/365 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:363/365 (Cl)
保持時間 HPLC:4.87分(方法B)。
【０２７８】
12.1d  (S)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
100mg(0.28mmol)の(S)-2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチルアミンと76mg(0.31mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンから11.1dと同様に生成物を得る。
収量：20mg(理論の16.3％)
C28H29ClN2O (M= 444.995)
計算値：モルピーク (M+H)+: 445/447 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 445/447 (Cl)
Rf値：0.48 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０２７９】
〔実施例12.2及び12.3〕
12.2：(S)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
【化９１】
2007532596.tif 000099
【０２８０】
12.3：(S)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
【化９２】
2007532596.tif 000100
【０２８１】
〔12.2及び12.3〕
75mLのTHF中の290mg(0.80mmol)の(S)-2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチルアミンと0.09mL(1.20mmol)のシクロプロパンカルボキシアルデヒドの溶液をRTで1時間撹拌する。次いで、509mg(2.40mmol)のNaBH(OAc)3と0.02mL(0.40mmol)の氷酢酸を加える。反応混合物をRTで2時間撹拌する。真空中で多少の溶媒を除去し、残留物を50mLのEtOAcと30mLの飽和NaHCO3溶液で希釈する。有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)でさらに精製する。所望フラクションをエバポレートしてそれぞれの残留物をTBMEと摩砕し、ろ過後、空中乾燥させる。
12.2：(S)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
収量：56mg(理論の16.8％)
C26H25ClN2O (M= 416.942)
計算値：モルピーク(M+H)+: 417/419 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:417/419 (Cl)
Rf値：0.48 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
12.3:(S)-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-1-メチル-エチル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
収量：32mg(理論の9.0％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク(M+H)+:471/473 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:471/473 (Cl)
Rf値：0.82(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０２８２】
〔実施例13〕
(R)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化９３】
2007532596.tif 000101
【０２８３】
13a  (R)-3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オール
110mLのDMF中の0.50g(4.85mmol)のR-(-)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノールの溶液に.32g(5.40mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンと1.55g(11.2mmol)のK2CO3を加える。反応混合物を50℃で一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、半飽和NaHCO3溶液で3回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。残留物をシリカゲル層(DCM→DCM/MeOH 8:2)に通してろ過する。
収量：350mg(理論の39.0％)
C11H23NO (M= 185.306)
計算値：モルピーク(M+H)+:186 実測値：モルピーク (M+H)+:186
Rf値：0.30(シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０２８４】
13b  (R)-1-[1-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン
3.0mLのトルエン中の0.35g(1.89mmol)の(R)-3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オールの溶液に0.54g(1.90mmol)の4-ブロモ-ヨードフェノール、1.24g(3.80mmol)のCs2CO3、68.0mg(0.38mmol)の1,10-フェナントロリン及び36.0mg(0.19mmol)のCuIを加える。反応混合物を110℃で36時間振とうさせる。冷却後、反応混合物を40mLのEtOAcで希釈し、30mLの水で2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH 9:1)でさらに精製する。
収量：100mg(理論の16.0％)
C17H26BrNO (M= 340.298)
計算値：モルピーク(M+H)+:340/342 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:340/342 (Br)
保持時間 HPLC：4.93分(方法B)。
【０２８５】
13c  (R)-1-[1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン
(R)-1-[1-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン(0.10g,0.29mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：60mg(理論の53.0％)
C17H26INO (M= 387.299)
計算値：モルピーク(M+H)+: 388 実測値：モルピーク (M+H)+:388
保持時間 HPLC：7.54分(方法A)。
【０２８６】
13d  (R)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
(R)-1-[1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン(60.0mg,0.16mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(35.6mg,0.16mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：4.5mg(理論の6.0％,含量:最小50％)
C30H33ClN2O (M= 473.049)
計算値：モルピーク(M+H)+:473/475 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:473/475 (Cl)
保持時間 HPLC：9.65分(方法A)。
【０２８７】
〔実施例14〕
(S)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化９４】
2007532596.tif 000102
【０２８８】
14a  (S)-3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オール
1.00g(9.69mmol)のS-(+)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール、2.64g(10.8mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタン、3.10g(22.4mmol)のK2CO3及び20mLのDMFから13aと同様に生成物を得る。
収量：2.20g(理論の98.0％,80％)
C11H23NO (M= 185.306)
計算値：モルピーク(M+H)+: 186 実測値：モルピーク(M+H)+:186
Rf値：0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０２８９】
14b  (S)-1-[1-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン
13bと同様に生成物を得る。1.1g(4.75mmol,80％)の(S)-3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オール、1.34g(4.75mmol)の4-ブロモ-ヨードフェノール、3.10g(9.50mmol)のCs2CO3、0.17g(0.95mmol)の1,10-フェナントロリン、0.09g(0.48mmol)のCuI及び10mLのトルエンから13bと同様に生成物を得る。
収量：0.15g(理論の9.0％)
C17H26BrNO (M= 340.298)
計算値：モルピーク(M+H)+:340/342 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:340/342 (Br)
保持時間 HPLC：7.4分(方法A)。
【０２９０】
14c  (S)-1-[1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン
(S)-1-[1-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン(0.15g,0.44mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：0.10g(理論の59.0％)
C17H26INO (M= 387.299)
計算値：モルピーク(M+H)+:388 実測値：モルピーク(M+H)+:388
保持時間 HPLC：4.96分(方法D)。
【０２９１】
14d  (S)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-メチル-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
(S)-1-[1-(4-ヨード-フェノキシメチル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ピペリジン(100mg,0.26mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(61.0mg,0.28mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：20.0mg(理論の13.0％,80％)
C30H33ClN2O (M= 473.049)
計算値：モルピーク(M+H)+:473/475 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:473/475 (Cl)
保持時間 HPLC：6.1分(方法D)。
【０２９２】
〔実施例15.1〕
(E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミン
【化９５】
2007532596.tif 000103
【０２９３】
15.1a  [(E)-(R)-3-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸tert-ブチル
250mLのジエチルエーテル中の14.6g(27.7mmol)の臭化[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-トリフェニル-ホスホニウムの懸濁液に、水で穏やかに冷却しながら、27.7mL(27.7mmol,n-ヘキサン中1M)のリチウム-ビス-(トリメチルシリル)-アミド溶液をRTにて20分以内で滴加する。混合物を4時間撹拌して0℃に冷却する。50mLのジエチルエーテル中の4.80g(27.7mmol)の((R)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルの溶液を滴加する。混合物をRTでさらに20時間撹拌する。反応混合物をCeliteでろ過し、真空中溶媒を除去する。残留物を重力シリカゲルカラム(シクロヘキサン/EtOAc 4:1)で精製する。
収量：1.90g(理論の20.1％)
C16H22BrNO2 (M= 340.255)
計算値：モルピーク (M+H)+: 340/342 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+:340/342 (Br)
Rf値：0.56 (シリカゲル, シクロヘキサン/EtOAc 4:1)。
【０２９４】
15.1b  [(E)-(R)-3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸tert-ブチル
[(E)-(R)-3-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸tert-ブチル(1.90g,5.58mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：1.87g(理論の86.7％)
C16H22INO2 (M= 387.256)
計算値：モルピーク(M+H)+: 388 実測値：モルピーク(M+H)+: 388
保持時間 HPLC：6.71分(方法B)。
【０２９５】
15.1c  ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-カルバミン酸tert-ブチル
[(E)-(R)-3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸tert-ブチル(1.87g,4.84mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(1.35g,5.80mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：1.36g(理論の59.4％)
C29H29ClN2O2 (M= 473.006)
計算値：モルピーク(M+H)+: 473/475 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 473/475 (Cl)
Rf値：0.09 (シリカゲル, 366nm, DCM)。
【０２９６】
15.1d  (E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミン
70mLのDCM中の1.36g(2.87mmol)の((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルの溶液に、6.59mLのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をRTで15時間撹拌する。15％の水酸化ナトリウム溶液で反応混合物をアルカリ性にする。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)でさらに精製する。
収量：610mg(理論の57％)
C24H21ClN2 (M= 372.890)
計算値：モルピーク(M+H)+: 373/375 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:373/375 (Cl)
Rf値：0.25 (シリカゲル, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０２９７】
〔実施例15.2〕
(E)-(R-)5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[1-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化９６】
2007532596.tif 000104
【０２９８】
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の(E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミンの溶液に58.3mg(0.38mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンと0.13mL(0.75mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、混合物を80℃で3.5時間振とうさせる。真空中溶媒を除去する。残留物を20mLのDCMに取り、10mLの半飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 99:1:0.1)でさらに精製する。残留物をDIPEと撹拌する。
収量：24.4mg(理論の29％)
C30H31ClN2 (M= 455.033)
計算値：モルピーク(M+H)+: 455/457 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:455/457 (Cl)
Rf値：0.20(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０２９９】
〔実施例15.3及び15.4〕
15.3：((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミン
【化９７】
2007532596.tif 000105
【０３００】
15.4：((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
【化９８】
2007532596.tif 000106
【０３０１】
〔15.3及び15.4〕
25mLのTHF中の325mg(0.87mmol)の(E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミンと0.07mL(0.87mmol)のシクロプロパンカルボキシアルデヒドの溶液をRTで1時間撹拌する。次に739mg(3.49mmol)のNaBH(OAc)3と0.20mL(3.49mmol)の氷酢酸を加える。反応混合物をRTで2.5時間撹拌する。真空中溶媒を除去し、残留物を50mLのEtOAcと30mLの半飽和K2CO3溶液で希釈する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。さらなる精製はシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)で行う。所望フラクションをエバポレートし、それぞれの残留物をDIPEと摩砕し、ろ過後、空中乾燥させる。
15.3：((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミン
収量：190mg(理論の51％)
C28H27ClN2 (M= 426.980)
計算値：モルピーク(M+H)+: 427/429 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 427/429 (Cl)
Rf値：0.56 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)。
15.4：((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
収量：11.6mg(理論の3％)
C32H33ClN2 (M= 481.071)
計算値：モルピーク(M+H)+: 481/483 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 481/483 (Cl)
Rf値：0.83(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)。
【０３０２】
〔実施例15.5〕
((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
【化９９】
2007532596.tif 000107
【０３０３】
1.5mLのDMF中の75.0mg(0.18mmol)の((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に0.06mL(0.70mmol)の1-ブロモプロパンと0.13mL(0.74mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で22時間振とうさせる。反応混合物を分取用HPLC-MSで精製する。対応フラクションを真空中エバポレートし、10mLの半飽和NaHCO3溶液及び20mLのDCMと混ぜ合わせる。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。DIPEと撹拌することによってさらに精製する。
収量：10.0mg(理論の12％)
C31H33ClN2 (M= 469.060)
計算値：モルピーク(M+H)+: 469/471 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:469/471 (Cl)
保持時間 HPLC：9.15分(方法A)。
【０３０４】
〔実施例15.6〕
(E)-(R)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-メチル-3-ピロリジン-1-イル-ブタ-1-エニル)-フェニルエチニル]-ピリジン
【化１００】
2007532596.tif 000108
【０３０５】
1.7mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の(E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミンの溶液に0.09mL(0.75mmol)の1,4-ジブロモブタンと0.13mL(0.75mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で3.5時間撹拌する。反応混合物を20mLの半飽和NaHCO3溶液及び30mLのEtOAcと混ぜ合わせる。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)でさらに精製する。所望フラクションをエバポレートしてPEと撹拌する。
収量：11.7mg(理論の15％)
C28H27ClN2 (M= 426.980)
計算値：モルピーク(M+H)+:427/429 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 427/429 (Cl)
Rf値：0.32 (シリカゲル, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０３０６】
〔実施例16.1〕
(E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミン
【化１０１】
2007532596.tif 000109
【０３０７】
16.1a  [(E)-(S)-3-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸tert-ブチル
500mLのジエチルエーテル中の28.4g(54.0mmol)の臭化[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-トリフェニル-ホスホニウムの溶液に氷冷しながら54.0mL(54.0mmol,THF中1M)のリチウム-ビス-(トリメチルシリル)-アミド溶液をゆっくり一滴ずつ加える。混合物をさらに3時間撹拌する。100mLのジエチルエーテル中の9.49g(54.8のmmol)の((S)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルを滴加する。混合物をRTでさらに20時間撹拌する。反応混合物をろ過し、真空中溶媒を除去する。残留物を重力シリカゲルカラム(シクロヘキサン/EtOAc 4:2)で精製する。
収量：1.29g(理論の6.9％)
C16H22BrNO2 (M= 340.255)
計算値：モルピーク(M+H)+: 340/342 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+: 340/342 (Br)
保持時間 HPLC：10.71分(方法A)。
【０３０８】
16.1b  tert-ブチル[(E)-(S)-3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸
[(E)-(S)-3-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸tert-ブチル(0.77g,2.26mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：0.75g(理論の85.8％)
C16H22INO2 (M= 387.256)
保持時間 HPLC：6.82分(方法B)。
【０３０９】
16.1c  ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-カルバミン酸tert-ブチル
[(E)-(S)-3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-ブタ-2-エニル]-カルバミン酸tert-ブチル(1.28g,3.30mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(0.84g,3.63mmol)から一般法Ｉ法に従って調製する。
収量：0.43g(理論の27.6％)
C25H22ClNO (M= 473.006)
計算値：モルピーク(M+H)+: 473/475 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 473/475 (Cl)
Rf値：0.07 (シリカゲル, 366nm, DCM)。
【０３１０】
16.1d  (E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミン
25mLのDCM中の0.43g(0.91mmol)の((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルの溶液に、1.98mL(25.9mmol)のトリフルオロ酢酸を加える。混合物をRTで17時間撹拌してから15％の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1→DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)でさらに精製する。
収量：520mg(理論の53.6％)
C24H21ClN2 (M= 372.890)
計算値：モルピーク (M+H)+: 373/375 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 373/375 (Cl)
Rf値：0.31 (シリカゲル, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０３１１】
〔実施例16.2〕
(E)-(S-)5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[1-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタ-1-エニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化１０２】
2007532596.tif 000110
【０３１２】
1.4mLのDMF中の50.0mg(0.13mmol)の(E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミンの溶液に37.0mg(0.27mmol)のK2CO3と24.8mg(0.16mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンを加え、70℃で21時間振とうさせる。真空中溶媒を除去する。残留物を20mLのEtOAcに取り、10mLの半飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2)でさらに精製する。残留物をDIPEと撹拌する。
収量：17.2mg(理論の28％)
C30H31ClN2 (M= 455.033)
計算値：モルピーク (M+H)+: 455/457 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 455/457 (Cl)
Rf値：0.82 (シリカゲル, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０３１３】
〔実施例16.3及び16.4〕
16.3：((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミン
【化１０３】
2007532596.tif 000111
【０３１４】
16.4：((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
【化１０４】
2007532596.tif 000112
【０３１５】
〔16.3及び16.4〕
15mLのTHF中の180mg(0.48mmol)の(E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニルアミンと0.04mL(0.48mmol)のシクロプロパンカルボキシアルデヒドの溶液をRTで1時間撹拌する。次に409mg(1.93mmol)のNaBH(OAc)3と0.11mL(1.93mmol)の氷酢酸を加える。反応混合物をRTで16時間撹拌する。真空中溶媒を除去して残留物を40mLのEtOAcと20mLの半飽和K2CO3溶液で希釈する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)でさらに精製する。
16.3：((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミン
収量：100mg(理論の49％)
C28H27ClN2 (M= 426.980)
計算値：モルピーク(M+H)+: 427/429 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:427/429 (Cl)
Rf値：0.39(シリカゲル, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
16.4：((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
収量：20.3mg(理論の9％)
C32H33ClN2 (M= 481.071)
計算値：モルピーク(M+H)+: 481/483 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:481/483 (Cl)
Rf値：0.67(シリカゲル, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０３１６】
〔実施例16.5〕
((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
【化１０５】
2007532596.tif 000113
【０３１７】
1.0mLのDMF中の45.0mg(0.11mmol)の((E)-(S)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミン溶液に0.08mL(0.84mmol)の1-ブロモプロパンと0.14mL(0.84mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、60℃で50時間振とうさせる。真空中溶媒を除去する。残留物を10mLの半飽和NaHCO3溶液及び20mLのEtOAcと混ぜ合わせる。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 1:2)でさらに精製する。
収量：8.1mg(理論の16％)
C31H33ClN2 (M= 469.060)
計算値：モルピーク(M+H)+: 469/471 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:469/471 (Cl)
Rf値：0.10 (シリカゲル, 366nm, シクロヘキサン/EtOAc 1:2)。
【０３１８】
〔実施例17.1〕
1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピルアミン
【化１０６】
2007532596.tif 000114
【０３１９】
17.1a  (4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-アセトニトリル
80.0mLのDMF中の13.0g(53.9mmol)の4-ヨード-2-メチルフェノールの溶液に.7.447g(53.9mmol)のK2CO3を加える。次に、20.0mLのDMFに溶かした3.70mL(53.9mmol)のブロモアセトニトリルを一滴ずつゆっくり添加する。混合物をRTで24時間撹拌する。反応混合物をろ過する。真空中溶媒を除去する。残留物を400mLのEtOAcと200mLの水に取る。有機相を100mLの飽和NaCl溶液で洗浄する。この有機相をNa2SO4上で乾燥させて真空中溶媒を除去する。
収量：15.3g(理論の104％)
C9H8INO (M= 273.070)
計算値：モルピーク(M+H)+: 273 実測値：モルピーク (M+H)+: 273
Rf値：0.62 (シリカゲル, シクロヘキサン/EtOAc 2:1)。
【０３２０】
17.1b  1-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシメチル)-シクロプロピルアミン
14.0g(51.3mmol)の(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-アセトニトリルを210mLのジエチルエーテルに溶かし、氷/イソプロパノールの浴を用いて冷却する。次に17.1mL(56.4mmol)のチタニウム-(IV)-イソプロポキシドを慎重に滴加する。次いで34.2mL(102.5 mmol, 3 M in ジエチルエーテル)を一滴ずつ加え、混合物を30分撹拌する。13.0mL(102.5mmol)の三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル複合体を10℃にて迅速にピペットで入れる。さらに2時間後、さらに冷却しながら150mLの1M 水酸化ナトリウム溶液を滴加する。反応混合物をろ過する。ろ液の相を分ける。有機相を150mLの飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。重力シリカゲルカラム(シクロヘキサン/EtOAc 4:1→シクロヘキサン/EtOAc 2:1)でさらに精製する。
収量：9.06g(理論の58.3％)
C11H14INO (M= 303.139)
計算値：モルピーク(M+H)+: 304 実測値：モルピーク(M+H)+: 304
Rf値：0.07(シリカゲル,シクロヘキサン/EtOAc 2:1)。
【０３２１】
17.1c  1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピルアミン
1-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシメチル)-シクロプロピルアミン(2.00g,6.60mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(1.53g,6.60mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：1.73g(理論の67％)
C24H21ClN2O (M= 388.889)
計算値：モルピーク (M+H)+:389/391 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+:389/391 (Cl)
Rf値：0.59(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０３２２】
〔実施例17.2及び17.3〕
17.2：(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピル)-シクロプロピルメチル-アミン
【化１０７】
2007532596.tif 000115
【０３２３】
17.3：(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
【化１０８】
2007532596.tif 000116
【０３２４】
〔17.2及び17.3〕
75mLのTHF中の1.00g(2.57mmol)の1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピルアミンと0.19mL(2.57mmol)のシクロプロパンカルボキシアルデヒドの溶液をRTで1時間撹拌する。次に2.18g(10.3mmol)のNaBH(OAc)3と0.59mL(10.3mmol)の氷酢酸を加える。反応混合物をRTで6時間撹拌する。真空中溶媒を除去し、残留物を100mLのEtOAcと50mLの半飽和K2CO3溶液で希釈する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーでさらに精製する(DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2)。所望フラクションをエバポレートし、それぞれの残留物sをTBMEと摩砕する。
17.2：((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミン
収量：505mg(理論の44％)
C28H27ClN2O (M= 442.980)
計算値：モルピーク(M+H)+: 443/445 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:443/445 (Cl)
Rf値：0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2)。
17.3：(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
収量：57.7mg(理論の5％)
C32H33ClN2O (M= 497.070)
計算値：モルピーク(M+H)+:497/499 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:497/499 (Cl)
保持時間 HPLC：10.15分(方法A)。
【０３２５】
〔実施例17.4〕
(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピル)-シクロペンチル-シクロプロピルメチル-アミン
【化１０９】
2007532596.tif 000117
【０３２６】
8.0mLのTHF中の80.0mg(0.18mmol)の((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に0.07mL(0.72mmol)のシクロペンタノンをRTにて加える。15分後、162mg(0.72mmol)のNaBH(OAc)3と0.04mL(0.72mmol)の氷酢酸を加える。3時間後(全溶解は達成されず)、6mLのDCMを加える。さらに26時間後、6mLのMeOH、0.07mL(0.72mmol)のシクロペンタノン、162mg(0.72mmol)のNaBH(OAc)3及び0.04mL(0.72mmol)の氷酢酸を加える。さらに20 時間後(溶解、無反応)、45.0mg(0.72mmol)のNaBH3CNと0.07mL(0.72mmol)のシクロペンタノンを加える。週末にかけて撹拌後、真空中溶媒を除去する。残留物をDIPEと撹拌する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 4:1)でさらに精製する。
収量：15.2mg(理論の16％)
C25H22ClNO (M= 511.097)
計算値：モルピーク(M+H)+: 511/513 実測値：モルピーク(M+H)+: 511/513
Rf値：0.63 (シリカゲル, シクロヘキサン/EtOAc 2:1)。
【０３２７】
〔実施例17.5〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-メチル-4-[1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピルメトキシ]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化１１０】
2007532596.tif 000118
【０３２８】
3.0mLのDMF中の100mg(0.26mmol)の((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に71.0mg(0.51mmol)のK2CO3と47.8mg(0.31mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンを加え、70℃で20時間振とうさせる。反応混合物をろ過し、真空中溶媒を除去する。残留物を20mLのEtOAcと10mLの半飽和K2CO3溶液で希釈する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。分取用HPLC-MSでさらなる精製を行う。所望フラクションをエバポレートし、残留物をPEと摩砕する。
収量：3.2mg(理論の3％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク(M+H)+: 471/473 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:471/473 (Cl)
保持時間 HPLC：9.60分(方法A)。
【０３２９】
〔実施例17.6〕
(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
【化１１１】
2007532596.tif 000119
【０３３０】
1.7mLのDMF中の80.0mg(0.18mmol)の((E)-(R)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-ブタ-2-エニル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に0.07mL(0.72mmol)の1-ブロモプロパンと0.04mL(0.72mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、70℃で4時間振とうさせる。真空中溶媒を除去する。残留物を30mLのEtOAcと10mLの半飽和K2CO3溶液で希釈する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。分取用HPLC-MSでさらなる精製を行う。
収量：17.8mg(理論の20％)
C31H33ClN2O (M= 485.059)
計算値：モルピーク(M+H)+: 485/487 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:485/487 (Cl)
保持時間 HPLC：6.60分(方法A)。
【０３３１】
〔実施例17.7〕
(1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピル)-シクロペンチル-アミン
【化１１２】
2007532596.tif 000120
【０３３２】
50mLのTHF中の500mg(1.29mmol)の1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシメチル}-シクロプロピルアミンの溶液に0.46mL(5.17mmol)のシクロペンタノンを加え、混合物をRTで15分撹拌する。次に1.15g(5.17mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと0.30mL(5.17mmol)のAcOHを加える。反応溶液をRTで48時間撹拌してから30mLの半飽和NaHCO3溶液で中和し、40mLのEtOAcで抽出して有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,cyc/EtOAc 2:1)で精製する。生成物を含有するフラクションをエバポレートし、残留物をイソプロパノールと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：210mg(理論の58％)
C29H29ClN2O (M= 457.006)
計算値：モルピーク(M+H)+: 457/459 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:457/459 (Cl)
Rf値：0.18(シリカゲル, シクロヘキサン/EtOAc 2:1)。
【０３３３】
〔実施例18.1〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル]-ピリジン
【化１１３】
2007532596.tif 000121
【０３３４】
10mLのDMF中の4.00g(9.62mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-フェニルエチニル)-ピリジン(実施例8b)、3.00g(19.4mmol)の(S)-(+)-(2-ピロリジニル-メチル)-ピロリジン、187mg(0.96mmol)のCuI及び0.74g(3.85mmol)のN,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-ベンズアミドの懸濁液を数回排気してアルゴンで充填する。次に4.72g(19.2mmol)のリン酸カリウム一水和物を加え、混合物を排気してアルゴンで充填する。混合物を100℃で一晩撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、5％ NH3溶液で３回洗浄し、水で数回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、活性炭を通してろ過し、真空中溶媒を除去する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9:1)でさらに精製する。
収量：2.50g(理論の59.0％)
C28H28ClN3 (M= 441.995)
計算値：モルピーク(M+H)+: 442/444 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 442/444 (Cl)
Rf値：0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０３３５】
〔実施例18.2〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパ-1-イニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化１１４】
2007532596.tif 000122
【０３３６】
18.2a  2-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
アセトニトリル中、4-ブロモ-ヨードベンゼン(6.27g,21.5mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(5.00g,21.5mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：8.10g(定量的収率)
C19H11BrClN (M= 368.654)
計算値：モルピーク(M+H)+:368/370/372 (BrCl) 実測値：モルピーク(M+H)+:368/370/372 (BrCl)
Rf値：0.73(シリカゲル, DCM/PE 1:1)。
【０３３７】
18.2b  2-(4-ヨード-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
2-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン(8.10g,22.0mmol)から一般法IIに従って調製する。
収量：6.80g(理論の74％)
C19H11ClIN (M= 415.665)
計算値：モルピーク(M+H)+:416/418 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:416/418 (Cl)
保持時間 HPLC：7.9分(方法B)。
【０３３８】
18.2c  3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-イン-1-オール
10mLのアセトニトリル中の0.70g(1.68mmol)の2-(4-ヨード-フェニルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン、98.3μL(1.68mmol)のプロパ-2-イン-1-オール、0.49mL(3.54mmol)のトリエチルアミンの溶液を排気してアルゴンで充填する。15.1mg(0.02mmol)のPdCl2(dppf)と3.53mg(0.02mmol)のCuIを加え、混合物を再び排気してアルゴンで充填する。反応をRTで一晩撹拌する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:1)で精製する。
収量：430mg(理論の74％)
C22H14ClNO (M= 343.805)
計算値：モルピーク(M+H)+:344/346 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:344/346 (Cl)
Rf値：0.57(シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)。
【０３３９】
18.2d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-クロロ-プロパ-1-イニル)-フェニルエチニル]-ピリジン
5mLのDCM中の150mg(0.44mmol)の3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-イン-1-オールの溶液に2mLのDCM中の39.6μLの塩化チオニルの溶液を-10℃にて添加する。反応溶液を0℃で30分及びRTで一晩撹拌する。5mLの飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をDCMで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。
収量：145mg(理論の92％)
C22H13Cl2N (M= 362.251)
計算値：モルピーク(M+H)+:362/364/366 (2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:362/364/366 (2Cl)
保持時間 HPLC：7.49分(方法B)。
【０３４０】
18.2e  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパ-1-イニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
2mLのDMF中の145mg(0.40mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-クロロ-プロパ-1-イニル)-フェニルエチニル]-ピリジンの溶液に142μL(1.20mmol)の4-メチルピペリジンを加え、70℃で一晩撹拌する。冷却後、沈殿した固体をろ別する。
収量：46.0mg(理論の27.0％)
C28H25ClN2 (M= 424.964)
計算値：モルピーク(M+H)+:425/427 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:425/427(Cl)
保持時間 HPLC：6.01分(方法A)。
【０３４１】
〔実施例18.3〕
(S)-1'-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
【化１１５】
2007532596.tif 000123
【０３４２】
18.3a  (S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミン
10mLのイソプロパノール中の1.41g(5.0mmol)の4-ブロモ-ヨードベンゼンの溶液に1.00g(5.00mmol)の(S)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチル、97.2mg(0.50mmol)のCuI、2.12g(10.0mmol)のリン酸カリウム及び0.56mL(10.0mmol)のエタン-1,2-ジオールを加え、数回排気してアルゴンで充填する。混合物を90℃で一晩撹拌する。RTで100mLの1/3-濃縮HClを添加し、混合物を1時間撹拌する。次に混合物をTBMEで２回抽出する。水相をNH3溶液でアルカリ性にしてTBMEで数回抽出する。有機相を少量の水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、活性炭を通してろ過し、真空中溶媒を除去する。残留物を2mLのDCMに溶かし、カラムクロマトグラフィー(Hyperprep,勾配：12分で10％ B→90％ B、次に5分90％ B)で精製する。次に残留物を少量の水に取り、NaHCO3で中和してDCMで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。
収量：250mg(理論の20％)
C11H15BrN2 (M= 255.200)
計算値：モルピーク(M+H)+:255/257 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:255/257 (Br)
保持時間 HPLC：6.46分(方法B)。
【０３４３】
18.3b  (S)-1'-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
10mLのDMF中の250mg(0.98mmol)の(S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミンの溶液に286mg(1.18mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンと325mg(2.35mmol)のK2CO3を加え、混合物を50℃で一晩撹拌する。真空中溶媒を除去する。残留物を水に取り、2N 水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしてTBMEで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー(Hyperprep,勾配：12分で10％ B→90％ B、次に5分90％ B)で精製する。残留物を再び水に取り、2N 水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしてTBMEで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。
収量：125mg(理論の38％)
C17H25BrN2 (M= 337.298)
計算値：モルピーク(M+H)+:337/339 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:337/339 (Br)
Rf値：0.40(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０３４４】
18.3c  (S)-1'-(4-ヨード-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
(S)-1'-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル(125mg,0.37mmol)から一般法法IIに従って調製する。
収量：120mg(理論の84％)
C17H25IN2 (M= 384.298)
計算値：モルピーク(M+H)+:385 実測値：モルピーク(M+H)+: 385
保持時間 HPLC：6.7分(方法A)。
18.3d  (S)-1'-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
(S)-1'-(4-ヨード-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル(120mg,0.31mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(66.8mg,0.31mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：10.0mg(理論の7.0％)
C30H32ClN3 (M= 470.048)
計算値：モルピーク(M+H)+:470/472 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:470/472 (Cl)
保持時間 HPLC：6.0分(方法A)。
【０３４５】
〔実施例18.4〕
(R)-1'-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
【化１１６】
2007532596.tif 000124
【０３４６】
18.4a  [(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチル
20mLのイソプロパノール中の2.83g(10.0mmol)の4-ブロモ-ヨードベンゼンの溶液に2.00g(10.0mmol)の(R)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチル 、194mg(1.00mmol)のCuI、4.25g(20.0mmol)のリン酸カリウム及び1.13mL(20.0mmol)のエタン-1,2-ジオールを加え、数回排気してアルゴンで充填する。これを90℃で一晩撹拌する。RTにて100mLの1/3-濃縮HClを加え、混合物を1時間撹拌する。次に混合物をTBMEで２回抽出する。水相をNH3溶液でアルカリ性にし、TBMEで数回抽出する。有機相を少量の水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、活性炭を通してろ過し、真空中溶媒を除去する。
収量：1.00g(理論の28％)
C16H23BrN2O2 (M= 355.270)
計算値：モルピーク(M+H)+:355/357 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:355/357 (Br)
【０３４７】
18.4b  (R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミン
50mLのDCM中の1.00g(2.82mmol)の[(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルの溶液に5.00mLのトリフルオロ酢酸を加え、これを一晩撹拌する。真空中溶媒を除去する。残留物をDCMに溶かし、冷却しながら2Nの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。
収量：750mg(定量的収率)
C11H15BrN2 (M= 255.154)
計算値：モルピーク(M+H)+:255/257 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:255/257 (Br)
Rf値：0.15 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)。
【０３４８】
18.4c  (R)-1'-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
50mLのDMF中の725mg(2.84mmol)の(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミンの溶液に832mg(3.41mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンと943mg(6.82mmol)のK2CO3を加え、混合物を50℃で一晩撹拌する。反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、半飽和NaHCO3溶液で３回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去する。
収量：125mg(理論の13％)
C17H25BrN2 (M= 337.298)
計算値：モルピーク(M+H)+:337/339 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:337/339 (Br)
【０３４９】
18.4d  (R)-1'-(4-ヨード-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
一般法IIに従って調製する。(R)-1'-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル(125mg,0.37mmol)から
収量：110mg(理論の77％)
C17H25IN2 (M= 384.298)
計算値：モルピーク(M+H)+: 385 実測値：モルピーク(M+H)+:385
保持時間 HPLC: 4.7分(方法B)。
【０３５０】
18.4e  (R)-1'-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル
(R)-1'-(4-ヨード-フェニル)-4-メチル-[1,3']ビピペリジニル(110mg,0.29mmol)と5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(66.8mg,0.31mmol)から一般法Ｉに従って調製する。
収量：20.0mg(理論の15.0％)
C30H32ClN2 (M= 470.048)
計算値：モルピーク(M+H)+:470/472 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:470/472 (Cl)
Rf値：0.47(シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０３５１】
〔実施例19.1〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-フルオロ-4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化１１７】
2007532596.tif 000125
【０３５２】
19.1a  1-[1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン
アルゴン雰囲気下、15mLの1,4-ジオキサン中の800mg(2.66mmol)の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨード-ベンゼン、447mg(3.0mmol)の4-メチル-1-ピロリジン-3-イル-ピペリジン(アミンA2)、1.21g(40.0mmol)の炭酸セシウム及び49.7mg(0.08mmol)の2,2′-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフタレンの懸濁液に17.9mg(0.08mmol)の酢酸パラジウム(II)を加え、反応混合物を50℃で一晩撹拌する。さらに49.7mg(0.08mmol)の2,2′-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフタレンと17.9mg(0.08mmol)の酢酸パラジウム(II)を加え、混合物を3日間還流させる。冷却後、混合物を水及びEtOAcと混ぜ合わせ、相を分け、有機相を数回水洗してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5)で精製する。
収量：250mg(理論の28.0％)
C16H22BrFN2(M= 341.262)
計算値：モルピーク(M+H)+:341/343 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:341/343 (Br)
保持時間 HPLC：6.2分(方法A)。
【０３５３】
19.1b  1-[1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン
250mg(0.73mmol)の1-[1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジンから一般的な実験方法IIに従って調製する。
収量：135mg(理論の47％)
C16H22FIN2 (M= 388.262)
計算値： モルピーク (M+H)+: 389 実測値： モルピーク (M+H)+:389
保持時間 HPLC：6.0分(方法A)。
【０３５４】
19.1c  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{3-フルオロ-4-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ピリジン
135mg(0.35mmol)の1-[1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジンと74mg(0.35mmol)5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてアセトニトリルと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：22mg(理論の13％)
C29H29ClFN3 (M= 474.012)
計算値： モルピーク (M+H)+: 474/476 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+: 474/476 (Cl)
保持時間 HPLC：6.0分(方法A)。
【０３５５】
〔実施例20.1〕
5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[(E)-1-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化１１８】
2007532596.tif 000126
【０３５６】
20.1a  (E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エノン酸
アルゴン雰囲気下、40mLのアセトニトリル中の4.1(14.1mmol)の1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン、1.51g(18.0mmol)の(E)-ブタ-2-エノン酸及び3.91mL(28.1mmol)のトリエチルアミンの溶液に31.6mg(0.14mmol)の酢酸パラジウム(II)と171mg(0.56mmol)のトリ-o-トリル-ホスファンを加え、反応混合物を一晩還流させる。冷却後、20mLの1M HClを滴加し、混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 PE/EtOAc 9:1→7:3)で精製する。
収量：700mg(理論の14％)
C10H9BrO2 (M= 241.081)
計算値：モルピーク(M-H)-:239/241 (Br) 実測値：モルピーク (M-H)-:239/241 (Br)
保持時間 HPLC：5.7分(方法E)。
【０３５７】
20.1b  (E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エン-1-オール
10mLの乾燥THF中の700mg(2.03mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エノン酸の溶液に659mg(4.07mmol)のCDIを加え、気体の発生が止むまで反応混合物を70℃にて撹拌する。さらに659mgのCDIを加え、混合物をさらに2時間60℃で撹拌する。冷却後、10mLの水中307mg(8.13mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に反応溶液を加え(発熱反応)、RTで一晩撹拌する。反応混合物を希KHSO4溶液で酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc 7:3)で精製する。
収量：250mg(理論の54％)
C10H11BrO (M= 227.098)
計算値：モルピーク(M)+:226/228 (Br) 実測値：モルピーク(M)+:226/228 (Br)
【０３５８】
20.1c  1-ブロモ-4-((E)-3-クロロ-1-メチル-プロペニル)-ベンゼン
5mLのDCM中の250mg(1.10mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エン-1-オールの溶液に107μL(1.32mmol)のピリジンと一滴のDMFを加える。氷浴内で冷却後、溶液を緩徐に96μL(1.32mmol)のSOCl2と混ぜ合わせ、この温度で1時間及びRTで一晩反応混合物を撹拌する。これを半飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせ、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を数回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：240mg(理論の89％)
C10H10BrCl (M= 245.543)
計算値：モルピーク(M)+:244/246/248(BrCl)実測値：モルピーク(M)+:244/246/248(BrCl)
【０３５９】
20.1d  1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン
2mLのDMF中の240mg(0.98mmol)の1-ブロモ-4-((E)-3-クロロ-1-メチル-プロペニル)-ベンゼンの溶液に0.23mL(1.96mmol)の4-メチル-ピペリジンを加え、反応溶液を45℃で2時間及びRTで一晩撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を水と混ぜ、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：260mg(理論の86％)
C16H22BrN (M= 308.257)
計算値：モルピーク(M+H)+:308/310 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:308/310 (Br)
保持時間 HPLC：4.1分(方法B)。
【０３６０】
20.1e  1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン
260mg(0.84mmol)の1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジンから一般的な実験方法IIに従って調製する。
収量：170mg(理論の57％)
C16H22IN (M= 355.257)
計算値：モルピーク(M+H)+:356 実測値：モルピーク(M+H):356
保持時間 HPLC：4.3分(方法B)。
【０３６１】
20.1f  5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[(E)-1-メチル-3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-フェニルエチニル}-ピリジン
160mg(0.45mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジンと106mg(0.50mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてトリエチルアミン及び溶媒としてTHFと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：30mg(理論の15％)
C29H29ClN2 (M= 441.007)
計算値：モルピーク(M+H)+:441/443 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:441/443 (Cl)
保持時間 HPLC：9.3分(方法A)。
【０３６２】
〔実施例20.2〕 
1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ブタ-2-エニル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化１１９】
2007532596.tif 000127
【０３６３】
20.2a  1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
-10℃に冷却した10mLのDCM中の580mg(2.55mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エン-1-オールと0.91mL(5.11mmol)のトリエチルアミンの溶液に0.24mL(3.07mmol)のSOCl2を加え、反応混合物を30分以内で0℃にする。次に5mLのDCM中の882mg(7.66mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールの溶液と反応混合物を混ぜ合わせ、反応溶液をRTで2時間撹拌する。50mLの半飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を50mLのDCMで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：180mg(理論の22％)
C16H22BrNO (M= 324.256)
計算値：モルピーク(M+H)+:324/326 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:324/326 (Br)
保持時間 HPLC：5.5分(方法A)。
【０３６４】
20.2b  1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
180mg(0.56mmol)の1-[(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールから一般的な実験方法IIに従って調製する。
収量：180mg(理論の87％)
C16H22INO (M= 371.256)
計算値：モルピーク(M+H)+:372 実測値：モルピーク(M+H)+:372
保持時間 HPLC：5.7分(方法A)。
【０３６５】
20.2c  1-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ブタ-2-エニル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
80mg(0.22mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールと50mg(0.22mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてピペリジン及び溶媒としてアセトニトリルと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：37mg(理論の36％)
C29H28ClFN2O (M= 474.997)
計算値：モルピーク(M+H)+:475/477 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:475/477 (Cl)
保持時間 HPLC：5.0分(方法B)。
【０３６６】
〔実施例20.3〕
4-メチル-1-((E)-3-{4-[5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-ブタ-2-エニル)-ピペリジン-4-オール
【化１２０】
2007532596.tif 000128
【０３６７】
80mg(0.22mmol)の1-[(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-ブタ-2-エニル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールと50mg(85％,0.22mmol)の2-エチニル-5-(4-メチル-シクロヘキサ-1-エニル)-ピリジン(触媒としてPd(dppf)Cl2、塩基としてピペリジン及び溶媒としてアセトニトリルと共に)から一般的な実験方法Ｉに従って調製する。
収量：13mg(理論の14％)
C30H36N2O (M= 440.620)
計算値：モルピーク(M+H)+:441 実測値：モルピーク(M+H)+:441
Rf値：0.10(シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)。
【０３６８】
〔実施例21.1〕
(E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン
【化１２１】
2007532596.tif 000129
【０３６９】
3mLのDMF中の130mg(0.36mmol)の(E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-クロロ-プロペニル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジン(実施例7.1e)の溶液に121mg(1.06mmol)の4,4-ジメチル-ピペリジンを加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌する。反応溶液を冷却後、生成物が晶出したらろ過して乾燥させる。
収量：18mg(理論の11％)
C28H28ClN3 (M= 441.995)
計算値：モルピーク(M+H)+:442/444 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+:442/444 (Cl)
保持時間 HPLC：5.0分(方法A)。
【０３７０】
同様に、各場合100mgの(E)-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[3-クロロ-プロペニル]-ピリダ-3-イルエチニル}-ピリジンから出発し、反応溶液を60℃で一晩撹拌し、冷却後何らさら処理せずにHPLCで精製することによって、以下の化合物を調製する。
【化１２２】
2007532596.tif 000130
【０３７１】
〔実施例22.1〕
トランス-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[(2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロピル]-フェニルエチニル}-ピリジン
【化１２３】
2007532596.tif 000131
【０３７２】
22.1a  トランス-2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸エチル
450mLの無水DMSO中の34.4g(153.0mmol)のヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液に5.7g(鉱油中55％,129.5mmol)のNaHをバッチ形式で加える。1時間後、温度を30℃に上昇させながら、400mLのDMSO中30.0g(117.6mmol)のケイ皮酸p-ブロモエチルの溶液を一滴ずつゆっくり加える。反応混合物をRTで70時間撹拌し、1Lの飽和NaCl溶液に注ぎ、800mLのEtOAcで２回抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,Cyc)で精製する。
収量：17.7g(理論の56％)
C12H13BrO2 (M= 269.134)
計算値：モルピーク(M+H)+:269/271 (Br) 実測値：モルピーク(M+H)+:269/271 (Br)
Rf =0.13(シリカゲル,cyc)
保持時間 (HPLC):6.3分(方法B)。
【０３７３】
22.1b  トランス-[2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-メタノール
-10℃にて、150mLのTHF中の100mL(100mmol,THF中1M)の水素化アルミニウムリチウム溶液に250mLのTHF中の20.7g(76.9mmol)のトランス-2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロ-プロパンカルボン酸エチルの溶液を滴加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌する。氷浴内で冷却しながら反応溶液をゆっくり20％ KOHと混ぜ合わせ、1時間撹拌し、ろ過して不溶物質を除去する。ろ液の相を分け、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。
収量：16.7g(理論の95％)
C10H11BrO (M= 227.098)
計算値：モルピーク(M-H)-:225/227 (Br) 実測値：モルピーク(M-H)-:225/227 (Br)
Rf =0.47(シリカゲル, EtOAc/cyc 1:1)。
【０３７４】
22.1c  トランス-[2-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]-メタノール
窒素雰囲気下、52mLの1,4-ジオキサン中の12.0(52.8mmol)のトランス-[2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-メタノールと2.0(10.6mmol)のCuIの溶液を23.8g(158.5mmol)のNaI及び2.3mL(21.1mmol)のN,N'-ジメチルエチレンジアミンと混ぜ合わせる。反応溶液を15時間110℃で振とうさせ、100mLの半農NH3及び300mLのEtOAcと混ぜ合わせ、相を分けて有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 cyc/EtOAc 3:1 to 2:1)で精製する。
収量：10.0g(理論の69％)
C10H11IO (M= 274.098)
計算値：モルピーク(M-H)- =273 実測値：モルピーク (M-H)- = 273
Rf =0.55 (シリカゲル, EtOAc/cyc 1:1)。
【０３７５】
22.1d  トランス-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロプロピル)-メタノール
アルゴン雰囲気下、180mLのTHF中の5.0g(18.2mmol)のトランス-[2-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]-メタノール、4.7g(21.9mmol)5-(4-クロロフェニル)-2-エチニルピリジン及び6.5mL(36.5mmol)のジイソプロピルアミンの溶液に0.3g(0.37mmol)のPd(dppf)Cl2と69.5mg(0.37mmol)のCuIを加え、反応混合物をRTで21時間撹拌する。反応終了後、混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を150mLのEtOAc及び300mLの水と混ぜ合わせてろ別する。結晶をTBMEと混ぜ合わせ、再び吸引ろ過して乾燥させる。
収量：6.68g(理論の100％)
C23H18ClNO (M= 359.848)
計算値：モルピーク(M+H)+ = 360/362 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+ = 360/362 (Cl)
Rf =0.38 (シリカゲル, EtOAc/cyc 1:1)
保持時間 (HPLC):6.2分(方法B)。
【０３７６】
22.1e  トランス-2-[4-(2-クロロメチル-シクロプロピル)-フェニルエチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
0℃に冷却した25mLのDCM中の2.0g(5.6mmol)のトランス-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-シクロプロピル)-メタノールの溶液に、5mLのDCM中の860μL(11.12mmol)のSOCl2を加え、反応溶液を0℃で30分及びRTで1.5時間撹拌する。反応の終了後、反応混合物を0℃にて40mLの5％ NaHCO3溶液及び30mLのDCMと混ぜ合わせ、相を分け、有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,cyc/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：520mg(理論の25％)
C23H17Cl2N (M= 378.293)
計算値：モルピーク(M+H)+=378/380/382 (2Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+=378/380/382 (2Cl)
Rf =0.43 (シリカゲル, EtOAc/cyc 1:1)。
【０３７７】
22.1f  トランス-5-(4-クロロ-フェニル)-2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロピル]-フェニルエチニル}-ピリジン
80mg(0.2mmol)のトランス-2-[4-(2-クロロメチル-シクロプロピル)-フェニルエチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンと100μL(0.8mmol)の4-メチルピペリジンの溶液を144μLのエチルジイソプロピルアミンと混ぜ合わせて60℃で4時間撹拌する。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
収量：37mg(理論の40％)
C29H29ClN2 (M= 441.007)
計算値：モルピーク(M+H)+ = 441/443 (Cl) 実測値：モルピーク(M+H)+ = 441/443 (Cl)
保持時間 (HPLC)：8.2分(方法A)。
【０３７８】
同様に、各場合80mgのトランス-2-[4-(2-クロロメチル-シクロプロピル)-フェニルエチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンと相当量のアミンから以下の化合物を調製する。
【化１２４】
2007532596.tif 000132
【０３７９】
以下、MCH受容体拮抗活性を定量するためのいくつかの試験方法について述べる。さらに、例えばHoogduijn Mらにより論文“メラニン濃縮ホルモンとその受容体はヒト皮膚内で発現されて機能を営む(Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin)”(Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701)で記載されているように、cAMP生成のMCH受容体媒介阻害を阻害することによって、またKarlsson OP及びLofas S.により論文“表面プラズモン共鳴バイオセンサーの応用のためのG-タンパク質結合受容体のフロー媒介表面上再構成(Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors)”(Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138)で記載されているように、アンタゴニスト物質の存在下でのMCHのMCH受容体への結合のプラズモン共鳴によるバイオセンサー測定によって、当業者に公知の他の試験方法を使用しうる。MCH受容体に対する拮抗活性を試験する他の方法は、前述した参考文献及び特許文書に含まれており、その使用した試験方法の説明は、この出願に取り込まれる。
【０３８０】
〔MCH-1受容体結合試験〕
方法：hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：ヒト
試験細胞：CHO/Galpha16細胞にhMCH-1Rが安定してトランスフェクトされている
結果：IC50値
ヒトhMCH-1Rで安定してトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞由来の膜を注射器(0.6×25mmの針)で再懸濁させて、試験緩衝液(50mM HEPES,10mM MgCl2,2mM EGTA,pH 7.00;0.1％ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー),0.021％バシトラシン,1μg/mlのアプロチニン,1μg/mlのロイペプチン及び1μMのホスホラミドン)で5〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション(1〜3μgのタンパク質を含有)200μlを、100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン(125I-MCH；NENから商業的に入手可能)と共に、最終体積250μlの試験化合物の濃度を増やしながら、周囲温度で60分間インキュベートする。インキュベーション後、0.5％ PEI処理したガラス繊維フィルター(GF/B, Unifilter Packard)を通してセル-ハーベスターを用いて反応液をろ過する。測定装置(TopCount of Packard)で、シンチレーションを起こす発光物質(Packard Microscint 20)の添加後、フィルターに保持された膜結合放射能を定量する。
インキュベーション時間中、１μMのMCHの存在下で結合した放射能として、非特異的結合を定義する。
１つの受容体結合部位と仮定して、濃度-結合曲線の分析を行う。
標準：
非標識MCHは、受容体結合について0.06〜0.15nMのIC50値の標識125I-MCHと競合する。
該放射性リガンドのKD値は0.156nMである。
【０３８１】
〔MCH-1受容体-結合Ca2+動員(mobilisation)試験〕
方法：ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動員試験
種：ヒト
試験細胞：安定してhMCH-R1でトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞 
結果：第１の測定：基準(MCH 10-6M)の刺激％
第２の測定：pKB値
試薬：HBSS(10x)(GIBCO)
HEPES緩衝液(1M)(GIBCO)
Pluronic F-127(Molecular Probes)
Fluo-4(Molecular Probes)
Probenecid(Sigma)
MCH(Bachem)
ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー)(Serva)
DMSO(Serva)
Ham's F12  (BioWhittaker)
FCS(BioWhittaker)
L-グルタミン(GIBCO)
ハイグロマイシンB(GIBCO)
PENStrep(BioWhittaker)
ゼオシン(Invitrogen)
【０３８２】
クローンCHO/Galpha16 hMCH-R1細胞をHam's F12細胞培養基(L-グルタミンを有する;BioWhittaker; Cat.No.: BE12-615F)内で培養する。これは、500ml当たり10％のFCS、1％のPENStrep、5mlのL-グルタミン(200mMの原液)、3mlのハイグロマイシンB(PBS中50mg/ml)及び1.25mlのゼオシン(100μg/mlの原液)を含む。実験の１日前に細胞を384-ウェルマイクロタイタープレート(透明ベースで黒壁付き；Costar製)上に2500細胞/キャビティの密度で塗布し、上記培地内で、37℃、5％のCO2及び95％の相対湿度にて一晩培養する。実験の日、2mMのFluo-4と4.6mMのProbenicidを加えた細胞培養基と共に、37℃で45分間前記細胞をインキュベートする。蛍光染料で充填した後、0.07％のProbenicidと混ぜ合わせたハンクス緩衝液(1×HBSS,20mM HEPES)で細胞を４回洗浄する。この試験物質を、2.5％のDMSOと混ぜ合わせたハンクス緩衝液で希釈する。最後の洗浄工程の５分後、FLIPR384装置(Molecular Devices；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm)で、384-ウェルマイクロタイタープレート内の物質の存在下で、未刺激細胞のバックグラウンド蛍光を測定する。細胞を刺激するため、0.1％のBSAを有するハンクス緩衝液でMCHを希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れてからFLIPR384装置でMCH刺激蛍光を測定する。
【０３８３】
データ分析：
第１の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。この測定は、試験物質のいずれかの可能なアゴニスト効果を同定するのに役立つ。
第２の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M,シグナルは100％に標準化される)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。GraphPad Prism 2.01曲線プログラムにより、試験物質がある場合とない場合(指定濃度)のMCH用量活性のEC50値をグラフ的に決定する。MCHアンタゴニストは、プロットしたグラフの右にMCH刺激曲線をシフトさせる。
阻害は、以下のpKB値として表される：
pKB=log(EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1)-log c(試験物質)
本発明の化合物(その塩を含む)は、上記試験でMCH受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を用いて約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲の拮抗活性が得られる。
上記MCH-1受容体結合試験を用いて以下のIC50値を決定した。
【０３８４】
2007532596.tif 000133
【０３８５】
以下、いくつかの製剤例について述べる。ここで、用語“活性物質”は、本発明の１種以上の化合物（その塩を含む）を意味する。記載した１種以上の活性物質との組合せの１つの場合、用語“活性物質は、追加の活性物質をも包含する。
【０３８６】
〔実施例Ａ〕
１mgの活性物質を含有する散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質                 1.0mg
ラクトース              20.0mg
硬ゼラチンカプセル      50.0mg
71.0mg
調製方法：
吸入のために必要な粒子サイズに活性物質を粉砕する。粉砕した活性物質をラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０３８７】
〔実施例Ｂ〕
１mgの活性物質を含有するRespimat(登録商標)用の吸入液
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質                  1.0mg
塩化ベンザルコニウム      0.002mg
エデト酸二ナトリウム      0.0075mg
純水を加えて             15.0μl
調製方法：
活性物質と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジに詰める。
【０３８８】
〔実施例Ｃ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧器用の吸入液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性物質                  0.1g
塩化ナトリウム            0.18g
塩化ベンザルコニウム      0.002g
純水を加えて             20.0ml
調製方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０３８９】
〔実施例Ｄ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧剤タイプの計量エアゾール
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質               1.0mg
レシチン               0.1％
噴霧ガスを加えて      50.0μl
調製方法：
微粉化した活性物質をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。この懸濁液を、計量バルブを備えた加圧容器に移す。
【０３９０】
〔実施例Ｅ〕
１mgの活性物質を含有する鼻スプレー
組成：
活性物質                  1.0mg
塩化ナトリウム            0.9mg
塩化ベンザルコニウム      0.025mg
エデト酸二ナトリウム      0.05mg
純水を加えて              0.1ml
調製方法：
活性物質と賦形剤を水に溶かし、対応容器に移す。
【０３９１】
〔実施例Ｆ〕
５ml当たり５mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                250mg
ヒト血清アルブミン         10mg
グリコフロール            250mg
注射用水を加えて            5ml
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【０３９２】
〔実施例Ｇ〕
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                             100mg
リン酸ニ水素一カリウム=KH2PO4          12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4・2H2O     2mg
塩化ナトリウム                       180mg
ヒト血清アルブミン                    50mg
ポリソルベート(Polysorbate) 80        20mg
注射用水を加えて                      20ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；アンプルに移す。
【０３９３】
〔実施例Ｈ〕
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥物
組成：
活性物質                10mg
マンニトール           300mg
ヒト血清アルブミン      20mg
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；バイアルに移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80      20mg
マンニトール                   200mg
注射用水を加えて                10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプルに移す。
【０３９４】
〔実施例Ｉ〕
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質                     20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシデンプン         40mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
ポビドン(Povidone) K 25      18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液で顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機で圧縮し；錠剤重量200mgとする。
【０３９５】
〔実施例Ｊ〕
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質                       20mg
トウモロコシデンプン           80mg
高分散シリカ                    5mg
ステアリン酸マグネシウム      2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに混合物を詰める。
【０３９６】
〔実施例Ｋ〕
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質                                   50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)を適量加えて      1700mg 
製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；粉砕した活性物質を溶融硬質脂肪に均質に分散させ；約35℃に冷ました後、チルド型に注ぐ。
【０３９７】
〔実施例Ｌ〕
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                10mg
マンニトール            50mg
ヒト血清アルブミン      10mg
注射用水を加えて         1ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【国際調査報告】
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