(57)【要約】  本発明は、双極性障害を治療するための、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、タルネタント［（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド］の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
双極性障害の治療または予防用医薬の製造における、ＮＫ３アンタゴニストの使用。
【請求項２】
双極性障害の治療または予防用医薬の製造における、タルネタント、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３】
タルネタントが遊離塩基である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
双極性障害のカテゴリー（「精神疾患の分類と診断の手引」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）、第４版、アメリカ精神医学会（編）において分類される）が以下の一覧から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用：
２９６．００  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、不特定、
２９６．０１  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、軽度、
２９６．０２  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、中等度、
２９６．０３  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．０４  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．０５  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、部分寛解、
２９６．０６  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、完全寛解、
２９６．４０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが軽躁病、
２９６．４０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、不特定、
２９６．４１  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、軽度、
２９６．４２  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、中等度、
２９６．４３  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．４４  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．４５  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、部分寛解において、
２９６．４６  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、完全寛解において、
２９６．５０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、不特定、
２９６．５１  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、軽度、
２９６．５２  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、中等度、
２９６．５３  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．５４  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．５５  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、部分寛解において、
２９６．５６  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、完全寛解において、
２９６．６０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、不特定、
２９６．６１  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、軽度、
２９６．６２  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、中等度、
２９６．６３  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．６４  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．６５  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、部分寛解において、
２９６．６６  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、完全寛解において、
２９６．８０  双極性障害、特定不能、および
２９６．８９  双極性障害ＩＩ型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は双極性障害を治療するための、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、詳しくは、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、タルネタント（talnetant）［（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド］の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タルネタント、その調製および肺疾患、中枢神経系の障害および神経変性障害の治療におけるその使用は、公開された国際特許出願ＷＯ９５／３２９４８に開示されている。公開された国際特許出願ＷＯ９７／１９９２７、ＷＯ９７／１９９２８、ＷＯ９９／１４１９６およびＷＯ０２／０９４１８７には、タルネタント、医薬上許容される塩のさらなる治療的有用性およびその調製方法が開示されている。上記の特許出願はその出典を明示することで本明細書の一部とされる。
【０００３】
特に、双極性障害の治療または予防のための、ＮＫ３アンタゴニストを含有する、さらなる、改良された医薬を同定する必要性が残っている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様によれば、本発明は双極性障害の治療または予防用医薬の製造におけるＮＫ３アンタゴニストの使用を提供する。
【０００５】
一実施形態では、本発明は双極性障害の治療または予防用医薬の製造におけるタルネタント、その医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【０００６】
タルネタントの適した医薬上許容される塩としては、適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸との塩基性塩などが挙げられる。タルネタントは遊離塩基であることが好ましい。タルネタントは水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化してもよいし、再結晶化してもよい。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に水和物をはじめとする化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などのプロセスによって生じ得る種々の量の水を含有する化合物を含む。
【０００７】
以下、本発明の第１の態様で定義される、タルネタント、その医薬上許容される塩および溶媒和物を簡単にタルネタントと呼ぶ。
【０００８】
双極性障害なる語は、それだけには限らないが、「精神疾患の分類と診断の手引」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）、第４版、アメリカ精神医学会編において、以下に示されるように分類されるものをはじめ、双極性障害のあらゆるバリエーションおよびサブカテゴリー、躁病、軽躁病、鬱病エピソード、急速交代型、混合状態および躁鬱病に及ぶ：
２９６．００  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、不特定、
２９６．０１  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、軽度、
２９６．０２  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、中等度、
２９６．０３  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．０４  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．０５  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、部分寛解、
２９６．０６  双極性障害Ｉ型、単一躁病エピソード、完全寛解、
２９６．４０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが軽躁病、
２９６．４０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、不特定、
２９６．４１  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、軽度、
２９６．４２  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、中等度、
２９６．４３  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．４４  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．４５  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、部分寛解において、
２９６．４６  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが躁病、完全寛解において、
２９６．５０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、不特定、
２９６．５１  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、軽度、
２９６．５２  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、中等度、
２９６．５３  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．５４  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．５５  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、部分寛解において、
２９６．５６  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが鬱病、完全寛解において、
２９６．６０  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、不特定、
２９６．６１  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、軽度、
２９６．６２  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、中等度、
２９６．６３  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、精神病性特徴を伴わないが重度、
２９６．６４  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、精神病性特徴を伴って重度、
２９６．６５  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、部分寛解において、
２９６．６６  双極性障害Ｉ型、最も新しいエピソードが混合性、完全寛解において、
２９６．８０  双極性障害、特定不能、および
２９６．８９  双極性障害ＩＩ型。
【０００９】
本明細書に記載される双極性障害のすべての認識された型およびバリエーションは、本発明の範囲内として意図される。
【００１０】
タルネタントは、双極性障害に加え、以下の疾患または状態の治療または予防のために使用できる（アメリカ精神医学会によって出版された  精神疾患の分類と診断の手引、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類され、括弧内の数はＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを指す）：
【００１１】
ａ）精神病性障害、例えば、統合失調症、例えば、亜型妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）、例えば、亜型双極型および鬱病型；妄想性障害（２９７．１）、例えば、亜型色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および特定不能型；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般的健康状態に起因する精神病性障害、例えば、亜型妄想を伴うものおよび幻覚を伴うもの；物質誘発性精神病性障害、例えば、亜型妄想を伴うもの（２９３．８１）および幻覚を伴うもの（２９３．８２）；および精神病性障害、特定不能（２９８．９）；
【００１２】
ｂ）鬱病および気分障害（双極性障害以外）、例えば、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソード；抑欝障害、例えば、大欝病性障害、気分変調性障害（３００．４）、抑欝障害、特定不能（３１１）；その他の気分障害、例えば、亜型抑欝的特徴を伴うもの、大鬱病様エピソードを伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む、一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）；物質誘発性気分障害（亜型抑欝的特徴を伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む）および気分障害、特定不能（２９６．９０）；
【００１３】
ｃ）不安障害、例えば、パニック発作；パニック障害、例えば、広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、特定恐怖症（３００．２９、かつては単純恐怖症）、例えば、亜型動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型）、対人恐怖（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全身性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安神経症を伴う適応障害（３０９．２４）および不安障害、特定不能（３００．００）；
【００１４】
ｄ）物質関連障害、例えば、物質使用障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用；物質誘発性障害、例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害およびアルコール関連障害、特定不能（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害およびアンフェタミン関連障害、特定不能（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害およびカフェイン関連障害、特定不能（２９２．９）；大麻関連障害、例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および大麻関連障害、特定不能（２９２．９）；コカイン関連障害、例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害およびコカイン関連障害、特定不能（２９２．９）；幻覚発現物質関連障害、例えば、幻覚発現物質依存（３０４．５０）、幻覚発現物質乱用（３０５．３０）、幻覚発現物質中毒（２９２．８９）、幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚発現物質中毒せん妄、幻覚発現物質誘発性精神病性障害、幻覚発現物質誘発性気分障害、幻覚発現物質誘発性不安障害および幻覚発現物質関連障害、特定不能（２９２．９）；吸入薬関連障害、例えば、吸入薬依存（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および吸入薬関連障害、特定不能（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）およびニコチン関連障害、特定不能（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害およびオピオイド関連障害、特定不能（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害およびフェンシクリジン関連障害、特定不能（２９２．９）；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、特定不能（２９２．９）；各種薬物関連障害、例えば、各種薬物依存（３０４．８０）；ならびにその他の（または未知の）物質関連障害、例えば、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素；
【００１５】
ｅ）睡眠障害、例えば、睡眠異常などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日内周期睡眠障害（３０７．４５）および睡眠異常、特定不能（３０７．４７）；睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠持遊行症（３０７．４６）および睡眠時随伴症、特定不能（３０７．４７）；別の精神病に関連する睡眠障害、例えば、別の精神病に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神病に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、詳しくは、神経疾患、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患などの疾患に関連している睡眠障害；および物質誘発性睡眠障害、例えば、亜型不眠症型、過眠症型、睡眠随伴症型および混合型；睡眠時無呼吸および時差ボケ症候群；
【００１６】
ｆ）摂食障害、例えば、拒食症（３０７．１）、例えば、亜型制限型および無茶食い／排出型；神経性過食症（３０７．５１）、例えば、亜型排出型および非排出型；肥満症；心因性摂食障害；過食症；および摂食障害、特定不能（３０７．５０）；
【００１７】
ｇ）自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および広汎性障害、特定不能（２９９．８０、例えば、非定型自閉症）；
【００１８】
ｈ）注意欠陥／多動性障害、例えば、亜型注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優位型（３１４．０１）および注意欠陥／多動性障害、特定不能（３１４．９）；多動性障害；破壊的行動障害、例えば、行動障害、例えば、亜型小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）、反抗的行為障害（３１３．８１）および破壊的行動障害、特定不能；ならびにチック障害、例えば、トゥレット障害（３０７．２３）；
【００１９】
ｉ）人格障害、例えば、亜型妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および人格障害、特定不能（３０１．９）；
【００２０】
ｊ）認知の増強、例えば、軽度認知障害および認知障害を伴う統合失調症、双極性障害、鬱病、その他の精神医学的障害および精神病性状態などのその他の疾患、例えば、アルツハイマー病における認知障害の治療、ならびに
【００２１】
ｋ）性的機能不全、例えば、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；性的機能不全、特定不能（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および性的倒錯、特定不能（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）；ならびに性的障害、特定不能（３０２．９）。
【００２２】
さらに、タルネタントは、精神病性障害と関連していない場合には認知障害の治療または予防に、例えば、注意、実行機能、方位、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症症候群および加齢性記憶障害）および言語機能をはじめとする認知機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ピック病、ＡＩＤＳ関連認知症またはその他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール認知症、甲状腺機能低下症関連認知症およびその他の変性障害、例えば、小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症に関連する認知症の結果としての認知障害；せん妄または鬱病（偽認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢関連認知衰退、卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒物質、軽度認知障害、加齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連している認知障害、および電気ショック療法後関連認知障害などの認知衰退を引き起こし得るその他の急性または亜急性状態；および運動障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジアの治療に使用できる。
【００２３】
タルネタントはまた、認知および／または記憶障害のない健常なヒトにおいて、記憶および／または認知増強剤として使用できる。
【００２４】
タルネタントは鎮痛薬として使用できる。詳しくは、外傷痛、例えば、術後痛；外傷性裂離疼痛、例えば、腕神経叢；慢性疼痛、例えば、変形性関節症、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で生じる関節痛；神経因性疼痛、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、繊維筋痛症、カウザルギー、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、後頭神経痛、膝状部神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；種々の形の頭痛、例えば、片頭痛、急性または慢性張力頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、クラスター頭痛；歯痛；癌性疼痛；内臓起源の疼痛；胃腸疼痛；神経絞扼疼痛；スポーツ損傷疼痛；ジスメノロエア（ｄｙｓｍｅｎｎｏｒｒｈｏｅａ）；生理痛；髄膜炎；くも膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、脊柱管狭窄症；脱出した椎間板；座骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕痛；掻痒；および視床痛、例えば、卒中後視床痛の治療または予防において使用できる。
【００２５】
タルネタントは、抗炎症薬として使用できる。詳しくは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の治療において；消化管の炎症性疾患、例えば、クローン病、術後胃腸閉塞（ＰＯＩ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および非ステロイド系抗炎症薬誘発性損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性尿失禁；ならびに眼および歯の炎症の治療において使用できる。
【００２６】
タルネタントは、アレルギー性疾患、詳しくは、皮膚のアレルギー性疾患、例えば、じんま疹および気道のアレルギー性疾患、例えば、鼻炎の治療に使用できる。
【００２７】
タルネタントは、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、すなわち悪心、吐気およびおう吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療に使用できる。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および予期嘔吐を含む。タルネタントをはじめとするＮＫ３アンタゴニストは、嘔吐の治療において有用であり得るが、これは誘発され得る。例えば、嘔吐は、薬物、例えば、癌化学療法薬、例えば、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞傷害性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；ならびにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどのその他のもの；ならびにそれらの組合せ；放射線症；癌の治療などにおける放射線療法、例えば、胸部または腹部の照射；毒物；毒、例えば、代謝障害によってか感染によって、例えば、胃炎によって引き起こされるか、細菌またはウイルスの胃腸感染の間に放出される毒；妊娠；前庭障害、例えば、動揺病、めまい感、めまいおよびメニエール病；術後病；胃腸閉塞症；胃腸運動の低下；内臓痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧の上昇；頭蓋内圧の低下（例えば、高所病）；オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ；および胃食道逆流疾患、酸による消化不良、飲食物の取りすぎ、酸性胃、胃酸過多、呑酸／吐逆、胸焼け、例えば、一時的な胸焼け、夜間胸焼け、および食事誘発性胸焼けおよび消化不良によって誘発され得る。
【００２８】
タルネタントは、消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；皮膚疾患、例えば、乾癬、掻痒症および日焼け；血管攣縮性疾患、例えば、アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えば、くも膜下出血後の脳血管攣縮；線維症および膠原病、例えば、強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫増強または免疫抑制と関連している障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡およびリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎；ならびに咳の治療に使用できる。
【００２９】
タルネタントは、脳卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖症、低酸素症、無酸素症または出世時窒息心停止後の神経毒による傷害の治療に使用できる。
【００３０】
双極性障害の治療には、タルネタントを単独療法として投与してもよいし、組合せて投与してもよい。組合せて用いる場合には、双極性障害を治療または予防するために、１種または複数の以下の物質と組合せてよい。
【００３１】
ｉ）気分安定剤、例えば、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンが挙げられる；
【００３２】
ｉｉ）抗精神病薬、例えば、代表的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）；ならびに
【００３３】
ｉｉｉ）抗欝薬、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レドキセチン）；三環系抗欝薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他のもの（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルトラザピン、ネファドゾンおよびトラゾドン）。
【００３４】
組合せ投与に関連する特別な利点としては、双極性障害の治療について知られている場合に個々の成分についてよく使用されるものよりも少ない投与用量での、同等または改善された有効性および／または改善された認容性が挙げられる。組合せ投与はまた、双極性障害の治療について知られている特定の気分安定剤または抗躁薬を用いる治療に十分に反応できない患者または耐性である患者の治療においても利点を提供する。
【００３５】
組合せ投与は補助的投与することが好ましい。補助的投与とは、別個の医薬組成物または医薬デバイスの形の各成分の隣接投与またはオーバーラップ投与を意味する。２種以上の治療薬の治療的投与についてのこのレジメンは、当業者には、および本明細書では、一般に、補助的治療的投与と呼ばれる。アドオン式治療的投与としても知られている。患者が、タルネタントと少なくとも１種の気分安定剤または抗躁薬との、別個ではあるが、隣接する治療的投与またはオーバーラップする治療的投与を受けるありとあらゆる治療レジメンが、本発明の範囲内にある。本明細書に記載される補助的治療的投与の一実施形態では、患者は通常、一定期間の間、１種または複数の成分の治療的投与で安定化され、次いで別の成分の投与を受ける。
【００３６】
組合せ投与はまた同時投与してもよい。同時投与とは、両成分を含む、または含有する単一医薬組成物または医薬デバイスの形か、各々が、同時に投与される成分のうち１種を含む別個の組成物または装置の形のいずれかで、個々の成分が一緒に投与される治療レジメンを意味する。同時組合せのための別個の個々の成分のこのような組合せは、パーツの集まりの形で提供してもよい。
【００３７】
本発明に従って、タルネタントは経口投与されることが好ましく、これは通常、化合物がＧＩＴに入るよう嚥下することを含む。経口投与用の投与形としては、錠剤、粒子または散剤を含有するカプセル剤、サシェ、バイアル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、復元性散剤などの固形剤および液体製剤（例えば、懸濁液、エマルションおよびエリキシル）が挙げられる。
【００３８】
タルネタントの経口投与形には、結合剤（例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトールおよびトラガカント）、増量剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、打錠用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微晶質セルロース）などのさらなる賦形剤を含めることができる。さらに、経口投与形には、保存料、抗酸化物質、フレーバー、造粒用結合剤、湿潤剤および着色剤を含めることができる。
【００３９】
経口投与用投与形は錠剤であることが好ましい。錠剤は処方科学者によく知られている標準技術を用いて、例えば、直接打錠、造粒、溶融凝固および抜出しによって調製できる。錠剤はコーティングされていてもされていなくてもよい。錠剤は即時放出であるように製剤してもよいし、制御放出であるように製剤してもよい。放出制御製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出または二段階放出が挙げられる。適した打錠用賦形剤は米国薬剤師会および英国薬剤師会によって出版された、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６に記載されている。代表的な打錠用賦形剤としては、担体（ラクトースおよびデンプン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤、湿潤剤、着色剤、矯味剤、流動促進剤および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）が挙げられる。
【００４０】
液体投与形を調製するのに適した賦形剤としては、沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および食用硬化脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよびアラビアガム）、食用油（例えば、アーモンドオイルおよびヤシ油）、油性エステル（例えば、グリシンとプロピレングリコールのエステル）、エチルアルコール、グリセリン、水および生理食塩水をはじめとする、水性または非水性ビヒクル、保存料（例えば、メチル、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸）および必要に応じて従来の矯味剤または着色剤が挙げられる。
【００４１】
タルネタントの有効量は、患者の状態、投与頻度および投与経路に応じて変わる。単位用量には、通常、２０〜１０００ｍｇのタルネタントが含まれ、３０〜５００ｍｇが好ましく、２００または４００ｍｇが最も好ましい。単位用量は１日当たり１回または複数回（例えば、１日当たり２、３または４回）で投与してもよい。７０ｋｇの成人の総１日用量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲である。あるいは、単位用量に２〜２０ｍｇの有効成分を含め、必要に応じて前記の１日用量を与えるよう複数回で投与する。
【００４２】
あるいは、症状の急性のコントロールには、タルネタントを注射によって（例えば、静脈内に、経脈管的に、筋肉内に、皮下に）投与してもよい。本組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることもでき、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの賦形剤を含めることもできる。注射による投与には、これらは単位用量形態または好ましくは、防腐剤を添加した複数用量形態のような形態をとることもできる。
【００４３】
症状の長期のコントロールには、タルネタントをデポー製剤として製剤してもよい。このような長期作用型製剤は埋め込み（例えば、皮下に）によって、または筋肉内注射によって投与してもよい。例えば、タルネタントを適したポリマー材料または疎水性材料とともに製剤してもよいし（例えば、許容されるオイル中のエマルションとして）、イオン交換樹脂とともに製剤してもよいし、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤してもよい。
【００４４】
それだけには限定されないが、本明細書に引用された特許および特許出願を含む、すべての刊行物は、その出典を明示することで本明細書の一部とされる。
【００４５】
当然のことながら、本発明は以下のさらなる態様を含む。第１の態様について記載した好ましい実施形態は、これらのさらなる態様にまで及ぶ。
【００４６】
ｉ）タルネタントの投与によって双極性障害を治療または予防する方法、
ｉｉ）双極性障害の治療または予防に使用するためのタルネタント。
（実施例）
【００４７】
双極性障害の治療におけるタルネタントの有効性を示すために、以下の患者試験を実施できる。この試験は例示を目的とするものであって、本発明の範囲に何らかの制限をしようとするものではない。
【００４８】
この実施例の試験は、双極性障害Ｉ型の被験者における（再発性躁病または混合性エピソードにおける）、タルネタントとプラセボとの、多施設、二重盲験、無作為化、平行、プラセボ対照、３週間入院比較である。登録に適格であるには、被験者は以下の組入れ／除外条件を満たさなければならない。１）双極性障害Ｉ型と診断されていることおよび現在、再発性躁病または混合性エピソードがあること（精神疾患の分類と診断の手引、第４版、改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に定義され、ｔｈｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ａｘｉｓ  Ｉ  ＤＳＭ−ＩＶ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＳＣＩＤ）に基づく、それぞれ付属物ＡおよびＢ）２）ＹＭＲＳで最小２０を有すること。この試験は４２日まで続き、３つのフェーズからなる。スクリーニングフェーズ（２〜７日）、治療フェーズ（２１日）およびフォローアップフェーズ（１４日）。インフォームドコンセントを与え、スクリーニング評価を完了し、組入れ／除外基準を満たした後、すべての被験者が入院中に２〜７日のスクリーニングフェーズに入る。このフェーズは１）その他の医薬についてのウォッシュアウト期間として（必要に応じて）および２）組入れ／除外基準を満たし続けない（例えば、臨床検査、健康診断および／またはＥＣＧ結果に基づいて）被験者を中止するよう機能する。スクリーニングフェーズを完了した後、対象／排除必要条件を満たし続ける被験者は２１日の治療フェーズに入る。被験者を２つの治療群：４００ｍｇ  ＢＩＤタルネタントまたはプラセボの一方に１：１に無作為化する。試験投薬の初日投与を治療フェーズの１日目の朝に開始する。治療フェーズ中、４、７、１０、１４、１７および２１日目に評価を実施する。被験者は７日目の評価が完了するまで病院にとどまる。被験者は、試験責任医師の臨床判断において、退院の準備が整い、外来患者として機能するレベルの地区水準を満たす場合には、７日目の評価が完了した後はいつでも病院を離れてよい。いかなる理由であっても７日目より前に病院を離れる被験者は、治療フェーズを中止し、試験投薬を中止する。フォローアップフェーズにより、試験投薬の最後の投与の１４日後に安全性を評価することが可能となる。有効性は、ＹＭＲＳ、２１項目ＨＡＭＤ、ＣＧＩ−Ｓ、ＣＧＩ−ＩおよびＧＡＦを用いて評価する。治療の安全性はバイタルサイン、体重、臨床検査尺度、ＥＣＧ、健康診断および有害事象を評価することによって評価する。
【国際調査報告】
2007530591.tif 000002
2007530591.tif 000003
2007530591.tif 000004
2007530591.tif 000005