(57)【要約】  一般式(式Ｉ)(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は本明細書中に定義される)の化合物、ならびにその塩、エナンチオマーおよび当該化合物を含む医薬組成物を製造する。当該化合物は、治療、特に痛みおよび不安症の処置に有用である。  【化１】2007500739.tif 000046
2007500739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007500739.tif 000037
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、および
【化２】
2007500739.tif 000038
から選択され、ここでＤは場合により置換されたＣ1-6アルキレン、場合により置換されたフェニレン、場合により置換されたフェニレン−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロアリーレン、および場合により置換されたＣ3-5ヘテロアリーレン−Ｃ1-3アルキルから選択される二価基であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキル、および場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ4およびＲ5は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-8シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ8Ｒ9および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-8シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、および場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから選択される］
の化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、またはそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクリル、およびＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクリル、およびＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；そして
Ｒ4およびＲ5が、独立して、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ8Ｒ9、および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、およびＣ3-5ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選択され、
ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキルおよびＣ3-5ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；そして
Ｒ4およびＲ5が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣ2-4アルキル、ベンジル、チアゾリルメチル、フリルメチル、ピリジルメチル、およびチエニルメチルから選択され、ここで該Ｃ2-4アルキル、ベンジル、チアゾリルメチル、フリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチルは場合によりＣ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；そして
Ｒ4およびＲ5が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＲ6−ＣＨ2−であり、ここでＲ6は２−ピリジル、２−チエニル、２−フリル、５−クロロ−２−フリル、５−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、６−クロロ−３−ピリジル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、メトキシメチル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、ｎ−プロピル、および６−メチル−２−ピリジルから選択され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；そして
Ｒ4およびＲ5が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
以下から選択される化合物およびその製薬上許容される塩：
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（２−チエニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（２−フラニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［１−［（５−クロロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［１−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］ベンズアミド；
４−［［１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］−ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（３−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］−ベンズアミド；
４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（４−チアゾリルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［１−（５−チアゾリルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；
４−［［４−（アミノカルボニル）フェニル］（１−ブチルピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
痛み、不安症または機能性胃腸障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を、痛みの治療を必要とする温血動物に投与する段階を含む、該動物における痛みの治療方法。
【請求項１１】
治療的有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を、不安症の治療を必要とする温血動物に投与する段階を含む、該動物における不安症の治療方法。
【請求項１２】
式III
【化３】
2007500739.tif 000039
の化合物をＲ7−ＣＨ2ＸまたはＲ7−ＣＨＯと反応させることを含む、式II
【化４】
2007500739.tif 000040
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ2およびＲ3はエチルであり；
ＸはＣｌ、Ｉ、Ｂｒ、−ＯＴｓおよび−ＯＭｓから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ8Ｒ9および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｒ7は
【化５】
2007500739.tif 000041
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、およびＣ3-5ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、およびＣ3-5ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄは場合により置換されたＣ1-6アルキレン、場合により置換されたフェニレン、場合により置換されたフェニレン−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロアリーレン、および場合により置換されたＣ3-5ヘテロアリーレン−Ｃ1-3アルキルから選択される二価基である。
【請求項１３】
式IVの化合物を式Ｖの化合物と反応させる
【化６】
2007500739.tif 000042
ことを含む、式Ｉ
【化７】
2007500739.tif 000043
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、
【化８】
2007500739.tif 000044
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクリル、およびＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクリル、およびＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｄは場合により置換されたＣ1-6アルキレン、場合により置換されたフェニレン、場合により置換されたフェニレン−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロアリーレン、および場合により置換されたＣ3-5ヘテロアリーレン−Ｃ1-3アルキルから選択される二価基であり；
ＸはＩ、ＢｒおよびＣｌから選択され；
Ｒ10はＨおよびＣ1-6アルキルから選択されるか、または(Ｒ10Ｏ)2Ｂ−は
【化９】
2007500739.tif 000045
であり；
Ｒ2およびＲ3はエチルであり；そして
Ｒ4およびＲ5は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ8Ｒ9、および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらの製造方法、それらの使用および当該新規な化合物を含有する医薬組成物に関する。新規な化合物は治療に、そして特に痛み、不安症および機能性胃腸障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
この受容体は、多くの身体機能、例えば循環系および痛みの系に役割を有するとして同定された。したがって、δ受容体のリガンドは鎮痛剤としておよび／または抗高血圧剤としての潜在的な使用が見出され得る。δ受容体のリガンドはまた、免疫調節活性を有することがわかっている。
【０００３】
オピオイド受容体(μ、δおよびκ)の少なくとも３つの異なる集団の同定は、今では十分に確立され、そして３つ全てがヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系の両方において明らかである。痛覚脱失は、これらの受容体の１またはそれ以上が活性化された場合に、種々の動物モデルで観察された。
ほとんど例外なく、現在市販の選択的オピオイドδリガンドは、本質的にペプチド性であり、そして全身性の経路による投与に不適である。非ペプチド性のδ−アゴニストの一例はＳＮＣ８０である(Bilsky E.J.他, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 第359-366頁(1995)).
【０００４】
先行技術において同定されている多くのδアゴニスト化合物は、それらの不十分な薬物動態のために多くの不都合を有し、そして全身経路により投与される場合、鎮痛性を有さない。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは、全身的に投与された場合、顕著に痙攣性の作用を示すことが立証された。
Delorme他に付与されたU.S.特許第6,187,792号には、いくつかのδ−アゴニストが記載されている。
しかし、改善されたδ-アゴニストに対する必要性はなお存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の基礎をなしている課題は、改善された鎮痛剤作用を有するだけでなく、現在のμアゴニストより改善された副作用プロフィールを伴い、ならびに改善された全身性の有効性もまた有する新規な鎮痛剤を見つけることであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、驚くべきほどに改善された特性、すなわち改善されたδアゴニスト効力、インビボ効力、薬物動態、生物学的利用能、インビトロ安定性および／またはより低い毒性を示す特定の化合物を、ここで見出した。
したがって、改善されたδ受容体リガンドを提供することが、本発明の特定の実施形態の目的である。
【０００７】
本明細書内で特定しない限り、本明細書中に用いられる命名法は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に明示された例および規則に従い、これは、その例示的な化学構造名および化学構造を命名する規則のために、本明細書中に参照により加入される。場合により、化合物の名称は、化学命名プログラム：ACD／ChemSketch, Version 5.09／September 2001, Advanced Ch
emistry Development, Inc., Toronto, Canadaを用いて得ることができる。
【０００８】
単独または接頭辞として用いられる用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「炭化水素」は、炭素原子および水素原子のみを含み、炭素原子が最大１４個までの任意の構造を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、１つまたはそれ以上の水素を炭化水素から除去する結果として生じる任意の構造を意味する。
【０００９】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、全般的に「アルキル」は、飽和アルキルおよび不飽和アルキル両方を含む。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、そしてこれは２つの構造を一緒に結合させる役目を果たす。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００１０】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基を意味する。
【００１１】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも約７〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アリール」は、芳香族的特徴（例えば４ｎ＋２非局在化電子）を有している１つまたはそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５〜最大約１４個の炭素原子を含む一価の炭化水素基を意味する。
【００１２】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アリーレン」は、芳香族的特徴（例えば４ｎ＋２非局在化電子）を有している１つまたはそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５〜最大約１４個の炭素原子を含む二価の炭化水素基を意味し、これは２つの構造を一緒に結合させる役目を果たす。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「複素環」は、１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子（環構造の一部として、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）を有し、そしてその環に少なくとも３個〜最大約２０個までの原子を含む環−含有構造または分子を意味する。複素環は飽和でも、または１つもしくはそれ以上の二重結合を含む不飽和でもよく、そして複素環は２個以上の環を含んでもよい。複素環が２個以上の環を含む場合、この環は縮合または非縮合であってよい。縮合環は一般に、少なくとも２個の環の間に２個の原子を共有する環を意味する。複素環は、芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有さなくてもいい。
【００１３】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子によりアルキルの１つまたはそれ以上の炭素原子が置換された結果として形成される基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「複素環式芳香族」は、環構造の一部としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個〜最大約２０個までの原子を含む環−含有構造または分子を意味し、ここで環−含有構造または分子は芳香族的特徴（例えば４ｎ＋２非局在化電子）を有する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環の」または「ヘテロシクロ」は、１つまたはそれ以上の水素がそこから除去されることによる複素環に由来する基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクリル」は、そこから１つの水素が除去されることによる複素環に由来する一価の基を意味する。
【００１４】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクリレン」は、２つの水素が除去されることによる複素環に由来する二価の基を意味し、これは２つの構造を一緒に結合させる役目を果たす。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香族的特徴を有するヘテロシクリルを意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族的特徴を有さないヘテロシクリルを意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族的特徴を有するヘテロシクリレンを意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族的特徴を有さないヘテロシクリレンを意味する。
【００１５】
接頭辞として用いられる用語「６員」は、６つの環原子を含む環を有する基を意味する。
接頭辞として用いられる用語「５員」は、５つの環原子を含む環を有する基を意味する。
【００１６】
五員環ヘテロアリールは、５つの環原子を有する環を伴うヘテロアリールであり、ここで１、２または３つの環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル 、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルである。
【００１７】
六員環ヘテロアリールは、６つの環原子を有する環を伴うヘテロアリールであり、ここで１、２または３つの環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
例示的な六員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００１８】
接頭辞として用いられる用語「置換された」は、１つもしくはそれ以上の水素が、１つもしくはそれ以上のC1-12の炭化水素基、またはN、O、S、F、Cl、Br、IおよびPから選択される１つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む１つもしくはそれ以上の化学基により置換される、構造、分子または基を意味する。１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む例示的な化学基としては、ヘテロシクリル、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)およびオキシイミノ(=N-O
R)が挙げられ、ここで各「R」はC1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルはニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを意味することができ、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上の任意の適当な水素と交換されてもよい。
【００１９】
化学基の１つまたはそれ以上の名称が後に続く、第一の構造、分子または基の接尾辞として用いられる用語「置換」は、第二の構造、分子または基を意味し、これは、1つまたはそれ以上の名づけられた化学基によって第一の構造、分子または基の１つまたはそれ以上の水素が置換されることの結果である。例えば「ニトロによって置換されたフェニル」はニトロフェニルを意味する。
【００２０】
用語「場合により置換された」は、置換された基、構造または分子および置換されていないそれらの両方を意味する。
例えば、複素環は、単環式複素環、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピンホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピンおよびヘキサメチレン酸化物を含む。
【００２１】
更に、複素環は、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールを含む。
さらに、複素環は、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジンおよびキノリジジンを含む。
【００２２】
上記多環式複素環に加えて、複素環は、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の２つ以上の結合および両方の環に共通の３つ以上の原子を含む多環式複素環を含む。このような架橋された複素環の例は、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンを含む。
【００２３】
ヘテロシクリルは、例えば単環式複素環、例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルを含む。
【００２４】
さらに、ヘテロシクリルは、芳香族複素環またはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルを含む。
【００２５】
さらに、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非−芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルを含む。
【００２６】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通する２つ以上の結合および両方の環に共通する３つ以上の原子を含む多環式ヘテロシクリルを含む。このような架橋された複素環の例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル；および7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルを含む。
【００２７】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルコキシ」は、一般式-O-Rの基を意味し、ここでRは炭化水素基から選択される。例示的なアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシを含む。
【００２８】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アミン」または「アミノ」は、一般式-NRR'の基を意味し、ここでRおよびR'は水素または炭化水素基から独立して選択される。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アシル」は、-C(=O)-Rを意味し、ここでRは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基は、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルを含む。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
基の接頭辞として用いられる「ハロゲン化」は、基における1つまたはそれ以上の水素が、１つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されることを意味する。
【００２９】
「RT」または「rt」は室温を意味する。
第二の環基と「縮合」された第一の環基は、第一の環と第二の環とがその間に少なくとも２つの原子を共有することを意味する。
「結合する」、「結合される」、または「結合」は、特に明記しない限り、共有結合を意味する。
【００３０】
一形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007500739.tif 000003
の化合物、その製薬上許容される塩、その溶媒和化合物、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、およびそれらの混合物を提供し、
式中、
R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC6-10アリール、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたC6-10アリール-C1-3アルキル、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル-C1-3アルキル、および
【化２】
2007500739.tif 000004
から選択され、ここでDは場合により置換されたC1-6アルキレン、場合により置換されたフェニレン、場合により置換されたフェニレン-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロアリーレンおよび場合により置換されたC3-5ヘテロアリーレン-C1-3アルキルから選択される二価基であり；
R2およびR3は、独立して、水素、場合により置換されたC1-6アルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され；そして
R4およびR5は、独立して、-H、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-8シクロアルキル、場合により置換されたC6-10アリール、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたC6-10アリール-C1-6アルキル、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキル、-C(=O)-NR8R9および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-8シクロアルキル、場合により置換されたC6-10アリール、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたC6-10アリール-C1-6アルキル、および場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルから選択される。
【００３１】
具体的には、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、式中、R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロシクリルおよびC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロシクリルおよびC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-OH、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され;
R2およびR3はエチルであり；そして
R4およびR5は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキル、-C(=O)-N-R8R9および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００３２】
より具体的には、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、式中、R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル-C1-3アルキル、およびC3-5ヘテロアリール-C1-3アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル-C1-3アルキルおよびC3-5ヘテロアリール-C1-3アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-OH、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され;
R2およびR3はエチルであり;そして
R4およびR5は水素である。
【００３３】
さらにより具体的には、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、式中、
R1はC2-4アルキル、ベンジル、チアゾリルメチル、フリルメチル、ピリジルメチルおよびチエニルメチルから選択され、ここで該C2-4アルキル、ベンジル、チアゾリルメチル、フリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチルは場合によりC1-3アルキル、-OH、-CF3、C1-3アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択される１またはそれ以上の基で置換され;
R2およびR3はエチルであり;そして
R4およびR5は水素である。
【００３４】
最も具体的には、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、式中、
R1はR6-CH2-であり、ここでR6は2-ピリジル、2-チエニル、2-フリル、5-クロロ-2-フリル、5-メチル-2-フリル、3-メチル-2-チエニル、3-クロロ-2-チエニル、5-クロロ-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、6-クロロ-3-ピリジル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、3-ピリジル、4-ピリジル、4-チアゾリル(thizolyl)、5-チアゾリル、n-プロピルおよび6-メチル-2-ピリジルから選択され;
R2およびR3はエチルであり;そして
R4およびR5は水素である。
【００３５】
本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性形態もしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として存在してもよいし、そして当該形態またはラセミ混合物として単離されてもよいことが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の、任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学的活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学活性出発物質からの合成により、または以下に記載の手順に基づく不斉合成により製造することができる。
【００３６】
本発明の特定の化合物が、幾何学的異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在してもよいことがまた認められる。本発明は、式Ｉの化合物の任意の幾何学的異性体を含む。本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を含むことがさらに理解される。
【００３７】
また、本発明の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば水和形態、および非水和形態で存在してよいことも理解される。本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を含むことが、さらに理解される。
【００３８】
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲内にある。通常、本発明の化合物の製薬上許容される塩は、当業者に周知の標準的手順を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、適当な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させ、生理的に許容されるアニオンを得ることにより、得ることができる。例えばカルボン酸またはフェノールのような適当な酸性プロトンを有する本発明の化合物を、一当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または水性媒体中の適当に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、引き続き従来の精製技術によって、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を製造することもまた、可能であり得る。
【００３９】
一実施形態において、上記の式Ｉの化合物は、製薬上許容される塩またはその溶媒和化合物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩または、p-トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【００４０】
本発明の新規な化合物は、治療において、特に種々の痛みの状態、例えば慢性的な痛み、神経障害性の痛み、急性の痛み、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる痛み、偏頭痛、内臓痛などの治療に有用である。しかしながら、このリストは、余すところがないとして解釈されるべきでない。
【００４１】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安症およびストレス関連疾患、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖および強迫神経症、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺臓浮腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病およびその他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷および薬物中毒(アルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物濫用を含む)の治療、ならびに交感神経系の疾患、例えば高血圧に有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のため、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的必要性のため、コラーゲン病、種々のアレルギーのため、抗−腫瘍薬剤および抗ウイルス剤としての使用のための、免疫調節薬として有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性または機能不全がそのパラダイムに存在または関係する疾患状態において有用である。これは、診断技術およびポジトロン放出断層撮影(PET)のような画像診断用途における本発明の化合物の同位元素に標識されたバージョンの使用を含み得る。
【００４４】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニターされた麻酔治療の間の使用のための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば記憶喪失、痛覚欠如、筋弛緩および鎮静状態)を維持するために必要とされる効果のバランスを達成するためにしばしば用いられる。吸入される麻酔薬、催眠薬、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせにおいて含まれる。
医薬の製造のための上記の式Ｉの任意の化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００４５】
また、痛みの治療のための医薬の製造のための本発明の任意の化合物の使用も本発明の
範囲内にあり、当該痛みは、これらに限定されないが、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含む。
不安症の治療のための医薬の製造のための、本発明の任意の化合物の使用もまた、本発明の範囲内にある。
上記状態のいずれかの治療のための医薬の製造のための、本発明の任意の化合物の使用もまた、本発明の範囲内にある。
【００４６】
本発明の更なる形態は、上記の状態のいずれかを患う患者の治療方法であり、ここで有効量の本発明の化合物が当該治療を必要とする患者に投与される。
したがって、本発明は、治療における使用のために上記で定義される、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
本願明細書との関連で、反対の特定の指示がない限り、用語「治療」は「予防」も含む。用語「治療的」および「治療的に」は、適宜解釈されるべきである。本発明の背景の範囲内の用語「治療」はさらに、有効量の本発明の化合物を投与し、既存の疾患状態、急性もしくは慢性の状態または繰り返される状態のいずれかを緩和することを包含する。この定義はまた、繰り返される状態の予防のための予防的治療および慢性疾患のための継続的治療を含む。
【００４７】
ヒトのような温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形で、任意の経路によって、例えば経口的に、筋内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹膜内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、髄膜下に、脳室内に、および関節への注射によって、投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、投与の経路は、経口的、静脈内または筋内であってもよい。
投薬は、特定の患者にもっとも適当な個人の処方計画および投与レベルを決定する場合、投与経路、患者の疾患の重さ、年齢および体重、ならびに主治医によって通常考慮される他の要因による。
【００４８】
さらに、式Ｉの化合物、その溶媒和化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
特に、治療、より具体的には痛みおよび不安症の治療のための、式Iの化合物、その溶媒和化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
さらに、上記の状態のいずかにおける使用のための、式Ｉの化合物、その溶媒和化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性の、製薬上許容される担体は、固体および液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。
固体担体は１つまたはそれ以上の物質であってよく、そしてそれはまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤またはテーブル崩壊剤(table disintegrating agent)として作用してもよく；それはまた、封入材であってよい。
【００５０】
粉剤において、担体は微粉化された固体であり、そしてそれは微粉化された本発明の化合物または活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
坐薬組成物を製造するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物が最初に融解され、そして活性成分を例えば撹拌によりそこに分散させる。次いで、融解された均一な混合物を都合のいい大きさの型に注ぎ、そして冷やし固める。
適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターなどである。
【００５１】
組成物なる用語はまた、カプセルを提供する担体として封入材を伴う活性成分の製剤を含むことも意図され、カプセル中、活性成分(他の担体の有無にかかわらない)は担体によって囲まれ、したがって担体は活性成分と結合する。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固体投薬形態として用いることができる。
【００５２】
液状形態組成物は、液剤、懸濁剤およびエマルションを含む。例えば、活性化合物の無菌水またはプロピレングリコール水溶液は、非経口投与のために適当な液体製剤であり得る。液状組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の溶液に処方されることができる。
経口投与のための水溶液は、水に活性成分を溶解し、そして所望の適当な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。
経口的使用についての水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を、水中に、粘性物質、例えば天然の合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤技術で知られている他の懸濁化剤と共に分散させることによって製造することができる。
【００５３】
投与様式により、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物の0.05％〜99％w(体重によるパーセント)、より好ましくは0.10〜50％wを含み、体重による全てのパーセンテージは合計の組成物に基づく。
本発明の実施のための治療的に有効な量は、当業者により、公知の基準の使用、例えば個々の患者の年齢、体重および反応により決定されてもよいし、そして治療を受けているかまたは予防されている疾患の状況の範囲内で判断されてもよい。
【００５４】
更なる形態において、本発明は本発明の化合物を製造する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式II
【化３】
2007500739.tif 000005
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、式III
【化４】
2007500739.tif 000006
の化合物をR7-CH2XまたはR7-CHOと反応させることを含み、
式中、
R2およびR3はエチルであり；
XはCl、I、Br、-OTs(トシル)および-OMs(メシラート)から選択され；
R4およびR5は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキル、-C(=O)-N-R8R9および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択され；
R7は
【化５】
2007500739.tif 000007
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロアリールおよびC3-5ヘテロアリール-C1-3アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロアリールおよびC3-5ヘテロアリール-C1-3アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-OH、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；そして
ここでDは場合により置換されたC1-6アルキレン、場合により置換されたフェニレン、場合により置換されたフェニレン-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロアリーレンおよび場合により置換されたC3-5ヘテロアリーレン-C1-3アルキルから選択される二価基である。
【００５５】
具体的には、本発明は、上記の式IIの化合物の製造方法を提供し、式中、
R2およびR3はエチルであり;
XはBrであり;
R4およびR5は水素であり;
R7は
【化６】
2007500739.tif 000008
C1-6アルキル、フェニル、チアゾリル、フリル、ピリジルおよびチエニルから選択され、ここで該C1-6アルキル、フェニル、フリル、ピリジル、チエニルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-OH、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；そして
ここでDはC1-6アルキレンである。
【００５６】
第２の実施形態において、本発明は、式Ｉ
【化７】
2007500739.tif 000009
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、式IVの化合物を式Ｖの化合物と反応させることを含み、
【化８】
2007500739.tif 000010
式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-、
【化９】
2007500739.tif 000011
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロシ
クリルおよびC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロシクリルおよびC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-OH
、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Dは場合により置換されたC1-6アルキレン、場合により置換されたフェニレン、場合により置換されたフェニレン-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロアリーレンおよび場合により置換されたC3-5ヘテロアリーレン-C1-3アルキルから選択される二価基であり；
XはI、BrおよびClから選択され；
R10はHおよびC1-6アルキルから選択されるか、または(R10O)2B-は
【化１０】
2007500739.tif 000012
であり;
R2およびR3はエチルであり；そして
R4およびR5は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキル、-C(=O)-N-R8R9および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００５７】
具体的には、本発明は、上記の式Ｉの化合物の製造方法を提供し、式中、
R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、
【化１１】
2007500739.tif 000013
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル-C1-3アルキルおよびC3-5ヘテロアリール-C1-3アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル-C1-3アルキルおよびC3-5ヘテロアリール-C1-3アルキルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-OH、-NO2、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され;
DはC1-6アルキレンであり;
XはBrであり;
R10はHであり;
R2およびR3はエチルであり；そして
R4およびR5は水素である。
【００５８】
より具体的には、本発明の化合物およびその製造に用いられる中間体は、スキーム１〜４に例示される合成経路に従って製造することができる。
【００５９】
【化１２】
2007500739.tif 000014
【００６０】
【化１３】
2007500739.tif 000015
【００６１】
【化１４】
2007500739.tif 000016
【００６２】
生物学的評価
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトのδ受容体に対して活性であることが見出された。特に、本発明の化合物は効果的なδ受容体リガンドであることが見出された。後述のインビトロアッセイは、特に、ラット脳機能アッセイおよび／またはヒトδ受容体機能アッセイ(低)において示されたようなアゴニスト効力および有効性に関して、これらの驚くべき活性を証明した。この特性は生体内の活性に関連すると考えられ、結合親和性に直線的に相関するものではないかも知れない。これらのインビトロアッセイにおいて、化合
物をそれらのδ受容体に対する活性について試験し、IC50を得て、特定の化合物のδ受容体に対する選択的活性を決定した。本発明との関連において、一般にIC50とは、標準的放射活性δ受容体リガンドの50％置換が観察される化合物濃度を指す。
κおよびμ受容体に対する本化合物の活性もまた、同様のアッセイにおいて測定した。
【００６３】
インビトロモデル
細胞培養
クローン化されたヒトκ、δおよびμ受容体、並びにネオマイシン耐性を発現するヒト293Ｓ細胞を、カルシウムを含まないDMEM10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68、および600μg/mLゲネチシンを入れた振蕩フラスコ中で、37℃および5％CO2で懸濁培養した。
ラット脳を計量し、氷冷PBS(2.5mM EDTA、pH 7.4を含む)でリンスした。脳を、氷冷リシスバッファー(50mM Tris、pH 7.0、2.5mM EDTA、使用直前にフェニルメチルスルホニルフルオリドをDMSO：エタノール中の0.5Mストックから0.5MmMとなるように添加)中で、ポリトロンで30秒間(ラット)ホモジナイズした。
【００６４】
膜調製
細胞をペレット化して、リシスバッファー(50mM Tris、pH7.0、2.5mM EDTA、使用直前にPMSFをエタノール中の0.1Mストックから0.1mMとなるように添加)に再懸濁し、氷上で15分間インキュベートし、ポリトロンで30秒間ホモジナイズした。懸濁液を、4℃で10分間、1000ｇ(最大)で遠心分離した。上清を氷上に保存し、ペレットを再懸濁して前と同様に遠心分離した。両方の遠心分離からの上清を一緒にして、30分間46,000ｇ(最大)で遠心分離した。ペレットを冷Trisバッファー(50mM Tris/Cl、pH7.0)に再懸濁し、再び遠心分離した。最終的なペレットを、膜バッファー(50mM Tris、0.32Mスクロース、pH7.0)に再懸濁した。ポリプロピレンチューブ中のアリコート(1mL)をドライアイス／エタノール中で冷凍し、使用するまで−70℃で保存した。タンパク質濃度を、ナトリウムドデシルスルフェートを用いた改変Lowryアッセイで測定した。
【００６５】
結合アッセイ
膜を、37℃で解凍し、氷上で冷却し(またはすぐに用いない場合、氷上に保持し)、25ゲージ針に３回通して、結合バッファー(50mM Tris、3mM MgCl2、1mg／mL BSA(Sigma A-7888)、pH7.4)に希釈し、これを0.22 mフィルターに通して濾過した後、４℃で保存し、そしてその膜が組織に由来する場合(ラット、マウス、サル、DTTなし)、これに5μg/mLアプロチニン、10μMベスタチン、10μMジプロチンＡを新たに添加した。アリコート100μLを、適当な放射性リガンド100μLおよび試験化合物100μLを様々な濃度で含む氷冷12×75mmポリプロピレンチューブに加えた。全体の(TB)および非特異的(NS)結合を、ナロキソン10μMの非存在下および存在下のそれぞれで測定した。チューブをボルテックスし、25℃で60〜75分間インキュベートした後、内容物を0.1％ポリエチレンイミンに少なくとも２時間浸したGF/Bフィルター(Whatman)に通して、迅速に吸引濾過し、氷冷洗浄バッファー(50mM Tris、pH7.0、3mM MgCl2)、約12mL／チューブで洗浄した。フィルターをシンチレーション液6〜7mLを含むミニバイアル中に少なくとも12時間浸した後に、フィルター上に残った放射活性(dpm)をベータカウンターで計測した。アッセイが96穴ディープウェルプレート(96-place deep well plates)で組み立てられている場合、濾過は96穴PEI洗浄ユニフィルター上で行い、これを洗浄バッファー3×1mlで洗浄し、オーブンで55℃、２時間乾燥する。フィルタープレートは、１ウェル当たりMS-20シンチレーション液50μlを加えた後、TopCount(Packard)でカウントする。アッセイが、96ディープウェルプレートで行われる場合、化合物のIC50は、δ受容体の場合、10点置換曲線、及びμ受容体及びκ受容体の場合、５点置換曲線から評価される。アッセイは、膜タンパク質の適切量(δ、μ及びκの場合、それぞれ、2μg、35μg及び1μg)及び適切なトレーサー(δ、μ、及びκの場合、それぞれ、125I-Deltorphin II、125I-FK33824、及び125I-DPDYN)の50000〜80000dpm／ウェルと共に300μlで行われる。総結合及び非特異的結合は、ナロキソンの10μMの存在下及び非存在下で決定される。
【００６６】
機能性アッセイ
化合物のアゴニスト活性は、化合物受容体複合体が、受容体が共役するＧタンパク質へのGTPの結合を活性化する程度を決定することによって測定される。GTP結合アッセイにおいて、GTP[γ]35Ｓは、試験化合物、及びクローン化ヒトオピオイド受容体を発現するHEK-293S細胞、又は、ホモジナイズしたラット又はマウス脳からの膜と合わせる。アゴニストは、これらの膜においてGTP[γ]35Ｓ結合を促進する。化合物のEC50及びＥmax値は、用量−反応曲線から決定される。δアゴニストのナルトリンドールによる用量−反応曲線の右シフトは、アゴニスト活性がδ受容体を通して媒介されていることを実証するために行われる。ヒトδ受容体機能性アッセイのために、アッセイにおいて使用されたヒトδ受容体がEC50(高)を決めるために使用されたものと比較して低レベルで発現されたときに、EC50(低)が測定される。Emax値は、標準δアゴニストSNC80に対して相対的に決定された。即ち、100％より高い値は、SNC80よりよい効率を有する化合物である。
【００６７】
ラット脳GTPのための手順
ラット脳の膜を37℃で解凍し、25ゲージの平滑端針に３回通し、GTPγＳ結合バッファー(50mM・ヘペス、20mM・NaOH、100mM・NaCl、1mM・EDTA、5mM・MgCl2、ｐＨ7.4、新鮮な1mM・DTT、0.1％BSAを添加)で希釈する。最終120μM・GDPを膜希釈物に加える。化合物のEC50及びＥmaxは、膜タンパク質(20μg／ウェル)の適切量及び１ウェル当たりGTPγ35S(0.11〜0.14nM)の100000〜130000dpmを用いて300μl中で行われた10点用量−反応曲線から評価される。基準及び最大刺激結合は、3μM・SNC−80の存在及び非存在下で決定される。クローン化δ受容体を安定的に発現するHEK293細胞で実行されたアッセイは、少し異なったバッファー(50mM・ヘペス、20mM・NaOH、200mM・NaCl、1mM・EDTA、5mM・MgCl2、ｐＨ7.4、新鮮な0.5％BSAを添加、DTTなし)及びGDP最終濃度3μMと共に行われる。
【００６８】
データ解析
特異的結合(SB)はTB-NSとして計算され、そして、種々の試験化合物の存在下のSBは、対照SBのパーセントとして表現した。特異的に結合した放射性リガンドを置換するリガンドに対するIC50及びヒル係数(nH)の値は、ロジットプロット又はリガンド(Ligand)、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)、シグマプロット(SigmaPlot)若しくは受容体フィッ
ト(ReceptorFit)のような曲線フィッティングプログラムから計算した。Kiの値は、Cheng-Prussoffの式から計算された。IC50、Ki及びnHの平均±S.E.M値は、少なくとも三つの置換曲線において試験されたリガンドについて報告した。
上記アッセイを用いて測定した場合、本発明のほとんどの化合物のヒトδ受容体に対するIC50は、一般的に0.30nM〜34.4nMの範囲である。これらの化合物のヒトδ受容体に対するEC50および％Emaxは、一般的に、それぞれ15.6nM〜1853nMおよび31.1nM〜93.3nMの範囲である。これらの化合物のヒトκおよびμ受容体に対するIC50は、一般的に、それぞれ2449nM〜10000nMおよび521nM〜7282nMの範囲である。
【００６９】
受容体飽和実験
放射性リガンドＫδ値は、0.2〜5倍の推定されるＫδ範囲(必要な放射性リガンドの量が適当なら10倍まで)の濃度の適当な放射性リガンドを用いた細胞膜における結合アッセイを実施することにより決定される。特異的放射性リガンド結合は、pモル／mg膜タンパク質として表わされる。個々の実験からのＫδ及びＢmaxの値は、ワンサイトモデル(one-site model)に従って、個々のものから、特異的結合(B)対nMフリー(F)放射性リガンドの非線型回帰から得られる。
【００７０】
Von Frey試験を用いた機械的アロディニア(Mechano-Allodynia)の決定
試験は、Chaplanら(1994)によって記載された方法を用いて、08：00と16：00の時刻の
間に実施された。ラットを、Plexiglasケージ内、底が足に接近できるようになったワイヤーメッシュの底の上におき、10〜15分間慣らすために放置した。試験される領域は、感度が悪い脚パッドを避けた足底中間の左後足である。当該足は、対数的に増加する剛性を有する一連の８つのVon Freyヘアと接触する(0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51および15.14 グラム; Stoelting, Ill, USA)。von Freyヘアは、底にあるメッシュ床から、足底表面に垂直に、足に対して少し曲がるのに十分な力を有して適用され、そしておよそ6〜8秒間保持される。足が鋭く引き寄せられたなら、陽性反応として書き留めた。ヘアを除いたら即座にしりごみするのもまた、陽性反応とした。歩行は曖昧な反応とし、そのような場合は刺激を繰り返した。
【００７１】
試験プロトコル
動物は、FCA処理群について術後１日目に試験する。50％の逃避反射(withdrawal)の閾値は、Dixonのアップ−ダウン法(1980)を用いて決定した。試験は、シリーズの中間である2.04ｇヘアで開始した。刺激は、常に、上昇又は下降のいずれかの連続的方法で与えた。最初に選んだヘアに対する足逃避反射反応の不存在において、より強い刺激が与えられ；足逃避反射が起こった場合は、次に弱い刺激が選択された。この方法による最適な閾値計算は、50％閾値のすぐ近くの６反応が必要であり、反応において最初の変化が起こるとき、例えば閾値を初めて越えたときに、これらの６反応の計算が開始される。閾値が刺激範囲から外れる場合、15.14の値(正常な感受性)又は0.41の値(最大のアロデニア(allodynic))をそれぞれ割り当てた。陽性及び陰性反応の得られたパターンは、取り決め、即ち、Ｘ＝逃避反射なし、Ｏ＝逃避反射あり、を用いて表にし、そして５０％逃避反射閾値は以下の式を用いて内挿された。
50％ｇ閾値  ＝  10(Xf+kδ)／10,000
式中、Xf＝最後に使用したvon Freyヘアの値(ログ単位)、ｋ＝陽性／陰性反応のパターンについて表にした値(Chaplanら(1994)から)、及びδ＝刺激間の平均差(log単位)。ここでは、δ＝0.224
【００７２】
Von Frey閾値は、Chaplanら(1994)にしたがって、最大可能効力パーセント(％MPE)に変換される。％MPEを計算するのに次式が使われる。
％ＭＰＥ＝薬物処理された閾値(ｇ)−アロディニア閾値(ｇ)×100   
対照閾値(ｇ)−アロディニア閾値(ｇ)
【００７３】
試験物質の投与
ラットに、von Frey試験に先だって試験物質を投与(皮下、腹腔内、静脈内又は経口)し、試験化合物の投与とvon Frey試験の間の時間は、試験化合物の性質によって変化する。
【００７４】
ライジング(writhing)反応試験
酢酸は、マウス腹腔内に投与したとき異常な収縮を起こす。次いで、これらのマウスは典型的なパターンで体を伸ばす。鎮痛薬を投与すると、観察される上記の動きの頻度は減り、潜在的に優れた候補として薬物が選択される。
完全で典型的なライジング反射は、以下の要素が存在するときにのみ、みなされる：動物が動いていない；後背が僅かに押し下げられている；両足の足底形状が観察される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、1〜100μモル／ｋgの経口投与後に、ライジング反応の有意な阻害を示した。
【００７５】
(ｉ)溶液の調製
酢酸(AcOH)：最終濃度0.6％のAcOHを含む最終容積20mlを得るために、酢酸120μlを蒸留水19.88mlに加え、次いで溶液を混合し(ボルテックスで)、注射に使用した。
化合物(薬物)：各化合物を、標準的操作に従って最も適した容器中で調製し溶解した。
【００７６】
(ii)溶液の投与
化合物(薬物)を、経口、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)又は静注(i.v.)で、10ml/kg(マウスの平均体重を考慮して)、試験前、20、30又は40分に(化合物のクラス及びその特徴に従って)投与した。化合物が中枢：脳室内(i.c.v.)又はクモ膜下(i.t.)に送達される場合は、５μlの容積が投与される。
AcOHは、試験直前に、10ml/kg(マウスの平均体重を考慮して)を２部位に、腹腔内投与(i.p.)される。
【００７７】
(iii)試験
動物(マウス)を20分間観察し、発作(ライジング反射)の回数を記録し、実験の最後に収集した。マウスを、接触床(contact bedding)を有する個々の「シューボックス(shoe box)」ケージに保持した。合計４匹のマウスを通常同時に観察し、１匹は対照、３匹は薬物投与群である。
【００７８】
不安及び不安様の徴候に関しては、ラットにおけるGeller-Seifterのコンフリクトテストにおいて効果を決定した。
機能性胃腸障害の徴候に関しては、ラットにおける、Coutinho SVらによって記載されたアッセイにおいて効果を決定することができる(Coutinho SV他. American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology, 282(2):G307-16, 2002 Feb.)。
【００７９】
更なる生体内試験プロトコル
被検動物および収容場所
ナイーブな(naive)雄Sprague Dawleyラット(175〜200g)を、温度制御された室内(22℃、湿度40〜70％、12時間明／暗)に、５個体の群で収容した。サイクルの明期に実験を行った。動物には食物および水を自由に摂取させ、データ収集後すぐに屠殺した。
【００８０】
試料
化合物(薬物)試験は、まったく処理を受けないラット群、およびその他の、E.coliリポ多糖(LPS)処理群を含む。ＬＰＳ処理実験について、４群にＬＰＳを注射し、次いで４群のうちの１群をビヒクル処理し、一方他の３群は薬物およびそのビヒクルを注射した。実験の第２のセットは、５群のラットで行い；全ての郡でＬＰＳ処理を行わなかった。ナイーブな群は化合物(薬物)またはビヒクルをまったく投与しなかった；その他の４群は薬物と共にまたはこれを含まずに、ビヒクルで処理した。これらは、USVの低減に寄与し得る薬物の抗不安効果または鎮静効果を決定するために行った。
【００８１】
ＬＰＳの投与
ラットを処理の前15〜20分間実験室に馴化させた。炎症をLPS(グラム陰性E.coli細菌抗原型のエンドトキシン0111：B4, Sigma)の投与によって誘導した。LPS(2.4μg)をイソフルラン麻酔下で、標準的定位外科技術を用いて、10μLの容量で脳室内(i.c.v.)に注射した。耳の間の皮膚を頭側に(rostrally)押し、縦に約1cm切開して頭蓋表面を露出させた。穿孔部位は、座標：ブレグマの後方0.8mm、ラムダに対して側方(左)1.5mm(矢状縫合)および側部脳室内の頭蓋表面下5mm(垂直)によって決定した。LPSをポリエチレンチューブ(PE20; 10〜15cm)により100μL Hamiltonシリンジに連結させた５mm長の滅菌ステンレス鋼の注射針(26-G 3/8)により注射した。切断した注射針(20-G)で作った４mmのストッパーで覆い、シリコン接着剤で26-G注射針に固定して所望の深さ５mmにした。
LPSの注射後、さらに10秒間注射針をそのままにして化合物を拡散させ、次いで取り除いた。切開部を閉じてラットを元のケージに戻し、試験まで最低3.5時間休ませた。
【００８２】
エアパフ刺激のための実験のセットアップ
ラットを、LPS注射および化合物(薬物)投与の後、実験室に残した。試験時にすべての
ラットを取り出して実験室の外に置いた。一度に一匹のラットを試験室に入れ、透明なボックス(9×9×18cm)内に置き、ついでこれを、音を減弱し、換気口を設けたサイズ62(w)×35(d)×46(h)cmの小部屋(BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc)に置いた。空気パフは、0.32cmの空気送出ノズルに通して送達し、10秒に１回のパフ頻度で、一定期間(0.2秒)および一定強度で空気パフを送達できるシステム(AirStim，San Diego Instruments)により制御した。最大10回のパフを与えるかまたは最初の鳴声が始まるまで与えた(これを優先する)。最初の空気パフを記録開始の印とした。
【００８３】
超音波記録の実験の設定
鳴声は各小部屋の内側に置いたマイクロフォン(G.R.A.S. sound and vibration, Vedbaek, Denmark)を用いて10分間記録し、ＬＭＳ(LMS CADA-X 3.5B, Data Acqusition Monitor, Troy, Michigan)ソフトウエアによって制御した。0〜32000Hzの振動数を記録し、保存し、同じソフトウエア(LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA(User Programming and Analysis))により解析した。
【００８４】
化合物(薬物)
全ての化合物(薬物)は、6.5〜7.5にpH調節し、４mL/kgで投与した。化合物(薬物)の投与に続いて、動物を試験時まで元のケージに戻した。
分析
記録は、一連の統計的分析およびフーリエ分析によって行い、フィルター処理(20〜24kHz)して、所望のパラメータを計算した。データは平均±SEMで表した。統計的有意性は、ナイーブなラットとLPS処理ラットとを比較するためにＴ試験を用いて、および薬物有効性に関して一元配置ANOVA続けてDunnett's多重比較試験(post-hoc)を用いて評価した。群間の差は、最小p値≦0.05を有意とした。実験を最低２回繰り返した。
【００８５】
Hargreaves足底試験を用いた熱痛覚過敏の測定
FCA又はカラギーナンの投与
完全フロイントアジュバント(FCA):SIGMA cat.#F5881, Mycabacterium tuberculosis (H37Ra, ATCC 25177)、1mg/ml、熱殺菌した乾燥パラフィン0.85ml、マンニドモノオレエート0.15ml、又は、NaCl中カラギーナン・ラムダタイプIV(Cg):SIGMA cat.#C-3889、(ゼラチン、植物：アイリッシュ・モス)(1.0％溶液)。
【００８６】
注射は、滅菌針サイズ26G5/8”のハミルトンシリンジで行われる。ラットを取り出し、イソフルランで麻酔するために箱に入れる。所望の効果に達したならば、ラットを移動し腹側臥位(胸骨位)に置く。左後足をつかみ、針を足の中間(中足骨領域)に達するように、第二指と第三指の足蹠間の、皮下、腹側面に導入する。最後に、FCA100μl容量、又はカラギーナン溶液100μlを、ゆっくりと足に注射し、針を抜いた後３〜４秒間小圧力を加える。
もし、動物が処置中起き出すならば、所望の効果が得られるまでそれらを吸入箱に戻す。足底内注射後、動物が覚醒するまでケージ内で観察する。
ＦＣＡ処置について、ラットの炎症過程の発症には48時間が見込まれる。カラギーナン処置について、ラットの炎症過程の発症には３時間が見込まれる。試験の朝、ラットを実験室に置く(ケージ内)。少なくとも30分間は室に慣れさせる。
【００８７】
試験部位
熱刺激を、足蹠の間の足底表面の中心に加える。試験部位は、ガラスから皮膚への正確な熱伝導性を維持するため、ガラスに接触していなければならず、その間に尿又は糞があってはならない。
足底装置はガラストップ／プラットホームのある箱からなっており、ガラス表面は、内部フィードバック機構によって30℃に保持されている。このガラスプラットホームの下側
には、可動式アームに取りつけられた電球があり、光がラットの足下に位置するように、鏡が下に置かれている。ライトを点灯すると、直径約２mmの開口を通して照らされる。実験者は、ライトを点灯し、足が離れると自動センサーがライトを消す；20.48秒の中断は、仮にラットがその足を離し損なっても、組織の損傷が起こらないことを確実にする。実験者は、どんな時点でライトを消してもよい。タイマーが、ライトがついている時間を記録する。
フラックスメーター：ライトが点灯しているとき、フラックス／cm2を測定する。これは、約97〜98に維持されなければならない。フラックスは足底装置を調節することによって変更することができるが、実験中には変更してはならない。
【００８８】
時間的経過
実験は、炎症の導入後の時間の長さを変更した後に実施することができる。痛覚過敏は、ＦＣＡ注射後48時間又はカラギーナン注射後３時間に測定される。
試験手順
ナイーブなラット：用量−反応曲線を決定する手順のために、ラット７匹の１群を対照群として用い、残りのラット28匹と共に麻酔するが注射はしない。ナイーブなラットの試験は、実験の始まる前か、実験後直ぐのいずれかで行ってストレスが最小となるようにし、ラットを、個々のプレキシグラス(Plexiglas)ボックス(14×21×9cm)内において、足底装置の上に置き；30分間慣らせる。動物の試験の準備ができたら、ライトを試験部位の直下に置き、点灯し、逃避の潜伏時間を記録する。５〜８分後、皮膚温度を正常に戻し、２回目のリーディングを行い、そしてラットを移動してケージに入れる。
【００８９】
ベースラインの値：ＦＣＡ(又はカラギーナン)を注射された、残りの28匹のラット(４群に分けてある)を機械の上の個々の箱内に置き、30分間慣らした。実験者は足の炎症の程度を検査し、変色をチェックすべきである。熱刺激を試験部位の下に与え、逃避の潜伏期間を記録し、上記のようにして２回読む。痛覚過敏が存在するかどうかを確かめるには、これらのベースラインの値を、ナイーブな動物のその値と比較する。
【００９０】
薬物投与後試験：一旦痛覚過敏が確かめられたら、ラットに目的とする化合物を注射する。各化合物は、標準的手順に従って最も適切なビヒクルで調製し、溶解させる。投与経路、投与量、容積及び注射後の試験時間は、化合物(又は化合物のクラス)に特異的である。注射後、例えばi.v.又はs.c.注射後20〜30分で化合物を試験する場合、ラットを足底装置に置き、慣らすが、その間に薬物がその効果を生じる。注射後60分又はそれ以上で化合物を試験する場合、ラットを常に、同じケージの仲間と一緒に元のケージに戻し、ラットの群内の社会構造を再構築するストレスを最小にする。30分後、ラットを足底装置に置き、足底機械に30分間慣らす。試験を上記のように実施する。２回のリーディングを行う。
【００９１】
試験の判断基準：
動物は平静かつ静かであるが、機敏であり、そして正確な位置に置かれ、足の皮膚と機械のガラス表面の間に、尿又は糞があってはならない。動物は、以下の場合、試験に用いてはならない：
−動物が、においを嗅ぎ回る、毛づくろいをする及び探索行動をすることを含む動きをしている；
−動物が、睡眠中である；
−動物が、化合物の副作用の可能性のある結果であり、そして避けることができない場合を除いて、ストレスの明確な徴候(強直性不動、鳴声、耳を平らにする)を示している；
−動物が、足がガラスと直接接触しないような位置にいる(足が尾の先端上にのっている)；
−動物の足が、不適当な注射の結果として青色を呈している。この場合、動物を実験から完全に除く(開始時に)。
尿又は糞があるとき、動物を除き、ガラス表面を清潔に拭い、そして動物を再び置く。動物が眠っている場合、又は強直性不動を示している場合は、実験者は、短期間の注意挙動を引き出すために、箱を穏やかに動かしてもよいし、または箱の前で実験者の手を動かしてもよい。動物の挙動の綿密な観察を試験中を通して行うべきである。
【００９２】
再試験：
実験中のいつでも、もし実験者が、足の逃避反応が熱刺激に対する反応ではなかったと確信しないならば、その動物を５〜８分後に再試験してよい。これは、刺激を与えている間に、動物が突然動くかまたは排尿もしくは排便することによる。
【００９３】
許容される反応：
以下のいずれも、熱刺激への反応と考えられる。
−足がガラスを離れる逃避運動(しばしば、足をなめることが続く)；
−身体の横方向への動き(刺激された足と反対側に起こる)；
−つま先がガラスから離れる；
−炎症を起こした足の中心平面(中足)面がガラスから離れる。
【００９４】
解析
データは、平均値±SEMとして表す。統計的有意性は、ナイーブラットと炎症を起こしたラットとの間の比較を、Ｔ検定を用いて評価し、そして薬物の効果については、一元配置ANOVA、次いでDunnett's多重比較検定(ポスト−ホック)を用いて評価した。群間の差は、最小p値≦0.05で有意とする。
【実施例】
【００９５】
本発明をさらに以下の実施例によって詳細に記載する。当該実施例は、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的に試験する方法を記載するが、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００９６】
中間体１: メチル4-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ベンゾエート
4-(ブロモメチル)安息香酸、メチルエステル(11.2 g, 49 mmol)および亜リン酸トリメチル(25 mL)の混合物を、N2下で、５時間還流した。過剰の亜リン酸トリメチルをトルエ
ンを用いた共蒸留により除去し、定量的収率で中間体1を得た。1H NMR (CDCl3) δ3.20 (d, 2H, J=22 Hz, CH2), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz, OCH3), 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-H).
【００９７】
中間体２: 4-(4-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
乾燥THF(200 mL)中の中間体1の溶液に、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(32.7 mL ヘキサン中の1.5 M, 49 mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を室温に温め、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(9.76 g, 乾燥THF(100 mL)中の49 mmol)を添加した。12時間後、反応混合物を水(300 mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(3 × 300 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、そして蒸発させて、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として中間体２(5.64 g, 35％)を得た。IR (NaC1) 3424, 2974, 2855, 1718, 1 688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1;  1H NMR (CDCl3) δ1.44 (s, 9H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.33 (s, 1H, CH), 7.20 (d J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J,=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8.
【００９８】
中間体３：4-ブロモ-4-[ブロモ-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン(200 mL)中の中間体2(5.2 g, 16 mmol)およびK2CO3(1.0 g)の混合物に、0℃で、CH2Cl2(30 mL)中の臭素(2.9 g, 18 mmol)の溶液を添加した。室温で1.5時間後、K2CO3の濾過後の溶液を濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチル(200 mL)中に溶解し、水(200 mL)、0.5 M HC1(200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをメタノールから再結晶化し、白色固体として中間体3(6.07 g, 78％)を得た。IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1;  1H NMR (CDCl3) δ1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 3.08 (br, 2H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.08 (br, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H);  13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3.
【００９９】
中間体４：4-[ブロモ-(4-カルボキシ-フェニル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
メタノール(300 mL)および2.0 M NaOH(100 mL)中の中間体3(5.4 g, 11 mmol)の溶液を、40℃で３時間加熱した。固体を濾過により回収し、そして一晩、真空乾燥させた。乾燥した塩を40％アセトニトリル／水中に溶解し、そして濃HClを用いてpH 2に調整した。中間体4(3.8 g, 87％)を、濾過により白色粉末として単離した。1H NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 9H, tBu), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.
【０１００】
中間体５：4-[ブロモ-(4-ジエチルカルバモイル-フェニル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
−20℃の乾燥ジクロロメタン(10 mL)中の中間体4(1.0 g, 2.5 mmol)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(450 mg, 3.3 mmol)を添加した。-20℃で20分後、ジエチルアミン(4 mL)を添加し、そしてこの反応物を室温に温めた。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。この有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の針状晶として中間体5(800 mg, 73％)を得た。IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-1;  1H NMR (CDCl3) δ1.13 (br, 3H, CH3), 1.22 (br, 3H, CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 2.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5.
【０１０１】
中間体６：tert-ブチル 4-((4-シアノフェニル)｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニルメチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体5(23.3g, 51.6 mmol)を含むフラスコに、トルエン(240mL)、エタノール(24mL)、4-シアノフェニルボロン酸(9.87 g, 69.5 mmol)および水溶性２Ｎ炭酸カリウム(24 ml, 48 mmol)を添加した。この混合物を30分間、窒素で脱気した。次いで、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(5.97 g, 5.1 mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で希釈し、そして有機層を分離した。次いで、水相を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を40/60〜60/40酢酸エチル／ヘプタンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として中間体6(11.8 g, 48 ％)を得た。
【０１０２】
中間体７：tert-ブチル 4-([4-(アミノカルボニル)フェニル]｛4-[(ジエチルアミノ) カルボニル]フェニル｝メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブタノール90 ml中の中間体6(9.81 g, 20.7 mmol)の混合物を含むフラスコに、細かくした水酸化カリウム(2.9 g, 51.8 mmol)を添加した。反応物を80℃で、３時間加熱し、この後にこれを濃縮した。この混合物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、そして水相をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を90/10酢酸エチル／ヘプタンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として中間体7(9.0 g, 88.4 ％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.09-1.16 (br s, 3H), 1.20-1.26 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.29-2.37 (m, 4H), 3.24-3.32 (br s, 2H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.50-3.57 (br s, 2H), 5.49-5.66 (br s, 1H), 5.97-6.12 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 
【０１０３】
中間体８：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]ベンズアミド
ジクロロメタン(40 ml)中の中間体7(4 g, 8.4 mmol)の溶液に、トルフルオロ酢酸(10 ml)を添加した。反応物を40℃で、４時間加熱し、次いで濃縮乾固した。生じた油状物をジクロロメタンに取り、そして水酸化ナトリウムの1 N溶液で中和した。有機層を分離し、そして水相を５回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮させ、中間体8(2.9 g, 87.7 ％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.07-1.17 (br s, 3H), 1.19-1.28 (br s, 3H), 2.29-2.38 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.22-3.32 (br s, 2H), 3.48-3.59 (br s, 2H), 5.53-5.67 (br s, 1H), 6.01-6.14 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
【０１０４】
化合物１：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化１５】
2007500739.tif 000017
1,2-ジクロロエタン(6ml)中の中間体8(400mg, 1.02 mmol)の懸濁液に、2-ピリジンカルボキシアルデヒド(136 μL;  1.43 mmol, 1.4 eq)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム(303mg; 1.54 mmol, 1.4eq)を添加した。この反応物を一晩室温で、窒素下、撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水溶性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水相を４回、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた油状物を、0.1％トリフルオロ酢酸を含む水中の10％〜45％アセトニトリルで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、白色固体として化合物1(475mg, 65 ％収率)を得た。M.S. (計算値): 483.3 (MH+), M.S. (実測値): 483.2 (MH+). HPLC: k': 2.37; 純度:  >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA.; 1 H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 3H), 2.70 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.54 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J= 5.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H).  実測値: C, 58.37; H, 5.26; N, 8.19％.  C30H34N4O2  x 1.80 C2HF3O2 x 0.2 H2OはC, 58.36; H, 5.28; N, 8.10％を有する。
【０１０５】
化合物２：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(2-チエニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化１６】
2007500739.tif 000018
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(400 mg, 1.02 mmol)および2-チオフェンカルボキシアルデヒド(134 μL, 1.43 mmol)から、白色固体として化合物2のトリフルオロ酢酸塩(424 mg, 69 ％)を得た。M.S. (計算値): 488.2 (MH+), M.S. (実測値): 488.2 (MH+). HPLC: k': 2.73; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm).  条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1 H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.09 (m, 3H), 1.20 (m, 3H), 2.51 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.12 dd, J= 3.5 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 4H),  7.31 (dd, J = 1.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 1.0 Hz, 5.1 Hz, 1H)
7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 実測値: C, 56.55; H, 5.24; N, 6.17％を有する。 C29H33N3O2S x 1.70 C2HF3O2 x 0.4 H2O: C, は56.51; H, 5.20; N, 6.10％. 
【０１０６】
化合物３：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(2-フラニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化１７】
2007500739.tif 000019
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(400 mg, 1.02 mmol)および2-フルアルデヒド(134 μL, 1.43 mmol)から、白色固体として化合物3のトリフルオロ酢酸塩(441 mg, 63 ％)を得た。M.S. (計算値): 472.3 (MH+), M.S. (実測値): 472.2 (MH+).  HPLC: k': 2.55; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax  C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1 H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 3H),  2.53 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 3.13 (br s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 6.53 dd, J= 1.8 Hz, 3.1 Hz, 1H), 6.72 (d, 3.3 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H),  7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 0.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 実測値: C, 59.42; H, 5.38; N, 6.59％. C29H33N3O3  x 1.50 C2HF3O2 x 0.2 H2OはC, 59.48; H, 5.44; N, 6.50％を有する。
【０１０７】
化合物４：4-[[1-[(5-クロロ-2-フラニル)メチル]-4-ピペリジニリデン][4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]ベンズアミド
【化１８】
2007500739.tif 000020
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(340 mg, 0.87 mmol)および5-クロ
ロ-2-フルアルデヒド(158 mg, 1.21 mmol)から、白色固体として化合物4のトリフルオロ酢酸塩(341 mg, 63 ％)を得た。M.S. (計算値): 506.2 (MH+), M.S. (実測値): 506.2 (MH+). HPLC: k': 2.93; 純度:  >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax  C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1 H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 3H),  2.66 (br s, 4H), 3.17 (br s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 実測値: C, 55.48; H, 4.86; N, 6.03％. C29H32N3O3Cl x 1.70 C2HF3O2 x 0.1 H2OはC, 55.46; H, 4.87; N, 5.99％を有する。
【０１０８】
化合物５：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-[(5-メチル-2-フラニル)メチル]-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化１９】
2007500739.tif 000021
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(340 mg, 0.87 mmol)および5-メチルフルアルデヒド(121 μL, 1.21 mmol)から、白色固体として化合物5のトリフルオロ酢酸塩(344 mg, 66 ％)を得た。M.S. (計算値): 486.3 (MH+), M.S. (実測値): 486.2 (MH+). HPLC: k': 2.86; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1 H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 3H),  2.31 (s, 3H), 2.52 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 6.11 (dd, J = 1.0 Hz, 3.1 Hz,  1H), 6.58 (dd, J = 1.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 実測値: C, 60.71; H, 5.69; N, 6.55％. C30H35N3O3 x 1.40 C2HF3O2 x 0.2 H2OはC, 60.72; H, 5.72; N, 6.48％を有する。
【０１０９】
化合物６：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化２０】
2007500739.tif 000022
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(340 mg, 0.87 mmol)および3-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(131 μL, 1.21 mmol)から、白色固体として化合物6のトリフルオロ酢酸塩(307 mg, 57 ％)を得た。M.S. (計算値): 502.3 (MH+), M.S. (実測値): 502.2 (MH+). HPLC: k': 2.55; 純度: >91％(215nm), >91％(254nm), >92％(280nm). 条件: Zorbax  C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1 H NMR(400 MHz, CD3OD)：δ 1.11 (m, 3H),
1.23 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.53 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 実測値: C, 57.13; H, 5.15; N, 5.88％. C30H35N3O2S  x 1.80 C2HF3O2はC, 57.09; H, 5.25; N, 5.94％を有する。
【０１１０】
化合物７：4-[[1-[(3-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-ピペリジニリデン][4-[(ジエチルアミノ) カルボニル]フェニル]メチル]ベンズアミド.
【化２１】
2007500739.tif 000023
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(340 mg, 0.87 mmol)および3-クロロチオフェン-2-カルボキシアルデヒド(177 mg, 1.21 mmol)から、白色固体として化合物7のトリフルオロ酢酸塩(305 mg, 55 ％)を得た。M.S. (計算値): 522.2 (MH+), M.S. (実測値): 522.2 (MH+). HPLC: k': 2.94; 純度: >97％(215nm), >97％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR 遊離アミン(400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H),  2.40 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 3.27 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.76 (s, 2H), 5.61 (br s, 1H), 6.07 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H).  実測値: C, 54.79; H, 4.82; N, 6.03％. C29H32N3O2SCl×1.60 C2HF3O2 ×0.1 H2OはC, 54.75; H, 4.82; N, 5.95％を有する。
【０１１１】
化合物８：4-[[1-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-ピペリジニリデン][4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]ベンズアミド
【化２２】
2007500739.tif 000024
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(400 mg, 1.02 mmol)および5-クロロ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(140 μL, 1.32 mmol)から、白色固体として化合物8のトリフルオロ酢酸塩(486 mg, 75 ％)を得た。M.S. (計算値): 522.2 (MH+), M.S. (実測値): 522.2 (MH+). HPLC: k': 3.17; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR 遊離アミン(400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 3.27 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.70 (br s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H).  実測値: C, 53.87; H,
4.79; N, 5.87％. C29H32N3O2SCl x 1.70 C2HF3O2 x 0.4 H2OはC, 53.81; H, 4.81; N,
5.81％を有する。
【０１１２】
化合物９：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化２３】
2007500739.tif 000025
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(400 mg, 1.02 mmol)および5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(142 μL, 1.32 mmol)から、白色固体として化合物9のトリフルオロ酢酸塩(530 mg, 84 ％)を得た。M.S. (計算値): 502.3 (MH+), M.S. (実測値): 502.2 (MH+). HPLC: k': 3.05; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax  C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR 遊離アミン(400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 3.27 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.68 (s, 2H), 5.67 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H).  実測値: C, 57.88; H, 5.41; N, 6.16％. C30H35N3O2S x 1.60 C2HF3O2 x 0.3 H2O: C, 57.83; H, 5.44; N, 6.09％. 
【０１１３】
化合物１０：4-[[1-[(6-クロロ-3-ピリジニル)メチル]-4-ピペリジニリデン][4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-ベンズアミド
【化２４】
2007500739.tif 000026
DMF(6 ml)中の中間体8(400 mg, 1.02 mmol)および2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン(197 mg, 1.22 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(169 mg, 1.22 mmol)を添加した。反応物を一晩、50℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび水に取った。有機層を分離した。次いで、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた油状物を、0.1％トリフルオロ酢酸を含む水中の10％〜45％アセトニトリルで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、白色固体として化合物10(513mg, 67 ％収率)を得た。M.S. (計算値): 517.2 (MH+), M.S. (実測値): 517.2 (MH+). HPLC: k': 2.63; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax  C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR 遊離アミン(400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H),  2.37 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 5.73 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  7.29 (m, 3H),  7.66 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H). 実測値: C, 56.07; H, 4.94; N, 7.88％. C30H33N4O2Cl x 1.70 C2HF3O2 x 0.2 H2OはC, 56.15; H, 4.95; N, 7.84％を有する。
【０１１４】
化合物１１：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化２５】
2007500739.tif 000027
DMF(6 ml)中の中間体8(400 mg, 1.02 mmol)および2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(207 μL, 1.22 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(169 mg, 1.22 mmol)を添加した。反応物を一晩50℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび水に取った。有機層を分離した。次いで、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた油状物をメチルアルコール(5 ml)および1N HCl(2 mL)に取り、そして50℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、そして0.1％トリフルオロ酢酸を含む水中の10％〜45％アセトニトリルで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより乾燥させた。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、化合物11(168 mg, 29 ％)を得た。M.S. (計算値): 450.3 (MH+), M.S. (実測値): 450.2 (MH+). HPLC: k': 1.99; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.67 (m, 4H),  7.28 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H).  実測値: C, 58.32; H, 6.13; N, 6.97％.  C27H35N3O3 x 1.30 C2HF3O2 x 0.6 H2OはC, 58.41; H, 6.21; N, 6.90％を有する。
【０１１５】
化合物１２：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド.
【化２６】
2007500739.tif 000028
化合物10について記載される手順を用いて、中間体8(220 mg, 0.55 mmol)および2-ブロモエチルメチルエーテル(63.4 μL, 0.67 mmol)から、白色固体として化合物12のトリフルオロ酢酸塩(124 mg, 39 ％)を得た。M.S. (計算値): 450.3 (MH+), M.S. (実測値): 450.2 (MH+). HPLC: k': 2.23; 純度: >94％(215nm), >95％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.72 (m, 2H),  7.27 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4
Hz, 2H),  7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 実測値: C, 55.70; H, 5.90; N, 6.48％. C27H35N3O3 x 1.70 C2HF3O2 x 0.7 H2OはC, 55.66; H, 5.85; N, 6.41％を有する。
【０１１６】
化合物１３：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(3-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド.
【化２７】
2007500739.tif 000029
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(200 mg, 0.50 mmol)および3-ピリジンカルボキシアルデヒド(63 μL, 0.64 mmol)から、白色固体として化合物13のトリフルオロ酢酸塩(255 mg, 72 ％)を得た。M.S. (計算値): 483.3 (MH+), M.S. (実測値): 483.2 (MH+). HPLC: k': 1.86; 純度: >98％(215nm), >98％(254nm), >99％(280nm).  
条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR 遊離アミン(400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 3.27 (br s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 5.62 (br s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H),  7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H).  実測値: C, 56.34; H, 5.02; N, 7.80％. C30H34N4O2 x 2.1 C2HF3O2 x 0.4 H2OはC, 56.33; H, 5.10; N, 7.68％を有する。
【０１１７】
化合物１４：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(4-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化２８】
2007500739.tif 000030
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(200 mg, 0.50 mmol)および4-ピリジンカルボキシアルデヒド(63 μL, 0.64mmol)から、白色固体として化合物14のトリフルオロ酢酸塩(244 mg, 68 ％)を得た。M.S. (計算値): 483.3 (MH+), M.S. (実測値): 483.2 (MH+). HPLC: k': 1.80; 純度: >99％(215nm), >98％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA,
B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR 遊離アミン(400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (br s, 3H),
1.23 (br s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 3.27 (br s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 5.61 (br s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (br s, 2H). 実測値: C, 55.00; H, 5.00; N, 7.43％. C30H34N4O2  x 2.3 C2HF3O2 x 0.6 H2OはC, 54.99; H, 5.00; N, 7.41％を有する。
【０１１８】
化合物１５：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-[(6-メチル-2-ピリジニル)メチル]-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化２９】
2007500739.tif 000031
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(300 mg, 0.77 mmol)および6-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド(116 mg, 0.97 mmol)から、白色固体として化合物15のトリフルオロ酢酸塩(291 mg, 52 ％)を得た。M.S. (計算値): 497.3 (MH+), M.S. (実測値): 497.2 (MH+). HPLC: k': 2.49; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax  C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B:CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR 遊離アミン(400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.65 (s, 2H), 5.60 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 実測値: C, 59.19; H, 5.51; N, 8.12％. C31H36N4O2 x 1.70 C2HF3O2 x 0.4 H2OはC, 59.22; H, 5.56; N, 8.03％を有する。
【０１１９】
中間体９
ジクロロメタン(5 ml)中の中間体5(1.09 g, 2.41 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.37 ml, 12.08 mmol)を添加した。反応物を一晩40℃で撹拌し、次いで濃縮乾固した。生じた油状物をジクロロメタンに取り、そして1 N NaOHで中和した。有機層を分離し、そして水相を５回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
この油状物をジメチルホルムアミド(25 ml)に取った。この溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(490μL, 2.89 mmol)および炭酸カリウム(400 mg, 2.89 mmol)を添加した。反応物を一晩、50℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび水に取った。有機層を分離した。次いで、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた油状物をジクロロメタン中の１％〜５％ メタノールで溶出させるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体9(0.85 g, 71 ％)を得た。
【０１２０】
中間体１０
メチルアルコール(5mL)および1N HCl(2 ml)中の中間体9(852 mg, 1.72 mmol)の溶液を、50℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液に取った。有機層を分離し、次いで、水相３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、アルコール(658 mg, 93 ％)を得て、これをさらに精製することなくアルキル化した。
氷で冷やしたジメチルホルムアルデヒド(10 ml)中のアルコール(658 mg, 1.6 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60 ％)(46 mg, 1.9 mmol)を添加した。この懸濁液を30分間撹拌し、引き続きヨードメタン(118 μL, 1.9 mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、そして反応物を濃縮した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。この水相を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた油状物を0.1％トリフルオロ酢酸を含む水中の10％〜45％アセトニトリルで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そしてジクロロメタンおよび1 N 水酸化ナトリウム溶液を用いた抽出により遊離し、無色油状物として中間体10(95 mg, 14 ％収率)を得た。
【０１２１】
化合物１６：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(3-メトキシプロピル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化３０】
2007500739.tif 000032
中間体10(43 mg, 0.1 mmol)を含むフラスコに、トルエン(3mL)、エタノール(0.5 mL)、4-アミノカルボニルフェニルボロン酸(33 mg, 0.2 mmol)および水溶性２Ｎ炭酸カリウム(0.5 mL, 1 mmol)を添加した。この混合物を30分間、窒素で脱気した。次いで、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(11.6 mg, 0.01 mmol)を添加した。反応混合物を85oCまで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、次いで、水相を４回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた残留物を0.1％トリフルオロ酢酸を含む水中の10％〜45％アセトニトリルで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、白色固体として化合物16(31mg, 54 ％収率)を得た。M.S. (計算値): 464.3 (MH+), M.S. (実測値): 464.2 (MH+). HPLC: k': 4.02; 純度: >97％(215nm), >98％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-95％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 2H) 7.25-7.30 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H),  7.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
【０１２２】
中間体１１：4-[ブロモ[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]-N,N-ジエチル-ベンズアミド
ジクロロメタン(15 mL)中の中間体5(1.0g, 2.2 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.2
mL, 22.6 mmol)を添加した。この反応物を室温で、一晩撹拌し、次いで水溶性水酸化ナトリウム(1N)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮させ、黄色固体(684 mg, 88％収率)を得た。
この黄色固体を1,2-ジクロロエタン(15 mL)およびベンズアルデヒド(0.32 mL, 3.1 mmol)中に溶解し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(661 mg, 3.1 mmol)を添加した。室温で３日間撹拌後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水溶性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水相を３回、ジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。定量的量の中間体11を黄色泡状物として得た。
【０１２３】
中間体１２：4-[(4-シアノフェニル)[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]-N,N-ジエチル-ベンズアミド
乾燥トルエン(15 mL)中の中間体11の溶液に、4-シアノフェニルボロン酸(430 mg, 2.9 mmol)、エタノール(3 mL)および水溶性炭酸ナトリウム(2N, 2.4 mL, 4.8 mmol)を添加した。この反応物を20分間脱気し、次いでパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(225 mg, 0.2 mmol)を添加し、そして反応物を90℃まで20時間加熱した。この反応物を冷却し、そして酢酸エチルを添加した。この反応物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物として中間体12(616 mg, 68％)を得た。
【０１２４】
化合物１７：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]-ベンズアミド
【化３１】
2007500739.tif 000033
tBuOH(15 mL)中の中間体12(616 mg, 1.3 mmol)の溶液に、破砕したKOH(186 mg, 3.3 mmol)を添加し、そしてこの反応物を加熱還流した。１時間後、この反応物を冷却し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン中の6％〜10％ メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物として化合物17(389.2 mg, 61 ％収率)を得た。この物質をジクロロメタン中に溶解し、そしてジエチルエーテル(1N, 1.2 mL, 1.2 mmol)中のHClを添加した。この懸濁液を濃縮し、HCl塩として化合物17を得た。M.S. (計算値): 482.3 (MH+), M.S. (実測値): 482.2 (MH+). HPLC: k': 3.78; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で20-50％ B, 流速: 1mL/分, 30℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA. 1 H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.07-1.21 (m, 6H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.00-3.18 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.45-3.56 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H).  実測値: C, 68.64; H, 7.17; N, 7.62％.  C31H35N3O2 x 1.4 H2O x 1.0 HClはC, 68.53; H, 7.20 N, 7.73％を有する。
【０１２５】
化合物１８：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(4-チアゾリルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化３２】
2007500739.tif 000034
化合物10について記載される手順を用いて、中間体8(170 mg, 0.45 mmol)および4-(クロロメチル)チアゾールヒドロクロリド(84 mg, 0.49 mmol)から、白色固体として化合物18のトリフルオロ酢酸塩(98 mg, 30 ％)を得た。M.S. (計算値): 489.2 (MH+), M.S. (実測値): 489.2 (MH+). HPLC: k': 3.31; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-50％ B, 流速: 1mL/分, 40℃, A: H2O中の0.1％ギ酸, B: CH3CN中の0.1％ギ酸. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.11-3.23 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H) 7.27 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (m, 3H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 実測値: C, 52.12; H, 4.91; N, 7.55％. C28H32N4O2S x 2.1 C2HF3O2 x 0.8 H2OはC, 52.09; H, 4.85; N, 7.50％を有する。
【０１２６】
化合物１９：3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル][1-(5-チアゾリルメチル)-4-ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド
【化３３】
2007500739.tif 000035
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(170 mg, 0.45 mmol)およびチアゾール-5-カルボキシアルデヒド(61 mg, 0.54 mmol)から、白色固体として化合物19のトリフルオロ酢酸塩(124 mg, 38 ％)を得た。M.S. (計算値): 489.2 (MH+), M.S. (実測値): 489.2 (MH+). HPLC: k': 3.06; 純度：>99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-50％ B, 流速: 1mL/分, 40℃, A: H2O中の0.1％ ギ酸, B: 0.1％ギ酸中のCH3CN. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.51-2.78 (br s, 4H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.10-3.62 (m, 4H), 3.49-3.58 (m, 2H), 4.73 (s, 2H) 7.28 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H). 実測値: C, 52.48; H, 4.85; N, 7.67％. C28H32N4O2S x 2.1 C2HF3O2 x 0.5 H2OはC, 52.47; H, 4.80; N, 7.60を
有する。
【０１２７】
化合物２０：4-[[4-(アミノカルボニル)フェニル](1-ブチルピペリジン-4-イリデン)メチ
ル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３４】
2007500739.tif 000036
化合物1について記載される手順を用いて、中間体8(242 mg, 0.618 mmol)およびブチルアルデヒド(84 μL, 0.93 mmol)から、白色固体として化合物20のトリフルオロ酢酸塩(154 mg, 44 ％)を得た。M.S. (計算値): 448.3 (MH+), M.S. (実測値): 448.2 (MH+). HPLC: k': 5.08; 純度: >99％(215nm), >99％(254nm), >99％(280nm). 条件: Zorbax C-18, 勾配25分で10-50％ B, 流速: 1mL/分, 40℃, A: H2O中の0.05％ TFA, B: CH3CN中の0.05％ TFA.  1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 (br t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 2.46-2.60 (br m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.63 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H).  実測値: C, 59.97; H, 6.46; N, 6.72％. C28H37N3O2 x 1.40 C2HF3O2 x 0.5 H2OはC, 60.03; H, 6.44; N, 6.82％を有する。
【国際調査報告】
2007500739.tif 000047
2007500739.tif 000048
2007500739.tif 000049
2007500739.tif 000050