(57)【要約】  本発明は各々が本明細書で定義する如き４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、１Ｈ−イミダゾール誘導体、チアゾール誘導体および／または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体、またはこれらのプロドラッグ、互変異性体または塩の群から選択したＣＢ１受容体活性を有する化合物を、子供の患者におけるＣＢ１受容体関連病の治療および／または予防および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を製造する時に用いる新規な医学的用途に関する。その上、本発明は、前記ＣＢ１受容体活性を有する化合物をリパーゼ阻害薬と組み合わせ用いることにも関する。前記化合物は、特に、青年または子供の患者における肥満の治療および／または予防および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を製造する時にリパーゼ阻害薬と組み合わせて用いるに適する。好適なリパーゼ阻害薬はオルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２および／またはリプスタチンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＢ１受容体活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表される化合物、これのプロドラッグ、互変異性体または塩を子供の患者におけるＣＢ１受容体関連病の治療および／または予防および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を製造する時に用いる使用。
【請求項２】
前記ＣＢ１受容体活性を有する化合物が
ａ）前記式（Ｉ）で表される化合物が
【化１】
2007513872.tif 000015
［式中、
−  ＲおよびＲ１は、独立して、Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１、２、３もしくは４個の置換基Ｙで置換されていてもよいフェニル、チエニルもしくはピリジル基を表すか、或はＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−  Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し、
−  Ｒ３は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−７−シクロアルキル基を表し、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、
−  Ｒ４は、分枝もしくは非分枝Ｃ２−１０ヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香ヘテロシクロアルキル基またはＣ４−１０非芳香ヘテロシクロアルキル−アルキル基を表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上または−ＳＯ２−基を含有し、前記分枝もしくは非分枝Ｃ２−１０ヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香ヘテロシクロアルキル基またはＣ４−１０非芳香ヘテロシクロアルキル−アルキル基はケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はアミノ、ヒドロキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ基を表すか、或はＲ４はＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルまたはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、ここで、これらの基は硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基はヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はフルオロ原子を含有するＣ２−５アルキル基を表すか、或はＲ４はイミダゾリルアルキル基、ベンジル、ピリジルメチル、フェネチルまたはチエニル基を表すか、或はＲ４は置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１、２または３個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは以上に示した如き意味を有する）で置換されており、或はＲ３がＨまたはメチルの時にはＲ４は基ＮＲ６Ｒ７を表してもよく、ここで、
−  Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４トリフルオロアルキルを表すか、
或はＲ６はメチル基を表すが、但しＲ７がＣ２−４アルキル基を表すことを条件とし、或はＲ６とＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から８の飽和もしくは不飽和複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は酸素もしくは硫黄原子またはケト基または−ＳＯ２−基または追加的窒素原子を含有していてもよく、前記飽和もしくは不飽和複素環式部分はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、或は
−  Ｒ３とＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の原子を１個以上またはケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記部分はＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてもよく、
−  Ｒ５は、１、２、３または４個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは以上に示した如き意味を有し、同一もしくは異なってもよい）で置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、或はＲ５は分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルを表すか、或はＲ５はナフチルを表す］
であり、
ｂ）前記式（ＩＩ）で表される化合物が
【化２】
2007513872.tif 000016
［式中、
−  Ｒは、Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１、２、３もしくは４個の置換基Ｙで置換されていてもよいフェニル、チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニル基を表すか、或はＲはナフチルを表すが、但しＲが４−ピリジニルの時にはＲ４がハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分枝もしくは非分枝Ｃ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は１−３個のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表すことを条件とし、
−  Ｒ１は、１−４個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは、同一もしくは異なってもよく、Ｙは以上に記述した意味を有する）で置換されていてもよいフェニルもしくはピリジニル基を表すか、或はＲ１は１−２個の置換基Ｙ（同一もしくは異なってもよい）で置換されていてもよいピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニル基を表すか、或はＲ１は群（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の１または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を有する５員の芳香複素環式環を表し、この５員の芳香複素環式環は１−２個の置換基Ｙ（同一もしくは異なってもよい）で置換されていてもよく、或はＲ１はナフチルを表し、
−  Ｒ２は、Ｈ、分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−アルケニル、Ｃ５−８−シクロアルケニル（これらの基は硫黄、酸素または窒素原子を含有していてもよい）を表し、
−  Ｒ３は、分枝もしくは非分枝Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ５−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、ここで、これらの基は場合により群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよくかつこれらの基はヒドロキシ基または１−２個のＣ１−３アルキル基または１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ３は、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環はＣ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１−５個の置換基Ｚで置換されていてもよく、或はＲ３は１−４個の置換基Ｚ（ここで、Ｚは以上に示した如き意味を有する）で置換されているフェニルもしくはピリジニル基を表すか、或は
Ｒ３はピリジニル基を表すか、或はＲ３はフェニル基を表すが、但しＲ４がハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはＣ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は１−３個のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表すことを条件とし、或は
Ｒ３は基ＮＲ５Ｒ６を表すが、但しＲ２が水素原子またはメチル基を表すことを条件とし、ここで、
−  Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なり、分枝もしくは非分枝Ｃ１−４アルキルを表すか、或はＲ５とＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式基はＣ１−３アルキル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、或はＲ２とＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式基はＣ１−３アルキル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、
−  Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分枝もしくは非分枝Ｃ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は１−３個のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表す］
であり、
ｃ）前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が
【化３】
2007513872.tif 000017
［式中、
−  ＲおよびＲ１は、独立して、Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてもよいフェニル、チエニルもしくはピリジル基を表すか、或はＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−  Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し、
−  Ｒ３は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−７シクロアルキル基を表し、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基はヒドロキシで置換されていてもよく、
−  Ｒ４は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８非芳香ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−１０非芳香ヘテロシクロアルキル−アルキル部分を表し、ここで、これらの部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよく、前記部分はケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はアミノ、ヒドロキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ基を表すか、或はＲ４は分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルまたはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、ここで、これらの基は硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルまたはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基はヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１、２または３個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは以上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ４は基ＮＲ８Ｒ９を表すが、但しＲ３が水素原子またはメチル基を表すことを条件とし、そしてここで、Ｒ８およびＲ９は、同一もしくは異なり、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４トリフルオロアルキルを表すか、或はＲ８とＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から８の飽和もしくは不飽和複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は酸素もしくは硫黄原子またはケト基または−ＳＯ２−基または追加的窒素原子を含有していてもよく、前記飽和もしくは不飽和複素環式部分はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、或は
Ｒ３とＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の原子を１個以上またはケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記部分はＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてもよく、
−  Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキルもしくはアルケニル基を表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上またはケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよくかつこれらの基はヒドロキシもしくはアミノ基で置換されていてもよく、或はＲ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニル基を表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の環ヘテロ原子を１個以上または−ＳＯ２−基を含有していてもよくかつこれらの基はヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３)、−ＳＯ２−基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３)またはジアルキルアミノ基（Ｃ１−３)で置換されていてもよく、或はＲ５はナフチル基またはフェニル基を表し、ここで、前記フェニル基は１、２または３個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは本明細書上に記述した如き意味を有する）で置換されていてもよいが、但しＲ６が水素原子、または分枝もしくは非分枝アルキル基（Ｃ１−５)（このアルキル基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上または−ＳＯ２−基を含有していてもよくかつこのアルキル基はヒドロキシ、ケトまたはアミノ基で置換されていてもよい）を表すことを条件とし、或は
Ｒ５とＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の環ヘテロ原子、ケトまたは−ＳＯ２−基を含有していてもよい一環状、二環状もしくは三環状アルキルもしくはアルケニル基を形成しており、ここで、前記一環状、二環状もしくは三環状アルキルもしくはアルケニル基はヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３)基、ＳＯ２基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３)、ジアルキルアミノ基（Ｃ１−３)、ピロリジニル基またはピペリジニル基で置換されていてもよく、前記一環状、二環状もしくは三環状アルキルもしくはアルケニル基は縮合したフェニル基を含有していてもよく、ここで、前記縮合したフェニル基は１または２個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは本明細書上に記述した如き意味を有する）で置換されていてもよく、
−  Ｒ７は、分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキルを表す］
であり、
ｄ）前記式（ＩＶ）で表される化合物が
【化４】
2007513872.tif 000018
［式中、
−  Ｒは、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝もしくは非分枝（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、分枝もしくは非分枝アルキル（Ｃ１−３）スルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、分枝もしくは非分枝ジアルキル（Ｃ１−３）アミノスルホニル、分枝もしくは非分枝モノアルキル（Ｃ１−３）−アミノスルホニルおよびアセチルの群の置換基Ｘを表し、
−  Ｒ１は、水素原子であるか、或は１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、上述した意味を有する）を表し、
−  Ｒ２は、１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、上述した意味を有する）で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表すか、或はＲ２はナフチルを表し、
−  Ｒ３は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基、またはフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−５個の置換基Ｚ（ここで、Ｚは、同一もしくは異なってもよく、分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝もしくは非分枝（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝もしくは非分枝Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の置換基である）で置換されていてもよく、或はＲ３はピリジルまたはチエニル基を表し、
−  Ｒ４は、分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基、分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝もしくは非分枝Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよくかつ前記基はヒドロキシ基、１−３個のメチル基、エチル基または１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−５個の置換基Ｚ（ここで、Ｚは、上述した意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ４はピリジルまたはチエニル基を表すか、或はＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、Ｒ５とＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有しかつ前記複素環式基は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或は
−  Ｒ３とＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有しかつ前記複素環式基は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよい］
であり、
ｅ）前記式（Ｖ）で表される化合物が
【化５】
2007513872.tif 000019
［式中、
−  ＲおよびＲ１は、独立して、分枝もしくは非分枝（Ｃ１−３）アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、（Ｃ１−３）−ジアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−３）−モノアルキルアミノスルホニルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１−４個の置換基Ｘで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニル基を表し、
−  Ｒ２は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８−アルキルもしくはＣ１−８シクロアルキル−アルキル基またはフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、以上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ２はピリジルまたはチエニル基を表し、
−  Ｒ３は、分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、ここで、これらの基は場合により群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよく、前記基はヒドロキシ基、エチニル基または１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ３はフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、以上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ３はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはチエニル基を表し、ここで、これらの複素芳香環は１−２個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、以上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ３は基ＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、
Ｒ４とＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式基は群Ｎ、ＯまたはＳの１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式部分は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或は
−  Ｒ２とＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式基は群Ｎ、ＯまたはＳの１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式部分は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよい］
であることを特徴とする式（Ｉ）および／または（ＩＩＩ）で表される４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、式（ＩＩ）で表される１Ｈ−イミダゾール誘導体、式（ＩＶ）で表されるチアゾール誘導体および／または式（Ｖ）で表される１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体の群から選択される請求項１記載のＣＢ１受容体活性を有する化合物の使用。
【請求項３】
前記使用が精神疾患、例えば精神病、不安、鬱、注意力欠如、記憶障害、認識力障害、食欲障害、肥満、中毒、強い欲求、薬物依存など、および神経障害、例えば神経変成障害、認知症、ジストニア、筋痙直、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患に関係した小児治療および／または予防用ばかりでなく神経障害性疼痛性障害を包含する疼痛性障害および敗血性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、吐き気、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および心臓血管疾患の小児治療を包含する他のカンナビノイド神経伝達関連疾患の小児治療用の薬剤を製造する時の使用である請求項１から２のいずれか１項記載のＣＢ１受容体活性を有する化合物、またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩の使用。
【請求項４】
前記使用が子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を製造する時の使用である請求項１から３のいずれか１項記載のＣＢ１受容体活性を有する化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩の使用。
【請求項５】
青年または子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を製造する時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせる請求項２記載のＣＢ１受容体活性を有する化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩の使用。
【請求項６】
前記ＣＢ１受容体活性を有する化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩をリパーゼ阻害性重合体、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチンの群から選択した少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いる請求項５記載のＣＢ１受容体活性を有する化合物の使用。
【請求項７】
ＣＢ１受容体活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を子供の患者におけるＣＢ１受容体関連病の治療および／または予防および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防に適した活性成分として含有する薬剤組成物。
【請求項８】
前記ＣＢ１受容体活性を有する化合物が各々請求項１または２記載の式（Ｉ）および／または（ＩＩＩ）で表される４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、式（ＩＩ）で表される１Ｈ−イミダゾール誘導体、式（ＩＶ）で表されるチアゾール誘導体および／または式（Ｖ）で表される１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体の群から選択される請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
ＣＢ１受容体活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩が精神疾患、例えば精神病、不安、鬱、注意力欠如、記憶障害、認識力障害、食欲障害、肥満、中毒、強い欲求、薬物依存など、および神経障害、例えば神経変成障害、認知症、ジストニア、筋痙直、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患に関係した小児治療および／または予防用ばかりでなく神経障害性疼痛性障害を包含する疼痛性障害および敗血性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、吐き気、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および心臓血管疾患の小児治療を包含する他のカンナビノイド神経伝達関連疾患の治療を必要としている子供の患者におけるそれに関係した小児治療の如き治療を必要としている子供の患者における小児治療および／または予防を行うに有効に適した量で存在する請求項７から８のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記ＣＢ１受容体活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩が子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防に有効に適した量で存在する請求項７から９のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項２記載のＣＢ１受容体活性を有する少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩および少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物を青年または子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の活性成分として含有する薬剤組成物。
【請求項１２】
前記ＣＢ１受容体活性を有する少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩をリパーゼ阻害性重合体、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチンの群から選択される少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて含有する請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
ＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩および少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物の各々が肥満の治療を必要としている患者におけるそれを治療および／または予防するに有効に適した量で存在する請求項１０から１２のいずれか記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
ＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩および少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物の各々が子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療を必要としている患者におけるそれを治療および／または予防するに有効に適した量で存在する請求項１０から１２のいずれか記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
子供の患者におけるＣＢ１受容体関連病の治療および／または予防および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防を行う方法であって、そのような治療を必要としている患者にＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物、これのプロドラッグ、互変異性体または塩を投与することを特徴とする治療および／または予防方法。
【請求項１６】
治療および／または予防が精神疾患、例えば精神病、不安、鬱、注意力欠如、記憶障害、認識力障害、食欲障害、肥満、中毒、強い欲求、薬物依存など、および神経障害、例えば神経変成障害、認知症、ジストニア、筋痙直、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患に関係した小児治療および／または予防用ばかりでなく神経障害性疼痛性障害を包含する疼痛性障害および敗血性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、吐き気、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および心臓血管疾患の小児治療を包含する他のカンナビノイド神経伝達関連疾患の小児治療に向けたものである請求項１５記載の治療および／または予防方法。
【請求項１７】
前記治療および／または予防が子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満に向けたものである請求項１５または１６のいずれか１項記載の治療および／または予防方法。
【請求項１８】
青年または子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満を治療および／または予防する方法であって、そのような治療を必要としている患者にＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて投与することを特徴とする治療および／または予防方法。
【請求項１９】
前記ＣＢ１受容体活性を有する少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩をリパーゼ阻害性重合体、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチンの群から選択した少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて投与することを特徴とする請求項１８記載の治療および／または予防方法。
【請求項２０】
前記治療が子供の患者における肥満に向けたものであることを特徴とする請求項１５から１９のいずれか記載の治療および／または予防方法。
【請求項２１】
前記治療が子供または青年の患者における薬剤誘発肥満に向けたものであることを特徴とする請求項１５から１９のいずれか記載の治療および／または予防方法。
【請求項２２】
前記ＣＢ１受容体活性を有する化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を前記リパーゼ阻害性化合物と組み合わせて同時、個別または段階的投与経路で投与することを特徴とする請求項１５から２１のいずれか記載の治療および／または予防方法。
【請求項２３】
肥満を治療および／または予防する時に同時、個別または段階的に投与するための少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わされた製剤としてのＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を薬剤として含有する医薬品。
【請求項２４】
ＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を薬剤として含有しかつ肥満を治療および／または予防する時に前記ＣＢ１受容体活性を有する化合物、好適にはＣＢ１拮抗性化合物をリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて同時、個別または段階的投与で投与してもよいことを示す説明書を含有する医薬品。
【請求項２５】
少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わされたＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表される化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩。
【請求項２６】
前記ＣＢ１受容体活性を有する化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩をリパーゼ阻害性重合体、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチンの群から選択される少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせる請求項２６記載のＣＢ１受容体活性を有する請求項２記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表される化合物の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＢ１拮抗作用を示す化合物の新規の治療および／または予防用途および前記化合物の１種以上を前記新規用途用の活性成分として含有させた薬剤組成物に関する。本発明で取り扱う化合物はカンナビス−１（ＣＢ１）受容体拮抗作用を示し、本発明で提供する新規の医学的用途で卓越した有用性を示し得る。その上、本発明の１つの態様に従い、前記ＣＢ１拮抗作用を示す化合物をさらなる活性成分と組み合わせて用いてもよく、そして肥満を治療および／または予防するための薬剤組成物に前記ＣＢ１拮抗性化合物の中の少なくとも１種を前記さらなる活性成分と組み合わせて含有させる。本発明が提供する前記カンナビス−１（ＣＢ１）受容体拮抗作用を示す化合物と、前記さらなる活性成分の組み合わせが特に肥満の治療に有用である。
【０００２】
カンナビノイドはインド大麻であるカンナビス・サティバＬの中に存在していて、数世紀に渡って医薬として用いられてきた（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．；Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｊ．、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、２４、１５９）。しかしながら、カンナビノイド分野における研究でカンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）作動薬および拮抗薬に関する極めて重要な情報が明らかになったのはほんの１０年前であった。そのような発見そしてその後に行われたカンナビノイド受容体の異なる２種類のサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）のクローン化によって、新規のカンナビノイド受容体拮抗薬の研究が促された（Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｌ．；Ａｂｕ−Ｓｈａａｒ，Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ  １９９３、３６５、６１、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．；Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．、Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．編集．１９９５、１１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ロンドン）。加うるに、製薬会社はカンナビノイド系の疾患に関連した病気を治療する目的でカンナビノイド薬剤を開発することに興味を持つようになった。ＣＢ１受容体が脳内に幅広く分布していることに加えて、ＣＢ２受容体は厳格に抹消に局在することから、ＣＢ１受容体はいくつかの医学的適応分野、例えば精神疾患および神経疾患などの分野でＣＮＳ指向性薬剤を開発しようとする時に非常に興味の持たれる分子標的であることに興味が持たれると、最新技術に記述されている（Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、１９９８、５、５３４、Ｐｏｐ，Ｅ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９、１、５８７、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１９９９、１２、４５８）。
【０００３】
カンナビノイド系の疾患に関連した病気の治療に有用な化合物は、国際特許出願ＷＯ  ０３／０２６６４７、ＷＯ  ０３／０２７０７６、ＷＯ  ０３／０７８４１３、ＷＯ  ０３／０７８４１３および最近出願した国際特許出願（これは優先日が２００２．０９．１９の優先権主張ヨーロッパ出願ＥＰ  ０２０７８９６６．５が基になっていて２００４年の３月／４月に公開される）から公知である。従って、そのような化合物はカンナビスＣＢ１受容体に対して活性を示し、例えばＣＢ１拮抗作用を示し、かつそれらは本明細書の以下に定義する如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される。特に、カンナビスＣＢ１受容体活性を示す前記化合物は精神疾患、例えば精神病、不安、鬱、注意力欠如、記憶障害、認識力障害、食欲障害、肥満、中毒、強い欲求、薬物依存など、および神経障害、例えば神経変成障害、認知症、ジストニア、筋痙直、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患の治療ばかりでなく神経障害性疼痛性障害を包含する疼痛性障害および敗血性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、吐き気、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および心臓血管疾患の治療を包含する他のカンナビノイド神経伝達関連疾患の治療における使用に適することが提案されている。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ  ０３／０２６６４７に４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体である群の新規の化合物が記述されており、それらは以下に定義する式（Ｉ）で表される。そのような４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体は効力のあるカンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗薬であり、カンナビノイド系の疾患に関連した病気の治療に有用である。そのような化合物は一般式（Ｉ）［式中の記号は本明細書の以下に示す意味を有する］で表され、特に効力のあるＣＢ１拮抗作用を示す。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ  ０３／０２７０７６に１Ｈ−イミダゾール誘導体である群の新規の化合物が記述されており、それらは以下に定義する式（ＩＩ）で表される。そのような１Ｈ−イミダゾール誘導体は効力のあるカンナビノイド（ＣＢ１）受容体作動薬、部分的作動薬または拮抗薬であり、精神疾患および神経疾患ばかりでなく他のカンナビノイド神経伝達関連疾患の治療で用いるに有用である。そのような化合物は一般式（ＩＩ）［式中の記号は本明細書の以下に示す意味を有する］で表される。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ  ０３／０２６６４８に新規の群の化合物が記述されており、それらもまた４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体でありかつ以下に定義する式（ＩＩＩ）で表される誘導体である。そのような４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体もまた効力のあるカンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗薬であり、カンナビノイド系の疾患に関連した病気の治療に有用である。そのような化合物は特に一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）［式中の記号は本明細書の以下に示す意味を有する］で表される。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ  ０３／０７８４１３にチアゾール誘導体である群の新規の化合物が記述されており、それらは以下に定義する式（ＩＶ）で表される。そのようなチアゾール誘導体は効力のあるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、作動薬または部分的作動薬であり、カンナビノイド系の疾患に関連した病気の治療で用いるに有用である。そのような化合物は一般式（ＩＶ）［式中の記号は本明細書の以下に示す意味を有する］で表される。
【０００８】
最近出願した国際特許出願（これは優先日が２００２．０９．１９の優先権主張ヨーロッパ出願ＥＰ  ０２０７８９６６．５が基になっていて２００４年の３月／４月に公開される）に１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体である群の新規の化合物が記述されており、それらは以下に定義する式（Ｖ）で表される。そのような１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体は効力のあるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、作動薬逆作動薬または部分的作動薬であり、カンナビノイド系の疾患に関連した病気の治療で用いるに有用である。そのような化合物は一般式（Ｖ）［式中の記号は本明細書の以下に示す意味を有する］で表される。
【０００９】
本発明の目的は、安全性と耐容性が高い、例えば肥満患者などを治療する時の安全性と耐容性が高いことが要求される患者群、特に例えば子供の肥満患者および／または長期治療を受けている患者、例えば子供または青年の患者の中で薬剤で誘発された肥満を伴う患者に特に適するように、改良した治療および／または予防方法を提供することにある。さらなる目的は、従って、全ての年齢の患者、例えば青年ばかりでなく子供の患者における肥満を治療および／または予防するに特に有益な組み合わせ治療および薬剤を提供することにあり、ここでは、肥満を治療する目的で、本発明に従って用いるＣＢ１拮抗作用を有する化合物をさらなる活性成分と組み合わせる。
【００１０】
ここに、驚くべきことに、選択的ＣＢ１拮抗性化合物は卓越したユニークな薬理学的プロファイル（これには特に安全性が高くかつ耐容性が高いことが含まれる）を有することが理由で、そのような化合物は特にカンナビノイド系の疾患に関連した病気の治療および／または予防、特に安全性と耐容性が高いことが要求される患者群、特に例えば子供の患者および／または長期治療を受けている患者、例えば薬剤で誘発された肥満を伴う患者の治療および／または予防で用いるに特に適することを見いだした。
【００１１】
従って、本発明は、以下に定義する如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表されてＣＢ１受容体活性を有する化合物、またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩と少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物の組み合わせに関する。本発明の変形では、以下に定義する如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表されてＣＢ１受容体活性を有する化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩、好適にはＣＢ１受容体拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩をリパーゼ阻害性重合体、オルリスタット、パンクリシン（ｐａｎｃｌｉｃｉｎ）、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）の群から選択した少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせる。
【００１２】
特に、驚くべきことに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗薬、これらのプロドラッグ、互変異性体または塩がユニークな薬理学的プロファイルを示し、従って、肥満患者、特に子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を製造する時に用いるに特に適することを見いだした。これに関して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体および塩は一方では小児科用途用の薬剤および薬剤誘発肥満における一般的用途用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００１３】
本発明に従って用いる化合物はカンナビスＣＢ１受容体に対して作用を示すことから、これらはまた子供の肥満および子供の患者における薬剤誘発肥満以外の他の疾患の小児治療および／または予防で用いるにも適する。そのような他の疾患には、カンナビスＣＢ１受容体に対して作用を示す関連化合物に関する文献で公知の疾患が含まれ、小児治療および／または予防は、また、例えば若い患者における精神疾患、例えば精神病、不安、鬱、注意力欠如、記憶障害、認識力障害、食欲障害、肥満障害、中毒、強い欲求、薬物依存など、および神経障害、例えば神経変成障害、認知症、ジストニア、筋痙直、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患ばかりでなく神経障害性疼痛性障害を包含する疼痛性障害および敗血性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、吐き気、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および心臓血管疾患の小児治療を包含する他のカンナビノイド神経伝達関連疾患の小児治療などにも関係し得る。
【００１４】
本発明の説明で述べる文献の内容は、引用することによって本出願に組み入れられる。
【００１５】
本発明で用いるＣＢ１拮抗性化合物は公知方法に従って得ることができる。本発明に従って用いる化合物の適切な合成方法は最新技術、例えば本出願で引用することによって組み入れた資料などに記述されている。
【００１６】
その上、驚くべきことに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物（ＣＢ１拮抗薬）ばかりでなくこれらのプロドラッグ、互変異性体および塩はユニークな薬理学的プロファイルを示すことが理由で、特に肥満治療および／または予防（特に子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防を包含）用の薬剤を製造しようとする時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物（リパーゼ阻害薬）と組み合わせて用いるに特に適することを見いだした。これに関して、本明細書で定義する如き少なくとも１種のＣＢ１拮抗性化合物と少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物の組み合わせは一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満およびまた青年および子供の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００１７】
本発明は、特に、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体である式（Ｉ）、１Ｈ−イミダゾール誘導体である式（ＩＩ）、また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体である式（ＩＩＩ）、チアゾール誘導体である式（ＩＶ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体である式（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物（これらはカンナビスＣＢ１受容体拮抗薬、これのプロドラッグ、互変異性体および塩である）はユニークな薬理学的プロファイルを有することが理由で、一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満の治療および／または予防、特にまた子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療およびまた予防用の薬剤を製造しようとする時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いるに特に適切であるという驚くべき発見を見いだしたことが基になっている。これに関して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物をリパーゼ阻害性化合物と一緒に組み合わせると、そのような組み合わせは各々が一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満および薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００１８】
本発明で用いる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物は公知方法に従って得ることができる。本発明に従って用いる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物の適切な合成が、国際特許出願ＷＯ  ０３／０２６６４７、ＷＯ  ０３／０２７０７６、ＷＯ  ０３／０７８４１３またはＷＯ  ０３／０７８４１３（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。式（Ｖ）で表される化合物の調製は最近出願された国際特許出願（これは優先日が２００２．０９．１９の優先権主張ヨーロッパ出願ＥＰ  ０２０７８９６６．５が基になっていて２００４年の３月／４月に公開される）（これもまた引用することによって本明細書に組み入れられる）に従って実施可能である。式（Ｖ）で表される化合物の調製もまた本明細書の最後の部分に記述する。
【００１９】
以下に本発明の態様を、特に肥満に関連した例として式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物を言及することでより詳細に記述する。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物
１番目の態様における本発明は、カンナビスＣＢ１受容体の効力のある選択的拮抗薬である式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
2007513872.tif 000002
［式中、
−  ＲおよびＲ１は、独立して、Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１、２、３もしくは４個の置換基Ｙで置換されていてもよいフェニル、チエニルもしくはピリジル基を表すか、或はＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−  Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し、
−  Ｒ３は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−７−シクロアルキル基を表し、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、
−  Ｒ４は、分枝もしくは非分枝Ｃ２−１０ヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香ヘテロシクロアルキル基またはＣ４−１０非芳香ヘテロシクロアルキル−アルキル基を表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上または−ＳＯ２−基を含有し、前記分枝もしくは非分枝Ｃ２−１０ヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香ヘテロシクロアルキル基またはＣ４−１０非芳香ヘテロシクロアルキル−アルキル基はケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はアミノ、ヒドロキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ基を表すか、或はＲ４はＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルまたはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、ここで、これらの基は硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基はヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はフルオロ原子を含有するＣ２−５アルキル基を表すか、或はＲ４はイミダゾリルアルキル基、ベンジル、ピリジルメチル、フェネチルまたはチエニル基を表すか、或はＲ４は置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１、２または３個の置換基Ｙ（ここで、Ｙはこの上に示した如き意味を有する）で置換されており、或はＲ３がＨまたはメチルの時にはＲ４は基ＮＲ６Ｒ７を表してもよく、ここで、
−  Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４トリフルオロアルキルを表すか、
或はＲ６はメチル基を表すが、但しＲ７がＣ２−４アルキル基を表すことを条件とし、或はＲ６とＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から８の飽和もしくは不飽和複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は酸素もしくは硫黄原子またはケト基または−ＳＯ２−基または追加的窒素原子を含有していてもよく、前記飽和もしくは不飽和複素環式部分はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、或は
−  Ｒ３とＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の原子を１個以上またはケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記部分はＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてもよく、
−  Ｒ５は、１、２、３または４個の置換基Ｙ（ここで、Ｙはこの上に示した如き意味を有し、同一もしくは異なってもよい）で置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、或はＲ５は分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルを表すか、或はＲ５はナフチルを表す］
で表される４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、これらのプロドラッグ、互変異性体および塩はユニークな薬理学的プロファイルを有することが理由で特に一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満の治療および／または予防、特にまた子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療およびまた予防用の薬剤を製造しようとする時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いるに適するという驚くべき発見を見いだしたことが基になっている。これに関して、式（Ｉ）で表される化合物をリパーゼ阻害性化合物と一緒に組み合わせると一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満および薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００２２】
前記式（Ｉ）で表される化合物には不斉中心が少なくとも１個存在する（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位の所に）。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体、ジアステレオマー混合物の両方および個々の立体異性体に関する。特に興味の持たれる式（Ｉ）で表される化合物は、式（１ａ）
【００２３】
【化２】
2007513872.tif 000003
で表されるように、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位の所に絶対的立体配置を有する。
【００２４】
本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物のＥ異性体、Ｚ異性体の両方およびＥ／Ｚ混合物にも関する。
【００２５】
式（ＩＩ）で表される化合物
２番目の態様における本発明は、ＣＢ１拮抗作用を有していてカンナビノイドＣＢ１受容体に対して効力のある拮抗薬である式（ＩＩ）：
【００２６】
【化３】
2007513872.tif 000004
［式中、
−  Ｒは、Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１、２、３もしくは４個の置換基Ｙで置換されていてもよいフェニル、チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニル基を表すか、或はＲはナフチルを表すが、但しＲが４−ピリジニルの時にはＲ４がハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分枝もしくは非分枝Ｃ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は１−３個のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表すことを条件とし、
−  Ｒ１は、１−４個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは、同一もしくは異なってもよく、Ｙはこの上に記述した意味を有する）で置換されていてもよいフェニルもしくはピリジニル基を表すか、或はＲ１は１−２個の置換基Ｙ（同一もしくは異なってもよい）で置換されていてもよいピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニル基を表すか、或はＲ１は群（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の１または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を有する５員の芳香複素環式環を表し、この５員の芳香複素環式環は１−２個の置換基Ｙ（同一もしくは異なってもよい）で置換されていてもよく、或はＲ１はナフチルを表し、
−  Ｒ２は、Ｈ、分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−アルケニル、Ｃ５−８−シクロアルケニル（これらの基は硫黄、酸素または窒素原子を含有していてもよい）を表し、
−  Ｒ３は、分枝もしくは非分枝Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ５−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、ここで、これらの基は場合により群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよく、かつこれらの基はヒドロキシ基または１−２個のＣ１−３アルキル基または１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ３は、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環はＣ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１−５個の置換基Ｚで置換されていてもよく、或はＲ３は１−４個の置換基Ｚ（ここで、Ｚはこの上に示した如き意味を有する）で置換されているフェニルもしくはピリジニル基を表すか、或は
Ｒ３はピリジニル基を表すか、或はＲ３はフェニル基を表すが、但しＲ４がハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはＣ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は１−３個のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表すことを条件とし、或は
Ｒ３は基ＮＲ５Ｒ６を表すが、但しＲ２が水素原子またはメチル基を表すことを条件とし、ここで、
−  Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なり、分枝もしくは非分枝Ｃ１−４アルキルを表すか、或はＲ５とＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式基はＣ１−３アルキル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、或はＲ２とＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式基はＣ１−３アルキル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、
−  Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分枝もしくは非分枝Ｃ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は１−３個のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表す］
で表される１Ｈ−イミダゾール誘導体、これらのプロドラッグおよび塩はユニークな薬理学的プロファイルを有することが理由で、特に一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満の治療および／または予防、特にまた子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療およびまた予防用の薬剤を製造しようとする時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いるに適するという驚くべき発見を見いだしたことが基になっている。これに関して、式（ＩＩ）で表される化合物をリパーゼ阻害性化合物と一緒に組み合わせると、一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満および薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００２７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物
３番目の態様における本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体の効力のある選択的拮抗作用が式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００２８】
【化４】
2007513872.tif 000005
［式中、
−  ＲおよびＲ１は、独立して、Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてもよいフェニル、チエニルもしくはピリジル基を表すか、或はＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−  Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し、
−  Ｒ３は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−７−シクロアルキル基を表し、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基はヒドロキシで置換されていてもよく、
−  Ｒ４は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８非芳香ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−１０非芳香ヘテロシクロアルキル−アルキル部分を表し、ここで、これらの部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよく、前記部分はケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はアミノ、ヒドロキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ基を表すか、或はＲ４は分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルまたはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、ここで、これらの基は硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルまたはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基はヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１、２または３個の置換基Ｙ（ここで、Ｙはこの上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ４は基ＮＲ８Ｒ９を表すが、但しＲ３が水素原子またはメチル基を表すことを条件とし、そしてここで、Ｒ８およびＲ９は、同一もしくは異なり、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４フルオロアルキルを表すか、或はＲ８とＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から８の飽和もしくは不飽和複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は酸素もしくは硫黄原子またはケト基または−ＳＯ２−基または追加的窒素原子を含有していてもよく、前記飽和もしくは不飽和複素環式部分はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、或は
Ｒ３とＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の原子を１個以上またはケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよく、前記部分はＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてもよく、
−  Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキルもしくはアルケニル基を表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上またはケト基または−ＳＯ２−基を含有していてもよくかつこれらの基はヒドロキシもしくはアミノ基で置換されていてもよく、或はＲ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニル基を表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の環ヘテロ原子を１個以上または−ＳＯ２−基を含有していてもよくかつこれらの基はヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３)、−ＳＯ２−基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３)またはジアルキルアミノ基（Ｃ１−３)で置換されていてもよく、或はＲ５はナフチル基またはフェニル基を表し、ここで、前記フェニル基は１、２または３個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは本明細書の上に記述した如き意味を有する）で置換されていてもよいが、但しＲ６が水素原子、または分枝もしくは非分枝アルキル基（Ｃ１−５)（このアルキル基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上または−ＳＯ２−基を含有していてもよくかつこのアルキル基はヒドロキシ、ケトまたはアミノ基で置換されていてもよい）を表すことを条件とし、或はＲ５とＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の環ヘテロ原子、ケトまたは−ＳＯ２−基を含有していてもよい一環状、二環状もしくは三環状アルキルもしくはアルケニル基を形成しており、ここで、前記一環状、二環状もしくは三環状アルキルもしくはアルケニル基はヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３)基、ＳＯ２基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３)、ジアルキルアミノ基（Ｃ１−３)、ピロリジニル基またはピペリジニル基で置換されていてもよく、前記一環状、二環状もしくは三環状アルキルもしくはアルケニル基は縮合したフェニル基を含有していてもよく、ここで、前記縮合したフェニル基は１または２個の置換基Ｙ（ここで、Ｙは本明細書上に記述した如き意味を有する）で置換されていてもよく、
−  Ｒ７は、分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキルを表す］
で表される４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、これらのプロドラッグ、互変異性体および塩に存在していて、それらがユニークな薬理学的プロファイルを有することが理由で、特に一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満の治療および／または予防、特にまた子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療およびまた予防用の薬剤を製造しようとする時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いるに適するという驚くべき発見を見いだしたことが基になっている。これに関して、式（ＩＩＩａ）および／または（ＩＩＩｂ）で表される化合物をリパーゼ阻害性化合物と一緒に組み合わせると一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満および薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００２９】
前記式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で表される化合物には不斉中心が少なくとも１個存在する（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位の所に）。本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で表される化合物のラセミ体、ジアステレオマー混合物の両方および個々の立体異性体に関する。特に興味の持たれる式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で表される化合物は、式（ＩＩＩａ＊）および（ＩＩＩｂ＊）：
【００３０】
【化５】
2007513872.tif 000006
で表されるように、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位の所に絶対的立体配置を有する。
【００３１】
本発明はまた式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で表される化合物のＥ異性体、Ｚ異性体の両方およびＥ／Ｚ混合物にも関する。
【００３２】
式（ＩＶ）で表される化合物
４番目の態様における本発明は、ＣＢ１拮抗作用を有する式（ＩＶ）：
【００３３】
【化６】
2007513872.tif 000007
［式中、
−  Ｒは、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝もしくは非分枝（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、分枝もしくは非分枝アルキル（Ｃ１−３）スルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、分枝もしくは非分枝ジアルキル（Ｃ１−３）アミノスルホニル、分枝もしくは非分枝モノアルキル（Ｃ１−３）−アミノスルホニルおよびアセチルの群の置換基Ｘを表し、
−  Ｒ１は、水素原子であるか、或は１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、上述した意味を有する）を表し、
−  Ｒ２は、１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、上述した意味を有する）で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表すか、或はＲ２はナフチルを表し、
−  Ｒ３は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基、またはフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−５個の置換基Ｚ（ここで、Ｚは、同一もしくは異なってもよく、分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝もしくは非分枝（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝もしくは非分枝Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群の置換基である）で置換されていてもよく、或はＲ３はピリジルまたはチエニル基を表し、
−  Ｒ４は、分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基、分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝もしくは非分枝Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、ここで、これらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよくかつ前記基はヒドロキシ基、１−３個のメチル基、エチル基または１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ４はフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−５個の置換基Ｚ（ここで、Ｚは、上述した意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ４はピリジルまたはチエニル基を表すか、或はＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、Ｒ５とＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有しかつ前記複素環式基は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或は
−  Ｒ３とＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式基を形成しており、ここで、前記複素環式基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有しかつ前記複素環式基は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよい］
で表される４，５−ジアリールチアゾール誘導体、これらのプロドラッグおよび塩はユニークな薬理学的プロファイルを有することが理由で、特に一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満の治療および／または予防、特にまた子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療およびまた予防用の薬剤を製造しようとする時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いるに適するという驚くべき発見を見いだしたことが基になっている。これに関して、式（ＩＶ）で表される化合物をリパーゼ阻害性化合物と一緒に組み合わせると一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満および薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００３４】
式（Ｖ）で表される化合物
５番目の態様における本発明は、ＣＢ１拮抗作用を有していてカンナビノイドＣＢ１受容体の効力のある拮抗薬、作動薬、逆作動薬または部分的作動薬である式（Ｖ）：
【００３５】
【化７】
2007513872.tif 000008
［式中、
−  ＲおよびＲ１は、独立して、分枝もしくは非分枝（Ｃ１−３）アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、（Ｃ１−３）−ジアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−３）−モノアルキルアミノスルホニルおよびアセチルの群の同一もしくは異なってもよい１−４個の置換基Ｘで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニル基を表し、
−  Ｒ２は、水素原子、または分枝もしくは非分枝Ｃ１−８−アルキルもしくはＣ１−８シクロアルキル−アルキル基またはフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、この上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ２はピリジルまたはチエニル基を表し、
−  Ｒ３は、分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、ここで、これらの基は場合により群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）のヘテロ原子を１個以上含有していてもよく、前記基はヒドロキシ基、エチニル基または１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、或はＲ３はフェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表し、ここで、これらの芳香環は１−４個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、この上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ３はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはチエニル基を表し、ここで、これらの複素芳香環は１−２個の置換基Ｘ（ここで、Ｘは、この上に示した如き意味を有する）で置換されていてもよく、或はＲ３は基ＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、
Ｒ４とＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式基は群Ｎ、ＯまたはＳの１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式部分は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよく、或は
−  Ｒ２とＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子数が４から１０の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式部分を形成しており、ここで、前記複素環式基は群Ｎ、ＯまたはＳの１個または２個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は同一もしくは異なってもよい）を含有し、前記複素環式部分は分枝もしくは非分枝Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されていてもよい］
で表される１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体ばかりでなくこれらのプロドラッグ、塩および立体異性体はユニークな薬理学的プロファイルを有することが理由で、特に一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満の治療および／または予防、特にまた子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療およびまた予防用の薬剤を製造しようとする時に少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いるに適するとう驚くべき発見を見いだしたことが基になっている。これに関して、式（Ｖ）で表される化合物をリパーゼ阻害性化合物と一緒に組み合わせると一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満および薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の薬剤を提供しようとする時に非常に価値がある。
【００３６】
以下に本発明の態様を式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物の医学的および薬学的有用性を言及することで、より詳細に記述する。
【００３７】
医学的および薬学的有用性
本発明に従って用いる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）で表される化合物はカンナビスＣＢ１受容体に対して有益な作用を示すことが理由で、子供の肥満および子供の患者における薬剤誘発肥満以外の他の疾患の小児治療および／または予防における一般的用途にも適する。そのような他の疾患には、カンナビスＣＢ１受容体に対して作用を示す関連化合物に関する文献で公知の疾患が含まれ、小児治療および／または予防は、また、例えば若い患者における精神疾患、例えば精神病、不安、鬱、注意力欠如、記憶障害、認識力障害、食欲障害、肥満、中毒、強い欲求、薬物依存など、および神経障害、例えば神経変成障害、認知症、ジストニア、筋痙直、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患ばかりでなく神経障害性疼痛性障害を包含する疼痛性障害および敗血性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、吐き気、喘息、呼吸器疾患、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢および心臓血管疾患の小児治療を包含する他のカンナビノイド神経伝達関連疾患の小児治療などにも関係し得る。
【００３８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物がカンナビノイドＣＢ１受容体に対して示す親和性の測定は、ＷＯ  ０３／０２６６４７、ＷＯ  ０３／０２７０７６、ＷＯ  ０３／０２６６４８またはＷＯ  ０３／０７８４１３に記述されている如く実施可能であり、例えばヒトカンナビスＣＢ１受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定に導入されているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜標本を用いて測定を実施することができる。新しく調製した細胞膜標本を［３Ｈ］リガンドと一緒に本発明の化合物の添加有り無しでインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施した。そのフィルターが示す放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
【００３９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物が示すカンナビノイドＣＢ１拮抗作用もまた、ＷＯ  ０３／０２６６４７、ＷＯ  ０３／０２７０７６、ＷＯ  ０３／０２６６４８またはＷＯ  ０３／０７８４１３に記述されており、これの測定をヒトカンナビスＣＢ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を用いた機能的試験で実施した。ホルスコリンを用いてアデニリルシクラーゼを刺激しそして蓄積した環状ＡＭＰの量を量化することで測定を行った。同時にＣＢ１受容体作動薬［例えばＣＰ−５５，９４０または（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２］を用いてＣＢ１受容体を活性化させるとホルスコリンで誘発させたｃＡＭＰの蓄積が濃度依存様式で減少し得る。そのようなＣＢ１受容体介在反応に対してＣＢ１受容体拮抗薬、例えば本発明で用いる化合物などが拮抗作用を示し得る。
【００４０】
本発明の化合物、例えば式（Ｖ）で表される化合物が示すカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗作用、作動作用または部分的作動作用の測定を、また、下記のプロトコルに従い、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の中にクローン化したヒトＣＢ１受容体を用いた機能的試験で実施することも可能である。ＣＨＯ細胞を熱不活化ウシ胎仔血清を１０％補充しておいたＤＭＥＭ培養培地の中で増殖させた。培地を吸引で除去しそしてウシ胎仔血清を含有させないで［３Ｈ］アラキドン酸を含有させたＤＭＥＭを代わりに入れて、インキュベーションを細胞培養ストーブ（５％ＣＯ２／９５％空気；３７℃；水で飽和状態の雰囲気）の中で一晩実施した。この間に［３Ｈ］アラキドン酸が膜燐脂質の中に取り込まれた。試験日に培地を吸引で除去しそして細胞をウシ血清アルブミンを０．２％含有させておいた０．５ｍｌの燐酸塩緩衝食塩水を用いて３回洗浄した。ＣＢ１受容体をＷＩＮ  ５５，２１２−２で刺激するとＰＬＡ２が活性化されることに続いて［３Ｈ］アラキドン酸が培地の中に放出された。そのようにＷＩＮ  ５５，２１２−２で誘発させた放出に対してＣＢ１受容体拮抗薬は濃度依存的に拮抗作用を示す。
【００４１】
本発明の化合物が示すカンナビノイド受容体作動作用または部分的作動作用の測定は公開された方法、例えばインビボカンナビ模擬効果の評価（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．、Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９６、１０１３）などに従って実施可能である。
【００４２】
カンナビノイド受容体拮抗薬は逆作動薬として機能し得る（Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、３３４、Ｒ１−Ｒ２）。
【００４３】
国際特許出願ＷＯ  ０３／０２６６４７、ＷＯ  ０３／０２７０７６、ＷＯ  ０３／０２６６４８およびＷＯ  ０３／０７８４１３の内容は本発明に従って用いる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物をリパーゼ阻害薬と組み合わせて用いることの開示に関して引用することによって本出願に組み入れられる。
【００４４】
ＣＢ１受容体活性を有していてカンナビスＣＢ１受容体の拮抗薬である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物ばかりでなくこれらのプロドラッグ、互変異性体および塩が示す卓越したユニークな薬理学的プロファイルには、本発明でまた他の薬剤と組み合わせた時、特に本発明に従ってリパーゼ阻害性化合物と組み合わせた時にも安全性および耐容性が特に高いことが含まれる。従って、また、安全性と耐容性が高いことが要求される患者群、特に例えば子供の患者および／または長期治療を受けている患者、例えば薬剤で誘発された肥満を伴う患者の場合にも式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物をリパーゼ阻害性化合物と組み合わせるのが特に適切である。
【００４５】
限定された体重減少度を達成しかつ安定にしようとする時に単一の治療が充分には有効でなくかつ関係する医学的または代謝的機構が異なる組み合わせ治療および／または予防が望まれているか或は必要とされている患者集団における肥満を治療および／または予防しようとする時には、そのように式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物をリパーゼ阻害性化合物と組み合わせると安全かつ耐容性であり、その点が有利である。
【００４６】
従って、一般に肥満、例えば全ての年齢の青年患者における肥満、特にまた小児または子供の肥満および薬剤誘発肥満を治療および／または予防しようとする時に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物を本発明に従ってリパーゼ阻害性化合物と組み合わせる組み合わせが非常に有利であると期待する。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物はＣＢ１受容体を調節する作用を有することから、それらは、特に、リパーゼ阻害薬と組み合わせて用いた時に肥満、子供の肥満および薬剤誘発肥満の治療で用いるに有用である。そのような組み合わせ製剤で使用可能なリパーゼ阻害性化合物の具体例は、（これらに限定するものでないが）、合成リパーゼ阻害薬であるオルリスタット、パンクリシン、微生物から単離されたリパーゼ阻害薬、例えばリプスタチン［ストレプトマイセス・トキシトリシニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｏｘｙｔｒｉｃｉｎｉ）に由来］、エベラクトンＢ［ストレプトマイセス・アブラビエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ）に由来］、そのような化合物の合成誘導体、ＡＴＬ−９６２の如き２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体および構造的に関連した化合物である２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体ばかりでなくリパーゼ阻害活性を有することが知られている植物抽出液、例えばアルピニア・オフィシナルム・ハンス（Ａｌｐｉｎｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ  Ｈａｎｃｅ）の抽出液、またはそのような抽出液から単離された化合物、例えば３−メチルエーテルガランギン（Ａ．オフィシナルムに由来）などである。そのようなリパーゼ阻害性化合物はまたリパーゼ阻害性重合体であってもよい。そのようなリパーゼ阻害性化合物およびそれらの製造は最新技術で良く知られている。
【００４８】
本発明に従う組み合わせで用いるリパーゼ阻害性化合物は、薬剤使用に適したリパーゼ阻害性化合物のいずれであってもよく、例えば特に膵リパーゼの阻害薬などであってもよい。リパーゼがトリ−およびジグリセリド（これらはあまりにも大型であることから小腸から吸収されない）を分解させて吸収可能な脂肪酸を生じさせる消化系に含まれる鍵となる酵素である。リパーゼは脂肪の加水分解に関与していることから、それらを阻害すると結果として脂肪の加水分解および吸収が低下する。従って、リパーゼを阻害すると結果として脂肪が吸収される度合が低下する。そのようなリパーゼ阻害性化合物は好適には合成リパーゼ阻害薬であるオルリスタットおよび構造的に関連した化合物であるＡＴＬ−９６２の如き２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体および構造的に関連した化合物である２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体、微生物から単離されたリパーゼ阻害薬、例えばリプスタチン、エベラクトンＢ、またはそのような化合物の合成誘導体であるが、しかしながら、また、リパーゼ阻害性重合体であってもよい。オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチンが最も好適である。
【００４９】
オルリスタット（テトラヒドロリプスタチン）およびリプスタチンは米国特許ＵＳ  ４，５９８，０８９および相当するヨーロッパ特許ＥＰ  ０  １２９  ７４８  Ｂ１の中により詳細に記述されている。これらの化合物は化学名が（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−（（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチルバレリルオキシ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカジエン酸ラクトン（リプスタチン）および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−４−メチルバレリルオキシ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン（テトラヒドロリプスタチン）の２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン誘導体である。これらの化合物は膵リパーゼの阻害薬であることが知られていて、肥満および高脂血症の予防または治療で使用可能であり、その目的で、それらを薬剤として配合することができるか或は産業的に製造される食品の中に混合することができる。膵リパーゼを阻害すると食物脂肪から吸収可能な遊離脂肪酸およびモノグリセリドが生じる加水分解が邪魔されることで、その脂肪は変化しないまま排泄される。リプスタチンおよびテトラヒドロリプスタチンがブタ膵リパーゼによるトリオレインの加水分解を阻害するＩＣ５０はそれぞれ０．０７および０．１８ｍｃｇ／ｍｌである。
【００５０】
その上、オルリスタットおよび／またはリプスタチンと構造的に関連した適切なリパーゼ阻害薬も存在し、それらはパンクリシンとして知られる。そのようなパンクリシンはオルリスタットから誘導されたものであり、４環ラクトンを含有する（Ｍｕｔｏｈ  Ｍ；Ｎａｋａｄａ  Ｎ；Ｍａｔｓｕｋｉｍａ  Ｓ；Ｏｈｓｈｉｍａ  Ｓ；Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ  Ｋ；Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｊ；場所：神奈川県、日本、発行日：１９９５年１月１９日  Ｊｏｕｒｎａｌ：Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、４７、Ｎｏ．１２、１３６９−７５、１９９４）。そのようなパンクリシンの生物学的データは下記の如くであると要約可能である：テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）の構造類似物であるパンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、ブタ膵リパーゼによる脂肪酸のトリオレインの加水分解をそれぞれ２．９、２．６、０．６２、０．６６および０．８９ミクロＭのＩＣ５０値で用量依存的に阻害した。パンクリシンＡおよびＢ（ＴＨＬの中のロイシンの場所にアラニン部分）が示した阻害活性はＴＨＬが示したそれよりも２−３倍弱かったが、それとは対照的に、パンクリシンＣ、ＤおよびＥ（ＴＨＬの中のロイシンの場所にグリシン部分）が示した阻害活性はＴＨＬが示したそれよりも２倍高かった。パンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはまた血漿リパーゼもそれぞれ１．０、１．２、０．２９、０．２５および０．１５ミクロＭのＩＣ５０値の効力で阻害した。パンクリシンＡおよびＢはＴＨＬと同じ効力で血漿リパーゼを阻害したが、パンクリシンＣ、ＤおよびＥが示した阻害活性はＴＨＬが示したそれよりも３−６倍大きかった。パンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが細菌およびカビのリパーゼを阻害するプロファイルはブタ膵リパーゼを阻害するプロファイルと同様であった。パンクリシンは膵リパーゼを不可逆的に阻害するが、その不可逆度はＴＨＬのそれよりも低かった。パンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは膵リパーゼを不可逆的に阻害する。
【００５１】
エベラクトンＢは米国特許ＵＳ  ４，３５８，６０２およびこれに相当するドイツ特許ＤＥ  ３  １０９  ３３５  Ｃ１に記述されている。エベラクトンＡおよびエベラクトンＢは、生きている動物における細胞介在免疫反応を高める活性を示す化合物の群に属し、かつそれらはまた生きている動物における炎症も抑制する。従って、それらは腫瘍の免疫学的治療で使用可能でありかつ抗腫瘍剤、例えばブレオマイシンなどを増強する目的で用いられ得る。そのような化合物は抗エステラーゼ活性および抗ホルミルメチオニンアミノペプチダーゼ活性を有する。そのような化合物をマウスに０．７８１−５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）または０．５ｍｇ／ｋｇ（ｐｅｒ  ｏｓ）の投薬量で投与するとＤＴＨ反応の発生が向上し、かつそのような化合物は細胞介在免疫性に対して効力のある効果を示す。エベラクトンＢはマウスにカラゲニンで誘発させた腫れを軽減する。
【００５２】
本発明の文脈において、肥満を治療する目的で患者にＣＢ１拮抗性化合物と組み合わせて投与するリパーゼ阻害薬はまたリパーゼを阻害し得る１個以上の基で置換されているか或はそのような基を含有する重合体であってもよい。そのようなリパーゼ阻害性重合体は米国特許ＵＳ  ６５７２８５０、ＵＳ  ６５５８６５７、ＵＳ  ６３５２６９２、ＵＳ  ６２６７９５２および国際特許出願ＷＯ  ９９／３４７８６に記述されている。そのようなリパーゼ阻害性基は、１つの態様において、活性部位または他の部位のいずれかで酵素と共有結合を形成することでリパーゼの活性を抑制する「自殺基質」であり得る。別の態様におけるリパーゼ阻害性基は酵素の等比体積阻害薬である。
【００５３】
本発明の１番目の面として、前記ＣＢ１拮抗性化合物に加えてリパーゼ阻害性重合体を用いると、そのリパーゼ阻害性基がリパーゼ、例えば胃、膵および舌リパーゼなどを不活性にする。その酵素が不活性になるような共有結合が形成される結果として不活性化がもたらされ得る。当該酵素が有する活性部位または部位近くでか、或は共有結合が形成される結果として酵素活性が抑制されることを条件として、活性部位から離れた所に位置する残基の所でアミノ酸残基との共有結合が形成され得る。リパーゼは脂質から脂肪酸が生じる加水分解に関与する触媒作用を示す三連構造を含有する。そのような触媒作用を示す三連構造はセリンとアスパルテートとヒスチジンアミノ酸残基で構成されている。そのような三連構造はまたセリンプロテアーゼの中のアミド結合が起こす加水分解にも関与しており、セリンプロテアーゼ阻害薬である化合物もまたリパーゼを阻害するであろうと予測される。従って、重合体と共有結合し得るセリンプロテアーゼ阻害薬が好適なリパーゼ阻害性基である。例えば、当該酵素が有する触媒部位または部位近くでヒドロキシルとリパーゼ阻害性基の間に共有結合が形成される。例えば、セリンとの共有結合が形成される。不活性化はまたリパーゼ阻害性基が活性部位からいくらか離れた所に位置するアミノ酸、例えばシステインなどと共有結合を形成することでももたらされ得る。本発明の２番目の面として、前記ＣＢ１拮抗性化合物に加えてリパーゼ阻害性重合体を用いると、また、そのリパーゼ阻害性基と当該酵素の間に生じる相互作用（共有結合ではない）によっても当該酵素の不活性化がもたらされる可能性がある。例えば、そのようなリパーゼ阻害性基は脂肪酸の等量式であり得、それはリパーゼが有する触媒部位と非共有結合的に相互作用し得る。加うるに、そのようなリパーゼ阻害性基はリパーゼの加水分解に関して天然のトリグリセリドと競合し得る。
【００５４】
本明細書に記述する発明ではいろいろな重合体を用いることができる。そのような重合体は脂肪、脂環式または芳香族であってもよく、或は合成または天然に存在する重合体であってもよい。しかしながら、脂肪および脂環式の合成重合体が好適である。その上、そのような重合体は疎水性、親水性または疎水性単量体および／または親水性単量体から作られた共重合体であってもよい。そのような重合体は全体または部分的に非イオン性（例えば中性）、アニオン性またはカチオン性であってもよい。その上、そのような重合体はオレフィン系もしくはエチレン系単量体（例えばビニルアルコール）から製造された重合体または縮合重合体であってもよい。そのような重合体は例えばポリビニルアルコール、ポリビニルアミン、ポリ−Ｎ−アルキルビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリ−Ｎ−アルキルアリルアミン、ポリアルキレンイミン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリエチレンオキサイド、ポリアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸アルキル、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリル酸、ポリメタアクリル酸アルキル、ポリメタアクリル酸アミド、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリ−Ｎ−アルキルメタアクリルアミド、ポリスチレン、ビニルナフタレン、エチルビニルベンゼン、アミノスチレン、ビニルビフェニル、ビニルアニソール、ビニルイミダゾリル、ビニルピリジニル、ジメチルアミノメチルスチレン、トリメチルアンモニウムエチルメタアクリレート、トリメチルアンモニウムエチルアクリレート、炭水化物、蛋白質および前記の置換誘導体（例えばそれらのフッ素置換単量体）およびそれらの共重合体であってもよい。好適な重合体にはポリエーテル、例えばポリアルキレングリコールなどが含まれる。
【００５５】
本明細書に記述する方法で用いる重合体ばかりでなく前記重合体を生じさせるための中間体および方法は、米国特許ＵＳ  ６５７２８５０、ＵＳ  ６５５８６５７、ＵＳ  ６３５２６９２、ＵＳ  ６２６７９５２および国際特許出願ＷＯ  ９９／３４７８６（これらは全部引用することによって本発明に組み入れられる）に詳述されている。
【００５６】
最近の国際特許出願ＷＯ  ０３／０７２５５５に式（Ａ）で表される新規の５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンが代謝病、心臓血管病または特に肥満の治療で用いるに有用な膵リパーゼ阻害薬であることが記述されている。
【００５７】
【化８】
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【００５８】
そのような式（Ａ）で表されるオキサジアゾロンおよびこれらの塩および酸付加塩もまた本発明に従って用いるＣＢ１拮抗性化合物と組み合わせて用いるに適する。式（Ａ）中の置換基は下記の如くであり得る：
Ｒ１は、７−２２Ｃアルキル；４−２０Ｃアルコキシ、６−１０Ｃアリール、６−１０Ｃアリールオキシまたは（４−１２Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシで置換されている２−４Ｃアルキル（ここで、アリールはハロゲン、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ＮＯ２またはＣＦ３の中の１個以上で置換されていてもよい）；７−２０Ｃアルケニル；または６−１２Ｃアルキルまたはフェノキシで置換されているフェニルであってもよく、そして
Ｒ２からＲ５は、各々、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３；または（６−１０Ｃ）アリール−（１−４Ｃ）アルコキシ、６−１０Ｃアリールオキシ、６−１０Ｃアリール、３−８Ｃシクロアルキルまたは３−８Ｃシクロアルコキシ（場合によりハロゲン、ＣＦ３、１−４Ｃアルコキシまたは１−４Ｃアルキルで置換されていてもよい）であってもよい。
【００５９】
そのような５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは食欲抑制薬、抗糖尿病薬、降圧薬または強心剤として薬理学的特性を有することに加えて膵リパーゼ阻害薬としての作用機構を有すると記述されている。例えば、５−ドデシルオキシ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−（１，３，４）−オキサジアゾール−２−オンがブタ膵リパーゼの阻害に関して示したＩＣ５０は０．０３ミクロＭであった。従って、そのような５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは薬剤、特に肥満治療用薬剤として使用可能である。膵リパーゼ阻害剤としての前記５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは食品に含まれる脂肪の吸収を抑制することで脂肪の吸収を抑えかつ体重を低くする（または体重の上昇を防止する）。その上、５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンはまた代謝疾患（例えば糖尿病）または心臓血管疾患（例えば高血圧および心筋梗塞）の治療にも有益な効果を示すと報告されている。式（Ａ）で表されるリパーゼ阻害性化合物はＷＯ  ０３／０７２５５の中により詳細に記述されており、公知方法に従って入手可能である。国際特許出願ＷＯ  ０３／０７２５５５にはまた式（Ａ）で表されるリパーゼ阻害性化合物の適切な合成も記述されている。この国際特許出願ＷＯ  ０３／０７２５５５の内容は式（Ａ）で表されるリパーゼ阻害薬の開示に関して引用することによって全体が本出願に組み入れられる。
【００６０】
更に、加うるに、式（Ａ）で表される５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは国際特許出願ＷＯ  ０３／０７２０９８にも肥満または１型および２型糖尿病の治療に有用な膵リパーゼ阻害薬であると記述されている。ＷＯ  ０３／０７２０９８に記述されている如き式（Ａ）で表されるオキサジアゾロンおよびこれらの塩および酸付加塩もまた本発明に従って用いるＣＢ１拮抗性化合物と組み合わせて用いるに適する。式（Ａ）中の置換基は下記の如くであり得る：
Ｒ１は１−６Ｃアルキル；３−９Ｃ−シクロアルキル［両方の基とも場合によりフェニル、１−４Ｃアルコキシ、Ｓ−１−４Ｃアルキル、Ｎ（１−４Ｃ−アルキル）２で置換されていてもよい］およびフェニル（これもまた場合によりハロゲン、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃ−アルキルオキシ、ニトロまたはＣＦ３で置換されていてもよい）であってもよく、そして
Ｒ２からＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、１−４Ｃアルキル、１−９Ｃアルコキシ（これはＦ、６−１０Ｃ−アリール、アミノまたは１−４Ｃアルキルアミノで置換されている）；６−１０Ｃ−アリール−１−４Ｃアルキルオキシ、６−１０Ｃ−アリールオキシ、６−１０Ｃ−アリール、６−１０Ｃ−アリールオキシ−１−４Ｃ−アルキル、３−８ＣシクロアルキルまたはＯ（３−８シクロアルキル）（これは場合によりハロゲン、ＣＦ３、１−４アルキルオキシまたは１−４Ｃアルキルで置換されていてもよい）；ＳＯ２−ＮＨ−（１−６Ｃアルキル）［場合によりＮ（１−６Ｃアルキル）２で置換されていてもよい］、ＳＯ２−ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）、ＳＯ２−ＮＨ−（３−８Ｃシクロアルキル）［場合により１−４Ｃアルキルで置換されていてもよい］、ＳＯ２−Ｎ（１−６Ｃアルキル）２またはＣＯＸ；２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ６−Ａ−Ｒ７であってもよいが、但しＸがＯ（１−６Ｃアルキル）、ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、ＮＨ（３−８ＣシクロアルキルまたはＮ（１−６Ｃアルキル）２の時にはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時にＨであることはないことを条件とし、そしてＮ（１−６Ｃアルキル）２はまたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノ［これは場合により１−４Ｃアルキル、ベンジル、６−１０Ｃアリール、ＣＯ−（１−４アルキル）、ＣＯ−（６−１０アリール）、ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃアルキル）、ＳＯ２−（１−４Ｃアルキル）またはＳＯ２−（６−１０Ｃアリール）で置換されていてもよい］であってもよく、
Ｒ６はＨ、１−４Ｃアルキルまたは６−１０Ｃ−アリール−１−４Ｃアルキルであり、ここで、アリールはハロゲン、ＣＦ３、１−８Ｃアルキルオキシまたは１−４Ｃアルキルで置換されていてもよく、
Ａは単結合、ＣＯｎ、ＳＯｎまたはＣＯＮＨであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ７はＨ；１−１８Ｃアルキルまたは２−１８Ｃアルケニル［これは１−４Ｃアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、１−４Ｃアルキルオキシ、Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−ＣＯＯＨ、１−４Ｃアルキルオキシカルボニル、６−１２Ｃアリール、６−１２Ｃアリールオキシ、６−１２Ｃアリールカルボニル、６−１０−アリール−１−４Ｃ−アルキルオキシまたはオキソで３回以下置換されていてもよく、ここで、アリール自身は場合によりハロゲン、１−４Ｃアルキル、アミノスルホニルまたはメチルメルカプトで置換されていてもよい］；６−１０Ｃ−アリール−１−４Ｃ−アルキル、５−８Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃアルキル、５−８Ｃシクロアルキル、６−１０−アリール−２−６Ｃ−アルケニル、６−１０Ｃアリール、ビフェニニル、ジフェニル−（１−４アルキル）、インダニル［これは場合により１−１８Ｃアルキル、１−１８Ｃアルキルオキシ、３−８Ｃシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、１−４Ｃアルキルカルボニル、６−１０Ｃ−アリール−１−４Ｃアルキル、６−１０Ｃ−アリール−１−４Ｃアルキルオキシ、６−１０Ｃアリールオキシ、ニトロ、シアノ、６−１０Ｃアリール、フルオロスルホニル、１−６Ｃアルキルオキシカルボニル、６−１０アリールスルホニルオキシ、ピリジル、ＮＨＳＯ２−（６−１０アリール）、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよく、ここで、アルキルは追加的に１−４Ｃアルキルオキシカルボニル、ＣＦ３またはカルボキシで置換されていてもよく、そしてアリールはハロゲン、ＣＦ３または１−４Ｃアルキルオキシで置換されていてもよい］；または基Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｒ−［ここで、ｒ＝０、１、２または３、そしてＨｅｔ＝５−７員の飽和もしくは不飽和複素環（これは場合によりベンゾ縮合していてもよくかつ１−４Ｃアルキル、６−１０Ｃアリール、ハロゲン、１−４Ｃアルキルオキシ、１−４Ｃアルキルオキシカルボニル、６−１０Ｃ−アリール−１−４Ｃアルキル、６−１０Ｃ−アリール−１−４Ｃ−アルキルメルカプトまたはニトロで置換されていてもよく、ここで、ベンゾ縮合しているアリールはハロゲン、１−４ＣアルキルオキシまたはＣＦ３で置換されていてもよく、そしてアリールアルキルの中のアルキルはメトキシおよびＣＦ３で置換されていてもよい）］である。
【００６１】
前記式（Ａ）で表されるリパーゼ阻害性化合物はＷＯ  ０３／０７２０９８の中により詳細に記述されており、公知方法に従って入手可能である。前記国際特許出願ＷＯ  ０３／０７２０９８にはまた式（Ａ）で表されるリパーゼ阻害性化合物の適切な合成も記述されている。前記国際特許出願ＷＯ  ０３／０７２０９８の内容は式（Ａ）で表されるリパーゼ阻害薬の開示に関して全体を引用することによって本出願に組み入れられる。
【００６２】
加うるに、米国特許ＵＳ  ６，６２４，１６１およびこれに相当する国際特許出願ＷＯ  ００／０４０５６９およびＷＯ  ００／４０２４７にもさらなるリパーゼ阻害性化合物が記述されており、それらもまた本発明に関連して本明細書に記述するＣＢ１拮抗性化合物と組み合わせて用いるに適する。前記特許資料ＵＳ  ６，６２４，１６１およびＷＯ  ００／０４０５６９には２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体である一連の化合物（ＡＴＬ−９６２を包含）およびそれらを肥満および肥満関連疾患（２型糖尿病を包含）で用いることが記述されている。前記２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体は式（Ｂ）：
【００６３】
【化９】
2007513872.tif 000010
｛式中、
Ｒ１ａは、
（ｉ）分枝もしくは非分枝Ｃ１０−３０アルキル［これは場合により独立してＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノおよびニトロの中の１個以上で置換されていてもよくそして／または場合により１個以上の酸素原子が割り込んでいてもよいが、但しＲ１ａ中の如何なるヘテロ原子も環外酸素原子から（または他のいずれのヘテロ原子からも）少なくとも炭素原子２個分離れているべきであることを条件とする］、
（ｉｉ）Ｃ２−２５アルケニル、Ｃ２−２５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール−Ｃ２−２５アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−２５アルケニル、還元されたヘテロアリール、還元されたヘテロアリール−Ｃ１−２５アルキルまたは前記基いずれかの置換誘導体［ここで、これらの置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、還元されたヘテロアリール、還元されたヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノおよびニトロの中の１個以上であるが、但しＲ１ａ中の如何なるヘテロ原子も環外酸素原子から（または他のいずれのヘテロ原子からも）少なくとも炭素原子２個分離れているべきであることを条件とする］、
（ｉｉｉ）Ｃ２−９アルキル基［これには酸素原子が１個以上割り込んでおりかつこれは場合により独立してＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノおよびニトロの中の１個以上で置換されていてもよいが、但しＲ１ａ中の如何なるヘテロ原子も環外酸素原子から（または他のいずれのヘテロ原子からも）少なくとも炭素原子２個分離れているべきであることを条件とする］、または
（ｉｖ）Ｃ１−９アルキル基［これは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される基で置換されている］；テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピロリル、ピペリジニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、二環状アリール、二環状ヘテロアリール、還元された一環状もしくは二環状ヘテロアリール、一環状ヘテロアリール（イミダゾリル以外）；
（ｖ）フェニル基［ＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；ハロ置換Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基で置換されている］；または
（ｖｉ）二環状アリール、二環状ヘテロアリール、還元された一環状もしくは二環状ヘテロアリールまたは一環状ヘテロアリール基（イミダゾリル以外）［場合によりＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；ハロ置換Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、還元されたヘテロアリールまたは還元されたヘテロアリールＣ１−１０アルキルを表し、そしてＲ１７は水素またはＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、還元されたヘテロアリールまたは還元されたヘテロアリールＣ１−１０アルキルを表す］、
であり、そして
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０シクロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５またはハロＣ１−１０アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素またはＣ１−１０アルキルを表すが、但しＲ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａがＨの時にはＲ１ａがＣＨ２ＣＨ２ＣｌでもＣ３アルケニルでもないことを条件とする｝
で表されるか或はそれの薬学的に受け入れられる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００６４】
更に、関連した国際特許出願ＷＯ  ００／４０２４７にも２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体がリパーゼ阻害性化合物として肥満の治療で記述されている。その場合、式（Ｂ）中の−ＯＲ１ａ置換基が−ＮＲ１Ｒ２基に置き換わっており、ここで、Ｒ１およびＲ２の定義はＷＯ  ００／４０２４７に示されている通りである。
【００６５】
この上に示した構造的に関連した化合物の群には、Ａｌｉｚｙｍｅの膵リパーゼ阻害薬研究プログラムでもたらされた経口非吸収性の合成リパーゼ阻害薬であるＡＴＬ−９６２が含まれるが、これは肥満の潜在的治療および２型糖尿病の潜在的管理のための開発下にある。ＡＴＬ−９６２の化学名は２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンである。前臨床試験でＡＴＬ−９６２の効力はオルリスタットのそれに類似しておりかつ毒性がないことが分かった。また、前記化合物の臨床データも公有として入手可能であり、例えばＡＴＬ−９６２を肥満に関して用いた臨床試験の結果を入手することができる。
【００６６】
従って、ＡＴＬ−９６２を用いたフェーズＩｂプログラムで得られた結果がブラジルのサンパウロで開催されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙで提示された。その第３相のＩｂ試験は、５日間に渡って全体で９９人の健康な女性志願者を７人または９人の群に分けてＡＴＬ−９６２（６６人の被験者）またはプラセボ（２４人の被験者）を数種類の用量の中の１種類の用量で食事と一緒に日に３回与えることを伴う。１つのグループでは９人の被験者に１２０ｍｇのオルリスタット（ｑｖ）を日に３回与えた。ＡＴＬ−９６２は全体として安全でありかつ耐容性も良好でありかつ食事に由来する脂肪の排泄が増加したことで示されるように効力があると言った証拠が示された。５０ｍｇから３００ｍｇの範囲の用量のＡＴＬ−９６２を食事と一緒に日に２回与えた被験者が排泄した脂肪は平均で４．９（±４．３）から１１．２（±６．９）ｇ／日の範囲であることに比較してプラセボの場合には１．４（±１．０）ｇ／日でありそしてオルリスタットの場合には５．６（±３．８）ｇ／日であった。プラセボと比較して、ＡＴＬ−９６２（５０ｍｇから３００ｍｇ）を与えた被験者の５５％が脂肪排泄量が３倍以上多くなったことが分かりかつ被験者の２７％が７倍以上多くなったことが分かった。用量依存の証拠が見られた。有害事象および頻度はＡＴＬ−９６２とプラセボの間で同様であり、主に胃腸内で起こり、主な有害反応は便が油っぽいことであった。
【００６７】
３７０人の臨床的に肥満の患者に関する多施設無作為二重盲検式パラレルグループ試験（第ＩＩｂ相試験）をヨーロッパの５カ国の専門病院で実施し、そして２００３年の９月に予備的結果を報告した。あらゆる投薬濃度（６０、１２０および２４０ｍｇ）のＡＴＬ−９６２がプラセボと比較してあらゆる処置グループに有意な体重減少をもたらすことが分かった。処置グループの間の体重減少の度合には差がなかった。処置グループではＬＤＬ−コレステロールが減少したが、プラセボグループでは減少しなかった。処置グループにはＨＤＬ−コレステロール濃度に差が存在しなかったが、プラセボで処置した患者ではその濃度が上昇した。処置グループではコレステロール総量が減少したが、プラセボグループは上昇を示した。ＡＴＬ−９６２は安全でありかつ一般的に良好な耐容性を示した。
【００６８】
ＡＴＬ−９６２の如き式（Ｂ）で表されるリパーゼ阻害性化合物および構造的に関連した化合物が米国特許ＵＳ  ６，６２４，１６１およびこれに相当する国際特許出願ＷＯ  ００／０４０５６９の中により詳細に記述されており、それらは公知方法に従って入手可能である。ＵＳ  ６，６２４，１６１および国際特許出願ＷＯ  ００／０４０５６９にはまた前記式（Ｂ）で表されるリパーゼ阻害性化合物の適切な合成も記述されている。ＵＳ  ６，６２４，１６１および国際特許出願ＷＯ  ００／０４０５６９の内容は式（Ｂ）で表されるリパーゼ阻害薬の開示に関して全体を引用することによって本出願に組み入れられる。国際特許出願ＷＯ  ００／４０２４７の内容もまた、関連した２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物構造を有するリパーゼ阻害薬（それに記述されている）の開示に関して全体を引用することによって本出願に組み入れられる。
【００６９】
本発明に関連して、また、この上に記述したあらゆるリパーゼ阻害性化合物の薬学的に受け入れられる塩、水化物および溶媒和物およびプロドラッグも使用可能である。
【００７０】
薬学的賦形剤、補助物質および／または液状もしくは固体状の担体材料を用いた通常方法で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩と本発明に従って用いるリパーゼ阻害性化合物を以上で示した病気、特に肥満の小児治療および／または予防、例えば青年または小児への投与などばかりでなく薬剤誘発肥満を治療する時の投与に適した形態にすることができる。前記ＣＢ１拮抗性化合物および／またはリパーゼ阻害性化合物を治療薬として（通常の）薬学的賦形剤、アジュバントおよび／または助剤と一緒に医薬品、例えば錠剤、カプセル、座薬または溶液などの中に含有させてもよい。そのような医薬品の調製は公知方法に従って通常の固体状もしくは液状媒体、例えばラクトース、澱粉またはタルクなど、または液状パラフィンを用いそして／または（通常の）薬学的賦形剤、アジュバントおよび／または助剤、例えば錠剤崩壊剤、可溶化剤または防腐剤などを用いて実施可能である。
【００７１】
従って、本発明は、さらなる面において、ＣＢ１受容体活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて含有させた薬剤組成物にも関する。好適な薬剤組成物は、この上で定義した如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物を少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と一緒に組み合わせた組み合わせ活性成分として含有した組成物である。本発明に従うさらなる薬剤組成物は、以上に定義した如きＣＢ１受容体活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物、好適にはＣＢ１拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩と少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物を青年または子供の患者における肥満の治療および／または予防および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および／または予防用の活性成分として含有した組成物である。本発明に従う特別な薬剤組成物は、以上で定義した如きＣＢ１受容体活性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される少なくとも１種の化合物、好適にはＣＢ１拮抗薬またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩と少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物の各々が肥満の治療を必要としている子供の患者における肥満を治療および／または予防するに有効に適した量で存在することを特徴とする。本発明のさらなる態様では、ＣＢ１拮抗性化合物、特に前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物とリパーゼ阻害性化合物の各々を薬剤組成物の中に薬剤誘発肥満の治療を必要としている子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満を治療および／または予防するに有効に適した量で存在させる。本発明に従う薬剤組成物では、ＣＢ１拮抗性化合物、好適には前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるＣＢ１拮抗薬またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を好適にはリパーゼ阻害性重合体、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチンの群から選択した少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて用いる。
【００７２】
本発明は、また、ＣＢ１拮抗性化合物、好適には以上で定義した如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表されるＣＢ１拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を薬剤として含有しかつ肥満を治療および／または予防する時に前記ＣＢ１拮抗性化合物をリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて同時、個別または段階的投与で投与してもよいことを示す説明書をつけた医薬品にも関する。
【００７３】
最後に、本発明はまた、肥満、例えば青年または子供の患者における肥満を治療および／または予防および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、そのような治療を必要としている患者にＣＢ１拮抗性化合物、特にカンナビスＣＢ１受容体の拮抗薬である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて投与することを特徴とする。
【００７４】
本発明に従う好適な肥満治療および／または予防方法では、以上で定義した如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表される化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩であるＣＢ１拮抗性化合物を少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて投与する。本発明に従う肥満治療および／または予防方法は、青年または子供の患者における肥満および／または子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満に向けたものであり得る。本発明の変形における治療および／または予防方法は、その治療が子供の患者における肥満に向けたものであることを特徴とする。本発明のさらなる変形における治療および／または予防方法は、その治療が子供または青年の患者における薬剤誘発肥満に向けたものであることを特徴とする。本発明に従う治療および／または予防方法では、ＣＢ１拮抗性化合物、好適には以上で定義した如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表されるＣＢ１拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を好適にはリパーゼ阻害性重合体、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２およびリプスタチンの群から選択した少なくとも１種のリパーゼ阻害性化合物と組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明に従い、ＣＢ１拮抗性化合物、好適には以上で定義した如き式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の中の１つで表されるＣＢ１拮抗性化合物またはこれのプロドラッグ、互変異性体または塩を、前記リパーゼ阻害性化合物と組み合わせて同時、個別または段階的投与経路で投与する。
【００７６】
本発明に従う組み合わせまたは組成物で用いる化合物の各々を好適にはそれを必要としている患者に状態、疾患または病気、例えば肥満などの症状を予防および／または治療するに充分な量で投与する。本発明のあらゆる面、特に医学面に関して、担当医はある化合物または組成物の投与の投薬計画を最終的に決定しかつ用いるべき化合物、動物の種類、年齢、体重、症状の重篤度、投与方法、有害反応および／または他の禁忌などの如き要因を考慮に入れるであろう。具体的な限定投薬範囲は、標準的に考案された臨床試験で患者の進行および回復を充分に監視することで決定可能である。そのような試験では、動物に許容される最大用量の中の低い方のパーセントをヒトに出発用量として用いて用量を高くしていく計画を用いることができる。
【００７７】
本発明に従う組み合わせまたは組成物で用いる生理学的に受け入れられる化合物の各々を通常は例えば前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれの生理学的に受け入れられる塩を遊離塩基として計算して１ｍｇから２０００ｍｇ、好適には３０ｍｇから１０００ｍｇ、例えば１０から２５０ｍｇの範囲の経口用量または０．１ｍｇから１００ｍｇ、好適には０．１ｍｇから５０ｍｇ、例えば１から２５ｍｇの範囲の静脈、皮下または筋肉内用量の１日当たりの投薬計画（成人の患者の場合）で投与するが、化合物を１日当たりに投与する回数は１から４回である。本化合物を、適切には、治療期間、例えば１週間以上に渡って連続的に投与する。子供の患者の場合、通常は、成人の患者の場合の経口用量の一部、例えば成人の患者に関してこの上に記述した経口用量の１／５から１／２の量で投与する。
【００７８】
本発明の１つの態様における治療および／または予防方法は、好適には、子供の患者における肥満の治療に向けたものである。本発明の別の好適な態様における治療および／または予防方法は、子供または青年の患者における薬剤誘発肥満の治療に向けたものである。そのような薬剤誘発肥満は特に非定型抗精神病薬の如き薬剤によって引き起こされる可能性がある。
【００７９】
本発明の１つの態様における治療および／または予防方法は、子供の患者における肥満の治療に向けたものである。従って、子供の肥満および関連した共存症、例えば２型糖尿病などを治療しようとする時にはカンナビノイド拮抗薬をリパーゼ阻害薬と組み合わせて用いるのが特に適切で有利である。肥満は成人集団で医学的に益々重要な問題になっているばかりでなく子供および（若いおよび年を取った）青年でも益々重要な問題になってきていることから改良された治療が医学的に明らかに必要とされている。１９６０年代から１９９０年代に米国で行われた全国調査で子供の過体重患者率は５％から１１％まで高くなった（Ｓｏｒｏｆ  ａｎｄ  Ｄａｎｉｅｌｓ  ２００２）。別の例として、カナダでは、子供の肥満は過去２０年の間に３倍になった（Ｓｐｕｒｇｅｏｎ  ２００２）。子供の肥満は幅広い範囲の重大な合併症を引き起こしかつ生涯の早い時期の病気そして後期の死亡の危険性を高めており、それによって、公衆衛生の関心が高まっている（Ｅｂｂｅｌｉｎｇ、Ｐａｗｌａｋ他、２００２）。２型糖尿病の症例が過去数十年に渡って劇的に増加したことが観察され、特に子供にも観察された。そのような病気が流行する傾向は明らかに肥満の率が高くなったことを反映している。２型糖尿病は過去において成人および老人病として見なされていて、小児病ではないと考えられていた（Ａｒｓｌａｎｉａｎ  ２００２）。小児の２型糖尿病の主な危険因子の１つは肥満である。
【００８０】
子供（成人と同様に）における２型糖尿病はインスリン抵抗症候群の一部であるが（Ｒｏｓｅｎｂｌｏｏｍ  ２００２）、そのような症候群には、高血圧、異常脂質血症および他のアテローム性動脈硬化症危険因子、そして早すぎる副腎皮質機能亢進性思春期徴候および多嚢胞性卵巣症候群として見られる高アンドロゲン血症が含まれる。子供の肥満に関連した他の結果には、左心室肥大、非アルコール性脂肪性肝炎、閉塞性睡眠時無呼吸、整形外科的問題およびひどい心理社会的問題が含まれる。
【００８１】
加うるに、子供では再び肥満に関連して原発性高血圧が独立した主要な危険因子として益々一般的になってきている。肥満の子供は肥満でない子供に比べて高血圧になる危険性は約３倍高い（Ｓｏｒｏｆ  ａｎｄ  Ｄａｎｉｅｌｓ  ２００２）。子供の体重を減少させることで血圧を低くすることの利点は観察および介入研究の両方で立証された。
【００８２】
遺伝学的に安定な集団の子供の肥満の蔓延が急速に進展していることから公衆の関心が高くなってきている。生活様式を変えさせる直接的な推奨が成される理由になっている、主に不利な環境的要因である原動要因が憶測されている。肥満およびこれに関連した共存症は非常に重大な医学的状態であるが、肥満、特に子供の肥満に関する最新技術の手段および治療は時間を費やしてあまり有効でないままである（Ｅｂｂｅｌｉｎｇ、Ｐａｗｌａｋ他、２００２）。２型糖尿病の管理もまた特に子供および青年の年齢のグループでは困難である（Ｓｉｌｉｎｋ  ２００２）。おいしい食品を消費することを切望することがヒト、特にまた子供および青年における生活様式に関連した肥満の重要な要因の１つである。２型糖尿病および代謝異常による他の共存症および症状の治療：子供における２型糖尿病で経口血糖降下薬を用いることに関するデータはメトホルミン用いた時のデータのみであった（Ｒｏｓｅｎｂｌｏｏｍ  ２００２）。
【００８３】
従って、本発明に従ってＣＢ１拮抗薬をリパーゼ阻害薬と組み合わせて用いるとそのような「推進力」と相互作用することで肥満の治療にとってユニークな機会が与えられる。それらは現在の医学的治療に比べて優れており、特に青年ばかりでなく小児治療にも適する、と言うのは、それらは卓越した安全性プロファイルおよび／または耐容性および驚くべきほど有利な組み合わせ効果を有するからである。肥満の治療、特に子供の肥満の治療では効力以外に安全性が要求される。
【００８４】
子供における肥満は、長期管理を要する可能性のある医学的状態である。本発明に従ってＣＢ１拮抗薬をリパーゼ阻害薬と組み合わせて用いた時の安全性のプロファイルは現在標準的な薬物療法のそれよりも優れていると考えられており、かつそのようにＣＢ１拮抗薬をリパーゼ阻害薬と組み合わせることは青年における肥満および子供の肥満および関連した共存症の治療および予防に特に適するであろう。
【００８５】
文献：
Ａｒｓｌａｎｉａｎ，Ｓ．（２００２）。「Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ｃｌｉｎｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ．」Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ  ５７  Ｓｕｐｐｌ  １：１９−２８
Ｅｂｂｅｌｉｎｇ，Ｃ．Ｂ．、Ｄ．Ｂ．Ｐａｗｌａｋ他、（２００２）。「Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ：ｐｕｂｌｉｃ−ｈｅａｌｔｈ  ｃｒｉｓｉｓ，ｃｏｍｍｏｎ  ｓｅｎｓｅ  ｃｕｒｅ．」Ｌａｎｃｅｔ  ３６０（９３３１）：４７３−８２
Ｒｏｓｅｎｂｌｏｏｍ，Ａ．Ｌ．（２００２）。「Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｏｎｓ．」Ｐａｅｄｉａｔｒ  Ｄｒｕｇｓ  ４（４）：２０９−２１
Ｓｉｌｉｎｋ，Ｍ．（２００２）。「Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｄｉａｂｅｔｓ：ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．」Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ  ５７  Ｓｕｐｐｌ  １：１−５
Ｓｏｒｏｆ．ＪおよびＳ．Ｄａｎｉｅｌｓ（２００２）。「Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ａ  ｐｒｏｂｌｅｍ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ．」Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４０（４）：４４１−７
Ｓｐｕｒｇｅｏｎ，Ｄ．（２００２）。「Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ｃａｎａｄａ  ｈａｓ  ｔｒｉｐｌｅｄ  ｉｎ  ｐａｓｔ  ２０  ｙｅａｒｓ．」Ｂｍｊ  ３２４（７３５１）：１４１６
【００８６】
本発明の別の態様における治療および／または予防方法は、子供または青年の患者における薬剤誘発肥満の治療に向けたものである。また、薬剤に誘発されて体重が上昇することも主要な懸念になっており、治療法を改善する医学的必要性が高い。再び、これに関連して、本発明に従ってＣＢ１拮抗薬をリパーゼ阻害薬と組み合わせて用いる方が現在の標準的薬物療法よりも優れていると考えており、かつそのようにＣＢ１拮抗薬をリパーゼ阻害薬と組み合わせることは子供ばかりでなく青年の患者における薬剤誘発肥満の治療および予防に特に適するであろう。
【００８７】
薬剤で誘発されて起こる体重上昇に関して、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｕ．、Ｔ．Ｋｒａｕｓ他（２００３、「Ｅｐｉｄｅｍｉｌｏｇｙ，ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ  ３７（３）：１９３−２２０）は、体重上昇はしばしば精神疾患を薬剤で治療している時に起こりかつしばしば食欲増進または大食症が付随して起こる。そのような副作用が起こる頻度および時間的過程は予測困難であるが、その結果として最終的に患者の大部分に肥満およびこれに関連した病的状態がもたらされ、それによってしばしば治療が有効であっても治療を継続することができなくなってしまう。ある種の第２世代抗精神病薬およびある種の気分安定剤を用いた治療を受けさせた患者では体重の上昇が最も顕著であると思われる。また、大部分の三環状抗鬱薬を用いた治療を行っている間にも顕著な体重上昇がしばしば起こる。
【００８８】
非常に大きな体重上昇は薬剤、例えば非定型抗精神病薬であるクロザピンおよびオランザピンなどに関連して起こる。しかしながら、ある種の非定型抗精神病薬は大きな体重上昇の原因になる傾向があり、それによって承諾度合が劣りかつ他の不利な健康上の影響が生じる可能性もある［Ｎａｓｒａｌｌａｈ，Ｈ．（２００３）、「Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ」、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２８  Ｓｕｕｐｌ  １：８３−９６］。抗精神病薬に関連した体重上昇に関する機構はまだ不明確であるが、セロトニン作動性、ヒスタミン性およびアドレナリン作動性親和性が他の代謝機構と一緒に関係していると考えられている。そのような非定型抗精神病薬が長期治療に伴って体重変化の原因になる傾向は多様である。追跡調査により、クロザピンおよびオランザピンに関連した体重上昇が最大でありかつケチアピンおよびジプラシドンに関連した体重上昇が最も低いことが分かっている。リスペリドンに関連した体重変化は中程度であり、これは用量に関係なく起こる。肥満の重大な医学的結果が原因で起こる体重上昇のプロファイルは非定型抗精神病薬の効力を等しくして治療のアルゴリズムを構築する時に考慮すべき妥当な要因である。これに関して、ＣＢ１拮抗薬を本発明に従ってリパーゼ阻害薬と組み合わせて共投与することは有益に働くと考えている。
【００８９】
ＣＢ１拮抗性化合物とリパーゼ阻害薬が肥満に対して示す効果を調べる試験の実験プロトコル
標準的な実験動物モデルを用いてＣＢ１拮抗薬をリパーゼ阻害薬と組み合わせて投与した時に肥満に関連した推進および特徴的パラメーターに対して生じる影響を測定することで、ＣＢ１拮抗薬を本発明に従ってリパーゼ阻害薬と組み合わせた時の有益な薬理学的効果を示すことができる。
【００９０】
ＣＢ１拮抗薬とリパーゼ阻害薬の組み合わせが肥満に対して示す影響を調査する目的で、ラットの体重上昇を薬理学的指標として測定することができる。従って、下記の実験プロトコルをラットに適用することができる。
【００９１】
逆１２時間／１２時間光サイクル、例えばライトを２１．１５時間つけそして０９．１５時間切るサイクルの暗段階中に１日当たり２回、２．５時間の間、ラットが餌を自由に取れるようにする。ラットに高脂質で高スクロースの餌（Ｗｅｓｔｅｒｎ餌）を与える。ラットに餌を与える直前にリパーゼ阻害薬を投与する。リパーゼ阻害薬を投与する１時間前にＣＢ１拮抗薬を投与する。
【００９２】
一例として、下記の１日当たりの投薬計画を所定期間、例えば数日間、数週間または数カ月間適用してもよい：
ＣＢ１拮抗薬、特にこの上で定義した如き式（Ｉ）で表されるＣＢ１拮抗性化合物または１回分の媒体を朝の約０７．４５から０８．００時に投与（ｐｏ）する。リパーゼ阻害薬、例えば特にオルリスタットまたは１回分の媒体を約０８．４５から０９．００時に投与（ｐｏ）する。薬剤投与後、０９．１５から１１．４５時の間、ラットに餌を自由に与えた後、約１１．４５から１４．４５時の間は餌を取り除く。午後の約１４．１５から１４．３０時にリパーゼ阻害薬、例えば特にオルリスタットなどまたは１回分の媒体（Ｌａｂｒａｓｏｌ）をさらなる量で投与（ｐｏ）した後、１４．４５から１７．１５時の間は餌を自由に取らせる。その後、１７．１５−０９．１５時の間はラットを絶食状態に置く。
【００９３】
前記実験プロトコルの結果を用いて、実験段階中に組み合わせ治療が肥満に対して示す効果の指標として１日当たりの餌摂取量と体重上昇を比較する。この上に示したパラメーターに加えて、また、排泄物を集めて脂肪の消化を推定するのも望ましい可能性がある。最終的に、また、死体解析を実施するのも望ましい可能性がある。
【００９４】
その上、実験的飼育および投与段階が終了した後にラットを屠殺して生化学的パラメーターを測定してもよい。
【００９５】
効果を調査する目的で、前記実験プロトコルを受けさせるラットの総数を各グループのラット数がほぼ同じになるように下記のグループに分ける：
１）対照グループ：投与を模擬するプロトコルに従ってラットに媒体のみを与える（プラセボグループ）。
２）ＣＢ１グループ：ラットにＣＢ１拮抗薬を媒体に入れて与える。
３）ＬＩグループ：ラットにリパーゼ阻害薬（「ＬＩ」）、例えばオルリスタット化合物などを媒体に入れて与える。
４）ＣＢ１＋ＬＩグループ（組み合わせグループ）：ラットにＣＢ１拮抗薬を媒体に入れて与えかつリパーゼ阻害薬（「ＬＩ」）、例えばオルリスタット化合物などを媒体に入れて与える。
【００９６】
前記プロトコルおよび個々の調査の結果、ＣＢ１拮抗薬とリパーゼ阻害薬の組み合わせが肥満の治療および／または予防に有益に適することが分かる。
【００９７】
式（Ｖ）で表される化合物の調製
カンナビノイド−ＣＢ１受容体の効力のある作動薬、部分的作動薬、逆作動薬または拮抗薬であり、精神疾患および神経疾患の治療で用いるに有用であるばかりでなく他のカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達関連疾患の治療にも有用な式（Ｖ）で表される１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−カルボキサミド誘導体は本明細書の上で定義した誘導体である。
【００９８】
１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体はＥＰ  ０３４６６２０およびＧＢ  ２１２０６６５に除草剤として記述されている。最近、１，２，４−トリアゾールはカンナビノイド−ＣＢ１および−ＣＢ２受容体の効力のある作動薬および拮抗薬であるとして記述された［Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｎ．他、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００２、２７（Ｓｕｐｐｌｅ．Ａ）：ＸＶＩＩｔｈ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐ２８４］。
【００９９】
アミドのＮ原子が非置換ピペリジニルまたはモルホリニル基の一部である群の４種類の１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体がＤ．ＣｌｅｒｉｎおよびＪ．Ｐ．Ｆｌｅｕｒｙ、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１９７４、１−２、Ｐｔ．２、２１１−２１７
に記述されている。
【０１００】
１−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドがＭ．Ｈ．Ｅｌｎａｇｄｉ他、Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｃｈｅｍ．、１９９５、６、５８９−５９２に記述されている。
【０１０１】
４種類の１，５−ジアリール−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの群がＡ．Ｈ．Ｈａｒｈａｓｈ他、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、１４Ｂ、２６８−２７２に記述されている。
【０１０２】
本発明で用いる式（Ｖ）で表される化合物の適切な合成経路は下記である：
【０１０３】
合成経路Ａ
段階１：Ｒ６が分枝もしくは非分枝（Ｃ１−４）アルキル基またはベンジル基を表す式（Ｓ−ＩＩ）
【０１０４】
【化１０】
2007513872.tif 000011
で表される化合物のエステルに加水分解を受けさせると式（Ｓ−ＩＩＩ）
【０１０５】
【化１１】
2007513872.tif 000012
［式中、ＲおよびＲ１は、以上に記述した如き意味を有する］
で表される化合物が生じる。
【０１０６】
Ｒ６が分枝もしくは非分枝（Ｃ１−４）アルキル基またはベンジル基を表す式（Ｓ−ＩＩ）で表される本発明の化合物は公知方法、例えば
ａ）Ｓａｗｄｅｙ，Ｇ．Ｗ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、７９、１９５５
ｂ）Ｃｚｏｌｌｎｅｒ，Ｌ．他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９０、３２３、２２５
ｃ）Ｅｉｃｈｅｒ，Ｔ．およびＨａｕｐｔｍａｎｎ，Ｓ．  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９５（ＩＳＢＮ  ３１３  １００５１１４）、２０８−２１２頁
に従って入手可能である。
【０１０７】
段階２：式（Ｓ−ＩＩＩ）で表される化合物と式Ｒ２Ｒ３ＮＨ［式中、Ｒ２およびＲ３は、以上に記述した如き意味を有する］で表される化合物の反応を活性化および連成方法、例えば活性エステルの生成を通してか或は連成剤、例えばＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＣＩＰ（ヘキサフルオロ燐酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム）またはＰｙＡＯＰ（ヘキサフルオロ燐酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム）などの存在下で起こさせる。そのような種類の活性化および連成方法は
ａ）Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；
ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９４）、３５、３３１４−３３１８
ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９７）、３８、４８５３−４８５６
に記述されている。
【０１０８】
前記反応で式（Ｖ）で表される１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体を得る。
【０１０９】
合成経路Ｂ
式（Ｓ−ＩＩＩ）で表される化合物とハロゲン化剤、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）または塩化オクザリルなどと反応させる。この反応で相当する塩化カルボニル（酸クロライド）（Ｓ−ＩＶ）
【０１１０】
【化１２】
2007513872.tif 000013
が生じる。
【０１１１】
式（Ｓ−ＩＶ）で表される化合物と式Ｒ２Ｒ３ＮＨ［式中、Ｒ２およびＲ３は、以上に記述した如き意味を有する］で表される化合物を反応させると、式（Ｖ）で表される１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体が生じる。
【０１１２】
合成経路Ｃ
式（Ｓ−ＩＩ）で表される化合物と式Ｒ２Ｒ３ＮＨ［式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書上に記述した如き意味を有する］で表される化合物をアミド化反応で反応させると式（Ｖ）で表される１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体が生じる。
【０１１３】
トリメチルアルミニウムＡｌ（ＣＨ３）３を用いて前記アミド化反応を促進させることができる（エステルからアミドへのアルミニウム媒介変換に関するさらなる情報に関してはＪ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ、Ｅ．Ｔｕｒｏｓ、Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８２）、１２、９８９−９９３を参照のこと）。
【０１１４】
実施例１
パートＡ：塩酸アミノマロン酸ジメチル（２５グラム、０．１３６モル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにトリエチルアミン（４１．４ｍＬ、２．２モル当量）を加える。塩化４−クロロベンゾイル（２３．８グラム、０．１３６モル）をゆっくり加えた後、その結果として生じた溶液を室温で一晩放置する。水を加えた後、有機層を分離する。その水層をジクロロメタンによって２回抽出する。その有機層を集めて水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮する。その残留物をメタノール（４００ｍＬ）から再結晶化させることで２−（４−クロロベンゾイルアミノ）マロン酸ジメチル（３０．５グラム、７９％の収率）を得る。融点：１４６−１４８℃、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．８６（ｓ、６Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
パートＢ：２，４−ジクロロアニリン（１９．４４グラム、０．１２モル）を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）と酢酸（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を０℃で撹拌しながらこれにＮａＮＯ２（９．０グラム、０．１３モル）を水（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その結果として生じた溶液を１５分間撹拌する。温度を０℃未満に保持しながら、２−（４−クロロベンゾイルアミノ）マロン酸ジメチル（２８．５５グラム、０．１０モル）をアセトン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加える。Ｋ２ＣＯ３（１２０グラム）を水（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた後、その結果として得た黒色の混合物を０℃で３０分間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃによって３回抽出する。その有機物を集めて水、ＮａＨＣＯ３水溶液そして水の各々で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮する。その残留物をメタノール（５００ｍＬ）に溶解させた後、ナトリウム（１グラム）をメタノール（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加える。その結果として得た混合物を撹拌しながら室温に一晩放置した後、冷蔵庫に入れて冷却する。生じた沈澱物を濾過で集めた後、メタノールで洗浄することで５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（１１．４グラム、３０％の収率）を得る。融点：１５３−１５４℃、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．０７（ｓ、３Ｈ）、７，２８７．６０（ｍ、７Ｈ）。
パートＣ：５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（１１．３グラム、０．０２９５モル）をメタノール（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにＫＯＨ（４５％の水溶液、７．５ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を還流温度で４時間加熱する。この混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、水（１５０ｍＬ）および濃ＨＣｌを加える。黄色の沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１０．０グラム、９２％の収率）を得る。融点：１４１−１４４℃（分解）。
パートＤ：５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．４８グラム、４．０ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに逐次的にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．５ｍＬ、２．１モル当量）、ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（１．６６グラム、１．１モル当量）そして１−アミノピペリジン（０．４４グラム、１．１モル当量）を加える。撹拌を一晩行った後にＮａＨＣＯ３水溶液を加える。その結果として得た混合物をジクロロメタンによって３回抽出する。その有機層を一緒にして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗油（３．６グラム）を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０−６０℃）＝７／３（体積／体積））で更に精製する。その精製した材料をＨＣｌのエタノール溶液（１Ｍの溶液）で処理することで塩酸５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１．５０グラム、７７％の収率）を得る。融点：２３８−２４０℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８５（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｓ、４Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、（ＮＨは見えない）。
【０１１５】
下記の実施例２−１８を同様に調製した：
２．  塩酸５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：２４８−２５５℃（分解）。
３．  ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：１８６−１８８℃。
４．  Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：１５０−１５２℃。
５．  ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
６．  ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：１８４−１８６℃。
７．  塩酸１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：２３４−２３７℃（分解）。
８．  塩酸１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：２３４−２３６℃（分解）。
９．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１４−１．８１（ｍ、８Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
１０．  Ｎ−ｔ−ブトキシ−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ、９Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、９．１８、ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
１１．  １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｔ、Ｊ〜７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
１２．  塩酸１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：２２４−２２６℃。
１３．  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：１９１−１９３℃。
１４．  ５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：１５９−１６１℃。
１５．  １’−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン。融点：１５５−１５６℃。
１６．  １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。融点：２１９℃。
１７．  １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１，６３１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ〜７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
１８．  １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１，６３１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ〜７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０１１６】
実施例１９
パートＡ：  １−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の調製を、塩酸アミノマロン酸ジメチル、塩化２，４−ジクロロベンゾイルおよび４−クロロアニリンのそれぞれを出発材料として用いて、実施例１のパートＡ−Ｃに記述した如き手順に類似した手順で実施した。融点：１０２−１０４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、ＯＨのプロトンは３．４の所の水のピークの一部である。
【０１１７】
１−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の調製を、塩酸アミノマロン酸ジメチル、塩化２，５−ジクロロベンゾイルおよび４−クロロアニリンのそれぞれを出発材料として用いて同様に実施した。融点：１８３−１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、ＯＨのプロトンは３．５の所の水のピークの一部である。
パートＢ：１−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．３７ｇ、１．００ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩化オクザリル（０．２５４ｇ、２．００ミリモル）を加える。その結果として得た混合物を真空下で濃縮することで粗塩化１−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニルを得る。
パートＣ：前記粗塩化１−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解させる。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミン（０．４０ｇ、３．００ミリモル）を加えた後、その結果として生じた溶液を２５℃で４２時間撹拌する。この混合物を真空下で濃縮した後、その残留物を調製用液クロで精製することで高純度の１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３９３ｍｇ、８１％の収率）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８５．６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１６および８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１６および８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１−４．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３−８．９７（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１１８】
下記の実施例２０−４３の調製を同様に実施した：
２０．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７３．３。
２１．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
２２．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
２３．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロオクチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７．３。
２４．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（アゼパン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６６．４。
２５．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
２６．  Ｎ−ｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２５．４。
２７．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジエチルプロピ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６１．５。
２８．  １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５１．３。
２９．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６１．５。
３０．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８０．３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．００（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．４６−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７２（七重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．７４（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
３１．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７６．４。
３２．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５．５。
３３．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３９．６。
３４．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１１．７。
３５．  １’−［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２０．５。
３６．  １−４−（クロロフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９１．４。
３７．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７３．４。
３８．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
３９．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．６。
４０．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロオクチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７．３。
４１．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．６。
４２．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５．５。
４３．  １−４−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３９．６。
【０１１９】
以上に記述した検定を用いて得た本発明の化合物の小集団が示した薬理学的試験の結果を以下の表に示す：
【０１２０】
【表１】
2007513872.tif 000014