(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、並びに異脂肪血症およびその後遺症を治療するために有用なものとして、これらの医薬組成物および使用方法を開示する。2007530550.tif 000160（式中、Ａ、ｎ、ｑ、Ｋ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、本明細書で定義したとおりである）
2007530550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物：
【化１】
2007530550.tif 000157
Ｉ
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、  ｑは、０、１、または２であり、  Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、結合価要求を満たすように、適切な単結合または二重結合をもつＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＯ、および／または水素原子であり、
環Ａは、環Ａがフェニルではないことを条件として、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの１つが存在しなくてもよい５または６員環であり、
Ｋは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳ（Ｏ）pであり、
ｐは、０、１、または２であり、  ｎが０であり、かつｋがＣ＝ＯまたはＳ（Ｏ）pであるときのＲ1は、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルアルコール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルシアノ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ2−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11からなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、および複素環基は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、ＯＣ2−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルシアノ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、およびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
ｎが１または２または３であり、かつＫが結合であるときのＲ1は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8からなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、および複素環は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、ＯＣ2−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルシアノ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、およびＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択される１または２個の基で任意に置換されており、
Ｒ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、アリール、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、ヘテロアリール、複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、およびＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、または複素環は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、シアノ、およびフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
Ｒ3は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルから選択され、
Ｒ4は、式−ＮＲ9Ｒ10によって表される基であり、  Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、および−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択され、かつ式中ｑは、１、２、または３であり、２つの隣接したＲ5基は、組み合わさって、融合された５または６員の、任意に環Ａで置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ＮＲ11Ｒ12、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ11ＣＯＲ12、およびアリールからなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル基またはアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアミンで任意に置換されているか、
または、Ｒ7およびＲ8は、化合して窒素含有複素環を形成し、これは酸素、窒素、または硫黄から選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を有してもよく、かつオキソまたはＣ1−Ｃ6アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ0−Ｃ3アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ3アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、またはＣ0−Ｃ3アルキルＳ（Ｏ）pＲ7であり、式中Ｒ7は、上記記載のとおりであり、式中それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、および複素環は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ11ＣＯＲ12、およびアリールから選択される１〜２個の基で任意に置換されており、式中それぞれのシクロアルキル、またはアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアミンで任意に置換されており、
Ｒ10は、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ2−Ｃ6アルケニル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、または複素環基は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルアルコール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアルコールからなる群より選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択され、式中それぞれのアリール基は、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているか、またはＲ11およびＲ12は、化合して窒素含有複素環を形成し、これは酸素、窒素、または硫黄から選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を有してもよく、かつオキソまたはＣ1−Ｃ6アルキルで任意に置換されていてもよい］。
【請求項２】
ｎは０であり、ｋはＣ＝Ｏであり、かつＲ1は、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｏ−アリール、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−Ｏ複素環、および−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルアルコール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルシアノ−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、および複素環基は、独立して、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、およびＣ0−Ｃ6アルキルシアノから選択される１〜３個の基で任意に置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１であり、ｋは結合であり、かつＲ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、および複素環からなる群より選択され、かつ式中それぞれのシクロアルキル、アリール、または複素環は、Ｃ1−Ｃ3アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミン、Ｃ0−Ｃ3アルキルＣＯＯＨ、Ｃ0−Ｃ3アルキルＣＯＮＨ2、およびＣ0−Ｃ3アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１または２個の基で任意に置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4は、ＮＲ9Ｒ10であり、かつＲ9は、独立して、ＯＨ、ハロ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11から選択される１〜２個の基で任意に置換された複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ環がピリジン、ピラジン、チオフェン、ピラゾール  イソキサゾール、オキサゾール、およびチアゾールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ環がピリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａ環がチオフェンである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＲ3は、水素であり、かつＲ4は、ＮＲ9Ｒ10であり、かつＲ9は、以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
【化２】
2007530550.tif 000158
［式中、Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＲ7Ｒ8、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｃ1−Ｃ3アルキル基は、ＯＨ、ハロ、シアノ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯ2Ｒ11、またはＮＲ7Ｒ8ＯＨで任意に置換されている］。
【請求項９】
２つのＲ5基が化合して、環Ａをもつ融合されたシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2007530550.tif 000159
［式中、Ｒ7は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＯＣ1−Ｃ3アルキル、またはＣ1−Ｃ3ハロアルキルである］。
【請求項１１】
以下からなる群、
４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
７−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−６−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−６−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル、
（２Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル、
（２Ｒ，３’Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−アミノ］−２，３−ジメチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
より選択される化合物、またはこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー、もしくはこれらの混合物。
【請求項１２】
ＣＥＴＰ活性を調節する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
異脂肪血症を治療または予防する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＣＥＴＰ活性の制御によりＬＤＬ−コレステロールが減少する、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
ＣＥＴＰ活性の制御によりＬＤＬ−コレステロールが増加する、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
哺乳類における血漿ＨＤＬコレステロールを増大する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物の治療的に有効な用量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
哺乳類における血漿ＬＤＬ−コレステロールが高レベルであることによる病理学的後遺症を治療および／または予防する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物と、キャリア、希釈剤、および／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症を治療および／または防止するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の有効量を投与することを含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医用有機化学、薬理学、および医薬の分野に関する。さらに、本発明は、異脂肪血症のための病理学的状態を治療するための有用性を示す一群の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、世界中の罹患率および死亡率の主要な原因のうちの１つである。肥満症、喫煙、運動不足、および食事改変、または薬物療法による異脂肪血症の治療など、危険因子を修正する試みにもかかわらず、ＣＨＤは、米国において最も一般的な死因のままである。全てのＣＨＤ死の５０％以上は、根底にあるアテローム硬化型冠状動脈性心疾患が原因である。
【０００３】
異脂肪血症は、ＣＨＤの主要な危険因子である。正常または高いレベルの低密度（ＬＤＬ）コレステロールのいずれかを伴った、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低血漿レベルは、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症および付随する冠状動脈疾患を発症する有意な危険因子である。実際に、ＣＨＤ患者のリポタンパク質プロフィールについてのいくつかの研究では、ＣＨＤ患者の約５０％が、正常範囲（＜２００ｍｇ／ｄｌ）内にあるコレステロールレベルを有するとみなされることが示された。さらにまた、これらの研究では、全国健康栄養検査調査において報告された一般的集団と比較して、正常コレステロール血症ＣＨＤ患者の約４０％において低ＨＤＬコレステロールが見いだされた。低レベルのＨＤＬコレステロールは、アテローム性動脈硬化症のリスクを増大するので、血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させるための方法は、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、脳卒中および末梢血管疾患を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）心臓血管疾患の治療のために、治療上有益である。
【０００４】
コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）は、ＨＤＬのコレステロールエステルの、トリグリセリド・リッチなリポタンパク質のトリグリセリドとの交換を容易にする７４ＫＤの糖タンパク質である（Ａ．  Ｒ．  Ｔａｌｌ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９９）  １９９９  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｌｙｍａｎ  Ｄｕｓｓ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｌｅｃｔｕｒｅ：  Ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  ＨＤＬ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ａｒｔｅｒｉｏ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２０：１１８５−１１８８．）。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールに対するこの効果は、特に脂質プロフィールがＣＨＤのリスクが増大された体質である被検者において、プロアテローム生成的であると考えられる。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増大することができるが、深刻な許容限界量の問題を有し、コンプライアンスを低下させる。フィブラートおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、控え目に（〜１０〜１２％）だけＨＤＬコレステロールを上昇する。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ、これによりアテローム性動脈硬化症の進行を逆転させるか、または遅らせることができる十分に通用する薬剤に関して、重大な、いまだ対処されていない医学的需要がある。
【０００５】
ＣＥＴＰは、複数の組織に発現され、血漿に分泌され、そこで、これがＨＤＬと結びつく（Ｘ．Ｃ．  Ｊｉａｎｇ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９１）  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｒｅ  ｍａｊｏｒ  ｓｏｕｒｃｅｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍＲＮＡ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６：４６３１−４６３９）。ＣＥＴＰを発現するヒトおよびサルは、相対的に低いＨＤＬコレステロールを有するが、一方マウスおよびラットは、ＣＥＴＰを発現せず、ほとんど全てのそれらのコレステロールをＨＤＬに保有する。さらに、マウスにおけるＣＥＴＰのトランスジェニック発現は、対照マウスと比較して、有意に減少したＨＤＬコレステロールレベルおよび重篤なアテローム性動脈硬化症の発症を生じる（Ｋ．Ｒ．  Ｍａｒｏｔｔｉ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９３）  Ｓｅｖｅｒｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｓｉｍｉａｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｎａｔｕｒｅ：３６４，  ７３−７５）。Ｄａｈｌ塩感受性の高血圧性ラットにおけるヒトＣＥＴＰの発現により、混合性の自発的な、高脂血症、冠状動脈性心疾患、および生存減少を引き起こした（Ｖ．Ｌ．Ｍ．  Ｈｅｒｒｅｒａ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９９）  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｄａｈｌ  ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：  ５，  １３８３−１３８９）。
【０００６】
血漿に直接注射されたか、またはワクチン注射を介して産生された抗体は、ハムスターおよびウサギにおけるＣＥＴＰ活性を有効に阻害して、高いＨＤＬコレステロールを生じることができる（Ｃ．  Ｗ．  Ｒｉｔｔｅｒｓｈａｕｓ（１９９９））。ワクチンで誘導された抗体は、インビボにおいてＣＥＴＰ活性を阻害し、アテローム性動脈硬化症のウサギ・モデルの大動脈病変を減少させる。さらに、ウサギにおいてＣＥＴＰの抗体中和は、抗アテローム生成的なことが示された（Ａｒｔｅｒｉｏ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２０，  ２１０６−２１１２；Ｇ．Ｆ．Ｅｖａｎｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９４）  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ｈａｍｓｔｅｒｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ＨＤＬ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ，  ｑｕａｎｔｉｔｙ，  ａｎｄ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ３５，  １６３４−１６４５）。しかし、抗体および／またはワクチン療法は、現在、異脂肪血症、および結果として生じるか、または付随する疾病状態徴候の治療を必要とする患者の大部分の治療のための現実的選択肢にはならない。
【０００７】
コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）は、ＨＤＬとａｐｏＢ含有リポタンパク質粒子との間の中性脂質の交換を触媒する。この交換の最終結果として、ＨＤＬコレステロールが減少されて、ＬＤＬ粒子は、さらにコレステロールが濃縮されて、ＬＤＬコレステロール上昇および低高密度ＬＤＬ粒子の形成を生じ、これがよりアテローム生成的であると考えられる。ＣＥＴＰ阻害（小分子、抗体、アンチセンスオリゴその他）は、ＨＤＬコレステロールを効率的に上昇させて、さらに、動物モデルにおいて、並びにヒトにおいてＬＤＬコレステロールを減少させる（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９８９，  Ｖｏｌ．  ８４，  １２９−１３７，  Ｈｉｒｏｃｈｉ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０００，  Ｖｏｌ．  ４０６，  ２０３−２０７，  Ｇｒｏｏｔｈ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ２００２；１０５：２１５９−２１６５，  Ｃｌａｒｋ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．  ２００４；２４：１−９，  Ｂｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ２００４，  Ｖｏｌ．  ３５０：１５０５−１５１５）。さらに、ＣＥＴＰ阻害は、より低密度のＬＤＬ粒子を引き起こす（ＬＤＬコレステロール低下に加えた利益）（Ｂｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ２００４，  Ｖｏｌ．  ３５０：１５０５−１５１５）。従って、ＣＥＴＰ阻害剤の、これらの必要なヒトに対する投与は、有意にＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、ＬＤＬコレステロールレベルを減少させ、かつＬＤＬ粒径を増大させ、その全てがアテローム硬化型のリスクにさらされている患者に有益であると考えられる。
【０００８】
小分子ＣＥＴＰ阻害剤の報告がいくつかあった。Ｂａｒｒｒｅｔ  ｅｔ．  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｍ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １８８，  ７８６３，  （１９９６））およびＫｕｏ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１７，  １０６２９，  （１９９５））は、シクロプロパン含有ＣＥＴＰ阻害剤を記述している。Ｐｉｅｔｚｏｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｂｉｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ６，  １９５１  （１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてのホスファナート含有類似体を記述している。Ｃｏｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ５，  ６０５，  （１９９５））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてウィーデンジオール（Ｗｉｅｄｅｎｄｉｏｌ）−Ａおよび−Ｂ関連セスキテルペンを記述している。日本特許出願第１０２８７６６２Ａ号は、ＣＥＴＰ阻害特性を有する多環式、非アミン含有ポリヒドロキシル天然化合物を記述している。Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ４９，  ６９３−９６  （１９９６））は、昆虫真菌に由来するＣＥＴＰ阻害剤を記述している。Ｂｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｌｉｐｉｄｓ，  ２５，  ２１６−２２０  （１９９０））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてコレステリルアセチルブロミドを記載している。ＭｏｒｔｏｎおよびＺｉｌｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  ３５，  ８３６−４７  （１９８２））は、ｐ−クロロメルクリフェニルスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ水銀安息香酸およびエチル水銀チオサリチラートがＣＥＴＰを阻害することを記述している。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．  ２２３，  ４２−４７  （１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてその他のシステイン修飾試薬を記述している。Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．  は、ＣＥＴＰ阻害剤として１，３，５−トリアジンを記述している（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６，  ９１９−２２  （１９９６））。Ｂｉｓｇａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｌｉｐｉｄｓ，  ２９，  ８１１−８  （１９９４）は、ＣＥＴＰ阻害剤としての４−フェニル−５−トリデシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−チオールを記述している。Ｏｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．は、日本特許出願第１０２８７６６２号において、ＣＥＴＰ阻害剤として非ペプチド性四環式および六環式フェノールを開示する。
【０００９】
米国特許第６，５８６，４４８  Ｂ１号は、式Ｉの４−カルボキシアミノ−２−置換された−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびそのプロドラッグ、並びに該化合物および該プロドラッグの薬理学的に許容できる塩を記述している：
【化１】
2007530550.tif 000003
Ｉ
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、その中で定義されているとおりである。同様に、ＰＣＴ特許出願国際公開公報第０３／０６３８６８Ａ１号、国際公開公報第００１７１６４号、第００１７１６５号および国際公開公報第００１７１６６号は、一般に米国特許第６，５８６，４４８  Ｂ１号（これに由来するか、またはその分割出願である）に関連したテトラヒドロキノリン化合物の多様な製剤、調製法、および使用方法を開示する。
【００１０】
Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．による欧州特許出願第８１８４４８号は、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体を記述する。欧州特許出願番号第８１８１９７号、Ｓｃｈｍｅｋ  ｅｔ  ａｌ．は、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤としての、縮合複素環をもつピリジンを記述する。Ｂｒａｎｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．は、ドイツ特許出願番号第１９６２７４３０号において、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤として二環式縮合ピリジン誘導体を記述する。米国特許６，２０７，６７１号において  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．は、ＣＥＴＰ阻害剤としての置換されたピリジン化合物を記述する。それぞれＭｕｌｌｅｒ−ｇｌｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．およびＥｒｆｉｎｄｅｒ／ＡｎｍｅｌｄｅｒによるＷＯ特許出願第０９８３９２９９号およびＷＯ特許出願第．０３０２８７２７では、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤としてのキノリン誘導体を記述する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記の開示にもかかわらず、異脂肪血症に付随し、またはこれによって悪化する状態を治療するためのＣＥＴＰ阻害剤として有用な、有効な化合物に対する多くの需要が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物を提供する。
【化２】
2007530550.tif 000004
Ｉ
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、  ｑは、０、１、または２であり、  Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、結合価要求を満たすように、適切な単結合または二重結合をもつＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＯ、および／または水素原子であり、
環Ａは、環Ａがフェニルではないことを条件として、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの１つが存在しなくてもよい５または６員環であり、
Ｋは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳ（Ｏ）pであり、
ｐは、０、１、または２であり、  ｎが０であり、かつｋがＣ＝ＯまたはＳ（Ｏ）pであるときのＲ1は、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルアルコール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルシアノ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ2−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11からなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、および複素環基は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、ＯＣ2−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルシアノ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、およびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
ｎが１または２または３であり、かつＫが結合であるときのＲ1は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8からなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、および複素環は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、ＯＣ2−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルシアノ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、およびＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択される１または２個の基で任意に置換されており、
Ｒ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、アリール、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、ヘテロアリール、複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、およびＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、または複素環は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、シアノ、およびフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
Ｒ3は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルから選択され、
Ｒ4は、式−ＮＲ9Ｒ10によって表される基であり、  Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、および−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択され、かつ式中ｑは、１、２、または３であり、２つの隣接したＲ5基は、組み合わさって、融合された５または６員の、任意に環Ａで置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ＮＲ11Ｒ12、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ11ＣＯＲ12、およびアリールからなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル基またはアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアミンで任意に置換されているか、
または、Ｒ7およびＲ8は、化合して窒素含有複素環を形成し、これは酸素、窒素、または硫黄から選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を有してもよく、かつオキソまたはＣ1−Ｃ6アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ0−Ｃ3アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ3アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、またはＣ0−Ｃ3アルキルＳ（Ｏ）pＲ7であり、式中Ｒ7は、上記記載のとおりであり、式中それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、および複素環は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルシアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ11ＣＯＲ12、およびアリールから選択される１〜２個の基で任意に置換されており、式中それぞれのシクロアルキル、またはアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアミンで任意に置換されており、
Ｒ10は、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ2−Ｃ6アルケニル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択され、式中それぞれのシクロアルキル、アリール、または複素環基は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、ニトロ、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルアルコール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアルコールからなる群より選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択され、式中それぞれのアリール基は、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているか、またはＲ11およびＲ12は、化合して窒素含有複素環を形成し、これは酸素、窒素、または硫黄から選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を有してもよく、かつオキソまたはＣ1−Ｃ6アルキルで任意に置換されていてもよい。
【００１３】
また、本発明は、ＣＥＴＰを媒介した疾患の治療、予防、または回復のための、式Ｉの化合物、またはこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物の使用を含む、ＣＥＴＰ活性を調整し、または調節するための方法を提供する。
【００１４】
本発明は、異脂肪血症を治療または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明は、ＣＨＤを治療または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療および／または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明は、異常なＣＥＴＰ活性に関連した疾患を治療および／または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明は、哺乳類における血漿ＨＤＬコレステロールに対する血漿ＨＤＬコレステロールの比を上げる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明は、哺乳類における血漿ＨＤＬコレステロールのレベルを上げる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は、哺乳類における血漿ＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物と、キャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、哺乳類における低レベルの血漿ＨＤＬおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールによる病理学的後遺症を治療および／または予防する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
また、本発明は、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む使用にも関する。
【００２４】
また、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および／または予防のために有用な、式Ｉの化合物と、たとえばスタチン、レプチン、および／またはその他のＬＸＲ、ＣＥＴＰ、ＡＢＣ  Ａ１、もしくは脂質調節薬などの１つまたは複数のその他の有効な心臓保護剤とを含む、併用療法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、ＣＥＴＰ活性を調整する際に有用な式Ｉの新規化合物を提供する。
【００２６】
「調整」または「調節」という用語は、ＨＤＬ上昇またはＬＤＬ低下、およびこのような介入により生じる生物学的後遺症を達成するために適した、ＣＥＴＰ受容体のアップレギュレーション、ダウンレギュレーション、阻害、作動作用、拮抗作用を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
「疾病」または「異常活性ＣＥＴＰに関連した疾患」または「ＣＥＴＰ活性によって媒介される疾患」という用語は、異脂肪血症および／またはその他の危険因子のためにアテローム性動脈硬化症および／またはその他の心臓血管疾患を起こしやすく、従って、ＣＥＴＰ活性の調整、特にダウンレギュレーションに有利に影響を受ける病理学的状態をいう。これらの疾患は、高脂血症と、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、血圧上昇、ＣＨＦ、脳卒中、高血圧症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、皮膚炎、関節炎および疼痛を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）炎症性疾患を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）などのその続発症と、並びにたとえば、アルツハイマー病などの痴呆、認知障害を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）中枢神経系の疾患とを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２８】
「治療」という用語は、その通常の意味を有し、特にＨＤＬの血漿レベルの上昇、またはＬＤＬ−コレステロールレベルの低下、またはＨＤＬ／ＬＤＬ比の上昇、またはアテローム性動脈硬化症、高脂血症および／または高コレステロール血症の制御に関連した、ＣＥＴＰ活性の調整に関連し、またはこれらにより生じる病理学的症候の重症度の進行を禁止し、阻害し、寛解し、停止し、抑制し、遅延し、もしくは逆転し、または減少させることを含む。
【００２９】
一般に、当業者であれば、全ての安定な分子について結合価が保存され（完全にされ）なければならないことを分かっている。従って、式Ｉを含む全ての構造において、結合価を完全にするために水素原子が必要であり、かつ利用できることの必然的暗示があることは、他に明白に示されない限り、当業者の一般知識に帰する。
【００３０】
本明細書に記載されている化合物の記述に使用される一般的な化学的用語は、これらの通常の意味を有する。たとえば、「Ｃ1-6アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」または「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む（しかし、これらに限定されるわけではない）１〜６炭素原子の直鎖状または分枝状の脂肪族鎖をいう。特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキルを意味する。同様に、「Ｃ0−Ｃ6アルキル」という用語は、示したとおりのアルキル基を意味し、この場合、Ｃ0という用語が適用されたときは、アルキル基が存在せず、残りの基が、直接基質に付着している。また、本発明は、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはＣ2−Ｃ6アルケニルという用語または同様の用語が、キラル、部位または立体異性であってもよい特定されたアルキルまたはアルケニルまたは同様の基をも包含することが想定される。また、このようなキラルまたは部位または立体異性の基は、本発明の対象である。
【００３１】
「アルキルアリール」という用語は、アリール基によって置換されたアルキル基をいう。たとえば、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基がアリール基に付着されていること、および生じるＣ1−Ｃ6アルキルアリールがアルキル基を経て核に付着されていることを示す。好ましいアルキルアリール基は、フェニルエチル（フェネチル）ベンジルを含む。
【００３２】
「置換されたフェニル」または「任意に置換されたフェニル」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキルおよびＣ0−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択される１つまたは複数置換基を有するフェニル基をいう。
【００３３】
「任意に置換された炭素環または複素環」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、およびＣ0−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択される任意の置換基を有する、飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族の５または６員環をいう。
【００３４】
「アリール」という用語は、置換または非置換の、芳香族もしくは複素環式芳香族、または複素環式ラジカルをいう。例示的アリール基は、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、インダゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジン、ピリダジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾリル、トリアゾロン−イル、イミダゾロン−イル、イミダゾリジノン−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル、７−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７−ベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、テトラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、７−インドリル、およびこれらの異性体を含むが、これらに限定されるわけではない。また、本明細書に使用されるアリールという用語は、ベンジル基を包含する。
【００３５】
「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」という用語または同様の用語は、３〜８炭素原子を有する飽和した環状炭素をいい、「シクロアルキル」という用語が使用される場合、３〜８炭素原子を有する環状炭素を意味する。
【００３６】
本明細書に使用される「炭素環式化合物」という用語は、炭素と適切な数の水素原子のみを有する環状基をいう。本用語は、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキレン、ナフチル、フェニルなどの基を包含する。
【００３７】
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５、６、７、８、９、または１０員の、飽和したか、部分的に不飽和であるか、または芳香族、単環式もしくは二環式の環をいい、該複素環は、特に明記しない限り炭素または窒素原子にて、任意に置換される。大部分の好ましい複素環基は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルフォリンノ、チオフェン、インドリル、キノリル、イソキノリル、およびテトラゾリルを含む。結果として生じる「アルキル複素環の」または「アルキル複素環」という用語は、アルキル基が複素環に結合されており、かつ分子の主鎖または核に結合される位置がアルキル基であることを意味することが理解される。限定されないが、「アルキル」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書に使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、たとえばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ（ＯＣＨ2ＣＦ3）などを含む。
【００３９】
「プロドラッグ」という用語は、化学的または代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体を記述する。本発明の化合物の誘導体は、これらの酸および塩基誘導体のいずれの形態でも活性を有するが、酸誘導体形態は、哺乳類生物体における溶解度、組織適合性または遅延性放出の利点を与えることが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照されたい）。プロドラッグは、適切なアルコールと親の酸性化合物の反応によって調製されるエステルまたは適切なアミンと親の酸化合物の反応によって調製されるアミドなどの酸誘導体を含む。本発明の化合物にぶら下がった酸性基に由来する単純な脂肪族エステル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。その他の好ましいエステルは、モルホリノエチルオキシ、ジエチルグリコールアミド、およびジエチルアミノカルボニルメトキシを含む。場合によっては、（アシロキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。
【００４０】
本明細書に使用される「保護基」という用語は、別の基の反応性を増強するために、または別の所望の部位にて反応させ、その後保護基を除去し得る分子の反応性部位をマスキングするために有用な基をいう。保護基は、通常−ＯＨ、−ＮＨ、および−ＣＯＯＨを含む（しかしこれらに限定されるわけではない）基を保護し、またはマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｅｄｓ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載されている。
【００４１】
本明細書に使用される「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物の結晶が式Ｉの化合物の化学量論性または非化学量論性の量と溶媒とから形成された本発明の化合物の形態である。典型的な溶媒和溶媒は、たとえば水、メタノール、エタノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドを含む。
【００４２】
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する例において、親化合物よりも水溶性および／または生理的に適切な種々の塩を形成し得る。代表的な薬理学的に許容できる塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどアルカリおよびアルカリ土類塩を含むが、これらに限定されるわけではない。塩は、都合よくは、溶液中で酸を塩基で処置することによって、またはイオン交換樹脂に酸を曝露することによって遊離酸から調製される。
【００４３】
本発明の化合物の比較的無毒の、無機および有機の塩基または酸の付加塩は、薬理学的に許容できる塩の定義に含まれる。塩基付加塩は、たとえば、本発明の化合物との塩を形成するために十分な塩基度の窒素性の塩基に由来するアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む（たとえば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒ．  Ｓｃｉ．，  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照されたい）。さらに、本発明の化合物の塩基性基を適切な有機または無機酸と反応して、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマル酸塩、グルセプテート、グルコナート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化水素塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウレアート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩などの塩を形成してもよい。本発明のために好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸水素塩、酢酸塩およびクエン酸塩を含む。
【００４４】
式Ｉで示したような本発明の化合物は、その位置異性体、立体化学的異性体または位置異性体のいずれか一つとして生じてもよく、その全てが本発明の対象である。本発明の一定の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、光学活性形態で存在してもよい。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むときに、化合物のシス−およびトランス異性体の形態で存在する可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物、並びに鏡像異性体またはシスおよびトランス異性体の混合物も、本発明によって想定される。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在することもできる。全てのこのような異性体、並びにこれらの混合物が、本発明に含まれることが企図される。特定の立体異性体が望まれる場合、不斉中心を含み、かつすでに分割されている出発材料で、立体特異的反応を使用することによって、当技術分野において周知方法によって調製することができる。代わりに、所望の立体異性体は、公知の方法によって、立体異性体の混合物を導き、その後に分割する方法によって調製してもよい。たとえば、ラセミ混合物をいくつかのその他の化合物の単一の鏡像異性体（すなわち、キラル分割薬）と反応させてもよい。これにより、ラセミ形態が立体異性体およびジアステレオマーの混合物に変化して、これらが異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、結晶化などの従来の手段によって分離することができる。
【００４５】
［本発明の好ましい態様］
好ましいｎ、ｐ、およびｑ
好ましくは、ｎは、０または１である。
【００４６】
より好ましくは、ｎは０である。
【００４７】
好ましくは、ｐは、１または２である。
【００４８】
好ましくは、ｑは、０、１、または２である。
【００４９】
より好ましくは、ｑは、０または１である。
【００５０】
好ましいＡ環
好ましい環は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，５−トリアジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよび１，２，３−トリアゾールからなることを群より選択される。より好ましくは、ピリジン、ピラジン、チオフェン、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾールおよびチアゾールからなる群より選択されるＡ環である。最も好ましいＡ環は、ピリジンである。
【００５１】
好ましいＲ1
ｎが０であり、かつｋがＣ＝Ｏであるときの好ましいＲ1基は、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ0−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシアノ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルヒドロキシ、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8および−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択される。
【００５２】
ｎが０であり、かつｋがＣ＝ＯであるＲ1についてより好ましい基は、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ0−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ3アルキルシクロアルキル、−ＯＣ0−Ｃ3アルキル複素環、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシアノ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルヒドロキシ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、および−ＯＣ0−Ｃ6アルキルシクロアルキルＮＲ7Ｒ8から選択される。
【００５３】
ｎが１、２または３であり、かつＫが結合である好ましいＲ1基は、シクロアルキル、アリール、複素環からなる群より選択され、式中、それぞれのシクロアルキル、アリールまたは複素環は、Ｃ1−Ｃ3アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2およびＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されている。
【００５４】
好ましいＲ2
好ましいＲ2基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルハライド、−Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアリール、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ5アルキルシクロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、および−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択される。より好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、およびＣ1−Ｃ6アルコキシアルキルから選択されるＲ2基である。最も好ましくは、水素、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルキルによって表されるＲ2基である。
【００５５】
好ましいＲ3基
好ましくは、Ｒ3は、水素である。
【００５６】
好ましいＲ4基
好ましくは、Ｒ4は、基−ＮＲ9Ｒ10によって表され、これは、以下からなる群より選択される基によってさらに表される。
【化３】
2007530550.tif 000005
式中、Ｒ7は、上記記載のとおりである。
【００５７】
また、好ましくは、ＮＲ9Ｒ10（Ｒ4）であり、式中Ｒ9基は、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、またはＳ（Ｏ）Ｒ7からなる群より選択され、式中Ｒ7は、上記記載のとおりである。より好ましくは、Ｒ4は、ＮＲ9Ｒ10であり、式中Ｒ10は、一または二置換のハロアルキルベンジルであり、Ｒ9は以下からなる群より選択される任意に置換された複素環式である。
【化４】
2007530550.tif 000006
式中、Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＲ7Ｒ8、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｃ1−Ｃ3アルキル基は、ＯＨ、ハロ、シアノ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯ2Ｒ11、またはＮＲ7Ｒ8で任意に置換されている。
【００５８】
好ましいＲ5基
Ｒ5は、好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、およびＮＯ2からなる群より選択され、より好ましくは、Ｒ5は、それぞれの存在において、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、およびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群より選択される。
【００５９】
好ましいＲ6
Ｒ6は、好ましくは水素、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルケニルからなる群より選択される。
【００６０】
好ましいＲ7およびＲ8
好ましいＲ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、およびＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択され、式中それぞれのアリール基は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されている。
【００６１】
好ましいＲ11およびＲ12
好ましいＲ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、およびＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択され、式中それぞれのアリール基は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されている。
【００６２】
本発明の最も好ましい化合物は、以下からなる群、
４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
７−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−６−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−６−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル、
（２Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル、
（２Ｒ，３’Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−アミノ］−２，３−ジメチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
より選択される化合物、または薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー、もしくはこれらの混合物である。
【００６３】
生じる位置異性体および式Ｉの化合物の不斉炭素原子に付随する幾何異性体は、ＣＥＴＰ調整に関連した疾患治療のために有用なものとして、本発明の範囲内であることが想定される。
【００６４】
［本発明の化合物の合成］
本発明の化合物は、下記のスキームに例示したように合成することができる。式１のアリールアミノエステル中間体は、たとえば、下記のスキームに記載した合成経路に従って、化学的に調製することができる。しかし、以下の考察は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することは企図されない。試薬および出発材料は、当技術分野の当業者が容易に利用できる。その他の必要な試薬および出発材料は、有機および複素環化学の標準的技術、公知の構造的に類似の中間体または出発材料の合成に類似する技術、並びに任意の新規の手順を含む、下記の調製および実施例に記載されている手順から選択される手順によって作製してもよい。このような公知の手順は、カルボン酸のエステル化、カルボン酸に対するニトリルの加水分解およびその後のエステル化を含むが、これらに限定されるわけではない。加えて、当業者であれば、必要な試薬または出発材料の多くは、市販の供給源またはカスタム合成基から容易に得ることができることを認識するであろう。本発明の化合物を合成する種々の方法を例証するために、この節の中で使用されるＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚなどは、範囲または意味において、必ずしも式Ｉの化合物のための一般的構造に使用される同様の基と同義である必要はなく、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、全て同じ炭素を想定しない。しかし、同様の位置の基は、式Ｉの化合物の一般的構造について定義されるものと同様の位置を占めている基と比較して、範囲および意味において、同一の広がりを有する。
【００６５】
【化５】
2007530550.tif 000007
【００６６】
合成スキーム１は、ｎが０である式Ｉの化合物の調製を示す。たとえば、市販されているか、または文献にて、もしくはスキーム１ａ〜１ｄにて記載されているように調製したか、いずれかである置換されたヘテロアリールアミノエステル１を、トシルクロライド、イソプロピルクロロホルマートまたはその他の適切な保護基で保護して、２を形成させることができる。次に、化合物２を適切な置換されたか、または非置換の３−ブロモエチルエステル１１でアルキル化し、こうして３を与えてもよい。中間体３のディークマン縮合−環化により、Ｎ保護されたナフチリジン４を得て、これを酸加水分解および脱炭酸に供してケトン誘導体５を与える。必要に応じて、酸（たとえばＰＰＡ（ポリリン酸））、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）またはＨＣｌでの保護基の除去により、中間体６を形成させる。あるいは、７から８を行うのと同じ条件を利用して、脱保護を伴わずに直接８に進行させることができる。ピリジンなどの有機塩基の存在下において、適切に置換されたアリールまたはアルキルクロロホルマーでの処置による６のＮ−アシル化により、構造７のカルバメートを得る。あるいは、インサイチューで適切に置換されたアリールまたはアルキルカルボン酸の反応から作製したものなどの酸クロリドまたは適切な活性化されたエステルで６を処置することにより、式７の化合物を与える。
【００６７】
６からの尿素誘導体の作成は、ピリジンおよびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）などの塩基またはＮａＨのＤＭＦ溶液などの代わりの塩基の存在下において、塩化カルバモイルで処置することによって達成される。あるいは、ホスゲン、またはシクロヘキシルカルボジイミドもしくはこれらの類似体などのカルボジイミド（ＣＤＩ）試薬での処置、続く適切な二置換アミンの添加により、構造７の尿素を与える。６からのスルホンアミド誘導体の形成は、塩基の存在下において適切に置換された塩化スルホニルと反応することによって達成することができる。ケトン７の１０への変換は、化合物９をもつもたらすために、適切に置換されたアルキルアミンまたはアリールアミンとの直接還元アミノ化を介して行ってもよい。あるいは、化合物９は、中間体オキシムの還元、続く適切に置換されたベンジルのハライド、メシレートもしくはトシレートでのアルキル化により、またはＮａＣＮＢＨ３などの還元剤の存在下において適切なアルデヒドもしくはケトンとの還元アルキル化によって、アミン誘導体８の形成を介して調製してもよい。化合物９を適切に置換された対称形無水物または酸ハロゲン化物とのアシル化によって１０（本発明の化合物）に変換してアミドを与える。クロロホルマートと化合物９の反応により、対応するカルバメートを与え、イソシアネート、塩化カルバモイル、または適切に置換された塩化スルホニルと９の反応により、それぞれ対応する尿素またはスルホンアミドを与える。
【００６８】
本発明の実施のために有用な中間体は、下記に記載されているスキーム１ａ〜１ｅの手順および／または当業者に公知のこれらの軽微なバリエーションに従って調製してもよい。
【００６９】
【化６】
2007530550.tif 000008
【００７０】
スキーム１ａでは、当技術分野において公知の方法によって、求核芳香族置換が起こる（Ｗｅｌｌｓ、Ｋ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６、３７（３６）、６４３９−６４４２）。ベンジルアミンなどの適切に置換されたアミン１４を、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒に溶解する。炭酸セシウムなどの塩基を添加する。また、メチルフルオロニコチン酸塩エステルなどの適切に置換されたフルオロヘテロベンゾアートまたはヘテロベンゾニトリル１３（Ｒ6＝ＣＮまたはＣＯ2Ｒ3）を添加する。反応は、出発材料の安定性に応じて、１０分から数日間のいずれかで、０℃〜高温（最高約１５０℃）にて進行する。次いで、構造１５（Ｒ6＝ＣＮ）または１（Ｒ6＝ＣＯ2Ｒ3）の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法または当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
【００７１】
【化７】
2007530550.tif 000009
【００７２】
スキーム１ｂでは、当技術分野において公知の方法によってＮ−ヘテロアリールカップリングが起こる（Ｈａｒｔｗｉｇ，  Ｊ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  １９９８，  ３７，  ２０４６−２０６７）。適切に置換されたアミン１４を、ＤＭＦなどの適切な溶媒に溶解する。炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、適切に置換されたハロゲン化されたヘテロベンゾアートまたはヘテロベンゾニトリル１６（Ｒ6＝ＣＮまたはＣＯ2Ｒ3）および酢酸パラジウムおよびジフェニルホスフィノフェロセンリガンドなどの適切な触媒複合体を添加する。反応は、出発材料の安定性に応じて、１０分から数日間のいずれかで、０℃〜高温（最高約１５０℃）にて進行する。次いで、構造１５（Ｒ6＝ＣＮ）または１（Ｒ6＝ＣＯ2Ｒ3）の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法または当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
【００７３】
【化８】
2007530550.tif 000010
【００７４】
スキーム１ｃでは、当技術分野において公知の方法によって、カルボニル化が起こる（Ｈｅｃｋ，  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５，  ｐ．  ３４８−３５８）。適切に置換された臭化ヘテロアリール１７をＤＭＦなどの適切な溶媒に溶解し、続いて炭酸セシウムまたは適切なナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を添加する。酢酸パラジウムおよびジフェニルホスフィノフェロセンなどの触媒複合体、適切なアルコール（Ｒ3−ＯＨ）を添加する。次いで、反応混合物を一酸化炭素で飽和する。反応は、出発材料の安定性に応じて、１０分から数日間のいずれかで、０℃〜高温（最高約１５０℃）にて進行する。また、反応は、当業者に公知の手順を使用して、圧力下で予め形成してもよい。任意に、構造１の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法または当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離してもよい。
【００７５】
【化９】
2007530550.tif 000011
【００７６】
スキーム１ｄでは、当技術分野において公知の方法によって、芳香族カルボキシル化顔起こる（Ｂｏｇｅｒ，  Ｄ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９４，  ５９（１７），  ４９４３−４９４９，  Ｖｏｌｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  １９７５，  ５，  ３１３−３８６）。適切に置換された臭化ヘテロアリール１７をジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解する。ｎ−ブチルリチウムもしくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムまたはマグネシウム旋削くずを添加する。生じる陰イオンをドライアイスまたは炭酸ジメチルなどの適切な二酸化炭素供与源でクエンチする。反応は、出発材料の安定性に応じて、−７８℃〜室温にて約５分〜数時間のいずれかで進行する。構造１の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法または当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
【００７７】
【化１０】
2007530550.tif 000012
【００７８】
ケトン中間体１９は、スキーム１ｅの手順に従って調製してもよい。（また、Ｂｏｏｋｅｒ−Ｍｉｌｂｕｒｎ，  Ｋ．Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  ３２６１−３２７３  （１９９７）を参照されたい）。Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−３−アミノプロパン酸は、スキーム１に示したのと同様の手順を経た適切な複素環式アミンのアルキル化、次いで生じるエステルをけん化して、化合物１８を得ることによって作製することができる。次いで、当技術分野において公知の種々の手順を使用して、化合物１８に分子間アシル化を受けさせて、４−ケトキノリン−４−オン１９を形成させてもよい。
【００７９】
式Ｉの化合物は、下記のスキーム２に従って調製してもよい。
【化１１】
2007530550.tif 000013
【００８０】
スキーム２に示したように、一般的構造１９（スキーム１ｅで調製した）の中間体は、スキーム１に記載されているものと同様の条件を利用していて２３（本発明の化合物）に変換させる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、下記のスキーム３に従って調製してもよい。
【化１２】
2007530550.tif 000014
【００８２】
スキーム３に示したように、たとえば２−アミノピリジン３−メチルカルボキシラートなどの一般的構造の中間体を、スキーム１に記載されているものと同様の条件を利用して３０（本発明の化合物）に変換させる。
【００８３】
８などの本発明の化合物は、スキーム４に従って調製することができる。
【化１３】
2007530550.tif 000015
【００８４】
スキーム３４に示したように、たとえば２−メトキシ−５−アミノピリジンなどのヘテロアリールアミン１を、適切なアルデヒドまたはケトンの反応、続く酸の存在下におけるＮアシル化されたエナミンでの処置によって３１に変換することができる。還元アミノ化またはアルキル化により、３２（本発明の化合物）を形成し、これをアミド加水分解によってＮ−４窒素にさらに官能性をもたせて３３を得ることができ、次にこれを、還元アミノ化を経てアルキル化して３４を形成させる。化合物３４は、当業者によって標準的な方法を使用して、アシル化またはスルホニル化して３５を形成させてもよい。あるいは、アミド３２を、塩基の存在下において適切なハロゲン化アルキル、アルキルトシレート等を使用して直接アルキル化して、３５を形成させてもよい。
【００８５】
あるいは、本発明の化合物は、また、スキーム５またはこれらの公知のバリエーションに従って調製してもよい。
【化１４】
2007530550.tif 000016
【００８６】
化合物３１をアシル化して化合物３２を形成させ、次にこれを選択的に加水分解してアミン２２を与える。化合物３２を、塩基の存在下において適切なハロゲン化アルキル、アルキルトシレート等を使用してアルキル化して、３０を形成させることができる。あるいは、２２を、還元アミノ化条件を使用してアルキル化して２９を与えることができ、次にこれをアシル化またはスルホニル化して３０を与えてもよい。
【００８７】
式Ｉの一定の化合物は、スキーム６に示すように調製してもよい。
【化１５】
2007530550.tif 000017
【００８８】
スキーム６に示したように、アミン２９を、塩基の存在下または非存在下において、たとえば臭化シアンまたはＮ−シアノイミダゾールで処置して、Ｎ−シアノ誘導体３６を形成させることができる。イミダゾール３７、テトラゾール３８、トリアゾール３９およびオキシダゾオール４０の合成は、スキームに図示してある。テトラゾール８９をミツノブ条件下で適切なアルコールを使用して、または塩基の存在下において適切なヨウ化アルキル、メシレート等でアルキル化して、４１を形成させることができる。トリアゾール３９を塩基の存在下において適切なヨウ化アルキル、メシレート等を使用してアルキル化して、４２を与えることができる。
【００８９】
【化１６】
2007530550.tif 000018
【００９０】
スキーム７に示したように、化合物２９は、ジケテンまたはα−ハロケトンとの反応によって化合物４３に転換することができ、さらに塩酸ヒドロキシルアミンでの処置により、イソキサゾール４４を与えることができる。あるいは、４３をエタノールなどの溶媒中でヒドラジンと反応させてピラゾール４５を与えることができ、これをアルキル化またはアシル化して化合物４６を与えることができる。
【００９１】
あるいは、化合物４３をアジ化ナトリウムおよびメタンスルホン酸で処置することによってオキサゾール４７に変換することができる。
【００９２】
【化１７】
2007530550.tif 000019
【００９３】
スキーム８に示したように、二級アミン２９は、トリホスゲンで処置することによってアシルクロリド４８に転換することができる。化合物４８は、適切なアミドキシムとの反応によってオキシダゾール４９に変換してもよい。あるいは、４８は、ヒドラジンと反応させて、化合物５０を得ることができる。化合物５０は、アンモニアの存在下において適切なアシルクロリドで処置することにより、トリアゾール３９を与え、または硫酸などの酸および水の存在下において、オキシダゾール５１を与える。化合物４８をアンモニアで処置してウレイド誘導体５２を得て、これを、塩基の存在下においてαハロケトンとの反応によってオキサゾール５３に転換することができる。あるいは、化合物５２をローソン試薬で対応するチオアミドに変換することができ、次いでこれをαハロケトンと反応させて、チアゾール５４を与えることができる。
【００９４】
【化１８】
2007530550.tif 000020
【００９５】
スキーム９に示したように、化合物４１は、対応するアミン５５に加水分解してもよく、および当業者によって標準的な方法を使用してさらにアシル化して４１を形成させてもよい。または代わりに、５５をトリホスゲンもしくはトリクロロメチルクロロホルマートで処置して５６を形成させることができる。化合物５６を適切なアルコールと反応させることによって化合物４１を与えることができる。
【００９６】
【化１９】
2007530550.tif 000021
【００９７】
スキーム１０に示したように、テトラゾール３８を、ミツノブ条件下で適切な保護されたアミノアルコールで、または塩基の存在下において適切な保護されたアミノアルキルブロミド、ヨウ化物またはメシレート等でアルキル化して、保護されたアミノアルキルテトラゾール５７を形成させることができる。当技術分野において周知方法を使用して、Ｐ１を除去することにより、化合物５８を得ることができる。あるいは、テトラゾール３８を臭化適切なアルキルシアノで、または適切なアクリロニトリルで、ミカエル反応条件下にてアルキル化することができる。次いで、シアノ誘導体５９を対応するアミン５８に還元することができる。テトラゾール３８は、ミツノブ条件下で適切なアルコールを使用して、または塩基の存在下において適切なハロゲン化アルキル等でアルキル化して、６０を形成させることができる。当技術分野において周知方法を使用して、Ｐ１（保護基）を除去することにより、化合物６１を得ることができる。あるいは、塩基の存在下において対応するハライドで３８をアルキル化することによって、ヒドロキシアルキルテトラゾール６１を得ることができる。
【００９８】
【化２０】
2007530550.tif 000022
【００９９】
スキーム１１に示したように、ヘテロアリールアミン１は、酸の存在下において適切なアルデヒドと反応させることによって６２に変換することができる。化合物６２を当業者によって標準的方法を使用してアシル化し、６３を形成させてもよい。ヘテロアリール誘導体６３を、塩基の存在下において適切なハライドまたはトシレート等を使用してアルキル化して、６４を形成させてもよい
【０１００】
［アッセイ法］
本発明の化合物および／または方法の有用性および有効性を証明する以下のアッセイ法プロトコルおよびこれらの結果は、例証のために与えられており、いかなる形であれ限定することは意味されない。
【０１０１】
＜インビトロＣｅｔｐ阻害剤アッセイ法：Ｓｐａアッセイ法＞
本発明の化合物がＨＤＬとＬＤＬとの間の放射標識されたコレステロールエステルの転移を阻害する能力を試験するために、インビトロ・シンチレーション近接アッセイ法（ＳＰＡ）を使用した。このアッセイ法では、ＣＥＴＰ供与源による、ＨＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）からの［3Ｈ］コレステロールエステルの、ビオチン化されたＬＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）への転移の阻害をモニターする。転移を媒介させるために、ヒトＣＥＴＰを発現するように作製されたＡＶ−１２細胞によって産生されるＣＥＴＰを使用した。放射標識されたコレステロールエステルをＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌに基づいた緩衝液に移して３０分インキュベーション後、反応を止めて、ビオチン化されたＬＤＬはストレプトアビジン／シンチラント・コーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に結合させる。次いで、放射性シグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェル・シンチレーションＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒにおいて全開ウインド設定で測定する。放射性シグナルの減少は、本発明の化合物がＣＥＴＰの活性を阻害する能力を表す。
【０１０２】
あるいは、本アッセイ法における放射標識されたコレステロールエステルの転移を媒介するために、さらなるＣＥＴＰ供与源を使用することができる。ヒト血漿からの内因性ＣＥＴＰ、ヒトＣＥＴＰを発現するように作製したマウスからのＣＥＴＰおよびハムスターからの内因性ＣＥＴＰを本アッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用することができる。
【０１０３】
あるいは、その他の供与源を緩衝液として使用してもよい。本アッセイ法に使用したＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌに基づいた緩衝液に加えて、ＨＤＬからＬＤＬへの放射標識されたコレステロールエステルの転移が生じ得る緩衝液として、ヒト血漿、マウス血漿またはアルブミンの高いトリス緩衝液を使用してもよい。
【０１０４】
あるいは、本アッセイ法のＣＥＴＰ活性を追跡するために、その他の放射能供与源を使用してもよい。さらにもう一つの変形例において、放射標識されたＬＤＬを本アッセイ法に使用してもよい。
【０１０５】
試験した本発明の化合物は、上記ＳＰＡアッセイ手順に供したときに、約１００マイクロモル以下のＣＥＴＰ活性の阻害を示した。
【０１０６】
＜インビボでのＣｅｔｐ活性のアッセイ法＞
インビボにおける化合物の活性を評価するために、内因性ＣＥＴＰを発現するシリア・ゴールデン／ハムスターを使用する。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液を採取することができる。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用することを除き、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について記載したのと同様の方法によって決定する。
【０１０７】
ヒトＣＥＴＰを発現するトランスジェニックマウス株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を本発明の化合物を試験するために使用する。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液を採取することができる。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用することを除き、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について記載したのと同様の方法によって決定する。
【０１０８】
あるいは、ヒトＣＥＴＰおよびヒト・アポリポタンパク質Ａ−１の両方を発現するトランスジェニックマウスの株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を本発明の化合物を試験するために使用する。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液を採取することができる。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用することを除き、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について記載したのと同様の方法によって決定する。
【０１０９】
＜インビボでの血漿脂質のアッセイ法＞
インビボでの本発明の化合物の活性は、ＣＥＴＰ含有動物種における化合物の所与の量による対象と比較して、ＨＤＬコレステロールの上昇のレベルを比較することによって決定することができる。ヒトＣＥＴＰおよびヒト・アポリポタンパク質を発現するトランスジェニックマウス株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を本発明の化合物を試験するために使用する。選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を一回経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液を採取する。血液を血餅にさせ、遠心分離によって血清を得る。血清中のＨＤＬコレステロールレベルは、臨床化学アナライザ（Ｒｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）でのＨＤＬ−Ｃプラス試薬（Ｒｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）によって決定する。さらに血清脂質を酵素法によって解析することができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ画分における脂質は、沈澱またはサイズ排除クロマトグラフィー後に酵素法によって解析する。８時間におけるＨＤＬコレステロールレベルの上昇の実施例を表１に要約してある。
【０１１０】
表１：８時間におけるＨＤＬコレステロールレベルの上昇
【表１】
2007530550.tif 000023
【０１１１】
また、インビボでのこれらの化合物の有効性は、シリア・ゴールデン・ハムスターを利用して決定することができる。化合物は、最低２週の間、高脂肪高コレステロール食を与えることによって高コレステロール血症を生じたハムスターにおいて、または２週の間、正常な固形飼料を与えた非高コレステロール血症ハムスターにおいて試験することができる。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。血清を得ることができ、酵素法によって脂質を解析することができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ画分における脂質は、沈澱またはサイズ排除クロマトグラフィー後に酵素法によって解析する。
【０１１２】
あるいは、本発明の化合物の有効性を試験するために、ヒトＣＥＴＰを発現するトランスジェニックマウス株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を使用する。ｈＣＥＴＰマウスは、研究開始の何週間か前の少なくとも２週間の間、Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  ３１，  ８５９−８６９  （１９９０））によって記載されているように、ＴＤ  ８８０５１などの高脂肪固形飼料食を与えることによって高コレステロール血症を生じさせることができる。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。血清を得ることができ、酵素法によって脂質を解析することができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ画分における脂質は、沈澱またはサイズ排除クロマトグラフィー後に酵素法によって解析する。
【０１１３】
［治療方法］
本明細書に使用される「有効量」という用語は、本明細書に記載されている種々の病的状態の症候を軽減することができる、本発明、すなわち式Ｉの化合物の量を意味する。もちろん、本発明に従って投与される化合物の具体的用量は、たとえば投与される化合物、投与経路、患者の状態および治療される病状を含む、症例を取り巻く特定の環境によって決定される。典型的な１日量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日の本発明の化合物の無毒の投薬量レベルを含む。好ましい１日量は、一般に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日である。
【０１１４】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、経静脈、筋肉内および鼻腔を含む種々の経路によって投与することができる。これらの化合物は、好ましくは投与前に処方され、その選択は、主治医によって決定される。従って、本発明のもう一つの局面は、式Ｉの化合物またはこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくはこれらのプロドラッグの有効な量と、薬理学的に許容できるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物である。
【０１１５】
このような製剤の総活性成分は、製剤の０．１％〜９９．９重量％を含む。「薬理学的に許容できる」とは、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が、製剤のその他の成分に適合性でなければならならず、これらのレシピエントに有害でないことを意味する。
【０１１６】
本発明の薬学的製剤は、周知の、および容易に利用できる成分を使用して当技術分野において公知の手順によって調製することができる。たとえば、式Ｉの化合物は、一般の賦形剤、希釈剤またはキャリアと共に処方すること、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末等に処方することができる。このような製剤に適切した賦形剤、希釈剤およびキャリアの例は、以下を含む。デンプン、糖、マンニトールおよびケイ素を含む誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン並びにポリビニルピロリドンなどの結着剤；グリセロールなどの保湿剤；炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解を遅延させるための薬剤；四級アンモニウム化合物などの再吸収加速剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなどの表面活性薬；カオリンおよびベントナイトなどの吸着性キャリア；並びにタルク、カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエチルグリコールなどの潤滑剤。
【０１１７】
また、化合物は、便利な経口投与のためのエリキシルまたは溶液として、またはたとえば、筋肉内、皮下もしくは静脈内の経路による非経口投与に適した溶液として処方することができる。加えて、化合物は、徐放剤型等としての製剤にも十分に適している。製剤は、これらが活性成分だけを、または好ましくは特定の生理学的位置に、おそらく全期間にわたって放出するように構成することができる。コーティング、エンベロープおよび保護マトリックスは、たとえば高分子物質または蝋から作製してもよい。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、一般に、主治医によって決定される便利な製剤で投与される。以下の製剤例は、例証するだけであり、本発明の範囲を限定することは企図されない。
【０１１９】
［製剤］
以下の製剤において、「活性成分」は、本発明の実施のために有用な、式Ｉの化合物、これらの塩、溶媒和化合物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物またはプロドラッグ、あるいは式Ｉの化合物とその他の有効な薬剤との組み合わせを意味する。
【０１２０】
製剤１：ゼラチンカプセル
硬ゼラチンカプセルは、以下を使用して調製する。
【表２】
2007530550.tif 000024
【０１２１】
上記製剤は、提供される合理的な変異に応じて変更してもよい。
【０１２２】
錠剤製剤は、下記の成分を使用して調製する。
【０１２３】
製剤２：錠剤
【表３】
2007530550.tif 000025
成分を混合して圧縮し、錠剤を形成する。
【０１２４】
あるいは、それぞれ２．５〜１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のとおりに作成する。
【０１２５】
製剤３：錠剤
【表４】
2007530550.tif 000026
【０１２６】
活性成分、デンプンおよびセルロースは、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩を通して、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生じる粉末と混合し、次いでＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。こうして製造した顆粒を５０〜６０℃にて乾燥し、およびＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。次いで、事前にＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩を通した澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添加して、混合後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
【０１２７】
５ｍｌ用量あたり、それぞれ０．１〜１０００ｍｇの医薬を含む懸濁液は、以下のとおりに作製さする。
【０１２８】
製剤４：懸濁液
【表５】
2007530550.tif 000027
【０１２９】
医薬は、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩を通して、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および色素をいくらかの水で希釈して、攪拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、必要とされる体積にする。
【０１３０】
エアロゾル溶液は、以下の成分を含んで調製する。
【０１３１】
製剤５：エアロゾル
【表６】
2007530550.tif 000028
【０１３２】
活性成分をエタノールと混合し、混合物を一部の噴霧剤２２に添加して、約３０℃に冷却して充填装置へ移す。次いで、必要とされる量は、ステンレス鋼容器に供給して、残りの噴霧剤で希釈する。次いで、弁ユニットを容器に係着する。
【０１３３】
製剤６：静脈内溶液
【表７】
2007530550.tif 000029
上記成分の溶液を、１分あたり約１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、作製した化合物または当技術分野において、本明細書に開示され、および当技術分野において公知の教示に従って、また最小限の実験を必要として、当業者が作製することができる化合物の例証である。開示された実施例は、決して特許請求項の範囲を限定するはずはない。
【０１３５】
＜実施例１＞
７−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２１】
2007530550.tif 000030
【０１３６】
工程１：３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【化２２】
2007530550.tif 000031
【０１３７】
５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）をメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート（７．８６、５０．０ｍｍｏｌｅ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に添加する。反応混合物を６０℃にて一晩加熱する。１Ｎ  ＨＣｌを添加することによってｐＨを約６〜７に合わせる。酢酸エチル（５×２００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させる。濾過して濃縮し、白色粉末として３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸を形成させ（５．８４ｇ、８２％）、これを次の工程のためにすぐ使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ）：１４２（ＭＨ）。
【０１３８】
工程２：２−（チオフェン−３−イルアミノメチレン）−マロン酸ジエチルエステルの調製
【化２３】
2007530550.tif 000032
【０１３９】
ジエチルエトキシメチレンマロナート（８．９９ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸（５．８４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）の溶液に添加する。混合物を還流下で一晩加熱する。真空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、白い結晶質固体として２−（チオフェン−３−イルアミノメチレン）−マロン酸ジエチルエステルを提供する（７．８６ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
工程３：７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【化２４】
2007530550.tif 000033
【０１４１】
２−（チオフェン−３−イルアミノメチレン）−マロン酸ジエチルエステル（７．６６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を窒素下で５分の期間にわたって還流フェニルエーテル（１００ｍｌ）に添加する。添加完全後、反応を還流下で３０分間保持する。室温に反応混合物を冷却し、次いで、これを酢酸エチル（１０００ｍｌ）に注ぐ。濾過によって茶色の沈殿物を収集し、７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得る（４．８２ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２２４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ）：２２２（ＭＨ）。
【０１４２】
工程４：７−オキソ−７Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボン酸６−エチルエステル４−イソプロピルエステルの調製
【化２５】
2007530550.tif 000034
【０１４３】
ピリジン（１．２０ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）の懸濁液に添加し、次いでイソプロピルクロロホマート（１．０Ｎのトルエン溶液、１４．８ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で、続いてブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離して、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜６０％の酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、白い結晶質固体として７−オキソ−７Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボン酸６−エチルエステル４−イソプロピルエステル（１．３７ｇ、９０％）を提供する。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
工程５：５−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボン酸６−エチルエステル４−イソプロピルエステルの調製
【化２６】
2007530550.tif 000035
【０１４５】
７−オキソ−７Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボン酸６−エチルエステル４−イソプロピルエステル（０．５１２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．６９５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）中で混合する。混合物を−７８℃に冷却する。エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、１．６６ｍｌ）を注入し、１．５時間撹拌する。エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、３．３０ｍｌ）のさらなる部分を添加し、反応をさらに１時間−７８℃にて保持する。フリーザー内で−２０℃まで一晩暖める。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）に注ぐ。酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出する。全ての有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させ、濾過して濃縮し、５−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボン酸６−エチルエステル４−イソプロピルエステル（０．５２０ｇ、９３％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
工程６：５−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化２７】
2007530550.tif 000036
【０１４７】
塩化リチウム（０．１６２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の一部を５−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボン酸６−エチルエステル４−イソプロピルエステル（０．５２０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液および水（２滴）の混合物に添加する。混合物を１６０℃にて４時間加熱する。室温に反応を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）との間で分ける。有機層を分離し、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウムを通して有機部分を乾燥させて、濾過して、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜１５％の酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、油として５−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る（０．２３６ｇ、５８％、２工程について５８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
工程７：７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化２８】
2007530550.tif 000037
【０１４９】
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３７２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を５−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２２５ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．２１１ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の混合物に注入し、次いで室温で４時間撹拌する。反応混合物にナトリウムシアノボロハイドライド（０．２１２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液を注入し、室温で一晩撹拌し続ける。ナトリウムシアノボロハイドライド（０．２１２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）に溶液のさらなる部分を添加し、および４時間撹拌し続ける。水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃にて一晩加熱する。０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）で混合物を１０分間処置し、次いでセライト・パッド（登録商標）を通して濾過する。濾過された残渣を酢酸エチルで完全に洗浄する。有機層を分離して、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステルを形成させ（０．３１５ｇ）、これをさらに精製することなく生成させた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
工程８：７−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化２９】
2007530550.tif 000038
【０１５１】
無水酢酸（０．２５０ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を粗製７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１２０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５０ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に室温で滴状に注入する。混合物を室温で１６時間撹拌する。
溶媒を蒸発させ、生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜３５％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．０２９０ｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５９（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ）：５３５（ＭＨ）。
【０１５２】
＜実施例２＞
４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３０】
2007530550.tif 000039
【０１５３】
工程１：２−［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルの調製
【化３１】
2007530550.tif 000040
【０１５４】
ジエチルエトキシメチレンマロナート（１０．０ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（５．４１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に添加する。混合物を還流下で一晩加熱する。溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として２−［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを提供する（１４．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
工程２：７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【化３２】
2007530550.tif 000041
【０１５６】
２−［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（１４．８ｇ）を窒素下で５分の期間にわたって還流フェニルエーテル（１００ｍｌ）に添加する。添加完了後、反応を還流下で３時間保持する。これを室温に冷却し、次いで反応混合物を１：１ヘキサン／酢酸エチル（２０００ｍｌ）へ注ぐ。濾過によって茶色の沈殿物を収集し、７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得る（８．３５ｇ、７２％、２工程について７２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ）：２３１（ＭＨ）。
【０１５７】
工程３：７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−イソプロピルエステルの調製
【化３３】
2007530550.tif 000042
【０１５８】
ピリジン（２．４３ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）の懸濁液に添加し、次いで、イソプロピルクロロホルマート（１．０Ｎトルエン溶液、３０．０ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。ブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離して、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−イソプロピルエステルを提供する（１．３１ｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
工程４：２−エチル−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−イソプロピルエステルの調製
【化３４】
2007530550.tif 000043
【０１６０】
７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−イソプロピルエステル（１．２１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．５９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍｌ）中で混合する。混合物を−７８℃に冷却する。エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、７．６０ｍｌ）を注入し、２時間撹拌する。−２０℃まで暖め、反応をその温度にて３時間保持する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぐ。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、２−エチル−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−イソプロピルエステルを提供する（０．７１５ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
工程５：２−エチル−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３５】
2007530550.tif 000044
【０１６２】
塩化リチウム（０．２１６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の一部を２−エチル−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−イソプロピルエステル（０．７１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液および水（４滴）の混合物に添加する。混合物を１６０℃にて３時間加熱する。室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）との間で分ける。有機層を分離し、ブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカゲルカラム（勾配溶出剤（０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、淡黄色の固体として２−エチル−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを提供する（０．４５７ｇ、８１）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
工程６：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３６】
2007530550.tif 000045
【０１６４】
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０８７０ｍｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）を２−エチル−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０５５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．０５００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）混合物に添加し、室温で６時間撹拌する。メタノール（２ｍｌ）、続いてＮａＢＨ4（０．０３８０ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）で混合物を処置し、次いでセライト・パッド（登録商標）を通して濾過する。濾過した残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で完全に洗浄する。有機層を分離して、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、濾過して濃縮し、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを形成させて（０．０９００ｇ）、これをさらに精製することなく生成させた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
工程７：４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【化３７】
2007530550.tif 000046
【０１６６】
無水酢酸（０．２５０ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を粗製４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０９０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５０ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に室温にて添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．０６５０ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
＜実施例３＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３８】
2007530550.tif 000047
【０１６８】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドの調製
【化３９】
2007530550.tif 000048
【０１６９】
６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１．０５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン無水物（３５ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウム（１．１４ｇ）を添加して、反応混合物を−２０℃に冷却する。プロピオンアルデヒド（０．６５９ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加し、−２０〜０℃まで混合物を１．５時間撹拌する。硫酸ナトリウムを濾過し、濾液に−２０℃にて、Ｎ−ビニルアセトアミド（０．７０６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０８８ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−２０から−１０℃まで２時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、シリカカートリッジを通して残渣をクロマトグラフし、ヘキサン／酢酸エチルで溶出して標記化合物（１．２５ｇ、６３％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化４０】
2007530550.tif 000049
【０１７１】
イソプロピルクロロホルマート（３．１０ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０  Ｍのトルエン溶液）を、（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミド（７０２ｍｇ、３．１０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６７７ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌのジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて滴状に添加して、室温で１０分間撹拌する１Ｍ  ＨＣｌを添加し、層を分離する。ジクロロメタンで水層を抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を与える（８９５ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化４１】
2007530550.tif 000050
【０１７３】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）溶液を８０℃にて４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して、粗製物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を与える（８５ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７（Ｍ−ＮＨ2）。
【０１７４】
工程４：（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化４２】
2007530550.tif 000051
【０１７５】
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０９１ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０４５ｍｌ、０．２７３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１８ｍｌ、０．３０３ｍｍｏｌ）および（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍｌ）溶液の混合物に添加する。混合物を室温で窒素雰囲気下にて１４時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、層を分離し、ジクロロメタンで水層を抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、減圧下で溶媒を濾過し、除去する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（１２５ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
工程５：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化４３】
2007530550.tif 000052
【０１７７】
無水酢酸（０．０２３ｍｌ、１．２０５ｍｍｏｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０９７ｍｌ、１．２０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に添加して、室温にて１４時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、およびヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（１０５ｍｇ、７８％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．６６−０．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．２９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２，  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２２−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１−５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９，  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７３  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ５６２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
＜実施例４＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４４】
2007530550.tif 000053
【０１７９】
本質的に実施例３、工程１−５に記載された手順に従って、実施例３、工程１において６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンを６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミンに置き換えて、標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
＜実施例５＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４５】
2007530550.tif 000054
【０１８１】
本質的に実施例３、工程１−５に記載された手順に従って、実施例３、工程１において６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンを６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミンに置き換えて、標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１０，６１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
＜実施例６＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４６】
2007530550.tif 000055
【０１８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン４０％の水（０．５ｍｌ）溶液を（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）溶液に添加して、混合物を封管中で１００℃にて１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル・カートリッジを通して残渣をクロマトグラフし、ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、標記化合物を提供する（３２ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
＜実施例７＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４７】
2007530550.tif 000056
【０１８５】
ジクロロメタン（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と錯体を形成した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）（ＩＩ）クロライドを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、メチルホウ素酸（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液の懸濁液に添加し、混合物を封管中で８０℃にて１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して、水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル・カートリッジを通して残渣をクロマトグラフし、ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、標記化合物を提供する（３７ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
＜実施例８＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化４８】
2007530550.tif 000057
【０１８７】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化４９】
2007530550.tif 000058
【０１８８】
ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍｌ、０．９６２ｍｍｏｌ）、続いてシアノゲンブロミド（６３ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌを（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で１５時間撹拌する。水を添加して、層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（１０４ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化５０】
2007530550.tif 000059
【０１９０】
１２０℃において、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（３５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液の混合物を窒素雰囲気下で８時間加熱する。次いで、さらに多くのアジ化ナトリウム（６ｍｇ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（１３ｍｇ）を添加し、混合物を４時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（６１ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化５１】
2007530550.tif 000060
【０１９２】
トリフェニルホスフィン（２７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、メタノール（１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０１８ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で１５時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（４１ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
＜実施例９＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５２】
2007530550.tif 000061
【０１９４】
本質的に実施例８、工程１−３に記載された手順に従って、実施例８、工程１において（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例４で調製）に置き換えて、標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
＜実施例１０＞
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５３】
2007530550.tif 000062
【０１９６】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例９）のキラル分割によって標記化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）、流速０．６ｍＬ／分、溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを含む１０％プロパン−２−オール・ヘプタン溶液、Ｒｆ値＝５．２分、波長：２７０ｎｍ。ＥＥ＝１００％。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
＜実施例１１＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５４】
2007530550.tif 000063
【０１９８】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例９）のキラル分割によって標記化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）、流速０．６ｍＬ／分、溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを含む１０％プロパン−２−オール・ヘプタン溶液、Ｒｆ値＝６．１分、波長：２７０ｎｍ。ＥＥ＝１００％。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
＜実施例１２＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５５】
2007530550.tif 000064
【０２００】
本質的に実施例８、工程３に記載された手順に従って、メタノールを（２−アミノ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換え、かつ（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルに置き換えて、標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：７６７（Ｍ−Ｈ）。
【０２０１】
＜実施例１３＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５６】
2007530550.tif 000065
【０２０２】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に添加して、混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（２４ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
＜実施例１４＞
（２Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５７】
2007530550.tif 000066
【０２０４】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１３）のキラル分割によって標記化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）、流速０．６ｍＬ／分、溶媒：ジメチルエチルアミンを含む１０％エタノール・ヘプタン溶液、Ｒｆ値＝５．２分、波長：２７０ｎｍ。ＥＥ＞９７％。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
＜実施例１５＞
（２Ｒ，４Ｓ）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５８】
2007530550.tif 000067
【０２０６】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１３）のキラル分割によって標記化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）、流速０．６ｍＬ／分、溶媒：ジメチルエチルアミンを含む１０％エタノール・ヘプタン溶液、Ｒｆ値＝６．１分、波長：２７０ｎｍ。ＥＥ＞９７％。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
＜実施例１６＞
（（＋／−）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化５９】
2007530550.tif 000068
【０２０８】
２−ブロモエタノール（０．０９３ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６５３ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（７４９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液に、窒素雰囲気下で添加して、混合物を５０℃にて２４時間撹拌する。室温に冷却し、加水して、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムを通して有機溶媒を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２つの化合物の混合物を与える。標準的ヘキサン／エタノール勾配で溶出する順相ＨＰＬＣによって分離して、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４８ｍｇ、７％）1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０９  （ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６７０  （Ｍ＋Ｈ）、
および（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを与える（１３２ｍｇ、１９％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９８−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６７０）  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
＜実施例１７＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６０】
2007530550.tif 000069
【０２１０】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１６）のキラル分割によって標記化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）、流速１ｍＬ／分、溶媒：０．２％ジメチルエチルアミンを含む１５％プロパン−２−オール・ヘキサン溶液、Ｒｆ値＝６．１分、波長：２１５．２６ｎｍ。ＥＥ＞９７％。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
＜実施例１８＞
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６１】
2007530550.tif 000070
【０２１２】
標記化合物は、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１６）のキラル分割によって得られる。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）、流速１ｍＬ／分、溶媒：０．２％ジメチルエチルアミンを含む１５％プロパン−２−オール・ヘキサン溶液、Ｒｆ値＝９．３分、波長：２１５．２６ｎｍ。ＥＥ＞９７％。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
＜実施例１９＞
（＋／−）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６２】
2007530550.tif 000071
【０２１４】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ）−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６３】
2007530550.tif 000072
【０２１５】
本質的に実施例８（工程１−２）に記載された手順に従って、実施例８（工程１）において（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３８、６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ）−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６４】
2007530550.tif 000073
【０２１７】
本質的に実施例７に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ）−２−エチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６５】
2007530550.tif 000074
【０２１９】
本質的に実施例８、工程３に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ）−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．４４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．２３−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ５８６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
＜実施例２０＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸
【化６６】
2007530550.tif 000075
【０２２１】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１９、工程３）のキラル分割によって標記化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）、流速１ｍＬ／分、溶媒：ヘキサン−トリフルオロ酢酸０．０５％／エタノール，アイソクラチックモードの５％エタノール、Ｒｆ値＝４．７分、波長：２１５．２６ｎｍ。ＥＥ＞９７％。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
＜実施例２１＞
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸
【化６７】
2007530550.tif 000076
【０２２３】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１９、工程３）のキラル分割によって標記化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）、流速１ｍＬ／分、溶媒：ヘキサン−トリフルオロ酢酸０．０５％／エタノール，アイソクラチックモードの５％エタノール、Ｒｆ値＝５．３分、波長：２１５．２６ｎｍ。ＥＥ＞９７％。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
＜実施例２２＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６８】
2007530550.tif 000077
【０２２５】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６９】
2007530550.tif 000078
【０２２６】
本質的に実施例１２に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ）−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７０】
2007530550.tif 000079
【０２２８】
本質的に実施例１２に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
＜実施例２３＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７１】
2007530550.tif 000080
【０２３０】
本質的に実施例１６に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
＜実施例２４＞
（＋／−）−ｃｉｓ−６−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７２】
2007530550.tif 000081
【０２３２】
工程１：ベンジル−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンの調製
【化７３】
2007530550.tif 000082
【０２３３】
１００℃にて、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３．０ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．８５ｍｌ、２６．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（８１２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５８ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液の混合物を窒素雰囲気下で１５時間加熱する。室温に冷却し、水を添加して、層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（２．１２ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）：２４２（ＭＨ）。
【０２３４】
工程２：ベンジル−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンの調製
【化７４】
2007530550.tif 000083
【０２３５】
９０℃にて、ベンジル−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（２．１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、アンモニウムホルマート（２．１７ｇ、３４．５２ｍｍｏｌ）および  炭素上の１０％パラジウム（０．２ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液の混合物を３時間加熱する。セライトを通して濾過し、真空中で溶媒を蒸発させる。ＳＣＸカートリッジを使用して残渣を精製し、標記化合物を与える（６５２ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−（６−ベンジルアミノ−２−エチル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドの調製
【化７５】
2007530550.tif 000084
【０２３７】
本質的に実施例３、工程１に記載された手順に従って、６−メトキシ−ピリジン−３−イル−アミンをベンジル−３−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
工程４：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−６−ベンジルアミノ−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７６】
2007530550.tif 000085
【０２３９】
本質的に実施例３、工程２に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドを（＋／−）−ｃｉｓ−（６−ベンジルアミノ−２−エチル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
工程５：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−６−ベンジルアミノ−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７７】
2007530550.tif 000086
【０２４１】
本質的に実施例３、工程３に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−６−ベンジルアミノ−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
工程６：（＋／−）−ｃｉｓ−６−ベンジルアミノ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７８】
2007530550.tif 000087
【０２４３】
本質的に実施例３、工程４に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−６−ベンジルアミノ−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
工程７：（＋／−）−ｃｉｓ−６−ベンジルアミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７９】
2007530550.tif 000088
【０２４５】
本質的に実施例８、工程１に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−６−ベンジルアミノ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
工程８：（＋／−）−ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−６−ベンジルアミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化８０】
2007530550.tif 000089
【０２４７】
１１０℃にて、（＋／−）−ｃｉｓ−６−ベンジルアミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１１０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（３３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液の混合物を窒素雰囲気下で１５時間加熱する。次いで、さらに多くのアジ化ナトリウム（１０ｍｇ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（２５ｍｇ）を添加し、混合物を２０時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製する。残渣を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、メタノール（２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０４６ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１５時間撹拌する。真空中で溶媒を除去して、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−ベンジルアミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル［１５ｍｇ、１６％、ＭＳ（ＥＳ＋）：６９１（Ｍ＋Ｈ）］および（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−ベンジルアミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル［２０ｍｇ、２２％、ＭＳ（ＥＳ＋）：６９１（Ｍ＋Ｈ）］を与える。
【０２４８】
工程９：（＋／−）−ｃｉｓ−６−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化８１】
2007530550.tif 000090
【０２４９】
室温にて、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−ベンジルアミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および  炭素上の１０％パラジウム（２ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中で窒素雰囲気下において攪拌する。セライトを通して濾過し、ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶出するシリカゲル・カートリッジ使用することによって残渣を精製し、真空中で溶媒を蒸発させ、標記化合物を与える（８ｍｇ、４４％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．３２−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５−５．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．１，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
＜実施例２５＞
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−６−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８２】
2007530550.tif 000091
【０２５１】
本質的に実施例２４、工程９に記載された手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−ベンジルアミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−ベンジルアミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３１−４．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０３  （ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ，  Ｊ＝１０．６，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
＜実施例２６＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８３】
2007530550.tif 000092
【０２５３】
工程１：２−メトキシ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジンの調製
【化８４】
2007530550.tif 000093
【０２５４】
ナトリウムメトキシドの３０％メタノール（３．２６ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）溶液を２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に添加し混合物を１００℃にて、窒素雰囲気下で６時間加熱する。減圧下で溶媒を除去して、水に残渣を懸濁し、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を与える（８５９ｍｇ、８８％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２５５】
工程２：２−メトキシ−３−メチル−ピリジン−３−イルアミンの調製
【化８５】
2007530550.tif 000094
【０２５６】
本質的に実施例２４、工程２に記載された手順に従って、ベンジル−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンを２−メトキシ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジンと置き換え、混合物を１時間加熱することによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：１３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化８６】
2007530550.tif 000095
【０２５８】
本質的に実施例３、工程１−４に記載された手順に従って、実施例３、工程１において６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンを２−メトキシ−３−メチル−ピリジン−３−イルアミンと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
工程４：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化８７】
2007530550.tif 000096
【０２６０】
本質的に実施例８、工程１−３に記載された手順に従って、実施例８、工程１において（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
＜実施例２７＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８８】
2007530550.tif 000097
【０２６２】
工程１：（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
【化８９】
2007530550.tif 000098
【０２６３】
硫酸９８％（７ｍｌ）を（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１１）（３．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（８８ｍｌ）溶液に添加する。混合物を室温にて一晩撹拌する。残渣を濃縮し、ジクロロメタンに溶解する。飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4を通して有機層を乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物を与える（２．８８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボニルクロライドの調製
【化９０】
2007530550.tif 000099
【０２６５】
トリクロロメチルクロロホルマート（０．３６ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（１．６７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍｌ、６．０４ｍｍｏｌ）のルエン（１９ｍｌ）溶液に添加する。混合物を室温で窒素下にて３時間撹拌し、さらに多くのトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびクトリクロロメチルクロロホルマート（０．２１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって残渣を精製して、標記化合物を与える（１．８３ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【化９１】
2007530550.tif 000100
【０２６７】
トリエチルアミン（２５μＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、８０μｍｏｌ）を（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボニルクロライド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２８μＬ）のジクロロメタン（０．９ｍｌ）溶液に添加する。混合物を室温で８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって粗製物質を精製し、標記化合物を与える（５１ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
＜実施例２８＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル
【化９２】
2007530550.tif 000101
【０２６９】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを２−ジメチルアミノ−エタノールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
＜実施例２９＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
【化９３】
2007530550.tif 000102
【０２７１】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールをテトラヒドロ−ピラン−４−オールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３０＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
【化９４】
2007530550.tif 000103
【０２７２】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを１−メチル−ピペリジン−４−オールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３１＞
（２Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル
【化９５】
2007530550.tif 000104
【０２７３】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを３Ｒ−テトラヒドロ−フラン−３−オールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３２＞
（２Ｒ，３’Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル
【化９６】
2007530550.tif 000105
【０２７４】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを３Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−オールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３３＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル
【化９７】
2007530550.tif 000106
【０２７５】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを２−モルホリン−４−イル−エタノールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１１（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３４＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル
【化９８】
2007530550.tif 000107
【０２７６】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：７２４（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３５＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル
【化９９】
2007530550.tif 000108
【０２７７】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
＜実施例３６＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステル
【化１００】
2007530550.tif 000109
【０２７９】
ＬｉＯＨ  ２．５Ｍ（１．９ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍｌ）溶液に添加する。混合物を室温で７２時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。ジクロロメタンで水相を抽出する。Ｎａ2ＳＯ4を通して有機層を乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を使用して残渣を精製し、標記化合物を与える（１４ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９８（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３７＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル
【化１０１】
2007530550.tif 000110
【０２８０】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを３−ヒドロキシ−プロピオニトリルと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
＜実施例３８＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル
【化１０２】
2007530550.tif 000111
【０２８２】
アジ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌを（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．４ｍｌ）溶液に添加する。混合物を８０℃にて１．５時間、および１００℃にて一晩撹拌する。さらに多くのアジ化ナトリウム（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて８時間撹拌する。さらに多くのアジ化ナトリウム（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて６時間撹拌する。室温に冷却する。１Ｍ  ＨＣｌを添加し、ジクロロメタンで水相を抽出する。水およびブラインで有機層を洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4を通して乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出）によって粗製物質を精製し、標記化合物を与える（５５ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
＜実施例３９＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル
【化１０３】
2007530550.tif 000112
【０２８３】
本質的に実施例２７に記載された手順に従って、実施例２７、工程３においてエタノールを２−ベンジルオキシ−エタノールと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
＜実施例４０＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
【化１０４】
2007530550.tif 000113
【０２８５】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル（６９ｍｇ、９４μｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ  １０％（７ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液の混合物を水素雰囲気下で１時間攪拌する。混合物を、セライトパッド（登録商標）を通して濾過する。固体をジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって精製し、標記化合物を与える（４５ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
＜実施例４１＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１０５】
2007530550.tif 000114
【０２８７】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１０６】
2007530550.tif 000115
【０２８８】
ジケテン（０．５３９ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．７ｍＬ）溶液を、（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例４から）（１．９５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）、溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて添加する。混合物を室温で５分および０℃にて４時間撹拌する。次いで、減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（１．９７ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１０７】
2007530550.tif 000116
【０２９０】
冷却した（水浴）ＥｔＯＨ無水物（１．７ｍｌ）を、冷却した０℃の（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および五酸化リン（８８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ゆっくりと添加する。ヒドラジン水和物（０．１０５ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、一方で冷却した混合物を０℃に保持する。チューブを封着し、反応混合物を１００℃にて一晩加熱する。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去する。水とジクロロメタンとの間で残渣を分ける。層を分離し、有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し標記化合物を与える（８２ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
＜実施例４２＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１０８】
2007530550.tif 000117
【０２９２】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７ｍｌ）溶液に、０℃にてヒドロキシルアミンハイドロクロライド（３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびナトリウムアセテート（１．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で一晩撹拌する。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルおよびブラインで希釈する。層を分離し、硫酸マグネシウムを通して有機相を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（１２ｍｇ、５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
＜実施例４３＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１０９】
2007530550.tif 000118
【０２９４】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ヒドロキシグアニジノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１１０】
2007530550.tif 000119
【０２９５】
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例９から）（２５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．６ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌する。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインを添加する。層を分離して、硫酸マグネシウムを通して有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（８４ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１１１】
2007530550.tif 000120
【０２９７】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ヒドロキシグアニジノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．５ｍｌ）を添加して、チューブを封着し、反応混合物を８０℃にて一晩加熱する。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物質に２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびエーテルを添加する。層を分離し、エーテルで水相を抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。
ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（３２ｍｇ％の）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
＜実施例４４＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１１２】
2007530550.tif 000121
【０２９９】
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライド（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液に、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液およびピリジン（０．０４５ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）における１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライド（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物一晩を撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（１０６ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
＜実施例４５＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド
【化１１３】
2007530550.tif 000122
【０３０１】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドの調製
【化１１４】
2007530550.tif 000123
【０３０２】
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５９１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミド（実施例３、工程１）（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８６ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍｌ）溶液の混合物に窒素雰囲気下で添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して、層を分離し、ジクロロメタンで水層を抽出する。無水硫酸ナトリウム（フィルタ）を通して合わせられた有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物を与える（２８１ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３２（Ｍ＋１）。
【０３０３】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミンの調製
【化１１５】
2007530550.tif 000124
【０３０４】
本質的に実施例３、工程３に記載した手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３（Ｍ−ＮＨ2）。
【０３０５】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミンの調製
【化１１６】
2007530550.tif 000125
【０３０６】
本質的に実施例３、工程４に記載した手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミンと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３（Ｍ−ＮＨＡｒ）。
【０３０７】
工程４：（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドの調製
【化１１７】
2007530550.tif 000126
【０３０８】
本質的に実施例３、工程５に記載した手順に従って、（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミンと置き換えることによって標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
＜実施例４６＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１１８】
2007530550.tif 000127
【０３１０】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドの調製
【化１１９】
2007530550.tif 000128
【０３１１】
６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１．２４ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン無水物（２０ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を添加して、反応混合物を−２０℃に冷却する。アセトアルデヒド（０．５６０ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間−２０〜０℃に撹拌する。硫酸ナトリウムを濾過し、濾液に−２０℃にてＮ−ビニルアセトアミド（０．８５１ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１２６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−２０〜−１０℃まで６時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜５％  ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液）を使用して精製し、標記化合物を提供する（１．０９ｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１２０】
2007530550.tif 000129
【０３１３】
イソプロピルクロロホルマート（８．５０ｍｌ、８．５０ｍｍｏｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミド（０．４０４ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３７０ｍｌ、１７．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃にて添加して、ゆっくりと室温に暖める。１２時間後、減圧下で溶媒を除去する。酢酸エチル（適切な）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して粗製物質を精製し、標記化合物を与える（０．４９６ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１２１】
2007530550.tif 000130
【０３１５】
８０℃にて、（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４０５ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）の５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）溶液を３時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を与える（０．３１５ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
工程４：（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１２２】
2007530550.tif 000131
【０３１７】
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．１６０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２１７ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１０ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）および（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．３１８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液の混合物に添加する。混合物を室温にて窒素雰囲気下で１４時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して、層を分離し、ジクロロメタンで水層を抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチル（勾配溶出剤、０〜６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（０．４６２ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
工程５：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１２３】
2007530550.tif 000132
【０３１９】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２１０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０３ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液の懸濁液を０℃に冷却する。無水酢酸（０．１１７ｍＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）滴状に添加する。添加完完了後、冷却浴を除去し、反応を攪拌しながら室温に１２時間暖める。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチル（勾配溶出剤、０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物を与える（０．１９６ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
＜実施例４７＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１２４】
2007530550.tif 000133
【０３２１】
クロロエチルホルマート（０．１１８ｍＬ、１．２４０ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．２０５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２１０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に添加する。室温にて１２時間攪拌後、真空中で溶媒を除去する。酢酸エチル／ヘキサン（勾配溶出剤、０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、標記化合物を与える（０．２１８ｇ、９２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
＜実施例４８＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１２５】
2007530550.tif 000134
【０３２３】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２１０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（０．０９５ｍｌ、０．６３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０ｍｌ）を使用して、本質的に実施例４７の合成のために記載されている手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．２４６ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
＜実施例４９＞
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド
【化１２６】
2007530550.tif 000135
【０３２５】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドの調製
【化１２７】
2007530550.tif 000136
【０３２６】
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミド（０．４１０ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（０．８３３ｍｌ、８．５１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を使用して、本質的に実施例４５、工程１の合成のために記載されている手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．５３２ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
工程２：（＋／−）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドの調製
【化１２８】
2007530550.tif 000137
【０３２８】
リチウムヘキサメチルジシラジド（０．２２０ｍｌ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．０  Ｍのトルエン溶液）を（＋／−）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に−７８℃にて添加し、２０分間撹拌する暗い溶液を３，５−ビストリフルオロメチルベンジルブロミド（０．２４０ｍｍｏｌ、０．０４０ｍｌ）のＨＦ（１ｍｌ）溶液で処置する。反応混合物を−７８℃にて１時間勢いよく撹拌し、１２時間にわたってゆっくりと室温に温める。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄液する。有機相を分離して、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、標記化合物を提供する（０．０２６ｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
＜実施例５０＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１２９】
2007530550.tif 000138
【０３３０】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドの調製
【化１３０】
2007530550.tif 000139
【０３３１】
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、６．１６８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．３８０ｍｌ、６．７８０ｍｍｏｌ）およびＮ−ビニルアセトアミド（０．５２０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を使用して、本質的に実施例４６、工程１に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜１０％  ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液）を使用して、精製し、標記化合物を提供する（０．６９ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１３１】
2007530550.tif 000140
【０３３３】
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドを（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミド（０．１４０ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）に置き換えて、かつイソプロピルクロロホルマート、ピリジンおよびジメチルアミノピリジンを使用して、本質的に実施例４６、工程２に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルにおいて勾配溶出剤、０〜５％のＭｅＯＨ）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．１２３ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１３２】
2007530550.tif 000141
【０３３５】
（＋／−）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドをｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０６５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と置き換えて、かつ３，５−ビストリフルオロメチルベンジルブロミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドを使用して、本質的に実施例４９、工程２に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、適切な酢酸エチル）を使用して精製し、標記化合物を与える（０．０３１ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
＜実施例５１＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３３】
2007530550.tif 000142
【０３３７】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミド
の調製
【化１３４】
2007530550.tif 000143
【０３３８】
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、６．１６８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアルデヒド（０．４６０ｍｌ、６．１６０ｍｍｏｌ）およびＮ−ビニルアセトアミド（０．５２０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を使用して、本質的に実施例４６、工程１に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラム（勾配溶出剤、０〜５％  ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液）によって精製し、標記化合物を提供する（０．６２ｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１３５】
2007530550.tif 000144
【０３４０】
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドを（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミド（１．０５ｇ、３．５１２ｍｍｏｌ）と置き換えて、かつイソプロピルクロロホルマート、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン使用して、本質的に実施例４６、工程２に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜５％  ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液）を使用して、精製標記化合物を提供する（０．４１６ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１３６】
2007530550.tif 000145
【０３４２】
（＋／−）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドを（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０７５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と置き換えて、かつ３，５−ビストリフルオロメチルベンジルブロミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドを使用して、本質的に実施例４９、工程２に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、適切な酢酸エチル）によって精製し、標記化合物を与える（０．０４２ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
＜実施例５２＞
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２メチル−２Ｈ−テトラゾールｅ−５−イル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３７】
2007530550.tif 000146
【０３４４】
工程１：（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１３８】
2007530550.tif 000147
【０３４５】
８０℃にて、（＋／−）−ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２８１ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）溶液を加熱する。反応混合物を室温に冷却して、粗製物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を与える（０．２５１ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
工程２：（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよびｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１３９】
2007530550.tif 000148
【０３４７】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２５２ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）と置き換えて、かつビス−３，５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．１４５ｍｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．８ｇ）を使用して、本質的に実施例４６、工程４に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．１８２ｇ、４５％）。主要な化合物としてＭＳ（ＥＳ＋）：５７０（Ｍ＋Ｈ）。また、微量の化合物、（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを単離する（０．１４ｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９８（Ｍ＋Ｈ）。
【化１４０】
2007530550.tif 000149
【０３４８】
工程３：（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１４１】
2007530550.tif 000150
【０３４９】
シアノゲンブロミド（０．０４１ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．４９２ｍｍｏｌ）を（＋／−）−ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０７１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に添加する。６５℃にて１２時間攪拌後、溶媒減圧下を除去する。エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン（勾配溶出剤、０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で溶出して、シリカゲルを通して生成物をクロマトグラフし、標記化合物を与える（０．０３１ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
工程４：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾールｅ−５−イル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン  カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１４２】
2007530550.tif 000151
【０３５１】
ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０２２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１〜５ｅｑ）およびトリエチルアミンハイドロクロライド（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン無水物（２ｍｌ）溶液と合わせて、２０時間攪拌しながら１１０℃にて加熱する。冷却された混合物を水および０．１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、残渣を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．０２１ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
工程５：（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾールｅ−５−イル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１４３】
2007530550.tif 000152
【０３５３】
（＋／−）−ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾールｅ−５−イル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．０１２ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（５．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の一部分を添加し、続いてジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）（０．０１０ｍｌ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌させる。さらに多くのメタノール（０．０１５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．０１０ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加する。６時間攪拌後、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を与える（１１．２ｍｇ、５７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）：６５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
＜実施例５３＞
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−アミノ］−２，３−ジメチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１４４】
2007530550.tif 000153
【０３５５】
工程１：（２−エチル−３−メチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−４イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−アミンの調製
【化１４５】
2007530550.tif 000154
【０３５６】
５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルアミン（４．０ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（１．９３６ｍｌ、２６．８４ｍｍｏｌ）およびＮ−ビニルアセトアミド（２．２８ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）を使用して、本質的に実施例４６、工程１に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルにおいて勾配溶出剤、０〜５％のＭｅＯＨ）を使用して精製し、標記化合物を提供する（４．３９ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
工程２：２−エチル−３−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルアミノ）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１４６】
2007530550.tif 000155
【０３５８】
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アセトアミドを（２−エチル−３−メチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−４イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−アミン（０．５７５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に置き換えて、かつイソプロピルクロロホルマート、ピリジンおよびジメチルアミノピリジンを使用して、本質的に実施例４６、工程２に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、適切な酢酸エチル）を使用して精製し、標記化合物を提供する（０．２１８ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
工程３：４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−アミノ］−２，３−ジメチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１４７】
2007530550.tif 000156
【０３６０】
（＋／−）−Ｎ−（１−シクロペンチル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミドを２−エチル−３−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルアミノ）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１７５ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）と置き換えて、かつ３，５−ビストリフルオロメチルベンジルブロミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドを使用して、本質的に実施例４９、工程２に記載した手順に従って標記化合物を調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤、５０：５０酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、標記化合物を与える（０．０５２ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
2007530550.tif 000161
2007530550.tif 000162
2007530550.tif 000163
2007530550.tif 000164