(57)【要約】  本発明は、精神障害、好ましくは双極性障害を治療する薬剤を調製するための、２，２，３，３テトラメチルシクロプロパンカルボン酸誘導体化合物の使用に関する。本発明はさらに、ＭＩＰシンターゼの阻害剤を調製するための化合物の使用、および精神障害を治療するための化合物を含む薬剤組成物に関する。精神障害、好ましくは双極性障害を治療する方法、およびＭＩＰシンターゼ活性を有する酵素を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神障害を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物の使用。
【化１】
2007500205.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
【請求項２】
Ｒ１またはＲ２の一方がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が直鎖または分枝鎖アルキル基である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項４】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項２に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項６】
前記精神障害が双極性障害である、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物として投与される、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
前記化合物の投与経路が、経口、非経口、局所、経皮、直腸、および口腔投与からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
前記化合物の投与経路が、経口および非経口投与からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
前記非経口投与経路が、静脈内、筋肉内、腹腔内、および皮下投与からなる群から選択される、請求項８または９に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲で投与される、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、１日当たり約２０ｍｇから約５００ｍｇの範囲で投与される、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物において精神障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法。
【化２】
2007500205.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
【請求項１４】
Ｒ１またはＲ２の一方がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が水素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が直鎖または分枝鎖アルキル基である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記精神障害が双極性障害である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物として投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
投与経路が、経口、非経口、局所、経皮、直腸、および口腔投与からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
投与経路が、経口および非経口投与からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記非経口投与経路が、静脈内、筋肉内、腹腔内、および皮下投与からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療上有効量が、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療上有効量が、１日当たり約２０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
薬剤として許容される担体、および有効成分として治療上有効量の式Ｉの化合物を含む、精神障害を治療するための薬剤組成物。
【化３】
2007500205.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
【請求項２７】
ＭＩＰシンターゼの阻害剤を調製するための、式Ｉの化合物の使用。
【化４】
2007500205.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
【請求項２８】
Ｒ１またはＲ２の一方がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が水素である、請求項２７に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２９】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が直鎖または分枝鎖アルキル基である、請求項２７または２８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３０】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項２７に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項２８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３２】
前記ＭＩＰシンターゼが哺乳動物ＭＩＰシンターゼである、請求項２７に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
前記ＭＩＰシンターゼが哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼである、請求項２７に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
前記哺乳動物ＭＩＰシンターゼがヒトＭＩＰシンターゼである、請求項３２に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
前記哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼがヒト脳ＭＩＰシンターゼである、請求項３３に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
ＭＩＰシンターゼ活性を有する酵素を阻害する方法であって、前記酵素を有効量の式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法。
【化５】
2007500205.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
【請求項３７】
Ｒ１またはＲ２の一方がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が水素である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が直鎖または分枝鎖アルキル基である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＭＩＰシンターゼが哺乳動物ＭＩＰシンターゼである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＭＩＰシンターゼが哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記哺乳動物ＭＩＰシンターゼがヒトＭＩＰシンターゼである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼがヒト脳ＭＩＰシンターゼである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＭＩＰシンターゼが哺乳動物の体内に存在し、前記有効量が治療上有効量である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神障害、およびより詳細には双極性障害の治療に関する。
【０００２】
（背景技術）
双極性障害
双極性障害、すなわち躁うつ病は、生涯有病率１〜２％である一般的な疾患である（Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｌｅａｆ，Ｐ．Ｊ．，Ｔｉｓｃｈｌｅｒ，Ｇ．Ｌ．，Ｂｌａｚｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｋａｒｎｏ，Ｍ．，Ｂｒｕｃｅ，Ｍ．Ｌ．，Ｆｌｏｒｉｏ，Ｌ．Ｐ．，１９８８．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｆｉｖｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ．Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ｍｅｄ  １８：１４１〜５３）。中間に全快を伴う一時的な経過は、この障害の重大な影響と矛盾する。躁病およびうつ病の発作の再発による度重なる影響は、結婚および家庭の崩壊、失業、出世の妨げ、および結果として生じる財政困難をもたらす。双極性患者の約１５％が自殺し、身体疾患による死亡率も上昇する（Ａｎｇｓｔ  Ｊ，Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｐ．Ｐｒｅｍｏｒｂｉｄ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ，ｂｉｐｏｌａｒ，ａｎｄ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｓｕｉｃｉｄａｌ  ｉｓｓｕｅｓ．Ｃｏｍｐｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８６；２７：５１１〜３２；Ｄｉｌｓａｖｅｒ  ＳＣ，Ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅａｎｉｎｇ  ｏｆ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８７；９：１５２〜１６２）。リチウムを使用することにより、関連医療費を削減し、生産性を回復することによって、１９６９〜１９７９年の間に米国で４０億ドルの出費が減じたという１つの推計が、より広範な社会への影響を浮き彫りにしている（Ｒｅｉｆｍａｎ，Ａ、Ｗｙａｔｔ  ＲＪ．Ｌｉｔｈｉｕｍ：ａ  ｂｒａｋｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｉｓｉｎｇ  ｃｏｓｔ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８０；３７：３８５〜３８８）。
【０００３】
精神安定剤としてのリチウムの有効性の発見は、双極性障害を有する患者の治療に革命をもたらした。５０年が経過しても、リチウムは依然として、急性躁病相のため、ならびに再発性躁病およびうつ病エピソードを予防するための治療の柱となっている（Ｇｏｏｄｗｉｎ  ＦＫ，Ｊａｍｉｓｏｎ  ＫＲ．Ｍａｎｉｃ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０）。しかしながら、精神医学でもっとも重要な治療法の１つとして役割を果たしているにもかかわらず、リチウムの精神安定作用の生化学的基礎は、充分に解明されないままである（Ｍａｎｊｉ  ＨＫ，Ｌｅｎｏｘ  ＲＨ．Ｌｉｔｈｉｕｍ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ｏｆ  ｍｏｏｄ−ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８；３：１６１〜１６６）。さらに、著しい数の患者がリチウムにほとんど反応しないことを示す証拠が増加しており、患者の２０〜４０％は、リチウムに充分な抗躁反応を示さず、その他多くはリチウムに助けられているものの、依然として著しい罹患率である（Ｋｒａｍｌｉｎｇｅｒ  ＫＧ，Ｐｏｓｔ  ＲＭ、Ｔｈｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｏ  ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９；４６：７９４〜８００；Ｃｈｏｕ  ＪＣ．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍａｎｉａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９１；１１：３〜２１）。より最近では、分枝鎖脂肪酸のバルプロ酸（ＶＰＡ）が、双極性障害の治療に用いられている（Ｂｏｗｄｅｎ  ＣＬ，Ｂｒｕｇｇｅｒ  ＡＭ，Ｓｗａｎｎ  ＡＣ，Ｃａｌａｂｒｅｓｅ  ＪＲ，Ｊａｎｉｃａｋ  ＰＧ，Ｐｅｔｔｙ  Ｆ．，Ｄｉｌｓａｖｅｒ  ＳＣ，Ｄａｖｉｓ  ＪＭ，Ｒｕｓｈ  ＡＪ，Ｓｍａｌｌ  ＪＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  ｖｓ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｔｈｅ  Ｄｅｐａｋｏｔｅ  Ｍａｎｉａ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．ＪＡＭＡ  １９９４；２７１：９１８〜９２４）。リチウムと同様に、これも完全に有効ではない。リチウムおよびバルプロ酸塩には多数の生化学的効果および細胞効果があるものの、作用の治療的機序との関連性は解明されていないが、しかしながら、イノシトール代謝の役割については相当な支持が得られている。
【０００４】
イノシトール生合成
イノシトール（Ｉ）は、２つのステップでデノボ合成される。第１ステップ、グルコース６−リン酸（グルコース６−Ｐ）のイノシトール−１−リン酸（Ｉ−１−Ｐ）への変換は、ｍｙｏ−イノシトール−１−リン酸（ＭＩＰ）シンターゼによって触媒される。経路の第２ステップは、ｍｙｏ−イノシトールモノホスファターゼ（ＩＭＰａｓｅ）による、Ｉ−１−Ｐのイノシトールへの変換である。このステップは、デノボ合成経路によるイノシトールの生成、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）サイクルでの再生利用に共通である。
【０００５】
リチウムおよびバルプロ酸塩（ＶＰＡ）の効果
イノシトールが双極性障害において重要な役割を果たす可能性があることを示す証拠が増加している。
【０００６】
生化学研究は、リチウムがＩＭＰａｓｅを非競合的に阻害することを示した（Ｈａｌｌｃｈｅｒ  ＬＭ，Ｓｈｅｒｍａｎ  ＷＲ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｂｏｖｉｎｅ  ｂｒａｉｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８０；２５５：１０８９６〜１０９０１；Ａｔａｃｋ  ＪＲ，Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ  ＨＢ，Ｐｏｌｌａｃｋ  ＳＪ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９９５；３６１：１〜７）。観察されたリチウムによる非競合的阻害、それにより生じるイノシトールレベルの低下、イノシトールリン酸の増加、およびそれに続くホスホイノシチドサイクルのダウンレギュレーションに基づいて、ＨａｌｌｃｈｅｒおよびＳｈｅｒｍａｎ（Ｈａｌｌｃｈｅｒ  ＬＭ，Ｓｈｅｒｍａｎ  ＷＲ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｂｏｖｉｎｅ  ｂｒａｉｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８０；２５５：１０８９６〜１０９０１）、ならびにＢｅｒｒｉｄｇｅ（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｍ．Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｈａｒｍ  １９８５；５  Ｓｕｐｐｌ：５〜１３）は、リチウムが脳のイノシトールの枯渇によって作用し、患者において過度に刺激されたＰＩサイクルを抑制するというイノシトール枯渇仮説を提唱した。この仮説は、慢性のリチウム投与により、ラットの脳でアゴニスト刺激ホスホイノシチド加水分解が減少するという証拠によって支持される（Ｋｅｎｄａｌｌ  ＤＡ，Ｎａｈｏｒｓｋｉ  ＳＲ．Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９８７；２４１：１０２３〜７；Ｃａｓｅｂｏｌｔ，  Ｔ．Ｌ．，Ｊｏｐｅ  Ｒ．Ｓ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９；２５：３２９〜４０；Ｇｏｄｆｒｅｙ  ＰＰ，ＭｃＣｌｕｅ  ＳＪ，Ｗｈｉｔｅ  ＡＭ，Ｗｏｏｄ  Ａ．Ｊ．，Ｇｒａｈａｍｅ−Ｓｍｉｔｈ  ＤＧ．Ｓｕｂａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｇｏｎｉｓｔ−  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｃｏｒｔｅｘ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １９８９；５��：４９８〜５０６）。リチウムと同様に、ＶＰＡも酵母（Ｖａｄｅｎ  ＤＬ，Ｄｉｎｇ  Ｄ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｂ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＭＬ．Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｍａｓｓ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｅａｓｔ  ＩＮＯ１  ａｎｄ  ＩＮＯ２  ｇｅｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１；２７６（１８）：１５４６６〜７１）、タマホコリカビ（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ）（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＲＳ，Ｃｈｅｎｇ  Ｌ，Ｍｕｄｇｅ  ＡＷ，Ｈａｒｗｏｏｄ  ＡＪ．Ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｒｅｅ  ｍｏｏｄ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２；４１７（６８８６）：２９２〜５）、および哺乳動物（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＲＳ，Ｃｈｅｎｇ  Ｌ，Ｍｕｄｇｅ  ＡＷ，Ｈａｒｗｏｏｄ  ＡＪ．Ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｒｅｅ  ｍｏｏｄ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２；４１７（６８８６）：２９２〜５；Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  Ｔ，Ｒｏｔｚｉｎｇｅｒ  Ｓ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  ＴＴ，Ｈａｎｓｔｏｃｋ  ＣＣ，Ｕｌｒｉｃｈ  Ｍ，Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ  ＰＨ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ｂｏｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００；８８０（１〜２）：８４〜９１）においてイノシトール枯渇を引き起こすことが近年報告された。さらに、リチウム、ＶＰＡ、およびカルバマゼピンは、すべて新生ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の成長円錐の伸長を増大することも最近見出された。これらの効果は、ｍｙｏ−イノシトールの添加によって逆転し、これはイノシトール枯渇機序の考えを支持する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＲＳ，Ｃｈｅｎｇ  Ｌ，Ｍｕｄｇｅ  ＡＷ，Ｈａｒｗｏｏｄ  ＡＪ．Ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｒｅｅ  ｍｏｏｄ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２；４１７（６８８６）：２９２〜５）。
【０００７】
双極性障害を治療する新規な薬剤を発見するために、様々な試みがなされた。
【０００８】
米国特許第６，５５５，５８５号は、ＶＰＡおよび２−バルプロエン酸の誘導体を用いて、双極性障害の躁病を治療する方法を開示している。これらの化合物の抗躁病効果は、アンフェタミン誘発性の活動過多モデルを用いて評価された。このモデルは、躁病患者の活動過多に対する、誘発された動物の活動レベルの増大に焦点を当てる。ある薬剤を用いた前処置により、齧歯動物において誘発性の活動過多が逆転した場合、ヒト躁病の治療において、その薬剤が有効である可能性を示唆する。米国特許第６，５５５，５８５号に開示されている化合物は、主として双極性疾患の躁病の治療に有効であることが認められているので不都合である。
【０００９】
さらに、これも双極性障害（躁病とうつ病の両方）の治療に有用である広域スペクトラム抗てんかん薬、ＶＰＡの使用は、肝毒性および奇形遺伝性があり、したがって妊娠可能年齢の女性および子供に投与できないことを含む、相当な副作用のため制限されている（Ｂａｉｌｌｅ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，ｅｄｓ．Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．ｐｐ．６４１〜６５１（１９８９））。
【００１０】
したがって、上記の制限のない、双極性障害（躁病とうつ病の両方）を治療するための新規な薬剤の必要性が広く認識されており、それらの薬剤を有することは非常に有利であろう。
【００１１】
米国特許第５，８８０，１５７号は、てんかんを治療するための、２，２，３，３テトラメチルシクロプロパンカルボン酸の誘導体を開示している。Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎ  Ｎ．等、２００２は、ヒトてんかんの種々の動物（齧歯動物）モデルにおいて、Ｎ−メチルテトラメチルシクロプロピルカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）およびその代謝産物の抗けいれん作用を研究し、神経管欠損（ＮＴＤ）を誘発する能力および神経毒性を評価した（Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；Ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００２；４３：１１５〜１２６）。Ｍ−ＴＭＣＤ（ＶＰＡのシクロプロピル類似体）は、抗けいれん薬としてより強力であり、安全限界が広く、奇形遺伝性がなく、肝毒性を潜在的に欠くため、ＶＰＡに比べて有利であることがわかっている。
【００１２】
（本発明の概要）
本発明は、精神障害を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【化１】
2007500205.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ１またはＲ２の一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方は、水素である。
【００１４】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００１５】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基である。
【００１６】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、精神障害は、双極性障害である。
【００１７】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、化合物は、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物として投与される。
【００１８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、化合物の投与経路は、経口、非経口、局所、経皮、直腸、および口腔投与からなる群から選択される。
【００１９】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、化合物の投与経路は、経口および非経口投与からなる群から選択される。
【００２０】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、非経口投与経路は、静脈内、筋肉内、腹腔内、および皮下投与からなる群から選択される。
【００２１】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、化合物は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲で投与される。
【００２２】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、化合物は、１日当たり約２０ｍｇから約５００ｍｇの範囲で投与される。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物において精神障害を治療する方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法に関する。
【化２】
2007500205.tif 000003
【００２４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ１またはＲ２の一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方は、水素である。
【００２５】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００２６】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基である。
【００２７】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、精神障害は、双極性障害である。
【００２８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、哺乳動物は、ヒトである。
【００２９】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物として投与される。
【００３０】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、投与経路は、経口、非経口、局所、経皮、直腸、および口腔投与からなる群から選択される。
【００３１】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、投与経路は、経口および非経口投与からなる群から選択される。
【００３２】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、非経口投与経路は、静脈内、筋肉内、腹腔内、および皮下投与からなる群から選択される。
【００３３】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、治療上有効量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である。
【００３４】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、治療上有効量は、１日当たり約２０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。
【００３５】
本発明はさらに、薬剤として許容される担体、および有効成分として治療上有効量の式Ｉの化合物を含む、精神障害を治療するための薬剤組成物に関する。
【化３】
2007500205.tif 000004
【００３６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
本発明はさらに、ＭＩＰシンターゼの阻害剤を調製するための、式Ｉの化合物の使用に関し、
【化４】
2007500205.tif 000005
【００３７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
本発明はさらに、ＭＩＰシンターゼ活性を有する酵素を阻害する方法であって、酵素を有効量の式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法に関する。
【化５】
2007500205.tif 000006
【００３８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
（定義）
本明細書では、Ｍ−ＴＭＣＤという用語は、等しくＮ−メチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−メチル−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、およびＮ−メチル−テトラメチルシクロプロピルカルボキサミドを指す。
【００３９】
本発明のより完全な理解、および利点の多くは、添付の図面と併せて考慮されるとき、以下の詳細な説明を参照することによって明らかとなるであろう。
【００４０】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、精神障害、好ましくは双極性障害を治療するための、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸誘導体化合物（式Ｉの化合物）の使用を開示する。
【００４１】
本発明は、精神障害を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物の使用を提供し、
【化６】
2007500205.tif 000007
【００４２】
式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される。
【００４３】
本明細書では、「治療する」という用語は、予防的および／または治療的使用を含み、疾患または障害の進行を無効にする、予防する、緩和する、遅延する、または逆転する、あるいは疾患または障害の臨床症状の発現を実質的に予防することを指す。
【００４４】
本明細書では、「治療上有効量」という用語は、治療するという用語に関して定義した効果の少なくとも１つをも引き起こすのに充分な化合物の量を指す。
【００４５】
本発明はさらに、哺乳動物において精神障害を治療する方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供し、
【化７】
2007500205.tif 000008
【００４６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
好ましくは、Ｒ１またはＲ２の一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方は、水素である。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、構造式ＩＩの化合物である。
【化８】
2007500205.tif 000009
【００４８】
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水素から独立に選択される）
構造式ＩまたはＩＩの化合物において、
好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、もっとも好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基である。
【００４９】
もっとも好ましい化合物は、Ｎ−メチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）である。（式Ｉにおいてもっとも好ましくは、Ｒ１またはＲ２の一方は、メチル基であり、他方は、水素であり、式ＩＩにおいてもっとも好ましくは、Ｒは、メチル基である）。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であってもよい。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であってもよい。
【００５０】
本明細書に数値の範囲、たとえば「１〜６」が記載されているとき、この場合の基、アルキル基が、炭素原子１個、炭素原子２個、炭素原子３個など、６個までの炭素原子を含有できることを意味する。
【００５１】
好ましくは、精神障害は、双極性障害である。本発明の化合物は、精神安定剤の平行作用を有し、したがって双極性障害の躁病およびうつ病相の両方の治療に有用であることが期待される。
【００５２】
哺乳動物は、ヒトであってもよい。
【００５３】
好ましくは、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物として投与される。
【００５４】
本明細書では、「薬剤として許容される担体」という用語は、対象（哺乳動物）に著しい刺激を与えず、投与される化合物（有効成分）の生物活性および特性を無効にしない不活性非毒性担体または希釈剤を指す。
【００５５】
本明細書では、「薬剤として許容される担体」という用語は、ラクトース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、セルロース、セルロースの低級アルキルエーテル、ステアリン酸、ケイ酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリド、水、アルコール、油、脂肪酸、液体製剤、エマルション製剤、および懸濁液製剤などの、標準的な薬剤として許容されている任意の担体を包含する。
【００５６】
「薬剤として許容される担体」は、ポリマーまたはロウなどの、当分野で知られている任意の持続放出材料を含むことができる。
【００５７】
結合剤、崩壊剤、吸着剤、潤滑剤、湿潤剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、懸濁化剤、およびポリマーなどの追加の賦形剤を、薬剤組成物に添加することができる。
【００５８】
さらに、必要であれば、着色剤、保存剤、香味剤、甘味剤、および他の成分を、薬剤組成物に添加することができる。
【００５９】
薬剤として許容される担体は、固体、半固体、または液体材料であることができる。
【００６０】
選択される薬剤として許容される担体は、組成物の最終形態によって決まる。
【００６１】
薬剤組成物の最終形態は、たとえば液体、エマルション、懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル、ドロップ、スプレー、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、ペースト、吸入剤、粉末、顆粒、錠剤、カプレット、丸剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、坐剤、経皮パッチ、または注射剤であることができる。
【００６２】
投与経路は、たとえば経口、非経口、局所、経皮、直腸、または口腔投与であることができる。
【００６３】
好ましくは、投与経路は、経口、あるいは静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下投与などの非経口であり、もっとも好ましい投与経路は、経口である。
【００６４】
たとえば錠剤またはカプセル剤の形態である、経口投与用の組成物が好ましい。
【００６５】
典型的な固体担体が、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールなどの不活性物質である錠剤およびカプセル剤などの経口で用いるための組成物は、結合剤（たとえばポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（たとえばデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬剤として許容される賦形剤を用いて、通常の手段で調製することができる。錠剤は、当分野でよく知られている方法で被覆することができる。
【００６６】
経口投与用の液体調剤は、たとえば溶液、シロップ、エリキシル、エマルション、または懸濁液の形態をとることができる。液体形態での経口投与の場合、式Ｉの化合物は、エタノール、グリセロール、水、またはそれらの混合物などの、経口の薬剤として許容される任意の担体と組み合わせることができる。
【００６７】
さらに、そのような液体調剤は、懸濁化剤（たとえばセルロース誘導体、または水素添加食用脂）、乳化剤（たとえばレシチン、またはアカシア）、非水性ビヒクル（たとえば扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、または精製植物油）、および保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）などの薬剤として許容される添加剤を用いて、通常の手段で調製することができる。これらの調剤はさらに、必要に応じて緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤を含有することもできる。
【００６８】
非経口投与の場合、組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、またはエマルションの形態であることができ、懸濁化剤、乳化剤、または分散剤などの薬剤として許容される添加剤を含有することができる。
【００６９】
直腸投与用の本発明の薬剤組成物は、坐剤として提供することができ、これは１種または複数の本発明の化合物を、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または半合成グリセリドを含む適切な担体と混合することによって調製することができる。
【００７０】
局所または経皮投与用の剤形には、これに限定されるものではないが、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。経皮パッチは、身体に化合物の制御送達を提供するという別の利点を有する。経皮組成物は、化合物を適切な担体（液体、半固体、または固体担体）に溶解または分散することによって調製することができる。化合物の流動速度は、速度制御膜を提供するか、あるいはポリマーマトリクスまたはゲルに活性化合物を分散することによって制御できる。
【００７１】
口腔投与用の本発明の薬剤組成物は、嚥下するのではなく口中に滞留し、その結果、口腔に有効成分を放出するように適応させる。口腔組成物は、錠剤、ロゼンジ、またはトローチの形態であることができる。もっとも一般的には、組成物をかむか舐めることによって、口中に有効成分が放出される。たとえばポリマー材料の円板形態の錠剤を用いることもでき、これは口腔壁に付着し、舐めることなく、化合物は徐々に放出される。
【００７２】
口腔投与用の組成物は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、トラガカント、ゼラチン、グリセリン、ラクトース、炭酸カルシウム、またはリン酸マグネシウムなどの担体を含んでもよい。
【００７３】
ロゼンジは通常、スクロース、およびアカシア、またはトラガカントなどの香味ベースに活性化合物を含む。トローチは、ゼラチン、およびグリセリン、またはスクロース、およびアカシアなどの不活性ベースに化合物を含んでもよい。
【００７４】
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはメタクリル酸およびアクリル酸のコポリマーなどの低溶解速度を有する接着剤を、口腔組成物の調製に用いてよい。追加の賦形剤を添加してもよく、たとえばポリビニルピロリドンなどの結合剤、サッカリンカルシウムなどの甘味剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、マルトールまたはバニリンなどの香味剤である。
【００７５】
本発明の薬剤組成物は、当分野の技術者によく知られている製薬方法で調製してもよい。一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）を参照されたい。
【００７６】
本発明の実施において、薬剤組成物に混入される化合物の量は、大きく異なる可能性がある。正確な量を決定するときに考慮される要因は、当分野の技術者によく知られている。そのような要因の例には、これに限定されるものではないが、治療される対象の年齢、性別、および体重、疾患の重症度、投与形態、用いられる投与経路、ならびに組成物が投与される頻度が含まれる。
【００７７】
好ましくは、化合物の治療上有効量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であり（好ましくは経口投与）、もっとも好ましくは、治療上有効量は、１日当たり約２０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。
【００７８】
経口投与の場合、化合物の治療上有効量は、非経口投与より数倍多くてもよい。
【００７９】
日用量は、単回投与、または２４時間かけて複数回投与してもよい。
【００８０】
式Ｉの化合物は、他の抗精神薬と組み合わせることができる。
【００８１】
本発明はさらに、薬剤として許容される担体、および有効成分として、本発明に記載の治療上有効量の式Ｉの化合物を含む、精神障害（好ましくは、双極性障害）を治療するための薬剤組成物を提供する。
【００８２】
本明細書では、「ＭＩＰシンターゼ活性を有する酵素を阻害する」または「ＭＩＰシンターゼの阻害剤」という用語は、酵素活性に対する化合物の効果を説明するために用いることができる。したがって、酵素活性の分析に適用される「阻害する」という用語は、完全に阻害から部分的に阻害の効果の範囲を包含する。「阻害する」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏ系の両方に適用できる。
【００８３】
阻害を判定する検定の例を、実施例２に提供する。
【００８４】
本発明はさらに、ＭＩＰシンターゼの阻害剤を調製するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【化９】
2007500205.tif 000010
【００８５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
好ましくは、Ｒ１またはＲ２の一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方は、水素である。
【００８６】
好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、もっとも好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基である。
【００８７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であってよい。
【００８８】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であってよい。
【００８９】
もっとも好ましい化合物は、Ｎ−メチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）である。
【００９０】
好ましくは、式Ｉの化合物は、上に定義した構造式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水素から選択される。
【００９１】
好ましくは、ＭＩＰシンターゼは、哺乳動物ＭＩＰシンターゼである。
【００９２】
好ましくは、ＭＩＰシンターゼは、哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼである。
【００９３】
好ましくは、哺乳動物ＭＩＰシンターゼは、ヒトＭＩＰシンターゼである。
【００９４】
好ましくは、哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼは、ヒト脳ＭＩＰシンターゼである。
【００９５】
本明細書では、「有効量」という用語は、コントロールと比べて、統計的に有意にＭＩＰシンターゼを阻害する量を指す。
【００９６】
本発明はまた、ＭＩＰシンターゼ活性を有する酵素を阻害する方法であって、酵素を有効量の式Ｉの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【化１０】
2007500205.tif 000011
【００９７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるか異なっており、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択される）
好ましくは、Ｒ１またはＲ２の一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方は、水素である。
【００９８】
好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、もっとも好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基である。
【００９９】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であってもよい。
【０１００】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であってもよい。
【０１０１】
もっとも好ましい化合物は、Ｎ−メチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）である。
【０１０２】
好ましくは、式Ｉの化合物は、上に定義した構造式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水素から選択される。
【０１０３】
好ましくは、ＭＩＰシンターゼは、哺乳動物ＭＩＰシンターゼである。
【０１０４】
好ましくは、ＭＩＰシンターゼは、哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼである。
【０１０５】
好ましくは、哺乳動物ＭＩＰシンターゼは、ヒトＭＩＰシンターゼである。
【０１０６】
好ましくは、哺乳動物脳ＭＩＰシンターゼは、ヒト脳ＭＩＰシンターゼである。
【０１０７】
好ましくは、ＭＩＰシンターゼは、哺乳動物の体内に存在し、有効量は、治療上有効量である。
【０１０８】
本出願人等は、ヒト脳ＭＩＰシンターゼが、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで治療上適切なＶＰＡ濃度によって特に阻害され、ｉｎ−ｖｉｖｏではマウスへのＶＰＡ投与が、脳のイノシトールレベルを低減することをここに見出した。
【０１０９】
本発明において、驚いたことに、Ｎ−メチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）は、ＭＩＰシンターゼ活性を９３％阻害し、一方、バルプロ酸のアミドであるバルプロミド（ＶＰＤ）はわずか３４％であることが見出された。ＤＲＧ成長円錐に対するＭ−ＴＭＣＤおよびＶＰＤの効果もこれと一致する。ＶＰＤは、成長円錐の伸長の増大を示さなかったが、Ｍ−ＴＭＣＤは、ＶＰＡと同様の効果を有した。
【０１１０】
Ｍ−ＴＭＣＤは、効力が高く、以前の研究で安全限界が広く、奇形遺伝性がないことが示されているため、双極性障害の治療に非常に有利である（米国特許第５，８８０，１５７号；Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；Ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００２；４３：１１５〜１２６）。Ｍ−ＴＭＣＤはさらに、肝毒性を潜在的に欠くため有利である。したがって、Ｍ−ＴＭＣＤは、妊娠可能年齢の女性および子供に投与することができる。
【０１１１】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために示すものであり、添付の請求の範囲に示す本発明を多少なりとも限定するものではなく、限定するものであると解釈されるべきではない。
【０１１２】
（実施例）
化合物の合成
本発明の式Ｉの化合物は、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ他（米国特許第５，８８０，１５７号）に記載の方法および手順、あるいは当分野の技術者に明らかであろうそれらの変法に従って調製することができる。
【０１１３】
Ｍ−ＴＭＣＤを、その開示の全体を参照により本明細書の一部とする、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ他（米国特許第５，８８０，１５７号）に開示されている方法に従って調製した。
【０１１４】
実験例
この研究で、本出願人等は、ヒト脳ＭＩＰシンターゼが、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで治療上適切なＶＰＡ濃度によって特に阻害され、ｉｎ−ｖｉｖｏではマウスへのＶＰＡ投与が、脳のイノシトールレベルを低減するという仮説を試験した。
【０１１５】
Ｍ−ＴＭＣＤの考えられる抗双極効果（精神安定効果）の評価を、本研究において調査した。ヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性に対するＭ−ＴＭＣＤの効果を研究し、ＶＰＡおよびＶＰＤと比較した。
【０１１６】
このＭＩＰシンターゼモデルは、双極性障害の調査、および抗双極薬の開発に許容される（Ａｇａｍ  Ｇ，Ｓｈａｍｉｒ  Ａ，Ｓｈａｌｔｉｅｌ  Ｇ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＭＬ．Ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＭＩＰ）ｓｙｎｔｈａｓｅ：ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｂｉｐｏｌａｒ  ｄｒｕｇｓ．Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．２００２；４  Ｓｕｐｐｌ  １：１５〜２０）。
【０１１７】
実施例１
実験のプロトコル
動物
この研究は、Ｂｅｎ−Ｇｕｒｉｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｂｅｅｒ  Ｓｈｅｖａ、Ｉｓｒａｅｌ）の動物の使用に関する施設内審査委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ）によって承認されたものであり、国立医療研究所の動物実験指針（Ｃｏｕｎｃｉｌ  ＮＲ，  ｅｄｉｔｏｒ．，Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ；１９９６）の発表に従って手順を実行した。急性ＶＰＡ投与では、雄のＩＣＲ（Ｈａｒｌａｎ）マウス（２０〜２５ｇ）を、５つのグループに分けた（各グループｎ＝１３）。２つのグループは、単回用量の食塩水を腹腔内（ＩＰ）に注射し、３つのグループは、異なる用量のＶＰＡを単回注射した（３００、６００、８００ｍｇ／ｋｇ）。９日または２８日間、１日に２回、ＩＰによる４００ｍｇ／ｋｇ／日のＶＰＡにより、血中ＶＰＡレベルは、治療上適切な血漿レベルに近い０．２７±０．０２ｍＭとなった（Ｃｈｅｎ  Ｇ，Ｚｅｎｇ  ＷＺ，Ｙｕａｎ  ＰＸ，Ｈｕａｎｇ  ＬＤ，Ｊｉａｎｇ  ＹＭ，Ｚｈａｏ  ＺＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｍｏｏｄ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ｒｏｂｕｓｔｌｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｃｌ−２  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １９９９；７２（２）：８７９〜８２）。マウスではヒトに比べてＶＰＡの半減期が１０倍長いため、ヒトと同様の血漿レベルを得るために、マウスではより高用量のＶＰＡの投与が必要である（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．Ｖａｌｐｒｏａｔｅ：ａ  ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  １９９９；５８（１）：３１〜５９）。食塩水を注射したグループの１つは、注射直後に屠殺した。他の４つのグループはすべて、注射１時間後に屠殺した。屠殺直後に、すべてのマウスから前頭皮質を摘出し、さらに処置するまで凍らせた（−７０℃）。慢性ＶＰＡ投与では、雄のＩＣＲ（Ｈａｒｌａｎ）マウス（２０〜２５ｇ）の２つのグループで２種の独立した実験を行った。実験１：グループ１のマウス（ｎ＝２９）を、飲料水中のＶＰＡ（１２．５ｇ／ｌ）で１１日間処置した。グループＩＩのマウス（ｎ＝３０、コントロール）は、ＶＰＡを含まない同じ水を飲ませた。実験２：グループＩのマウス（ｎ＝１５）は、１４日間、１日に２回（ＩＰ）、漸増用量のＶＰＡ（４００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日）を注射した。グループＩＩのマウス（ｎ＝１３、コントロール）は、１日に２回、食塩水を注射した（ＩＰ）。その後、動物を屠殺し、脳を摘出し、上述のとおり処置した。
【０１１８】
脳イノシトールレベルのガスクロマトグラフィによる測定
マウス脳の遊離イノシトールレベルを、キャピラリーカラムを用いて、Ｓｈａｐｉｒｏ  Ｊ等（Ｓｈａｐｉｒｏ  Ｊ，Ｂｅｌｍａｋｅｒ  ＲＨ，Ｂｅｉｇｏｎ  Ａ，Ｓｅｋｅｒ  Ａ，Ａｇａｍ  Ｇ．Ｓｃｙｌｌｏ−Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｉｎ  Ｐｏｓｔ−Ｍｏｒｔｅｍ  Ｂｒａｉｎ  ｏｆ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｖｉｃｔｉｍｓ，Ｂｉｐｏｌａｒ，Ｕｎｉｐｏｌａｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  ２０００；１０７：６０３〜６０７）に記載のとおり、気−液クロマトグラフィ（ＧＣ）によって、トリメチルシリル（ＴＭＳ）誘導体として分析した。毎日の標準曲線の相関係数は、常に０．９８７を超えた。再現信頼性をラットの脳で試験した。ラットの４つの脳から２つの異なる標本をサンプリングしたとき、相関係数は０．８０であった。単一の脳抽出物を１０の個別の試料に分け、それぞれ単独に検定したとき、変動係数は２３．５％であった。それぞれの試料抽出物は、少なくとも２重に検定した。結果は反復検定の平均で示した。検定は、各回がすべての比較グループの試料を含むように、盲検かつバランスデザインで行った。
【０１１９】
結果
マウス脳イノシトールレベルに対する急性および慢性ＶＰＡ投与の効果
ガスクロマトグラフィを用いて、単回用量のＶＰＡを注射したマウスの前頭皮質イノシトールレベルを直接測定した。マウスへの急性ＶＰＡ投与により、試験を行ったすべての濃度で、前頭皮質イノシトール濃度が統計的有意に２０％減少したことがわかった（図１）。コントロールグループ（食塩水注射直後、または注射１時間後に屠殺した動物）は共にまったく同じ平均イノシトールレベルを示したため、これらの２つのグループをプールした。２匹のマウス（コントロールグループの１匹および８００ｍｇ／ｋｇＶＰＡグループの１匹）のイノシトールレベルは、各グループ平均の２標準偏差を超えたため除外した。
【０１２０】
リチウムを用いた同様の観察において、１１日間、マウスに飲料水でＶＰＡを投与、または１４日間、ＩＰでＶＰＡ注射をした場合、脳イノシトールレベルは枯渇しないことが見出された（表１）。
【０１２１】
（表１）慢性ＶＰＡ投与はマウス全脳イノシトールレベルに影響を与えない
処置                          コントロール              ＶＰＡ              
飲料水中のＶＰＡ              ３２．５±２．０          ３０．１±１．７
（ｎ＝３０）              （ｎ＝２９）
注射のＶＰＡ                  ２９．０±２．７          ２７．９±３．２
（ｎ＝１３）              （ｎ＝１５）        
結果は平均±標準誤差である
考察
この研究で、本出願人等は、マウスへの急性ＶＰＡ投与は、前頭皮質イノシトール濃度を２０％低減するが、慢性ＶＰＡ投与は低減しないことを見出した。これは、リチウムおよびＶＰＡは共に脳イノシトールレベルに短期的な効果を有するが、長期処置後に、濃度が非処置のレベルに戻ることを示唆している。これはイノシトール代謝を再調整して、ｍｙｏ−イノシトール濃度を回復させる長期適応過程を表している可能性がある。細胞内イノシトールの急激な減少はさらに、遺伝子発現の変化など、精神安定化に関連する一連の二次性変化を引き起こす可能性がある。
【０１２２】
細胞内遊離イノシトールは、３つの供給源から供給される。食餌に由来する特定のｍｙｏ−イノシトールの取り込み、ＩＭＰａｓｅによるホスホイノシチドからのイノシトール部分の再生利用、およびＭＩＰシンターゼによるグルコース−６−リン酸からイノシトール−１−リン酸へのデノボ合成、その後のＩＭＰａｓｅによる脱リン酸化である（Ｆｉｓｈｅｒ  ＳＫ，Ｎｏｖａｋ  ＪＥ，Ａｇｒａｎｏｆｆ  ＢＷ．Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｅｒ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ：ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００２；８２（４）：７３６〜５４）。
【０１２３】
酵母では、ＶＰＡはｍｙｏ−イノシトールの濃度を低減するが、イノシトール−１−リン酸を増加しない。これは、ＶＰＡは、イノシトールを再生利用するのではなく、イノシトール合成を変化させる可能性のあることを示唆している（Ｖａｄｅｎ  ＤＬ，Ｄｉｎｇ  Ｄ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｂ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＭＬ．Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｍａｓｓ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｅａｓｔ  ＩＮＯ１  ａｎｄ  ＩＮＯ２  ｇｅｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１；２７６（１８）：１５４６６〜７１）。実際、本出願人等は、ヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性が、治療上適切なＶＰＡ濃度によって阻害可能であることを、本発明において示している。そのような阻害は、リチウムによるＩＭＰａｓｅの阻害と類似の様式で、急性相において前頭皮質イノシトールの枯渇をもたらす。したがって、本出願人等の結果はさらに、２種の抗双極薬に共通の機構を示唆する抗双極治療の分子機構における最初の事象に関して、Ｂｅｒｒｉｄｇｅのイノシトール枯渇仮説の詳細な説明となる（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ＭＪ．Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｓ．Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｈａｒｍ  １９８５；５  Ｓｕｐｐｌ：５Ｓ〜１３Ｓ）。２種の抗双極薬は異なる標的を介して作用するが、共に前頭皮質細胞内イノシトールレベルを低下する同じ作用を誘発する。リチウムとは対照的に、ＶＰＡはＩＭＰａｓｅ活性に影響を及ぼさないことが示されているため（Ｖａｄｎａｌ  Ｒ．Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ  Ｒ、Ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ：ｄｉｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｔｈｉｕｍ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ，ａｎｄ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５；１２（４）：２７７〜８５）、ＶＰＡ処置に続くｉｎ−ｖｉｖｏでのイノシトールレベルの急激な減少は、ＭＩＰシンターゼ合成の直接阻害の結果である可能性がもっとも高い。
【０１２４】
実施例２
実験のプロトコル
ヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性
死後のヒト前前頭皮質（０．５ｍｌの５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４中、湿重量１ｍｇ）を、音波破砕し（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ、Ｎｅｗｔｏｗｎ、ＣＴ、４℃、出力ワット０．１で１５秒）、４℃、９０００Ｘｇで２０分間遠心分離した後、得られた５μｌの上清画分を、５ｍＵのＩＭＰａｓｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含むか、または含まない、４ｍＭのＤ−グルコース−６−リン酸、１．２５μＣｉのＤ−グルコース−６−リン酸［１４Ｃ］、１．６ｍＭのＮＡＤ＋、０．４５ｍＭのＫＣｌ、５．４ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．９ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．６を含有する２０μｌの反応混合物に添加した。様々な濃度の薬剤を用いて、または用いずに（表２および表３）、３７℃で、３時間インキュベートした（直線範囲内）。５０μｌの冷再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）を添加して、この反応を停止した。１ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中１．２５ｇの強塩基アニオン樹脂（Ａｍｂｅｒｊｅｔ  ４２００、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）を含む試験管に、８０μｌのうち７０μｌを添加した。この混合物を１０分間ボルテックスし、その後、室温、１０，０００Ｘｇで１０分間遠心分離し、１４Ｃカウント用（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｋｏｎｔｒｏｎ、Ｂａｓｅｌ）に２００μｌの上清を採取した。酵素活性は、ＩＭＰａｓｅを含む測定値からＩＭＰａｓｅを含まない値を減じることによって算出した。測定は３重で行った。
【０１２５】
表２は、ヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性の起こりうる阻害に関して研究した薬剤、および治療濃度と比較したそれらの濃度を詳細に示す。各薬剤は２回試験し、各実験は３重で行った。
【０１２６】
ヒト脳収集物の使用は、本出願人等の病院のヘルシンキ委員会（ＩＲＢ）に承認された。
【表２】
2007500205.tif 000012
【０１２７】
ラットニューロンＤＲＧ（後根神経節）外植片
新生のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの脊髄部位からＤＲＧを切り取り、５％ＣＯ２、３７℃で、マウス７Ｓ型神経成長因子（ＮＧＦ−７ｓ、２５ｎｇ／ｍｌ）を添加した無血清培地において、ポリオルニチンおよびラミニンで被覆したカバースリップ上で個別に培養した。接着２４時間後、シトシンβ−アラビノフラノシド（ａｒａ−Ｃ、１０μＭ）を２４時間添加して、非神経細胞を殺した。新鮮な無血清培地中のＶＰＡ、ＶＰＤ、およびＭ−ＴＭＣＤ（１ｍＭ）を、ＤＲＧ外植片に添加して２４時間暴露した。その後、室温で２０分間、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中の４％パラホルムアルデヒドに固定した。成長円錐を倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ）で分析し、ＮＩＨイメージソフトウェアを用いて測定した。
【０１２８】
結果
ＶＰＡはヒト脳粗ホモジネートのＭＩＰシンターゼ活性を阻害する
ヒト脳ホモジネートのＭＩＰシンターゼ活性に対するＶＰＡのｉｎ−ｖｉｔｒｏ効果を研究した。ディクソンプロット（図２）は、ヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性が、Ｋｉ０．２１ｍＭで、治療濃度のＶＰＡ（血漿範囲０．３５〜０．７ｍＭ）によって阻害されることを示す。０．５２５ｍＭのＶＰＡ存在下および不在下において、０．４８〜２．４８ｍＭの範囲の基質（グルコース−６−リン酸）濃度で、ＭＩＰシンターゼ活性を測定した。ラインウィーバー・バークプロットで示した結果は、ＶＰＡによるＭＩＰシンターゼの非競合的阻害を明らかにしている（図３）。グルコース−６−リン酸に関するＭＩＰシンターゼのＫｍ、および図から導かれるＶｍａｘは、それぞれ０．６２５ｍＭ、および０．０２ｎｍｏｌ／分×タンパク質ｍｇである。０．５２５ｍＭのＶＰＡ存在下において、Ｋｍは変化しないが、Ｖｍａｘは０．００６ｎｍｏｌ／分×タンパク質ｍｇに低下する。
【０１２９】
ＫｍおよびＶｍａｘは、ミカエリス−メンテン定数である。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｋ．Ｍａｔｈｅｗｓ  ａｎｄ  Ｋ．Ｅ．Ｖａｎ  Ｈｏｌｄｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．１９９０（３５７〜３６２）を参照されたい。
【０１３０】
ＶＰＡ、ＶＰＤ、およびＭ−ＴＭＣＤによるＭＩＰシンターゼ阻害はラットニューロンに対するそれらの効果と相関する
驚いたことに、同程度の濃度で、Ｍ−ＴＭＣＤはＭＩＰシンターゼ活性を９３％阻害したが、ＶＰＤは３４％しか阻害しないことが見出された（表３）。ＤＲＧ成長円錐に対するＶＰＤおよびＭ−ＴＭＣＤの効果もこれと一致する。ＶＰＤは、成長円錐の伸長の増大を示さなかったが、Ｍ−ＴＭＣＤは、ＶＰＡと同様の効果を有した（図４）。
【表３】
2007500205.tif 000013
【０１３１】
ＶＰＡおよびＭ−ＴＭＣＤによるヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性阻害の特異性
本出願人等は、ヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性に対する他の向精神薬の効果を調べた。それらの治療域上限値より１．５倍高い濃度で、他の抗けいれん精神安定剤、カルバマゼピン、ラモトリジン、またはフェニトイン、定型抗精神病薬、ハロペリドール、およびクロルプロマジン、非定型抗精神病薬、クロザピン、あるいは三環系抗うつ剤、クロミプラミン、およびイミプラミンは（表１）、いずれもＭＩＰシンターゼ活性を阻害しなかった。
【０１３２】
考察
グルコース−６−リン酸は、ＭＩＰシンターゼの基質である。Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ等（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  Ｔ，Ｒｏｔｚｉｎｇｅｒ  Ｓ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  ＴＴ，Ｈａｎｓｔｏｃｋ  ＣＣ，Ｕｌｒｉｃｈ  Ｍ，Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ  ＰＨ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ｂｏｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００；８８０（１〜２）：８４〜９１）は、ラットの脳で、基礎グルコース−６−リン酸濃度０．２２６μｍｏｌ／ｇを測定した。ヒトおよびラットで類似の脳グルコース−６−リン酸レベルを仮定すると、ｉｎ−ｖｉｖｏＭＩＰシンターゼ活性は、ヒトの脳において、そのＶｍａｘの半分未満であり、著しい範囲の調節操作が可能となる。本研究のすべてのコントロール実験（薬剤を添加しない）から得られたヒト脳ＭＩＰシンターゼＶｍａｘの０．０２〜０．２ｎｍｏｌ／分×タンパク質ｍｇの範囲は、Ｂａｒｎｅｔｔ等（Ｂａｒｎｅｔｔ  ＪＥ，Ｂｒｉｃｅ  ＲＥ，Ｃｏｒｉｎａ  ＤＬ．Ａ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ａｓ  ａｎ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−１Ｌ−ｍｙｏｉｎｏｓｉｔｏｌ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９７０；１１９（２）：１８３〜６）によってラット精巣で認められたＶｍａｘ、０．１０４ｎｍｏｌ／分×タンパク質ｍｇと同程度であり、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ等（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  Ｆ，Ｊｒ．Ｄ−ｍｙｏｉｎｏｓｉｔｏｌ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｓ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｅｓｔｉｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９６７；２４２（７）：１３７５〜８２）のＶｍａｘとは異なる。
【０１３３】
ＶＰＡのヒト脳ＭＩＰシンターゼＫｉに関して得られた値、ディクソンプロットから０．２１ｍＭ、ラインウィーバー・バークプロットから０．２４ｍＭは、充分に一致している。ＶＰＡの脳内薬剤レベルは、血中レベル約２０％であるから（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．Ｖａｌｐｒｏａｔｅ：ａ  ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  １９９９；５８（１）：３１〜５９）、ＶＰＡの治療血漿レベルは、この組織でＭＩＰシンターゼ活性を約５０％阻害するのに充分であろう。ＶＰＡによるＭＩＰシンターゼ活性の非競合的阻害は、ＶＰＡが酵素の触媒部位とは異なる領域と相互作用することを示唆しており、ＳｔｅｉｎおよびＧｅｉｇｅｒによる酵母酵素の３次元構造の研究に基づく、ＶＰＡはその研究で視覚化された基質結合腔の疎水性表面を標的にするという推測（Ｓｔｅｉｎ  ＡＪ，Ｇｅｉｇｅｒ  ＪＨ．Ｔｈｅ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  １−Ｌ−ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００２；２７７（１１）：９４８４〜９１）とは相反する。ヒト脳組織および神経細胞培養において、細胞内遊離イノシトールを供給する３つの経路は、同程度の次のＶｍａｘ値を示す。ナトリウム−ｍｙｏ−イノシトール輸送体（ＳＭＩＴ）による取り込みの場合−０．０６〜０．１０ｎｍｏｌ／分×タンパク質ｍｇ（Ｈｅｒｔｚ  Ｌ，Ｗｏｌｆｓｏｎ  Ｍ，Ｈｅｒｔｚ  Ｅ，Ａｇａｍ  Ｇ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ  Ｍ，Ｂｅｌｍａｋｅｒ  ＲＨ．Ｌｉｔｈｉｕｍ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｕｐｔａｋｅ，ｔｕｒｎｏｖｅｒ．Ｉｎ：Ｈｏｎｉｇ  Ａ，Ｖａｎ  Ｐｒａａｇ  ＨＭ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｄｖａｎｃｅｓ．ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ：Ｗｅｉｌｅｙ；１９９７、ｐｐ．５１９〜５３４）、ＩＭＰａｓｅによるイノシトール−１−リン酸の脱リン酸化の場合−０．２〜２．０ｎｍｏｌ／分×タンパク質ｍｇ（Ｓｈａｌｔｉｅｌ  Ｇ，Ｓｈａｍｉｒ  Ａ，Ｎｅｍａｎｏｖ  Ｌ，Ｙａｒｏｓｌａｖｓｋｙ  Ｙ，Ｎｅｍｅｔｓ  Ｂ，Ｅｂｓｔｅｉｎ  ＲＰ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｐｏｌａｒ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ａｎｄ  Ｕｎｉｐｏｌａｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１；２：９５〜８）。これにより、ＭＩＰシンターゼに関する計算値０．０２〜０．２０ｎｍｏｌ／分×タンパク質ｍｇは、細胞内脳ｍｙｏ−イノシトールに有意な寄与をする。
【０１３４】
本出願人等は、ヒト脳酵素の阻害は、ＶＰＡおよびＭ−ＴＭＣＤに特異的であり、他の抗双極薬、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、および三環系抗うつ剤では実証され得ない。
【０１３５】
興味深いことに、ヒト脳ＭＩＰシンターゼ活性に対するＶＰＤおよびＭ−ＴＭＣＤの阻害効果はまた、ラットＤＲＧの成長円錐に対する効果と相関する。
【０１３６】
本出願人等は、治療上適切な濃度のＶＰＡが、脳ｍｙｏ−イノシトールレベルを低減することを示した。しかしながら、本出願人等は、ＶＰＡの標的、同様にＭ−ＴＭＣＤの標的は、リチウムの標的とは異なることを見出した。リチウムは、ＩＭＰａｓｅを阻害し、したがってイノシトールの再生利用およびデノボ合成の両方に影響を及ぼすが、ＶＰＡおよびＭ−ＴＭＣＤの影響はデノボ合成に限定される。
【０１３７】
本研究の結果は、Ｍ−ＴＭＣＤは、効力が高く、以前の研究で安全限界が広く、奇形遺伝性がないことが示されているため、ＶＰＡおよびＶＰＤに比べて双極性障害の治療に好ましいことを示している（米国特許第５，８８０，１５７号；Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；Ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００２；４３：１１５〜１２６）。Ｍ−ＴＭＣＤはさらに、肝毒性を潜在的に欠くため有利である。したがって、Ｍ−ＴＭＣＤは、妊娠可能年齢の女性および子供に投与することができる。
【０１３８】
本発明を特定の実施形態に関連して述べたが、多くの代替、変更、および変形が当分野の技術者に明白であろうことは明らかである。したがって、添付の請求の範囲の精神および範囲内であるそのようなすべての代替、変更、および変形を包含することが意図される。
【０１３９】
本明細書に言及したすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれると指示されたと同じように、それらの全体を参照により本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】ＶＰＡの単回用量を注射したマウスの前頭皮質イノシトールレベルを例示する図である。結果は平均±標準誤差である。分散分析：Ｆ＝３．１４、ｄｆ３，５９、ｐ＝０．０３１  ＊事後ＬＳＤ試験：コントロール対３００ｍｇ／ｋｇＶＰＡ、ｐ＝０．０３８；コントロール対６００ｍｇ／ｋｇＶＰＡ、ｐ＝０．０１８；コントロール対８００ｍｇ／ｋｇＶＰＡ、ｐ＝０．０２４。Ｗ．Ｗ．＝湿重量。
【図２】ヒト脳ホモジネートにおけるＭＩＰシンターゼ活性に対するＶＰＡのｉｎ−ｖｉｔｒｏ効果を例示する図である（ディクソンプロット）。結果は平均＋標準誤差である。Ｘ軸と最良適合線の交点＝−Ｋｉ。
【０１４１】
ｎ＝１０（０ｍＭ）、５（０．３５ｍＭ）、７（０．５２５ｍＭ）、７（０．７ｍＭ）、および３（１．４ｍＭ）。
【０１４２】
ＭＩＰ＝ｍｙｏ−イノシトール−１−リン酸、ＶＰＡ＝バルプロ酸、Ｖ０＝ＶＰＡ不在下の活性、ＶＶＰＡ＝適切な濃度のＶＰＡ存在下の活性。
【図３】ＶＰＡによるＭＩＰシンターゼの非競合的阻害を例示する図である（ラインウィーバー・バークプロット）。各点は、２〜３重検定の平均＋標準誤差を表す。ＭＩＰ＝ｍｙｏ−イノシトール−１−リン酸、ＶＰＡ＝バルプロ酸。
【０１４３】
Ｘ軸と最良適合線の交点＝−／Ｋｍ。
【０１４４】
Ｙ軸と最良適合線の交点＝１／Ｖｍａｘ。
【図４】ラットニューロンＤＲＧの伸長に対する、バルプロ酸（ＶＰＡ）、バルプロミド（ＶＰＤ）、およびＭ−ＴＭＣＤの効果を例示する図である。
【０１４５】
ａ．コントロール、ｂ．１ｍＭ  ＶＰＡ、ｃ．１ｍＭ  ＶＰＤ、ｄ．１ｍＭ  Ｍ−ＴＭＣＤ。
【０１４６】
ヒストグラムは、成長円錐の面積の度数分布を示す。
【０１４７】
Ｙ軸の単位は、％である。
【０１４８】
Ｘ軸の単位は、伸長面積μｍ２である。
【０１４９】
灰色の棒グラフ＝縮小成長円錐（伸長面積＜５０マイクロｍ２）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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