(57)【要約】  哺乳動物へのトルセトラピブ投与に由来する化合物、及びそのような化合物の、ヒトを含む哺乳動物の血漿中におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すインジケータ又はバイオマーカーとしての使用。本発明はまた、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、そのような阻害薬を含有する医薬組成物、及びそのような阻害薬の、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含むある種の血漿脂質濃度を上昇させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及びトリグリセリドのようなある種の他の血漿脂質濃度を低下させるための使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007507481.tif 000020
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2ＣＨ3又は−Ｈであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ（式中、Ａは３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸である）であり；そして
Ｒ3は、−Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ及び−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ａであるが、ただし、
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ3が−Ｈの場合、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈのいずれでもなく；
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ3が−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈのいずれでもなく；そして
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ3は、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈでない］を有する化合物、又は前記化合物の製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ3が−Ｈであり、Ｒ2が、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ3がＨであり、Ｒ2が、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；及び
［２Ｒ，４Ｓ］｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−酢酸
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項７】
式II：
【化２】
2007507481.tif 000021
［式中、Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ａ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、前記式中、Ａは３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸である］の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、−ＣＨ2ＣＨ3又は−ＣＯ2Ｈから選ばれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式III：
【化３】
2007507481.tif 000022
［式中、Ｒ6は、−ＣＨ2ＯＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＯ2Ａ及び−ＣＨ（ＳＯ3Ｈ）Ｎ（Ｈ）ＣＯ2ＣＨ3であり、前記式中、Ａは３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸である］の化合物。
【請求項１０】
哺乳動物における４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの存在又はそれへの暴露を示す方法であって、哺乳動物における請求項１に記載の化合物の存在をモニタすることを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物における４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの存在又はそれへの暴露を示す方法であって、哺乳動物における請求項６に記載の化合物又は４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの存在をモニタすることを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物における４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの存在又はそれへの暴露を示す方法であって、哺乳動物における請求項７に記載の化合物、２−メチル−６−トリフルオロメチル−キノリン、及び（６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）メタノールからなる群から選ばれる化合物の存在をモニタすることを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物における４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの存在又はそれへの暴露を示す方法であって、哺乳動物における３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニルアミノ−メタンスルホン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸、及び（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸からなる群から選ばれる化合物の存在をモニタすることを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物における４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの存在又はそれへの暴露を示す方法であって、哺乳動物における３，５−ビス−トリフルオロメチル安息香酸、２−メチル−６−トリフルオロメチル−キノリン、及び６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボン酸からなる群から選ばれる化合物の存在をモニタすることを含む方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の治療法であって、哺乳動物にアテローム性動脈硬化症治療量の式Ｉ：
【化４】
2007507481.tif 000023
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2ＣＨ3又は−Ｈであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ（式中、Ａは３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸である）であり；そして
Ｒ3は、−Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ及び−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ａであるが、ただし、
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ3が−Ｈの場合、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈのいずれでもなく；
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ3が−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈのいずれでもなく；そして
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ3は、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈでない］の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる塩、又は
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−酢酸、及び
それらのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる塩からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物への４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（以後“トルセトラピブ”）の投与に由来する一つ以上の化合物に関する。従って、該化合物は、ヒトを含む哺乳動物の血漿中におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すインジケータ又はバイオマーカーとして使用できる。
【０００２】
本発明はまた、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、そのような阻害薬を含有する医薬組成物、及びそのような阻害薬の、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含むある種の血漿脂質濃度を上昇させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及びトリグリセリド（中性脂肪）のようなある種の他の血漿脂質濃度を低下させるための使用にも関する。従ってＣＥＴＰ阻害薬はヒトを含むある種の哺乳動物、すなわち血漿中にＣＥＴＰを有する哺乳動物における、低濃度のＨＤＬ−コレステロール及び／又は高濃度のＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドによって罹患する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患の治療に使用できる。アテローム性動脈硬化症及びそれに関連する冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は先進国世界における主要死因である。二次的リスク因子、例えば喫煙、肥満、運動不足を修正しようとする試みや食事の改善及び薬物療法による異常脂質血症の治療にもかかわらず、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は依然として米国における最もありふれた死因である。心臓血管疾患は全死亡の４４％を占め、そのうちの５３％はアテローム硬化性冠状動脈性心疾患に関連している。
【０００３】
この状態の発症リスクは、ある種の血漿脂質濃度と強く相関することが示されている。ＬＤＬ−コレステロールの上昇はＣＨＤの重要な寄与因子として認識されている。低ＨＤＬ−コレステロールもＣＨＤのリスク因子として知られている（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、：“高密度リポタンパク質コレステロールと心臓血管疾患(High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease)”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９８９），７９：８−１５）。高ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリド濃度は心臓血管疾患の発症リスクと正の相関関係があるが、高ＨＤＬ−コレステロール濃度は負の相関関係がある。このように、異常脂質血症というのはＣＨＤのリスク因子として分割できない一元的なものでなく、一つ以上の脂質異常で構成されうる多元的なものである。
【０００４】
これらの疾患依存因子の血漿中濃度を制御している多数の因子のうち、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の活性は３因子すべてに影響を及ぼす。ヒトを含む多くの動物種に見出されているこの７０，０００ドルトンの血漿糖タンパク質の役割は、コレステロールエステルとトリグリセリドを、高密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及びキロミクロン（乳状脂粒）を含むリポタンパク質粒子間で輸送することである。ＣＥＴＰ活性の終点は、ＨＤＬ−コレステロールの低下とＬＤＬ−コレステロールの増加である。リポタンパク質像に及ぼすこの影響は、特に脂質像がＣＨＤのリスク増大を示す患者においては前アテローム形成性であると考えられている。
【０００５】
ＥＰ０８１８４４８（９７０６２４）にある種の５，６，７，８置換テトラヒドロキノリン類の製造法及びそれらのＣＥＴＰ阻害薬としての使用が開示されている。米国特許第５，２３１，１０２号には、２位に酸性基（又はインビボでそれに転換可能な基）を有するあるクラスの４−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類が開示されている。これは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の特異的アンタゴニストであり、従って神経変性障害の治療及び／又は予防に有用である。米国特許第５，２８８，７２５号にはピロロキノリンのブラジキニンアンタゴニストが開示されている。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症に対する様々な療法があるが、この分野では代替療法を求める需要及び研究が継続中である。米国特許第６，１９７，７８６号には、あるクラスの置換−３，４−ジヒドロ２Ｈ−キノリン類がＣＥＴＰ阻害薬として開示されている。特に興味深いのはトルセトラピブと、ＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇又はＬＤＬ−コレステロール濃度を低下させるためのその使用である。従って、ヒトの血漿中におけるトルセトラピブの存在又は暴露をモニタする必要性が存在する。
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2007507481.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2ＣＨ3又は−Ｈであり；
Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ（式中、Ａは３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸である）であり；そして
Ｒ3は、−Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ及び−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ａであるが、ただし、
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ3が−Ｈの場合、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈでなく；
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ3が−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈでなく；そして
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3で、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ3は、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈでない］の化合物、又は前記化合物の製薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００９】
式Ｉの好適な化合物は、
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡから選ばれる；
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ3が−Ｈであり、Ｒ2が、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡから選ばれる；
Ｒ1及びＲ3がＨであり、Ｒ2が、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ａ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡから選ばれる；そして
Ｒ1が−ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ａである
化合物を含む。
【００１０】
本発明はまた、下記の化合物のリストから選ばれる化合物にも関する。時としてこのリスト中の各化合物は本明細書中で化合物−Ａと呼ばれることもある。
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；及び
［２Ｒ，４Ｓ］｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−酢酸。
【００１１】
本発明はまた、式II：
【００１２】
【化２】
2007507481.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ａ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＡ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、前記式中、Ａは３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸である］の化合物にも関する。
【００１４】
式IIの好適な化合物は、Ｒ5が、−ＣＨ2ＣＨ3又は−ＣＯ2Ｈから選ばれる化合物を含む。
本発明はまた、式III：
【００１５】
【化３】
2007507481.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ6は、−ＣＨ2ＯＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＯ2Ａ及び−ＣＨ（ＳＯ3Ｈ）Ｎ（Ｈ）ＣＯ2ＣＨ3であり、前記式中、Ａは３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸である］の化合物にも関する。
【００１７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の血漿中における４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、すなわちトルセトラピブの存在又は暴露を、哺乳動物における式Ｉ、式II、式III、化合物−Ａ、又は４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの化合物から選ばれる一つ以上の化合物の確認又はモニタリングによって示す方法にも関する。その結果、これらの化合物は哺乳動物の血漿中におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すインジケータ又はバイオマーカーとして使用できる。
【００１８】
本発明の一つの方法は、哺乳動物における式Ｉの化合物を確認又はモニタすることによって哺乳動物におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すことを含む。
本発明の別の方法は、哺乳動物における化合物−Ａ又は４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを確認又はモニタすることによって哺乳動物におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すことを含む。
【００１９】
本発明の別の方法は、哺乳動物における式IIの化合物、２−メチル−６−トリフルオロメチル−キノリン、又は（６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）メタノールを確認又はモニタすることによって哺乳動物におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すことを含む。
【００２０】
本発明の別の方法は、哺乳動物における３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニルアミノ−メタンスルホン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸、又は（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸から選ばれる化合物を確認又はモニタすることによって哺乳動物におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すことを含む。
【００２１】
本発明の別の方法は、哺乳動物における３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸、２−メチル−６−トリフルオロメチル−キノリン、及び６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボン酸から選ばれる化合物を確認又はモニタすることによって哺乳動物におけるトルセトラピブの存在又は暴露を示すことを含む。
【００２２】
本発明はまた、哺乳動物にアテローム性動脈硬化症治療量の、式Ｉ、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる量の塩から選ばれる化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療法にも関する。式Ｉの化合物はＣＥＴＰの阻害薬である。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物にアテローム性動脈硬化症治療量の化合物−Ａ、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる量の塩を投与することを含む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療法にも関する。いずれか一つの化合物−Ａを使用してＣＥＴＰを阻害することができる。
【００２４】
好適な用量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉ又は化合物−Ａの化合物、そのプロドラッグ、又は前記式Ｉもしくは化合物−Ａの化合物もしくは前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる塩である。特に好適な用量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉ又は化合物−Ａの化合物、そのプロドラッグ、又は前記式Ｉもしくは化合物−Ａの化合物もしくは前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる塩である。
【００２５】
本明細書中で使用している“治療すること”、“治療する”又は“治療”という用語は、予防的(preventative, prophylactic)及び対症的治療を含む。
“製薬学的に許容しうる”とは、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合しなければならないこと、及びそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００２６】
“プロドラッグ”という表現は、投与後、インビボで何らかの化学的又は生理学的プロセスを通じて薬物を放出する薬物前駆体の化合物のことである（例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨに至ったり酵素作用を受けたりすると所望の薬物形に変換される）。典型的なプロドラッグは切断されて、式Ｉ及び化合物−Ａの化合物の対応する遊離酸、及びそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出する。
【００２７】
“製薬学的に許容しうる塩”という表現は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、シュウ酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、グルコン酸イオン、メタンスルホン酸イオン及び４−トルエン−スルホン酸イオン（これらに限定されない）のようなアニオンを含有する非毒性のアニオン塩のことを意味する。該表現は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）の各塩（これらに限定されない）のような非毒性のカチオン塩も意味する。
【００２８】
専門の化学者であれば、本発明のある種の化合物は、特別な立体化学的又は幾何学的配置を取りうる１個以上の原子を含有し、その結果、立体異性体及び立体配置異性体が生じることは理解されるであろう。すべてのそのような異性体及びその混合物も本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も包含される。
発明の詳細な説明
式Ｉ、式II及び式IIIの化合物はトルセトラピブの代謝産物である。結果として、これらの化合物（代謝産物）は、哺乳動物における式Ｉ、式II又は式IIIの化合物から選ばれる一つ以上の化合物の存在を確認又はモニタすることによって、ヒトを含む哺乳動物の血漿中におけるトルセトラピブの存在又は暴露に対するバイオマーカーとして使用できる。式Ｉ、式II及び式IIIの化合物は、ヒトを含む哺乳動物にトルセトラピブの投与、好ましくは経口投与後、哺乳動物の血漿、便又は尿から単離できる。従って、式Ｉ、式II及び式IIIの化合物は、ヒト又はその他の哺乳動物にトルセトラピブを投与し、所望の化合物（代謝産物）をヒト被験者又は哺乳動物の血漿、尿、又は便から単離することによって製造できる。式Ｉ、式II及び式IIIの化合物は、本願に記載の方法並びに当業者に公知の代替の合成法を用いて合成により製造することもできる。その結果、哺乳動物にトルセトラピブを投与して単離したトルセトラピブの代謝産物は、合成して製造した対応化合物のＨＰＬＣ及び／又は質量分析データと比較することによって構造的に正しいことが確認できる。
【００２９】
本明細書中で化合物−Ａと呼んでいる下記リストの本発明の化合物もトルセトラピブの代謝産物である。
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；及び
［２Ｒ，４Ｓ］｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−酢酸。
【００３０】
結果として、いずれか一つの化合物−Ａは、哺乳動物における該化合物の存在を確認又はモニタすることによって、ヒトを含む哺乳動物の血漿中におけるトルセトラピブの存在又は暴露に対するバイオマーカーとして使用できる。いずれか一つの化合物−Ａは、ヒトを含む哺乳動物にトルセトラピブの投与、好ましくは経口投与後、哺乳動物の血漿、便又は尿から単離できる。従って、いずれか一つの化合物−Ａは、ヒト又はその他の哺乳動物にトルセトラピブを投与し、該化合物をヒト被験者又は哺乳動物の血漿、尿、又は便から単離することによって製造できる。いずれか一つの化合物−Ａは、本願に記載の方法並びに当業者に公知の代替の合成法を用いて合成により製造することもできる。その結果、哺乳動物にトルセトラピブを投与して単離したこれらの特異的なトルセトラピブの代謝産物は、合成して製造した化合物のＨＰＬＣ及び／又は質量分析データと比較することによって構造的に正しいことが確認できる。
【００３１】
化合物３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニルアミノ−メタンスルホン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸、２−メチル−６−トリフルオロメチル−キノリン、（６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）メタノール、又は（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸もトルセトラピブの代謝産物である。これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物にトルセトラピブの投与、好ましくは経口投与後、哺乳動物の血漿、便又は尿から単離できる。従って、該化合物は、ヒト又はその他の哺乳動物にトルセトラピブを投与し、該化合物をヒト被験者又は哺乳動物の血漿、尿、又は便から単離することによって製造できる。
【００３２】
結果として、３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニルアミノ−メタンスルホン酸、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸、２−メチル−６−トリフルオロメチル−キノリン、（６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）メタノール、又は（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸から選ばれるいずれか一つの化合物は、哺乳動物における上記リストの化合物の少なくとも一つの存在を確認又はモニタすることによって、ヒトを含む哺乳動物の血漿中におけるトルセトラピブの存在又は暴露に対するバイオマーカーとして使用できる。
【００３３】
最初の留意事項として、本発明の化合物の製造に使用される製造法の中には、遠隔官能基（例えば第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル、又はヒドロキシル）の保護を必要とするものもある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び製造法の条件によって異なるであろう。そのような保護の必要性は当業者であれば容易に判断できる。そのような保護／脱保護法の使用も当業者の技術の範囲内である。保護基及びそれらの使用に関する概説については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク、１９９１、参照。
【００３４】
例えば、スキーム１〜４の反応において、ある種の化合物は、保護されていなければ該分子の他の部位における反応を妨害しうる第一級アミン又はカルボン酸官能基を含有している。従って、そのような官能基は適当な保護基で保護することができる（保護基は次のステップで除去できる）。アミン及びカルボン酸を保護するための適切な保護基は、ペプチド合成で一般に使用されているような保護基（例えば、アミンについては、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸については低級アルキル又はベンジルエステル）などである。これらの保護基は一般的に記載の反応条件下では化学的に反応性でなく、通常化合物中の他の官能基を化学的に変更することなく除去できる。
【００３５】
一般的に、本発明の化合物は、特に本明細書中に含まれる記載を考慮に入れると、化学技術で知られているのと類似のプロセスを含むプロセスによって製造できる。本発明の化合物を製造するためのある種のプロセスは、本発明の更なる特徴として提供され、反応スキーム１〜４に図示されている。式Ｉ、式II、式III及び化合物−Ａの一つ以上の化合物の製造に使用される詳細な合成手順は、本願の実施例の部に記載されている。
【００３６】
式Ｉ及び化合物−Ａの化合物は、米国特許第６，１９７，７８６号、及び米国特許出願第１０／１３７，３１４号（これらの全開示内容は引用によって本明細書に援用する）に記載の合成手順に従って製造できる。
【００３７】
特に、テトラヒドロキノリン環系は、適当な芳香族アミンを、脱水剤（例えば硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）入りの不活性溶媒、例えば、炭化水素（例えばヘキサン、ペンタン又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素、ハロカーボン、エーテル、ニトリル、ニトロアルカン、好ましくはジクロロメタン中で、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１時間）、必要なカルボキシアルデヒドで処理することによって製造される。得られた溶液を、約−７８℃〜約５０℃（好ましくは周囲温度）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、適切に置換された（例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチル−、ジアリル−又はジベンジル−）、好ましくはカルボキシベンジルオキシ−、Ｎ−ビニル種及びルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウム又はイッテルビウム（III）トリフレート；好ましくは三フッ化ホウ素エーテル）又はプロトン酸で処理する。
【００３８】
次に、得られた６−トリフルオロメチルキノリン環系の環（適当なＲ2置換基を有する）を、スキーム１に一部示されているような還元的縮合反応で３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと反応させる。
【００３９】
あるいは、スキーム１に一部示されているように、芳香族アミンと適当なカルボキシアルデヒドを、１Ｈ−ベンゾトリアゾールの存在下、適切な溶媒（好ましくはトルエン）中で３つの成分を結合させることによって縮合してもよい。反応は典型的には０〜還流温度の温度（好ましくは約周囲温度）で１５分間〜２４時間（好ましくは約２時間）実施される。反応装置は、所望により水を共沸除去するための設備を備えてもよい。反応が完了もしくは完了に近づいたら（ＴＬＣ、ＧＣ、ＮＭＲ又はその他の手段で示される）、反応混合物を濃縮してイミン−ベンゾトリアゾール付加物を得る。残渣を非極性溶媒（好ましくはヘキサン）中でスラリー化し、得られた懸濁物をろ過により回収する。次に、得られたイミン−ベンゾトリアゾール付加物を用いて所望の式Ｉ又は化合物−Ａのテトラヒドロキノリン系が製造できる。
【００４０】
Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3以外の式Ｉ及び化合物−Ａの化合物は、中間体Ａ、中間体Ｂ、又は中間体Ｃ（これらの多段階合成はスキーム１にまとめてある）から製造できる。閉環ステップを用いて６−トリフルオロメチルキノリン環系を形成し、次いで３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとの還元的縮合反応を行う。米国特許第６，１９７，７８６号及びグルクロン酸抱合生成物の製造に記載されているような標準的化学変換を用いれば、これらの中間体を所望の式Ｉ及び化合物−Ａの化合物に変換できる。
【００４１】
例えば、化合物１９は、中間体Ｃから３つの基本的ステップ、すなわち（１）Ｐｄ／Ｃ上での水素化による化合物２４の製造；（２）アルコールの保護；及び（３）キノリン−窒素のエステル化で製造できる。化合物２１及び２６は、アルコールをカルボン酸に変換する公知手順を用いて、化合物１９及び２４からそれぞれ製造できる。
【００４２】
グリコシド化合物２０及び２５は、それぞれ化合物１９及び２４から、トルエンのような不活性溶媒中でのアルコールと炭水化物の反応によって製造できる。代替の手順は、塩基の存在下でアルコールと保護されたハロゲン化グリコシルを反応させ、次いで脱保護する。同様に、グリコシド化合物２２、２７及び３２は、それぞれ化合物２１、２６及び３１から酸と炭水化物の反応によって製造できる。最後に、グリコシド化合物は、本願の実施例の部に記載のインビトロ酵素反応に従って製造することもできる。
【００４３】
式IIの２−置換−６−トリフルオロメチル−キノリン化合物は、スキーム２、３又は４に従って製造できる。スキーム２、３及び４に記載の化合物番号は、表２及び３に記載の化合物番号に対応する。２−（６−トリフルオロメチル）−キノリン−２−イル）−アミド化合物１２、１３及び１４は、当業者に周知の合成手順を用いて対応する酸、すなわち化合物１１から製造できる。
【００４４】
式IIIの１，３，５−トリ置換フェニル化合物は、当業者に周知の合成手順を用い、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発して製造できる。３，５−ビス−トリフルオロメチル安息香酸は、米国特許第６，４８９，５０７号（その全開示内容は引用によって本明細書に援用する）に記載の手順に従って製造できる。
【００４５】
【化４】
2007507481.tif 000005
【００４６】
【化５】
2007507481.tif 000006
【００４７】
式Ｉ及びいずれか一つの化合物−Ａの化合物のプロドラッグは当業者に公知の方法に従って製造できる。例えば、式Ｉ又は化合物−Ａの化合物のカルボン酸のカルボキシル基は、不活性溶媒中で炭酸カリウムのような塩基の存在下、カルボン酸を適当なハロゲン化アルキルと結合させることによって製造されるエステルで置換することができる。あるいは、アルコール官能基を、不活性溶媒中で炭酸カリウムのような塩基の存在下、アルコールを適当な臭化又はヨウ化アルキルと結合させることによって製造されるエーテルとして誘導体化してもよい。
【００４８】
式Ｉ、式II、式III及びいずれか一つの化合物−Ａの化合物を製造するための出発材料及び試薬は、容易に入手可能又は当業者であれば従来の有機合成法を用いて容易に合成できる。例えば、本明細書中で使用されている多くの化合物は、多大な科学的関心及び商業的需要がある化合物（従って多くのそのような化合物は市販されている、又は文献に報告されている、又はその他の普通に入手できる物質から文献に報告されている方法によって容易に製造される）に関連している又は誘導される。
【００４９】
式Ｉ、式II、式III、及び化合物−Ａの化合物、又はそれらの合成時の中間体の一部は不斉炭素原子を有するので、鏡像異性体又はジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、公知法によって、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、例えばキラルＨＰＬＣ法によって、又は鏡像異性体混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって分離することができる。また、酸性又は塩基性部分を含有する式Ｉ、式II、式III、又は化合物−Ａの化合物、又はそれらの合成時の中間体のラセミ混合物も、光学的に純粋なキラル塩基又は酸（例えば、１−フェニル−エチルアミン又は酒石酸）とジアステレオマー塩を形成させ、該ジアステレオマーを分別結晶によって分離し、次いで中和して塩を分解して対応する純粋な鏡像異性体にすることによって、対応する純粋な鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体及びそれらの混合物を含むそのようなすべての異性体は、本発明の一部とみなされる。
【００５０】
さらに詳しくは、式Ｉ、式II、式III、及び化合物−Ａの鏡像異性体化合物は、その合成における最終化合物又は中間体（好ましくは最終化合物）のラセミ化合物を、不斉樹脂（好ましくはＣｈｉｒａｌｃｅｌＴＭ  ＡＤ又はＯＤ［Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ペンシルバニア州エクストンより入手］）上で０〜５０％のイソプロパノール及び０〜５％のアルキルアミンを含有する炭化水素（好ましくはヘプタン又はヘキサン）からなる移動相を用いるクロマトグラフィー（好ましくは高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を使用して分割することにより、鏡像異性体豊富な形態で得ることができる。生成物を含有する画分の濃縮により所望の物質が得られる。
【００５１】
式Ｉ、式II、式III、及び化合物−Ａの化合物の一部は酸性なので、製薬学的に許容しうるカチオンと塩を形成する。同様に、式Ｉ、式II、式III、及び化合物−Ａの化合物の一部は塩基性なので、製薬学的に許容しうるアニオンと塩を形成する。そのような塩もすべて本発明の範囲に含まれ、それらは、例えば酸性及び塩基性実体を、必要に応じて水性、非水性又は一部水性のいずれかの媒体中で、通常は化学量論比で結合させるといった従来法によって製造できる。そのような塩は、必要に応じて、ろ過によって、非溶媒による沈殿とその後のろ過によって、溶媒の蒸発によって、又は水溶液の場合、凍結乾燥によって、のいずれかで回収される。化合物は、エタノール、ヘキサン又は水／エタノール混合物のような適当な溶媒中に溶解することによって結晶形で得ることができる。さらに、式Ｉ、式II、式III、又は化合物−Ａの化合物が水和物又は溶媒和物を形成している場合、該水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００５２】
式Ｉ及びいずれか一つの化合物−Ａの化合物並びにそのような化合物の塩は、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤として治療的使用に適応できる、又はそれらの血漿中における活性ＣＥＴＰ阻害薬のインジケータとして使用できる。これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける血漿中ＨＤＬコレステロール、その関連成分、及びそれらが行う機能を上昇させる。そうした活性により、これらの薬剤は、哺乳動物、特にヒトにおけるトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール及びそれらの関連成分の血漿中濃度も低下させる。従って、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患の発生及び発症に関連していることが観察されている低α−リポタンパク質血症、高β−リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、及び家族性高コレステロール血症を含む様々な異常脂質血症の治療及び修正に有用である。
【００５３】
心臓血管、脳血管及び末梢血管疾患の発症と、ＨＤＬコレステロール及びＨＤＬ関連リポタンパク質濃度との間に負の相関、血中のトリグリセリド、ＬＤＬ−コレステロール、及びそれらの関連アポリポタンパク質との間に正の相関があることを考えると、式Ｉ、又はいずれか一つの化合物−Ａの化合物及びそのような化合物の塩は、それらの薬理作用のために、アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患状態の予防、阻止及び／又は退行に有用である。前記関連疾患状態には、心臓血管障害（例えば、アンギナ、心虚血及び心筋梗塞）、心臓血管疾患療法による合併症（例えば、再潅流傷害及び血管形成再狭窄）、高血圧症、脳卒中、及び臓器移植に伴うアテローム性動脈硬化症などが含まれる。
【００５４】
高ＨＤＬ濃度には有益な効果が広く伴うため、ヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、そのＨＤＬ増加能のために、いくつかの他の疾患領域の療法にも価値ある手段を提供している。
【００５５】
式Ｉ又はいずれか一つの化合物−Ａの化合物、それらのプロドラッグ及びそのような化合物及びプロドラッグの塩の、哺乳動物（例えばヒト、男女を問わず）における上記疾患／状態の治療における医薬品としての有用性は、以下に記載の従来アッセイ及びインビボアッセイにおける本発明の化合物の活性によって示される。インビボアッセイ（適当な変更は当業者の技術範囲内）は、本発明の化合物だけでなくその他の脂質又はトリグリセリド制御薬の活性を判定するのにも使用できる。そのようなアッセイは、該化合物及びそのような化合物の塩（又は本明細書中に記載のその他の薬剤）の活性を相互に、及びその他の公知化合物の活性と比較できる手段も提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含む哺乳動物におけるそのような疾患の治療のための用量レベルを決定するのに有用である。
【００５６】
式Ｉ又はいずれか一つの化合物−Ａの化合物の高αコレステロール血活性は、コレステロールエステル輸送タンパク質の作用に及ぼすこれらの化合物の影響を、リポタンパク質画分間の放射標識脂質の相対輸送比を測定して評価することによって判定できる。本質的には、以前、Ｍｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８１  ２５６，１１９９２，及びＤｉａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ  １９８８，３４，２３２２，１９８８に報告されている通りである。
１．ＣＥＴＰインビトロアッセイ
以下に、ヒト血漿（インビトロ）及び動物血漿（エクスビボ）におけるコレステロールエステル輸送アッセイを簡単に説明する。薬物の存在下又は不在下におけるＣＥＴＰ活性を、３Ｈ−標識オレイン酸コレステリル（ＣＯ）のヒト血漿中の外因性トレーサＨＤＬから非ＨＤＬリポタンパク質画分への、又はトランスジェニックマウス血漿中の３Ｈ−標識ＬＤＬからＨＤＬ画分への輸送を測定することによって検定する。標識したヒトリポタンパク質基質は、Ｍｏｒｔｏｎが記載した方法と同様にして調製する。それによれば、血漿中の内因性ＣＥＴＰ活性を用いて３Ｈ−ＣＯをリン脂質リポソームから血漿中の全リポタンパク質画分に輸送する。その後、３Ｈ−標識ＬＤＬとＨＤＬを、連続的超遠心分離により、それぞれ１．０１９〜１．０６３及び１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度でカットして単離する。活性アッセイの場合、３Ｈ−標識リポタンパク質を血漿に１０〜２５ｎモルＣＯ／ｍｌで加え、サンプルを３７℃で２．５〜３時間インキュベートする。次に、非ＨＤＬリポタンパク質を等量の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ）の添加により沈殿させる。サンプルを７５０ｇ×２０分間遠心分離し、ＨＤＬ含有上清に含有されている放射能を液体シンチレーションによって測定する。様々な量の本発明の化合物をジメチルスルホキシド中溶液としてヒト血漿に導入し、それから放射標識オレイン酸コレステリルを加え、輸送された放射標識の相対量を比較することにより、相対的なコレステロールエステル輸送阻害活性を決定することができる。
２．血漿脂質アッセイ
これらの化合物の活性は、ある種の哺乳動物、例えば、ＣＥＴＰ活性を有し、血漿リポタンパク質の像がヒトのそれと類似したマーモセットの血漿中の血漿脂質濃度、例えばＨＤＬコレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度又はトリグリセリド濃度を変更するのに要した薬剤の量を決定することによって示すこともできる（Ｃｒｏｏｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １９９０  １０，６２５）。成熟マーモセットを各処置群に割り振る。その際、各群が、総、ＨＤＬ、及び／又はＬＤＬの各血漿中コレステロール濃度に関して類似した平均±ＳＤを有するようにする。群への割り振り後、マーモセットには化合物を食餌に混ぜて又は胃内挿管により１〜８日間毎日投与する。対照マーモセットには投与ビヒクルのみを与える。血漿中の総、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＨＤＬコレステロール値は、Ｃｒｏｏｋらの以前の報告通り、前肘静脈から血液を採取し、密度勾配遠心分離によって血漿リポタンパク質をそれらの各サブクラスに分離し、コレステロール濃度を測定することによって試験中の任意の時点で決定できる。
３．インビボのアテローム性動脈硬化アッセイ
化合物の抗アテローム性動脈硬化に関する効果は、ウサギ大動脈中の脂質沈着を削減するのに要した化合物の量によって判定できる。雄のニュージーランドシロウサギに、０．２％コレステロールと１０％ヤシ油を含有する食餌を４日間与える（食餌は１日１回）。ウサギの辺縁耳静脈から採血し、これらのサンプルから総血漿中コレステロール値を測定する。次にウサギを各処置群に割り振る。その際、各群が総血漿中コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度及び／又はコレステロールエステル輸送タンパク質活性に関して類似した平均±ＳＤを有するようにする。群への割り振り後、ウサギには化合物を食餌に混ぜて又はゼラチンベースの糖菓剤小片として毎日投与する。対照ウサギには餌であれゼラチン糖菓剤であれ投与ビヒクルのみを与える。コレステロール／ヤシ油の食餌は化合物投与とともに試験中継続する。血漿中コレステロール値及びコレステロールエステル輸送タンパク質活性は、辺縁耳静脈から採血することにより試験中任意の時点で決定できる。３〜５ヶ月後、ウサギを解剖し、動脈を胸部の大動脈弓から腸骨動脈分枝まで取り出す。Ｈｏｌｍａｎら（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８，７，４２−４７）の記載のように、動脈の外膜を除去し、縦方向に開いてスダンIVで染色する。染色された表面積のパーセントをＯｐｔｉｍａｓ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて濃度計測により定量化する。対照ウサギと比べて化合物投与群に染色パーセント表面積の削減が見られることによって脂質沈着の削減が示される。
【００５７】
式Ｉ又はいずれか一つの化合物−Ａの化合物の投与は、本発明の化合物を全身的及び／又は局所的に送達するいずれかの方法によって投与できる。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路などが含まれる。一般的に、本発明の化合物は経口投与されるが、例えば標的にとって経口投与が不適当な場合又は患者が薬物を摂取できない場合は、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）も利用できる。
【００５８】
一般に、活性ＣＥＴＰ阻害薬の量は、所望の治療的効果（例えばＨＤＬ上昇）を達成するのに足る量使用される。本発明のＣＥＴＰ阻害薬、それらのプロドラッグ及びそのような化合物及びプロドラッグの塩の有効用量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５９】
本発明のＣＥＴＰ阻害薬は、一般的に、少なくとも一つの化合物と製薬学的に許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体とを一緒に含む医薬組成物の形態で投与される。従って、ＣＥＴＰ阻害薬は、いずれかの従来式経口、非経口、直腸又は経皮用の剤形で個別に又は一緒に投与できる。
【００６０】
経口投与の場合、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、散剤などの形態を取りうる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン及びある種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と一緒に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤も錠剤化の目的に非常に有用なことが多い。同様の種類の固体組成物も軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用される。これに関する好適な材料には、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。好適な製剤は、油、例えばオリーブ油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）又はＣａｐｍｕｌ（登録商標）中の溶液又は懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに詰めたものである。必要に応じて、長期間の分解を防止するために抗酸化剤を加えてもよい。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望の場合、本発明の化合物は、様々な甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な類似組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【００６１】
非経口投与を目的とする場合、ゴマ油又は落花生油中、又はプロピレングリコール水溶液中の溶液、並びに対応する水溶性塩の無菌水溶液が使用できる。そのような水溶液は必要に応じて適切に緩衝化されてよく、まず液体希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースで等張にする。このような水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射用に特に適切である。これに関して、使用される無菌水性媒体は、当業者に周知の標準技術によっていずれも容易に得られる。
【００６２】
経皮（例えば局所）投与を目的とする場合、希釈された無菌水溶液又は部分水溶液（通常約０．１％〜５％の濃度）か、そうでなければ上記の非経口用溶液に類似したものを調製する。
【００６３】
ある量の活性成分を用いて様々な医薬組成物を製造する方法は、当業者には公知であるか、本開示内容に照らして明白であろう。医薬組成物の製造法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州イースター、第１５版（１９７５）参照。
【００６４】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物を含有しうる。いずれにしても、投与される組成物又は製剤は、治療される患者の疾患／状態、例えばアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で本発明による化合物を一定の量含有することになる。
実施例の部
１．トルセトラピブの代謝像を決定するためのサンプル分析並びにＨＰＬＣ／ＭＳを用いた代謝産物の同定及び製造
ヒト被験者を含む全哺乳動物に［14Ｃ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、すなわち14Ｃ−標識トルセトラピブを投与した。哺乳動物及びヒト被験者の尿、便及び血漿を代謝像決定のために収集した。
【００６５】
便：  ９０％以上の放射能が回収されるように便ホモジネートをプールした。プールした各便サンプルを３０ｍＬのアセトニトリルで希釈し、渦撹拌した。該サンプルを遠心し、上清をターボバップ（高速濃縮装置）中で３５℃窒素下で蒸発させ、約１ｍＬにした。このプロセスを＞９０％の放射能が抽出されるまで数回繰り返した。１０ｍＬの酢酸エチルを液−液抽出のために管に加えた後、酢酸エチル層を取り出し、ターボバップ中で３５℃窒素下で蒸発させた。このプロセスを＞９０％の放射能が抽出されるまで数回繰り返した。得られた残渣を〜０．３ｍＬのアセトニトリル：Ｈ2Ｏ（３：１）中に再構成した。次に、再構成サンプルの分割量（約１００μｌ）をＨＰＬＣカラムに注入し、代謝産物の分離及び構造同定を行った。
【００６６】
便抽出物中の代謝産物のパーセンテージは、ＨＰＬＣで分離された個々のピークの放射能をβ−ＲＡＭ検出器（ＩＮ／ＵＳ、Ｗｉｎ−ｆｌｏｗ）を用いて測定することにより決定した。β−ＲＡＭは、ＵＶ検出後の流出物に３ｍＬ／分のＴｒｕ−Ｃｏｕｎｔシンチレーションカクテル（ＩＮ／ＵＳ）を加えながら均一液体シンチレーション計測モードで操作した。
【００６７】
血漿：  血漿サンプルは、Ｈａｍｉｌｔｏｎと共働者が報告した循環代謝産物のプロファイリング法に従ってプールした（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒ．Ａ．ら、１９８１）。プールした血漿サンプルをアセトニトリル（５倍過剰）で処理した。該混合物を遠心し、上清をターボバップ中で３５℃窒素下で蒸発させ、約２ｍＬにした。濃縮したサンプルを、Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｃ１８  ＳＰＥカラム（５００ｍｇ）に装填し、その後カラムをアセトニトリルで洗浄した。洗浄は＞９０％の放射能がＳＰＥカラムから回収されるまで続けた。水性画分及びアセトニトリル画分の両方を蒸発乾固させた。水性画分由来の残渣をアセトニトリルに溶解し、遠心した。上清をアセトニトリル画分と混合し、蒸発乾固させた。最終残渣を〜３００μｌの２：１アセトニトリル：水に再構成した。次に、再構成サンプルの分割量（約１００μｌ）をＨＰＬＣカラムに注入し、代謝産物の分離及び構造同定を行った。
【００６８】
尿：  ９０％を超える排出放射能が回収されるように尿をプールした。プーリングは各時点で採集した尿の体積に比例していた。蓄尿サンプルを５倍体積のアセトニトリルで沈殿させ、次いで遠心した（３０００ｒｐｍ、１０分間）。上清をターボバップ中で３５℃窒素下で蒸発させた。得られた残渣を約０．５ｍＬの１：１アセトニトリル：Ｈ2Ｏ中に再構成した。次に、再構成サンプルの分割量（約１００μｌ）をＨＰＬＣカラムに注入し、代謝産物の分離及び構造同定を行った。
【００６９】
高速液体クロマトグラフィー：  ＨＰＬＣ系は、ＨＰ−１１００溶媒供給ポンプ、ＨＰ−１１００メンブレン脱ガス装置、ＨＰ−１１００自動注入器及びＩＮ／ＵＳ放射能モニタ（β−ＲＡＭ）で構成された。クロマトグラフィーは、Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム（５ミクロン、４．５×１５０ｍｍ）上で１００μｌの再構成サンプルを注入することによって実施した。移動相は最初はアセトニトリル（溶媒Ａ）と１０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ２．０）（溶媒Ｂ）で構成された。流速は１．０ｍＬ／分で、分離は周囲温度で達成された。６０分間の勾配を表１にまとめた。
【００７０】
【表１】
2007507481.tif 000007
【００７１】
系は５分間平衡化させてから次の注入を行った。ポストカラム溶出液は、９５％のフローが液体シンチレーションセルを備えたβ−ＲＡＭオンライン検出器（ＩＮ／ＵＳ）で連続モニタされるようにスプリットした。残りの５％のフローは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００質量分析計又はＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  イオントラップ質量分析計に回した。ラジオクロマトグラムにおけるピークは、ＨＰＬＣで分離された個々のピークの放射能をβ−ＲＡＭ又はＬＣ−ＡＲＣを用いて測定することにより、Ｗｉｎｆｌｏｗソフトウェア（ＩＮＵＳ、フロリダ州リビエラビーチ）又はＬＣ−ＡＲＣソフトウェア（ＡＩＭ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ、デラウェア州）を用いて定量化した。放射能応答は、質量分析計のデータシステムによってリアルタイムでも記録した。これによって放射能と全イオンクロマトグラムの検出の同時リアルタイムモニタリングが可能になった。
【００７２】
すべての質量分析計は特に明記しない限り陽イオンモードで運転した。データは、Ｑ１スキャン、ニュートラルロススキャン、プリカーサーイオンスキャン、プロダクトイオンスキャン、マルチプルリアクションモニタリングスキャン及びデータデペンデントイオンスキャンモードで収集した。装置の設定とポテンシャル（例えば衝突エネルギー）は各モードで最適のデータが得られるように調整した。
【００７３】
尿及び血漿中の代謝産物は、個々に分離された放射能ピークをＬＣ−ＡＲＣシステム（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ、ＡＩＭ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて測定することによって定量化した。ＬＣ−ＡＲＣは、ＵＶ検出後の流出物に２．５ｍＬ／分のＴｒｕ−Ｃｏｕｎｔシンチレーションカクテル（ＩＮ／ＵＳ）を加えながら均一液体シンチレーション計測モードで操作した。尿中に排出された代謝産物Ｍ１（ＢＴＦＭＢＡ）のパーセンテージは各サンプリング時における尿サンプル中のＢＴＦＭＢＡの濃度を定量化することによって決定した。
【００７４】
表２に、ＨＰＬＣ及び質量分析によって分離及び同定されたトルセトラピブの代謝産物をそれぞれ示す。表２には、表２の第３カラムの化合物番号によって識別された各代謝産物について上記分離条件を用いて記録したＨＰＬＣのリテンションタイムも示す。
【００７５】
【表２−１】
2007507481.tif 000008
【００７６】
【表２−２】
2007507481.tif 000009
【００７７】
【表２−３】
2007507481.tif 000010
【００７８】
【表２−４】
2007507481.tif 000011
【００７９】
表３には、ＨＰＬＣ／質量分析による代謝プロフィールで特定的に確認されなかったトルセトラピブの代謝産物のリストを示す。これらの化合物は非常に短い代謝半減期を有すると予測されるが故に、血漿、尿又は便中の化合物の検出が非常に難しい。それでも、これらの化合物はトルセトラピブの代謝産物であると確認できる。なぜならば、表２で同定された化合物によって明らかにされた代謝経路に随伴している、又は表２の産物の代謝前駆体又は最終生成物とみられるからである。
【００８０】
【表３−１】
2007507481.tif 000012
【００８１】
【表３−２】
2007507481.tif 000013
【００８２】
【表３−３】
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【００８３】
【表３−４】
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【００８４】
２．表２及び３に掲載の選択化合物の合成手順
本明細書中で使用されている“反応不活性溶媒”及び“不活性溶媒”という表現は、出発材料、試薬、中間体又は生成物と、所望生成物の収量に悪影響を及ぼすような様式で相互作用しない溶媒又はその混合物のことを意味する。
【００８５】
“濃縮”及び“蒸発”という用語は、浴温４５℃未満のロータリーエバポレータ上、水流アスピレータ圧で溶媒を除去することを意味する。０〜２０℃又は０〜２５℃で行われる反応は、当初容器を絶縁氷浴中で冷却し、それを数時間かけて室温に温まらせて実施した。
【００８６】
反応スキーム１〜４に従って、表２及び３に記載の一握りの化合物を以下の合成手順に従って製造した。合成法が以下に詳細に記載されていない表２及び３の多くの化合物も、当業者によって、以下に提供した化合物の中の一つから出発し、当業者に周知の合成手順を用いて製造できる。
【００８７】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン類の一般クラス及びその類似体の代替合成経路は、米国特許出願第１０／１３７，３１４号及び米国特許第６，１９７，７８６号に記載されている（これらの全開示内容は引用によって本明細書に援用する）。
６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボン酸（化合物１１）。
【００８８】
４−トリフルオロメチル−アニリン（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルグリオキサルデヒド(n-butyl glyoxaldehyde)（１．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（２．５ｇ）を１５０ｍＬのジクロロメタン中に混和した。１時間撹拌し、セライトを通してろ過した後、該濃縮イミンをトルエンに溶解し、１−ブロモ−２−エトキシ−エテン（３．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と合わせた。還流温度で６時間撹拌後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して残渣を得た。これをシリカゲル上クロマトグラフィーによりヘキサン中０〜１０％酢酸エチルで溶離して精製し、１．５ｇの３−ブロモ−４−エトキシ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ブチルエステルを得た。
【００８９】
３−ブロモ−４−エトキシ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ブチルエステル（１．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＢＵ（１．０ｍＬ）で処理した。４０分後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に取り、２Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中５％酢酸エチルで溶離して精製し、８００ｍｇの６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボン酸ブチルエステルを得た。
【００９０】
６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボン酸ブチルエステル（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、１．０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理した。一晩撹拌後、揮発性物質を蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出した。水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を無色固体として得た。
【００９１】
【数１】
2007507481.tif 000016
【００９２】
（６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−メタノール（化合物１０）。
６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボン酸ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、揮発性物質を蒸発させ、残渣を水に溶解して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を得た。
【００９３】
【数２】
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【００９４】
２−メチル−６−トリフルオロメチル−キノリン（化合物９）。
（６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−メタノール（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、氷／水浴中で冷却し、トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（５５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を更なるジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）、及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して酢酸６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチルエステルを得た。
【００９５】
酢酸６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチルエステル（５０ｍｇ）を５ｍＬのエタノール及び５ｍＬのシクロヘキセンに溶解し、１０％パラジウム担持炭素（１０ｍｇ、５０％含水重量）で処理した。４時間の加熱還流後、冷却した混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して、残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中５％酢酸エチルで溶離して精製し、標記化合物を得た。
【００９６】
【数３】
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【００９７】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニルアミノ−メタンスルホン酸（化合物４）。
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．４７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）とビス（アンモニウム）スルフィネートを１０ｍＬの水に混和し、５０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を氷／水浴中で冷却し、濃ＨＣｌを加えて沈殿を形成させた。１０分間撹拌後、固体をろ過により回収し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、エーテルで洗浄し、風乾して１．５１ｇのアミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホン酸を得た。
【００９８】
アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１００ｍｇの炭酸カリウムを含有する２ｍＬの水に溶解し、メチルクロロホルメート（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、形成された沈殿物をろ過により回収し、風乾して９３ｍｇの標記化合物をおそらくはそのカリウム塩として得た。
【００９９】
【数４】
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【０１００】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル（化合物２４）。
【０１０１】
スキーム１に従って、４−トリフルオロメチル−アニリン（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）と１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬトルエン中混合物を、３−ベンジルオキシ−プロピオンアルデヒド（５．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬトルエン中溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、該混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕して（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−ベンジルオキシ−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを得た。
【０１０２】
（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−ベンジルオキシ−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（５．０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）とビニル−カルバミン酸ベンジルエステル（２．１ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、−１５℃に冷却した。次に三フッ化ホウ素エーテル（１６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で２時間、そして室温で１時間置いた後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に溶液をろ過し濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶離して精製し、［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０１０３】
［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．８６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタン中に混和し、氷／水浴中で冷却して無水トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、冷却浴を取り除き、さらに１時間後、該反応混合物を１ＮのＨＣｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該溶液をろ過及び濃縮して［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０１０４】
６０ｍＬのエタノール中の［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ、５０％湿重量）と混和し、Ｐａｒｒボトル中、５０ｐｓｉの水素ガス下でシェークした。１時間後、該反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮してシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離して精製し、１−［４−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを得た。
【０１０５】
１−［４−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を７０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）と混和した。１．５時間後、該反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した後、２ＮのＫＯＨ水溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチル溶液で溶離して精製し、１−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを得た。
【０１０６】
１−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、氷／水浴中で冷却してピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、該反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び食塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中５％、次いで１０％酢酸エチル溶液で溶離して精製し、［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステルを得た。
【０１０７】
［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、３：１：１の比のメタノール、テトラヒドロフラン及び水からなる２５ｍＬの溶液中に溶解し、１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。１日撹拌後、揮発性物質を蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチル溶液で溶離して精製し、［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステルを得た。
【０１０８】
［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水エタノール中に溶解し、Ｐａｒｒボトル中、５０ｐｓｉの水素ガス下でシェークした。４時間後、該反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して、残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチル溶液で溶離して精製し、標記化合物を得た。
【０１０９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（ＭＨ＋）。
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（化合物１９）。
【０１１０】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、イミダゾール（１２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と混和した。一晩撹拌後、該反応混合物を水と混和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル｝−カルバミン酸メチルエステルを得た。
【０１１１】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル｝−カルバミン酸メチルエステル（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、氷／水浴中で冷却してピリジン（０．５ｍＬ）及びエチルクロロホルメート（１．０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温に温まらせた。一晩撹拌後、該反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び食塩水で洗浄し、その後有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中５％、次いで１０％酢酸エチル溶液で溶離して精製し、４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１１２】
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１モル溶液１ｍＬ）で処理した。１時間後、該反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルの間で分配させ、水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチル溶液で溶離して精製し、標記化合物を得た。
｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−酢酸（化合物２１）。
【０１１３】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステルを、当業者に公知のいくつかの方法の一つで酸化すると（例えば、アルコールをアセトン中溶液としてクロム酸溶液で処理する）、所望のカルボン酸生成物が得られる。
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（化合物２６）。
【０１１４】
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを、当業者に公知のいくつかの方法の一つで酸化すると（例えば、アルコールをアセトン中溶液としてクロム酸溶液で処理する）、所望のカルボン酸生成物が得られる。
インビトロでのグルクロン酸抱合による本発明のグリコシド化合物の製造
最終体積０．３ｍｌ、０．３ｍｇ（イヌ）又は０．４５ｍｇ（ヒト又はラット）の肝ミクロソームタンパク質を含有する典型的なインキュベーション混合物を、０．０４５ｍｇのＢｒｉｊ  ５８、２０ｍＭのＭｇＣｌ、５ｍＭのＵＤＰＧＡ、及び０．０５Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７．０）と１５分間プレインキュベートした。Ｂｒｉｊ  ５８とのプレインキュベーションステップは高酵素活性にとって最適であることがわかった。特に明記しない限り、反応は適当な基質の添加によって開始され、その後３７℃で３分間プレインキュベートした。対照実験は、インキュベーション混合物からミクロソーム又はＵＤＰＧＡのいずれかを除外することによって実施した。反応は、適当な時間経過後、０．８ｍＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）の添加によって終了させた。ＡＣＮ抽出物を蒸発乾固し、分析直前に移動相（２５ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．５）中２０％ＡＣＮ）中に再構成して、前述のＨＰＬＣ法よる分析に供した。
【０１１５】
ヒト組換えＵＧＴとのインキュベーションをヒト肝ミクロソームについて前述したのと同一条件を用いて実施した。ただし、混合物には０．３ｍｇのＵＧＴが含まれ、３７℃で最大６０分間インキュベートした。対照インキュベーションも、ベクターは含有するがｃＤＮＡ挿入のない同じ細胞系から単離したミクロソームを用いて実施した。
【０１１６】
グルクロニドの単離と精製を目的とする場合、化合物の大規模なインキュベーション（１００μＭ；２０×０．５ｍｌインキュベーション）を、イヌ肝ミクロソーム（２ｍｇ／ｍｌ）及びＵＤＰＧＡ（５ｍＭ）を用いて６０分間実施すればよい。ＡＣＮ抽出物を蒸発乾固し、再構成してＬＣ−ＭＳ及びＬＣ−ＮＭＲ分光法による分析に供する。
【国際調査報告】
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