(57)【要約】  本発明は、ニコチン欲求の処置における、式（Ｉ）2007513111.tif 000008の化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物ならびにそれらを含む医薬組成物についての新規の医薬的使用に関連付けられる。
2007513111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン欲求の処置に使用するための医薬の調製における、式（Ｉ）
【化１】
2007513111.tif 000007
の化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩がメグルミンである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ニコチン欲求の処置方法であって、対象へ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩がメグルミンである、請求項３記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ニコチン欲求の処置または予防における、テトラヒドロキノリン誘導体およびその医薬上許容される塩の使用に関連付けられる。特に、本発明は、（２Ｒ，４Ｅ）７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンおよびその医薬上許容される塩の使用に関連付けられる。
【０００２】
（背景技術）
国際特許出願ＷＯ  ９９／６４４１１は、新規テトラヒドロキノリン誘導体を記載している。そこに記載されている特に好ましい化合物は、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンである。特に、それは、そこでエナンチオマーＡと呼ばれている式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーならびに式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2007513111.tif 000003
［式中、破線形の結合は、結合が紙面下にあることを示す］
により示されてもよいそのナトリウム塩を記載している。
上記明細書は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および溶媒和物、例えば、水和物も開示している。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）ならびに有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミン、エタノールアミン  ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン）を用いて形成された式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩を含む。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ  ０１／４２２３８は、式（Ｉ）の化合物のメグルミン塩を記載しており、特に、結晶形態にある式（Ｉ）の化合物のメグルミン塩を開示している。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、ＮＭＤＡ受容体複合体の特に強力なアンタゴニストとして、前記明細書中に記載されている。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、ＮＭＤＡ受容体複合体に関連するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位における強力なアンタゴニストである。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体複合体のアンタゴニストとしてのそれらの効力のおかげで、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、アルコール、コカイン、オピエート、ニコチン（例えば、禁煙）、ベンゾジアゼピンからの禁断症状を含む薬物依存の処置ならびにオピオイド（すなわち、モルヒネ）により誘導される耐性の阻害のために有用である。
【０００８】
（発明の開示）
このたび、本発明者らは、意外にも、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物がニコチン欲求を軽減し、それ故に、ニコチン欲求の処置において有用であることも見出した。
【０００９】
ニコチン欲求は、以前摂取した精神活性ニコチン物質を自己投与するための動機として定義され得る。４つの主要な因子：（１）ニコチン摂取から得られる前向きな効果を予期または期待すること（２）ニコチン禁断症状またはマイナス気分からの緩和を予期または期待すること（３）ニコチン物質の強迫的なまたは制御不能な使用（４）ニコチン摂取を計画すること、がニコチン欲求を特徴付け得る。
【００１０】
２つの主要な因子：（１）ニコチン効果に関連する環境刺激（きっかけ）（２）不快な／ストレスの多い状態、がニコチン欲求の発達および維持に関与していると考えられている。これらは共に、ニコチン欲求を誘導する際に、次第により強力になり得る。
欲求は、ニコチン含有製品をやめ、および／またはニコチンの節制を続ける際に個人が有する困難の原因となる。
【００１１】
本発明に記載の使用のために特に好ましい式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、メグルミン塩である。
【００１２】
従って、本発明は、ニコチン欲求の処置方法であって、ヒトまたは動物対象へ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は予防的に用いられてもよく、そして本明細書中、処置への言及は、予防的処置ならびに急性症状の緩和を含むことが理解されよう。
【００１４】
従って、本発明は、ニコチン欲求を処置または予防するための、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物を含有する医薬組成物も提供する。
【００１５】
さらなる一層の態様において、本発明は、ニコチン欲求を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１６】
さらなる一層の態様において、本発明は、ニコチン欲求を処置するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１７】
本発明に従って用いるための医薬組成物は、慣用的な方法により、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて処方されてもよい。
【００１８】
故に、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、経口、頬側、非経口、局所（眼および鼻を含む）、デポーまたは直腸内投与用に処方されてもよく、或いは、吸入またはガス注入（口または鼻いずれかを介する）による投与に適する形態にて処方されてもよい。
【００１９】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用的な方法により調製された錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。錠剤は、当該分野においてよく知られている方法によりコーティングされてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、或いは、それらは、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、医薬上許容される添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて慣用的な方法により調製されてもよい。必要に応じて、調製物は、バッファー塩、着香剤、着色剤および甘味剤を含んでもよい。
【００２０】
適当には、経口投与用調製物は、活性化合物を制御放出するように処方されてもよい。
【００２１】
頬側投与のために、組成物は錠剤の形態であってもよく、または慣用的な様式により処方される。
【００２２】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために処方されてもよい。注入用処方は、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器中、防腐剤を加えた単位投与形態にて提供されてもよい。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンのごとき形態であってもよく、ならびに、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のごとき処方用剤を含んでもよい。別法では、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、パイロジェン不含滅菌水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【００２３】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、局所投与のために、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、点眼、点耳または点鼻剤）の形態に処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用いて、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方されてもよい。眼へ投与するための軟膏は、滅菌成分を用いる滅菌様式にて製造されてもよい。
【００２４】
ローションは水性または油性基剤を用いて処方されてもよく、そして、一般的に、１またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含み得る。滴剤は水性または非水性基剤を用いて処方されてもよく、さらに、１またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または懸濁剤を含んでもよい。それらは防腐剤を含んでもよい。
【００２５】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのごとき慣用的な坐剤用基剤を含む、坐剤または持続性浣腸剤のごとき直腸用組成物中に処方されてもよい。
【００２６】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、デポー調製物としても処方されてもよい。かかる長期作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋内）または筋内注射により投与されてもよい。故に、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー性または疎水性物質（例えば、許容されるオイル中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と一緒に処方されるか、或いは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方されてもよい。
【００２７】
経鼻投与のために、本発明の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、適当な一定用量または単位用量デバイスを介して投与するための溶液として処方されるか、或いは別法では、適当なデリバリーデバイスを用いての投与に適する担体と共にパウダーミックスとして処方されてもよい。
【００２８】
本発明の化合物の推奨用量は、１日につき１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態に依存して、用量が慣用的に変更される必要があってもよく、そして最終的に、厳密な用量は担当の医師または獣医の判断であり得ることが理解されよう。用量は選択した投与経路および特定化合物にも依存し得る。
故に、非経口投与について、１日用量は、典型的に、１日につき１ないし約２００ｍｇ、好ましくは、４０ないし１５０ｍｇの範囲内であろう。経口投与について、１日用量は、典型的に、１ないし３００ｍｇ、例えば、１ないし１００ｍｇの範囲内であろう。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、国際特許出願ＷＯ  ９９／６４４１１およびＷＯ  ０１／４２２３８に記載の方法により調製されてもよく、両文献は、出典明示により本明細書の一部となる。
別法では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、スキーム１に記載の適当なリパーゼ酵素を用いて、式（ＩＩ）［式中、ＲはＣ１−４アルキル、例えば、エチルである］の化合物を立体選択的に加水分解することより調製されてもよい。
【００３０】
スキーム１
【化２】
2007513111.tif 000004
この反応に用いるために適するリパーゼ酵素は、Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉリパーゼまたはＣａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａリパーゼである。
有利には、該反応は、有機−水性溶媒混合物中で行われる。
好ましくは、該反応は、ｔ−ブチルアルコールおよび水の混合物中で行われてもよい。
本方法において用いられるリパーゼ酵素は、溶液中または固定化形態であってもよい。それは、様々な固体支持体上に固定化され得る。固体支持体は、酵素が共有結合されない不活性吸収剤であり得る。不活性吸収物質は、合成ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリエチレンおよびポリアミド）、ミネラル（例えば、珪藻土およびフラー土）または自然に存在するポリマー（例えば、セルロース）を含むが、これらに限定されない。かかる物質の具体例は、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５  珪藻土、Ａｍｂｅｌｉｔｅ  ＸＡＤ−８  ポリマー樹脂ビーズおよびポリエチレングルコール８０００を含む。
【００３１】
本発明に記載の酵素は、酵素が共有結合される支持体（例えば、オキシラン−アクリルビーズおよびグルタルアルデヒド活性化支持体）上に固定されてもよい。他の可能な固定化系は、酵素固定化分野において当業者によく知られており、かつ容易に利用できる。
Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉリパーゼ由来の、特に有用な市販の固定化酵素は、例えば、リポザイムまたはリポザイムＲＭ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）またはＣｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ９である。
Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａリパーゼ由来の、特に有用な市販の固定化酵素は、例えば、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ３、ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ  ＣＲである。
【００３２】
化合物（ＩＩＩ）は、適当な有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの存在下、およびトリアリールホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、触媒量のＰｄ（ＩＩ）塩、例えば、酢酸パラジウムまたはジクロロパラジウムと反応させ、続いて、トリメルカプトトリアジンと反応させることにより、化合物（Ｖ）
【化３】
2007513111.tif 000005
に変換されてもよい。
【００３３】
該反応は、トルエンのごとき非プロトン溶媒中、および好ましくは加熱を伴って行われる。式（Ｉ）の化合物は、慣用法を用いて、Ｃ１−４アルキルエステルをカルボン酸に変換し、続いて、医薬上許容される塩基と反応させ、対応する医薬上許容される塩を形成することにより、式（Ｖ）の化合物から得られてもよい。
【００３４】
式（ＩＶ）の所望でないエナンチオマーは、酸をエステルへ変換するために知られている慣用的手段により、対応するＣ１−４アルキルエステルへ変換され、次いで、分割サイクルへ再導入するために、ラセミ化合物（ＩＩ）へ変換されてもよい。ラセミ化反応は、標準的な塩基性条件下、例えば、強力な有機塩基、例えば、アルコール溶液中のナトリウムエチラートの存在下にて行われる。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ  ９９／６４４１１に記載されているように既知の化合物である。
【００３６】
別記しない限り、中間体および実施例において：
ＤＳＣ（示差走査熱量計）技法を用いて融点を測定した。
Ｖａｒｉａｎ装置では３００、４００または５００ＭＨｚにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ装置では３００ＭＨｚにおいて、プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録した。化学シフトは、内部基準として残留溶媒を用いて、ｐｐｍ（δ）単位で記録する。開裂パターンは、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロードとして示される。２５ないし９０℃の範囲の温度でＮＭＲスペクトルを記録した。
本明細書中、以下の省略形を用いる。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
【００３７】
中間体１
（±）−（４Ｅ）−２−［（５−クロロ−２−ヨードフェニル）アミノ］−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタン酸エチル
５−クロロ−２−ヨードアニリン塩酸塩（１１２ｋｇ）をトルエン（１０６４Ｌ）中に懸濁し、次いで、水（５６０Ｌ）中の炭酸カリウム（５６０ｋｇ）の溶液を用いて、３０分間、２０−２５℃で処理した。相を分け、有機相を水（５６０Ｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（８４ｋｇ）を加え、次いで、溶液をディーン・スターク法により乾燥した。次いで、還流を維持しながら、トルエン中のグリオキサル酸エチルの溶液（１１８．７ｋｇ）をそのスラリーへ３０分間にわたって加えた。残りの溶液をトルエン（１２Ｌ）で洗浄し、混合物の還流を５時間維持し、次いで、水（８．８Ｌ）をディーン・スターク・トラップ中で回収した。混合物を−１５℃に冷却した後、ビニルオキシトリメチルシラン（６７．２ｋｇ）を１０分間にわたって加えた。残りの試薬をトルエン（１０Ｌ）で洗浄した。この時点で、温度は−１９℃だった。温度を−１５ないし−１９℃に維持しながら、トリメチルシリルトリフレート（４．５９ｋｇ）を４分間にわたって加え、残りの試薬をトルエン（９Ｌ）で洗浄した。この温度で３０分間攪拌した後、水（５６０Ｌ）を加えることにより、反応をクエンチした。相を分け（若干の硫酸マグネシウム結晶が存在する）、有機相を水（５６０Ｌ）で洗浄した。有機相を濾過し、残留する無機固体を除去し、次いで、温度を６０℃未満に維持しながら、真空下で７８０Ｌまで濃縮した。
【００３８】
アセトニトリル（４９３Ｌ）中の（±）−２−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−オキソブタン酸エチル（１９４．９ｋｇ）の溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６２．７ｋｇ）を加え、続いて、連続的にアセトニトリル（１５Ｌ）で洗浄し、混合物を１８−２２℃で１時間４０分間攪拌し、ホスホランを形成した。上で調製した（±）−２−（５−クロロ−２−ヨードアニリノ）−４−オキソブタン酸エチルを含む有機相を、５０分間にわたってホスホラン溶液へ加え、続いて、連続的にトルエン（１９Ｌ）で洗浄した。混合物を４５分間攪拌した。水（５６０Ｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、相を分け、次いで、有機相を３７０Ｌに濃縮した。濃縮物をイソプロパノール（８９６Ｌ）で希釈し、温度を２８℃に調節した。標記化合物の種結晶（１２５ｇ）を加え、溶液を２５−３０℃で攪拌した。１時間４５分後、結晶化が開始した。そのスラリーを２２℃に冷却し、この温度で２時間攪拌し、次いで、冷却し、０℃で１時間攪拌した。
【００３９】
標記化合物（１１７．４ｋｇ）を、フィルタードライヤ中で単離し、イソプロパノール（４４８Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下、４５−５０℃で２３時間乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【００４０】
中間体２
（２Ｒ，４Ｅ）−２−［（５−クロロ−２−ヨードフェニル）アミノ］−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタン酸エチル
中間体１（１３５ｋｇ）およびリポザイム  ＲＭ  ＩＭ支持の酵素（２７ｋｇ）を、水（１６２０Ｌ）中の８８重量％のｔｅｒｔ−ブタノール中、４０−４１℃で１５時間攪拌した。
濾過により樹脂を除去し、次いで、水（１３５Ｌ）中の８８重量％のｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄した。濾液を合わせ、次いで、温度を３８−４０℃に維持しながら、重炭酸ナトリウム（４３．２ｋｇ）および水（１６２０Ｌ）のストック溶液から、２．６重量％の重炭酸ナトリウム溶液（４１５ｋｇ）を加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌し、生成物を結晶化させた。スラリーを２．５時間にわたって４℃に冷却し、次いで、２−３℃で１時間攪拌した。遠心により標記化合物を単離し、次いで、８８重量％のｔｅｒｔ−ブタノール（１３５Ｌ）および水（１３５Ｌ）の混合物を用いて洗浄した。標記化合物を４０−４５℃で約１８．５時間真空乾燥し、５７．１ｋｇを得た。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
キラルＨＰＬＣカラム  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，２５０×４．６ｍｍ
移動相  ０．０５％のＴＦＡ，６０％のＩＰＡ，４０％のヘプタン
勾配：均一濃度
流速  １ｍｌ／分
注入容量：５μｌ
カラム温度  ４０℃
検出  ２５４ｎｍ  ＵＶ
試料調製：６０％のＩＰＡ，４０％のｎ−ヘプタンからなる１０ｍｌ中、５ｍｇ
保持時間  ７．５分
【００４２】
中間体３
（２Ｒ，４Ｅ）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸エチル
中間体２（８７ｋｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１７７ｋｇ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（０．５８９ｋｇ）およびシリカゲル（６．１４ｋｇ）をトルエン（１１７３Ｌ）に加えた。トリエチルアミン（２２．３ｋｇ）を加え、次いで、その試薬をトルエン（４５Ｌ）で洗浄した。混合物を３時間３０分間、加熱還流した。該時間において、試料の分析（ＨＰＬＣ）は反応の完了を示した。トリメルカプトトリアジン（１．７４ｋｇ）を加え、さらに１時間還流を続けた。溶液を４５℃に冷却し、次いで、濾過により固体（トリメルカプトトリアジン／パラジウム錯体およびトリエチルアミン・ヨウ化水素酸塩）を取り出した。固体をトルエン（１７４Ｌ）で洗浄した。
【００４３】
温度を４０−４５℃に維持しながら、合わせた濾液を脱塩水（２×６９６Ｌ）で２回洗浄し、その後、減圧蒸留により６９６Ｌまで濃縮した。濃縮物の温度を４０℃に調節し、次いで、温度を４１−４３℃に維持しながら、イソオクタン（８７０Ｌ）を７７分間にわたって加えた。スラリーを冷却し、次いで、１５−１７℃で２時間攪拌した。標記化合物をフィルタードライヤ中で単離し、次いで、トルエンおよびイソオクタンの５０：５０  容量／容量混合物（２×１７７．０Ｌ）で洗浄し、４０−４５℃で１７時間真空乾燥した（４８．５ｋｇ）。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００４５】
キラルＨＰＬＣカラム  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ
移動相  ０．１％のＴＦＡ，６０％のエタノール，４０％のヘプタン
勾配：２０分間、均一濃度
流速  ０．５ｍｌ／分
注入容量：２０μｌ
カラム温度  ３０℃
検出  ２５４ｎｍ  ＵＶ
試料調製：移動相中、０．１ｍｇ／ｍｌ
保持時間  １２分
【００４６】
実施例１
（２Ｒ，４Ｅ）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−メチルアミノ−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール（メグルミン）塩（形態２）
温度を１℃に維持しながら、中間体３（４８．５ｋｇ）をテトラヒドロフラン（３３７Ｌ）および脱塩水（１６０Ｌ）および１０重量％の水酸化ナトリウム溶液（８５．０ｋｇ）［水酸化ナトリウム（３９ｋｇ）および脱塩水（３９０Ｌ）から調製したストック溶液から得る］の混合物中に溶解した。その溶液を脱塩水（１０．０Ｌ）で洗浄した。混合物を０ないし１℃で４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、反応は完了したと見なされた。温度を１．５−３℃に維持しながら、２．５Ｍの塩酸（７２ｋｇ）［濃塩酸（１０２．５ｋｇ）および脱塩水（２６５Ｌ）から調製したストック溶液から得る］を加えた。その酸を脱塩水（１０Ｌ）で洗浄した。ジクロロメタン（３８８Ｌ）を加え、相を分けた。さらなるジクロロメタン（１９４Ｌ）を用いて水相を抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を脱塩水（１９４Ｌ）で洗浄し、その後、きれいな反応器中へ濾過して加え、約１４６Ｌまで真空濃縮した。濾過したアセトン（３８８Ｌ）をその濃縮物へ加え、その溶液を再度１４６Ｌまで濃縮した。
【００４７】
濃縮溶液の温度を４１℃に調節し、脱塩水（１１０Ｌ）中のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）（２３．９ｋｇ）の溶液を４１℃でフィルターを介して加え、次いで、そのフィルターを脱塩水（１１．３Ｌ）で洗浄した。得られた無色溶液を、濾過したアセトン（９７Ｌ）で希釈し、温度を４２℃に調節し、標記化合物の種結晶を加えた。フィルターを介してアセトン（７２８Ｌ）を加え、混合物を３９．５℃で１時間攪拌した。添加の間、結晶化が生じた。そのスラリーを２２℃に冷却し、１５分間攪拌し、次いで、６℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。生成物をフィルタードライヤ中で単離し、アセトン（２×９７Ｌ）で２回洗浄し、次いで、３５−４０℃で３６．５時間真空乾燥し、乾燥された標記化合物（６４．１５ｋｇ）を得、これを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、任意の塊を壊して、ふるい分けされた標記化合物（６２．６ｋｇ）を得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）７．５４−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１ＨＪ＝８．６Ｈｚ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．
融点  １８６℃
キラルＨＰＬＣカラム  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ，１０ｕｍ，２５０×４．６ｍｍ
移動相  ０．１％のＴＦＡ，８０％のエタノール，２０％のヘプタン
勾配：２０分間、均一濃度
流速  １．０ｍｌ／分
注入容量：２０μｌ
カラム温度  ３５℃
検出  ２５５ｎｍ  ＵＶ
試料調製：移動相中、０．１ｍｇ／ｍｌ
保持時間  ９．４分
【００４９】
薬理活性
喫煙者におけるニコチン欲求を軽減する、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の能力を、Ｔｉｆｆａｎｙ  ＳＴ，＆Ｃｈｒｉｓｔｅｎ  ＡＧ  Ｃｏｘ  ＬＳ，Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３：７−１６，２００１により記載されているように、喫煙欲求／衝動に関する簡単な自己記入式アンケート（ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）を利用して測定した。
【００５０】
ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆは、特定の欲求スケールであり、１ないし７のスケールで評点付けされる１０項目から構成される。平均スコアが高くなるにつれ、ニコチン欲求も強くなる。ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆは２つの因子を有する：因子１は、喫煙から得られる快楽を期待することであり、および因子２は、禁煙のマイナス効果からの緩和を期待することである。
【００５１】
３日間タバコを禁じられ（強制的禁煙モデル）、１回用量１２０ｍｇのメグルミン塩（化合物）としての式（Ｉ）の化合物または１回用量のプラセボのいずれかを静脈内投与された喫煙者においてニコチン欲求を研究した。
投与前および投与３、６および１２時間後に、自己記入式アンケート（ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）を実施し、欲求を評価した。
表１に記載するように、３日間禁煙し、かつ化合物を投与された喫煙者は、禁煙し、かつプラセボを投与された喫煙者よりも欲求因子２が低いという有意な平均値を有した。
【００５２】
表１：化合物またはプラセボ投与を伴う、禁煙中の欲求因子２の平均
【表１】
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【００５３】
さらに、７２時間タバコを禁じられ（強制的禁煙モデル）、メグルミン塩（化合物）としての式（Ｉ）の化合物またはプラセボのいずれかを繰り返し投与された喫煙者においてニコチン欲求を研究した。二重盲検・無作為化・３期間・クロスオーバー研究実験において、化合物は、３１人の喫煙者ボランティアにおいてニコチン欲求の軽減を示した。各対象は、３つの異なる実験条件に曝された：
１）化合物（１２０ｍｇ／日）を、１日目から開始して７日間静脈内投与した。５日目に突然、喫煙を７２時間禁じた（すなわち、禁煙期間）。
２）プラセボを、１日目から開始して７日間静脈内投与した。５日目に突然、喫煙を７２時間禁じた（すなわち、禁煙期間）。
３）連続する７日間、喫煙を許可した（すなわち、自由喫煙期間）。
５日目ないし７日目に、０（午前８時）から開始して、続いて、３、６、１２、２４、３０、３６、４８、５４、６０および７２時間目に自己記入式アンケート（ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）を実施し、欲求を評価した。
【００５４】
図１の結果は、７２時間の禁煙の間（Ｘ−軸）、プラセボ（ライン１）と比べた場合、化合物（ライン２）がニコチン欲求レベル（Ｙ軸上、ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）を軽減することを示す。対象が喫煙を許可されている場合（ライン３）、プラセボ（ライン１）または化合物（ライン２）を伴って禁煙している間よりも、欲求レベルは有意に低かった。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、７２時間の禁煙の間のニコチン欲求レベルを示す。ｐ＜０．０５は、プラセボと比較して、化合物を用いた処置が統計的に有意な欲求軽減を生じることを意味する。
【図１】
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【国際調査報告】
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