(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規化合物（式中、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、Ｘ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、およびｐは式（Ｉ）において定義したとおりである）またはその塩、もしくは水和物、それらの製造工程およびその製造に使用される新規中間体、上記化合物を含有する医薬組成物、ならびに治療、とりわけｍＧｌｕＲ５受容体媒介障害の治療、および神経障害、精神障害、消化器障害および疼痛障害の治療における上記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩに記載の化合物：
【化１】
2007523178.tif 000023
［式中、Ｐはアリールであり；
ｍが１の場合、Ｒ１は５員環への環Ｐの結合点に関して、Ｐのメタ位に結合し、ｍが２の場合、Ｒ１は５員環に対して環Ｐの２‐、および５‐位においてＰに結合し；
Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ１およびＸ２はＣＲ４、およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｘ３はＣＲ４、ＮおよびＯからなる群から選択され；ここで少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＮではなく；
Ｒ４はＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５およびＣ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ４はＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ５およびＸ６はＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択され；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され、そしてここで上記環は１以上のＡにより置換されてもよく；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の下で定義された任意のＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールは１以上のＡにより置換されてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
ｍは１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
ｐは１および２から選択される］およびその塩または水和物。
【請求項２】
ｐがフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ４がＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、ＯおよびＳから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ５がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ６がＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ６がＯである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５がＣであり、Ｘ６がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がアリールおよびＣ０〜６ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が４−ピリジル、３−ピリジルおよびフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環であり、その環が１以上のＡによって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含有する環が：
【化２】
2007523178.tif 000024
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｘ３がＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
３−（３−クロロフェニル）−５−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
２−（３−クロロフェニル）−５−｛１−［メチル（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］エチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（５−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−［５−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、および
４−（５−｛（１Ｒ）−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量を、１以上の薬剤的に受容できる希釈剤、添加剤、および／または不活性キャリアと一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲ５媒介障害の治療における使用のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療に使用のための請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ５媒介障害の治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
ｍＧｌｕＲ５媒介障害の治療のための薬物の製造における、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ｍＧｌｕＲ５媒介障害の治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、そのような障害の治療の方法。
【請求項２０】
神経障害の治療における使用のための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
精神障害の治療における使用のための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
慢性および急性疼痛障害の治療における使用のための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
消化器障害の治療における使用のための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物により、上記受容体を含有する細胞を処置することを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの化合物、上記化合物を含有する医薬組成物、および治療における上記化合物の使用に関する。本発明はさらに上記化合物の製造工程およびその製造に使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートは、哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタメートは、中枢ニューロンに結合し、それによって細胞表面受容体を活性化することにより、それらに作用を及ぼす。これらの受容体は、受容体がシグナルを細胞に伝達する手段である受容体蛋白質の構造の特徴、および薬理学的特性に基づき、イオンチャネル型および代謝型グルタメート受容体の２種の主要なクラスに分類されている。
【０００３】
代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）はＧ蛋白質共役受容体であり、グルタメートの結合後に、多様な細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化する。無傷の哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、１以上の以下の反応を引き起こす：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム遊離；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニル酸シクラーゼの活性化または阻害；環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）形成の増加または減少；グアニル酸シクラーゼの活性化；環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭP）形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸遊離の増加；電位‐およびリガンド‐開閉イオンチャンネル活性の上昇または低下。Ｓｃｈｏｅｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）、Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｂｏｒｄｉ  ａｎｄ  Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５９：５５（１９９９）。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と呼ばれる、８種の異なるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって同定されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ  １３：１０３１（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｋｎｏｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）。ある種のｍＧｌｕＲサブタイプのオルタナティブスプライシング型の発現により、付加的な受容体多様性が生じる。Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ８９：１０３３１（１９９２）、Ｍｉｎａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＢＲＣ  １９９：１１３６（１９９４）、Ｊｏｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９７０（１９９５）。
【０００５】
代謝型グルタメート受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、およびそれらの薬理学的性質に基づき、グループＩ、グループＩＩ、およびグループＩＩＩｍＧｌｕＲの３種のグループに細分化することができる。グループＩｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらのオルタナティブスプライシング変異体を含有する。これらの受容体へのアゴニストの結合は、ホスホリパーゼＣを活性化し、続いて細胞内カルシウムを動員する。
【０００６】
神経、精神および疼痛障害
グループＩｍＧｌｕＲの生理的役割を評価する試みは、これらの受容体の活性化が神経興奮を引き起こすことを暗示する。種々の研究は、海馬、大脳皮質、小脳、および視床、ならびに他のＣＮＳ領域において、ニューロンへの適用時にグループＩｍＧｌｕＲアゴニストがシナプス後興奮を引き起こしうることを証明している。証拠は、この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接の活性化によるものであることを示唆するが、それはまた、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、神経伝達物質遊離を増大させることを暗示している。Ｂａｓｋｙｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：９２（１９９２）、Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｗａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：３３（１９９４）。
【０００７】
代謝型グルタメート受容体は哺乳動物ＣＮＳにおける多数の通常過程に関わっている。ｍＧｌｕＲの活性化は海馬長期増強、および小脳長期抑制誘導に必要であることが示されている。Ｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：３４７（１９９３）、Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：７４０（１９９４）、Ａｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７９：３６５（１９９４）、Ａｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７９：３７７（１９９４）。痛覚、無痛におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も証明されている。Ｍｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ４：８７９（１９９３）、Ｂｏｒｄｉ  ａｎｄ  Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７１：２２３（１９９９）。さらに、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、神経成長、アポトーシスによる神経死、シナプス塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動性の中枢制御、覚醒、運動制御、前庭眼球反射の制御を含む、多様なその他の通常過程において調節的役割を果たすことが暗示されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ  １３：１０３１（１９９４），Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１、Ｋｎｏｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）。
【０００８】
さらに、グループＩ代謝型グルタメート受容体は、多様な、急性および慢性病態生理学的過程ならびにＣＮＳに影響を与える障害において役割を果たしていることが暗示されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏および虚血傷害、低血糖、てんかん、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、精神障害ならびに疼痛が挙げられる。Ｓｃｈｏｅｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４：１３５（１９９４）、Ｈｏｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１（１９９４）、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１（１９９５）、Ｋｎｏｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）、Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２：３３１（２００１）、Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：４３（２００２）、Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ  Ｐａｉｎ  ９８：１（２００２）。これらの状態における病変の大部分は、ＣＮＳニューロンの過剰なグルタメート誘発興奮のためであると考えられている。グループＩｍＧｌｕＲは、シナプス後機序および促進されたシナプス前グルタメート遊離を介してグルタメート誘発神経興奮を増大させると考えられるため、それらの活性化はおそらく病変に貢献する。したがって、選択的なグループＩｍＧｌｕＲ受容体アンタゴニスト、とりわけ神経保護剤、鎮痛剤または抗痙攣剤が、過剰なグルタメート誘発ＣＮＳニューロンの興奮が引き起こすすべての状態において治療的に有益であってもよい。
【０００９】
一般の代謝型グルタメート受容体、とりわけグループＩの神経生理学的役割の解明における最近の進歩は、急性および慢性神経および精神障害、ならびに慢性および急性疼痛傷害の治療において、これらの受容体が有望な薬物標的であることを証明している。
【００１０】
消化器障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間欠的に弛緩する傾向がある。結果として、以下に“Ｇ．Ｉ．ｒｅｆｌｕｘ（逆流）”と呼ばれる事象の度に機械的障壁が一時的に失われるため、胃からの流動物が食道に逆流可能である。
【００１１】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は最も一般的な上部消化器疾患である。現在の薬物治療は、胃酸分泌を減少させること、または食道において酸を中和することを目的とする。Ｇ．Ｉ．逆流の原因となる機序は、低張性下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかし、たとえばＨｏｌｌｏｗａｙ＆Ｄｅｎｔ（１９９０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．１９，ｐｐ．５１７−５３は、大部分の逆流の症状は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）中に発生する：すなわち、弛緩は嚥下によって誘発されないことを示している。また、通常ＧＥＲＤの患者において胃酸分泌は正常であることも示されている。
【００１２】
本発明に記載の新規な化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻止、従って胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられている。
“ＴＬＥＳＲ”、一過性下部食道括約筋弛緩という表現法は、本明細書ではＭｉｔｔａｌ，Ｒ．Ｋ．，Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｒ．Ｈ．，Ｐｅｎａｇｉｎｉ，Ｒ．，Ｂｌａｃｋｓｈａｗ，Ｌ．Ａ．，Ｄｅｎｔ，Ｊ．，１９９５；Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０９，ｐｐ．６０１−６１０に従って定義する。
【００１３】
“Ｇ．Ｉ．逆流”という表現法は、本明細書では、そのような度毎に機械的障壁が一時的に失われるために、胃からの流動物が食道に逆流可能であることとして定義する。
“ＧＥＲＤ”、胃食道逆流症という表現法は、本明細書ではｖａｎ  Ｈｅｅｒｗａｒｄｅｎ，Ｍ．Ａ．，Ｓｍｏｕｔ  Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｍ．，２０００；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂａｉｌｌｉeｒｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４，ｐｐ．７５９−７７４に従って定義する。
【発明の開示】
【００１４】
それらの生理学的および病態生理学的重要性のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、とりわけ、グループＩ受容体サブタイプに対して高い選択性を示す、新規で強力なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストの必要性が存在する。
【００１５】
発明の概要
本発明の一側面では、式Ｉに記載の化合物：
【００１６】
【化１】
2007523178.tif 000002
【００１７】
［式中、Ｐはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合し、そして水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ４、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；ここで少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＮではなく；
Ｘ７およびＸ８は、Ｘ７がＮであるとき、Ｘ８はＣであり、Ｘ７がＣであるとき、Ｘ８はＮであるように、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨからなる群から選択され；
Ｘ４はＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５およびＣ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ３は場合により環Ｑに結合して、縮合環基を形成してもよく；
Ｒ７またはＲ８は、場合により、Ｒ３または環Ｑに結合して、それぞれ環または縮合環基を形成してもよく；
環Ｑは５‐または７‐員を有し、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され、その環は場合により、Ｃ、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環と縮合してもよく、そして上記環および上記縮合環は１以上のＡにより置換されてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の下で定義された任意のＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールは１以上のＡにより置換されてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３および４から選択され；
ｎは０、１、２、３および４から選択される］およびその塩または水和物が提供される。
【００１８】
本発明の別の側面では、式ＩＩの化合物：
【００１９】
【化２】
2007523178.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｐはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合し、そして水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ１およびＸ２はＣＲ４、およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｘ３はＣＲ４、ＮおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＮではなく；
Ｒ４はＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５およびＣ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ４はＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ５およびＸ６はＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択され；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され、そしてここで上記環は１以上のＡにより置換されてもよく；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の下で定義された任意のＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールは１以上のＡにより置換されてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３および４から選択され；
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
ｐは１および２から選択される］およびその塩または水和物が提供される。
【００２１】
本発明の別の側面では、治療的有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物および薬剤的に受容できる希釈剤、添加剤、および／または不活性キャリアを含有する医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明のさらに別の側面では、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介障害の治療における使用、ならびに神経障害、精神障害、消化器障害および疼痛障害の治療における使用のための、式Ｉ、または式ＩＩの化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明のさらに別の側面では、治療における使用、とりわけｍＧｌｕＲ５受容体媒介障害の治療、ならびに神経障害、精神障害、消化器障害および疼痛障害の治療のための、式Ｉ、または式ＩＩの化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の側面では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物、ならびにそれらの製造において使用される中間体の製造のための工程が提供される。
本発明の別の側面は、肥満および肥満関連状態の治療または予防、ならびに過度の食物摂取およびそれに起因する肥満およびそれに伴う合併症の阻害による摂食障害の治療に適した薬物の製造のための式Ｉに従った化合物の使用である。
【００２５】
本発明のこれらおよびその他の側面は、以下において、より詳細に記載される。
本発明の詳細な説明
本発明の目的は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）、とりわけｍＧｌｕＲ５受容体において活性を示す化合物を提供することである。
【００２６】
本発明を説明するために、本明細書および特許請求の範囲において使用される種々の用語の定義を以下に記載する。
疑いを避けるために、本明細書において、基が‘先に定義された（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ’、‘先に定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ）’または‘先に定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）’によって限定される場合、上記の基は初めに出現し、そして最も広範な定義、およびその基に関するその他の定義のすべてを包含すると理解すべきである。
【００２７】
疑いを避けるために、本明細書では、‘Ｃ１〜６’は、１、２、３、４、５または６炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。同様に、‘Ｃ１〜３’は、１、２、または３炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００２８】
下付文字が整数０（ゼロ）である場合、その下付文字が表す基は、その基が存在しないことを示す。
本明細書では、特記しない限り、“アルキル”という用語は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってもよいが、それらに限定されない。“Ｃ１〜３アルキル”は、１〜３炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであってもよい。
【００２９】
本明細書では、特記しない限り、“シクロアルキル”とい用語は、場合により置換された、飽和された環状炭化水素環系を表す。“Ｃ３〜７シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであってもよい。
【００３０】
本明細書では、特記しない限り、“アルコキシ”という用語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基の両方を包含する。Ｃ１〜３アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシであってもよいが、それらに限定されない。
【００３１】
本明細書では、特記しない限り、“ボンド（結合）”という用語は、飽和または不飽和の結合であってもよい。
本明細書では、特記しない限り、“ハロ”および“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００３２】
本明細書では、特記しない限り、“アルキルハロ”という用語は、先に定義したアルキル基を意味し、それが先に記載のようにハロによって置換される。“Ｃ１〜６アルキルハロ”という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを包含してもよいが、それらに限定されない。“ＯＣ１〜６アルキルハロ”という用語は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを包含してもよいが、それらに限定されない。
【００３３】
本明細書では、特記しない限り、“アルケニル”という用語は、直鎖および分枝鎖アルケニル基の両方を包含する。“Ｃ２〜６アルケニル”という用語は、２〜６炭素原子および１つまたは２つの二重結合を有するアルケニル基を表し、そしてビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルおよびヘキセニルであってもよいが、それらに限定されない。
【００３４】
本明細書では、特記しない限り、“アルキニル”という用語は、直鎖および分枝鎖アルキニル基の両方を包含する。“Ｃ２〜６アルキニル”という用語は、２〜６炭素原子および１つまたは２つの三重結合を有するアルキニル基を表し、そしてエチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ｉ−ペンチニルおよびヘキシニルであってもよいが、それらに限定されない。
【００３５】
本明細書では、特記しない限り、“アリール”という用語は、少なくとも１つの不飽和芳香環を含有する、場合により置換された単環または二環炭化水素環系を表す。“アリール”という用語の例および適切な意味は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジルおよびインデリルである。
【００３６】
本明細書では、特記しない限り、“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、場合により置換された単環または二環不飽和環系を表す。“ヘテロアリール”の例は、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリルおよびチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニルおよびプリニルであってもよいが、それらに限定されない。
【００３７】
本明細書では、特記しない限り、“アルキルアリール”、“アルキルヘテロアリール”および“アルキルシクロアルキル”という用語は、アルキル基を介してアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基に結合する置換基を表す。
【００３８】
本明細書では、特記しない限り、“ヘテロシクロアルキル”という用語は、１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている、場合により置換された飽和環状炭化水素環系を表す。“ヘテロシクロアルキル”には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
本明細書では、特記しない限り、“Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環”という用語は、芳香族および複素環式芳香族環、ならびに炭素環および複素環を包含し、それらは部分飽和、飽和、または不飽和であってもよい。そのような環の例は、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキセニルであってもよいが、それらに限定されない。
【００４０】
本明細書では、特記しない限り、“＝ＮＲ５”および“＝ＮＯＲ５”という用語は、Ｒ５置換基を持つイミノ‐、およびオキシモ‐基を包含し、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジンおよびアルコキシアミジンを含む基、またはその一部であってもよいが、それらに限定されない。
【００４１】
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、下付文字が表す基は、その基が存在しない、すなわち、基の間が直接結合であることを示唆する。
本明細書では、特記しない限り、“縮合環”は２つの共通原子を共有する、２つの環を表す。
【００４２】
本明細書では、特記しない限り、“架橋”という用語は、１以上の原子を含有する分子フラグメント、またはボンドを意味し、それは環の中で２つの離れた原子を結合し、２または３環系のいずれかを形成する。
【００４３】
本発明の一態様は式Ｉの化合物：
【００４４】
【化３】
2007523178.tif 000004
【００４５】
［式中、Ｐはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合し、そして水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ４、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；ここで少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＮではなく；
Ｘ７およびＸ８は、Ｘ７がＮであるとき、Ｘ８はＣであり、Ｘ７がＣであるとき、Ｘ８はＮであるように、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨからなる群から選択され；
Ｘ４はＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５およびＣ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ３は場合により環Ｑに結合して、縮合環基を形成してもよく；
Ｒ７またはＲ８は、場合により、Ｒ３または環Ｑに結合して、それぞれ環または縮合環基を形成してもよく；
環Ｑは５‐または７‐員を有し、そして炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され、その環は場合により、Ｃ、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環と縮合してもよく、そして上記環および上記縮合環は１以上のＡにより置換されてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の下で定義された任意のＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールは１以上のＡにより置換されてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３および４から選択され；
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
ｐは１および２から選択される］およびその塩または水和物に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物：
【００４７】
【化４】
2007523178.tif 000005
【００４８】
［式中、Ｐはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合し、そして水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ１およびＸ２はＣＲ４、およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｘ３はＣＲ４、ＮおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＮではなく；
Ｒ４はＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５およびＣ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘ４はＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
Ｘ５およびＸ６はＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され、そしてここで上記環は１以上のＡにより置換されてもよく；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の下で定義された任意のＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールは１以上のＡにより置換されてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３および４から選択され；
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
ｐは１および２から選択される］およびその塩または水和物に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は化合物：
３−（３−クロロフェニル）−５−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
２−（３−クロロフェニル）−５−｛１−［メチル（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］エチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（５−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−［５−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、および
４−（５−｛（１Ｒ）−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンまたはその塩もしくは水和物に関する。
【００５０】
本発明は、可変基Ｐを有する、式ＩおよびＩＩのトリアゾールおよびその他の複素環化合物に関する。本発明の一態様では、Ｐはアリールおよびヘテロアリールから選択される。別の態様では、Ｐはアリールであり、そしてさらに別の態様では、Ｐはフェニルである。
【００５１】
式ＩおよびＩＩに従って、Ｐは０〜４の置換基Ｒ１によって置換されてもよい。本発明の一態様では、Ｐは少なくとも１置換基Ｒ１を有する。本発明の一態様では、Ｐは１置換基Ｒ１を有する。好ましい態様では、置換基Ｒ１はＸ７に関してメタ位にある。本発明の別の態様では、Ｐは２置換基Ｒ１を有する。好ましい態様では、置換基Ｒ１はＸ７に関して２位（メタ）および５位（オルト）にある。本発明の一態様では、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルシアノから選択される。別の態様では、Ｒ１はＣｌ、Ｆ、ＣＮおよびメチルから選択される。
【００５２】
本発明の態様は、Ｒ５およびＲ６が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールから選択されるものを包含する。
式Ｉは、Ｒ７およびＲ８を可変としうる。本発明の一態様では、Ｒ７およびＲ８はＸ７がＮであるとき、Ｘ８はＣであり、Ｘ７がＣであるとき、Ｘ８はＮであるように、ＣおよびＮから選択される。
【００５３】
式ＩおよびＩＩは可変基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を提供する。本発明の一態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＮではないように、ＣＲ４、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される。本発明の別の態様では、少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＣＲ４ではない。本発明の別の態様では、Ｘ１およびＸ２はＣＲ４、およびＮからなる群から独立して選択され、そしてＸ３は、少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＮではないようにＣＲ４、ＮおよびＯからなる群から選択される。
【００５４】
本発明のさらに別の態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が形成する環が：
【００５５】
【化５】
2007523178.tif 000006
【００５６】
の１つであるように選択される。
本発明のさらに別の態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が形成する環が：
【００５７】
【化６】
2007523178.tif 000007
【００５８】
の１つであるように選択される。
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３がＣＲ４である場合、可変基Ｒ４はＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨから選択される。具体的な態様では、Ｒ４はＨ、＝Ｏである。好ましい態様では、Ｒ４はＨである。炭素原子および可変基Ｘ４からなるリンカー基は、可変基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含有する５員環を環Ｑに結合する。炭素原子は１つまたは２つの置換基Ｒ３を有し、それらはＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５およびＣ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６から独立して選択される。好ましい態様では、Ｒ３はＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３はＨまたはメチルである。
【００５９】
可変基Ｘ４はＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される。具体的な態様では、Ｘ４はＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、Ｓから選択される。可変基Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールから独立して選択される。一態様では、Ｒ７およびＲ８は水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。具体的な態様では、Ｒ７およびＲ８は水素およびメチルから独立して選択される。
【００６０】
本発明の態様では、Ｒ３は場合により環Ｑに結合し、それにより縮合環基を形成してもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ７またはＲ８は場合により環Ｑに結合し、環基を形成してもよい。
【００６１】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ７またはＲ８は場合により環Ｑに結合し、縮合環基を形成してもよい。
式Ｉは環Ｑを提供し、そしてそれは５〜７員を含有し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。本発明の具体的な態様では、環Ｑは５員環である。本発明のより具体的な態様では、Ｑは複素芳香環である。本発明のさらにより具体的な態様では、Ｑは式ＩＩに示すように：
【００６２】
【化７】
2007523178.tif 000008
【００６３】
である。
式ＩＩに提供されるように、環は２つの可変基Ｘ５およびＸ６を含有する。本発明の態様では、Ｘ５およびＸ６はＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。本発明の１種の好ましい態様では、Ｘ５およびＸ６は共にＮである。別の態様では、Ｘ５はＣであり、Ｘ６はＮである。さらに別の好ましい態様では、Ｘ５はＮであり、Ｘ６はＯである。
【００６４】
式ＩおよびＩＩは、それぞれ環Ｑまたは、Ｘ５およびＸ６を含有する環上に０〜４の可変基Ｒ２を考慮する。本発明の一態様では、１種の可変基Ｒ２が提供される。本発明の別の態様では、２種の可変基Ｒ２が提供される。可変基Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１以上の原子を含有する５‐または６‐員環からなる群から選択され、その環は場合により、Ｃ、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環と縮合してもよく、そして上記環および上記縮合環は１以上のＡにより置換されてもよい；本発明の好ましい態様では、可変基Ｒ２はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ０〜６アルキルヘテロアリールから選択される。本発明の好ましい態様では、Ｃ０〜６アルキルアリール、およびＣ０〜６アルキルヘテロアリール、より好ましくはアリールおよびヘテロアリールから、そしてさらにより好ましくは４−ピリジル、３−ピリジルおよびフェニルから選択される可変基Ｒ２が存在する。別の好ましい態様では、２種の可変基Ｒ２が存在する場合、１番目はアリールおよびヘテロアリールから選択され、そして２番目はＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。本発明の別の好ましい態様では、１種の可変基は４−ピリジルであり、他はメチルである。本発明の別の好ましい態様では、１種の可変基は４−ピリジルであり、他はシクロプロピルである。
【００６５】
式ＩおよびＩＩはさらに可変基Ｒ２、および１以上の可変基Ａによりさらに置換されることになる、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の下で定義された任意のＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基を考慮する。
【００６６】
可変基Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される原子を含有する５‐または６‐員環から独立して選択される。本発明の別の態様では、ＡはＣｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、およびＯＨから選択される。
【００６７】
本発明の態様は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の塩型を包含する。医薬組成物に使用するための塩は薬剤的に受容できる塩であるが、式Ｉの化合物の製造に有用であってもよい。
本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、たとえば、酸、たとえば無機または有機酸‐付加塩である。さらに、本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
【００６８】
別の薬剤的に受容できる塩およびこれらの塩を製造する方法は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）１９９０に見出すことができる。
【００６９】
式Ｉのある種の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し、本発明がすべてのそのような光学、ジアステレオマーおよび幾何異性体を包含すると理解すべきである。
【００７０】
また、本発明は式Ｉまたは式ＩＩの化合物の任意およびすべての互変異性型に関する。
本発明はさらに、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の水和物および溶媒和物に関する。
医薬組成物
本発明の一側面に従って、活性成分としての治療的有効量の式Ｉもしくは、さらにとりわけ式ＩＩの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和された塩を、１以上の薬剤的に受容できる希釈剤、添加剤、および／または不活性キャリアと一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００７１】
組成物は経口投与（たとえば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤またはカプセル剤）、滅菌溶液、懸濁剤または乳剤としての非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）、局所投与（たとえば軟膏剤、パッチまたはクリーム剤として）、または直腸投与（たとえば坐剤）に適切な形状であってもよい。
【００７２】
一般に、上記の組成物は１以上の慣用の添加剤、薬剤的に受容できる希釈剤および／または不活性キャリアを使用して、慣用の方法で製造することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における、式Ｉの化合物の適切な１日投与量は、経口投与ではおよそ０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７３】
活性成分の典型的な１日投与量は、広範に変化し、相当する徴候、治療されることになる疾患の重症度、投与経路、年齢、体重および患者の性、ならびに使用される具体的な化合物のような種々の因子に依存することになり、医師が決定することができる。
【００７４】
医療用途
本発明に従った化合物は個々の代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高度な効力と選択性を示すことが見出されている。したがって、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化に伴う状態の治療、およびｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化によって引き起こされる神経損傷の阻止に有用であることが期待される。該化合物を使用して、ヒトを含む哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害効果を生み出すことができる。
【００７５】
ｍＧｌｕＲ５を含むｍＧｌｕＲグループＩ受容体は中枢および末梢神経系、ならびに他の組織において高度に発現される。したがって、本発明の化合物が、急性および慢性神経および精神障害、消化器障害、ならびに慢性および急性疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ５媒介障害の治療に十分にふさわしいことが期待される。
【００７６】
本発明は治療において使用のための、先に定義した式ＩおよびＩＩの化合物に関する。
本発明はｍＧｌｕＲ５媒介障害の治療に使用するための、先に定義した式ＩおよびＩＩの化合物に関する。
【００７７】
本発明は、アルツハイマー病老年性痴呆、ＡＩＤＳ誘発痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、統合失調症、鬱病、不安症、急性不安症、網膜症のような眼科障害、糖尿病性網膜症、緑内障、耳鳴りのような聴性神経障害、化学療法誘発ニューロパチー、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症の治療において使用のための、先に定義した式ＩおよびＩＩの化合物に関する。
【００７８】
本発明は、偏頭痛、炎症性疼痛、ニューロパチー性疼痛、糖尿病性ニューロパチーのような障害、関節炎およびリューマチ性疾患、腰痛、術後疼痛ならびに狭心症、腎臓または胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む種々の状態に伴う疼痛の治療において使用のための、先に定義した式ＩおよびＩＩの化合物に関する。
【００７９】
本発明は、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏および虚血性傷害、血糖低下症、心血管病およびてんかんの治療において使用のための、先に定義した式ＩおよびＩＩの化合物に関する。
【００８０】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体媒介障害および先に記載の任意の障害の治療のための薬物の製造における、先に定義した式ＩおよびＩＩの化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、消化器障害の治療における式ＩおよびＩＩに記載の化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明の別の態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、Ｇ．Ｉ．逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療および発育不全の管理
を目的とした薬物の製造のための式ＩおよびＩＩに記載の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明の別の態様は、機能的消化器障害、たとえば消化機能障害（ＦＤ）の治療または予防を目的とした薬物製造のための式Ｉに記載の化合物の使用である。本発明のさらに別の側面は、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、たとえば便秘が優勢なＩＢＳ、下痢が優勢なＩＢＳまたは交互腸管運動優勢ＩＢＳの治療または予防を目的とした薬物の製造のための式Ｉに記載の化合物の使用である。
【００８３】
本発明の別の側面は、過度な食物摂取、ならびに結果として生じる肥満およびそれに伴う合併症の阻害による、肥満および肥満関連状態の治療および予防、ならびに摂食障害の治療を目的とした薬物の製造のための式Ｉに記載の化合物の使用である。
【００８４】
本発明のこれらおよび他の側面は以下において、より詳細に記載される。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５媒介障害および先に記載のいずれかの障害を患うか、またはそれらの恐れがある患者における、そのような状態の治療の方法を提供し、そしてそれは先に定義した式ＩおよびＩＩの化合物の有効量をかかる患者に投与することを含む。
【００８５】
具体的な障害の治療的または予防的処置のために必要な量は、治療される受容者、投与経路および治療されることになる疾患の重症度に依存して必然的に変化することになる。
本明細書の状況では、“治療（ｔｈｅｒａｐｙ）”および“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”という用語は、それに反する具体的な指示がなければ、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を包含する。“治療の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）”および“治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）”という用語は、それに応じて解釈すべきである。
【００８６】
本明細書では、特記しない限り、“アンタゴニスト”および“阻害剤”という用語は、いずれかの手段により、部分的、または完全に、リガンドによる反応の提示を導く伝達系路を遮断する化合物を意味することになる。
【００８７】
“障害”という用語は、特記しない限り、代謝型グルタメート受容体活性に伴う任意の状態および疾患を意味する。
非医療用途
治療用医薬品における式Ｉおよび式ＩＩの化合物、その塩または水和物の使用に加え、それらはまた、新規な治療薬の探索の一部としての、実験室動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化における薬理学的手段として有用である。
【００８８】
製造の方法
本発明の別の側面は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその塩もしくは水和物を製造するための工程を提供する。本発明の化合物の製造工程は、本明細書に記載される。
【００８９】
そのような工程の下記の説明を通じて、有機合成分野の専門家が容易に理解する方法で、適宜、適切な保護基が種々の反応物および中間体に添加され、その後それらから除去されることを理解すべきである。そのような保護基の使用のための慣用の手順、および適切な保護基の例はたとえば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。さらに、化学的操作による基または置換基の、別の基または置換基への変換は、最終生成物に至る合成経路上の任意の中間体または最終生成物に対して行ってもよく、可能性がある変換の型は、変換において使用される条件または試薬に対して、その段階で分子が持つ別の官能基の固有の非互換性によってだけ限定されると理解すべきである。そのような固有の非互換性、およびふさわしい順番で適切な変換および合成段階を実行することによりそれらを回避する方法は、有機合成分野の専門家により容易に理解されるであろう。変換の例は以下に示し、記載された変換は例示されている一般的な基または置換基に限定されないことを理解すべきである。その他の適切な変換に関する参考文献および説明は“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ-Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に示される。他の適切な反応の参考文献および説明は、有機化学の教科書、たとえば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，４版．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）または“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に示される。中間体および最終生成物の精製のための技術には、たとえばカラム上、または回転プレート上の順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液体‐液体または固体‐液体抽出が挙げられ、それらは当業者により容易に理解されるであろう。置換基および基の定義は、異なって定義される場合を除いて、式Ｉのとおりである。“室温”および“周囲温度”という用語は、特記しない限り、１６〜２５℃間の温度を意味することになる。
【００９０】
“還流”という用語は、使用される溶媒に関して、指定された溶媒の沸点、またはそれ以上の温度を意味することになる。
略語
ａｔｍ              大気
ａｑ．              水性
ＣＤＩ              Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＣ              Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ            Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＡ                エチルアセテート
ＥＤＣｌ            Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ          エチルアセテート
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ｈ                  時間（複数の時間）
ＨＯＢｔ            Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＣＰＢＡ          ｍ−クロル安息香酸
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ｎＢｕＬｉ          １−ブチルリチウム
Ｎｏｖｏｚｙｍｅ  ４３５(R)    ポリマーに支持されたカンジダアンタルチカリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｔｉｃａ  Ｌｉｐａｓｅ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ，Ｂａｇｓｖａｅｒｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）
ｏ．ｎ．            一晩
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ．  室温
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＢＯＣ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎＢｕ              ｎ−ブチル
ＥＤＣ              １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＰＰＴＳ            ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＴＢＡＦ            テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｐＴｓＯＨ          ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＰＥ              固相抽出（通常ミニクロマトグラフィーのためにシリカゲルを含有する）
ｓａｔ．            飽和された
ｎ−ＢｕＬｉ        １−ブチルリチウム
ＯＭｓ              メシレートまたはメタンスルホネートエステル
ＯＴｓ              トシレート、トルエンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホネートエステル
ＨｅｔＡｒ          ヘテロアリール
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
ＥｔＯＡｃ          エチルアセテート
ＥｔＯＨ            エタノール
ＥｔＩ              ヨードエタン
Ｅｔ                エチル
ＭｅＩ              ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ        メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ                メチル
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ            ＨＰＬＣ質量分析
中間体の製造
以下に示す合成経路において提供される中間体は、式ＩまたはＩＩの化合物の付加的な製造に有用である。他の出発物質は市販されているか、または文献に記載の方法により製造することができる。以下に記載の合成経路は、使用可能な限定的でない製造例である。当業者は別の経路を使用してもよいことを理解するであろう。
【００９１】
１−アリール−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル
【００９２】
【化８】
2007523178.tif 000009
【００９３】
スキーム１では、ピラゾールカルボン酸エステルは、４０〜１４０℃の温度で、エタノールのような溶媒中、３−アリールヒドラゾンとアルキル２−ホルミル−３−オキソプロパノエートの反応により得ることができる。［Ｈｏｌｚｅｒ，Ｗ．；Ｓｅｉｒｉｎｇｅｒ，Ｇ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；１９９３，３０；８６５−８７２．］
２−アリール−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド
【００９４】
【化９】
2007523178.tif 000010
【００９５】
スキーム２では、［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒドは、−２０〜１２０℃において、ジオキサンまたはＴＨＦの水性混合物中、たとえば過ヨウ素酸を使用して、酸化的開裂によりアリールグルコーストリアゾールから得ることができる。アリールグルコーストリアゾールは、−２０〜１２０℃において、たとえばジオキサンまたはＴＨＦの水性混合物中、硫酸銅（ＩＩ）の存在下で、中間体アリールグルコサゾンの環化により得ることができる。アリールグルコサゾンは次に、−２０〜１２０℃で酢酸および水中における、アリールヒドラジンとフラクトースのカップリングにより生成する。
［Ｂｕｃｋｌｅｒ，Ｒ．；Ｈａｒｔｚｌｅｒ，Ｈ．；Ｋｕｒｃｈａｃｏｖａ，Ｅ．；Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｇ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｂ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；１９７８；２１（１２）；１２５４−１２６０およびＲｉｅｂｓｏｍｅｒ，Ｊ．；Ｓｕｍｒｅｌｌ，Ｇ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；１９４８；１３（６）；８０７−８１４］
１−アリール−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エステル
【００９６】
【化１０】
2007523178.tif 000011
【００９７】
スキーム３では、１−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−誘導体は、市販のアニリンから、初めにジアゾ化、次にメチルイソシアネートを使用した、１，２，４−トリアゾールへの環化により、製造することができる(Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．，Ｔｏｍｉｅ，Ｍ．，Ｙｏｎｅｄａ，Ｎ．ａｎｄ  Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｍ．：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７５，６０９-６１０を参照されたい）。次に得られたエステルを還元し、対応するアルコールを得る（Ｇｅｎｉｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３−９７０を参照されたい）。
【００９８】
（１−アリール−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アルキルアルコール
【００９９】
【化１１】
2007523178.tif 000012
【０１００】
スキーム４では、１−アリール−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−誘導体は、初めにジアゾ化、次にＮａＮ３を使用した、ジアゾニウム塩から対応するアジドへの変換により、市販のアニリンから製造することができる。アリールアジドは、つぎに、触媒ＣｕＳＯ４を使用して位置特異的様式で、プロパルギルアルコールに環化され、［１，２，３］トリアゾールアルコール中間体を得ることができる。（Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．，Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．，Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．：Ａｎｇｅｗ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．２００２，４１，１４，２５９６-２５９９．）
５−アセチル−２−アリール−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【０１０１】
【化１２】
2007523178.tif 000013
【０１０２】
スキーム５では、５−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−３−オンは、４０〜１４０℃の温度で、トルエン、ジオキサンまたはＴＨＦのような溶媒中、２−オキソ−Ｎ′−アリールプロパンイミドヒドラジドとカルボニルジクロリドまたはカルボニルジイミダゾールの環化により得ることができる。２−オキソ−Ｎ′−アリールプロパンイミドヒドラジドは、−４０〜４０℃の温度で、メタノール／水中、酢酸カリウムの存在下、アリールジアゾニウム塩、たとえばテトラフルオロボレート塩と、３−ハロペンタン−２，４−ジオン、たとえばハロ＝クロロとの反応により合成し、中間体を得ることができ、それはその後、ｉｎ  ｓｉｔｕで、たとえばメタノール、エタノール、ジオキサンまたはＴＨＦ中、アンモニアにより処理される［米国特許第４，４００，５１７号、１９８３］。
【０１０３】
３−アルキルスルホニル［１，２，４］トリアゾール
【０１０４】
【化１３】
2007523178.tif 000014
【０１０５】
スキーム６では、３−アルキルスルホニル［１，２，４］トリアゾールは、−３０〜１００℃で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、アセトンなどの中で、対応するジヒドロ−［１，２，４］トリアゾールチオンから、はじめに硫黄原子をＭｅＩおよびＥｔＩのような第１アルキルハライド（それぞれアルキルはＭｅおよびＥｔ）によりアルキル化し、続いて−２０〜１２０℃で、たとえば水と酢酸の混合物中のＫＭｎＯ４、もしくはＤＣＭ中ＭＣＰＢＡを使用して、またはいずれか別の適切な酸化剤を使用して製造することができる。ジヒドロ［１，２，４］トリアゾールチオンは、−２０〜１００℃の温度で、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＭｅＣＮのような適切な溶媒中、たとえばピリジン中の酸クロリド、ブロミドもしくはフルオリド（ＬＧはＣｌ、ＢｒまたはＦ）、または酸（ＬＧはＯＨ）（それらは標準活性化試薬、たとえばＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣｌまたはＨＢＴＵにより、ＨＯＢｒまたはＤＭＡＰのような共‐試薬の存在下で、またはそれらを使用せずにｉｎ  ｓｉｔｕで活性化される）のような任意の適切なアシル化剤を使用した、チオセミカルバジドの初めのＮ−アシル化、続いてアシル化条件下で自然に、またはピリジン中、もしくは水性溶媒中、塩基、たとえばＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３の存在下で、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＤＭＦのような共溶媒と共に、またはそれらを使用せずに、５０〜１５０℃で加熱することによる、初めに形成された非環式中間体の閉環により製造される。この非環式中間体はまた、たとえば２−プロパノール、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの中で、−２０〜１２０℃において、適切なアシルヒドラジドを、適切なイソチオシアネートで処理することにより形成してもよい。
【０１０６】
３−アミノ［１，２，４］トリアゾール
【０１０７】
【化１４】
2007523178.tif 000015
【０１０８】
スキーム７では、７，３−アミノ［１，２，４］トリアゾールは、適切な溶媒、たとえば、ＴＨＦ、ピリジンまたはＤＭＦ中、−２０〜１００℃において、脱離基ＬＧを持つ適切なアシル化剤によりカルボノヒドラゾニックジアミドを処理することにより得ることができる。反応は、初めに、トリアゾール環を自然に形成するか、またはたとえばピリジンまたはＤＭＦ中で５０〜２００℃で加熱することにより、それを形成することができる中間体を導く。脱離基ＬＧは、クロロ、または本明細書で先に記載のように、標準活性化試薬による対応する酸（ＬＧはＯＨ）のｉｎ  ｓｉｔｕ処理により生成するような、いずれか別の適切な脱離基であってもよい。カルボノヒドラゾニックジアミドはイソチオウレアから生成されてもよく、そのＳ−アルキル（たとえばＳ−ＭｅまたはＳ−Ｅｔ）部分は−２０〜１８０℃で、ピリジン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦなどのような溶媒中、ヒドラジンによる処理時に、脱離基としての役割を果たす。中間体はまた、ヒドラジンとの反応に記載された条件と同じ条件下で、アシルヒドラジンによるイソチオウレアの処理により直接生じてもよい。イソチオウレアは−１００〜１００℃で、たとえばアセトン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの中でのＭｅＩおよびＥｔＩによる対応するチオウレアのＳ−アルキル化により得られる。
【０１０９】
その他の５員複素環式芳香族化合物
式Ｉの化合物製造に有用な５員複素環式芳香環の製造のための別の方法は、文献および本、たとえば“Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，２版．２０００”に見出される。
【０１１０】
［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルＮ′−フェニルアシルヒドラジド
【０１１１】
【化１５】
2007523178.tif 000016
【０１１２】
スキーム８では、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルＮ′−アリールアシルヒドラジドは、本明細書で先に記載の標準カップリング条件下で、対応する酸とアリールヒドラジンの反応により得ることができる。酸は、０〜１００℃の温度でメタノールまたはＴＨＦ／水のような溶媒中、水酸化カリウムのような標準条件を使用して、その対応するアルキルエステルの加水分解により得ることができる。本明細書で先に記載の標準条件下、たとえばメチルクロロアセテートまたはプロピオネートによるトリアゾールチオンのアルキル化によりアルキルエステルを得る。
【０１１３】
官能基変換
【０１１４】
【化１６】
2007523178.tif 000017
【０１１５】
スキーム９では、脂肪族アルコールは、標準法によって、たとえば、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドのいずれかと組み合わせたトリフェニルホスフィンの使用により、あるいはトリブロモホスフィンまたはチオニルクロリドによる処理により、対応するハライドに変換することができる。アルコールは、非求核塩基の存在下で、アルコールと一緒に適切なスルホニルハライドまたはスルホニル無水物を使用することにより、メシレートまたはトシレートのような別の脱離基に変換し、対応するスルホネートを得ることができる。クロリドまたはスルホネートは、ＬｉＢｒのようなブロミド塩、またはＬｉＩのようなヨージド塩による処理により、対応するブロミドまたはヨージドに変換することができる。アルコールを得るための別の標準法には、遷移金属触媒、たとえばルテニウムまたはイリジウムの錯体、あるいはパラジウム炭素の存在下、一般的な還元剤、たとえばボラン、リチウムボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、または水素を使用することによる、メチルもしくはエチルエステル、アルデヒドまたはケトンのような、対応するカルボニル含有基の還元が挙げられる。ケトンおよび第２アルコールは、標準プロトコールに従って、適切な炭素求核試薬、たとえばアルカリ‐グリニャール試薬またはアルキル‐リチウム試薬により、それぞれカルボン酸エステルおよびアルデヒドを処理することにより得ることができる。複素環式芳香族アルデヒドは、当業者に公知の酸化手順、たとえば酸化剤としてＭｎＯ２の使用により、またはＳｗｅｒｎ酸化により、対応する第１アルコールから製造することができる。
【０１１６】
キラルな第２アルコールの立体選択的製造
【０１１７】
【化１７】
2007523178.tif 000018
【０１１８】
スキーム９ａに表された、エナンチオマーとして純粋な、または濃縮された生成物（ＲはＭｅまたはＥｔ）は、０〜９０℃の温度で、アセチル化試薬、たとえばビニルアセテート、別の置換されたアルキルアセテート、ペンタフルオロフェニルアセテートまたはニトロ‐もしくはハロフェニルアセテートを使用して、有機溶媒、たとえばトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＤＣＭ中、たとえばポリマーに結合したカンジダアンタークチカリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ  ４３５（登録商標））、または別のエステラーゼ、たとえばカンジダルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）もしくは蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）による、酵素に触媒されたアセチル化を使用して、ラセミまたはスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）第２アルコールの速度論的分割により得られ、濃縮された（Ｒ）−アセテートおよび濃縮された（Ｓ）−アルコールを生じる。（Ｒ）−アセテートは、たとえばＴＨＦと水の混合物中、水酸化リチウムにより、または本明細書で以下に記載のいずれか別の方法により、対応するアルコールに加水分解し、反対のエナンチオマーとして濃縮された、または純粋なアルコールを得てもよい。
【０１１９】
最終化合物の製造
以下に記載された、式Ｉの最終化合物の製造の限定的でない方法は、図によって説明および例示し、そこでは中間体の一般的な基、またはその他の構造要素は、式Ｉのそれらに対応する。式Ｉとは違ったいずれか別の一般的な基または構造要素を含有する中間体は、そのような基または要素が反応を妨害せず、それが当業者に公知の後の段階で、対応する式Ｉの基または要素に化学的に変換可能であるならば、例示された反応に使用できると理解すべきである。
【０１２０】
Ｎ−、Ｃ−、またはＳ−求核試薬による求核置換
【０１２１】
【化１８】
2007523178.tif 000019
【０１２２】
スキーム１０では、式Ｉの化合物は脱離基（ＬＧ）の求核置換を介したボンド形成によって製造してもよく、そこでは求核原子は複素環アミンのアミノ‐窒素原子、アルキル置換された複素環式芳香族のアルファ‐炭素、［１，２，４］トリアゾール−３−チオール互変異性体の硫黄原子および第２脂肪族アミン、たとえばピペラジン誘導体の窒素原子であってもよい。複素環式アミンのアミノ‐窒素原子、およびアルキル置換された複素環式芳香族のアルファ‐炭素は一般に中性のプロトン化型では反応性ではなく、したがって好ましくは、−１００〜１５０℃の温度で、ｉｎ  ｓｉｔｕまたは脱離基を持つ適切な求電子試薬との反応のすぐ前のいずれかに、適切な溶媒中の塩基、たとえばＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはトルエン中のリチウムジイソプロピルアミンもしくはｎ−ＢｕＬｉ、または、たとえばＤＭＦ中のＮａＨ、またはアセトニトリルもしくは２−ブタノンのようなケトン中のＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３による処理によって、完全にまたは部分的にいっそう求核性のアニオン型に変換される。［１，２，４］トリアゾール−３−チオールの硫黄原子、および第２脂肪族アミンの窒素原子は、対応する中性型において脱離基を置換するために十分求核性であってもよいが、好ましくはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＥＡなどのような塩基を添加し、０〜１５０℃においてアセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような溶媒中の反応を促進する。炭素求核試薬の場合、脱離基は好ましくはブロモであり、別の求核試薬の場合、適切な脱離基ＬＧの例にはクロロ、ブロモ、ＯＭおよびＯＴが挙げられる。場合により、反応物中のアルカリ金属ヨージド、たとえばＬｉＩの触媒的または化学量論的量が存在して、脱離基のヨウ素へのｉｎ  ｓｉｔｕ置換を介して反応を促進してもよい。
【０１２３】
求核酸素への結合
【０１２４】
【化１９】
2007523178.tif 000020
【０１２５】
スキーム１１では、式Ｉの化合物（式中、式Ｉに示されたＸ４はＯである）は脱離基（ＬＧ）の求核置換を介したボンド形成によって製造されてもよく、ここでアルコールは塩基性条件下でＯ−求核試薬として作用する。使用する塩基には、０〜８０℃の温度における、極性の非プロトン溶媒、たとえばＤＭＦまたはアセトニトリル中の、強い水素化物塩基、たとえばＮａＨ、またはより穏やかな塩基、たとえばＣｓ２ＣＯ３を挙げることができるが、キラルアルコールの場合、直接エナンチオマーとして純粋な生成物を得るための好ましい塩基はＣｓ２ＣＯ３である。適切な脱離基の例としては、メタンスルホニルおよびエタンスルホニルのようなアルキルスルホニル、およびクロロのようなハロゲンが挙げられる。
【０１２６】
５−置換３−アリール−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンへの環形成
【０１２７】
【化２０】
2007523178.tif 000021
【０１２８】
スキーム１２では、式Ｉの化合物は、たとえばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１１５７−１１６７の中で類似のオキサジアゾロンに関して記載されたように、５０〜２００℃で、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンまたはＤＭＦのような溶媒中、ＴＥＡまたはＤＥＡのような塩基の存在下で、適切に置換されたアシルヒドラジドをホスゲンと共に濃縮することにより製造することができる。
【０１２９】
本発明はさらに下記の化合物に関し、それらは式Ｉの化合物の製造における中間体として使用することができる；
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−ｙｌ）−アミン
４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（４−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
メチル［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセテート
［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］酢酸
Ｎ′−（３−クロロフェニル）−２−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセトヒドラジド
５−（１−クロロエチル）−２−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
２−（３−クロロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
Ｎ′−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロパンイミドヒドラジド
エチル１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール
１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール
４−（１−クロロエチル）−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール
メタンスルホン酸１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルエステル
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
メタンスルホン酸１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルエステル
【実施例】
【０１３０】
本発明は下記の限定的でない実施例によって説明されることになる。
一般的方法
すべての出発物質は市販されているか、または以前に文献に記載されている。
【０１３１】
１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中、参照としてＴＭＳまたは残余の溶媒シグナルを使用し、１ＨＮＭＲに関してそれぞれ３００、４００および４００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ  ＋４００スペクトロメーターのいずれかで記録した。すべての報告された化学シフトは、デルタスケール上、ｐｐｍで表し、シグナルの微細な分裂（ｓ：シングレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット）は記録中に現れる。
【０１３２】
液体クロマトグラフィー分離と連続したマススペクトル検出による分析は、Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５（ＬＣ）およびＺＱ単一四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳで記録した。質量分析計には、正および／または負イオンモードで操作されるエレクトロスプレイイオン源を備えた。イオンスプレイ電圧は±３ｋＶであり、質量分析計はスキャン時間０．８ｓでｍ／ｚ１００〜７００でスキャンした。１０ｍＭアンモニウムアセテート（ａｑ．）中、または０．１％ＴＦＡ（ａｑ．）中の５％〜１００％アセトニトリルの直線グラジエントをカラムＸ−ＴｅｒｒａＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ８、２．１ｘ５０ｍｍ、３．５ｍｍに載せた。プレパラティブ逆相クロマトグラフィーは、カラムとしてＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８、１９ｘ３００ｍｍ、７ｍｍを使用して、ダイオードアレイ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎオートプレパラティブＨＰＬＣで行った。クロマトトロンによる精製は、ＴＣ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７９２４Ｔクロマトトロンを使用して、コーティング層１、２、または４ｍｍの、回転するシリカゲル／石膏（Ｍｅｒｃｋ、６０  ＰＦ−２５４、硫酸カルシウム）コーティングガラスシート上で行った。また、生成物の精製は、シリカを満たしたガラスカラム中、フラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【０１３３】
超音波加熱は２４５０ＭＨｚで連続照射するＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒシングルモードマイクロウェーブキャビティー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で行った。
【０１３４】
実施例１
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
３ｍｌピリジン中の１０００ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）のＮ−アミノ−Ｎ′，Ｎ′′−ジメチル−グアニジンヒドロヨージド（ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）（Ｈｅｎｒｙ；Ｓｍｉｔｈ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；７３；１９５１；１８５８）および７７４ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）イソニコチノイルクロリド塩酸塩は、マイクロウェーブ照射下で、１６０℃、５分間加熱した。水性飽和Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。エタノール、水およびＥＡからの再結晶化により、標題化合物２１６ｍｇ（２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８５（ｄ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，１Ｈ）７．６５（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｍ，２Ｈ）
実施例２
４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−チオン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−３−チオセミカルバジド（９０２ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（９６０ｍｇ、７．８０）、ＥＤＣｌ（１．６４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）は室温で一晩撹拌した。反応混合物はＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％水性塩酸、水、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣はＮａＯＨ（５３．４ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ、５％水性）中、６０℃で一晩撹拌した。混合物は室温に戻し、１Ｎ水性ＨＣｌを使用して、ｐＨ約６に合わせた。水相は固体ＮａＣｌで飽和し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相はブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮して乾燥し、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
実施例３
４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
イソニコチノイルクロリド塩酸塩（２７．５ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−チオセミカルバジド（１６．４ｇ、１５５．９ｍｍｏｌ）はピリジン（２００ｍｌ）中で混合し、アルゴン下、周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固後、水性水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ、２Ｍ、５００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、溶液は６Ｎ塩酸で中和した。形成された沈殿はろ過により集め、標題化合物（淡黄色固体、１６．４ｇ、５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．７８（ｄｄ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例４
４−クロロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
イソニコチノヒドラジド（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルイソチオシアネート（４．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）は２−プロパノール（１００ｍｌ）中で混合し、一晩７０℃に加熱した。反応物を室温に戻し、蒸発乾固した。Ｈ２Ｏ（１７０ｍＬ）続いてＮａＨＣＯ３（６．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物は室温に戻し、濃塩酸で酸性化し、標題化合物９．０ｇ（９４％）をろ過により集めた。１ＨＮＭＲ：０．６３（ｍ，２Ｈ）１．００（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，２Ｈ）８．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
実施例５
４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）中の４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１０００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）溶液に、エタノール中のヨードメタン（０．５２ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン２００ｍＬで抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．００ｇ、９４％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．８１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
実施例６
４−（４−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
エタノール（３ｍＬ）中のヨードメタン（０．４５７ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）溶液は、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、その後有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物（７２９．１ｍｇ、６９％、ベージュ色の固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d （ｐｐｍ）：８．７７（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）
実施例７
４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
酢酸中の４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１０００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１．１５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で３時間撹拌した。紫色が脱色されるまで亜硫酸水素ナトリウムを添加した。クロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物（１．０１ｇ、８７％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．８９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
実施例８
４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
水（２２．０ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（５２５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液
は、酢酸（１１ｍＬ）中の４−（４−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（５１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下して加えた。３時間撹拌後、紫色が脱色されるまで亜硫酸水素ナトリウムを添加した。反応混合物はクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物（５４６．７ｍｇ、９４％、白色固体）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d （ｐｐｍ）：８．８６（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例９
メチル［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセテート
１．７５ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンおよび２．４７ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３を溶解し、それぞれＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に懸濁し、５滴のＤＭＦ、続いて０．８１ｍＬ（９．１８ｍｍｏｌ）のメチルクロロアセテートを添加した。反応物はアルゴン下、室温で一晩撹拌した。ろ過後、ろ液をＥＡに溶解し、水で洗浄した。水層にブラインおよび炭酸水素ナトリウムを添加し、続いてＤＣＭおよびＥＡで抽出した。すべての有機層をプールし、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１〜１０／１）により標題化合物２．１９ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：８．８９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例１０
［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］酢酸
２．００ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）のメチル［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセテートはＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。０．４５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）水酸化カリウムを添加した。室温で１８時間撹拌後、温度を５０℃に上げた。それから３時間後、さらに水酸化カリウム（０．２０ｇ）を添加し、付加的に３時間撹拌を続けた。混合物を冷やし、水性ＫＯＨで希釈し、ＥＡで洗浄した。水層はｐＨ２に酸性化し、蒸発乾固し、未精製の標題化合物を得て、それを直接次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９８（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．２６−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
実施例１１
Ｎ′−（３−クロロフェニル）−２−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセトヒドラジド
先のステップ由来の未精製の［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］酢酸は、アルゴン下でＤＭＦ／ＭｅＣＮ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解し、続いて１．０４ｇ（７．８１ｍｍｏｌ）ＨＯＢｔ、１．４０ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）ＥＤＣｌ、２ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）ＤＥＡおよび０．８５ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）３−クロロフェニルヒドラジンを添加した。１．５時間撹拌後、容量を真空下で減らし、水で希釈した。ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＣＯ３、クエン酸、最後にブラインで洗浄し、留去後、未精製物を得て、それをシリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、標題化合物１．０７ｇ（４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．８９−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ）。
【０１４２】
実施例１２
５−（１−クロロエチル）−２−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５００ｍｇ、２．1ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌後、溶媒および過剰なＳＯＣｌ２を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：３０）により標題化合物５００ｍｇ収量を得た。１ＨＮＭＲ：１．９（ｄ，３Ｈ）５．０（ｑ，１Ｈ）７．２（ｄｄｄ，１Ｈ）７．４（ｔ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，１Ｈ）８．０（ｔ，１Ｈ）１１．９（ｓ，１Ｈ）
実施例１３
２−（３−クロロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
水（７０ｍＬ）中のボロヒドリドナトリウム（３００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、酢酸（２ｍＬ）を添加した。ＭｅＯＨは減圧下で除去した。１２時間、７℃で、標題化合物をろ過し、２ｇの収量を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：１．５（ｄ，３Ｈ）４．７（ｑ，１Ｈ）７．１（ｄ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，１Ｈ）７．９（ｓ，１Ｈ）
実施例１４
５−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
トルエン（１．８ｍＬ）中のホスゲン（３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中のＮ′−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロパンイミドヒドラジド（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５６０μｌ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物は窒素化で２時間、室温で撹拌し、ろ過し、トルエンで洗浄した。固体はＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した。溶液は乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：４０）により標題化合物２００ｍｇ収量を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋−１）２３６
実施例１５
Ｎ′−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロパンイミドヒドラジド
水（３００ｍＬ）中の３−クロロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）は、０℃で、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の３−クロロペンタン−２，４−ジオン（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。結晶はＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に再溶解し、溶液はＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに添加した。１時間撹拌後、水を添加して沈殿物を導き、それをろ過し、乾燥し、標題化合物の収量５．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋−１）２１０
実施例１６
エチル１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）は０℃でＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のエチル２−ホルミル−３−オキソプロパノエート（３．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９３，３０，８６５−８７２］。添加完了後、反応物を室温に戻し、その後一晩撹拌した。反応混合物は濃縮し、残渣はＥｔＯＨから再結晶化し、標題化合物４．２ｇ（６５％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．２９（ｔ，３Ｈ）４．２５（ｑ，２Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｔ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
実施例１７
［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のエチル１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素下、室温でＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．６５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。混合物は室温に戻し、さらに１．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）および１５％水性ＮａＯＨ（２．６ｍＬ）を順番に添加することにより反応を停止した。混合物を２０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、標題化合物３．４ｇ（９７％）を得た。１ＨＮＭＲ：４．６８（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）
実施例１８
１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
ＭｎＯ２は、室温で、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３．４ｇ）に添加した。混合物は、４０℃で、一晩撹拌した。混合物はセライトでろ過し、セライトはＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、標題化合物２．５ｇ（７６％）を得た。１ＨＮＭＲ：７．３５（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．７９（ｔ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）
実施例１９
１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、０℃でＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ（１１ｍＬ、３Ｍ、３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物は０℃で１５分間、および室温で２時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、標題化合物２．７ｇ（１００％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．５０（ｄ，３Ｈ）４．９２（ｑ，１Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｔ，１Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｔ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）
実施例２０
１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール
Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）は、０℃でＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ（４．８ｍＬ、３Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応物は０℃で３０分間、そして室温で１時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相は乾燥し、濃縮して、標題化合物１．１４ｇ（１００％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．５８（ｄ，３Ｈ）５．０８（ｑ，１Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｔ，１Ｈ）
実施例２１
４−（１−クロロエチル）−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＭＦ２滴をＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中の１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール（１９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に添加し、反応物は７０℃で２時間加熱した。過剰なＳＯＣｌ２は留去し、残渣は真空下で乾燥し、標題化合物の収量２００ｍｇ（１００％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．９５（ｄ，３Ｈ）５．２８（ｑ，１Ｈ）７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｔ，１Ｈ）
実施例２２
１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
３−クロロベンゼンジアゾニウムクロリド溶液は、１０％ＨＣｌ（３５ｍＬ）中の３−クロロアニリン（２．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）および水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．７３ｇ、２５ｍｍｏｌ）から製造した。この溶液をメチルイソシアネート（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍＬ）および水（２４ｍＬ）の混合物に、０〜５℃で、３０分間かけて、撹拌しながら滴下して加えた。同じ温度で１時間撹拌を続け、その後、メタノールを真空下で除去し、得られた生成物はＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物は１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で続けて洗浄し、その後乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。未精製固体は沸騰ベンゼンから再結晶化し、茶色固体として標題化合物１．５４ｇ（３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７-７．５３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
実施例２３
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール
２−プロパノール（１７ｍＬ）中のボロヒドリドリチウム（９４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物は、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．1ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを密閉し、反応物を一晩、室温で撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して、過剰なヒドリドを分解し、反応混合物をシリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー（ＳＰＥ、ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により白色固体として、所望する生成物１８６ｍｇ（４２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．５５（ｓ１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，１Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｔ，１Ｈ）
実施例２４
メタンスルホン酸１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルエステル
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）はＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁し、懸濁液は０℃に冷やした。これにメタンスルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８６ｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌した。氷浴中のこの反応混合物に、冷やした飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加した。有機相はブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色オイル９９ｍｇ（７８％）を得て、そのＮＭＲは標題化合物および３−クロロメチル−１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの１：２混合物であることを示した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，０．６７Ｈ），８．５５（ｓ，０．３３Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，１Ｈ），７．４１-７．４９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１．２７Ｈ），４．７３（ｓ，０．７９Ｈ），２．８２（ｓ，２．３Ｈ）。
【０１４４】
実施例２５
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノール
１−アジド−３−クロロベンゼン（０．５６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（０．１８ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）はｔ−ブタノール／水１：１（１２ｍＬ）に溶解した。アスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ溶液、０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）および硫酸銅５水和物（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰＥ、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＬ２中５％ＭｅＯＨ）により白色固体として標題化合物２７５ｍｇ（４２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（見かけのｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５-７．４９（ｍ，Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例２６
メタンスルホン酸１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）は、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノール（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。冷ＮａＨＣＯ３（飽和溶液、５ｍＬ）を添加し、その後有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した未精製黄色オイルをエーテルで粉砕して、白色固体として標題化合物０．１７ｇ（６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４５-７．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例２７
３−（３−クロロフェニル）−５−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
１．０４ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のＮ′−（３−クロロフェニル）−２−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセトヒドラジドは、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、氷浴上で冷やした。０．４５ｍＬ（５．６２ｍｍｏｌ）ＴＥＡおよび０．５１ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）ＣＤＩを添加し、反応物をＡｒ下、室温で１５．５時間撹拌した。変換が起きなかったので、ジオキサン（５０ｍＬ）を添加して均一な反応混合物とし、それを６８℃に加熱した。これに、付加的な０．４５ｍＬ（５．６２ｍｍｏｌ）ＴＥＡおよび０．５１ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）ＣＤＩを添加し、最終的にトルエン中の２０％ホスゲン１．５ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）を０．４５ｍＬ（５．６２ｍｍｏｌ）ＴＥＡと一緒に加え、２時間撹拌した。この後、付加的な同じ量のホスゲンおよびＴＥＡを添加し、再び３０分間撹拌した。反応混合物は真空下で、元の容量の約２／３に減らし、氷／ブライン上に注ぎ、ＥＡで抽出し、その後Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水層はＥＡで再抽出し、有機層をプールし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固させた。未精製物はシリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）でろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１を使用してシリカで精製し、粗生成物を得て、それをさらに、ゆるやかなグラジエント、純ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１〜１／１を使用してシリカで精製し、留去および乾燥後に標題化合物５９３ｍｇ（５３％）を得た。１ＨＮＭＲ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）
実施例２８
２−（３−クロロフェニル）−５−｛１−［メチル（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］エチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
ＮａＨ（３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）は、窒素下でＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間撹拌後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（１−クロロエチル）−２−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間撹拌後、１０ｍＬ飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより収量９ｍｇの所望する生成物を得た。１ＨＮＭＲ：１．６（ｄ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），４．７（ｑ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，２Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）
実施例２９
４−（５−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
ＮａＨ（２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−［４−メチル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物は６０℃で一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４０：１）により精製し、標題化合物４３ｍｇ（２５％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．７９（ｄ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ）
実施例３０
４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Ｃｓ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル］ピリジン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物は６０℃で４０時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４０：１）により精製し、標題化合物２３ｍｇ（１７％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．９５（ｄ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｑ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），８．７４（ｄ，２Ｈ）
実施例３１
４−［５−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−（１−クロロエチル）−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物は６０℃で２４時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４０：１）により精製し、標題化合物１１３ｍｇ（６８％）を得た。１ＨＮＭＲ：０．７３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｑ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，２Ｈ）
実施例３２
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
アセトニトリル（３ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルエステル（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−クロロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液は室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水相はＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相はブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、シリカゲルで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＥ、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ中２〜５％ＭｅＯＨ）により標題化合物１４ｍｇ（３８％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，Ｈ），７．７３-７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．２９（５，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５-１．２８（ｍ，４Ｈ）
実施例３３
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
水素化ナトリウム（６０％油分散物、１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、混合物は４５分間撹拌した。４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱し、４０時間撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰＥ、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により標題化合物１８ｍｇを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７８-７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６７-７．７４（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．０８-１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８６-０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
実施例３４
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルエステル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）は室温で１８時間撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相は水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰＥ、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ中５〜１５％ＭｅＯＨ）により３９ｍｇ（７３％）の白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．８０（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８-７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ  ３Ｈ）．
実施例３５
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルエステル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）は室温で１８時間撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水相はＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相は水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰＥ、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ中５〜１５％ＭｅＯＨ）により４５ｍｇ（７９％）の白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：８．７８（ｄｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ，１Ｈ），７．３７-７．４８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．１４-１．２７（ｍ，２Ｈ），０．７７-０．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
実施例３６
４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
水素化ナトリウム（６０％油分散物、１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］メタノール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物は４５分間、室温で撹拌した。４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を油浴で８０℃に加熱し、４０時間撹拌した。混合物はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、水相を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相はブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰＥ、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ中３〜３０％ＭｅＯＨ）により標題化合物１８ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：９．７５（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝２，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２-７．５１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．１６（７，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．０８-１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７６-０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
実施例３７
（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチルアセテートおよび（１Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール
ビニルアセテート（３５０μＬ、３．８ｍｍｏｌ）は、トルエン（１０ｍＬ）中の１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標）（８０ｍｇ）に添加し、混合物はアルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物はセライトでろ過し、セライトはＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液は留去し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４０：１）で精製し、（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチルアセテート３２０ｍｇ（４５％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．７０（ｄ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｑ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ）。（１Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノールも収率４９％で得られた。１ＨＮＭＲ：１．６５（ｄ，３Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ）
実施例３８
（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール
水酸化リチウム一水和物（１０２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ／水１：１（10mL）中の（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチルアセテート（３２３ｍｇ、１．２１）に添加した。１８時間撹拌後、混合物の容量を真空下で約１／２に減らし、その後ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。留去および乾燥後、標題化合物２７０ｍｇ（１００％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．６４（ｄ，３Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例３９
４−（５−｛（１Ｒ）−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール（１４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−［４−メチル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル］−ピリジン（１４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物は６０℃で４８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物はＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４０：１）により精製し、標題化合物６９ｍｇ（２７％）を得た。１ＨＮＭＲ：１．９５（ｄ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｑ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
薬理学
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性のための標準アッセイを使用して解析することができる。グルタメート受容体アッセイの例は、たとえばＡｒａｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：７５７（１９９２）、Ｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：１６９（１９９２）、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １５：６１０３（１９９５）、Ｂａｌａｚｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ６９：１５１（１９９７）に記載のように、当業者に公知である。これらの刊行物に記載された方法は本明細書に参照として援用される。好都合には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現している細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの動員を測定するアッセイの手段により研究することができる。
【０１５１】
ＦＬＩＰＲ分析の場合、ＷＯ９７／０５２５２に記載のヒトｍＧｌｕＲ５を発現している細胞は、側面が黒く、底面が透明なコラーゲンコートした９６ウェルプレートに播種した。それぞれのＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートのそれぞれのウェルに存在する１６０μｌバッファーにより開始した。化合物をそれぞれ添加後、蛍光シグナルは１秒間隔で５０回、その後５秒間隔で３回、抽出を行った。反応は、試料抽出期間内の反応のピーク高として測定した。ＥＣ５０およびＩＣ５０の決定は、デュプリケートで作成した８点の濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣは、プレートで観察された最大反応に対するすべての反応を比較することにより作成した。アンタゴニストによるアゴニストチャレンジの遮断は、同じプレート上の１４の対照ウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均反応に標準化した。
【０１５２】
本発明者らは、ＷＯ９７／０５２５２に記載のイノシトールリン酸（ＩＰ３）ターンオーバーに基づいたｍＧｌｕＲ５の第２の機能アッセイを実証した。ＩＰ３蓄積は、受容体に媒介されたホスホリパーゼＣターンオーバーの指標として測定する。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定発現しているＧＨＥＫ細胞は、［３Ｈ］ミオ‐イノシトールと共に一晩インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で３回洗浄し、１０ｍＭ  ＬｉＣｌと共に１０分間、プレインキュベートした。
【０１５３】
化合物（アゴニスト）を添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。アゴニスト活性は、１５分間、試験化合物をプレインキュベートし、その後、グルタメート（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下でインキュベートすることにより確認した。過塩素酸（５％）の添加により反応を停止した。試料を集め、中和し、イノシトールリン酸を自然流下式イオン交換カラムを使用して分離した。
【０１５４】
本発明の化合物を試験するための詳細なプロトコールを以下のアッセイにおいて提供する。
グループＩ受容体アンタゴニスト活性のアッセイ
ＦＬＩＰＲ分析の場合、ＷＯ９７／０５２５２に記載のヒトｍＧｌｕＲ５を発現している細胞は、側面が黒く、底面が透明なコラーゲンコートした９６ウェルプレートに播種し、［Ｃａ２＋］ｉの動員の分析は播種２４時間後に行った。９６ウェルプレートにおける細胞培養物には、０．０１％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）中の蛍光カルシウムインジケーターｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎ）のアセトキシメチルエステル型の４μＭ溶液を負荷した。すべてのアッセイは、１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌ  ＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌ  ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍｌグルコースおよび１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ画分ＩＶ（ｐＨ７．４）を含有するバッファーで行った。
【０１５５】
ＦＬＩＰＲ実験は、レーザーセッティング０．８００ｗおよび０．４秒ＣＣＤカメラシャッター速度、励起および発光波長、それぞれ４８８ｍｍおよび５６２ｍｍを使用して行った。それぞれのＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートのそれぞれのウェルに存在する１６０μｌのバッファーで行った。アンタゴニストプレートから４０μｌ添加し、その後アゴニストプレートから５０μＬ添加した。それぞれの添加後、蛍光シグナルは１秒間隔で５０回、その後５秒間隔で３回、抽出を行った。反応は、シグナル抽出期間内の反応のピーク高として測定した。
【０１５６】
ＥＣ５０／ＩＣ５０の測定は、デュプリケートで作成した８点の濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣは、プレートで観察された最大反応に対するすべての反応を比較することにより作成した。アンタゴニストによるアゴニストチャレンジの遮断は、同じプレート上の１４の対照ウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均反応に標準化した。
【０１５７】
無傷の全細胞におけるイノシトールリン酸ターンオーバーの測定
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定発現しているＧＨＥＫは、１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］ミオ‐イノシトールを含有する培地中に、２４ウェルポリ−Ｌ−リシンコートプレートに４０ｘ１０４細胞／ウェルで、播種した。細胞は一晩（１６時間）インキュベートし、その後３回洗浄し、１ユニット／ｍｌグルタメートピルベートトランスアミナーゼおよび２ｍＭピルベートを補足した、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、４．２ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中、３７℃で１時間インキュベートした。細胞は、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で１回洗浄し、１０ｍＭ  ＬｉＣｌを含有する、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は、氷上で、０．５ｍｌの過塩素酸（５％）の添加により停止し、４℃で少なくとも３０分間インキュベーションした。試料は１５ｍｌファルコンチューブに集め、イノシトールリン酸は以下に記載のようにＤｏｗｅｘカラムを使用して、分離した。
【０１５８】
自然流下式イオン交換カラムを使用したイノシトールリン酸のアッセイ
イオン交換カラムの調整
イオン交換レジン（Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１−Ｘ８ホルメート（ｆｏｒｍａｔｅ）型、２００−４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）は、蒸留水で３回洗浄し、４°Ｃで保存した。１．６ｍｌレジンをそれぞれのカラムに添加し、３ｍｌの２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４で洗浄した。
【０１５９】
ａ）試料処理
試料は１５ｍｌファルコンチューブに集め、０．３７５Ｍ  ＨＥＰＥＳ、０．７５Ｍ  ＫＯＨで中和した。４ｍｌのＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を添加し、過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清は調整済みのＤｏｗｅｘカラムに添加した。
【０１６０】
ｂ）イノシトールリン酸分離
８ｍｌ  ３０ｍＭアンモニウムギ酸でグリセロホスファチジルイノシトールを溶出した。全イノシトールリン酸を８ｍｌの７００ｍＭアンモニウムギ酸／１００ｍＭギ酸で溶出し、シンチレーションバイアルに溶離液を集めた。８ｍｌシンチラントと混合した溶離液を計数した。
【０１６１】
本発明の一側面は、上記受容体を含有する細胞を式Ｉの化合物の有効量で処理することを含む、ｍＧｌｕＲ５の活性化を阻止する方法に関する。
ｔｌｅｓｒに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフスリング内に立ち続けるように訓練された両性の成体ラブラドールレトリ−バーを使用した。粘膜から皮膚への食道ろうを形成し、いずれかの実験が行われる前にイヌを完全に回復させる。
【０１６２】
運動性測定
手短に説明すると、水を自由に摂取しながら約１７時間絶食後、食道ろうからマルチルーメンスリーブ／側孔アセンブリー（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を導入し、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）および食道圧を測定した。アセンブリーは、低コンプライアンスナノメータ潅流ポンプ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ、Ａｄｅｌａｉｄｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を使用して水を潅流した。空気潅流チューブを口の方向に通し、飲み込みを測定し、ＬＥＳの３ｃｍ上方で、アンチモン電極によりｐＨをモニターした。すべてのシグナルは、１０Ｈｚで、パーソナルコンピューター上で増幅し、得た。
【０１６３】
絶食胃／ＬＥＳ第ＩＩＩ相運動活性のないベースライン測定値が得られている場合、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）または試験化合物を、前肢静脈に静脈内投与（ｉ．ｖ．、０．５ｍｌ／ｋｇ）する。ｉ．ｖ．投与１０分間後、栄養食（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）、ｐＨ３．０）を最終容量３０ｍｌ／ｋｇまで、１００ｍｌ／分で、アセンブリーの中心ルーメンを介して胃に注入する。栄養食の注入後、胃内圧１０±１ｍｍＨｇが得られるまで５００ｍｌ／分の速度で、空気を注入する。圧は、空気注入または胃からの空気換気のための注入ポンプを使用して、実験を通してこのレベルに維持される。栄養食注入開始から空気通気の終わりまでの実験時間は、４５分間である。この手順はＴＬＥＳＲを引き起こす確かな手段として確認されている。ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍHg／ｓの速度における、（胃内圧に比べた）下部食道括約筋圧の低下として定義されている。弛緩の開始≦２ｓに、咽頭シグナルが先行すべきではなく、その場合は弛緩が嚥下に誘発されるものとして分類される。ＬＥＳと胃間の圧の差は２ｍｍＨｇ未満、完全な弛緩の持続時間は１ｓ以上が望ましい。
【０１６４】
略語
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ          電荷結合素子
ＣＲＣ          濃度反応曲線
ＤＨＰＧ        ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＥＤＴＡ        エチレンジアミンテトラ酢酸
ＦＬＩＰＲ      蛍光画像プレートリーダー
ＧＨＥＫ        ＧＬＡＳＴ‐含有ヒト胚腎臓
ＧＬＡＳＴ      グルタメート／アスパルテートトランスポーター
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（バッファー）
ＩＰ３            イノシトール三リン酸
結果
先に記載のアッセイにおいて測定された典型的なＩＣ５０値（複数の測定値）は１０μＭ以下である。本発明の一側面では、ＩＣ５０は２μＭ未満である。本発明の別の側面では、ＩＣ５０は０．２μＭ未満である。本発明の別の側面では、ＩＣ５０は０．０５μＭ未満である。
【０１６５】
【表１】
2007523178.tif 000022
【国際調査報告】
2007523178.tif 000025
2007523178.tif 000026
2007523178.tif 000027
2007523178.tif 000028