(57)【要約】【化１】2007517800.tif 000088  本発明は式（１）の製薬学的に活性なキノキサリノン、それらを含有する組成物、およびそれらの作成および使用法［式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；Ｒ２はＨまたはハロであり；Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキルであり、ＸはＮまたはＣＨであり；Ｙは共有結合、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；ＺはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１および２個のヘテロ原子を持つ５もしくは６員のヘテロシクリルであり；そしてｎは０、１または２である；またはその製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、水和物または溶媒和物］、ならびにｉ糖尿病および肥満を処置するためのグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしてのそれらの使用を特徴とする。
2007517800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007517800.tif 000087
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ２はＨまたはハロであり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキルであり、ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｙは共有結合、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、
ＺはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１乃至２個のヘテロ原子を持つ５もしくは６員のヘテロシクリルであり、そして
ｎは０、１または２である］
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨまたはＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−ＣＯＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がヒドロキシ、カルボキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、ピリジニルまたはモルホリニルで置換されたアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがフェニル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、ピリダジル、ピラゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、ピリミジル、ピロリル、Ｎ−メチル−ピロール、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚがフラニル、チオフェニル、イソキサゾリルおよびピラゾリルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＨまたはＣ１−２アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０または１であり、そしてＹが−ＣＯＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがフラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、ピリダジル、ピラゾリル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０または１である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；  
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４，６−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミド；
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；および
４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
から選択される化合物。  
【請求項１５】
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−５−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−フラン−２イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；および
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
から選択される化合物。
【請求項１６】
イソキサゾール−５−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド；
イソキサゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド；および
Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
から選択される化合物。
【請求項１７】
１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；および
３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノキサ
リン−２−オン
から選択される化合物。
【請求項１８】
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（６−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（６−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（７−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミド；
４−（７−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ］−ベンズアミド；
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−［７−フロオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ］−ベンズアミド；
４−［７−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−フラン−２−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イル−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；および
Ｎ−イソキサゾール−３−イルメチル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド
から選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１、１４、１５、１６、１７または１８に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２０】
処置が必要な患者に有効量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる糖尿病の処置方法であって、該組成物が請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる上記方法。
【請求項２１】
上記糖尿病がＩ型またはＩＩ型糖尿病である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
処置が必要な患者に有効量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる肥満の処置方法であって、該組成物が請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の背景
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、筋肉、脂肪細胞および肝臓を含む多数の標的組織に及ぼすインスリン作用が欠失していることを特徴とする多遺伝子性疾患である。正常なグルコースのホメオスタシスにはすべてのインスリン−応答性組織において正確な代謝制御が必要とされるが、ＮＩＤＤＭの病原に対してこれら各組織の相対的重要性は不明なままである。
【０００２】
さらに具体的には、正常なグルコースホメオスタシスの維持には、１）グルコースの輸送およびリン酸化、２）リン酸化されたグルコース単糖からグリコーゲンの集成、および３）糖原分解および肝臓のグルコース生産を触媒するものを含む多数の細胞タンパク質により媒介される高度に調和された一連の出来事が関与する。これらの各プロセスは、治療的介入の可能な部位を表す。ＮＩＤＤＭにおいて、循環する血中グルコースレベルの調節に関係する肝臓のグルコース生産を調節する幾つかの経路が存在する。ＩＩ型糖尿病患者では非糖尿病患者よりも肝臓のグルコース生産が有意に上昇するので（非特許文献１、非特許文献２）、肝臓のグルコー放出を減じる作用物質が糖尿病の処置に有利なはずである。さらに食後に、ＨＧＰの正常な抑制がＩＩ型糖尿病では観察されないことが示された（非特許文献２）。したがって糖尿病患者では肝臓のグルコース生産の非調節が上昇した血漿グルコースレベルの要因と思われる。
【０００３】
グルカゴンおよびインスリンはそれぞれ、肝臓により媒介されるグルコース代謝において主要な調節的役割を果たす。血中グルコースの減少に応答して、膵臓のアルファ細胞がグルカゴンを分泌し、これは次に肝臓上のその細胞表面受容体に結合する。グルカゴン受容体の活性化はホスホリラーゼキナーゼのプロテインキナーゼＡ依存的リン酸化を促進する。これは次いでホスホリラーゼｂのリン酸化を引き起こし、これによりグリコーゲンホスホリラーゼをその活性なａ形に転換する。グリコーゲンはＧｌｃ−Ｐに転換され、そして最終的に血漿グルコースを正常レベルに戻す。血漿グルコースレベルが上昇すると、インスリンは骨格筋および脂肪のグルコース取り込み、および肝臓中のグリコーゲン合成を促進する。さらにホスホリラーゼ依存性グリコーゲン分解もインスリンにより遮断される（非特許文献３）。故に、肝臓は血漿グルコースレベルの重要な緩衝として役立ち、そしてグリコーゲンホスホリラーゼはグルコース代謝の相互調節の重要な接続点に位置している。
【０００４】
グリコーゲンホスホリラーゼは２つの相互変換可能な形態；脱リン酸化不活性形（ホスホリラーゼｂ）およびリン酸化活性形（ホスホリラーゼａ）（非特許文献４を参照にされたい）で存在する。休止している筋肉では、グリコーゲンホスホリラーゼは不活性（ａ形）であり、そしてＡＭＰの非共有的協同結合（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ）、または共有的リン酸化のいずれかにより活性化され得る。ホスホリラーゼａは活性化にＡＭＰが必要ではないが、ＡＭＰの添加は活性に１０〜２０％の上昇を生じることができる（非特許文献５）。両形態ともより活性が低いＴ状態、およびより活性なＲ状態で存在することができる（非特許文献６）。Ｔ状態は、ＡＴＰ、Ｇｌｃ−Ｐ、グルコースおよびカフェインの結合により安定化され、一方Ｒ状態はＡＭＰ基質および類似体により誘導される（非特許文献７：Ｏｋｉｏｎｏｍａｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）および非特許文献８）。
【０００５】
カフェインはプリン阻害（Ｉ）部位に結合することによりグリコーゲンホスホリラーゼ活性を調節することが示された（非特許文献９）。非特許文献１０。報告によればグルコースおよびプリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビターの中には、齧歯類の細胞および組織で糖原分解を阻害するものもあるが、これらの化合物のいずれもインビボでの経口活性を維持しない（非特許文献１１：非特許文献１２：非特許文献１３）。
【０００６】
糖新生インヒビターを用いて肝臓のグルコース生産（ＨＧＰ）をモジュレートするための試みは、成功が限定的であった。インビトロまたは糖尿病の齧歯類で糖新生を抑制する作用物質は、ヒトで臨床的に効力がないか、または安全では無かった（非特許文献１４；非特許文献１５）。これらの化合物は糖新生基質または脂肪酸代謝を下げることにより糖新生を阻害する（非特許文献１５）。メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）（糖新生阻害を含む多くの効果を有する抗糖尿病薬）を除いて、ほとんどのインヒビターは、肝臓の自己調節、高速のＨＧＰを維持する肝臓の糖原分解の代償的上昇により生じるヒトのＨＧＰおよび血漿グルコースレベルを低下することができなかった（非特許文献１４）。ＨＧＰを下げるために糖原分解を阻害する別の取り組みは完全に調査されてこなかった。グリコーゲンのグルコース−１−ホスフェート（Ｇｌｃ−１−Ｐ）への分解的加リン酸分解からのグルコース生産の律速段階は、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）により触媒される。
【０００７】
簡単にまとめると、グリコーゲンホスホリラーゼは過剰な肝臓のグルコース生産（糖尿病性高血糖の重要な要因）の調節に結び付けられてきた。グリコーゲンホスホリラーゼを特異的に阻害する化合物は、吸収後の状態の血中グルコースレベルを下げるはずであり、これによりＩＩ（２）型糖尿病の補助的治療を提供する。グリコーゲンホスホリラーゼを特異的に阻害する選択薬の投与は、肝臓のグルコース生産の低下、そして同時に血中グルコースの低下により骨格筋中のグリコーゲンの蓄積を増加をもたらすはずである。特異的なグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターの低血糖効果は、併用療法に有利である。
【参考文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／５３０，４８０号明細書
【非特許文献１】Ｃｏｎｓｏｌｉ，Ａ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １５：４３０−４４，１９９２
【非特許文献２】Ｇｅｒｉｃｈ  Ｊ．Ｅ．Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．２６：１８−２１，１９９２
【非特許文献３】Ｂｏｌｌｅｎ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓｔａｌｍａｎｓ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７：２２７−２８１，１９９２
【非特許文献４】Ｎｅｗｇａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：６９−９９，１９８９
【非特許文献５】Ｏｉｋｏｎｏｍａｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．８：１９３０−１９４５，１９９９
【非特許文献６】Ｍｏｎｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２：８８−１１８，１９６５
【非特許文献７】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、アロステリック酵素（Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ），ボカ  ラトン（Ｂｉｃａ  Ｒａｔｏｎ）、フロリダ州、ＣＲＣ出版、８１−１２７、１９８９
【非特許文献８】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｎ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．６：２２７４−２２８２，１９９２
【非特許文献９】Ｋａｓｖｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：３４３３−３３５１，１９７８
【非特許文献１０】Ｅｒｃａｎ−Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８０：１３１２−１３１８，１９７７
【非特許文献１１】Ｋａｓｖｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５９：３８７−３９５，１９８１
【非特許文献１２】Ｂｏａｒｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２８：７５３−７６１，１９９５ａ
【非特許文献１３】Ｂｏａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３１１：８４５−８５２，１９９５ｂ
【非特許文献１４】Ｙｋｉ−Ｊａｖｉｎｅｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．７：１０９−１１９，１９９４
【非特許文献１５】Ｂｒｅｓｓｌｅｒ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １５：７９２−８０５，１９９２
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）の製薬学的に活性なキノキサリノン、それらを含有する組成物およびそれらの作成法および使用法を特徴する。
【００１０】
【化１】
2007517800.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ２はＨまたはハロであり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｙは共有結合、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｚはフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１乃至２個のヘテロ原子を持つ５もしくは６員のヘテロシクリルであり、そして
ｎは０、１または２である
またはその製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、水和物または溶媒和物。
【００１２】
また本発明は、１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む製薬学的組成物を特徴とする。
【００１３】
本発明の別の観点は、グリコーゲンホスホリラーゼにより媒介される疾患または状態を処置する方法であり、該方法は処置が必要な患者に、式（Ｉ）の化合物を含んでなる有効量の製薬学的組成物を投与することを含む。そのような疾患または状態には、ＩＩ型糖尿病および肥満を含む。
【００１４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の開示および添付する特許請求の範囲から明らかになるだろう。
【００１５】
詳細な説明
Ａ．用語
次の用語を以下に、そして本開示を通したそれらの使用により定義する。
【００１６】
「アルキル」には、ラジカル基から少なくとも１つの水素が除かれた、場合により置換されてもよい直鎖および分枝鎖炭化水素を含む。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。アルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなシクロアルキルを含む。
【００１７】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りに連結する末端酸素を持つ、場合により置換されてもよい直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を含む。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似し、アルコキシの末端酸素原子をそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換える。ヘテルアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキル等を含む。
【００１８】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、インデニル等を含み、それらのいずれも場合により置換されてよい。アリールこはベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルのようなアリールアルキルを含む。アリールには場合により置換されてもよい６員の炭素環式芳香族環を含む環系を含み、該系は二環式、架橋および／または縮合されてよい。系は芳香族、または部分的もしくは完全に飽和の環を含むことができる。環系の例には、インデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル等を含む。
【００１９】
「ヘテロシクリル」には、環に炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を有する、場合により置換されてもよい芳香族および非芳香族環を含む。他に示さない限り、ヘテロシクリルは３−フリルまたは２−イミダゾリルのような炭素原子を介して分子の残りに連結するか、またはＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルのようなヘテロ原子を介して連結する原子値を有することができる。好ましくは単環式ヘテロシクリルは環中に５乃至７個の環原子、または５から６個の間の環原子を有し；それらは環中に１乃至５個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分、そして好ましくは１乃至３個、または１乃至２個、または１個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分であることができる。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香族（例えばヘテロアリール）、非芳香族または縮合していてよい。
【００２０】
また「ヘテロシクリル」は、場合により置換されてもよい炭素環式または複素環式５もしくは６員の芳香族環と場合により縮合していてもよいような、縮合した例えば二環式環を含む。例えば「ヘテルアリール」には、場合により置換されてもよい５もしくは６員の炭素環式または複素環式芳香族環に縮合した、１、２もしくは３個の窒素原子を含む、場合により置換されてもよい６員の複素芳香族環を含む。該５もしくは６員の芳香族環該に縮合した該複素環式５もしくは６員の芳香族環は、これが６員の環である場合は１、２もしくは３個の窒素原子を含むことができ、あるいはこれが５員の環である場合は酸素、窒素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含むことができる。
【００２１】
ヘテロシクリルの例には、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリルおよびモルホリニルを含む。例えば好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、チエニルおよびさらに好ましくはピペリジニルまたはモルホリニルを含む。
【００２２】
具体的に説明するヘテロアリールの例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【００２３】
「アシル」は、水素原子（すなわちホルミル基）に、または場合により置換されてもよいアルキルまたはアルケニル鎖に結合したカルボニル部分、またはヘテロシクリルを指す。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを、そして好ましくはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシまたはフルオロメチルチオのような１もしくは複数のハロ原子を持つアルキル基上の置換基としてフルオロまたはクロロを含む。
【００２５】
「製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミド」または「塩、エステル、アミド、水和物および溶媒和物」には、合理的な利益／危険比内で、製薬学的に効果的で、しかも過度な毒性、炎症またはアレルギー性応答無しに、患者の組織と接触するために適しているカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを含む。これらの塩（またはエステルおよび／またはアミド）は、例えばＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ２−１０ヘテロアリールまたはＣ２−１０非芳香族複素環式塩（またはエステルおよび／またはアミド）であることができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩を含む。これらにはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、ならびにテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンのような非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含むことができる。例えば引用により本明細書に編入するＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「製薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９を参照にされたい。本発明の代表的な製薬学的に許容されうるアミドには、アンモニア、１級Ｃ１−６アルキルアミンおよび２級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから誘導されるものを含む。２級アミンには、少なくとも１つの窒素原子および場合により１から２の間のさらなるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環式または複素芳香族環部分を含む。好適なアミドはアンモニア、Ｃ１−３アルキル１級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから誘導されるものである。本発明の代表的な製薬学的に許容され得るエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルを含む。好適なエステルにはメチルおよびエチルエステルを含む。
【００２６】
「患者」または「個体」には、関連する疾患または状態と関連して観察、実験、処置または防止する必要があるヒトおよび動物（イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類）のような哺乳動物を含む。好ましくは患者または個体はヒトである。
【００２７】
「組成物」には、特定の材料を特定量で含んでなる生成物、ならびに特定の材料の特定の量の組み合わせに由来する任意の生成物を含む。
【００２８】
「治療に有効な量」または「有効量」は、処置する状態または障害の症状の軽減を含め、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師に調査される組織系、動物またはヒトに生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または製薬学的作用物質の量を意味する。
【００２９】
本開示および特許請求の範囲における種々の基に関して、３つの一般的注意事項がある。第１は原子価に関する。すべての炭化水素基のように、飽和、不飽和または芳香族であっても、および環式、直鎖または分枝鎖であってもなくても、そしてまた同様にすべての複素環式基のように、各基は特許請求する内容により示すようなその種の置換基および一価、二価および多価の基を含む。この内容は、置換基が少なくとも２つの水素原子が除かれ（二価）、またはより多くの水素原子が除かれ（多価）ているアルキレンまたは炭化水素基を示す。分子の２つの部分を連結する二価の基の例は、フェニルを−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ部分に連結する式（Ｉ）中のＹである。
【００３０】
第２は、本明細書で定義するアルキルおよびヘテロシクリキル基が置換アルキルおよびヘテロシクリキル基を含むと理解される点である。ヒドロカルビル基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香族または不飽和でも）のような炭素および水素を含有する一価の基、ならびにアルキレン、アルケニレン、フェニレン等のような対応する二価（または多価）の基を含む。ヘテロカルビル基には、炭素、場合により水素、および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価および二価（または多価）の基を含む。一価のヘテロカルビル基の例には、アシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル等を含む。例として「アルキル」を使用して、「アルキル」は１乃至５、１乃至３、または２乃至４の置換基のような１もしくは複数の置換基を有する置換アルキルを含むと理解すべきである。好ましくはアルキル基は１乃至３の置換基を有する。置換基は同じ（ジヒドロキシ−またはジメチル−置換）、類似（クロロフルオロ−置換）、または異なって（クロロ−またはアミノメチル−置換）もよい。置換アルキルの例には、ハロアルキル（フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ペルクロロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチルのような）、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、、２−ヒドロキシプロピルのような）、アミノアルキル（アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピルのような）、ニトロアルキル、アルキルアルキル等を含む。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基には、ジメチルアミノまたはジエチルアミノのような２つの同じアルキル基を有するジアルキルアミノ基に加えて、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを形成するために、独立して選択されるアルキル基を含む。同様に「ヘテロシクリル」は置換されると理解される。
【００３１】
第３に、安定な化合物だけを意図している。
【００３２】
本発明の化合物を次の章でさらに説明する。
【００３３】
Ｂ．化合物
本発明は式（Ｉ）の化合物を特徴とする。そのような化合物の例には：（ａ）Ｒ１がＨであり；（ｂ）Ｒ２がＨであり；（ｃ）Ｒ３がＨまたはＣ１−３アルキルであり；（ｄ）ｎが０または１であり；（ｅ）Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；（ｆ）Ｒ３がヒドロキシ、カルボキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、ピリジニルまたはモルホリニルで置換されたアルキルであり；（ｇ）Ｚがフェニル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、ピリダジル、ピラゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、ピリミジル、ピロリル、Ｎ−メチル−ピロ
ール、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；（ｈ）Ｚがフラニル、チオフェニル、イソキサゾリルおよびピラゾリルから選択され；（ｉ）Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＨまたはＣ１−２アルキルであり；（ｊ）ｎが０または１であり；そしてＹが−ＣＯＮＨ−であり；（ｋ）Ｚがフラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、ピリダジル、ピラゾリル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；（ｌ）（ｋ）の限定、およびｎが０または１であり；（ｍ）（ｉ）かつ（ｊ）の限定；（ｎ）（ｇ）、（ｉ）かつ（ｊ）の限定；（ｏ）（ｅ）かつ（ｉ）の限定；および上記の組み合わせである式（Ｉ）のそれら化合物を含む。
【００３４】
Ｙ＝ＣＯＮＨの好適な化合物な例には：
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−５−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；および
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；  
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ］−ベンズアミド；
４−（４，６−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；および
４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミドを含む。
【００３５】
Ｙ＝ＮＨＣＯの好適な化合物の例には：
イソキサゾール−５−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド；
イソキサゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド；および
Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミ
ノ）−フェニル］−ニコチンアミドを含む。
【００３６】
Ｙが共有結合であるさらに好適な化合物には：
１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；および
３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを含む。
【００３７】
さらに好適な化合物には：
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（６−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（６−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（７−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
４−（７−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ］−ベンズアミド；
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−［７−フロオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ］−ベンズアミド；
４−［７−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−フラン−２−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イル−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；および
Ｎ−イソキサゾール−３−イルメチル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミドを含む。
【００３８】
Ｃ．合成
本発明の化合物は、通常の合成有機法、ならびに組み合わせまたはマトリックス合成法の両方に従い作成することができる。以下の３つのスキームおよび注釈は、実施例１−７８で例示される。
【００３９】
Ｙ＝ＣＯＮＨのキノキサリノンに関する一般的合成スキーム
Ｙ＝ＣＯＮＨである類似体の合成は、適切に置換された２−ニトロ−アニリンのアルキル化または置換アミンの適切に置換された２−フルオロ−ニトロベンゼンへの付加のいずれかから始まる。ニトロ基はアミンに還元され、そしてジアミンをジエチルオキサレートで処理してキノキサリンジオンを与える。オキシ塩化リンを用いたジオンの還元でクロロイミデートを与える。メチル４−アミノ−ベンゾエートのクロロイミデートへの付加、続いて適切なアミンを用いたアミドの形成は、所望の化合物を与える。
【００４０】
【化２】
2007517800.tif 000004
【００４１】
Ｙ＝ＮＨＣＯのキノキサリノンに関する一般的合成スキーム
Ｙ＝ＮＨＣＯである類似体のクロロイミデートは、前に記載した様式に準じて合成される。１，４−ジアミノ−ベンゼンのクロロイミデートへの付加、続いて適切な酸クロライドでの反応により、スキーム２に示すような所望の化合物を与える。
【００４２】
【化３】
2007517800.tif 000005
【００４３】
Ｙ＝共有結合のキノキサリノンに関する一般的合成スキーム
Ｙ＝ＮＨＣＯである類似体のクロロイミデートは、前に記載した様式に準じて合成される。４−ヨードア−ニリンの付加、続いて適切なボロン酸またはスタンナンとのパラジウムが触媒するカップリングにより所望の化合物を与える。あるいは適切な４−置換アニリンをクロロイミデートに加えて、１回の操作で所望する化合物を与えることができる（スキーム３）。
【００４４】
【化４】
2007517800.tif 000006
【００４５】
Ｄ．製剤および投与
本発明の化合物は、投与を目的とする種々の製薬学的形態に配合することができる。これらの製薬学的組成物を調製するために、有効成分として有効量の特定の化合物を例えば塩基もしくは酸付加塩形で製薬学的に許容され得る担体と完全に混合する。
【００４６】
担体は投与に望ましい調製形態に依存して、幅広い形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口投与または非経口注射に適する単位剤形であることが望ましい。例えば経口剤形の組成物の調製には、任意の通例の製薬学的媒質を使用することができる。これらには懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、水、グリコール、油、アルコール等を；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を含む。錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が一般に使用される。非経口用の組成物には担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に成分も例えば溶解性を目的として含むことができる。注入可能な溶剤は、例えば担体が塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。そのような添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、対応する塩基形よりもそれらの上昇した水溶性により水性組成物を調製するためにより適している。
【００４７】
前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬用量の均一性から、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入可能な溶液または懸濁液等、茶サジ一杯、大匙一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【００４８】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、開示する化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含む。これは塩基形を適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は例えば無機酸、例えばハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸の酸等；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の酸を含んでなる。また用語「付加塩」は、開示する化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒付加形も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート等である。逆に塩形は、アルカリを用いた処理により遊離塩基形に転換することができる。
【００４９】
立体化学的異性体と言う用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。より詳細にはステレオジェン中心は（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置を有することができ；二価の環式飽和基上の置換基は、シス−またはトランス−
のいずれかの立体配置体を有することができる。本発明はジアステレオマー、ならびにそれらの混合物を、開示する化合物の任意の比率で含む立体化学的異性体を包含する。開示する化合物は、それらの互換変異体で存在することができる。上記および以下の式で具体的には示さないが、そのような形態は本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００５０】
グリコーゲンホスホリラーゼにより媒介される障害または状態の処置における当業者は、これから提示する試験結果および他の情報から有効な毎日の量を容易に決定することができる。一般に、治療に有効な用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重となることを企図している。治療に有効な量を２、３、４またはそれ以上の副（ｓｕｂ）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば単位剤形あたり０．０５ｍｇ〜２５０ｍｇまたは７５０ｍｇ、そして特に０．５〜５０ｍｇの有効成分を含む単位剤形として配合することができる。例には２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇの剤形を含む。本発明を化合物は時限放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）または皮下または経皮的パッチ製剤に調製することもできる。開示される化合物は、噴霧または他の局所用もしくは吸入用製剤としても配合することができる。
【００５１】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に周知であるように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、処置する特定の状態、処置する状態の重篤度、特定患者の年齢、体重および一般的な身体状態、ならびに患者が摂取するかもしれない他の薬剤に依存する。さらに該有効な毎日の量は、処置する患者の応答に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して下げても、上げてもよい。本明細書に挙げた有効な毎日の量の範囲は、単なるガイドラインである。
【００５２】
次の章には、開示する化合物および組成物の用途に関する詳細な情報を含む。
【００５３】
Ｅ．用途
本発明の化合物および組成物は、製薬学的に活性である。例えばそれらはグリコーゲンホスホリラーゼが媒介する状態および疾患を処置するために使用することができる。これらの疾患にはＮＩＤＤＭまたはＩＩ（２）型糖尿病、高血糖症（特に吸収後状態で）を含む。
【実施例】
【００５４】
Ｆ．実施例
化合物１：
１−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【００５５】
【化５】
2007517800.tif 000007
【００５６】
方法Ａ：
Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（５ｇ、４１ミリモル）の溶液（８０ｍＬのジクロロメタン中）に、０℃でトリエチルアミン（１１．４ｍＬ、８２ミリモル）を加え、続いてエチルクロロオキソアセテート（４．６ｍＬ、４１ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、そして形成した沈殿を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて明るいピンク色の固体を得た。
【００５７】
化合物２：
３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【００５８】
【化６】
2007517800.tif 000008
【００５９】
方法Ｂ：
化合物１（３ｇ、１７ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬのトルエン中）に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．６ミリモル）、続いてオキシ塩化リン（２．４ｍＬ、２５．６ミリモル）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして生じた暗色残渣をジクロロメタンに溶解し、冷却した飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして短いシリカゲルのカラムを通した。溶液を真空下で濃縮して白色の固体を得た。
【００６０】
化合物３：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
【００６１】
【化７】
2007517800.tif 000009
【００６２】
方法Ｃ：
化合物２（１．４ｇ、７．３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのアセトニトリル中）に、メチル４−アミノベンゾエート（１ｇ、６．６ミリモル）を加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。沈殿した固体を真空濾過により集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて白色の固体を得た。
【００６３】
化合物４：
Ｎ−イソキサゾール３−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド
【００６４】
【化８】
2007517800.tif 000010
【００６５】
方法Ｄ：
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ、０．６２ミリモル、０．３１ｍＬ）の溶液（１．５ｍＬのトルエン中）に、室温で３−アミノイソキサゾール（０．３１ミリモル、２６ｍｇ）（０．５ｍＬのトルエン中）をシリンジを介して滴下した。３０分後、化合物３を加え、そして反応物を５時間、加熱還流した。混合物を冷却し、１Ｎ塩酸溶液でクエンチし、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、そして乾燥させる（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空下で除去した後、生成した固体のシリカゲルによる精製（１５％酢酸エチル／ジクロロメタン）で白色固体を得た。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００６７】
化合物５：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【００６８】
【化９】
2007517800.tif 000011
【００６９】
化合物５は、３−アミノピラゾールおよび化合物３から方法Ｄにより黄色い固体として得られた。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００７１】
化合物６：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド
【００７２】
【化１０】
2007517800.tif 000012
【００７３】
化合物６は、３−アミノチアゾールおよび化合物３から方法Ｄにより黄色い固体として得られた。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
化合物７：
Ｎ−イソキサゾール−５−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド
【００７６】
【化１１】
2007517800.tif 000013
【００７７】
化合物７は、５−アミノイソキサゾールおよび化合物３から方法Ｄにより黄色い固体として得られた。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
化合物８：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【００８０】
【化１２】
2007517800.tif 000014
【００８１】
化合物８は、３−アミノ−１−メチルピラゾールおよび化合物３から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００８３】
化合物９：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−３−イル−ベンズアミド
【００８４】
【化１３】
2007517800.tif 000015
【００８５】
化合物９は、３−アミノチオフェンおよび化合物３から方法Ｄにより黄色い固体として得られた（３７ｍｇ）。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，５Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
化合物１０：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【００８８】
【化１４】
2007517800.tif 000016
【００８９】
化合物１０は、２−アミノメチル−チオフェンおよび化合物３から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
化合物１１：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンズアミド
【００９２】
【化１５】
2007517800.tif 000017
【００９３】
化合物１１は、２−アミノメチル−フランおよび化合物３から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
化合物１２：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−ピラジン−２−イル−ベンズアミド
【００９６】
【化１６】
2007517800.tif 000018
【００９７】
化合物１２は、アミノピラジンおよび化合物３から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），９．
８２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
化合物１３：
３−（４−アミノ−フェニアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０１００】
【化１７】
2007517800.tif 000019
【０１０１】
化合物１３は、１，４−ジアミノベンゼンおよび化合物２から方法Ｃにより白色固体として得られた。
【０１０２】
化合物１４：
イソキサゾール−５−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド
【０１０３】
【化１８】
2007517800.tif 000020
【０１０４】
方法Ｅ：  
化合物１３（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）の懸濁液（２ｍＬのジクロロメタン中）に、室温でピリジン（２３μＬ、０．２８ミリモル）、続いてイソキサゾール−５−カルボニルクロライド（２５ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。３０分後、沈殿した固体を真空濾過により集め、水そしてジクロロメタンで洗浄し、そして真空下で乾燥させて化合物１４を白色固体として得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
化合物１５：
イソキサゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド
【０１０７】
【化１９】
2007517800.tif 000021
【０１０８】
化合物１５は、化合物１３およびイソキサゾール−３−カルボニルクロライドから方法Ｅにより白色固体として得られた。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
化合物１６：
Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
【０１１１】
【化２０】
2007517800.tif 000022
【０１１２】
化合物１６は、化合物１３およびニコチニルクロライドから方法Ｅにより白色固体として得られた。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
化合物１７：
チオフェン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド
【０１１５】
【化２１】
2007517800.tif 000023
【０１１６】
化合物１７は、化合物１３およびチオフェン−２−カルボニルクロライドから方法Ｅにより白色固体として得られた。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
化合物１８：
フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド
【０１１９】
【化２２】
2007517800.tif 000024
【０１２０】
化合物１８は、化合物１３およびフラン−２−カルボニルクロライドから方法Ｅにより白色固体として得られた。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
化合物１９：
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−フェニル］−アミド
【０１２３】
【化２３】
2007517800.tif 000025
【０１２４】
化合物１９は、化合物１３および１−メチルピロール−２−カルボニルクロライドから方法Ｅにより白色固体として得られた。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
化合物２０：
３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０１２７】
【化２４】
2007517800.tif 000026
【０１２８】
化合物２０は、化合物２および４−ヨード−アニリンから方法Ｃにより黄色い固体として得られた。
【０１２９】
化合物２１：
３−（４−フラン−３−イル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０１３０】
【化２５】
2007517800.tif 000027
【０１３１】
化合物２０（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、フラン−３−ボロン酸（４５ｍｇ、０．４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ、０．０２７ミリモル）の脱気溶液（１．５ｍＬのジメトキシエタン中）に、室温で水性２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を９５℃にて一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの精製（５０％ヘキサン／ジクロロメタン）後、化合物２１を黄色い固体として得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
化合物２２：
１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０１３４】
【化２６】
2007517800.tif 000028
【０１３５】
化合物２０（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（４２ｍｇ、０．２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１３ミリモル）の脱気溶液（１ｍＬのジメトキシエタン中）に、室温で水性２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えた。反応物を９５℃にて一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの精製（５０％ヘキサン／ジクロロメタン）後、生じた黄色い固体を１８５℃で２０分間加熱した。残渣はシリカゲルで精製（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）して、化合物２２を黄色い固体として得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
化合物２３：
３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０１３８】
【化２７】
2007517800.tif 000029
【０１３９】
化合物２３は、化合物２および４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンから方法Ｃにより黄色い固体として得られた。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｂｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
化合物２４：
Ｎ−エチル−１，２−フェニレンジアミン
【０１４２】
【化２８】
2007517800.tif 000030
【０１４３】
方法Ｆ：
１−エチル−２−ニトロ−アニリン（２ｇ、１２．１ミリモル）の溶液（４０ｍＬのエタノール中）に、１０％の炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。混合物はＰａａｒ装置中で５０ｐｓｉの水素ガス下で２時間反応させた。混合物はセライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機溶媒を真空下で濃縮した。化合物２４は黄色い油として得られた。
【０１４４】
化合物２５：
１−エチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０１４５】
【化２９】
2007517800.tif 000031
【０１４６】
化合物２５は、化合物２４から方法Ａにより白色固体として得られた。
【０１４７】
化合物２６：
３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０１４８】
【化３０】
2007517800.tif 000032
【０１４９】
化合物２６は、化合物２５から方法Ｂにより灰色の固体として得られた。
【０１５０】
化合物２７：
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
【０１５１】
【化３１】
2007517800.tif 000033
【０１５２】
化合物２７は、化合物２６およびメチル４−アミノベンゾエートから方法Ｃにより白色固体として得られた。
【０１５３】
化合物２８：
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド
【０１５４】
【化３２】
2007517800.tif 000034
【０１５５】
化合物２８は、化合物２７から方法Ｄにより黄色い固体として得られた。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５７】
化合物２９：
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンズアミド
【０１５８】
【化３３】
2007517800.tif 000035
【０１５９】
化合物２９は、化合物２７から方法Ｄにより黄色い固体として得られた。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．４（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
化合物３０：
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド
【０１６２】
【化３４】
2007517800.tif 000036
【０１６３】
化合物３０は、化合物２７から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
化合物３１：
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０１６６】
【化３５】
2007517800.tif 000037
【０１６７】
化合物３１は、化合物２７から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
化合物３２：
Ｎ２−メチル−ピリジン−２，３−ジアミン
【０１７０】
【化３６】
2007517800.tif 000038
【０１７１】
化合物３２は、２−メチルアミノ−３−ニトロ−ピリジンから方法Ｆにより油として得られた。
【０１７２】
化合物３３：
４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン
【０１７３】
【化３７】
2007517800.tif 000039
【０１７４】
化合物３３は、化合物３２から方法Ａにより白色固体として得られた。
【０１７５】
化合物３４：
２−クロロ−４−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン
【０１７６】
【化３８】
2007517800.tif 000040
【０１７７】
化合物３４は、化合物３３から方法Ｂにより白色固体として得られた。
【０１７８】
化合物３５：
４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０１７９】
【化３９】
2007517800.tif 000041
【０１８０】
化合物３５は、化合物３４および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより黄色い固体として得られた。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
化合物３６：
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
【０１８３】
【化４０】
2007517800.tif 000042
【０１８４】
化合物３６は、化合物３４および４−アミノ−Ｎ−イソキサゾール−３イル−ベンズアミドから方法Ｃにより黄色い固体として得られた。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
化合物３７：
メチル−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０１８７】
【化４１】
2007517800.tif 000043
【０１８８】
方法Ｇ：  
水素化ナトリウム（９５％、６８４ｍｇ、２７．１ミリモル）の懸濁液（５０ｍＬのＤＭＦ中）に、０℃で５−メチル−２−ニトロ−アニリン（４ｇ、２６．３ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＤＭＦ中）を加えた。１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．２ｍＬ、１１４．８ミリモル）を２０分間にわたり滴下した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１０分間撹拌し、そして化合物３７を赤い固体として得、そして真空濾過により集めた。
【０１８９】
化合物３８：
４，Ｎ２−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０１９０】
【化４２】
2007517800.tif 000044
【０１９１】
化合物３８は化合物３７から方法Ｆにより油として得られた。
【０１９２】
化合物３９：
１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０１９３】
【化４３】
2007517800.tif 000045
【０１９４】
化合物３９は化合物３８から方法Ａにより灰色固体として得られた。
【０１９５】
化合物４０：
３−クロロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０１９６】
【化４４】
2007517800.tif 000046
【０１９７】
化合物４０は化合物３９から方法Ｂにより茶色固体として得られた。
【０１９８】
化合物４１：
４−（４，６−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０１９９】
【化４５】
2007517800.tif 000047
【０２００】
化合物４１は化合物４０および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより白色固体として得られた。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
化合物４２：
（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
【０２０３】
【化４６】
2007517800.tif 000048
【０２０４】
化合物４２は４−フルオロ−２−ニトロ−アニリンから方法Ｇにより赤色固体として得られた。
【０２０５】
化合物４３：
４−フルオロ−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２０６】
【化４７】
2007517800.tif 000049
【０２０７】
化合物４３は化合物４２から方法Ｆにより油として得られた。
【０２０８】
化合物４４：
６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０２０９】
【化４８】
2007517800.tif 000050
【０２１０】
化合物４４は化合物４３から方法Ａにより灰色固体として得られた。
【０２１１】
化合物４５：
３−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０２１２】
【化４９】
2007517800.tif 000051
【０２１３】
化合物４５は化合物４４から方法Ｂにより茶色固体として得られた。
【０２１４】
化合物４６：
４−（７−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２１５】
【化５０】
2007517800.tif 000052
【０２１６】
化合物４６は化合物４５および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズア
ミドから方法Ｃにより白色固体として得られた。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
化合物４７：
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランオキシ）−エチル］−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０２１９】
【化５１】
2007517800.tif 000053
【０２２０】
化合物４７は２−ニトロ−アニリンおよび２−ブロモエトキシｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシランから方法Ｇにより得られた。
【０２２１】
化合物４８：
Ｎ−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２２２】
【化５２】
2007517800.tif 000054
【０２２３】
化合物４８は化合物４７から方法Ｆにより暗色固体として得られた。
【０２２４】
化合物４９：
１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０２２５】
【化５３】
2007517800.tif 000055
【０２２６】
化合物４９は化合物４８から方法Ａにより灰色固体として得られた。
【０２２７】
化合物５０：
３−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０２２８】
【化５４】
2007517800.tif 000056
【０２２９】
化合物５０は化合物４９から方法Ｂにより暗色固体として得られた。
【０２３０】
化合物５１：
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２３１】
【化５５】
2007517800.tif 000057
【０２３２】
化合物５１は化合物５０および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより白色固体として得られた。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ａｐｐｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３４】
化合物５２：
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０２３５】
【化５６】
2007517800.tif 000058
【０２３６】
方法Ｈ：
２−フルオロニトロベンゼン（６．３ｍＬ、５９．３ミリモル）および酢酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．６８ミリモル）の混合物に、室温で４−（アミノエチル）−モルホリン（７．４ｍＬ、５６．１ミリモル）を滴下した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％〜１５％のメタノール）後、化合物５２をオレンジ色の油として得た。
【０２３７】
化合物５３：
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０２３８】
【化５７】
2007517800.tif 000059
【０２３９】
方法Ｉ：
化合物５２（８．１ｇ、３２．３ミリモル）の溶液（５５ｍＬのエタノール中）に、炭素担持パラジウム（１０％、７５０ｍｇ）を加えた。混合物は、Ｐａａｒ装置中で５０ｐｓｉの水素下で２時間反応させた。混合物はセライトを通して濾過し、セライトパッドをエタノールで洗浄し、そして溶液を真空下で最終容量が約５０ｍＬになるまで濃縮した。この溶液に、ジエチルオキサレート（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を加熱還流して、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップによりエタノールを除去した。３時間後、混合物を室温に冷却し、そして沈殿を真空濾過により集めた。化合物５３を茶色の固体として得た。
【０２４０】
化合物５４：
３−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０２４１】
【化５８】
2007517800.tif 000060
【０２４２】
化合物５４は化合物５３から方法Ｂにより塩酸塩として得られた。
【０２４３】
化合物５５：
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ］−ベンズアミド
【０２４４】
【化５９】
2007517800.tif 000061
【０２４５】
化合物５５は化合物５４および４−アミノ−Ｎ−イソキサゾール−３イル−ベンズアミドから方法Ｃにより逆相ＨＰＬＣによる精製後、トリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】
化合物５６：
４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２４８】
【化６０】
2007517800.tif 000062
【０２４９】
化合物５６は化合物５４および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−３イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより塩酸塩として得られた。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．６８（ｂｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５１】
化合物５７：
４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−安息香酸メチルエステル
【０２５２】
【化６１】
2007517800.tif 000063
【０２５３】
化合物５７は化合物５４およびメチル４−アミノベンゾエートから方法Ｃにより塩酸塩として得られた。
【０２５４】
化合物５８：
４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−ピラゾール−３−イル−ベンズアミド
【０２５５】
【化６２】
2007517800.tif 000064
【０２５６】
化合物５８は化合物５７および３−アミノピラゾールから方法Ｄにより塩酸塩として得られた。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｂｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ａｐｐｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
化合物５９：
（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０２５９】
【化６３】
2007517800.tif 000065
【０２６０】
化合物５９は２−フルオロニトロベンゼンおよび１−（アミノエチル）−ピペリジンから方法Ｈによりオレンジ色の油として得られた。
【０２６１】
化合物６０：
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０２６２】
【化６４】
2007517800.tif 000066
【０２６３】
化合物６０は化合物５９から方法Ｉにより灰色の固体として得られた。
【０２６４】
化合物６１：
３−クロロ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０２６５】
【化６５】
2007517800.tif 000067
【０２６６】
化合物６１は化合物６０から方法Ｂにより塩酸塩として得られた。
【０２６７】
化合物６２：
４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２６８】
【化６６】
2007517800.tif 000068
【０２６９】
化合物６２は化合物６１および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより塩酸塩として得られた。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．３８（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ａｐｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．６，２Ｈ），１．８５−１．７（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
化合物６３：
（２−ニトロ−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
【０２７２】
【化６７】
2007517800.tif 000069
【０２７３】
化合物６３は２−（２−アミノエチル）−ピリジンおよび２−フルオロニトロベンゼンから方法Ｈによりオレンジ色の油として得られた。
【０２７４】
化合物６４：
１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０２７５】
【化６８】
2007517800.tif 000070
【０２７６】
化合物６４は化合物６３から方法Ｉにより灰色固体として得られた。
【０２７７】
化合物６５：
３−クロロ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０２７８】
【化６９】
2007517800.tif 000071
【０２７９】
化合物６５は化合物６４から方法Ｂにより暗色固体として得られた。
【０２８０】
化合物６６：
４−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２８１】
【化７０】
2007517800.tif 000072
【０２８２】
化合物６６は化合物６５および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより白色固体として得られた。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８４】
化合物６７：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
【０２８５】
【化７１】
2007517800.tif 000073
【０２８６】
化合物６７は２−フルオロニトロベンゼンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミンから方法Ｈによりオレンジ色の油として得られた。
【０２８７】
化合物６８：
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【０２８８】
【化７２】
2007517800.tif 000074
【０２８９】
化合物６８は化合物６７から方法Ｉにより灰色固体として得られた。
【０２９０】
化合物６９：
３−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【０２９１】
【化７３】
2007517800.tif 000075
【０２９２】
化合物６９は化合物６８から方法Ｂにより塩酸塩として得られた。
【０２９３】
化合物７０：
４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０２９４】
【化７４】
2007517800.tif 000076
【０２９５】
化合物７０は化合物６８および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより、逆相ＨＰＬＣによる精製後にトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４８，１．９，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ａｐｐｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
化合物７１：
（２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９８】
【化７５】
2007517800.tif 000077
【０２９９】
化合物７１は２−フルオロニトロベンゼンおよびグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルから方法Ｈによりオレンジ色の油として得られた。
【０３００】
化合物７２：
（２−アミノ−フェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０１】
【化７６】
2007517800.tif 000078
【０３０２】
化合物７２は化合物７１から方法Ｆにより暗色固体として得られた。
【０３０３】
化合物７３：
（２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０４】
【化７７】
2007517800.tif 000079
【０３０５】
化合物７３は化合物７２から方法Ａにより白色固体として得られた。
【０３０６】
化合物７４：
（３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０７】
【化７８】
2007517800.tif 000080
【０３０８】
化合物７４は化合物７３から方法Ｂにより暗色固体として得られた。
【０３０９】
化合物７５：
（２−オキソ−３−｛４−［（チオフェン−２イルメチル）−カルボニル］−フェニルアミノ｝−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−酢酸
【０３１０】
【化７９】
2007517800.tif 000081
【０３１１】
化合物７５は化合物７４および４−アミノ−Ｎ−チオフェン−２イルメチル−ベンズアミドから方法Ｃにより、続いてトリフルオロ酢酸で室温にて一晩処理することにより白色固体として得られた。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ａｐｐｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１３】
化合物７６：
２−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン
【０３１４】
【化８０】
2007517800.tif 000082
【０３１５】
２，３−ジクロロ−キノキサリン（５００ｍｇ、２．５１ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でナトリウムメトキシド（メタノール中、０．５７ｍＬの２５％溶液
、２．５１ミリモル）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に１時間暖めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、化合物７６を黄色い固体として得た。
【０３１６】
化合物７７：
４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０３１７】
【化８１】
2007517800.tif 000083
【０３１８】
化合物７７は化合物７６から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｂｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２０】
化合物７８：
Ｎ−ベンジル−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２イルアミノ）−ベンズアミド
【０３２１】
【化８２】
2007517800.tif 000084
【０３２２】
化合物７８はベンジルアミンおよび化合物３から方法Ｄにより白色固体として得られた。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．２１（ｍ，８Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
生物学的実施例１
酵素阻害アッセイ：
９６ウェルの透明プレート中で、グリコーゲンホスホリラーゼ（ウサギ筋肉由来、シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｐ１２６１）を、１ｍｇ／ｍｌのグリコーゲン、０．２５ｍＭのグルコース１−ホスフェートおよび試験化合物を含有するバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で、室温にて１５〜３０分間インキュベーションした（総容量は１００ｍＬ）。すべてのサンプルは２％ＤＭＳＯを含み、そしてバックグラウンドは酵素を欠くがすべての基質を含む。反応は１０ｍｇ／ｍｌのモリブデン酸アンモニウムおよび０．３８ｍｇ／ｍｌのマラカイトグリーンを含有する１５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより止めた。発色反応（無機ホスフェートの定量的測定）を生じることができる１５分間のインキュベーション期間の後、着色したウェルを６５０ｎｍで読んだ。データは特定濃度での酵素活性の阻害パーセント（＋／−１０％）として報告した。
【０３２５】
【表１】
2007517800.tif 000085
【０３２６】
【表２】
2007517800.tif 000086
【０３２７】
Ｇ．他の態様
本発明の利点および特徴は、本明細書中の開示および添付する特許請求の範囲から当業者には明白であろう。当業者に知られているか、または能力内の他の変更、修飾および
適合は、本明細書に開示する本発明の範囲内にあることを意図する。
【国際調査報告】
2007517800.tif 000089
2007517800.tif 000090
2007517800.tif 000091