(57)【要約】7〜12アミノ酸残基を含む式  X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1の小さい環状ペプチドが、提供される。前記ペプチドは、MC4レセプターアゴニストであり、それゆえ肥満及び関連する疾患の治療に有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表されるペプチドおよび任意のその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、又はプロドラッグ：  
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1  (I)  
式中のX1はNleまたはX-Nleを表し、ここでXはDおよびL体のAsp, Glu, His, Arg, homoArg, Tyr, Asn, Ser, Thr, Lys, Orn, Dap, Dab および Glnから選択される極性または親水性のアミノ酸残基からなるアミノ酸またはジ-, トリ-, テトラ-またはペンタ-ペプチドを表し、Xは更にGly, β-Ala または DおよびL体の Pro, Hyp, および Alaから選択される１もしくは２つのアミノ酸残基を含有しえる；  
並びに、式中のX1のN末端アミノ基は、任意でアシル部分（R-C(O)-）でアシル化されてもよく、ここでRは6炭素原子までのアルキルまたはアルケニルを表し、該アルキルは任意でヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で置換されてもよい；  
X2は、Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab, Dapを表し；  
X3は、Cit, Dab, Dap, シクロヘキシルグリシン, シクロヘキシルアラニン, Val, Ile, tert-ブチルグリシン, Leu, Tyr, Glu, Ala, Nle, Met, Met(O), Met(O2), Gln, Gln(アルキル), Gln(アリール), Asn, Asn(アルキル), Asn(アリール), Ser, Thr, Cys, Pro, Hyp, Tic, 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAla, (2-チエニル)アラニン, 3-(チエニル)アラニン, (4-チアゾリル)Ala, (2-フリル)アラニン, (3-フリル)アラニン, Pheを表し、前記Pheのフェニル部分（phenyl moiety）はハロゲン, ヒドロキシル, アルコキシ, ニトロ, ベンゾイル, メチル, トリフルオロメチル、もしくはシアノで任意に置換され；  
X4はD-Pheを表し、D-Pheのフェニル部分はハロゲン, ヒドロキシ, アルコキシ, ニトロ, メチル, トリフルオロメチル、またはシアノの中から選択される１以上の置換基で任意に置換されえる；  
X5は、Argを表し；  
X6は、Trp, 2-Nal, (3-ベンゾ[b]チエニル)アラニン または (S)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸を表し;  
X7は、Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab, Dapを表し;  
式中のX2およびX7の間に結合が存在することによって、式Iのペプチドは、ジスルフィド架橋(X2およびX7は、双方独立にCysまたはhomoCysである)で或いはX2またはX7の側鎖におけるカルボキシル基およびX2またはX7の側鎖におけるアミノ基から形成されるアミド結合で環状にせしめられ；  
R1は、-N(R'')2 または -OR'' を表し、各 R’’は、独立に水素またはC1-6アルキルを表し、これは任意で1以上のアミンまたはヒドロキシルで置換されてもよく；  
但し、X3がHyp, Ala, Pro, Glu, Lys またはGlnを及びX1がAc-Nleを表す場合、X2はAspを表さない。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、式中のR1は‐N(R’’)2を表し、ここで各R’’は水素を表すか、又は1つのR’’はC1-3アルキルを表し、これはヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で任意で置換される化合物。
【請求項３】
請求項1または2記載の化合物であって、式中のX1はNle または R-C(O)-Nleを表す化合物。
【請求項４】
請求項1または2記載の化合物であって、式中のXは、Z1-Z2-Z3-Z4-Z5, Z2-Z3-Z4-Z5, Z3-Z4-Z5, Z4-Z5 または Z5を表し、ここで  
Z1は、アミノ酸を表し；  
Z2は、アミノ酸を表し；  
Z3は、Ser, Ala, Lys, Gln, Asn または D-Serを表し；  
Z4は、Tyr, Lys, His, Arg, homoArg, Gln または Asnを表し；および  
Z5は、Ser, Dab, Ala, Hyp, Gly, Pro または Thrを表し；  
並びに、式中のXのN-端はR-C(O)-でアシル化された化合物。
【請求項５】
請求項4記載の化合物であって、式中のXは、  
Ala-Lys-Tyr-Ser-(配列番号1),
Ala-Lys-Ala-,
Asn-Arg-Gly-,
Asn-Arg-Hyp-,
Asn-Asn-Pro-,
Asn-Asn-Thr-,
Asn-His-Gly-,
Asn-His-Pro-,
Asn-homoArg-Hyp-,
Asn-homoArg-Thr-,
Asn-Tyr-Ser-,
Dab-,
D-Ser-Arg-Pro-,
D-Ser-Arg-Thr-,
D-Ser-Asn-Hyp-,
D-Ser-Asn-Ser-,
D-Ser-His-Ser-,
D-Ser-His-Thr-,
D-Ser-homoArg-Gly-,
D-Ser-homoArg-Pro-,
D-Ser-Tyr-Gly-,
D-Ser-Tyr-Hyp-,
Gln-Arg-Hyp-,
Gln-Arg-Ser-,
Gln-Asn-Pro-,
Gln-Asn-Thr-,
Gln-His-Hyp-,
Gln-His-Thr-,
Gln-homoArg-Gly-,
Gln-homoArg-Ser-,
Gln-Tyr-Gly-,
Gln-Tyr-Pro-,
Gly-Ser-Gln-His-Ser-(配列番号2),
Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser- (配列番号3),
Ser-Arg-Gly-,
Ser-Arg-Pro-,
Ser-Arg-Ser-,
Ser-Arg-Thr-,
Ser-Asn-Gly-,
Ser-Asn-Ser-
Ser-Gln-His-Ser-(配列番号4),
Ser-Gln-Ser-,
Ser-His-Gly-,
Ser-His-Hyp-,
Ser-His-Pro-,
Ser-His-Ser-,
Ser-homoArg-Pro-,
Ser-homoArg-Ser-,
Ser-homoArg-Thr-,
Ser-,
Ser-Tyr-Hyp-,
Ser-Tyr-Ser- または
Ser-Tyr-Thr-を表し、これらの各々はN-端がR-C(O)-でアシル化された化合物。
【請求項６】
請求項1〜5の何れか１項に記載の化合物であって、式中のRが、6炭素原子までのアルキルを表し、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換された化合物。
【請求項７】
請求項6に記載の化合物であって、式中のRが、メチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチル および ヘキシルを表し、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換された化合物。
【請求項８】
請求項6に記載の化合物であって、式中のRが、2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイルまたは2,4-ジアミノブタノイルを表す化合物。
【請求項９】
請求項1〜3の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX1はAc-Nleを表す化合物。
【請求項１０】
請求項1〜2または4〜8の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX1はAc-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle(配列番号5)またはAc-Ser-His-Ser-Nle(配列番号6)を表す化合物。
【請求項１１】
請求項1〜10の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX3は、Met(O2), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-アミノ), Phe(3,4-ジクロロ), Phe(3,4-ジフルオロ), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-チアゾリル)Ala, Hyp, Ans または Glnを表す化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX3は、Met(O2), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-アミノ), Phe(3,4-ジフルオロ), Dab, Phe, Dap, Thr, (4-チアゾリル)Ala または Hypを表す化合物。 
【請求項１３】
請求項1〜12の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX3は、Tic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表す化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX3は、Met(O2), Hyp または 3-PyAlaを表す化合物。
【請求項１５】
請求項1〜14の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX4は、D-Phe, D-Phe(4-クロロ), D-Phe(4-ヨード), D-Phe(3-トリフルオロメチル), D-Phe(2-メチル) または D-Phe(2-クロロ)を表す化合物。
【請求項１６】
請求項1〜15の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX4は、D-Phe または D-Phe(4-クロロ)を表す化合物。
【請求項１７】
請求項1〜16の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX4はD-Pheを表す化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX6はTrpを表す化合物。
【請求項１９】
請求項1〜18の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX2はGluを表し、X7はLysを表す化合物。
【請求項２０】
請求項1〜18の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX2はAspを表し、X7はLysを表す化合物。
【請求項２１】
請求項1〜13の何れか１項に記載の化合物であって、式中のX2-X3-X4-X5-X6-X7はc[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys]を表し、ここでX2はGlu または Aspを表し；
X3は、Met(O2), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-アミノ), Phe(3,4-ジクロロ), Phe(3,4-ジフルオロ), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-チアゾリル)Ala または Hypを表す化合物。
【請求項２２】
請求項21に記載の化合物であって、式中のX2はGluを表し、X3はTic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表す化合物。
【請求項２３】
請求項22記載の化合物であって、式中のX3はHypを表す化合物。
【請求項２４】
請求項21記載の化合物であって、式中のX2-X3-X4-X5-X6-X7は、c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]を表す化合物。
【請求項２５】
請求項1記載の化合物であって、式中のX3はTic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表し、X1はAc-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle- (配列番号5) または Ac-Nleを表す化合物。
【請求項２６】
請求項1に記載の化合物であって、式中のX3は、Tic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表し；
X1は、Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(配列番号5)またはAc-Nleを表し；
X4は、D-Pheを表し；および
X6は、Trpを表し；および
X2は、Aspを表す化合物。
【請求項２７】
請求項1に記載の化合物であって、式中のX3は、Tic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表し；
X1は、Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(配列番号5)またはAc-Nleを表し；
X4は、D-Pheを表し；
X6は、Trpを表し；および
X2は、Gluを表す化合物。
【請求項２８】
請求項1に記載の化合物であって、以下から選択される化合物：
Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号6)
Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号7)
Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-ジクロロ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号8)
Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号9)
Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号10)
Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号11)
Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号12)
Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号13)
Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号14)
Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号15)
Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号16)
Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-ジフルオロ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号17)
Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号18)
Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号19)
H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号20)
2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号21)
H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号22)
H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号23)
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-ヨード)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号24)
Hex-5-エノイル-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号25)
Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号26)
Ac-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号27)
Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号28)
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号29)
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-アミノエチル)アミド(配列番号30)
Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-アミノ)-D-Phe(4-クロロ)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号31)
Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号32)
Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号33)
Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号34)
Ac-Ser-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号35)
Ac-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号36)
Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号37)
Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号38)
Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号39)
Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号40)
Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号41)
Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号42)
Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号43)
Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号44)
Ac-Asn-homoArg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号45)
Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号46)
Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号47)
Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号48)
Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号49)
Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号50)
Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号51)
Ac-Ser-homoArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号52)
Ac-D-Ser-homoArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号53)
Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号54)
Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号55)
Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号56)
Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号57)
Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号58)
Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号59)
Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号60)
Ac-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号61)
Ac-Asn-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号62)
Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号63)
Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号64)
Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号65)
Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号66)
Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号67)
Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号68)
Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号69)
Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号70)
Ac-D-Ser-homoArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号71)
Ac-Gln-homoArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号72)
Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号73)
Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号74)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号75)
Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号76)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号77)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号78)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-トリフルオロメチル)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号79)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-メチル)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号80)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-クロロ)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号81)
Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号82)
Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号83)
Ac-Nle-c[Asp-(4-チアゾリル)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号84)
Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-アミノ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号85)
Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号86)および
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-チアゾリル)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号87)。
【請求項２９】
IGTから２型糖尿病への進行を遅延させる方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
２型糖尿病からインシュリン要求性糖尿病への進行を遅延させる方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
肥満を治療する又は過体重を予防する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
食欲を制御する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
満腹を誘導する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
体重の減量に成功後の体重の再増加を予防する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３５】
エネルギー消費を増加させる方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
過体重及び肥満に関する疾患または状態を治療する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
過食症を治療する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。 
【請求項３８】
アテローム性動脈硬化症, 高血圧症, 糖尿病, ２型糖尿病, 糖耐性障害(IGT), ディスピリデミア, 冠性心疾患, 胆嚢疾患, 胆石, 骨関節炎, 癌, 性的不能、および早発死のリスクから選択される疾患または状態を治療する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
肥満患者における、２型糖尿病、糖耐性障害(IGT)、ディスピリデミア、冠性心疾患、胆嚢疾患、胆石、骨関節炎、癌、性的不能、および早発死のリスクから選択される疾患または状態を治療する方法であって、効果的な量の請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、任意で１以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４０】
請求項29〜39の何れか１項に記載の方法であって、前記付加的な治療的に活性な化合物が、抗糖尿病剤、高脂血症剤、抗肥満剤、降圧剤、および糖尿病に起因する又は関連する合併症の治療のための剤から選択される方法。
【請求項４１】
請求項29〜39の何れか１項に記載の方法であって、請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物が、約 0.05 mg〜約 1000 mgを含む単位製剤形態で患者に投与される方法。
【請求項４２】
請求項29〜41の何れか１項に記載の方法であって、請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物が、非経口的に又は舌下に投与される方法。
【請求項４３】
請求項42に記載の方法であって、請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物が、連続的または断続性で連続的な投薬措置で非経口的に投与される方法。
【請求項４４】
請求項43に記載の方法であって、ポンプが使用され、該ポンプが外部にあるか又は治療される被験者に移植される方法。
【請求項４５】
療法に使用するための、請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を、抗糖尿病剤、高脂血症剤、抗肥満剤、降圧剤、および糖尿病に起因する又は関連する合併症の治療のための剤から選択される別の治療的に活性な成分と、任意で組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項46に記載の組成物であって、0.1〜2000 mgの請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物を単位製剤形態で含む組成物。
【請求項４８】
IGTから２型糖尿病への進行を遅延させること、２型糖尿病からインシュリン要求性糖尿病への進行を遅延させること、肥満を治療すること、または過体重を予防すること、食欲を制御すること、満腹を誘導すること、体重の減量に成功後の体重の再増加を予防すること、エネルギー消費を増加させること、過体重または肥満に関する疾患または状態を治療すること、過食症を治療すること、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、２型糖尿病、糖耐性障害(IGT)、ディスピリデミア、冠性心疾患、胆嚢疾患、胆石、骨関節炎、癌、性的不能、および早発死のリスクを治療することのための、または肥満患者における、２型糖尿病、糖耐性障害(IGT)、ディスピリデミア、冠性心疾患、胆嚢疾患、胆石、骨関節炎、癌、性的不能、および早発死のリスクから選択される疾患または状態を治療することのための、医薬の製造における請求項1〜28の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
請求項48に記載の使用であって、前記医薬が肥満患者を意図する使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、治療、特に肥満および肥満関連疾患の治療に使用するための新規のペプチドに関する。
【発明の背景】
【０００２】
肥満は、非常に一般的な疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、２型糖尿病(インシュリン非依存性糖尿病(NIDDM))、異脂肪血症（dyslipidaemia）、冠状動脈性心疾患（coronary heart disease）、および骨関節炎および多様な悪性疾患（malignancies）の発生に関する、周知のリスク因子である。また、肥満は、運動性および生活の質の減少を通じて、多くの問題を生じさせる。肥満及び肥満によるこれらの疾患の発生率は、産業化社会全体で増加している。僅か少数の薬理学的処置が現在までに利用可能であり、それはすなわち、シブトラミン(セロトニン作動性の及びノルアドレナリン機構を介して作用する、Abbott)および／またはlistat(腸からの脂肪の取り込みを減少させる、Roche Pharm)である。しかしながら、重篤で、致死的で一般的な疾患において、危険因子としての肥満は、重要な影響を及ぼすことから、肥満の治療に有用な薬学的化合物に関する必要性が存在する。
【０００３】
肥満の用語は、脂肪組織の過剰を包含する。本発明において、肥満は、健康リスクを知らせる（imparts）、過剰な脂肪の任意の程度として最も適切に認識される。正常および肥満の個体の間の差異を見積もることは可能であるが、しかし、肥満により知らされる健康リスクは、おそらく体脂肪蓄積の増加を伴う連続的（continuum）なものである。しかしながら、本発明の前後関係において、肥満度指数(BMI=体重キログラムを身長メートルの平方根で割ったもの)が25を超える個体は、肥満とされる。
【０００４】
軽症の肥満でさえも、早発死、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患、および特定のタイプの癌に対するリスクを増加させる。工業化された西洋世界において、肥満の有病率（prevalence）は、過去数十年において有意に増加している。肥満の高い有病率及びその健康結果のため、その治療は公衆衛生上高い優先度を有するとされるべきである。
【０００５】
エネルギー摂取がエネルギー消費を超えた際に、過剰カロリーは脂肪組織に貯蔵され、このネットポジティブバランス（net positive balance）が長期化（prolonged）された場合、肥満になる、即ち、重量バランスに対して2つのコンポーネントが存在し、各サイド(摂取または消費)における異常によって肥満へと導びかれる。
【０００６】
プロ―オピオメラノコルチン(POMC)はβエンドルフィンおよびメラノコルチンペプチドの前駆物質であり、これにはメラニン細胞刺激ホルモン(α-MSH)および副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)が含まれる。POMCは、幾つかの末梢性の及び中心性の組織で発現しており、これにはメラノサイト、下垂体、および視床下部のニューロンが含まれる。POMC前駆物質は異なる組織へと異なってプロセスされ、これによって発現の部位に依存する、異なるメラノコルチンペプチドの発現を生じる。下垂体の前葉において、主にACTHが産生される。他方、中葉および視床下部ニューロンにおいて、主要なペプチドはα-MSH、β-MSH、デスアセチル（desacetyl）-α-MSH、およびβ-エンドルフィンである。幾つかのメラノコルチンペプチド（ACTHおよびα-MSHを含む）は、ラットの脳室内に注射した際に食欲抑制活性を有することが実証されている(Vergoni et al, European Journal of Pharmacology 179, 347-355 (1990))。食欲抑制効果は、人工的な環状α-MSHアナログ（MT-II）によっても得られる（US 5,731,408に開示されている）。
【０００７】
5つのメラノコルチンレセプターサブタイプのファミリーが、同定されている(メラノコルチンレセプター1〜5、MC1、MC2、MC3、MC4、およびMC5とも称される)。MC1、MC2、およびMC5は、末梢性組織で主に発現しており、他方でMC3およびMC4は、主に中枢で発現している。しかしながら、MC3は、幾つかの末梢性組織にも発現している。MC3レセプターは、そのほかエネルギーホメオスタシスに関与しており、幾つかの炎症性疾患にも関与していることが示唆されている。MC3アゴニストは、これらの疾患（例えば、痛風性関節炎）にポジティブ効果を有している。MC5レセプターは、主に末梢性に発現し、外分泌性の分泌および炎症に関与していることが示唆されている。MC4レセプターは、体重および摂食行動の制御に関与していることが示されている；というのもMC4ノックアウトマウスに肥満が生じたからである(Huzar et al, Cell 88, 131-141 (1997))。加えて、agouti(MC1、MC3、およびMC4アンタゴニスト)の異所性中枢性の発現または脳において内因的に生じるMC3およびMC4アンタゴニスト(アグーチ遺伝子関連ペプチド、AGRP)の過剰発現の研究によって、これらの２つのアンタゴニストが肥満の発生を誘導することが実証された(Kleibig et al, PNAS 92, 4728-4732 (1995))。さらにまた、AGRPのＣ末端断片のicv注射によって、摂食が増加し、食物摂取におけるα-MSHの阻害効果がアンタゴナイズされる。
【０００８】
ヒトにおいて、肥満の家族の幾つかのケースでは、MC4レセプターのおそらくはフレームシフト突然変異による肥満が記載されている(例えば、 Yeo et al, Nature Genetics 20, 111-112 (1998), Vaisse et al, Nature Genetics 20, 113-114)。
【０００９】
結論として、MC4アゴニストは、摂食障害薬（anorectic drug）として機能する、MC4レセプターの活性化により改善される、肥満または肥満関連疾患の治療に、同様に他の疾患、障害、またはコンディション（conditions）の治療に有用である。
【００１０】
MC4アンタゴニストは、カヘキシー（cachaxia）、摂食障害の治療に、および虚弱な高齢患者でのウェイスティング（waisting）の治療に有用であろう。さらにまた、MC4アンタゴニストは、慢性痛、神経障害（neuropathy）、および神経原性（neurogenic）の炎症の治療に使用し得る。
【００１１】
多数の特許出願が、メラノコルチンレセプターモジュレーターとして、小分子を開示しており、その例はWO  03/009850、WO  03/007949、およびWO  02/081443である。
【００１２】
メラノコルチンレセプターモジュレーターとしての、ペプチドの使用は、多くの特許にも開示されている。EP 292291は、幾つかのα-MSHの7アミノ酸残基誘導体を開示している。該誘導体は、例えば、α-MSH配列におけるポジション7のD-Pheによって及びジスルフィド架橋の存在によって特徴付けられる、増加した作用強度を有する。
【００１３】
US5,731,408は、7アミノ長でD-2-Nalをポジション4に有する環状ペプチドを開示しており、これはMC-4アンタゴニストである。
【００１４】
US4,457,864は、α-MSHの13-ペプチドアナログを開示しており、これは増加した作用強度（increased potency）および長期化（prolongation）を示す。好適な化合物は、それぞれNleおよびD-Pheをポジション4および7に有する。
【００１５】
WO98/27113は、メラノコルチンレセプターに特異的な結合親和性を有するペプチドを開示しており、X-Y-His-B-Arg-Zの構造を具備する。該式中のXおよびYはアミノ酸残基であり、Zは芳香族アミノ酸残基であり、そしてBはD-(2-チエニル)アラニンまたはD-(3-ピリジル)アラニンである。
【００１６】
構造  Ac-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2を有するMT-IIアナログは、Proc. 2nd Inter. and 17th American Peptide Symp., June 9-14, 2001, San Diego, 992, 893に開示された；構造  Ac-Nle-c[Asp-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2を有するMT-IIアナログは、Peptides, 20(3), 1999, 401-409に開示された；構造  Ac-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2を有するMT-IIアナログは、Bioorg. Med. Chem. Lett, 13(7), 2003, 1307-1311に開示された；２つのMT-IIアナログAc-Nle-c[Asp-Glu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2およびAc-Nle-c[Asp-Lys-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2は、Biochem. Res. Commun., 272(1), 2000, 23-28に開示された；並びにMT-IIアナログ  Ac-Nle-c[Asp-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2は、J. Peptide Res., 62, 2003, 199-206に開示された。
【００１７】
高度に強力で、適切な溶解度およびバイオアベイラビリティーを有し、適切な選択性をあわせもつ、メラノコルチンレセプターのモディファイヤー（modifiers）を提供する必要性がある。
【発明の概要】
【００１８】
本願発明者らは、驚くことに次の事項を発見した；その事項とは、特定のMT-IIアナログが、１以上のメラノコルチンレセプター（即ち、MC1、MC2、MC3、MC4、および／またはMC5レセプター）に対して高い調節効果を有していることである。すなわち、本発明は、以下の式Iのペプチドに関し、
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1  (I)
式中のX1はNleまたはX-Nleを表し、ここでXはDおよびL体のAsp, Glu, His, Arg, homoArg, Tyr, Asn, Ser, Thr, Lys, Orn, Dap, Dab および Glnから選択される極性または親水性のアミノ酸残基からなるアミノ酸またはジ-, トリ-, テトラ-またはペンタ-ペプチドを表し、Xは更にGly, β-Ala または DおよびL体の Pro, Hyp, および Alaから選択される１もしくは２つのアミノ酸残基を含有しえる；
並びに、式中のX1のＮ末端アミノ基は、任意でアシル部分（R-C(O)-）でアシル化されてもよく、ここでRは6炭素原子までのアルキルまたはアルケニルを表し、該アルキルは任意でヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で置換されてもよい；
X2は、Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab, Dapを表し；
X3は、Cit, Dab, Dap, シクロヘキシルグリシン, シクロヘキシルアラニン, Val, Ile, tert-ブチルグリシン, Leu, Tyr, Glu, Ala, Nle, Met, Met(O), Met(O2), Gln, Gln(アルキル), Gln(アリール), Asn, Asn(アルキル), Asn(アリール), Ser, Thr, Cys, Pro, Hyp, Tic, 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAla, (2-チエニル)アラニン, 3-(チエニル)アラニン, (4-チアゾリル)Ala, (2-フリル)アラニン, (3-フリル)アラニン, Pheを表し、前記Pheのフェニル部分（phenyl moiety）はハロゲン, ヒドロキシル, アルコキシ, ニトロ, ベンゾイル, メチル, トリフルオロメチル、もしくはシアノで任意に置換され；
X4はD-Pheを表し、D-Pheのフェニル部分はハロゲン, ヒドロキシ, アルコキシ, ニトロ, メチル, トリフルオロメチル、またはシアノの中から選択される１以上の置換基で任意に置換されえる；  
X5はArgを表し；  
X6は、Trp, 2-Nal, (3-ベンゾ[b]チエニル)アラニン または (S)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸を表し;
X7は、Glu, Asp, Cys, homoCys, Lys, Orn, Dab, Dapを表し;
式中のX2およびX7の間に結合が存在することによって、式Iのペプチドは、ジスルフィド架橋(X2およびX7は、双方独立にCysまたはhomoCysである)で或いはX2またはX7の側鎖におけるカルボキシル基およびX2またはX7の側鎖におけるアミノ基から形成されるアミド結合で環状にせしめられ；
R1は、-N(R'')2 または -OR'' を表し、各 R’’は、独立に水素またはC1-6アルキルを表し、これは任意で1以上のアミンまたはヒドロキシルで置換されてもよく；
但し、X3がHyp, Ala, Pro, Glu, Lys またはGlnを及びX1がAc-Nleを表す場合、X2はAspを表さない；
並びに、その任意の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、又はプロドラッグに関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、療法における前記ペプチドの使用に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、前記ペプチドを必要とする被験者に投与することを含む、治療方法に関する。
【００２１】
なお別の態様において、本発明は、医薬の製造における前記ペプチドの使用に関する。
【定義】
【００２２】
本明細書中で接頭語無しで使用される「アルキル」の用語は、一例をあげると1〜10の炭素原子を有している、直鎖状又は分枝状鎖で、飽和された一価の炭化水素ラジカル（例えば、C1-8-アルキル）を意味する。典型的なC1-8-アルキル基は、例えば、メチル, エチル, n-プロピル, イソプロピル, n-ブチル, sec-ブチル, イソブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, 2-メチルブチル, 3-メチルブチル, 4-メチルペンチル, ネオペンチル, n-ペンチル, n-ヘキシル, 1,2-ジメチルプロピル, 2,2-ジメチルプロピル, 1,2,2-トリメチルプロピルなどを含む。また、本明細書中に使用される「C1-8-アルキル」の用語は、第二級のC3-8-アルキルおよび第三級のC4-8-アルキルを含む。より一般的に、「アルキル」の用語は、第一級、第二級、および第三級のアルキルの双方を指摘することを意図している。
【００２３】
本明細書中で接頭語無しで使用される「アルケニル（alkenyl）」の用語は、少なくとも1つの炭素―炭素の二重結合を具備し、一例をあげると2〜10の炭素原子を有している、直鎖状又は分枝状鎖で、一価の炭化水素ラジカル（例えば、C2-8-アルケニル）を意味する。典型的なC2-8-アルケニル基には、例えば、ビニル, アリル（allyl）, 1-プロペニル, 1,3-ブタジエン-1-イルおよびヘックス-5-エンイル（hex-5-enyl）が含まれる。
【００２４】
「ハロゲン（halogen）」の用語は、フルオロ, クロロ, ブロモ,およびヨードを意味する。
【００２５】
「アルコキシ（alkoxy）」の用語は、式  -O-R’のラジカルを意味し、式中のR’は上記で示したアルキルである。
【００２６】
本発明において、「アリール（aryl）」の用語は、炭素環式の芳香環ラジカルまたは融合した芳香環系ラジカル（a fused aromatic ring system radical）を意味する（ここで、少なくとも1つの環は芳香族である）。典型的なアリール基には、フェニル, ビフェニリル, ナフチルなどが含まれる。
【００２７】
本発明において使用されるアミノ酸の略語は以下の意味を有する、
【表１−１】
2007532471.tif 000002
【表１−２】
2007532471.tif 000003
【表１−３】
2007532471.tif 000004
【表１−４】
2007532471.tif 000005
本発明において、「アゴニスト（agonist）」の用語は、前記レセプターを活性化する物質を意味する。
【００２８】
本発明において、「アンタゴニスト（antagonist）」の用語は、対応するレセプターに結合することによって、アゴニストの効果を中和する（neutralizes）又は反作用（counteracts）する物質を意味する。
【００２９】
本発明において、「薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salt）」の用語は、患者に有害ではない塩を意味する。係る塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸, 燐酸, 硫酸, 硝酸などが含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸, 酢酸, トリクロロ酢酸, トリフルオロ酢酸, プロピオン酸, 安息香酸, 桂皮酸, クエン酸, フマル酸, グリコール酸, 乳酸, マレイン酸, リンゴ酸, マロン酸, マンデル酸, 蓚酸, ピクリン酸, ピルビン酸, サリチル酸, コハク酸, メタンスルホン酸, エタンスルホン酸, 酒石酸, アスコルビン酸, パモイン酸（pamoic）, ビスメチレンサリチル酸（bismethylene salicylic）, エタンジスルホン酸, グルコン酸, シトラコン酸, アスパラギン酸, ステアリン酸, パルチミン酸, EDTA, グリコール酸, p-アミノ安息香酸, グルタミン酸, ベンゼンスルホン酸, p-トルエンスルフォン酸などが含まれる。薬学的に許容される無機または有機の酸付加塩の更なる例には、文献（J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2、該文献は本明細書中に参照によって援用される）にリストされる薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム, ナトリウム, カリウム, マグネシウム塩などが含まれる。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム, メチルアンモニウム, ジメチルアンモニウム, トリメチルアンモニウム, エチルアンモニウム, ヒドロキシエチルアンモニウム, ジエチルアンモニウム, ブチルアンモニウム, テトラメチルアンモニウム塩などが含まれる。
【００３０】
本明細書中に使用される化合物の「治療的に効果的な量（therapeutically effective amount）」は、特定の疾患及びその合併症の臨床上の症状を、治癒（cure）、軽減（alleviate）、または部分的に抑止（arrest）するために十分な量を意味する。これを達成するのに十分（adequate）な量は、「治療的に効果的な量」と規定される。それぞれの目的のために有効な量は、疾患または傷害の重症度、並びに被検者の重量および一般的な状態（state）に依存する。適切な用量の決定は、値からマトリックス（a matrix）を構築すること、および前記マトリックスの異なる点を試験することによるルーチン試験を使用して達成し得ることが理解されるだろう；この事項は、全て訓練された医師または獣医の通常の知識の範囲内である。
【００３１】
本明細書中に使用される「治療（treatment）」および「治療すること（treating）」の用語は、コンディション（例えば、疾患または障害）に対処するための、患者の管理（management）と世話（care）とを意味する。前記用語は、患者が罹患する、特定のコンディションに関する全てのスペクトルの治療を含み、例えば、徴候または合併症を軽減するための、疾患、障害、またはコンディションの進行を遅延させるための、徴候および合併症を軽減または開放（relief）するための、および／または、疾患、障害、またはコンディションを治癒または排除（eliminate）するための、同様に、コンディションを予防（prevent）するための活性化合物の投与である。ここで予防は、疾患、コンディション、または障害に対処するための、患者の管理および世話と理解され、そして徴候または合併症の開始を予防するための活性化合物の投与を含む。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトであるが、動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、およびブタ）をも含む。
【００３２】
本明細書中に使用される、「溶媒和化合物（solvate）」の用語は、溶質（このケースでは、本発明の化合物）および溶媒により形成される、規定のストイキオメトリの複合体である。溶媒は、例として、水, エタノール, または酢酸であってもよい。
【発明の記載】
【００３３】
一態様において、X1はNle または R-C(O)-Nleを表し、式中Rは6炭素原子までを具備するアルキルまたはアルケニルを表す。
【００３４】
一態様において、Rは、6炭素原子までを有するアルキル、例えば、メチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチルおよびヘキシルを表す。特にメチルに言及がなされる。前記アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で置換されてもよい。
【００３５】
一態様において、R1は‐N(R’’)2を表し、式中の各R’’は水素を表すか、又は式中の1つのR’’はC1-3アルキル（例えば、メチル, エチル または プロピル）を表し、これは任意でアミノで置換されてもよい（例えば、2-アミノ-エチル）。
【００３６】
一態様において、Xは、Z1-Z2-Z3-Z4-Z5, Z2-Z3-Z4-Z5, Z3-Z4-Z5, Z4-Z5 または Z5を表し、式中で
Z1は、アミノ酸、特にGlyを表し；  
Z2は、アミノ酸、特にSerまたはAlaを表し；  
Z3は、Ser, Ala, Lys, Gln, Asn または D-Serを表し；  
Z4は、Tyr, Lys, His, Arg, homoArg, Gln または Asnを表し；および
Z5は、Ser, Dab, Ala, Hyp, Gly, Pro または Thrを表し；および  
ここでXのN-端はR-C(O)-でアシル化され、式中のRは6炭素原子までを具備するアルキル、例えば、メチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチル および ヘキシル, および特にメチルを表す。また、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で置換されてもよい。特に2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイルおよび2,4-ジアミノブタノイルに言及がなされる。
【００３７】
一態様において、Xは以下を表す、
Ala-Lys-Tyr-Ser-(配列番号1),
Ala-Lys-Ala-,
Asn-Arg-Gly-,
Asn-Arg-Hyp-,
Asn-Asn-Pro-,
Asn-Asn-Thr-,
Asn-His-Gly-,
Asn-His-Pro-,
Asn-homoArg-Hyp-,
Asn-homoArg-Thr-,
Asn-Tyr-Ser-,
Dab-,
D-Ser-Arg-Pro-,
D-Ser-Arg-Thr-,
D-Ser-Asn-Hyp-,
D-Ser-Asn-Ser-,
D-Ser-His-Ser-,
D-Ser-His-Thr-,
D-Ser-homoArg-Gly-,
D-Ser-homoArg-Pro-,
D-Ser-Tyr-Gly-,
D-Ser-Tyr-Hyp-,
Gln-Arg-Hyp-,
Gln-Arg-Ser-,
Gln-Asn-Pro-,
Gln-Asn-Thr-,
Gln-His-Hyp-,
Gln-His-Thr-,
Gln-homoArg-Gly-,
Gln-homoArg-Ser-,
Gln-Tyr-Gly-,
Gln-Tyr-Pro-,
Gly-Ser-Gln-His-Ser-(配列番号2),
Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser- (配列番号3),
Ser-Arg-Gly-,
Ser-Arg-Pro-,
Ser-Arg-Ser-,
Ser-Arg-Thr-,
Ser-Asn-Gly-,
Ser-Asn-Ser-
Ser-Gln-His-Ser-(配列番号4),
Ser-Gln-Ser-,
Ser-His-Gly-,
Ser-His-Hyp-,
Ser-His-Pro-,
Ser-His-Ser-,
Ser-homoArg-Pro-,
Ser-homoArg-Ser-,
Ser-homoArg-Thr-,
Ser-,
Ser-Tyr-Hyp-,
Ser-Tyr-Ser- または
Ser-Tyr-Thr-,
この各々は、N-端がR-C(O)-でアシル化され、式中のRは6炭素原子までを具備するアルキル、例えば、メチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチル および ヘキシル, および特にメチルを表す。また、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の置換基で置換されてもよい。特に2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイルおよび2,4-ジアミノブタノイルに言及がなされる。
【００３８】
一態様において、X1はAc-Nleを表す。
【００３９】
一態様において、X1はAc-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle (配列番号5)を表す。
【００４０】
一態様において、X1はAc-Ser-His-Ser-Nle (配列番号88)を表す。
【００４１】
一態様において、X3は、Met(O2), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-アミノ), Phe(3,4-ジクロロ), Phe(3,4-ジフルオロ), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-チアゾリル)Ala または Hypを表す。
【００４２】
一態様において、X3は、Met(O2), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-アミノ), Phe(3,4-ジフルオロ), Dab, Phe, Dap, Thr, (4-チアゾリル)Ala, Hyp, Ans または Glnを表す。
【００４３】
一態様において、X3は、Tic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表す。
【００４４】
一態様において、X3はMet(O2)を表す。
【００４５】
一態様において、X3は、Hyp または 3-PyAlaを表す。
【００４６】
一態様において、X4は、D-Phe, D-Phe(4-クロロ), D-Phe(4-ヨード), D-Phe(3-トリフルオロメチル), D-Phe(2-メチル) または D-Phe(2-クロロ)を表す。
【００４７】
一態様において、X4は、D-Phe または D-Phe(4-クロロ)、特にD-Pheを表す。
【００４８】
一態様において、X6はTrpを表す。
【００４９】
一態様において、X2はGluを表し、X7はLysを表す、そして別の態様において、X2はAspを表し、X7はLysを表す。
【００５０】
一態様において、X2-X3-X4-X5-X6-X7はc[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys]を表し、式中のX2はGlu または Aspを表し、X3はMet(O2), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-アミノ), Phe(3,4-ジクロロ), Phe(3,4-ジフルオロ), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-チアゾリル)Ala または Hypを表す。特に、X2はGluを表しえる。特に、X3は、Tic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表しえる、特にHypに言及がなされる。
【００５１】
一態様において、X2-X3-X4-X5-X6-X7はc[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]を表す。
【００５２】
一態様において、X3はTic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表し、X1はAc-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(配列番号5) または Ac-Nleを表す。
【００５３】
一態様において、X3はTic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表し、X1はAc-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(配列番号5) または Ac-Nleを表し、X4はD-Pheを表し、X6はTrpを表し、X2はAspを表す。
【００５４】
一態様において、X3はTic, Met(O)2, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-チアゾリル)Ala または 3-PyAlaを表し、X1はAc-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(配列番号5)またはAc-Nleを表し、X4はD-Pheを表し、X6はTrpを表し、X2はGluを表す。
【００５５】
一態様において、本発明のペプチドは、以下のものから選択される、
Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号6)
Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号7)
Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-ジクロロ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号8)
Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号9)
Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号10)
Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号11)
Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号12)
Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号13)
Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号14)
Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号15)
Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号16)
Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-ジフルオロ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号17)
Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号18)
Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号19)
H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号20)
2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号21)
H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号22)
H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号23)
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-ヨード)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号24)
Hex-5-エノイル-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号25)
Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号26)
Ac-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号27)
Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号28)
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号29)
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-アミノエチル)アミド(配列番号30)
Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-アミノ)-D-Phe(4-クロロ)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号31)
Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号32)
Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号33)
Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号34)
Ac-Ser-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号35)
Ac-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号36)
Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号37)
Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号38)
Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号39)
Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号40)
Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号41)
Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号42)
Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号43)
Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号44)
Ac-Asn-homoArg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号45)
Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号46)
Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号47)
Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号48)
Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号49)
Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号50)
Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号51)
Ac-Ser-homoArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号52)
Ac-D-Ser-homoArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号53)
Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号54)
Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号55)
Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号56)
Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号57)
Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号58)
Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号59)
Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号60)
Ac-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号61)
Ac-Asn-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号62)
Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号63)
Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号64)
Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号65)
Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号66)
Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号67)
Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号68)
Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号69)
Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号70)
Ac-D-Ser-homoArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号71)
Ac-Gln-homoArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号72)
Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号73)
Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号74)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号75)
Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号76)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号77)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号78)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-トリフルオロメチル)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号79)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-メチル)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号80)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-クロロ)-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号81)
Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号82)
Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号83)
Ac-Nle-c[Asp-(4-チアゾリル)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号84)
Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-アミノ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号85)
Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号86)
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-チアゾリル)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (配列番号87)。
【００５６】
本発明の他の態様は、請求項から明らかである。
【００５７】
本発明の一態様において、前記化合物は、メラノコルチンレセプターのアゴニストである。
【００５８】
本発明の一態様において、前記化合物は、MC-4アゴニストである。
【００５９】
本発明の一態様において、前記化合物は、選択的なMC-4アゴニスト（a selective MC4 agonist）である。この関連において、選択性は、MC1, MC3、および／またはMC5に関する化合物の活性に関連すると理解される。化合物が、強力なMC1, MC3 および／または MC5 アゴニストよりも、有意により強力なMC4アゴニストである場合、前記化合物は選択的なMC4アゴニストであると判断される。MC1およびMC4に関する化合物の強度はアッセイ IV (MC 1)およびアッセイV (MC4)に記載されるレセプター結合アッセイで決定される。化合物が、MC1に関するよりも、MC4に関して10倍以上、例えば50倍以上、例えば100倍以上、より強力である場合、MC1に関して、選択的なMC4アゴニストであると判断される。MC3, MC4、および MC5に関する化合物の強度は、アッセイII(MC3およびMC5)およびアッセイIII(MC4)に記載される機能性アッセイで決定される。化合物が、MC3に関するよりも、MC4に関して10倍以上、例えば50倍以上、例えば100倍以上、より強力である場合、MC3に関して、選択的なMC4アゴニストであると判断される。化合物が、MC5に関するよりも、MC4に関して10倍以上、例えば50倍以上、例えば100倍以上、より強力である場合、MC5に関して、選択的なMC4アゴニストであると判断される。特定の一態様において、本発明の化合物は、MC1に関して、MC3に関して、MC5に関して、MC1およびMC3に関して、MC1およびMC5に関して、MC3およびMC5に関して、或いはMC1, MC3およびMC5に関して、選択的なMC4アゴニストである。
【００６０】
一態様において、本発明の化合物は、選択的なMC4アゴニストおよびMC3アンタゴニストである。この関連において、化合物が、上記で説明したようにMC1およびMC5に関して、選択的なMC4アゴニストであり、アッセイIIに記載されるとおり測定されるMC3をアンタゴナイズする場合、その化合物は選択的なMC4アゴニストおよびMC3アンタゴニストであると判断される。IC50値が、100nM未満、例えば10nM未満、例えば5nM未満、例えば1nM未満である化合物は、MC3アンタゴニストであると判断される。
【００６１】
一態様において、本発明の化合物は、選択的なMC3アゴニストおよび選択的なMC4アゴニストである。この関連において、化合物が強力なMC1およびMC5アゴニストよりも有意により強力なMC3およびMC4アゴニストである場合、前記化合物は選択的なMC3およびMC4アゴニストであると判断される。MC1およびMC3に関する化合物の選択性は、アッセイIVに記載のとおりにMC1に関して決定された強度と、アッセイIIに記載のとおりに決定されたMC3に関する強度とを比較することによって決定される。化合物が、MC1に関するよりも、MC3に関して10倍以上、例えば50倍以上、例えば100倍以上、より強力である場合、MC1に関して、選択的なMC3アゴニストであると判断される。MC3およびMC5に関する化合物の選択性は、アッセイIIに記載とおりに決定された強度を比較することによって決定される。化合物が、MC5に関するよりも、MC3に関して10倍以上、例えば50倍以上、例えば100倍以上、より強力である場合、MC5レセプターに関して、選択的なMC3アゴニストであると判断される。MC3およびMC5に関する、化合物のMC4選択性は、上記で議論したとおり決定される。
【００６２】
本発明の化合物はメラノコルチンレセプターを調節する、従って、それらの化合物はメラノコルチンレセプター活性を調節することによって治療することができる疾患または状態の治療に特に適していると考えられる。特に、本発明の化合物は、MC-4レセプターを活性化することによる、疾患または状態の治療に適していると考えられる。
【００６３】
一態様において、本発明は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延させる方法を提供し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００６４】
一態様において、本発明は、２型糖尿病からインシュリン要求性糖尿病（insulin requiring diabetes）への進行を遅延させる方法を提供し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００６５】
一態様において、本発明は、肥満（obesity）を治療する及び過体重（overweight）を予防する方法に関し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００６６】
一態様において、本発明は、食欲（appetite）を制御する方法を提供し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００６７】
一態様において、本発明は、満腹（satiety）を誘導（inducing）する方法に関し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００６８】
一態様において、本発明は、体重の減量に成功後の体重の再増加（weight regain）を予防する方法に関する。
【００６９】
一態様において、本発明は、体重の増加を予防する方法に関し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００７０】
一態様において、本発明は、エネルギー消費を増加させる方法に関する。
【００７１】
一態様において、本発明は、過体重（overweight）及び肥満（obesity）に関する疾患または状態を治療する方法を提供し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００７２】
一態様において、本発明は、過食症（bulimia）を治療する方法に関し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００７３】
一態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症, 高血圧症, 糖尿病, ２型糖尿病,糖耐性障害(IGT；impaired glucose tolerance), ディスピリデミア（dyspilidemia）, 冠性心疾患, 胆嚢疾患, 胆石, 骨関節炎, 癌, 性的不能、および早発死のリスクから選択される疾患または状態を治療する方法に関し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００７４】
特に、本発明の化合物は、肥満または過体重の患者における疾患の治療に適切である。また、一態様において、本発明は、肥満患者における、２型糖尿病,糖耐性障害(IGT), ディスピリデミア, 冠性心疾患, 胆嚢疾患, 胆石, 骨関節炎, 癌, 性的不能、および肥満患者の早発死のリスクから選択される疾患または状態を治療する方法を提供し、該方法は効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００７５】
加えて、MC4アゴニストは、インスリン感受性, 報酬系（reward system）を調節することによる薬物乱用、出血性ショックにポジティブ効果を有するだろう。さらにまた、MC3およびMC4アゴニストは解熱性効果を有し、両者は末梢神経再生に関与する。また、MC4レセプターはストレス応答を減少させることが知られている。
【００７６】
上記に開示した全ての治療方法において、本発明の化合物は単独で投与し得る。しかしながら、1以上の付加的な治療的に活性な化合物を、順次（sequentially）又は同時（concomitantly）に組み合わせて投与してもよい。
【００７７】
一側面において、本発明は薬学的組成物に関する。該組成物は、本発明の化合物を含み、任意に1以上の付加的な治療的に活性な化合物を1以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に組み合わせて、約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.1mg〜約500mg、例えば約0.5mg〜約200mgの本発明の化合物を含む単位製剤形態（unit dosage form）で含む。
【００７８】
また、本発明は、過体重または肥満, 過食症, アテローム性動脈硬化症, 高血圧症, ２型糖尿病, 糖耐性障害(IGT), ディスピリデミア, 冠性心疾患, 胆嚢疾患, 胆石, 骨関節炎, 癌, 性的不能および早発死のリスクから選択される疾患または状態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７９】
また、本発明は、単独の又は付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせた本発明の化合物の使用に関し、該使用はIGTから２型糖尿病への進行を遅延させること、２型糖尿病からインシュリン要求性糖尿病への進行を遅延させること、食欲を制御すること、満腹を誘導すること、体重の減量に成功後の体重の再増加を予防すること、またはエネルギー消費を増加させることにおいて効果的な医薬の製造における使用である。
【００８０】
上記のように、本発明の化合物は、1以上の付加的な治療的に活性な化合物と組み合わせて、投与または適用されてもよい。適切な付加的な化合物は、抗糖尿病剤, 高脂血症剤, 抗肥満剤（antiobesity）, 降圧剤,および糖尿病に起因する又は関連する合併症の治療のための剤から選択され得る。
【００８１】
適切な抗糖尿病剤には、インシュリン、GLP-1(グルカゴン様ペプチド1)誘導体〔これは例えばWO  98/08871(Novo Nordisk A/S)に開示されているものである（この文献は本明細書中に参照によって援用される）〕、同様に、経口的に活性な血糖降下剤（hypoglycemic agents）が含まれる。
【００８２】
適切な経口的に活性な血糖降下剤は、好ましくは、イミダゾリン, スルホニル尿素, ビグアナイド, メグリチナイド（meglitinides）, オキサジアゾリジンジオン（oxadiazolidinediones）, チアゾリジンジオン（thiazolidinediones）, インシュリン感作物質, α-グルコシダーゼインヒビター,膵臓のβ-細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する剤、例えば、カリウムチャネルオープナー〔例えば、WO 97/26265, WO 99/03861 およびWO 00/37474(Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、該文献は本明細書中に参照によって援用される〕, カリウムチャネルオープナー、例えば、オルミティグリニド（ormitiglinide）, カリウムチャネルブロッカー、例えば、ナテグリニドまたはBTS-67582, グルカゴンアンタゴニスト〔例えば、WO 99/01423 およびWO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、全ての該文献は本明細書中に参照によって援用される〕, GLP-1アゴニスト〔例えば、WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、該文献は本明細書中に参照によって援用される〕、DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV)インヒビター、PTPase (チロシンホスファターゼ) インヒビター、グルコキナーゼアクチベーター〔例えば、Hoffmann La RocheのWO 02/08209に開示されているもの〕、糖新生および／またはグリコーゲン分解に関与する肝臓酵素のインヒビター, グルコース取り込みモジュレーター, GSK-3 (グリコーゲン シンターゼ キナーゼ-3) インヒビター, 脂質代謝を修飾する化合物、例えば、高脂血症治療剤（antihyperlipidemic）、脂質血症治療剤（antilipidemic）、食物摂取を低下させる化合物、およびPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター)およびRXR(レチノイドXレセプター)アゴニスト、例えば、ALRT-268, LG-1268 またはLG-1069を含む。
【００８３】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の例には、インシュリンまたはインシュリンアナログ, スルホニル尿素、例えば、トルブタミド, クロルプロパミド, トラザミド, グリベンクラミド, グリピジド,グリメピリド（glimepiride）, グリカジド（glicazide）, グリブリド, ビグアナイド、例えば、メトホルミン, メグリチナイド、例えば、レパグリニドまたはセナグリニド/ナテグリニドが含まれる。
【００８４】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、チアゾリジンジオン、インシュリン感作物質、例えば、トログリタゾン, シグリタゾン（ciglitazone）, ピオグリタゾン（pioglitazone）, ロシグリタゾン（rosiglitazone）, イサグリタゾン（isaglitazone）, ダルグリタゾン（darglitazone）, エングリタゾン（englitazone）, CS-011/CI-1037またはT 174、または文献に開示された化合物〔該文献とは、WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 および WO 98/45292 (Dr. Reddy’s Research Foundation)であり、該文献は参照によって本明細書中に援用される〕が含まれる。
【００８５】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、インシュリン感作物質、例えば、GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516または文献に開示された化合物〔該文献とは、WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy’s Research Foundation) および WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 および WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)であり、該文献は本明細書中に参照によって援用される〕が含まれる。
【００８６】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、α-グルコシダーゼインヒビター、例えば、ボグリボース（voglibose）, エミグリタート（emiglitate）, ミグリトール（miglitol）、またはアカルボースが含まれる。
【００８７】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、グリコーゲン ホスホリラーゼ インヒビター、例えば、WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S)に記載された化合物が含まれる。
【００８８】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、グルコキナーゼアクチベーターが含まれる。
【００８９】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、膵臓のβ-細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する剤、例えば、トルブタミド, グリベンクラミド, グリピジド, グリカジド, BTS-67582 またはレパグリニドが含まれる。
【００９０】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、ナテグリニドが含まれる。
【００９１】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、高脂血症治療剤、脂質血症治療剤、例えば、コレスチラミン, コレスチポール, クロフィブラート, ゲムフィブロジル, ロバスタチン, プラバスタチン, シンバスタチン, プロブコールまたはデキストロチロキシンが含まれる。
【００９２】
前記付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、抗肥満剤化合物または食欲制御剤が含まれる。係る化合物は、CART(コカインアンフェタミン制御化転写物)アゴニスト, NPY (ニューロペプチドＹ)アンタゴニスト, MC3(メラノコルチン3)アゴニスト, MC4(メラノコルチン4)アゴニスト, オレキシンアンタゴニスト, TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト, CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト, CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト, ウロコルチンアゴニスト, β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267またはAZ-40140, MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト, MCH (メラニン細胞凝集ホルモン)アンタゴニスト, CCK(コレシストキニン)アゴニスト, セロトニン再取り込みインヒビター(フルオキセチン, セロザットまたはシタロプラム), セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター, 5HT(セロトニン)アゴニスト, ボンベシン アゴニスト, ガラニン アンタゴニスト, 成長ホルモン, 成長因子、例えば、プロラクチンまたは胎盤ラクトゲン, 成長ホルモン放出化合物, TRH(thyreotropin放出ホルモン)アゴニスト, UCP2または3(脱共役タンパク質2または3)モジュレーター, 化学的な脱共役剤, レプチン アゴニスト, DA(ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン, doprexin), リパーゼ/アミラーゼ インヒビター, PPARモジュレーター, RXRモジュレーター, TR βアゴニスト, アドレナリン作動性ＣＮＳ刺激因子, AGRP(アグ−チ関連タンパク)インヒビター, H3ヒスタミンアンタゴニスト〔例えば、WO 00/42023, WO 00/63208 および WO 00/64884に開示されたもの、これらの文献は本明細書中に参照によって援用される〕, エキセンディン-4（exendin-4）, GLP-1アゴニスト、および毛様体神経発育因子（ciliary neurotrophic factor）からなる群から選択され得る。更なる抗肥満剤は、ブプロピオン(抗うつ薬), トピラメート(抗痙攣薬), ecopipam(ドーパミンD1/D5アンタゴニスト), ナルトレキソン(オピオイド アンタゴニスト), およびペプチドYY3-36 (Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002))である。
【００９３】
一態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【００９４】
一態様において、前記抗肥満薬はペプチド YY3-36.である。
【００９５】
一態様において、前記抗肥満薬はセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター、例えば、シブトラミンである。
【００９６】
一態様において、前記抗肥満薬はリパーゼ インヒビター、例えば、オーリスタット（orlistat）である。
【００９７】
一態様において、前記抗肥満薬はアドレナリン作動性CNS刺激薬、例えば、デキサムフェタミン（dexamphetamine）, アンフェタミン, フェンテルミン, マチンドール  フェンジメトラジン, ジエチルプロピオン, フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）である。
【００９８】
適切な付加的な治療的に活性な化合物の他の例には、降圧剤が含まれる。降圧剤の例は、β-ブロッカー、例えば、アルプレノロール, アテノロール, チモロール, ピンドロール, プロプラノロールおよびメトプロロール, ACE (アンジオテンシン変換酵素)インヒビター、例えば、ベナゼプリル, カプトプリル, エナラプリル, fosinopril, リシノプリル, キナプリルおよびラミプリル（ramipril）, カルシウムチャネル ブロッカー、例えば、ニフェジピン, フェロジピン, ニカルジピン, イスラジピン, ニモジピン, ジルチアゼムおよびベラパミル, およびα-ブロッカー、例えば、ドキサゾシン, ウラピジル, プラゾシンおよびテラゾシンである。
【００９９】
本発明の使用および方法の一態様において、本発明の化合物は、2以上の前述の化合物と組み合わせて投与および適用してもよく、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素、例えば、グリブリド;スルホニル尿素およびアカルボース;ナテグリニドおよびメトホルミン;アカルボースおよびメトホルミン;スルホニル尿素, メトホルミンおよびトログリタゾン; インスリンおよびスルホニル尿素; インスリンおよびメトホルミン;インスリン, メトホルミンおよびスルホニル尿素; インスリンおよびトログリタゾン; インスリンおよびロバスタチン;などと組み合わせて投与および適用し得る。
【薬学的組成物】
【０１００】
本発明による使用のための化合物は、単独で又は薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、単一の又は複数の用量で投与し得る。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤で、同様に任意の他の既知のアジュバントおよび賦形剤で、従来技術〔例えば、Remington（The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000）〕に開示された技術に従って処方し得る。
【０１０１】
前記薬学的組成物は、任意の適切な経路、例えば、口, 直腸, 鼻, 肺, 局所（topical）(頬および舌下を含む), 経皮, 嚢内（intracisternal）, 腹腔内, 膣 および非経口(皮下, 筋肉内, クモ膜下腔内, 静脈内および皮内を含む)経路, 好適な経口の経路による投与に関して特異的に処方し得る。好適な経路は、治療される被験者の一般的なコンディションおよび年齢、治療すべきコンディションの性質、および選択された活性成分に依存するだろうことが理解される。
【０１０２】
多くのMT-IIアナログが短い半減期を示すこと、それゆえ前記化合物の効果が投与後に急速に消失することが判明した。この問題は、短い投薬インターバルでの投薬計画（dosing regimes）又はインターバルなしの投薬計画、すなわち、連続的な投薬又は投薬なしの期間によって中断される連続的な投薬の期間によって特徴付けられる投薬計画を用いて回避しえる。 
様々なポンプおよび装置が当該技術において知られており、これらは連続的または断続性で連続的な投薬（interrupted continuous dosing）に有用である。単純な形態において、有用な形態で存在する薬物を含有しているリザーバは次のように配置される；つまり、重力（自由選択で流れをコントロールする弁を介して）が、被験者に前記薬物を、針を又は外皮を貫通して皮下、皮内または静脈内投与を認容する類似の装置を介して押す（forces）ように配置される。重力でなくポンプを用いて、要求される力を供給することも知られている。係るポンプは外部ポンプであってもよい、又はそれらをリザーバと共に被験者に移植してもよい。本明細書に記載されるポンプは、被験者により保持されてもよい。そして、前記ポンプからの流れを個人的に調整して、効果を至適化できる。このことによって薬物が、手元で治療される被験者を考慮して摂取される。
【０１０３】
現行の発明の組成物は、制御性（controlled）、持続性（sustained）、遅延性（protracting）、遅滞性（retarded）、および緩徐性（slow）に放出させる薬物送達系に特に有用である。より具体的な限定されない、組成物は、当業者に周知の、非経口の制御性放出および持続性放出システム（双方のシステムは幾つかの投与における何倍もの減少に至る）の製剤に有用である。なおより好ましいものは、皮下に投与される制御性放出および持続性放出システムである。本発明の範囲を限定することなく、有用な制御性放出システムおよび組成物の例は、ヒドロゲル、油性の（oleaginous）ゲル、液体結晶（liquid crystals）、重合体ミセル（polymeric micelles）、ミクロスフェア、およびナノ粒子（nanoparticles）である。
【０１０４】
経口投与に関する薬学的組成物には、固形の剤形（solid dosage forms）、例えば、硬又は軟カプセル, 錠剤, トローチ, ドラジェー（dragees）, 丸剤, ロゼンジ（lozenges）, 粉剤および顆粒剤が含まれる。適切な場合には、それらはコーティング（例えば、腸内コーティング）により調製できる、或いはそれらは活性成分の制御放出を提供するために調製することができる（例えば、当該技術分野において既知の方法による持続性の又は長期の放出）。
【０１０５】
経口投与に関する液体剤形には、液剤, エマルジョン剤, 水性の又は油性の懸濁剤, シロップおよびエリキシルが含まれる。
【０１０６】
非経口投与に関する薬学的組成物には、無菌の水性および非水性の注射可能液剤, 分散剤、懸濁剤またはエマルジョン剤、同様に、使用前に無菌の注射可能な液剤または懸濁剤中で再構成される無菌粉剤（sterile powders）が含まれる。貯蔵の注射可能剤の処方（Depot injectable formulations）も、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０７】
他の適切な投与形態には、坐剤, スプレー, 軟膏, クリーム（cremes）, ゲル, 吸入剤（inhalants）, 皮膚パッチ（dermal patches）, インプラント（implants）などが含まれる。
【０１０８】
典型的な経口の用量（dosage）は、約0.001〜約100mg/kg体重／日、好ましくは約0.01〜約50mg/kg体重／日、より好ましくは約0.05〜約10mg/kg体重／日を、1以上の用量（例えば、1〜3用量）で投与される。上記で議論したとおり、連続的な又は断続性で連続的な投薬が有利であろうことが予見（envisaged）される。正確な用量は、投与の頻度およびモード、被験者の性、年齢、重量および一般的なコンディション、治療される状態の性質および重症度および治療すべき任意の合併症、並びに当業者に明らかな他の因子に依存する。
【０１０９】
前記処方は、当業者に既知の方法によって、単位製剤形態で都合よく供給され得る。経口投与の1以上の回数／日（例えば、1〜3回／日）に対する典型的な単位製剤形態には、 0.05 〜約 1000 mg、好ましくは約 0.1 〜約 500 mg、より好ましくは約 0.5 mg〜約 200 mgが含有され得る。
【０１１０】
非経口的な経路（例えば、静脈内、クモ膜下腔内、筋肉内および類似する投与）に関して、典型的な用量は経口投与に適用される用量の約半分のオーダーである。
【０１１１】
本発明による使用のための化合物は、遊離物質（free substance）として又はその薬学的に許容される塩として一般的に利用される。例は、遊離塩基の有用性を有している化合物の酸付加塩（acid addition salt）および遊離酸の有用性を有している化合物の塩基付加塩（base addition salt）である。「薬学的に許容される塩」の用語は、本発明による使用に関する化合物の非毒性の塩を意味し、これは一般的に遊離塩基を適切な有機の若しくは無機の酸と反応させることにより又は酸を適切な有機の若しくは無機の塩基と反応させることにより調製される。本発明による使用のための化合物〔例えば、式(I)の化合物〕が遊離塩基を含有する場合、係る塩は前記化合物の溶液または懸濁物を、薬学的に許容される酸の化学当量（chemical equivalent）で処理することにより従来の様式で調製される。本発明による使用のための化合物〔例えば、式(I)の化合物〕が遊離酸を含有する場合、係る塩は前記化合物の溶液または懸濁物を、薬学的に許容される塩基の化学当量で処理することにより従来の様式で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理的に許容される塩は、適切な陽イオン（例えば、ナトリウムまたはアンモニウムイオン）と組み合わせた前記化合物の陰イオンを含む。薬学的に許容されない他の塩は、本発明による使用のための化合物の調製に有用であろう、そして、これらは本発明の更なる側面を形成する。
【０１１２】
非経口投与に関して、無菌の水溶液、水性のプロピレングリコールまたはゴマもしくはピーナッツ油中に溶解した、本発明による使用のための化合物の溶液を用いてもよい。係る水性溶剤は、必要な際には適切に緩衝されるべきである。また、液体希釈剤は、等張性を十分な塩類またはグルコースで付与されるべきである。水性溶剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。用いられる無菌の水性媒体は、当業者に既知の標準的な技術によって、全てが容易に利用可能である。
【０１１３】
適切な薬学的担体には、不活性な固形希釈剤または充填剤（fillers）、無菌の水溶液および多様な有機溶媒が含まれる。固形の担体の例は、ラクトース, 白土（terra alba）, スクロース, シクロデキストリン, 滑石（talc）, ゼラチン, 寒天, ペクチン, アカシア, マグネシウムステアリン酸エステル, ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ, ピーナッツ油, オリーブ油, リン脂質, 脂肪酸, 脂肪酸アミン, ポリオキシエチレンおよび水である。同様に、担体または希釈剤に、当該技術分野において既知の任意の徐放性物質、例えば、グリセリル  モノステアラートまたはグリセリル  ジステアラート（glyceryl distearate）を、単独で又はワックスと組み合わせて含ませてもよい。本発明による使用のための化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される薬学的組成物は、開示された投与経路に適切な種々の剤形で容易に投与される。前記処方は、薬学技術において知られる方法によって、単位製剤形態に都合よく供給され得る。
【０１１４】
経口投与に適切な本発明の処方は、別々のユニット（例えば、カプセルまたは錠剤）として供給されてもよく、各々は既定量（predetermined amount）の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含んでもよい。さらにまた、経口的に利用可能な処方は、水性の又は非水性の液体、又はオイル―イン―ウォーター又はウォーター―イン―オイルの液体エマルジョンにおいて、粉末または顆粒剤、溶液剤または懸濁剤の形態で存在してもよい。
【０１１５】
経口使用に意図される組成物は、任意の既知の方法により調製し得る。係る組成物は、薬剤的にエレガントで嗜好性のよい調製物を供給するために、甘味剤、芳香剤（flavouring agents）、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1以上の剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切な非毒性（non-toxic）で薬剤的に許容される賦形剤との混合物中に含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、カルシウムカーボネート, ナトリウムカーボネート, ラクトース, リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒化および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン, ゼラチンまたはアカシア;および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム, ステアリン酸または滑石であってもよい。錠剤は被覆されなくてもよい。或いは、それらは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるために既知の技術によって被覆されてもよく、それによって長い時間持続性の作用が提供される。例えば、時間遅延物質（time delay material）、例えば、グリセリル  モノステアラートまたはグリセリル  ジステアラートをもちいてもよい。それらの錠剤は、本明細書に参照によって援用される、米国特許4,356,108;4,166,452;および4,265,874号に記載の技術によって被覆されて、制御された放出のために浸透性（osmotic）の治療上の錠剤を形成してもよい。
【０１１６】
経口使用に関する処方は、硬いゼラチンカプセル（ここで活性成分は不活性な固形の希釈剤、例えば、カルシウムカーボネート、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、または軟ゼラチンカプセル剤（ここで活性成分は、水または油の媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される）として提供され（presented）てもよい。
【０１１７】
水性の懸濁剤は、活性な化合物を、水性の懸濁剤の製造に関して適切な賦形剤と混合して含有してもよい。係る賦形剤は、懸濁剤（suspending agents）、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム, メチルセルロース, ヒドロキシプロピルメチルセルロース, アルギン酸ナトリウム, ポリビニルピロリドン, トラガカントゴムおよびアカシアゴム;分散または湿潤剤は、天然のリン脂質（例えば、レシチン）,またはアルキレン・オキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）,またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物〔例えば、ヘプタデカエチル―エネオキシセタノール（heptadecaethyl-eneoxycetanol）〕,またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分的なエステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレン ソルビトール モノオレエート）,またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分的なエステルとの縮合物（例えば、ポリエチレン ソルビタン モノオレエート）である。また、水性の懸濁剤は、1以上の着色剤、1以上の芳香剤、および1以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【０１１８】
油性懸濁剤（Oily suspensions）は、植物油, 例えばラッカセイ油（arachis oil）, オリーブ油, ゴマ油もしくはココナツ油に,またはミネラル油（例えば、流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより処方し得る。油性懸濁剤は、濃縮剤, 例えば蜜蝋, 硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤（例えば、上記に記載したもの）および芳香剤を添加することによって、嗜好性のよい経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、抗オキシダント（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存し得る。
【０１１９】
水を付加することによる水性の懸濁液の調製に適切な分散性の粉剤および顆粒剤によって、活性化合物は、分散または湿潤剤、懸濁剤および1以上の保存剤と混合されて提供される。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で既に記載した事項により例証される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤、および着色剤が存在してもよい。
【０１２０】
また、本発明による使用のための化合物を含む薬学的組成物は、オイル―イン―ウォーターのエマルジョンの形態で存在してもよい。油相（oily phase）は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、またはミネラル油（例えば、流動パラフィン）、またはその混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えば、アカシアまたはトラガカントゴム、天然のリン脂質、例えば、大豆, レシチン, および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分的なエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート, および前記部分的なエステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレン ソルビタン モノオレエート）であってもよい。エマルジョン剤は、甘味剤および芳香剤を含有してもよい。
【０１２１】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセリン, プロピレン グリコール, ソルビトールまたはスクロース）で処方されてもよい。係る処方は、粘滑剤（demulcent）、保存剤および芳香剤および着色剤を含有してもよい。薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性の又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いた既知の方法により処方し得る。無菌の注射可能な調製物は、非毒性で非経口的に認容される希釈剤または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール中での溶液剤）中での、無菌の注射可能な溶液剤または懸濁液であってもよい。認容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用し得るものには、水、リンゲル溶液、および等張食塩水がある。加えて、無菌の、不揮発性油（fixed oils）は、溶媒または懸濁媒体として便利に利用される。この目的に関して、合成のモノまたはジグリセリドを用いる、任意の無刺激（bland）の不揮発性油を利用してもよい。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、注射可能な調製物に使用されることが見出されている。
【０１２２】
前記組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、前記薬物を適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる；これは通常の温度で固体であるが、直腸温では液体であるので、直腸で溶解して前記薬物を放出する。係る物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１２３】
局所的使用に関して、本発明の化合物を含有している、クリーム、軟膏、ゼリー、懸濁剤の溶液などが意図される。本適用の目的に関して、局所的適用は、マウスウォッシュ（mouth washes）及びうがい薬を含む。
【０１２４】
本発明による使用のための化合物は、リポソームの送達システム（delivery systems）、例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多層状ベシクルの形態で投与してもよい。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール, ステアリルアミン, またはホスファチジルコリンから形成し得る。
【０１２５】
加えて、本発明による使用のための化合物の幾つかは、水または一般の有機溶媒との溶媒和化合物を形成してもよい。係る溶媒和化合物も、本発明の範囲内に包含される。
【０１２６】
更なる態様において、薬学的組成物が提供され、該組成物は、本発明による使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および1以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む。
【０１２７】
固形担体が経口投与に使用された場合、調製物は、錠剤化されてもよく、硬いゼラチンカプセル剤に粉末またはペレット形態で配置されてもよく、またはトローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固形担体の量は広範囲に変動するが、通常は約25mg〜約1gであろう。液体担体が使用された場合、調製物は、シロップ剤、エマルジョン剤、軟ゼラチンカプセル剤または無菌の注射可能液体、例えば、水性の又は非水性の液体懸濁剤または溶液剤の形態であってもよい。
【例】
【０１２８】
本発明の全ての化合物は、当業者が標準のカップリングおよび脱保護の工程を用いて合成できる。全ての必要な道具および合成方法の記載は、文献（“The Fine Art Of Solid Phase Synthesis”, 2002/3 Catalog, Novabiochem）中から見つけることができる。
【０１２９】
環化工程を含む典型的な例は、以下の通りである、即ち:
Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
1.a     保護化ペプチジルレジンH-Nle-Glu(OPip)-Met(O2)-D-Phe-Arg(Pmc)-Trp(Boc)-Lys(Mtt)-(Rinkレジン)を、Fmoc法でアプライドバイオシステム431Aペプチドシンセサイザーを用いて、0.25mmolスケールで合成した。この合成には、製造者より供給されたFastMoc UVプロトコールを用いた、ここでHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート)を介したカップリングをNMP(N-メチルピロリドン)において行い、Fmoc保護基の脱保護のUVモニタリングを行った。合成に使用した開始レジンは、0.50g(4-((2',4'-ジメトキシフェニル)-(Fmoc-アミノ)メチル)-フェノキシ  レジン(Rinkレジン) (Novabiochem)、0.51 mmol/gのローディングであった。使用した保護化アミノ酸誘導体は、Fmoc-Nle-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Glu(OPip)-OH, Fmoc-Met(O2)-OHであった。
【０１３０】
1.b   次に(1.a)で得られたペプチドレジンを、酢酸( 1.0 mmol), HODhbt (3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン)( 1.0 mmol), DIC (ジイソプロピル  カルボジイミド)( 1.0 mmol)およびDIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)( 0.25 mmol)をNMP( 5 ml)中で前活性化した溶液でアシル化した。室温で2時間後、前記レジンを濾過し、そしてNMPおよびDCM(ジクロロメタン)で洗浄した。
【０１３１】
1.c   (1.b)で得られた前記レジンを、 5 x 10 mlの 2 %TFA(トリフルオロ酢酸)、2 %TES(トリエチルシラン)で、DCM中で 60 分間規則的に混合することによって処理した。前記レジンを、NMP, NMPで、 5 %DIEAおよびNMPで洗浄した。前記ペプチドを、HODhbt(1.0mmol)、PyBOP((ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート  1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート))(1.0mmol)およびDIEA(2.0mmol)を用いて、NMP(5ml)中で4h規則的に混合することで環化した。前記レジンを、NMPおよびDCMで洗浄した。
【０１３２】
1.d   前記ペプチドを、(1.c)で得られた保護化ペプチジルレジンから、60分間室温で10mlの2.5%水、2.5%TESをTFA中に含有する溶液で撹拌することによって切断した。前記切断混合物を濾過し、その濾過物を約1mlにまで窒素ガスを吹き付けることで濃縮した。粗製のペプチドを、このオイルから50mlジエチルエーテルで沈殿させ、50mlジエチルエーテルで3回洗浄した。
【０１３３】
粗製の環状ペプチドを、調製用のRP-HPLCで精製した。分析用データに関しては、以下に記載される例4を参照されたい。
【０１３４】
以下の例において、Rt値は保持時間であり、また、質量値は、MS検出器により検出され、以下のLC/MS装置のうち1つを用いることによって得られたたものである。
【０１３５】
LC/MSシステム1:Agilent1100シリーズ, エレクトロスプレー; カラム:Waters  XTerra(登録商標)C18 5 μm 3.0 x 50 mm; 0.05 %TFAを含有する水/アセトニトリル; グラジエント: 5 %→ 100 %アセトニトリル、 0 〜 6.75 min, 溶出をt= 9.0 minまで; フロー 1.5 ml/min
LC/MSシステム2:Sciex API-100 Quadrupole MS, エレクトロスプレー; カラム:Waters  XTerra(登録商標)C18 5 μm 3.0x50mm; 0.05 % TFAを含有する水/アセトニトリル; グラジエント: 5 %→ 90 % アセトニトリル、 0 〜 7.5 min, 溶出をt= 10.0 minまで; フロー 1.5 ml/min
LC/MSシステム3:Sciex API-150 Quadrupole MS, エレクトロスプレー; カラム:Waters XTerra(登録商標)C18 5 μm 3.0x50mm; 0.05 % TFAを含有する水/アセトニトリル; グラジエント: 5 %→ 15 % アセトニトリルを 1.0 〜 2.0 min、 15 % → 45 % アセトニトリルを 2.0 〜 28.0 min、 45 % → 90 % アセトニトリルを 28.0 〜 30.0 min、溶出をt= 30.0 minまで; フロー 1.5 ml/min
LC/MSシステム4:システム 3 に記載のとおりであるが、別のグラジエントで実施する、即ち:5 %→ 20 %アセトニトリルを 1.0 〜 3.0 min, 20 %→ 50 %アセトニトリルを 3.0 〜 16.0 min, 50 %→ 90 %アセトニトリルを 16.0 〜 18.0 min, 溶出をt= 18.0 minまでのグラジエントである。
【０１３６】
例1
Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 
【化１】
2007532471.tif 000006
LC/MS (システム2): Rt = 6.40 min; (m+1) = 1050  
例2
Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 
【化２】
2007532471.tif 000007
LC/MS (システム1): Rt = 3.06 min; (m+1) = 1015
例3
Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-ジクロロ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 
【化３】
2007532471.tif 000008
LC/MS (システム1): Rt = 3.41 min; (m+1) = 1117
例4
Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化４】
2007532471.tif 000009
LC/MS (システム1): Rt = 2.50 min; (m+1) = 1065
例5
Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化５】
2007532471.tif 000010
LC/MS (システム1): Rt = 2.13 min; ((m+2)/2) = 501
例6
Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化６】
2007532471.tif 000011
LC/MS (システム1): Rt = 3.21 min; (m+1) = 1040
例7
Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化７】
2007532471.tif 000012
LC/MS (システム1): Rt = 2.69 min; (m+1) = 1000
例8
Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化８】
2007532471.tif 000013
LC/MS (システム1): Rt = 2.88 min; (m+1) = 1061
例9
Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化９】
2007532471.tif 000014
LC/MS (システム1): Rt = 3.17 min; (m+1) = 1054
例10
Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１０】
2007532471.tif 000015
LC/MS (システム1): Rt = 2.97 min; (m+1) = 1015
例11
Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１１】
2007532471.tif 000016
LC/MS (システム1): Rt = 2.96 min; (m+1) = 1015
例12
Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-ジフルオロ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１２】
2007532471.tif 000017
LC/MS (システム1): Rt = 3.08 min; (m+1) = 1084
例13
Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１３】
2007532471.tif 000018
LC/MS (システム1): Rt = 2.97 min; (m+1) = 1050
例14
Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１４】
2007532471.tif 000019
LC/MS (システム2): Rt = 2.4 min; (m+1) = 1387
例15
H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１５】
2007532471.tif 000020
LC/MS (システム2): Rt = 2.1 min; (m+1) = 1457
例16
2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１６】
2007532471.tif 000021
第１ジアステレオマー（first diastereomer）
LC/MS (システム2): Rt = 2.5 min; (m+1) = 1108
第２ジアステレオマー（second diastereomer）
LC/MS (システム2): Rt = 2.6 min; (m+1) = 1108
例17
H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１７】
2007532471.tif 000022
LC/MS (システム1): Rt = 1.84 min; ((m+2)/2) = 554
例18
H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１８】
2007532471.tif 000023
LC/MS (システム1): Rt = 1.9 min; (m+1) = 1243
例19
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-ヨード)-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化１９】
2007532471.tif 000024
LC/MS (システム1): Rt = 2.73 min; (m+1) = 1140
例20
Hex-5-エノイル-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化２０】
2007532471.tif 000025
LC/MS (システム1): Rt = 2.92 min; ((m+2)/2) = 534
例21
Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化２１】
2007532471.tif 000026
LC/MS (システム2): Rt = 2.21 min; ((m+2)/2) = 756
例22
Ac-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化２２】
2007532471.tif 000027
LC/MS (システム 1): Rt = 2.15 min; ((m+2)/2) = 772
例23
Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化２３】
2007532471.tif 000028
LC/MS (システム 2): Rt = 2.54 min; (m+1) = 1561
例24
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化２４】
2007532471.tif 000029
LC/MS (システム 4): Rt = 5.66 min; (m+1) = 1015
例25
Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-アミノエチル)アミド
【化２５】
2007532471.tif 000030
LC/MS (システム 4): Rt = 4.71 min; ((m+2)/2) = 530
例26
Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-アミノ)-D-Phe(4-クロロ)-Arg-Trp-Lys]-NH2
【化２６】
2007532471.tif 000031
LC/MS (システム 4): Rt = 3.3 min; ((m+2)/2) = 543
例27
Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.46 min; ((m+2)/2) = 690
例28
Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.60 min; ((m+2)/2) = 664
例29
Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.51 min; ((m+2)/2) = 694
例30
Ac-Ser-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.75 min; ((m+2)/2) = 680
例31
Ac-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.62 min; ((m+2)/2) = 700
例32
Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.87 min; (m+1) = 651
例33
Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.88 min; (m+1) = 652
例34
Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.11 min; ((m+2)/2) = 690
例35
Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.24 min; ((m+2)/2) = 690
例36
Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.13 min; ((m+2)/2) = 676
例37
Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.16 min; ((m+2)/2) = 697
例38
Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.2 min; ((m+2)/2) = 706
例39
Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.13 min; ((m+2)/2) = 699
例40
Ac-Asn-homoArg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.47 min; ((m+2)/2) = 707
例41
Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.8 min; ((m+2)/2) = 665
例42
Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 9.06 min; ((m+2)/2) = 702
例43
Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.7 min; ((m+2)/2) = 669
例44
Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.59 min; ((m+2)/2) = 682
例45
Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.92 min; ((m+2)/2) = 678
例46
Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.93 min; ((m+2)/2) = 678
例47
Ac-Ser-homoArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.06 min; ((m+2)/2) = 685
例48
Ac-D-Ser-homoArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.13 min; ((m+2)/2) = 685
例49
Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 7.85 min; ((m+2)/2) = 677
例50
Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.03 min; ((m+2)/2) = 671
例51
Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 9.04 min; ((m+2)/2) = 683
例52
Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.04 min; ((m+2)/2) = 671
例53
Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.61 min; ((m+2)/2) = 691
例54
Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.02 min; ((m+2)/2) = 680
例55
Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.77 min; ((m+2)/2) = 680
例56
Ac-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.99 min; ((m+2)/2) = 687
例57
Ac-Asn-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.91 min; ((m+2)/2) = 701
例58
Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 7.11 min; ((m+2)/2) = 680
例59
Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.95 min; ((m+2)/2) = 672
例60
Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.78 min; ((m+2)/2) = 661
例61
Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.48 min; ((m+2)/2) = 682
例62
Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.73 min; ((m+2)/2) = 648
例63
Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.56 min; ((m+2)/2) = 662
例64
Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.71 min; ((m+2)/2) = 658
例65
Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.77 min; ((m+2)/2) = 672
例66
Ac-D-Ser-homoArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.93 min; ((m+2)/2) = 665
例67
Ac-Gln-homoArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.72 min; ((m+2)/2) = 685
例68
Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.84 min; ((m+2)/2) = 637
例69
Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.68 min; ((m+2)/2) = 676
例70
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.73 min; ((m+2)/2) = 664
例71
Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.94 min; ((m+2)/2) = 673
例72
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.65 min; ((m+2)/2) = 656
例73
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.4 min; ((m+2)/2) = 650
例74
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-トリフルオロメチル)-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 7.41 min; ((m+2)/2) = 697
例75
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-メチル)-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 5.88 min; ((m+2)/2) = 670
例76
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-クロロ)-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 6.22 min; ((m+2)/2) = 680
例77
Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 9.87 min; (m+1) = 989
例78
Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 9.58 min; (m+1) = 974
例79
Ac-Nle-c[Asp-(4-チアゾリル)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 11.87 min; ((m+2)/2) = 521
例80
Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-アミノ)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.98 min; ((m+2)/2) = 525
例81
Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 9.78 min; ((m+2)/2) = 523
例82
Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-チアゾリル)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS (システム 3): Rt = 8.28 min; ((m+2)/2) = 677
薬理学的な方法
アッセイ(I)  食欲におけるMC4アナログの有効性試験に関する実験プロトコール（自由に摂食させたラットモデルを用いる）。
【０１３７】
TAC:SPRD @mol ラットまたはWistarラット（M&B Breeding and Research Centre A/S, Denmark）が、実験に使用される。前記ラットは、実験の開始時に体重 200-250 gを有する。前記ラットは、実験の開始の少なくとも 10〜14 日前に到着し、180-200 gの体重を有する。各用量の化合物が、8ラットの群において試験される。ビヒクル群の8ラットは、試験の各セットに含まれる。
【０１３８】
動物が到着した際、彼らは、逆転させた明期/暗期(消灯 7:30 am, 点灯 7:30 pm)で個々に飼育される（このことは照明が昼間に消灯され、夜間に点灯されることを意味している）。通常、ラットは、消灯した際に食餌摂取を開始し、彼らの１日の食餌摂取の主な部分を夜間に食べるので、このセットアップは次の事項を意味している；その事項とは、我々が、消灯させた際に、食餌摂取の開始時間を7:30まで逆転させることである。慣らし期間（habituating period）の 10〜14 日間、前記ラットを、食物および水に自由にアクセスさせる。この期間において、動物は少なくとも3回処理（handled）される。前記実験は、前記ラットのホームケージ（home cages）において実施する。投薬の直前に、前記ラットは、体重によって異なる処理群(n=8)へとランダム化される。彼らは、体重に依存して7:00 amの間に、 1〜3 mg/kg溶液をip, po またはscの何れかで投薬される。投薬時間は、各群で記録される。投薬の後に、前記ラットは彼らのホームケージに戻される、そこで彼らは食物および水へのアクセスを得る。摂食量は、7時間の間の各時間に、次に 24 h後および時々 48 hに個々に記録される。実験セッション（experimental session）の終わりに、前記動物を安楽死させる。 
個々のデータは、Microsoft excelのシートに記録される。アウトライヤー（Outliers）は、アウトライヤーに関するGrubbsの統計学的な評価検査を用いて排除される；結果は、GraphPad Prismプログラムを用いることによってグラフ状に提示される。
【０１３９】
アッセイ(II)  AlphaScreenTM cAMP検出キットを用いた、メラノコルチンレセプター3および5(MC3およびMC5)cAMP機能アッセイ
MC3およびMC5レセプターに関するcAMPアッセイは、それぞれMC3およびMC5レセプターを安定に発現している細胞上で実施される。前記レセプターは、cDNAからPCRでクローン化され、pcDNA3発現ベクターへと挿入された。安定なクローンを、 1 mg /ml G418を用いて選択した。
【０１４０】
細胞（app.80-90%のコンフルエンス）は、3回PBSで洗浄され、プレートからヴェルセン（Versene）で取り上げられ、PBS中に希釈される。2 min、1300 rpmで遠心分離し、上清を除去した。前記細胞を、刺激緩衝剤（stimulation buffer）で2回洗浄し、刺激緩衝剤に1または2x106細胞/mlの終濃度に懸濁する。25 μl細胞懸濁液を、 25 μlの試験化合物または参照化合物(全て刺激緩衝剤中に希釈されている)を含有しているマイクロタイタープレートに添加する。前記プレートを、30分間、室温(RT)で、低速で振盪するプレート振盪機でインキュベートする。反応を、抗cAMPを有する 25 μlのアクセプタービーズ（acceptor beads）および 2 min後にビオチン化cAMPを有する 50 μlのドナービーズ／ウェルを溶解緩衝剤中に含むものを添加することにより停止する。前記プレートを、次にプラスチックでシールし、30分間振盪し、そして一晩静置し、そしてAlphaTM マイクロプレートリーダーで計測する。 
EC50値は、用量反応曲線(最低限  6ポイント)の非線形回帰分析は、ウィンドウズ（登録商標）プログラムGraphPad Prism（GraphPad software, USA）を用いることによって計算される。全ての結果は、nMで表される。
【０１４１】
MC3  機能的cAMPアッセイにおけるアンタゴニスト活性を測定するために、MC3レセプターを、3 nMのα-MSHで刺激し、潜在的アンタゴニストの量を増加させることにより阻害する。アンタゴニストのIC50 値は、MC3刺激を50 %阻害する濃度と規定される。
【０１４２】
アッセイ(III)  メラノコルチンレセプター 4 (MC4) cAMPアッセイ
MC4 レセプターを発現しているBHK細胞が、潜在的なMC4アゴニストで刺激される。cAMPの刺激の度合は、Flash Plate(登録商標) cAMPアッセイ(NENTM Life Science Products cat no SMP004)を用いて測定される。
【０１４３】
MC4 レセプター発現BHK細胞は、MC4 レセプターをコード化しているcDNAをBHK570/KZ10-20-48にトランスフェクションすることと、およびMC4 レセプターを発現する安定なクローンを選択することとにより作出された。MC4 レセプター  cDNAは、Euroscreenから購入した（MC4 レセプターを発現しているCHO株化細胞に加え）。細胞は、DMEM, 10% FCS, 1 mg/ml G418, 250 nM MTX および 1% ペニシリン/ストレプトマイシンにおいて成長させる。
【０１４４】
細胞（app.80-90%のコンフルエンス）は、3回PBSで洗浄され、プレートからヴェルセン（Versene）で取り上げられ、PBS中に希釈される。2 min、1300 rpmで遠心分離し、上清を除去した。前記細胞を、刺激緩衝剤で2回洗浄し、刺激緩衝剤に0.75 x 106細胞/mlの終濃度に懸濁する。(7 ml/９６穴のプレートを使用)。50 μl細胞懸濁液を、 50 μlの試験化合物または参照化合物(全てH2Oに希釈されている)を含有する、Flashplateに添加する。混合物は、 5 分間撹拌され、25 分間 RTで静置される。反応は、100 μlのDetection Mix pro well (Detection Mix = 11 ml Detection Buffer + 100 μl (~2μCi) cAMP [125I] Tracer)で停止される。前記プレートを、次にプラスチックでシールし、30分間振盪し、そして一晩(または2 時間)静置し、そしてTopcounter 2 min/ウェルで計測する。一般的に、アッセイ手順は、flash plateキット-プロトコール(Flash Plate(登録商標) cAMP assay (NEN Life Science Products cat no SMP004))に記載される。cAMP標準は、0.1 %HSAおよび0.005% tween 20で希釈されるが、刺激緩衝剤ではされない。
【０１４５】
EC50値は、用量反応曲線(最低限  6ポイント)の非線形回帰分析を、ウィンドウズ（登録商標）プログラムGraphPad Prism（GraphPad software, USA）を用いることによって計算される。全ての結果は、nMで表される。
【０１４６】
アッセイ(IV)  メラノコルチンレセプター 1 (MC1)結合アッセイ
MC1 レセプター結合アッセイは、MC1 レセプターを安定に発現しているHEK293 細胞膜で実施される。前記アッセイは、250 μlの総容積で実施される; 25 μl 125NDP-α-MSH (終濃度において22 pM) 25 μl試験化合物/コントロールおよび 200 μl細胞膜(35 μg/ml)。試験化合物は、DMSOに溶解される。放射性リガンド、膜、および試験化合物は、緩衝剤（25 mM HEPES pH 7.4, 0.1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 1 mM EDTA, 0.1 % HSA および 0.005% Tween-20）で希釈される。サンプルは、Greinerマイクロタイタープレート中で30゜Cで90 minインキュベーションされ、そして0.5% PEI中で60 min事前に湿らせたGF/Bフィルターで分離され、そして結合したものを未結合の放射性リガンドから濾過で分離する前に、NaCl ( 0.9 %)で2〜3回洗浄する。濾過後、前記フィルターは、氷冷の 0.9 % NaClで10回洗浄される。前記フィルターは、 50 ゜Cで 30 min乾燥され、シールされ、30 μlのMicroscint 0 (Packard, cat no. 6013616 )が各ウェルに添加され、そして前記プレートはTopcounter（ 1 min/ウェル）で計測される。
【０１４７】
データは、ウィンドウズ（登録商標）プログラムGraphPad Prism（GraphPad software, USA）を用いた、結合曲線（binding curves）の非線形回帰分析によって分析される。
【０１４８】
アッセイ(V)  メラノコルチンレセプター 4 (MC 4 ) 結合アッセイ
ヒト MC4 レセプターを発現している組換え型BHK細胞に対する、インビトロ 125NDP-α-MSH結合(濾過アッセイ)
前記アッセイは、 5 ml minisorbバイアル(Sarstedt No. 55.526 )において又は９６穴のフィルタープレート（Millipore MADVN 6550 ）において、ヒト MC4 レセプターを発現しているBHK細胞(スウェーデン、ウプサラ、Wikberg教授から入手した)を用いて実施した。BHK 細胞は、アッセイまで-80゜Cに維持される。そして前記アッセイは、更に調製することなく、この細胞懸濁液の希釈物で直接実行される。懸濁液は、最大 10 %の特異的結合を生じさせるために希釈される（app 50〜100 倍希釈）。前記アッセイは、 200 μlの総容積で実施される; 50 μl細胞懸濁液, 50 μl 125NDP-α-MSH (〜 79 pMの終濃度), 50 μl 試験ペプチドおよび 50 μl結合緩衝剤（pH 7 ）が、混合され、 2 h、 25 ゜Cでインキュベーションされる。(結合緩衝剤; 25 mM HEPES pH 7.0, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 1 mM EGTA, 0.02% バシトラシンおよび 0.2% BSA)。ペプチドは、H2Oに希釈され、結合緩衝剤に希釈される。放射性リガンドおよび膜は、結合緩衝剤中に希釈される。インキュベーションは、 5 mlの氷冷 0.9 % NaClで希釈されることによって停止され、次に 1 時間 0.5 %ポリエチレンイミンで前処理されたWhatman GF/Cフィルターを通して急速に濾過される。前記フィルターは、 3 x 5 mlの氷冷NaClで洗浄される。前記フィルター上に保持される放射能は、Cobra IIオートガンマカウンターを用いて計測される。
【０１４９】
データは、ウィンドウズ（登録商標）プログラムGraphPad Prism（GraphPad software, USA）を用いた、結合曲線（binding curves）の非線形回帰分析によって分析される。
【０１５０】
アッセイ(VI)  エネルギー消費の評価
TAC:SPRD ラットまたはWistarラット（M&B Breeding and Research Centre A/S, Denmark）が使用される。少なくとも 1 週の順化後、ラットは代謝チャンバー（metabolic chambers）(Oxymax system, Columbus Instruments, Columbus, Ohio;システムは日々キャリブレーションされる)に個別に配置される。測定の間、動物は水に自由にアクセスできるが、前記チャンバーに食物は供給されない。明:暗のサイクルは、12:12であり、ライトは6.00に点灯する。動物が前記チャンバー内でca 2時間過ごした後（即ち、ベースラインのエネルギー消費に達したとき）、化合物またはビヒクルが投与され(po, ip or sc)、そして前記化合物の作用時間を確立するために記録が継続される。各動物に関するデータ(酸素消費、二酸化炭素産生および流速)が、トータルで 22 時間（即ち、 2 時間の適応（ベースライン）および 20 時間の測定）の間の 10〜18 min毎に収集される。流入する空気（flow-in air）におけるO2およびCO2 容量における変化の修正（Correction）は、各 10〜18 min サイクルで実施される。
【０１５１】
データは、代謝重量（metabolic weight）((kg 体重) 0.75)毎に、酸素消費および二酸化炭素産生に関して計測される、また、動物毎に熱に関して計測される。酸素消費(VO2)は、対象とする主要なエネルギー消費パラメータであると認識される。
【０１５２】
本明細書中に記載される、文献（publications）、特許出願（patent applications）、および特許（patents）を含む全ての文献は、その全体が並びに各文献が参照によって援用されると個別に具体的に指摘され且つその全体が本願発明に記載されているのと同程度にまで（法が許容する最大程度にまで）参照によって援用される。
【０１５３】
全ての見出し（heading）および小見出し（sub-headings）は、便宜上の目的でのみ本明細書中に使用され、これらは本発明を如何なる様式においても限定するように解釈されない。
【０１５４】
本明細書中で記載される、任意の及び全ての例又は例示的な用語（「例えば」など）は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、他で請求しない限り本発明の範囲を限定しない。明細書における用語は、任意の非請求の要素（any non-claimed element）を、本発明の実施に必須のものと指摘していると解釈されるべきではない。
【０１５５】
本明細書での特許文書（patent documents）の引用（citation）および援用（incorporation）は、便宜上の目的でのみなされ、係る特許文書の有効性（validity）、特許可能性（patentability）、および／または権利行使可能性（enforceability）の如何なる見解（view）をも反映するものではない。
【０１５６】
本発明は、適用される法律が許可する、本願の特許請求の範囲に記載される対象（subject matter）の全ての修飾物（modifications）および均等物（equivalents）を含む。
【配列表】
2007532471000001.app
【国際調査報告】
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