(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−１５シクロアルキル、フェニルＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基または基Ｒ４（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、そしてｎは、０、１、２、３または４であり；ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｚは、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルスルホニル、ベンジル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルまたはアセチルである）を有する化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩；およびこのような化合物を製造する方法；肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用；それらの治療的使用方法；およびそれらを含有する医薬組成物に関する。2007512298.tif 000018
2007512298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007512298.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−１５シクロアルキル、フェニルＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基または基Ｒ４（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、そしてｎは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｚは、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルスルホニル、ベンジル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルまたはアセチルである）
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
2007512298.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−１５シクロアルキル、フェニルＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基または基Ｒ４（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、そしてｎは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｚは、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルスルホニル、ベンジル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルまたはアセチルである）
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン；
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（ピリジン−４−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン；
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン；または
６−tert−ブチル−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
の内の一つまたはそれを超えるものより選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
薬剤として用いるための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
医薬製剤であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項６】
肥満症、精神病性障害などの精神障害、精神分裂病および双極性障害、不安、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意障害、癲癇、および関連状態、および痴呆などの神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器および消化器系に関連した疾患；および長期の乱用、嗜癖および／または回帰の適応症の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
肥満症、精神障害、精神病性障害、精神分裂病および双極性障害、不安、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意障害、癲癇、および関連状態、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器および消化器系に関連した疾患；および長期の乱用、嗜癖および／または回帰の適応症を処置する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
肥満症の処置に用いるための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式Ｉのある種の化合物；このような化合物を製造する方法；肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用；それらの治療的使用方法；およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
ある種のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られる）は、肥満症、精神障害および神経障害の処置において有用であるということが知られている（ＷＯ０１／７０７００号およびＥＰ６５６３５４号）。しかしながら、改善された物理化学的性質および／またはＤＭＰＫ性質および／または薬力学的性質を有するＣＢ１モジュレーターが要求されている。
【０００３】
２，３−ジフェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオンは、Agricultural and Biological Chemistry (1981), 45(9), 2129-30 および Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition (1971), 9(4), 1117-38 に開示されている。
【０００４】
発明の説明
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2007512298.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−１５シクロアルキル、フェニルＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基または基Ｒ４（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、そしてｎは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｚは、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルスルホニル、ベンジル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルまたはアセチルである）
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
式Ｉの具体的な群の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−１５シクロアルキル、フェニルＣ１−４アルキル基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基または基Ｒ４（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、そしてｎは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｚは、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルスルホニル、ベンジル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルまたはアセチルである。
【０００８】
式Ｉの具体的な群の化合物は、式ＩＡ
【０００９】
【化２】
2007512298.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、すぐ上の第一段落かまたは第二段落に予め定義の通りである）
によって表される。
【００１１】
置換基Ｚが２個以上の基に存在する場合、これら置換基は、独立して選択されるし、しかも同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
Ｃ３−１５シクロアルキルという用語は、単環式系、二環式系、三環式系およびスピロ系、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルを包含する。
【００１２】
ヘテロアリールという用語は、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有する芳香族５員、６員または７員単環式環、または９員または１０員二環式環を意味する。適する芳香族ヘテロアリール基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルが含まれる。好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアゼニル、そしてより好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジル。
【００１３】
窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する、適する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが含まれる。
【００１４】
具体的には、Ｚは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
ここで、式Ｉの化合物および式ＩＡの化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の更に別の意味を次に続ける。このような意味を、本明細書中の前にまたは以下に記載の定義、請求の範囲または態様のいずれかについて適当なところで用いることができるということは、理解されるであろう。
【００１５】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個または２個のハロで独立して置換されていてよいフェニルである。具体的には、Ｒ１およびＲ２は同一である。より具体的には、Ｒ１およびＲ２は各々、４−クロロフェニルである。
【００１６】
Ｒ３は、フェニルＣ１−４アルキル、ピリジルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル基、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノであり、ここにおいて、フェニル環は、ハロで置換されていてよく、そしてピリジル環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい、例えば、トリフルオロメチル）またはＣ１−６アルコキシ基（１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい、例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ）の内の１個またはそれを超える基で置換されていてよい。具体的には、Ｒ３は、ベンジル、ハロベンジル、ピリジルメチル、ピペリジノまたはＣ３−４アルキル基である。より具体的には、Ｒ３は、４−フルオロベンジル、４−ピリジルメチル、ピペリジノまたは tert−ブチルである。
【００１７】
ＸおよびＹは、双方ともＯを示す。
ｍおよびｎは、双方とも０である。
式Ｉの一つの群の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個または２個のクロロで独立して置換されていてよいフェニルであり、Ｒ３は、ベンジル、ハロベンジル、ピリジルメチル、ピペリジノまたはＣ３−４アルキル基であり、ＸおよびＹは、双方ともＯであり、そしてｍおよびｎは、双方とも０である。
【００１８】
「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩が可能である場合、薬学的に許容しうる酸付加塩および塩基付加塩双方を包含する。式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００１９】
本明細書中および請求の範囲中において、ある与えられた化学式または名称は、立体異性体および光学異性体、およびそれらのラセミ体、更には、このような異性体および鏡像異性体が存在する場合の別々の鏡像異性体の異なった比率での混合物、更には、それらの薬学的に許容しうる塩およびそれらの溶媒和化合物、例えば、水和物などの全てを包含するものである。異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下でのキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。立体異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。可能な場合の互変異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。
【００２０】
次の定義は、本明細書中および請求の範囲中に用いられるものである。
特に記述も指示もない限り、「アルキル」という用語は、直鎖かまたは分岐状のアルキル基を示す。このアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第三級ブチルである。
【００２１】
特に記述も指示もない限り、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を示し、ここにおいて、アルキルは上に定義の通りである。
特に記述も指示もない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものである。
【００２２】
本発明の具体的な化合物は、次の、
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン；
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（ピリジン−４−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン；
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン；または
６−tert−ブチル−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
の内の一つまたはそれを超えるもの、並びにその薬学的に許容しうる塩である。
【００２３】
製造方法
本発明の化合物は、下に概説されるように、次のいずれかの方法にしたがって製造することができる。しかしながら、本発明は、これら方法に制限されることはなく、それら化合物は、先行技術において構造的に関連した化合物について記載のように製造することもできる。
【００２４】
ｍおよびｎが各々０であり、ＸおよびＹが双方ともＯである式Ｉの化合物は、式IIの化合物と、脱水剤、例えば、塩化オキサリルとを、式IIの化合物のための溶媒の存在下において０〜１００℃の範囲内の温度で反応させることによって製造する。
【００２５】
【化３】
2007512298.tif 000005
【００２６】
ＸかまたはＹが、またはＸおよびＹ双方がＳである式Ｉの化合物は、ＸおよびＹが双方ともＯである式Ｉの化合物と、適当なモル量の Lawesson's 試薬とを、当業者に知られている方法によって反応させることにより製造することができる。ｎおよびｍのどちらかが１である、または双方とも１である式Ｉの化合物は、ｎおよびｍが双方とも０である式Ｉの化合物を、適当なモル量の酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、過酸化水素または過酸化硫酸（sulphuric peroxide）で酸化することによって製造することができる。
【００２７】
式IIおよび式IIIのある種の化合物は、新規であると考えられ、本発明の一部分を形成する。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下にまたは他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔経路、および／または吸入によって、活性成分または薬学的に許容しうる付加塩を薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
【００２８】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適する１日用量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤、特に、当業者に知られている方法によって製剤化することができる錠剤またはカプセル剤は、活性化合物の用量を、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇで与えるのに好適である。
【００２９】
本発明のもう一つの側面により、更に、本発明のいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物で包含する医薬製剤を提供する。
【００３０】
薬理学的性質
式（Ｉ）の化合物は、肥満症、精神病性障害などの精神障害、精神分裂病、双極性障害、不安、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇、および関連状態、および痴呆などの神経障害、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病の処置に有用である。それら化合物は、更に、免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害、敗血症性ショック、および呼吸器および消化器系に関連した疾患（例えば、下痢）の処置に、潜在的に有用である。それら化合物は、更に、長期の乱用、嗜癖および／または回帰の適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状の処置における物質として、潜在的に有用である。それら化合物は、更に、喫煙の中止に通常伴う体重の増加をなくすことができる。
【００３１】
別の側面において、本発明は、薬剤として用いるための、前に定義の式Ｉの化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症、精神病性障害などの精神障害、精神分裂病、双極性障害、不安、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇、および関連状態、痴呆などの神経障害、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害、敗血症性ショック、および呼吸器および消化器系に関連した疾患（例えば、下痢）；および長期の乱用、嗜癖および／または回帰の適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状の処置または予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３２】
更にもう一つの側面において、本発明は、肥満症、精神分裂病および双極性障害のような精神病性障害などの精神障害、不安、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇、および関連状態、痴呆などの神経障害、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害、敗血症性ショック、呼吸器および消化器系に関連した疾患（例えば、下痢）；および長期の乱用、嗜癖および／または回帰の適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状を処置する方法であって、その処置を必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の化合物は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持、および反跳の防止による、肥満症の処置に特に適している。
本発明の化合物は、更に、投薬に誘発される体重増加、例えば、一つまたは複数の抗精神病（神経抑制）処置によって引き起こされる体重増加を防止するまたは逆行させるのに用いることができる。本発明の化合物は、更に、喫煙中止に関連した体重増加を防止するまたは逆行させるのに用いることができる。
【００３４】
本発明の化合物は、骨粗鬆症などの骨障害の処置のための、癌関連骨疾患および悪性疾患の高カルシウム血症のための、および骨パジェット病の処置のための、破骨細胞の阻止および骨吸収の阻止において有用でありうる。本発明の化合物は、更に、変形性関節症、関節リウマチなどの炎症性バックグラウンドを伴う他の骨障害の処置に、およびステロイド／薬物に誘発される骨粗鬆症のために有用でありうる。
【００３５】
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、異常脂肪血症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような、肥満症の発症および進行に関連した障害の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、熱発生、脂肪分解、脂肪吸収、満腹または腸運動性に影響する化合物と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比率を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす物質と組み合わせることができる。真性糖尿病の患者の場合、本発明の化合物は、微小血管症に関連した合併症を処置するのに用いられる治療薬と組み合わせることもできる。
【００３６】
本発明の化合物は、肥満症およびその関連合併症である代謝症候群および２型糖尿病の処置のための他の療法と一緒に用いることができるが、これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高血糖症薬（これらは、食事性グルコース調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が含まれる。
【００３７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、ＰＰＡＲモジュレーター薬（PPAR modulating agent）と一緒に投与することができる。ＰＰＡＲモジュレーター薬には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグが含まれるが、これに制限されるわけではない。適するＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、当該技術分野において周知である。
【００３８】
更に、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒にして用いることができる。本発明は、更に、コレステロール低下作用薬との組合せでの本発明の化合物を包含する。本出願で論じられるコレステロール低下作用薬には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００３９】
本出願において、「コレステロール低下作用薬」という用語は、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の、活性であれ不活性であれ、エステル、プロドラッグおよび代謝産物のような化学修飾を包含する。
【００４０】
本発明は、更に、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）との組合せでの本発明の化合物を包含する。本発明は、更に、胆汁酸結合性樹脂との組合せでの本発明の化合物を包含する。
【００４１】
本発明は、更に、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（cholestagel）との組合せでの本発明の化合物を包含する。本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、次の、
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体であって、徐放性製品および組み合わせ製品を含めたもの；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
ω−３脂肪酸；
別の抗肥満症化合物；
抗高血圧症化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩排泄薬、利尿薬または血管拡張薬；
メラニンコンセントレイティングホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲおよびＲＯＲα；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト
より選択される一つまたはそれを超える物質；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別個の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【００４２】
したがって、本発明の更にもう一つの特徴において、肥満症およびその関連合併症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に、同時の、逐次的なまたは別個の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
したがって、本発明の更にもう一つの特徴において、高脂質血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂質血症状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと一緒に、同時の、逐次的なまたは別個の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【００４６】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００４７】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００４８】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００４９】
本発明の別の側面により、ヒトなどの温血動物の高脂質血症状態の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００５０】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、この組合せの項に記載の他の化合物の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量の同時の、逐次的なまたは別個の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【００５１】
更に、本発明の化合物は、肥満症に関連した障害または状態（II型糖尿病、代謝症候群、異常脂質血症、グルコース寛容減損、高血圧症、冠状動脈性心疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatorheic hepatitis）、変形性関節症および若干の癌など）、および精神医学的および神経学的状態の処置に有用である治療薬と組み合わせることもできる。
【００５２】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性である。中枢カンナビノイド受容体への本発明の化合物の親和性は、Devane et al , Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 に記載の方法またはＷＯ０１／７０７００号またはＥＰ６５６３５４号に記載の方法で示すことができる。或いは、その検定は、次のように行うことができる。
【００５３】
ＣＢ１遺伝子で安定してトランスフェクションされた細胞から調製された１０μｇの膜を、２００μｌの１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ  ＧＤＰ中に懸濁させた。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。その反応を、３０℃で４５分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Tris（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラント（scintilant）で覆い、そしてフィルターによって保持された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量について計数した。
【００５４】
活性は、全てのリガンドの不存在下において（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下において（最大活性）測定する。これら活性を、それぞれ、０％および１００％と設定する。新規なリガンドのいろいろな濃度において、活性を、最大活性の百分率として計算し、プロットする。そのデータを、方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）UＤ））と、用いられた条件下においてＧＴＰγＳ結合の半最大阻害を生じるのに必要な濃度として決定されるＩＣ５０値を用いて適合させる。
【００５５】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル）。最も好ましい化合物は、ＩＣ５０＜２００ナノモルを有する。
本発明の化合物は、選択的ＣＢ１アンタゴニストであると考えられる。
【実施例】
【００５６】
略語
ＤＣＭ−  ジクロロメタン
ＤＭＦ−  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＥＡ−  トリエチルアミン
ＴＦＡ−  トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ−  ジメチルスルホキシド
ＤＥＡ−  ジエチルアミン
ＰＣＣ−  クロロクロム酸ピリジニウム
ＰｙＢＯＰ−  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ−  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＳＴ−  三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＩＥＡ−  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｔ  三重線
ｓ  一重線
ｄ  二重線
ｑ  四重線
ｑｖｉｎｔ  五重線
ｍ  多重線
ｂｒ  幅広
ｂｓ  幅広一重線
ｄｍ  多重の二重線
ｂｔ  幅広三重線
ｄｄ  二重の二重線
一般的な実験手順
質量スペクトルは、空気圧補助エレクトロスプレー界面を双方とも装備した Micromass ＺＱ単一四重極かまたは Micromass ＬＣＺ単一四重極質量分析計で記録した（ＬＣ−ＭＳ）。１Ｈ  ＮＭＲ測定は、Varian Mercury ３００かまたは Varian Inova ５００において、それぞれ、３００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で操作して行った。化学シフトは、ＣＤＣｌ３を内部標準としてｐｐｍで与えられている。ＣＤＣｌ３は、特に断らない限り、ＮＭＲのための溶媒として用いられる。精製は、半分取ＨＰＬＣにおいて、質量作動フラクションコレクター、１９ｘ１００ｍｍのＣ８カラムを装備した Shimadzu ＱＰ８０００単一四重極質量分析計で行った。用いられた移動相は、他に何も規定されていない場合、アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５の０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル）であった。
【００５７】
異性体の単離には、Kromasil ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ内径）カラムを用いた。９５：５：０．１のヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡを、移動相として用いた（１ｍｌ／分）。フラクション収集は、ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を用いて誘導した。
【００５８】
発明の実施例
実施例１
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
【００５９】
【化４】
2007512298.tif 000006
【００６０】
エタノール（１４０ｍｌ）および水（９３ｍｌ）中の１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン（２０ｇ，７１．６５ｍｍｏｌ）、ジアミノマレオニトリル（８．５ｇ，７８．８２ｍｍｏｌ）および酢酸（６ｍｌ）の混合物を、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水を加えた。沈殿を濾過し、そしてエタノールで、次にエーテルで洗浄した。その粗生成物を、ＤＣＭ中に溶解させ、活性炭で処理後、セライトを介して濾過した。固体をＤＣＭ／エタノールから再結晶させて、標題化合物（１７．３ｇ，６９％）を固体として生じた。
【００６１】
1H NMR (400 MHz) δ 7.49 (d, 4H), 7.38 (d, 4H).
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸
【００６２】
【化５】
2007512298.tif 000007
【００６３】
水（８４ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（実施例１の工程Ａ）（１６．３ｇ，４６．２８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２６ｇ，４６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過酸化水素（３５％，１９ｍｌ）を加えた後、数滴のノナノールを加えて発泡を減少させた。反応混合物を、還流下で２時間沸騰させ、冷却し、エーテルで洗浄し、そして２Ｍ  ＨＣｌで酸性にしてｐＨ４とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗生成物を生じ、それを、塩化水素／メタノール（１００ｍｌ）中で還流することによってエステル化後、ＨＰＬＣ精製を行って、１２．８５ｇのメチルエステルを生じた。アセトニトリル（１４０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）中の得られたメチルエステルを、水酸化リチウム（２．９５ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）で、周囲温度において１．５時間処理した。アセトニトリルを減圧下で除去し、その水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。塩酸（２Ｍ）での酸性化は、標題化合物（１１．８ｇ，６６％  ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として生じ、それを濾過によって単離した。
【００６４】
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H). MS m/z 389, 391 (M+H)+.
工程Ｃ  ２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン
【００６５】
【化６】
2007512298.tif 000008
【００６６】
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（実施例１の工程Ｂ）（６．７ｇ，１７．３０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２０ｍｌ）の混合物を、還流下で一晩沸騰させた。過剰の塩化アセチルを減圧下で除去して、標題化合物（６．２ｇ，９７％）を固体として生じた。
【００６７】
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H).
工程Ｄ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸：
【００６８】
【化７】
2007512298.tif 000009
【００６９】
（４−フルオロベンジル）アミン（２０２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（実施例１の工程Ｃ）（５４４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を、室温で６０時間放置した。蒸発後、ＨＰＬＣによる精製を行って、純粋な化合物（７００ｍｇ，９６％）を生じた。
【００７０】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.46 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 2H) 4.60 (s, 2H).
ＭＳ ｍ／ｚ  ［Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｆ］Ｈ＋の計算値４９６．０６３１，実測値４９６．０６４３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ  ２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン：
【００７１】
【化８】
2007512298.tif 000010
【００７２】
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸（実施例１の工程Ｄ）（２２０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中に溶解させた。ＤＭＦ（２０マイクロリットル）を加えた後、塩化オキサリル（１ｍｌ）を加えた。室温で１時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１５６ｍｇ，７４％）を生じた。
【００７３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.42 (m, 6H), 7.36-7.30 (d, 4H), 7.05-6.96 (“t”, 2H), 4.95 (s, 2H).
ＭＳ ｍ／ｚ  ［Ｃ２５Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２］Ｈ＋の計算値４７８．０５２８，実測値４７８．０５５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（ピリジン−４−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【００７４】
【化９】
2007512298.tif 000011
【００７５】
２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（実施例１の工程Ｃ）（２１４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解させた後、（ピリジン−４−イルメチル）アミン（６２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を溶解させた。室温で５日後、ＤＭＦ（２０マイクロリットル）および塩化チオニル（１ｍｌ）を加えた。１時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１０４ｍｇ，３９％）を生じた。
【００７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (幅広 s, 2H), 7.45 (d, 4H), 7.35-7.29 (m, 6H), 4.97 (s, 2H).
ＭＳ ｍ／ｚ  ［Ｃ２４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２］Ｈ＋の計算値４６１．０５７２，実測値４６１．０５８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸：
【００７７】
【化１０】
2007512298.tif 000012
【００７８】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のピペリジン−１−アミン（２９２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（実施例１の工程Ｃ）（１．０３ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、溶媒を真空中で除去し、そしてアセトニトリルから結晶化により、標題化合物を単離し得た。収量は、８０７ｍｇ（６２％）であった。
【００７９】
1H NMR (400 MHz) δ 7.55 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.05-2.97 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.54-1.46 (m, 2H).
ＭＳ ｍ／ｚ  ［Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３］Ｈ＋の計算値４７１．０９９１，実測値４７１．０９９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ  ２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン：
【００８０】
【化１１】
2007512298.tif 000013
【００８１】
塩化オキサリル（０．４ｍｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸（２２９ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）に加えた。１０分後、水を加えた後、炭酸ナトリウム溶液を加えた。有機相を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物を、塩化メチレン／ヘキサンからの結晶化によって単離した（９２ｍｇ，４２％）。
【００８２】
1H NMR (400 MHz) δ 7.47 (d, 4H), 7.34 (d, 4H), 3.41-3.36 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H).
ＭＳ ｍ／ｚ  ［Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２］Ｈ＋の計算値４５３．０９１８，実測値４５３．０８８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４
工程Ａ  ３−［（tert−ブチルアミノ）カルボニル］−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
【００８３】
【化１２】
2007512298.tif 000014
【００８４】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（実施例１の工程Ｃ）（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブチルアミン（９９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温中で１時間１５分撹拌して、副題標題化合物を生じた。
【００８５】
1H NMR (400 MHz) δ 7.46-7.41 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
ＭＳ ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ  ６−tert−ブチル−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【００８６】
【化１３】
2007512298.tif 000015
【００８７】
塩化メチレン（５ｍｌ）中の３−［（tert−ブチルアミノ）カルボニル］−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（実施例４の工程Ａ）（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．５ｍｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温中で２時間撹拌した。次に、混合物を、シリカを介して濾過し、そして分取ＨＰＬＣを行って、標題化合物を固体として生じた。
【００８８】
1H NMR (400 MHz) δ 7.45 (d, 4H), 7.32 (d, 4H), 1.75 (s, 9H).
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【国際調査報告】
2007512298.tif 000019
2007512298.tif 000020
2007512298.tif 000021