(57)【要約】【課題】新規３,９-ジアザビシクロ[３．３．１]ノネン誘導体、テトラヒドロピリジン誘導体、および医薬組成物の調製における活性成分としてのこれらの誘導体の使用を提供する。【解決手段】本発明は、新規３,９-ジアザビシクロ[３．３．１]ノネン誘導体、テトラヒドロピリジン誘導体、および医薬組成物の調製における活性成分としてのこれらの誘導体の使用、該化合物の調製法、これらの化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物およびレニン阻害剤としてのそれらの使用により達成される。【選択図】  なし
2007513106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2007513106.tif 000009
式中、
ＸおよびＷは、独立して、窒素原子または-ＣＨ-基を表し；
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-を表し；
ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；
Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；
Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ７；ヘテロアリール-(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ７；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５を表し；
Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；
Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ５は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子が多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ６は、-ＯＨ、ＯＲ２；ＯＣＯＲ２；ＯＣＯＯＲ２を表し；またはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、２位がＲ２およびＲ２’で置換されている１,３-ジオキソラン環を形成するか、あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する；
Ｒ７は、低級アルコキシを表す；
ｍおよびｎは、整数０または１を表す、但し、ｍが整数１を表す場合、ｎは整数０であり、ｎが整数１を表す場合、ｍは整数０であることを条件とする；
ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数３、４、５、または６であり；
ｓは、整数２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数１、２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２であり；
ｚは、整数０または１である；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項２】
一般式Iの化合物、但し、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｌ、およびＭは一般式Iで定義したものと同義であり、
ｚは１であり、
ｎは０であり、
ｍは１であり、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項３】
一般式Iの化合物、但し、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、ｍ、およびｎは、一般式Iで定義したものと同義であり、
ｚは１であり、
Ｌは、-ＣＯＲ３''；-ＣＯＯＲ３''；-ＣＯＮＲ２''Ｒ３''を表し；
Ｒ２''およびＲ３''は、独立して、低級アルキル；低級シクロアルキル-低級アルキルを表し、前記低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキルは、非置換されており、あるいはハロゲン、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、または-ＮＨ２でモノ置換されている、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項４】
一般式Iの化合物、但し、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｌ、ｍ、ｎ、およびｚは一般式Iで定義したものと同義であり、
Ｔは-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑはメチレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５を表す；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項５】
一般式Iの化合物、但し、Ｘ、Ｗ、Ｕ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、ｍ、ｎ、およびｚは一般式Iで定義したものと同義であり、
Ｖは、-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-を表し；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項６】
一般式Iの化合物、但し、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、ｍ、ｎ、およびｚは一般式Iで定義したものと同義であり、
ＸおよびＷは、-ＣＨ-基を表し、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項７】
一般式Iの化合物、但し、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｍ、Ｌ、ｍ、ｎ、およびｚは、一般式Iで定義したものと同義であり、
Ｕは、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、該置換基はハロゲン；低級アルキルまたは低級アルコキシである、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項８】
請求項１に基づく一般式Iの化合物、但し、
ＸおよびＷは、-ＣＨ-基を表す；
Ｖは、-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-を表す；
Ａは、-Ｏ-を表し；
Ｕは、ハロゲンでトリ置換されたフェニルを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑは、Ｃ１-Ｃ４アルキルを表し；
Ｍは、フェニル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７またはピリジル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７を表し；
Ｌは、Ｒ３を表し；
Ｒ１は、シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｃ１-Ｃ４アルコキシを表し；
ｍは、整数１を表し；
ｎは、整数０を表し；
ｚは、整数１を表し；
ｓは、整数３を表し；
ｖは、整数２を表し；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項９】
請求項１に基づく一般式Iの化合物、但し、
ＸおよびＷは、-ＣＨ-基を表し；
Ｖは、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-を表し；
Ｕは、フルオロおよびクロロで、独立して、トリ置換されたフェニルを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑは、-ＣＨ２-を表し；
Ｍは、フェニル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７またはピリジル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７を表し；
Ｌは、Ｒ３を表し；
Ｒ１は、シクロプロピルを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ７は、メトキシを表し；
ｍは、整数１を表し；
ｎは、整数０を表し；
ｚは、整数１を表し；
ｓは、整数３を表し；
ｖは、整数２を表し；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項１０】
下記のグループから選ばれる請求項１-９のいずれか一つに基づく化合物：
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、および
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[３-(２-メトキシ-エトキシ)-２-メチルベンジル]アミド。
【請求項１１】
心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の調節不全に関連する疾患、およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項１乃至１０のいずれか一つの少なくとも一種の化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は請求項１乃至１０のいずれか一つに基く化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【請求項１３】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項１乃至１０のいずれか一つに基く化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１１乃至１３のいずれか一つに記載した疾患の治療のために、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至１０のいずれか一つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規５員ヘテロアリール誘導体に関する。本発明は、また、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連様相に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）とする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３および４参照）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）プロセシングを受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えばロサルタン(losartan)による）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）を過剰暴露させることになる。要するに、レニン阻害剤は、ＲＡＳ遮断効果に関してや安全性の観点においてＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なる薬学的プロフィールを示すことが期待される。
【０００５】
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、経口で生体利用率がよく、活性が長期間にわたって続くレニン阻害剤が、要望される。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
【０００６】
【非特許文献１】Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、１９９６、４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」
【非特許文献２】Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)、１９９２、５、２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、１９９４、４５、４０３
【非特許文献４】Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、１９９４、４５、Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、１９９４、２８、１５９
【非特許文献６】Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３
【非特許文献７】Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、１９９２、３２７、６６９
【非特許文献８】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、１９９５、９、６４５
【非特許文献９】Ａ・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens.）、１９９３、１１、１１５５
【非特許文献１０】Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、１９９２，１１７，２３４
【非特許文献１１】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、１９９５，９，６４５
【非特許文献１２】Ｍ・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、２０００、７、４９３
【非特許文献１５】Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、２００１、２６、１１３９
【非特許文献１６】Ｃ・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)、１９９９、６，１２７
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１
【非特許文献１７】Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら、イル・ファルマコ(Il Farmaco)、２００１、５６，２１
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、および再狭窄などの病態生理的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。  
【０００８】
本発明は、これらの非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。
特に、本発明は、一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【０００９】
【化２】
2007513106.tif 000003
【００１０】
式中、
ＸおよびＷは、独立して、窒素原子または-ＣＨ-基を表し；
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-を表し；
ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；
Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；
Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；
Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ７；ヘテロアリール-(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ７；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５を表し；
Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；
Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ５は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子が多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；
Ｒ６は、-ＯＨ、ＯＲ２；ＯＣＯＲ２；ＯＣＯＯＲ２を表し；またはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、２位がＲ２およびＲ２’で置換されている１,３-ジオキソラン環を形成するか、あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する；
Ｒ７は、低級アルコキシを表す；
ｍおよびｎは、整数０または１を表す、但し、ｍが整数１を表す場合、ｎは整数０であり、ｎが整数１を表す場合、ｍは整数０であることを条件とする；
ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数３、４、５、または６であり；
ｓは、整数２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数１、２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２であり；
ｚは、整数０または１である；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【００１１】
一般式Ｉの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これはハロゲンによって任意に置換されうる。低級アルキルの例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【００１２】
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。
【００１３】
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と一緒に、オレフィン結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、このものはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。
【００１４】
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と一緒に、三重結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、このものはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。
【００１５】
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキレンの例はエチレン、プロピレンまたはブチレンである。
【００１６】
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。
【００１７】
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの両末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。
【００１８】
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。
【００１９】
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
【００２０】
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１'、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１'、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１'、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’（但し、Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表す）により任意にモノ-または多置換されていてもよい。シクロプロピル基が好ましい基である。
【００２１】
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環と５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３-、-ＯＣＦ３-、-ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＲ１Ｒ１’-低級アルキル、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１’、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ベンジルオキシ（但し、Ｒ１’は上記に示した意味を有する）によって任意にモノ-または多置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３である。  
【００２２】
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏを言い、ここで、Ａｒはアリールである。低級アリールオキシ基の例はフェノキシである。  
【００２３】
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一でもまたは異なってもよく、飽和または不飽和（但し、芳香族でない）の５、６または７員環を意味する。これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されてもよい。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。
【００２４】
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｒ１'-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１'、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等（但し、Ｒ１'は上記に記載した意味を有する）で適当に置換されていてもよい。  
【００２５】
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、ここで、Ｈｅｔはヘテロアリールである。
【００２６】
用語のシクロアルキル-低級アルキルは、上記で定義したシクロアルキル基が低級アルキル基で置換されたものを言う。  
【００２７】
用語のアリール-低級アルキルは、上記で定義したアリール基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
【００２８】
用語のヘテロアリール-低級アルキルは、上記で定義したヘテロアリール基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
【００２９】
用語のヘテロシクリル-低級アルキルは、上記で定義したヘテロシクリル基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
【００３０】
用語のアリールオキシ-低級アルキルは、上記で定義したアリールオキシ基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
【００３１】
用語のヘテロアリールオキシ-低級アルキルは、上記で定義したヘテロアリールオキシ基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
【００３２】
用語のヒドロキシ-低級アルキルは、上記で定義した低級アルキル基がヒドロキシル基で置換されたものを言う。
【００３３】
用語の低級アルキルカルボニルは低級アルキル-ＣＯ-基を言う。
【００３４】
用語のｓｐ３-混成とは、炭素原子について言い、この炭素原子はこの原子の周りに正方晶型に配置された４個の置換基に対して４個の結合を形成する。  
【００３５】
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸、または一般式Ｉの化合物がアルカリまたはアルカリ土類塩基のような無機塩基とで事実上酸性である場合、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等、のいずれかを包含する。  
【００３６】
一般式Ｉの化合物は２個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、また光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形、および医薬品として許容し得るこれらの塩の形で調製してもよい。本発明はこれらのすべての形を包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化により分離してもよい。
【００３７】
好ましい化合物のグループは、一般式Ｉの化合物において、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｌ、およびＭが一般式Iで定義したものと同義であり、
ｚが１であり、
ｎが０であり、
ｍが１である、化合物である。
【００３８】
一般式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、ｍ、およびｎが一般式Iで定義したものと同義であり、
ｚが１であり、
Ｌが、Ｈ；-ＣＯＲ３''；-ＣＯＯＲ３''；-ＣＯＮＲ２''Ｒ３''を表し；
Ｒ２''およびＲ３''が、独立して、低級アルキル；低級シクロアルキル-低級アルキルを表し、前記低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキルは非置換、あるいはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、または-ＮＨ２でモノ置換されている。但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合している。
【００３９】
上記一般式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｚが上記一般式Iで定義したものと同義であり、
Ｔが-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑがメチレンを表し；
Ｍが、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ７；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５である化合物である。
【００４０】
一般式Ｉのさらにもっと好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｕ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、ｍ、ｎ、ｚが上記一般式Iで定義したものと同義であり、
Ｖが、-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-；-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-である化合物である。
【００４１】
一般式Ｉのまたもっと好ましい化合物の別のグループは、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、ｍ、ｎ、およびｚが上記一般式Iで定義したものと同義であり、
ＸおよびＷは、-ＣＨ-基を表す化合物である。
【００４２】
一般式Ｉのまたもっと好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｍ、Ｌ、ｍ、ｎ、およびｚが、上記一般式Iで定義したものと同義であり、
Ｕが、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、該置換基がハロゲン；低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物である。
【００４３】
一般式Ｉの最も好ましい化合物は、
ＸおよびＷが、-ＣＨ-基を表し；
Ｖが、-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-を表し；
Ａが、-Ｏ-を表し；
Ｕが、ハロゲンでトリ置換されたフェニルを表し；
Ｔが、-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑが、Ｃ１-Ｃ４アルキルを表し；
Ｍが、フェニル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７またはピリジル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７を表し；
Ｌが、Ｒ３を表し；
Ｒ１が、シクロアルキルを表し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ７が、Ｃ１-Ｃ４アルコキシを表し；
ｍが、整数１を表し；
ｎが、整数０を表し；
ｚが、整数１を表し；
ｓが、整数３を表し；
ｖが、整数２を表す化合物；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形である。
【００４４】
一般式Ｉの最も好ましい化合物は、
ＸおよびＷが、-ＣＨ-基を表し；
Ｖが、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-を表し；
Ｕが、フルオロおよびクロロで、独立して、トリ置換されたフェニルを表し；
Ｔが、-ＣＯＮＲ１-を表し；
Ｑが、-ＣＨ２-を表し；
Ｍが、フェニル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７またはピリジル-Ｏ-(ＣＨ２)ｖＲ７を表し；
Ｌが、Ｒ３を表し；
Ｒ１が、シクロプロピルを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ７が、メトキシを表し；
ｍが、整数１を表し；
ｎが、整数０を表し；
ｚが、整数１を表し；
ｓが、整数３を表し；
ｖが、整数２を表す化合物；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形である。
【００４５】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は下記のグループから選ばれる化合物である。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド、および
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[３-(２-メトキシ-エトキシ)-２-メチルベンジル]アミド。
【００４６】
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病合併症、緑内障、眼内上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認識力障害、免疫抑制剤使用による合併症に関連する疾患およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療および/または予防のための方法に関し、該方法は上記に定義した化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。  
【００４７】
別の実施態様では、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病合併症に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。  
【００４８】
別の実施態様では、本発明は、上記疾患の治療と同様にレニン-アンギオテンシン系の調節不全に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
【００４９】
本発明は、また、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤製造に式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。  
【００５０】
本発明のさらなる側面は、一般式（Ｉ）に基く少なくとも１種の化合物と薬学的に許容できる担体物質または補助剤を含有する医薬組成物に関する。この医薬組成物は、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造と同様に上記疾患の治療または予防に用いることができる。  
【００５１】
式（Ｉ）の誘導体または上記医薬組成物は、また、上記疾患の予防または治療のために、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ抑制剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、または上記疾患の予防または治療に有益なその他の薬剤と組み合わせても使用できる。  
【００５２】
好ましい具体例では、この用量は一日当り２ｍｇ〜１０００ｍｇである。
特に好ましい具体例では、この用量は一日当り１ｍｇ〜５００ｍｇである。
もっと好ましい具体例では、この用量は一日当り５ｍｇ〜２００ｍｇである。  
【００５３】
上記一般式（Ｉ）によって含まれる活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。  
【００５４】
式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物および薬学的に許容可能な不活性な担体物質または補助剤を含む医薬組成物の形で薬剤として使用できる。これらの医薬組成物は、経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の形で用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。
【００５５】
医薬品の製造は、説明している式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
【００５６】
適しているキャリアー物質としては、無機キャリアー物質だけではなく、有機キャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。適当な坐薬に適したキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００５７】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。  
【００５９】
本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）の誘導体を含む医薬組成物の調製のための方法に関する。当該方法に基いて、一般式（Ｉ）の一つまたは複数の活性成分をそれ自体既知の方法により不活性な賦形剤と混合する。  
【００６０】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される方法、実施例に記載する方法または類似方法によって製造できる。  
【００６１】
前駆体の調製:
前駆体は主要な中間体および/または構成要素として調製される化合物であり、同時実行化学でのさらなる転換に適する。ここに適用可能な化学のほとんどは、特許出願ＷＯ０３/０９３２６７およびＷＯ０４/００２９５７にすでに記載されている。
【００６２】
スキーム１に図示されるように、既知の化合物Ａは、対応するトリフラートＢ誘導体にすることができる。根岸カップリング（または遷移金属によって触媒されたその他のカップリング）によってタイプＣの化合物をもたらす。ここで、Ｒaは、一般式（Ｉ）で定義したものと同じフラグメントＵ-Ｖの前駆体を表す。Ｒａは、基本的な化学操作を用いてフラグメントＵ-Ｖに容易に変換できる。保護基の操作後(→タイプＤの化合物)、Ｗ-Ｖ-Ｕリンカーの調整は、例えば脱保護および光延反応によって可能であり、タイプＥの化合物をもたらす。このエステルを加水分解するとタイプＦのカルボン酸をもたらし、次いで、アミドカップリングすると例えばタイプＧの化合物をもたらす。Ｂｏｃ保護基を除去し、アルキル化またはアシル化するとタイプＨの前駆体をもたらす。
【００６３】
スキーム  １
【化３】
2007513106.tif 000004
【００６４】
ブロモアリール成分は、スキーム２に記載したとおり調製できる。光延カップリング(→タイプＪの化合物)またはアルコールと塩化（臭化）ベンジルとのアルキル化(→タイプＫの化合物)は、しばしば、最も便利な方法である。誘導体ＬおよびＭは、１-(３-クロロプロポキシメチル)-２-メトキシベンゼン(Vieira E.ら, Bioorg. Med. Chem. Letters, １９９９, ９, １３９７)または３-(５-ブロモピリジン-２-イルオキシ)プロパン-１-オール(特許出願ＷＯ９８/３９３２８)からこれらの方法に基いて１段階で調製される。ウイリアムソン合成のようなエーテル類またはチオエーテル類のその他の調製方法もまた用いることができる(例えばJ, March, 「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」, ３版, ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and sons）, １９８５参照)。
スキーム  ２
【００６５】
【化４】
2007513106.tif 000005
【００６６】
第二アミン類の調製
第二アミン類は、例えば、スキーム３に記載した方法で調製できる。ピリジン誘導体Ｎは、市場で入手できる２-クロロイソニコチノイルクロリドから調製できる。この誘導体の３-位を、例えば、ＢｕＬｉで脱プロトン化し、続いて、適当な求電子試薬でアルキル化するとタイプＯの誘導体をもたらす。なおＲｄは、この化学反応によって導入されることができ、後で一般式Ｉに記載したと同じ所望の置換基に変換できる置換基を表す。このアミドをＤＩＢＡＬでアルデヒドに還元するとタイプＰの化合物をもたらし、次いで還元アミノ化するとタイプＱのアミンをもたらす。なお、Ｒ１は上記で定義した置換基を表す。最後に、塩素原子をタイプＨＯ(ＣＨ２)ｖＲ７のアルコール（なお、Ｒ７はまだ保護されていてもよい。）で置換するとタイプＲのアミンをもたらす。タイプＨＯ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ＷＲ７またはＨＯＣＨ２ＣＨ（Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５のアルコールは同一の方法で導入できる。
スキーム  ３
【００６７】
【化５】
2007513106.tif 000006
【００６８】
フェニル誘導体の場合、タイプＳの化合物から始めるのがよい、なおＰＧ’は、適当な保護基を表す。Ｎ-メチルアニリンでアミドカップリングするとタイプＴの誘導体をもたらし、次いで脱保護するとタイプＵの誘導体をもたらす。光延反応経由で、または対応するハロゲン化アルキルからエーテル結合を形成し、タイプＶの化合物をもたらす。還元するとタイプＷのアルデヒドをもたらし、次いで、還元アミノ化するとタイプＸのアミンをもたらす。タイプＨＯ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ７またはＨＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ６)ＣＨ２Ｒ５のアルコールは同様の方法で導入することができる。
スキーム  ４
【００６９】
【化６】
2007513106.tif 000007
【００７０】
最終化合物の調製
上記で調製した前駆体から、同時実行化学手法を使って最終化合物を調製できる。特定の実施例については実験の部を参照せよ。
タイプＨのジアザビシクロノネン類は、標準的手法（スキーム５）を用いて脱保護することができる。分取ＨＰＬＣにより精製すると対応するＴＦＡ塩またはギ酸塩を与えるであろう。
スキーム  ５
【００７１】
【化７】
2007513106.tif 000008
【００７２】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに役立つ。しかしながら、これらの実施例は、いかなる態様においても本発明の範囲を限定する意図ではない。
実施例
略記
ＡＣＥ      アンギオテンシン変換酵素
Ａｎｇ      アンギオテンシン
ａｑ.       水性の、水を含む
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＢｕＬｉ    ｎ-ブチルリチウム
ｃｏｎｃ．  濃縮、濃縮した、
ＤＩＢＡＬ  ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ.ＨＣｌ エチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ      酵素免疫測定法
Ｅｔ        エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＣ        フラッシュ・クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ    メタノール
ｏｒｇ.     有機的な、有機の
ＰＧ        保護基
ＲＡＳ      レニン・アンジオテンシン系
ｒｔ        室温
ｓａｔ．    飽和、飽和の
ｓｏｌ.     溶液、水溶液、水剤
ＴＢＡＦ    テトラ-ｎ-ブチルフッ化アンモニウム 
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル
Ｔｆ       トリフルオロメチルスルホニル
ＴＨＦ     テトラヒドロフラン
【００７３】
前駆体の調製
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３,９-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル６-エチルエステル(Ｄ)
７-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-９-メチル-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６-ジカルボン酸３-ｔｅｒｔ-ブチルエステル６-エチルエステル(特許出願ＷＯ０３/０９３２６７, ３２.０ ｇ, ５７.３ ｍｍｏｌ) を無水１,２-ジクロロエタン(５９０ ｍＬ)に溶かした。ＮａＨＣＯ３ (４８.２ ｇ, ５７３ ｍｍｏｌ) およびクロロギ酸 １-クロロエチル(６２.５ ｍＬ, ５７３ ｍｍｏｌ)を添加し、 この縣濁物を８０℃に加熱した。 ３時間後に、この反応混合物を放置して室温にまで冷却した。 この混合物を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発した。 残留物を高真空下で１５分乾燥させた。 生成物を次いでＭｅＯＨ (４００ ｍＬ)に稀釈し、 この混合物を５０℃にまで２０分間加熱した。 反応混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。黄色固体を高真空下で１時間乾燥させた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２ (１９０ ｍＬ)に溶かし、 溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ (４９.１ ｍＬ, ２８７ ｍｍｏｌ)、 およびＢｏｃ２Ｏ (３７.５ ｇ, １７２ ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を一晩撹拌しその間室温にまで温めた。 この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (１１０ ｍＬ)で希釈した。有機層を１ＭのHＣｌ水溶液(２ × ３００ｍＬ)、さらにＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(３００ｍＬ)で洗浄した。 有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ １００:０ → ２:９８ → ５:９５)で精製して表題化合物を得た(２６.２ ｇ, ８６％)。
【００７４】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３,９-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル６-エチルエステル(Ｅ)
トルエン (１.２０ Ｌ)中の化合物Ｄ(５６.０ ｇ, １０６ ｍｍｏｌ)、 ２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール (３４.８ ｇ, ２１１ ｍｍｏｌ)、 アザジカルボン酸ジピペリジド (５３.４ ｇ, ２１１ ｍｍｏｌ)およびＰＢｕ３ (８５％, ８３ ｍＬ, ３１７ ｍｍｏｌ)の混合物を窒素下で１時間加熱して還流させた。 この混合物を放置して室温にまで冷却させた。 この混合物をＥｔＯＡｃ (２.００ Ｌ)で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(２ × ９００ ｍＬ)で洗浄した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。  残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:１９ → １:１)で精製して表題化合物(６７.５ ｇ, ９４％)を得た。
【００７５】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３,９-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル(Ｆ)
１ＭのＮａＯＨ水溶液 (７００ ｍＬ)中の化合物 Ｅ (６７.５ ｇ, ９９.６ ｍｍｏｌ) およびＥｔＯＨ (１.４０ Ｌ)の混合物を８０℃で一晩撹拌した。 この混合物を減圧下で一部蒸発させてからＥｔＯＡｃ (５００ ｍＬ)を添加した。 水相を３ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にし、この混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で乾燥し、化合物１３および１４の１:１の混合物を得、これをさらに精製することなく用いた(６１.８ｇ, ９５％)。
【００７６】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-６-{シクロプロピル-[２-(２-メトキシエトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]カルバモイル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,９-ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル(Ｇ１)
ＣＨ２Ｃｌ２(６０ ｍＬ)中の化合物Ｆ(３.７５ｇ, ５.７７ ｍｍｏｌ)、アミンＲ(３.０８ｇ, １３.１ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３.９５ｍＬ, ２３.１ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１７７ｍｇ, １.４４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１.１７ｇ, ８.６５ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(３.３２ｇ, １７.３ｍｍｏｌ)の混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１:９→１:１)で精製して表題化合物(２.５６ｇ, ５１％)を得た。
【００７７】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-６-{シクロプロピル-[３-(２-メトキシエトキシ)-２-メチルベンジル]カルバモイル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,９-ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル(Ｇ２)
ＣＨ２Ｃｌ２(６０ｍＬ)中の化合物Ｆ(３.７５ｇ, ５.７７ｍｍｏｌ)、アミンＸ(３.０８ｇ, １３.１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３.９５ｍＬ, ２３.１ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１７７ｍｇ, １.４４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１.１７ｇ, ８.６５ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(３.３２ｇ, １７.３ｍｍｏｌ)の混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:９→１:１)で精製して表題化合物(３.１５ｇ, ６３％)を得た。
【００７８】
２-クロロ-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド(Ｎ)
１,２-ジクロロエタン(１００ｍＬ)中の２-クロロ-イソニコチノイルクロリド(Anderson, W. K., Dean, D. C., Endo, T., J. Med. Chem., １９９０, ３３, １６６７, １０ ｇ, ５６.８ｍｍｏｌ)の溶液に、１,２-ジクロロエタン(１０ｍｌ)中のアニリン(５.７０ｍＬ, ６２.５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１０.２ｍｌ, ５９.６ｍｍｏｌ)の溶液を０℃で約３０分間にわたって添加した。反応物を０℃で約３０分間、続いて９５℃で１時間撹拌した。水(３０ｍＬ)を室温で添加し、この混合物を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ/水 １:１０(１１０ｍＬ)から結晶化し、表題化合物(１２.１２ｇ, ９２％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.８７ｍｉｎ;ＥＳ+=２３３.１。
【００７９】
２-クロロ-３-Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド(Ｏ)
ＴＨＦ(９０ｍＬ)中の化合物Ｎ(８.７９ｇ,３７.８ｍｍｏｌ)の溶液にＢｕＬｉ(ヘキサン中に１.６Ｍ, ５２ ｍＬ, ８３.２ｍｍｏｌ)を-７８℃で添加した。３０分後に、ＭｅＩ(７.７０ｍＬ, １２４ｍｍｏｌ)を同じ温度で滴下した。この混合物を-７８℃で１時間撹拌し、３３℃にまで温めた。この混合物を３３℃で３０分間撹拌した。１０％のＮＨ４ＯＨ水溶液を室温で滴下し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＦＣで精製して表題化合物(８.６７ｇ,８８％)を得た。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.８５ｍｉｎ;ＥＳ+=２６１.２。
【００８０】
２-クロロ-３-メチルピリジン-４-カルバルデヒド(Ｐ)
ＣＨ２Ｃｌ２(１９０ｍＬ)中のピリジン誘導体Ｏ(９.５８ｇ, ３６.７ｍｍｏｌ)の溶液に、-７８℃でＤＩＢＡＬ(ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍ, ５５.１ｍＬ, ５５.１ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を-７８℃で１.５時間撹拌した。水(２０ｍｌ)中の酒石酸一ナトリウム一カリウム塩飽和水溶液を添加し、この混合物を放置して室温にまで温めた。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物(４.４ｇ, ７７％)を得た。 ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ=０.７６ｍｉｎ; ＥＳ+=１５６.１。
【００８１】
(２-クロロ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)-シクロプロピルアミン(Ｑ)
ＭｅＯＨ(６５ｍＬ)中のアルデヒドＰ(４.７０ｇ, ３０.２ ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルアミン (４.２０ ｍｌ, ６０.４ ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で４ 時間撹拌した。  ＮａＢＨ４ (１.５５ ｇ, ３９.２ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。 水、続いて１ＭのＮａＯＨ水溶液を加え、 溶媒の一部を減圧下で除去した。  水相をＣＨ２Ｃｌ２ (２×)で抽出した。 合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 粗生成物をＦＣで精製して表題化合物(４.６６ ｇ, ７９％)を得た。  ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ = ０.４３ ｍｉｎ; ＥＳ+= １９７.１。
【００８２】
シクロプロピル-[２-(２-メトキシエトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミン (Ｒ)
ＮａＨ(６０％ 分散度, ８.７６ ｇ, ３８１ ｍｍｏｌ) を室温で約２時間にわたって２-メトキシエタノール (２１０ ｍＬ) に添加した。 続いて、 化合物 Ｑ (１５.０ ｇ ７６.３ ｍｍｏｌ)を添加し、 この混合物を８０ ℃で３日間加熱した。  この混合物を放置して室温にまで冷却し、氷を加えた。  この混合物をＥｔＯＡｃ (３×)で抽出した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物(５.４ ｇ, ３０％)を得た。
【００８３】
酢酸２-メチル-３-(メチルフェニルカルバモイル)フェニルエステル(Ｔ)
ＤＩＰＥＡ (２６.６ ｍＬ, １５５ ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２ (２００ ｍＬ)中のＮ-メチルアニリン (１２.４ ｍＬ, １１４ ｍｍｏｌ)の溶液に添加し、 この混合物を０ ℃に冷却した。  ＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ) 中の３-アセトキシ-２-メチルベンゾイルクロリド(２２.０ ｇ, １０３ ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。  この混合物を０ ℃で４０ 分間撹拌し、 混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。  ＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４ → １:３ → １:２)で精製して表題化合物(３０.３ ｇ, 定量分析)を得た。
【００８４】
３-ヒドロキシ-２,Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルベンズアミド (Ｕ)
Ｋ２ＣＯ３ (４０.０ ｇ, １３８ ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ (２７５ ｍＬ)中の化合物 Ｔ (２７.３ ｇ, ９６.４ ｍｍｏｌ)の溶液に少しずつ添加した。 この混合物を１.５ 時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。  この混合物をＣＨＣｌ３で稀釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。 水相をＣＨＣｌ３で逆抽出した。 一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。  表題化合物をさらに精製することなく用いた(２３.１ ｇ, ９９％)。
【００８５】
３-(２-メトキシエトキシ)-２,Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルベンズアミド (Ｖ)
ＤＭＦ (３５０ ｍＬ)中の化合物 Ｕ (２３.１ ｇ, ９５.７ ｍｍｏｌ) およびＫ２ＣＯ３ (１９.８ ｇ, １４４ ｍｍｏｌ)の混合物を１時間室温で撹拌した。  ＤＭＦ(２０ ｍＬ)中の２-ブロモエチルメチルエーテル(１３.０ ｍＬ, １３８ ｍｍｏｌ)の溶液を滴下し、 この混合物を６時間１１０ ℃で撹拌した。 この混合物を放置して室温にまで冷却し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水と塩水で洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:１)で精製して、表題化合物(２５.９ ｇ, ９０％)を得た。
【００８６】
３-(２-メトキシエトキシ)-２-メチルベンズアルデヒド(Ｗ)
ＴＨＦ (２００ ｍＬ)中の化合物 Ｖ (２３.９ ｇ, ７９.８ ｍｍｏｌ)の溶液を-７８ ℃に冷却した。  ＤＩＢＡＬ (ＴＨＦ中に１Ｍ , １２０ ｍＬ, １２０ ｍｍｏｌ)をゆっくり加え、その間温度を-７０ ℃以下に保った。  この混合物を-７８ ℃で３時間撹拌した。  別のＤＩＢＡＬ (ＴＨＦ中に１Ｍ, ６４ ｍＬ, ６４ ｍｍｏｌ)を再び加え、 この混合物を９０分間撹拌した。  酒石酸カリウムナトリウム水(１０４ ｇ, ２００ ｍＬの水に３６８ ｍｍｏｌ)を加え、 この混合物を放置して室温にまで温め、３日間撹拌した。  この混合物をＥｔ２Ｏ (３×)で抽出した。  一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４) で精製して表題化合物(２.７ ｇ, １６％)を得た。
【００８７】
シクロプロピル-[３-(２-メトキシエトキシ)-２-メチルベンジル]アミン (Ｘ)
ＭｅＯＨ (２０ ｍＬ)中の化合物Ｗ (２.７０ ｇ, １３.９ ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルアミン (１.９５ ｍＬ, ２７.８ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩撹拌した。 この混合物を０ ℃に冷却し、ＮａＢＨ４ (０.６８ ｇ, １８.１ ｍｍｏｌ)を添加した。  この混合物を１時間０℃で撹拌した。  １ＭのＮａＯＨ水溶液 (１０ ｍＬ)を添加し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製して表題化合物(２.８４ ｇ, ８７％)を得た。
【００８８】
最終化合物の調製
実施例 １
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ (２５ ｍＬ)中の化合物 Ｇ１ (２.５６ ｇ, ２.９５ ｍｍｏｌ)の溶液を０ ℃に冷却した。  ＨＣｌ (ジオキサン中に４Ｍ , ２５ ｍＬ)を添加した。  この混合物を０℃で１時間、さらに室温で１時間撹拌した。  溶媒を減圧下ですばやく除去し、 残留物を高真空下で乾燥させた。  残留物を ＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(２×)で洗浄した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣ (ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ５:９５ → ７:９３ → １:９ → １２:８８ → １５:８５ → ２０:８０)で精製して、表題化合物(１.５５ ｇ, ７８％)を得た。
【００８９】
実施例 ２
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[３-(２-メトキシ-エトキシ)-２-メチルベンジル]アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ (３０ ｍＬ)中の化合物 Ｇ２ (３.１５ ｇ, ３.６３ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ(ジオキサン中に４Ｍ, ３０ ｍＬ)を添加した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下ですばやく除去し、残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(２×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣ(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ５:９５→７:９３→１:９→１２:８８→１５:８５→２０:８０)で精製し表題化合物(１.９６ｇ, ８１％)を得た。
【００９０】
一般式Ｉの化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。
【００９１】
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含有する上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ‐（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸（ｐＨ４．３）で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験したすべての化合物のＩＣ５０値は、１００ｎＭ未満である。しかしながら、選ばれた化合物は非常に良好な生物学的利用率を示し、従来の化合物よりも代謝的に一層安定である。
【００９２】
阻害の実施例:
実施例 １: １.００ ｎＭ
実施例 ２: １.０５ ｎＭ
【国際調査報告】
2007513106.tif 000010
2007513106.tif 000011
2007513106.tif 000012