(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、式中、Ｒ1およびＲ２は独立して、水素原子などを表し、Ｒ３は、水素原子などを表し、Ｒ４は、水素原子などを表し、（式ＩＩ）は、下記などのうちの１つを表し、Ｒ５は、６〜１０個の環原子を有するアリール基などを表し、Ｘは、酸素原子などを表し、Ｙは、酸素原子などを表し、ｎは、整数０、１または２を表す。これらの化合物は、ＯＲＬ１受容体拮抗活性を有し、したがって、疼痛、様々なＣＮＳ疾患などの疾患または状態を治療するのに有用である。    【化１】2007530656.tif 000185
2007530656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2007530656.tif 000176
もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物。
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子、ハロゲン原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、オキソ基、アミノ基および１〜３個の炭素原子を有するモノもしくはジアルキルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい）を表し、
Ｒ４は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、あるいは
下式
【化２】
2007530656.tif 000177
は、オキソ基、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、または合計２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基から選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい下記のうちの１つを表し、
【化３】
2007530656.tif 000178
Ｒ５は、６〜１０個の環原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、酸素原子、イオウ原子および窒素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ芳香族基であり、
前記アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、酸素原子が介在した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アミノ基、１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、各アルキル基に１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基および１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノイル基または１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基を表し、
−Ｘ−Ｙ−は、式−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−の基を表し、
Ｒ７は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基または１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表し、
ｎは、整数０、１または２である。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素原子またはフッ素原子を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子、テトラヒドロフラニル基、またはシアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、オキソ基および１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ４が、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、あるいは
下式
【化４】
2007530656.tif 000179
が、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基または合計２または３個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基から選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい下記のうちの１つを表す請求項１または２に記載の化合物。
【化５】
2007530656.tif 000180
【請求項４】
Ｒ３が、水素原子、テトラヒドロフラニル基、またはシアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、オキソ基およびジメチルアミノ基から選択される１個の置換基によって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ４が、水素原子またはメチル基を表すか、あるいは
下式
【化６】
2007530656.tif 000181
が、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、メチル基およびメトキシメチル基から選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい下記のうちの１つを表す請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2007530656.tif 000182
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子、テトラヒドロフラニル基、メチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシブチル基、ヒドロキシブチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシプロピル基、シアノメチル基、シアノメチル基、ジメチルアミノブチル基、トリフルオロエチル基またはジメチルアミノエチル基を表し、
Ｒ４が、水素原子またはメチル基を表すか、あるいは
下式
【化８】
2007530656.tif 000183
が、下記のうちの１つを表す請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【化９】
2007530656.tif 000184
【請求項６】
Ｒ５が、フェニル基またはヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、１〜２個の窒素ヘテロ原子または１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素もしくは１個のイオウ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族基であり、
前記フェニル基およびヘテロアリール基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、酸素原子が介在した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アミノ基および１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、フェニル基またはピリジル基、チアゾリル基、ピラゾリル基およびオキサゾリル基から選択されるヘテロアリール基を表し、
前記フェニル基が、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基およびメタンスルホニルアミノから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｘ−Ｙ−が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−の基を表す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｘ−Ｙ−が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２−の基を表す請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、整数０を表す請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルアゼチジン−３−オール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルピロリジン−３−オール、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］プロパンアミド、
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
（−）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
もしくは薬学的に許容できるそれらのエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＯＲＬ１拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための薬物を製造するための、それぞれ請求項１から１１および１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１４】
疾患が、疼痛、睡眠障害、食欲不振および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動機能障害；記憶喪失、認知障害および老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病または他の神経変性病変を含む認知症；てんかんまたは痙攣およびそれに伴う症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の崩壊、セロトニン遊離、抗不安作用、中脳辺縁系ドーパミン作動性伝達、薬物乱用の報酬性、歩行運動に対する線条体およびグルタミン酸の作用の変調に関係している中枢神経系障害；低血圧、徐脈および卒中を含む心血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄および抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満症を含む代謝性障害；腹水を伴う肝硬変；性機能障害；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化；および麻薬性鎮痛薬に対する耐性または依存性から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患が、疼痛、睡眠障害、食欲不振および過食症を含む摂食障害；ストレス状態；記憶喪失、認知障害、胃腸障害；性機能障害；麻薬性鎮痛薬に対する耐性または依存性である請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＯＲＬ１拮抗薬が適応とされる疾患を治療するためにヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、有効量の、それぞれ請求項１から１０および１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物で、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物で前記哺乳類を治療することを含む方法。
【請求項１７】
疾患が、疼痛；睡眠障害、食欲不振および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動機能障害；記憶喪失、認知障害および老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病または他の神経変性病変を含む認知症；てんかんまたは痙攣およびそれに伴う症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の崩壊、セロトニン遊離、抗不安作用、中脳辺縁系ドーパミン作動性伝達、薬物乱用の報酬性、歩行運動に対する線条体およびグルタミン酸の作用の変調に関係している中枢神経系障害；低血圧、徐脈および卒中を含む心血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄および抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満症を含む代謝性障害；腹水を伴う肝硬変；性機能障害；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化；および麻薬性鎮痛薬に対する耐性または依存性から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
疾患が、疼痛、睡眠障害、食欲不振および過食症を含む摂食障害；ストレス状態；記憶喪失、認知障害、胃腸障害；性機能障害；麻薬性鎮痛薬に対する耐性または依存性である請求項１６または１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、αアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパンアミド化合物および薬学的に許容できるそれらのエステルまたは薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそれらの医学的使用に関する。また、本発明は、前記化合物、またはその薬学的に許容できるエステルもしくは薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ＯＲＬ１受容体に対する結合親和性を有する。特に、本発明の化合物は、前記受容体に対する拮抗活性を有する。本発明の化合物は、前記受容体の過剰活性化によって仲介される疼痛、ＣＮＳ障害などから選択される障害または医学的状態を治療または予防するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
３タイプのオピオイド受容体、μ（ミュー）、δ（デルタ）およびκ（カッパ）が同定されている。これらの受容体は、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）により提案されているように、ＯＰ（オピオイドペプチドの略語）と下付数字の組合せで示されることがある。すなわち、ＯＰ１、ＯＰ２およびＯＰ３は、それぞれδ、κおよびμ受容体に対応する。それらは、Ｇタンパク質共役型受容体に属し、哺乳類では中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢および器官に分布していることが判明している。受容体のリガンドとして、内因性および合成オピオイドが知られている。内因性オピオイドペプチドは、主なクラスのオピオイド受容体との相互作用を介してその作用を発揮すると考えられている。例えば、エンドルフィンは、内因性オピオイドペプチドとして精製されてきており、δ受容体とμ受容体の双方と結合する。モルヒネは、よく知られている非ペプチドオピオイド鎮痛薬であり、主にμ受容体に対する結合親和性を有する。オピエートは、薬剤として広く使用されてきたが、モルヒネおよびヘロインなどの薬物は、薬物中毒および陶酔感などのいくつかの副作用を引き起こす。
【０００３】
Ｍｅｕｎｉｅｒ他は、ラット脳からのオーファンオピオイド受容体に対する内因性リガンドとしての１７アミノ酸長ペプチドの単離を報告しており（Ｎａｔｕｒｅ、第３３７巻、５３２〜５３５ページ、１９９５年１０月１２日）、前記受容体は、「オピオイド受容体様１（ＯＲＬ−１と略される）受容体」として現在知られている。同じ報告では、ＯＲＬ−１受容体に対する拮抗薬として内因性オピオイドリガンドが紹介され、「ノシセプチン（ＮＣと略される）」と名付けられている。また、同じリガンドは、Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ他（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７０巻、７９２〜７９４ページ、１９９５年）によって「オルファニンＦＱ（ＯＦＱまたはｏＦＱと略される）」と名付けられた。この受容体は、１９９８年のＩＵＰＨＡＲによる勧告に沿って、ＯＰ４と表されることがある（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１２９巻、１２６１〜１２８３ページ、２０００年）。
【０００４】
国際特許出願番号（ＷＯ）９４２９３０９は、疼痛の治療に有用なニューロキニン拮抗薬である様々なスピロ置換含窒素環式化合物を開示している。
【０００５】
また、国際特許出願番号（ＷＯ）９８２５６０５は、ケモカイン受容体活性調節因子拮抗薬である様々なスピロ置換含窒素環式化合物を開示している。
【０００６】
さらに、国際特許出願番号（ＷＯ）０２２６７１４は、ノシセプチン受容体に対する結合親和性を示す様々なスピロピペリジノ化合物を開示している。
【０００７】
さらに、国際特許出願番号（ＷＯ）０３０６４４２５は、ＯＲＬ１拮抗薬、例えば、以下の化合物（ｉ）である様々なスピロピペリジノ化合物を開示している。
【０００８】
【化１】
2007530656.tif 000003
【０００９】
化合物（ｉ）は、ドフェチリド結合アッセイにおいて強力な活性を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
優れた薬物候補である新たなＯＲＬ１拮抗薬を提供する必要がある。特に、好ましい化合物は、ＯＲＬ１受容体と強力に結合し、他の受容体に対する親和性をほとんど示すことなく拮抗薬としての機能活性を示さなくてはならない。好ましい化合物は、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有し、薬物−薬物相互作用がより少なくなくてはならない。好ましい化合物は、無毒性であり、副作用をほとんど示さない必要がある。さらに、理想的な薬物候補は、安定で非吸湿性であり、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものとする。
【００１１】
特に、ＨＥＲＧカリウムチャネルに対する阻害活性が低いＯＲＬ１拮抗薬を提供することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
今回、驚いたことに、本発明のαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパンアミド化合物が、特に全身投与によって与えられた場合、鎮痛活性のあるＯＲＬ１拮抗薬であることが判明した。ＨＥＲＧチャネルに対する阻害活性の低下も、選択された化合物について観察された。ＨＥＲＧチャネルに対する阻害活性は、ＨＥＲＧチャネルに対する阻害活性を予測することができる［３Ｈ］ドフェチリド結合を測定することにより、ＨＥＲＧ型カリウムチャネルに対する親和性から推定された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３０、１４７〜１４８ページ、２００１年）。［３Ｈ］ドフェチリド結合活性の低い選択された化合物をＩＨＥＲＧアッセイで評価し、ＨＥＲＧチャンネルにおける活性を調べた。本発明の選択された化合物は、ＱＴ延長の短縮を示した。
【００１３】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、
【００１４】
【化２】
2007530656.tif 000004
もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子、ハロゲン原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、オキソ基、アミノ基および各アルキル部分が１〜３個の炭素原子を有するモノもしくはジアルキルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい）を表し、
Ｒ４は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、あるいは
下式
【００１５】
【化３】
2007530656.tif 000005
は、オキソ基、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基および合計２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基から選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい下記のうちの１つを表し、
【００１６】
【化４】
2007530656.tif 000006
Ｒ５は、フェニル基またはヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または１個もしくは２個の窒素環ヘテロ原子と１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族基であり、
前記フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、合計２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アミノ基、各アルキル部分が１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、各アルキル基に１〜３個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基、２〜３個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基および１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、２〜３個の炭素原子を有するアルカノイル基または１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基を表し、
−Ｘ−Ｙ−は、式−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−の基を表し、
Ｒ７は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基または１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表し、
ｎは、整数０、１または２である。
【００１７】
本発明の化合物は、ＯＲＬ１受容体の拮抗薬であり、特に、疼痛、睡眠障害、食欲不振および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動機能障害；記憶喪失、認知障害および老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病または他の神経変性病変を含む認知症；てんかんまたは痙攣およびそれに伴う症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の崩壊、セロトニン遊離、抗不安作用、中脳辺縁系ドーパミン作動性伝達、薬物乱用の報酬性、歩行運動に対する線条体およびグルタミン酸の作用の変調に関係している中枢神経系障害；低血圧、徐脈および卒中を含む心血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄および抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満症を含む代謝性障害；腹水を伴う肝硬変；性機能障害；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化、および麻薬性鎮痛薬に対する耐性または依存性などの治療における多くの治療的用途を有する。
【００１８】
本発明の化合物は、疼痛の一般的治療に有用である。生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、特異的な一連の一次知覚ニューロンを通して作動し、末梢性伝達機構を介して侵害刺激によってもっぱら活性化される（統合的な総説についてはＭｉｌｌａｎ  １９９９  Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．５７：１〜１６４）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い小口径軸索が特徴である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および量、ならびに脊髄に対して組織分布的に組織された投射に基づき、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という２つの主要な型がある侵害受容性神経線維上に見いだされる。後角における複雑なプロセシング後、侵害受容器入力によって生じた活性は、直接か、あるいは脳幹中継核を介して基底腹側（ｖｅｎｔｒｏｂａｓａｌ）視床に、次いで皮質に転送され、そこで痛覚が生じる。
【００１９】
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスによって動かされる同一経路を含むことがあり、防御機構を提供しないで、その代わりに様々な疾患状態に伴う消耗性症状の一因となる。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷を介して体組織への実質的損傷が起きると、侵害受容器活性化の特徴が変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛のサブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛のような自発痛、２）侵害刺激に反応して悪化する疼痛（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。背痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有するが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。したがって、疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらには、侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などが含まれる。注目すべきは、疼痛のいくつかのタイプは、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛、癌疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。
【００２０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激によって誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終了位置で脊髄を過敏化する。次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡδ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような痛覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、筋ちがい／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、これらに限定されるものではない。一般的に、癌関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌療法に伴う（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背痛の際立った特徴であるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害によって開始または引き起こされる疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることがあるため、用語「神経障害性疼痛」は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらには、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が含まれるが、これらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ不均一であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９〜１９６４）。それらには、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏（有害刺激に対する感受性の増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛が含まれる。
【００２２】
炎症プロセスは、組織損傷または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ  １９９４：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ４５〜５６）。関節痛は、炎症性疼痛集団の大多数を占める。リウマチ様疾患は、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは、身体障害のよくある原因である。ＲＡの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝要因と微生物学的要因が共に重要である可能性を示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ  １９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３９７〜４０７）。ほぼ１，６００万人のアメリカ人が症候性の変形性関節症（ＯＡ）または変形性関節疾患を有していると推定されており、その大部分は６０歳以上であり、この数は、集団の年齢が増加するにつれて４，０００万人まで増加すると予想され、大変な公衆衛生問題にしている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ  ２００２  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６：６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ他、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３８７〜３９５）。大部分のＯＡ患者は、疼痛のために医学的配慮を求める。関節炎は、心理社会的および身体的機能に対して大きな影響を与え、晩年における身体障害の主要原因であることが知られている。他のタイプの炎症性疼痛には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
他のタイプの疼痛には、以下の疼痛が含まれるが、それらに限定されるものではない。
−  筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがそれらに限定されない筋骨格障害。
−  中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを含むがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害によって引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」。
−  アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を含むがそれらに限定されない、心臓および血管痛。
−  内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官には、生殖器官、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む現在のところ中程度に管理されるに過ぎない様々な疾患状態が含まれ、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛が含まれる。
−  片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがそれらに限定されない頭部痛。
−  歯痛、顎関節顔面筋疼痛を含むがそれらに限定されない口腔顔面疼痛。
【００２４】
したがって、本発明のさらに他の態様として、疼痛を治療するための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩の使用が提供される。
【００２５】
代わりの態様として、疼痛を治療するための方法であって、前記治療を必要とする哺乳類に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００２７】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを含むがそれらに限定されない、直鎖または分岐鎖飽和基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシを含むがそれらに限定されない、アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する用語「アルカノイル」は、ホルミル、アセチル、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、ｉｓｏ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第二級ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第三級ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）−などを含むがそれらに限定されないＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、フェニルまたはＣ３〜６シクロアルキルである）などの、カルボニルを有する基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを含むがそれらに限定されない、６〜１０個の炭素原子の単環式または二環式芳香族炭素環式環を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含むがそれらに限定されない、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環式基環を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル、インドリルなどを含むがそれらに限定されない、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または１個もしくは２個の窒素環ヘテロ原子と１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有するＣ結合のヘテロ芳香族基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチルおよびブロモメチル基を含むがそれらに限定されない、上記で定義したハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含む場合、それらは、エステルを形成することができる。そのようなエステルの例には、ヒドロキシ基とのエステルおよびカルボキシ基とのエステルが含まれる。エステル残基は、通常の保護基であるか、あるいは、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ  ｖｉｖｏで切断することができる保護基であってよい。
【００３５】
用語「保護基」は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的方法によって切断することができる基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する用語「治療すること」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを指す。本明細書で使用する用語「治療」は、「治療すること」が直ぐ前で定義されているように、治療する行為を指す。
【００３７】
好ましい態様（Ａ）において、本発明は独立して、Ｒ１およびＲ２が、水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。Ｒ１およびＲ２は、水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｒ２は、フッ素原子を表し、Ｒ３〜Ｒ６およびＸ、Ｙおよびｎは、上記で定義されている通りであることがより好ましい。
【００３８】
他の好ましい態様（Ｂ）において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、その最も広範な態様あるいは（Ａ）の下で好ましい、より好ましいまたは最も好ましい態様において上記で定義されており、Ｒ３が、水素原子、テトラヒドロフラニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、オキソ基および１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい）を表す式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。Ｒ３は、水素原子、テトラヒドロフラニル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、オキソ基およびジメチルアミノ基から選択される１個の置換基によって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表すことがより好ましい。Ｒ３は、水素原子、テトラヒドロフラニル基、メチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシブチル基、ヒドロキシブチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシプロピル基、シアノメチル基、シアノメチル基、ジメチルアミノブチル基、トリフルオロエチル基またはジメチルアミノエチル基を表すことが最も好ましい。Ｒ４は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｒ４は、水素原子またはメチル基を表すことがより好ましい。Ｒ４は、水素原子またはメチル基を表すか、あるいは、下式
【００３９】
【化５】
2007530656.tif 000007
は、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基または合計２または３個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基から選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい下記のうちの１つを表すことが最も好ましい。
【００４０】
【化６】
2007530656.tif 000008
下式
【００４１】
【化７】
2007530656.tif 000009
は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、メチル基およびメトキシメチル基から選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい下記のうちの１つを表すことがより好ましい。
【００４２】
【化８】
2007530656.tif 000010
下式
【００４３】
【化９】
2007530656.tif 000011
は、下記のうちの１つを表し、
【００４４】
【化１０】
2007530656.tif 000012
Ｒ５、Ｘ、Ｙおよびｎは、上記で定義されている通りであることが最も好ましい。
【００４５】
他の好ましい態様（Ｃ）において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、その広範な態様あるいは（Ａ）または（Ｂ）の下で好ましい、より好ましいまたは最も好ましい態様において上記で定義されており、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、広範な態様あるいは（Ｂ）の下の好ましい態様において上記で定義されており、Ｒ５が、フェニル基またはヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、１〜２個の窒素ヘテロ原子または１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ原子を含む５〜６員ヘテロ芳香族基であり、前記フェニル基およびヘテロアリール基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、酸素原子が介在した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アミノ基および１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。より好ましくは、Ｒ５は、フェニル基またはピリジル基、チアゾリル基、ピラゾリル基およびオキサゾリル基から選択されるヘテロアリール基を表し、前記フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基およびメタンスルホニルアミノから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ５は、ピリジル基、チアゾリル基およびピラゾリル基を表し、Ｘ、Ｙおよびｎは、上記で定義されている通りである。
【００４６】
他の好ましい態様（Ｄ）において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、その広範な態様あるいは（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の下で好ましい、より好ましいまたは最も好ましい態様において上記で定義されており、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、広範な態様あるいは（Ｂ）または（Ｃ）の下の好ましい態様において上記で定義されており、Ｒ５が、広範な態様あるいは（Ｃ）の下の好ましいまたはより好ましい態様において上記で定義されており、−Ｘ−Ｙ−が、式−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−の基を表す式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。
【００４７】
−Ｘ−Ｙ−は、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、ＣＨ（ＣＨ３）２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２−の基を表し、ｎは、上記で定義されている通りであることがより好ましい。
【００４８】
他の好ましい態様（Ｅ）において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、その広範な態様あるいは（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）または（Ｄ）の下で好ましい、より好ましいまたは最も好ましい態様において上記で定義されており、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、広範な態様あるいは（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）の下で好ましい態様において上記で定義されており、Ｒ５が、広範な態様あるいは（Ｃ）または（Ｄ）の下で好ましいまたはより好ましい態様において上記で定義されており、−Ｘ−Ｙ−が、その広範な態様あるいは（Ｄ）の下で好ましいもしくはより好ましい態様において上記で定義されており、ｎが、整数０を表す式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。
【００４９】
個々の好ましいＲ１〜Ｒ６ならびに、Ｘ、Ｙおよびｎ基は、以下の実施例の項目においてＲ１〜Ｒ６ならびに、Ｘ、Ｙおよびｎ基によって定義される。
【００５０】
本発明の特に好ましい化合物には、式（Ｉ）における各変数が、各変数にとって好ましい群から選択される化合物が含まれる。本発明のより好ましい化合物には、式（Ｉ）における各変数が、各変数にとってより好ましいまたは最も好ましい群から選択される化合物が含まれる。本発明による具体的化合物は、
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルアゼチジン−３−オール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルピロリジン−３−オール、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、および
１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］プロパンアミド、
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
（−）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、および
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
または薬学的に許容できるそれらのエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩からなるリストから選択される。
【００５１】
一般合成
本発明の式Ｉの化合物は、知られている調製方法、または下記の反応スキームにおいて図示される一般手順もしくは調製方法に従って調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキームおよび考察におけるＲ１〜Ｒ６ならびにＸ、Ｙおよびｎは、上記で定義されている通りである。本明細書で以後使用する用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００５２】
下記の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００５３】
スキーム１：
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００５４】
【化１１】
2007530656.tif 000013
【００５５】
上式において、Ｇは、水素原子またはヒドロキシ基を表す。Ｒａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｌ１は、脱離基を表す。適当な脱離基の例には、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；ＴｆＯ（トリフレート）、ＭｓＯ（メシレート）、ＴｓＯ（トシレート）などのスルホン酸エステルなどが含まれる。
【００５６】
ステップ１Ａ
このステップにおいて、Ｌ１がハロゲン原子を表す式１−２の化合物は、反応不活性溶媒中でのハロゲン化試薬によるハロゲン化条件の下で、Ｇが水素原子を表す式１−１の化合物をハロゲン化することによって調製することができる。
【００５７】
適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が含まれる。適当なハロゲン化試薬には、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，２−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ビス（ジメチルアセトアミド）ハイドロジェントリブロミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリルまたは臭化銅（ＩＩ）が含まれる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度にて行うことができる。一般的に、反応時間は、５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間であり、通常十分なはずである。
【００５８】
また、Ｌ１がハロゲン原子またはスルホン酸エステルを表す式１−２の化合物は、当業者に知られている条件の下で、Ｇがヒドロキシ基を表す式１−１の化合物をハロゲン化またはスルホン化することによって調製することができる。
【００５９】
例えば、式１−１の化合物のヒドロキシ基は、反応不活性溶媒の存在下または非存在下でハロゲン化剤を用いてハロゲン原子に変換することができる。好ましいハロゲン化剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化水素、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、あるいは四塩化炭素、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などのハロゲン源の存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンもしくは亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬などの塩素化剤；臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、三臭化リン、臭化トリメチルシリルあるいは四臭化炭素、臭素またはＮＢＳなどのハロゲン源の存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンもしくは亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬などの臭素化剤；および、ヨウ化水素酸、三ヨウ化リン、あるいはヨウ素などのハロゲン源の存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンもしくは亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬などのヨウ素化剤が含まれる。適当な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタンおよび石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ならびにジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、１分〜１日、より好ましくは２０分〜５時間の間、−１００℃〜２５０℃、より好ましくは０℃〜還流温度の範囲の温度にて行うことができる。
【００６０】
あるいは、式１−１の化合物のヒドロキシ基は、塩基の存在下または非存在下でスルホン化剤を用いてスルホン酸基に変換することができる。そのようなスルホン化剤の例には、反応不活性溶媒の存在下または非存在下における塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが含まれる。そのような塩基の例には、反応不活性溶媒の存在下または非存在下における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれる。適当な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタンおよび石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ならびにジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ならびにジメチルスルホキシドが含まれる。この反応は、１分〜１日、より好ましくは２０分〜５時間の間、−５０℃〜１００℃、より好ましくは−１０℃〜５０℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６１】
ステップ１Ｂ
このステップにおいて、式１−４の化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、アルキル化剤１−２による式１−３の化合物のアルキル化によって調製することができる。適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、一般的にはエチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適当な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムまたはリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属が含まれる。この反応は、５分〜７２時間、通常は３０分〜３６時間の間、−５０℃〜２００℃、通常は−１０℃〜１００℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６２】
ステップ１Ｃ
このステップにおいて、式１−６の化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式１−３の化合物のアルデヒド化合物１−５とのアルドール縮合によって調製することができる。適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルまたは１，４−ジオキサンが含まれる。適当な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間の間、−５０℃〜２５０℃、通常は−１０℃〜１５０℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６３】
ステップ１Ｄ
このステップにおいて、式１−４の化合物は、不活性溶媒中の還元剤による式１−６のオレフィン化合物の還元によって調製することができる。適当な溶媒の例には、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物が含まれる。還元は、水素雰囲気中、金属触媒、例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃなどのパラジウム触媒、ＰｔＯ２などの白金触媒、またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３などのルテニウム触媒の存在下、またはヒドラジンもしくはギ酸などの水素源の存在下、知られている水素化条件の下で行うことができる。望ましい場合、反応は、酸性条件下、例えば、塩化水素酸または酢酸の存在下で行われる。この反応は、５分〜７２時間、通常は３０分〜３６時間の間、−５０℃〜２００℃、通常は−１０℃〜１００℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６４】
ステップ１Ｅ
このステップにおいて、式１−７の化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドによる式１−４の化合物のホルナー−エモンズ反応によって調製することができる。適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水または１，４−ジオキサンが含まれる。適当な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムが含まれる。この反応は、５分〜７２時間、通常は３０分〜５０時間の間、０℃〜２００℃、通常は５０℃〜１５０℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６５】
ステップ１Ｆ
このステップにおいて、式１−１０の化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式１−８の化合物の式１−９のエノン化合物とのマイケル反応によって調製することができる。適当な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水または１，４−ジオキサンが含まれる。適当な塩基の例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウムが含まれる。この反応は、５分〜６０時間、通常は３０分〜３０時間の間、０℃〜２００℃、通常は２５℃〜１００℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６６】
ステップ１Ｇ
このステップにおいて、式１−１１の化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、アルキル化剤１−２による式１−１０の化合物のアルキル化によって調製することができる。適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、一般的にはエチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適当な塩基の例には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属が含まれる。望ましい場合、この反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの添加剤の存在下または非存在下で行うことができる。この反応は、５分〜７２時間、通常は３０分〜３６時間の間、−１００℃〜２００℃、通常は−８０℃〜１００℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６７】
ステップ１Ｈ
このステップにおいて、式１−１１の化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下または非存在下、式１−８の化合物の式１−７のエノン化合物とのマイケル反応によって調製することができる。適当な溶媒の例には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水または１，４−ジオキサンが含まれる。適当な塩基の例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、１時間〜２週、通常は５時間〜１０日の間、０℃〜２００℃、通常は２５℃〜１００℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００６８】
ステップ１Ｉ
このステップにおいて、式１−１２の酸化合物は、溶媒中の式１−１１のエステル化合物の加水分解によって調製することができる。
【００６９】
加水分解は、従来の手順によって行うことができる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行うことができる。適当な溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、３０分〜４８時間、通常は６０分〜３０時間の間、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜７５℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００７０】
また、加水分解は、酸性条件下、例えば、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で行うことができる。適当な溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間の間、−２０℃〜１００℃、通常は０℃〜６５℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００７１】
ステップ１Ｊ
このステップにおいて、式（Ｉ）のアミド化合物は、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下または非存在下、式１−１３のアミン化合物の式１−１２の酸化合物とのカップリング反応によって調製することができる。望ましい場合、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または非存在下で行うことができる。適当な溶媒の例には、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、５分〜１週、より好ましくは３０分〜２４時間の間、−２０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜６０℃の範囲の温度にて行うことができ、通常十分なはずである。適当なカップリング試薬は、ペプチド合成で通常使用される試薬であり、例えば、ジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルが含まれる。望ましい場合、反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によって得ることができるハロゲン化アシルを介して形成させることができる。得られるハロゲン化アシルは、このステップに記載の類似条件下で式１−１３のアミン化合物と反応させることにより、対応するアミド化合物に変換することができる。
【００７２】
【化１２】
2007530656.tif 000014
【００７３】
上式において、ＲａおよびＬ１は、上記で定義されている。
【００７４】
ステップ２Ａ
このステップにおいて、式２−２の化合物は、式１−８の化合物の式２−１のエノン化合物とのマイケル反応によって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｈと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｈと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｈと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００７５】
ステップ２Ｂ
このステップにおいて、式２−３の酸化合物は、式２−２の化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｉと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｉと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｉと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００７６】
ステップ２Ｃ
このステップにおいて、式２−４のアミド化合物は、式１−１３のアミン化合物の式２−３の酸化合物とのカップリングによって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｊと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｊと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｊと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００７７】
ステップ２Ｄ
このステップにおいて、式２−４の化合物は、当業者に知られている条件下で、式２−５の脱離基Ｌ１のある化合物に変換することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ａと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ａと同じように、スキーム１におけるステップ１Ａと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００７８】
ステップ２Ｅ
このステップにおいて、式（Ｉ）の化合物は、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式Ｒ５Ｈの化合物による式２−５の化合物の脱離基の置換によって調製することができる。適当な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルまたは１，４−ジオキサンが含まれる。適当な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、５分〜７２時間、通常は３０分〜３６時間の間、０℃〜２５０℃、通常は−１０℃〜１５０℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００７９】
【化１３】
2007530656.tif 000015
【００８０】
上式において、ＲａおよびＬ１は、上記で定義されている。
【００８１】
ステップ３Ａ
このステップにおいて、式２−２の化合物は、当業者に知られている条件下で、式３−１の脱離基Ｌ１のある化合物に変換することができる。この反応は、スキーム２におけるステップ２Ｄと本質的に同一であり、スキーム２におけるステップ２Ｄと同じように、スキーム２におけるステップ２Ｄと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００８２】
ステップ３Ｂ
このステップにおいて、式３−２の化合物は、式Ｒ５Ｈの化合物による式３−１の化合物の脱離基の置換によって調製することができる。この反応は、スキーム２におけるステップ２Ｅと本質的に同一であり、スキーム２におけるステップ２Ｅと同じように、スキーム２におけるステップ２Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００８３】
ステップ３Ｃ
このステップにおいて、式３−３の化合物は、式３−２の化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｉと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｉと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｉと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００８４】
ステップ３Ｄ
このステップにおいて、式（Ｉ）のアミド化合物は、式１−１３のアミン化合物の式３−３の酸化合物とのカップリングによって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｊと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｊと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｊと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００８５】
１〜３の上記スキームにおいて、適当な溶媒に例には、各ステップに記載の溶媒のいずれか２種またはそれ以上の混合物が含まれる。
【００８６】
上述の一般合成における出発材料は、市販されているか、あるいは当業者に知られている従来の方法によって入手することができる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法における中間体は、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順により単離および精製することができる。
【００８８】
上述の様々な一般法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階において望ましい基を導入するのに有用なことがあり、当然のことながら、これらの一般法は、そのような多段階プロセスにおいて様々な方法で組み合わせることができる。多段階プロセスにおける反応の順序は、使用される反応条件が、最終生成物において望まれる分子内の基に影響を及ぼさないように選択されねばならないことは言うまでもない。
【００８９】
生物活性を評価するための方法
式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ１受容体に対する親和性およびＯＲＬ１受容体拮抗活性を有することが判明している。したがって、これらの化合物は、哺乳類対象、特にそのような薬剤を必要とするヒトにおいて、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬、神経保護薬、抗高血圧薬および抗不安薬として有用である。親和性、拮抗活性および鎮痛活性は、それぞれ下記の試験によって証明することができる。
【００９０】
ＯＲＬ１受容体に対する親和性：
ＯＲＬ１受容体結合アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３細胞の細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する最終容積２００μＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４中で、０．４ｎＭ［３Ｈ］ノシセプチン、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）をコーティングしたＳＰＡビーズ１．０ｍｇおよび様々な濃度の試験化合物と共に室温にて４５分間インキュベートした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１μＭ非標識ノシセプチンの添加により決定した。反応後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍにて１分間遠心分離し、次いで、ＷＡＬＬＡＣ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘにより放射活性を測定した。
【００９１】
以下に記載する実施例９２および１０２において調製された化合物をこの方法により試験すると、ＯＲＬ１受容体に対する結合親和性に関して５．０ｎＭおよび１２．００ｎＭのＫｉ値を示した。この試験において、本発明の化合物は、ＯＲＬ１受容体に対して優れた結合親和性を示した。
【００９２】
μ受容体結合アッセイ：
ヒトμ受容体を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞の細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する最終容積２００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４中で、１．０ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ、ＷＧＡをコーティングしたＳＰＡビーズ１．０ｍｇおよび様々な濃度の試験化合物と共に室温にて４５分間インキュベートした。ＮＳＢは、１μＭ非標識ＤＡＭＧＯの添加により決定した。反応後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍにて１分間遠心分離し、次いで、ＷＡＬＬＡＣ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘにより放射活性を測定した。
【００９３】
このようにして得られた各ＮＳＢパーセントを、化合物濃度の関数としてグラフにした。Ｓ字型曲線を用い、５０％結合（すなわち、ＩＣ５０値）を決定した。
【００９４】
この試験において、以後に現れる実施例において調製される好ましい化合物は、μ受容体に対するよりもＯＲＬ１受容体に対して高い結合親和性を示した。
ＩＣ５０（ＯＲＬ１受容体）ｎＭ／ＩＣ５０（μ受容体）ｎＭ＜１．０
【００９５】
ＯＲＬ１受容体機能アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３細胞の細胞膜を、最終容積２００μＬで室温にて９０分間、ＷＧＡをコーティングしたＳＰＡビーズ１．５ｍｇを含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５μＭ  ＧＤＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．４）中で、４００ｐＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１０ｎＭノシセプチンおよび様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートした。基礎結合は、ノシセプチンの非存在下で評価し、ＮＳＢは、非標識１０μＭ  ＧＴＰγＳの添加により決めた。膜結合放射活性は、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンターにより検出した。
【００９６】
鎮痛試験：
マウスにおけるテールフリック試験：
試験化合物の投与前後に、放射熱刺激から尾の逃避までの潜時を記録する。カットオフ時間は、８秒に設定する。
【００９７】
マウスにおける酢酸ライジング試験：
０．７％（ｖ／ｖ）の酢酸食塩溶液を、マウスに腹腔内注射する（０．１６ｍＬ／体重１０ｇ）。酢酸注射の前に試験化合物を投与する。酢酸注射後できるだけ早急に、動物を１Ｌビーカーに入れ、１５分間ライジングを記録する。
【００９８】
マウスにおけるホルマリンリッキング試験：
マウスの後肢への２％ホルマリン溶液の２０μＬ皮下注射により、ホルマリン誘発性後肢リッキングを惹起させる。試験化合物は、ホルマリン注射に先立って投与する。ホルマリン注射後４５分間、総リッキング時間を記録する。
【００９９】
ラットにおけるカラゲナン誘発性機械的痛覚過敏試験：
痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）を用い、機械的侵害刺激に対する反応を測定する。ラットが後肢を引っ込めるまで、足に圧力をかける。１％（ｗ／ｖ）のλカラゲナン食塩溶液を後肢に皮下注射し、逃避反応を注射前後に測定する。試験化合物は、適切な時点で投与する。
【０１００】
ラットにおけるカラゲナン誘発性熱的痛覚過敏試験：
足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）を用い、熱的侵害刺激に対する反応を測定する。ラットが後肢を引っ込めるまで、足に放射熱刺激を加える。２％（ｗ／ｖ）のλカラゲナン食塩溶液を後肢に皮下注射し、逃避反応を注射前後に測定する。この試験方法は、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ、他、Ｐａｉｎ  ３２：７７〜８８、１９８８に記載されている。
【０１０１】
慢性狭窄損傷モデル（ＣＣＩモデル）：
慢性狭窄損傷は、Ｂｅｎｎｅｔｔの方法（ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、Ｐａｉｎ  ３３：８７〜１０７、１９８８）に従って行った。ラットにおける接触性アロディニアは、試験化合物の投与前後にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ＩＬ）を用いて評価する。
【０１０２】
部分的坐骨神経結紮モデル（ＰＳＬ）：
この試験は、Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒ他（Ｐａｉｎ、４３：２０５〜２１８、１９９０）によって記載の類似手順に従って実施することができる（表題：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ）。
【０１０３】
ドフェチリド結合アッセイ：
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する２Ｍ  ＨＣｌで２５℃にてｐＨ７．５に調整された１０倍容積の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液に懸濁することができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズし（最大出力で２０秒間）、４℃にて２０分間、４８，０００ｇで遠心分離した。ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、同じようにもう一度遠心分離した。得られた上清を捨て、最終ペレットを再懸濁し（１０倍容積の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸ  プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定にはアリコートを使用した。すべての操作、保存溶液および機器は、常に氷上に置いた。飽和アッセイの場合、実験は、２００μＬの総容積で実施した。飽和は、総結合または非特異的結合について、それぞれ最終濃度の１０μＭドフェチリド（２０μＬ）の存在下または非存在下で室温にて６０分間、［３Ｈ］ドフェチリド２０μｌと膜ホモジネート１６０μｌ（ウェル当たり２０〜３０μｇタンパク質）をインキュベートすることにより決定した。すべてのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用いるＰＥＩ浸漬グラスファイバー濾紙上の迅速な真空濾過と、続く５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃にてｐＨ７．５）による２回の洗浄により終了させた。受容体結合放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを用い、液体シンチレーションカウンティングにより定量した。
【０１０４】
競合アッセイの場合、化合物は、セミログフォーマットの４点希釈として９６ウェルのポリプロピレンプレート中で希釈した。すべての希釈は、まずＤＭＳＯで行い、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃にてｐＨ７．５）中に移した。化合物は、アッセイプレート（４μＬ）へ三重に分配した。総結合および非特異的結合ウェルは、それぞれビヒクルおよび最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６個のウェルにセットした。放射性リガンドを５．６×最終濃度にて調製し、この溶液を各ウェルに添加した（３６μＬ）。ＹＳｉポリ−Ｌ−リジンＳＰＡビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウェル）を添加して、アッセイを開始した。インキュベーションを室温にて６０分間続けた。室温にてさらに３時間、プレートをインキュベートし、ビーズを沈降させた。受容体結合放射活性は、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターでカウントすることにより定量した。
【０１０５】
ＩＨＥＲＧアッセイ
電気生理学的試験には、ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を使用した。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質移入のための方法は、他の場所で見いだすことができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ他、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１ページ）。実験の前日、細胞を培養フラスコから採取し、１０％ＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地中のガラスカバースリップ上にプレートした。プレートした細胞は、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気中に維持されたインキュベーター中に３７℃にて保存した。採取の１５〜２８時間後に細胞を検討した。
【０１０６】
ホールセルモードで標準パッチクランプ技法を用い、ＨＥＲＧ電流を検討した。実験中は、細胞を、下記の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準的な外液で灌流した。パッチクランプ増幅器および下記の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準的な内液で満たした場合に１〜３Ｍオームの抵抗を有するパッチピペットを用い、ホールセル記録を行った。アクセス抵抗が１５ＭΩ以下でかつシール抵抗が１ＧΩ超である細胞のみをその先の実験に受け入れた。直列抵抗補償は、最高８０％まで適用した。リーク減算は行わなかった。しかしながら、許容できるアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。ピペット溶液による細胞透析に十分なホールセル記録を得た後（＞５分）、標準的な電圧プロトコルを細胞に適用し、膜電流を起こした。電圧プロトコルは以下の通りである。膜を、１０００ｍｓ間、−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電圧から脱分極させた。その後、保持電位に戻る下降電圧ランプ（速度０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）を行った。実験を通じて４秒毎に、電圧プロトコルを連続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。ランプ中に−４０ｍＶ近辺で誘発されるピーク電流の振幅を測定した。いったん外液中で安定な誘発電流応答が得られたら、蠕動ポンプにより１０〜２０分間、ビヒクル（標準的な外液に溶かした０．５％ＤＭＳＯ）を適用した。ビヒクル対照条件における誘発電流応答の振幅の変化がわずかであるという条件で、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。１０分間には、供給溶液が管を通過して溶液リザーバからポンプを介して記録チャンバーに至る時間が含まれていた。化合物溶液への細胞の暴露時間は、チャンバー内の薬物濃度が試験濃度に十分到達してから５分後を超えていた。可逆性がある。最後に、高用量の特異的ＩＫｒ遮断薬ドフェチリド（５μＭ）に細胞を暴露させ、非感受性の内因性電流を評価した。
【０１０７】
すべての実験は、室温（２３±１℃）にて行った。誘発膜電流は、コンピュータでオンライン記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ  −３ｄＢ）にてフィルターにかけ、パッチクランプ増幅器および特異的データ解析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚにてサンプリングした。−４０ｍＶ近辺にて発生するピーク電流振幅は、コンピュータでオフライン測定した。
【０１０８】
振幅の１０個の値の算術平均を、対照条件下および薬物の存在下で算出した。各実験におけるＩＮの減少率は、次式、すなわちＩＮ＝（Ｉ−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは、薬物存在下の平均電流値であり、ＩＣは、対照条件下の平均電流値である）を用いる正規化電流値によって得た。各薬物濃度または時間整合対照について別々の実験を行った。各実験における算術平均は、試験の結果と定義される。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【０１１０】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１１１】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１１２】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【０１１４】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０１１５】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１１６】
今後、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物および錯体ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物には、本明細書において前に定義されている式（Ｉ）の化合物、多形体、プロドラッグ、ならびに本明細書において後で定義されるそれらの異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【０１１８】
上述のように、本発明には、本明細書で前に定義されている式（Ｉ）の化合物のすべての多形体が含まれる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【０１２０】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【０１２１】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換が含まれる。
【０１２２】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【０１２３】
最後に、式（Ｉ）の特定の化合物は、それら自体で式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【０１２４】
用語「エステル」または「アミド」は、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ  ｖｉｖｏにおいて切断することができ、その遊離酸もしくは遊離アミン、または塩を形成する保護基を意味する。ある化合物がそのような誘導体であるか否かは、ラットまたはマウスなどの実験動物に静脈内注射によってその化合物を投与し、次いで、動物の体液を調べ、化合物または薬学的に許容できるその塩を検出できるか否かを判定することによって判断することができる。
【０１２５】
ヒドロキシ基とエステルを形成するため、およびアミノ基とアミドを形成するために好ましい基の例には、（１）脂肪族アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルおよびヘンイコサノイル基などのアルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロセチル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基などのアルコキシアルカノイル基；およびアクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルおよび（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルカノイル基；（２）芳香族アルカノイル基、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイルおよびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイルおよび４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび４−トルオイル基などのアルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基などのアルコキシ化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイル基などのニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などのアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；および４−フェニルベンゾイル基などのアリール化アリールカルボニル基；（３）アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルおよび２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などのハロゲンまたはトリ（アルキル）シリル置換アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などのテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロチオフラン−２−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基；（５）シリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリル基などのトリ（アルキル）シリル基；およびジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピル��リルおよびフェニルジイソプロピルシリル基などの１個または複数のアリールおよびアルキル基によって置換されているシリル基；（６）アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチル基などのアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシ化アルコキシメチル基；および２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよびビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（アルコキシ）メチル基；（７）置換エチル基、例えば、１−エトキシエチルおよび１−（イソプロポキシ）エチル基などのアルコキシ化エチル基；ならびに２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基；（８）アラルキル基、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび９−アントリルメチル基などの１〜３個のアリール基によって置換されているアルキル基；および４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−シアノベンジル基などの、１〜３個の置換アリール基によって置換され、アリール基のうちの１個または複数が、１個または複数のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基によって置換されているアルキル基；ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；およびベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの、アリール環が１または２個のアルコキシまたはニトロ基によって置換されていてよいアラルキルオキシカルボニル基が含まれる。
【０１２６】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性化（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【０１２７】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リジンであるか、あるいはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【０１２８】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１２９】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【０１３０】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
【０１３１】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動層による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【０１３２】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１３３】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物がすべて含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【０１３５】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
【０１３６】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【０１３７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【０１３８】
通常、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載の方法に類似した方法により調製することができる。
【０１３９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物が含まれる。
【０１４０】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品または無定形製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の薬物との組合せで、あるいは１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。通常、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、ほとんどの場合、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって左右される。
【０１４２】
本発明の化合物は、１種または複数の他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて、個別に、同時にまたは順次に投与することができる。適当な薬剤には、特に疼痛の治療の場合、
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
（ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルプタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｉｉ）バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントパルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタールおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖ）鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉ）グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロルアルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）およびそれらの薬学的に許容できる塩などの多種多様な鎮静薬、
（ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉｉｉ）α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン、
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性活性化合物、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
（ｘ）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン、
（ｘｉ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびバルプロ酸塩、
（ｘｉｉ）セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリン、
（ｘｉｉｉ）混合型セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ミルナシプラン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、
（ｘｉｖ）ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン、
（ｘｖ）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８．９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉ）ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）およびダリフェナシン、
（ｘｖｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ、
（ｘｖｉｉｉ）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくはＧＩ保護で）、例えば、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）（ＨＣＴ−１０２６）、
（ｘｉｘ）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、
（ｘｘ）ドロペリドールなどの神経遮断薬、
（ｘｘｉ）バニロイド受容体作動薬、例えば、レジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、
（ｘｘｉｉ）プロプラノロールなどのβアドレナリン作動性化合物、
（ｘｘｉｉｉ）メキシレチンなどの局所麻酔薬、
（ｘｘｉｖ）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
（ｘｘｖ）セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、
（ｘｘｖｉ）コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、および
（ｘｘｖｉｉ）トラマドール（登録商標）などの多種多様な鎮痛薬、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンおよびｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｘｘｉｘ）プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬および拮抗薬、
（ｘｘｘ）シルデナフィル、バルデナフィルまたはタラダフィル（ｔａｌａｄａｆｉｌ）などのＰＤＥＶ阻害剤が含まれる。
【０１４３】
したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および上記の群（ｉ）〜（ｘｘｘ）から選択される化合物または化合物のクラスを含む組合せをさらに提供する。また、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒にそのような組合せを含む、特に、ＯＲＬ１拮抗薬が関与する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１４５】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、口腔内または舌下投与を用いると、化合物は口から直接血流に入る。
【０１４６】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液体製剤が含まれる。
【０１４７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填物として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載の剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【０１４９】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。通常、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるはずである。
【０１５０】
通常、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
【０１５１】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【０１５２】
また、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。通常、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１５３】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１５４】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１５５】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１５６】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【０１５７】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１５８】
本発明の目的に適している改良放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１５９】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１６０】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態の粉末として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１６１】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１６２】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。無針注射投与で使用する製剤は、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せ、粉末形態の本発明の化合物を含む。
【０１６３】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の改良放出を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１６４】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）あるいは経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１６５】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１６６】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１６７】
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１６８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１６９】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１７０】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１７１】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７２】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１７３】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）を用いる改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１７４】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、式（Ｉ）の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日量は、１μｇ〜１０ｍｇの範囲であり、単回投与か、あるいはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１７５】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１７６】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１７７】
眼／耳投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１７８】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１７９】
その他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１８０】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号およびＷＯ９８／５５１４８号に見いだすことができる。
【０１８１】
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１８２】
すなわち、本発明によるキットは、少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物、および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１８３】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、または互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、通常、キットは、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助が提供される。
【０１８４】
用量
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、通常、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、投与方法に左右されることは言うまでもない。例えば、経口投与は、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの１日当たりの総投与量を必要とするが、静脈内投与は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇを必要とするに過ぎない。１日当たりの総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。
【０１８５】
これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１８６】
誤解を避けるため、本明細書における「治療」へのすべての言及には、治癒的、対症的および予防的治療が含まれる。
【実施例】
【０１８７】
本発明を下記の非限定的実施例で説明するが、特に明記しない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行い、溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行い、反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、示される融点（ｍｐ）は、未補正であり（多形性は、異なる融点をもたらすことがある）、すべての単離化合物の構造および純度は、下記の技法、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２ゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）Ｆ２５４ＳプレコートＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）または赤外吸収スペクトル（ＩＲ）のうち少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のためにのみ示す。陽イオン交換カラムによる後処理は、メタノールで予めコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンをコーティングしたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を用いて行った。調製用ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％  Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％  Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ６００分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広いなどである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、通常の意味、すなわち、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）を有する。
【０１８８】
（実施例１）
２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０１８９】
【化１４】
2007530656.tif 000016
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気中で７０℃にて１日間攪拌した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／アセトン（４／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として表題化合物２．８ｇ（６６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
ステップ２．２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加し、混合物を、同一温度にて３０分間攪拌した。この混合物に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（９２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、同一温度にて３０分間攪拌した。得られた混合物に、臭化ベンジル（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、同一温度にて１時間、次いで、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物８８ｍｇ（３４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１１（９Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．６６（８Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０１９１】
ステップ３．２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
攪拌した２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２、８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固すると、黄色の油として表題化合物１８１ｍｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４３〜７．０４（９Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．２５（５Ｈ，ｍ）、３．１１〜２．７４（６Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
ステップ４．２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
攪拌した２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ３、６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えた。
【０１９３】
１日間攪拌した後、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（２／１／０．１）で展開するシリカゲル上の調製用薄層クロマトグラフィーと、続くヘキサン／酢酸エチル（３／２）で展開するシリカゲル上の調製用薄層クロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物３６ｍｇ（６４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１１（９Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．８２（１０Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
ステップ５．２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ４、３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を蒸発乾固すると、白色の粉末として表題化合物４２ｍｇ（定量的収率）が得られた：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２１、１７１９、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ８（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，７．２８；Ｎ，４．７０。実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，７．４１；Ｎ；４．４０。
【０１９５】
（実施例２）
２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０１９６】
【化１５】
2007530656.tif 000017
ステップ１．２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび臭化ベンジルから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０８（９Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３１（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ステップ２．２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１０（９Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．７０〜２．６９（９Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９８】
ステップ３．２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−ベンジル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１１（９Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．８２（１０Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．４８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ステップ４．２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ２９３２、１７２４、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ８（＋０．７  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．８０。実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，７．１３；Ｎ；４．５６。
【０２００】
（実施例３）
２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２０１】
【化１６】
2007530656.tif 000018
ステップ１．２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７０（３Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．６８（６Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ステップ２．２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７０（３Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．６６〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．０８〜３．２４（２Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、３８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
ステップ３．２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（３−メトキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．７０（３Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．２８〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．７０（５Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ステップ４．２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３、９４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とナトリウムエタンチオラート（４３１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃にて３時間攪拌した。反応を、水の添加によりクエンチし、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するアミンをコーティングしたシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物６７ｍｇ（７４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７０（３Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．３０〜２．４０（９Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．７０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、３９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
ステップ５．２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩（ステップ４）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ２９３２、１７２４、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、３９３（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ１０（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，６．６７；Ｎ，４．６３。実測値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，６．８１；Ｎ；４．５６。
【０２０６】
（実施例４）
２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０２０７】
【化１７】
2007530656.tif 000019
ステップ１．５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
表題化合物は、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩から、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５３、１０９８３〜１０９９２）に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．６３（１Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１．７４（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ステップ２．５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
攪拌した５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ１、１．２７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０１ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、酢酸（１．０６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２０時間攪拌した後、混合物を、希釈水酸化ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、次いで、濃縮すると、褐色のシロップが得られた。粗製材料を、酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黄色のシロップとして表題化合物１．３８ｇが得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．６９（２Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．３６（１Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｓ）、３．００（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、１．７３（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップ３．５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ２、１．３８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、４．５時間還流した。反応混合物を蒸発させると、褐色のシロップが得られた。この粗製材料を、ジクロロメタンと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配し、次いで、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンと、次いでジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するアミンをコーティングしたシリカゲル（７０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、わずかに褐色の固体として表題化合物８１４ｍｇ（９５％）が得られた：
ＭＳ（ＥＳＩ）２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ステップ４．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（ステップ３、３９９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および２−ベンジルアクリル酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７、３７５３〜３７５６．、３７６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液を、室温にて８日間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、わずかに黄色のシロップが得られた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル（３５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色のシロップとして表題化合物４２１ｍｇ（５７％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．１７（５Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｓ）、２．９７〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ステップ５．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（６ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中の２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４、４２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１３１ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２２時間攪拌した。混合物を、四ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ＝９．１８、４０ｍＬ）に注加し、１−ブタノール／トルエン（３／１、４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲル（３５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として表題化合物２８２ｍｇ（７２％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６７（１Ｈ，ｍ）、６．３８〜６．３４（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｓ）、３．０１〜２．８４（５Ｈ，ｍ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．７１〜２．４５（５Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
ステップ６．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１６（５Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３３（２Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．７３（７Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．５４〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．６４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
ステップ７．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（実施例５）
２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２１５】
【化１８】
2007530656.tif 000020
ステップ１．２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．１０（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．３６（９Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．１１（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７５〜２．９３（９Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．７９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ステップ３．２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．１０（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．２５〜２．３０（９Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．６６（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ４．２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３０１１、１７２４、１６２８ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ９Ｃｌ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．８３；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．５０。実測値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，６．２７；Ｎ；４．３８。
【０２１９】
（実施例６）
２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
ステップ１．５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３５．７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて１５分かけて滴加し、混合物を、同一温度にて１．５時間攪拌した。混合物に、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴加し、次いで、この得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、同一温度にて１９時間攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、濃縮すると、褐色の残渣が得られた。粗製材料を、酢酸エチルと水の間で分配し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／アセトン（３／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、わずかに褐色のシロップとして表題化合物３５６ｍｇ（１５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０３〜６．８３（３Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７２（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２０】
ステップ２．５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１６６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、鉱油中の７０％水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を、同一温度にて１０分間攪拌した。混合物に、ヨウ化メチル（１４７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、次いで、この得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、同一温度にて１８時間攪拌した。反応混合物を、トルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで、水で２回洗浄し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、わずかに黄色の固体として表題化合物１３０ｍｇ（７５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０２２１】
ステップ３．５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２、１３０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の１０％塩化水素酸メタノール溶液（５ｍＬ）溶液を、４日間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、黄色のシロップが得られた。この粗製材料を、ジエチルエーテルと０．４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配し、次いで、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、無色の固体として表題化合物７０ｍｇ（７７％）が得られた：
ＭＳ（ＥＳＩ）２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ステップ４．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ステップ３）および２−ベンジルアクリル酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７、１９、３７５３〜３７５６）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．０１〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
ステップ５．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
ステップ６．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１４（６Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．７０（１１Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ステップ７．２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例７）
２−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２２７】
【化１９】
2007530656.tif 000021
ステップ１．２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜６．９７（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．０２〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ステップ２．２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８〜７．０２（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．８６〜２．８９（９Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２９】
ステップ３．２−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、７．０６〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ステップ４．２−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ２９３９、２８６４、１７１７、１６３６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
ステップ１．２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．０８（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．９２〜２．３７（９Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
ステップ２．２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜６．９２（８Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．８４〜２．１６（１１Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．９３〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
ステップ３．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．０４（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．２４〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ）、２．９０〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、１．９９〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ステップ４．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ２９３２、２８６６、１７２８、１６２６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ９（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，７．０２；Ｎ，４．６５。実測値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，７．１７；Ｎ；４．２７。
【０２３５】
（実施例９）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２３６】
【化２０】
2007530656.tif 000022
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ジメチルシラン
攪拌した４−フルオロ−３−メチルフェノール（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびイミダゾール（１８ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を、室温にて２０時間攪拌し、水の添加によりクエンチした。水層を、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、黄色の油として表題化合物３０ｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６６〜６．５４（２Ｈ，ｍ）、２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０２３７】
ステップ２．［３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
四塩化炭素（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ジメチルシラン（ステップ１、３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｇ、０．１３ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気中で４時間還流した。反応混合物を、０℃にて冷却し、白色の沈殿を濾過した。濾液を、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物２５ｇ（６５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ）、６．７７〜６．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
ステップ３．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および［３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ２）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．６９〜６．５８（２Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．６６（６Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
ステップ４．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜６．６６（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７８〜２．３２（１１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
ステップ５．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．７２〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．４７〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ）、２．９３〜２．４１（７Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．０１〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４１】
ステップ６．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３２０５、２９３７、１７１７、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１１（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ１０Ｆ（＋１．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．８８；Ｈ，６．４０；Ｎ，４．４２。実測値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，６．２０；Ｎ；４．０６。
【０２４２】
（実施例１０）
（−）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２４３】
【化２１】
2007530656.tif 000023
ステップ１．（−）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
および
（＋）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例９のステップ５、１．２０ｇ）を、溶出液（流速：７ｍＬ／ｍｉｎ）としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１を用いるキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤ００ＣＪ−ＩＨ００３）、ＤＡＩＣＥＬ）により、（−）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（早いピーク）と（＋）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（遅いピーク）に分離した：
早いピーク：
無色の無定形の固体として５５５ｍｇ（４６％）；
保持時間１７分；
光学純度＞９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例９のステップ５）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
遅いピーク：
無色の無定形の固体として５４５ｍｇ（４５％）；
保持時間１９分；
光学純度＞９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例９のステップ５）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
ステップ２．（−）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−；
［α］Ｄ２４−１８．３６°（ｃ  １．１６，メタノール）；
光学純度＞９９％ｅｅ；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ１０Ｆの計算値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，６．１７；Ｎ，４．６３。実測値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，６．５０；Ｎ；４．４５。
【０２４５】
（実施例１１）
（＋）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２４６】
【化２２】
2007530656.tif 000024
ステップ１．（＋）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例１０のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−；
［α］Ｄ２４＋１４．７０°（ｃ  １．２７，メタノール）；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ１０Ｆ（＋０．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，６．２４；Ｎ，４．５７。実測値：Ｃ，５８．７８；Ｈ，６．４９；Ｎ；４．３７。
【０２４７】
（実施例１２）
２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２４８】
【化２３】
2007530656.tif 000025
ステップ１．２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから、実施例６のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２９〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．７５（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４９】
ステップ２．１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例６のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
ステップ３．１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例６のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ステップ４．２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ステップ３）および２−ベンジルアクリル酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７、１９、３７５３〜３７５６）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０〜７．１８（６Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．１４〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．０２〜２．８１（６Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ステップ５．２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５３】
ステップ６．２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−ベンジル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３０〜７．１７（６Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．３０〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．６２（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６７（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップ７．２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例１３）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２５６】
【化２４】
2007530656.tif 000026
ステップ１．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、６９７４）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．０９（５Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．４９〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ステップ２．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５〜７．０１（５Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７９〜２．７１（９Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．５９〜３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ）、２．９４〜２．４２（７Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．０３〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５９】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９１、１７２４、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ１０Ｃｌ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，６．１５；Ｎ，４．３８。実測値：Ｃ，５６．７８；Ｈ，６．３７；Ｎ；４．１０。
【０２６０】
（実施例１４）
（−）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２６１】
【化２５】
2007530656.tif 000027
ステップ１．（−）−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
および
（＋）−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例１３のステップ３、１６０ｍｇ）を、溶出液（流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１を用いるキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤ００ＣＪ−ＩＨ００３）、ＤＡＩＣＥＬ）により、（−）−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（早いピーク）と（＋）−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（遅いピーク）に分離した。
早いピーク：
無色の無定形の固体として６７．６ｍｇ（４２％）；
保持時間１３分；
光学純度９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例１３のステップ３）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−；
［α］Ｄ２３−１４．９５°（ｃ  ０．５３５，メタノール）。
遅いピーク：
無色の無定形の固体として６７．２ｍｇ（４２％）；
保持時間１５分；
光学純度９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例１３のステップ３）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−；
［α］Ｄ２３＋６．８７°（ｃ  ０．４９５，メタノール）。
【０２６２】
ステップ２．（−）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−；
［α］Ｄ２３−１０．００°（ｃ  ０．４４，メタノール）；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ１０Ｃｌ（＋２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．２６。実測値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，６．０４；Ｎ；４．２４。
【０２６３】
（実施例１５）
（＋）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２６４】
【化２６】
2007530656.tif 000028
ステップ１．（＋）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例１４のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−；
［α］Ｄ２３＋６．５２°（ｃ  ０．４７，メタノール）；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ１０Ｃｌ（＋２．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．６８；Ｈ，６．３０；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．９６；Ｎ；４．００。
【０２６５】
（実施例１６）
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２６６】
【化２７】
2007530656.tif 000029
ステップ１．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３４（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップ２．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜６．８６（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７６〜２．９０（９Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．３１（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、３８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６８】
ステップ３．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８３（２Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜２．８１（３Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．７８〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．４Ｈｚ）、２．４２〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
ステップ４．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３０３４、２９４９、１７２８、１６２６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｆ２（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．６９；Ｈ，６．１３；Ｎ，４．４８。実測値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，６．１６；Ｎ；４．３５。
【０２７０】
（実施例１７）
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２７１】
【化２８】
2007530656.tif 000030
ステップ１．（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）メタノール
攪拌した４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンズアルデヒド（ＷＯ２００３０５１７９７、１．５８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を、室温にて３時間攪拌し、水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１〜１０／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物１．５１ｇ（９５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル［３−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン
攪拌したｔｅｒｔ−ブチル［３−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン（ステップ１、５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を、同一温度にて２時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）により精製すると、無色の油として表題化合物５８０ｍｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．７１（２Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．２１（６Ｈ，ｓ）。
【０２７３】
ステップ３．２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）およびｔｅｒｔ−ブチル［３−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン（ステップ２）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜６．６１（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．００〜２．３３（９Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．８６（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップ４．２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３〜６．６９（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７８〜２．７８（９Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、５１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７５】
ステップ５．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．５３〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．４１（８Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．０２〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７６】
ステップ６．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３０４１、１７２４、１６１１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ１０Ｃｌ（＋２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．２６。実測値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，６．１０；Ｎ；４．３２。
【０２７７】
（実施例１８）
２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２７８】
【化２９】
2007530656.tif 000031
ステップ１．２，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール
攪拌したｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジフルオロフェノキシ）ジメチルシラン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、３９４７．、１．５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．５７Ｍヘキサン溶液（４．６９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて１０分かけて加え、混合物を、−７８℃にて２時間攪拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９５０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。混合物を、−７８℃にて１時間攪拌し、室温まで温め、室温にて１６時間放置した。混合物を、メタノール（２０ｍＬ）で希釈し、混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（６９６ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を、室温にて１．５時間攪拌した。反応を、０℃にて水性塩化アンモニウムを加えてｐＨ＝７とすることによりクエンチした。混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題４１０ｍｇ（４２％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）１６０（Ｍ）＋。
【０２７９】
ステップ２．３−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロフェノール
攪拌した２，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（ステップ１、４１０ｍｇ、２５６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、三臭化リン（０．２５７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を、３０分間攪拌し、次いで、混合物を、氷−水性重炭酸ナトリウムに注加した。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、無色の油として表題化合物２６６ｍｇ（４７％）が得られ、これを、精製することなく次のステップに使用した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）。
【０２８０】
ステップ３．２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロフェノール（ステップ２）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．３８（９Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．８７（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８１】
ステップ４．２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７１〜３．５８（３Ｈ，ｍ）、３．３９〜２．８９（６Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．８３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
ステップ５．２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．６６（２Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．４４〜２．６８（６Ｈ，ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８３】
ステップ６．２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ２９５１、１７２８、１６２８ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ１０Ｆ２（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，５．９８；Ｎ，４．３７。実測値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，６．０２；Ｎ；４．１７。
【０２８４】
（実施例１９）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２８５】
【化３０】
2007530656.tif 000032
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）およびメチルアミン塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５〜９．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、７．８２〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．９５〜２．４５（９Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．１０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８６】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ１０Ｃｌ（＋１．３  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，６．０１；Ｎ，４．４４。実測値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，５．７８；Ｎ；４．４１。
【０２８７】
（実施例２０）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２８８】
【化３１】
2007530656.tif 000033
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．６９〜６．６０（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．３９〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．１５（１７Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９０】
（実施例２１）
４−クロロ−３−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
【０２９１】
【化３２】
2007530656.tif 000034
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３のステップ１、２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて３時間攪拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の粉末として表題化合物１．８ｇ（９４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．７１（６Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０２９２】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、混合物を、室温にて４時間攪拌した。揮発性材料を除去すると、残渣が得られ、これをジクロロメタンに溶かした。溶液に、アミンをコーティングしたシリカゲル（３０〜５０μｍ、２０ｇ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。アミンをコーティングしたシリカゲルを、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮すると、白色の粉末が得られた。粉末をイソプロピルアルコールで洗浄すると、表題化合物０．９２ｇ（５７％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２３〜６．９８（５Ｈ，ｍ）、６．６６〜６．４８（２Ｈ，ｍ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．５３（６Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．１２（３Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．４３（２Ｈ，ｍ）。
【０２９３】
ステップ３．４−クロロ−３−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）およびピロリジンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４８〜７．００（６Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．３０（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．６３〜３．１６（５Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．４０（８Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．４４（８Ｈ，ｍ）。
【０２９４】
ステップ４．４−クロロ−３−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
４−クロロ−３−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール（ステップ３、１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．９ｍＬ）溶液に、クエン酸（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．９ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を濾過し、濾液を蒸発させると、白色の粉末が得られた。白色の粉末を、酢酸エチルで洗浄して乾燥すると、表題化合物２１０ｍｇ（８４％）が得られた：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９８、２９７０、２８８０、１７３６、１６１８、１２４４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５５、４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；４５３、４５５（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．２１；Ｎ，４．２１。実測値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，６．４４；Ｎ；４．０４。
【０２９５】
（実施例２２）
４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
【０２９６】
【化３３】
2007530656.tif 000035
ステップ１．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．１０〜５．０２（２Ｈ，ｍ）、４．３５〜２．３０（１７Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．４０（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９７】
ステップ２．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
表題化合物は、４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール（ステップ１）から実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４９７（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３４Ｈ４３Ｎ２Ｏ１１Ｃｌ（＋１．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，６．４１；Ｎ，３．９４。実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，６．５０；Ｎ；３．６９。
【０２９８】
（実施例２３）
２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２９９】
【化３４】
2007530656.tif 000036
ステップ１．２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および１−（ブロモメチル）−２−（メトキシメチル）ベンゼン（ＷＯ２００３１０６４４３）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０７（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．７１（６Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
ステップ２．２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．０６（８Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．７１〜２．７５（９Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、３９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０１】
ステップ３．２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．１２（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．２７（１Ｈ，ｍ）、３．１１〜２．４０（８Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．０３〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
ステップ４．２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−［２−（メトキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９８、３０１８、１７３２、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ１０（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，７．０１；Ｎ，４．４３。実測値：Ｃ，６１．００；Ｈ，７．０９；Ｎ；４．４１。
【０３０３】
（実施例２４）
２−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３０４】
【化３５】
2007530656.tif 000037
ステップ１．２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン
表題化合物は、（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノールから、実施例１８のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３１〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．２４〜２．７１（６Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４１（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．７９〜３．００（９Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３１〜７．０９（４Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．４６〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７Ｈｚ）、２．９７〜２．３６（６Ｈ，ｍ）、２．９０（６Ｈ，ｓ）、１．９８〜１．６６（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ステップ５．２−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
エタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ４、２００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、鉄（１１２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１．５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２時間攪拌した。混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を、水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の形態として表題化合物１６８ｍｇ（９０％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜２．３８（８Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．０２〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ステップ６．２−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３６０、３２４０、１７１７、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ９Ｃｌ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，６．３９；Ｎ，６．４９。実測値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，６．３１；Ｎ；６．６１。
【０３１０】
（実施例２５）
２−｛２−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３１１】
【化３６】
2007530656.tif 000038
ステップ１．２−｛２−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
攪拌した２−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例２４のステップ５、１３８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（４０．６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃にて加えた。混合物を、０℃にて２時間攪拌し、水性重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の形態として表題化合物８１ｍｇ（５０％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．０７（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ）、３．１６〜２．３８（７Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．０３〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、５０４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１２】
ステップ２．２−｛２−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−｛２−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４１４、３０２８、２９３４、１７２４、１６２８ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、５０４（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ３Ｏ１１ＣｌＳ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．９９；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．８７。実測値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，５．８９；Ｎ；５．７７。
【０３１３】
（実施例２６）
２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３１４】
【化３７】
2007530656.tif 000039
ステップ１．３−（２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
攪拌した（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を、同一温度にて１時間攪拌した。混合物に、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（６．３５ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、得られた混合物を、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル（５００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物１４．６ｇ（９３％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．０９（４Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．０６（６Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．２７（３Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３１５】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル
攪拌した水（２０ｍＬ）中の３−（２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１、１４．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒドの混合物に、炭酸カリウム（１７．４ｇ）の水（８０ｍＬ）溶液を室温にて加え、混合物を、９０℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３０／１）で溶出するシリカゲル（３００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物６．５７ｇ（７０％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０３１６】
ステップ３．２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１２のステップ３）および２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．０２（７Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜２．５９（１２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．１２（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ステップ４．２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
ステップ５．２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５〜７．１４（５Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５３〜３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．１３（５Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．８４（７Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．６２（５Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
ステップ６．２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ３Ｏ９Ｃｌ（＋０．８  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．５９；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．５０。実測値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，６．１２；Ｎ；６．５４。
【０３２０】
（実施例２７）
２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０３２１】
【化３８】
2007530656.tif 000040
ステップ１．２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例２６のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ）、４．１４〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、３．１３〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．９Ｈｚ）、２．１２〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ）、１．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２３】
ステップ３．２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３３（１Ｈ，ｍ）、３．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１７〜３．１１（４Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．７６（６Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ）、２．１９〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．６３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ステップ４．２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ８ＦＣｌ（＋０．９  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．４４。実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，６．２２；Ｎ；６．３０。
【０３２５】
（実施例２８）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３２６】
【化３９】
2007530656.tif 000041
ステップ１．３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
表題化合物は、［３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（実施例９のステップ２）から、実施例２６のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．６８〜６．８１（２Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．０６（６Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．１２（３Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１５（６Ｈ，ｓ）。
【０３２７】
ステップ２．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル
表題化合物は、３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例２６のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．６２（２Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、５．４４〜５．４２（１Ｈ，ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１６（６Ｈ，ｓ）。
【０３２８】
ステップ３．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１２のステップ３）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８９〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．６８〜６．６１（２Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．０３〜２．５７（９Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
ステップ４．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３０】
ステップ５．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ）、６．９０〜６．８３（３Ｈ，ｍ）、６．７２〜６．６７（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．０６〜３．９２（４Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．７３〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、４３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３１】
ステップ６．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、４３８（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ３Ｏ１０Ｆ（＋０．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，６．１５；Ｎ，６．５４。実測値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，６．２３；Ｎ；６．３２。
【０３３２】
（実施例２９）
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３３３】
【化４０】
2007530656.tif 000042
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン
表題化合物は、４−クロロ−２−フルオロフェノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１．５Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、０．９９（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
【０３３４】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（ステップ１）から、実施例１８のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ）、１．００（９Ｈ，ｓ）、０．１９（３Ｈ，ｓ）、０．１９（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）２３３（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０３３５】
ステップ３．［３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（ステップ２）から、実施例１８のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．００（９Ｈ，ｓ）、０．１９（６Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
ステップ４．２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および［３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ３）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．０７〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、４７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３７】
ステップ５．２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ４）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５〜６．８４（６Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．７９〜２．９０（９Ｈ，ｍ）、２．５８〜１．７８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３８】
ステップ６．２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ５）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜２．６８（５Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．６３〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．６０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３９】
ステップ７．２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９８、３０２６、１７２８、１６２８ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ１０ＦＣｌ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，５．８３；Ｎ，４．２６。実測値：Ｃ，５４．４７；Ｈ，５．８８；Ｎ；４．１７。
【０３４０】
（実施例３０）
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３４１】
【化４１】
2007530656.tif 000043
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および２−（ブロモメチル）ピリジンから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８〜８．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．０６（６Ｈ，ｍ）、３．２０〜１．３２（１７Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４〜７．８３（４Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、３．９２〜２．０３（１５Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４３】
ステップ３．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２、３９０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９３．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３１８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル／トルエン（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）で希釈し、混合物を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、陽イオン交換カラムに充填した。固定相を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。望ましい混合物を、１Ｎアンモニアメタノール（１０ｍＬ）で溶出して濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するアミンをコーティングしたシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の形態として表題化合物２４９ｍｇ（８６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６〜８．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．０８（６Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．７６（７Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ）、２．２６〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．４０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ステップ４．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９３、１７２８、１６０１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ８（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，７．０６；Ｎ，７．１１。実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，７．２１；Ｎ；６．８５。
【０３４５】
（実施例３１）
２−（５−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３４６】
【化４２】
2007530656.tif 000044
ステップ１．５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル
攪拌した５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（ＷＯ９６１９４３７、１．１１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍジエチルエーテル溶液（７．３１ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を、室温にて３日間攪拌し、混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物５４５ｍｇ（４９％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）１６６（Ｍ）＋。
【０３４７】
ステップ２．５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１９（６Ｈ，ｓ）。
【０３４８】
ステップ３．（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルフェニル）メタノール
攪拌した５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル安息香酸メチル（ステップ２、８１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９５Ｍヘキサン溶液（６．６９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。混合物を、−７８℃にて２時間攪拌した。反応を、水（６．７ｍＬ）の添加により−７８℃にてクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を、室温にて１６時間攪拌した。混合物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、無色の油として表題化合物７２４ｍｇ（９９％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１９（６Ｈ，ｓ）。
【０３４９】
ステップ４．［３−（ブロモメチル）−４−メチルフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
表題化合物は、（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルフェニル）メタノール（ステップ３）から、実施例１８のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
【０３５０】
ステップ５．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および［３−（ブロモメチル）−４−メチルフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ４）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．９９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
ステップ６．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ５）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜６．７９（５Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜２．１４（１１Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．９１〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
ステップ７．２−（５−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ６）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．３１〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．４５（８Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．７１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５３】
ステップ８．２−（５−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（５−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ７）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９１、１７２８、１６１２ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ１０（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，６．９１；Ｎ，４．４６。実測値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，６．８６；Ｎ；４．３７。
【０３５４】
（実施例３２）
２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０３５５】
【化４３】
2007530656.tif 000045
ステップ１．２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例２６のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．１６〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．８Ｈｚ）、１．７５〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
ステップ２．２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、３．６５〜３．２７（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．１４（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５７】
ステップ３．２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．４９〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７６（７Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５８】
ステップ４．２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ９ＦＣｌ（＋０．４  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．４４。実測値：Ｃ，５６．８８；Ｈ，５．９９；Ｎ；４．２８。
【０３５９】
（実施例３３）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０３６０】
【化４４】
2007530656.tif 000046
ステップ１．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル（実施例２８のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、６．９８〜６．７７（３Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．６０（２Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．２４〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．７２（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
ステップ２．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ）、６．６６〜６．５６（２Ｈ，ｍ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）、３．７４〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．６４（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．５７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６２】
ステップ３．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ）、６．９８〜６．７９（４Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．４５〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．０７〜２．７７（１０Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６３】
ステップ４．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ１０Ｆ２（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，６．０１；Ｎ，４．３５。実測値：Ｃ，５５．５３；Ｈ，６．０３；Ｎ；４．１６。
【０３６４】
（実施例３４）
２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０３６５】
【化４５】
2007530656.tif 000047
ステップ１．２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−ベンジルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０、３１、４４１３）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
ステップ２．２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．５３（３Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．２４（３Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６７】
ステップ３．２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．２５〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７５（８Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
ステップ４．２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−ベンジル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ９Ｆ（＋０．８  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，６．４５；Ｎ，４．６５。実測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，６．５９；Ｎ；４．７６。
【０３６９】
（実施例３５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３７０】
【化４６】
2007530656.tif 000048
ステップ１．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１２のステップ３）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７３〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ）、４．２６〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．１２〜２．５８（９Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７２】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、３．５８〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１１（４Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．８７（７Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．６６（６Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．７０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、４５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７３】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
（実施例３６）
（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
【０３７５】
【化４７】
2007530656.tif 000049
ステップ１．（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例５のステップ２）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールから、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．０８（８Ｈ，ｍ）、５．０８〜５．０２（２Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜２．７５（１０Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．５０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
ステップ２．（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ１０Ｃｌ（＋１．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．２０。実測値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，６．３５；Ｎ；４．２０。
【０３７７】
（実施例３７）
１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オールクエン酸塩
【０３７８】
【化４８】
2007530656.tif 000050
ステップ１．１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３１、２７１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０〜９．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、７．４０〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、６．６０〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．５０〜２．２０（１４Ｈ，ｍ）、２．００〜１．５０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、４５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７９】
ステップ２．１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、４５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８０】
（実施例３８）
２−（５−アミノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
【０３８１】
【化４９】
2007530656.tif 000051
ステップ１．２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、１３６２）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ）、８．１６〜８．１０（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．１２〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．６９〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ステップ２．２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５〜６．９２（７Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．５４〜１．８０（１３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ステップ３．２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５〜８．０７（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．４２〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．３５（８Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．０３〜１．６９（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ステップ４．２−（５−アミノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例２４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．６Ｈｚ）、６．５２〜６．４２（２Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．３８〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．３８（８Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
（実施例３９）
２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３８６】
【化５０】
2007530656.tif 000052
ステップ１．２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９７、３４、２７）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．０９（５Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．７６〜３．５７（３Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１２（５Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ）、２．９１〜２．３７（７Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、１．９８〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２９、１７３２、１６３６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ９ＦＣｌ（＋０．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，５．９０；Ｎ，４．４３。実測値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，５．８７；Ｎ；４．５３。
【０３９０】
（実施例４０）
２−｛２−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０３９１】
【化５１】
2007530656.tif 000053
ステップ１．２−｛２−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（５−アミノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例３８のステップ４）から、実施例２５のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜６．９７（７Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．４６〜３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６Ｈｚ）、３．００〜２．３４（７Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．０１〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、４８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９２】
ステップ２．２−｛２−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−｛２−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３４５、３０２６、１７２４、１６２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、４８９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ３Ｏ１１ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，５．７９；Ｎ；５．８７。
【０３９３】
（実施例４１）
１’−［２−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
【０３９４】
【化５２】
2007530656.tif 000054
ステップ１．４−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例５のステップ２）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．０９（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．６７〜２．７５（１３Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【０３９５】
ステップ２．１’−［２−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
４−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温にて２時間攪拌した。揮発性材料を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物６３ｍｇ（５１％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．０４（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．７１〜３．０６（６Ｈ，ｍ）、３．００〜２．４２（１０Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．６５（６Ｈ，ｍ）。
【０３９６】
ステップ３．１’−［２−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
１’−［２−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ２、６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６９ｍＬ）溶液に、クエン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６９ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固すると、白色の粉末として表題化合物８９ｍｇ（定量的収率）が得られた：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４０８、２９５７、１６３７、１５９７、１２５０ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ２Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋２．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．１６。実測値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，６．４９；Ｎ；６．０８。
【０３９７】
（実施例４２）
（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
【０３９８】
【化５３】
2007530656.tif 000055
ステップ１．（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールから、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、５．１０〜５．００（２Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜２．３５（１３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．５０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９９】
ステップ２．（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４００】
（実施例４３）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０４０１】
【化５４】
2007530656.tif 000056
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（実施例４のステップ３）から、実施例１のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８１〜６．７４（２Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ）、１．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
ステップ２．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）および［３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（実施例９のステップ２）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１〜６．５９（５Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、２．９３〜２．６４（９Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．７Ｈｚ）、２．２０〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
ステップ３．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）５３１（Ｍ＋Ｈ）＋、５２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０４】
ステップ４．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０〜６．６５（５Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ）、３．４１〜３．３３（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．７７（６Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．６６〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６２（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０５】
ステップ５．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ４）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ９Ｆ２（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，６．３８；Ｎ；６．３１。
【０４０６】
（実施例４４）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０４０７】
【化５５】
2007530656.tif 000057
ステップ１．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４３のステップ１）および［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、６９７４）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８０〜６．７１（３Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．６６（９Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．６Ｈｚ）、２．２１〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
ステップ２．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）＋、５４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０９】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．８１〜６．６９（３Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３３（１Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．４９（１３Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１０】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ９ＦＣｌ（＋１．３  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．２２。実測値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，６．０５；Ｎ；６．３６。
【０４１１】
（実施例４５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４１２】
【化５６】
2007530656.tif 000058
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および３−アミノプロパン−１−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜６．９９（６Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．０９〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．５３（６Ｈ，ｍ）。
【０４１３】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３６０、２９５１、２８８１、１７１９、１６５７、１２３６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５９、４６１（Ｍ＋Ｈ）＋；４５７、４５９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，６．２４；Ｎ，４．１３。実測値：Ｃ，５５．０４；Ｈ，５．９９；Ｎ；３．８５。
【０４１４】
（実施例４６）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４１５】
【化５７】
2007530656.tif 000059
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）およびＮ２，Ｎ２，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９９６、３１、２３１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．１３（５Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．２５〜２．２５（１７Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、０．９９（３Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｓ）。
【０４１６】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１７】
（実施例４７）
４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
【０４１８】
【化５８】
2007530656.tif 000060
ステップ１．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメタノール塩酸塩（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８、１０、１１６２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．１４〜５．００（２Ｈ，ｍ）、４．７２〜２．３７（１４Ｈ，ｍ）、２．３６〜１．４５（６Ｈ，ｍ）。
【０４１９】
ステップ２．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
表題化合物は、４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール（ステップ１）から実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２０】
（実施例４８）
４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
【０４２１】
【化５９】
2007530656.tif 000061
ステップ１．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメタノール塩酸塩（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８、１０、１１６２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、７．００〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．６８（１Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．６０〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜２．４０（９Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．６５（６Ｈ，ｍ）。
【０４２２】
ステップ２．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
表題化合物は、４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール（ステップ１）から実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２３】
（実施例４９）
（３Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
【０４２４】
【化６０】
2007530656.tif 000062
ステップ１．（３Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールから、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．１０〜５．００（２Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜２．３５（１３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．５０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２５】
ステップ２．（３Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、（３Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２６】
（実施例５０）
４−クロロ−３−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
【０４２７】
【化６１】
2007530656.tif 000063
ステップ１．４−クロロ−３−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および２−メトキシピロリジン塩酸塩（ＷＯ９１０８２０６）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、７．１０〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．００〜２．３５（１７Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．３０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、４８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２８】
ステップ２．４−クロロ−３−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
表題化合物は、４−クロロ−３−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、４８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２９】
（実施例５１）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０４３０】
【化６２】
2007530656.tif 000064
ステップ１．３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
表題化合物は、［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、６９７４）から、実施例２６のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、４．３０〜４．０２（６Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０４３１】
ステップ２．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル
表題化合物は、３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例２６のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、６．２８〜６．２５（１Ｈ，ｍ）、５．３６〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０４３２】
ステップ３．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、４．２０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．１５〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５０（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
攪拌した２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３、０．７９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を、室温にて２０時間攪拌し、蒸発させてメタノールを除去し、リン酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ＝４〜５）で酸性化した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、白色の固体として表題化合物０．６５ｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１７〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０７〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５Ｈｚ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．６０（９Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３４】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜２．９２（５Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．７６〜２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．０２〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、４７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３５】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ４）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、４７２（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０ＣｌＦ（＋２．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．０３；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．９８。実測値：Ｃ，５３．１１；Ｈ，５．６５；Ｎ；５．８８。
【０４３６】
（実施例５２）
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０４３７】
【化６３】
2007530656.tif 000065
ステップ１．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）アクリル酸エチル（実施例２８のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８２（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ）、６．６８〜６．５９（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜２．５３（９Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
ステップ２．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（１Ｈ，ｓ）、７．５２〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．６９〜６．５５（２Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．０５〜２．４５（９Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．５８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３９】
ステップ３．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．８５（５Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．７５〜２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４０】
ステップ４．２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０Ｆ２（＋１．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．１９。実測値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，５．８６；Ｎ；６．０９。
【０４４１】
（実施例５３）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４４２】
【化６４】
2007530656.tif 000066
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）およびアミノアセトニトリル塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．２０〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．４８（７Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．７２（４Ｈ，ｍ）。
【０４４３】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３０２、３０４７、２９４５、２２６８、１７２０、１６７６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４０、４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；４３８、４４０（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．３８。実測値：Ｃ，５４．３７；Ｈ，５．６８；Ｎ；６．０８。
【０４４４】
（実施例５４）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４４５】
【化６５】
2007530656.tif 000067
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および３−アミノプロパンニトリルから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３２〜７．１１（５Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．６３〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．４２（９Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１３〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；４５２、４５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４６】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３３５、３０５９、２９５７、２２５５、１７１９、１２２７ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；４５２、４５４（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．８４；Ｎ，６．２４。実測値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．６６；Ｎ；５．８６。
【０４４７】
（実施例５５）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４４８】
【化６６】
2007530656.tif 000068
ステップ１．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の４−メチル−１，３−チアゾール（５０５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９５２ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８３．５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気中で２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた白色の沈殿を濾過した。濾液を、トルエンで希釈して部分的に蒸発させると、トルエン溶液として粗製の４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールが得られ、これを、精製することなく次のステップに使用した。
【０４４９】
攪拌した３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５、４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加し、混合物を、同一温度にて３０分間攪拌した。混合物に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．２２３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、同一温度にて３０分間攪拌した。得られた混合物に、粗製４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を、同一温度にて３０分間、次いで、−３０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として表題化合物１８１ｍｇ（３１％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３３〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１６〜２．６８（６Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップ２．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、３．８９〜３．１９（９Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５１】
ステップ３．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３２〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．６２〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７８（３Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５９〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
ステップ４．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４５３】
【化６７】
2007530656.tif 000069
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２１、１７１４、１６１８ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ９Ｓ（＋０．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，６．１９；Ｎ，７．１６。実測値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，６．１１；Ｎ；６．８４。
【０４５４】
（実施例５６）
４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
【０４５５】
【化６８】
2007530656.tif 000070
ステップ１．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．２４〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．０５〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜２．３０（１２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．２５（８Ｈ，ｍ）。
【０４５６】
ステップ２．４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
表題化合物は、４−クロロ−３−［３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール（ステップ１）から実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、４８３（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ２Ｏ１１Ｃｌ（＋１．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，６．２５；Ｎ，４．０２。実測値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，６．２９；Ｎ；３．６８。
【０４５７】
（実施例５７）
１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オールクエン酸塩
【０４５８】
【化６９】
2007530656.tif 000071
ステップ１．１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オール
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例５のステップ２）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３１、２７１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．１０（８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．５５〜３．５０（５Ｈ，ｍ）、３．２５〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．６０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
ステップ２．１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
（実施例５８）
１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンクエン酸塩
【０４６１】
【化７０】
2007530656.tif 000072
ステップ１．１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例５１のステップ４）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３１、２７１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、４．６５〜３．６０（５Ｈ，ｍ）、３．４０〜２．５０（１２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．５０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、５００（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６２】
ステップ２．１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンクエン酸塩
表題化合物は、１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、５００（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ１１ＦＣｌ（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．７０；Ｈ，５．５５；Ｎ，５．８７。実測値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．５４；Ｎ；５．６６。
【０４６３】
（実施例５９）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４６４】
【化７１】
2007530656.tif 000073
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８６、３３８）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６７（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．７８〜２．４４（１４Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．１３〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．５３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７３、４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；４７１、４７３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６５】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４１０、２９３２、１７１７、１６１８、１２４４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７３、４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；４７１、４７３（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．２６；Ｈ，６．３４；Ｎ，４．１０。実測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，６．２９；Ｎ；４．１４。
【０４６６】
（実施例６０）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４６７】
【化７２】
2007530656.tif 000074
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
および
１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例５１のステップ４、０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を、室温にて１６時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。水層を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ×２）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／メタノール（４０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーと、続くジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の無定形の固体として２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド３４ｍｇ（２８％）および無色の無定形の固体として１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン４６ｍｇ（３４％）が得られた。
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１８（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．０１（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．５２（７Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０２〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．６８（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜２．９５（８Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．６０（５Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．５０（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６８】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ１０ＣｌＦ（＋１．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．２３；Ｈ，５．４７；Ｎ，６．３０。実測値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，５．３３；Ｎ；６．０１。
【０４６９】
（実施例６１）
１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンクエン酸塩
【０４７０】
【化７３】
2007530656.tif 000075
ステップ１．１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンクエン酸塩
表題化合物は、１’−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６０のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ１０ＣｌＦ（＋０．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，５．７６；Ｎ，５．９８。実測値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，５．６４；Ｎ；５．８６。
【０４７１】
（実施例６２）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４７２】
【化７４】
2007530656.tif 000076
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００、３２、１７３）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．１８〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．７０（５Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．２８（３Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
攪拌した３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１、２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を、室温にて１６時間攪拌し、蒸発させてメタノールを除去し、２Ｎ塩化水素酸水溶液（１０ｍＬ）の添加により中和した。水性混合物を蒸発させて水を除去し、次いでトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮乾固した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液を蒸発させると、無色の無定形の固体として表題化合物１．９ｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２〜８．４６（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．４７〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．４０（６Ｈ，ｍ）、２．１３〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５〜８．４７（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．０５（３Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．７３〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．７５（５Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．５７〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．６２（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ９Ｆ（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．９２。実測値：Ｃ，５７．５９；Ｈ，６．２９；Ｎ；６．８７。
【０４７６】
（実施例６３）
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４７７】
【化７５】
2007530656.tif 000077
ステップ１．（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
および
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（実施例６２のステップ３、０．７６ｇ）を、溶出液（流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１を用いるキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＪ−ＤＥ００３）、ＤＡＩＣＥＬ）により（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（早いピーク）と（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（遅いピーク）に分離した。
早いピーク：
無色のシロップとして０．３１ｇ（４０％）；
保持時間１６．５分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（実施例６２のステップ３）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
遅いピーク：
無色のシロップとして０．３２ｇ（４２％）；
保持時間３２．２分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（実施例６２のステップ３）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
ステップ２．（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ９Ｆ（＋２．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．６７；Ｈ，６．４４；Ｎ，６．７２。実測値：Ｃ，５５．７３；Ｈ，６．３１；Ｎ；６．６１。
【０４７９】
（実施例６４）
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４８０】
【化７６】
2007530656.tif 000078
ステップ１．（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（実施例６３のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
［α］Ｄ２３＋２４．４°（ｃ  １．００，メタノール）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ９Ｆ（＋２．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．６７；Ｈ，６．４４；Ｎ，６．７２。実測値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，６．０８；Ｎ；６．５３。
【０４８１】
（実施例６５）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４８２】
【化７７】
2007530656.tif 000079
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（実施例６２のステップ２）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４〜８．４２（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．７９（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１０〜３．４５（５Ｈ，ｍ）、３．３０〜２．７５（５Ｈ，ｍ）、３．００、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ１０Ｆ（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．５９。実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，６．４９；Ｎ；６．４６。
【０４８４】
（実施例６６）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０４８５】
【化７８】
2007530656.tif 000080
ステップ１．２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール
攪拌した２−ブロモ安息香酸エチル（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（３９ｍＬ、０．１１６ｍｏｌ）を室温にて滴加し、混合物を、同一温度にて１９時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎ塩化水素酸水溶液の添加によりクエンチし、濃縮すると、無色の残渣が得られた。粗製材料を、ジエチルエーテルと水の間で分配し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１５／１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物６．９１ｇ（６９％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、１．７５（６Ｈ，ｓ）。
【０４８６】
ステップ２．４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−オール
攪拌した２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（ステップ１、６．９１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液に、ブチルリチウムの１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液（４６．５ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を−７８℃にて２０分かけて滴加し、混合物を、同一温度にて１時間攪拌した。混合物に、１−メチルピペリジン−４−オン（５．０９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を−７８℃にて１０分かけて滴加した。この得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、同一温度にて１８時間攪拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、濃縮すると、オレンジ色の残渣が得られた。粗製材料を、ジエチルエーテルと水の間で分配し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）、次いでジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（１０／１／１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、わずかに黄色のシロップとして表題化合物４．６２ｇ（５８％）が得られた：
ＭＳ（ＥＳＩ）２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
ステップ３．１’，３，３−トリメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
攪拌した４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−オール（ステップ２、４．６２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１１．０ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）を室温にて滴加し、混合物を、同一温度にて４０時間攪拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ベンゼン層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、次いで、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンで溶出するアミンでコーティングしたシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として表題化合物２．３９ｇ（５６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．０７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
ステップ４．３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
攪拌した１’，３，３−トリメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ３、２．３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（２．６８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、混合物を、同一温度にて１５分間攪拌した。この得られた混合物を、２１時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮すると、わずかに黄色の固体が得られた。
【０４８９】
この粗製材料を、メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１９．５時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮すると、わずかに黄色の固体が得られた。粗製材料を、ジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンで溶出するアミンをコーティングしたシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、わずかに黄色の固体として表題化合物１．０２ｇ（４５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．５１（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ）、４．１１〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．７８（５Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．４６（３Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ）、４．１７〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４２（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ５）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ５）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、３．４８〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．９２（３Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
ステップ７．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
攪拌した２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ６、２７０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２４時間攪拌した後、反応物を、酢酸エチル／トルエン（３／１）で希釈し、次いで、水で３回および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）で展開するシリカゲル上の調製用薄層クロマトグラフィーにより精製すると、無色のシロップとして表題化合物１５６ｍｇ（５４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１１〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、３．５７〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．８２（３Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．６４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
ステップ８．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ７）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
（実施例６７）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４９５】
【化７９】
2007530656.tif 000081
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５、１１７、６６３１）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０３（５Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８２（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．６７（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．１８〜３．２６（３Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．３４（８Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９７、４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；４９５、４９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９６】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４３５、２９５７、２８７２、１７１９、１６５５、１１５１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９７、４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；４９５、４９７（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｆ３Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．９９；Ｈ，５．４９；Ｎ，３．９１。実測値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，５．１９；Ｎ；３．７０。
【０４９７】
（実施例６８）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０４９８】
【化８０】
2007530656.tif 000082
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３３〜７．０２（５Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．００〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．４６（７Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８３、４８５（Ｍ＋Ｈ）＋；４８３、４８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９９】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３２１、２９６４、２８６８、１７２０、１６８６、１１６５ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８３、４８５（Ｍ＋Ｈ）＋；４８３、４８１（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｆ３Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋２．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５０．０４；Ｈ，５．４９；Ｎ，３．８９。実測値：Ｃ，５０．２６；Ｈ，５．０９；Ｎ；３．６３。
【０５００】
（実施例６９）
２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５０１】
【化８１】
2007530656.tif 000083
ステップ１．Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチル
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例５のステップ２）およびサルコシンエチルエステル塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．１０（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３０〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．６５（６Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
ステップ２．Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の粗製Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（ステップ１、１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２Ｎ水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ）の混合物を、室温において２時間攪拌した。混合物を、水性リン酸二水素ナトリウムで酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、無色の無定形の固体として表題化合物１２５ｍｇが得られた。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、４５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０３】
ステップ３．２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン（ステップ２）およびジメチルアミン塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．１０（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６２〜３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．２６〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．６５（１３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．５０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
ステップ４．２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３３Ｈ４２Ｎ３Ｏ１０Ｃｌ（＋１．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，６．４６；Ｎ，５．９６。実測値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，６．１７；Ｎ；５．７８。
【０５０５】
（実施例７０）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５０６】
【化８２】
2007530656.tif 000084
ステップ１．Ｎ−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチル
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）およびサルコシンエチルエステル塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．７９（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４５〜４．１０（３Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．１０（３Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、４９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０７】
ステップ２．Ｎ−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン
表題化合物は、Ｎ−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（ステップ１）から実施例６９のステップ２に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０８】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、Ｎ−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．１４〜５．０４（３Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、３．３５〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．３０（７Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．５０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０９】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１０】
（実施例７１）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０５１１】
【化８３】
2007530656.tif 000085
ステップ１．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９９、１０、１７８７）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．１６（５Ｈ，ｍ）、６．７２〜６．６２（２Ｈ，ｍ）、４．４６〜４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．７１（５Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．４４（４Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．１５（３Ｈ，ｍ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１３】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．０４（９Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．２５（５Ｈ，ｍ）、３．１１〜２．７４（６Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．７１（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１４】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ２Ｏ１０Ｃｌ（＋１．３  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，６．３７；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，６．１７；Ｎ；３．８８。
【０５１５】
（実施例７２）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５１６】
【化８４】
2007530656.tif 000086
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および（メチルアミノ）アセトニトリル塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０６（５Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．６８（２Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、３．６２〜３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．４２（７Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．０２〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；４５２、４５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１７】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４１０、２９３９、２８６２、２２５６、１７２０、１６５１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；４５２、４５４（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．８４；Ｎ，６．２４。実測値：Ｃ，５５．３４；Ｈ，５．８１；Ｎ；６．００。
【０５１８】
（実施例７３）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５１９】
【化８５】
2007530656.tif 000087
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．０１（５Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６３（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．３１〜２．６８（１０Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．５７（４Ｈ，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｓ）、０．８１（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８７、４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；４８５、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２０】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３８５、２９５７、２８７４、１７２０、１５７８、１２３６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８７、４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；４８５、４８７（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，６．５１；Ｎ，４．０２。実測値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．５９；Ｎ；３．７８。
【０５２１】
（実施例７４）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５２２】
【化８６】
2007530656.tif 000088
ステップ１．１−（２−ブロモフェニル）エタノール
攪拌した１−（２−ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、混合物を、同一温度にて２４時間攪拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、濃縮すると、無色の残渣が得られた。粗製材料を、ジエチルエーテルと水の間で分配し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物５．４ｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２８〜５．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．５，６．４Ｈｚ）、１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５２３】
ステップ２．４−ヒドロキシ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
攪拌した１−（２−ブロモフェニル）エタノール（ステップ１、５．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、ブチルリチウムの１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液（３３ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて２０分かけて滴加し、混合物を、同一温度にて２時間攪拌した。混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（４．７３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて１５分かけて滴加した。この得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、同一温度にて１９時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、わずかに黄色のシロップとして表題化合物１．３７ｇ（１９％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、５．８０〜５．７５（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．９９〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２９〜１．２３（４Ｈ，ｍ）。
【０５２４】
ステップ３．３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
攪拌した４−ヒドロキシ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ２、１．３７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．５４ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を０℃にて１５分かけて滴加した。この得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、同一温度にて４５分間攪拌し、次いで、３時間還流した。反応混合物を、水、２Ｎ塩化水素酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル（７０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、わずかに黄色のシロップとして粗製の表題化合物が得られた。この材料を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、わずかに黄色のシロップとして表題化合物１．３２ｇ（７９％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２０〜４．０４（４Ｈ，ｍ）、３．３１〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０５２５】
ステップ４．３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ３、１．０２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）溶液を、２日間還流した。反応混合物を濃縮すると、無色の残渣が得られた。粗製材料を、ジエチルエーテルと水の間で分配し、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、わずかに黄色のシロップとして表題化合物７３２ｍｇ（９７％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６〜２．９６（４Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６３（３Ｈ，ｍ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０７〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ５）から、実施例４のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２８】
ステップ７．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ６）から、実施例６６のステップ７に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６４〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．６６〜２．４７（６Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２９】
ステップ８．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ７）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３０】
（実施例７５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０５３１】
【化８７】
2007530656.tif 000089
ステップ１．５，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
表題化合物は、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩から、実施例４のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．５１（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１．７２（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）。
【０５３２】
ステップ２．５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
表題化合物は、５，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ１）から、実施例４のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．５１（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、１．７２（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
ステップ３．５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
表題化合物は、５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（ステップ２）から、実施例４のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
ステップ４．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（ステップ３）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７０〜６．５８（３Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１５〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、３．０６〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．４８〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、４４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３６】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６９〜６．５６（４Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、３．１１〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．６３〜２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．６６（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、４７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３７】
（実施例７６）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
【０５３８】
【化８８】
2007530656.tif 000090
ステップ１．１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキシド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキシド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６、２３、１６４５．、４０１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を、トルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで、水で２回洗浄し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で展開するシリカゲル上の調製用薄層クロマトグラフィーにより精製すると、わずかに褐色のシロップとして表題化合物２７２ｍｇ（６３％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）。
【０５３９】
ステップ２．１−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル２，２−ジオキシド
攪拌した１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキシド（ステップ１、２７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）カルバミン酸ベンジル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１９９７、７、１３１１．、５９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、鉱油中の７０％水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を、同一温度にて１時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと温め、同一温度にて１．５時間攪拌した。反応混合物を、トルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで、水で３回洗浄し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で展開するシリカゲル上の調製用薄層クロマトグラフィーにより精製すると、褐色のシロップとして表題化合物２８８ｍｇ（５０％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．２９（７Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）。
【０５４０】
ステップ３．１−メチル−１Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］２，２−ジオキシド
メタノール（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル２，２−ジオキシド（ステップ２、２８８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気中で室温にて８時間攪拌した。触媒を濾去し、次いで、濾液を濃縮すると、黄色の固体として表題化合物２０１ｍｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．３６〜３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．４２〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
ステップ４．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は１−メチル−１Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］２，２−ジオキシド（ステップ３）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６２（３Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．５２（９Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、４６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４３】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［２，１−ベンゾイソチアゾール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．７３〜６．６７（２Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．００〜２．８５（３Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．７６〜２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．３９〜２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、４９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４４】
（実施例７７）
（３Ｒ）−１−｛３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパノイル｝ピロリジン−３−オールクエン酸塩
【０５４５】
【化８９】
2007530656.tif 000091
ステップ１．｛［３−（ブロモメチル）ベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］メタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、２５、４８７１．、４．３９ｇ、１７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（８．９５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（６．８２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を０℃にて２回に分けて加え、混合物を、室温にて３時間攪拌した。混合物を、水性炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をヘキサンにとり、得られた混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ジクロロメタン（１０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物７６０ｍｇ（１４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）、０．０９（６Ｈ，ｓ）。
【０５４６】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）から、実施例１のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０５４７】
ステップ３．２−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、｛［３−（ブロモメチル）ベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ステップ１）および３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０２（５Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．６０（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、０．９２（９Ｈ，ｓ）、０．０８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
ステップ５．（３Ｒ）−１−｛３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパノイル｝ピロリジン−３−オール
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ４）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、５．０５〜４．９５（２Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．３８〜４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．２５（３Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．２５（１０Ｈ，ｍ）、２．００〜１．４０（６Ｈ，ｍ）：
ＭＳ（ＥＳＩ）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５０】
ステップ６．（３Ｒ）−１−｛３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパノイル｝ピロリジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、（３Ｒ）−１−｛３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパノイル｝ピロリジン−３−オール（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
（実施例７８）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０５５２】
【化９０】
2007530656.tif 000092
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例７７のステップ４）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．３０〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７０（１１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．５５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
（実施例７９）
（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
【０５５５】
【化９１】
2007530656.tif 000093
ステップ１．（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２７のステップ２）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールから、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．６８（２Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．３０（１Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜２．００（１８Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．４０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
ステップ２．（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−オール（ステップ１）から実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ３Ｏ９ＦＣｌ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，６．２３；Ｎ，６．０４。実測値：Ｃ，５６．９６；Ｈ，６．３０；Ｎ；５．７６。
【０５５７】
（実施例８０）
１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オールクエン酸塩
【０５５８】
【化９２】
2007530656.tif 000094
ステップ１．１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２７のステップ２）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３１、２７１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．１１（３Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．３０（１Ｈ，ｍ）、４．５５〜３．９５（３Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜２．６０（１１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．００（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．５５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
ステップ２．１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、１−［２−（２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−オール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
（実施例８１）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５６１】
【化９３】
2007530656.tif 000095
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）およびＮ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン（ＷＯ２００２０５００４３）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．０６（６Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．６８（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６３（１Ｈ，ｍ）、５．４２〜３．４４（５Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．４０〜２．３５（１０Ｈ，ｍ）、２．３０〜１．０２（７Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８５、４８７（Ｍ＋Ｈ）＋；４８３、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６２】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５６３】
【化９４】
2007530656.tif 000096
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２３、２９６４、２８６８、１７２０、１６１２、１２４０ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８５、４８７（Ｍ＋Ｈ）＋；４８３、４８５（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，６．３０；Ｎ，３．９８。実測値：Ｃ，５６．２８；Ｈ，６．１３；Ｎ；３．６８。
【０５６４】
（実施例８２）
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５６５】
【化９５】
2007530656.tif 000097
ステップ１．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７のステップ３）から、実施例２１のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．７５（６Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．４２（３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８、４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６６】
ステップ２．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例２１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３３〜７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．７０〜６．６２（１Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、２．９３〜２．６２（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．２０（３Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０５６７】
ステップ３．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．７３〜６．６２（１Ｈ，ｍ）、５．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．０４および５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．９６〜３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．３５〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．８８および２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．５９（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５９、４６１（Ｍ＋Ｈ）＋；４５７、４５９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６８】
ステップ４．２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３８５、２９３２、１７１９、１６１１、１５０１、１２２７ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５９、４６１（Ｍ＋Ｈ）＋；４５７、４５９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，６．１８；Ｎ，４．１９。実測値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，６．１５；Ｎ；３．９０。
【０５６９】
（実施例８３）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルプロパンアミドクエン酸塩
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例７７のステップ４）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、５．０５〜４．９５（２Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．１５（５Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．３０（１１Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．４５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルプロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３２Ｈ４１Ｎ２Ｏ１１Ｆ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．８８；Ｈ，６．５６；Ｎ，４．１５。実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，６．２３；Ｎ；３．８５。
【０５７１】
（実施例８４）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０５７２】
【化９６】
2007530656.tif 000098
ステップ１．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（実施例８５のステップ６）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７３】
（実施例８５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０５７４】
【化９７】
2007530656.tif 000099
ステップ１．３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
攪拌したスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（ＷＯ９９３７６４２、５９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．２９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を、室温にて６時間攪拌した。反応を、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、無色の油として表題化合物６７２ｍｇ（９９％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、４．３４〜４．２３（２Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｓ）、２．００（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ）、１．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
ステップ２．２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノールおよび２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−オール
攪拌した１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（６７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を室温にて加え、混合物を、同一温度にて３６時間攪拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。水層を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１〜２／１）で溶出するシリカゲル（２００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油（６８０ｍｇ）が得られた。
【０５７６】
この油をアセトン（２５ｍＬ）に溶かした。溶液に、濃塩化水素酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を、３時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黄色の油（６８２ｍｇ）が得られた。
【０５７７】
この油をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を、室温にて３時間攪拌した。反応を、水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油（２５７ｍｇ）が得られた。
【０５７８】
この油をエタノールに溶かした。溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を室温にて加え、反応混合物を、２０時間還流した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧下で除去した。水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、無色の油として表題化合物の混合物２０５ｍｇが得られた：
ＭＳ（ＥＳＩ）２１８および２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
ステップ３．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物の混合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノールおよび２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−オール（ステップ２）ならびに２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）５７２および５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸および２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物の混合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチルおよび２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ３）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０および４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８および４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８１】
ステップ５．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドおよび２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物の混合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸および２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ４）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７および４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４５５および４４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８２】
ステップ６．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドおよび２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドと２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドの混合物（ステップ５、５２ｍｇ）を、流速４０ｍＬ／ｍｉｎにて５分間の４〜９６％アセトニトリルのアセトニトリルグラジエント溶出条件で０．０１％水性水酸化アンモニウムを用いるＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８調製用カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、５μｍ粒径、５０ｍｍ×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）により、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（早いピーク）と２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（遅いピーク）に分離した。
早いピーク：
無色の油として１９ｍｇ；
保持時間２．８分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、５．２７〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．８７（５Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．４４（７Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．０２（３Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．３７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
遅いピーク：
無色の油として１８ｍｇ；
保持時間４．７分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．１６（５Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、３．９４〜３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．５３（１１Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．０３（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４６（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、４５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８３】
ステップ７．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、４５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８４】
（実施例８６）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０５８５】
【化９８】
2007530656.tif 000100
ステップ１．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル
表題化合物は、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ＷＯ２００２０８８０８９）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８〜６．８３（３Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１８〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８７】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ）、７．００〜６．８４（３Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８８】
ステップ４．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ１０ＣｌＦ（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，５．８６；Ｎ，４．２４。実測値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．５７；Ｎ；３．９７。
【０５８９】
（実施例８７）
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５９０】
【化９９】
2007530656.tif 000101
ステップ１．Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例３３のステップ２）およびアミノアセトニトリルから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３１〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．６２（５Ｈ，ｍ）、５．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．２２〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．０１（１Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．４３（７Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９１】
ステップ２．Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３６０、３０５９、２９５１、２２６１、１７１７、１４９９、１２１１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；４４０（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｆ２．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．３６。実測値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，５．３５；Ｎ；６．０７。
【０５９２】
（実施例８８）
４−クロロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
【０５９３】
【化１００】
2007530656.tif 000102
ステップ１．３−メトキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、９４．、１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと加えた。３０分後、ヨードメタン（１３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、０℃にて混合物に加えた。混合物を、室温まで徐々に温め、一夜攪拌した。混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（６／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物１１０ｍｇ（７６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１７〜４．０２（３Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【０５９４】
ステップ２．３−メトキシアゼチジントリフルオロ酢酸塩
３−メトキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温にて４時間攪拌した。揮発性材料を、減圧下で除去すると、極めて粘稠な油として表題化合物１２０ｍｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４７〜４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）。
【０５９５】
ステップ３．４−クロロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および３−メトキシアゼチジントリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．２２〜２．７７（１０Ｈ，ｍ）、３．２１および３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．４１（４Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１、４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；４６９、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９６】
ステップ４．４−クロロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノールクエン酸塩
表題化合物は、４−クロロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］フェノール（ステップ３）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２３、２９３９、２８６８、１７１９、１６１８、１４７５、１２２５ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１、４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；４６９、４７１（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋２．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．２７；Ｈ，６．２６；Ｎ，３．９６。実測値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，５．９６；Ｎ；３．８２。
【０５９７】
（実施例８９）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０５９８】
【化１０１】
2007530656.tif 000103
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（実施例６２のステップ２）および（２−メトキシエチル）メチルアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ）、７．１８〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．３１（５Ｈ，ｍ）、３．２８および３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．１１〜２．７８（７Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４１（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
（実施例９０）
２−［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６０１】
【化１０２】
2007530656.tif 000104
ステップ１．２−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸エチル
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０６４４２５）および２−（ブロモメチル）安息香酸エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０、２１２８）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３６〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．８７（３Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
ステップ２．２−［２−（エトキシカルボニル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸エチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４１〜７．２１（５Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７９〜３．６５（３Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．１６（５Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０３】
ステップ３．２−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸エチル
表題化合物は、２−［２−（エトキシカルボニル）ベンジル］−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ）、７．２９〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５７〜３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．７８（７Ｈ，ｍ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．５７〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
ステップ４．２−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸
表題化合物は、２−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸エチル（ステップ３）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０〜７．１８（７Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１７〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．３１（３Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．２２〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０５】
ステップ５．２−［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
攪拌した２−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）プロピル］安息香酸（ステップ４、１３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を０℃にて加え、反応混合物を、室温にて２日間攪拌した。反応混合物を、２Ｎ塩化水素酸（６ｍＬ）の添加によりクエンチし、９０℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／２）で溶出するアミンをコーティングしたシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物５１ｍｇ（４０％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．１４（８Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．７５〜４．６７（２Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．０１（２Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．７８（５Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
ステップ６．２−［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
（実施例９１）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６０８】
【化１０３】
2007530656.tif 000105
ステップ１．２−（ジエトキシホスホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（５．８５ｇ、５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｇ、６２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９６８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した。冷却後、混合物を濾過した。濾液に、トルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮すると、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのトルエン溶液（２７ｇ）が得られた。
【０６０９】
ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２．４８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で０℃にて加えた。４５分後、混合物に、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのトルエン溶液（２７ｇ）を加えた。混合物を、室温にて一夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、トルエン／酢酸エチル（１／３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／２〜１００％酢酸エチル）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物７．１７ｇ（３５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．２４〜４．０８（４Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．２４（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３０（１５Ｈ，ｍ）。
【０６１０】
ステップ２．２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した２−（ジエトキシホスホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、７．１７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、８２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を窒素中で０℃にて加えた。１０分後、混合物に、パラホルムアルデヒド（１．８５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて４５分間攪拌した。混合物を、水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物４．２５ｇ（９２％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２３〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１４〜２．９９（３Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．２８（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９５〜３．１０（９Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、３７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１３】
ステップ５．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ４）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６５〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７５（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
ステップ６．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ５）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．３  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，５．９６；Ｎ，６．７９。実測値：Ｃ，５２．０５；Ｈ，５．９７；Ｎ；６．４１。
【０６１５】
（実施例９２）
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６１６】
【化１０４】
2007530656.tif 000106
ステップ１．
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
および
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例９１のステップ５、１．３４ｇ）を、溶出液（流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１を用いるキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＪ−ＤＥ００３）、ＤＡＩＣＥＬ）により、（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（早いピーク）および（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（遅いピーク）に分離した。
早いピーク：
無色の無定形の固体として５７６ｍｇ（４３％）；
保持時間８分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例９１のステップ５）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
遅いピーク：
無色の無定形の固体として５７９ｍｇ（４３％）；
保持時間１４分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例９１のステップ５）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
ステップ２．（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
［α］Ｄ２３−１２．７°（ｃ  ０．４８，メタノール）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．０８；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．７５。実測値：Ｃ，５１．６８；Ｈ，５．６５；Ｎ；６．６３。
【０６１８】
（実施例９３）
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６１９】
【化１０５】
2007530656.tif 000107
ステップ１．（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例９２のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．０８；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．７５。実測値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，５．７０；Ｎ；６．６２。
【０６２０】
（実施例９４）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６２１】
【化１０６】
2007530656.tif 000108
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および（２−メトキシエチル）メチルアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５および８．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１７〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６５〜３．２５（８Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．９８および２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．９６；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，６．１３；Ｎ；６．１７。
【０６２３】
（実施例９５）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０６２４】
【化１０７】
2007530656.tif 000109
ステップ１．１−（２−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール
攪拌した１−ブロモ−２−ビニルベンゼン（４．１４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシドのアセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウムの２．５％２−メチル−２−プロパノール溶液（２ｍＬ）を室温にて加え、混合物を、同一温度にて２４時間攪拌した。反応混合物を、硫酸ナトリウムの添加によりクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、希釈塩化水素酸水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、褐色の固体として表題化合物５．０１ｇ（定量的収率）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．００（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．３３（１Ｈ，ｍ）。
【０６２５】
ステップ２．１−（２−ブロモフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エタノール
攪拌した１−（２−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール（ステップ１、５．０１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．３１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（６．５３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を、同一温度にて１９時間攪拌した。反応混合物を、トルエン／酢酸エチル（１／３）で希釈し、次いで、水で３回および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色のシロップとして表題化合物７．０５ｇ（６８％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．２８（８Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、３．９８〜３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０６２６】
ステップ３．４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
攪拌した１−（２−ブロモフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エタノール（ステップ２、５．６３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液に、ブチルリチウムの１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５．９ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて５分かけて加え、混合物を、同一温度にて５時間攪拌した。混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（２．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴加し、混合物を、同一温度にて２時間攪拌した。この得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、同一温度にて１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、濃縮すると、黄色の残渣が得られた。粗製材料を、酢酸エチルと水の間で分配し、次いで、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として表題化合物１．７６ｇ（２６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．２５（１４Ｈ，ｍ）、５．７２（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０６２７】
ステップ４．３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
攪拌した４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ３、１．７６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（５５２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を０℃にて５分かけて滴加した。この得られた混合物を、室温までゆっくりと温め、同一温度にて１８時間、次いで、５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色のシロップとして表題化合物１．３９ｇ（７９％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６１（４Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．２３（９Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．２０〜４．０４（４Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．０４〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（９Ｈ，ｓ）。
【０６２８】
ステップ５．３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノール
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ４、１．３９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液を、４０時間還流した。反応混合物を濃縮すると、褐色の残渣が得られた。粗製材料を、ジエチルエーテルと水の間で分配し、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、無色の固体として表題化合物１００ｍｇ（１７％）が得られた：
ＭＳ（ＥＳＩ）２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
ステップ６．２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチル
表題化合物は、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−イルメタノール（ステップ５）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例５１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
ステップ７．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸
表題化合物は、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸エチル（ステップ６）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３１】
ステップ８．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸（ステップ７）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１３（５Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｍ）、３．９６〜３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．６６〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３２】
ステップ９．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ８）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３３】
（実施例９６）
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６３４】
【化１０８】
2007530656.tif 000110
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）および２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００、３２、１７３）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ）、４．１８〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．１３〜２．８２（５Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５４（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．１３（７Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．９８〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
ステップ３．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．０７（３Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ）、３．７８〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．１２〜２．８７（５Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．７３〜２．５７（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６２（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
ステップ４．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋１．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．６８。実測値：Ｃ，５５．９８；Ｈ，６．０９；Ｎ；８．６１。
【０６３８】
（実施例９７）
３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６３９】
【化１０９】
2007530656.tif 000111
ステップ１．３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例６６のステップ４）および２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００、３２、１７３）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．０２（６Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
ステップ２．３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例６２のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６〜８．４８（１Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．０２（３Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．４３〜２．８３（７Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
ステップ３．３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５〜８．４８（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜２．７５（５Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．６３〜２．４３（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．５７（２Ｈ，ｍ）１．４８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
ステップ４．３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ９（＋１．８  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，７．１１；Ｎ，６．６５。実測値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，６．７７；Ｎ；６．６２。
【０６４３】
（実施例９８）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６４４】
【化１１０】
2007530656.tif 000112
ステップ１．２−メチル−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール
３−ヒドロキシ−３−メチルブタナール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９、１２１、９４６５．、０．４５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、メチルアミンの溶液（メタノール中４０％、３．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて一夜攪拌した。この混合物に、１０％パラジウム炭素（７８ｍｇ）を加えた。混合物を、水素雰囲気中（４ａｔｍ（約４０５ｋＰａ））で６時間攪拌した。触媒を濾去した。揮発性材料を、蒸留により除去すると（浴温８５℃）、表題化合物とメタノールの混合物である無色の油（約１５０ｍｇ）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８８〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｍ）。
【０６４５】
ステップ２．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸（実施例２１のステップ２）および２−メチル−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（ステップ１）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．８０〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．３６（８Ｈ，ｍ）、２．８４および２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．２４〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．２３および１．１７（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５０１、５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；４９９、５０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４６】
ステップ３．２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド（ステップ２）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２３、２９７０、２９３２、１７１９、１６１８、１２２７ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）５０１、５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；４９９、５０１（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋２．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．００；Ｈ，６．７７；Ｎ，３．８４。実測値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，６．４４；Ｎ；３．７０。
【０６４７】
（実施例９９）
１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルアゼチジン−３−オールクエン酸塩
【０６４８】
【化１１１】
2007530656.tif 000113
ステップ１．３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩
１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７３、１５３．、０．４８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、水素雰囲気中（４ａｔｍ（約４０５ｋＰａ））で１０時間攪拌した。触媒を濾去した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素酸（１．０ｍＬ）を濾液に加え、混合物を蒸発乾固すると、表題化合物と１，１’−メチレンジベンゼンの混合物である極めて粘稠な油３８０ｍｇが得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７〜８．７０（２Ｈ，ｂｒ）、３．９７〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０６４９】
ステップ２．１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルアゼチジン−３−オール
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（ステップ１）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．７５（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜６．８８（３Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．１９〜２．６５（６Ｈ，ｍ）、３．２５〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．５４および１．３０（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
ステップ３．１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルアゼチジン−３−オールクエン酸塩
表題化合物は、１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルアゼチジン−３−オール（ステップ２）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４１８、２９３９、２８７４、１７１９、１６３０、１２３１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋２．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．２４。実測値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，５．７９；Ｎ；６．０７。
【０６５１】
（実施例１００）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６５２】
【化１１２】
2007530656.tif 000114
ステップ１．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例７４のステップ４）および２−（ピリジン−２−イルメチル）アクリル酸エチル（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０００、３２、１７３）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．０３（６Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．２１〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２７〜１．０７（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
ステップ２．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例６２のステップ２に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
ステップ３．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５〜８．４８（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７５〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．７５（５Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．６３〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．６０（４Ｈ，ｍ）１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
ステップ４．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ９（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，６．８５；Ｎ，６．９６。実測値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，６．７４；Ｎ；６．８７。
【０６５６】
（実施例１０１）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６５７】
【化１１３】
2007530656.tif 000115
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エチルから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ）、７．０３〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．０５〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．８０（５Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸
攪拌した３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸エチル（ステップ１、６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、蒸発させてエタノールを除去し、２Ｎ塩化水素酸水溶液（１８ｍＬ）の添加により中和した。水性混合物を蒸発させて水を除去し、次いでトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮乾固すると、白色の固体として表題化合物７．３ｇが得られた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋、３０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０６５９】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ）、７．０２〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．０２〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜２．８４（４Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．７５〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
攪拌した３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ステップ３、２．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を、同一温度にて１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
【０６６１】
残渣を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．６３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を、８０℃にて１６時間攪拌し、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物２．３ｇ（８２％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ）、７．００〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．５０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．６５（３Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
ステップ５．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ４）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，６．１５；Ｎ；９．３８。
【０６６３】
（実施例１０２）
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６６４】
【化１１４】
2007530656.tif 000116
ステップ１．（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
および
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０１のステップ４、１．５２ｇ）を、溶出液（流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１を用いるキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＪ−ＤＪ００３）、ＤＡＩＣＥＬ）により、（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（早いピーク）および（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（遅いピーク）に分離した。
早いピーク：
無色のシロップとして０．６４ｇ（４２％）；
保持時間１８．２分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０１のステップ４）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
遅いピーク：
無色のシロップとして０．６４ｇ（４２％）；
保持時間２９．２分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０１のステップ４）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
ステップ２．（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
［α］Ｄ２３−１５．２°（ｃ  ０．５２，メタノール）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋０．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．０２；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．５１。実測値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，６．２２；Ｎ；９．４７。
【０６６６】
（実施例１０３）
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６６７】
【化１１５】
2007530656.tif 000117
ステップ１．（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０２のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，５４．５５；Ｈ，６．１７；Ｎ；９．３７。
【０６６８】
（実施例１０４）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６６９】
【化１１６】
2007530656.tif 000118
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６および８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１７〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０６および７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、５．０１および５．００（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９０〜３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．３７〜２．７５（９Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ２）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．４４。実測値：Ｃ，５１．３９；Ｈ，５．７３；Ｎ；６．３３。
【０６７１】
（実施例１０５）
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６７２】
【化１１７】
2007530656.tif 000119
ステップ１．
（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
および
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０４のステップ１、１．２２ｇ）を、溶出液（流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１を用いるキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＪ−ＤＥ００３）、ＤＡＩＣＥＬ）により、（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（早いピーク）および（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（遅いピーク）に分離した。
早いピーク：
無色の無定形の固体として５６９ｍｇ（４７％）；
保持時間１３分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０４のステップ１）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
遅いピーク：
無色の無定形の固体として５５７ｍｇ（４６％）；
保持時間２２分；
光学純度≧９９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０４のステップ１）の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
ステップ２．（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
［α］Ｄ２３−１１．９°（ｃ  ０．４７，メタノール）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．４４。実測値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，５．７７；Ｎ；６．３９。
【０６７４】
（実施例１０６）
（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６７５】
【化１１８】
2007530656.tif 000120
ステップ１．（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（実施例１０５のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．４４。実測値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，５．７５；Ｎ；６．３５。
【０６７６】
（実施例１０７）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６７７】
【化１１９】
2007530656.tif 000121
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および（２−メトキシ−２−メチルプロピル）メチルアミン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６８、６８、１０４７５２ｓ）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．７５〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．２０〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．１３および１．１１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、０．９９および０．９７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ２）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．１３。実測値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，６．３０；Ｎ；６．０５。
【０６７９】
（実施例１０８）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６８０】
【化１２０】
2007530656.tif 000122
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３９、６１、３５６２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７および８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１２〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．２５〜２．７５（１１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．２６、１．２４、１．２１および１．０８（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ２）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
（実施例１０９）
１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルピロリジン−３−オールクエン酸塩
【０６８３】
【化１２１】
2007530656.tif 000123
ステップ１．１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルピロリジン−３−オール
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および３−メチルピロリジン−３−オール（ＥＰ３２６９１６）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．８０〜２．７０（１０Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．４１、１．４０、１．３７および１．３６（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
ステップ２．１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルピロリジン−３−オールクエン酸
表題化合物は、１−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−３−メチルピロリジン−３−オール（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋２．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．７２；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．０３。実測値：Ｃ，５１．４５；Ｈ，５．８６；Ｎ；５．７９。
【０６８５】
（実施例１１０）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６８６】
【化１２２】
2007530656.tif 000124
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および２−メチル−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（実施例９８のステップ１）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６および８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ）、７．０７〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５，８．６，２．２Ｈｚ）、５．０１および４．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９０〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜２．７０（９Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．３５（６Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．１５（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．１３。実測値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，６．４５；Ｎ；５．９４。
【０６８８】
（実施例１１１）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６８９】
【化１２３】
2007530656.tif 000125
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびＮ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン（ＷＯ２００２０５００４３）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従い、ジアステレオ混合物として調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、７．０２〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、６．８１〜６．７４（１Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２５（０．７Ｈ，ｍ，−ＮＣＨ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．８０〜４．６０（０．３Ｈ，ｍ，−ＮＣＨ）、４．０８〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．３７（５Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ１０ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．１９。実測値：Ｃ，５２．６９；Ｈ，５．８５；Ｎ；６．０５。
【０６９１】
（実施例１１２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０６９２】
【化１２４】
2007530656.tif 000126
ステップ１．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例７４のステップ４）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３１〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６〜２．６５（６Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
ステップ２．３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
ステップ３．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３１〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７０〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０４（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．８７（６Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．４５（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
ステップ４．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ９Ｓ（＋２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．５８；Ｈ，６．５８；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，５３．５８；Ｈ，６．２４；Ｎ；６．５１。
【０６９６】
（実施例１１３）
１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
【０６９７】
【化１２５】
2007530656.tif 000127
ステップ１．１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびアゼチジン塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．２０〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２０〜３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．９７（３Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
ステップ２．１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
【０６９９】
【化１２６】
2007530656.tif 000128
表題化合物は、１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２３、２９５７、２８８１、２５５７、１７１９、１６２４、１２２１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．７５；Ｈ，５．８０；Ｎ，６．７２。実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，５．４３；Ｎ；６．５１。
【０７００】
（実施例１１４）
３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７０１】
【化１２７】
2007530656.tif 000129
ステップ１．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（ＷＯ９５２８３８９）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２５〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１７〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５７〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
ステップ２．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
この化合物は、精製することなく次のステップに使用した。
【０７０３】
ステップ３．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２４〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６５〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
ステップ４．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
（実施例１１５）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７０６】
【化１２８】
2007530656.tif 000130
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９７、１２、１４１７）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ）、７．０１〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．０２〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．８０（５Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋、３０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０７０８】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、７．０２〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．０５〜２．８０（１０Ｈ，ｍ）、３．３６、３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１８、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．７８〜２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（ステップ３）から、実施例１０１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）、７．０１〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．２２〜６．１６（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．５７〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．１２（５Ｈ，ｍ）、３．２９、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．０５〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
ステップ５．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ４）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ１０Ｆ（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．３７；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．７５。実測値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，６．２０；Ｎ；８．５７。
【０７１１】
（実施例１１６）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７１２】
【化１２９】
2007530656.tif 000131
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（実施例６２のステップ２）およびメチルアミン塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１６〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．３６〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．２１（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ９Ｆ（＋０．７  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．１８；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．１４。実測値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，６．００；Ｎ；７．０６。
【０７１４】
（実施例１１７）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７１５】
【化１３０】
2007530656.tif 000132
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン酸（実施例６２のステップ２）および２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３９、６１、３５６２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９〜８．３１（１Ｈ，ｍ）、７．８４〜６．８８（５Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．３８（１Ｈ，ｍ）、４．９８〜４．９６（２Ｈ，ｍ）、４．３８〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜２．６６（１３Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．３１〜１．１２（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
（実施例１１８）
３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７１８】
【化１３１】
2007530656.tif 000133
ステップ１．３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０７〜６．８５（４Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．１７〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
ステップ３．３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０８〜６．８５（４Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．６４〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．７６（３Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５７〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８１０（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
ステップ４．３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
（実施例１１９）
３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７２３】
【化１３２】
2007530656.tif 000134
ステップ１．３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２００９）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２６〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９９〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．１７〜２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．１５（５Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
ステップ２．３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
ステップ３．３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２６〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９８〜６．８６（２Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．６８〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７４（３Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
ステップ４．３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．８５。実測値：Ｃ，５２．９７；Ｈ，５．９０；Ｎ；６．７７。
【０７２７】
（実施例１２０）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７２８】
【化１３３】
2007530656.tif 000135
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびメタンアミン塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．４４〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．８５（３Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６０（５Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．３１；Ｈ，５．８０；Ｎ，６．９０。実測値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，５．７３；Ｎ；６．７６。
【０７３０】
（実施例１２１）
３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７３１】
【化１３４】
2007530656.tif 000136
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、５−フルオロ−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例６のステップ３）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ）、３．２５〜２．５０（１２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
ステップ３．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）およびジメチルアミン塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、７．０４〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ）、３．７０〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０２〜２．８５（９Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５４（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
ステップ４．３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ９ＦＳ（＋１．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．６２；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．６０。実測値：Ｃ，５１．３４；Ｈ，５．６９；Ｎ；８．２７。
【０７３５】
（実施例１２２）
Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７３６】
【化１３５】
2007530656.tif 000137
ステップ１．Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および（２−エトキシエチル）メチルアミン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７、３０７）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．７５〜３．３０（７Ｈ，ｍ）、３．２５〜２．７０（５Ｈ，ｍ）、３．００および２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．６５〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．１０（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
ステップ２．Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９８、２９３２、２８７４、２５５６、１７１９、１６３０、１１１７ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．２６。実測値：Ｃ，５３．７５；Ｈ，６．３１；Ｎ；６．１４。
【０７３８】
（実施例１２３）
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７３９】
【化１３６】
2007530656.tif 000138
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１６〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．９５（５Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．３１（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２６〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．０５（９Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３３〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
ステップ３．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
【０７４２】
【化１３７】
2007530656.tif 000139
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２１〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．６２〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９３〜２．７６（１１Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．９Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９１〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．４６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
ステップ４．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ８Ｓ（＋０．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，６．５５；Ｎ，７．１９。実測値：Ｃ，５７．１６；Ｈ，６．６５；Ｎ；７．１０。
【０７４４】
（実施例１２４）
Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７４５】
【化１３８】
2007530656.tif 000140
ステップ１．Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびＮ−エチル−２−メトキシエタンアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６〜８．７３（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．００（９Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．０７〜０．９１（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
ステップ２．Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４１６、２９３２、２５５６、１７２０、１６１８、１１９２ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．２６。実測値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，６．１６；Ｎ；６．１２。
【０７４７】
（実施例１２５）
Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７４８】
【化１３９】
2007530656.tif 000141
ステップ１．Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および２−（エチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．９９〜２．７５（１３Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
ステップ２．Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４０４、２９３２、２８７４、２５６１、１７１９、１６１８、１２２５ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ３ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋２．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．２２。実測値：Ｃ，５１．９０；Ｈ，５．９５；Ｎ；５．９１。
【０７５０】
（実施例１２６）
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７５１】
【化１４０】
2007530656.tif 000142
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例１２３のステップ２）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．３３（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．４５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ１０Ｓ（＋０．８  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．６０；Ｎ，６．７８。実測値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，６．４２；Ｎ；６．６０。
【０７５３】
（実施例１２７）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７５４】
【化１４１】
2007530656.tif 000143
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸エチル（実施例１０１のステップ１）から、実施例１０１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．４８〜４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．１５（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例６２のステップ２に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、３５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５６】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ２）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．１７（１Ｈ，ｍ）、５．０１、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．５０〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．０５〜３．１５（５Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．８９、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ１０Ｆ（＋０．６  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．０５。実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，６．２１；Ｎ；９．０９。
【０７５８】
（実施例１２８）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７５９】
【化１４２】
2007530656.tif 000144
ステップ１．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７９〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．１５〜３．００（３Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
ステップ２．３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）およびトリフルオロ酢酸から、実施例９１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．６３〜９．５４（１Ｈ，ｍ）、８，８６〜８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、７．９０〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、３．９０〜３．１８（９Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０７６１】
ステップ３．Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）および（２−メトキシエチル）メチルアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６〜８．７５（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．１２（５Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．９０〜２．９５（１３Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０８および２．９９（３Ｈ，ｓ）、２．４５〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６２】
ステップ４．Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４１６、２９３９、１７２０、１６３０、１２２１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
（実施例１２９）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７６４】
【化１４３】
2007530656.tif 000145
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（実施例１２７のステップ２）および３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．２２〜６．１７（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．４８〜４．３２（２Ｈ，ｍ）、４．１６〜３．０８（５Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．８５、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．５０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ１０Ｆ（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．７０。実測値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，６．３４；Ｎ；８．７２。
【０７６６】
（実施例１３０）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７６７】
【化１４４】
2007530656.tif 000146
ステップ１．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例１２８のステップ２）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．００〜３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．４０〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、２．９８および２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．２２〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
ステップ２．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６９】
（実施例１３１）
Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
【０７７０】
【化１４５】
2007530656.tif 000147
ステップ１．Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびＮ−メチルエタンアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２０〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．６０〜３．００（５Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．１０〜０．９０（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７１】
ステップ２．Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−エチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．４  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．９７；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．６２。実測値：Ｃ，５２．７０；Ｈ，６．０６；Ｎ；６．３８。
【０７７２】
（実施例１３２）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
【０７７３】
【化１４６】
2007530656.tif 000148
ステップ１．Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびＮ−エチルエタンアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．５０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．００（５Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．０５〜０．９３（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
ステップ２．Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．３  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．８３；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．４９。実測値：Ｃ，５３．４９；Ｈ，６．０３；Ｎ；６．２９。
【０７７５】
（実施例１３３）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
【０７７６】
【化１４７】
2007530656.tif 000149
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６〜８．７３（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．０５〜４．９８（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜２．７０（１３Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．４０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７７】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７８】
（実施例１３４）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７７９】
【化１４８】
2007530656.tif 000150
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびイソプロピルアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６０〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１２〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．８６（３Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．２３（１Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．１３および１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８０】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３６６、２９７０、２９３２、２５５６、１７１９、１６５７、１１７１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ２ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．５８；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，５３．４７；Ｈ，６．０４；Ｎ；６．７８。
【０７８１】
（実施例１３５）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７８２】
【化１４９】
2007530656.tif 000151
ステップ１．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびｔｅｒｔ−ブチルアミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１８〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．３７〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８３】
ステップ２．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３５８、２９７０、２８７４、２５５６、１７１９、１６７０、１２２５ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ２ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．２８；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．５５。実測値：Ｃ，５４．４１；Ｈ，６．２３；Ｎ；６．５２。
【０７８４】
（実施例１３６）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７８５】
【化１５０】
2007530656.tif 000152
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびＮ−メチルプロパン−２−アミンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６〜８．７１（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．９４〜４．７９および４．２２〜４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．７６（３Ｈ，ｍ）、２．７０および２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．１７および１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８７および０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８６】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４３７、２９７０、２８７４、２５５０、１７２０、１６１８、１２２５ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ２ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋０．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．６４。実測値：Ｃ，５４．９５；Ｈ，６．４３；Ｎ；６．４８。
【０７８７】
（実施例１３７）
６−フルオロ−１’−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
【０７８８】
【化１５１】
2007530656.tif 000153
ステップ１．６−フルオロ−１’−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびモルホリンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１７〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７４（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．７５〜３．３２（８Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．０４（３Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７６（３Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６７（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８９】
ステップ２．６−フルオロ−１’−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
表題化合物は、６−フルオロ−１’−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ１）およびクエン酸から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２３、２９２６、２８６２、２５５６、１７１９、１６２４、１２３１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．３２。実測値：Ｃ，５２．５０；Ｈ，５．８５；Ｎ；６．０４。
【０７９０】
（実施例１３８）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７９１】
【化１５２】
2007530656.tif 000154
ステップ１．Ｎ−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチル
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびＮ−メチルグリシン酸エチルから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
ステップ２．Ｎ−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン
表題化合物は、Ｎ−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（ステップ１）から実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９３】
ステップ３．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、Ｎ−［３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン（ステップ２）およびジメチルアミン塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１１〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．２５〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．７５（１４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９４】
ステップ４．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ４Ｏ１０ＦＳ（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，６．０６；Ｎ，８．１４。実測値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，５．７２；Ｎ；７．９０。
【０７９５】
（実施例１３９）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７９６】
【化１５３】
2007530656.tif 000155
ステップ１．Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例１２８のステップ２）および２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３９、６１、３５６２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．６７（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜６．９５（５Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．１５〜３．９５および３．７８〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．７６（５Ｈ，ｍ）、３．０２および２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．６６〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．２７および１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．２３および１．０８（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
ステップ２．Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４０４、２９７０、２９３２、２５５２、１７１９、１６２４、１４０６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，６．６３；Ｎ，６．４３。実測値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，６．５２；Ｎ；６．３５。
【０７９８】
（実施例１４０）
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０７９９】
【化１５４】
2007530656.tif 000156
ステップ１．Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例１２８のステップ２）および２−（エチルアミノ）エタノールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８〜８．７１（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、５．０５および５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．２９〜２．７７（１３Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．０５〜０．８６（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８００】
ステップ２．Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４２３、２９３２、２８７４、１７２０、１６１８、１２２７ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．５７。実測値：Ｃ，５４．１５；Ｈ，６．３９；Ｎ；６．３８。
【０８０１】
（実施例１４１）
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８０２】
【化１５５】
2007530656.tif 000157
ステップ１．Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例１２８のステップ２）および３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、５．０６および５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．９０〜３．３１（４Ｈ，ｍ）、３．２５〜２．７７（７Ｈ，ｍ）、２．９２および２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．５７〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５１（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０３】
ステップ２．Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４１８、２９３９、２５５７、１７２０、１６２４、１４０６、１２２７、１０４５ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．５７。実測値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，６．３１；Ｎ；６．４４。
【０８０４】
（実施例１４２）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８０５】
【化１５６】
2007530656.tif 000158
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および（３−メトキシプロピル）メチルアミン（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８５、６３、２８８）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．７１（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．６６〜３．０２（７Ｈ，ｍ）、３．３１および３．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９９〜２．６９（３Ｈ，ｍ）、２．９２および２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．５６（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０６】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３３９８、２９３２、２８６８、１７１９、１６３０、１２１１、１１１３ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＦＳ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．２６。実測値：Ｃ，５３．２８；Ｈ，６．０８；Ｎ；６．２２。
【０８０７】
（実施例１４３）
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８０８】
【化１５７】
2007530656.tif 000159
ステップ１．２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エチル（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間還流し、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物１．０ｇ（１８％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．３６〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４８〜５．４４（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０８０９】
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（ステップ１）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．２３〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７３〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９６〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１０】
ステップ３．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ２）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１１】
ステップ４．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ３）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．２２〜６．１５（１Ｈ，ｍ）、４．５０〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．７４〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９６〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４５（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１２】
ステップ５．３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ４）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１３】
（実施例１４４）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］プロパンアミドクエン酸塩
【０８１４】
【化１５８】
2007530656.tif 000160
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（実施例１０１のステップ２）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１０１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．１６〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．０Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ）、３．７２〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ）、２．５６〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜１．７０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１５】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，５５．４６；Ｈ，６．３９；Ｎ；９．２１。
【０８１６】
（実施例１４５）
１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
【０８１７】
【化１５９】
2007530656.tif 000161
ステップ１．１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（実施例１２７のステップ２）およびアゼチジン塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１８〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．２６〜６．２１（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．４７〜４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．３４〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
ステップ２．１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
表題化合物は、１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ１）から、実施例４１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ３４４９、２９５７、２８８７、１７２０、１６３０、１３９８ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ．Ｃ６Ｈ８Ｏ７（＋１．０  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，６．１３；Ｎ，９．２１。実測値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，６．１２；Ｎ；９．４７。
【０８１９】
（実施例１４６）
６−フルオロ−１’−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
【０８２０】
【化１６０】
2007530656.tif 000162
ステップ１．６−フルオロ−１’−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）およびピロリジンから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．５０〜３．００（７Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７５（３Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．６０（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２１】
ステップ２．６−フルオロ−１’−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
表題化合物は、６−フルオロ−１’−［３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ステップ２）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋１．８  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５３．２５；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．４２。実測値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．８０；Ｎ；６．１７。
【０８２２】
（実施例１４７）
３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８２３】
【化１６１】
2007530656.tif 000163
ステップ１．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例１４３のステップ１）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２５〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４８〜４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３６〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７８〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
ステップ２．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、３５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８２５】
ステップ３．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．５１〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７５〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．６３（５Ｈ，ｍ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２６】
ステップ４．３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
（実施例１４８）
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０８２８】
【化１６２】
2007530656.tif 000164
ステップ１．３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（実施例１０１のステップ２）および４−クロロ−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１０１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．１７〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．４３〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．６９〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２９】
ステップ２．３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ９ＦＣｌ（＋１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５１．３９；Ｈ，５．７５；Ｎ，８．８８。実測値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．４７；Ｎ；８．７８。
【０８３０】
（実施例１４９）
（＋）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０８３１】
【化１６３】
2007530656.tif 000165
ステップ１（＋）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（実施例１４８のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ９ＦＣｌ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，５．８３；Ｎ，８．７５。実測値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，５．８８；Ｎ；８．８２。
【０８３２】
（実施例１５０）
（−）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
【０８３３】
【化１６４】
2007530656.tif 000166
ステップ１（−）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（実施例１４８のステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
［α］Ｄ２４＝−６．００（ｃ  １．０，メタノール）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ９ＦＣｌ（＋１．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，５．８３；Ｎ，８．７５。実測値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，５．８８；Ｎ；８．８２。
【０８３４】
（実施例１５１）
１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
【０８３５】
【化１６５】
2007530656.tif 000167
ステップ１．１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（実施例１４７のステップ２）およびアゼチジン塩酸塩から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、６．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４８〜４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．１３〜３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６７〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．８２〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．２６〜１．８２（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３６】
ステップ２．１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］クエン酸塩
表題化合物は、１’−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル］−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３７】
（実施例１５２）
３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８３８】
【化１６６】
2007530656.tif 000168
ステップ１．２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノール
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸（１．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（９．６６ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を、室温まで温めて３時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎ塩化水素酸（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物１．３０ｇ（９２％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０８３９】
ステップ２．４−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
表題化合物は、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）から、実施例７４のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ）、４．１８〜４．０２（４Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４０〜３．２８（４Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４０】
ステップ３．７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
表題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例７４のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２５〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．９２〜１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
ステップ４．７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ３）から、実施例７４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９Ｈｚ）、６．９１〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１２〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．９１〜１．８３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４２】
ステップ５．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１１〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．６４（５Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４３】
ステップ６．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ５）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４４】
ステップ７．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ６）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６２〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．０９〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．７１（５Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．８２（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４５】
ステップ８．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ７）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ９ＦＳ（＋０．７  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．７５。実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，６．０９；Ｎ；６．５６。
【０８４６】
（実施例１５３）
３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８４７】
【化１６７】
2007530656.tif 000169
ステップ１．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（実施例１５２のステップ４）および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例１４３のステップ１）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．４３〜４．４１（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３４〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６５（５Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４８】
ステップ２．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ１）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、３７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４９】
ステップ３．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８３（２Ｈ，ｍ）、６．２０〜６．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．３１（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．７４〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．６７（１１Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８４（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５０】
ステップ４．３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋１．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，６．４７；Ｎ，９．１２。実測値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，６．５０；Ｎ；８．７６。
【０８５１】
（実施例１５４）
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８５２】
【化１６８】
2007530656.tif 000170
ステップ１．２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール
（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（１．２９ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２１０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を、室温まで温めて３時間攪拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物を、２Ｎ塩化水素酸（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物２４７ｍｇ（２０％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ）、３．９３〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０８５３】
ステップ２．４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
表題化合物は、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（ステップ１）から、実施例７４のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８６（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９６（６Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．４０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５４】
ステップ３．６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
表題化合物は、４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例７４のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．８７〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
ステップ４．６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ３）から、実施例７４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．１２〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．８７〜１．８３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
ステップ５．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（ステップ４）および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例１４３のステップ１）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．４４〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３４〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７２〜２．６５（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５７】
ステップ６．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ５）から、実施例５１のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、３７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５８】
ステップ７．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ６）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４８〜４．３１（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７２〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８２（５Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
ステップ８．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ７）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋０．８  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，６．４１；Ｎ，９．２３。実測値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，６．４０；Ｎ；９．０９。
【０８６０】
（実施例１５５）
３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８６１】
【化１６９】
2007530656.tif 000171
ステップ１．４−ヒドロキシ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
表題化合物は、３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、３５０９）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチルから、実施例７４のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、４．２０〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１０〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０８６２】
ステップ２．４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
表題化合物は、４−ヒドロキシ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ１）から、実施例７４のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１４（４Ｈ，ｍ）、４．２２〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０８６３】
ステップ３．４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例７４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
ステップ４．３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］（ステップ３）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２５〜７．０３（４Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１６〜２．９０（５Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．６３（３Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
ステップ５．３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ４）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
ステップ６．３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ５）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２４〜７．０３（４Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６３〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．６６（５Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．８０（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６７】
ステップ７．３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６８】
（実施例１５６）
３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８６９】
【化１７０】
2007530656.tif 000172
ステップ１．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（実施例１５４のステップ４）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１のステップ２）から、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１１〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６５（５Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７０】
ステップ２．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、３７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７１】
ステップ３．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６２〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．６９（５Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７２】
ステップ４．３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ３）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
（実施例１５７）
３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
【０８７４】
【化１７１】
2007530656.tif 000173
ステップ１．３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４３のステップ１）から、実施例５５のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８１〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３３（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．６７（７Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．６１（４Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．２２（１２Ｈ，ｍ）。
【０８７５】
ステップ２．３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７６】
ステップ３．３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（５−フルオロ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ２）から、実施例３０のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７６〜６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．３３（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜２．９７（４Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７５（３Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．４９〜２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．４６（４Ｈ，ｍ）。
【０８７７】
（実施例１５８）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８７８】
【化１７２】
2007530656.tif 000174
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および（２Ｒ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．７０（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜６．７５（４Ｈ，ｍ）、５．０１および４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．２０〜２．７０（１２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．１０（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７９】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
（実施例１５９）
３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０８８１】
【化１７３】
2007530656.tif 000175
ステップ１．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例９１のステップ４）および（２Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールから、実施例３０のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．７０（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜６．７５（４Ｈ，ｍ）、５．０２および４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．２０〜２．７０（１２Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．３５〜１．１０（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
ステップ２．３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
2007530656.tif 000186
2007530656.tif 000187
2007530656.tif 000188
2007530656.tif 000189