(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表わされる置換キサンチン（式中、Ｒ1〜Ｒ3及びｎは請求項１〜８に定義されたとおりである）、ならびに、その互変体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、プロドラッグ及び塩に関するもので、前記物質は有用な薬理的特性、とりわけジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素（ＤＰＰ-IV）の活性に対して抑制作用を示す。【化１】2007512280.tif 000010
2007512280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
2007512280.tif 000007
（式中、
Ｒ1はヘテロアリール-C1-3-アルキル基であり、
前記ヘテロアリールという用語は、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記ヘテロアリール基はＲ10、Ｒ11及びＲ12で置換されており、
Ｒ10は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
Ｒ11は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
Ｒ12は水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
Ｒ1はナフチル-C1-3-アルキル基であり、ナフチル部位がＲ13及びＲ14で置換されており
Ｒ13は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ14は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
Ｒ3は、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
ｎは１又は２の数字を表す。）、あるいは、
これらの互変体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、プロドラッグ又は塩。
【請求項２】
前記式Ｉ中、
Ｒ1がヘテロアリールメチル基であり、
前記ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がＲ10、Ｒ11及びＲ12で置換され、
Ｒ10が、水素原子又はメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
Ｒ11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基で、
Ｒ12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
Ｒ1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がＲ13及びＲ14で置換され、
Ｒ13が、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ14が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
Ｒ3が、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物、あるいはそれらの互変体、混合物又は塩。
【請求項３】
前記式Ｉ中、
Ｒ1がヘテロアリールメチル基であり、
前記ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がＲ10、Ｒ11及びＲ12で置換され、
Ｒ10が、水素原子又はメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
Ｒ11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
Ｒ12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
Ｒ1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がＲ13及びＲ14で置換され、
Ｒ13が水素原子、フッ素原子又はメチル、シアノもしくはメトキシ基であり、
Ｒ14が水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
Ｒ2がメチル基であり、
Ｒ3が2-ブチン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体、混合物又は塩。
【請求項４】
前記式Ｉ中、
Ｒ1がメチル基であり、フルオロナフチル、メトキシナフチル、シアノナフチル、ジシアノナフチル、フェニルピリミジニル、キノリニル、フルオロキノリニル、メチルキノリニル、シアノキノリニル、イソキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、（ジメチルアミノ）キナゾリニル、（モルホリン-4-イル）キナゾリニル、キノキサリニル、メチルキノキサリニル、ジメチルキノキサリニル、トリメチルキノキサリニル、フェニルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
Ｒ2がメチル基であり、
Ｒ3が2-ブチン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体、混合物又は塩。
【請求項５】
前記式Ｉ中、
Ｒ1がメチル基であり、シアノキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、ジメチルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
Ｒ2がメチル基であり、
Ｒ3が2-ブチン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体又は塩。
【請求項６】
前記式Ｉ中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が請求項１〜５のいずれか１項記載のとおり定義され、ｎが１である、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Ｉで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体又は塩。
【請求項７】
前記式Ｉ中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が請求項１〜５のいずれか１項記載のとおり定義され、ｎが２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Ｉで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体又は塩。
【請求項８】
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる下記化合物：
(a)  1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、    
(b)  1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン又は    
(c)  1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、あるいはこれらの互変体又は塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物と無機酸又は有機酸との医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又は請求項９記載の医薬的に許容できる塩を含み、さらに１又は２種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含んでいてもよい医薬品。
【請求項１１】
１型及び２型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘発性骨粗鬆症の治療に好適な医薬品を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を、化学的手段以外の手段によって１又は２種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と混和させることを特徴とする、請求項１０記載の医薬品の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜９記載の一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、
ａ）一般式（II）で表される化合物：
【化２】
2007512280.tif 000008
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は請求項１〜８に記載したとおり定義され、
Ｚ1はハロゲン原子、置換ヒドロキシル基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基又はスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）を、ピペラジンもしくは[1,4]ジアゼパン又はそれらの塩と反応させるか、あるいは、
ｂ）一般式（III）で表される化合物：
【化３】
2007512280.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１〜８に記載したとおり定義される。）を脱保護し、
及び／又は
その後、前記反応中に任意で使用した保護基を開裂させ、
及び／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体に分離させ、
及び／又は
式Ｉの前記化合物を無機酸又は有機酸で塩に変換、特に医薬投与の目的で医薬的に許容できる塩に変換することを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規な置換キサンチン、
【０００２】
【化１】
2007512280.tif 000003
【０００３】
その互変体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、それらの混合物、プロドラッグ及び塩に関するもので、特には、無機酸又は有機酸による医薬的に許容できる塩であり、有用な薬理的特性、とりわけ酵素ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰＰ-IV）の活性に対して抑制作用を有する化合物、ならびにそれらの製造方法に関する。さらに、ＤＰＰ-IV活性の上昇に関連した疾患又は症状、あるいはＤＰＰ-IV活性を低下させることによって予防又は改善することができる疾患又は症状、とりわけ１型又は２型糖尿病の予防又は治療のためのそれらの使用、一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する医薬品とその製造方法に関する。
ＤＰＰ-IV抑制作用を有するキサンチン類は、ＷＯ02/02560、ＷＯ03/004496、ＷＯ03/024965、ＥＰ1338595及びＷＯ02/68420から既に公知である。しかしながら、これらは本発明の化合物とは構造的に著しく異なるものであり、特に７及び／又は８の位置における置換基に関して、あるいは、１の位置の基と１及び８の位置の基の組合せに関して著しく異なる。
【０００４】
上記式Ｉ中、
Ｒ1はヘテロアリール-C1-3-アルキル基であり、
前記ヘテロアリールという用語はフェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記ヘテロアリール基はＲ10、Ｒ11及びＲ12で置換されており、
Ｒ10は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
Ｒ11は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
Ｒ12は水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
Ｒ1はナフチル-C1-3-アルキル基であり、ナフチル部位がＲ13及びＲ14で置換されており
Ｒ13は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ14は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
Ｒ3は、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
ｎは１又は２の数字であり、
これらの互変体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、プロドラッグ及び塩である。
【０００５】
プロドラッグとは、生体内で実質的に活性のある化合物に変わる誘導体を意味すると解釈される。本発明の化合物においては、特にピペラジノ又は-[1,4]ジアゼパン-1-イル基のＮＨ基を生体内で開裂可能な基に置換することができる。この種の基については、例えばＷＯ98/46576及びN.M. Nielsen等、International Journal of Pharmaceutics 39、75〜85頁（1987）に記載されている。
生体内でイミノ基又はアミノ基による開裂が可能な基とは、例えば、
ヒドロキシル基、フェニルカルボニル基等のアシル基（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルオキシ基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい）、ピリジノイル基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイルもしくはヘキサノイル基等のC1-16-アルカノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニルもしくはアリルオキシカルボニル基、
【０００６】
C1-16-アルキルオキシカルボニル基又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基で、全部又は一部の水素原子がフッ素原子又は塩素原子に置換されていてもよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ又はヘキサデシルカルボニルオキシ基等、
【０００７】
フェニル-C1-6-アルキルオキシカルボニル基で、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基、
3-アミノプロピオニル基で、アミノ基がC1-6-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、置換基は同一でも異なっていてもよく、
C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキルオキシカルボニル、
C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシカルボニル、
Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO、
C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO、あるいは、
C1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO基で、式中、
Rpが、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、C1-8-アルキルオキシ、C5-7-シクロアルキルオキシ、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基で、
Rqが、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基で、
Rrが、水素原子又はC1-3-アルキル基で、
Rs及びRtは同一でも異なっていてもよく、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す。
【０００８】
一般式Ｉ中、
Ｒ1がヘテロアリールメチル基であり、
該ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がＲ10、Ｒ11及びＲ12で置換され、
Ｒ10が、水素原子又はメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
Ｒ11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基で、
Ｒ12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
Ｒ1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がＲ13及びＲ14で置換され、
Ｒ13が、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ14が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
Ｒ3が、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である化合物、それらの互変体、それらの混合物ならびにそれらの塩が好ましい。
【０００９】
一般式Ｉで表わされる化合物で、特に好ましいのは、式中、
Ｒ1がヘテロアリールメチル基であり、
該ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がＲ10、Ｒ11及びＲ12で置換され、
Ｒ10が、水素原子又はメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
Ｒ11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
Ｒ12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
Ｒ1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がＲ13及びＲ14で置換され、
Ｒ13が水素原子、フッ素原子又はメチル、シアノもしくはメトキシ基であり、
Ｒ14が水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
Ｒ2がメチル基であり、
Ｒ3が2-ブチン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である化合物、それらの互変体、それらの混合物ならびにそれらの塩である。
【００１０】
さらにとりわけ好ましい化合物は、式中、
Ｒ1がメチル基であり、フルオロナフチル、メトキシナフチル、シアノナフチル、ジシアノナフチル、フェニルピリミジニル、キノリニル、フルオロキノリニル、メチルキノリニル、シアノキノリニル、イソキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、（ジメチルアミノ）キナゾリニル、（モルホリン-4-イル）キナゾリニル、キノキサリニル、メチルキノキサリニル、ジメチルキノキサリニル、トリメチルキノキサリニル、フェニルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
Ｒ2がメチル基であり、
Ｒ3が2-ブチン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である化合物、それらの互変体、それらの混合物ならびにそれらの塩であり、さらに、
Ｒ1がメチル基であり、シアノキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、ジメチルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
Ｒ2がメチル基であり、
Ｒ3が2-ブチン-1-イル基であり、
ｎが１又は２である化合物、それらの互変体、それらの塩が特別好ましい。
【００１１】
一般式Ｉで表わされる前記化合物、それらの互変体と塩は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が前記のとおり定義され、
ｎが１である、好ましいサブグループを形成する。
一般式Ｉで表わされる前記化合物、それらの互変体と塩は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が前記のとおり定義され、
ｎが２である、第２のサブグループを形成する。
【００１２】
なかでも下記の化合物が挙げられる。
(a)  1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、    
(b)  1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン及び    
(c)  1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチンならびにこれらの互変体及び塩。
本発明によると、一般式Ｉで表される化合物はそれ自体が既知の方法で得られるが、例えば以下の方法で得られる。
ａ）一般式（II）で表される化合物：
【００１３】
【化２】
2007512280.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3ははじめに記載したとおり定義され、
Ｚ1はハロゲン原子、置換ヒドロキシル、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基等の脱離基で、例えば、塩素もしくは臭素原子、メタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基を表す）の、ピペラジンもしくは[1,4]ジアゼパン又はそれらの塩との反応。
前記反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン等の溶媒中で行うことが好ましく、任意であるが、無機塩基又は第３級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化カリウム又はトリエチルアミン等の第３級有機塩基の存在下、あるいはＮ-エチルジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下で行えばよく、これらの有機塩基は同時に溶媒として使用することもできる。また、任意であるが、アルカリ金属ハロゲン化物又はパラジウム系触媒等の反応促進剤を存在させてもよく、温度は-20℃〜180℃の範囲、好ましくは-10℃〜120℃の範囲で反応させるとよい。また、溶媒を使用せずに反応を行うことも、あるいは、ピペラジン又は[1,4]ジアゼパンを過剰にして反応させてもよい。
【００１５】
ｂ）一般式（III）で表される化合物：
【００１６】
【化３】
2007512280.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3ははじめに記載したとおり定義される。）の脱保護。
ｔ‐ブチルオキシカルボニル基の開裂は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いてもよく、０℃〜80℃の範囲の温度で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸による処理、あるいはブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理することによって行うことが好ましい。
前記の反応において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の反応基が存在していてもよく、これらは反応中は従来からの保護基で保護することができ、保護基は反応後に再び開裂させる。
例えば、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基用の保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基が可能であり、アミノ基にはさらにフタリル基が可能である。
【００１８】
使用した保護基を任意であるが後から開裂するには、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又はジオキサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下で、あるいは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で、あるいは、中性溶媒、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、温度０〜120℃、好ましくは10〜100℃の範囲で加水分解することによって行われる。
一方、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基については、例えば水素化分解によって開裂されるが、これは、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸等の好適な溶媒中で、塩酸等の酸を添加してもよく、パラジウム／木炭等の触媒の存在下、水素を用いて開裂させるもので、温度は０〜100℃、好ましくは20〜60℃の範囲内の室温で、水素圧は１〜７bar、好ましくは３〜５barで行う。2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂させることが好ましい。
t‐ブチル又はt‐ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸による処理、あるいは、ヨードトリメチルシランで処理することによって開裂させることが好ましく、任意で塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使用してもよい。
【００１９】
トリフルオロアセチル基は、任意であるが酢酸等の溶媒の存在下、温度は50〜120℃で塩酸等の酸で処理するか、又は、任意であるがテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、温度は０〜50℃で水酸化ナトリウム溶液による処理で開裂させることが好ましい。
フタリル基は、ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミンもしくはn‐ブチルアミン等の第１アミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン等の溶媒中で温度は20〜50℃で開裂させるのが好ましい。
さらに、最初に記載したとおり、得られた一般式Ｉの化合物をその鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体に分離させることもできる。例えば、シス／トランス混合物をシス及びトランス異性体に分離させることができ、また、少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物はその鏡像異性体に分割してもよい。
例えば、こうして得られたシス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによってシス及びトランス異性体に分離させてもよいし、得られた一般式Ｉの化合物がラセミ化合物として生成される場合は、それ自体が公知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L., 「Topics in Stereochemistry」６巻、Wiley Interscience（1971）参照）で、光学鏡像異性体に分離してもよいし、また、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出等のそれ自体が公知の方法を用いて物理化学的差異を基にジアステレオ異性体に分離させることができ、さらに、これらがラセミ体の形で得られた場合は、前述のごとく、さらに鏡像異性体に分離させることができる。
【００２０】
好ましくは、鏡像異性体の分離はキラル相でのカラム分離によって、あるいは光学活性溶媒からの再結晶によって、あるいは、光学活性物質、とりわけ、酸類及びその活性化誘導体又はアルコール類と反応させて、ラセミ化合物とともに塩又は例えばエステルもしくはアミド等の誘導体を形成させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又はその誘導体を、例えばそれらの溶解性の違いに基づいて分離することが好ましく、好適な作用剤の働きによって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離異性体を分離することが可能である。光学的活性酸としては、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル-酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ体及びＬ体等であることがとりわけ一般的である。光学的活性アルコールとして、例えば、(+)-又は(-)-メントール等が挙げられ、アミドにおける光学的活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルが挙げられる。
さらに、得られた式Ｉの化合物は塩に変えてもよく、特に医薬的投与のためには、無機酸又は有機酸を用いて医薬的に許容される塩に変換するとよい。この目的のために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
一般式II及びIIIの出発物質として用いられる化合物は文献から公知であるか、あるいは文献から既知の方法（実施例Ｉ〜IV参照）によって得られる。
すでに最初に記載したように、本発明の一般式Ｉで表される化合物及びその医薬的に許容される塩は有用な薬理学的特性を有するものであり、とりわけ酵素ＤＰＰ-IVに対する抑制作用を有する。
【００２１】
本新規化合物の生物学的特性を以下のように調査した。
該物質及びその対応の塩のＤＰＰ-IV活性抑制力は、ヒトの結腸癌細胞株Caco-2の抽出物をＤＰＰ-IV源として利用したテスト用の構成で証明することができる。ＤＰＰ-IVの発現を誘導するために、Reiher等の「Increased expression of intestinal cell line Caco-2」という題名で、Proc. Natl. Acad. Sci.の90巻、5757-5761頁（1993）に掲載された論文に記載のようにして、細胞分化を行った。緩衝液（10mMのTris-HCl、0.15MのNaCl、0.04t.i.u.のアプロチニン、0.5%の「Nonidet-P40」で、ｐＨ値8.0）に可溶化させた細胞から、４℃で30分間にわたる35,000gでの遠心分離によって（細胞残骸の除去が目的）、細胞抽出物を得た。
ＤＰＰ-IVの定量は以下のようにして行った。
【００２２】
50μlの基質溶液ＡＦＣ（ＡＦＣとはアミド-4-トリフルオロメチルクマリン）で、最終濃度100μMを黒色マイクロタイタープレートに注入した。そこに20μlのアッセイバッファー（最終濃度50mMのTris-HCl、pH値7.8、50mMのNaCl、1%のDMSO）をピペットで分注した。30μlの可溶化させたCaco-2タンパク質（１ウェルにつきタンパク質の最終濃度0.14μg）を添加して反応を開始させた。調査対象のテスト物質は、通常、事前に希釈して20μlに添加するので、アッセイバッファーの量はこれに応じて減らされた。反応は室温で行い、60分間培養した。その後、蛍光を「Victor 1420マルチラベルカウンタ」で測定したが、励起波長が405nmで、発光波長は535nmだった。Caco-2タンパク質を含まないバッチ（その分の容積はアッセイバッファーに置き換え）では、リーダーの記録がない状態（活性度０％に相当）で、テスト物質を加えていないバッチで対照値（活性度100％に相当）が得られた。それぞれのテスト物質の効力はＩＣ50値（50％抑制濃度）で表し、それぞれ１１個の計測点からなる用量作用曲線から算出した。これにより以下の結果を得た。
【００２３】
【表１】
2007512280.tif 000006
【００２４】
本発明によって調製された化合物は非常に許容性があるので、例えば、実施例１の化合物を経口投与により10mg/kgでネズミに投与したところ、動物の挙動における変化は何も検出することができなかった。
【００２５】
ＤＰＰ-IV活性に対する抑制能力という観点から、本発明の一般式Ｉで表される化合物及びこれらの化合物の対応する医薬的に許容される塩は、ＤＰＰ-IV活性の抑制によって影響を受ける可能性のあるすべての症状又は疾患に対して好適に作用する。そのため、１型及び２型糖尿病、糖尿病前症、耐糖能の低下又は空腹時血糖の変動、糖尿病性合併症（例えば網膜症、腎障害又は神経障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、インシュリン抵抗性、代謝症候群、様々な原因による高脂血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連の疾病、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘発性骨粗鬆症等の疾病又は症状の予防に、本発明の化合物が好適であることが予想される。さらに、これらの物質は、例えば膵臓のＢ細胞のアポプトシス（自滅）又は壊死等といったＢ細胞の変性を防ぐのにも好適である。また、膵臓細胞の機能性を向上又は回復させたり、膵臓のＢ細胞の数を増やし大きくすることにもこれらの物質は適している。くわえて、例えばＧＬＰ-１及びＧＬＰ-２等のグルカゴン様ぺプチドの役割と、該ペプチドとＤＰＰ-IV抑制との関連からわかることであるが、本発明の化合物は、とりわけ鎮静効果又は不安解消効果を得るのに適していることが予想され、また、手術後の異化状態又はホルモンのストレス応答に好影響を与えたり、又は心筋梗塞後の死亡率又は病的状態を軽減する可能性がある。また、上記の効果と関連し、かつ、ＧＬＰ-１又はＧＬＰ-２が介在するすべての症状の治療にも適している。本発明の化合物は、利尿剤又は抗高血圧薬として同様に使用することもでき、急性腎不全の予防と治療に適している。さらに、本発明の化合物は気道の炎症性疾患の治療に使用することもできる。同様に、例えば過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病又は潰瘍性大腸炎等の慢性の炎症性腸疾患や膵炎の予防及び治療にも適している。また、例えば、結腸炎や腸炎の場合のすべてのタイプの胃腸管への損傷又は障害に対する使用も期待される。ＤＰＰ-IV抑制剤類及びＤＰＰ-IV抑制剤としての本発明の化合物は、不妊症の治療に、あるいはヒト又は哺乳動物の受精能の向上に、とりわけ不妊症がインシュリン抵抗性又は多嚢胞性卵巣症候群に関係している場合は、これらへの適用が期待できる。一方で、これらの物質は精子の運動性に好影響を及ぼすことができるので男性の避妊薬として使用することができる。また、これらの物質は、成長不良を伴う成長ホルモンの欠乏状態の治療にも適しており、成長ホルモンを適用することができるいずれの徴候にも効果的に用いることができる。また、本発明の化合物は、ＤＰＰ-IV抑制効果によって、例えば慢性関節リウマチ、多発硬化症、甲状腺炎及びバセドウ病等の様々な自己免疫疾患の治療にも適している。さらにウィルス性の疾病にも適用でき、例えばＨＩＶ感染において血液生成を刺激するのに用いることができ、良性前立腺過形成、歯肉炎に用いることができ、同様に、神経細胞欠陥や、例えばアルツハイマー病等の神経変性による疾病の治療にも使用できる。また同様に、前記化合物は腫瘍の治療に用いることもでき、特に腫瘍の浸潤及び転移の修正に用いることができ、例としては、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ球性白血病、細胞性膵��、基底細胞癌又は乳癌の治療における使用である。他の適応症は、卒中、様々な原因による虚血、パーキンソン病及び片頭痛である。さらに、濾胞性及び表皮性の角質増殖症、ケラチノサイトの増殖、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、ならびに心身症、抑鬱症及びあらゆる種類の神経精神学的症状も適応症として挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物は他の有効成分と併用することもできる。このような併用に適した治療薬としては、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素化合物類（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ-ガンマ作動薬（例えばGI262570）及び拮抗薬、ＰＰＡＲ-ガンマ／アルファモジュレータ（例えばKRP297）、ＰＰＡＲ-ガンマ／アルファ／デルタモジュレータ、ＡＭＰＫ活性化剤、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２抑制剤、ＤＧＡＴ抑制剤、ＳＭＴ３レセプター作動薬、１１β−ＨＳＤ抑制剤、ＦＧＦ１９作動薬もしくは刺激薬（mimetics）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ボグリボーズ）、他のＤＰＰ-IV阻害剤、アルファ２拮抗薬、インシュリン及びその類似物、ＧＬＰ-1及びその類似物（例えばエキセンディン-4）又はアミリン等の抗糖尿病剤が挙げられる。また、T-1095もしくはKGT-1251（869682）等のＳＧＬＴ２阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓中で規制のなくなったグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えば、グルコース６−ホスファターゼ阻害剤もしくはフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤もしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡ-レダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン）等の脂質低下剤、フィブラート系薬剤（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ-アルファ作動薬、ＰＰＡＲ-デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアヴァシミブ（avasimibe））、又は例えばエゼチミブ等のコレステロール再吸収阻害剤、例えばコレスチラミン等の胆汁酸結合物質、回腸への胆汁酸輸送の阻害剤、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調整剤、ＬＸＲアルファ拮抗薬、ＬＸＲベータ作動薬又はＬＸＲアルファ／ベータ調整剤等のＨＤＬを上昇させる化合物、あるいは、肥満治療用の有効成分で例えばシブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、デックスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ-１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２拮抗薬、又はＳＢ-418790もしくはＡＤ-9677等のβ3−作動薬、ならびに５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬。
【００２７】
また、例えばＡII拮抗薬もしくはＡＣＥ阻害剤等の高血圧治療用の薬、利尿薬、β−ブロッカー、カルシウム拮抗薬等、又はこれらを組み合わせたものと本化合物を混合することも好適である。
適切な効果を得るのに必要な投与量は、静脈投与の場合、１〜100mgが好都合であり、１〜30mgがより好ましく、経口投与の場合は１〜1000mgが好都合であり、１〜100mgがより好ましく、どちらの場合も１日１〜４回投与である。この目的のために、本発明にしたがって調製された式Ｉの化合物は、適切であれば他の有効成分と一緒にして、１又は２種以上の従来からの不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪含有物質、あるいはこれらの好適な混合物等と一緒に混和して、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤等の従来からの製剤にすればよい。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを目的とするものである。
【００２８】
出発化合物の調製
実施例Ｉ
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
28.91gの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチンと、20.00gの2-クロロメチル-4-メチルキナゾリンと、27.74gの炭酸カリウムとの混合物を含む235mlのＮ−メチルピロリドンを75℃に加熱し、この温度で６時間攪拌する。その後、反応混合物を235mlの水でゆっくりと処理すると、淡色の析出物が沈殿する。この懸濁液を氷浴で冷却する。析出物を吸引濾過し、水と少量の石油エーテルで洗浄し、循環式乾燥炉に入れて50℃で乾燥させる。
収量：40.8g（理論量の93％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 453、455 [M+H]+
【００２９】
下記化合物は実施例Ｉと同様にして得られる。
（１）  1-[(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
Ｒf：0.40（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ＝１：１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 452、454 [M+H]+
（２）  1-[(フェナンスリジン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
Ｒf：0.50（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ＝３：１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 488、490 [M+H]+
（３）  1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて８０℃で行う）
Ｒf：0.83（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ＝４：１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 515、517 [M+H]+
【００３０】
（４）  1-[(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて８０℃で行う）
Ｒf：0.50（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ＝４：１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 467、469 [M+H]+
（５）  1-[(4-シアノイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて８０℃で行う）
Ｒf：0.80（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ＝４：１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 463、465 [M+H]+
（６）  1-[(1-シアノイソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて８０℃で行う）
Ｒf：0.75（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ＝４：１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 463、465 [M+H]+
（７）1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて８０℃で行う）
Ｒf：0.39（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 439、441 [M+H]+
【００３１】
実施例II
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
40.00gの3-メチル-8-ブロモキサンチンと、36mlのジイソプロピルエチルアミンと、23.00gの1-ブロモ-2-ブチンとの混合物を含む500mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、室温で３時間攪拌する。その後、１mlの1-ブロモ-2-ブチンを再度添加し、反応が完了するまで混合物をさらに１時間室温で攪拌する。さらに、反応混合物を400mlの水で希釈する。得られた析出物を吸入濾過した後、水、低温のメタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：41.60g（理論量の86％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 297、299 [M+H]+
実施例III
2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン
150mlのクロロホルム中、還流させながら2.95gの2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン3-オキサイドを６mlの三塩化リンで処理して調製する。
収量：1.75g（理論量の57％）
Ｒf：0.81（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝95：５）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 193、195 [M+H]+
【００３２】
実施例IV
1-(ブロモメチル)-4-シアノイソキノリン
四塩化炭素中、還流させながら100mgのアゾビスイソブチロニトリルの存在下、2.40gの1-メチル-4-シアノイソキノリンを2.60gのＮ−ブロモスクシンイミドで処理して調製する。
収量：704mg（理論量の20％）
Ｒf：0.58 （シリカゲル、塩化メチレン）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 247、249 [M+H]+
下記化合物は実施例IVと同様にして得られる。
【００３３】
（１）  3-(ブロモメチル)-1-シアノイソキノリン
Ｒf：0.62（シリカゲル、塩化メチレン）
（２）2-(ブロモメチル)-[1,5]-ナフチリジン
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 223、225 [M+H]+
Ｒf：0.65（シリカゲル、塩化メチレン）
【００３４】
最終化合物の調製
実施例１
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
300mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチンと290mgのピペラジンとの混合物を含む５mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、電子レンジに入れて200℃で５分間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥濃縮する。フラスコの固形残渣をジエチルエーテルとともに粉砕し吸引濾過する。その後、循環式乾燥炉に入れて45℃で乾燥させる。
収量：200mg（理論量の66％）
融点：213〜215℃
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 459 [M+H]+
下記化合物は実施例１と同様にして得られる。
【００３５】
（１）  1-[(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf：0.50（逆相ＴＬＣ用ready-to-use プレート（E. Merck社）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝50:50:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 458 [M+H]+
（２）  1-[(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)キサンチン
融点：129〜131℃
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 472 [M+H]+
（３）  1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)キサンチン
融点：188〜190℃
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 473 [M+H]+
（４）  1-[(フェナンスリジン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン
Ｒf：0.50（逆相ＴＬＣ用ready-to-use プレート（E. Merck社）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝50:50:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 494 [M+H]+
【００３６】
（５）  1-[(フェナンスリジン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-キサンチン
融点：223〜225℃
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 508 [M+H]+
（６）  1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf：0.49（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液＝90:10:１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 521 [M+H]+
（７）  1-[(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン
Ｒf：0.38（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液＝90:10:１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 473 [M+H]+
（８）  1-[(4-シアノイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf：0.39（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液＝90:10:１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 469 [M+H]+
【００３７】
（９）  1-[(1-シアノイソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf：0.34（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液＝90:10:１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 469 [M+H]+
（１０）  1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf：0.46（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液＝90:10:１）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 445 [M+H]+
下記化合物も、上記実施例及び文献から公知の別の方法によって同様に得ることができる。
【００３８】
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-フェニル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-シクロプロピル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-シアノナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-メトキシナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-ジメチルアミノキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-{[4-(モルホリン-4-イル)キナゾリン-2-イル]メチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-キサンチン、
【００３９】
1-[(2-メチルキノリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(7-フルオロキノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(4-フェニルピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(1-シアノイソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-キサンチン、
1-[(キナゾリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(キノリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(4-シアノキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(3-シアノキノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン及び
1-[(1,4-ジシアノナフタレン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン。
【００４０】
実施例２
有効成分７５ｍｇを含有する被覆錠剤
被覆錠剤１錠のコアに以下を含む。
有効成分                              75.0mg 
燐酸カルシウム                        93.0mg 
コーンスターチ                        35.5mg 
ポリビニルピロリドン                  10.0mg 
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    15.0mg 
ステアリン酸マグネシウム               1.5mg 
230.0mg
調製：
有効成分を、燐酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び所定量の半分のステアリン酸マグネシウムとともに混合する。錠剤製造装置で直径約13mmのプレッシング（pressings）を作製し、これを適当な装置を用いてメッシュサイズが1.5mmの篩にすりつけて通し、残り量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤製造装置で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コア質量：230mg
ダイ：９mm（凸状）
こうして作製された被覆錠剤用コアを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆する。できあがったフィルム被覆錠剤に蜜蝋で艶出しを施す。
被覆錠剤の質量：245mg
【００４１】
実施例３
有効成分１００ｍｇを含有する錠剤
組成：
１錠に以下を含む。
有効成分                              100.0mg 
ラクトース                             80.0mg 
コーンスターチ                         34.0mg 
ポリビニルピロリドン                    4.0mg 
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg 
220.0mg
調製方法：
有効成分、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ2.0mm）にかけ、トレイ型乾燥炉に入れて50℃で乾燥させた後、再度、篩（メッシュサイズ1.5mm）にかけ、潤滑剤を混合する。圧縮用混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤質量：220mg
直径：10mm（両側にファセットのある２平面型で、一方の側面には切り欠きが設けられている。）
【００４２】
実施例４
有効成分１５０ｍｇを含有する錠剤
組成：
１錠に以下を含む。
有効成分                              150.0mg 
ラクトース（粉末状）                   89.0mg 
コーンスターチ                         40.0mg 
コロイド状ケイ酸                       10.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg 
ステアリン酸マグネシウム                1.0mg 
300.0mg
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びケイ酸と混合した有効成分を、ポリビニルピロリドン20％濃度の水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。粒状物を45℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤質量：300mg
ダイ：10mm、平面
【００４３】
実施例５
有効成分１５０ｍｇを含有するゼラチンハードカプセル剤
１カプセル剤に以下を含む。
有効成分                              150.0mg 
コーンスターチ（乾燥）              約180.0mg   
ラクトース（粉末状）                約 87.0mg 
ステアリン酸マグネシウム                3.0mg 
約420.0mg
調製：
有効成分化合物を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。
できあがった混合物をゼラチンハードカプセル（サイズ１号）に充填する。
カプセル充填物：約320mg
カプセルのシェル：サイズ１号、ゼラチン系ハードカプセル
【００４４】
実施例６
有効成分１５０ｍｇを含有する坐剤
坐剤１個に以下を含む。
有効成分                                      150.0mg 
ポリエチレングリコール1500                    550.0mg 
ポリエチレングリコール6000                    460.0mg 
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン  840.0mg 
2,000.0mg
調製：
坐剤用素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
【００４５】
実施例７
有効成分５０ｍｇを含有する懸濁剤
１００ｍｌの懸濁剤に以下を含む。
有効成分                                       1.00g  
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩         0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                     0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル                   0.01g
蔗糖                                          10.00g
グリセロール                                   5.00g
ソルビトール溶液（70％濃度）                  20.00g
香料添加剤                                     0.30g
蒸留水                                      適量100ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。その蒸留水中に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と一緒に攪拌しながら溶解させる。混合物を室温まで冷却し、攪拌しながら有効成分を加えて均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液、香料添加剤を添加して溶解させた後、懸濁液を攪拌しながら真空にして脱気する。
５ｍｌの懸濁剤に、有効成分50ｍｇを含む。
【００４６】
実施例８
有効成分１０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分                                     10.0mg  
0.01N塩酸  適量
再蒸留水                                  適量2.0ml
調製：
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い２ｍｌのアンプルに移し入れる。
実施例９
有効成分５０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分                                    50.0mg  
0.01N塩酸  適量
再蒸留水                                適量10.0ml
調製：
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い１０ｍｌのアンプルに移し入れる。
【国際調査報告】
2007512280.tif 000011
2007512280.tif 000012
2007512280.tif 000013
2007512280.tif 000014