(57)【要約】  本発明は微粒子の形態のCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)【化１】2007502789.tif 000007又はその生理学上許される塩（これらは通常の条件（T<50℃、相対湿度<75％）下で無定形状態で安定である）、前記物質の微粒子の製造方法並びに肺及び鼻吸入のための粉末吸入剤の適用形態の薬物の製造のため、特に、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛の治療のための薬物の製造のための前記微粒子の使用に関する。
2007502789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
しわ付き微粒子の形態の、活性物質塩基1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン
【化１】
2007502789.tif 000006
又はその生理学上許される塩の一種を含む、粉末吸入剤であって、
(a) それらが3m2/g〜35m2/g、好ましくは5m2/g〜30m2/g、特に好ましくは10m2/g〜30m2/gの比表面積を有し、
(b) 特性Q(5.8)が50％〜100％であり、かつ
(c) パラメーターX50が0.5μmから10μmまで、好ましくは0.5μmから10μmまでの範囲であることを特徴とする粉末吸入剤。
【請求項２】
活性物質が遊離塩基1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)であることを特徴とする、請求項１記載の粉末吸入剤。
【請求項３】
活性物質が1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びヒドロキシコハク酸塩からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の粉末吸入剤。
【請求項４】
活性物質が1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩及び臭化水素酸塩からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の粉末吸入剤。
【請求項５】
活性物質が1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩であることを特徴とする、請求項１記載の粉末吸入剤。
【請求項６】
一種以上の生理学上許される担体物質及び／又は流動性アジュバントと一緒に投与されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載の粉末吸入剤。
【請求項７】
使用される担体物質が単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、ポリアルコール、塩、ポリラクチド、ポリグリコリド又はこれらの担体物質の混合物であることを特徴とする、請求項６記載の粉末吸入剤。
【請求項８】
使用される担体物質がグルコース、アラビノース、ラクトース又はサッカロース、マルトース、トレハロース、デキストラン、澱粉、セルロース誘導体、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリラクチド、ポリグリコリド又はこれらの担体物質の混合物であることを特徴とする、請求項６記載の粉末吸入剤。
【請求項９】
使用される流動性アジュバントがステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ベヘン酸カルシウム、アラキドン酸カルシウム、水素化植物油、脂肪酸エステル、ナトリウムステアリルフマレート、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム又はこれらの流動性アジュバントの混合物であることを特徴とする、請求項６記載の吸入粉末。
【請求項１０】
(a) 活性物質(A)を有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する噴霧可能な溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i) 100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、及び
(ii)40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、請求項１記載の活性物質塩基(A)のしわ付き微粒子の調製方法。
【請求項１１】
(a) 活性物質(A)を有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する噴霧可能な溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で1Nm3/時間から15Nm3/時間までの流れ体積の噴霧ガスで噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i)   100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、
(ii)  40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度、及び
(iii) 15Nm3/時間から150Nm3/時間までの乾燥ガスの流れ体積
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、請求項１記載の活性物質塩基(A)のしわ付き微粒子の調製方法。
【請求項１２】
(a) 活性物質塩基(A)を水又は水性緩衝剤系に溶解し、相当する酸を添加して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の噴霧可能な塩溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i) 100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、及び
(ii)40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、請求項１記載の活性物質塩基(A)の塩のしわ付き微粒子の調製方法。
【請求項１３】
(a) 活性物質塩基(A)を水又は水性緩衝剤系に溶解し、相当する酸を添加して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の噴霧可能な塩溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で1Nm3/時間から15Nm3/時間までの流れ体積の噴霧ガスで噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i)   100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、
(ii)  40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度、及び
(iii) 15Nm3/時間から150Nm3/時間までの乾燥ガスの流れ体積
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、請求項１記載の活性物質塩基(A)の塩のしわ付き微粒子の調製方法。
【請求項１４】
請求項１記載の粉末吸入剤を調製するための請求項１０から１３に従って調製されたしわ付き微粒子の使用。
【請求項１５】
請求項１０から１３に記載の方法により得られる、微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は通常の条件（T<50℃、相対湿度<75％）下で無定形状態で安定であり、かつ微粒子の形態であるCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)及びその生理学上許される塩、これらの物質からのこのような微粒子の調製方法並びに肺及び鼻吸入のための吸入可能な粉末型の医薬組成物を調製するため、特に頭痛、片頭痛及び群発性頭痛の治療のための医薬組成物を調製するためのこれらの粒子の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
CGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)は国際特許出願PCT/EP97/04862（WO 98/11128として公開された）から知られており、下記の構造：
【０００３】
【化１】
2007502789.tif 000003
【０００４】
を有する。
従来技術
活性物質塩基(A)は頭痛、特に片頭痛及び群発性頭痛の急の治療及び予防治療に高度に有効なCGRPアンタゴニストであり、これは通常の製剤を使用して経口投与し得ない。何とならば、その物質が非常に制限された経口生物学的利用能を有するからである。
片頭痛の発作を治療するために、活性物質ができるだけ迅速に全身利用し得ることが必須である。その治療は患者が投与するのに複雑であるべきではなく、生物学的利用能（例えば、食物効果）に影響し得るその他の条件が患者のための薬物の使用を制限すべきではない。
全身利用できることが意図されている活性物質は通常経口経路により投与される。この経路が活性物質の特別な性質又は適用についてなされる特別な要求のために不適であり、又は望ましくない場合、物質を全身投与する別の可能な方法が当業界で知られている。例えば、活性物質が全身だけでなく、局所に投与し得る、吸入が、或る時期に検討されていた。溶液中のそれらの分解のために重大と判明し、又はそれ自体で不十分な溶解性を有する物質について、粉末吸入が選択肢である。適用当り投与されるべきである活性物質の絶対量が製剤の特別な要求をつくる。一方で、活性物質の物理的安定性（例えば、空気力学的粒子サイズ、分散性、物理化学的性質）が吸入可能な粉末の開発及び製造に重要な要件であることが判明していた。
粉末吸入剤型の製剤では、吸入可能な粉末（これらは、例えば、好適なカプセル（インハレット）中に詰められる）が、粉末吸入器により肺に送出される。同様に、投与すべき粉末の量が予備投薬されるその他の系（例えば、ブリスター）が、多投薬粉末系としてまた知られている。また、薬物はまた、例えば、噴射剤ガスとしてのHFA134a、HFA227又はこれらの混合物中に懸濁される好適な粉末吸入エアゾールの使用により吸入されてもよい。
粉末吸入では、純粋な活性物質の微粒子が吸入方法により、例えば、肺胞中の肺の表面に気道を通って投与される。これらの粒子は表面に沈降し、活性かつ受動的輸送プロセスにより溶解プロセス後に生体に吸収し得るにすぎない。
吸入系が文献で知られており、この場合、活性物質が担体としての好適な溶媒系中の微粉砕された懸濁液としての固体粒子の形態又は乾燥粉末の形態で存在する。通常、例えば、吸入のためのカプセルの形態の、粉末吸入剤はDE-A-1792207に記載されたような一般の教示に基づいて調製される。この種の多物質系の重要な因子は粉末混合物中の医薬組成物の一様な分布である。上記医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質はできるだけ純粋であるべきであり、かつ長期貯蔵におけるその安定性が異なる環境条件下で保証される必要がある。これは、例えば、分解生成物が活性物質それ自体と一緒に存在する医薬組成物の使用を防止するために絶対に必須である。
【０００５】
先に概説された活性物質の化学安定性に関する要件は別にして、医薬組成物の固体状態又は物理安定性及び化学安定性を改良する使用される活性物質の変化が同じ医薬組成物のそれ程安定ではない形態よりもかなりの利点を生じることが一般に留意される必要がある。しかしながら、異なる物理的性質／物理化学的性質は、或る場合に医薬組成物の改良された薬理学的性質／薬物速度論的性質をもたらし得る。特に、製剤化に応じて、固体粒子の特別な形態学的性質が医薬組成物の調製に有益であるかもしれない。
ミクロン以下の範囲の粒子が噴霧乾燥により製造し得ることが文献から知られている。通常、医療上の使用（吸入）において充分な分散性を示す工業的に好適な製剤が先に引用された方法(DE-A-1792207)〔Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shine, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994), 1101-1109〕に従ってこの種の噴霧乾燥された粒子から調製し得る。
特別な方法を使用して、粉末吸入剤中の使用に特に好適と判明した所謂“大多孔性粒子”を製造することが可能であることがまた文献から知られている（D.A. Edwards, J. Hanes, G. Caponetti, J. Hrkach, A. Ben-Jebria, M.L. Eskew, J. Mintzes, D. Deaver, N. Lotan, R. Langer, Science, 276 (1997) 1868-1871）。これらは５μmより大きい（例えば、8.5μm〜20μmの）平均寸法サイズを有する粒子を意味し、これらは５μm未満のサイズの粒子と同じ方法で空気力学的に挙動し、これらの粉末はまた極めて低い密度（<0.4g/cm3）を特徴としている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
こうして、本発明の複雑な課題は主として活性物質塩基1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)及びその生理学上許される塩の新規な安定な微粒子（これらは肺及び鼻吸入のための粉末吸入剤について医薬活性物質に課せられる厳格な要件を満たし、かつ通常の微粉砕された出発物質（例えば、空気ジェット粉砕により得られる）と較べて、それらの薬理学的性質／薬物速度論的性質に関して粉末吸入剤としての使用に好適と判明した）を提供することであった。本発明によれば、微粒子の形態はそれからなるその製剤が好ましくは賦形剤を含まず、それ故、専ら活性物質からなるように最適化されるべきであった。
また、本発明の製剤は片頭痛の場合に非常に急に生じる急性の痛みの治療のために活性の迅速な発現を示すべきである。これは活性物質の迅速な吸収及び血漿レベルの迅速な増大が保証される必要があることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
非常に短い時間内のCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)及びその生理学上許される塩の急性の痛みの治療のための活性の迅速な発現だけでなく、高い血漿レベルが吸収の部位としての肺中で最良に得られる。
活性物質(A)が粉末吸入剤の形態で吸入により投与される場合、約60％の生物学的利用能が製剤の微粉含量（USP 24 Suppl. 2000に従って測定される、FPD“微粒子用量”に相当する）に基づいて得られることがわかった。
それ故、本発明はCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン(A)及びその生理学上許される塩の新規な、安定な微粒子の調製にあり、これらは驚くことに肺及び鼻吸収のための粉末吸入剤を調製するのに特に適している。それらは特別な物理的性質及び物理化学的性質を特徴とし、これらはその物質が吸入される場合に改良された薬理学的活性だけでなく、薬物速度論的活性をもたらす。一つの驚くべき特徴は大きい比表面積を有するこれらの粒子の粒子形状を変化／最適化することにより、空気力学的性質そしてまた分散性及び吸入性の増大が改良し得ることである。また、本発明はこの種の微粒子の主要な調製方法及び粉末吸入剤の形態の医薬組成物を調製するためのその使用を含む。
【０００８】
本発明によれば、その活性物質塩基に加えて、例えば、1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びヒドロキシコハク酸塩の中から選ばれる相当する生理学上許される酸付加塩が使用され、1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩、硫酸塩及び臭化水素酸塩が好ましく、1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン塩酸塩だけでなく、その遊離活性物質塩基が特に好ましい。
有利と判明した微粒子の粒子形状寸法は崩壊された半球と記載されてもよく、しわ付き(crinkled)構造を有し得る。形状寸法に関して、以下に記載される方法により調製された粒子は、試験条件に応じて、“球形のシェルフラグメント”、“薄壁の、完全に崩壊された球”、“しわ付きの、フィリグリー-フレーク状の小さな板状構造”だけでなく、“ロゼットのようなしわ付き構造”の極限の間と記載し得る粒子形状を有する。
【０００９】
これらの粒子は
(a) それらが3m2/g〜35m2/g、好ましくは5m2/g〜30m2/g、特に好ましくは10m2/g〜30m2/gの比表面積を有し、
(b) 特性Q(5.8)が50％〜100％であり、かつ
(c) パラメーターX50が0.5μmから10μmまで、好ましくは0.5μmから６μmまでの範囲であることを特徴とする。
本発明のしわ付き微粒子は肺及び鼻吸収のための粉末吸入剤を調製するのに適しており、更に直接加工でき、かつ分散性に関して優れた性質を有し、しかもその凝集性に関して加工するのに充分に容易である工業的に加工可能な粉末を得るためにその他の賦形剤又は添加剤（担体物質）が必要とされない。
こうして、第一局面において、本発明はしわ付き微粒子の形態のCGRPアンタゴニスト1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕カルボニル〕-D-チロシル〕-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン又はその生理学上許される塩の一種を含む、肺及び鼻吸入のための粉末吸入剤であって、
(a) それらが3m2/g〜35m2/g、好ましくは5m2/g〜30m2/g、特に好ましくは10m2/g〜30m2/gの比表面積を有し、
(b) 特性Q(5.8)が50％〜100％であり、かつ
(c) パラメーターX50が0.5μmから10μmまで、好ましくは0.5μmから６μmまでの範囲であることを特徴とする粉末吸入剤に関する。
しかしながら、本発明のしわ付き微粒子はまた活性物質が賦形剤と一緒に投与される粉末吸入剤を調製するのに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
通常の担体物質又は流動性アジュバントが本発明によれば生理学上許される均一な賦形剤として使用されてもよい。通常の担体物質は単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン、澱粉、セルロース誘導体）、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、ポリラクチド、ポリグリコリド及びこれらの賦形剤の混合物の中から選ばれてもよい。流動性アジュバントは、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ベヘン酸カルシウム、アラキドン酸カルシウム、水素化植物油、例えば、水素化ヒマシ油又は水素化綿実油、脂肪酸エステル、ナトリウムステアリルフマレート、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム及びこれらの流動性アジュバントの混合物からなる群から選ばれてもよい。
本発明の微粒子の調製方法は活性物質が噴霧タワー中で好適に溶解され、噴霧され、乾燥されることを特徴とする。これらの微粒子の粒子サイズを含む粒子形態はプロセスパラメーター及び製造パラメーターの選択により慎重に調節し得る。
こうして、第二局面において、本発明は
(a) 活性物質(A)を有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する噴霧可能な溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i) 100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、及び
(ii)40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、本発明の活性物質塩基(A)の微粒子の製造方法に関する。
【００１１】
本発明の活性物質塩基(A)の微粒子は
(a) 活性物質(A)を有機溶媒又は有機溶媒-水性溶媒混合物に溶解して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する噴霧可能な溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で1Nm3/時間から15Nm3/時間までの流れ体積の噴霧ガスで噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i)   100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、
(ii)  40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度、及び
(iii) 15Nm3/時間から150Nm3/時間までの乾燥ガスの流れ体積
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする方法により調製されることが好ましい。
【００１２】
有機溶媒、有機溶媒-水性溶媒混合物及び水が活性物質塩基の噴霧可能な溶液を調製するための溶媒として好適と判明した。好ましくは、アルコール溶媒又はアルコール溶媒-水性溶媒系、特に好ましくはエタノール／メタノール／水又はエタノール／プロパノール／水からなる溶媒混合物、最も特に好ましくはエタノール／水の溶媒混合物又は溶媒無水エタノール、メタノールもしくは水が使用される。
第三局面において、本発明は
(a) 活性物質塩基(A)を水又は水性緩衝剤系に溶解し、相当する酸を添加して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の噴霧可能な塩溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i) 100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、及び
(ii)40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする、本発明の活性物質塩基(A)の塩の微粒子の調製方法に関する。
【００１３】
本発明の活性物質塩基(A)の塩の微粒子は
(a) 活性物質塩基(A)を水又は水性緩衝剤系に溶解し、相当する酸を添加して0.2質量％〜４質量％、好ましくは0.2質量％〜３質量％、特に好ましくは0.3質量％〜２質量％の活性物質の濃度を有する活性物質の噴霧可能な塩溶液を調製する工程、
(b) こうして得られた活性物質溶液を通常の方法で1Nm3/時間から15Nm3/時間までの流れ体積の噴霧ガスで噴霧して、１μmから50μmまで、好ましくは１μmから30μmまで、特に好ましくは１μmから20μmまでの特性X50を有する液滴サイズを有する噴霧ミストを得る工程、
(c) 下記のパラメーター
(i)   100℃から350℃まで、好ましくは120℃から250℃まで、特に好ましくは130℃から200℃までの乾燥ガスの入口温度、
(ii)  40℃から120℃までの乾燥ガスの出口温度、及び
(iii) 15Nm3/時間から150Nm3/時間までの乾燥ガスの流れ体積
を適用しながら乾燥ガスを使用して、こうして得られた噴霧ミストを乾燥する工程、及び
(d) 乾燥された固体フラクションを通常の方法で乾燥ガスの流れから分離する工程
を含むことを特徴とする方法により調製されることが好ましい。
水又は６〜８のpHを有する水性緩衝剤系が活性物質塩基(A)の塩形態の噴霧可能な溶液を調製するための溶媒として好適と判明した。遊離塩基の形態で存在する本発明の活性物質が水溶液に溶解され、これが相当する塩の形態で、溶解すべき活性物質の量に応じて、0.9〜1.1当量の酸と合わされる。本発明の酸は無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、炭酸）、果実酸（例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、グルコン酸）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸）だけでなく、その他の有機酸、例えば、シュウ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マンデル酸又はマレイン酸であることが好ましい。塩酸、臭化水素酸又は硫酸、特に塩酸を使用することが特に好ましい。
粒子の表面の性質は液滴サイズと固体濃度の比を調節することにより最適化し得る。通常0.2〜４質量％、好ましくは0.2〜３質量％、最も好ましくは0.3〜２質量％の濃度が選ばれる。
液滴サイズは吸入可能な粒子の製造に重要なパラメーターである。使用されるノズルに応じて、溶液の処理量と組み合わされる噴霧ガスの処理量は所望の液滴サイズを得るように選ばれるべきである。好適な液滴サイズをもたらすパラメーターノズル／噴霧ガスの処理量／溶液の処理量の幾つかの組み合わせがあるので、その方法は周囲温度の水を用いて同じノズルパラメーターで得られる液滴サイズにより特定されることが有益である。これらは特性X50（液滴フラクションの50体積％が入る液滴サイズのメジアン値により記載されてもよく、これは１μmから50μmまでの範囲であるべきである。
乾燥工程に影響する重要な特性は乾燥ガスの入口温度及び出口温度だけでなく、通過する乾燥ガスの流れ体積である。
第四局面において、本発明は粉末吸入剤の製造のための前記方法により製造されたしわ付き微粒子の使用に関する。
第五局面において、本発明は本発明の微粒子に関するものであり、これは上記方法に従って得られる。
【実施例】
【００１４】
実験部分
1)  測定の方法
a)  レーザー回折（フラウエンホッファー回折）による粒子サイズの測定
測定方法：粒子サイズを測定するために、分散ユニットを使用して粉末をレーザー回折分光光度計に供給する。メジアン値X50は粒子の量の50％が入る粒子サイズを表す。Q(5.8)値は5.8μm未満のサイズである粒子の％を記載する。
測定装置：シンパテック社製レーザー回折分光光度計(HELOS)
ソフトウェア：WINDOX4
分散ユニット：RODOS/分散圧力：３バール
焦点距離：100mm〔測定範囲：0.9.....175μm〕
評価方法：HRLD (V 4)
b)  比表面積の測定
測定方法：粉末サンプルを異なる圧力で窒素雰囲気に暴露することにより比表面積を測定する。サンプルの冷却が窒素分子を粒子の表面に凝縮させる。凝縮された窒素の量を系中の圧力の低下により測定し、サンプルの表面を表面窒素要求及びサンプルの質量により計算する。
測定装置：ミクロメリチクス社製トリ・スター・マルチ・ポイントBET
加熱ステーション：ミクロメリチクス社製VacPrep 061
加熱：約12時間／40℃
【００１５】
分析パラメーター
サンプル管：1.27cm（1/2インチ）；フィルターロッド付き
分析方法：16ポイントBET表面測定
0.05〜0.20 p/p0
絶対圧トレランス：6.67hPa(5.0 mm Hg)
相対圧トレランス：5.0％
排気速度：66.67hPa/秒(50.0 mm Hg/秒)
排気閾値：13.33hPa(10.0 mm Hg)
排気時間：0.1時間
自由空間：低デュワー、ｔ：0.5時間
保持時間：20秒
最小平衡遅れ：600秒
吸着：窒素
c)  レーザー回折による液滴サイズの測定（Mieに従う）
測定装置：シンパテク社製レーザー回折分光光度計(HELOS)
ソフトウェア：WINDOX4
焦点距離：100mm〔測定範囲：0.9.....175μm〕
測定方法：ノズルを噴霧乾燥機から除去し、スプレーをレーザービームの中心の噴霧コーンの上1/3に置くことにより液滴サイズを測定する。測定を基準媒体としての水を用いてそれ以外は同じ条件下で周囲温度で行なう。
2)  噴霧パラメーターの例
例：(A)のアルコール溶液に適した噴霧パラメーター（NIRO噴霧乾燥機SDミクロ）
【００１６】
【表１】
2007502789.tif 000004
【００１７】
3)  上記例で得られた固体粒子の特性決定
例：
【００１８】
【表２】
2007502789.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の方法によりアルコール噴霧溶液から調製された、活性物質塩基(A)の微粒子の写真を示す。
【図２】本発明の方法によりアルコール噴霧溶液から調製された、活性物質塩基(A)の微粒子の写真を示す。
【図１】
2007502789.tif 000008
【図２】
2007502789.tif 000009
【国際調査報告】
2007502789.tif 000010
2007502789.tif 000011
2007502789.tif 000012
2007502789.tif 000013
2007502789.tif 000014
2007502789.tif 000015