(57)【要約】  芳香族化合物の選択的還元方法。本発明は、芳香族化合物の少なくとも１つのハロゲン置換芳香環の還元を防止し、同時にその芳香族化合物の少なくとも１つの官能基の還元を可能にする方法を提供する。本発明では、少なくとも１つのヒドロキシル基を、還元から保護すべき少なくとも１つのハロゲン置換芳香環に配置する。次いで、芳香族化合物を、少なくとも１種のアルカリ金属と、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコール中で、アルコールの窒素含有塩基に対する比が、ヒドロキシル基を有する芳香環が還元から保護され、同時に所望の官能基が還元される比で、反応させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族化合物の脱ハロゲン化を防止する方法であって、
該芳香族化合物の少なくとも１つのハロゲン置換芳香環を、該芳香族化合物の該少なくとも１つのハロゲン置換芳香環に位置する少なくとも１つのヒドロキシル基で保護すること；
該芳香族化合物を、少なくとも１種のアルカリ金属と、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコール中で反応させること；および、
該アルコールの該窒素含有塩基に対する比を、該少なくとも１つのハロゲン置換芳香環が脱ハロゲン化されない比に維持すること、
を含む方法。
【請求項２】
該少なくとも１種のアルカリ金属が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａおよびこれらの混合物からなる群から選択されるアルカリ金属を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該少なくとも１種の窒素含有塩基が、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンおよびこれらの混合物の群から選択される塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該アルコールの該窒素含有塩基に対する比が、約１：１ないし約１：４である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つのヒドロキシル基を、少なくとも１つの芳香環から除去することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つのハロゲン基を含む少なくとも１つの第１の芳香環および少なくとも１つの第２の芳香環を有する化合物を選択的に還元する方法であって、
該少なくとも１つの第１のハロゲン置換芳香環を、該少なくとも１つの第１のハロゲン置換芳香環に位置する少なくとも１つのヒドロキシル基で保護すること；
該化合物を、少なくとも１種のアルカリ金属と、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコールの存在下で反応させることにより、該少なくとも１つの第２の芳香環上の少なくとも１つの官能基を還元すること；および、
該窒素含有塩基の該アルコールに対する比を、該少なくとも１つの第１のハロゲン置換芳香環が還元されない比に維持すること、
を含む方法。
【請求項７】
該少なくとも１種のアルカリ金属が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａおよびこれらの混合物からなる群から選択されるアルカリ金属を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該少なくとも１種の窒素含有塩基が、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンおよびこれらの混合物の群から選択される塩基を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
該アルコールの該窒素含有塩基に対する比が、約１：１ないし約１：４である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
該少なくとも１つのヒドロキシル基を、該少なくとも１つの芳香環から、選択的還元後に除去することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
該少なくとも１つの第２の芳香環が、１,３−シクロヘキサジエンまたは１,４−シクロヘキサジエンに還元される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
該少なくとも１種の第２の芳香環が少なくとも１つのハロゲン基を含み、該少なくとも１つの第２の芳香環が脱ハロゲン化される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つのハロゲン基を含む少なくとも１つの第１の芳香環および少なくとも１つのハロゲン基を有する少なくとも１つの第２の芳香環を有する芳香族化合物の選択的脱ハロゲン化方法であって、
該少なくとも１つの第１の芳香環を、該少なくとも１つの第１の芳香環に位置する少なくとも１つのヒドロキシル基で保護すること；
該芳香族化合物を、少なくとも１種のアルカリ金属と、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコールの存在下で反応させることにより、該少なくとも１つの第２の芳香環を脱ハロゲン化すること；および、
該アルコールの該窒素含有塩基に対する比を、該少なくとも１つの第１の芳香環上の該少なくとも１つのハロゲン基が、該第１の芳香環上に保持される比に維持すること、
を含む方法。
【請求項１４】
該少なくとも１種のアルカリ金属が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａおよびこれらの混合物からなる群から選択されるアルカリ金属を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該少なくとも１種の窒素含有塩基が、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンおよびこれらの混合物の群から選択される塩基を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
該アルコールの該窒素含有塩基に対する比が、約１：１ないし約１：４である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
該少なくとも１つのヒドロキシル基を、該少なくとも１つの芳香環から、選択的脱ハロゲン化後に除去することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、芳香族化合物の選択的還元方法、より詳しくは、芳香環上のハロゲン基を、改変した溶解金属還元（dissolving metal reduction）条件下で選択的に保持する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
バーチ（Birch）還元としても知られる溶解金属還元反応は、化合物を還元するために使用され、それには芳香族化合物の１,３−シクロヘキサジエンまたは１,４−シクロヘキサジエンへの還元および脱ハロゲン化反応が含まれ、当分野で周知である。溶解金属還元は、重要な有機合成手段である。厳しい反応条件下で実施されるが、この還元は、例えば、芳香環の１,４−シクロヘキサジエン類または１,３−シクロヘキサジエン類への部分的還元などの有機合成で広く適用されてきた。溶解金属還元は芳香環またはオレフィン上の他の官能基も還元し、それにはＣ−Ｘ結合（ここで、Ｘはハロゲンである）のＣ−Ｈへのものが含まれる。
【０００３】
溶解金属還元は、窒素含有塩基、典型的にはアンモニアの存在下で、アルカリ金属と反応させることを含む。アルカリ金属は、典型的にはＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＣａである。反応は、例えばアルコール類およびそれらの混合物などの溶媒系において行う。溶解金属還元は、典型的には低温で実行する。
【０００４】
残念なことに、従来の溶解金属還元は、芳香環のみならず、存在するハロゲンおよび他の還元可能な官能基の還元ももたらす。溶解金属還元条件下でのハロゲン化芳香環上のＣ−Ｘ結合の保護は、これまでに示されていない。Ｃ−Ｘ結合の選択的保持は、溶解金属還元反応の範囲を大幅に広げるであろう。従って、芳香族化合物を選択的に還元するか、または脱ハロゲン化する方法を提供するのが望ましい。
【０００５】
発明の要旨
本発明の例示的態様は、芳香族化合物の選択的還元方法である。本発明は、芳香族化合物の少なくとも１つのハロゲン置換芳香環の還元を防止し、同時に芳香族化合物上の少なくとも１つの官能基の還元を可能にする方法を提供する。本発明では、少なくとも１つのヒドロキシル基を、還元から保護すべき少なくとも１つのハロゲン置換芳香環に配置する。次いで、芳香族化合物を、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコール中で、少なくとも１種のアルカリ金属と反応させ、同時にアルコールの窒素含有塩基に対する比を、ヒドロキシル基を有する少なくとも１つのハロゲン置換芳香環が還元から保護され、同時に所望の官能基が還元される比に維持する。
【０００６】
本発明の他の態様は、芳香族化合物を選択的に脱ハロゲン化する方法を提供することである。本発明は、芳香族化合物の少なくとも１つの芳香環上の少なくとも１つのハロゲンの除去を防止し、同時にその芳香族化合物からの少なくとも１つのハロゲンの除去を可能にする方法を提供する。本発明では、少なくとも１つのヒドロキシル基を、保持すべきハロゲンが結合している少なくとも１つの芳香環に配置する。次いで、芳香族化合物を、少なくとも１種の窒素含有塩基中で少なくとも１種のアルカリ金属と反応させ、ヒドロキシル基を有する芳香環が脱ハロゲン化から保護され、同時に所望のハロゲン基がその芳香族化合物から除去される温度で維持する。
【０００７】
これらの態様は、例示目的で提供されたにすぎず、決して本発明を限定することを意味しないことが理解される。
【０００８】
詳細な説明
芳香族化合物の選択的還元方法が提供される。芳香環の１,３−シクロヘキサジエンまたは１,４−シクロヘキサジエンへの部分的還元は、典型的には溶解金属還元の結果として起こる。本発明の創意に富む方法は、芳香族化合物の１つまたはそれ以上のハロゲン置換芳香環を還元から保護することを可能にする。芳香環は、保護すべき芳香環上の少なくとも１つのヒドロキシル基の存在により保護される。
【０００９】
反応は、溶解金属還元に穏やかな反応条件を必要とする。改変された金属還元は、アルカリ金属、典型的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはこれらの混合物を、還元剤として使用する。反応は、さらに窒素含有塩基、典型的にはアンモニアまたは低級アミン、および少なくとも１種のアルコールの存在を含む。適する低級アミンには、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。以下の溶媒／窒素塩基は、本発明に特に良好に適する：少なくとも１種のアルコールおよびアンモニアまたは少なくとも１種の低級アミン、または、少なくとも１種のアルコール、アンモニアまたは少なくとも１種の低級アミンおよび少なくとも１種の有機共溶媒の混合物。適する有機共溶媒には、ＴＨＦ、エーテルおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。溶解金属還元は、低温で、そして、保護芳香環の還元または脱ハロゲン化が防止される窒素含有塩基のアルコールに対する比で、実行される。現在好ましいアルコールの窒素含有塩基に対する比は、約１：１ないし約１：４である。
【００１０】
反応温度は、典型的には、約−３０℃またはそれより低く維持する。これらの反応条件下で、芳香環上の少なくとも１つのヒドロキシル基が、安定化を補助し、還元から環を、そして脱ハロゲン化からＣ−Ｘ結合を保護すると考えられる。ヒドロキシル基は、当分野で知られている任意の方法により、場合により還元反応後に除去し得る。
【００１１】
例示的な例では、還元すべき芳香族化合物を、低級アルコール、例えばエタノールに溶解し、約−３０℃かまたはそれより低い温度に冷却する。次いで、アンモニアガスを反応容器に不活性雰囲気下で凝縮させ、反応をＨＰＬＣ分析により追跡する。反応が実質的に完了したら、反応混合物を温め、中和し、水で希釈する。有機化合物を抽出し、洗浄し、蒸発させて生成物を得る。回収工程は、当分野で周知である。
【００１２】
本発明の方法は、保護すべき少なくとも１つの第１のハロゲン置換芳香環および還元すべき少なくとも１つの第２の芳香環を有する芳香族化合物に関わる有機合成で特に有用である。所望の還元は、第２の芳香環の１,４−シクロヘキシルジエンまたは１,３−シクロヘキシルジエンへのもの、少なくとも１つのハロゲンの除去（脱ハロゲン化）、他の官能基の還元またはこれらの組合せであり得る。
【００１３】
本方法は、少なくとも１つの第１のハロゲン置換芳香環の各々を、少なくとも１つのヒドロキシル基で最初に保護することを含む。ある種の化合物の合成では、所望の化合物の中間体は、既にヒドロキシル基を含んでいる。他の化合物では、当分野で周知の任意の方法により、ヒドロキシル基を付加する必要がある。次いで、芳香族化合物の第２の環を、その化合物を少なくとも１種のアルカリ金属と、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコールの存在下で反応させることにより還元する。ここで、アルコールの窒素含有塩基に対する比は、少なくとも１つの第１の芳香族化合物が還元されないようなものである。この温度は、典型的には−３０℃かまたはそれより低い。選択的還元の完了後、所望により化合物からヒドロキシル基を除去できる。
【００１４】
選択的還元は、次の反応で見られる。ここで、芳香環のハロゲンは、ヒドロキシル基により保護され、同時に他の芳香環は、１,４−シクロヘキサジエンに還元される：
【化１】
2007517798.tif 000002
【００１５】
選択的溶解金属還元は、次の反応で見られる。ここで、芳香環のハロゲンは、ヒドロキシル基により保護され、同時に他の芳香環は脱ハロゲン化される：
【化２】
2007517798.tif 000003
【００１６】
以下の実施例は、例示説明のみのために与えられ、決して本発明を限定することを意味しない。
【００１７】
実施例１
【化３】
2007517798.tif 000004
【００１８】
式Ｉ（４.５０ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。アンモニアガスを上記の溶液中に凝縮させ、体積２７５ｍＬとした。ＮａＯＥｔ（５.０５ｇ、５.５ｅｑ）を窒素下で添加した。ナトリウム金属を切片化し、追加的に溶液に添加した。反応混合物をその時間に亘り定期的にサンプル採取し、反応の進行をＨＰＬＣにより追跡した。サンプルを採り、ＮＨ４ＯＡｃ溶液にｐＨ＝８.５〜９.５で溶解した。ＨＰＬＣ分析によると、３.２５当量のナトリウムを添加した後、９５％より多い出発物質が式ＩＩに変換された。
【００１９】
反応を、１０℃に温め、ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２ＯによりｐＨ＝８.５〜９.５に中和し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮＨ４ＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）および水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をポンプで除いて、粘着物質４.１８ｇを得た。ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析の両方により、バーチ生成物（式ＶＩＩＩ）の脱塩素化副生成物に対する比が９２：８であると示された。
【００２０】
実施例ＩＩ
【化４】
2007517798.tif 000005
【００２１】
４−クロロレゾルシノール（２.８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェネチルアミン（３.０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（０.２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を参照化合物として添加した。反応混合物を−７０℃に冷却した。アンモニア（ガス）を−７０℃で冷却溶液に濃縮し、最終体積１００ｍＬとした。ｔ−ＢｕＯＫ（５.８４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。切り取ったリチウム金属屑を、時間に亘りその溶液に添加した。少量のアリコートをＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨ２ＰＯ４溶液にｐＨ＝８ないし８.５で溶解することにより、反応混合物を定期的にサンプル採取した。反応の進行をＨＰＬＣにより追跡した。ＨＰＬＣ分析によると、２.５当量のＬｉを添加した後、９８％の３−メトキシフェネチルアミンがそのバーチ還元生成物に変換され、一方２％のみの４−クロロレゾルシノールが脱塩素化された。
【国際調査報告】
2007517798.tif 000006
2007517798.tif 000007