(57)【要約】  本発明は、シグナル伝達阻害剤の組合せを利用することを含んでなる、癌を治療するための方法に関する。より具体的には、本発明は、マイトジェン刺激キナーゼシグナル伝達経路阻害剤といわゆる細胞周期阻害剤の組合せ、より具体的には、マイトジェン刺激キナーゼシグナル伝達阻害剤、より好ましくはＭＥＫ阻害剤とＣＤＫ阻害剤の組合せに関する。本発明の他の態様は、細胞傷害剤、緩和剤および抗血管新生剤のような標準の抗癌剤と上記組合せの追加の組合せに関する。最も具体的には、本発明は、ＭＥＫ阻害剤、最も好ましくは、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドと組み合わせた、選択的サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤である６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの組合せに関する。本発明には、上記活性剤のそれぞれのすべての塩、代謝産物、プロドラッグ、異性体および多形が含まれる。上記の組合せは、炎症と、癌および再狭窄のような細胞増殖性疾患を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常な細胞増殖をそのような治療の必要な患者において治療するための方法であって、選択的ＣＤＫ阻害剤のある量と１以上のシグナル伝達阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここで選択的ＣＤＫ阻害剤とシグナル伝達阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、前記方法。
【請求項２】
選択的ＣＤＫ−４阻害剤、ＣＤＫ−６阻害剤またはＣＤＫ−４／６阻害剤のある量と１以上のシグナル伝達阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここで選択的ＣＤＫ−４阻害剤、ＣＤＫ−６阻害剤またはＣＤＫ−４／６阻害剤とシグナル伝達阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量と１以上のシグナル伝達阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここで選択的ＣＤＫ−４／６阻害剤とシグナル伝達阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量とＭＥＫ阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤とＭＥＫ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量とＭＥＫ阻害剤：２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドのある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤とＭＥＫ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量とＭＥＫ阻害剤：Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドのある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ−４／６阻害剤とＭＥＫ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量とＲａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤からなる群より選択されるシグナル伝達阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤とシグナル伝達阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量と、ＢＡＹ４３−９００６、ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、Ｒａｄ００１またはＡｒｒｙ  １４２８８６からなる群より選択されるＲａｆキナーゼまたはｍＴＯＲ阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤とＲａｆキナーゼまたはｍＴＯＲ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量と、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｅｒｂＢ阻害剤、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤およびＩＧＦ１−Ｒ阻害剤からなる群より選択される１以上のシグナル伝達阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤とシグナル伝達阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量と、ＣＰ−８６８，５９６、ＳＴ−１５７１、ＰＴＫ−７８７、ＰＫＣ−４１２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、ＣＩ−１０３３、ＣＰ−５４７，６３２、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＰＫＣ４１２およびＡｖａｓｔｉｎ（ベバシツマブ）からなる群より選択されるＰＤＧＦＲ、ｅｒｂＢ、またはＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤とＰＤＧＦＲ、ｅｒｂＢまたはＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
異常な細胞増殖をそのような治療の必要な患者において治療するための方法であって、ＣＤＫ４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量と多標的指向キナーゼ阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤と多標的指向阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、前記方法。
【請求項１２】
ＣＤＫ阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのある量と多標的指向キナーゼ阻害剤：ＳＵ１１２４８またはＧｌｅｅｖｅｃのある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここでＣＤＫ４／６阻害剤と多標的指向阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖を治療するのに療法的に有効である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、血小板由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、インターフェロン、および生物学的応答調節剤からなる群より選択される１以上の追加の療法剤を該患者へ投与することをさらに含んでなる、請求項１、５または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシル尿素、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、アドリアマイシン、ブレオマイシン、インターフェロン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）、およびＣａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）からなる群より選択される１以上の追加の療法剤を該患者へ投与することをさらに含んでなる、請求項１、５または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたはそのイセチオン酸塩のある量と、チロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｅｒｂＢ阻害剤、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ｎ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤および多標的指向キナーゼ阻害剤からなる群より選択される１以上のシグナル伝達阻害剤のある量を含んでなる医薬組合せ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達阻害剤の組合せを利用することを含んでなる、癌を治療するための方法に関する。より具体的には、本発明は、マイトジェン刺激キナーゼシグナル伝達経路阻害剤といわゆる細胞周期阻害剤の組合せ、より具体的には、マイトジェン刺激キナーゼシグナル伝達阻害剤、より好ましくはＭＥＫ阻害剤とＣＤＫ阻害剤の組合せに関する。本発明の他の態様は、細胞傷害剤、緩和剤および抗血管新生剤のような標準の抗癌剤と上記組合せの追加の組合せに関する。最も具体的には、本発明は、ＭＥＫ阻害剤、最も好ましくはＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドと組み合わせた、選択的サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤である６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの組合せに関する。本発明には、上記活性剤のそれぞれのすべての塩、代謝産物、プロドラッグ、異性体および多形が含まれる。上記の組合せは、炎症と、癌および再狭窄のような細胞増殖性疾患を治療するのに有用である。
【０００２】
細胞周期阻害剤は、細胞周期の進行を制御するシグナル伝達キナーゼの重要なゲートキーパーである。細胞周期阻害剤には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫ）、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤およびＣＨＫ１阻害剤が含まれる。本発明の好ましい細胞周期阻害剤は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼと関連のセリン／トレオニンプロテインキナーゼは、細胞の分裂および増殖を調節するのに必須の機能を担う重要な細胞酵素である。サイクリン依存性キナーゼの触媒単位は、サイクリンとして知られる調節サブユニットにより活性化される。少なくとも１６の哺乳動物サイクリンが同定されてきた（Ｄ．Ｇ．ＪｏｈｎｓｏｎおよびＣ．Ｌ．Ｗａｌｋｅｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９９）３９：２９５−３１２）。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６と、おそらくはＣＤＫ３およびＣＤＫ７が含まれる他のヘテロ二量体は、細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリン／ＣＤＫヘテロ二量体の追加の機能には、転写、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスの調節が含まれる（Ｄ．Ｏ．Ｍｏｒｇａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１３２６１−１３２９１）。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、癌を治療するのに有用であることが実証されてきた。サイクリン依存性キナーゼの増加した活性または一過的に異常な活性化は、ヒト腫瘍の発症をもたらすことが示されている（Ｃ．Ｊ．Ｓｈｅｒｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７４：１６７２−１６７７；Ｍ．Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００１，１，２２２−２３１、およびＣ．Ｊ．Ｓｈｅｒｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２，２，１０３−１１２）。実際、ヒト腫瘍の発症は、通常、ＣＤＫタンパク質そのものまたはそれらの調節因子のいずれかの改変と関連している（Ｃ．Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９５）１４７：５４５−５６０；Ｊ．Ｅ．ＫａｒｐおよびＳ．Ｂｒｏｄｅｒ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９５）１：３０９−３２０；Ｍ．Ｈａｌｌら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９６）６８：６７−１０８）。ｐ１６およびｐ２７のような、ＣＤＫの天然に存在するタンパク質阻害剤は、肺癌細胞系においてｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖阻害を引き起こす（Ａ．Ｋａｍｂ，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９８）２２７：１３９−１４８）。ある種のＣＤＫ阻害剤は、正常な非形質転換細胞の細胞周期進行を阻害するその能力により、化学保護剤として有用であることも示された（Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２０００）９２：１９９９−２００８）。現在、いくつかのＣＤＫ阻害剤が製薬企業により評価中であるが、商業使用を承認されたものはまだ１つもない（Ｐ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００１）４：６２３−６３４；Ｄ．Ｗ．ＦｒｙおよびＭ．Ｄ．Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔ．（２０００）２：４０−５９；Ｋ．Ｒ．ＷｅｂｓｔｅｒおよびＤ．Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２０００）５：４５−５９；Ｔ．Ｍ．Ｓｉｅｌｅｃｋｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３：１−１８；Ｐ．Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００１，４，６２３−６３４；Ｋ．Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，５，４５−５９；および、Ｄ．Ｆｒｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．２０００，２，４０−５９。
【０００５】
選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が、すべての目的のためにそのまま参照により本明細書に組み込まれる、共通譲渡された国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０３／０００５９（２００３年１月１０日出願）（’０５９出願）に開示されている。この’０５９出願は、特に強力で選択的なＣＤＫ４／６阻害剤、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【０００６】
【化１】
2007530654.tif 000002
【０００７】
を開示する。
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、好ましくは、イセチオン酸塩として投与される。１つの好ましいイセチオン酸塩は、Ａ型のモノイセチオン酸塩を含む。別の好ましいイセチオン酸塩は、多形Ｂ型の塩である。別の好ましいイセチオン酸塩は、Ｄ型の多形塩である。
【０００８】
標準の酵素アッセイにおいて、式１の化合物は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ２阻害について（２５℃で）それぞれ０．０１１μＭおよび＞５μＭのＩＣ５０濃度を明示する。標準のＣＤＫ４およびＣＤＫ２アッセイのＩＣ５０定量についての考察に関しては、Ｄ．Ｗ．Ｆｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）１６６１７−１６６２３を参照のこと。      
【０００９】
本発明は、細胞周期阻害剤と他のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）との組合せへ主に向けられる。本明細書に使用するＳＴＩは、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。そのようなシグナル伝達阻害剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる。そのような阻害剤には、ＭＥＫ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｅｒｂＢ阻害剤、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、および多標的指向キナーゼ阻害剤が含まれる。「Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（シグナル伝達）」Ｇｏｍｐｅｒｔｓ，ＫｒａｍｅｒおよびＴａｔｈａｍ，アカデミック・プレス、エルセヴィエ・サイエンス（２００２）を参照のこと。
【００１０】
腫瘍において、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、マイトジェンシグナルを形質膜から核へシグナル伝達するのに単独で最も重要な経路であると考えられている。活性化Ｒａｆは、リン酸化により、シグナル伝達キナーゼのＭＥＫ１およびＭＥＫ２（ＭＥＫ１／２）を活性化する。これらは、トレオニンとチロシンの両方のリン酸化によりＥＲＫファミリーキナーゼ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を活性化する二元特異性キナーゼである。ＥＲＫ活性化は、リボソームＳ９キナーゼとｃ−Ｆｏｓ、ｃ−Ｊｕｎおよびｃ−Ｍｙｃのような転写因子のリン酸化および活性化をもたらし、増殖に関与するいくつかの遺伝子のスイッチング・オンをもたらす。ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびＶＥＧＦのような多様な増殖因子は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を介してシグナルを伝播する。さらに、ｒａｓ癌原遺伝子における突然変異は、この経路の構成的な活性化をもたらす場合がある。Ｒａｓ遺伝子は、ヒト癌のほぼ３０％で突然変異していて、ｒａｓ突然変異の頻度は、結腸癌と膵臓癌で特に高い（それぞれ、５０％と９０％）。様々なマイトジェン因子から下流の位置にあるために、ＭＥＫ１および２は、形質膜から核への増殖シグナルの伝達において中心的な役割を有する。このことにより、これらのタンパク質は、その阻害がいくつかの異なるシグナル伝達経路を妨害する可能性があるので、癌療法の重要な標的になる。故に、ＭＥＫ阻害剤は、限定されないが、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、および膵臓癌のような広範囲の癌に対して有効であるかもしれない。
【００１１】
ＣＩ−１０４０としても知られる２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドは、両方のＭＥＫアイソフォーム、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の強力できわめて選択的な阻害剤である。ＣＩ−１０４０によるＭＥＫ活性の阻害は、リン酸化ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のレベルの有意な減少をもたらす。この減少により、培養とマウスの両方において、Ｇ１ブロックがもたらされて、腫瘍細胞の増殖が抑えられる。ＣＩ−１０４０は、結腸および膵臓の起源のものが含まれる、広範囲の腫瘍種に対する抗癌活性を示した（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ  Ｊ．ら，「ＭＡＰキナーゼ経路の妨害は、結腸腫瘍の増殖をｉｎ  ｖｉｖｏで抑制する（Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）」Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９９９；５：８１０−１６；および、Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ  ＪＳ，「ＣＩ−１０４０の前臨床薬理の要約（Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＣＩ−１０４０）」ＲＲ７００−００１５６．２０００年６月２７日）。
【００１２】
ＣＩ−１０４０は、ＣＩ−１０４０の作製法、それを剤形へ製剤化する方法、並びに乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌および膵臓癌のような固形腫瘍の慢性経口治療にそれを使用する方法のその教示のために参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９９／０１４２６に記載されている。ＣＩ−１０４０はまた、敗血症ショックの治療または予防における使用について、米国特許第６，２５１，９４３号に記載されている。
【００１３】
Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドは、強力できわめて選択的なＭＥＫ１／２の阻害剤であり、これは、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化を有意に阻害する。Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドは、それを作製する方法、それを剤形へ製剤化する方法、並びに乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌および膵臓癌のような固形腫瘍の慢性経口治療にそれを使用する方法のその教示のために参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ０２／０６２１３に開示されている。それは、その先行品、ＣＩ−１０４０より強力で、代謝的により安定である。
【００１４】
発明の概要
本発明は、異常な細胞増殖、好ましくは癌をそのような治療の必要な患者、好ましくはヒトにおいて治療するための方法に関し、該方法は、細胞周期阻害剤のある量と１以上（好ましくは１〜３、より好ましくは１または２、最も好ましくは１）のシグナル伝達阻害剤のある量の組合せを該患者へ投与することを含んでなり、ここで細胞周期阻害剤とシグナル伝達阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。細胞周期阻害剤には、ＣＤＫ阻害剤、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤またはＣＨＫ１阻害剤が含まれる。好ましくは、細胞周期阻害剤は、選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ−４／６阻害剤である。最も好ましくは、前記選択的ＣＤＫ−４／６阻害剤は、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００１５】
本明細書に使用するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、既知のサイクリン依存性キナーゼのいずれか、最も好ましくはＣＤＫ４／６の活性を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。好ましいＣＤＫ４／６阻害剤は、国際特許公開公報ＷＯ０３／０６２２３６（２００３年７月３１日公開）と米国特許出願６０／４８６，３５１（２００３年７月１１日出願）および６０／４４０，８０５（２００３年１月１７日出願）に記載されている。そのような阻害剤の例には：８−シクロペンチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、８−シクロペンチル−６−エチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、８−シクロペンチル−７−オキソ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル塩酸塩、６−アミノ−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、６−ブロモ−８−シクロヘキセル−２−（ピリジン−２−イル−アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、８−シクロペンチル−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、８−シクロペンチル−６−イソブトキシ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、６−ベンジル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、８−シクロペンチル−６−ヒドロキシメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩、２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド、４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、１−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、３−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブト−２−エン酸エチルエステル、４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド、４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、１−［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、３−［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブト−２−エン酸エチルエステル、４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−シクロペンチルアミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド、４−シクロペンチルアミノ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、４−シクロペンチルアミノ−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、｛２−［５−（ビス−メトキシメチル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル｝−メタノール、１−［４−ベンジルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、４−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ペント−３−エン−２−オン、４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、５−ニトロ−Ｎ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド、４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、５−ブロモ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、［４−アミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、１−［４−アミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、［６−（５−アセチル−４−アミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸、４−シクロペンチルアミノ−２−（４−ヒドロキシメチル−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン、２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド、４−シクロペンチルアミノ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、４−シクロペンチルアミノ−２−（４，６−ジクロロ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、２−（２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール、１−［４−フェニルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、４−［４−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ペント−３−エン−２−オン、４−［５−シアノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、２−（４−アミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソニコチン酸、４−アミノ−６−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド、５−ヨード−Ｎ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ−［５−ブロモ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アクリルアミド、Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５−プロプ−１−イニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、［６−（４−アミノ−５−プロペニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸、５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（４，６−ジクロロ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−ブロモ−Ｎ４−フェニル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、３−［５−ブロモ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタノール、Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ
２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−［６−（５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−５−ホルミル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−［６−（５−アセチル−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、４−［６−（６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−シクロペンチル−ピリミジン−４，６−ジアミン、４−｛６−［４−シクロペンチルアミノ−５−（１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、１−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２，４−ジアミン、４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチノニトリル、Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２，４−ジアミン、４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒド、４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル、４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル、［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール、１−［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エタノン、３−［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ブト−２−エン酸エチルエステル、（５−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、（８−シクロペンチル−７−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−プテリジン−７−オン、３−アセチル−１−シクロペンチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン、１−シクロペンチル−３−エチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、１−シクロペンチル−３−エチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、（９−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−［９−イソプロピル−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−エタノール、Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキセル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、２−［９−イソプロピル−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−［１−イソプロピル−４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−エタノール、Ｎ６−（４−アミノ−シクロヘキセル）−１−シクロペンチル−Ｎ４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、２−［１−イソプロピル−４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、５−シクロペンチル−７−（１−ヒドロキシ−エチル）−８−メチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、５−シクロペンチル−８−メチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、［５−（１，１−ジオキソ−１Ｉ６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−３−メトキシ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−アミン、（２−エチル−４−イソプロピル−３−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−ピリジン−２−イル−アミン、（２，４−ジイソプロピル−３−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−アミン、［４−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、［４−（５−エチル−２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、［５−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、および５−フルオロ−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンが含まれる。注目の他のＣＤＫ阻害剤には、ＡＧ−２４３２２、Ｒ−ロスコビチン、ＣＹＣ２０２（ＣＤＫ２選択阻害剤）、フラボピリドール（ＮＳＣ６４９８９０，ＨＭＲ１２７５）（非選択的ＣＤＫ阻害剤）、ＮＵ６１０２（ＣＤＫ１／２選択阻害剤）、アルステルパウロン（ａｌｓｔｅｒｐａｕｌｌｏｎｅ）（ＣＤＫ１／Ｂ阻害剤）、インジルビン−３’−モノオキシム（ＣＤＫ１／Ｂ／５阻害剤）、ＢＭＳ３８７０３２（ＣＤＫ（１／Ｂ）（２／Ｅ）（４／Ｄ）阻害剤）および７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１，ＮＳＣ６３８８５０）が含まれる。他の特定のＣＤＫ阻害剤は、ＥＰ１２５０３５３、ＷＯ０２／９６８８８、ＷＯ０３／０７６４３７、ＷＯ０３／７６４３６、ＷＯ０３／７６４３４、ＷＯ０１／６４３６８；米国仮特許出願番号６０／４９１，４７４および仮特許出願番号６０／４９１，４７４に記載されている。
【００１６】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、ＣＤＫタンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。アップレギュレーションには：ｐ１６またはＣＤＫ４／６の突然変異を発現することの下で、ＣＤＫ４／６またはサイクリンＤを過剰発現することが含まれる。Ｄ．Ｆｒｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．２０００，２，４０−５９を参照のこと。
【００１７】
本明細書に使用されるシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）は、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。当業者は、このように定義されるＳＴＩには、増殖因子およびマイトジェン刺激キナーゼシグナル伝達経路阻害剤が含まれることを理解されよう。そのような阻害剤には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子も含まれる。本明細書に記載されるシグナル伝達阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、二元特異性キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｂｃ１２阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＭＤＭＺ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤およびＨｓｐ９０阻害剤を含む。
【００１８】
本発明の１つの態様は、ＭＥＫ阻害剤のような二元特異性キナーゼ阻害剤のある量と細胞周期阻害剤の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤および二元特異性キナーゼ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。
【００１９】
二元特異性キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２のような多数のチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼの活性を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような最も好ましいＭＥＫ阻害剤の例には、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドとＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドが含まれる。２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドとＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドは、選択的ＭＥＫ１およびＭＥＫ２阻害剤である。選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＫＫ３、ＥＲＫ、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼ、およびＣ−ｓｒｃのような他の酵素を実質的に阻害することなく、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を阻害する化合物である。
【００２０】
本発明の最も好ましい態様は、ＣＤＫ阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとＭＥＫ阻害剤の組合せへ向けられ、ここでこの細胞周期阻害剤とＭＥＫ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。
【００２１】
本発明によるＭＥＫ阻害剤の例には、限定されないが、以下のＰＣＴ公開公報：ＷＯ９９／０１４２６、ＷＯ９９／０１４２１、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４２０２２、ＷＯ００／４１９９４、ＷＯ００／４２０２９、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ０１／６８６１９、およびＷＯ０２／０６２１３に開示されるＭＥＫ阻害剤が含まれる。
【００２２】
本発明の別のＭＥＫ阻害剤の態様には、化合物：１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエン（Ｕ−０１２６）が含まれる。
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、ＭＥＫタンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。
【００２３】
本発明の別の好ましい態様において、ＣＤＫ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤のある種の低分子組合せを、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃ２２５）のような抗体ＳＴＩと、そしてＩｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）およびＴａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）のような低分子ＳＴＩと追加的に組み合わせてよい。
【００２４】
本発明の別の態様は、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（複数）（好ましくは、１つの阻害剤）のある量と、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。より好ましくは、そのようなセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤が含まれる。
【００２５】
本発明の別の態様は、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、（最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とＲａｆキナーゼ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＲａｆキナーゼ阻害剤は、Ｒａｆタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の好ましい例は、ＢＡＹ４３−９００６である。他のＲａｆキナーゼ阻害剤には、ＷＯ０３／６８２２３（２００３年８月２１日公開）、ＷＯ０３／８２２７２（２００３年１０月９日公開）、ＷＯ０３／２２８４０（２００３年３月２０日公開）、ＷＯ０３／２２８３８（２００３年３月２０日公開）、ＷＯ０３／２２８３７（２００３年３月２０日公開）、ＷＯ０３／２２８３６（２００３年３月２０日公開）、およびＷＯ０３／２２８３３（２００３年３月２０日公開）に記載されるものが含まれる。
【００２６】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、Ｒａｆタンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。特別な態様において、Ｒａｆの発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値尺度で、＋２または＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００２７】
本発明の別の態様は、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）とＡｋｔ阻害剤の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とＡｋｔ阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＡｋｔ阻害剤は、Ａｋｔタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのようなＡｋｔ阻害剤の例には、ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ１３７９２５１と、国際特許公開公報ＷＯ０３／８６４０３、ＷＯ０３／８６３９４およびＷＯ０３／８６２７９（いずれも２００３年１０月２３日公開）に記載される化合物が含まれる。
【００２８】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、Ａｋｔタンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。特別な態様において、Ａｋｔの発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値尺度で、＋２または＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００２９】
本発明の別の態様は、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）とｍＴＯＲ阻害剤の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、ラパマイシン類、好ましくはラパマイシン、ＣＣＩ７７９、Ｒａｄ００１およびＡｒｒｙ１４２８８６が含まれる。
【００３０】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、ｍ−ＴＯＲタンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。特別な態様において、ｍ−ＴＯＲの発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値尺度で、＋２または＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００３１】
本発明の別の態様は、チロシンキナーゼ阻害剤（複数）（好ましくは、１つの阻害剤）のある量と細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤（複数）の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。より好ましくは、そのようなチロシンキナーゼ阻害剤には、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｅｒｂＢ阻害剤，ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＴＧＦβＲ、ＳｒｃおよびＩＧＦ１−Ｒ阻害剤が含まれる。
【００３２】
本発明の態様は、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤は、ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃが含まれる。
【００３３】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。特別な態様において、ｂｃｒ−ａｂｌの発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値尺度で、＋２または＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００３４】
本発明の別の態様は、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とＰＤＧＦＲ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とＰＤＧＦＲ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＰＤＧＦＲ阻害剤は、ＰＤＧＦＲタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、ＣＰ−８６８，５９６、ＳＴ−１５７１、ＰＴＫ−７８７およびＰＫＣ−４１２が含まれる。ＰＤＧＦＲ阻害剤には、米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示されて特許請求される化合物；並びに、以下の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）；６０／４０６５２４（２００２年８月２８日出願）および６０／４１７０７４（２００２年１０月８日出願）に開示されて特許請求される化合物が含まれる。ＰＤＧＦＲ阻害剤は、国際特許公開公報ＷＯ２００１／４０２１７（２００１年６月７日公開）にも開示されて特許請求される。
【００３５】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、ＰＤＧＦＲ受容体をアップレギュレートする癌の治療を含む。特別な態様において、ＰＤＧＦＲの発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値尺度で、＋２または＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００３６】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ阻害剤（好ましくは、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とｃ−Ｋｉｔ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここでＣＤＫ阻害剤とｃ−Ｋｉｔ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するｃ−Ｋｉｔ阻害剤は、ｃ−Ｋｉｔタンパク質を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、国際特許公開公報ＷＯ０３／０２８７１１（２００３年４月１０日公開）およびＷＯ０３／００２１１４（２００３年１月９日公開）に記載される化合物が含まれる。
【００３７】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、ｃ−Ｋｉｔタンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。特別な態様において、ｃ−Ｋｉｔの発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値尺度で、＋２または＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００３８】
本発明の別の態様は、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とｅｒｂＢ阻害剤（ｅｒｂＢ−１阻害剤、ｅｒｂＢ−２阻害剤またはｅｒｂＢ１／ｅｒｂＢ２阻害剤が含まれる）のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とｅｒｂＢ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するｅｒｂＢ阻害剤は、ｅｒｂＢタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのようなｅｒｂＢ、ｅｒｂＢ２またはｅｒｂＢ１／ｅｒｂＢ２阻害剤の例には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドおよびＣＩ−１０３３、好ましくはＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドおよびＣＩ−１０３３、より好ましくはＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドが含まれる。ｅｒｂＢ２受容体阻害剤には、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、ＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、テキサス州ウッドランズ、アメリカ）および２Ｂ−１（カイロン）のような化合物が含まれる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ０３／５０１０８（２００３年６月１９日公開）、ＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月２７日公開）、ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）および米国特許第６．２８４，７６４号（２００１年９月日発行）に記載されるものが含まれ、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、米国仮特許出願番号６０���１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）と米国仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）にも記載されていて、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（武田薬品）およびＧＷ−５７２０１６（グラクソウェルカム）が含まれる。汎ｅｒＢＢ阻害剤（ｐａｎ−ｅｒＢＢ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ｅｒｂＢ１とｅｒｂＢ２に有効である）は、米国特許第５，４６４，８６１号（１９９５年１１月１７日発行）、５，６５４，３０７号（１９９７年８月５日発行）、６，３４４，４５９号（２００２年２月５日発行）、６，１２７，３７４号（２０００年１０月３日発行）、６，１５３，６１７号（２０００年１１月２８日発行）、６，３４４，４５５号（２００２年２月５日発行）、６，６６４，３９０号（２００３年１２月１６日発行）、および国際特許公開公報ＷＯ０２／００６３０（２００２年１月３日公開）に記載されている。
【００３９】
当業者は、歴史的に、抗癌剤が特定の腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、結直腸癌、頚部癌、急性白血病、および胃癌に使用されてきたことを理解されよう。本発明の組合せは、ある症例では特定のキナーゼの過剰発現が含まれる、癌の分子的な基礎の新たな理解へ向けられる。癌性状態では、単一のキナーゼがアップレギュレートされているかまたは過剰発現されていることがあり得るが、本発明者は、１つの経路の抑制を他のキナーゼ経路の抑制により補填することが驚くほど有効であることを発見した。従って、本発明のなお別の側面において、本発明の方法は、ｅｒｂＢ２タンパク質をアップレギュレートする癌の治療を含む。特別な態様において、ｅｒｂＢ２の発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値尺度で、＋２または＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００４０】
本発明の組合せに特に好ましいｅｒｂＢ２化合物には、以下の化合物：
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素；  ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−エチル−尿素と、上記化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の１以上が含まれるものが含まれる。
【００４１】
本発明の別の好ましい態様において、ＣＤＫ阻害剤およびｅｒｂＢ阻害剤のある種の低分子組合せを、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘのような抗体ＳＴＩと、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）およびＴａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）のような低分子ＳＴＩと追加的に組み合わせてよい。
【００４２】
本発明の別の態様は、細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ＶＥＧＦＲタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、ＣＰ−５４７，６３２（３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド塩酸塩）、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＡＧ−１３７３６、ＡＧ−２８２６２およびＰＫＣ４１２が含まれる。好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（以前は、スジェン社、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、アメリカ。現在は、ファイザー社）とＣＰ−５４７，６３２が含まれる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載され、このいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。ＷＯ０１／０２３６９（２００１年１月１１日公開）；米国仮特許出願番号６０／４９１，７７１（２００３年７月３１日出願）；米国仮特許出願番号６０／４６０，６９５（２００３年４月３日出願）；およびＷＯ０３／１０６４６２Ａ１（２００３年１２月２４日公開）。ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、国際特許公開公報ＷＯ９９／６２８９０（１９９９年１２月９日公開）、ＷＯ０１／９５３５３（２００１年１２月１３日公開）、およびＷＯ０２／４４１５８（２００２年６月６日公開）に開示される。いくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ社、ワシントン州カークランド、アメリカ）；Ａｖａｓｔｉｎ（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、ジェネンテク社、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）；および、アンジオザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州ボルダー）およびカイロン（カリフォルニア州エメリヴィル）からの合成リボザイム）である。
【００４３】
本発明の別の態様は、増殖因子シグナル伝達の阻害剤のある量と細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤と増殖因子の阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。増殖因子シグナル伝達の阻害剤の例には、低分子とモノクローナル抗体が含まれる。そのような抗体は、受容体へ結合しても、増殖因子へ結合してもよい。Ａｖａｓｔｉｎは、増殖因子へ結合して、受容体へのその結合を妨げるモノクローナル抗体の例である。
【００４４】
本発明の別の態様は、脂質キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｂｃ１２阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＭＤＭＺ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤およびＨｓｐ９０阻害剤からなる群より選択される阻害剤と細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤と脂質キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｂｃ１２阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＭＤＭＺ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤またはＨｓｐ９０阻害剤の阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。より好ましくは、そのような他のキナーゼ阻害剤には、Ｈｓｐ９０阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、ＴＧＦβ−Ｒ阻害剤、Ｃｈｋ１阻害剤、Ｗｅｅ１阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＤＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤およびｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤が含まれる。
【００４５】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ阻害剤（好ましくは、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とＨｓｐ９０阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここでＣＤＫ阻害剤とＨｓｐ９０阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＨｓｐ９０阻害剤は、Ｈｓｐ９０タンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、国際特許公開公報ＷＯ０３／０８９００６；ＷＯ０３／０４１６４３；およびＷＯ０２／０３６１７１に記載される化合物が含まれる。
【００４６】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ阻害剤（好ましくは、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とＫ−Ｒａｓ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここでＣＤＫ阻害剤とＫ−Ｒａｓ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＫ−Ｒａｓ阻害剤は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、米国特許第６，４３６，７００号；および米国特許公開公報２００３０１５３５２１に記載されるものが含まれる。
【００４７】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ阻害剤（好ましくは、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とＰＩ３キナーゼ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とＰＩ３キナーゼ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＰＩ３キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３タンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、ＷＯ０１／８１３４６；ＷＯ０１／５３２６６；およびＷＯ０１／８３４５６が含まれる。米国特許出願番号１０／７３０，６８０（２００３年１２月８日出願）；米国特許出願番号１０／７４３，８５２（２００３年１２月２２日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７５，９７０（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７５，９９２（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７６，０７３（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７６，２５１（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７５，９７１（２００３年６月５日出願）；および米国仮特許出願番号６０／４７６，０５７（２００３年６月５日出願）。
【００４８】
本発明の別の態様は、多標的指向キナーゼ阻害剤のある量と細胞周期阻害剤（好ましくは選択的ＣＤＫ阻害剤、より好ましくは選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、最も好ましくは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤と多標的指向キナーゼ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記異常な細胞増殖、好ましくは癌を治療するのに療法的に有効である。より好ましくは、そのような多標的指向キナーゼ阻害剤には、上記のキナーゼ経路のいずれに対しても多重活性のある阻害剤が含まれる。そのような多標的指向キナーゼ阻害剤の１つの態様は、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよびＦＧＦＲに対して活性のある（ＳＵ１１２４８のような）薬剤である。そのような多標的指向キナーゼ阻害剤の別の態様は、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔおよびｂｒｃ−ａｂｌに対して活性のある（Ｇｌｅｅｖｅｃのような）薬剤である。
【００４９】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ阻害剤（好ましくは、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）のある量とＡｕｒｏｒａ阻害剤のある量の組合せへ向けられ、ここで細胞周期阻害剤とＡｕｒｏｒａ阻害剤の量は、全体として服用されるとき、前記癌を治療するのに療法的に有効である。本明細書に使用するＡｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤は、Ａｕｒｏｒａタンパク質の機能を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような阻害剤の例には、国際特許公開公報ＷＯ０３／１０６４１７；ＷＯ０３／１０５８５５；ＷＯ０３／９９２１１；ＷＯ０３／７９９７３；およびＷＯ０３／３１６０６に記載されるものが含まれる。
【００５０】
先述の特許、特許出願，特許公開公報および仮特許出願のそれぞれは、そこに記載されるすべての選択物、態様、種（ｓｐｅｃｉｅｓ）および亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）を含めて、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本発明はまた、他のＳＴＩ、具体的には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｅｒｂＢ阻害剤、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤およびＩＧＦ１−Ｒ阻害剤とＭＥＫ阻害剤のある種の新規組合せへ向けられる。
【００５２】
本発明の組合せ（即ち、他のＳＴＩと細胞周期阻害剤、およびＳＴＩとＭＥＫ阻害剤の組合せ）は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、ホルモン剤、植物由来抗腫瘍剤、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ阻害剤（カンプトテシン誘導体のような）、抗体、免疫作用剤（インターフェロンのような）、および／または生物学的応答調節剤からなる群より選択される１以上の追加の抗癌療法剤を投与することをさらに含む。
【００５３】
アルキル化剤には、限定されないが：ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、シクロホスファミド、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、テモゾロミド、チオテパおよびラニムスチンが含まれる。白金配位性アルキル化化合物には、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトルプラチンが含まれる。
【００５４】
代謝拮抗薬には、限定されないが：５−アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、ドキシフルリジン、エフロールニチン、エノシタビン、エチニルシチジン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンとの組合せ、ロイコボリン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、フルダラビン、ＴＳ−１、ゲンシタビン、メトトレキセート、メルファラン、６−メルカプトプリン、メルカプトプリン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、ジナトリウムプレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、リボシド、テガフール、トリアピン、トリメトレキセート、ＵＦＴ、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような、ヨーロッパ特許出願番号２３９３６２に開示される好ましい代謝拮抗薬の１つが含まれる。
【００５５】
抗生物質には、限定されないが：アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプレオマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが含まれる。
【００５６】
本発明には、ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラントのような抗エストロゲン、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）およびこれらの組合せのような抗アンドロゲンと一緒の本発明の組合せの使用も考慮される。
【００５７】
植物由来抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）およびパクリタキセルより選択されるものが含まれる。
細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エクサテカン、ジマテカン、ルルトテカン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピザントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、およびトポテカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される１以上の薬剤が含まれる。
【００５８】
免疫作用剤には、インターフェロンと多数の他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリツマブ、デニロイキン、ゲンツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、サイマラシン、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペンツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅが含まれる。
【００５９】
生物学的応答調節剤は、生きている生物の防御機構、または組織細胞の生存、成長、または分化のような生物学的応答を修飾して、抗腫瘍活性を有するようにそれらを指向させる薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
【００６０】
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトザントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、ＴＬＫ−２８６またはトレチノインが含まれる。
【００６１】
非キナーゼ抗血管新生剤は、本発明の非キナーゼ組合せと組み合わせることができる別の重要な活性剤である。抗血管新生剤には、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤のようなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤とＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤が含まれ、本明細書に記載の方法および医薬組成物においてＳＤＩの上記組合せとともに使用可能である。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、ヨーロッパ特許出願番号９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、ヨーロッパ特許公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願番号９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、およびヨーロッパ特許公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されていて、このいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる．好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有さないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテアーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００６２】
本発明の化合物との組合せにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０と、以下のリストに引用する化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エクソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エクソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドと、前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６３】
他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スルアラミン、ウクラインおよびＶｉｔａｘｉｎが含まれる。
【００６４】
本発明の組合せはまた、限定されないが、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体のような、抗腫瘍免疫応答を高めることが可能な薬剤、およびＣＴＬＡ４を遮断することが可能な他の薬剤；および、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤、例えば上記の「背景技術」セクションに引用される参考文献に記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が含まれる、異常な細胞増殖または癌を治療するのに有用な他の薬剤とともに使用可能である。本発明に使用可能である特異的なＣＴＬＡ４抗体には、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６８２，７３６号（２００４年１月２７日発行）に記載されるものが含まれる。
【００６５】
さらに、本発明は、１以上の補助ケア製品、例えば、Ａｌｏｘｉ、アミホスチン、アンセスチム、アネトール、アプレピタント、ＢＡＭ−００２、ＣｙＰａｔ、ダルベポエチン、ダクリツマブ、デニロイキン、デクスラゾキサン、Ｅｍｅｎｄ、エタネルセプト、エリスロポエチン、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、レノグラスチム、ＧＭ−ＣＳＦ、モルグラモスチム、オプレルベキン、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｐｒｏｃｒｉｔ、サルグラモスチム、ベスナリノン、またはこれらの組合せからなる群より選択される製品と本発明の組合せを提供する。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、または分離の投薬により達成可能である。
【００６６】
１つの態様において、追加の療法剤は、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ、エドテカリン、エピルビシン、ドセタキセル、パクリタキセル、エクセメスタン、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール、タモキシフェン、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、オンダンセトロン、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、およびこれらの組合せからなる群より選択される。特別な態様において、追加の療法剤は、パクリタキセル、エクセメスタン、タモキシフェン、およびこれらの組合せからなる群より選択される。
【００６７】
特定の態様において、本発明は、モノクローナル抗体（好ましくは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）とパクリタキセル、エクセメスタン、タモキシフェン、およびこれらの組合せより選択される１以上の薬剤とＣＤＫ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の組合せを含んでなる、乳癌を治療するための組合せを提供する。
【００６８】
特定の態様において、本発明は、ＣＤＫ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤（随意に、モノクローナル抗体（好ましくは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）とともに）と、パクリタキセル、エクセメスタン、タモキシフェン、およびこれらの組合せより選択される１以上のホルモン剤、並びに５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリン（または、ＦＯＬＦＯＸに処方されるようなこれらの組合せ）より選択される１以上の細胞傷害剤の組合せを含んでなる組合せを提供する。
【００６９】
本発明の方法はまた、ヒトが含まれる哺乳動物における異常な細胞増殖の治療の方法に関し、該方法は、上記に定義されるような２以上のＳＴＩ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの組合せの、異常な細胞増殖を治療するのに有効である量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。本方法の１つの態様において、異常な細胞増殖は癌であり、限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部位の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記癌の１以上の組合せが含まれる。前記方法の別の態様において、前記異常な細胞増殖は良性の増殖性疾患であり、限定されないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が含まれる。
【００７０】
別の側面において、本発明の方法は、上記組合せの投与の方法へ向けられる。より特別には、組合せ療法の活性剤は、どの順序でも連続的に、または同時に投与される。活性剤が同時に投与される場合、当業者は、第二の薬剤が第一の薬剤からいくらかの時間の後に投与可能であることを理解されよう。この特別な遅れの時間は、活性剤の特別な薬物動態および製剤パラメータに依存する。
【００７１】
本発明の別の側面には、組合せ用量の最少化がある。活性剤の個別の投与方式が望まれない副作用をもたらす場合があり、それが潜在的に投薬の中止をもたらし得ることは、頻繁にあることである。本発明の１つの特別な好ましい態様は、癌を治療するのに必要な最少用量へ投与量を低下させることである。従って、１つの好ましい態様は、両方の活性剤の量が各剤単独の有効量より少ない組合せの投与である。本発明の別の態様は、各剤単独の活性より高い活性を有する組合せの投与である。好ましい組合せは、その組合せが各剤単独に比較して相乗的であるものである。好ましくは、組合せは、超相加的である。
【００７２】
本発明はまた、上記に定義されるような組合せと、すべての成分の投与のための添付文書を含んでなる、異常な細胞増殖の治療用キットに関する。特別な側面では、特定のＣＤＫ阻害剤とその投与の方法が添付文書に記載される。本発明のキットの別の特別な側面において、添付文書は、ＭＥＫ阻害剤を特定して、その投与の方法を記載する。前記キットの１つの態様において、前記異常な細胞増殖は癌であり、限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部位の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記癌の１以上の組合せが含まれる。前記キットの別の態様において、前記異常な細胞増殖は良性の増殖性疾患であり、限定されないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が含まれる。
【００７３】
本明細書に使用される句「医薬的に許容される塩」には、他に特定しなければ、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性の基の塩が含まれる。本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を生成することが可能である。そのような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために使用可能である酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］のような、無毒の酸付加塩、即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を生成するものである。アミノ基のような塩基性部分が含まれる本発明の化合物は、上記に述べた酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を生成可能である。
【００７４】
本来酸性である、本発明の組合せの活性化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を生成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特に、本発明の化合物のカルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。
【００７５】
本発明の組合せの活性化合物内に含まれるある種の官能基は、バイオイソステリック基、即ち、元の基に類似した空間または電子の要求性を有するが、異なるかまたは改善された物理化学的特性または他の特性を明示する基に置換可能である。好適な例は、当業者によく知られていて、限定されないが、Ｐａｔｉｎｉら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ，１９９６，９６，３１４７−３１７６とそこに引用される参考文献に記載される部分が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は不斉中心を有するので、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体とそれらの混合物の使用に、そしてそれらを利用または含有可能であるすべての医薬組成物と治療の方法に関する。本発明の組合せの化合物は、互変異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのそのような互変異性体とその混合物の使用に関する。
【００７７】
本発明の主題物質には、１以上の原子が天然に通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられていること以外は、本明細書に記載の活性化合物について引用されるものと同一である同位体標識化合物とその医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグも含まれる。本発明の化合物へ取り込み可能である同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射活性同位体が取り込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち３Ｈと炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、その製造の容易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の療法上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投与要求量の減少を提供可能であるので、ある状況で好ましい場合がある。一般に、本発明の組合せの同位体標識活性化合物とそのプロドラッグは、当業者によく知られた手順によって製造可能である。
【００７８】
本発明には、本発明の組合せの活性化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物と、それを投与することにより癌を治療する方法も含まれる。フリーのアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン基を有する活性化合物は、プロドラッグへ変換可能である。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２以上（例、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が活性化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基へアミドまたはエステル結合により共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、限定されないが、通常３文字記号により明記される２０の天然に存在するアミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。追加の種類のプロドラッグも含まれる。例えば、フリーのカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化可能である。フリーのヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されるように、限定されないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる基を使用して、誘導化してよい。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同じように、含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導化｛ここでアシル基は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基が含まれる基で随意に置換されるアルキルエステルでよく、またはここでアシル基は、上記に記載されるようなアミノ酸エステルである｝も含まれる。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。フリーのアミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとしても誘導化可能である。これらプロドラッグ部分のいずれも、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基が含まれる基を取り込み可能である。
【００７９】
用語「シナジー」および「相乗的」は、２以上のエフェクターまたは活性剤の組合せが、その効果において各剤単独の活性より少なくとも大きくて、好ましくは少なくとも相加的であることを意味する。より好ましくは、シナジーは、相加的より大きい。より好ましくは、シナジーは、超相加的である。用語「相加的」は、２以上のエフェクターまたは薬剤の組合せの結果が、それぞれのエフェクターまたは薬剤の一緒の合計より大きく、好ましくは、この組合せの相加効果より少なくとも１０パーセント大きいことを意味するために使用する。用語「超相加的」は、２以上のエフェクターの組合せの結果が、この組合せの相加効果より少なくとも２５パーセント大きいことを意味するために使用する。
【００８０】
発明の詳細な説明
定義と略語
他に特定しなければ、本開示は、以下に提供する定義を使用する。
【００８１】
用語「癌」には、限定されないが、以下の癌が含まれる：乳房、卵巣、頚部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆管、頬腔および喉頭（口腔）、唇、舌、口、喉頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎癌、骨髄障害、リンパ様障害、ホジキン病、ヘアリー細胞、および白血病。
【００８２】
句「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、不当な毒性、刺激、アレルギー応答、等を伴わずに患者の組織と接触する使用に適して、妥当な利益／リスク比と釣り合って、その企図される使用に有効な物質に関連する。
【００８３】
「リガンド」は、受容体へ結合する低分子を記載するために特に使用する。本発明において重要なリガンドの群は、上皮増殖因子ファミリーの受容体へ結合する、本明細書の上記に記載した抗体である。リガンドは、受容体機能の阻害剤であり得て、アクチベーターの作用のアンタゴニストであり得る。
【００８４】
当該技術分野で一般的なある種の略語を自由に使用して、それは文脈で理解されるものである。その中には、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）、ロズウェル・パーク・メモリアル研究所（ＲＰＭＩ）、経口（ＰＯ）、１日１回（ＱＤ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ＰＫ分析における分析物の最高濃度（Ｃｍａｘ）、そしてＰＫ分析における分析物の平均濃度（Ｃａｖｅ）がある。
【００８５】
用語「治療すること」は、そのような用語が適用される障害または状態を逆転させる、軽減する、その進行を阻害する、または予防すること、またはそのような障害または状態の１以上の症状を予防することを意味する。
【００８６】
用語「治療」は、直前に定義された「治療すること」の行為を意味する。
本明細書に使用する「異常な細胞増殖」は、他に示さなければ、正常な調節機序から独立している細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）に関連する。これには：（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現すること、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍；（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖するあらゆる腫瘍；および（６）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【００８７】
用語「全体として療法的に有効である」は、治療効果をもたらす組合せ剤の全体用量に関連する。当業者は、本発明には、個別薬剤の量を同時、連続または分離の投薬スケジュールにより適用することを時間調節することが想定されると理解されよう。従って、医師は、成分の集合量に基づいて、投与間の順序やタイムラグと無関係に、治療効果（例えば、腫瘍サイズの低下）を目標とするだろう。
【００８８】
表１は、本明細書を通して使用する略語を収載する。
表１．略語
【００８９】
【表１】
2007530654.tif 000003
【００９０】
本明細書に使用するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、既知のサイクリン依存性キナーゼのいずれか、最も好ましくはＣＤＫ４／６の活性を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。ＣＤＫ阻害剤は、当業者に知られた方法によって製造可能である。好ましいＣＤＫ４／６阻害剤は、国際特許公開公報ＷＯ０３／０６２２３６（２００３年７月３１日公開）および米国特許出願６０／４８６，３５１（２００３年７月１１日出願）および６０／４４０，８０５（２００３年１月１７日出願）に記載される方法によって製造可能である。ＣＤＫの製造の他の具体的な方法は、ＥＰ１２５０３５３、ＷＯ０２／９６８８８、ＷＯ０３／０７６４３７、ＷＯ０３／７６４３６、ＷＯ０３／７６４３４、ＷＯ０１／６４３６８、米国仮特許出願番号６０／４９１，４７４および米国仮特許出願番号６０／４９１，４７４に記載されている。
【００９１】
本明細書に使用するシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）は、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。当業者は、このように定義されるＳＴＩには、増殖因子およびマイトジェン刺激キナーゼシグナル伝達経路阻害剤が含まれることを理解されよう。そのような阻害剤には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子も含まれる。そのようなシグナル伝達阻害剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、二元特異性キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｂｃ１２阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＭＤＭＺ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤およびＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
【００９２】
そのような薬剤を製造するための方法は、文献において、そして当業者によく知られている。
二元特異性キナーゼ阻害剤には、ＭＥＫ阻害剤が含まれる。
【００９３】
本明細書に使用するＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２の活性を阻害することによって、細胞の成長、増殖および生存を促進するシグナル伝達経路に対する直接効果をもたらす阻害剤を意味する。そのような最も好ましいＭＥＫ阻害剤の例には、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドとＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドが含まれる。２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドとＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドは、選択的ＭＥＫ１およびＭＥＫ２阻害剤である。選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＫＫ３、ＥＲＫ、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼ、およびＣ−ｓｒｃのような他の酵素を実質的に阻害することなく、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を阻害する化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、上記に列挙した他の酵素の１つについてのそのＩＣ５０の少なくとも５０分の１（１／５０）である、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２についてのＩＣ５０を有する。選択阻害剤は、上記に列挙した他の酵素の１以上についてのそのＩＣ５０の少なくとも１／１００、１／５００、または１／１０００、１／５０００以下でさえあるＩＣ５０を有する場合がある。
【００９４】
ＭＥＫ阻害剤である化合物は、ＭＥＫ阻害を測定する、当業者に知られたアッセイを使用することによって決定可能である。例えば、ＭＥＫ阻害は、米国特許第５，５２５，６２５号、６列、３５行より始まる「酵素アッセイ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｓｓａｙｓ）」と題されたアッセイを使用して決定可能である。米国特許第５，５２５，６２５号の完全な開示が参照により本明細書に組み込まれる。具体的には、化合物が米国特許第５，５２５，６２５号の６列３６行〜７列４行の「ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤のカスケードアッセイ（Ｃａｓｃａｄｅ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐａｔｈｗａｙ）」と題されたアッセイにおいて活性を示せば、および／または上記参照特許の７列４〜２７行の「インビトロＭＥＫアッセイ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＭＥＫ  Ａｓｓａｙ）」と題されたアッセイにおいて活性を示せば、その化合物はＭＥＫ阻害剤である。あるいは、ＭＥＫ阻害は、その完全な開示が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０２／０６２１３  Ａ１に記載されるアッセイにおいて測定可能である。
【００９５】
ＭＥＫ阻害剤を本発明に従って製造する方法の例には、限定されないが、以下のＰＣＴ公開公報：ＷＯ９９／０１４２６、ＷＯ９９／０１４２１、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４２０２２、ＷＯ００／４１９９４、ＷＯ００／４２０２９、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ０１／６８６１９、およびＷＯ０２／０６２１３に開示される方法が含まれる。
【００９６】
本発明の別のＭＥＫ阻害剤の態様には、当業者によく知られた方法によって製造可能である化合物：１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエン（Ｕ−０１２６）が含まれる。
【００９７】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤が含まれる。
Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、ＷＯ０３／６８２２３（２００３年８月２１日公開）、ＷＯ０３／８２２７２（２００３年１０月９日公開）、ＷＯ０３／２２８４０（２００３年３月２０日公開）、ＷＯ０３／２２８３８（２００３年３月２０日公開）、ＷＯ０３／２２８３７（２００３年３月２０日公開）、ＷＯ０３／２２８３６（２００３年３月２０日公開）、およびＷＯ０３／２２８３３（２００３年３月２０日公開）に記載の方法によって製造可能である。
【００９８】
Ａｋｔ阻害剤は、ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ１３７９２５１、並びに国際特許公開公報ＷＯ０３／８６４０３、ＷＯ０３／８６３９４およびＷＯ０３／８６２７９（いずれも２００３年１０月２３日公開）に記載の方法に従って製造可能である。
【００９９】
ｍＴＯＲ阻害剤は、ヨーロッパ特許６４８，４９４、国際特許公開公報ＷＯ０３／６４３８３、ＷＯ９６／４１８６５、ＷＯ９９／３６５３３、ＷＯ０１／１４３８７；並びに米国特許第５，５２５，６１０、５，３１０，９０３、５，３６２，７１８および５，５２７，９０７号に記載の方法に従って製造可能である。そのような阻害剤の例には、ラパマイシン類、好ましくはラパマイシン、ＣＣＩ７７９、Ｒａｄ００１およびＡｒｒｙ１４２８８６が含まれる。
【０１００】
チロシンキナーゼＳＴＩ阻害剤には、限定されないが、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｅｒｂＢ阻害剤、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤およびＩＧＦ１−Ｒ阻害剤が含まれる。
【０１０１】
Ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤は、当業者によく知られた方法によって製造可能である。具体的な方法は、ヨーロッパ特許公開公報５６４，４０９（２０００年１月１９日発行）に記載されている。そのような阻害剤の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃが含まれる。      
【０１０２】
ＰＤＧＦＲ阻害剤は、当業者によく知られた方法によって製造可能である。具体的な方法は、米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願、）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に記載されている。他の方法は、米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に記載されている。
【０１０３】
ｃ−Ｋｉｔ阻害剤は、当業者によく知られた方法によって製造可能である。具体的な方法は、国際特許公開公報ＷＯ０３／０２８７１１（２００３年４月１０日公開）とＷＯ０３／００２１１４（２００３年１月９日公開）に記載されている。
【０１０４】
ｅｒｂＢ阻害剤には、ｅｒｂＢ１および／またはｅｒｂＢ２阻害剤が含まれる。数多くのそのような化合物が現在臨床試験下にあり、その製造の方法は、当業者によく知られている。
【０１０５】
ＥＧＦＲ（Ｅｒｂｂ１）阻害剤とその製造の方法は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害剤には、限定されないが、モノクローナル抗体：Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ニューヨーク州ニューヨーク、アメリカ）、化合物：ＺＤ−１８３９（アストラゼネカ）、ＢＩＢＸ−１３８２（ベーリンガーインゲルハイム）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ社、ニュージャージー州アナンデール、アメリカ）、およびＯＬＸ−１０３（メルク社、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、アメリカ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合毒素（セラージェン社、マサチューセッツ州ホプキントン）が含まれる。
【０１０６】
ｅｒｂＢ２阻害剤は、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載される方法によって製造可能である。ｅｒｂＢ２受容体阻害剤とその製造の方法は、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願番号６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）と米国仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）にも記載されている。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（武田薬品）とＧＷ−５７２０１６（グラクソウェルカム）が含まれる。汎ｅｒＢＢ阻害剤（ｐａｎ−ｅｒＢＢ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ｅｒｂＢ１とｅｒｂＢ２に有効である）とその製造の方法は、米国特許第５，４６４，８６１号（１９９５年１１月１７日発行）、５，６５４，３０７号（１９９７年８月５日発行）、６，３４４，４５９号（２００２年２月５日発行）、６，１２７，３７４号（２０００年１０月３日発行）、６，１５３，６１７号（２０００年１１月２８日発行）、６，３４４，４５５号（２００２年２月５日発行）、６，６６４，３９０号（２００３年１２月１６日発行）、および国際特許公開公報ＷＯ０２／００６３０（２００２年１月３日公開）に記載されている。
【０１０７】
ｅｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社）、モノクローナル抗体：ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、テキサス州ウッドランズ、アメリカ）および２Ｂ−１（カイロン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ，２Ｃ４、およびペルツズマブが含まれる。
【０１０８】
癌の治療に有用なある種の他のｅｒｂＢ２阻害剤が、その開示がそのまま本明細書に組み込まれるＷＯ０１／９８２７７に開示されている。スチレン誘導体のような様々な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を保有することが示された。より最近、５つのヨーロッパ特許公開公報、即ちＥＰ０５６６２２６  Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１  Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２  Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、ある種の二環系誘導体、特にキナゾリン誘導体を製造する方法に関連する。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、ある種のビス−モノおよび二環系アリールおよびヘテロアリールチロシンキナーゼ阻害化合物を製造する方法に関連して、それらが異常な細胞増殖を阻害するのに有用であると述べている。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、置換された二環系複素芳香族誘導体を同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として言及する。抗癌化合物に関連する他の特許出願は、米国特許出願番号０９／４８８，３５０（２０００年１月２０日出願）と０９／４８８，３７８（２０００年１月２０日出願）であり、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
本発明のｅｒｂＢ２化合物を製造するのに参照可能である一般的な合成法は、米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願番号０８／９５３０７８（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公開）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年７月２７日公開）およびＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）に提供される。追加の手順は、米国特許出願番号０９／４８８，３５０（２０００年１月２０日出願）および０９／４８８，３７８（２０００年１月２０日出願）が参照になる。上述の特許および特許出願は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。ある種の出発材料は、当業者に馴染みの方法に従って製造可能であり、ある種の合成の修飾は、当業者に馴染みの方法に従って実行可能である。６−ヨードキナゾリノンを製造するための標準手順は、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．，Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，Ｆ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５，ｐ．６１６に提供される。パラジウム触媒によるボロン酸カップリングは、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｙａｎａｇｉ，Ｔ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８１，１１，７，ｐ．５１３に記載されている。パラジウム触媒によるＨｅｃｋカップリングは、Ｈｅｃｋら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４５またはＣａｂｒｉら，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５，２８，２に記載されている。末端アルキンのハロゲン化アリールへのパラジウム触媒カップリングの例については：Ｃａｓｔｒｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３，２８，３１３６．またはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７７７を参照のこと。末端アルキン合成は、Ｃｏｌｖｉｎ，Ｅ．Ｗ．Ｊ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７７，８６９；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，１０，１９８２；Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３３，２６，１９９２，３７１５；Ｏｈｉｒａ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９，１９９２，７２１；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，４，１９９７，６９８；またはＭａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１３，１９９７，４３１３に記載されるように、適切に置換／保護されたアルデヒドを使用して実施可能である。
【０１１０】
あるいは、末端アルキンは、２工程手順により製造可能である。はじめに、Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｋ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，９，１９９３，１９０１のように、適切に置換／保護されたアルデヒドへＴＭＳ（トリメチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンを付加する。次いで、Ｍａｌａｃｒｉａ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３，１９７７，２８１３；またはＷｈｉｔｅ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３１，１，１９９０，５９にあるように、後続の塩基による脱保護化を使用して、中間体の末端アルキンを単離することができる。
【０１１１】
出発材料は、その合成について上記に具体的には記載しないが、市販品が利用可能であるか、または当業者によく知られた方法を使用して製造可能である。
ｅｒｂＢ２への抗体は知られていて、治療有用性がある。米国特許第５，７２５，８５６号は、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）受容体の細胞外ドメインへ結合する抗体を投与することによる治療へ一部向けられる。米国特許第５，６７７，１７１号は、ＨＥＲ２受容体へ結合するモノクローナル抗体へ向けられる。米国特許第５，７２０，９５４号は、細胞傷害因子とＨＥＲ２受容体への抗体の使用による治療へ向けられる。米国特許第５，７７０，１９５号は、腫瘍細胞の増殖を阻害することへ向けられる。米国特許第６，１６５，４６４号は、ＨＥＲ２受容体へ結合する単離ヒト抗体へ向けられる。米国特許第６，３８７，３７１号は、抗体と癌細胞増殖を抑制する因子を投与することによって癌を治療する方法へ向けられる。
【０１１２】
ｅｒｂＢ遺伝子は、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ４、またはこれらの組合せであり得る。１つの側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ１である。別の側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ２である。なお別の側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ３である。さらに別の側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ４である。
【０１１３】
本発明の１つの側面において、上記抗体は、上記タンパク質の細胞外ドメインを認識可能である。
ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許５，７９２，７８３（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載される方法によって製造可能であり、このいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。ＷＯ０１／０２３６９（２００１年１月１１日公開）；米国仮特許出願番号６０／４９１，７７１（２００３年７月３１日出願）；米国仮特許出願番号６０／４６０，６９５（２００３年４月３日出願）；およびＷＯ０３／１０６４６２Ａ１（２００３年１２月２４日公開）。ＶＥＧＦ阻害剤を製造する方法の他の例は、国際特許公開公報ＷＯ９９／６２８９０（１９９９年１２月９日公開）、ＷＯ０１／９５３５３（２００１年１２月１３日公開）、およびＷＯ０２／４４１５８（２００２年６月６日公開）に記載されている。ある特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例（ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ社、ワシントン州カークランド、アメリカ）；Ａｖａｓｔｉｎ（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、ジェネンテク社、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）；およびアンジオザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州ボルダー）およびカイロン（カリフォルニア州エメリヴィル）からの合成リボザイム）が含まれる）を製造する方法は、当業者によく知られている。
【０１１４】
シグナル伝達阻害剤は、広い集合の阻害剤を含む。これらの阻害剤のほとんどは、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤のいずれかである。しかしながら、チロシンキナーゼ阻害剤でもセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤でもない、少数のＳＴＩがある。そのような阻害剤の例には、二元特異性キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｂｃ１２阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＭＤＭＺ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤およびＴＧＦβ−Ｒ阻害剤が含まれる。そのような阻害剤は、当業者によく知られた方法によって製造可能である。
【０１１５】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、当業者によく知られた方法によって製造可能である。具体的な方法は、ＷＯ０１／８１３４６；ＷＯ０１／５３２６６；およびＷＯ０１／８３４５６、米国特許出願番号１０／７３０，６８０（２００３年１２月８日出願）；米国特許出願番号１０／７４３，８５２（２００３年１２月２２日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７５，９７０（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７５，９９２（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７６，０７３（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７６，２５１（２００３年６月５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４７５，９７１（２００３年６月５日出願）；および米国仮特許出願番号６０／４７６，０５７（２００３年６月５日出願）に記載されている。本発明の方法は、癌を有する哺乳動物を治療することを含み、該方法は、（ｉ）上記に定義される第一のＳＴＩ化合物の治療有効量、および（ｉｉ）上記に定義される第二のＳＴＩ化合物の治療有効量の両方を、どの順序でも連続的に、または同時に、そのような治療の必要な前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。好ましい態様において、本発明の方法は、癌を有するヒトを治療することを含み、該方法は、（ｉ）上記に定義される第一のＳＴＩ化合物の治療有効量、および（ｉｉ）上記に定義される第二のＳＴＩ化合物の治療有効量の両方を、どの順序でも連続的に、または同時に、そのような治療の必要な前記ヒトへ投与することを含んでなる。
【０１１６】
癌は、固形癌であってよい。特別な側面において、癌は、固形腫瘍ではなく、例えば、白血病またはリンパ腫が含まれる。固形癌の体積は、本発明の方法の投与時に減少する可能性がある。
【０１１７】
ＳＴＩが抗体である場合、それは、ポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でもよい。特別な側面において、抗体は、モノクローナル抗体である。従って、抗体は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、およびペルツズマブからなる群より選択可能である。１つの態様において、抗体は、ペルツズマブである。別の態様において、抗体は、２Ｃ４である。なお別の態様において、抗体は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎである。
【０１１８】
投与するＨｅｒｃｅｐｔｉｎの量は、約２ｍｇ未満／ｋｇ／週であり得る。１つの側面において、投与するＨｅｒｃｅｐｔｉｎの量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ／週である。該抗体は、週に少なくとも約１回投与可能である。別の側面において、該抗体は、２週に約１回投与可能である。
【０１１９】
本発明の方法は、特異的なＳＴＩ遺伝子の増幅、ＳＴＩタンパク質の過剰発現、またはその両方を特徴とする癌に有用であり得る。１つの側面において、ＳＴＩ遺伝子、ＳＴＩタンパク質、またはその両方は、ＣＤＫ４／６である。過剰発現は、＋２または＋３レベルを特徴とする場合がある。当該技術分野のどの標準法も、増幅または過剰発現のレベルを測定するために使用可能である。例えば、過剰発現は、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により測定可能である。有利な方法がＣｏｕｓｓｅｎｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０，１１３２（１０３２）に記載されている。過剰発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により測定可能である。有利な方法が、やはりＣｏｕｓｓｅｎｓら，同上に記載されている。あるいは、ＳＴＩの過剰発現のレベルは、ＩＨＣによる明確な測定の使用なしに、むしろ患者の既往歴、身体診断、または診断の他の要素に基づいて、臨床観察より推量される。
【０１２０】
抗体は、有利には、抗体依存性細胞の細胞傷害性メディエーターであり得る。
本発明の方法の１つの側面において、本組合せは、少なくともほぼ毎日投与される。別の側面において、本発明の組合せは、毎日少なくとも約２回投与される。第一の化合物の治療有効量は、約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の側面において、第一の化合物の治療有効量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２１】
本発明の組合せは、経口的、頬内、舌下、膣内、十二指腸内、非経口的、局所的、または直腸に投与可能である。本製剤は、好ましくは、特別な投与形式へ適用される。本発明の抗体組合せは、本組合せの他の化合物と実質的に同時に投与可能である。本組合せの個別成分の製剤は、各剤の特性と、投与者により望まれる所望の薬理学的効果に依存する。
【０１２２】
本発明の方法は、ヒトへ適用可能である。非ヒトも治療可能である。例えば、哺乳動物は、ウマであり得る。
本発明の方法は、雌性の哺乳動物への投与に有用である。本方法は、雄（オス）にも有用であり得る。哺乳動物は、成体であり得る。別の側面において、幼児、小児、青年、または高齢者が本発明の方法で治療可能である。
【０１２３】
本発明の方法は、多種多様な異常な細胞増殖状態へ適用可能である。１つの側面において、本方法およびキットは、有利にも、癌へ適用可能である。癌は：肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部位の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記癌の１以上の組合せからなる群より選択可能である。他の癌も、本発明の方法での治療に感受性があるかもしれない。１つの側面において、癌は、卵巣癌および乳癌からなる群より選択される。別の側面において、癌は、乳癌である。
【０１２４】
本発明の方法は、例えば、哺乳動物が化学療法剤のクールを受けたかまたは受けている場合のアジュバント療法へも適用可能である。そのような側面において、残存する癌は、最小の残余疾患であってよい。別の側面において、本発明の方法は、予防手段として適用可能である。従って、例えば、本方法は、測定可能な疾患が検出され得ない、癌寛解中の哺乳動物へ適用可能である。
【０１２５】
本発明の方法の１つの側面において、活性剤の量は、治療シナジーをもたらすのに少なくとも十分である。結果において、本発明の方法の工程の組合せは、各剤単独に比較して、癌の改善された治療法である。
【０１２６】
本発明はまた、癌の治療用に同時または連続投与される、（ａ）上記に記載される第一の薬剤と、（ｂ）（ａ）とともに包装される添付文書を含んでなるキットを含む。従って、添付文書は、投与の形式を詳しく説明して、保証することができる。
【０１２７】
キットの１つの側面において、添付文書は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤とＳＴＩの投与を特定する。有利にも、添付文書は、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの投与を特定する。キットの別の特別な側面において、キットは、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドまたはＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの投与をさらに含む。さらに、キットは、上記の活性剤を（乾燥状態で提供されれば）復元させるための液体を含んでよい。
【０１２８】
本組合せ発明の化合物は、癌遺伝子および癌原遺伝子のタンパク質チロシンキナーゼの強力なＳＴ阻害剤であるので、いずれも、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば、抗癌剤）としての療法使用に適用される。特に、本発明の化合物は、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝臓の癌腫、肉腫、膠芽腫、頭頚部、並びに、皮膚の良性過形成（例、乾癬）と前立腺の良性過形成（例、ＢＰＨ）のような他の過形成状態という悪性および良性の腫瘍といった、多様なヒトの過剰増殖障害の予防および治療に有用である。さらに、本発明の方法およびキットは、ある範囲の白血病およびリンパ様悪性腫瘍に対して有効であり得ると予測される。
【０１２９】
本組合せ発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連した異常な発現リガンド／受容体相互作用または活性化またはシグナル伝達のイベントが関与している、追加の障害の治療にも有用であり得る。そのような障害には、特定のＳＴＩの異常な機能、発現、活性化またはシグナル伝達が関与している、神経細胞、神経膠、星状細胞、下垂体、および他の腺、マクロファージ、上皮、支質、および胞胚腔の本質の障害が含まれる場合がある。さらに、本発明の活性化合物は、本発明の化合物により阻害される、同定されたチロシンキナーゼとまだ未同定のチロシンキナーゼの両方が関与する炎症、血管新生および免疫系の障害に治療有用性を有する可能性がある。
【０１３０】
開示される活性化合物には、すべての医薬的に許容される同位体バリエーションが含まれる。同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が、同じ原子数でありながら、天然に通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子に置き換えられている化合物である。有用な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。このように、例示の同位体には、限定なしに、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【０１３１】
重水素、即ち２Ｈのような同位体での開示化合物の置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の療法上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投与要求量の減少を提供可能であるので、ある状況でより有用な場合がある。さらに、ある種の同位体バリエーション、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射活性同位体のトリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）は、その取込みの容易さと容易な検出の手段に照らして、この目的に特に有用である。
【０１３２】
一般に、開示化合物の同位体バリエーションは、好適な試薬の適切な同位体バリエーションを使用して、当業者に知られた慣用技術によるかまたは付帯の実施例の記載に類似した方法によって製造可能である。開示化合物の医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）で置換可能であるものが含まれる。
【０１３３】
開示される活性化合物は、結晶品として投与しても、非結晶品として投与してもよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、または蒸発乾燥のような方法によって、例えば、固体プラグ剤、散剤、またはフィルム剤として入手可能である。マイクロ波または高周波乾燥もこの目的に使用可能である。
【０１３４】
開示される組合せは、単独で投与しても他の薬物と組み合わせて投与してもよく、一般には、１以上の医薬的に許容される賦形剤と一緒の製剤として投与されるものである。用語「賦形剤」は、本明細書に記載する活性剤とその塩以外のあらゆる成分を記載する。賦形剤の選択は、特別な投与の形式に大いに依存する。
【０１３５】
開示化合物は、経口で投与可能である。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴う場合があり、化合物が口から直接血流に入る頬内または舌下の投与も利用可能である。
【０１３６】
経口投与に適した製剤には、錠剤、粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、甘味入り錠剤（液体充填されたものが含まれる）、噛み剤、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘液吸着剤が含まれる）、膣坐剤、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として利用可能であり、典型的には、担体、例えば、水、ＥｔＯＨ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適なオイルと、１以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ剤からの固形物の復元によっても調製可能である。
【０１３７】
開示化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１）１１（６）：９８１−９８６に記載されるような、速溶解性、速崩壊性の剤形においても使用可能である。
【０１３８】
錠剤剤形では、用量に依存して、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を構成可能である。薬物に加えて、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコグリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むものである。
【０１３９】
一般に、結合剤は、錠剤製剤へ凝集特性を付与するために使用する。好適な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、乳糖（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物、等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤も含有してよい。
【０１４０】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０のような界面活性剤と、二酸化シリコンおよびタルクのような流動化剤も随意に含んでよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を含んでよく、そして流動化剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を含んでよい。
【０１４１】
一般に、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物のような滑沢剤も含有する。一般に、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。他の成分には、保存剤、抗酸化剤、芳香剤、および着色剤を含めてよい。
【０１４２】
錠剤混和物を直接圧縮して錠剤を生成可能である。あるいは、錠剤混和物または混和物の部分を錠剤化の前に湿式、乾式、または溶解造粒、溶解凝固、または押出し成形してよい。最終製剤は、１以上の層を含んでよく、コートされてもコートされなくてもよい。例示の錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤の製剤化に関する追加の詳細については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ，「医薬剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）」第１巻（１９８０）を参照のこと。
【０１４３】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または修飾放出であるように製剤化可能である。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、およびプログラムされた放出が含まれる。好適な修飾放出製剤の一般的な記載については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照のこと。高エネルギー分散液剤と浸透およびコート化粒子のような他の有用な放出技術の詳細については、Ｖｅｒｍａら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ（２００１）２５（２）：１−１４を参照のこと。制御放出を達成するチューインガム剤の使用の考察については、ＷＯ００／３５２９８を参照のこと。
【０１４４】
開示化合物はまた、血流、筋肉、または内臓へ直接投与可能である。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（ミクロ針が含まれる）注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１４５】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有可能である水溶液剤であるが、ある応用では、それらは、より好適にも、無菌の非水系溶液剤として、または発熱物質を含まない滅菌水のような好適な担体とともに使用すべき乾燥型として製剤化可能である。例えば、凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準の調剤技術を使用して、容易に達成可能である。
【０１４６】
非経口溶液剤の調製に使用する開示化合物の溶解性は、溶解増強剤の取込みのような、適切な製剤化技術の使用により高めてよい。非経口投与用の製剤は、上記に記載のように、即時および／または修飾放出であるように製剤化可能である。このように、開示化合物は、活性化合物の長期放出をもたらす埋込みデポー剤としての投与のために、より固体の形態で製剤化可能である。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜へ皮内または経皮的に局所投与可能である。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、微細散剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェファー剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンデージ、およびミクロエマルジョンが含まれる。リポソーム剤も使用可能である。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。局所製剤には、浸透エンハンサーも含めてよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ（１９９９）８８（１０）：９５５−９５８を参照のこと。
【０１４８】
局所投与の他の手段には、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、および無針（例、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ）またはマイクロ針注射による送達が含まれる。局所投与用の製剤は、上記に記載のように、即時および／または修飾放出であるように製剤化可能である。
【０１４９】
開示化合物はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（例えば、乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独で、または、例えばリン脂質と混合した混合成分粒子として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザー）またはネブライザーからのエアゾールスプレー剤として、ジクロロフルオロメタンのような好適な推進剤の使用を伴うかまたは伴わずに、鼻腔内または吸入により投与可能である。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、活性化合物、活性化合物を分散、可溶化するか、またはその放出を延長させるための薬剤（例、ＥｔＯＨまたは水性ＥｔＯＨ）、１以上の溶媒（推進剤として役立つ）、および、ソルビタントリオレエートまたはオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含む溶液剤または懸濁液剤を含有する。
【０１５０】
乾燥粉末または懸濁液の製剤での使用に先立って、医薬品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ微小化する。これは、螺旋ジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体加工、高圧ホモジェナイゼーション、またはスプレー乾燥のような、どの適切な粉砕法によっても達成可能である。
【０１５１】
吸入器または通気器での使用のためのカプセル剤、ブリスター剤、およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースより作製される）は、活性化合物、乳糖またはデンプンのような好適な粉末基剤、およびＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムのような機能改善剤の粉末ミックスを含有するように製剤化可能である。乳糖は、無水物であっても、好ましくは、一水和物であってもよい。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖およびトレハロースが含まれる。
【０１５２】
電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき本発明の化合物の１μｇ〜２０ｍｇを含有可能であり、作動量は、１μｌ〜１００μｌで変動可能である。典型的な製剤は、式１または式２の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、およびＮａＣｌを含む場合がある。プロピレングリコールの代わりに使用可能である代替溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５３】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または修飾放出であるように製剤化可能である。メントールおよびレボメントールのような好適な芳香剤、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムのような甘味剤も、吸入／鼻腔内投与に企図される製剤へ加えてよい。
【０１５４】
乾燥粉末吸入器およびエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達する栓の手段により定量される。本発明による単位は、典型的には、１００〜１０００μｇの有効医薬成分を含有する目盛量または「パフ」を投与するように設定される。全体の１日量は、典型的には、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲にあり、これは、単回用量で投与しても、より通常は、１日を通した分割用量として投与してもよい。
【０１５５】
活性化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー剤、または浣腸剤の形態で、直腸または膣より投与可能である。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替品も適宜使用可能である。直腸／膣投与用の製剤は、上記に記載のように、即時および／または修飾放出であるように製剤化可能である。
【０１５６】
開示化合物はまた、典型的には、等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微小化懸濁液または溶液の滴剤の形態で、目または耳へ直接投与可能である。目または耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収可能ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例、シリコーン）インプラント、ウェファー剤、レンズ、およびニオソームまたはリポソームのような粒子または小胞系が含まれる。架橋連結ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸のようなポリマー、セルロースポリマー（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例、ゲランゴム）も、塩化ベンスアルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達可能である。目／耳への投与用の製剤は、上記に記載のように、即時および／または修飾放出であるように製剤化可能である。
【０１５７】
開示化合物は、その溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせてよい。薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路に概ね有用であることがわかっている。封入複合体と非封入複合体のいずれも使用可能である。薬物との直接の複合化に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用可能である。これらの目的には、α、β、およびγ−シクロデキストリンが通常使用される。例えば、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８を参照のこと。
【０１５８】
本組合せ発明の個々の化合物の用量は、１日につきほぼ０．０１ｍｇ／ｋｇ〜ほぼ１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で変動する。典型的な成人用量は、１日につきほぼ０．１ｍｇ〜ほぼ３０００ｍｇである。単位用量調製物中の有効成分の量は、有効成分の特別な適用および力価に従って、ほぼ０．１ｍｇ〜ほぼ５００ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇ〜１００ｍｇで変動または調整可能である。組成物は、所望されるならば、他の適合可能な治療薬剤も含有してよい。治療の必要な被検者には、１日につき約０．６〜約５００ｍｇの投与量を、単回用量で、または２４時間の期間にわたる頻回用量で投与する。このような治療は、必要である間は、継続的な間隔で反復可能である。
【０１５９】
以下のプロトコールは、本発明の組合せの効力を実証する。
進行期ヒト乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対する、標準剤タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）との組合せにおけるＣＤＫ−４阻害剤の化学療法評価
目的：固形ヒト異種移植片ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対して、２つの組合せスケジュールにおいて、ＣＤＫ−４阻害剤および標準剤タキソテールを単剤と合剤の両方で投与したときのｉｎ  ｖｉｖｏ効力を定量する。
【０１６０】
方法：４００匹の雌性ＳＣＩＤマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより２００３年２月１１日に入手した。マウスは、到着時に、２１〜２８日齢であった。すべての動物を試験の開始に先立って検査して、それらが健康であることを確かめて、実験環境へ馴化させた。マウスを防護施設に収容して、１２時間の明／暗周期で食餌と水を自由に提供した。動物を各ケージ５匹で収容したが、腫瘍プールでは、試験群へ無作為化するときに、各ケージ４匹で収容した。動物のケアは、ＡＡＡＬＡＣガイドラインに準拠して提供した。動物に関わるすべてのプロトコールは、動物のケアおよび使用に関する施設内委員会により検討されて、承認された。
【０１６１】
０日目（２００３年２月２０日）、すべてのマウス（１８〜２２ｇ）に、１０００ｍｇ重量の腫瘍よりほぼ３０ｍｇのＭＤＡ−ＭＢ−４３５腫瘍断片の皮下（ＳＣ）インプラントを与えた。この固形ヒト腫瘍モデル、ＭＢＡ−ＭＢ−４３５（乳癌）は、細胞系より発達させて、ＳＣＩＤマウスで維持した。この腫瘍モデルを、腫瘍断片のＳＣインプラントとして連続的に継代した。この試験の腫瘍源は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５／１４（Ｔ，１−２９−０３）であった。
【０１６２】
腫瘍断片が２００〜２５０ｍｇのサイズに達したときに、処置を開始した。動物を無作為化してから、８匹のマウスの２４群へソートした。処置を開始した日と処置の間３〜４日ごとに、動物をそれぞれ秤量して、腫瘍を測定した。平均の群重量に従って、投薬溶液を計算した。薬物調製シートに従って、そして化学療法の薬物調製データシートに記載されるように、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとタキソテールを調製した。これらの化合物を、単剤として、そして２つの異なるスケジュールで投与した。１組の動物には、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをはじめに５日間投薬して、その後２４時間のうちに標準剤（タキソテール）の１回ＩＶ用量を続けた。第２組には、標準剤（タキソテール）の１回用量を投薬して、２４時間のうちに５回の１日用量の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを続けた。これらのスケジュールを３回繰り返した。６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの溶液剤は、処置スケジュールに従って、経口ガバージュ（ＰＯ）により１日１回、１４〜１８、２１〜２５、および２８〜３２日目、または１５〜１９、２２〜２６、および２９〜３３日目に投与した。タキソテールは、処置スケジュールに従って、１９、２６、および３３日目、または１４、２１、および２８日目にＩＶ投与した。１６匹のマウスの追加群を陰性対照として含めて、両方の投薬担体（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンには５０ｍＭ乳酸ナトリウム（ｐＨ４．０）、タキソテールにはＴｗｅｅｎ８０／ＥｔＯＨ／水）を１４〜１８、２１〜２５、および２８〜３２日目にＰＯで、１９、２６、および３３日目にＩＶで投与した。ＰＯ投薬量は０．５ｍｌであり、ＩＶ投薬量は０．２ｍｌであった。
【０１６３】
試験のクールの間、動物を秤量して処置量を計算して、その後毎週秤量した。試験を通して、３〜４日ごとに腫瘍を測定した。すべての動物について臨床症状を毎日、そして化合物投与後に観察した。すべてのデータ収集をＣＲＡＡＳで行って、すべての印字報告は、試験ファイル（データブック  ８３４１０ｘ１３）に適切に文書化した。本試験は、確立された部門内ＳＯＰに準拠して行った。
【０１６４】
【表２】
2007530654.tif 000004
【０１６５】
【表３】
2007530654.tif 000005
【０１６６】
【表４】
2007530654.tif 000006
【０１６７】
進行期ヒト結腸癌：Ｃｏｌｏ−２０５に対する、標準剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）との組合せにおけるＣＤＫ−４阻害剤の化学療法評価
目的：固形ヒト異種移植片Ｃｏｌｏ−２０５に対して、２つの組合せスケジュールにおいて、ＣＤＫ−４阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび標準剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を単剤と合剤の両方で投与したときのｉｎ  ｖｉｖｏ効力を定量する。
【０１６８】
方法：４００匹の雌性ＳＣＩＤマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより２００３年２月２５日に入手した。マウスは、到着時に、２１〜２８日齢であった。すべての動物を試験の開始に先立って検査して、それらが健康であることを確かめて、実験環境へ馴化させた。マウスを防護施設に収容して、１２時間の明／暗周期で食餌と水を自由に提供した。動物を各ケージ５匹で収容したが、腫瘍プールでは、試験群へ無作為化するときに、各ケージ４匹で収容した。動物のケアは、ＡＡＡＬＡＣガイドラインに準拠して提供した。動物に関わるすべてのプロトコールは、動物のケアおよび使用に関する施設内委員会により検討されて、承認された。
【０１６９】
０日目（２００３年３月１３日）、すべてのマウス（１８〜２２ｇ）に、１０００ｍｇ重量の腫瘍よりほぼ３０ｍｇのＣｏｌｏ−２０５腫瘍断片の皮下（ＳＣ）インプラントを与えた。この固形ヒト腫瘍モデル、Ｃｏｌｏ−２０５（結腸癌）は、細胞系より発達させて、ＳＣＩＤマウスで維持した。この腫瘍モデルを、腫瘍断片のＳＣインプラントとして連続的に継代した。この試験の腫瘍源は、Ｃｏｌｏ−２０５／０９Ｂ（Ｔ，２−１１−０３）であった。
【０１７０】
腫瘍断片が２００〜２５０ｍｇのサイズに達したときに、処置を開始した。動物を無作為化してから、８匹のマウスの２４群へソートした。処置を開始した日と処置の間３〜４日ごとに、動物をそれぞれ秤量して、腫瘍を測定した。平均の群重量に従って、投薬溶液を計算した。薬物調製シートに従って、そして化学療法の薬物調製データシートに記載されるように、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンと（５−ＦＵ）を調製した。これらの化合物を、単剤として、そして２つの異なるスケジュールで投与した。１組の動物には、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをはじめに５日間投薬して、その後２４時間のうちに標準剤（５−ＦＵ）の１回ＩＶ用量を続けた。第２組には、標準剤（５−ＦＵ）の１回用量を投薬して、２４時間のうちに５回の１日用量の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを続けた。これらのスケジュールは、３回繰り返すように設計したが、観察された毒性のために、２回の投薬スケジュールしか完了しなかった。６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの溶液剤は、処置スケジュールに従って、経口ガバージュ（ＰＯ）により１日１回、２０〜２４および２７〜３１日目、または２１〜２５、および２８〜３２日目に投与した。５−ＦＵは、処置スケジュールに従って、２５および３２日目、または２０および２７日目にＩＶ投与した。１６匹のマウスの追加群を陰性対照として含めて、両方の投薬担体（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンには５０ｍＭ乳酸ナトリウム（ｐＨ４．０）、５−ＦＵには生理食塩水）を２０〜２４、および２７〜３１日目にＰＯで、２５および３２日目にＩＶで投与した。ＰＯ投薬量は０．５ｍｌであり、ＩＶ投薬量は０．２ｍｌであった。
【０１７１】
試験のクールの間、動物を秤量して処置量を計算して、その後毎週秤量した。試験を通して、３〜４日ごとに腫瘍を測定した。すべての動物について臨床症状を毎日、そして化合物投与後に観察した。すべてのデータ収集をＣＲＡＡＳで行って、すべての印字報告は、試験ファイル（データブック  ９０６６３ｘ１２）に適切に文書化した。本試験は、確立された部門内ＳＯＰに準拠して行った。
【０１７２】
【表５】
2007530654.tif 000007
【０１７３】
【表６】
2007530654.tif 000008
【０１７４】
【表７】
2007530654.tif 000009
【０１７５】
進行期ヒト乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対する、標準剤カルボプラチンとの組合せにおけるＣＤＫ−４阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの化学療法評価
目的：固形ヒト異種移植片ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対して、２つの組合せスケジュールにおいて、ＣＤＫ−４阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび標準剤カルボプラチンを単剤と合剤の両方で投与したときのｉｎ  ｖｉｖｏ効力を定量する。
【０１７６】
方法：４００匹の雌性ＳＣＩＤマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより２００３年４月８日に入手した。マウスは、到着時に、２１〜２８日齢であった。すべての動物を試験の開始に先立って検査して、それらが健康であることを確かめて、実験環境へ馴化させた。マウスを防護施設に収容して、１２時間の明／暗周期で食餌と水を自由に提供した。動物を各ケージ５匹で収容したが、腫瘍プールでは、試験群へ無作為化するときに、各ケージ４匹で収容した。動物のケアは、ＡＡＡＬＡＣガイドラインに準拠して提供した。動物に関わるすべてのプロトコールは、動物のケアおよび使用に関する施設内委員会により検討されて、承認された。
【０１７７】
０日目（２００３年４月２４日）、すべてのマウス（１８〜２２ｇ）に、１０００ｍｇ重量の腫瘍よりほぼ３０ｍｇのＭＤＡ−ＭＢ−４３５腫瘍断片の皮下（ＳＣ）インプラントを与えた。この固形ヒト腫瘍モデル、ＭＢＡ−ＭＢ−４３５（乳癌）は、細胞系より発達させて、ＳＣＩＤマウスで維持した。この腫瘍モデルを、腫瘍断片のＳＣインプラントとして連続的に継代した。この試験の腫瘍源は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５／１７（Ｔ，４−２−０３）であった。
【０１７８】
腫瘍断片が２００〜２５０ｍｇのサイズに達したときに、処置を開始した。動物を無作為化してから、８匹のマウスの２４群へソートした。処置を開始した日と処置の間３〜４日ごとに、動物をそれぞれ秤量して、腫瘍を測定した。平均の群重量に従って、投薬溶液を計算した。薬物調製シートに従って、そして化学療法の薬物調製データシートに記載されるように、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとカルボプラチンを調製した。これらの化合物を、単剤として、そして２つの異なるスケジュールで投与した。１組の動物には、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをはじめに５日間投薬して、その後２４時間のうちに標準剤（カルボプラチン）の１回ＩＶ用量を続けた。第２組には、標準剤（カルボプラチン）の１回用量を投薬して、２４時間のうちに５回の１日用量の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを続けた。これらのスケジュールを３回繰り返した。６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの溶液剤は、処置スケジュールに従って、経口ガバージュ（ＰＯ）により１日１回、１４〜１８、２１〜２５、および２８〜３２日目、または１５〜１９、２２〜２６、および２９〜３３日目に投与した。カルボプラチンは、処置スケジュールに従って、１９、２６、および３３日目、または１４、２１、および２８日目にＩＶ投与した。１６匹のマウスの追加群を陰性対照として含めて、両方の投薬担体（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンには５０ｍＭ乳酸ナトリウム（ｐＨ４．０）、カルボプラチンには生理食塩水）を１４〜１８、２１〜２５、および２８〜３２日目にＰＯで、１９、２６、および３３日目にＩＶで投与した。ＰＯ投薬量は０．５ｍｌであり、ＩＶ投薬量は０．２ｍｌであった。
【０１７９】
試験のクールの間、動物を秤量して処置量を計算して、その後毎週秤量した。試験を通して、３〜４日ごとに腫瘍を測定した。すべての動物について臨床症状を毎日、そして化合物投与後に観察した。すべてのデータ収集をＣＲＡＡＳで行って、すべての印字報告は、試験ファイル（データブック  ９０６６３ｘ１５）に適切に文書化した。本試験は、確立された部門内ＳＯＰに準拠して行った。
【０１８０】
進行期ヒト結腸癌：Ｃｏｌｏ−２０５に対する、ＣＤＫ−４阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよびＭＥＫ阻害剤：Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの化学療法評価
目的：固形ヒト異種移植片Ｃｏｌｏ−２０５に対して、組合せにおいて、ＣＤＫ−４／６阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとＭＥＫ阻害剤：Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを単剤と合剤の両方で１５日間毎日投与したときのｉｎ  ｖｉｖｏ効力を定量する。
【０１８１】
方法：４００匹の雌性ＳＣＩＤマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより２００３年６月１７日に入手した。マウスは、到着時に、２１〜２８日齢であった。すべての動物を試験の開始に先立って検査して、それらが健康であることを確かめて、実験環境へ馴化させた。マウスを防護施設に収容して、１２時間の明／暗周期で食餌と水を自由に提供した。動物を各ケージ５匹で収容したが、腫瘍プールでは、試験群へ無作為化するときに、各ケージ４匹で収容した。動物のケアは、ＡＡＡＬＡＣガイドラインに準拠して提供した。動物に関わるすべてのプロトコールは、動物のケアおよび使用に関する施設内委員会により検討されて、承認された。
【０１８２】
０日目（２００３年７月２日）、すべてのマウス（１８〜２２ｇ）に、１０００ｍｇ重量の腫瘍よりほぼ３０ｍｇのＣｏｌｏ−２０５腫瘍断片の皮下（ＳＣ）インプラントを与えた。この固形ヒト腫瘍モデル、Ｃｏｌｏ−２０５（結腸癌）は、細胞系より発達させて、ＳＣＩＤマウスで維持した。この腫瘍モデルを、腫瘍断片のＳＣインプラントとして連続的に継代した。この試験の腫瘍源は、Ｃｏｌｏ−２０５／１３Ｂ（Ｔ，６−３−０３）であった。
【０１８３】
腫瘍断片が２００〜２５０ｍｇのサイズに達したときに、処置を開始した。動物を無作為化してから、８匹のマウスの２４群へソートした。処置を開始した日と処置の間３〜４日ごとに、動物をそれぞれ秤量して、腫瘍を測定した。平均の群重量に従って、投薬溶液を計算した。薬物調製シートに従って、そして化学療法の薬物調製データシートに記載されるように、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを調製した。経口ガバージュ（ＰＯ）により１日１回、連続１５日間、溶液剤を投与した。いつでも６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをはじめに与えて、１時間以内に、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを続けた。１６匹のマウスの追加群を陰性対照として含めて、両方の投薬担体（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンには５０ｍＭ乳酸ナトリウム（ｐＨ４．０）、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドにはＨＰＭＴ）を同一の連日処置スケジュールでＰＯ投与した。投薬量はすべて０．５ｍｌであった。
【０１８４】
試験のクールの間、動物を秤量して処置量を計算して、その後毎週秤量した。試験を通して、３〜４日ごとに腫瘍を測定した。すべての動物について臨床症状を毎日、そして化合物投与後に観察した。すべてのデータ収集をＣＲＡＡＳで行って、すべての印字報告は、試験ファイル（データブック  ９０６６５ｘ１５）に適切に文書化した。本試験は、確立された部門内ＳＯＰに準拠して行った。
【０１８５】
【表８】
2007530654.tif 000010
【０１８６】
【表９】
2007530654.tif 000011
【０１８７】
進行期ヒト結腸癌：Ｃｏｌｏ−２０５に対する、標準剤カンプトサー（ＣＰＴ−１１）との組合せにおけるＣＤＫ−４阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの化学療法評価
目的：固形ヒト異種移植片Ｃｏｌｏ−２０５に対して、２つの組合せスケジュールにおいて、ＣＤＫ−４阻害剤：６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび標準剤カンプトサー、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）を単剤と合剤の両方で投与したときのｉｎ  ｖｉｖｏ効力を定量する。
【０１８８】
方法：３００匹の雌性ＳＣＩＤマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより２００３年７月８日に入手した。マウスは、到着時に、２１〜２８日齢であった。すべての動物を試験の開始に先立って検査して、それらが健康であることを確かめて、実験環境へ馴化させた。マウスを防護施設に収容して、１２時間の明／暗周期で食餌と水を自由に提供した。動物を各ケージ５匹で収容したが、腫瘍プールでは、試験群へ無作為化するときに、各ケージ４匹で収容した。動物のケアは、ＡＡＡＬＡＣガイドラインに準拠して提供した。動物に関わるすべてのプロトコールは、動物のケアおよび使用に関する施設内委員会により検討されて、承認された。
【０１８９】
０日目（２００３年７月２５日）、すべてのマウス（１８〜２２ｇ）に、１０００ｍｇ重量の腫瘍よりほぼ３０ｍｇのＣｏｌｏ−２０５腫瘍断片の皮下（ＳＣ）インプラントを与えた。この固形ヒト腫瘍モデル、Ｃｏｌｏ−２０５（結腸癌）は、細胞系より発達させて、ＳＣＩＤマウスで維持した。この腫瘍モデルを、腫瘍断片のＳＣインプラントとして連続的に継代した。この試験の腫瘍源は、Ｃｏｌｏ−２０５／１４Ｂ（Ｔ，７−２−０３）であった。
【０１９０】
腫瘍断片が２００〜２５０ｍｇのサイズに達したときに、処置を開始した。動物を無作為化してから、８匹のマウスの１７群へソートした。処置を開始した日と処置の間３〜４日ごとに、動物をそれぞれ秤量して、腫瘍を測定した。平均の群重量に従って、投薬溶液を計算した。薬物調製シートに従って、そして化学療法の薬物調製データシートに記載されるように、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとＣＰＴ−１１を調製した。これらの化合物を、単剤として、そして２つの異なるスケジュールで投与した。１組の動物には、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをはじめに５日間投薬して、処置なしの２日間を与えてから、さらに５日間投薬し、その後２日のうちに標準剤（ＣＰＴ−１１）の５回の１日ＩＶ用量を続けた。第２組には、標準剤（ＣＰＴ−１１）の５回の１日用量を投薬して、２日のうちに６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの１日用量を５日間続け、処置なしの２日間を与えてから、さらに５日間投薬した。６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの溶液剤は、処置スケジュールに従って、経口ガバージュ（ＰＯ）により１日１回、１７〜２１および２４〜２８、または２４〜２８および３１〜３５日目に投与した。ＣＰＴ−１１は、処置スケジュールに従って、１７〜２１または３１〜３５日目にＩＶ投与した。１６匹のマウスの追加群を陰性対照として含めて、両方の投薬担体（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンには５０ｍＭ乳酸ナトリウム（ｐＨ４．０）、ＣＰＴ−１１には生理食塩水）を１７〜２１および２４〜２８日目にＰＯで、３１〜３５日目にＩＶで投与した。ＰＯ投薬量は０．５ｍｌであり、ＩＶ投薬量は０．２ｍｌであった。
【０１９１】
試験のクールの間、動物を秤量して処置量を計算して、その後毎週秤量した。試験を通して、３〜４日ごとに腫瘍を測定した。すべての動物について臨床症状を毎日、そして化合物投与後に観察した。すべてのデータ収集をＣＲＡＡＳで行って、すべての印字報告は、試験ファイル（データブック  ９０６６６ｘ０７）に適切に文書化した。本試験は、確立された部門内ＳＯＰに準拠して行った。
【０１９２】
【表１０】
2007530654.tif 000012
【０１９３】
【表１１】
2007530654.tif 000013
【０１９４】
製造
以下の製造は、例示的で非限定的であることを企図して、本発明の具体的な態様を表す。
【０１９５】
製造１
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０．００ｇ，０．０２７モル、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０１／７０７０４１の実施例６のように製造）および１０．３７ｇ（０．０３７３モル）の４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトルエン（１００ｍＬ）懸濁液を油浴中に窒素下で７時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、両方の出発材料の存在を示した。この懸濁液を還流でさらに１８時間加熱した。生じる懸濁液を室温へ冷やし、濾過して、４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９３ｇ，３８％）を得た。融点＞２５０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋＋１：計算値：５８４．２，実測値：５８４．２。
【０１９６】
製造２
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９３ｇ，０．０１０モル、実施例１のように製造した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４０ｇ，０．００１２１モル）、およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．３２ｍＬ，０．０１５７モル）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液を還流で３．５時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過して、固形物を得た。５％〜６６％酢酸エチル／ヘキサンの１５分にわたる勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるこの固形物の精製によって、４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５０ｇ，７８％）を黄色い泡沫として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋＋１：計算値：５７６．２，実測値：５７６．３。
【０１９７】
製造３
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５０ｇ，０．００７８３モル、実施例２のように製造した）のＤＣＭ（１００ｍＬ）氷浴冷却溶液へ塩化水素ガスを泡立てて入れた。生じる懸濁液に栓をして、室温で一晩撹拌してから、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。この固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの塩酸塩（４．０１ｇ，９２％）を黄色い固形物として得た。融点２００℃。ＨＰＬＣ，Ｃ１８逆相、０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮの２２分間で１０％〜９５％の勾配：１１．０４分に９９．０％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋＋１：計算値：４４８．２，実測値：４４８．３。元素分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ２・２．４Ｈ２Ｏ・１．８５ＨＣｌの計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，６．４４；Ｎ，１７．５６，Ｃｌ（全体），１１．７５。実測値：Ｃ，５１．３１；Ｈ，６．４１；Ｎ，１７．２０；Ｃｌ（全体），１２．１１。
【０１９８】
製造４
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのモノイセチオン酸塩（Ｂ型）の製造
２５０ｍＬの水に分散した６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７．０ｇ，１５．６４ミリモル、実施例３のように製造した後で、ＮａＯＨと接触）のスラリーへ、イセチオン酸の０．５２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液の３０ｍＬ（１５．６４ミリモル）を滴下して、５．２のｐＨとした。この溶液をガラスフィルター（微細）に通して濾過して、澄明な溶液を凍結乾燥させて、９．４ｇの非結晶塩を得た。この非結晶塩（３．１６ｇ）を２５ｍＬのＭｅＯＨと混合して、ほとんど完全な溶解の後で、新たな沈殿が生成した。さらに２５ｍＬのＭｅＯＨを加えて、この混合物を４６〜４９℃で４時間撹拌した。この混合物を３２℃へゆっくり冷やして、コールドルーム（＋４℃）に一晩置いた。試料をＰＸＲＤのために取ると、これはＢ型の生成を示した。この混合物を濾過して、沈殿を真空オーブンにおいて５０℃で一晩乾燥させた。これにより、２．９２ｇの式１の化合物のモノイセチオン酸塩を収率９２％で得た。ＨＰＬＣ−９９．２５％，ＰＸＲＤ−Ｂ型、ＣＨＮＳ，Ｈ−ＮＭＲは、この構造と一致した。
【０１９９】
製造５
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのモノイセチオン酸塩（Ｂ型）の製造
機械撹拌子、熱電対／コントローラ、冷却器、および加熱マントルを付けて、予め３５℃へ加熱した２５０ｍＬフラスコにＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。非結晶のイセチオン酸塩（２ｇ，実施例４のように製造した）を、添加の間に２５分〜３０分の間隔を入れて、３回の均等分量でゆっくり加えた。この反応混合物を３５℃で一晩撹拌して、その後で冷やした。試料を濾過して、ＰＸＲＤにより検査した。これは、純粋なＢ型であった。次いで、この反応混合物全体をより大きなスケール実験においてＢ型の種として使用した。
【０２００】
製造６
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのモノイセチオン酸塩（Ｂ型）の製造
機械撹拌子、冷却器、熱電対／コントローラ、および加熱マントルを付けて、予め４０℃へ加熱した２５０ｍＬフラスコにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。非結晶のイセチオン酸塩（１ｇ，実施例４のように製造した）を、分量の間に３０分の間隔を入れて、３回の均等分量でゆっくり加えてから、４０℃で一晩撹拌した。反応は、ｉｎ−ｓｉｔｕラマン分光法によりモニタリングした。試料を取り、濾過して、ＰＸＲＤにより解析した。これは、ＰＸＲＤとラマン分光法によれば、純粋なＢ型であった。この混合物を３℃／時間の割合で２５℃へ冷やし、−１０℃へ冷やし、濾過し、真空乾燥させて、０．８５ｇのＢ型結晶生成物を得た。
【０２０１】
製造７
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのモノイセチオン酸塩（Ｂ型）の製造
遊離塩基（式１，０．８９５ｍｇ，２ミリモル）を１０ｍＬのＭｅＯＨと混合して、３３ｍｇの式１の化合物のモノイセチオン酸塩（Ｂ型）を種入れした。次いで、イセチオン酸の０．３７５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液の５．６ｍＬ（２．１ミリモル）を１０の均等分量で７５分の時間にわたり加えた。この混合物をさらに１時間撹拌して、試料をＰＸＲＤ解析のために取った。これにより結晶性Ｂ型の生成を確認した。この混合物を室温で一晩撹拌して、別のＰＸＲＤを撮った。結晶形に変化はなかった。この混合物を−８℃の冷蔵庫に一晩冷やし、濾過し、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、１．０５３ｇ（理論量の９１．８％）の上記化合物（Ｂ型）を得た。ＨＰＬＣ−９９．８％，ＣＨＮＳ，Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは、その構造（ＰＸＲＤ−Ｂ型）と一致する。
【０２０２】
製造８
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのモノイセチオン酸塩（Ａ型）の製造
非結晶性イセチオン酸塩（４７ｍｇ，実施例４のように製造した）を、磁気撹拌子、熱電対、および冷却器の付いた１５ｍＬフラスコにおいて、４ｍＬのＥｔＯＨと混合した。この混合物を加熱して還流させると、ほとんど澄明な溶液の生成を生じた。１０〜１５分間還流後、この混合物は濁った。これを５０℃へゆっくり冷やして、６９℃でＡ型を種入れした。この混合物を５０℃に５時間保って、そのまま室温へ一晩冷やした。引き続き、この混合物を氷浴で１℃へ冷やし、１．５時間保ち、濾過し、０．５ｍＬの冷ＥｔＯＨで洗浄し、空気乾燥させてから、真空オーブンにおいて７０℃で一晩乾燥させて、３８．２ｍｇの微結晶性材料を得た。この結晶性材料は、ＰＸＲＤにより、モノイセチオン酸塩Ａ型であることがわかった。Ｈ−ＮＭＲは、モノイセチオン酸塩に一致して、約５．９モル％または０．６重量％の残留ＥｔＯＨの存在を示した。
【０２０３】
製造９
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのモノイセチオン酸塩（Ｄ型）の製造
非結晶性イセチオン酸塩（９．０ｇ，実施例４のように製造した）を３００ｍＬのＥｔＯＨと混合し、撹拌して、６３．８℃まで（還流で）加熱した。このやや濁った混合物へ２つの５０ｍＬ分量のＭｅＯＨを加えた。この熱い混合物を、機械撹拌子付きの２Ｌフラスコ中へ濾過した。この混合物を少しの間加熱して還流させてから、６０℃へ冷やした。この混合物へＩＰＡ（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を再び６０℃へ加熱して、さらに１１０ｍＬのＩＰＡを加えた。沈殿が５９．７℃で生成しはじめた。この混合物を６７．５℃へ再加熱し、５０℃へ冷やして、一晩保った。翌朝、ＰＸＲＤ解析のために試料を取った。この混合物を３℃／時間の割合で２５℃へ冷やして、混合物が２８℃へ達したときに、別のＰＸＲＤ試料を取った。混合物はそのまま室温へ一晩冷やした。沈殿を採取し、真空オーブンにおいて６５℃および３０トルで乾燥させた。この手順により、７．４５ｇ（収率８２．８％）の結晶性化合物（ＰＸＲＤ解析によれば、Ｄ型）を得た。先に解析した試料もＤ型であった。ＨＰＬＣは、９８．８２％の純度を示し、ＣＨＮＳ微量分析は、＋／−０．４％内にあった。イセチオン酸塩Ａ、Ｂ、およびＤ型のＭｅＯＨスラリーは、３日未満のうちに、実質的に純粋なＢ型を生じた。
【０２０４】
製造１０
イセチオン酸（２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸）の製造
機械撹拌子、熱電対、ガススパージャー、および水分トラップ付き空気孔の付いた５Ｌの４つ首丸底フラスコへ７４８ｇ（５．０５モル）のイセチオン酸ナトリウム（アルドリッチ）と４ＬのＩＰＡを入れた。このスラリーを室温で撹拌した。氷浴を使用して内部温度を５０℃未満に保ちながら、この系へ９２５ｇ（２５．４モル）の塩化水素ガス（アルドリッチ）を、加えるのと同じくらい速やかにそれが溶けるような速度で散布した（水分トラップにより泡立ちのないことに注目する）。十分なＨＣｌガスを加えて、この系を飽和させた（水分トラップによる泡立ちの開始に注目する）。ＨＣｌの添加の間、温度は４５℃へ上昇した。このスラリーを室温へ冷やして、粗粒フリットフィルターで濾過した。ケークを１００ｍＬのＩＰＡで洗浄して、濁った濾液を１０〜２０μフィルターに通して濾過した。生じる無色澄明な濾液を、浴温を５０℃未満に保ちながら、ロータリーエバポレーターにおいて減圧で濃縮した。生じる１．０７ｋｇの澄明な淡黄色のオイルを５０ｍＬの生水と４００ｍＬのトルエンで希釈して、浴温を５０℃未満に保ちながら、ロータリーエバポレーターにおいて減圧で３日間濃縮した。生じる８００ｇの澄明な淡黄色のオイルを５００ｍＬのトルエンと２５０ｍＬのＩＰＡで希釈して、浴温を５０℃未満に保ちながら、ロータリーエバポレーターにおいて減圧で１１日間濃縮した。生じる７１３ｇの澄明な淡黄色のオイルは、７．９重量％の水と７．５重量％のＩＰＡを含有して、８１重量％（５８０ｇ，収率９１．１％）と滴定された。
【０２０５】
製造１１
４−｛６−［６−（１−ブトキシ−ビニル）−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
機械撹拌子、熱電対、およびシリコーン油バブラーより換気する窒素インレット／アウトレットの付いた５Ｌの３つ首丸底フラスコを窒素気体下に置いて、４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｇ，０．５１モル、実施例２のように製造した）、ブチルビニルエーテル（１５４ｇ，１．５４モル、アルドリッチ）、ｎ−ブタノール（１．５Ｌ，アルドリッチ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍＬ，０．６２モル、アルドリッチ）を入れた。このスラリーをほぼ５０トルの真空下に置いてから、窒素を３回再充填した。これへ８．３ｇ（０．０１モル）のビス−（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム二塩化ジクロロメタン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ，Ｌｏｔ  ０７７５９８００１）を加えて、生じるスラリーを上記のようにさらに３回パージした。次いで、この混合物を９５℃へ加熱して、２０時間撹拌した。生じる薄赤いスラリーを２Ｌのヘプタンで希釈して、ほぼ５℃へ冷やした。この温度で４００ｍＬの飽和炭酸カリウム水溶液を加え、この混合物を濾過して、２５０ｍＬのヘプタンで濯いだ。オーブンにおいて４５℃で１６時間乾燥後、２３１．７ｇ（収率７５％）の表題化合物を黄色い固形物として得た。
【０２０６】
製造１２
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのモノイセチオン酸塩（Ｂ型）の製造
機械撹拌子、熱電対、およびシリコーン油バブラーより換気する窒素インレット／アウトレットの付いた２２Ｌの３つ首丸底フラスコを窒素気体下に置いて、４−｛６−［６−（１−ブトキシ−ビニル）−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２５ｇ，１．２０モル、実施例１１のように製造した）とＭｅＯＨ（１４Ｌ）を入れた。このスラリーを室温で撹拌して、これにイセチオン酸（５３０ｇ，４．２０モル、実施例１０のように製造した）の溶液、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）、および水（７０ｍＬ，３．８９モル）を入れた。生じるスラリーを３０分にわたり５５℃まで加熱してから、５５℃で３０分間撹拌した。２００ｍＬのＭｅＯＨ中１７５ｇ（１．７３モル）のＥｔ３Ｎ（アルドリッチ）の溶液をこのスラリーへ入れて、これを３０℃へ冷やした。このスラリーを３０℃に保ちながら、２ＬのＭｅＯＨ中１２８ｇ（１．２６モル）のＥｔ３Ｎの溶液を６時間にわたり滴下した。生じるスラリーをサンプリングして、結晶形（Ｂ型）を決定した。このスラリーを冷やして５℃に１５分間保って、その後、粗粒フリットフィルターに通して濾過した。生じる濾過ケークを２００ｍＬの冷ＭｅＯＨの洗液で数回洗浄した。この固体生成物を真空下に５５℃で乾燥させて、７１０ｇ（収率９１％）の表題化合物を黄色い結晶として得た。
【０２０７】
上記の記載は例示的であって、限定的ではないことを企図していると理解されたい。上記の記載を読めば、当業者には多くの態様が明らかであろう。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照にして決定してはならず、むしろ、付帯の特許請求項と、そのような特許請求項により権利が付与される同等物の全範囲を参照にして決定されるべきである。特許、特許出願、および特許公開公報が含まれるすべての論文および参考文献の開示は、そのまま、そしてすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０８】
製造１３
Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（ＩＶ型）
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（２．６Ｋｇ，６．６モル）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．１Ｋｇ，６．８モル）を含有するフラスコへ窒素気体下に１２Ｌの乾燥アセトニトリルを加えた。２２°±５℃で約９０分間撹拌後、（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンのトルエン溶液（全量８．５Ｌ，約８モルのアミン）を加えた。この溶液を２２°±５℃で少なくとも６時間撹拌した。塩酸水溶液（９Ｌ，１．５モル濃度）を加えて、約５分間撹拌後、層を分離させた。残っている上層へ塩酸水溶液（９Ｌ，１．５モル濃度）を加えて、約２０時間撹拌後、層を分離させた。残っている上層を真空蒸留により濃縮してから、１５Ｌトルエンと２Ｌエタノールで希釈した。この混合物を３５〜４５℃へ温めて、２０Ｌ温水で希釈してから、０〜５℃へ冷やした。生成物を濾過により採取して、２Ｌトルエンで洗浄した。１２Ｌトルエンおよび２Ｌエタノール（５０°±５℃）に溶かし、１０Ｌ水を加えて、０〜５℃へ冷やすことによって、生成物を再結晶させた。この生成物を濾過により採取して、トルエンで洗浄した後で、生成物を真空オーブンにおいて乾燥させて、２．６ＫｇのＮ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを得た。
【０２０９】
異なる結晶形の混合物としての上記化合物の２．４Ｋｇを、１０Ｌ水および１Ｌエタノールの混合物において、３５±５℃で２０〜３０時間撹拌してから、２５±５℃へ冷やした。生成物を濾過により採取して、１Ｌの水で洗浄してから、真空オーブンにおいて６５℃で乾燥させた。これにより、２．３Ｋｇの材料を得たが、これは９０％より多くＩＶ型であった。註：ＤＳＣ分析は、融解の開始を１１０℃に示し、ごく少量のピークが１１７℃での融解の開始を示す。
【国際調査報告】
2007530654.tif 000014
2007530654.tif 000015
2007530654.tif 000016
2007530654.tif 000017
2007530654.tif 000018