(57)【要約】  本発明はアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、βセクレターゼ酵素とＨＩＶプロテアーゼの両者の阻害剤であり、アルツハイマー病、ＨＩＶ感染及びエイズ等のβセクレターゼ酵素及びＨＩＶが関与する疾患の治療に有用な２−アミノチアゾール化合物に関する。本発明は更にこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素及びＨＩＶプロテアーゼが関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007530696.tif 000058
｛式中、Ｒ１は
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）
【化２】
2007530696.tif 000059
（５）フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択されるヘテロアリールから構成される群から選択され、
（ａ）前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノで置換されており、
（ｂ）前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヒドロキシもしくはシアノで置換されており、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｈ）−Ｎ−Ｒ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７ｂから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ１ｂとＲ１ｃは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
前記アリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシルもしくはシアノで置換されており；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ１−Ｃ１−６アルキル（式中、Ｑ１はＯ又はＳである）、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）ヒドロキシルから構成される群から選択され；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ２−Ｃ１−６アルキル［式中、Ｑ２はＯ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である］、
（５）
【化３】
2007530696.tif 000060
（６）−ＣＨ２−ヘテロアリール［前記ヘテロアリールはフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択される］から構成される群から選択され、
前記アルキル又はシクロアルキルは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｆ）ヒドロキシル、もしくは
（ｇ）シアノで置換されており、
前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＮＲ３ｆＲ３ｇで置換されており、
前記式中、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇは
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール（前記アリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、又は
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ７ａＲ７ｂから構成される群から選択されるか、
あるいはＮ、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇは一緒になってＲ３ｆ及びＲ３ｇに結合したＮ原子以外に場合によりＮ、Ｓ又はＯ原子を含む５又は６員複素環を形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｖｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７ｂ、
（ｉｘ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、
（ｘ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７ａ、
（ｘｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、
（ｘｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｘｉｖ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（ｘｖ）−Ｎ３、
（ｘｖｉ）−ＮＯ２、
（ｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリール［前記アリールは置換されていなくてもよいし、１個以上の
（Ａ）ハロゲン、
（Ｂ）シアノ、
（Ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（Ｄ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（Ｇ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（Ｈ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７ｂ、
（Ｉ）−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ｂ、
（Ｊ）−ＮＯ２で置換されていてもよい］
（ｘｖｉｉｉ）フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択されるヘテロアリール［前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（Ａ）−Ｃ１−６アルキル、もしくは
（Ｂ）−Ｃ１−６アルコキシで置換されている］から構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３ｃとＲ３ｄは一緒になってフェニル又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するか；
あるいはＲ２とＲ３は一緒になって炭素環（Ａ）：
【化４】
2007530696.tif 000061
［式中、Ｑ３は
（１）−ＣＲ７ａＲ７ｂ−、
（２）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄ−、
（３）−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−、
（４）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄＣＲ７ｅＲ７ｆ−、
（５）−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄ−、及び
（６）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−から構成される群から選択される］を形成し；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）フェニル、
（７）ベンジル、並びに
（８）フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択されるヘテロアリールから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｉ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（ｊ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７ｂ、
（ｋ）−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ｂ、
（ｌ）−ＮＯ２で置換されており；
前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｄ）−ＮＲ３ｆＲ３ｇで置換されており、
前記式中、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇは
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール［前記アリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい］、又は
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ７ａＲ７ｂから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４は一緒になって６員炭素環（Ｂ）：
【化５】
2007530696.tif 000062
を形成してもよく、但し、Ｒ３とＲ４が一緒になって（Ｂ）を形成する場合には、Ｒ１とＲ２は水素又はＣ１−６アルキルから構成される群から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、アルキルアリール又はフェニルから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は一緒になって７員炭素環（Ｃ）：
【化６】
2007530696.tif 000063
を形成してもよく、但し、Ｒ３とＲ４が一緒になって（Ｃ）を形成する場合には、Ｒ１とＲ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はフェニルから構成される群から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基と結合することができ；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、アルキルアリール又はフェニルから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ１とＹ５、又はＲ１とＹ７は一緒になって−ＣＨ２−と結合するか、
あるいはＲ１とＹ１、又はＹ１とＹ３は一緒になってフェニル又はシクロペンチル環を形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆは
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され；
前記アルキル又はアリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシルもしくはシアノで置換されており；
Ｒ８は
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され、前記アリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノで置換されており；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｍは０又は１であり；
ｐは１又は２である｝の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ３が
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）
【化７】
2007530696.tif 000064
及び
（４）−ＣＨ２−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールはフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択される）から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が
【化８】
2007530696.tif 000065
であり、ｎが１である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
【化９】
2007530696.tif 000066
であり、ｍが０である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが水素であり、Ｒ１ｃがハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007530696.tif 000067
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化１１】
2007530696.tif 000068
であり、ｍが０である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ３が
（１）−ＣＲ７ａＲ７ｂ−、
（２）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄ−、及び
（３）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄＣＲ７ｅＲ７ｆ−から構成される群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｄがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びシアノから構成される群から選択され、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｅが水素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びシアノから構成される群から選択され、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｅが水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ３が−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から構成される群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化１２】
2007530696.tif 000069
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１とＲ２が水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｖ）：
【化１３】
2007530696.tif 000070
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１４】
2007530696.tif 000071
2007530696.tif 000072
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
【化１５】
2007530696.tif 000073
2007530696.tif 000074
2007530696.tif 000075
2007530696.tif 000076
2007530696.tif 000077
2007530696.tif 000078
2007530696.tif 000079
2007530696.tif 000080
2007530696.tif 000081
2007530696.tif 000082
2007530696.tif 000083
2007530696.tif 000084
2007530696.tif 000085
2007530696.tif 000086
2007530696.tif 000087
2007530696.tif 000088
2007530696.tif 000089
2007530696.tif 000090
2007530696.tif 000091
2007530696.tif 000092
2007530696.tif 000093
2007530696.tif 000094
2007530696.tif 000095
2007530696.tif 000096
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を患者に投与することを含む治療を必要とする患者におけるアルツハイマー病の治療方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む阻害を必要とする対象におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む治療を必要とする対象におけるＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む治療を必要とする対象におけるエイズの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤として有用な２−アミノチアゾール化合物、医薬的に許容可能なその塩、並びにβセクレターゼプロテアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼの阻害剤としてのその使用に関する。本発明の化合物はアルツハイマー病の治療、ＨＩＶ感染の治療、及びエイズの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼ即ち蛋白分解酵素は血漿、精子及び各種哺乳動物組織に存在する一般的な生体制御物質である。アスパラギン酸プロテアーゼであるβセクレターゼプロテアーゼやＨＩＶプロテアーゼ等の所定のプロテアーゼはヒト疾患の病態生理に関与している。例えば、βセクレターゼはアルツハイマー病の特徴であるアミロイドβ（Ａβ）蛋白質の脳内生産を誘発する。また、ＨＩＶプロテアーゼはＨＩＶゲノムに存在するウイルス酵素であり、ＨＩＶの複製に必要である（Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，８５：４６８６）。
【０００３】
本発明の化合物はβセクレターゼとＨＩＶプロテアーゼの両者の阻害剤として有用であるため、アルツハイマー病、ＨＩＶ感染及びエイズ等のβセクレターゼ及びＨＩＶプロテアーゼが関与する疾患の治療に有用である。
【０００４】
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化として脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイド蛋白質（βＡ４、別称Ａβ、β蛋白質及びβＡＰ）であり、ずっと大きな寸法の前駆体蛋白質の蛋白分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質テールからなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を生成するために２つの別個の蛋白分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切断形（ＡＰＰｓ）を生成する分泌メカニズムは少なくとも２種類ある。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。殆どのＡＰＰｓはＡβ蛋白質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを遊離し、無傷のＡβを遊離させない推定αセクレターゼにより遊離される。一部のＡＰＰｓはＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβセクレターゼ（「βセクレターゼ」）により遊離される。
【０００５】
こうして、βセクレターゼないしβアミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ生成、及びβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ  ２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ  ７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼないしＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用であると思われる。
【０００６】
本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻害剤でもあるため、ＨＩＶ感染とエイズの治療に有用である。
【０００７】
ＨＩＶは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；エイズ）と中枢及び末梢神経系の変性を含む複合疾患の病因物質である。レトロウイルス複製の一般的な特徴は前駆体ポリプロテインがウイルスにコードされるプロテアーゼにより高度な翻訳後プロセシングを受け、ウイルス集合及び機能に必要な成熟ウイルス蛋白質を生成する点にある。このプロセシングを阻害すると、通常感染性のウイルスの生産が阻止される。例えば、Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８、８５：４６８６はＨＩＶにコードされるプロテアーゼの遺伝子不活性化の結果、未成熟の非感染性ウイルス粒子が生産されることを立証した。これらの結果から、ＨＩＶプロテアーゼの阻害はエイズの治療とＨＩＶ感染の予防又は治療に有効な方法であることが示唆された。
【０００８】
ＨＩＶのヌクレオチドシーケンシングによると、１個のオープンリーディングフレームにｐｏｌ遺伝子が存在する［Ｒａｔｎｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，３１３：２７７］。アミノ酸配列相同によると、ｐｏｌ配列は逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることが明らかである［Ｔｏｈら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５，４：１２６７；Ｐｏｗｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，２３１：１５６７；Ｐｅａｒｌら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３５１］。
【０００９】
現在、インジナビル（米国特許第５，４１３，９９９号参照）、ネルフィナビル（米国特許第５，４８４，９２６号）、サキナビル（米国特許第５，１９６，４３８号）、及びリトナビル（米国特許第５，４８４，８０１号）等の数種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がエイズ及びＨＩＶ感染の治療に臨床使用されている。これらのプロテアーゼ阻害剤は各々ＨＩＶ  ｇａｇ−ｐｏｌポリプロテイン前駆体の切断を阻止するウイルスプロテアーゼのペプチド模倣型競合的阻害剤である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はβセクレターゼ酵素の阻害剤及びＨＩＶプロテアーゼの阻害剤として有用な２−アミノチアゾール化合物に関する。本発明は更にこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素及びＨＩＶプロテアーゼが関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１６】
2007530696.tif 000002
｛式中、Ｒ１は
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）
【００１３】
【化１７】
2007530696.tif 000003
（５）フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択されるヘテロアリールから構成される群から選択され、
（ａ）前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノで置換されており、
（ｂ）前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヒドロキシもしくはシアノで置換されており、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｈ）−Ｎ−Ｒ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７ｂから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ１ｂとＲ１ｃは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
前記アリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシルもしくはシアノで置換されており；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ１−Ｃ１−６アルキル（式中、Ｑ１はＯ又はＳである）、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）ヒドロキシルから構成される群から選択され；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ２−Ｃ１−６アルキル［式中、Ｑ２はＯ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である］、
（５）
【００１４】
【化１８】
2007530696.tif 000004
（６）−ＣＨ２−ヘテロアリール［前記ヘテロアリールはフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択される］から構成される群から選択され、
前記アルキル又はシクロアルキルは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｆ）ヒドロキシル、もしくは
（ｇ）シアノで置換されており、
前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＮＲ３ｆＲ３ｇで置換されており、
前記式中、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇは
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール（前記アリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、又は
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ７ａＲ７ｂから構成される群から選択されるか、
あるいはＮ、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇは一緒になってＲ３ｆ及びＲ３ｇに結合したＮ原子以外に場合によりＮ、Ｓ又はＯ原子を含む５又は６員複素環を形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｖｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７ｂ、
（ｉｘ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、
（ｘ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７ａ、
（ｘｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、
（ｘｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｘｉｖ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（ｘｖ）−Ｎ３、
（ｘｖｉ）−ＮＯ２、
（ｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリール［前記アリールは置換されていなくてもよいし、１個以上の
（Ａ）ハロゲン、
（Ｂ）シアノ、
（Ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（Ｄ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（Ｇ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（Ｈ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７ｂ、
（Ｉ）−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ｂ、
（Ｊ）−ＮＯ２で置換されていてもよい］
（ｘｖｉｉｉ）フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択されるヘテロアリール［前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（Ａ）−Ｃ１−６アルキル、もしくは
（Ｂ）−Ｃ１−６アルコキシで置換されている］から構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３ｃとＲ３ｄは一緒になってフェニル又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するか；
あるいはＲ２とＲ３は一緒になって炭素環（Ａ）：
【００１５】
【化１９】
2007530696.tif 000005
［式中、Ｑ３は
（１）−ＣＲ７ａＲ７ｂ−、
（２）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄ−、
（３）−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−、
（４）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄＣＲ７ｅＲ７ｆ−、
（５）−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄ−、及び
（６）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−から構成される群から選択される］を形成し；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）フェニル、
（７）ベンジル、並びに
（８）フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルから構成される群から選択されるヘテロアリールから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｉ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
（ｊ）−ＮＲ７ａ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７ｂ、
（ｋ）−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ｂ、
（ｌ）−ＮＯ２で置換されており；
前記ヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７ａ、
（ｄ）−ＮＲ３ｆＲ３ｇで置換されており、
前記式中、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇは
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール［前記アリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい］、又は
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ７ａＲ７ｂから構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４は一緒になって６員炭素環（Ｂ）：
【００１６】
【化２０】
2007530696.tif 000006
を形成し、但し、Ｒ３とＲ４が一緒になって（Ｂ）を形成する場合には、Ｒ１とＲ２は水素又はＣ１−６アルキルから構成される群から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、アルキルアリール又はフェニルから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は一緒になって７員炭素環（Ｃ）：
【００１７】
【化２１】
2007530696.tif 000007
を形成し、但し、Ｒ３とＲ４が一緒になって（Ｃ）を形成する場合には、Ｒ１とＲ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はフェニルから構成される群から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基と結合することができ；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、アルキルアリール又はフェニルから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ１とＹ５、又はＲ１とＹ７は一緒になって−ＣＨ２−と結合するか、
あるいはＲ１とＹ１、又はＹ１とＹ３は一緒になってフェニル又はシクロペンチル環を形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆは
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され；
前記アルキル又はアリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシルもしくはシアノで置換されており；
Ｒ８は
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され、前記アリールは置換されていないか又は１個以上のハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノで置換されており；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｍは０又は１であり；
ｐは１又は２である｝の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１８】
１態様において、本発明はＲ２とＲ３が一緒になって環状基を形成せず、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々上記基のいずれかであり得る式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい群では、Ｒ３は
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）
【００１９】
【化２２】
2007530696.tif 000008
及び
（４）−ＣＨ２−ヘテロアリールから構成される群から選択される。
【００２０】
より好ましい群では、Ｒ３は
【００２１】
【化２３】
2007530696.tif 000009
であり、ｎは１である。Ｒ３は下式：
【００２２】
【化２４】
2007530696.tif 000010
（式中、ｎは１である）に示すような（Ｓ）配置である。更に好ましい群ではＲ３は上記式に示すような（Ｓ）配置であり、ｎは１であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｒ７ａ、及び
（ｖｉｉ）−ＮＯ２
から構成される群から選択される。
【００２３】
好ましい態様において、Ｒ１は
【００２４】
【化２５】
2007530696.tif 000011
であり、ｍは０である。好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは水素であり、Ｒ１ｃはハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから構成される群から選択される。
【００２５】
従って、好ましい群の化合物は式（ＩＩ）：
【００２６】
【化２６】
2007530696.tif 000012
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ４及びｎは上記に定義した通りである）の化合物である。
【００２７】
別の好ましい態様において、Ｒ２は水素である。他の好ましい態様において、Ｒ４は水素である。
【００２８】
別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化２７】
2007530696.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＱ３は上記に定義した通りである）の化合物に関する。
【００３０】
好ましい態様において、Ｑ３は
（１）−ＣＲ７ａＲ７ｂ−、
（２）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄ−、及び
（３）−ＣＲ７ａＲ７ｂＣＲ７ｃＲ７ｄＣＲ７ｅＲ７ｆ−から構成される群から選択される。好ましくは、Ｑ３は−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から構成される群から選択される。
【００３１】
別の態様において、Ｒ１は
【００３２】
【化２８】
2007530696.tif 000014
であり、ｍは０である。より好ましい態様において、Ｒ１ｄはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びシアノから構成される群から選択され、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｅは水素である。他の好ましい態様において、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びシアノから構成される群から選択され、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｅは水素である。
【００３３】
別の態様において、本発明は式（ＩＶ）
【００３４】
【化２９】
2007530696.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は上記に定義した通りである）の化合物に関する。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１とＲ２は水素であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ及びフェニルから構成される群から選択される。
【００３６】
別の態様において、本発明は式（Ｖ）
【００３７】
【化３０】
2007530696.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８は上記に定義した通りである）の化合物に関する。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１とＲ２は水素及びフェニルから構成される群から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ及びフェニルから構成される群から選択される。
【００３９】
本発明の別の態様は下記実施例の標題化合物と医薬的に許容可能なその塩から選択される化合物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ１−１０アルキルとは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は炭素原子数１〜６のＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００４１】
別の部分（例えばＣ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）の一部として使用するＣ０アルキル基は結合を表す。従って、本明細書でＲ３をＣ０アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルと定義する場合には、Ｒ３は−Ｃ３−６シクロアルキル基である。
【００４２】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数の−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは上記に定義した通りである）を意味する（例えばＣ１−１０アルコキシとは炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基である。好ましいアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びペントキシが挙げられる。
【００４３】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は単一炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルケニルとは炭素原子数２〜１０のアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例としてはエテニルとプロペニルが挙げられる。
【００４４】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和環状炭化水素基を意味する（例えばＣ３−６シクロアルキルとは炭素原子数３〜８のシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００４５】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アリール」なる用語は指定炭素原子数の芳香族又は環状基を意味する（例えばＣ６−１０アリールとは炭素原子数６〜１０のアリール基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアリール基としてはフェニルとナフチルが挙げられる。
【００４６】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００４７】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）をもつ芳香族環状基を意味する。本発明で使用するヘテロアリール基の例としてはフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルが挙げられる。
【００４８】
本明細書に定義するヘテロアリール基が置換されている場合には、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子に結合していてもよいし、置換が可能な原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合していてもよい。置換基は環炭素原子に結合していることが好ましい。
【００４９】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心をもつ場合がある。分子上の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在する場合もある。不斉中心をもつ化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）又はその両者を形成し、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。
【００５０】
エナンチオマーもしくはジアステレオマーの含有率の高い化合物の個々の合成、又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適切に変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００５１】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００５２】
あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００５３】
本発明の化合物は下記一般手順Ａ〜Ｄと実施例１〜６に従って製造することができる。
【００５４】
【化３１】
2007530696.tif 000017
【００５５】
方法Ａ及びＢは、Ｒ３とＲ４が一緒になって式（Ｂ）のＣ６炭素環を形成する式（Ｉ）の化合物（ｑが２の場合）、又はＲ３とＲ４が一緒になって式（Ｃ）のＣ７炭素環を形成する式（Ｉ）の化合物（ｑが３の場合）を得るために使用することができる。方法Ａのアミノチアゾール環系はα−メチレン基を含む適切に置換されたケトンのニート混合物を密閉管でチオ尿素及びヨウ素の存在下に加熱することにより１段階で形成することができる。方法Ｂに概要を示す代替２段階法では、適切な溶媒中で出発ケトンとＮ−ブロモスクシンイミド又は臭素等のハロゲン化剤からα−ハロケトンを形成する。
【００５６】
【化３２】
2007530696.tif 000018
【００５７】
方法ＣはＲ２とＲ３がＲ４と一緒になって環状基をせず、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々上記基のいずれかであり得る化合物を形成する。方法Ｃ及びＤはＲ２とＲ３が一緒になって炭素環を形成する化合物を形成するために使用することもできる。方法Ｃは出発材料として適切に置換されたカルボン酸が必要である。カルボキシル基を公知方法により酸ハロゲン化物又は混合酸無水物等の活性化カルボキシ官能基に変換する。活性化基を周囲温度で７２時間までジアゾメタンエーテル溶液で置換した後、形成されたα−ジアゾケトンをＨＣｌガス溶液又は臭化水素酸水溶液に暴露することによりα−ハロケトンに変換する。ハロケトンをメタノール又はエタノール等の溶媒中で少なくとも１当量のチオ尿素の存在下で重炭酸ナトリウム等の酸スカベンジャーの存在下又は不在下に撹拌することによりチアゾール環系を形成することができる。アセトニトリル中でＮ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤と反応させることにより５位ハロゲン化によりチアゾール環を更に官能化することができる。ハロチアゾールを適切な有機金属剤とパラジウム触媒カップリング反応させることにより炭素−炭素二重結合を形成することができる。
【００５８】
【化３３】
2007530696.tif 000019
【００５９】
あるいは、方法Ｄでは、カルボン酸から出発して公知方法により対応するワインレブアミドに変換することによりＲ４基を導入することができる。ＴＨＦ又はエーテル等の溶媒中、−７０℃〜室温で上記アミドを有機リチウムやグリニャール試薬等の有機金属剤と反応させることによりケトンを形成することができる。クロロホルム中、約５０℃で臭素等の試薬を使用してハロゲン化を実施することができる。ハロケトンをメタノール又はエタノール等の溶媒中で少なくとも１当量のチオ尿素の存在下で重炭酸ナトリウム等の酸スカベンジャーの存在下又は不在下に撹拌することによりチアゾール環系を形成することができる。
【００６０】
「実質的に純粋」なる用語は当分野で公知の分析技術によりアッセイした場合に単離物が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【００６１】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物は化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジ又はトリス塩とすることができる。無機塩基に由来する遊離塩基及び塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００６２】
本発明はβセクレターゼ酵素活性ないしβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者又は対象における前記活性の阻害剤としての本発明の化合物の使用に関し、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物はβセクレターゼないしＢＡＣＥの活性を阻害して不溶性Ａβの形成を防ぎ、Ａβの生産を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。「βセクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体蛋白質分解酵素」、及び「ＢＡＣＥ」なる用語は本明細書では同義に使用する。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
【００６３】
本発明は更にヒト及び動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬的キャリヤー又は希釈剤と配合する方法に関する。
【００６４】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療、改善、防止又は危険低減に有用である。例えば、前記化合物はアルツハイマー型痴呆の予防と、アルツハイマー型初期、中期又は後期痴呆の治療に有用であると思われる。前記化合物はアミロイド前駆体蛋白質（別称ＡＰＰ）の異常切断により媒介される疾患、及びβセクレターゼの阻害により治療又は予防することができる他の病態の治療、改善、防止又は危険低減にも有用であると思われる。このような病態としては軽度認知傷害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性アミロイド性脳卒中（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム硬化症が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は場合により他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと共に場合により医薬組成物成分として化合物又は（適宜）医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物として使用した場合にＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療並びにエイズ及び／又はＡＲＣの治療にも有用である。
【００６６】
本発明は更にヒト及び動物におけるＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００６７】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが薬剤単独よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患又は病態の治療に１種以上の他の薬剤と併用することができる。更に、本発明の化合物は本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防、防止、改善、又は危険低減する１種以上の他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位剤形併用製剤の一部として投与してもよいし、１種以上の付加薬剤を治療レジメンの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコールとして投与してもよい。
【００６８】
単位用量又はキット形態の本発明の化合物と他の薬剤の併用剤の例としては例えば他のβセクレターゼ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（例えば抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）；成長ホルモン分泌促進薬（例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン、及びカプロモレリン）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ニューロンニコチン性アゴニスト；あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤等の抗アルツハイマー薬との併用剤が挙げられる。併用剤に適した抗アルツハイマー薬の上記例は例証に過ぎず、限定的ではない。
【００６９】
本発明は更にエイズの治療に有用な１種以上の物質と本発明の化合物の併用剤にも関する。例えば、本発明の化合物は暴露前及び／又は暴露後に有効量のエイズ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬、又はワクチンと有効に併用投与することができる。本発明の化合物と併用することができる適切な抗ウイルス薬としては非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びチトクロムＰ４５０モノオキシゲナナーゼ阻害剤（例えばインジナビル又はリトナビル又は医薬的に許容可能なその塩）が挙げられる。
【００７０】
併用に適した特定抗エイズ又は抗ＨＩＶ剤（抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬等を含む）を下表１〜４に示す。
【００７１】
【表１】
2007530696.tif 000020
2007530696.tif 000021
2007530696.tif 000022
【００７２】
【表２】
2007530696.tif 000023
2007530696.tif 000024
【００７３】
【表３】
2007530696.tif 000025
【００７４】
【表４】
2007530696.tif 000026
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連合併症
ＰＩ＝プロテアーゼ阻害剤
ＲＴＩ＝逆転写酵素阻害剤
ｎＲＴＩ＝ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
ｎｎＲＴＩ＝非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
ＰＧＬ＝持続性全身性リンパ節腫
ＰＣＰ＝ニューモシスティス・カリニ肺炎
ＣＭＶ＝サイトメガロウイルス。
【００７５】
当然のことながら、本発明の化合物とエイズ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンの併用の範囲は上記表１〜４に限定されず、原則としてエイズの治療に有用な任意医薬組成物との任意併用を含む。
【００７６】
適切な併用の１例は本発明の化合物とＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、又はｄｄＩ等のＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。別の適切な併用は本発明の化合物と、エファビレンツ等のＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と、場合によりＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ又はｄｄＩ等のＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。
【００７７】
更に別の適切な併用は前段落の併用の任意１種に更に、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アンプレナビル、又はアバカビル等の付加的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を加えたものである。この併用の１側面は付加的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がインジナビルの硫酸塩である併用である。この併用の別の側面は付加的プロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルとリトナビルから選択される併用である。この併用の更に別の側面は付加的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がサキナビルであり、一般に６００又は１２００ｍｇを１日３回投与する併用である。
【００７８】
他の適切な併用としては本発明の化合物と（１）エファビレンツと、場合によりＡＺＴ及び／又は３ＴＣ及び／又はｄｄＩ及び／又はｄｄＣと、場合によりインジナビル；（２）ＡＺＴ及び／又はｄｄＩ及び／又はｄｄＣ及び／又は３ＴＣのいずれかと、場合によりインジナビル；（３）ｄ４Ｔと３ＴＣ及び／又はＡＺＴ；（４）ＡＺＴと３ＴＣ；並びに（５）ＡＺＴとｄ４Ｔが挙げられる。
【００７９】
本発明の別の側面は本発明の化合物の薬物動態を改善するために有効な量のチトクロムＰ４５０モノオキシゲナナーゼ阻害剤と本発明の化合物の併用投与である。本発明の化合物はチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）により少なくとも部分的に代謝される可能性がある。本発明の化合物とチトクロムＰ４５０阻害剤を併用投与すると、対象（例えばヒト）における薬物動態プロフィルを改善することができ、即ち、併用投与することにより、Ｃｍａｘ（化合物の最高血漿濃度）、ＡＵＣ（時間に対する化合物の血漿濃度曲線の下の面積）、及び／又は化合物の半減期を増加することができる。適切なＰ４５０阻害剤としては限定されないが、インジナビルとリトナビルが挙げられる。当然のことながら、この場合のインジナビルとリトナビルの主な役割はプロテアーゼ阻害剤ではなく薬物動態調節剤としての役割であり、即ち化合物の薬物動態を改善するために有効な量のインジナビル又はリトナビルは抗ウイルス効果については二次的に作用すればよく、ほとんど作用しなくてもよい。本発明の化合物をＰ４５０阻害量のリトナビル又はインジナビルと併用投与すると、薬物動態プロフィルの改善が認められた。
【００８０】
本発明の組成物はＷＯ９９／６２５２０、ＷＯ９９／６２５１３、又はＷＯ９９／６２８９７に記載されている化合物等のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と併用投与することもできる。本発明の組成物はＷＯ００／５９５０２又はＷＯ００／５９５０３に記載されている化合物等のＣＣＲ５受容体アンタゴニストと併用投与することもできる。
【００８１】
上記併用において、本発明の化合物と他の化合物は一緒に投与してもよいし、別々に投与してもよい。更に、一方の薬剤を他方の薬剤の前に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよい。これらの併用はＨＩＶ感染の拡大と程度を制限するのに予想外の効果又は相乗効果をもつと思われる。
【００８２】
本発明の化合物を投与する対象又は患者は一般にβセクレターゼ酵素又はＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害が所望される男性又は女性であるが、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害（特にβセクレターゼ酵素活性の阻害及び／又はＨＩＶプロテアーゼの阻害）又は上記疾患の治療が所望される他の哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿ないし霊長類）でもよい。
【００８３】
本明細書において使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は病態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００８４】
経口用医薬組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。
【００８５】
経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００８６】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する水性懸濁液が挙げられる。更に、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより油性懸濁液を製剤化することもできる。本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよく、更に甘味剤や香味剤等の賦形剤を添加してもよい。
【００８７】
医薬組成物は公知技術に従って製剤化することが可能な注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよいし、薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。
【００８８】
本発明の化合物は当業者に公知の吸入装置を使用して吸入投与してもよいし、経皮パッチにより投与してもよい。
【００８９】
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００９０】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有用な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤が挙げられる。
【００９１】
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特に該当疾患又は疾病の症状を示す患者における上記病態の治療を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する「治療」又は「治療する」なる用語は本発明の化合物の任意投与を意味し、（１）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を抑制する（即ち症状及び／又は症候の更なる進行を抑える）か、あるいは（２）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を改善する（即ち症状及び／又は症候を逆行させる）ことを含む。「防止」なる用語は防止する病態を予防、治療、根絶、改善又は他の方法でその重篤度を低減することを含む。
【００９３】
本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。単位剤形の前記具体例は限定的ではなく、単位剤形製薬分野における典型例に過ぎない。
【００９４】
本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分、不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付すると簡便である。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
【００９５】
アルツハイマー病、エイズ又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、改善、防止、又は危険低減する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を好ましくは１日１回又は１日２〜６回に分けるか又は持続放出形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで化合物を投与することができる。
【００９６】
本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の特定投与用量としては１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は活性成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；又は活性成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；又は活性成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する製剤として提供することができる。治療に有用な特定医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇを含有する。
【００９７】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、及び宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【００９８】
βセクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。βセクレターゼ酵素阻害は以下のように測定する。
【００９９】
ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質と共に均質終点電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを使用した。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約０．１ｎＭ酵素、０．２５μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとした。反応は３０分間進行した後、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えることにより停止した。得られた酵素生成物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を加えることにより、生成物をアッセイした。ストレプトアビジンをコーティングした磁性ビーズを溶液に加え、サンプルをＭ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）分析にかけた。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされた。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とした。化合物の阻害効力を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１００μＭから出発して３倍系列の希釈倍率で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【０１００】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用した。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行し、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えることにより停止した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにロードし、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離した。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされた。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とした。化合物の阻害効力を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＥＣＬにより予測された効力に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【０１０１】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβセクレターゼ酵素を阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭであった。このような結果はこれらの化合物がβセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する場合に固有活性をもつことを示している。
【０１０２】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害は以下のように測定する。
【０１０３】
ＨＩＶプロテアーゼアッセイ：全酵素触媒反応は初速度及び定常状態条件下で実施した。具体的には、時間及び酵素濃度に対してＭＡ／ＣＡ切断部位ペプチドＶＳＱＮ−（ナフチルアラニン）−ＰＩＶの酵素触媒加水分解条件を設定し、線形初速度データを得た。アッセイで使用した酵素濃度は野生型５ｐＭ；Ａ−４４及びＡ−４４ｒ、２００ｐＭ；Ｖ−１８、Ｋ−６０、及びＫ−６０ｒ、１０ｐＭ；Ｖ−１８ｒ、２０ｐＭ（ｒ＝活性部位復帰突然変異体）とした。１２種の阻害剤濃度でＩＣ５０値を測定し、式Ｋｉ＝ＩＣ５０×ＫＭ／（ＫＭ＋［Ｓ］）を使用して推定Ｋｉ値を求めることにより先ず各競合阻害剤の結合定数を推定した。次に推定Ｋｉ値の０．５、１、２、及び３倍に等しい阻害剤濃度系列を使用して別のアッセイでＫｉ値を再決定した。各阻害剤濃度に５０〜６００μＭの６種類の基質濃度を使用した。二重逆数プロットからの阻害剤濃度に対するＫＭ／Ｖｍａｘの再プロットから最終Ｋｉ値を求めた。野生型酵素と他の選択酵素（例えばＫ−６０とサキナビルの対）に対する各阻害剤のＫｉ値を複数回測定した処、４．２％（ｎ＝１４）の平均Ｓ．Ｄ．が得られた。他のアッセイ条件は生成物の検出を蛍光（励起＝２７０ｎｍ、発光＝３３０ｎｍ）でモニターした以外は従来の記載（Ｓｃｈｏｃｋ，Ｈ．ら（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１、３１９５７−３１９６３）通りとした。
【０１０４】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでＨＩＶプロテアーゼを阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭであった。このような結果はこれらの化合物がＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害剤として使用する場合に固有活性をもつことを示している。
【０１０５】
本発明の化合物の数種の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。下記実施例は本発明を更に十分に理解できるようにすることを目的とする。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものではない。
【０１０６】
実施例１は方法Ａによる合成を例証する。実施例２は方法Ｂによる合成を例証する。実施例３〜５及び７は方法Ｃによる合成を例証する。実施例６は方法Ｄによる合成を例証する。
【０１０７】
明細書全体を通して以下の略語を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｎｕ：求核試薬
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＭＮＮＧ：１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析。
【実施例１】
【０１０８】
（＋／−）５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−メタノシクロヘプタ［ｄ］［１，３］−チアゾール−２−アミン
【０１０９】
【化３４】
2007530696.tif 000027
【０１１０】
ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン１２４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素２５３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びチオ尿素１５２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を密閉管で１１０℃に１７時間加熱した。暗色反応混合物を冷却し、メタノール２ｍＬに溶かし、逆相クロマトグラフィーにかけると、所望アミノチアゾールのＴＦＡ塩が白色個体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｂｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．６４（ｂｔ，１Ｈ），２．２２（ｄ，１Ｈ），２．１−１．７（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄｑ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．２４。
【実施例２】
【０１１１】
（＋／−）６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１１２】
【化３５】
2007530696.tif 000028
【０１１３】
ステップＡ：４−フェニルシクロヘキサノン６．０ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（７５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド５．５１ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ８３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌還流させた後、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、２−ブロモ−４−フェニルシクロヘキサノンが得られた。
【０１１４】
ステップＢ：ステップＡからのブロモケトン６．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液をチオ尿素１．８ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルを加えて研和すると、所望化合物がＨＢｒ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２１（ｂｓ，２Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，４Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．２３。
【実施例３】
【０１１５】
４−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【０１１６】
【化３６】
2007530696.tif 000029
【０１１７】
ステップＡ：エーテル２５ｍＬ中に１−（３−フルオロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸１．０４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液にＮ−メチルモルホリン５３０ｍｇ（５．２４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル７１６ｍｇ（５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、微孔性フリットファンネルで濾過した。濾液を０℃まで冷却し、混合酸無水物を入れたフラスコに過剰のＣＨ２Ｎ２（エーテル５０ｍＬ／４０％ＫＯＨ  １５ｍＬとＭＮＮＧ  ４．４ｇから調製したジアゾメタン４０ｍＬ）をピペット注入した。得られた混合物をＬＣＭＳがジアゾケトンへの完全な変換を示すまで（１４時間）撹拌した後、過剰のＣＨ２Ｎ２を蒸発させた。得られた黄色油状物をエーテルに溶かし、０℃まで冷却し、４８％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）で処理した。１０秒以内に発泡が生じ、ＬＣＭＳは１時間後に新しいピークへの完全な変換を検出した。反応混合物をエーテル５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸塩２×１０ｍＬ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させるとブロモケトンが得られ、それ以上精製せずに使用した。
【０１１８】
ステップＢ：ＥｔＯＨ  ２５ｍＬ中にステップ３−Ａからのブロモケトン１．３ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３  ３８３ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ）とチオ尿素３４７ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を撹拌下に１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにかけると、所望化合物のＴＦＡ塩が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３８（ｑ，ＩＨ），７．１７（ｄ，ＩＨ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，ＩＨ），６．７６（ｓ，ＩＨ），２．４−２．２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６３．１６。
【実施例４】
【０１１９】
Ｎ’−｛５−［２−（アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリジン−２−イル｝，Ｎ−Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【０１２０】
【化３７】
2007530696.tif 000030
【０１２１】
ステップＡ：４−メトキシフェニル酢酸エチル（１．５５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−クロロメチルピリジン（１．２９ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の−７０℃ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（８．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬと飽和塩化アンモニウム２０ｍＬに分配した。水相をＥｔＯＡｃ  ２×２５ｍＬで洗浄し、有機抽出液を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、モノアルキル化目的化合物が無色油状物として得られた。
【０１２２】
ステップＢ：ジオキサン２０ｍＬ中にステップ４−Ａからのエステル８５１ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ  ８ｍＬ（８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機洗浄液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥すると、所望カルボン酸が得られた。
【０１２３】
ステップＣ：エーテル１５ｍＬ中にステップ４−Ｂからのカルボン酸７６０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液にＮ−メチルモルホリン０．３０ｍＬ（２．７４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル３７４ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、水５ｍＬでクエンチした。相分離し、エーテル層を乾燥し、蒸発させた。室温の混合酸無水物を入れたフラスコに過剰のＣＨ２Ｎ２（エーテル５０ｍＬ／４０％ＫＯＨ  １５ｍＬとＭＮＮＧ  ４．４ｇから調製したジアゾメタン４０ｍＬ）をピペット注入し、得られた混合物をＬＣＭＳがジアゾケトンへの完全な変換を示すまで（３０分間〜２４時間）撹拌した。過剰のＣＨ２Ｎ２を蒸発させ、得られた黄色油状物をエーテルに再溶解し、０℃まで冷却し、４８％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）で処理した。１０秒以内に発泡が生じ、ＬＣＭＳは１時間後に新しいピークへの完全な変換を検出した。反応混合物をエーテル５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸塩２×１０ｍＬ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させるとブロモケトンが白色固体として得られ、それ以上精製せずに使用した。
【０１２４】
ステップＤ：ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中にステップ４−Ｃからのブロモケトン７９０ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＮａＨＣＯ３  １８０ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）とチオ尿素１６３ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に１時間加熱した。次に混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけると、所望２−アミノチアゾールがオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＩＨ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，ＩＨ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＩＨ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．７Ｈｚ，ＩＨ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４６．０３。
【０１２５】
ステップＥ：ステップ４−Ｄからのクロロピリジン５６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン３０１ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）を含有するニート混合物を密閉管で１４０℃に１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール２ｍＬに溶かし、逆相クロマトグラフィーにかけた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、ＨＣｌガスで処理した。溶媒を蒸発させると、所望アミノチアゾールのトリスＨＣｌ塩が黄褐色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９８．１２．
【実施例５】
【０１２６】
４−［（１Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【０１２７】
【化３８】
2007530696.tif 000031
【０１２８】
ステップＡ．（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（８．００ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシフェニル酢酸（１５．０ｇ，９０．３ｍｍｏｌ）をトルエン９０ｍＬに溶かし、ＴＥＡ  １８．２ｇ（１８０．５ｍｍｏｌ）で処理した。トルエン５０ｍＬ中の塩化ピバロイル（１０．９ｇ，９０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を１７時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（２０％→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、所望化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．１４。
【０１２９】
ステップＢ．ＮａＨＭＤＳ（４０．５ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ）をステップ５−Ａからのオキサゾリジノン（１０．９９ｇ，３３．７７ｍｍｏｌ）と臭化４−ヨードベンジル（２０．０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）の−７０℃ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をこの温度で５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液９０ｍＬを加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合わせてブライン２０ｍＬで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィー（１０％→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、所望化合物が単独ジアステレオマーとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．２０。
【０１３０】
ステップＣ．３：１  ＴＨＦ／水（８ｍＬ）中のステップ５−Ｂからのオキサゾリジノン（５１４ｍｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、水１．５ｍＬに溶かしたＬｉＯＨ・１水和物４５ｍｇで処理した後、過酸化水素０．３８ｍＬで処理した。混合物を４５分間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３  ２０ｍＬを加えてクエンチした。反応混合物をジクロロメタン３×２５ｍＬで抽出し、有機抽出液を合わせて捨てた。水相を１Ｎ  ＨＣｌ  ４ｍＬで酸性化し、ＤＣＭで５回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、所望カルボン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
ステップＤ．ＴＨＦ  ３ｍＬ中にステップ５−Ｃからのカルボン酸２５３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液にＮ−メチルモルホリン７０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル９５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、固体ＮＭＭ塩を濾別し、濾液を蒸発させた。室温の混合酸無水物を入れたフラスコに過剰のＣＨ２Ｎ２（エーテル１１ｍＬ／４０％ＫＯＨ  ３．５ｍＬとＭＮＮＧ  ９７６ｍｇから調製）をピペット注入し、得られた混合物をＬＣＭＳがジアゾケトンへの完全な変換を示すまで（１６時間）撹拌した。過剰のＣＨ２Ｎ２を蒸発させ、得られた黄色油状物をエーテルに再溶解し、０℃まで冷却し、４８％ＨＢｒ（１０７ｍｇ）で処理した。１０秒以内に発泡が生じ、ＬＣＭＳは１時間後に新しいピークへの完全な変換を検出した。反応混合物をエーテル１０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸塩２×３ｍＬ、水（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させるとブロモケトンが油状物として得られ、それ以上精製せずに使用した。
【０１３２】
ステップＥ．ＭｅＯＨ  ３ｍＬ中にステップ５−Ｄからのブロモケトン３０７ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＮａＨＣＯ３  ５６ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）とチオ尿素５１ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に１５分間加熱した。次に混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（逆相ＬＣ）にかけると、所望２−アミノチアゾールのＴＦＡ塩がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３７．１。
【実施例６】
【０１３３】
４−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン
【０１３４】
【化３９】
2007530696.tif 000032
【０１３５】
ステップＡ：ＤＣＭ  ２０ｍＬ中に塩化１−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンタカルボニル４８６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣＬ  １９６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液にＴＥＡ  １．４ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（２×５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）、及びブラインで洗浄した。有機抽出液を乾燥し、クロマトグラフィー（１：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、所望アミドが得られた。
【０１３６】
ステップＢ：ＴＨＦ  １０ｍＬ中にステップ６−Ａからのワインレブアミド３５８ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液に臭化ベンジルマグネシウム１．４ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、エーテル２０ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウム５ｍＬでクエンチした。有機相を単離し、ブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、所望ケトンが得られ、次段階で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．１０。
【０１３７】
ステップＣ：クロロホルム１０ｍＬ中にステップ６−Ｂからのケトン３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を臭素１７１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸塩溶液（２×５ｍＬ）、水、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、所望α−ブロモケトンが得られ、それ以上精製せずに使用した。
【０１３８】
ステップＤ：メタノール１０ｍＬ中にステップ６−Ｃからのブロモケトン３７７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３  ８４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とチオ尿素７６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１／４容量まで濃縮し、逆相ＬＣを使用してクロマトグラフィーにかけると、所望阻害剤がモノＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０２（ｂｓ，２Ｈ），７．４２−７．１７（ｍ，９Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５．０１。
【実施例７】
【０１３９】
５−（２−フリル）−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【０１４０】
【化４０】
2007530696.tif 000033
【０１４１】
ステップＡ：４−メトキシフェニル酢酸エチル（５．８３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）と臭化２−メトキシ−５−ニトロベンジル（７．３８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の−７０℃ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（３０．０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬと飽和塩化アンモニウム２０ｍＬに分配した。水相をＥｔＯＡｃ  ２×２５ｍＬで洗浄し、有機抽出液を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、モノアルキル化目的化合物が得られた。
【０１４２】
ステップＢ：メタノール１００ｍＬとＴＨＦ  １００ｍＬ中にステップ１からのエステル６．６７ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ  ３７ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機洗浄液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、所望カルボン酸が得られた。
【０１４３】
ステップＣ：エーテル１００ｍＬ中にステップＢからのカルボン酸２．５ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液にＮ−メチルモルホリン０．８７ｍＬ（７．９２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル１．０８ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、微孔性フリットファンネルで濾過した。室温の混合酸無水物を入れたフラスコに過剰のＣＨ２Ｎ２（エーテル７５ｍＬ／４０％ＫＯＨ  ２３ｍＬとＭＮＮＧ  ６．６４ｇから調製したジアゾメタン７５ｍＬ）をピペット注入し、得られた混合物をＬＣＭＳがジアゾケトンへの完全な変換を示すまで（３０分間〜２４時間）撹拌した。過剰のＣＨ２Ｎ２を蒸発させ、得られた黄色油状物をエーテルに再溶解し、０℃まで冷却し、４８％ＨＢｒ（２．０ｍＬ）で処理した。１０秒以内に発泡が生じ、ＬＣＭＳは１時間後に新しいピークへの完全な変換を検出した。反応混合物をエーテル５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸塩２×１０ｍＬ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると、ブロモケトンが白色固体として得られ、それ以上精製せずに使用した。
【０１４４】
ステップＤ：ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中にステップＣからのブロモケトン３．１ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＮａＨＣＯ３  ６３４ｍｇ（７．５４ｍｍｏｌ）とチオ尿素５７４ｍｇ（７．５４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に１時間加熱した。次に混合物を濃縮し、水とＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけると、所望アミノチアゾールが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．０。
【０１４５】
ステップＥ：ＣＨＣｌ３  ３ｍＬ中にステップＤからのアミノチアゾール７１０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液にヨウ素６０８ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、５−ヨウ素化アミノチアゾールが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．９。
【０１４６】
ステップＦ：ＤＭＦ  ２ｍＬ中にステップＥからの５−ヨウ素化アミノチアゾール５９．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を含有する溶液にトリブチル（２−フリル）錫４１．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）４．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）にかけると、所望アミノチアゾールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１．９７。
【０１４７】
上記方法Ａ〜Ｄを使用して上記実施例に記載したと同様に下記実施例の化合物を製造した。
【０１４８】
【表５】
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【０１４９】
上記表に示した化合物のうちにはその酸形態で表したものもあるが、本発明は上記化合物の塩形態と遊離塩基形態を含むものとする。
【０１５０】
以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲から逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除及び追加が可能である。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。
【国際調査報告】
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