(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規キノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物、これを含有する薬学的組成物、５−ＨＴ４レセプター活性に関連した疾患を処置するための上記化合物の使用、そして上記化合物の調製に有用な方法および中間体を提供する。ここで、Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシであり；Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨもしくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ２〜３アルキル、または−ＣＨ２-ピリジルであり；Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、Ｃ３〜４アルキレニルを形成し；そしてＲ７は、水素、Ｃ１〜３アルキルもしくはピリジルである。2007532546.tif 000065
2007532546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007532546.tif 000057
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで：
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである；
Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルである；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨもしくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ２〜３アルキル、または−ＣＨ２−ピリジルである；
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルである；
またはＲ５とＲ６とは、一緒になって、Ｃ３〜４アルキレニルを形成する；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはピリジルである、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨまたはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ２〜３アルキル、または−ＣＨ２−ピリジルである；そして
Ｒ６が、Ｃ１〜３アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素またはハロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ３〜４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素またはメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素である；
Ｒ２が、Ｃ３〜４アルキルまたはＣ４〜５シクロアルキルである；
Ｒ３が、水素である；
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ５が、水素またはＣ１〜３アルキルである；
Ｒ６が、Ｃ１〜３アルキルである；そして
Ｒ７が、水素またはＣ１〜３アルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−アセチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
５−ブロモ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−エチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；および
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド。
【請求項１２】
前記化合物が、以下から選択される、請求項２に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド。
【請求項１３】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１２に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
治療において使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記医薬が、５−ＨＴ４レセプター活性に関連した哺乳動物における病態の処置のためのものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患または病態が、消化管の運動性低下障害である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
５−ＨＴ４レセプター活性に関連した病態を有する哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアと請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量とを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記病態が、過敏性腸症候群、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞、および薬剤性遅延移行からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物における消化管の運動性低下障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアと請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物とを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記運動性低下障害が、慢性の便秘、便秘支配的過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物と：
【化２】
2007532546.tif 000058
式Ｌ−Ｒ４の化合物とを反応させる工程であって、ここで、Ｌは、脱離基であるか、もしくはＬ−Ｒ４は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７を表わす工程であるか；または
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と：
【化３】
2007532546.tif 000059
式（ＩＸ）の化合物：
【化４】
2007532546.tif 000060
とを反応させる工程であって、
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する、工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２４】
式（Ｉ’）の化合物：
【化５】
2007532546.tif 000061
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するプロセスであって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義されており；該プロセスは、式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2007532546.tif 000062
またはその塩と、式（ＸＩ）の化合物：
【化７】
2007532546.tif 000063
とを反応させて、式（Ｉ’）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２５】
請求項２３または請求項２４に記載のプロセスにより調製された、生成物。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2007532546.tif 000064
あるいはそれらの塩または立体異性体または保護化誘導体であって、ここで：
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである；
Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルである；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨまたはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ２〜３アルキル、または−ＣＨ２−ピリジルである、
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体または保護化誘導体。
【請求項２７】
５−ＨＴ４レセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該生体系または試料を請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストとして有用なキノリノン−カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を使用して５−ＨＴ４レセプター活性により媒介される病態を処置または予防する方法、ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（当該技術の状況）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系および末梢系の両方において、身体全体にわたって広く分布している神経伝達物質である。セロトニンレセプターのうちの少なくとも７つの亜型が同定されており、セロトニンとこれらの異なるレセプターとの間の相互作用は、多種多様な生理的機能と連関している。従って、特異的な５−ＨＴレセプター亜型を標的にする治療薬を開発することは、非常な関心事とされてきた。
【０００３】
特に、５−ＨＴ４レセプターの特性付けおよびそれらと相互作用する薬学的因子の同定に、最近の活動が集中している。（例えば、非特許文献１による概説を参照のこと）。５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、消化管の運動性低下障害を処置するのに有用である。このような障害には、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞、および薬剤性遅延移行が挙げられる。それに加えて、いくつかの５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、中枢神経系の障害（これには、認知障害、行動障害、気分障害、および自律神経機能の制御障害が挙げられる）の処置で有用であり得ることが示唆されている。
【０００４】
５−ＨＴ４レセプターの活性を調節する薬学的因子は、広く有用であるにもかかわらず、現在、臨床的に使用されている５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、殆どない。１つの薬剤であるシサプリドは、消化管の運動障害を処置するために広範囲に利用されていたが、心臓に対する副作用が報告されたことが原因で、市場から回収された。他の薬剤であるプルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）の後期臨床試験は、停止されている。
【非特許文献１】ＬａｎｇｌｏｉｓおよびＦｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ，「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，２００３年，第４６巻，ｐ．３１９−３４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、副作用を最小限に抑えて所望の効果を達成する新規な５−ＨＴ４レセプターアゴニストが必要とされている。好ましい薬剤は、他の特性のなかでも、感受性、効力、薬物動態特性、および／または作用の持続性を改善させ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。他の特性のなかでも、本発明の化合物は、強力かつ選択的な５−ＨＴ４レセプターアゴニストであることが見出された。それに加えて、本発明の化合物は、好ましい薬物動態特性（これは、経口投与すると、良好なバイオアベイラビリティーが予測される）を示すことが見出された。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
【０００８】
【化９】
2007532546.tif 000003
ここで：
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである；
Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルである；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨまたはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ２〜３アルキル、または−ＣＨ２−ピリジルである；
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルである；
またはＲ５とＲ６とは、一緒になって、Ｃ３〜４アルキレニルを形成する；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはピリジルである。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、５−ＨＴ４レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、消化管の運動性低下障害）を処置する方法を提供し、上記方法は、哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１１】
さらに、本発明は、哺乳動物における５−ＨＴ４レセプター活性に関連した疾患または状態を処置する方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に、本発明の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明の化合物はまた、研究手段として（すなわち、生体系または試料を研究するため、または他の化学化合物の活性を研究するために）使用できる。したがって、その方法局面の別のものでは、本発明は、生体系または試料を研究するためか新規な５−ＨＴ４レセプターアゴニストを発見するための研究手段として、式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用する方法を提供し、上記方法は、生体系または試料と本発明の化合物とを接触させる工程および上記生体系または試料に対する上記化合物により引き起こされる効果を決定する工程を包含する。
【００１３】
別の異なる局面では、本発明はまた、本明細書中で記述した合成プロセスおよび中間体（これらは、本発明の化合物を調製するのに有用である）を提供する。
【００１４】
本発明はまた、医学的治療における使用、ならびに哺乳動物における５−ＨＴ４レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、消化管の運動性低下障害）を処置するための処方物または医薬の製造における本発明の化合物の使用のために、本明細書中で記述した化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の新規キノリノン−カルボキサミド  ５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、このような局面をさらに規定することを意図とし、他の値を除外したり本発明の範囲を限定したりすることを意図しない。
【００１６】
本発明の特定の局面では、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである。
【００１７】
他の特定の局面では、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルである；あるいは、Ｒ１は、水素またはハロである；あるいは、Ｒ１は、フルオロである；あるいは、Ｒ１は、ブロモである。
【００１８】
さらに別の特定の局面では、Ｒ１は、水素である。
【００１９】
特定の局面では、Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００２０】
別の特定の局面では、Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルである。代表的なＲ２基には、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
別の特定の局面では、Ｒ２は、イソプロピルである。
【００２２】
さらに他の特定の局面では、Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルまたはＣ４〜５シクロアルキルである；あるいは、Ｒ２は、イソプロピルまたはＣ４〜５シクロアルキルである。
【００２３】
特定の局面では、Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００２４】
他の特定の局面では、Ｒ３は、水素であるか、あるいはＲ３は、メチルである。
【００２５】
特定の局面では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２６】
別の特定の局面では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００２７】
特定の局面では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはピリジルである。
【００２８】
他の特定の局面では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、水素またはＣ１〜３アルキルである；あるいは、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、水素またはメチルである；あるいは、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、水素である；あるいは、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、メチルである。
【００２９】
さらに別の特定の局面では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【００３０】
特定の局面では、Ｒ５は、水素；Ｃ１〜３アルキル；−ＯＨまたはＣ１〜３アルコキシで置換したＣ２〜３アルキル；または−ＣＨ２−ピリジルである。
【００３１】
他の特定の局面では、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２−ピリジルである；あるいは、Ｒ５は、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００３２】
さらに他の特定の局面では、Ｒ５は、−ＣＨ２−３−ピリジルである；あるいは、Ｒ５は、水素またはメチルである；あるいは、Ｒ５は、水素である；あるいは、Ｒ５は、メチルである。
【００３３】
さらに他の特定の局面では、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４を形成する；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−を形成する。
【００３４】
１局面では、本発明は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
別の局面では、本発明は、Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３６】
別の局面では、本発明は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
本発明は、さらに、Ｒ１が水素またはハロである；Ｒ２がイソプロピルまたはＣ４〜５シクロアルキルである；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３８】
さらに別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、Ｃ３〜４アルキルまたはＣ４〜５シクロアルキルである；
Ｒ３は、水素である；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜３アルキルである；
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルである；そして
Ｒ７は、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００３９】
さらに別の局面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の群を提供する：
【００４０】
【化１０】
2007532546.tif 000004
ここで、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、イソプロピルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、表Ｉおよび表ＩＩで示した値をとる。
【００４１】
【表１−１】
2007532546.tif 000005
【００４２】
【表１−２】
2007532546.tif 000006
本明細書中で使用する化学物質命名の慣習は、実施例１の化合物について例示される：
【００４３】
【化１１】
2007532546.tif 000007
これは、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供されたＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアに従って、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドと命名される。（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）との名称は、実線および点線のくさび形状で描写した二環式環系に関連した結合の相対的な配向を述べる。この化合物は、代替的に、Ｎ−［（３−エンド）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドとして、表示される。上で描写した本発明の化合物の全てについて、このキノリノン−カルボキサミドは、そのアザビシクロオクタン基に対して、エンドである。
【００４４】
以下の化合物は、特に言及され得る：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；および
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド。
【００４５】
上で列挙した特定の化合物で例示されるように、本発明の化合物は、具体的には、式（Ｉ）または（ＩＩ）にある炭素原子において、置換基−ＯＲ３を持つキラル中心を含み得る。従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物、純粋立体異性体、およびこのような異性体の立体異性体に富んだ混合物を包含する。特定の立体異性体が示されている場合、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としてのいずれかの有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
【００４６】
（定義）
本発明の化合物、組成物および方法を記述する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
【００４７】
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状またはそれらの組み合わせであり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、代表的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００４８】
「アルキレニル」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状またはそれらの組み合わせであり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレニル基は、代表的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレニル基には、例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、プロパン−１，２−ジイル（１−メチルエチレン）、２−メチルプロパン−１，２−ジイル（１，１−ジメチルエチレン）などが挙げられる。
【００４９】
「アルコキシ」との用語は、一価基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、などが挙げられる。
【００５０】
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基（これは、単環式または多環式であり得る）を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、代表的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００５１】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５２】
「化合物」との用語は、合成的に調製された化合物または任意の他の様式で（例えば、代謝によって）調製された化合物を意味する。
【００５３】
「治療有効量」とは、処置が必要な患者に投与した場合に、処置を達成するのに十分な量を意味する。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、「処置」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患、障害または病態の処置を意味し、この用語は、以下を包含する：
（ａ）疾患、障害または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的処置）；
（ｂ）疾患、障害または病態を改善すること（すなわち、患者における疾患、障害または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患、障害または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患、障害または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患、障害または病態の症状を軽減すること。
【００５５】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩（これは、酸または塩基から調製される）を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸および薬学的に受容可能な塩基から生じ得る。典型的には、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、酸から調製される。
【００５６】
薬学的に受容可能な酸から生じる塩には、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１つ以上の分子と溶媒の１つ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、代表的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００５８】
「あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての順列（例えば、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことが意図される。
【００５９】
「アミノ保護基」との用語は、アミノ窒素との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル））；アルコキシカルボニル基（例えば、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）および第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
（一般合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製され得る。本発明の特定の局面が以下のスキームに示されているが、当業者は、本発明の全ての局面が、本明細書中で記述される方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、調製され得ることを認識している。代表的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、このような条件は、慣習的な最適化手順によって、当業者により決定され得る。
【００６１】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要とされ得る。特定の官能基に適当な保護基、ならびに保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用される参考文献に記述されている。
【００６２】
１つの合成方法では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡで図示しているように調製される。（以下のスキームで示す置換基および変数は、特に明記しない限り、上で提供した定義を有する）。
【００６３】
【化１２】
2007532546.tif 000008
スキームＡでは、Ｌは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはエトキシ）を表わすか、または試薬Ｌ−Ｒ４は、カルボン酸ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、すなわち、Ｌは、正式には、ヒドロキシを表わす。
【００６４】
スキームＡの反応に最適な反応条件は、当業者に周知であるように、試薬Ｌ−Ｒ４の化学特性に依存して、変わり得る。
【００６５】
例えば、Ｌがハロ脱離基（例えば、クロロ）であるとき、この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、過剰の塩基（例えば、約３当量と約６当量との間の塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）））の存在下にて、中間体（ＩＩＩ）と、約１当量と約４当量との間の式Ｌ−Ｒ４の化合物とを接触させることにより、行われる。適当な不活性希釈剤には、また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。この反応は、典型的には、約−１００℃〜約３０℃の範囲の温度で、約４分の１時間〜約２時間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。代表的な試薬であるＬ−Ｒ４（ここで、Ｌは、クロロである）には、塩化メタンスルホニルおよび塩化アセチルが挙げられる。
【００６６】
試薬Ｌ−Ｒ４がカルボン酸であるとき、スキームＡは、アミドカップリング反応を表わし、これは、典型的には、不活性希釈剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ））の存在下にて、中間体（ＩＩＩ）と、約１当量と約４当量との間のカルボン酸Ｌ−Ｒ４の化合物とを接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約４分の１時間〜約２時間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。適当な代替的カップリング剤には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と組み合わせたＰｙＢｏｐが挙げられる。
【００６７】
中間体（ＩＩＩ）とカルボン酸Ｌ−Ｒ４とのアミドカップリングは、あるいは、Ｌ−Ｒ４を活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルまたはｐ−ニトロフェニルエステル）または酸イミダゾールに変換することにより、実行でき、これは、次いで、中間体（ＩＩＩ）と反応させられる。
【００６８】
あるいは、試薬Ｌ−Ｒ４が液体（例えば、ギ酸エチル）であるとき、この反応は、（ＩＩＩ）を非常に過剰の試薬Ｌ−Ｒ４に溶解し、そして約１２〜約２４時間にわたって、約５０℃と約１００℃との間の温度に加熱することにより、実行できる。
【００６９】
式（Ｉ）の生成物は、通常の手順により、単離され精製される。例えば、この生成物は、減圧下にて乾燥状態まで濃縮し、弱酸水溶液に溶かし、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製できる。
【００７０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物（これは、スキームＡに従って、調製できる）をＮ−アルキル化することにより、調製できる。このＮ−アルキル化反応は、典型的には、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、約１当量と約４当量との間の式Ｌ’−Ｒ２の化合物（ここで、Ｌ’は、脱離基（例えば、ヨードまたはブロモである））と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、約２当量と約４当量との間の強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシド）の存在下にて、行われる。典型的には、この反応は、約６０℃と約１００℃との間の温度で、約６時間と約２４時間との間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【００７１】
さらに他の代替例では、Ｒ１が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物は、従来のプロセスにより、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物から調製される。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の中間体は、容易に利用可能な出発物質から調製される。例えば、炭素を持つ置換基−ＯＲ３がキラルではないとき、式（ＩＩＩ）の中間体は、スキームＢで図示した手順により、調製される。
【００７３】
【化１３】
2007532546.tif 000009
ここで、Ｌ’は、別個に、ハロ脱離基（例えば、ブロモ、クロロまたはヨード）を表わす。負に荷電した対イオンはまた、正に荷電した中間体（Ｖ）または（Ｖ’）と会合して、存在している。
【００７４】
最初に、式（ＩＶ）の中間体は、オキシラン化合物（例えば、２−ブロモメチルオキシラン（通例、エピブロモヒドリン）と反応して、式（Ｖ）のアゼチジン塩を形成する。この反応は、典型的には、極性希釈剤（例えば、エタノール）中で、（ＩＶ）と、約２当量と約４当量との間の２−ブロモメチルオキシランとを接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約２４時間と約４８時間との間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【００７５】
スキームＢのプロセスおよび中間体（ＩＶ）を使用する下記の他のプロセスでは、中間体（ＩＶ）は、当業者に公知であるように、必要な場合、反応条件を適切に調整して、遊離塩基の形態または塩形態で供給され得ることが理解される。
【００７６】
Ｒ３がＣ１〜３アルキルである式（Ｖ’）の中間体は、不活性希釈剤中で、約１当量と約３当量との間の強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、中間体（Ｖ）と、１当量より僅かに少ない量から約１当量までの式Ｌ’−Ｒ３の化合物（ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルである）とを接触させることにより、調製できる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約４分の１時間〜１時間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。適当な不活性希釈剤には、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどが挙げられる。
【００７７】
次に、アゼチジン中間体（Ｖ）または（Ｖ’）は、式Ｈ２ＮＲ５のアミンと反応して、中間体（ＩＩＩ）を提供する。典型的には、このアゼチジン中間体は、不活性希釈剤（例えば、エタノール）に溶解され、そして約１当量と約８当量との間のアミンＨ２ＮＲ５と接触させられる。例えば、アミンＨ２ＮＲ５が揮発性試薬（例えば、メチルアミン）であるとき、好ましくは、約５当量と約７当量との間のアミンが使用される。この反応は、典型的には、約５０℃と約１００℃との間との温度で、約１２時間と約２４時間との間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【００７８】
Ｒ５が水素である式（ＩＩＩ）の中間体は、アンモニアに代えて、すなわち、スキームＢで示した試薬Ｈ２ＮＲ５に代えて、ギ酸アンモニウムを使用して、アゼチジン中間体（Ｖ）または（Ｖ’）から調製できる。あるいは、Ｒ５が水素である中間体（ＩＩＩ）を調製するために、（Ｖ）または（Ｖ’）のアゼチジン環は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）との反応により開環され、次いで、これに還元反応が続き、中間体（ＩＩＩ）を提供し得るか、またはこの環は、水酸化アンモニウムとの反応により、開環され得る。
【００７９】
実施例４ａで詳述するように、Ｒ３およびＲ５が水素であり、そして炭素を持つ置換基−ＯＲ３がキラルではないとき、式（ＩＩＩ）の中間体は、中間体（ＩＶ）と保護化窒素原子を有するオキシラニルメチル化合物とを反応させ、次いで脱保護することにより、調製できる。１つの有用な試薬は、２−オキシラニルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（通例、エポキシプロピルフタルイミド）であり、これは、中間体（ＩＶ）と反応されて、以下のフタルイミジル置換２−ヒドロキシプロピル基：
【００８０】
【化１４】
2007532546.tif 000010
が、式（ＩＶ）のアザビシクロオクタン環の窒素に結合された中間体を形成する。このフタルイミジル基は、次いで、ヒドラジン中で還流することにより除去されて、Ｒ３およびＲ５が水素である式（ＩＩＩ）の中間体が形成される。
【００８１】
Ｒ３およびＲ５が水素である式（ＩＩＩ）の中間体はまた、アゼチジン（Ｖ）とフタルイミドのアニオンとの反応、および引き続いてのヒドラジンでの処理により、調製できる。
【００８２】
代替合成方法では、Ｒ３が水素である式（ＩＩＩ）の中間体は、中間体（ＩＶ）と保護化中間体（ＶＩ）：
【００８３】
【化１５】
2007532546.tif 000011
との反応、およびこれに続く脱保護工程により、調製できる。式（ＶＩ）では、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｌ’は、ハロ脱離基であり、そして星印は、キラル中心を示す。式（ＶＩ）の中間体を利用するプロセスは、星印を付けた中心での立体配置が、特に（Ｒ）または（Ｓ）である中間体（ＩＩＩ）の形態を調製するのに、また、非キラル形態の中間体（ＩＩＩ）を調製するのに、有用である。
【００８４】
典型的には、中間体（ＩＶ）は、極性希釈剤（例えば、メタノール）中で、１当量より多い塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、約１当量と約２当量との間の中間体（ＶＩ）と接触させられる。この反応は、典型的には、約６０℃と約１００℃との間との温度で、約１２時間と約２４時間との間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。保護基Ｐ１は、標準的な手順により除去されて、式（ＩＩＩ）の中間体が得られる。有用な保護基Ｐ１は、Ｂｏｃであり、これは、典型的には、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、除去される。
【００８５】
中間体（ＩＩＩ）を調製するためのさらに別の代替プロセスでは、中間体（ＶＩ）は、まず、環化形態（ＶＩＩ）：
【００８６】
【化１６】
2007532546.tif 000012
に変換された後、中間体（ＩＶ）と反応して、中間体（ＩＩＩ）を提供する。中間体（ＶＩＩ）は、典型的には、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、中間体（ＶＩ）を不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解させることにより、調製される。中間体（ＩＩＩ）を得るための（ＶＩＩ）と（ＩＶ）との反応は、典型的には、極性希釈剤（例えば、メタノール）中で、中間体（ＩＶ）と、約１当量と約４当量との間の中間体（ＶＩＩ）とを接触させることより、実行される。この反応は、典型的には、約６０℃〜約１００℃との間の温度で、約１時間と約４時間との間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。保護基Ｐ１は、標準的な手順により除去されて、式（ＩＩＩ）の中間体が得られる。
【００８７】
保護化中間体（ＶＩ）は、キラルオキシランを使用してＢｏｃ−保護化キラル中間体（ＶＩ’）を形成する特定の例についてスキームＣで図示しているように、オキシランから調製できる。この反応は、同様に、式（ＶＩ）の非キラル化合物の調製に有用である。
【００８８】
【化１７】
2007532546.tif 000013
スキームＣで示すように、ベンジルアミン２は、非極性希釈剤（例えば、ヘキサンまたはトルエン）中で、少なくとも１当量のキラルオキシラン１と接触して、２−ヒドロキシプロピルアミン３を形成する。この反応は、典型的には、室温で、約１２時間と約２４時間との間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。中間体３は、典型的には、水素雰囲気下にて、遷移金属触媒の存在下にて、僅かに過剰（例えば、約１．１当量）の二炭酸ジ第三級ブチル（通例、（Ｂｏｃ）２Ｏ）と反応して、Ｂｏｃ保護化中間体（ＶＩ’）が得られる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約８時間〜約２４時間の間、行われる。
【００８９】
式（ＩＶ）の中間体を調製するプロセスは、スキームＤで示す。
【００９０】
【化１８】
2007532546.tif 000014
保護化アミノアザビシクロオクタン（または、通例、アミノトロパン）５は、最初に、置換キノリノンカルボン酸（ＶＩＩＩ）と反応する。典型的には、この反応は、最初に、芳香族希釈剤（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中で、（ＶＩＩＩ）と少なくとも１当量（好ましくは、約１当量と約２当量との間）の活性剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）とを接触させることにより、（ＶＩＩＩ）を酸塩化物に変換することによって、行われる。この反応は、典型的には、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、約１５分間〜約４時間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【００９１】
この酸塩化物の溶液は、典型的には、約１当量のアミノトロパン５の二相混合物に加えられて、保護化中間体が形成され、これは、標準的な手順により、抽出される。５の二相混合物は、一般に、５を芳香族希釈剤（例えば、上で使用したもの）に溶解し、そして過剰の塩基（好ましくは、約２当量〜５当量の塩基）（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を含有する水溶液を加えることにより、調製される。
【００９２】
あるいは、中間体５とカルボン酸（ＶＩＩＩ）とのアミドカップリングは、中間体（ＩＩＩ）とカルボン酸とのアミドカップリングについて上記されるように、カップリング剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）；これは、必要に応じて、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と組み合わされる）の存在下にて、実行できる。さらに別の代替例では、中間体５とカルボン酸（ＶＩＩＩ）とのアミドカップリングは、（ＶＩＩＩ）を活性化エステルに変換することにより、実行できる（これもまた、上で記述されている）。
【００９３】
保護基Ｐ１は、標準的な手順により除去されて、式（ＩＶ）の中間体が得られる。例えば、この保護基がＢｏｃであるとき、典型的には、除去は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによりなされ、この中間体の酸塩が得られる。中間体（ＩＶ）の酸塩は、望ましい場合、従来の塩基での処理により、遊離塩基に変換され得る。他の例として、保護基Ｃｂｚは、好都合には、適当な金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）で水素化分解することにより、除去される。
【００９４】
本願で記述された反応で使用される保護化アミノトロパン５は、容易に利用可能な出発物質から調製される。例えば、保護基Ｐ１がＢｏｃであるとき、保護化アミノトロパン５’は、スキームＥで図示した手順により、調製される。
【００９５】
【化１９】
2007532546.tif 000015
以下の実施例１ａで詳述するように、保護中間体５’を調製するために、最初に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６は、酸性水溶液中で、緩衝剤（例えば、亜リン酸水素ナトリウム）の存在下にて、約１当量と２当量との間（好ましくは、約１．５当量）のベンジルアミンおよび僅かに過剰（例えば、約１．１当量）の１，３−アセトンジカルボン酸７と接触する。その反応混合物は、約６０℃と約１００℃との間に加熱されて、生成物である８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン８（通例、Ｎ−ベンジルトロパノン）中の任意のカルボキシル化中間体の脱カルボキシル化を確実にする。
【００９６】
中間体８は、典型的には、水素雰囲気下にて、遷移金属触媒の存在下にて、僅かに過剰勝（例えば、約１．１当量）の二炭酸ジ第三級ブチル（通例、（Ｂｏｃ）２Ｏ）と反応して、Ｂｏｃ保護化中間体９である，３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルを提供する。この反応は、典型的には、周囲温度で、約１２時間〜約７２時間にわたって、行われる。最後に、中間体９は、不活性希釈剤（例えば、メタノール）中で、遷移金属触媒の存在下にて、非常に過剰（例えば、少なくとも約２５当量）のギ酸アンモニウムと接触して、高い立体特異性（例えば、＞９９：１のエンド：エキソ比）のエンド立体配置で、生成物５’を提供する。この反応は、典型的には、周囲温度で、約１２時間〜約７２時間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。このギ酸アンモニウム試薬は、少しずつ加えることが有利である。例えば、中間体９は、初期部分の約１５当量〜約２５当量のギ酸アンモニウムと接触させられる。約１２時間〜約３６時間の間隔を開けた後、追加分の約５当量〜約１０当量のギ酸アンモニウムが加えられる。この連続的添加は、同様の間隔の後に繰り返すことができる。生成物５’は、従来手順（例えば、アルカリ抽出）により、精製できる。
【００９７】
代替合成方法では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＦで図示しているように、置換キノリノンカルボン酸（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の中間体とをカップリングすることにより、調製される。
【００９８】
【化２０】
2007532546.tif 000016
スキームＦの反応は、典型的には、カルボン酸（ＶＩＩＩ）と中間体５との反応について上記のアミドカップリング条件下にて、行われる。
【００９９】
式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を脱保護することにより、調製できる：
【０１００】
【化２１】
2007532546.tif 000017
ここで、Ｐ２は、アミノ保護基を表わす。
【０１０１】
式（Ｘ）の中間体は、上記アルキル化および他の反応と類似の手順を使用して、および／または当業者に周知の代替反応を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製できる。例えば、中間体（Ｘ）は、中間体１０：
【０１０２】
【化２２】
2007532546.tif 000018
を使用して、調製でき、これは、アミノアザビシクロオクタン５のアミノ窒素をアミノ保護基Ｐ２で保護し、次いで、そのアザビシクロオクタン基の窒素からＰ１を除去することにより、形成され得る。保護基Ｐ１およびＰ２は、それらが異なる条件下にて除去されるように、選択される。例えば、Ｐ１がＢｏｃとして選択されるとき、Ｃｂｚは、Ｐ２として使用できる。中間体（ＩＩＩ）の調製について上記される反応において、中間体（ＩＶ）を保護化アミノトロパン１０で置き換えると、式（Ｘ）の中間体が得られる。
【０１０３】
さらに別の合成方法では、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物（以下では、式（Ｉ’）として、表わす）は、スキームＧで図示しているように、調製できる。
【０１０４】
【化２３】
2007532546.tif 000019
中間体（ＸＩ）は、保護化オキシラン中間体（ＶＩＩ）について明記しているように、キラル中心を含み得る。
【０１０５】
典型的には、中間体（ＩＶ）は、極性希釈剤（例えば、エタノール）中で、約１当量と約２当量との間のオキシラン中間体（ＸＩ）と接触させられて、生成物（Ｉ’）が形成される。中間体（ＩＶ）は、塩形態で供給され得、この場合、このオキシランの添加前に、その反応混合物に僅かにモル過剰のアルカリ塩基が含まれる。この反応は、典型的には、約６０℃〜約１００℃の温度で、約１時間と約３時間との間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。その生成物は、遊離塩基として、または酸塩として、結晶化により、不活性希釈剤から単離できる。
【０１０６】
式（ＸＩ）の中間体は、オキシラン中間体１（これは、スキームＣで図示されている）と第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５との反応により、調製できる。典型的には、約１当量の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムまたは水酸化カリウム）を含有するアミンＨＮＲ４Ｒ５の水溶液は、約１．５当量と約２．５当量との間のオキシラン中間体１と接触させられる。この反応は、典型的には、約０℃と約１０℃との間の温度で、約１２時間と約３０時間との間にわたって、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１０７】
キノリノンカルボン酸（ＶＩＩＩ）は、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３，２４７１−２４８５中の文献で報告された手順および以下の実施例で記述した手順と類似の手順により、容易に調製される。
【０１０８】
試薬Ｌ’−Ｒ２、Ｌ’−Ｒ３、Ｌ−Ｒ４、Ｈ２ＮＲ５およびＨＮＲ４Ｒ５は、市販されているか、または標準的な手順により、通常の出発物質から容易に調製される。
【０１０９】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下の実施例で記述される。
【０１１０】
従って、方法局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製するプロセスを提供し、上記プロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物と：
【０１１１】
【化２４】
2007532546.tif 000020
式Ｌ−Ｒ４の化合物とを反応させる工程（ここで、Ｌは、脱離基であるか、またはＬ−Ｒ４は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７を表わす）であるか；または
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と：
【０１１２】
【化２５】
2007532546.tif 000021
式（ＩＸ）の化合物：
【０１１３】
【化２６】
2007532546.tif 000022
とを反応させる工程であって、
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する、工程。
【０１１４】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体または保護化誘導体を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１１５】
さらに別の方法局面では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製するプロセスを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）で定義したとおりである。上記プロセスは、式（ＩＶ）の化合物と：
【０１１６】
【化２７】
2007532546.tif 000023
またはその塩と、式（ＸＩ）の化合物：
【０１１７】
【化２８】
2007532546.tif 000024
とを反応させて、式（Ｉ’）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程を包含する。
【０１１８】
（薬学的組成物）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路（経口投与様式、直腸内投与様式、膣内投与様式、鼻腔内投与様式、吸入投与様式、局所（経皮を含めて）投与様式および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない）により、患者に投与され得る。
【０１１９】
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、所望される場合、他の治療剤および／または処方剤を含有し得る。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性剤；好ましくは、約５〜約７０重量％；さらに好ましくは、約１０〜約６０重量％の活性剤を含有する。
【０１２１】
本発明の薬学的組成物では、任意の従来のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病態または疾患状態の型を処置するために使用されるべき投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、薬学分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８から市販されている。さらなる例として、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）で記述されている。
【０１２２】
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロース（例えば、微結晶セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース））；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐薬ワックス）；（９）油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有の水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的組成物で使用される他の非毒性の適合性物質。
【０１２３】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。必要な場合または所望される場合、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル、丸薬などに成型または充填され得る。
【０１２４】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬量形態に包装される。「単位投薬量形態」との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは１種以上の追加単位と組み合わせてのいずれかで、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位投薬量形態は、カプセル、錠剤、丸薬などであり得る。
【０１２５】
好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒；または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油型液状乳濁液もしくは油中水型液状乳濁液；またはエリキシル剤もしくはシロップなどの形態であり得る；各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。
【０１２６】
固形投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸薬など）で経口投与することが意図される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性剤としての本発明の化合物および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形投薬形態はまた、以下を含有し得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセリンモノステアレート；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）緩衝剤。
【０１２７】
離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤ならびに酸化防止剤もまた、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【０１２８】
もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他の高分子マトリックス、リポソームおよび／もしくは微小球体を使用して、その活性成分の遅延放出または制御放出を生じるように、処方され得る。
【０１２９】
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて乳白剤を含有し得、そして活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の特定の部分において、必要に応じて遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、適切な場合に上記賦形剤の１種以上を含む、マイクロカプセルの形態であり得る。
【０１３０】
経口投与に適当な液体投薬量形態には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投薬量形態は、代表的には、この活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、オイル（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）およびトラガカント、ならびにそれらの混合物）を含有し得る。
【０１３１】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適当な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または類似の送達デバイス）を使用して、投与される。
【０１３２】
加圧容器を使用して吸入で投与するとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、この活性成分および適当な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体）を含有する。
【０１３３】
さらに、この薬学的組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器で使用するのに適当な粉剤を含有するカプセルまたはカートリッジ（これは、例えば、ゼラチンから製造される）の形態であり得る。適当な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合され得、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれ得る。ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含むさらなる賦形剤が、所望の場合、このような経皮組成物に使用され得る。
【実施例】
【０１３５】
以下の処方は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する：
（処方実施例Ａ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０１３６】
【表２】
2007532546.tif 000025
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセルあたり、２６０ｍｇの組成物）。
【０１３７】
（処方実施例Ｂ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０１３８】
【表３】
2007532546.tif 000026
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセルあたり、２００ｍｇの組成物）。
【０１３９】
（処方実施例Ｃ）
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する：
【０１４０】
【表４】
2007532546.tif 000027
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、ゼラチンカプセルに充填する（カプセルあたり、３１０ｍｇの組成物）。
【０１４１】
（処方実施例Ｄ）
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する：
【０１４２】
【表５】
2007532546.tif 000028
代表的な手順：この活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、この混合物を、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように製造した顆粒を、５０〜６０℃で乾燥し、そしてＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、これらの顆粒に、カルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石（あらかじめ、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した）を加える。混合した後、その混合物を錠剤機で圧縮して、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１４３】
（処方実施例Ｅ）
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する：
【０１４４】
【表６】
2007532546.tif 000029
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、圧縮して、錠剤を形成する（錠剤あたり、４４０ｍｇの組成物）。
【０１４５】
（処方実施例Ｆ）
以下のようにして、経口投与用のシングルスコア（Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤を調製する：
【０１４６】
【表７】
2007532546.tif 000030
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、圧縮して、シングルスコア錠剤を形成する（錠剤あたり、２１５ｍｇの組成物）。
【０１４７】
（処方実施例Ｇ）
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する：
【０１４８】
【表８】
2007532546.tif 000031
代表的な手順：これらの成分を混合して、懸濁液を形成する（これは、懸濁液１０ｍＬあたり、活性成分１０ｍｇを含有する）。
【０１４９】
（処方実施例Ｈ）
以下のようにして、吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
【０１５０】
【表９】
2007532546.tif 000032
代表的な手順：この活性成分を微粉にし、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。このカートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して、投与する。
【０１５１】
（処方実施例Ｉ）
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の平均サイズを有する）としての活性化合物１０ｇを溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５重量％およびレシチン０．１重量％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子へと微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに充填する。
【０１５２】
（処方実施例Ｊ）
以下のようにして、注射可能処方物を調製する：
【０１５３】
【表１０】
2007532546.tif 000033
代表的な手順：上記成分をブレンドし、そのｐＨを、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを使用して、４±０．５に調整する。
【０１５４】
（処方実施例Ｋ）
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する：
【０１５５】
【表１１】
2007532546.tif 000034
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、ゼラチンカプセル（Ｓｉｚｅ＃１，Ｗｈｉｔｅ，Ｏｐａｑｕｅ）に充填する（カプセルあたり、２６４ｍｇの組成物）
（処方実施例Ｌ）
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する：
【０１５６】
【表１２】
2007532546.tif 000035
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、ゼラチンカプセル（Ｓｉｚｅ＃１，Ｗｈｉｔｅ，Ｏｐａｑｕｅ）に充填する（カプセルあたり、１４８ｍｇの組成物）
上記で考察される薬学的組成物中において、特定の投与様式に適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物）が使用され得ることが理解される。
【０１５７】
（有用性）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストであり、したがって、５−ＨＴ４レセプターによって媒介される病状または５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病状（すなわち、５−ＨＴ４レセプターアゴニストでの処置により回復する病状）を処置するために有用であることが期待される。このような病状としては、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞、および薬物性遅延移行（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｒａｎｓｉｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ある５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、中枢神経系障害（認知障害、行動障害、気分障害（ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および自律神経機能の制御の障害が挙げられる）の処置において使用され得ることが示唆されている。
【０１５８】
特に、本発明の化合物は、胃腸（ＧＩ）管の運動性を上昇させるため、ヒトを含む哺乳動物において、ＧＩ管の障害（低下した運動性によって引き起こされる）の処置のために有用であることが期待される。このようなＧＩ運動性障害としては、例として、慢性の便秘、便秘支配的（ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良が挙げられる。
【０１５９】
したがって、一局面において、本発明は、哺乳動物において、胃腸管の運動性を上昇させる方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の化合物を含有する治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１６０】
５−ＨＴ４レセプターによって媒介されるＧＩ管の運動性低下の障害または他の状態を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、代表的に、１日に１用量または１日に複数用量で経口投与されるが、他の投与形態も使用され得る。投与される１用量あたりの活性薬剤の量、または１日に投与される総量は、代表的に、関連する状況（処置される状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物およびその関連する活性、個々の患者の年齢、体重ならびに応答、患者の症状の重篤度、などが挙げられる）をふまえて、医師によって決定される。
【０１６１】
５−ＨＴ４レセプターによって媒介されるＧＩ管の運動性低下の障害または他の障害を処置するための適切な用量は、活性薬剤の約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であり、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日から約１ｍｇ／ｋｇ／日までを含む。平均的な７０ｋｇのヒトについて、この用量は、活性薬剤の約０．０５ｍｇ／日から約７０ｍｇ／日までになる。
【０１６２】
本発明の一局面において、本発明の化合物は、慢性の便秘を処置するために使用される。慢性の便秘を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的に、１日に１用量または１日に複数用量で経口投与される。好ましくは、慢性の便秘を処置するための用量は、約０．０５ｍｇ／日から約７０ｍｇ／日までの範囲である。
【０１６３】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するために使用される。便秘支配的過敏性腸症候群を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的に、１日に１用量または１日に複数用量で経口投与される。好ましくは、便秘支配的過敏性腸症候群を処置するための用量は、約０．０５ｍｇ／日から約７０ｍｇ／日までの範囲である。
【０１６４】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、糖尿病性胃不全麻痺を処置するために使用される。糖尿病性胃不全麻痺を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的に、１日に１用量または１日に複数用量で経口投与される。好ましくは、糖尿病性胃不全麻痺を処置するための用量は、約０．０５ｍｇ／日から約７０ｍｇ／日までの範囲である。
【０１６５】
本発明のなお別の局面において、本発明の化合物は、機能性消化不良を処置するために使用される。機能性消化不良を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的に、１日に１用量または１日に複数用量で経口投与される。好ましくは、機能性消化不良を処置するための用量は、約０．０５ｍｇ／日から約７０ｍｇ／日までの範囲である。
【０１６６】
本発明は、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する障害または状態を有する哺乳動物を処置する方法をも提供する。この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１６７】
上述のように、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストである。したがって、本発明は、５−ＨＴ４レセプターを哺乳動物において作用（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）させる方法を、さらに提供する。この方法は、本発明の化合物を、哺乳動物に投与する工程を包含する。さらに、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターを有する生物系もしくはサンプルの調査もしくは研究のため、または新規の５−ＨＴ４レセプターアゴニストを発見するための、研究ツールとしてもまた有用である。その上、本発明の化合物は、他の５−ＨＴサブタイプのレセプター（特に５−ＨＴ３レセプター）への結合と比較して、５−ＨＴ４レセプターへの結合選択性を示すので、このような化合物は、生物系またはサンプルにおける５−ＨＴ４レセプターの選択的な作用（ａｇｏｎｉｓｍ）の効果を研究するために、特に有用である。このような研究において、５−ＨＴ４レセプターを有する任意の適切な生物系またはサンプルが使用され得、このような研究は、インビトロで行われても、インビボで行われてもよい。このような研究のために代表的な生物系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本発明のこの局面において、５−ＨＴ４レセプターを含む生物系またはサンプルは、５−ＨＴ４レセプター作用量の本発明の化合物と接触させられる。次いで、５−ＨＴ４レセプターを作用させる効果が、従来の手順および設備（例えば、放射リガンド結合アッセイおよび機能アッセイ）を用いて決定される。このような機能アッセイとしては、以下が挙げられる：細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）の活性におけるリガンド媒介性変化、ＧＴＰアナログとＧＤＰアナログとのレセプター触媒性交換を介した、単離した膜内へのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のアナログ（例えば、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸）またはＧＴＰ−Ｅｕ）の取り込みにおけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオンにおけるリガンド媒介性変化（例えば、蛍光結合イメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．からのＦＬＩＰＲ（登録商標）で測定される）、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化の測定。本発明の化合物は、上で列挙した機能アッセイのいずれか、または類似した性質のアッセイにおいて、５−ＨＴ４レセプターの活性化に作用し得るかまたはこれを増大させ得る。５−ＨＴ４レセプター作用量の本発明の化合物は、代表的に、約１ナノモル濃度から約５００ナノモル濃度までの範囲である。
【０１６９】
さらに、本発明の化合物は、新規の５−ＨＴ４レセプターアゴニストを発見するための研究ツールとして使用され得る。この実施形態において、試験化合物または試験化合物群についての５−ＨＴ４レセプター結合データまたは５−ＨＴ４レセプター機能データは、本発明の化合物についての５−ＨＴ４レセプター結合データまたは５−ＨＴ４レセプター機能データと比較され、優れた結合活性または優れた機能活性を有する試験化合物を（ある場合に）、同定する。本発明のこの局面には、別個の実施形態として、目的の試験化合物を同定するための、比較データの作成（適切なアッセイを使用する）および試験データの分析の、両方が含まれる。
【０１７０】
他の特徴の中でも、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターの強力なアゴニストであることが見出され、かつ、放射リガンド結合アッセイにおいて、５−ＨＴ４レセプターサブタイプについて５−ＨＴ３レセプターサブタイプを凌ぐ実質的な選択性を示すことが見出されている。さらに、本発明の化合物は、ラットモデルにおいて、優れた薬物動態特性を実証している。したがって、本発明の化合物は、経口投与において、高度に生物学的に利用可能であることが期待される。さらに、これらの化合物は、ｈＥＲＧ心臓カリウムチャネルを発現する単離された全細胞（ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ）を用いたインビトロボルテージクランプモデルにおいて、カリウムイオン電流の受容不可能なレベルの阻害を示さないことが示されている。ボルテージクランプアッセイは、医薬品が心臓再分極（特に、不整脈に関連しているいわゆるＱＴ延長を引き起こす心臓再分極）のパターンを変更する可能性を評価する、認められた前臨床方法である（Ｃａｖｅｒｏら，Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，１，９４７−７３、Ｆｅｒｍｉｎｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００３，２，４３９−４４７）。したがって、本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、受容可能な心臓プロフィールを有することが期待される。
【０１７１】
本発明の化合物の特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
【０１７２】
（実施例）
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、いかなる場合でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。以下の実施例では、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。
【０１７３】
Ｂｏｃ        ＝  第三級ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ  ＝  二炭酸ジ第三級ブチル
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン
ＤＭＦ        ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ    ＝  ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ      ＝  アセトニトリル
ＭＴＢＥ      ＝  第三級ブチルメチルエーテル
ＰｙＢｏｐ    ＝  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ          ＝  保持因子
ＲＴ          ＝  室温
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
試薬（第二級アミンを含めて）および溶媒は、業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく、使用した。反応は、特に明記しない限り、窒素雰囲気下にて、行った。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）および質量分析法でモニターし、それらの詳細は、特定の反応実施例において、以下で、別々に示す。反応混合物は、各反応において具体的に記述しているように、ワークアップした；通常、それらは、抽出および他の精製方法（温度および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿）により、精製した。それに加えて、反応混合物は、分取ＨＰＬＣにより、慣習的に精製した：一般的なプロトコールは、以下で示す。反応生成物の特性付けは、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光法により、慣習的に実行した。ＮＭＲ測定については、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、そして標準的な観察条件下にて、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（３００ＭＨｚ）を使って、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。化合物の質量分析法による同定は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１１００  ＬＣ／ＭＳＤ機器を使って、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により、実行した。含水量は、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）Ｍｅｔｒｏｈｍ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ８１３電量計を使用して、カールフィッシャー滴定により、測定した。
【０１７４】
（実施例１：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製）
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８２．２ｇ、０．６２２ｍｏｌ）の不均一水（１７０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、濃塩酸（３０ｍＬ）を加えた。０℃（氷浴）まで冷却した別のフラスコにて、ベンジルアミン（１００ｇ、０．９３３ｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（９２ｍＬ）をゆっくりと加えた。この２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液をおよそ２０分間撹拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、このベンジルアミン溶液を加え、続いて、１，３−アセトンジカルボン酸（１００ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、次いで、水（２００ｍＬ）中のリン酸水素ナトリウム（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）を加えた。４０％ＮａＯＨを使用して、そのｐＨをｐＨ１からｐＨ約４．５に調整した。得られた濁った淡黄色溶液を一晩撹拌した。次いで、５０％塩酸を使用して、この溶液をｐＨ７．５からｐＨ３に酸性化し、８５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、４０％ＮａＯＨを使用してｐＨ１２に塩基化し、そしてＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粘性の褐色油状物（５２ｇ）として、粗表題中間体を生成した。
【０１７５】
この粗中間体のメタノール（１０００ｍＬ）溶液に、０℃で、二炭酸ジ第三級ブチル（７４．６ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌した。減圧下にてメタノールを除去し、得られた油状物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解した。この中間体を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（１０００ｍＬ）で抽出し、そしてジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨ水溶液を使用して、水層をｐＨ１２に塩基化し、そしてジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粘性の淡褐色油状物として、表題中間体を得た。
【０１７６】
【数１】
2007532546.tif 000036
（ｂ．３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（７５ｇ、０．３４８ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（８３．６ｇ、０．３８３ｍｏｌ、１．１当量）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液およびリンス（１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ）を、窒素流下にて、１Ｌ  Ｐａｒｒ水素化容器（これは、２３ｇの水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ、乾燥基準、炭素上、水で約５０％湿潤；例えば、パールマン触媒）を含む）に加えた。この反応容器を脱気し（交互に真空およびＮ２で５回）、そして６０ｐｓｉのＨ２ガスまで加圧した。その反応溶液を２日間攪拌し、必要に応じて、シリカ薄層クロマトグラフィーでモニターしたときに反応が完結するまで、Ｈ２を再充填して、Ｈ２圧を６０ｐｓｉに保った。次いで、この黒色溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粘性の黄色から橙色の油状物として、定量的に、表題中間体を得た。それを、さらに処理することなく、次の工程で使用した。
【０１７７】
【数２】
2007532546.tif 000037
（ｃ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
先の工程の生成物（７５．４ｇ、０．３３５ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）溶液に、機械攪拌機によって撹拌しながら、Ｎ２流下にて、ギ酸アンモニウム（４２２．５ｇ、６．７ｍｏｌ）、水（１１５ｍＬ）および活性炭上パラジウム６５ｇ（乾燥基準で１０％、水で約５０％湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ）を加えた。２４時間および４８時間後、それぞれ、追加分のギ酸アンモニウム（１３２ｇ、２．１ｍｏｌ）を加えた。分析ＨＰＬＣでモニターしたとき、一旦、反応の進行が止まると、セライト（登録商標）（＞５００ｇ）を加え、得られた濃厚な懸濁液を濾過し、次いで、集めた固形物をメタノール（約５００ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせ、そして全てのメタノールが除去されるまで、減圧下にて濃縮した。次いで、得られた濁った二相溶液を、１Ｍリン酸で、ｐＨ２で、約１．５〜２．０Ｌの最終容量まで希釈し、そしてジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で洗浄した。４０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、水層をｐＨ１２まで塩基化し、そしてジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発（ｒｏｔａｒｙ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）で濃縮し、次いで、高真空にかけると、白色から淡黄色の固形物として、５２ｇ（７０％）の表題中間体（通例、Ｎ−Ｂｏｃ−エンド−３−アミノトロパン）が残った。この生成物のエンドアミンとエキソアミンの異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づいて、＞９９：１であった（分析ＨＰＬＣにより、＞９６％の純度）。
【０１７８】
【数３】
2007532546.tif 000038
（ｄ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製）
最初に、２−アミノフェニルメタノール（２５５．２ｇ、２．０７ｍｏｌ）および酢酸（３．５６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）の水（２Ｌ）中撹拌懸濁液に、室温で、アセトン（２２８．２ｍＬ、３．１１ｍｏｌ）を加えた。４時間後、その懸濁液を０℃まで冷却し、さらに２．５時間撹拌し、次いで、濾過した。固形物を集め、水で洗浄し、湿潤した固形物を冷却し、そして凍結乾燥して、灰白色固形物として、２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（３３２．２ｇ、９８％）を得た。
【０１７９】
【数４】
2007532546.tif 000039
２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（１２５ｇ、０．７７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液をシンチレーション漏斗で濾過し、次いで、添加漏斗を経由して、２．５時間にわたって、０℃で、ＬｉＡｌＨ４の１．０Ｍ  ＴＨＦ（８００ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。０℃で、１．５時間にわたって、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１１０ｇ）を少しずつゆっくりと加えることにより、この反応をクエンチした。その反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、そして固形塩をＴＨＦで十分に洗浄した。その濾液を減圧下にて濃縮して、黄色油状物として、２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１２０ｇ、９５％）を得た。
【０１８０】
【数５】
2007532546.tif 000040
２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１１８ｇ、０．７１ｍｏｌ）のトルエン（８００ｍＬ）撹拌溶液に二酸化マンガン（８５％  １８２．６ｇ、１．７９ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４時間にわたって、１１７℃まで加熱した。この反応混合物を一晩室温まで冷却し、次いで、セライトのパッドで濾過し、これを、トルエンで溶出した。その濾液を減圧下にて濃縮して、橙色油状物として、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、９０％）を得た。
【０１８１】
【数６】
2007532546.tif 000041
２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、０．６４ｍｏｌ）、酢酸（７３．６ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）およびエチレンジアミン（４３．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）撹拌溶液に、０℃で、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（通例、メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ  ａｃｉｄ））（１６６．９ｇ、１．１６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をメタノールで洗浄し、そして集めて、灰白色固形物として、表題中間体である１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１４６ｇ、９８％）を得た。
【０１８２】
【数７】
2007532546.tif 000042
（ｅ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（８０ｇ、０．３５ｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、８５℃で、塩化チオニル（３６．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を加え、次いで、その反応混合物を、２時間にわたって、９５℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、２５分間にわたって、℃で、激しく撹拌した、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステル（７８．２ｇ、０．３５ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６９．２ｇ、１．７３ｍｏｌ）のトルエン／水（１：１）（１Ｌ）二相溶液に加えた。１時間後、層分離し、そして有機相を減圧下にて濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に次いで（５００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を使用して、濃縮有機残渣を溶解した。この溶液を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、表題中間体（１２７．９ｇ、およそ８４％）を得た。
【０１８３】
【数８】
2007532546.tif 000043
（ｆ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
先の工程の生成物（１２７．９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。次いで、その油状褐色残渣に、エーテル（３Ｌ）の激しく撹拌した溶液に注ぐと、直ちに、固形沈殿物が形成された。その懸濁液を一晩撹拌し、次いで、固形物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄して、淡黄色固形物として、そのトリフルオロ酢酸塩（１３１．７ｇ、２段階にわたって、８６％）として、表題中間体を得た。
【０１８４】
【数９】
2007532546.tif 000044
（ｇ．３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピルを有する中間体（Ｖ））の調製）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドトリフルオロ酢酸塩（１４．６５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、２−ブロモメチルオキシラン（１０．７２ｍＬ、１２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３６時間撹拌し、その時点で、固形沈殿物が形成された。この固形物を濾過により集め、そしてエタノール（７０ｍＬ）で洗浄して、臭化物塩（８．４ｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ３に対する計算値３９６．２３；実測値、３９６．５。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．１３分。
【０１８５】
（ｈ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
臭化３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、メチルアミン（４１％水溶液）（５１０μＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０１８６】
（ｉ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
先の工程の生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７６３μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１３２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（３４０ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、５０５．２５；実測値、５０５．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．１７分。
【０１８７】
（実施例２：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．３−メトキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝メチルを有する中間体（Ｖ’））の調製）
臭化３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．４５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で、カリウム第三級ブトキシド（１．６３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、その反応混合物にヨウ化メチル（０．４７７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水（２ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチし、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残渣を最小容量の酢酸／水（１：１）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、トリフルオロ酢酸塩（２．１ｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ３に対する計算値、４１０．２４；実測値  ４１０．５。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．３６分。
【０１８８】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
３−メトキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロ酢酸塩（４１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、メチルアミン（４１％水溶液、３２０μＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０１８９】
（ｃ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
先の工程の生成物（５３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８９．７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１８．６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。水を加えることにより、この混合物をクエンチし、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（４５．８ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、５１９．２７；実測値、５１９．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．７２分。
【０１９０】
（実施例３：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−メトキシ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
３−メトキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（４１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、３−アミノメチルピリジン（１５３μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０１９１】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
先の工程の生成物（１０２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１９．６μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（３０．１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、その混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（６３．５ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算値、５９６．２９；実測値、５９６．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３５分。
【０１９２】
（実施例４：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（３．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、２−オキシラニルメチルイソインドール−１，３−ジオン（通例、エポキシプロピルフタルイミド）（３．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、３６時間加熱し、冷却し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノールの９：１溶液で溶出する）にかけて、白色固形物として、表題中間体（４．９５ｇ）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０１９３】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
先の工程の生成物（４．９５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、ヒドラジン（８６０μＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
【０１９４】
（ｃ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
先の工程の生成物（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１５．５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌し、そして３０分間にわたって、室温まで温めた。水を加えることにより、この反応をクエンチし、その混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（７０．７ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、４９１．２３；実測値、４９１．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．４３分。
【０１９５】
（実施例５：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
臭化３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（５０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、３−（アミノメチル）−ピリジン（１９３μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０１９６】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
先の工程の生成物（４２．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７４．８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（６．１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（２２．８ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算値、５８２．２８；実測値、５８２．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．７８分。
【０１９７】
（実施例６：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．（Ｓ）−１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−クロロプロパン−２−オールの調製）
Ｎ−ベンジルメチルアミン（１３．９５ｍＬ、１０８．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−クロロメチルオキシラン（通例、（Ｓ）−エピクロロヒドリン）（８．４８ｍＬ、１０８．１ｍｍｏｌ）をヘキサン（４０ｍＬ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。次いで、その溶液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／９０％ジクロロメタンで溶出する）にかけた。生成物を含む画分を濃縮して、油状物（１９．７ｇ）として、表題中間体を得た。
【０１９８】
【数１０】
2007532546.tif 000045
（ｂ．（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（Ｓ）−１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（８．４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、次いで、二炭酸ジ第三級ブチル（９．３ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２．５ｇ）を加えた。その混合物を、水素（６０ａｔｍ）下にて、１２時間振盪した。この混合物をセライト（登録商標）床で濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。得られた油状物をシリカで濾過し、ヘキサンで溶出し、続いて、ジクロロメタンで溶出し、続いて、ジエチルエーテルで溶出した。エーテル層を濃縮して、油状物（７．１ｇ）として、表題中間体を得た。
【０１９９】
【数１１】
2007532546.tif 000046
（ｃ．（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル（３３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（３３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／９０％ジクロロメタンで溶出する）にかけた。生成物を含む画分を濃縮して、白色固形物（０．５ｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５２７．３３；実測値  ５２７．６。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．７５分。
【０２００】
（ｄ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル（５７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルで粉砕し、次いで、濾過した。沈殿物を真空乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（０．６８ｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ３に対する計算値、４２７．２７；実測値  ４２７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．４０分。
【０２０１】
（ｅ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（１．０３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７４７μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１２４．４μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、その混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（０．３８ｇ）として、表題化合物を得た。
【０２０２】
【数１２】
2007532546.tif 000047
（実施例７：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
実施例６に従って、工程ａにおいて、（Ｓ）−２−クロロメチルオキシランを（Ｒ）−２−クロロメチルオキシランで置き換えて、以下の中間体および表題化合物を調製した。
【０２０３】
（Ｒ）−１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−クロロプロパン−２−オール：
【０２０４】
【数１３】
2007532546.tif 000048
（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル：
【０２０５】
【数１４】
2007532546.tif 000049
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５２７．３３；実測値  ５２７．６。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．７５分。
【０２０６】
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ３に対する計算値、４２７．２７；実測値  ４２７．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．４０分。
【０２０７】
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、５０５．２５；実測値  ５０５．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．１７分。
【０２０８】
（実施例８：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８．９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、イソニコチン酸（４１．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（３０．８ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ４に対する計算値、５３２．２９；実測値  ５３２．７。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．１１分。
【０２０９】
（実施例９：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（８２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、イソニコチン酸（４９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２０８．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（８２．１ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ４に対する計算値、５１８．２８；実測値  ５１８．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．２０分。
【０２１０】
（実施例１０：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（５３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化アセチル（１７．１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（４０．４ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４８３．３０；実測値  ４８３．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．５４分。
【０２１１】
（実施例１１．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−メトキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（５３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４．５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化イソニコチニル（４２．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（５４．４ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ４に対する計算値、５４６．３１；実測値  ５４６．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．２９分。
【０２１２】
（実施例１２．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（８−｛２−メトキシ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミド（１０２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９．４μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化アセチル（２８．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（３３．２ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ４に対する計算値、５６０．３３；実測値  ５６０．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．２７分。
【０２１３】
（実施例１３．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−アセチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（８２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、酢酸（２２．７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２０８．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（７９．２ｍｇ）として、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４５５．２７；実測値  ４５５．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３３分。
【０２１４】
（実施例１４．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７．１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして０℃まで冷却した。塩化アセチル（１７．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。この混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（１７．１ｍｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４６９．２８；実測値  ４６９．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．４９分。
【０２１５】
（実施例１５．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、６５℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（２２．７ｍｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４５５．２７；実測値  ４５５．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３７分。
【０２１６】
（実施例１６．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（４１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、６５℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（３７．５ｍｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４４１．２５；実測値  ４４１．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：４分間にわたって、５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．８９分。
【０２１７】
（実施例１７．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０．３μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、酢酸（１７．３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（１３０ｍｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４６９．２８；実測値  ４６９．５。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．９４分。
【０２１８】
（実施例１８．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−３−（ホルミル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（２３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、６５℃で、１６時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸／水（１：１）（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（９７．５ｍｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４５５．２７；実測値  ４５５．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．８７分。
【０２１９】
（実施例１９：５−ブロモ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
アセトニトリル（５ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物に溶解した１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．３０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、１２時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状残渣を得た。この残渣を、水（０．５％ＴＦＡ）（５ｍＬ）中の２０％アセトニトリルに溶解し、そしてＨＰＬＣで精製した。主要生成物として表題化合物を得、そしてトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）として、単離した。
【０２２０】
【数１５】
2007532546.tif 000050
（実施例２０：（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステルの代替合成）
（ａ．メチル−（Ｓ）−１−オキシラニルメチルカルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（水１０ｍＬ中で０．４８ｇ）を加えた。その混合物を２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、殆どのＴＨＦを除去し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、油状物（１．６ｇ）として、表題中間体を得た。
【０２２１】
【数１６】
2007532546.tif 000051
（ｂ．（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステルの合成）
メチル−（Ｓ）−１−オキシラニルメチルカルバミン酸第三級ブチルエステル（９．５３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（８．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。その混合物を、８０℃で、２時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／９０％ジクロロメタンで溶出する）にかけた。生成物を含む画分を濃縮して、白色固形物（１３．５ｇ）として、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５２７．３３；実測値  ５２７．６。保持時間（分析ＨＰＬＣ：５分間にわたって、２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．７５分。
【０２２２】
（実施例２１：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−エチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
実施例１の手順に従って、工程ｈにおいて、メチルアミンをエチルアミンで置き換えて、表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、５１９．２８；実測値  ５１９．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたって、１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．９１分。
【０２２３】
（実施例２２：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）−プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ１．（Ｓ）−２−オキシラニルメチルイソインドール−１，３−ジオンの調製）
（Ｓ）−１−オキシラニルメタノール（５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（９．９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）冷溶液に、氷浴中で、トリフェニルホスフィン（１７．９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１２．３ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０ｏＣで、２時間、そして周囲温度で、４８時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、その油状残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、所望生成物（１０．１ｇ）を得た：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．５１。
【０２２４】
【数１７】
2007532546.tif 000052
（ｂ１．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
実施例４の手順に従って、ラセミ体２−オキシラニルメチル−イソインドール−１，３−ジオンを先の工程のキラル中間体で置き換えて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、４９１．２４；実測値  ４９１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたって、１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．６９分。
【０２２５】
【数１８】
2007532546.tif 000053
この表題化合物はまた、以下の手順により、調製した。
【０２２６】
（ａ２．Ｎ−（（Ｓ）−オキシラニルメチル）メタンスルホンアミドの調製）
メタンスルホンアミド（１０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の冷水（１００ｍＬ）溶液に、氷浴中で、ペレットとして、水酸化ナトリウム（８．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え、次いで、（Ｓ）−２−クロロメチルオキシラン（１２．４ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、同じ温度で、２時間、そして室温で、１２時間撹拌し、次いで、濃塩酸（１８ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出することにより、生成物を単離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、無色液状物（２．５ｇ）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０２２７】
（ｂ２．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（ＴＦＡ塩；４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、および先の工程の生成物（２．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、２日間撹拌した。真空下にて濃縮した後、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、４９１．２４；実測値  ４９１．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたって、１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．６９分。
【０２２８】
（実施例２３：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロプロパンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドＴＦＡ塩（０．１２５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）冷溶液に、氷浴中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン塩化スルホニル（０．０２５ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。それをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、その有機溶液を乾燥状態まで蒸発させて、油状残渣を得た。粗生成物を、次の工程で、直接使用した。
【０２２９】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリノン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロプロパンスルホニルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、１２時間振盪し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値、５１７．２６；実測値  ５１７．３。
【０２３０】
（実施例２４：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
３Ｌフラスコにて、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１１２．４ｇ、０．４８６ｍｏｌ、１．１当量）をトルエン（１Ｌ）に懸濁した。その混合物を８５℃まで加熱し、そして７０分間にわたって、塩化チオニル（８６．７４ｇ、０．７２９ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、撹拌しつつ、９５℃で、１．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。
【０２３１】
別の１２Ｌフラスコにて、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステル（１００．０ｇ、０．４４２ｍｏｌ、１当量）をトルエン（１Ｌ）に懸濁し、そして３Ｍ  ＮａＯＨ（４当量）を加えた。その混合物を、室温で、１０分間撹拌し、次いで、約５℃まで冷却した。内部温度を１０℃未満で保ちつつ、４０分間にわたって、撹拌しつつ、上記酸塩化物溶液をゆっくりと加えた。この混合物を、３〜５℃で、３０分間撹拌し、そして一晩層分離した。トルエン層（約２．５Ｌ）を集め、回転蒸発により、約半分（約１．２Ｌ）まで濃縮し、そして次の工程で、直接使用した。
【０２３２】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
先の工程で調製したトルエン溶液（約１．２Ｌ）に、撹拌しつつ、２０℃で、２０分間にわたって、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を加えた。その混合物を、２０℃で、２時間撹拌した。水（１．５５Ｌ）を加え、この混合物を、２０℃で、３０分間撹拌した。３０分後、この混合物を３層に分離した。底層（約３５０ｍＬ）である粘性の褐色油状物は、粗中間体を含んでいた。
【０２３３】
１２Ｌフラスコ（これには、ＭＴＢＥ（２．８Ｌ）を充填した）に、撹拌しつつ、１〜２℃で、１時間にわたって、この粗褐色油状物を加えた。その懸濁液を、同じ温度で、１時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液をＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そして室温で、４日間にわたって、真空乾燥して、淡黄色粉末として、表題中間体のトリフルオロ酢酸塩（１６３．３ｇ）を得た。
【０２３４】
（ｃ．Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドの調製）
１２Ｌフラスコに、水（１Ｌ）を充填し、続いて、ＮａＯＨ（水中で５０％、１４６．８１ｇ、１．８３５ｍｏｌ）を加えた。ＮａＯＨを含むビーカーを水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして洗浄液をこのフラスコに加えた。その混合物を、室温で、１０分間撹拌し、そして約８℃まで冷却した。５分間にわたって、水（５００ｍＬ）中の（Ｎ−メチル）メタンスルホンアミド（２００．２ｇ、１．８３５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、約４℃で、１時間撹拌し、そして（Ｓ）−２−クロロメチルオキシラン（３３９．６ｇ、３．６７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、３〜４℃で、２０時間撹拌した。ジクロロメタン（２Ｌ）を加え、この混合物を、５〜１０℃で、３０分間撹拌した。１０分間にわたって、２層を分離し、そして集めた。有機層（約２．５Ｌ）を１２Ｌフラスコに戻し、そして１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（８００ｍＬ）およびブライン（８００ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発により、ジクロロメタンを除去した。粗生成物に、トルエン（４００ｍＬ）を加え、そして回転蒸発により、除去した。このトルエンプロセスをさらに３回繰り返した後、表題中間体（２２８．２ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２３５】
（ｄ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
３Ｌフラスコにて、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドトリフルオロ酢酸塩（１０５．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ）を無水エタノール（４００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、室温で、ＮａＯＨ（水中で５０％、０．２４３ｍｏｌ．１．０５当量）（これは、無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した）を加えた。このＮａＯＨを含むビーカーをエタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして洗浄液を反応混合物に加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミド（６２．０ｇ、１．５当量）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、そして表題化合物のシード結晶を加えた。約５分間撹拌した後、白色固形物が形成された。この混合物を３〜５℃まで冷却し、そして２時間撹拌した。この白色固形物を濾過し、そして湿潤ケーキを冷無水エタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を、３０℃で、６０時間にわたって、真空乾燥して、表題化合物（９３．８ｇ、カールフィッシャー法による含水量２．０３％）を得た。
【０２３６】
【数１９】
2007532546.tif 000054
本実施例の方法により、表題化合物の先の調製から、より小さい規模で、シード結晶を得た。結晶化は、自然に起こった。
【０２３７】
（実施例２５：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド塩酸塩の合成）
１Ｌフラスコにて、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（３４．７ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を無水エタノール（２１０ｍＬ）に懸濁させた。室温で、撹拌しつつ、濃ＨＣｌ（１．１当量）を加えた。その混合物を、還流状態で、３０分間撹拌し、室温まで冷却し、そして２時間撹拌した。固形物を濾過し、そして湿潤ケーキを冷無水エタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を、３０℃で、４８時間にわたって、真空乾燥して、表題化合物（３４．５ｇ、収率９３．７％、カールフィッシャー法による含水量０．１３％）を得た。
【０２３８】
（実施例２６：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドのクエン酸塩の合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、クエン酸の１Ｍエタノール（０．０７２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．３３当量）溶液を加えた。その混合物を、透明になるまで、短時間超音波処理し、蓋を付け、そして一晩置いた。次いで、蓋を取り除き、この混合物を、固形物が観察されるまで、周囲条件下にて、蒸発させた。次いで、この混合物に再度蓋を付け、そして７２時間置いた。得られた固形物を濾過し、そして冷エタノールで洗浄して、固形物（７４．３ｍｇ）として、表題化合物を得た。
【０２３９】
（実施例２７：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの酸塩の合成）
実施例２６の手順に従って、以下の表ＩＩＩで列挙した１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの酸塩を、示される当量の酸を使用して、固形形態で調製した。
【０２４０】
【表１３】
2007532546.tif 000055
（実施例２８：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドのメタンスルホン酸塩の合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の５０％アセトニトリル／水（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸の１Ｍエタノール（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）溶液を加えた。次いで、その混合物を凍結させ、そして一晩にわたって、乾燥状態まで凍結乾燥した。得られた固形物を、穏やかに温めつつ、イソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、そして冷却した。得られた固形物を濾過により集め、そして冷イソプロパノールで洗浄して、固形物（９０ｍｇ）として、表題化合物を得た。
【０２４１】
（実施例２９：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの酸塩の合成）
実施例２８の手順に従って、以下の表ＩＶで列挙した１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの酸塩を、示される当量の酸を使用して、固形形態で調製した。
【０２４２】
【表１４】
2007532546.tif 000056
。
【０２４３】
（アッセイ１：５−ＨＴ４（ｃ）ヒトレセプターにおける放射リガンド結合アッセイ）
（ａ．膜調製５−ＨＴ４（ｃ））
ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞（Ｂｍａｘ＝約６．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射リガンド結合アッセイを用いて決定）を、Ｔ−２２５フラスコ中の、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０４３７）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースおよび塩化ピリドキシン含有）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ：カタログ番号１１９６５）中で、５％  ＣＯ２インキュベーター加湿インキュベーター内で３７℃で増殖させた。細胞を、８００μｇ／ｍＬジェネテシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０１３１）の培地への添加による連続的な淘汰圧の下で、増殖させた。
【０２４４】
細胞を、およそ６０〜８０％コンフルーエンシーまで増殖させた（３５代未満の継代培養）。回収の２０〜２２時間前、細胞を２回洗浄し、そして無血清ＤＭＥＭを供給した。膜調製の全ての工程を、氷上で行った。細胞単層を、ゆっくりした機械的撹拌および２５ｍＬピペットでの破砕により、持ち上げた。細胞を、１０００ｒｐｍでの遠心分離（５分間）により、回収した。
【０２４５】
膜調製のために、細胞ペレットを、氷冷５０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４（膜調製緩衝液）（４０ｍＬ／３０〜４０個のＴ２２５フラスコから得られた細胞総数）中に再懸濁し、そしてポリトロン破砕機（設定１９、２回×１０秒）を用いて、氷上で均質化した。得られたホモジネートを、１２００ｇで５分間、４℃で遠心分離した。ペレットを捨て、そして上清を、４０，０００ｇで遠心分離した（２０分間）。ペレットを、膜調製緩衝液を用いた再懸濁により１回洗浄し、４０，０００ｇで遠心分離した（２０分間）。最終ペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、アッセイ緩衝液）（１つのＴ２２５フラスコ／１ｍＬに相当）中に再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，１９７６）の方法により決定した。膜を、−８０℃でアリコート中で凍結保存した。
【０２４６】
（ｂ．放射リガンド結合アッセイ）
放射リガンド結合アッセイを、１．１ｍＬ  ９６ディープウェルポリプロピレンアッセイプレート（Ａｘｙｇｅｎ）中で、総アッセイ容量４００μＬ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４中２μｇ膜タンパク質含有、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有）中で行った。放射リガンドのＫｄ値決定のための飽和結合研究を、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｃｋｓ，ＵＫ：カタログ番号ＴＲＫ９４４；約８２Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的活性）を用い、０．００１ｎＭ〜５．０ｎＭの範囲の８〜１２の異なる濃度で実施した。化合物のｐＫｉ値の決定のための置き換えアッセイを、０．１５ｎＭでの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８、および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度の化合物で実施した。
【０２４７】
試験化合物を、ＤＥＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として入れ、そして０．１％  ＢＳＡ含有の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に４００μＭまで２５℃で希釈し、次いで、同じ緩衝液中で、連続希釈（１：５）を行った。非特異結合を、１μＭの非標識ＧＲ１１３８０８の存在下で決定した。アッセイを、室温で６０分間インキュベートし、次いで、結合反応を、事前に０．３％ポリエチレンイミン中に浸しておいた９６ウェルＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を通した迅速な濾過により、停止させた。フィルタープレートを、濾過緩衝液（氷冷した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、非結合の放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、そしてプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中で計数した。
【０２４８】
結合データを、１部位競合につき３パラメータのモデルを使用したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で非線形回帰分析により分析した。底（ＢＯＴＴＯＭ）（曲線最小値）を、非特異結合についての値として固定した（１μＭ  ＧＲ１１３８０８の存在下で決定した）。試験化合物についてのＫｉ値を、Ｐｒｉｓｍにおいて、最適（ｂｅｓｔ−ｆｉｔ）ＩＣ５０および放射リガンドのＫｄ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，３０９９−１０８）を用いて計算した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）、ここで、［Ｌ］＝濃度［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８。結果を、Ｋｉ値の負の１０進法対数、ｐＫｉとして表す。
【０２４９】
このアッセイにおいてより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、５−ＨＴ４レセプターに対しより高い結合親和性を有する。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約６．３から約９．０までの範囲、代表的には、約６．５から約８．５までの範囲のｐＫｉ値を有した。
【０２５０】
（アッセイ２：５−ＨＴ３Ａヒトレセプターにおける放射リガンド結合アッセイ：レセプターサブタイプ選択性の決定）
（ａ．膜調製５−ＨＴ３Ａ）
ヒト５−ＨＴ３ＡレセプターｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞を、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｕｅｓｓ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｏｎｎ，ＧＤＲ）から得た（Ｂｍａｘ＝約９．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０膜放射リガンド結合アッセイを用いて決定）。細胞を、Ｔ−２２５フラスコまたは細胞ファクトリー（ｃｅｌｌ  ｆａｃｔｏｒｉｅｓ）中の、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ：カタログ番号ＳＨ３００７０．０３）および（５０単位）ペニシリン−（５０μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補充した５０％Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ：カタログ番号１１９６５）および５０％Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１７６５）中で、５％  ＣＯ２にて、加湿インキュベーター内で３７℃で増殖させた。
【０２５１】
細胞を、およそ７０〜８０％コンフルーエンシーまで増殖させた（３５代未満の継代培養）。膜調製の全ての工程を、氷上で行った。細胞を回収するため、培地を吸引によって除去し、そして細胞を、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋非含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝化生理食塩水（ｄＰＢＳ）でリンスした。細胞単層を、ゆっくりした機械的撹拌により、持ち上げた。細胞を、１０００ｒｐｍでの遠心分離（５分間）により、回収した。膜調製のその後の工程は、５−ＨＴ４（ｃ）レセプターを発現する膜について上で記載したプロトコールに従った。
【０２５２】
（ｂ．放射リガンド結合アッセイ）
放射リガンド結合アッセイを、９６ウェルポリプロピレンアッセイプレート中で、総アッセイ容量２００μＬ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４中１．５〜２μｇ膜タンパク質含有、０．０２５％ＢＳＡアッセイ緩衝液含有）中で行った。放射リガンドのＫｄ値決定のための飽和結合研究を、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：カタログ番号ＮＥＴ１０１１、約８５Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的活性）を用い、０．００５ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の１２の異なる濃度で実施した。化合物のｐＫｉ値の決定のための置き換えアッセイを、０．５０ｎＭでの［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０、および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度の化合物で実施した。化合物を、ＤＥＭＳＯ（３．１節を参照）中の１０ｍＭストック溶液として入れ、そして０．１％  ＢＳＡ含有の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に４００μＭまで２５℃で希釈し、次いで、同じ緩衝液中で、連続希釈（１：５）を行った。非特異結合を、１０μＭの非標識ＭＤＬ７２２２２の存在下で決定した。アッセイを、室温で６０分間インキュベートし、次いで、結合反応を、事前に０．３％ポリエチレンイミン中に浸しておいた９６ウェルＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を通した迅速な濾過により、停止させた。フィルタープレートを、濾過緩衝液（氷冷した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、非結合の放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、そしてプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中で計数した。
【０２５３】
結合データを、上述の非線形回帰手順により分析し、Ｋｉ値を決定した。底（曲線最小値）を、非特異結合についての値として固定した（１０μＭ  ＭＤＬ７２２２２の存在下で決定した）。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式における量［Ｌ］を、濃度［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０として規定した。
【０２５４】
５−ＨＴ３レセプターサブタイプに対する５−ＨＴ４レセプターサブタイプの選択性を、Ｋｉ（５−ＨＴ３Ａ）／Ｋｉ（５−ＨＴ４（ｃ））比として計算した。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約５０から約８０００までの範囲、代表的には約１００から約４０００までの範囲の５−ＨＴ４／５−ＨＴ３レセプターサブタイプ選択性を有した。
【０２５５】
（アッセイ３：ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞での全細胞ｃＡＭＰ蓄積フラッシュプレートアッセイ）
このアッセイにおいて、試験化合物の機能効力を、５−ＨＴ４レセプターを発現するＨＥＫ−２９３細胞が異なる濃度の試験化合物と接触させられた場合、産生された環状ＡＭＰの量を測定することによって決定した。
【０２５６】
（ａ．細胞培養）
クローン化ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞を、以下の２つの異なる密度でレセプターを発現するように調製した：（１）約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度（［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射リガンド結合アッセイを用いて決定）、および（２）約６．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度。細胞を、Ｔ−２２５フラスコ中の、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０４３７）および（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース含有）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１９６５）中で、５％  ＣＯ２にて、加湿インキュベーター内で３７℃で増殖させた。細胞を、ジェネテシン（８００μｇ／ｍＬ：ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０１３１）の培地への添加による連続的な淘汰圧の下で、増殖させた。
【０２５７】
（ｂ．細胞調製）
細胞を、およそ６０〜８０％コンフルーエンシーまで増殖させた。回収の２０〜２２時間前、細胞を２回洗浄し、そして４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース含有無血清ＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１９６５）を供給した。細胞を回収するため、培地を吸引によって除去し、そして各Ｔ−２２５フラスコに、１０ｍＬヴァルセン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５０４０）を加えた。細胞を室温で５分間インキュベートし、次いで、機械的撹拌により、フラスコから引きはがした。この細胞懸濁液を、等量の予熱した（約３７℃）ｄＰＢＳを含む遠心チューブに移し、５分間１０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を捨て、そしてペレットを、予熱した（３７℃）刺激緩衝液（２〜３のＴ−２２５フラスコにつき１０ｍＬ当量）中に再懸濁した。この時間を記録し、そして時間０として印を付けた。細胞を、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ｃｏｕｎｔｅｒで計数した（８μｍより上で計数、フラスコ収量は１〜２×１０７細胞／フラスコであった）。細胞を、予熱した（３７℃）の刺激緩衝液（フラッシュプレートキット中に提供される）中に、５×１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、そして３７℃で１０分間予熱した。
【０２５８】
ｃＡＭＰアッセイを、１２５Ｉ−ｃＡＭＰでのフラッシュプレートアデニリルシクラーゼ活性化アッセイシステム（ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いたラジオイムノアッセイ様式で、製造業者の指示に従って実施した。
【０２５９】
細胞を、上述のように、増殖しそして調製した。このアッセイにおける細胞の終濃度は、２５×１０３細胞／ウェルであり、最終アッセイ容量は１００μＬであった。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として入れ、２５℃で、０．１％  ＢＳＡ含有５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に４００μＭまで希釈し、次いで、同じ緩衝液中に連続希釈（１：５）した。環状ＡＭＰ蓄積アッセイを、１０ｐＭから１００μＭ（最終アッセイ濃度）までの範囲の１１の異なる濃度の化合物で実施した。５−ＨＴ濃度応答曲線（１０ｐＭ〜１００μＭ）は、全てのプレート上に含まれる。細胞を、振とうしながら３７℃で１５分間インキュベートし、そして反応を、各ウェルへの１００μｌの氷冷検出緩衝液（フラッシュプレートキット中に提供される）の添加により停止させた。このプレートを、密閉し、そして４℃で一晩インキュベートした。結合放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いたシンチレーション近似分光法によって、定量した。
【０２６０】
産生された１ｍＬあたりのｃＡＭＰの量を、製造業者の使用者用手引きにおいて提供される指示に従い、ｃＡＭＰ標準曲線から外挿した。データを、３パラメータシグモイド用量応答モデルを用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージで、非線形回帰分析により分析した。効力データを、ｐＥＣ５０値（ＥＣ５０値の負の１０進法対数）として報告する。ここで、ＥＣ５０は、最大応答の５０％に対する有効濃度である。
【０２６１】
このアッセイにおいてより高いｐＥＣ５０値を示す試験化合物は、５−ＨＴ４レセプターを作用させるより高い効力を有する。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、例えば、（１）約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度を有する細胞株において、約７．０から約９．０までの範囲のｐＥＣ５０値を有し、代表的には、約７．５から約８．５までの範囲のｐＥＣ５０値を有する。
【０２６２】
（アッセイ４：ｈＥＲＧ心臓カリウムチャネルを発現する全細胞における、カリウムイオン電流のインビトロボルテージクランプアッセイ）
ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＧａｉｌ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎから得た。細胞を、必要になるまで冷凍保存した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および２００μｇ／ｍｌジェネテシンを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地／Ｆ１２中で、増殖させ、そして継代した。細胞を、３５ｍｍ２ディッシュ（２ｍＬ培地含有）中のポリ−Ｄ−リジン（１００μｇ／ｍＬ）コートしたカバーガラス上に、単離された細胞を、全細胞ボルテージクランプ研究のために選別し得る密度で、播種した。このディッシュを、加湿した、５％  ＣＯ２環境で、３７℃で維持した。
【０２６３】
細胞外溶液を、少なくとも７日毎に調製し、そして使用しない場合、４℃で保存した。細胞外溶液は、以下を含有する（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（１．８）、ＭｇＣｌ２（１）、グルコース（１０）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、ＮａＯＨでｐＨ７．４とする。細胞外溶液（試験化合物含有または非含有）を、レザバ内に入れた。細胞外溶液は、ここから、約０．５ｍＬ／分で記録チャンバ内へ流れた。細胞内溶液を調製し、分割しそして−２０℃で使用する日まで保存した。細胞内溶液は、以下を含有する（ｍＭ）：ＫＣｌ（１３０）、ＭｇＣｌ２（１）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸塩（ＥＧＴＡ）（５）、ＭｇＡＴＰ（５）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、ＫＯＨでｐＨ７．２とする。全ての実験を、室温（２０〜２２℃）で実施した。
【０２６４】
細胞が上に播種されているカバーガラスを、記録チャンバに移動し、そして連続的に灌流した。ギガオームシールを、細胞とパッチ電極との間に形成した。一旦、安定なパッチが達成されると、−８０ｍＶにおける初期保持電位でボルテージクランプ様式で記録を開始した。安定な全細胞電流が達成された後、細胞を、試験化合物に曝した。標準電圧プロトコールは、以下であった：４．８秒間の−８０ｍＶの維持電位から＋２０ｍＶへのステップから、５秒間−５０ｍＶまで再分極し、次いで、最初の維持電位（−８０ｍＶ）に戻す。電圧プロトコールを、１５秒毎に１回実施した（０．０６７Ｈｚ）。再分極期の間のピーク電流振幅を、ｐＣｌａｍｐソフトウェアを使用して決定した。３μＭの濃度で試験化合物を、細胞上に５分間灌流し、その後、化合物非存在での５分間の洗浄を行った。最終的に、ポジティブコントロール（シサプリド、２０ｎＭ）を、灌流液に加え、細胞の機能を試験した。−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶのステップは、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、外向き電流を生じる。−５０ｍＶへ戻る工程は、チャネルが不活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）から回復し、非活性化（ｄｅａｃｔｉｖａｔｅ）するのにしたがって、外向きテール電流を生じる。
【０２６５】
再分極期の間のピーク電流振幅を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを用いて決定した。コントロールデータおよび被験物品データを、Ｏｒｉｇｉｎ（登録商標）（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ  ＭＡ）に書き出し、ここで、個々の電流振幅は、化合物非存在での初期電流振幅に対し、正規化される。各条件の正規化した電流の平均および標準誤差を計算し、そして実験の時間経過に対し、プロットした。
【０２６６】
被験物品またはビヒクルコントロール（通常、０．３％  ＤＭＳＯである）のどちらかへの５分間の曝露後に観察された、Ｋ＋電流阻害の間での、比較を行った。実験群の間での統計学的比較を、２つの集団の、独立したｔ検定（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｖ．６．０）を用いて行った。差は、ｐが０．０５未満で有意だとみなした。
【０２６７】
このアッセイにおいて、カリウムイオン電流の阻害の百分率が小さくなるほど、治療剤として用いた場合に、試験化合物が心臓再分極のパターンを変化する可能性がより低くなる。このアッセイにおいて、３μＭの濃度で試験した本発明の化合物は、約２０％未満（代表的に、約１５％未満）のカリウムイオン電流の阻害を示した。
【０２６８】
（アッセイ５：経口生体利用可能性のインビトロモデル：Ｃａｃｏ−２浸透アッセイ）
経口投与の後、試験化合物の腸を通って血流に入る能力をモデリングする、Ｃａｃｏ−２浸透アッセイを実施した。溶液中の試験化合物が、ヒト小腸単層の密着結合を模倣するように設計した細胞の単層に浸透する速度を、決定した。
【０２６９】
Ｃａｃｏ−２（結腸、線癌；ヒト）細胞を、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得た。浸透研究のために、細胞を、６３，０００細胞／ｃｍ２の密度で、事前に湿らせておいたｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネートフィルター（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）上に播種した。細胞単層を、培養２１日後に形成した。ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレート中での細胞培養後、細胞単層を含む膜を、ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートから引きはがし、拡散チャンバ（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）内に挿入した。拡散チャンバを、温度制御のため、外部を循環（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｅｘｔｅｒｎａｌ）する、サーモスタットで調節した３７℃の水を備えた加熱ブロック内に挿入した。空気マニフォールドは、９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２を、拡散チャンバの各半分に送達し、細胞単層を横切る層流パターンを作り出した。これは、非撹拌境界層の減少に有効である。
【０２７０】
１００μＭの濃度の試験化合物および１４Ｃ−マンニトールを用いて浸透研究を行い、単層の完全性をモニタリングした。全ての実験を、約３７℃で６０分間行った。サンプルを、チャンバの供給者および受容者の両方から、０分、３０分および６０分で採取した。サンプルを、試験化合物濃度およびマンニトール濃度についてＨＰＬＣまたは液体シンチレーション計数により分析した。ｃｍ／秒での浸透計数（Ｋｐ）を、計算した。
【０２７１】
このアッセイにおいて、約１０×１０−６ｃｍ／秒を超えるＫｐ値は、好ましい生体利用可能性を示すとみなされる。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約１０×１０−６ｃｍ／秒と約５０×１０−６ｃｍ／秒との間、代表的には、約２０×１０−６ｃｍ／秒と４０×１０−６ｃｍ／秒との間のＫｐ値を示した。
【０２７２】
（アッセイ６：ラットにおける薬物動態学研究）
試験化合物の水溶液処方物を、０．１％乳酸中に、約ｐＨ５と約ｐＨ６との間のｐＨで調製した。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＣＤ系統、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、試験化合物を、静脈内投与（ＩＶ）を介して２．５ｍｇ／ｋｇの用量、または、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）（ＯＰ）により５ｍｇ／ｋｇの用量で投薬した。投薬量は、ＩＶについて１ｍＬ／ｋｇ、ＰＯ投与について２ｍＬ／ｋｇであった。連続的な血液サンプルを、動物から、投薬前、および投薬の２分後（ＩＶのみ）、５分後、１５分後および３０分後、ならびに１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に採集した。血漿中の試験化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ，ＡＰＩ  ４０００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）によって、１ｎｇ／ｍＬの最低定量限度で決定した。
【０２７３】
標準的薬物動態パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン４．０．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いた非区画分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＩＶについて２０１モデル、ＰＯについて２００モデル）によって評価した。Ｃｍａｘは、血漿中試験化合物濃度対時間の曲線における最大値を意味する。投薬の時間から最後の測定可能な濃度までの、濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を、線形台形公式によって計算した。経口生体利用可能性（Ｆ（％））、すなわちＩＶ投与についてのＡＵＣ（０−ｔ）に対するＰＯ投与についてのＡＵＣ（０−ｔ）の用量正規化比率を、以下のように計算した：
Ｆ（％）＝ＡＵＣＰＯ／ＡＵＣＩＶ×用量ＩＶ／用量ＰＯ×１００％
このアッセイにおいて、より大きな値の、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＦ（％）のパラメーターを示す試験化合物は、経口投与された場合、より高い生体利用可能性を有すると期待される。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、代表的に、約０．１μｇ／ｍＬから約０．２５μｇ／ｍＬまでの範囲のＣｍａｘ値、および代表的に約０．４μｇ・時間／ｍＬから０．９μｇ・時間／ｍＬまでの範囲のＡＵＣ（０−ｔ）値を有した。例として、実施例１の化合物は、０．１７μｇ／ｍＬのＣｍａｘ値、０．６６μｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）値、およびラットモデルにおいて約３５％の経口生体利用可能性（Ｆ（％））を有した。
【０２７４】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、そして等価物が置き換えられ得ることを、当業者は理解すべきである。加えて、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程を本発明の客観的な精神および範囲に適合させる、多くの改変がなされ得る。このような改変の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書において上記で引用した全ての刊行物、特許および特許文献は、あたかも個別に本明細書中で参考として援用されているかのごとく、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
【国際調査報告】
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2007532546.tif 000067
2007532546.tif 000068