(57)【要約】  本発明は、新規インドリン誘導体、それらの製造方法、および、薬物への、特に、心血管障害、特に異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心疾患の予防および／または処置用のＰＰＡＲデルタを活性化する強力な化合物の形態での、それらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007502797.tif 000060
式中、
Ｒ１は、フェニルを表すか、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる置換基により各々置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員ないし７員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基を表し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表し、かつ、Ｙは、結合を表すか、または、
Ｘは、結合を表し、かつ、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表し、
ここで、Ｒ１１は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルを表す、
の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、それらが結合している炭素原子と一緒になって４員ないし６員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ８およびＲ９が、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、かつ、Ｙが、結合を表すか、または、
Ｘが、結合を表し、かつ、Ｙが、ＯまたはＳを表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノにより置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、各々メチルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ８およびＲ９が、各々水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
ＸがＯを表し、かつ、Ｙが結合を表すか、または、
Ｘが結合を表し、かつ、ＹがＯを表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2007502797.tif 000061
式中、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素を表し、
ＸはＯを表し、かつ、Ｙは結合を表すか、または、
Ｘは結合を表し、かつ、ＹはＯを表し、
そして、Ｙを介して結合している基は、置換基Ｘに対してフェニル環のパラ−またはメタ−位（式（Ｉ−Ａ）中に印をつけた）に位置する、
の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2007502797.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下、そして適するならば補助塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化４】
2007502797.tif 000063
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々上記定義の通りであり、Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物とカップリングし、式（ＩＶ）
【化５】
2007502797.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
それを、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）中のＲ５およびＲ６が水素を表すならば、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、さらに式（Ｖ）
【化６】
2007502797.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
次いで、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、酸もしくは塩基を用いて、または、Ｔがベンジルを表すならば、水素化分解的に、対応する式（ＶＩ）
【化７】
2007502797.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＹは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換するか、
または、
［Ｂ］式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）において、Ｘが結合を表し、かつ、ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表す場合、最初に、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、適するならば補助塩基の存在下、式（ＶＩＩ）
【化８】
2007502797.tif 000067
（式中、Ｒ７は、上記定義の通りであり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表し、Ｒ１１は、上記定義の通りである）
の化合物とカップリングして、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2007502797.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化１０】
2007502797.tif 000069
（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＴは、各々上記定義の通りであり、Ｑは、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化１１】
2007502797.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＴおよびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
それを、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）中のＲ５およびＲ６が水素を表すならば、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、さらに式（ＸＩ）
【化１２】
2007502797.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＴおよびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
次いで、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物を、酸もしくは塩基を用いて、または、Ｔがベンジルを表すならば、水素化分解的に、対応する式（ＸＩＩ）
【化１３】
2007502797.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、
式（ＶＩ）または（ＸＩＩ）のカルボン酸を、適するならば、既知のエステル化法を使用して、さらに式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に改変し、
得られる式（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を、適するならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の予防および処置用の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物、および、不活性、非毒性の医薬的に適する担体、補助剤、溶媒、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を含む、医薬。
【請求項８】
疾患の予防および／または処置のための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物および医薬の使用。
【請求項９】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１０】
卒中、動脈硬化症、冠動脈心疾患および異脂肪血症の予防および処置用、心筋梗塞の予防用、並びに冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を生物に作用させることを特徴とする、疾患の予防および処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、新規インドリン誘導体、それらの製造方法、および医薬における、特に、心血管障害の、特に異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心疾患の予防および／または処置用の強力なＰＰＡＲ−デルタ−活性化化合物としての、それらの使用に関する。
【０００２】
多数の功を奏する治療にも関わらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、深刻な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼを阻害するスタチン類による処置は、非常に首尾良くＬＤＬコレステロール血漿濃度を下げ、リスクのある患者の死亡率の有意な減少をもたらしている；しかしながら、好ましくないＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および／または高トリグリセリド血症を有する患者を治療するための確かな処置戦略は、今日まで依然として利用不可能である。
【０００３】
現在、これらのリスク群の患者にとって、フィブラート類が唯一の治療選択肢である。それらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。今までに承認されたフィブラート類の欠点は、それらの受容体との相互作用が弱いものでしかなく、高い日用量を必要とし、かなりの副作用を引き起こすことである。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−デルタ（Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41）について、動物モデルにおける最初の薬理的知見は、強力なＰＰＡＲ−デルタ−アゴニストが、同様にＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および高トリグリセリド血症の改善を導き得ることを示している。
【０００５】
本発明の目的は、ＰＰＡＲ−デルタ調節因子としての使用に適する新規化合物を提供することであった。
【０００６】
炎症性障害の処置用のホスホリパーゼ阻害剤としてのインドリン誘導体は、ＷＯ９９／４３６７２、ＷＯ９９／４３６５４およびＷＯ９９／４３６５１に記載されている。
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2007502797.tif 000002
式中、
Ｒ１は、フェニルを表すか、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる置換基により各々置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員ないし７員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基を表し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表し、かつ、Ｙは、結合を表すか、または、
Ｘは、結合を表し、かつ、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表し、
ここで、Ｒ１１は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルを表す、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明に関し、Ｒ１０の定義において、加水分解可能な基は、特に体内で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基を対応するカルボン酸（Ｒ１０＝水素）に変換させる基を意味する。そのような基は、例えば、そして好ましくは：ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、それらは各々ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもあるか、または、特に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもある。
【０００９】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００１０】
本発明に関し、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、３個ないし８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００１１】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００１２】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であって、カルボニル基を介して結合している基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００１３】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基に各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００１４】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルは、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイル。
【００１５】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシは、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位でさらなる酸素原子を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００１６】
本発明に関し、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００１７】
本発明に関し、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００１８】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個または２個の炭素原子を有するアシルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００１９】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニル。
【００２０】
本発明に関し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールは、環の炭素原子を介して、または、適するならばヘテロ芳香族の環の窒素原子を介して結合している、単環式芳香族性複素環（ヘテロ芳香族）を表す。以下の基は、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。２個までの窒素原子を有する５員または６員のヘテロアリール基、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが好ましい。
【００２１】
本発明に関し、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００２２】
置換パターン次第で、本発明の化合物は、像と鏡像のような（エナンチオマー）、または像と鏡像のようではない（ジアステレオマー）、立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者、およびそれらの各々の混合物に関する。ラセミ体は、ジアステレオマーのように、既知のやり方で立体異性的に均一な成分に分離できる。
さらに、ある種の化合物は、互変体で存在できる。これは当業者に知られており、そのような化合物は、同様に本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は、塩として存在することもできる。本発明に関し、好ましいのは、生理的に許容し得る塩である。
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましいのは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００２４】
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の塩基との塩、例えば金属またはアンモニウム塩などであってもよい。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩）、およびまたアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェンアミン（ephenamine）、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミン）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００２５】
本発明の化合物は、それらの溶媒和物の形態、特にそれらの水和物の形態でも存在できる。
【００２６】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、それらが結合している炭素原子と一緒になって４員ないし６員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ８およびＲ９が、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、かつ、Ｙが、結合を表すか、または、
Ｘが、結合を表し、かつ、Ｙが、ＯまたはＳを表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノにより置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、各々メチルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ８およびＲ９が、各場合で水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
ＸがＯを表し、かつ、Ｙが結合を表すか、または、
Ｘが結合を表し、かつ、ＹがＯを表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
上記の一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、および、対応して、各場合で製造に必要とされる出発物質および中間体の、両方に適用される。
基の各々の組合せまたは好ましい組合せで示す個々の基の定義は、各々で示す基の組合せから独立して、任意の他の組合せの基の定義によっても置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００２９】
特に重要なのは、式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2007502797.tif 000003
式中、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、水素を表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素を表し、
ＸはＯを表し、かつ、Ｙは結合を表すか、または、
Ｘは結合を表し、かつ、ＹはＯを表し、
そして、Ｙを介して結合している基は、置換基Ｘに対してフェニル環のパラ−またはメタ−位（式（Ｉ−Ａ）中に印をつけた）に位置する、
の化合物である。
【００３０】
さらに、我々は、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法を見出した。その方法は、式（ＩＩ）
【化３】
2007502797.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下、そして適するならば補助塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化４】
2007502797.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々上記定義の通りであり、そして、Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物とカップリングし、式（ＩＶ）
【化５】
2007502797.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
それを、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）中のＲ５およびＲ６が水素を表すならば、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、さらに式（Ｖ）
【化６】
2007502797.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
次いで、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、酸もしくは塩基を用いて、または、Ｔがベンジルを表すならば、水素化分解的に、対応する式（ＶＩ）
【化７】
2007502797.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＹは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換するか、
または、
［Ｂ］式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）において、Ｘが結合を表し、かつ、ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表す場合、最初に、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、適するならば補助塩基の存在下、式（ＶＩＩ）
【化８】
2007502797.tif 000009
（式中、Ｒ７は、上記定義の通りであり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１１を表し、Ｒ１１は、上記定義の通りである）
の化合物とカップリングして、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2007502797.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化１０】
2007502797.tif 000011
（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＴは、各々上記定義の通りであり、そして、Ｑは、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化１１】
2007502797.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＴおよびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
それを、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）中のＲ５およびＲ６が水素を表すならば、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、さらに式（ＸＩ）
【化１２】
2007502797.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＴおよびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
次いで、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物を、酸もしくは塩基を用いて、または、Ｔがベンジルを表すならば、水素化分解的に、対応する式（ＸＩＩ）
【化１３】
2007502797.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、
式（ＶＩ）または（ＸＩＩ）のカルボン酸を、適するならば、既知のエステル化法を使用して、さらに式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に改変し、
得られる式（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を、適するならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする。
【００３１】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）または（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、または、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくはアセトンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドである。
【００３２】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）または（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のアミド形成に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）であり、適するならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのさらなる補助剤と組み合わされており、適する塩基は、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。好ましいのは、ＥＤＣを使用することである。
【００３３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）または（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００３４】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）または（Ｘ）→（ＸＩ）に適する還元剤は、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルスルフィドなどとの複合体を含む、ボランまたはジボランなどの水素化ホウ素、あるいは、触媒としてのカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリドの存在下のジフェニルシランである［R. Kuwano, M. Takahashi, Y. Ito, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1017-1020 参照］。
【００３５】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）または（Ｘ）→（ＸＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランである。
【００３６】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋８０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００３７】
工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリジノンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはアセトンである。
【００３８】
工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミンが含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。
【００３９】
ここで、塩基は、式（ＶＩＩＩ）の化合物１モルにつき、１ないし５、好ましくは１ないし２モルの量で用いる。
【００４０】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００４１】
工程（ＩＶ）／（Ｖ）→（ＶＩ）または（Ｘ）／（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、ニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、およびそれらのテトラヒドロフランとの混合物であり、酸性エステル切断の場合、好ましいのはジクロロメタンである。
【００４２】
工程（ＩＶ）／（Ｖ）→（ＶＩ）または（Ｘ）／（ＸＩ）→（ＸＩＩ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩が含まれる。特に好ましいのは、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
ここで、塩基は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは１ないし３モルの量で用いる。
【００４３】
工程（ＩＶ）／（Ｖ）→（ＶＩ）または（Ｘ）／（ＸＩ）→（ＸＩＩ）に適する酸は、例えば塩酸もしくは硫酸などの常套の無機酸、または、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸、または、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸である。
【００４４】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物は、文献から分かる方法と同様に、式（ＸＩＩＩ）
【化１４】
2007502797.tif 000015
（式中、Ａは、塩素または臭素を表す）
の化合物を、酸またはルイス酸の存在下、適するならば不活性溶媒中、式（ＸＩＶ）
【化１５】
2007502797.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、（ＸＩＶ）中のＲ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、式（ＸＶ）の化合物を得るか、または、（ＸＩＶ）中のＲ３が水素である場合、式（ＸＶＩ）の化合物を得、
【化１６】
2007502797.tif 000017
（式中、ＡおよびＲ４は、各々上記定義の通りである）
次いで、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの、水素化ホウ素、アルミニウムまたはケイ素を利用して、または、例えば、レニーニッケルなどの適する触媒の存在下での水素化により還元し、式（ＸＶＩＩ）
【化１７】
2007502797.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得［工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）→（ＸＶＩＩ）について、例えば、P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992 参照］、次いで、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、文献から分かる方法により、式（ＸＶＩＩＩ）
【化１８】
2007502797.tif 000019
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りであり、ＰＧは、適するアミノ保護基、好ましくは４−ニトロフェニルスルホニルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これらをカップリング反応で式（ＸＩＸ）
【化１９】
2007502797.tif 000020
（式中、Ｒ１は、上記定義の通りであり、Ｒ１２は、水素もしくはメチルを表すか、または、両方の基は一緒になってＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させ、式（ＸＸ）
【化２０】
2007502797.tif 000021
（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得［例えば, W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmacie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64 参照］、最後に保護基ＰＧを文献から分かる方法により除去し、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００４６】
工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）または（ＸＶＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。溶媒の非存在下で反応を実行することも可能である。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは、溶媒の非存在下で実行し、生成物（ＸＶＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくはトルエンとアセトニトリルの混合物中で実行し、生成物（ＸＶ）を得る。
【００４７】
工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）または（ＸＶＩ）に適する酸は、常套の無機または有機酸である。これらには、好ましくは、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または、蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、または、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。あるいは、常套のルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛も適する。ここで、酸は、式（ＸＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし１０モルの量で用いる。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは、塩化亜鉛１ないし２モルを使用して実行し、生成物（ＸＶＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸２ないし５モルを使用して実行し、生成物（ＸＶ）を得る。
【００４８】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋２５０℃の温度範囲で実行する。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは＋１３０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実行し、生成物（ＸＶＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくは０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行し、生成物（ＸＶ）を得る。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００４９】
工程（ＸＶ）または（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ）に適する還元剤は、例えばボラン、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまたはトリエチルシランなどの水素化ホウ素、水素化アルミニウムまたは水素化ケイ素、適するならば、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素などの酸またはルイス酸の存在下であり、または、例えばパラジウム／炭素、酸化白金またはレニーニッケルなどの適する触媒の存在下での水素による水素化である。式（ＸＶＩ）の化合物の場合、好ましいのは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元である；式（ＸＶ）の化合物の場合、好ましいのは、水素化ホウ素ナトリウムを使用することである。
【００５０】
工程（ＸＶ）または（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ）に適する溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトニトリル、酢酸もしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。式（ＸＶＩ）の化合物の還元のために、好ましいのは、酢酸を使用することであり、その大過剰量が、酸として還元剤に添加され、同時に溶媒として働く。一般式（ＸＶ）の化合物の還元のために、好ましいのは、１：１ないし１：１０の比のメタノールおよびトルエン／アセトニトリルの混合物を使用することである［反応（ＸＩＩＩ）→（ＸＶ）から、トリフルオロ酢酸２ないし５モルを添加する］。
【００５１】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは−１０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００５２】
工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
【００５３】
工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、または、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミンが含まれる。特に好ましいのは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
ここで、塩基は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは２ないし３モルの量で用いる。
【００５４】
工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）に適するパラジウム触媒は、好ましくは、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物であり、それらは、例えば［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドもしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のように予め形成されて使用されるか、または、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの適するパラジウム供給源および適するホスフィン配位子からその場で生成できるものである。
【００５５】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、文献から分かる方法と同様に製造でき、例えば、式（ＸＸＩ）
【化２１】
2007502797.tif 000022
（式中、Ｒ７およびＺは、各々上記定義の通りであり、Ｔ１は、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＸＩＩ）
【化２２】
2007502797.tif 000023
（式中、Ｑは、上記定義の通りであり、Ｔ２は、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すが、その特定の意味は、Ｔ１のものと異なる）
の化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）
【化２３】
2007502797.tif 000024
（式中、Ｒ７、Ｚ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、場合により、これらを、制御された化学選択的反応条件下で、酸または塩基を用いて、または、Ｔ１もしくはＴ２がベンジルを表すならば、また水素化分解的に、各々対応する式（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）
【化２４】
2007502797.tif 000025
【化２５】
2007502797.tif 000026
（式中、Ｒ７、ＺおよびＴ１またはＴ２は、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換することによる。
【００５７】
工程（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリジノンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはアセトンである。
【００５８】
工程（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、または、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミンである。好ましいのは、炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムである。
ここで、塩基は、式（ＸＸＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは１ないし２モルの量で用いる。
【００５９】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００６０】
工程（ＸＸＩＩＩ）→（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、メタノールまたはエタノールなどのアルコールおよびそれらのテトラヒドロフランとの混合物であり、酸性エステル切断の場合、好ましいのは、ジクロロメタンである。
【００６１】
工程（ＸＸＩＩＩ）→（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩が含まれる。特に好ましいのは、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
ここで、塩基は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは１ないし３モルの量で用いる。
【００６２】
工程（ＸＸＩＩＩ）→（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）に適する酸は、例えば塩酸もしくは硫酸などの常套の無機酸、または、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸、または、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸である。
【００６３】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００６４】
式（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から分かるか、または、文献から分かる方法と同様に製造できる。
【００６５】
本発明の方法は、下記の反応スキーム１ないし３で例示説明できる：
スキーム１
【化２６】
2007502797.tif 000027
ａ）トリフルオロ酢酸、３５−４０℃；ｂ）ＮａＢＨ４、メタノール、−１０℃；ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ｃａｔ.ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒、Ｋ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃；ｅ）ＮａＯＨ、チオ酢酸、ＤＭＦ、４５℃。
【００６６】
スキーム２
【化２７】
2007502797.tif 000028
ａ）ＥＤＣ、１,２−ジクロロエタン、ＲＴ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯＯＴ、ＤＭＦ、５０℃；ｃ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ（Ｔ＝ＭｅまたはＥｔ）、または、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｔ＝ｔＢｕ）、ＲＴ；ｄ）Ｒｈ（ＰＰｈ３）３（ＣＯ）Ｈ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ＴＨＦ、ＲＴ。
【００６７】
スキーム３
【化２８】
2007502797.tif 000029
ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５０℃；ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ（Ｔ２＝ＭｅまたはＥｔ、Ｔ１＝ｔＢｕ）、または、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｔ２＝ｔＢｕ、Ｔ１＝ＭｅまたはＥｔ）、ＲＴ；ｃ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ（Ｔ１＝ＭｅまたはＥｔ、Ｔ２＝ｔＢｕ）、または、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｔ１＝ｔＢｕ、Ｔ２＝ＭｅまたはＥｔ）、ＲＴ；ｄ）式（ＩＩａ）の化合物［スキーム１］、ＥＤＣ、１,２−ジクロロエタン、ＲＴ；ｅ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ（Ｔ１またはＴ２＝ＭｅまたはＥｔ）、または、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｔ１またはＴ２＝ｔＢｕ）、ＲＴ；ｆ）Ｒｈ（ＰＰｈ３）３（ＣＯ）Ｈ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ＴＨＦ、ＲＴ；ｇ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ（Ｔ１またはＴ２＝ＭｅまたはＥｔ）、または、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｔ１またはＴ２＝ｔＢｕ）、ＲＴ。
【００６８】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物は、驚くべき、有用な薬理活性のスペクトルを有し、従って、多用途の医薬として使用できる。特に、それらは、冠動脈心疾患の処置に、心筋梗塞の予防に、そして冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置に適する。本発明の式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物は、好ましくは、動脈硬化症および高コレステロール血症の処置に、病的に低いＨＤＬレベルの上昇に、そして高いトリグリセリドおよびＬＤＬレベルの低下に適する。加えて、それらは、肥満症、糖尿病の処置に、代謝症候群（グルコース不耐性、高インシュリン血症、異脂肪血症およびインシュリン抵抗性による高血圧）、肝線維症および癌の処置に使用できる。
【００６９】
新規活性化合物は、単独で、または、必要であれば、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病剤、抗酸化剤、細胞分裂阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、降圧剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣物（thyroid mimetic）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、灌流促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドラーゼリダクダーゼ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、食欲低下剤、リパーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−γアゴニストの群からの他の活性化合物と組み合わせて、投与できる。
【００７０】
本発明の化合物の活性は、例えば、インビトロで実験の部に記載のトランス活性化アッセイにより調べることができる。
本発明の化合物のインビボでの活性は、例えば、実験の部に記載の試験により調べることができる。
【００７１】
一般式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物の投与に適する投与形態は、全ての常套の投与形態、即ち、経口、非経腸、吸入、鼻腔、舌下、直腸、例えば経皮などの外用、または例えばインプラントもしくはステントの場合のような局所である。非経腸投与の場合、静脈内、筋肉内および皮下投与、例えば皮下デポーとして、に特に言及しなければならない。好ましいのは、経口または非経腸投与である。ことさら特に好ましいのは、経口投与である。
【００７２】
ここで、活性化合物は、単独で、または、製剤の形態で、投与できる。経口投与に適する製剤は、なかんずく、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。ここで、活性化合物は、治療効果が得られるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１ないし１００重量％、特に０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし８０重量％の濃度で存在できる。特に、活性化合物の濃度は、０.５−９０重量％であるべきである。即ち、活性化合物は、上述の用量範囲に達するのに十分な量で存在すべきである。
【００７３】
そのために、活性化合物は、それ自体既知のやり方で常套の製剤に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を使用して実行する。
【００７４】
言及し得る補助剤は、例えば：水、非毒性の有機溶媒、例えば、パラフィン、植物油（例えばゴマ油）、アルコール類（例えばエタノール、グリセロール）、グリコール類（例えばポリエチレングリコール）、固体担体、例えば天然または合成土壌鉱物（ground mineral）（例えばタルクまたはケイ酸塩）、糖（例えばラクトース）、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）および潤滑剤（glidant）（例えば硫酸マグネシウム）である。
【００７５】
経口投与の場合、錠剤は、当然、スターチ、ゼラチンなどの添加物と一緒に、クエン酸ナトリウムなどの添加物も含有し得る。経口投与用の水性製剤は、さらに、風味改良剤または着色剤を含み得る。
【００７６】
経口投与の場合、２４時間につき、０.００１ないし５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの用量を投与するのが好ましい。
【００７７】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例では、割合は、特記しない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【００７８】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2007502797.tif 000030
【００７９】
ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳの方法：
方法１：
器具：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８０】
方法２：
器具: DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法３：
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法４：
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 125 mm x 2 mm, 3.5 μm; 移動相Ａ：ＰＩＣＢ７−ヘプタンスルホン酸 (Watersより、art. no. WAT084282）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→１分２％Ｂ→９分９０％Ｂ→１３分９０％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８３】
方法５：
ＭＳ−器具：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ−器具：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８４】
方法６：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８５】
出発物質：
実施例１Ａ
５−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン
【化２９】
2007502797.tif 000031
トルエン／アセトニトリル（４９：１）の混合物４５ｍｌに、５分間アルゴンをフラッシュし、次いで、４−ブロモフェニルヒドラジン３.００ｇ（１６.０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、トリフルオロ酢酸３.７１ｍｌ（４８.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度が確実に３５℃を超えないようにする。次いで、温度を３５℃で維持し、２時間かけて、トルエン／アセトニトリル（４９：１）４ｍｌ中のイソブチルアルデヒド１.０５ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を３５℃で４時間、室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を−１０℃に冷却し、メタノール４.０ｍｌを添加し、固体の水素化ホウ素ナトリウム８１９ｍｇ（２１.７ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間かけて添加する。添加中に、温度は−２℃を超えてはならない。添加終了後、混合物を０℃で１時間撹拌する。６重量％強度のアンモニア水溶液１５０ｍｌを添加し、次いで、相を分離し、各々１.５ｍｌのアセトニトリルおよびメタノールを有機相に添加する。次いで、有機相を１５％強度塩化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物をシリカゲル１００ｇを通して濾過し、各回２００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーする。最初に、シクロヘキサンを使用して副生成物を溶離し、次いで、シクロヘキサン／ジエチルエーテル（２０：１）の混合物を使用して、所望の生成物を溶離する。
収量：１.７８ｇ（理論値の５４％）
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）＝０.４７
ＵＶ［ｎｍ］＝２００、２６８、２７６
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 5.66 (br. s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H).
【００８６】
実施例２Ａ
５−ブロモ−３,３−ジメチル−１−（４−ニトロベンゼン）スルホニルインドリン
【化３０】
2007502797.tif 000032
５−１０℃で、ジクロロメタン１５０ｍｌ中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１７.５０ｇ（７８.９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン１００ｍｌ中の５−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン１７.００ｇ（７５.１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０.４６ｇ（３.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２１ｍｌ（１５.２２ｇ、１５０.４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。２Ｎ水性塩酸を反応混合物に添加し、相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物３１ｇ（理論値の９８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.32 (d, 2H).
【００８７】
実施例３Ａ
３,３−ジメチル−１−（４−ニトロベンゼン）スルホニル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン
【化３１】
2007502797.tif 000033
アルゴン気流を、トルエン５００ｍｌ中の５−ブロモ−３,３−ジメチル−１−（４−ニトロベンゼン）スルホニルインドリン３１.００ｇ（７５.３８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸２１.４７ｇ（１１３.０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５.６３ｇ（１１３.０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１５分間通す。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１.７２ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物をシリカゲル６０約１０００ｍｌを通して濾過し、次いで、カラムをシクロヘキサン約１.５ｌおよびジクロロメタン２ｌで洗浄する。ジクロロメタン画分の溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物３０ｇ（理論値の８４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.７１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.32 (d, 2H). 
【００８８】
実施例４Ａ
３,３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン
【化３２】
2007502797.tif 000034
室温で、チオ酢酸２７.２ｍｌ（２８.９ｇ、３１４.０ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中の３,３−ジメチル−１−（４−ニトロベンゼン）スルホニル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン６８ｇ（１４２.７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム２５.１ｇ（６２７.９ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌しながら迅速に滴下して添加する。次いで、反応混合物を４５℃で５時間撹拌し、冷却後、酢酸エチル１ｌを添加し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、得られる粗生成物を、１ｋｇのシリカゲル６０で精製する（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）。溶出液を濃縮し、得られる残渣を結晶化する。これにより、所望の生成物２７.１ｇ（理論値の６１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.62 (s, 4H). 
【００８９】
実施例５Ａ
エチル［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニル］アセテート
【化３３】
2007502797.tif 000035
炭酸カリウム３.３９ｇ（２４.５２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７５ｍｌ中のエチル（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート５.０ｇ（２２.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３.６２ｍｌ（２４.５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル１５０ｍｌに取り、各回７５ｍｌの水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、所望の生成物７.５ｇ（理論値の９９.４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.９６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.5 (s, 2H), 4.12 (tt, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (s, 1H). 
【００９０】
実施例６Ａ
［２−エトキシ−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸
【化３４】
2007502797.tif 000036
ＲＴで、トリフルオロ酢酸７.７ｍｌ（１００.０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌ中のエチル［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニル］アセテート３.３８ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応が完了するまで、混合物をＲＴで撹拌する。減圧下で、溶媒を反応混合物から除去し、次いで、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに取り、水５０ｍｌで２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で、溶媒をなくす。シリカゲルで精製し（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）、所望の生成物２.５４ｇ（理論値の８９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.８９分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 1.48 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.65 (br. s, 1H).
【００９１】
実施例７Ａ
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニル］酢酸
【化３５】
2007502797.tif 000037
ＲＴで、１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液１１ｍｌ（１１.０ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌ中のエチル［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニルアセテート３.３８４ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応が完了するまで、次いで、混合物をＲＴで撹拌する。当量の塩酸を添加し、エタノールを減圧下で留去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製を実行する。これにより、所望の生成物４５１ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.０６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.55 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.85 (s, 1H).
【００９２】
実施例８Ａ
エチル［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］アセテート
【化３６】
2007502797.tif 000038
炭酸カリウム３.０４０ｇ（２２.０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２５ｍｌ中のエチル（３−ヒドロキシフェニル）アセテート３.６０４ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３.２４８ｍｌ（２２.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の５０℃での撹拌を終夜継続する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去する。粗生成物を酢酸エチル１００ｍｌに取り、各回５０ｍｌの水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、所望の生成物５.６ｇ（理論値の９５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.７５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.25 (m, 1H).
【００９３】
実施例９Ａ
［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸
【化３７】
2007502797.tif 000039
エチル［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］アセテート２.７ｇ（９.１７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸７.０７ｍｌ（９１.７３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応が完了するまで混合物をＲＴで撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル１００ｍｌに取り、各回５０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルで精製し（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）、所望の生成物２ｇ（理論値の９１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.８９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 3.58 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.25 (t, 2H).
【００９４】
実施例１０Ａ
エチル［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−フルオロフェニル］アセテート
【化３８】
2007502797.tif 000040
ＲＴで、炭酸カリウム８４４ｍｇ（６.１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中のエチル（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート１.１ｇ（５.５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を５０℃で１時間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.９０ｍｌ（６.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の５０℃での撹拌を、終夜継続する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を酢酸エチル１００ｍｌに取り、各回５０ｍｌの水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、所望の生成物１.７ｇ（理論値の９８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.９３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.5 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.95 (m, 3H).
【００９５】
実施例１１Ａ
［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−フルオロフェノキシ］酢酸
【化３９】
2007502797.tif 000041
トリフルオロ酢酸１.９７ｍｌ（２.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌ中のエチル［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−フルオロフェニル］アセテート８００ｍｇ（０.２１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応が完了するまで、混合物をＲＴで撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに取り、各回２０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。所望の生成物５９０ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.１７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 2.0 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.85 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (dd, 4H), 8.15 (d, 1H), 13.0 (br. s, 1H).
【００９６】
実施例１２Ａ
２−クロロ−４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）フェノール
【化４０】
2007502797.tif 000042
０℃で、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２８７.６ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン２ｍｌ中の３,３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン２１８.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸２０９.９ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物をＲＴで終夜撹拌する。最初に、反応混合物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）を通して濾過する。生成物画分を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９０：１０）による入念な精製に付す。これにより、所望の生成物１９５ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.３９分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 3.62 (br. s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 5.5 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.3 (d, 1H).  
【００９７】
実施例１３Ａ
４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシフェノール
【化４１】
2007502797.tif 000043
０℃で、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２８７.６ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン２ｍｌ中の３,３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン２１８.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸２０４.９ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をシリカゲルで直接精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これにより、所望の生成物２８０ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.２８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (s, 2H),  3.9 (s, 3H), 5.55 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.3 (d, 1H).
【００９８】
実施例
実施例１
エチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニル］アセテート
【化４２】
2007502797.tif 000044
０℃で、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１３１.６ｍｇ（０.６８７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン２ｍｌ中の３,３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン１００ｍｇ（０.３４３ｍｍｏｌ）および［２−エトキシ−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸１４５.４ｍｇ（０.５１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をシリカゲルで直接精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。これにより、所望の生成物１６１ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 12H), 3.5 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.28 (br. d, 1H).
【００９９】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ］アセテート
【化４３】
2007502797.tif 000045
０℃で、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５９.９ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン２ｍｌ中の３,３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン１５０ｍｇ（０.５１５ｍｍｏｌ）および［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニル］酢酸２３９.７ｍｇ（０.７７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をシリカゲルで直接精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これにより、所望の生成物２７９ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 6H), 1.4 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.72 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.32 (d, 1H).
【０１００】
実施例３
エチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）−３−フルオロフェニル］アセテート
【化４４】
2007502797.tif 000046
０℃で、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１３１.６ｍｇ（０.６８７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン２ｍｌ中の３,３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン１００ｍｇ（０.３４３ｍｍｏｌ）および［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−フルオロフェノキシ］酢酸１３１.９ｍｇ（０.５１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物をＲＴで終夜撹拌する。混合物をシリカゲルで直接精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。これにより、所望の生成物１６６ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.６４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 1.42 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.28 (d, 1H).
【０１０１】
実施例４
エチル［３−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］アセテート
【化４５】
2007502797.tif 000047
０℃で、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１３１.６ｍｇ（０.６８７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン２ｍｌ中の３,３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル）フェニルインドリン１００ｍｇ（０.３４３ｍｍｏｌ）および［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸１２２.７ｍｇ（０.５１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をシリカゲルで直接精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。これにより、所望の生成物１７１ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (t, 3H), 1.42 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.92 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.28 (d, 1H).
【０１０２】
実施例５
［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ］酢酸
【化４６】
2007502797.tif 000048
ＲＴで、トリフルオロ酢酸０.１５４ｍｌ（２.００５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ］アセテート１１７ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応が完了するまで混合物を撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１、１：１）。これにより、所望の生成物７５ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５.２０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 1.35 (s, 6H), 3.8 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (dd, 4H), 8.12 (d, 1H), 12.88 (br. s, 1H).
【０１０３】
実施例６
［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸
【化４７】
2007502797.tif 000049
ＲＴで、トリフルオロ酢酸０.０２２ｍｌ（０.２８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０.５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）−２−メトキシフェノキシ］アセテート１６ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、反応が完了するまで混合物を撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）で精製する。これにより、所望の生成物１３ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (s, 6H), 2.85 (t, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.6 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.6 (s, 4H).
【０１０４】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）フェノキシ］アセテート
【化４８】
2007502797.tif 000050
炭酸カリウム３０ｍｇ（０.２１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の２−クロロ−４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）フェノール１００ｍｇ（０.２１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.０３５ｍｌ（０.２３９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を最初にＲＴで３時間、次いで５０℃で終夜撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を酢酸エチル３０ｍｌに取り、各々１５ｍｌの水で２回、飽和炭酸カリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより、所望の生成物１１７ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.38 (s, 6H), 1.5 (s, 9H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.3 (d, 1H).
【０１０５】
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシフェノキシ］アセテート
【化４９】
2007502797.tif 000051
炭酸カリウム３０.３４３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシフェノール１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.０３６ｍｌ（０.２４２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を最初にＲＴで３時間、次いでさらに５０℃で終夜撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を酢酸エチル３０ｍｌに取り、各々１５ｍｌの水で２回、飽和炭酸カリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）、所望の生成物１１１ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.６２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.75 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.3 (d, 1H).
【０１０６】
実施例９
［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニル］酢酸
【化５０】
2007502797.tif 000052
ＲＴで、１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液０.２５７ｍｌ（０.２５７ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌ中のエチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）−３−エトキシフェニル］アセテート１３０ｍｇ（０.２３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、反応が完了するまで混合物をＲＴで撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸０.３ｍｌを添加し、エタノールを減圧下で留去する。白色沈殿が得られる。それを吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物１１７ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５.２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 1.4 (s, 6H), 3.5 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.9 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.85 (dd, 4H), 8.12 (d, 1H), 12.25 (br. s, 1H).
【０１０７】
実施例１０
［３−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］酢酸
【化５１】
2007502797.tif 000053
ＲＴで、１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液０.１８７ｍｌ（０.１８７ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌ中のエチル［３−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］アセテート８７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応が完了するまで混合物をＲＴで撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸０.２５ｍｌを添加し、エタノールを減圧下で留去する。白色沈殿を得る。それを吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物７５ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５.１６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (dd, 4H), 8.12 (d, 1H), 12.35 (br. s, 1H).
【０１０８】
実施例１１
エチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］アセテート
【化５２】
2007502797.tif 000054
ＲＴで、ジフェニルシラン０.０６ｍｌ（０.３２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌ中のエチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）−３−フルオロフェニル］アセテート６９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリド１.２ｍｇ（０.００１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）で精製する。生成物を次の段階に直接使用する。
【０１０９】
実施例１２
［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］酢酸塩酸塩
【化５３】
2007502797.tif 000055
０.１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液１.４３ｍｌ（０.１４３ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中のエチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］アセテート６７ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応が完了するまで混合物をＲＴで撹拌する。次いで、当量の塩酸を添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル６０で精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。生成物画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、塩化水素のジオキサン溶液を添加する。混合物を、減圧下で蒸発乾固する。これにより、所望の生成物３１ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５.６６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.95 (br. s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.75 (dd, 4H).
【０１１０】
実施例１３
エチル［３−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エトキシ）フェニル］アセテート
【化５４】
2007502797.tif 000056
ＲＴで、ジフェニルシラン０.０６８ｍｌ（０.３６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌ中のエチル［３−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］アセテート７５ｍｇ（０.１４７ｍｍｏｌ）およびカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリド１.３ｍｇ（０.００１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）で精製する。生成物を直接次の段階に使用する。
【０１１１】
実施例１４
［３−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩
【化５５】
2007502797.tif 000057
ＲＴで、０.１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液１.６２ｍｌ（０.１６２ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中のエチル［３−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エトキシ）フェニル］アセテート７３.１４ｍｇ（０.１４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、反応が完了するまで混合物をＲＴで撹拌する。次いで、当量の塩酸を添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル６０で精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。生成物画分を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、塩化水素のジオキサン溶液を添加し、混合物をもう一度蒸発乾固し、所望の生成物３０ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５.６７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.85 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.75 (dd, 4H), 12.3 (br. s, 1H).
【０１１２】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）−２−メトキシフェノキシ］アセテート
【化５６】
2007502797.tif 000058
ＲＴで、ジフェニルシラン０.０６１ｍｌ（０.３２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエトキシ）−２−メトキシフェノキシ］アセテート７５ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）およびカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリド１.２ｍｇ（０.００１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルで予備的に精製し（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９０：１０）により入念に精製する。これにより、所望の生成物２０ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.88 (t, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 4H).
【０１１３】
実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）フェノキシ］アセテート
【化５７】
2007502797.tif 000059
ＲＴで、ジフェニルシラン０.０６８ｍｌ（０.３６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−４−（２−｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−オキソエチル）フェノキシ］アセテート８４ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）およびカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリド１.３ｍｇ（０.００１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルで予備的に精製し（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９０：１０）により２回入念に精製する。これにより、所望の生成物２９.５ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.88 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.6 (s, 4H), 7.65 (s, 1H).
【０１１４】
Ｂ．生理活性の評価
実施例Ａ
細胞のトランス活性化アッセイ：
試験原理：
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲ−デルタ）の活性化剤を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物の細胞は、様々な内在性核受容体を含有し、それは結果の明白な解釈を面倒にし得るので、ヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインが、酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている、確立されたキメラ系を使用する。その結果のＧＡＬ４−ＰＰＡＲδキメラを、レポーターコンストラクトを有するＣＨＯ細胞に共形質移入し、安定に発現させる。
【０１１５】
クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅し、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングしたＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（アミノ酸４１４−１３２６）を含有する。このベクターは、既にベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を含有している。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５個のＧＡＬ４結合部位のコピーを含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδの活性化および結合に続き、ホタルのルシフェラーゼ（フォチナス・ピラリス（Photinus pyralis））を発現する。
【０１１６】
トランス活性化アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、２.５％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）中、ウェル当たり２ｘ１０３細胞の細胞密度で、３８４−ウェルプレート（Greiner）に播く。細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激する。このために、試験しようとする物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。２４時間の刺激時間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定される相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字状刺激曲線をもたらす。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を使用して、ＥＣ５０値を算出する。
この試験では、実施例１−１６は、１０ｎＭないし１０μＭの範囲のＥＣ５０値を示す。
【０１１７】
実施例Ｂ
ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入されたトランスジェニックマウスの血清中のＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を高める、かつ／または、脂肪ｏｂ,ｏｂマウスの代謝症候群に効果があり、それらの血中グルコース濃度を低下させる、薬理的に活性な物質を見出すための試験の説明：
【０１１８】
インビボでＨＤＬ−Ｃ−増加活性を調べようとする物質を、オスのトランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始１日前に、一般的にはｎ＝７−１０の同数の動物の群に動物を無作為に分ける。実験中ずっと、動物は飲料水および餌を自由に摂る。１日１回、７日間にわたり物質を経口投与する。このために、試験物質を、１＋１＋８の比の Solutol HS 15＋エタノール＋塩水（０.９％）の溶液または２＋８の比の Solutol HS 15＋塩水（０.９％）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管を使用して１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。全く同じやり方で処置し、しかし試験物質を用いずに溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを与えた動物は、対照群として役立つ。
【０１１９】
最初の物質投与に先立ち、各マウスからの血液サンプルを、後眼窩静脈叢（retroorbital venous plexus）の穿刺により採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。その後、胃管を使用して、初めて試験物質を動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（即ち、処置開始８日後）、もう１つの血液サンプルを後眼窩静脈叢の穿刺により各動物から採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、コレステロールおよびＴＧを、EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg）を使用して、測光法で測定する。該測定は、市販の酵素試験（Boehringer Mannheim, Mannheim）を使用して実行する。
【０１２０】
ＨＤＬ−Ｃを測定するために、非−ＨＤＬ−Ｃ画分を、０.２Ｍグリシンバッファー（ｐＨ１０）中の２０％ＰＥＧ８０００を使用して沈殿させる。上清から、９６ウェルプレート中で、市販の試薬（Ecoline 25, Merck, Darmstadt）を使用してコレステロールをＵＶ測光法により測定する（BIO-TEK Instruments, USA）。
【０１２１】
ヒトマウス−ＡｐｏＡ１を、ポリクローナル抗−ヒト−ＡｐｏＡ１抗体およびモノクローナル抗−ヒト−ＡｐｏＡ１抗体（Biodesign International, USA）を使用して、サンドイッチＥＬＩＳＡ法で測定する。定量は、ペルオキシダーゼ−結合抗−マウス−ＩＧＧ抗体（KPL, USA）およびペルオキシダーゼ基質（KPL, USA）を使用して、ＵＶ測光法（BIO-TEK Instruments, USA）により実行する。
【０１２２】
ＨＤＬ−Ｃ濃度に対する試験物質の効果を、第１の血液サンプルについて測定された値（ゼロ値）を、第２の血液サンプルについて測定された値（処置後）から差し引くことにより決定する。１群の全てのＨＤＬ−Ｃ値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。
【０１２３】
分散を均一性について確認した後、Student のｔ試験を使用して統計的評価を実行する。
処置動物のＨＤＬ−Ｃを、対照群のものと比較して、統計的に有意なように（ｐ＜０.０５）少なくとも１５％高める物質を、薬理的に有効であるとみなす。
【０１２４】
代謝症候群への効果について物質を調べるために、インシュリン抵抗性および高い血中グルコースレベルを有する動物を使用する。このために、Ｃ５７Ｂｌ／６ＪＬｅｐ＜ｏｂ＞マウスを、トランスジェニックＡｐｏＡ１マウスと同じプロトコールを使用して処置する。血清の脂質を上記の通りに測定する。これらの動物では、血中グルコースのパラメーターとして、血清グルコースをさらに測定する。血清グルコースは、購入できる酵素試験（Boehringer Mannheim）を使用して、EPOS Analyzer 5060（上記参照）で酵素的に測定する。
【０１２５】
試験物質の血中グルコース低下効果を、ある動物の第１の血液サンプルについて測定された値（ゼロ値）を、同じ動物の第２の血液サンプルについて測定された値（処置後）から差し引くことにより決定する。１群の全ての血清グルコース値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。
【０１２６】
分散を均一性について確認した後、Student のｔ試験を使用して統計的評価を実行する。
処置動物の血清グルコース濃度を、対照群のものと比較して、統計的に有意なように（ｐ＜０.０５）少なくとも１０％低下させる物質を、薬理的に有効であるとみなす。
【０１２７】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠力１５ｋＮを打錠のガイドラインとして使用する。
【０１２８】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨潤が完了するまで撹拌する。
【０１２９】
経口投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで撹拌を継続する。
【国際調査報告】
2007502797.tif 000073
2007502797.tif 000074
2007502797.tif 000075
2007502797.tif 000076
2007502797.tif 000077
2007502797.tif 000078
2007502797.tif 000079
2007502797.tif 000080