(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物に関する、式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、アルケニル、アルキニル基を表し、Ｘは水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシ基の中から選択される１またはそれ以上の置換基を表し、Ｒ２はナフタレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル基の中から選択される基を表す。本発明はまた、前記化合物の治療における使用に関する。2007508358.tif 000011
2007508358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
2007508358.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個またはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、または１個もしくは２個のメトキシ基で場合によって置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基のいずれかを表し；
Ｘは、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチルおよび直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよいフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよい、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、テトラヒドロキノリル、およびテトラヒドロイソキノリニル基から選択される基を表す）
であって、遊離塩基または酸付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする、医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を、賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項４】
認知症、精神病に関連する行動障害、多様な形の不安神経症、パニック発作、恐怖症、強迫性障害、多様な形の鬱病、アルコール中毒もしくはアルコールを断つことに起因する障害、性行動障害、摂食障害および偏頭痛を治療するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
拘縮、疼痛、パーキンソン病およびパーキンソン病様症状、癲癇、混合型およびこの他の癲癇症候群を別の抗癲癇薬治療に加えてまたは単独療法で、ならびに睡眠時無呼吸を治療するための、また神経保護のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に対応する
【０００２】
【化２】
2007508358.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個またはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、または１個もしくは２個のメトキシ基で場合によって置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基のいずれかを表し；
Ｘは、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチルおよび直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよいフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよい、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、テトラヒドロキノリル、およびテトラヒドロイソキノリニル基から選択される基を表す。
【０００３】
一般式（Ｉ）の化合物は、トレオラセミ化合物（１Ｒ、２Ｒ；１Ｓ、２Ｓ）の形態、または鏡像異性体（１Ｒ、２Ｒ）もしくは（１Ｓ、２Ｓ）の形態で存在しうる。これらは遊離塩基または酸付加塩の形態で存在しうる。
【０００４】
本発明の化合物と類似の構造を持つ化合物は、アヘン剤受容体の作用機序による鎮痛剤、利尿剤、抗痙攣薬、麻酔薬、鎮静剤および脳保護薬として、特許ＵＳ−５２５４５６９に記載されている。類似構造を持つこの他の化合物は、精神病性障害、神経疾患、胃症状、悪心および嘔吐の治療に有用な５−ＨＴ３アンタゴニストとして特許出願ＥＰ−０４９９９９５に記載されている。
【０００５】
好ましい本発明の化合物は、アヘン剤または５−ＨＴ３受容体での活性を欠き、グリシン輸送体ｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２の特異的阻害物質として特定の活性を示す。
【０００６】
Ｒ１が水素原子以外である一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１によって示されるプロセスによって調製できる。
【０００７】
Ｒ１およびＸが前記で定義の通りである（Ｒ１は水素原子以外）一般式（ＩＩ）のジアミンと、Ｙが活性化ＯＨ基または塩素原子を表し、Ｒ２が前記で定義の通りである一般式（ＩＩＩ）の活性化酸または酸塩化物とのカップリングを、当業者に公知の方法を用いて実施する。
【０００８】
【化３】
2007508358.tif 000004
【０００９】
一般式（ＩＩ）のジアミンは、以下のスキーム２によって示される方法によって調製できる。
【００１０】
【化４】
2007508358.tif 000005
【００１１】
式（ＩＶ）のワインレブアミドを、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル中、−３０℃から室温の間で、Ｘが前記で定義の通りである一般式（Ｖ）のフェニルリチウム誘導体と反応させる。一般式（ＶＩ）のケトンが得られ、これをエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−７８℃から室温の間で、還元剤、例えばＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素カリウムまたはリチウム）を用いて還元し、一般式（ＶＩＩ）のトレオ配置のアルコールとする。次いで、一般式（ＶＩＩ）のカルバメートを、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温から還流温度の間で、混合水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムの作用によって還元し、一般式（ＶＩＩＩ）のトレオＮ−メチルアミノアルコールとする。
【００１２】
次いで、一般式（ＶＩＩＩ）のトレオアルコールを、Ｒ１がメチル基を表す一般式（ＩＩ）のトレオ中間体へ２段階で変換する：まずアルコール官能基を、塩素系溶剤、例えばジクロロメタン中、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、０℃から室温で、塩化メタンスルホニルの作用によって、求電子性基、例えばメタンスルホン酸基へ変換し、次いで、この求電子性基を、アルコール、例えばエタノール中、密閉媒質、例えばオートクレーブ中、−５０℃から室温の間で、−５０℃の液化アンモニアと反応させる。
【００１３】
また、一般式（ＶＩＩ）のカルバメートを、アルコール、例えばメタノール中で、強塩基、例えば水酸化カリウム水溶液を用いて脱保護すると、一般式（ＩＸ）のトレオアミノアルコールが得られ、続いて、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温から１００℃の間で、Ｒ１が前記で定義の通りであるが、水素原子以外であり、Ｚがハロゲン原子を表す、式Ｒ１Ｚのハロゲン化誘導体を用いて、Ｎ−アルキル化を実施する。このようにして得られた一般式（Ｘ）のアルコールを、次いで、一般式（ＶＩＩＩ）のアルコールに関して記載されるように処理する。
【００１４】
Ｒ１がメチル基を表し、Ｘが水素原子を表す場合には、以下のスキーム３によって示される、もう１つの方法の変法を使用できる。式（ＸＩ）のピリジンオキシムを、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル中、室温で、例えば、メチルトリフルオロメタンスルホネートの作用によって四級化する。次いで、このように得られた、式（ＸＩＩ）のピリジニウム塩を、触媒、例えば酸化白金の存在下、アルコールと酸性水溶液、例えばエタノールと１Ｎ  塩酸の混合物中、水素雰囲気下で水素付加に付す。Ｒｌがメチル基を表し、Ｘが水素原子を表す、一般式（ＩＩ）のジアミンが、２種のジアステレオ異性体の９／１トレオ／エリトロ混合物の形態で得られる。これを、例えば、シュウ酸を用いて塩に変え、次いで、アルコールとエーテル溶媒、例えばメタノールとジエチルエーテルの混合物から、形成されるシュウ酸塩を再結晶化することで精製すると、純粋なトレオジアステレオ異性体（１Ｒ，２Ｒ；１Ｓ，２Ｓ）が得られる。
【００１５】
【化５】
2007508358.tif 000006
【００１６】
Ｒｌが水素原子を表す一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に従い、Ｒｌが場合によって置換されていてもよいフェニルメチル基を表す一般式（Ｉ）の化合物を用い、続いて、ピペリジン環の窒素を、例えば、酸化剤または三臭化ホウ素などのルイス酸を用いて、または水素添加分解によって、あるいは、アルケニル基、好ましくはアリル基によって、Ｐｄ０複合体を用いて窒素を脱保護することでＲｌが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００１７】
さらに、トレオジアステレオ異性体の（１Ｒ，２Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ）鏡像異性体に対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物はまた、キラルカラムで高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってラセミ化合物を分離することによって、またはキラル酸、例えば酒石酸、カンファースルホン酸、酒石酸ジベンゾイルもしくはＮ−アセチルロイシンを用いることで一般式（ＩＩ）のラセミアミンを分割することによって、アルコール系の溶媒中で、ジアステレオ異性体の塩の分別再結晶および優先再結晶することによって、または、式（ＩＶ）のキラルワインレブアミドを用い、スキーム２に従い、エナンチオ選択的合成によって得ることができる。
【００１８】
式（ＩＶ）のラセミまたはキラルワインレブアミド、およびまた一般式（ＶＩ）のケトンは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．、３５、（２０００）、９７９から９８８頁およびＪ．Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．、４１、（１９９８）、５９１から６０１頁に記載されたものと同様の方法に従って調製できる。Ｘが水素原子を表す一般式（Ｖ）のフェニルリチウム化合物は市販されている。この置換誘導体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、５７、３３、（１９９６）、５９０５から５９０８頁に記載された方法と同様の方法に従って調製できる。一般式（ＸＩ）のピリジンオキシムは、特許出願ＥＰ−０３６６００６に記載されたものと同様の方法に従って調製できる。Ｘが水素原子を表す一般式（ＩＸ）のアミンは、特許ＵＳ−２９２８８３５に記載された方法に従って、一連のキラルで調製できる。最後に、一般式（ＸＩＩＩ）のアミンはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、１２、（１９８４）、４８９３から４９０６頁およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９７６）、５９３から５９５頁に記載されたものと同様の方法に従って調製できる。
【００１９】
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸塩化物は、４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を除いて市販されており、これは、特許出願ＥＰ−０３６５０３０および特許ＵＳ−３３３６３００に記載されたものと類似の条件下で調製できる。
【００２０】
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の調製を例示する。微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムでのＨＰＬＣにより構造を確認し、化合物のエナンチオマー純度を得る。
【００２１】
実施例の表題中の括弧内に示した数字は、後で示す表の最初の列の数字に対応する。
【実施例１】
【００２２】
（化合物４）
トレオ−２，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−メチル−２−ピペリジル）（フェニル）−メチル］−３−チオフェンカルボキサミドヒドロクロリド１：１
【００２３】
１．１．  ２−（ベンジルオキシイミノフェニルメチル）−１−メチルピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート
１７．４ｍ１（１２０ｍｍｏｌ）のメチルトリフルオロメタンスルホネートを、０℃で、２００ｍｌジエチルエーテル中、３５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のフェニル（２−ピリジル）メタノンＯ−ベンジルオキシムの懸濁液に滴下し、この混合物を、室温で３時間撹拌する。形成された沈殿を、濾過によって回収し、減圧下で乾燥させる。
【００２４】
４９ｇの生成物が得られ、この生成物を、さらなる精製を行わずに以下の工程に用いる。
【００２５】
１．２．  トレオ−（１−メチルピペリジン−２−イル）フェニルメタンアミンエタンジオエート１：２
１４．８ｇ（３１．８９ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシイミノフェニル−メチル）−１−メチルピリジニウムトリフルオロメタンスルホネートおよび０．７４ｇの酸化白金を、パー（Ｐａｒｒ）フラスコに入れた５０ｍｌのエタノールおよび５０ｍｌの１Ｎ塩酸に入れ、水素付加を５時間実施する。
【００２６】
エタノールを減圧下で蒸発除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、水相を分離し、それにアンモニア水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した後、１０％のエリトロジアステレオ異性体を含む６．７ｇの油状生成物が得られる。
【００２７】
エタンジオエートは、これらの６．７ｇの基剤をメタノールに溶解することによって、最少量のメタノールに溶解した、２当量のエタン二酸の作用によって調製する。
【００２８】
得られた塩を、メタノールとジエチルエーテルの混合物から再結晶化することによって精製する。
【００２９】
４．７ｇの純粋なトレオジアステレオ異性体のエタンジオエートが最終的に単離される。
【００３０】
融点：１５６から１５９℃
【００３１】
１．３  トレオ−２，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジル）（フェニル）メチル］チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド１：１
１５ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．７６８ｇ（４ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボン酸を、１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、次いで、０．６５１ｍ１（４．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．４４７ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメートを加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌する。
【００３２】
１５ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．８０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のトレオ−（１−メチル−２−ピペリジル）フェニルメタンアミンを加え、撹拌を室温で１２時間継続する。
【００３３】
この混合物を水で処理し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を水、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した後、残渣を、ジクロロメタンとメタノールの９７／３から９５／５混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーによって精製する。
【００３４】
０．６ｇの油状生成物が得られ、２−プロパノール中、０．１Ｎの塩酸溶液を添加することによってこの塩酸塩を調製する。
【００３５】
溶媒を減圧下で蒸発除去した後、イソプロピルエーテルと２−プロパノールの混合物から白色固体が再結晶化により得られる。
【００３６】
０．４７４ｇの塩酸塩が、白色固体の形態で最終的に単離される。
【００３７】
融点：２１６から２１７℃。
【実施例２】
【００３８】
（化合物５）
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジル］−（フェニル）メチル］チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド１：１
【００３９】
２．１．  １，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシレート
１１．８ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、窒素雰囲気下、５００ｍｌの丸底フラスコに入れた１００ｍｌの無水ジエチルエーテルに入れ、この媒質を−２３℃に冷却し、２１．６ｍｌ（４３．２ｍｍｏｌ）の、シクロヘキサンとジエチルエーテルの７０／３０混合物中１．８Ｍフェニルリチウム溶液を滴下し、この混合物を、室温で３時間撹拌する。飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて加水分解した後、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーによって精製する。
【００４０】
４．５５ｇの固体生成物が得られる。
【００４１】
融点：１２３から１２５℃。
【００４２】
［α］２５Ｄ＝−２５．４°（ｃ＝２．２２；ＣＨ２Ｃｌ２）ｅｅ＝９７．２％。
【００４３】
２．２．  １，１−ジメチルエチル（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
４．６８ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボキシレートを、窒素雰囲気下、５００ｍｌ丸底フラスコに入れた１７０ｍｌの無水テトラヒドロフランに入れ、この溶液を−７８℃に冷却し、４８．５ｍｌ（４８．５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランに溶解したＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（リチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリド）の１Ｍ溶液を滴下し、この混合物を室温で５時間撹拌する。
【００４４】
得られた混合物を、冷条件下、３４ｍｌの水と３４ｍｌの過酸化水素３５％水溶液を用いて徐々に加水分解し、この混合物を撹拌しながら２時間かけて室温に昇温させる。
【００４５】
得られた混合物を水と酢酸エチルで希釈し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた後、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトフラフィーによって精製する。
【００４６】
４．４９ｇの淡黄色の油状物質が得られる。
【００４７】
［α］２５Ｄ＝＋６３．７５°（ｃ＝０．８；ＣＨ２Ｃｌ２）ｅｅ＝９７．８％。
【００４８】
２．３．  （１Ｓ）−［（２Ｓ）−（１−メチル−２−ピペリジル）］フェニルメタノール
２．９６ｇ（７８．１ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを、窒素雰囲気下、２００ｍｌ二口フラスコに入れた５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに入れ、この混合物を還流し、３５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した、４．４９ｇ（１５．４ｍｌ）１，１−ジメチルエチル（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を加え、この混合物を還流で３．５時間維持する。
【００４９】
この混合物を冷却し、０．１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液を用いて徐々に加水分解し、一晩撹拌する。得られた混合物を濾過し、沈殿をテトラヒドロフランですすぎ、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。
【００５０】
２．９５ｇの無色の油状生成物が得られる。
【００５１】
２．４．  （１Ｓ）−［（２Ｓ）−（１−メチル−２−ピペリジル）］フェニル−メタンアミン
２．９５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−［（２Ｓ）−（１−メチル−２−ピペリジル）］フェニルメタノールおよび２ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下、２５０ｍｌ丸底フラスコに入れた７０ｍｌの無水ジクロロメタンに入れ、この媒質を０℃に冷却し、１．１ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加え、この混合物を２時間かけてゆっくりと室温に戻らせ、減圧下で濃縮する。
【００５２】
マグネチックスターラーを備えたオートクレーブに液化アンモニアを入れ、−５０℃に冷却し、無水エタノール３０ｍｌに溶解した、前記で調製したメタンスルホン酸塩溶液を加え、オートクレーブを閉じ、４８時間攪拌する。
【００５３】
この混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を減圧下で蒸発除去すると、アミンが油状生成物の形態で単離され、これをさらなる精製を行わずに以下の工程に用いる。
【００５４】
２．５．  ２，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジル］（フェニル）メチル］チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド１：１
０．３７ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボン酸を、２５０ｍｌ丸底フラスコに入れた１５ｍｌのジクロロメタンに入れ、０．３１ｍｌ（２．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．２１ｍｌ（２．２５ｍｌ）のエチルクロロホルメートを逐次加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。
【００５５】
１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．３８ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−［（２Ｓ）−（１−メチル−２−ピペリジル）］フェニルメタンアミンを加え、室温で１２時間撹拌を継続する。
【００５６】
この混合物を水で処理し、ジクロロメタンで数回抽出し、有機相を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
【００５７】
粗残渣を、０．１％アンモニア水を含有する、ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーによって精製する。０．３６８ｇの油状生成物が得られ、２−プロパノール中、０．１Ｎの塩化水素溶液を加えることによって、この塩酸塩を調製する。
【００５８】
溶媒を減圧下で蒸発除去した後、２−プロパノールとイソプロピルエーテルの混合物から固体を再結晶化させる。
【００５９】
０．３６ｇの塩酸塩が、淡黄色の固体として最終的に単離される。
【００６０】
融点：１３４から１３６℃。
【００６１】
［α］２５Ｄ＝＋４５．６°（ｃ＝０．９９）；ＣＨ３ＯＨ。
【実施例３】
【００６２】
（化合物１８）
トレオ−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−２−ピペリジル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドヒドロクロリド１：１
１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した、０．１ｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、０．０６６ｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、および０．０４７ｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを、５０ｍｌの丸底フラスコに入れ、この混合物を室温で５分間撹拌する。
【００６３】
０．０７２ｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）のトレオ−（１−メチル−２−ピペリジル）フェニルメタンアミン（実施例１．２に従って調製した）を、数ｍｌのジクロロメタンに加え、６時間撹拌を継続する。
【００６４】
この混合物を水で処理し、ジクロロメタンで数回抽出し、有機相を水、次いで１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーによって精製する。
【００６５】
９１ｍｇの生成物が得られ、２−プロパノール中、０．１Ｎの塩化水素の溶液を加えることによって、この塩酸塩を調製する。溶媒を減圧下で一部分蒸発除去すると、再結晶化後に、１０４ｍｇの白色固体の化合物が得られる。
【００６６】
融点：１８８から１９５℃。
【００６７】
以下の表は、本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を示す。
【００６８】
「塩」の欄の「−」は、塩基型の化合物を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を意味する。
【００６９】
化合物５の施光性は［α］２５Ｄ＝＋４５．６°（ｃ＝０．９９）；ＣＨ３ＯＨ。
【００７０】
【表１】
2007508358.tif 000007
2007508358.tif 000008
2007508358.tif 000009
【００７１】
本発明の化合物を一連の薬理学的試験に付し、これによって治療上有効な物質としてのこれらの価値が実証された。
【００７２】
天然のヒト輸送体ｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の研究
天然のヒト輸送体ｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）における［１４Ｃ］グリシンの取り込みを、試験化合物の存在下または不在下で取り込まれた放射能を測定することにより調べる。細胞を、０．０２％フィブロネクチンで前処理したプレートで４８時間単層として培養する。実験の当日、培地を除去し、細胞をＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファー（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン］エタンスルホン酸）ｐＨ７．４で洗浄する。バッファー（対照バッチ）または種々の濃度の試験化合物のいずれかの存在下または１０ｍＭグリシン（非特異的取り込みの測定）の存在下、３７℃で１０分間のプレインキュベーションの後、次いで、１０μＭの［１４Ｃ］グリシン（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加える。インキュベーションを３７℃で１０分間継続し、ｐＨ７．４  Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファーで２回洗浄して反応をクエンチする。次いで、液体シンチラント１００μｌを添加し、１時間攪拌した後、細胞によって取り込まれた放射能を推定する。計数はＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターで実施する。化合物の有効性は、対照バッチと１０ｍＭのグリシンを入れたバッチによって取り込まれた放射能の差によって定まるグリシンの特異的取り込みを５０％減少させる化合物の濃度であるＩＣ５０によって決定する。
【００７３】
この試験での本発明の化合物のＩＣ５０は、約０．０１から１０μＭである。
【００７４】
マウス脊髄ホモジネートにおけるグリシン輸送の研究
輸送体ｇｌｙｔ２による［１４Ｃ］グリシンの取り込みを、マウス脊髄ホモジネートにおいて試験化合物の存在下または不在下で取り込まれる放射能を測定することにより調べる。
【００７５】
動物（実験当日の体重２０から２５ｇの雄ＯＦ１  Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏマウス）を安楽死させた後、各動物の脊髄を迅速に採取し、計量し、氷上で保存する。サンプルを２５ｍｌ／組織１ｇの割合のｐＨ７．４  Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファー（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）中でホモジナイズする。
【００７６】
５０μｌのホモジネートを、ｐＨ７．４  Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファーと種々の濃度の試験化合物の存在下、または非特異的取り込みを測定するためグリシン１０ｍＭの存在下、２５℃で１０分間プレインキュベートする。次いで、［１４Ｃ］グリシン（比放射能＝１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を２５℃で１０分かけて添加して最終濃度を１０μＭとする。真空濾過により反応をクエンチし、放射能を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−ｌｕｘ（商標）カウンターで計数することによって固体シンチレーションにより推定する。化合物の有効性は、対照バッチと１０ｍＭのグリシンを入れたバッチによって取り込まれた放射能の差によって定まるグリシンの特異的取り込みを５０％減少させることが可能な濃度であるＩＣ５０によって決定する。
【００７７】
この試験での本発明の化合物のＩＣ５０は、約０．１から１０μＭである。
【００７８】
これらの結果から、本発明の化合物は、認知症、精神病、詳しくは、統合失調症（欠損型および生産型）および神経抑制薬により誘発される急性または慢性錐体外路症状に関連する行動障害を治療するため、多様な形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症、強迫性障害を治療するため、心因性鬱病をはじめとする、多様な形態の鬱病を治療するため、アルコール中毒もしくはアルコールを断つことに起因する障害、性行動障害、摂食障害を治療するため、また偏頭痛を治療するために使用できるということが示唆される。
【００７９】
さらに、本発明の化合物は、リウマチおよび急性の脊髄症状における有痛性筋拘縮を治療するため、髄質性または大脳性の痙性拘縮を治療するため、軽度から中程度の急性および亜急性疼痛の対症療法のため、激痛および／または慢性疼痛、神経性疼痛および難治性疼痛を治療するため、パーキンソン病および神経変性が原因のまたは神経抑制薬によって誘発されるパーキンソン病様症状を治療するため、原発性部分癲癇および続発性全般癲癇の単純症状または複合症状、混合型およびこの他の癲癇症候群を別の抗癲癇薬治療に加えて、または単独療法において治療するため、睡眠時無呼吸の治療のため、ならびに神経保護のために使用できる。
【００８０】
この結果、塩基または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態で、および必要に応じて適した賦形剤を含む混合物としての本発明の少なくとも１種の化合物の有効用量を含む薬剤組成物も本発明の主題である。
【００８１】
このような賦形剤は、製薬形態および所望の投与様式に従って選択する。
【００８２】
従って、本発明の薬剤組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を対象とできる。
【００８３】
単位投与形は、例えば、錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤、散剤、経口または注射用溶液または懸濁液、経皮パッチまたは坐剤であり得る。局所投与にはポマード、ローション剤および点眼剤を想定してもよい。
【００８４】
前記単位形は、剤形に従い、体重１ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇの有効成分の毎日投与を可能にするよう投与される。
【００８５】
錠剤を調製するには、微粉化または非微粉化有効成分に、希釈剤、例えばラクトース、微晶質セルロースまたはデンプン、および製剤アジュバント、例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動促進剤、例えばシリカ、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリルまたはフマル酸ステアリルナトリウムからなり得る製薬用ビヒクルを加える。湿潤剤または界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムもまた加えることができる。
【００８６】
調製技術としては、直接打錠、乾燥造粒、湿潤造粒またはホットメルティングがあり得る。
【００８７】
錠剤は、単味、糖衣、例えば、スクロースでコートしたもの、または種々のポリマーもしくはこの他の適した物質でコートしたものであり得る。これらは、ポリマーマトリックスまたはコーティングに用いられる特定のポリマーによって、有効成分の迅速な放出、遅延放出または持続放出を可能にするよう設計できる。
【００８８】
ゲルカプセル剤を調製するには、有効成分を乾燥製薬用ビヒクルと混合するか（単純混合、乾燥もしくは湿潤造粒、またはホットメルティング）、液体または半固体製薬用ビヒクルと混合する。
【００８９】
ゲルカプセル剤は、迅速な活性、持続活性または遅延活性を有するよう（例えば、腸溶型のために）、フィルムコーティングされているか、されていない、ハードまたはソフトであり得る。
【００９０】
シロップまたはエリキシルの形態、または投与用にドロップの形態の組成物には、有効成分を甘味料、好ましくは、カロリーゼロの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味剤および色素とともに含めることができる。
【００９１】
水和剤および顆粒には、有効成分を、分散剤または湿潤剤、またはポリビニルピロリドンなどの分散剤との、ならびにまた甘味料および矯味増強剤との混合物として含めることができる。
【００９２】
直腸投与には、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製した坐剤を用いる。
【００９３】
非経口投与には、製薬上適合する分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水または注射用滅菌溶液を用いる。
【００９４】
有効成分はまた、場合によっては１種またはそれ以上の支持体または添加剤で、またはポリマーマトリックスで、もしくはシクロデキストリンで（経皮パッチ、持続放出型）、マイクロカプセルの形態に製剤できる。
【００９５】
本発明の局所組成物は、皮膚と適合する媒質を含んでなる。これらは特に、クリームまたはゲル、マイクロエマルションまたはエアゾールの外観を有する、水性、アルコール性または水性−アルコール性溶液、ゲル、油中水または水中油エマルションの形態、または、イオン性および／または非イオン性脂質を含有する小胞性分散物の形態であり得る。これらの剤形は、考慮中の当技術分野の従来法にしたがって調製する。
【００９６】
最後に、本発明の薬剤組成物には、一般式（Ｉ）の化合物とともに、前記で示した障害および疾病の治療において有用であり得る、この他の有効成分を含めることができる。
【国際調査報告】
2007508358.tif 000012
2007508358.tif 000013
2007508358.tif 000014
2007508358.tif 000015
2007508358.tif 000016
2007508358.tif 000017