(57)【要約】【課題】  骨粗鬆症および関連の疾患を治療する方法を改善する。【解決手段】  本発明は、骨形成剤および少なくとも１つの吸収抑制剤を局所投与して、骨粗鬆症および関連する疾患を治療することに関するものである。【選択図】  図７【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脱共役再吸収骨の治療処理方法において、
ａ）骨形成剤を含む有効量の第１製剤を骨に局所的に投与する段階と、
ｂ）吸収抑制剤を含む有効量の第２製剤を骨に局所的に投与する段階と、
を含む方法。
【請求項２】
骨粗鬆症の骨を治療するためのキットにおいて、
ａ）骨伝導能材料を含む第１製剤と、
ｂ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
ｃ）前記第２製剤を骨の中に送達するように適応させた徐放装置と、
を含むキット。
【請求項３】
請求項２記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料がカルシウムとリンを含む、キット。
【請求項４】
請求項２記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料がハイドロキシアパタイトを含む、キット。
【請求項５】
請求項２記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料がコラーゲンを含む、キット。
【請求項６】
請求項２記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料は、凝固可能なペースト形態であって生体内で固まることができ、前記骨粗鬆症の骨を処置後に機械的に支持する、キット。
【請求項７】
請求項２記載のキットにおいて、
前記第２製剤が高特異性サイトカイン拮抗剤を含む、キット。
【請求項８】
請求項２記載のキットにおいて、
前記徐放装置が薬剤ポンプを備えている、キット。
【請求項９】
請求項２記載のキットにおいて、
前記徐放装置が生体吸収材料を備えている、キット。
【請求項１０】
請求項２記載のキットにおいて、
ｄ）有効量の成長因子、をさらに備えている、キット。
【請求項１１】
請求項２記載のキットにおいて、
前記徐放装置がマイクロスフィアを含む、キット。
【請求項１２】
骨に治療薬を持続的に送達する浸透圧ポンプインプラントにおいて、
ａ）近位端部分、遠位端部分、および貫通孔を有する筒状部分と、
ｂ）前記筒状部材の前記近位端部分に配置した半透膜と、
ｃ）前記筒状部材内に設けられていて、近位室と遠位室とを画定しているピストンと、
ｄ）前記近位室に配置された浸透圧エンジンと、
ｅ）前記遠位室に設けられている治療薬と、
を備え、
前記筒状部材が前記骨に固定するように適応させてある外面を有する、
浸透圧ポンプインプラント。
【請求項１３】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がネジ形状部を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項１４】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がフック部を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項１５】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面が骨の成長を誘発するのに有効な空隙率を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項１６】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面は、孔の平均的な大きさが２０μｍと５００μｍの間である空隙率を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項１７】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が骨形成材である、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項１８】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がラグネジを形成するように適応させてある、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項１９】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が成長因子である、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２０】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が抗生物質である、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２１】
請求項１２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が吸収抑制剤である、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２２】
２種類の薬剤を持続的に送達するための浸透圧ポンプインプラントにおいて、
ａ）近位端部分、遠位端部分、および貫通孔を有する筒状部材と、
ｂ）前記筒状部材の前記近位端部分に配置された半透膜と、
ｃ）前記筒状部材に設けられ、中間室と遠位室を画定する遠位ピストンと、
ｄ）前記筒状部材に設けられ、前記中間室と近位室とを画定する近位ピストンと、
ｅ）前記近位室に配置された浸透圧エンジンと、
ｆ）前記遠位室に配置された第１治療薬と、
ｇ）前記中間室に配置された第２治療薬と、
を備える浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２３】
請求項２２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記筒状部材が、前記骨に固定するように適応させた外面を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２４】
請求項２２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がネジ形状部を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２５】
請求項２２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面が、骨の成長を誘発するのに有効な空隙率を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２６】
請求項２２記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記第１治療薬が骨形成剤である、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２７】
請求項２６記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２８】
請求項２６記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項２９】
請求項２６記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記骨形成剤がＦＧＦである、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項３０】
請求項２６記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記第２治療薬が吸収抑制剤である、浸透圧ポンプインプラント。
【請求項３１】
治療薬を骨に持続的に送達するための装置において、
ａ）吸収抑制剤を収容するための小室と、
ｂ）前記小室と流体が行き来できるように接続している出口と、
ｃ）前記小室に収容されている有効量の吸収抑制剤と、
ｄ）前記吸収抑制剤を前記小室から前記出口を通して放出する手段と、
を備える装置。
【請求項３２】
骨粗鬆症の骨を治療するためのキットにおいて、
ａ）有効量の骨形成剤を含む第１製剤と、
ｂ）前記第１製剤を前記骨に送達するように適応させてある第１徐放装置と、
ｃ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
ｄ）前記第２製剤を前記骨に送達するように適応させてある第２徐放装置と、
を備えるキット。
【請求項３３】
請求項３２記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が同化剤である、キット。
【請求項３４】
請求項３２記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、キット。
【請求項３５】
請求項３２記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、キット。
【請求項３６】
請求項３２記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が抗生物質である、キット。
【請求項３７】
請求項３２記載のキットにおいて、
前記第２製剤が、高特異性サイトカイン拮抗剤を含む、キット。
【請求項３８】
請求項３２記載のキットにおいて、
前記第２徐放装置が薬剤ポンプを備えている、キット。
【請求項３９】
請求項３２記載のキットにおいて、
前記第２徐放装置が生体吸収性材料を含む、キット。
【請求項４０】
請求項２記載のキットにおいて、
ｄ）有効量の成長因子、をさらに含む、キット。
【請求項４１】
骨粗鬆症の治療用キットにおいて、
ａ）有効量の骨形成剤と、
ｂ）有効量の高特異性サイトカイン拮抗剤と、を備えるキット。
【請求項４２】
請求項６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が同化剤である、キット。
【請求項４３】
請求項４１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がカルシウムとリンを含む、キット。
【請求項４４】
請求項４１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が注射可能な前駆体流体を含み、前記前駆体流体が生体内原位置でミネラル化コラーゲン複合体（mineralized collagen composite）を生成する、キット。
【請求項４５】
請求項４１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がコラーゲンを含む、キット。
【請求項４６】
請求項４１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が粒子状形状をしている、キット。
【請求項４７】
請求項４１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、キット。
【請求項４８】
請求項４１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、キット。
【請求項４９】
請求項４１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＦＧＦである、キット。
【請求項５０】
治療薬を骨に持続的に送達するための薬剤送達インプラントにおいて、
ａ）外面と出口を備えた薬剤ポンプと、
ｂ）前記薬剤ポンプを入れるための凹部および前記骨を固定するための手段を備えたキャリアと、
を備えた薬剤送達インプラント。
【請求項５１】
請求項５０記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプが、貫通孔を備えた可撓性筒状部材をさらに備え、前記貫通孔が前記出口と流体が行き来できるように接続されている、薬剤送達インプラント。
【請求項５２】
請求項５１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプが貫通孔に配置された浸透圧エンジンを備える、薬剤送達インプラント。
【請求項５３】
請求項５０記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプには、有効量の骨形成剤を含む第１製剤が入っている、薬剤送達インプラント。
【請求項５４】
請求項５０記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプには、有効量の吸収抑制剤を含む第１製剤が入っている、薬剤送達インプラント。
【請求項５５】
請求項５０記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記キャリアには、放射線不透過性材料が含まれている、薬剤送達インプラント。
【請求項５６】
請求項５０記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記キャリアが、弾性係数が約０．１と約１０ｇＰａの間である材料から作られている、薬剤送達インプラント。
【請求項５７】
請求項５０記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記キャリアがネジ形状部を有する外面を有する、薬剤送達インプラント。
【請求項５８】
請求項５０記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプが円筒状外面を有し、前記キャリアが貫通孔を備えており、前記円筒状外面が前記貫通孔にはまるように適応されている、薬剤送達インプラント。
【請求項５９】
骨粗鬆症の治療用キットにおいて、
ａ）ｉ）少なくとも１つの出口孔を有する外面と、
ｉｉ）少なくとも１つの入口孔を有する遠位端部分と、
ｉｉｉ）前記入口孔および前記出口孔と流体が行き来できるように接続している貫通孔と、を備える骨アンカーと、
ｂ）有効量の骨形成剤を含む第１製剤と、
ｃ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
を備えるキット。
【請求項６０】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤は、同化剤である、キット。
【請求項６１】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がカルシウムおよびリンを含む、キット。
【請求項６２】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がハイドロキシアパタイトを含む、キット。
【請求項６３】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がコラーゲンを含む、キット。
【請求項６４】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が粒子状形状をしている、キット。
【請求項６５】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、キット。
【請求項６６】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、キット。
【請求項６７】
請求項５９記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＦＧＦである、キット。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願〕
本出願は、２００３年１１月２６日出願の米国特許出願第１０／７２３，２５０号の係属出願である。上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔発明の背景〕
骨粗鬆症は、骨が弱くなり、骨折する危険が増す疾患である。５０歳以上のアメリカ女性は、その一生の間に骨折をする可能性が約５０％あり、股関節、椎骨、または手首を骨折する可能性が約４０％あるということが報告されている。閉経後の女性は、閉経後の最初の５から７年に、毎年、骨の質量の約１％から３％を失う。骨粗鬆症は、米国で１年に約１５０万件ある骨折の一因であると考えられている。この約１５０万件の骨折には、約７０万件の脊柱骨折と約３０万件の股関節骨折が含まれる。メイヨクリニック(the Mayo Clinic)によれば、股関節を骨折した５０歳以上の人々の約２５％が事故から１年以内に亡くなっている。骨粗鬆症の人が骨を折る恐れは、最初の骨折後に２倍になる。骨粗鬆症の人が二度目に椎骨を骨折する恐れは、最初の脊柱骨折の後に約４倍に増える。
【０００３】
人骨は、硬い硬組織と、より軟らかい膠原組織とを含んでいる。これら組織の組み合わせが、骨に、構造的な耐荷重能力と、衝撃吸収能力との両方を与えている。しかし、骨が年を取るにつれて、骨のコラーゲン部分が徐々にミネラル化し、これにより、骨全体が脆くなる。この埋め合わせをするために、骨は、常に「リモデリング」プロセスを行っている。「リモデリング」では、古い、よりミネラル化した骨が、新しい、よりコラーゲン性の骨に置き換えられる。
【０００４】
骨のリモデリングは、２つの相反するプロセス、すなわち、骨形成と骨吸収により行われる。骨形成は、骨芽細胞と呼ばれる骨形成細胞により主に行われ、一方、骨吸収は、破骨細胞と呼ばれる骨食（骨吸収）細胞により主に行われる。通常の望ましい状態では、骨形成の速さは、骨吸収の速さと基本的に等しく、この結果、体内の骨の質量が維持される。
【０００５】
骨粗鬆症は、骨吸収速度が骨形成速度を上回ったときに起こる。骨吸収の速さは、破骨細胞の局所的な生成量に主に依存する。
【０００６】
骨粗鬆症に対する現在の治療は、破骨細胞の活性を阻むことに集中している。特に、骨粗鬆症治療は、「吸収抑制剤」またはＡＲＡと呼ばれる薬を投与することに集中している。吸収抑制剤のもっとも一般的な種類には、エストロゲン(estrogen)、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)、ビフォスフォネート(biphosphonates)、カルシトニン(calcitonin)、オステオプロテグリン(osteoprotegrin)(OPG)、カセスピン(cathespin)Ｋおよびスタチン(statins)がある。最新の製品には、米国のFOSAMAX（登録商標）（アレンドロネート(alendronate)）、ビフォスフォネートDIDRONEL（登録商標）（エチドロネート(etidronate)）、およびACTONEL（登録商標）（リセドロネート(risedronate)）がある。
【０００７】
このような吸収抑制剤がもたらす明るい展望にも拘わらず、重要な問題がまだ残っている。第１に、多くの吸収抑制剤は、破骨細胞が完全に活動しなくなるように作用する。このために、骨形成と骨吸収の間の微妙なバランスが再び完全に崩れ、古い、非常にミネラル化している組織が骨内に残る。これには、骨密度（ＢＭＤ）を増大させるという効果があるが、残った骨は脆く、微少な損傷を受けやすい。
【０００８】
第２に、吸収抑制剤の多くは、口または静脈を介した手段により全身に投与される。このため、全身投与に伴う副作用が頻繁に見られる。例えば、ホルモン補充療法（「ＨＲＴ」）における全身投与は、ガンのリスク増大を伴う。このような問題に対し、ビフォスフォネート(biphosphonates)などの一部の吸収抑制剤は骨組織に対して選択性を有するように改良されている。しかしながら、多くの場合、このような組織選択性のある薬が実際に骨に達する量は、しばしば１００％未満である。
【０００９】
最近、骨粗鬆症におけるエストロゲン(estrogen)と炎症促進性サイトカイン(pro-inflammatory cytokines)の役割がいっそう明確になってきた。例えば、閉経後の女性では、骨粗鬆症がエストロゲンの減少により起こると考えられている。エストロゲンは、炎症促進性サイトカインの生成を妨げると考えられているので、エストロゲンの量が激減すると、炎症促進性サイトカインが増え、結果として、破骨細胞の生成量が増え、骨吸収が増大すると考えられている。
【００１０】
Pacifici R.の"Cytokines, estrogen, and postmenopausal osteoporosis--the second decade," Endocrinology, 139(6): 2659-2661 (1998)には、エストロゲンが、骨髄および骨細胞での炎症促進性サイトカインの生成を妨げることにより骨の消失を防ぐことが教示されている。Pacificiは、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αが、もっとも多量に局所的に生成される骨吸収刺激物質であり、かつ、よく知られた骨形成阻害剤であることをさらに開示している。Pacificiは、エストロゲン調節サイトカイン(estrogen-regulated cytokines)のネットワークが骨代謝回転における変化およびエストロゲン不足で生じる骨損失の原因であるという仮説を裏付けるのに十分な証拠がいまやあり、また、ここ十年の間に、経口で有効な組織選択的サイトカイン阻害剤の開発が、閉経後の骨粗鬆症の防止および治療に対する新しい戦略につながりそうである、と結論づけている。Pacificiは経口投薬のみを開示しているので、Pacificiは選択的サイトカイン阻害剤の局所投薬は開示していない。
【００１１】
Allali, F., et al., "Increase in bone mineral density of patients with spondyloarthropathy treated with anti-tumour necrosis factor alpha," Ann. Rheum. Dis., 62: 347-349 (2003)では、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）で治療した脊椎関節症（ＳｐＡ）の患者の骨密度（ＢＭＤ）の増大を報告している。Allaliの研究における患者は、輸液によりインフリキシマブ(infliximab)を受けている。Allaliは、ＳｐＡの患者のＢＭＤに対する抗−ＴＮＦ−αの利益が、骨細胞の脱共役効果によるものであると提唱している。Allaliは、選択的サイトカイン阻害剤の局所投与は開示していない。
【００１２】
米国特許公開公報Ｕ．Ｓ．２００３／０００７９７２（以下「Tobinick I」という）は、治療上効果のある用量の特異性サイトカイン阻害剤を局所的に投与することにより、人間における骨移転を治療する方法を開示している。Tobinickは、腫瘍が骨に転移した部位近くの病変周囲または病変内部で使用するようにデザインした局所投与経路を開示しており、これには、皮下(subcutaneous)、筋内(intramuscular)、棘突起間(interspinous)、硬膜外(epidural)、硬膜上(peridural)、腸管外(parenteral)または脊椎周辺(perispinal)投与が含まれている。
【００１３】
Tobinick, E.L.の"Targeted etanercept for treatment-refractory pain due to bone metastasis: two case reports," Clin. Ther., 25(8): 2279-88 (2003)（以下「Tobinick II」）は、標的ＳＣ注射(targeted SC injection)で送達したエタネルセプト(etanercept)が、骨転位を原因とする難治療性痛(treatment-refractory pain)を伴う特定患者に臨床的利益がありうることを開示している。
【００１４】
Tobinickには、選択的サイトカイン阻害剤の骨内投与は開示されておらず、骨粗鬆症の骨を治療することも開示されていない。
【００１５】
つまり、脱共役再吸収骨のＢＭＤを増やすために、高特異性サイトカイン拮抗剤（つまり、阻害剤）を骨内注入することを開示している従来の参考文献はない。
【００１６】
吸収抑制剤に限界があるので、一部の研究者は、骨粗鬆症を治療する手段として、骨形成活性を高めることに注目した。例えば、副甲状線ホルモンの一種であるテリパラチド(teripartide)（ｈＰＴＨ１−３４）については、骨形成速度を速めることが分かっており、骨粗鬆症の治療について承認されている。しかしながら、テリパラチドは、毎日、静脈注射で取らなければならない。さらに、Biskobing D.M.の"Novel therapies for osteoporosis," Expert Opinion Invest. Drugs, 12(4): 611-621 (2003)によれば、ＦＤＡは、大量のテリパラチドで治療したラットに骨肉腫が発生したことを考慮した長期安全性の観点から、治療を最大でも２年とすることを推奨している。これについては、Vahle J.L.らの"Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety," Toxicol Pathol., 30(3): 312-21 (2002)も参照のこと。
【００１７】
他の研究者は、骨形成速度を上げる手段として、選択的成長因子を投与することを提案している。例えば、Rodan G.A.およびMartin T.J.の"Therapeutic approaches to bone diseases," Science, 289: 1508-1514(2000)（以下「Rodan」という）は、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）および骨形成蛋白（ＢＭＰ）のような成長因子が、骨疾患、特に重症の骨粗鬆症に対する潜在的な治療法として考慮できるようになったと提案している。Rodanは、将来の開発により、このような成長因子の生成物を骨芽細胞を対象に調節することによって、または、恐らく遺伝子治療によって、これらの成長因子を骨部位に限定することで、従来の難題を乗り越える道が開けるであろう、とさらに強調している。しかしながら、これらの成長因子の一部は、破骨細胞活性を過調節するという効果をも有することがある。
【００１８】
その骨成長薬としての可能性から、多くの研究者が繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）を骨形成剤として利用することを研究してきた。
【００１９】
Nakamura K.らの"Local application of basic fibroblast growth factor into the bone increases bone mass at the applied site in rabbits," Arch. Orthop. Trauma Surg., 115 (6): 344-346 (1996)（以下「Nakamura」という）は、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）をウサギの腸骨に一回局所的に注入すると、骨が局所的に成長すると開示している。
【００２０】
Lane N.E. et al., "Basic fibroblast growth factor forms new trabeculae that physically connect with pre-existing trabeculae, and this new bone is maintained with an anti-resorptive agent and enhanced with an anabolic agent in an osteopenic rat model," Osteoporosis Int'l., 14: 376-82 (2003)（以下「Lane」という）は、ｂＦＧＦを全身投与すると、卵巣摘出（「ＯＶＸ」）ラットの近位脛骨で骨の成長が誘発されると開示している。Laneは、ｂＦＧＦに起因する骨の成長が、これらの卵巣摘出ラットにおいて、投与期間後に再吸収されるようであるとさらに報告している。最後に、Laneは、ＦＧＦ後にｈＰＴＨ（１−３４）を全身投与することが、ＦＧＦ投与に起因する骨成長を維持するのに効果的である報告している。
【００２１】
Goodman S. et al., "Effects of local infusion of TGFbeta on bone ingrowth in rabbit chambers," J.Biomed. Mat. Res. (Appl Biomater), 53: 475-479 (2000)は、ラビット小室(rabbit chambers)におけるＴＧＦ−Ｂを局所的に送達することを教示している。
【００２２】
一部の研究者は、骨形成剤および吸収抑制剤を含む組み合わせ療法を支持してきた。例えば、Biskobingは、他の人がテリパラチドを吸収抑制剤とともに使用することを推奨していることにさらに触れていた。Rodan, "Therapeutic approaches to bone diseases," Science, 289: 1508-1514 (2000)は、例えば成長因子やホルモンを使った骨形成の促進は、骨吸収阻害剤を受けている患者に対する価値ある補助療法でありうるアプローチなのに、あまりにも着目されていないと結論している。
【００２３】
米国特許第６，５５４，８３０号（以下「Chappius」という）は、椎体内固定用の外科的アンカーであって、そこを通して骨セメントを送達するための複数の通路を有するものを開示している。具体的な骨接着用セメントは、ポリメチルメタクリレート(polymethylmethacrylate)およびクラニアル・プラスト(cranial plast)を含んでいるようである。
【００２４】
米国特許公開公報Ｕ．Ｓ．２００２／００１０４７１号（以下「Wironen」という）は、骨粗鬆症の骨に材料を注入する方法を開示している。具体的には、Wironenは、ねじ付きカテーテルおよび内部着脱可能トロカールを備えた骨に材料を注入する装置に向けられている。対象とする装置は、一端に取り付け手段、例えばルーアーロック取り付け具が、注射器を取り付けるためにさらに配置されていることがあり、これにより、あらゆる注入剤の注射器をルーアーロック取り付け具に取り付けることができ、その注入剤をカテーテルを通して骨髄腔に注射することができる。使用することができる注入剤の１つは、ミネラル化粒子(mineralized particles)（例えば、約１００から１０００ミクロン、例えば、５００から８５０ミクロンの大きさのコルティコカンセロースチップ(corticocancellous chips)または「ＣＣＣ」）、すりつぶした骨粉（例えば、約１００から１０００ミクロン、例えば、５００から８５０ミクロン）、分解可能または分解不能なハイドロキシアパタイト(hydroxyapatite)、生物活性ガラスなどの生物活性セラミック、骨形成ペースト(osteogenic paste)、軟骨形成ペースト(chondrogenic paste)、キャリア関連成長因子(carrier associated Growth Factors)、キャリア関連ミネラル化粒子(carrier associated mineralized particles)、モルセライズド・スキン(morsellized skin)その他の組織、フィブリン・パウダー(Fibrin powder)、フィブリン／プラスミノゲン膠(Fibrin/plasminogen glue)、無機成分除去骨基質(Demineralized Bone Matrix) （ＤＢＭ）／グリセロール(glycerol)、ＤＢＭ／プルロニック(pleuronic)Ｆ１２７、ＤＢＭ／ＣＣＣ／Ｆ１２７、ポリエステル、ポリハイドロキシ化合物(polyhydroxy compounds)、ポリビニル化合物(polyvinyl compounds)、ポリアミノ化合物(polyamino compounds)、ポリカーボネイト化合物(polycarbonate compounds)、およびこれらの組成の１つ以上の混合物を含む組成である。Wironenは、このような骨ペースト合成物を用いて行った再建により、血管が発達したミネラル化組織の塊ができることをさらに教示している。分解不能ハイドロアパタイトを用いた場合、この塊は安定であり、骨粗鬆症患者で分解しない。Wironenは、吸収抑制材料は開示していない。
【００２５】
したがって、骨粗鬆症および関連の疾患を治療する方法を改善する必要がある。
【００２６】
〔発明の概要〕
本発明は、骨粗鬆症を治療するための合成物、製剤、方法および装置を提供するものである。本願発明者は、ａ）骨治療薬の局所投与が望ましいこと、ｂ）骨減少性または骨粗鬆症の骨において骨形成活動を維持することが望ましいこと、ｃ）骨粗鬆症という疾患を患っている骨において、骨再吸収活性を骨粗鬆症前の水準にまで回復させることが望ましいこと、を理解した。
【００２７】
骨治療薬を局所的に投与することが望ましいのは、薬剤注射の局所性が、薬剤により標的骨の外部で無用の副作用が生じるというリスクを大きく軽減するからである。局所的な領域に送達を制限することにより、全身投与に普通使用するよりも、薬剤を高濃度で送達することも可能になり、これにより、薬剤の治療量の残留時間および有効性を増大させることができる。さらに、理論に捕らわれなければ、骨の皮質殻(cortical shell)が比較的高密度の構造を備えているので、このような骨の外側構成部分が薬剤の外への拡散を防ぐことができ、骨治療薬を適切に蓄積でき、これにより、標的骨における骨治療薬の半減期が長くなる。
【００２８】
骨形成剤の投与が望ましく、これは、骨減少性または骨粗鬆症の骨において骨折の危険が高く、その骨に骨形成剤を投入することにより、骨減少性または骨粗鬆症の骨の内部で新たに骨が成長するからである。このような骨の成長は、骨の強度を増大させ、これにより骨折の危険が減る。
【００２９】
吸収抑制剤（ＡＲＡ）の投与が望ましく、これは、吸収抑制剤が、骨形成剤（ＢＦＡ）が使い果たされた後でさえも、骨粗鬆症を患っている骨での骨形成と骨再吸収の間の適切で望ましいバランスの回復を促進するからである。したがって、ＢＦＡによる骨成長が無期限に維持される。
【００３０】
よって、本発明のある態様では、本願発明者が患者の脱共役再吸収骨を治療上処置する方法を開発しており、この方法は、
ａ）骨形成剤を含む有効量の第１製剤を骨に局所的に投与する段階と、
ｂ）吸収抑制剤を含む有効量の第２製剤を骨に局所的に投与する段階と、を含む。
【００３１】
本願発明者は、吸収抑制剤として、高特異性サイトカイン拮抗薬を局所的に骨内投与することに多くの利点があることを理解した。
【００３２】
第１に、多くのサイトカイン（選択的インターロイキンおよびＴＮＦ−αなど）が破骨細胞生成の増加を仲介するという役割を果たすことは知られているので、このようなタンパク質からなる拮抗剤または阻害剤を脱共役再吸収骨に直接注射すると、標的サイトカインがどのような、さらなる破骨細胞増加を含むことも防止される。基本的には、サイトカイン拮抗薬の骨内投与は、脱共役再吸収骨の骨再吸収過程の進行を抑え、より共役した、バランスのよい状態に戻す。好ましくは、本発明のこの態様は、脱共役再吸収骨を骨折する前に治療しようとする。
【００３３】
第２に、高特異性サイトカイン拮抗剤（ＨＳＣＡ）、関心のある特定のサイトカインのみを抑制するので、ＨＳＣＡは、その有効性を低下させることなく、骨に注射することもできる他の治療薬（骨成長薬、例えばＦＧＦまたは間葉系幹細胞など）と組み合わせてもよい。
【００３４】
第３に、理論に捕らわれなければ、骨の皮質殻は、比較的高密度の構造を備えているので、骨のこの外側構成部分を介してＨＳＣＡを骨内投与すると、高特異性サイトカイン拮抗剤（ＨＳＣＡ）が適切に蓄積され、これにより、恐らく層板におけるその半減期が長くなる。
【００３５】
第４に、問題となるサイトカインの多くが、実は骨髄または骨細胞により分泌されていると考えられるので、高特異性拮抗剤の骨内投与は、問題となるサイトカインをその発生源において都合よく攻撃する。
【００３６】
したがって、本発明の他の態様では、患者の骨粗鬆症の治療法が提供されており、この方法は、有効量の高特異性サイトカインを含む有効量の製剤を脱共役再吸収骨に局所投与することを含む。
【００３７】
したがって、本発明の他の態様では、骨粗鬆症の治療用キットが提供され、このキットは、
ａ）有効量の骨形成剤と、
ｂ）有効量の高特異性サイトカイン拮抗剤と、を含む。
【００３８】
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、添付図面に図示した本発明の好ましい実施形態についての、以下のより詳細な説明から明らかであろう。添付図面において、同様の参照符号は、異なる図面の全てにわたって同一の部分を示す。図面の縮尺は必ずしも一様ではなく、本発明の原理を説明するために誇張してある。
〔実施形態の詳細な説明〕
以下、本発明の好ましい実施形態の説明である。
本発明の目的に関しては、用語「阻害剤」および「拮抗剤」が相互に置き換え可能に使用されている。タンパク質は、合成段階、または翻訳段階で、シディング(shedding)によって、抗体によって、または可溶性受容体によって抑制することができる。用語「患者」は、脱共役再吸収骨(uncoupled resorbing bone)を有する人をいう。「骨減少性」の骨を有する患者は、骨密度が、患者の年齢および性別に対する平均骨密度（ＢＭＤ）より小さい。「骨粗鬆症」の骨を有する患者は、骨密度が、その患者の年齢および性別に対する平均の２標準偏差以下よりも小さい。「局所」および「骨内」投与は、相互に置き換え可能に用いられている。「ＢＦ薬」または「ＢＦＡ」は、骨形成剤である。「ＡＲ薬」または「ＡＲＡ」は、吸収抑制剤である。「ＯＰ」は、骨粗鬆症の疾患をいう。
【００３９】
本発明の目的に関しては、「骨内投与」は局所的な投与であり、限定はされないが、以下のものを含む：
ａ）比較的損なわれていない椎体のような脱共役再吸収骨の海面状部分に製剤を注入すること、
ｂ）脱共役再吸収骨の皮質部分に製剤を注入すること、
ｃ）骨の外壁部に取り付けたパッチ(patch)に製剤を設けること、
ｄ）骨の外壁部の外側であるが、すぐ近くの位置にある蓄積部(depot)に製剤を設けること、
ｅ）椎体の終盤の外側であるが、すぐ近くの位置にある蓄積部(depot)に製剤を設けること（「トランス−エンドプレート・アドミニストレーション(trans-endplate admisitration)」）
ｆ）標的骨に実質的に注ぎ込む局所動脈に製剤を注入すること、
ｇ）製剤をセメントと混ぜ、標的領域に注入すること、および
ｈ）金属製または非金属性骨折固定装置／ポンプで製剤を標的組織に送達すること。
【００４０】
他の投薬方法には、非経口、皮下、筋内、静脈、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内性、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、頬、舌下、鼻腔内および経皮がある。実施形態によっては、ＡＲＡを全身に投与する。
【００４１】
骨粗鬆症は連続プロセスであるので、治療薬を投与した骨は、数多くの段階のいずれでもありうる。一般に、骨は、脱共役再吸収骨とみなすべきである。本発明の目的に関しては、「脱共役再吸収骨」における骨リモデリング・プロセスでは、骨吸収が骨形成を上回り、これにより、骨減少症になり、そして、最終的に場合によっては骨粗鬆症の骨になる。したがって、骨は、無傷の骨かもしれないし、（椎体圧縮骨折のように）骨折しているかもしれない。骨粗鬆（骨密度（ＢＭＤ）がその患者の年齢および性別での通常の骨密度の少なくとも２標準偏差以下であると定義されている）かもしれないし、骨減少症かもしれないし、あるいは、通常の骨密度（ＢＭＤ）を有するかもしれない。場合によっては、脱共役が骨粗鬆症の骨を生成するのに十分な時間存在している。他の場合には、脱共役は、比較的短い時間だけ存在し、この結果、骨は骨減少症であるか、正常である。
【００４２】
実施形態によっては、標的骨が基本的に健康な組織からなる。他の実施形態では、標的骨に腫瘍がある。
【００４３】
実施形態によっては、標的骨が無傷である。他の実施形態では、標的骨が骨折している。
【００４４】
患者は、第１種骨粗鬆症であるかもしれない。この場合、骨吸収速度が通常の値を上回り、このため、骨吸収が骨形成を上回る。それら一部の実施形態では、患者が閉経周辺期にあるかもしれない。それら一部の実施形態では、患者は閉経後かもしれない。閉経期の各ケースでは、患者はエストロゲン(estorogen)欠乏とみなされる。
【００４５】
患者は、第２種骨粗鬆症であるかもしれない。この場合、骨形成速度が通常の値を下回る。
【００４６】
実施形態によっては、製剤を投与した骨が椎体である。実施形態によっては、椎体が頚椎体である。実施形態によっては、椎体が胸椎体である。実施形態によっては、椎体が腰椎体である。
【００４７】
椎体は、多くの場合にその前方部分が挫傷することにより欠損するので、骨成長が椎体の前方部分で確実に生じるようにすることが有利であろう。実施形態によっては、製剤が椎体の前半部に投与される。実施形態によっては、製剤が椎体の最前部の１／３に投与される。実施形態によっては、製剤が椎体の最前部の１／４に投与される。実施形態によっては、製剤が骨折している椎体に隣接する骨折していない椎体に投与される。
【００４８】
従来の椎骨形成術では、骨折している椎骨をポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のような高剛性材料を用いて治療すると、多くの場合、隣接する損なわれていない椎体にかかる応力が増大し、多くの場合、結果としてそれら隣接段が骨折することが分かっている。したがって、実施形態によっては、製剤が補強した椎体に隣接する無傷の椎体に投与される。
【００４９】
椎体圧縮骨折部位を検査したところ、胸腰接合部の２つの特定の椎骨における骨折率が高いことが明らかになった。具体的には、文献には、Ｔ１２またはＬ１椎骨の骨折が、全椎体圧縮骨折の約１／３から１／２の主な原因であると報告されている。したがって、実施形態によっては、Ｔ１２およびＬ１椎骨からなる群から選択した椎骨に局所骨内投与が施される。実施形態によっては、Ｔ１２およびＬ１椎骨の各々に、局所骨内投与が施される。
【００５０】
実施形態によっては、Ｔ１２およびＬ１椎骨のみに局所骨内投与が施される。このような実施形態では、骨折の危険がもっとも高い２つの椎骨に治療を施すという利点がある。この結果、人の背骨にある２２個の椎骨の中の２つのみを治療することにより、椎体圧縮骨折の半分までをなくすことができた。
【００５１】
実施形態によっては、Ｔ６からＬ３までの各椎骨に骨内局所投与が施される。文献には、全椎体圧縮骨折の約９０％が背骨のこの領域で生じると報告されている。結果として、人の背骨にある２２個の椎骨の約半分だけを治療することにより、全椎体圧縮骨折の約９０％をなくすことができた。
【００５２】
実施形態によっては、Ｔ４からＬ５までの各椎骨に骨内局所投与が施される。文献には、基本的に全椎体圧縮骨折が背骨のこの領域で生じると報告されている。
【００５３】
実施形態によっては、製剤が投与される骨が大腿骨である。それら実施形態の一部では、製剤が大腿骨の頭部に投与される。それら実施形態の一部では、製剤が大腿骨の首部に投与される。
【００５４】
実施形態によっては、製剤が無傷の股関節部（つまり、寛骨）に投与される。実施形態によっては、製剤が骨折している股関節部に投与される。実施形態によっては、骨折した股関節部に隣接する無傷の股関節部に製剤が投与される。
【００５５】
実施形態によっては、標的組織が、足、足根関節、手首（例えば、好ましくは遠位橈骨）および脛骨（例えば、近位部分または遠位部分）からなる群から選択された人骨である。
【００５６】
実施形態によっては、本発明の製剤が、骨の外側皮質壁を通して骨に直接投与される。ある実施形態では、直接投与に、ＢＦ薬および／またはＡＲ薬を骨の海綿状部分に沈着させることが含まれる。この状態では、海綿状部分を囲む皮質壁の密な特質が、骨に入っているＢＦ薬および／またはＡＲ薬を維持するのに役立つ。ある実施形態では、直接投与に、ＢＦ薬および／またはＡＲ薬を骨の皮質部分に沈着させることが含まれる。
【００５７】
図１は、骨吸収が骨形成を上回るときの骨組織量の変化について発明者が理解しているところの図である。このような状態は、例えば、エストロゲン停止(estrogen withdrawal)後に生じうる。エストロゲン停止は、子宮摘出後または閉経後の女性に生じることがある。
【００５８】
図に示されているように、エストロゲン停止後すぐに、骨組織量が顕著に減少する。理論に捕らわれなければ、エストロゲン停止により、ＴＮＦ−αのようなサイトカインが増加し、これにより、次に破骨細胞生成量が増大すると考えられる。破骨細胞生成量の増大により、骨リモルデリング・プロセスの脱共役が生じ、最終的に骨が消失する。骨の機能障害も伴う。骨機能のこのような低下は、ＩＧＦ−１および／またはＴＧＦ−βの局所生成量の減少によるものかもしれない。
【００５９】
図２は、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）のような骨成長薬がエストロゲン停止後に投与された場合の骨組織量の変化に関して発明者が理解しているところの図である。図に示されているように、骨成長薬により、所定の数週間の間、骨の成長が効果的に生じる。理論に捕らわれなければ、ＢＦ薬の投与により、骨成長が増え、これにより、エストロゲン停止による骨吸収の増大を相殺し、最終的に骨が増えると考えられる。しかし、この数週間の短い期間の後、（消費または血管放出により）ＢＦ薬が組織から徐々に減少すると、骨リモデリング・プロセスがその本来の通常のバランス状態に戻る。さらに時間が経った後、ＢＦ薬が減り続けることで、骨リモデリング・プロセスが再吸収プロセスに戻り、骨が消失し続ける。簡単にいえば、骨成長剤を局所的に骨粗鬆症の骨に与えると、一時的に骨が増えるのみとなりうる。
【００６０】
図３は、骨形成剤の投与中止後に（抗ＴＮＦ薬のような）吸収抑制剤を投与し続けた場合の骨組織量における変化について発明者が理解するところの図である。図に示されるように、ＡＲ薬は、最初に骨成長薬によって生じた骨成長を効果的に維持する。理論に捕らわれなければ、ＡＲ薬を投与し続けると、破骨細胞が少なくとも一部抑制され、これにより、骨リモデリング・プロセスが中立状態に維持され、そして、好ましくは、少なくともＡＲ薬を投与している限りは、骨の状態が最終的に安定状態になると考えられる。
【００６１】
実施形態によっては、少なくともＡＲ薬が少なくとも間欠的に（より好ましくは連続的に）投与される。Laneのような一部の研究者によれば、単にＢＦ薬を送達すると、短期間（例えば数週間）、骨組織が増えるだけである。その理由は、ＢＦ薬が使い果たされた後、標的骨がその脱共役状態に戻り、これにより、破骨細胞の活動が再び支配的になるからである。したがって、ＡＲ薬を複数回投与することが有益である。実施形態によっては、投与は、少なくとも１ヶ月にわたる。他の実施形態では、投与は少なくとも２ヶ月にわたり、例えば、少なくとも３ヶ月、または少なくとも６ヶ月、または少なくとも１２ヶ月にわたる。
【００６２】
ある実施形態では、少なくともＡＲ薬が連続的に投与される。骨組織には非常に血管が発達している（そして、骨粗鬆症の組織ではさらに発達しているので）、間欠的に投与しただけでは、次の投与前にＡＲ薬が使い果たされる恐れがある。このため、ＡＲ薬を連続投与するのがよい。実施形態によっては、連続投与が少なくとも１ヶ月にわたり、例えば、少なくとも２ヶ月、または少なくとも３ヶ月、または少なくとも６ヶ月、または少なくとも１２ヶ月にわたる。
【００６３】
ＢＦ薬およびＡＲ薬は、同時に投与される。他の実施形態では、ＢＦ薬が最初に投与される。さらに別の実施形態では、ＢＦ薬の投与が中止された後に、ＡＲ薬が投与され続ける。実施形態によっては、ＡＲ薬が最初に投与される。
【００６４】
実施形態によっては、ＢＦ薬が成長因子を含む。
【００６５】
実施形態によっては、２種類のＢＦ薬が例えば順次投与される。
【００６６】
実施形態によっては、第１のＢＦは成長因子であり、第２のＢＦ薬は同化剤である。前掲のLaneによれば、ＦＧＦの最初の投与により、スピンクルス(spinculues)が成長し、かつ、小柱接続性(trabeculae connectivity)が増大する一方で、ｈＰＴＨ（１−３４）を後で投与すると骨の量が増える。
【００６７】
実施形態によっては、２つの成長因子が例えば順次投与される。これらの実施形態の一部では、第１のＢＦ薬は、血管形成成長因子(angiogenic growth factor)であり、第２のＢＦ薬は、骨誘導成長因子(osteoinductive growth factor)である。参照によりその明細書が全てここに組み込まれる米国特許第５，２７０，３００号（以下「Hunziker」という)によれば、これらの薬の順次投入には、骨の成長に重要な新生血管形成をまず準備するという利点がある。Hunzikerによれば、これらの因子の順次投入により、骨が非常によく成長する。好ましい血管形成成長因子には、ＦＧＦ、ＰＤＧＦおよびＴＧＦがある。
【００６８】
実施形態によっては、３つのＢＦ薬が、例えば順次投与される。
【００６９】
図４は、本発明の装置が埋め込まれた人の股関節部の断面である。図５は、本発明の装置が埋め込まれた人の股関節部の断面である。
【００７０】
図６Ａ−Ｆは、骨粗鬆症を治療するのに有効と考えられるいくつかの投与シナリオを示している。
【００７１】
図６Ａは、骨形成剤の初期の短期投与と、それに続くＡＲ薬の長期投与を含む治療を開示している。この治療の基本原理は、患者に最初に骨形成剤を与えて、骨を成長させるというものである。しかし、骨成長は、多くの場合、約１ヶ月しか生じないので、ＢＦ薬は、最初の月の後に投与する必要はない。ＡＲ薬のその後の投与により、最初の月に成長した骨体の維持が保証される。
【００７２】
図６Ｂは、最初に成長因子の短期投与があり、その後にＡＲ薬および同化剤の投与が付随する治療を開示している。この治療の基本原理は、既存の小柱を物理的につなぐ、新しく作られた小柱形成細胞間橋(trabeculae-forming bridges)を患者に最初に与えることである。次にＡＲ薬および同化剤（ｈＰＴＨ１−３４など）を次に投与することにより、それぞれ、新しい骨の成長を維持することができ、さらに成長した骨が加わることができる。
【００７３】
図６Ｃは、最初にＡＲ薬の短期投与があり、その後にＢＲ薬の投与がある治療を開示している。この治療の基本原理は、骨粗鬆症により混乱していた骨リモデリングのバランスを最初に回復させることである。この点では、ＨＳＣＡの投与が特に好ましい。バランスが回復した後に、骨成長薬が投与され、これにより、骨を脱共役させ、骨生成を生じさせる。
【００７４】
図６Ｄは、図６Ｃの最初の段階をそのまま行うが、続いてＡＲ薬の投与が加わる。この治療は、ＡＲ薬の長期投与を行わないと、ＢＦ薬の投与による骨形成が内在する骨粗鬆症のために再吸収されることを認めている。
【００７５】
図６Ｅは、図６Ｄの基本原理に従っているが、ＡＲ薬を単純に連続投与する。このような治療投薬計画により、より簡単な送達装置が使用できるであろう。
【００７６】
図６Ｆは、図６Ｅの基本原理に従っているが、さらにＡＲ薬の連続投与を行う。このような治療投薬計画により、図７の装置のようないっそう簡単な送達装置を使用できるであろう。
【００７７】
一般に、第１の製剤は、オプションとして、有効量の骨形成剤を含む。骨形成剤は、以下のものであってもよい：
ａ）成長因子（骨誘導成長因子または血管形成因子など）、
ｂ）骨伝導能のあるもの(osteoconductive)（顆粒の多孔性マトリックスなど）、
ｃ）骨形成性のあるもの（生育可能骨芽前駆細胞など）、または、
ｄ）プラスミドＤＮＡ。
【００７８】
実施形態によっては、製剤は、液状担体を含み、骨形成剤はその担体に溶解可能である。
【００７９】
実施形態によっては、骨形成剤が成長因子である。本明細書で使用する限り、用語「成長因子」は、他の細胞、特に結合組織前駆細胞の成長または分化を調節するあらゆる細胞性生成物を包含する。本発明に従って使用することができる成長因子には、限定はされないが、酸性線維芽細胞成長因子および塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２）およびＦＧＦ−４を含む線維芽細胞成長因子ファミリーのメンバー；ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢおよびＰＤＧＦ−ＡＡを含む血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーのメンバー；ＥＧＦ；ＶＥＧＦ；ＩＧＩ−ＩおよびＩＩを含むインスリン様成長因子（ＩＧＦ）ファミリーのメンバー；ＴＧＦ−β１、２および３を含むＴＧＦ−βスーパーファミリー(superfamily)；骨誘導因子（ＯＩＦ）、 アンジオゲニン(angiogenin(s))；エンドセリン(endothelins)；肝細胞成長因子およびケラチノサイト成長因子；ＭＰ−５２を含む骨形成蛋白（ＢＭＰｓ）ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−２、ＯＰ−１，ＢＭＰ−２Ａ、ＢＭＰ−２Ｂ、ＢＭＰ−７およびＢＭＰ−１４のメンバー；ＨＢＧＦ−１およびＨＢＧＦ−２；成長分化因子（ＧＤＦｓ）、インディアンヘッジホッグ、ソニックヘッジホッグおよびデザートヘッジホッグを含む、蛋白のヘッジホッグファミリー(hedgehog family)のメンバー；ＡＤＭＰ−１；インターロイキン（ＩＬ）ファミリーの骨形成メンバー；ＧＤＦ−５；および、ＣＳＦ−１、Ｇ−ＣＳＦ、およびＧＭ−ＣＳＦを含むコロニー刺激因子（ＣＳＦ）のメンバー；およびそれらのイソ型がある。
【００８０】
実施形態によっては、成長因子は、ＴＧＦ−β、ｂＦＧＦ、およびＩＧＦ−１からなる群から選択される。これらの成長因子は、骨の再生を促進すると考えられている。実施形態によっては、成長因子がＴＧＦ−βである。より好ましくは、ＴＧＦ−βは、約１０ｎｇ／ｍｌおよび約５０００ｎｇ／ｍｌの間、例えば、約５０ｎｇ／ｍｌおよび約５００ｎｇ／ｍｌの間、例えば、約１００ｎｇ／ｍｌおよび約３００ｎｇ／ｍｌの間の量で投与される。
【００８１】
実施形態によっては、濃厚血小板が骨形成剤として与えられる。ある実施形態では、血小板から放出された成長因子の量が、その血小板を摂取した血液に見られた量の少なくとも２倍（例えば４倍）多い。実施形態によっては、濃厚血小板が自系(autologous)である。実施形態によっては、濃厚血小板が多血小板血漿（ＰＲＰ）である。ＰＲＰは、骨の成長を再刺激することができる成長因子を含むことから、また、そのフィブリンマトリックス(fibrin matrix)が新しい組織の成長に適した足場を与えることから有益である。
【００８２】
実施形態によっては、骨形成剤に有効量の骨形成蛋白（ＢＭＰ）が含まれている。ＢＭＰは、骨芽細胞への間葉系幹細胞（ＭＳＣｓ）の分化およびその増殖を促進することにより骨形成をよく増大させる。
【００８３】
実施形態によっては、約１ｎｇおよび約１０ｍｇの間のＢＭＰが標的骨に骨内投与される。実施形態によっては、約１マイクログラム（μｇ）および約１ｍｇの間のＢＭＰが標的骨に骨内投与される。
【００８４】
実施形態によっては、骨形成剤が有効量の繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）を含んでいる。ＦＧＦは、強力な分裂促進因子(mitogen)であり、かつ血管形成性があり、このため、間葉系幹細胞を標的領域に引きつける。さらに、ＦＧＦは、骨芽細胞を刺激して骨細胞に分化させると考えられている。
【００８５】
実施形態によっては、ＦＧＦが酸性ＦＧＦ（ａＦＧＦ）である。
【００８６】
実施形態によっては、ＦＧＦが塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）である。
【００８７】
実施形態によっては、約１マイクログラム（μｇ）および約１００００μｇの間のＦＧＦが標的骨に骨内投与される。実施形態によっては、約１０μｇおよび約１０００μｇの間のＦＧＦが標的骨に骨内投与される。実施形態によっては、約５０μｇおよび約６００μｇの間のＦＧＦが標的骨に骨内投与される。
【００８８】
実施形態によっては、約０．１および約４ｍｇ／ｋｇ／日の間のＦＧＦが標的骨に骨内投与される。実施形態によっては、約１および約２ｍｇ／ｋｇ／日の間のＦＧＦが標的骨に骨内投与される。
【００８９】
実施形態によっては、ＦＧＦが約０．１ｍｇ／ｍｌおよび約１００ｍｇ／ｍｌの間の濃度で標的骨に骨内投与される。実施形態によっては、ＦＧＦが約０．５ｍｇ／ｍｌおよび約３０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で標的骨に骨内投与される。実施形態によっては、ＦＧＦが約１ｍｇ／ｍｌおよび約１０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で標的骨に骨内投与される。
【００９０】
実施形態によっては、ＦＧＦが、約０．１ｍｇ／ｋｇおよび約１０ｍｇ／ｋｇの間の局所組織濃度を与える量で標的骨に骨内投与される。
【００９１】
実施形態によっては、製剤がヒアルロン酸担体およびｂＦＧＦを含んでいる。実施形態によっては、米国特許第５，９４２，４９９号（以下「Orquest」という）に記載の製剤がＦＧＦ−含有製剤として選択される。
【００９２】
実施形態によっては、骨形成剤が有効量のインシュリン様成長因子を含む。ＩＧＦは、マイトジェン(mitognenic)活性および／または細胞増殖を促進することにより骨形成をよく増大させる。
【００９３】
実施形態によっては、骨形成剤が有効量の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を含む。理論に捕らわれなければ、ＰＴＨは、骨芽細胞の増殖を仲介することにより骨形成をよく増大させる。
【００９４】
実施形態によっては、ＰＴＨが、米国特許第５，５１０，３７０号（以下「Hock」という)および第６，５９０，０８１号（以下「Zhang」という）、並びに米国特許公開公報２００２／０１０７２００号（以下「Chang」という）に教示されているようなフラグメントまたは変異体である。これら特許および公開公報の全内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、ＰＴＨがＰＴＨ（１−３４）（テリパラチド(teriparatide)）、例えば、FORTEO（登録商標）(Eli Lilly and Company)である。実施形態によっては、ＢＦＡが、副甲状腺ホルモンムテイン(parathyroid hormone mutein)などの副甲状腺ホルモン誘導体(parathyroid hormone derivative)である。副甲状腺ムテインの例は、米国特許第５，８５６，１３８号（以下「Fukuda」という）で論じられている。この特許の全内容は、その全部が本明細書に取り込まれる。
【００９５】
実施形態によっては、骨形成剤が有効量のスタチン(statin)を含む。理論に捕らわれなければ、スタチンは、ＢＭＰの発現を向上させることにより骨形成をよく増大させる。
【００９６】
実施形態によっては、骨形成剤が多孔性マトリックスであり、好ましくは注射可能である。実施形態によっては、多孔性マトリクスがミネラルである。ある実施形態では、このミネラルがカルシウムおよびリンを含んでいる。実施形態によっては、このミネラルは、リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム(tricalcium phosphate)およびハイドロキシアパタイト(hydroxyapatite)からなる群から選択される。ある実施形態では、マトリックスの平均穿孔が約２０および約５０μｍの間であり、例えば、約５０および約２５０μｍの間である。本発明のさらに別の実施形態では、in situ穿孔(in situ porosity)が注入されたマトリックスで生成されて、注入された骨折安定化セメントに多孔性の足場を作る。標的組織にin situ穿孔(in situ porosity)が作られると、外科医は、穿孔に他の治療用化合物を注入することができ、これにより、周囲の組織を治療し、標的組織および注射可能セメントのリモデリング・プロセスを向上させる。
【００９７】
実施形態によっては、ミネラルが顆粒形態で投与される。顆粒状ミネラルの投与は、ミネラル周りの骨成長の形成をオステオインテグレーション(osteointegration)が起きるように促進する。
【００９８】
実施形態によっては、ミネラルが固化可能なペースト形態で投与される。このような状態では、ペーストが体内で固化し、これにより、脆いＯＰ体を治療後すぐに機械的に支持する。
【００９９】
他の実施形態では、治療薬が、注射可能で吸収性または非吸収性のセメントによって標的組織に送達される。治療薬は、生体吸収性マクロスフィア技術を利用して、最初に骨形成剤を放出し、次に吸収抑制剤を放出するように製剤にされる。セメントは、骨折した標的組織の苦痛を治療するのに必要な初期の安定性を与える。このような組織には、限定はされないが、股関節部、膝、椎体骨折および腸骨稜骨折がある。実施形態によっては、セメントが、リン酸カルシウム(calcium phosphate)、リン酸三カルシウム(tricalcium phosphate)およびハイドロキシアパタイト(hydroxyapatite)からなる群から選択される。他の実施形態では、セメントがいずれかの生体適合性ハードセメントであり、これには、ＰＭＭＡ、加工自原および同種移植骨(processed autogenous and allograft bone)がある。ハイドロキシルアパタイト(hydroxylapatite)は、その強度および生物学的プロフィールから好ましいセメントである。リン酸三カルシウムは、単独で使用してもよく、あるいは、特にセメントである程度の吸収が望まれている場合には、ハイドロキシアパタイト(hydroxylapatite)との組み合わせで使用してもよい。
【０１００】
実施形態によっては、多孔性マトリックスが再吸収可能な高分子材料を含む。
【０１０１】
実施形態によっては、骨形成剤が注入可能前駆体流体を含み、この流体は、生体内原位置でミネラル化コラーゲン組織（mineralized collagen composite）を作り出す。実施形態によっては、注入可能な前駆体流体は、以下のものを含む：
ａ）酸性可溶性第１種コラーゲン溶体（好ましくコラーゲン約１ｍｇ／ｍｌおよび約７ｍｇ／ｍｌの間）を含む第１製剤
ｂ）カルシウムおよび燐酸塩が入っているリポソームを含む第２製剤。
【０１０２】
酸性可溶性コラーゲン溶体をカルシウムおよびリン酸塩入りリポソームと組み合わせると、リポソーム／コラーゲン前駆体流体ができ、これは、室温から３７℃に加熱すると、ミネラル化したコラーゲンゲルを形成する。
【０１０３】
実施形態によっては、リポソームにジパルミトイルホスファチジルコリン(dipalmitoylphosphatidylcholine)（９０モル％）およびジミリストイルホスファチジルコリン(dimyristoyl phosphatidylcholine)（１０モル％）を入れる。このようなリポソームは、室温で安定であるが、３５℃以上に加熱すると、リピド・チェーン・メルティング・トランジション(lipid chain melting transition)における捕らえていた塩を放出する結果、リン酸カルシウムミネラルを形成する。このような技術の一つがPederson, Biomaterials 24: 4881-4890 (2003)に開示されており、その仕様は、参照することによりその全部が本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
あるいは、コラーゲンの生体内原位置でのミネラル化は、他の種類の反応による温度上昇で行うこともできる。このような反応には、限定はされないが、化学、酵素、磁気、電気、光、または核によるものがある。それらの適切なソースには、光、化学反応、酵素制御反応、およびその材料に埋め込まれた電気ワイヤがある。電気ワイヤによるアプローチをさらに説明すると、ワイヤは、最初にその空間に埋め込み、加熱することでカルシウム沈殿物を作り、そして引き抜くことができる。実施形態によっては、ワイヤが、形状を作ることができるニチノールのような形状記憶ワイヤであってもよい。あるいは、昇温素子として伝導性ポリマーを選択することもできる。このポリマーは、コラーゲンを形成するために加熱され、次にその部位で分解、吸収される。これにより、ミネラル化したコラーゲンの近傍に、骨形成のための空間を与える。
【０１０５】
ある実施形態では、骨形成剤が複数の生存骨芽前駆細胞である。このような、骨に導入された生存細胞は、骨粗鬆症プロセスの間に骨が経験したあらゆる骨損失を少なくとも部分的に再建する能力がある。実施形態によっては、このような細胞が骨の海綿状部分に導入され、最終的に新しい海面質を生成する。他の実施形態では、このような細胞が皮質領域に導入され、新しい皮質骨を生成する。
【０１０６】
実施形態によっては、このような細胞が他の一人の人間から得られ（同種移植片）、他の実施形態では、細胞が同一人から得られる（自己移植片）。実施形態によっては、細胞が骨組織から取られ、他の実施形態では、組織が非骨組織（例えば、間葉幹細胞、軟骨細胞、または線維芽細胞であることがある）から取られる。他の実施形態では、（膝、股関節部、肩、指、または耳などからの）自己移植片骨細胞が用いられることがある。
【０１０７】
ある実施形態では、生存細胞が補助治療薬または物質として選択される場合、生存細胞が間葉系幹細胞（ＭＳＣｓ）を含む。ＭＳＣは、脱共役吸収骨への投与に特に有利である。これは、ＭＳＣが、脱共役吸収骨の比較的厳しい環境をより容易に生き残ることができる、ＭＳＣが望ましい程度の柔軟性を有する、およびＭＳＣが増殖して所望の細胞に分化できる、と考えられているからである。
【０１０８】
実施形態によっては、間葉系幹細胞が、自系骨髄のような骨髄から得られる。他の実施形態では、間葉系幹細胞が脂肪組織、好ましくは自系脂肪組織から得られる。
【０１０９】
実施形態によっては、骨に注入された間葉系幹細胞が非濃縮形態、例えば、新しい骨髄から用意される。他の実施形態では、間葉系幹細胞が濃縮形態で用意される。濃縮形態で用意された場合は、間葉系幹細胞が非培養であることがある。非培養、濃縮ＭＳＣは、遠心法、濾過、または免疫吸着によって容易に得られる。濾過を選択した場合、米国特許第６，０４９，０２６号（Muschler）に開示されている方法を使用することができる。米国特許第６，０４９，０２６号の明細書は、参照によりその全部が本明細書に組み込まれる。例えば、骨髄吸引懸濁液は、多孔性、生体適合性移植可能な基材に通して、組織前駆細胞の個数を高めた複合骨移植片にすることができる。実施形態によっては、ＭＳＣを濾過し、濃縮するのに用いるマトリックスもまた脱共役吸収骨に投与される。
【０１１０】
従って、本発明によれば、脱共役吸収骨を治療するためのキットが与えられ、このキットは以下のものを含む：
ａ）骨形成剤を含む第１製剤、
ｂ）吸収抑制剤を含む第２製剤、および
ｃ）生存細胞を含む第３製剤。
【０１１１】
実施形態によっては、骨細胞（同種同系ソースからであってもよいし、自系ソースからであってもよい）または間葉系幹細胞は、遺伝子組み替えを行って、本明細書で名を挙げた成長因子のリストから選択可能な、骨誘導能骨同化剤を生成してもよい。このような骨促進剤の生成は、骨成長につながる。
【０１１２】
実施形態によっては、骨伝導能材料がカルシウムおよびリンを含む。実施形態によっては、骨伝導能材料がハイドロキシアパタイト(hydroxyapatite)を含む。実施形態によっては、骨伝導能材料がコラーゲンを含む。実施形態によっては、骨伝導能材料が粒子状形態をしている。
【０１１３】
実施形態によっては、第２製剤がＨＳＣＡを含む。実施形態によっては、第２製剤が薬剤ポンプを含む。実施形態によっては、徐放装置が生体吸収性材料を含む。キットは、有効量の成長因子をさらに含むことができる。実施形態によっては、各徐放装置がマイクロスフィアを含む。
【０１１４】
最近の研究で、プラスミドＤＮＡがウィルスベクターを使用したときのように炎症反応を引き起こさないことが分かった。ＢＭＰのような遺伝子コード化骨（同化）剤は、脱共役吸収骨に注入した場合に有効でありうる。さらに、ここで提供したいずれかの成長因子または局所的な破骨細胞活動を制限する他の薬の過剰発現は、骨成長に対するよい影響を有するであろう。ある実施形態では、プラスミドに人のＴＧＦ−βまたはエリトロポイエチン(erytropoietin)（ＥＰＯ）の遺伝子コードが入っている。
【０１１５】
したがって、実施形態によっては、補助治療薬が、生存細胞およびプラスミドＤＮＡからなる群から選択される。
【０１１６】
本発明は、エストロゲンを脱共役吸収骨に与えることにも向けられている。したがって、実施形態によっては、第２剤形が有効量のエストロゲンを吸収抑制剤として含んでいる。
【０１１７】
このようなエストロゲン分子は、ＴＮＦ−αおよび所定のインターロイキンの様な炎症誘発性分子の生成を調節するように働く。
【０１１８】
エストロゲンが無くなることが、閉経後骨粗鬆症の主な原因であると考えられている。エストロゲンは、骨代謝回転を調節するために、骨芽細胞および破骨細胞のための高親和性受容体を介して作用する。この調整が閉経の間に失われると、骨吸収が増大する。したがって、閉経後の骨でエストロゲンの正常なレベルを回復させることが、破骨細胞のより正常なレベルの回復に役立つはずである。
【０１１９】
したがって、本発明の他の実施形態によれば、ＯＰを治療する方法が提供され、この方法には、エストロゲンを含む製剤の有効量を脱共役吸収骨に骨内投与することが含まれる。
【０１２０】
実施形態によっては、第２製剤が有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）を含む。理論に捕らわれなければ、ＳＥＲＭが高い親和性をもってエストロゲン受容体に結びつくが、それはエストロゲンとは異なる方法で行い、ＴＧＦ−βの増加を実現することにより骨の成長を調節しうると考えられる。
【０１２１】
実施形態によっては、ＳＥＲＭがラロキシフェン(raloxifene)、タモキシフェン(tamoxifen)およびドロロキシフェン(droloxifene)からなる群から選択される。
【０１２２】
ビスホスホン酸(biphosphonates)(BP)は、脱共役骨を治療するのに有効である。これは、ビスホスホン酸が骨のミネラル部分と結びついて、破骨細胞に吸収されるからである。いったん破骨細胞に入れば、ビスホスホン酸は、破骨細胞の活性および生存の両方に重要な酵素を抑制する。
【０１２３】
実施形態によっては、ＢＰは、アレンドロネート(alendronate)、クロドロネート(clodronate)、ＥＢ−１０５３、エチドロネート(etidronate)、イバンドロネート(ibandronate)、インカドロネート(incadronate)、 ネリドロネート(neridronate)、オルパドロネート(olpadronate)、パミドロネート(pamidronate)、リゼドロネート(risedronate)、チルドロネート(tiludronate)、ＹＨ−５２９およびゾレドロネート(zoledronate)からなる群から選択される。
【０１２４】
実施形態によっては、第２製剤が有効量のカルシトニン(calcitonin)を含む。理論に捕らわれなければ、カルシトニンは破骨細胞の中のＧタンパク質共役型受容体と結びつき、カルシウムおよびサイクリックＡＭＰ経路の両方を介して破骨細胞を抑制すると考えられる。
【０１２５】
実施形態によっては、第２製剤が有効量のオステオプロテグリン(osteoprotegerin)(OPG)を含む。ＯＰＧは、腫瘍壊死因子上科の一つである。理論に捕らわれなければ、ＯＰＧは、破骨細胞の分化、発達に重要なタンパク質である破骨細胞分化因子(RANK-ligand)に結びつくと考えられる。
【０１２６】
さらに、抗カテプシン(anti-cathepsins)も本発明にしたがって使用することができる。このような酵素の抑制が骨組織の分解を抑制すると考えられる。好ましくは、拮抗剤がカセプシンＢ(cathepsin B)、カセプシンＬ(cathepsin L)およびカセプシンＫ(cathepsin K)からなる群から選択されたカセプシンを抑制する。
【０１２７】
実施形態によっては、第２製剤が、有効量のカテプシンＫ抑制剤を含む。理論に捕らわれなければ、カセプシンＫが骨吸収に必須の酵素であると考えられる。
【０１２８】
第２製剤中の有効量の高特異性抗増殖吸収抑制剤の骨内投与がＯＰを有する患者の治療にも役立つとさらに考えられている。抗増殖剤は、炎症を起こした組織に影響を及ぼすことで炎症に効能があり、これにより、炎症促進性サイトカインの生成を制限すると考えられる。実施形態によっては、高特異性抗増殖剤が、ａ）ラパマイシン(rapamycin)、ｂ）サイクリン依存性キナーゼ(cyclin dependent kinase)９(cdk)の抑制剤、およびＣ）ビタミンＤ類似体からなる群から選択される。ある実施形態では、ラパマイシンが選択されると、約０．５μｇ／ｋｇおよび約５０μｇ／ｋｇの間の局所組織濃度を生成する用量が使用される。
【０１２９】
したがって、本発明の他の実施形態によれば、ＯＰを治療する方法であって、脱共役吸収骨に高特異性抗増殖剤を含む有効量の製剤を骨内投与することが含まれる方法が提供される。
【０１３０】
ラパマイシンは、ＴＯＲ（ラパマイシンの標的）タンパク質の下流シグナル伝達 (downstream signaling)の有効な抑制剤である。このため、ラパマイシンは、タンパク質合成およびタンパク質分解の間のバランスを調整する責任がある。ＯＰは、骨の再生および吸収の間のバランスが失われることで広がると考えられている。ＴＯＲタンパク質は、複数の代謝経路を調節するので、ラパマイシンは、サイクルのバランスを安定させることができる。ラパマイシンは、骨細胞の増殖およびその後の免疫反応にも直接影響を及ぼすことができる。ある実施形態では、約０．１μＭから約１０μＭ間での用量で与えられる。
【０１３１】
ｃｄｋ抑制剤は、骨細胞の増殖およびその後の免疫反応に直接影響することができる。ｃｄｋ抑制剤の例には、フラボピリドール(flavopiridol)、ロスコビチン(roscovitine)およびＰＣＴの特許公報第ＷＯ０２／０５７２４０号(Lin)に開示されている化合物がある。この特許公報の明細書は、参照により、本明細書にその全文が組み込まれる。ある実施形態では、ｃｄｋ抑制剤が約１μＭから約１０μＭの用量で与えられる。
【０１３２】
実施形態によっては、ビタミンＤ類似体がＶＤＲリガンドであり、好ましくは、有力な抗増殖剤である１アルファ２５ジヒドロキシビタミン(dihydroxyritamin)Ｄ３である。
【０１３３】
本発明は、骨の微視的環境にあるサイトカイン（例えば、炎症誘発性サイトカイン）を特に抑制することができる、少なくとも一つの高特異性サイトカイン拮抗剤（ＨＳＣＡ）または抑制剤を脱共役吸収骨に直接与えることに向けられている。ある実施形態では、ＨＳＣＡが、骨または骨髄細胞によって放出された特定の炎症誘発性サイトカインの活動を抑制する。
【０１３４】
実施形態によっては、拮抗剤が、ＴＮＦ−ａ、インターロイキン（好ましくは、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８）、ＦＡＳ、ＦＡＳリガンド、およびＩＦＮ−ガンマからなる群から選択された炎症誘発性サイトカインを特に抑制することができる。このような特定の抑制剤には、米国特許公開公報Ｕ．Ｓ．２００３／００３９６５１号（以下「Olmarker」という）の５〜１８ページで特定されているものがある。米国特許公開公報Ｕ．Ｓ．２００３／００３９６５１号の明細書は、参照することによりその全部が本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
実施形態によっては、ＨＳＣＡがサイトカインをその生成を防止することで抑制する。実施形態によっては、ＨＳＣＡが、膜結合サイトカインに結びつくことでサイトカインを抑制する。他の実施形態では、ＨＳＣＡが、可溶性、例えば水溶性サイトカインに結びつくことによりサイトカインを抑制する。実施形態によっては、ＨＳＣＡ抑制剤が、膜結合サイトカインに結びつくことおよび可溶性サイトカインに結びつくことの両方でサイトカインを抑制する。実施形態によっては、ＨＳＣＡが単一クローン抗体（ｍＡｂ）である。ｍＡｂは、特に所定のターゲットタンパク質に結びつき、他のタンパク質には本質的に結びつかないので、ｍＡｂの使用は非常に望ましい。実施形態によっては、ＨＳＣＡが標的サイトカインの天然受容体に結びつくことによりサイトカインを抑制する。
【０１３６】
実施形態によっては、ＨＳＣＡがサイトカインの生成を防ぐことでサイトカインを抑制する。この一例は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼの抑制剤である。実施形態によっては、ＴＮＦ抑制剤が、膜結合ＴＮＦに結び付いて膜からのＴＮＦの放出を防止するようにすることによりＴＮＦを抑制する。他の実施形態では、ＴＮＦ抑制剤が可溶性ＴＮＦに結び付くことによりＴＮＦを抑制する。この一例は、エタネルセプト(etanercept)である。実施形態によっては、ＴＮＦ抑制剤が、膜結合ＴＮＦに結び付くことと、可溶性ＴＮＦに結び付くこととの両方によりＴＮＦを抑制する。この一例は、REMICADE（登録商標）インフリキシマブである。実施形態によっては、ＨＳＣＡが標的サイトカインの天然受容体と結び付くことによりサイトカイン（例えばＴＮＦ−α）を抑制する。実施形態によっては、ＴＮＦ−α抑制剤がＴＮＦ−α合成の抑制剤である。
【０１３７】
実施形態によっては、吸収抑制剤が、非常に特殊な、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の拮抗剤である。このような拮抗剤は、非常に好ましい。なぜならば、文献によれば、このような拮抗剤の骨粗鬆症の骨への投与に、骨における破骨細胞濃度を基準（骨粗鬆症前の）レベルまで戻す効果があるからである。
【０１３８】
具体的には、Kimble, R.B. et al., "Estrogen deficiency increases the ability of stromal cells to support murine osteoclastogenesis via an interleukin-1 and tumor necrosis factor-mediated stimulation of macrophage colony-stimulating factor production," J. Biol. Chem, 271 (46): 18890-7 (1996)、（以下「Kimble I」という）には、Ｍ−ＣＳＦおよび破骨細胞の両方の濃度が、有効量のＩｌ−１／ＴＮＦ−α抑制剤を投与した卵巣摘出ラットにおいて基本的に通常のレベルに戻ったと報告されている。Kimble, R.B. et al., "The functional block of TNF but not of IL-6 prevents bone loss in ovariectomized mice," J. Bone Min. Res., 12 (6) 935-941 (1997)、（以下「Kimble II」という）は、有効量のＴＮＦ−α抑制剤を投与された卵巣摘出マウスにおいて、破骨細胞濃度が基本的に通常のレベルに戻ることを報告しており、さらに、エストロゲン欠乏により骨が失われるメカニズムで中心的な役割を果たすエストロゲン調節サイトカインがＩＬ−６ではなく、むしろＴＮＦであると結論付けている。
【０１３９】
よって、これらＴＮＦ拮抗剤は、破骨細胞の生成および機能を壊すのではなく、単に破骨細胞の水準をその通常水準に戻すという効果があるだけなので、非常に好ましい。
【０１４０】
好ましいＴＮＦ拮抗剤には、限定はされないが、以下のものがある： エタネルセプト(etanercept)(ENBREL（登録商標）、Amgen社製)；インフリキシマブ(infliximab)(REMICADE（登録商標）、Johnson and Johnson社製)；Ｄ２Ｅ７、人抗TNFモノクローナル抗体（ノール医薬品(Knoll Pharmaceuticals)、Abbott Laboratories製)； ＣＤＰ５７１（人抗ＴＮＦＩｇＧ４抗体）およびＣＤＰ８７０（抗TNFアルファ人化モノクローナル抗体フラグメント(an anti-TNF alpha humanized monoclonal antibody fragment)、いずれもCelltech社製；可溶性ＴＮＦ受容体タイプＩ（Amgen社製）； ペグ化された可溶性のＴＮＦ受容体タイプＩ（ＰＥＧｓＴＮＦ−Ｒ１）（Amgen社製）；およびオネルセプト(onercept)、組み換え型ＴＮＦ結合タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−１）（Serono社製）。
【０１４１】
（オプションとして、本発明の少なくとも１つの抗体、その特定部分および／または変異体をさらに含む）本発明の組成、併用療法、同時投与、装置および／または方法に適するＴＮＦ拮抗剤には、限定はされないが、ＴＮＦ化学的またはタンパク質拮抗剤(TNF chemical or protein antagonist)、抗ＴＮＦ抗体、単一クローン性またはポリクローン性抗体またはフラグメント(TNF monoclonal or polyclonal antibody or fragment)、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０またはｐ８５）またはフラグメント、その融解ポリペプチド(fusion polypeptides)、小分子ＴＮＦ拮抗剤、例えばＴＮＦ結合タンパク質ＩまたはＩＩ（ＴＢＰ−ＩまたはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモマブ(nerelimonmab)、REMICADE（登録商標）インフリキシマブ(infliximab)、エタネルセプト(etanercept)（ENBREL（登録商標））、アダリムマブ(adalimulab)（HUMIRA（登録商標））ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ(afelimomab)、レナセプト(lenercept)など、それらの抗原結合フラグメント、および特にＴＮＦに結び付く受容体分子；ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出または標的細胞への作用を防止および／または抑制する化合物、例えば、サリドマイド(thalidomide)、テニダプ(tenidap)、およびホスホジエステラーゼ(phosphodiesterase)抑制剤（例えば、ペントキシフィリン(pentoxifylline)およびロリプラム(rolipram)）など；Ａ２ｂアデノシン受容体アゴニスト(A2b adenosine receptor agonists)およびＡ２ｂアデノシン受容体エンハンサー(A2b adenosine receptor enhancers)；ＴＮＦ受容体シグナル伝達を防止および／または禁止する化合物、例えばマイトジェン活性タンパク質(mitogen activated protein)（ＭＡＰ）キナーゼ抑制剤(kinase inhibitors)；膜ＴＮＦ開裂(membrane TNF cleavage)をブロックおよび／または抑制する化合物、例えば、メタロプロテナーゼ抑制剤(metalloproteinase inhibitors)；ＴＮＦ活動をブロックおよび／または抑制する化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤（例えばカプトプリル(captopril)）；ＴＮＦ生成および／または合成をブロック／または抑制する化合物、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害剤など、がある。
【０１４２】
ある実施形態では、ＴＮＡ拮抗剤がサイクリン化合物である。サイクリン化合物は、非特異的方法でＴＮＦ−αを抑制する。ＴＮＦ−αおよび他の類似の生物活性物質は、最初に非活性形態で作られ、そして細胞膜へ運ばれる。活性化すると、プロ−ＴＮＦ−α(pro-TNF-a)の活性部分が分割され、放出される。このプロセスは、分断と呼ばれており、１つ以上の酵素で開始できる。これらの酵素の全ては、共通して金属イオンを有し、マトリックス・メタロプロテナーゼ(matrix metalloproteinases)（ＭＭＰｓ）と呼ばれている。サイクリン(cycine)化合物が金属イオンに結び付き、それによりＭＭＰの活動を抑制し、続いてＴＮＦ−αおよび他の炎症誘発性サイトカインの放出を非特異的方法で抑制することは公知である。実施形態によっては、サイクリン化合物は、ドキシサイクリン(doxycycline)、ライムサイクリン(lymecycline)、オキシサイクリン(oxicycline)化合物、テトラサイクリン(tetracycline)、ミノサイクリン(minocycline)、化学修飾したテトラサイクリン（ＣＭＴ）およびＫＢ−Ｒ７７８５からなる群から選択されている。
【０１４３】
本明細書で使用する限り、「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦα抗体」、またはフラグメント等は、in vitro、in situ、および／または好ましくはin vivo のＴＮＦα活動を減少させる、ブロックする、抑制する、終わらせる、または干渉する。例えば本発明の適当なＴＮＦ人抗体は、ＴＮＦαと結合でき、抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合フラグメント、および、特にＴＮＦ−アルファ（ＴＮＦα）に結合する特定変異体またはそのドメインを含む。適切なＴＮＦ抗体またはフラグメントは、ＴＮＦ、ＲＮＡ、ＤＮＡまたはタンパク質合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦ受容体シグナル伝達、膜ＴＮＦ開裂、ＴＮＦ活動、ＴＮＦ生成および／または合成を減少させる、ブロックする、終わらせる、干渉する、防ぐおよび／または抑制することもできる。
【０１４４】
キメラ抗体ｃＡ２は、Ａ２と呼ばれる、高特異性中和マウス抗ヒトＴＮＦαＩｇＧ１抗体の抗原結合可変部と、カッパ免疫グロブリンと呼ばれるヒトＩｇＧ１の定常部とを含む。ヒトＩｇＧ１Ｆｃ部は、同種異形抗体エフェクター機能を改善し、循環漿液半減期を増大させ、抗体の免疫原性を減少させる。キメラ抗体ｃＡ２のアビディティおよびエピトープ特異性は、マウスの抗体Ａ２の可変部から導出される。具体的な実施形態では、マウス抗原Ａ２の可変部をコード化する核酸のための好ましいソースは、Ａ２ハイブリドーマ細胞系である。
【０１４５】
キメラＡ２（ｃＡ２）は、用量に依存した方法における天然および遺伝子組み替えヒトＴＮＦαの両方の細胞毒効果を中和する。キメラ抗体ｃＡ２および遺伝子組み替えヒトＴＮＦαの結合実験から、キメラ抗体ｃＡ２の特異性定数が１．０４×１０10Ｍ-1と計算された。モノクローナル抗体特異性および競合阻害による特異性を決定するための好ましい方法は、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (1988); Colligan et al., eds.; Current Protocols in Immunology, (NY: Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience) (1992-2000); Kozbor et al., Immunol. Today, 4:72-79 (1983);およびAusubel et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, (NY: Wiley Interscience)(1987-2000); およびMuller, R., "Determination of affinity and specificity of anti-hapten antibodies by competitive radioimmunoassay," Meth. Enzymol., 92: 589-601 (1983)にある。これらは、参照することによりその全部が本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
ある特別な実施形態では、マウスのモノクローナル抗体Ａ２がｃ１３４Ａと呼ばれる細胞株により作られる。キメラ抗体ｃＡ２は、ｃ１６８Ａと呼ばれる細胞株により作られる。ｃＡ２は、米国特許第６，２８４，４７１号（Le et al.）に詳しく記載されており、参照により、その全部が本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
本発明で利用することができるモノクローナル抗ＴＮＦ抗体のさらに別の例は、当該技術に記載されている（例えば、米国特許第５，２３１，０２４号；Moeller, A., et al., "Monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor alpha: in vitro and in vivo application," A. et al., Cytokine 2 (3): 162-169 (1990)；米国特許第６，２７７，９６９号；Rathjen et al., 国際公開第ＷＯ９１／０２０７８号（公開日１９９１年２月２１日）；Rubin et al., ＥＰＯ特許公報第０ ２１８ ８６８号（公開日１９８７年４月２２日）；Yone et al., ＥＰＯ特許公報第０ ２８８ ０８８号（公開日１９８８年１０月２６日）；Liang, C.M., et al., "Production and characterization of monoclonal antibodies against recombinant human tumor necrosis factor/cachectin," Biochem. Biophys. Res. Comm., 137: 847-854 (1986)；Meager, A., et al., "Preparation and characterization of monoclonal antibodies directed against antigenic determinants of recombinant human tumour necrosis factor (rTNF)," Hybridoma, 6: 305-311 (1987)；Fendly, B.M., et al., "Murine monoclonal antibodies defining neutralizing epitopes on tumor necrosis factor," Hybridoma, 6: 359-369 (1987)；Bringman, T.S., et al., "Monoclonal antibodies to human tumor necrosis factors alpha and beta: application for affinity purification, immunoassays, and as structural probes," Hybridoma, 6 : 489-507 (1987)；およびHirai, M., et al., "Production and characterization of monoclonal antibodies to human tumor necrosis factors,” J. Immunol. Meth., 96: 57-62 (1987)を参照のこと。これらの参考文献は参照により本明細書に全て組み込まれる）。
【０１４８】
本発明において有用な好ましいＴＮＦ受容体分子には、高特異性をもってＴＮＦαに結合するもの（例えば、Feldmann et al.,国際公開第ＷＯ９２／０７０７６号（公開日１９９２年４月３０日）；Schall, T.J. et al., "Molecular cloning and expression of a receptor for human tumor necrosis factor," Cell, 61: 361-370 (1990)；およびLoetscher, H. et al., "Molecular cloning and expression of the human 55 kd tumor necrosis factor receptor," Cell, 61: 351-359 (1990)を参照。これらは参照により本明細書に全て組み込まれる。）があり、オプションとして、低免疫原性を有する。特に、５５ｋＤａ（ｐ５５ＴＮＦ−Ｒ）および７５ｋＤａ（ｐ７５ＴＮＦ−Ｒ）ＴＮＦ細胞表面受容体が本発明において有用である。受容体の細胞外領域（ＥＣＤ）またはその機能部（例えば、Corcoran, A.E. et al., "Characterization of ligand binding by the human p55 tumour-necrosis-factor receptor. Involvement of individual cysteine-rich repeats," Eur. J. Biochem., 223: 831-840 (1994)参照）を含むこれら受容体の切断型も本発明で有用である。ＥＣＤを含むＴＮＦ受容体の切断型は、尿および漿液において３０ｋＤａおよび４０ｋＤＡのＴＮＦα阻害性結合タンパク質として検出されている（Engelmann, H. et al., "Two tumor necrosis factor-binding proteins purified from human urine. Evidence for immunological cross-reactivity with cell surface tumor necrosis factor receptors," J. Biol. Chem., 265:, 1531-1536 (1990)）。ＴＮＦ受容体多量体分子およびＴＮＦ免疫受容体融合分子、および誘導体およびそのフラグメントまたは部分は、本発明の方法および組成において有用なＴＮＦ受容体分子のさらに別の例である。本発明で使用できるＴＮＦ受容体分子は、症状をよくまたは非常によく軽減し、かつ、低毒性で患者を長期間治療できる能力により特徴付けられる。低免疫原性および／または高特異性、並びに他の不明確な特性は、達成できる治療結果に寄与できる。
【０１４９】
本発明で有用なＴＮＦ受容体多量体分子は、１つ以上のポリペプチドリンカー又は他の非ペプチドリンカー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などを介して連結された２つ以上のＴＮＦ受容体のＥＣＤの全部又は機能部を含むことができる。多量体分子は、分泌タンパク質のシグナルペプチドをさらに含み、多量体分子を直接発現させることもできる。
【０１５０】
本発明の方法および組成に有用なＴＮＦ免疫受容体分子は、１つ以上の免疫グロブリンの少なくとも一部と、１つ以上のＴＮＦ受容体の全てまたは機能部を含むことができる。これらの免疫受容体融合分子は、モノマー、またはヘテロもしくはホモ多量体としてアセンブルすることができる。免疫融合分子は、一価または多価であることもできる。このようなＴＮＦ免疫受容体融合分子の例は、ＴＮＦ受容体／ＩｇＧ融合タンパク質である。ＴＮＦ免疫受容体融合分子およびその製造方法は、当該技術において説明されている（Lesslauer, W. et al., "Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor proteins protect mice from lipopolysaccharide-induced lethality," Eur. J. Immunol, 21: 2883-2886 (1991)；Ashkenazi, A., et al., "Protection against endotoxic shock by a tumor necrosis factor receptor immunoadhesin," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 10535-10539 (1991)；Peppel, K. et al., "A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity," J. Exp. Med., 174: 1483-1489 (1991)；Kolls, J. et al., "Prolonged and effective blockade of tumor necrosis factor activity through adenovirus-mediated gene transfer," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 215-219 (1994)；Butler, D.M. et al., "TNF receptor fusion proteins are effective inhibitors of TNF-mediated cytotoxicity on human KYM-1D4 rhabdomyosarcoma cells," Cytokine, 6 (6): 616-623 (1994)；Baker, D. et al., "Control of established experimental allergic encephalomyelitis by inhibition of tumor necrosis factor (TNF) activity within the central nervous system using monoclonal antibodies and TNF receptor-immunoglobulin fusion proteins," Eur. J. Immunol., 24: 2040-2048 (1994)；およびBeutlerらの米国特許第５，４４７，８５１号、これら参考文献の各々は、参照により本明細書に全部組み込まれる）。免疫受容体融合分子の製造方法は、Caponらの米国特許第５，１１６，９６４号；Caponらの米国特許第５，２２５，５３８号；およびCapon, D.J. et al., "Designing CD4 immunoadhesins for AIDS therapy," Nature, 337: 525-531 (1989)にも見られ、これらの参考文献は、参照により本明細書に全部組み込まれる。
【０１５１】
ＴＮＦ受容体分子の機能上の等価物、誘導体、フラグメント、または領域とは、ＴＮＦ受容体分子の一部、またはＴＮＦ受容体分子をコード化するＴＮＦ受容体分子核酸配列の部分を含むタンパク質またはペプチドをいう。ＴＮＦ受容体分子核酸配列の部分は、本発明で使用できるＴＮＦ受容体分子に機能的に類似する（例えばＴＮＦαに高い特異性を持って結合し、低免疫原性を有する）のに十分なサイズおよび配列からなる。ＴＮＦ受容体分子の機能上の等価物は、本発明に使用できるＴＮＦ受容体分子に機能上類似する改良型ＴＮＦ受容体分子をさらに含む（例えば、ＴＮＦαと高い特異性で結合し、低免疫原性を有する）。例えば、ＴＮＦ受容体分子の機能上の等価物は、「サイレント」コドン(codon)または１つ以上のアミノ酸置換、欠失または付加を含むことができる（例えば、一つの酸性アミノ酸の別の酸性アミノ酸への置換；同一または異なる疎水性アミノ酸をコード化する一つのコドン(codon)の疎水性アミノ酸をコード化する他のコドンへの置換）。これについては、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (NY: Greene Publishing Assoc. and Wiley-Interscience) (1987-2003)を参照のこと。
【０１５２】
実施形態によっては、ＴＮＦ−αを抑制するモノクローナル抗体が、モノクローナルげっ歯類−ヒト抗体、げっ歯類抗体、ヒト抗体、またはそれらの任意の一部分または複数部分であり、免疫グロブリン可変部の抗原結合領域を少なくとも１つ有し、その抗体がＴＮＦと結合するものからなる群から選択される。好ましくは、このモノクローナル抗体は、米国特許第６，２７７，９６９号に開示されている化合物の群から選択される。米国特許第６，２７７，９６９号の明細書は、参照により本明細書の全部組み込まれる。実施形態によっては、REMICADE（登録商標）インフリキシマブが、約０．４ｍｇ／ｍｌおよび約４ｍｇ／ｍｌの間のインフリキシマブ濃度を有する製剤で送達される。
【０１５３】
実施形態によっては、ＴＮＦ−αの具体的な抑制剤は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの抑制剤、好ましくは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの小分子抑制剤である。ｐ３８ＭＡＰキナーゼを抑制は、ＴＮＦ−αおよびＩｌ−２の両方の生成をブロックすると考えられている。ＴＮＦ−αおよびＩｌ−２は、いずれも炎症誘発性サイトカインである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの小分子抑制剤は、非常に特異で強力である（〜ｎＭ）。理論に捕らわれなければ、ｐ３８の抑制は、ＴＧＦシグナル伝達も、ＴＧＦ活性もブロックするはずがないと考えられる。さらに、ｐ３８抑制剤が一部のメタプロテイナーゼ、ＣＯＸ２およびＮＯ合成酵素の誘発もブロックしうるとも考えられている。さらに、Ｐ３８抑制剤が免疫細胞増殖に伴うインターロイキン、例えばＩＬ−２などを抑制しないとも考えられている。
【０１５４】
ｐ３８キナーゼの高特異性拮抗剤（ＨＳＡ）を有効量、骨内に投薬することもまたＯＰを有する患者の治療に役立ちうる。ｐ３８キナーゼ部位は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＣＯＸ−２酵素の生成を調節すると考えられている。
【０１５５】
したがって、本発明の他の実施形態によれば、ＯＰの治療方法が提供され、この方法は、ｐ３８キナーゼの高特異性拮抗剤を含む製剤を有効量、ＯＰの骨に局所的に骨内投与することが含まれる。
【０１５６】
好ましくは、それらは、約１０ｎＭから約１０ｕＭの用量で与えられる。いくつかのｐ３８キナーゼの高特異性拮抗剤が、Zhang, C., "Mitogen-activated protein (MAP) kinase regulates production of tumor necrosis factor-alpha and release of arachidonic acid in mast cells. Indications of communication between p38 and p42 MAP kinases," J. Biol. Chem., 272 (20): 13397-402 (1997)；Pargellis, C., "Inhibition of p38 MAP kinase by utilizing a novel allosteric binding site," Nature Structural Biology, 9 (4): 268-272 (2002)；およびChae, H.J., "The p38 mitogen-activated protein kinase pathway regulates interleukin-6 synthesis in response to tumor necrosis factor in osteoblasts," Bone, 28(1) : 45-53 (2001)、および米国特許第６，５４１，４７７号（Goehring）および５，９６５，５８３号（Beers）に開示されている。これらの詳説は、参照によりその全部が本明細書の組み込まれる。好ましくは、ｐ３８キナーゼのＨＳＡを製剤で投与して、約５μｇ／ｋｇおよび約５０μｇ／ｋｇの間の局所組織濃度を作る。
【０１５７】
実施形態によっては、ｐ３８キナーゼ抑制剤が以下からなる群から選択される：
ａ）ダイアリル・イミジゾール；
ｂ）Ｎ，Ｎ’−ダイアリル・ウレア（Bayer, Boehringer Ingelheim社およびVertex社開発）；
ｃ）Ｎ，Ｎ−ダイアリル・ウレア（Vertex社開発）；
ｄ）ベンゾフェノン（Leo Pharmaceuticals社開発）；
ｅ）ピラゾール・ケトン（Hoffman-LaRoche社開発）；
ｆ）インドール・アミド（GlaxoSmithKline社およびScios社開発）；
ｇ）ジアミド（AstraZeneca社開発）；
ｈ）キナゾリン（GlaxoSmithKline社開発）；
ｉ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン（GlaxoSmithKline社およびHoffman LaRoche社開発）；および
ｊ）ピリジアミノ−キナゾリン（Scios社開発）。
【０１５８】
この群のメンバーは、例えば、前述のZhang et al.、前述のPargellis et al.、前述のChae et al.、Cirillo, P.F. et al., "The non-diaryl heterocycle classes of p38 MAP kinase inhibitors," Current Topics in Medicinal Chemistry, 2: 1021-1035 (2002), Boehm et al., Exp. Opin, Ther. Patents, 10(1): 25-38 (2000)、およびLee, J.C. et al., "Inhibitionof p38 MAP kinase as a therapeutic strategy," Immunopharmacology, 47: 185-2001 (2000)に記載されている。
【０１５９】
実施形態によっては、ｐ３８キナーゼ抑制剤が、SK&K 86002; SB 203580; L-167307; HEP 689; SB220025; VX-745; SU4984; RWJ 68354; ZM336372; PD098059; SB235699; およびSB220025からなる群から選択される。
【０１６０】
実施形態によっては、ｐ３８キナーゼ抑制剤が、１−アリール−２−ピリジニルヘテロ環として特徴付けられている。実施形態によっては、１−アリール−２ピリジニルヘテロ環が以下の群から選択される：
ａ）４，５置換イミダゾール(4,5 substituted imidazole)；
ｂ）１，４，５置換イミジゾール(1,4,5 substituted imidizole)；
ｃ）２，３，５置換イミジゾール(2,4,5 substituted imidizole)；
ｄ）１，２，４，５置換イミジゾール(1,2,4,5 substituted imdizole)；および
ｅ）ノン‐イミジゾール５員環ヘテロ環(non-imidizole 5-membered ring heterocycle)。
【０１６１】
実施形態によっては、ｐ３８キナーゼ抑制剤に少なくとも３つの環状基がある。
【０１６２】
実施形態によっては、ｐ３８キナーゼ抑制剤が、水に簡単に溶け、実質的に水に不溶な分子である分子からなる群から選択される。実施形態によっては、非常に特異な拮抗剤が実質的に水に不溶な分子であるｐ３８キナーゼ抑制剤である。実質的に水に不溶であるｐ３８抑制剤は、脱共役吸収骨に注入した場合と、骨に固体として残り、時間とともにわずかにしか溶けず、このため徐放となる点で有益なことがある。
【０１６３】
実施形態によっては、ＨＳＣＡがインターロイキンの特異な拮抗剤（つまり、抑制剤）である。好ましくは、標的インターロイキンは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１２からなる群から選択される。好ましくは、拮抗剤には、限定はされないが、キネレティグ(Kineretg)（組み換え型ＩＬ １−ＲＡ、Amgen社製）、ＩＬ１−受容体タイプ２（Amgen社製）およびＩＬ−１トラップ(IL-1 Trap)（Regeneron社製）が含まれる。
【０１６４】
多くの炎症誘発性タンパク質が骨粗鬆症に関与していること、および本発明の拮抗剤が非常に特異であることが公知であるので、本発明の高特異性拮抗剤の少なくとも２つを直接骨に注射すると、所定の実施形態でさらに有益であろうとも考えられる。
【０１６５】
したがって、本発明によれば、骨粗鬆症の骨を治療する方法が提供され、この方法には、炎症誘発性サイトカインの高特異性拮抗剤が少なくとも２つ含まれている製剤を骨に投与することが含まれ、その炎症誘発性サイトカインは、ＴＮＦ−α、インターロイキン（好ましくは、ＩＬ−１、Ｉｌー６およびＩＬ−８）、ＦＡＳ、ＦＡＳリガンドおよびＩＦＮ−ガンマからなる群から選択されている。
【０１６６】
ある実施形態では、少なくとも１つの物質がＴＮＦ−αの拮抗剤である。ある実施形態では、他方の物質がインターロイキンの拮抗剤である。
【０１６７】
本発明のＢＦＡおよびＡＲＡは、個々の治療薬としても、他の治療薬と組み合わせても投与することができる。これらは、単独で投与することもでき、あるいは、選ばれた投与経路および標準的な薬務に基づいて選択した医薬品担体とともに投与することもできる。
【０１６８】
投与される用量は、もちろん、公知の要因によって変わる。要因とは、特定の薬剤の薬力学的特性、ならびにその投与モードおよび経路；レシピエントの年齢、健康、および体重；症状の性質および程度、同時に行っている治療の種類、治療頻度、および望まれている効果などである。通常、活性成分の一日量は、体重１キログラム当たり約０．０１から１００ミリグラムでありうる。ある実施形態では、１日、１キログラム当たり、約１．０から５，好ましくは、約１から１０ミリグラムを一日１から６回の用量に分けて、または徐放性形態で与えることが所望の結果を得るのに効果的である。
【０１６９】
実施形態によっては、薬剤を約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇまでの剤形で投与することができ、例えば、一日当たり約０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０日に少なくとも１回、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０週間に少なくとも１回、またはこれらの任意の組み合わせで、一回の用量でまたは用量を分けて、２４、１２、８、６、４、または２時間毎に、またはこれらの任意の組み合わせで投与することができる。ある実施形態では、薬剤が一月に３回投与され、例えば、最初の月に３回投与される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、内部投与に適する剤形（組成）は、一般に、単位当たり約０．１ミリグラムから約５００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬品組成では、活性成分が、普通、組成の全重量を基準として０．５−９５％の重量だけある。
【０１７１】
実施形態によっては、薬剤は、薬剤的に容認可能な非経口賦形剤といっしょの溶液、懸濁液、エマルジョンまたは凍結乾燥パウダーとして処方することができる。このような賦形剤の例は、食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、および５％のヒト血清アルブミンである。リポソームや、固定油のような非水系賦形剤(nonaqueous vehicles)も使用することができる。賦形剤または凍結乾燥パウダーは、等張性を維持する添加剤（例えば塩化ナトリウム、マニトール）および化学的安定性を維持する添加剤（例えば、緩衝剤および防腐剤）を含むことができる。製剤は、一般的に用いる方法で滅菌される。適する医薬品担体は、当技術分野の標準参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osolの最新版に記載されている。
【０１７２】
骨粗鬆症（ＯＰ）は、多くの要因が関係する骨の進行性吸収を伴うので、多くの場合に、単一用量を与えたり、あるいは、数日の間にわたる投与計画をしたとしてもＯＰを取り扱うのには十分ではない。したがって、ＯＰの長期薬物治療処置で、何回もの注射を要しないものが必要である。よって、ＡＲおよび／またはＢＦ剤が薬剤的に有効な量で可能な限り長く骨に残留することが望ましい。骨内のＡＲおよび／またはＢＦ剤の半減期は、多くの要因に依存し、この要因には、ＡＲおよび／またはＢＦ剤の大きさ、ならびに、その量が含まれる。一般に、ＡＲおよび／またはＢＦ剤の分子量が大きいほど、骨内に含まれたままでいる可能性が高い。
【０１７３】
骨内での半減期（滞留時間）が比較的短いＡＲおよび／またはＢＦ剤を選択した場合、比較的大きな用量のＡＲおよび／またはＢＲ剤を骨に投与することが望ましいであろう。このような状況では、ＡＲおよび／またはＢＲ剤の滞留時間により、長期間が経過するまで、ＡＲおよび／またはＢＲ剤が薬剤的に効果的な濃度よりも低下することはないであろう。
【０１７４】
製剤を骨に注射する場合には、送達する薬剤の量が約１０ｍｌ以下であること、例えば、約５ｍｌ以下であること（つまり、最大約５ｍｌ）、例えば、約１と約３ｍｌの間であるが望ましい。
【０１７５】
前述したように、ＡＲおよび／またはＢＦ剤の連続送達が非常に都合よいと考えられている。したがって、実施形態によっては、少なくともＢＦおよび／またはＡＲ剤が徐放（つまり、送達）装置で与えられる。徐放装置は、長期間骨内に残り、中に入っているＢＦおよび／またはＡＲ剤を周囲環境にゆっくり放出するようにしてある。このような送達モードは、ＢＦおよび／またはＡＲ剤が治療上有効な量で骨内に長期間残存することを可能にする。さらに１つ以上の他の治療薬も持続送達装置で送達することができる。
【０１７６】
実施形態によっては、ＢＦおよび／またはＡＲ剤が、持続送達装置から、その持続送達装置を介して（例えば、ポリマーまたはハイドロキシアパタイトのような多孔性セラミックを介して）拡散することにより主に放出される。他の実施形態では、ＢＦおよび／またはＡＲ剤が持続送達装置から、その持続送達装置の生分解（例えば、ポリマーまたはハイドロキシアパタイトのような多孔性セラミックの生分解）によって主に放出される。他の実施形態では、ＢＦおよび／またはＡＲ剤が持続送達装置から薬剤ポンプによるもののような対流によって主に放出される。
【０１７７】
実施形態によっては、徐放装置（つまり、持続伝達装置）は、生体吸収性材料を含み、この生体吸収性材料のゆっくりとした侵食によりＢＦおよび／またはＡＲ剤が骨環境にゆっくりと放出される。実施形態によっては、徐放装置が生体吸収性ポリマーを含む。ある実施形態では、この生体吸収性ポリマーが少なくとも一月の、例えば、少なくとも二月の、例えば少なくとも六ヶ月の半減期を有する。
【０１７８】
実施形態によっては、徐放装置が連続的に放出を行う。他の実施形態では、徐放装置が間欠的に放出を行う。他の実施形態では、徐放装置がバイオセンサーを備える。他の放出モードを用いることもできる。
【０１７９】
実施形態によっては、持続送達装置が複数の生体腐食性マクロスフィア(bioerodable macrospheres)を備える。実施形態によっては、ＢＦおよび／またはＡＲ剤が、好ましくは、カプセル内のゼラチン（または水もしくは溶媒）に入っていて、カプセルの外殻が腐食すると骨環境に放出される。装置は、いろいろな厚みの外殻を有する複数のカプセルを有し、これにより、外殻が順次分解することによりＢＦおよび／またはＡＲ剤が周期的に放出されるようにすることができる。
【０１８０】
実施形態によっては、持続送達装置が、複数の（例えば、少なくとも百個の）含水小室を備え、各小室にＢＦおよび／またはＡＲ剤が入っている。各小室は、脂質二重層により画定されており、この脂質二重層は、自然に生じた脂質を合成により複製したものを含んでいる。薬剤の放出は、水性賦形剤、脂質の成分、および製造条件の少なくとも１つを変えることで制御できる。ある実施形態では、製剤には１０％を越える脂質は含まれていない。実施形態によっては、Skyepharma PLC社（英国、ロンドン）製のDEPOFOAM（登録商標）技術が選択される。
【０１８１】
実施形態によっては、持続送達装置に米国特許第５，２７０，３００号（以下「Hunziker」という）に開示されている送達システムが含まれる。米国特許第５，２７０，３００号の明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８２】
実施形態によっては、持続送達装置が、公報番号第WO03/000190号に開示されているようなリポソーム送達システムを含む。リポソームは、小さな球であり、その壁部は水を含んだ脂質層である。形成されると、リポソームは水および存在しているあらゆる水溶性溶質を捕捉する。このような捕捉能力から、リポソームは、送達システムとして有用である。本発明の目的の場合、好ましい実施形態には、多層小胞、およびシパルミトイルホスファチジルコリンのような任意の自然発生リン脂質の利用が含まれる。
【０１８３】
リポソームは、内部液状相を包む少なくとも１つの脂質二重層（液状コアまたは脂質二重層と他の脂質二重層との間に分散している液状相を包む脂質二重層）を有する小胞であってもよい。リポソームは、多層（ＭＬＶｓ）、単層（ＵＬＶｓ）および寡層(paucilamellar)（ＰＬＶｓ）小胞体のような様々な構造を有することであってもよい。この結果得られたリポソームの構造は、部分的に、疎水相を形成する材料の選択および温度や培養時間のような製造条件に依存する。
【０１８４】
リポソームによっては、少なくとも１つの両親媒性二重層形成物質を含む。その中に入っている治療物質は、脂質二重層に入っていてもよいし、リポソームの親水性区画に入っていてもよい。両親媒性二重層形成物質は、親水基と親油基の両方を含み、単独または他の脂質といっしょに、リポソームの二重層を形成することができる。脂質は、親油性の側鎖を一つまたは複数有することができ、この側差は、まったく飽和していることも、いないこともあり、また、枝分かれした構造であることも、まっすぐな構造であることもある。両親媒性二重層形成物質は、リン脂質またはセラミドであることもある。
【０１８５】
実施形態によっては、持続送達装置がコポリマー・ポリ−ＤＬ−ラクチド−コ−グリコライド(co-polymer poly-DL-lactide-co-glycolide)（ＰＬＧ）を含む。好ましくは、製剤は、ＢＦおよび／またはＡＲ剤、コポリマーおよび溶媒を混ぜて液滴を形成し、次に溶媒を蒸発させてマイクロスフィア(microsphere)を形成することにより製造される。複数のマイクロスフィアは、次に生体適合性希釈剤と混ぜられる。好ましくは、ＢＦおよび／またはＡＲ剤は、コポリマーを通って拡散することによって、およびコポリマーの生分解によってコポリマーから放出される。本明細書の実施形態の一部では、Alkermes社（マサチューセッツ州ケンブリッジ）のPROLEASE（登録商標）技術が選択される。
【０１８６】
実施形態によっては、持続送達装置がヒドロゲル(hydrogel)を含む。ヒドロゲルは、ＢＦおよび／またはＡＲ剤をタイム−リリースマナー(time-release manner)でディスク環境(disk environment)へ送達することに使用することもできる。「ヒドロゲル」は、（天然または合成の）有機ポリマーを固化または凝固させて、水または他の溶媒の分子を捕捉してゲルを形成する三次元オープンラティス(open-lattice）構造を作るときに形成される物質である。凝固は、例えば、凝集、凝結、疎水的相互作用、またはクロスリンクによって生じることがある。本発明において利用したヒドロゲルは、迅速に凝固してＢＦおよび／またはＡＲ剤を適用部位に保ち、これにより、骨から不用意に移動することがないようにする。ヒドロゲルも、ヒドロゲルに分散している細胞に対して、生体適合性があり、例えば、毒性は無い。
【０１８７】
「ヒドロゲルＢＦおよび／またはＡＲ剤組成」は、ヒドロゲルが入っている所望の薬剤の懸濁液である。ヒドロゲルＢＦおよび／またはＡＲ剤組成は、ＢＦおよび／またはＡＲ剤の、明確かつ正確に制御可能な密度で、一様な分布を形成する。さらに、ヒドロゲルは、非常に高い密度のＢＦおよび／またはＡＲ剤を支持できる。
【０１８８】
本発明での使用に適したヒドロゲルには、水を含んだゲル、すなわち、親水性および水への不溶性を特徴とするポリマーがある。例えば、"Hydrogels", In Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Mark et al., eds. (Wiley and Sons) pp. 458-459 (1990)を参照。この書の開示内容は、参照することによりその全部が本明細書に完全に組み込まれる。本発明によるこれらの使用はオプションとしてのものであるが、ヒドロゲルを含有するということは、多数の所望量に寄与する傾向があることから、非常に有益である。その親水性、水を含むという性質のために、ヒドロゲルは、
ａ）間葉系幹細胞のような生細胞を収容することができ、
ｂ）骨の荷重負担能力を支援することができる。
【０１８９】
ある実施形態では、ヒドロゲルが細かい粉状の合成ヒドロゲルである。このヒドロゲルは、以下のものの一つ以上を含むことがある：多糖(polysaccharides)、タンパク質(proteins)、ポリホスファゼン(polyphosphazenes)、ポリ（オキシエチレン）-ポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマー(poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene) block polymers)、エチレン・ジアミン(ethylene diamine)のポリ（オキシエチレン）-ポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマー(poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene) block polymers)、ポリ（アクリル酸）(poly (acrylic acids))、ポリ（メタクリル酸）(poly(methacrylic acids))、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（ビニルアセテート）(poly(vinyl acetate))、およびスルホン酸塩ポリマー(sulfonated polymers)。
【０１９０】
一般に、これらのポリマーは、水溶液、例えば水、または荷電側鎖(charged side groups)を有する水性アルコール溶液、またはその１価のイオン性塩に少なくとも一部が溶ける。カチオンと反応できる酸性側鎖のあるポリマーには多くの例があり、例えば、ポリ（ホスファゼン）(poly(phosphazenes))、ポリ（アクリル酸）(poly(acrylic acids))、およびポリ（メタクリル酸）(poly(methacrylic acids))がある。酸性基の例には、カルボン酸基(carboxylic acid groups)、スルホン酸基(sulfonic acid groups)、およびハロゲン化（好ましくはフッ化）アルコール基がある。アニオンと反応可能な塩基側鎖のあるポリマーの例には、ポリ（ビニルアミン）(poly(vinyl amines))、ポリ（ビニルピリジン）(poly(vinyl pyridine))およびポリ（ビニルイミダゾール）(poly(vinyl imidazole))がある。
【０１９１】
実施形態によっては、持続送達装置が、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＣＬおよびその混合物からなる群から選択されたポリマーを含む。
【０１９２】
持続送達媒体が本質的にデポー(depot)である場合、好ましくは、本発明の製剤を小口径の針を通して骨に注射する。実施形態によっては、この針の口径が２２ゲージ以下であり、組織に損傷を与える可能性が軽減される。例えば、針は約２４ゲージまたはそれより小さい口径を有することもあり、組織に損傷を与える可能性がさらに軽減される。
【０１９３】
したがって、本発明の別の態様によれば、骨粗鬆症の骨の治療用キットが提供され、このキットは、
ａ）骨形成剤を含む第１製剤と、
ｂ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
ｃ）第２製剤を骨に送達するように適合させた徐放装置と、
を備えている。
【０１９４】
したがって、本発明の他の実施形態では、
ａ）有効量の骨形成剤を含む第１製剤と、
ｂ）第１の製剤を骨に送達するように適合させた第１徐放装置と、
ｃ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
ｄ）第２製剤を骨に送達するように適合させた第２徐放装置と、
を備えた治療用キットが提供される。
【０１９５】
実施形態によっては、骨形成剤が骨伝導能材料、タンパク同化剤、成長因子（ＢＭＰまたはＦＧＦなど）である。実施形態によっては、第２徐放装置が薬剤ポンプを含む。実施形態によっては、第２徐放装置が生体吸収性材料を含む。キットは、有効量の成長因子をさらに網羅していてもよい。
【０１９６】
比較的半減期が長いＢＦおよび／またはＡＲ剤を選択する場合、比較的少ない用量のＢＦおよび／またはＡＲ剤を骨に投与できると考えることができる。このような条件では、ＢＦおよび／またはＡＲ剤がゆっくりと消耗して、長い期間が経過するまで、ＢＦおよび／またはＡＲ剤が骨内で治療上有効なレベルより下がることはない。
【０１９７】
骨内でのＢＦおよび／またはＡＲ剤の半減期が長い一部の実施形態では、投与する用量が非常に少ないことがある。
【０１９８】
例えば、（ＡＲ剤としてのＴＮＦ拮抗薬REMICADE（登録商標）インフリキシマブ(infliximab)の場合がそうであると考えられているように）約１〜１０ｍｇ／ｋｇまたは１〜１０ｐｐｍの範囲内であるときにＢＦおよび／またはＡＲ剤が有効であると考えられていれば、頚椎体の海綿状部分は容積が約３ｍｌ（または３ｃｃまたは３ｇ）であるので、薬剤の有効量を長続きさせるためには、たった約３〜３０μｇのＨＳＣＡを骨に投与する必要があるだけである。この経路により得られる量の少なさが、ＢＦおよび／またはＡＲ剤の有害な副作用の可能性を減らす。
【０１９９】
例えば、臨床医が６０ｍｇ／ｍｌのREMICADE（登録商標）インフリキシマブを０．３ｍｌ、２．７ｃｃの骨に投与し、これにより約６ｍｇ／ｍｌまたは１０００分の６の骨内インフリキシマブ濃度にしたと仮定する。理論に捕らわれなければ、インフリキシマブの骨内半減期が、全身に投与された場合と同じである（すなわち、約１週間）とすると、インフリキシマブの濃度は、約９週間の間、約１０ｐｐｍ以上を維持する。したがって、さらに用量が必要であれば、約２ヶ月後に、臨床医が第２の用量を与える必要があるだけである。
【０２００】
したがって、実施形態によっては、ＢＦおよび／またはＡＲ剤が約１ｍｇ未満の用量で与えられ、例えば、最大約０．５ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ未満、例えば、約０．１ｍｇ未満、例えば、約０．０１ｍｇ未満、例えば、約０．００１ｍｇ未満の用量で与えられる。このような経路で得られるより少ない量が、ＢＦおよび／またはＡＲ剤の有害な副作用の可能性を減らす。好ましくは、このようなより少ない量で与えられるＢＦおよび／またはＡＲ剤は、ＴＮＦ拮抗薬であり、より好ましくは、REMICADE（登録商標）インフリキシマブである。実施形態によっては、破骨細胞の生成を減らすのに有効な量の製剤が投与される。実施形態によっては、標的骨の骨密度を維持するのに有効な量の製剤が投与される。実施形態によっては、標的骨の骨密度を増大させるのに有効な量の製剤が投与される。
【０２０１】
本発明の一態様によれば、ＢＦ剤、ＡＲ剤および補足的な（例えば第３の）治療薬は、骨に局所的に投与される。１つ以上の補足的治療薬を投与することもある。例えば、第４、第５、第６の治療薬がありうる。
【０２０２】
実施形態によっては、ＢＦ剤、ＡＲ剤および補足的な治療薬が同時に投与される。他の実施形態では、ＢＦ剤が最初に投与される。実施形態によっては、ＢＦ剤が枯渇した後にＡＦ剤が投与される。
【０２０３】
他の（補足的な）治療薬には、限定はされないが、ビタミンおよび他の栄養補給剤；ホルモン；グリコプロテイン(glycoproteins)；フィブロネクチン(fibronectin)；ペプチド(peptides)およびタンパク質；炭水化物（単純糖質および／または複合糖質の両方）；プロテオグリカン(proteoglycans)；オリゴヌクレオチド(oligonucleotides)（センス(sense)および／またはアンチセンス(antisense)ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）；脱ミネラル化骨基質(demineralized bone matrix)；抗体（例えば、感染性の病原体(infectious agents)、腫瘍(tumors)、薬剤またはホルモンに対するもの)；遺伝子治療薬；および抗ガン剤がある。遺伝子改変細胞および／または他の細胞をこの発明のマトリックスに入れてもよい。必要であれば、鎮痛剤や麻薬のような物質を、骨に送達および放出するためにポリマーと混合してもよい。
【０２０４】
ガン患者に特に適する一部の実施形態では、抗ガン剤が局所的に投与される。
【０２０５】
骨折している患者に特に適する一部の実施形態では、感染予防のために抗生物質が局所的に投与される。
【０２０６】
実施形態によっては、注射した材料を透視検査で監視できるように、製剤が放射線不透過性剤を含んでいる。
【０２０７】
実施形態によっては、製剤が、生理食塩水のような適当な生体適合性溶媒を含んでいる。実施形態によっては、この溶媒が、米国特許第６，２７７，９６９号に開示されている溶媒から選択される。米国特許第６，２７７，９６９号の明細書は、参照により全部が本明細書に組み込まれる。実施形態によっては、溶媒が、好ましくは、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）およびエタノールからなる群から選択される。
【０２０８】
注射をする前に、標的骨が実際に骨粗鬆症なのか、骨減少症なのかを確認するために診断検査を最初に行うことは、臨床医にとって有益であろう。これは、通常は、ＤＥＸＡ（２強度Ｘ線吸収測定）分析法によって行われる。
【０２０９】
実施形態によっては、送達後モニタリングまたはトラッキングを用いて骨密度および成長を評価する。
【０２１０】
ＮＯシンターゼ酵素の高特異性拮抗薬の有効量の骨内投与もまた、ＯＰを有する患者の治療に役立つであろうと考えられている。ＮＯシンターゼ酵素が、ＮＯの生成を規制すると考えられている。ＮＯは、炎症誘発効果を有することが知られている。
【０２１１】
したがって、本発明の他の実施形態によれば、ＯＰの治療方法が提供され、この方法は、ＮＯシンターゼの高特異性拮抗薬を含む製剤を有効量、脱共役再吸収骨に骨内投与することを含む。
【０２１２】
ＮＯシンターゼを含む高特異性拮抗薬の例には、Ｎ−イミノエチル−Ｌ−リジン（Ｌ−ＮＩＬ）、およびＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニンがある。
【０２１３】
実施形態によっては、ＮＯシンターゼの高特異性拮抗薬を全身に投与してもよい。
【０２１４】
本発明は、非常に特異な抗アポトーシス(anti-apotosis)分子を脱共役再吸収骨に与えることにも向けられている。このような分子は、骨細胞アポトーシスから保護する役割を果たす。好ましい化合物には、ＥＰＯ、エリスロポエチン擬態ペプチド(erythropoetin mimetic peptides)、ＥＰＯミメチボディ(mimetibodies)、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、およびカスパーゼ阻害剤がある。
【０２１５】
したがって、本発明の他の実施形態によれば、ＯＰを治療する方法が提供され、この方法には、高特異性抗アポトーシス剤を含む有効量の製剤を脱共役再吸収骨に骨内投与することが含まれる。
【０２１６】
さらに、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、補足的な、例えば二次的な治療薬として選択することもできる。実施形態によっては、ＮＳＡＩＤがタンパク同化性であり、例えば、TOLMETIN（登録商標）（Ortho-MacNeilから入手可能）、SUPROL（登録商標）（Johnson & Johnsonから入手可能）およびチアプロフェン酸(Tiaprofenic acid)（Roussel Labsから入手可能）からなる群から選択される。好ましくは、タンパク質同化ＮＳＡＩＤは、初期局所組織濃度が約５μｇ／ｋｇと約５００μｇ／ｋｇの間にするのに十分な用量で投与される。実施形態によっては、ＮＳＡＩＤがＣＯＸ経路およびＬＯＸ経路の両方の二重阻害薬であり、好ましくは、ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ（登録商標）（Johnson & Johnsonから入手可能）である。
【０２１７】
上述したように、骨粗鬆症の局所療法には、吸収抑制剤が血管が非常に発達した骨組織に持続的に存続することが必要である。したがって、吸収抑制剤を骨組織にゆっくりと、連続的に放出すると、吸収抑制剤が持続的に存続することが保証されるようである。
【０２１８】
したがって、実施形態によっては、治療薬を骨に持続的に送達するための装置が提供され、この装置は、
ａ）吸収抑制剤を収容ための小室と、
ｂ）その小室と流体が行き来できるように接続されている出口と、
ｃ）その小室に収容されている有効量の吸収抑制剤と、
ｄ）出口を介して小室から吸収抑制剤を放出する手段と、を備える。
【０２１９】
実施形態によっては、この装置が、小室に収容された有効量の吸収抑制剤を含む製剤（例えば、第１製剤）を含む。
【０２２０】
次に図７を参照すると、治療薬を骨に持続的に送達するための浸透圧ポンプ型インプラント１が与えられている。この実施形態では、浸透圧ポンプ型インプラントが、
ａ）近位端部分１３、遠位端部分１５および貫通孔１７を有する筒状部材１１と、
ｂ）筒状部材の近位端部分に配置された半透膜２１と、
ｃ）筒状部材の中に設けられ、近位室２７および遠位室２９を画定するピストン２５と、
ｄ）近位室に配置された浸透圧エンジン３１と、
ｅ）遠位室に配置された治療薬３５と、を備え、
筒状部材が、骨に固定できるように適応させた外側表面、例えば、固定手段１９（例えば、ねじ形状）を有する外側表面を有する。
【０２２１】
実施形態によっては、筒状部材が、フックのある外側表面を有する。実施形態によっては、外側表面が、骨の成長を誘発するのに効果的な空隙率、例えば、孔の平均の大きさが約２０μｍと約５００μｍの間である空隙率などを有する。
【０２２２】
図７に示した装置は、以下の原理で作用する。水が半透膜を浸潤し、浸透圧エンジンに吸収される。水が入ると、浸透圧エンジン用に選択した材料が膨張する。半透膜は固定されていて、ピストンが軸方向に可動であるので、浸透圧エンジンが膨張することにより生じた力がピストンを遠位へスライドさせる。この動きの結果、薬剤が遠位出口５から押し出される。実施形態によっては、装置の設計上の特徴が米国特許第５，７２８，３９６号（以下「Peery」という）から採用されている。米国特許第５，７２８，３９６号の明細書は、参照によりその全部が組み込まれる。
【０２２３】
実施形態によっては、図７に提供した治療薬が、吸収抑制（ＡＲ）剤である。実施形態によっては、少なくとも６ヶ月の間、予め定めた治療レベルの少なくとも７０％の量でＡＲ剤が与えられるように装置が合わせてある。実施形態によっては、与えられた治療薬が、成長因子（例えば、ＢＭＰまたはＦＧＦ）のような骨形成剤である。
【０２２４】
多くの浸透圧エンジン型送達装置の大きな障害は、始動時間である。基本的には、治療薬が装置の遠位端から溶出する前に、浸透圧エンジンを整えなければならない。しかしながら、前述のLaneが、初期の骨成長過程において、吸収抑制剤が存在する必要がないことを証明したので、この装置が、その初期の期間にＡＲ剤を与える必要はない。むしろ、この装置は、少なくとも１５日のリードタイムの後にＡＲ剤を送達し、なおかつ治療をすることであってもよい。
【０２２５】
骨は血管が非常に発達している組織であるので（特に多くの骨粗鬆症の患者ではそうである）、血管の存在によっても局所的に投与された骨形成剤（ＢＦ剤）が迅速に排出されることもありうる。例えば、ＢＦ剤のレベルが、局所投与してから約１０〜１５日以内に本質的にほとんどなくなってしまうと予想することは理にかなったことである。多くのＢＦ剤の場合、有効量のＢＦ剤を骨内により長い期間継続して与えることが有効であろうから、ＢＦ剤が無期限に連続的に存続することを保証する装置に対する要求があるようである。
【０２２６】
次に図８を参照すると、２種類の治療薬を骨に持続的に送達するための浸透圧ポンプ型インプラントが与えられており、このインプラントは：
ａ）近位端部分６３、遠位端部分６５および貫通孔６７を有する筒状部材６１と、
ｂ）筒状部材の近位端部分に配置された半透膜７１と、
ｃ）筒状部材の中に設けられていて、中間室７７および遠位室７９を画定する遠位ピストン７５と、
ｄ）筒状部材の中に設けられていて、中間室７７および近位室８３を画定する近位ピストン８１と、
ｅ）近位室に配置された浸透圧エンジン８５と、
ｆ）遠位室に配置された第１治療薬９１（例えば、骨形成剤）と、
ｇ）中間室に配置された第２治療薬９５（例えば、吸収抑制剤）と、を備える。
【０２２７】
筒状部材は、骨に固定できるように適応させた外面、例えば、固定手段９７（例えば、ねじ形状）を有する外面を有する。
【０２２８】
実施形態によっては、筒状部材が、フックのある外面を有する。実施形態によっては、外面が、骨の成長を誘発するのに効果的な空隙率、平均的な孔の大きさが約２０μｍと約５００μｍの間であるような空隙率を有する。
【０２２９】
図８の装置の主な作用形態は、２種類の治療薬が順に送達されることを除き、基本的に図７のそれと同様である。
【０２３０】
実施形態によっては、筒状部材の側壁の遠位部分が、少なくとも一つの出口孔を有し（例えば図８、出口孔９９参照）、遠位ピストンは、その長さが、遠位孔から側壁孔までの距離よりも短い大きさにしてある。使用時には、遠位ピストンが遠位の方へ移動し、ＢＦ剤を遠位孔および側壁孔の各々から押し出す。最終的に、遠位ピストンは、小室の遠位端に達し、そこに固定される。しかし、遠位ピストンの長さが、側壁孔を塞ぐようなものではないため、ＡＲ剤が依然として側壁孔から溶出することができる。したがって、近位ピストンがＡＲ剤を側壁孔から押し出す。
【０２３１】
骨粗鬆症の治療に順次、連続してＢＦ剤とＡＦ剤を投与すると有利になるので、この実施形態は都合がよい。なぜなら、この実施形態では、順次、連続してＢＦ剤およびＡＲ剤を投与できるからである。
【０２３２】
したがって、本発明の他の態様では、骨粗鬆症を治療するためのキットが提供され、このキットは：
ａ）骨アンカーであって：
ｉ）少なくとも１つの出口孔を有する外面と、
ｉｉ）少なくとも１つの入口孔を有する遠位端部と、
ｉｉｉ）入口孔および出口孔と流れが行き来できるように接続されている貫通孔と、を備える骨アンカーと；
ｂ）有効量の骨形成剤を含む第１製剤と、
ｃ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、を備える。
【０２３３】
図４の装置は、吸収抑制剤を少なくとも６ヶ月の間送達するのに有用であるが、ＡＲ剤を無限に送達するという要件には、図４の装置を他の装置に交換することが必要である。しかし、図４の装置の交換には、少なくとも２つの理由から問題があると考えられている。第１に、（例えば、ねじ形状を反対方向に回すことによる）装置の除去は、装置を囲んでいる骨にかなり損傷を与えうる。このような損傷により、最終的に２番目の装置を骨に挿入したときに骨と２番目の装置との間のはまり具合が緩くなりうる。第２に、装置が骨形成剤と吸収抑制剤を骨に投与しているので、ねじ形状部が骨と骨結合していて、除去が非常に困難となりうる。
【０２３４】
したがって、薬剤ポンプが簡単に除去できる装置が必要である。
【０２３５】
例えば、次に図９を参照すると、治療薬を持続的に骨に送達する薬剤送達インプラント１０１があり、このインプラントは：
ａ）外面１０７、内室１０８および出口１０９を有する浸透圧ポンプ１０５、および
ｂ）浸透圧ポンプを入れる凹部１１３および骨１１５に固定するための手段を有するキャリア１１１、を備える。
【０２３６】
本発明の薬剤送達インプラントは、周囲の骨を傷つけることなく、使い尽くした浸透圧ポンプを周期的に除去、交換することができるので、都合がよい。
【０２３７】
実施形態によっては、浸透圧ポンプが：
ａ）近位端部１２３、遠位端部１２５および貫通孔１２７を有する筒状部材（つまり、チューブ）１２１と、
ｂ）筒状部材の近位端部に配置された半透膜１３１と、
ｃ）筒状部材に設けられており、近位室１３７および遠位室１３９を画定しているピストン１３５と、
ｄ）近位室に配置された浸透圧エンジン１４１と、
ｅ）遠位室に配置された治療薬１４３と、を備える。
【０２３８】
実施形態によっては、キャリア１１１が筒状部材を備えており、この筒状部材は：
ｉ）近位端部１５１と、
ｉｉ）遠位端部１５３と、
ｉｉｉ）内面１５９を画定する貫通孔１５５と、を備え、
外面にねじ形状部１１５があり、内面は、浸透圧ポンプの外面と取り外し可能に係合できるようになっている。
【０２３９】
実施形態によっては、インプラントが、出口と流体が行き来できるように接続している貫通孔を有する。実施形態によっては、薬剤ポンプが、貫通孔内に配置された浸透圧ポンプを備えている。実施形態によっては、薬剤ポンプに剤形（例えば第１剤形）が入っており、この剤形は、有効量の骨形成剤および／または吸収抑制剤を含んでいる。実施形態によっては、薬剤ポンプが円筒状の外面を備え、キャリアが貫通孔を有し、円筒状の外面がその貫通孔にはまるようにしてある。
【０２４０】
使用時には、装置を骨に埋め込み、一番目の浸透圧ポンプを作動させ、治療上必要な量の薬剤を患者に与える。一番目の浸透圧ポンプを使い切った後に、一番目の浸透圧ポンプは除去し、二番目の新しい浸透圧ポンプと交換する。このプロセスは、無限に続けることができる。
【０２４１】
一部の脊髄領域では、問題のある椎間板がたびたび除去され、フュージョンケージ(fusion cage)またはモーションディスク(motion disk)に置き換えられる。いずれの場合でも、インプラントの利点の一つは、ディスクが変性した間に失われた隣り合う椎骨間のディスク高さが回復することである。しかし、その他にプロステーシスディスク(prosthetic disk)またはフュージョンディスク置換の候補である骨粗鬆症患者は、このような手術から除外されることがある。これは、重度の骨粗鬆症により、問題の椎間板に隣接する自然終板がインプラントに沈下し、これにより、１椎間板分の間隙の高さが減少することが心配されるからである。
【０２４２】
したがって、本発明の一態様では、本発明の装置が、交換の標的となっている椎間板に隣接する骨粗鬆症の椎体の少なくとも一方に（好ましくは両方に）挿入される。
【０２４３】
したがって、本発明によれば、骨粗鬆症患者を治療する方法が提供され、この方法は：
ａ）ｉ）上側椎体、ｉｉ）下側椎体、およびｉｉｉ）その間に椎間板を含む機能的脊椎単位を有する骨粗鬆症患者を用意する段階と、
ｂ）有効量の骨成長剤を少なくとも１つの椎体に送達するように適応させた装置を挿入する段階と、
ｃ）椎間板の少なくとも一部を除去して１椎間板分の間隙を作る段階と、
ｄ）脊髄インプラントをその１椎間板分の間隙に挿入する段階と、を含む。
【０２４４】
実施形態によっては、本発明の装置が隣接する椎骨にディスク交換手術前に挿入される。実施形態によっては、本発明の装置が隣接する椎骨にディスク交換手術の約１ヶ月から約１２ヶ月前に、例えば、約１ヶ月から約６ヶ月前に、例えば、約３ヶ月から約６ヶ月前に、挿入される。
【０２４５】
ある実施形態では、装置が、有効量の吸収抑制剤をも送達できるようにしてある。ある実施形態では、両方の椎骨体に一つまたは複数の薬剤を送達できるようにしてある。
【０２４６】
実施形態によっては、インプラントがフュージョンケージである。他の実施形態では、インプラントがモーションディスクである。モーションディスクは、好ましくは、クッションディスク(cushion disk)およびアーティキュレーティングディスク(articulating disc)からなる群から選択される。実施形態によっては、アーティキュレーティングディスクは：
ａ）ｉ）椎体と合うように適応させた外面、および
ｉｉ）関節運動を支持するのに適する第１関節面を備えた内面、
を備えた第１プロステーシス椎骨終板(prosthetic vertebral endplate)と、
ｂ）ｉ）椎体と合うように適応させた外面、および
ｉｉ）関節運動を支持するのに適する第２関節面を備えた内面、
を備えた第２プロステーシス椎骨終板と、を備えている。
【０２４７】
実施形態によっては、モーションディスクが二部分設計となっている（プロステーシス終板の関節面が関節インターフェイスを形成するように適応させてある）。他の実施形態では、さらにコア部を有する三部分設計となっている（コア部の両関節面が、対応するプロステーシス終板の関節面とともに、２つの関節インターフェイスを形成するように適応させてある）。同様に、本発明のインプラントは、骨粗鬆症または骨減少症の股関節部または膝に、それをプロステーシス股関節部または膝と交換する前に埋め込むことができる。
【０２４８】
実施形態によっては、使い切った浸透圧ポンプを磁石が入っている装置で取り去ることができる。
【０２４９】
（例えば、図１０に示した）一実施形態では、モジュール式デザインと、２つの薬剤を送達する能力との両方を有する薬剤送達装置が提供されている。したがって、この装置は、それより前に示した図面の装置の利点を全て有し、別の利点も有する。
【０２５０】
次に図１０を参照すると、少なくとも２つの治療薬を骨に持続的に送達するための浸透圧ポンプ１７１があり、この浸透圧ポンプは：
ａ）近位端部１７５、遠位端部１７７，および貫通孔１７９を有する筒状部材１７３と、
ｂ）筒状部材の近位端部に配置された半透膜１８１と、
ｃ）筒状部材に設けられており、中間室１８５と遠位室１８７を画定している遠位ピストン１８３と、
ｄ）筒状部材に設けられており、中間室と近位室１９１を画定する近位ピストン１８９と、
ｅ）近位室に配置された浸透圧エンジン１９３と、
ｆ）遠位室に配置された第１治療薬１９５（好ましくは、骨形成剤）と、
ｇ）中間室に配置された第２治療薬１９７（好ましくは、吸収抑制剤）と、を備える。
【０２５１】
実施形態によっては、キャリアが筒状部材を備え、この筒状部材は：
ｉ）近位端部と、
ｉｉ）遠位端部と、
ｉｉｉ）外面および内面を画定する貫通孔と、を備え、
外面にはねじ形状部があり、内面は、浸透圧ポンプの外側の面と取り外し可能に係合できるように適応されている。
【０２５２】
他の実施形態では、製剤が、椎体の終板を通して骨に送達される。
【０２５３】
モジュール式薬剤送達装置が選択された場合、システムは、薬剤ポンプをキャリアに簡単に挿入でき、使用中に適所に維持でき、簡単に除去できるように設計しなければならない。
【０２５４】
（例えば図１２に示すように）実施形態によっては、このような特性が、ゴム環１９９を薬剤ポンプの内腔の内環に設けることで達成される。
【０２５５】
薬剤ポンプを交換しなければならないとき、臨床医は、ポンプを見つけるという問題（ポンプの近位端は、皮膚表面下数センチに位置している）と、ポンプの上にある軟部組織を再び傷つけるという問題に直面する。したがって、実施形態によっては、ここで図１１を参照すると、キャリアに近位筋肉横断チューブ２００が設けられていて、このチューブがキャリアのねじ部分の近位に配置されていて、かつ、貫通孔と流体が行き来できるように接続されている。このチューブは、基本的に皮膚表面までずっと延びているので、臨床医は装置の位置を比較的簡単に特定できる。さらに、臨床医は、皮膚と標的骨の間にある軟部組織を再び傷つける必要ももはやない。実施形態によっては、チューブに孔２０２が穿孔されていて、浸透圧ポンプの半透膜に流体が届くようにしてもよい。
【０２５６】
次に図１１を参照すると、いくつかの実施形態では、可撓性チューブの近位部分に放射線不透過性マーカー２０１（図１４参照）が設けられ、Ｘ線透視検査により可撓性チューブがいっそう簡単に識別できるようにする。他の実施形態では、放射線不透過性マーカーがＬＥＤに置き換えられる。
【０２５７】
患者によっては、骨粗鬆症が甚だしく、ねじ形状式キャリアが骨の十分な足掛かりとならず、インプラントが不安定になる。したがって、実施形態によっては、キャリアがらせん体を備えている。
【０２５８】
したがって、本発明によれば、骨に治療薬を持続的に送達する薬剤送達装置が提供され、この装置は：
ａ）外面および出口を有する浸透圧ポンプと、
ｂ）内側凹部を画定する実質的にらせん形のキャリアと、を備え、
浸透圧ポンプが内側凹部に入っている。
【０２５９】
次に図１２を参照すると、薬剤ポンプをキャリアに容易に挿入できるように、また、ゴムの摩耗によって生じうる問題を軽減するように、薬剤ポンプの遠位端には、斜角をつけたノーズ部２０７または弾丸形状ノーズ部を設けてもよい。同様に、キャリアにも斜角を付けた遠位端部２０８を付けてもよい。
【０２６０】
薬剤ポンプが薬剤を分配した後は、薬剤ポンプを患者から取り出し、新しいものと取り替えなければならない。しかし、薬剤ポンプは、キャリアにしっかりと据えてあるので、取り出すのが難しいことがある。したがって、実施形態によっては、薬剤ポンプに除去手段が設けられている。実施形態によっては、そして、依然として図１２を参照すると、除去手段は、薬剤ポンプの内側環部に設けられたねじ部２０９を備えている。実施形態によっては、使い尽くされた浸透圧ポンプがその内孔に取り外し用ねじ部２０９を有し（図１２に示されているように）、相補的なねじを有する装置（不図示）によって除去することができる。除去の際、臨床医は、ドライバーをキャリアーチューブに挿入し、ポンプの近位半透膜を破り、これにより、ポンプ内腔へ入れるようにする。ドライバーには、薬剤ポンプの内側の面に配置されているねじ部とかみ合うねじ部がはめられている。続いてドライバーを回すと、ポンプがドライバーと係合する。最後に、臨床医が患者からドライバーと、ドライバーに係合しているポンプを取り去る。
【０２６１】
他の実施形態では、除去手段がチューブの遠位端部に設けられた凹部を有することもある（モジュール式股関節部）。
【０２６２】
次に、図１２および１５を参照すると、実施形態によっては、ポンプは、近位に横向きに広がる隆起部２０３を有し、キャリアは、横向きの突起部２０５を有する。これらの特徴部は、合わせて、薬剤ポンプがキャリアの中に入りすぎないことを保証する止め部となる。交換用薬剤ポンプをキャリアに与えた場合、キャリアに対するポンプの最終的な位置が保証されると都合よい。したがって、実施形態によっては、薬剤ポンプに止め部が設けられている。実施形態によっては、この止め部が、ポンプの近位端部の外側面から放射方向に広がる縁を備える。交換用ポンプがキャリアの孔に挿入された場合、止め部は、環部の近位端に形成された横向き突起部に配置され、これにより、キャリア内の一定の位置が保証される。
【０２６３】
実施形態によっては、浸透圧ポンプの胴部がチタン合金から作られる。
【０２６４】
実施形態によっては、キャリアがチタン合金、または、ＰＥＥＫのような炭素繊維強化ポリマーから作られている。好ましくは、キャリアは、海綿状骨に比較的近い堅さの材料から作られている。好ましくは、キャリアは、堅さ（つまり弾性係数）が約０．１と約１０ＧＰａの間である材料から作られる。
【０２６５】
実施形態によっては、浸透圧ポンプの遠位端部にある出口孔は、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）のようなこびりつかない材料でコーティングされている。ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）は、外側の骨組織から出口孔の中へと骨が成長することを防止すると考えられている。
【０２６６】
実施形態によっては、トリートメント(treatment)が、中空にした骨折固定装置に詰めることにより送達される。このような装置には、筒状骨ねじ、筒状ラグネジ、および骨折固定板がある。このような装置は、金属製でも、非金属性でもよく、吸収性でも、非吸収性でもよい。前述したように、これらの装置もまた２つの区画を有し、一つの区画に骨形成剤を詰め、２つ目の区画に吸収抑制剤を詰めてもよい。別の実施形態では、一つの区画に、生体吸収性マクロスフィアに入れられた骨形成剤および吸収抑制剤が詰められている。マクロスフィアの溶解は、骨形成剤が最初に放出され、続いて吸収抑制剤が放出されるように合わせてある。実施形態によっては、両方の薬剤が同時に放出されるようにマクロスフィアが作られている。
【０２６７】
次に図１７ａを参照すると、骨形成剤および吸収抑制剤を骨の骨折部位に送達するように適応させたカニューレ型ラグネジが提供されている。本発明のラグネジ２０１は：
ａ）内腔２０５および外面２０７を含む筒状部分２０３と、
ｂ）外面の近位部分２１１に配置されたねじ部２０９と、
ｃ）内腔と外面とを結ぶ複数の孔部２１７と、
ｄ）外面の遠位部分２１５に配置された止め部２１３と、を備える。
【０２６８】
従来のラグネジと同様に、筒上部分のネジ付き遠位部分が骨折部を越えて進み、止め部が骨の表面に当たるようになると、ラグネジが万力のように作用して骨折部を締める。
【０２６９】
ある実施形態では、図１７ａの内腔２０５には、（ＭＰ−５２ＢＭＰ１４のような）骨形成剤が入っている複数の第１のマクロスフィアと、（インフリキシマブのような）吸収抑制剤が入っている複数の第２マクロスフィアとが充填されている。ＭＰ−５２は、ＰＣＴ公報第ＷＯ９３／１６０９９号（Neidhardt）に詳細に記載されており、その全内容は、参照により本明細書に全部組み込まれる。マクロスフィアは、最初の約１ヶ月で骨形成剤が放出され、その後に吸収抑制剤が放出されるように設計されている。
【０２７０】
図１７ｂの実施形態では、（ＭＰ５２のような）骨形成剤と、（インフリキシマブのような）吸収抑制剤が入っている浸透圧薬剤ポンプ２３１が内腔に入っている。ポンプは、最初の約１ヶ月で骨形成剤が放出され、その後に吸収抑制剤が放出されるように設計されている。
【０２７１】
本発明の装置は、骨粗鬆症の治療に非常に適しているが、骨にある癌腫瘍を含む他の病状を治療するのに使用することもできる。例えば、図７の装置は、単に吸収抑制剤を抗ガン剤に置き換えることで、骨にある腫瘍に抗ガン剤を局所的に送達するように適応させることができる。図８の二重送達装置は、癌により骨粗鬆症も同様に生じている場合に使用することができる。図９のモジュール式装置は、使い尽くした装置を新しい装置に交換することが必要である長期治療が患者にとってよいと考えられる場合に使用できる。
【０２７２】
実施形態によっては、装置の遠位端が、腫瘍のところ、または腫瘍の近くに配置される。他の実施形態では、装置の遠位端が、以前腫瘍が占めていた領域（つまり、空間）に、またはその近くに配置される。
【０２７３】
本願発明者は、ＯＰを治療するより、より効果的に予防できると考えている。ＯＰ関連の合併症の多大な費用および罹患率を考えれば、予防がもっとも費用効果のよいアプローチであるであろう。骨格成熟前に可能な限り骨密度を高くすることが望ましいであろう。これは、リスクが高い患者に閉経期にエストロゲン注射を考慮することで達成できる。このような危険因子には、低い身長、座ったきりの生活、生涯にわたってカルシウムが不足している閉経後の白人女性がある。他の因子には、遺伝要因、アルコール依存、および、バイパラティロイディズム(byparathyroidism)がある。
【０２７４】
［実証例］
［第１実施例］
この非限定的で預言的な実施例は、骨形成剤を含む第１製剤と、ＨＳＣＡ（吸収抑制剤）を含む第２製剤とを脱共役再吸収骨に如何にして骨内投与するかを説明するものである。
【０２７５】
最初に、臨床医が診断テストを用いて、患者の骨が骨粗鬆症であることを確認する。
【０２７６】
次に、臨床医が椎体の背側領域に（５ｍｌのリドカインなどの）局所麻酔薬を与え、皮下の痛みを軽減する。
【０２７７】
次に、臨床医は、ＯＰ骨の背側の患者の皮膚に、探り針が入っている比較的大きな（例えば１８〜１９ゲージの）針を使って穿孔し、針を皮下脂肪、背部仙腰靱帯および筋肉に通して、椎弓根の外縁まで進め、最終的には、脱共役再吸収骨の皮質壁に穿孔する。
【０２７８】
次に、探り針が針からはずされる。
【０２７９】
次に、臨床医は、図９の薬剤送達装置を受け取る。この装置では、外側表面がより小さい浸透圧ポンプが、キャリアのより大きな内腔にはまるように適応されている。薬剤ポンプのこの外側表面は、直径が約４ｍｍである。薬剤ポンプの胴部は、本発明の第１および第２の製剤を含む。
【０２８０】
第１の製剤には、有効量のｂＦＧＦ（塩基性繊維芽細胞成長因子）が入っており、第２の製剤には、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）インフリキシマブが入っており、インフリキシマブ濃度が約０．４ｍｇ／ｍｌと約４ｍｇ／ｍｌの間である。
【０２８１】
次に、医師は装置をカニューレに同軸に通して、骨の皮質壁にねじ込む。水が装置の半透膜に入り、そのうちに、第１そしてその後に第２の製剤をＯＰ骨へと排出する。
【０２８２】
［第２実施例］
この非限定的で預言的な例は、ＨＳＣＡ（吸収抑制剤）および生理食塩水を含む製剤を脱共役再吸収骨にいかにして骨内投与するかを説明するものである。
【０２８３】
最初に、臨床医が診断テストを用いて、患者の骨に高いレベルの特定の炎症誘発性サイトカインがあることを確認する。
【０２８４】
次に、臨床医は、皮下の痛みを軽減するために、椎体の背側の領域に（５ｍｌのリドカインなどの）局所麻酔薬をする。
【０２８５】
次に、臨床医は、骨の背部の患者の皮膚に探り針が入っている比較的大きな（例えば１８〜１９ゲージの）針を使って穿孔し、針を、皮下脂肪、背部仙腰靱帯および筋肉に通し、骨の外側端部まで進め、最終的に、脱共役再吸収骨に穿孔する。
【０２８６】
次に、探り針が針からはずされる。
【０２８７】
次に、臨床医は、より大きなゲージの針にはまるように適応させてあるより小さいゲージの針を有する注射器を受け取る。この針は、通常、２２または２４ゲージの針である。注射器の胴部には、本発明の製剤が入っている。
【０２８８】
この製剤には、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）インフリキシマブが入っており、インフリキシマブ濃度が約０．４ｍｇ／ｍｌと約４ｍｇ／ｍｌの間である。
【０２８９】
次に、臨床医は、小さい方の針を前進させて、大きい方の針に同軸に通し、大きい方の針の遠位端を通過させ、骨の皮質壁を通過させる。小さい方の針は、次に、海綿状部分の中心へとさらに前進させる。最終的に、臨床医は、注射器のプランジャーを押し込んで、約０．１と１ｍｌの間の製剤をＯＰ骨に注射する。
【０２９０】
［第３実施例］
この非制限的で預言的な例は、ポリ−ＤＬ−ラクチド−コ−グリコライド（ＰＬＧ）というコポリマーを含むデポー型徐放装置を製剤が含むことを除けば、第２実施例と同様である。製剤には、拮抗剤としてインフリキシマブが入っており、インフリキシマブ濃度は、約３０ｍｇ／ｍｌと約６０ｍｇ／ｍｌの間である。
【０２９１】
［第４実施例］
この非制限的で預言的な実施例は、骨形成剤（ＢＦＡ）および吸収抑制剤（ＡＲＡ）を脱共役再吸収骨にいかにして骨内投与するかを説明するものである。
【０２９２】
最初に、臨床医は、診断テストを用いて、患者の骨に高いレベルで特定の炎症誘発性サイトカインがあることを確認する。
【０２９３】
次に、臨床医は、椎体の背側の領域に（５ｍｌリドカインなどの）局所麻酔薬を与えて皮下の痛みを軽減する。
【０２９４】
次に、臨床医は、探り針が入っている比較的大きな（例えば、１８〜１９ゲージの）針を使って、骨の背側の患者の皮膚に穿孔し、針を、皮下脂肪、背部仙腰靱帯および筋肉に通し、骨の外縁まで前進させ、最終的に、脱共役骨の皮質壁に穿孔する。
【０２９５】
次に、探り針と針が薬７ｍｍ進められ、その後に取り去られ、これにより、筒状の凹部を骨に残す。
【０２９６】
次に、図１６Ａを参照すると、内側貫通孔と、複数の出口孔とを有するネジ付きキャリアがそのネジ形状部を筒状凹部にねじ込むことによりその凹部に挿入される。
【０２９７】
次に図１６Ｂを参照すると、カニューレが貫通孔に挿入される。
【０２９８】
次に図１６Ｃを参照すると、ハイドロキシアパタイトのような流動性の粒子状骨形成剤（ＢＦＡ）がカニューレの近位端へ流し込まれる。ＢＦＡは、出口孔から出て、骨粗鬆症の骨に入る。
【０２９９】
次に図１６Ｄを参照すると、カニューレが除去される。
【０３００】
次に図１６Ｅを参照すると、浸透圧薬剤ポンプが、キャリアの貫通孔にぴったり合うように配置される。この薬剤ポンプには、（ＢＭＰまたはＦＧＦのような）第２の骨形成剤を含み、遠位に配置されている第１製剤と、近位に配置された第２製剤が入っている。第２製剤には、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）インフリキシマブのような吸収抑制剤（ＡＲＡ）が入っており、インフリキシマブ濃度が約０．４ｍｇ／ｍｌと約４ｍｇ／ｍｌの間である。
【０３０１】
浸透圧ポンプの半透膜を水が浸透するにつれて、浸透圧エンジンが膨張し、各製剤を遠位の方へ押す。第１の骨形成剤は、遠位にある３つの孔の各々を通って出ていく。遠位ピストンが貫通孔の遠位端に達し、中央出口を塞ぐと、ＡＲＡが残りの２つの横孔を通って貫通孔から出ていく。
【０３０２】
本発明をその好ましい実施形態を参照しながら具体的に示し、説明したが、添付の特許請求の範囲で網羅されている本発明の範囲から逸脱することなく、形状や詳細をいろいろと変更できることは、当業者には分かるであろう。
【０３０３】
〔実施の態様〕
（実施態様１）  患者の脱共役再吸収骨の治療処理方法において、
ａ）骨形成剤を含む有効量の第１製剤を骨に局所的に投与する段階と、
ｂ）吸収抑制剤を含む有効量の第２製剤を骨に局所的に投与する段階と、
を含む方法。
（実施態様２）  実施態様１記載の方法において、
前記骨が無傷である、方法。
（実施態様３）  実施態様２記載の方法において、
前記骨形成剤を含む前記第１製剤の量が骨密度を増大させるのに有効である、方法。
（実施態様４）  実施態様３記載の方法において、
前記患者が閉経後である、方法。
（実施態様５）  実施態様４記載の方法において、
前記骨が椎体である、方法。
【０３０４】
（実施態様６）  実施態様５記載の方法において、
前記吸収抑制剤が、ＴＮＦ−αを抑制する高特異性サイトカイン拮抗剤という薬剤である、方法。
（実施態様７）  実施態様５記載の方法において、
前記吸収抑制剤がエストロゲンである、方法。
（実施態様８）  実施態様５記載の方法において、
前記骨は椎体であり、骨折した椎体に隣接している、方法。
（実施態様９）  実施態様１記載の方法において、
前記骨が骨粗鬆症である、方法。
（実施態様１０）  実施態様１記載の方法において、
前記骨が寛骨である、方法。
【０３０５】
（実施態様１１）骨粗鬆症の骨を治療するためのキットにおいて、
ａ）骨伝導能材料を含む第１製剤と、
ｂ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
ｃ）前記第２製剤を骨の中に送達するように適応させた徐放装置と、
を含むキット。
（実施態様１２）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料がカルシウムとリンを含む、キット。
（実施態様１３）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料がハイドロキシアパタイトを含む、キット。
（実施態様１４）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料がコラーゲンを含む、キット。
【０３０６】
（実施態様１５）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記骨伝導能材料は、凝固可能なペースト形態であって生体内で固まることができ、前記骨粗鬆症の骨を処置後に機械的に支持する、キット。
（実施態様１６）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記第２製剤が高特異性サイトカイン拮抗剤を含む、キット。
（実施態様１７）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記徐放装置が薬剤ポンプを備えている、キット。
（実施態様１８）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記徐放装置が生体吸収材料を備えている、キット。
（実施態様１９）  実施態様１１記載のキットにおいて、
ｄ）有効量の成長因子、をさらに備えている、キット。
【０３０７】
（実施態様２０）  実施態様１１記載のキットにおいて、
前記徐放装置がマイクロスフィア（microspheres）を含む、キット。
（実施態様２１）  患者の骨粗鬆症を治療する方法において、
有効量の高特異性サイトカイン拮抗剤を含む、有効量の製剤を脱共役再吸収骨に局所的に投与することを含む、方法。
（実施態様２２）  実施態様２１記載の方法において、
前記骨が無傷である、方法。
（実施態様２３）  実施態様２２記載の方法において、
前記量は、前記骨の骨密度を増大させるのに有効である、方法。
【０３０８】
（実施態様２４）  実施態様２３記載の方法において、
前記患者が閉経後である、方法。
（実施態様２５）  実施態様２４記載の方法において、
前記骨が椎体である、方法。
（実施態様２６）  実施態様２５記載の方法において、
前記高特異性サイトカイン拮抗剤がＴＮＦ−αを抑制する、方法。
（実施態様２７）  実施態様２５記載の方法において、
前記高特異性サイトカイン拮抗剤が少なくともある種のインターロイキンを抑制する、方法。
（実施態様２８）  実施態様２５記載の方法において、
前記骨が椎体であり、骨折している椎体に隣接している、方法。
【０３０９】
（実施態様２９）  実施態様２１記載の方法において、
前記骨が骨粗鬆症である、方法。
（実施態様３０）  実施態様２１記載の方法において、
前記骨は、寛骨である、方法。
（実施態様３１）  骨に治療薬を持続的に送達する浸透圧ポンプインプラントにおいて、
ａ）近位端部分、遠位端部分、および貫通孔を有する筒状部分と、
ｂ）前記筒状部材の前記近位端部分に配置した半透膜と、
ｃ）前記筒状部材内に設けられていて、近位室と遠位室とを画定しているピストンと、
ｄ）前記近位室に配置された浸透圧エンジンと、
ｅ）前記遠位室に設けられている治療薬と、
を備え、
前記筒状部材が前記骨に固定するように適応させてある外面を有する、
浸透圧ポンプインプラント。
【０３１０】
（実施態様３２）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がネジ形状部を有する、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様３３）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がフック部を有する、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様３４）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面が骨の成長を誘発するのに有効な空隙率を有する、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様３５）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面は、孔の平均的な大きさが２０μｍと５００μｍの間である空隙率を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【０３１１】
（実施態様３６）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が骨形成材である、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様３７）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がラグネジを形成するように適応させてある、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様３８）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が成長因子である、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様３９）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が抗生物質である、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様４０）  実施態様３１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記治療薬が吸収抑制剤である、浸透圧ポンプインプラント。
【０３１２】
（実施態様４１）  ２種類の薬剤を持続的に送達するための浸透圧ポンプインプラントにおいて、
ａ）近位端部分、遠位端部分、および貫通孔を有する筒状部材と、
ｂ）前記筒状部材の前記近位端部分に配置された半透膜と、
ｃ）前記筒状部材に設けられ、中間室と遠位室を画定する遠位ピストンと、
ｄ）前記筒状部材に設けられ、前記中間室と近位室とを画定する近位ピストンと、
ｅ）前記近位室に配置された浸透圧エンジンと、
ｆ）前記遠位室に配置された第１治療薬と、
ｇ）前記中間室に配置された第２治療薬と、
を備える浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様４２）  実施態様４１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記筒状部材が、前記骨に固定するように適応させた外面を有する、浸透圧ポンプインプラント。
【０３１３】
（実施態様４３）  実施態様４１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面がネジ形状部を有する、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様４４）  実施態様４１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記外面が、骨の成長を誘発するのに有効な空隙率を有する、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様４５）  実施態様４１記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記第１治療薬が骨形成剤である、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様４６）  実施態様４５記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、浸透圧ポンプインプラント。
【０３１４】
（実施態様４７）  実施態様４５記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様４８）  実施態様４５記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記骨形成剤がＦＧＦである、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様４９）  実施態様４５記載の浸透圧ポンプインプラントにおいて、
前記第２治療薬が吸収抑制剤である、浸透圧ポンプインプラント。
（実施態様５０）  治療薬を骨に持続的に送達するための装置において、
ａ）吸収抑制剤を収容するための小室と、
ｂ）前記小室と流体が行き来できるように接続している出口と、
ｃ）前記小室に収容されている有効量の吸収抑制剤と、
ｄ）前記吸収抑制剤を前記小室から前記出口を通して放出する手段と、
を備える装置。
【０３１５】
（実施態様５１）  骨粗鬆症の骨を治療するためのキットにおいて、
ａ）有効量の骨形成剤を含む第１製剤と、
ｂ）前記第１製剤を前記骨に送達するように適応させてある第１徐放装置と、
ｃ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
ｄ）前記第２製剤を前記骨に送達するように適応させてある第２徐放装置と、
を備えるキット。
（実施態様５２）  実施態様５１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が同化剤である、キット。
（実施態様５３）  実施態様５１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、キット。
【０３１６】
（実施態様５４）  実施態様５１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、キット。
（実施態様５５）  実施態様５１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が抗生物質である、キット。
（実施態様５６）  実施態様５１記載のキットにおいて、
前記第２製剤が、高特異性サイトカイン拮抗剤を含む、キット。
（実施態様５７）  実施態様５１記載のキットにおいて、
前記第２徐放装置が薬剤ポンプを備えている、キット。
（実施態様５８）  実施態様５１記載のキットにおいて、
前記第２徐放装置が生体吸収性材料を含む、キット。
【０３１７】
（実施態様５９）  実施態様１１記載のキットにおいて、
ｄ）有効量の成長因子、をさらに含む、キット。
（実施態様６０）  骨粗鬆症の患者を治療する方法において、
ａ）ｉ）上側椎体、ｉｉ）下側椎体、およびｉｉｉ）前記上側椎体および前記下側椎体の間の椎間板を含む機能的脊椎単位を有する骨粗鬆症患者を用意する段階と、
ｂ）有効量の骨成長剤を前記椎体の少なくとも１つに送達するように適応させた装置を挿入する段階と、
ｃ）前記椎間板の少なくとも一部を除去して１椎間板分の間隙(a disc space)を作る段階と、
ｄ）脊髄インプラントを前記１椎間板分の間隙に挿入する段階と、を含む方法。
【０３１８】
（実施態様６１）  骨粗鬆症の治療用キットにおいて、
ａ）有効量の骨形成剤と、
ｂ）有効量の高特異性サイトカイン拮抗剤と、を備えるキット。
（実施態様６２）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が同化剤である、キット。
（実施態様６３）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がカルシウムとリンを含む、キット。
（実施態様６４）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が注射可能な前駆体流体を含み、前記前駆体流体が生体内原位置でミネラル化コラーゲン複合体（mineralized collagen composite）を生成する、キット。
【０３１９】
（実施態様６５）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がコラーゲンを含む、キット。
（実施態様６６）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が粒子状形状をしている、キット。
（実施態様６７）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、キット。
（実施態様６８）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、キット。
（実施態様６９）  実施態様６１記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＦＧＦである、キット。
【０３２０】
（実施態様７０）  患者の脱共役再吸収骨の治療処理方法において、
吸収抑制剤を含む有効量の製剤を骨に局所的に投与することを含み、前記骨に腫瘍がない、方法。
（実施態様７１）  治療薬を骨に持続的に送達するための薬剤送達インプラントにおいて、
ａ）外面と出口を備えた薬剤ポンプと、
ｂ）前記薬剤ポンプを入れるための凹部および前記骨に固定するための手段を備えたキャリアと、
を備えた薬剤送達インプラント。
【０３２１】
（実施態様７２）  実施態様７１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプが、貫通孔を備えた可撓性筒状部材をさらに備え、前記貫通孔が前記出口と流体が行き来できるように接続されている、薬剤送達インプラント。
（実施態様７３）  実施態様７２記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプが貫通孔に配置された浸透圧エンジンを備える、薬剤送達インプラント。
（実施態様７４）  実施態様７１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプには、有効量の骨形成剤を含む第１製剤が入っている、薬剤送達インプラント。
（実施態様７５）  実施態様７１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプには、有効量の吸収抑制剤を含む第１製剤が入っている、薬剤送達インプラント。
【０３２２】
（実施態様７６）  実施態様７１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記キャリアには、放射線不透過性材料が含まれている、薬剤送達インプラント。
（実施態様７７）  実施態様７１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記キャリアが、弾性係数が約０．１と約１０ｇＰａの間である材料から作られている、薬剤送達インプラント。
（実施態様７８）  実施態様７１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記キャリアがネジ形状部を有する外面を有する、薬剤送達インプラント。
（実施態様７９）  実施態様７１記載の薬剤送達インプラントにおいて、
前記薬剤ポンプが円筒状外面を有し、前記キャリアが貫通孔を備えており、前記円筒状外面が前記貫通孔にはまるように適応されている、薬剤送達インプラント。
【０３２３】
（実施態様８０）  骨粗鬆症の治療用キットにおいて、
ａ）ｉ）少なくとも１つの出口孔を有する外面と、
ｉｉ）少なくとも１つの入口孔を有する遠位端部分と、
ｉｉｉ）前記入口孔および前記出口孔と流体が行き来できるように接続している貫通孔と、を備える骨アンカーと、
ｂ）有効量の骨形成剤を含む第１製剤と、
ｃ）有効量の吸収抑制剤を含む第２製剤と、
を備えるキット。
（実施態様８１）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤は、同化剤である、キット。
【０３２４】
（実施態様８２）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がカルシウムおよびリンを含む、キット。
（実施態様８３）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がハイドロキシアパタイトを含む、キット。
（実施態様８４）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がコラーゲンを含む、キット。
（実施態様８５）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が粒子状形状をしている、キット。
【０３２５】
（実施態様８６）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤が成長因子である、キット。
（実施態様８７）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＢＭＰである、キット。
（実施態様８８）  実施態様８０記載のキットにおいて、
前記骨形成剤がＦＧＦである、キット。
（実施態様８９）  患者の脱共役再吸収骨の治療処理方法において、
ａ）骨形成剤を含む有効量の第１製剤を前記骨に局所投与する段階と、
ｂ）吸収抑制剤を含む有効量の第２製剤を前記骨に全身投与する段階と、を含む方法。
【図面の簡単な説明】
【０３２６】
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、添付図面に図示した本発明の好ましい実施形態についての、以下のより詳細な説明から明らかであろう。添付図面において、同様の参照符号は、異なる図面の全てにわたって同一の部分を示す。図面の縮尺は必ずしも一様ではなく、本発明の原理を説明するために誇張してある。
【０３２７】
【図１】エストロゲン停止の場合のように骨吸収が骨形成を上回るときの骨組織質量に対する影響のグラフである。Ｈ：子宮摘出。
【図２】図１の骨に骨形成剤を１回だけ加えたときの一過性の効果を示すグラフである。Ｈ：子宮摘出。ＦＧＦ：線維芽細胞成長因子。
【図３】図２の骨に加えた吸収抑制剤が連続して存続するときの継続的な効果を示すグラフである。Ｈ：子宮摘出。ＦＧＦ：線維芽細胞成長因子。ＡＲＡ：吸収抑制剤。
【図４】本発明の装置がインプラントされているヒトの股関節部の断面図である。
【図５】本発明の装置がインプラントされているヒトの股関節部の断面図である。
【図６Ａ】本発明の好ましい投与手順を示す図である。ＢＦＡ：骨形成剤。ＡＲＡ：吸収抑制剤。ＧＦ：成長因子。
【図６Ｂ】本発明の好ましい投与手順を示す図である。ＢＦＡ：骨形成剤。ＡＲＡ：吸収抑制剤。ＧＦ：成長因子。
【図６Ｃ】本発明の好ましい投与手順を示す図である。ＢＦＡ：骨形成剤。ＡＲＡ：吸収抑制剤。ＧＦ：成長因子。
【図６Ｄ】本発明の好ましい投与手順を示す図である。ＢＦＡ：骨形成剤。ＡＲＡ：吸収抑制剤。ＧＦ：成長因子。
【図６Ｅ】本発明の好ましい投与手順を示す図である。ＢＦＡ：骨形成剤。ＡＲＡ：吸収抑制剤。ＧＦ：成長因子。
【図６Ｆ】本発明の好ましい投与手順を示す図である。ＢＦＡ：骨形成剤。ＡＲＡ：吸収抑制剤。ＧＦ：成長因子。
【図７】本発明の浸透圧薬剤ポンプインプラントの断面図である。
【図８】順に２種類の薬剤を送達するように設計された本発明の浸透圧薬剤ポンプインプラントの断面図である。
【図９】本発明のモジュール式薬剤送達装置の断面図である。
【図１０】順に２種類の薬剤を送達するように設計された本発明のモジュール式薬剤送達装置の断面図である。
【図１１】可撓性の近位チューブにより供給された２種類の薬剤を順に送達するように設計された本発明のモジュール式薬剤送達装置の断面図である。
【図１２】本発明のモジュール式薬剤送達装置の他の実施形態の断面図である。
【図１３】骨形成剤を最初に投与し、次に吸収抑制剤および骨形成剤を共に投与できるように設計されている本発明の浸透圧薬剤ポンプの断面図である。
【図１４】放射線不透過性マーカーを有する本発明のキャリアの断面図である。
【図１５】薬剤ポンプの過挿入防止用の止め部を有する、本発明のキャリアの断面図である。
【図１６Ａ】本発明の装置を使って骨粗鬆症の骨を治療する方法の断面図である。ＢＦＡ2：第２骨形成剤。
【図１６Ｂ】本発明の装置を使って骨粗鬆症の骨を治療する方法の断面図である。ＢＦＡ2：第２骨形成剤。
【図１６Ｃ】本発明の装置を使って骨粗鬆症の骨を治療する方法の断面図である。ＢＦＡ2：第２骨形成剤。
【図１６Ｄ】本発明の装置を使って骨粗鬆症の骨を治療する方法の断面図である。ＢＦＡ2：第２骨形成剤。
【図１６Ｅ】本発明の装置を使って骨粗鬆症の骨を治療する方法の断面図である。ＢＦＡ2：第２骨形成剤。
【図１７Ａ】骨形成剤および吸収抑制剤を骨の骨折部位に送達するように適応させた本発明のラグネジを示す図である。
【図１７Ｂ】骨形成剤および吸収抑制剤を骨の骨折部位に送達するように適応させた本発明のラグネジを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【国際調査報告】
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