(57)【要約】本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３よりも高カルシウム血症の副作用の小さな、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）モジュレート活性を有する、スルホナート又はスルホンアミド官能基を有するジアリール誘導体に関する。これらの化合物は、骨疾患及び乾癬の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【化１】
2007512325.tif 000272
［式中
Ｒ及びＲ’は、それぞれ別個のＣ１〜Ｃ５アルキル若しくはＣ１〜Ｃ５フルオロアルキル、又はＲ及びＲ’は共に、置換基を有するか若しくは無置換の、飽和又は不飽和の、３〜８個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、
ＲＰＨは水素又はメチルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル，−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アセチル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２及びＬ３は、それぞれ別個に下記の基を含む群から選択されるそれぞれ別個の２価の結合基であり、
【化２】
2007512325.tif 000273
【化３】
2007512325.tif 000274
【化４】
2007512325.tif 000275
【化５】
2007512325.tif 000276
【化６】
2007512325.tif 000277
【化７】
2007512325.tif 000278
式中、ｍは、０、１、又は２であり、Ｘ１は酸素又は硫黄であり、Ｒ４０はそれぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ１〜Ｃ５フルオロアルキルであり、
ＲＢは、
分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
１−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、又は
１−ヒドロキシシクロオクチルであるが、
ＲＢが、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、又は
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
である場合には、Ｌ１及びＬ２は、両者合わせて１つの結合となり、
ＲＣは、
−Ｏ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表し、
又は
−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅを表し、
又は
−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５１）２
式中、Ｒ５１はそれぞれ独立して
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、又は
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表す。］
【請求項２】
前記ＲＰＨが水素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（II）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化８】
2007512325.tif 000279
［式中、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ２Ｂは、下式：
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル，
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
で表される基であり、
Ｒ２Ｃは、
【化９】
2007512325.tif 000280
（式中、Ｑは−Ｏ−又は−ＮＨ−）である。］
【請求項４】
式（III）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化１０】
2007512325.tif 000281
［式中、
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ３Ｂは、３−ヒドロキシ−３−エチル−ペンチル又は４，４−ジメチル（−３−ヒドロキシプロピル）であり、
Ｒ３Ｃは、
【化１１】
2007512325.tif 000282
又は
【化１２】
2007512325.tif 000283
である。］
【請求項５】
下記の構造式Ｍ−１からＭ−３１で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−１）
【化１３】
2007512325.tif 000284
Ｍ−２）
【化１４】
2007512325.tif 000285
Ｍ−３）
【化１５】
2007512325.tif 000286
Ｍ−４）
【化１６】
2007512325.tif 000287
Ｍ−５）
【化１７】
2007512325.tif 000288
Ｍ−６）
【化１８】
2007512325.tif 000289
Ｍ−７）
【化１９】
2007512325.tif 000290
Ｍ−８）
【化２０】
2007512325.tif 000291
Ｍ−９）
【化２１】
2007512325.tif 000292
Ｍ−１１）
【化２２】
2007512325.tif 000293
Ｍ−１２）
【化２３】
2007512325.tif 000294
Ｍ−１３）
【化２４】
2007512325.tif 000295
Ｍ−１４）
【化２５】
2007512325.tif 000296
Ｍ−１５）
【化２６】
2007512325.tif 000297
Ｍ−１６）
【化２７】
2007512325.tif 000298
Ｍ−１７）
【化２８】
2007512325.tif 000299
Ｍ−１８）
【化２９】
2007512325.tif 000300
Ｍ−１９）
【化３０】
2007512325.tif 000301
Ｍ−２０）
【化３１】
2007512325.tif 000302
Ｍ−２２）
【化３２】
2007512325.tif 000303
Ｍ−２３）
【化３３】
2007512325.tif 000304
Ｍ−２４）
【化３４】
2007512325.tif 000305
Ｍ−２５）
【化３５】
2007512325.tif 000306
Ｍ−２８）
【化３６】
2007512325.tif 000307
Ｍ−２９）
【化３７】
2007512325.tif 000308
Ｍ−３０）
【化３８】
2007512325.tif 000309
又は
Ｍ−３１）
【化３９】
2007512325.tif 000310
【請求項６】
下記の構造式Ｍ−３２からＭ−５０で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−３２）
【化４０】
2007512325.tif 000311
Ｍ−３４）
【化４１】
2007512325.tif 000312
Ｍ−３５）
【化４２】
2007512325.tif 000313
Ｍ−３６）
【化４３】
2007512325.tif 000314
Ｍ−３７）
【化４４】
2007512325.tif 000315
Ｍ−３８）
【化４５】
2007512325.tif 000316
Ｍ−３９）
【化４６】
2007512325.tif 000317
Ｍ−４０）
【化４７】
2007512325.tif 000318
Ｍ−４１）
【化４８】
2007512325.tif 000319
Ｍ−４２）
【化４９】
2007512325.tif 000320
Ｍ−４３）
【化５０】
2007512325.tif 000321
Ｍ−４４）
【化５１】
2007512325.tif 000322
Ｍ−４５）
【化５２】
2007512325.tif 000323
Ｍ−４６）
【化５３】
2007512325.tif 000324
Ｍ−４７）
【化５４】
2007512325.tif 000325
Ｍ−４８）
【化５５】
2007512325.tif 000326
Ｍ−４９）
【化５６】
2007512325.tif 000327
又は
Ｍ−５０）
【化５７】
2007512325.tif 000328
【請求項７】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化５８】
2007512325.tif 000329
又は
【化５９】
2007512325.tif 000330
【請求項８】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６０】
2007512325.tif 000331
【化６１】
2007512325.tif 000332
又は
【化６２】
2007512325.tif 000333
【請求項９】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６３】
2007512325.tif 000334
【化６４】
2007512325.tif 000335
又は
【化６５】
2007512325.tif 000336
【請求項１０】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６６】
2007512325.tif 000337
【化６７】
2007512325.tif 000338
【化６８】
2007512325.tif 000339
【化６９】
2007512325.tif 000340
【化７０】
2007512325.tif 000341
【化７１】
2007512325.tif 000342
【化７２】
2007512325.tif 000343
【化７３】
2007512325.tif 000344
【化７４】
2007512325.tif 000345
【化７５】
2007512325.tif 000346
【化７６】
2007512325.tif 000347
又は
【化７７】
2007512325.tif 000348
【請求項１１】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化７８】
2007512325.tif 000349
【化７９】
2007512325.tif 000350
【化８０】
2007512325.tif 000351
【化８１】
2007512325.tif 000352
【化８２】
2007512325.tif 000353
【化８３】
2007512325.tif 000354
【化８４】
2007512325.tif 000355
【化８５】
2007512325.tif 000356
【化８６】
2007512325.tif 000357
【化８７】
2007512325.tif 000358
【化８８】
2007512325.tif 000359
又は
【化８９】
2007512325.tif 000360
【請求項１２】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９０】
2007512325.tif 000361
［前記化合物には、１〜１３５までのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable１中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ４、ＲＣ４、Ｌ１４、Ｌ２４、及びＬ３４を有する。］
【表１】
2007512325.tif 000362
【表２】
2007512325.tif 000363
【表３】
2007512325.tif 000364
【表４】
2007512325.tif 000365
【表５】
2007512325.tif 000366
【表６】
2007512325.tif 000367
【表７】
2007512325.tif 000368
【請求項１３】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９１】
2007512325.tif 000369
［前記化合物には、１Ａ〜４５Ａまでのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable２中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ５及びＲＣ５を有する。］
【表８】
2007512325.tif 000370
【表９】
2007512325.tif 000371
【請求項１４】
前記プロドラッグがメチルエステル、エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、又はモルホリルエチルエステルである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項１５】
前記塩がナトリウム又はカリウムである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物の塩誘導体。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか記載の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬用製剤。
【請求項１７】
骨粗しょう症治療用製剤であって、
成分（Ａ１）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ１）：下記の群から選ばれる、骨粗しょう症を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ．  エストロゲン、
ｂ．  アンドロゲン、
ｃ．  カルシウム添加剤、
ｄ．  ビタミンＤ代謝物、
ｅ．  チアジド利尿剤、
ｆ．  カルシトニン、
ｇ．  ビスホスホネート、
ｈ．  ＳＥＲＭＳ、及び
ｉ．  フッ化物、及び
成分（Ｃ１）：  所望により担体または希釈剤と、を含む、骨粗しょう症治療用製剤。
【請求項１８】
前記（Ａ１）と前記（Ｂ１）との比が、１０：１から１：１０００である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
乾癬治療用製剤であって、
成分（Ａ２）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ２）：下記の群から選ばれる、乾癬を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ．  局所用糖質コルチコイド、
ｂ．  サリチル酸、及び
ｃ．  粗コールタール、及び
成分（Ｃ２）：  所望により担体または希釈剤と、を含む乾癬治療用製剤。
【請求項２０】
前記（Ａ２）と前記（Ｂ２）との比が、１０：１から１：１０００００である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわの病的作用を防御または軽減し、医薬として有効な量の請求項１から１２のいずれか記載の化合物を投与することを含む、ほ乳類の治療方法。
【請求項２２】
乾癬を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
骨粗しょう症を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
マスタードびらん剤からの皮膚細胞の保護を予防又は軽減するための、請求項２１に記載の、ほ乳類の治療方法。
【請求項２５】
良性前立腺過形成又は膀胱ガンの病的作用を予防又は軽減するための、ほ乳類の治療方法。
【請求項２６】
医薬として有効な量の請求項１から１３のいずれか記載の化合物を必要に応じてほ乳類に投与する、ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を治療又は予防する方法。
【請求項２７】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２８】
良性前立腺過形成又は膀胱ガンの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を治療又は予防するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項３０】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３２】
ビタミンＤ受容体の仲立ちをするための、アッセイ又は表に詳述した、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ビタミンＤ３受容体（ＶＤＲ）は、核ホルモン受容体のスーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子である。ＶＤＲタンパク質は４２７アミノ酸からなる分子量約５０ｋＤａのタンパク質である。ＶＤＲのリガンドである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（ビタミンＤのホルモン活性型）は、ビタミンＤ受容体（「ＶＤＲ」）として知られる核内受容体との相互作用を介して作用を有する。ＶＤＲのリガンドである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）は、カルシウム及びリン酸塩の恒常性に関与するもの及び関与しないものの双方を含む多種多様な組織及び細胞に対して作用する。
【０００２】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が種々の系に対し活性を有することは、広範な臨床応用を有することを示唆する。しかし、従来のＶＤＲリガンドの応用は、高カルシウム血症（血清カルシウムの上昇）という関連毒性のために妨げられている。現在、ロカルトロール（登録商標）治療薬という名称で販売されている１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ホフマン・ラ・ロシュ社製）が、長期にわたり腎臓透析を受けている腎臓病患者の高カルシウム血症及びそれに伴う代謝性骨疾患の治療のために投与されている。カルシポトリオール（登録商標）（１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３の合成アナローグ）等の他の治療薬には、ＶＤＲに対する結合親和性と高カルシウム血活性が大きく分離したものがある。
【０００３】
近年、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３の化学修飾によりカルシウム動員効果の減少したアナローグが得られた（R.Bouillonら,Endocrine Rev.1995, 16, 200−257）。そのようなアナローグの１つであるドボネックス（登録商標）治療薬（ブリストルマイヤー・スクイブ社製）は、現在ヨーロッパ及びアメリカ合衆国において、軽度から中程度の乾癬の局所治療に使用されている（K.Kragballeら, Br. J. Dermatol. 1988, 119, 223−230）。
【０００４】
他のビタミンＤ３模倣体（ｍｉｍｉｃｓ）は、“Vitamin D Analogs:Mechanism of Action of Therapeutic Applications”, Nagpal, S. ; Lu, J. ; Boehm, M. F., Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1661−1679という論文に記載されている。
【０００５】
これらのＶＤＲリガンドにより、有益な効果とカルシウム上昇（高カルシウム血）効果との分離がある程度達成されたが、これまでのところ、その分離は、骨粗しょう症、ガン、白血病及び重度の乾癬等の症状を治療するための経口投与を可能にするには不十分であった。
【０００６】
高カルシウム血症を伴わない、ＶＤＲを介した生物的効果が有益でありうる主要な疾患の一例は骨粗しょう症である。骨粗しょう症は、骨の脆弱化並びに腰、脊椎、及び手首の骨折しやすさの増大をもたらす骨重量の減少及び骨組織の微細構造の劣化を特徴とする全身性疾患である（世界保健機構  ＷＨＯ  １９９４）。アメリカ合衆国、ヨーロッパ及び日本で推定７５００万人が罹患している。
【０００７】
過去数年のうちに、数種の再吸収阻害療法が導入された。これらは、ビスホスフォネート、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、及びカルシトニンを含む。これらの治療法は、骨の再吸収及び骨形成を減少させ、骨密度を増加させる。しかし、これらの治療法はいずれも、真の骨量を増加させることができず、破壊された骨構造を修復することもできない。
【０００８】
高カルシウム血症の可能性を低減させた合成ＶＤＲリガンドの合成がなされてきた。例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に類似していると記載されたビス−フェニル化合物群が、米国特許第６，２１８，４３０号明細書及び“Novel nonsecosteroidal Vitamin D mimics exert VDR−modulating activities with less calcium mobilization than 1α,25−dihydroxyvitamin D3”,Marcus F. Boehm, ら., Chemistry & Biology 1999, Vol 6, No. 5, 265−275という論文に記載されている。
【０００９】
アリールチオフェン核を有する合成ＶＤＲリガンドが、２００２年５月２９日に出願された米国仮特許出願６０／３８４１５１号明細書に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
カルシウム血症を引き起こす不利益を伴わずに骨形成を促進し、骨品質を回復し、他の疾患を治療する、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３に類似した新たな又は改良された医薬を用いる改善された治療法に対する要求は、依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
下式「（ＡＡ）」で表される核を有する新規化合物が、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）モジュレータとしての活性を有することが見出された。
【化１】
2007512325.tif 000002
【００１２】
ＶＤＲモジュレート活性を有する本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される。
【化２】
2007512325.tif 000003
式中の変数Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、ＲＰＨ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＲＢ及びＲＣは、以下で定義するとおりである。
【００１３】
上に記載した化合物において、置換基ＲＣがスルホナート又はスルホンアミド置換基を有する場合、カルシウム動員（高カルシウム血）効果を抑制しつつ１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３の有する望ましい細胞分化効果及び増殖抑制効果を示すことが、本発明において見出された。
【００１４】
他の態様において、本発明は、医薬として有効量の本発明の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグを含み、それを単独で又は複数組み合わせて、医薬として許容される担体及び／又は助剤に加えた医薬用組成物を対象とするものである。
【００１５】
本発明の他の態様は、医薬として有効量の本発明のビタミンＤ受容体モジュレータ化合物を、従来より骨粗しょう症の治療に使用されてきた医薬として有効量の補助剤と共に含む、骨粗しょう症の治療及び予防のための製剤に関するものである。
【００１６】
本発明の他の態様は、医薬として有効量の本発明のビタミンＤ受容体モジュレータ化合物を、従来より骨粗しょう症の治療に使用されてきた医薬として有効量の補助剤と共に含む、乾癬の治療及び予防のための製剤に関するものである。
【００１７】
本発明の他の態様は、ビタミンＤ受容体のリガンドに対して応答性を有する病状の治療への本発明の化合物の使用に関するものである。
【００１８】
本発明の他の態様は、座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折の治療、乳ガン、クローン病、前立腺ガン、良性前立腺過形成、膀胱ガン、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、骨髄異形成症候群、乾癬性関節炎、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎及びしわに対し、その必要に応じて医薬として有効量の本発明の化合物を投与することにより予防及び治療することに関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
定義
【００２０】
「膿瘍」という用語は、被包性のバクテリア、リンパ球、マクロファージ等による膿瘍形成を起こしやすくなる、外科手術、トラマ又は疾病に関連する有害な合併症を意味する。
【００２１】
「癒着」という用語は、炎症過程で生じる新しい線維組織の形成により、通常分離している表面が結合した有害かつ異常な状態を意味する。
【００２２】
「本発明の化合物」という用語は、式Ｉ、II若しくはIIIに記載された化合物又は表１、２、若しくは３に含まれる化合物又は説明式Ａ〜Ｒに記載された化合物又は本明細書中のスキーム若しくは実施例において目的物として製造させる任意の化合物を意味する。
【００２３】
「活性成分」という語は、本発明の化合物を意味する。
【００２４】
「マスタード（Ｍｕｓｔａｒｄ）」という用語は、硫黄マスタード及びナイトロジェンマスタードの両者について、単独又は任意の組み合わせを含む。このような化合物の例としては、びらん剤；ビス（２−クロロエチル）スルフィド（米国化学兵器記号ＨＤ）、Ｃｌ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｃｌ；１，２−ビス（２−クロロエチルチオ）エタン（米国化学兵器記号Ｑ）、Ｃｌ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｃｌ；ビス（２−クロロエチルチオエチル）エーテル、Ｃｌ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｃｌ、（米国化学兵器記号Ｔ）；トリス（２−クロロエチル）アミン（米国化学兵器記号  ＨＮ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）３；Ｎ−メチル−２，２’−ジクロロジエチルアミン（米国化学兵器記号ＮＨ２）；及び２，２’−ジクロロトリエチルアミン，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２（米国化学兵器記号ＮＨ１）が挙げられる。
【００２５】
「（酸性基）」という用語は、水素結合能を有し、プロトン供与性基として作用しうる有機基を意味する。（酸性基）の例示としては、下記の群から選択される基が挙げられる。
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−５−テトラゾリル、
【化３】
2007512325.tif 000004
【化４】
2007512325.tif 000005
【化５】
2007512325.tif 000006
【化６】
2007512325.tif 000007
【化７】
2007512325.tif 000008
【００２６】
「−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−エチリデン」という用語は、下記の構造式で表される基を意味する。
【化８】
2007512325.tif 000009
【００２７】
「−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピロリジン」という用語は、下記の構造式で表される基を意味する。
【化９】
2007512325.tif 000010
【００２８】
「−ＣＨ２−Ｎ−ピロリジン−２−オン」という用語は、下記の構造式で表される基を意味する。
【化１０】
2007512325.tif 000011
【００２９】
「−ＣＨ２−（１−メチルピロリジン−２−オン−３−イル）」という用語は、下記の構造式で表される有機基を意味する。
【化１１】
2007512325.tif 000012
【００３０】
「１，３，４−オキサジアゾリン−２−オン−５−イル」という用語は、下記の構造式で表される有機基を意味する。
【化１２】
2007512325.tif 000013
【００３１】
「１，３，４−オキサジアゾリン−２−チオン−５−イル」という用語は、下記の構造式で表される有機基を意味する。
【化１３】
2007512325.tif 000014
【００３２】
「イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル」という用語は、下記の構造式で表される有機基を意味する。
【化１４】
2007512325.tif 000015
【００３３】
「イソオキサゾール−３−オール−５−イル」という用語は、下記の構造式で表される有機基を意味する。
【化１５】
2007512325.tif 000016
【００３４】
結合を表す実線と交差する点線記号
【化１６】
2007512325.tif 000017
は、その記号が付された結合が、たとえば下式で表される基のように、付着の結合（ｂｏｎｄ  ｏｆ  ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）であることを意味する。
【化１７】
2007512325.tif 000018
【００３５】
「ほ乳類」という用語は、ヒトを含むものとする。
【００３６】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００３７】
「スルホナート」という用語は、下式で表される基を意味する。
【化１８】
2007512325.tif 000019
式中、Ｒ’’’は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、又は下式で表される基を意味する。
【化１９】
2007512325.tif 000020
式中、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【００３８】
「スルホンアミド」という用語は、メチル、エチル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル、又は下式で表される基を意味する。
【化２０】
2007512325.tif 000021
式中、Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、又は
【化２１】
2007512325.tif 000022
又は
式中、Ｒ’’’は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、
【化２２】
2007512325.tif 000023
及び
式中、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【００３９】
「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルから選択されるアルキル基を意味する。
【００４０】
「分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル」という用語は、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、又は２，２−ジメチルプロピルから選択されるアルキル基を意味する。好ましい分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル基は２−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチルであり、１，１−ジメチルエチル基が最も好ましい。
【００４１】
「アルケニル」という用語は、結合点が炭素−炭素二重結合である脂肪族基を意味し、たとえば、ビニル、１−プロペニル、及び１−シクロヘキセニル等である。アルケニル基は、直鎖、分岐鎖、環式、及びこれらの組み合わせであってもよく、必要に応じて置換されていてもよい。好適なアルケニル基は、炭素数２から約２０のものである。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」という用語は、直鎖、分岐鎖、環式、及びこれらの組み合わせを含む飽和脂肪族基を意味する。Ｃ１〜Ｃ５アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−アミル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、及び２，２−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の有機基を含むものとする。
【００４４】
「シクロアルケニル」という用語は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等の有機基を含むものとする。
【００４５】
「Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル」という用語は、フッ素を含むアルキル基であり、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ等の有機基を含み、好ましくは−ＣＦ３である。
【００４６】
「Ｍｅ」という略語は、メチルを意味する。
【００４７】
「Ｅｔ」という略語は、エチルを意味する。
【００４８】
「ｉＰｒ」という略語は、１−メチルエチルを意味する。
【００４９】
「ｔＢｕ」という略語は、１，１−ジメチルエチルを意味する。
【００５０】
「末端ヒドロキシアルキル」という用語は、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、
１−ヒドロキシシクロアルケニル、又は
１−ヒドロキシシクロアルキル
から選択される基を意味する。
【００５１】
「３−メチル−３−ヒドロキシペンチル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化２３】
2007512325.tif 000024
【００５２】
「３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル」という用語は、下記の構造式を有する基（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の両者）を意味する。
【化２４】
2007512325.tif 000025
【００５３】
「３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化２５】
2007512325.tif 000026
【００５４】
「３−エチル−３−ヒドロキシペンチル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化２６】
2007512325.tif 000027
【００５５】
「３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル」という用語は、下記の構造式を有する基（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の両者）を意味する。
【化２７】
2007512325.tif 000028
【００５６】
「３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化２８】
2007512325.tif 000029
【００５７】
「３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化２９】
2007512325.tif 000030
【００５８】
「３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル」という用語は、下記の構造式を有する基（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の両者）を意味する。
【化３０】
2007512325.tif 000031
【００５９】
「３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化３１】
2007512325.tif 000032
【００６０】
「３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化３２】
2007512325.tif 000033
【００６１】
「３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル」という用語は、下記の構造式を有する基（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の両者）を意味する。
【化３３】
2007512325.tif 000034
【００６２】
「３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化３４】
2007512325.tif 000035
【００６３】
「１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(メチルエチル)プロピル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化３５】
2007512325.tif 000036
【００６４】
「３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化３６】
2007512325.tif 000037
【００６５】
「３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル」という用語は、下記の構造式を有する基（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の両者）を意味する。
【化３７】
2007512325.tif 000038
【００６６】
「３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化３８】
2007512325.tif 000039
【００６７】
「３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化３９】
2007512325.tif 000040
【００６８】
「３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル」という用語は、下記の構造式を有する基（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の両者）を意味する。
【化４０】
2007512325.tif 000041
【００６９】
「３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル」という用語は、下記の構造式を有する基を意味する。
【化４１】
2007512325.tif 000042
【００７０】
「１−ヒドロキシシクロアルケニル」という用語は、１−ヒドロキシシクロペンテニル、１−ヒドロキシシクロヘキセニル、１−ヒドロキシシクロヘプテニル、又は１−ヒドロキシシクロオクテニルから選択される有機基を意味する。
【００７１】
「ヒドロキシシクロアルキル」という用語は、下の一般構造式を有する基を意味する。
【化４２】
2007512325.tif 000043
式中、ｗは１から６の整数であり、ヒドロキシル基は任意の環式炭素原子を置換している。
【００７２】
「１−ヒドロキシシクロアルキル」は、下の一般構造式を有する基を意味する。
【化４３】
2007512325.tif 000044
【００７３】
１−ヒドロキシシクロアルキル基の例としては、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチル、及び１−ヒドロキシシクロオクチルが挙げられる。
【００７４】
略語「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【００７５】
略語「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
【００７６】
略語「ｉＰｒ」は、１−メチルエチルを意味する。
【００７７】
略語「ｎＰｒ」は、ｎ−プロピルを意味する。
【００７８】
略語「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンチル」は、３−メチル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
【００７９】
略語「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンテニル」は、３−メチル−３−ヒドロキシペンテニルを意味する。
【００８０】
略語「３Ｍｅ３ＯＨ−ペンチニル」は、３−メチル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
【００８１】
略語「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンチル」は、３−エチル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
【００８２】
略語「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンテニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニルを意味する。
【００８３】
略語「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンチニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
【００８４】
略語「３Ｐｒ３ＯＨ−ペンチル」は、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチルを意味する。
【００８５】
略語「３Ｐｒ３ＯＨ−ペンテニル」は、３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニルを意味する。
【００８６】
略語「３Ｐｒ３ＯＨ−ペンチニル」は、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニルを意味する。
【００８７】
略語「３Ｅｔ３ＯＨ４Ｍｅ−ペンチル」は、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチルを意味する。
【００８８】
略語「３Ｅｔ３ＯＨ４Ｍｅ−ペンテニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニルを意味する。
【００８９】
略語「３Ｅｔ３ＯＨ４Ｍｅ−ペンチニル」は、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニルを意味する。
【００９０】
略語「１ＯＨ２Ｍｅ１ＭｅＥｔ−プロピル」は、１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピルを意味する。
【００９１】
結合を表す実線と交差する点線記号
【化４４】
2007512325.tif 000045
は、その記号が付された結合が付着の結合（ｂｏｎｄ  ｏｆ  ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）であることを意味する。
【００９２】
「ほ乳類」という用語は、ヒトを含むものとする。
【００９３】
本発明の化合物
ビタミンＤ受容体モジュレート（ＶＲＤＭ）活性を有する本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化４５】
2007512325.tif 000046
式中
Ｒ及びＲ’は、それぞれ別個のＣ１〜Ｃ５アルキル若しくはＣ１〜Ｃ５フルオロアルキル、又はＲ及びＲ’は共に、置換基を有するか若しくは無置換の、飽和又は不飽和の、３〜８個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、
ＲＰＨは水素又はメチルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル，−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アセチル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２及びＬ３は、それぞれ別個に下記の基を含む群から選択されるそれぞれ別個の２価の結合基であり、
【化４６】
2007512325.tif 000047
【化４７】
2007512325.tif 000048
【化４８】
2007512325.tif 000049
【化４９】
2007512325.tif 000050
【化５０】
2007512325.tif 000051
【化５１】
2007512325.tif 000052
式中、ｍは、０、１、又は２であり、Ｘ１は酸素又は硫黄であり、Ｒ４０はそれぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ１〜Ｃ５フルオロアルキルであり、
ＲＢは、
分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
１−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、又は
１−ヒドロキシシクロオクチルであるが、
ＲＢが、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、又は
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
である場合には、Ｌ１及びＬ２は、両者合わせて１つの結合となり、
ＲＣは、
−Ｏ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表す、
又は
−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅを表す
又は
−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５１）２
式中、Ｒ５１はそれぞれ独立して
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、又は
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表す。
【００９４】
上記の式Ｉにおいて、２価の結合基はどちらの方向に配向していてもよく、たとえば、２価の結合基（Ｌ１）が−（ＣＨ２）ｍＯ−という構造を有する場合においては、
【化５２】
2007512325.tif 000053
又は
【化５３】
2007512325.tif 000054
の両者の構造をとりうる。
【００９５】
ＶＤＲモジュレート活性を有する好ましい本発明の化合物は式（II）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体である。
【化５４】
2007512325.tif 000055
式中、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ２Ｂは、下式：
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル，
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
で表される基であり、
Ｒ２Ｃは、
【化５５】
2007512325.tif 000056
式中、Ｑは−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【００９６】
好ましい化合物は、下記の置換基Ｒ２Ｃを有する式IIの化合物である。
【化５６】
2007512325.tif 000057
【００９７】
ＶＤＲモジュレート活性を有する好ましい本発明の化合物は式（III）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体である。
【化５７】
2007512325.tif 000058
式中、
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ３Ｂは、３−ヒドロキシ−３−エチル−ペンチル又は４，４−ジメチル（−３−ヒドロキシプロピル）であり、
Ｒ３Ｃは、
【化５８】
2007512325.tif 000059
又は
【化５９】
2007512325.tif 000060
である。
【００９８】
好ましい本発明の化合物は、下記のＭ−１からＭ−３１の構造式で表される。
【００９９】
Ｍ−１）
【化６０】
2007512325.tif 000061
【０１００】
Ｍ−２）
【化６１】
2007512325.tif 000062
【０１０１】
Ｍ−３）
【化６２】
2007512325.tif 000063
【０１０２】
Ｍ−４）
【化６３】
2007512325.tif 000064
【０１０３】
Ｍ−５）
【化６４】
2007512325.tif 000065
【０１０４】
Ｍ−６）
【化６５】
2007512325.tif 000066
【０１０５】
Ｍ−７）
【化６６】
2007512325.tif 000067
【０１０６】
Ｍ−８）
【化６７】
2007512325.tif 000068
【０１０７】
Ｍ−９）
【化６８】
2007512325.tif 000069
【０１０８】
Ｍ−１０）
【化６９】
2007512325.tif 000070
【０１０９】
Ｍ−１１）
【化７０】
2007512325.tif 000071
【０１１０】
Ｍ−１２）
【化７１】
2007512325.tif 000072
【０１１１】
Ｍ−１３）
【化７２】
2007512325.tif 000073
【０１１２】
Ｍ−１４）
【化７３】
2007512325.tif 000074
【０１１３】
Ｍ−１５）
【化７４】
2007512325.tif 000075
【０１１４】
Ｍ−１６）
【化７５】
2007512325.tif 000076
【０１１５】
Ｍ−１７）
【化７６】
2007512325.tif 000077
【０１１６】
Ｍ−１８）
【化７７】
2007512325.tif 000078
【０１１７】
Ｍ−１９）
【化７８】
2007512325.tif 000079
【０１１８】
Ｍ−２０）
【化７９】
2007512325.tif 000080
【０１１９】
Ｍ−２１）
【化８０】
2007512325.tif 000081
【０１２０】
Ｍ−２２）
【化８１】
2007512325.tif 000082
【０１２１】
Ｍ−２３）
【化８２】
2007512325.tif 000083
【０１２２】
Ｍ−２４）
【化８３】
2007512325.tif 000084
【０１２３】
Ｍ−２５）
【化８４】
2007512325.tif 000085
【０１２４】
Ｍ−２６）
【化８５】
2007512325.tif 000086
【０１２５】
Ｍ−２７）
【化８６】
2007512325.tif 000087
【０１２６】
スルホンアミド官能基を有する好ましい本発明の化合物は、下記のＭ−３２からＭ−５０の構造式で表される。
【０１２７】
Ｍ−３２）
【化８７】
2007512325.tif 000088
【０１２８】
Ｍ−３３）
【化８８】
2007512325.tif 000089
【０１２９】
Ｍ−３４）
【化８９】
2007512325.tif 000090
【０１３０】
Ｍ−３５）
【化９０】
2007512325.tif 000091
【０１３１】
Ｍ−３６）
【化９１】
2007512325.tif 000092
【０１３２】
Ｍ−３７）
【化９２】
2007512325.tif 000093
【０１３３】
Ｍ−３８）
【化９３】
2007512325.tif 000094
【０１３４】
Ｍ−３９）
【化９４】
2007512325.tif 000095
【０１３５】
Ｍ−４０）
【化９５】
2007512325.tif 000096
【０１３６】
Ｍ−４１）
【化９６】
2007512325.tif 000097
【０１３７】
Ｍ−４２）
【化９７】
2007512325.tif 000098
【０１３８】
Ｍ−４３）
【化９８】
2007512325.tif 000099
【０１３９】
Ｍ−４４）
【化９９】
2007512325.tif 000100
【０１４０】
Ｍ−４５）
【化１００】
2007512325.tif 000101
【０１４１】
Ｍ−４６）
【化１０１】
2007512325.tif 000102
【０１４２】
Ｍ−４７）
【化１０２】
2007512325.tif 000103
【０１４３】
Ｍ−４８）
【化１０３】
2007512325.tif 000104
【０１４４】
Ｍ−４９）
【化１０４】
2007512325.tif 000105
又は
【０１４５】
Ｍ−５０）
【化１０５】
2007512325.tif 000106
【０１４６】
他の好ましい本発明の化合物は、下記の式で表される。
【化１０６】
2007512325.tif 000107
又は
【化１０７】
2007512325.tif 000108
【０１４７】
他の好ましい本発明の化合物は、下記の式で表される。
【化１０８】
2007512325.tif 000109
【化１０９】
2007512325.tif 000110
又は
【化１１０】
2007512325.tif 000111
【０１４８】
他の好ましい本発明の化合物は、下記の式で表される。
【化１１１】
2007512325.tif 000112
【化１１２】
2007512325.tif 000113
又は
【化１１３】
2007512325.tif 000114
【０１４９】
本発明の他の化合物は、下記の式で表される。
【化１１４】
2007512325.tif 000115
【化１１５】
2007512325.tif 000116
【化１１６】
2007512325.tif 000117
【化１１７】
2007512325.tif 000118
【化１１８】
2007512325.tif 000119
【化１１９】
2007512325.tif 000120
【化１２０】
2007512325.tif 000121
【化１２１】
2007512325.tif 000122
【化１２２】
2007512325.tif 000123
【化１２３】
2007512325.tif 000124
【化１２４】
2007512325.tif 000125
又は
【化１２５】
2007512325.tif 000126
【０１５０】
本発明の他の好ましい化合物は、下記の式で表される。
【化１２６】
2007512325.tif 000127
【化１２７】
2007512325.tif 000128
【化１２８】
2007512325.tif 000129
【化１２９】
2007512325.tif 000130
【化１３０】
2007512325.tif 000131
【化１３１】
2007512325.tif 000132
【化１３２】
2007512325.tif 000133
【化１３３】
2007512325.tif 000134
【化１３４】
2007512325.tif 000135
【化１３５】
2007512325.tif 000136
【化１３６】
2007512325.tif 000137
又は
【化１３７】
2007512325.tif 000138
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態に係り、本発明の治療方法の実施のために好ましい他の特定の化合物並びにその医薬として許容される塩及びプロドラッグ誘導体を、下記の表１から表３に示す。表内の化学種を列挙したセル中の番号は全て（「３Ｅｔ３ＯＨ−ペンチル」という略称を除き）化学式中の下付き数字であると理解されるべきであり、たとえば、コード番号１１の行、ＲＣ４の列の「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ」という記号は、通常の化学命名法にしたがい、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅであると理解されるべきである。表のそれぞれの行は、上に示した構造式中の特定の置換基を定めた、以下に示す各表における固有の「コード」（「１４」、「３３Ａ」、「２１Ｂ」等）を有する単一の化合物を示す。
【０１５２】
本発明の好ましい化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体は、下記の式で示される。
【化１３８】
2007512325.tif 000139
前記化合物には、１〜１３５までのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下の表１中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ４、ＲＣ４、Ｌ１４、Ｌ２４、Ｌ３４及びＲＣ４を有する。
【０１５３】
【表１】
2007512325.tif 000140
【表２】
2007512325.tif 000141
【表３】
2007512325.tif 000142
【表４】
2007512325.tif 000143
【表５】
2007512325.tif 000144
【表６】
2007512325.tif 000145
【表７】
2007512325.tif 000146
【０１５４】
好ましい本発明の化合物又は医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体は、下式で表される。
【化１３９】
2007512325.tif 000147
前記化合物には、１Ａ〜４５Ａまでのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下の表２中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ５及びＲＣ５を有する。
【０１５５】
【表８】
2007512325.tif 000148
【表９】
2007512325.tif 000149
【０１５６】
本発明の化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、以下に示す方法により調製することができる。化学分野の通常の知識を有する者は、所望の置換基を有する最終反応生成物を得るために、反応物を類似の分子に変更しうることを理解するであろう。
【０１５７】
スキームにおいて使用される記号の定義は、以下のとおりである。
（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３−ジフェニルリン酸アジド
ＢＢｒ３−三臭化ホウ素
ＢＦ３−ＯＥｔ２−三フッ化ホウ素エーテル錯体
ＢｎＢｒ−臭化ベンジル
ＣＨ３ＣＮ−アセトニトリル
ＤＭＡＰ−４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ−ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ＤＰＰＢ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＥＤＣＩ−３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＥｔＯＨ−エタノール
Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−グリシンメチルエステル
ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ−Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
ＨＮＭｅ２−ジメチルアミン
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＬＡＨ−水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＢＡ−メタクロロ過安息香酸
ＭｅＩ−ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ−メタノール
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
Ｎａ−Ｓ−Ｒ３−ナトリウムアルキルメルカプチド
ＰＢｒ３−三臭化リン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ−Ｃ−炭素担持パラジウム
ｐＴＳＡ−パラトルエンスルホン酸
Ｐｙｒ−ピリジン
Ｒ２ＭｇＢｒ−臭化アルキルマグネシウム
Ｒ３ＭｇＢｒ−臭化アルキルマグネシウム
Ｒ５ＭｇＢｒ−臭化アルキルマグネシウム
Ｒ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−アルキルスルホンアミド
ｔＢｕＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ−２−ブロモピナコロン
Ｔｆ２Ｏ−トリフルオロスルホン酸無水物
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
【０１５８】
スキーム１
スルホン酸フェニルアルキル−フェニルの合成
【化１４０】
2007512325.tif 000150
【０１５９】
スキーム２
フェニルアルキル−フェニルスルホンアミドの合成
【化１４１】
2007512325.tif 000151
【０１６０】
スキーム３
ペンタノン側鎖アナローグの合成
【化１４２】
2007512325.tif 000152
【０１６１】
スキーム４
ペンタノン／スルホンアミドアナローグの合成
【化１４３】
2007512325.tif 000153
【０１６２】
スキーム５
メチル化されたピナコロール側鎖−スルホンアミドの合成
【化１４４】
2007512325.tif 000154
【０１６３】
スキーム６
中心で結合された非対称フェニルアルキル−フェニル骨格の合成
【化１４５】
2007512325.tif 000155
【０１６４】
スキーム７
三級アルコール−スルホン酸エステル側鎖の合成
【化１４６】
2007512325.tif 000156
【０１６５】
スキーム８
三級アルコール−スルホンアミド側鎖の合成
【化１４７】
2007512325.tif 000157
【０１６６】
スキーム９
フェニルアルキル−フェニル骨格の他の合成法
【化１４８】
2007512325.tif 000158
【０１６７】
スキーム１０
ペンチノール−スルホン酸エステルアナローグの合成
【化１４９】
2007512325.tif 000159
【０１６８】
スキーム１１
シス−ペンチノール−スルホン酸エステルアナローグの合成
【化１５０】
2007512325.tif 000160
【０１６９】
スキーム１２
トランス−ペンチノール−スルホン酸エステルアナローグの合成
【化１５１】
2007512325.tif 000161
【０１７０】
スキーム１３
ペンチノール−スルホンアミドアナローグの合成
【化１５２】
2007512325.tif 000162
【０１７１】
スキーム１４
シス−ペンテノール−スルホンアミドアナローグの合成
【化１５３】
2007512325.tif 000163
【０１７２】
スキーム１５
トランス−ペンテノール−スルホンアミドアナローグの合成
【化１５４】
2007512325.tif 000164
【０１７３】
スルホン酸フェニルアルキル-フェニルの調製（スキーム１）
３−置換−４−ヒドロキシ安息香酸１ａ及びメタノールの混合物をＨＣｌ（気体）で処理して安息香酸メチルエステル１を得る。安息香酸メチルエステル１を過剰量のアルキル臭化マグネシウムと反応させて三級アルコール２を生成させる。三級アルコール２をＯ−ベンジル−２−置換フェノール３ａ及びＢＦ３−Ｅｔ２Ｏとの反応によりフェノール４に変換する。Ｏ−ベンジル−２−置換フェノール３ａは、２−置換フェノール３と臭化ベンジル及びＮａＨとの反応により誘導される。フェノール４は、ＮａＨ／１−ブロモピナコロンと反応し、ケトン５を生じる。ケトン５を、ＮａＢＨ４で還元し、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２で水素添加分解すると、アルコール−フェノール６が得られる。アルコール−フェノール６を、塩化スルホニルと反応させると、スルホニル誘導体７が得られる。スルホニル誘導体７をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨで加水分解すると、スルホニル−酸誘導体７ａが得られる。
【０１７４】
フェニルアルキル-フェニルスルホンアミド誘導体の調製（スキーム２）
フェノール４を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／ピリジンと反応させると、トリフラート８が得られ、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＦ（又はＤＰＰＢ）、ＣＯ（６８９〜６８９５ＫＰａ）、メタノール及びトリエチルアミンと、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中８０〜１００℃でメトキシカルボニル化すると、メチルエステル９が得られる。メチルエステル９を、パラジウム触媒により水素添加分解し、ＮａＨ／１−ブロモピナコロンによりアルキル化すると、ケトン１０が得られる。引き続き、ケトン１０を水素化ホウ素ナトリウム／ＭｅＯＨ、ＮａＨ／ＢｎＢｒ、及び水酸化カリウム／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／８０℃と反応させ、酸１１を生成する。酸１１を、（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３／Ｅｔ３Ｎと反応させ、ｔ−ＢｕＯＨと共に９０℃で加熱するとＢｏｃ−アミン１２が得られる。Ｂｏｃ−アミン１２をＴＦＡ／アニソールと反応させると、アミン１３が得られる。アミン１３を塩化スルホニル／ピリジン及びＰｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させると、スルホンアミド１４が得られる。スルホンアミド１４をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホンアミド１４ａが得られる。
【０１７５】
ペンタノン側鎖アナローグの調製（スキーム３）
エステル９をＬＡＨで還元し、ベンジルアルコール１５を得る。ベンジルアルコール１５をＰＢｒ３によりベンジル臭化物１６に変換し、ピナコロンのリチウムエノラート塩によりアルキル化し、ケトン１７を得る。ケトン１７を、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させアルコール１８を生成する。アルコール１８を塩化アルキルスルホニル／ピリジンによりスルホン化し、ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨで還元すると、スルホナート１９が生成する。スルホナート１９をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホンアミド１９ａが生成する。
【０１７６】
ペンタノン／スルホンアミドアナローグの調製（スキーム４）
ケトンフェノール１８をトリフルオロメタンスルホン酸無水物/ピリジン及びＮａＢＨ４／ＭｅＯＨと反応させ、トリフラート２０を得る。トリフラート２０をＰｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＦ（又はＤＰＰＢ）、ＣＯ（６８９〜６８９５ＫＰａ）、メタノール及びトリエチルアミンと、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中８０〜１００℃でメトキシカルボニル化すると、メチルエステル２１が得られる。メチルエステル２１を、ＮａＨ／ＢｎＢｒ、及び水酸化カリウム／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／８０℃と反応させ、酸２２を生成する。酸２２を、（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３／Ｅｔ３Ｎと反応させ、ｔ−ＢｕＯＨと共に９０℃で加熱するとＢｏｃ−アミン２３が得られる。Ｂｏｃ−アミン２３をＴＦＡ／アニソールと反応させると、アミン２４が得られる。アミン２４を塩化スルホニル／ピリジン及びＰｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させると、スルホンアミド２５が得られる。スルホンアミド２５をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホンアミド２５ａが得られる。
【０１７７】
メチル化されたピナコール側鎖−スルホンアミドの調製（スキーム５）
ケトン１０を、ＬｉＨＭＤＳ／ＭｅＩ及びＮａＢＨ４／ＭｅＯＨと反応させ、エステル２６を得る。エステル２６を、ＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／８０℃、（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３／Ｅｔ３Ｎと反応させ、ｔ−ＢｕＯＨと９０℃で加熱するとＢｏｃ−アミン２９が得られる。Ｂｏｃ−アミン２８をＴＦＡ／アニソールと反応させると、アミン２９が得られる。アミン２９を塩化スルホニル／ピリジン及びＰｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させると、スルホンアミド３０が得られる。スルホンアミド３０をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホンアミド３０ａが得られる。
【０１７８】
中心で結合された非対称フェニルアルキル−フェニル骨格の調製（スキーム６）
３−置換−４−ヒドロキシ安息香酸１ａを、ＥＤＣＩ／ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ／ＤＭＡＰ及びＮａＨ／ＢｎＢｒと反応させ、アミド３１を得る。アミド３１を、Ｒ２ＭｇＢｒ及びＲ３ＭｇＢｒと順次反応させてアルコール３３を得る。アルコール３３を、フェノール３及びＢＦ３−ＯＥｔ２で処理することにより、フェノール３４が得られる。フェノール３４を、１）トリフルオロメタンスルホン酸無水物／ピリジン；２）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＦ（又はＤＰＰＢ）、ＣＯ（６８９〜６８９５ＫＰａ）、メタノール及びトリエチルアミン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中、８０〜１００℃；３）Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２；４）ＮａＨ／１−ブロモピナコロン；５）ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨ；６）ＮａＨ／ＢｎＢｒ；及び７）ＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／８０℃と順次反応させ、酸３５を得る。酸３５を、（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３／Ｅｔ３Ｎと反応させ、ｔ−ＢｕＯＨと共に９０℃で加熱し、ＴＦＡ／アニソールと反応させると、アミン３６が得られる。アミン３６を塩化スルホニル／ピリジン及びＰｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させると、スルホンアミド３７が得られる。スルホンアミド３７をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホンアミド３７ａが得られる。
【０１７９】
三級アルコール−スルホナート側鎖の調製（スキーム７）
フェノール４を、ＮａＨ／１−ブロモピナコロン及びＲ５ＭｇＢｒと反応させ、アルコール３８を得る。アルコール３８をＰｄ−Ｃ／Ｈ２及び塩化スルホニル／ピリジンで処理し、スルホナート３９を得る。スルホンアミド３９をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させ、スルホンアミド３９ａを得る。
【０１８０】
三級アルコール−スルホンアミド側鎖の調製（スキーム８）
アルコール３８を、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／ピリジン、次いでＤＭＦ又はＤＭＳＯ中８０〜１００℃でＰｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＦ（又はＤＰＰＢ）、ＣＯ（６８９〜６８９５ＫＰａ）、メタノール及びトリエチルアミンと反応させ、エステル４０を得る。エステル４０を、１）ＮａＨ／ＢｎＢｒ；２）ＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；３）（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３／Ｅｔ３Ｎ；４）ｔ−ＢｕＯＨと９０℃で加熱；及び５）ＴＦＡ／アニソールと順次反応させ、アミン４１を得る。アミン４１を塩化スルホニル/ピリジン及びＰｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させ、スルホンアミド４２を得る。スルホンアミド４２をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させ、スルホンアミド４２ａを得る。
【０１８１】
他の方法によるフェニルアルキル−フェニル骨格の調製（スキーム９）
フェノール２をｐＴＳＡと加熱すると、オレフィン４３のｅ／ｚ混合物が得られる。オレフィン４３を１−クロロピナコロン／ＫＩ／Ｋ２ＣＯ３と反応させ、ケトン４４を得る。ケトン４４を置換フェノール３及びＢＦ３−ＯＥｔ３と反応させ、フェノール４５を得る。フェノール４５を塩化スルホニル/ピリジン及びＮａＢＨ４／ＭｅＯＨと反応させスルホナート４６を得る。スルホナート４６をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させ、スルホナート−酸４６ａを得る。
【０１８２】
ペンチノール−スルホナートアナローグの調製（スキーム１０）
フェノール４を、ＤＰＴＢＳＣｌ／イミダゾール及びＰｄ−Ｃ／Ｈ２と反応させ、シリルエーテル−フェノール４７を得る。シリルエーテル−フェノール４７をトリフルオロメタンスルホン酸無水物/ピリジンと反応させてトリフラート４８を得る。トリフラート４８を、ＴＭＳ−アセチレン／Ｅｔ３Ｎ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２と８０℃で、次いでＣｓＦ／Ｈ２Ｏと反応させ、アセチレン４９を得る。アセチレン４９をＺｎ（ＯＴｆ）２／ｔ−ブチルアルデヒド／キラル補助剤（必要な場合のみ）で処理するとアルコール５０が得られる。あるいは、アセチレン４９をＬｉＨＭＤＳ／ケトン７３で処理することによっても、アルコール５０が得られる。アルコール５０を、ＴＢＡＦ及びＮａＨ／Ｒ３ＳＯ２Ｃｌと反応させ、スルホナート５１を得る。スルホナート５１を、ＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホナート−酸５２が得られる。
【０１８３】
シス−ペンテノール−スルホナートアナローグの調製（スキーム１１）
アルコール５０をＬｉｎｄｌａｒ触媒／Ｈ２と反応させ、シス−オレフィン５３を得る。シス−オレフィン５３をＴＢＡＦ及びＮａＨ／Ｒ３ＳＯ２Ｃｌと反応させ、スルホナート５４を得る。スルホナート５４を、希ＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホナート−酸５５が得られる。
【０１８４】
トランス−ペンテノール−スルホナートアナローグの調製（スキーム１２）
アルコール５０を、ＬＡＨ又はＲｅｄ−Ａｌと反応させ、トランス−オレフィン５６を得る。トランス−オレフィン５６をＴＢＡＦ及びＮａＨ／塩化スルホニルと反応させ、スルホナート５７を得る。スルホナート５７を、希ＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホナート−酸５８が得られる。
【０１８５】
ペンチノール−スルホンアミドアナローグの調製（スキーム１３）
エステル９をＫＯＨ／ＭｅＯＨと反応させて酸５９を得る。酸５９を、（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３／Ｅｔ３Ｎと反応させ、ｔ−ＢｕＯＨと共に９０℃で加熱するとＢｏｃ−アミン６０が得られる。Ｂｏｃ−アミン６０を、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物／Ｅｔ３Ｎと反応させるとトリフラート６１が得られる。トリフラート６１を、ＴＭＳ−アセチレン／Ｅｔ３Ｎ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２と８０℃で、次いでＣｓＦ／Ｈ２Ｏと反応させ、アセチレン６２を得る。アセチレン６２をＺｎ（ＯＴｆ）２／ｔ−ブチルアルデヒド／キラル補助剤（必要な場合のみ）で処理するとアルコール６３が得られる。あるいは、アセチレン６２をＬｉＨＭＤＳ／ケトン７３で処理することによっても、アルコール６３が得られる。アルコール６３を塩化アセチルと反応させ酢酸エステル６４を得る。酢酸エステル６４を、ＴＦＡ／アニソール、塩化スルホニル／Ｅｔ３Ｎ、次いでＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨと反応させるとアミン６５が得られる。アミン６５をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホンアミド６６が得られる。
【０１８６】
シス−ペンテノール−スルホンアミドアナローグの調製（スキーム１４）
酢酸エステル６４を、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒／Ｈ２、ＴＦＡ／アニソール、次いで塩化スルホニル／Ｅｔ３Ｎと反応させるとスルホンアミド６７が得られる。スルホンアミド６７を、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨと反応させるとアルコール６８が得られる。アルコール６８をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させると、スルホンアミド６９が得られる。
【０１８７】
トランス−ペンテノール−スルホンアミドアナローグの調製（スキーム１５）
酢酸エステル６４を、ＴＦＡ／アニソール及びＬＡＨと反応させると、トランス−ペンテノール７０が得られる。トランス−ペンテノールを塩化スルホニル／Ｅｔ３Ｎと反応させるとスルホンアミド７１が得られる。スルホンアミド７１をＬｉＯＨ水溶液／ＭｅＯＨと反応させるとスルホンアミド７２が得られる。
【実施例】
【０１８８】
一般的な実験条件
【０１８９】
出発物質／中間体は、特に断らない限り直前の実験により得られた化合物である。
【０１９０】
特に断らない限り、全ての反応は、窒素／アルゴン雰囲気下、反応容器中で撹拌しながら室温で行う。
【０１９１】
濃縮は、減圧下（０．０５〜１ｍｍＨｇ）、室温〜７０℃で行う。
特に断らない限り、「有機層をＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した」とは、溶液を乾燥剤と５〜１５分間撹拌し、乾燥剤をろ去することにより無水のろ液を得ることであると定義する。
【０１９２】
類似の多段階反応手続きについては、収率は、表示したとおりに、最終段階の収率又は多段階の全収率のいずれかによって示す。
【０１９３】
溶液は、減圧下２５〜７５℃で、すなわち２５〜７５℃；０．０５〜１ｍｍで「濃縮」される。
【０１９４】
特に断らない限り、「残渣をクロマトグラフィーにかける」とは、粗生成物に対し約１０〜１００倍のシリカゲルを用いた、穏やかな窒素加圧下での残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）又はシリカゲルカラムを用いた中圧クロマトグラフィーのことであると定義される。
【０１９５】
薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルプレートを使用して、ＵＶ及び／又は適当な染色液を用いて行った。
【０１９６】
ＮＭＲスペクトルは、３００又は４００ＭＨｚのいずれかの分光計を用いて測定した。
【０１９７】
ＮＭＲＮＭＲスペクトルが帰属した構造と一致することを示す。
【０１９８】
ＨＲＭＳ−高分解能マススペクトル
【０１９９】
ＥＳ−ＭＳ−エレクトロスプレーマススペクトル
【０２００】
略語
Ａｑ−水性
ｄ−日
ｅｑ−当量
ｈ−時間
ｍ−分
飽和−飽和
ｄｉｓｐ−分散物
ｑｕａｎｔ−定量的
ｒｔ−保持時間（ＲＴとの混同のおそれを最小化するためには両者ともスモールキャップスにする）
ＲＴ−室温
【０２０１】
化学物質の定義
ＢＢｒ３−三臭化ホウ素
ＢＦ３−ＯＥｔ２−三フッ化ホウ素エーテル錯体
ＢｎＢｒ−臭化ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２−ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ−アセトニトリル
ＣＯ−一酸化炭素
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬−１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３−（１Ｈ）−オン
ジＢＡｌＨ−ジイソブチル水素化アルミニウム
ＤＭＡＰ−４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＢ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＤＰＰＦ−ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ−３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＥｔＭｇＢｒ−臭化エチルマグネシウム
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール
Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−グリシンメチルエステル
Ｈｅｐｔ−ヘプタン
Ｈｅｘ−ヘキサン
ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ−Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
ＨＮＭｅ２−ジメチルアミン
ＨＡＴＵ−Ｏ−ヘキサフルオロリン酸（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡＴ−７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＬＡＨ−水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＢＡ−メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＩ−ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ−メタノール
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＭＯ−４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
Ｎａ−Ｓ−Ｒ３−ナトリウムアルキルメルカプチド
ＰＢｒ３−三臭化リン
Ｐｄ（ＤＰＰＦ）−パラジウムジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ（ＴＰＰ）４−パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ−Ｃ−炭素担持パラジウム   （ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３−ジフェニルリン酸アジド
ｐＴＳＡ−パラ−トルエンスルホン酸
Ｐｙｒ−ピリジン
Ｒｅｄ−Ａｌ−ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム
Ｒ２ＭｇＢｒ−臭化アルキルマグネシウム
Ｒ３ＭｇＢｒ−臭化アルキルマグネシウム
Ｒ５ＭｇＢｒ−臭化アルキルマグネシウム
Ｒ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−アルキルスルホンアミド
ＴＢＡＦ−フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ−塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ−１−ブロモピナコロン
Ｔｆ２Ｏ−トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ−過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｚｎ（ＯＴｆ）２−トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛
【０２０２】
実施例１
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１５５】
2007512325.tif 000165
【０２０３】
Ａ．  ３’，３’−ビス［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１５６】
2007512325.tif 000166
ｏ−クレゾール（１９６ｇ、１．８１ｍｏｌ）及び３−ペンタノン（６０ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）の混合物にＭｅＳＯ３Ｈ（４５ｍｌ、０．６９ｍｏｌ）を加え、３日間撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で注意深くｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し（６×５００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、クロマトグラフにかけ（２ｋｇ  ＳｉＯ２、Ｈｅｘ−８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、ヘキサン中で粉砕すると、標題化合物が白色固体として得られる（１００ｇ、６１％）。
ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ  ０．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．０２（ｓ，６Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）。
高分解能ＥＩ−ＭＳ：２８４．１７９４；Ｃ１９Ｈ２４Ｏ２に対する計算値：  ２８４．１７７６
【０２０４】
Ｂ．  ３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル）］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１５７】
2007512325.tif 000167
６０％ＮａＨ分散物（８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６００ｍｌ）の混合物に、３，３−ビス［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（５６．８８ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌する。反応混合物に３，３−ジメチル−１−ブロモ−２−ブタノン（２６．９３ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）を滴下し、終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣にＥｔＯＡｃ／水（８００ｍｌ／２００ｍｌ）を加え、ｐＨ３に酸性化し、分液する。有機層を水（２×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、クロマトグラフにかけると（３ｋｇ  ＳｉＯ２、Ｈｅｘ−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物が白色固体として得られる（３５ｇ，４６％）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ−ＭＳ：４００（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２０５】
Ｃ．  ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（７．３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（７５ｍｌ）の混合物に、０℃でＮａＢＨ４（１．５８ｇ，４２．６ｍｍｏｌを少量ずつ加える。２時間後、反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌する。反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、減圧下濃縮する。混合物をＥｔ２Ｏ／水間で分液させる。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮すると、標題化合物がガラス状固体として得られる（７．２ｇ，９８％）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４０２．３０１０；Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３に対する計算値：４０２．３００８
【０２０６】
Ｄ．  ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メタンスルホニルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）の混合物に６０％ＮａＨ分散物（１６．４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加える。５分間撹拌後、反応混合物に塩化メタンスルホニル（３３μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮後、Ｅｔ２Ｏ／水間で分液させる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮後クロマトグラフにかけると（ＭｅＣｌ２−５％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ２）、標題化合物がガラス状固体として得られる（１００ｍｇ，５５％）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４８０．２７９９；Ｃ２６Ｈ３８Ｏ５Ｓ＋（ＮＨ４）に対する計算値：４８０．２７８４
【０２０７】
実施例２及び３
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの異性体のエナンチオマーの調製
【化１５８】
2007512325.tif 000168
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）カラムを用いたクロマトグラフにかけると、標題化合物の異性体１（実施例２）が油状物として（２２ｍｇ，３６％）、標題化合物の異性体２（実施例３）が油状物として得られた（２０ｍｇ，３４％）。
異性体１
ｒｔ：５．９７ｍ（４０％  ＩＰＡ／ヘプタン）
ＮＭＲ  実施例１に同じ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４８０．２７６５；Ｃ２６Ｈ３８Ｏ５Ｓ＋（ＮＨ４）に対する計算値：４８０．２７８４
異性体２
ｒｔ：  ８．２０ｍ（４０％  ＩＰＡ／ヘプタン）
ＮＭＲ  実施例１に同じ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４８０．２７７３；Ｃ２６Ｈ３８Ｏ５Ｓ＋（ＮＨ４）に対する計算値：４８０．２７８４
【０２０８】
実施例４
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１５９】
2007512325.tif 000169
実施例１Ｄと同様の手順を用いて、３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（実施例１Ｂ）より標題化合物を得る（１．６８ｇ，６１％）。
ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋）
【０２０９】
実施例５
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６０】
2007512325.tif 000170
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（２０ｇ，５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０ｍｌ）の混合物に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．７ｍｌ，５７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌する。混合物をＥｔ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌ間で分液させる。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮後クロマトグラフにかけると（ｈｅｘ−１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物が油状物として得られる（２６．３ｇ，９８％）。
ＮＭＲ
ＥＳ−ＭＳ：５３２．５（Ｍ＋ＮＨ４）
【０２１０】
実施例６
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６１】
2007512325.tif 000171
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（２５．５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の混合物に０℃でＮａＢＨ４（２．６３ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌し、その後濃縮する。混合物をＥｔ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌ間で分液させた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮すると、標題化合物が油状物として得られる（２６ｇ，ｑｕａｎｔ）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ：５１６．２１７１；Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｏ５Ｓに対する計算値：５１６．２１５７
【０２１１】
実施例 7
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６２】
2007512325.tif 000172
実施例１Ｄと同様の手順を用いて、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物を得る（２９０ｍｇ，２１％）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：５５１．２０４８；Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｏ５Ｓ＋（Ｎａ）に対する計算値：５５１．２０５５
【０２１２】
実施例８
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（エタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６３】
2007512325.tif 000173
実施例１Ｄと同様の手順を用いて、３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物を得る（１．０ｇ，８１％）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４９７．２３３４；Ｃ２７Ｈ３８Ｏ５Ｓ＋Ｎａに対する計算値：４９７．２３３８
【０２１３】
実施例９
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（エタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６４】
2007512325.tif 000174
実施例１Ｃと同様の手順を用いて、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物を得る（５５０ｍｇ，ｑｕａｎｔ）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４９９．２５０８；Ｃ２７Ｈ４０Ｏ５Ｓ＋Ｎａに対する計算値：４９９．２４９４。
【０２１４】
実施例１０
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（エタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６５】
2007512325.tif 000175
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（エタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した混合物に、０℃で３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ／ＴＨＦ（１５０μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させ、終夜撹拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄後，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフにかけ、（ＣＨＣｌ３−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）標題化合物を得る（１５０ｍｇ，７５％）。
ＥＳ−ＭＳ：４８９．１（Ｍ−１）
【０２１５】
実施例１１
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６６】
2007512325.tif 000176
実施例１Ｄと同様の手順を用いて、３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物を得る（１．６８ｇ，６１％）。
ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋）
【０２１６】
実施例１２
３’−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化１６７】
2007512325.tif 000177
【０２１７】
Ａ．  ３’−［４−（２−ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１６８】
2007512325.tif 000178
３’−［４−（２−ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（７０ｇ，２４６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（８００ｍｌ）混合物に６０％ＮａＨ分散物（９．９ｇ，２４６ｍｍｏｌ）を加える。９０分間撹拌後、臭化ベンジル（４．２ｍｌ，３５．２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を１８時間撹拌後濃縮する（減圧下５０℃）。残渣にＥｔ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌを加え分液させる。有機層を水で洗浄（２×）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮する。残渣をクロマトグラフにかけ（Ｈｅｘ−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）標題化合物を得る（４４ｇ，４８％，Ｒｆ＝０．１５；１０％ＥｔＡＯｃ／Ｈｅｘ）。
【０２１８】
Ｂ．  ３’−［４−（２−ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタン．
【化１６９】
2007512325.tif 000179
実施例５と同様の手順を用いて、３’−［４−（２−ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物を得る（２７ｇ，９５％）。
ＮＭＲ
【０２１９】
Ｃ．３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メトキシカルボニル）−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１７０】
2007512325.tif 000180
３’−［４−（２−ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（３５．５ｇ，７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（７．８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ，７００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｌ，２１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１３３ｍｌ）の混合物を一酸化炭素で加圧し（１０００ｐｓｉ）、１１０℃で４８時間加熱する。冷却後、反応混合物を珪藻土でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄後、珪藻土でろ過する。ろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮し、クロマトグラフにかけ（Ｈｅｘ−１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を得る（２６ｇ，８９％）。
【０２２０】
Ｄ．  ３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−カルボキシル−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１７１】
2007512325.tif 000181
３’−［４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル］−３’−［４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル］ペンタン（２６ｇ，６２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）、及び水（１００ｍｌ）の混合物にＫＯＨ（１７ｇ，３００ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ及び１Ｎ  ＨＣｌの間で分液させた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮し、クロマトグラフにかけ（ＣＨＣｌ３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）、標題化合物を得る（２３ｇ，９２％）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ（陰イオン）：４０１．２０９９；Ｃ２７Ｈ３０Ｏ３−Ｈに対する計算値：４０１．２１１７
【０２２１】
Ｅ．  ３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１７２】
2007512325.tif 000182
３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（カルボキシ）−３−メチルフェニル］ペンタン（３．２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍｌ，８．３ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で（ＰｈＯ）２ＰＯ（Ｎ３）（１．８ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。反応混合物を少量になるまで濃縮する。この濃縮液に９０℃のｔ−ＢｕＯＨ溶液を加え、窒素気流下で１．７５時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、必要最低量の１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、クロマトグラフにかけると（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物がガラス状固体として得られる（２．６ｇ，６９％）。
【０２２２】
Ｆ．  ３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１７３】
2007512325.tif 000183
３’−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタン（２．４５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）、及びＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に、１気圧で４８時間水素添加を行う。反応混合物を珪藻土でろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけると（ＣＨ２Ｃｌ２−５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物が白色ガラス状固体として得られる（２．０ｇ，ｑｕａｎｔ）。
ＮＭＲ
ＥＳ−ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２２３】
Ｇ．  ３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１７４】
2007512325.tif 000184
実施例１Ｂと同様の手順を用いて、３’−［４−（ヒドロキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物が白色ガラス状固体として得られる（２．３ｇ，９６％）。
【０２２４】
Ｈ．  ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１７５】
2007512325.tif 000185
実施例１Ｃと同様の手順を用いて、３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物が白色ガラス状固体として得られる（２．１ｇ，ｑｕａｎｔ）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：５０１．３６９３；Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ４＋（ＮＨ４）に対する計算値：５０１．３６９２
【０２２５】
Ｉ．  ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−アミノ−３−メチルフェニル］ペンタン
【化１７６】
2007512325.tif 000186
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタン（２．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、アニソール（９．９ｍｌ，９０．９ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）の混合物にＴＦＡ（７．０ｍｌ，９０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間間撹拌後、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３の間で分液させる。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮し、クロマトグラフにかけ、（５０％ＣＨＣｌ３／Ｈｅｘ−ＣＨＣｌ３）標題化合物を得る（２５０ｍｇ，９２％）。
ＮＭＲ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：３８４．２９１５；Ｃ２５Ｈ３８ＮＯ２に対する計算値：３８４．２９０３
【０２２６】
Ｊ．  ３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタン．
実施例５と同様の手順を用いて、３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（アミノ）−３−メチルフェニル］ペンタンより標題化合物を、白色ガラス状固体として得る（２４０ｍｇ，８０％）。
ＮＭＲ
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ：４６１．２６１３；Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ４Ｓに対する計算値：４６１．２６００
【０２２７】
実施例１３及び１４
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマーの調製
【化１７７】
2007512325.tif 000187
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（メタンスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物をクロマトグラフにかけ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）、標題化合物のエナンチオマー１（実施例１３）（８２ｍｇ，４１％）及び標題化合物のエナンチオマー２（実施例１４）（７３ｍｇ，３７％）を得る。
エナンチオマー１
ｒｔ：５．４３ｍ（４０％ＩＰＡ／Ｈｅｐｔ）；２２５ｎｍ．
ＮＭＲ  実施例１２に同じ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４７９．２９６６；Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ４Ｓ＋（ＮＨ４）に対する計算値：４７９．２９４４
エナンチオマー２
ｒｔ：７．１４ｍ（４０％ＩＰＡ／Ｈｅｐｔ）；２２５ｎｍ．
ＮＭＲ  実施例１２に同じ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４７９．２９３２；Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ４Ｓ＋（ＮＨ４）に対する計算値：４７９．２９４４
【０２２８】
実施例１５及び１６
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（エタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのエナンチオマーの調製
【化１７８】
2007512325.tif 000188
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−（エタンスルホニルオキシ）−３−メチルフェニル］ペンタンのラセミ混合物を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）カラムを用いたクロマトグラフにかけ、標題化合物のエナンチオマー１（実施例１５）（２０９ｍｇ，ｑｕａｎｔ）及び標題化合物のエナンチオマー２（実施例１６）（１９９ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得る。
エナンチオマー１、実施例１５
ｒｔ：７．８ｍ（２０％ＩＰＡ／Ｈｅｐｔ）；２２０ｎｍ．
ＮＭＲ  実施例９に同じ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４９４．２９４３；Ｃ２７Ｈ４０Ｏ５Ｓ＋（ＮＨ４）に対する計算値：４９４．２９４０
エナンチオマー２、実施例１６
ｒｔ：１１．０ｍ（２０％ＩＰＡ／Ｈｅｐｔ）；２２０ｎｍ．
ＮＭＲ  実施例９に同じ
高分解能ＥＳ−ＭＳ：４９４．２９６０；Ｃ２７Ｈ４０Ｏ５Ｓ＋（ＮＨ４）に対する計算値：４９４．２９４０
【０２２９】
実施例１７
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミドの調製
【化１７９】
2007512325.tif 000189
１−｛４−［１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（７６３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の混合物に、０℃でメタン塩化スルホニル（０．１５５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで昇温させ３時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ジクロロメタンで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮後、クロマトグラフにかけ（０％−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を得る（８００ｍｇ，８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．５８（ｔ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４１Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋１８）に対する計算値  ４７７．２７８７，測定値  ４７７．２８０１
【０２３０】
実施例１８
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの調製
【化１８０】
2007512325.tif 000190
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（２３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．０３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１２ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフにかけ（０％−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）標題化合物を得る（１８０ｍｇ，７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．５８（ｔ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ４３Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋１８）に対する計算値  ４９１．２９４４、測定値  ４９１．２９３９
【０２３１】
実施例１９
Ｎ−（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの調製
【化１８１】
2007512325.tif 000191
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、０℃でＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで昇温させ、５時間撹拌後濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ及び０．２Ｎ  ＨＣｌの間で分液させる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮し、クロマトグラフにかけ（０％−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を得る（６０ｍｇ，６０％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，８．８Ｈｚ）、３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｑ，４Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．６２（ｔ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ４ＮａＳ（Ｍ＋２３）に対する計算値  ４９８．２６５４、測定値  ４９８．２６５７
【０２３２】
実施例２０及び実施例２１
Ｎ−（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドのエナンチオマーの調整
【化１８２】
2007512325.tif 000192
Ｎ−（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドのラセミ混合物（４８ｍｇ）を、クロマトグラフにかけると（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）エナンチオマー１、実施例２０（１３ｍｇ，２７％）及びエナンチオマー２、実施例２１（１２ｍｇ，２５％）が得られる。
ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）；６０％  ヘプタン、４０％  ２−プロパノール；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ：２２５ｎｍ
エナンチオマー１、実施例２０：ｒｔ＝４．９８ｍ；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：実施例１９に同じ
エナンチオマー２、実施例２１：ｒｔ＝５．９７ｍ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：実施例１９に同じ
【０２３３】
実施例２２及び実施例２３
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス−エタンスルホンアミド
【化１８３】
2007512325.tif 000193
及びＮ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−エタンスルホンアミド
【化１８４】
2007512325.tif 000194
の調製
実施例１７と同様の手順を用いて、１−｛４−［１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２２９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、エタン塩化スルホニル（０．０８０ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス−エタンスルホンアミド（実施例２２）（１２０ｍｇ，３５％）、及びＮ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−エタンスルホンアミド（実施例２３）（１３０ｍｇ，４６％）が得られた。
実施例２２について
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．５５，３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｑ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、０．５９（ｔ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：５８３（Ｍ＋１８）
実施例２３について
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｑ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｑ，４Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、０．５９（ｔ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４９１（Ｍ＋１８）
【０２３４】
実施例２４
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドの調製
【化１８５】
2007512325.tif 000195
標題化合物を、Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−エタンスルホンアミド及びメタノールから、実施例１８と同様の手順により得る（７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｑ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，４Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．６０（ｔ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ４ＮａＳ（Ｍ＋２３）に対する計算値  ５１０．２６５４、測定値  ５１０．２６６６
【０２３５】
実施例２５及び実施例２６
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス−１−プロパンスルホンアミド
【化１８６】
2007512325.tif 000196
及び
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−１−プロパンスルホンアミド
【化１８７】
2007512325.tif 000197
の調製
実施例２２及び実施例２３と同様の手順を用いて、１−｛４−［１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン及び１−プロパン−塩化スルホニルから、実施例２５（３４％）及び実施例２６（４２％）の標題化合物を得る。
実施例２５について
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９２，２．０６（ｍ，８Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｔ，６Ｈ）、０．５９（ｔ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４７ＮＯ６ＮａＳ２（Ｍ＋２３）に対する計算値  ６１６．２７４３、測定値  ６１６．２７６９
実施例２６について
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｑ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｑ，４Ｈ）、１．８７（ｑ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）、０．５８（ｔ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ４ＮａＳ（Ｍ＋２３）に対する計算値  ５１０．２６５４、測定値  ５１０．２６６４
【０２３６】
実施例２７
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド
【化１８８】
2007512325.tif 000198
標題化合物を、１−｛４−［１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン及びトリフルオロメタン塩化スルホニルより、実施例１７と同様の手順を用いて調製する（４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｑ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、０．５９（ｔ，６Ｈ）。
【０２３７】
実施例２８及び実施例２９
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−  Ｎ，Ｎ−ビス−２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホンアミド
【化１８９】
2007512325.tif 000199
及び
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホンアミド
【化１９０】
2007512325.tif 000200
の調製
実施例２２及び実施例２３と同様の手順を用いて、１−｛４−［１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン及び１−プロパン−塩化スルホニルより、実施例２８（４９％）及び実施例２９（２５％）の標題化合物を得る。
実施例２８について
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｑ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、０．６１（ｔ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ６Ｆ６Ｓ２（Ｍ＋１８）に対する計算値  ６９１．２３１０、測定値  ６９１．２３３７
実施例２９について
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．５９（ｔ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｆ３Ｓ（Ｍ＋１８）に対する計算値  ５４５．２６６１、測定値  ５４５．２６８５
【０２３８】
実施例３０
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−メチルスルファニル−エチル）−メタンスルホンアミド
【化１９１】
2007512325.tif 000201
標題化合物を、Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド及び２−メチルスルファニル−エタノールより、実施例１８と同様の手順により調製する（５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｑ，４Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．５９（ｔ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ４７Ｎ２Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋１８）に対する計算値  ５５１．２９７７、測定値  ５５１．２９８４
【０２３９】
実施例３１
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−エチルスルファニル−エタンスルホンアミド
【化１９２】
2007512325.tif 000202
【０２４０】
Ａ．  Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタンスルホンアミド
【化１９３】
2007512325.tif 000203
実施例１７と同様の手順を用いて、１−｛４−［１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−エチル−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（３８２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−エタン塩化スルホニル（０．１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）より、標題化合物が油状物として得られる（５００ｍｇ，ｑｕａｎｔ）。
ＥＳＭＳ−：４７０（Ｍ−ＨＣｌ）；
【０２４１】
Ｂ．  Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−エチルスルファニル−エタンスルホンアミド
エタンチオール（０．１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＨ（８１ｍｇ，２ｍｍｏｌ，６０％鉱物油中での分散物）で処理し、１０分間撹拌する。Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタンスルホンアミド（５００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、室温まで昇温させ、終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．２Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。有機層を濃縮し、クロマトグラフにかけ（０％−２０％ＥｔＯＡ／Ｈｅｘ）、標題化合物を得る（２７０ｍｇ，５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８７，６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）、０．６０（ｔ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ４４ＮＯ４Ｓ２（Ｍ＋１）に対する計算値  ５３４．２７１２、測定値  ５３４．２７３６
【０２４２】
実施例３２
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−エタンスルホニル−エタンスルホンアミド
【化１９４】
2007512325.tif 000204
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−エチルスルファニル−エタンスルホンアミド（２２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（４２７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，５０％）を室温で加える。３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフにかけ（０％−３３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を得る（１９０ｍｇ，８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８６，６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｑ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，４Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、０．６０（ｔ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ６ＮａＳ２（Ｍ＋２３）に対する計算値  ５８８．２４３０、測定値  ５８８．２４０６
【０２４３】
実施例３３
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−イソプロピルスルファニル−エタンスルホンアミド
【化１９５】
2007512325.tif 000205
実施例３１Ｂと同様の手順を用いて、４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタンスルホンアミド（実施例３１Ａ）及びプロパン−２−チオールより、標題化合物を得る（４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ）、０．６０（ｔ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ４ＮａＳ２（Ｍ＋２３）に対する計算値  ５７０．２６８８、測定値  ５７０．２６８０。
【０２４４】
実施例３４
Ｎ−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−（プロパン−２−スルホニル）−エタンスルホンアミド
【化１９６】
2007512325.tif 000206
実施例３２と同様の手順を用いて、４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェニル）−２−（イソプロピルスルファニル）エタンスルホンアミド及びｍ−クロロ過安息香酸より、標題化合物を得る（７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｑ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．５９（ｔ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ４６ＮＯ６Ｓ２（Ｍ＋１）に対する計算値  ５８０．２７６７、測定値  ５８０．２７７９
【０２４５】
実施例３５
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェニルエステルの調製
【化１９７】
2007512325.tif 000207
【０２４６】
Ａ．  １−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
【化１９８】
2007512325.tif 000208
実施例１３Ａと同様の手順を用いて、１−｛４−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（実施例１Ｂ）（４．９１ｇ，１２．８３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．９３ｇ，１２．８３ｍｍｏｌ）より、標題化合物を得る（５．７４ｇ，１１．５７ｍｍｏｌ，９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．２１（ｓ，６Ｈ）、０．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、２．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ５２ＮＯ３Ｓｉ（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対する計算値：５１４．８；測定値：５１４．５
【０２４７】
Ｂ．  トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェニルエステル
【化１９９】
2007512325.tif 000209
１−（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−１−エチル−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（５．６３ｇ，１１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、３．０Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒ（５．７ｍＬ，１７．２４ｍｍｏｌ）を加え反応させる。反応混合物を１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈後、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮する。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（１２．６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）と１時間反応させる。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１ＭＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ，１２．３８ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（１．９ｍＬ，１１．３５ｍｍｏｌ）と反応させる。５分間撹拌後、反応混合物を０．１ＭＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮後クロマトグラフにかけ、標題化合物を得る（５．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，３段階の収率８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ  ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４１ＮＦ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対する計算値：５４８．７；測定値：５４８．２。
【０２４８】
実施例３６
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−フェニル］−３’−［４−メチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化２００】
2007512325.tif 000210
【０２４９】
Ａ．  ３’−（４−メトキシフェニル）−３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンタン
【化２０１】
2007512325.tif 000211
３−（４−メトキシフェニル）−３−ペンタノール（参考文献１）（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）及びｏ−クレゾール（０．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ３−エーテル錯体（４滴）を加え、１６時間撹拌する。混合物を、ジエチルエーテル及び水の間で分液させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮する。残渣を１６時間減圧濃縮し（７０−２℃／０．０４ｍｍ）、標題化合物を得る（０．１９ｇ，６７％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、６．７７（２Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＥＳ／ＭＳ：２８３．２（Ｍ＋１）。
参考文献１：Collins, David J.; Jacobs,Howard A. Steric and stereoelectronic effects in the hydrogenolysis and Birch reduction of some hindered tertiary-benzylic carbinols. Australian Journal of Chemistry(1987), 40(12), 1989-2004．
【０２５０】
Ｂ．  ３’−（４−メトキシフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル）ペンタン
【化２０２】
2007512325.tif 000212
３’−（４−メトキシフェニル）−３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンタン（０．１９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びメタン塩化スルホニル（６２μＬ，０．８ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１３９μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加える。１６時間撹拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮することにより標題化合物を得る（０．１９ｇ，７８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（４Ｈ，ｍ）、６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＥＳ／ＭＳ：３８０．３（Ｍ＋ＮＨ４）
【０２５１】
Ｃ．  ３’−（４−ヒドロキシフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル）ペンタン
【化２０３】
2007512325.tif 000213
３’−（４−メトキシフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル）ペンタン（０．１９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物に１．０Ｍ三臭化ホウ素（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチする。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮することにより標題化合物を得る（０．１７ｇ，９９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０１（４Ｈ，ｍ）、６．７２（２Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．０２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＥＳ／ＭＳ：３６６．３（Ｍ＋ＮＨ４）
【０２５２】
Ｄ．3’-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-フェニル]-3’-[4-メチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン.
【化２０４】
2007512325.tif 000214
Ｈｅｘで洗浄したＮａＨ（１５ｍｇ、６０％鉱物油中への分散物、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、３’−（４−ヒドロキシフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル）ペンタン（０．１７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１−クロロピナコロン（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加える。１６時間撹拌後、反応飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮後クロマトグラフにかけ（７．５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ−１２％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）標題化合物を得る（０．１２ｇ，５５％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、７．０４（３Ｈ，ｍ）、６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１５（９Ｈ，ｓ）、０．５５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＥＳ／ＭＳ：４６４．３（ｍ＋ＮＨ４）。
【０２５３】
実施例３７
３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−フェニル］−３’−［４−メチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタンの調製
【化２０５】
2007512325.tif 000215
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−フェニル］−３’−［４−メチルスルホニルオキシ−３−メチルフェニル］ペンタン（８４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加える。３０分間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮後、クロマトグラフにかけ（７．５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を得る（５９ｍｇ，６９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（４Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９９（９Ｈ，ｓ）、０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＦＡＢ／ＭＳ：４４８．２（ｍ＋）。
【０２５４】
実施例３８
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタンの調製
【化２０６】
2007512325.tif 000216
【０２５５】
Ａ．  ｚ／ｅ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン
【化２０７】
2007512325.tif 000217
実施例３６Ｃと同様の手順を用いて、３−（４−メトキシフェニル）−３−ペンタノール（０．４ｇ，２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ三臭化ホウ素（４ｍｌ，４ｍｍｏｌ）から標題化合物を得る（０．２８ｇ，８６％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．６３（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．４８（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２５６】
Ｂ．  ｚ／ｅ−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）−３’−ペンテン
【化２０８】
2007512325.tif 000218
実施例３６Ｂと同様の手順を用いて、ｚ／ｅ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン（０．２８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（０．３４ｇ，８４％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．７２（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．５４（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２５７】
Ｃ．  ３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン
【化２０９】
2007512325.tif 000219
実施例３６Ａと同様の手順を用いて、ｚ／ｅ−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）−３’−ペンテン（０．３４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（０．３３ｇ，６８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳ／ＭＳ：３６６．３（Ｍ＋ＮＨ４）、３４７．２（ｍ−１）。
【０２５８】
Ｄ．  ３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタン
【化２１０】
2007512325.tif 000220
実施例３６Ｄと同様の手順を用いて、３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン（０．１７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（０．１４ｇ，６３％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２５（４Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．１６（９Ｈ，ｓ）、０．５４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
ＦＡＢ／ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋）。
【０２５９】
実施例３９
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタンの調製
【化２１１】
2007512325.tif 000221
【０２６０】
Ａ．  ３’−（４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン
【化２１２】
2007512325.tif 000222
実施例３６Ａと同様の手順を用いて、ｚ／ｅ−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）−３’−ペンテン（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（０．１３５ｇ，４５％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０３（４Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 ＥＳ／ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋ＮＨ４）、３６１．１（ｍ−１）。
【０２６１】
Ｂ．  ３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−エチルフェニル］−３’−［４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタン
【化２１３】
2007512325.tif 000223
実施例３６Ｄと同様の手順を用いて、３’−（４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）−３’−（４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン（０．１４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（７０ｍｇ，４０％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２５（４Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１６（９Ｈ，ｓ）、１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．５４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２６２】
実施例４０
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタンの調製
【化２１４】
2007512325.tif 000224
【０２６３】
Ａ．  ｚ／ｅ−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−３’−ペンテン
【化２１５】
2007512325.tif 000225
実施例３６Ｃと同様の手順を用いて、３’−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−３’−ペンタノール（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３時間反応させ、ｚ／ｅ−３’−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−３’−ペンテン［ＥＳ／ＭＳ：１９１．１（Ｍ＋１）１８９．１（Ｍ−１）］粗生成物を得る。実施例３６Ｂと同様の手順を用いて、ｚ／ｅ−３’−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−３’−ペンテン粗生成物より標題化合物を得る（２．１２ｇ，７９％粗生成物）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．６８（０．７Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．４８（０．３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＥＳ／ＭＳ：２６９．１（Ｍ＋１）
【０２６４】
Ｂ．  ３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン
【化２１６】
2007512325.tif 000226
実施例３６Ａと同様の手順を用いて、ｚ／ｅ−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−３’−ペンテン（０．２７ｇ，１ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（０．２９ｇ，７６％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８−６．９（４Ｈ，ｍ）、６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、１．９９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．５８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＥＳ／ＭＳ：３９４．３（Ｍ＋ＮＨ４）、３７５．１（ｍ−１）。
【０２６５】
Ｃ．  ３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタン
【化２１７】
2007512325.tif 000227
実施例３６Ｄと同様の手順を用いて、３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン（０．２９ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（１７６ｍｇ，４９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．８３−６．９５（４Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．００（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．５１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＦＡＢ／ＭＳ：４７４．１（Ｍ＋）。
【０２６６】
実施例４１
３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−フェニル］−３’−［３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタンの調製
【化２１８】
2007512325.tif 000228
【０２６７】
Ａ．  ３’−（４−メトキシフェニル）−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン
【化２１９】
2007512325.tif 000229
実施例３６Ａと同様の手順を用いて、ｚ／ｅ−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−３’−ペンテン（０．２７ｇ，１ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．５４ｇ，５ｍｍｏｌ）を６４時間反応させ、標題化合物を得る（０．２２ｇ，５８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２６８】
Ｂ．  ３’−（４−ヒドロキシフェニル）−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン
【化２２０】
2007512325.tif 000230
実施例３６Ｃと同様の手順を用いて、３’−（４−メトキシフェニル）−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン（０．２２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を８時間反応させて標題化合物を得る（０．２ｇ，９５％）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｓ）、６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、２．００（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．５８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２６９】
Ｃ．  ３’−［４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）−フェニル］−３’−［３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル］ペンタン
【化２２１】
2007512325.tif 000231
実施例３６Ｄと同様の手順を用いて、３’−（４−ヒドロキシフェニル）−３’−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−フェニル）ペンタン（０．１９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）より標題化合物を得る（１７３ｍｇ，７０％）．
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｓ）、６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、２．２４（６Ｈ，ｓ）、２．０２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１５（９Ｈ，ｓ）、０．５３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＥＳ／ＭＳ：４７８．３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２７０】
実施例４２
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンの調製
【化２２２】
2007512325.tif 000232
【０２７１】
Ａ．  ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンタノール
【化２２３】
2007512325.tif 000233
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２５．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、１．０Ｍ臭化エチルマグネシウム／ＴＨＦ（４４２ｍＬ，４４２ｍｍｏｌ）を、２７℃未満の温度を維持できる速度で滴下する。灰褐色の反応混合物を７２時間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し飽和塩化アンモニウム（１ｍｌずつ）で、エタンの発生が止まるまでクエンチする。さらに飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え（計５０ｍＬ）、混合物を濃縮し、大部分のＴＨＦを除去する。残渣を水及びエーテルに加え、珪藻土でろ過し、分液する。有機層を食塩水で洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、標題化合物を得る（２８．６ｇ，９９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．８０（４Ｈ，ｍ）、０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３６００ｃｍ−１，３５４０ｃｍ−１
ＴＯＦＭＳ  ＥＩ＋  ２１４．０７６；計算値  ｍ／ｚ．２１４．０７６１
【０２７２】
Ｂ．  ［Ｅ，Ｚ］−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン
【化２２４】
2007512325.tif 000234
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンタノール（１０．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ一水和物（２０ｍｇ，触媒量）、及びトルエン（３００ｍＬ）の混合物を、蒸気浴上で３時間加熱する。トルエン溶液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮すると、標題化合物が、［Ｅ：Ｚ］比［８５：１５］の異性体混合物として得られる（９．２ｇ，ｑｕａｎｔ）。
ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ約０．７
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．８５−７．３０（３Ｈ，ｍ）、５．６５（０．８５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．４３（０．１５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４３（（１．７Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２８（０．３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７２（２．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９０（２．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．８５（０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２７３】
Ｃ．  ［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３−ペンテン
【化２２５】
2007512325.tif 000235
［Ｅ，Ｚ］−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン（４．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、１−クロロピナコロン（２．７３ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、無水ＫＩ（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）の混合物を３時間環流する。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮する。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び氷水（５０ｍＬ）の間で分液させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮後クロマトグラフにかけると（４０％〜７０％クロロホルム−ヘキサン）、標題化合物が８５：１５［Ｅ．Ｚ］混合物として得られる（５．０７ｇ，８５％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７（０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２２（０．８５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０３（０．１５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８８（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５（０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．７１（０．８５Ｈ，ｍ）、５．５２（０．１５Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、２．４５（１．７０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３０（０．３０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７５（２．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５３（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）、０．９１（２．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．８８（０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＴＯＦＭＳ  ＥＩ＋：２９４．１３９；計算値  ｍ／ｚ  ２９４．１３８７。
【０２７４】
Ｄ．  ３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン
【化２２６】
2007512325.tif 000236
［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３−ペンテン（４．５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、フェノール（１７．２ｇ，１８３ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３０ｍＬ）の混合物を、−２０℃でＢＦ３−エーテル錯体（０．８６３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）により処理し、温度を−２０℃付近に保ちつつ３０分間撹拌する。得られる淡赤褐色の溶液を０℃まで昇温させ、その温度を１６時間保持する。反応混合物を４５℃／０．０４ｍｍで蒸留し、過剰に加えたフェノール大部分を除去する。残渣に、粉末にしたＮａＨＣＯ３（６００ｍｇ）、エチレングリコール（１５ｍｌ）を加え、最後に残ったフェノール及びグリコールの殆ど全てを蒸留により除去する。得られた褐色油状の粘稠な残渣を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分液させる。有機層を分離し、水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮すると、標題化合物が油状物として得られる（５．８ｇ，９８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、２．０２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．３（Ｍ＋Ｈ）；計算値  ｍ／ｚ  ３８９．１８８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
Ｅ．  ３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタン
【化２２７】
2007512325.tif 000237
実施例１７と同様の手順を用いて、食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄することにより、３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタンから標題化合物が、無色油状物として得られる（１．１６ｇ，９７％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７２７．９１ｃｍ−１。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｎａ）；計算値  ｍ／ｚ  ４８９．１４７８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７６】
実施例４３
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンラセミ体の調製
【化２２８】
2007512325.tif 000238
実施例１Ｃと同様の手順を用いて、アセトンでクエンチすることにより、３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニル−オキシフェニル）ペンタンより、標題化合物を油状物として得る（６４６ｍｇ，９９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ７．０−７．３（７Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｄ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｓ）、２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）、０．５７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３５８７．９４ｃｍ−１。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．３（Ｍ＋ＮＨ４）、４９１．２（Ｍ＋Ｎａ）；計算値  ４８６，２０８１（Ｍ＋ＮＨ４）、４９１．１７１３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７７】
実施例４４及び実施例４５
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンのエナンチオマーの調製
【化２２９】
2007512325.tif 000239
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンのラセミ混合物（５５８ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いてクロマトグラフにかけ、エナンチオマー１（実施例４４）（１９９ｍｇ，３６％）及びエナンチオマー２（実施例４５）（１９３ｍｇ，３５％）を得た。
エナンチオマー１、実施例４４
ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）；１００％  ３Ａ  アルコール；０．６ｍＬ／ｍ（流速）；ｒｔ＝６．１ｍ；２４０ｎｍ；ｅｅ  １００％（ＨＰＬＣによる）
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，Ｊ＝８．６）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ）、３．８８（１Ｈ，ｔ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｄ）、２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：４６８．２；計算値  ｍ／ｚ  ４６８．１７３７。
エナンチオマー２、実施例４５
ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）；１００％  ３Ａ  アルコール；０．６ｍＬ／ｍ（流速）；ｒｔ＝８．６ｍ；２４０ｎｍ；ｅｅ  ９８．４％（ＨＰＬＣによる）
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，Ｊ＝８．６）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ）、３．８８（１Ｈ，ｔ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｄ）、２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：４６８．３；計算値  ｍ／ｚ  ４６８．１７３７。
【０２７８】
実施例４６
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）］−３’−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンの調製
【化２３０】
2007512325.tif 000240
リン酸二水素ナトリウム／水酸化ナトリウム緩衝溶液でクエンチする他は実施例１７と同様の手順を用いて、３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物より標題化合物を無色油状物として得る（３．７ｇ，６９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、２．０７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ＋ＭＳ：５２１．０（Ｍ＋Ｈ）；計算値  ５２１．１３７６（Ｍ＋Ｈ）。
ＥＳＭＳ：５２１．３（Ｍ＋１）、５３８．３（Ｍ＋ＮＨ４）、５４３．２（Ｍ＋Ｎａ）
【０２７９】
実施例４７
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンの調製
【化２３１】
2007512325.tif 000241
実施例１Ｃと同様の手順を用いて、３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンより標題化合物を無色油状物として得る（４９５ｍｇ，９９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，）、３．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，Ｊ＝８．９，Ｊ＝３．０）、２．５７，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０４（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：５２２．１；計算値  ５２２．１４５５。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋ＮＨ４）；計算値  ５４０．１７９８。
【０２８０】
実施例４８
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンの調製
【化２３２】
2007512325.tif 000242
【０２８１】
Ａ．  ［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−ペンテン
【化２３３】
2007512325.tif 000243
実施例１７と同様の手順を用いて、［Ｅ，Ｚ］−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン，トリフルオロメタンスルホン酸無水物，及びジイソプロピルエチルアミンより、標題化合物が、［Ｅ：Ｚ］比３：１の褐色油状物として得られる（８．７ｇ，ｑｕａｎｔ）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０１−７．４０（３Ｈ，ｍ）、５．６７（０．７５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．５３（０．２５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４１（（１．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２４（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８４（２．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４８（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９１（２．２５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．８６（０．７５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＴＯＦＭＳ  ＥＩ＋：３２８．０１５；計算値  ３２８．０２２６．
【０２８２】
Ｂ．  ３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３’−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルオキシ）−フェニル］ペンタン
【化２３４】
2007512325.tif 000244
実施例４２Ｄと同様の手順を用いて４２Ｄ，［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−３−ペンテン及びｏ−クレゾールより、標題化合物を淡褐色油状物として得る（４．２９ｇ，３８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５−７．３（６Ｈ，ｍ）４．５７（１Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＥＳ（−）ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ−Ｈ）；計算値  ４３５．０６４５。
【０２８３】
Ｃ．  ３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）−フェニル］−３’−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンの調製
注：トリフラート転位法による
【化２３５】
2007512325.tif 000245
実施例４２Ｃと同様の手順を用いて、３’−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３’−［３−メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンを原料とし、クロマトグラフで精製することにより（３０％−５０％クロロホルム／Ｈｅｘ；Ｈｅｘ−１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）標題化合物を得る（２．６１ｇ，５３％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）、０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋ＮＨ４）；計算値  ５５２．１７９８。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：５３４．９；計算値  ５３４。
【０２８４】
実施例４９
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンの調製
【化２３６】
2007512325.tif 000246
実施例１Ｃと同様の手順を用いて、３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［３−メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンより標題化合物を得る（７１９ｍｇ，９８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、３．９０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）、０．６３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋ＮＨ４）；計算値  ５５４．１９５４。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：５３６．１；計算値  ５３６．１６６１。
【０２８５】
実施例５０
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンの調製
【化２３７】
2007512325.tif 000247
【０２８６】
Ａ．  ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンタノール
【化２３８】
2007512325.tif 000248
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２５．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、１．０Ｍ臭化エチルマグネシウムＴＨＦ溶液（４４２ｍＬ，４４２ｍｍｏｌ）を、温度が２７℃未満に保たれるような速度で滴下する。得られた灰褐色の溶液を７２時間撹拌すると、その間にクリーム色のゲル状の沈殿が生成する。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム（１ｍｌずつ）で、エタンの発生が止まるまでクエンチする。さらに飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え（計５０ｍＬ）、混合物を濃縮し、大部分のＴＨＦを除去する。残渣を水及びエーテルの間で分液させ、珪藻土でろ過し、部分的に生じた懸濁液を分離させる。有機層を食塩水で洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、標題化合物を得る（２８．６ｇ，９９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．８０（４Ｈ，ｍ）、０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３６００ｃｍ−１，３５４０ｃｍ−１。
ＴＯＦＭＳ  ＥＩ＋２１４．０７６；計算値  ｍ／ｚ  ２１４．０７６１
【０２８７】
Ｂ．[E, Z]-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ペンテン
【化２３９】
2007512325.tif 000249
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンタノール（１０．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ，触媒量）、及びトルエン（３００ｍＬ）の混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣＬ３）分析より、原料が消失しＲｆ約０．７に、より移動度の高いスポットが生じることがわかる。トルエン溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下濃縮すると、標題混合物が、［Ｅ，Ｚ］−体の比がそれぞれ約８５：１５の異性体混合物として得られる（９．２ｇ，１００％）。生成物は、それ以上精製せずに使用することができる。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．８５−７．３０（３Ｈ，ｍ）、５．６５（０．８５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．４３（０．１５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４３（（１．７Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２８（０．３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７２（２．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９０（２．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．８５（０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２８８】
Ｃ．  ［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３−ペンテン
【化２４０】
2007512325.tif 000250
［Ｅ，Ｚ］−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン（４．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）及び１−クロロピナコロン（２．７３ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、無水ＫＩ（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）並びにアセトニトリル（８０ｍＬ）を混合し、３時間加熱環流する。反応混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を減圧濃縮により除去する。得られた固体上の残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び氷水（５０ｍＬ）の間で分液させ、分離する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮すると、約６．０ｇの油状物が得られる。粗生成物を、４０〜７０％クロロホルム−ヘキサングラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の両異性体のいずれかを含むフラクションを濃縮すると、標題化合物が、それぞれ８５：１５の［Ｅ．Ｚ］混合物として得られる（５．０７ｇ，８５％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７（０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２２（０．８５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０３（０．１５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８８（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５（０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．７１（０．８５Ｈ，ｍ）、５．５２（０．１５Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、２．４５（１．７０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３０（０．３０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７５（２．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５３（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）、０．９１（２．５５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．８８（０．４５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＴＯＦＭＳ  ＥＩ＋：２９４．１３９；計算値  ｍ／ｚ  ２９４．１３８７。
【０２８９】
Ｄ．  ３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン
【化２４１】
2007512325.tif 000251
［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３−ペンテン（４．５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）及びフェノール（１７．２ｇ，１８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）を、フェノールが結晶化しないように注意深く−２０℃に冷却する。冷却した溶液をＢＦ３−エーテル錯体（０．８６３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）で処理し、温度を−２０℃付近に保ちつつ、得られた混合物を３０分間撹拌する。得られる淡赤褐色の溶液を０℃まで昇温させ、その温度を１６時間保持する。反応混合物を減圧下において（０．０４ｍｍ、４５℃油浴）蒸留し、過剰に加えたフェノールの大部分を除去する。蒸留速度が低下した後、残渣に、粉末にしたＮａＨＣＯ３（６００ｍｇ）、エチレングリコール（１５ｍｌ）を加え、蒸留を再開し、最後に残ったフェノール及びグリコールの殆ど全てを除去する。得られた褐色油状の粘稠な残渣を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分液させる。有機層を分離し、水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮すると、標題化合物がほぼ無色の油状物として得られ（５．８ｇ，９８％）、それ以上の精製は不要である。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、２．０２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．３（Ｍ＋Ｈ）；計算値  ｍ／ｚ  ３８９．１８８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
Ｅ．  ３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタン
【化２４２】
2007512325.tif 000252
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン（１．００ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．３９０ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）及びメタン塩化スルホニル（０．３６８，０．２５ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を、順次シリンジで加える。反応混合物を２時間撹拌後、ほぼ乾固するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間で分液させる。有機層を分離し、飽和食塩水で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮する。残渣を高真空下で乾燥させると、標題化合物が無色油状物として得られる（１．１６ｇ．，９７％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７２７．９１ｃｍ−１。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｎａ）；計算値  ｍ／ｚ  ４８９．１４７８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９１】
実施例５１
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンラセミ体の調製
【化２４３】
2007512325.tif 000253
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニル−オキシフェニル）ペンタン（６５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５５．４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間後に過剰の試薬をアセトン（１ｍｌ）を加えて分解させる。得られた溶液をほぼ乾固するまで減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で分液させる。有機層を分離し、水層をさらに塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出する。有機層をひとまとめにし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後濃縮すると、標題化合物である油状物が得られる（６４６ｍｇ，９９％）．
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ７．０−７．３（７Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｄ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｓ）、２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）、０．５７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３５８７．９４ｃｍ−１．
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．３（Ｍ＋ＮＨ４）、４９１．２（Ｍ＋Ｎａ）；計算値  ４８６，２０８１（Ｍ＋ＮＨ４）、４９１．１７１３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９２】
実施例５１Ａ及び実施例５１Ｂ
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンのエナンチオマーの調製
【化２４４】
2007512325.tif 000254
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンのラセミ混合物（５５８ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いたクロマトグラフにかけ、エナンチオマー１，実施例２Ａ（１９９ｍｇ，３６％）及びエナンチオマー２，実施例２Ｂ（１９３ｍｇ，３５％）を得る。
エナンチオマー１、実施例５１Ａ
ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）；１００％  ３Ａ  アルコール；０．６ｍＬ／ｍ（流速）；ｒｔ＝６．１ｍ；２４０ｎｍ；ｅｅ  １００％（ＨＰＬＣによる）
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，Ｊ＝８．６）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ）、３．８８（１Ｈ，ｔ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｄ）、２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：４６８．２；計算値  ｍ／ｚ  ４６８．１７３７。
エナンチオマー２，実施例５１Ｂ
ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×１５０ｍｍ）；１００％  ３Ａ  アルコール；０．６ｍＬ／ｍ（流速）；ｒｔ＝８．６ｍ；２４０ｎｍ；ｅｅ  ９８．４％（ＨＰＬＣによる）．
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，Ｊ＝８．６）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ）、３．８８（１Ｈ，ｔ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｄ）、２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：４６８．３；計算値  ｍ／ｚ  ４６８．１７３７。
【０２９３】
実施例５２
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）］−３’−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンの調製
【化２４５】
2007512325.tif 000255
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン．（４．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｇ，１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．０５ｇ，１．８２ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を室温でシリンジから加える。混合物を１６時間撹拌後、得られる茶色の溶液を、ｐＨ＝７．００リン酸二水素ナトリウム／水酸化ナトリウム緩衝溶液（１５０ｍＬ）及び氷（１５０ｇ）の混合物に注ぐ。有機層を分離し、さらに緩衝溶液で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮すると、ほぼ無色の粘稠な油状物が得られる（５．２ｇ）。油状物を、２５〜７５％クロロホルム−ヘキサングラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。適当なフラクションをひとまとめにして濃縮すると、標題化合物が透明な無色油状物として得られる（３．７ｇ，６９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、２．０７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ＋ＭＳ：５２１．０（Ｍ＋Ｈ）；計算値  ５２１．１３７６（Ｍ＋Ｈ）。
ＥＳＭＳ：５２１．３（Ｍ＋１）、５３８．３（Ｍ＋ＮＨ４）、５４３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９４】
実施例５３
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ペンタンラセミ体の調製
【化２４６】
2007512325.tif 000256
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ペンタン（５００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、０℃でアセトン（１ｍＬ）及びｐＨ＝７．００のリン酸二水素ナトリウム／水酸化ナトリウム緩衝溶液（１０ｍＬ）を加え、過剰な試薬を分解させる。得られた混合物を、ほぼ乾固するまで減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で分液させる。有機層を分離し、水層をさらに塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出する。有機層をひとまとめにし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮すると、標題化合物である無色油状物が得られる（４９５ｍｇ，９９％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，）、３．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，Ｊ＝８．９，Ｊ＝３．０）、２．５７，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０４（９Ｈ，ｓ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：５２２．１；計算値  ５２２．１４５５。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋ＮＨ４）；計算値  ５４０．１７９８。
【０２９５】
実施例５４
３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタン
【化２４７】
2007512325.tif 000257
【０２９６】
Ａ．  ［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−ペンテン
【化２４８】
2007512325.tif 000258
実施例５２と同様の手順により、［Ｅ，Ｚ］−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン（５．１５ｇ，２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．１３ｇ，２８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ，５．０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの塩化メチレン中で反応させ、標題化合物を茶色の油状物として得られ（８．７ｇ，約１００％）、それ以上生成せずに使用する。［Ｅ，Ｚ］オレフィン異性体は、それぞれ約３：１の比で存在する。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０１−７．４０（３Ｈ，ｍ）、５．６７（０．７５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．５３（０．２５Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４１（（１．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２４（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８４（２．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４８（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９１（２．２５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．８６（０．７５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＴＯＦＭＳ  ＥＩ＋：３２８．０１５；計算値  ３２８．０２２６。
【０２９７】
別の合成法においては、［Ｅ，Ｚ］−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンテン（９．８５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５．３２ｇ，７．２９ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液に、−３５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を（８．１３ｇ，２８ｍｍｏｌ）、温度が−３０℃よりも低くなるようにシリンジからゆっくりと加える。得られた淡黄色の溶液を室温まで昇温させながら３時間撹拌する。その後反応混合物を、ｐＨ＝７．００のリン酸二水素ナトリウム／水酸化ナトリウム緩衝溶液（１５０ｍＬ）及び氷（１５０ｇ）の混合物に注ぐ。有機層を分離し、さらに緩衝溶液で洗浄し（４×１５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮すると、淡黄色の油状物が得られる（１６．７ｇ，９８％）。最終精製は、１０％クロロホルム−ヘキサンを溶出液とする、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより行った。ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン）により標題オレフィンのみを含むことが確認されたフラクションをひとまとめにし、１１．７ｇ（７１％）の、［Ｅ，Ｚ］比がそれぞれ９：１の、精製されたオレフィンの混合物を得る。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０１−７．４０（３Ｈ，ｍ）、５．６７（０．９Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．５３（０．１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４１（（１．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２４（０．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８４（２．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４８（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９１（２．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ））、０．８６（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９８】
Ｂ．  ３’−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３’−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルオキシ）−フェニル］ペンタン
【化２４９】
2007512325.tif 000259
実施例５０Ｄと同様の手順により、［Ｅ，Ｚ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−３−ペンテン（８．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）及びｏ−クレゾール（１７．２ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ塩化メチレン溶液に、ＢＦ３−エーテル錯体（１．４７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌する。得られた淡赤褐色の混合物を、上述の実施例で用いたのと同様な蒸留及び抽出の手順によりにより処理した。褐色油状物として得られた粗生成物を、粗生成物を、５０〜６０％クロロホルム−ヘキサングラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含むフラクションをひとまとめにして濃縮すると、標題化合物が淡褐色油状物として得られる（４．２９ｇ，３８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５〜７．３（６Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、２．０５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＥＳ（−）ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ−Ｈ）；計算値  ４３５．０６４５。
【０２９９】
Ｃ．  ３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３．３−ジメチルブトキシ）−フェニル］−３’−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンの調製
注：（トリフラート転位法）
【化２５０】
2007512325.tif 000260
実施例５０Ｃと同様の手順により、３’−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３’−［３−メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタン（４．００ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）、１−クロロピナコロン（１．３０ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）、無水ＫＩ（７６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、及び無水Ｋ２ＣＯ３（６．３２ｇ，４５．９ｍｍｏｌを１２５ｍＬのアセトニトリル中で反応させた。標題化合物を、３０〜５０％クロロホルム−ヘキサングラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。混合物を含むフラクションを、ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃグラジエントを用いてさらに精製すると、純粋な化合物がさらに得られる（合計２．６１ｇ，５３％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）、０．６０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋ＮＨ４）；計算値  ５５２．１７９８
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：５３４．９；計算値  ５３４．
追加のＮＭＲデータ：ＣＯＳＹデータにより、２つの芳香族環のスピン系を同時に帰属することが可能になる。ＯＣＨ２を選択的に励起すると、オルト位の水素のみとカップリングしている、６．６２δの共鳴線についてＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）が観測された。芳香族メチル水素（２．３２δ）を励起すると、７．０４δの、メタ位の水素とカップリングしたプロトンについてＮＯＥが観測された。ＯＣＨ２及び芳香族メチルは異なる環上になければならないため、これらの共鳴線は同一のスピン系に存在するものではない。したがって、トリフラートは反応によって移動したものであり、単離された生成物は上式で表される構造を有する（ＨＭＢＣの測定データもこの結論を支持する）。
【０３００】
実施例５５
３’−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３．３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタンラセミ体の調製
【化２５１】
2007512325.tif 000261
実施例５１と同様の手順により、６０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した３’−［３−クロロ−４−（２−オキソ−３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−３’−［３−メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］ペンタン（７３０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）により還元する。３０分後、混合物をクエンチし処理することにより得られる粗生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃグラジエントを用いて精製すると、標題化合物が得られる（７１９ｍｇ，９８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、３．９０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．０６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ，ｓ）、０．６３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋ＮＨ４）；計算値  ５５４．１９５４。
ＦＡＢ（＋）ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］：５３６．１；計算値  ５３６．１６６１
【０３０１】
本発明の化合物−塩、立体異性体及びプロドラッグ：
式（Ｉ）で示される化合物の塩は本発明のさらなる態様である。当業者は式Ｉの化合物のファミリーは酸性及び塩基性の基を含み、本発明はその医薬として許容される塩を含むことも理解するであろう。
【０３０２】
本発明の化合物が酸性及び塩基性の官能基を有するそれらの場合において、親化合物より水溶性で生理学的に適した種々の塩を形成することができる。通常の医薬として許容される塩には限定されるものではないがアルカリ及びアルカリ土類塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などが含まれる。塩は好都合には遊離酸から、溶液中の酸を塩基で処理するかまたは該酸をイオン交換樹脂に曝露することにより製造される。例えば式Ｉの化合物上のカルボン酸置換基を−ＣＯ２Ｈとして選ぶことができ、塩を適切な塩基（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ）との反応により形成させ対応するナトリウム及びカリウム塩を得ることができよう。
【０３０３】
医薬として許容される塩の定義には比較的無毒性の、本発明の化合物の無機及び有機塩基付加塩、例えば本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素含有塩基由来のアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）参照）。さらに、本発明の化合物の塩基性基を適切な有機酸または無機酸と反応させて以下のような塩を形成することができる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、コリン、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、二塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エタンスルホン酸塩、エチレンジアミン、フッ化物、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化物、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メグルミン、メタンスルホン酸塩、メスビエート、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモイル酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロカン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩。
【０３０４】
本発明のある種の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を有し、所望により活性型で存在することができる。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むときは該化合物のシス及びトランス異性体型の可能性がある。Ｒ−及びＳ−異性体ならびにその混合物（ラセミ混合物及びシス及びトランス異性体の混合物を含む）が本発明により予期される。さらなる不斉炭素原子が置換基、例えばアルキル基中に存在することができる。すべてのそのような異性体及びその混合物は本発明に含まれることを意図する。特定の立体異性体が望ましい場合は不斉中心を含みすでに分割されている出発物質との立体特異的反応を用いる当該分野で知られた方法によるか、または立体異性体混合物を得、次いで既知の方法により分割する方法により製造することができる。例えばキラルカラム、例えば以下の登録商標で特定されるダイセル化学工業が販売するものを用いることができよう：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＡ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＫ、及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＣＡ−１。
【０３０５】
別の通常用いられる方法によりラセミ混合物をいくつかの他の化合物の単一エナンチオマーと反応させることができよう。これはラセミ形をジアステレオマー混合物に変化させる。これらジアステレオマーは融点、沸点、及び溶解度が異なるので、通常用いられる手段、例えば結晶化により分離することができる。
【０３０６】
式Ｉで表される化合物の混合物も、本発明の実施態様である。
【０３０７】
プロドラッグは化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下でｉｎ  ｖｉｖｏで医薬的に活性な本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体はその酸及び塩基誘導体型の両方において活性があるが、酸誘導体形はほ乳類生物における溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５  参照）。プロドラッグには、例えば親酸性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステルまたは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミドのような当業者によく知られた酸誘導体が含まれる。本発明の化合物のペンダント基である酸性基由来の単純な脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましい。プロドラッグとして用いるのに特に好ましいエステルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、及びＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドがある。
【０３０８】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（媒質、例えばジメチルホルムアミド中）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡから入手可能；Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．２５，０９９−６）との反応により製造することができる。
【０３０９】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（媒質、例えばジメチルホルムアミド中）と４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡから入手可能、Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．Ｃ５，２２０−３）との反応により製造することができる。例えば該プロドラッグは、式Ｉの化合物のナトリウム塩、下式で表される化合物
【化２５２】
2007512325.tif 000262
及びヨウ化ナトリウムとの反応により製造し、下式のペンダント基
【化２５３】
2007512325.tif 000263
を有するエステルプロドラッグを得ることができよう。
【０３１０】
また、低級アルキル（すなわち、Ｃ１−Ｃ８）エステルプロドラッグは、通常用いられる方法、例えば式Ｉの化合物のナトリウムまたはカリウム塩（本発明のあらゆる酸性化合物の塩の形成、すなわち、ＫＯＨ等の塩基と−ＣＯ２Ｈ等の酸性基との反応により誘導された）と、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化イソプロピル等のヨウ化アルキルとの反応により製造することができる。典型的なエステルプロドラッグ置換基は下式で表される。
【化２５４】
2007512325.tif 000264
【０３１１】
本発明の新規化合物を含む医薬製剤：
本発明の医薬製剤は医薬的有効量の本発明の化合物（式Ｉの化合物）を医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば混合する）ことにより製造される。本発明の医薬製剤はよく知られた容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０３１２】
本発明の組成物を製造するには通常式Ｉの化合物を担体と混合し、または担体で希釈するか、またはカプセル、分包、紙、または他の容器の形であってよい担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合は、該担体はビークルとして作用する固体、半固体、または液体物質であってよいか、または錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、エリキシル剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒質中）、または例えば本発明を１０重量％まで含む軟膏の形であり得る。本発明の化合物は好ましくは投与する前に処方される。
【０３１３】
本発明の化合物は経皮パッチ中に含まれる適切な製剤により送達することもできる。あるいはまた、本発明の化合物は患者に舌下投与により送達することもできる。
【０３１４】
医薬製剤には当該分野で知られたあらゆる適切な担体を用いることができる。そのような製剤において担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物であってよい。固体形製剤には、粉末剤、錠剤、及びカプセル剤が含まれる。固体担体は芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル化物質として作用することもできる１またはそれ以上の物質であり得る。
【０３１５】
経口投与用の錠剤は、適切な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムを崩壊剤、例えば、メイズ（ｍａｉｚｅ）、デンプン、またはアルギン酸、及び／または結合剤、例えばゼラチンまたはアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクと共に含んでよい。
【０３１６】
粉末剤において、担体は微粉化活性成分と混合される微粉化固体である。錠剤において、式Ｉの化合物は必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は好ましくは本発明の新規化合物である化合物を約１〜約９９重量％含む。適切な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、及びココアバターがある。
【０３１７】
無菌液体形製剤にはサスペンジョン剤、エマルジョン剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。
【０３１８】
本発明の化合物は医薬として許容される担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒、または両方の混合物に溶解または懸濁することができる。該化合物はしばしば適切な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに溶解することができる。他の組成物は本発明の微粉化化合物を水性デンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油中に分散させることにより製造することができる。
【０３１９】
本発明の化合物の使用法：
式Ｉの化合物を用いて治療する利益がある一般的病状には、限定されるものではないが以下のものが含まれる：
カルシウム調節異常を特徴とする病状
細胞増殖異常を特徴とする病状
細胞分化異常を特徴とする病状
免疫反応異常を特徴とする病状
皮膚状態の異常を特徴とする病状
神経変性病状を特徴とする病状
炎症を特徴とする病状
ビタミンＤ感受性を特徴とする病状
過剰増殖障害を特徴とする病状
【０３２０】
式Ｉ及びＩＩの化合物の処置の恩恵を受ける特定の病状には、限定されるものではないが以下のものが含まれる：
座瘡
光線角化症
脱毛症
アルツハイマー病
無重力における骨維持
骨折の治療
乳ガン
ガンの化学的予防（Ｃｈｅｍｏｐｒｏｖｅｎｔｉｏｎ）
クローン病
大腸ガン
Ｉ型糖尿病
宿主−移植片拒絶
高カルシウム血症
II型糖尿病
白血病
多発性硬化症
骨髄異形成症候群
皮脂分泌異常
骨軟化症
骨粗しょう症
皮膚の弾性異常
皮膚の保水異常
乾癬性関節炎
前立腺ガン
乾癬
腎性骨ジストロフィー
関節リウマチ
強皮症
皮膚ガン
全身性エリテマトーデス
マスタードびらん剤からの皮膚細胞の保護
潰瘍性大腸炎
白斑
しわ
【０３２１】
ほ乳類（ヒトを含む）に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することにより乾癬及び骨粗しょう症を治療することが特に好ましい。「医薬的有効量」は、ヒトを含むほ乳類の病状の有害効果を予防、除去、または減少させる式Ｉに対応する医薬品の量を意味する。
治療的または予防的効果を得るために本発明に従って投与する化合物の特定用量はもちろん、例えば投与する化合物、投与経路、及び治療する病状を含む症例を取り囲む特定の環境により決定されよう。典型的な１日用量は、通常本発明の活性化合物を約０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の医薬的有効量を含むであろう。好ましくは本発明の化合物の用量は０．０００１〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であろう。
【０３２２】
本発明の好ましい化合物（例えば式Ｉの）またはこれら化合物を含む医薬製剤はほ乳類に投与するための単位剤形である。単位剤形はカプセル剤または錠剤それ自身であるか、または適切な数のこれらのあらゆるものでありうる。ある単位用量の組成物中の活性成分の量は必要とする特定の治療に従って約０．０００１〜約１０００ミリグラムまたはそれ以上で変化または調節することができる。患者の年齢及び病状に応じた用量に日常的に変化させる必要があることは認識されよう。用量は投与経路によっても異なるであろう。本発明の化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、舌下、静脈内、筋肉内、及び鼻内を含む種々の経路により投与することができる。本発明の化合物を含む軟膏型製剤を用いる乾癬の治療が特に好ましい。軟膏製剤は必要に応じて、通常１日に１〜６回適用することができる。
【０３２３】
乾癬の治療は好ましくは治療的有効量の式（Ｉ）の化合物及び特に表１または２に記載の化合物、または上記「ＡＡ」〜「ＢＱ」に示す化合物を含むクリーム、油、エマルジョン、ペースト、または軟膏の形の製剤の局所適用により行う。局所治療用の製剤は式（Ｉ）の化合物を０．５〜０．００００５重量％、好ましくは０．０５〜０．０００５重量％、最も好ましくは０．０２５〜０．００１含む。
【０３２４】
例えば、乾癬の治療及び予防においてＶＤＲモジュレータのためのビークルとして有用な２つの半固体局所製剤は以下の通りである。
【０３２５】
ポリエチレングリコール軟膏ＵＳＰ（ｐ．２４９５）
ポリエチレングリコール軟膏を以下のように製造する。
ポリエチレングリコール  ３３５０    ４００ｇ
ポリエチレングリコール  ４００      ６００ｇ
総量                              １０００ｇ
２成分を水浴で６５℃に加熱する。冷却し、凝結するまで撹拌する。硬めの製剤を所望する場合は１００ｇまでのポリエチレングリコール４００を等量のポリエチレングリコール３３５０に置換する。
【０３２６】
親水性軟膏ＵＳＰ（ｐ．１２１６）
親水性軟膏を以下のように製造する。
メチルパラベン                  ０．２５ｇ
プロピルパラベン                ０．１５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム        １０ｇ
プロピレングリコール        １２０ｇ
ステアリールアルコール      ２５０ｇ
白色ワセリン                ２５０ｇ
精製水                      ３７０ｇ
総量                    約１０００ｇ
ステアリールアルコール及び白色ワセリンを蒸気浴で融解し、約７５℃に温める。予め水に溶解したその他の成分を加え、７５℃に温め、次いで混合物を凝結するまで撹拌する。
【０３２７】
上記各製剤について、式（Ｉ）の化合物を総軟膏重量の０．５〜０．００００５重量％、好ましくは０．０５〜０．０００５重量％、最も好ましくは０．０２５〜０．００１重量％の量を加熱工程中に加える（出典：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２４，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，１９９９）。
【０３２８】
骨粗しょう症の通常用いられる療法には（ｉ）エストロゲン、（ｉｉ）アンドロゲン、（ｉｉｉ）カルシウム添加剤、（ｉｖ）ビタミンＤ代謝物、（ｖ）チアジド利尿剤、（ｖｉ）カルシトニン、（ｖｉｉ）ビスホスホネート、（ｖｉｉｉ）ＳＥＲＭＳ、及び（ｉｘ）フロリド（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１３版，１９９４，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌ．，ＩＳＢＮ  ０−０７−０３２３７０−４，ｐｇｓ．２１７２−７７参照、この内容は本明細書の一部を構成する。）。これら通常用いられる療法のいずれかまたは組み合わせを本明細書に記載の式Ｉの化合物を用いる治療方法と組み合わせて用いることができよう。例えば骨粗しょう症の治療方法において、本発明のビタミンＤレセプターモジュレータ化合物（例えば式Ｉで示される）を通常用いられる療法と別個または同時に投与することができる。あるいはまた、本発明のビタミンＤレセプターモジュレータ化合物を下記のように通常用いられる治療剤と組み合わせて骨粗しょう症治療用製剤とすることができる。
【０３２９】
以下を含む骨粗しょう症治療用製剤：
製剤（Ａ１）：式（Ｉ）で表されるビタミンＤ受容体モジュレータ、又はその医薬として許容される塩若しくは脂肪族エステルプロドラッグ誘導体；
成分（Ｂ１）：下記の群から選ばれる、骨粗しょう症を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤：
ａ．  エストロゲン、
ｂ．  アンドロゲン、
ｃ．  カルシウム添加剤、
ｄ．  ビタミンＤ代謝物、
ｅ．  チアジド利用剤、
ｆ．  カルシトニン、
ｇ．  ビスホスホネート、
ｈ．  ＳＥＲＭＳ、及び
ｉ．  フッ化物
成分（Ｃ１）：  所望により担体または希釈剤。
【０３３０】
有用な製剤は、通常（Ａ１）：（Ｂ１）の重量比が１０：１〜１：１０００、好ましくは１：１〜１：１００であるものである。
【０３３１】
乾癬のための組み合わせ療法:
乾癬のための通常用いられる療法には局所グルココルチコイド、サリチル酸、粗コールタール、紫外線、及びメトトレキセート（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  第１３版、１９９４、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌ．，  ＩＳＢＮ  ０−０７−０３２３７０−４，  ｐｇｓ．２１７２−７７参照）。これら通常用いられる療法のいずれかまたは組み合わせを本明細書に記載の式Ｉの化合物を用いる治療方法と組み合わせて用いることができよう。例えば骨粗しょう症の治療方法において、本発明のビタミンＤレセプターモジュレータ化合物（例えば式Ｉに記載の）を典型的には通常用いられる療法と別個または同時に局所投与することができる。あるいはまた、本発明のビタミンＤレセプターモジュレータ化合物を下記のように通常用いられる治療剤と組み合わせて骨粗しょう症治療用の局所適用用製剤とすることができる。
【０３３２】
以下を含む乾癬治療用製剤：
成分（Ａ２）：式（Ｉ）で示されるビタミンＤ受容体モジュレータ、又はその医薬として許容される塩若しくは脂肪族エステルプロドラッグ誘導体；
成分（Ｂ２）：下記の群から選ばれる、乾癬を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤：
ａ．  局所用糖質コルチコイド、
ｂ．  サリチル酸、又は
ｃ．  粗コールタール、
成分（Ｃ２）：  所望により担体または希釈剤。
【０３３３】
有用な製剤は、通常（Ａ２）：（Ｂ２）重量比が１：１０〜１：１０００００、好ましくは１：１００〜１：１００００であるものである。
【０３３４】
アッセイ及び試験結果：
【０３３５】
実験結果のまとめ
【０３３６】
【表１０】
2007512325.tif 000265
【表１１】
2007512325.tif 000266
【表１２】
2007512325.tif 000267
【０３３７】
実験結果のまとめ
【０３３８】
【表１３】
2007512325.tif 000268
【０３３９】
表３及び４のカラム中の上付数字の説明：
【０３４０】
１．実施例番号を付した被験化合物は、本明細書中の同じ番号の実施例における目的物に対応する。（「ＡＡ」、「ＢＺ」等の）アルファベット記号は、本明細書中で同じ記号により特定した化学種に対応する。
「ＡＡ」＝１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ 「ＢＢ」＝３−（４−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
「ＣＣ」＝１−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−フェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
「ＤＤ」＝下式で表される化合物
【化２５５】
2007512325.tif 000269
「ＥＥ」＝下式で表される化合物
【化２５６】
2007512325.tif 000270
「ＦＦ」＝カルシポトリオール（下記構造式）
【化２５７】
2007512325.tif 000271
２．ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロダイマー化（ＳａＯＳ−２細胞）試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
３．ＶＤＲ  ＣＴＦ（Ｃａｃｏ−２細胞）試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
４．ＯＣＮプロモーター試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
５．マウス高カルシウム血症試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
６．角化細胞増殖アッセイは下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
７．ＩＬ−１０誘導アッセイは下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
【０３４１】
アッセイ方法
アッセイ方法の使用：
骨粗しょう症及び他の関連疾患のための本発明の新規化合物の評価は多くの試験結果を用いて行う。（ｉ）ビタミンＤレセプターに対する高い活性及び（ｉｉ）高カルシウム血症の予防をあわせた特性は本発明の局面でもある疾患の治療方法に対する有用性が達成されなければならないので複数のアッセイを用いる必要がある。下記試験のあるものは他の試験と関連すると考えられ、化合物の関連特性を測定する。したがって、化合物は、上記試験の受入基準のすべてではなくてもほとんどに適合すれば本発明の実施における有用性を有すると考えることができよう。
【０３４２】
乾癬のための本発明の新規化合物の評価は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＩＬ−２産生の阻害及びＩＬ−１０産生の刺激を測定する他のアッセイと組み合わせる角化細胞増殖アッセイを用いて行う。
【０３４３】
アッセイ方法の簡単な説明、使用法及び合否判定基準：
【０３４４】
１．ＲＸＲ−ＶＤＲへテロダイマーアッセイ：
本アッセイは試験化合物のＶＤＲ活性を提供する。本アッセイにおける化合物について低ＥＣ５０値を有することが望ましい。ＥＣ５０値がより低いと、ＶＤＲアゴニストとしての化合物の活性がより高い。望ましいアッセイ結果はＥＣ５０値が６００ｎＭと等しいかそれ以下である。好ましいアッセイ結果は２５０ｎＭ以下、最も好ましくは１５０ｎＭである。
【０３４５】
２．Ｃａｃｏ−２細胞同時トランスフェクションアッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞アッセイは高カルシウム血症の望ましくない病状の指標である。本同時トランスフェクションアッセイはＶＤＲリガンドのｉｎ  ｖｉｖｏ高カルシウム血症活性のための代替アッセイである。このアッセイでは試験化合物のＥＣ５０値が高いことが望ましい。化合物のＥＣ５０値がより高ければ、ｉｎ  ｖｉｖｏで高カルシウム血症がより低くなるであろう。望ましいアッセイ結果はＥＣ５０が３００ｎＭと等しいかそれ以上である。好ましいアッセイ結果は１０００ｎＭ以上である。
【０３４６】
３．ＯＣＮ（オステオカルシン）アッセイ
ＯＣＮプロモーターアッセイは骨粗しょう症の指標及びマーカーである。望ましいアッセイ結果はＥＣ５０が３２５ｎＭと等しいかそれ以下である。好ましいアッセイ結果は５０ｎＭ以下である。
【０３４７】
４．マウス高カルシウム血症アッセイ
マウス高カルシウム血症アッセイは毒性及び選択性のための６日間高カルシウム血症試験である。許容される試験結果は３００μｇ／ｋｇ／日以上のレベルである。好ましいアッセイ結果は１０００μｇ／ｋｇ／日以上のレベルである。
【０３４８】
５．角化細胞増殖アッセイ
本アッセイは乾癬の治療の指標である。許容される試験結果はＩＣ５０値が３００ｎＭと等しいかそれ以下である。好ましいアッセイ結果はＩＣ５０値が１００ｎＭ以下である。
【０３４９】
６．ＩＬ−１０誘導アッセイ
これは乾癬、膿瘍、及び癒着に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果アッセイである。乾癬は角化細胞及び免疫細胞両方が関与する。ＩＬ−１０は、抗炎症性と免疫抑制性であるためユニークなサイトカインである。このアッセイはＰＢＭＣ（一次血液単核細胞）におけるアゴニストとして機能し得るか否かを説明する。より低いＥＣ５０値の化合物がＰＢＭＣのよりよいアゴニストであるから、このアッセイではより低いＥＣ５０値が望ましい。許容される試験結果はＥＣ５０値が２００ｎＭ以下である。好ましいアッセイ結果はＥＣ５０値が１００ｎＭ以下である。
【０３５０】
７．他の化合物のアッセイ標準
骨粗しょう症治療のための本発明の化合物の治療指数（骨効果対高カルシウム血症）の代替法は以下のごとく計算した数値比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要な用量閾値÷骨効果に必要な用量閾値
【０３５１】
乾癬治療のための本発明の化合物の治療指数（ｉｎ  ｖｉｖｏ角化細胞増殖対高カルシウム血症）の代替法は以下のごとく計算した数値比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要な用量閾値÷角化増殖を誘導するのに必要な用量閾値
【０３５２】
上記比について用量閾値は用量反応曲線データから決定される。
【０３５３】
８．ＣａＴ１（カルシウム輸送タンパク質１）アッセイ：
ＣａＴ１アッセイは、高カルシウム血症の望ましくない病状の指標である。化合物のＥＣ５０値が高いほど、ｉｎ  ｖｉｖｏでの血中カルシウム濃度は低い。望ましいアッセイ結果は、ＥＣ５０が５００ｎＭ以上である。好ましいアッセイ結果はＥＣ５０が１０００ｎＭよりも大きいことである。
【０３５４】
アッセイ方法の詳細：
【０３５５】
（１）ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロダイマー化アッセイに関する材料及び方法：
【０３５６】
トランスフェクション法：
・ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｃａｔ  ＃  １８１４４４３）
【０３５７】
増殖培地：
・Ｄ−ＭＥＭ高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃  １１０５４−０２０）、１０％ＦＢＳ、１％抗生物質−抗真菌剤（Ａｂ−Ａｍ）
ＦＢＳ加熱不活化（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃  １００９２−１４７）
Ａｂ−Ａｍ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃  １５２４０−０６２）
【０３５８】
細胞：
・増殖培地を入れたＴ−１５２ｃｍ２培養フラスコ中でＳａＯｓ−２細胞を増殖させる。
・濁度を５−６×１０５細胞／ｍｌに保つ。
・細胞１：３で、１週間に２回継代する。
・トリプシンＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃  ２５３００−０２０）を加え、インキュベーションする。
・プレーティング用培地に細胞を再浮遊させ、増殖培地に移す。
【０３５９】
洗浄用培地：
・フェノールレッド不含低グルコースＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ  ＃  １４１７５−０９５）、１％  Ａｂ−Ａｍ
プレーティング用培地：
・フェノールレッド不含低グルコースＤ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ  ＃  １１０５４−０２０）、１％  Ａｂ−Ａｍ
Ｄ−ＭＥＭ
ストリップド（Ｓトリｐｐｅｄ）ＦＢＳ（Ｈｙｃｌオン  Ｃａｔ＃  ＳＨ３００６８．０３  Ｌｏｔ＃  ＡＨＭ９３７１）
Ａｂ−Ａｍ
トランスフェクション／処理用培地：
・フェノールレッド不含、低グルコースＤ−ＭＥＭのみ
【０３６０】
Ｔ−１５２ｃｍ２培養フラスコ：
・Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏａｓｔａｒ  Ｔ−１５２ｃｍ２培養フラスコ（Ｃａｔ＃  ４３０８２５）を用いて細胞を増殖させる。
平ウェルプレート：
・ウェルプレートを用いて細胞をプレートする。
・滅菌深ウェルプレートを用いて処理用培地を作製する。
【０３６１】
ルシフェラーゼアッセイ試薬：
・以下からなるＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｃａｔ＃  Ｅ２５５０））を用いる：
ａ．  Ｅ２５３３アッセイ用基質凍結乾燥生成物、及び
ｂ．  Ｅ２５４３アッセイ緩衝液。
・室温で解凍する
・保存
【０３６２】
第１日：細胞のプレーティング：
【０３６３】
細胞回収
培養フラスコから培地を吸引し、細胞をＨＢＳＳでリンスし、吸引する。
トリプシンを加え、インキュベーションする。
細胞が分離したようであるときは、細胞を増殖用培地に再浮遊する。
新鮮増殖培地を入れた新しいフラスコに細胞を移し継代する。
ウェルプレート及び２つの余分のプレートにプレートする。
Ｄ．  細胞のカウント
【０３６４】
細胞浮遊液をピペットで混合する。
血球計数器を用いて細胞をカウントする。
細胞浮遊液を血球計数器のチャンバーに入れる。
細胞をカウントする。
プレートに播種：
【０３６５】
フェノールレッド不含１％  Ａｂ−Ａｍ、低グルコースＤ−ＭＥＭ中１０％ストリップドＦＢＳプレーティング用培地を用いる。
１４プレート＠１６５μｌ／ウェルにプレートする。
滅菌フラスコのプレーティング用培地に細胞浮遊液を加える。
混合
細胞をウェルに加える。
細胞をインキュベーターに入れる。
細胞はトランスフェクション前に約７５％コンフルエントであるべきである。
【０３６６】
工程１：  ＤＮＡ及び培地
プレーンＤＭＥＭ培地をチューブに加え、ＤＮＡを混合する。
レポーター遺伝子ｐＦＲ−ＬＵＣを加える。
Ｇａｌ４−ＲＸＲ−ＤＥＦ及びＶＰ１６−ＶＤＲ−ＬＢＤを加える。
【０３６７】
工程２：ＦｕＧＥＮＥ及び培地
プレーンＤＭＥＭ培地をチューブ中で調製し、ＦｕＧＥＮＥを混合する。
ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を加える。
インキュベーションする。
【０３６８】
工程３：ＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡ、及び培地複合物
工程１のＤＮＡ培地複合体に工程２のｕＧＥＮＥ培地複合体を加える。
インキュベーションする。
【０３６９】
工程４：ＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡ、及び培地複合体をウェルプレートに
工程３のＦｕＧＥＮＥ−ＤＮＡ−培地複合体を各プレートに加える。
インキュベーションする。
【０３７０】
第３日：投与
処理調製物
トランスフェクション時間を考慮する。
ＤＭＳＯ中の化合物の保存溶液を作製する。
すべての化合物が溶解するまでボルテックスで撹拌する。
Ｄ−ＭＥＭ（低グルコース、フェノールレッド不含）でさらに希釈する。
化合物をクワドラプリケートで加え、最終容量とする。
インキュベーションする。
【０３７１】
第４日：ルシフェラーゼアッセイ
薬剤処理後にプレートを読む。
すべてのウェルから培地の部分を除去し、残りをそのままにする。
Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬混合物／ウェルを加える。
インキュベーションする。
蛍光カウンター、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて各ウェルをカウントする。
プレート間の遅延を定め、バックグラウンドを減らす。
【０３７２】
（２）Ｃａｃｏ−２細胞アッセイの材料と方法：
１０％炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）処理ＦＣＳ（Ｈｙｃｌｏｎ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）を含むフェノールレッド不含ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で増殖したＣａｃｏ−２細胞をＦｕｇｅｎｅ６試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）でトランスフェクションした。細胞（５０００／ウェル）をトランスフェクション前に９６ウェルプレート中で１８時間プレートした。細胞をＧａｌ４−反応性レポーターｐＦＲＬｕｃ（１５０ｎｇ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）及びレセプター発現ベクターｐＧａｌ４−ＶＤＲ−ＬＢＤ（１０  ｎｇ）で、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（０．２μｌ／ウェル）を用いてトランスフェクションした。ＤＮＡ−Ｆｕｇｅｎｅ複合体を混合物を室温で３０分間インキュベーションして形成した。細胞をトリプリケートで５時間トランスフェクションし、トランスフェクション後１８時間、種々の濃度のＶＤＲリガンド（濃度範囲０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ）で処理した。ルシフェラーゼ活性をＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を製造業者の指示書に従って用いて定量した。
【０３７３】
（３）ＯＣＮプロモータアッセイの材料と方法：
ＶＤＲリガンドによるオステオカルシンの活性化をルシフェラーゼレポーター遺伝子と癒合させたラットオステオカルシンプロモーターを安定して発現するラット骨芽細胞様細胞系ＲＧ−１５（ＲＯＳ  １７／２．８）を用いて評価した。安定な細胞系を先に報告したごとく樹立した（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ−ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｂｏｇｕｓｌａｗｓｋｉ，  Ｇ．，  Ｈａｌｅ，  Ｌ．  Ｖ．，  Ｙｕ，  Ｘ．−Ｐ．，  Ｍｉｌｅｓ，  Ｒ．  Ｒ．，  Ｏｎｙｉａ，  Ｊ．  Ｅ．，  Ｓａｎｔｅｒｒｅ  Ｒ．  Ｆ．，  Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，  Ｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５，  ９９９−１００６，  ２０００）。５％ＦＢＳ、３００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（３：１）中、５％ＣＯ２／９５％空気環境下、３７℃で維持したコンフルエントＲＧ−１５細胞をトリプシン処理し（０．２５％トリプシン）、白色不透明の９６ウェル細胞培養プレートにプレートした（２５０００細胞／ウェル）。２４時間後、細胞（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地  ＋  ２％  ＦＢＳ中）をＤＭＳＯに溶解した種々の濃度の化合物で処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．０１％（ｖ／ｖ）のままであった。４８時間処理後、培地を除去し、細胞を５０μｌの溶解用緩衝液（ルシフェラーゼレポーターアッセイ系、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）で溶解し、次いでＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓａｙキット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を製造業者の仕様書に従って用いルシフェラーゼ活性を分析した。
【０３７４】
（４）マウス高カルシウム血症アッセイの材料と方法：
無ウイルス抗体の離乳した５〜６週齢雌ＤＢＦマウス（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）をすべての研究に用いる。動物を局所飼育器条件に２日間順応させる。マウスを２２℃で１２時間明／暗周期で維持し、自由に餌（ＴＤ  ５００１、１．２％Ｃａ及び０．９％Ｐ含有、Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）及び水を与える。次に動物を１群４〜５匹に群分けする。１０％エタノール及び９０％ゴマ油中で調製した種々の用量の試験化合物をマウスに６日間、チューブによる栄養補給により経口投与する。１α−２５（ＯＨ）２Ｄ３  ０．５μｇ／ｋｇ／ｄを１群のマウスに陽性コントロールとして与えた。血清イオン化カルシウムを、最終投与の６時間後にイソフルラン麻酔下で、Ｃｉｂａ−Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃａ＋＋／ＰＨ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｍｏｄｅｌ  ６３４、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｅａｓｔ  Ｗａｌｐｏｌｅ、ＭＡ）により評価した。Ｆｉｓｈｅｒ保護最小有意差（ＰＬＳＤ）を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）により評価する（有意水準をＰ＜０．０５とした）。
【０３７５】
（５）角化細胞増殖アッセイ：
ＫＥＲｔｒ細胞（レトロウイルスベクター形質転換ヒト皮膚角化細胞、ＡＴＣＣから得た）を、１００μｌのＥＧＦ不含ウシ下垂体抽出物添加角化細胞無血清培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中の、９６ウェル平底プレート（３０００細胞／ウェル）にプレートし、３７℃で２日間インキュベーションした。細胞を１００μｌのＥＧＦ不含ウシ下垂体抽出物添加角化細胞無血清培地に溶解した種々の濃度のＶＤＲリガンド（１０，０００ｎＭ〜０．１ｎＭの１０倍連続希釈、トリプリケート）で処理し、３７℃で７２時間インキュベーションした。ＢｒｄＵ（５−ブロモ−２’−デオキシウリジン）の取り込みをＤＮＡ複製の指標として分析し（Ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ＥＬＩＳＡキット、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、吸光度４０５ｎｍで測定した。効力値（ＩＣ５０）値を最大反応の半分の反応を誘発する化合物の濃度（ｎＭ）として測定した。
【０３７６】
（６）ヒトＩＬ−１０誘導アッセイの材料と方法：
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の分離：
Ａ．  ５０ｍｌにヒト血液を回収し、培地ＲＰＭＩ−１６４０で希釈する。
Ｂ．  フィコールで滅菌チューブを作製する。
Ｃ．  希釈した血液をチューブに加える。
Ｄ．  遠心する。
Ｅ．  上層を捨て、中間層から細胞を回収する。
Ｆ．  全細胞を４つのチューブに分け、培地を加える。
Ｇ．  遠心する。
Ｈ．  培地を吸引除去し、再浮遊する。
Ｉ．  全細胞を回収する。
Ｊ．  １２００ｒｐｍで１０分間遠心する。
Ｋ．  ２％  ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０に再浮遊させ、細胞をカウントする。
ＰＢＭＣの刺激：
Ｌ．  ＤＭＳＯ中のＴＰＡを作製する。
Ｍ．  ＰＨＡを水に溶解する。
Ｎ．  ウェルプレートにＴＰＡ／ＰＨＡ処理ＰＢＭＣをプレートする。
Ｏ．  インキュベーションする。
【０３７７】
処理：
Ｐ．  プレーンＲＰＭＩ−１６４０培地ですべての化合物希釈物を作製する。
Ｑ．  希釈した化合物を加える。
Ｒ．  インキュベーションする。
試料回収及びアッセイ：
Ｓ．  遠心してすべての細胞を除去し、イムノアッセイでＩＬ−１０について上清をアッセイする。
１）  Ｔ．  製造業者の記載に従って抗ヒトＩＬ−１０抗体コートビーズを用いてＩＬ−１０アッセイを行う（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ．  Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ）。
【０３７８】
（８）ＣａＴ−１アッセイの材料と方法：  １０％ウシ胎児血清を追加したＤＭＥＭ（高グルコース、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で培養したヒト大腸ガン由来Ｃａｃｏ−２細胞を、５５００細胞／セルずつ、全体積１００μＬ／ウェルとなるよう９６ウェルプレートにプレートする。細胞を６日間９６ウェルプレート中で培養し、カルシウム輸送体ＣａＴ１を発現する腸細胞に分化させる。プレートから３日後に、古い培地を取り除き、新しい培地と取り替える（１５０μＬ／ウェル）。６日目に、古い培地を除去し、ＤＭＥＭ（低グルコース、フェノールレッド不含；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中に炭処理したウシ胎児血清１０％を含む処理培地（１８０μＬ／ウェル）中に細胞を保持する。細胞を、処理培地中で調製した種々の濃度のＶＤＲリガンド（濃度範囲０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ）で処理する。２０時間後処理を行い、ｔｏｔａｌ  ＲＮＡを、製造業者（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）の記載にしたがって、ＲＮｅａｓｙ  ９６法により調製する。ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲ法により、製造業者（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）の指示書にしたがい、ＲＮＡを逆転写し、ヒトＣａＴ１及びＧＡＰＤＨ(コントロール)に対する遺伝情報として増幅する。ヒトＣａＴ１及びＧＡＰＤＨ遺伝子に対して最適化されたプライマー対及びプローブは、市販品（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を入手する。３８４−ウェルＴａｑｍａｎ  ＰＣＲプレート中の各２０μＬの定量的ＲＴ−ＰＣＲ混合物は、ｆｏｒｗａｒｄ及びｒｅｖｅｒｓｅプライマー（９００  ｎＭ）、Ｔａｑｍａｎプローブ（２００ｎＭ）、ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ（９６ウェル培養皿の各ウェルより４μｌ）及び１０μｌのＴａｑｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）よりなる。反応混合物を４８℃で３０分間、次いで９５℃で１０分間インキュベートし、４０サイクル（９５℃で１５秒間、次いで６０℃で１分間）のＰＣＲに供する。ＧＡＰＤＨを内部コントロールとして用い、そのために必要なプライマー及びプローブのセットは市販のもの（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いる。
【国際調査報告】
2007512325.tif 000372
2007512325.tif 000373
2007512325.tif 000374
2007512325.tif 000375
2007512325.tif 000376