(57)【要約】  本発明は、式【化１】2007530632.tif 000092の化合物を提供し、それはグルコキナーゼ活性のアクティベーターであり、故に、グルコキナーゼ介在状態の処置用治療剤として使用できる。従って、式(Ｉ)の化合物は耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の予防および処置に使用できる。
2007530632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007530632.tif 000086
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたは所望により置換されていてよいアミノであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されていてよいアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ５は−(ＣＲ６Ｒ７)ｍ−Ｗ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、所望により置換されていてよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し；
ｍは０または１から５の整数であり；
Ｗは−ＮＲ９−であり、ここで、
Ｒ９は水素、所望により置換されていてよいアルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に４から７員環を形成するか；または
Ｗは存在せず；
Ｒ８は水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ８およびＲ９は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に４から７員環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ４は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に４から７員環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって６から１２員縮合、架橋またはスパイラル二環式環(それは所望により置換されていてよく、または１個から３個の他の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)を形成する。〕
の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されていてよいアミノであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が水素または低級アルキルであり；
Ｒ５が−(ＣＲ６Ｒ７)ｍ−Ｗ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７が独立して水素または所望により置換されていてよい低級アルキルであり；
ｍが０または１から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ９−であり、ここで、
Ｒ９が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ９が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０が所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ８が水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ８およびＲ９が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ４が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成する；
請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が水素または低級アルキルであり；
Ｒ５が−(ＣＲ６Ｒ７)ｍ−Ｗ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７が独立して水素または所望により置換されていてよい低級アルキルであり；
ｍが２から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ９−であり、ここで、
Ｒ９が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ９が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０が所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ８が水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ８およびＲ９が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成する；
請求項２記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が水素である；
請求項３記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式
【化２】
2007530632.tif 000087
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ８は水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ９は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ９は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ９およびＲ８が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成する。〕
の化合物である、請求項４記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシである；
請求項５記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項５記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項５記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成する；
請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式
【化３】
2007530632.tif 000088
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ１５は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１６は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素または低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項９記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１がメトキシである；
請求項１０記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項１０記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項１０記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１２がメチルである；
請求項１０記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して水素またはメチルである；
請求項１０記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式
【化４】
2007530632.tif 000089
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１７は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１８は水素または低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項９記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１がメトキシである；
請求項１６記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項１６記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項１６記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルであり；
Ｒ１８が水素またはメチルである；
請求項１６記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式
【化５】
2007530632.tif 000090
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ１５は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１６は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。〕
の化合物である、請求項９記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１がメトキシである；
請求項２１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項２１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項２１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１２がメチルである；
請求項２１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２がメチルである；
請求項２１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ４およびＲ５それらが結合している窒素原子と一体となって８から１２員縮合、架橋またはスパイラル二環式環(それは所望により置換されていてよく、または１個から３個の他の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)を形成する；
請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式
【化６】
2007530632.tif 000091
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ２３は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ１５は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１６は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ２３およびＲ２４は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と共に４から７員環を形成し；
Ｒ２５は水素であるか；または
Ｒ２５およびＲ２４は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し；
Ｒ２６およびＲ２７は独立して所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。〕
の化合物である、請求項２７記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１がメトキシである；
請求項２８記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項２８記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項２８記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
３−シクロペンチル−２−(４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３−メトキシ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−フェニルスルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド；
２−[４−(２−カルバモイル−エチルスルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジイソプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(フラン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(フェニル−プロピル−スルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジメチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジエチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
２−(４−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(チオフェン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−フルオロ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−メトキシ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−(４−ベンジルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(ベンジル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジブチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−ベンジル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[２−(２−｛４−[４−(２−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−チアゾル−５−イル]−アセトイミド酸メチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(２−ピペリジン−１−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル)−酢酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリジン−２−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピペリジン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピペリジン−４−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
(４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル)−酢酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−アゼチジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−[４−(アゼチジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(３−アミノ−アゼチジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[(アゼチジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−スルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピリジン−４−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピリジン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−安息香酸；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−ジメチルアミノ−フェニルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(１,２,２,６,６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(１,１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
(Ｓ)−３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−[４−([１,４']ビピペリジニル−１'−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリジン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−((Ｓ)−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(１−エチル−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロオクチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−フェネチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
(Ｒ)−３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−((Ｒ)−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
(１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−アゼチジン−３−イルアミノ)−酢酸エチルエステル；
[３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−アゼチジン−１−イル]−酢酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−[４−(ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[シクロプロピル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−ベンジル−４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−７−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−７−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｓ)−１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ジエチルアミノ−アセチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピペリジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
２−(４−ブチリルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シアノメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−オキソ−プロピルスルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エチルスルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロブチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−アリル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
(１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−アゼチジン−３−イルアミノ)−酢酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニルスルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド；
[３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−アゼチジン−１−イル]−酢酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３−イソプロピルアミノ−アゼチジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(オキサゾル−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[４−(３−シアノ−プロピル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アゼチジン−３−イルスルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｓ)−２−アミノ−４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−イミダゾル−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
(４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル)−酢酸；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−メトキシ−エチル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−メトキシ−エチル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−ベンゾオキサゾル−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(フラン−２−イルメチル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３−ヒドロキシ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ[５,４−ｃ]ピリジン−６−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−((Ｓ)−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ)−酢酸エチルエステル塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド塩酸塩；
１'−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−[１,４']ビピペリジニル−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩；
１'−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−[１,４']ビピペリジニル−４−カルボン酸塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチルスルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ)−酢酸；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステル；
２−｛４−[(２−シアノ−エチル)−フラン−２−イルメチル−スルファモイル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(３−メトキシ−プロピル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ジエチルアミノ−エチル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ)−プロピオン酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(３−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３,３−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；および
３−シクロペンチル−２−[４−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
から選択される、請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
哺乳動物におけるグルコキナーゼ活性を活性化する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
哺乳動物におけるグルコキナーゼ活性が関連する状態の処置法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
該化合物を治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、１個以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３８】
耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置のための、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項４０】
耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置のための、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
医薬として使用するための、請求項３７または３９記載の医薬組成物。
【請求項４２】
グルコキナーゼ活性が関連する状態の処置用医薬の製造のための、請求項３７または２９記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
グルコキナーゼ活性が関連する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４４】
グルコキナーゼ活性が関連する状態が耐糖能障害、２型糖尿病および肥満から選択される、請求項４２または４３記載の使用。
【請求項４５】
医薬として使用するための、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、およびこのような化合物を用いることによるグルコキナーゼ介在状態、特に、耐糖能障害および２型糖尿病の処置法に関連する。
【０００２】
従って、本発明は、式
【化１】
2007530632.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたは所望により置換されていてよいアミノであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されていてよいアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ５は−(ＣＲ６Ｒ７)ｍ−Ｗ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、所望により置換されていてよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し；
ｍは０または１から５の整数であり；
Ｗは−ＮＲ９−であり、ここで、
Ｒ９は水素、所望により置換されていてよいアルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に４から７員環を形成するか；または
Ｗは存在せず；
Ｒ８は水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ８およびＲ９は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に４から７員環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ４は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に４から７員環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって６から１２員縮合、架橋またはスパイラル二環式環(それは所望により置換されていてよく、または１個から３個の他の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)を形成する。〕
の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、グルコキナーゼアクティベーターであり、故に、グルコキナーゼ介在状態の処置に使用できる薬剤を提供する。従って、式(Ｉ)の化合物は、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の予防および処置に使用できる。
【０００４】
下記は、本発明の化合物の記載のために用いる種々の用語の定義である。これらの定義は、それらが、個々にまたはより大きな基の一部として、他に具体的例で限定されていない限り(例えば、ある基の結合点がその基の中の特異的原子に限定されている)、明細書を通してそれらが使用されている限り、適用される。
【０００５】
用語“所望により置換されていてよいアルキル”は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、１個以上の下記基で置換されているアルキル基を含むが、これらに限定されない：ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されていてよいアミノ、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを含むヘテロシクリルなど。
【０００６】
用語“低級アルキル”は、１−７個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する上記アルキル基を意味する。
用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０００７】
用語“アルケニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、かつさらに炭素−炭素二重結合を結合点で含む、上記の全てのアルキル基を意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
用語“アルキニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、かつさらに炭素−炭素三重結合を結合点で含む、上記の全てのアルキル基を意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００９】
用語“アルキレン”は、一重結合により接続している４−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(ＣＨ２)ｘ−(ここで、ｘは４−６である)を意味し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ(ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり得る)から選択される１個以上のヘテロ原子で中断されていてよい；そして、本アルキレンは、さらに、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１０】
用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、この各々は１個以上の炭素−炭素二重結合を有してよく、または本シクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１１】
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。
【００１３】
三環式炭化水素基の例はアダマンチルなどを含む。
用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−を意味する。
用語“アルカノイル”はアルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１４】
用語“アルカノイルオキシ”はアルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
用語“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”は、各々アルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−を意味する。
用語“アルカノイルアミノ”はアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
【００１５】
用語“アルキルチオ”はアルキル−Ｓ−を意味する。
用語“トリアルキルシリル”は(アルキル)３Ｓｉ−を意味する。
用語“トリアルキルシリルオキシ”は(アルキル)３ＳｉＯ−を意味する。
用語“アルキルチオノ”はアルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
【００１６】
用語“アルキルスルホニル”はアルキル−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”はアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アルコキシカルボニルオキシ”はアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
【００１７】
用語“カルバモイル”はＨ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを意味する。
【００１８】
用語“スルファモイル”はＨ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−などを意味する。
【００１９】
用語“スルホンアミド”はアルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−などを意味する。
【００２０】
用語“スルホニル”はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
【００２１】
用語“所望により置換されていてよいアミノ”は、１級または２級アミノ基を意味し、それらは所望によりアシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基で置換されていてよい。
【００２２】
用語“アリール”は、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルのような環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味し、これらは各々所望により置換されていてよいアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基で所望により置換されていてよい。
【００２３】
用語“単環式アリール”は、アリールの下に記載した通りの所望により置換されていてよいフェニルを意味する。
用語“アラルキル”は、ベンジルのような、アルキル基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
【００２４】
用語“アラルカノイル”はアラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アラルキルチオ”はアラルキル−Ｓ−を意味する。
用語“アラルコキシ”は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
【００２５】
用語“アリールスルホニル”はアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
用語“アリールチオ”はアリール−Ｓ−を意味する。
用語“アロイル”はアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００２６】
用語“アロイルオキシ”はアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
用語“アロイルアミノ”はアリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
用語“アリールオキシカルボニル”はアリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００２７】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、所望により置換されていてよい、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味し、それは、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式または１０から１５員三環式環系であって、少なくとも１個のヘテロ原子を、少なくとも１個の炭素原子含有環に含む。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有してよく、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化され得る。本ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００２８】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２９】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロイドイル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
【００３０】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００３１】
用語“ヘテロシクリル”は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロ環式基を意味する：
(ａ)所望により置換されていてよいアルキル；
(ｂ)ヒドロキシル(または保護されたヒドロキシル)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)所望により置換されていてよいアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイル；
(ｏ)アルカノイルオキシ；
(ｐ)アロイルオキシ；
(ｑ)アリールチオ；
(ｒ)アリールオキシ；
(ｓ)アルキルチオ；
(ｔ)ホルミル；
(ｕ)カルバモイル；
(ｖ)アラルキル；および
(ｗ)所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されていてよいアリール。
【００３２】
用語“ヘテロシクロオキシ”は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、上記の通りの非芳香族性ヘテロ環式基を意味する。
【００３３】
用語“ヘテロアリール”は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されていてよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００３４】
用語“ヘテロアリールスルホニル”はヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
用語“ヘテロアロイル”はヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロアロイルアミノ”はヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
【００３５】
用語“ヘテロアラルキル”は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
用語“ヘテロアラルカノイル”はヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロアラルカノイルアミノ”はヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
【００３６】
用語“アシル”は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
【００３７】
用語“アシルアミノ”はアルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、各々塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸とのような、酸と形成される塩、すなわち酸付加塩を意味する。
【００３９】
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸性基が構造の一部を構成するとき、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩およびアミノ酸との塩のような、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩を意味する。
【００４０】
上記の通り、本発明は、式(Ｉ)のチアゾロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、該化合物の製造法、および治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、グルコキナーゼ介在状態の処置法を提供する。
【００４１】
好ましいのは、
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されていてよいアミノであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が水素または低級アルキルであり；
Ｒ５が−(ＣＲ６Ｒ７)ｍ−Ｗ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７が独立して水素または所望により置換されていてよい低級アルキルであり；
ｍが０または１から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ９−であり、ここで、
Ｒ９が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ９が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０が所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ８が水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ８およびＲ９が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ４が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成する；
式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
さらに好ましいのは、
Ｒ４が水素または低級アルキルであり；
Ｒ５が−(ＣＲ６Ｒ７)ｍ−Ｗ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７が独立して水素または所望により置換されていてよい低級アルキルであり；
ｍが２から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ９−であり、ここで、
Ｒ９が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ９が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０が所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ８が水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ８およびＲ９が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成する；
式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
より好ましいのは
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が水素である；
式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
最も好ましいのは、式
【化２】
2007530632.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ８は水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ９は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ９は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ９およびＲ８が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成する。〕
を有する、式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
好ましいのは、
Ｒ１がメトキシである；
式(ＩＡ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
好ましいのは、また、
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＡ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
好ましいのは、また、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＡ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
好ましいのは、また
Ｒ４およびＲ５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成し；
式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である(Ａグループと呼ぶ)。
【００４９】
好ましいのは、式
【化３】
2007530632.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ１５は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１６は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して水素または低級アルキルである。〕
のＡグループの化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
好ましいのは、
Ｒ１がメトキシである；
式(ＩＢ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
好ましいのは、また
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＢ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
好ましいのは、また
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＢ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
好ましいのは、また
Ｒ１２がメチルである；
式(ＩＢ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
好ましいのは、また
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して水素またはメチルである；
式(ＩＢ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
好ましいのは、また、式
【化４】
2007530632.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１７は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１８は水素または低級アルキルである。〕
のＡグループの化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
好ましいのは、
Ｒ１がメトキシである；
式(ＩＣ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
好ましいのは、また、
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＣ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
好ましいのは、また
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＣ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
好ましいのは、また、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルであり；
Ｒ１８が水素またはメチルである；
式(ＩＣ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
好ましいのは、また、式
【化５】
2007530632.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ１５は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１６は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。〕
のＡグループの化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
好ましいのは、
Ｒ１がメトキシである；
式(ＩＤ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
好ましいのは、また、
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＤ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６３】
好ましいのは、また、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＤ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
好ましいのは、また、
Ｒ１２がメチルである；
式(ＩＤ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
好ましいのは、また、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２がメチルである；
式(ＩＤ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
好ましいのは、また、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって８から１２員縮合、架橋またはスパイラル二環式環(それは所望により置換されていてよく、または１個から３個の他の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)を形成する；
式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である(Ｂグループと呼ぶ)。
【００６７】
好ましいのは、式
【化６】
2007530632.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ２３は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ１５は所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１６は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１５が一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成するか；または
Ｒ２３およびＲ２４は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と共に４から７員環を形成し；
Ｒ２５は水素であるか；または
Ｒ２５およびＲ２４は一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し；
Ｒ２６およびＲ２７が独立して所望により置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。〕
のＢグループの化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
好ましいのは、
Ｒ１がメトキシである；
式(ＩＥ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００６９】
好ましいのは、
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＥ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
好ましいのは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
式(ＩＥ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１個以上の不斉中心を有する。得られるジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、および幾何異性体、およびそれらの混合物は、本発明に含まれる。好ましいのは、アミドに隣接している炭素原子の置換基がＲ−立体配置である、本発明の化合物である。
【００７２】
本発明の特定の態様は：
３−シクロペンチル−２−(４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３−メトキシ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−フェニルスルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド；
２−[４−(２−カルバモイル−エチルスルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジイソプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(フラン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(フェニル−プロピル−スルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジメチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジエチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
２−(４−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(チオフェン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−フルオロ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
【００７３】
３−シクロペンチル−２−[４−(４−メトキシ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−(４−ベンジルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(ベンジル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−(４−ジブチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−ベンジル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[２−(２−｛４−[４−(２−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−チアゾル−５−イル]−アセトイミド酸メチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
【００７４】
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(２−ピペリジン−１−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル)−酢酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリジン−２−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
【００７５】
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピペリジン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピペリジン−４−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
(４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル)−酢酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−アゼチジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−[４−(アゼチジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(３−アミノ−アゼチジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[(アゼチジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−スルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピリジン−４−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピリジン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
【００７６】
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−安息香酸；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−ジメチルアミノ−フェニルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(１,２,２,６,６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(１,１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
(Ｓ)−３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−[４−([１,４']ビピペリジニル−１'−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリジン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−((Ｓ)−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(１−エチル−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
【００７７】
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロオクチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−フェネチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
(Ｒ)−３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−((Ｒ)−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
(１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−アゼチジン−３−イルアミノ)−酢酸エチルエステル；
[３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−アゼチジン−１−イル]−酢酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−[４−(ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−２−｛４−[シクロプロピル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−ベンジル−４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−７−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
【００７８】
３−シクロペンチル−２−[４−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−７−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｓ)−１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ジエチルアミノ−アセチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピペリジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
２−(４−ブチリルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シアノメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[メチル−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−オキソ−プロピルスルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エチルスルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−シクロブチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−アリル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
(１−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−アゼチジン−３−イルアミノ)−酢酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
【００７９】
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニルスルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド；
[３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル)−アゼチジン−１−イル]−酢酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３−イソプロピルアミノ−アゼチジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(オキサゾル−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−｛４−[４−(３−シアノ−プロピル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アゼチジン−３−イルスルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｓ)−２−アミノ−４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸；
３−シクロペンチル−２−｛４−[４−(２−イミダゾル−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
【００８０】
(４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル)−酢酸；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−メトキシ−エチル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−メトキシ−エチル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−(４−ベンゾオキサゾル−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(フラン−２−イルメチル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３−ヒドロキシ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ[５,４−ｃ]ピリジン−６−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−[４−((Ｓ)−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ)−酢酸エチルエステル塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド塩酸塩；
１'−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−[１,４']ビピペリジニル−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩；
１'−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−[１,４']ビピペリジニル−４−カルボン酸塩酸塩；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチルスルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド；
(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ)−酢酸；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステル；
【００８１】
２−｛４−[(２−シアノ−エチル)−フラン−２−イルメチル−スルファモイル]−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(３−メトキシ−プロピル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(２−ジエチルアミノ−エチル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−｛４−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
３−(｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ)−プロピオン酸；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(３−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−[４−(３,３−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
４−｛４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド；および
３−シクロペンチル−２−[４−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
式(Ｉ)の化合物は当分野で既知の方法を使用して、例えば、下記に概説の通りの方法Ａまたは方法Ｂに従い製造できる。
【００８３】
方法Ａ：
式(Ｉ)の化合物は、式
【化７】
2007530632.tif 000009
〔式中、Ｒ１'は、上記で定義のＲ１を意味するか、またはＲ１'はＲ１に変換可能な基である。〕
のアミンまたはその酸付加塩と、式
【化８】
2007530632.tif 000010
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここで定義の意味を有し、そしてＲ５'は上記で定義のＲ５を意味するか、またはＲ５'はＲ５に変換可能な基である。〕
のカルボン酸の活性化誘導体をカップリングさせ、式
【化９】
2007530632.tif 000011
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５'は式(II)および(III)について定義の意味を有する。〕
の化合物を得ることにより、得ることができる。
【００８４】
上記のカップリング反応において、カルボン酸の活性化誘導体、例えば、式(III)のカルボン酸に対応するものは、酸塩化物、臭化物およびフッ化物、混合無水物、その低級アルキルエステルおよび活性化エステル、および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)、Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジンｏ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)などのようなカップリング剤との付加物を含む。混合無水物は、好ましくはピバル酸、またはエチルもしくはイソブチル類似体のような炭酸の低級アルキルヘミエステル由来のものである。活性化エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルを含む。カルボン酸の活性化誘導体、例えば、式(III)のカルボン酸に対応するものと、アミン、例えば、式(II)のものの反応は、ピリジン、トリエチルアミン(ＴＥＡ)、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)のような塩基の存在下、ジクロロメタン(ＤＣＭ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような不活性有機溶媒、または溶媒混合物中で行い得る。式(III)のカルボン酸は、その活性化誘導体に、本明細書に記載の方法を使用して、または、当分野で一般的に既知の方法に従い、例えば、式(III)のカルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤で処理して対応するその酸クロライドを得るか、またはＥＤＣＩまたはＨＯＢｔのようなカップリング剤、またはカップリング剤の混合物の処理により、変換できる。
【００８５】
式(II)のアミンおよび式(III)のカルボン酸は既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは、説明的実施例に記載のもしくはその修飾法を使用して、または当分野で既知の方法を使用して、製造できる。例えば、式(III)の化合物は、式
【化１０】
2007530632.tif 000012
〔式中、Ｒ３は上記で定義の意味を有し、そしてＲは低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである。〕
のエステルを、所望により内因性有機溶媒(intrinsic organic solvent)の存在下で、クロロスルホン酸で処理して、式
【化１１】
2007530632.tif 000013
〔式中、Ｒ３およびＲは上記で定義の意味を有する〕
の化合物を得ることにより、製造できる。好ましくは、本反応は内因性有機溶媒なしに行う。
【００８６】
式(Ｖ)の化合物を、次いで、式
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５'          (VI)
〔式中、Ｒ４およびＲ５'はここで定義の意味を有する。〕
のアミンまたはその酸付加塩で、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性有機溶媒、または溶媒の混合物の存在下処理し、式
【化１２】
2007530632.tif 000014
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５'およびＲは上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を得ることができる。好ましくは、本反応は、約−４℃から室温(ＲＴ)の範囲の温度で行い、より好ましくは、反応温度は約０℃である。
【００８７】
得られる式(VII)の化合物を次いで水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ)のような塩基、好ましくはＬＤＡで処理し、続いて式
Ｒ２−(ＣＨ２)−Ｌｇ      (VIII)
〔式中、Ｒ２は上記で定義の意味を有し、そしてＬｇはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフレート、好ましくはアイオダイドのような脱離基である。〕
のアルキル化剤を添加し、式
【化１３】
2007530632.tif 000015
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５'およびＲは上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を得ることができる。本アルキル化段階は、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリドン(ＤＭＰＵ)または１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(ＤＭＴＰ)のような極性有機溶媒、または溶媒の混合物中で行う。
【００８８】
得られる式(IX)の化合物を次いで、例えば、ナトリウム、リチウムまたは水酸化カリウムのような水性塩基およびＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールのような有機溶媒の存在下で加水分解し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５'が上記で定義の意味を有する式(III)のカルボン酸を得ることができる。
【００８９】
式(III)のカルボン酸を、次いで式(II)のアミンと、上記の反応条件下で、例えば、酸から対応する酸クロライドへの変換を介して、またはＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰのようなカップリング剤、またはカップリング剤の混合物の存在下、カップリングさせ、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５'が上記で定義の意味を有する式(Ｉ')の化合物を得ることができる。
【００９０】
あるいは、式(Ｉ)の化合物を下記に概説の方法で製造できる。
【００９１】
方法Ｂ：
式(Ｉ)の化合物を、式
【化１４】
2007530632.tif 000016
〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有し、そしてＲ１'は上記で定義のＲ１を意味するか、またはＲ１'はＲ１に変換可能な基である。〕
の化合物と、式
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５'        (VI)
〔式中、Ｒ４は上記で定義の意味を有し、そしてＲ５'は上記で定義のＲ５を意味するか、またはＲ５'はＲ５に変換可能な基である。〕
のアミンまたは酸付加塩を、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性有機溶媒、または溶媒の混合物中で反応させて、式
【化１５】
2007530632.tif 000017
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５'は上記で定義の意味を有する〕
の化合物を得ることにより、得ることができる。
【００９２】
式(Ｘ)の化合物は、例えば、式
【化１６】
2007530632.tif 000018
〔式中、Ｒ３およびＲは上記で定義の意味を有する。〕
の化合物と、水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ、好ましくはＬＤＡのような塩基を反応させ、次いで、式
Ｒ２−(ＣＨ２)−Ｌｇ        (VIII)
〔式中、Ｒ２は上記で定義の意味を有し、そしてＬｇはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフレート、好ましくはアイオダイドのような脱離基である。〕
のアルキル化剤を添加して、式
【化１７】
2007530632.tif 000019
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲは上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を得ることにより製造できる。本アルキル化段階は、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵまたはＤＭＴＰのような極性有機溶媒、または溶媒の混合物中で行う。
【００９３】
得られる式(XII)の化合物を、次いで、例えばナトリウム、リチウムまたは水酸化カリウムのような水性塩基およびＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールのような有機溶媒の存在下で加水分解し、式
【化１８】
2007530632.tif 000020
〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有する。〕
のカルボン酸を得る。
【００９４】
式(XIII)のカルボン酸を、次いで式(II)のアミンと、上記の反応条件下で、例えば、酸から対応する酸クロライドへの変換を介して、またはＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰのようなカップリング剤、またはカップリング剤の混合物の存在下、カップリングさせ、式
【化１９】
2007530632.tif 000021
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を得ることができる。
【００９５】
得られる式(XIV)の化合物を、次いで式
【化２０】
2007530632.tif 000022
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有する。〕
のスルホニルクロライド誘導体に、例えば、酢酸およびエタノールのような低級アルコールの存在下での鉄粉末を使用した、ニトロ基のアミノ基への還元、続くジアゾ化反応およびその後の、例えば、塩化銅(II)および酢酸存在下での二酸化硫黄での処理により、変換できる。
【００９６】
最後に、式(XV)のスルホニルクロライド誘導体を、式
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５'      (VI)
〔式中、Ｒ４およびＲ５'は上記で定義の意味を有する。〕
のアミンまたはその酸付加塩で、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭのような塩基で、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性有機溶媒、または溶媒の混合物中で処理して、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５'が上記で定義の意味を有する式(Ｉ')の化合物を得ることができる。
【００９７】
上記の方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行い得る。
【００９８】
本発明の化合物にここに記載の方法で変換される出発化合物および中間体において、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基のような存在する官能基は、所望により調合有機化学で一般的な慣用の保護基で保護されていてよい。保護アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、穏やかな条件下で、遊離アミノチオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に、分子フレームワークの破壊なしに、または、他の望ましくない副反応が起こることなく変換され得るものである。
【００９９】
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望まない反応から、官能基を保護するためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシル基、アミノ基など)、置換基が一部である分子の構造および安定性および反応条件に依存する。
【０１００】
これらの条件に合う既知の保護基、それらの導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１０１】
上記反応は、標準法に従い、希釈剤(好ましくは、試薬に対して不活性であり、それらの溶媒である)、触媒、縮合剤または該他の試薬の各々存在下または非存在下および／または不活性雰囲気下、低温、ＲＴまたは高温で、好ましくは使用する溶媒の沸点でまたはその近辺の温度で、大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に明記されている。
【０１０２】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または、出発物質を本反応条件下でインサイチュで形成させるか、または、反応成分がそれらの塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用される、本発明の方法の任意の変法を含む。
【０１０３】
本発明の化合物および中間体はまた互いに、それ自体一般に既知の方法に従い変換できる。
【０１０４】
本発明はまた、全ての新規出発物質、中間体およびそれらの製造法に関する。
【０１０５】
出発物質および方法の選択に依存して、本新規化合物は、可能性のある異性体の中の１個の形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミまたはそれらの混合物であり得る。前記の可能な異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【０１０６】
任意の得られる異性体の混合物を、構成成分の物理的差異を利用して、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【０１０７】
最終生成物または中間体の、例えば、式(III)および(XIII)の酸の任意の得られるラセミ体を、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得た光学ジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより光学アンチポードに分割でき、例えば、式(III)および(XIII)の酸は、１−フェニルエチルアミンを使用して分割できる。さらに、チアゾロピリジン部分を用いて、本発明の化合物をそれらに光学アンチポードに、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により分割できる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により、また分割できる。
【０１０８】
最後に、本発明の化合物は、遊離形で、またはその塩形のいずれかで、好ましくは、その薬学的に許容される塩形で、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０１０９】
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基との塩に変換できる。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。塩は、有利には、低級アルカノールのようなエーテル性またはアルコール性溶媒の存在下で、慣用法を使用して形成できる。後者の溶液から、該塩はエーテル、例えば、ジエチルエーテルで置換させ得る。得られる塩を、遊離化合物に酸での処理により変換できる。これらまたは他の塩をまた得られる化合物の精製に使用できる。
【０１１０】
本発明の化合物は、一般に、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸のような無機酸と、または(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンカルボン酸(これは例えば、非置換であるか、ハロゲンで置換されている)、例えば、酢酸のような、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸、または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のような有機スルホン酸；または非置換もしくは(例えばハロゲンで)置換されたアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
【０１１１】
任意の本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後に、インビボで、いくつかの化学的または生理学的工程を経て親化合物を放出する該化合物の誘導体、例えば、生理学的ｐＨになったら、または、酵素反応を介して、親化合物に変換するプロドラッグである。プロドラッグ誘導体の例は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここで定義の意味を有する)である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用されている、生理学的条件下での加溶媒分解により、カルボン酸に変換できる、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【０１１２】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびその塩の形の化合物の密接な関係の観点から、本文脈において化合物が言及されているときは、プロドラッグ誘導体および対応する塩もまた、これがその状況下で可能であるかまたは適切である限り、意図される。
【０１１３】
塩を含む本化合物はまた、水和物の形で、またはそれらの結晶化に使用する他の溶媒を含んで得ることができる。
【０１１４】
上記の通り、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置に使用できる。このような化合物は、故に、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置に治療的に用い得る。
【０１１５】
本発明は、さらに、治療的有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を単独で、または１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば、経口または直腸投与；経皮および非経腸投与に適するものである。このような状態は耐糖能障害、２型糖尿病および肥満を含む。
【０１１７】
故に、薬理学的に活性な本発明の化合物は、その有効量を、経腸または非経腸投与のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に用いられ得る。好ましいのは、活性成分を下記成分と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；望ましいならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。
【０１１８】
注射用組成物は好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は、有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１１９】
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を添加してよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでいてよい。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法により各々製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０１２０】
経皮投与のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と含む貯蔵部、所望により本化合物を宿主の皮膚へ制御されかつ予定された速度で長期にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１２１】
従って、本発明は、グルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置のための、上記の通りの医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本医薬組成物は、治療的有効量の上記の通りの本発明の化合物を単独で、または、他の治療剤と組み合わせて、例えば、各々、当分野で報告されている通りの有効な治療的用量で含み得る。このような治療剤は下記を含む：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣体；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド(meglitinide)、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム−依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばExendin-4およびＧＬＰ−１摸倣体；およびDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
【０１２３】
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオーリスタット；および
【０１２４】
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(zankiren)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、ＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
【０１２５】
他の具体的抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633、図１から７に記載され、それは本明細書に引用により包含させる。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前に、または後に、同じもしくは異なる投与経路で別々に、または、同じ医薬製剤で一緒に投与できる。
【０１２６】
コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版、またはデータベース、例えば、Patents International(例えば IMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。
【０１２７】
従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、治療的有効量の、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の抗糖尿病剤または抗高脂血症剤から選択される他の治療剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１２８】
本発明は、さらに、医薬として使用するための上記医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明は、さらに、グルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能障害、２型糖尿病および肥満の処置用医薬の製造のための、上記医薬組成物または組み合わせ剤の使用に関する。
【０１３０】
故に、本発明はまた医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物；グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用、ならびに式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置に使用するための医薬組成物に関する。
【０１３１】
本発明は、さらに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置法を提供する。
【０１３２】
約５０−７０kgの哺乳動物のための単位投与量は、約１mgから１０００mgの間、有利には約５−５００mgの間の活性成分を含み得る。活性化合物の治療的有効量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形態、および含まれる化合物に依存する。
【０１３３】
前記によって、本発明はまた、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１個の他の治療剤を含む、少なくとも１個の医薬組成物と、同時にまたは連続的に使用すべき、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、例えば、ここに定義の任意の方法において使用するための、治療的組み合わせ剤、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１３４】
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、構成要素(ｉ)から(ii)の２個の別々の投与単位の形で含む、複数パーツのキットを提供する。
【０１３５】
同様に、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および例えば、上記の通りの抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第二医薬物質の、例えば、同時のまたは連続的な併用投与を含む、上記で定義の方法を提供する。
【０１３６】
好ましくは、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物を、グルコキナーゼ活性の調節が応答する疾患の処置のために使用する。
【０１３７】
好ましくは、グルコキナーゼ活性が関連する状態は耐糖能障害、２型糖尿病および肥満から選択される。
【０１３８】
最後に、本発明は、式(Ｉ)の化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１３９】
最終的に、本発明は、ここに記載の医薬組成物の形で式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１４０】
明細書および特許請求の範囲を通して使用する、用語“処置”は、関連分野で既知の通りの処置の異なる形態またはモードの全てを含み、とりわけ、予防的、治癒的、疾患遅延的および軽減的処置を含む。
【０１４１】
上記特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用した、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。インビトロでの用量は約１０−２モル濃度から１０−９モル濃度の範囲である。インビボの治療的有効量は、投与経路に依存して、約０.１mg／kgから１０００mg／kg、好ましくは約１mg／kgから１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１４２】
本発明の活性成分は、下記方法または当分野で十分に記載された方法により評価できる：
【０１４３】
インビトロでのグルコキナーゼ活性化は、ＧＫの６８,０００Ｄａタンパク質阻害剤であるＧＫＲＰの非存在下または存在下での、本発明の化合物による組み換えＧＳＴ−ＧＫの活性化の測定により決定できる。これらのアッセイにおいて、グルコース−６−ホスフェートの形成は、直接チオＮＡＤＨの形成と連結する。ＧＳＴ−ＧＫは、グルコース−６−ホスフェートおよびＡＤＰを形成するための、グルコースとＭｇ−ＡＴＰの反応を触媒する。グルコース−６−ホスフェートデハイドロゲナーゼ(Ｇ６ＰＤＨ)は、チオニコチンアミド(チオＮＡＤ)をチオＮＡＤＨに還元する。本アッセイは、ＮＡＤＨの形成を４０５nMで測定する。
【０１４４】
基本的ＧＫアッセイ成分は下記の通りである：２５mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.１)、２５mM  ＫＣｌ、２.５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＡＴＰ(Sigma A-5394)、１mM  ＤＴＴ、１mM  チオＮＡＤ(Sigma T-7375)、８０単位／mL  Ｇ６ＰＤＨ(Sigma G-5885)、１０mM  グルコースおよび８.７mg／mL  ＧＳＴ−ＧＫ(１１０nM)。ＧＫＲＰによるＧＫ阻害の回復を評価するために、２０μM  フルクトース−１−ホスフェート(Ｆ−６−Ｐ)および２５μg／mLの組み換えＧＫＲＰ(３７０nM)をこれらのアッセイ成分に添加する。１μMのＦ−１−ＰをＧＫ／ＧＫＲＰアッセイにおいてコントロールとして使用する。Ｆ−１−Ｐは、ＧＫＲＰによるＧＳＴ−ＧＫ阻害を回復させる。
【０１４５】
本アッセイは標準、９６ウェル、丸底プレートで行い、総アッセイ体積は２５μLであり、化合物を１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈し、０.５μLの１００％ＤＭＳＯ中の希釈化合物をアッセイプレートに添加する。アッセイ試薬(２４.５μL)をZymark自動装置(robotic platform)を使用して添加する。ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、チオＮＡＤ、Ｇ６ＰＤＨ、Ｆ−６−Ｐ、グルコース、ＧＫＲＰおよびＧＳＴ−ＧＫ含有緩衝液を、Zymark８チャネル手持ちピペットを使用して添加する(５μL)。本反応を次いで５μLの１９.ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＤＴＴおよびＡＴＰ含有緩衝液の、Zymark Reagent Addition Station/Reagent Addition Moduleを使用した添加により開始させる。本プレートを、次いでZymark XPアームを介してThermomaxプレートリーダーに移し、３分にわたり、４０５nMでＲＴで動力学的に読み取る。単位は、ミリ光学密度／分(ｍＯＤ／分)として示す。
【０１４６】
ラット肝細胞におけるグルコキナーゼ活性化を下記の通り決定できる：
肝細胞を、先に記載の通り、一晩絶食させた雄Harlen Sprague-Dawleyラット(Charles River Laboratories, Raleigh, NC)の肝臓のコラゲナーゼ灌流により単離する(Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506-520(1969)参照)。細胞を３回、各１００mLの無グルコース５％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)含有ダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco BRL)で洗浄し、次いで無グルコースＤＭＥＭ／５％ＦＢＳに懸濁する。細胞を、コラーゲン被覆した２４ウェルプレート(Becton Dickinson)に１mLの５％ＦＢＳ添加ウイリアム培地Ｅ(Sigma)中３×１０５細胞／ウェルの密度で平板培養し、５％ＣＯ２／９５％空気中３７℃でインキュベートする。細胞接着後(〜４時間)、培地を５mM  グルコースおよび１０nM  デキサメタゾン含有無血清ＤＭＥＭ(Sigma)に変え、細胞をさらに１６−２０時間培養して、その後使用する。
【０１４７】
グルコースリン酸化の速度を、[２−３Ｈ]グルコースからの３Ｈ２Ｏの放出により決定する。培養した肝細胞からの培地を除去し、細胞を１５０μLの５mM  グルコースおよび化合物(１、１０および３０μM)含有新鮮無血清ＤＭＥＭまたはＤＭＳＯ中、３時間、３７℃で培養する。ＤＭＳＯの最終濃度は０.２％である。培地を次いで除去し、１５０μLの化合物含有ＤＭＥＭ／５mM  グルコースの新鮮混合物またはＤＭＳＯ、および１μCiの[２−３Ｈ]グルコース(ＮＥＮ)を添加する。グルコースリン酸化刺激のポジティブコントロールとして、細胞をＤＭＳＯ含有無血清ＤＭＥＭ／５mM  グルコース培地中３時間プレインキュベートし、次いで、１時間、０.５mM  フルクトース／ＤＭＳＯ(Ｆ−１−Ｐ前駆体、ＢＤＨのAnalaR(登録商標))含有標識グルコース培地中でインキュベートする。全ての条件を、クアドロプリケートで試験し、そこで、プレート当たりの１ウェルに２００μLの適当な培地＋標識グルコース(１５０μLの変わりに)を入れ、その５０μLを直ぐに除去して、１０μLの１Ｎ  ＨＣｌを含む１.２mL  microfugeチューブ(Costar)に入れる。このサンプルを３Ｈ２Ｏ放出のバックグラウンドを決定するための０分時点として使用する(交換価)。標識グルコース培地添加に続き、肝細胞を３７℃で１時間、ゆっくり動く振盪器上でインキュベートする。
【０１４８】
インキュベーションの停止に際し、５０μLの培養培地を１０μLの１Ｎ  ＨＣｌを含むmicrofugeチューブに回収し、３Ｈ２Ｏを回収する。チューブは開けたままにし、各々１.５mLの脱イオン水を含む２０mLガラスシンチレーションバイアル(Wheaton)内に入れる。バイアルを厳重に蓋し、３７℃で乾燥インキュベーター中、２日間インキュベートする(反応混合物からの３Ｈ２Ｏは、バイアル中水と平衡化する)。標準曲線を、[３Ｈ]Ｈ２Ｏ(ＮＥＮ)を使用して産生し、交換を補正する。標識水の連続希釈の５０μLアリコートを、１０μLの１Ｎ  ＨＣｌに添加し、交換をサンプルに関して記載した通りに行う(典型的に約９０％交換が観察される)。microfugeチューブを次いでバイアルから注意深く取り出し、バイアルから水がこぼれるのを最少にし、１８mLのシンチレーションカクテル(Ready Safe, Beckman Coulter)を次いで各バイアルに添加する。水中への[２−３Ｈ]グルコースからの３Ｈ−標識の回収をBeckman Model LS500シンチレーションカウンターを使用して決定し、カウント(０時点を減算)を３Ｈ２Ｏの回収に対して補正する。１０６細胞あたりの、脱トリチウムしたグルコース量(nanomole)／時間を計算し、結果をＤＭＳＯコントロールを超える増加パーセントとして示す。
【０１４９】
本発明の説明として、実施例１の化合物は、組み換えＧＳＴ−ＧＫの活性化を測定する本インビトロアッセイで、約２５１nMのＥＣ５０を証明する。
【実施例】
【０１５０】
下記実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると見なしてはならない。特記されない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約５０mmHgから１００mmHgの下で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析、融点(ｍ.ｐ.)および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【０１５１】
下記化合物は方法Ａに従い製造する。
【０１５２】
実施例１
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ａ. フェニル酢酸エチルエステル
【化２１】
2007530632.tif 000023
フェニル酢酸(５０ｇ、０.３６mol)のエタノール(１５０mL)溶液を触媒量の硫酸(４mL)で処理する。反応混合物を４時間還流する。反応物を次いで真空で濃縮する。残渣をジエチルエーテル(３００mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２×５０mL)および水(１×１００mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、フェニル酢酸エチルエステルを無色油状物として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.2(t, J=7.2, 3H), 3.6(s, 2H), 4.1(q, J=7.2, 2H), 7.3(m, 5H); MS 165 [M+1]+。
【０１５３】
Ｂ. (４−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸エチルエステル
冷却したクロロスルホン酸(８３.８３ｇ、４８mL、０.７１mol)に窒素下表題Ａ化合物、フェニル酢酸エチルエステル(５９ｇ、０.３５mol)を１時間にわたり添加する。反応温度をＲＴ(２８℃)にし、次いで７０℃に加熱し、それをその温度で１時間、撹拌しながら放置する。反応物をＲＴに冷却し、飽和水性塩化ナトリウム溶液(２００mL)に注ぎ、次いでＤＣＭ(２×２００mL)で抽出する。有機層を水(５×１００mL)、続いて飽和水性塩化ナトリウム溶液(１×１５０mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗(４−クロロスルホニル−フェニル)酢酸エチルエステルを得る。さらに１００％ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)により、純粋(４−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸エチルエステルを無色油状物として得る。
【０１５４】
Ｃ. [４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
Ｎ−メチルピペラジン(９.２３ｇ、１０.２１ml、０.０９２mol)、ＤＩＥＡ(１３ｇ、１７.４mL、０.１０mol)およびＤＣＭ  ８０mLの溶液を０℃に冷却し、これに表題Ｂ化合物、(４−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸エチルエステル(２２ｇ、０.０８３mol)の５０mLのＤＣＭ溶液を３０分以内に添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、反応混合物を水(１００mL)、続いて０.１Ｎ  水性塩酸溶液(１×２００mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステルを得る。酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)により、純粋[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステルを白色結晶性固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.3(t, J=7.4, 3H), 2.3(s, 3H), 2.5(m, 4H), 3.0(br s, 4H), 3.7(s, 2H), 4.2(q, J=7.4, 2H), 7.4(d, J=8.3, 2H), 7.7(d, J=7.3, 2H); MS 327 [M+1]+。
【０１５５】
Ｄ. ３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
表題Ｃ化合物、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(１５ｇ、０.０４６mol)の、ＴＨＦ(６０mL)およびＤＭＴＰ(１０mL)混合物溶液を、窒素下−７８℃に冷却する。得られる溶液を−７８℃で４５分撹拌し、これにＬＤＡ(２５.６mL、６.４０ｇ、０.０５９mol、ＴＨＦ／ヘキサン中２５％溶液)を添加する。ヨードメチルシクロペンタン(１１.６０ｇ、０.０５５mol)のＤＭＴＰ(１２mL)およびＴＨＦ(２０mL)混合物溶液を１５分にわたり−７８℃で添加し、反応混合物をさらに−７８℃で３時間、続いて２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液(５０mL)の滴下によりクエンチし、真空で濃縮する。残渣を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出する。有機溶液を飽和水性塩化ナトリウム(２×１５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)により、３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルを白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.9-2.1(m, 11H), 1.2(t, J=7.1, 3H), 2.3(s, 3H), 2.5(br s, 4H), 3.0(br s, 4H), 3.6(m, 1H), 4.1(q, J=7.1, 2H), 7.5(d, J=8.3, 2H), 7.7(d, J=8.3, 2H); MS 409 [M+1]+。
【０１５６】
Ｅ. ３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸
表題Ｄ化合物、３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(１４ｇ、０.０３４mol)のメタノール：水(３０mL：１０mL)溶液および水酸化ナトリウム(４.１１ｇ、０.１０mol)を６０℃で８時間、油浴中で撹拌する。メタノールを次いで真空で４５−５０℃で除去する。残渣を水(２５mL)で希釈し、エーテル(１×４０mL)で抽出する。水性層を３Ｎ  水性塩酸溶液でｐＨ５に酸性化する。沈殿した固体を真空濾過により回収し、水(２０mL)、続いてイソプロピルアルコール(２０mL)で洗浄する。最後に、固体ケークを１００mLのヘキサンで洗浄し、真空で４０℃で６時間乾燥させて、３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸を白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.1-2.0(m, 11H), 2.4(s, 3H), 2.7(br s, 4H), 3.1(br s, 4H), 3.6(m, 1H), 7.5(d, J=8.3, 2H), 7.6(d, J=8.3, 2H); MS 381 [M+1]+。
【０１５７】
Ｆ. ５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミン
６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、０.０４０３mol)の１０mLの酢酸溶液を、チオシアン酸カリウム(２０ｇ、０.２０５mol)の１００mLの酢酸溶液に、０℃で、続いて臭素(２.５mL、０.０４８８mol)の５mLの酢酸溶液をゆっくり添加する。反応物を２時間、０℃で撹拌し、次いでＲＴに温める。得られる固体を濾過により回収し、酢酸で洗浄し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配する。不溶性物質を濾過により除去し、有機層を蒸発させ、乾燥させて、５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミンを黄褐色固体として得る。
【０１５８】
Ｇ. ３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
表題Ｅ化合物、３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸(５ｇ、０.０１３mol)のＤＣＭ(２５０mL)溶液を０℃に冷却し、次いでＨＯＢｔ水和物(２.６６ｇ、０.０１９mol)、続いてＥＤＣＩ塩酸塩(６ｇ、０.０３１mol)を添加する。反応混合物を０℃で５時間撹拌する。その後、表題Ｆ化合物、５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミン(２.３６ｇ、０.０１３mol)およびＤＩＥＡ(８mL、０.０４６mol)のＤＣＭ(６０mL)およびＤＭＦ(２０mL)混合物溶液を、３０分にわたり滴下する。反応温度を０℃に３時間、次いでＲＴ(２８℃)に３日間維持する。反応を(６０mL)の水で希釈し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×５０mL)、続いて水洗浄液(２×５０mL)および飽和塩化ナトリウム水性溶液(１×１５０mL)で洗浄する。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。粗生成物を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)で精製し、３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミドを白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.9-2.1(m, 11H), 2.2(s, 3H), 2.5(br s, 4H), 3.1(br s, 4H), 3.7(m, 1H), 4.0(s, 3H), 6.8(d, J=8.8, 1H), 7.5(d, J=8.3, 2H), 7.7(d, J=8.3, 2H), 7.8(d, J=8.8, 1H), 8.6(s, 1H); MS 617 [M+1]+。
【０１５９】
Ｈ. ３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド二塩酸塩
表題Ｇ化合物、３−シクロペンチル−２−(４−メチルピペラジニルスルホニル)フェニル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)プロピオンアミド(２.８ｇ、０.００５１mol)を、冷却した１０％塩酸のイソプロパノール(３.７５mL)溶液に添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いでＲＴで２時間撹拌する。固体を分離し、１０mLのイソプロパノールでトリチュレートし、真空濾過により回収し、５０mLのヘキサンで洗浄する。固体を７０℃で４８時間乾燥させて、３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド二塩酸塩をオフホワイト色固体として得る。
【０１６０】
実施例２
(Ｒ)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化２２】
2007530632.tif 000024
表題化合物を、実施例１に準じて、下記付加的分割工程を用いて得る：
ラセミ体の実施例１の表題Ｅ化合物、３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸(１０ｇ、０.０２６mol)の１,４−ジオキサン(５００mL)溶液を、加熱マントル、水凝縮器、塩化カルシウムガード・チューブおよび機械的撹拌子を備えた三首１リットルフラスコに、３.１８ｇ(０.０２６mol)の(Ｒ)−(＋)−１−フェニルエチルアミンと共に入れる。この反応混合物を次いで１００℃で１時間還流する。透明反応溶液をＲＴ(２７℃)に冷却し、１０時間撹拌する。結晶した塩を、真空下濾過により回収し、５mLのヘキサンで洗浄し、真空した乾燥させて塩Ａを得る。
【０１６１】
塩Ａを１,４−ジオキサン(５００mL)に溶解し、１００℃で１時間加熱する。透明反応溶液をＲＴ(２７℃)に冷却し、１０時間撹拌する。結晶した生成物を真空下濾過により回収し、５０mLのヘキサンで洗浄し、真空した乾燥させて塩Ｂを得る。
【０１６２】
塩Ｂを１,４−ジオキサン(２９０mL)に溶解し、１００℃で１時間加熱する。透明反応溶液をＲＴ(２７℃)に冷却し、１０時間撹拌する。結晶した生成物を真空下濾過により回収し、３０mLのヘキサンで洗浄し、真空した乾燥させて塩Ｃを得る。
【０１６３】
塩Ｃを１,４−ジオキサン(１００mL)に溶解し、１００℃で１時間加熱する。透明反応溶液をＲＴ(２７℃)に冷却し、１０時間撹拌する。結晶した生成物を真空下濾過により回収し、３０mlのヘキサンで洗浄し、真空した乾燥させて塩Ｄを得る。
【０１６４】
塩Ｄを水性塩酸溶液(２０mL、１００mLの水で希釈した１mLの濃塩酸)で処理し、５分撹拌する。白色固体が析出し、真空濾過により回収し、１０mLの冷水、５mLのイソプロパノールおよび２０mLのヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて(Ｒ)−(−)−３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸の塩酸塩、塩Ｅを得る。
【０１６５】
塩Ｅを水性重炭酸ナトリウム溶液(１０mL、１２０mLの水に溶解させた１ｇの重炭酸ナトリウム)で５分撹拌することにより中和する。沈殿した固体を濾過により回収し、１０mLの冷水、１００mLのヘキサンで洗浄し、乾燥させて(Ｒ)−(−)−３−シクロペンチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸を得る：ｍ.ｐ.  ２０２.２−２０３.４℃。
【０１６６】
あるいは、表題化合物を、ラセミ体の実施例１の表題化合物を、下記分取キラルＨＰＬＣ法を使用して、分割することにより得ることができる：
カラム：Chiralcel OD-R(250×20mm)Diacel製、日本；
溶媒Ａ：水：メタノール：アセトニトリル(１０：８０：１０ｖ／ｖ／ｖ)；
溶媒Ｂ：水：メタノール：アセトニトリル(０５：９０：０５ｖ／ｖ／ｖ)；
使用する勾配溶出：勾配計画(時間、分／％Ｂ)：０／０、２０／０、５０／１００、５５／０、７０／０；
流速：６.０mL／分；および
検出：３０５nmでのＵＶ。
【０１６７】
実施例３
(Ｓ)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化２３】
2007530632.tif 000025
表題化合物を実施例２に準じて製造する。
【０１６８】
実施例４
３−シクロペンチル−２−(４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化２４】
2007530632.tif 000026
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)499(M-1-, 100%); m.p. 235-237℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.68(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.89(d, J=2.4, 1H), 7.80(d, J=8.4, 2H), 7.63(d, J=8.4,2H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.08(t, J=7.2, 1H), 3.91(s, 3H), 2.14-2.19(m, 1H), 2.05-2.08(m, 1H), 1.71-1.85(m, 3H), 1.56-1.62(m, 3 H), 1.42-1.45(m, 2H), 1.09-1.16(m, 2H), 0.44-0.48(m, 2H), 0.34-0.38(m, 2H)。
【０１６９】
実施例５
３−シクロペンチル−２−[４−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化２５】
2007530632.tif 000027
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)519(M+1+, 100%); m.p. 209-211℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.66(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.78(d, J=8.4, 2H), 7.69(t, J=5.6, 1H),7.61(d, J=8.4, 2H), 6.90(d, J=8.8, 1H), 4.06(t, J=7.6, 1H), 3.91(s, 3H), 3.24-3.27(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.87-2.91(m, 2H), 2.10-2.18(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.56-1.61(m, 3H), 1.42-1.45(m, 2H), 1.09-1.18(m, 2H)。
【０１７０】
実施例６
３−シクロペンチル−２−[４−(３−メトキシ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化２６】
2007530632.tif 000028
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)579(M-1-, 100%); m.p. 179-181℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.67(s, 1H), 8.15(t, J=6.4, 1H), 8.04(d, J=8.8, 1H), 7.72(d, J=8.0, 2H), 7.55(d, J=8.4, 2 H), 7.08(t, J=8.0, 1H), 6.91(d, J=8.8,1H), 6.70-6.75(m, 2H), 6.63-6.68(m, 1H), 4.04(t, J=7.6, 1H), 3.98(d, J=6.0, 2H), 3.91(s, 3H), 3.63(s, 3H), 2.10-2.19(m, 1H), 1.70-1.88(m, 3H), 1.50-1.60(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.10-1.22(m, 2H)。
【０１７１】
実施例７
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−フェニルスルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド
【化２７】
2007530632.tif 000029
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)535(M-1-, 100%); m.p. 223-226℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.65(s, 1H), 10.30(s, 1H), 8.02(d, J=8.8, 1H), 7.75(d, J=8.4, 2H), 7.56(d, J=8.4, 2 H), 7.15-7.24(m, 2H), 7.05-7.09(m, 2H), 6.95-7.04(m, 1H), 6.90(d, J=8.8, 1H), 4.06(t, J=7.6, 1H), 3.90(s, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 1.65-1.76(m, 3H), 1.50-1.58(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.10-1.22(m, 2H)。
【０１７２】
実施例８
２−[４−(２−カルバモイル−エチルスルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化２８】
2007530632.tif 000030
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)532.1(M+1+, 100%); 1H NMR(CDCl3)δ 12.69(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.78(d, J=8.4, 2H), 7.62(d, J=8.0, 2H), 7.23(s,2H), 6.89(d, J=8.8, 1H), 6.82(s, 1H), 4.07(t, J=7.6, 1H), 3.91(s, 3H), 2.85-2.94(m, 2H), 2.21(t, J=7.2, 2H), 2.23-2.29(m, 1H), 2.14-2.20(m, 1H), 1.68-1.85(m, 2H), 1.55-1.64(m, 3H), 1.42-1.48(m, 2H), 1.11-1.18(m, 2H)。
【０１７３】
実施例９
３−シクロペンチル−２−(４−ジイソプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化２９】
2007530632.tif 000031
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)545.5(M+1+, 100%); m.p. 83-85℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.68(s, 1H), 8.02(d, J=8.8, 1H), 7.81(d, J=8.4, 2H), 7.59(d, J=8.4, 2H), 6.90(d, J=8.8,1H), 4.05(t, J=7.6, 1H), 3.90(s, 3H), 3.69(m, 2H), 2.11-2.17(m, 1H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.68-1.70(m, 2H), 1.55-1.61(m, 3H), 1.40-1.44(m, 2 H), 1.22-1.24(m, 1H), 1.15(d, J=6.8,12H), 0.83-0.85(m, 1H)。
【０１７４】
実施例１０
３−シクロペンチル−２−｛４−[(フラン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化３０】
2007530632.tif 000032
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)541(M+1+, 100%); m.p. 244-247℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.66(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.73(d, J=8.0, 2H), 7.56(d, J=8.0, 2H), 7.37(s, 1H), 6.92(d, J=8.8,1H), 6.16(s, 1H), 6.08(s, 1H), 4.00(m, 3H), 3.90(s, 3H), 2.11-2.14(m, 1H), 1.70-1.83(m, 3H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.40-1.45(m, 2H), 1.10-1.16(m, 3H)。
【０１７５】
実施例１１
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(フェニル−プロピル−スルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化３１】
2007530632.tif 000033
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)579(M+1+, 100%); m.p. 83-85℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.69(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.55-7.61(m, 4H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.03-7.05(m, 2 H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.07(t, J=7.2, 1H), 3.91(s, 3H), 3.48-3.52(t, J=6.8, 2H), 2.12-2.19(m, 1H), 1.69-1.82(m, 3H), 1.56-1.61(m, 3 H), 1.43-1.46(m, 2H), 1.27-1.33(m, 3H), 1.12-1.14(m, 2H), 0.79-0.83(t, J=7.2, 3H)。
【０１７６】
実施例１２
３−シクロペンチル−２−(４−ジメチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化３２】
2007530632.tif 000034
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)487(M-1-, 100%); m.p. 229-234℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.70(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.75(d, J=8.4, 2H), 7.67(d, J=8.4, 2H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.09(t, J= 7.6 1H), 3.91(s, 3H), 2.60(s, 6H), 2.14-2.21(m, 1H), 1.68-1.83(m, 3H), 1.50-1.65(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.08-1.18(m, 2H)。
【０１７７】
実施例１３
３−シクロペンチル−２−(４−ジエチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化３３】
2007530632.tif 000035
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)515(M-1-, 100%); m.p. 150-152℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.69(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.78(d, J=8.0, 2H), 7.61(d, J=8.0, 2 H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.06(t, J=7.6, 1H), 3.90(s, 3H), 3.12(q, J=7.2, 4H), 2.10-2.21(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.50-1.65(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.08-1.20(m, 2H), 1.00-1.06(m, 6H)。
【０１７８】
実施例１４
３−シクロペンチル−２−(４−ジプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化３４】
2007530632.tif 000036
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)545(M+1+, 100%); m.p. 64-66℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.67(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.79(d, J=8.4, 2H), 7.62(d, J=8.4, 2H), 6.90(d, J=8.8,1H), 4.07(t, J=7.2,1H), 3.90(s, 3H), 2.99(t, J=7.2, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.68-1.84(m, 3H), 1.54-1.62(m, 3H), 1.35-1.51(m, 6H), 1.08-1.16(m, 2H), 0.74-0.81(m, 6H)。
【０１７９】
実施例１５
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド
【化３５】
2007530632.tif 000037
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)550(M-1-, 100%); m.p. 227-229℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.67(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25-8.32(m, 2H), 8.04(d, J=8.4, 1H), 7.74(d, J=8.0, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 7.12-7.21(m, 1H), 6.91(d, J=8.8,1H), 4.02-4.06(m, 3H), 3.91(s, 3H), 2.10-2.18(m, 1H), 1.70-1.83(m, 3H), 1.60-1.80(m, 3H), 1.40-1.50(m, 2H), 1.10-1.22(m, 2H)。
【０１８０】
実施例１６
２−(４−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化３６】
2007530632.tif 000038
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)541.6(M-1-, 100%); m.p. 228-23℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.69(s, 1H), 8.02(d, J=8.8, 1H), 7.79(d, J=8.4,2H), 7.59(m, 3H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.05(t, J=6.8,1H), 3.90(s, 3H), 2.70-3.00(m, 1H), 2.2-2.2(m, 1H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.52-1.70(m, 2H), 1.52-1.68(m, 7H), 1.40-1.50(m, 3H), 1.06-1.20(m, 7H)。
【０１８１】
実施例１７
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化３７】
2007530632.tif 000039
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)527(M-1-, 100%); m.p. 184-18℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.71(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.64-7.74(m, 4 H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.08(t, J=7.2, 1H), 3.90(s, 3H), 2.86(m, 5H)2.13-2.21(m, 1H), 1.63-1.76(m, 3H), 1.45-1.60(m, 8H), 1.39-1.43(m, 2H), 1.07-1.21(m, 2H)。
【０１８２】
実施例１８
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化３８】
2007530632.tif 000040
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)529(M-1-, 100%); m.p. 120-123℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.70(s, 1H), 8.04(d, J=8.4, 1H), 7.68-7.77(m, 4 H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.11(t, J=6.8, 1H), 3.91(s, 3H), 3.61(m, 4H), 2.85(m, 4H), 2.16-2.20(m, 1H), 1.79-1.83(m, 1H), 1.72-1.78(m, 2H), 1.5-1.70(m, 3H), 1.40-1.44(m, 2H), 1.08-1.20(m, 2H)。
【０１８３】
実施例１９
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−｛４−[(チオフェン−２−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル｝−プロピオンアミド
【化３９】
2007530632.tif 000041
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)555(M-1-, 100%); m.p. 263-268℃; 1H NMR(CDCl3)δ 8.18(s, 1H),7.70(d, J=8.0 2H), 7.55-7.61(m, 3H), 7.34(d, J=3.6, 1H), 6.87(m, 2H), 6.61(d, J=8.4, 1H), 4.14(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.68(t, 1H), 2.04-2.11(m, 1H), 1.68-1.74(m, 3H), 1.50-1.65(m, 3H), 1.37-1.45(m, 2H), 1.10-1.20(m, 2H)。
【０１８４】
実施例２０
３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリジン−３−イルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化４０】
2007530632.tif 000042
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)536(M-1-, 100%); m.p. 125-127℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.66(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.20-8.28(m, 2H), 8.02(d, J=8.8, 1H), 7.77(d, J=8.0, 2H), 7.58(d, J=8.0, 2 H), 7.46-7.51(m, 1H), 7.21-7.30(m, 1H), 6.90(d, J=8.8, 1H), 4.01(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.08-2.18(m, 1H), 1.60-1.80(m, 3H), 1.50-1.68(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.10-1.22(m, 2H)。
【０１８５】
実施例２１
３−シクロペンチル−２−[４−(２−フルオロ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化４１】
2007530632.tif 000043
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)567(M-1-, 100%); m.p. 238-240℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.67(s, 1H), 8.19(t, J=5.6, 1H), 8.02(d, J=8.8,1H), 7.73(d, J=8.0, 2 H), 7.54(d, J=8.0, 2H), 7.24(t, J=6.4, 1H), 7.00-7.18(m, 1H), 6.96-7.09(m, 2H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.04(m, 3H)3.91(s, 3H), 2.08-2.18(m, 1H), 1.60-1.90(m, 3H), 1.50-1.68(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.10-1.22(m, 2H)。
【０１８６】
実施例２２
３−シクロペンチル−２−[４−(４−メトキシ−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化４２】
2007530632.tif 000044
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)565(M-1-, 100%); m.p. 170-172℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.64(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.02(d, J=8.8, 1H), 7.67(d, J=8.0, 2H), 7.54(d, J=8.4, 2H), 6.91(d, J=8.8, 2H), 6.63-6.78(m, 3H), 3.95-4.04(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.63(s, 3H), 2.10-2.18(m, 1H), 1.70-1.83(m, 3H), 1.60-1.80(m, 3H), 1.40-1.50(m, 2H), 1.10-1.22(m, 2H)。
【０１８７】
実施例２３
２−(４−ベンジルスルファモイル−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化４３】
2007530632.tif 000045
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)549(M-1-, 100%); m.p. 237-240℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.68(s, 1H), 8.16(t, J=6.4, 1H), 8.02(d, J=8.8,1H), 7.74(d, J=8.4, 2 H), 7.56(d, J=8.4, 2H), 7.01-7.30(t, 5H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 3.92-4.10(m, 3H), 3.91(s, 3H), 2.08-2.18(m, 1H), 1.60-1.90(m, 3H), 1.50-1.68(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.10-1.22(m, 2H)。
【０１８８】
実施例２４
２−[４−(ベンジル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化４４】
2007530632.tif 000046
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)565(M+1+, 100%); m.p. 206-208℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.73(s, 1H), 8.04(d, J=8.8, 1H), 7.85(d, J=8.0, 2H),7.67(d, J=8.0, 2H), 7.26-7.32(m, 5H), 6.91(d, J=8.8, 1H), 4.08-4.13(m, 3H), 3.90(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.14-2.21(m, 1H), 1.71-1.82(m, 3H), 1.50-1.65(m, 3H), 1.40-1.49(m, 2H), 1.10-1.25(m, 2H)。
【０１８９】
実施例２５
３−シクロペンチル−２−(４−ジブチルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化４５】
2007530632.tif 000047
表題化合物を実施例１に準じて製造する：ＭＳ  ｅ／ｚ(ＥＳ)５７３.４(Ｍ＋１＋、１００％); m.p. 65-67℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.66(s, 1H), 8.02(d, J=8.8, 1H), 7.78(d, J=8.4, 2H), 7.62(d, J=8.4, 2H), 6.90(d, J=8.8,1H), 4.06(t, J=7.6, 1H), 3.90(s, 3H), 3.04(t, J=7.6, 4H), 2.10-2.15(m, 1H), 1.79-1.85(m, 1H), 1.65-1.76(m, 2H), 1.55-1.60(m, 3 H), 1.32-1.44(m, 6H), 1.13-1.30(m, 6H), 0.78-0.82(m, 6H)。
【０１９０】
実施例２６
３−シクロペンチル−２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化４６】
2007530632.tif 000048
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)556(M-1-, 100%); m.p. 106-10 ℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.71(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.66-7.75(m, 4H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 4.09(t, J=7.6, 1H), 3.91(s, 3H), 2.85-2.88(m, 4H), 2.34-2.38(m, 4H), 2.23-2.29(m, 2H), 2.14-2.21(m, 1H), 1.70-1.83(m, 3H), 1.55-1.61(m, 3H), 1.42-1.45(m, 2H), 1.11-1.18(m, 2H), 0.86-0.91(m, 3H)。
【０１９１】
実施例２７
２−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
【化４７】
2007530632.tif 000049
表題化合物を実施例１に準じて製造する：MS e/z(ES)572(M+1+, 100%); m.p. 215-217℃; 1H NMR(CDCl3)δ 12.72(s, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.66-7.76(m, 4H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 4.09(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.47-3.50(m, 4H), 2.84-2.91(m, 4H), 2.14-2.20(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.70-1.81(m, 2H), 1.50-1.59(m, 3H), 1.40-1.49(m, 2H), 1.08-1.14(m, 3H)。
【０１９２】
下記化合物もまた方法Ａに準じて製造できる。
実施例２８
【表１】
2007530632.tif 000050
【表２】
2007530632.tif 000051
【表３】
2007530632.tif 000052
【表４】
2007530632.tif 000053
【表５】
2007530632.tif 000054
【表６】
2007530632.tif 000055
【表７】
2007530632.tif 000056
【０１９３】
下記化合物は方法Ｂに準じて製造できる：
【０１９４】
実施例２９
式
【化４８】
2007530632.tif 000057
の４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
Ａ. ３−シクロペンチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
２５０mLの９：１  ＴＨＦ／ＤＭＰＵを含む１Ｌ丸底フラスコに、−７８℃で、窒素下、１１mL(７８.６mmol)無水ＤＩＥＡを添加し、続いて３２mLの２.５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液を急速に添加する。１０分、−７８℃の後、１５.４ｇ(７４mmol)のｐ−ニトロ−フェニル酢酸、エチルエステルの１００mLの９：１  ＴＨＦ／ＤＭＰＵ溶液を３０分にわたり滴下する。深紫色溶液がもたらされ、反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、次いでシクロペンチルメチルアイオダイド(１７.６ｇ、７８mmol)の５０mLの９：１  ＴＨＦ／ＤＭＰＵ溶液を添加する。反応物をゆっくりＲＴに一晩温めながら撹拌する。混合物を１Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ(水性)に添加し、メチル−ｔ−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)で２回抽出する。合わせたＭＴＢＥ抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色油状物まで濃縮させる。４：１ヘキサン／ＭＴＢＥで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより、３−シクロペンチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルをオレンジ色油状物として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.0-1.1(m, 2H), 1.2(t, 3H, J=7.2), 1.4-1.8(m, 5H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.1-2.25(m, 2H), 3.74(t, 1H, J=7.8), 4.1(m, 2H), 7.51(d, 2H, J=8.8), 8.19(d, 2H, J=8.8)。
【０１９５】
Ｂ. ３−シクロペンチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸
表題Ａ化合物、３−シクロペンチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(３.６ｇ、１２.３mmol)を２５mLのメタノールに溶解し、水性ＮａＯＨ(４mLの水中０.７０ｇ、１７.５mmol)を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。メタノールを減圧下除去し、残渣を１００mLの水で希釈し、エーテルで抽出する。水性層を次いで１Ｎ  ＨＣｌ(水性)で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下粗オレンジ色油状物まで濃縮する。粗油状物を１００mLのヘキサン／１０−１５mLのエーテルでトリチュレートして、３−シクロペンチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸を固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.0-1.1(m, 2H), 1.4-1.8(m, 5H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.1-2.25(m, 2H), 3.74(t, 1H, J=7.8), 7.51(d, 2H, J=8.8), 8.19(d, 2H, J=8.8)。
【０１９６】
Ｃ. ３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミド
表題Ｂ化合物、３−シクロペンチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(７.５ｇ、２８.５mmol)を２５mLの塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦに溶解し、混合物をＲＴで５−６時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下除去する。残渣を次いでＤＣＭに取り込み、５.２ｇ(２８.５mmol)のアミノチアゾールの２５mL  ピリジン溶液に滴下する。反応混合物を５時間撹拌し、その後蒸発させてピリジンを除去する。残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでオレンジ色−褐色固体まで濃縮する。これを次いで真空乾燥させて、３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミドを泡状物として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.0-1.1(m, 2H), 1.4-1.8(m, 5H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.1-2.25(m, 2H), 3.6(t, 1H, J=7.8), 4.01(s, 3H), 6.8(d, 1H, J=8.8), 7.4(d, 2H, J=8.6), 7.8(d, 1H, J=8.8 Hz), 8.19(d, 2H, J=8.6 Hz), 9.3(s, 1H)。
【０１９７】
Ｄ. ２−(４−アミノ−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド
表題Ｃ化合物、３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミド(１２ｇ、２８.２mmol)を１６０mLのエタノールおよび１５０mL  酢酸で希釈する。８ｇの鉄粉末(３２５メッシュ、０.１４mol)を添加し、混合物を還流温度まで加熱する。還流が開始すると、混合物を激しく撹拌し、次いで加熱を止め、混合物をゆっくり冷却する。溶媒を除去し、残渣を２５０mLの水で処理する。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く添加して、混合物を８−９のｐＨとする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてオレンジ色固体を得て、それをヘキサンからトリチュレートする。得られた固体を濾過により回収して、２−(４−アミノ−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミドを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.0-1.1(m, 2H), 1.4-1.8(m, 5H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.1-2.25(m, 2H), 3.6(t, 1H, J=7.8), 3.98(s, 3H), 6.7(d, 1H, J=8.8), 6.8(d, 2H, J=8.6), 7.2(d, 2H, J=8.6), 7.8(d, 1H, J=8.8)。
【０１９８】
Ｅ. ４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライド
表題Ｄ化合物、２−(４−アミノ−フェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド(２.０ｇ、５.１mmol)を５０mLの酢酸および２０mLの濃ＨＣｌに溶解し、混合物を０℃に冷却する。０.３５ｇ(５.１mmol)のＮａＮＯ２の５mLの水溶液を滴下し、混合物を３０分撹拌する。得られる黄色溶液を次いで１８０mLの緑色溶液(７４ｇの二酸化硫黄ガスを７４０mLの氷酢酸にバブリングし、その後３０ｇのＣｕＣｌ２の３５−４０mL  水溶液を添加することにより製造。得られる混合物を濾紙を通して濾過し、透明緑色溶液を得る)に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する(最初の黒色−緑色溶液が２４時間後に明緑色溶液に変わる)。得られる混合物を５００ｇの氷に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色泡状物を得る。この物質を７：３ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライドを安定な黄色泡状物として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.0-1.1(m, 2H), 1.4-1.8(m, 5H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.1-2.25(m, 2H), 3.7(t, 1H, J=7.8), 4.01(s, 3H), 6.8(d, 1H, J=8.8), 7.5(d, 2H, J=8.6), 7.8(d, 1H, J=8.8), 8.19(d, 2H, J=8.6), 9.3(s, 1H)。
【０１９９】
Ｇ. ４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライドと式Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５'のアミンのカップリング
表題Ｅ化合物、４−[２−シクロペンチル−１−(５−メトキシ−チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライドを、表題Ｃ化合物の製造のために、式Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５'の所望のアミンと当分野で既知の方法を使用して、例えば、実施例１に記載の反応条件を使用して反応させることができる。
【０２００】
【表８】
2007530632.tif 000058
【表９】
2007530632.tif 000059
【表１０】
2007530632.tif 000060
【表１１】
2007530632.tif 000061
【表１２】
2007530632.tif 000062
【表１３】
2007530632.tif 000063
【表１４】
2007530632.tif 000064
【表１５】
2007530632.tif 000065
【表１６】
2007530632.tif 000066
【表１７】
2007530632.tif 000067
【表１８】
2007530632.tif 000068
【表１９】
2007530632.tif 000069
【表２０】
2007530632.tif 000070
【表２１】
2007530632.tif 000071
【表２２】
2007530632.tif 000072
【表２３】
2007530632.tif 000073
【表２４】
2007530632.tif 000074
【表２５】
2007530632.tif 000075
【表２６】
2007530632.tif 000076
【表２７】
2007530632.tif 000077
【表２８】
2007530632.tif 000078
【表２９】
2007530632.tif 000079
【表３０】
2007530632.tif 000080
【表３１】
2007530632.tif 000081
【表３２】
2007530632.tif 000082
【表３３】
2007530632.tif 000083
【表３４】
2007530632.tif 000084
【表３５】
2007530632.tif 000085
【国際調査報告】
2007530632.tif 000093
2007530632.tif 000094