(57)【要約】  本発明は、以下のものから本質的になる免疫系活性化のための医薬組成物又は栄養補助食品に関する：(i)  オタネニンジンの抽出物；(ii) ビタミンC及びビタミンE；(iii)セレン；(iv) 所望により含んでもよい銅及び亜鉛から選ばれる一つ以上のミネラル；(v)  所望により含んでもよいアルギニン；及び(vi) 医薬的に許容され得るキャリヤー。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものからなる免疫系活性化のための経口投与形態：
(i)オタネニンジンの抽出物；
(ii) ビタミンC及びビタミンE；
(iii)セレン；
(iv) 所望により含んでもよい銅及び亜鉛から選ばれる一つ以上のミネラル
(v)  所望により含んでもよいアルギニン；及び
(vi) 医薬的に許容され得るキャリヤー。
【請求項２】
以下のものからなる請求項１に記載の投与形態：
(i)  オタネニンジンの抽出物150〜250mg；
(ii) ビタミンC  50〜150mg及びビタミンE  10〜20mg；
(iii)セレン10〜150μg
(iv) 銅0〜1.5mg及び亜鉛0〜15mg；
(v)  アルギニン0〜150mg；及び
(vi) 医薬的に許容され得るキャリヤー。
【請求項３】
前記植物オタネニンジンの抽出物が少なくとも3％のジンセノサイドを含む、請求項１又は２に記載の投与形態。
【請求項４】
軟シェルカプセル又は錠の形態に配合されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の投与形態。
【請求項５】
免疫系活性化のための医薬又は栄養補助食品の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の投与形態の使用。
【請求項６】
以下のための請求項５に記載の使用；
○免疫系の強化；
○上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)の期間及び強さの低減；
○上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)の予防；及び/又は
○上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)に対する抵抗。
【請求項７】
ヒトの免疫系を活性化する方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の投与形態の活性化量を、それらを必要とする前記ヒトに投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
○前記ヒトの免疫系を強化し；
○前記ヒトにおける上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)の期間及び強さを低減し；
○前記ヒトにおける上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)を予防し；及び/又は
○前記ヒトにおける上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)の症候を寛解する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ヒトの免疫系を活性化するのに有効な投与形態が含まれるパッケージング材料を含む製品であって、その投与形態が免疫系を活性化するために使用可能なことを示すラベルをそのパッケージング材料が含み、前記投与形態が請求項１〜４のいずれか１項に記載されている、前記製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、オタネニンジン(Panax ginseng)の抽出物、一つ以上のビタミン、一つ以上のミネラル、所望によりアルギニン及び医薬的に許容され得るキャリヤーから本質的になる、免疫系活性化のための医薬組成物又は栄養補助食品に関する。
２．関連技術
国際公開公報WO 00/027408は、運動中の筋肉性能を最適化し、運動後の筋肉細胞修復及び回復を促進するための栄養組成物であって、炭水化物、タンパク質、アミノ酸、ビタミン及びシベリアジンセン(ciwujia)を含むものを示唆している。しかし、そこにはミネラル、例えば銅及び亜鉛に関する提案はされていない。
【０００２】
Chandra R.K.(“Influence of multinutrient supplement on immune responses and infection-related illness in 50-65 years old individual”、Nutr. Res. 22, 5〜11頁、2002年)は、選択的免疫応答及び感染における微量元素及びビタミンの生理学的量を含む微量栄養素サプリメントの、50〜65才の成人に対するプラスの効果を示した。その試験により、インフルエンザウイルスワクチンへの有意に高い抗体応答、及びリンパ球及び他の免疫パラメータの数の増加が示された。ビタミンとミネラルのコンビネーションの使用は、免疫応答を刺激し、感染をより低くするかも知れない。この研究により、高齢者における以前の同様の試験結果が確証された(Chandra R. K., Lancet 340、1124〜1127頁、1992年)。
【０００３】
無作為化臨床対照試験において、Girodonら(“Impact of trace elements and vitamin supplementation on immunity and infections in institutionalized elderly patients: a randomized controlled trial”、Arch. Intern. Med. 159、748〜754頁、1999年)は、亜鉛、セレン及びビタミンの低用量の補充が、ワクチン後の体液性応答を増強することにより高齢者を有意に改善し、呼吸器感染症の進行に影響可能なことを示した。
最終的に、Jain A.L.の試験(“Influence of vitamins and trace-elements on the incidence of respiratory infection in the elderly”, Nutr. Res. 22、85〜87頁、2002年)は、ビタミン及びミネラルの補充が、プラセボコントロールと比較して呼吸器感染の期間を減少することを示した。
【０００４】
栄養と免疫系の相互作用は、すべてのこれらの理由のため、臨床的、実践的及び公衆衛生上、重要である(Chandra R.K.、Proc. Nutr. Soc. 58, 681〜683頁、1999年)。
米国特許出願US 2003/203053は、L-アルギニン、ニンジン、イチョウ葉及びマルチビタミン及びマルチミネラルを含む性機能改善用組成物を開示している。
ドイツ特許出願DE 43 35 454は、シベリア(Siberian)ニンジン及び朝鮮ニンジン(Korean ginseng)、L-カルニチン、コエンザイムQ及びマルチミネラル及びマルチビタミンを含有する老人用組成物が、また、免疫系を強化することを示唆している。しかし、DE 43 35 454は、免疫系に関する有効性は、シベリアニンジンにより達成されることを教示している。
【０００５】
しかし、これらの参考文献のいずれも、単に、オタネニンジン(Panax ginseng)の抽出物、ビタミンC及びE、セレン、及び所望によりいくつかの選択されたミネラル及び所望によりアルギニンからなるコンビネーションが、免疫系の活性を強化することにより体の保護にさらなる改善を提供するということを示唆していない。
本発明が解決しようとする課題は、免疫系活性化のための医薬組成物又は栄養補助食品を提供することである。
【０００６】
発明の簡単な説明
驚くべきことに、免疫系が、以下のものからなる組成物で効果的に活性化され得ることが見い出された：
(i)  少なくとも一つのオタネニンジンの抽出物;
(ii)  ビタミンC及びE;
(iii) セレン
(iv)   所望により含んでもよい銅及び亜鉛から選ばれる一つ以上のミネラル、
(v)   所望により含んでもよいアルギニン；及び
(vi） 医薬的に許容され得るキャリヤー。
【０００７】
本発明の他の態様は、免疫系を活性化するための医薬又は栄養補助食品の製造のための、本発明による組成物の使用である。
さらに、本発明は、ヒトの免疫系を活性化する方法であって、本発明による医薬組成物又は栄養補助食品の活性化量を、それらを必要とする前記ヒトに投与することを含む、前記方法に関する。
さらに、本発明は、ヒトの免疫系を活性化するのに有効な組成物が含まれるパッケージング材料を含む製品であって、その組成物が免疫系を活性化するために使用可能なことを示すラベルをそのパッケージング材料が含み、前記組成物が本発明による医薬組成物又は栄養補助食品である前記製品に関する。
【０００８】
発明の詳細な説明
前記及び下記に使用した用語「ヒト」又は「それらを必要とするヒト」又は「患者」は、認知スキルの向上を必要とする健康な女性又は男性のヒトに関する。一般的に、そのようなヒトは、6〜80才、好ましくは10〜65才の若年、成人又は高齢の人々である。
本明細書に使用する「有効量」は、成分(i)〜(v)が一つの単回投与形態において続いて又は一緒に投与される場合に、免疫系の活性化を強化するのに十分な量を意味する。一般的に、成分(i)〜(v)のコンビネーションは相乗効果を示し、それは、免疫系の活性化における効果が、単一の成分(i)〜(v)の単なる相加作用及び/又は単一の成分(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)のみから予期されるものよりも高いことを意味する。
【０００９】
用語において、「植物」は、植物それ自体及び活性成分を含む植物の一部と理解される。例としては、前記のような葉、茎、種、果実又は根である。好ましくは、植物又は植物成分は乾燥されている。所望により、それらは、片に切断、粉砕又は粉末化されていてもよい。
用語において、「抽出物」は、植物又は植物成分が好適な溶媒、例えば、水、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、それらの混合物、エーテル、油、又は植物を抽出する技術の状態において公知のいずれかの他の好適な溶媒で抽出されることを意味する。これらの抽出物は薬理学的に許容され得るならばそれ自体使用可能であるか、又は得られる溶液の溶媒は除去され、また残渣は、それ自体又は例えば薬理学的に好適な溶媒中に再溶解(resolving)又は再懸濁後にさらに用いられた後に使用される。
【００１０】
用語において、「主要な活性成分」及び主要な活性物質は、薬理学的作用に主に応答可能な全ての活性成分を意味する。好ましくは、薬理学的作用の少なくとも75パーセント、より好ましくは少なくとも90パーセントに応答する所定の植物の全てのそれらの成分を含む。
用語において、「免疫系の活性化」は、全ての種類の状況の改善を意味し、ヒトの免疫系は、以下のことを含む高度な性能を達成すると思われる；
⇒前記ヒトの免疫系の強化；
⇒前記ヒトにおける上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)の期間及び強さの低減；
⇒前記ヒトにおける上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)の予防；及び
⇒前記ヒトにおける上気道感染症、例えば感冒又はインフルエンザ(flu)の症候の寛解。
【００１１】
用語「医薬組成物」は、処方箋及びOTC薬に適し、また、医師、薬局又はドラッグストアーから単に入手可能な組成物を意味する。
用語「栄養補助食品」は、生活の質を増強するために追加的な栄養素で通常の食物摂取を補うためのものであり、また、ドラッグストアーのみでなく食品雑貨店又はスーパーマーケットにおいて、処方箋なしで自由に入手可能な組成物を意味する。
【００１２】
中国及び韓国(Korea)のニンジン植物(Ginseng plant)(オタネニンジン(Panax ginseng C.A. Meyer))の根は、2千年以上も体の抵抗性を強化するための強壮剤として使用されてきた(Wang、World Scientific Publ.., シンガポール、519.527頁、1985年)。
多くの前臨床試験により、ニンジンは免疫系に明らかに影響することが示されてきた。ヤマダ及びその同僚らは(Phytother.  Res. 9 、264〜269頁、1995年)、標準化されたオタネニンジン抽出物G115から単離したポリサッカライドの抗補体活性を示した。これらの研究により、免疫系におけるこの植物の免疫調節性の影響が報告された。サイトカイン、TNF因子、インターフェロン、抗体力価及び他の物質は、ニンジンの根の抽出物の活性により影響された。
【００１３】
臨床的な視点から、幾つかの研究は、ニンジンがヒトの免疫系にある影響を及ぼすかもしれないことを示唆し、例えば以下のものが挙げられる；
Scaglione F; Ferrara F; Dugnani S; Falchi M; Santoro G; Fraschini F (1990年)、Immunomodulatory effects of two extracts of Panax ginseng C. A. Meyer. Drugs Exptl. Clin. Res. 16: 537〜542頁。
Scaglione F; Cogo R; Cocuzza C; Arcidiacono M; Beretta A. (1994年)、Immunomodulatory effects of Panax ginseng C. A. Meyer (G115) on alveolar macrophages from patients suffering with chronic bronchitis. Int. J. Immunotherapy 10: 21〜24。
Scaglione F; Cattaneo G; Alessandria M; Cogo R  (1996年)、Efficacy and safety of the standardised Ginseng extract G115 for potentiating vaccination against common cold and/or influenza syndrome. Drugs Exptl. Clin. Res. 22: 65〜72頁。
Scaglione F; Weiser K; Alessandria M (2001) Effects of the standardised ginseng extract G115 in patients with chronic bronchitis: a nonblinded, randomised, comparative pilot study. Clin Drug Invest 21, 41〜45。
【００１４】
それらの研究は、たとえそれらに幾つかの欠点、例えばあいまいな試験対象患者基準があったとしても基本的に信頼できる。一般的に、それらは、生理的又は心理的にストレスのある人々において、ニンジンの有益な効果に関する仮説を支持する。
好ましくは、他の物質の中でもジンセノサイド及びポリサッカライドを含み、好ましくは少なくとも3％、好ましくは3.5〜5.0％、具体的には3.6〜4.4％のジンセノサイドを含むニンジン抽出物が使用され、最も好ましくは商標名G115TMとしてPharmaton S.A., CH6934 Bioggio、スイスから市販されている、標準化されたニンジン抽出物である。
ビタミン成分(ii)は、ビタミンC及びEの両方からなる。
【００１５】
ビタミンC、アスコルビン酸、{(R)-5-[(S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3,4-ジヒドロキシ-5H-フラン-2-オンは、全ての高等植物及び動物、具体的には、アセロラ、柑橘類の果実、ローズヒップ、グミ(sea buckthorn)、イチゴ、クロスグリ、ホウレンソウ、コショウの実、セイヨウワサビ、パセリ及び肝臓に見い出される。
ライヒシュタインにより1934年に最初に開発された微生物学的プロセスを使用して、D-グルコースは、最初に水素化されソルビトールを形成し、その後、細菌的に酸化され、L-ソルボースを形成する。このケトースは、そのビス-O-イソプロピリデン誘導体により、その2-オキソ-L-グロン酸に転化され、後者は酸でL-アスコルビン酸に転化される。
【００１６】
免疫応答においてビタミンCが担う多くの役割は、二つの機能の領域に広く分類することができる；(1)外部の微生物のそれらの酸化的破壊の間、貧食細胞により作られる反応性酸素種の中和におけるアスコルビン酸の役割及び(2)免疫系の様々な成分におけるアスコルベートの作用。
抗酸化的ビタミンCは、また、炎症誘発性、細胞毒性-反応性酸化体及び細胞防御系の活性化の副産物として生じる生理活性リン脂質を中和する。細胞外及び細胞内コンパートメントの両方における反応性酸化体のスカベンジャーとして効果的に機能するその能力のために、ビタミンCが、微生物病原体に対する宿主防御において重要な役割を担うことは明らかである。
【００１７】
要約すると、ビタミンCが免疫機能において重要な役割を担うことをその証拠は示している。インビトロ及び臨床試験に観察される入り混じった結果は、免疫機能を評価することにおける方法論的差異のため、また、十分に養われている個体であって追加的なビタミンC摂取に応答しないことを示すものの研究のためと思われる。
トコフェロールは、4,8,12-トリメチルトリデシル基により2位において置換されたクロマン-6-オール(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-オール)であり、ビタミンEとして有効である。区別は、a-、b-、g-、d-及びe-トコフェロール（特に、後者は、本来の不飽和プレニル側鎖を有する）、並びにa-トコキノン及び-ヒドロキノン(ピラン環系が開裂している)でされる。
【００１８】
幾つかの研究により、ビタミンEが免疫系において同様にある影響を有するかもしれないことが示唆された。ビタミン欠乏症は、細胞性及び体液性免疫の両方を損ない、疾患の発生率上昇に関連する。ヒト及び動物における免疫の障害は、ビタミン補充により逆転することができる。
ビタミンEは、健康な高齢者の細胞性免疫の一定の臨床関連の指標を向上させる。動物並びにヒトへのビタミンEの投与は、Tリンパ球のマイトジェン活性化増殖の上昇に関連し、サイトカインの分泌を増加する。
さらに、ビタミンC及びEでの組み合わせの補充は、若い健康な成人に、個々のビタミンよりも、免疫により顕著な効果を示す。
【００１９】
ビタミンEのこれらの免疫強化効果は、これらの細胞並びにマクロファージによる免疫抑制プロスタグランジン、プロスタグランジンE2の産生への、この薬剤の阻害作用に起因している。
老化は免疫機能低下に関連しているので、ビタミンEのこの役割は重要と思われる。ビタミンEの補充は、高齢マウスにおいて増加したcox活性を、若年マウスのものと匹敵する値まで完全に逆転する。
ビタミンEが動物においてウイルス価に影響することができるということを幾つかの研究は示した。インフルエンザ感染に続いて、ビタミンEを食餌に高度に供給した高齢マウスは、ビタミンEの適正な量を供給した高齢マウスよりも肺のウイルス価が有意に低下していた。また、NK細胞活性は、高度にビタミンEを補充した高齢マウスが、コントロールレベルで供給された高齢マウスに対して有意に高かった。さらに、長期間のビタミンEの補充は、ウイルス価の低下、及び加齢マウスにおけるインフルエンザ感染後の食物摂取の減少及び体重減少の予防に有効である。
【００２０】
ビタミンEのRDAは、成人で1日当たり15mgである。米国において、ビタミンEの平均摂取量は、近年、男性１日当たり7.5mg、女性１日当たり5.4mgであり、提唱RDAの50％以下である。従って、この微量栄養素は、欠乏症の間、免疫適格性において明らかな影響を与えることができる。
最も一般的であり有効な天然のトコフェロールは、α-トコフェロールである。それは、多くの植物油、具体的には大豆、小麦、トウモロコシ、米、綿、アルファルファ及びナッツ由来の種油にある。
トコフェロールのアセテート、サクシネート、ニコチネート及びポリ（オキシエチレン）サクシネートが、ビタミンEとしての投与に通常の形態である。
本発明による組成物は、セレン(iii)及び所望により銅及び亜鉛から選ばれる一つ以上のミネラル(iv)を含み、好ましくは任意の成分(iv)は銅及び亜鉛からなる。
【００２１】
亜鉛
ヒトのボランティアにおける実験研究により、リンパ球TH1成分及び機能(細胞性免疫)とTH2成分及び機能とのバランスにおける亜鉛補充の影響を確認する。この不均衡は、ウイルス感染、例えばインフルエンザに対して体が闘う能力に影響することが可能である。
さらに、ヒトにおける亜鉛欠乏症は、成長不全及び免疫疾患、具体的にはインターロイキン-2減少を生じることが示されてきた。著者は、NF-kBの亜鉛介在性活性化は、免疫系の通常の細胞機能の維持に必須であると信じている。
多くの臨床試験及びメタ分析は、風邪の期間及び深刻度において亜鉛補充の役割を理解するために行われた。幾つかのこれらの研究は、亜鉛補充後、風邪の症候の明らかな低減を示したが、他は結果を示さなかった。また、この場合、ビタミンCについて予め記載したように、そのような入り混じった結果は、免疫機能における方法論的差異及び試験の指標によると思われる。
成人用の亜鉛のRDAは、1日当たり女性8mg、男性11mgである。
【００２２】
銅
亜鉛の吸収は、銅の存在に関連している。このため、本配合物は、健全な科学比(Zn:Cu 10:1)において、同様に銅を含むと考えられる。
セレン
セレンは、免疫系の適切な機能に必要である。実際、セレン欠乏症は、あるウイルス感染の発生、病原性又は疾患の進行に関連している。さらに、多くの研究により、セレン欠乏症は、免疫適格性の損失を伴うことが示唆されている。細胞性免疫及びB-細胞機能の両方が損なわれ得る。多くの免疫学的パラメータ(T-細胞、リンパ球、NK細胞)が、セレン補充後に増加する。
臨床試験は、人におけるセレンの免疫増強特性が、少なくとも部分的に、B-リンパ球の活性化向上及び増殖及びT-細胞機能の強化の結果であることを示した。
本発明による組成物は、所望によりアルギニンを含み、好ましくは成分(v)はL-アルギニンからなる。
【００２３】
アルギニン
アルギニン代謝の二つの経路は、アルギニンの免疫調節作用に対して重要であると確認されている。アルギニンは、リンパ球性有糸分裂誘発を増し、また、アルギニンは、一酸化窒素(NO)に関する唯一の基質である。一酸化窒素は、例えば免疫機能において、多くの重要な役割を担うユビキタス分子である。アルギニンの不足がある場合、マクロファージは、より少ないNO及びより多いフリーラジカルを生産すると考えられる。酵素一酸化窒素シンターゼは、活性化マクロファージに発現し、アルギニンからNOを発生させ、それにより複製のコントロールに貢献するかインフルエンザウイルスのような細胞内の微生物性病原体を殺傷する酵素として最初に記載されている。
さらに、亜鉛及びアルギニンの両方の欠乏により、免疫系がより脆弱になる。
【００２４】
食餌性アルギニン補充は、従って、少なくとも部分的に上気道の感染症を予防するための強力な新規栄養学的戦略を表すかも知れない。
好ましいものは、以下のものからなる本発明による組成物である：
(i)  オタネニンジンの抽出物；
(ii) ビタミンC及びビタミンE、具体的にはビタミンC(iia)対ビタミンE(iib)の質量比は15:1〜2.5:1、最も好ましくは約6:1；
(iii)セレン；
(iv) 所望により含んでもよい銅及び亜鉛、具体的には銅(iv)対セレン(iii)の質量は15:1〜5:1；
(v)  所望により含んでもよい(L)-アルギニン；及び
(vi) 医薬的に許容され得るキャリヤー。
【００２５】
特に好ましくは、以下のものから本質的になる本発明による組成物：
(i)  オタネニンジンの抽出物150〜250mg、具体的には約200mg；
(ii) ビタミンC  50〜150mg、具体的には約90mg、及びビタミンE  10〜20mg、具体的には約15mg；
(iii)セレン10〜150μg、具体的には約50μg、
(iv) 銅0〜1.5mg、具体的には約1mg、及び亜鉛0〜15mg、具体的には約10mg；
(v)  (L)-アルギニン0〜150mg、具体的には約100mg；及び
(vi) 医薬的に許容され得るキャリヤー。
【００２６】
好ましくは、軟カプセル又は錠の形態に配合された医薬組成物又は栄養補助食品である。
ニンジン抽出物(i)、ビタミン(類)(ii)、セレン(iii)、所望によりミネラル(iv)及び所望によりアルギニン(v)を含む、本発明による予め決められた量の組成物は、ウシ、ブタ、野菜及びサクシニル化ゼラチンのシェルを含む軟ゼラチンに好ましくカプセル化される。所望により、軟ゼラチンシェルは、カプセルの美的品質を高めるために本質的に透明である。一般的に、軟ゼラチンシェルは、以下の本質的な、また任意の成分を含む。
【００２７】
ゼラチンは、本発明の軟ゼラチンシェルの本質的な成分である。軟カプセルの製造に使用される出発ゼラチン材料は、コラーゲン材料、例えば動物の皮膚、白色結合組織又は骨の部分的加水分解により得られる。ゼラチン材料は、A型ゼラチン（ブタの皮膚の酸加工から得られ、等電点pH7〜pH9を示す）；及びB型ゼラチン(骨及び動物(ウシ)の皮膚のアルカリ加工から得られ、等電点pH4.7〜pH5.2を示す)に分類することができる。A型とB型ゼラチンの混合物を使用し、カプセル製造に要求される粘度及びブルーム(bloom)強度特性のゼラチンを得ることができる。カプセル製造に適したゼラチンは、Sigma Chemical Company、セントルイス、ミズーリ州から市販されている。ゼラチン及びゼラチンベースのカプセルの一般的な記載について、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1980年)、1245頁及び1576〜1582頁;及び1990年6月19日に発行されたBorkanらの米国特許第4,935,243号を参照されたい；これら二つの参考文献は全体的に参考文献としてここに含まれるものとする。
【００２８】
本発明のカプセルの軟ゼラチンシェルは、最初に製造される場合、ゼラチン約20％〜約60％、より好ましくはゼラチン約25％〜約50％、最も好ましくはゼラチン約40％〜約50％を含む。ゼラチンは、タイプ及びタイプB、又はブルームナンバー約60〜約300のそれらの混合物であることが可能である。
可塑剤は、本発明の軟ゼラチンシェルの他の成分である。一つ以上の可塑剤を導入し、軟ゼラチンシェルを製造する。このようにして得られた軟ゼラチンは、カプセル化剤として使用するために要求される柔軟性を有する。本発明の有用な可塑剤としては、グリセリン、ソルビタン、ソルビトール、又は同様の低分子量ポリオール及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２９】
本発明のシェルは、最初に製造される場合、一般的に可塑剤約10％〜約35％、好ましくは可塑剤約10％〜約25％、最も好ましくは可塑剤約10％〜約20％を含む。本発明に有用な好ましい可塑剤は、グリセリンである。
また、本発明の軟ゼラチンシェルは、水を含む。理論に制限されることなく、水は、体中で遭遇する胃液と接触した軟ゼラチンシェルの素早い溶解又は崩壊を助けると信じられている。
本発明のシェルは、最初に製造される場合、水約15％〜約50％、より好ましくは水約25％〜約40％、最も好ましくは水約30％〜約40％を一般的に含む。
軟ゼラチンシェルに導入することができる他の任意の成分としては、着色剤、例えば色彩塗料、フレーバー、保存剤、抗酸化剤、エッセンス、及び他の審美的に好ましい成分を含む。
【００３０】
本発明の組成物は、合理的な期間にわたって組成物を実質的に含有することができる従来の軟ゼラチンシェルでカプセル化することができる。本発明の軟ゼラチンシェルは、ゼラチン、水、可塑剤及びいずれかの任意の成分の好適な量を、好適な容器中で組み合わせ、均一な溶液が得られるまで、約65℃に加熱しながら振動(agitating)及び/又は攪拌(stirring)することにより製造可能である。この軟ゼラチンシェルの調製は、その後、標準的なカプセル化方法論を使用して、充填組成物の望ましい量をカプセル化するために使用され、一片の密閉シールされた軟ゼラチンカプセルを製造することができる。ゼラチンカプセルは、それらが容易に嚥下され得るように望ましい形や大きさに形成される。本発明の軟ゼラチンカプセルは、容易に嚥下されるために好適な大きさであり、一般的に活性組成物約100mg〜約2000mgを含む。軟ゼラチンカプセル及びカプセル化の方法は、以下のものに記載されている；P. K. Wilkinson ら、"Softgels: Manufacturing Considerations"、Drugs and the Pharmaceutical Sciences、41 (Specialized Drug Delivery Systems)、P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc.、ニューヨーク、1990年)、409〜449頁; F. S. Hornら、"Capsules, Soft"、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、第2巻、J. Swarbrick 及びJ. C. Boylan、eds. (Marcel Dekker, Inc.、ニューヨーク、1990年)269〜284頁; M. S. Patelら、"Advances in Softgel Formulation Technology"、Manufacturing Chemist、第60巻、no. 7、26〜28頁(1989年7月); M. S. Patelら、"Softgel Technology", Manufacturing Chemist、第60巻、no. 8、47〜49頁(1989年8月); R. F. Jimerson、"Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update"、Drug Development and Industrial Pharmacy (Interphex '86 Conference), 第12巻、no. 8 & 9、1133〜1144頁(1986年);及びW. R. Ebert、"Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form"、Pharmaceutical Technology、第1巻、no. 5、44〜50頁(1977年);これらの参考文献は全体としてここに参考文献として含まれるものとする。得られる軟ゼラチンカプセルは、水および胃液に可溶性である。カプセルの嚥下において、ゼラチンシェルは胃液に容易に溶解又は崩壊し、それにより液体コアから生理学的系に医薬活性が導入される。
【００３１】
本発明の錠は、固形の投与形態配合物の分野において従来使用される、少なくとも一つの医薬的又は食餌的に許容され得る賦形剤を一般的に含む。
導入してもよい好適な賦形剤としては、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マウネシウム及びステアリン酸；崩壊剤、例えばセルロース誘導体；デンプン；結合剤、例えば改質デンプン、ポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体；流動促進剤(glidant)、例えば、コロイド状シリカ；圧縮補助剤、例えばセルロース誘導体；同様に保存剤、懸濁剤、湿潤剤、矯味矯臭剤、充填剤、接着剤、着色剤、甘味剤であって、それらの形態に好適なものが挙げられる。
【００３２】
好適に、組成物が錠の形態にある場合、組成物は、さらに、フィルムコート、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含むと考えられる。好適に、フィルムコートは、透明なフィルムコートであるが、不透明なフィルムコート、例えば、乳白剤又は色素、例えば二酸化チタン、レーキ又は染料とのコンビネーションにおいてフィルムコート材料を使用する場合に得られるものを使用してもよい。好都合には、不透明なフィルムコートの包含は錠の変色を最小化し、錠を長期保存させるかもしれないということが見い出された。変色は、錠剤のコアに着色剤を導入することにより避けられてもよい。好適には、そのような錠剤は、例えば、所望により審美的目的に及び/又は嚥下を補助するためにフィルムコートしてもよい。
【００３３】
抽出物を錠のコアの賦形剤と混合し、好適な錠剤圧縮機で圧縮する。
好適な破壊耐性であって故に要求される破壊時間を有する錠剤を製造するために必要な圧縮力は、使用される押し抜き機の形およびサイズに依存する。2〜20kNの圧縮力が好ましい。より高い圧縮力は、活性物質(i)〜(iv)の遅延徐放性錠剤を導くことができる。より低い圧縮力は、機械的に不安定な錠剤を製造することができる。錠剤のコアは、異なる形であってもよく；好ましい形は、丸型両平面又は両凸及び楕円形又は横長形の形態である。
【００３４】
コーティング溶液は、塗膜形成剤を着色材料及び可塑剤を水中で混合することにより製造する。好適なコーティングパンを使用して、塗膜形成溶液を、錠剤のコアに施す。
好ましくは、錠剤は、嚥下を促進するために、横長形をしている。組み合わせの抽出物(i)及び(ii)115mgを含有するフィルムコート錠の場合、横長形の錠剤は、長さ約10〜20mm、幅約5〜10mmであってもよい。
本発明による組成物を製造するための例示的な方法を、以下に詳細に記載する。以下の例は、本発明の対象を制限することなく、詳細な説明として単に使用する。
【００３５】
実施例１
軟カプセル
以下の活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを製造した：
2007507441.tif 000002
【００３６】
成分を混合し、ゼラチン、水および可塑剤(Tplasticifier)にカプセル化し、軟ゼラチンカプセルを形成した。
実施例２
錠剤
2007507441.tif 000003
【００３７】
成分を賦形剤と混合し、錠に圧縮した。
実施例３
軟カプセル
以下の活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを製造した：
2007507441.tif 000004
【００３８】
成分を混合し、ゼラチン、水および可塑剤にカプセル化し、軟ゼラチンカプセルを形成した。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、体の免疫系に対する、本発明による異なる成分の効果のスキームを示すものである。
【図１】
2007507441.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月12日(2006.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものからなる免疫系活性化のための経口投与形態：
(i)オタネニンジンの抽出物；
(ii) ビタミンC及びビタミンE；
(iii)セレン；
(iv) 所望により含んでもよい銅及び亜鉛から選ばれる一つ以上のミネラル
(v)  所望により含んでもよいアルギニン；及び
(vi) 医薬的に許容され得るキャリヤー。
【請求項２】
以下のものからなる請求項１に記載の投与形態：
(i)  オタネニンジンの抽出物150〜250mg；
(ii) ビタミンC  50〜150mg及びビタミンE  10〜20mg；
(iii)セレン10〜150μg
(iv) 銅0〜1.5mg及び亜鉛0〜15mg；
(v)  アルギニン0〜150mg；及び
(vi) 医薬的に許容され得るキャリヤー。
【請求項３】
前記植物オタネニンジンの抽出物が少なくとも3％のジンセノサイドを含む、請求項１又は２に記載の投与形態。
【請求項４】
軟シェルカプセル又は錠の形態に配合されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の投与形態。
【請求項５】
免疫系活性化のための医薬又は栄養補助食品の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の投与形態の使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の投与形態を含有するヒトの免疫系活性化用組成物。
【請求項７】
ヒトの免疫系を活性化するのに有効な投与形態が含まれるパッケージング材料を含む製品であって、その投与形態が免疫系を活性化するために使用可能なことを示すラベルをそのパッケージング材料が含み、前記投与形態が請求項１〜４のいずれか１項に記載されている、前記製品。
【国際調査報告】
2007507441.tif 000006
2007507441.tif 000007
2007507441.tif 000008