(57)【要約】【化１】2007523922.tif 000038  本発明は、Ａｒ1、Ａｒ2及びＺが請求項１において与えられる意味を有する、式（Ｉ）の化合物を、疾患の予防及び／又は治療のために、キナーゼ、特にＲＡＦキナーゼのシグナル伝達の阻害、調節及び／又は変調することに関する。
2007523922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一以上の式Ｉの化合物
【化１】
2007523922.tif 000032
ここで、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はＨｅｔであって、これらのそれぞれが置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されているものを意味し、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はＨｅｔであって、これらのそれぞれが置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されているものを意味し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ2、Ｃ（ＣＮ）2又はＮ−Ｒ4を意味し、
Ｚは、−Ｏ−、−S−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ−、−ＣＨＡ−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨＡ）nＯ−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨＡ）n−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＳ−、−Ｓ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮＡ−、−ＮＡ（ＣＨ2）n−、−ＣＨＨａｌ−又は−Ｃ（Ｈａｌ）2−を意味し、
Ｈｅｔは、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、単環−又は二環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＡｒ’、ＳＡｒ’、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＨＡｒ’、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ3）n、ＣＯＲ3、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯmＡ、ＮＨＳＯmＡｒ’、ＳＯmＮ（Ｒ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＮＨＲ3、Ｏ（ＣＨ2）nＮＡ2、Ｏ（ＣＨ2）nＣ（ＣＨ3）2（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、ＮＨ（ＣＨ2）n（ＣＨ3）2（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡｒ’、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡ、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡｒ’、Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＡｒ’、（ＣＨ2）nＳＯmＡ、（ＣＨ2）nＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、（ＣＨ2）nＳＯmＡｒ’、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ1又はＨｅｔ1を意味し、
Ｒ3はＨ、Ａ又は（ＣＨ2）nＡｒ’を意味し、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ’、ＣＯＲ3、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）mＡ又はＳ（Ｏ）mＡｒ’を意味し、
Ａｒ’は置換されていないか、又はＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ｐｈ若しくはＳＯ2ＮＨ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されているフェニルを意味し、
Ｐｈは、置換されていないか、又はＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ又はＯＡによりモノ−、ジ−、トリ−置換されるフェニルを意味し、
Ｈｅｔ1は、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環複素環であって、置換されていないか、又はＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＨａｌ、ＮＨ2、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ及び／又はカルボニル酸素（＝Ｏ）によりモノ−、ジ−若しくはトリ置換されていても良いものを意味し、
Ａは１から１０Ｃ原子を有するアルキルであって、１−７Ｈ原子が、Ｆ及び／又は塩素により置換されていても良いものを意味し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、
ｎは０、１、２、３、４又は５を意味し、
ｍは０、１又は２を意味し、
及び、これらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物、塩及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節及び／又は変調が役割を果たす疾患の予防及び／又は治療用の薬物の調製のための使用。
【請求項２】
該疾患が、チロシン及び／又はＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介され及び／又は増殖されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該疾患が、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及び／又はＲａｆ−１キナーゼにより引き起こされ、媒介され及び／又は増殖されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
該疾患が、過剰増殖性の疾患であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
該疾患が、ガン様疾患であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
該疾患が、脳腫瘍、肺ガン、扁平上皮ガン、膀胱ガン、胃ガン、膵ガン、肝臓ガン、腎ガン、直腸結腸ガン、乳ガン、頭部ガン、頸部ガン、食道ガン、婦人科系ガン、甲状腺ガン、リンパ腫、慢性白血病又は急性白血病であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
該疾患が、ガン様ではないこと特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
該疾患が、乾癬、子宮内膜症、瘢痕又は前立腺肥大であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
該疾患が、炎症、関節炎、ヘリコバクターピロリ感染症、インフルエンザＡ、免疫学的な疾患、自己免疫疾患及び免疫不全疾患であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｚが−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ、−ＣＨＡ−Ｏ−又は−Ｏ−を意味する式Ｉの化合物、及びこれらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物、塩及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物を使用することを特徴とする、請求項1から９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
一般式ＶＩの化合物
【化２】
2007523922.tif 000033
ここで、
Ａｒ1は、置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されているフェニルを意味し、
Ａｒ2は、フェニル又はＨｅｔであって、これらのそれぞれが、置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されているものを意味し、
ＹはＯを意味し、
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ−、−ＣＨＡ−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＡ）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮＨ−又は−ＮＨ（ＣＨ2）n−を意味し、
Ｈｅｔは、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、単環−又は二環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ａ、ＯＲ3、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＮＡ2又はＨｅｔ1を意味し、
Ｒ3はＨ又はＡを意味し、
Ｈｅｔ1は、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環複素環であって、置換されていないか、又はＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＨａｌ、ＮＨ2、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ及び／又はカルボニル酸素（＝Ｏ）により、モノ−、ジ−若しくはトリ置換されていても良いものを意味し、
Ａは、１から１０Ｃ原子を有するアルキルであって、１−７Ｈ原子がＦ及び／又は塩素により置換されていても良いものを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、
ｎは０、１又は２を意味し、
ｍは０、１又は２を意味し、
及び、これらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物、塩及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物。
【請求項１２】
以下の構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｐ−トリルウレア、
１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシフェニル）ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（２，３，−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−［５−（２，３−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア、
１−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニル］−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニル］−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア、
１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア、
１−［５−（ヒドロキシフェニルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア、
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｍ−トリルウレア、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−ｍ−トリルウレア、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア、
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア、
１−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｍ−トリルウレア、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、  
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
（Ｒ）−１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレアエナンチオマー、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
及びこれらの医薬品に使用できる誘導体、溶媒化合物、塩及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物並びにこれらの医薬品として使用できる誘導体、塩、溶媒化合物及び立体異性体の調製方法であって、以下を特徴とする方法：
ａ）式ＩＩの化合物
【化３】
2007523922.tif 000034
ここで、Ｙ、Ｚ及びＡｒ2のそれぞれは、調製されるべき請求項１１に記載の化合物におけるものと同じ意味を有し、
並びにＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離の、若しくは反応性機能性の修飾をされたＯＨ基を意味する、
を式ＩＩＩの化合物と反応させる、
【化４】
2007523922.tif 000035
ここでＡｒ1は調製されるべき請求項１１に記載の化合物におけるものと同じ意味を有し、
又は、
ｃ）式ＩＶの化合物
【化５】
2007523922.tif 000036
ここでＡｒ1は調製されるべき請求項１１に記載の化合物におけるものと同じ意味を有するものであり、
を式Ｖの化合物と反応させ、
【化６】
2007523922.tif 000037
ここでＺ及びＡｒ2のそれぞれは、調製されるべき請求項１１に記載の化合物におけるものと同じ意味を有し、
及び／又は
式Ｉの塩基又は酸がその塩の一つに転化される。
【請求項１４】
請求項１１に記載の化合物の少なくとも一つ及び／又はそれらの医薬品として使用できる誘導体、塩、溶媒化合物及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物、及び任意に賦形剤及び／又は補助薬を含む医薬品。
【請求項１５】
以下の分離したパックから成るセット（キット）：
ａ）有効量の式Ｉの化合物及び／又はこれらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物、
及び
ｂ）有効量のさらなる薬物活性成分。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物及びキナーゼ、特にセリン／スレオニン及び／又はチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節及び／又は変調が役割を果たす用途における化合物の使用、さらにはこれら化合物を含む医薬組成物、及びキナーゼ誘発疾患の治療に対する該化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は特に、疾患、特に血管新生により引き起こされ、媒介され及び／又は増殖される腫瘍及び／又は疾患の予防及び／又は治療のための薬物を調製するための、式Ｉの化合物の使用に関する。式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴＩＥ−２及びＶＥＧＦＲの効果的な阻害剤であり、かつＲａｆキナーゼの効果的な阻害剤である。
式Ｉの化合物が、キナーゼ、特にチロシンキナーゼ及び／又はＲａｆキナーゼにより媒介されたシグナル伝達の阻害、調節及び／又は変調を可能とすることが見出されている。特に、本発明に従う該化合物は、チロシンキナーゼ及び／又はＲａｆキナーゼの阻害剤として適切である。従って、式Ｉの化合物は、キナーゼにより及び／又はキナーゼに媒介されたシグナル伝達により又は血管新生により引き起こされ、媒介され及び／又は増殖される疾患の予防及び／又は治療のための薬物の調製に使用できる。従って、本発明に従う該化合物は、哺乳動物における、ガン、腫瘍の増殖、動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等の治療及び／又は予防に適している。
【０００３】
チロシンキナーゼは、タンパク質基質のチロシン残基に対する、アデノシン三リン酸の末端ホスフェートの転移を触媒する群の酵素である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化を通して、多くの細胞機能に関するシグナル伝達において重大な役割を果たしていると考えられている。シグナル伝達の正確なメカニズムがいまだ不明確であるとはいえ、チロシンキナーゼは細胞増殖、発ガン及び細胞分化において重要な因子であることが示されてきた。
チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼ又は非受容体型チロシンキナーゼとして分類できる。受容体型チロシンキナーゼが細胞外部分、膜貫通部分及び細胞内部分を有している一方で、非受容体型チロシンキナーゼは専ら細胞内である。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有する非常に多数の膜貫通受容体から成っている。従って、受容体型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＥＧＦＲ又はＨＥＲのサブファミリーとして周知である一のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４から成る。受容体のこのサブファミリーからのリガンドは、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、組織増殖因子（ＴＧＦ−α）、アンフィリグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの他のサブファミリーはインシュリンサブファミリーであり、これはＩＮＳＲ、ＩＧＦ−ＩＲ及びＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−α及び−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩを含む。加えて、ＦＬＫファミリーが存在し、これは、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）又はＶＥＧＦＲ−２、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）又はＶＥＧＦＲ−１から成る。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、該二つのグループ間の類似性に依存して、通常はスプリットキナーゼドメイン受容体チロシンキナーゼのグループに組み合わされる（Ｌａｉｒｄ，Ａ．Ｄ． ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １２（１）：５１−６４，２００３）。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な考察のためには、Ｐｌｏｗｍａｎ ｅｔ．ａｌによる論文ＤＮ＆Ｐ ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照されたい：該論文は参照の方法により本明細書に取り込まれる。
【０００５】
非受容体型チロシンキナーゼは同じく、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含む、非常に多数のサブファミリーから成る。これら各サブファミリーが、さらに異なるサブグループに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大のサブファミリーの一つである。それは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成に関連してきた。非受容体型チロシンキナーゼのさらに詳細な考察のためには、Ｂｏｌｅｎによる論文Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照されたい：該論文は参照の方法により本明細書に取り込まれる。
受容体型のチロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼの両方ともが、状態、例えばガン、乾癬及び過免疫応答へ導く細胞間シグナル伝達経路に含まれている。
【０００６】
ガンは、その原因が乱れたシグナル伝達において見出される疾患である。特に、チロシンキナーゼを経由して調節解除されたシグナル伝達は、ガンの増殖及び拡散において主要な役割を果たす（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ、Ｐ．ａｎｄＴ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ４１１： ３５５−３６５，２００１；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ．  ａｎｄ  Ｒ．Ａ．Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ １００：５７−７０，２０００）。従って、チロシンキナーゼ、特には受容体型チロシンキナーゼ及びこれらに結合する増殖因子は、調節解除されたアポトーシス、組織侵入、転移及び一般的にはガンへ導くシグナル伝達のメカニズムに関わる。
【０００７】
特に、受容体型チロシンキナーゼは、ガンの増殖及び拡散におけるさらに重要なメカニズムである血管新生において役割を果たす（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２９：８９５−８９８，１９９５）。これら受容体型チロシンキナーゼの一つは、胎児肝臓キナーゼ１であり、ＦＬＫ−１とも言われる。ＦＬＫ−１の人間類似体はキナーゼインサートドメインを含む受容体ＫＤＲであり、これはＶＥＧＦと高い親和力で結合することから、血管内皮細胞増殖因子受容体２又はＶＥＧＦＲ２としても知られている。この受容体のネズミ版がＮＹＫと呼ばれてきた（Ｏｅｌｒｉｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（１）：１１−１５；１９９３）。ＶＥＧＦ及びＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖並びに血管の形成及び発芽（それぞれ脈管形成及び血管新生と言われる）において重要な役割を果たすリガンド−受容体の組み合わせである。
血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰な活性により特徴づけられる。ＶＥＧＦは実際にリガンドのファミリーから成る（Ｋｌａｇｓ−ｂｕｒｎ ａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９−２７０，１９９６）。ＶＥＧＦは高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲを、Ｆｌｔ−１としても知られているｆｍｓチロシンキナーゼ−１又は血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）とを結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験は、各受容体が血管新生の異なる局面に対して寄与することを示す。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方ではＦｌｔ−１は分裂促進ではない機能、例えば細胞接着に関連する機能の調節をすると考えられている。従って、ＫＤＲの阻害は、分裂促進的なＶＥＧＦ活性のレベルを調節する。実際、腫瘍の増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用により影響を受けることが示されてきた（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２，ｐｐ．８４１−８４４，１９９３）。
【０００８】
ＶＥＧＦの発現は、ネクローシスの領域に隣接した動物又は人間の腫瘍の低酸素部分においても顕著に増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ及びｐ５３変異体（これらの全てはガンとの戦いにおいて重要である）により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおける人間の腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞は、培地におけるＶＥＧＦの発現を継続するが、ここでは該抗体が有糸分裂の速度を減少させない、換言すれば、腫瘍に誘導されたＶＥＧＦはオートクリン分裂促進因子として機能しない。代わりにＶＥＧＦは、そのパラクリン血管内皮細胞の走化性及び分裂促進的な活性を通して促進された血管新生により、生体内で腫瘍増殖に寄与する。該モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、同様に、胸腺欠損マウスにおいて典型的に少なく脈管形成化された人大腸ガンの増殖を阻害し、かつ接種された細胞から起こる腫瘍の数を減少させる。
【０００９】
固形の腫瘍はチロシンキナーゼ阻害剤で治療でき、それは、これら腫瘍がこれらの増殖を支持するために必要とする、血管の形成に関する血管新生に依存するためである。これら固形の腫瘍は、単球性白血病、脳腫瘍、尿道ガン、リンパ系ガン、胃ガン、喉頭ガン並びに肺腺ガン及び肺小細胞ガンを含む肺ガンを含む。
固形の腫瘍のさらなる例は、Ｒａｆ活性腫瘍遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過発現又は活性化が観察されるガンを含む。これらガンは膵臓ガン及び乳ガンを含む。そのため、これらチロシンキナーゼ及び／又はＲａｆキナーゼの阻害剤は、これら酵素により引き起こされる増殖性の疾患の予防及び治療に適切である。
ＶＥＧＦの血管新生活性は、腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症における網膜内又は網膜近傍において生成する血管新生活性の原因でもある。網膜におけるこの血管増殖は、結果的に失明となる視力の低下を招く。新血管新生を招く目のＶＥＧＦ ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルは、状態、例えば霊長類における網膜の静脈閉塞及びマウスにおけるｐＯ2レベルの減少により、さらに上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体又はＶＥＧＦ受容体免疫融合の眼球内の注入は、霊長類及び齧歯類のモデルの両方において、目の新血管新生を阻害する。人間の糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘導の原因に関係なく、目におけるＶＥＧＦの阻害は、この疾患の治療に適している。
【００１０】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを排除するために切断されるが、膜アンカーを維持するＦｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、マウスＫＤＲ受容体同族体のＶＥＧＦ結合の構成の発現は、おそらく膜貫通の内皮細胞ＶＥＧＦ受容体を有するヘテロ二量体構造のドミナントネガティブメカニズムにより、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされた場合、通常はヌードマウスにおいて固形腫瘍として成長する胚性幹細胞は、検出可能な腫瘍を形成しない。まとめると、これらのデータは、固形腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割を示す。ＫＤＲ又はＦｌｔ−１の阻害は、病理学的な血管新生に関係しており、かつこれら受容体の阻剤害は、血管新生が全体の病状、例えば炎症、糖尿病性腎症、及び種々の形態のガンの一部である疾患の治療に適切であり、なぜならば腫瘍の増殖は血管新生に依存することが公知なためである（Ｗｅｉｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，ｐｐ．１−８，１９９１）。
【００１１】
本発明は、未制御の又は乱れたＶＥＧＦＲ活性と結びついた疾患の予防及び／又は治療のため、ＶＥＧＦＲを調節し、変調し又は阻害することが可能な、式Ｉの化合物の使用に向けられている。従って、特に該化合物は、ある形態のガンの治療において、及び病理学的な血管新生、例えば糖尿病性網膜症又は炎症に起因する疾患の場合に使用できる。
さらに、式Ｉの化合物はＶＥＧＦＲの活性又は発現の分離又は調査に用いることができる。加えて、これらは、未制御の又は乱れたＶＥＧＦＲ活性と結びついた疾患の診断方法における使用に対して特に適している。
【００１２】
内皮特異性受容体型チロシンキナーゼＴＩＥ−２に対するリガンドである、アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）は、新規な血管新生因子である（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９６，８７：１１６１−１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １２：１６９８−１７０７（１９９２）；米国特許第５，５２１，０７３；５，８７９，６７２；５，８７７，０２０；及び６，０３０，８３１号）。頭字語ＴＩＥは、“ｌｇ及びＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ”を表す。ＴＩＥは、血管内皮細胞及び初期の造血性細胞においてもっぱら発現する、受容体型チロシンキナーゼの一群を同定するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖の間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外フォールドユニットから成る、ＥＧＦ様ドメイン及びイムノグロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在によって、典型的に特徴づけられる（Ｐａｒｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，２３７：１５９−１７２）。血管発生の初期段階の間にその機能を発揮するＶＥＧＦと対照的に、Ａｎｇ１及びその受容体ＴＩＥ−２は、血管発生の後期の段階、換言すれば、血管の転換（血管内腔の形成に関する転換）及び成熟の間に機能する（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９３：６６１−６６４；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｇ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９８，８３（３）：３４２−３；Ｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ８７，１１７１−１１８０（１９９６））。
【００１３】
従って、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生によって始まる新たな血管系の転換及び成熟が中断され、かつ従って血管新生プロセスが中断するであろうことが期待される。さらには、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合サイトでの阻害は、チロシン残基のリン酸化を阻止し、かつ血管新生の開始を中断するために役立つであろう。従って、ＴＩＥ−２及び／又はＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨害し、かつ腫瘍の増殖を遅らせ又は完全に排除することに役立つであろうことが想定されるべきである。
従って、ガン及び不適正な血管新生を伴う他の疾患の治療は、ＴＩＥ−２及び／又はＶＥＧＦＲ−２の阻害剤によって提供されるであろう。
【００１４】
式Ｉの化合物は、ＴＩＥ−２を阻害し、調節し及び／又は変調することができ、かつ従って未制御の又は乱れたＴＩＥ−２活性と結びついた疾患の予防及び／又は治療に適切である。従って、特に該化合物は、ある形態のガン、及び病理学的な血管新生、例えば糖尿病性網膜症又は炎症により引き起こされる疾患の場合における予防及び／又は治療用の薬物の調製に使用できる。
さらに、式Ｉの化合物は、ＴＩＥ−２の活性又は発現の分離及び調査に用いることができる。加えて、これらは未制御の又は乱れたＴＩＥ−２活性と結びついた疾患の診断方法における使用に特に適している。
さらに本発明に従う該化合物は、現存するあるガンの化学療法及び放射線療法において付加的な又は相乗的な効果を提供するために使用でき、及び／又は現存するあるガンの化学療法及び放射線療法の有効性を回復させるために使用できる。
さらに本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１５】
タンパク質のリン酸化は、細胞機能の調節に対する基本的なプロセスである。プロテインキナーゼとホスファターゼの両方の協調した作用は、リン酸化の程度を制御し、かつそれ故特定の目標タンパクの活性を制御する。タンパク質のリン酸化の主な役割の一つは、細胞外シグナルが、タンパク質のリン酸化と脱リン酸化現象のカスケードにより細胞外シグナルが増幅されかつ伝播されるシグナル伝達、例えばｐ２１ras／ｒａｆ経路にある。
該ｐ２１ras遺伝子は、ハーベイ（Ｈ−Ｒａｓ）及びカーステン（Ｋ−Ｒａｓ）ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。人間において、細胞Ｒａｓ遺伝子（ｃ−Ｒａｓ）における特徴のある変異は、多くの異なる種類のガンに付随していた。Ｒａｓを構造的に活性化するこれら変異対立遺伝子は、培地中で細胞、例えばマウス細胞系ＮＩＨ ３Ｔ３を形質転換することが示された。
該ｐ２１ras腫瘍遺伝子は、人の固形ガンの発生及び進行における重要な寄与因子であり、全ての人ガンの３０％において変異している（Ｂｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，１６５−７４；Ｂｏｓ．（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４９，４６８２−９）。その通常の変異していない形態において、該Ｒａｓタンパク質は、ほとんど全ての組織における増殖因子受容体によって方向付けられたシグナル伝達カスケードの鍵となる要素である（Ａｖｒｕｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９，２７９−８３）。
【００１６】
生化学的に、Ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、及びＧＴＰ結合活性化形態及びＧＤＰ結合休止形態の間の循環は、Ｒａｓ内生のＧＴＰａｓｅ活性及び他の調節タンパク質により厳密に制御される。該Ｒａｓ遺伝子生成物はグアニントリホスフェート（ＧＴＰ）及びグアニンジホスフェート（ＧＤＰ）に結合し、及びＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。ＲａｓはＧＴＰ結合状態において活性である。ガン細胞中のＲａｓ変異体において、内生のＧＴＰａｓｅの活性は減少し、そのため、該タンパク質は、下流のエフェクター、例えば酵素Ｒａｆキナーゼに対する構成的な増殖シグナルを伝播する。これは、これらの変異体を有する細胞のガン性増殖に導く（Ｍａｇｎｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，５，２４７−５３）。該Ｒａｓ原腫瘍遺伝子は、高等真核生物においては、受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼにより開始される増殖及び分化シグナルを導入するために、機能的に無傷のＣ−Ｒａｆ−１原腫瘍遺伝子を必要とする。
【００１７】
Ｃ−Ｒａｆ−１原腫瘍遺伝子の活性化には、活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的な段階は、現在充分に特徴づけられている。Ｒａｆキナーゼに、不活性化する抗体を投与するか、又はＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブＲａｆキナーゼ若しくはドミナントネガティブＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）の共発現によるＲａｆキナーゼのシグナル伝達経路の阻害によって、活性Ｒａｓの作用を阻害することが、形質転換された細胞を通常の増殖の表現型の復帰変異に導くことが示されている：Ｄａｕｍ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９，４７４−８０；Ｆｒｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３０１０５−８．Ｋｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３４９，４２６−２８及び検討のためのＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ．＆Ｔｈｅｒａｐ．（２０００），８８，２２９−２７９を参照されたい。
【００１８】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスのオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、生体外及び生体内において、種々の人間の腫瘍の増殖阻害に相関している（Ｍｏｎｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８−７５）；Ｇｅｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３（７）：１１７９−８５；Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．１２（１）：１１−２０；Ｍｃ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．（２００１），Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８５（１１）：１７５４−８）。
Ｒａｆセリン−及びスレオニン−特異性タンパク質キナーゼは、種々の細胞系において細胞増殖を刺激する非受容体型酵素である（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ，Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｋａｌｋａ（ｅｄｓ．）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ．２１３−２５３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８８） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ． ５３：１７３−１８４；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｉｎｖ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｏｔｔｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｌｃｈｅｒｓ（ｅｄｓ．），Ｂｅｒｌｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  １６６：１２９−１３９）。
【００１９】
三つのイソ酵素が特徴づけられている：
Ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）（Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：１００９−１０１５）。Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１５：５９５−６０９）、及びＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：２６５１−２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、種々の組織におけるそれらの発現において異なる。Ｒａｆ−１は検討された全ての器官及び全ての細胞系統において発現し、Ａ−及びＢ−Ｒａｆはそれぞれ尿生殖器及び脳組織において発現する（Ｓｔｏｒｍ，Ｓ．Ｍ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５−３５１）。
【００２０】
Ｒａｆ遺伝子類は原腫瘍遺伝子類である：これらは、特異的に変性した形態において発現させた場合に、細胞の悪性の形質転換を開始し得る。腫瘍形成の活性化へ導く遺伝子の変更は、タンパク質のＮ末端ネガティブ調節ドメインの除去又は干渉によって構成的に活性なタンパク質キナーゼを発生する（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：２５０３−２５１２；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９８７） ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｔｅｒａｄａ，Ｋ．Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ  ａｎｄ  Ｐ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（ｅｄｓ．）Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ）。ＮＩＨ ３Ｔ３への、大腸菌の発現ベクターで調製されたＲａｆタンパクの、野生型ではない腫瘍形成的に活性化された版の微量注入は、結果として形態的な形質転換に帰着し、かつＤＮＡ合成を刺激する（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９８７） ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｔｅｒａｄａ，Ｋ．Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ，ａｎｄ Ｐ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（ｅｄｓ．）Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：３８２８−３８３３）。Ｂ−Ｒａｆの活性変異体は、種々の人のガン、例えば腸のガン、卵巣のガン、黒色腫及び肉腫において同定されてきた（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｎａｔｕｒｅ ４１７，９４９−９４５；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ９ Ｊｕｎｅ ２００２，１０．１０３８／−ｎａｔｕｒｅ００７６６）。主な変異は、キナーゼ活性ドメイン（Ｖ５９９Ｅ）における単一のリン様の（ｐｈｏｓｐｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）置換であり、その結果として構造的なキナーゼ活性及びＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換に帰着する。
【００２１】
従って、活性化されたＲａｆ−１は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、分裂促進因子シグナル伝達の下流のエフェクターに対する候補であり、なぜならばＲａｆ腫瘍遺伝子は細胞の変異（Ｒａｓ復帰変異体細胞）か、又は抗Ｒａｓ抗体の微量注入に依存して、細胞Ｒａｓ活性の封鎖から結果として生じる増殖停止に対抗するためである（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ，Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｋａｌｋａ（ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ．２１３−２５３；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０−５４３）。
【００２２】
Ｃ−Ｒａｆの機能は、種々の膜結合腫瘍遺伝子による形質転換のため、及び血清中に含まれる分裂促進因子による増殖の刺激のために必要とされる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８６）  Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０−５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼの活性は、リン酸化を通じた分裂促進因子により調節され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｃｅｌｌ ５８：６４８−６５７）、細胞内の分布にも影響する（Ｏｌａｈ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３−１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８８５５−８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）ＥＭＢＯ Ｊ．９：３６４９−３６５７）、インシュリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５−１２１１８）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８８５５−８８５９）、インターロイキン−２（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１２２７）及びインターロイキン−３並びに顆粒球コロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９８１２−１９８１７）を含む。
【００２３】
細胞の分裂促進因子の処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲の領域及び核に移動させる（Ｏｌａｈ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｂｏｒ Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３−１８４４）。活性化されたＲａｆを含む細胞は、遺伝子の発現のそれらの型において変化し（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）ｉｎ Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎ．Ｃｏｌｂｕｒｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３３９−３７４）、及びＲａｆ腫瘍遺伝子は一過性の形質移入アッセイにおいて、Ａｐ−Ｉ／ＰＥＡ３依存プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３−４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０８５５−２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２２４７−２２５０）。
【００２４】
細胞外分裂促進因子によるＲａｆ−１活性化に対する独立した経路が、少なくとも二つ存在する：タンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）を含む第一のもの、及びタンパク質チロシンキナーゼにより開始される第二のものである（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１３１−１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５−１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８８５５−８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１８４７２−１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１２２７）。各場合において、活性化はＲａｆ−１タンパク質リン酸化を含む。Ｒａｆ−１リン酸化は、自己リン酸化により増幅されたキナーゼカスケードの結果であるか、又はジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した、推定される活性化リガンドの、Ｒａｆ−１調節ドメインへの結合により開始される自己リン酸化によって完全に発生してもよい（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５−３１２）。
【００２５】
細胞調節が影響を受ける主要なメカニズムの一つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達、次いで細胞中における生物化学的な経路を変調することによるものである。タンパク質のリン酸化は、細胞内のシグナルが分子から分子へと伝搬し、最終的には細胞の応答に帰着する一つの経路を表す。これらシグナル伝達カスケードは、ホスファターゼと同じく多数のタンパク質キナーゼの存在から明白なように、高度に調節され、及びしばしば重複する。タンパク質のリン酸化は、主としてセリン、スレオニン又はチロシン残基で起こり、そのためタンパク質キナーゼは、リン酸化箇所のそれらの特異性により分類されてきた、換言すればセリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼに分類されてきた。リン酸化が細胞中の偏在性過程であり、かつ細胞の表現型はこれら経路の活性により多大な影響を受けることから、多数の疾患の状態及び／又は疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化か、又は機能的な変異に起因すると現在考えられている。従って、相当な注意が、これらのタンパク質及びこれらの活性を変調できる化合物の特徴付けに向けられてきた（検討のために以下を参照されたい：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ  ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａ．＆．Ｔｈｅｒａｐ．，２０００，８８，２２９−２７９）。
【００２６】
驚くことに式Ｉの化合物がシグナル伝達経路、特に本明細書で記載されるシグナル伝達経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル伝達経路と相互に作用できることが見出された。式Ｉの化合物は、好ましいことに、酵素ベースのアッセイ、例えば本明細書で記載されているようなアッセイにおいて容易に検出できる、有利な生物学的活性を示す。この種の酵素ベースのアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、好ましいことに、適切な範囲、好ましくはマイクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲におけるＩＣ50値により通常記述される阻害作用を示しかつ生じさせる。
【００２７】
該酵素はｐ２１rasの下流のエフェクターであるため、該阻害剤は、例えばＲａｆキナーゼにより媒介される腫瘍及び／又はガン細胞の増殖の治療においてＲａｆキナーゼ経路の阻害が示される、人間用又は獣医用に使用する医薬品組成物に適することがわかる。特に、該化合物は、人間及び動物の固形のガン、例えばマウスのガンの治療において適切であり、それはこれらのガンの進行が、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、かつそのためカスケードの中断、換言すればＲａｆキナーゼの阻害による治療に対して応答性であるためである。従って、式Ｉの該化合物又はこれらの医薬品として許容できる塩は、Ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾患、特に固形ガンを含むガン、例えば癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱又は大腸の）、骨髄性疾患（例えば骨髄性白血病）又は腺腫（例えば絨毛性大腸腺腫）、病理学的な血管新生及び転移性の細胞移動を治療するため投与される。さらに、該化合物は、補体活性化依存性の慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，２４：１９１−１９９）、及びＨＩＶ−１（人間の免疫不全ウイルス型１）に誘導される免疫不全（Ｐｏｐｉｋ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ，７２：６４０６−６４１３）、感染症、インフルエンザＡウイルス（Ｐｌｅｓｃｈｋａ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．（２００１），Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，３（３）：３０１−５）及びヘリコバクターピロリ感染（Ｗｅｓｓｌｅｒ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．（２００２），ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１６（３）：４１７−９）の治療において適切である。
【００２８】
本明細書で述べるように、これらのシグナル伝達経路は種々の疾患に関連する。従って、式Ｉの化合物は、一以上の前記シグナル伝達経路との相互作用を経た前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防及び／又は治療において有用である。
従って、本発明は、一以上の式Ｉの化合物
【化１】
2007523922.tif 000003
【００２９】
ここで、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はＨｅｔであって、これらのそれぞれが置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味し、
Ａｒ2はフェニル、ナフチル、ビフェニル又はＨｅｔであって、これらのそれぞれが、置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ2、Ｃ（ＣＮ）2又はＮ−Ｒ4を意味し、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ−、−ＣＨＡ−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨＡ）nＯ−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨＡ）n−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＳ−、−Ｓ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮＡ−、−ＮＡ（ＣＨ2）n−、−ＣＨＨａｌ−又は−Ｃ（Ｈａｌ）2−を意味し、
Ｈｅｔは、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環−、又は二環型の芳香族複素環を意味し、
【００３０】
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立に、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＡｒ’、ＳＡｒ’、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＨＡｒ’、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ3）2、ＣＯＲ3、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯmＡ、ＮＨＳＯmＡｒ’、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＮＨＲ3、Ｏ（ＣＨ2）nＮＡ2、Ｏ（ＣＨ2）nＣ（ＣＨ3）2（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、ＮＨ（ＣＨ2）n（ＣＨ3）2（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡｒ’、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡ、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡｒ’、Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＡｒ’、（ＣＨ2）nＳＯmＡ、（ＣＨ2）nＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、（ＣＨ2）nＳＯmＡｒ’、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ1又はＨｅｔ1を意味し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａ又は（ＣＨ2）nＡｒ’を意味し、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ’、ＣＯＲ3、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）mＡ又はＳ（Ｏ）mＡｒ’を意味し、
【００３１】
Ａｒ’は、置換されていないか、又はＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ｐｈ又はＳＯ2ＮＨ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたフェニルを意味し、
Ｐｈは、置換されていないか、又はＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ又はＯＡによりモノ−、ジ−若しくはトリ置換されたフェニルを意味し、
Ｈｅｔ1は、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環複素環であって、置換されていないか、又はＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＨａｌ、ＮＨ2、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ及び／又はカルボニル酸素（＝Ｏ）によりモノ−、ジ−若しくはトリ置換されていても良いものを意味し、
Ａは、１から１０のＣ原子を有するアルキルであって、１−７Ｈ原子が、Ｆ及び／又は塩素により置換されていても良いものを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、
ｎは、０、１、２、３、４又は５を意味し、
ｍは、０、１又は２を意味し、
及び、医薬品として使用できるこれらの誘導体、溶媒化合物、塩及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節及び／又は変調が役割を果たす疾患の予防及び／又は治療のための薬物の調製のための使用に関する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、プロモーター又は阻害剤、特に本明細書で記載するシグナル伝達経路の阻害剤、好ましくはＲａｆキナーゼ経路の阻害剤として作用する。
従って、本発明は、チロシン及び／又はＲａｆキナーゼ（類）により引き起こされ、媒介され及び／又は増殖されることを特徴とする疾患の治療及び／又は予防のための、一以上の式Ｉの化合物の使用に関する。
式Ｉの化合物は、特に、ＲａｆキナーゼＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆ−１により引き起こされ、媒介され及び／又は増殖される疾患において効果的である。従って、本発明はさらに、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及び／又はＲａｆ−１キナーゼにより引き起こされ、媒介され及び／又は増殖されることを特徴とする疾患の治療及び／又は予防のための、一以上の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３３】
本明細書で述べた該疾患は、通常二つの群、過剰増殖性疾患と非過剰増殖性疾患に分けられる。
過剰増殖性疾患は、細胞分裂の顕著な増加に付随した疾患、例えば乾癬、子宮内膜症、瘢痕、前立腺肥大及びガンである。好ましいのは、過剰増殖性疾患の予防及び／又は治療に対して、一以上の式Ｉの化合物を使用することである。
ガン様の疾患である過剰増殖性疾患の予防及び／又は治療に対する、一以上の式Ｉの化合物の使用が特に好ましい。
式Ｉの化合物を使用する本発明に従って予防／治療できるガン様疾患は、特に、脳腫瘍、肺ガン、扁平上皮ガン、膀胱ガン、胃ガン、膵ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、直腸結腸ガン、乳ガン、頭部ガン、頸部ガン、食道ガン、婦人科系ガン、甲状腺ガン、リンパ腫、慢性白血病及び急性白血病である。従って、特に好ましいものは、ガン様疾患、脳腫瘍、肺ガン、扁平上皮ガン、膀胱ガン、胃ガン、膵ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、直腸結腸ガン、乳ガン、頭部ガン、頸部ガン、食道ガン、婦人科系ガン、甲状腺ガン、リンパ腫、慢性白血病及び急性白血病の予防及び／又は治療に対して、一以上の式Ｉの化合物を使用することである。
【００３４】
ガン様ではないが、式Ｉの化合物を使用して本発明に従い予防できる、又はこれらの化合物で治療できる過剰増殖性の疾患は、特に、乾癬、子宮内膜腫、瘢痕、前立腺肥大である。従って、本発明はさらに、ガン様ではない過剰増殖性の疾患の予防及び／又は治療に対する、一以上の式Ｉの化合物の使用に関する。本明細書における、ガン様ではない疾患は、好ましくは乾癬、子宮内膜腫、瘢痕又は前立腺肥大である。
過剰増殖性疾患としては一般的に考えられないが、式Ｉの化合物を使用できる疾患は、炎症、関節炎、ヘリコバクターピロリ感染症、インフルエンザＡ、免疫学的な疾患、自己免疫疾患及び免疫不全疾患を含む。
従って、本発明は、炎症、関節炎、ヘリコバクターピロリ感染症、インフルエンザＡ、免疫学的な疾患、自己免疫疾患及び免疫不全疾患である疾患の予防及び／又は治療に対する、一以上の式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、生体内での異種移植腫瘍モデルにおける抗増殖性の作用を有することが示し得る。式Ｉの化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に投与され、例えば腫瘍の増殖を阻害し、リンパ球増殖性の疾患に付随する炎症を減少させ、組織の修復による移植片の拒絶反応又は神経性の損傷等を阻害する。本発明の化合物は、予防又は治療目的に適切である。本明細書で使用するものとして、用語“治療”は、疾患の防止及び既存の状態の治療の両方を意味するものとして使用する。増殖の予防は、明白な疾患の発達前に、式Ｉの化合物の投与により達成され、例えば腫瘍の増殖を予防し、転移増殖を予防し、心血管の外科施術に付随した再狭窄を減らす。代わりに、該化合物は、患者の臨床上の症状を安定化し又は改善することによって、慢性疾患の治療に使用される。
該宿主又は患者は、いかなる哺乳動物種、例えば霊長目類、特に人間；マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；馬、牛、犬、猫等に属することができる。動物のモデルは、人間の疾患の治療に対するモデルを与える、実験的な調査に対して重要性のあるものである。
【００３６】
式Ｉの化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、試験管内の試験により決定できる。典型的には、細胞の培地が、活性成分が細胞死の減少又は転移の阻害を許容するのに充分な期間、通常は約１時間と１週間の間にわたり、種々の濃度で本発明に従う化合物と組合わせられる。試験管内の試験は、生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次いで、該処置の後の残存した生細胞が数えられる。
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態等に依存して変化する。治療投与量は、典型的には、患者の生存を維持する一方で、目標とする組織において望ましくない細胞集団をかなり減少させるために充分な量である。該治療は、かなりの減少、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の減少が起こるまで一般的に継続され、体内において望ましくない細胞が実質的に全く検出されなくなるまで継続しても良い。
【００３７】
シグナル伝達経路の同定のため、及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するため、多くの科学者たちは、最適なモデル又はモデルシステム、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３−９３）及びトランスジェニック生物のモデル（例えばＷｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，７０６４−７０７２）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用する化合物を利用して、シグナルを変調できる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．，２０００，３５１，９５−１０５）。式Ｉの化合物は、動物及び／又は細胞培養モデル又は本出願で言及する臨床上の疾患における、キナーゼ依存型のシグナル伝達経路の試験用試薬として用いることもできる。キナーゼ活性の測定は、本技術の当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばＡｌｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３９９，３，ｐａｇｅｓ３３３−３３８）又は塩基性のミエリンタンパク質を用いたキナーゼ活性の決定用の一般的な試験システムは、文献に述べられている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ． ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ． １９９２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，ｐａｇｅ１４５３５）。
キナーゼ阻害剤の同定のため、種々のアッセイシステムが利用可能である（例えばＷａｌｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３，２；２５９−２６６）。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，７，１１−１９）及びフラッシュプレートアッセイにおいて、γＡＴＰを有する基質としてタンパク質又はペプチドの放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在において、放射性シグナルの減少又は全ての消失が検出可能である。さらに、時間分解蛍光エネルギー共鳴移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）及び蛍光偏光（ＦＰ）技術がアッセイ方法として適切である（Ｓｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，１９１−２１４）。
他非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特定のリン抗体（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＢｓ）を使用する。該ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。該結合は、第二ペルオキシダーゼ共役抗羊抗体を用いた化学発光により検出できる（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００２，９７７−７８１）。
【００３８】
細胞増殖及び細胞死（アポトーシス）の調節解除に付随する多数の疾患が存在する。重要な状態は、これに限定されないが、以下のものを含む。式Ｉの化合物は、例えば新生内膜の閉塞性の障害の場合において、結果として血管を通る血流を制限する、血管の内膜層への平滑筋細胞及び／又は炎症細胞の増殖及び／又は移動が存在する、種々の状態の治療に適している。重要な閉塞性のグラフト血管の疾患は、アテクローム性動脈硬化、移植後のグラフト冠状血管の疾患、静脈グラフト狭窄症、吻合部周辺のプロテーゼの再狭窄、血管新生術又はステント留置後の再狭窄等を含む。
また、本発明に従って使用可能なものは、式Ｉの化合物の光学活性型（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー及び水和物及び溶媒化合物である。化合物の溶媒化合物と言う用語は、溶媒と化合物の相互の引力のために形成される化合物上における、不活性溶媒分子の付加を意味するものとする。溶媒は、例えば、モノ−若しくはジハイドレート類又はアルコキシド類である。
【００３９】
用語、医薬品として使用可能な誘導体は、例えば、式Ｉの化合物の塩、及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。
用語プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル若しくはアシル基、糖類又はオリゴペプチドで修飾され、かつ生物体内において迅速に開裂して、有効な式Ｉの化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものとする。
これらは、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）において述べられているような、式Ｉの化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
表現“有効量”は、例えば研究者や医師により求められ又は望まれる生物的又は薬物的な応答を、組織、システム、動物又は人間において起こす薬物又は医薬品の活性成分の量を意味する。
加えて、表現“医薬品として有効な量”は、この量を受けなかった対応する患者と比較して、以下の結果を有する量を意味する：疾患、症候群、状態、病気、障害若しくは副作用の予防若しくは排除、向上された治療、治癒、又は疾患、状態若しくは障害の進行における減少。
表現“医薬品として有効な量”は、正常な生理的機能の増加のために有効な量も含む。
【００４０】
本発明は、本発明に従う化合物の混合物、例えば、二つのジアステレオマーの混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００又は１：１０００の割合におけるものの使用にも関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体の化合物の混合物である。
上記及び以下において、基Ｙ、Ｚ、Ａｒ1及びＡｒ2は、特に明確に述べない限り、式Ｉを示す意味を有する。
【００４１】
Ａは分枝していない（直鎖状）又は分枝状の、かつ１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０Ｃ原子を有するアルキルを意味する。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、さらにはペンチル、１−、２−若しくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−若しくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−若しくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−若しくは３，３−ジメチルブチル、１−若しくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−若しくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを意味する。
Ａは、特に好ましくは、１、２、３、４、５又は６Ｃ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は１，１，１−トリフルオロエチルを意味する。Ａはシクロアルキルも意味する。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。
アルキレンは好ましくは分枝していないものであり、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はペンチレンを意味する。
【００４２】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、以下のものを好ましく意味する：例えばＡ、例えばメチル又はエチル；Ａｒ’、例えばフェニル、Ｆ−、Ｃｌ−若しくはブロモフェニル又はトリル；ＯＲ3、例えばヒドロキシル、メトキシ又はエトキシ；ＳＲ3、例えばＳＣＨ3；ＯＡｒ’、例えば、フェノキシ；ＳＡｒ’、例えばＳ−フェニル；Ｎ（Ｒ3）2、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ；ＮＨＡｒ’、例えばアニリノ；Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、例えばカルボキシル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル又はエトキシカルボニルエチル；（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ3）2、例えばアミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル又はジメチルアミノエチル；ＣＯＲ3、例えばフォルミル、アセチル又はプロピオニル；Ｓ（Ｏ）mＡ、例えばメチルスルホニル；Ｓ（Ｏ）mＡｒ’、例えばフェニルスルホニル；ＮＨＣＯＡ、例えばアセトアミノ；ＮＨＣＯＡｒ’、例えばフェニルカルボニルアミノ；ＮＨＳＯ2Ａ、例えばメチルスルホニルアミノ；ＮＨＳＯ2Ａｒ’、例えばフェニルスルホニルアミノ；ＳＯmＮ（Ｒ3）2、例えばジメチルアミノスルホニル；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、例えば２−アミノエトキシ；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ3、例えば２−メチルアミノエトキシ；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、例えば２−ジメチルアミノエトキシ；Ｏ（ＣＨ2）nＣ（ＣＨ3）2（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、例えばＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＮＨ2；ＮＨ（ＣＨ2）n（ＣＨ3）2（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、例えばＮＨＣＨ2（ＣＨ3）2ＣＨ2ＮＨ2；Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡ、例えばＯＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3；Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、例えばＯＣＨ2ＮＨＳＯ2ＮＨＣＨ3；Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡｒ’、例えばフェニルスルホニルアミノメトキシ；（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡ、例えばＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3；（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、例えばＣＨ2ＮＨＳＯ2ＮＨＣＨ3；（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）ＳＯmＡｒ’、例えばフェニルスルホニルアミノメチル；Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＡ、例えばＯ（ＣＨ2）2ＳＯ2ＣＨ3；Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、例えばＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＨ3；Ｏ（ＣＨ2）nＳＯmＡｒ’、例えばフェニルスルホニルメトキシ；（ＣＨ2）nＳＯmＡ、例えばＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3；（ＣＨ2）nＳＯmＮ（Ｒ3）Ａ、例えばＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＨ3；（ＣＨ2）nＳＯmＡｒ’、例えばフェニルスルホニルメチル；−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、例えば２−アミノエチルアミノ；−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、例えば２−メチルアミノエチルアミノ；−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、例えば２−ジメチルアミノエチルアミノ；−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、例えば（２−アミノエチル）メチルアミノ；−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、例えば（２−メチルアミノエチル）メチルアミノ；−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、例えば（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ；−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ1、例えば２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（１−ピペリジン−１−イル）エトキシ、２−（モルフォリン−４−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（４��ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）エトキシ又は２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ；又はＨｅｔ1、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルフォリニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソモルフォリン−４−イル、３−オキソモルフォリン−４−イル、２−ピロリドン−１−イル、３−ピロリドン−１−イル。
【００４３】
Ｒ3は以下のものを好ましく意味する：Ｈ、Ａ又は特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらに好ましくはＨを有するベンジル。
【００４４】
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、以下のものを好ましく意味する：無置換のフェニル、さらにはＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＡ2、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡｒ’、ＮＡＳＯ2Ａ、ＮＡＳＯ2Ｐｈ又はＳＯ2ＮＨ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ置換されたフェニル、例えばｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリル、ビフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メルカプトフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェノキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アニリノ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルアミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フォルミルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−若しくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−若しくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−若しくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−若しくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−若しくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル又は３−フルオロ−４−メトキシフェニル；
【００４５】
さらに好ましくは、付加的な置換の別なく、例えば、２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−チエニル、１−、２−若しくは３−ピロリル、１−、２−、４−若しくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−若しくは５−ピラゾリル、２−、４−若しくは５−オキサゾリル、３−、４−若しくは５−イソオキサゾリル、２−、４−若しくは５−チアゾリル、３−、４−若しくは５−イソチアゾリル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−若しくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−若しくは−５−イル、１−若しくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−若しくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−若しくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−若しくは−５−イル、３−若しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−インドリル、４−若しくは５−イソインドリル、１−、２−、４−若しくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−若しくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、２−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キナゾリニル、５−若しくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−若しくは−５−イル又は２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル。
【００４６】
Ａｒ’は以下のものを好ましく意味する：無置換のフェニル、さらにはＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ2、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＰｈ、ＮＡＣＯＡ、ＮＡＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ｐｈ又はＳＯ2ＮＨ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ置換されたフェニル、例えばｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリル、ビフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メルカプトフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェノキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アニリノ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルアミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フォルミルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−若しくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−若しくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−若しくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−若しくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−若しくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル又は３−フルオロ−４−メトキシフェニル。
【００４７】
Ｈｅｔは以下のものを好ましく意味する：例えば２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−チエニル、１−、２−若しくは３−ピロリル、１−、２−、４−若しくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−若しくは５−ピラゾリル、２−、４−若しくは５−オキサゾリル、３−、４−若しくは５−イソオキサゾリル、２−、４−若しくは５−チアゾリル、３−、４−若しくは５−イソチアゾリル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−若しくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−若しくは５−イル、１−若しくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−若しくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−若しくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−若しくは−５−イル、３−若しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−インドリル、４−若しくは５−イソインドリル、１−、２−、４−若しくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−若しくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、２−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キナゾリニル、５−若しくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−若しくは−５−イル又は２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル。
特に好ましい態様において、Ｈｅｔは、１から３のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環複素環を意味し、ピリジルが特に好ましい。
【００４８】
置換していないＨｅｔ1は、例えば、テトラヒドロ−２−若しくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−若しくは−３−チエニル、テトラヒドロ−１−、−２−若しくは−４−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル又はピペラジニルを好ましく意味する。
Ｈｅｔ1は、特に好ましくは、１から２のＮ原子を有する飽和単環複素環を意味し、置換されていなくても、Ａ又は（ＣＨ2）nＯＨで一置換されても良い。
Ｈｅｔ1は、さらに好ましくは、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルフォリニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル又は３−オキソモルフォリン−４−イルを意味する。
【００４９】
Ｙは特に好ましくはＯを意味する。
Ｚは特に好ましくは、ＣＨ2、−ＣＨＡ−Ｏ−、−Ｏ−、ＣＯ、ＣＨＥｔ、ＣＨｉＰｒ又はＣＨＣＨ3を意味する。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒだけでなくＩを、特に好ましくはＦ又はＣｌを意味する。
本発明全体を通して、一回以上見いだせる全ての基、例えばＲ1、Ｒ2又はＲ3は、同一又は異なってもよく、換言すればそれぞれが独立している。
【００５０】
式Ｉの化合物は、一以上のキラル中心を有することができ、従って種々の立体異性体型で見いだすことができる。式Ｉはこれら全ての形態を含む。
従って、式Ｉは、特に、前記基の少なくとも一つが、上に示した好ましい意味の一つを有する化合物を含む。いくつかの好ましい群の化合物は、以下のｌａからｌｊの式により表され、これらは式Ｉに従い、これら構造において特に詳細に命名されていない基は、式Ｉに対して示された意味を有するが、ここで、
ｌａにおいて、Ｚは−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ、−ＣＨＡ−Ｏ−又は−Ｏ−を意味する；
ｌｂにおいて、Ａｒ1は置換されていない、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたフェニルを意味し、
Ａｒ2はＨｅｔ、フェニル、ナフチル若しくはビフェニルであって、これらのそれぞれが、置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味する；
【００５１】
ｌｃにおいて、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＡ2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ1又はＨｅｔ1を意味する；
ｌｄにおいて、Ｈｅｔは、１から３のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環芳香族複素環を意味する；
ｌｅにおいて、ＹはＯを意味する；
【００５２】
ｌｆにおいてＺは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ、ＣＨＡ、−Ｏ−又は−ＣＨＡ−Ｏ−を意味し、
Ａｒ1は、置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたフェニルを意味し、
Ａｒ2は、Ｈｅｔ又はフェニルであって、これらのそれぞれが置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味し、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＨＡ、−ＮＡ−（ＣＨ2）n−ＮＡ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＡ2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ1又はＨｅｔ1を意味し、
Ｈｅｔは、１から３のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ1は、１から２のＮ及び／又はＯ原子を有する飽和単環複素環であって、置換されていないか、又はＡ若しくは（ＣＨ2）nＯＨにより一置換されていても良いものを意味し、
ＹはＯを意味し、
Ａは、１から１０のＣ原子を有するアルキルであって、１−７Ｈ原子がＦ及び／又は塩素により置換されていても良いものを意味し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、
ｍは、０、１又は２を意味し、
ｎは１、２、３、４又は５を意味する；
【００５３】
ｌｇにおいて、Ｚは−Ｏ−、−（ＣＨ2）n−、ＣＨＡ又は−ＣＨＡ−Ｏ−を意味し、
Ａｒ1は、置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたフェニルを意味し、
Ａｒ2は、Ｈｅｔ又はフェニルであって、これらのそれぞれが置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味し、
Ｒ1は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ又はＳ（Ｏ）mＡを意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ又はＨａｌを意味し、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルを意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ａは、１から１０のＣ原子を有するアルキルであって、１−７Ｈ原子がＦ及び／又は塩素で置換されていても良いものを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、
ｍは、０、１又は２を意味し、
ｎは１、２又は３を意味する；
【００５４】
ｌｈにおいて、Ａｒ1は、置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたフェニルを意味し、
Ａｒ2は、Ｈｅｔ又はフェニルであって、これらのそれぞれが置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味し、
Ｚは、−ＣＨ2−、ＣＨＣＨ3、−Ｏ−、−ＣＨＡ−Ｏ−を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｈｅｔは、１から３のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、単環芳香族複素環を意味し、
Ｒ1は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ又はＳ（Ｏ）mＡを意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ又はＨａｌを意味し、
Ａは、１から１０のＣ原子を有するアルキルであって、１−７Ｈ原子がＦ及び／又は塩素で置換されていても良いものを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、
ｍは０、１又は２を意味し；
及び、医薬品として使用できるこれらの誘導体、塩、溶媒化合物、互異性体及び立体異性体、並びに、全ての割合におけるこれらの混合物。
【００５５】
式Ｉの化合物のいくつか及び同じくこれらを調製する出発材料は周知であり、及び、加えて、文献（標準作業において、例えばＨａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているような自体公知の方法により調製して、公知かつ前記反応に適した反応条件の下に精密にすることができる。本明細書で特に詳細に記載していない、種々の自体公知の方法を使用することもできる。
望まれる場合、該出発材料は、その場で形成させて、それらを反応混合物から単離しなくてもよくすることもできるが、代わりに直ちに式Ｉの化合物にさらに転化させる。
【００５６】
式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物、又は式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物を反応させることにより得ることができる。
ＹがＯを意味する式Ｉの化合物、及びこれらの塩は、以下のように調製できる；
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
2007523922.tif 000004
ここで、Ｚ及びＡｒ2は、式Ｉにおいて示された意味を有し、及びＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離の若しくは反応性機能性の修飾をされたＯＨを意味し、
を式ＩＩＩの化合物と反応させ、
【化３】
2007523922.tif 000005
ここで、Ａｒ1は式Ｉにおいて示された意味を有し
【００５７】
又は、
ｂ）式ＩＶの化合物
【化４】
2007523922.tif 000006
ここで、Ａｒ1は式Ｉにおいて示された意味を有し、
を式Ｖの化合物と反応させ、
【化５】
2007523922.tif 000007
ここで、Ｚ及びＡｒ2は式Ｉで示された意味を有し、
及び／又は
式Ｉの塩基又は酸をその塩の一へ転化させる。
【００５８】
式ＩＩの化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離の若しくは反応性に修飾をされたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリド又は１−６のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又は６−１０Ｃ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−又はｐ−トリルスルホニルオキシ）を意味する。
典型的なアシル化反応において、カルボキシル基の活性化に対するこの種の基は、文献において記載されている（標準作業において、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；）。
活性化エステルは、その場で、例えばＨＯＢｔ又はＮ−ヒドロキシサクシンイミドの添加により有利に形成される。
ＬがＯＨを意味する式ＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【００５９】
該反応は、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン又はキノリンの存在下で、又は過剰な式ＩＩのカルボキシル成分の存在下で一般的に行われる。
アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、カーボネート若しくはビカーボネート、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩であって、該アルカリ又はアルカリ土類金属が好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム若しくはセシウムであるものの添加も有利である。
使用される状態に依存して、反応時間は数分から１４日間の間であり、反応温度は約０℃から１５０℃の間であり、通常は１５℃から９０℃の間であり特に好ましくは１５と３０℃の間である。
適切な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロフォルム又はジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；カーボンジスルフィド；カルボン酸、例えば蟻酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えばエチルアセテート、又は前記溶媒の混合物である。
【００６０】
式Ｉの化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で用いることができる。一方で、本発明は、これら化合物の医薬品として許容される塩の形態におけるこれらの使用にも関しており、これらの塩は本技術で公知の方法により種々の有機及び無機の酸及び塩基から誘導できる。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、その大部分が通常の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適した塩の一つは、該化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を与えることにより形成できる。該塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；及び種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンである。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのある化合物の場合において、酸付加塩は、これら化合物と、医薬品として許容される有機酸及び無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、他鉱酸及びこれらに対応する塩、例えばサルフェート、ニトレート又はホスフェート等、並びにアルキル−及びモノアリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート、並びに他有機酸及びこれらに対応する塩、例えばアセテート、トリフルオロアセテート、タルトラート、マレエート、サクシネート、シトレート、ベンゾエート、サリシレート、アスコルベート等とを処理することにより形成できる。従って、式Ｉの化合物の医薬品として許容される酸付加塩は、以下を含む：アセテート、アジペート、アルギナート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ベシラート）、ビサルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、カンフォレート、カンファースルホネート、カプリレート、クロライド、クロロベンゾエート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ジハイドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、ガラクタレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸から）、ガラクツロネート（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタノエート、グルコネート、グルタメート、グリセロホスフェート、ヘミサクシネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒプレート（ｈｉｐｐｕｒａｔｅ）、ハイドロクロライド、ハイドロブロミド、ハイドロヨーダイト、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨーダイド、イセチオネート、イソブチレート、ラクテート、ラクトビオネート、マラート、マレアート、マロネート、マンデレート、メタホスフェート、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、モノハイドロゲンホスフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサラート、オレエート、パルモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ホスホネート、フタレート、トシレート；これらに制限されない。
【００６１】
さらに、式Ｉの化合物の塩基塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩を含むが、これらに制限されることを意図しない。上記塩のうち、好ましいものは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウム及びカリウム、並びにアルカリ土類金属塩カルシウム及びマグネシウムである。医薬品として許容される有機非毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩は、第１級、第２級及び第３級アミン、置換されたアミンを含み、同様に天然由来の置換されたアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）を含むが、これらに限定されることを意図しない。
【００６２】
窒素含有基を有する塩基を含む式Ｉの化合物は、薬剤、例えば（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルクロライド、ブロミド及びヨーダイド；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル及びジアミルサルフェート；（Ｃ10−Ｃ18）ハロゲン化アルキル、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロミド及びヨーダイト；並びにアリール（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲン化アルキル、例えばベンジルクロライド及びフェネチルブロミドを用いて四級化できる。本発明に従う水−及び油−可溶の化合物は、これら塩を用いて調製できる。
上述の医薬品の塩として好ましいものは、アセテート、トリフルオロアセテート、ベシレート、シトレート、フマレート、グルコネート、ヘミサクシネート、ヒプレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロミド、イセチオネート、マンデレート、メグルミン、ニトレート、オレエート、ホスホネート、ピバレート、ナトリウムホスフェート、ステアレート、サルフェート、スルホサリシレート、タルトレート、チオマレエート、トシレート及びトロメタミンを含むが、これらに限定されることを意図しない。
【００６３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を、通常の方法において塩の形成を起こす、充分な量の所望の酸と接触させることにより調製される。該遊離塩基は、該塩形態を塩基と接触させて、通常の方法において該遊離塩基を単離することにより再生できる。該遊離塩基形態は、ある観点においてこれらの対応する塩形態とは、いくらかの物理的特性、例えば極性溶媒に対する溶解性に関して異なる；しかしながら、本発明の目的のためには、該塩はこれらそれぞれの遊離塩基形態とその他の点では一致する。
先に述べたように、式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩基付加塩が金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。
【００６４】
本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、通常の方法において塩の形成を生じる充分な量の所望の塩基と接触させることにより調製される。該遊離酸は、該塩形態を酸と接触させ、通常の方法において該遊離酸を単離することにより再生できる。該遊離酸形態は、ある観点においてこれらの対応する塩形態と、いくつかの物理特性、例えば極性溶媒への溶解性に関して異なる；しかしながら本発明の目的のためには、該塩はこれらそれぞれの遊離酸形態とその他の点では一致する。
本発明に従う化合物が、この種の医薬品として許容される塩を形成できる１より多い基を含む場合、本発明は複合塩も含む。典型的な複合塩形態は、例えば、ビタルトレート、ジアセテート、ジフマレート、ジメグルミン、ジホスフェート、ジソディウム及びトリハイドロクロライドを含むが、これらに限定されることを意図しない。
【００６５】
前記に関して、本発明に関する用語“医薬品として許容される塩”は、特に、この塩の形態が、活性成分の遊離形態又は初期に用いられた活性成分の他の塩のいかなる形態と比較して、活性成分における向上した薬物動態学的特性を付与する場合、式Ｉの化合物の塩の形態で該化合物を含む活性成分を意味する。活性成分の医薬品として許容される塩の形態は、初期には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めてこの活性成分に提供することもでき、及び体内におけるこの活性成分の治療効果に関して、該成分の薬力学における陽性の影響を有することさえできる。
【００６６】
一般式Ｉに含まれる化合物のいくつかは公知であるのに対して、本明細書では新規の化合物も含まれる。従って、本発明は一般式ＶＩの化合物にも関する。
【化６】
2007523922.tif 000008
【００６７】
ここで、
Ａｒ1は、置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたフェニルを意味し、
Ａｒ2は、フェニル又はＨｅｔであって、これらのそれぞれが、置換されていないか、
又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味し、
ＹはＯを意味し、
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ−、−ＣＨＡ−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＡ）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮＨ−又は−ＮＨ（ＣＨ2）n−を意味し、
Ｈｅｔは、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、単環−又は二環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ａ、ＯＲ3、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＮＡ2又はＨｅｔ1を意味し、
Ｒ3は、Ｈ又はＡを意味し、
【００６８】
Ｈｅｔ1は、１から４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環複素環であって、置換されていないか、又はＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＨａｌ、ＮＨ2、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ及び／又はカルボニル酸素（＝Ｏ）によりモノ−、ジ−若しくはトリ置換されても良いものを意味し、
Ａは、１から１０のＣ原子を有するアルキルであって、１−７のＨ原子がＦ及び／又は塩素で置換されていても良いものを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、
ｎは、０、１又は２を意味し、
ｍは、０、１又は２を意味し、
及び、一般式Ｉにより含まれるこれらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物、塩及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物。
【００６９】
特に好ましいものは、以下の一般式ＶＩの化合物である：
ここで、
Ａｒ1は、置換されていないか、又はＲ1によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたフェニルを意味し、
Ａｒ2は、フェニル又はＨｅｔであって、これらのそれぞれが置換されていないか、又はＲ2によりモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはペンタ置換されたものを意味し、
ＹはＯを意味し、
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＨＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−又は−ＮＨ（ＣＨ2）n−を意味し、
Ｈｅｔはピリジンを意味し、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ａ、ＯＲ3、Ｈａｌ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＮＡ2又はＨｅｔ1を意味し、
Ｒ3はＨ又はＡを意味し、
Ｈｅｔ1は、ピリミジンを意味し、
Ａは、１から１０のＣ原子を有するアルキルであって、１−７のＨ原子が、Ｆ及び／又は塩素により置換されても良いものを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを意味し、
ｎは、０、１又は２を意味し、
ｍは０、１又は２を意味する。
【００７０】
さらに本発明は、式Ｉに含まれる新規化合物、特に以下のものに関する：
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｐ−トリルウレア、
１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
【００７１】
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（1−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシフェニル）ウレア、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
【００７２】
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［５−（２，３−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−［５−（２，３−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア、
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
１−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア、
【００７３】
１−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （３ｄ）、
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （５７）、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （５８）、
１−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （５９）、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６０）、
１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （６１）、
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６２）、
【００７４】
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６３）、
１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （６４）、
１−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニル］−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６５）、
１−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニル］−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６６）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア  （６７）、
１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６８）、
【００７５】
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （７０）、
１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７１）、
１−［５−（ヒドロキシフェニルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （７２）、
１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７３）、
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （７４）、
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （７５）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｍ−トリルウレア  （７６）、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−ｍ−トリルウレア  （７７）、
【００７６】
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７８）、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７９）、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （８０）、
１−（３−クロロフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア  （８１）、
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８２）、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８３）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （８４）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （８５）、
【００７７】
１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （８６）、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア  （８７）、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８８）、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８９）、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９０）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９１）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９２）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９３）、
【００７８】
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９４）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９５）、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９６）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９７）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９８）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９９）、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１００）、
【００７９】
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１０１）、
１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１０２）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１０３）、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア  （１０４）、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１０５）、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１０６）、
【００８０】
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１０７）、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１０８）、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア  （１０９）、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１０）、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１１）、
１−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （１１２）、
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１３）、
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１４）、
【００８１】
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１５）、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１６）、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１７）、
１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１１８）、
１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （１１９）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｍ−トリルウレア  （１２０）、
１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２１）、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２２）、
【００８２】
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２３）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２４）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２５）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２６）、
１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２７）、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２８）、
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２９）、
【００８３】
（Ｓ）−１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１３０）、
（Ｒ）−１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１３１）、
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  エナンチオマー  （１３２）、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１３３）、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１３４）、
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１３５）。
【００８４】
本発明は、上記新規化合物、並びにこれらの医薬品として使用できる誘導体、塩、溶媒化合物及び立体異性体の調製方法にも関しており、以下のように特徴づけられる；
ａ）式ＩＩの化合物
【化７】
2007523922.tif 000009
ここで、Ｙ、Ｚ及びＡｒ2のいずれもが、調製されるべき各化合物におけるものと同じ意味を有しており、
及び、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離の、若しくは反応性機能性の修飾をされたＯＨ基を意味し、
【００８５】
を式ＩＩＩの化合物と反応させるか、
【化８】
2007523922.tif 000010
ここで、Ａｒ1は調製されるべき各化合物におけるものと同じ意味を有し、
【００８６】
又は
ｂ）式ＩＶの化合物
【化９】
2007523922.tif 000011
ここで、Ａｒ1は調製されるべき各化合物におけるものと同じ意味を有しており、
【００８７】
を式Ｖの化合物と反応させる、
【化１０】
2007523922.tif 000012
ここで、Ｚ及びＡｒ2のそれぞれが、調製されるべき各化合物におけるものと同じ意味を有し、
及び／又は
式Ｉの塩基又は酸がその塩の一つに転化される。
【００８８】
さらに本発明は、少なくとも一つの上記新規化合物及び／又はこれらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物、並びに任意で賦形剤及び／又は補助薬を含む薬物に関する。
医薬品の調合物は、投与量単位ごとのあらかじめ決められた量の活性成分を含む投与量単位の形態で投与できる。該単位は、治療すべき状態、投与の方法、並びに患者の年齢、体重及び状態に依存して、例えば本発明に従う化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、又は医療調合物は、投与量単位ごとにあらかじめ決められた量の活性成分を含む投与量単位の形態で投与できる。好ましい投与量単位の調合物は、上に示すように、一日投与量又は部分投与量で、又は活性成分の対応する部分を含むものである。さらに、この種の医療調合物は、医薬品の技術において一般的に知られている方法を用いて調製できる。
【００８９】
医薬調合物は、いかなる所望の適切な方法、例えば経口（バッカル又は舌下を含む）、直腸、鼻、局所（バッカル、舌下又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内）の方法を経由する投与に適合させることができる。該調合物は、例えば活性成分を賦形剤又は補助薬との組み合わせにより、医薬技術において公知の全ての方法を用いて調製できる。
経口投与に適合する医薬調合物は、分離した単位、例えばカプセル若しくは錠剤；粉末若しくは顆粒；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁物；食用泡若しくは泡食品；又は水中油液体エマルション若しくは油中水液体エマルションとして投与できる。
従って、例えば、錠剤又はカプセルの形態で経口投与する場合、該活性成分は、経口で、非毒性かつ医薬品として許容される不活性な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と合わせることができる。粉末は、該化合物を適切なサイズに粉砕し、同様の方法で粉砕された医薬品の賦形剤、例えば食用炭化水素、例えばデンプン又はマンニトールと混合することにより調製される。フレーバー、防腐剤、分散剤及び染料も同様に存在し得る。
【００９０】
カプセルは、上述のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチンの殻に該混合物を充填することにより製造される。滑剤及び潤滑剤、例えば高分散のケイ酸、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート又は固形状のポリエチレングリコールは、充填作業の前に該粉末混合物に添加できる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天、カルシウムカルボネート又はナトリウムカルボネートを同様に添加し、該カプセルを服用した後に、薬物の有効性を向上させてもよい。
【００９１】
加えて、望まれる又は必要とされる場合、適切な結合剤、滑剤及び崩壊剤、加えて染料を該混合物に取り込むことができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、トウモロコシから作った人工甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、植物ゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を含む。これらの投与形態において使用される滑剤は、ナトリウムオレアート、ナトリウムステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、ナトリウムクロライド等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンサンガム等を含むが、それらに制限されることはない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、該混合物を顆粒状にし又は乾式プレスし、滑剤及び崩壊剤を添加し、及び錠剤を与えるために全体の混合物をプレスすることにより調製される。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された該化合物を、上述のような希釈剤又は基剤、及び任意で結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば四級塩、及び／又は吸着剤、例えばベントナイト、カオリン又はジカルシウムホスフェートと混合することにより調製される。該粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液で濡らして、次いでふるいを通して圧縮することにより顆粒化できる。顆粒化の代わりとして、該粉末混合物は、粉砕されて顆粒を形成する不均一な形状の塊を与える、打錠機を通り抜けることができる。該顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することにより潤滑され、錠剤の成形型の固着を防ぐことができる。次いで、潤滑された該混合物は圧縮されて、錠剤を与える。式Ｉの化合物は、自由流動性の不活性な賦形剤と合わせて、次いで直接圧縮し、顆粒化又は乾燥圧縮工程を行うことなく錠剤を与えることができる。セラックシール層、糖又はポリマー材料の層及びワックスの光沢層から成る透過性又は不透明な保護層が存在しても良い。染料をこれらコーティングに添加して、異なる投与量単位の間で区別できるようにすることができる。
【００９２】
経口液体、例えば溶液、シロップ及びエリキシルは、投与量単位の形態で調製して、所定量があらかじめ特定した量の該化合物を含むことができる。シロップは、適切なフレーバーと共に水性溶液中に該化合物を溶解させることにより調製でき、一方でエリキシルは非毒性のアルコール性の賦形剤を用いて調製される。懸濁液は、非毒性の賦形剤中で該化合物を分散させることにより調合できる。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミントオイル又は天然甘味料又はサッカリン、又は他の人工甘味料等も添加できる。
所望の場合、経口投与のための投与量単位調合物は、マイクロカプセルにカプセル化できる。該調合物は、例えばコーティング又はポリマー、ワック等への粒子材料の被覆又は埋込により、放出を延長又は遅らせるように調製することもできる。
式Ｉの化合物並びにそれらの塩、溶媒化合物及び生理機能性誘導体は、リポソーム送達システム、例えば小さな単層の小胞、大きな単層の小胞及び複層の小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成できる。
【００９３】
式Ｉの化合物並びにそれらの塩、溶媒化合物及び生理機能性誘導体は、化合物分子が結合した個々のキャリアーとして、モノクローナル抗体を用いて送達することもできる。該化合物は、目標とする薬物キャリアーとして、溶解性ポリマーと結合することもできる。該ポリマーは、パルミトイル基で置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンを含む。さらに、該化合物は、薬物の制御された放出を達成するために適切な一群の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ洛酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及び架橋された又は両親媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーと結合させても良い。
経皮的投与に適応する医薬品調合物は、受容者の表皮に密接に接触する、延長のための独立したプラスターとして投与できる。従って、例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）における一般的な用語で述べられるように、プラスターからのイオン泳動により送達できる。
【００９４】
局所投与に適応する医薬品化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして調合できる。
目、又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、該調合物は、好ましくは、局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏を与えるための調合物の場合、該活性成分は、パラフィンか又は水混和性のクリームベースと共に使用できる。代わりに、該活性成分は、水中油クリームベース又は油中水ベースを有するクリームを与えるために調合できる。
目に対する局所適用に適応した医薬品調合物は、活性成分が適切なキャリアー、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁した点眼剤を含む。
口における局所適用に適応した医薬品調合物は、口内錠、錠剤及びうがい薬を含む。
直腸投与に適応した医薬品調合物は、坐剤又は浣腸の形態で投与できる。
【００９５】
キャリアー物質が固体である鼻の投与に適応した医薬品調合物は、粒子径、例えば２００−５００μｍの範囲の粒子径を有する粗い粉末を含み、該粉末は鼻が摂取する方法で、換言すれば鼻の間近に保持した、該粉末を含む容器から鼻を通過する急速な吸入により投与される。キャリアー物質として液体を有する鼻スプレー又は点鼻薬としての投与のための適切な調合物は、水又は油の活性成分溶液を含む。
吸入による投与に適応した医薬品調合物は、細かい粒子粉末又はミストを含み、これらは、エアロゾル、ネブライザー又は注入器を含む種々の種類の加圧ディスペンサーにより発生できる。
膣投与に適応した医薬品調合物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー調合物として投与できる。
【００９６】
非経口投与に適応した医薬品調合物は、調合物が、治療されるべき受容者の血液との等張にさせる、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含む水性及び非水性の無菌の注射溶液を含み；及び懸濁液媒体及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。該調合物は、一回投与又は複数投与の容器、例えば密封したアンプル及びバイアルにおいて投与でき、及び凍結乾燥状態で貯蔵して、使用の直前に無菌キャリアー液体、例えば注射目的の水のみを添加できる。
処方に従って調製された注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末、粒子及び錠剤から調製できる。
上で特に述べた構成物に加えて、該調合物が、特別な種類の調合剤に関する技術において使用できる他の薬剤も含み得ること；従って例えば、経口投与に適した調合物がフレーバーを含み得ることは言うまでもない。
【００９７】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば人間又は動物の年齢又は体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、調合物の性質及び投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には治療する医師又は獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば大腸又は乳ガン腫の治療のための本発明に従う化合物の有効量は、一般的には、一日ごとに受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇごとに、０．１から１００ｍｇの範囲であり、及び特に典型的には、一日ごとに体重１ｋｇごとに１から１０ｍｇの範囲である。従って、体重７０ｋｇの大人の哺乳動物に対する一日ごとの実際の量は、通常は７０と７００ｍｇの間であり、この量は、一日に一回投与又は通常は一日ごとに部分的な投与の連続（例えば２、３、４、５又は６）として投与して、合計の一日投与量を同じにできる。塩若しくは溶媒化合物又はこれらの生理機能的な誘導体の有効量は、本発明に従った化合物自体の有効量の割合として決定できる。上記他の状態の治療のためには同様な投与量が適切であると仮定することもできる。
【００９８】
本発明は、以下の分離したパックから成るセット（キット）にも関する：
（ａ）有効量の式Ｉの化合物及び／又はこれらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物、
及び、
（ｂ）有効量のさらなる薬物活性成分。
該セットは、適切な容器、例えば箱、独立した瓶、バッグ又はアンプルを含む。該セットは、例えばそれぞれが有効量の式Ｉの化合物及び／又はこれらの医薬品として使用できる誘導体、溶媒化合物及び立体異性体、並びに全ての割合におけるこれらの混合物、及び溶解した又は凍結乾燥の形態における有効量のさらなる薬物活性成分を含む、分離したアンプルを含んでも良い。
【００９９】
式Ｉの化合物は、周知の抗ガン剤との組み合わせにも適している。これら周知の抗ガン剤は、以下を含む：エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤、抗増殖性剤、プレニルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元剤阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及びさらに血管新生阻害剤。本発明の化合物は、放射線治療と同じ時に投与することが特に適している。
“エストロゲン受容体調節因子”は、メカニズムにかかわらず、受容体に対するエストロゲンの結合を妨げ又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体調節因子の例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６を含むが、これらに限定されない。
“アンドロゲン受容体調節因子”は、メカニズムにかかわらず、受容体に対するアンドロゲンの結合を妨げる又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体調節因子の例は、フィナステリド、及び他５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及びアビラテロンアセテートを含む。
【０１００】
“レチノイド受容体調節因子”は、メカニズムにかかわらず、受容体とレチノイドの結合を妨げ又は阻害する化合物を意味する。該レチノイド受容体調節因子の例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
“細胞毒性剤”は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微少管阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主として細胞の機能に直接作用することを通して結果として細胞死に帰着する化合物、又は細胞の有糸分裂を阻害する又は妨げる化合物を含む。
細胞毒性剤の例は、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリシジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｓｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デ−アミノ−３’−モルフォリノ−１３−デオキソ−１０−ハイドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンを含むが、これに限定されない（ＷＯ ００／５００３２を参照されたい）。
【０１０１】
微少管阻害剤の例は、パクリタクセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８及びＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１０２】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトレウシン（６−ｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｙｌ−３’４’−Ｏ−ｅｘｏｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。
【０１０３】
“抗増殖性剤”は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウムハイドレート（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド、パルチドレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン（２’−ｄｅｏｘｙ−２’−ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｃｙｔｉｄｉｎｅ）、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン（２’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−２’−ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリコシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノジル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテナサイジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニネース、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを含む。“抗増殖性剤”は、既に以下に列挙した“血管新生阻害剤”、例えばトラスツズマブ、及び腫瘍サプレッサー遺伝子、例えばウイルスが媒介する遺伝子伝達の組み換えを通して誘導できる（例えば米国特許第６，０６９，１３４を参照されたい）ｐ５３の他に、増殖因子に対するモノクローナル抗体も含む。
【０１０４】
アッセイは文献で公知であり、当業者が容易に行うことができる（例えばＤｈａｎａｂａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９−１９７；Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６−９１２１；Ｓｈｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １８：４４３５−４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７−２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．５２：４１３−４２７；Ｎｉｃｏｓｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８−５４９を参照されたい）。
【０１０５】
上記及び下記において、全ての温度は℃において示される。以下の実験において、“通常の精製”は以下を意味する：必要な場合水を添加し、最終生成物の構造に依存して必要な場合ｐＨを２から１０の間の値に調整し、該混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、該相を分離し、該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させ、次いで該生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製する。シリカゲルにおけるＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
質量分光法（ＭＳ）：Ｅｌ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化法−質量分光法）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】
Ｉ）チアジアゾール単位１ａ−ｈの合成
【化１１】
2007523922.tif 000013
３４ミリモルのニトリル及び３．３当量のチオセミカルバジドを９当量のトリフルオロ酢酸に溶解し、一晩攪拌する。反応混合物を続いて水に添加し、３２％アンモニア溶液を用いて中和する。沈殿した沈殿物を吸引濾取し、水で洗浄する。該沈殿物を５０℃、１０，０００Ｐａ（１００ミリバール）で一晩乾燥する。
置換基と収量は以下の通りである：
【０１０７】
１ａ：Ｒ1＝Ｒ2＝ＯＭｅ、Ｚ＝ＣＨ2、ａ1＝ａ2＝ａ3＝Ｃ；
７．２ｇ（７０％）の無色の固体；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．２、ＨＰＬＣ：
２．５８分
１ｂ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨＣＨ3、ａ1＝ａ2＝ａ3＝Ｃ；
２．７ｇ（３５％）の無色の固体；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．２、ＨＰＬＣ：
２．６４分
１ｃ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ2、ａ1＝Ｎ，ａ2＝ａ3＝Ｃ；
２．１ｇ（４９％）の無色の固体；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９３．２、ＨＰＬＣ：
０．６３分
１ｄ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ2、ａ1＝ａ2＝Ｃ，ａ3＝Ｎ；
０．３ｇ（２０％）の無色の固体；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９３．２、ＨＰＬＣ：
０．４７分
１ｅ：Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃｌ、Ｚ＝−Ｏ−ＣＨ2−、ａ1＝ａ2＝ａ3＝Ｃ；２．８ｇ（８９％）の無色の固体
１ｆ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｚ＝−ＣＨ（ＯＨ）−、ａ1＝ａ2＝ａ3＝Ｃ；０．７ｇ（７％）の無色の固体
１ｇ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｚ＝−ＣＨ（Ｅｔ）−、ａ1＝ａ2＝ａ3＝Ｃ；０．５ｇ（３３％）の無色の固体
１ｈ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｚ＝−ＣＨ（ｉＰｒ）−、ａ1＝ａ2＝ａ3＝Ｃ；０．５ｇ（６％）の無色の固体
【０１０８】
チアジアゾール単位１ｉの合成
【化１２】
2007523922.tif 000014
チオセミカルバジド（０．９１ｇ、１０ミリモル）を、０℃で水（１５０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェニルグリオキサル（１．９４ｇ、１０ミリモル）溶液に添加する。１０分後、該オレンジ色の沈殿物を濾取し、さらなる精製を行わずに次の段階で用いる（１．３ｇ、４９％）。
水（５０ｍｌ）中の塩化鉄（ＩＩＩ）（６ｇ、２２ミリモル）を、水（５０ｍｌ）中の４−（３，４−ジメトキシフェニル）チオセミカルバゾン（１．３ｇ、８．６ミリモル）の懸濁液に添加する。該混合物を１時間還流する。冷却後、茶色の沈殿物を濾取し、真空中で乾燥し、オーカ色の粉末として（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（３，４−ジメトキシフェニル）メタノン（ｌｉ）が与えられる（１．７ｇ、７４％）。
【０１０９】
チアジアゾール単位１ｊの合成
【化１３】
2007523922.tif 000015
トリエチルアミン（３ｍｌ、２０ミリモル）を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェノール（３．０８ｇ、２０ミリモル）の溶液に添加する。該反応溶液を−５℃に冷却し、次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の臭化シアン（２．３２ｇ、２０ミリモル）溶液を滴下して添加する。該反応溶液を、−５℃で１時間攪拌する。結果として生じる沈殿物を濾取し、次いで該濾液を真空中で蒸発させる。該沈殿物をジエチルエーテルですりつぶし、濾過する。該沈殿物を真空中で乾燥し、無色の針状晶として４−シアナト−１，２−ジメトキシベンゼン（１．８ｇ、５０％）を与える。
チオセミカルバジド（０．９２ｇ、１０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）中の４−シアナト−１，２−ジメトキシベンゼン（１．８ｇ、１０ミリモル）の溶液に添加し、次いで該反応溶液を６時間還流させる。冷却後、該混合物を１０％アンモニアを用いて中和する。該反応溶液を、酢酸エチルで抽出し、次いで該有機相をその後水で抽出する。該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空中で除去する。該沈殿物をジエチルエーテルですりつぶし、濾過し、グレー粉末である５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１ｊ）（０．１５ｇ、６％）を与える。
【０１１０】
チアジアゾール単位１ｋの合成
【化１４】
2007523922.tif 000016
３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（１．８２ｇ、１０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３．１４ｇ、１２ミリモル）、イミダゾール（０．８２ｇ、１２ミリモル）及びヨード（２．９ｇ、１１．５ミリモル）を、無水のトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで窒素環境下の室温で２４時間攪拌する。続いて該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムを用いて加水分解する。該有機相を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン  １：４）により精製し、無色の油として４−（２−ヨードエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（２．９ｇ、１００％）を与える。
シアン化カリウム（６５０ｍｇ、１０ミリモル）を、エタノール／水（７５ｍｌ／７．５ｍｌ）中の４−（２−ヨードエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（２．９２ｇ、１０ミリモル）の溶液に添加する。該反応溶液を一晩還流し、続いて溶媒を真空下で除去する。該残渣を水に溶解し、次いでジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空中で除去し、無色の油として３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオニトリル（１．９ｇ、９７％）を与える。
チオセミカルバジド（０．９２ｇ、１０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオニトリル（１．９１ｇ、１０ミリモル）の溶液に添加し、該反応溶液を６時間還流する。冷却後、該混合物を、１０％アンモニアを用いて中和する。該沈殿物を濾取し、最初にジエチルエーテル、続いて酢酸エチルで洗浄し、白色の針状晶として５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１ｋ）（１．３７ｇ、５２％）を与える。
【０１１１】
チアジアゾール単位１ｌの合成
【化１５】
2007523922.tif 000017
アミノチアジアゾール（２．１ｇ、２０ミリモル）を、氷酢酸（１０ｍｌ）中に溶解させる。続いて、臭素（３．６５ｇ、１．２ｍｌ、２２ミリモル）を３０分以上かけて添加し、該反応溶液を室温で１８時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、該残渣を水に溶解させ、炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウムの水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、黄色粉末として５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（２．４３ｇ、６８％）を与え、これはさらなる精製を行わずに次の段階で使用する。
ベラトリルアミン（ｖｅｒａｔｒｙｌａｍｉｎｅ）（１．０ｇ、５．９８ミリモル）、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１．０８ｇ、５．９８ミリモル）及び炭酸カリウム（１．０ｇ、５．９８ミリモル）の混合物を、エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、室温で２４時間攪拌する。溶媒を真空中で除去した後、該残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。続いて該有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去し、無色の固体としてＮ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジアミン（１ｌ）（１．４８ｇ、９３％）を与える。これは、さらなる精製を行うことなく次の段階で使用する。
【０１１２】
チアジアゾール単位１ｍの合成
【化１６】
2007523922.tif 000018
アミノベラトロール（ａｍｉｎｏｖｅｒａｔｒｏｌ）（１．５３ｇ、１０．０ミリモル）、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１．８ｇ、１０．０ミリモル）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ミリモル）の混合物を、エタノール（５０ｍｌ）中で溶解し、１８時間室温で攪拌する。真空中での溶媒の除去後、該残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。続いて、該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で溶媒を除去する。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン  ９：０．９：０．１）により精製し、淡いピンクの針状晶としてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジアミン（１ｍ）（２．５ｇ、９９％）を与える。
【０１１３】
チアジアゾール単位１ｎの合成
【化１７】
2007523922.tif 000019
真空中での溶媒の除去後、該残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。続いて有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去する。
ｔ−ＢｕＯＫ（８４０ｍｇ、７．５０ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のヒドロキシピリジン（４７５ｍｇ、５．０ミリモル）に添加する。２時間室温での攪拌後、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（９００ｍｇ、５．０ミリモル）を添加し、該反応溶液を１２時間、８０℃で加熱する。続いて、溶媒を真空中で除去し、該残渣を水に溶解して濾過する。該生成物を真空中で乾燥し、グレー粉末としてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジアミン（２９０ｍｇ、３０％）を与える。
【０１１４】
チアジアゾール単位１ｏの合成
【化１８】
2007523922.tif 000020
炭酸カリウム（５．６ｇ、４０ミリモル）を、アセトン（４０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェノール（３．０８ｇ、２０ミリモル）の溶液に添加する。続いてアセトン（１０ｍｌ）中のブロモアセトニトリル（１．４０ｍｌ、２０ミリモル）の溶液を滴下して添加し、５時間還流する。該残渣を濾取し、濾液の溶媒を真空中で除去する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン  １：１）による精製により、白色針状晶として３，４−ジメトキシフェノキシアセトニトリル（３．７７ｇ、９８％）を与える。
チオセミカルバジド（２．０ｇ、２２ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェノキシアセトニトリル（３．８６ｇ、２０ミリモル）の溶液に添加し、該反応溶液を６時間還流する。冷却後、該反応溶液を１０％アンモニアを用いて中和し、次いで残渣を濾取する。アセトン及びジエチルエーテルでの該残渣の洗浄は、淡いグレーの針状晶として、５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（４．６０ｇ、８６％）を与える。
【０１１５】
ＩＩ）アミン先駆体の合成
ａ）２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニルアミン（２）の合成
【化１９】
2007523922.tif 000021
６．５ｍｌ（３０ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオライドを、ジメチルホルムアミドに溶解し、１．３当量の２−ジメチルアミノエタノール及び２．５当量のセシウムカーボネートを添加し、該混合物を７０℃で２時間攪拌する。該反応混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。該残渣を、酢酸エチルに溶解し、水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、続いて乾くまで蒸発させる。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルに対して１００％石油エーテル）により精製する。
収量：８．３ｇ（９０％）、黄色油；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．２
【０１１６】
この方法において得られるニトロ化合物を、Ｈ2及びパラジウム／カーボンを用いてＴＨＦ中において室温で１４時間水素化する。該触媒を濾取し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により精製し、２を与える。
収量：２の５．７６ｇ（７７％）、淡いグレー色の結晶、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２；ＨＰＬＣ：０．７５分。
【０１１７】
ｂ）５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニルアミン  （３）の合成
【化２０】
2007523922.tif 000022
４−クロロ−６−ニトロ−ｍ−クレゾールをアセトンに溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（１当量）及びヨードメタン（１当量）を添加し、該混合物を一晩還流させる。該反応混合物を濾過し、濾液が乾燥するまで蒸発させる。赤色の残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びＮａＨＣＯ3溶液で洗浄する。該有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。
収量：７．６ｇ（４５％）のオレンジ色の固体；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２。
この化合物を、Ｈ2及びラネイＮｉを用いて、ＴＨＦ中で室温にて１時間水素化させる。該触媒を濾取し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：３の５．３ｇ（８１％）、茶色の固体；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７２。
【０１１８】
ｃ）４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニルアミン（３ａ）の合成
【化２１】
2007523922.tif 000023
カリウムニトレート（１．１当量）を、０℃で濃硫酸（２００ｍｌ）中の２−クロロ４−フルオロトルエン（１５ｍｌ）に添加し、１０分間攪拌後室温にする。該反応混合物を、氷水に添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ペンタン  １：９）により精製する。収量：８．８ｇ（３７％）の茶色の結晶。
３２ミリモルの４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオライドを、メチルホルムアミドに溶解させ、１．３当量の２−ジメチルアミノエタノール及び２．５当量のセシウムカーボネートを添加し、該混合物を５０℃で一晩攪拌する。該反応混合物を吸引濾過し、該濾液を蒸発させる。該残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて乾燥するまで蒸発させる。収量：６．９ｇ（７７％）、黄色油。
本方法において得られたニトロ化合物を、Ｈ2及びパラジウム／カーボンを用いＴＨＦ中において室温で１４時間水素化させる。該触媒を濾取し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：３ａの５．７ｇ（１００％）、茶色の結晶。
【０１１９】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート  （３ｂ）の合成
【化２２】
2007523922.tif 000024
２．６ミリモルの４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオライドを、ジメチルホルムアミドに溶解させ、１．１当量のｔＢｕ ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート及び２．５当量のセシウムカーボネートを添加し、該混合物を５０℃で一晩攪拌させる。該反応混合物を吸引濾過し、該濾液を蒸発させる。該残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて乾燥するまで蒸発させる。
収量：１．１ｇ（９９％）、茶色のオイル。
本方法において得られた該ニトロ化合物を、Ｈ2及びラネイＮｉを用い、ＴＨＦ中において室温で１４時間水素化させる。触媒を濾取し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：１．０ｇ（１００％）の３ｂ、茶色のオイル。
【０１２０】
ＩＩＩ）一般式Ｉの化合物の合成
ａ）アニリンカップリング
【化２３】
2007523922.tif 000025
アニリン２，３又は一般的なアミン（１当量）を、４−ニトロフェニルクロロフォルメート（１．１当量）を有するジクロロメタンに溶解させ、ピリジン（１当量）を室温で添加し、該混合物を２時間攪拌する。続いてジクロロメタン中のアミノチアジアゾール（１ａ，１ｂ，１ｃ又は１ｄ、１当量）の溶液を添加し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１当量）を滴下して添加し、次いで該混合物を室温で一晩攪拌する。結果得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し５０℃、１０，０００Ｐａ（１００ミリバール）で一晩乾燥させる。必要な場合、該化合物を再結晶させ又はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
化合物４から８の置換の型、収量及び分析は、例１で与えられる。
【０１２１】
ｂ）イソシアネートカップリング
【化２４】
2007523922.tif 000026
ジクロロメタン中の対応するイソシアネート（１．１当量）を、ジクロロメタン中のチアジアゾールアミン（１ａ，１ｂ，１ｃ又は１ｄ；１当量）の溶液に滴下して添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。結果得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、５０℃、１０，０００Ｐａ（１００ミリバール）で一晩乾燥する。必要な場合、該化合物を再結晶化し又はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２２】
ＩＶ）保護基の除去
【化２５】
2007523922.tif 000027
化合物３ｃ（２３ｍｇ、方法ＩＩＩａにより調製）を、ジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（６０当量）を添加し、該混合物を室温で１時間攪拌する。続いて溶媒を減圧下で除去する。該残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ及び水で抽出する。該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１１ｍｇ（５３％）の３ｄ白色固体（１−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア）。
【０１２３】
Ｖ）エナンチオマーの分離：
ラセミ化合物として形成された個々の生成物のそれらのエナンチオマーへのカラムクロマトグラフィーによる分離は、以下の方法により行う：
ａ）  分離されるべき物質が、エタノールを有するＨｉｂａｒ ２５×５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪを通して分離される。得られた画分は、前記カラムを通して再度分離される。
ｂ）分離されるべき物質が、エタノールを有するＨｉｂａｒ ２５×５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪを通して分離される。
ｃ）分離されるべき物質が、メタノールを有するＨｉｂａｒ ２５×５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤを通して分離される。
【０１２４】
例１
以下の化合物が、ＩＩＩａ）に従う合成方法と類似して調製される：
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｃと共に、 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ウレア（４）、
化合物（３）及び化合物１ａと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア（５）、
３−トリフルオロメトキシアニリン及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア（６）、
３−トリフルオロメタンスルホニルアニリン及び化合物１ｂと共に、１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）ウレア  （７）、
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （８）。
【０１２５】
例２
以下の化合物が、ＩＩＩ ｂ）に従う合成方法と類似して調製される：
４−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｐ−トリルウレア  （９）、
３−クロロフェニルイソシアネート及び化合物１ｃと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （１０）、
３−クロロフェニルイソシアネート及び化合物１ｄと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−（５−ピリジン−２−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （１１）、
２−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２）、
４−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（４−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１３）、
【０１２６】
４−クロロフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、 １−（４−クロロフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア（１４）、
３−クロロフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１５）、
３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｃと共に、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （１６）、
２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１７）、
３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート及び化合物及び化合物１ｂと共に、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１８）、
【０１２７】
３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１９）、
３−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （２０）、
３−クロロ−５−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｃと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （２１）、
３−クロロ−５−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｄと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（５−ピリジン−２−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （２２）、
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｄと共に、１−（５−ピリジン−２−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （２３）、
【０１２８】
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｃと共に、１−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （２４）、
４−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｐ−トリルウレア  （２５）、
５−クロロ−３−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （２６）、
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （２７）、
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物と１ｂと共に、１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （２８）、
【０１２９】
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （２９）、
２，３−ジクロロフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （３０）、
２−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシフェニル）ウレア  （３１）、
４−クロロフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（４−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （３２）、
３−クロロフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （３３）、
【０１３０】
４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （３４）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （３５）、
２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−ウレア  （３６）、
３−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （３７）、
５−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （３８）、
【０１３１】
３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （３９）、
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （４０）、
２，５−ジメトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレア  （４１）、
２，４−ジメトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア  （４２）、
５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （４３）、
【０１３２】
３−クロロ−４−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （４４）、
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （４５）、
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （４６）、
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （４７）、
２，３−ジクロロフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （４８）、
【０１３３】
４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（２，３−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （４９）、
２−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（２，３−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （５０）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （５１）、
５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （５２）、
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート及び化合物１ａと共に、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （５３）、
【０１３４】
２，４−ジメトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （５４）、
３−クロロ−４−メトキシフェニルイソシアネート及び化合物１ｂと共に、１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （５５）、
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルイソシアネート（２）及び化合物１ｂと共に、１−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （５６）、
【０１３５】
例３
以下の化合物は、ＩＩＩ ａ）に従った合成方法と類似して調製される：
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｂと共に、１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （５７）、
５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアニリン及び化合物１ｃと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （５８）、
３−トリフルオロメトキシアニリン及び化合物１ｃと共に、１−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （５９）、
５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアニリン及び化合物１ｂと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６０）、
【０１３６】
３−トリフルオロメトキシアニリン及び化合物１ｂと共に、１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （６１）、
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｂと共に、１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６２）、
５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアニリン及び１ｅと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （６３）、
３−トリフルオロメトキシアニリン及び１ｅと共に、１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア  （６４）、
化合物３ａ及び化合物１ｂと共に、１−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニル］−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６５）、
【０１３７】
化合物３ａ及び化合物１ａと共に、１−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニル］−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６６）、
化合物２及び化合物１ａと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア  （６７）、
【０１３８】
例４
以下の化合物は、ＩＩＩ ｂ）に従った合成方法と類似して調製される：
２−メトキシ−５−メチルアニリン及び化合物１ｇと主に、１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６８）、
２，５−ジメトキシアニリン及び化合物１ｂと共に、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （６９）、
３−クロロ−４−メチルアニリン及び化合物１ｇと共に、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７０）、
２，５−ジクロロアニリン及び化合物１ｂと共に、１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７１）、
【０１３９】
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｆと共に、１−［５−（ヒドロキシフェニルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （７２）、
２−メトキシ−５−メチルアニリン及び化合物１ｈと共に、１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−［５−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７３）、
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｃと共に、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （７４）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｃと共に、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（５−ピリジン−４−イルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア  （７５）、
３−メチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｍ−トリルウレア  （７６）、
【０１４０】
３−メチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−ｍ−トリルウレア  （７７）、
３−クロロ−４−メチルアニリン及び化合物１ｈと共に、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［５−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７８）、
３−クロロアニリン及び化合物１ｊと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （７９）、
３−クロロアニリン及び化合物１ｉと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８０）、
３−クロロアニリン及び化合物１ｋと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア  （８１）、
【０１４１】
５−クロロ−２，４−ジメトキシアニリン及び化合物１ｂと共に、１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８２）、
３−クロロアニリン及び化合物１ｌと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８３）、
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｍと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （８４）、
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｊと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （８５）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｅと共に、１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （８６）、
【０１４２】
５−クロロ−２−メトキシアニリン及び化合物１ｋと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア  （８７）、
５−クロロ−２−メトキシアニリン及び化合物１ｉと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８８）、
５−クロロ−２−メトキシアニリン及び化合物１ｌと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （８９）、
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （９０）、
【０１４３】
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｌと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９１）、
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｍと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９２）、
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｊと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （９３）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｊと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （９４）、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （９５）、
【０１４４】
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （９６）、
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （９７）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （９８）、
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア  （９９）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１００）、
【０１４５】
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１０１）、
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１０２）、
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｌと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１０３）、
４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ウレア  （１０４）、
４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （１０５）、
【０１４６】
４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｌと共に、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１０６）、
３，５−ビストリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｍと共に、１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１０７）、
３，５−ビストリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１０８）、
３，５−ビストリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｋと共に、１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−ウレア  （１０９）、
３，５−ビストリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｌと共に、１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１０）、
【０１４７】
３−クロロアニリン及び化合物１ｎと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１１）、
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｎと共に、１−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１１２）、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｎと共に、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１３）、
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｎと共に、１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１４）、
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｎと共に、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１５）、
【０１４８】
３，５−ビストリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｎと共に、１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１６）、
５−クロロ−２−メトキシアニリン及び化合物１ｅと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１１７）、
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｅと共に、１−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１１８）、
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｉと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１１９）、
（ＥＭＤ５２１７４５
３−メチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ｍ−トリルウレア  （１２０）、
【０１４９】
３−クロロアニリン及び化合物１ｏと共に、１−（３−クロロフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２１）、
５−クロロ−２−メトキシアニリン及び化合物１ｏと共に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２２）、
３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２３）、
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２４）、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２５）、
【０１５０】
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２６）、
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア  （１２７）、
４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア  （１２８）、
３，５−ビストリフルオロメチルアニリン及び化合物１ｏと共に、１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（３，４−ジメトキシフェノキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ウレア  （１２９）、
【０１５１】
例５
１−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア（３ｄ）の調製。
３ｃは３ｂ及び１ａを用いて、ＩＩＩｂに従った合成方法と同様に調製する。３ｃは続いて方法ＩＶにより３ｄに転化する。
【０１５２】
例６
化合物２８は方法Ｖａ）により、以下のものに分けられる；
（Ｓ）−１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア（１３０）、及び
（Ｒ）−１−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア（１３１）。
化合物２６は方法Ｖｂ）により、以下のものに分けられる；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレアエナンチオマー（１３２）及び、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア（１３３）。
化合物３５は、方法Ｖｃ）により以下のものに分けられる；
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア（１３４）、及び
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア（１３５）。
【０１５３】
化合物の分析特性データを表１に示す。
【表１】
2007523922.tif 000028
2007523922.tif 000029
2007523922.tif 000030
2007523922.tif 000031
【０１５４】
ＨＰＬＣ方法１：９９％Ａ／１％Ｂを１分、２．５分で１００％Ｂ及び１００％Ｂを１分；Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）；検出２５４ｎｍ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ１８。
ＨＰＬＣ方法２：９９％Ａ／１％Ｂを０．５分、２．５分で１００％Ｂ及び１００％Ｂを１分；Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）；検出２５４ｎｍ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ１８。
ＨＰＬＣ方法３：ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０；検出２５４ｎｍ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ。
ＨＰＬＣ方法４：ＥｔＯＨ；検出２５４ｎｍ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ。
ＨＰＬＣ方法５：ＭｅＯＨ；検出２５４ｎｍ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ。
ＨＰＬＣ方法６：８０％Ａ／２０％Ｂを２．５分、４分で２０％Ａ／８０％Ｂ及び２０％Ａ／８０％Ｂを７分；Ａ：水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）；検出２５４ｎｍ；カラム：Ｃ１８ ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ（ＭＡＣＨＥＲＹＮＡＧＥＬ）。
【０１５５】
以下の例は、薬物に関する：
例Ａ：注射バイアル
３ｌの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性成分及び５ｇのリン酸水素二ナトリウム溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌状態下で密閉する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座薬
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇのダイズレシチンとの混合物、及び１４００ｇのカカオ脂が溶融され、型に注がれ、冷却される。各座薬は２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
溶液は、９４０ｍｌの再蒸留水中で、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製される。ｐＨは６．８に調整され、該溶液は１ｌにされ、照射により滅菌される。この溶液は、目薬の形態で使用できる。
【０１５６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分が、９９．５ｇのワセリンと無菌状態下で混合される。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのマグネシウムステアレートの混合物が、通常の方法で圧縮され、その方法で各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含む錠剤を与える。
例Ｆ：糖衣丸
錠剤が例Ｅと同じように圧縮され、続いてスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガカントゴム及び染料のコーティングで被覆する通常の方法で被覆される。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分が、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含む通常の方法で硬カプセルに導入される。
例Ｈ：アンプル
６０ｌの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液が無菌濾過され、アンプルに移され、無菌条件下で凍結乾燥され、無菌状態で密封される。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
2007523922.tif 000039
2007523922.tif 000040
2007523922.tif 000041
2007523922.tif 000042
2007523922.tif 000043
2007523922.tif 000044