(57)【要約】本発明は、好適な医薬用キャリヤー及び／又は添加剤との混合物の形で、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有する複合鎮痛剤医薬組成物に関する。デラムシクランはモルヒネの鎮痛作用を増強する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
好適な医薬用キャリヤー及び／又は添加剤との混合物の形で、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有することを特徴とする複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項２】
成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート（１：１）を含有する請求項１記載の複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項３】
成分Ａ）として、式（II）
【化１】
2007528891.tif 000005
の(1R, 3S, 4R)-(−)-3-[2-N, N-(ジメチルアミノエチル)]-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン又はその薬学上許容される酸付加塩の含量が０.２％以下である式（Ｉ）
【化２】
2007528891.tif 000006
の(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する請求項１記載の複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項４】
成分Ａ）として、(1R, 3S, 4R)-(−)-3-[2-N, N-(ジメチルアミノエチル)]-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン・(E)-ブテンジオエート（１：１）の含量が０.２％以下である(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート（１：１）を含有する請求項３記載の複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項５】
オピオイドタイプの鎮痛剤（成分Ｂ））として、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、ナルブフィン又はブプレノルフィン又はその薬学上許容される塩を含有する請求項１〜４のいずれか記載の複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項６】
非オピオイドタイプの鎮痛剤（成分Ｂ））として、アセチルサリチル酸、パラセタモール、アミノフェナゾン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム又はその薬学上許容される塩を含有する請求項１〜４のいずれか記載の複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項７】
成分Ａ）及び成分Ｂ）としてモルヒネ又はオピオイドタイプの鎮痛剤を、質量比500：１、好ましくは100：１、特に好ましくは３０：１で含有する請求項１〜６のいずれか記載の複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項８】
成分Ａ）及び成分Ｂ）として非オピオイドタイプの鎮痛剤を、質量比１：500、好ましくは１：100、特に好ましくは１：３０で含有する請求項１〜６のいずれか記載の複合鎮痛剤医薬組成物。
【請求項９】
複合鎮痛剤医薬組成物の製法であって、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を、不活性な薬学上許容されるキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、及び混合物を所望の剤形とすることを特徴とする複合鎮痛剤医薬組成物の製法。
【請求項１０】
成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有する組み合わせの、痛みの緩和のための使用。
【請求項１１】
成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有する組み合わせの、鎮痛剤医薬組成物の調製における使用。
【請求項１２】
痛みを緩和する方法であって、このような治療を必要とする患者に、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有する組み合わせを、薬学上有効な用量で投与することを特徴とする痛みの緩和法。
【請求項１３】
(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩の、モルヒネの作用を増強するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複合鎮痛剤医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
2007528891.tif 000002
の(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン（国際一般的名称：デラムシクラン）は、ハンガリー国特許第179,174号の一般式に含まれる抗不安医薬活性成分である。デラムシクランの製造は、ハンガリー国特許第212,574号に記載されている。
【０００３】
デラムシクランは、不安及びストレスの各種動物モデルにおいて、かなりの効果を示す。Vogel罰刺激飲水テストにおいて、デラムシクランは、経口投与後、１及び10mg/kgで活性であった（Gacsalyiら, 動物モデルにおけるデラムシクラン（EGIS-3886）の受容体結合プロフィール及び抗不安活性, Drug Dev. Res. 40: p.338-348, (1997)）。社会的相互作用モデルでは、この化合物は、０.７mg/kgの単回経口処置後、社会的相互作用に費やす時間を増大させた。明暗モデルにおいて、デラムシクランは、単回経口用量３mg/kg（sc.）において活性であることが証明されている（Crawley, J.N., ベンゾジアゼピンの行動作用に関する不安のシンプルモデルの神経薬理学的特異性, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p.695-699 (1981)）。ガラス玉覆い隠しモデルでは、この分子は、経口処置の後、１０及び３０mg/kgにおいて活性であった（Broekkamp, C.L.ら, メジャートランキライザーは、マウスにおけるガラス玉覆い隠し及び水浴び誘発グルーミングに対する作用に基づいて、マイナートランキライザーから区別される, J. Pharmacol. 126: p.223-229 (1986)）。デラムシクランは、上記の用量では鎮痛活性を有していなかった。
【０００４】
その鎮痛能力に加えて、モルヒネは、残念なことには、多数の副作用を有しており、その治療上の使用を制限している。これらの副作用は、耐性、精神的及び生理的依存、及び呼吸の致死的抑制である。
【０００５】
本発明の目的は、モルヒネの鎮痛効果を増強する医薬品を開発することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、鎮痛作用を有する医薬品を開発することにある。
【０００７】
上記目的は、本発明の複合医薬品の開発によって解決される。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩が、モルヒネの鎮痛作用を増強するとの認識に基づくものである。
【０００９】
本発明の他の基礎は、式（Ｉ）の(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩と、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は他のタイプの鎮痛剤との組み合わせが、顕著な鎮痛作用を有するとの認識にある。
【００１０】
デラムシクランのモルヒネ増強作用は、この作用により、モルヒネの有効用量を低減でき、その結果、望ましくない副作用の発現が少なくなるため、治療の観点から非常に有利である。
【００１１】
低用量のモルヒネとデラムシクランとの組み合わせは、下記の点で有益である。
１．作用及び従って副作用を全く発揮させないような少ない用量で、モルヒネを有効に使用できる（表１）。デラムシクランとの組み合わせでは、鎮痛作用が生じ、鎮痛作用は、乱用の可能性なしで増強される（デラムシクランは、乱用を生じさせる能力を持たない）。
２．鎮痛作用を発揮させる用量でモルヒネを使用する場合（例えば、ガンの治療において）、デラムシクランは、さらに、モルヒネの鎮痛作用を増強する。これは、同等の鎮痛作用を得るために、より少ない用量のモルヒネを、より少ない副作用で使用できることを意味する。
３．モルヒネ耐性が既に発現している患者では、デラムシクランとの組み合わせにより、モルヒネの用量を低減でき及び／又はさらに増大できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、痛みの治療及びモルヒネの禁断症状の予防のための複合医薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、好適な医薬用キャリヤー及び／又は添加剤との混合物の形で、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有することを特徴とする複合鎮痛剤医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明による複合鎮痛剤医薬組成物は、成分Ａ）として、好ましくは、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート（１：１）を含有する。
【００１５】
本発明による複合鎮痛剤医薬組成物は、成分Ａ）として、特に好ましくは、式（II）
【化２】
2007528891.tif 000003
の(1R, 3S, 4R)-(−)-3-[2-N, N-(ジメチルアミノエチル)]-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン又はその薬学上許容される酸付加塩の含量が０.２％以下である式（Ｉ）の(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する
【００１６】
本発明による複合鎮痛剤医薬組成物は、成分Ａ）として、特に好ましくは、(1R, 3S, 4R)-(−)-3-[2-N, N-(ジメチルアミノエチル)]-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-2-(E)-ブテンジオエート（１：１）の含量が０.２％以下である(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート（１：１）を含有する。
【００１７】
式（II）の(1R, 3S, 4R)-(−)-3-[2-N, N-(ジメチルアミノエチル)]-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン又はその薬学上許容される酸付加塩の含量が０.２％以下である式（Ｉ）の(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩は、ハンガリー国特許出願第1559/99号に記載されている。
【００１８】
本発明による複合鎮痛剤医薬組成物は、オピオイドタイプの鎮痛剤として、好ましくは、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、ナルブフィン又はブプレノルフィン又はその薬学上許容される塩を含有する。
【００１９】
本発明による複合鎮痛剤組成物は、非オピオイドタイプの鎮痛剤として、好ましくは、アセチルサリチル酸、パラセタモール、アミノフェナゾン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム又はその薬学上許容される塩を含有する。
【００２０】
本発明による複合鎮痛剤組成物は、成分Ａ）及び成分Ｂ）としてモルヒネ又はオピオイドタイプの鎮痛剤を、質量比500：１、好ましくは100：１、特に好ましくは３０：１で含有する。
【００２１】
本発明による複合鎮痛剤組成物は、成分Ａ）及び成分Ｂ）として非オピオイドタイプの鎮痛剤を、質量比１：500、好ましくは１：100、特に好ましくは１：３０で含有する。
【００２２】
本発明による複合鎮痛剤組成物の日用量は、一般に０.１〜150 mg/kg、好ましくは１〜150 mg/kg、特に好ましくは１０〜150 mg/kgである。
【００２３】
用語「薬学上許容される酸付加塩」は、薬学上許容される無機又は有機の酸にて形成された塩に関する。塩形成のため、例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が使用される。式（Ｉ）の(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンは、フマル酸塩の形、すなわち、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート（１：１）として、特に有利に使用される。
【００２４】
本発明による医薬組成物は、医薬工業において一般的に使用される剤形で調製される。組成物は固体又は液体である（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液等）。医薬組成物は、経口又は非経口投与され、好ましくは経口投与される。本発明による複合医薬組成物は、医薬品工業において、それ自体公知の方法によって調製される。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、複合鎮痛剤医薬組成物の製法であって、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を、不活性な薬学上許容されるキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、混合物を所望の剤形とすることを特徴とする複合鎮痛剤医薬組成物の製法が提供される。
【００２６】
本発明のさらに他の態様によれば、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有する組み合わせの、痛みの緩和のための使用が提供される。
【００２７】
本発明のさらに他の態様によれば、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有する組み合わせの、鎮痛剤医薬組成物の調製における使用が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、痛みを緩和する方法であって、このような治療を必要とする患者に、成分Ａ）として、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩、及び成分Ｂ）として、モルヒネ、オピオイドタイプの鎮痛剤及び／又は非オピオイドタイプの鎮痛剤を含有する組み合わせを、薬学上有効な用量で投与することを特徴とする痛みの緩和法が提供される。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、(1R, 2S, 4R)-(−)-2-[N, N-(ジメチルアミノエトキシ)]-2-フェニル-1, 7, 7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される酸付加塩の、モルヒネの作用を増強するための使用が提供される。
【００３０】
デラムシクランによるモルヒネの鎮痛作用の増強を、マウスのホットプレートテストにおいて証明した。Eddyらの方法（Eddy, N.B., Leimback, D., 合成鎮痛剤II. ジチエニルブテニル及びジチエニルブチルアミン, J. Pharmacol. Exp. Ther. 107: p.385-393, 1953）の変法を使用した。雄のNMRIマウス（体重２０〜２５ｇ）をホットプレート（５６±０.５℃）上に落とし、前足をなめるまでの時間を測定した。反応時間を、処置前に２回テストした。第１の基礎的時間が＞５秒であるか、又は２回のコントロール測定の間の誤差が３秒以上の場合には、動物を廃棄した。マウスを、食塩水又はモルヒネHCl１mg/kgのいずれかにて（sc.）及び同時に、それぞれ、ビヒクル又はデラムシクラン又はブスピロンHCl３０mg/kgにて（ip.）処置した。処置後（１５、３０、４５及び６０分）、再度、反応時間を測定した。少なくとも２回、第１のコントロール値と比較して、２.５倍の反応時間の増大を示した場合、この動物を陽性とみなした。カイ二乗法を使用して統計学的分析を行った。結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
2007528891.tif 000004
【００３２】
このテストにおいて、モルヒネHCl１mg/kg、デラムシクラン３０mg/kg、ブスピロンHCl３０mg/kg単独では、いずれも、鎮痛作用を発揮しなかった。驚くべきことには、モルヒネHCl及びデラムシクランの不作用用量（それぞれ、１mg/kg(sc.)及び３０mg/kg(ip.)を同時に投与した場合、この組み合わせの鎮痛作用は、統計学的に有意であった。抗不安剤であるブスピロンは、モルヒネの鎮痛作用に影響を及ぼさなかった。
【００３３】
これらの結果は、その抗不安作用から得られるものではないため、デラムシクランによるモルヒネの鎮痛作用の増強は驚くべきものであることを証明している。これは、実験的に証明された認識（これによれば、デラムシクラン及びブスピロンは、いずれも、それ自体、鎮痛作用を有していない）によっても強調される。
【国際調査報告】
2007528891.tif 000007
2007528891.tif 000008
2007528891.tif 000009
2007528891.tif 000010