(57)【要約】少なくとも１個のホスホネート基を有する新規なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物、それらの保護中間体、およびＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法が開示されている。本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ活性を備えた新規化合物、すなわち、新規ヒトレトロウイルスインテグラーゼ阻害剤を提供する。従って、本発明の化合物は、レトロウイルスインテグラーゼを阻害し得、それゆえ、このウイルスの複製を阻害し得る。本発明はまた、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホネート基を含む、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項２】
１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基を含む、請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物；
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である；
Ａ１は、以下である：
【化１】
2007532665.tif 000852
Ａ２は、以下である：
【化２】
2007532665.tif 000853
Ａ３は、以下である：
【化３】
2007532665.tif 000854
ここで：
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２）である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）２）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（Ｏ）２（スルホン）、Ｓ（スルフィド）またはＳ−Ｓ（ジスルフィド）である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；そして
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基であるか、または炭素原子において一緒になる場合、２個の隣接Ｒｙ基は、炭素環または複素環を形成する；または炭素原子において一緒になって、２個の隣接Ｒｙ基は、環；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する；または該環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、複素環、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニルまたはテトラヒドロフリルを形成する；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基、または次式である：
【化４】
2007532665.tif 000855
ここで、Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１であり、そしてＭ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ３ａは、Ｗ４ａまたはＷ５ａである；
Ｗ４ａは、Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５ａ、−ＳＯ２Ｒ５ａまたは−ＳＯ２Ｗ５ａである；
Ｗ５ａは、多価置換炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、１個、２個または３個のＡ３基で別個に置換されたＷ３ａである；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個のアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；または炭素原子において一緒になって、２個のＲ２基は、環；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する；必要に応じて、該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；そして
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子のアルキレン、２個〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から選択される；
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリールおよび置換複素環は、別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、チオール（−ＳＨ）、サルフェート（−ＯＳＯ３Ｒ）、スルファメート、スルホネート（−ＳＯ３Ｒ）、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノビリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−ＣＯＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される；そして
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ（ジスルフィド）、Ｓ（＝Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２（スルホン）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−（スルホンアミド）、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る；
ここで、少なくとも１個のＡ０基は、Ａ１基である、
化合物。
【請求項３】
１個またはそれ以上の共有結合されたＡ１基を含む、請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物；
ここで：
Ａ１は、以下である：
【化５】
2007532665.tif 000856
Ａ３は、以下である：
【化６】
2007532665.tif 000857
ここで：
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２）である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）２）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（Ｏ）２（スルホン）、Ｓ（スルフィド）またはＳ−Ｓ（ジスルフィド）である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；そして
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基であるか、または炭素原子において一緒になる場合、２個の隣接Ｒｙ基は、炭素環または複素環を形成する；または炭素原子において一緒になって、２個の隣接Ｒｙ基は、環；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する；または該環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、複素環、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニルまたはテトラヒドロフリルを形成する；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基、または次式である：
【化７】
2007532665.tif 000858
ここで、Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１であり、そしてＭ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｗ３ａは、Ｗ４ａまたはＷ５ａである；
Ｗ４ａは、Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５ａ、−ＳＯ２Ｒ５ａまたは−ＳＯ２Ｗ５ａである；
Ｗ５ａは、多価置換炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、１個、２個または３個のＡ３基で別個に置換されたＷ３ａである；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個のアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；または炭素原子において一緒になって、２個のＲ２基は、環；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する；必要に応じて、該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；そして
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子のアルキレン、２個〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分からなる群から選択される；
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリールおよび置換複素環は、別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、チオール（−ＳＨ）、サルフェート（−ＯＳＯ３Ｒ）、スルファメート、スルホネート（−ＳＯ３Ｒ）、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノビリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−ＣＯＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される；そして
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ（ジスルフィド）、Ｓ（＝Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２（スルホン）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−（スルホンアミド）、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る、
化合物。
【請求項４】
炭素環および複素環が、別個に、以下から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８】
2007532665.tif 000859
【請求項５】
炭素環が、以下から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９】
2007532665.tif 000860
【化１０】
2007532665.tif 000861
【請求項６】
置換アリールが、以下から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１】
2007532665.tif 000862
【請求項７】
置換アリールが、以下から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２】
2007532665.tif 000863
ここで、ｎは、１〜６である、
化合物。
【請求項８】
Ａ１が、次式である、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３】
2007532665.tif 000864
【請求項９】
Ａ１が、次式である、請求項８に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４】
2007532665.tif 000865
【請求項１０】
Ａ１が、次式である、請求項９に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５】
2007532665.tif 000866
【請求項１１】
Ａ１が、次式である、請求項９に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１６】
2007532665.tif 000867
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、そしてＷ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項１２】
Ａ１が、次式である、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１７】
2007532665.tif 000868
ここで、ｎは、１〜１８の整数である、
化合物。
【請求項１３】
Ａ２が、次式である、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１８】
2007532665.tif 000869
【請求項１４】
Ａ２が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルまたは置換ピリジルである、請求項１３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１５】
Ａ２が、次式である、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１９】
2007532665.tif 000870
【請求項１６】
Ａ３が、次式である、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２０】
2007532665.tif 000871
ここで、Ｙ２ｂは、別個に、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））である、
化合物。
【請求項１７】
Ａ３が、次式である、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２１】
2007532665.tif 000872
ここで、Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＹ２ｃは、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｈであり、Ｍ１２ａが、１であり、そしてＹ２ｃが、別個に、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である、請求項１７に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１９】
Ａ３が、次式である、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２２】
2007532665.tif 000873
ここで、Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニルである、
化合物。
【請求項２０】
Ｒｘが、以下から選択される、請求項１９に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２３】
2007532665.tif 000874
【請求項２１】
Ａ３が、次式である、請求項２０に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２４】
2007532665.tif 000875
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である；そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項２２】
Ａ３が、次式である、請求項２１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２５】
2007532665.tif 000876
【請求項２３】
Ａ３が、次式である、請求項２２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２６】
2007532665.tif 000877
【請求項２４】
式Ｉから選択される、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２７】
2007532665.tif 000878
ここで：
Ａ４およびＡ５は、それぞれ別個に、５員環、６員環または７員環を形成する部分である；またはＡ４およびＡ５は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）２、ＣＲ２ＯＲ、ＣＲ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＲ２ＳＲ、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ２）２−Ｏ、ＮＲ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）、Ｎ＝Ｎ、ＳＯ２−ＮＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−ＮＲおよびＮ＝Ｃ（Ｒ３）−ＮＲからなる群から選択される；
Ｑは、Ｎ、＋ＮＲまたはＣＲ４である；
【化２８】
2007532665.tif 000879
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｎ−ＮＲ２、Ｎ−ＣＲ２ＯＲまたはＮ−ＣＲ２ＮＲ２であり得る；
Ｒｚは、Ｈ；ベンジヒドリル（ＣＨＰｈ２）、トリアルキルシリル（Ｒ３Ｓｉ）、２−トリメチルシロキシエチル、アルコキシメチル（ＣＨ２ＯＲ）およびエステル（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）から選択される保護基；またはプロドラッグ部分である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ３＋、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノビリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＲ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２ＮＲ２（スルホンアミド）、−ＳＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、プロドラッグ部分、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＳＯ２ＮＲ２（スルファメート）、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＳＯ２Ｒ（スルホネート）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２からなる群から選択され、それらのプロドラッグ置換形状を含む；そして
単一炭素上で一緒になるとき、２個のＲ２または２個のＲ３は、スピロ環を形成し得る；そして
Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールまたはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである；
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の構造を含む、請求項２４に記載の式Ｉを有する請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化２９】
2007532665.tif 000880
【化３０】
2007532665.tif 000881
ここで、該波線は、三環式構造上の共有結合点を示す；そして
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項２６】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３１】
2007532665.tif 000882
【請求項２７】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３２】
2007532665.tif 000883
【請求項２８】
前記化合物が、次式を有する、請求項２４に記載の式Ｉの請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３３】
2007532665.tif 000884
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項２９】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３４】
2007532665.tif 000885
【請求項３０】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３５】
2007532665.tif 000886
【請求項３１】
前記化合物が、次式を有する、請求項２４に記載の式Ｉを有する請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３６】
2007532665.tif 000887
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項３２】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３７】
2007532665.tif 000888
【化３８】
2007532665.tif 000889
【請求項３３】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化３９】
2007532665.tif 000890
【請求項３４】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化４０】
2007532665.tif 000891
【請求項３５】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化４１】
2007532665.tif 000892
【請求項３６】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化４２】
2007532665.tif 000893
【請求項３７】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化４３】
2007532665.tif 000894
【請求項３８】
以下の構造から選択される、請求項２４に記載の式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化４４】
2007532665.tif 000895
【化４５】
2007532665.tif 000896
【化４６】
2007532665.tif 000897
【化４７】
2007532665.tif 000898
【化４８】
2007532665.tif 000899
【化４９】
2007532665.tif 000900
【化５０】
2007532665.tif 000901
【化５１】
2007532665.tif 000902
【請求項３９】
式ＩＩから選択される、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化５２】
2007532665.tif 000903
ここで：
Ｘ１は、ＣＲ１、ＮＲまたはＮである；
Ｘ２は、ＣＲ２、ＮＲまたはＮである；
Ｘ３は、ＣＲ３、ＮＲまたはＮである；
Ｘ４は、ＣＲ４、ＮＲまたはＮである；
Ｘ５は、ＣＲ５、ＮＲまたはＮである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１個は、ＮＲまたはＮである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ３＋、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノビリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＲ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２ＮＲ２（スルホンアミド）、−ＳＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、プロドラッグ部分、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＳＯ２ＮＲ２（スルファメート）、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＳＯ２Ｒ（スルホネート）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２からなる群から選択され、それらのプロドラッグ置換形状を含む；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個は、ホスホネート基を含む；ここで、該ホスホネート基は、プロドラッグ部分であり得る；または該ホスホネート基は、式ＩＩの環炭素（ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４またはＣＲ５）に直接結合される；
Ｒｚは、Ｈ、保護基またはプロドラッグ部分である；
Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールまたはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである；そして
Ａｒは、Ｌと１個またはそれ以上のＲ６とに共有結合されている；そして
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項４０】
以下の構造から選択される、請求項３９に記載の式ＩＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化５３】
2007532665.tif 000904
【化５４】
2007532665.tif 000905
【化５５】
2007532665.tif 000906
【請求項４１】
前記化合物が、次式を有する請求項３９に記載の式ＩＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化５６】
2007532665.tif 000907
【化５７】
2007532665.tif 000908
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、次式を有する請求項３９に記載の式ＩＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化５８】
2007532665.tif 000909
ここで、少なくとも１個のアリールまたはスルタム環炭素原子は、Ａ１基で置換されており、そして任意のアリールまたはスルタム環炭素原子は、Ａ２基で置換され得る、
化合物。
【請求項４３】
以下の構造から選択される、請求項４２に記載の式ＩＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化５９】
2007532665.tif 000910
【請求項４４】
式ＩＩから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６０】
2007532665.tif 000911
ここで、
Ｒｚは、Ｈ、保護基またはプロドラッグ部分である；
Ｘは、Ｌである；そして
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールまたはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである；
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項４５】
以下の構造から選択される、請求項４４に記載の式ＩＩＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６１】
2007532665.tif 000912
【請求項４６】
以下の構造から選択される、請求項４５に記載の式ＩＩＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６２】
2007532665.tif 000913
【請求項４７】
式ＩＶから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６３】
2007532665.tif 000914
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分から選択される；
Ｒ２ａおよびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨ０）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から選択される；
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、別個に、Ａ１、Ａ３またはＬ−Ａ３を含む；そして
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、ホスホネート基を含む；
ここで、該化合物は、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項４８】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）２および−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２からなる群から選択される；
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている；
それらのプロドラッグ置換形状を含む、
請求項４７に記載の式ＩＶを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、個々にまたは組み合わせて、４員〜７員環ラクタム、カーボネートまたはスルタム、または以下の構造を有するピペラジニルスルファメートを形成する、請求項４７に記載の式ＩＶを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６４】
2007532665.tif 000915
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項５０】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）および−ＯＰ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２からなる群から選択され、
該化合物が、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている；
それらのプロドラッグ置換形状を含む、請求項４７に記載の式ＩＶを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項５１】
以下の構造から選択される、請求項４７に記載の式ＩＶのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６５】
2007532665.tif 000916
【請求項５２】
式ＩＶから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６６】
2007532665.tif 000917
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から選択される；
Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨ０）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から選択される；
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、別個に、Ａ１、Ａ３またはＬ−Ａ３を含む；そして
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、ホスホネート基を含む、
化合物。
【請求項５３】
Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）２および−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２からなる群から選択される；
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている；
それらのプロドラッグ置換形状を含む、
請求項５２に記載の式Ｖを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項５４】
Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、個々にまたは組み合わせて、４員〜７員環ラクタム、カーボネートまたはスルタム、または以下の構造を有するピペラジニルスルファメートを形成する、請求項５２に記載の式Ｖを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６７】
2007532665.tif 000918
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている；
それらのプロドラッグ置換形状を含む、
化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）および−ＯＰ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２からなる群から選択され、
該化合物が、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている；
それらのプロドラッグ置換形状を含む、請求項５２に記載の式Ｖを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項５６】
以下の構造から選択される、請求項５２に記載の式ＶのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６８】
2007532665.tif 000919
【請求項５７】
式ＶＩから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化６９】
2007532665.tif 000920
ここで、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールアミノ、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールアミノである；
Ｘは、カルボン酸またはエステル基、酸性プロトンを備えた部分（例えば、テトラゾールまたはトリアゾール）、置換アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールである；そして
該式ＶＩ化合物は、少なくとも１個のＡ０基を含む、
化合物。
【請求項５８】
Ｒが、チオフェニル、チオイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ナフチチオフェニル、ピロリジニル、ピラゾリル、インダニル、インドリル、セサミルおよびベンゾキサゾリルである、請求項５７に記載の式ＶＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項５９】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７０】
2007532665.tif 000921
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６０】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７１】
2007532665.tif 000922
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６１】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７２】
2007532665.tif 000923
【化７３】
2007532665.tif 000924
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６２】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７４】
2007532665.tif 000925
ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る；
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６３】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７５】
2007532665.tif 000926
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６４】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７６】
2007532665.tif 000927
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６５】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７７】
2007532665.tif 000928
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６６】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７８】
2007532665.tif 000929
【請求項６７】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化７９】
2007532665.tif 000930
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６８】
以下の構造から選択される請求項５７に記載の式ＶＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８０】
2007532665.tif 000931
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項６９】
式ＶＩＩから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８１】
2007532665.tif 000932
ここで、Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールまたはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである；そして
該式ＶＩＩ化合物は、少なくとも１個のＡ０基を含む、
化合物。
【請求項７０】
以下の構造から選択される、請求項６９に記載の式ＶＩＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８２】
2007532665.tif 000933
【請求項７１】
以下の構造から選択される請求項６９に記載の式ＶＩＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８３】
2007532665.tif 000934
【請求項７２】
以下の構造を有する請求項６９に記載の式ＶＩＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８４】
2007532665.tif 000935
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項７３】
式ＶＩＩＩから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８５】
2007532665.tif 000936
ここで、Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールまたはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである；そして該式ＶＩＩＩ化合物は、少なくとも１個のＡ０基を含む、
化合物。
【請求項７４】
以下の構造を有する、請求項７３に記載の式ＶＩＩＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８６】
2007532665.tif 000937
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項７５】
以下の構造を有する請求項７３に記載の式ＶＩＩＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８７】
2007532665.tif 000938
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項７６】
以下の構造を有する請求項７３に記載の式ＶＩＩＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８８】
2007532665.tif 000939
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項７７】
式ＩＸから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化８９】
2007532665.tif 000940
ここで、Ｒは、単結合または縮合環系を介してカテコール部分に共有結合されたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤足場であり、そして該式ＩＸ化合物は、少なくとも１個のＡ０基を含む、
化合物。
【請求項７８】
以下の構造を有する請求項７７に記載の式ＩＸを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９０】
2007532665.tif 000941
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項７９】
以下の構造から選択される、請求項７７に記載の式ＩＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９１】
2007532665.tif 000942
【請求項８０】
以下の構造から選択される、請求項７７に記載の式ＩＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９２】
2007532665.tif 000943
【請求項８１】
以下の構造から選択される、請求項７７に記載の式ＩＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９３】
2007532665.tif 000944
ここで、Ｒａａは、アミノ酸側鎖であり、プロリンを含む、
化合物。
【請求項８２】
式ＩＸから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９４】
2007532665.tif 000945
ここで、Ｒｘは、単結合または縮合環系を介してスチリルカテコール部分に共有結合されたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤足場であり、そして該式Ｘ化合物は、少なくとも１個のホスホネート基を含む、
化合物。
【請求項８３】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９５】
2007532665.tif 000946
ここで、Ｘ１は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−、アルキルアリーレンまたはアリーレンであり、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６である；そしてＸ２は、ＣＮ、ＢｒまたはＯＨであり、そして任意の炭素またはヒドロキシル酸素原子は、別個に、Ａ２で置換され得る；および
【化９６】
2007532665.tif 000947
ここで、Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲである、
化合物。
【請求項８４】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９７】
2007532665.tif 000948
【請求項８５】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化９８】
2007532665.tif 000949
【化９９】
2007532665.tif 000950
【請求項８６】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１００】
2007532665.tif 000951
【請求項８７】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０１】
2007532665.tif 000952
【請求項８８】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０２】
2007532665.tif 000953
【請求項８９】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０３】
2007532665.tif 000954
【請求項９０】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０４】
2007532665.tif 000955
【請求項９１】
以下の構造から選択される、請求項８２に記載の式ＸのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０５】
2007532665.tif 000956
【請求項９２】
式ＸＩから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０６】
2007532665.tif 000957
ここで、式ＸＩ化合物は、さらに、縮合環系で置換され得、Ｌは、リンカーであり、そして該式ＸＩ化合物は、少なくとも１個のＡ０基を含む、
化合物。
【請求項９３】
以下の構造を有する請求項９２に記載の式ＸＩを有する、請求項２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０７】
2007532665.tif 000958
これは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基で置換されている、
化合物。
【請求項９４】
以下の構造から選択される、請求項９３に記載の式ＸＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０８】
2007532665.tif 000959
【請求項９５】
式ＸＩＩから選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１０９】
2007532665.tif 000960
ここで、式ＸＩＩ化合物は、少なくとも１個のホスホネート基を含む、
化合物。
【請求項９６】
以下の構造から選択される、請求項９５に記載の式ＸＩＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１０】
2007532665.tif 000961
【請求項９７】
式ＸＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１１】
2007532665.tif 000962
【請求項９８】
式ＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１２】
2007532665.tif 000963
ここで、波線
【化１１２−ａ】
2007532665.tif 000964
は、描写した構造が繰り返し重合体分子の下部構造であることを示す；そして、ここで、式ＸＩＶの化合物は、少なくとも１個のホスホネート基を含む；そして、ここで、該ポリピロールアミド分子内の１個またはそれ以上のピロールアミドモノマーは、１つまたはそれ以上の位置において、ホスホネート基で置換されている、
化合物。
【請求項９９】
式ＸＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１３】
2007532665.tif 000965
【請求項１００】
式ＸＶの構造から選択される、請求項９９に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１４】
2007532665.tif 000966
【請求項１０１】
式ＸＶの構造から選択される、請求項９９に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１５】
2007532665.tif 000967
【請求項１０２】
式ＸＶＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１６】
2007532665.tif 000968
【請求項１０３】
式ＸＶＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１７】
2007532665.tif 000969
【請求項１０４】
式ＸＶＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１８】
2007532665.tif 000970
【請求項１０５】
式ＸＩＸの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１１９】
2007532665.tif 000971
【請求項１０６】
式ＸＸの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２０】
2007532665.tif 000972
ここで、Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、置換または非置換アリール、必要に応じてベンゼンで縮合した５員または６員芳香族または不飽和ヘテロシクリル、置換または非置換アリール−カルボニルアミノであり、該ヘテロシクリルは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される；そして
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはアルコキシ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３〜１３アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、Ｃ３〜１３アルキルカルボニルアミノアルコキシである、
化合物。
【請求項１０７】
式ＸＸＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２１】
2007532665.tif 000973
【請求項１０８】
式ＸＸＩ構造およびそれらのアトロプ異性体から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２２】
2007532665.tif 000974
【請求項１０９】
式ＸＸＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２３】
2007532665.tif 000975
【請求項１１０】
式ＸＸＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２４】
2007532665.tif 000976
【請求項１１１】
式ＸＸＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２５】
2007532665.tif 000977
【請求項１１２】
式ＸＸＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２６】
2007532665.tif 000978
【請求項１１３】
式ＸＸＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２７】
2007532665.tif 000979
【請求項１１４】
式ＸＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２８】
2007532665.tif 000980
【請求項１１５】
式ＸＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１２９】
2007532665.tif 000981
【化１３０】
2007532665.tif 000982
【請求項１１６】
式ＸＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３１】
2007532665.tif 000983
【請求項１１７】
式ＸＸＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３２】
2007532665.tif 000984
【請求項１１８】
式ＸＸＶＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３３】
2007532665.tif 000985
【請求項１１９】
式ＸＸＶＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３４】
2007532665.tif 000986
ここで、上記構造におけるフェニル環、Ｎ、Ｓまたはヒドロキシル酸素原子の各々は、別個に、Ａ０基で置換され得る、
化合物。
【請求項１２０】
式ＸＸＶＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３５】
2007532665.tif 000987
ここで、上記構造におけるフェニル環、Ｎ、Ｓまたはヒドロキシル酸素原子の各々は、別個に、Ａ０基で置換され得る、
化合物。
【請求項１２１】
式ＸＸＶＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３６】
2007532665.tif 000988
【請求項１２２】
式ＸＸＶＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３７】
2007532665.tif 000989
【請求項１２３】
式ＸＸＩＸの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３８】
2007532665.tif 000990
【請求項１２４】
式ＸＸＸの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１３９】
2007532665.tif 000991
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールまたはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである；そして
【化１４０】
2007532665.tif 000992
ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ａｒまたは−ＳＯ２Ｒである；そして
Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールまたはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである、
化合物。
【請求項１２５】
式ＸＸＸの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４１】
2007532665.tif 000993
【請求項１２６】
式ＸＸＸＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４２】
2007532665.tif 000994
【請求項１２７】
式ＸＸＸＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４３】
2007532665.tif 000995
【請求項１２８】
式ＸＸＸＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４４】
2007532665.tif 000996
【請求項１２９】
式ＸＸＸＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４５】
2007532665.tif 000997
【請求項１３０】
式ＸＸＸＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４６】
2007532665.tif 000998
【請求項１３１】
式ＸＸＸＩＩＩの構造から選択される、請求項１３０に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４７】
2007532665.tif 000999
【化１４７−ａ】
2007532665.tif 001000
【請求項１３２】
式ＸＸＸＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１４８】
2007532665.tif 001001
【化１４９】
2007532665.tif 001002
【請求項１３３】
式ＸＸＸＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５０】
2007532665.tif 001003
【化１５１】
2007532665.tif 001004
【化１５２】
2007532665.tif 001005
【請求項１３４】
式ＸＸＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５３】
2007532665.tif 001006
【請求項１３５】
式ＸＸＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５４】
2007532665.tif 001007
【請求項１３６】
式ＸＸＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５５】
2007532665.tif 001008
【請求項１３７】
式ＸＸＸＩＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５６】
2007532665.tif 001009
ここで、Ａｒは、炭素環または複素環である、
化合物。
【請求項１３８】
式ＸＸＸＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５７】
2007532665.tif 001010
【請求項１３９】
式ＸＸＸＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５８】
2007532665.tif 001011
【請求項１４０】
式ＸＸＸＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１５９】
2007532665.tif 001012
【請求項１４１】
式ＸＸＸＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１６０】
2007532665.tif 001013
【請求項１４２】
式ＸＸＸＶの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１６１】
2007532665.tif 001014
ここで、波線は、分子内の追加ヌクレオチド単位を示す；Ｂは、核酸塩基であり、そして式ＸＸＸＶＩの化合物は、その５’末端、３’末端、インターヌクレオチドホスフェート連鎖、糖、または核酸塩基部分において共有結合された少なくとも１個のＡ１基を含む、
化合物。
【請求項１４３】
式ＸＸＸＶＩＩの構造を含む、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１６２】
2007532665.tif 001015
ここで、Ｒａａは、アミノ酸側鎖である、
化合物。
【請求項１４４】
式ＸＸＸＶＩＩＩの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１６３】
2007532665.tif 001016
【請求項１４５】
式ＸＸＸＩＸの構造から選択される、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物：
【化１６４】
2007532665.tif 001017
【請求項１４６】
前記化合物が、４−（３−ベンジル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸、１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロペノン、または５−（１，１−ジオキソ−１１６−［１，２］チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドであり、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基を含む、請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１４７】
請求項２に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物であって、前記化合物は、以下ではない：
【化１６５】
2007532665.tif 001018
ここで、Ｘ７４（−Ｘ７５、−Ｘ７６）は、ベンジルで置換されたフェニルではなく、そしてＸ７７は、水素ではない；または該化合物は、以下ではない、
【化１６６】
2007532665.tif 001019
ここで、Ｘ７８がヒドロキシであり、そしてＸ８０（−Ｘ８１）が１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールであるとき、Ｘ７４（−Ｘ７５、−Ｘ７６、−Ｘ７９）は、ｐ−フルオロベンジルで置換されたフランではない、
化合物。
【請求項１４８】
ヒトＰＢＭＣで蓄積できるホスホネートプロドラッグを含有する、請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１４９】
ヒトＰＢＭＣにおける前記化合物または該化合物の細胞内代謝物のバイアアベイラビリティーが、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有しない該化合物の類似物と比較したとき、改善される、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
ヒトＰＢＭＣにおける前記化合物または該化合物の細胞内代謝物の細胞内半減期が、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有しない該化合物の類似物と比較したとき、改善される、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５１】
前記半減期が、少なくとも約５０％改善される、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
前記半減期が、少なくとも約１００％改善される、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５３】
ヒトＰＢＭＣにおける前記化合物の代謝物の細胞内半減期が、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有しない該化合物の類似物と比較したとき、改善される、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５４】
前記半減期が、少なくとも約５０％改善される、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５５】
前記半減期が、少なくとも約１００％改善される、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５６】
前記半減期が、約１００％より大きく改善される、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５７】
請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項１５８】
さらに、ＨＩＶ阻害薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択されるＡＩＤＳ治療薬の治療有効量を含有する、請求項１５７に記載の医薬組成物。
【請求項１５９】
前記ＨＩＶ阻害薬が、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤である、請求項１５８に記載の医薬組成物。
【請求項１６０】
前記ＨＩＶ阻害薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である、請求項１５９に記載の組成物。
【請求項１６１】
前記ＨＩＶ阻害薬が、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である、請求項１５９に記載の組成物。
【請求項１６２】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物と薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
【請求項１６３】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６４】
ＨＩＶによる感染を治療するか、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６５】
白血球に影響を与える障害を治療する方法であって、該方法は、白血球を標的化する必要がある患者に、ホスホネートプロドラッグを含有する請求項１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６６】
化合物を白血球に標的化する方法であって、該方法は、以下の工程：
所望の医薬活性および第一構造を有するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を選択する工程；
該第一構造の１個またはそれ以上の原子を、ホスホネート基または初期ホスホネート基を含む有機置換基で置き換えることにより、該第一構造を変性して、第二構造を有する化合物を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項１６７】
白血球の選択性および所望の医薬活性の両方を有するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
ホスホネート基または前駆体ホスホネート基を含有する第一構造を有する請求項１に記載の第一分子を化学的に合成する工程であって、ここで、該第一構造は、化合物の第二構造とは異なり、該第二構造は、該第二構造の少なくとも１個の水素原子を有機置換基で置き換えることにより、該所望医薬活性を有することが知られており、該有機置換基は、ホスホネート基または初期ホスホネート基を含む、工程、
を包含する、方法。
【請求項１６８】
前記第一分子が、一連の化学反応により合成され、ここで、前記第二構造の水素が、前記有機置換基で置き換えられる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記第一分子が、前記第二構造の分子を決して含まない一連の化学反応により、合成される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
白血球の内部でＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を蓄積する方法であって、該方法は、以下の工程：
検体に、請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１７１】
前記検体が、ＨＩＶに感染したヒトである、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記検体が、ＨＩＶに感染するリスクがあるヒトである、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
動物におけるＨＩＶの症状または影響を治療または予防する方法であって、該動物に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７４】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に処方される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
ＨＩＶ感染を治療または予防する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７６】
医学的療法または診断で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７７】
抗炎症活性を有しない、請求項１、２または３に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１７８】
免疫調節活性を有しない、請求項１、２、３および１７７のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１７９】
代謝病に対する活性を有しない、請求項１、２、３、１７７および１７８のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１８０】
抗癌活性を有しない、請求項１、２、３、１７７、１７８および１７９のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１８１】
プリンヌクレオシドホスホリラーゼを阻害しない、請求項１、２、３、１７７、１７８、１７９および１８０のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１８２】
抗キナーゼ活性を有しない、請求項１、２、３、１７７、１７８、１７９、１８０および１８１のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１８３】
代謝拮抗物質活性を有しない、請求項１、２、３、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１および１８２のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１８４】
抗−ＩＭＰＤＨ活性を有しない、請求項１、２、３、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２および１８３のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【請求項１８５】
ヌクレオシド活性を有しない、請求項１、２、３、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３および１８４のいずれかに記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗ウイルス活性、さらに具体的には、抗−ＨＩＶインテグラーゼ特性を有するホスホネート化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＩＤＳは、全世界における重大な公衆衛生上の問題である。ＨＩＶ感染の治療法における空前の成功にもかかわらず、ＡＩＤＳは、依然として、世界の健康上の問題であり、アフリカにおける第一番目の死因であり、世界中における第四番目の死因である。薬剤耐性ＨＩＶ変種の急速な出現といくつかの副作用によって、既存の治療法の有効性は制限されている。ＨＩＶウイルスを標的化する薬剤は、広く使用されており、また、有効性を示すものの、耐性株の毒性および発生は、それらの有用性を制限している。ＨＩＶウイルスの存在、非存在または量を決定できるアッセイ方法は、阻害剤の研究におけるだけでなく、ＨＩＶの存在を診断するためにも、実用的な用途がある。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界中の主要な公衆衛生の問題である。レトロウイルスヒト免疫不全ウイルス型１（ＨＩＶ−１）（霊長類レンチウイルスファミリーのメンバーである）（非特許文献１；非特許文献２）は、一般に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子であることが認容されている（非特許文献３）。ＡＩＤＳは、ＨＩＶ−１の反復した複製の結果であり、そして免疫能力の低下、最も顕著には、ＣＤ４＋リンパ球の減少を引き起こす。成熟したウイルスは、１５タンパク質をコード化する一本鎖ＲＮＡゲノムを有する（非特許文献４；非特許文献５）、ＨＩＶ−１は、以下の３つの重要な酵素を含む：（ｉ）プロテアーゼ（Ｐｒｔ）（非特許文献６）；（ｉｉ）逆転写酵素（ＲＴ）（非特許文献７）（レトロウイルスに特有の酵素である）；および（ｉｉｉ）インテグラーゼ（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。プロテアーゼは、ウイルス前駆ポリタンパク質のプロセシングを担い、ＲＴは、ウイルスゲノムの複製における重要な酵素であり、そしてインテグラーゼは、宿主ＤＮＡ中への二本鎖ＤＮＡ形態のウイルスゲノムの組み込みを担う。
【０００４】
１９９５年までに、米国において認可された唯一の薬物は、ＲＴのヌクレオシド阻害剤（非特許文献１１）であった。それ以来、２つの新規な種類の薬剤（プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ））および１２種を超える新規な薬物が、認可された（非特許文献１２；非特許文献１３）。現在、利用可能な３つの種類の薬物が存在する：（１）最初のヌクレオシドＲＴ阻害剤、（２）プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、および（３）非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）。
【０００５】
ＨＩＶ感染において絶対必要な段階は、核内におけるホスト細胞染色体へのウイルスゲノムの組み込みである。他のレトロウイルスとは異なり、ＨＩＶは、大きな核タンパク質のプレインテグレーション錯体（ＰＩＣ）の形状で、無傷の核膜を通って、その遺伝物質を核内へと輸送でき、そして非分裂細胞（例えばマクロファージおよびミクログリア細胞）を感染できる。このＰＩＣのいくつかの異なる成分は、その核内移行に関係しているものの、核に入る機構は、明らかでないままである（非特許文献１４；非特許文献１５）。具体的には、ＰＩＣの核内移行を阻害すれば、非分裂細胞におけるＨＩＶは阻止され、ＨＩＶ複製のこの重要な段階は、薬剤標的として、非常に興味深い。インテグラーゼを標的化することによりＨＩＶ複製に明らかに影響を与える化合物を同定すると、薬剤標的としてのこの極めて重大なウイルス酵素の可能性を裏付ける。細胞外アッセイにおいてインテグレーションを阻止しＨＩＶに感染した細胞に対して抗ウイルス効果を示すある種のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が開示されている（Ａｎｔｈｏｎｙら  特許文献１；Ａｎｔｈｏｎｙら  特許文献２；Ａｎｔｈｏｎｙら  特許文献３；特許文献４；Ｚｈｕａｎｇら  特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；Ｆｕｊｉｓｈｉｔａら  特許文献９；Ｕｅｎａｋａら  特許文献１０；Ｓｅｌｎｉｃｋら  特許文献１１；Ｙｏｕｎｇら  特許文献１２；Ｐａｙｎｅら  特許文献１３；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２）。概説については、以下を参照のこと：非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９。
【０００６】
抗ウイルス特性および薬物動態特性を向上させたＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物が望ましく、これには、ＨＩＶ耐性の発生に対する高い活性、経口バイオアベイラビリティーの向上、高い効力およびインビボでの長期間にわたる有効半減期が挙げられる（非特許文献３０）。立体配置的の束縛されたシンナモイル型のインテグラーゼ阻害剤（非特許文献３１）の三次元の定量的な構造−活性関係の研究およびドッキングシミュレーション（非特許文献３２）は、それらの化合物の間における水素結合相互作用と阻害活性とを相関している。
【０００７】
第ＩＩ段階の臨床研究候補であるＳ−１３６０（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ−ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ）は、今までのところ、最も最新のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。他の候補であるＬ−７３１、９８８およびＬ−７０８、９０６についても、Ｍｅｒｃｋにより、動物毒性研究が報告されている。
【０００８】
抗−ＨＩＶ治療薬、すなわち、ＨＩＶ耐性の発症に対する増強された活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より強い効力、およびインビボでの有効半減期の延長と共に改善された抗ウイルス特性および薬物動態特性を有する薬剤についての必要性が、存在する。新規なＨＩＶ  ＲＴ阻害剤は、変異体ＨＩＶ株に対して活性であり、異なる耐性プロフィールを有し、より少ない副作用しか有さず、より複雑ではない投与スケジュールを有し、そして経口活性であるべきである。特に、より面倒ではない投与レジメン（例えば、１日１回１錠のピル）についての必要性が存在する。ＨＩＶプロテアーゼを標的とする薬物は、広範に使用され、特に、組み合わせて使用した場合に、有効性を示しているが、毒性および耐性株の発生によって、その有用性が制限されている（非特許文献３３；非特許文献３４）。
【０００９】
ＨＩＶ阻害剤との併用療法は、定量不能なレベルにまでウイルス複製を長期間抑制することにおいて非常に有効であることが証明されている。また、ＲＴ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤との併用療法は、ＨＩＶ複製を抑制することにおいて相乗効果を示している。不幸なことに、多くの患者が、薬物耐性の発生、複雑な投与レジメンを遵守しないこと、薬物動態学的相互作用、毒性、および効力の欠如に起因して、現在、併用療法が失敗している。従って、他のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて相乗的であるか併用処方において化学的な安定性を示す新規なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が必要である。
【００１０】
細胞および組織を標的とする薬物および他の薬剤の送達を改善することは、多年の間のかなりの研究の焦点であった。細胞中に生理活性分子を（インビボおよびインビトロの両方で）輸送するための有効な方法を開発するための多くの試みがなされてきたが、完全に満足できるものであることを示すものはなかった。その阻害薬物とその細胞内標的との会合を最適化すると同時に、その薬物が、例えば、近隣細胞に、細胞内再分布するのを最小にすることが、しばしば、困難であるかまたは効率的ではない。
【００１１】
患者に現在非経口投与されるほとんどの薬剤は、標的化されておらず、不必要であり、しばしば、望ましくない、身体の細胞および組織へのその薬剤の全身送達をもたらす。これは、有害な薬物副作用をもたらし得、しばしば、投与され得る薬物（例えば、細胞毒性因子および他の抗癌剤または抗ウイルス剤）の用量を制限し得る。比較すると、薬物の経口投与は、一般に、簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）細胞障壁および組織障壁（例えば、血液／脳、上皮、細胞膜）を通る薬物の取込みをもたらして、望ましくない全身分布をもたらし得るか、または（ｂ）胃腸管内でのその薬物の一時的滞留のいずれかをもたらし得る。従って、主要な目的は、細胞および組織へと薬剤を特異的に標的化するための方法を開発することである。そのような処置の利益としては、他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）へのそのような薬剤の不適切な送達の全身における生理学的影響を回避することが挙げられる。細胞内標的化は、細胞内部での生理活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物（プロドラッグ（非特許文献３５）を含めて）によって、達成され得る。
【特許文献１】国際公開第０２／３０４２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３０９３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／３０９３１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０５５０７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／３６７３４号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６３９５７４３号明細書
【特許文献７】米国特許第６２４５８０６号明細書
【特許文献８】米国特許第６２７１４０２
【特許文献９】国際公開第００／０３９０８６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／０７５１２２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／６２５１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９９／６２５２０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／００５７８号パンフレット
【非特許文献１】ＤｅＣｌｅｒｃｑ  Ｅ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４）７２４：ｐ．４３８〜４５６
【非特許文献２】Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ  Ｆ、Ｌａｎｃｅｔ（１９９６）３４８：ｐ．３１〜３５
【非特許文献３】Ｔａｒｒａｇｏら、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９４年，８：ｐ．４９７〜５０３
【非特許文献４】Ｆｒａｎｋｅｌら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９８）６７：ｐ．１−２５
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【非特許文献６】ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｌｍ  Ｋ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）３７７：ｐ．７６５〜７７４
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【非特許文献９】Ｗｌｏｄａｗｅｒ  Ａ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９）５２：ｐ．３３５〜３５０
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【非特許文献１６】Ｐａｒｒｉｌｌ，Ａ．Ｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）１０：ｐ．１８１１−１８２４
【非特許文献１７】Ｇｕｐｔａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）１０：ｐ．１７７９−１７９４
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【非特許文献１９】Ｊｉｎｇら  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４１：ｐ．５３９７−５４０３
【非特許文献２０】Ｐａｉｓら  Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：ｐ．３１８４−９４
【非特許文献２１】Ｇｏｌｄｇｕｒら  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９９）９６：ｐ．１３０４０−１３０４３
【非特許文献２２】Ｅｓｐｅｓｅｔｈら  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０００）９７：ｐ．１１２４４−１１２４９
【非特許文献２３】Ｎｅａｍａｔｉ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００２）１２（５）：ｐ．７０９−７２４
【非特許文献２４】Ｐｏｍｍｉｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９）５２：ｐ．４２７−４５８
【非特許文献２５】Ｙｏｕｎｇ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００１）４（４）：４０２−４１０
【非特許文献２６】Ｎｅａｍａｔｉら、「Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅｄ．，ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ（２００１）
【非特許文献２７】Ｐａｎｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ（２０００）６：ｐ．５６９−５８４
【非特許文献２８】Ｐｏｍｍｉｅｒら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２０００）４７（３）：ｐ．１３９−１４８
【非特許文献２９】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  Ｅ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２２（６）：ｐ．５３１−５６５
【非特許文献３０】Ｎａｉｒ，Ｖ．「ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）１２（３）：ｐ．１７９−１９３
【非特許文献３１】Ａｒｔｉｃｏら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１：ｐ．３９４８−３９６０
【非特許文献３２】Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉら  Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：ｐ．８４１−８５２
【非特許文献３３】Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：ｐ．８５３〜８６０
【非特許文献３４】Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：ｐ．９９５〜１００１
【非特許文献３５】Ｋｒｉｓｅら（１９９６）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９：ｐ．２８７−３１０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ活性を備えた新規化合物、すなわち、新規ヒトレトロウイルスインテグラーゼ阻害剤を提供する。従って、本発明の化合物は、レトロウイルスインテグラーゼを阻害し得、それゆえ、このウイルスの複製を阻害し得る。それらは、ヒトレトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の株）またはヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１またはＨＴＬＶ−ＩＩ）（これらは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関連した疾患を引き起こす）に感染した患者を治療するのに有用である。本発明は、新規ホスホネートＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物、公知の実験的インテグラーゼ阻害剤のホスホネート類似物を含む。本発明の化合物は、必要に応じて、以下で示す細胞蓄積を提供する。
【００１３】
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、さらに特定すると、ＨＩＶに感染した細胞において、ホスホネート含有分子の高濃度に到達することに関する。細胞内標的化は、細胞内部における生物活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。このような有効な標的化は、種々の治療処方および手順に利用可能であり得る。
【００１４】
本発明の組成物は、少なくとも１個のホスホネート基を有する新規ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を含有する。本発明の組成物は、それゆえ、既にホスホネート基を含まない全ての公知の認可された、実験的および提案されたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤に少なくとも１個のホスホネート基を共有結合したものを含有する。実験的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤には、以下で総説されたものが挙げられる：Ｄａｙａｍら（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ９：１７８９−１８０２；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  Ｅ．（２００２）Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５８７（２−３）：２５８−２７５；Ｎａｉｒ，Ｖ．（２００２）Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １２（３）：１７９−１９３；Ｎｅａｍａｔｉ，Ｎ．（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（５）：７０９−７２４；Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｉａｈら（１９９７）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．３６：１３９−１５６；Ｄｕｂｒｏｖｓｋｙら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１：２１７−２３０；Ｐｏｐｏｖら（１９９８）ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：９０９−９１７；Ｆａｍｅｔら（１９９６）ＡＩＤＳ  １０（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）：Ｓ３−Ｓ１１；Ｈａｎｓｅｎら（１９９８）Ｇｅｎｅｔ．Ｅｎｇ．２０：４１−６１；Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ，Ｍ．（１９９７）Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２２：８７５−８８３；Ｎｅａｍａｔｉら（２０００）Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：１４７−１６３；Ｐｏｍｍｉｅｒら（１９９９）Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．５２：４２７−４５８；Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｉｙ  Ｔｏｄａｙ  ２：４８７−４９８；Ｎｉｃｋｌａｕｓら（１９９７）Ｊ：Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：９２０−９２９；Ｐｏｍｍｉｅｒら（１９９７）Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．８：４８３−５０３；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｊ．（１９９８）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｅｄ．１５：１２９−１３７；Ｔｈｏｍａｓら（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１６７−１７２。
【００１５】
本発明は、グループＩ〜ＸＸＸＩＸにおける以下の実験的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の新規ホスホネート類似物を含む。
【００１６】
Ｉ．１局面では、本発明は、以下の構造式Ｉで表わされる三環式ホスホネート化合物を含む：
【００１７】
【化１６７】
2007532665.tif 000002
ＩＩ．１局面では、本発明は、式ＩＩで表わされるアザ−キノリノール化合物のホスホネート類似物を含む：
【００１８】
【化１６８】
2007532665.tif 000003
ＩＩＩ．１局面では、本発明は、式ＩＩＩで表わされるキノリン化合物のホスホネート類似物を含む：
【００１９】
【化１６９】
2007532665.tif 000004
ＩＶ．１局面では、本発明は、式ＩＶを有する４，５−ジヒドロキシピリミジン、６−カルボキサミド化合物のホスホネート類似物を含む：
【００２０】
【化１７０】
2007532665.tif 000005
Ｖ．１局面では、本発明は、式Ｖを有する３−Ｎ−置換５−ヒドロキシピリミジノン、６−カルボキサミド化合物のホスホネート類似物を含む：
【００２１】
【化１７１】
2007532665.tif 000006
ＶＩ．１局面では、式ＶＩを有する１，３−ジケト化合物のホスホネート類似物を含む：
【００２２】
【化１７２】
2007532665.tif 000007
ＶＩＩ．１局面では、本発明は、式ＶＩＩを有する２，５−ジアリール置換フラン化合物のホスホネート類似物を含む：
【００２３】
【化１７３】
2007532665.tif 000008
ＶＩＩＩ．１局面では、本発明は、式ＶＩＩＩを有する２，５−置換ジケト−フラン化合物のホスホネート類似物を含む：
【００２４】
【化１７４】
2007532665.tif 000009
ＩＸ．１局面では、本発明は、カテコール化合物のホスホネート類似物を含み、これには、式ＩＸを有するカフェイン酸フェニルエチルエステル（ＣＡＰＥ）が挙げられる：
【００２５】
【化１７５】
2007532665.tif 000010
Ｘ．カテコール化合物ＩＸには、スチリルカテコール化合物のホスホネート類似物およびチコリン酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）の類似物が挙げられる。スチリルカテコール化合物の類似物は、一般に、式Ｘを有する：
【００２６】
【化１７６】
2007532665.tif 000011
ＸＩ．１局面では、本発明は、式ＸＩを有するベンゾイミダゾール化合物およびビス−ベンゾイミダゾール化合物のホスホネート類似物を含む：
【００２７】
【化１７７】
2007532665.tif 000012
ＸＩＩ．１局面では、本発明は、式ＸＩＩを有するインドロキノザリン（ｉｎｄｏｌｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）化合物のホスホネート類似物を含む：
【００２８】
【化１７８】
2007532665.tif 000013
ＸＩＩＩ．１局面では、本発明は、アクリジン化合物のホスホネート類似物を含み、これには、式ＸＩＩＩを有するビス−アクリジン化合物のホスホネート類似物が挙げられる：
【００２９】
【化１７９】
2007532665.tif 000014
ＸＩＶ．１局面では、本発明は、式ＸＩＶを有するポリアミドＤＮＡ結合化合物（例えば、ポリピロールアミドホスホネートオリゴマー）のホスホネート類似物を含む：
【００３０】
【化１８０】
2007532665.tif 000015
ここで、波線
【００３１】
【化１８０−１】
2007532665.tif 000016
は、描写した構造が繰り返し重合体分子の下部構造であることを示す。
【００３２】
ＸＶ．１局面では、本発明は、［６，６］二環式化合物のホスホネート類似物を含み、これには、式ＸＶを有するインテグラマイシン（ｉｎｔｅｇｒａｍｙｃｉｎｓ）および真菌代謝物が挙げられる：
【００３３】
【化１８１】
2007532665.tif 000017
ＸＶＩ．１局面では、本発明は、式ＸＶＩを有する［６，６］二環式テルペノイド化合物のホスホネート類似物を含む：
【００３４】
【化１８２】
2007532665.tif 000018
ＸＶＩＩ．１局面では、本発明は、式ＸＶＩＩを有するオーリントリカルボン酸のホスホネート類似物を含む：
【００３５】
【化１８３】
2007532665.tif 000019
ＸＶＩＩＩ．１局面では、本発明は、式ＸＶＩＩＩを有するインテグラスタチン（ｉｎｔｅｇｒａｓｔａｔｉｎ）化合物のホスホネート類似物を含む：
【００３６】
【化１８４】
2007532665.tif 000020
ＸＩＸ．１局面では、本発明は、式ＸＩＸを有する６−（アリールアゾ）ピリドキサール−５−ホスフェート化合物のホスホネート類似物を含む：
【００３７】
【化１８５】
2007532665.tif 000021
ＸＸ．１局面では、本発明は、式ＸＸを有する１，３−オキサジン−、１，３−チアジン−、ピラン−、１，４−オキサゼピン−および１，４−チアゼピン−縮合ナフタレン化合物のホスホネート類似物を含む：
【００３８】
【化１８６】
2007532665.tif 000022
ＸＸＩ．１局面では、本発明は、チャエトクロミン（ｃｈａｅｔｏｃｈｒｏｍｉｎ）発酵生成物から誘導されたチャエトクロミン化合物およびそれらの化学的に変性した誘導体のホスホネート類似物を含み、これには、式ＸＸＩのナフト−γ−ピロンが挙げられる：
【００３９】
【化１８７】
2007532665.tif 000023
ＸＸＩＩ．１局面では、本発明は、発酵生成物およびそれらの化学的に変性した誘導体から誘導されたヒドロキシフェニルウンデカン化合物のホスホネート類似物を含み、これには、式ＸＸＩＩを有するインテグラシン（ｉｎｔｅｇｒａｃｉｎｓ）が挙げられる：
【００４０】
【化１８８】
2007532665.tif 000024
ＸＸＩＩＩ．１局面では、本発明は、以下のホスホネート類似物を含む：（ｉ）発酵生成物およびそれらの化学的に変性した誘導体から誘導された四環式ステロイド化合物；および（ｉｉ）式ＸＸＩＩＩを有する四環式トリテルペノイド化合物：
【００４１】
【化１８９】
2007532665.tif 000025
ＸＸＩＶ．１局面では、本発明は、植物天然生成物のホスホネート類似物を含み、これには、以下が挙げられる：（ｉ）グリセレニン酸およびベツロン酸（ｇｌｙｃｅｒｒｈｅｎｉｔｉｃ  ａｎｄ  ｂｅｔｕｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）；（ｉｉ）Ｃｏｌｅｕｓ  ｐａｒｖｉｆｏｌｉｕｓ  Ｂｅｎｔｈ．に由来の化合物；（ｉｉｉ）ヘルナンドリン（ｈｅｒｎａｎｄｏｎｉｎｅ）、ラウロリスチン（ｌａｕｒｏｌｉｓｔｉｎｅ）、７−オキソヘルナンゲリン（７−ｏｘｏｈｅｒｎａｎｇｅｒｉｎｅ）およびリンデチュニン（ｌｉｎｄｅｃｈｕｎｉｎｅ）Ａを含むリンデラチュニイルート（Ｌｉｎｄｅｒａ  ｃｈｕｎｉｉ  ｒｏｏｔｓ）に由来のユーデスマン（ｅｕｄｅｓｍａｎｅ）型セスキテルペンおよびアポルピン（ａｐｏｒｐｈｉｎｅ）アルカロイドリンデチュニン；および（ｉｖ）リソスペルミン酸。
【００４２】
ＸＸＶ．１局面では、本発明は、真菌培養液および真菌類から誘導された四環式芳香族ケトン化合物およびそれらの化学的に変性した誘導体のホスホネート類似物を含む。
【００４３】
ＸＸＶＩ．１局面では、本発明は、苔癬抽出物から誘導された芳香族化合物およびそれらの化学的に変性した誘導体のホスホネート類似物を含む。
【００４４】
ＸＸＶＩＩ．１局面では、本発明は、サリチルヒドラジンおよびメルカプトサリチルヒドラジン化合物のホスホネート類似物を含む。
【００４５】
ＸＸＶＩＩＩ．１局面では、本発明は、チアゾロチアゼピン化合物のホスホネート類似物を含む。
【００４６】
ＸＸＩＸ．１局面では、本発明は、ベンゾジアゼピンヒドラジン化合物のホスホネート類似物を含む。
【００４７】
ＸＸＸ．１局面では、本発明は、クマリン化合物のホスホネート類似物を含み、これには、ラメラリン型（Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ−ｔｙｐｅ）海洋天然生成物が挙げられる。
【００４８】
ＸＸＸＩ．１局面では、本発明は、海綿動物（例えば、Ｄｉｐｌａｓｔｒｅｌｌａ  ｓｐ）に由来の臭素化ポリアセチレン海洋天然生成物のホスホネート類似物を含む。
【００４９】
ＸＸＸＩＩ．１局面では、本発明は、コバラミン化合物のホスホネート類似物を含む。
【００５０】
ＸＸＸＩＩＩ．１局面では、本発明は、ヒドロキシル化芳香族化合物のホスホネート類似物を含み、これには、以下が挙げられる：テトラサイクリン化合物；アントラキノンおよびナフトキノン；およびフラボン、フラバノン、フラバノール（ｆｌａｖａｎｏｌｓ）およびフラバノイド（ｆｌａｖａｎｏｉｄｓ）（サラシノリン（ｔｈａｌａｓｓｉｏｌｉｎｓ）およびベンゾピラノ−オキソピリドテトラヒドロチアジンｓを含めて）。
【００５１】
ＸＸＸＩＶ．１局面では、本発明は、以下のホスホネート類似物を含めた種々のイオウ含有化合物のホスホネート類似物を含む：ポリアニオン性スルホネートスラミンおよびデキストラン硫酸；ジアリールスルホン；スルホンアミド；芳香族ジスルフィド；および２−メルカプトベンゼンスルホンアミド。
【００５２】
ＸＸＸＶ．１局面では、本発明は、セリンプロテアーゼ阻害剤から誘導された対称性ペンタミジン化合物のホスホネート類似物を含む。
【００５３】
ＸＸＸＶＩ．１局面では、本発明の核酸化合物のホスホネート類似物を含む。核酸ホスホネート化合物には、以下が挙げられる：（ａ）ヌクレオシドおよびヌクレオチド；ジヌクレオチド（５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ：−６，５−ｄ’］ジピリミジンを含めて）；（ｂ）オリゴヌクレオチド；および（ｃ）それらの類似物（これらは、１個またはそれ以上のホスホネートを有する）。核酸類似物には、核酸塩基、糖、およびインターヌクレオチドリン酸類似物が挙げられる。
【００５４】
ＸＸＸＶＩＩ．１局面では、本発明は、アミノ酸およびペプチドのホスホネート類似物を含む。
【００５５】
ＸＸＸＶＩＩＩ．１局面では、本発明は、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍの内部寄生菌株の発酵ブロスから単離されたポリケチド天然生成物（Ｘａｎｔｈｏｖｉｒｉｄｉｃａｔｉｎｓを含めて）のホスホネート類似物を含む。
【００５６】
ＸＸＸＩＸ．１局面では、本発明は、糸状菌の発酵ブロスから単離されたポリケチド天然生成物（シトスポリン酸（ｃｙｔｏｓｐｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、オーストラリファンギン（ａｕｓｔｒａｌｉｆｕｎｇｉｎ）およびオーストラリファンギノール（ａｕｓｔｒａｌｉｆｕｎｇｉｎｏｌ）を含めて）のホスホネート類似物を含む。
【００５７】
本発明の化合物（式Ｉ〜ＸＸＸＩＸを含めて）は、１個またはそれ以上の共有結合されたホスホネート基で置換されている。式Ｉ〜ＸＸＸＩＸは、「足場」、すなわち、本明細書中に含まれる特定の化合物に共通する下部構造である。
【００５８】
本発明の範囲は、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸにおける種々の位置のいずれかでの水素原子が別個に非水素置換基で置換されている化合物を含むことが理解できるはずである。特に、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの足場およびグループＩ〜ＸＸＸＩＸの実験的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の多様な位置は、別個に、本明細書中で記述された非水素置換基で置換されている。
【００５９】
本発明は、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸ、およびそれらの全てのエノールおよび互変異性共鳴異性体の薬学的に受容可能な塩を含む。その原子の空間的配置が明らかである場合を除いて、本発明の化合物は、全ての立体異性体（すなわち、精製した形状での各鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）、またはラセミ混合物および異性体に富んだ混合物を含む。
【００６０】
本発明は、処方において、すなわち、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤または担体と併用して、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸから選択される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を含有する医薬組成物を提供する。
【００６１】
本発明は、ＨＩＶ感染を治療または予防する他の活性成分と共に本発明の化合物を含有する組み合わせ処方を含む。このような組み合わせ処方は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む一定用量の２種またはそれ以上の活性成分であり得る。
【００６２】
本発明はまた、薬剤化合物の細胞内蓄積および保持を高めて、それにより、それらの治療および診断価値を向上させる方法に関する。
【００６３】
ＨＩＶ感染した患者またはＨＩＶを含むことが疑われた検体における本発明の化合物の使用は、加溶媒分解、加水分解、光分解、または酵素作用（これは、投与した化合物を、例えば、活性化形状、取り込み形状、開裂形状または排泄用代謝物に変換または分解する）により生じるそのように投与した化合物の全ての代謝物を予想している。
【００６４】
本発明はまた、ＨＩＶを阻止する方法を提供し、該方法は、ＨＩＶに感染した（ＨＩＶ陽性の）哺乳動物に、該ＨＩＶ感染細胞の成長を阻止するのに有効な量の式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの化合物を投与する工程を包含する。
【００６５】
本発明はまた、医学療法で使用するための式Ｉ〜ＸＸＸＩＸから選択される化合物だけでなく、以下に有用な医薬を製造するための式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの化合物の使用を提供する：（１）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ（ＡＩＤ関連症候群）の治療；または（２）ＨＩＶよる感染の予防。
【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。を提供する。本発明の他の局面は、本発明の化合物を合成（すなわち、調製）する新規方法である。
【００６７】
式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの化合物のいくつかは、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの他の化合物を調製するのに有用である。
【００６８】
本発明の他の局面は、ＨＩＶウイルスを含むことが疑われた検体を本発明の化合物または組成物で治療する工程を包含する方法によるＨＩＶインテグラーゼの活性の阻害である。
【００６９】
本発明の他の局面は、本発明の化合物の処方組成物だけでなく、これらの組成物を処方する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
（代表的な実施態様の詳細な説明）
さて、本発明の特定の実施態様を詳細に言及するが、それらの例は、添付の記載、構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の実施態様に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの実施態様に限定するとは解釈されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むと解釈され、これらは、請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
【００７１】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される：
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
【００７２】
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、少なくとも１個のリン−炭素結合および少なくとも１個のリン−酸素二重結合を含む分子内の官能基または部分を意味する。そのリン原子は、さらに、酸素、イオウまたは窒素置換基で置換されている。これらの置換基は、プロドラッグの一部であり得る。本明細書中で定義する「ホスホネート」および「ホスホネート基」には、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデート、およびホスホンチオエート官能基を有する部分が挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。リンプロドラッグの概説については、以下を参照のこと：Ｋｒｉｓｅら（１９９６）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９：２８７−３１０。
【００７４】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、酵素作用または一般的な酸もしくは塩基の加溶媒分解のいずれかにより、宿主において代謝（例えば、加水分解または酸化）されて活性成分を形成する、化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグの典型的な例は、その化合物の官能部分において、生物学的に不安定な保護基を有する。プロドラッグには、プロドラッグにおける化学結合を形成または切断することに関与している、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、脱ホスホリル化、光分解、加水分解、または他の官能基変化もしくは変換を受けることができる化合物が挙げられる。
【００７５】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。
【００７６】
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。本発明の特定の化合物では、プロドラッグ部分は、ホスホネート基の一部である。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および（ピボキシル）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７７】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
【００７８】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ３４５；Ｂｒｏｏｋら  ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒら  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００７９】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護基の化学構造は、広く変わる。保護基の１つの機能は、親プロドラッグ物質の合成における中間体として役立つことにある。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照のこと。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
【００８０】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【００８１】
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【００８２】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００８３】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００８４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００８５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００８６】
「アルキレン」とは、Ｃ１〜Ｃ１８炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００８７】
「アルケニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００８８】
「アルキニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００８９】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、「Ａｒ」としての代表的な構造で、表わされる。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル、２−ナフトフェニルエテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００９１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端またはＳＰ３炭素原子）に結合された水素原子の１個をヘテロアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なヘテロアリールアルキル基には、２−ベンゾイミダゾリルメチル、２−フリルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてヘテロアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子と１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される）とを有する。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子）を有する単環または７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環（例えば、：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系）であり得る。
【００９２】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００９３】
「ヘテロアリール」および「複素環」とは、１個またはそれ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素およびイオウ）である環系を意味する。この複素環ラジカルは、５個〜１４個の炭素原子と１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される）とを含有する。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環（例えば、：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系）であり得る。
【００９４】
「複素環」は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６で記載されている。
【００９５】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニルおよびイサチノイル。
【００９６】
ビス−テトラヒドロフラニル基の１実施態様には、以下がある：
【００９７】
【化１９０】
2007532665.tif 000026
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００９８】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドールまたはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位置で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００９９】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子または二環として７個〜１２個の炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【０１００】
「核酸塩基」とは、相補的核酸塩基または核酸塩基類似物（プリン、７−デアザプリンまたはピリミジン）と対形成してワトソン−クリック水素結合を形成できる任意の窒素含有複素環部分を意味する。典型的な核酸塩基は、天然に存在している核酸塩基：アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、および天然に存在している核酸塩基の類似物（例えば、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン（米国特許第６，１４３，８７７号および第６，１２７，１２１号；ＷＯ  ０１／３８５８４）、およびエテノアデニン（Ｆａｓｍａｎ（１９８９）ｉｎ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｐｐ．３８５−３９４，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌ）である。核酸塩基には、ＷＯ  ０３／０７３９８９  Ａ２で開示された５員環複素環核酸塩基類似物（例えば、置換トリアゾール）が挙げられる：
【０１０１】
【化１９１】
2007532665.tif 000027
核酸塩基はまた、上記窒素含有複素環部分（これは、反応性官能基に共有結合された１個またはそれ以上の保護基（ＰＧ）（例えば、プリンのＮ−２またはＮ−６環外アミノ、ピリミジンのＮ−３またはＮ−４窒素、またはグアニン型核酸塩基のＯ−６酸素））のいずれかを含む。適当な保護基には、アミド形成基（例えば、ベンゾイルまたはイソブチルアミド、アセトアミジン形成基、およびホルムアミジン形成基（例えば、ジメチルホルムアミジル（ｄｍｆ））が挙げられる。核酸塩基の反応性官能基はまた、一過性基（例えば、プリンの６−クロロ）で保護できる。
【０１０２】
核酸塩基は、典型的には、天然に存在する核酸の立体配置で、糖部分の１’炭素とプリン（例えば、アデニン−９−イルおよびグアニン−９−イル）のＮ−９またはピリミジン（例えば、チミン−１−イルおよびシトシン−１−イル）のＮ−１との間の共有結合を介して、その糖部分に結合される（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、Ｇ．ａｎｄ  Ｇａｉｔ、Ｍ．著、「ＤＮＡ  ａｎｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２版、（１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１５−８１）。
【０１０３】
「リンカー」または「リンク」とは、共有結合または原子鎖（これは、ホスホネート基または薬剤に共有結合する）を含む化学部分を意味する。種々の実施態様では、リンカーは、Ｌとして、指定される。リンカーには、二価ラジカル（例えば、アルキルジイル、アリールジイルまたはヘテロアリールジイル；または式Ｉ〜ＸＸＸＩＸで列挙された置換基Ａ１の部分が挙げられ、これには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる：−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））の繰り返し単位；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含めて）。
【０１０４】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【０１０５】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【０１０６】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【０１０７】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【０１０８】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じる得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【０１０９】
（ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤ホスホネート化合物）
本発明の化合物には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有するものが挙げられる。特に、これらの化合物には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物は、少なくとも１個のホスホネート基を持っており、これは、以下から選択される：ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデート、ホスホンチオエート、ホスホンジチオエート、ホスホンアミデート−エステルプロドラッグ、またはホスホンビスアミデート−エステル（Ｊｉａｎｇら、ＵＳ  ２００２／０１７３４９０  Ａ１）（それらのいずれかは、プロドラッグ部分であり得る）。
【０１１０】
本発明の組成物は、既にホスホネート基を含まない全ての公知の認可された、実験的および提案されたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤に少なくとも１個のホスホネート基を共有結合したものを含有する。本発明は、既にホスホネート基を含まないグループＩ〜ＸＸＸＩＸの以下の実験的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の新規ホスホネート類似物を含む。本発明の実施態様は、グループＩ〜ＸＸＸＩＸで引用された文献の一般的な範囲内に入る化合物のホスホネート類似物を含む。
【０１１１】
本発明の範囲は、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸにおける種々の位置のいずれかでの水素原子が別個に非水素置換基（Ａ０、Ａ１、Ａ２およびＡ３で指定されたものを含めて）で置換されている化合物を含むことが理解できるはずである。
【０１１２】
本発明は、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの薬学的に受容可能な塩、およびそれらの全てのエノールおよび互変異性共鳴異性体を含む。
【０１１３】
本発明の化合物（式Ｉ〜ＸＸＸＩＸを含めて）は、１個またはそれ以上の共有結合された基（少なくとも１個のホスホネート基（すなわち、Ａ１またはＡ３）を含めて）で置換されている。式Ｉ〜ＸＸＸＩＸは、「足場」、すなわち、本明細書中に含まれる特定の化合物に共通する下部構造である。
【０１１４】
式Ｉ〜ＸＸＸＩＸは、１個またはそれ以上の共有結合されたＡ０基（いずれかまたは全てのＡ０における同時の置換を含めて）で置換されている。
【０１１５】
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である；
Ａ１は、以下である：
【０１１６】
【化１９２】
2007532665.tif 000028
Ａ２は、以下である：
【０１１７】
【化１９３】
2007532665.tif 000029
Ａ３は、以下である：
【０１１８】
【化１９４】
2007532665.tif 000030
ここで：
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２）である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、ＮＲｘ、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）２）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（Ｏ）２（スルホン）、Ｓ（スルフィド）またはＳ−Ｓ（ジスルフィド）である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；そして
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【０１１９】
さらに、Ａ１、Ａ２およびＡ３の目的のために：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基であるか、または炭素原子において一緒になる場合、２個の隣接Ｒｙ基は、炭素環または複素環を形成する。あるいは、炭素原子において一緒になって、２個の隣接Ｒｙ基は、環（すなわち、スピロ炭素）を形成する。この環は、全て、炭素原子であり得る（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）か、あるいは、この環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得る（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニルまたはテトラヒドロフリル）；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、または保護基、または次式である：
【０１２０】
【化１９５】
2007532665.tif 000031
ここで、Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１であり、そしてＭ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ３ａは、Ｗ４ａまたはＷ５ａである；
Ｗ４ａは、Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５ａ、−ＳＯ２Ｒ５ａまたは−ＳＯ２Ｗ５ａである；
Ｗ５ａは、多価置換炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、１個、２個または３個のＡ３基で別個に置換されたＷ３ａである；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個のアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている。あるいは、炭素原子において一緒になって、２個のＲ２基は、環（すなわち、スピロ炭素）を形成し得る。この環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。この環は、必要に応じて、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）Ｎ（Ｒｘ）２である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；そして
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子のアルキレン、２個〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【０１２１】
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、Ｌ−Ａ３、およびプロドラッグ部分から選択される。
【０１２２】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリールおよび置換複素環は、別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、チオール（−ＳＨ）、サルフェート（−ＯＳＯ３Ｒ）、スルファメート、スルホネート（−ＳＯ３Ｒ）、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノビリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−ＣＯＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される。
【０１２３】
Ｌは、結合または任意のリンカー（これは、ホスホネート基を薬剤足場に共有結合する）である。例えば、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ（ジスルフィド）、Ｓ（＝Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２（スルホン）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−（スルホンアミド）、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり得、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る。
【０１２４】
さらに、Ａ１、Ａ２およびＡ３および本発明の化合物で記述された他の置換基の目的のために：
炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。炭素環および複素環は、飽和、不飽和または芳香環であり得、これは、単環式または二環式炭素環または複素環を含む。炭素環および複素環は、３個〜１０個の環原子、例えば、３個〜７個の環原子を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、またはモノ−またはジ−不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ−またはジ−不飽和、または芳香族である。
【０１２５】
炭素環および複素環には、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１２６】
【化１９６】
2007532665.tif 000032
炭素環および複素環は、別個に、上で定義したように、０個〜３個の基で置換され得る。例えば、置換炭素環（Ａｒ）には、以下が挙げられる：
【０１２７】
【化１９７】
2007532665.tif 000033
ここで、波線
【０１２８】
【化１９７−１】
2007532665.tif 000034
は、任意の配向において、その化合物の他の構造部分の共有結合部位を示す。
【０１２９】
Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール基の代表的な実施態様には、ハロ−置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニル）が挙げられる。置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【０１３０】
【化１９８】
2007532665.tif 000035
Ａ１の実施態様には、以下が挙げられる：
【０１３１】
【化１９９】
2007532665.tif 000036
ここで、１個またはそれ以上のＹ２は、結合、例えば、以下である：
【０１３２】
【化２００】
2007532665.tif 000037
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、そしてＷ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１３３】
Ａ１の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０１３４】
【化２０１】
2007532665.tif 000038
ここで、ｎは、１〜１８の整数である。
【０１３５】
Ａ２の実施態様には、Ｗ３がＷ５であるもの、例えば、以下が挙げられる：
【０１３６】
【化２０２】
2007532665.tif 000039
あるいは、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルまたは置換ピリジルである。
【０１３７】
Ａ３の実施態様には、Ｍ２が０であるもの、例えば、以下：
【０１３８】
【化２０３】
2007532665.tif 000040
およびＭ１２ｂが、１であり、Ｙ１が、酸素であり、そしてＹ２ｂが、別個に、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））であるもの、例えば、以下が挙げられる：
【０１３９】
【化２０４】
2007532665.tif 000041
Ａ３の実施態様には、以下が挙げられる：
【０１４０】
【化２０５】
2007532665.tif 000042
ここで、Ｗ５は、炭素環（例えば、フェニルまたは置換フェニル）であり、そしてＹ２ｃは、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ２は、Ｈであり得、そしてＭ１２ａは、１であり得る。
【０１４１】
Ａ３の実施態様には、以下が挙げられる：
【０１４２】
【化２０６】
2007532665.tif 000043
ここで、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり得、そしてｎは、１であり得る。
【０１４３】
Ａ３の他の実施態様には、以下が挙げられる：
【０１４４】
【化２０７】
2007532665.tif 000044
ここで、Ｗ５は、炭素環（例えば、フェニルまたは置換フェニル）である。
【０１４５】
Ｒｘの実施態様には、エステル、カーバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基が挙げられる：
【０１４６】
【化２０８】
2007532665.tif 000045
Ａ３のこのような実施態様には、以下が挙げられる：
【０１４７】
【化２０９】
2007532665.tif 000046
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である；そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。Ａ３のこのような実施態様には、ホスホンアミデートアミノ酸（例えば、アラニン酸エステルおよびフェニルホスホン酸−乳酸エステル）が挙げられる：
【０１４８】
【化２１０】
2007532665.tif 000047
このアミノ酸および乳酸エステル部分のキラル炭素は、Ｒ立体配置またはＳ立体配置のいずれか（例えば、以下）であり得る：
【０１４９】
【化２１１】
2007532665.tif 000048
アミノ酸および乳酸エステル部分らを含む化合物は、あるいは、鏡像異性的に富んだ混合物またはラセミ混合物として、存在し得る。
【０１５０】
式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの化合物は、それらの全ての薬学的に受容可能な塩を含む。式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの化合物はまた、それらの全てのエノール、互変異性体および共鳴異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む。
【０１５１】
本発明の化合物のホスホネート基は、置換基構造Ａ３を含み得る。
【０１５２】
本発明の化合物は、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの任意の位置で共有結合された置換基として位置している１個またはそれ以上のホスホネート基を含む。リン官能性のプロドラッグ部分は、アニオン性電荷をマスクして極性を低下させるのに役立ち得る。このホスホネートプロドラッグ部分は、エステル（Ｏｌｉｙａｉら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．（１９９９）１６：１６８７−１６９３；Ｋｒｉｓｅ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９：２８７−３１０；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒら、米国特許第５，７９８，３４０；Ｏｌｉｙａｉら、Ｉｎｔｌ．Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９９）１７９：２５７−２６５））、例えば、ＰＯＣおよびＰＯＭ（ピバロイルオキシメチル）（Ｙｕａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．（２０００）１７：１０９８−１１０３））、またはアミデート（これは、インビボで、またはインビトロで生物学的条件（例えば、細胞、組織単離物）に晒すことにより、このインテグラーゼ阻害剤化合物から分離する）であり得る。この分離は、一般的な加水分解条件、酸化、酵素活性または工程の組み合わせにより、媒介され得る。
【０１５３】
１個またはそれ以上のホスホネート基を持つ本発明の化合物は、治療薬としてのこれらの化合物のバイオアベイラビリティーを高めるか最適化し得る。例えば、経口投与後のバイオアベイラビリティーは、好まれ得、そして消化管または循環系統における代謝分解に対する耐性、および細胞内部における最終的な摂取に依存し得る。プロドラッグ部分は、特定の加水分解または酵素分解代謝プロセスを遅くすることにより、該耐性を与えると考えられる。親油性プロドラッグ部分はまた、細胞膜を横切る本発明の化合物の能動的または受動的輸送を高め得る（Ｄａｒｂｙ，Ｇ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９５）Ｓｕｐｐ．１，６：５４−６３）。
【０１５４】
１局面では、本発明の化合物は、逆転写されたＨＩＶ  ＤＮＡの核インテグレーションを阻害する活性形状を含む。
【０１５５】
本発明の代表的な実施態様には、ホスホンアミデートおよびホスホロアミデート（総称として、「アミデート」）プロドラッグ化合物が挙げられる。ホスホンアミデートおよびホスホロアミデートプロドラッグ部分の一般式には、以下が挙げられる：
【０１５６】
【化２１２】
2007532665.tif 000049
このホスホンアミデート基のリン原子は、炭素原子に結合されている。窒素置換基Ｒ８は、エステル、アミドまたはカーバメート官能基を含み得る。例えば、Ｒ８は、−ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’であり得、ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、またはＣ２〜Ｃ２０置換複素環である。この窒素原子は、このフプロドラッグ部分内には、アミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、またはバリンエステル（例えば、バラシクロビル：Ｂｅａｕｃｈａｍｐら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９２）３：１５７−１６４を参照））、例えば、以下の一般構造を含み得る：
【０１５７】
【化２１３】
2007532665.tif 000050
ここで、Ｒ’は、アミノ酸側鎖、例えば、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２などである。
【０１５８】
ホスホンアミデートプロドラッグ部分の代表的な実施態様には、以下がある：
【０１５９】
【化２１４】
2007532665.tif 000051
当業者はまた、本発明の化合物が、とりわけ、それらの環境のｐＨに依存して、多くの異なるプロトン化状態で存在し得ることを認識する。本明細書中で提供された構造式は、これらの化合物を、いくつかの可能なプロトン化状態の１つだけで描写しているものの、これらの構造は、例示にすぎないこと、また、本発明は、任意の特定のプロトン化状態に限定されないこと−これらの化合物のいずれかの全てのプロトン化形状が本発明ま範囲内に入ると解釈されることが理解される。
【０１６０】
（再帰置換基）
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定実施形態において、多数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
【０１６１】
限定ではなく例として、特定の実施態様では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施態様において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施態様において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定実施態様において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定実施態様において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
【０１６２】
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の実施態様において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
【０１６３】
（グループＩ）
１局面では、本発明は、以下の構造式Ｉで表わされる三環式ホスホネートグループＩ化合物を含む：
【０１６４】
【化２１５】
2007532665.tif 000052
Ａ４およびＡ５は、それぞれ別個に、５員環、６員環または７員環を形成する部分である。Ａ４およびＡ５は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）２、ＣＲ２ＯＲ、ＣＲ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＲ２ＳＲ、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ２）２−Ｏ、ＮＲ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）、Ｎ＝Ｎ、ＳＯ２−ＮＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ、Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−ＮＲおよびＮ＝Ｃ（Ｒ３）−ＮＲから選択され得る。単一炭素上で一緒になるとき、２個のＲ２または２個のＲ３は、スピロ環を形成し得る。
【０１６５】
Ｑは、Ｎ、＋ＮＲまたはＣＲ４である。
【０１６６】
【化２１６】
2007532665.tif 000053
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｎ−ＮＲ２、Ｎ−ＣＲ２ＯＲまたはＮ−ＣＲ２ＮＲ２であり得る。
【０１６７】
Ｒｚは、Ｈ；ベンジヒドリル（ＣＨＰｈ２）、トリアルキルシリル（Ｒ３Ｓｉ）、２−トリメチルシロキシエチル、アルコキシメチル（ＣＨ２ＯＲ）およびエステル（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）から選択される保護基；またはプロドラッグ部分である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ３＋、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノビリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＲ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２ＮＲ２（スルホンアミド）、−ＳＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択される；
単一炭素上で一緒になるとき、２個のＲ２または２個のＲ３は、スピロ環を形成し得る；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４には、また、以下が挙げられる：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＳＯ２ＮＲ２（スルファメート）、−ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２（スルホンアミド）、−ＯＳＯ２Ｒ（スルホネート）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２であって、それらのプロドラッグ置換形状を含む。
【０１６８】
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択され得る。２個のＲ基は、環を形成し得、例えば、２個のＲ基が窒素原子と結合されるとき、環（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジニウムまたはモルホリノ）を形成する。
【０１６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の代表的な実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０１７０】
【化２１７】
2007532665.tif 000054
ここで、この波線は、三環式構造上の共有結合点を示す。
【０１７１】
あるいは、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、別個に、Ａ１、Ａ３またはＬ−Ａ３を含み得る。
【０１７２】
Ｌは、結合または任意のリンカー（これは、Ａｒ基を三環式足場に共有結合する）である。例えば、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ（ジスルフィド）、Ｓ（＝Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２（スルホン）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−（スルホンアミド）、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり得、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る。
【０１７３】
置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換アリールおよび置換ヘテロアリールは、別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される。
【０１７４】
Ａｒ基は、任意の飽和、不飽和または芳香環または環系であり得、これは、単環式または二環式炭素環または複素環（例えば、３個〜１２個の環原子）を含む。これらの環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、またはモノ−またはジ−不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ−またはジ−不飽和、または芳香族である。
【０１７５】
例えば、Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールであり得る。
【０１７６】
Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール基の代表的な実施態様には、ハロ−置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチル、２−アミドフェニル、３，５−ジクロロフェニル、および３，５−ジフルオロフェニル）が挙げられる。
【０１７７】
Ａｒ基には、置換フェニル基（例えば、以下があるが、これらに限定されない）が挙げられる：
【０１７８】
【化２１８−１】
2007532665.tif 000055
置換フェニル基の他の例には、以下が挙げられる：
【０１７９】
【化２１８−２】
2007532665.tif 000056
ここで、波線
【０１８０】
【化２１８−３】
2007532665.tif 000057
は、任意の配向において、Ｌへの共有結合部位を示す。
【０１８１】
Ａｒ基には、また、二置換フェニル基（例えば、以下があるが、これらに限定されない）が挙げられる：
【０１８２】
【化２１９】
2007532665.tif 000058
ここで、ｎは、１〜６である。
【０１８３】
Ａｒ基には、また、炭素環（例えば、以下があるが、これらに限定されない）が挙げられる：
【０１８４】
【化２２０】
2007532665.tif 000059
Ａｒ基には、また、炭素環に縮合されたフェニルおよび置換フェニル（例えば、以下があるが、これらに限定されない）が挙げられる：
【０１８５】
【化２２１】
2007532665.tif 000060
Ａｒの置換基は、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ３〜Ｃ１２置換炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分であり得る。
【０１８６】
式Ｉの化合物におけるＡ４およびＡ５の以下の実施態様には、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない。Ａ４の種々の実施態様は、代表的な構造において、５員環を形成する：
【０１８７】
【化２２２】
2007532665.tif 000061
Ａ４の種々の実施態様は、代表的な構造において、６員環を形成する：
【０１８８】
【化２２３】
2007532665.tif 000062
Ａ４の種々の実施態様は、代表的な構造において、７員環を形成する：
【０１８９】
【化２２４】
2007532665.tif 000063
Ａ５の種々の実施態様は、代表的な構造において、５員環を形成する：
【０１９０】
【化２２５】
2007532665.tif 000064
Ａ５の他の種々の実施態様は、代表的な構造において、６員環を形成する：
【０１９１】
【化２２６】
2007532665.tif 000065
Ａ５の他の種々の実施態様は、代表的な構造において、７員環を形成する：
【０１９２】
【化２２７】
2007532665.tif 000066
本発明の式Ｉの化合物は、以下の構造を含む：
【０１９３】
【化２２８】
2007532665.tif 000067
【０１９４】
【化２２９】
2007532665.tif 000068
それゆえ、式Ｉの化合物は、以下のスクシンイミド構造を含む：
【０１９５】
【化２３０】
2007532665.tif 000069
式Ｉの実施態様には、また、Ｉａ〜ｃが挙げられ、ここでもＡ４は、それぞれ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である：
【０１９６】
【化２３１】
2007532665.tif 000070
Ａ４が７員環を形成する場合、この７員環は、代表的な式Ｉｄで示されるように、第二アミド基から構成され得る：
【０１９７】
【化２３２】
2007532665.tif 000071
本発明の１局面は、式Ｉｅのように、環状基を有する化合物（例えば、５，９−ジヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン（Ｍｙｅｒｓら  米国特許第５，２５２，５６０号；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，米国特許第５，８５４，２７５号））を含み、ここで、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＸは、Ｏである：
【０１９８】
【化２３３】
2007532665.tif 000072
本発明の他の化合物と共に、式Ｉｅの環状イミド基は、この環状イミド基がない化合物と比べて最適化されたＨＩＶインテグラーゼ阻害のために予め組織された状態であり得る官能性を与える（Ａｎｔｈｏｎｙら  ＷＯ  ０２／３０９３１；Ｚｈｕａｎｇら  「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ８−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，６−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｓｅｐｔ．２７−３０，２００２）。
【０１９９】
式Ｉａの化合物は、以下のアミド構造を含む：
【０２００】
【化２３４】
2007532665.tif 000073
（グループＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＩＩで表わされるアザ−キノリノール化合物（Ｚｈｕａｎｇら（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（４）：４５３−４５６；Ｚｏｕｈｉｒｉら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（８）：１５３３−１５４０；Ｏｕａｌｉら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（１０）１９４９−１９５７；ｄ’Ａｎｇｅｌｏら（２００１）Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９：２３７−２４６；Ｍｅｋｏｕａｒら（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２８４６−２８５７；ＷＯ  ０３／６２２０４；ＷＯ  ０３／０１６３１５  Ａ１；ＷＯ  ０３／０１６３０９  Ａｌ；ＷＯ  ０３／０１６２９４  Ａｌ；ＷＯ  ０２／０７０４８６  Ａｌ；ＷＯ  ０２／０５５０７９；ＷＯ  ０２／０３０９３０；ＷＯ  ０２／０３０９３１；ＷＯ  ０２／３０４２６）のホスホネート類似物を含む：
【０２０１】
【化２３５】
2007532665.tif 000074
ここで：
Ｘ１は、ＣＲ１、ＮＲまたはＮである；
Ｘ２は、ＣＲ２、ＮＲまたはＮである；
Ｘ３は、ＣＲ３、ＮＲまたはＮである；
Ｘ４は、ＣＲ４、ＮＲまたはＮである；
Ｘ５は、ＣＲ５、ＮＲまたはＮである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１個は、ＮＲまたはＮである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される。
【０２０２】
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８  アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールから選択される。
【０２０３】
あるいは、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は、別個に、Ａ１、Ａ３またはＬ−Ａ３を含み得る。
【０２０４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個は、ホスホネート基を含む。このホスホネート基は、プロドラッグ部分であり得る。このホスホネート基は、式ＩＩの環炭素（ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４またはＣＲ５）に直接結合され得る。
【０２０５】
Ｒｚは、Ｈ；ベンジヒドリル（ＣＨＰｈ２）、トリアルキルシリル（Ｒ３Ｓｉ）、２−トリメチルシロキシエチル、アルコキシメチル（ＣＨ２ＯＲ）およびエステル（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）から選択される保護基；またはプロドラッグ部分である；
Ｌは、結合または任意のリンカー（これは、Ａｒ基を三環式足場に共有結合する）である。例えば、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２（スルホン）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−（スルホンアミド）、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり得、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る。
【０２０６】
Ａｒ基は、任意の飽和、不飽和または芳香環または環系であり得、これは、単環式または二環式炭素環または複素環（例えば、３個〜１０個の環原子）を含む。これらの環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、またはモノ−またはジ−不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ−またはジ−不飽和、または芳香族である。
【０２０７】
Ａｒは、Ｌおよび１個またはそれ以上のＲ６に共有結合される。
【０２０８】
式ＩＩ内の代表的な構造には、以下が挙げられる：
【０２０９】
【化２３６】
2007532665.tif 000075
【０２１０】
【化２３７】
2007532665.tif 000076
【０２１１】
【化２３８】
2007532665.tif 000077
Ｘ１がＣＲ１であり、そしてＸ２がＣＲ２であるとき、ＣＲ１およびＣＲ２は、一緒になって、環を形成し得る。Ｘ２がＣＲ３であり、そしてＸ４がＣＲ４であるとき、ＣＲ３およびＣＲ４は、一緒になって、環を形成し得る。Ｘ４がＣＲ４であり、そしてＸ５がＣＲ５であるとき、ＣＲ４およびＣＲ５は、一緒になって、環を形成し得る。この環は、５員、６員または７員であり得る。この環は、全て、炭素原子であり得るか、または１個またはそれ以上のヘテロ原子（これは、窒素、酸素およびイオウから選択される）であり得る。
【０２１２】
ＣＲ４およびＣＲ５が環を形成するときの代表的な構造には、以下が挙げられる：
【０２１３】
【化２３９】
2007532665.tif 000078
【０２１４】
【化２４０】
2007532665.tif 000079
Ｙは、ＣＲ５、ＮＲまたはＮである。Ｚは、５員環、６員環または７員環を形成する部分である。例えば、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＲ２、ＣＲＯＲ、ＣＲＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ２）、ＣＲ２−ＣＲ２、ＣＲ＝ＣＲ、ＮＲ−ＣＲ２、Ｎ＝ＣＲ、Ｎ＝Ｎ、ＳＯ２−ＮＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＲ２、ＳＯ２ＣＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＣＲ２−ＣＲ２−ＣＲ２、ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ２、ＣＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ、ＣＲ２ＳＯ２ＣＲ２、ＣＲ２ＳＯ２ＮＲ、ＣＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ、ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ２、ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ、またはＮ＝ＣＲ−ＮＲであり得る。
【０２１５】
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＳＯ２ＮＲ２（スルファメート）、−ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２（スルホンアミド）、−ＯＳＯ２Ｒ（スルホネート）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２であり得、それらのプロドラッグ置換形状を含む。
【０２１６】
Ｒ２には、環（例えば、４員〜７員環ラクタムまたはスルタム、またはピペラジニルスルファメート）が挙げられ得る：
【０２１７】
【化２４１】
2007532665.tif 000080
式ＩＩの化合物の代表的な実施態様には、以下が挙げられる：
【０２１８】
【化２４２】
2007532665.tif 000081
ここで、少なくとも１個のアリールまたはスルタム環炭素原子は、Ａ１基で置換されており、そして任意のアリールまたはスルタム環炭素原子は、Ａ２基で置換され得、これには、以下の代表的な構造が挙げられる：
【０２１９】
【化２４３】
2007532665.tif 000082
（グループＩＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＩＩＩで表わされるキノリン化合物（ＷＯ  ０３／０３１４１３  Ａ１）のホスホネート類似物を含む：
【０２２０】
【化２４４】
2007532665.tif 000083
ここで、Ｘは、Ｌであり、そしてＺは、式ＩＩで定義したＲ６−Ａｒである。Ｒｚは、Ｈ；ベンジヒドリル（ＣＨＰｈ２）、トリアルキルシリル（Ｒ３Ｓｉ）、２−トリメチルシロキシエチル、アルコキシメチル（ＣＨ２ＯＲ）およびエステル（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）から選択される保護基；またはプロドラッグ部分である。これらのアリール炭素およびアミド窒素は、式ＩＩＩの以下の実施態様において定義されるように、さらに置換され得る。
【０２２１】
式ＩＩＩの実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０２２２】
【化２４５】
2007532665.tif 000084
式ＩＩＩのさらなる実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０２２３】
【化２４６】
2007532665.tif 000085
（グループＩＶ）
１局面では、本発明は、式ＩＶを有する４，５−ジヒドロキシピリミジン６−カルボキサミド化合物（ＷＯ  ０３／０３５０７６  Ａ１）のホスホネート類似物を含む：
【０２２４】
【化２４７】
2007532665.tif 000086
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分から選択される；
Ｒ２ａおよびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分から選択される；
Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３＋）、アルキルアミノ（−ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ２）、トリアルキルアンモニウム（−ＮＲ３＋）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、サルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員環スルタム、４−ジアルキルアミノビリジニウム、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、ホルミル（−ＣＨ０）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員環ラクタム、５員〜７員環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ホスホネート、ホスフェート、ポリエチレンオキシ、保護基、およびプロドラッグ部分から選択される；
Ｒは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールから選択される；
あるいは、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、別個に、Ａ１、Ａ３またはＬ−Ａ３を含み得る。
【０２２５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、ホスホネート基を含む。このホスホネート基は、プロドラッグ部分であり得る。
【０２２６】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の実施態様には、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２が挙げられ、それらのプロドラッグ置換形状を含む。
【０２２７】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の実施態様はまた、個々にまたは組み合わせて、環（例えば、４員〜７員環ラクタム、カーボネート、またはスルタム、またはピペラジニルスルファメート）を形成し得る：
【０２２８】
【化２４８】
2007532665.tif 000087
Ｒ１の実施態様には、また、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２が挙げられ、それらのプロドラッグ置換形状を含む。
【０２２９】
リンカーは、本明細書中のいくつかの構造において「Ｌ−Ａ３」として例示されるように、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の位置と置換基Ａ３との間に差し挟まれ得る。リンカーＬは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ、および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎであり得、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る。リンカーは、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の繰り返し単位；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコラート、マロネートおよびカプロアミド）であり得る。例えば、このリンカーは、プロパルギル、尿素、またはアルコキシ基を含み得る。
【０２３０】
式ＩＶ内の代表的な構造には、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄが挙げられる：
【０２３１】
【化２４９】
2007532665.tif 000088
（グループＶ）
１局面では、本発明は、式Ｖを有する３−Ｎ−置換５−ヒドロキシピリミジノン６−カルボキサミド化合物（ＷＯ  ０３／０３５０７７  Ａ１）のホスホネート類似物を含む：
【０２３２】
【化２５０】
2007532665.tif 000089
ここで、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＩＶについて定義したとおりである。あるいは、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、別個に、Ａ１、Ａ３またはＬ−Ａ３を含み得る。
【０２３３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、ホスホネート基を含む。このホスホネート基は、プロドラッグ部分であり得る。
【０２３４】
Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の実施態様には、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）２、−Ｐ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２が挙げられ、それらのプロドラッグ置換形状を含む。
【０２３５】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の実施態様はまた、個々にまたは組み合わせて、環（例えば、４員〜７員環ラクタム、カーボネート、またはスルタム、またはピペラジニルスルファメート）を形成し得る：
【０２３６】
【化２５１】
2007532665.tif 000090
Ｒ１の実施態様には、また、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＯＰ（＝Ｓ）（ＮＲ２）２が挙げられ、それらのプロドラッグ置換形状を含む。
【０２３７】
リンカーは、本明細書中のいくつかの構造において「Ｌ−Ａ３」として例示されるように、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の位置と置換基Ａ３との間に差し挟まれ得る。リンカーＬは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ、および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎであり得、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る。リンカーは、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の繰り返し単位；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコラート、マロネートおよびカプロアミド）であり得る。例えば、このリンカーは、プロパルギル、尿素、またはアルコキシ基を含み得る。
【０２３８】
式Ｖ内の代表的な構造には、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄが挙げられる：
【０２３９】
【化２５２】
2007532665.tif 000091
（グループＶＩ）
１局面では、本発明は、式ＶＩを有する１，３−ジケト化合物のホスホネート類似物を含む：
【０２４０】
【化２５３】
2007532665.tif 000092
ここで、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリール（Ｐａｉｓら（２００２）Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２７（１１）：１１０１−１１１１）である。あるいは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールアミノ、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキルアミノ、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリールアミノ、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールアミノであり得、それにより、このアミドが形成される（ＷＯ  ０４／００４６５７；ＷＯ  ０１／９６２８３；ＷＯ  ０１／９８２４８）。代表的な式ＶＩの化合物には、Ｒが、ベンジルアミノ、チオフェニル、チオイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ナフトチオフェニル、ピロリジニル、ピラゾリル、インダニル、インドリル、セサミルおよびベンゾキサゾリルであるものが挙げられる。
【０２４１】
Ｘは、以下である：（ＶＩａ）カルボン酸またはエステル基（Ｚｈａｎｇら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（６）：１２１５−１２１９；Ｐａｉｓら（２００２）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（１５）：３１８４−３１９４；Ｒｅｉｎｋｅら（２００２）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏ．４６（１０）：３３０１−３３０３；Ｍａｒｃｈａｎｄら（２００２）Ｊｏｕｒ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２７７（１５）：１２５９６−１１２６０３；Ｈａｚｕｄａら（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５３）：６４６−６５０；Ｅｓｐｅｓｅｔｈら（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７（２１）：１１２４４−１１２４９；Ｗａｉら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２６）：２９２３−２９２６；６５４８５４６；ＷＯ  ０３／０１６２６６  Ａｌ；ＷＯ  ０３／０４９６９５  Ａ２；ＷＯ  ０３／０４９６９０  Ａ２；ＷＯ  ００／０６５２９、ＷＯ  ９９／６２５１３、ＷＯ  ０１／９６２８３；ＷＯ  ０１／９８２４８）；（ＶＩｂ）酸性プロトン（例えば、テトラゾールまたはトリアゾール）を有する部分（Ｐｌｕｙｍｅｒｓら（２００２）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏ．４６（１０）：３２９２−３２９７；ＷＯ  ９９／５０２４５、ＷＯ  ００／３９０８６）；（ＶＩｃ）置換アミド（ＷＯ  ０１／１７９６８、ＷＯ  ０３／１６２６６）；（Ｖｄ）アリール（ＷＯ  ９９／６２５２０）；ａｎｄ（ＶＩｅ）ヘテロアリール（ＷＯ  ０１／０９６３２９；ＷＯ  ９９／６２５１３、ＷＯ  ９９／６２５２０、ＷＯ  ９９／６２８９７、ＷＯ  ０１／００５７８）。
【０２４２】
式ＶＩの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２４３】
【化２５４】
2007532665.tif 000093
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２４４】
【化２５５】
2007532665.tif 000094
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２４５】
【化２５６】
2007532665.tif 000095
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２４６】
【化２５７】
2007532665.tif 000096
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２４７】
【化２５８】
2007532665.tif 000097
ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり得る。
【０２４８】
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２４９】
【化２５９】
2007532665.tif 000098
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２５０】
【化２６０】
2007532665.tif 000099
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２５１】
【化２６１】
2007532665.tif 000100
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２５２】
【化２６２】
2007532665.tif 000101
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２５３】
【化２６３】
2007532665.tif 000102
式ＶＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２５４】
【化２６４】
2007532665.tif 000103
（グループＶＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＶＩＩを有する２，５−ジアリール置換フラン化合物のホスホネート類似物を含む：
式ＶＩＩの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２５５】
【化２６５】
2007532665.tif 000104
式ＶＩＩの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２５６】
【化２６６】
2007532665.tif 000105
式ＶＩＩの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２５７】
【化２６７】
2007532665.tif 000106
式ＶＩＩの化合物のさらなる実施態様には、以下が挙げられる：
【０２５８】
【化２６８】
2007532665.tif 000107
（グループＶＩＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＶＩＩＩを有する２，５置換ジケトン−フラン化合物（ＷＯ  ０３／０１６２７５  Ａ１）のホスホネート類似物を含む：
【０２５９】
【化２６９】
2007532665.tif 000108
式ＶＩＩＩの化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０２６０】
【化２７０】
2007532665.tif 000109
式ＶＩＩＩの化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０２６１】
【化２７１】
2007532665.tif 000110
式ＶＩＩＩの化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０２６２】
【化２７２】
2007532665.tif 000111
（グループＩＸ）
１局面では、本発明は、式ＩＸを有するカテコール化合物（Ｄｕｐｏｎｔら（２００１）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１（２４）：３１７５−３１７８；Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｉｙ  Ｔｏｄａｙ  ２：４８７−４９８；Ｎｅａｍａｔｉら（２０００）Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：１４７−１６５；Ｆｅｓｅｎら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：２３９９−２４０３；Ｌａｆｅｍｉｎａら（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：３２０−３２４；Ｅｉｃｈら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１）：８６−９５；Ｐｏｍｍｉｅｒら（１９９７）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．８：４６３−４８３；Ｐｏｍｍｉｅｒら（１９９９）Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．５２：４２７−４５８；Ｆｅｓｅｎら（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：５９５−６０８；ＭｃＤｏｕｇａｌｌら（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：１４０−１４６；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：１１６５−１１７０；Ｐｆｅｉｆｅｒら（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．２：７５−９７；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：３０５７−３０６３；Ｚｈａｏら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：１１８６−１１９４；Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１：３８５−３９３；Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１０４１−１０５５；Ｍｏｌｔｅｎｉら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（１０）：２０３１−２０３９；ＵＳ  ６３６２１６５；ＧＢ  ２２７１５６６）のホスホネート類似物を含み、これは、カフェイン酸フェニルエチルエステル（ＣＡＰＥ）化合物（Ｐａｔｉｌら（２００３）Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２２６ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７−１１，２００３を含む：
【０２６３】
【化２７３】
2007532665.tif 000112
ここで、Ｒは、単結合または縮合環系を介してカテコール部分に共有結合された種々の足場である。
【０２６４】
式ＩＸの化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０２６５】
【化２７４】
2007532665.tif 000113
式ＩＸの化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０２６６】
【化２７５】
2007532665.tif 000114
式ＩＸの化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０２６７】
【化２７６】
2007532665.tif 000115
式ＩＸの化合物の実施態様には、また、以下のドーパミンホスホネート構造が挙げられる：
【０２６８】
【化２７７】
2007532665.tif 000116
ここで、Ｒａａは、アミノ酸側鎖（プロリンを含めて）である。
【０２６９】
式ＩＸの実施態様には、また、以下のビスカテコール、β−コンインデロール（ｃｏｎｉｄｅｎｄｒｏｌ）ホスホネート構造が挙げられる：
【０２７０】
【化２７８】
2007532665.tif 000117
（グループＸ）
カテコール化合物ＩＸには、スチリルカテコール化合物（Ｄｉ  Ｓａｎｔｏら（２００３）Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７５（２−３）：１９５−２０６；Ｘｕら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１（１７）：３５８９−３５９３）；Ｌａｍｉｄｅｙら（２００２）Ｈｅｌｖ．Ｃｌｚｉｍ．Ａｃｔａ  ８５（８）：２３２８−２３３４；Ｚｏｕｈｉｒｉら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（８）：１５３３−１５４０；Ｚｏｕｈｉｒｉら（２００１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２（４６）：８１８９−８１９２；Ｏｕａｌｉら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（１０）１９４９−１９５７；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：３０５７−３０６３；Ｍｅｋｏｕａｒら（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２８４６−２８５７；Ｐｏｍｍｉｅｒら（２０００）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．４７（３）：１３９−１４８；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１５１１１−１５１２２；Ｙｏｏら（２００３）Ｆａｒｍａｃｏ  ５８（１２）：１２４３−１２５０；Ｌｅｅら（２００２）Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、３３５（６）：２７７−２８２；９８／４５２６９；ＷＯ  ９９／４８３７１；ＷＯ  ００／６３１５２；ＷＯ  ９９／６６９４２；ＷＯ  ０１／００１９９；ＷＯ  ００／５９８６７；ＷＯ  ００／７７０１３）のホスホネート類似物が挙げられ、これは、チコリン酸の類似物（Ｒｅｉｎｋｅら（２００２）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（１７）：３６６９−３６８３；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：６３２６−６３３１；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（１９９６）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０：８４６−８５５）およびリソスペルミン酸の類似物（Ａｂｄ−Ｅｌａｚｅｍら（２００２）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５（１）：９１−１０６；ＷＯ  ０２／０２６７２６）を含む。
【０２７１】
スチリルカテコール化合物のホスホネート類似物は、一般に、式Ｘを有する：
【０２７２】
【化２７９】
2007532665.tif 000118
ここで、Ｒｘは、単結合または縮合環系を介してカテコール部分に共有結合された種々の足場である。
【０２７３】
式Ｘの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２７４】
【化２８０】
2007532665.tif 000119
ここで、Ｘ１は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（ここで、ｎは、１〜６である）、アルキルアリーレンまたはアリーレンであり、そしてＸ２は、ＣＮ、ＢｒたまはＯＨであり、そして任意の炭素またはヒドロキシル酸素原子は、別個に、Ａ２で置換され得る。
【０２７５】
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２７６】
【化２８１】
2007532665.tif 000120
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２７７】
【化２８２】
2007532665.tif 000121
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２７８】
【化２８３】
2007532665.tif 000122
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２７９】
【化２８４】
2007532665.tif 000123
ここで、Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲである。
【０２８０】
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２８１】
【化２８５】
2007532665.tif 000124
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２８２】
【化２８６】
2007532665.tif 000125
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２８３】
【化２８７】
2007532665.tif 000126
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２８４】
【化２８８】
2007532665.tif 000127
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２８５】
【化２８９】
2007532665.tif 000128
式Ｘの化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０２８６】
【化２９０】
2007532665.tif 000129
（グループＸＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＩを有するベンゾイミダゾール化合物（ＷＯ  ０２／０７０４９１  Ａ１）およびビス−ベンゾイミダゾール化合物（ＷＯ  ９５／０８５４０；ＷＯ  ９５／１９７７２；ＷＯ  ９８／３８１７０；Ｐｌｕｙｍｅｒｓら（２０００）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：６４１−６４８）のホスホネート類似物を含む：
【０２８７】
【化２９１】
2007532665.tif 000130
ここで、式ＸＩの化合物は、さらに、縮合環系で置換され得、そしてＬは、リンカーである。
【０２８８】
式ＸＩの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２８９】
【化２９２】
2007532665.tif 000131
式ＸＩの化合物のさらなる実施態様には、以下が挙げられる：
【０２９０】
【化２９３】
2007532665.tif 000132
（グループＸＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＩＩを有するインドロキノキサリン化合物のホスホネート類似物（ＷＯ  ９６／０００６７）を含む：
【０２９１】
【化２９４】
2007532665.tif 000133
式ＸＩＩの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２９２】
【化２９５】
2007532665.tif 000134
（グループＸＩＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＩＩＩを有するアクリジン化合物（Ｔｈａｌｅら（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：９３８４−９３９１）のホスホネート類似物を含み、これは、ビス−アクリジン化合物（Ｔｕｒｐｉｎら（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：４８７−４９４；ＷＯ  ９７／３８９９９）のホスホネート類似物を含む：
【０２９３】
【化２９６】
2007532665.tif 000135
式ＸＩＩＩの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２９４】
【化２９７】
2007532665.tif 000136
（グループＸＩＶ）
１局面では、本発明は、式ＸＩＶを有するポリアミドＤＮＡ結合化合物（Ｆｅｓｅｎら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２３９９−２４０３；Ｃａｒｔｅａｕら（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９２：１４０９−１４１４；Ｃａｒｔｅａｕら（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：１８２１−１８２６；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９５）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  １１：１１５−１２５；Ｂｏｕｚｉａｎｅら（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１０３５９−１０３６４；Ｂｉｌｌｉｃｈら（１９９２）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：１１３−１１９；Ｒｙａｂｉｎｉｎら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１１）：９８９−１０００）（例えば、ポリピロールアミドホスホネートオリゴマー（Ｎｅａｍａｔｉら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：２８０−２９０；Ｗａｎｇら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２８９０−２８９７））のホスホネート類似物を含む：
【０２９５】
【化２９８】
2007532665.tif 000137
ここで、波線
【０２９６】
【化２９８−１】
2007532665.tif 000138
は、描写された構造が繰り返し重合体分子の下部構造であることを示す。
【０２９７】
式ＸＩＶの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０２９８】
【化２９９】
2007532665.tif 000139
ここで、このピロールアミド分子内のピロールアミドモノマー単位の１個またはそれ以上は、１つまたはそれ以上の位置において、ホスホネート基で置換されている。
【０２９９】
（グループＸＶ）
１局面では、本発明は、式ＸＶを有する［６，６］二環式化合物（Ｈａｚｕｄａら（１９９９）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１０：６３；ＵＳ  ６５４１５１５；Ｓｉｎｇｈら（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：２２４３−２２４６；ＧＢ  ２３０６４７６；ＵＳ５７５９８４２）のホスホネート類似物を含み、これは、インテグラマイシン（ｉｎｔｅｇｒａｍｙｃｉｎｓ）（Ｓｉｎｇｈら（２００２）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４（７）：１１２３−１１２６）および真菌代謝物を含む：
【０３００】
【化３００】
2007532665.tif 000140
式ＸＶの化合物の実施態様には、以下が挙げられる：
【０３０１】
【化３０１】
2007532665.tif 000141
式ＸＶのインテグラマイシンホスホネート化合物の実施態様には、また、以下が挙げられる：
【０３０２】
【化３０２】
2007532665.tif 000142
式ＸＶの化合物の実施態様には、以下の構造を有するホスホネートエクイセチン（ｅｑｕｉｃｅｔｉｎ）化合物が挙げられる：
【０３０３】
【化３０３】
2007532665.tif 000143
（グループＸＶＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＶＩを有する［６，６］二環式テルペノイド化合物（ＧＢ  ２３１９０２６）のホスホネート類似物を含む：
【０３０４】
【化３０４】
2007532665.tif 000144
式ＸＶＩの化合物の実施態様には、以下の構造を有する［６，６］二環式テルペノイド化合物のホスホネート類似物が挙げられる：
【０３０５】
【化３０５】
2007532665.tif 000145
（グループＸＶＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＶＩＩを有するアウリントリカルボン酸が個（Ｃｕｓｈｍａｎら（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８５：８５−９０；Ｃｕｓｈｍａｎら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４４３−４５２；Ｃｕｓｈｍａｎら（１９９１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１）：３３７−３４２）のホスホネート類似物を含む：
【０３０６】
【化３０６】
2007532665.tif 000146
式ＸＶＩＩの化合物の実施態様には、以下の構造を有するホスホネートアウリントリカルボン酸化合物が挙げられる：
【０３０７】
【化３０７】
2007532665.tif 000147
（グループＸＶＩＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＶＩＩＩを有するインテグラスタチン化合物（Ｆｏｏｔら（２００３）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５（２３）：４４４１−４４４；Ｓｉｎｇｈら（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３：２３５１−２３５４；ＷＯ  ０１／０９１１４）のホスホネート類似物を含む：
【０３０８】
【化３０８】
2007532665.tif 000148
式ＸＶＩＩＩの化合物の実施態様には、以下の構造を有するホスホネートインテグラスタチン化合物が挙げられる：
【０３０９】
【化３０９】
2007532665.tif 000149
（グループＸＩＸ）
１局面では、本発明は、式ＸＩＸを有する６−（アリールアゾ）ピリドキサール−５−ホスフェート化合物（ＷＯ  ０３／０８２８８１  Ａ２）のホスホネート類似物を含む：
【０３１０】
【化３１０】
2007532665.tif 000150
式ＸＩＸの化合物の実施態様には、以下の構造を有するホスホネート６−（アリールアゾ）ピリドキサール−５−ホスフェート化合物が挙げられる：
【０３１１】
【化３１１】
2007532665.tif 000151
（グループＸＸ）
１局面では、本発明は、式ＸＸを有する１，３−オキサジン−、１，３−チアジン−、ピラン−、１，４−オキサゼピン−および１，４−チアゼピン−縮合ナフタレン化合物（ＷＯ  ０３／０２４９４１  Ａ１）のホスホネート類似物を含む。
【０３１２】
Ｒ１は、Ｈ、（非）置換Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（非）置換アリール（これは、必要に応じて、ベンゼンで縮合した５員または６員芳香族または不飽和である）、１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される）を含有するヘテロシクリル、（非）置換アリール−カルボニルアミノである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはアルコキシ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３〜１３アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、Ｃ３〜１３アルキルカルボニルアミノアルコキシである；
Ｘ＝Ｏ、Ｓである；
Ｙ＝ＣＲ４Ｒ５、ＣＲ４Ｒ５ＣＨ２、ＣＨ２ＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、必要に応じて置換したアリール、Ｃ２〜７アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−アルキル、またはアリールアルキルである；そして
Ｚ＝ＣＨ２、（非）置換ＮＨである。
【０３１３】
【化３１２】
2007532665.tif 000152
式ＸＸの化合物の実施態様には、以下の構造を有するホスホネート１，３−オキサジン−、１，３−チアジン−、ピラン−、１，４−オキサゼピン−および１，４−チアゼピン−縮合ナフタレン化合物が挙げられる：
【０３１４】
【化３１３】
2007532665.tif 000153
（グループＸＸＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＸＩを有するチャエトクロミン発酵生成物およびそれらの化学的に変性した誘導体（ＷＯ  ９８／３４９３２）から誘導されたチャエトクロミン化合物のホスホネート類似物を含み、これは、ナフト−γ−ピロン（Ｓｉｎｇｈら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（４）：７１３−７１７を含む。
【０３１５】
【化３１４】
2007532665.tif 000154
式ＸＸＩの化合物には、さらに、以下の構造に従ったイソチャエトクロミンＢ１およびＢ２のホスホネート不飽和（イソチャエトクロミンＤ１）およびさらに酸化されたラクトン（オキソチャエトクロミンＢ）類似物が挙げられる：
【０３１６】
【化３１５】
2007532665.tif 000155
チャエトクロミン化合物のホスホネート類似物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３１７】
【化３１６】
2007532665.tif 000156
本発明は、全ての回転異性体（すなわち、アトロプ異性体）（これらは、式ＸＸＩの化合物のアリール環を連結する単一結合の周りでのゆっくりとした回転のために安定な鏡像異性体として存在し得る）を含む。
【０３１８】
（グループＸＸＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＸＩＩの構造を有する発酵生成物およびそれらの化学的に変性した誘導体から誘導されたヒドロキシフェニルウンデカン化合物（ＧＢ  ２３２７６７４）のホスホネート類似物を含み、これは、インテグラシン（Ｓｉｎｇｈら（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３（９）：１６１７−１６２０）を含む：
【０３１９】
【化３１７】
2007532665.tif 000157
式ＸＸＩＩのヒドロキシフェニルウンデカンホスホネート化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３２０】
【化３１８】
2007532665.tif 000158
式ＸＸＩＩのヒドロキシフェニルウンデカンホスホネート化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３２１】
【化３１９】
2007532665.tif 000159
式ＸＸＩＩのヒドロキシフェニルウンデカンホスホネート化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３２２】
【化３２０】
2007532665.tif 000160
（グループＸＸＩＩＩ）
１局面では、本発明は、以下のホスホネート類似物を含む：（ｉ）発酵生成物およびそれらの化学的に変性した誘導体から誘導された三環式ステロイド化合物（Ｓｉｎｇｈら（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ６６（１０）：１３３８−１３４４；ＷＯ  ００／３６１３２）；および（ｉｉ）四環式トリテルペノイド化合物（例えば、インテグラシド（ｉｎｔｅｇｒａｃｉｄｅｓ）（Ｓｉｎｇｈら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１（７）：１５７７−１５８２）。
【０３２３】
式ＸＸＩＩＩのホスホネートインテグラシド化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３２４】
【化３２１】
2007532665.tif 000161
ここで、少なくとも１個の炭素または酸素原子は、Ａ１基で置換されており、そして任意のアリールまたはスルタム環炭素原子は、Ａ２基で置換され得る。これには、以下の代表的な構造が挙げられる：
【０３２５】
【化３２２】
2007532665.tif 000162
式ＸＸＩＩＩのホスホネートインテグラシドＢ化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３２６】
【化３２３】
2007532665.tif 000163
（グループＸＸＩＶ）
１局面では、本発明は、以下を含めた植物天然生成物のホスホネート類似物を含む：（ｉ）グリセレニン酸およびベツロン酸（Ｓｅｍｅｎｏｖａら（２００３）Ｄｏｋｌａｄｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ３９１：２１８−２２０）；（ｉｉ）Ｃｏｌｅｕｓ  ｐａｒｖｉｆｏｌｉｕｓ  Ｂｅｎｔｈ．に由来の化合物（Ｔｅｗｔｒａｋｕｌら（２００３）Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １７（３）：２３２−２３９）；（ｉｉｉ）ヘルナンドリン、ラウロリスチン、７−オキソヘルナンゲリンおよびリンデチュニンＡを含むリンデラチュニイルートに由来のユーデスマン型セスキテルペンおよびアポルピンアルカロイドリンデチュニン（Ｚｈａｎｇら（２００２）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ５０（９）：１１９５−１２００）および（ｉｖ）リソスペルミン酸（Ａｂｄ−Ｅｌａｚｅｍら（２００２）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５（１）：９１−１０６；ＷＯ  ０２／０２６７２６）。
【０３２７】
式ＸＸＩＶのグリセレニン酸およびベツロン酸ホスホネート化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３２８】
【化３２４】
2007532665.tif 000164
式ＸＸＩＶの実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３２９】
【化３２５−１】
2007532665.tif 000165
【０３３０】
【化３２５−２】
2007532665.tif 000166
式ＸＸＩＶのラウロリスチンホスホネート化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３３１】
【化３２６】
2007532665.tif 000167
（グループＸＸＶ）
１局面では、本発明は、式ＸＸＶの構造を有する真菌培養液および真菌類から誘導された四環式芳香族ケトン化合物およびそれらの化学的に変性した誘導体から誘導されたスピロケタール化合物（Ｎｅａｍａｔｉ，Ｎ．（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（５）：７０９−７２４，ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ４７，Ｔａｂｌｅ  ２，ｐ．７１４）のホスホネート類似物を含む。
【０３３２】
【化３２７】
2007532665.tif 000168
式ＸＸＶのスピロケタールホスホネート化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３３３】
【化３２８】
2007532665.tif 000169
（グループＸＸＶＩ）
１局面では、本発明は、苔癬抽出物から誘導された芳香族ラクトン化合物およびそれらの化学的に変性した誘導体（Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：９４２−９５１；Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１：３８５−３９３）のホスホネート類似物を含む。
【０３３４】
【化３２９】
2007532665.tif 000170
式ＸＸＶＩのホスホネート芳香族ラクトン化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３３５】
【化３３０】
2007532665.tif 000171
（グループＸＸＶＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＸＶＩＩの構造を有するサリチルヒドラジンおよびメルカプトサリチルヒドラジン化合物（Ｎｅａｍａｔｉら（２００２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２６）：５６６１−５６７０；Ｎｅａｍａｔｉら（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３２０２−３２０９；Ｚｈａｏら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：９３７−９４１；ＷＯ  ００／５３５７７）のホスホネート類似物を含む：
【０３３６】
【化３３１】
2007532665.tif 000172
ここで、これらのフェニル環の各々、上記構造内のＮ、Ｓまたはヒドロキシル酸素原子は、別個に、Ａ０基で置換され得る。
【０３３７】
式ＸＸＶＩＩの化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３３８】
【化３３２】
2007532665.tif 000173
式ＸＸＶＩＩの化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３３９】
【化３３３】
2007532665.tif 000174
（グループＸＸＶＩＩＩ）
１局面では、本発明は、チアゾロチアゼピン化合物（Ｎｅａｍａｔｉら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３３３４−３３４１；ＷＯ  ００／６８２３５）のホスホネート類似物を含む。
【０３４０】
式ＸＸＶＩＩのチアゾロチアゼピンホスホネート化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３４１】
【化３３４】
2007532665.tif 000175
式ＸＸＶＩＩのチアゾロチアゼピンホスホネート化合物の実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３４２】
【化３３５】
2007532665.tif 000176
（グループＸＸＩＸ）
１局面では、本発明は、ベンゾジアゼピンヒドラジン化合物（ＷＯ  ９８／１８４７３）のホスホネート類似物を含む。
【０３４３】
式ＸＸＩＸのベンゾジアゼピンヒドラジンホスホネート化合物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３４４】
【化３３６】
2007532665.tif 000177
（グループＸＸＸ）
１局面では、本発明は、クマリン化合物（Ｍａｏら（２００２）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ５０（１２）：１６３４−１６３７；Ｃｈａｖｄａら（２００２）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１Ｂ（１０）：２１９７−２１９９；Ｚｈａｏら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２４２−２４９；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２４７２−２４８１；Ｈｏｎｇら（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０−９３０−９３６；ＪＰ  １２１７８２６７）のホスホネート類似物を含む。クマリンホスホネート化合物には、ラメラリン型海洋天然生成物（Ｒｅｄｄｙら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１１）：１９０１−１９０７；Ｚｈａｎｇら（２００３）Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２２６ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７−１１，２００３；Ｒｉｄｌｅｙら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０（１０）３２８５−３２９０；Ｈａｎｄｙら  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２２４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，Ａｕｇｕｓｔ  １８−２２，２００２）が挙げられる。
【０３４５】
代表的な式ＸＸＸのホスホネートクマリン化合物には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３４６】
【化３３７】
2007532665.tif 000178
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである。
【０３４７】
代表的な式ＸＸＸのホスホネートクマリンダイマー化合物には、以下の構造が挙げられる：
【０３４８】
【化３３８】
2007532665.tif 000179
ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ａｒまたは−ＳＯ２Ｒである。
【０３４９】
代表的な式ＸＸＸのホスホネートラメラリン化合物には、以下の構造が挙げられる：
【０３５０】
【化３３９】
2007532665.tif 000180
（グループＸＸＸＩ）
１局面では、本発明は、本発明は、海綿動物（例えば、Ｄｉｐｌａｓｔｒｅｌｌａ  ｓｐ）に由来の臭素化ポリアセチレン海洋天然生成物（Ｌｅｒｃｈら（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ６６（５）：６６７−６７０）のホスホネート類似物を含む。式ＸＸＸＩの臭素化ポリアセチレンホスホネート化合物（硫酸化およびスルホン化類似物を含めて）は、以下の構造を有する：
【０３５１】
【化３４０】
2007532665.tif 000181
代表的な式ＸＸＸＩの臭素化ポリアセチレンホスホネート化合物には、以下の構造が挙げられる：
【０３５２】
【化３４１】
2007532665.tif 000182
（グループＸＸＸＩＩ）
１局面では、本発明は、構造ＸＸＸＩＩを含むコバラミン（ビタミンＢ１２）化合物（Ｗｅｉｎｂｅｒｇら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４６：３９３−３９７）のホスホネート類似物を含む。
【０３５３】
【化３４２】
2007532665.tif 000183
代表的な式ＸＸＸＩのホスホネートコバラミン化合物には、以下の構造、ならびにコリン、コビリン酸およびコロール（ｃｏｒｒｏｌｅ）環系の全てのホスホネート類似物（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｅｌｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｅｎｔｒｙ  ９９２１）が挙げられる：
【０３５４】
【化３４３】
2007532665.tif 000184
【０３５５】
【化３４４】
2007532665.tif 000185
（グループＸＸＸＩＩＩ）
１局面では、本発明は、以下を含めたヒドロキシル化芳香族化合物（Ｂｕｒｋｅら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４１７１−４１７８）のホスホネート類似物を含む：テトラサイクリン化合物（Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１０４１−１０５５）；アントラキノンおよびナフトキノン（Ｆｅｓｅｎら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２３９９−２４０３；Ｆａｒｎｅｔら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：９７４２−９７４７）；およびフラボン、フラバノン、フラバノールおよびフラバノイド（Ｌｅｅら（２００３）ＨａｋｈａｋＨｏｅｃｈｉ（Ｋｏｒｅａ）４７（１）：４６−５１；Ｍａｔｅｅｖａら（２００２）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（６）：１２５１−１２５８；Ｌｉら（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３（５１）：９４６７−９４７０；Ｔｅｗｔｒａｋｕｌら（２９９２）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ５０（５）：６３０−６３５；Ｆｅｓｅｎら（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：５９５−６０８；Ａｈｎら（２００２）Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ  ６８（５）：４５７−４５９；Ｌｅｅら（２００３）Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ  ６９（９）：８５９−８６１）（サラシオリン（ｔｈａｌａｓｓｉｏｌｉｎｓ）（Ｒｏｗｌｅｙら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０（１１）：３６１９−３６２５）を含めて）；バイカレインおよびバイカリン（Ａｈｎら（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｓ  １２（１）：１２７−１３０）；およびベンゾピラノ−オキソピリミドテトラヒドロチアジン（ＷＯ  ０２／０５１４１９  Ａ２）。
【０３５６】
式ＸＸＸＩＩＩのテトラサイクリンホスホネート化合物の代表的な実施態様には、以下が挙げられる：
【０３５７】
【化３４５】
2007532665.tif 000186
式ＸＸＸＩＩＩのテトラサイクリンホスホネート化合物の代表的な実施態様には、さらに、以下が挙げられる：
【０３５８】
【化３４６】
2007532665.tif 000187
【０３５９】
【化３４７】
2007532665.tif 000188
式ＸＸＸＩＩＩのフラバノールホスホネート化合物の代表的な実施態様には、ケルセチン３−Ｏ−（２”−ガロイル）−α−Ｌ−アラビノピラノシド（例えば、以下の構造）のホスホネート類似物が挙げられる：
【０３６０】
【化３４８】
2007532665.tif 000189
ここで、少なくとも１個の炭素またはヒドロキシル酸素原子は、Ａ１基で置換され、そして任意の炭素またはヒドロキシル酸素原子は、Ａ０基で置換され得、これには、以下の代表的な構造が挙げられる：
【０３６１】
【化３４９】
2007532665.tif 000190
【０３６２】
【化３５０】
2007532665.tif 000191
代表的な式ＸＸＸＩＩＩの二糖カテコールホスホネート化合物には、以下の構造が挙げられる：
【０３６３】
【化３５１】
2007532665.tif 000192
代表的な式ＸＸＸＩＩＩのフラボノイドグルクロニドホスホネート化合物には、以下の構造が挙げられる：
【０３６４】
【化３５２】
2007532665.tif 000193
【０３６５】
【化３５３】
2007532665.tif 000194
（グループＸＸＸＩＶ）
１局面では、本発明は、以下のホスホネート類似物を含めた種々のイオウ含有化合物のホスホネート類似物を含む：ポリアニオン性スルホネートスラミンおよびデキストラン硫酸（Ｂｉｌｌｉｃｈら（１９９２）Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：１１３−１１９；Ｃａｒｔｅａｕら（１９９３）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５：６０６−６１０）；ジアリールスルホン（Ｇｅｒｖａｙ−Ｈａｇｕｅら（２００３）Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２２５ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｍａｒｃｈ  ２３−２７，２００３；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．２００３：１８４００８；Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１：３８５−３９３）；スルホンアミド（Ｎｉｃｋｌａｕｓら（１９９７）Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：９２０−９２９）；芳香族ジスルフィド；および２−メルカプトベンゼンスルホンアミド（Ｎｅａｍａｔｉら（１９９７）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．８：４８５−４９５）。
【０３６６】
代表的な式ＸＸＸＩＶのホスホネートスルホンアミド化合物には、以下が挙げられる：
【０３６７】
【化３５４】
2007532665.tif 000195
代表的な式ＸＸＸＩＶのジアリールスルホンホスホネート化合物には、以下が挙げられる：
【０３６８】
【化３５５】
2007532665.tif 000196
代表的な式ＸＸＸＩＶのジスチリルスルホンホスホネート化合物には、以下が挙げられる：
【０３６９】
【化３５６】
2007532665.tif 000197
代表的な式ＸＸＸＩＶの２−メルカプトベンゼンスルホンアミドホスホネート化合物には、以下が挙げられる：
【０３７０】
【化３５７】
2007532665.tif 000198
ここで、Ａｒは、炭素環または複素環である。
【０３７１】
（グループＸＸＸＶ）
１局面では、本発明は、セリンプロテアーゼ阻害剤から誘導された対称性ペンタミジン化合物（ＷＯ  ０２／０２５１６）のホスホネート類似物を含む。
【０３７２】
式ＸＸＸＶのペンタミジンホスホネート化合物の代表的な実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３７３】
【化３５８】
2007532665.tif 000199
式ＸＸＸＶのペンタミジンホスホネート化合物の代表的な実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３７４】
【化３５９】
2007532665.tif 000200
式ＸＸＸＶのペンタミジンホスホネート化合物の代表的な実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３７５】
【化３６０】
2007532665.tif 000201
式ＸＸＸＶのペンタミジンホスホネート化合物の代表的な実施態様には、また、以下の構造が挙げられる：
【０３７６】
【化３６１】
2007532665.tif 000202
（グループＸＸＸＶＩ）
１局面では、本発明は、核酸化合物のホスホネート類似物を含む。核酸ホスホネート化合物には、以下が挙げられる：（ａ）ヌクレオシドおよびヌクレオチド（Ｚｈａｏら（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４５：２２７７−２２８２；Ｄｒａｋｅら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：４１７０−４１７５；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：５７７１−５７７５）、ジヌクレオチド（Ｔａｋｔａｋｉｓｈｖｉｌｉら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２（２４）：５６７１−５６７７；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９７）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１：５６７−５７５）（５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ：−６，５−ｄ’］ジピリミジン（Ｐａｎｎｅｃｏｕｑｕｅら（２００２）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １２（１４）：１１６９−１１７７）を含めて）；（ｂ）オリゴヌクレオチド（Ｂｉｓｃｈｅｒｏｕｒら（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１（１０）：２６９４−２７０２；Ｒｉｓｉｔａｎｏら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２（２１）：６５０７−６５１３；Ｇｕｅｎｔｈｅｒら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２（１６）：２２３３−２２３６；ｄｅ  Ｓｏｕｌｔｒａｉｔら（２００２）Ｊｏｕｒ．ｏｆｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３２４（２）：１９５−２０３；Ｊｉｎｇら（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１（１７）：５３９７−５４０３；Ｊｉｎｇら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（５）：３４２１−３４３０；Ｊｉｎｇら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２８）：２１４６０−２１４６７；Ｊｉｎｇら（２００１）ＤＮＡ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０（８）：４９９−５０８；Ｓｎａｓｅｌら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８（４）：９８０−９８６；Ｍｏｕｓｃａｄｅｔら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２１６３５−２１６３８；Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：１３７６２−１３７７１；Ｏｊｗａｎｇら（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：２４２６−２４３５；Ｔｈｏｍａｓら（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１６７−１７２；Ｅｓｔｅら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５３：３４０−３４５；Ａｌｌｅｎら（１９９５）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０９：３２７−３３６；ＵＳ  ６３２３１８５；ＵＳ  ５５６７６０４）；および（ｃ）１個またはそれ以上のホスホネート基を有するそれらの類似物。核酸類似物には、ＬおよびＤ立体異性体（Ｍａｚｕｍｄｅｒら（１９９６）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６２１−６２）；核酸塩基類似物（Ｂｒｏｄｉｎら（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１（５）：１５２９−１５３８；Ｂｒｏｄｉｎら（２００１）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２０（４−７）：４８１−４８６）；糖類似物および；インターヌクレオチド類似物（Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏら（１９９８��Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７：７２３７−７２４３；Ｚｈａｎｇら（１９９８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：１８８７−１８９０；８）が挙げられる。
【０３７７】
式ＸＸＸＶＩの核酸ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物のホスホネート類似物の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３７８】
【化３６２】
2007532665.tif 000203
ここで、波線は、分子内の追加ヌクレオチド単位を示し、そしてＢは、核酸塩基である。式ＸＸＸＶＩの化合物は、Ａ１について記述したように、その５’末端、３’末端、インターヌクレオチドホスフェート連鎖、糖、または核酸塩基部分において、ホスホネート基で置換され得る。式ＸＸＸＶＩの化合物には、また、変性されたインターヌクレオチド連鎖、変性された糖または変性された核酸塩基を有する任意のオリゴヌクレオチド類似物が挙げられる。
【０３７９】
（グループＸＸＸＶＩＩ）
１局面では、本発明は、アミノ酸（ＷＯ  ０２／０２６６９７；ＵＳ  ６３６２１６５）ならびにペプチドおよびタンパク質（Ｍａｒｏｕｎら（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０（４６）：１３８４０−１３８４８；Ｚｈａｏら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（６）：１１７５−１１７７；Ｍａｒｃｈａｎｄら（２００３）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｎｉ．６４（３）：６００−６０９；Ｋｒａｊｅｗｓｋｉら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（１９）：３２０３−３２０５；ｄｅ  Ｓｏｕｌｔｒａｉｔら（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｉｎ．１０（１８）：１７６５−１７７８；ｄｅ  Ｓｏｕｌｔｒａｉｔら（２００２）Ｊｏｕｒ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３１８（１）：４５−５８；Ｓｏｎｉｋａら（２００２）Ｊｏｕｒｎ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ＆  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ２０（１）：３１−３８；Ｎｇら（２００１）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６９（１９）：２２１７−２２２３；Ｌｕｔｚｋｅら（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９２：１１４５６−１１４６０；Ｋｒｅｂｓら（１９９８）Ｅｕｒ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５３：２３６−２４４；Ｓｏｕｒｇｅｎら（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４０：７６５−７７３；Ｇｕｌｉｚｉａら（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：２０２１−２０２５；ＷＯ  ０２／００４４８８）のホスホネート類似物（環状ペプチド（Ｓｉｎｇｈら（２００１）Ｊｏｕｒ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ６４：８７４−８８２；Ｓｉｎｇｈら（２００２）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４：１４３１−１４３４）および抗体（Ｓｔｒａｙｅｒら（２００２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ５（１）：３３−４１；Ｂａｒｓｏｖら（１９９６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７０：４４８４−４４９４；ＵＳ  ２００３２０６９０９  Ａｌ；ＵＳ  ２００３１５２９１３  Ａ１；ＵＳ  ２００３２０６９０９  Ａ１）ホスホネート化合物を含めて）を含む。
【０３８０】
式ＸＸＸＶＩＩのペプチドまたはタンパク質ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の本明細書の実施態様には、以下の構造が挙げられる：
【０３８１】
【化３６３】
2007532665.tif 000204
ここで、波線は、分子内の追加アミノ酸単位を示し、そしてＲａａは、アミノ酸側鎖である。式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、Ａ１について記述したように、そのアミノ末端、カルボキシル末端、側鎖、またはアミド骨格において、ホスホネート基で置換され得る。
【０３８２】
代表的な式ＸＸＸＶＩＩのホスホネートペプチドおよびタンパク質化合物には、以下の下部構造が挙げられる：
【０３８３】
【化３６４】
2007532665.tif 000205
（グループＸＸＸＶＩＩＩ）
１局面では、本発明は、式ＸＸＸＶＩＩＩの構造を有するＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍの内部寄生菌株の発酵ブロスから単離されたポリケチド天然生成物（Ｘａｎｔｈｏｖｉｒｉｄｉｃａｔｉｎｓを含めて）（Ｓｉｎｇｈら（２００３）Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、８６（１０）：３３８０−３３８５）のホスホネート類似物を含む：
【０３８４】
【化３６５】
2007532665.tif 000206
代表的な式ＸＸＸＶＩＩＩのホスホネートポリケチド化合物には、以下が挙げられる：
【０３８５】
【化３６６】
2007532665.tif 000207
（グループＸＸＸＩＸ）
１局面では、本発明は、糸状菌Ｃｙｔｏｓｐｏｒａ  ｓｐ．の発酵ブロスから単離されたポリケチド天然生成物（シトスポリン酸、オーストラリファンギンおよびオーストラリファンギノールを含めて）（Ｊａｙａｓｕｒｉｙａら（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＮａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ６６（４）：５５１−５５３）のホスホネート類似物を含む。
【０３８６】
代表的な式ＸＸＸＩＸのホスホネートシトスポリン酸、オーストラリファンギンおよびオーストラリファンギノール化合物には、以下が挙げられる：
【０３８７】
【化３６７】
2007532665.tif 000208
（保護基）
本発明の文脈において、保護基の実施形態には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【０３８８】
保護基は、利用可能であり、周知であり、そして使用されており、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）の間に、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＧ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＧ基は、もし、その化合物が複数のＰＧで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＧは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【０３８９】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【０３９０】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【０３９１】
（エーテル保護基およびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【０３９２】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分あっても、そうでなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解切断または酵素切断または改変に対して感受性であっても、そうでなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。
【０３９３】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは、本明細書中に規定される。Ｒｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【０３９４】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、および１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、３−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルを含む）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含む））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルを含む））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルを含む））、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、３−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【０３９５】
【化３６８】
2007532665.tif 000209
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む））、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含む）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）；
【０３９６】
【化３６９】
2007532665.tif 000210
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
炭素５個または６個の単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和のＣ６〜２６脂肪酸、Ｃ６〜１８脂肪酸またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書中の親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カルボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【０３９７】
【化３７０】
2007532665.tif 000211
。
【０３９８】
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【０３９９】
さらなる実施形態として、表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【０４００】
【化３７１−１】
2007532665.tif 000212
【０４０１】
【化３７１−２】
2007532665.tif 000213
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【０４０２】
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０４０３】
【化３７２】
2007532665.tif 000214
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）もしくは−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）のアルキル−アシルオキシアルキル基またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第二級アルキル、イソアルキルおよび第三級アルキルを含む））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与用のプロドラッグとともに特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【０４０４】
【化３７３】
2007532665.tif 000215
；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【０４０５】
プロドラッグの目的のためには、典型的に選択されるエステルは、抗生物質に従来使用されていたもの（特に、環状カルボネート、二重エステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルまたはアルキルエステル）である。
【０４０６】
一部の実施形態では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施形態では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上記に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【０４０７】
酸官能基を保護するのに適当なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ置換、ハロ置換、アルコキシ置換、カルボキシ置換および／またはアルキルエステルカルボキシ置換の、アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））のエステルは、特に重要である。
【０４０８】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換アリールエステルおよび非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解切断可能であり、遊離の酸が得られる。
【０４０９】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一であっても異っていてもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【０４１０】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテルおよび置換アルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカルボネートを含む）が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基には、以下が挙げられる：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル（ｌｅｖｅｕｌｉｎａｔｅ））、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カルボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカルボネート）；
切断を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；多様なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０４１１】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０４１２】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【０４１３】
【化３７４】
2007532665.tif 000216
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４１４】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。代表的なアミノ保護基には、以下が挙げられる：
カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
切断を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解切断できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
多様なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
切断を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｏｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０４１５】
さらに典型的には、保護アミノ基には、カルバメートおよびアミド、さらにより典型的には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【０４１６】
【化３７５】
2007532665.tif 000217
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【０４１７】
（アミノ酸保護基およびポリペプチド保護基およびアミノ酸結合体およびポリペプチド結合体）
本発明の化合物のアミノ酸保護基またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【０４１８】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されている。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【０４１９】
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２におけるように、アミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、αアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【０４２０】
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【０４２１】
保護基が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、これらの抱合体は、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成され得る。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノもしくはカルボキシル基が、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのに使用されない（これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得るものの）。
【０４２２】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【０４２３】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
【０４２４】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０４２５】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルを含む；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０４２６】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれるものに対する任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０４２７】
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
【０４２８】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はないかもしれないが、その最終生成結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０４２９】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、そのような酵素としては、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。
【０４３０】
（細胞内標的化）
本発明に従って誘導体化できる公知の実験的または認可されたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤薬剤は、そのホスホネート部位におけるリン原子と結合できる少なくとも１個の官能基を含有しなければならない。式Ｉ〜ＸＸＸＩＸのホスホネート誘導体は、それらが望ましい所望部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸにおいてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０４３１】
細胞内部を通過した後、このホスホネートプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３２】
薬剤がヌクレオシド型である選択した場合（例えば、ジドブジンまたは多数の他の抗ウイルス薬の場合）において、その薬剤は、ホスホリル化により、インビボで活性化される。このような活性化は、本発明の系では、ホスホキナーゼで「固定した」中間体を活性ホスホネートジホスフェートに酵素で変換することにより、および／または薬剤それ自体を上記「固定した」中間体から放出する前にホスホリル化することにより、起こり得る。いずれにせよ、その最初のヌクレオシド型薬剤は、本発明の誘導体により、活性ホスホリル化種に召集される。
【０４３３】
前述のことから、本発明に従って、多くの構造的に異なる公知の認可されたおよび実験的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
【０４３４】
他の例として、選択した薬剤が複数の反応性ヒドロキシ官能基を含有するとき、中間体および最終生成物の混合物を再度得られ得る。全ての水酸基がほぼ同じ反応性である珍しい場合、より少ない量の複数置換生成物も生じるものの、各モノ置換生成物がほぼ同量で得られるので、単一の圧倒的に多い生成物が存在するとは予想されない。しかしながら、一般的に言えば、これらの水酸基の一方は、他方よりも置換を受けやすい（例えば、第一級ヒドロキシルは、第二級ヒドロキシルよりも反応性が高く、妨害されていないヒドロキシルは、妨害されたものよりも反応性が高い）。結果的に、多い方の生成物は、モノ置換されたものであり、ここで、最も反応性が高いヒドロキシルは、誘導体化されているのに対して、他のモノ置換および複数置換生成物は、少ない方の生成物として、得られる。
【０４３５】
（細胞蓄積実施形態）
本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）において蓄積し得る化合物に関する。ＰＢＭＣとは、丸いリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な成分である。ＰＢＭＣは、標準的な密度勾配遠心分離により、正常な健常ドナーのヘパリン処理された全血または軟膜から単離され得、界面から収集され得、洗浄（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）され得、そして凍結培地中にて保存され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレートで培養され得る。培養の種々の時点にて、上清が評価のために取り出されるか、または細胞が収集および分析されるかのいずれかであり得る（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。本実施形態の化合物はさらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含有し得る。より代表的には、このホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載のＡ３構造を有する。
【０４３６】
必要に応じて、本実施形態の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣにおいて、その化合物またはその化合物の細胞内代謝物の改善された細胞内半減期を示す。代表的に、半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には少なくとも５０％〜１００％の範囲で、なおより代表的には少なくとも約１００％、より代表的には約１００％よりもなお大きく、改善される。
【０４３７】
別の実施形態において、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣにおける上記化合物の代謝物の細胞内半減期が改善される。そのような実施形態において、その代謝物は、細胞内で生成、例えば、ヒトＰＢＭＣ内で生成し得る。その代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホネートプロドラッグ切断の産物であり得る。そのホスホネートプロドラッグは切断され得、生理学的なｐＨにて、少なくとも１つの陰電荷を有する代謝物を形成し得る。このホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素学的に切断され得、Ｐ−ＯＨ形態の少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホネートを形成し得る。
【０４３８】
（立体異性体）
本発明の化合物（これらは、式Ｉ〜ＸＸＸＩＸで例示される）は、キラル中心（例えば、キラル炭素、イオウまたはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０４３９】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【０４４０】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０４４１】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０４４２】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０４４３】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０４４４】
（ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法）
本発明の他の局面は、ＨＩＶインテグラーゼの活性を阻害する方法に関し、該方法は、ＨＩＶを含むことが疑われた検体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。
【０４４５】
本発明の組成物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、ＨＩＶインテグラーゼに独特な外形を有するＨＩＶインテグラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＩＶインテグラーゼを結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は。ＨＩＶインテグラーゼの検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、ＨＩＶインテグラーゼを含むことが疑われた検体でＨＩＶインテグラーゼを検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：ＨＩＶインテグラーゼを含むことが疑われた検体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ）を使用して、通常の様式で、標識される。
【０４４６】
本発明に関連して、ＨＩＶインテグラーゼを含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、組織抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、この検体は、ＨＩＶインテグラーゼを産生する有機体（しばしば、病原性有機体（例えば、ＨＩＶ））を含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
【０４４７】
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または該組成物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。
【０４４８】
もし望ましいなら、この組成物を適用した後のＨＩＶインテグラーゼの活性は、ＨＩＶインテグラーゼ活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。ＨＩＶインテグラーゼ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全ても考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。
【０４４９】
ＨＩＶインテグラーゼを含有する有機体には、ＨＩＶウイルスが挙げられる。本発明ま化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ感染の治療または予防で有用である。
【０４５０】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関し得ないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。
【０４５１】
（ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤用のスクリーニング）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、ＨＩＶインテグラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのＨＩＶインテグラーゼの阻害についてスクリーニングされ、そして阻害活性を示す非組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物は、インビボで使用するのに好ましい。
【０４５２】
有用なインビトロスクリーニングは、詳細に記載されていおり、ここで詳しく述べない。しかしながら、実施例は、適当なインビトロアッセイを記述している。
【０４５３】
（医薬品製剤）
本発明の化合物は、担体および賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０４５４】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０４５５】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０４５６】
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０４５７】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０４５８】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０４５９】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０４６０】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０４６１】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０４６２】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０４６３】
本発明の医薬処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明に従った組み合わせを含有する。この活性剤を含有する医薬処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０４６４】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０４６５】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０４６６】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０４６７】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０４６８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０４６９】
本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０４７０】
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この医薬組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０４７１】
目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０４７２】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０４７３】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０４７４】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含めて）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のようなＨＩＶ感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０４７５】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０４７６】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０４７７】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０４７８】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０４７９】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０４８０】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０４８１】
本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する徐放医薬処方物（「徐放処方物」）を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され規制される。
【０４８２】
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）にまたは能動的なウイルス感染に対して使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０４８３】
本発明の活性成分はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、ウイルス感染を治療するとき、本発明の組成物は、他の抗ウイルス薬（例えば、他のプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶインテグラーゼ阻害剤）と組み合わされる。
【０４８４】
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０４８５】
（併用療法）
ＨＩＶ感染した患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。この組み合わせ中の第二および第三活性成分は、抗−ＨＩＶ活性を有し得る。本発明の化合物と併用して投与される代表的な活性成分には、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤がある。
【０４８６】
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた単位投薬処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗ウイルス相乗効果とは、その配合の個々の化合物の予測された純粋な相加効果よりも高い抗ウイルス効果を意味する。
【０４８７】
別の実施態様では、本発明は、４−（３−ベンジル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸、１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（ＩＨ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロペノンまたは５−（１，１−ジオキソ−１１６−［１，２］チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドではないＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を提供する。
【０４８８】
別の実施態様では、本発明は、以下ではないＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を提供する：
【０４８９】
【化３７６】
2007532665.tif 000218
ここで、Ｘ７４（−Ｘ７５、−Ｘ７６）は、ベンジルで置換されたフェニルではなく、そしてＸ７７は、水素ではない；
【０４９０】
【化３７７】
2007532665.tif 000219
ここで、Ｘ７４（−Ｘ７５、−Ｘ７６、−Ｘ７９）は、Ｘ７８がヒドロキシでありＸ８０（−Ｘ８１）が１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールであるとき、ｐ−フルオロベンジルで置換されたフランではない。
【０４９１】
同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と第二または第三活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。逐次投与するとき、その組み合わせは、２回または２回の投与で、投与され得る。この組み合わせ中の第二および第三の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し得、これらには、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と併用して投与される代表的な第二または第三活性成分は、表Ｃで示されている：
（表Ｃ）
５，６ジヒドロ−５−アザシチジン
５−アザ２’デオキシシチジン
５−アザシチジン
５−イル−炭素環式２’デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）
９（アラビノフラノシル）グアニン；９−（２’デオキシリボフラノシル）グアニン
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）グアニン
９−（２’−デオキシリボフラノシル）−２，６ジアミノプリン
９−（アラビノフラノシル）−２，６ジアミノプリン
アバカビル、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）
アシクロビル、ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエチキシメチル）グアニン
アデフォビル  ジピボキシル、Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標）
アムドキシビル（ａｍｄｏｘｉｖｉｒ）、ＤＡＰＤ
アンプレナビル、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）
アラＡ；９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ビダラビン）
硫酸アタザニビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））
ＡＺＴ；３’アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン、ジドブジン、（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））
ＢＨＣＧ；（．＋−．）−（１ａ，２ｂ，３ａ）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン
ＢＭＳ２００、４７５；５−イル−炭素環式２’−デオキシグアノシン
ブシクロビル（Ｂｕｃｉｃｌｏｖｉｒ）；（Ｒ）９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニン
ブバラＵ；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（ソリブジン）
カラノリドＡ
カプラビリン
ＣＤＧ；炭素環式２’デオキシグアノシン
シドフォビル、ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン
クレブジン、１−ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル
Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン／ジドブジン）
シタレン；［１−（４’−ヒドロキシ−１’，２’−ブタジエニル）シトシン］
ｄ４Ｃ；３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン
ＤＡＰＤ；（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン
ｄｄＡ；２’，３’−ジデオキシアデノシン
ｄｄＡＰＲ；２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド
ｄｄＣ；２’，３’ジデオキシシチジン（ザルシタビン）
ｄｄＩ；２’，３’ジデオキシイノシン、ジダノシン、（Ｖｉｄｅｘ（登録商標）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）ＥＣ）
デラビルジン、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）
ジダノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）；２’，３’−ジデオキシイノシン
ＤＸＧ；ジオキソラングアノシン
Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン
エファビレンツ、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）
エムトリシタビン；（−）シスＦＴＣ（Ｅｍｔｒｉｖａ（商標））
エンフビルチド、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）
Ｆ−アラ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン（フルダラビン）
ＦＤＯＣ；（−）−β−Ｄ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン］シトシン
ＦＥＡＵ；２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−エチルウラシル
ＦＩＡＣ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン
ＦＩＡＵ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウリジン；
ＦＬＧ；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシン
ＦＬＴ；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン
フルダラビン；Ｆ−ａｒａ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン
ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−ｂ−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル
ＦＭｄＣ
フォスカーネット；ホスホノギ酸
ＦＰＭＰＡ；９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ガンシクロビル、ＧＣＶ；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン
ＧＳ−７３４０；９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロピルカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン
ＨＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン（シドフォビル）
ヒドロキシ尿素、Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）
インジナビル、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）
Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビル／リトナビル）
ラミブジン、３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ（商標）；（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン
Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン
Ｌ−ｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン
Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジン
Ｌ−ＦｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン
ロピナビル
ネルフィナビル、Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）
ネビラピン、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）
オキセタノシンＡ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）アデニン
オキセタノシンＧ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）グアニン
ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）
ＰＭＥＤＡＰ；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン
ＰＭＰＡ、テノホビル；（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ＰＰＡ；ホスホノ酢酸
リバビリン；１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
リトナビル、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）
サキナビル、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）
ソリブジン、ＢｖａｒａＵ；１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル
スタブジン、ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）；２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン
フマル酸テノホビルジソプロキシル（ＴＤＦ、Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））
トリフルオロチミジン、ＴＦＴ；トリフルオロチミジン
Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（硫酸アバカビル／ラミブジン／ジドブジン）
ビダラビン、ａｒａＡ；９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン
ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン
ジドブジン、ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン
ゾナビル（Ｚｏｎａｖｉｒ）；５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル。
【０４９２】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、このような産物が従来技術よりも新規かつ非自明である程度まで、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される新規かつ非自明な化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０４９３】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではない。本発明のプロドラッグは、典型的には、消化器系で非常に安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
【０４９４】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明の式Ｉ〜ＸＸＸＩＸの化合物を製造（すなわち、調製、合成）する代表的な方法の一般的な局面は、以下でおよび実施例において記述されている。次のプロセスの生成物の各々は、それを引き続いたプロセスで使用する前に、必要に応じて、分離され、および／または精製される。
【０４９５】
本発明の化合物は、当業者に公知の種々の合成経路および方法により、調製され得る。本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法に関する。これらの化合物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，（１９７４）；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｍ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（９  Ｖｏｌｕｍｅセット）Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−  Ｃｈｉｅｆ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３。
【０４９６】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０４９７】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０４９８】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０４９９】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０５００】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
【０５０１】
「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０５０２】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０５０３】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０５０４】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０５０５】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０５０６】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照。
【０５０７】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０５０８】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して純粋なまたは富化した鏡像異性体を得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状鏡像異性体またはジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０５０９】
上記の全ての文献および特許引例の内容は、それらの引用場所で、その内容が参考として援用されている。具体的には、上記引用した研究の引用部分またはページの内容は、特に参考として援用されている。本発明は、当業者が以下の実施態様の内容を製造し使用できるのに十分に詳細に記述されている。以下の実施態様の方法および組成物の特定の改良は、本発明の範囲および精神の範囲内に入り得ることが明らかである。
【０５１０】
本発明の化合物（式Ｉ〜ＸＸＸＩＸ）を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、そして適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【０５１１】
反応性官能基をマスクして反応をレギオ選択的に誘導するために、保護基の意図的な使用が行われ得る（Ｇｒｅｅｎｅら（１９９１）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓヶ、２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。例えば、８−ヒドロキシル基および他のヒドロキシル置換基に有用な保護基には、メチル、ＭＯＭ（メトキシメチル）、トリアルキルシリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。特定のアリール位置（例えば、フッ素としての２−位置）は、置換が阻止され得る。
【０５１２】
（式Ｉの化合物）
式Ｉの化合物を合成する代表的な方法は、スキーム１〜１０および１５〜１７にて、以下で描写されている。本発明の式Ｉの化合物を合成する１つの方法は、スキーム１に従って、スクシンイミド化合物をピリジンジカルボキシレート化合物で環化して、三環式化合物を得ることである（Ｍｕｒｒａｙ  ａｎｄ  Ｓｅｍｐｌｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９６）１１：８０−８２；Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊｏｕｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １（１９７３）２６−３２）。
【０５１３】
【化３７８】
2007532665.tif 000220
（スキーム１）
あるいは、窒素上に不安定な保護基を有するスクシンイミドは、ピリジンジカルボキシレート化合物と反応され得る。Ｐは、酸に不安定な保護基（例えば、トリアルキルシリル）であり得る。トリアルキルシリル基はまた、フッ化物試薬で除去され得る。Ｐを除去した後、種々のＡｒ−Ｌ基は、スキーム２に従って、共有結合され得る。
【０５１４】
【化３７９】
2007532665.tif 000221
（スキーム２）
イミド化合物は、溶解している金属還元剤（例えば、Ｚｎ）または水素化物試薬（例えば、ＮａＢＨ４）で還元でき、ラクタムが形成される。スキーム３で示される代表的なレギオ選択的には、以下が挙げられる：
【０５１５】
【化３８０】
2007532665.tif 000222
（スキーム３）
イミド化合物はまた、穏やかな条件下にて、ヒドロキシラクタムに還元され得る。水素化ホウ素ナトリウムおよびセリウムまたはサマリウム塩を使う還元は、スキーム４の上部で示すように、非対称イミドに対するレギオ選択性を伴って進行することが明らかとなっている（Ｍａｓｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  １（２００２）７０７−７０９）。グリニャール試薬およびアセチレン性アニオン（Ｃｈｉｈａｂ−Ｅｄｄｉｎｅら、Ｌｅｔｔ．（２００１）４２：５７３−５７６）もまた、スキーム４の下部で示すように、イミドカルボニルにレギオ選択性を加え得、アルキル−ヒドロキシラクタム化合物が形成される。これらのフェノール性酸素基は、必要に応じて、保護および脱保護され得、降伏反応（ｙｉｅｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）を与える。
【０５１６】
【化３８１】
2007532665.tif 000223
（スキーム４）
本発明の化合物への他の合成経路は、以下の一般式を有する置換キノリン中間体を介して、進行する（Ｃｌｅｍｅｎｃｅら、米国特許第５，３２４，８３９号；Ｂｉｌｌｈａｒｄｔ−Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎら、米国特許第５，６０２，１４６号；Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９３５）５７：１２４−１２８）：
【０５１７】
【化３８２】
2007532665.tif 000224
５，８−ジヒドロキシキノリン化合物は、スキーム５に従って、精巧化され得る：
【０５１８】
【化３８３】
2007532665.tif 000225
（スキーム５）
以下の環状無水物は、例えば、スキーム６の経路を経由して、レギオ選択的にエステル化され得、本発明の化合物が得られる。
【０５１９】
【化３８４】
2007532665.tif 000226
（スキーム６）
ここで、ＭＯＭは、メトキシメチルであり、そしてＸは、例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）およびＳＯ２である。Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）３２：８２７−８３３を参照。同じ化学反応は、５員ラクタム合成に適用でき、スキーム７のように、そのレギオ選択性が制御される：
【０５２０】
【化３８５】
2007532665.tif 000227
（スキーム７）
環状イミドは、好都合には、アルキル化、アシル化、またはそれ以外に反応され得、Ａｒ−Ｌ基を有する多数の化合物が形成される：
【０５２１】
【化３８６】
2007532665.tif 000228
このＡｒ−Ｌ基は、１つの反応物基として、例えば、臭化ベンジル（Ａｒ＝フェニル、Ｌ＝ＣＨ２）のようなアルキル化試薬または塩化４−メトキシフェニルスルホニル（Ａｒ＝４−メトキシフェニル、Ｌ＝Ｓ（＝Ｏ）２）のようなスルホン化試薬として、結合され得る。あるいは、このＡｒ−Ｌ基は、多段階プロセスにより、結合され得る。例えば、そのイミド窒素は、硫化試薬（例えば、２，２−ジピリジルスルフィド）と反応され得、Ｎ−住めフィド中間体（Ａｒ＝２−ピリジル、Ｌ＝Ｓ）が形成される。このような中間体は、種々のＡｒ−Ｌ基（ここで、Ｌは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２である）にさらに精巧化され得る。
【０５２２】
本発明の化合物への他の合成経路は、以下の一般式を有する７−置換、８−キノリノール中間体（Ｚｈｕａｎｇら、ＷＯ  ０２／３６７３４；Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔら、米国特許第６，３１０，２１１号；Ｈｏｄｅｌ，米国特許第３，１１３，１３５号）（アリール置換化合物を含めて）を介して、進行する：
【０５２３】
【化３８７】
2007532665.tif 000229
第三の５員〜７員環の環形成は、公知の合成的変換を利用して、そのキノリン環系上のアリール置換基の適当な選択により行うことができ、式Ｉの化合物が得られる。例えば、カルボン酸および他の活性かアシル基とアミンとをカップリングしてカルボキサミドを形成する方法は、当該技術分野で周知である（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ．３７０−３７６）。代表的な環化には、以下が挙げられる：
【０５２４】
【化３８８】
2007532665.tif 000230
以下のスキーム８は、本発明の化合物（すなわち、式Ｉ）への他の合成経路を示す。この経路は、２−Ｏ−保護、３ハロ−アニリン化合物とα，β−不飽和カルボニル化合物との環化により進行し、官能化キノリンが得られる。このα，β−不飽和カルボニル化合物は、例えば、アルデヒド（Ｘ＝Ｈ）、ケトン（Ｘ＝Ｒ）、エステル（Ｘ＝ＯＲ）、アミド（Ｘ＝ＮＲ２）、ハロゲン化アシル（Ｘ＝Ｃｌ）または無水物であり得る。パラジウム触媒によるカルボニル化により、エステルを得ることができ、これは、アミド官能性に精巧化され得、環化されて、５員、６員または７員環を形成する。フェノール性酸素のＲ基は、不安定な保護基（例えば、トリアルキルシリルまたはテトラヒドロピラニル）（これは、この合成経路の１工程で除去され得る）、または推定インテグラーゼ阻害剤化合物において保持される置換基であり得る。
【０５２５】
【化３８９】
2007532665.tif 000231
（スキーム８）
ハロキノリン中間体は、以下のスキーム９で示すように、融通の利く多数の求核芳香族置換およびスズキ型反応にかけられ得る。ハロゲン化アリール化合物とアセチレン性およびビニル性（ｖｉｎｙｌｉｃ）パラジウム錯体とのスズキカップリングは、比較的に穏やかな条件下での炭素−炭素結合形成反応である。いくつかの場合では、所望のアリール位置において、直接反応に対して２位置をブロックする必要があり得る。
【０５２６】
【化３９０】
2007532665.tif 000232
（スキーム９）
５，９−ジヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオンを有する式Ｉの化合物は、５，９−ジヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン内のＣ９フェノールの選択的な保護により、調製した。このＣ９フェノールは、ＴＩＰＳ基で保護し、次いで、このＣ５フェノールは、アルキル化またはアシル化できた（スキーム１０）。
【０５２７】
【化３９１】
2007532665.tif 000233
（スキーム１０）
（式ＩＩＩの化合物）
式ＩＩＩの化合物は、スキーム１１〜１４における以下の方法により、調製され得る：
【０５２８】
【化３９２】
2007532665.tif 000234
（スキーム１１）
酸１（ＷＯ０２／３０９３０、ｐ．１７３）は、ＷＯ０２／３０９３０、ｐ．１７３で記載されているようなペプチドカップリング方法により、アミン２（これは、Ｔ．Ｍｏｒｉｅら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２，１９９４，８７７−８８２；Ｄ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１６，１９９７，９７７−９８２で記載された方法に従って、調製した）と反応され得、アミド３が形成される。ＮＢＳで臭素化すると、化合物４が生成する。このフェノールは、嵩張ったアシル基（例えば、ピバロイル）で保護される。ビス−ｂｏｃ保護ヒドラジンによるナフチリジンのＣ５にある臭素の置換は、Ｊ．Ｂ．Ａｒｔｅｂｕｍら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，２００１，１３５１−１３５４で報告された方法を使用して、達成される。そのシリル保護基は、ＴＢＡＦにより、除去され（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｐ．１４２，Ｗｉｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９）、そしてメシレート７は、形成されたアルコールと塩化メタンスルホニルとを反応させることにより、形成される。化合物７をＴＦＡで処理し、続いて、塩基性条件で、ヒドラジノメシレートを加熱すると、ヒドラゾノトリアザアントラセン８が得られる。
【０５２９】
【化３９３】
2007532665.tif 000235
（スキーム１２）
化合物８は、多くの異なる誘導体に変換され、例えば、カルバゾン９（Ｒ１＝ＣＯＲ３）は、酸塩化物または活性化カルボン酸との反応により、生成される。カーバメート９（Ｒ１＝ＣＯＯＲ３）は、８をクロロギ酸エステルＣｌＣＯＯＲ３と反応させると、得られる。セミカルバゾン９（Ｒ１＝ＣＯＮＲ２Ｒ３）は、イソシアネートまたはＮ，Ｎ−ジアルキルクロロホルムアミドを使用して、形成される。チオセミカルバゾン９（Ｒ１＝ＣＳＮＲ３Ｒ４）は、チオイソシアネートを使って、生成される。スルホニル尿素９（Ｒ１＝ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４）は、Ｍ．Ｌ．Ｍａｔｉｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，１９７２，５３８−５４１で報告された手順を使用して、８と塩化スルファモイルとの反応により、得られる。これらの簡単なスルホンアミドは、８が塩化スルホニルと反応するとき、生成される。化合物９中のエステル基は、ケン化されて除去されて、化合物１０が得られる。
【０５３０】
あるいは、多くのヒドラゾン誘導体９は、アルキル化に続いてケン化にかけられて、化合物１１が得られる。
【０５３１】
【化３９４】
2007532665.tif 000236
（スキーム１３）
スキーム１１から得た化合物５は、Ｌ．Ａ．、Ｃａｒｐｉｎｏら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，２００１，２７９３−２７９５で記載された様式と類似の様式で、置換ヒドロキシアミンまたはアミン（Ｒ５＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝ＯＲａまたはアルキル）と反応されて、誘導体１２が得られる。１２のシリル保護ヒドロキシルを脱離基（例えば、１３のメシレート）に変換した後、環化は、加熱条件および塩基の存在で達成されて、化合物１４が得られる。１４を加水分解により最終的に脱保護すると、化合物１５が得られる。
【０５３２】
【化３９５】
2007532665.tif 000237
（スキーム１４）
１４のＲ６がＯＲａであるとき、またはＲａが除去できる場合、オキシム１６が得られ、そして多くの試薬で官能化でき、化合物１７が生じる。エステル基を加水分解すると、１８が得られる。例えば、１６を、光延条件下にて、ハロゲン化アルキル（Ｒ７−Ｘ）またはアルコールで処理するとき、エーテル１８が形成される。イソシアネートまたはチオイソシアネートを適用するとき、カーバメートまたはチオカーバメート１８（Ｒ７：Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８またはＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ７）が生成する。Ｎ，Ｎ−二置換カーバメート１８（Ｒ７：Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３）は、クロロホルメートＣｌＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３を１６と反応するとき、得られる。同様に、１６を塩化スルファモイルで処理すると、スルファメート１８（Ｒ７：ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２）が得られる。
【０５３３】
【化３９６】
2007532665.tif 000238
（スキーム１５）
スキーム１５は、キノリンに縮合されたスピロ−シクロプロパン含有ラクタム（式Ｉの実施態様）を調製する方法の１つを描写している。区別をつけて保護されたフェノール１９が使用され、ここで、Ｒ８は、除去可能エーテル基（例えば、トリメチルシリルエチルエーテル）であり得、そしてＲ９は、嵩張った基（例えば、ジフェニルメチルまたはｔ−ブチルエーテル）であり得る。Ｃ６のカルボニルは、１９を臭化メチルマグネシウムで処理することにより、続いて、アミナールの脱水により、レギオ選択的に、オレフィンに変換されて、２０が得られる。シモンズ・スミス反応（例えば、Ｙ．Ｂｉｇｇｓら、ＪＯＣ，５７，１９９２，５５６８−５５７３）によりカルベンを挿入すると、シクロプロパン２１が生成する。Ｒ８をＴＢＡＦで選択的に除去し、続いて、多くの例で記載された方法を使用して官能化すると、化合物２４が生じる。
【０５３４】
【化３９７】
2007532665.tif 000239
（スキーム１６）
ジメチル置換ラクタムは、１９をグリニャール試薬と反応させることにより、続いて、アミナール２５をＭｅ３ＡＩ／ＴＭＳＯＴｆでアセテート２６に変換することにより（Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５，１９９４，３０１７−３０２０で報告された方法）調製でき、２７が得られる。Ｃ．Ｋ．Ｃｈｅｕｎｇら、ＪＯＣ，５４，１９８９，５７０−５７３により報告されているように、シクロプロパン２１をＰｔＯ２／Ｈ２で還元することにより、代替方法が使用でき、２７が得られる。
【０５３５】
【化３９８】
2007532665.tif 000240
（スキーム１７）
他の種類の変性ラクタムは、スキーム１７に従って、得ることができる。１９をアリルグリニャール試薬で処理すると、３０が得られる。アセテート３１を形成することにより、続いて、３１をアリルトリメチルシラン（これは、ルイス酸（例えば、ＴＭＳＯＴｆ）で媒介される）で処理することにより、アミナール３０を活性化すると、３２が得られる。グラッブのＲＣＭ（閉環メタセシス）方法（Ｐ．Ｓｃｈｗａｂら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．３４，１９９５，２０３９）を使用することにより、環化が達成できる。あるいは、３２の末端オレフィンは、アルデヒドに変換でき、そして還元アミノ化により、スピロ−ピペリジンが生じる。
【０５３６】
【化３９９】
2007532665.tif 000241
【０５３７】
【化４００】
2007532665.tif 000242
【０５３８】
【化４０１】
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多くの三環式化合物は、９−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン（すなわち、式ＩＶ）とは異なる複素環を持つこときができる。式ＩＶの化合物を調製するいくつかの例および方法は、上記スキーム１８〜２４で描写されている。
【０５３９】
（中間体ホスホン酸エステルＩａａ〜ＩＶｃｃの調製）
中間体ホスホン酸エステルＩａａ〜ＩＶｃｃの構造は、チャート１で示されており、ここで、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１およびＡ２は、先に定義したとおりである。Ａ１ａおよびＡ２ａ基は、置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２を付けたこと以外は、Ａ１およびＡ２基と同じである。置換基Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールである。本明細書中で記述するように、化合物Ｉａａ〜Ｖｃｃへの引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。
【０５４０】
中間体化合物Ｉａａ〜ＩＶｃｃは、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分（Ｒ５Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート２は、構造Ｉａａ〜ＩＶｃｃに存在している連結基の例を図示している。
【０５４１】
スキームＡ１〜Ａ３３は、本発明の中間体ホスホネート化合物Ｉａａ〜ＩＶｃｃの合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。
【０５４２】
ホスホネート置換基の導入について記述された方法は、当業者により行われる変性と共に、基質Ｉ〜Ｖ内において、移転可能である。例えば、ホスホネートＩａａを生成する反応順序は、適当に変性して、ホスホネートＩＩａａ、ＩＩＩａａまたはＩＶａａの調製に適用可能である。ホスホネート基を反応性置換基（例えば、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯなど）に結合する下記の方法は、足場Ｉ〜Ｖの各々に適用可能である。
【０５４３】
スキームＡ３４は、ホスホン酸ジエステル、モノエステルおよび酸を相互変換する方法を図示している。
【０５４４】
【化４０２】
2007532665.tif 000244
【０５４５】
【化４０３】
2007532665.tif 000245
（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］など）は、添付のスキームで示されている。
【０５４６】
（中間体ホスホン酸エステル１ａａの調製）
スキームＡ１〜Ａ５は、中間体ホスホン酸エステルＩａａを調製する方法を図示している。
【０５４７】
スキームＡ１で示すように、三環式化合物Ａ１．１に存在しているフェノール性ヒドロキシル置換基は、保護されて、誘導体Ａ１．２が得られる。ヒドロキシル基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０で記載されている。例えば、ヒドロキシル置換基は、トリアルキルシリルオキシ、メトキシメチル、ベンジルまたは第三級ブチルエーテルとして、保護される。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０ｆｆで記載されているように、このフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。次いで、保護生成物Ａ１．２は、強塩基の存在下にて、ホスホン酸ブロモアルキルＡ１．３と反応されて、アルキル化生成物Ａ１．４が得られる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジグリム、テトラヒドロフランなど）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、周囲温度〜約１００°で引き起こされ、アルキル化生成物Ａ１．４が生じる。次いで、このフェノール性ヒドロキシル基は、脱保護されて、フェノールＡ１．５が得られる。ヒドロキシル基を脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０ｆｆで記載されている。
【０５４８】
例えば、７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５Ｈ−１，７−ジアザ−アントラセン−６，８−ジオンＡ１．６は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２８６５，１９７４で記載されているように、ジメチルホルムアミド中にて、周囲温度で、１モル当量のクロロトリイソプロピルシランおよびイミダゾールと反応されて、７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−５Ｈ−１，７−ジアザ−アントラセン−６，８−ジオンＡ１．７を生成する。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約６０°で、１モル当量の２−ブロモエチルホスホン酸ジアルキルＡ１．８（Ａ１ｄｒｉｃｈ）およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物Ａ１．９が生じる。次いで、このシリル保護基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，４９４１，１９８６で記載されているように、テトラヒドロフラン中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により除去されて、フェノール性生成物Ａ１．１０が得られる。
【０５４９】
４−フルオロベンジル置換フェノールＡ１．６に代えて、異なるフェノールＡ１．１および／または異なるホスホネートＡ１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１．５が得られる。
【０５５０】
スキームＡ２は、構造Ｉａａのホスホン酸エステルの調製を図示しており、ここで、そのホスホネート基は、ヘテロアリール環のアリールによって、結合されている。
【０５５１】
この手順では、ヒドロキシ置換フタルイミド誘導体Ａ２．１（式Ｉ）は、上記のように、保護されて、生成物Ａ２．２が得られる。次いで、この化合物は、臭化ブロモアリールマグネシウムグリニャール試薬Ａ２．３（ここで、Ａｒ１基は、芳香族またはヘテロ芳香族基（例えば、ベンゼンまたはチオフェン）である）と反応されて、アルコールＡ２．４が得られる。フタルイミドへの有機金属誘導体のレギオ選択的な付加は、スキーム４で記述されている。この反応は、含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中にて、−４０℃〜周囲温度で、ほぼ等モル量の反応物の間で行われ、アルコール生成物Ａ２．４が得られる。次いで、この物質は、亜リン酸ジアルキルＡ２．５およびパラジウム触媒と反応されて、ホスホネートＡ２．６が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）中にて、約１００°で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および第三級塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行われる。次いで、そのヒドロキシル基は、脱保護されて、フェノール性生成物Ａ２．７が生じる。必要に応じて、生成物Ａ２．７中のベンジルヒドロキシル置換基は、スキーム４で示すように、還元手順によって、除去される。ベンジルヒドロキシル基は、触媒水素化（例えば、水素または水素供与体およびパラジウム触媒の存在下での１０％炭素上パラジウムの使用）により、または化学還元（例えば、トリエチルシランおよび三フッ化ホウ素エーテラートを使用すること）により、除去される。
【０５５２】
例えば、７−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−５，９−ビス−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオンＡ２．９（これは、対応するジオールのシリル化により、調製した）は、エーテル中にて、０°で、１モル当量の臭化４−ブロモフェニルマグネシウムＡ２．１０と反応されて、アルコールＡ２．１１が生成する。次いで、後者の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５．１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中にて、還流状態で、亜リン酸ジアルキルＡ２．５、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物Ａ２．１２が得られる。フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により脱シリル化すると、ジオール生成物Ａ２．１３が得られる。必要に応じて、生成物Ａ２．１２は、実施例１８で記述されているように、例えば、ジクロロメタン溶液中にて、周囲温度で、約４モル当量のトリエチルシランおよび三フッ化ホウ素エーテラートと反応させることにより、還元されて、還元生成物Ａ２．１４が得られる。
【０５５３】
３，５−ジクロロベンジル置換フェノール誘導体Ａ２．９に代えて、異なるフェノール誘導体Ａ２．１および／または異なるブロモアリールグリニャール試薬Ａ２．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２．７およびＡ２．８が得られる。
【０５５４】
スキームＡ３は、ホスホネート基がアルキレン鎖によって結合された構造Ｉａａのホスホン酸エステルの調製を図示している。
【０５５５】
この順序では、６−アミノキノリンエステルＡ３．１（これは、例えば、クルチウス転位によって、対応するカルボン酸から調製した）（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．６４６）は、還元アミノ化条件下にて、ホルミルアルキルホスホン酸ジアルキルＡ３．２と反応される。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ、ｐ４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ２６９で記載されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、生成物Ａ３．３は、アミンＡｒＢＮＨ２  Ａ３．４またはそれらの誘導体との反応により、アミドＡ３．５に変換される。エーテルのアミドへの変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９８７で記載されている。これらの反応物は、塩基（例えば、共沸条件下でのナトリウムメトキシド）またはそのアミンのジアルキルアルミニウムまたはトリアルキルスズ誘導体の存在下にて、混ぜ合わされる。エステルのアミドへの変換におけるトリメチルアルミニウムの使用は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，３４，１９９９，１９９５、およびＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２５，１４０１，１９９５で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中にて、行われる。次いで、アミド生成物Ａ３．５は、試薬（例えば、ホスゲンまたはそれらの機能性等価物（例えば、トリホスゲン）または炭酸ジアルキル）との反応により環化されて、環化生成物Ａ３．６（ここで、Ｄは、ＣＯまたはＣＨ２である）が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、無機または有機塩基（例えば、炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行われる。
【０５５６】
例えば、アミンＡ３．７（これは、対応するＭＯＭ保護カルボン酸のクルチウス転位によって、調製した）は、イソプロパノール溶液中にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキルＡ３．８（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９８７，５７，２７９３で記載されているように、調製した）、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸と反応されて、還元アミノ化生成物Ａ３．９が得られる。次いで、この生成物は、トルエン中にて、還流状態で、過剰の３，４−ジクロロベンジルアミンおよびナトリウムメトキシドと反応されて、アミドＡ３．１０が生じる。次いで、後者の化合物は、ジクロロメタン中にて、１モル当量のトリホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応されて、環化生成物Ａ３．１１が得られる。次いで、これらのＭＯＭ保護基は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２９８，１９７４で記載されているように、例えば、触媒量の含メタノール塩化水素との反応により、除去されて、ジヒドロキシ生成物Ａ３．１２が得られる。
【０５５７】
アミンＡ３．７に代えて、異なるアミンＡ３．１、および／または異なるアルデヒドＡ３．２、および／または異なるアミンＡ３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ３．６が得られる。
【０５５８】
スキームＡ４は、ホスホネート基がアルキレン鎖またはアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基とヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮとによって結合された構造Ｉａａのホスホン酸エステルの調製を図示している。この順序では、三環式アミナールＡ４．１は、酸触媒の存在下にて、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ４．２（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、そしてＲは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルである）と反応される。この反応は、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸）および過剰の試薬Ａ４．２の存在下にて、引き起こされる。次いで、そのヒドロキシル基は、脱保護されて、フェノール性生成物Ａ４．４が生じる。
【０５５９】
例えば、７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ４．５（実施例２０、スキーム１５）は、周囲温度で、ジクロロメタン溶液中にて、２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキルＡ４．６（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）およびトリフルオロ酢酸と反応されて、チオエーテル生成物Ａ４．７が得られ、これは、フッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護すると、フェノールＡ４．８が生じる。
【０５６０】
さらなる例として、６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ４．９（これは、４−フルオロ類似物Ａ４．５と同様に調製した）は、同じ条件下にて、３−メルカプトフェニルホスホン酸ジアルキルＡ４．１０と反応されて、チオエーテルＡ４．１１が得られ、これは、脱保護すると、フェノールＡ４．１２が得られる。ホスホネート試薬Ａ４．１０は、スキームＡ２で記述されているように、亜リン酸ジアルキルと３−ブロモチオフェノールのＳ−保護誘導体（例えば、Ｓ−トリチル誘導体）との間のパラジウム（０）触媒カップリング反応により、続いて、そのイオウ保護基を除去することにより、得られる。チオールの保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２７７で記載されている。
【０５６１】
アルコールＡ４．５およびＡ４．９に代えて、異なるアルコールＡ４．１、および／または異なるアルコール、チオールまたはアミンＡ４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ４．４が得られる。
【０５６２】
スキームＡ５は、ホスホネート基がアルキレンまたはアリールメチル鎖によって７員環に結合された構造Ｉａａのホスホン酸エステルの調製を図示している。この順序では、適当な保護キノリン酸エステルＡ５．１は、スキームＡ３で記述されているように、クルチウス転位にかけられて、アミンＡ５．２が生じる。次いで、この生成物は、スキームＡ３で記述されているように、ホスホネートアルデヒドＡ５．３（ここで、Ｒ基は、アルキル基またはアリール基である）と還元アミノ化されて、アミン生成物Ａ５．４が得られる。次いで、この物質は、グリシン誘導体Ａ５．５とカップリングされて、アミドＡ５．６が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。あるいは、このカルボン酸は、まず最初に、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、そのカルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こすことができる。次いで、生成物Ａ５．６は、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２５，１４０１，１９９５で記載されているように、例えば、還流温度で、トルエン中で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下にて、加熱することにより、またはトリメチルアルミニウムとの反応により、環化されて、そのヒドロキシル基の脱保護後、ジアゼピンジオン誘導体Ａ５．７が得られる。
【０５６３】
例えば、ＭＯＭ−保護アミンＡ３．７は、ジアルキルホスホノアセトアルデヒドＡ５．８（Ａｕｒｏｒａ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、還元アミノ化されて、アミンＡ５．９が生成する。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−酢酸Ａ５．１０と反応されて、アミドＡ５．１１が得られる。この物質は、上記のように、ジクロロメタン中でのトリメチルアルミニウムとの反応により、ジアゼピン誘導体Ａ５．１２に変換される。先に記述したように、それらのＭＯＭ保護基を除去すると、フェノール性生成物Ａ５．１３が得られる。
【０５６４】
アミンＡ３．７に代えて、異なるアミンＡ５．２、および／または異なるアルデヒドＡ５．３、および／または異なるカルボン酸Ａ５．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ５．７が得られる。
【０５６５】
【化４０４】
2007532665.tif 000246
【０５６６】
【化４０５】
2007532665.tif 000247
【０５６７】
【化４０６】
2007532665.tif 000248
【０５６８】
【化４０７】
2007532665.tif 000249
【０５６９】
【化４０８】
2007532665.tif 000250
【０５７０】
【化４０９】
2007532665.tif 000251
（中間体ホスホン酸エステルＩｂｂの調製）
スキームＡ６〜Ａ１６は、一般構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルを調製する方法を図示している。
【０５７１】
スキームＡ６は、ホスホネート基が飽和または不飽和アルキレン鎖であるか、あるいは炭素環、アリール環またはヘテロアリール環を取り込むアルキレン鎖によって連結されたホスホン酸エステルを調製する２つの方法を描写している。この手順では、モノ保護フェノールＡ６．１は、例えば、ブロモ置換ホスホン酸アルキルＡ６．２（ここで、Ｒ基は、アルキレン、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルなどである）または類似のヒドロキシル置換ホスホン酸ジアルキルＡ６．３のいずれかと反応される。このフェノールとブロモ化合物Ａ６．２との間の反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、行われて、エーテル生成物Ａ６．４が得られる。あるいは、エーテル化合物Ａ６．４は、フェノールＡ６．１とヒドロキシ化合物Ａ６．３との間の光延反応によって、得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４、およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されている。このフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、このエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順はまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記載されている。次いで、そのフェノール性ヒドロキシル基を脱保護すると、フェノールＡ６．５が得られる。
【０５７２】
例えば、７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−９−トリエチルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオンＡ６．６、（実施例１２、スキーム１１）は、周囲温度で、ジメトキシエタン溶液中にて、１モル当量の４−ブロモ−２−ブテニルホスホン酸ジアルキルＡ６．７（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１）および炭酸カリウムと反応されて、エーテル生成物Ａ６．８が得られ、これは、フッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護すると、フェノールＡ６．９が得られる。
【０５７３】
さらなる例として、７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−９−トリエチルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオンＡ６．１０（これは、示したものと類似の手順により、調製される）は、テトラヒドロフラン溶液中にて、３−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジアルキルＡ６．１１（Ａｃｒｏｓ）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、エーテル生成物Ａ６．１２が得られ、これは、脱保護すると、フェノールＡ６．１３が得られる。
【０５７４】
フェノールＡ６．６およびＡ６．１０に代えて、フェノールＡ６．１、および／または異なる臭化物Ａ６．２、またはアルコールＡ６．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ６．５が得られる。
【０５７５】
スキームＡ７は、ホスホネート基がアリールまたはヘテロアリール基によって連結された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を図示している。
【０５７６】
この手順では、モノ保護フェノールＡ７．１（式Ｉ）は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、塩化トリフルオロメタンスルホニルまたは無水物との反応、または各場合において、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、トリフリト酸トリメチルシリルおよびトリエチルシランとの反応により、トリフレートＡ７．２に変換される。次いで、このトリフレートは、ブロモ置換ボロン酸アリールＡ７．３（ここで、Ａｒ１基は、芳香族またはヘテロ芳香族部分である）とカップリングされて、カップリング生成物Ａ７．４が得られる。トリフリト酸アリールとアリールボロン酸とのスズキカップリングは、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｂｙ  Ｊ．Ｔｓｕｊｉ、Ｗｉｌｅｙ  １９９５，ｐ２１８で記載されている。これらの反応物は、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下にて、混ぜ合わされる。次いで、カップリング生成物Ａ７．４は、先に記述したように（スキームＡ２）、亜リン酸ジアルキルＡ７．５と反応されて、ホスホン酸エステルＡ７．６か得られ、これは、脱保護されて、フェノールＡ７．７が生じる。
【０５７７】
例えば、トリフルオロ−メタンスルホン酸９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステルＡ７．８（実施例４６）は、ジオキサン溶液中にて、７０°で、１モル当量の３−ブロモフェニルボロン酸Ａ７．９（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、炭酸水素ナトリウムおよび触媒量のトリ−（ｏ−トリル）ホスフィンと反応されて、カップリング化合物Ａ７．１０を生成する。次いで、この物質は、スキームＡ２で記述されているように、亜リン酸ジアルキルおよびパラジウム（０）触媒と反応されて、ホスホネート生成物Ａ７．１０が得られる。次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２５，３９０９，１９８４で記載されているように、ジクロロメタン中にて、トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理することにより、そのベンズヒドリル保護基を除去すると、フェノールＡ７．１１が得られる。
【０５７８】
フェノールＡ７．８に代えて、フェノールＡ７．１、および／または異なるボロン酸Ａ７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ７．７が得られる。
【０５７９】
スキームＡ８は、ホスホネート基が酸素、イオウまたは窒素と脂肪族または芳香族部分とによって連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。
【０５８０】
この方法では、モノ保護フェノールＡ８．１（式Ｉ）は、上記のように（スキームＡ７）、対応するトリフレートＡ８．２に変換される。次いで、この生成物は、種々のアルコール、チオールまたはアミンＡ８．３（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）との求核置換反応にかけられて、脱保護後、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物Ａ８．４が得られる。この置換反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロエタンまたはジオキサン）中にて、周囲温度〜約８０°で、第三級有機塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下にて、実行される。
【０５８１】
例えば、トリフルオロ−メタンスルホン酸９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステルＡ８．５（実施例５６）は、ジオキサン中にて、５０°で、１モル当量のメチルアミノメチルホスホン酸ジアルキルＡ８．６およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、アミン生成物Ａ８．７が得られる。次いで、脱保護すると、フェノールＡ８．８が得られる。
【０５８２】
トリフレートＡ８．５に代えて、異なるトリフレートＡ８．２、および／または異なるアルコール、チオールまたはアミンＡ８．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ８．４が得られる。
【０５８３】
スキームＡ９は、ホスホネート基がメチルアミノ基および炭素リンクＲ（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）によって結合された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。これらの化合物は、上記のように（スキームＡ３）、アルデヒドＡ９．１（これは、実施例４９で示した方法により、調製した）とアミノアルキルまたはアリールホスホン酸ジアルキルＡ９．２との間の還元アルキル化反応によって、得られる。次いで、アミノ化生成物Ａ９．３は、脱保護されて、フェノールＡ９．３が得られる。
【０５８４】
例えば、９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−カルバルデヒドＡ９．５（実施例４９）は、イソプロパノール中にて、アミノプロピルホスホン酸ジアルキルＡ９．６（Ａｃｒｏｓ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸と反応されて、アミノ化生成物Ａ９．７が生じ、これは、脱保護されて、フェノールＡ９．８が生成する。
【０５８５】
アルデヒドＡ９．５に代えて、異なるアルデヒドＡ９．１、および／または異なるアミンＡ９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ９．４が得られる。
【０５８６】
スキームＡ１０は、ホスホネート基がアミド連鎖および炭素リンクＲ（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）によって結合された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この順序では、アルデヒドＡ１０．１（これは、例えば、実施例４９で示すように、調製した）は、対応するカルボン酸Ａ１０．２に酸化される。アルデヒドの対応するカルボン酸への変換は。Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．８３８で記載されている。この反応は、種々の酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、酸化銀または亜塩素酸ナトリウム）を使用することにより、引き起こされる。次いで、このカルボン酸は、スキームＡ５で記述されているように、アミンＡ１０．３とカップリングされて、アミドが得られ、これは、脱保護すると、フェノール性アミドＡ１０．４が得られる。
【０５８７】
例えば、９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−クロロ−ベンジル）−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−カルバルデヒドＡ１０．５（これは、実施例４９で記述した方法を使用して、調製した）は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，５６８５，１９６８で記載されているように、アセトニトリル中にて、酸化銀で処理されて、対応するカルボン酸である９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−クロロ−ベンジル）−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−カルボン酸Ａ１０．６が得られる。次いで、この物質は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキルＡ１０．７（Ａｕｒｏｒａ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、アミドが得られ、これは、脱保護すると、フェノール性生成物Ａ１０．８が得られる。
【０５８８】
アルデヒドＡ１０．５に代えて、異なるアルデヒドＡ１０．１、および／または異なるアミンＡ１０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１０．４が得られる。
【０５８９】
スキームＡ１１は、ホスホネート基がメチレン基によって結合された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、ヒドロキシメチル置換Ｏ−保護フェノールＡ１１．１（これは、実施例５０で示した方法により、調製した）は、対応するブロモメチル誘導体Ａ１１．２に変換される。アルコールの対応する臭化物への変換は、例えば、ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５６ｆｆで記載されている。例えば、ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０で記載されているように、臭素および亜リン酸トリフェニルとの反応により、または塩化トリメチルシリルおよび臭化リチウムとの反応、または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、そのブロモ化合物に変換できる。得られたブロモメチル化合物Ａ１１．２は、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキルＡ１１．３で処理される。アルブゾフ反応によるホスホネートの調製は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記載されている。このブロモ化合物は、過剰の亜リン酸エステルと共に、約８０°〜１３０°で加熱されて、このホスホネート生成物が得られ、これは、脱保護すると、フェノール性ホスホネートＡ１１．４が得られる。
【０５９０】
例えば、９−ベンズヒドリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ１１．５（これは、実施例５０で示した方法により、調製した）は、ジクロロメタン中にて、１モル当量の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応されて、９−ベンズヒドリルオキシ−５−ブロモメチル−７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ１１．６が生成される。次いで、この生成物は、１２０°で、過剰の亜リン酸トリアルキルＡ１１．３と共に加熱される。次いで、得られたホスホネートは、脱保護されて、フェノール性生成物Ａ１１．７が得られる。
【０５９１】
アルコールＡ１１．５に代えて、異なるアルコールＡ１１．１、および／または異なる亜リン酸エステルＡ１１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１１．４が得られる。
【０５９２】
スキームＡ１２は、ホスホネート基がメチレンオキシおよび多様なアルキル部分によって結合された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、保護ヒドロキシメチル置換三環式フェノールＡ１２．１（これは、実施例５０の手順に従って、調製した）は、ブロモ置換ホスホン酸ジアルキルＡ１２．２（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）でアルキル化される。このアルコールは、極性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ジオキサンなど）中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウム第三級ブトキシド）の存在下にて、１モル当量のブロモ化合物と反応される。次いで、そのように得られたエーテルＡ１２．３は、脱保護されて、フェノールＡ１２．４が得られる。
【０５９３】
例えば、９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ１２．５（実施例５０）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、周囲温度で、１モル当量のリチウムヘキサメチルジシラジドで処理され、続いて、１モル当量の４−（ブロモメチル）ベンジルホスホン酸ジアルキルＡ１２．６（Ｔｅｔ．，１９９８，５４，９３４１）で処理されて、アルキル化生成物Ａ１２．７が生じる。次いで、脱保護すると、フェノールＡ１２．８が得られる。
【０５９４】
アルコールＡ１２．５に代えて、異なるアルコールＡ１２．１、および／または異なるブロモ化合物Ａ１２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１２．４が得られる。
【０５９５】
スキームＡ１３は、ホスホネート基がアリールまたはヘテロアリールエテニルまたはエチル連鎖によって結合された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、ビニル置換ＯＨ−保護フェノールＡ１３．１（これは、実施例５９で示した方法により、調製した）は、パラジウム触媒ヘック反応において、ジブロモ置換芳香族またはヘテロ芳香族試薬Ａ１３．２（ここで、Ａｒ１基は、芳香環またはヘテロ芳香環である）とカップリングされる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。次いで、カップリング生成物Ａ１３．３は、スキームＡ７で記述されているように、亜リン酸ジアルキルＡ１３．４およびパラジウム触媒と反応されて、そのフェノール性ヒドロキシルの脱保護後、ホスホン酸エテニルエステルＡ１３．５が得られる。次いで、この生成物を触媒または化学還元すると、飽和類似物Ａ１３．６が生じる。この還元反応は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、ジイミドまたはジボランを使用することにより、または水素または水素供与体の存在下にて、炭素上パラジウム触媒を使用することにより、触媒的に、引き起こされる。
【０５９６】
例えば、９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ビニル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ１３．７（実施例５９）は、ジメチルホルムアミド中にて、２，５−ジブロモチオフェンＡ１３．８ならびに触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリエチルアミンと反応されて、カップリング生成物Ａ１３．９が得られる。次いで、この物質は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、脱保護後、このフェノール、ホスホン酸エテニルチエニルＡ１３．１０が得られる。後者の化合物は、ジイミド（これは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製した）と反応されて、飽和生成物Ａ１３．１１が生じる。
【０５９７】
ビニル置換化合物Ａ１３．７に代えて、異なる類似物Ａ１３．１、および／または異なるジブロモ化合物Ａ１３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１３．５が得られる。
【０５９８】
スキームＡ１４は、ホスホネート基がアミド連鎖を取り込むアルコキシ鎖によって結合された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、モノ保護フェノールＡ１４．１（実施例６）は、カルボン酸メチルブロモアルキルＡ１４．２でアルキル化される。このアルキル化反応は、スキームＡ６で記述したものと類似の条件下にて行われ、エステルエーテルＡ１４．３が得られる。次いで、そのエステル基を加水分解すると、カルボン酸Ａ１４．４が得られる。エステルをカルボン酸に変換する加水分解方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ  ９８１で記載されている。これらの方法には、酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）の使用、および化学方法（例えば、水性有機溶媒混合物中でのアルカリ金属水酸化物の使用（例えば、水性有機溶媒中での水酸化リチウム））が挙げられる。
【０５９９】
次いで、得られたカルボン酸は、スキームＡ１０で記述されているように、アミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ１４．５（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）とカップリングされて、アミドＡ１４．６が生成する。次いで、脱保護すると、フェノールＡ１４．７が生じる。
【０６００】
例えば、５−ヒドロキシ−９−メトキシメトキシ−７−（４−メチル−ベンジル）−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオンＡ１４．８（これは、例えば、実施例６で示した方法により、調製した）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、ブロモ酢酸メチルＡ１４．９および炭酸セシウムと反応されて、エーテルＡ１４．１０が得られる。次いで、そのエステル基は、水性グリム中での１モル当量の水酸化リチウムとの反応により、加水分解されて、カルボン酸Ａ１４．１１が生成する。次いで、このカルボン酸は、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジイソプロピルカルボジイミドの存在下にて、２−アミノエチルホスホン酸ジアルキルＡ１４．１２（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６）とカップリングされて、アミドＡ１４．１３が形成される。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，３０４０，１９３３で記載されているように、触媒量の硫酸を含有する５０％酢酸水溶液を使用することにより、脱保護すると、フェノールＡ１４．１４が得られる。
【０６０１】
フェノールＡ１４．８に代えて、異なるフェノールＡ１４．１、および／または異なるブロモエステルＡ１４．２、および／または異なるアミンＡ１４．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１４．７が得られる。
【０６０２】
スキームＡ１５は、ホスホネート基がアミド連鎖を取り込むアルキレン鎖によって結合された構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、保護フェノールのマロン酸エステル誘導体Ａ１５．１（これは、例えば、実施例８６で示した方法により、調製した）は、加水分解され、そして脱炭酸されて、対応する酢酸誘導体Ａ１５．２が得られる。マロン酸エステルの加水分解および脱炭酸は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５で記載されている。このエステル加水分解は、通常の塩基性条件下にて、引き起こされ、そして脱炭酸は、自然に、または穏やかな加熱下にて、いずれかで、酸性化後、起こる。次いで、得られた酢酸誘導体は、先に記述したように、アミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ１５．３とカップリングされて、このアミド生成物が得られ、これは、妥結保護すると、フェノールＡ１５．４が得られる。
【０６０３】
例えば、２−［９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イル］−マロン酸ジメチルエステルＡ１５．５（実施例８６）は、周囲温度で、ジメトキシエタン水溶液中にて、２モル当量の水酸化リチウムと反応され、次いで、その反応混合物は、ｐＨ４．０まで酸性化され、そして還流状態で加熱されて、脱炭酸および酢酸誘導体Ａ１５．６の生成を引き起こす。次いで、このカルボン酸は、アセトニトリル溶液中で、水溶液カルボジイミドの存在下にて、４−アミノフェニルホスホン酸ジアルキルＡ１５．７（Ｅｐｓｉｌｏｎ）とカップリングされて、脱保護後、フェノール性アミドＡ１５．８が生じる。
【０６０４】
マロン酸エステルＡ１５．５に代えて、異なるマロン酸エステルＡ１５．１、および／または異なるアミンＡ１５．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１５．４が得られる。
【０６０５】
スキームＡ１６は、ホスホネートが基アルコキシ鎖によって結合され核がベンゾアゼピン部分を取り込む構造Ｉｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、キノリンモノエステルＡ１６．１は、脱炭酸されて、エステルＡ１６．２が得られる。カルボン酸の脱炭酸は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．６７６およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｓｈ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９６８，ｐ．４３５で記載されている。このカルボン酸は、銅粉およびキノリンの存在下にて、熱的に、またはＮ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ−ヒドロキシチオピリジンでエステルに変換することに続いて、水素供与体の存在下での光分解により、脱炭酸される。次いで、脱炭酸生成物Ａ１６．２は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、臭化アリルとの反応により、アリルエーテルＡ１６．３に変換される。次いで、このアリルエステルは、熱的クライゼン転位にかけられて、アリル置換フェノールＡ１６．４が得られる。アリルアリールエーテルのクライゼン転位は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｓｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９６８，ｐ．８３０およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ；ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．３９４で記載されている。この反応は、高沸騰溶媒中にて、または溶媒なしで、約２００°で、行われる。次いで、その遊離フェノール性ヒドロキシル基は、保護されて、二重保護生成物Ａ１６．５が生じる。次いで、後者の化合物は、ハイドロボレーション手順にかけられて、アルコールＡ１６．６が得られる。アルケンのハイドロボレーションは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２２６で記載されている。このオレフィンは、ジボランまたは置換ジボラン（例えば、９−ＢＢＮまたはカテキル（ｃａｔｅｃｈｙｌ）ボラン）と反応され、そして得られたボランは、例えば、過酸化水素、酸素、ナトリウムペルオキシカーボネートまたは第三級アミンオキシドで酸化される。次いで、得られたアルコールＡ１６．６は、置換アミンＡ１６．７に変換される。この変換は、２段階で引き起こされる。第一工程では、このアルコールは、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素との反応により、脱離基（例えば、メシレート、トシレートまたは臭化物）に変換される。第二工程では、この活性化中間体は、極性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノンまたはアセトニトリル）中にて、アミンＡｒＢＮＨ２と反応されて、生成物Ａ１６．７が得られる。次いで、このアミノエステルは、環化されて、アゼピン誘導体Ａ１６．８が生じる。この環化反応は、上記（スキームＡ５）のものと類似の条件下にて、実行される。例えば、このアミノエステルは、キシレン中にて、還流温度で、触媒量のナトリウムイソプロポキシドの存在下にて、加熱される。次いで、二重保護アゼピン誘導体Ａ１６．８は、選択的に脱保護されて、フェノールＡ１６．９が得られる。この選択的脱保護の手順は、その保護基の性質に依存している。例えば、もし、フェノールＡ１６．１がベンズヒドリル誘導体として保護されるなら、フェノールＡ１６．４は、例えば、ＴＩＰＳ誘導体として、保護される。次いで、アゼピンＡ１６．８の脱保護は、テトラヒドロフラン中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、引き起こされる。次いで、フェノールＡ１６．９は、ヒドロキシ置換ホスホン酸ジアルキルＡ１６．１０（ここで、Ｒ基は、アルキレンまたはアルケニル鎖であり、これは、必要に応じて、アリールまたはヘテロアリール基を取り込む）と反応される。この反応は、スキームＡ６で記述されているように、光延反応の条件下にて、実行される。次いで、得られたエーテルは、脱保護されて、フェノールＡ１６．１１が得られる。
【０６０６】
例えば、８−ベンズヒドリルオキシ−７−メチル−キノリン−５−オールＡ１６．１２（これは、対応するカルボキシエステルから、上記のように調製した）は、上記のように、アリル化、転位およびハイドロボレーション／酸化を経由して、３−（８−ベンズヒドリルオキシ−７−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノリン−６−イル）−プロパン−１−オールＡ１６．１３に変換される。次いで、後者の化合物は、活性化誘導体に変換され、これは、上記のように、３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンＡ１６．１４と反応されて、［３−（８−ベンズヒドリルオキシ−７−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノリン−６−イル）−プロピル］−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−アミンＡ１６．１５が生じる。この生成物を、例えば、上記条件を使用して、トリメチルアルミニウムとの反応により環化すると、１１−ベンズヒドリルオキシ−９−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，９−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−１０−オンＡ１６．１６が得られる。この化合物は、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により脱保護されて、１１−ベンズヒドリルオキシ−９−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，９−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−１０−オンＡ１６．１７が生成する。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、ヒドロキシエチルホスホン酸ジアルキルＡ１６．１８、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、脱保護後、フェノール性エーテルＡ１６．１９が得られる。
【０６０７】
フェノールＡ１６．１２に代えて、異なるフェノールＡ１６．２、および／または異なるヒドロキシエステルＡ１６．１０、および／または異なるアミンＡｒＢＮＨ２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１６．１１が得られる。
【０６０８】
【化４１０】
2007532665.tif 000252
【０６０９】
【化４１１】
2007532665.tif 000253
【０６１０】
【化４１２】
2007532665.tif 000254
【０６１１】
【化４１３】
2007532665.tif 000255
【０６１２】
【化４１４】
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【０６１３】
【化４１５】
2007532665.tif 000257
【０６１４】
【化４１６】
2007532665.tif 000258
【０６１５】
【化４１７】
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【０６１６】
【化４１８】
2007532665.tif 000260
【０６１７】
【化４１９】
2007532665.tif 000261
（中間体ホスホン酸エステルＩｃｃの調製）
スキームＡ１７は、ホスホネート基が１個の炭素リンクまたは飽和または不飽和多炭素鎖（これは、必要に応じて、ヘテロ原子を取り込む）によって結合された構造Ｉｃｃのホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、４−メチル置換キノリンＡ１７．３は、エノンＡ１７．２と置換アニリンＡ１７．１と間のＤｏｅｂｎｅｒ−ｖｏｎ  Ｍｉｌｌｅｒ縮合によって、調製される。Ｄｏｅｂｎｅｒ−ｖｏｎ  Ｍｉｌｌｅｒ反応によるキノリンの調製は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．１５８で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）中にて、等モル量の反応物を加熱することにより、実行される。次いで、ブロモヒドロキシキノリンＡ１７．３は、例えば、スキーム８で図示されているような反応順序によって、保護三環式化合物Ａ１７．４に変化間される。次いで、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）中にて、約６０°で、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ブロモアセトアミドと反応させることにより、後者の化合物をベンジル臭素化すると、ブロモメチル誘導体Ａ１７．５が生じる。次いで、この化合物は、上記のように（スキームＡ１１）、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、脱保護後、ホスホン酸エステルＡ１７．８が生じる。
【０６１８】
あるいは、ブロモメチル誘導体Ａ１７．５は、スキームＡ１２で記述した条件を使用して、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ１７．６（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応されて、脱保護後、エーテル、チオエーテルまたはアミノ生成物Ａ１７．７が得られる。
【０６１９】
あるいは、メチル置換三環式化合物Ａ１７．４は、塩基性条件下にて、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキルＡ１７．９と縮合される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムテトラメチルピペリジン）の存在下にて、等モル量の反応物の間で行われる。この手順により、脱保護後、不飽和フェノールＡ１７．１０が得られる。次いで、上記のように（スキームＡ１３）、その二重結合を還元すると、飽和類似物Ａ１７．１１が生成する。
【０６２０】
例えば、安息香酸７−シクロペンタ−３−エニルメチル−４−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−９−イルエステルＡ１７．１２は、還流している酢酸エチル中にて、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、安息香酸４−ブロモメチル−７−シクロペンタ−３−エニルメチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−９−イルエステルＡ１７．１３が得られる。この化合物は、過剰の亜リン酸トリアルキルと共に、１２０°まで加熱されて、脱保護後、フェノール性ホスホン酸エステルＡ１７．１４が得られる。
【０６２１】
さらなる例として、４−ブロモメチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ１７．１５（これは、対応するメチル化合物の臭素化により、調製した）は、アセトニトリル中にて、ジアルキル  ２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキルＡ１７．１６（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２７９３）および炭酸セシウムと反応されて、チオエーテル生成物Ａ１７．１７が得られる。脱保護すると、対応するフェノールＡ１７．１８が生じる。
【０６２２】
さらなる例として、７−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オンＡ１７．１９は、ジオキサン溶液中で、リチウムテトラメチルピペリジドの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキルＡ１７．２０（Ａｕｒｏｒａ）と縮合されて、不飽和生成物Ａ１７．２１が形成される。次いで、脱保護すると、フェノールＡ１７．２２が生じる；次いで、その二重結合を還元すると、飽和類似物Ａ１７．２３が得られる。
【０６２３】
出発物質Ａ１７．１２、Ａ１７．１５およびＡ１７．１９に代えて、異なる出発物質Ａ１７．４またはＡ１７．５、および／または異なるアルコール、チオールまたはアミンＡ１７．６またはアルデヒドＡ１７．９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１７．７、Ａ１７．８、Ａ１７．１０およびＡ１７．１１が得られる。
【０６２４】
【化４２０】
2007532665.tif 000262
【０６２５】
【化４２１】
2007532665.tif 000263
（中間体ホスホン酸エステルＩＩａａの調製）
スキームＡ１８およびＡ１９は、構造ＩＩａａのホスホン酸エステルの調製を図示している。スキームＡ１８は、ホスホネート基がアルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノ基によって結合された構造ＩＩａａのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、アルコキシエテントリエステルＡ１８．１（ＪＰ  ６１２８９０８９）および３−アミノピリジンＡ１８．２は、ＪＰ  ６１２８９０８９およびＧＢ  １５０９６９５で記載されているように、共に反応されて、ピリジルアミノトリエステルＡ１８．３が生成する。この反応は、等モル量の反応物を使用して、約１５０°の温度で、実行される。次いで、生成物は、環化されて、１，５−ナフチリジン誘導体Ａ１８が得られる。この反応は、高沸騰溶媒（例えば、ジフェニルエーテル）中にて、約２５０°の温度で、実行される。次いで、このジエステルは、無水物に変換され、そして後者の化合物は、アミンＡｒＢＮＨ２との反応およびフェノール性ヒドロキシル基の保護により、環状イミドＡ１８．５に変換される。次いで、この物質は、実施例２０で記述されているように、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより、還元されて、ヒドロキシラクタムＡ１８．６が得られる。次いで、後者の化合物は、スキームＡ４で記述されているように、酸触媒の存在下にて、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ１８．７（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応されて、フェノール性ヒドロキシ基の脱保護後、エーテル、チオエーテルまたはアミノ生成物Ａ１８．８が生じる。
【０６２６】
例えば、トリエステルＡ１８．１は、３−アミノピリジンＡ１８．９と反応されて、ピリジルアミノトリエステルＡ１８．１が得られる。この生成物は、ジフェニルエーテル中にて、２５０°で加熱されて、１，５−ナフチリジンＡ１８．１１が形成される。次いで、後者の化合物は、上記のように、７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ナフチリジン−８−オンＡ１８．１２に変換される。次いで、このヒドロキシラクタムは、実施例２３と類似の反応により、ジクロロメタン溶液中にて、４−ヒドロキシブチルホスホン酸ジアルキルＡ１８．１３（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９）およびトリフルオロ酢酸と反応されて、ホスホネート生成物Ａ１８．１４が生成する。
【０６２７】
ピリジンＡ１８．９に代えて、異なるピリジンＡ１８．２、および／または異なるホスホネートＡ１８．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１８．８が得られる。
【０６２８】
スキームＡ１９は、ホスホネート基が多様な炭素連鎖によって結合され核が１，３，５，９−テトラアザアントラセンである構造ＩＩａａのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、１，５−ナフチリジンＡ１８．４は、フェノール保護類似物Ａ１９．１に変換される。次いで、この生成物は、例えば、１モル当量の塩基（例えば、水性有機溶媒混合物中の水酸化リチウム）との反応により、選択的部分加水分解にかけられて、カルボキシエステルＡ１９．２が生成する。次いで、この生成物は、スキームＡ３で記述されているように、クルチウス転位にかけられて、アミンＡ１９．３が得られる。次いで、この生成物は、スキームＡ３で記述されているように、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキルＡ１９．４、（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）との反応により、還元アミノ化されて、アミンＡ１９．５が得られる。次いで、そのエステル基は、先に記述したように（スキームＡ３）、アミンＡｒＢＮＨ２との反応により、アミドＡ１９．６に変換される。次いで、この生成物は、環化されて、フェノール性ヒドロキシルの脱保護後、三環式生成物Ａ１９．７が得られ、ここで、Ａは、例えば、それぞれ、ホスゲンまたはそれらの等価物との反応、あるいはジヨードメタンまたは類似の試薬との反応により、ＣＯまたはＣＨ２である。
【０６２９】
例えば、２−アミノ−４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステルＡ１９．８（これは、スキームＡ１８で記述されているように、３−アミノピリジンと１，２，２−トリス−（カルボメトキシ）−１−エトキシエタンとの間の反応により、調製した）は、上記のように、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステルＡ１９．９に変換される。次いで、このアミンは、イソプロパノール溶液中にて、３−ホルミルフェニルホスホン酸ジアルキルＡ１９．１０（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６５４）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アミンＡ１９．１１が生じる。次いで、後者の化合物のエステル基は、先に記述したように、３，５−ジクロロフェネチルアミン−トリメチルアルミニウムとの反応により、そのアミドに変換されて、アミドＡ１９．１２が得られる。次いで、この生成物は、ピリジン溶液中にて、８０°で、トリホスゲンと反応されて、環化生成物Ａ１９．１３が得られる。次いで、脱保護すると、フェノールＡ１９．１４が生じる。
【０６３０】
アミンＡ１９．９に代えて、異なるアミンＡ１９．３、および／または異なるホルミルホスホン酸エステルＡ１９．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ１９．７が得られる。
【０６３１】
【化４２２】
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【０６３２】
【化４２３】
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（中間体ホスホン酸エステルＩＩｃｃの調製）
スキームＡ２０は、ホスホネート基が１個の炭素または多炭素リンクによって、またはヘテロ原子および多様な炭素連鎖によって結合された構造ＩＩｃｃのホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、トリエステルＡ１８．１は、スキームＡ１８で記述されているように、３−アミノ−４−メチルピリジンＡ２０．１と反応されて、置換ピリジン生成物Ａ２０．２が得られる。次いで、後者の化合物は、先に記述したように、メチル置換三環式化合物Ａ２０．３に変換される。次いで、この化合物は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応により、ベンジル臭素化にかけられて、ブロモメチル生成物Ａ２０．４が形成される。この化合物は、スキームＡ１１で記述されているように、亜リン酸トリアルキルとのアルブゾフ反応にかけられて、脱保護後、ホスホネートＡ２０．５が得られる。
【０６３３】
あるいは、ブロモメチル化合物Ａ２０．４は、スキームＡ１７で記述した手順を使用して、ホスホン酸ジアルキルＡ２０．６（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、そしてＲは、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応されて、フェノール性ヒドロキシルの脱保護後、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物Ａ２０．７から選択される。
【０６３４】
あるいは、メチル化合物Ａ２０．３は、スキームＡ１７で記述されているように、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキルＡ２０．８（ここで、Ｒは、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）との塩基触媒縮合反応にかけられて、フェノール性ヒドロキシルの脱保護後、不飽和生成物Ａ２０．９が生成する。次いで、その二重結合は、スキームＡ１７で記述されているように、還元されて、飽和類似物Ａ２０．１０が得られる。
【０６３５】
例えば、トリエステルＡ１８．１と３−アミノ−４−メチルピリジンＡ２０．１１との間で縮合すると、ピリジン生成物Ａ２０．１２が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、７−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−４−メチル−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ナフチリジン−６，８−ジオンＡ２０．１３に変換される。次いで、後者の化合物は、テトラヒドロフラン中にて、ホルミルエチルホスホン酸ジアルキルＡ２０．１４（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９８７，５７，２７９３）およびリチウムテトラメチルピペリジドと反応されて、脱保護後、不飽和生成物Ａ２０．１５が得られる。次いで、この生成物は、上記のように（スキームＡ１３）、ジイミドで還元されて、飽和類似物Ａ２０．１６が生じる。
【０６３６】
さらなる例として、７−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−４−メチル−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ナフチリジン−６，８−ジオンＡ２０．１７（これは、上記手順に従って、調製した）は、還流している酢酸エチル中にて、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、４−ブロモメチル−７−［Ｉ−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ナフチリジン−６，８−ジオンＡ２０．１８が得られる。次いで、この生成物は、１２０°で、過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、脱保護後、ホスホネートＡ２０．１９．が得られる。
【０６３７】
さらなる例として、４−ブロモメチル−７−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ナフチリジン−６，８−ジオンＡ２０．２０（これは、上記手順に従って、調製した）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、メチルアミノメチルホスホン酸ジアルキルＡ２０．２１（ＡｓＩｎＥｘ）および炭酸カリウムと反応されて、脱保護後、転位生成物Ａ２０．２２が得られる。
【０６３８】
出発物質Ａ２０．１３、Ａ２０．１７およびＡ２０．２０に代えて、異なる出発物質Ａ２０．３またはＡ２０．４、および／または異なるアルコール、チオールまたはアミンＡ２０．６またはアルデヒドＡ２０．８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２０．５、Ａ２０．７、Ａ２０．９およびＡ２０．１０が得られる。
【０６３９】
【化４２４】
2007532665.tif 000266
（中間体ホスホン酸エステルＩＩＩａａの調製）
スキームＡ２１は、ホスホネート基がヘテロ原子および多様な炭素リンクによって結合された構造ＩＩＩａａのホスホネートを調製する方法を図示している。この順序では、アミンＡｒＢＮＨ２、Ａ２１．１のカルボメトキシメチル誘導体は、１，６−ナフチリジンカルボン酸Ａ２１．２（これは、先に記述した方法を使用して、ＷＯ  ０２３０９３０で記述されているように、調製した）とカップリングされて、アミドＡ２１．３が調製される。例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化すると、５−ブロモ誘導体Ａ２１．４が生じる。例えば、実施例６９で記述されているように、そのフェノール性ヒドロキシル基を保護し、続いて、その臭素をヒドラジンまたはヒドロキシルアミンで求核置換すると、５−イミノ誘導体Ａ２１．５（ここで、Ｘは、ＮＨ２またはＯＨである）が得られる。次いで、例えば、還流しているキシレン中にて、カリウム第三級ブトキシドを使用することにより、またはトリメチルアルミニウムを使用することにより、ラクタムを形成すると、三環式生成物Ａ２１．６が得られ、これは、Ｘ置換基を脱保護すると、生成物Ａ２１．７が得られる。例えば、実施例２０のように、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、この物質を還元すると、アミノールＡ２１．８が得られる。後者の化合物は、スキームＡ４で記述されているように、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下にて、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ２１．９（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応されて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物Ａ２１．１０が生じる。次いで、脱保護すると、フェノールＡ２１．１１が得られる。
【０６４０】
例えば、（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステルＡ２１．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、ジイソプロピルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ａ２１．１３（ＷＯ  ０２３０９３０）とカップリングされて、［（４−フルオロ−ベンジル）−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルＡ２１．１４が形成される。次いで、後者の化合物は、上記のように、臭素化、置換および環化により、三環式生成物９−ベンジルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−１０−ヒドラゾノ−６，７−ジヒドロ−１０Ｈ−ｌ、７、１０ａ−トリアザ−アントラセン−５，８−ジオンＡ２１．１５に変換される。次いで、このヒドラゾノ化合物は、Ｎ，Ｎ−ジベンジル誘導体Ａ２１．１６に変換される。例えば、極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたは水性エタノール）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、臭化ベンジルで処理することによるアミンのジベンジルアミンへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３６４で記載されている。次いで、このトリベンジル化化合物は、イソプロパノール中にて、限定量の水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、アミナールＡ２１．１７が得られる。この化合物は、ジクロロメタン中にて、２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキルＡ２１．１８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）およびトリフルオロ酢酸と反応されて、チオエーテルＡ２１．１９が得られる。例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２８，５１５，１９８７で記載されているように、ギ酸アンモニウムの存在下にて、５％炭素上パラジウムを使用することにより脱ベンジル化すると、ヒドラゾノフェノールＡ２１．２０が得られる。
【０６４１】
アミドＡ２１．１４に代えて、異なるアミドＡ２１．３、および／または異なるホスホネートＡ２１．９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２１．１１が得られる。
【０６４２】
【化４２５】
2007532665.tif 000267
【０６４３】
【化４２６】
2007532665.tif 000268
（中間体ホスホン酸エステルＩＩＩｂｂの調製）
スキームＡ２２〜Ａ２４は、構造ＩＩＩｂｂのホスホン酸エステルを調製する方法を図示している。
【０６４４】
スキームＡ２２は、ホスホネート基が多様な炭素連鎖によって結合された構造ＩＩＩｂｂのホスホネートを調製する方法を図示している。この順序では、ナフチリジンカルボン酸Ａ２１．２は、先に記述したように、アミン誘導体Ａ２２．１とカップリングされ、続いて、実施例２８と類似の手順に従って、アミドＡ２２．２が形成される。上記のように、臭素化すると、５−ブロモ誘導体Ａ２２．３が生じ、これは、フェノール性ヒドロキシルを脱保護すると、化合物Ａ２２．４が生じる。アミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ２２．５（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）との反応により、その臭素を置換すると、アミンＡ２２．６が得られる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、実行される。そのアルコール性ヒドロキシル基を脱保護すると、アルコールＡ２２．７が得られ、これは、次いで、例えば、スキーム１１で記述されているように、活性化および環化すると、三環式生成物Ａ２２．８が得られ、これは、脱保護すると、フェノールＡ２２．９が得られる。
【０６４５】
例えば、酢酸５−ブロモ−７−［（４−フルオロ−ベンジル）−プロピル−カルバモイル］−［１，６］ナフチリジン−８−イルエステルＡ２２．１０は、１モル当量のアミノプロピルホスホン酸ジアルキルＡ２２．１１（Ａｃｒｏｓ）と反応されて、アミンＡ２２．１２が生じる。次いで、例えば、メシレートへの変換に続いて、塩基性条件下にて環化し、そしてフェノール性ヒドロキシル基を脱保護することにより、そのアルコール性ヒドロキシル基を脱保護および活性化すると、エノールＡ２２．１３が得られる。
【０６４６】
臭化物Ａ２２．１０に代えて、異なる臭化物Ａ２２．４、および／または異なるアミノホスホネートＡ２２．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２２．９が得られる。
【０６４７】
スキームＡ２３は、ホスホネート基が窒素および多様な炭素連鎖によって結合された構造ＩＩＩｂｂのホスホネートを調製する方法を図示している。この順序では、三環式イミンＡ２３．１（スキーム１２）は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキルＡ２３．２と反応されて、アルキル化生成物Ａ２３．３が得られる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド）中で、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは２，６−ルチジン）の存在下にて、実行される。
【０６４８】
あるいは、イミンＡ２３．１は、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキルＡ２３．４（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）との反応により、ヒドラゾンＡ２３．５に変換される。このヒドラゾンは、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、触媒量の酸（例えば、酢酸）の存在下にて、等モル量の反応物の反応により、調製される。必要に応じて、ヒドラゾン生成物Ａ２３．５は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、還元されて、ジヒドロ誘導体Ａ２３．６が得られる。
【０６４９】
例えば、酢酸７−（４−フルオロ−ベンジル）−１０−ヒドラゾノ−８−オキソ−６，７，８，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，１０ａ−トリアザ−アントラセン−９−イルエステルＡ２３．７（スキーム１２）は、６０°で、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量の２−ブロモエチルホスホン酸ジアルキルＡ２３．８（Ａ１ｄｒｉｃｈ）と反応されて、アルキル化生成物が調製され、これは、脱保護すると、エノールＡ２３．９が生じる。
【０６５０】
さらなる例として、ヒドラゾンＡ２３．７は、エタノール溶液中にて、周囲温度で、１モル当量の２−ホルミルフェニルホスホン酸ジアルキルＡ２３．１０（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、ヒドラゾン生成物Ａ２３．１１が得られる。二重結合、イソプロパノール中にて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元し、続いて、脱保護すると、エノール生成物Ａ２３．１２が得られる。
【０６５１】
ヒドラゾンＡ２３．７に代えて、異なるヒドラゾンＡ２３．１、および／または異なるブロモホスホネートＡ２３．２、またはホルミルホスホネートＡ２３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２３．３、Ａ２３．５およびＡ２３．６が得られる。
【０６５２】
スキームＡ２４は、ホスホネート基がヒドロキシイミノ連鎖によって結合された構造ＩＩＩｂｂのホスホネートを調製する方法を図示している。この順序では、三環式オキシムＡ２４．１（スキーム１４）は、ブロモ置換ホスホン酸ジアルキルＡ２４．２（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応される。この反応は、極性有機溶媒中で、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下にて、実行される。次いで、脱保護すると、エノールＡ２４．４が生じる。
【０６５３】
例えば、酢酸７−（４−フルオロ−ベンジル）−１０−ヒドロキシイミノ−８−オキソ−６，７，８，１０−テトラヒドロ−ＳＨ−１，７，１０ａ−トリアザ−アントラセン−９−イルエステルＡ２４．５（スキーム１４）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量の水素化ナトリウムと反応され、続いて、１モル当量の４−（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジアルキルＡ２４．６（Ｔｅｔ．，１９９８，５４，９３４１）が加えられて、脱保護後、イミノエーテルＡ２４．７が得られる。
【０６５４】
オキシムＡ２４．５に代えて、異なる尾エキシムＡ２４．１、および／または異なるホスホネートＡ２４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２４．４が得られる。
【０６５５】
【化４２７】
2007532665.tif 000269
【０６５６】
【化４２８】
2007532665.tif 000270
【０６５７】
【化４２９】
2007532665.tif 000271
（中間体ホスホン酸エステルＩＩＩｃｃの調製）
スキームＡ２５は、構造ＩＩＩｃｃのホスホネートを調製する方法を図示している。ピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物（Ａ２５．１、Ｒ＝Ｈ）のナフチリジンＡ２５．２（Ｒ＝Ｈ）への変換は、ＷＯ  ０２５５０７９で記載されている。同じ手順を使用して、４−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物Ａ２５．１（Ｒ＝Ｍｅ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，８０８）は、ナフチリジンＡ２５．２（Ｒ＝Ｍｅ）に変換される。次いで、この化合物は、スキーム１２で記述されているように、イミンＡ２５．３に変換される。次いで、そのヒドロキシルおよびアミノ基を保護すると、誘導体Ａ２５．４が提供される。次いで、この生成物は、スキームＡ２０で記述されているように、塩基性条件下にて、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキルＡ２５．５、（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と縮合される。脱保護後、生成物Ａ２５．６は、スキームＡ２０で記述されているように、必要に応じて還元されて、飽和類似物Ａ２５．１７が得られる。
【０６５８】
あるいは、メチル置換三環Ａ２５．４は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応により、臭素化されて、ブロモメチル生成物Ａ２５．７が得られる。次いで、この化合物は、亜リン酸トリアルキルとのアルブゾフ反応にかけられて、脱保護後、ホスホネートＡ２５．８が生じる。
【０６５９】
あるいは、ブロモメチル化合物Ａ２５．７は、先に記述したように（スキームＡ２０）、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ２５．１８（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応されて、脱保護後、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物Ａ２５．９が得られる。
【０６６０】
例えば、酢酸７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１０−ヒドラゾノ−４−メチル−８−オキソ−６，７，８，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，１０ａ−トリアザ−アントラセン−９−イルエステルＡ２５．１０（これは、上記手順に従って、調製した）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、１モル当量の無水フタル酸との反応により、そのフタルイミド誘導体に変換される。次いで、この保護生成物は、ヘキサクロロエタン中にて、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル誘導体Ａ２５．１２が得られる。この化合物は、過剰の亜リン酸トリアルキルと共に、１２０°まで加熱されて、ホスホネートＡ２５．１３が生成する。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、含エタノールヒドラジンとの反応により脱保護すると、ホスホネートＡ２５．１４が得られる。
【０６６１】
さらなる例として、フタルイミド保護メチル置換三環Ａ２５．１１は、ジオキサン溶液中にて、ホルミルホスホン酸ジアルキルＡ２５．１２（Ｔｅｔ．，１９９４，５０，１０２７７）およびリチウムテトラメチルピペリジドと反応されて、それらの保護基を除去した後、不飽和ホスホネートＡ２５．１３が生じる。次いで、その二重結合を還元すると、飽和類似物Ａ２５．１４が得られる。
【０６６２】
さらなる例として、ブロモメチル誘導体Ａ２５．１２は、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量の２−メルカプトプロピルホスホン酸ジアルキルＡ２５．１５（ＷＯ  ００７１０１）およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、脱保護後、ホスホネートＡ２５．１６が生成する。
【０６６３】
出発物質Ａ２５．１０、Ａ２５．１１またはＡ２５．１２に代えて、異なる出発物質Ａ２５．４およびＡ２５．７、および／または異なるアルデヒドＡ２５．５またはアルコール、チオールまたはアミンＡ２５．１８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２５．６、Ａ２５．８、Ａ２５．９およびＡ２５．１７が得られる。
【０６６４】
【化４３０】
2007532665.tif 000272
【０６６５】
【化４３１】
2007532665.tif 000273
（中間体ホスホン酸エステルＩＶａａの調製）
スキームＡ２９およびＡ３０は、構造ＩＶａａのホスホン酸エステルの調製を図示している。
【０６６６】
スキームＡ２９は、ホスホネートがエーテル、チオエーテルまたはアミド連鎖によって結合された化合物の調製を図示している。この手順では、置換スクシンイミドＡ２９．１は、スキーム１および実施例２で記述されているように、複素環ジエステルＡ２９．２と縮合されて、脱保護後、三環式生成物Ａ２９．３が得られる。次いで、水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、アミナールＡ２９．４が生じ、これは、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ２９．５（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）との酸触媒反応にかけると、脱保護後、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物Ａ２９．６が得られる。
【０６６７】
例えば、１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−ピロリジン−２，５−ジオンＡ２９．７（これは、４−フルオロフェニルシクロプロピルアミンから調製した）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１４８５）および無水コハク酸は、４，５−ジカルボメトキシイソキサゾールＡ２９．８（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９７，１４１４，１９６４）と反応されて、脱保護後、６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−４，８−ビス−メトキシメトキシ−オキサゾロ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７−ジオンＡ２９．９が得られる。次いで、水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、アミナールＡ２９．１０が得られ、これは、ジクロロメタン中にて、３−メルカプトプロピルホスホン酸ジアルキルＡ２９．１１（ＷＯ  ００７７１０１）およびトリフルオロ酢酸と反応させると、ホスホネートチオエーテルＡ２９．１２が生じる。
【０６６８】
出発物質Ａ２９．７およびＡ２９．８に代えて、異なる出発物質Ａ２９．１およびＡ２９．２、および／または異なるホスホネートＡ２９．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ２９．６が得られる。
【０６６９】
（中間体ホスホン酸エステルＩＶａａの調製）
スキームＡ３０は、ホスホネートが多様な炭素連鎖によって結合された構造ＩＶａａのホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、コハク酸ジメチルＡ３０．１は、例えば、スキーム１および実施例２で記述された手順を使用して、塩基触媒作用下にて、複素環ジエステルＡ３０．２と縮合されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、ジエステルＡ３０．３が生じる。次いで、例えば、水性ジメトキシエタン中にて、１モル当量の水酸化リチウムとの反応により、部分塩基加水分解すると、モノ酸Ａ３０．４が得られる。このカルボン酸は、同族体化されて、対応する酢酸Ａ３０．５が生成する。この変換は、アーント・アイシュタート反応によって、引き起こされる。この手順（これは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．６４１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｓｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９６８，ｐ．８０９で記載されている）では、このカルボン酸は、酸塩化物に変換され、これは、ジアゾメタンと反応されて、対応するジアゾケトンが得られる。次いで、このジアゾケトンを、アルコール性溶媒中にて、銀触媒ウォルフ転位にかけると、酢酸エステルが生じ、これは、加水分解すると、酢酸Ａ３０．５が生じる。この物質は、アミンＡ３０．６とカップリングされて、アミドＡ３０．７が得られる。次いで、例えば、キシレン中にて、ナトリウムメトキシドと共に還流することにより、後者の化合物を塩基触媒熱的環化にかけると、環化生成物Ａ３０．８が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキームＡ１０）、ブロモ置換ホスホン酸ジアルキルＡ３０．９（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）でアルキル化されて、脱保護後、ホスホネートＡ３０．１０が得られる。
【０６７０】
例えば、コハク酸ジメチルと１−メチルイミダゾール−４，５−シ゛カルボン酸メチルＡ３０．１１（Ｅｑｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，１３９）との間で縮合すると、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、４，７−ビス−メトキシメトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，６−ジカルボン酸ジメチルエステルＡ３０．１２が得られる。次いで、部分加水分解すると、モノカルボン酸Ａ３０．１３が得られ、この化合物は、アーント・アイシュタート同族体化にかけられて、対応する酢酸Ａ３０．１４が得られる。このカルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、シクロヘキシルメチルアミンＡ３０．１５とカップリングされて、アミドＡ３０．１６が得られる。環化は、上記のように引き起こされて、６−シクロヘキシルメチル−４，９−ビス−メトキシメトキシ−１−メチル−１，５，６，８−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−７−オンＡ３０．１７が調製される。次いで、この生成物は、ジオキサン溶液中にて、ブロモエチルホスホン酸ジアルキルＡ３０．１８（Ａ１ｄｒｉｃｈ）およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、脱保護後、ホスホネートＡ３０．１９が得られる。
【０６７１】
出発物質Ａ３０．１およびＡ３０．１１に代えて、異なる出発物質Ａ３０．１およびＡ３０．２、および／または異なるホスホネートＡ３０．９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ３０．１０が得られる。
【０６７２】
【化４３２】
2007532665.tif 000274
【０６７３】
【化４３３】
2007532665.tif 000275
（中間体ホスホン酸エステルＩＶｂｂの調製）
スキームＡ３１およびＡ３２は、構造ＩＶｂｂのホスホン酸エステルの調製を図示している。スキームＡ３１は、ホスホネートが多様な炭素連鎖によって結合されたホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、二重保護フェノールＡ２９．３は、選択的に脱保護されて、フェノールＡ３１．１が得られる。この生成物は、トリフレートＡ３１．２に変換され、この物質は、スキームＡ８で記述されているように、塩基の存在下にて、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキルＡ３１．３（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応されて、転位生成物Ａ３１．４が得られ、これは、脱保護すると、フェノールＡ３１．５が得られる。
【０６７４】
例えば、２−ナフチルメチルスクシンイミドＡ３１．６は、４，５−ジカルボン酸ジメチルピリミジンＡ３１．７（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７５，１０８，３８７７）と反応されて、スキーム１および実施例２で記述されているような差別的な保護およびトリフレート形成後、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−ナフタレン−２−イルメチル−６，８−ジオキソ−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キナゾリン−５−イルエステルＡ３１．８が得られる。次いで、この化合物は、ジクロロメタン中にて、３−ヒドロキシフェニルホスホン酸ジアルキルＡ３１．９（Ａｕｒｏｒａ）およびトリエチルアミンと反応されて、ホスホネートＡ３１．１０が得られる。
【０６７５】
出発物質Ａ３１．６およびＡ３１．７に代えて、異なる出発物質Ａ２９．３および／または異なるホスホネートＡ３１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ３１．５が得られる。
【０６７６】
スキームＡ３２は、ホスホネートがエーテル連鎖によって結合された構造Ｖｂｂのホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、コハク酸ジメチルＡ３２．１は、塩基性条件下にて、複素環ジカルボン酸エステルＡ３２．２と縮合されて、二環式生成物Ａ３２．３が得られる。次いで、そのエステル基を加水分解することに続いて、無水物を形成しフェノール性ヒドロキシル基を保護すると、生成物Ａ３２．４が得られる。次いで、この無水物は、（０６／０３／０  ３１ページ）で記載されているように、置換ヒドラジンＡ３２．５と反応されて、三環式生成物Ａ３２．６が生じる。次いで、選択的に脱保護すると、フェノールＡ３２．７が得られ、次いで、この化合物は、スキームＡ６で記述されているように、光延反応の条件下にて、ヒドロキシ置換ホスホン酸ジアルキルＡ３２．８（ここで、Ｒ基は、非環式または環式の飽和または不飽和アルキレン、またはアリール、アラルキルまたはヘテロアリール部分である）と反応されて、脱保護後、フェノールＡ３２．９が形成される。
【０６７７】
例えば、コハク酸ジメチルと１，３，４−トリアジン−５，６−ジカルボン酸ジメチルＡ３２．１０（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２３，１９３１，１９５８）との間で縮合すると、選択的なシリル化に続いて実施例１２と類似の手順に従って、６−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−１０−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７−ジヒドロ−１，２，４，６，７−ペンタアザ−アントラセン−５，８−ジオンＡ３２．１１が得られる。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、ヒドロキシエチルホスホン酸ジアルキルＡ３２．１２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、脱保護後、フェノール性ホスホネートＡ３２．１３が生じる。
【０６７８】
出発物質Ａ３２．１０に代えて、異なる出発物質Ａ３２．２および／または異なるホスホネートＡ３２．８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ３２．９が得られる。
【０６７９】
【化４３４】
2007532665.tif 000276
（中間体ホスホン酸エステルＩＶｃｃの調製）
スキームＡ３３は、ホスホネートが炭素連鎖によって結合された構造ＩＶｃｃのホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、置換スクシンイミドＡ３３．１は、複素環ジエステルＡ３３．２と反応されて、脱保護後、二環式生成物Ａ３３．３が得られる。次いで、この生成物のアミノ基は、ブロモ置換ホスホン酸ジアルキルＡ３３．４との反応によりアルキル化されて、脱保護後、フェノール性ホスホネートＡ３３．５が得られる。
【０６８０】
例えば、１−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンＡ３３．６（これは、２−アミノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＵＳ  ５５３８９８８）および無水コハク酸の反応により、調製した）は、１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルＡ３３．７（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基のシリル化後、６−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，８−ビス−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５，７−ジオンＡ３３．８が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量の水素化ナトリウムおよび４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキルＡ３３．９（Ｓｙｎ．，１９９４，９，９０９）と反応されて、脱保護後、ホスホネートＡ３３．１０が得られる。
【０６８１】
出発物質Ａ３３．６およびＡ３３．７に代えて、異なる出発物質Ａ３３．１およびＡ３３．２および／または異なるホスホネートＡ３３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物Ａ３３．５が得られる。
【０６８２】
【化４３５】
2007532665.tif 000277
（式ＩＩのアザ−キノリノールホスホネート化合物の合成方法）
アザ−キノリノール化合物が調製され、これらには、ナフチリジンｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＵＳ  ２００３／０１１９８２３  Ａ１；ＷＯ  ０３／０１６３１５  Ａ１；ＷＯ  ０３／０１６３０９  Ａ１；ＷＯ  ０２／３０９３０  Ａ２；ＷＯ  ０２／０５５０７９  Ａ２；ＷＯ  ０２／３０９３１  Ａ２；ＷＯ  ０２／３０４２６  Ａ１；ＷＯ  ０２／３６７３４  Ａ２）が挙げられる。キノリン誘導体は、報告されている（ＷＯ  ０３／０３１４１３  Ａ１；ＵＳ  ２００２／０１０３２２０  Ａ１；ＵＳ  ２００２／００５５６３６  Ａ１；ＵＳ  ６２１１３７６；ＵＳ  ６１１４３４９；ＵＳ  ６０９０８２１；ＵＳ  ５８８３２５５；ＵＳ  ５７３９１４８；ＵＳ  ５６３９８８１；ＵＳ  ３１１３１３５）。
【０６８３】
（中間体ホスホン酸エステル１〜９の調製）
中間体ホスホン酸エステル１〜９の構造は、チャート１で示されており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、そして置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＸ１は、先に定義したとおりである。以下で記述するように、化合物１〜９への引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。
【０６８４】
中間体化合物１〜９は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート２および３は、構造１〜９に存在している連結基の例を図示している。
【０６８５】
スキーム１〜３１は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜９の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。
【０６８６】
ホスホネート置換基の導入について記述された方法は、当業者により行われる変性と共に、基質１〜９内において、移転可能である。例えば、ホスホネート１を生成する反応順序は、適当に変性して、ホスホネート２〜９の調製に適用可能である。ホスホネート基を反応性置換基（例えば、ＯＨ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯなど）に結合する下記の方法は、足場１〜９の各々に適用可能である。
【０６８７】
スキーム３２は、ホスホン酸ジエステル、モノエステルおよび酸を相互変換する方法を図示しており、そしてスキーム３３は、カーバメートを調製する方法を図示している。
【０６８８】
【化４３６】
2007532665.tif 000278
【０６８９】
【化４３７】
2007532665.tif 000279
【０６９０】
【化４３８】
2007532665.tif 000280
（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］など）は、添付のスキームで示されている。
【０６９１】
（中間体二環式ヒドロキシエステルおよびヒドロキシ酸の調製）
スキーム１は、対応する無水物１．１からの二環式ヒドロキシエステル１．２の調製を図示しており、ここで、Ｘ基の少なくとも１個は、Ｃ−Ｒ３である。この変換は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、スキーム２、３、３Ａおよび５で記載された１つまたはそれ以上の方法によって、引き起こされる。次いで、得られたエステルは、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  スキーム２で記載されているように、水酸化ナトリウムを使用する塩基加水分解によって、カルボン酸１．３に変換される。
【０６９２】
実施例１で示すように、フロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５，７−ジオン１．４（ＷＯ  ９９４４９２）は、上記のように、８−ヒドロキシ−ピリド［４，３−ｃ］ピリダジン−７−カルボン酸メチルエステル１．５に変換され、このエステルは、水酸化ナトリウムで加水分解されて、８−ヒドロキシ−ピリド［４，３−ｃ］ピリダジン−７−カルボン酸１．６が得られる。
【０６９３】
類似の様式で、例２および３で示すように、フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン１．７（Ａ１ｄｒｉｃｈ）およびフロ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン１．１０（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２３，１９３１）は、それぞれ、８−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチルエステル１．８および８−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸メチルエステル１．１１ならびに対応するカルボン酸１．９および１．１２に変換される。
【０６９４】
例４で示すように、３−メチル−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン１．１３は、上記のように、８−ヒドロキシ−３−メチル−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル１．１４および対応するカルボン酸１．１５に変換される。
【０６９５】
スキーム１Ａは、二環式ヒドロキシエステル１Ａ．３（ここで、置換基Ｎｕは、５−位置にて、導入されている）の調製を図示している。この手順では、ｔｈｅ  二環式ヒドロキシエステル１Ａ．１（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、ハロゲン化されて、５−ハロ生成物１Ａ．２（ここで、Ｈａは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）が得られる。このハロゲン化反応は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２，ｐ．１５９で記載されているように、クロロホルム中でのフェノール性エステルとＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により実行され、生成物１Ａ．２（ここで、Ｈａは、Ｂｒである）が得られる。あるいは、ヒドロキシエステル１Ａ．１は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  ｐ．１６６で記載されているように、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応されて、生成物１Ａ．２（ここで、Ｈａは、ヨードである）が得られる。次いで、このハロゲン化生成物は、求核試薬Ｎｕと反応されて、置換生成物１Ａ．３が調製される。求核試薬の例には、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ化合物、あるいは環式または非環式スルホンアミドが挙げられる。この置換反応は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、実施例５７〜７８で記載されているように、極性有機溶媒（例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ、ジメチルスルホキシドなど）中にて、実行される。必要に応じて、そのフェノール性ヒドロキシル基は、この置換反応の前に、保護され、その後、脱保護される。
【０６９６】
例えば、８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル１Ａ．４（ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、ｐ．１７１）は、ジクロロメタン中にて、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応されて、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル１Ａ．５が生じる。次いで、このフェノールは、例えば、ＷＯ  ０２  ３０９３１  Ａ２  ｐ．７２で記載されているように、クロロホルム中にて、塩化ｐ−トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンと反応されて、５−ブロモ−８−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル１Ａ．６が得られる。次いで、この生成物は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３１  Ａ２、ｐ．７３で記載されているように、ピリジン中にて、還流状態で、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド１Ａ．７および酸化第一銅と反応されて、５−（１，１−ジオキソ−１、２］チアジナン−２−イル）−８−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル１Ａ．８が生成する。次いで、例えば、ＷＯ  ０２３０９３１  Ａ２  ｐ．７４で記載されているように、ジメチルホルムアミド中にて、含メタノールナトリウムメトキシドとの反応により脱保護すると、フェノール１Ａ．９が得られる。
【０６９７】
ヒドロキシエステル１Ａ．４に代えて、異なるヒドロキシエステル１Ａ．１を使用し、および／または異なる求核試薬を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１Ａ．３が得られる。
【０６９８】
（ホスホン酸エステルアミド２．４を調製する代替方法）
スキーム２で示すように、ヒドロキシエステル２．１（これは、上記のようにして、調製した）は、下記の手順を使用して（スキーム３〜３１）、ホスホン酸エステル２．２に変換される。次いで、このエステルまたは対応するカルボン酸は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、スキーム１、２、３および５で記載された手順を使用して、ホスホネートアミド２．４に変換される。
【０６９９】
あるいは、エステル２．１または対応するカルボン酸は上記のように、アミド２．３に変換され、次いで、後者の化合物は、下記の手順を使用して（スキーム３〜３１）、ホスホネートアミド２．４に変換される。
【０７００】
このホスホネート基を導入する合成順序における適当な段階の選択は、所定反応順序における基質の反応性および安定性に依存して、当業者により行われる。
【０７０１】
【化４３９】
2007532665.tif 000281
【０７０２】
【化４４０】
2007532665.tif 000282
（中間体ホスホン酸エステル１の調製）
スキーム３〜７は、ホスホン酸エステル１を調製する方法を図示している。
【０７０３】
スキーム３は、ホスホネート基がＡｒ基に直接結合されたホスホン酸エステル１の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換アミン３．１（ここで、Ａｒは、芳香族またはヘテロ芳香族基である）は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル３．２と反応されて、アリールホスホネート３．３が生じる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５．１３７１，１９９２で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）およびパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下にて、実行される。必要に応じて、そのアミン基は、このカップリング反応の前に保護され、その後、脱保護される。次いで、このアミンは、エステル３．４と反応されて、アミド３．５が得られる。エステルのアミドへの変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９８７で記載されている。これらの反応物は、溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で、塩基（例えば、共沸条件下でのナトリウムメトキシド）またはそのアミンのジアルキルアルミニウムまたはトリアルキルスズ誘導体の存在下にて、混ぜ合わされる。エステルのアミドへの変換におけるトリメチルアルミニウムの使用は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，３４，１９９９，１９９５、およびＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２５，１４０１，１９９５で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中にて、行われる。二環式エステル（例えば、３．４）または対応するカルボン酸のアミドへの変換は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、スキーム１、２、３および６で記載されている。必要に応じて、二環式エステル３．４のフェノール性ヒドロキシル基は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、実施例１で記載されているように、ｐ−トルエンスルホニル誘導体として、反応前に、アミン成分３．３で保護される。
【０７０４】
例えば、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン３．６（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）は、トルエン溶液中にて、約１００°で、１モル当量の亜リン酸ジアルキル３．７、トリエチルアミンおよび３ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物３．８が得られる。次いで、後者の化合物は、トルエン溶液中にて、還流温度で、５−（１，１−ジオキソ［１，２］チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル３．９（これは、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、ならびにスキーム１、１Ａおよび２で記述された方法により、調製した）と反応されて、アミド３．１０が生じる。
【０７０５】
アミン３．６に代えて、異なるアミン３．１、および／または異なる二環式エステル３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミド３．５が得られる。
【０７０６】
スキーム４は、ホスホネート基が飽和または不飽和アルキレン鎖によって結合されたホスホン酸エステル１の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換アミン４．１（ここで、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基である）は、パラジウム触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル４．２（ここで、Ｒ５は、直接結合、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを取り込む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基である）とのヘックカップリング反応にかけられて、アミン４．３が得られる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆ、およびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。この臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、そのアミン置換基は、このカップリング反応の前に保護され、その後、脱保護される。次いで、ホスホネートアミン４．３は、上記のように、エステル４．４または対応するカルボン酸とカップリングされて、アミド４．５が生成する。必要に応じて、その二重結合は、還元されて、飽和類似物４．６が得られる。オレフィン結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記載されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素供与体を使用する触媒水素化により、またはジイミドまたはジボランの使用により、引き起こされる。
【０７０７】
例えば、３−ブロモ−４−メトキシベンジルアミン４．７（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）は、ジオキサン溶液中にて、１モル当量のビニルホスホン酸ジアルキル４．８（Ａ１ｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウムと反応されて、オレフィン性ホスホネート４．９が生じる。次いで、この生成物は、上記のように、５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル４．１０（これは、スキーム１Ａで記述されているように、また、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２で記載された方法により、調製した）と反応されて、アミド４．１１が得られる。後者の化合物は、ジイミド（これは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製した）と反応されて、飽和生成物４．１２が生じる。
【０７０８】
アミン４．７に代えて、異なるアミン４．１、および／または異なるホスホネート４．２、および／または異なる二環式エステル４．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミド４．５および４．６が得られる。
【０７０９】
スキーム５は、ホスホネート基がアミド連鎖によって結合されたホスホン酸エステル１の調製を描写している。この手順では、カルボキシ置換アミン５．１のアミン基は、保護されて、誘導体５．２が得られる。アミノ基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３０９ｆｆで記載されている。アミノ基は、例えば、アルキル化（例えば、モノまたはジベンジル化）、またはアシル化により、保護される。極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたは水性エタノール）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、臭化ベンジルで処理することによるアミンのモノまたはジベンジルアミンへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３６４で記載されている。次いで、Ｎ−保護カルボン酸５．２は、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル５．３（ここで、Ｒ５基は、スキーム４で定義したとおりである）とカップリングされて、アミド５．４が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの保護は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【０７１０】
あるいは、このカルボン酸は、まず最初に、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【０７１１】
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、そのカルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こされる。
【０７１２】
次いで、そのアミノ保護基は、生成物５．４から除去されて、遊離アミン５．５が得られる。アミンの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３０９ｆｆで記載されている。次いで、このアミンは、上記のように、カルボン酸５．６とカップリングされて、アミド５．７が生成する。
【０７１３】
例えば、４−カルボキシシクロヘキシルメチルアミン５．８（Ａ１ｄｒｉｃｈ）は、フタルイミド誘導体５．９に変換される。アミンのフタルイミド誘導体への変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３５８で記載されている。この変換は、このアミンと、等モル量の２−カルボメトキシ塩化ベンゾイル、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド、または好ましくは、無水フタル酸との反応により、引き起こされる。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル）中で実行され、フタルイミド誘導体５．９が調製される。次いで、この物質は、ジメチルホルムアミド中にて、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル５．１０（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド５．１１が得られる。次いで、そのフタルイミド保護基は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、周囲温度で、含エタノールヒドラジンとの反応により、除去されて、アミン５．１２が得られる。この化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸５．１３（これは、スキーム１ＡおよびＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２の実施例１５４で記載されているように、調製した）および１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドとカップリングされて、アミド５．１４が得られる。
【０７１４】
アミン５．８に代えて、異なるアミン５．１、および／または異なるホスホネート５．３、および／または異なるカルボン酸５．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５．７が得られる。
【０７１５】
スキーム６は、ホスホネートがエーテル連鎖によって結合されたホスホネート１の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシ置換アミン６．１のアミノ基は、上記のように、保護されて、誘導体６．２が得られる。次いで、このアルコールは、塩基触媒作用で、ブロモメチルホスホン酸ジアルキル６．３（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応される。この反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中で、Ａｒが芳香族基の場合、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、またはＡｒが脂肪族基の場合、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて、行われる。次いで、得られたエーテル６．４のアミノ基は、先に記述したように、脱保護されて、アミン６．５が得られる。次いで、このアミンは、スキーム３で記述されているように、エステル６．６と反応されて、アミド６．７が得られる。
【０７１６】
例えば、Ｎ−メチル３−ヒドロキシフェネチルアミン６．８は、ピリジンを含有するジクロロメタン中にて、１モル当量の塩化アセチルと反応されて、Ｎ−アセチル生成物６．９が得られる。次いで、この生成物は、約６０°で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量の３−ブロモプロペニルホスホン酸ジアルキル６．１０（Ａｕｒｏｒａ）および炭酸セシウムと反応されて、エーテル６．１１が生成する。次いで、そのＮ−アセチル基は、例えば、Ｔｅｔ．，４４，５３７５，１９８８で記載されているように、ブタ腎臓アシラーゼで処理することにより、除去されて、アミン６．１２が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、トルエン溶液中にて、還流状態で、５−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル６．１３（これは、スキーム１ＡおよびＷＯ  ０２３０９３１の実施例６で記載されているように、調製した）と反応されて、アミド６．１４が生じる。
【０７１７】
アミン６．８に代えて、異なるアミン６．１、および／または異なるホスホネート６．３、および／または異なる二環式エステル６．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６．７が得られる。
【０７１８】
スキーム７は、ホスホネートがエーテルまたはチオエーテル連鎖によって結合されたホスホネート１の調製を描写している。この手順では、Ｎ−保護ヒドロキシアミン６．２（ここで、Ａｒは、芳香族部分である）は、ヒドロキシまたはメルカプト置換ホスホン酸ジアルキル７．１（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）との光延反応にかけられて、エーテルまたはチオエーテル生成物７．２が調製される。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４、およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、これらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。次いで、そのＮ−保護基は、除去され、そして得られたアミンは、スキーム６で記述されているように、アミド７．３に変換される。
【０７１９】
例えば、Ｎ−アセチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルアミン７．４は、テトラヒドロフラン溶液中にて、１モル当量のメルカプトエチルホスホン酸ジアルキル７．５（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンと反応されて、チオエーテル生成物７．６が得られる。そのＮ−アセチル基は、スキーム６で記述されているように、除去され、次いで、アミン７．７は、５−（１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル７．８（例えば、ＷＯ  ０２３０９３１の実施例３を参照）と反応されて、アミド７．９が得られる。
【０７２０】
アミン７．４に代えて、異なるアミン６．２、および／または異なるホスホネート７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７．３が得られる。
【０７２１】
【化４４１】
2007532665.tif 000283
【０７２２】
【化４４２】
2007532665.tif 000284
【０７２３】
【化４４３】
2007532665.tif 000285
【０７２４】
【化４４４】
2007532665.tif 000286
（中間体ホスホン酸エステル２の調製）
スキーム８〜１０は、ホスホン酸エステル２を調製する方法を図示している。
【０７２５】
スキーム８は、ホスホネートがアミド連鎖を取り込むアルキレン鎖によって結合されたホスホネート２の調製を描写している。この手順では、アミン８．１は、ブロモアルキルエステル８．２（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化アミン８．３が生じる。アミンとハロゲン化アルキルとの反応による置換アミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３９７で記載されている。等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、アルカノールまたはジメチルホルムアミドなど）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム、ジアザビシクロノネンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、混ぜ合わされて、この置換アミンが生じる。次いで、そのエステル基は、加水分解されて、カルボン酸８．４が得られ、次いで、この化合物は、スキーム５で記述されているように、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル８．５とカップリングされて、アミノアミド８．６が生じる。必要に応じて、アミン８．４のアミノ基は、このカップリング反応の前に保護され、その後、脱保護される。次いで、この生成物は、二環式ヒドロキシエステル８．７と反応されて、アミド８．８が得られる。
【０７２６】
例えば、４−トリフルオロメチルベンジルアミン８．９は、ジメチルホルムアミド中にて、１モル当量のブロモ酢酸メチル８．１０および炭酸カリウムと反応されて、エステル８．１１が得られる。ジメトキシエタン水溶液中にて、１モル当量の水酸化リチウムを使用して加水分解すると、カルボン酸８．１２が得られ、この化合物は、テトラヒドロフラン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノメチルホスホン酸ジアルキル８．１３（Ａｕｒｏｒａ）とカップリングされて、アミノアミド８．１４が得られる。次いで、この生成物は、５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル８．１５（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、アミド８．１６が生じる。
【０７２７】
アミン８．９に代えて、異なるアミン８．１、および／または異なるブロモエステル８．２、および／または異なるホスホネート８．５、および／または異なるヒドロキシエステル８．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８．８が得られる。
【０７２８】
スキーム９は、ホスホネートが多様な炭素鎖によって結合されたホスホネート２の調製を描写している。この手順では、第一級アミン９．１は、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキル９．２（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）との還元アミノ化反応にかけられて、アルキル化アミン９．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、そのアミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、極性溶媒中で、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、生成物９．３は、先に記述したように、二環式エステル９．４と反応されて、アミド９．５が得られる。
【０７２９】
例えば、３，４−ジクロロベンジルアミンは、メタノール溶液中にて、１モル当量の３−ホルミルフェニルホスホン酸ジアルキル９．７（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アルキル化生成物９．８が生じる。次いで、この化合物は、５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル９．９（これは、上記方法を使用して、対応するブロモ化合物およびＮ−メチルメタンスルホンアミドから調製した）と反応されて、アミド９．１０が得られる。
【０７３０】
アミン９．６に代えて、異なるアミン９．１、および／または異なるホスホネート９．２、および／または異なる二環式エステル９．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９．５が得られる。
【０７３１】
スキーム１０は、ホスホネートが多様な炭素鎖によって結合されたホスホネート２を調製する代替方法を描写している。この手順では、二環式アミド１０．１（これは、上記のように、また、ＷＯ  ０２  ３０９３０  Ａ２で記載されているように、調製した）のフェノール性基は、保護されて、生成物１０．２が得られる。フェノール性ヒドロキシル基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０ｆｆで記載されている。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６．で記載されているように、例えば、ヒドロキシル置換基は、トリアルキルシリルオキシエーテルとして保護され．トリアルキルシリル基は、フェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、フェノール性ヒドロキシル基は、ベンジルまたは置換ベンジルエーテルとして、またはアセタールエーテル（例えば、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラニル）として、保護される。次いで、Ｏ−保護アミド１０．２は、ホスホネート置換トリフルオロメタンスルホネート１０．３（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化アミド１０．４が生成する。このアルキル化反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、周囲温度〜約９０°で、等モル量の反応物の間で行われる。次いで、そのヒドロキシル基は、脱保護されて、フェノール１０．５が得られる。フェノール性ヒドロキシル基の脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０ｆｆで記載されている。例えば、シリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により除去され、ベンジル基は、触媒水素化により除去され、そしてアセタールエーテルは、酸で処理することにより除去される。
【０７３２】
例えば、フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン１０．６、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，２９，２１２８）は、上記のように（スキームおよび２）、また、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２で記載されているように、５−（１，１−ジオキソ−１，２］チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ナフタレン−２−イルメチル）−アミド１０．７に変換される。次いで、この生成物は、ジクロロメタン中にて、１モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応されて、シリルエーテル１０．８が得られる。次いで、この化合物は、周囲温度で、ジオキサン溶液中にて、１モル当量の水素化ナトリウムと反応され、続いて、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１０．９（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）が加えられて、アルキル化生成物１０．１０が得られる。次いで、テトラヒドロフラン中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により脱保護すると、生成物１０．１１が生じる。
【０７３３】
アミド１０．７に代えて、異なるアミド１０．１、および／または異なるホスホネート１０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１０．５が得られる。
【０７３４】
【化４４５】
2007532665.tif 000287
【０７３５】
【化４４６】
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【０７３６】
【化４４７】
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【０７３７】
【化４４８】
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（中間体ホスホン酸エステル３の調製）
スキーム１１〜１５は、ホスホン酸エステル３を調製する方法を図示している。
【０７３８】
スキーム１１は、ホスホネートがヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮと多様な炭素鎖とによって結合されたホスホネート３を調製する方法を描写している。この手順では、二環式アミド１１．１（これは、先に記述したように、調製した）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ヘキサクロロエタンまたは酢酸エチル）中にて、遊離ラジカル臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ブロモアセトアミド）と反応されて、５−ブロモ生成物１１．２が生じる。次いで、この化合物は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキル１１．３（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物１１．４が得られる。この置換反応は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、実施例５７〜６９で記載されているように、極性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵ）中にて、１００°〜約１５０°で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、行われる。
【０７３９】
例１で示すように、フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン１１．５（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３０，１５９７）は、上記のように、８−ヒドロキシ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド１１．６に変換される。この生成物は、ジクロロメタン中にて、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応されて、５−ブロモ生成物１１．７が生じる。次いで、この物質は、約１００°で、圧力容器中にて、メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル１１．８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）およびトリエチルアミンと反応されて、チオエーテル１１．９が生成する。
【０７４０】
例２で示すように、無水物１１．１０は、先に記述したように、８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１１．１１に変換される。次いで、酢酸エチル中にて、還流温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化すると、ブロモ化合物１１．１２が生じ、これは、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  実施例６３で記載された手順を使用して、ジメチルホルムアミド中にて、約１３０°で、３−アミノフェニルホスホン酸ジアルキル１１．１３（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６５４）と反応されて、ホスホネート１１．１４が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミド１１．１５（日本特許５４０４６７  １８）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド生成物１１．１６が生じる。
【０７４１】
アミド１１．６または１１．１１に代えて、異なるアミド１１．１、および／または異なるホスホネート１１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１１．４が得られる。
【０７４２】
スキーム１２は、ホスホネートがカーバメート連鎖によって結合されたホスホネート３を調製する方法を描写している。この手順では、保護ブロモフェノール１２．１は、スキーム１１で記述されているように、アミン１２．２と反応されて、置換生成物１２．３が得られる。次いで、この化合物は、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたはそれらの機能性等価物、およびヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル１２．４（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、フェノールの脱保護後、カーバメート１２．５が生じる。カーバメートを調製する種々の方法は、スキーム３３で記述されている。
【０７４３】
例えば、ヒドロキシエステル１２．６は、先に記述したように、アミド１２．７に変換される。次いで、この物質は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１００°で、エチルアミンおよび炭酸セシウムと反応されて、８−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−エチルアミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド１２．９が得られる。このアミンは、ジクロロメタン中にて、等モル量のヒドロキシプロピルホスホン酸ジアルキル１２．１０（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７４，４４，１８３４）およびカルボニルジイミダゾールで処理されて、脱シリル化後、カーバメート１２．１１が調製される。
【０７４４】
アミド１２．７に代えて、異なるアミド１２．３、および／または異なるホスホネート１２．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１２．５が得られる。
【０７４５】
スキーム１３は、ホスホネートがアリールビニルまたはアリールエチル連鎖によって結合されたホスホネート３を調製する方法を描写している。この手順では、ブロモフェノール１３．１は、保護されて、生成物１３．２が得られる。次いで、この化合物は、トリブチルビニルスズとカップリングされて、５−ビニル生成物１３．３が生じる。このカップリング反応は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０Ａ２、実施例１７６で記載されているように、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約８０°で、パラジウム（０）触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））、トリアリールホスフィン（例えば、トリ（２−フリル）ホスフィン）および銅（Ｉ）の存在下にて、引き起こされる。このビニル置換生成物は、スキーム４で記述されているように、ジブロモ芳香族またはヘテロ芳香族化合物１３．４とのパラジウム触媒ヘックカップリング反応にかけられて、ブロモアリール生成物１３．５が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム３で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１３．６とカップリングされて、ホスホン酸アリール１３．７が得られる。次いで、脱保護すると、フェノール１３．８が得られる。必要に応じて、その二重結合は、例えば、スキーム４で記述されているように、還元されて、飽和類似物１３．９が得られる。
【０７４６】
例えば、フロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５，７−ジオン１３．１０、（Ｗ０９９４４９９２）は、上記方法を使用して、シリル保護ブロモフェノール１３．１１に変換される。この生成物は、上記のように、トリ（ｎ−ブチル）ビニルスズとカップリングされて、５−ビニル化合物１３．１２が生成する。次いで、この物質は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、８０°で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、１モル当量の２，５−ジブロモチオフェンとカップリングされて、５−［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ビニル］−８−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピリド［４，３−ｃ］ピリダジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１３．１４が得られる。この生成物は、パラジウム（０）触媒およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキル１３．１５とカップリングされて、ホスホネート１３．１６が得られる。次いで、例えば、テトラヒドロフラン中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により脱保護すると、フェノール１３．１７が生じ、そして後者の化合物を、メタノール中にて、触媒として５％炭素上パラジウムを使用して水素化すると、飽和類似物１３．１８が生成する。
【０７４７】
アミド１３．１１に代えて、異なるアミド１３．１、および／または異なる二臭化物１３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１３．８および１３．９が得られる。
【０７４８】
スキーム１４は、ホスホネートがアセチレン結合によって結合されたホスホネート３を調製する方法を描写している。この手順では、フェノール１４．１は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  ｐ．１６６および実施例１１２で記載されているように、ジクロロメタン−ジメチルホルムアミド中にて、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応されて、５−ヨード生成物が生成する；次いで、そのフェノール性ヒドロキシル基を保護すると、化合物１４．２が得られる。この物質は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  実施例７９で記載されているように、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅およびトリエチルアミンの存在下にて、エチニルホスホン酸ジアルキル１４．３（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）とカップリングされて、フェノールの脱保護後、アセチレン性ホスホネート１４．４が得られる。
【０７４９】
例えば、フロ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン１４．５（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２３，１９３１）は、先に記述したように、ヒドロキシエステル１４．６に変換される。次いで、この物質は、上記のように、５−ヨード−８−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（シクロペンタ−３−エニルメチル）−アミド１４．７に変換される。この生成物は、上記のように、プロピニルホスホン酸ジアルキル１４．８、（Ｓｙｎ．，１９９９，２０２７）とカップリングされて、脱保護後、アセチレン性ホスホネート１４．９が生じる。
【０７５０】
ヨードアミド１４．７に代えて、異なるヨードアミド１４．２、および／または異なるアセチレン性ホスホネート１４．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４．４が得られる。
【０７５１】
スキーム１５は、ホスホネートが二環式核に直接結合されたホスホネート３を調製する方法を描写している。この手順では、保護二環式ブロモフェノール１５．１は、スキーム３で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１５．２とカップリングされて、脱保護後、アリールホスホネート１５．３が得られる。
【０７５２】
例えば、３−メチル−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン１５．４、（ドイツ特許ＤＥ  ３７０７５３０）は、上記手順を使用して、５−ブロモ−８−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド１５．５に変換される。次いで、この生成物は、スキーム３で記述されているように、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキル１５．６とカップリングされて、このフェノールの脱シリル化後、ホスホン酸アリール１５．７が得られる。
【０７５３】
ブロモアミド１５．５に代えて、異なるブロモアミド１５．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５．３が得られる。
【０７５４】
【化４４９】
2007532665.tif 000291
【０７５５】
【化４５０】
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【０７５６】
【化４５１】
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【０７５７】
【化４５２】
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（中間体ホスホン酸エステル４の調製）
スキーム１６〜１８は、ホスホン酸エステル４を調製する方法を図示している。
【０７５８】
スキーム１６は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホン酸エステル４の調製を描写している。この手順では、フェノール性ヒドロキシル基が保護されたホスホネート１６．１（これは、スキーム１１で記述されているように、調製した）は、塩化スルホニル１６．２またはスルホン酸１６．３と反応されて、脱保護後、スルホンアミド１６．４が得られる。このスルホンアミドを生成するアミンと塩化スルホニルとの間の反応は、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われる。スルホンアミドを得るためのスルホン酸とアミドとの間の反応は、Ｓｙｎ．，１９７６，３３９で記載されているように、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、行われる。
【０７５９】
例えば、保護アミンホスホネート１６．５（これは、上記方法により、調製した）は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量の塩化エチルスルホニル１６．６およびトリエチルアミンと反応されて、脱シリル化後、スルホンアミド１６．７が生成する。
【０７６０】
アミンホスホネート１６．５に代えて、異なるホスホネート１６．１、および／または異なる塩化スルホニル１６．２またはスルホン酸１６．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６．４が得られる。
【０７６１】
スキーム１７は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホン酸エステル４を調製する代替方法を描写している。この手順では、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル１７．１（ここで、Ｒ５基は、スキーム４で定義したとおりである）は、スキーム１６で記述されているように、塩化スルホニル１７．２またはスルホン酸１７．３と反応されて、スルホンアミド１７．４が生じる。次いで、この生成物は、ブロモアミド１７．５と反応されて、置換生成物１７．６が調製される。この置換反応は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  実施例１５４で記載されているように、塩基性溶媒（例えば、ピリジンまたはキノリン）中にて、約８０°〜還流温度で、必要に応じて、促進剤（例えば、酸化銅）の存在下にて、実行される。
【０７６２】
例えば、４−アミノフェニルホスホン酸ジアルキル１７．７（Ｅｐｓｉｌｏｎ）は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量の塩化メタンスルホニル１７．８およびトリエチルアミンと反応されて、スルホンアミド１７．９が得られる。次いで、この生成物は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド１７．１０（これは、上記方法により、調製した）および酸化銅と反応されて、スルホンアミド１７．１１が生じる。
【０７６３】
アミンホスホネート１７．７に代えて、異なるホスホネート１７．１、および／または異なる塩化スルホニル１７．２またはスルホン酸１７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７．６が得られる。
【０７６４】
スキーム１８は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホン酸エステル４の調製を描写している。この手順では、フェノール保護５−ブロモ置換アミド１８．１は、スキーム１７で記述されているように、スルホンアミド１８．２と反応されて、置換生成物１８．３が得られる。次いで、この生成物は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１８．４と反応されて、フェノールの脱保護後、アルキル化化合物１８．５が得られる。このアルキル化反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵ）中にて、周囲温度〜約１００°で、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）の存在下にて、実行される。
【０７６５】
例えば、安息香酸５−ブロモ−７−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−［１，６］ナフチリジン−８−イルエステル１８．６（これは、上記方法により、調製した）は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、１モル当量のプロパンスルホンアミド１８．７および酸化銅と反応されて、スルホンアミド１８．８が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量のブロモエチルホスホン酸ジアルキル１８．９（Ａ１ｄｒｉｃｈ）およびリチウムヘキサメチルジシリルアジドと反応されて、脱ベンジル化後、スルホンアミドホスホネート１８．１０が得られる。そのベンゾイル保護基は、例えば、Ｔｅｔ．，２６，８０３，１９７０で記載されているように、周囲温度で、１％含メタノール水酸化ナトリウムとの反応により、除去される。
【０７６６】
ブロモ化合物１８．６に代えて、異なるブロモ化合物１８．１、および／または異なるスルホンアミド１８．２、および／または異なるホスホネート１８．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８．５が得られる。
【０７６７】
【化４５３】
2007532665.tif 000295
【０７６８】
【化４５４】
2007532665.tif 000296
（中間体ホスホン酸エステル５の調製）
スキーム１９〜２１は、ホスホン酸エステル５を調製する方法を図示している。
【０７６９】
スキーム１９は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホネート５の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換スルホン酸１９．１は、亜リン酸トリアルキル１９．２とのアルブゾフ反応にかけられて、ホスホネート１９．３が得られる。このアルブゾフ反応は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記載されているように、このブロモ化合物を、過剰の亜リン酸トリアルキルと共に、１００°〜１５０°で加熱することにより、実行される。次いで、得られたホスホネートは、カルボジイミドの存在下にて、直接的に、またはスキーム１６で記述されているように、最初に塩化スルホニルに変換することにより、いずれかにより、アミン１９．４と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、スルホンアミド１９．５が得られる。
【０７７０】
例えば、３−ブロモプロパンスルホン酸１９．６（Ｓｉｇｍａ）は、亜リン酸トリアルキル１９．７と共に、１３０°で加熱されて、ホスホネート１９．８が得られる。次いで、この生成物は、ＤＭＰＵ溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、８−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−エチルアミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド１９．９（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、テトラヒドロフラン中でのフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応による脱シリル化後、スルホンアミド１９．１０が得られる。
【０７７１】
ブロモスルホン酸１９．６に代えて、異なるブロモスルホン酸１９．１、および／または異なるアミン１９．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９．５が得られる。
【０７７２】
スキーム２０は、ホスホネート基が飽和または不飽和炭素鎖と芳香族またはヘテロ芳香族基とによって結合されたホスホネート５の調製を図示している。この手順では、ビニル置換スルホン酸２０．１は、スキーム４で記述されているように、パラジウム触媒ヘック反応において、ジブロモ芳香族またはヘテロ芳香族化合物２０．２とカップリングされて、スルホン酸２０．３が生じる。次いで、この生成物は、スキーム３で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２とカップリングされて、ホスホネート２０．４が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、カルボジイミドの存在下にて、直接的に、またはスキーム１６で記述されているように、最初に塩化スルホニルに変換することにより、いずれかにより、アミン２０．５と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、スルホンアミド２０．６が得られる。必要に応じて、その二重結合は、スキーム４で記述されているように、触媒的または化学的のいずれかで、還元されて、飽和類似物２０．７が得られる。
【０７７３】
例えば、ビニルスルホン酸２０．８（Ｓｉｇｍａ）は、ジオキサン溶液中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在下にて、２，５−ジブロモチオフェン２０．９とカップリングされて、カップリング生成物２０．１０が形成される。．次いで、この生成物は、トルエン溶液中にて、１００°で、亜リン酸ジアルキル２０．１１、トリエチルアミンおぼひ触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート２０．１２が生成する。次いで、この物質は、上記のように、ジメチルホルムアミド溶液中にて、周囲温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、８−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピルアミノ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２０．１３（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用する脱シリル化後、スルホンアミド２０．１４が得られる。次いで、例えば、触媒として５％炭素上パラジウムを使用して、その二重結合を水素化すると、飽和類似物２０．１５が生じる。
【０７７４】
スルホン酸２０．８に代えて、異なるスルホン酸２０．１、および／または異なるジブロモ芳香族化合物２０．２、および／または異なるアミン２０．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０．６および２０．７が得られる。
【０７７５】
スキーム２１は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホネート５の調製を図示している。この手順では、脂肪族ブロモ置換スルホン酸２１．１は、スキーム１９で記述されているように、亜リン酸トリアルキルとのアルブゾフ反応にかけられて、ホスホネート２１．２が得られる。あるいは、アリールブロモスルホン酸２１．１は、スキーム３で記述されているように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート２１．２が得られる。次いで、この生成物は、アミン２１．３と反応されて、スルホンアミド２１．４が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム１７で記述されているように、ブロモアミド２１．５と反応されて、置換生成物２１．６が得られる。
【０７７６】
例えば、４−ブロモベンゼンスルホン酸２１．７は、スキーム２０で記述されているように、亜リン酸ジアルキルと反応されて、ホスホネート２１．８が形成される。次いで、この生成物は、塩化ホスホリルと反応されて、対応する塩化スルホニルが得られ、そして後者の化合物は、ジクロロメタン溶液中で、トリエチルアミンの存在下にて、２−メトキシエチルアミン２１．９と反応されて、スルホンアミド２１．１０が生じる。次いで、この物質は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２１．１１（これは、上記方法により、調製した）および酸化銅と反応されて、スルホンアミド２１．１２が得られる。
【０７７７】
スルホン酸２１．７に代えて、異なるスルホン酸２１．１、および／または異なるアミン２１．３、および／または異なるブロモ化合物２１．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２１．６が得られる。
【０７７８】
（中間体ホスホン酸エステル６の調製）
スキーム２２〜２４は、ホスホン酸エステル６を調製する方法を図示している。
【０７７９】
スキーム２２は、ホスホネート基がアミド連鎖と多様な炭素鎖とによって結合されたホスホネート６の調製を描写している。この手順では、環状スルホンアミド２２．１（これは、第二級アミンを取り込む）は、スキーム５で記述されているように、カルボキシ置換ホスホン酸ジアルキル２２．２と反応されて、アミド２２．３が生成する。次いで、この生成物は、ブロモアミド２２．４と反応されて、置換生成物２２．５が得られる。
【０７８０】
あるいは、環状スルホンアミド２２．１は、保護されて、類似物２２．６が得られる。スルホンアミドは、例えば、Ｎ−アシルオキシメチル誘導体（例えば、ピバリルオキシメチル誘導体またはベンゾイルオキシメチル誘導体）への変換、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５，９３７で記載されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下での対応する塩化アシルオキシメチルとの反応、またはカーバメート誘導体（カルバミン酸第三級ブチル）への変換、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，３７９で記載されているように、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でのクロロギ酸アルキル、アリールまたはアラルキルとの反応により、保護される。この保護スルホンアミドは、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル２２．７と反応されて、アルキル化生成物２２．８が形成される。このアルキル化反応は、スキーム８で記述されているように、引き起こされる。次いで、この生成物は、脱保護されて、スルホンアミド２２．９が生じる。ピバリルオキシメチルアミドの脱保護は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、引き起こされる；ベンジルオキシメチルアミドの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３９８で記載されているように、触媒水素化により、引き起こされる。スルホンアミドカーバメート（例えば、カルバミン酸第三級ブチル）は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護される。次いで、スルホンアミド２２．９は、ブロモアミド２２．１０と反応されて、置換生成物２２．１１が得られる。
【０７８１】
例えば、［１，２，５］チアジアゼパン（ｔｈｉａｄｉａｚｅｐａｎｅ）１，１−ジオキシド２２．１１Ａ（ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  ｐ．３２１）は、ジオキサン溶液中にて、等モル量の３−カルボキシプロピルホスホン酸ジアルキル２３．１２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド２２．１３が生成する。この物質は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２２．１４（これは、上記方法により、調製した）および酸化銅と反応されて、置換生成物２２．１５が得られる。
【０７８２】
さらなる例として、スルホンアミド２２．１１Ａは、ジクロロメタン中にて、１モル当量のｔ−Ｂｏｃ無水物、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゼパン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル２２．１６が得られる。次いで、この生成物は、周囲温度で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、４−ブロモメチルベンジルホスホン酸ジアルキル２２．１７（Ｔｅｔ．，１９９８，５４，９３４１）および炭酸カリウムと反応されて、アルキル化生成物２２．１８が生じる。そのＢＯＣ基は、トリフルオロ酢酸で処理することにより除去されて、スルホンアミド２２．１９が得られ、この物質は、上記のように、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド２２．２０（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、置換生成物２２．２１が得られる。
【０７８３】
スルホンアミド２２．１１Ａに代えて、異なるスルホンアミド２２．１、および／または異なるカルボン酸２２．２または臭化アルキル２２．７、および／または異なる臭化物２２．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２２．５および２２．１１が得られる。
【０７８４】
【化４５５】
2007532665.tif 000297
【０７８５】
【化４５６】
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【０７８６】
【化４５７】
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【０７８７】
【化４５８】
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スキーム２３は、ホスホネート基がアリールまたはヘテロアリール基によって結合されたホスホネート６の調製を描写している。この手順では、ブロモアリール置換環状スルホンアミド（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，３５４９で記載されているように、対応するブロモアリールまたはブロモヘテロアリール酢酸およびビニルホスホン酸エステルから、調製した）は、スキーム３で記述されているように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート２３．２が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、ブロモアミド２３．３と反応されて、置換生成物２３．４が生じる。
【０７８８】
例えば、４−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２］チアジナン  １，１−ジオキシド２３．５（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，３５４９）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、亜リン酸ジアルキル２３．６およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート２３．７が得られる。次いで、この生成物は、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（５−フルオロ−インダン−Ｉ−イル）−アミド２３．８（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、ホスホネート２３．９が得られる。
【０７８９】
スルホンアミド２３．５に代えて、異なるスルホンアミド２３．１、および／または異なるブロモ化合物２３．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２３．４が得られる。
【０７９０】
スキーム２４は、ホスホネート基がアミド連鎖によって結合されたホスホネート６の調製を描写している。この手順では、カルボキシ置換環状スルホンアミド２４．１は、スキーム５で記述されているように、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル２４．２とカップリングされて、アミド２４．３が得られる。次いで、この生成物は、ブロモアミド２４．４と反応されて、置換生成物２４．５が得られる。
【０７９１】
例えば、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−３−カルボン酸２４．６（Ｉｚｖｅｓｔ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．ＳＳＳＲ  Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，１９６４，９，１６１５）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、等モル量のアミノ置換ホスホン酸ブチル２４．７（Ａｃｒｏｓ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド２４．８が得られる。次いで、後者の化合物は、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド２４．９（これは、上記方法により、調製した）と縮合されて、生成物２４．１０が得られる。
【０７９２】
スルホンアミド２４．６に代えて、異なるスルホンアミド２４．１、および／または異なるブロモ化合物２４．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２４．５が得られる。
【０７９３】
【化４５９】
2007532665.tif 000301
（中間体ホスホン酸エステル７の調製）
スキーム２５〜２７は、ホスホン酸エステル７を調製する方法を図示している。
【０７９４】
スキーム２５は、ホスホネートが炭素リンクまたは多様な炭素鎖（これは、ヘテロ原子を取り込む）によって結合されたホスホン酸エステル７の調製を図示している。この手順では、メチル置換環状無水物２５．１は、スキーム１および２で記述されているように、二環式アミド２５．２（ここで、そのフェノール性ヒドロキシル基は、保護されている）に変換される。この化合物は、遊離ラジカル臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ブロモメチル誘導体２５．３が調製される。このベンジル臭素化反応は、還流温度で、不活性有機溶媒（例えば、ヘキサクロロエタンまたは酢酸エチル）中で、必要に応じて、開始剤（例えば、過酸化ジベンゾイル）の存在下にて、実行される。次いで、ブロモメチル化合物２５．３は、スキーム１９で記述されているように、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護、ホスホネート２５．４が得られる。
【０７９５】
あるいは、臭化ベンジル２５．３は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキル２５．５と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、置換生成物２５．６が得られる。この置換反応は、周囲温度〜約１００°で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵ）中で、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド（例えば、ここで、Ｙは、Ｏである）、または炭酸セシウムまたはトリエチルアミン（例えば、ここで、Ｙは、ＳまたはＮである））の存在下にて、引き起こされる。
【０７９６】
例えば、４−メチル−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン２５．７、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，８０８）は、上記方法を使用して、５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−４−メチル−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２５．８に変換される。次いで、この化合物は、酢酸エチル中にて、還流状態で、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル類似物２５．９が得られる。この生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、８０°で、ヒドロキシエチルホスホン酸ジアルキル２５．１１（Ｅｐｓｉｌｏｎ）および水素化ナトリウムと反応されて、脱シリル化後、ホスホネート２５．１２が生じる。あるいは、ブロモメチル化合物２５．９は、１２０°で、亜リン酸トリアルキルと反応されて、脱シリル化後、ホスホネート２５．１０が得られる。
【０７９７】
無水物２５．７に代えて、異なる無水物２５．１、および／または異なるホスホネート２５．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２５．４および２５．６が得られる。
【０７９８】
スキーム２６は、ホスホネートがアミノメチル連鎖によって結合されたホスホン酸エステル７の調製を図示している。この手順では、ブロモメチル置換二環式アミド２５．３（これは、スキーム２５で記述されているように、調製した）は、対応するアルデヒド２６．１に酸化される。ハロメチル化合物のアルデヒドへの酸化は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５９９ｆｆで記載されている。この変換は、必要に応じて、銀塩の存在下にて、ジメチルスルホキシドおよび塩基で処理することにより、またはトリメチルアミンＮ−オキシドまたはヘキサメチレンテトラミンとの反応により、引き起こされる。次いで、アルデヒド２６．１は、スキーム９で記述されているように、還元アミノ化反応において、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル２６．２と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミノメチル生成物２６．３が生じる。
【０７９９】
例えば、４−ブロモメチル−５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド２６．４（これは、スキーム２５で記述された方法を使用して、無水物２５．７から調製した）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６４，１９８６で記載されているように、９０°で、ジメチルスルホキシドおよび２，４，６−コリジンと反応されて、アルデヒド２６．５が得られる。次いで、この生成物は、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル２６．６（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、脱シリル化後、ホスホネート２６．７が生成する。
【０８００】
ブロモメチル化合物２６．４に代えて、異なるブロモメチル化合物２５．３、および／または異なるホスホネート２６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２６．３が得られる。
【０８０１】
スキーム２７は、ホスホネートがアミド連鎖によって結合されたホスホン酸エステル７の調製を図示している。この手順では、アルデヒド２６．１（スキーム２６）は、対応するカルボン酸２７．１に酸化される。アルデヒドの対応するカルボン酸への変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．８３８で記載されている。この反応は、種々の酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、酸化銀または亜塩素酸ナトリウム）を使用することにより、引き起こされる。次いで、得られたカルボン酸２７．１は、スキーム５で記述されているように、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル２７．２とカップリングされて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミド２７．３が生じる。
【０８０２】
例えば、無水物２７．４は、上記のように、また、スキーム２５および２６で記述されているように、Ｎ−［７−（２−シクロヘキサ−３−エニル−エチルカルバモイル）−４−ホルミル−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−オキサルアミド２７．５に変換される。次いで、このアルデヒドは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．４，９１９，１９６３で記載されているように、水酸化ナトリウム水溶液中にて、酸化銀と反応されて、カルボン酸２７．６が得られる。次いで、後者の化合物は、ジオキサン溶液中にて、周囲温度で、等モル量のアミノメチルホスホン酸ジアルキル２７．７（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱シリル化後、アミドホスホネート２７．８が得られる。
【０８０３】
アルデヒド２７．５に代えて、異なるアルデヒド２６．１、および／または異なるホスホネート２７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２７．３が得られる。
【０８０４】
【化４６０】
2007532665.tif 000302
【０８０５】
【化４６１】
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【０８０６】
【化４６２】
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（中間体ホスホン酸エステル８の調製）
スキーム２８および２９は、ホスホン酸エステル８を調製する方法を図示している。
【０８０７】
スキーム２８は、ホスホネートがヘテロ原子ＯまたはＳと多様な炭素リンクとによって結合されたホスホン酸エステル８の調製を図示している。この手順では、ヒドロキシ置換環状無水物２８．１のヒドロキシル基は、保護されて、化合物２８．２が得られる。次いで、この生成物は、スキーム１で記述されているように、二環式エステル２８．３（ここで、そのフェノール保護基は、異なる）に変換される。次いで、最初のフェノール性ヒドロキシル基は、脱保護されて、フェノール２８．４が生じ、この生成物は、スキーム７で記述されているように、ヒドロキシまたはメルカプト置換ホスホン酸ジアルキル２８．８との光延反応にかけられて、エーテルまたはチオエーテルホスホネート２８．９が生成する。次いで、この物質は、スキーム３で記述されているように、アミンＡｒＬＮＲ２Ｈと反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミド２８．１０が得られる。
【０８０８】
あるいは、フェノール２８．４は、スキーム６で記述されているように、ブロモアルキル置換ホスホン酸ジアルキル２８．５と反応されて、エーテル２８．６が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミド２８．７に変換される。
【０８０９】
例えば、３−ヒドロキシ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン２８．１１（ドイツ特許４３４３９２３）は、テトラヒドロフラン溶液中にて、５０°で、臭化４−メトキシベンジルおよび炭酸カリウムと反応されて、４−メトキシベンジルエーテル２８．１２が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、シリル保護二環式エステル２８．１３に変換される。次いで、この４−メトキシベンジルエーテルは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２７，３６５１，１９８６で記載されているように、ジクロロメタン中にて、周囲温度で、ジクロロジシアノベンゾキノンとの反応により除去されて、フェノール２８．１４が得られる。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン溶液中にて、ブロモメチルホスホン酸ジアルキル２９．１５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および炭酸カリウムと反応されて、ホスホネート２８．１６が生成する；次いで、この生成物は、上記手順を使用して、脱シリル化、アミド形成、臭素化、メチルアミンとの反応およびカーバメート形成により、ヒドロキシアミド２８．１７に変換される。
【０８１０】
あるいは、フェノール２８．１４は、テトラヒドロフラン溶液中にて、１モル当量の２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル２８．１８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、チオエーテルホスホネート２８．１９が調製される。次いで、この生成物は、上記のように、アミド２８．２０に変換される。
【０８１１】
無水物２８．１１に代えて、異なる無水物２８．１、および／または異なるホスホネート２８．５または２８．８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２８．７および２８．１０が得られる。
【０８１２】
スキーム２９は、ホスホネートが、直接的に、あるいは飽和または不飽和炭素鎖によって、いずれかで結合されたホスホン酸エステル８の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換無水物２９．１は、上記のように、フェノール保護アミド２９．２に変換される。次いで、この生成物は、スキーム４で記述されているように、パラジウム（０）触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル２９．３とのヘックカップリング反応にかけられて、フェノールの脱保護後、ホスホネート２９．４が得られる。必要に応じて、そのオレフィン結合は、スキーム４で記述されているように、還元されて、飽和類似物２９．５が生じる。
【０８１３】
あるいは、ブロモ置換アミド２９．２は、スキーム３で記述されているように、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミドホスホネート２９．６が生成する。
【０８１４】
例えば、３−ブロモ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン２９．７、（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００３，１４，６２９）は、上記方法を使用して、３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド２９．８に変換される。次いで、この化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、８０°で、１モル当量のビニルホスホン酸ジアルキル２９．９（Ａ１ｄｒｉｃｈ）、トリエチルアミンおよび触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、脱シリル化後、不飽和ホスホネート２９．１０が生じる。次いで、この生成物は、ジイミド（これは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製した）と反応されて、飽和生成物２９．１１が生じる。
【０８１５】
あるいは、ブロモ化合物２９．８は、トルエン溶液中にて、約１００°で、１モル当量の亜リン酸ジアルキル２９．２、トリエチルアミンおよび３ｍｏｌ％テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、脱シリル化後、ホスホネート生成物２９．１２が得られる。
【０８１６】
無水物２９．７に代えて、異なる無水物２９．１、および／または異なるホスホネート２９．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２９．４、２９．５および２９．６が得られる。
【０８１７】
【化４６３】
2007532665.tif 000305
【０８１８】
【化４６４】
2007532665.tif 000306
【０８１９】
【化４６５】
2007532665.tif 000307
（中間体ホスホン酸エステル９の調製）
スキーム３０および３１は、ホスホン酸エステル９を調製する方法を図示している。
【０８２０】
スキーム３０は、ホスホネートが飽和または不飽和炭素リンクによって結合されたホスホン酸エステル９の調製を図示している。この手順では、メチル置換二環式無水物３０．１は、上記方法を使用して、アミド３０．２に変換される。次いで、この生成物は、塩基性条件下にて、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキル３０．３と縮合されて、不飽和ホスホネート３０．４が得られる。この反応は、周囲温度〜約１００°で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下にて、行われる。必要に応じて、生成物３０．４は、スキーム４で記述されているように、還元されて、飽和類似物３０．５が得られる。
【０８２１】
例えば、２−メチル−フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン３０．６（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｎｏｙａｋｕ  Ｇａｋｋ．，１９８９，１４，７５）は、上記方法を使用して、５−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−２−メチル−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−エチル−アミド３０．７に変換される。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、６０°で、１モル当量のホルミルメチルホスホン酸ジアルキル３０．８（Ａｕｒｏｒａ）および水素化ナトリウムと反応されて、脱シリル化後、不飽和ホスホネート３０．９が得られる。次いで、この生成物は、ジイミド（これは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製した）と反応されて、飽和生成物３０．１０が生じる。
【０８２２】
無水物３０．６に代えて、異なる無水物３０．１、および／または異なるホスホネート３０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３０．４および３０．５が得られる。
【０８２３】
スキーム３１は、ホスホネートがオキシム連鎖によって結合されたホスホン酸エステル９の調製を図示している。この手順では、メチル置換二環式無水物３１．１は、上記方法を使用して、メチル置換アミド３１．２に変換される。次いで、スキーム２５で記述されているように、ベンジル臭素化にかけると、ブロモメチル類似物３１．３が得られ、そしてスキーム２６で記述されているように、酸化すると、対応するアルデヒドが得られる。次いで、このアルデヒドは、ヒドロキシルアミンとの反応により、オキシム３１．５に変換される。次いで、後者の化合物は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ブロモメチル置換ホスホン酸ジアルキル３１．６と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、オキシム誘導体３１．７が調製される。
【０８２４】
例えば、２−メチル−フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン３０．６（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｎｏｙａｋｕ  Ｇａｋｋ．，１９８９，１４，７５）は、上記方法を使用して、５−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−２−ホルミル−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド３１．９に変換される。次いで、このアルデヒドは、テトラヒドロフラン溶液中にて、３モル当量のヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応されて、オキシム３１．１０が生成する。次いで、後者の化合物は、ジオキサン溶液中にて、周囲温度で、１モル当量のブロモプロピルホスホン酸ジアルキル３１．１１（Ｓｙｎｔｈｅｌｅｃ）および炭酸カリウムと反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱シリル化後、オキシムエーテル３１．１２が生じる。
【０８２５】
無水物３１．８に代えて、異なる無水物３１．１、および／または異なるホスホネート３１．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３１．７が得られる。
【０８２６】
【化４６６】
2007532665.tif 000308
【０８２７】
【化４６７】
2007532665.tif 000309
（式ＩＶのピリミジンおよび式Ｖのピリミジノンホスホネート化合物を合成する方法）
ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド（ＷＯ  ０３／０３５０７６Ａ１）およびＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド（ＷＯ  ０３／０３５０７７Ａ１）化合物が開示されている。
【０８２８】
（式ＩＶａ−ｄおよび式Ｖａ−ｄのホスホン酸エステルの調製）
代表的な式ＩＶのピリミジンホスホン酸エステルＩＶａ−ｄは、チャート１で示されている。代表的な式ＩＩのピリミジンホスホン酸エステルＶａ−ｄは、チャート２で示されている。環構造Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、先に定義したとおりである。ホスホン酸エステル置換基Ｒｘは、先に定義したとおりである。式ＩＶａ−ｄおよび式Ｖａ−ｄの化合物は、それぞれ、活性医薬成分、または引き続いた化学変性により本発明の他の化合物を調製するための中間体であり得る。
【０８２９】
式ＩＶａ−ｄおよび式Ｖａ−ｄの化合物は、多様な二価連結基（これは、添付の構造において、「Ｌ」として指定されている）によって、それぞれ、ピリミジンおよびピリミジノン足場に連結されたホスホネート基（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート３および４は、構造ＩＶａ−ｄおよびＶａ−ｄに存在しているホスホネート連結基（Ｌ−Ａ３）の例を図示している。
【０８３０】
ホスホネート置換基の導入について記述された方法は、当業者により行われる変性と共に、ホスホン酸エステルＩＶａ−ｄおよびＶａ−ｄ内において、移転可能である。例えば、ホスホネートＩＶａを生成する反応順序は、適当に変性して、ホスホネートＩＶｂ−ｄおよびＶａ−ｄの調製に適用可能である。ホスホネート基を反応性置換基（例えば、ＯＨ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯなど）に結合する下記の方法は、足場ＩＶａ−ｄおよびＶａ−ｄの各々に適用可能である。
【０８３１】
（チャート１．ピリミジンホスホネートＩＶａ−ｄの構造）
【０８３２】
【化４６８】
2007532665.tif 000310
（チャート２．ピリミジノンホスホネートＶａ−ｄの構造）
【０８３３】
【化４６９】
2007532665.tif 000311
（チャート３．ホスホネート連結Ｌ−Ａ３の例）
【０８３４】
【化４７０】
2007532665.tif 000312
（チャート４．ホスホネート連結Ｌ−Ａ３の例）
【０８３５】
【化４７１】
2007532665.tif 000313
スキーム１〜３１は、本発明のホスホネート化合物（式ＩおよびＩＩ）およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。
【０８３６】
スキーム３２は、ホスホン酸ジエステル、モノエステルおよび酸を相互変換する方法を図示しており、そしてスキーム３３は、カーバメートを調製する方法を図示している。スキーム３４〜３７は、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸のカルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデート、ホスホンアミデート、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステルへの変換を図示している。スキーム３８は、さらに、式ＩおよびＩＩの化合物を調製するためのｇｅｍ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
【０８３７】
（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］など）は、添付のスキームで示されている。保護基はまた。「ＰＧ」として例示される。このホスホネート基を導入する合成順序における適当な段階の選択は、所定反応順序における基質の反応性および安定性に依存して、当業者により行われる。
【０８３８】
（ホスホン酸エステルの保護）
スキーム３ａは、ホスホネート基がＡｒ基に直接結合されたホスホン酸エステルＩＶｄおよびＶｄの調製を描写している。この手順では、ブロモ置換アミン３．１（ここで、Ａｒは、芳香族またはヘテロ芳香族基である）は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル３．２と反応されて、ホスホン酸アリール３．３が生じる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５．１３７１，１９９２で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）およびパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下にて、実行される。必要に応じて、そのアミン基は、このカップリング反応の前に保護され、その後、脱保護される。
【０８３９】
アミン試薬３．３は、エステル３．４と反応されて、アミド３．５が得られ、また、エステル３．６と反応されて、アミド３．７が得られる。エステルのアミドへの変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９８７で記載されている。これらの反応物は、溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で、塩基（例えば、共沸条件下でのナトリウムメトキシド）またはそのアミンのジアルキルアルミニウムまたはトリアルキルスズ誘導体の存在下にて、混ぜ合わされる。エステルのアミドへの変換におけるトリメチルアルミニウムの使用は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，３４，１９９９，１９９５、およびＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２５，１４０１，１９９５で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中にて、行われる。エステル（例えば、３．４および３．６）または対応するカルボン酸のアミドへの変換は、ＷＯ  ０３０３５０７７  Ａ１で記載されている。必要に応じて、エステル３．４および３．６の５−ヒドロキシル基は、ｐ−トルエンスルホニル誘導体として、反応前に、アミン成分３．３で保護される。
【０８４０】
【化４７２】
2007532665.tif 000314
例えば、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン３．８（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）は、スキーム３ｂにおいて、トルエン溶液中にて、約１００°で、１モル当量の亜リン酸ジアルキル３．９、トリエチルアミンおよび３ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物３．１０が得られる。次いで、化合物３．１０は、トルエン溶液中にて、還流温度で、３．１１と反応されて、ピリミジンアミド３．１２が生じる。あるいは、３．１０は、トルエン溶液中にて、還流温度で、３．１３と反応されて、ピリミジノンアミド３．１４が生じる。
【０８４１】
アミン３．８に代えて、異なるアミン３．１、および／または異なるエステル３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミド３．５が得られる。
【０８４２】
【化４７３】
2007532665.tif 000315
スキーム４は、ホスホネート基が飽和または不飽和アルキレン鎖によって結合されたホスホン酸エステル１の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換アミン４．１（ここで、Ａｒは、アリールまたは複素環基である）は、パラジウム触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル４．２（ここで、Ｒ５ａは、直接結合、二価基（例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキレン基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、Ｓ、Ｎ、エチレンオキシ、ポリエチレンオキシを取り込む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、複素環またはアラルキル基である）とのヘックカップリング反応にかけられて、アミン４．３が得られる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆ、およびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。この臭化アリールとオレフィンとは、  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｏｌｅｆｉｎ  ａｒｅ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｉｎ  極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、そのアミン置換基は、このカップリング反応の前に保護され、その後、脱保護される。次いで、ホスホネートアミン４．３は、上記のように、エステル４．４または対応するカルボン酸とカップリングされて、アミド４．５が生成する。必要に応じて、その二重結合は、還元されて、飽和類似物４．６が得られる。オレフィン結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記載されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素供与体を使用する触媒水素化により、またはジイミドまたはジボランの使用により、引き起こされる。
【０８４３】
例えば、３−ブロモ−４−メトキシベンジルアミン４．７（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）は、ジオキサン溶液中にて、１モル当量のビニルホスホン酸ジアルキル４．８（Ａ１ｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウムと反応されて、オレフィン性ホスホネート４．９が生じる。次いで、この生成物は、上記のように、６−メチルエステル４．１０（これは、スキーム１Ａで記述されているように、調製した）と反応されて、アミド４．１１が得られる。後者の化合物は、ジイミド（これは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，（１９６５）で記載されているように、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製した）と反応されて、飽和生成物４．１２が生じる。
【０８４４】
アミン４．７に代えて、異なるアミン４．１、および／または異なるホスホネート４．２、および／または異なる二環式エステル４．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミド４．５および４．６が得られる。
【０８４５】
【化４７４】
2007532665.tif 000316
スキーム５は、ホスホネート基がアミド連鎖によって結合されたホスホン酸エステルＩＶｄの調製を描写している。この手順では、カルボキシ置換アミン５．１のアミン基は、保護されて、誘導体５．２が得られる。アミノ基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３０９ｆｆで記載されている。アミノ基は、例えば、アルキル化（例えば、モノまたはジベンジル化）、またはアシル化により、保護される。極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたは水性エタノール）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、臭化ベンジルで処理することによるアミンのモノまたはジベンジルアミンへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３６４で記載されている。次いで、Ｎ−保護カルボン酸５．２は、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル５．３（ここで、Ｒ５ａ基は、スキーム４で定義したとおりである）とカップリングされて、アミド５．４が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの保護は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【０８４６】
あるいは、このカルボン酸は、まず最初に、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【０８４７】
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、そのカルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こされる。
【０８４８】
次いで、そのアミノ保護基は、生成物５．４から除去されて、遊離アミン５．５が得られる。アミンの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３０９ｆｆで記載されている。次いで、このアミンは、上記のように、カルボン酸５．６とカップリングされて、アミド５．７が生成する。
【０８４９】
例えば、４−カルボキシシクロヘキシルメチルアミン５．８（Ａ１ｄｒｉｃｈ）は、フタルイミド誘導体５．９（ｐｈｔ＝フタルイミド）に変換される。アミンのフタルイミド誘導体への変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３５８で記載されている。この変換は、このアミンと、等モル量の２−カルボメトキシ塩化ベンゾイル、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド、または好ましくは、無水フタル酸との反応により、引き起こされる。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル）中で実行され、フタルイミド誘導体５．９が調製される。次いで、この物質は、ジメチルホルムアミド中にて、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル５．１０（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），６５，６７６）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド５．１１が得られる。次いで、そのフタルイミド保護基は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，（１９７８）で記載されているように、周囲温度で、含エタノールヒドラジンとの反応により、除去されて、アミン５．１２が得られる。この化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、６−カルボン酸５．１３とカップリングされて、アミド５．１４が得られる。
【０８５０】
アミン５．８に代えて、異なるアミン５．１、および／または異なるホスホネート５．３、および／または異なるカルボン酸５．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５．７が得られる。
【０８５１】
【化４７５−１】
2007532665.tif 000317
【０８５２】
【化４７５−２】
2007532665.tif 000318
スキーム６は、ホスホネートがエーテル連鎖によって結合されたホスホネート１の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシ置換アミン６．１のアミノ基は、上記のように、保護され得（ＰＧ＝保護基）、誘導体６．２が得られる。次いで、このアルコールは、塩基触媒作用で、ブロモメチルホスホン酸ジアルキル６．３（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応される。この反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中で、Ａｒが芳香族基の場合、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、またはＡｒが脂肪族基の場合、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて、行われる。次いで、得られたエーテル６．４のアミノ基は、先に記述したように、脱保護されて、アミン６．５が得られる。次いで、このアミンは、スキーム３で記述されているように、エステル６．６と反応されて、アミド６．７が得られる。
【０８５３】
例えば、Ｎ−メチル３−ヒドロキシフェネチルアミン６．８は、ピリジンを含有するジクロロメタン中にて、１モル当量の塩化アセチルと反応されて、Ｎ−アセチル生成物６．９が得られる。次いで、この生成物は、約６０℃で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液中にて、１モル当量の３−ブロモプロペニルホスホン酸ジアルキル６．１０（Ａｕｒｏｒａ）および炭酸セシウムと反応されて、エーテル６．１１が生成する。次いで、そのＮ−アセチル基は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，５３７５，（１９８８）で記載されているように、ブタ腎臓アシラーゼで処理することにより、除去されて、アミン６．１２が得られる。次いで、この生成物は、トルエン溶液中にて、還流状態で、６．１３と反応されて、アミド６．１４が生じる。
【０８５４】
アミン６．８に代えて、異なるアミン６．１、および／または異なるホスホネート６．３、および／または異なる二環式エステル６．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６．７が得られる。
【０８５５】
スキーム７は、ホスホネートがエーテルまたはチオエーテル連鎖によって結合されたホスホネートＶｄの調製を描写している。この手順では、Ｎ−保護ヒドロキシアミン６．２（ここで、Ａｒは、芳香族部分である）は、ヒドロキシまたはメルカプト置換ホスホン酸ジアルキル７．１（ここで、Ｒ５ａは、スキーム４で定義したとおりである）との光延反応にかけられて、エーテルまたはチオエーテル生成物７．２が調製される。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４、およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、これらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。次いで、そのＮ−保護基は、除去され、そして得られたアミンは、スキーム６で記述されているように、アミド７．３に変換される。
【０８５６】
例えば、Ｎ−アセチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルアミン７．４は、テトラヒドロフラン溶液中にて、１モル当量のメルカプトエチルホスホン酸ジアルキル７．５（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンと反応されて、チオエーテル生成物７．６が得られる。そのＮ−アセチル基は、スキーム６で記述されているように、除去され、次いで、アミン７．７は、メチルエステル７．８（ＴＢＤＭＳ＝第三級ブチルジメチルシリル）と反応されて、アミド７．９が得られる。
【０８５７】
アミン７．４に代えて、異なるアミン６．２、および／または異なるホスホネート７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７．３が得られる。
【０８５８】
【化４７６】
2007532665.tif 000319
【０８５９】
【化４７７】
2007532665.tif 000320
スキーム８は、ホスホネートがアミド連鎖を取り込むアルキレン鎖によって結合されたホスホネートＩＶｄの調製を描写している。この手順では、アミン８．１は、ブロモアルキルエステル８．２（ここで、Ｒ５ａは、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化アミン８．３が生じる。アミンとハロゲン化アルキルとの反応による置換アミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３９７で記載されている。等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、アルカノールまたはジメチルホルムアミドなど）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム、ジアザビシクロノネンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、混ぜ合わされて、この置換アミンが生じる。次いで、そのエステル基は、加水分解されて、カルボン酸８．４が得られ、次いで、この化合物は、スキーム５で記述されているように、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル８．５とカップリングされて、アミノアミド８．６が生じる。必要に応じて、アミン８．４のアミノ基は、このカップリング反応の前に保護され、その後、脱保護される。次いで、この生成物は、二環式ヒドロキシエステル８．７と反応されて、アミド８．８が得られる。
【０８６０】
例えば、４−トリフルオロメチルベンジルアミン８．９は、ジメチルホルムアミド中にて、１モル当量のブロモ酢酸メチル８．１０および炭酸カリウムと反応されて、エステル８．１１が得られる。ジメトキシエタン水溶液中にて、１モル当量の水酸化リチウムを使用して加水分解すると、カルボン酸８．１２が得られ、この化合物は、テトラヒドロフラン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノメチルホスホン酸ジアルキル８．１３（Ａｕｒｏｒａ）とカップリングされて、アミノアミド８．１４が得られる。次いで、この生成物は、４−スルホンアミド，６−メチルエステル８．１５（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、アミド８．１６が生じる。
【０８６１】
アミン８．９に代えて、異なるアミン８．１、および／または異なるブロモエステル８．２、および／または異なるホスホネート８．５、および／または異なるヒドロキシエステル８．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８．８が得られる。
【０８６２】
【化４７８】
2007532665.tif 000321
【０８６３】
【化４７９】
2007532665.tif 000322
スキーム９は、ホスホネートが多様な炭素鎖によって結合されたホスホネートＶｄの調製を描写している。この手順では、第一級アミン９．１は、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキル９．２（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）との還元アミノ化反応にかけられて、アルキル化アミン９．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、そのアミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、極性溶媒中で、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、生成物９．３は、先に記述したように、二環式エステル９．４と反応されて、アミド９．５が得られる。
【０８６４】
例えば、３，４−ジクロロベンジルアミンは、メタノール溶液中にて、１モル当量の３−ホルミルフェニルホスホン酸ジアルキル９．７（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アルキル化生成物９．８が生じる。次いで、この化合物は、２−ジメチルカルバモイル−５，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル９．９（これは、上記方法を使用して、対応するブロモ化合物およびＮ−メチルメタンスルホンアミドから調製した）と反応されて、アミド９．１０が得られる。
【０８６５】
アミン９．６に代えて、異なるアミン９．１、および／または異なるホスホネート９．２、および／または異なる二環式エステル９．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９．５が得られる。
【０８６６】
【化４８０−１】
2007532665.tif 000323
【０８６７】
【化４８０−２】
2007532665.tif 000324
スキーム１０は、ホスホネートが多様な炭素鎖によって結合されたホスホネートＶｄを調製する代替方法を描写している。この手順では、二環式アミド１０．１（これは、上記のように、また、ＷＯ  ０２  ３０９３０  Ａ２で記載されているように、調製した）のフェノール性基は、保護されて、生成物１０．２が得られる。フェノール性ヒドロキシル基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０ｆｆで記載されている。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６．で記載されているように、例えば、ヒドロキシル置換基は、トリアルキルシリルオキシエーテルとして保護され．トリアルキルシリル基は、フェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、フェノール性ヒドロキシル基は、ベンジルまたは置換ベンジルエーテルとして、またはアセタールエーテル（例えば、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラニル）として、保護される。次いで、Ｏ−保護アミド１０．２は、ホスホネート置換トリフルオロメタンスルホネート１０．３（ここで、Ｒ５ａは、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化アミド１０．４が生成する。このアルキル化反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、周囲温度〜約９０°で、等モル量の反応物の間で行われる。次いで、そのヒドロキシル基は、脱保護されて、フェノール１０．５が得られる。フェノール性ヒドロキシル基の脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０ｆｆで記載されている。例えば、シリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により除去され、ベンジル基は、触媒水素化により除去され、そしてアセタールエーテルは、酸で処理することにより除去される。
【０８６８】
アミド１０．７は、ジクロロメタン中にて、１モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応されて、５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（ナフタレン−２−イルメチル）−アミド１０．８が得られる。次いで、この化合物１０．８は、周囲温度で、ジオキサン溶液中にて、１モル当量の水素化ナトリウムと反応され、続いて、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１０．９（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）が加えられて、アルキル化生成物１０．１０が得られる。次いで、テトラヒドロフラン中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により脱保護すると、生成物１０．１１が生じる。
【０８６９】
アミド１０．７に代えて、異なるアミド１０．１、および／または異なるホスホネート１０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１０．５が得られる。
【０８７０】
【化４８１−１】
2007532665.tif 000325
【０８７１】
【化４８１−２】
2007532665.tif 000326
スキーム１１〜１５は、２−ホスホン酸エステルＩＶａおよびＶａを調製する方法を図示している。
【０８７２】
スキーム１１は、ホスホネートがヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮと多様な炭素鎖とによって結合された２−置換ピリミジルホスホネートＶａを調製する方法を描写している。この手順では、アミド１１．１（これは、先に記述したように、調製した）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ヘキサクロロエタンまたは酢酸エチル）中にて、遊離ラジカル臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ブロモアセトアミド）と反応されて、５−ブロモ生成物１１．２が生じる。次いで、この化合物は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキル１１．３（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物１１．４が得られる。この置換反応は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２、実施例５７〜６９で記載されているように、極性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵ）中にて、１００℃〜約１５０℃で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、行われる。
【０８７３】
シクロヘキシルメチル−アミド１１．６は、ジクロロメタン中にて、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応されて、５−ブロモ生成物１１．７が生じる。次いで、この物質は、圧力容器中にて、約１００℃で、メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル１１．８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）およびトリエチルアミンと反応されて、チオエーテル１１．９が生成する。
【０８７４】
ケタール保護１１．１１は、酢酸エチル中にて、還流温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化されて、ブロモ化合物１１．１２が生じ、これは、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  実施例６３で記載された手順を使用して、ジメチルホルムアミド中にて、約１３０℃で、３−アミノフェニルホスホン酸ジアルキル１１．１３（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６５４）と反応されて、ホスホネート１１．１４が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミド１１．１５（日本特許５４０４６７  １８）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド生成物１１．１６が生じる。
【０８７５】
アミド１１．６または１１．１１に代えて、異なるアミド１１．１、および／または異なるホスホネート１１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１１．４が得られる。
【０８７６】
【化４８２−１】
2007532665.tif 000327
【０８７７】
【化４８２−２】
2007532665.tif 000328
スキーム１２は、ホスホネートがカーバメート連鎖によって結合されたホスホネートＶａを調製する方法を描写している。この手順では、保護ブロモフェノール１２．１は、スキーム１１で記述されているように、アミン１２．２と反応されて、置換生成物１２．３が得られる。次いで、この化合物は、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたはそれらの機能性等価物、およびヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル１２．４（ここで、Ｒ５は、スキーム４で定義したとおりである）と反応されて、フェノールの脱保護後、カーバメート１２．５が生じる。カーバメートを調製する種々の方法は、スキーム３３で記述されている。
【０８７８】
例えば、ヒドロキシエステル１２．６は、先に記述したように、アミド１２．７に変換される。次いで、この物質は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１００°で、エチルアミンおよび炭酸セシウムと反応されて、５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−エチルアミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド１２．９が得られる。このアミンは、ジクロロメタン中にて、等モル量のヒドロキシプロピルホスホン酸ジアルキル１２．１０（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７４，４４，１８３４）およびカルボニルジイミダゾールで処理されて、脱シリル化後、カーバメートホスホネート１２．１１が調製される。
【０８７９】
アミド１２．７に代えて、異なるアミド１２．３、および／または異なるホスホネート１２．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１２．５が得られる。
【０８８０】
【化４８３】
2007532665.tif 000329
スキーム１３は、ホスホネートがアリールビニルまたはアリールエチル連鎖によって結合されたホスホネートＶａを調製する方法を描写している。この手順では、ブロモフェノール１３．１は、保護されて、生成物１３．２が得られる。次いで、この化合物は、トリブチルビニルスズとカップリングされて、５−ビニル生成物１３．３が生じる。このカップリング反応は、例えば、ＷＯ  ０２３０９３０Ａ２、実施例１７６で記載されているように、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約８０°で、パラジウム（０）触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））、トリアリールホスフィン（例えば、トリ（２−フリル）ホスフィン）および銅（Ｉ）の存在下にて、引き起こされる。このビニル置換生成物は、スキーム４で記述されているように、ジブロモ芳香族またはヘテロ芳香族化合物１３．４とのパラジウム触媒ヘックカップリング反応にかけられて、ブロモアリール生成物１３．５が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム３で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１３．６とカップリングされて、ホスホン酸アリール１３．７が得られる。次いで、脱保護すると、フェノール１３．８が得られる。必要に応じて、その二重結合は、例えば、スキーム４で記述されているように、還元されて、飽和類似物１３．９が得られる。
【０８８１】
例えば、５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１３．１０（Ｗ０９９４４９９２）は、上記方法を使用して、２−ブロモ−５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１３．１１に変換される。この生成物は、上記のように、トリ（ｎ−ブチル）ビニルスズとカップリングされて、２−エチレン−５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド１３．１２が生成する。次いで、この物質は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、８０°で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、１モル当量の２，５−ジブロモチオフェン１３．１３とカップリングされて、２−［２−（２−ブロモチオフェン）エチレン、３−イソプロピル、５−第三級ブチルジメチルシリルオキシ、６−［３，５−ジクロロ−ベンジルアミド］ピリミジノン１３．１４が得られる。この生成物は、パラジウム（０）触媒およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキル１３．１５とカップリングされて、ホスホネート１３．１６が得られる。次いで、例えば、テトラヒドロフラン中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により脱保護すると、フェノール１３．１７が生じ、そして後者の化合物を、メタノール中にて、触媒として５％炭素上パラジウムを使用して水素化すると、飽和類似物１３．１８が生成する。
【０８８２】
アミド１３．１１に代えて、異なるアミド１３．１、および／または異なる二臭化物１３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１３．８および１３．９が得られる。
【０８８３】
【化４８４】
2007532665.tif 000330
スキーム１４は、ホスホネートがアセチレン結合によって結合されたホスホネートＩＶａを調製する方法を描写している。この手順では、フェノール１４．１は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  ｐ．１６６および実施例１１２で記載されているように、ジクロロメタン−ジメチルホルムアミド中にて、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応されて、５−ヨード生成物が生成する；次いで、そのフェノール性ヒドロキシル基を保護すると、化合物１４．２が得られる。この物質は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  実施例７９で記載されているように、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅およびトリエチルアミンの存在下にて、エチニルホスホン酸ジアルキル１４．３（ここで、Ｒ５ａは、スキーム４で定義したとおりである）とカップリングされて、フェノールの脱保護後、アセチレン性ホスホネート１４．４が得られる。
【０８８４】
ジベンゾイルアミド１４．６は、上記のように、２−ヨード化合物１４．７に変換され、そしてプロピニルホスホン酸ジアルキル１４．８（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９），２０２７）とカップリングされて、アセチレン性ホスホネート１４．９が生じる。ベンゾイル基の脱保護後、５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（シクロペンタ−３−エニルメチル）−アミドホスホネート化合物１４．１０が得られる。
【０８８５】
ヨードアミド１４．７に代えて、異なるヨードアミド１４．２、および／または異なるアセチレン性ホスホネート１４．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４．４が得られる。
【０８８６】
【化４８５】
2007532665.tif 000331
スキーム１５は、ホスホネートが２位置でピリミジノンに直接結合されたホスホネートＶａを調製する方法を描写している。この手順では、保護２−ブロモピリミジル１５．１は、スキーム３で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１５．２とカップリングされて、脱保護後、アリールホスホネート１５．３が得られる。
【０８８７】
例えば、４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド１５．４は、上記手順を使用して、変換され、臭素化されて、２−ブロモ−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド１５．５が得られる。次いで、この生成物は、スキーム３で記述されているように、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキル１５．６（例えば、Ｒ１＝エチル）とカップリングされて、このフェノールの脱シリル化後、ピリミジノン２−ホスホネート１５．７が得られ、これは、酸性条件下にて、１５．８に脱保護できる。
【０８８８】
ブロモアミド１５．５に代えて、異なるブロモアミド１５．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５．３が得られる。
【０８８９】
【化４８６】
2007532665.tif 000332
スキーム１６〜１８は、２−アミノ連結ホスホン酸エステルＩＶａおよびＶａを調製する方法を図示している。
【０８９０】
スキーム１６は、２−ホスホネート化合物のＮ−３スルホン化を描写している。この手順では、１６．１（ここで、その５−ヒドロキシル基は、保護されており、スキーム１１で記述されているように、調製した）は、塩化スルホニル１６．２またはスルホン酸１６．３（ここで、Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、またはＣ２〜Ｃ２０置換複素環であり得る）と反応されて、スルホンアミド１６．４が得られる。このスルホンアミドを生成するアミンと塩化スルホニルとの間の反応は、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われる。スルホンアミドを得るためのスルホン酸とアミドとの間の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７６），３３９で記載されているように、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、行われる。
【０８９１】
例えば、５−保護ホスホン酸ジブチルエステル１６．５（これは、上記方法により、調製した）は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量の塩化エチルスルホニル１６．６およびトリエチルアミンと反応されて、スルホンアミド１６．７が生成する。１６．７を脱シリル化すると、｛２−［（４−ジメチルカルバモイル−１−エタンスルホニル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジ−ｓｅｃ−ブチルエステル１６．８が得られる。
【０８９２】
アミンホスホネート１６．５に代えて、異なるホスホネート１６．１、および／または異なる塩化スルホニル１６．２またはスルホン酸１６．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６．４が得られる。
【０８９３】
【化４８７】
2007532665.tif 000333
スキーム１７は、ホスホネート基が２−スルホンアミド基に由来の多様な炭素鎖によって結合されたホスホン酸エステルＶａを調製する代替方法を描写している。この手順では、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル１７．１（ここで、Ｒ５ａ基は、スキーム４で定義したとおりである）は、スキーム１６で記述されているように、塩化スルホニル１７．２またはスルホン酸１７．３と反応されて、スルホンアミド１７．４が生じる。次いで、この生成物は、ブロモアミド１７．５と反応されて、置換生成物１７．６が調製される。この置換反応は、ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  実施例１５４で記載されているように、塩基性溶媒（例えば、ピリジンまたはキノリン）中にて、約８０°〜還流温度で、必要に応じて、促進剤（例えば、酸化銅）の存在下にて、実行される。
【０８９４】
例えば、４−アミノフェニルホスホン酸ジアルキル１７．７（Ｅｐｓｉｌｏｎ）は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量の塩化メタンスルホニル１７．８およびトリエチルアミンと反応されて、スルホンアミド１７．９が得られる。次いで、この生成物は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−メチル−６−ベンゾイルオキシ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルエステル１７．１０（これは、上記方法により、調製した）および酸化銅と反応されて、スルホンアミド１７．１１が生じる。
【０８９５】
アミンホスホネート１７．７に代えて、異なるホスホネート１７．１、および／または異なる塩化スルホニル１７．２またはスルホン酸１７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７．６が得られる。
【０８９６】
【化４８８】
2007532665.tif 000334
スキーム１８は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホン酸エステルＩＶａの調製を描写している。この手順では、フェノール保護５−ブロモ置換アミド１８．１は、スキーム１７で記述されているように、スルホンアミド１８．２と反応されて、置換生成物１８．３が得られる。次いで、この生成物は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１８．４と反応されて、フェノールの脱保護後、アルキル化化合物１８．５が得られる。このアルキル化反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵ）中にて、周囲温度〜約１００℃で、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）の存在下にて、実行される。
【０８９７】
例えば、安息香酸２−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−ピリミジン−５−イルエステル１８．６（これは、上記方法により、調製した）は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、１モル当量のプロパンスルホンアミド１８．７および酸化銅と反応されて、スルホンアミド１８．８が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量のブロモエチルホスホン酸ジアルキル１８．９（Ａ１ｄｒｉｃｈ）およびリチウムヘキサメチルジシリルアジドと反応されて、脱ベンジル化後、スルホンアミドホスホネート１８．１０が得られる。そのベンゾイル保護基は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２６，８０３，１９７０で記載されているように、周囲温度で、１％含メタノール水酸化ナトリウムとの反応により、除去される。
【０８９８】
ブロモ化合物１８．６に代えて、異なるブロモ化合物１８．１、および／または異なるスルホンアミド１８．２、および／または異なるホスホネート１８．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８．５が得られる。
【０８９９】
【化４８９】
2007532665.tif 000335
スキーム１９〜２１は、２−アミノ連結ホスホン酸エステルＩＶａおよびＶａを調製する方法を図示している。
【０９００】
スキーム１９は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホネートＶａの調製を図示している。この手順では、ブロモ置換スルホン酸１９．１は、亜リン酸トリアルキル１９．２とのアルブゾフ反応にかけられて、ホスホネート１９．３が得られる。このアルブゾフ反応は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記載されているように、このブロモ化合物を、過剰の亜リン酸トリアルキルと共に、１００℃〜１５０℃で加熱することにより、実行される。次いで、得られたホスホネートは、カルボジイミドの存在下にて、直接的に、またはスキーム１６で記述されているように、最初に塩化スルホニルに変換することにより、いずれかにより、アミン１９．４と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、スルホンアミド１９．５が得られる。
【０９０１】
例えば、３−ブロモプロパンスルホン酸１９．６（Ｓｉｇｍａ）は、亜リン酸トリアルキル１９．７と共に、１３０℃で加熱されて、ホスホネート１９．８が得られる。次いで、この生成物は、ＤＭＰＵ溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１９．９（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、テトラヒドロフラン中でのフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応による脱シリル化後、スルホンアミド１９．１０が得られる。
【０９０２】
ブロモスルホン酸１９．６に代えて、異なるブロモスルホン酸１９．１、および／または異なるアミン１９．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９．５が得られる。
【０９０３】
【化４９０−１】
2007532665.tif 000336
【０９０４】
【化４９０−２】
2007532665.tif 000337
スキーム２０は、ホスホネート基が飽和または不飽和炭素鎖と芳香族またはヘテロ芳香族基とによって結合されたホスホネートＶａの調製を図示している。この手順では、ビニル置換スルホン酸２０．１は、スキーム４で記述されているように、パラジウム触媒ヘック反応において、ジブロモ芳香族またはヘテロ芳香族化合物２０．２とカップリングされて、スルホン酸２０．３が生じる。次いで、この生成物は、スキーム３で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２とカップリングされて、ホスホネート２０．４が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、カルボジイミドの存在下にて、直接的に、またはスキーム１６で記述されているように、最初に塩化スルホニルに変換することにより、いずれかにより、アミン２０．５と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、スルホンアミド２０．６が得られる。必要に応じて、その二重結合は、スキーム４で記述されているように、触媒的または化学的のいずれかで、還元されて、飽和類似物２０．７が得られる。
【０９０５】
例えば、ビニルスルホン酸２０．８（Ｓｉｇｍａ）は、ジオキサン溶液中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在下にて、２，５−ジブロモチオフェン２０．９とカップリングされて、カップリング生成物２０．１０が形成される。．次いで、この生成物は、トルエン溶液中にて、１００℃で、亜リン酸ジアルキル２０．１１、トリエチルアミンおぼひ触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート２０．１２が生成する。次いで、この物質は、上記のように、ジメチルホルムアミド溶液中にて、周囲温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、４−フルオロ−ベンジルアミド２０．１３（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用する脱シリル化後、スルホンアミド２０．１４が得られる。次いで、例えば、触媒として５％炭素上パラジウムを使用して、その二重結合を水素化すると、飽和類似物２０．１５が生じる。
【０９０６】
スルホン酸２０．８に代えて、異なるスルホン酸２０．１、および／または異なるジブロモ芳香族化合物２０．２、および／または異なるアミン２０．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０．６および２０．７が得られる。
【０９０７】
【化４９０−３】
2007532665.tif 000338
【０９０８】
【化４９０−４】
2007532665.tif 000339
スキーム２１は、ホスホネート基が多様な炭素鎖によって結合されたホスホネートＩＶａの調製を図示している。この手順では、脂肪族ブロモ置換スルホン酸２１．１は、スキーム１９で記述されているように、亜リン酸トリアルキルとのアルブゾフ反応にかけられて、ホスホネート２１．２が得られる。あるいは、アリールブロモスルホン酸２１．１は、スキーム３で記述されているように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート２１．２が得られる。次いで、この生成物は、アミン２１．３と反応されて、スルホンアミド２１．４が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム１７で記述されているように、ブロモアミド２１．５と反応されて、置換生成物２１．６が得られる。
【０９０９】
例えば、４−ブロモベンゼンスルホン酸２１．７は、スキーム２０で記述されているように、亜リン酸ジアルキルと反応されて、ホスホネート２１．８が形成される。次いで、この生成物は、塩化ホスホリルと反応されて、対応する塩化スルホニルが得られ、そして後者の化合物は、ジクロロメタン溶液中で、トリエチルアミンの存在下にて、２−メトキシエチルアミン２１．９と反応されて、スルホンアミド２１．１０が生じる。次いで、この物質は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２１．１１（これは、上記方法により、調製した）および酸化銅と反応されて、２−スルホンアミドホスホネート２１．１２が得られる。
【０９１０】
スルホン酸２１．７に代えて、異なるスルホン酸２１．１、および／または異なるアミン２１．３、および／または異なるブロモ化合物２１．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２１．６が得られる。
【０９１１】
【化４９１】
2007532665.tif 000340
（ホスホン酸エステルＩＶａおよびＶａの調製）
スキーム２２は、ホスホネート基が２−アミノ位置で環状スルホンアミド基によって結合されたホスホン酸エステルＩＶａの調製を描写している。この手順では、環状スルホンアミド２２．１（ここで、ｍおよびｎは、別個に、１、２、３、４、５または６であり、これは、第二級アミンを取り込む）は、スキーム５で記述されているように、カルボキシ置換ホスホン酸ジアルキル２２．２と反応されて、アミド２２．３が生成する。次いで、この生成物は、ブロモアミド２２．４と反応されて、置換生成物２２．５が得られる。
【０９１２】
あるいは、環状スルホンアミド２２．１は、保護されて、類似物２２．６が得られる。スルホンアミドは、例えば、Ｎ−アシルオキシメチル誘導体（例えば、ピバリルオキシメチル誘導体またはベンゾイルオキシメチル誘導体）への変換、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５，９３７で記載されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下での対応する塩化アシルオキシメチルとの反応、またはカーバメート誘導体（カルバミン酸第三級ブチル）への変換、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，３７９で記載されているように、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でのクロロギ酸アルキル、アリールまたはアラルキルとの反応により、保護される。この保護スルホンアミドは、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル２２．７と反応されて、アルキル化生成物２２．８が形成される。このアルキル化反応は、スキーム８で記述されているように、引き起こされる。次いで、この生成物は、脱保護されて、スルホンアミド２２．９が生じる。ピバリルオキシメチルアミドの脱保護は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、引き起こされる；ベンジルオキシメチルアミドの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３９８で記載されているように、触媒水素化により、引き起こされる。スルホンアミドカーバメート（例えば、カルバミン酸第三級ブチル）は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護される。次いで、スルホンアミド２２．９は、ブロモアミド２２．１０と反応されて、置換生成物２２．１１が得られる。
【０９１３】
例えば、［１，２，５］チアジアゼパン（ｔｈｉａｄｉａｚｅｐａｎｅ）１，１−ジオキシド２２．１１Ａ（ＷＯ  ０２３０９３０  Ａ２  ｐ．３２１）は、ジオキサン溶液中にて、等モル量の３−カルボキシプロピルホスホン酸ジアルキル２３．１２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド２２．１３が生成する。この物質は、ピリジン溶液中にて、還流温度で、２−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−３  、４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２２．１４（これは、上記方法により、調製した）および酸化銅と反応されて、置換生成物２２．１５が得られる。
【０９１４】
さらなる例として、スルホンアミド２２．１１Ａは、ジクロロメタン中にて、１モル当量のｔ−Ｂｏｃ無水物、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゼパン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル２２．１６が得られる。次いで、この生成物は、周囲温度で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、４−ブロモメチルベンジルホスホン酸ジアルキル２２．１７（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１）および炭酸カリウムと反応されて、アルキル化生成物２２．１８が生じる。そのＢＯＣ基は、トリフルオロ酢酸で処理することにより除去されて、スルホンアミド２２．１９が得られ、この物質は、上記のように、２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−６−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド２２．２０（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、置換生成物２２．２１が得られる。
【０９１５】
スルホンアミド２２．１１Ａに代えて、異なるスルホンアミド２２．１、および／または異なるカルボン酸２２．２または臭化アルキル２２．７、および／または異なる臭化物２２．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２２．５および２２．１１が得られる。
【０９１６】
【化４９２】
2007532665.tif 000341
【０９１７】
【化４９３】
2007532665.tif 000342
スキーム２３は、ホスホネート基がアリールまたは複素環基によって結合されたホスホネートＶａの調製を描写している。この手順では、ブロモアリール置換環状スルホンアミド（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），５６，３５４９で記載されているように、対応するブロモアリールまたはブロモ複素環酢酸およびビニル素るン補酸エステルから、調製した）は、スキーム３で記述されているように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート２３．２が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、ブロモアミド２３．３と反応されて、置換生成物２３．４が生じる。
【０９１８】
例えば、４−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２］チアジナン  １，１−ジオキシド２３．５（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６：３５４９）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、亜リン酸ジアルキル２３．６およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート２３．７が得られる。次いで、この生成物は、２−ブロモ−３−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸（５−フルオロ−インダン−１−イル）−アミド２３．８（これは、上記方法により、調製した）と反応されて、ホスホネート２３．９が得られる。
【０９１９】
スルホンアミド２３．５に代えて、異なるスルホンアミド２３．１、および／または異なるブロモ化合物２３．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２３．４が得られる。
【０９２０】
【化４９４】
2007532665.tif 000343
スキーム２４は、ホスホネート基がアミド連鎖によって結合されたホスホネートＩＶａの調製を描写している。この手順では、カルボキシ置換環状スルホンアミド２４．１は、スキーム５で記述されているように、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル２４．２とカップリングされて、アミド２４．３が得られる。次いで、この生成物は、ブロモアミド２４．４と反応されて、置換生成物２４．５が得られる。
【０９２１】
例えば、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−３−カルボン酸２４．６（Ｉｚｖｅｓｔ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．ＳＳＳＲ  Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，１９６４，９，１６１５）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、等モル量のアミノ置換ホスホン酸ブチル２４．７（Ａｃｒｏｓ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド２４．８が得られる。次いで、後者の化合物は、２−ブロモ−５，６，７，８，８ａ，１０ａ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド２４．９（これは、上記方法により、調製した）と縮合されて、生成物２４．１０が得られる。
【０９２２】
スルホンアミド２４．６に代えて、異なるスルホンアミド２４．１、および／または異なるブロモ化合物２４．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２４．５が得られる。
【０９２３】
【化４９５】
2007532665.tif 000344
スキーム２５〜２７は、ホスホネートが炭素リンクまたは多様な炭素鎖（これは、ヘテロ原子を取り込む）によって結合されたホスホン酸エステルＩＶａおよびＶａの調製を図示している。これらの手順では、トリル置換ピリミジン２５．１は、スキーム１および２で記述されているように、二環式アミド２５．２（ここで、そのフェノール性ヒドロキシル基は、保護されている）に変換される。この化合物は、遊離ラジカル臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ブロモメチル誘導体２５．３が調製される。このベンジル臭素化反応は、還流温度で、不活性有機溶媒（例えば、ヘキサクロロエタンまたは酢酸エチル）中で、必要に応じて、開始剤（例えば、過酸化ジベンゾイル）の存在下にて、実行される。次いで、ブロモメチル化合物２５．３は、スキーム１９で記述されているように、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護、ホスホネート２５．４が得られる。
【０９２４】
あるいは、臭化ベンジル２５．３は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホン酸ジアルキル２５．５と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、置換生成物２５．６が得られる。この置換反応は、周囲温度〜約１００°で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＰＵ）中で、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド（例えば、ここで、Ｙは、Ｏである）、または炭酸セシウムまたはトリエチルアミン（例えば、ここで、Ｙは、ＳまたはＮである））の存在下にて、引き起こされる。
【０９２５】
例えば、６−ｐ−トリル−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，９−ジオキサ−５，７−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２５．８は、酢酸エチル中にて、還流状態で、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル類似物２５．９が得られる。この生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、８０°で、ヒドロキシエチルホスホン酸ジアルキル２５．１１（Ｅｐｓｉｌｏｎ）および水素化ナトリウムと反応されて、脱シリル化後、ホスホネート２５．１２が生じる。あるいは、ブロモメチル化合物２５．９は、１２０℃で、亜リン酸トリアルキルと反応されて、脱シリル化後、ホスホネート２５．１０が得られる。
【０９２６】
無水物２５．７に代えて、異なる無水物２５．１、および／または異なるホスホネート２５．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２５．４および２５．６が得られる。
【０９２７】
【化４９６】
2007532665.tif 000345
スキーム２６は、ホスホネートが２−位置を介してアミノメチル連鎖によって結合されたホスホン酸エステルＶａの調製を図示している。この手順では、ブロモメチル置換二環式アミド２６．１ａ（これは、スキーム２５で記述されているように、調製した）は、対応するアルデヒド２６．１に酸化される。ハロメチル化合物のアルデヒドへの酸化は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５９９ｆｆで記載されている。この変換は、必要に応じて、銀塩の存在下にて、ジメチルスルホキシドおよび塩基で処理することにより、またはトリメチルアミンＮ−オキシドまたはヘキサメチレンテトラミンとの反応により、引き起こされる。次いで、アルデヒド２６．１は、スキーム９で記述されているように、還元アミノ化反応（Ｈ−＝還元剤）において、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル２６．２と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミノメチル生成物２６．３が生じる。
【０９２８】
例えば、５−ベンジルオキシメトキシ−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド２６．４（これは、スキーム２５で記述された方法を使用して、無水物２５．７から調製した）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）５１：１２６４で記載されているように、９０°で、ジメチルスルホキシドおよび２，４，６−コリジンと反応されて、アルデヒド２６．５が得られる。次いで、この生成物は、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル２６．６（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、脱シリル化後、ホスホネート２６．７が生成する。
【０９２９】
ブロモメチル化合物２６．４に代えて、異なるブロモメチル化合物２５．３、および／または異なるホスホネート２６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２６．３が得られる。
【０９３０】
【化４９７】
2007532665.tif 000346
還元アミノ化手順はまた、アミノリンカーを介してホスホン酸エステルを結合するのに使用できる。１−メチル−６−オキソ−２−（２−オキソ−エチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２６．８（これは、ＷＯ  ０３／０３５７７の９６ページの方法により、調製した）は、アミノホスホネート試薬２６．９、２６．１０および２６．１１により還元アミノ化でき、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で脱シリル化した後、それぞれ、２６．１２、２６．１３および２６．１４が得られる（スキーム２６ａ）。本明細書中の先の例と同様に、Ｒ１は、さらに、他のリン置換基（例えば、ＸおよびＹ）に変換され得る。ホスホネート置換基Ｘの実施態様には、ＯＰｈ、ＯＡｒ、ＯＣＨ２ＣＦ３およびＮＨＲが挙げられ、ここで、Ｒは、アミノ酸の残基である。ホスホネート置換基Ｙの実施態様には、乳酸エステルまたはホスホンアミデートが挙げられる。
【０９３１】
【化４９８】
2007532665.tif 000347
６−オキソ−１−（２−オキソ−エチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２６．１５（これは、ＷＯ  ０３／０３５７７の１１０ページの方法により、１−アリル−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２６．１６（ｐｉｖ＝ピバレート、（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）−）から調製した）は、アミノホスホネート試薬２６．９、２６．１０および２６．１１により還元アミノ化でき、ＴＢＡＦの脱シリル化後、それぞれ、２６．１７、２６．１８および２６．１９が得られる（スキーム２６ｂ）。
【０９３２】
【化４９９】
2007532665.tif 000348
スキーム２７は、ホスホネートがカルボン酸とアミノホスホネート試薬とをカップリングしてアミド連鎖を形成することによって結合されたホスホン酸エステルＩＶａの調製を図示している。この手順では、スキーム２６から得たアルデヒド２７．１または２６．１は、対応するカルボン酸２７．２に酸化される。アルデヒドの対応するカルボン酸への変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．８３８で記載されている。この反応は、種々の酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、酸化銀または亜塩素酸ナトリウム）を使用することにより、引き起こされる。次いで、得られたカルボン酸２７．２は、スキーム５で記述されているように、アミノ置換ホスホン酸ジアルキル２７．３とカップリングされて、アミド２７．４が生じる。
【０９３３】
例えば、２−（４−ホルミル−フェニル）−４−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピリミジン−６−カルボン酸（シクロヘキサ−３−エニルメチル）−アミド２７．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．４，９１９，１９６３で記載されているように、水酸化ナトリウム水溶液中にて、酸化銀と反応されて、カルボン酸２７．６が得られる。次いで、後者の化合物は、ジオキサン溶液中にて、周囲温度で、等モル量のアミノメチルホスホン酸ジアルキル２７．７（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱シリル化後、アミドホスホネート２７．８が得られる。
【０９３４】
アルデヒド２７．５に代えて、異なるアルデヒド２６．１、および／または異なるホスホネート２７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２７．４が得られる。例えば、５，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル２７．９（これは、ＷＯ  ０３／０３５０７７、ｐ．８５の方法により、調製した）は、４−フルオロベンジルアミン（スキーム２７ａ）で、４−フルオロベンジルアミド２７．１０に変換され得、そのカルボン酸基は、過剰なアミン（２６．９、２６．１０および２６．１１を含めて）とカップリングされて、それぞれ、２７．１１、２７．１２および２７．１３が得られる（スキーム２７ｂ）。
【０９３５】
【化５００】
2007532665.tif 000349
【０９３６】
【化５０１】
2007532665.tif 000350
スキーム２８は、ホスホネートが４位置でヘテロ原子ＯまたはＳと多様な炭素リンクとによって結合されたホスホン酸エステルＩＶｂの調製を図示している。この手順では、５−ヒドロキシル保護メチルエステル２８．１は、スキーム７で記述されているように、ヒドロキシまたはメルカプト置換ホスホン酸ジアルキル２８．８との光延反応にかけられて、エーテルまたはチオエーテルホスホネート２８．９が生成する。次いで、この化合物は、スキーム３で記述されているように、アミンＡｒＬＮＲ３Ｈと反応されて、アミド２８．１０が得られる。あるいは、２８．１は、スキーム６で記述されているように、ブロモアルキル置換ホスホン酸ジアルキル２８．５と反応されて、エーテル２８．６が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミド２８．７に変換される。
【０９３７】
他の実施態様では、スキーム２８ａは、５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−２−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルアミド２８．１１を示し、これは、２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル２８．１８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，（１９７３），４３，２３６４）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されてチオエーテル２８．１２が得られる。３−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド２８．１３は、ブロモメチルホスホン酸ジアルキル２８．１５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および炭酸カリウムと反応されて、ホスホネート２８．１６が生成する。５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−プロピル−２−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸（５−スルファモイル−ナフタレン−２−イルメチル）−アミド２８．１７は、ジアルキルホスホン酸２−クロロエチル試薬２８．１９でアルキル化されて、ホスホネートピリミジノン２８．２０が得られる。
【０９３８】
【化５０２】
2007532665.tif 000351
【０９３９】
【化５０３】
2007532665.tif 000352
スキーム２９は、ホスホネートが、直接的に、あるいは２位置で飽和または不飽和炭素鎖によって、いずれかで結合されたホスホン酸エステルＩＶａの調製を図示している。この手順では、ブロモ置換無水物２９．１は、上記のように、フェノール保護アミド２９．２に変換される。次いで、この生成物は、スキーム４で記述されているように、パラジウム（０）触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル２９．３とのヘックカップリング反応にかけられて、フェノールの脱保護後、ホスホネート２９．４が得られる。必要に応じて、そのオレフィン結合は、スキーム４で記述されているように、還元されて、飽和類似物２９．５が生じる。
【０９４０】
あるいは、ブロモ置換アミド２９．１は、スキーム３で記述されているように、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、アミドホスホネート２９．６が生成する。
【０９４１】
例えば、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ピリミジン−６−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド２９．８。この化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、８０°で、１モル当量のビニルホスホン酸ジアルキル２９．９（Ａ１ｄｒｉｃｈ）、トリエチルアミンおよび触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、脱シリル化後、不飽和ホスホネート２９．１０が生じる。次いで、この生成物は、ジイミド（これは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製した）と反応されて、飽和生成物２９．１１が生じる。
【０９４２】
あるいは、２９．８は、トルエン溶液中にて、約１００°で、１モル当量の亜リン酸ジアルキル２９．２、トリエチルアミンおよび３ｍｏｌ％テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、脱シリル化後、ホスホネート生成物２９．１２が得られる。
【０９４３】
無水物２９．７に代えて、異なる無水物２９．１、および／または異なるホスホネート２９．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２９．４、２９．５および２９．６が得られる。
【０９４４】
【化５０４】
2007532665.tif 000353
【０９４５】
【化５０５】
2007532665.tif 000354
スキーム３０は、ホスホネートが２位置で飽和または不飽和炭素リンクによって結合されたホスホン酸エステルＶａの調製を図示している。この手順では、アミド３０．２は、塩基性条件下にて、ホルミル置換ホスホン酸ジアルキル３０．３と縮合されて、不飽和ホスホネート３０．４が得られる。この反応は、周囲温度〜約１００°で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下にて、行われる。必要に応じて、生成物３０．４は、スキーム４で記述されているように、還元されて、飽和類似物３０．５が得られる。
【０９４６】
例えば、３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−６−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−エチル−アミド３０．７は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、６０℃で、１モル当量のホルミルメチルホスホン酸ジアルキル３０．８（Ａｕｒｏｒａ）および水素化ナトリウムと反応されて、脱シリル化後、不飽和ホスホネート３０．９が得られる。次いで、この生成物は、ジイミド（これは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製した）と反応されて、飽和ホスホネート３０．１０が生じる。
【０９４７】
無水物３０．６に代えて、異なる無水物３０．１、および／または異なるホスホネート３０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３０．４および３０．５が得られる。
【０９４８】
【化５０６】
2007532665.tif 000355
スキーム３１は、ホスホネートが２位置でオキシム連鎖によって結合されたホスホン酸エステルＩＶａの調製を図示している。この手順では、２−メチル，６−アミド３１．２は、臭素化されて、２−ブロモメチル化合物３１．３が得られる。スキーム２６で記述されているように、３１．３を酸化すると、対応するアルデヒド３１．４が得られる。次いで、アルデヒド３１．４は、ヒドロキシルアミンとの反応により、オキシム３１．５に変換される。次いで、後者の化合物は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ブロモメチル置換ホスホン酸ジアルキル３１．６と反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱保護後、オキシム誘導体３１．７が調製される。
【０９４９】
例えば、２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド３１．９は、テトラヒドロフラン溶液中にて、３モル当量のヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応されて、２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−４，５−ジメトキシ−ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド３１．１０が生成し、これは、次いで、ジオキサン溶液中にて、周囲温度で、１モル当量のブロモプロピルホスホン酸ジアルキル３１．１１（Ｓｙｎｔｈｅｌｅｃ）および炭酸カリウムと反応されて、フェノール性ヒドロキシル基の脱シリル化後、オキシムエーテル３１．１２が生じる。
【０９５０】
また、例えば、モルホリノ連鎖を有する式ＩＶａの２−ホスホネート化合物が調製できる。３−［４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−モルホリン−４−カルボン酸第三級ブチルエステル３１．１３の５−ヒドロキシルは、２−ヨードベンゾエートとしてエステル化でき、３１．１４が得られる。そのＢｏｃ基は、酸性条件下にて、３１．１４から除去でき、２−ヨード−安息香酸４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２−モルホリン−３−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルエステル３１．１５のアミノ基は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとの還元アミノ化により、アルデヒド３１．１６と縮合され得、３１．１７が得られる。その２−ヨードベンゾエート基は、Ｒ．Ｍｏｓｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，５００５（１９８９）の方法に従って、穏やかな酸化条件下にて、除去され得、モルホリノホスホネート３１．１８が得られる。
【０９５１】
無水物３１．８に代えて、異なる無水物３１．１、および／または異なるホスホネート３１．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３１．７が得られる。
【０９５２】
【化５０７−１】
2007532665.tif 000356
【０９５３】
【化５０７−２】
2007532665.tif 000357
ホスホン酸エステルの調製および本発明の他のホスホネート類似物へのこのようなエステルの相互変換は、ＷＯ  ２００４／０９６２３７  Ａ２  １１０〜１４４ページで記載されているように、実行できる。
【実施例】
【０９５４】
（実施例一般セクション）
一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。
【０９５５】
（ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の合成）
（実施例１  Ｎ−４−フルオロベンジル−スクシンイミド１）
【０９５６】
【化５０８】
2007532665.tif 000358
乾燥チューブ、冷却器および機械攪拌機を備え付けた三口フラスコにおいて、乾燥アセトン（２００ｍｌ）に、新たに粉砕した炭酸カリウムＫ２ＣＯ３（３１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。スクシンイミド（７．４３ｇ、７５ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（１１．２１ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１９時間還流し、そしてセライトで濾過した。真空下にてアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、また、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、白色固形物（１３．２２ｇ、８５％）として、Ｎ−４−フルオロベンジル−スクシンイミド１を得た。
【０９５７】
【化５０８−ａ】
2007532665.tif 000359
（実施例２  ５，８−ジヒドロキシ−［６，７］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スクシンイミド−キノリン２）
【０９５８】
【化５０９】
2007532665.tif 000360
機械攪拌機および冷却器を備えた三口フラスコにおいて、Ｎ−４−フルオロベンジル−スクシンイミド１（８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および２，３−ピリジンカルボン酸ジメチルエステル（７．９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、７８ｍＬ）および乾燥メタノール（ＭｅＯＨ、１．１７ｍＬ）に溶解した。４つの部分で、水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中で６０％、３．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。泡立ちが止まるまで、その混合物を撹拌し、次いで、２４時間還流した。次いで、氷浴中で１５分間撹拌しつつ、この混合物に、ＨＣｌ（３０ｍＬ、６Ｍ）を加えた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよびＨ２Ｏで洗浄し、そして１００℃で真空乾燥した。次いで、粗生成物を、１Ｌの還流しているジオキサンから再結晶し、そして１００℃で真空乾燥して、５，８−ジヒドロキシ−［６，７］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スクシンイミド−キノリン２（８．６ｇ、６６％）を得た。
【０９５９】
【化５０９−ａ】
2007532665.tif 000361
（実施例３  ５−Ｏ−プロパノエート，８−ヒドロキシ−［６，７］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スクシンイミド−キノリン３）
【０９６０】
【化５１０】
2007532665.tif 000362
５，８−ジヒドロキシ−［６，７］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スクシンイミド−キノリン２を塩化プロパノイルでアシル化して、５−Ｏ−プロパノエート，８−ヒドロキシ−［６，７］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スクシンイミド−キノリン３を得る。
【０９６１】
（実施例４  炭酸エチルエステル  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステル４）
【０９６２】
【化５１１】
2007532665.tif 000363
５，８−ジヒドロキシ−［６，７］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スクシンイミド−キノリン（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）２を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に懸濁した。ＮａＯＨ水溶液（０．５６７Ｍ、３．１ｍＬ）をゆっくりと加えて、赤色溶液を形成し、これを、次いで、氷水浴中にて冷却した。クロロギ酸エチル（０．０９３ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物に、別々に、ジクロロメタンおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して、黄色固形物として、炭酸エチルエステル  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステル４（１３６ｍｇ、３７％）を得た。
【０９６３】
【化５１１−ａ】
2007532665.tif 000364
（実施例５  炭酸エチルエステル  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステル５）
【０９６４】
【化５１２】
2007532665.tif 000365
炭酸エステル４（２３．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。クロロメチルメチルエーテル（０．０１３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。出発物質の殆どがＴＬＣで示されるように消費されたとき、その混合物を、室温で、３０分間撹拌した。ジクロロメタンを加え、その溶液を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、白色固形物（１８ｍｇ、７０％）として、生成物である炭酸エチルエステル  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステル５を得た。
【０９６５】
【化５１２−ａ】
2007532665.tif 000366
（実施例６  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−９−メトキシメトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン６）
【０９６６】
【化５１３】
2007532665.tif 000367
ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の炭酸エチルメトキシメチルエーテル５（７０．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その黄色溶液を、室温で、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した。減圧下にて、３０〜４０℃で、ＴＨＦの殆どを除去し、残留している溶液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形粗生成物（５１ｍｇ、８５％）を得、これを、ジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、黄色固形物（３４ｍｇ）として、生成物である７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−９−メトキシメトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン６を得た。
【０９６７】
【化５１３−ａ】
2007532665.tif 000368
（実施例７  トリフルオロ−メタンスルホン酸７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３、４−ｇ］キノリン−５−イルエステル７）
【０９６８】
【化５１４】
2007532665.tif 000369
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメトキシメチルエーテル６（１３．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０１２ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その溶液を、同じ温度で、３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この混合物を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、生成物であるトリフルオロ−メタンスルホン酸７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステル７（６ｍｇ、３３％）を得た。
【０９６９】
【化５１４−ａ】
2007532665.tif 000370
この反応を繰り返し、この場合、モノフェノール６（０．０４４４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２ｍＬに溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃まで冷却した後、無水トリフリック酸（０．０２９ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、この温度で、３０分間撹拌した。次いで、ＴＬＣにより反応が完結しており、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして有機物を濃縮して、生成物であるトリフルオロ−メタンスルホン酸７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−５−イルエステル７（０．０６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを、粗製物として、次の反応に使用した。
【０９７０】
【化５１４−ｂ】
2007532665.tif 000371
（実施例８  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−９−メトキシメトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン８）
【０９７１】
【化５１５】
2007532665.tif 000372
メトキシメチルエーテル６（０．０２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ジクロロメタン２ｍＬに溶解した。過剰のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加えた。約２０分後、全ての出発６が消費された。その混合物を真空中で濃縮して、粗７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−９−メトキシメトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン８（０．０２２３ｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）を得た。
【０９７２】
【化５１５−ａ】
2007532665.tif 000373
（実施例９  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン９）
【０９７３】
【化５１６】
2007532665.tif 000374
粗ジエーテル８（０．０２２３ｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した。１０当量のトリフルオロ酢酸を加えた。その混合物を、室温で、４５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（２×）と共沸して、粗７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン９を得、これを、１：１のジエチルエーテル／ヘキサン８ｍＬで倍散し、そして濾過して、９（０．０１６１ｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ、２段階で８３％）を得た。
【０９７４】
【化５１６−ａ】
2007532665.tif 000375
（実施例１０  ５−アリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン１０）
【０９７５】
【化５１７】
2007532665.tif 000376
メトキシメチルエーテル６（０．０１７２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１．５ｍＬに溶解した。粉砕したＫ２ＣＯ３（０．０１８６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化アリル（０．００７７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製物１０を得た。粗生成物１０をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）にかけて、白色固形物であるアリル，メトキシメチルジエーテル１０（０．００６３ｇ、３３％）を得た。
【０９７６】
【化５１７−ａ】
2007532665.tif 000377
（実施例１１  ５−アリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン１１）
【０９７７】
【化５１８】
2007532665.tif 000378
５−アリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−メトキシメトキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン１０をジクロロメタン１ｍＬに溶解した。１０当量のトリフルオロ酢酸を加え、その混合物を、室温で、撹拌した。１時間後、別の１０当量のトリフルオロ酢酸を加えた。次いで、この混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮し、そしてトルエン（２×）と共沸して、粗製物１１を得、これを、１：１のジエチルエーテル／ヘキサン２ｍＬで２回倍散して、アリルエーテル１１（０．００２５ｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
【０９７８】
【化５１８−ａ】
2007532665.tif 000379
（実施例１２  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン１２）
【０９７９】
【化５１９】
2007532665.tif 000380
７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，９−ジヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン２（１．０３９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３１ｍＬ）溶液を、イミダゾール（３１４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣＩ、０．７２３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ２雰囲気下にて、１．５日間撹拌し、そのとき、出発物質の殆どがレギオ特異的モノＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）保護化合物に変換された。その反応物中に残っている固形ビスフェノールを濾過し、そして再生利用した。母液を乾燥し、その残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。有機層を水で洗浄し、そして乾燥した。得られた固形物１２を次の工程に運んだ。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．６［ＭＨ＋］、５１７．４［Ｍ＋Ｎａ］。
【０９８０】
（実施例１３  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン１３）
モノシリル化反応物から得た１２の混合物を、４０℃で、無水アセトニトリル中にて、Ｋ２ＣＯ３（１．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）と共に、５時間加熱した。その反応混合物を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えることにより、ワークアップした。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を使用する）で精製して、黄色固形物（２段階で７２％）として、生成物１３を溶出した。
【０９８１】
【化５１９−ａ】
2007532665.tif 000381
【０９８２】
【化５２０】
2007532665.tif 000382
（実施例１４  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−フェニル−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン１４）
乾燥ＴＨＦ（０．３５ｍＬ）中の１３（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、臭化フェニルマグネシウムの３Ｍエーテル（０．０７８ｍｍｏｌ）溶液の２６μＬアリコートを加え、その反応物を室温まで温めた。その反応物を３０分間ワークアップし、そのとき、この反応がＴＬＣで示されるように完結した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。生成物１４をカラムクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの溶媒系を使用する）で精製して、固形物として、３３ｍｇ（８０％）の生成物を得た。
【０９８３】
【化５２０−ａ】
2007532665.tif 000383
（実施例１５  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−６，９−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６−フェニル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン１５）
ＴＨＦ（０．４６ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（５０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）中の１４（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、２時間撹拌し、そのとき、ＬＣＭＳ分析により示されるように、反応が完結していた。真空中で有機溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。有機層を水で洗浄し、そして乾燥した。固形物をヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、淡橙色固形物として、１５ｍｇ（７６％）の生成物１５を得た。
【０９８４】
【化５２０−ｂ】
2007532665.tif 000384
【０９８５】
【化５２１】
2007532665.tif 000385
（実施例１６  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル−９−トリイソプロピルシラニルオキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン１６）
窒素雰囲気下にて、１３の溶液（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（０．８８５ｍＬ）に溶解した。臭化メチルマグネシウムの３Ｍエーテル（７１μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その溶液を、周囲温度で、２時間撹拌し、そのとき、ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を真空中で１ｍＬまで減らし、そして冷却して、生成物１６を得、溶媒（９２ｍｇ、９９％）から結晶化した。
【０９８６】
【化５２１−ａ】
2007532665.tif 000386
（実施例１７  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチレン−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン１７）
１６（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３０μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）溶液を１８時間熟成した。その反応物を分析すると、出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された。減圧下にて溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてヘキサンで沈殿させた。母液を除去し、固形残渣をヘキサンに続いてＥｔ２Ｏで洗浄して、固形物として、生成物１７を得た。
【０９８７】
【化５２１−ｂ】
2007532665.tif 000387
（実施例１８  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン１８）
１６（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４９μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルシラン（６３μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、周囲温度で、１日間撹拌し、そのとき、ＬＣＭＳにより、出発物質が所望生成物にきちんと変換されたことが示された。溶媒を除去してその残渣をＥｔＯＡｃに溶解することにより、その反応物をワークアップした。有機層を水で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、そしてヘキサンを加えることにより倍散して、生成物１８を得た。
【０９８８】
【化５２１−ｃ】
2007532665.tif 000388
【０９８９】
【化５２２】
2007532665.tif 000389
（実施例１９  イソオキサゾール１９）
１７内の環外オレフィンは、環化付加反応に利用できる。窒素雰囲気下にて、ＴＩＰＳ保護類似物１７ａ（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７ｍＬ）に懸濁した。その溶液に、塩化４−クロロフェニルグリオキシル−Ｏ−ヒドロキシアミル（７．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．７μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１２時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈して有機層を水で洗浄することにより、その反応物をワークアップした。減圧下にて有機層を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてヘキサンで希釈した。その溶液を濾過し、そして母液を乾燥して、白色固形物として、１８ｍｇ（１００％）の生成物１９を得た。
【０９９０】
【化５２２−ａ】
2007532665.tif 000390
【０９９１】
【化５２３】
2007532665.tif 000391
（実施例２０  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−６，９−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン２０）
乾燥ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液１４ｍＬ中の１３（０．６９９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、１５６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、その反応混合物を乾燥し、その残渣をシリカカラムに装填した。生成物を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して、生成物２０を得た。
【０９９２】
【化５２３−ａ】
2007532665.tif 000392
（実施例２１  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−６，９−ジヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン２１）
２０の溶液（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（０．６９ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．０７５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液７５μＬ中で、Ｎ２雰囲気下にて、周囲温度で、２時間撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機層を水で洗浄した。この有機層を真空中で除去して、黄色残渣を残した。この固形物をヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、２７ｍｇ（１００％）の生成物２１を得た。
【０９９３】
【化５２３−ｂ】
2007532665.tif 000393
（実施例２２  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン２２）
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの１：１溶液中の２１（６．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）と共に、室温で、２時間撹拌し、そのとき、ＬＣＭＳにより、完全な変換が観察された。その溶液を真空乾燥し、その残渣をヘキサンで洗浄して、７ｍｇの生成物２２を得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．４［ＭＨ＋］。
【０９９４】
【化５２４】
2007532665.tif 000394
（実施例２３  ３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−イルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル２３）
２０（２１５ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍＬ）およびＴＦＡ（９８μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液に、３−メルカプトプロピオン酸メチル（５６μＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、周囲温度で、５時間撹拌し、そのとき、ＬＣＭＳ分析により、出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された。この溶液を減圧乾燥し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と３回共沸して、黄色固形物として、生成物２３を得た。
【０９９５】
【化５２４−ａ】
2007532665.tif 000395
（実施例２４  ３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−イルスルファニル］−プロピオン酸２４）
Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦの１：２：３溶液３．２９ｍＬ中の２３（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と共に、１時間撹拌し、そのとき、ＬＣＭＳにより、出発物質が生成物に完全に変換されたことが明らかとなった。その反応混合物を減圧乾燥し、その残渣を水に懸濁し、そのｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で１１に調節した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、この水層のｐＨを５に調節し、そして生成物を、連続抽出条件下にて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を真空乾燥して、橙色固形物として、生成物２４を得た。
【０９９６】
【化５２４−ｂ】
2007532665.tif 000396
【０９９７】
【化５２５】
2007532665.tif 000397
（実施例２５  Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−イルスルファニル］−プロピオンアミド２５）
２４（１０．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２４ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（１４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１０μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）と共に、周囲温度で、１日間撹拌した。生成物２５を逆相ＨＰＬＣ（これは、５〜９５％のＡを使用する）で精製した。緩衝液Ａは、ＣＨ３ＣＮ−１％ＨＯＡｃを含有しており、そしてＢは、Ｈ２Ｏ−１％ＨＯＡｃを含有していた。
【０９９８】
【化５２５−ａ】
2007532665.tif 000398
（実施例２６  （｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−イルスルファニル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル２６）
２４（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）溶液に、ホスホン酸ジエチル（アミノメチル）（２７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、１日間撹拌し、そのとき、同じ量のホスホン酸アミノメチル、ＥＤＣおよびＴＥＡを加えた。その反応物をさらに１日間撹拌し、そのとき、ＬＣＭＳにより、出発物質の所望生成物への完全な変換が観察された。生成物２６を逆相ＨＰＬＣ（これは、５〜９５％のＡを使用する）で精製した。緩衝液Ａは、ＣＨ３ＣＮ−１％ＨＯＡｃを含有しており、そして緩衝液Ｂは、Ｈ２Ｏ−１％ＨＯＡｃであった。
【０９９９】
【化５２５−ｂ】
2007532665.tif 000399
【１０００】
【化５２６】
2007532665.tif 000400
（実施例２７  （第三級ブトキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）−酢酸２７）
イミノジ酢酸（５．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、１２．９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の混合物を水５０ｍＬに溶解した。一旦、泡立ちが治まると、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、続いて、ＢＯＣ２Ｏ（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、２日間撹拌し、そのとき、ＥＳＩで検出したとき、出発物質が完全に消費されていた。ＴＨＦを除去して水層をＥｔ２Ｏで２回洗浄することにより、その反応物をワークアップした。次いで、濃ＨＣｌを使用して、この水層のｐＨを１に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、生成物を得た。この生成物をＥｔＯＡｃから結晶化することにより精製して、８．０４ｇ（９０％）の２７の透明結晶を得た。ＥＳ  ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−２３２．１。
【１００１】
（実施例２８  ４−（４−フルオロ−ベンジル）−３，５−ジオキソ−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル２８）
２７（５４７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（８３７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．７ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下にて、５分間還流した。一旦、その反応物を室温まで冷却すると、４−フルオロベンジルアミン（０．２９５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、透明油状物として、清浄な生成物２８を得た。
【１００２】
【化５２６−ａ】
2007532665.tif 000401
（実施例２９  ４−（４−フルオロ−ベンジル）−３，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イウム；トリフルオロ酢酸塩２９）
２８（２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）と共に、１．５時間撹拌し、そのとき、ＴＬＣにより、生成物への完全な変換が示された。その溶液を真空乾燥して、白色固形物を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用する結晶化により、精製した。
【１００３】
【化５２６−ｂ】
2007532665.tif 000402
（実施例３０  ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル３０）
ｉ−ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）中の２，３−ピリジンカルボン酸無水物（１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）の混合物を、Ｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）３２，４，８２７の手順に従って、還流状態で、１日間加熱した。次いで、その反応混合物を真空乾燥して、白色固形物として、生成物３０を得た。
【１００４】
【化５２６−ｃ】
2007532665.tif 000403
（実施例３１  ３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−３，５−ジオキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル３１）
ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦの１：１混合物１．６ｍＬ中の２９（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３０（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、１日間撹拌した。その反応混合物をシリカカラムに直接装填し、そして生成物を、１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃの勾配に続いて１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。透明油状物として、生成物３１を得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．７［ＭＨ＋］、４３６．４［Ｍ＋Ｎａ］。
【１００５】
（実施例３２  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−１，７，１０ａ−トリアザ−アントラセン−６，８，１０−トリオン３２）
３１（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の乾燥０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ）溶液を、周囲温度で、１５分間撹拌し、そのとき、黄色沈殿物が形成された。真空中で溶媒を除去し、そして固形物をＣＨ２Ｃｌ２−１Ｎ  ＨＣｌの混合物に溶解した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機溶媒を除去して、灰白色固形物を得た。生成物３２を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンを使用する倍散により、精製した。
【１００６】
【化５２６−ｄ】
2007532665.tif 000404
【１００７】
【化５２７】
2007532665.tif 000405
（実施例３３  ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル３３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍＬ）中のピペラジン−２−オン（１．０３７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＣ２Ｏ（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物は、３時間後、均一になり、そのとき、出発物質が完全に消費された．この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして有機層を水で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、定量の生成物３３を得た。
【１００８】
【化５２７−ａ】
2007532665.tif 000406
（実施例３４  ４−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル３４）
３３（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６．２ｍＬ）不均一溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、９５％ＮａＨ（０．２１１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、泡立ちが治まると、この溶液に、臭化４−フルオロベンジル（１．２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、ＴＬＣで判断して反応が完結したとき、水を加えることにより、その反応物をクエンチし、そして有機層をＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を水で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、１；１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶媒系を使用する）で精製して、白色固形物として、２．３ｇ（９３％）の生成物３４を得た。
【１００９】
【化５２７−ｂ】
2007532665.tif 000407
（実施例３５  ４−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩３５）
ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡの１：１溶液６ｍＬ中の３４（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、２時間撹拌し、そのとき、ＴＬＣで判断したとき、全ての出発物質が消費されていた。その反応混合物を真空乾燥して、濃厚油状物として、１．５ｇの３５を得、これを、精製することなく、次の反応で使用した。
【１０１０】
（実施例３６  ３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル３６）
３５の溶液（１．４６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦの１：１溶液２０ｍＬに溶解した。その溶液に、３０（０．９５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．７４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、４時間撹拌し、そのとき、その反応は完結していた。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄した。引き続いて、有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、そして溶媒を除去した。その黄色残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨの勾配を使用する）で精製して、透明油状物として、１．８ｇ（１００％）の生成物３６を得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．５［ＭＨ＋］、４２２．３［Ｍ＋Ｎａ］。
【１０１１】
（実施例３７  ７−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，７，１０ａ−トリアザ−アントラセン−８，１０−ジオン３７）
３６（０．９００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、０．５Ｍナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）１２．５ｍＬを加えた。その溶液を、周囲温度で、２．５時間撹拌した。溶媒を除去してその残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解することにより、その反応物をワークアップした。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄して、黄色固形物として、６１０ｍｇの生成物３７を得た。
【１０１２】
【化５２７−ｃ】
2007532665.tif 000408
【１０１３】
【化５２８】
2007532665.tif 000409
（実施例３８  ジフェニルジアゾメタン３８）
ベンゾフェノンヒドラゾン（２５ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（無水）（２６ｇ、１８３．５ｍｍｏｌ）をエーテル（無水、４００ｍＬ）に懸濁した。この混合物に、カリウムヒドロキシ（粉末）飽和エタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、続いて、酸化水銀（６６．２ｇ、３０５．８ｍｍｏｌ）を加えて、赤色溶液を形成した。この溶液を、室温で、１．５時間振盪した。濾過により固形物を除いた。その濾液を濃縮して、残渣を得、これを、ヘキサン２００ｍＬに再溶解し、そして低温室に一晩置いた。固化した溶液を乾燥状態まで蒸発させて、赤色固形物（２４．７ｇ、９９．７％）として、ジフェニルジアゾメタン３８を得た。
【１０１４】
【化５２９】
2007532665.tif 000410
（実施例３９）
モノカーボネート４（８．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）に溶解した。ジフェニルジアゾメタン３８（８．４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、７０℃で、３時間撹拌した。その反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）でモニターした。この反応が完結した後、その溶液を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、白色固形物（１０．１ｇ、８０％）として、生成物３９を得た。
【１０１５】
【化５２９−ａ】
2007532665.tif 000411
この反応を繰り返し、この場合、モノカーボネート４（０．２ｇ、０．４８７８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン９ｍＬに溶解した。これに、ジフェニルジアゾメタン（０．１８９ｇ、０．９７５６ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で、２時間撹拌した。出発物質が消費された後、濃縮して一部の溶媒を除去し、そしてクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物３９（０．２６５３ｇ、．４５９８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【１０１６】
【化５２９−ｂ】
2007532665.tif 000412
【１０１７】
【化５３０】
2007532665.tif 000413
（実施例４０）
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の炭酸エチル３９（１０．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２４．２ｇ、１７５．２ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．２４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した。減圧下にて、３０〜４０℃で、殆どのＴＨＦを除去し、残留している溶液をジクロロメタンで希釈した。これに、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約４まで酸性化した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、黄色固形物の粗生成物４０（９．９ｇ、１００％）を得た。
【１０１８】
【化５３０−ａ】
2007532665.tif 000414
【１０１９】
【化５３１】
2007532665.tif 000415
（実施例４１）
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のフェノール４０（３．３７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（９２．１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、窒素下にて、３時間撹拌した。ＴＬＣにより、この反応の完結が示された。溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、生成物４１（３．３ｇ、８２％）を得た。
【１０２０】
【化５３１−ａ】
2007532665.tif 000416
【１０２１】
【化５３２】
2007532665.tif 000417
（実施例４２）
化合物４１（３．３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、イソプロパノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。これに、水素化ホウ素リチウム（３７３．０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、窒素下にて、０℃で、１時間、そして室温で、１時間撹拌した。ＴＬＣにより、この反応の完結が示された。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、油状物（３．３ｇ）として、４２を得た。
【１０２２】
（実施例４３）
粗生成物４２を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６６．７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．０３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、一晩撹拌した。ＴＬＣにより、この反応の完結が示された。その反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物４３（３．５ｇ）を得た。
【１０２３】
（実施例４４）
粗生成物４３を、窒素下にて、無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２，６−ルチジン（３．２ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１０ｍＬ）、次いで、トリフリック酸トリメチルシリル（１．５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物ｓｌｏｗｌｙ．Ｔｈｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ  を、室温で、３時間撹拌した。ＴＬＣにより、この反応の完結が示された。それを、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、４４（１．４ｇ、４１から３段階で４３．４％）を得た。
【１０２４】
【化５３２−ａ】
2007532665.tif 000418
【１０２５】
【化５３３】
2007532665.tif 000419
（実施例４５）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン４４（３００．８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物は、赤色に変わり、そして室温で、窒素下にて、１時間撹拌した。その反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）でモニターした。この反応が完結した後、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物４５（２８０ｍｇ）を得た。
【１０２６】
この反応を繰り返し、それにより、ラクタム４４（０．０２６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４４１ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＴＨＦ（０．０６６ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。その反応混合物を、室温で、不活性雰囲気下にて、３０分間撹拌し、ＭＳにより、完結までモニターした。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。粗製物質４５を、さらに精製または特性付けすることなく、次に進めた：ＭＳ：４９１（Ｍ＋１）。
【１０２７】
あるいは、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン４４（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（ＴＨＦ中で１Ｍ、１５０μｌ）を加えた。その反応混合物は、赤色に変わり、そして室温で、不活性雰囲気下にて、１／２時間撹拌すると、９−ベンズヒドリルオキシ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−８−オン４５が生成する。ＴＬＣを使用して、この反応をモニターした。
【１０２８】
（実施例４６）
粗化合物４５をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。これに、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２２０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、１６時間撹拌した。その反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）でモニターした。この反応が完結した後、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、清浄な生成物４６（１３５ｍｇ、２段階で４２．６％）を得た。
【１０２９】
【化５３３−ａ】
2007532665.tif 000420
【１０３０】
【化５３４】
2007532665.tif 000421
（実施例４７）
トルエン（２．８ｍＬ）／エタノール（１．２ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中のトリフレート４６（６６．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、トランス−フェニルビニルボロン酸（２４．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１８．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内の混合物をアルゴンで３回フラッシュし、そしてアルゴン下にて、３時間にわたって、１２０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、生成物４７（５１．４ｍｇ、８３％）を得た。
【１０３１】
【化５３４−ａ】
2007532665.tif 000422
【１０３２】
【化５３５】
2007532665.tif 000423
（実施例４８）
化合物４７（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（２００μＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（１００μＬ）をゆっとりと加えた。その混合物は、発煙して黒くなった。それを、室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、黄色固形物４８（９ｍｇ、９０％）を得た。
【１０３３】
【化５３５−ａ】
2007532665.tif 000424
【１０３４】
【化５３６】
2007532665.tif 000425
（実施例４９）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の化合物４７（４０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。その溶液に、３０分間にわたって、オゾン（Ｏ３）をゆっくりと通した。ＴＬＣにより、この反応の完結が示された。その混合物に、１０分間にわたって、窒素を泡立たせて、過剰なＯ３を追い出した。次いで、この混合物に、−７８℃で、硫酸ジメチル（１０ｍＬ）を加え、そして撹拌しつつ、室温までゆっきくりと温めた。１６時間後、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、メタノール／ジクロロメタンで溶出する）にかけて、４９の生成物（１６６．５ｍｇ）およびその水和形状（１２２ｍｇ）を得た。８０．８％の全収率。
【１０３５】
【化５３６−ａ】
2007532665.tif 000426
【１０３６】
【化５３７】
2007532665.tif 000427
（実施例５０）
アルデヒド４９（２３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、３０分間撹拌した。ＴＬＣにより、この反応の完結が示された。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。不溶物質を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥して、生成物５０（１３．５ｍｇ、５９％）を得た。
【１０３７】
【化５３７−ａ】
2007532665.tif 000428
【１０３８】
【化５３８】
2007532665.tif 000429
（実施例５１）
アルデヒド４９（１２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、３０分間撹拌した。それを、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間撹拌した。相分離し、そして水相を凍結乾燥して、黄色固形物を得、これを、水およびエーテルで洗浄した。固形物を乾燥して、５０ｍｇの生成物５１を得た。
【１０３９】
【化５３８−ａ】
2007532665.tif 000430
有機相を濃縮した。その残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの生成物５２を得た。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ（水中の１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ（ＡｃＣＮ中の１％ＡｃＯＨ）；勾配：３０分間で２０％〜５０％のＢ；流速：２０ｍＬ／分；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ  ５μ、Ｃ１８（２）、１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ。
【１０４０】
【化５３８−ｂ】
2007532665.tif 000431
【１０４１】
【化５３９】
2007532665.tif 000432
（実施例５２）
アルデヒド４９（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、３０分間撹拌した。それを、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間撹拌した。相分離し、そして水相を凍結乾燥して、生成物５１として、黄色固形物を得た。
【１０４２】
アルコール５１（還元からの粗製物）を、室温で、窒素下にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルシラン（３ｍＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物は均一となり、そして室温で、窒素下にて、一晩撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５３の清浄な生成物（２２．４ｍｇ、３０％）を得た。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ（水中の１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（ＡｃＣＮ中の１％ＴＦＡ）；勾配：２０分間で５％〜１００％のＢ；流速：２０ｍＬ／分；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ  ５μ、Ｃ１８（２）、１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ。
【１０４３】
【化５３９−ａ】
2007532665.tif 000433
【１０４４】
【化５４０】
2007532665.tif 000434
（実施例５３）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４４（３５０．０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、６５１μｌ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３０μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物は赤色に変わり、そして室温で、窒素下にて、１時間撹拌した。４５を形成する反応は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）でモニターした。
【１０４５】
（実施例５４）
この反応混合物にトリエチルアミン（３３０μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、触媒量のＤＭＡＰ、および塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（１６０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、１６時間撹拌した。この反応が完結した後、それを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、生成物５４（２０５．４ｍｇ、２段階で５８％）を得た。
【１０４６】
【化５４０−ａ】
2007532665.tif 000435
（実施例５５）
化合物５４（（２０５．４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下にて、ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（２ｍＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物は、発煙して黒くなり、そして室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、黄色固形物５５（１６９ｍｇ、９３％）を得た。
【１０４７】
【化５４０−ｂ】
2007532665.tif 000436
【１０４８】
【化５４１】
2007532665.tif 000437
（実施例５６）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のフェノール４０（１．０ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。これに、窒素下にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応は、１時間で完結した。それを、メタノール１．５ｍＬでクエンチし、さらに５分間撹拌した。室温まで温め、それを、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、形成している生成物５６（１．２ｇ、９５％）を得た。
【１０４９】
この反応を繰り返し、この場合、モノフェノール４０（０．１８０７ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン４ｍＬに溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃まで冷却した後、無水トリフリック酸（０．１４ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの温度で、２０分間撹拌した。次いで、ＴＬＣにより、反応が完結しておりジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして有機物を濃縮して、生成物（０．２５１８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを、乾燥ベンゼン１０ｍＬの溶液として、粗製物で保存した。
【１０５０】
【化５４１−ａ】
2007532665.tif 000438
【１０５１】
【化５４２】
2007532665.tif 000439
（実施例５７）
トルエン（２．８ｍＬ）／エタノール（１．２ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中のトリフレート５６（７８．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、１−オクテンボロン酸（２９．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２１．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内の混合物を、アルゴンで３回フラッシュした。それほ、アルゴン下にて、３時間にわたって、１２０℃まで加熱した。室温まで冷却し、それを、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、生成物５７（１１．４ｍｇ、１５．６％）を得た。
【１０５２】
（実施例５８）
化合物５７（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（２００μＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（１００μＬ）をゆっくりと加えた。その混合物は、発煙して黒くなり、そして室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、黄色固形物のＴＦＡ塩（５８、３ｍｇ、５７％）を得た。
【１０５３】
【化５４２−ａ】
2007532665.tif 000440
【１０５４】
【化５４３】
2007532665.tif 000441
（実施例５９）
トルエン（２．８ｍＬ）／エタノール（１．２ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中のトリフレート５６（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸（１７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内の混合物を、アルゴンで３回フラッシュした。それほ、アルゴン下にて、３時間にわたって、１２０℃まで加熱した。室温まで冷却し、それを、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、生成物５９（３２．３ｍｇ、４０％）を得た。
【１０５５】
（実施例６０）
化合物５９（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（２００μＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（１００μＬ）をゆっくりと加えた。その混合物は、発煙して黒くなり、そして室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、黄色固形物のＴＦＡ塩（６０、２．３ｍｇ、３１．４％）を得た。
【１０５６】
【化５４３−ａ】
2007532665.tif 000442
【１０５７】
【化５４４】
2007532665.tif 000443
（実施例６１）
化合物５９（１５７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、１時間撹拌した。それを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルｐｒｅｐ−ＴＬＣ（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）で溶出する）で精製して、生成物６１（１２．５ｍｇ、２２％）を得た。
【１０５８】
（実施例６２）
化合物６１（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（２００μＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（１００μＬ）をゆっくりと加えた。その混合物は、発煙して黒くなり、そして室温で、３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、黄色固形物のＴＦＡ塩（６２、８ｍｇ、７５％）を得た。
【１０５９】
【化５４４−ａ】
2007532665.tif 000444
【１０６０】
【化５４５】
2007532665.tif 000445
（実施例６３）
乾燥ジメチルホルムアミド１．５ｍＬにモノ−フェノール６（０．０２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。これに、臭化ベンジル（０．０１２４ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２１５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、そして５０℃で撹拌した。１．５時間後、ＴＬＣにより反応が完結していた。酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物６３（０．０１３ｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【１０６１】
【化５４５−ａ】
2007532665.tif 000446
【１０６２】
【化５４６】
2007532665.tif 000447
（実施例６４）
ベンジルエーテル（０．０１３ｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解した。これに、トリフルオロ酢酸（０．０２１３ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、そして２．５時間撹拌した。濃縮して揮発性物質を除き、トルエン（２×）と共沸し、濃縮して、粗生成物を得た。１：１のジエチルエーテルｌヘキサンで倍散して、生成物６４（０．００７８ｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【１０６３】
【化５４６−ａ】
2007532665.tif 000448
【１０６４】
【化５４７】
2007532665.tif 000449
（実施例６５）
モノフェノール６（０．０４ｇ、０．１０４７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解した。これに、２−ブロモメチルピリジンＨＢｒ塩（０．０５２９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４４ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で、１２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、ブライン（飽和ＮａＣｌ）および１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物６５（０．００３２ｇ、０．００６７ｍｍｏｌ、６．５％）を得た。
【１０６５】
【化５４７−ａ】
2007532665.tif 000450
【１０６６】
【化５４８】
2007532665.tif 000451
（実施例６６）
ピリジルエーテル６５（０．００３２ｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解した。これに、トリフルオロ酢酸（０．００５２ｍＬ、０．０６７６ｍｍｏｌ）を加え、そして１２時間撹拌した。濃縮して揮発性物質を除き、トルエン（２×）と共沸し、濃縮して、粗生成物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物６６（０．００１２ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
【１０６７】
【化５４８−ａ】
2007532665.tif 000452
【１０６８】
【化５４９】
2007532665.tif 000453
（実施例６７）
ベンゼン中のトリフレート４６を濃縮して（０．０２２５ｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）を得、そしてジクロロエタン３ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．００７３ｍＬ、０．０５２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．００９２ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を６５℃で撹拌した。１５時間後、反応は、ＴＬＣにより、依然として未完結であり、別のモルホリン０．１１８ｍＬを加えた。２１時間の反応時間後、濃縮して揮発性物質を除き、そしてクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物６７（０．００６１ｇ、０．０１、３０％）を得た。
【１０６９】
【化５４９−ａ】
2007532665.tif 000454
【１０７０】
【化５５０】
2007532665.tif 000455
（実施例６８）
第三級アミン６７をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸し、ヘキサンで固化し、そして濃縮して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物６８（０．００２ｇ、０．００４９ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【１０７１】
【化５５０−ａ】
2007532665.tif 000456
（実施例６９）
ベンゼン中のトリフレート４６を濃縮して（０．０４５ｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）を得、そしてジクロロエタン３ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０１４７ｍＬ、０．１０５９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０２０９ｍＬ、０．２１１８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を７０℃で撹拌した。１５時間撹拌した後、濃縮して揮発性物質を除き、そしてクロマトグラフィー（８〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物６９（０．００８５ｇ、０．０１４８８、４４％）を得た。
【１０７２】
【化５５０−ｂ】
2007532665.tif 000457
【１０７３】
【化５５１】
2007532665.tif 000458
（実施例７０）
第三級アミン６９をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸し、ヘキサンで固化し、そして濃縮して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物７０（０．００４３ｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【１０７４】
【化５５１−ａ】
2007532665.tif 000459
（実施例７１）
モノフェノール４５（０．０３ｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解した。これに、ブロモ酢酸エチル（０．０１３１ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）および新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで、５０℃で、２時間撹拌した。濃縮して溶媒の一部を除き、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、生成物７１（０．０３２１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、９１％）が得られた。
【１０７５】
【化５５１−ｂ】
2007532665.tif 000460
【１０７６】
【化５５２】
2007532665.tif 000461
（実施例７２）
エチルエステル７１をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物７２（０．０２０９ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【１０７７】
【化５５２−ａ】
2007532665.tif 000462
【１０７８】
【化５５３】
2007532665.tif 000463
（実施例７３）
モノフェノール４５（０．０３ｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解した。これに、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．０１７５ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）および新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。それを、出発物質が消費されるまで、５０℃で、１時間撹拌した。濃縮して溶媒の一部を除き、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物７３（０．０３０９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【１０７９】
【化５５３−ａ】
2007532665.tif 000464
【１０８０】
【化５５４】
2007532665.tif 000465
【１０８１】
【化５５５】
2007532665.tif 000466
（実施例７４）
第三級ブチルエステル７３をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物７４（０．０１８９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【１０８２】
【化５５５−ａ】
2007532665.tif 000467
（実施例７５）
モノフェノール４５（０．０４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解した。これに、２−ブロモアセトアミド（０．０２２ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（０．０３４５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質がほぼ消費されるまで、６０℃で、３時間撹拌した。濃縮して溶媒の一部を除き、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、生成物７５（０．０２０４ｇ、０．０３５５ｍｍｏｌ、４６％．）が得られた。
【１０８３】
【化５５５−ｂ】
2007532665.tif 000468
【１０８４】
【化５５６】
2007532665.tif 000469
（実施例７６）
アミド７５をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物７６（０．００９５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【１０８５】
【化５５６−ａ】
2007532665.tif 000470
【１０８６】
【化５５７】
2007532665.tif 000471
（実施例７７）
モノフェノール４５（２．９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した。これに、ヨウ化メチル（３．５８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）および新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（３．１７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで、４０℃で、１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、２．５％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（１５〜５５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物７７（２．５４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【１０８７】
【化５５７−ａ】
2007532665.tif 000472
【１０８８】
【化５５８】
2007532665.tif 000473
（実施例７８）
メチルエーテル７７を乾燥テトラヒドロフラン１１５ｍＬおよび乾燥メタノール２５ｍＬに溶解した。これに、ＮａＢＨ４（２９．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ２−メトキシエチルエーテル溶液３当量を加えた。室温で１５時間後、濃縮して溶媒の一部を除き、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＣｌを加えた１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（１５〜６６％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、油状物を得た。ヘキサンで倍散して、生成物７８（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【１０８９】
【化５５８−ａ】
2007532665.tif 000474
【１０９０】
【化５５９】
2007532665.tif 000475
（実施例７９）
アミナール７８をジクロロメタン１５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、還元生成物を得た。ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、トリエチルシラン４ｍＬおよびトリフリック酸トリメチルシリル（１．３６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３分間激しく攪拌し、次いで、濃縮して揮発性物質を除き、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で迅速に洗浄し、有機物を濃縮して、粗生成物７９を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物（０．８０６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、２段階で９５％）を得た。
【１０９１】
【化５５９−ａ】
2007532665.tif 000476
【１０９２】
【化５６０】
2007532665.tif 000477
（実施例８０）
モノフェノール４５（０．０２ｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解した。これに、０℃で、トリエチルアミン（０．０１６５ｍＬ、０．１１８８ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバモイル（０．００５４ｍＬ、０．０５９４ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のＤＭＡＰもまた加えた。室温で、一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散し、そしてクロマトグラフィー（１０％メタノール／４５％酢酸エチル／４５％ヘキサン）にかけて、生成物８０（０．０１２ｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【１０９３】
【化５６０−ａ】
2007532665.tif 000478
【１０９４】
【化５６１】
2007532665.tif 000479
（実施例８１）
カーバメート８０（０．０１２ｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物８１（０．００５４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【１０９５】
【化５６２】
2007532665.tif 000480
（実施例８２）
モノフェノール４５（０．０３５ｇ、０．０６９４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロエタン１ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）および３−クロロカルボニル−１−メタンスルホニル−２−イミダゾリジノン（０．０３１４ｇ、０．１３８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、５分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（１０％メタノール／４５％酢酸エチル／４５％ヘキサン）にかけて、生成物８２（０．０３６ｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【１０９６】
【化５６３】
2007532665.tif 000481
（実施例８３）
カーバメート８２（０．０３６ｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物８３（０．０２５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【１０９７】
【化５６４】
2007532665.tif 000482
（実施例８４）
モノフェノール４５（０．０４５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロエタン１ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）および塩化４−モルホリンカルボニル（０．０２０７ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、１．５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（１５％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物８４（０．０３９ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【１０９８】
【化５６５】
2007532665.tif 000483
（実施例８５）
カーバメート８４（０．０３９ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物８５（０．０１４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【１０９９】
【化５６６】
2007532665.tif 000484
（実施例８６）
ベンゼン中のトリフレート４６を濃縮して、（０．０４８ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を得、そして乾燥テトラヒドロフラン１ｍＬに溶解した。これに、新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（０．０６９、０．５ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（０．０１７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして５０℃で撹拌した。１５時間後、出発物質が消費され、濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物８６（０．０１２ｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【１１００】
【化５６７】
2007532665.tif 000485
（実施例８７）
ジ−エステル８６（０．００８ｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物８７（０．００２２ｇ、０．００４９ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
【１１０１】
【化５６８】
2007532665.tif 000486
（実施例８８）
モノ−フェノール１２（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩化２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニル（０．０１７８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のＤＭＡＰを加え、そして室温で、３時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール／４５％酢酸エチル／４５％ヘキサン）にかけて、生成物８８（０．０２４７ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【１１０２】
【化５６９】
2007532665.tif 000487
（実施例８９）
尿素８８（０．０２４ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解した。これに、１０当量（０．０３ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。室温で、１５時間撹拌した。濃縮して揮発性物質を除き、トルエン（２×）と共沸し、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物８９（０．０１１９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【１１０３】
【化５７０】
2007532665.tif 000488
（実施例９０）
モノ−フェノール１２（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０４４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸ビスペンタフルオロフェニル（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および触媒ジメチルアミノピリジンを加えた。室温で撹拌した。３時間後、メチルピペラジン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＴＬＣにより、生成物が形成されているがＴＩＰＳＣｌが除去されたことが示された。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。ジクロロエタン１．５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＣｌ（０．０８５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして５０℃で撹拌した。出発物質が消費されるまで、４時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％メタノール／６０％酢酸エチル／２０％ヘキサン）にかけて、生成物９０（０．０２７ｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、２段階で５４％）を得た。
【１１０４】
【化５７１】
2007532665.tif 000489
（実施例９１）
モノ−カーバメート９０（０．０２７ｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した。これに、トリフルオロ酢酸（０．０６７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、撹拌した。２０時間後、濃縮して揮発性物質を除き、トルエン（２×）と共沸し、濃縮して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物９１（０．０１７７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【１１０５】
【化５７２】
2007532665.tif 000490
（実施例９２）
モノ−フェノール１２（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルスルファモイル（０．０１７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および触媒ジメチルアミノピリジンを加えた。室温で、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物９２（０．０１７ｇ、０．０２８２８ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【１１０６】
【化５７３】
2007532665.tif 000491
（実施例９３）
モノ−カーバメート９２（０．０１７ｇ、０．０２８２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した。これに、トリフルオロ酢酸（０．０４４ｍＬ、０．５６５７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、撹拌した。２０時間後、濃縮して揮発性物質を除き、トルエン（２×）と共沸し、濃縮して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで倍散して、生成物９３（０．００８１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
【１１０７】
【化５７４】
2007532665.tif 000492
（実施例９４）
モノ−フェノール４５（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸ビス−ペンタフルオロフェニル（０．０４７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および触媒ジメチルアミノピリジンを加えた。室温で撹拌した。７５分後、０℃まで冷却し、ｎ−ブチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和ブライン、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物９４（０．００２８ｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、６％）を得た。
【１１０８】
【化５７５】
2007532665.tif 000493
（実施例９５）
カーバメート９４（０．００６ｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、組成物を得、これを、１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物９５（０．００１４ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【１１０９】
【化５７６】
2007532665.tif 000494
（実施例９６）
モノフェノール４５（０．０５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化ピロリジンカルボニル（０．０２１４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で、１５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物９６（０．０３３ｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【１１１０】
【化５７７】
2007532665.tif 000495
（実施例９７）
カーバメート９６（０．０３３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。トリエチルシラン（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。この混合物を真空中で濃縮し、そしてトルエンと共沸して、粗残渣を得、これを、１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物９７（０．０１２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【１１１１】
【化５７８】
2007532665.tif 000496
（実施例９８）
モノフェノール４５（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）および塩化ジエチルカルバモイル（０．０１５ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物９８（０．０２３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【１１１２】
【化５７９】
2007532665.tif 000497
（実施例９９）
カーバメート９８（０．０２３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。トリエチルシラン（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物９９（０．０１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【１１１３】
【化５８０】
2007532665.tif 000498
（実施例１００）
トリメチルシリルエーテル４４（０．０２２ｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２３８ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０５５９ｍＬ、０．０５５９ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。次いで、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび塩化２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニル（０．０２２ｇ、０．１４９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１：１：１のメタノール、酢酸エチル、ヘキサン）にかけて、生成物１００（０．０１９７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【１１１４】
【化５８１】
2007532665.tif 000499
（実施例１０１）
カーバメート１００（０．０１９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１０１（０．００６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【１１１５】
【化５８２】
2007532665.tif 000500
（実施例１０２）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０３ｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０４８ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．１０１６ｍＬ、０．１０１６ｍｍｏｌ）溶液とを加え、そして出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、続いて、塩化ジエチルカルバモイル（０．０２６ｍＬ、０．２０３２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（２５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１０２（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
【１１１６】
【化５８３】
2007532665.tif 000501
（実施例１０３）
カーバメート１０２（０．０１ｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１０３（０．００７３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【１１１７】
【化５８４】
2007532665.tif 000502
（実施例１０４）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０３ｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０４８ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．１０１６ｍＬ、０．１０１６ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。次いで、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび塩化ジメチルカルバモイル（０．０１８７ｍＬ、０．２０３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１０４（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【１１１８】
【化５８５】
2007532665.tif 000503
（実施例１０５）
カーバメート１０４（０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１０５（０．００６８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【１１１９】
【化５８６】
2007532665.tif 000504
（実施例１０６）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０３ｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０２８２ｍＬ、０．２０３２ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０７６ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。１５分後、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。ジクロロメタン１ｍＬで希釈した。これに、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０３２ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロクロロホルメート（０．０２ｇ、０．１０１６ｍｍｏｌ）および触媒ジメチルアミノピリジンを加えた。室温で、３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１０６（０．００９ｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
【１１２０】
【化５８７】
2007532665.tif 000505
（実施例１０７）
カーボネート１０６（０．００９ｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０２８２ｍＬ、０．２０３２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０１ｍＬ、０．１０１６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、撹拌した。１５分後、出発物質が消費された。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１０７（０．００７５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【１１２１】
【化５８８】
2007532665.tif 000506
（実施例１０８）
カーバメート１０７（０．００７ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１０８（０．００２８ｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
【１１２２】
【化５８９】
2007532665.tif 000507
（実施例１０９）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０１ｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０３３９ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０３３９ｍＬ、０．０３３９ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。ジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、触媒ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．１０１７ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃まで冷却した。これに、トリホスゲンの１Ｍジクロロメタン（０．１０１７ｍＬ、０．１０１７ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして３０分間撹拌した。次いで、メチルピペラジン（０．０１６８ｍＬ、０．１５２１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１５分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮して揮発性物質を除いて、粗製物を得た。クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール／酢酸エチル）にかけて、生成物１０９（０．００５５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【１１２３】
【化５９０】
2007532665.tif 000508
（実施例１１０）
カーバメート１０９（０．００７ｇ、０．０１１３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１１０（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【１１２４】
【化５９１】
2007532665.tif 000509
（実施例１１１）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０２ｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（０．０１８８ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０６７８ｍＬ、０．０６７８ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。その混合物を、出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、そして濃縮して、粗製物を得た。その粗残渣をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、触媒ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン（０．０１８８ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（Ａ１ｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，０．０１１ｍＬ、０．１０１７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で撹拌した（Ｓａｔｃｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓａｔｃｈｅｌｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．（１９７５）４：２３１−２５０；Ｒ．Ｇ．Ａｒｎｏｌｄら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５７）５７：４７−７６）。４時間後、出発物質が消費された。その混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１１１（０．０１１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【１１２５】
【化５９２】
2007532665.tif 000510
（実施例１１２）
カーバメート１１１（０．０１１ｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１１２（０．００５６ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
【１１２６】
【化５９３】
2007532665.tif 000511
（実施例１１３）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０２ｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０６７８ｍＬ、０．０６７８ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。ジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、触媒ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃まで冷却した。これに、トリホスゲンの１Ｍジクロロメタン（０．０６７８ｍＬ、０．０６７８ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして６０分間撹拌した。次いで、モルホリン（０．００９ｍＬ、０．１０１６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、濃縮して揮発性物質を除いて、粗製物を得た。クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１１３（０．０１７６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【１１２７】
【化５９４】
2007532665.tif 000512
（実施例１１４）
カーバメート１１３（０．０１７ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１１４（０．００８５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
【１１２８】
【化５９５】
2007532665.tif 000513
（実施例１１５）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０２ｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０６７８ｍＬ、０．０６７８ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。ジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、触媒ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃まで冷却した。これに、トリホスゲン（ビス［トリクロロメチル］カーボネート）の１Ｍジクロロメタン（０．０６７８ｍＬ、０．０６７８ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして４５分間撹拌した。次いで、ジメチルヒドラジン（０．０１ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、濃縮して揮発性物質を除いて、粗製物を得た。（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、そして分取ＴＬＣプレート（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物１１５（０．００４ｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
【１１２９】
【化５９６】
2007532665.tif 000514
（実施例１１６）
カーバメート１１５（０．００９ｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１１６（０．００３ｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
【１１３０】
【化５９７】
2007532665.tif 000515
（実施例１１７）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０２ｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０１８８ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０６７８ｍＬ、０．０６７８ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。ジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、触媒ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン（０．０１８８ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）および酪酸メチル（ｓ）−（−）−２−イソシアナト−３−メチル（０．００４８ｍＬ、０．０３３９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、撹拌した。４．５時間後、出発物質が消費された。ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１１７（０．００８５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【１１３１】
【化５９８】
2007532665.tif 000516
（実施例１１８）
カーバメート１１７（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１１８（０．００２７ｇ、０．００４６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
【１１３２】
【化５９９】
2007532665.tif 000517
（実施例１１９）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．２ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．０６７８ｍＬ、０．０６７８ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。ジクロロメタン３ｍＬに溶解し、触媒ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン（０．７５４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃まで冷却した。これに、トリホスゲンの１Ｍジクロロメタン（０．１３５６ｍＬ、０．１３５６ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして５０分間撹拌した。次いで、ＢＯＣ−ピペラジン（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、濃縮して揮発性物質を除いて、粗製物を得た。クロマトグラフィー（１０％〜３０％アセトン／トルエン）にかけて、生成物１１９（０．１１５８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【１１３３】
【化６００】
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（実施例１２０）
カーバメート１１９（０．０５７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．４ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．２ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。次いで、ジクロロメタン１ｍＬ、トリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解した。室温で、１時間撹拌した。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１２０（０．０３１７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【１１３４】
【化６０１】
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（実施例１２１）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０３５ｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．８ｍＬに溶解した。これに、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．１１９ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。ジクロロメタン０．８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．００４６ｍＬ、０．０５９５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、撹拌した。６時間後、出発物質が消費された。ジクロロメタンで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、有機物を濃縮して、粗製物を得た。クロマトグラフィー（１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、生成物１２１（０．０１１２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【１１３５】
【化６０２】
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（実施例１２２）
カーバメート１２１（０．０１１２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。これに、トリエチルシラン０．２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを加えた。室温で撹拌し、そして１０分後、ＴＬＣにより完結していた。濃縮して揮発性物質を除き、トルエンと共沸して、粗製物を得た。１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで２回倍散して、生成物１２２（０．００３３ｇ、０．００７６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【１１３６】
【化６０３】
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（実施例１２３）
アセトニトリル６ｍＬ中の塩化スルフリル（０．７２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルピペラジン（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をゆっくりと慎重に加えた。その溶液を、１５時間にわたって、還流状態まで加熱した。出発物質が消費された後、溶液を油状物に濃縮し、トルエン（２×）と共沸し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ジエチルエーテルで倍散して、淡褐色固形物（０．５ｇ、７１％）として、生成物１２３を得た。
【１１３７】
【化６０４】
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（実施例１２４）
トリメチルシリルエチルエーテル４４（０．０３ｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５２５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．１０１６ｍＬ、０．１０１６ｍｍｏｌ）溶液とを加えた。その混合物を、出発物質が消費されるまで、室温で、１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ブラインで洗浄し、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。触媒ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）および塩化メチルピペラジンスルファモイルＨＣｌ塩１２３（０．０２４ｇ、０．１０１６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で撹拌した。１５時間後、出発物質が消費された。その混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、そして有機物を濃縮して、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィー（１％〜１０％メタノー菣込苣꾂菣궃菣뾂菣覼臣讁臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯銼볯袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㈳㘶⸵楴≦㈾〰㔷㈳㘶⸵楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯閼볯㲉牢ਾ†苣ꮃ菣ꆂ菣벃菣醼볯钼볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣邼볯閼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣膀菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃볯躼볯趽볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯躼볯趽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣ꚁ볯邼裥貾胣뒼볯ꎼ臣袂苣貮뗧鞁臣蒁臣芀뿦꺸臣ꚁ迦몙胦ꦉ돨銂駩趁胣袃菣ꢂ菣ꢁ藥뢲臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀볯骼볯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꞁ볯麛胥ꎕ臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯銼볯袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㈳㘶⸵楴≦㈾〰㔷㈳㘶⸵楴쉦゠〰㈵㰴愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯隼볯㲉牢ਾ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣閼뷯겼룤꺁ꇥ隌苣ꮃ菣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯閼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꊃ菣鮃菣뎃볯邼볯钼볯隼뷯겼胣閼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂臣躅蟩ꮁ諥袁臣芀苩膵諧讅臣ꞁ諥놆臣膀臣鞁臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣龁뻥膀뫦늶苣릲諧ꦉ臣莿룧鞁胣袃菣ꢂ菣袼볯쎒覼臣놅닦鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ볯銼볯銂뻥膀臣貂苣膀볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯馼볯螽胣閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯覼뫦늶臣鞁臣膀뿤颭臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㌵㘲㔶琮晩㸢〲㜰㌵㘲㔶琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯钼볯邼볯邼볯鞼뷯���膀볯躼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣邼볯閼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯閼뷯겼胣邼볯醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣閃菣隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ臣醼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯馼볯閼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꢁ苣ꂊ臣龁胣몇駧ꦉ돨貁뛦뮲臣貂苣뺁臣膀껥ꦸ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣醼볯₭ꢼ볯貽뫦늶胣붣鋥隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣邼볯閼뷯겼臣뚺꟨鞁胣ꚧꫥ뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯閼뷯겼胣邼볯醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣膀ꇥ隌菣ꮃ菣ꪃ菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯銼볯꺁볯궼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꢁ苣ꂊ臣膀臣鞁臣꒮룦ꞁ胣릒详鞁臣芀볯躼볯芙雩貾胣몇駧ꦉ돨貁뛦뮲臣貂臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣覜ꧦꦉ苣莿룧鞁臣膀닧붣觧銂뻥龁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯薼胣钼볯薼藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ臣醁臣膀铧邈觧醼볯鞼볯邼볯邼볯馼볯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㌵㘲㔶琮晩㸢〲㜰㌵㘲㔶琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 릂菣閃苣ꆃ菣袃볯銼볯袼볯躼볯馼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣邼볯閼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣膀菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃볯躼볯趽볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯躼볯趽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣ꚁ볯邼裥貾胣뒼볯ꎼ臣袂苣貮뗧鞁臣蒁臣芀뿦꺸臣ꚁ迦몙胦ꦉ돨銂駩趁胣袃菣ꢂ菣ꢁ藥뢲臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀볯骼볯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꞁ볯麛胥ꎕ臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯銼볯袼볯躼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㌵㘲㔶琮晩㸢〲㜰㌵㘲㔶琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯钼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯趽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鎁苣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣閃菣隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ臣醼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯鎼볯馼뷯겼胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꢁ苣ꂊ臣龁胣몇駧ꦉ돨貁뛦뮲臣貂苣뺁臣膀껥ꦸ臣膀볯邼裥鎖鋦���貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣醼볯₭ꢼ볯貽뫦늶胣붣鋥隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣醼볯閼뷯겼臣뚺꟨鞁胣ꚧꫥ뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼볯趽볯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣貂臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯邼볯醼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣钼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀볯꾼볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃볯邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣꒮룦ꞁ胣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀볯궼†볯ꎼ뷯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣꒙臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣覼臣讁臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯銼볯袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㌵㘲㔶琮晩㸢〲㜰㌵㘲㔶琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 ꮂ菣邃菣벃菣醼볯馼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣銼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣膀菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃볯躼볯趽볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯躼볯趽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣ꚁ볯邼裥貾胣뒼볯ꎼ臣袂苣貮뗧鞁臣蒁臣芀뿦꺸臣ꚁ迦몙胦ꦉ돨銂駩趁胣袃菣ꢂ菣ꢁ藥뢲臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀곦蒁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣醼볯閼뷯겼胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩醼볯閼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀뿦꺸臣ꚁ迦몙胦ꦉ돨銂駩趁胣袃菣ꢂ菣ꢁ藥뢲臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀볯骼볯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꞁ볯麛胥ꎕ臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯鎼볯袼볯躼볯鎼볯馼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㈳㘶⸵楴≦㈾〰㔷㈳㘶⸵楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯醼볯㲉牢ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣邼볯閼뷯겼臣袃菣鮃苣늂菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鎁苣ꮁ胣낂菣랂菣견룤骴菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢼ볯貽ꇥ袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼뷯겼胣醼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂臣ꂊ臣膀臣鞁臣邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣몇駧ꦉ돨貁뛦뮲臣貂苣뺁臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣貐駦ꮁ胣ꖈ臣閃菣릂苣ꮁ臣膀菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣膃菣ꢂ菣蚃菣隌郥ꦉ볯钼苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃���뎃볯躼볯趽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鎁苣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣莃賥蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣꺁볯궼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯邼볯隼뷯겼胣邼볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣銂諥袁胣鶁臣ꚁ껥ꦸ臣膀鋦貋臣龁胣銼볯蚈뻥膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀볯궼†볯ꎼ뷯뚺뛦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣膀닧붣觧銂뻥龁胣邼蓢ꞁ胣鞲ꏨꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯躼볯趽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣낂菣랂菣ꒂ苣袼臣貂臣膀룤ꞁ胣鶁臣뒠臣뾪ꏨ鞁臣覼臣ꂊ臣龁胣邼蓢ꞁ胣閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀볯궼†볯ꎼ뷯뚺뛦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣膀닧붣觧銂뻥龁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯薼胣钼볯薼藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ臣醁臣膀铧邈觧醼볯醼볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯銼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㈳㘶⸵楴≦㈾〰㔷㈳㘶⸵楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯銼볯㲉牢ਾ†苣벃菣ꆃ菣袃볯鎼볯袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣邼볯閼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣膀菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃볯躼볯趽볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯躼볯趽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣ꚁ볯邼裥貾胣뒼볯ꎼ臣袂苣貮뗧鞁臣蒁臣芀뿦꺸臣ꚁ迦몙胦ꦉ돨銂駩趁胣袃菣ꢂ菣ꢁ藥뢲臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀곦蒁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣邼볯閼뷯겼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣邼볯銼뷯겼胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩邼볯銼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀뿦꺸臣ꚁ迦몙胦ꦉ돨銂駩趁胣袃菣ꢂ菣ꢁ藥뢲臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ苣鞾臣芀볯骼볯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꞁ胥ꎕ臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯鎼볯袼볯躼볯邼볯颼뷯趽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㌵㘲㔶琮晩㸢〲㜰㌵㘲㔶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〰㔷㈳㘶⸵楴쉦゠〰㈷㰴愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤鎼볯銼볯㲉牢ਾ†볯銈菣뎃苣銃菣ꪃ菣ꪂ苣랂裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢颼裢ꪂ苣붂裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢螽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯鎼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣邼볯鎼뷯겼臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼볯隼뷯겼胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯鞼뷯겼胣邼볯醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣꒮룦ꞁ胣릒详鞁臣芀볯閼駦鎖뻥膀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣龁胣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯躼볯薼볯ꚼ볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꆼ볯꺼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢馼裢銃菣궃苣랂裢颼裢ꪂ苣붂裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢螽���궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩뢂苣膃菣ꊂ菣覃볯銼볯袼볯躼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㈳㘶⸵楴≦㈾〰㔷㈳㘶⸵楴쉦゠〰㈷㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤鎼볯鎼†볯ꦼ볯ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ볯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣몱껥覼볯㲉牢ਾ†볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꢁ臣膀뗧鮏臣讞苣뎃菣낂菣벃苣꺁軩鶼臩뮴胦銂볯邼볯ꂁ臣鮸냥閁臣讂飩뎮觥꺁뿦ꚺ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢼ뷯骽뷯蒽뷯覂†볯閽뷯貽뷯覽뷯₃ꆼ뷯覽뷯鎽†볯薽뷯躼볯醼볯馼볯覼볯銼볯醼볯銼볯銈볯銼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯邼볯캐貽臣趏뿥ꦉ룤ꮁ臣膀볯薽뷯莽뷯覽裢ꊼ뷯躽뷯₄ꢼ뷯螽뷯₈ꊼ뷯躽뷯覽뷯螽†볯膽뷯膽뷯覽뷯馽†볯钽뷯薽뷯钽뷯隽뷯蒽뷯躽苣ꮢꛨ鞁臣鞃菣벃菣袼볯覽뷯銽뷯薽†볯₃醼볯閼볯銼볯ꮁ臣蒁臣膀볯ꦼ볯ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ苣龮ꇨ鞁臣芀臣꺁菣것菣袃臣Ꚃ苣ꮃ苣膀볯ꊼ볯ꞁ볯麛菣뎃苣馁苣芀곦蒁臣膀郥Ꚃ苣ꮃ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣ꢼ뷯骽뷯蒽뷯覂臣邼볯醼볯캔궼뫤趇軩覃菣벃볯꺼볯袼볯邼볯캐貽볯ꞁꋨ蚦臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꋨ蚦뻥膀臣꺁菣것菣袃苣낼볯뎼臣銼鯥鞴뗦馁苣芀郥Ꚃ苣ꮃ臣膀苣뎃菣낂菣벃苣込럧鶡뛦랷郥ꦉ볯銼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣邽볯₨鞼볯鎼胣醼볯躼볯趽볯₭꒼볯뒼胣馼볯躼볯閼뷯궼†볯膽볯貽胣醼볯躼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯閼볯₅Ꞽ뷯馽뷯薽뷯辽뷯膀볯躼볯醼볯閼볎볯₭ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂볯颼볯캐貽苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀臣꺁菣誃菣꒼볯ꆼ臣鎼胢鞃菣뮂苣뎃苣銂雩讧臣讂胣鎼볯莄臣膀볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣膀볯馀裢鞃菣뮂苣뎃苣銂胩財臣鮁胣鶁臣貾胣ꢼ뷯骽뷯蒽뷯覂臣鎾臣ꚁ胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ볯邼볎뷯誁苣뎁볯躼볯캕궼臣뢂苣궂苣늂菣뎃볯꒼볯Ꞽ볯ꞁ꣦颭臣龁뫤趇軩馨髧꒼볯ꆼ볯醼볯캐貽볯銂諥袁臣膀볯鞼蓢ꞁ胣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣階볤钁苣늀ꇨ閁臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣鞃菣벃菣銂胣閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣膀볯뎼볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣鞁臣낼볯뎼臣醼鯥ꪃ菣릂臣讂胣蒵臣벾臣貂臣ꎔ觧꺁ꓦ몇臣꾁胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ胣ꢼ볯낼苣놊郥鞁臣鞊裢꒼볯Ꞽ諦鎽볯钃苣릂†볯鎼볯钼볯颼볯꺁볯込볯邼볯邼룥袇뛦醼볯邼볎뷯銂諥袁胣鶁臣ꚁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣鞃菣벃菣銂胣鶁苣���苣閼裥鎖胣낼볯뎼룤꺁볯躼볯閼볯뒼뷯薽뷯躽裢銼볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣랂苣誃菣몙铧誁苣뎁ꋥ薹臣꾁胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ胣뎼뷯邽뷯銽†볯覽뷯躽뷯貽†볯겼볯뎼볯₡ꚼ뷯趽뷯辽†볯閽뷯鎽뷯銽뷯钽뷯袼볯覽뷯銽뷯薽†볯鎼볯邼볯閼볯醼볯邼볎뷯銂諥袁臣芀볯낼볯ꎼ볯늼볯趽뷯颽†볯ꖼ볯ꦼ볯ꦼ†볯覽뷯銽뷯邽뷯膽뷯薽†볯邽뷯莽뷯銽뷯邽뷯辽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ꮁ臣蒁臣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣龁苣钼꟧ꞁ胣芵苧ꊃ菣覃苣뾽铧鞁臣膀볯銼볯躽뷯ꞁ胣隌귥몙藥袼鯧뺯髧ꪁ藥颍뷤ꞁ볯銂鯧ꆁ臣궪臣随臣龁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣몱껥ꮁ臣膀볯ꒁ臣莿뫥꺁ꧨ鎨賥袐觧銂胣醼볯銼볯銼臣貸蟩뮳裥ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣릉껥꺁賥袐觧꾁胣蒴볯邼볎볯ꪜ뫦꺁軩鶼臩ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣覜臣ꚁ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯銼볯ₔ鞊볯ꦼ볯ꊂ菣뮂苣袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꺁뇦骮볯覼戼㹲 ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯鎁苣꾁臣龁胣肸裨ꮁ胣ꖼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣龁臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣节釥낁苣ꚁ臣讂볯ꢁ臣膀苣ꒂ菣릂铧龔臣閼볯薼胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦鮊臣閼볯薼臣龁臣Ꚃ苣ꮃ苣颪駧내菨覤胦릊黦꺁볯邼볯銂飩뎮臣讂鳦릊뿦ꚺ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 馼볯銈苣Ꞃ菣ꎼ뷯薽뷯銽†볯辽뷯钽뷯趽†볯貽뷯莽뷯₋ꆼ뷯鎽뷯馽†볯貽뷯钽뷯袼볯辽뷯钽뷯銽†볯₃鎼볯邼볯覼臣誁臣ꚁ胣릟鳥醼볯邼볎뷯ꞁ胣랂苣誃菣鲤蟥꺁臣膂臣ꎼ뷯貽뷯뒼뷯钽뷯銽裢Ꞽ뷯辽볯蚕꣦覼볯薽뷯螽뷯躽뷯袼볯銽뷯趽뷯螽뷯₁莼†볯鞼볯鞼볯覼苣뾽铧鞁臣膀諦ꢼ볯뚼苣莃苣ꒂ苣龮ꇨ鞁臣芀볯뒼裢銼듧麃볯醼볯閼볯쎔醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵讀臣내菨覼苣膀듧邼볯邼볯閼臣趽볯辽볯覽볯ꞁ胣躇铧讞苣ꒂ菣릂臣龄鿦閁臣膀臣鞁臣늼볯궼볯릟鳥袼臣貂臣膀볯邼볯ꚼ볯뎼胣銼볯낂菣뾂菣뎃胣醼볯ꢼ볯낼볯뎼臣袂臣醼볯骃菣랂菣뎃볯릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃苣ꮐ鳦馁苣覼볯邼볯캐貽룤ꞁ胣閼韦鎖臣辂臣ꎁ臣膀꣧薀臣겖觥莿뫥袼볯趀臣ꎀ뛧貸蟩覼臣膀裦랕臣鮁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣龜雩꺁뗧辂苣ꮁ胣ꆼ뷯鎽뷯馽†볯貽뷯钽뷯ꮁ臣蒁臣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣膀볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯銈볯貽뷯袼闥馨볯ꚩ雨袼볯邼볯캐貽볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁볯邼裥貾胣랼뷯貽뷯膽뷯₃뚼뷯莽뷯辽���ₒ醼볯銼볯ₐ궼뷯貽뷯覽볯膽뷯薽뷯₌ꎼ뷯閽뷯钽뷯銽臣隌귥몙藥袼鯧뺯髧ꪁ藥颍뷤ꞁ볯銂룦骮臣龁胣겜駧躘臣릉껥꺁賥袐觧꾁胣蒴볯邼볎볯ꪜ뫦꺁諦ꢼ볯뚼†볯뒼볯ₒꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣覜臣ꚁ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯銼볯ₕ내菨銯胦ꊂ菣뮂苣袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꺁뇦骮볯覼戼㹲 隌郥ꦉ臣내菨銯胦銂뇦骮臣讂臣膂臣鞃菣벃菣誁苣뎁ꧨ겖臣膀諦ꢼ볯뚼苣莃苣ꒂ臣貐臣芁苣芀鳦龄鿦꺁볯뒼裢銼듧麃볯醼볯閼볯쎔醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵讀臣내菨覼苣膀볯낼볯ꦼ鿥난볯鎁苣꾁胣醼볯薼볯ꊼ볯膀볯薼苣ꮃ苣龃菣膀볯薼볯ꖼ볯ꖼ볯誁苣뎁볯薼菣讃苣ꪃ菣込苣袃菣鞃菣麃苣랂菣銂郥覜臣讂볯醼볯邼볎뷯궸臣膀볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣꺨胣꺁雨ꒉ뿦ꚺ볯鎼胥꺁胩骶룥袇볯ꞁ胣邈闩閁臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃鳦鎖臣芵苣誂臣膀볯鎽뷯膽뷯ₙ낼뷯膽뷯薽臣誁臣ꚁ胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ胣ꎼ뷯貽뷯뒼뷯钽뷯銽裢Ꞽ뷯辽볯蚕꣦覼ꧨ겖볯醼볯邼볎뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣醼볯蚈뻥膀볯膽뷯貽뷯莽†볯覽뷯钽뷯銽†볯钼볯邼†볯閽뷯钽뷯겼뷯芽뷯貽†볯辽뷯躽뷯薽뷯ꞁ賥ꚭ駧覅볯뢛꿥蒚臣覅跥趽臣覼苣겸껥鞁臣芀鳦몙飦꺁觧骮臣隌郥ꦉ臣膀듧醼볯캐궼鳦肺臣내菨銯胦궼볯銼†볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂鳦鞁臣蒁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㈳㘶⸵楴≦㈾〰㔷㈳㘶⸵楴쉦゠〰㈷㰶愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤鎼볯隼볯㲉牢ਾ†볯銼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯趽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣ꊅ藩銼볯隼볎뷯銂胣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣醼볯薼苧ꂴ룤醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯趽뷯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯膽뷯趽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁臣议룦銂볯ꎼ볯ꮁ뫦ꎧ臣膀ꏩ貒볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣醼鯥鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁臣议룦銂볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯鎁苣꾁胣꒼볯ꚼ룤ꮁ臣膀볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣膀볯ꆼ볯떼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣覼臣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒼볯ꖼ볯袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣鶁臣ꚁ껥ꦸ臣膀볯芙雩���릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯麛볯膀냦袼볯麛볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯銼鯥覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤꺁볯薼菣뾂菣벃菣覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯袼볯醼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꦡ賥ꆃ菣것菣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