(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2007523113.tif 000071のグアニジン化合物 、該化合物の相当するエナンチオマー型、ジアステレオマー型および／または互変異体型ならびに製薬上許容される塩に関するものである。本発明はさらに、５−ＨＴ５受容体アフィニティによって調節される疾患を治療する上での、特には神経変性障害および精神神経障害ならびにそれらに関連する徴候、症状および機能障害を治療する上での５−ＨＴ５受容体への結合相手としてのグアニジン化合物の使用に関するものである。
2007523113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／または互変異体型、ならびにそれらの製薬上許容される塩。
【化１】
2007523113.tif 000048
［式中、示されている部分は以下の定義を有する。すなわち
Ｗは、下記一般式Ｗ１またはＷ２の部分：
【化２】
2007523113.tif 000049
であり；
Ａは、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ヘタリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、
または
Ｏ−ＲＡ１、ＣＯ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＳＯ−ＲＡ１、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＳＯ２−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３またはＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３であり；
ＲＡ１は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレンアリールまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ２は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ３は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または、前記部分ＲＡ２およびＲＡ３が窒素とともに、３〜７員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ；形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
ＲＡ４は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリールアルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｂは、
水素または部分Ａに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分Ａ、ＢまたはＲｗ１のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く；この炭素環もしくは複素環上の置換された部分のうちの２個が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
Ｒｗ１は、
水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、
または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｄは、
部分Ａに定義の通りであり；
Ｚは、
下記一般式Ｚ１の部分：
【化３】
2007523113.tif 000050
であり；
指数は
ａ＝０〜４、
ｂ＝０、１、
ｃ＝０〜４
であり；
ａ、ｂおよびｃの合計は少なくとも１であって５以下であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４は互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、２個の部分Ｒｚ１およびＲｚ２またはＲｚ３およびＲｚ４が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており；前記複素環は、群Ｏ、ＮもしくはＳからの３個以下のヘテロ原子を有することができ；
Ｖｚは、
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＳＯ２−、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、エチニレン、−Ｃ（＝ＣＲｚ６Ｒｚ７）−、−ＣＲｚ６＝ＣＲｚ７−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−ＮＲｚ５＊−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−であり；
Ｒｚ５、Ｒｚ５＊は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒｚ６、Ｒｚ７は互いに独立に、
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｏ−ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＯＣＯ−ヘタリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであるか、または
第３の部分からそれぞれ独立に、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２つの部分が一体となって、５〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており；その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この炭素環もしくは複素環上で置換された２つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
Ｑは、
下記のＱ１〜Ｑ７：
【化４】
2007523113.tif 000051
から選択される二重に置換された５員ヘタリール−部分であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ−ＲＱ１またはＳであり；
ＲＱ１は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）、５）、６）または７）：
１）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
２）それぞれＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルまたはナフチル
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４はそれぞれ互いに独立に、
水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
Ｏ−ＲＱ５、Ｓ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の群からの置換基を表すか、または
前記部分ＲＱ２、ＲＱ３もしくはＲＱ４のうちの２個が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており；その環は、３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、この複素環上の置換された部分のうちの２個が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は、３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
ＲＱ５は、
それぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ６は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ７は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＱ８は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または前記部分ＲＱ７およびＲＱ８が窒素と一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く；この複素環上で置換された部分のうちの２個が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
３）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘタリール部分［該ヘタリール部分は、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される。］；または
１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い２−チエニルまたは３−チエニル［前記置換基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。］；
４）両方の部分Ｒ４およびＲ５が一体となって４〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または５員もしくは６員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの［その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、２個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
５）Ｃ５〜Ｃ１８−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分；
６）それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ８−アルキル−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＳＯ２ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＱ７ＲＱ８、ＮＲＱ７ＲＱ８；
７）４〜７員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環［その複素環はＯ、ＮもしくはＳの群からの２個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、この環は多重置換されていても良い。前記複素環がＮ原子を有する場合、これは部分ＲＱ７で置換されていても良い。］
から選択される部分である。］
【請求項２】
下記一般式Ｉのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／または互変異体型、ならびにそれらの製薬上許容される塩。
【化５】
2007523113.tif 000052
［式中、示されている部分は以下の定義を有する。すなわち
Ｗは、下記一般式Ｗ１またはＷ２の部分：
【化６】
2007523113.tif 000053
であり；
Ａは、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、または
Ｏ−ＲＡ１、ＣＯ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＳＯ−ＲＡ１、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＳＯ２−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３またはＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３であり；
ＲＡ１は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ２は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ３は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＡ２およびＲＡ３が窒素とともに、３〜７員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のＯ、Ｎ、Ｓの群からのヘテロ原子を有することができ；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ；そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
ＲＡ４は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリールアルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｂは、
水素または部分Ａに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分Ａ、ＢまたはＲｗ１のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く；この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
Ｒｗ１は、
水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｄは、
部分Ａを定義の通りであり；
Ｚは、
下記一般式Ｚ１の部分：
【化７】
2007523113.tif 000054
であり；
指数が
ａ＝０〜４、
ｂ＝０、１、
ｃ＝０〜４
であり；
ａ、ｂおよびｃの合計は少なくとも１であって５以下であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４が互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Ｒｚ１およびＲｚ２またはＲｚ３およびＲｚ４の２個の部分が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており；前記複素環は、群Ｏ、ＮもしくはＳからの３個以下のヘテロ原子を有することができ；
Ｖｚは、
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＳＯ２−、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、エチニレン、−Ｃ（＝ＣＲｚ６Ｒｚ７）−、−ＣＲｚ６＝ＣＲｚ７−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−ＮＲｚ５＊−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−であり；
Ｒｚ５、Ｒｚ５＊が互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２−アルケニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒｚ６、Ｒｚ７が互いに独立に、
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｏ−ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＯＣＯ−ヘタリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであるか、または
第３の部分からそれぞれ独立に、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２つの部分が一体となって、５〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており；その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この炭素環もしくは複素環上で置換された部分のうちの２個が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
Ｑは、
下記のＱ１〜Ｑ６：
【化８】
2007523113.tif 000055
から選択される二重に置換された５員ヘタリール−部分であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ−ＲＱ１またはＳであり；
ＲＱ１は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）または５）：
１）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
２）それぞれＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルまたはナフチル
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４はそれぞれ互いに独立に、
水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
Ｏ−ＲＱ５、Ｓ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の群からの置換基を表すか、または
前記部分ＲＱ２、ＲＱ３もしくはＲＱ４のうちの２個が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和芳香族複素環を形成しており；その環は、３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、この複素環上の置換された２つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は、３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
ＲＱ５は、
それぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ６は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ７は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＱ８は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＱ７およびＲＱ８が窒素と一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く；この複素環上で置換された２個の部分が、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
３）２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘタリール部分；または
１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い２−チエニルまたは３−チエニル［前記置換基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。］；
５）両方の部分Ｒ４およびＲ５が一体となって４〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または５員もしくは６員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの［その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、２個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
６）Ｃ５〜Ｃ１８−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である。］
【請求項３】
示した部分が、下記の定義、すなわち：
Ｗが、Ｗ１であり；
Ａが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、Ｏ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１または−ＣＯ−ＮＲＡ４ＲＡ１であり；
ＲＡ１が、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
ＲＡ２が、水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
ＲＡ３が、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
または部分ＲＡ２とＲＡ３が一体となって、置換されていても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており；その環は２個以下の同一もしくは異なるＯおよびＮの群からのヘテロ原子を有することができ；
ＲＡ４が、水素または置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル部分であり；
Ｂが、水素または部分Ａに定義された通りであり；
Ｒｗ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノであり；
式Ｚ１において、ａ、ｂおよびｃの合計は１、２または３であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４が互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｖｚが、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒｚ５が、水素、ＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換アリール、ベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリールまたはＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３からなる群から選択され；
ＲＱ１が、水素、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール部分において置換されていても良いベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良いベンゾイル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリール部分において置換されていても良いＳＯ２−アリールである
という定義を有する請求項１または２に記載のグアニジン化合物。
【請求項４】
示した部分が、下記の定義、すなわち：
Ａが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｂが、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｗ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯ−ＣＦ３であり；
Ｚが、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４がそれぞれ互いに独立に、水素、Ｆ、ＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−メチル、Ｏ−フェニル、アセチル、ベンゾイル、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンゾイルであり；
Ｑが、下記のもの：
【化９】
2007523113.tif 000056
からなる群から選択され；
ＲＱ１が、水素、ＣＨ３、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはトシルである
という定義を有する請求項１から３のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項５】
示した部分が、下記の定義、すなわち：
Ａが、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピルまたはＯ−ｉ−プロピルであり；
Ｚが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
前記部分Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２個が水素であり、第３の部分が水素、ＯＨ、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｑが、
【化１０】
2007523113.tif 000057
であるという定義を有する請求項１から４のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項６】
Ｒ４および／またはＲ５がそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）もしくは５）、すなわち
１）水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル；
２）ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３［互いに独立に水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはそれぞれ置換されていても良いフェニルもしくはヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８］；
ＲＱ５：Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル；
ＲＱ６：それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリールまたはフェニル；
ＲＱ７：水素、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはＣＨ２−ヘタリール；
ＲＱ８：それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはＣＨ２−ヘタリール；
またはＲＱ７とＲＱ８が置換されていても良い３員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであって、その環がＯおよびＮの群からの２個以下の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができるもの；
３）ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルまたはイソキノリニル；
４）部分Ｒ４およびＲ５の両方が一体となって、下記の環：
【化１１】
2007523113.tif 000058
［ＲＱ２およびＲＱ３は２］下で定義の通りである。］の一つを形成しているもの；
５）アダマンチル
から選択される部分を表す請求項１から５のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項７】
示した部分が、下記の定義、すなわち：
Ｗが、Ｗ１であり；
Ａが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、Ｏ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＳＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３もしくはＣＯ−ＮＲＡ４ＲＡ１であり；
ＲＡ１が、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
ＲＡ２が、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
ＲＡ３が、それぞれ置換されていても良いＣ１−４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
または部分ＲＡ２およびＲＡ３が一体となって、置換されていても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は２個以下の同一もしくは異なる群ＯおよびＮからのヘテロ原子を有することができ；
ＲＡ４が、水素または置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル部分であり；
Ｂが、水素であるか、または部分Ａに定義された通りであり；
Ｒｗ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノであり；
式Ｚ１において、ａ、ｂおよびｃの合計が１、２もしくは３であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４が、互いに独立に水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｖｚが、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒｚ５が、水素、ＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、互いに独立に水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換アリール、ベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリールまたはＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ５からなる群から選択される
ＲQ1が、水素、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール部分において置換されていてもよいベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換されていてもよいベンゾイル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリール部分において置換されていてもよいＳＯ２−アリールである
という定義を有する請求項１または２に記載のグアニジン化合物。
【請求項８】
示した部分が、下記の定義、すなわち：
Ａが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｂが、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｗ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３もしくはＯ−ＣＦ３であり；
Ｚが、それぞれ置換されていても良いＣ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４が、互いに独立に水素、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、互いに独立に水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−メチル、Ｏ−フェニル、アセチル、ベンゾイル、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンゾイルであり；
Ｑが、
【化１２】
2007523113.tif 000059
からなる群から選択され；
ＲＱ１が、水素、ＣＨ３、フェニル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはトシルである
という定義を有する請求項１、２または７のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項９】
示した部分が、下記の定義、すなわち：
Ａが、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピルもしくはＯ−ｉ−プロピルであり；
Ｚが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
前記部分Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２個が水素であり、第３の部分が水素、ＯＨ、アセチルもしくはベンゾイルであり；
Ｑが、
【化１３】
2007523113.tif 000060
であり；
ＲＱ１が、水素、ＣＨ３、フェニル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルもしくはトシルである
という定義を有する請求項１、２、７または８のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項１０】
Ｒ４および／またはＲ５がそれぞれ独立に、下記の群１）、２）、３）、４）、５）もしくは７）、すなわち
１）水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル；
２）ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３が、互いに独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはそれぞれ置換されていても良いフェニルもしくはヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８もしくはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８であり；
ＲＱ５が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
ＲＱ６が、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリールもしくはフェニルであり；
ＲＱ７が、水素、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルもしくはＣＨ２−ヘタリールであり；
ＲＱ８が、水素、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルもしくはＣＨ２−ヘタリールであり；
またはＲＱ７とＲＱ８が、置換されていても良い３員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環が２個以下の群ＯおよびＮからの同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができるもの；
３）ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルもしくはイソキノリニル；
４）両方の部分Ｒ４とＲ５が一体となって、下記の環：
【化１４】
2007523113.tif 000061
［ＲＱ２およびＲＱ３は２）下で定義の通りである。］を形成しているか、または一体となって縮合５員もしくは６員環を形成していることができるもの；
５）アダマンチル；
７）それぞれ置換されていても良いアゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−２−イル、１，４−ジアゼパン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル
から選択される部分を表す請求項１、２または７から９のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５からの１個の部分が群１）から選択され、Ｒ４およびＲ５からの他方の部分が群１）、２）もしくは３）から選択される請求項１から１０のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項１２】
医薬としての請求項１から１１のうちの少なくとも１項に記載のグアニジン化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種類のグアニジン化合物、ならびに製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
５ＨＴ５Ａ受容体リガンドを製造するための下記一般式ＩＶＡの化合物の使用。
【化１５】
2007523113.tif 000062
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか１項に記載のグアニジン化合物を製造するための請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
５−ＨＴ５受容体活性によって調節される疾患の治療用の医薬を製造するための、下記一般式ＩＡのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／または互変異体型ならびにこれらの製薬上許容される塩の使用。
【化１６】
2007523113.tif 000063
［式中、示した部分は、下記の定義を有する。すなわち、
Ｗは、下記一般式Ｗ１またはＷ２の部分：
【化１７】
2007523113.tif 000064
であり；
Ａは、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、または
Ｏ−ＲＡ１、ＣＯ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＳＯ−ＲＡ１、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＳＯ２−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３またはＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３であり；
ＲＡ１は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ２は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ３は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＡ２およびＲＡ３が窒素とともに、３〜７員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のＯ、Ｎ、Ｓの群からのヘテロ原子を有することができ；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ；そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
ＲＡ４は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリールアルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｂは、
水素または部分Ａに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分Ａ、ＢまたはＲｗ１のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く；この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
Ｒｗ１は、
水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｄは、
部分Ａに定義の通りであり；
Ｚは、
下記一般式Ｚ１の部分：
【化１８】
2007523113.tif 000065
であり；
指数が
ａ＝０〜４、
ｂ＝０、１、
ｃ＝０〜４
であり；
ａ、ｂおよびｃの合計は５以下であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４は互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Ｒｚ１およびＲｚ２またはＲｚ３およびＲｚ４の２個の部分が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており；その複素環は、群Ｏ、ＮもしくはＳからの３個以下のヘテロ原子を有することができ；
Ｖｚは、
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＳＯ２−、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、エチニレン、−Ｃ（＝ＣＲｚ６Ｒｚ７）−、−ＣＲｚ６＝ＣＲｚ７−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−ＮＲｚ５＊−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−であり；
Ｒｚ５、Ｒｚ５＊は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒｚ６、Ｒｚ７は互いに独立に、
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｏ−ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＯＣＯ−ヘタリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであるか、または
第３の部分からそれぞれ独立に、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２つの部分が一体となって、５〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており；それはＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この炭素環もしくは複素環上で置換された２つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
Ｑは、
下記のＱ１〜Ｑ７：
【化１９】
2007523113.tif 000066
から選択される二重に置換された５員ヘタリール−部分であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ−ＲＱ１またはＳであり；
ＲＱ１は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）、５）、６）または７）：
１）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
３）ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルまたはナフチル
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４はそれぞれ互いに独立に、
水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
Ｏ−ＲＱ５、Ｓ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の群からの置換基を表すか、または
前記部分ＲＱ２、ＲＱ３もしくはＲＱ４のうちの２個が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており；その環は、３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、この複素環上の置換された２つの部分が、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は、３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
ＲＱ５は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘタリールであり；
ＲＱ６は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ７は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＱ８は、水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＱ７およびＲＱ８の両方が窒素と一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、１個、２個もしくは３個の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
３）２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘタリール部分；
４）両方の部分Ｒ４およびＲ５が一体となって４〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または５員もしくは６員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの［その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、２個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
５）Ｃ６〜Ｃ１０−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分；
６）それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ８−アルキル−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＳＯ２ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＱ７ＲＱ８、ＮＲＱ７ＲＱ８；
７）４〜７員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環［その複素環はＯ、ＮもしくはＳの群からの２個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、この環は多重置換されていても良い。前記複素環がＮ原子を有する場合、これはＲＱ７部分で置換されていても良い。］
から選択される部分である。］
【請求項１７】
５−ＨＴ５受容体活性によって調節される疾患の治療用の医薬を製造するための、下記一般式ＩＡのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／または互変異体型ならびにこれらの製薬上許容される塩の使用。
【化２０】
2007523113.tif 000067
［式中、示した部分は、下記の定義を有する。すなわち、
Ｗは、下記一般式Ｗ１またはＷ２の部分：
【化２１】
2007523113.tif 000068
であり；
Ａは、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、または
Ｏ−ＲＡ１、ＣＯ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＳＯ−ＲＡ１、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＳＯ２−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３またはＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３であり；
ＲＡ１は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレンアリールまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ２は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ３は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＡ２およびＲＡ３が窒素とともに、３〜７員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のＯ、Ｎ、Ｓの群からのヘテロ原子を有することができ；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ；そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
ＲＡ４は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリールアルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｂは、
水素または部分Ａに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分Ａ、ＢまたはＲｗ１のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く；この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
Ｒｗ１は、
水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｄは、
部分Ａに定義の通りであり；
Ｚは、
下記一般式Ｚ１の部分：
【化２２】
2007523113.tif 000069
であり；
指数が
ａ＝０〜４、
ｂ＝０、１、
ｃ＝０〜４
であり；
ａ、ｂおよびｃの合計は５以下であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４は互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Ｒｚ１およびＲｚ２またはＲｚ３およびＲｚ４の２個の部分が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており；その複素環は、群Ｏ、ＮもしくはＳからの３個以下のヘテロ原子を有することができ；
Ｖｚは、
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＳＯ２−、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、エチニレン、−Ｃ（＝ＣＲｚ６Ｒｚ７）−、−ＣＲｚ６＝ＣＲｚ７−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−ＮＲｚ５＊−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−であり；
Ｒｚ５、Ｒｚ５＊は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒｚ６、Ｒｚ７は互いに独立に、
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｏ−ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＯＣＯ−ヘタリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであるか、または
第３の部分からそれぞれ独立に、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２つの部分が一体となって、５〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており；それはＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この炭素環もしくは複素環上で置換された２つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
Ｑは、
下記のＱ１〜Ｑ６：
【化２３】
2007523113.tif 000070
から選択される二重に置換された５員ヘタリール部分であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ−ＲＱ１またはＳであり；
ＲＱ１は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）または５）：
１）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
２）それぞれＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルまたはナフチル
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４はそれぞれ互いに独立に、
水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
Ｏ−ＲＱ５、Ｓ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の群からの置換基を表すか、または
前記部分ＲＱ２、ＲＱ３もしくはＲＱ４のうちの２個が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており；その環は、３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、この複素環上の置換された２つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は、３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
ＲＱ５は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘタリールであり；
ＲＱ６は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ７は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＱ８は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＱ７およびＲＱ８の両方が窒素と一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
３）２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘタリール部分；
４）両方の部分Ｒ４およびＲ５が一体となって４〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または５員もしくは６員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの［その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、２個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
５）Ｃ６〜Ｃ１０−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である。］
【請求項１８】
Ｒ４および／またはＲ５が、１個もしくは２個の部分で置換されていても良い２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルもしくはイソキノリニルという意味を有する請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
神経病理、精神神経および神経変性性の障害、症状および機能障害の治療における請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
片頭痛および脳損傷の治療における請求項１６から１８のうちの少なくとも１項に記載の使用。
【請求項２１】
脳虚血、卒中、癲癇および発作全般、精神病、統合失調症、自閉症、ＯＣＤ−症候群、認識障害、注意力障害、抑鬱、双極性および／または単極性鬱病、不安状態、認知症、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、脱髄性疾患、多発性硬化症および脳腫瘍からなる群から選択される神経病理疾患、精神神経疾患および神経変性性疾患の治療における請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
脳血管障害、疼痛、疼痛による障害、中毒、薬物による障害、健忘症、アルコール依存症、薬物乱用、日周性リズム障害およびクッシング症候群からなる群から選択される疾患の治療における請求項１６または１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グアニジン化合物ならびに５−ＨＴ５受容体活性によって調節される疾患の治療、特には神経変性および精神神経障害ならびにそれに関連する徴候、症状および機能障害の治療における５−ＨＴ５受容体への結合相手としてのグアニジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも７種類の異なる受容体類が、神経伝達物質であるセロトニンの関与による生理活性に介在する（５−ヒドロキシトリプタミンアミンまたは短縮して５−ＨＴ）。それらは、国際的に認められた分類に従って、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７と称される。これらの種類の大半がさらに、識別可能な受容体サブタイプを含む。例えば、５−ＨＴ１類に属する受容体はさらに少なくとも５種類の下位分類に細分化することができ、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｅと称される（Boess, Martin; Neuropharmacology 33:275-317 (1994)）。
【０００３】
５−ＨＴ５類は最初に、プラサットらによって報告された（Plassat et al., The EMBO Journal Bd. 11 Nr. 13, S. 4779-4786 (1992)）。５−ＨＴ５Ａ受容体と５−ＨＴ５Ｂ受容体との間での識別が行われている（Erlander et al., Proc. Naf. Acad. Sci. USA 90:3452-3456 (1993)）。５−ＨＴ５受容体と他の５−ＨＴ受容体との間では配列の相同性はごくわずかしか存在せず、これらの受容体の薬理的プロファイルはかなり異なっている。５−ＨＴ５受容体は、分子生物学的技術を用いて、嗅球、海馬、皮質、脳室、脳梁および小脳で局在させることができる。５−ＨＴ５受容体が脳の異なる領域で発現されることが、免疫組織化学的方法によって明らかになっている（Oliver et al., Brain Res 2000, 867, 131-142; Pasqualetti et al. Mol Brain Res 1998, 56, 1-8）。これらの５−ＨＴ５受容体は、一方で直接もしくは間接に脳の機能に介在し得るが、他方ではそれらは、神経病理的疾患、神経変性性疾患および精神神経疾患に関与する機序に関わる場合もある。５−ＨＴ５受容体は、 星状細胞でも局在していた（Carson et al., GLIA 17:317-326 (1996)）。星状細胞は血液脳関門の脳毛細血管の基底膜上に直接存在し、異常な星状細胞−内皮構造が血液脳関門の喪失に関連している。星状細胞の詳細な意義については不明であるが、その細胞は輸送の役割および結合機能を担っているものと思われる。一連の生理的な脳の変化および精神神経疾患における反応性神経膠症に関連して、反応性星状細胞が認められている。これらの星状細胞は、脳損傷があるとその結果として形態を変える。タンパク質発現パターンが変化し、増殖因子が産生される。培養星状細胞に関するインビトロ研究で、５−ＨＴ５受容体が介在する応答が示されている。そのため、一方において、５−ＨＴ５受容体が障害後における脳の回復プロセスにおいて何らかの役割を果たすものと仮定されており、他方では、それらが損傷の発生、さらには損傷の増悪に寄与している可能性も排除できない。
【０００４】
現在、ＣＮＳの疾患が人口のうちのかなりの割合の人々に影響している。特に高齢者が増加していることが原因で、患者数の増加傾向が続いている。脳虚血、卒中、癲癇および発作全般、慢性統合失調症、他の精神疾患、抑鬱、不安状態、双極性障害、認知症、特にはアルツハイマー型認知症、脱髄性疾患、特には多発性硬化症および脳腫瘍などの神経病理状態によって、脳に損傷が生じ、それに関連するニューロン欠乏が生じる。現在までのところ、報告されている神経変性性障害および精神神経障害の治療的処置は、各種膜受容体を対象としたものであり、神経伝達プロセスにおける欠損の補償を目的としている。各種セロトニン作働性化合物の神経保護効果が、虚血、卒中および興奮毒性などの神経病理状態に関関する動物モデルで達成されており、場合によっては、抑鬱もしくは不安状態などの気分障害に対する有用な効果を認めることができている。例えば、ブスピロンまたは選択的５−ＨＴ１Ａ受容体リガンドと特徴付けられている化合物８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）などの５−ＨＴ１Ａ作働薬が、これに関しては注目すべきものである。しかしながらこれらの薬剤は、一定の条件下でのみ記載の神経学的欠損を改善するものであり、これらの疾患における有効な治療法は現時点ではまだ存在しない。
【０００５】
人口のうちの大きな割合が患っている別の神経病理疾患は片頭痛である。ほとんどの場合、片頭痛は再発性の頭痛として発現し、推定で８００万人が患っており、小児全体の３〜５％、男性全体の７％、女性全体の１４％である。遺伝的素因が一般に言われているが、原因は複雑であるように思われる（Diener H.C. et al., Arzneimitteltherapie 15:387-394 (1997)）。２つの仮説が主流である。長い間知られている血管理論は、一つの原因として内側および外側の脳血管系の拡張プロセスを提示している。神経原性理論は、脳組織を神経支配するある神経節の刺激の結果として、血管系のアキソンからの血管作用性神経伝達物質、主としてサブスタンスＰおよびニューロキニンなどの神経ペプチドの放出が、恐らく炎症反応を引き起こし、従って疼痛を引き起こすという考え方に基づくものである。
【０００６】
片頭痛の治療のための原因療法は、現時点ではまだ存在しない。現在、２つの異なる治療方法が用いられており、第１は片頭痛発作の再発を予防するための予防療法であり、第２は発作時の急性症状を抑制するための対症療法である。サンミグラン（Sanmigran；登録商標）、ノセルトン（Nocerton；登録商標）、デセルニル（Desernil；登録商標）およびビドラ（Vidora；登録商標）などの片頭痛特効薬ならびに代表的にはβ−遮断薬、シベリウム（登録商標）などの制吐剤、ラロキシル（Laroxyl；登録商標）などの抗鬱剤またはデパキン（登録商標）などの抗癲癇剤のような他の適応症に用いられる他薬剤が予防的に投与される。急性療法の文脈では、アスピリン（登録商標）、パラセタモール（登録商標）またはオプタリドン（登録商標）などの鎮痛薬、疼痛および炎症に対するセブチド（Cebutid；登録商標）、ボルタレン（登録商標）、ブルフェン（登録商標）、ポンスチル（Ponstyl；登録商標）、プロフェニド（Profenid；登録商標）、アプランクス（Apranx；登録商標）およびナプロシン（登録商標）などの非ステロイド系抗炎症剤、血管収縮を誘発し得るエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなどの麦角アルカロイド類または５−ＨＴ１Ｄ受容体に対する高い親和性を有するスマトリプタン、ナラミグ（Naramig；登録商標）およびアスコトップ（AscoTop；登録商標）などのトリプタンファミリーの物質が挙げられる。後者の物質は、作働薬として機能し、血管拡張を遮断する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら上記の薬剤は、片頭痛の治療に至適なものではない。非オピオイド系鎮痛剤は多くの場合、副作用を有する。麦角アルカロイド類の複雑な作用機序により、強い末梢血管収縮のために、筋緊張亢進および壊疽などの副作用が生じる。トリプタンファミリーに属する化合物も、完全に満足できる機能を有するわけではない（Pfaffenrath V. Munch. Med. Wschr. 625-626 (1998)）。
【０００８】
片頭痛および他の脳血管疾患の治療における５−ＨＴ５受容体リガンドの使用は、神経変性性疾患および精神神経疾患の治療に関してＷＯ００／０４１４７２およびＷＯ００／０４１６９６に記載されている。
【０００９】
現在までのところ、グアニジン化合物は５−ＨＴ５リガンドとして使用されていない。
【００１０】
置換グアニジン類は一般に、Ｈ２−拮抗薬、Ｈ＋Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害薬、胃酸分泌の阻害薬として知られ、これらの能力においてＰＵＤ症候群（消化性潰瘍）の治療手段として知られている。文献的には、非常に多様な形で置換されたチアゾール−グアニジン類が、抗ウィルス、殺菌、抗微生物および／または抗炎症効果を有する化合物として、プロテアーゼ阻害薬またはビトロネクチン拮抗薬として記載されている。
【００１１】
ＷＯ−９９１１６３７には、置換Ｎ−｛４−［アニリノアルキル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ′−ベンジルグアニジンおよびそれのプロテアーゼ阻害薬としての使用について記載されている。ＷＯ−９８５０３７３には、Ｎ−置換Ｎ−［４−（フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジンおよびそれの殺菌剤としての使用が記載されている。ＷＯ−９６０５１８７およびＥＰ−５４５３７６では、 置換４−（３−アミノメチルフェニル）−２−チアゾリルグアニジン類の製造およびそれらのＨ２受容体拮抗薬としての使用が記載されている。ＪＰ−５９２２５１７２には、Ｈ１およびＨ２受容体拮抗薬としてのＮ−アルキル−置換４−フェニルチアゾールグアニジン類およびそれらの胃酸分泌阻害薬としての使用が記載されている。ＮＬ−７７０００８３、ＵＳ−４０８９９６５、ＤＥ−２７００９５１、ＢＥ−８５０１４８には、特には抗レトロウィルス剤としての抗ウィルス特性を有するＮ−アリール−置換４−フェニル−チアゾールグアニジン類について記載されている。ＥＰ−３６４０には、置換Ｎ−［４−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン類およびそれらの抗分泌性が記載されている。ＪＰ−０８１７６１４には、Ｈ２−拮抗薬性、抗潰瘍性および抗菌性を有する２−［（ジアミノメチレン）アミノ］−４−ピリミジニルチアゾールグアニジン類の製造が記載されている。
【００１２】
ＷＯ−９５１８１２６、ＪＰ−０９０４０６７１、ＷＯ−９４０３４５０、ＷＯ−９３０３０２８、ＥＰ−３５５６１２、ＵＳ−４８１４３４１には、抗細菌性（特にピロリ菌）を有するＮ−置換４−フリルチアゾールグアニジン類および胃炎および一般的なＰＵＤ症候群（潰瘍、ゾリンジャー−エリソン症候群、食道炎、消化管出血）の治療におけるそれらの使用について記載されている。ＷＯ−９４２９３０４およびＪＰ−０８２４５６２１には、同様の用途を有する相当する４−チエニルチアゾールグアニジン類が記載されている。ＷＯ−９２１６５２６、ＥＰ−４１７７５１には、Ｎ−置換４−ヘタリール−置換チアゾールグアニジン類、特には相当するピリジル−およびチアゾリル−誘導体の製造、Ｈ２−拮抗薬特性およびそれらの抗潰瘍薬および抗細菌薬としての使用が記載されている。ＥＰ−２５９０８５にも、４−ヘタリール−置換チアゾールグアニジン類、特にはＰＵＤ症候群の治療用の相当するピロリル−およびインドリル−誘導体の製造について記載されている。ＪＰ−５９２２５１８６およびＪＰ−５９０３６６７４には、４−ヘタリール−置換チアゾールグアニジン、特には２−フリル−および２−ピリジル−誘導体およびそれらの抗分泌特性について記載されている。
【００１３】
ＷＯ−９３２４４８５、ＪＰ−０７１８８１９７には、消化管疾患の治療用の別の抗細菌特性を有するＨ２受容体拮抗薬としての４−フェニルオキサゾールグアニジン類について記載されている。
【００１４】
Journal of Chemical and Engineering Data 1978, 23 (2), 177-8に、Ｎ−アリール−Ｎ′−２−（チアゾリル−、ナフトチアゾリル−、ベンゾチアゾリル）グアニジン類が、抗マラリア効果および／または鎮痛特性を有する物質として記載されている。Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000 (10), 265-268には、Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジンがＰＥＴＴ−ＨＩＶ−１ＲＴ−阻害薬の生物学的等価変性の文脈で記載されているが、その化合物は実証可能な生理活性を示していない。別の形で置換されたチアゾールグアニジン類が、ピロリ菌に対する活性を有する抗微生物物質として、下記の文献に記載されている。すなわち、J. Med. Chem. 2002, 45(1), 143-150における２−（置換グアニジノ）−４−アリールチアゾールおよびアリールオキサゾール；J. Med. Chem. 2000, 17, 3315-3321における２−（置換グアニジノ）−４−フェニルチアゾールおよび剛性化誘導体；J. Med. Chem. 1999, 42(15), 2920-2926における２−［（アリールアルキル）グアニジノ］−４−フリルチアゾール；Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(11), 1307-1312におけるアルキルグアニジノ−４−フリルチアゾール；J. Med. Chem. 1997, 40(16), 2462-2465における２−（アルキルグアニジノ）−４−フリルチアゾールおよび類縁体である。４−置換２−グアニジノチアゾール類および４−インドリル−２−グアニジノチアゾール類が、それぞれJ. Med. Chem. 1990, 33, 543-552およびTHEOCHEM 2001, 539, 245-251；THEOCHEM 2002, 580, 263-270において Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害薬として記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、十分な効力と低い副作用を有する神経病理障害、精神神経障害および神経変性性障害の治療が可能な化合物を提供することにある。
【００１６】
驚くべきことに、一般式ＩまたはＩＡの物質が５−ＨＴ５受容体のリガンドとして機能し、それによってその受容体に関連する上記疾患状態ならびにそれに関連する症状および機能障害の治療が可能になることが見出された。
【００１７】
従って本発明は、下記一般式Ｉのグアニジン化合物、それの相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／または互変異体型、ならびにそれらの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１８】
【化２４】
2007523113.tif 000003
式中、示されている部分は以下の定義を有する。すなわち
Ｗは、下記一般式Ｗ１またはＷ２の部分：
【００１９】
【化２５】
2007523113.tif 000004
であり；
Ａは、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、
または
Ｏ−ＲＡ１、ＣＯ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＳＯ−ＲＡ１、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＳＯ２−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３またはＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３であり；
ＲＡ１は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレンアリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ２は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ３は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＡ２およびＲＡ３が窒素とともに、３〜７員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この複素環上の２個の置換部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ；そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
ＲＡ４は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリールアルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｂは、
水素または部分Ａに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分Ａ、ＢまたはＲｗ１のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く；この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
Ｒｗ１は、
水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、
または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｄは、
部分Ａに定義の通りであり；
Ｚは、
下記一般式Ｚ１の部分：
【００２０】
【化２６】
2007523113.tif 000005
であり；
指数は
ａ＝０〜４、
ｂ＝０、１、
ｃ＝０〜４
であり；
ａ、ｂおよびｃの合計は少なくとも１であって５以下であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４は互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Ｒｚ１およびＲｚ２またはＲｚ３およびＲｚ４の２個の部分が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており；前記複素環は、群Ｏ、ＮもしくはＳからの３個以下のヘテロ原子を有することができ；
Ｖｚは、
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＳＯ２−、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、エチニレン、−Ｃ（＝ＣＲｚ６Ｒｚ７）−、−ＣＲｚ６＝ＣＲｚ７−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−ＮＲｚ５＊−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−であり；
Ｒｚ５、Ｒｚ５＊は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒｚ６、Ｒｚ７は互いに独立に、
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｏ−ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＯＣＯ−ヘタリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであるか、または
第３の部分からそれぞれ独立に、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２つの部分が一体となって、５〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており；その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この炭素環もしくは複素環上で置換された２つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
Ｑは、
下記のＱ１〜Ｑ７：
【００２１】
【化２７】
2007523113.tif 000006
から選択される二重に置換された５員ヘタリール−部分であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ−ＲＱ１またはＳであり；
ＲＱ１は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）、５）、６）または７）：
１）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
２）それぞれＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルまたはナフチル
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４はそれぞれ互いに独立に、
水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
Ｏ−ＲＱ５、Ｓ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の群からの置換基を表すか、または
前記部分ＲＱ２、ＲＱ３もしくはＲＱ４のうちの２個が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており；その環は、３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、この複素環上の置換された２つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は、３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
ＲＱ５は、
それぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ６は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ７は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＱ８は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＱ７およびＲＱ８が窒素と一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
３）２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘタリール部分；または
１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い２−チエニルまたは３−チエニル［前記置換基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。］；
４）両方の部分Ｒ４およびＲ５が一体となって４〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または５員もしくは６員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの［その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、２個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
５）Ｃ５〜Ｃ１８−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分；
６）それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ８−アルキル−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＳＯ２ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＱ７ＲＱ８、ＮＲＱ７ＲＱ８；
７）４〜７員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環［その複素環はＯ、ＮもしくはＳの群からの２個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、この環は多重置換されていても良い。前記複素環がＮ原子を有する場合、これは部分ＲＱ７で置換されていても良い。］
から選択される部分である。
【００２２】
１実施形態において本発明は、
Ｗが、下記一般式Ｗ１またはＷ２の部分：
【００２３】
【化２８】
2007523113.tif 000007
であり；
Ａが、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、または
Ｏ−ＲＡ１、ＣＯ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＳＯ−ＲＡ１、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＳＯ２−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３またはＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３であり；
ＲＡ１が、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ２が、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ３が、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＡ２およびＲＡ３が窒素とともに、３〜７員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のＯ、Ｎ、Ｓの群からのヘテロ原子を有することができ；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ；そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
ＲＡ４が、
水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリールアルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｂが、
水素または部分Ａに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分Ａ、ＢまたはＲｗ１のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く；この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
Ｒｗ１が、
水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−チオアルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｄが、
部分Ａを定義の通りであり；
Ｚが、
下記一般式Ｚ１の部分：
【００２４】
【化２９】
2007523113.tif 000008
であり；
指数が
ａ＝０〜４、
ｂ＝０、１、
ｃ＝０〜４
であり；
ａ、ｂおよびｃの合計は少なくとも１であって５以下であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４が互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Ｒｚ１およびＲｚ２またはＲｚ３およびＲｚ４の２個の部分が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており；前記複素環は、群Ｏ、ＮもしくはＳの３個以下のヘテロ原子を有することができ；
Ｖｚが、
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＳＯ２−、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、エチニレン、−Ｃ（＝ＣＲｚ６Ｒｚ７）−、−ＣＲｚ６＝ＣＲｚ７−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−ＮＲｚ５＊−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−であり；
Ｒｚ５、Ｒｚ５＊が互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２−アルケニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒｚ６、Ｒｚ７が互いに独立に、
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｏ−ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＯＣＯ−ヘタリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであるか、または
第３の部分からそれぞれ独立に、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２つの部分が一体となって、５〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており；その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この炭素環もしくは複素環上で置換された２つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
Ｑが、
下記のＱ１〜Ｑ６：
【００２５】
【化３０】
2007523113.tif 000009
から選択される二重に置換された５員ヘタリール−部分であり；
Ｅが、Ｏ、Ｎ−ＲＱ１またはＳであり；
ＲＱ１が、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）または５）：
１）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
２）それぞれＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルまたはナフチル
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４はそれぞれ互いに独立に、
水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
Ｏ−ＲＱ５、Ｓ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の群からの置換基を表すか、または
前記部分ＲＱ２、ＲＱ３もしくはＲＱ４のうちの２個が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており；その環は、３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、この複素環上の置換された２つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は、３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
ＲＱ５は、
それぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ６は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ７は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＱ８は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＱ７およびＲＱ８が窒素と一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
３）２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘタリール部分；または
１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い２−チエニルまたは３−チエニル［前記置換基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。］；
４）両方の部分Ｒ４およびＲ５が一体となって４〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または５員もしくは６員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの［その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、２個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
５）Ｃ５〜Ｃ１８−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である式（Ｉ）のグアニジン化合物に関するものである。
【００２６】
有利には、前記グアニジン化合物は、以下の定義を有する部分を有する。すなわち、
Ｗが、Ｗ１であり；
Ａが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、Ｏ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１または−ＣＯ−ＮＲＡ４ＲＡ１であり；
ＲＡ１が、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
ＲＡ２が、水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
ＲＡ３が、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
またはＲＡ２とＲＡ３の両方の部分が一体となって、置換されていても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており；その環はＯおよびＮの群からの２個以下の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができ；
ＲＡ４が、水素または置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル部分であり；
Ｂが、水素または部分Ａに定義された通りであり；
Ｒｗ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノであり；
式Ｚ１において、ａ、ｂ、ｃの合計は１、２または３であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４が互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｖｚが、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒｚ５が、水素、ＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換アリール、ベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリールまたはＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３からなる群から選択され；
ＲＱ１が、水素、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール部分において置換されていても良いベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良いベンゾイル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリール部分において置換されていても良いＳＯ２−アリールである。
【００２７】
前記グアニジン化合物が、下記の定義を有することがさらに好ましい。すなわち、
Ａが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｂが、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｗ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯ−ＣＦ３であり；
Ｚが、それぞれ置換されていても良いＣ１−４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４がそれぞれ互いに独立に、水素、Ｆ、ＣＨ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−メチル、Ｏ−フェニル、アセチル、ベンゾイル、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンゾイルであり；
Ｑが、下記のもの：
【００２８】
【化３１】
2007523113.tif 000010
からなる群から選択され；
ＲＱ１が、水素、ＣＨ３、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはトシルである。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、前記グアニジン化合物は、下記の定義を有する部分を有する。すなわち、
Ａが、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピルまたはＯ−ｉ−プロピルであり；
Ｚが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
前記部分Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２個が水素であり、第３の部分が水素、ＯＨ、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｑが、
【００３０】
【化３２】
2007523113.tif 000011
である。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、Ｒ４および／またはＲ５はそれぞれ互いに独立に、下記の基１）、２）、３）、４）または５）：
１）水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル；
２）ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３［互いに独立に水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはそれぞれ置換されていても良いフェニルもしくはヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８］；
ＲＱ５：Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル；
ＲＱ６：それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリールまたはフェニル；
ＲＱ７：水素、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはＣＨ２−ヘタリール；
ＲＱ８：それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはＣＨ２−ヘタリール；
またはＲＱ７とＲＱ８が置換されていても良い３員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであって、その環が２個以下の同一もしくは異なる群ＯおよびＮからのヘテロ原子を有することができるもの；
３）ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルまたはイソキノリニル；
４）部分Ｒ４およびＲ５の両方が一体となって、下記の環：
【００３２】
【化３３】
2007523113.tif 000012
［ＲＱ２およびＲＱ３は２］下で定義の通りである。］の一つを形成しているもの；
５）アダマンチル
から選択される部分を表す。
【００３３】
Ｒ４およびＲ５からの１個の部分が群１から選択され、Ｒ４およびＲ５からの他方が群１、２または３から選択されることが好ましい。
【００３４】
本発明はさらに、医薬としてのこれらグアニジン化合物の使用、ならびにこれらのグアニジン化合物のうちの少なくとも一つおよび製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物に関するものである。本発明はさらに、下記で詳細に説明される５−ＨＴ５受容体活性によって調節される疾患の治療のための医薬製造におけるこれらグアニジン化合物の使用に関するものである。
【００３５】
本発明はさらに、５ＨＴ５受容体リガンドの製造における下記一般式ＩＶａの化合物の使用に関するものである。
【００３６】
【化３４】
2007523113.tif 000013
【００３７】
ここで、本発明によるグアニジン化合物製造のためのこれら化合物を用いることが好ましい。
【００３８】
本発明はさらに、５−ＨＴ５受容体活性によって調節される疾患の治療のための医薬製造における下記一般式ＩＡのグアニジン化合物、その化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／または互変異体型、ならびにそれらの製薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００３９】
【化３５】
2007523113.tif 000014
式中、示した部分は以下の定義を有する。すなわち、
Ｗは、下記一般式Ｗ１またはＷ２の部分：
【００４０】
【化３６】
2007523113.tif 000015
であり；
Ａは、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、または
Ｏ−ＲＡ１、ＣＯ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＳＯ−ＲＡ１、ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＲＡ１、ＮＲＡ４−ＳＯ２−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３またはＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３であり；
ＲＡ１は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ２は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＡ３は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＡ２およびＲＡ３が窒素とともに、３〜７員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のＯ、Ｎ、Ｓの群からのヘテロ原子を有することができ；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ；形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
ＲＡ４は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリールアルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｂは、
水素または部分Ａに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分Ａ、ＢまたはＲｗ１のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く；この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く；
Ｒｗ１は、
水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｄは、
部分Ａに定義の通りであり；
Ｚは、
下記一般式Ｚ１の部分：
【００４１】
【化３７】
2007523113.tif 000016
であり；
指数が
ａ＝０〜４、
ｂ＝０、１、
ｃ＝０〜４
であり；
ａ、ｂおよびｃの合計は５以下であり；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４は互いに独立に、
水素、ハロゲン、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Ｒｚ１およびＲｚ２またはＲｚ３およびＲｚ４の２個の部分が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており；その複素環は、群Ｏ、ＮもしくはＳからの３個以下のヘテロ原子を有することができ；
Ｖｚは、
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＳＯ２−、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、エチニレン、−Ｃ（＝ＣＲｚ６Ｒｚ７）−、−ＣＲｚ６＝ＣＲｚ７−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−ＮＲｚ５＊−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−であり；
Ｒｚ５、Ｒｚ５＊は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ヘタリール、ＣＯ−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒｚ６、Ｒｚ７は互いに独立に、
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立に、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｏ−ヘタリール、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＯＣＯ−ヘタリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであるか、または
第３の部分からそれぞれ独立に、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３のうちの２つの部分が一体となって、５〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており；それはＯ、Ｎ、Ｓの群からの２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ；この炭素環もしくは複素環上で置換された２つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
Ｑは、
下記のＱ１〜Ｑ６：
【００４２】
【化３８】
2007523113.tif 000017
から選択される二重に置換された５員ヘタリール−部分であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ−ＲＱ１またはＳであり；
ＲＱ１は、
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ互いに独立に、下記の群１）、２）、３）、４）または５）：
１）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
２）それぞれＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルまたはナフチル
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４はそれぞれ互いに独立に、
水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、または
Ｏ−ＲＱ５、Ｓ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＯＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、ＳＯ２−ＲＱ６、ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の群からの置換基を表すか、または
ＲＱ２、ＲＱ３もしくはＲＱ４からの部分のうちの２個が一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており；その環は、３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、この複素環上の置換された２つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く；前記複素環は、３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く；
ＲＱ５は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘタリールであり；
ＲＱ６は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＱ７は、
水素、ＯＨ、ＣＮ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
ＲＱ８は、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールであり；
または
前記部分ＲＱ７およびＲＱ８の両方が窒素と一体となって、３〜７員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、１個、２個もしくは３個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く；この複素環上で置換された２個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
３）２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘタリール部分；
４）両方の部分Ｒ４およびＲ５が一体となって４〜７員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または５員もしくは６員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの［その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、２個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された２個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。］；
５）Ｃ６〜Ｃ１０−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である式（Ｉ）のグアニジン化合物に関するものである。
【００４３】
この点において、神経病理障害、精神神経障害および神経変性障害、症状および機能障害の治療が好ましく、特には片頭痛および脳損傷の治療である。脳の損傷および／または障害の例としては、脳虚血、卒中、癲癇および発作全般、精神病、統合失調症、自閉症、ＯＣＤ−症候群、認識障害、注意力障害、抑鬱、双極性および／または単極性鬱病、不安状態、認知症、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、脱髄性疾患、多発性硬化症および脳腫瘍があり得る。脳血管障害、疼痛、疼痛による障害、中毒、薬物による障害、健忘症、アルコール依存症、薬物乱用、日周性リズム障害およびクッシング症候群の治療も好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
好ましい実施形態において、式ＩまたはＩＡの各部分は下記の意味を有する。
【００４５】
Ｗは上記で定義の通りであり、好ましくはＷ１を表す。
【００４６】
Ａは上記で定義の通りであり、好ましくは
ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、Ｏ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、−ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲＡ４−ＳＯ−ＲＡ１、ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３もしくは−ＣＯ−ＮＲＡ４−ＲＡ１を意味する。
【００４７】
１実施形態において、Ａは好ましくは、
ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、Ｏ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、−ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１もしくは−ＣＯ−ＮＲＡ４−ＲＡ１である。
【００４８】
Ａがハロゲン、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＲＡ１またはＳ−ＲＡ１であることが特に好ましい。さらに好ましくは、Ａがハロゲン、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。これらのうち、Ａはさらに好ましくは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。最も好ましくは、ＡはＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−プロピルまたはＯ−ｉ−プロピルである。
【００４９】
Ａは好ましくは、環上の２位もしくは４位にあり、より好ましくは２位にある。
【００５０】
ＲＡ１は上記で定義の通りであり、好ましくはそれぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを意味する。より好ましくはＲＡ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである。最も好ましくは、ＲＡ１はメチルまたはエチルである。
【００５１】
ＲＡ２は上記で定義の通りであり、好ましくは
水素または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールを意味する。
【００５２】
さらに好ましくは、ＲＡ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００５３】
１実施形態において、ＲＡ２は好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはフェニルである。
【００５４】
ＲＡ３は上記で定義の通りであり、好ましくはそれぞれ置換されていても良いＣ１−４−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールを意味する。
【００５５】
さらに好ましくは、ＲＡ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、最も好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルまたはフェニルである。
【００５６】
上記のように、部分ＲＡ２およびＲＡ３の両方が、窒素と一体となって、３〜７員複素環を形成していても良い。この点に関しては、部分ＲＡ２およびＲＡ３の両方が好ましくは一体となって、置換されていても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環はＯ、ＮおよびＳの群からの１個もしくは２個の別のもしくは同一の異なるヘテロ原子を有することができる。
【００５７】
ＲＡ４は上記で定義の通りであり、好ましくは水素または置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル−部分を意味する。最も好ましくは、ＲＡ４は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである。
【００５８】
Ｂは上記で定義の通りであり、好ましくは水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、Ｏ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、−ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１または−ＣＯ−ＮＲＡ４−ＲＡ１を意味する。
【００５９】
特に好ましくは、Ｂは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＲＡ１またはＳ−ＲＡ１である。
【００６０】
より好ましくは、Ｂは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。これらのうち、Ｂはより好ましくは、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。最も好ましくは、Ｂは水素、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−プロピルまたはＯ−ｉ−プロピルである。
【００６１】
Ｂは好ましくは、環上の５位または６位にあり、より好ましくは６位にある。
【００６２】
Ｒｗ１は、上記で定義の通りであり、好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノを意味する。より好ましくは、Ｒｗ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３もしくはＯ−ＣＦ３、ＯＭｅであり、最も好ましくは水素である。
【００６３】
Ｄは上記で定義の通りであり、好ましくは
ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＡ１、Ｏ−ＲＡ１、Ｓ−ＲＡ１、ＮＲＡ２ＲＡ３、−ＮＲＡ４−ＣＯ−ＲＡ１または−ＣＯ−ＮＲＡ４−ＲＡ１を意味する。
【００６４】
Ｄが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＲＡ１またはＳ−ＲＡ１であることが特に好ましい。
【００６５】
より好ましくは、Ｄはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００６６】
これらのうち、Ｄはより好ましくは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。最も好ましくは、ＤはＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−プロピルまたはＯ−ｉ−プロピルである。
【００６７】
Ｄは好ましくは、環上の３位もしくは４位にあり、より好ましくは３位にある。
【００６８】
全般的に、Ｗは好ましくは、Ａ、Ｂ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４およびＲｗ１の好ましい組み合わせからなる部分を表す。
【００６９】
Ｚは上記で定義の通りであり、指数ａ、ｂおよびｃの合計は１、２、３、４または５、好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１または２である。特には、ａは０、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、より好ましくは１または２である。指数ｂは、０または１、好ましくは０である。指数ｃは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２、最も好ましくは０である。
【００７０】
Ｚは好ましくは、それぞれ置換されていても良いＣ１−４−アルキレンまたはＣ１−４−アルキレンオキシ、より好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、より好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、最も好ましくは−ＣＨ２−である。
【００７１】
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４は上記で定義の通りであり、好ましくは互いに独立に水素、ハロゲン、ＯＨまたは置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルを意味し、より好ましくは水素、ＦまたはＣＨ３を意味する。最も好ましくは、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３およびＲｚ４が同時に水素である。
【００７２】
Ｖｚは上記で定義の通りであり、好ましくは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｚ５−、−ＮＲｚ５−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−を意味し、より好ましくは−Ｏ−または−Ｓ−、最も好ましくは−Ｏ−を意味する。
【００７３】
Ｒｚ５およびＲｚ５＊は上記で定義の通りであり、好ましくは互いに独立に水素またはＣＨ３を意味する。
【００７４】
Ｒｚ６およびＲｚ７は上記で定義の通りであり、好ましくは互いに独立に水素またはＣＨ３、最も好ましくは水素を意味する。
【００７５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義の通りであり、好ましくは互いに独立に水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換されていても良いアリール、ベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＯＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アリールまたはＯ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏベンジル、Ｏ−ＣＯ−ベンジル、より好ましくは水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−メチル、Ｏ−フェニル、アセチル、ベンゾイル、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンゾイル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏベンジル、Ｏ−ＣＯ−ベンジルを意味する。特に好ましくは、前記部分Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの２個が水素であり、第３の部分が水素、ＯＨ、アセチル、ベンゾイル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、最も好ましくは全ての部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である。
【００７６】
Ｑは上記で定義の通りであり、好ましくは式Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ５の部分を意味する。１実施形態においてＱは、式Ｑ１、Ｑ２またはＱ３の部分を意味する。特に好ましいものは、下記式の部分：
【００７７】
【化３９】
2007523113.tif 000018
であり、より好ましくは下記式の部分：
【００７８】
【化４０】
2007523113.tif 000019
である。
【００７９】
最も好ましくは、Ｑは
【００８０】
【化４１】
2007523113.tif 000020
である。
【００８１】
１実施形態において、下記式の部分：
【００８２】
【化４２】
2007523113.tif 000021
が好ましい。この実施形態において、Ｑは最も好ましくは
【００８３】
【化４３】
2007523113.tif 000022
である。
【００８４】
Ｅは上記で定義の通りであり、好ましくはＳまたはＯ、より好ましくはＳを意味する。
【００８５】
ＲＱ１は上記で定義の通りであり、好ましくは水素、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール部分で置換されていても良いベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良いベンゾイル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリール部分で置換されていても良いＳＯ２−アリールを意味する。より好ましくは、ＲＱ１は水素、ＣＨ３、フェニル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはトシル、最も好ましくは水素である。
【００８６】
別の実施形態では、ＲＱ１は上記で定義の通りであり、好ましくは水素、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール部分で置換されていても良いベンジル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良いベンゾイル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリール部分で置換されていても良いＳＯ２−アリールを意味する。より好ましくは、ＲＱ１は、水素、ＣＨ３、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはトシル、最も好ましくは水素である。
【００８７】
Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、好ましくは下記の定義を有する。
【００８８】
ケース１）の場合、Ｒ４および／またはＲ５は上記で定義の通りであり、好ましくはそれぞれ互いに独立に、一方の部分が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択される。特に好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル−またはシクロヘキシルまたはＣＦ３である。
【００８９】
ケース２）の場合、Ｒ４および／またはＲ５は上記で定義の通りであり、好ましくはＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４で置換されているフェニルである。
【００９０】
ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は上記で定義の通りであり、好ましくはそれぞれ互いに独立に下記の基：
水素、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ハロゲン、
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−複素環アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリールまたはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリール；
Ｏ−ＲＱ５、ＮＲＱ７ＲＱ８、−ＣＯ−ＯＲＱ６、−ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＲＱ６、−ＮＲＱ８−ＣＯ−ＲＱ６、−ＳＯ２−ＲＱ６、−ＮＲＱ８−ＳＯ２−ＲＱ６、−ＮＲＱ８−ＣＯ−Ｏ−ＲＱ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＲＱ７ＲＱ８または−ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８からの置換基を意味する。特に好ましいものは、水素、ＮＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−ＲＱ５、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲＱ７ＲＱ８およびハロゲンである。
【００９１】
１実施形態では、水素、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣｌおよびＦが好ましい。別の実施形態では、水素、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、ＣｌおよびＦが好ましい。部分ＲＱ２、ＲＱ３またはＲＱ４のうちの２個が一体となって３〜７員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和、芳香族複素環を形成していることも可能であり、その複素環は３個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ、この複素環上の置換された２つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は３個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有することができ、形成された環は置換されていても良く、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。この実施形態では、ＲＱ２、ＲＱ３またはＲＱ４が好ましくは一体となって、５員もしくは６員、より好ましくは５員の複素環を形成しており、その複素環は別のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ、好ましくはＯを有する。その複素環は好ましくは飽和している。
【００９２】
１実施形態において、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は好ましくはそれぞれ水素であるか、または置換基のうちの２個が水素であり、第３の置換基が水素以外の部分である。
【００９３】
ＲＱ５は上記で定義の通りであり、好ましくはそれぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル（Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群からの置換基で置換されていても良い）、最も好ましくはメチルまたはエチルを意味する。
【００９４】
１実施形態において、ＲＱ５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−複素環アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル−複素環アルキルであり、その複素環アルキルは好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個のＮ、ＯもしくはＳ、より好ましくはＮもしくはＯから選択されるヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環である。１実施形態において、ＲＱ５はモルホリノである。
【００９５】
ＲＱ６は上記で定義の通りであり、好ましくはそれぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくはそれぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、最も好ましくはメチル、エチル、シクロヘキシルまたはフェニルを意味する。
【００９６】
ＲＱ７は上記で定義の通りであり、好ましくは
水素、ＯＨ、または
それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくは水素、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはＣＨ２−ヘタリールを意味する。
【００９７】
これらのうち、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルがより好ましく、最も好ましくは水素、メチル、エチルまたはフェニルである。
【００９８】
ＲＱ８は上記で定義の通りであり、好ましくはを意味する。水素、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ヘタリールまたはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル。
【００９９】
より好ましくは、水素、それぞれ置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはＣＨ２−ヘタリールである。これらのうち、より好ましいものは、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、最も好ましいものは水素、メチル、エチルまたはフェニルである。
【０１００】
部分ＲＱ７およびＲＱ８の両方が窒素と一体となって、置換されていても良い３員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環が１個のＮもしくは２個のＮまたは１個のＯおよび１個のＮを有することができることも、同様に好ましい。より好ましくは、部分ＲＱ７とＲＱ８の両方が窒素と一体となって、５員もしくは６員の置換されていても良い飽和複素環を形成しており、その環は別のヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳ、好ましくはＯもしくはＮを有することができる。好ましいものは、１個のＮを有する５員飽和複素環および２個のＮもしくは１個のＮおよび１個のＯを有する６員複素環である。
【０１０１】
ケース３）の場合、Ｒ４および／またはＲ５は好ましくは、それぞれ互いに独立に、それぞれ１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い２−ピロリル、３−ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル；または
それぞれ１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い２−チエニルもしくは３−チエニルからなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲン、特にはＣｌ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にはメチルまたはエチル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。
【０１０２】
特に好ましいものは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、２−チエニルまたは３−チエニルであり；後者の両方とも、好ましくはハロゲン、特にはＣｌ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にはメチルもしくはエチルによって置換されている。
【０１０３】
１実施形態において、Ｒ４および／またはＲ５は好ましくは、それぞれ互いに独立に２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル、より好ましくは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルもしくはイソキノリニルであり、それらは１個もしくは２個の部分で置換されていても良い。前記部分は好ましくは、ハロゲン、特にはＣｌもしくはＦ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にはメチルもしくはエチル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、最も好ましくはハロゲン、特にはＣｌもしくはＦ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にはメチルもしくはエチルからなる群から選択される。
【０１０４】
この点に関して、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−ピリミジル、特には２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルが特別に好ましい。
【０１０５】
ケース４）の場合、部分Ｒ４およびＲ５の両方が好ましくは一体となって、下記の環のいずれか：
【０１０６】
【化４４】
2007523113.tif 000023
を形成している。
【０１０７】
１実施形態では、部分Ｒ４およびＲ５の両方が一体となって、好ましくは下記の環のいずれか：
【０１０８】
【化４５】
2007523113.tif 000024
［ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ７は、好ましい実施形態を含めて２）下で定義の通りである。］を形成している。
【０１０９】
最も好ましくは、両方の置換基ＲＱ２およびＲＱ３が水素であるか、または一方の置換基が水素であって、他方が水素以外の置換基である。この点に関して、他方の置換基は好ましくはメチルまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。両方の置換基がメチルであるか、または一方の置換基がメチルであって他方がハロゲンであることも好ましい。
【０１１０】
１実施形態において、ＲＱ２とＲＱ３が一体となってフェニル環を形成している。
【０１１１】
部分Ｒ４およびＲ５の両方が一体となって上記の含窒素環のいずれかを形成している場合、ＲＱ７は２）下で定義の通りであり、好ましくは水素、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−アリールもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、より好ましくは水素、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＳＯ２−フェニルもしくはベンジルである。前記含窒素環上の置換基ＲＱ２およびＲＱ３の両方が、好ましくは水素である。ケース５）の場合、Ｒ４および／またはＲ５は好ましくはアダマンチルである。
【０１１２】
好ましくは、部分Ｒ４およびＲ５の両方のうちの一方が、好ましい実施形態を含めて群１）から選択され、他方の部分が個々の好ましい実施形態を含めて群１）、２）もしくは３）から選択される。この点において、Ｒ４およびＲ５のうちの第１の部分は好ましくはメチルまたは水素である。
【０１１３】
ケース６）の場合、Ｒ４、Ｒ５は好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＮＲＱ７ＲＱ８、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８、ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８もしくはＮＲＱ７ＲＱ８である。
【０１１４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＮＲＱ７ＲＱ８またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の場合に関しては、ＲＱ７およびＲＱ８は、好ましい実施形態を含めて２）下で定義の通りである。特に好ましくは、ＲＱ７は水素であり、ＲＱ８はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。あるいは、ＲＱ７およびＲＱ８の両方がＣ１〜Ｃ４−アルキルであることができる。これらの定義によって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは好ましくは、メチレン部分もしくはエチレン部分を意味する。
【０１１５】
ＣＯ−ＮＲＱ７ＲＱ８の場合に関しては、ＲＱ７およびＲＱ８は好ましい実施形態を含めて２）下に定義の通りである。特に好ましくは、ＲＱ７は水素であり、ＲＱ８はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、より好ましくはイソプロピル、プロペニルもしくはベンジルである。
【０１１６】
特に好ましいものは、部分ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ｎ−ブチル、ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルである。
【０１１７】
ケース７）の場合、Ｒ４、Ｒ５は好ましくは、それぞれ置換されていても良いアゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−２−イル、１，４−ジアゼパン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、特に好ましくは
【０１１８】
【化４６】
2007523113.tif 000025
である。
【０１１９】
より好ましくは、
【０１２０】
【化４７】
2007523113.tif 000026
である。
【０１２１】
この場合、ＲＱ７は、好ましい実施形態を含めて２）下で定義の通りである。特に好ましくは、ＲＱ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−アリール、ＳＯ２−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。最も好ましくは、ＲＱ７は水素、メチル、イソプロピル、Ｃ（Ｏ）−Ｍｅ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−Ｍｅまたはベンジルである。
【０１２２】
好ましい実施形態において、部分Ｒ４およびＲ５の両方のうちの一方が、群１の好ましい実施形態を含めて群１）から選択され、Ｒ４およびＲ５のうちの他方の部分が好ましくはメチルまたは水素である。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、部分Ｒ４およびＲ５の両方のうちの一方が、群２の好ましい実施形態を含めて群２）から選択され、Ｒ４およびＲ５のうちの他方の部分が好ましくはメチルまたは水素である。
【０１２４】
ある好ましい実施形態において、部分Ｒ４およびＲ５の両方のうちの一方が、群３の好ましい実施形態を含めて群３）から選択され、Ｒ４およびＲ５のうちの他方の部分が好ましくはメチルまたは水素である。
【０１２５】
別の好ましい実施形態において、部分Ｒ４およびＲ５の両方のうちの一方が、群４の好ましい実施形態を含めて群４）から選択され、Ｒ４およびＲ５のうちの他方の部分が好ましくはメチルまたは水素である。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、部分Ｒ４およびＲ５の両方のうちの一方が、群６の好ましい実施形態を含めて群６）から選択され、Ｒ４およびＲ５のうちの他方の部分が好ましくはメチルまたは水素である。
【０１２７】
別の好ましい実施形態において、部分Ｒ４およびＲ５の両方のうちの一方が、群７の好ましい実施形態を含めて群７）から選択され、Ｒ４およびＲ５のうちの他方の部分が好ましくはメチルまたは水素である。
【０１２８】
全般に、Ｑは好ましくは、Ｅ、ＲＱ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＱ２、ＲＱ３、ＲＱ４、ＲＱ５、ＲＱ６、ＲＱ７およびＲＱ８の好ましい組み合わせからなる部分を表す。
【０１２９】
好ましい実施形態を含めて、各部分の上記の実施形態は、他の部分の個々の実施形態と自由に組み合わせることができる。
【０１３０】
本発明において、使用される用語は、下記に記載の意味を有する。
【０１３１】
アルキルは、所定数の炭素原子、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖であり、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、，１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチルまたは１−エチル−２−メチルプロピル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはｉ−ブチルなどである。
【０１３２】
アルキレンは、１個の水素原子が結合によって置き換わっている上記で定義のアルキル基である。特に注目すべきは、メチレン、エト−１，２−イレン、プロプ−１，２−イレン、プロプ−１，３−イレン、ブト−１，２−イレン、ブト−１，３−イレン、ブト−２，３−イレン、ブト−１，４−イレン、２−メチルプロプ−１，３−イレン、ペント−１，２−イレン、ペント−１，３−イレン、ペント−１，４−イレン、ペント−１，５−イレン、ペント−２，３−イレン、ペント−２，４−イレン、１−メチルブト−１，４−イレン、２−メチルブト−１，４−イレン、２−メチルブト−１，３−イレン、２−エチルプロプ−１，３−イレン、ヘキス−３，４−イレン、３−メチルペント−２，４−イレン、ヘプト−３，５−イレン、２−エチルペント−１，３−イレン、３−エチルヘプト−３，５−イレンなど、好ましくはメチレン、エト−１，２−イレンおよびプロプ−１，２−イレンである。
【０１３３】
シクロアルキルは、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどがある。
【０１３４】
アルキレン−Ｏ−アルキルは、直鎖もしくは分岐の飽和アルキルエーテル鎖であり、その場合にアルキレン部分だけでなくアルキル部分も、互いに独立に１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有し、両方の部分が上記で定義の通りである。それは、合計で２〜１２個以下の炭素原子および１個の酸素原子を有し、アルキレン−Ｏ−アルキルの好ましい例にはメトキシメチレン、エトキシメチレン、ｔ−ブトキシメチレン、メトキシエチレンまたはエトキシエチレンなどがある。
【０１３５】
チオアルキルは、１〜６個の炭素原子および１個の硫黄原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレンスルファニル鎖である。そのアルキレン部分は好ましくは、１〜４個、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有し、アルキレンは上記で定義の通りである。チオアルキルの例には、チオメチルまたはチオ−ｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【０１３６】
アルケニルは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する少なくとも１個の二重結合を持った分岐もしくは未分岐の炭化水素鎖である。アルケニルは好ましくは、１個もしくは２個の二重結合、最も好ましくは１個の二重結合を有する。アルケニル基の例には、１個もしくは２個の二重結合を有する上記のアルキルについて示したものがあり、例えばビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特には２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−メチル−２−ペンテニルなどがある。
【０１３７】
アルキニルは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する少なくとも１個の三重結合を持った分岐もしくは未分岐の炭化水素鎖である。アルキニルは好ましくは、１個もしくは２個の三重結合、最も好ましくは１個の三重結合を有する。アルキニル基の例には、１個もしくは２個の三重結合を有する上記のアルキルについて挙げたものがあり、例えばエチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル；２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、好ましくはエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルまたは１−メチル−２−ブチニルなどがある。
【０１３８】
複素環アルキルは、飽和アルキル環または別の飽和アルキル環が縮合したアルキル環であって、好ましくは合計で３〜１０環原子、より好ましくは３〜６環原子、最も好ましくは５もしくは６環原子を有し、この複素環アルキルは群Ｏ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１〜６個、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する。複素環アルキルは好ましくは、好ましくはＮおよび／またはＯからの１個もしくは２個のヘテロ原子を有する。複素環アルキル基の例には、例えばＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピペラジニルなどがあり；例えばＮ−ピペラジニルのようなアミノ基を有する複素環では、これらのアミノ基は、例えばメチル、ベンジル、ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボニル、トシル（ｐ−トルオールスルホニル）、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−フェニルもしくは−ＳＯ２−ベンジルなどの一般的な部分によって置き換わっていることができる。
【０１３９】
アリールは、好ましくは６〜２０個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族系の単環式、二環式もしくは多環式部分であり、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルおよびフェナントレニル、より好ましくはフェニルおよびナフチル（１−ナフチルもしくは２−ナフチルなど）から選択される。最も好ましいものはフェニルである。
【０１４０】
アルキレンアリールは、Ｃ１〜Ｃ６−、より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキレンを介して結合したアリールであり、そのアリール部分は置換されていても良く、アルキレンおよびアリールは上記で定義の通りである。アルキレンアリールは、特にはアリール部分において、置換されていても良いベンジルまたはフェネチルである。
【０１４１】
アリールオキシまたは−Ｏ−アリールは酸素を介して結合したアリールであり、そのアリールは上記で定義の通りであり、特には−Ｏ−フェニルである。
【０１４２】
ヘタリールは、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個の群Ｏ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子、そして好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜５個の炭素原子を有する芳香族環である。その芳香族環は好ましくは５員もしくは６員である。ヘタリールにはさらに、アリールと縮合したそれの誘導体などがあり、すなわち芳香族部分が好ましくは６〜２０個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有するものであり、最も好ましくはフェニルであり、この芳香族環と縮合していて、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘタリールはまた、好ましくは６〜２０個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分から選択することもでき、最も好ましくはフェニルであり、複素環アルキル基がそれに縮合している。この点において、前記複素環アルキル基は、上記のように定義されるものである。ヘタリールは好ましくは、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルから選択される。
【０１４３】
アルキレンヘタリールは、ヘタリール部分において置換されていても良く、Ｃ１〜Ｃ６−、より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキレンを介して結合したヘタリールであり、アルキレンおよびヘタリールは本明細書で定義の通りである。アルキレンヘタリールは好ましくは、置換されていても良い−ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２−３−ピリジル、−ＣＨ２−４−ピリジル、−ＣＨ２−２−チエニル、−ＣＨ２−３−チエニル、−ＣＨ２−２−チアゾリル、−ＣＨ２−４−チアゾリル、ＣＨ２−５−チアゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−３−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−４−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−チエニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−３−チエニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−チアゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−４−チアゾリルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−５−チアゾリルである。
【０１４４】
二環式もしくは三環式の飽和炭化水素部分は、ビシクロアルキル−またはトリシクロアルキル部分であり、５〜１８個の炭素原子を有する。ビシクロアルキル部分では、環系は好ましくは５〜１２個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する。トリシクロアルキル部分では、環系は好ましくは６〜１６個、より好ましくは６〜１２個の炭素原子を有する。ビシクロアルキル部分の例には、インダニル、カンフィル（camphyl）およびノルボルニルなどがある。トリシクロアルキル部分の例には、アダマンチルなどがある。
【０１４５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、より好ましくはフッ素もしくは塩素から選択されるハロゲン原子である。
【０１４６】
ハロゲンによって置換されたアルキルとは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素によって部分的もしくは完全に置換された上記で定義のアルキル部分を指し、例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがある。
【０１４７】
言及されている場合、前記の部分および基は、好ましくはモノ置換もしくは複数置換、より好ましくはモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換、最も好ましくはモノ置換もしくはジ置換されていることができる。「それぞれ置換されていても良い」という用語は、それに直接続く部分だけでなく、個々の基における指定の部分全体も置換されていていも良いことを明瞭にする上で役立つものである。
【０１４８】
前記置換基の例には、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、それぞれ分岐もしくは未分岐である置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６−チオアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、アリール、−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−アリール、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール部分において置換されていても良いＮＨＣＯ−アリール、ＮＨＳＯ２−アリール、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ−アリール、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モルホリニルなどがある。好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、メトキシ、アセチル、ＮＨ−アセチルおよびＳＯ２ＮＨ２である。
【０１４９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物またはそれらの塩は、少なくとも１個の不斉中心を有することができ、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単一のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物のこれら立体異性型全てを含むものである。式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物は、例えば好適な溶媒（例：メタノールもしくは酢酸エチル）もしくはそれらの混合物からの分別結晶または光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーなどの従来の方法によってそれらの単一の立体異性体に分離することができる。絶対立体化学は、結晶性生成物もしくは結晶性中間体のＸ線結晶分析によって決定することができ、それらの物質は必要に応じて、絶対配置が既知である不斉中心を有する反応成分によって誘導体化することができる。あるいは、式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物のいずれかの立体異性体を、光学的に純粋な原料もしくは絶対配置が既知の反応成分を用いる立体特異的合成によって、または不斉合成方法によって得ることができる。
【０１５０】
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な化合物の使用が好ましい。特に、本明細書に記載の式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物は、グアニジン基の各種互変異体としても存在し得るものであり、その場合、当業者には明らかなように、その互変異性の種類は、部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の性質によって決まる。ケト−エノール互変異体などの他の互変異体も存在し得る。全ての単一の可能な互変異体ならびにそれらの混合物が、式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物に含まれる。
【０１５１】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは有機塩基および無機酸もしくは有機酸などの製薬上許容されて生理的に耐容される塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【０１５２】
無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩ）塩、鉄（ＩＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【０１５３】
本発明のグアニジンが塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、特には酢酸、フェニルスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【０１５４】
式ＩまたはＩＡのグアニジン化合物について言及する場合は、それは製薬上許容される塩も含むものである。
【０１５５】
用途、利用分野および効果
本発明の主題は、下記のものの治療における式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物の使用でもある。
【０１５６】
−例えば気分変調性障害、季節関連障害および／または精神障害などの抑鬱および／または双極性障害；
−例えば一般的なストレス障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後障害、急性ストレス障害および／または対人恐怖症などの不安および／またはストレス関連障害；
−記憶障害および／またはアルツハイマー病；
−統合失調症、精神病、精神障害および／または精神関連障害
−脳血管障害；
−疼痛および／または疼痛関連障害、中毒および医薬関連障害などの薬物関連障害；
−健忘症；
−医薬乱用を含むアルコールおよび／または薬物乱用；
−日周性リズムの障害および／または
−クッシング症候群。
【０１５７】
本発明による意味において「障害」という用語は、疾患状態として一般に認められ、ある種の徴候、症状および／または機能障害の形で発現する異常を指す。治療は、単一の障害、すなわち異常もしくは疾患状態に対するものであることができるが、原因的に互いに関連している可能性がある複数の異常が、本発明に従って治療可能なパターンとして、すなわち症候群として一緒に生じる場合もあり得る。この状態は、一時的、進行性もしくは永久的である場合がある。
【０１５８】
本発明の化合物は、５−ＨＴ５受容体が出現および／または進行に関与する各種疾患、すなわち精神障害などの５−ＨＴ５受容体活性によって調節される疾患の治療もしくは予防に用いることができる。文献（American Psychatric Assiciation DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., 1994）によれば、そのような精神障害の例には、注意力障害および社会的に不穏な行動、学習障害、譫妄、認知症および健忘性障害および他の認識障害；例えばアルコール消費に関係する障害およびアルコール誘発障害、禁断症状などの各種物質に関係する障害；例えば統合失調症様障害、統合失調性感情障害および妄想性障害などの統合失調症および他の精神障害；物質誘発精神病；妄想性障害、神経遮断薬によって誘発される障害；例えば、抑鬱障害（大鬱病、気分変調性障害、季節関連障害、不特定抑鬱障害）、双極性障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、不特定双極性障害、物質（アンフェタミンもしくはアンフェタミン様物質）によって誘発される情動障害、不特定情動障害）などの情動障害；例えば急性ストレス障害などのストレスに関係する障害；例えば広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、病歴にパニック障害がない広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、物質誘発不安障害などの不安障害；例えば身体化障害、不特定身体表現性障害、転換性障害、疼痛障害、摂食障害、睡眠障害（例えば、一次睡眠障害（睡眠異常症、睡眠時異常行動）、別の精神障害に関係する睡眠障害など）などの身体表現性障害がある。
【０１５９】
本発明の主題は、特には神経病理障害、精神神経障害および神経変性障害の治療におけるグアニジン化合物ＩおよびＩＡの使用でもある。
【０１６０】
神経病理障害とは、神経学的欠損、すなわち神経学的喪失の症状を特徴とする状態を伴う障害と理解される。本発明によれば、神経変性障害および／または精神神経障害の治療が好ましい。これらの障害は特には神経病理疾患パターンで起こり、それは通常、脳損傷、例えば脳虚血、卒中、癲癇および発作全般、慢性統合失調症、他の精神疾患、抑鬱、不安状態、双極性障害、認知症、特にはアルツハイマー型認知症、脱髄性疾患、特には多発性硬化症、脳腫瘍および全身炎症プロセスを引き起こす。別の神経病理障害は、片頭痛ならびにそれに関連する徴候、症状および機能障害である。
【０１６１】
本発明の別の態様によれば、グリア反応を伴う神経病理障害が治療される。本発明による用途は、特にはグリア反応の調節に関係するものである。結合相手の有利な効果は、癲癇、急性外因性反応型の精神病もしくは不随する精神病（例えば、有機的もしくは外因性の原因の精神病、例えば、代謝障害、感染および内分泌疾患による外傷、主として脳病変およびびまん性脳損傷後の精神病）などの精神病などの精神疾患；統合失調症ならびに統合失調症様障害および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病もしくは躁鬱状態などの情動障害；ならびに上記の精神病の複合した形態のもの；老年性認知症およびアルツハイマー型の老年性認知症を患う患者で認められる神経学的欠損の予防もしくは急性治療、ならびに脱髄プロセスの治療もしくは予防において明らかである。
【０１６２】
本発明によるグアニジン化合物は、例えば脳および脊髄の外傷ならびに血管閉塞もしくは心不全による虚血性損傷の治療において特に有効である。ここで顕著なものとしては主として、卒中（同義語：脳卒中、脳もしくは卒中性発作、卒中）がある。本発明によれば、一過性虚血発作、可逆性虚血性神経障害、長期可逆性虚血性神経障害、部分的可逆性虚血性神経症状および徴候ならびに持続性完全脳梗塞を治療可能である。本発明によれば、急性型の治療が特に有利である。
【０１６３】
本発明に従って優先的に治療される神経病理障害の形態は、ニューロン、特には神経節細胞の変性もしくは死（例：虎斑融解）、核膜の汚れ、細胞収縮、細胞質空胞変性および瘡蓋、脳の実質壊死、脳の浮腫、酸素欠乏によるニューロンの変化、萎縮、脱髄などの形態的変化、特にはミエリン変性、血管周囲性浸潤、神経膠症性（ドイツ語で「glioese」）増殖および／またはグリア瘢痕；黒質の変性という、神経組織における変化のうちの１以上によるものである。
【０１６４】
本発明に従って治療される適応症は多くの場合、進行性であることを特徴とする場合が多い。すなわち上記の状態は時間経過に伴って変化し、通常は重度が高くなり、恐らくは状態が互いに合併する可能性があり、または別の状態が既存の状態に加わる可能性がある。神経病理障害、精神神経障害もしくは神経変性障害またはこれらを引き起こす状態の本発明による治療によって、これらの障害に関係する、すなわち特には上記の疾患状態を伴う一連の別の徴候、症状および／または機能障害を治療することが可能である。それには、例えばショック肺、脳神経損失、例えば球後視神経炎、眼筋麻痺、断節言語、痙攣性麻痺、小脳の症状、感受性、膀胱および直腸の障害、陶酔感、認知症、運動低下および無動症、運動の低下、小股歩行、臀部および四肢の傾斜姿勢、前−、後−および横−圧出、振戦、模倣欠如（lacking mimic）、単調な会話、抑鬱、感情鈍麻、感情易変性もしくは感情強直性、自発性および決断性の障害、思考の減退、連合能力の低下；筋萎縮などがある。
【０１６５】
本発明による意味における治療は、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能障害の治療だけでなく、特には再発もしくは相の予防としての予防的処置（予防）も含むものである。その治療は、例えば症状抑制としての対症的なものであることができる。それは短期で行われたり、中間的であったり、例えば維持療法の文脈内でのように長期治療である可能性がある。
【０１６６】
「５−ＨＴ５受容体の結合相手」という用語は、５−ＨＴ５受容体に結合する物質を説明するものであることから、５−ＨＴ５受容体リガンドと称することもできる。
【０１６７】
結合とは、特には生理的条件下での結合相手と受容体との間のあらゆる分子相互作用と理解される。これらは通常は古典的な相互作用であり、静電気引力、水素結合、疎水性結合、ファンデルワールズ力もしくは金属錯体と認められる種類の配位結合がそれに属するものである。上記で挙げた可逆的分子相互作用に加えて、共有結合などの結合相手と受容体との間の不可逆的相互作用も考えられる。
【０１６８】
本発明によるグアニジン化合物は、５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）もしくは５−ＣＴ（５−カルボキサミドトリプタミン）などの比較結合相手の５−ＨＴ５受容体への結合を競争的に阻害することができる。競争的阻害という用語は、本発明によるグアニジン化合物が、受容体への結合に関して、比較結合相手（この場合は例えば５−ＨＴもしくは５−ＣＴ）と競合するものと理解される。
【０１６９】
別の実施形態によれば、本発明によるグアニジン化合物は、５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）もしくは５−ＣＴ（５−カルボキサミドトリプタミン）などの比較結合相手の５−ＨＴ５受容体への結合を非競合的に阻害する。非競合的阻害とは、本発明によるグアニジン化合物が、特には比較結合相手（この場合は、例えば５−ＨＴもしくは５−ＣＴ）の受容体への結合の結合アフィニティを調節、特には低下させるようなものであるものと理解される。
【０１７０】
少なくとも競合的阻害の場合に関して、すなわち可逆的結合の場合、一つの結合相手の別のものによる置き換わりが増えて、受容体に関して一方の結合アフィニティが低くなるか、または他方の結合アフィニティが高くなるという原理が適用される。従って、本発明によるグアニジン化合物はただちに、５−ＨＴ５受容体に対する高い結合アフィニティを有する。そのような結合アフィニティにより、一方では、例えばセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）自体などの５−ＨＴ５受容体に対する天然の結合相手の効果的な置き換わりが可能となり、ある一定量のこの結合相手が５−ＨＴ５受容体に結合する上で必要な本発明によるグアニジン化合物の濃度は、結合アフィニティの上昇に伴って低下する。従って、医学的応用に関して、結合アフィニティが非常に大きいために有効な医学的治療の枠組みの範囲内で妥当な量でこれら化合物を投与できるグアニジン化合物が好ましい。
【０１７１】
結合アフィニティを表す一つの可能性が上記の競合実験によって提供され、そこでは受容体結合部位から別の比較結合相手を５０％だけ置き換える本発明によるグアニジン化合物の濃度（ＩＣ５０値）をインビトロで測定する。このようにして、５−ＣＴの５−ＨＴ５受容体への結合の競合的阻害を評価することもでき、それによると本発明による好ましいグアニジン化合物は１０−５Ｍ未満、好ましくは１０−６Ｍ未満、特には１０−７Ｍ未満の半最大阻害定数ＩＣ５０を有する。本発明によるグアニジン化合物の結合アフィニティは、阻害定数Ｋｉを介して表すこともでき、その値は通常、インビトロの競合実験によって求める。５−ＨＴ５受容体に対する結合に関して、本発明によるグアニジン化合物は好ましくは、１０−６Ｍ未満、好ましくは１０−７Ｍ未満、特に好ましくは１０−８Ｍ未満のＫｉ値を示す。
【０１７２】
有用な結合相手は、５−ＨＴ５と異なるある種の受容体と比較して、低い、実質的に同じ、または高いアフィニティで５−ＨＴ５に結合することができる。従って、本発明による使用の文脈での５−ＨＴ５受容体への結合相手には、特には５−ＨＴ５受容体への結合アフィニティが５−ＨＴ−受容体についてのアフィニティと比較して非常に高いことから、本発明による使用に有利な形で好適なものなどがある。これには必ずしも、相対的に選択性の高い５−ＨＴ５受容体への結合が必要なわけではない。ただし、５−ＨＴ５受容体についての選択的結合相手は本発明の特別な実施形態である。
【０１７３】
例えば、５−ＨＴ５に対してだけでなく、他の５−ＨＴ受容体に対しても高いアフィニティを有する結合相手を用いることができる。この文脈において、高アフィニティとは、通常は１−１０−１０Ｍ〜１−１０−６Ｍの範囲のＫｉ値を意味する。特別な実施形態によれば、５−ＨＴ受容体について高アフィニティ範囲のグアニジン化合物は、この範囲の他の結合アフィニティと比較して、実質的に同一もしくはごくわずかに低い５−ＨＴ５への結合アフィニティを特徴とする結合プロファイルを有する。係数は１０以下が有利である可能性がある。
【０１７４】
本発明によるグアニジン化合物は、５−ＨＴ５とは異なる１以上の５−ＨＴ受容体、従って特には上記で示した５−ＨＴ受容体類に分類される受容体である５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７より大きい、５−ＨＴ５受容体への結合アフィニティを有する。５−ＨＴ５受容体の結合相手の結合アフィニティが５−ＨＴ５とは異なる５−ＨＴ受容体の場合より大きい場合、５−ＨＴ５とは異なる５−ＨＴ受容体と比較しての、５−ＨＴ５受容体へのこれら結合相手の選択的結合に言及することになる。特別な結合相手は、５−ＨＴ５受容体への結合アフィニティが、少なくとも１種類の５−ＨＴ受容体の場合より大きいものである。５−ＨＴ５受容体への結合アフィニティが５−ＨＴ５とは異なる全ての５−ＨＴ受容体の場合より大きいグアニジン化合物は、別の特別な種類の本発明によるグアニジン化合物を代表するものである。
【０１７５】
「選択性」という用語は、結合相手が好ましくは５−ＨＴ５受容体に結合する特性と理解される。上記の選択性に関しては、一方での５−ＨＴ５受容体への結合アフィニティと他方で５−ＨＴ５と異なる１以上の５−ＨＴ受容体への結合アフィニティが十分に異なっていることは明らかである。結合アフィニティの比率が少なくとも２、より好ましくは少なくとも５、特に好ましくは少なくとも１０、好ましくは少なくとも２０、特別に好ましくは少なくとも５０、特には少なくとも１００となるようなアフィニティ差があることが好ましい。
【０１７６】
別の実施形態によれば、本発明によるグアニジン化合物は、１以上の５−ＨＴ５とは異なる５−ＨＴ受容体と比べて、５−ＨＴ５受容体に対して選択的に結合し、上記の有利な結合アフィニティを有する。
【０１７７】
別の実施形態によれば、本発明によるグアニジン化合物は、全ての５−ＨＴ５とは異なる５−ＨＴ受容体と比べて、５−ＨＴ５受容体に対して選択的に結合し、上記の有利な結合アフィニティを有する。
【０１７８】
上記のアフィニティおよび選択性で５−ＨＴ５受容体に結合し、グリア細胞および特には星状細胞で発現されるグアニジン化合物が特に好ましい。本発明によれば、ヒト受容体変異体が、本発明によるグアニジン化合物の好ましい標的である。
【０１７９】
本発明による化合物の５−ＨＴ５受容体への結合は、エフェクター機能と組み合わされる。結合相手は、機能において、作働性もしくは拮抗性ならびに部分作働性および／または部分拮抗性であることができる。本発明によれば、５−ＨＴの５−ＨＴ５受容体に対する活性を完全もしくは部分的に模倣する化合物は、作働薬と称される。本発明によれば、５−ＨＴの５−ＨＴ５受容体に対する作働活性を遮断し得るグアニジン化合物は、拮抗薬と称される。
【０１８０】
本発明の特別な実施形態によれば、ｈ５−ＨＴ５−トランスフェクションＣＨＯもしくはＨＥＫ２９３もしくはＳＨＳＹ−５Ｙ細胞の少なくとも５−ＨＴ５受容体への結合が膜結合Ｇタンパク質へのＧＴＰの結合の作働薬誘発刺激の変化、細胞内カルシウムレベルにおける変化、ホスホリパーゼＣ活性の作働薬誘発による誘導における変化および／またはｃＡＭＰ産生における変化を生じさせるグアニジン化合物を用いる。細胞内カルシウムレベルに関しては、細胞内カルシウムレベルにおける上昇を生じさせるグアニジン化合物の使用は、本発明の特別な実施形態を代表するものである。この実施形態には、神経変性プロセスおよび精神神経プロセスに関する公知の動物モデルで有効であるグアニジン化合物も含まれる。
【０１８１】
好ましいものは、上記の意味におけるエフェクター効果に関して、５−ＨＴ５受容体について選択的であるグアニジン化合物である。
【０１８２】
投与形態および製剤
薬理的特徴により、本発明によるグアニジン化合物は、治療用の活性薬剤として有用である。この点において、本発明によるグアニジン化合物は好ましくは、投与に先立って、投与に適した形態とする。
【０１８３】
従って、本発明の別の主題は、少なくとも１種類の本発明によるグアニジン化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む組成物、特には医薬組成物である。
【０１８４】
製薬上許容される担体もしくは補助剤は、製薬の分野および関連する分野でそのまま使用されることが知られているもの、特には関連する医学書籍（例えば、ＤＡＢ（Deutsches Arzneimittelbuch）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（欧州薬局方）、ＢＰ（Baccalaureus Pharmaciae）、ＮＦ（国民医薬品集）、ＵＳＰ（米国薬局方）に挙げられているもの、ならびに特性上薬理的利用が除外されない他の担体である。
【０１８５】
好適な担体および補助剤には、湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート形成剤；コーティング補助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気被覆剤、味覚修正剤；樹脂；ヒドロコロイド；溶媒；溶液媒体；中和剤；浸透促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；脂肪補給剤および過剰脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；ケイ素誘導体；展着剤（sreading agents）；安定剤；安定化剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；曇化剤（clouding agents）；増粘剤；ロウ類；軟化剤；白色ワセリンオイルがあり得る。この点に関して取るべき形態は、例えば文献（Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, 4th Edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に示されている当業者の知識によって決まる。
【０１８６】
好適な担体および希釈剤の例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マニトール、デンプン類、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などがある。
【０１８７】
本発明によるグアニジン化合物は、患者への活性薬剤の即時放出もしくは遅延放出を行うように製剤することができる。
【０１８８】
好適な医薬組成物の例には、穀粉、粉末、粒剤、錠剤、特にはフィルム錠、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（硬および軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストもしくは貼付剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液（例えばローション）、注射および注入用の製剤、点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。本発明によるグアニジン化合物の投与には、埋込投与機器も用いることができる。さらに、リポソームもしくはミクロスフィアも用いることができる。
【０１８９】
本発明による組成物は、例えば一般的な経路で投与することができる。
【０１９０】
本発明による化合物の製造において、通常は、活性薬剤を好適な補助剤（この場合は賦形剤とも称する）と混合またはそれによって希釈する。賦形剤は、固体、半固体もしくは液剤材料であることができ、それは活性薬剤用の媒体、担体もしくは媒体として役立つ。さらに別の補助剤の混合は通常、一般的な方法で行われる。適宜に混合工程と組み合わせた成形段階を行うことができ、例えば造粒、圧縮などを行う。
【０１９１】
本発明による活性薬剤の本発明による使用には、治療の文脈において、ある方法が含まれる。この点において、有効量の少なくとも１種類の式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物を、通常は製薬上の実務に応じて製剤して、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトおよび家畜もしくはペットに投与する。
【０１９２】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、家畜もしくはペットの治療用の薬剤の製造に関するものである。
【０１９３】
式ＩもしくはＩＡのグアニジン化合物または相当する医薬組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、静脈投与および筋肉投与など）、眼球投与、肺投与もしくは経鼻投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１９４】
活性薬剤の有効用量は、グアニジン化合物の種類、投与の種類、治療対象の病気および治療対象の病気の重度によって決まり得るものである。活性薬剤のそのような有効用量は、当業者であれば決定することができる。
【０１９５】
その用量は、患者の年齢、状態および体重ならびに投与形態によって決まる。通常、活性薬剤の１日用量は、経口投与の場合で約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合で約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１９６】
グアニジン化合物の製造
本発明によるグアニジン化合物は、当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。グアニジンの合成は、文献に記載されている（J. Org. Chem. 1997, 9, 1053；Tetrahedron 1999, 55 (10), 713；Tetrahedron Letters 1999, 40, 53；J. Org. Chem. 2000, 65, 8080およびそれらにある引用文献）。本発明によるグアニジン化合物の合成は、例えば文献（Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, pg. 2462-2465；Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, pg. 2920-2926；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11, S. 523-528；Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, pg. 3315-3321；Journal of Organic Chemistry 1991, 56, pg. 2139-2143；またはBioorganic and Medicinal Chemistry 2003, 11, 1319-1341）に記載されているような通常の反応条件下で、図式１もしくは２に従って進行させることができる。
【０１９７】
【化４８】
2007523113.tif 000027
【０１９８】
ヘタリールアミンＩＩは市販されているか、文献で公知の方法に従って製造することができる（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume E8b and E8c, Stuttgart, 1994；M.B. Smith, J. March, March′s Advanced Organic Chemistry, New York, 2001）。図式１に示した合成経路で用いられるアミンＩＶも市販されているか、公知のプロトコールに従って製造することができる（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th Edition, Volume XI/1, Stuttgart, 1957）。
【０１９９】
部分Ｑが置換チアゾール部分である場合、本発明による一般式Ｉのグアニジン化合物は、図式２による最後の段階のうちの一つで構築することができる。それに関しては、α−ハロケトンＶ（市販されているか、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th Edition, Volume VII/2c/, Stuttgart, 1977）に従って製造することができる）を用いる。
【０２００】
【化４９】
2007523113.tif 000028
【０２０１】
本発明によるグアニジン類の製造における中間体ＩＶＡの使用は、例えば上記で引用の文献に記載の方法に従って、当業者が公知の方法で進行させる。
【０２０２】
本発明によるグアニジン化合物ならびに恐らく得られる中間体は、従来法で単離することができ、さらには必要に応じて、例えば一般的な有機溶媒（好ましくはエタノールなどの短鎖アルコール）からの再結晶またはクロマトグラフィー法によって精製することができる。
【０２０３】
原料に応じて、前記式の本発明によるグアニジン化合物は、遊離型で得られるか、またはすでに酸付加塩として得られる。前記方法に従って得られる遊離型の当該化合物ならびにその化合物の塩は、公知の方法で所望の酸付加塩または遊離型に変換することができる。
【０２０４】
下記の実施例は本発明を説明するものであって、本発明を限定するものではない。留意すべき点として、プロトン化窒素を有する塩が表示されていたり、式として表現されているものは、電荷の分布に関して含まれる多くの可能性のうちの一つのみを反映したものである。それは、互変異体にも当てはまる。
【０２０５】
（製造例）
【０２０６】
（実施例１）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン
１．１：Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアミド
２−アミノチアゾール３５ｇ（３４９．５ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール６２．３ｇ（３４９．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１３００ｍＬ中で合計４日間室温にて攪拌した。生成した沈澱の濾過および乾燥によって、明黄色固体６５．５ｇを得た。
【０２０７】
１．２：Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−チオ尿素
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアミド６５ｇ（３０９．１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム２６０ｇの混合物を、エタノール４００ｍＬ中で加熱して８０℃として１．５時間経過させた。反応完了後、溶媒を留去し、得られた残留物に水を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出および有機相のＮａ２ＳＯ４による脱水後に、標的生成物５９．６ｇを得た。
【０２０８】
１．３：Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−チオ尿素４００ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに懸濁させ、ヨウ化メチル３９２ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に４時間攪拌した。真空蒸留による溶媒の除去後、得られた残留物をエタノール２０ｍＬに溶かし、２−メトキシベンジルアミン１．７２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２０時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム、溶離液：水／アセトニトリル／０．１％酢酸）によって分離し、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン３８０ｍｇを得た。
【０２０９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６３．１５。
【０２１０】
（実施例２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
２．１：Ｎ−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボノチオイル｝ベンズアミド
２−アミノ−４−フェニルチアゾール（１７６ｍｍｏｌ）３．１０ｇおよびベンゾイルイソチオチアネート３．００ｇをアセトン５０ｍＬ中で還流下に２時間加熱したところ、その間に黄色固体が生成した。次に、反応混合物を５℃で３０分間攪拌し、固体を吸引によって単離し、ｎ−ペンタンで複数回洗浄した。乾燥後、標的構造４．２０ｇを非晶質黄色固体として得た。
【０２１１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０．０５。
【０２１２】
２．２：Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ尿素
Ｎ−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボノチオイル｝ベンズアミド４．２０ｇ（３３９ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ  ５５０ｍｇをＨ２Ｏ  ３ｍＬに溶かしたもの）に溶かし、還流下に３時間加熱した。反応混合物を留去によって濃縮し、得られた残留物を水とともに攪拌し、沈澱固体を吸引によって単離した。乾燥後、明黄色固体２．９０ｇを得た。
【０２１３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３６．０５。
【０２１４】
２．３：メチルＮ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル２．２４ｇを、Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ尿素２．５４ｇ（２３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、還流下に３時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をｎ−ペンタンと混合し、乾燥させて、生成物３．９０ｇを黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０２１５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５０．１５。
【０２１６】
２．４：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
メチルＮ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩（３７７ｍｍｏｌ）３．００ｇおよび２，６−ジメトキシベンジルアミン（１６７ｍｍｏｌ）３．６０ｇをｎ−プロパノール３０ｍＬに溶かし、マイクロ波装置（照射：３００ワット）中にて９５℃で２時間加熱した。次に、混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｈ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、留去によって濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９６：４）後に、得られた固体をメタノールから再結晶し、白色非晶質固体１．２５ｇを得た。
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６９．１５。
【０２１８】
【化５０】
2007523113.tif 000029
【０２１９】
（実施例３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−グアニジン
３．１：Ｎ−［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］チオ尿素
ジチオビューレット２．００ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに入れ、ヨウ化メチル２．１０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を還流下に３時間加熱し、溶液を濃縮し、エタノール２５ｍＬで希釈し、２，６−ジメトキシベンジルアミン２．４７ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を再度還流下に２時間攪拌し、次に５℃で３０分間攪拌した。生成した沈澱の濾過によって、Ｎ−［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］チオ尿素９７０ｍｇを得た。
【０２２０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６８．３。
【０２２１】
３．２：Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ′−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−グアニジン
Ｎ−［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］チオ尿素２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブタノン１３０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１０４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに懸濁させ、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物の濃縮後、混合物を塩化メチレンで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤および溶媒の除去後、油状残留物を得て、それを塩化メチレン／メタノールを用いてシリカゲルで精製した。ｎ−ペンタンと混合することで、Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ′−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−グアニジン１００ｍｇを白色固体として得た。
【０２２２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６９．０５。
【０２２３】
式ＩもしくはＩＡの最終生成物の製造
実施例１および２と同様の方法で式ＩＩおよびＩＶの好適な原料を反応させることによって化合物４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２２、２３、２４、２６、２７、２８、３０、９２および９３を製造し、実施例３と同様の方法で式ＩＶおよびＶの好適な原料を反応させることによって化合物１９、２１、２５、３１〜１０４を製造した。
【０２２４】
（実施例４）
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６１．２５。
【０２２５】
（実施例５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９３．２５。
【０２２６】
（実施例６）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９７．０５。
【０２２７】
（実施例７）
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６７．０５。
【０２２８】
（実施例８）
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．０５。
【０２２９】
（実施例９）
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８１．０５。
【０２３０】
（実施例１０）
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４９．１。
【０２３１】
（実施例１１）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．０５。
【０２３２】
（実施例１２）
Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４７．０５。
【０２３３】
（実施例１３）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６７．０。
【０２３４】
（実施例１４）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６３．１。
【０２３５】
（実施例１５）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６３．０５。
【０２３６】
（実施例１６）
Ｎ−［２−（２−メトキシベンジル）エチル］−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．１。
【０２３７】
（実施例１７）
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３９．０５。
（実施例１８）
【０２３８】
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ′−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０１．０。
【０２３９】
（実施例１９）
Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５．１５。
【０２４０】
（実施例２０）
Ｎ−［イミノ（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）メチル］−２−メトキシベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．０５。
【０２４１】
（実施例２１）
Ｎ−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．１５／４３９．１５。
【０２４２】
（実施例２２）
Ｎ−［３−（３−｛［イミノ（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）メチル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３４．１。
【０２４３】
（実施例２３）
Ｎ−［３−（３−アセチルフェノキシ）プロピル］−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１９．１。
【０２４４】
（実施例２４）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−メチル−Ｎ″−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．０。
【０２４５】
（実施例２５）
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７．１５。
【０２４６】
（実施例２６）
Ｎ−エチル−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）−Ｎ″−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９１．０。
【０２４７】
（実施例２７）
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４３．１。
【０２４８】
（実施例２８）
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１３．０。
【０２４９】
（実施例２９）
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−Ｎ′−１，３−チアゾール−２−イルグアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９７．０。
【０２５０】
（実施例３０）
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ′−チオフェン−３−イル−グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６２．２５。
【０２５１】
（実施例３１）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３９．０５。
【０２５２】
（実施例３２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０７．２５。
【０２５３】
（実施例３３）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８９．０５。
【０２５４】
（実施例３４）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９．１５。
【０２５５】
（実施例３５）
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７３．０５。
【０２５６】
（実施例３６）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４９．１５。
【０２５７】
（実施例３７）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１９．１５。
【０２５８】
（実施例３８）
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０３．２５。
【０２５９】
（実施例３９）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．０５。
【０２６０】
（実施例４０）
Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９１．１５。
【０２６１】
（実施例４１）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０．１５。
【０２６２】
（実施例４２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．１５。
【０２６３】
（実施例４３）
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７３．０５。
【０２６４】
（実施例４４）
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０３．０５。
【０２６５】
（実施例４５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．０。
【０２６６】
（実施例４６）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
【０２６７】
【化５１】
2007523113.tif 000030
【０２６８】
（実施例４７）
［２−（｛イミノ［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０．２５。
【０２６９】
（実施例４８）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０．１５。
【０２７０】
（実施例４９）
（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６５．１５。
【０２７１】
（実施例５０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．２５。
【０２７２】
（実施例５１）
２−（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０．２５。
【０２７３】
（実施例５２）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３１．０５。
【０２７４】
（実施例５３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６１．０５。
【０２７５】
（実施例５４）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．２５。
【０２７６】
（実施例５５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０７．２５。
【０２７７】
（実施例５６）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８７．１５。
【０２７８】
（実施例５７）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３．１５。
【０２７９】
（実施例５８）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９９．１５。
【０２８０】
（実施例５９）
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７．０５。
【０２８１】
（実施例６０）
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９４．０５。
【０２８２】
（実施例６１）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９９．１５。
【０２８３】
（実施例６２）
Ｎ−｛４−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ′−（２，６ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０．２。
【０２８４】
（実施例６３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３８．３。
【０２８５】
（実施例６４）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５３．０５。
【０２８６】
（実施例６５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５４．１５。
【０２８７】
（実施例６６）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６９．１５。
【０２８８】
（実施例６７）
Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０９．０５。
【０２８９】
（実施例６８）
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
【０２９０】
【化５２】
2007523113.tif 000031
【０２９１】
（実施例６９）
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３．０５。
【０２９２】
（実施例７０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８７．１５。
【０２９３】
（実施例７１）
Ｎ−［４−（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２．１５。
【０２９４】
（実施例７２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（３−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７５．０５。
【０２９５】
（実施例７３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８７．１５。
【０２９６】
（実施例７４）
Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４５．１５。
【０２９７】
（実施例７５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９９．１５。
【０２９８】
（実施例７６）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（ジフェニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９．２５。
【０２９９】
（実施例７７）
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０９．０５。
【０３００】
（実施例７８）
Ｎ−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５．０５。
【０３０１】
（実施例７９）
Ｎ−［４−（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］アセトアミド酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２．１５。
【０３０２】
（実施例８０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルグアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８１．１５。
【０３０３】
（実施例８１）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７５．０５。
【０３０４】
（実施例８２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４７．０５。
【０３０５】
（実施例８３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３６．１５。
【０３０６】
（実施例８４）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．１５。
【０３０７】
（実施例８５）
Ｎ−［４−（１−アダマンチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７．１５。
【０３０８】
（実施例８６）
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９５．０５。
【０３０９】
（実施例８７）
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０５．１５。
【０３１０】
（実施例８８）
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．０５。
【０３１１】
（実施例８９）
Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０３．０５。
【０３１２】
（実施例９０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７５．０５。
（実施例９１）
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０５．１５。
【０３１３】
（実施例９２）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１０．１５。
【０３１４】
（実施例９３）
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６．１５。
【０３１５】
（実施例９４）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４７．１５。
【０３１６】
（実施例９５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−イソプロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１．１５。
【０３１７】
（実施例９６）
Ｎ−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５．０５。
【０３１８】
（実施例９７）
Ｎ−（４−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７５．１５／３７６．１５。
【０３１９】
（実施例９８）
Ｎ−［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７．０５。
【０３２０】
（実施例９９）
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７．０５。
【０３２１】
（実施例１００）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２３．０５。
【０３２２】
（実施例１０１）
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３．０５。
【０３２３】
（実施例１０２）
２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８．１５。
【０３２４】
（実施例１０３）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７．０５。
（実施例１０４）
【０３２５】
Ｎ−｛４−［２−（｛イミノ［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３２．０５。
【０３２６】
（実施例１０５）
Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）グアニジン×０，５・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．１。
【０３２７】
Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）グアニジンを、下記の変更を加えて実施例１と同様にして製造した。すなわち、Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオ尿素のヨウ化メチルによるアルキル化は１．５当量のトリエチルアミンの存在下に行い、メチルＮ′−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イミドチオカーバメートの反応は、マイクロ波装置（１２０ワット）において１４０℃で２，６−ジメトキシベンジルアミンとともに進行させた。クロマトグラフィー精製後、生成物を（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩に変換した。
【０３２８】
【化５３】
2007523113.tif 000032
【０３２９】
（実施例１０６）
Ｎ″−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）グアニジン・（２Ｅ）−ブト−２−エンジ酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０．１。
【０３３０】
この合成は、実施例１０５と同様にして進行させた。
【０３３１】
（実施例１０７）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
Ｎ−［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］チオ尿素１４０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロマイド１４０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と反応させることで、実施例３と同様に製造を行った。生成物をジオキサン３ｍＬに懸濁させ、酢酸０．３ｍＬに加え、マイクロ波装置（照射３００ワット）において４０分間加熱した。次に、混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール１％から４％）によって精製した。得られた黄色泡状物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとともに攪拌することで、白色非晶質固体１２０ｍｇを得た。
【０３３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．０５。
【０３３３】
下記の化合物を実施例１０７と同様にして製造した。
【０３３４】
（実施例１０８）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．０５。
【０３３５】
（実施例１０９）
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３５．０５。
【０３３６】
（実施例１１０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１２．１５。
【０３３７】
（実施例１１１）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１７．１５。
【０３３８】
（実施例１１２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１７．１５。
【０３３９】
（実施例１１３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２９．１５。
【０３４０】
（実施例１１４）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロ−１−ナフチル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．２５。
【０３４１】
（実施例１１５）
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１、３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１．１５。
【０３４２】
（実施例１１６）
Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２１．０５。
【０３４３】
（実施例１１７）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（２−フリル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５９．１５。
【０３４４】
（実施例１１８）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０１．１５。
【０３４５】
（実施例１１９）
Ｎ−［４−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３９．０５。
【０３４６】
（実施例１２０）
２−（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２．２５。
【０３４７】
（実施例１２１）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９．０５。
【０３４８】
（実施例１２２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・臭化水素酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．８５。
【０３４９】
（実施例１２３）
Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４．２５。
【０３５０】
（実施例１２４）
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０９．０５。
【０３５１】
（実施例１２５）
ｔｅｒｔ−ブチル［（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］カーバメート
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２２．１５。
【０３５２】
（実施例１２６）
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０．０５。
【０３５３】
（実施例１２７）
Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９５．１５。
【０３５４】
（実施例１２８）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８７．１５。
【０３５５】
実施例２と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３５６】
（実施例１２９）
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７．０５。
【０３５７】
（実施例１３０）
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジンフマル酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９５．０５。
【０３５８】
（実施例１３１）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３５．１５。
【０３５９】
（実施例１３２）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
１３２．１：２−クロロ−６−メトキシ−ベンジルブロマイド
３−クロロ−２−メチルアニソール１３．０ｇ（８４．９２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８０ｍＬ）溶液に還流下で、ジベンゾイルペルオキシド０．４ｇを加え、次にＮ−ブロモコハク酸イミド１５．２ｇおよびジベンゾイルペルオキサイド０．４ｇの混合物を少量ずつ加えた。反応完了後、混合物を留去によって濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、次に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、再度留去によって濃縮した。２０．８の黄色油状物。
【０３６０】
１３２．２：２−クロロ−６−メトキシ−ベンジルアミン・塩酸塩
ＤＭＦ  ４０ｍＬに溶かしたブチルイミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ１３ｇを、５℃としたＮａＨ（鉱油中６０％分散品；ｎ−ペンタンでオイル除去）２４ｇのＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に滴下した。１時間後、ＤＭＦに溶かした２−クロロ−６−メトキシ−ベンジルブロマイド（粗生成物１３１．１）１５ｇを加え、追加のＤＭＦ１００ｍＬを混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。後処理のため、ＤＭＦ−水１：１  ２０ｍＬを加えることで過剰のＮａＨを分解し、次に乾燥するまで混合物を留去によって濃縮し、得られた残留物を塩化メチレンに溶かし、次に０．１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、再度留去によって濃縮した。そうして得られた油状残留物をシクロヘキサンと混合して、ベージュ色固体１１．９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに反応させた。
【０３６１】
Ｂｏｃを脱離させるため、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液６０ｍＬを固体１１．６ｇの塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に加え、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を留去によって濃縮し、得られた油状物をｎ−ペンタンで処理することで、２−クロロ−６−メトキシ−ベンジルアミン・塩酸塩６．０ｇを非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７２．０５。さらに反応を行うため、その塩酸塩を遊離塩基に変換した。
【０３６２】
１３２．３：Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
実施例２、２．４と同様にメチル−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩０．３５ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メトキシ−ベンジルアミン０．５ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を反応させることで、Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン２２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７３．０５。
【０３６３】
実施例１３２と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３６４】
（実施例１３３）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７４．０５。
【０３６５】
（実施例１３４）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１０．０５。
【０３６６】
（実施例１３５）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７５．０５。
【０３６７】
（実施例１３６）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９１．０５。
【０３６８】
（実施例１３７）
Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシ−６−メチルベンジル）グアニジン
１３７．１：２−メトキシ−６−メチルベンジルアミン・塩酸塩
２−メトキシ−６−メチルベンジルクロライド７．１ｇ（４１．６１ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２；２．４と同様にして製造を進行させた。Ｂｏｃの脱離によって、２−メトキシ−６−メチルベンジルアミン・塩酸塩１．２ｇを白色固体として得た。その塩酸塩を、以後の反応のために遊離塩基に変換した。
【０３６９】
【化５４】
2007523113.tif 000033
【０３７０】
１３７．２：Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシ−６−メチルベンジル）グアニジン
メチル−Ｎ′−［（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩２６０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−６−メチルベンジルアミン・塩酸塩２６０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２；２．４と同様にして製造を進行させた。精製後、標的生成物６４ｍｇを白色固体として得た。
【０３７１】
【化５５】
2007523113.tif 000034
【０３７２】
下記の化合物を、同様にして製造した。
【０３７３】
（実施例１３８）
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシ−６−メチルベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７１．１５。
【０３７４】
（実施例１３９）
Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ′−（４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５５．０５。
【０３７５】
（実施例１４０）
Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ′−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５４．１５。
【０３７６】
（実施例１４１）
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７５．１５。
【０３７７】
（実施例１４２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
１４２．１：２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
２−フルオロヒドロキシアセトフェノン４５０ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）のジエトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＢｒ２  ２．５ｇを加え、マイクロ波装置で１２０℃にて１時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、留去によって濃縮することで、赤色油状物８７０ｍｇを得て、それをそれ以降に直接用いた。
【０３７８】
１４２．２：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
実施例１０７と同様の反応によって標的生成物を得た。１８８ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０３．２５。
【０３７９】
（実施例１４３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
実施例３、３．２と同様の製造；単離された粗生成物を、ＲＰ−シリカゲルでのクロマトグラフィー（クロマボンド（Chromabond）カラム、アセトニトリル／水＋０．１％氷酢酸；０％から１００％）によって精製した。凍結乾燥後、標的生成物１ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０１．１５。
【０３８０】
（実施例１４４）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
１４４．１：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
２−ブロモ−５−フルオロピリジン１ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６０ｍｇおよびＣｕＩ  １７０ｍｇを、加熱処理したフラスコで保護ガス下にアセトニトリル３０ｍＬに懸濁させ、（１−エトキシビニル）−トリブチルスタンナン６．０９ｇ（１６．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に８時間加熱し、次に１．５Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬを加え、さらに１時間還流を続けた。後処理のため、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過後、飽和ＫＦ溶液３０ｍＬを加え、混合物をセライトで濾過し、留去によって濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール０％から３％）による精製によって、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン１２０ｍｇを油状物として得て、それをその後に直接反応させた。
【０３８１】
【化５６】
2007523113.tif 000035
【０３８２】
１４４．２：２−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン１００ｍｇ、ポリマー結合トリブロマイド（１ｍｍｏｌＢｒ３−／ｇ、アルドリッチ）５００ｍｇおよび氷酢酸０．０５ｍＬのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で約２４時間振盪した。濾過および留去による濃縮によって、所望のブロマイド１５０ｍｇを黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０３８３】
１４４．３：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
実施例１０７と同様に変換を進行させた。標的生成物８３ｍｇを単離した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８８．１５。
【０３８４】
（実施例１４５）
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
１４５．１：１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン
メチルマグネシウムブロマイド（３Ｎジエチルエーテル溶液１０ｍＬ）を、２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン１５ｇ（１０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で攪拌しながら滴下し、次に反応が完結するまで混合物を室温で攪拌した。後処理のため、混合物を１０％Ｈ２ＳＯ４でｐＨ４の酸性とし、次に２５％ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール０％から５％）による精製によって、薄い色の油状物５００ｍｇを得た。それは放置していると結晶化した。
【０３８５】
【化５７】
2007523113.tif 000036
【０３８６】
１４５．２：２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン
実施例１４４．２と同様にして臭素化を行い、得られたブロマイドをさらに直接反応させた。
【０３８７】
１４５．３：Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
実施例１０７と同様にして変換を進行させた。標的生成物９０ｍｇを薄い色の固体として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０６．０５。
【０３８８】
（実施例１４６）
Ｎ−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
実施例２と同様にして、製造を進行させた。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８９．１５。
【０３８９】
（実施例１４７）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピロリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・塩酸塩
実施例１２０からの２−（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液５ｍＬを室温で加え、混合物を３時間攪拌した。濃縮後に粗生成物のＲＰ−シリカゲルでのクロマトグラフィーによって（クロマボンドカラム、アセトニトリル／水＋０．１％氷酢酸；０％から１００％）、標的生成物２４０ｍｇを薄い色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６２．１５。
【０３９０】
（実施例１４８）
Ｎ−［４−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピロリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・塩酸塩１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１４７）、塩化アセチル０．０２１ｍＬおよびピリジン０．０４ｍＬのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５℃で１時間攪拌し、次に室温で４時間攪拌した。ＲＰ−シリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィー（クロマボンドカラム、アセトニトリル／水＋０．１％氷酢酸；０％から１００％）によって、所望の生成物３３ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４．１５。
【０３９１】
（実施例１４９）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピロリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・塩酸塩７２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）（実施例１４７）およびホルマリン（３７％水溶液）２０ｍｇに、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５１ｍｇを１０℃で加え、混合物を１０℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。後処理のため、混合物を留去によって濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、脱水し、再度濃縮した。粗生成物のＲＰ−シリカゲルでのクロマトグラフィー後に（クロマボンドカラム、アセトニトリル／水＋０．１氷酢酸；０％から１００％）、白色固体２２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７６．１５。
【０３９２】
（実施例１５０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピロリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・塩酸塩１７０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）（実施例１４７）を、フェニルスルホン酸クロライド６８．８５ｍｇおよびトリエチルアミン０．１２ｍＬとアセトニトリル１５ｍＬ中で反応させ、粗精鋭物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール０％から５％）によって精製して、所望の生成物７０ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２．４５。
【０３９３】
（実施例１５１）
Ｎ−［４−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピロリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン（実施例１４７の遊離塩基）１７７ｍｇ、臭化ベンジル１００ｍｇおよびポリマー結合トリアザビシクロデセン（１．３ｍｍｏｌ／ｇ、アルゴナウト（Argonaut））８７０ｍｇを、アセトニトリル２０ｍＬ中で室温で終夜振盪した。留去による濃縮後に得られた残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール０％から５％）によって、白色固体１１２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５２．１５。
【０３９４】
（実施例１５２）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
実施例２．４と同様にしてメチル−Ｎ′｛［４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩（実施例２．３と同様にして製造）１３０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−メトキシベンジルアミン１２０ｍｇと反応させ、得られた粗生成物をメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル中で攪拌することで、標的生成物３３ｍｇを得た。
【０３９５】
【化５８】
2007523113.tif 000037
【０３９６】
（実施例１５３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［４−フルオロ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
１５３．１：１−［４−フルオロ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エタノン
４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン０．５ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩７２０ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ９００ｍｇおよび触媒量のＮａＩのアセトン（２０ｍＬ）溶液を、還流下に２０時間加熱した。混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し、再度濃縮した。粗生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール０％から４％）によって、透明無色油状物７３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６８．１５。
【０３９７】
１５３．２：１−［４−フルオロ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エタノン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１４４．２と同様に臭素化した。留去による濃縮後に得られた油状物を、それ以降で直接反応させた。
【０３９８】
１５３．３：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［４−フルオロ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
実施例３と同様の反応によって、所望の生成物を白色固体として得た。６６ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１６．１５。
【０３９９】
（実施例１５４）
Ｎ−［４−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・塩酸塩
実施例１４７と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル［（２−｛［［（２，６ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］カーバメート６７５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）から出発してＢｏｃ基を脱離させることで、固体５７０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２２．１５。
【０４００】
（実施例１５５）
Ｎ−［（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−［４−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・塩酸塩（実施例１５４遊離塩基）５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を塩化ベンゾイル２４．２ｍｇと、ポリマー結合ＮＭＭ（１．７ｍｍｏｌ／ｇ；アルゴナウト）２３０ｍｇを加えてＴＨＦ５ｍＬ中で反応させ、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール０％から２％）することで、２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．１５。
【０４０１】
（実施例１５６）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
実施例１４９と同様にしてＮ−［４−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・塩酸塩（実施例１５４遊離塩基）１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬ中にてアセトン０．０４ｍＬおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１２０ｍｇで還元的アミノ化することで、標的生成物を白色固体として得た。５２ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４．１５。
【０４０２】
（実施例１５７）
Ｎ−［（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ブタン−１−スルホンアミド
Ｎ−［４−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・塩酸塩（実施例１５４遊離塩基）１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をブタンスルホン酸クロライド６０．４ｍｇと、ポリマー結合ＮＭＭ（１．７ｍｍｏｌ／ｇ；アルゴナウト）４８０ｍｇを加えてＴＨＦ５ｍＬ中で反応させ、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール０％から２％）することで、４６ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２．０５。
【０４０３】
（実施例１５８）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン酢酸塩
実施例１４９と同様にしてＮ−［４−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・塩酸塩（実施例１５４遊離塩基）を、ＤＭＦ５ｍＬ中にてポリマー結合ＭＰ−水素化トリアセトキシホウ素（２ｍｍｏｌ／ｇ、アルゴナウト）を用いて還元的アミノ化することで、標的生成物２４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５０．１５．
【０４０４】
（実施例１５９）
メチル［（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］カーバメート
Ｎ−［４−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・塩酸塩（実施例１５４遊離塩基）３６０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．５ｍＬ）溶液に、攪拌しながらＮＭＭ  ０．２ｍＬおよびクロルギ酸メチルエステル０．１ｍＬのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応完了後、混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール０％から１％）によって、１４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８０．０５。
【０４０５】
（実施例１６０）
２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
実施例１４４．２と同様にして４−フルオロベンゾイル酢酸メチル８００ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ）を臭素化し、実施例３と同様にしてさらにチアゾールと反応させることで、２７ｍｇを得た。
【０４０６】
【化５９】
2007523113.tif 000038
【０４０７】
（実施例１６１）
４−（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６．１５。
【０４０８】
（実施例１６２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン・塩酸塩
実施例１４７と同様にして４−（２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）から出発してＢｏｃ基を脱離させることで、固体３８０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７６．１。
【０４０９】
（実施例１６３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５４．０５。
【０４１０】
（実施例１６４）
Ｎ−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
１６４．１：１−（３−クロロピリジン−２−イル）エタノン
実施例１４５．１と同様にして２−シアノ−３−クロロピリジン０．５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）から出発してグリニャル反応を行うことで、所望の生成物３６０ｍｇを明黄色油状物として得た。
【０４１１】
【化６０】
2007523113.tif 000039
１６４．２：Ｎ−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
実施例１４４．２と同様に臭素化を行い、実施例３と同様にして相当する２−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）エタノンの反応をさらに行うことで、標的生成物１１０ｍｇを薄い色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４．２５。
【０４１２】
（実施例１６５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（８−フルオロキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
１６５．１：トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロキノリン−４−イル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物４．９ｇを塩化メチレン５ｍＬに溶かし、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン１．９ｇ（１１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．７ｍＬの塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を５℃で約２０分間攪拌した。後処理のため、混合物を水３０ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４による脱水後に得られた粗生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン）精製によって、トリフレート２．３ｇを薄い色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９５．５。
【０４１３】
１６５．２：１−（８−フルオロキノリン−４−イル）エタノン
トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロキノリン−４−イル１．３ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１５３ｍｇおよびＬｉＣｌ  ６００ｍｇを、加熱処理したフラスコ中にて保護ガス下にジオキサン３０ｍＬ中に懸濁させ、（１−エトキシビニル）−トリブチルスタンナン１．６ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２時間加熱した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。そうして得られた残留物をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、次に５Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。後処理のため、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１１に調節し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン）による精製によって、７００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９０．０５。
【０４１４】
１６５．３：２−ブロモ−１−（８−フルオロキノリン−４−イル）エタノン
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）エタノン４８０ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）中溶液に９０℃で、合計０．１３ｍＬのＢｒ２を少量ずつ加え、９０℃で３０分間攪拌した。反応完了後、水を希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を加えることで中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し、留去によって濃縮することで、所望のブロマイド６００ｍｇを得て、それをさらに直接反応させた。
【０４１５】
１６５．４：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（８−フルオロキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］グアニジン
実施例３と同様にして２−ブロモ−１−（８−フルオロキノリン−４−イル）エタノン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を反応させることで、標的生成物１１０ｍｇを白色−黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３８．０５。
【０４１６】
（実施例１６６）
１−［２−（｛イミノ［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−イリデン］ピペリジニウムクロライド
実施例３と同様にして、Ｎ−（２−クロロ−１−ピペリジン−１−イルエチリデン）−４−メチルフェニルスルホンアミド（アブデラールらの方法（Abdelaal, S.; Bauer, L. J. Het. Chem. 1988, 25 (6),1849-1856）に従って製造）１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＮ−［［（２−メトキシベンジル）アミノ］（イミノ）−メチル］チオ尿素１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）と反応させることで、所望の生成物１２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４６．１５。ＮＭＲによれば、この化合物は１−［２−（｛イミノ［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−イリデン］ピペリジンおよびＮ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジンの互変異体混合物として存在する。
【０４１７】
【化６１】
2007523113.tif 000040
【０４１８】
（実施例１６７）
４−［２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−イリデン］モルホリン−４−イウムクロライド
１６７．１：Ｎ−（２−クロロ−１−モルホリン−４−イルエチリデン）−４−メチルフェニルスルホンアミド
２−クロロ−１−モルホリン−４−イルエタンイミニウムクロライド１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．７ｍＬのアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、１０℃でｐ−トルエンスルホン酸クロライド０．９６ｇを加え、混合物を５〜１０℃で２時間攪拌した。後処理のため、混合物を塩化メチレンで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、留去によって濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール０％から３％）によって、標的生成物４００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１７．０５。
【０４１９】
１６７．２：４−［２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−イリデン］モルホリン−４−イウム・クロライド
Ｎ−［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）−メチル］チオ尿素２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロ−１−モルホリン−４−イルエチリデン）−４−メチルフェニルスルホンアミド２４０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２０ｍＬ）中混合物を、２４時間還流下に加熱した。通常の後処理によって、薄い色の固体１７０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８．２５。ＮＭＲによれば、この化合物は４−［２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−イリデン］モルホリンおよびＮ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジンの互変異体混合物として存在する。
【０４２０】
【化６２】
2007523113.tif 000041
【０４２１】
（実施例１６８）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グアニジン・フマル酸塩
６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１０２ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）および１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミン（Wu, Y.-Q.; Hamilton, S. K.; Wilkinson, D. E.; Hamilton, G. S. J. Org. Chem. 2002, 67, 7553）２００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で提供し、マイクロ波装置にて３００Ｗで照射下に攪拌しながら、４０分間にわたって１３０℃で加熱した。２−メトキシベンジルアミン（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を加熱して１３０℃として６０分間経過させた（３００Ｗ、冷却によって加熱）。ＴＨＦをロータリーエバポレータで減圧下に留去し、残留物をクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、塩化メチレン、メタノール）。そうして得られた固体を、塩化メチレンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。２０ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２７．１。
【０４２２】
実施例１６８と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０４２３】
（実施例１６９）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グアニジン・フマル酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７．１。
【０４２４】
（実施例１７０）
Ｎ−（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン・フマル酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７．１。
【０４２５】
（実施例１７１）
Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・２フマル酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９１．０。
【０４２６】
（実施例１７２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グアニジン・フマル酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７１．１。
【０４２７】
実施例２と同様にして、式ＩＩおよびＩＶの好適な原料の反応により、化合物１８１および１８５を製造した。
【０４２８】
（実施例１８１）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）グアニジン
下記の変更を加えて、実施例２と同様にして、Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）グアニジンの製造を行った。
【０４２９】
Ｎ−｛［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］カルボノチオイル）−ベンズアミドのメタノール性水酸化ナトリウム溶液中でのケン化は、室温でも行うことができた。生成したＮ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ尿素をヨウ化メチルで室温にてアルキル化し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出することで得られたメチルＮ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミドチオカーバメートを遊離させた。最後に、メチルＮ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミドチオカーバメートを、マイクロ波装置（１００ワット）にて１３０℃で２，６−ジメトキシベンジルアミンとエタノール中で反応させ、分取ＨＰＬＣでのクロマトグラフィー精製（メルク（Merck）：クロモリス（Chromolith）ＲＰ−１８Ｅ、１００−２５；溶離液：水／アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸）後にＮ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）グアニジンを単離した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９１．１５。
【０４３０】
（実施例１８５）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）グアニジン酢酸塩
実施例１８３と同様にして製造を行った。この場合は、中間的に形成されたＮ−［イミノ（メチルチオ）メチル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミニウムヨージドを、エタノールおよび１．５倍過剰量のジイソプロピルエチルアミン中で２−メトキシベンジルアミンと直接反応させて、標的生成物を得た。
【０４３１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６１．１５。
【０４３２】
式ＩＶおよびＶの好適な原料を反応させることで、化合物１９２を実施例１０７と同様にして製造した。
【０４３３】
（実施例１９２）
２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル・酢酸塩
生成物の精製を、分取ＨＰＬＣ（メルク：クロモリスＲＰ−１８Ｅ、１００−２５；溶離液：水／アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸）によって行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６５．０５。
【０４３４】
本発明による化合物１９３、１９５および１９６は、一般的な方法（例えば、Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Berlin, Heidelberg, 21. Edition, 2001, 483またはSynth. Commun. 1982, 12, 989-993に記載のもの）に従って、１９２のアミノ分解によって製造した。
【０４３５】
（実施例１９６）
２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル・ブロマイド０．１５７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン１．５０ｍＬ（１７．２８ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波装置中にて５０〜７０℃（１５０ワット）で２時間加熱した。本実施例では、４．５時間後に「冷却によって加熱する」ことで、マイクロ波装置にて７０℃（１５０ワット）でさらに加熱しただけで、反応が完結した。反応混合物を塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、水で洗浄した（３０ｍＬで３回）。ＭｇＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での有機溶媒除去後に、混合物を分取ＨＰＬＣ（メルク：クロモリスＲＰ−１８Ｅ、１００−２５；溶離液：水／アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸）で精製した。２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド２６ｍｇを単離した。
【０４３６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８．１５。
【０４３７】
実施例１９６と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０４３８】
（実施例１９３）
Ｎ−アリル−２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７６．１５。
【０４３９】
（実施例１９４）
Ｎ−ベンジル−２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．１５。
【０４４０】
式ＩＩおよびＩＶの好適な原料の反応によって、下記のように化合物１７５を製造した。
【０４４１】
（実施例１７５）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
１７５．１：Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアミド
硫酸５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アンモニウム１．８０ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １０ｍＬ溶液で提供し、ジイソプロピルエチルアミン４．９９ｍＬ（２９．７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液が溶解するまで混合物を室温で攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール１．３ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬ溶液で滴下し、室温で１２時間攪拌した。溶液を減圧下に除去し、残留物に水を加え、生成した固体を濾過によって分離した。固体を乾燥させた後、Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアミド２．１０ｇを粗混合物として単離し、それをそれ以上分離せずに用いた。
【０４４２】
【化６３】
2007523113.tif 000042
【０４４３】
１７５．２：Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオ尿素
前記Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアミドとの粗混合物１．０ｇをエタノール４ｍＬ中で酢酸アンモニウム０．５３６ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物をマイクロ波装置（１００ワット）にて９０℃で３０分間加熱した。反応完結後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物に水を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出および有機相の硫酸マグネシウムによる脱水後に、生成物が有機溶媒から結晶化し、濾過後にそれをジエチルエーテルで洗浄した。Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオ尿素０．５２ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３７．０５。
【０４４４】
１７５．３：メチルＮ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミドチオカーバメート
Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオ尿素０．５２ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬに溶かし、ヨウ化メチル０．５１５ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、室温でさらに１２時間攪拌した。中間的に形成されたヨウ化物塩を遊離させるため、ジイソプロピルエチルアミン０．４２７ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。ヨウ化物塩の遊離は、別途、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出することによっても行うことができる。水で抽出した後（５０ｍＬで３回）、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した後に、粗生成物０．３７ｇを単離し、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４４５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５１．１０。
【０４４６】
１７５．４：Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
メチルＮ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミドチオカーバメート０．１８５ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を２−メトキシベンジルアミン０．１３２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）とともにエタノール３ｍＬに溶かし、マイクロ波装置（１００ワット）にて９０℃で３０分間加熱した。反応が完結しなかった場合は、トルエン２ｍＬを加え、混合物を再度、マイクロ波装置（１００ワット）にて１００℃で３０分間加熱した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（メルク：クロモリスＲＰ−１８Ｅ、１００−２５；溶離液：水／アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸）によって分離し、純粋なＮ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩３２ｍｇを単離した。
【０４４７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０．１５。
【０４４８】
実施例１７５と同様にして、式ＩＩおよびＩＶの好適な原料を反応させることで、化合物１７６〜１７８および１８３を製造した。
【０４４９】
（実施例１７６）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．１５。
【０４５０】
（実施例１７７）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−１Ｈ−イミダゾール−２−イルグアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７６．１５。
【０４５１】
（実施例１７８）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７８．０５。
【０４５２】
（実施例１８３）
Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４６．０５。
【０４５３】
実施例１７５と同様にして式ＩＩおよびＩＶの好適な原料の反応により化合物１７９および１８０をした。この場合、相当する市販のチオ尿素誘導体を１７５．３に記載の方法で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、ヨウ化メチルと反応させた後に、ヨウ化物塩を遊離させた。ここでは、１７５．４の場合のようにトルエンの添加は必要なかった。
【０４５４】
（実施例１７９）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６．１５。
【０４５５】
（実施例１８０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−３−イルグアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２６．１５。
【０４５６】
（実施例１８２）
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・２酢酸塩
１８２．１：Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルチオ尿素
Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール０．５３５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶かし、この黄色溶液に、アセトニトリル５ｍＬに懸濁させた２−アミノベンズイミダゾール０．４０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。３０分後、沈澱が生成し、その混合物をさらに１２時間攪拌した。実質的に（ドイツ語で「in Substanz」）酢酸アンモニウム０．４７４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、混合物をマイクロ波装置（１００ワット）にて９０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を加え、次に塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を水で再度洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水後、溶媒を減圧下に除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ手段（メルク：クロモリスＲＰ−１８Ｅ、１００−２５；溶離液：水／アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸）によって精製した。この単一ポット法では、中間体を単離せずに、Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルチオ尿素０．２７ｇを直接回収した。
【０４５７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９３．０５。
【０４５８】
１８２．２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）（メチルチオ）メタンイミニウム・ヨージド
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルチオ尿素０．２７ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）に、メタノール４ｍＬに溶かしたヨウ化メチル０．１１５ｍＬ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。それを還流下に３０分間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下に除去し、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）（メチルチオ）メタンイミニウム・ヨージド０．４７ｇを、それ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０４５９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０７．０５。
【０４６０】
１８２．３：Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン・２酢酸塩
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）（メチルチオ）メタンイミニウム・ヨージド０．４７０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍＬに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍＬ（１．４１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシベンジルアミン０．２８２ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、一緒に３時間加熱還流した。別法として、その反応を、マイクロ波装置（１００〜２００ワット）にえ９０〜１００℃で３０分間にわたって同様に行うことができる。反応完了後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、有機相中の生成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄して（５０ｍＬで２回）、生成物からヨージドを完全に除去した。ＭｇＳＯ４での脱水および濾過後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をアセトニトリル／水（１：１）４ｍＬおよび氷酢酸０．５ｍＬに溶かした後、多量の沈殿が生成した。固体を濾去し、所望の生成物３０ｍｇを得た。
【０４６１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２６．２５。
【０４６２】
実施例１８２と同様にして、式ＩＩおよびいＶの好適な原料を反応させることで、化合物１８４および１８９を製造した。
【０４６３】
（実施例１８４）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルグアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４７．０５。
【０４６４】
（実施例１８９）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルグアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７．１０。
【０４６５】
（実施例１８７）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
１８７．１：Ｎ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ尿素
Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール２．１０ｇ（１１．７８ｍｍｏｌ）および硫酸ビス（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミニウム）２．４４ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル５０ｍＬを加えた。反応混合物を昇温させて５０℃として６時間経過させた。反応完了後、酢酸アンモニウム２．２６ｇ（２９．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。バッチから溶媒を減圧下に除去した。残留物に水を加え、それを塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、留去によって濃縮した。１．７８ｇ。
【０４６６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１９．０５。
【０４６７】
１８７．２：メチルＮ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イミドチオカーバメート
１８２．２と同様にして、製造を行った。生成物１．８９ｇを単離した。
【０４６８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３３．９５。
【０４６９】
１８７．３：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
１８２．３と同様にして、製造を行った。精製後に、清浄な生成物１８０ｍｇを単離した。
【０４７０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２．１５。
【０４７１】
実施例１８７と同様にして、式ＩＩおよびＩＶの好適な原料を反応させることで、化合物１８６および１８８を製造した。
【０４７２】
（実施例１８６）
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０．１５。
【０４７３】
（実施例１８８）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２２．１５。
【０４７４】
下記の方法で、式ＩＩおよびＩＶの好適な原料を反応させることで、化合物１９１および１９５を製造した。
【０４７５】
（実施例１９１）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］グアニジン酢酸塩
１９１．１：Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド
２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノン３．００ｇ（１３．８２ｍｍｏｌ）、アセチルグアニジン２．８０ｇ（２７．６４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍＬを合わせ、一緒にマイクロ波装置（１００ワット）で「冷却によって加熱」することで４０℃で６０分間反応させた。冷却後、生成した固体を溶媒から濾去した。さらに、母液の残りをエタノールで分別結晶することで、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド総量１．０２ｇを単離した。
【０４７６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２０．０５。
【０４７７】
１９１．２：４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミニウム・クロライド
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド１．０ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍＬおよびエタノール３０ｍＬに懸濁させ、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミニウム・クロライド０．９７ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４７８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１４．０５。
【０４７９】
１９１９．３：Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チオ尿素
１８７．１と同様にして製造を行った。精製後、清浄な生成物０．７４ｇを単離した。
【０４８０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３７．０５。
【０４８１】
１９１．４：メチルＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］イミドチオカーバメート
１７５．３と同様にして製造を行った。この場合、中間体として得られた４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［イミノ（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミニウム・ヨージドを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した。精製後、清浄な生成物０．７５ｇを単離した。
【０４８２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５１．０５。
【０４８３】
１９１．５：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］グアニジン酢酸塩
１７５．４と同様にして、製造を行った。エタノール性溶液中でのメチルＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］イミドチオカーバメート０．４０ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の２，６−ジメトキシベンジルアミン０．５３ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）との反応を、マイクロ波装置にて１５０℃で（２００ワット）３分間行った。精製後、清浄な生成物３５ｍｇを単離した。
【０４８４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．１５。
【０４８５】
（実施例１９５）
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−Ｎ′−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７４．１０／３７６．１０。
【０４８６】
（実施例１９０）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
１９０．１：Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
２Ｎ塩酸１５ｍＬを２，６−ジメトキシベンジルアミン５．０ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）に加え、次に水相を減圧下に除去した。残留物を１−ブタノール５０ｍＬに溶かし、ナトリウムジシアナミド２．６６ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に５．５時間加熱し、室温で１２時間攪拌した。生成した沈澱を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。６．８１ｇ。
【０４８７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３５．１５。
【０４８８】
１９０．２：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン０．２０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１：１）２０ｍＬに懸濁させた。次に、ヒドロキシアセトン６３．３ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して４０℃とした。高温で、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ値を調節して２．５〜３ｐＨとした。質量分析によってそれ以上抽出物が検出できなくなるまで、反応混合物を一定ｐＨに制御しながら、４０℃にて合計で３４時間加熱した。メタノールを減圧下に留去したところ、白色固体が残り、それをＨＰＬＣ（メルク：クロモリスＲＰ−１８Ｅ、１００−２５；溶離液：水／アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸）によって精製した。６４ｍｇ。
【０４８９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９１．１５。
【０４９０】
実施例１９０と同様にして、式ＩＶおよびＶＩＩの好適な原料を反応させることで、化合物１７３、１７４および１９７〜１９９を製造した。
【０４９１】
（実施例１７３）
Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７５．１５。
【０４９２】
（実施例１７４）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）グアニジン酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０５．１５。
【０４９３】
（実施例１９７）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）グアニジン
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン０．６０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシアセトフェノン０．４４ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）との環化を、アセトニトリルおよび水（１：１）２０ｍＬ中で行った。１Ｎ塩酸によって混合物のｐＨ値をｐＨ１．５に調節し、混合物をマイクロ波装置にて４５℃（１００ワット）で４．５時間加熱した。１９０．２と同様に後処理および精製を行った後、純粋な生成物０．１０ｇを得た。
【０４９４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２３．１５。
【０４９５】
（実施例１９８）
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
実施例１９７と同様にして、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ′−（２メトキシベンジル）グアニジンの製造を行った。
【０４９６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４１．０５。
【０４９７】
（実施例１９９）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）グアニジン
実施例１９７と同様にして、Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）グアニジンの製造を行った。
【０４９８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５３．３５。
【０４９９】
（実施例２００）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ′−（２−メトキシ−ベンジル）−グアニジン
２００．１：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素
アセトニトリルに溶かした３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール１．５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を、チオカルボニルジイミダゾール２．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり滴下した。バッチを０℃で２０分間攪拌し、酢酸アンモニウム（１．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置にて９０℃（照射電力２００ワット／冷却なし）で３０分間加熱した。生成した固体を吸引によって単離し、溶液を濃縮し、油状残留物（４．３ｇ）をシリカゲルで粗く精製した（黄色様固体０．９ｇ）。
【０５００】
２００．２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−イソチオ尿素・ヨウ化水素酸塩
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素２７０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬに溶かし、ヨウ化メチル（２０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンを残留物に加え、混合物を室温で攪拌した。固体を吸引によって単離し、乾燥させた（０．４３ｇ）。
【０５０１】
２００．３：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ′−（２−メトキシ−ベンジル）−グアニジン
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−イソチオ尿素・ヨウ化水素酸塩１２０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンジルアミン１５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を１−プロパノール１ｍＬに溶かし、マイクロ波装置にて１００℃（照射電力２００ワット／冷却なし）で３０分間攪拌した。
【０５０２】
反応溶液を濃縮し、無色油状物（０．２９ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（クロマボンドＲＰ１８；水／アセトニトリル＋０．１％酢酸０％から８０％）によって精製して、明黄色泡状物８３ｍｇを得た。．ジエチルエーテルとともに攪拌することで、白色固体５３ｍｇを得た。
【０５０３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０３。
【０５０４】
実施例２００と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０５０５】
（実施例２０１）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１００ｍｇを原料として、標的生成物５７ｍｇ。
【０５０６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２２。
【０５０７】
（実施例２０２）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１００ｍｇを原料として、標的生成物４９ｍｇ。
【０５０８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２。
【０５０９】
（実施例２０３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−１Ｈ−ピラゾール−３−イルグアニジン
２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１００ｍｇを原料として、標的生成物４６ｍｇ。
【０５１０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７６。
【０５１１】
（実施例２０４）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−イソチオ尿素・ヨウ化水素酸塩１２０ｍｇを原料として、標的生成物８２ｍｇ。
【０５１２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３２。
【０５１３】
（実施例２０５）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−１Ｈ−ピラゾール−３−イルグアニジン
２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１３０ｍｇを原料として、標的生成物６７ｍｇ。
【０５１４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４６。
【０５１５】
（実施例２０６）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］グアニジン
２−メチル−１−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１５０ｍｇを原料として、標的生成物７９ｍｇ。
【０５１６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３６。
【０５１７】
（実施例２０７）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］グアニジン
２−メチル−１−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１５０ｍｇを原料として、標的生成物１０３ｍｇ。
【０５１８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６６。
【０５１９】
（実施例２０８）
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ′−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］グアニジン
１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１２０ｍｇを原料として、標的生成物５６ｍｇ。
【０５２０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２。
【０５２１】
（実施例２０９）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］グアニジン
１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１２０ｍｇを原料として、標的生成物５４ｍｇ。
【０５２２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２。
【０５２３】
（実施例２１０）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ′−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）グアニジン
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１７０ｍｇを原料として、標的生成物９３ｍｇ。
【０５２４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２０。
【０５２５】
（実施例２１１）
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）グアニジン
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１５０ｍｇを原料として、標的生成物３０ｍｇ。
【０５２６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５６／３５８。
【０５２７】
（実施例２１２）
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１４０ｍｇを原料として、標的生成物７１ｍｇ。
【０５２８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８６／３８８。
【０５２９】
（実施例２１３）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ′−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）グアニジン
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１５０ｍｇを原料として、標的生成物８９ｍｇ。
【０５３０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３６／３３８。
【０５３１】
（実施例２１４）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１６０ｍｇを原料として、標的生成物３４ｍｇ。
【０５３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６０。
【０５３３】
（実施例２１５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１６０ｍｇを原料として、標的生成物５６ｍｇ。
【０５３４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９０。
【０５３５】
（実施例２１６）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ′−（２−メトキシ−６−メチルベンジル）グアニジン
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１３０ｍｇを原料として、標的生成物４７ｍｇ。
【０５３６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１６。
【０５３７】
（実施例２１７）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１５０ｍｇを原料として、標的生成物７６ｍｇ。
【０５３８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２２。
【０５３９】
（実施例２１８）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１６０ｍｇを原料として、標的生成物８３ｍｇ。
【０５４０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２。
【０５４１】
（実施例２１９）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１６０ｍｇを原料として、標的生成物３４ｍｇ。
【０５４２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２。
【０５４３】
（実施例２２０）
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ′−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン
２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１３０ｍｇを原料として、標的生成物４７ｍｇ。
【０５４４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２２。
【０５４５】
（実施例２２１）
Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ′−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）グアニジン
２２１．１：標準的な条件下でテトラヒドロフラン中での水素化リチウムアルミニウムにより還元によって、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを原料として、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの製造を行った。
【０５４６】
２２１．２：２−メチル−１−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩１００ｍｇを原料として、標的生成物４１ｍｇ。
【０５４７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７。
【０５４８】
（実施例２２２）
Ｎ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
３−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン２１０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を原料とした実施例１０７と同様の反応によって、所望の生成物８０ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９９．１。
【０５４９】
（実施例２２３）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）グアニジン
２２３．１：３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷酢酸０．５ｍＬおよび臭素０．２２ｍＬを１０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。後処理のため、水２０ｍＬを加え、混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、次に塩化メチレンで複数回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。このようにして、所望のブロマイド１．２ｇを黄色様油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５５０】
２２３．２：２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
実施例１０７と同様に３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１８０ｍｇを反応させることで、所望の生成物４０ｍｇを得た。
【０５５１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２．１。
【０５５２】
２２３．３：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）グアニジン
ＨＢｒ（３３％氷酢酸溶液）０．２ｍＬを２−｛［［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了後、混合物を留去によって濃縮し、Ｃ１８クロマボンドで濾過し（水／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％氷酢酸；０％から３０％）、ポリマー結合カーボネートとともにメタノール中で攪拌することで遊離塩基を得た。６０ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４８．１５。
【０５５３】
（実施例２２４）
Ｎ−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
ＴＨＦ１５ｍＬ中での塩化アセチルおよびトリエチルアミンとの標準的な条件下におけるＮ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）グアニジン１１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、実施例２２１．３）のアセチル化と、それに続く精製によって、所望の生成物１６ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９０．１５。
【０５５４】
（実施例２２５）
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−［５−（フェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］グアニジン
塩化メチレン５ｍＬ中でＮ−（２，６−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）グアニジン３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、実施例２２１．３）をフェニルスルホン酸クロライド１８ｍｇおよびポリマー結合ＤＭＡＰ（アルゴナウト；１．０６ｍｍｏｌ／ｇ）４０ｍｇと反応させ、次にクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール２％から４％）することで、標的生成物１５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．１５。
【０５５５】
（実施例２２６）
Ｎ−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ′−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン
２２６．１：１−ベンジル−３−ブロモピペリジン−４−オン・臭化水素酸塩
実施例２２１．１と同様にしてＮ−ベンジル−４−オキソピペリジン３ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）を臭素化することで、臭化物５．２ｇを明黄色固体として得た。
【０５５６】
２２６．２：臭化水素酸塩から塩基を遊離させ、実施例１０７と同様にして１−ベンジル−３−ブロモピペリジン−４−オン２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と反応させることで、所望の生成物９３ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３８．３。
【０５５７】
生物試験
１．［３Ｈ］５−ＣＴ結合アッセイｈ５−ＨＴ５Ａ
ｈ５−ＨＴ５Ａ受容体遺伝子を永久的に発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜を、２．５ｎＭ［３Ｈ］５−ＣＴの存在下に１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中でインキュベートした（合計容量６００μＬ）。総結合は、放射性リガンドの存在下に膜を単独でインキュベートした場合に認められる結合と定義する。放射性リガンドおよび各種濃度の対象化合物の存在下における細胞膜のインキュベートによって、化合物が誘発する阻害を求める。非特異的結合は、１０μＭメチオテピン存在下である以外は総結合に関してと同様に膜をインキュベートすることで得られる［３Ｈ］５−ＣＴの結合によって定義される。３０℃で７５分間インキュベートした後、膜懸濁液をＧＦ／Ｂ−フィルターで濾過し、０．０３％ＰＥＩで覆い、そこではスカトロン（Skatron；登録商標）回収システムを用いる。フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーションカウンティングによって定量する。
【０５５８】
２．ヒト５−ＨＴ５Ａ受容体リガンドについての機能アッセイ−ＧＴＰ−ユーロピウム結合のセロトニン誘発の増加
概要
好適な作働薬によるＧタンパク質結合受容体の刺激によって、三量体Ｇタンパク質のα−サブユニットへのＧＴＰの結合が生じ、次にβγ−サブユニットからのＧＴＰ結合α−サブユニットの解離、シグナル伝達の活性化が生じる。ユーロピウム標識ＧＴＰ類縁体であるＧＴＰ−Ｅｕを用いることで、作働薬によるＧタンパク質結合受容体の活性化を、受容体−Ｇタンパク質複合体へのＧＴＰ−Ｅｕの結合における増加としてモニタリングすることができる。未結合ＧＴＰ−Ｅｕを除去した後、好適な検出装置で時間分解蛍光発光を測定することで、結合ＧＴＰ−Ｅｕを定量することができる。
【０５５９】
細胞系：ｈ５ＨＴ５Ａ＿１８．２＿ＳＨ−ｓｙ−５ｙ、ヒト５−ＨＴ５Ａ受容体を安定に発現するヒト神経芽細胞腫細胞系。
【０５６０】
膜の取得：プロテアーゼ阻害薬の存在下に標準的なプロトコールに従って細胞膜を得て、４００００×ｇでの遠心段階を順次２回行うことで部分的に精製する。小分けサンプルを−８０℃で保管する。
【０５６１】
アッセイ
アッセイは、９６ウェルを有するフィルタープレート（ポール社（Pall Corp.）のアクロウェル−９６（AcroWell-96））で行う。アッセイ緩衝液（２．５μＭ  ＧＤＰ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で希釈した受容体膜を、フィルタープレートに加える（受容体膜５μｇ／ウェル）。被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かし、連続希釈液を受容体膜に加える（ＤＭＳＯの最終濃度０．５％）。セロトニンを加えることで反応を開始する（最終濃度１μＭＭ、総アッセイ容量１００μＬ）。３０℃での最初のインキュベーション期間３０分後、ＧＴＰ−Ｅｕ（最終濃度１０ｎＭ）を加え、次に３０℃での第２のインキュベーション期間３０分を行う。急速な減圧濾過によって反応を停止し、ウェルを氷冷アッセイ緩衝液で２回洗浄する。結合ＧＴＰ−Ｅｕを、時間分解ユーロピウム設定を用いるＶＩＣＴＯＲ多標識（multilabel）カウンタ（パーキンエルマー社（PerkinElmer Corp.））で測定する。非特異的結合に関してデータを補正し、標準的な非線形曲線適合アルゴリズムを用いるＰＲＩＳＭ４．０（グラフパッド社（GraphPad Inc.））でＩＣ５０値を計算する。チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）近似を用いて、ＩＣ５０値からＫｂ値を計算する。
【０５６２】
両方のアッセイで、各種濃度の被験物質を用い、ＫｉまたはＩＣ５０値を求める。特定化合物のアフィニティを、以下の表に示した。
【０５６３】
【表１】
2007523113.tif 000043
2007523113.tif 000044
2007523113.tif 000045
2007523113.tif 000046
2007523113.tif 000047
【国際調査報告】
2007523113.tif 000072
2007523113.tif 000073
2007523113.tif 000074
2007523113.tif 000075
2007523113.tif 000076
2007523113.tif 000077
2007523113.tif 000078
2007523113.tif 000079
2007523113.tif 000080
2007523113.tif 000081
2007523113.tif 000082
2007523113.tif 000083
2007523113.tif 000084
2007523113.tif 000085