(57)【要約】本発明は、様々なキナーゼによって仲介される状態を治療するための、尿素化合物の誘導体を用いた方法および組成物を提供する。本発明は、被検者の様々な疾患および望まれない状態の治療における化合物および/または組成物の使用法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IA）に相当する化合物、またはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物：
2007512255.tif 000430
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接するZがOまたはSであることはなく、
ここでR3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；または二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Kは下記である：
2007512255.tif 000431
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORd、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-C(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-N(Rd)C(O)Rdであり、ここでRdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【請求項２】
式（I）に相当する、請求項1記載の化合物。
2007512255.tif 000432
【請求項３】
式（II）に相当する、請求項1記載の化合物。
2007512255.tif 000433
【請求項４】
式（III）に相当する、請求項3記載の化合物：
2007512255.tif 000434
式中、
Z1はCR3またはNであり；かつ
Z2はOまたはSである。
【請求項５】
式（IV）に相当する、請求項4記載の化合物：
2007512255.tif 000435
式中、
Lは共有結合、-(置換または非置換アルキレン)-、-(置換または非置換アルケニレン)-、-O- 、-O(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)-、-C(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-NH-、-NH(置換または非置換アルキレン)-、-NH(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)NH-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-S-、-S(置換または非置換アルキレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；ならびに
Tは一、二、または三環式、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【請求項６】
Tが式（V）に相当する、請求項5記載の化合物：
2007512255.tif 000436
式中、Aは置換または非置換、五または六員アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；かつBは置換または非置換、五または六員アリーレン（arylene）、ヘテロシクレン（heterocyclene）またはヘテロアリーレンであり、ここでAおよびBは一緒になって縮合二環部分（two-ring moiety）を形成する。
【請求項７】
式（VI）に相当する、請求項6記載の化合物。
2007512255.tif 000437
【請求項８】
Lが-C(O)NH-である、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
Bが置換または非置換フェニレン、ピリジニレン（pyridinylene）、ピリミジニレン（pyrimidinylene）、ピリダジニレン（pyridazinylene）、チオフェニレン（thiophenylene）、イミダゾリレン（imidazolylene）、またはピロリレン（pyrrolylene）である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
下記からなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
2007512255.tif 000438
2007512255.tif 000439
【請求項１１】
Lが-NH-である、請求項7記載の化合物。
【請求項１２】
Bが置換または非置換フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、チオフェニレン、またはイミダゾリレンである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
下記からなる群より選択される、請求項12記載の化合物。
2007512255.tif 000440
【請求項１４】
下記に相当する、請求項5記載の化合物。
2007512255.tif 000441
【請求項１５】
式（VII）に相当する、請求項5記載の化合物：
2007512255.tif 000442
式中、
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、または二つの隣接するRdは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、
ここでRdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【請求項１６】
式（VIII）に相当する、請求項15記載の化合物。
2007512255.tif 000443
【請求項１７】
Lが共有結合、-C(O)NH-、-OCH2-、または-OCH2CH2-である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
2007512255.tif 000444
が下記からなる群より選択される、請求項16記載の化合物。
2007512255.tif 000445
【請求項１９】
下記からなる群より選択される、請求項18記載の化合物。
2007512255.tif 000446
【請求項２０】
式（IX）に相当する、請求項5記載の化合物：
2007512255.tif 000447
式中、
2007512255.tif 000448
は下記からなる群より選択される：
（a）Lは-O(置換または非置換アルキレン)-、および-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-からなる群より選択され；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-NRdC(O)Rd、または-C(O)Rdであり、
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
（b）Lは-NH-であり；
X1、X2、X4、およびX5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり；かつ
X3は独立にCR5またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、ここで
R5はH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換アルコキシ、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、および-SRdからなる群より選択され、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
（c）Lは-NH-であり；
X1、X3、およびX5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり；かつ
X2およびX4はそれぞれ独立にCR6またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく；ここで
R6はH、ハロゲン、非置換アルキル、-OH、置換または非置換アルコキシ、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、ならびにアルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アミン、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、および-SRdで置換されたアルキルからなる群より選択され、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
（d）Lは-C(O)NH-であり；
X1、X2、X4、およびX5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり；かつ
X3は独立にCR7またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、かつX3がNである場合、X1、X2、X3、またはX5の少なくとも一つはCHではなく、ここで
R7はH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、-OH、置換または非置換アルコキシ、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、および-SRdからなる群より選択され、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【請求項２１】
式（X）に相当する、請求項20記載の化合物。
2007512255.tif 000449
【請求項２２】
Lが共有結合、-(置換または非置換アルキレン)、-NHC(O)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-O(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
式（XI）に相当する、請求項22記載の化合物。
2007512255.tif 000450
【請求項２４】
下記からなる群より選択される、請求項23記載の化合物。
2007512255.tif 000451
【請求項２５】
式（XII）に相当する、請求項21記載の化合物。
2007512255.tif 000452
【請求項２６】
下記に相当する、請求項25記載の化合物。
2007512255.tif 000453
【請求項２７】
式（XIII）に相当する、請求項21記載の化合物。
2007512255.tif 000454
【請求項２８】
下記に相当する、請求項27記載の化合物。
2007512255.tif 000455
【請求項２９】
式（XIV）に相当する、請求項21記載の化合物。
2007512255.tif 000456
【請求項３０】
下記に相当する、請求項29記載の化合物。
2007512255.tif 000457
【請求項３１】
式（XV）に相当する、請求項21記載の化合物。
2007512255.tif 000458
【請求項３２】
下記に相当する、請求項31記載の化合物。
2007512255.tif 000459
【請求項３３】
式（XVI）に相当する、請求項21記載の化合物。
2007512255.tif 000460
【請求項３４】
Lが-NHC(O)-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-NHC(O)CH2SCH2C(O)NH-、-CHCHC(O)NH-、-CHCHCH2O-、-CH2CH2-、および-CH2CH2C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
下記からなる群より選択される、請求項34記載の化合物。
2007512255.tif 000461
2007512255.tif 000462
【請求項３６】
下記に相当する、請求項3記載の化合物。
2007512255.tif 000463
【請求項３７】
下記に相当する、請求項5記載の化合物。
2007512255.tif 000464
【請求項３８】
式（XVII）に相当する、請求項5記載の化合物：
2007512255.tif 000465
式中、
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N-Oであるか、または、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル,-ORd、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2または-C(O)Rdであるか；または二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ただし条件として、この化合物は
2007512255.tif 000466
ではない。
【請求項３９】
式（XVIII）に相当する、請求項5記載の化合物：
2007512255.tif 000467
式中、
2007512255.tif 000468
は下記からなる群より選択される：
（a）LおよびL1はそれぞれ独立に共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである；
（b）Lは共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
L1は共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは、：
（i）置換または非置換シクロアルキル；
（ii）非置換アリール；
（iii）-Cl、-I、置換または非置換アルキル、-OH、置換または非置換アルコキシ、-OC(O)R3、-NO2、-N(Rg)2、-SRg、-C(O)Rh（RhはH、-OH、-N(Rg)2、または置換もしくは非置換アルコキシであり、かつRgはHまたは置換もしくは非置換アルキルである）により任意の位置で置換されたアリール；および
（iv）ピリジニル以外の置換または非置換ヘテロアリール；
からなる群より選択され；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである；ならびに
（c）Lは共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
L1は共有結合、-O(置換または非置換C2〜C5アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル；置換アリール；および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。
【請求項４０】
式（XIX）に相当する、請求項39記載の化合物。
2007512255.tif 000469
【請求項４１】
L1が結合であり；かつLが結合または-C(O)NH-である、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
Uが置換または非置換フェニル、チアゾリル、またはピリジニルであり；かつVが置換または非置換ピペリジニレン（piperidinylene）、チアゾリレン（thiazolylene）、イミダゾリレン、またはチオフェニレンである、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
下記からなる群より選択される、請求項42記載の化合物。
2007512255.tif 000470
2007512255.tif 000471
【請求項４４】
式（XX）に相当する、請求項40記載の化合物。
2007512255.tif 000472
【請求項４５】
L1が結合、-CH2O-、-N(CH3)-、または-O-であり；かつLが-CH2O-または-NHC(O)-である、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
Uが置換または非置換フェニル、C3〜C6シクロアルキル、ピリミジン、またはピリジンである、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
下記からなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
2007512255.tif 000473
【請求項４８】
式（XXI）に相当する、請求項40記載の化合物。
2007512255.tif 000474
【請求項４９】
L1が-NH-または-O-であり；かつLが-NHC(O)-である、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
Uが置換または非置換ピリミジルである、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
下記からなる群より選択される、請求項50記載の化合物。
2007512255.tif 000475
【請求項５２】
下記に相当する、請求項40記載の化合物。
2007512255.tif 000476
【請求項５３】
式（XXII）に相当する、請求項5記載の化合物：
2007512255.tif 000477
式中、
L1は共有結合、-(置換または非置換アルキレン)-、-(置換または非置換アルケニレン)-、-O- 、-O(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)-、-C(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-NH-、-NH(置換または非置換アルキレン)-、-NH(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)NH-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-S-、-S(置換または非置換アルキレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
ただし条件として、この化合物は
2007512255.tif 000478
ではない。
【請求項５４】
式（IB）に相当する化合物、またはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む、キナーゼを調節する方法：
2007512255.tif 000479
式中、
Mは置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；
Nは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；かつ
Kは下記である：
2007512255.tif 000480
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SR2、-C(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-N(Rd)C(O)Rdであり、ここでRdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【請求項５５】
キナーゼがc-kitである、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
キナーゼがablである、請求項54記載の方法。
【請求項５７】
キナーゼがp38である、請求項54記載の方法。
【請求項５８】
キナーゼがMKNK2である、請求項54記載の方法。
【請求項５９】
キナーゼがflt-3である、請求項54記載の方法。
【請求項６０】
キナーゼがPDGFRである、請求項54記載の方法。
【請求項６１】
キナーゼがSTK-10である、請求項54記載の方法。
【請求項６２】
式（IB）に相当する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む、細胞増殖性障害を治療する方法：
2007512255.tif 000481
式中、
Mは置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；
Nは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；かつ
Kは下記である：
2007512255.tif 000482
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-ORd、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRｄ、-C(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-N(Rd)C(O)Rdであり、ここでRdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【請求項６３】
化合物が式（IA）に相当する、請求項62記載の方法：
2007512255.tif 000483
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接するZがOまたはSであることはなく、
ここでR3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；または二つの隣接するR1は、一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【請求項６４】
化合物が式（I）に相当する、請求項63記載の方法。
2007512255.tif 000484
【請求項６５】
化合物が式（II）に相当する、請求項64記載の方法。
2007512255.tif 000485
【請求項６６】
化合物が式（III）に相当する、請求項65記載の方法：
2007512255.tif 000486
式中、Z1はCR3またはNであり；かつZ2はOまたはSである。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、2003年11月13日提出の米国特許仮出願第60/520,273号、2003年12月3日提出の米国特許仮出願第60/527,094号、2003年12月18日提出の米国特許仮出願第60/531,243号、および2003年12月18日提出の米国特許仮出願第60/531,082号に対する優先権を主張し、これらの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
背景
プロテインキナーゼ（PK）は、細胞成長、分化、および細胞死などのいくつかの細胞機能を調節するシグナル伝達経路において役割を果たしている。PKはタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素で、プロテインチロシンキナーゼ（PTK）およびセリン-トレオニンキナーゼ（STK）の二つのクラスに都合よく分類することができる。PTK活性を有する増殖因子受容体は受容体型チロシンキナーゼとして知られている。受容体型チロシンキナーゼは厳密に制御された酵素のファミリーで、このファミリーの様々なメンバーの異常な活性化は癌の特徴の一つである。Bcr-Ablチロシンキナーゼを含むチロシンキナーゼファミリーは、類似の構造構成およびキナーゼドメイン内の配列類似性を有するサブグループに分割することができる。受容体型チロシンキナーゼIII型のグループのメンバーには血小板由来成長因子（PDGF）受容体（PDGF受容体αおよびβ）、コロニー刺激因子（CSF-1）受容体（CSF-1R、c-Fms）、FLT-3、および幹細胞またはsteel factor受容体（c-kit）が含まれる。公知の受容体型チロシンキナーゼサブファミリーのより完全な一覧は、Plowman et al., DN&P, 7(6):334-339 (1994)に記載されており、これは本明細書にすべて示されているがごとく、いかなる図面も含めて参照により本明細書に組み入れられる。さらに、「非受容体型チロシンキナーゼ」のより詳細な議論については、Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)を参照されたく、これは本明細書にすべて示されているがごとく、いかなる図面も含めて参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
血液または造血器悪性腫瘍としても知られる血液癌は、白血病およびリンパ腫を含む血液または骨髄の癌である。急性骨髄性白血病（AML）は成人におけるすべての急性白血病の〜90％を占めるクローン造血幹細胞の白血病である。例えば、Lowenberg et al., N. Eng. J. Med. 341:1051-62 (1999)参照。化学療法は完全寛解を引き出すことができるが、AMLの長期無病生存率は約14％で、米国内で毎年AMLから約7,400例が死亡する。AMLにおける一つの最も一般的な突然変異遺伝子はFLT3キナーゼである。例えば、Abu-Duhier et al., Br. J. Haemotol. 111:190-05 (2000)；Kiyoi et al., Blood 93:3074-80 (1999)；Kottaridis et al., Blood 98:1752-59 (2001)；Stirewalt et al., Blood 97:3589-95 (2001)参照。そのような突然変異は患者の不良な予後も示している。
【０００４】
本発明により提供される化合物は置換アリールおよびヘテロアリールの尿素誘導体、例えば、イソキサゾール、ピラゾールおよびイソチアゾールである。ピラゾールの尿素誘導体は選択的p38キナーゼ阻害剤であることがDumas, J., et al., Bioorg. Medic. Chem. Lett. 10:2051-2054 (2000)によって報告されている。オキサゾールおよびイソピラゾールは2000年7月27日発行の国際公開公報第00/43384号においてサイトカイン産生の遮断物質であると示唆されている。イソキサゾールおよびピラゾールの尿素誘導体は1999年7月1日発行の国際公開公報第99/32106号においてRAFキナーゼの阻害剤であると記載されている。そのような化合物はDumas, J., et al., Bioorg. Medic. Chem. Lett. 10:2047-2050 (2000)によってもp38キナーゼ阻害剤であることが記載されている。これらの化合物は1999年7月1日発行のPCT国際公開公報第99/32111号でもp38キナーゼ阻害剤であると示唆されている。
【０００５】
キナーゼ活性阻害において有効なその他の化合物がまだ必要とされている。様々な経路の間の冗長度および漏話を伴うシグナル伝達の複雑性を考慮して、特定のキナーゼ阻害剤の同定により、他の経路の阻害が限定された正確な標的指向と、したがってそのような阻害化合物の毒性軽減が可能となる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、キナーゼ活性を調節し、いくつかの態様においてはプロテインチロシンキナーゼまたは特定のキナーゼもしくはキナーゼクラスを阻害する化合物を提供する。いくつかの態様においては、癌、血液悪性腫瘍、心血管疾患、炎症または多発性硬化症などの状態および疾患を治療および予防するための組成物および方法を提供する。本発明の化合物は単独または他の薬剤との組み合わせで送達することができ、状態および疾患の治療および/または予防のために用いられる。本明細書の全体を通して用いられるとおり、特に記載がない限り、それぞれの置換基は前に定義したとおりである。
【０００７】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容される代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体誘導体、もしくは薬学的に許容される溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000002
式中、
（a）R3aおよびR4aは、それぞれ水素、またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール基から独立に選択される適当な置換基であり、ここでこれらの置換基は非置換であるか、またはハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは全整数、好ましくは0から4である）、
2007512255.tif 000003
および-SH基からなる群より独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは全整数、好ましくは0から4である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つもしくは複数の適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されているか；
あるいは、R3aおよびR4aは一緒に環化してヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、またはハロゲン、=O；=S；-CN；-NO2、もしくはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール基から選択される一つもしくは複数の適当な基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、またはハロゲン；=O；=S；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは全整数、好ましくは0から4である）、
2007512255.tif 000004
および-SH基からなる群より独立に選択される一つまたは複数の適当な置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは全整数、好ましくは0から4である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つもしくは複数の適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されており；
（b）Ar1、Ar2およびAr3はそれぞれ独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここでこれらの基は非置換であるか、またはハロゲン；=O；=S；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは全整数、好ましくは0から4である）、
2007512255.tif 000005
および-SH基からなる群より独立に選択される一つまたは複数の適当な置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは全整数、好ましくは0から4である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つもしくは複数の適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されており；
（c）n1は0、1、2、3、または4であり；
（d）n2は0、1、2、3、または4であり；
（e）n3は0、1、2、3、または4であり；
（f）Zaは結合であるか、またはS、O、N、NRc、C(O)NRc、NRcC(O)、およびCRc（Rcは水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリール基から選択される適当な置換基である）から選択され；かつ
（g）WaはSまたはOである。
【０００８】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容される代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000006
式中、
（a）XbおよびYbはO、N、NRc1、およびCRcから独立に選択され、ここでRc1は水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される適当な置換基であり、ここでこれらの置換基は非置換であるか、または一つ、二つ、または三つの適当な置換基で置換されており、かつXbおよびYbは両方とも酸素ではなく；
（b）R1bおよびR2bは、それぞれ水素、ハロゲン、=O；=S；-CN；-NO2、またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール基から独立に選択される適当な置換基であり、ここでこれらの置換基は非置換であるか、またはハロゲン；=O；=S；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、
2007512255.tif 000007
および-SH基からなる群より独立に選択される一つ、二つ、または三つの適当な置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは0から4の全整数である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されている。
【０００９】
本明細書においては、下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与することによる疾患の治療のための組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000008
式中、
（a）R1cは非置換C1〜C5アルキルまたは非置換C3〜C6シクロアルキルであり；
（b）nは0、1、または2であり；かつ
（c）R5cはそれぞれハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、
2007512255.tif 000009
および-SH基からなる群より独立に選択される適当な置換基であり、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは0、1、2、3、または4である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されている。
【００１０】
本明細書においては、下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与することによる疾患の治療のための組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000010
式中、
（a）R1dは非置換C1〜C5アルキルまたは非置換C3〜C5シクロアルキルであり；
（b）nは0、1、または2であり；
（c）n1は0、1、または2であり；かつn2は0、1、または2であり；ここでn1およびn2は両方とも0ではない。
【００１１】
本明細書においては、下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与することによる疾患の治療のための組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000011
式中、
（a）nは0、1、または2である。
【００１２】
本明細書においては、下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与することによる疾患の治療のための組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000012
式中、
（a）R3fおよびR11fは環化してヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、またはハロゲン、=O；=S；-CN；-NO2、またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール基からなる群より選択される一つ、二つ、または三つの適当な基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、またはハロゲン；=O；=S；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、
2007512255.tif 000013
および-SH基からなる群より独立に選択される一つ、二つ、または三つの適当な置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは0から4の全整数である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されている。
【００１３】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容される代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000014
式中、
（a）R2g、R3gおよびR4gはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから独立に選択され；
（b）nは0、1、または2であり；
（c）n1は0、1、または2であり；
（d）n2は0、1、または2であり；
（e）Ar2は下記である：
2007512255.tif 000015
式中、
（i）R6gおよびR7gは環化して五または六員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、またはハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、
2007512255.tif 000016
-NHCS(O2)H、-NHC(SO)H、-NHC(S)H、および-SH基からなる群より独立に選択される一つ、二つ、または三つの適当な置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは0から4の全整数である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されており；
（ii）R10gは水素；ハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、
2007512255.tif 000017
および-SH基から選択される適当な置換基であり、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは0から4の全整数である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されており；かつ
（iii）T1およびT2はそれぞれCRwおよびNから独立に選択され、ここでRwは水素；ハロゲン；-CN；および-NO2；ならびに非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから選択される適当な置換基であるか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成する。
【００１４】
XbはOで、YbはNであり、かつ/もしくはXbはNで、YbはOであり；かつ/またはR2a、R2g、R3a、R3g、R4aおよびR4gはそれぞれ水素であり；かつ/またはR1b、R1c、およびR1dはそれぞれ非置換もしくは置換t-ブチルであり、かつR2bおよびR2gは水素であり；かつ/またはWaはOであり；かつ/またはZaはC(O)NHもしくはNHC(O)であり；かつ/またはnは0である、式A〜Gの組成物および方法が提供される。様々な態様において、T1はNで、T2はNであるか、またはT1はNで、T2はCHである。他の態様において、Ar2は下記である：
2007512255.tif 000018
式中、
（i）R8gおよびR9gはそれぞれ水素；ハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、
2007512255.tif 000019
および-SH基からなる群より独立に選択される適当な置換基であり、ここでこれらの置換基は非置換であるか、あるいはハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)z-CN（zは0から4の全整数である）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し、ここでRcはそれぞれ水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールから独立に選択されるか、または複数のRc基は一緒に環化してヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の一部を形成し、ここでこれらの基は非置換であるか、または非置換アルキル基で置換されており；かつ
（ii）T1はNで、T2はCHまたはNである。
【００１５】
R8gおよびR9gはそれぞれ水素；ハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、-NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)、-OC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH基からなる群より独立に選択され、ここでこれらの基は非置換であるか、あるいはハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成する、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において提供される。
【００１６】
R5cはハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、-NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)、-OC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH基からなる群より独立に選択される適当な置換基であり、ここでこれらの基は非置換であるか、あるいはハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されているか、または複数の置換基が環化して縮合もしくはスピロ多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成する、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において提供される。
【００１７】
Ar3は五員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル基であり、ここでこれらの基は非置換であるか、または一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されている、式Aの組成物および方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、Ar3は五または六員アリールまたはヘテロアリールであり、ここでこれらの基は非置換であるか、または一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されている。
【００１８】
n3は0もしくは1であり、かつ/またはn1は0、1もしくは2であり、かつ/またはn2は0、1もしくは2である、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、R3a/R3gおよびR4a/R4gはそれぞれ水素である。他の態様において、R3a/R3gおよびR4a/R4gは両方とも置換されていることはない。
【００１９】
Ar3は置換または非置換五員ヘテロアリール基であり、R2は水素である、式Aの組成物および方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、Ar1は非置換もしくは置換六員アリール基または非置換もしくは置換六員ヘテロアリール基である。他の態様において、WaはOである。
【００２０】
Zaは炭素ではない、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において記載される。いくつかの態様において、ZaはS、O、N、NRc2、C(O)NRc2、およびNRc2C(O)から選択され、ここでRc2は水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリール基である。他の態様において、ZaはC(O)NH、NHC(O)、またはNHである。
【００２１】
WaはS、O、またはNHである、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において記載される。
【００２２】
Ar1はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでこれらの基は非置換であるか、またはハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、-NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)、-OC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH基からなる群より独立に選択される一つ、二つ、または三つの適当な置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、またはハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されている、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において記載される。
【００２３】
Ar2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル基であり、ここでこれらの基は非置換であるか、またはハロゲン；-CN；および-NO2；ならびにアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（zは0から4の全整数である）、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、-NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)、-OC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH基からなる群より独立に選択される一つ、二つ、または三つの適当な置換基で置換されており、ここでこれらの置換基は非置換であるか、またはハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの適当な置換基で置換されている、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において記載される。いくつかの態様において、Ar2は非置換または置換ピリジニルである。他の態様において、Ar2は非置換または置換キナゾリニルである。
【００２４】
XbおよびYbはそれぞれO、N、およびNRc1から独立に選択され、ここでRc1は非置換アルキルまたは非置換アリールである、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、XbはNで、YbはNRc1である。他の態様において、XbはOで、YbはHである。他の態様において、XbはOで、YbはNであるか、またはXbはNで、YbはOである。
【００２５】
R1は非置換t-ブチルまたは非置換シクロプロピルである、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において提供される。
【００２６】
R5cはハロゲン、-CN、-NO2、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ハロアルキル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール基からなる群より独立に選択される、組成物および方法が本明細書において提供される。
【００２７】
R10gは水素または低級アルキルである、式A〜Gの組成物および方法が本明細書において提供される。
【００２８】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物、あるいはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000020
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接するZがOまたはSであることはなく、
ここでR3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；あるいは二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Kは下記である：
2007512255.tif 000021
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OR2、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)R2、-NO2、-N(R2)2、-SR2、-C(O)R2、-C(O)2R2、-C(O)N(R2)2、または-N(R2)C(O)R2であり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【００２９】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000022
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。
【００３０】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000023
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。
【００３１】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000024
式中、
Z1はCR3またはNであり；かつ
Z2はOまたはSである。
【００３２】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000025
式中、
Lは共有結合、-(置換または非置換アルキレン)-、-(置換または非置換アルケニレン)-、-O- 、-O(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)-、-C(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-NH-、-NH(置換または非置換アルキレン)-、-NH(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)NH-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-S-、-S(置換または非置換アルキレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
Tは一、二、または三環式、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの態様において、Tは下記である：
2007512255.tif 000026
式中、Aは置換または非置換、五または六員アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつBは置換または非置換、五または六員アリーレン（arylene）、ヘテロシクレン（heterocyclene）またはヘテロアリーレンであり、ここでAおよびBは一緒になって縮合二環部分を形成する。
【００３３】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000027
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、Lは-C(O)NH-である。他の態様において、Bは置換または非置換フェニレン、ピリジニレン（pyridinylene）、ピリミジニレン（pyrimidinylene）、ピリダジニレン（pyridazinylene）、チオフェニレン（thiophenylene）、イミダゾリレン（imidazolylene）、またはピロリレン（pyrrolylene）である。さらに他の態様において、Lは-NH-である。さらに他の態様において、Bは置換または非置換フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、チオフェニレン、またはイミダゾリレンである。
【００３４】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000028
式中、
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRdは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、
ここでRdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００３５】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000029
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、Lは共有結合、-C(O)NH-、-OCH2-、または-OCH2CH2-である。他の態様において、
2007512255.tif 000030
は下記からなる群より選択される。
2007512255.tif 000031
【００３６】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000032
式中、
2007512255.tif 000033
は下記からなる群より選択される：
（a）Lは-O(置換または非置換アルキレン)-、および-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-からなる群より選択され；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-NRdC(O)Rd、または-C(O)Rdであり、
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
（b）Lは-NH-であり；
X1、X2、X4、およびX5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり；かつ
X3は独立にCR5またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、ここで
R5はH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換アルコキシ、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、および-SRdからなる群より選択され、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
（c）Lは-NH-であり；
X1、X3、およびX5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり；かつ
X2およびX4はそれぞれ独立にCR6またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく；ここで
R6はH、ハロゲン、非置換アルキル、-OH、置換または非置換アルコキシ、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、ならびにアルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アミン、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、および-SRdで置換されたアルキルからなる群より選択され、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
（d）Lは-C(O)NH-であり；
X1、X2、X4、およびX5はそれぞれ独立にCR、N-O、またはNであり；かつ
X3は独立にCR7またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、かつX3がNである場合、X1、X2、X3、またはX5の少なくとも一つはCHではなく、ここで
R7はH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、-OH、置換または非置換アルコキシ、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、および-SRdからなる群より選択され、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００３７】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000034
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、Lは共有結合、-(置換または非置換アルキレン)、-NHC(O)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-O(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーである。
【００３８】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000035
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。
【００３９】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000036
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。
【００４０】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000037
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。
【００４１】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000038
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。
【００４２】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000039
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。
【００４３】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000040
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、Lは-NHC(O)-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-NHC(O)CH2SCH2C(O)NH-、-CHCHC(O)NH-、-CHCHCH2O-、-CH2CH2-、および-CH2CH2C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーである。
【００４４】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000041
式中、
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N-Oであるか、または、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル,-ORd、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2または-C(O)Rdであるか；あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、かつ
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり
ただし条件として、この化合物は
2007512255.tif 000042
ではない。
【００４５】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000043
式中、
2007512255.tif 000044
は下記からなる群より選択される：
（a）LおよびL1はそれぞれ独立に共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである；
（b）Lは共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
L1は共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは、
（i）置換または非置換シクロアルキル；
（ii）非置換アリール；
（iii）-Cl、-I、置換または非置換アルキル、-OH、置換または非置換アルコキシ、-OC(O)R3、-NO2、-N(Rg)2、-SRg、-C(O)Rh（RhはH、-OH、-N(Rg)2、または置換もしくは非置換アルコキシであり、かつRgはHまたは置換もしくは非置換アルキルである）により任意の位置で置換されたアリール；および
（iv）ピリジニル以外の置換または非置換ヘテロアリール
からなる群より選択され；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである；ならびに
（c）Lは共有結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
L1は共有結合、-O(置換または非置換C2〜C5アルキレン)-、-S-、-(置換または非置換アルキレン)-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、および-N(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル；置換アリール；および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。
【００４６】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000045
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、L1は結合であり；かつLは結合または-C(O)NH-である。他の態様において、Uは置換または非置換フェニル、チアゾリル、またはピリジニルであり；かつVは置換または非置換ピペリジニレン（piperidinylene）、チアゾリレン（thiazolylene）、イミダゾリレン、またはチオフェニレンである。
【００４７】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000046
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、L1は結合、-CH2O-、-N(CH3)-、または-O-であり；かつLは-CH2O-または-NHC(O)-である。他の態様において、Uは置換または非置換フェニル、C3〜C6シクロアルキル、ピリミジン、またはピリジンである。
【００４８】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造
2007512255.tif 000047
を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される。いくつかの態様において、L1は-NH-または-O-であり；かつLは-NHC(O)-である。他の態様において、Uは置換または非置換ピリミジルである。
【００４９】
本明細書においては、疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に下記の構造を有するキナーゼ調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が提供される：
2007512255.tif 000048
式中、
LおよびL1は共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O-、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、C(O)NH(置換または非置換アルキレン)、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
ただし条件として、この化合物は
2007512255.tif 000049
ではない。
【００５０】
例示的FLT-3調節因子
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物、あるいはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000050
式中、
Mは置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；
Nは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；かつ
Kは下記である：
2007512255.tif 000051
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)R2、-NO2、-N(R2)2、-SR2、-C(O)R2、-C(O)2R2、-C(O)N(R2)2、または-N(R2)C(O)R2であり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【００５１】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000052
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接するZがOまたはSであることはなく、
ここでR3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OH、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；あるいは二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００５２】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000053
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００５３】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000054
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００５４】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000055
式中、Z1はCR3またはNであり；かつZ2はOまたはSである。
【００５５】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000056
式中、
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-O(置換もしくは非置換アルキル)、-O(置換もしくは非置換アルケニル)、-NRcC(O)O(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルケニル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルキル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルケニル)、-NO2、-S(=O)Rc、-SRc、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであり；かつ
R2はそれぞれ独立にHまたは置換もしくは非置換アルキルである。
【００５６】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000057
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００５７】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000058
式中、Z1はOまたはSであり；かつZ2はCR3またはNである。
【００５８】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000059
式中、
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-O(置換もしくは非置換アルキル)、-O(置換もしくは非置換アルケニル)、-NRcC(O)O(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルケニル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルキル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルケニル)、-NO2、-S(=O)Rc、-SRc、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであり；かつ
R2はそれぞれ独立にHまたは置換もしくは非置換アルキルである。
【００５９】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000060
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００６０】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000061
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
Tは一、二、または三環式、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの態様において、Tは下記である：
2007512255.tif 000062
式中、Aは置換または非置換、五または六員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつBは置換または非置換、五または六員ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでAおよびBは一緒になって縮合二環部分を形成する。
【００６１】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000063
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは共有結合、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NH-、または-O(置換または非置換アルキレン)-である。
【００６２】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000064
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のBは置換または非置換五員アリーレンまたはヘテロアリーレンである。他の態様において、Bは置換または非置換チオフェニレンである。さらに他の態様において、Bは置換または非置換イミダゾリレンである。さらに他の態様において、Bは置換または非置換ピロリレンである。他の態様において、この化合物のBは置換または非置換六員アリーレンまたはヘテロアリーレンである。いくつかの態様において、Bは置換または非置換フェニレンである。他の態様において、Bは置換または非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジンである。
【００６３】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000065
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のBは置換または非置換六員ヘテロアリーレンである。いくつかの態様において、この六員ヘテロアリーレンは置換または非置換ピリミジニレンである。他の態様において、この化合物のLは-OCH2-である。いくつかの態様において、この化合物のLは-C(O)NHである。
【００６４】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000066
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００６５】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000067
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは共有結合、-C(O)NH-、または-O(置換または非置換アルキレン)-である。他の態様において、この化合物の
2007512255.tif 000068
は下記からなる群より選択される。
2007512255.tif 000069
【００６６】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000070
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N-O、またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００６７】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000071
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００６８】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000072
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００６９】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000073
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００７０】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000074
式中、Lは-O(置換または非置換アルキレン)-または-C(O)(置換または非置換アルキレン)-である。
【００７１】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000075
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００７２】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000076
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００７３】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000077
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは-O(置換または非置換アルキレン)-または-O(置換または非置換アルケニレン)-である。他の態様において、この化合物のLは-NHC(O)-である。さらに他の態様において、この化合物のLは共有結合、置換または非置換アルキレン、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)- 、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-NH(アルキレン)- 、-NHC(O)CH2SCH2C(O)NH-、および-NHC(O)(置換アルキレン)S-である。
【００７４】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000078
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Z1はOまたはSであり；かつ
Z2はCR3またはNである。
【００７５】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000079
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００７６】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000080
式中、
LおよびL1はそれぞれ独立に共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。
【００７７】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000081
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００７８】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000082
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００７９】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000083
式中、
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく；かつ
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、Uは置換もしくは非置換五員ヘテロアリール、置換もしく置換フェニル、または置換もしくは非置換六員ヘテロアリールである。
【００８０】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000084
式中、
Z3はNR8、O、またはSであり；
Z4はNまたはCR8であり；かつ
R8はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールである。
【００８１】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000085
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００８２】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000086
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
Tは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００８３】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000087
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、ここで
R3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールである。
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OH、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；あるいは二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００８４】
FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記式
2007512255.tif 000088
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００８５】
本明細書においては、FLT-3キナーゼを調節する方法であって、下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が提供される。
2007512255.tif 000089
2007512255.tif 000090
2007512255.tif 000091
2007512255.tif 000092
2007512255.tif 000093
2007512255.tif 000094
2007512255.tif 000095
2007512255.tif 000096
2007512255.tif 000097
2007512255.tif 000098
2007512255.tif 000099
2007512255.tif 000100
2007512255.tif 000101
2007512255.tif 000102
2007512255.tif 000103
2007512255.tif 000104
【００８６】
例示的ABL調節因子
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物、あるいはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000105
式中、
Mは置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；
Nは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；かつ
Kは下記である：
2007512255.tif 000106
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)R2、-NO2、-N(R2)2、-SR2、-C(O)R2、-C(O)2R2、-C(O)N(R2)2、または-N(R2)C(O)R2であり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【００８７】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000107
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接するZがOまたはSであることはなく、
ここでR3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OH、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；あるいは二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００８８】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000108
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００８９】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000109
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００９０】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000110
式中、Z1はCR3またはNであり；かつZ2はOまたはSである。
【００９１】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000111
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
Tは一、二、または三環式、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの態様において、Tは下記である：
2007512255.tif 000112
式中、Aは置換または非置換、五または六員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつBは置換または非置換、五または六員ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでAおよびBは一緒になって縮合二環部分を形成する。
【００９２】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000113
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは-O(置換または非置換アルキレン)- 、-C(O)NH-、または共有結合である。他の態様において、この化合物のAは置換または非置換、五または六員アリールまたはヘテロアリールであり；かつこの化合物のBは置換または非置換、五または六員アリーレンまたはヘテロアリーレンである。
【００９３】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000114
式中、
Xはそれぞれ独立にC、CR、N、NR、またはOであり、ここで四つ以上のXがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOであることはなく；かつ
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００９４】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000115
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００９５】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000116
式中、
Xはそれぞれ独立にC、CR、N、NR、またはOであり、ここで四つ以上のXがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOであることはなく；かつ
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００９６】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000117
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００９７】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000118
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００９８】
ablキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000119
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【００９９】
本明細書においては、ablキナーゼを調節する方法であって、下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が提供される。
2007512255.tif 000120
【０１００】
例示的PDGFR調節因子
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物、あるいはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000121
式中、
Mは置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；
Nは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；かつ
Kは下記である：
2007512255.tif 000122
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)R2、-NO2、-N(R2)2、-SR2、-C(O)R2、-C(O)2R2、-C(O)N(R2)2、または-N(R2)C(O)R2であり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【０１０１】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000123
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接するZがOまたはSであることはなく、
ここでR3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OH、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；あるいは二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１０２】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000124
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１０３】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000125
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１０４】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000126
式中、Z1はCR3またはNであり；かつZ2はOまたはSである。
【０１０５】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000127
式中、
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-O(置換もしくは非置換アルキル)、-O(置換もしくは非置換アルケニル)、-NRcC(O)O(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルケニル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルキル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルケニル)、-NO2、-S(=O)Rc、-SRc、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであり；かつ
R2はそれぞれ独立にHまたは置換もしくは非置換アルキルである。
【０１０６】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000128
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１０７】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000129
式中、Z1はOまたはSであり；かつZ2はCR3またはNである。
【０１０８】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000130
式中、
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-O(置換もしくは非置換アルキル)、-O(置換もしくは非置換アルケニル)、-NRcC(O)O(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルケニル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルキル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルケニル)、-NO2、-S(=O)Rc、-SRc、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであり；かつ
R2はそれぞれ独立にHまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは二つのR2基は一緒に結合して置換されていてもよいアルキレンを形成する。
【０１０９】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000131
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１１０】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000132
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
Tは一、二、または三環式、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの態様において、Tは下記である：
2007512255.tif 000133
式中、Aは置換または非置換、五または六員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつBは置換または非置換、五または六員ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでAおよびBは一緒になって縮合二環部分を形成する。
【０１１１】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000134
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは共有結合、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)- 、-NHC(O)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NH-、または-O(置換または非置換アルキレン)-である。
【０１１２】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000135
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のBは置換または非置換、五員ヘテロアリーレンである。他の態様において、この五員ヘテロアリーレンは置換または非置換チオフェニレンである。さらに他の態様において、Bは置換または非置換イミダゾリレンである。さらに他の態様において、Bは置換または非置換ピロリレンである。他の態様において、この化合物のBは置換または非置換、六員アリーレンまたはヘテロアリーレンである。さらに他の態様において、Bは置換または非置換フェニレンである。いくつかの態様において、Bは置換または非置換ピリジニレンまたはイソピリダジンである。
【０１１３】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000136
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のBは置換または非置換、六員ヘテロアリーレンである。他の態様において、六員ヘテロアリーレンは置換または非置換ピリミジニレンである。さらに他の態様において、この化合物のLは-OCH2-である。
【０１１４】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000137
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１１５】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000138
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは共有結合、-C(O)NH-、または-O(置換または非置換アルキレン)-である。他の態様において、この化合物の
2007512255.tif 000139
は下記からなる群より選択される。
2007512255.tif 000140
【０１１６】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000141
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N-O、またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく、ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１１７】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000142
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、Lは共有結合、-(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-O(置換または非置換アルキレン)-からなる群より選択される。
【０１１８】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000143
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１１９】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000144
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１２０】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000145
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１２１】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000146
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１２２】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000147
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１２３】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000148
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１２４】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000149
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１２５】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000150
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは-OCH2-または-OCH2CHCH-である。他の態様において、この化合物のLは-NHC(O)-である。さらに他の態様において、この化合物のLは共有結合、置換もしくは非置換アルキレン、-NHC(O)(置換もしくは非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換もしくは非置換アルキレン)、-C(O)NH(置換もしくは非置換アルケニレン)、または-NHC(O)(置換もしくは非置換アルケニレン)-である。
【０１２６】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000151
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、NR、O、S、またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく、ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Z1はOまたはSであり；かつ
Z2はCR3またはNである。
【０１２７】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000152
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１２８】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000153
式中、
LおよびL1はそれぞれ独立に共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；
Uは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。
【０１２９】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000154
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１３０】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000155
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１３１】
PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000156
式中、
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がSまたはOであることはなく；かつ
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、Vは五員ヘテロアリーレン基である。他の態様において、Uは置換もしくは非置換五員ヘテロアリール、置換もしく置換フェニル、または置換もしくは非置換六員ヘテロアリールである。
【０１３２】
本明細書においては、PDGF-Rキナーゼを調節する方法であって、下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が提供される。
2007512255.tif 000157
2007512255.tif 000158
2007512255.tif 000159
2007512255.tif 000160
2007512255.tif 000161
2007512255.tif 000162
2007512255.tif 000163
2007512255.tif 000164
2007512255.tif 000165
【０１３３】
例示的C-KIT調節因子
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物、あるいはその活性代謝物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000166
式中、
Mは置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；
Nは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；かつ
Kは下記である：
2007512255.tif 000167
式中、
YはOまたはSであり；
Rkはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)R2、-NO2、-N(R2)2、-SR2、-C(O)R2、-C(O)2R2、-C(O)N(R2)2、または-N(R2)C(O)R2であり；
R2はそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは二つのR2基は置換されていてもよいアルキレンによって一緒に結合されており；かつ
nはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4である。
【０１３４】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000168
式中、
Zはそれぞれ独立にC、CR3、N、NR3、O、またはSであり、ただし三つ以上のZがヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接するZがOまたはSであることはなく、
ここでR3はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり；かつ
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OH、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；あるいは二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Rcはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１３５】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000169
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１３６】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000170
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１３７】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000171
式中、Z1はCR3またはNであり；かつZ2はOまたはSである。
【０１３８】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000172
式中、
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORc、-OH、-OC(O)Rc、-NO2、-N(Rc)2、-SRc、-S(O)jRc（jは1または2である）、-NRcC(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであるか；あるいは二つの隣接するR1は一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成する。
【０１３９】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000173
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１４０】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000174
式中、Z1はOまたはSであり；かつZ2はCR3またはNである。
【０１４１】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000175
式中、
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-O(置換もしくは非置換アルキル)、-O(置換もしくは非置換アルケニル)、-NRcC(O)O(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルキル)、-NRcC(O)(置換もしくは非置換アルケニル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルキル)、-C(O)NRc(置換もしくは非置換アルケニル)、-NO2、-S(=O)Rc、-SRc、-C(O)2Rc、または-C(O)Rcであり；かつ
R2はそれぞれ独立にHまたは置換もしくは非置換アルキルである。
【０１４２】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000176
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１４３】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000177
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
Tは一、二、または三環式、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの態様において、Tは下記である：
2007512255.tif 000178
式中、Aは置換または非置換、五または六員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつBは置換または非置換、五または六員ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでAおよびBは一緒になって縮合二環部分を形成する。
【０１４４】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000179
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは共有結合、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)- 、-O(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH-、または-NHC(O)(アルキレン)-である。他の態様において、この化合物のBは置換または非置換五員ヘテロアリーレンである。さらに他の態様において、この化合物のBは置換または非置換六員アリーレンまたはヘテロアリーレンである。いくつかの態様において、この化合物のTは三環式、置換または非置換アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０１４５】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000180
式中、
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１４６】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000181
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは共有結合、-C(O)NH-、または-O(置換または非置換アルキレン)-である。他の態様において、この化合物の
2007512255.tif 000182
は下記からなる群より選択される。
2007512255.tif 000183
【０１４７】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記式に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000184
Lは共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
X1〜X5はそれぞれ独立にC、CR、N、NR、S、またはOであり、ここでX1〜X5の四つ以上がヘテロ原子であることはなく、かつ二つの隣接する環原子がOまたはSであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１４８】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000185
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１４９】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000186
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１５０】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000187
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１５１】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000188
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１５２】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000189
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１５３】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000190
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１５４】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000191
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のLは-NHC(O)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、または-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-である。他の態様において、この化合物のLは-O-または-O(置換または非置換アルキレン)-である。さらに他の態様において、この化合物のLは-(置換または非置換アルキレン)-または-NHC(O)(アルキレン)S(アルキレン)C(O)NH-である。
【０１５５】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000192
式中、
L1は共有結合、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキレン、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-、-O- 、-S-、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)NH(置換または非置換アルケニレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)-、および-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-からなる群より選択されるリンカーであり；かつ
Uは置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
Vは置換または非置換シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。
【０１５６】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000193
に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、この化合物のL1は結合、-O(置換または非置換アルキレン)-、-(置換または非置換アルキレン)-、または-S-であり；かつこの化合物のLは共有結合、-C(O)NH-、-C(O)NH(置換または非置換アルキレン)-、または-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-である。他の態様において、この化合物のVは置換または非置換五員ヘテロアリーレンである。
【０１５７】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000194
式中、
X1〜X4はそれぞれ独立にC、CR、またはNであり、ここでX1〜X5の三つ以上がNであることはなく；ここで
Rはそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OH、置換もしくは非置換アルコキシ、-OC(O)Rd、-NO2、-N(Rd)2、-SRd、-S(O)jRd（jは1または2である）、-NRdC(O)Rd、-C(O)2Rd、-C(O)N(Rd)2、または-C(O)Rdであるか、あるいは二つの隣接するRは一緒になって置換または非置換アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Rdはそれぞれ独立にH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの態様において、この化合物のUは置換または非置換ピリミジニルまたはピリジニルである。他の態様において、この化合物のUは置換または非置換フェニルである。
【０１５８】
c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記の構造に相当する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される：
2007512255.tif 000195
式中、Tは置換または非置換シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【０１５９】
本明細書においては、c-kitキナーゼを調節する方法であって、下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が提供される。
2007512255.tif 000196
2007512255.tif 000197
2007512255.tif 000198
2007512255.tif 000199
2007512255.tif 000200
2007512255.tif 000201
2007512255.tif 000202
2007512255.tif 000203
2007512255.tif 000204
2007512255.tif 000205
【０１６０】
例示的p38調節因子
p38キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000206
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６１】
p38キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000207
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６２】
p38キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000208
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６３】
p38キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000209
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６４】
p38キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000210
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６５】
本明細書においては、p38キナーゼを調節する方法であって、下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が提供される。
2007512255.tif 000211
2007512255.tif 000212
【０１６６】
例示的MKNK2調節因子
MKNK2キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000213
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６７】
MKNK2キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000214
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６８】
MKNK2キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000215
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６９】
MKNK2キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000216
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１７０】
MKNK2キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000217
に相当する化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１７１】
本明細書においては、MKNK2キナーゼを調節する方法であって、下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が提供される。
2007512255.tif 000218
【０１７２】
例示的STK10調節因子
STK10キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000219
の化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１７３】
STK10キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000220
の化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１７４】
STK10キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000221
の化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１７５】
STK10キナーゼを調節する方法であって、下記の構造
2007512255.tif 000222
の化合物の有効量を投与する段階を含む方法が本明細書において提供される。
【０１７６】
本明細書においては、STK10キナーゼを調節する方法であって、下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む方法が提供される。
2007512255.tif 000223
【０１７７】
いくつかの態様において、プロテインキナーゼはSte（sterile 20、sterile 11およびsterile 7）；camk（カルモジュリン調節キナーゼおよび関連キナーゼ）；AGC（プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼGおよびプロテインキナーゼC）およびCMGC（cdk、mapキナーゼ、 グリコーゲン生成酵素キナーゼおよびclk）を含む群より選択される。Sterile 20キナーゼには、例えば、PAKおよびCZが含まれる。
【０１７８】
いくつかの態様において、プロテインチロシンキナーゼは「HER」受容体型チロシンキナーゼサブファミリーから選択され、これにはEGFR（上皮成長因子受容体）、HER2、HER3およびHER4が含まれる。さらなる態様において、プロテインチロシンキナーゼはインスリン受容体（IR）、インスリン様成長因子I受容体（IGF-1R）およびインスリン受容体様受容体（IRR）からなるサブファミリーより選択される。
【０１７９】
いくつかの態様において、プロテインチロシンキナーゼは血小板由来成長因子受容体（PDGFR）サブファミリーから選択され、これにはPDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、c-kitおよびc-fmsが含まれる。もう一つの態様において、プロテインチロシンキナーゼは血管内皮成長因子（「VEGF」）受容体サブグループである。
【０１８０】
いくつかの態様において、プロテインチロシンキナーゼは胎仔肝キナーゼ（「flk」）受容体サブファミリーから選択され、これにはキナーゼ挿入ドメイン受容体型胎仔肝キナーゼ-1（KDR/FLK-1）、flk-1R、flk-4およびfms様チロシンキナーゼ1（flt-1）が含まれる。さらなる態様において、プロテインチロシンキナーゼは線維芽細胞成長因子（「FGF」）受容体サブグループから選択され、これには受容体FGFR1、FGFR2、FGFR3、およびFGFR4、ならびにリガンドFGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、およびFGF7が含まれる。さらなる態様において、プロテインチロシンキナーゼはチロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリー、c-Metである。いくつかの態様において、プロテインチロシンキナーゼはfms様チロシンキナーゼ3受容体型キナーゼ（FLT-3キナーゼ）である。
【０１８１】
本発明は、活性を調節し、いくつかの態様においては、非受容体型チロシンキナーゼを優先的に阻害する化合物を提供する。いくつかの態様において、非受容体型チロシンキナーゼには、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、JakおよびAck、それらのそれぞれのサブファミリーが含まれる。さらなる態様において、非受容体型チロシンキナーゼはSrcサブファミリーから選択され、これにはSrc、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkが含まれる。
【０１８２】
本明細書において開示される化合物および組成物は、胃（stomach）、胃（gastric）、骨、卵巣（ovary）、結腸、肺、脳、喉頭、リンパ系、尿生殖路、卵巣（ovarian）、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞種、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、白血病、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、消化管癌、または膵臓癌などの癌の予防または治療において用いることができる。特に、癌は急性骨髄性白血病（AML）、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄形成異常性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０１８３】
疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者にfms様チロシンキナーゼ3（FLT-3）受容体調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が本明細書において提供される。一つの態様において、疾患は癌である。他の態様において、癌は悪性腫瘍、または白血病およびリンパ腫などの血液悪性病変である。いくつかの態様において、白血病は急性骨髄性白血病（AML）、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄形成異常性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、または慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０１８４】
疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に幹細胞因子（SCF）、c-kit、受容体調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が本明細書において提供される。一つの態様において、疾患は癌である。他の態様において、癌は悪性腫瘍、または白血病およびリンパ腫などの血液悪性病変である。いくつかの態様において、癌は小細胞肺癌、または乳癌である。いくつかの態様において、白血病は急性骨髄性白血病（AML）である。いくつかの態様において、悪性腫瘍は胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、黒色腫、または神経芽細胞腫である。
【０１８５】
疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者にBcr-Abl受容体調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が本明細書において提供される。一つの態様において、疾患は癌である。他の態様において、癌は悪性腫瘍、または白血病およびリンパ腫などの血液悪性病変である。いくつかの態様において、白血病は慢性骨髄性白血病（CML）または急性骨髄性白血病（AML）である。
【０１８６】
疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要としている被検者に血小板由来成長因子（PDGF）受容体調節化合物の有効量を投与する段階を含む組成物および方法が本明細書において提供される。一つの態様において、疾患は癌である。他の態様において、癌は悪性腫瘍、または白血病およびリンパ腫などの血液悪性病変である。いくつかの態様において、白血病は急性リンパ芽球性白血病（ALL）である。いくつかの態様において、リンパ腫はT細胞リンパ腫である。いくつかの態様において、悪性腫瘍は黒色腫、またはグリア芽細胞腫である。さらなる態様において、疾患は非悪性増殖性疾患である。いくつかの態様において、非悪性増殖性疾患はアテローム性動脈硬化症、または再狭窄である。さらなる態様において、疾患は線維増殖性障害である。いくつかの態様において、線維増殖性障害は閉塞性細気管支炎である。
【０１８７】
本発明のこれらおよび他の局面は、下記の詳細な説明を参照すれば明らかになると思われる。加えて、様々な引用文献が本明細書において示されており、これらは特定の方法または組成物をさらに詳細に記載しており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８８】
発明の開示
本発明およびその好ましい態様の理解をより容易に推進するために、本明細書において用いられる用語の意味は、様々な用語の一般的用法および下記の用語解説または以下の説明中に示される他の用語の明白な定義を考慮して、本明細書の文脈から明らかになると思われる。
【０１８９】
用語解説
特に明記されない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は文脈が明らかにそうではないと示していない限り複数対象物を含むことに留意しなければならない。標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg (1992) ''ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 3RD ED.'' Vols. A and B, Plenum Press, New Yorkを含む引用文献中に見いだすことができる。特に記載がない限り、当分野の技術範囲内の質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の通常の方法が用いられる。
【０１９０】
「調節因子」なる用語は、標的と直接または間接的に相互作用する分子を意味する。相互作用には、アゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１９１】
「アゴニスト」なる用語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を直接または間接的に増強する化合物、薬物、酵素活性化物質、またはホルモンなどの分子を意味する。
【０１９２】
「アンタゴニスト」なる用語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を直接または間接的に減弱または防止する化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンなどの分子を意味する。
【０１９３】
「有効量」または「治療上有効な量」なる用語は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な物質の量を意味する。この結果は疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減および/もしくは緩和、または生物系のいかなる他の望ましい変化であってもよい。例えば、治療に用いるための「有効量」は、疾患において臨床上著しい低下を示すのに必要とされる、本明細書において開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個別の症例における適当な「有効」量は、当業者であれば日常的実験を用いて決定することができる。
【０１９４】
本明細書において用いられる「治療する」または「治療」なる用語は、「予防する」なる用語の類義語で、疾患発生の遅延、疾患発生の防止、および/または発生すると思われる、もしくは発生が予想されるそのような症状の重症度の軽減を示すことが意味される。したがって、これらの用語には、既存の疾患症状を緩和する、合併症状を予防する、症状の根源的代謝的原因を緩和もしくは予防する、障害もしくは疾患を阻害する、例えば、障害もしくは疾患の発生を停止する、障害もしくは疾患を軽減する、障害もしくは疾患の退行を引き起こす、疾患もしくは障害が原因の状態を軽減する、または疾患もしくは障害の症状を停止することが含まれる。
【０１９５】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはその他で有害ではない材料、すなわち、いかなる有害な生物学的作用も引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物のいかなる成分とも有害な様式で相互作用することなく、個人に投与することができる材料を意味する。
【０１９６】
「担体材料」には、薬学において一般的に用いられるいかなる賦形剤も含まれ、所望の剤形の適合性および放出特性に基づいて選択されるべきである。例示的担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「薬学的に適合する担体材料」は、例えば、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどを含んでいてもよい。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)参照。
【０１９７】
本明細書において用いられる「被検者」なる用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、下記の哺乳綱のいかなるメンバーも含まれるが、それらに限定されるわけではない：ヒト、チンパンジーや他の類人猿およびサル属などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭内動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物。非哺乳動物の例には、鳥、魚などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の一つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１９８】
化合物の「薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、例えば下記が含まれる：（1）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4,-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；（2）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されている；または有機塩基と配位結合している場合に形成される塩。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩への言及はその溶媒付加体または結晶体、特に溶媒和化合物または多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和化合物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、結晶化工程中に形成されることが多い。溶媒が水であれば水和物が形成され、溶媒がアルコールであればアルコール化物が形成される。多形体は化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な因子が原因で、単一の結晶形が優位に立つこともある。
【０１９９】
本明細書において用いられる「生体試料」なる用語は、いかなる細胞、組織、臓器または多細胞生物も含むように広く定義される。生体試料は、例えば、インビトロでの細胞または組織培養由来であってもよい。または、生体試料は生きている生物または単細胞生物集団由来であってもよい。
【０２００】
本明細書において用いられる「リンカー」なる用語は、二つの化学物質群を接続（connect）、連結（join）、または結合（attach）するために用いるいかなる二価の連結（linking）部分も意味する。例えば、リンカーは、二つのアリール基（例えば、フェニル）、アリール基とシクロアルキル基、アリール基とヘテロシクリル基、シクロアルキル基とシクロアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基などを連結するために用いてもよい。代表的リンカーには、共有結合、-(置換または非置換アルキレン)-、-(置換または非置換アルケニレン)-、-(置換または非置換アルキニレン)-、-(置換または非置換シクロアルキレン)-、-(置換または非置換ヘテロシクリレン)-、-(置換または非置換アリーレン)-、および-(置換または非置換ヘテロアリーレン)-が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的リンカーには、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)3-、-C(O)-、-NH-、-N=、-N=N-、=N-N=、-C(O)NH-、-S(O)NH-なども含まれる。リンカーのその他の例には、-O(置換または非置換アルキレン)-、-N(置換または非置換アルキレン)-、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)-、-C(O)(置換または非置換アルケニレン)- 、-NHC(O)(置換または非置換アルキレン)S(置換または非置換アルキレン)C(O)NH-、-NHC(O)(置換または非置換アルケニレン)-などが含まれる。本明細書に示されるリンカーは、いかなる化学的に可能な指向性における二価部分も含む。例えば、二つのアリール基Ar1とAr2を結合するリンカー-C(O)NH-を含む化合物には、Ar1-C(O)NH-Ar2ならびにAr1-NHC(O)-Ar2が含まれる。
【０２０１】
本明細書において用いられる「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【０２０２】
本明細書において用いられる「アルキル」とは、1から10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝、飽和または不飽和鎖を意味する。代表的飽和アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシル、ならびにヘプチルおよびオクチルなどのより長いアルキル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルキル基は非置換でも置換されていてもよい。不飽和アルキル基には、下記のアルケニル基およびアルキニル基が含まれる。三つ以上の炭素原子を含むアルキル基は直鎖、分枝鎖または環状であってもよい。
【０２０３】
本明細書において用いられる「低級アルキル」とは、1から5個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【０２０４】
本明細書において用いられる「アルケニル基」は、その中に一つまたは複数の二重結合を有する、一価非分枝または分枝炭化水素鎖を含む。アルケニル基の二重結合はもう一つの不飽和基と非共役でも共役でもよい。適当なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルなどの(C2〜C8)アルケニル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルケニル基は非置換でも置換されていてもよい。
【０２０５】
本明細書において用いられる「アルキニル基」は、その中に一つまたは複数の三重結合を有する、一価非分枝または分枝炭化水素鎖を含む。アルキニル基の三重結合はもう一つの不飽和基と非共役でも共役でもよい。適当なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、および4-ブチル-2-ヘキシニルなどの(C2〜C6)アルキニル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルキニル基は非置換でも置換されていてもよい。
【０２０６】
「トリフルオロメチル」、「スルホニル」、および「カルボキシル」なる用語には、それぞれCF3、SO3H、およびCO2Hが含まれる。
【０２０７】
本明細書において用いられる「アルコキシ」なる用語には、-O-(アルキル)が含まれ、ここでアルキルは上で定義されている。
【０２０８】
本明細書において用いられる「アルコキシアルコキシ」には、-O-(アルキル)-O-(アルキル)が含まれ、ここで「アルキル」はそれぞれ独立に上で定義されたアルキル基である。
【０２０９】
本明細書において用いられる「アルコキシカルボニル」には、-C(O)O-(アルキル)が含まれ、ここでアルキルは上で定義されている。
【０２１０】
本明細書において用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」には、-(アルキル)-C(O)O-(アルキル)が含まれ、ここでアルキルは上で定義されている。
【０２１１】
本明細書において用いられる「アルコキシアルキル」とは、-(アルキル)-O-(アルキル)を意味し、ここで「アルキル」はそれぞれ独立に上で定義されたアルキル基である。
【０２１２】
本明細書において用いられる「アリール」（Ar）なる用語は、一つの環につき3から12個の環原子を有する、単環式、または縮合もしくはスピロ多環式の芳香族炭素環（すべて炭素原子の環原子を有する環構造）を意味する。アリール基の実例には下記の部分が含まれる：
2007512255.tif 000224
など。
【０２１３】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」（ヘテロAr）なる用語は、一つの環につき3から12個の環原子を有する、単環式、または縮合もしくはスピロ多環式の芳香族複素環（炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄ヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を意味する。アリール基の実例には下記の部分が含まれる：
2007512255.tif 000225
など。
【０２１４】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、一つの環につき3から12個の環原子を有する、飽和または部分飽和、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の炭素環を意味する。シクロアルキル基の実例には下記の部分が含まれる：
2007512255.tif 000226
など。
【０２１５】
本明細書において用いられる「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、飽和または部分飽和で、かつC原子ならびにN、O、およびSヘテロ原子から選択される、一つの環につき3から12個の環原子を有する、単環式、または縮合もしくはスピロ多環式の環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の実例には下記の部分が含まれる：
2007512255.tif 000227
など。
【０２１６】
本明細書において用いられる「アリールオキシ」には、-O-アリール基が含まれ、ここでアリールは上で定義されたとおりである。アリールオキシ基は非置換でも置換されていてもよい。
【０２１７】
本明細書において用いられる「アリールアルキル」には、-(アルキル)-(アリール)が含まれ、ここでアルキルおよびアリールは上で定義されている。
【０２１８】
本明細書において用いられる「アリールアルキルオキシ」には、-O-(アルキル)-(アリール)が含まれ、ここでアルキルおよびアリールは上で定義されている。
【０２１９】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」には、炭素および水素原子を含み、炭素-炭素多重結合を有していない、単環式または多環式飽和環が含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどの(C3〜C7)シクロアルキル基、ならびに飽和環状または二環式テルペンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。シクロアルキル基は非置換でも置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は単環または二環である。
【０２２０】
本明細書において用いられる「シクロアルキルオキシ」には、-O-(シクロアルキル)が含まれ、ここでシクロアルキルは上で定義されている。
【０２２１】
本明細書において用いられる「シクロアルキルアルキルオキシ」には、-O-(アルキル)-(シクロアルキル)が含まれ、ここでシクロアルキルおよびアルキルは上で定義されている。
【０２２２】
本明細書において用いられる「アルキリデン」なる用語には、非置換または一つもしくは複数のアルキル基で置換された、--CH2--、--CH2CH2--、--CH2--CH2--CH2--、--CH2CH2CH2CH2--、--CH2CH2CH2CH2CH2--などの二価ラジカル--CnH2n--（nは1から8の整数である）が含まれる。
【０２２３】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子含有アルキリデン」には、非置換または一つもしくは複数のアルキル基で置換された、--CH2CH2OCH2CH2--などの、少なくとも一つの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられたアルキリデンが含まれる。
【０２２４】
本明細書において用いられる「アミノアルコキシ」には、--O-(アルキル)-NH2が含まれ、ここでアルキルは上で定義されている。
【０２２５】
本明細書において用いられる「モノアルキルアミノ」には、--NH(アルキル)が含まれ、ここでアルキルは上で定義されている。
【０２２６】
本明細書において用いられる「ジアルキルアミノ」には、--N(アルキル)(アルキル)が含まれ、ここで「アルキル」はそれぞれ独立に上で定義されたアルキル基である。
【０２２７】
本明細書において用いられる「モノアルキルアミノアルコキシ」には、--O-(アルキル)-NH(アルキル)が含まれ、ここで「アルキル」はそれぞれ独立に上で定義されたアルキル基である。
【０２２８】
本明細書において用いられる「ジアルキルアミノアルコキシ」には、--O-(アルキル)N(アルキル)(アルキル)が含まれ、ここで「アルキル」はそれぞれ独立に上で定義されたアルキル基である。
【０２２９】
本明細書において用いられる「アリールアミノ」には、--NH(アリール)が含まれ、ここでアリールは上で定義されている。
【０２３０】
本明細書において用いられる「アリールアルキルアミノ」には、--NH-(アルキル)-(アリール)が含まれ、ここでアルキルおよびアリールは上で定義されている。
【０２３１】
本明細書において用いられる「アルキルアミノ」には、--NH(アルキル)が含まれ、ここでアルキルは上で定義されている。
【０２３２】
本明細書において用いられる「シクロアルキルアミノ」には、--NH-(シクロアルキル)が含まれ、ここでシクロヘキシルは上で定義されている。
【０２３３】
本明細書において用いられる「シクロアルキルアルキルアミノ」には、--NH-(アルキル)-(シクロアルキル)が含まれ、ここでアルキルおよびシクロアルキルは上でされている。
【０２３４】
本明細書において用いられる「アミノアルキル」には、-(アルキル)-NH2が含まれ、ここでアルキルは上で定義されている。
【０２３５】
本明細書において用いられる「モノアルキルアミノアルキル」には、-(アルキル)-NH(アルキル)が含まれ、ここで「アルキル」はそれぞれ独立に上で定義されたアルキル基である。
【０２３６】
本明細書において用いられる「ジアルキルアミノアルキル」には、-(アルキル)-N(アルキル)(アルキル)が含まれ、ここで「アルキル」はそれぞれ独立に上で定義されたアルキル基である。
【０２３７】
「全整数」なる用語は、すべての数を含むことが意図される。例えば、0から4の全整数は0、1、2、3、および4を含むことになる。
【０２３８】
スルホニルとは、脂肪族基、芳香族基、アリール基、脂環基、または複素環基などの別の部分に連結されていてもよい、硫黄原子の存在を意味する。アリールまたはアルキルスルホニル部分は式-SO2Rdを有し、アルコキシ部分は式-O-Rdを有し、ここでRdは上で定義されたアルキル、またはアリールであり、ここでアリールはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、低級アルキル（1〜6C）および低級アルコキシ（1〜6C）から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０２３９】
本明細書において用いられる「置換」なる用語は、指定された基または部分が一つまたは複数の適当な置換基を有することを意味する。
【０２４０】
本明細書において用いられる「非置換」なる用語は、指定された基が置換基を有していないことを意味する。
【０２４１】
本明細書において用いられる「置換されていてもよい」なる用語は、指定された基が非置換であるか、または一つもしくは複数の置換基によって置換されていることを意味する。
【０２４２】
本発明の分子態様は、一つまたは複数のキラル中心を有していてもよく、中心はそれぞれRまたはS配置で存在してもよい。本発明はすべてのジアステレオ異性、鏡像異性、およびエピ異性体ならびにその適当な混合物を含む。立体異性体は、望まれる場合には、当技術分野において公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィカラムによる立体異性体の分離によって得ることができる。加えて、本発明の化合物は幾何異性体として存在してもよい。本発明はすべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（E）、およびツザンメン（Z）異性体ならびにその適当な混合物を含む。
【０２４３】
本発明の化合物内に含まれる特定の官能基は、生物学的等価性の基、すなわち親基と同様の空間または電気的要求を有するが、異なる、または改善された物理化学的または他の性質を有する基に取って代わることができる。適当な例は当業者には周知で、Patini et al., Chem, Rev, 1996, 96, 3147-3176およびその中で引用される参考文献中に記載されている部分が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２４４】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和化合物で存在することもできる。一般に、本発明の目的のためには溶媒和化合物は非溶媒和化合物と等価であると考えられる。
【０２４５】
本発明およびその好ましい態様の理解をより容易に推進するために、本明細書において用いられる用語の意味は、様々な用語の一般的用法および下記の用語解説または以下の説明中に示される他の用語の明白な定義を考慮して、本明細書の文脈から明らかになると思われる。
【０２４６】
化合物
一つの局面において、本発明は異常なキナーゼ活性に関連する状態を治療するための、化合物、組成物、および方法を目的とする。一つの態様において、本発明において有用な化合物はイソキサゾール、ピラゾールおよびイソチアゾールの誘導体である。本発明の化合物が一つまたは複数のキラル中心を有する場合、本発明は光学的に純粋な形ならびに立体異性体または鏡像異性体の混合物を含む。
【０２４７】
したがって、本発明は、様々なキナーゼを調節する方法であって、本明細書に記載の式の化合物の有効量を提供することによる方法を提供する。
【０２４８】
化合物の塩を治療および予防目的で用いてもよく、ここで塩は好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの鉱酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸ならびにメタンスルホン酸およびアリールスルホン酸、例えば、Q-トルエンスルホン酸などの有機酸由来のものが含まれる。
【０２４９】
「プロドラッグ」とは、薬理作用が体内での代謝過程による変換から引き出される薬物または化合物を意味する。プロドラッグは一般に、被検者への投与および続く吸収の後、代謝経路による変換などの過程を介して活性な、またはより活性な種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、その活性を低下させ、かつ/または薬物に溶解性もしくは他の性質を与える、プロドラッグ上の化学基を有する。化学基がプロドラッグから切断および/または修飾されると、活性薬物が生じる。プロドラッグは部位特異的組織への薬物輸送を促進する修飾物質として用いるための、可逆的薬物誘導体として設計することもできる。加えて、プロドラッグは水が主な溶媒である領域を標的とさせるために、治療化合物の有効な水溶性を高めることもできる。例えば、Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)；McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)；Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)；J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)；J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)；Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)；T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；およびEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987参照。インビボで代謝されて前述の誘導体を生成する、前述の化合物のプロドラッグ体は、特許請求の範囲内に含まれる。事実、前述の誘導体のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグでありうる。本発明は、本明細書に開示される化合物の光学異性体、特に分子内のキラル炭素原子から生じるものをさらに提供する。本発明のさらなる態様において、一つの調製段階、組み合わせ、または相互転換から生じる鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体の混合物も、本明細書に記載の適用のために有用でありうる。
【０２５０】
もう一つの局面において、前述の類縁体および誘導体を含む組成物が提供される。好ましくは、組成物は、適当な担体または賦形剤を含むことにより、薬学的または臨床使用に適するよう製剤される。
【０２５１】
前述の式中で示したカルボニル、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、およびシアノ基などの基は、パラ位に直接結合している必要はなく；これらはアルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基の他所に含まれていてもよい。したがって、同様に許容される置換基は下記の代表的な形であり、
2007512255.tif 000228
これらはそれぞれシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよい。
【０２５２】
これらの置換基には、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチル（ハロで置換されたアルキル）ならびにトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロメトキシ（一つの炭素がOで置き換えられ、さらにハロで置換されたアルキル）が含まれることも明らかであると思われる。
【０２５３】
カルボキシル基を含む、またはアミノ基を含む、本発明の化合物はそれらの薬学的に許容される塩の形で供給されてもよい。カルボン酸の薬学的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩などの無機塩またはカフェインなどの有機塩基と形成される塩が含まれる。アミンの塩には、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸から形成される酸付加塩であるか、または酢酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩などの有機酸の塩であってもよい。
【０２５４】
本発明は本明細書に記載の化合物のプロドラッグ体も提供し、ここでプロドラッグはインビボで代謝されて前述の誘導体を生成する。事実、前述の誘導体のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグでありうる。本発明は、本明細書に開示される化合物の光学異性体、特に分子内のキラル炭素原子から生じるものをさらに提供する。本発明のさらなる態様において、一つの調製段階、組み合わせ、または相互転換から生じる鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体の混合物が提供される。
【０２５５】
本発明のもう一つの局面において、前述の類縁体および誘導体を含む組成物が提供される。好ましくは、組成物は、適当な担体または賦形剤を含むことにより、薬学的または臨床使用に適するよう製剤される。
【０２５６】
本発明のさらにもう一つの局面において、少なくとも一つの前述の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を、一つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、薬学的製剤が提供される。
【０２５７】
本発明の化合物は、特に本発明の方法および組成物において用いる場合、「結合（conjugated）」されていてもよい、すなわち、化合物はそのキナーゼを調節する能力を破壊しない別の部分に結合していてもよい。例えば、化合物は放射性標識、蛍光標識などの標識に結合していてもよく、あるいは抗体もしくは断片などの標的指向物質、またはFLAGもしくはヒスチジンタグなどの精製を助けるための断片に結合していてもよい。化合物は、アッセイ法において用いるためのビオチンなどの特異的結合相手、またはポリエチレングリコールなどのそれらの生物学的半減期を変える部分に結合していてもよい。したがって、本発明の方法は本発明の化合物をそれ自体で、またはその結合体で用いる。
【０２５８】
化合物の合成
本発明の化合物は、当業者には公知の標準的合成技術を用いて、または当技術分野において公知の方法を本明細書に記載の方法との組み合わせで用いて合成することができる。例えば、March、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 3rd Ed., Vols. A and B (Plenum 1992)、およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed. (Wiley 1991)参照。本明細書に開示される化合物調製のための一般的方法は、当分野における公知の反応から誘導してもよく、かつ反応は本明細書に示される式中に見いだされる様々な部分の導入のために、当業者であれば改変することができる。
【０２５９】
本発明の化合物は、当技術分野において周知の方法によって合成される。本発明の化合物は尿素またはその環状型であり、尿素合成について一般に公知の方法を用いて合成することができる。
【０２６０】
一つの方法群において、アミンをイソシアネートと適当な溶媒中で反応させる。典型的には、いくつかの態様において、1モル過剰のアミンを非プロトン溶媒存在下で用い、反応を室温で行う。次いで、反応混合物を水に注ぎ、塩により沈殿させて粗生成物を回収し、次いでこれを標準的方法に従って精製する。
【０２６１】
別の方法において、ジクロロメタンなどの不活性非極性溶媒存在下、1,1,カルボニルジイミダゾール（CDI）などの縮合剤存在下で、二つの別々のアミン反応物から、尿素を生成する。まずアミンの一つを溶媒中のCDI溶液に冷却条件下で加え、次いでもう一つのアミンと共に室温で撹拌する。溶媒を除去した後、粗生成物を標準的方法を用いて精製することができる。
【０２６２】
さらに別の方法において、アミンの一つを非プロトン溶媒中でトリホスゲンの溶液に加え、次いでトリエチルアミンなどの塩基存在下、不活性溶媒に溶解したもう一方のアミン反応物で処理する。室温で反応させた後、混合物を、例えば酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、精製してもよい。
【０２６３】
さらにもう一つの方法において、アミン成分の一つを、N-メチルピロリドン（NMP）などの溶媒中、弱塩基存在下、クロロギ酸4-ニトロフェニルで処理する。次いで、もう一方のアミンを加え、反応混合物を加熱し、冷却し、水中に注ぎ、クロロホルム中に抽出し、さらに精製する。
【０２６４】
または、アミンを相手方のハロアシルアミン（二塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ホスゲンおよび塩基での処理により親アミンから生成）と反応させることにより、またはアミンを相手方のアミンと、別の脱離基を含むアシルアミン（アミン塩基存在下、不活性溶媒中でアミンとクロロギ酸4-ニトロフェニルとの反応により生成）と反応させることにより、尿素を生成してもよい。
【０２６５】
これらの方法の詳細は、Matsuno et al. J. Med. Chem. 45:3057-66 (2002)；Matsuno et al. J. Med. Chem. 45:4513-23 (2002)；およびPandley et al., J. Med. Chem. 45:3772-93 (2002)に見いだすことができる。
【０２６６】
尿素の環化型は、生成した尿素を橋のジブロモ誘導体で、典型的には強塩基存在下、不活性非プロトン極性溶媒中で処理することにより得られる。
【０２６７】
尿素をトルエン存在下、ローソン試薬で処理してチオ尿素に変換してもよい。
【０２６８】
Ar1-L-Ar2なる部分を有する化合物は、まずAr1となる予定のp-ヒドロキシアニリンのアミノ基をBocなどの保護基で保護し、次いでAr1のヒドロキシ基をハロゲン化アリールアルキルにカップリングさせることにより得られる。このカップリングは強塩基および非プロトン溶媒存在下で行う。脱保護の後、イソシアン酸イソキサゾールとの反応により尿素を生成する。
【０２６９】
共有結合およびそれらを生じる前駆官能基の選択した例を「共有結合およびその前駆体の例」なる標題の表に示す。前駆官能基は親電子基および求核基として示す。有機物質上の官能基を直接結合することもでき、または下記の任意の有用なスペーサーもしくはリンカーを介して結合することもできる。
【０２７０】
共有結合およびその前駆体の例
2007512255.tif 000229
【０２７１】
一般に、炭素親電子体は、炭素求核体を含む相補的求核体による攻撃を受けやすく、ここで攻撃求核体は求核体と炭素親電子体との間に新しい結合を形成するため、炭素親電子体に電子対を与える。
【０２７２】
適当な炭素求核体には、アルキル、アルケニル、アリールおよびアルキニルグリニャール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル-、アルケニル、アリール-およびアルキニル-スズ試薬（有機スタンナン）、アルキル-、アルケニル-、アリール-およびアルキニル-ボラン試薬（有機ボランおよび有機ボロネート）が含まれるが、それらに限定されるわけではなく；これらの炭素求核体は水または極性有機溶媒中で動力学的に安定であるという利点を有する。他の炭素求核体には、リンイリド、エノールおよびエノレート試薬が含まれ；これらの炭素求核体は合成有機化学分野の技術者には周知の前駆体から比較的容易に生成するという利点を有する。炭素求核体は、炭素親電子体と共に用いる場合、炭素求核体と炭素親電子体との間に新しい炭素-炭素結合を生じる。
【０２７３】
炭素親電子体へのカップリングに適した非炭素求核体には、一級および二級アミン、チオール、チオレート、およびチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジドなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらの非炭素求核体は、炭素親電子体と共に用いる場合、典型的にはヘテロ原子結合（C-X-C（Xはヘテロ原子，例えば、酸素または窒素である））を生じる。
【０２７４】
「保護基」なる用語は、いくつか、またはすべての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に関与するのを防ぐ化学的部分を意味する。それぞれの保護基は異なる手段で除去可能であることが好ましい。まったく異なる反応条件下で切断される保護基は、区別的除去の要求を満たしている。保護基は酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt-ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定で、水素化分解によって除去できるCbz基、および塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基存在下、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために用いることができる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、t-ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基、または酸および塩基の両方に対して安定であるが、加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされたアミン存在下、メチル、エチル、およびアセチルなどであるが、それらに限定されるわけではない、塩基に不安定な基でブロックすることができる。
【０２７５】
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はベンジル基などの加水分解により除去可能な保護基で保護することもできる一方で、酸と水素結合可能なアミン基はFmocなどの塩基に不安定な基でブロックすることもできる。カルボン酸反応性部分は、本明細書に例示される単純なエステル誘導体に変換することにより保護してもよく、または2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックすることもできる一方、共存するアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックしてもよい。
【０２７６】
アリルブロッキング基は安定で、金属またはパイ-酸触媒によって除去することができるため、酸および塩基保護基存在下で有用である。例えば、アリルブロックカルボン酸は酸に不安定なt-ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基存在下、Pd0-触媒反応により脱保護することができる。保護基のさらに別の形は、化合物または中間体を結合することができる樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされて反応することができない。いったん樹脂から遊離されると、官能基は反応することが可能となる。
【０２７７】
典型的には、ブロッキング/保護基は下記から選択することができる。
2007512255.tif 000230
【０２７８】
他の保護基はGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999に記載されており、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２７９】
生物活性
プロテインキナーゼ（PK）は、細胞成長、分化、および細胞死などのいくつかの細胞機能を調節するシグナル伝達経路において役割を果たしている。PKはタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。異常なPK活性は、乾癬などの比較的重篤ではない疾患からグリア芽細胞腫（脳の癌）などの非常に悪性の疾患までの範囲の障害に関連づけられている。加えて、様々な腫瘍タイプは機能障害性成長因子受容体型チロシンキナーゼを有し、不適当な分裂誘発シグナル伝達を引き起こす。プロテインキナーゼは多くの異なる細胞シグナル伝達経路に関与していると考えられる。特に、プロテインチロシンキナーゼ（PTK）は、癌のみならず、多くの他の疾患に対する治療薬探索における魅力的な標的である。シグナル伝達カスケードにおけるキナーゼリン酸化過程を遮断または調節することで、癌または炎症過程などの状態の治療を助けると考えられる。
【０２８０】
プロテインチロシンキナーゼは厳密に制御された酵素のファミリーで、このファミリーの様々なメンバーの異常な活性化は癌の特徴の一つである。プロテインチロシンキナーゼファミリーはBcr-Ablチロシンキナーゼを含み、類似の構造構成およびキナーゼドメイン内の配列類似性を有するサブグループに分割することができる。受容体型チロシンキナーゼIII型のグループのメンバーには血小板由来成長因子（PDGF）受容体（PDGF受容体αおよびβ）、コロニー刺激因子（CSF-1）受容体（CSF-1R、c-Fms）、FLT-3、および幹細胞またはsteel factor受容体（c-kit）が含まれる。
【０２８１】
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法は、ERBB2、ABL1、AURKA、CDK2、EGFR、FGFR1、LCK、MAPK14、PDGFR、KDR、ABL1、BRAF、ERBB4、FLT3、KIT、およびRAF1を含むが、それらに限定されるわけではない、キナーゼの活性を調節するために有用である。いくつかの態様において、本明細書において提供される組成物および方法は突然変異キナーゼの活性を調節する。
【０２８２】
本明細書において提供される化合物による阻害は、いかなる適当なアッセイを用いても評価することができる。一つの態様において、阻害はインビトロで評価する。特定の態様において、阻害はリン酸化アッセイによって評価する。いかなる適当なリン酸化アッセイも用いることができる。例えば、膜自動リン酸化アッセイ、無傷の細胞における受容体自動リン酸化アッセイ、およびELISAを用いることができる。例えば、Gazit, et al., J. Med. Chem. (1996) 39:2170-2177、Chapter 18 in CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (Ausubel, et al., eds. 2001)参照。そのようなアッセイにおいて有用な細胞には、野生型または突然変異型の細胞が含まれる。一つの態様において、野生型は構成的に活性ではないが、二量体化後に活性化されるキナーゼである。例えば、突然変異FLT3キナーゼは内部縦列重複突然変異または活性化ドメインにおける点突然変異を介して構成的に活性である。適当な細胞には、患者試料から細胞培養により誘導されたもの、ならびに通常の分子生物学的技術、例えば、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、突然変異誘発などを用いて誘導された細胞が含まれる。例示的細胞には、例えば、MSCVレトロウイルス作成物FLT3-ITD（Kelly et al., 2002）を形質導入されたBa/F3もしくは32Dc13細胞；Molm-13およびMolm l4細胞株（Fujisaki Cell Center, Okayama, Japan）；HL60（AML-M3）、AML193（AML-M5）、KG-1、KG-1a、CRL-1873、CRL-9591、およびTHP-1（American Tissue Culture Collection, Bethesda, MD）；または造血器悪性病変を有する患者由来のいかなる適当な細胞株も含まれる。
【０２８３】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は受容体型チロシンキナーゼを著しく阻害する。受容体型チロシンキナーゼ活性の著しい阻害とは、IC50が100μM以下であることを意味する。好ましくは、化合物は活性を50μM以下、より好ましくは10μM以下、より好ましくは1μM未満、または100nM未満、最も好ましくは50nM未満のIC50で阻害する。IC50は化合物のインビボでの有効性に関する指標を提供するため、より低いIC50が好ましい。化合物半減期、生体分布、および毒性などの当技術分野において公知の他の因子も、治療上の使用のために考慮すべきである。そのような因子によって、低IC50の化合物が高IC50の化合物よりも高いインビボ有効性を有することが可能となりうる。好ましくは、活性を阻害する化合物を有効なチロシンリン酸化、すなわちIC50がその細胞毒性作用、LD50よりも低い用量で投与する。
【０２８４】
いくつかの態様において、化合物は一つまたは複数のキナーゼを選択的に阻害する。FLT3、p38キナーゼ、STK10、MKNK2、Bcr-Abl、c-kit、またはPDGFRなどのキナーゼの選択的阻害は、一つのキナーゼの活性を阻害する一方で、スーパーファミリーの他のメンバーにはわずかな作用しか持たないことで達成される。
【０２８５】
c-kit
幹細胞因子（SCF）受容体c-kitは、SCF結合に反応して細胞の成長および増殖シグナル伝達カスケードを開始する、受容体型プロテインチロシンキナーゼである。c-kitは145-kDの膜貫通糖タンパク質で、v-kitレトロウイルス癌遺伝子の正常な細胞ホモログである。これは、FMS受容体としても知られるマクロファージコロニー刺激因子-1受容体、関連するFLT-3受容体、ならびに血小板由来成長因子（PDGF）αおよびβ受容体を含む、III型膜貫通受容体型チロシンキナーゼサブファミリーのメンバーでもある。c-kit遺伝子産物は、造血前駆細胞、肥満細胞、胚細胞、カハールの間質細胞（ICC）、およびいくつかのヒト腫瘍で発現される。c-kitまたはそのリガンド、Steel factor（SLF）の不活化突然変異は、c-kit遺伝子産物の正常な機能活性が正常な造血、メラニン形成、遺伝子形成、ならびに肥満細胞およびICCの成長および分化の維持にとって必要不可欠であることを示した。SLFは、内皮細胞、線維芽細胞、および骨髄由来ストローマ細胞を含む、ヒトおよびマウス造血ストローマ細胞によって産生される。
【０２８６】
正常な細胞生理活性における重要性に加えて、c-kitは胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、急性骨髄性白血病（AML）、および神経芽細胞腫を含む特定のヒト癌の生物学的局面において役割を果たしている。c-kitによって仲介される腫瘍細胞成長の増殖は、リガンドに依存しない活性化を引き起こすc-kitポリペプチドの特定の突然変異によって、または受容体の自己分泌刺激によって起こりうる。前者の場合、SCF結合非存在下でのc-kitキナーゼ活性化の構成的活性化を引き起こす突然変異が、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、および骨髄性白血病を含む悪性ヒト癌、ならびに肥満細胞症に関係づけられている。
【０２８７】
c-kit受容体型プロテインチロシンキナーゼの活性は正常細胞では制御されており、前述のとおり、制御解除されたc-kitキナーゼ活性はヒト癌の病因に関連づけられている。いくつかのタイプの腫瘍において、c-kit活性の阻害は細胞増殖を低下させ、c-kit依存性悪性病変の治療におけるc-kitの薬理学的阻害剤使用の役割が示唆される。
【０２８８】
一つの態様において、本明細書において提供される組成物および方法はc-kitの活性を調節するために有効である。他の態様において、本明細書において提供される組成物および方法はc-kitの活性を選択的に調節するために有効である。
【０２８９】
Bcr-Abl
c-Ablは、制御解除されたチロシンキナーゼ、Bcr-Ablを含むいくつかの白血球生成融合タンパク質に寄与する非受容体型チロシンキナーゼである。慢性骨髄性白血病（CML）は、多能性造血幹細胞区画に関与するクローン病で、フィラデルフィア染色体［Nowell P. C. and Hungerford D. A., Science 132, 1497 (1960)］、9番と22番染色体の間の相互転座(［(9:22)(q34;q11)］）［Rowley J. D., Nature 243,290-293 (1973)］に関連している。転座は9番染色体上のc-Ablチロシンキナーゼ癌遺伝子を22番染色体上のbcr（易切断領域：breakpoint cluster region）遺伝子の5、半分に結合し、融合遺伝子bcr/ablを生じる。融合遺伝子は、210-kDの融合タンパク質（p210bcr-abl）をコードする8.5kBのキメラ転写物を産生し、この遺伝子産物は活性化プロテインチロシンキナーゼである。したがって、アベルソンチロシンキナーゼは、bcr遺伝子の細胞内非受容体型チロシンキナーゼ、c-Ablとの偶発的融合によって不適当に活性化される。
【０２９０】
Bcrドメインは分子内Abl阻害ループを妨害し、正常なAblタンパク質には存在しない構成的キナーゼ活性を明らかにする。Bcr-Ablチロシンキナーゼはアポトーシスの強力な阻害剤で、腫瘍性タンパク質がその細胞転換活性に必要な構成的チロシンキナーゼ活性を発現することは十分受け入れられている。融合チロシンキナーゼBcr-Ablの構成的活性は、慢性骨髄性白血病（CML）の実質的にすべての症例および成人急性リンパ芽球性白血病（ALL）の20パーセントで見られる特徴的分子異常であると確立されている［Faderl S. et al., N Engl J Med 341, 164-172 (1999)；Sawyers C. L., N Engl J Med 340, 1330-1340 (1999)]。
【０２９１】
CMLまたはPh+ ALLを患う患者のBcr-Abl遺伝子のキナーゼドメインに存在する突然変異は、これらの患者のSTI571治療に対する生物学的抵抗性の原因で、ここで突然変異はBcr-AblチロシンキナーゼのSTI571による阻害に対する抵抗性を引き起こす。CMLに対する新規治療法は、STI571（Gleevec）に対する臨床上の抵抗性という現れつつある問題に対処する必要がある。STI571の投与を受けている患者の腫瘍進行は、チロシンキナーゼが薬物によってあまり有効に阻害されない原因となるBcr-Abl遺伝子の増幅または突然変異によって仲介されると思われるため、新しいチロシンキナーゼ阻害剤は同じ抵抗メカニズムに対して感受性でありうる。それにもかかわらず、これらの知見は、STI571治療に対する抵抗性を克服することができる新しい化合物または化合物の組み合わせの開発において非常に有用である。さらに、多数のプロテインキナーゼ阻害剤と、多くの増殖性および他のPK関連疾患を考慮して、PK阻害剤として、したがってこれらのPTK関連疾患の治療において有用な新規化合物群を提供することがいまだに必要とされている。
【０２９２】
一つの態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、Bcr-Ablの活性を調節するために有効である。他の態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、Bcr-Ablの活性を選択的に調節するために有効である。さらなる態様において、式Gの組成物、例えば、実施例MおよびOに記載の化合物は、観察されたSTI571治療に対する臨床上の抵抗性を生じる、突然変異したbcr-ablに関連するプロテインチロシンキナーゼを阻害する。
【０２９３】
PDGFR
血小板由来成長因子受容体（PDGFR）は、増殖性および走化性反応を制御する受容体型チロシンキナーゼである。PDGFRはPDGFR-α（CD140a）およびPDGFR-β（CD140b）の二つの型を有する。PDGFRは通常は結合組織およびグリアで見られるが、ほとんどの上皮には欠落しており、PDGFR発現はグリア芽細胞腫から前立腺癌までのいくつかの異なる固形腫瘍で認められている。例えば、PDGFRキナーゼは、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、黒色腫、グリア芽細胞腫などの様々な癌に関与している（Bellamy W. T. et al., Cancer Res. 1999, 59, 728-733参照）。これらの様々な腫瘍タイプにおいて、PDGFシグナリングの生物学的役割は、癌細胞成長の自己分泌刺激から隣接する間質および血管新生を含むより微妙なパラ分泌相互作用までばらつきがありうる。さらに、PDGFはアテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄および閉塞性細気管支炎などの線維増殖性障害を含む、いくつかの非悪性増殖疾患の病因に関連づけられている。したがって、PDGFRキナーゼ活性を小分子で阻害することにより、腫瘍の成長および血管新生を妨害しうる。
【０２９４】
PDGFRのその受容体への結合は、細胞内チロシンキナーゼを活性化し、受容体ならびにSrc、GTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）、およびホスファチジルイノシトール-3-リン酸などの他の細胞内基質の自己リン酸化を引き起こす。自己リン酸化後、PDGFRはホスホリパーゼC-γ（PLC-γ）、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）、およびraf-1を含む他のシグナリング部分とも複合体を形成する。これは内皮細胞と周皮細胞との間の連絡、すなわち正常な血管発生に必須の連絡に関与していると思われる。
【０２９５】
以前、マウスにおいてPDGFR-βの破壊が毛細管壁の一部からの新生血管周皮細胞を扁平化（oblate）することが明らかにされた。Lindahl, P., et al., Science (1997) 227:242-245；Hellstrom, M.,., et al., Development (1999) 126:3047-3055参照。Bergers, G., et al., J. Clin. Invest. (2003) 111:1287-1295による最近の研究から、SU6668またはST1571/Gleevecなどの特定の化合物によるPDGFRキナーゼ活性の阻害は腫瘍の成長を阻害し、これらの化合物はVEGFR阻害剤SU5416との組み合わせで腫瘍成長低下において非常に有効であることが示唆されている。さらに、PDGFR-βのGleevecによる阻害はマウスにおいて腫瘍の化学療法の有効性を増強した。Pietras, K., et al., Cancer Res. (2002) 62:5476-5484。抗癌剤標的としてのPDGFR受容体に関するPietras, K., et al.による総説がCancer Cell. (2003) 3:439-443に掲載されている。このキナーゼ活性の阻害は、慢性骨髄単球性白血病（CMML）に関連するTEL/PDGFR-β融合タンパク質などのPDGFRの異常な型が産生される場合にも有効である。Grisolano, J. L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2003) 100:9506-9511も参照。
【０２９６】
PDGFR-βの阻害剤はBCR-ABL、TEL-ABL、およびPDGFR-αなどの腫瘍成長に関与する他のキナーゼも阻害することが多い。Carroll, M., et al., Blood (1997) 90:4947-4952およびCools, J., et al., Cancer Cell (2003) 3:450-469参照。PDGFRキナーゼ活性の確立された阻害剤の1クラスには、ピペラジン置換を含むキナゾリン誘導体が含まれる。そのような化合物はYu, J-C., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2001) 298:1172-1178；Pandey, A., et al., J. Med. Chem. (2002) 45:3772-3793 Matsuno, K., et al., J. Med. Chem. (2002) 45:4413-4523およびMatsuno, K., et al., ibid., 3057- 3066に開示されている。さらに別のクラスは2-フェニルピリミジンに代表され、Buchdunger, E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1995) 92:2558-2562に開示されている。しかし、PDGFRキナーゼ活性阻害において有効なその他の化合物がまだ必要とされている。様々な経路の間の冗長度および漏話を伴うシグナル伝達の複雑性を考慮して、特定のPDGFRチロシンキナーゼ阻害剤の同定により、経路の望まれない阻害が限定された、または阻害がない正確な標的指向と、したがってそのような阻害化合物の毒性軽減が可能となる。
【０２９７】
一つの態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、PDGFRの活性を調節するために有効である。他の態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、PDGFRの活性を選択的に調節するために有効である。
【０２９８】
FLT-3
FLT3キナーゼは細胞増殖の制御および刺激に関与するチロシンキナーゼ受容体である。例えば、Gilliland et al., Blood 100:1532-42 (2002)参照。FLT3キナーゼはIII型受容体型チロシンキナーゼ（RTKIII）受容体ファミリーのメンバーであり、c-kit、c-fms、ならびに血小板由来成長因子αおよびβ受容体と同じチロシンキナーゼのサブファミリーに属している。例えば、Lyman et al., FLT3 Ligand in THE CYTOKINE HANDBOOK 989 (Thomson et al., eds. 4th Ed.) (2003)参照。FLT3キナーゼはその細胞外領域に5つの免疫グロブリン様ドメインならびにその細胞質ドメインの真ん中に75〜100アミノ酸の挿入領域を有する。FLT3キナーゼはFLT3リガンドの結合によって活性化され、受容体の二量体化を引き起こす。FLT3キナーゼのFLT3リガンドによる二量体化は細胞内キナーゼ活性ならびにStat5、Ras、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）、PLCγ、Erk2、Akt、MAPK、SHC、SHP2、およびSHIPを含む下流基質のカスケードを活性化する。例えば、Rosnet et al., Acta Haematol. 95:218 (1996)；Hayakawa et al., Oncogene 19:624 (2000)；Mizuki et al., Blood 96:3907 (2000)；およびGilliand et al., Curr. Opin. Hematol. 9:274-81 (2002)参照。膜結合および可溶性FLT3リガンドはいずれもFLT3キナーゼに結合し、二量体化し、その後活性化する。
【０２９９】
正常細胞において、未熟造血細胞、典型的にはCD34+細胞、胎盤、性腺、および脳がFLT3キナーゼを発現する。例えば、Rosnet, et al., Blood 82:1110-19 (1993)；Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:459-63 (1994)；およびRosnet et al., Leukemia 10:238-48 (1996)参照。しかし、FLT3キナーゼを介する増殖の効率的刺激は典型的には、他の造血成長因子またはインターロイキンを必要とする。FLT3キナーゼは、樹状細胞の増殖および分化の制御を通じて、免疫機能においても重要な役割を果たしている。例えば、McKenna et al., Blood 95:3489-97 (2000)参照。
【０３００】
多くの血液悪性病変がFLT3キナーゼを発現し、その中で最も顕著なものはAMLである。例えば、Yokota et al., Leukemia 11:1605-09 (1997)参照。他のFLT3発現悪性病変には、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄形成異常性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病が含まれる。例えば、Rasko et al., Leukemia 9:2058-66 (1995)参照。
【０３０１】
血液悪性病変に関連するFLT3キナーゼ突然変異は活性化突然変異である。すなわち、FLT3キナーゼはFLT3リガンドによる結合および二量体化を必要とせずに構成的に活性化され、したがって持続的に細胞が成長するよう刺激する。
【０３０２】
いくつかの研究により、関連受容体、例えば、VEGF受容体（VEGFR）、PDGF受容体（PDGFR）、およびkit受容体型キナーゼのキナーゼ活性も阻害するFLT3キナーゼ活性の阻害剤が同定されている。例えば、Mendel et al., Clin. Cancer Res. 9:327-37 (2003)；O'Farrell et al., Blood 101:3597-605 (2003)；およびSun et al., J. Med. Chem. 46:1116-19 (2003)参照。そのような化合物はFLT3キナーゼが仲介するリン酸化、サイトカイン産生、細胞増殖を有効に阻害し、アポトーシスの誘導を引き起こす。例えば、Spiekermann et al., Blood 101:1494-1504 (2003)参照。さらに、そのような化合物はインビトロおよびインビボで強力な抗腫瘍活性を有する。
【０３０３】
いくつかの態様において、キナーゼはIII型受容体型チロシンキナーゼ（RTKIII）である。他の態様において、キナーゼは細胞増殖の制御および刺激に密接に関与するチロシンキナーゼ受容体である。さらに他の態様において、キナーゼはfms様チロシンキナーゼ3受容体（FLT-3キナーゼ）である。この文脈において、FLT-3キナーゼの活性の阻害または低下とは、タンパク質、細胞、または被検者を試験化合物で処理していない対照実験に比べて、測定した活性のレベルが低いことを意味する一方で、FLT-3キナーゼの活性の上昇とは、対照実験に比べて、測定した活性のレベルが高いことを意味する。特定の態様において、低下または上昇は少なくとも10％である。当業者であれば、特定の適用のために、少なくとも20％、50％、75％、90％もしくは100％または10％から100％の間の任意の整数の、FLT-3キナーゼの活性における低下または上昇が好ましいことが理解されると思われる。
【０３０４】
本明細書において提供される化合物は、増殖性障害などの不適当なFLT3活性によって特徴づけられる状態を治療する際に有用である。FLT3活性には、細胞内のFLT3の発現増大または新規発現に起因するFLT3活性の増強、FLT3発現または活性の増大、および構成的活性化を引き起こすFLT3突然変異が含まれるが、それらに限定されるわけではない。不適当または異常なFLT3リガンドおよびFLT3レベルまたは活性の存在は、当技術分野において周知の方法を用いて調べることができる。例えば、異常に高いFLT3レベルは市販のELISAキットを用いて調べることができる。FLT3レベルはフローサイトメトリー分析、免疫組織化学分析、およびインサイチューハイブリダイゼーション法を用いて定量することができる。
【０３０５】
FLT3の不適当な活性化は、FLT3結合に続いて起こる下記の活性の一つまたは複数における上昇によって調べることができる：（1）FLT3のリン酸化または自己リン酸化；（2）FLT3基質、例えば、Stat5、Rasのリン酸化；（3）関連複合体、例えば、PI3Kの活性化；（4）アダプター分子の活性化；および（5）細胞増殖。これらの活性は当技術分野において周知の方法によって容易に測定することができる。
【０３０６】
製剤
本明細書に記載の化合物は、当技術分野において一般に公知の技術を用いて被検者に投与するための薬学的組成物への製剤などにより、医薬を調製するために用いることができる。そのような薬学的組成物の概要は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PAに見いだすことができる。本発明の化合物は単独で、または混合物の成分として用いることができる。化合物の好ましい形態は、全身投与用のもの、ならびに局所または経皮投与用のものである。徐放用に設計された製剤も本発明の範囲内である。単位用量剤形の製剤も本発明の実施のために好ましい。
【０３０７】
単位用量剤形において、製剤を一つまたは複数の化合物の適量を含む単位用量に分割する。単位用量は、製剤の分離した量を含む包装の形でもよい。非限定例は包装した錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。
【０３０８】
本明細書に記載の化合物は、同位体（例えば、放射性同位体）で、あるいは発色団もしくは蛍光部分の使用、生物発光標識、または化学発光標識を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の他の手段により、標識してもよい。組成物は、溶液もしくは懸濁液、使用前に溶液もしくは懸濁液とするのに適した固体の形、または乳濁液のいずれかの通常の形態であってもよい。適当な賦形剤または担体は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンAおよびEオイル、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2プロピオン酸ミリスチルなどである。当然のことながら、これらの組成物は少量の、湿潤または乳化剤、pH緩衝化剤などの非毒性補助物質も含んでいてもよい。
【０３０９】
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製法は、誘導体を一つまたは複数の不活性で薬学的に許容される担体と共に製剤し、固体または液体を形成することを含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。液体組成物には、化合物が溶解された液剤、化合物を含む乳剤、または本明細書に開示されたリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む液剤が含まれる。
【０３１０】
本発明の担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても役立つ一つまたは複数の物質であってもよい。担体はカプセル化材料であってもよい。
【０３１１】
組成物の散剤形において、担体は好ましくは散剤形で微細に分割された固体で、一つまたは複数の化合物の微細に分割された散剤形との混合物として相互分散されている。組成物の錠剤形において、一つまたは複数の化合物は適当な結合性を備えた担体と、適当な比率で相互に混合され、続いて所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤形組成物は、好ましくは、約5から約70重量％の一つまたは複数の化合物を含む。本発明の実施において用いることができる担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０３１２】
本発明の化合物は、担体として役立ちうるカプセル化材料によりカプセル化またはマイクロカプセル化し、誘導体が他の担体と共に、または担体なしで、カプセル化材料に囲まれているカプセル剤を提供することもできる。同様の様式で、一つまたは複数の化合物を含むカシェ剤も本発明によって提供される。本発明の錠剤、散剤、カプセル剤、およびカシェ剤形を、任意に経口で行われる投与に適した、一回または単位用量剤形として製剤することもできる。
【０３１３】
組成物の坐剤形において、任意にカカオ脂と組み合わせての脂肪酸グリセリドの混合物などであるが、それらに限定されるわけではない、低融点ワックスをまず融解する。次いで、一つまたは複数の化合物を融解した材料中に、非限定例として撹拌により分散させる。次いで、非固体混合物を望まれる通りに型に入れ、冷却して固化させる。
【０３１４】
液体剤形の非限定的組成物には、経口または非経口投与に適した液剤、ならびに経口投与に適した懸濁剤および乳剤が含まれる。任意に誘導体の溶解性を高める物質存在下での、一つまたは複数の化合物の滅菌水性液剤も提供される。滅菌液剤の非限定例には、非経口投与に適した形で水、エタノール、および/またはプロピレングリコールを含むものが含まれる。本発明の滅菌液剤は、一つまたは複数の化合物を所望の溶媒に溶解し、続いて非限定例として滅菌メンブレンフィルターを通してのろ過などにより滅菌して調製することができきる。もう一つの態様において、一つまたは複数の化合物をあらかじめ滅菌した溶媒に無菌条件下で溶解する。
【０３１５】
経口投与に適した水性液剤は、一つまたは複数の化合物を水に溶解し、適当な着香剤、着色料、安定化剤、および増粘剤を望まれるとおりに加えて調製することができる。経口用の水性懸濁剤は、一つまたは複数の化合物を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、および薬学分野において公知の他の懸濁化剤などであるが、それらに限定されるわけではない、粘稠材料と共に水中に分散させて調製することができる。
【０３１６】
治療上の使用において、本発明の化合物を被検者に、1日に体重1kgあたり約0.5mgから約8.0mgの用量レベルで投与する。例えば、約70kgのヒト被検者、これは1日に35mgから560mgの用量である。しかし、そのような用量は、用いる化合物の活性、治療する状態、投与様式、個々の被検者の要求、治療中の状態の重症度、および医師の判断に限定されないいくつかの変量に応じて変えることができる。
【０３１７】
個々の治療法に関する変量の数は多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないため、前述の範囲は単に示唆的なものである。
【０３１８】
使用法
キナーゼ活性を調節することにより、本明細書に開示される化合物を用いて様々な疾患を治療することができる。望ましくないプロテインキナーゼ活性によって特徴づけられる適当な状態を、本明細書に記載の化合物で治療することができる。本明細書において用いられる「状態」なる用語は、不適当なキナーゼ活性が見られる疾患、障害、または関連症状を意味する。いくつかの態様において、これらの状態は、腫瘍、特に急性骨髄性白血病（AML）、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄形成異常性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病（CML）を含む、攻撃的な新血管新生によって特徴づけられる。いくつかの態様において、FLT3調節化合物を用いて腫瘍を治療することができる。腫瘍を治療するためのFLT3キナーゼ活性を阻害する化合物の能力が確立されている。この性質を有する化合物には、SU5416（Sugen）、PKC412（Novartis）、GTP-14564およびCT53518（Millennium）が含まれる。例えば、Giles et al., Blood 102:795-801 (2003)；Weisberg et al., Cancer Cell 1:433-43 (2002)；Murata et al., J. Biol. Chem. 278:32892-98 (2003)；およびKelly et al., Cancer Cell 1:421-32 (2002)参照。
【０３１９】
本明細書に記載の化合物は、チロシンキナーゼシグナル伝達に関連する様々な生物学的異常状態または障害の治療において有用である。そのような障害は異常な細胞増殖、分化、および/または代謝に関係する。異常な細胞増殖は、癌腫、肉腫、白血病、グリア芽細胞腫、血管腫、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎および糖尿病性網膜症（または制御されていない血管新生（angiogenesis）および/または脈管形成（vasculogenesis）に関連する他の障害）などの新形成の発生を含む広範な疾患を引き起こす可能性がある。
【０３２０】
様々な態様において、本明細書に記載の化合物は、一つまたは複数のチロシンキナーゼの酵素活性に影響をおよぼし、そのキナーゼによって伝達されたシグナルを妨害することにより、異常な細胞増殖に関連する障害を制御、調節、および/または阻害する。特に、本発明は、白血病ならびに癌腫、肉腫、赤芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、黒色腫および筋芽細胞種を含むが、それらに限定されるわけではない、多種の固形腫瘍を治癒するための治療アプローチとして、キナーゼが仲介するシグナル伝達経路を制御、調節する化合物を目的とする。適応症には、脳腫瘍、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０３２１】
他の態様において、本明細書の化合物は、癌、血管増殖性障害、線維形成障害、およびメサンギウム細胞増殖性障害を含む細胞増殖性障害の治療において有用である。血管増殖性障害とは、一般に血管の異常な増殖を引き起こす血管新生および脈管形成障害を意味する。血管の形成および拡大、すなわちそれぞれ脈管形成（vasculogenesis）および血管新生（angiogenesis）は、胚発生、黄体形成、創傷治癒、および臓器再生などの様々な生理的過程において重要な役割を果たす。これらは癌発生においても重要な役割を果たす。血管増殖性障害の他の例には、関節炎（新しい毛細血管が関節を侵襲し、軟骨を破壊する）、および糖尿病性網膜症のような眼疾患（網膜内の新しい毛細管が硝子体を侵襲し、出血し、失明にいたる）が含まれる。反対に、再狭窄などの血管の収縮、狭窄、または閉鎖も関連があるとされている。
【０３２２】
線維形成障害とは、細胞外マトリックスの異常な形成を意味する。線維形成障害の例には、肝硬変およびメサンギウム細胞増殖性障害が含まれる。肝硬変は、細胞外マトリックス成分の増加によって特徴づけられ、肝瘢痕の形成が起こる。肝硬変は、肝臓の硬変などの疾患を引き起こすことがある。肝瘢痕を生じる細胞外マトリックスの増加は、肝炎などのウイルス感染症によって起こることもある。脂質細胞が肝硬変において主要な役割を果たすと思われる。関連があるとされている他の線維形成障害にはアテローム性動脈硬化症が含まれる（下記参照）。
【０３２３】
メサンギウム細胞増殖性障害とは、メサンギウム細胞の異常な増殖によって起こる障害を意味する。メサンギウム細胞増殖性障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶、および糸球体症などの様々なヒト腎疾患が含まれる。本発明の適応である細胞増殖性障害は、必ずしも独立ではない。例えば、線維形成障害は血管増殖性障害と関連、または重複していることもある。例えば、アテローム性動脈硬化症は、部分的には、血管内の線維組織の異常形成を引き起こす。
【０３２４】
本発明の化合物は、被検者がこの誘導体での治療によって利益を得ると思われる疾患または望まれない状態を有することを評価した後に、被検者に投与することができる。評価は医学または臨床職員によって被検者の疾患または状態の診断の一部として行うことができる。非限定例には、急性骨髄性白血病（AML）、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄形成異常性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病（CML）のリスク評価が含まれる。
【０３２５】
本発明の方法は、本明細書に開示された一つまたは複数の化合物の有効量を、任意に本明細書に開示された疾患または望まれない状態を治療するための一つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせて投与することを含みうる。被検者は好ましくはヒトで、経時的反復投与は本発明の範囲内である。
【０３２６】
したがって本発明は、ヒト悪性病変および前述の他の障害などの異常なプロテインチロシンキナーゼ活性によって仲介される障害の予防または治療において用いるための、前述の化合物およびその塩または溶媒和化合物ならびにその薬学的に許容される塩または溶媒和化合物も提供される。本発明の化合物は、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、および乾癬などの異常なキナーゼ活性によって引き起こされる障害を治療するために特に有用である。癌には、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病（AML）、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄形成異常性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病（CML）が含まれる。
【０３２７】
本発明のさらなる局面は、感受性悪性病変を含む異常なプロテインチロシンキナーゼ活性によって仲介される障害を患っているヒトまたは動物被検者の治療法であって、被検者に前述の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０３２８】
本発明のさらなる局面は、癌および悪性腫瘍治療用の医薬調製における、前述の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用を提供する。癌は、胃（stomach）、胃（gastric）、骨、卵巣、結腸、肺、脳、喉頭、リンパ系、尿生殖路、卵巣、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、白血病、急性骨髄性白血病（AML）、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄形成異常性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病（CML）、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌消化器癌、または膵臓癌でありうる。
【０３２９】
本発明に従い、本明細書に記載の化合物は、心筋梗塞、卒中、緑内障、および他の神経変性状態などの虚血性細胞死に関連する状態を予防および治療するために有用である。アポトーシス細胞死に関与する可能性がある様々な神経変性状態には、アルツハイマー病、ALSおよび運動ニューロン変性、パーキンソン病、末梢神経障害、ダウン症候群、加齢黄斑変性症（ARMD）、外傷性脳傷害、脊髄損傷、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、およびHIV脳炎が含まれるが、それらに限定されるわけではない。上に詳述した化合物は、神経保護を付与するため、および神経変性疾患を治療するための方法および組成物中で用いることができる。
【０３３０】
本明細書に記載の化合物は、関節炎（骨関節炎、変性性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および関節リウマチを含む）、風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、カヘキシー、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む固形腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含む造血器悪性病変；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリープ症など）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性消化管病変、消化管出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症（アテローム斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性多発動脈炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ、末梢神経障害、疼痛（腰痛および頸部痛、頭痛ならびに歯痛）、歯肉炎、脳アミロイド血管障害、向知性または認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋または関節捻挫または挫傷、腱炎、皮膚障害（乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎など）、重症筋無力症、多発生筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病I型およびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む）、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患（ヒトのAIDSおよびネコのFLV、FIVなど）敗血症、早期分娩、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症（ライム病、エールリヒア症など）、原生動物疾患（マラリア、ジアルジア、コクシジアなど）、生殖障害、および敗血症性ショック、関節炎、発熱、風邪、疼痛および哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌの癌からなる群より選択される状態の予防および/または治療用の薬学的組成物であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のそのような予防および/または治療において有効な量を、任意に薬学的に許容される担体と共に含む組成物において用いることができる。
【０３３１】
本発明のさらなる局面は、前述の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、乾癬治療用の医薬調製における使用を提供する。
【０３３２】
当業者であれば、化合物は状態または疾患の発生の前、間中または後に投与することができ、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変動しうることを理解すると思われる。したがって、例えば、化合物を予防用として用いることができ、状態および疾患に罹りやすい傾向を有する被検者に、障害の発生を予防するために持続的に投与することができる。化合物および組成物を被検者に、症状の間中、または発生後できるだけすぐに投与することができる。化合物の投与は症状の発生後48時間以内、好ましくは症状の発生後48時間以内、より好ましくは症状の発生後最初の6時間以内、最も好ましくは症状の発生後3時間以内に開始することができる。最初の投与は、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、5分間から約5時間かけての点滴、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、口腔内送達など、またはその組み合わせなどの、実用的ないかなる経路からでもよい。化合物は好ましくは状態の発生後、または疾患が検出もしくは疑われた後、実用的である限りすぐに、例えば、約1ヶ月間から約3ヶ月間などの、疾患の治療に必要な期間投与する。当業者であれば理解すると思われるとおり、治療の長さはそれぞれの被検者で異なることがあり、長さは公知の基準を用いて決定することができる。例えば、化合物または化合物を含む製剤は少なくとも2週間、好ましくは約1ヶ月から約5年間、より好ましくは約1ヶ月から約3年間投与することができる。
【０３３３】
キット/製品
本明細書に記載の治療的適用において用いるために、キットおよび製品も本明細書の範囲内である。そのようなキットは、担体、包装、またはバイアル、チューブなどの一つもしくは複数の容器を収容するために区画化され、それぞれの容器が本発明の方法において用いられる別々の要素の一つを含む容器を含むことができる。適当な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器はガラスまたはプラスティックなどの様々な材料から形成されていてもよい。
【０３３４】
例えば、容器は一つまたは複数の本発明の化合物を、任意に組成物中、または本明細書に開示された別の薬剤との組み合わせで含むことができる。容器は任意に滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能な栓を有する静脈内液剤バッグまたはバイアルであってもよい）。そのようなキットは任意に、化合物と共に本発明の方法におけるその使用に関する識別説明またはラベルまたは説明書を含んでいる。
【０３３５】
本発明のキットは典型的には、本発明の化合物を使用するために商業的および使用者の立場から望ましい、一つまたは複数の様々な材料（任意に濃縮された形での試薬、および/または装置）をそれぞれ含む、一つまたは複数の追加の容器を含んでいてもよい。そのような材料の非限定例には、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、包装、容器、バイアルおよび/またはチューブ、内容物および/または使用説明書を記載したラベル、ならびに使用説明書の添付書が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一連の説明書も典型的に含まれることになる。
【０３３６】
ラベルは容器上にあってもよく、添付されていてもよい。ラベルを形成する文字、数字または他の記号が容器自体に貼付、成形または食刻されている場合、ラベルは容器上にあると考えられ；容器も入っている入れ物またはキャリヤー内に、例えば、添付書として入っている場合、ラベルは添付されていると考えられる。ラベルは、内容物が特定の治療的適用のために用いられることを示すために用いることができる。ラベルは、本明細書に記載の方法などの、内容物の使用法も示すことができる。
【０３３７】
「キット」および「製品」なる用語は類義語として用いてもよい。
【０３３８】
実施例
本発明を下記の実施例によってさらに例示するが、これらの実施例はいかなる様式でも限定的であると解釈されるべきではない。示したデータを出すための実験法を、以下により詳細に論じる。本明細書におけるすべての製剤に対して、当技術分野において公知のとおりに複数の用量を比例的に混合してもよい。コーティング、層およびカプセル化を、これらの目的のために慣習的な機器を用い、通常の様式で適用する。
【０３３９】
本発明を例示的様式で記載してきたが、用いた用語は限定的ではなく説明的な性質であると意図されることが理解されるべきである。したがって、当業者であれば、溶媒、反応温度、容量、反応時間の選択などの条件は変動することがあるが、なお所望の化合物を生成することが理解されると思われる。加えて、当業者であれば、下記の実施例で提示する試薬の多くは他の適当な試薬と置き換えうることも理解されると思われる。例えば、Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. (2001)参照。
【０３４０】
実施例A：イソキサゾール-尿素の合成
2007512255.tif 000231
無水THF中のアミン1（1eq）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌する。次いで、撹拌した懸濁液を0℃に冷却し、これにホスゲンまたは炭酸ジスクシンイミジルまたはカルボニルジイミダゾール（1.2eq）の溶液を滴加する。反応混合物を0℃で半時間撹拌する。THF中のイソキサゾル-アミン2を滴加し、反応混合物を室温に戻し、終夜撹拌する。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、生成物3をHPLCで精製する。
2007512255.tif 000232
【０３４１】
または、THF中のイソキサゾル-アミン2（1eq）の溶液を撹拌し、これにクロロギ酸4-ニトロフェニル（1.2eq）およびトリエチルアミン（1.2eq）の混合物を0℃で滴加する。反応混合物を室温で2時間攪拌し、アニリン1を加える。反応混合物を80℃で6時間還流する。混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、生成物3をHPLCで精製する。
2007512255.tif 000233
【０３４２】
または、アミン1（1eq）をトルエンに室温で溶解し、10分間撹拌する。次いで、トルエン中の3-tert-ブチル-イソキサゾル-5-イルイソシアネート4を加え、80℃で4時間撹拌する。溶媒を除去し、粗製混合物をHPLCで精製して5を得る。
2007512255.tif 000234
【０３４３】
化合物A1：1-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
2007512255.tif 000235
無水トルエン中の5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イルアミン（250mg、1eq）の溶液を0℃で撹拌し、これにクロロギ酸トリクロロメチル（1.1eq）を滴加した。反応混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して終夜置いた。溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル中で再結晶化した。固体をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。収率：242mg（83％）。
【０３４４】
2007512255.tif 000236
フラスコに5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（242mg、1eq）および置換アニリン（159mg、1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。
【０３４５】
化合物A2からA57を、化合物A1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Aに示す。
【０３４６】
（表Ａ）
2007512255.tif 000237
2007512255.tif 000238
2007512255.tif 000239
2007512255.tif 000240
2007512255.tif 000241
【０３４７】
実施例B：アルキル-尿素の合成
化合物B1：1-(4-メトキシベンジル)-3-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000242
フラスコに5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（242mg、1eq）および置換ベンジルアミン（1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。
【０３４８】
化合物B2からB8を、化合物B1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Bに示す。
【０３４９】
（表Ｂ）
2007512255.tif 000243
【０３５０】
実施例C：反応性尿素の合成
化合物C1：1-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)-3-(4-アミノフェニル)尿素の合成
2007512255.tif 000244
フラスコに5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（242mg、1eq）および置換アニリン（159mg、1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。
【０３５１】
化合物C2からC3を、化合物C1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Cに示す。
【０３５２】
（表Ｃ）
2007512255.tif 000245
【０３５３】
実施例D：置換-ピラゾール尿素の合成
化合物D1：1-(3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾル-5-イル)-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素の合成
2007512255.tif 000246
無水トルエン中の5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イルアミン（250mg、1eq）の溶液を0℃で撹拌し、これにクロロギ酸トリクロロメチル（1.1eq）を滴加した。反応混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して終夜置いた。溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル中で再結晶化した。固体をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。収率：242mg（83％）。
【０３５４】
2007512255.tif 000247
フラスコに3-tert-ブチル-5-イソシアナト-1-p-トリル-1H-ピラゾール（242mg、1eq）および置換アニリン（159mg、1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。
【０３５５】
化合物D2からD22を、化合物D1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Dに示す。
【０３５６】
（表Ｄ）
2007512255.tif 000248
2007512255.tif 000249
【０３５７】
実施例E：環状尿素の例示的合成
2007512255.tif 000250
尿素6にDMF中のNaH（2.5eq）を加え、反応混合物を40℃で1時間撹拌する。次いで1,3-ジブロモプロパン（1eq）を加え、反応混合物を80℃で8時間加熱し、次いで冷却して、溶媒を減圧下で除去し、生成物7をHPLCで精製する。
【０３５８】
化合物E1：3-(3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾル-5-イル)-1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの合成
2007512255.tif 000251
THF（20mL）中の4-アミノフェノール（1g、1eq）の溶液を0℃で撹拌し、これにTHF（3mL）中のジ-tert-ブチルジカーボネート（2g、1eq）を30分かけてゆっくり滴加した。反応混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して終夜置いた。溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈した。次いで、これを水で三回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン中で再結晶化した。収率：1.5g（79％）。
【０３５９】
Bocアミノフェノール（0.5g、1eq)、臭化ベンジル（0.45g、1eq）、および炭酸セシウム（1.94g、2.5eq）をジメチルホルムアミド（30mL）に溶解した。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水に溶解した。これを酢酸エチルで三回抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。これをカラムクロマトグラフィで精製した。収率：0.44g（58％）。
【０３６０】
[4-(ベンジルオキシ)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.44g）をジクロロメタン（6mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2mL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸をインビボで除去した。収率：0.12g（42％）。
【０３６１】
4-(ベンジルオキシ)-フェニルアミン（0.12g、1eq）を5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボニトリルN-オキシド（0.9g 1eq）と混合し、無水トルエンに溶解した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、HPLCで精製した。収率：85mg（31％)
【０３６２】
2007512255.tif 000252
6にDMF中のNaH（2.5eq）を加え、反応混合物を40℃で1時間撹拌する。次いで、1,3-ジブロモプロパン（1eq）を加え、反応混合物を80℃で8時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で除去し、生成物7をHPLCで精製する。
【０３６３】
化合物E2からE5を、化合物E1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Eに示す。
【０３６４】
（表Ｅ）
2007512255.tif 000253
【０３６５】
実施例F：尿素のチオ尿素への変換
2007512255.tif 000254
ローソン試薬をトルエン中の出発物質である尿素に加え、反応混合物を100℃で8時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で除去し、チオ尿素をHPLCで精製する。
【０３６６】
化合物F1：1-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)-3-(4-モルホリノフェニル)チオ尿素の合成
2007512255.tif 000255
フラスコに5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（242mg、1eq）および置換アニリン（159mg、1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。
【０３６７】
2007512255.tif 000256
ローソン試薬をトルエン中の出発物質である尿素に加え、反応混合物を100℃で8時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で除去し、チオ尿素をHPLCで精製する。
【０３６８】
化合物F2からF9を、化合物F1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Fに示す。
【０３６９】
（表Ｆ）
2007512255.tif 000257
【０３７０】
実施例G：エーテルリンカーを有する尿素の例示的合成
2007512255.tif 000258
トルエン中のアミン4（1eq）の溶液を室温で撹拌し、これにイソシアネート8を加え、80℃で終夜加熱する。溶媒を除去し、生成物9をHPLCで精製する。化合物C、化合物A、化合物B、化合物Dおよびベンゾロキシ系の他の化合物を前述の一般法によって調製した。
【０３７１】
2007512255.tif 000259
THF中の4-アミノフェノール（1eq）の溶液を0℃で撹拌し、これにTHF中のジ-tert-ブチルジカーボネート（1eq）を30分かけてゆっくり滴加した。反応混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して終夜置いた。溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈した。次いで、これを水で三回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン中で再結晶化した。
【０３７２】
DMF中の水素化ナトリウム（1.2eq）の溶液を撹拌し、これにBoc-アミノフェノール（1eq）を0℃で滴加し、室温で1時間撹拌した。次いで、THF中のハロゲン化置換ベンジル（1eq）を0℃で加えた。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水に溶解した。これを酢酸エチルで三回抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。これをカラムクロマトグラフィで精製した。
【０３７３】
保護置換ベンジルオキシアニリンをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸をインビボで除去した。
【０３７４】
置換ベンジルオキシアニリン（1eq）を5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（1eq）と混合し、無水トルエンに溶解した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、HPLCで精製した。
【０３７５】
化合物G1：1-(4-(3-(ピリジン-4-イル)プロポキシ)フェニル)-3-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000260
無水トルエン中の5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イルアミン（250mg、1eq）の溶液を0℃で撹拌し、これにクロロギ酸トリクロロメチル（1.1eq）を滴加した。反応混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して終夜置いた。溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル中で再結晶化した。固体をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。収率：242mg（83％）。
【０３７６】
フラスコに5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（242mg、1eq）および4-アミノフェノール（159mg、1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。LC/MS [MH+] 276。
【０３７７】
窒素ガスを流した乾燥フラスコに、1-(5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-尿素（100mg、1eq）、3-ピリジン-4-イル-プロパン-1-オール（200mg、1eq）およびトリフェニルホスフィン（143mg、1.5eq）を加え、次いでTHFで溶解した。フラスコを0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（95mg、1.5eq）を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。THFを除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：26mg（18％)、LC/MS [MH+] 395。
【０３７８】
化合物G12：1-(4-(2-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-3-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000261
THF（20mL）中の4-アミノフェノール（1g、1eq）の溶液を0℃で撹拌し、これにTHF（3mL）中のジ-tert-ブチルジカーボネート（2g、1eq）を30分かけてゆっくり滴加した。反応混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して終夜置いた。溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈した。次いで、これを水で三回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン中で再結晶化した。収率：1.5g（79％）。
【０３７９】
Bocアミノフェノール（0.5g、1eq)、臭化2-フルオロベンジル（0.45g、1eq）、および炭酸セシウム（1.94g、2.5eq）をジメチルホルムアミド（30mL）に溶解した。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水に溶解した。これを酢酸エチルで三回抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。これをカラムクロマトグラフィで精製した。収率：0.44g（58％）。
【０３８０】
[4-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.44g）をジクロロメタン（6mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2mL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸をインビボで除去した。収率：0.12g（42％）、LC/MS [MH+] 218。
【０３８１】
4-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン（0.12g、1eq）を5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（0.9g 1eq）と混合し、無水トルエンに溶解した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、HPLCで精製した。収率：85mg（31％)、LC/MS [MH+] 384。
【０３８２】
化合物G2からG57を、化合物G1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Gに示す。
【０３８３】
（表Ｇ）
2007512255.tif 000262
2007512255.tif 000263
2007512255.tif 000264
2007512255.tif 000265
2007512255.tif 000266
【０３８４】
実施例H：エーテルリンカーを有する尿素の例示的合成
化合物H1：1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000267
化合物H1からH10を、化合物G1と類似の様式で合成した。化合物H11からH17を、化合物A1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Hに示す。
【０３８５】
（表Ｈ）
2007512255.tif 000268
2007512255.tif 000269
【０３８６】
実施例I：エーテルリンカーを有する尿素の例示的合成
化合物I1：1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルチアゾル-2-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000270
化合物I1からI4を、化合物G1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Iに示す。
【０３８７】
（表Ｉ）
2007512255.tif 000271
【０３８８】
実施例J：N-置換尿素の合成
2007512255.tif 000272
ジメチルアセトアミド中のイソキサゾール-3-イソシアネートの溶液を、ジメチルアセトアミド中の4-アルコキシ-N-アルキルベンゼンアミンの溶液に加え、混合物を80℃で終夜加熱する。室温まで冷却後、水（20ml）を加え、混合物をEtOAc（3×30ml）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生成物の精製をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン、0％〜50％EtOAc）により行う。
【０３８９】
化合物J1：1-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-3-メチル尿素の合成
2007512255.tif 000273
ジメチルアセトアミド（0.5ml）中の5-tert-ブチル-イソキサゾール-3-イソシアネート（166mg、1mmol）の溶液を、ジメチルアセトアミド（0.5ml）中の4-メトキシ-N-メチルアニリン（137mg、1mmol）の溶液に加え、混合物を80℃で終夜加熱した。室温まで冷却後、水（20ml）を加え、混合物をEtOAc（3×30ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。生成物、N-(メチル)(4-メトキシフェニル)-N-(5-t-ブチル-3-イソキサゾリル)尿素の精製をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン、0％〜50％EtOAc）により行った。
【０３９０】
化合物J2からJ15を、化合物J1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Jに示す。
【０３９１】
（表Ｊ）
2007512255.tif 000274
【０３９２】
実施例K：エーテル-アルキル鎖を有する化合物の合成
2007512255.tif 000275
下記の一般法を用いて、エチレン、プロピレン、またはブチレンリンカーを有する化合物を合成した。THF中の4-アミノフェノール（1eq）の溶液を0℃で撹拌し、これにTHF中のジ-tert-ブチルジカーボネート（1eq）を30分かけてゆっくり滴加した。反応混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して終夜置いた。溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈した。次いで、これを水で三回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をジクロロメタンから再結晶化した。
【０３９３】
窒素ガスを流した乾燥フラスコに、bocアミノフェノール（1eq）、置換アルコール（1eq）およびトリフェニルホスフィン（1.5eq）を加え、次いでTHFで溶解した。フラスコを0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（1.5eq）を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。THFを減圧下で除去し、混合物をHPLCで精製した。
【０３９４】
保護置換エチルオキシアニリンをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸をインビボで除去した。
【０３９５】
置換エチルオキシアニリン（1eq）を5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（1eq）と混合し、無水トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、HPLCで精製した。化合物W、化合物X、および一連の他の化合物を前述の方法を用いて合成した。
【０３９６】
化合物K1：1-(4-(2-モルホリノエトキシ)ナフチル)-3-(3-tert-ブチルイソキサゾル-5-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000276
-78℃の無水THF（100mL）中の4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩（15g）の混合物にn-BuLi（1.6Mヘキサン溶液43mL）を1時間かけて滴加した。滴加完了後、混合物を室温に戻し、次いで-78℃に冷却し、THF（100mL）中のジ-tert-ブチルジカーボネート（Boc2O、16.5g）を20分かけて加えた。混合物を室温までゆっくり加温し、24時間撹拌し、次いで揮発物質の大部分を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水（3×100mL）および食塩水（100mL）で洗浄し、セライトを通してろ過し、硫酸マグネシウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィ（30％EtOAc/ヘキサン）により純粋な生成物（20g）を得た。
【０３９７】
2007512255.tif 000277
アセトニトリル（25mL）中の(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（3g）および4-(2-クロロ-エチル)-モルホリン塩酸塩（2.22g）の溶液に、粉末炭酸カリウム（6g）を加え、溶液を80℃で終夜加熱した。これを冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（10％EtOAc/ヘキサン）により精製して、純粋な生成物（2.3g）を得た。
【０３９８】
2007512255.tif 000278
フラスコに5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（242mg、1eq）および置換アニリン（159mg、1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。
【０３９９】
化合物Kを、化合物K1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Kに示す。
【０４００】
（表Ｋ）
2007512255.tif 000279
【０４０１】
実施例L：イソキサゾール-尿素の例示的合成
化合物L1：1,3-ビス(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000280
無水THF中のアミン5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イルアミン（1eq）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌する。次いで、撹拌した懸濁液を0℃に冷却し、これにホスゲンまたは炭酸ジスクシンイミジルまたはカルボニルジイミダゾール（1.2eq）の溶液を滴加する。反応混合物を0℃で半時間撹拌する。次いで、THF中の5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イルアミンを滴加し、反応混合物を室温に戻して終夜撹拌する。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、1,3-ビス(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)尿素生成物をHPLCで精製する。
【０４０２】
実施例M：ピリミジン含有化合物の例示的合成
2007512255.tif 000281
ジクロロ-ジメトキシキナゾリンを1当量のp-ニトロアニリンと共にn-ブタノール中、80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、イソプロパノールを加え、不溶性生成物をろ取した。塩酸存在下、メタノール中の10％Pd/Cを用い、50psiで還元を実施した。得られたアニリンをDMA中、オキサゾールイソシアネートと、DIEA存在下、80℃で反応させた。尿素生成物をHPLCで精製した。
【０４０３】
2007512255.tif 000282
n-ブタノール（2ml〜5ml）中のアミノ尿素塩酸塩（155mg、0.5mmol）、ハロプリン/ハロキナゾリン/ハロピリミジン（0.5mmol）、およびDIEA（90μl、0.5mmol）の混合物を100℃で1時間〜16時間加熱した。生成物をHPLCで精製した。
【０４０４】
2007512255.tif 000283
アミノ尿素（274mg、1mmol）、パラホルムアルデヒド（30mg、0.33mmol）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（636mg、3mmol）および氷酢酸（10滴）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理した。固体をろ取し、HPLCで精製した。得られたメチルアニリンを用いて、前述のアミド生成およびアリールアミノ化を行った。
【０４０５】
実施例N：アミドリンカーを含む化合物の例示的合成
2007512255.tif 000284
5-tert-ブチル-イソキサゾール-3-イソシアネート（1gm、6mmol）および4-ニトロフェニルアミン（0.83gm、6mmol）を無水トルエン（20ml）に溶解し、80℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、ろ過して、標題化合物を黄色固体で得た。生成物はそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：1.7g（92％）、LC/MS [MH+] 305。
【０４０６】
2007512255.tif 000285
1-(5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-尿素（1.5gm）をTHF（50ml）に溶解し、10％Pd/C（0.1g）を加えた。溶液を50psiの水素雰囲気下で24時間撹拌し、次いでセライトパッドを通してろ過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルで粉砕した。収率：1.3g（96％）、LC/MS [MH+] 275。
【０４０７】
2007512255.tif 000286
1当量のカルボン酸および1.1当量のCDIを無水DMFに溶解し、40℃で2時間撹拌し、次いで1当量のアニリンを加えた。反応混合物を40℃で終夜撹拌し、最終生成物を調製用HPLCで精製した。
【０４０８】
2007512255.tif 000287
または、1当量のカルボン酸および1.1当量の塩化チオニルを密封容器中、50℃で3時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、DMF中の1当量のアニリンを加え、溶液を室温で8時間撹拌した。最終生成物を調製用HPLCで精製した。
【０４０９】
化合物N1からN189を、前述の方法の一つと類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Nに示す。
【０４１０】
（表Ｎ）
2007512255.tif 000288
2007512255.tif 000289
2007512255.tif 000290
2007512255.tif 000291
2007512255.tif 000292
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2007512255.tif 000299
2007512255.tif 000300
2007512255.tif 000301
2007512255.tif 000302
【０４１１】
実施例O：アミンリンカーを有する化合物の合成
2007512255.tif 000303
ジクロロ-ジメトキシキナゾリンを1当量のp-ニトロアニリンと共にn-ブタノール中、80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、イソプロパノールを加え、不溶性生成物をろ取した。塩酸存在下、メタノール中の10％Pd/Cを用い、50psiで還元を実施した。得られたアニリンをDMA中、オキサゾールイソシアネートと、DIEA存在下、80℃で反応させた。尿素生成物をHPLCで精製した。
【０４１２】
化合物O1：1-(4-(2-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルアミノ)フェニル)-3-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)尿素の合成
2007512255.tif 000304
ジクロロ-ジメトキシキナゾリンをn-ブタノール中の1当量のp-ニトロアニリンと共に80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、イソプロパノールを加え、不溶性生成物をろ取した。塩酸存在下、メタノール中の10％Pd/Cを用い、50psiで還元を実施した。得られたアニリンをDMA中、オキサゾールイソシアネートと、DIEA存在下、80℃で反応させた。尿素生成物をHPLCで精製した。
【０４１３】
化合物O2からO10を、化合物O1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Oに示す。
【０４１４】
（表Ｏ）
2007512255.tif 000305
【０４１５】
実施例P：カルコンの合成
2007512255.tif 000306
アセチルフェニル尿素（トルエン中でp-アミノアセトフェノンをオキサゾールイソシアネートと反応させるか、またはトルエン中でp-アセチルフェニルイソシアネートをオキサゾールアミンと反応させることにより得られる）を、例えば、4-ピリジンカルボキシアルデヒドと、文献の方法（Zhang et al., Chem. Lett. 2003, 32, 966-967）と同様に反応させた。
【０４１６】
カルコン中間体を文献に記載の方法に従ってさらに修飾した。Powers et al., Tetrahedron, 1998, 54, 4085-4096；Katritzky et al. Org. Lett. 2000, 2, 429-431参照。
【０４１７】
化合物P1：1-(5-イソプロピルイソキサゾル-3-イル)-3-(4-((E)-3-(ピリジン-4-イル)アクリロイル)フェニル)尿素
2007512255.tif 000307
化合物P1を前述の様式で合成した。
【０４１８】
カルコン誘導体の合成
2007512255.tif 000308
2007512255.tif 000309
【０４１９】
化合物P2：1-(5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イル)-3-(4-(3-(1-メトキシナフタレン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル)尿素の合成
2007512255.tif 000310
フラスコに5-tert-ブチル-3-イソシアナト-イソキサゾール（242mg、1eq）4-アミノ安息香酸（159mg、1eq）を加え、トルエンに溶解した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収率：188mg（47％）。
【０４２０】
2007512255.tif 000311
N-ヒドロキシ-4-メトキシ-ナフタレン-1-カルボキシアミジン（1g）および4-[3-(5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イル)-ウレイド]-安息香酸（1eq）をジグリム（5mL）中で24時間還流し、次いで精製して、1-(5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イル)-3-{4-[3-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル]-フェニル}-尿素（100mg）を得た。
【０４２１】
化合物P3からP9を、化合物P2と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Pに示す。
【０４２２】
（表Ｐ）
2007512255.tif 000312
【０４２３】
実施例Q：ヘテロシクロアルキル基を含む化合物の合成
化合物Q1：4-(3-メトキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミドの合成
2007512255.tif 000313
市販のイソシアン化物を二級アミンと、トリエチルアミン（0.2mL）を含むトルエンまたはDMA（1ml）中、室温または50℃で終夜反応させた。溶媒を除去し、化合物をHPLCで精製した。
【０４２４】
化合物Q2からQ27を、化合物Q1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Qに示す。
【０４２５】
（表Ｑ）
2007512255.tif 000314
2007512255.tif 000315
【０４２６】
実施例R：ヘテロシクロアルキル基およびエーテルリンカーを含む化合物の合成
化合物S1：N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミドの合成
2007512255.tif 000316
市販のイソシアン化物を二級アミンと、トリエチルアミン（0.2mL）を含むトルエンまたはDMA（1ml）中、室温または50℃で終夜反応させた。溶媒を除去し、化合物をHPLCで精製した。
【０４２７】
化合物R2からR9を、化合物R1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Rに示す。
【０４２８】
（表Ｒ）
2007512255.tif 000317
【０４２９】
実施例S：カルバモチオエートの合成
化合物S1：S-4-メトキシフェニルN-5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イルカルバモチオエートの合成
2007512255.tif 000318
(3-tert-ブチル-イソキサゾル-5-イル)-チオカルバミン酸S-(4-メトキシ-フェニル)エステルの合成：
2007512255.tif 000319
無水THF中の4-メトキシ-ベンゼンチオール（0.20g、1eq）および炭酸カリウム（0.47g、2.5eq）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。次いで、撹拌した懸濁液を0℃に冷却し、これにホスゲン（0.17g、1.2eq）の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で半時間撹拌した。次いで、THF中の3-tert-ブチル-イソキサゾル-5-イルアミン（0.20g、1eq）を滴加した。反応混合物を室温に戻して終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。これをHPLCで精製した。収率：157mg（36％）、LC/MS [MH+] 307。
【０４３０】
化合物S2からS3を、化合物S1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Sに示す。
【０４３１】
（表Ｓ）
2007512255.tif 000320
【０４３２】
実施例T：カルバモチオエートの合成
化合物T1：S-4-メトキシフェニルN-5-tert-ブチルイソキサゾル-3-イルカルバモチオエートの合成
2007512255.tif 000321
(3-tert-ブチル-イソキサゾル-5-イル)-チオカルバミン酸S-(4-メトキシ-フェニル)エステルの合成
2007512255.tif 000322
無水THF中の4-メトキシ-ベンゼンチオール（0.20g、1eq）および炭酸カリウム（0.47g、2.5eq）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。次いで、撹拌した懸濁液を0℃に冷却し、これにホスゲン（0.17g、1.2eq）の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で半時間撹拌した。次いで、THF中の3-tert-ブチル-イソキサゾル-5-イルアミン（0.20g、1eq）を滴加した。反応混合物を室温に戻して終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。これをHPLCで精製した。収率：157mg（36％）、LC/MS [MH+] 307。
【０４３３】
実施例V：尿素の合成
化合物V1の合成：
2007512255.tif 000323
5-tert-ブチル-イソキサゾール-3-イソシアネート（1g、6mmol）および4-ニトロフェニルアミン（0.83g、6mmol）を無水トルエン（20ml）に溶解し、80℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、ろ過して、標題化合物を黄色固体で得た。生成物はそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：1.7g（92％）、LC/MS [MH+] 305。
【０４３４】
2007512255.tif 000324
1-(5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-尿素（1.5g）をTHF（50ml）に溶解し、10％Pd/C（0.1g）を加えた。溶液を50psiの水素雰囲気下で24時間撹拌し、次いでセライトパッドを通してろ過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルで粉砕した。収率：1.3g（96％）、LC/MS [MH+] 275。
【０４３５】
2007512255.tif 000325
DMF中の1当量の置換塩化スルホニルおよび1当量の置換アニリンを加え、溶液を室温で8時間撹拌した。最終生成物を調製用HPLCで精製した。
【０４３６】
化合物V2からV4を、化合物V1と類似の様式で、類似の出発原料および試薬を用いて合成した。構造を下記の表Vに示す。
【０４３７】
（表Ｖ）
2007512255.tif 000326
【０４３８】
実施例W：
化合物W1およびW2を当技術分野において公知または本明細書に記載の方法により調製した。
【０４３９】
（表Ｗ）
2007512255.tif 000327
【０４４０】
実施例Z：市販の尿素
表Zに示す化合物Z1〜Z93は市販されている。
【０４４１】
（表Ｚ）
2007512255.tif 000328
2007512255.tif 000329
2007512255.tif 000330
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【０４４２】
小分子-キナーゼ相互作用についての結合定数（Kd）測定
小分子とFLT3、c-KIT、p38、STK-10、MKNK2、ABL(T334I)［a.k.a. ABL(T315I)］、VEGFR2（a.k.a. KDR）、およびEGFRを含むキナーゼとの間の相互作用について結合親和性を測定する方法が、米国特許第出願第10/873,835号に詳細に記載されており、この開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。アッセイの成分は、T7バクテリオファージ粒子への融合タンパク質として発現されたヒトキナーゼおよびキナーゼのATP部位に結合する固定化リガンドを含む。アッセイのために、ファージディスプレイキナーゼおよび固定化ATP部位リガンドを試験する化合物と混合した。試験化合物がキナーゼに結合する場合、化合物は固定化リガンドと競合し、固体支持体への結合を妨害する。化合物がキナーゼに結合しない場合、ファージディスプレイタンパク質はキナーゼと固定化リガンドとの間の相互作用を通じて、自由に固体支持体に結合する。結果は、固体支持体に結合した融合タンパク質の量を定量することにより読み取るが、これは伝統的なファージプラークアッセイまたは鋳型としてファージゲノムを用いる定量的PCR（qPCR）のいずれかにより行う。試験分子とキナーゼとの間の相互作用の親和性を評価するために、固体支持体に結合したファージディスプレイキナーゼの量を、試験化合物濃度の関数として定量する。固体支持体に結合したファージの数を50％減少させる試験分子の濃度が、キナーゼと試験分子との間の相互作用のKdである。典型的には、データは試験化合物の12の濃度について収集し、得られた結合曲線を非協同的結合等温式にあてはめて、Kdを算出する。
【０４４３】
下記の例示的アッセイにおいて、様々なキナーゼとの結合からのデータを記載する。結合値は下記のとおりに報告する：「+」10,000nM以上の結合解離定数（Kd）を示す代表的化合物；「++」1,000nMから10,000nMのKdを示す代表的化合物；「+++」100nMから1,000nMのKdを示す代表的化合物；「++++」100nM未満のKdを示す代表的化合物。「ND」なる用語は定量していない値を意味する。
【０４４４】
小分子-Abl相互作用についての結合定数（Kd）測定
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【０４４５】
FLT3に対する化合物の親和性
FLT3キナーゼ阻害剤の細胞増殖を阻害する能力も調べた。MV4:11は、急性骨髄性白血病患者由来の細胞株であった。これは構成的に活性な突然変異FLT3タンパク質を発現した。MV4:11細胞をFLT3阻害剤候補分子存在下で培養したところ、化合物存在下で白血病由来細胞の増殖の有意な低下を引き起こした。FLT3キナーゼ活性の阻害はこれらの細胞の増殖を妨げ、したがってMV4:11細胞株はFLT3の小分子阻害剤の細胞活性に対するモデルとして用いることができる。
【０４４６】
MV4,11細胞を用いたFLT3アッセイ
MV4,11細胞をインキュベーター内で培地2（RPMI、10％FBS、4mMグルタミン、Penn/Strep）中、5％CO2、37℃で培養した。細胞を1日1回計数し、細胞密度を1×105から8×105細胞/mlの間に維持した。
【０４４７】
第1日：50mlコニカルチューブで実験を行うのに十分な細胞を回収した。回収した細胞を4℃、500gで5分間遠心分離し、次いで上清を吸引し、細胞を開始時の量の1×PBS中に再懸濁した。細胞を再度4℃、500gで5分間遠心分離し、上清を再度吸引した。次いで、細胞を培地3（DMEM w/ glut、10％FBS、Penn/Strep)中、4×105細胞/mlの密度に再懸濁し、5％CO2、37℃で終夜インキュベートした。
【０４４８】
第2日：細胞を計数し、密度を2×105細胞/mlまで下げるのに十分な培地3を加えた。96穴光学プレートの各ウェルにマルチチャンネルピペットマンを用いて50ul（10,000細胞）ずつ分注した。次いで、化合物プレートを、96穴300ulポリプロピレンプレートの縦列1に陰性対照（DMSO）3μlを分注し、縦列12に陽性対照（10mM AB20121）3μlを分注し、縦列2〜11に連続希釈から適当な化合物3μlを分注して準備した。各ウェルに培地3 150μlを加え、化合物プレートから化合物/培地混合物50μlを光学プレートの横列に二つ組で加えた。次いで、細胞を5％CO2、37℃で3日間インキュベートした。
【０４４９】
第5日：MTSを水浴中で解凍した。MTS 20μlを光学プレートの各ウェルに加え、細胞を5％CO2、37℃で2時間インキュベートした。次いで、プレートをプレート振盪機に置き、高速で30秒間振盪した。
【０４５０】
いくつかの化合物のデータを以下に示す。
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【０４５１】
PDGFRに対する化合物の親和性
PDGFR-βと候補小分子リガンドとの間の相互作用のKd値を、2003年4月2日提出の米国特許出願第10/406,797号（参照により本明細書に組み入れられる）に詳述されているファージディスプレイ競合的結合アッセイによって測定した。簡単に言うと、T7ファージディスプレイヒトPDGFR-βを公知のPDGFR-β阻害剤でコーティングしたアフィニティーマトリックスと共に、様々な濃度の可溶性競合分子存在下でインキュベートした。PDGFR-βに結合する可溶性競合分子はPDGFR-βファージのアフィニティーマトリックスへの結合を妨害し、したがって、洗浄後、有効な競合剤存在下では有効な競合剤非存在下に比べてファージ溶出物中に回収されるファージが少ない。可溶性競合分子とPDGFR-βとの間の相互作用のKd値は、可溶性競合剤を含まない対照試料に比べて溶出物中に回収されるファージの数の50％減少を引き起こす可溶性競合分子の濃度である。PDGFR-βといくつかの小分子との間の相互作用のKd値を以下に示す。
【０４５２】
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【０４５３】
小分子-p38相互作用の結合定数（Kd）測定
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【０４５４】
小分子-MKNK2相互作用の結合定数（Kd）測定
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【０４５５】
小分子-STK10相互作用の結合定数（Kd）測定
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【０４５６】
小分子-c-kit相互作用の結合定数（Kd）測定
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【０４５７】
特許、特許出願、および出版物を含む、本明細書において引用されるすべての参照文献は、前に特に組み入れられているか否かにかかわらず、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０４５８】
本発明を詳細に説明してきたが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、また過度の実験を行うことなく、広範囲の等価のパラメーター、濃度、および条件下で同じことが実施可能であることを理解すると思われる。
【０４５９】
本発明をその特定の態様に関して説明してきたが、さらなる改変が可能であることが理解されると思われる。本出願は、一般には本発明の原理に従い、かつ本発明が属する技術分野において公知または慣例となり、本明細書において前述した本質的特徴に適用しうるような、本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変形、使用、または改変も対象とすることが意図される。
【国際調査報告】
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