(57)【要約】【課題】ＩＬ−１２産生の二塩窒素ヘテロアリール阻害剤、並びにこのような化合物およびこれらの医薬的組成物を製作し使用する関連した方法に関する。【解決手段】一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体もしくはプロドラッグに関する。また、インビトロ又はインビボで、破骨細胞形成を阻害するための方法を特徴とする。更に、破骨細胞による過剰の骨吸収と関連する障害を、これらの必要がある被験体において治療し、又は予防する方法を特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
【化１】
2007532667.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）、又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ、及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶがＮであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
Ｍ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項２】
Ｑ、Ｕ及びＶの各々が、独立してＮ又はＣＨであって、ただし少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶがＮであることを条件とする、請求項１に記載の二塩。
【請求項３】
Ｑ、Ｕ及びＶが各々Ｎである、請求項２に記載の二塩。
【請求項４】
Ｑ、Ｕ及びＶのうちの２つがＮであり、かつその他のものがＣＨである、請求項２に記載の二塩。
【請求項５】
Ｑ及びＵが各々Ｎであり、かつＶがＣＨである、請求項４に記載の二塩。
【請求項６】
Ｕ及びＶがＮであり、かつＱがＣＨである、請求項４に記載の二塩。
【請求項７】
Ｑ及びＶがＮであり、かつＵがＣＨである、請求項４に記載の二塩。
【請求項８】
Ｑ、Ｕ及びＶのうちの１つがＮであり、かつその他の２つが各々ＣＨである、請求項２に記載の二塩。
【請求項９】
ＵがＮであり、並びにＱ及びＶが各々ＣＨである、請求項８に記載の二塩。
【請求項１０】
ＱがＮであり、並びにＵ及びＶが各々ＣＨである、請求項８に記載の二塩。
【請求項１１】
ＶがＮであり、並びにＱ及びＵが各々ＣＨである、請求項８に記載の二塩。
【請求項１２】
Ｙが共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、かつｎが０、１、２、３又は４である、請求項１に記載の二塩。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ４が各々水素である、請求項１２に記載の二塩。
【請求項１４】
Ｒ３が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１２に記載の二塩。
【請求項１５】
Ｒ３が任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１４に記載の二塩。
【請求項１６】
Ｒ３がピリジニルである、請求項１５に記載の二塩。
【請求項１７】
Ｒ３がＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項１２に記載の二塩。
【請求項１８】
Ｒ３が任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１２に記載の二塩。
【請求項１９】
Ｒ３がモルフォリノである、請求項１８に記載の二塩。
【請求項２０】
請求項１８に記載の二塩であって、
Ｒ３が、
【化２】
2007532667.tif 000040
であり、
式中、
Ａ及びＡ’の各々が独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨであり、
Ｒ１３及びＲ１４の各々が独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、並びに、
ｍが１又は２である二塩。
【請求項２１】
ＺがＮであり、かつＷがＯである、請求項１に記載の二塩。
【請求項２２】
ｔが０であり、かつ：：：：：が一重結合である、請求項１に記載の二塩。
【請求項２３】
Ｘが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、請求項２２に記載の二塩。
【請求項２４】
請求項２２に記載の二塩であって、
Ｂが、
【化３】
2007532667.tif 000041
であり、
式中、
ＤがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｍであり、
ＲＪは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル若しくは任意に置換されたヘテロアリールオキシルであるか、又は２つの連続した炭素に付着される２つのＲＪは、共に融合されたベンゼン環を形成し、
Ｒｍは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
ｒは、０、１、又は２である二塩。
【請求項２５】
Ｂが任意に置換されたアリールである、請求項２２に記載の二塩。
【請求項２６】
請求項２５に記載の二塩であって、
Ｂがナフチル又は
【化４】
2007532667.tif 000042
であり、
式中
Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（ＮＲ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ，−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
ｑは、０、１、２、３又は４である二塩。
【請求項２７】
Ｒ３がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＮＲｃＲｄであって、式中ＮＲｃＲｄのＲｃ及びＲｄが、独立して水素、アルキル、シクリル又はヘテロシクリルである、請求項２３に記載の二塩。
【請求項２８】
ｔが１である、請求項１に記載の二塩。
【請求項２９】
ＸがＮＲｃであり、：：：：：が一重結合であり、÷÷÷が二重結合であり、かつＢがＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項２８に記載の二塩。
【請求項３０】
Ｘが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である請求項２９に記載の二塩。
【請求項３１】
請求項３０記載の化合物であって、Ｒａ及びＲｂのうちの１つが
【化５】
2007532667.tif 000043
であり、
式中、
Ｅは、ＮＲｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｅ’は、Ｎ又はＣＲｉであり、
Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（ＮＲ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
Ｒｉは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、
ｐは、０、１又は２であり、並びに、
ｑは、０、１、２、３又は４である化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化６】
2007532667.tif 000044
であり、かつ、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、
Ｒｇは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２であり、
Ｒｉは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、並びに、
ｑは、０、１又は２である化合物。
【請求項３４】
請求項３２に記載の二塩であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化７】
2007532667.tif 000045
であり、
式中、
Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、並びに、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである二塩。
【請求項３５】
Ｒｇがハロゲン、アルキル又はアルキルオキシカルボニルである、請求項３４に記載の二塩。
【請求項３６】
請求項２９に記載の二塩であって、Ｒ３がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＮＲｃＲであり、式中、Ｒｃ及びＲｄの各々が、独立して水素、アルキル、シクリル又はヘテロシクリルである二塩。
【請求項３７】
ＸがＣ（Ｒｃ）であり、：：：：：が二重結合であり、÷÷÷が一重結合であり、かつＢがＬ−Ｂ’である、請求項２８に記載の二塩。
【請求項３８】
Ｌが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、請求項３７に記載の二塩。
【請求項３９】
ＸがＣＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項３９記載の化合物であって、Ｂ’は、
【化８】
2007532667.tif 000046
であり、
式中、
ＥはＮＲｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｅ’は、Ｎ又はＣＲｉであり、
Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（ＮＲ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
Ｒｉは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、
ｐは、０、１又は２であり、並びに、
ｑは、０、１、２、３又は４である化合物。
【請求項４１】
請求項３９記載の化合物であって、Ｂ’は、
【化９】
2007532667.tif 000047
であり、
式中、
Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（ＮＲ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
ｑは、０、１、２、３又は４である化合物。
【請求項４２】
Ｍ−が約−１５及び約５の間の範囲のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、請求項１に記載の二塩。
【請求項４３】
Ｍ−が多くても約−６のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、請求項４２に記載の二塩。
【請求項４４】
Ｍ−が多くても約−１のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、請求項４２に記載の二塩。
【請求項４５】
Ｍ−が多くても約１のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、請求項４２に記載の二塩。
【請求項４６】
Ｍ−がメタンスルフォン酸である、請求項４２に記載の二塩。
【請求項４７】
Ｍ−がブロミドである、請求項４２に記載の二塩。
【請求項４８】
Ｍ−がクロライドである請求項４２に記載の二塩。
【請求項４９】
式（ＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
【化１０】
2007532667.tif 000048
（式中、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、並びに
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項５０】
ＧがＮＲｅであり、かつＪがＮである、請求項４９に記載の二塩化合物。
【請求項５１】
ＺがＮである、請求項４９に記載の二塩化合物。
【請求項５２】
ＷがＯである、請求項５１に記載の二塩化合物。
【請求項５３】
Ｌ１がＮＲｅである、請求項４９に記載の二塩化合物。
【請求項５４】
Ｑ及びＵの各々がＮである、請求項４９に記載の二塩化合物。
【請求項５５】
ＧがＮＲｅであり、かつＪがＮである、請求項５４に記載の二塩化合物。
【請求項５６】
ＺがＮである、請求項５４に記載の二塩化合物。
【請求項５７】
ＷがＯである、請求項５６に記載の二塩化合物。
【請求項５８】
Ｌ１がＮＲｅである、請求項５４に記載の二塩化合物。
【請求項５９】
ＧがＮＲｅであり、かつＪがＮである、請求項５８に記載の二塩化合物。
【請求項６０】
ＺがＮである、請求項５９に記載の二塩化合物。
【請求項６１】
ＷがＯである、請求項６０に記載の二塩化合物。
【請求項６２】
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項６１に記載の二塩化合物。
【請求項６３】
Ｒ３が任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシル又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルである、請求項６２に記載の二塩化合物。
【請求項６４】
Ｒ３が任意に置換されたヘテロアリールである、請求項６３に記載の二塩化合物。
【請求項６５】
Ｒ３がピリジニル、トリアゾイル、テトラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル又はインドリジニルである、請求項６３に記載の二塩化合物。
【請求項６６】
化合物がＮ−オキシドである、請求項６３に記載の二塩化合物。
【請求項６７】
Ｂ’が任意に置換されたアリールである、請求項６１に記載の二塩化合物。
【請求項６８】
ＹがＮＲｃである、請求項６７に記載の二塩化合物。
【請求項６９】
ＹがＯである、請求項６７に記載の二塩化合物。
【請求項７０】
請求項６７に記載の二塩化合物であって、Ｂ’は、
【化１１】
2007532667.tif 000049
であり、
式中、
Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（ＮＲ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
ｑは、０、１、２、３又は４である二塩化合物。
【請求項７１】
Ｂ’が、
【化１２】
2007532667.tif 000050
である、請求項７０に記載の二塩化合物。
【請求項７２】
Ｒｇが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ＯＭｅ又はＯＥｔである、請求項７０に記載の二塩化合物。
【請求項７３】
式（ＩＩＩ）を有する二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
【化１３】
2007532667.tif 000051
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化１４】
2007532667.tif 000052
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化１５】
2007532667.tif 000053
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々Ｍ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項７４】
Ｒ５が以下の式によって表される基である、請求項７３に記載の二塩。
【化１６】
2007532667.tif 000054
【請求項７５】
Ｌ２が−ＮＨ、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−又はＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）である、請求項７４に記載の二塩。
【請求項７６】
ＺがＮであり、かつＷがＯである、請求項７４に記載の二塩。
【請求項７７】
Ｒａ及びＲｂの一方が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、かつＲａ及びＲｂの他方がＨ又はアルキルである、請求項７４に記載の二塩。
【請求項７８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立してＨ、−ＯＨ、アルコキシ又はアルキルカルボニルである、請求項７７に記載の二塩。
【請求項７９】
請求項７４に記載の二塩であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化１７】
2007532667.tif 000055
であり、
式中、
Ｅは、ＮＲｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｅ’は、Ｎ又はＣＲｉであり、
Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（ＮＲ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
Ｒｉは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、
ｐは、０、１又は２であり、並びに、
ｑは、０、１、２、３又は４である二塩。
【請求項８０】
請求項７９に記載の二塩であって、Ｒａ及びＲの一方が以下の構造式によって表される基であり、
【化１８】
2007532667.tif 000056
かつ、Ｒａ及びＲｂの他方が、Ｈ又はアルキルである二塩。
【請求項８１】
請求項８０に記載の二塩であって、
Ｒｇは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ又はエトキシであり、
かつＲｈは、各々の存在について、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ２）ＮＨ２である二塩。
【請求項８２】
Ｒｇがメチル又はメトキシである、請求項８１に記載の二塩。
【請求項８３】
ＺがＮであり、かつＷがＯである、請求項８２に記載の二塩。
【請求項８４】
Ｌ２が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−又はＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−である、請求項８３に記載の二塩。
【請求項８５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立してＨ、−ＯＨ、アルコキシ又はアルキルカルボニルである、請求項８４に記載の二塩。
【請求項８６】
Ｒ７及びＲ１０の各々がＨであり、Ｒ８及びＲ９の各々がＯＣＨ３である、請求項８５に記載の二塩。
【請求項８７】
Ｒ６がＨである、請求項８６に記載の二塩。
【請求項８８】
請求項８１に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化１９】
2007532667.tif 000057
かつ、
Ｒ１１は、以下の式によって表される基である二塩。
【化２０】
2007532667.tif 000058
【請求項８９】
請求項８７に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化２１】
2007532667.tif 000059
かつ、
Ｒ１１は、以下の式によって表される基である二塩。
【化２２】
2007532667.tif 000060
【請求項９０】
Ｒ５が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項７３に記載の二塩。
【請求項９１】
ＺがＮであり、かつＷがＯである、請求項９０に記載の二塩。
【請求項９２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立してＨ、−ＯＨ、アルコキシ又はアルキルカルボニルである、請求項９１に記載の二塩。
【請求項９３】
Ｒ６がＨである、請求項９２に記載の二塩。
【請求項９４】
請求項９０に記載の二塩であって、Ｒ５が
【化２３】
2007532667.tif 000061
であり、
式中、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｍであり、
ＲＪは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル若しくは任意に置換されたヘテロアリールオキシルであるか、又は２つの連続した炭素に付着される２つのＲＪは、共に融合されたベンゼン環を形成し、
Ｒｍは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
ｒは、０、１又は２である二塩。
【請求項９５】
Ｒ５が、以下の構造式によって表される基である、請求項９４に記載の二塩。
【化２４】
2007532667.tif 000062
【請求項９６】
ＲＪの各々が、独立して、メチル、エチル若しくはプロピルであるか、又は２つの連続した炭素に付着される２つのＲＪは、共に融合されたベンゼン環を形成し、及び、
ｒが１又は２である、請求項９４に記載の二塩。
【請求項９７】
Ｌ２が−ＮＨ、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−又はＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−である、請求項９６に記載の二塩。
【請求項９８】
ＺがＮであり、かつＷがＯである、請求項９７に記載の二塩。
【請求項９９】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立してＨ又はＯＲｃである、請求項９８に記載の二塩。
【請求項１００】
Ｒ７及びＲ１０の各々がＨであり、Ｒ８及びＲ９の各々がＯＣＨ３である、請求項９９に記載の二塩。
【請求項１０１】
Ｒ６がＨである、請求項１００に記載の二塩。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化２５】
2007532667.tif 000063
かつ、
Ｒ１１は、以下の構造式によって表される基である二塩。
【化２６】
2007532667.tif 000064
【請求項１０３】
請求項１０１に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化２７】
2007532667.tif 000065
かつ、
Ｒ１１は、以下の構造式によって表される基である二塩。
【化２８】
2007532667.tif 000066
【請求項１０４】
式（Ｉａ）（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）を有する、約−１５〜約５の間の範囲のｐＫａを有するブレンステッド酸と化合物を接触させることによって調製される二塩
【化２９】
2007532667.tif 000067
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶがＮであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、−Ｌ２−Ｒ５であり、かつ他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化３０】
2007532667.tif 000068
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化３１】
2007532667.tif 000069
並びに
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃである）。
【請求項１０５】
薬学的に許容されるキャリアと式（Ｉ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグとを含む薬学的組成物
【化３２】
2007532667.tif 000070
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶは、Ｎであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々Ｍ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１０６】
ｔは、０であり、：：：：：は、一重結合であり、かつＸは、−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０７】
請求項１０６に記載の薬学的組成物であって、Ｂは、以下の基によって表され、
【化３３】
2007532667.tif 000071
式中、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｍであり、
Ｒｊは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル若しくは任意に置換されたヘテロアリールオキシルであるか、又は２つの連続した炭素に付着される２つのＲＪは、共に融合されたベンゼン環を形成し、
Ｒｍは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
ｒは、０、１又は２である、薬学的組成物。
【請求項１０８】
ｔが１であり、：：：：：が一重結合であり、÷÷÷が二重結合であり、Ｘが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−であり、かつＢがＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０９】
請求項１０８に記載の薬学的組成物であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化３４】
2007532667.tif 000072
であり、
式中、
Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、並びに、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである薬学的組成物。
【請求項１１０】
請求項１０５に記載の薬学的組成物であって、ｔは、１であり、：：：：：は、二重結合であり、÷÷÷は、一重結合であり、Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）であり、かつＢは、Ｌ−Ｂ’であり、式中Ｌは、−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である薬学的組成物。
【請求項１１１】
請求項１１０に記載の薬学的組成物であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化３５】
2007532667.tif 000073
であり、
式中、
Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、並びに、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである薬学的組成物。
【請求項１１２】
薬学的に許容されるキャリアと式（ＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグとを含む薬学的組成物
【化３６】
2007532667.tif 000074
（式中、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１１３】
薬学的に許容されるキャリアと式（ＩＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグとを含む薬学的組成物
【化３７】
2007532667.tif 000075
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化３８】
2007532667.tif 000076
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化３９】
2007532667.tif 000077
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１１４】
インターロイキン１２過剰産生に関連した障害を治療するための方法であって、これらの必要な被験体に対して、式（Ｉ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化４０】
2007532667.tif 000078
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重の結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶは、Ｎであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキルであり、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１１５】
ｔが０であり、：：：：：が一重結合であり、かつＸが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
請求項１１５に記載の方法であって、Ｂは、以下の基によって表され、
【化４１】
2007532667.tif 000079
式中、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｍであり、
ＲＪは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル若しくは任意に置換されたヘテロアリールオキシルであるか、又は２つの連続した炭素に付着される２つのＲＪは、共に融合されたベンゼン環を形成し、
Ｒｍは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
ｒは、０、１又は２である方法。
【請求項１１７】
ｔが１であり、：：：：：が一重結合であり、÷÷÷が二重結合であり、Ｘが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−であり、かつＢがＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
請求項１１７に記載の方法であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化４２】
2007532667.tif 000080
であり、
式中、
Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、並びに、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである方法。
【請求項１１９】
請求項１１４に記載の方法であって、ｔは、１であり、：：：：：は、二重結合であり、÷÷÷は、一重結合であり、Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）であり、かつＢは、Ｌ−Ｂ’であり、式中Ｌは、−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である方法。
【請求項１２０】
請求項１１９に記載の方法であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、以下の通りであり、
【化４３】
2007532667.tif 000081
式中、
Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、並びに、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである方法。
【請求項１２１】
障害が、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン‐バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性の肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに対宿主性移植片病からなる群より選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
障害が、リウマチ様関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬又は免疫媒介糖尿病である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
インターロイキン−１２過剰発現に関連した障害を治療するための方法であって、これらの必要な被験体に対して式（ＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化４４】
2007532667.tif 000082
（式中、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１２４】
インターロイキン−１２過剰発現に関連した障害を治療するための方法であって、これらの必要な被験体に対して式（ＩＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化４５】
2007532667.tif 000083
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化４６】
2007532667.tif 000084
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化４７】
2007532667.tif 000085
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１２５】
過剰の骨減少と関連する障害を治療し、又は予防するための方法であって、これらの必要な被験体に対して、式（Ｉ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化４８】
2007532667.tif 000086
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重の結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶは、Ｎであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキルであり、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１２６】
障害が、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、繊維性骨異形成症、原発性上皮小体機能亢進症、エストロゲン欠損、炎症性骨減少、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、悪性の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫における溶骨性骨病巣及び乳癌における溶骨性骨転移、並びに転移癌である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
過剰の骨減少と関連する障害を治療し、又は予防するための方法であって、これらの必要な被験体に対して式（ＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化４９】
2007532667.tif 000087
（式中、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１２８】
過剰の骨減少と関連する障害を治療し、又は予防するための方法であって、これらの必要な被験体に対して式（ＩＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化５０】
2007532667.tif 000088
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化５１】
2007532667.tif 000089
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化５２】
2007532667.tif 000090
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１２９】
炎症性障害を、このような治療が必要な被検体において治療し、又は予防する方法であって、被験体に対して、式（Ｉ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化５３】
2007532667.tif 000091
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重の結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶは、Ｎであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキルであり、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１３０】
炎症性障害を、このような治療が必要な被検体において治療し、又は予防する方法であって、被験体に対して、式（ＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化５４】
2007532667.tif 000092
（式中、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１３１】
炎症性障害を、このような治療が必要な被検体において治療し、又は予防する方法であって、被験体に対して、式（ＩＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化５５】
2007532667.tif 000093
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化５６】
2007532667.tif 000094
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化５７】
2007532667.tif 000095
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１３２】
免疫疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療する方法であって、被験体に対して、式（Ｉ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化５８】
2007532667.tif 000096
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重の結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶは、Ｎであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキルであり、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１３３】
免疫疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療する方法であって、被験体に対して、式（ＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化５９】
2007532667.tif 000097
（式中、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項１３４】
免疫疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療する方法であって、被験体に対して、式（ＩＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法
【化６０】
2007532667.tif 000098
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化６１】
2007532667.tif 000099
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化６２】
2007532667.tif 000100
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００４年４月１３日に出願の米国仮特許出願番号第６０／５６２，１５０号の優先権を主張するものである。また、その全ての内容は本願明細書に援用される。
（発明の技術分野）
本発明はＩＬ−１２産生の二塩阻害剤及び関連する方法及び医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン１２（ＩＬ−１２）は、ヘテロダイマーのサイトカイン（ｐ７０）であり、免疫反応において生体防御及び抗原特異的な適応免疫の橋渡しとしての役割を果たす（非特許文献１）。例えば、タイプ１Ｔヘルパー細胞（ＴＨ１）反応及びそれによる細胞性免疫を促進する（非特許文献２から５）。インターロイキン１２（ＩＬ−１２）は、２つの調整されたサブユニットｐ３５及びｐ４０がジスルフィド結合により結合した、ヘテロダイマーのサイトカインである。ＩＬ−１２は、細菌、例えばリポ多糖類（ＬＰＳ）のような細菌生成物及び細胞内寄生体による刺激により、食細胞及び抗原提示細胞、特に大食細胞及び樹状細胞において産生される。ＩＬ−１２の一般に知られた生物学的機能は、Ｔ及びＮＫ細胞からのインターフェロン−γ発現の誘導、並びにＴＨ１  Ｔリンパ球タイプへの分化である。ＩＬ−１２により発現誘発されるＩＦＮ−γは、単球及び大食細胞からのＩＬ−１２産生の強力かつ特異的なエンハンサーである。サイトカインＩＬ−２３は、ｐ１９サブユニット及びＩＬ−１２と同じｐ４０サブユニットからなるヘテロ二量体である。ＩＬ−１２と同じように、ＩＬ−２３はタイプ１免疫防御反応に関与し、Ｔ細胞からのＩＦＮ−γ分泌を誘発する。ＩＬ−２７は、ＩＬ−１２及びｐ２８のｐ４０サブユニットに関連したポリペプチドであるＥＢＩ３、及びＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに関連したタンパク質が結合して形成される。ＩＬ−２７は、Ｔ細胞の成長を促進し、ＴＨ１細胞の分化に関与すると考えられている（非特許文献６）。
【０００３】
特にＩＦＮ−γの進行中の産生がある慢性疾患において、ＩＬ−１２産生がＩＦＮ−γによって増加することが示唆されている。ＩＬ−１２産生を引き起こす感染性又は炎症性刺激の後、強力なフィードバックループにより、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３によって誘発されたＩＦＮ−γが更にＩＬ−１２産生を増加させ、それに伴う炎症後のサイトカインの過剰な産生に至ると推定されている。更に、ＩＬ−２７が主要なＴＨ１特異的転写制御因子であるＴ−ｂｅｔ、及びＩＦＮ−γとは独立してその下流の標的であるＩＬ−１２Ｒβ２の発現を誘発することが示唆されている。加えて、ＩＬ−２７は、ＧＡＴＡ−３の発現を抑制する。ＧＡＴＡ−３は、ＴＨ１の分化を阻害して、ＩＬ−１２Ｒβ２及びＳｔａｔ４発現の抑制によるＩＬ−１２シグナル伝達を減少させる（非特許文献７）。
【０００４】
ＩＬ−１２は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経障害、ギラン‐バレー候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎、ヴェゲナーの肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬の関節炎、ヘルペス状の皮膚炎、天疱瘡乾癬、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝臓線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、タイプ１又は免疫関連真性糖尿病、甲状腺機能低下症、橋本病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎（副腎の自己免疫疾患）；慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群及び移植片対宿主病を含むがこれに限らず多数のＴＨ１優性自己免疫疾患において、重要な役割を果たす（非特許文献８、９）。
【０００５】
ＩＬ−１２の過剰生産、又はＩＬ−１２産生及び／又はＴＨ１発現を促進するＩＬ−２３及びＩＬ−２７のようなサイトカインの産生を阻害することは、前記の疾患を治療する方法であるといえる（非特許文献１０、１１）。例えば、ＩＬ−１２の生産過剰及びその結果として生じる過剰なＴＨ１タイプ反応は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生を調節することによって抑制することができる。したがって、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生の刺激に対する反応を抑制する組成物は、炎症性疾患の治療に使用することができる。（非特許文献１２）
【０００６】
ＩＬ−１２はまた、骨損失病、特に破骨細胞を含む疾病において役割を果たす。破骨細胞は、骨に含まれる、骨の分解及び吸着を起こす特殊な多核細胞である。これらは、この機能を有する唯一の、公知の生体内の細胞である。破骨細胞は酵素の合成及び保存において高い能力を有する。また、酸性ヒドロラーゼ及び炭酸脱水酵素イソ酵素ＩＩを含む。破骨細胞は、循環する単球及び組織中のマクロファージと共通の表現型における特徴を有する（非特許文献１３、１４）。これらの細胞は、骨髄、脾臓及び肝臓に位置する幹細胞から生じる単核の前駆体に由来する。これらの幹細胞の激増により骨破壊前駆体が生産され、脈管ルートを経て骨格まで移動する。これらの細胞は、その後分化し、破骨細胞を形成するために各々と融合するか、あるいは既存の砕骨細胞と融合する。
【０００７】
骨破壊形成及び活性の調節は部分的に理解に留まっているものの、破骨細胞による過剰な骨吸収が過剰な骨損失と関連する多くのヒトの疾患（例えば、歯周病、非悪性骨疾患（例えば骨粗鬆症、骨、骨形成不全症、繊維性骨異形成症及び一次性副甲状腺機能亢進症のパジェット病）エストロゲン欠乏、炎症性の骨損失、骨悪性、関節炎、大理石骨病及び特定の癌関連の障害（例えば悪性（ＨＣＭ）の高カルシウム血症、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変及び乳癌及び他の転移性癌の溶骨性骨転移）を含む）の病理に関わっているということは公知である。
【非特許文献１】Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ、（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  １４：３３５
【非特許文献２】Ｃｈａｎら、（１９９１）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７３：８６９
【非特許文献３】Ｓｅｄｅｒら、（１９９３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：１０１８８
【非特許文献４】Ｍａｎｅｔｔｉら、（１９９３）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７７：１１９９
【非特許文献５】Ｈｓｉｅｈら、（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：５４７
【非特許文献６】Ｐｆｌａｎｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００２），１６：７７９−７９０
【非特許文献７】Ｌｕｃａｓら、ＰＮＡＳ（２００３），７００：１５０４７−１５０５２
【非特許文献８】Ｇａｔｅｌｙら、（１９９８）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：４９５
【非特許文献９】Ａｂｂａｓら、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：７８７
【非特許文献１０】Ｔｒｅｍｂｌｅａｕら、（１９９５）Ｉｍｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １６：３８３
【非特許文献１１】Ａｄｏｒｉｎｉら、（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８：１７５
【非特許文献１２】Ｍａら、（１９９８）Ｅｕｒ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ  ９：５４
【非特許文献１３】Ｎ．Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２６：２７３３−４１（１９９０）
【非特許文献１４】Ｇ．Ｈａｔｔｅｒｓｌｅｙら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８：２５９−６２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＩＬ−１２産生の二塩窒素ヘテロアリール阻害剤、並びにこのような化合物及びこれらの医薬的組成物を調製し使用する関連した方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグに関し、
【化１】
2007532667.tif 000002
式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶは、Ｎであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である。
【００１０】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される二塩であって、式中、Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＨであり、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶがＮであることを条件とする二塩に関する。
【００１１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｑ、Ｕ及びＶが各々Ｎである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｑ、Ｕ及びＶのうちの２つがＮであり、かつその他のものがＣＨである式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｑ及びＵが各々Ｎであり、かつＶがＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｕ及びＶがＮであり、かつＱがＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｑ及びＶがＮであり、かつＵがＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｑ、Ｕ及びＶのうちの１つがＮであり、かつその他の２つが各々ＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１７】
もう一つの態様において、本発明は、ＵがＮであり、かつＱ及びＶが各々ＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１８】
もう一つの態様において、本発明は、ＱがＮであり、かつＵ及びＶが各々ＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、ＶがＮであり、かつＱ及びＵが各々ＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｙが共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、かつｎが０、１、２、３又は４である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ４が各々水素である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が任意に置換されたヘテロアリールである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３がピリジニルである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３がＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が任意に置換されたヘテロシクリルである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３がモルフォリノである式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２８】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＮＲｃＲｄであって、式中、ＮＲｃＲｄのＲｃ及びＲｄの各々が、独立して、水素、アルキル、シクリル又はヘテロシクリルである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００２９】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が
【化２】
2007532667.tif 000003
である、式（Ｉ）によって表される二塩に関し、
式中、
Ａ及びＡ’の各々は、独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨであり、
Ｒ１３及びＲ１４の各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、並びに、
ｍは、１又は２である。
【００３０】
もう一つの態様において、本発明は、ＺがＮであり、かつＷがＯである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００３１】
もう一つの態様において、本発明は、ｔが０であり、かつ：：：：：が一重結合である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００３２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｘが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００３３】
もう一つの態様において、本発明は、ｔが０であり、：：：：：が一重結合であり、かつＸが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００３４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂが
【化３】
2007532667.tif 000004
である、式（Ｉ）によって表される二塩に関し、
式中、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｍであり、
ＲＪは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル若しくは任意に置換されたヘテロアリールオキシルであるか、又は２つの連続した炭素に付着される２つのＲＪは、共に融合されたベンゼン環を形成し、
Ｒｍは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
ｒは、０、１又は２である。
【００３５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂが任意に置換されたアリールである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００３６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂがナフチル又は
【化４】
2007532667.tif 000005
である式（Ｉ）によって表される二塩に関し、
式中、
Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（ＮＲ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
ｑは、０、１、２、３又は４である。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＮＲｃＲｄであって、式中、ＮＲｃＲｄのＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、アルキル、シクリル又はヘテロシクリルである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００３８】
もう一つの態様において、本発明は、ｔが１である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００３９】
もう一つの態様において、本発明は、ＸがＮＲｃであり、：：：：：が一重結合であり、÷÷÷が二重結合であり、ｔが１であり、かつＢがＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）である式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００４０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｘが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００４１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒａ及びＲｂのうちの一方が、
【化５】
2007532667.tif 000006
である、式（Ｉ）によって表される二塩に関し、
式中、
Ｅは、ＮＲｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｅ’は、Ｎ又はＣＲｉであり、
Ｒｉは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｇ、Ｒｈ、ｐ及びｑは、上記のとおりに定義される。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒａ及びＲｂのうちの一方が、
【化６】
2007532667.tif 000007
であり、Ｒａ及びＲｂの他方が、Ｈ又はアルキルである、式（Ｉ）によって表される二塩に関し、式中、
Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びｑは、上記記載のとおりである。本態様のもう一つの態様において、Ｒｇは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボメトキシル又はハロゲンであり、Ｒｈは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２であり、Ｒｉは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、かつｑは、０、１又は２である。
【００４３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒａ及びＲｂの一方が
【化７】
2007532667.tif 000008
であり、Ｒａ及びＲｂの他方がＨ又はアルキルである、式（Ｉ）によって表される二塩に関し、式中、Ｒｇは、上記のとおりに定義される。本態様のもう一つの態様において、Ｒｇは、ハロゲン、アルキル又はアルキルオキシカルボニルである。
【００４４】
もう一つの態様において、本発明は、ＸがＣ（Ｒｃ）であり、：：：：：が二重結合であり、÷÷÷が一重結合であり、かつＢがＬ−Ｂ’である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｌが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、ＸがＣＨである、式（Ｉ）によって表される二塩に関する。
【００４７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂ’が、
【化８】
2007532667.tif 000009
である、式（Ｉ）によって表される二塩に関し、
式中、
Ｅ、Ｅ’、Ｒｇ、Ｒｈ、ｐ及びｑは、上記のとおりに定義される。
【００４８】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂ’が、
【化９】
2007532667.tif 000010
である、式（Ｉ）によって表される二塩に関し、
式中、
Ｒｇ、Ｒｈ及びｑは、上記のとおりに定義される。
【００４９】
式（Ｉ）によって表される化合物についての１つ又は複数の態様を組み合わせて、本発明のさらなる化合物を形成してもよい。このような組み合わせは全て、明白に本発明に包含される。
【００５０】
もう一つの態様において、本発明は、式（ＩＩ）によって表される二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグに関し、
【化１０】
2007532667.tif 000011
式中、Ｂ’、Ｍ−、Ｑ、Ｕ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｎは、上記のとおりに定義され、並びに、
式中、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンである。
【００５１】
一つの態様において、本発明は、ＧがＮＲｅであり、かつＪがＮである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５２】
もう一つの態様において、本発明は、ＺがＮである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５３】
もう一つの態様において、本発明は、ＷがＯである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｌ１がＮＲｅである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｑ及びＵの各々がＮである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシル又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が任意に置換されたヘテロアリールである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００５９】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３がピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル又はインドリジニルである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００６０】
もう一つの態様において、本発明は、化合物がＮ−オキシドである式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００６１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂ’が任意に置換されたアリールである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００６２】
もう一つの態様において、本発明は、ＹがＮＲｃである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００６３】
もう一つの態様において、本発明は、ＹがＯである、式（ＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００６４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂ’が
【化１１】
2007532667.tif 000012
である、式（ＩＩ）によって表される二塩に関し、
式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びｑは、上記のとおりに定義される。
【００６５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｂ’が
【化１２】
2007532667.tif 000013
である、式（ＩＩ）によって表される二塩に関し、
式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びｑは、上記のとおりに定義される。本態様のもう一つの態様において、Ｒｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ＯＭｅ又はＯＥｔである。
【００６６】
式（ＩＩ）によって表される化合物についての１つ又は複数の態様を組み合わせて、本発明のさらなる化合物を形成してもよい。このような組み合わせは全て、明白に本発明に包含される。
【００６７】
もう一つの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグに関し、
【化１３】
2007532667.tif 000014
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化１４】
2007532667.tif 000015
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化１５】
2007532667.tif 000016
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、並びに、
Ｍ−、Ｗ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ６は、上記のとおりに定義される。
【００６８】
一つの態様において、本発明は、Ｒ５が以下の式によって表される式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【化１６】
2007532667.tif 000017
【００６９】
もう一つの態様において、本発明は、Ｌ２が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−又はＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−である式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７０】
もう一つの態様において、本発明は、ＺがＮであり、かつＷがＯである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒａ及びＲｂのうちの一方が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、かつＲａ及びＲｂの他方がＨ又はアルキルである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立してＨ、−ＯＨ、アルコキシ又はアルキルカルボニルである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒａ及びＲｂのうちの一方が
【化１７】
2007532667.tif 000018
である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関し、
式中、Ｅ、Ｅ’、Ｒｇ、Ｒｈ、ｐ及びｑは、上記のとおりに定義される。
【００７４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒａ及びＲｂのうちの一方が以下の構造式によって表される基であり、かつＲａ及びＲｂの他方がＨ又はアルキルである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関し、
【化１８】
2007532667.tif 000019
式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びｑは、上記のとおりに定義される。本態様のもう一つの態様において、Ｒｇは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ又はエトキシであり、並びに、Ｒｈは、各々の存在について、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ２）ＮＨ２である。本態様のもう一つの態様において、Ｒｇは、メチル又はメトキシである。
【００７５】
もう一つの態様において、本発明は、ＺがＮであり、かつＷがＯである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｌ２が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−又はＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ又はアルキルカルボニルである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７８】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ７及びＲ１０の各々がＨであり、かつＲ８及びＲ９の各々がＯＣＨ３である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００７９】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ６がＨである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００８０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１２が以下の構造式によって表される基であり、
【化１９】
2007532667.tif 000020
かつ
Ｒ１１が以下の式によって表される基である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【化２０】
2007532667.tif 000021
【００８１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１２が以下の構造式によって表される基であり、
【化２１】
2007532667.tif 000022
かつ
Ｒ１１が以下の式によって表される基である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【化２２】
2007532667.tif 000023
【００８２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ５が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００８３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ５が
【化２３】
2007532667.tif 000024
である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関し、
式中、Ｄ、ＲＪ及びｒは、上記のとおりに定義される。この態様の一つの態様において、ｒは、１又は２であり、各々のＲＪは、独立して、メチル、エチル若しくはプロピルであるか、又は２つの連続した炭素に付着される２つのＲＪは、共に融合されたベンゼン環を形成する。
【００８４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ５が以下の構造式によって表される基である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【化２４】
2007532667.tif 000025
【００８５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立してＨ又はＯＲｃである、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００８６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１２が以下の構造式によって表される基であり、
【化２５】
2007532667.tif 000026
かつ
Ｒ１１が以下の式によって表される基である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【化２６】
2007532667.tif 000027
【００８７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１２が以下の構造式によって表される基であり、
【化２７】
2007532667.tif 000028
かつ
Ｒ１１が以下の式によって表される基である、式（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【化２８】
2007532667.tif 000029
【００８８】
式（ＩＩＩ）によって表される化合物についての１つ又は複数の態様を組み合わせて、本発明のさらなる化合物を形成してもよい。このような組み合わせは全て、明白に本発明に包含される。
【００８９】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−が約−１５及び約５の間の範囲のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−が多くても約−６のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−が多くても約−１のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−が多くても約１のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−がメタンスルフォン酸である、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−がブロミドである、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−がクロライドである、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｍ−が上述したブレンステッド酸の共役塩基の任意の組み合わせである、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）によって表される二塩に関する。
【００９７】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載したとおりの方法によって製造される生成物である（たとえば、化合物又は組成物）。本方法は、１つ又は複数の化学変化、塩形成、又は本明細書に記載したその他の化学プロセスを含むことができ、本明細書に記載したとおりの１つ又は複数の試薬、中間体、溶媒又は状態、を含むことができる。
【００９８】
もう一つの態様において、本発明は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン‐バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性の肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに対宿主性移植片病などの、ＩＬ−１２産生に関連した障害を治療し、又は予防するための方法を特徴とする。本方法は、ＩＬ−１２産生に関連した障害を治療する必要がある被験体（たとえば、ヒト又は動物）に対して、１つ又は複数の本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ、あるいは１つ又は複数の本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を含む医薬的組成物の有効な量を投与することを含む。一つの態様において、本方法は、リウマチ様関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬若しくは免疫媒介糖尿病からなる群より選択されるＩＬ−１２産生に関連した障害を治療し、又は予防することを含む。ＩＬ−１２産生に関連した障害を治療する必要がある被験体の同定は、被験体又は健康管理者の確定診断の際であり得るし、主観的（たとえば、見解）又は客観的（たとえば、試験又は診断法によって測定可能）であることができる。
【００９９】
一つの態様において、本発明は、過剰の骨減少と関連する障害、たとえば歯周病、非悪性骨障害（たとえば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、繊維性骨異形成症、及び原発性上皮小体機能亢進症）エストロゲン欠損、炎症性骨減少、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、並びに一定の癌に関連した障害（たとえば、悪性の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫における溶骨性骨病巣及び乳癌における溶骨性骨転移、並びに転移癌）を治療し、又は予防するための方法を特徴とする。本方法は、これらの必要がある被験体（たとえば、ヒト又は動物）に対して、１つ又は複数の本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ、あるいは１つ又は複数の本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を含む医薬的組成物の有効な量を投与することを含む。また、本方法は、被験体が上で記述した疾患又は障害を治療する必要のあることを同定する工程を含むことができる。同定は、被験体又は健康管理者の確定診断の際であり得るし、主観的（たとえば、見解）又は客観的（たとえば、試験又は診断法によって測定可能）であることができる。
【０１００】
もう一つの態様において、本発明は、インビトロで又はインビボで破骨細胞形成を阻害するための方法を特徴とする。本方法は、プレ破骨細胞（たとえば、分化及び／又は融合に破骨細胞を形成することができる細胞）を、本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ、あるいは本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を含む医薬的組成物の有効な量と接触させることを含む。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、破骨細胞による過剰の骨吸収と関連する障害を、これらの必要がある被験体において治療し、又は予防する方法を特徴とする。本方法は、被験体（たとえば、ヒト又は動物）に対して、１つ又は複数の本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ、あるいは１つ又は複数の本明細書に記述された二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を含む医薬的組成物の有効な量を投与することを含む。また、本方法は、被験体が上で記述した疾患又は障害を治療する必要のあることを同定する工程を含むことができる。同定は、被験体又は健康管理者の確定診断の際であり得るし、主観的（たとえば、見解）又は客観的（たとえば、試験又は診断法によって測定可能）であることができる。
【０１０２】
本発明の二塩は、それ自体ダイプロトン化されたＩＬ−１２産生阻害剤化合物、並びに適用できるならば、これらのプロドラッグを含むことができる。本明細書に使用されるものとして、及び特に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で（インビトロで、又はインビボで）加水分解し、酸化し、又は他の反応をして、本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのこのような反応によって活性になるだけであってもよく、又はこれらは、これらが反応していない形態で活性を有していてもよい。本発明において想定されるプロドラッグの例は、バイオ加水分解性アミド、バイオ加水分解性エステル、バイオ加水分解性カルバメート、バイオ加水分解性カルボナート、バイオ加水分解性ウレイド及びバイオ加水分解性ホスフェート類似体などのバイオ加水分解性部分を含む、本明細書に開示した式のいずれか一つの化合物の類似体又は誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。プロドラッグのその他の例は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又はＯＮＯ２部分を含む本明細書に開示した式のいずれか一つの化合物の誘導体含む。プロドラッグは、典型的には、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）によって記述されたものなどの、周知の方法を使用して調製することができる。
【０１０３】
本明細書に使用されるものとして、及び特に明記しない限り、「バイオ加水分解性アミド」、「バイオ加水分解性エステル」、「バイオ加水分解性カルバメート」、「バイオ加水分解性カルボナート」、「バイオ加水分解性ウレイド」及び「バイオ加水分解性ホスフェート類似体」という用語は、１）化合物の生物活性を破壊せず、かつインビボにおいてその化合物に対して、摂取、作用の期間若しくは作用開始などの有利な特性を与えるか、又は２）それ自体では生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、各々アミド、エステル、カルバメート、カルボナート、ウレイド又はホスフェート類似体を意味する。バイオ加水分解性アミドの例は、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、これらに限定されるわけではない。バイオ加水分解性エステルの例は、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルを含むが、これらに限定されるわけではない。バイオ加水分解性カルバメートの例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン及びポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１０４】
本明細書に使用される「医薬的に許容される溶媒和化合物」という用語は、本発明の二塩の１つに対する１つ又は複数の溶媒分子の会合によって形成される溶媒和化合物である。溶媒和化合物という用語は、水和物（たとえば、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水化物等）を含む。
【０１０５】
本発明の二塩は、１つ又は複数の不斉中心を含んでもよく、したがってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオ異性体の混合物として生じてもよい。これらの二塩の全てのこのような異性体形態が、明白に本発明に含まれる。また、本発明の二塩は、結合回転が、その特定の結合の回りに制限されている結合（たとえば、炭素−炭素結合）、たとえば環又は二重結合が存在することにより生じる制限を含んでいてもよい。したがって、全てのシス／トランス及びＥ／Ｚ異性体が明白に本発明に含まれる。また、本発明の二塩は、複数の互変異性型で表わされてもよく、このような例において、本発明は、本明細書に記述した二塩の全ての互変異性型を明白に含むが、単一の互変異性型のみで表されてもよい（たとえば、環系のアルキル化により、複数部位にアルキル化を生じてもよく、本発明は、明白に全てのこのような反応生成物を含む）。このような二塩の全てのこのような異性体の形態が、明白に本発明に含まれる。本明細書に記述した二塩の全ての結晶形及び多形が、明白に本発明に含まれる。
【０１０６】
更に、上述した芳香環窒素含有化合物は、これらのＮ−オキシドも含む。「Ｎ−オキシド」という用語は、芳香環窒素含有化合物に存在するときに、１つ又は複数の窒素原子が、Ｎ−オキシド形態である、すなわちＮ→Ｏのものをいう。
【０１０７】
本発明によって想定される置換基及び変異の組み合わせは、安定な二塩の形成を生じるものだけである。本明細書に使用される「安定な」という用語は、製造することができるほど十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述した目的（たとえば、リウマチ様関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬若しくはインスリン依存型糖尿病などのＩＬ−１２産生に関連した障害を治療すること、過剰の骨減少と関連する障害を治療し、若しくは予防すること、たとえば、歯周病、非悪性骨障害（たとえば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、繊維性骨異形成症及び原発性上皮小体機能亢進症）エストロゲン欠損、炎症性骨減少、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病及び一定の癌に関連した障害（たとえば、悪性の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫における溶骨性骨病巣及び乳癌における溶骨性骨転移、並びに転移癌）、インビトロ若しくはインビボでの破骨細胞形成を阻害すること、又は破骨細胞による過剰の骨吸収と関連する障害を治療し、若しくは予防すること）に有用なほど十分な期間、二塩の完全性を維持する二塩をいう。
【０１０８】
また、医薬的に許容されるキャリアーと上記した二塩の１つ又は複数とを含む組成物も、本発明の範囲内である。組成物は、ＩＬ−１２産生に関連した障害（たとえば、リウマチ様関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬又はインスリン依存的糖尿病）を治療するために、過剰の骨減少と関連する障害、たとえば歯周病、非悪性骨障害（たとえば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、繊維性骨異形成症及び原発性上皮小体機能亢進症）エストロゲン欠損、炎症性骨減少、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病及び一定の癌に関連した障害（たとえば、悪性の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫における溶骨性骨病巣及び乳癌における溶骨性骨転移、並びに転移癌）を治療し、若しくは予防するために、インビトロ若しくはインビボで破骨細胞形成を阻害するために、又は破骨細胞による過剰の骨吸収に関連した障害を治療し、若しくは予防するために使用してもよい。
【０１０９】
もう一つの態様において、本発明は、医薬的に許容されるキャリアーと本発明の二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの少なくとも１つの有効な量とを含む医薬的組成物を特徴とする。これらの組成物は、１つ又は複数のさらなる活性薬剤を更に含んでいてもよい。本組成物は、本明細書に記載された障害の１つ若しくは複数を治療し、又は予防するために有用である。
【０１１０】
また、医薬の製造のための、１つ又は複数の本明細書に記述した二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ、あるいは１つ又は複数の本明細書に記述した二塩又は医薬的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグの有効な量を含む医薬的組成物の使用も本発明の範囲内である。本医薬は、ＩＬ−１２産生に関連した障害（たとえば、リウマチ様関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬又はインスリン依存的糖尿病）を治療するために、過剰の骨減少と関連する障害、たとえば歯周病、非悪性骨障害（たとえば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、繊維性骨異形成症及び原発性上皮小体機能亢進症）エストロゲン欠損、炎症性骨減少、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病及び一定の癌に関連した障害（たとえば、悪性の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫における溶骨性骨病巣及び乳癌における溶骨性骨転移、並びに転移癌）を治療し、若しくは予防するために、インビトロ若しくはインビボで破骨細胞形成を阻害するために、又は破骨細胞による過剰の骨吸収に関連した障害を治療し、若しくは予防するために使用してもよい。
【０１１１】
本発明は、本明細書において記述した二塩を作製する方法にも関する。一つの態様において、本方法は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）によって表される化合物を約−１５〜約５の間の範囲のｐＫａを有するブレンステッド酸と接触させることを含み、
【化２９】
2007532667.tif 000030
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｂ’、Ｇ、Ｊ、Ｌ１、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びｎは、上記のとおりに定義される。
【０１１２】
一つの態様において、本方法は、本明細書に記述した中間化合物のいずれか１つを取ること、及びこれを、１つ又は複数の工程で１つ又は複数の化学試薬と反応させて、本明細書に記述した化合物を生成させることを含む。
【０１１３】
一部の態様において、二塩は、対応する一プロトン化された化合物及び／又はプロトン化されていない化合物と比較して、１つ又は複数の増強された特性、たとえば、生物学的利用能、溶解度、融点及び安定性を有し、有利には、一プロトン化された化合物及び／又はプロトン化されていない化合物のものと比較して、より最適な製剤特性を有し得る。
【０１１４】
本発明のその他の特徴及び効果は、明細書から、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１５】
本発明において、「アルキル」の語は、１〜１２の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。アルキル基は、一つ以上の置換基によって任意に置換することができる。アルキル基の実施例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルを含む。
【０１１６】
本発明において、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」の語は、酸素（すなわち−Ｏ−アルキル）によって他の部分に連結されるアルキル基を指す。アルコキシ基のアルキル部分は、任意に置換することができる。
【０１１７】
「アルケニル」の語は、２〜１２の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含んでいる直鎖又は枝分かれ鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、一つ以上の置換基によって任意に置換することができる。
【０１１８】
「アルキニル」の語は、直鎖又は枝分かれ鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。２〜１２の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基は、一つ以上の置換基によって任意に置換することができる。
【０１１９】
各々、アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２又はｓｐ炭素は、任意にアルケニル又はアルキニル基の付加する位置であってもよい。
【０１２０】
語「アリール」は単環式、二環式又は三環式の環状化合物であり、少なくとも一つの芳香環を有する炭化水素を指す。アリール基は、一つ以上の置換基によって任意に置換することができる。一つの実施態様において、アリール基の各々の環の０、１、２、３、４、５又は６つの原子は、置換基によって置換することができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル基又はその類縁体が挙げられる。
【０１２１】
本発明において、「アルキレン」の語は、２つの付加部位を有するアルキル基を指す。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」の語は、１から６つの炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２２】
本発明において、「アラルキル」の語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基によって他の基に付加するアリール基を意味する。アラルキル基は、一つ以上の置換基によって、アラルキル基のアリール部分又はアラルキル基のアルキレン部分を、任意に置換することができる。代表的なアラルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフタ３−イル−メチル及びそれらの類縁体を含む。
【０１２３】
「ヘテロアリール」の語は、少なくとも１つの芳香環を有する単環、二環又は三環の化合物であり、単環式ヘテロアリールが５−８員環、二環式ヘテロアリールが８−１２員環、また三環式ヘテロアリールは１１−１４員環からなる化合物を指す。前記ヘテロアリールは、単環式のときはヘテロアリールが１から４のヘテロ原子を有し、二環式のときは１から６のヘテロ原子を有し、また三環式のときは１から９のヘテロ原子を有することができ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳでその他は炭素原子（特に明記しない限り適当な水素原子を有する）である。ヘテロアリール基は、一つ以上の置換基によって任意に置換することができる。一つの例において、ヘテロアリール基の各々の環の０、１、２、３又は４つの原子は、置換基によって置換することができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、１−オキソピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキソニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリルチアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、そして、ベンゾ（ｂ）チエニル（３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ）］［１，２，４］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル、ピロロ［２，１ｂ］オキサゾリル、などが挙げられる。
【０１２４】
本発明において、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」の語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンによって他の基に付加するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は、一つ以上の置換基によって、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分又はヘテロアラルキル基のアルキレン部分を、任意に置換することができる。代表的なヘテロアラルキル基には、２（ピリジン−４−イル）、プロピルで−２（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾル−４−イル−メチル基などが挙げられる
【０１２５】
「シクリル」の語は、３から１４の環を構成する原子を有する、部分的に又は完全に飽和した非芳香族の単環又は二環の炭化水素環を指す。典型的なシクリル環には、シクロプロピル、シクロヘキサニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル及びその類縁体が挙げられる。
【０１２６】
「ヘテロシクリル」の語は、３から１４の環を構成する原子を有する、部分的に又は完全に飽和した非芳香族の単環又は二環の環状化合物を指す。ヘテロシクリル環は、環の一部として一つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ又はＳ）を含み、その他は炭素原子である。典型的なヘテロシクリル環には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，４−オキサゼパニル、ピラニル、２−オキソ１Ｈ−ピリジニル環及びその類縁体が挙げられる。
【０１２７】
「メルカプト」の語は、−ＳＨを指す。「アルキルスルファニル」の語は、−Ｓ−アルキルを指す。「アリールスルファニル」の語は、−Ｓ−アリールを指す。アルキル又はアルキルスルファニル又はアリールスルファニルのアリール部分は、任意に置換することができる。
【０１２８】
本発明において、「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又はＩを指す。
【０１２９】
本発明において、「ハロアルキル」の語は、アルキル基の水素基が一つ以上（全てを含む）のハロ基と置換されたアルキル基を意味する（各々のハロ基は独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである）。「ハロメチル」の語は、１から３の水素基がハロ基と置換されたメチル基を意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチル及びその類縁体が挙げられる。
【０１３０】
本発明において、「ハロアルコキシル」の語は、一つ以上（全てを含む）の水素基がハロと置換されたアルコキシ基を指し、各々のハロ基は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。
【０１３１】
「アミン」の語は、−ＮＨ２を指す。「アルキルアミノ」の語は、１つの水素がアルキル基で置換されたアミノ基を指す。「ジアルキルアミノ」の語は、２つの水素基が独立に選択された２つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。同様に、「アリールアミノ」の語は、１つの水素がアリール基で置換されたアミノ基を指す。また「ジアリールアミノ」の語は、２つの水素基が独立に選択された２つのアリール基と置換されたアミノ基を指す。
【０１３２】
「アジド」の語は、一般式：−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−を有する基を指す。
【０１３３】
「メルカプトアルキル」の語は、一つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。「メルカプトアルコキシ」語は、一つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルコキシ置換基を指す。
【０１３４】
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」の語は、一つ以上の水酸基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。
【０１３５】
「スルフォニルアルキル」の語は、一つ以上のスルフォニル基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。「スルフォニルアリール」の語は、一つ以上のスルフォニル基によって更に置換されるアリール置換基を指す。
【０１３６】
アルキルカルボニルの語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指す。「アルキルカルボニルアルキル」の語は、更に−Ｃ（Ｏ）−アルキル基により置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、メルカプトアルコキシ、ヒドロキシアルキル、スルフォニルアルキル、スルフォニルアリール、アルキルカルボニル及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部分、は、一つ以上の置換基によって任意に置換することができる。
【０１３７】
「エステル」の語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＣ、又は、二価の基のときは、「エステル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＯＣ（Ｏ）のことを指す。「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のことを指す。二価の「アミド」基を指すときは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−又はＮＣ（Ｏ）−のことを指す。
【０１３８】
上記アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールは、置換されていてもされていなくてもよい。「置換される」の語は、一つ以上の置換基（同じでも異なってもよい）であり、各々が水素原子を置換するものを指す。使用可能なアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びヘテロアリール基にはいかなる置換基も含まれ、本発明の安定な化合物を形成する。置換基の例としては；
アルキル（アルコキシル基の）、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１９）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（ＮＲ１９）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（ＮＲ１９）ＯＲ１５、−Ｃ（ＮＲ１９）ＳＲ１５、−ＯＣ（ＮＲ１９）Ｒ１５、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１９）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＳＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１９）ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１５、−ＳＯｐＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ１５）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＳＲ１６）又はＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＳＲ１６）；
ここで、Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル又は任意に置換されたヘテロアラルキル基である；
又は、窒素を伴ったＲ１７及びＲ１８は、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール基である；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル又は任意に置換されたヘテロアラルキル基である。
Ｒ１９は、各々独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＲ１７Ｒ１８、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、ハロアルキルで、シアン基のアミノアルキル又はＳ（Ｏ）２ＲＣ基である。
【０１３９】
更に、アルキル、アルキレン、並びにアルケニル、シクリル、アルキニル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアラルキル基のいかなる飽和した部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１９によって置換することができる。
【０１４０】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含むとき、それは置換してもしなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有するとき、その窒素は四級窒素であってもよい。
【０１４１】
一つの実施態様において、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールのための使用可能な置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ニトロ、メルカプト、カルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナート、スルホアミド、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル及びヘテロシクリル（アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリールシクリル及びヘテロシクリルは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ又はニトロ基によって任意に置換される）を含むが、これに限定されるものではない。
【０１４２】
本発明によって想定される置換基及び変数の選択及び組み合わせは、結果的に安定化合物を形成するものだけである。本願明細書において、「安定」の語は、製造する際に十分な安定性を有し、本願明細書の例えば患者の治療又は予防に必要となる充分な期間、化合物としての一定の形態を維持する化合物のことを指す。前記化合物は、典型的には、過剰な水分を有さない場合は少なくとも一週間、４０℃以下の温度で安定である。この種の選択及び組み合わせは当業者にとって明らかであり、過度の実験を要さず決定することが可能である。
【０１４３】
本発明において、「動物」、「患者」及び「患者」の語は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、チキン、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ネズミ、ウサギ、モルモット及びヒト（好ましくはヒト）を含むが、これに限定されるものではない。
【０１４４】
本発明において、「低級」の語は、最高４つの原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は、１から４の炭素原子を有するアルキル基を；各々「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、２から４の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を；低級アルコキシは、１〜４つの炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【０１４５】
本発明において、「医薬的に許容可能な溶媒和化合物」の語は、一つ以上の溶媒が一般式（Ｉａ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）の化合物のうちの１つと組み合わさって形成される溶媒和化合物のことを指す。溶媒和化合物の語は、水和物（例えば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を含む。
【０１４６】
本発明において、「包接体」の語は、結晶格子の形における本発明の化合物を意味し、それはスペース（例えばチャネル）を含み、溶媒又は水などのゲスト分子をトラップするものである。
【０１４７】
本発明において、「破骨細胞前駆細胞」とは、分化及び／又は融合により破骨細胞を形成することが可能な細胞であって、循環単球及び組織マクロファージ（Ｎ．Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２６：２７３３−４１（１９９０））を含むが、それに限定されるものではない。理論に束縛されるわけではないが、破骨細胞前駆細胞は、前骨芽細胞、Ｍ−ＣＳＦ及びＯＤＦによって産生される２つの因子により、活性型の破骨細胞に転換すると考えられている。これらの因子は、破骨細胞前駆細胞の破骨細胞への転換必要な特定の遺伝子を活性化する。
【０１４８】
本願明細書において記載されている二塩は、例えば、ＩＬ−１２の産生に関連するいかなる障害（例えば炎症性障害、免疫疾患、神経障害及び骨損失疾患）の治療、予防に有効である。
【０１４９】
「炎症性障害」の語は、ＩＬ−１２産生によって発症、媒介されるあらゆる炎症性疾患、障害又は症状のことを指す。そこには、炎症性障害、喘息、成人呼吸窮迫症候群、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症、インシュリン性糖尿病、自己免疫関節炎（慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、乾癬の関節炎を含む）、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、原因不明の血小板減少紫斑病、自己免疫髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎及び湿疹のある皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群（シェーグレン症候群に対して従属的な乾性角結膜炎を含む）、円形脱毛症、節足動物咬合反応によるアレルギーの反応、アフタ潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚紅斑性狼瘡、硬皮症、腟炎、直腸炎、薬疹（例えばスティーブンス・ジョンソン症候群）、ハンセン病反転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫ブドウ膜炎、アレルギーの脳脊髄炎、無形成性貧血、純粋な赤血球貧血症、原因不明の血小板減少、多発性軟骨炎、ヴェゲナーの肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グラーブ眼障害、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎後部及び間質性肺線維症が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１５０】
「炎症性障害」には、急性炎症性障害も含まれる。急性炎症性障害の例としては、移植片対宿主病、移植拒絶反応、感染性ショック、内毒血症、ライム関節炎、伝染性髄膜炎（例えば、ウィルス、細菌、ライム病関連）、急性喘息発症及び急性自己免疫疾患発症が挙げられる。
【０１５１】
「炎症性障害」には、慢性炎症性障害も含まれる。慢性炎症性障害の非制限する実施例は喘息、風疹関節炎及び慢性自己免疫疾患（例えば全身エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患）を含む。そして、クローン病及び潰瘍性大腸炎、多発性硬化症及び慢性関節リウマチを含む。
【０１５２】
「免疫疾患」の語は、ＩＬ−１２産生によって発症、媒介されるあらゆる免疫疾患、障害又は症状のことを指す。免疫疾患には、例えば、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性若年性慢性関節リウマチ、関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節症、骨関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身狼瘡エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、原因不明の肺線維症、全身血管炎／ウェゲナー肉芽腫症、類肉腫症、睾丸炎／精管切除反転操作、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、カルチャー陰性敗血症、菌類敗血症、好中球減少性熱、尿敗血症、髄膜炎菌症、外傷／出血、熱傷、電離放射線露出、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、アルコール誘発された肝炎、慢性炎症性病、類肉腫症、クローン病、鎌状赤血球性貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いかなる器官又は組織における拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児性胸腺植設拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、いかなる器官又は組織の異種移植片不認可、同種移植拒絶反応、アンチ−レセプター過敏性反応、グラーブ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体瞑想細胞毒性、タイプＩＩＩ過敏性反応、全身エリテマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器巨大症、内分泌障害、単クローン免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群）、抗リン脂質症候群、天疱瘡、結合組織疾患、原因不明のアジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、硬皮症、ポストＭＩ開心術症候群、タイプＩＶ過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内有機体による肉芽腫、薬感度、代謝性／突発性ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α−１−反トリプシン欠乏、糖尿病性網膜症、橋本病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血食細胞のリンパ組織球増多症、皮膚病学的状況、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３治療、アンチ−ｃｄ３治療、サイトカイン治療、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血症、悪液質などを含むがこれに限定されない）、慢性サリチル酸塩中毒、などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。詳細は、ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１２ｔｈ−１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（１９７２，１９７７，１９８２，１９８７，１９９２，１���９９）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓら、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（１９９８，２０００）を参照のこと。またこれらの内容は本発明において援用される。
【０１５３】
「神経障害」の語は、ＩＬ−１２産生によって発症、媒介されるあらゆる神経病理学的疾患、障害又は症状のことを指す。神経障害の例として、例えば、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズ痴呆複合体、多発性硬化症のような脱髄性疾患及び急性横脊髄炎；錐体路外小脳性障害（例えば皮質脊髄システムの病変）；基底神経節又は小脳障害；運動障害（例えばハンティングトン及び老人性舞踏病）；中枢神経系ドーパミンレセプターをブロックする薬によって誘導される薬物性運動障害；運動障害（例えばパーキンソン病）；進行性核上性麻痺；小脳の構造病変；脊柱小脳性退化（例えば脊髄運動失調、フリートライヒの運動失調、小脳性皮質の退化、多数のシステム退化（メンセル、デジェリン−トーマス、シ−ドレイガー及びマカド−ジョセフ））；全身性障害（レフサム病、運動失調、毛細管拡張症及びミトコンドリア・マルチシステム障害など）；脱髄性中心的な障害（例えば多発性硬化症、急性横脊髄炎）；モーター（例えば神経性筋萎縮（前角細胞退化（例えば筋萎縮性側索硬化症、小児脊髄筋萎縮及び若年性脊髄筋萎縮）））の障害；アルツハイマー病；中年性ダウン症候群；びまん性レビー小体病；レビー小体型痴呆；ヴェルニッケ‐コルサコフ症候群；慢性アルコール中毒；クロイツフェル＝ヤコブ病；亜急性硬化性汎脳炎、ハレローデン−スパッツ疾患及びボクサー痴呆などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明の方法は、処置又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物又は患者に対し、有効量又は少なくとも一つのＴＮＦ抗体、その一部又は派生物を含む医薬品組成物を投与することを任意に含めることができる。詳細は、ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１６，Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ．（１９９２）を参照のこと。
【０１５４】
これらの定義を踏まえ、ＩＬ−１２産生に関連する上記の一覧に示すいずれかの疾患、症状又は障害の一部であると考えることができる。
【０１５５】
「二塩」の語は、以下の一般式（Ａ）で示されるイオン性物質であり、ＩＬ−１２を２プロトン化した陽イオンである産生阻害剤化合物（Δ）（２Ｈ＋）が、等電荷の陰イオン部分（ｎ（Σ））と結合した物質のことを指す。
｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［ｎ（Σ）］２−｝    （Ａ）
一般に、二塩は、ＩＬ−１２産生阻害剤（一般式Ａにおいて（Δ））をブレンステッド酸と接触させることにより形成する。本発明において、ブレンステッド酸の用語は、陽子（Ｈ＋）提供するあらゆる化学種のことを指す。理論に束縛されるわけではないが、二塩形成は、ＩＬ−１２産生阻害剤に存在する二つ又はそれ以上の（Ｈ＋）−アクセプター原子（例えば窒素原子）がブレンステッド酸によってプロトン化されることにより生じると考えられている。このように、幾つかの実施態様においては、電荷を釣り合わせている部分（一般式Ａのｎ（Σ））は、ＩＬ−１２の産生阻害剤をプロトン化するのに使用するブレンステッド酸の共役塩基に該当する。他の実施態様において、二塩陽子（一般式Ａにおいて（２Ｈ＋））及び電荷を釣り合わせている部分は、次の置換反応において置換することができる。二塩陽子を、例えば対応するアイソトープ重陽子（２Ｄ＋）又はトリトン（２Ｔ＋）と置換すること、及び／又は二塩電荷を釣り合わせている部分を、例えばイオン置換クロマトグラフィーを経て他の負に荷電する反イオンと置換することができる。二塩の出発材料を陰イオン及び／又は陽イオン交換処理して調製された二塩もまた、本発明の範囲に含まれる。
【０１５６】
本願明細書において記載されている二塩は、比較的高い溶解性（例えば水溶性）を有する。本発明において、二塩の溶媒への「溶解性」とは、加速した溶解条件（二塩／溶媒の試験サンプルを５０〜６０℃にて超音波付の撹拌）の下で溶媒単位質量に溶解させることができる二塩の最大質量を指す。特に明記しない限り、溶解性のデータは、ミリグラム（ｍｇ）／ミリリットル（ｍＬ）（ｍｇ／ｍＬ）のことを指す。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、水の二塩溶解性は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｍｇ／ｍＬ）であるのが望ましい。
【０１５８】
発明者は、二塩及び一塩の間に溶解性について予想外の相違があることを発見した。本発明において、「一塩」の語は、カチオン性の１プロトン化されたＩＬ−１２産生阻害剤（例えば（Δ）（１Ｈ＋））が、アニオン性の等電荷部分（例えば［１（Σ）］−１）と結合したイオン性物質を指す。例えば、発明者は、二塩の溶解性が、それに対応する一塩の溶解性より予想外に高い（すなわち、より陽性で大きさにおいてより大きい）ことを発見した  （すなわち、｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［ｎ（Σ）］２−｝の溶解性が、｛［（Δ）（１Ｈ＋）］１＋・［ｎ（Σ）］１−｝の溶解性よりも予想外に高い）。他の若干の例において、更に、二塩の溶解性は、（Δ）及び／又は（Σ）が異なっていても一塩より予想外に高い（すなわち、｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［ｎ（Σ）］２−｝の溶解性は｛［（Δ’）（１Ｈ＋）］１＋・［ｎ（Σ）］１−｝の溶解性よりも予想外に高い）。いくつかの実施形態では、二塩の溶解性は、一塩の溶解性より約２倍以上（例えば、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１１倍、約１２倍、約１３倍、約１４倍、約１５倍、約１６倍、約１７倍、約１８倍、約１９倍又は約２０倍）高いのが望ましい。
【０１５９】
このように、二塩は、医薬組成物の活性成分及びＩＬ−１２関連した疾患又は障害（例えば本願明細書において記載されているそれらのＩＬ−１２関連した疾患又は障害）の治療のための組成物として一塩に勝る一つ以上の効果を有する。理論に束縛されるわけではないが、例えば一塩と比較した二塩のより高い溶解性により、一塩による医薬組成物又は構成物よりも生物が利用し易い医薬組成物又は構成物になると考えられる。また、理論に束縛されるわけではないが、例えば一塩と比較した二塩のより高い溶解性により、液体を主成分とする二塩組成物及び製剤は、液体を主成分とする一塩組成物及び製剤よりも高い濃度で調合することが可能になると考えられ、またそれにより医薬組成物又は構成物の調製に必要な液体担体の量を最小化することが可能となる。例えば、一塩と比較した二塩のより高い溶解性により、二塩が一塩より急速に溶解し、それにより医薬組成物、構成物の調製に要する時間を最小化できると考えられる。
【０１６０】
二塩（すなわち一般式（Ａ）のΔ）を形成するために使用するＩＬ−１２産生阻害剤は、下記の一般式Ｉａ、ＩＩａ及びＩＩＩａのいずれか一つの化合物を含む（一般式Ｉａ、ＩＩａ及びＩＩＩａの各々の変数の定義は上記のとおり）。
【化３０】
2007532667.tif 000031
【０１６１】
ＩＬ−１２の産生阻害剤の実施例を以下に示す。
【化３１】
2007532667.tif 000032
【化３２】
2007532667.tif 000033
【化３３】
2007532667.tif 000034
【化３４】
2007532667.tif 000035
【０１６２】
一般式Ｉａ、ＩＩａ及びＩＩＩａ（例えば化合物１〜１４）の合成及びＩＬ−１２産生阻害活性、並びに他の使用可能なＩＬ−１２産生阻害剤については、以下の文献に記載が存在する：
小野ら、米国特許第６，３８４，０３２号「ＩＬ−１２産生の阻害剤」；小野ら、米国特許番号６，６８０，３１５号「トリアジン化合物」；小野ら、米国特許第６，６９３，０９７号「ピリミジン化合物」；Ｓｕｎら、米国特許第６，６６０，７３３号「ピリミジン化合物」；特許出願番号第１０／６８６，５０５号「新規化合物」（２００３年１０月１４日出願）；米国特許第６，８５８，６０６号「ピリミジン化合物」（２００２年１１月２６日出願）；特許出願番号１０／９８５，６９６号「ピリジン化合物」（２００４年１１月１０日出願）；特許出願番号１０／９８５，７１６号「ヘテロアリールヒドラゾン化合物」（２００４年１１月１０日出願）；特許出願番号１０／９８５，６２７号「キナゾリン化合物」（２００４年１１月１０日出願）；米国仮特許出願番号第６０／６２６，６０９号「三置換されたピリミジン化合物の製造方法」（２００４年１１月１０日出願）。これらの特許及び特許出願の全ての内容は、本願明細書に援用される。
【０１６３】
いくつかの実施態様では、二塩形成が生じるのは、ＩＬ−１２産生阻害剤上の二つ以上の（Ｈ＋）−アクセプター原子が窒素原子のときである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、一般式Ｉａ及びＩＩａのＲ３は、以下のものが望ましい。すなわち、アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；少なくとも一つの基本窒素原子（例えばアルキルを又はモルフォリノ基のような置換されない環状窒素原子含有ヘテロシクリル基）を有するヘテロシクリル基；少なくとも一つの基本窒素原子（例えば単独の一対がピリジニル基のような芳香族のπ−電子系の一部を形成しない窒素原子を有するヘテロアリール基）を有するヘテロアリール基。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、例えば、ヒドラゾン結合（−Ｎ（ＲＣ）−Ｎ＝Ｃ−）及び／又はアミノ結合（−Ｎ（ＲＣ）−）を有し、一般式Ｉａ、ＩＩａ及びＩＩＩａ各々の置換基Ｒ１、（Ｌ１−Ｂ’）又はＲ１２の一部を形成するのが望ましい。Ｒｃは各々、上記の結合の水素又は低級アルキル（例えばＣＨ３）のどちらでもよい。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、一般式Ｉａ及びＩＩａにおいてＺは窒素、Ｗは酸素であり、一般式ＩＩＩａにおいてはＲ１１又はＲ１２のうちの一つがモルフォリノ基であるのが望ましい。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、一般式Ｉａ及びＩＩａのＲ３は、アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；上記の少なくとも一つの基本窒素原子を有するヘテロシクリル基、又は上記の少なくとも一つの基本窒素原子を有するヘテロアリール基であり、並びに、ヒドラゾン結合（−Ｎ（ＲＣ）−Ｎ＝Ｃ−）及び／又はアミノ結合（−Ｎ（ＲＣ）−）が一般式Ｉａ及びＩＩａ各々の置換基Ｒ１及びＬ１−Ｂの一部を形成するのが望ましい。
【０１６８】
一般に、本願明細書において記載されている二塩の形成に使用可能なブレンステッド酸のｐＫａ（水中）の範囲は、約−１５から約＋５の間（例えば、約−１５から約−１４、約−１５から約−１３、約−１５から約−１２、約−１５から約−１１、約−１５から約−１０、約−１５から約−９、約−１５から約−８、約−１５から約−７、約−１５から約−６、約−１５から約−５、約−１５から約−４、約−１５から約−３、約−１５から約−２、約−１５から約−１、約−１５から約０、約−１５から約０．７、約−１５から約１、約−１５から約２、約−１５から約３、約−１５から約４）が望ましい。例えば、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｗｉｌｅｙ−Ｖｃｈ．（２００２）ｐ．１４５−１４９．を参照のこと。典型的な酸には、塩化水素（ＨＣｌ）；硝酸（ＨＮＯ３）；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；臭化水素（ＨＢｒ）；ヒドロヨウ素（ＨＩ）；過塩素酸（ＨＣｌＯ４）；リン酸（ＨＢＰＯ４）；アルキルスルフォン酸類、メタンスルフォン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）及びそれのハロゲン化された類似体で、例えばトリフルオロメタンスルフォンン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）；アリールスルフォン酸類（例えばベンゼンスルフォン基（Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルフォン酸（ｐ−ＴｏｌＳＯ３Ｈ））；ハロゲン化酢酸（例えばトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、トリクロロ酢（ＣＣｌ３ＣＯ２Ｈ）、ジクロロ酢（ＣＨＣｌ２ＣＯ２Ｈ）、フルオロ酢酸（ＦＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、クロロ酢酸（ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ））；ピクリン酸（（Ｏ２Ｎ）３Ｃ６Ｈ２ＯＨ）；蓚酸（（ＣＯ２Ｈ）２）；クエン酸（Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２ＣＯ２Ｈ）；蟻酸（ＨＣＯ２Ｈ）；アスコルビン酸及び安息香酸（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２Ｈ）、並びにそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、アルキルスルフォン酸類（例えばメタンスルフォン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ））を使用することが望ましい。また、他の使用可能な酸（及びｐＫａ値）は、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｗｉｌｅｙ−Ｖｃｈ．（２００２）ｐ．１４５−１４９に記載されている。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２産生阻害剤は、少なくとも二つの等価な１プロトン型ブレンステッド酸（例えばＨＭ）、２プロトン型ブレンステッド酸（例えばＨ２Ｍ）又はポリプロトン型ブレンステッド酸（例えばＨ３Ｍ）と接触し、以下の一般式を有する二塩すなわち：
｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［２（Ｍ−）］２−｝、
｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＨＭ−）］２−｝、及び
｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［２（Ｈ２Ｍ−）］２−｝
を形成することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２の産生阻害剤は、少なくとも一つの等価な２プロトン型ブレンステッド酸、ポリプロトン酸ブレンステッド又は二官能基型ブレンステッド酸（例えばＨＭ−ＭＨ）と接触し、以下の一般式を有する二塩すなわち：
｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［（Ｍ２−）］２−｝、
｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［（ＨＭ２−）］２−｝、及び
｛［（Δ）（２Ｈ＋）］２＋・［（−Ｍ−Ｍ−）］２−｝
を形成することができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、二塩は、溶液又は懸濁液の状態を形成するために、ＩＬ−１２産生阻害剤を溶媒と接触させて溶液若しくは懸濁液を調製、又はブレンステッド酸を有する溶液又は懸濁液と接触させることにより調製することができる。ある実施態様では、前記溶液又は懸濁液は、ＩＬ−１２産生阻害剤を最大約１重量％（又はＩＬ−１２産生阻害化合物を最大約２重量％、最大約５重量％、最大約１０重量％、最大約１５重量％、最大約２０重量％、最大約３０重量％、最大約４０重量％又は最大約５０重量％）含有するのが望ましい。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２産生阻害剤化合物及び溶媒は室温（例えば２５℃）で化合させて懸濁液を形成させることができ、更に前記懸濁液を最高６０℃（又は最高７０℃、又は最高８０℃）で加熱することにより溶液を形成することができる。他の実施態様において、室温で溶液を形成するために、ブレンステッド酸を前記懸濁液に加えることも可能である。いくつかの望ましい実施態様において、ブレンステッド酸を加える前に、例えば加熱によってＩＬ−１２産生阻害剤の溶液を形成する。例えば、固体、液体、ガス又は溶液（例えばエーテルに溶解したＨＣｌ）としてブレンステッド酸を添加することができる。いくつかの実施態様において、化学量論上、二塩形成のために必要と算出される量を上回るブレンステッド酸を加えるのが望ましい。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、前記溶媒は炭素数Ｃ１−Ｃ４のアルコール（例えばエタノール（例えば無水エタノール）、イソプロパノール又は２，２，２−トリフルオロエタノール）であってもよい。ある種の実施態様では、前記溶媒は二つ以上の溶媒からなる混合溶媒組成物でもよく、また均一若しくは異種の溶媒組成物であってもよい。混合溶媒組成物の組成は、等量又は不等量（例えば２５：７５、５０：５０又は９０：１０）であってもよい。混合溶媒組成物の例としては、無水エタノール／トルエン、無水エタノール／クロロホルムの系が挙げられる。
【０１７２】
二塩は、例えば沈殿した二塩の濾過又は形成された二塩を含む溶液の蒸発によって分離することができる。バルク及び／又は残留する溶媒の除去を、例えば以下の技術の一つ以上を使用することにより行うことが可能である。いくつかの実施態様では、溶媒除去を自然蒸発によって行うことができる（例えば、二塩の付近からの溶媒蒸気の、実質的に穏やかでない置き換えを有する、又は強制的蒸発のない通常の条件下で）。いくつかの実施形態では、溶媒除去は、二塩の付近から、溶剤蒸気の慎重な置き換えに（例えば、空気又は不活性ガス（例えば窒素又はアルゴン）の誘導）よって行なうことができる。溶媒除去は、例えば真空中（少なくとも約０．０５ｍｍＨｇの圧力、（例えば、少なくとも約０．１０ｍｍＨｇ、少なくとも約０．５０ｍｍＨｇ、少なくとも約１ｍｍＨｇ、少なくとも約５ｍｍＨｇ、少なくとも約１０ｍｍＨｇ、少なくとも約３０ｍｍＨｇ））にて行うことができる。一般に、溶媒除去は、最高７０℃（例えば、最高６０℃、最高５０℃、最高４０℃、最高３０℃、最高２５℃）の温度にて行うことができる。
【０１７３】
溶媒除去の範囲は、重量計（例えば二塩の通常の重量まで二塩を乾燥する方法）又は分光技術（例えば、二塩のサンプルを採取し、サンプルの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得て溶媒を検出する方法）によってモニターすることができる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、二塩が実質的に溶媒を含まないことが望ましい。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、一つ以上の溶媒を更に含む二塩を分離、調製及び／又は投与するのが望ましく、例えば、溶媒和物の形成又は溶媒分子を二塩の格子結晶中に封じ込めることが挙げられる。二塩は、一つ又は二つ以上の溶媒を、最大約０．０５重量％（又は最大約０．１重量％、最大約０．５重量％、最大約１重量％、最大約２重量％、最大約３重量％、最大約４重量％、最大約５重量％、最大約１０重量％又は最大約１５重量％）含むことができる。
【０１７６】
溶媒を含む二塩及び実質的に溶媒を含まない二塩は、共に本発明の範囲内である。
【０１７７】
いくつかの場合において、本願明細書に記載の方法により調製される二塩は、対応する一塩を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、二塩は実質的に一塩を含まないのが望ましい。一塩は、例えば再結晶法によって除去することができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、対応する一塩を更に含む形で二塩を分離、調製及び／又は投与するのが望ましい。二塩は、一塩を最大約０．０５重量％（又は最大約０．１重量％、最大約０．５重量％、最大約１重量％、最大約２重量％、最大約３重量％、最大約４重量％、最大約５重量％、最大約１０重量％、最大約１５重量％、最大約２０重量％、最大約２５重量％、最大約３０重量％、最大約３５重量％、最大約４０重量％又は最大約４５重量％）含むことができる。
【０１７９】
一塩を含む二塩及び実質的に一塩を含まない二塩は、共に本発明の範囲内である。
【０１８０】
また、有効量の一つ以上の本発明の二塩、及び医薬的に許容可能なキャリアーを含む医薬品組成物は、本発明の範囲内である。更に本発明は、ＩＬ−１２産生に関連する疾患（例えば慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬又はインシュリン依存性真性糖尿病）の治療を必要とする患者にこれらの二塩の有効量を投与する方法に関する。「有効量」とは、処理された患者に治療的な効果を与えるのに必要となる二塩の量を指す。動物及びヒト（体表（ｍ２）に対するｍｇ）への投薬量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重からほぼ決定することができる。詳細は、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照のこと。本発明の二塩の有効量は、約０．００１ｍｇ／Ｋｇから約１０００ｍｇ／Ｋｇまでの範囲である。また、有効量が、治療される疾患、投与の経路、賦形剤使用、及び他の治療的な処理（例えば他の作用薬の用法）との併用の可能性により変化することは、当業者には自明のことである。
【０１８１】
本発明の方法を実施するために、二塩は、医薬品組成物の構成要素として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、頬側に、直腸に、鼻に、注射器等を経て、投与することができる。本願明細書において使用する「非経口的」の語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、内部滑液、内部胸骨、髄膜下、病巣内、頭蓋内等への注射又は注入技術を指す。
【０１８２】
無菌の注射可能な組成物（例えば無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液）は、適切に分散剤若しくは湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）、及び懸濁試薬を使用して公知技術の技術に従って調製することができる。無菌注射用製剤は、非毒性で非経口的な使用が可能な希釈剤又は溶媒による、無菌の注射可能な溶液（例えば１，３−ブタンジオールの溶液）又は懸濁液として調製可能である。また、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張食塩液は、許容可能な賦形剤及び溶媒の例である。加えて、従来の無菌の固定油（例えば、合成モノ−又はジグリセリド）を、溶媒として又は懸濁溶媒として使用することが可能である。脂肪酸（例えば、オレイン酸）及びそのグリセリド誘導体は、天然の医薬的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油又はひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化物）と同様に、注射組成物の調製に使用可能である。また、これらの油溶液又はサスペンションには、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤も含まれる。また、他の一般的に用いられる界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎｓ又はＳｐａｎｓ又は他の類似した乳化剤又は生物学的利用促進剤）であり、医薬的に許容可能な固体、液体又は他の投薬形態の製造において共通して使用されるものが、製剤に使用可能である。
【０１８３】
経口投与のための構成は、カプセル、錠剤、エマルジョン類及び水性懸濁剤、分散液及び溶液を含むが、これらに限定されず、いかなる経口的に許容可能な投薬の形態も適用可能である。経口的使用の錠剤の場合、共通して使用されるキャリアーとしては、ラクトース及び穀物澱粉が例示される。油脂（例えばステアリン酸マグネシウム）も通常どおり添加することができる。小型の経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥穀物澱粉が例示される。水性懸濁剤又はエマルジョン類が経口投与されるとき、活性成分は懸濁剤又は乳化剤を添加して油相に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、調味料又は顔料を添加することができる。鼻エアゾール又は吸入化合物は、製剤に関する公知技術に従って調製することができ、生理食塩水中に、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を強化する吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の公知技術における溶解剤又は分散剤を添加する形で調製することができる。本発明の二塩はまた、直腸投与の際、坐薬の形で投与することができる。
【０１８４】
医薬組成物のキャリアーは、製剤の活性成分との相性が良く（そして、好ましくは、それを安定させることができる）、かつ患者に有害でないという意味において「受け入れられ」なければならない。例えば、シクロデクストリンのような、本発明の二塩と特異的な、より可溶な複合体を形成する試薬、又は一つ以上の溶解剤を使用して、ピリジン化合物の配送のための医薬賦形剤として利用することができる。他のキャリアーの例としては、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム・ステアリン酸塩、セルロース、ナトリウム・ラウリル硫酸塩及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が挙げられる。
【０１８５】
ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物及び投薬の形態において、一つ以上の活性成分を一定量含ませて調製し、その医薬組成物又は投薬形態によりカルシウムの取り込み防止されるのが望ましい。好適な医薬組成物及び投薬の形態は、本願明細書において記載されている二塩、医薬的に許容可能なプロドラッグ、溶媒和物若しくはそれらの包接体を含み、又は任意に一つ以上の付加的な活性薬剤を含むものである。
【０１８６】
患者の過剰な骨損失と関連する障害を治療又は予防する方法は、本発明の化合物を投与されている患者に、更に他の一つ以上の治療薬の有効量を投与することを含む。この種の前記治療薬としては、過剰な骨吸収又はそれに伴う症状や障害を予防又は治療するために従来使用されていた治療薬を使用することができる。そのような治療薬として、例えば、骨吸収阻害剤（例えばプロゲスチン、ポリホスホン酸、ビスホスホン酸、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標））、エストロゲン／プロゲスチンの組み合わせ及びエストロゲン誘導体（例えばエストロン、エストリオール又は１７α，１７β−エチニルエストラジオール）が挙げられる。
【０１８７】
この種の併用療法処理において、本発明の化合物及び他の薬品は、従来方法によって哺乳類（例えばヒト、男性又は女性）に投与される。薬品は、単一の投薬形態又は別個の投薬形態で投与することができる。他の治療薬の有効量は、当業者にとって周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技術の範囲の中である。本発明の一つの実施態様において、他の治療薬が動物に投与されるときは、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合と比較し少なくなる。他の実施態様においては、従来の薬品の有効量は、本発明の化合物の有効量が投与されない場合と比較し少なくなる。このような方法により、いずれかの作用薬の高用量の使用と関連する望まない副作用を最小化することができる。他の考えられる利点（一回分の投与量の改善及び／又は薬コストの減少、等）は、当業者にとって明らかである。
【０１８８】
典型的なプロゲスチンは、例えば以下のものが商業的に入手可能である：アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、アマジノン酢酸塩、アナゲストン酢酸塩、クロルマジノンアセテート、チンゲストール、クロゲストン酢酸塩、クロメゲストン酢酸塩、デルマジノン酢酸塩、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、エチノジオールジアセテート、エトノゲストレル、フルロゲストン酢酸塩、ゲスタクロン、ゲストデン、ゲストロノンカプロン酸塩、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸塩、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メレンゲストロール酢酸塩、メチノディオールジアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン酢酸塩、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメート、ノルゲストレル、オキソゲストンフェノールプロピオン酸塩、プロゲステロン、キンゲスタノール酢酸塩、キンゲストロン及びキンゲストールなど。なお、好適なプロゲスチンは、メドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロン及びノルエチノドレルである。
【０１８９】
典型的な骨吸収阻害剤であるポリホスホン酸塩は、米国特許第３，６８３，０８０号において開示されるタイプのポリホスホン酸塩を含む。好適なポリホスホン酸塩は、ｇｅｍｉｎａｌなジポリホスホン酸塩（また、ｂｉｓ−ホスホン酸塩と称する）である。チルドロネート二ナトリウムは、特に好適なポリホスホン酸塩である。イバンドロン酸は、特に好適なポリホスホン酸塩である。アレンドロネートは、特に好適なポリホスホン酸塩である。ゾレドロニン酸は、特に好適なポリホスホン酸塩である。他の好適なポリホスホン酸塩は、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３−（メチルペンタルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホン酸は酸の形、又は可溶性アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形で投与することができる。ポリホスホン酸塩の加水分解性エステル類も同様に含まれる。具体的な例としては、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，ｌ−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸及び医薬的に許容可能なエステル類及びその塩類が挙げられる。
【０１９０】
特に、本発明の二塩は、哺乳類のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと結合することができる。またいかなるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも、同様である。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの語は、エストロゲンレセプターと結合して、骨代謝の阻害及び／又は骨損失の予防をする化合物を指す。特に、本願明細書において、エストロゲンアゴニストは、哺乳類の組織のエストロゲンレセプター部位に結合できる化合物として定義され、一つ以上の組織にてエストロゲンの作用を模倣する。エストロゲンアンタゴニストは、本願明細書において、哺乳類の組織のエストロゲンレセプター部位に結合ができ、一つ以上の組織のエストロゲンの作用をブロックすることができる化合物として定義される。この種の活性は、当業者に公知の方法：エストロゲン受容体結合分析；標準の骨の組織形態及び濃度測定方法；Ｅ．Ｆ  Ｅｒｉｋｓｅｎらによる骨形態計測（Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−７４（１９９４））；Ｓ．Ｊ．Ｇｒｉｅｒらによる動物への二重−エネルギーＸ線吸収測定の適用（Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．３１（１）：５０−６２（１９９６））；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．ａｎｄ  Ｆｏｇｅｌｍａｎ  Ｌ、骨粗鬆症の診断；臨床への二重エネルギーＸ線吸収測定の適用（Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．１−２９６（１９９４））により測定することができる。種々のこれらの化合物を以下に記載し、参照する。
【０１９１】
好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはドロロキシフェン：（フェノール，３−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−ブテニル）−，（Ｅ））及びその関連化合物であり、米国特許第５，０４７，４３１号において開示されている。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、３−（４−（１，２−ジフェニル−ブチ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸であり、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：３９０１−１１（１９９７）において開示されている。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェン（エタナミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））及びその関連化合物であり、米国特許第４，５３６，５１６号において開示されている。他の関連化合物は、米国特許第４，６２３，６６０号において開示される４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０１９２】
好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ラロキシフェン：メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）塩酸であり、米国特許第４，４１８，０６８号において開示されている。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、トレミフェン：エタナミン，２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（Ｚ），２−ヒドロキシ−１，２，３−プルパントリカルボキシレート（１：１）であり、米国特許第４，９９６，２２５号において開示されている。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、セントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンであり、米国特許第３，８２２，２８７号において開示されている。また、望ましくはレボルメトキシフェンである。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、イドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−ブチ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンであり、米国特許第４，８３９，１５５号において開示されている。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールであり、米国特許第５，４８８，０５８号において開示されている。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールであり、米国特許第５，４８４，７９５号において開示されている。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ファイザー社によるＰＣＴの国際公開ＷＯ９５／１０５１３において開示される、（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。他の好適なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５，５５２，４１２号にて開示される化合物が含まれる。そこに記載されている特に好適な化合物は：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン２−オール；（−）−シス−６−フェニル５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２（４’’−フルオロフェニル）−６ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，１３３，８１４号に記載されている。米国特許第４，１３３，８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの派生物を開示している。
【０１９３】
当業者であれば、他の骨同化剤（また、骨増量剤と称する）を本発明の化合物とともに用いることができると理解する。骨増量剤は、世界保健機構の研究（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４）．Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ８４３．）において詳述されるように、骨折閾値より上のレベルまで骨量を増やす化合物である。あらゆるプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。当業者であれば、ＩＧＦ−Ｉ、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンの活性断片、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も同様に使用可能であると理解する。以下のパラグラフにて、本発明の化合物と組み合わせて投与可能な典型的な化合物を詳細に記載する。
【０１９４】
プロスタグランジン：
プロスタグランジンの語は、天然のプロスタグランジンＰＧＤ１、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＥ及びＰＧＦ２の類似体であり、過剰な骨破壊性骨吸収を伴う骨粗鬆症及び他の障害の治療に有用な化合物を指す。これらの化合物は、プロスタグランジンレセプターと結合する。この結合は、当業者に公知の標準的な分析方法（例えば、Ｓ．Ａｎら、Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＰ２  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７（１）：２６３−２７０（１９９３））により測定することができる。
【０１９５】
プロスタグランジンは、基本化合物のプロスタン酸に関連した脂環式化合物である。基本プロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸炭素原子からシクロペンチル環を通り、隣接した側鎖上の端の炭素原子にわたり、番号が付与される。通常、前記隣接した側鎖はｔｒａｎｓ方位に位置する。シクロペンチル部分のＣ−９におけるオキソ基の存在はＥクラスに含まれるプロスタグランジンを表し、一方、ＰＧＥ２はＣ１３−Ｃ１４の位置にｔｒａｎｓの不飽和二重結合を含み、Ｃ５−Ｃ６位置でシス二重結合を含む。
【０１９６】
種々のプロスタグランジンは、以下に記載、参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンも当業者にとって公知になると考えられる。典型的なプロスタグランジンは、米国特許番号４，１７１，３３１及び３，９２７，１９７において開示され、またＮｏｒｒｄｉｎら、Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ｉｎ  Ｂｏｎｅ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ，  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ４１：１３９−１５０（１９９０）は、骨同化作用プロスタグランジンのレビューである。いかなるプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストの語は、プロスタグランジンレセプター（例えば、Ａｎ  Ｓ．ら、Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＰ２  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９７（１）：２６３−７０（１９９３））と結合し、ｉｎ  ｖｉｖｏにてプロスタグランジンと同様の活性（例えば骨形成及び骨重量の増量）を示す化合物を指す。この活性は、当業者に公知の標準の分析方法；Ｅ．Ｆ  Ｅｒｉｋｓｅｎらによる骨形態計測（Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−７４（１９９４））；Ｓ．Ｊ．Ｇｒｉｅｒらによる動物への二重−エネルギーＸ線吸収測定の適用（Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．３１（１）：５０−６２（１９９６））；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．ａｎｄ  Ｆｏｇｅｌｍａｎ  Ｌ、骨粗鬆症の診断；臨床への二重エネルギーＸ線吸収測定の適用（Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．１−２９６（１９９４））により測定することができる。これらの化合物の多くは、以下に記載され、参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、当業者にとって公知になると考えられる。典型的なプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは、以下の通り開示されている。米国特許第３，９３２，３８９号は、骨形成活性に有用な２−デスカルボキシ−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デソキシ−１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグランジンを開示する。米国特許第４，０１８，８９２号は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステル類を開示する。米国特許第４，２１９，４８３号は、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンを開示する。米国特許第４，１３２，８４７号は、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンを開示する。米国特許第４，０００，３０９号は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステル類を開示する。米国特許第３，９８２，０１６号は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステル類を開示する。米国特許第４，６２１，１００号は、骨形成活性に有用な置換されたシクロペンタンを開示する。米国特許第５，２１６，１８３号は、骨形成活性に有用なシクロペンタノンを開示する。
【０１９７】
フッ化ナトリウムを、本発明の化合物と結合して用いることができる。フッ化ナトリウムの語は、全ての形態（例えば遅放出性フッ化ナトリウム、徐放出性フッ化ナトリウム）のフッ化ナトリウムを指す。徐放出性フッ化ナトリウムは、米国特許第４，９０４，４７８号において開示される。フッ化ナトリウムの活性は、生物学に関係する当業者であれば測定することができる。
【０１９８】
骨形成タンパク質を、本発明の二塩と組み合わせて使用することができる（例えば、Ｏｎｏら、Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｙ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ１，Ｂｏｎｅ１９（６）：５８１−５８８（１９９６））。
【０１９９】
いかなる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。副甲状腺ホルモンの語は、骨形成を促進することができ、骨量を増やすことができる副甲状腺ホルモン、断片若しくはその代謝物質、並びにこれらの構造類似体を指す。また、副甲状腺関連したペプチド、その活性断片及びその類似体も含まれる（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９４／０１４６０）。この骨同化活性は、当業者であれば標準の分析により測定することができる。これら種々の化合物は、以下に記載され、参照される。しかしながら、他の副甲状腺ホルモンも、当業者に公知になると考えられる。典型的な副甲状腺ホルモンは、以下の参照において開示される。例えば、Ｈｕｍａｎ  Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．，３，（Ｓｕｐｐ１）：１９９−２０３、及びＰＴＨ  １−３４  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ａｄｄｅｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．１：１６２−１７０である。
【０２００】
いかなる成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。成長ホルモン分泌促進物質の語は、成長ホルモンの分泌を刺激又は成長ホルモンの作用を模倣（例えば、骨形成を増加させ、骨量を増加させる）する化合物を指す。この活性は、当業者にとって公知の標準の分析方法により、測定することができる。これらの種々の化合物は、以下のされたＰＣＴ国際公開公報において開示される：ＷＯ９５／１４６６６；ＷＯ９５／１３０６９；ＷＯ９４／１９３６７；ＷＯ９４／１３６９６及びＷＯ９５／３４３１１。しかしながら、他の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、当業者にとって公知になると考えられる。特に、好適な成長ホルモン分泌促進物質は、Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルフォニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパナミド：ＭＫ−６６７である。他の好適な成長ホルモン分泌促進物質は、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド又はそのＬ−酒石酸を含む酸性塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−３オキソ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−３オキソ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２オキソエチル）イソブチルアミド、及び２−アミノ−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジルメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピナミド等が挙げられる。
【０２０１】
他の治療薬は、ステロイド又は非ステロイド性の抗炎症性の薬品が使用可能である。有用な非ステロイド性の抗炎症剤は、以下のものが例示されるが、これに限定されるものではない。アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピラク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサリン酸、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラグラフ−アミノフェノール誘導剤；インドール及びインドメタシン、スリンダク及びエトドラクを含むインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、並びにナブメトンを含むアルカノン、並びにその医薬的に許容可能な塩類及び混合物。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）、及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＶｏＩＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５を参照のこと。また、その内容は全体として本発明において援用される。
【０２０２】
炎症性の構成要素を有する関節炎、炎症によって媒介される骨損失及び他の障害のために、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて行われる好適な従来の治療薬は、ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）及びＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ、ロシュ）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ（登録商標）、ファルマシア）、ジクロフェナクナトリウム＋ミソプロスチル（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）、Ｓｅａｒｌｅ）、バルデコシキブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）、ファルマシア）、ジクロフェナクカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）及びＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、ファイザー）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標）、メルク）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）、ファルマシア）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ（登録商標）、３Ｍ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標）、メルク）、ナプロキセンナトリウム（ＥＣ  Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、ロシュ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）、ファイザー）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）及びＩｎｄｏｃｉｎ  ＳＲ（登録商標）、メルク）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）及びＬｏｄｉｎｅ  ＸＬ（登録商標）、ワイエス）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、ファルマシア）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｅｌａｎ（登録商標）、エラン）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、ロシュ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）及びＯｒｕｖａｉｌ（登録商標）、ワイエス）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）、スミスクライン）、トルメチンナトリウム（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標）、マクニール）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ（登録商標）、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｒｉｃ）及びロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、メルク）等が挙げられる。
【０２０３】
いずれにせよ、目的障害中に痛みが伴う場合は、他の治療薬として鎮痛薬が使用可能である。有用な鎮痛薬は、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ナフォパン、アセトアミドキノン及びその混合物を含むが、これに限定されるものではない。
【０２０４】
骨粗鬆症、すなわちパジェット疾患及びその他骨悪化と関連する疾患に対する処置に、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用可能な好適な従来の薬品には、以下のものが例示されるが、それに限定されるものではない；ビスホスホン酸塩（例えばエチドロン酸（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）、パミドロン酸（Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びアレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、メルク））、ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐ＆Ｇ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、カルシトニン（Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標）、エストロゲン（Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔａｂ（登録商標）、オゲン（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ（登録商標）、Ｖｉｖｅｌｌｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、その他）、エストロゲン及びプロゲスチン（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）、ＦｅｍＨｒｔ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）、その他）、副甲状腺ホルモン及び部分（テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）、イーライ・リリー社）、選択的なエストロゲンレセプターモジュレータ（ＳＥＲＭ）（ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））。並びに、処置方法は現在探索中である（他の副甲状腺ホルモン、フッ化ナトリウム、ビタミンＤ代謝物質、並びに他のビスホスホン酸塩及び選択的なエストロゲンレセプターモジュレータ）。
【０２０５】
本発明のいかなる方法も、この調節、処理又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物又は患者に、本発明の少なくとも一つの二塩を含む組成物又は医薬品組成物を有効量投与することを含む。この方法は、任意に共投与やＩＬ−１２産生に関連する障害を治療する併用療法を更に含めることが可能であり、更に、例えば以下の群から選択される少なくとも一つの付加的な活性薬剤を、本発明の化合物の投与の前に、並行して及び／又は後で、投与することが可能である；ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ抗体又は断片、可溶なＴＮＦレセプター又は断片、その融合タンパク質又は小分子ＴＮＦアンタゴニスト）、抗リューマチ薬（例えばメトトレキサート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタナーセプト、ナトリウムチオリンゴ酸金塩、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、サルファサルジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静剤、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌物質（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルフォンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌物質）、抗乾癬剤、コルチコステロイド、筋肉増強剤、糖尿病関連薬品、ミネラル、栄養剤、甲状腺関連薬剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍性、下剤、抗凝血剤、エリトロポイエチン（例えばエポエチンα）、フィルグラスチン（例えばＧ−ＣＳＦ、ニューポゲン）、サルグラモスチン（ＧＭ−ＣＳＦ（ロイキン））、免疫剤、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリツマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲンレセプターモジュレータ、瞳孔拡大薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化薬、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬品、抗精神病薬、不安緩解剤、催眠剤、交感神経興奮剤、刺激剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬物、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類似体、ドメースα（パルモザイム）、サイトカイン又はサイトカインアンタゴニスト。適切な投薬量は、公知技術であり、例えば、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）、ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照のこと。また、それらの内容は本願明細書に援用される。
【０２０６】
本発明の組成物との共投与、併用療法に適しているＴＮＦアンタゴニストは、以下のものが例示されるが、こられに限定されるものではない；アンチ−ＴＮＦ抗体（例えばＲｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）又はＨｕｍｉｒａ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ））、又はその抗原結合性断片、及び特にＴＮＦ（例えばＥｎｂｒｅｌ（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ））と結合するレセプター分子；ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出又は標的細胞におけるその反応を抑制及び／又は阻害する化合物（例えばサリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばペントキシフィリン及びロリプラム）、Ａ２ｂアデノシンレセプターゴニスト及びＡ２ｂアデノシンレセプターエンハンサー；ＴＮＦレセプター信号（例えば有糸分裂促進物質動作中のタンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤）を抑制及び／又は阻害する化合物；膜ＴＮＦ裂開（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤）を抑制及び／又は阻害する化合物；ＴＮＦ活性（例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばカプトプリル））を遮断及び／又は阻害する化合物；及びＴＮＦ産生を遮断及び／又は阻害する化合物及び／又は合成物（例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤）。
【０２０７】
なお、「腫瘍壊死要因抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦ抗体」又はその断片等は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ及び／又は好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＴＮＦ活性を減少、遮断、阻害、抑制又は干渉する。例えば、本発明の適切なＴＮＦヒト抗体は、ＴＮＦ−αを結合することができ、特にＴＮＦ−αと結合するアンチ−ＴＮＦ抗体、それの抗原−結合断片及び指定された変異体又は領域を含むものである。適切なＴＮＦ抗体又はその断片はまた、ＴＮＦのＲＮＡ、ＤＮＡ又はタンパク質合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦレセプターのシグナル伝達、膜ＴＮＦの裂開、ＴＮＦ活性、ＴＮＦ産生及び／又は合成を減少、遮断、抑制及び／又は阻害することができる。
【０２０８】
前述及びその他の有用な併用療法は、当業者によって理解され、工夫される。この併用療法の考えられる利点としては、各々の個々の活性成分の中毒性副作用の最小化、有効性の相乗効果、投与の簡便性の改良及び／又は組成物の調製費用の減少が挙げられる。
【０２０９】
二塩の生物学的活性は、多くの細胞ベースの分析法によって評価することができる。この分析のうちの一つは、ヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はヒトの単細胞系（ＴＨＰ−１）から細胞を使用して実施することができる。前記細胞は、試験化合物の存在下、ヒトのインターフェロン−γ（ＩＦＮγ）及びリポ多糖類の組み合わせ、又はＩＦＮγ及び黄色ブドウ球菌Ｃｏｗａｎ  Ｉの組み合わせによって刺激される。ＩＬ−１２産生の抑制レベルは、抗ヒトＩＬ−１２抗体を有するサンドイッチＥＬＩＳＡ分析において、ｐ７０の量を測定することにより決定される。試験化合物のＩＣ５０は、それにより決定することができる。具体的には、ＰＢＭＣ又はＴＨＰ−１細胞を試験化合物によりインキュベートすることによる。細胞生存率は、ＭＴＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２（４−スルホフェニル）−２Ｈテトラゾリウム］（プロメガ）による生物活性の減少を指標に測定可能である。
【０２１０】
二塩はまた、動物実験によって評価することができる。例えば、この実験の一つは、テスト化合物を用いてラットの補助関節炎（すなわちＩＬ−１２産生関連障害）を治療する能力の評価である。
【０２１１】
本発明の二塩及び組成物による特定の症状、疾患又は障害の反応は、比較的直接に、従来の薬と比較する、又は病因及び進行解析に基づいて推定することができる。生体内効果を示す方法として、従来技術において広く使用されている多くの細胞及び骨吸収分析法が存在する。骨吸収分析が全ての骨細胞を含む材料を使用するように、それはｅｘ  ｖｉｖｏ分析である。したがって、本発明の二塩がこれらの分析の骨吸収を阻害する開示は、過剰な骨損失と関連する状況を扱うか又は予防するためのこれらの臨床有用性の証拠である。様々な科学雑誌（例えばＣａｒａｎｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８５：４５６−４６１（１９９０）、Ｂｌａｉｒ＆Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｅｄｓ．，Ｇａｙ，Ｃ．Ｖ．ａｎｄ  Ｒｉｆｋｉｎ，Ｂ．Ｒ．，ｐｐ．２５９−２８８（１９９２）及びＶａａｎａｎｅｎら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １１１：１３０５−１３１１（１９９０））は、この分析が生体内活性を示す有用な根拠となり得る。更にまた、骨吸収におけるハービマイシンＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏの効果は、生体内活性と相関することを示す（Ｙｏｎｅｄａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：２７９１−９５（１９９３））。
【０２１２】
更なる説明を要するまでもなく、前記説明により本発明が十分に実施可能になったと思われる。したがって、以下の具体的な実施例は単なる例示に過ぎず、その他のいかなる内容を制限するものと解釈されるべきではない。本願明細書において引用される刊行物の全ては、それらの内容全てが本願明細書に援用される。
【実施例１】
【０２１３】
二塩形成のための一般操作：
操作Ｉ：ＩＬ−１２産生阻害剤の無水エタノール懸濁液（０．３３〜０．３４Ｍの溶液を得るのに十分な量）を撹拌しながら、全ての固体が分解されるまで７０℃まで加熱した。加熱・撹拌された溶液（塩化水素のエーテル溶液が用いられるとき、溶液は室温に冷却される）に、適当な酸又はそれの溶液を２倍容（液体又は溶液のときは液滴で。固体のときは４〜５倍容。）添加し、加熱（６５〜７０℃）した。溶液を更に２分間撹拌し、室温まで冷却し、２時間又は二塩の沈殿が完了するまで、静置した。沈殿が遅いか難しいときは、時折撹拌することにより沈殿が促進される。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エチルエーテル（１：２）混合溶液、その後無水エチルエーテルにより洗浄し、その直後（溶媒閉塞の可能性を最小化するために）約４５分〜２時間、５０〜６０℃（湯浴）にて、二塩が一定の重量となるまで、及び／又は、エタノールが１Ｈ  ＮＭＲによって検出されなくなるまで真空乾燥（約２ｍｍＨｇ）した。二塩はその後、乾燥剤又は特に３価のリンを含む五酸化物上で、約２ｍｍＨｇで更に２時間真空乾燥した。二塩は無色の固体で、光保護瓶に保存した。
【０２１４】
操作ＩＩ：  ＩＬ−１２産生阻害剤を撹拌する溶媒又は混合溶媒系の懸濁液（無水エタノール、無水エタノール及びトルエンの混成（１：１）又は無水エタノール及びクロロホルムの混合溶液（１：１））を、全ての固体が分解されるまで、７０℃まで加熱した。前記撹拌・加熱溶液に、２倍容のメタンスルフォン酸を液滴により添加した。加熱（６５〜７０℃）及び撹拌を２分間続け、得られた溶液を沈殿のために室温で静置した（例えばクロロホルムを使用した場合、クロロホルムを減圧除去し、等量のトルエンを添加し沈殿させた）。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルによる洗浄の後、対応するジメシル酸となるまで２時間、の５０〜６０℃（湯浴）にて真空乾燥した。得られた二塩はその後、乾燥剤又は特に３価のリンを含む五酸化物上で、約２ｍｍＨｇで更に２時間真空乾燥した。二塩は無色の固体で、光保護瓶に保存した。
【０２１５】
操作ＩＩＩ：又は、ＩＬ−１２産生阻害剤のエタノール懸濁液を２倍容のメタンスルフォン酸で処理し、全ての固体が溶解するまで室温で撹拌する。その他の操作は上記に従い行う。
【実施例２】
【０２１６】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（２（化合物））ジメタンスルフォン酸（ジメシル酸）
（｛［（２）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝）
【０２１７】
０．６８３ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の（２）化合物の１０ｍＬの無水エタノール懸濁液を撹拌し、７０℃まで加熱した。３．０８ｍｍｏｌのメタンスルフォン酸０．２ｍＬを前記撹拌中の加熱された懸濁液に液滴により添加し、更に２分間撹拌・加熱（６５〜７０℃）した。得られた溶液を室温で４時間静置した。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルにより洗浄した。更に２時間５０〜６０℃（湯浴）で真空乾燥し、無色固体の二塩（｛［（２）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝（０．９１ｇ（９３％））；融点１６０〜１６５℃；
１Ｈ  ΝＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ７Ｏ８Ｓ２＋Ｈ２Ｏ：Ｃ，４７．７７；Ｈ，５．４０；Ｎ，１５．００；Ｏ，２２．０３；Ｓ，９．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．９４；Ｈ，５．２３；Ｎ，１４．９９；Ｏ，２１．８７；Ｓ，９．８９）
を調製した。
【実施例３】
【０２１８】
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（３）ジメシル酸
（｛［（３）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝）
【０２１９】
０．６１１ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の（３）化合物の７．５ｍＬ無水エタノール懸濁液を撹拌し、７０℃まで加熱した。３．０８ｍｍｏｌのメタンスルフォン酸０．２ｍＬを前記撹拌中の加熱された懸濁液に液滴により添加し、更に２分間撹拌・加熱（６５〜７０℃）した。得られた溶液を室温で４時間静置した。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルにより洗浄した。更に２時間５０〜６０℃（湯浴）で真空乾燥し、淡黄色の固体の二塩（｛［（３）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝（０．８３ｇ（８３％））；融点１３０〜１４０℃；
１Ｈ  ΝＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ８Ｓ２＋１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．３１；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．６１；Ｏ，２２．０５；Ｓ，９．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．１７；Ｈ，５．４１；Ｎ，１４．３４；Ｏ，２２．４０；Ｓ，９．６８）
を調製した。
【実施例４】
【０２２０】
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（４）ジメシル酸
（｛［（４）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝）
【０２２１】
０．２６３ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の（４）化合物の２ｍＬのトルエンの懸濁液を、全ての固体が溶解するまで撹拌し、７０℃まで加熱した。メタンスルフォン酸０．０８ｍＬ（１．２４ｍｍｏｌ）を前記撹拌中の加熱された懸濁液に液滴により添加し、更に２分間撹拌・加熱（６５〜７０℃）した。得られた溶液を室温で４時間静置した。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルにより洗浄した。更に２時間５０〜６０℃（湯浴）で真空乾燥し、無色の固体の二塩０．３６ｇ（９４％）（融点２１５〜２１９℃；｛［（４）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３７Ｎ６Ｏ１０Ｓ２＋Ｈ２Ｏ：Ｃ，４５．３４；Ｈ，６．１８；Ｎ，１３．２２；Ｏ，２５．１７；Ｓ，１０．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４５．４９；Ｈ，６．００；Ｎ，１３．２５；Ｏ，２４．９０；Ｓ，１０．３６）
を調製した。
【実施例５】
【０２２２】
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルフォリン−４−イル−６−（ピリジン−２−イル−エトキシ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−ヒドラジン（５）ジメシル酸
（｛［（５）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝）
【０２２３】
０．５１６ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の（５）化合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌し、７０℃まで加熱した。０．１６ｍＬ（２．４６ｍｍｏｌ）のメタンスルフォン酸を、前記撹拌中の加熱された懸濁液に液滴により添加し、更に２分間撹拌・加熱（６５〜７０℃）した。得られた溶液を室温で４時間静置した。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルにより洗浄した。更に２時間５０〜６０℃（湯浴）で真空乾燥し、無色の固体の二塩０．７０７ｇ（９４％）（｛［（５）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝；融点１４３〜１４７℃；
１Ｈ  ΝＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ８Ｓ２＋２．２５Ｈ２Ｏ＋０．２５ＭｅＳＯ３Ｈ：Ｃ，４３．３５；Ｈ，５．７４；Ｎ，１４．６２；Ｓ，１０．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４３．３２；Ｈ，５．５５；Ｎ，１４．５１；Ｓ，１０．３１）
を調製した。
【実施例６】
【０２２４】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［４−モルフォリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−ヒドラジン（６）ジメシル酸
｛［（６）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝
【０２２５】
１．３７ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）の（６）化合物、全ての固体が溶解するまで撹拌し、７０℃まで加熱した。２０ｍＬの無水エタノールの、撹拌された懸濁液は、７０℃まで加熱された。０．４ｍＬ（６．１６ｍｍｏｌ）のメタンスルフォン酸を、前記撹拌中の加熱された懸濁液に液滴により添加し、更に２分間撹拌・加熱（６５〜７０℃）した。得られた溶液を室温で４時間静置した。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルにより洗浄した。更に２時間５０〜６０℃（湯浴）で真空乾燥し、白色の固体の二塩１．６１ｇ（８２％）（｛［（６）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−）；融点１５８〜１６１℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．６０−１１．４６（ｂｒｍ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ８Ｏ８Ｓ２＋１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８４５．６２；Ｈ，５．１３；Ｎ，１７．０２；Ｏ，２２．８；Ｓ，９．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４５．５４；Ｈ，５．１６；Ｎ，１６．７７；Ｏ，２２．５１；Ｓ，１０．０２）
を調製した。
【実施例７】
【０２２６】
［７−モルフォリン−４−イル−５−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−ｍ−トリル−アミン（７）ジメシル酸
（｛［（７）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝）
【０２２７】
０．３３２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（７）化合物の２ｍＬ無水エタノール懸濁液を撹拌し、７０℃まで加熱した。前記の撹拌・加熱中の懸濁液に０．０２ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のメタンスルフォン酸を液滴により添加し、加熱（６５〜７０℃）し、更に２分間撹拌した。得られた溶液を冷却し、溶媒が最小となるまで濃縮した。得られた溶液に、トルエン（１ｍＬ）を添加し、沈殿開始、又は約０．５ｍＬのエタノールが残るまで穏やかに精製した。混合液を室温で４時間静置した。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルにより洗浄した。更に２時間５０〜６０℃（湯浴）で真空乾燥し、白色の固体の二塩０．４５ｇ（９４％）（｛［（７）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−）；融点１３７〜１４１℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ））
を調製した。
【実施例８】
【０２２８】
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１）ジメタンスルフォン酸（ジメシル酸）
（｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝）
【０２２９】
操作１：１１．３ｇ（２７ｍｍｏｌ）の（１）化合物の８０ｍＬの無水エタノール懸濁液を、全ての固体が溶解するまで撹拌し、７０℃まで加熱した。前記の撹拌・加熱中の溶液に３．５ｍＬ（５４ｍｍｏｌ）のメタンスルフォン酸を液滴により添加し、更に２分間加熱（６５〜７０℃）・撹拌した。得られた溶液を、室温で２時間（約５分以内に沈殿が開始した）静置した。二塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル混合溶液（１：２）及び無水エーテルにより洗浄した。更に２時間５０〜６０℃（湯浴）で真空乾燥し、無色の固体の二塩１６．１ｇ（９７．６％）（｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝；融点１９４〜１９５℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ８Ｓ２：Ｃ，４９．１７；Ｈ，５．６１；Ｎ，１３．７６；Ｏ，２０．９６；Ｓ，１０．５０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．２４；Ｈ，５．６３；Ｎ，１３．６３；Ｏ，２０．８０；Ｓ，１０．５６．％Ｈ２Ｏは０．１１％）
を調製した。
【０２３０】
操作２：（１）化合物（５４８．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）及び無水エタノール（０．５ｍＬ）混合溶液に、室温で撹拌し、溶解させた。撹拌した溶液に、メタンスルフォン酸（０．１７ｍＬ（２ｅｑ））を添加した。メタンスルフォン酸添加の直後、塩の沈殿が開始した。スラリーを２時間撹拌して沈殿を完全に行わせ、固体分を除去し、２倍容の無水エタノールで２回洗浄し、真空乾燥して残留溶媒を除去した。Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンジメタンスルフォン酸が９８％の純度にて得られた。１Ｈ  ＮＭＲ、融点及び元素分析については上記のとおり行った。
【０２３１】
この操作は、操作１より放熱的でない。あるいは、操作２は、操作１におけるトルエン／エタノール溶液に加える前に無水エタノールにメタンスルフォン酸を溶解してもよい。操作２において、エタノールをメタノール及び１−ブタノールに置換してもよい。
【０２３２】
操作３：（１）化合物（５４８．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（８ｍＬ）に７５℃まで加熱して溶解した。前記加熱・撹拌溶液に、メタンスルフォン酸（０．１７ｍＬ、２ｅｑ）の水溶液（０．１７から０．２ｍＬまで）を添加した。添加後、撹拌を停止し、得られた透明溶液を室温でに緩やか（３．５〜４時間以内）に冷却した。塩の沈殿が、３５℃付近で開始した。反応混合物をオーバーナイトで完全に沈殿させた。固体を単離し、無水エタノールで２回、エチルエーテルで１回洗浄し、真空乾燥して残留溶媒を除去した。Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンジメタンスルフォン酸が８５％の純度において得られた。１Ｈ  ＮＭＲ、融点及び元素分析については、上記と同様に行った。操作３により、塊状の材料が得られた。
【０２３３】
操作４：（１）化合物（５４８．１ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ））を７１℃まで加熱し、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。前記撹拌・加熱中の溶液に、メタンスルフォン酸（０．１７ｍＬ、２ｅｑ）の水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。添加終了後、撹拌及び加熱を停止し、得られた透明溶液を室温にて冷却（３．５〜４時間以内）した。塩の沈殿は、４３℃付近で開始した。反応混合物を、オーバーナイトで完全に沈殿させた。固体を分離し、無水エタノールで２回、エチルエーテルで１回洗浄し、真空乾燥により残留溶媒を除去した。Ｎ−（３−メチル・ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンジメタンスルフォン酸が８５％の純度において得られた。１Ｈ  ＮＭＲ、融点及び元素分析については、上記と同様に行った。
【０２３４】
再結晶操作１：Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンジメタンスルフォン酸（６ｇ、９．８ｍｍｏｌ））を２．８ｍＬの精製水に添加し、５０℃で撹拌し透明溶液を得た。前記溶液に無水エタノール（２８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、撹拌せずに室温にて冷却し、オーバーナイトで静置し沈殿を完了させた。塊状の固体を分離し、エタノールで２回（１０＋１０ｍＬ）、エチルエーテルで１回（２５ｍＬ）洗浄し、真空乾燥により残留溶媒を除去した。７８％純度の化合物が得られた。
【０２３５】
再結晶操作２：Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンジメタンスルフォン酸（７．４ｇ、１２ｍｍｏｌ））を精製水（５．４ｍＬ）及び１−ブタノール（２０８．５ｍＬ）の混合溶液に添加し、７０℃で撹拌し、溶解させた。透明溶液が得られた後、加熱及び撹拌を停止し、溶液をオーバーナイトで静置し、沈殿を完了させた。塊状の固体を分離し、エタノールで２回（２０＋２０ｍＬ）、そしてエチルエーテルで１回（３０ｍＬ）洗浄し、真空乾燥により残留溶媒を除去した。７６％の純度の化合物を得た。
【実施例９】
【０２３６】
Ｎ（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１）ジヒドロゲンクロライド（二塩化物）
｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（Ｃｌ−）］２−｝
【０２３７】
操作１：全てが溶解するまで、６５ｍＬの無水エタノールに（１）化合物を７．７ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）添加した懸濁液を撹拌し、６５〜７０℃まで加熱した。撹拌・加熱中の溶液に、乾燥ＨＣｌガスを緩やかにバブリングさせた。若干の沈殿物が生じ始め、更にガス流量を増加させることにより、透明な溶液が得られた。溶液が再び白濁するまでバブリングを継続し、沈殿が開始した。得られた溶液を２時間静置し、沈殿を完了させた。塩を濾過し、２倍容積の無水エタノール：エーテル（１：２）混合溶液（１２：２４ｍＬ）及び１６ｍＬの無水エーテルにより洗浄し、直ちに５０〜６０℃（湯浴）にて２時間真空乾燥、更に２時間乾燥剤を用いて真空乾燥し、無色〜白色の固体状の１化合物二塩化物（８．３（８８％））、融点１７１〜１７３℃（分析）を調製した。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２＋１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．９４；Ｃｌ，１３．９２；Ｎ，１６．５０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．０８；Ｈ，５．９３；Ｃｌ，１３．８１；Ｎ，１６．２６。
【０２３９】
操作２：（１）化合物２．５１ｇ（６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに添加した懸濁液を、全てが溶解するまで撹拌及び６５〜７０℃まで加熱した。撹拌中の溶液を室温まで冷却し、２．０Ｍ塩化水素のエーテル溶液（６．０１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ））液滴により添加した。２分間撹拌を継続し、得られた溶液を室温で２時間静置し、沈殿させた。塩をろ過し、２倍容の無水エタノール：エーテルの１：２（１．８：３．６ｍＬ）混合溶液及び３ｍＬの無水エーテルにより洗浄し、その直後に５０〜６０℃（湯浴）で２時間真空乾燥、更に乾燥剤を用いて２時間真空乾燥し、無色から白色の固体状の（１）化合物二塩化物２．２ｇ（７２％）を調製した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【０２４１】
Ｎ（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１）ジニトレート
｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＮＯ３−）］２−｝
【０２４２】
１．１３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の（１）化合物を９．３ｍＬの無水エタノールに添加した懸濁液を、全ての固体が溶解するまで撹拌、７０℃まで加熱した。前記撹拌中の溶液に、７０％（０．４９ｇ（５．４ｍｍｏｌ））の硝酸の３．７ｍＬの無水エタノール溶液を、液滴により添加し、更に２分間撹拌を継続した。得られた溶液を室温で２時間静置した。二塩をフィルター濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル（１：２）（１．８：３．６ｍＬ）溶液及び２．６ｍＬの無水エーテルにより洗浄し、その直後に５０〜６０℃（湯浴）で２時間真空乾燥、更に２時間乾燥剤を使用して真空乾燥し、１．４１ｇ（９７％）の無色の固体状の（｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＮＯ３−）］２−｝；融点１４４〜１４５℃を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ８：Ｃ，５０．７３；Ｈ，５．１８；Ｎ，２０．５８；Ｏ，２３．５１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５０．７８；Ｈ，５．０８；Ｎ，２０．３５；Ｏ，２３．７９。
【０２４３】
（１）化合物は急速に溶媒を封入する性質を有するため、（１）化合物から調製される二塩は分離の直後に真空乾燥するのが望ましい。
【０２４４】
（１）化合物の二塩における１ＨのＮＭＲスペクトルにおいて、２つのピリジン陽子のシグナルが有意により低い分野にシフト、すなわち親化合物である（１）化合物の陽子の８．５３及び７．７８ｐｐｍから、二塩の陽子の８．８５及び８．４０ｐｐｍにシフトしたことを示す。
【０２４５】
二塩の適切な元素分析を行った結果、ジヒドロゲンハロゲナイドの場合は、含水量が約３％であった。
【０２４６】
表１及び２にて、代表的な化合物（１）から（１４）の、本願明細書において記載されている二塩形成状況下での性質を要約する。
【表１】
2007532667.tif 000036
【表２】
2007532667.tif 000037
【０２４７】
二塩｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（Ｃｌ−）］２−｝は、５ｍｇ／０．１ｍＬの濃度で水に溶解することが解った。更にこの塩は約３％の水を含む。
【０２４８】
二塩｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（Ｂｒ−）］２−｝は、１５３〜１５５℃の融点を有し、５ｍｇ／０．１ｍＬの濃度で水に溶解することが解った。更にこの塩は約３．１％の水を含む。
【０２４９】
二塩｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＮＯ３−）］２−｝は、１４２〜１４３℃の融点を有し、５ｍｇ／０．１ｍＬの濃度で水に溶解せず、５ｍｇ／０．２ｍＬ及び５ｍｇ／０．２５ｍＬの濃度で水に部分的に溶解することが解った。
【０２５０】
二塩、｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＨＳＯ４−）］２−｝は、１２７〜１３０℃の融点を有することが解った。また、５ｍｇ／０．１ｍＬの濃度で水に溶解した。
【０２５１】
二塩、｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＰｈＳＯ３−）］２−｝は、１９４〜１９５℃の融点を有し、５ｍｇ／０．１ｍＬの濃度で水に溶解せず、５ｍｇ／０．２ｍＬ及び５ｍｇ／０．２５ｍＬの濃度で水に部分的に溶解することが解った。更にこの塩は約０．１１％の水を含む。
【０２５２】
二塩、｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ｐ−ＴｏｌＳＯ３−）］２−｝は、１７９〜１８１℃の融点を有し、５ｍｇ／０．１ｍＬの濃度の水に溶解せず、部分的に５ｍｇ／０．２ｍＬの濃度の水に溶解、５ｍｇ／０．２５ｍＬの濃度の加熱した水に溶解することが解った。
【実施例１１】
【０２５３】
一塩：
Ｎ（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１）メタンスルフォン酸塩（メシル酸塩）
【０２５４】
７．５ｍＬの無水エタノール及び１０ｍＬのトルエンの混合溶液に（１）化合物２．５１ｇ（６ｍｍｏｌ）を添加した懸濁液を、全てが溶解するまで撹拌、７０℃まで加熱した。撹拌・加熱中の溶液にメタンスルフォン酸０．３９ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を液滴により添加し、加熱及び激しく撹拌を１分間継続し、更に室温で２時間静置し、沈殿（すぐに、緩やかに開始）させた。塩を濾過し、２倍容の無水エタノール（４ｍＬ）により洗浄し、５０〜６０℃（湯浴）で２時間真空乾燥し、無色の固体状の（１）化合物メシル酸塩２．９ｇ（９４％）；融点１６２〜１６３℃を調製した。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ＋２／３Ｈ２Ｏ＋２／３ＥｔＯＨ：Ｃ，５４．６０；Ｈ，６．３９；Ｎ，１５．０８；Ｓ，５．７５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８６；Ｈ，６．１４；Ｎ，１４．７８；Ｓ，５．９９。
【０２５６】
（１）化合物２．５１ｇ（６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに添加した懸濁液を、全てが溶解するまで撹拌、６５〜７０℃まで加熱した。撹拌・加熱中の溶液にメタンスルフォン酸０．３９ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を液滴により添加し、得られた溶液を室温にて４５分間沈殿（沈殿は２分間のうちに開始した）させた。塩を濾過し、無水エーテル（４ｍｌ）及び無水エタノール（４ｍＬ）で洗浄し、更に５０〜６０℃（湯浴）で２時間真空乾燥を行い、無色の固体状の（１）化合物メシル酸塩３．０８ｇ（９９％）；融点１６２〜１６３℃を調製した。
【０２５７】
Ｎ（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルフォリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１）塩酸塩
【０２５８】
（１）化合物２．５１ｇ（６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに添加した懸濁液を、全てが溶解するまで撹拌、６５〜７０℃まで加熱した。前記撹拌中の溶液を、室温まで冷却し、２．０Ｍの塩化水素のエーテル（３．０１ｍＬ（６ｍｍｏｌ））溶液を液滴により添加した。２分間撹拌を継続し、得られた溶液を室温で２時間静置し、沈殿させた。塩を濾過し、２倍容の無水エタノール：エーテル（１：２）混合溶液（１．８：３．６ｍＬ）、及び３ｍＬの無水エーテルにて洗浄し、直後に５０〜６０℃（湯浴）で１時間真空乾燥し、無色から白色の固体状の（１）化合物塩酸塩（２．０４ｇ（７５％））；融点１７６〜１７８℃を調製した。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝８．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２＋１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．１２；Ｈ，６．０３；Ｎ，１８．２９；Ｃｌ，７．７２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．３９；Ｈ，６．０５；Ｎ，１８．０３；Ｃｌ，７．８７。
【実施例１２】
【０２６０】
溶解性の測定：
化合物を秤量し、サンプル及び水の混合比率が〜１００ｍｇ／ｍＬとなるように水を添加した。混合後Ｖｏｒｔｅｘ−Ｇｅｎｉｅ２振とう機を使用して振とう（ボルテックス）し、ソニケーションした（〜５〜１０分、０〜５０℃）。透明溶液が得られた場合、化合物を溶液に更に添加し、均一な懸濁液が得られるまでボルテックスし、ソニケーションを行った。その後懸濁液を約１０分間、１０，０００ｒｐｍで遠心分離機で分離した。上澄みを分離し、５０／５０（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ／水溶液で希釈し、サンプル濃度をＨＰＬＣ分析により解析した。
【０２６１】
使用機器：
ＨＰＬＣ装置は、ＨＰ１１００型（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＬ）に、１１００型の四進ポンプ、１１００型のオートサンプラ、３２０ｎｍのＵＶ検出のモデル１１００  Ｄｉｏｄｅ−Ａｒｒａｙ検出器を備えた構成である。ＨＰＬＣ分析は、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃを含んでいるアセトニトリル水からなるアイソクラティックな移動相により行われた。移動相は、ガスを除去し、溶媒濾過装置により濾過し、１．０ｍＬ／分の一定速度でポンプを使用し行った。分離は、プレカラムフィルター（ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，３．９ｍｍ×２０ｍｍ）を付けているＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８分析カラム（４．６ｍｍのｉ．ｄ．×１５０ｍｍ、（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ））により行った。カラム温度を３０℃に維持した。データ収集及び計測器設定は、ＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア（ｖｅｒ．８．０３）を使用して制御した。
【０２６２】
表３にて、様々な塩の溶解性を要約して示す。
【表３】
2007532667.tif 000038
【０２６３】
二塩｛［（１）（２Ｈ＋）］２＋・［２（ＣＨ３ＳＯ３−）］２−｝の溶解性は、予想外にも、対応する一塩｛［（１）（１Ｈ＋）］１＋・［１（ＣＨ３ＳＯ３−）］１−｝の溶解性の１０倍以上であった。電荷を釣り合わせている無機のアニオン部分を有する化合物（１）の二塩の溶解性は、一塩｛［（１）（１Ｈ＋）］１＋・［１（ＣＨ３ＳＯ３−）］１−｝の溶解性より高かった。メシル酸の電荷を釣り合わせているアニオン部分を有する化合物（２）又は（３）の二塩の溶解性も、一塩｛［（１）（１Ｈ＋）］１＋・［１（ＣＨ３ＳＯ３−）］１−｝の溶解性より高かった。更に、二塩は外観上着色が少なく（より大きな安定性、分解耐性）、光への暴露に対する感受性が小さい（より良好な光安定性）と考えられる。
【０２６４】
本発明の多くの実施例を以上に記載した。にもかかわらず、本発明の技術的思想及び範囲から逸脱することなく、その他の様々な修正が可能であると理解される。したがって、それらの他の実施例も、添付した特許請求の範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月26日(2007.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
【化１】
2007532667.tif 000101
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）、又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ、及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶがＮであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
Ｍ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項２】
Ｑ、Ｕ及びＶの各々が、独立してＮ又はＣＨであって、ただし少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶがＮであることを条件とする、請求項１に記載の二塩。
【請求項３】
Ｑ、Ｕ及びＶが各々Ｎである、請求項２に記載の二塩。
【請求項４】
Ｑ、Ｕ及びＶのうちの２つがＮであり、かつその他のものがＣＨである、請求項２に記載の二塩。
【請求項５】
Ｑ及びＵが各々Ｎであり、かつＶがＣＨである、請求項４に記載の二塩。
【請求項６】
Ｑ、Ｕ及びＶのうちの１つがＮであり、かつその他の２つが各々ＣＨである、請求項２に記載の二塩。
【請求項７】
Ｙが共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、かつｎが０、１、２、３又は４である、請求項１に記載の二塩。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ４が各々水素である、請求項７に記載の二塩。
【請求項９】
Ｒ３が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項７に記載の二塩。
【請求項１０】
Ｒ３が任意に置換されたヘテロアリールである、請求項９に記載の二塩。
【請求項１１】
Ｒ３がピリジニルである、請求項１０に記載の二塩。
【請求項１２】
Ｒ３がＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項７に記載の二塩。
【請求項１３】
Ｒ３が任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項７に記載の二塩。
【請求項１４】
Ｒ３がモルフォリノである、請求項１３に記載の二塩。
【請求項１５】
ｔが１である、請求項１に記載の二塩。
【請求項１６】
ＸがＮＲｃであり、：：：：：が一重結合であり、÷÷÷が二重結合であり、かつＢがＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項１５に記載の二塩。
【請求項１７】
Ｘが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である請求項１６に記載の二塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化２】
2007532667.tif 000102
であり、かつ、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、
Ｒｇは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり、
Ｒｈは、各々の存在について、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２であり、
Ｒｉは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、並びに、
ｑは、０、１又は２である化合物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の二塩であって、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化３】
2007532667.tif 000103
であり、
式中、
Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ又はアルキルアミノカルボニルであり、並びに、
Ｒａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである二塩。
【請求項２１】
Ｒｇがハロゲン、アルキル又はアルキルオキシカルボニルである、請求項２０に記載の二塩。
【請求項２２】
請求項１６に記載の二塩であって、Ｒ３がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＮＲｃＲであり、式中、Ｒｃ及びＲｄの各々が、独立して水素、アルキル、シクリル又はヘテロシクリルである二塩。
【請求項２３】
ＸがＣ（Ｒｃ）であり、：：：：：が二重結合であり、÷÷÷が一重結合であり、かつＢがＬ−Ｂ’である、請求項１５に記載の二塩。
【請求項２４】
Ｌが−ＮＨ−又はＮ（ＣＨ３）−である、請求項２３に記載の二塩。
【請求項２５】
Ｍ−が約−１５及び約５の間の範囲のｐＫａを有するブレンステッド酸の共役塩基である、請求項１に記載の二塩。
【請求項２６】
Ｍ−がメタンスルフォン酸である、請求項２５に記載の二塩。
【請求項２７】
Ｍ−がブロミドである、請求項２５に記載の二塩。
【請求項２８】
Ｍ−がクロライドである請求項２５に記載の二塩。
【請求項２９】
式（ＩＩ）によって表される二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
【化４】
2007532667.tif 000104
（式中、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、並びに
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項３０】
ＧがＮＲｅであり、かつＪがＮである、請求項２９に記載の二塩化合物。
【請求項３１】
Ｑ及びＵの各々がＮである、請求項２９に記載の二塩化合物。
【請求項３２】
Ｌ１がＮＲｅである、請求項２９又は３１に記載の二塩化合物。
【請求項３３】
ＧがＮＲｅであり、かつＪがＮである、請求項３１又は３２に記載の二塩化合物。
【請求項３４】
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項２９に記載の二塩化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシル又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルである、請求項３４に記載の二塩化合物。
【請求項３６】
式（ＩＩＩ）を有する二塩又は薬学的に許容されるこれらの溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
【化５】
2007532667.tif 000105
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化６】
2007532667.tif 000106
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化７】
2007532667.tif 000107
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、並びに、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々Ｍ−は、ブレンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項３７】
Ｒ５が以下の式によって表される基である、請求項３６に記載の二塩。
【化８】
2007532667.tif 000108
【請求項３８】
Ｒａ及びＲｂの一方が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、かつＲａ及びＲｂの他方がＨ又はアルキルである、請求項３７に記載の二塩。
【請求項３９】
請求項３６に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化９】
2007532667.tif 000109
かつ、
Ｒ１１は、以下の式によって表される基である二塩。
【化１０】
2007532667.tif 000110
【請求項４０】
請求項３６に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化１１】
2007532667.tif 000111
かつ、
Ｒ１１は、以下の式によって表される基である二塩。
【化１２】
2007532667.tif 000112
【請求項４１】
Ｒ５が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項３６に記載の二塩。
【請求項４２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々が、独立してＨ、−ＯＨ、アルコキシ又はアルキルカルボニルである、請求項３６に記載の二塩。
【請求項４３】
Ｌ２が−ＮＨ、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−又はＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−である、請求項３７に記載の二塩。
【請求項４４】
ＺがＮであり、かつＷがＯである、請求項１、２９、３１、３３、３７、４１又は４３のいずれか一項に記載の二塩。
【請求項４５】
請求項３７に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化１３】
2007532667.tif 000113
かつ、
Ｒ１１は、以下の構造式によって表される基である二塩。
【化１４】
2007532667.tif 000114
【請求項４６】
請求項３７に記載の二塩であって、Ｒ１２は、以下の構造式によって表される基であり、
【化１５】
2007532667.tif 000115
かつ、
Ｒ１１は、以下の構造式によって表される基である二塩。
【化１６】
2007532667.tif 000116
【請求項４７】
式（Ｉａ）（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）を有する、約−１５〜約５の間の範囲のｐＫａを有するブレンステッド酸と化合物を接触させることによって調製される二塩
【化１７】
2007532667.tif 000117
（式中、
Ｒ１は、−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは、０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷の各々は、独立して一重又は二重結合であり、
Ｂは、置換されたか、若しくは非置換のアリール、置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ若しくはＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏであり、
Ｒ３は、Ｒｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶの各々は、独立してＮ又はＣＲｃであって、ただし、少なくとも一つのＱ、Ｕ及びＶがＮであることを条件とし、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は、置換されたか、若しくは非置換のアリール又は置換されたか、若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル又はアルキルカルボニルであり、並びに、
各々のＭ−は、ブレンステッド酸の共役塩基であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｊは、Ｎ又はＣＲｆであり、
Ｒｅは、各々の存在について、独立してＨ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル又はアルキルスルフォニルであり、並びに、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、−Ｌ２−Ｒ５であり、かつ他方は、以下の構造式によって表される基であり、
【化１８】
2007532667.tif 000118
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立してＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は以下の式によって表される基であり、
【化１９】
2007532667.tif 000119
並びに
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃである）。
【請求項４８】
薬学的に許容されるキャリアと請求項１から４７のいずれか一項の二塩とを含む薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項１から４７のいずれか一項の二塩を用いた、インターロイキン１２過剰産生に関連した障害を治療するための薬剤を製造する方法。
【請求項５０】
障害が、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン‐バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性の肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに対宿主性移植片病からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
障害が、リウマチ様関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬又は免疫媒介糖尿病である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１から４７のいずれか一項の二塩を用いた、過剰の骨減少と関連する障害を治療し、又は予防するための薬剤を製造する方法。
【請求項５３】
障害が、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、繊維性骨異形成症、原発性上皮小体機能亢進症、エストロゲン欠損、炎症性骨減少、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、悪性の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫における溶骨性骨病巣及び乳癌における溶骨性骨転移、並びに転移癌である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
請求項１から４７のいずれか一項の二塩を用いた、炎症性障害を、このような治療が必要な被検体において治療し、又は予防するための薬剤を製造する方法。
【請求項５５】
請求項１から４７のいずれか一項の二塩を用いた、免疫疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療するための薬剤を製造する方法。
【国際調査報告】
2007532667.tif 000120