(57)【要約】本発明の1つの局面は、種々のヘテロ芳香族配位子、例えば、キノリニル配位子およびイソキノリニル配位子とのテクネチウム（Tc）およびレニウム（Re）の錯体、ならびに種々の臨床診断的応用のための蛍光および放射線画像法、および治療的応用のための放射性薬物におけるそれらの使用に関する。本発明の別の局面は、上述の錯体の一部を形成する、キノリニル配位子およびイソキノリニル配位子に関する。このテクネチウム錯体およびレニウム錯体の調製のための方法もまた記載される。本発明の別の局面は、固相合成法による小ペプチドへの結合体化のための、誘導体化されたリジン、アラニンおよびビスアミノ酸に基づくキノリニル配位子およびイソキノリニル配位子に関する。加えて、本発明は、本発明の錯体を使用して哺乳動物の領域を可視化するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記Aによって表される化合物：
2007523902.tif 000082
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド（carboxaldehyde）、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Lは、各場合について独立して、
2007523902.tif 000083
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【請求項２】
放射性核種と錯体を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
下記Bによって表される化合物：
2007523902.tif 000084
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択され；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；および
nは0以上6以下の範囲の整数である。
【請求項５】
放射性核種と錯体を形成する、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
mが1である、請求項4に記載の化合物。
【請求項８】
nが1である、請求項4に記載の化合物。
【請求項９】
mが1であり；かつnが1である、請求項4に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項１１】
mが1であり；nが1であり；かつR1が水素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項１２】
Rが-(CH2)d-R80である、請求項4に記載の化合物。
【請求項１３】
mが1であり；nが1であり；R1が水素であり；かつRが-(CH2)d-R80である、請求項4に記載の化合物。
【請求項１４】
mが1であり；nが1であり；R1が水素であり；かつRが-(CH2)d-R80であり；放射性核種と錯体を形成する、請求項4に記載の化合物。
【請求項１５】
mが1であり；nが1であり；R1が水素であり；かつRが-(CH2)d-R80であり；放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１６】
Rがアミノ酸ラジカルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１７】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；かつnが1である、請求項4に記載の化合物。
【請求項１８】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；nが1であり；かつR1が水素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項１９】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；nが1であり；R1が水素である、放射性核種と錯体を形成する、請求項4に記載の化合物。
【請求項２０】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；nが1であり；R1が水素である、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項4に記載の化合物。
【請求項２１】
アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hである、請求項4に記載の化合物。
【請求項２２】
アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2である、請求項4に記載の化合物。
【請求項２３】
アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CO2Hである、請求項4に記載の化合物。
【請求項２４】
アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2Hであり、ここでxが3以上9以下までの整数である、請求項4に記載の化合物。
【請求項２５】
下記Bによって表される化合物であって、
放射性核種と錯体を形成し；かつ
該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、化合物：
2007523902.tif 000085
式中、
Rは-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hであり；
mは1であり；
nは1であり；
R1は水素である。
【請求項２６】
下記Cによって表される化合物：
2007523902.tif 000086
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり；ならびに
Lは、
2007523902.tif 000087
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【請求項２７】
放射性核種と錯体を形成する、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２９】
下記Dによって表される化合物：
2007523902.tif 000088
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【請求項３０】
放射性核種と錯体を形成する、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３２】
Zがカルボキシレートである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３３】
mが1である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３４】
nが1である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３５】
mが1であり；かつnが1である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３６】
Zがカルボキシレートであり；mが1であり；かつnが1である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３７】
R1が水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３８】
Zがカルボキシレートであり；mが1であり；nが1であり；かつR1が水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３９】
Rが-(CH2)d-R80である、請求項29に記載の化合物。
【請求項４０】
Zがカルボキシレートであり；mが1であり；nが1であり；R1が水素であり；かつRが-(CH2)d-R80である、請求項29に記載の化合物。
【請求項４１】
Zがカルボキシレートであり；mが1であり；nが1であり；R1が水素であり；かつRが-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成する、請求項29に記載の化合物。
【請求項４２】
Zがカルボキシレートであり；mが1であり；nが1であり；R1が水素であり；かつRが-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項29に記載の化合物。
【請求項４３】
Rがアミノ酸ラジカルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項４４】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；かつnが1である、請求項29に記載の化合物。
【請求項４５】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；nが1であり；かつR1が水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項４６】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；nが1であり；かつR1が水素であり；放射性核種と錯体を形成する、請求項29に記載の化合物。
【請求項４７】
Rがアミノ酸ラジカルであり；mが1であり；nが1であり；かつR1が水素であり；放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項29に記載の化合物。
【請求項４８】
アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hである、請求項29に記載の化合物。
【請求項４９】
アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2である、請求項29に記載の化合物。
【請求項５０】
アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CO2Hである、請求項29に記載の化合物。
【請求項５１】
アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2Hであり、ここでxが3以上9以下の整数である、請求項29に記載の化合物。
【請求項５２】
下記Eによって表される化合物：
2007523902.tif 000089
式中、
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
pは1以上10以下の範囲の整数であり；
Zは-CH2COOH、アルキル、アリール、アラルキル、
2007523902.tif 000090
からなる群より選択され；
Lは
2007523902.tif 000091
からなる群より選択され；
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択され；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドを表し；ならびに
dは0以上12以下の範囲の整数である。
【請求項５３】
放射性核種と錯体を形成する、請求項49に記載の化合物。
【請求項５４】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項49に記載の化合物。
【請求項５５】
Lが
2007523902.tif 000092
であり；R1が水素であり；かつZがアルキルである、請求項49に記載の化合物。
【請求項５６】
下記Fによって表される化合物：
2007523902.tif 000093
式中、
mは、各場合について独立して、0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Lは、各場合について独立して
2007523902.tif 000094
からなる群より選択され；
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択され；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；ならびに
dは0以上12以下の範囲の整数である。
【請求項５７】
mが1である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
nが1である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５９】
Lが
2007523902.tif 000095
であり；かつR1が水素である、請求項56に記載の化合物。
【請求項６０】
Lが
2007523902.tif 000096
であり；R1が水素であり、mが1であり；かつnが1である、請求項56に記載の化合物。
【請求項６１】
放射性核種と錯体を形成する、請求項56に記載の化合物。
【請求項６２】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項56に記載の化合物。
【請求項６３】
下記Gによって表される化合物：
2007523902.tif 000097
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは、各場合について独立して、0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Lは、各場合について独立して、
2007523902.tif 000098
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【請求項６４】
mが1である、請求項63に記載の化合物。
【請求項６５】
nが1である、請求項63に記載の化合物。
【請求項６６】
Rが水素である、請求項63に記載の化合物。
【請求項６７】
Lが
2007523902.tif 000099
であり；かつR1が水素である、請求項63に記載の化合物。
【請求項６８】
Lが
2007523902.tif 000100
であり；R1が水素であり；mが1であり；nが1であり；かつRが水素である、請求項63に記載の化合物。
【請求項６９】
放射性核種と錯体を形成する、請求項63に記載の化合物。
【請求項７０】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項63に記載の化合物。
【請求項７１】
下記Hによって表される化合物：
2007523902.tif 000101
式中、
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80であり；
R2は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分を表し；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Lは、各場合について独立して、
2007523902.tif 000102
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【請求項７２】
mが1である、請求項71に記載の化合物。
【請求項７３】
nが1である、請求項71に記載の化合物。
【請求項７４】
Rが水素または-(CH2)d-R80である、請求項71に記載の化合物。
【請求項７５】
R2がアニオン性ルイス塩基を含む部分である、請求項71に記載の化合物。
【請求項７６】
R2がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項71に記載の化合物。
【請求項７７】
Lが
2007523902.tif 000103
であり；かつR1が水素である、請求項71に記載の化合物。
【請求項７８】
Lが
2007523902.tif 000104
であり；R1が水素であり；mが1であり；nが1であり；Rが水素または-(CH2)d-R80であり；かつR2がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項71に記載の化合物。
【請求項７９】
放射性核種と錯体を形成する、請求項71に記載の化合物。
【請求項８０】
放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項71に記載の化合物。
【請求項８１】
請求項1〜80のいずれか一項に記載の化合物；および薬学的に許容される賦形剤を含む製剤。
【請求項８２】
請求項2、3、5、6、27、28、30、31、53、54、61、62、69、70、79、または80に記載の化合物の診断的有効量を患者に投与する段階；および該患者の領域の画像を得る段階を含む、患者における領域を画像化する方法。
【請求項８３】
患者の領域が頭部または胸部である、請求項82に記載の方法。
【請求項８４】
ペプチド結合体が固相合成技術を使用して調製される、請求項16、25、43または52に記載の化合物を組み込んでいるペプチド結合体を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本願は、2002年3月11日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第60/363,142号に対する優先権の恩典を主張する、2003年3月11日に出願された米国特許出願シリアル番号第10/386,403号の一部継続出願である。本願はまた、2004年2月12日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第60/543,986号；および2004年4月29日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第60/566,635号に対する優先権の恩典を主張する。これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
放射性薬物は、それらの構成成分である放射性核種の物理的特性に基づいて、診断剤または治療剤として使用されてもよい。従って、それらの有用性は、それ自体の任意の薬理学的作用に基づくのではない。最も臨床的に使用されているこのクラスの薬物は、ガンマ放射核種を取り込んでいる診断剤であり、これは、その配位配位子の物理的、代謝的または生化学的特性のために、静脈内注射後に特定の器官内に局在化する。得られる画像は、器官の構造または機能を反映することができる。これらの画像は、放射活性分子によって放射される電離放射線の分布を検出するガンマカメラによって得られる。
【０００３】
放射線画像法において、放射性標識は、ガンマ放射線を放射する放射性核種であり、放射性トレーサーは、ガンマ放射検出カメラを使用して位置決めされる（このプロセスはしばしばガンマシンチグラフィーと呼ばれる）。画像化された部位は、放射性トレーサーが病理部位に局在化されるように選択され（ポジティブコントラストと呼ばれる）；代替としては、放射性トレーサーはこのような病理部位に局在しないように特異的に選択される（ネガティブコントラストと呼ばれる）かのいずれかであるので、検出可能である。
【０００４】
核医学の分野において現在実行されている手法の多くは、主要な器官および腫瘍において血流（灌流）の診断的画像を提供する放射性薬物を含む。関心対象の器官内でのこれらの放射性薬物の局所的な取り込みは血流に比例する；高血流領域は最大濃度の放射性薬物を示すのに対して、血流がほとんどないかまたは全くない領域は比較的低い濃度を有する。これらの領域の違いを示す診断的画像は、乏しい灌流の領域を同定する際に有用であるが、見かけが低い灌流の領域内の組織の状態の代謝的情報は提供しない。
【０００５】
腫瘍は、低酸素であるそれらの塊内の領域をしばしば有することが周知である。これらは、腫瘍の急速な増殖が腫瘍血管構造の拡大と一致しない場合に生じる。低酸素の領域内に優先的に局在化する放射性薬物は、Champman「Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive and Non-Invasive Procedures--A Review of Recent Clinical Studies」Radiother. Oncol. (1991), 20(S1), 13-19（非特許文献1）によって示唆されるような、腫瘍の診断および治療の管理において有用である画像を提供するために使用することができる。加えて、腫瘍の低酸素領域内に局在するが、適切なαまたはβ放射を有する放射性核種で標識されている化合物が、腫瘍の内部的な放射線治療のために使用することができる。脳または心臓において、低酸素は、典型的には、例えば、動脈閉塞によって、または要求性の増加および不十分な血流の組み合わせによって生じる虚血の発症に続く。
【０００６】
しかし、多くの放射性核種は、日常的な臨床的使用のために理想には届かないものである。例えば、ポジトロン放出アイソトープ（18Fなど）はサイクロトロンによって産生されかつ短命であり、従って、アイソトープ産生、放射性化学物質合成、および診断的画像化が単一の部位または領域で実行されることを必要とする。ポジトロン放出アイソトープに基づく手法のコストは非常に高く、これらの拠点は世界的に非常に少ない。123I-放射性薬物は、広範に利用可能であるγカメラ画像化システムとともに使用されてもよいが、123Iは13時間の半減期（これは、このアイソトープに基づく放射性薬物の分布を制限する）を有し、かつ製造することが高価である。3Hで標識したニトロイミダゾールはインビボ臨床的画像化のために適切ではなく、基礎研究のためのみに使用することができる。
【０００７】
多数の要因が、ヒトにおける最適な放射性画像化のために考慮されなければならない。検出の効率を最大化するために、100から200keVの範囲でγエネルギーを放射する放射性核種が好ましい。患者に吸収される放射線量を最小化するために、放射性核種の物理的半減期は、画像化手順が可能である限り短くあるべきである。任意の日におよびその日の任意の時間に試験が実行されることを可能にするために、臨床的部位において常に利用可能である放射性核種の供給源を有することが有利である。
【０００８】
種々の放射性核種が放射性画像化のために有用であることが知られており、これには、Ga-67、Tc-99m、In-111、I-123、およびI-131が含まれる。医学的画像化のための好ましいラジオアイソトープはTc-99mである。その140keVγフォトンは、広範に利用可能であるγカメラとの使用のために理想的である。これは短い（6時間）半減期を有し、これは患者の線量測定を考慮したときに望ましい。Tc-99mは、商業的に製造される99Mo/Tc-99m発生システムを通して、比較的低コストで容易に利用可能である。結果として、世界中で実行されているすべての放射性核種画像化研究の80%より多くがTc-99mを利用する。一般的には、Reedijk J.「Medicinal Applications of heavy- metal compounds」Curr. Opin. Chem. Biol. (1999) 3(2): 236-240（非特許文献2）; および Hom, R. K., Katzenellenbogen, J.A.「Technetium-99m-labeled receptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals: recent developments and encouraging results」Nuc. Med. and Biol. (1997) 24: 485-498（非特許文献3）を参照されたい。これらの利点は、単一フォトン放射型コンピュータ断層撮影カメラが140keVエネルギーのTc-99mのために最適化されるという事実と結び付けて、Tc-99m標識された造影剤の優位性を明確に実証する。
【０００９】
最近、新たなTc(I)標識系が開発された。Aberto, R., Schibli, R., Egli, A.,Schubiger, A.P., Abram,U., Kaden, T.A.「A Novel Organometallic Aqua Complex of Technetium for the Labeling of Biomolecules: Synthesis of [99mTc(OH2)3(CO)3]+ from [99mTcO4]- in Aqueous Solution and Its Reaction with a Bifunctional Ligand」J. Am. Chem. Soc. (1998) 120: 7987-7988（非特許文献4）; およびAlberto, R., Schibli, R., Daniela, A., Schubiger, A.P., Abram, U., Abram, S. , Kaden, T.A.「Application of technetium and rhenium carbonyl chemistry to nuclear medicine--Preparation of [Net4]2[TcCl3(CO)3] from [NBu4][TcO4] and structure of [NEt4][Tc2(u-Cl)3(CO)6]; structures of the model complexes [NEt4][Re2(u- OEt)2(u-OAc)(CO)6] and [ReBr({-CH2S(CH2)2Cl}2(CO)3]」 Transition Met. Chem. (1997) 22: 597-601（非特許文献5）。この系は、有機金属Tc(I)カルボニル化学を利用する。重要なことに、[99mTc(OH2)3(CO)3]+の化学は、これらの方法が日常的であり、かつ現在利用されているTc(V)化学に対する実用的な代替を提供する点に対して説明されかつ単純化されてきた。高度に反応性であるTc(V)-オキソコアと対照的に、化学が時折予測不可能であり、かつ標識クリーンアップ段階を含む場合に、Tc(I)法は魅力的な標識の代替を提供する。しかし、Tc(V)-オキソコアとは異なり、Tc(I)(CO)3+コアは、3つのカルボニル基の存在に起因して、Tcのための利用可能である可能な配位幾何学の数を制限する。金属中心の周囲のカルボニル配位子の表面配置はまた、残っている3つの部位の結合可能性に対して立体障害を課す。
【００１０】
さらに、生理食塩水中、[99mTc(OH2)3(CO)3]+錯体は、1atmの一酸化炭素（CO）下で容易に調製することができる。この水および空気に安定であるTc(I)錯体は、金属中心のd6電子配置に一部起因して、高度に不活性なTc(I)錯体への実用的な前駆体である。すでに指摘したように、有機金属トリス(アクオ)イオンは単純かつ直線状であり、便利な操作および生成物形成を可能にする。不安定なH2O配位子の置換は、Tc(CO)3+コアをインタクトなままにすることが示されてきた。この安定なコアは、日常的に利用されているTc(V)-オキソ系よりもより小さくかつより極性が少ないというさらなる利点を有する。この特徴は、金属中心の付加が化合物のサイズ、形状、および潜在的には生物活性に影響を与える場合に、生物学的に関連性のある系において有利であり得る。
【００１１】
種々のキレート剤がテクネチウムの結合において現在利用されているが、これらのトレーサーのすべては、これらを理想に届かなくする1つまたは複数の欠点に苦しんでいる：HYNICはコリガンド（coligand）を必要とする；MAG3はTc(V)-オキソ種と一緒でのみ使用することができる；EDTA/DTPAは主としてTc(V)-オキソとともに使用され、標識を保持するその能力は乏しい。従って、さらなるテクネチウム-99mキレート剤が必要とされている。コリガンドの使用を伴わずに、迅速かつ効率的な標識を示し、Tc(V)-オキソとTc(I)-トリカルボニルコアの両方についての優れた標識の保持を実証する新規な放射性標識されたキレート剤は、生物学的に関連性のある分子についての潜在的なキレート剤としての臨床的な評価のための魅力的な候補である。
【００１２】
上記に議論したような放射線画像法に加えて、特定の生物学的プロセスを可視化するための別の広範に利用される技術は、蛍光顕微鏡法である。蛍光顕微鏡法は、蛍光プローブの分布をインビトロで観察するため、およびタンパク質の運動の動力学を研究するための強力なツールである。この方法の高い空間的な解像度は、細胞内でのプローブの正確な位置決めを可能にする（それに対して、上記に説明したように、放射線画像法は、放射性核種を用いてタグ化した分子の分布を検出することによってインビボでの分子プロセスの研究を可能にする）。機能的な放射線画像法の研究は、ヒトまたは動物において非侵襲的に実行することができるが、後者の場合においては、現在、動物の高解像度画像（mmスケール）を生じるように特別に設計されている、市販のスキャナー上でしばしば実行されている。
【００１３】
インビボでの画像化研究のために、特異的受容体に対して放射性核種を標的化するために使用される化合物がまた蛍光プローブで標識されて、その結果、生物結合体の局在化が細胞レベルで決定可能であり、これは、ポジトロン放出断層撮影（PET）および単一フォトン放出コンピュータ断層撮影（SPECT）のような放射線画像化技術の解像度を超えているという報告の数が増加している。Gallazzi, F.; Wang, Y.; Jia, F.; Shenoy, N.; Landon, L.A.; Hannink, M.; Lever, S. Z.; Lewis, M.R.「Synthesis of Radiometal-Labeled and Fluorescent Cell-Permeating Peptide-PNA Conjugates for Targeting the bcl-2 Proto-oncogene」Bioconjugate Chem. (2003), 14(6): 1083-1095（非特許文献6）; および (b) Bullok, K.E.; Dyszlewski, M.; Prior, J.L.; Pica, C.M.; Sharma, V.; Piwnica-Worms, D.「Characterization of Novel Histidine-Tagged Tat-Peptide Complexes Dual-Labeled with 99mTc-Tricarbonyl and Fluorescein for Scintigraphy and Fluorescence Microscopy」Bioconjugate Chem. (2002), 12: 1226（非特許文献7）。不運にも、一般的な蛍光プローブおよび放射性核種補欠分子族の構造は有意に異なり、これは、インビトロ実験からのデータおよびインビボの実験からのデータを比較したときの誤差の潜在的な原因を導入する。この最適な系は、蛍光および放射活性補欠分子族が等しい構造であるものである。
【００１４】
テクネチウム-99mは、その理想的な核特性、低コストおよび広範な利用可能性のために、診断医学において最も広範に使用されている放射性核種である。骨転移および心筋機能を画像化するために設計されている薬剤を含む、臨床的に使用される顕著に多数の異なるTc錯体が存在している。他方、Re(I)錯体は、発光プローブを調製するために使用されてきた。これらの錯体は、それらの長い寿命、偏光発光および自己クエンチングの問題を打ち消す大きなストークスシフトにより、生物学的プロセスをインビトロで研究するために特に有用である。2つの同族元素の配位化学が非常に類似しているという事実に基づいて、蛍光性Re錯体および安定な99mTc錯体を形成する配位子を設計することが可能であるはずである。標的化薬剤に連結される能力もまた有するはずであるこのような系は、蛍光顕微鏡上で得られた画像を、インビボ画像化研究と直接的に相関させることを可能にする。
【００１５】
【非特許文献１】Champman「Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive and Non-Invasive Procedures--A Review of Recent Clinical Studies」Radiother. Oncol. (1991), 20(S1), 13-19
【非特許文献２】Reedijk J.「Medicinal Applications of heavy- metal compounds」Curr. Opin. Chem. Biol. (1999) 3(2): 236-240
【非特許文献３】Hom, R. K., Katzenellenbogen, J.A.「Technetium-99m-labeled receptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals: recent developments and encouraging results」Nuc. Med. and Biol. (1997) 24: 485-498
【非特許文献４】Aberto, R., Schibli, R., Egli, A.,Schubiger, A.P., Abram,U., Kaden, T.A.「A Novel Organometallic Aqua Complex of Technetium for the Labeling of Biomolecules: Synthesis of [99mTc(OH2)3(CO)3]+ from [99mTcO4]- in Aqueous Solution and Its Reaction with a Bifunctional Ligand」J. Am. Chem. Soc. (1998) 120: 7987-7988
【非特許文献５】Alberto, R., Schibli, R., Daniela, A., Schubiger, A.P., Abram, U., Abram, S. , Kaden, T.A.「Application of technetium and rhenium carbonyl chemistry to nuclear medicine--Preparation of [Net4]2[TcCl3(CO)3] from [NBu4][TcO4] and structure of [NEt4][Tc2(u-Cl)3(CO)6]; structures of the model complexes [NEt4][Re2(u- OEt)2(u-OAc)(CO)6] and [ReBr({-CH2S(CH2)2Cl}2(CO)3]」 Transition Met. Chem. (1997) 22: 597-601
【非特許文献６】Gallazzi, F.; Wang, Y.; Jia, F.; Shenoy, N.; Landon, L.A.; Hannink, M.; Lever, S. Z.; Lewis, M.R.「Synthesis of Radiometal-Labeled and Fluorescent Cell-Permeating Peptide-PNA Conjugates for Targeting the bcl-2 Proto-oncogene」Bioconjugate Chem. (2003), 14(6): 1083-1095
【非特許文献７】(b) Bullok, K.E.; Dyszlewski, M.; Prior, J.L.; Pica, C.M.; Sharma, V.; Piwnica-Worms, D.「Characterization of Novel Histidine-Tagged Tat-Peptide Complexes Dual-Labeled with 99mTc-Tricarbonyl and Fluorescein for Scintigraphy and Fluorescence Microscopy」Bioconjugate Chem. (2002), 12: 1226
【発明の開示】
【００１６】
発明の要旨
一般的に、本発明は、種々のヘテロ芳香族性配位子、例えば、キノリニル配位子およびイソキノリニル配位子とのテクネチウム（Tc）錯体およびレニウム（Re）錯体、ならびに種々の臨床診断および治療的適用のための蛍光および放射性薬物におけるそれらの使用に関する。本発明の別の局面は、上述の錯体の一部を形成するキノリニル配位子およびイソキノリニル配位子に関する。テクネチウム錯体およびレニウム錯体の調製のための方法もまた記載される。本発明の別の局面は、固相合成方法による小ペプチドへの結合体化のための誘導体化されたリジン、アラニン、およびビス-アミノ酸に基づくキノリニル配位子およびイソキノリニル配位子に関する。加えて、本発明は、本発明の錯体を使用して哺乳動物の領域を画像化するための方法に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
1．概要
本発明者らは、テクネチウムを結合するための親和性を実証した化合物である、ジ(ピリジンメチル)アミン（DMPA）の誘導体化に基づくテクネチウムおよびレニウムキレート剤のクラスを以前に記載した。米国特許出願公報2003/0235843 A1を参照されたい。その中で、本発明者らは、Tc-99mについての高い結合親和性を実証し、かつ感染から癌診断までの範囲にわたる種々の生物学的プロセスの評価のための生化学的プローブになるように誘導体化された、二官能性キレート剤としての新規な放射活性ジメチルピリジン誘導体の合成、放射性標識、レニウムモ
デリング、および試験を特に記載した。その発明の1つの局面において、本発明者らは、Tc(I)結合配位子1（図4）を開発した。二官能性キレート剤と呼ばれた配位子1は、{M(CO)3}+1コアとともに不活性錯体を形成することができる（ここでMは、例えば、Reまたは99mTcである）。
【００１８】
本明細書において、本発明者らは、その{M(CO)3}+1錯体が蛍光性である二官能性キレート剤の調製を記載する。好ましい態様において、この二官能性キレート剤はM(CO)3-ビス(イソキノリニル)錯体である。
【００１９】
本発明の1つの局面は、放射性核種のための三座配位子としてのジ(イソキノリンメチル)アミンの使用を含む。この配位子は、Tc(V)-オキソコアとTc(I)-トリカルボニルコアの両方を迅速に結合する顕著な能力を実証する。注目すべきことに、この中性配位子は、金属中心をキレートするためのドナーとして、3つすべての窒素を利用する。
2007523902.tif 000002
【００２０】
さらに、生物学的に関連する分子、例えば、ペプチドまたはDAT配位子が、放射性核種をキレートする配位子の能力に干渉することなく、配位子の中心窒素に共有結合されることができる。以下の図はこの態様を示し、ここでRは生物学的に関連する分子を表す。
2007523902.tif 000003
【００２１】
これらの配位子に基づくキレート剤は、Tc(V)-オキソコアとTc(I)-トリカルボニルコアの両方についての、中性の、すなわち、電荷を有さない三座配位子（N-N-N）ドナーとして働く。しかし、例えば、上記の構造中の中心窒素に結合された基の電荷に依存して、カチオン性またはアニオン性である配位子を調製することができある。加えて、以下に示される種々のクラスの配位子がTc(I)-トリカルボニルコアとともに使用されてもよい。いくつかの例を以下に提示する。
2007523902.tif 000004
【００２２】
本発明の別の局面は、新規なTc-99m標識アナログの開発、および心筋血流造影剤としてのそれらの潜在能力の評価（例えば、ラットにおける潜在的な心臓造影剤としての研究）に関する。これらの研究の背後にある理論的根拠は、キレート剤が小さく、親油性であり、かつ生理的pHにおいて潜在的にカチオン性であり、これらのすべてが効果的な血流剤の特徴であることである。
【００２３】
キレート化されたTc-99m標識された薬物を設計する際の主要な関心事は、キャリア分子中にTc配位子を含めることが、キャリアの生物学的挙動を劇的に変化させるべきではないということである。Hom, R.K., Katzenellenbogen, J.A.「Technetium- 99m-labeled receptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals: recent developments and encouraging results」Nuc. Med. and Biol. (1997) 24: 485-498を参照されたい。これらの標識アプローチにおいて、キレートされた放射性核種は、受容体結合部位に対して離れたペンダント鎖を介して生物分子に結合される。この設計の利点は、ペンダント鎖の長さおよび位置を変化させる能力、ならびにキレート化部分を変化させる能力を含む。これらのアイデアを採用することによって、種々の生物学的分子を用いて官能基化することができる一連の多用途キレート剤を迅速に合成することが可能である。スキーム1は種々の誘導体の合成を示す。
【００２４】
2007523902.tif 000005
スキーム1．種々の誘導体の合成（Zはヘテロ環またはエステル）
【００２５】
本研究は、Tc(I)の効果的な配位のためのドナーセットおよびペプチド単位への結合のためのリンカー基を提供するために、アミノ酸から構築される二官能性キレート剤の設計をもたらす。この配位子設計の意義は、二官能性キレート剤が従来的な固相ペプチド合成（SPPS）への直接的な取り込みのための試薬として開発されることが可能であり、従って、SPPSによって可能にされる純度、コスト、規模、および設計における顕著な利点を利用する。
【００２６】
予備的な研究において、関連するアラニン誘導体（ビス-2-ピリジルメチルアミノエチルカルボン酸、L3a）が、以下に記載の方法によって調製された。L3aのTc(I)錯体[Tc(CO)3(L3a)]が、レニウム(IV)-トリクロライドコア[ReCl3(L3a-エチルエステル)]を示す通常でない物質と同様に、ほぼ定量的な収率で調製された。これらのモデル化合物の手軽な調製は、単一のアミノ酸またはビスアミノ酸に由来する二官能性キレート剤のファミリーが開発可能であり、これは、配位子ドナー基の適切な操作を通して、中性、カチオン性、またはアニオン性のTc(I)錯体を提供することができることを示唆した。
【００２７】
本発明の1つの目的は、固相合成法による小ペプチドへの結合体化のための、キノリンもしくはイソキノリンおよび/またはカルボキシレート誘導体化アミノ酸、またはビスアミノ酸に基づく二官能性キレート剤のファミリーを開発することである。これを達成するために、リジン、アラニン、アミノアラニン、および一連のビスアミノ酸が、三座配位子キレート末端、ならびに固相合成を利用する小ペプチドへの結合体化のための末端を取り込むために修飾される。テザーの最適設計もまた研究される。特定の態様において、本発明は、放射性核種、例えば、テクネチウムについての共有結合した二官能性キレート剤を有するアミノ酸、例えば、αアミノ酸に関する。例えば、本発明は、スキーム2によって表される化合物に関し、ここでRは、αアミノ酸のα炭素と、放射性核種についての本発明の二官能性キレート剤の間の共有結合テザー、例えば、Lys中のブチレンリンカーを表す。放射性核種についての二官能性キレート剤を有する、スキーム2におけるもののようなアミノ酸は、自動化タンパク質合成の方法を含む、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質の合成の方法のいずれかにおいて天然のアミノ酸の代わりに使用されてもよい。
【００２８】
2007523902.tif 000006
スキーム2．二官能性キレート剤を有するアミノ酸
【００２９】
2．二官能性キレート剤の設計および合成
Jaouenによって開拓された標的特異的生体分子の官能基化および放射性標識のための「有機金属的アプローチ」は、近年顕著な注目を集めている。Salmain, M.; Gunn, M.; Gorfe, A.; Top, S.; Jaouen, G.Bioconjugate Chem. 1993,4, 425。特に、Tc(I)-およびRe(I)-トリカルボニル錯体は、それらの錯体のサイズの減少および反応速度論的不活性の点から、受容体親和性の生体分子の標識のための理想的な候補である。{M(CO)3}+1コアは、窒素および酸素のドナー配位子についての特定の親和性を示し、一般型[M(CO)3(NxO3-x)]、ここでNxO3-xは三座配位子キレート剤である、のこのような三座配位子N、Oドナー配位子との強固な錯体を形成する。この観察は、ペプチド標識のための本発明者らの二官能性キレート剤の設計のための概念的な出発点を提供する。
【００３０】
図1に図示されるように、特定の新規な二官能性キレート剤（L1〜L5）が、リジン、アラニン、アミノアラニン、またはビス-アミノ酸から誘導可能である。ドナー基とアミノ酸バックボーンの両方の同一性は容易に改変することができるので、キレート剤およびリンカーの末端は、それぞれ、99mTc配位およびペプチド結合体化のために最適化されてもよい。さらに、キレートドナー基の同一性を改変することによって、一般型[M(CO)3(L1a)]、[M(CO)3(L1b)]-、[M(CO)3(L1c)]+および[M(CO)3(L1d)]+の中性、アニオン性およびカチオン性の錯体が、異なる応用のために調製されてもよい。図1を参照されたい。代表的な配位子合成は、直接的かつ手軽な方法論を図示するスキーム3において下記に詳述される。
【００３１】
2007523902.tif 000007
スキーム3．モノ-、ジ-および混合アルキル化SAAC、Lxの調製のための一般的合成スキーム。この方法は、任意のアミノ酸またはアミノ酸アナログに適用されてもよい。
【００３２】
従来的な固相合成は、ペプチド結合体を調製するために利用することができる。Bodansky, M., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag: Berlin, 1984; およびBodansky, M.; Bodansky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag: Berlin, 1984。ペプチド鎖は、FMOCプロトコールを使用して構築され、およびBOC保護基でキャップすることができる（図2）。二官能性キレート剤（BFC）は、ここで、ペンダントペプチド-BFC設計を提供するために導入されてもよい。代替的には、ビスアミノ酸ベースのBFCが、ペプチド配列に組み込まれて、統合設計概念の変種を提供してもよい。
【００３３】
3．構造的特徴付けのためのレニウムアナログの合成
VII属金属テクネチウムおよびレニウムの特性の多くは類似している。金属が、これらの2つの金属のチオール、窒素、ホスフィンおよびオキソ-化学の場合によくある、類似の反応化学を実証することが予想される。同様に、過レニウム酸および過テクネチウム酸は、非常に類似した反応挙動を有する。Rose, D.J., Maresca, K.P., Nicholson, T., Davison, A. , Jones, A.G., Babich, J., Fischman, A., Graham, W., DeBord, J.R.D., Zubieta, J.「Synthesis and Characterization of Organohydrazine Complexes of Technetium, Rhenium, and Molybdenum with the {M (ηl-HxNNR) (η2-HyNNR)} Core and Their Relationship to Radiolabeled Organohydrazine-Derivatized Chemotactic Peptides with Diagnostic Applications」Inorg. Chem. 1998, 37, 2701-2716。SnCl2によるM(VII)オキソ種の類似の還元は、医学的に有用なテクネチウム-99mについてのモデルとしての非放射性レニウムの容易な置換を可能にし、これは、スズ還元した99mTcを日常的に使用する。レニウム-ジピリジンメチルアミン錯体の合成は、生成物を構造的に特徴付けるための手軽な経路を提供した。TcとReの間の周期的な関連性は、Tc-99m放射性薬物が類似のレニウム錯体をモデル化することによって設計可能であることを示す。Nicholson, T., Cook, J., Davison, A., Rose, D.J., Maresca K.P., Zubieta, J.A., Jones, A.G.「The synthesis and characterization of [MCl3(N=NC5H4NH)(HN=NC5H4N)] from [M04]- (where M = Re, Tc) organodiazenido, organodiazene-chelate complexes」Inorg. Chim. Acta (1996) 252, 421-426。{Re(CO)3(H20)3}+を用いる配位化学は、図3に示されるモデル化合物[Re(CO)3(L1a-gly)]を含む多数の誘導体を製造した。
【００３４】
レニウムアナログの合成は、安定な、中性の、レニウム-オキソ錯体を形成する際にN2S2系の確立された化学に従った。Davison A, Jones AG, Orvig C, et al:「A new class of oxotechnetium (5+) chelate complexes containing a TcON2S2 core」Inorg. Chem. 1981, 20, 1629-1631; Kung HF, Guo Y-Z, Mach RH, et al.「New Tc-99 complexes based on N2S2 ligands」J. Nucl. Med. 1986, 27, 1051 (要約); Kung HF, Molnar M, Billings J, et al:「Synthesis and biodistribution of neutral lipid-soluble Tc-99m complexes that cross the blood-brain barrier」J. Nucl. Med. 1984, 25, 326-332; およびKung HF, Yu CC, Billings J, et al:「Synthesis of new bis (aminoethanethiol) (BAT) derivatives: Possible ligands for 99mTc brain imaging agents」J. Med. Chem. 1985, 28, 1280-1284。3つの窒素ドナーを有する、本発明者らのN3系は、全体的な正味の電荷0で、予測可能である金属-錯体を形成する。Re(III)錯体の合成は、 [TBA][ReOBr4(OPPh3)]を、適切な配位子と1:1.2の比率で、10mLのメタノール中にて、3等量のNEt3を塩基として反応させることによって達成された。この反応を約1/2時間還流させた。冷却後、反応生成物は、Spiesおよび共同研究者によって確立された方法を使用して小さなカラムを使用して精製された。Spies, H., Fietz, T., Glaser, M., Pietzsch, H.-J., Johannsen, B.「Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3」, Nicollini, M., Bandoli, G., Mazzi, U.,編, Padova, Italy, 1995,4, 243。代替として、レニウム(V)出発物質[ReOCl3(PPh3)2]が、潜在的レニウム出発物質として利用されてもよい。この多用途物質は、窒素および硫黄のドナー原子を扱うために過去において成功することが判明した。Maresca, K.P., Femia, F.J., Bonavia, G.H., Babich, J.W., Zubieta, J.「Cationic comples of the '3+1' oxorhenium-thiolate complexes」Inorganic Chemistry Acta 2000, 297, 98-105; およびMaresca, K.P., Rose, D.J., Zubieta, J.「Synthesis and charaterization of a binuclear rhenium nitropyrazole」Inorganica Chimica Acta 1997, 260, 83-88。合成されたレニウム-DPMA錯体は、テクネチウム錯体のために記載された手法に従って、分離および精製の目的のためにHPLCカラムを通された。次いで、これらの錯体は、元素分析、赤外スペクトル分析、質量スペクトル分析、およびNMRスペクトル分析によって分析された。
【００３５】
Re(I)(CO)3+系は、Tc-99mトリカルボニルコアのそれと同様の反応化学を示す。出発物質としての[NEt4]2[ReBr3(CO)3]の使用は、fac-Re(CO)3(L)3コアの容易な形成をもたらす。[NEt4]2[ReBr3(CO)3]は、[ReBr(CO)5]から容易に誘導される。Re(I)錯体の合成は、[NEt4]2[ReBr3(CO)3]を、適切なDPMA配位子とともに、1:1.2の比率で、10mLのH2O中で、および3等量のNEt3を塩基として反応させることによって達成されてきた。この反応を、80℃で4時間加熱させた。冷却後、反応生成物を、Albertoおよび共同研究者によって確立された方法を使用して、小さなカラムを使用して精製した。Spies, H., Fietz, T., Glaser, M., Pietzsch, H.-J., Johannsen, B.「Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3」, Nicollini, M., Bandoli, G., Mazzi, U., 編, Padova, Italy, 1995, 4, 243。この多用途物質は、窒素および硫黄のドナー原子を扱うために過去において成功したことが判明した。次いで、合成されたレニウム-DPMA錯体は、テクネチウム錯体のために以前に記載された手法に従って、分離および精製の目的のためにHPLCカラムを通された。次に、これらの錯体は、元素分析、赤外スペクトル分析、質量スペクトル分析、およびNMRスペクトル分析によって分析された。
【００３６】
4．TcおよびReの蛍光性SAACの調製および特徴付け
最近、本発明者らは、単一アミノ酸キレート剤（SAAC）であるTc(I)結合配位子（1、図4）の合成を報告した。本明細書に示されるように、SAACは、{M(CO)3}+1コア（M=Re、99mTc）を有する不活性錯体を形成することができ、これがあたかも天然のアミノ酸であるかのように、ペプチドに組み込まれることができる。そのRe錯体が蛍光性であるSAAC型配位子を調製するために、99mTcを結合する能力を保持しながら、N-α-Fmoc-L-リジンは、Na(OAc)3BHの存在下で、イソキノリンアルデヒドと反応されて、二官能性配位子3（図4）を与えた。多数グラム量で製造することができる所望の生成物は、カラムクロマトグラフィー後に、優れた収率で単離された。Re錯体4aは、3を[NEt4]2[Re(CO)3Br3]と反応させることによって合成された。この錯体は、カラムクロマトグラフィーによって、TEA塩として単離された。
【００３７】
図5aは、5%クロロホルム95%エチレングリコール中で、250から700nmまでの化合物4aの吸収スペクトルを示す。このレニウム化合物は、UVおよびUV-可視光スペクトルの青色領域に感知可能な吸収を有し、301nmのピーク吸収である。化合物4aについての吸光係数は、301nmにおいて13,200M-1cm-1および366nmにおいて2250M-1cm-1であった。発光は、400から700nmまでで、366nmの励起波長で、1nm増分で、0.25秒の積分時間および5nmの帯域を用いてモニターした。スペクトルは、空気の存在下と、窒素下の両方で、エチレングリコール溶液中およびクロロホルム溶液中で得た（図5b）。レニウムプローブは、425nmおよび580nmのピーク蛍光強度を生じる2つの明瞭な遷移を有する。
【００３８】
レニウムプローブが偏光に基づく蛍光アッセイのために適切であり得るか否かを評価するために、定常状態蛍光異方性が、励起波長の関数として測定された（図5c）。化合物4aの溶液は100%エチレングリコール中で調製され、および-20℃に冷却されて、蛍光分子の回転運動を遅延させた。これらの条件下で、蛍光異方性は、424nmの波長において、0.35の限定異方性まで増加する。
【００３９】
化合物4aは、発光研究のための配位子としての魅力的な多数の特性を有する。このプローブは、紫外領域スペクトルにおいて吸収し、約585nmにおいて発光最大を有し、これは、細胞の自己蛍光に起因して生理学的研究において生じる複雑性を回避する。同様の点において、このプローブは、1から16μsの間の範囲である極度に長い寿命を有する。細胞の自己蛍光がナノ秒の時間スケールで起こり、それゆえに、研究の際のプローブが十分に長い寿命を有する限り、これが時間を制御する技術を使用して除外することができるので、このプローブはまた、生理学的研究のために有益である。化合物4aのさらなる利点は、これが蛍光異方性を示すことであり、このことは、プローブの回転運動が結合の関数としてモニターすることができる、低分子/細胞受容体またはタンパク質/タンパク質結合研究のために、これを有用にする。化合物4aの1つの欠点は、これが低い量子収率を有することであり、これは、クロロホルム中空気の存在下での0.0027から、エチレングリコール中窒素下での0.0145までの範囲である。
【００４０】
SAACQ配位子が安定な99mTc錯体を形成するか否かを決定するために、化合物3が[Tc(CO)3(OH2)3]+に加えられ、これは、市販のカルボニル標識キットにTcO4-を加えることによって調製された。所望の生成物4bは、非常に少量の配位子が使用されたときでさえ、高い収率で単離された。トランスキレート化に対する錯体の安定性は、4bの2つの別々の試料を、37℃に加熱したPBS緩衝液中で1000倍過剰のシステインおよびヒスチジンとともにインキュベートすることによって研究された。24時間後、分解の徴候はほとんど見られず、このことは、化合物4bが、インビボでの使用のために適切に強固であることを明確に示す。
【００４１】
以前に説明したように、SAACQ配位子およびSAACQ-Re錯体はアミノ酸アナログであるので、これらは、従来的なペプチド合成機を使用して任意の位置でペプチドに容易に組み込むことができる。この特徴を実証するために、SAACQおよびSAACQ-Re錯体は、fMLF；感染および炎症の部位を画像化する手段としてホルミルペプチド受容体に放射性核種を導くために使用されてきた標的配列の中に取り込まれた。ペプチドfMLF(SAACQ)Gly（5）およびfMLF[(SAACQ-Re(CO)3)+]G（6）は、グリシンをロードしたSASRINレジンおよびカップリング剤としてのHBTU-HOBtを使用して、標準的なFMOC合成法に従って調製された。これらのペプチドは、標準切断カクテル（94% TFA、2% EDT、2% TISおよび2% 水）を使用して単離され、生成物はHPLCによって精製された。HPLC精製は、通常の固相合成手法の下で起こることが知られている、メチオニン残基のエピマー化の結果として必要とされた。これは、SAACQ配位子またはSAACQ-Re錯体を導入することの結果ではなかった。
【００４２】
ホルミルペプチド受容体についての5および6の親和性は、参照配位子として蛍光標識されたfNLFNTKを使用するフローサイトメトリーによって決定された。化合物5および6は、11±3nmおよび27±13nmのKd値を示し、これは、親の標的化剤ならびにfMLF(SAAC)GおよびfMLF[(SAAC-Re(CO)3)+]Gについてのそれと比較し得る。
【００４３】
5．使用の方法
本発明者らはまた、保護化されたか、または保護化されていないバージョンの[ε-{N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)}α-(fmoc)リジン]（Fmoc-Dpk）の、金属トリカルボニル、例えば、ReおよびTcトリカルボニルのための配位子としての使用を広範に探索した。単一のアミノ酸キレート剤の探索のための三座配位子DpKの選択は、優秀なRCPおよびRCY、ならびに放射性薬物キットを調製するための潜在能力に基づいた。ピリジン-2-メチルアミンは、容易にアミノ酸に誘導体化された。生物分布の結果は、[99mTc(CO)3(DpK)]が、5分間で%ID/g=0.6から30分間までに%ID/g=0.07までの迅速な血液クリアランスを有することを示した。
【００４４】
このアプローチは、{M(CO)3}1+コアを含むライブラリーの作製を可能にする。本発明者らは、99mTc-ビス(ヘテロアリール)錯体の生物学的運命を規定することを始め、このことは、本発明者らが一連の未来の三座配位子アナログを比較することを可能にした。ジピリジン標識は高収率で進行し、18時間より長くの間、過剰のヒスチジンおよびシステインのチャレンジに対して安定であった。生物分布研究は、初期の時点において、腎臓および肝臓のみにおいて主要な蓄積を示した。活性は、時間とともに増加したGI管を除いて、すべての組織において時間の関数として減少した。これらの実験は、ジピリジンが、重要な生体分子の標識のための技術を可能にする潜在能力であることをことを示唆する。
【００４５】
本明細書で報告されるアプローチを用いて、放射線画像法の研究のための蛍光プローブおよびトレーサーとして使用することができるシントンを有する実質的に任意の小分子ペプチド結合体を調製することが可能である。インビトロおよびインビボの画像化研究を正確に方向付ける能力は、単離された細胞中での研究と、生きているモデルにおいて実行される研究の間のギャップを埋めることに向けた長い道のりである。本発明は、生化学的研究、ならびに放射性薬物および薬物開発プロセスに対して顕著な影響を有し、ここで、特に後者の領域において、インビトロとインビボの両方での分子画像化は、増大しつつある重要な役割を果たしている。
【００４６】
6．定義
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲にいて利用される特定の用語をここに集める。
【００４７】
「1つの」（冠詞「a」および「an」）は、その冠詞の文法的目的物の1つまたは1つより多く（すなわち、少なくとも1つ）をいうために本明細書で使用される。例として、「1つのエレメント（an element）」は、1つのエレメントまたは1つより多くのエレメントを意味する。
【００４８】
「含む（comprise）」または「含んでいる（comprising）」という語は、包含的な、開いた意味で使用され、さらなるエレメントが含まれてもよいことを意味する。
【００４９】
「含む（including）」という語は、「含むがそれらに限定されない」ことを意味するために本明細書で使用される。「含む」および「含むがそれらに限定されない」は交換可能に使用される。
【００５０】
「親油性基」および「親油性部分」という語は、本明細書で使用されるように、極性または水溶性環境に対して、非極性または非水性環境についてのより大きな親和性を有する基、部分、または置換基をいう。例えば、Merriam Websterのオンライン辞書は、「親油性」を「脂質（脂肪として）についての親和性を有する」と定義している。例示的な親油性部分には、脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、芳香族炭化水素基、および長鎖アシル基が含まれる；これらのすべては構成成分の炭素の数が増加するにつれて増加する親油性を有する。一般的に、特定の化合物への親油性部分の付加は、標準的なオクタノール/水分配係数決定プロトコールにおいてオクタノールについての化合物の親和性を増加させる；このプロトコールは、化合物の相対的な疎水性（親油性）および親水性を測定するために使用されてもよい。
【００５１】
「ルイス塩基」および「ルイス塩基性」という語は当技術分野において認識されており、一般的には、特定の反応条件下で電子対を供与可能である化学的部分をいう。ルイス塩基および金属イオンの同一性に依存して、特定の錯体中で単一の電子を供与するとしてルイス塩基を特徴付けることが可能であるかもしれないが、しかし、大部分の場合においては、ルイス塩基は、2つの電子の供与体として最も良好に理解される。ルイス塩基部分の例には、アルコール、チオール、およびアミンなどの電荷を有さない化合物、ならびにアルコキシド、チオレート、カルボアニオン、および種々の他の有機アニオンなどの電荷を有する部分が含まれる。特定の例において、ルイス塩基は、オキシド（O2-）などの単一原子からなってもよい。特定の、より一般的でない状況において、ルイス塩基または配位子は正に荷電してもよい。ルイス塩基は、金属イオンに配位する場合に、しばしば配位子と呼ばれる。本発明に関連のある配位子のさらなる説明は、本明細書で提示される。
【００５２】
「配位子」という語は当技術分野において認識されており、別の種といくつかの様式で相互作用する種をいう。1つの例において、配位子は、ルイス酸と配位結合を形成可能であるルイス塩基であってもよい。他の例において、配位子は、金属イオンと配位結合を形成する、しばしば有機性の種である。配位子は、金属イオンに配位される場合、当業者に公知である種々の結合モードを有してもよく、これは例えば、末端（すなわち、単一の金属イオンに結合する）および架橋（すなわち、1つより多くの金属イオンに結合するルイス塩基の1つの原子）を含む。
【００５３】
「キレート剤」という語は当技術分野において認識されており、しばしば有機分子である分子をいい、しばしば、金属イオンに対する供与のために利用可能である2つ以上の非共有電子対を有するルイス塩基である。金属イオンは、通常、キレート剤への2つ以上の電子対によって配位される。「二座配位子キレート剤」、「三座配位子キレート剤」、および「四座配位子キレート剤」という語は当技術分野において認識されており、キレート剤によって配位される金属イオンへの同時の供与のために容易に利用可能であるそれぞれ2個、3個、および4個の電子対を有するキレート剤をいう。通常、キレート剤の電子対は、単一の金属イオンと配位結合を形成する；しかし、特定の例において、キレート剤は、種々の結合様式が可能である、1より多くの金属イオンと配位結合を形成してもよい。
【００５４】
「配位」という語は当技術分野において認識されており、1つの複数電子対供与対が1つの金属イオンに配位結合する（「配位される」）相互作用をいう。
【００５５】
「錯体」という語は当技術分野において認識されており、独立した存在であることが可能である、1つまたは複数の電子が豊富である分子または原子および電子が乏しい分子または原子の、これらの各々もまた、独立した存在であることが可能である、1つまたは複数の電子的に乏しい分子または原子との結合によって形成される化合物をいう。
【００５６】
「テザー」という語は当技術分野において認識されており、本明細書で使用されるように、金属鉄中心と別の化学部分の間の化学結合部分をいう。
【００５７】
「アミノ酸」という語は当技術分野において認識されており、天然または合成に関わらず、アミノ官能基と酸官能基の両方を含むすべての化合物をいい、アミノ酸アナログおよび誘導体を含む。
【００５８】
「ヘテロ原子」という語は当技術分野において認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子をいう。例示的なヘテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが含まれる。
【００５９】
「アルキル」という語は当技術分野において認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖のアルキルは、そのバックボーン中に30以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはC1〜C30、分枝鎖についてはC3〜C30）、および代替として、約20以下を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造中に約3から約10個の炭素原子、および代替として、環構造中に約5、6または7個の炭素を有する。
【００６０】
炭素の数が他に特定されない限り、「低級アルキル」とは、上記に規定したようなアルキル基をいうが、そのバックボーン構造中に1個から約10個の炭素、代替として1個から約6個の炭素原子有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖の長さを有する。
【００６１】
「アラルキル」という語は当技術分野において認識されており、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基をいう。
【００６２】
「アルケニル」および「アルキニル」という語は当技術分野において認識されており、長さが類似であり、かつ上記のアルキルに対して可能な置換であるが、少なくとも1つの二重結合および三重結合をそれぞれ含む不飽和脂肪族基をいう。
【００６３】
「アリール」という語は当技術分野において認識されており、0個から4個までのヘテロ原子を含んでもよい5-、6-および7-員単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどをいう。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれてもよい。芳香環は、1つまたは複数の位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどをいう。「アリール」という語はまた、2つ以上の炭素が2つの隣接する環（この環は「縮合環」である）に対して共通である2つ以上の環を有する多環式環系を含み、ここで、少なくとも1つの環が芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロシクリルであってもよい。
【００６４】
オルト、メタおよびパラという語は当技術分野において認識されており、それぞれ、1,2-、1,3-および1,4-二置換ベンゼンをいう。例えば、1,2-ジメチルベンゼンおよびオルト-ジメチルベンゼンという語は同義である。
【００６５】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ環基」という語は当技術分野において認識されており、3〜10員環構造、代替的には3〜7員環構造をいい、この環構造は1〜4個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環はまた、多環であってもよい。ヘテロ環基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンチン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどを含む。ヘテロ環は、1つまたは複数の位置において、上記のような置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、-CF3、-CN、または同様のもので置換されてもよい。
【００６６】
「多環」または「多環基」という語は当技術分野において認識されており、2つ以上の炭素が2つの隣接する環に共通であり、例えば、環が「縮合環」である2つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロ環）をいう。隣接していない原子を通して結合される環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環の各々は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、-CF3、-CN、または同様のもので置換されてもよい。
【００６７】
「炭素環」という語は当技術分野において認識されており、環の各原子が炭素である、芳香族または非芳香族環をいう。
【００６８】
「ニトロ」という語は当技術分野において認識されており、-NO2をいう；「ハロゲン」という語は当技術分野において認識されており、-F、-Cl、-Brまたは-Iをいう；「スルフヒドリル」という語は当技術分野において認識されており、-SHをいう；「ヒドロキシル」という語は-OHを意味する；「スルホニル」という語は当技術分野において認識されており、-SO2-をいう。「ハライド」はハロゲンの対応するアニオンを意味し、「シュドハライド」は、Cotton and Wilkinsonによる「Advanced Inorganic Chemistry」の560に示される定義を有する。
【００６９】
「アミン」および「アミノ」という語は当技術分野において認識されており、置換されていないかアミンと置換されたアミンの両方、例えば、一般式
2007523902.tif 000008
によって表され得る部分をいい、ここで、R50、R51およびR52は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61を表し、またはR50およびR51はそれらが結合されるN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する；R61はアリール、シクロアリール、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；mは0または1〜8の範囲の整数である。他の態様において、R50およびR51（および任意にR52）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、または-(CH2)m-R61を表す。従って、「アルキルアミン」という語は、それに結合した、置換されたかまたは非置換のアルキルを有する、上記に定義されたようなアミン基を含み、すなわち、R50およびR51の少なくとも1つがアルキル基である。
【００７０】
「アシルアミノ」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000009
によって表され得る部分をいい、ここでR50は上記に定義した通りであり。R54はハロゲン、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表し、ここでR61は上記に定義した通りである。
【００７１】
「アミド」という語は、アミノ置換カルボニルとして当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000010
によって表され得る部分を含み、ここでR50およびR51は上記に定義した通りである。本発明のアミドの特定の態様は、不安定である可能性があるイミドを含まない。
【００７２】
「アルキルチオ」という語は、そこに結合した硫黄基を有する、上記に定義したようなアルキル基をいう。特定の態様において、「アルキルチオ」部分は、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、および-S-(CH2)m-R61の1つによって表され、ここでmおよびR61は上記のように定義される。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。
【００７３】
「カルボキシル」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000011
によって表され得るような部分を含み、ここで、X50は結合でありまたは酸素もしくは硫黄を表し、R55およびR56は水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61または薬学的に許容される塩を表し、R56はハロゲン、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表し、ここでmおよびR61は上記に定義した通りである。X50が水素でありかつR55またはR56が水素ではない場合、この式は「エステル」を表す。X50が酸素であり、かつR55が上記に定義した通りである場合、この部分は本明細書中でカルボキシル基と呼ばれ、特にR55が水素である場合、この式は「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、かつR56が水素である場合、この式は「ギ酸」を表す。一般的に、上記の式の酸素原子が硫黄で置き換えられる場合、この式は「チオールカルボニル基」を表す。X50が硫黄であり、かつR55またはR56が水素ではない場合、この式は「チオールエステル」を表す。X50が硫黄であり、かつR55またはR56が水素ではない場合、この式は「チオールカルボン酸」を表す。X50が硫黄でありかつR56が水素である場合、この式は「チオールギ酸」を表す。他方、X50が結合であり、R55が水素でない場合、上記の式は「ケトン」基を表す。X50が結合でありかつR55が水素である場合、上記の式は「アルデヒド」基を表す。
【００７４】
「カルバモイル」という語は、-O(C=O)NRR'をいい、ここでRおよびR'は独立してH、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基をいう。
【００７５】
「オキソ」という語はカルボニル酸素（=O）をいう。
【００７６】
「オキシム」および「オキシムエーテル」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000012
によって表され得る部分をいい、ここでR75は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または-(CH2)m-R61である。この部分は、RがHである場合に「オキシム」であり；およびRがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または-(CH2)m-R61である場合に、これは「オキシムエーテル」である。
【００７７】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という語は当技術分野において認識されており、それに結合された酸素基を有する、上記に定義されるようなアルキル基をいう。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された2つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシまたはそれに類似し、例えば、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH2)m-R61の1つによって表すことができ、ここで、mおよびR61は上記に定義した通りである。
【００７８】
「スルホネート」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000013
によって表すことができる部分をいい、ここで、R57は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００７９】
「サルフェート」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000014
によって表すことができる部分を含み、ここで、R57は上記に定義された通りである。
【００８０】
「スルホンアミド」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000015
によって表すことができる部分を含み、ここで、R50およびR56は上記に定義された通りである。
【００８１】
「スルファモイル」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000016
によって表すことができる部分を含み、ここで、R50およびR51は上記に定義された通りである。
【００８２】
「スルホニル」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000017
によって表すことができる部分を含み、ここで、R58は上記に定義された通りであり、以下の1つである：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール。
【００８３】
「スルホキシド」という語は当技術分野において認識されており、一般式：
2007523902.tif 000018
によって表すことができる部分を含み、ここで、R58は上記に定義されている。
【００８４】
「ホスホリル」という語は当技術分野において認識されており、式：
2007523902.tif 000019
によって一般的に表すことができ、ここで、Q50はSまたはOを表し、およびR59は水素、低級アルキルまたはアリールを表す。例えば、アルキルを置換するために使用する場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
2007523902.tif 000020
によって表すことができ、ここでQ50およびR59は、各々独立して、上記に定義され、およびQ51はO、SまたはNを表す。Q50がSである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【００８５】
「ホスホルアミダイト」という語は当技術分野において認識されており、式：
2007523902.tif 000021
によって一般的に表すことができ、ここでQ51、R50、R51およびR59は上記に定義された通りである。
【００８６】
「ホスホンアミダイト」という語は当技術分野において認識されており、式：
2007523902.tif 000022
によって一般的に表すことができ、ここでQ51、R50、R51およびR59は上記に定義された通りであり、R60は低級アルキルまたはアリールを表す。
【００８７】
類似の置換は、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル-置換アルケニルまたはアルキニルを産生するために、アルケニル基およびアルキニル基になされてもよい。
【００８８】
各表現、例えば、アルキル、m、nなどの定義は、それが任意の構造中で1つより多く存在する場合、同じ構造中の他の場所でのその定義とは独立していることが意図される。
【００８９】
「セレノアルキル」という語は当技術分野において認識されており、それに結合する置換セレノ基を有するアルキル基をいう。アルキル上で置換されてもよい例示的な「セレノエーテル」は、-Se-アルキル、-Se-アルケニル、-Se-アルキニル、および-Se-(CH2)m-R61の1つから選択され、mおよびR61は上記に定義される。
【００９０】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルという語は当技術分野において認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基をいう。トリフレート、トシレート、メシレート、およびノナフレートという語は当技術分野において認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基およびそれらの基を含む分子をいう。
【００９１】
略号Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、およびMsは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当技術分野における通常の技能を有する有機化学者によって利用される略号のより説明的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の最初の号に掲載されている；このリストは、典型的には、Standard List of Abbreviationsという表題で提示されている。
【００９２】
本明細書の組成物中に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学型または立体異性型で存在してもよい。加えて、本明細書のポリマーはまた、光学活性であってもよい。本発明は、シス-およびトランス異性体、R-およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物を、本発明の範囲内に入るとして意図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。このようなすべての異性体は、その混合物と同様に、本発明に含まれることが意図される。
【００９３】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉合成、または得られるジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋な所望のエナンチオマーが提供される、キラル補助基を用いる誘導体化によって調製されてもよい。代替として、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性である酸または塩基とともに形成され、続いてジアステレオマーの分離が行われ、従って、当技術分野において周知である分画結晶化またはクロマトグラフィー手段によって形成され、そして引き続いて、純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
【００９４】
「置換」または「で置換される」は、このような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に一致すること、および置換が安定な化合物を生じ、例えば、これが、転移、環状化、脱離、または他の反応によるなどの転換を自発的には受けないことの暗黙の条件を含むことが理解される。
【００９５】
「置換された」という語はまた、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが意図される。広い局面において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝または非分枝、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族の置換を含む。例示的な置換基には、例えば、本明細書中上記に記載されるものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、1つまたは複数、および同じまたは異なってもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/またはヘテロ原子の原子価を満足する本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有してもよい。本発明は、有機化合物の許容される置換基によって、任意の様式に限定されることを意図しない。
【００９６】
「保護基」という語句は、本明細書で使用されるように、望ましくない化学的転換から、潜在的に反応性である官能基を保護する、一時的な置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸、アルコールのシリルエーテル、およびアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は概説されている（Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版; Wiley: New York, 1999）。本発明の化合物の保護型は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９７】
本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements（元素の周期表）, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 第67版, 1986-87、表紙裏に従って同定される。
【００９８】
7．本発明の化合物および方法
1つの局面において、本発明は、下記式A：
2007523902.tif 000023
の化合物に関し、
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド（carboxaldehyde）、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Lは、各場合について独立して、
2007523902.tif 000024
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【００９９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Aおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１００】
特定の態様において、本発明の化合物は、Aおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１０１】
1つの局面において、本発明は、下記式B：
2007523902.tif 000025
の化合物に関し、
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択され；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；ならびに
nは0以上6以下の範囲の整数である。
【０１０２】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１０３】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１０４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、mは1である。
【０１０５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、nは1である。
【０１０６】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、mは1であり；かつnは1である。
【０１０７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、R1は水素である。
【０１０８】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、mは1であり；nは1であり；かつR1は水素である。
【０１０９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、Rは-(CH2)d-R80である。
【０１１０】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；かつRは-(CH2)d-R80である。
【０１１１】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；かつRは-(CH2)d-R80であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成する。
【０１１２】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；かつRは-(CH2)d-R80であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１１３】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルである。
【０１１４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；かつnは1である。
【０１１５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；nは1であり；かつR1は水素である。
【０１１６】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成する。
【０１１７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１１８】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hである。
【０１１９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2である。
【０１２０】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH2CH2CO2Hである。
【０１２１】
特定の態様において、本発明の化合物は、Bおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2Hであり、ここでxは3以上9以下の整数である。
【０１２２】
1つの局面において、本発明は、下記式B：
2007523902.tif 000026
の化合物に関し、
式中、Rは-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hであり；mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成し；かつ該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１２３】
1つの局面において、本発明は、下記式C：
2007523902.tif 000027
の化合物に関し、
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり；ならびに
Lは、
2007523902.tif 000028
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【０１２４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Cおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１２５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Cおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１２６】
1つの局面において、本発明は、下記式D：
2007523902.tif 000029
の化合物に関し、
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【０１２７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１２８】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１２９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Zはカルボキシレートである。
【０１３０】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、mは1である。
【０１３１】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、nは1である。
【０１３２】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、mは1であり；かつnは1である。
【０１３３】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Zはカルボキシレートであり；mは1であり；かつnは1である。
【０１３４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、R1は水素である。
【０１３５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Zはカルボキシレートであり；mは1であり；nは1であり；かつR1は水素である。
【０１３６】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Rは-(CH2)d-R80である。
【０１３７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Zはカルボキシレートであり；mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；かつRは-(CH2)d-R80である。
【０１３８】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Zはカルボキシレートであり；mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；かつRは-(CH2)d-R80であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成する。
【０１３９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Zはカルボキシレートであり；mは1であり；nは1であり；R1は水素であり；かつRは-(CH2)d-R80であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１４０】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルである。
【０１４１】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；かつnは1である。
【０１４２】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；nは1であり；かつR1は水素である。
【０１４３】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；nは1であり；かつR1は水素であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成する。
【０１４４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、Rはアミノ酸ラジカルであり；mは1であり；nは1であり；かつR1は水素であり；該化合物は放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１４５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hである。
【０１４６】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2である。
【０１４７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH2CH2CO2Hである。
【０１４８】
特定の態様において、本発明の化合物は、Dおよび付随する定義によって表され、アミノ酸ラジカルは-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2Hであり、xは3以上9以下の整数である。
【０１４９】
1つの局面において、本発明は、下記式E：
2007523902.tif 000030
の化合物に関し、
式中、
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
pは1以上10以下の範囲の整数であり；
Zは-CH2COOH、アルキル、アリール、アラルキル、
2007523902.tif 000031
からなる群より選択され；
Lは
2007523902.tif 000032
からなる群より選択され；
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択され；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドを表し；ならびに
dは0以上12以下の範囲の整数である。
【０１５０】
特定の態様において、本発明の化合物は、Eおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１５１】
特定の態様において、本発明の化合物は、Eおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１５２】
特定の態様において、本発明の化合物は、Eおよび付随する定義によって表され、Lは
2007523902.tif 000033
であり；R1は水素であり；かつZはアルキルである。
【０１５３】
1つの局面において、本発明は、下記式F：
2007523902.tif 000034
の化合物に関し、
式中、
mは、各場合について独立して、0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Lは、各場合について独立して、
2007523902.tif 000035
からなる群より選択され；
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択され；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；ならびに
dは0以上12以下の範囲の整数である。
【０１５４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Fおよび付随する定義によって表され、mは1である。
【０１５５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Fおよび付随する定義によって表され、nは1である。
【０１５６】
特定の態様において、本発明の化合物は、Fおよび付随する定義によって表され、Lは
2007523902.tif 000036
であり；かつR1は水素である。
【０１５７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Fおよび付随する定義によって表され、Lは
2007523902.tif 000037
であり；R1が水素であり、mが1であり；かつnが1である。
【０１５８】
特定の態様において、本発明の化合物は、Fおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１５９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Fおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１６０】
1つの局面において、本発明は、下記式G：
2007523902.tif 000038
の化合物に関し、
式中、
RはH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは、各場合について独立して、0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数であり；
Lは、各場合について独立して、
2007523902.tif 000039
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【０１６１】
特定の態様において、本発明の化合物は、Gおよび付随する定義によって表され、mは1である。
【０１６２】
特定の態様において、本発明の化合物は、Gおよび付随する定義によって表され、nは1である。
【０１６３】
特定の態様において、本発明の化合物は、Gおよび付随する定義によって表され、Rが水素である。
【０１６４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Gおよび付随する定義によって表され、Lは
2007523902.tif 000040
であり；かつR1は水素である。
【０１６５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Gおよび付随する定義によって表され、Lは
2007523902.tif 000041
であり；R1は水素であり；mは1であり；nは1であり；かつRは水素である。
【０１６６】
特定の態様において、本発明の化合物は、Gおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１６７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Gおよび付随する定義によって表され、放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１６８】
1つの局面において、本発明は、下記式H：
2007523902.tif 000042
の化合物に関し、
式中、
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80であり；
R2は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分を表し；
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり；
dは0以上12以下の範囲の整数であり；
mは0以上6以下の範囲の整数であり；
nは0以上6以下の範囲の整数である。
Lは、各場合について独立して、
2007523902.tif 000043
からなる群より選択され；ならびに
各場合のR1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より独立して選択される。
【０１６９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、mは1である。
【０１７０】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、nは1である。
【０１７１】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、Rは水素または-(CH2)d-R80である。
【０１７２】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、R2はアニオン性ルイス塩基を含む部分である。
【０１７３】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、R2はカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである。
【０１７４】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、Lは
2007523902.tif 000044
であり；かつR1は水素である。
【０１７５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、Lは
2007523902.tif 000045
であり；R1は水素であり；mは1であり；nは1であり；Rは水素または-(CH2)d-R80であり；かつR2はカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである。
【０１７６】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成する。
【０１７７】
特定の態様において、本発明の化合物は、Hおよび付随する定義によって表され、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種はテクネチウムまたはレニウムである。
【０１７８】
特定の態様において、本発明は、A〜Hおよび付随する定義によって表される化合物；および薬学的に許容される賦形剤を含む製剤に関する。
【０１７９】
特定の態様において、本発明は、放射性核種と錯体を形成する、A〜Hによって表される化合物の診断的有効量を患者に投与する段階を含む、患者における領域を画像化する方法に関する。
【０１８０】
特定の態様において、本発明は、放射性核種と錯体を形成する、A〜Hによって表される化合物の診断的有効量を患者に投与する段階を含む、患者の領域が頭部または胸部である、患者における領域を画像化する方法に関する。
【０１８１】
特定の態様において、本発明は、ペプチド結合体が固相合成技術を使用して調製される、A〜Hによって表される化合物を組み込んでいるペプチド結合体を調製する方法に関する。
【０１８２】
上記の新規な配位子は、放射線写真の造影剤として使用される放射性核種錯体に組み込まれてもよい。さらに、これらの配位子または錯体は、生物学的に活性なキャリア分子、例えば、抗体、酵素、ペプチド、ペプチド模倣物、ホルモンなどに、共有結合的または非共有結合的に結合されることができる。本発明の錯体は、放射性核種を形成する反応条件下で、放射性核種を含む溶液と、上述の配位子の1つを反応させることによって調製される。特に、テクネチウム剤が望ましい場合、反応は過テクネチウム酸溶液を用いて、テクネチウム-99m錯体形成反応条件で実行される。次いで、溶媒が、エバポレーションなどの任意の適切な手段によって除去されてもよい。次いで、錯体が、薬学的に許容される媒体中での溶解または懸濁によって、患者への投与のために調製される。
【０１８３】
本発明はまた、上記のような放射性核種錯体を、画像化のために十分な量で、薬学的に許容される放射線学的媒体とともに含む造影剤に関する。放射線学的媒体は、注射または吸引のために適切であるべきであり、例えば、ヒト血清アルブミン；水性緩衝溶液、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（およびその塩）、リン酸、クエン酸、重炭酸など；滅菌水；生理食塩水；ならびに塩素およびもしくは炭酸水素塩または正常血漿カチオン、例えば、カルシウム、カリウム、およびマグネシウムを含む平衡イオン溶液などである。
【０１８４】
放射線学的媒体における本発明に従う造影剤の濃度は、満足できる画像化を提供するために十分であるべきであり、水溶液を使用するときには、その投薬量は約1.0から50ミリキュリーである。造影剤は、約1から3時間の間、患者の中に残存するために投与されるべきであるが、より長い時間とより短い時間の両方の期間が受容可能である。それゆえに、1〜10mLの水溶液を含む便利なアンプルが調製されてもよい。
【０１８５】
画像化は、通常の様式で、例えば、十分な画像化および次いでγカメラなどの適切な機械を用いるスキャニングを提供するために、十分な量の画像化組成物を注射することによって実行されてもよい。特定の態様において、本発明は、本発明の化合物の診断的有効量を患者に投与する段階；該患者の領域を放射線に曝露する段階；および該患者の領域の画像を得る段階を含む、患者における領域を画像化する方法に関する。患者における領域を画像化する方法の特定の態様において、該患者の該領域は頭部または胸部である。
【０１８６】
8．薬学的製剤
別の局面において、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア（添加物）および/または希釈剤ととともに製剤化された、上記の化合物の1つまたは複数の治療有効量を含む薬学的組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の薬学的組成物は、以下のために適合されたものを含む、固体型または液体型での投与のために特別に製剤化されてもよい：（1）経口投与、例えば、ドレンチ（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔内、舌下、および全身性の吸収のために標的とされるもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト；（2）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外の注射によって、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤；（3）局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、または皮膚に適用される制御放出パッチもしくはスプレー；（4）膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして；（5）舌下投与；（6）眼内投与；（7）経皮投与；あるいは（8）経鼻投与。
【０１８７】
「治療有効量」という語句は、本明細書で使用されるように、任意の医学的治療に対して適用可能な、合理的な利益/リスク比で、動物において細胞の少なくとも亜集団において何らかの所望の治療効果を生じるために有効である、本明細書の化合物を含む化合物、物質、または組成物の量を意味する。
【０１８８】
「薬学的に許容される」という語句は、合理的な利益/リスク比に見合う、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触しての使用のために適切である、健全な医学的判断の範囲内にある、化合物、物質、組成物、および/または投薬量の形態をいうために本明細書で利用される。
【０１８９】
「薬学的に許容されるキャリア」という語句は、本明細書で使用されるように、身体の1つの器官、または組織から、身体の別の器官、または部分まで、対象の化合物を運ぶか、または輸送する際に含まれる、薬学的に許容される物質、組成物または媒体、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒のカプセル化物質を意味する。各キャリアは、製剤の他の成分と適合可能である、かつ患者に対して有害でないという意味において「許容され」なければならない。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる物質のいくつかの例には以下が含まれる：（1）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（2）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；（3）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（4）粉末トラガカント；（5）麦芽；（6）ゼラチン；（7）タルク；（8）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス；（9）オイル、例えば、ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；（10）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（11）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（12）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（13）糖；（14）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（15）アルギン酸；（16）ピロゲンを含まない水；（17）等張性生理食塩水；（18）リンガー液；（19）エチルアルコール；（20）pH緩衝化溶液；（21）ポリエステル、ポリカルボネートおよび/またはポリアンヒドリド；ならびに（22）薬学的製剤において利用される他の非毒性適合性物質。
【０１９０】
本発明の製剤は、部分的にはリポソームをベースとしてもよい。リポソームは、水性コアの周囲にシェルを形成するリン脂質二重層からなる。患者への投与のためにリポソームを調製するための方法は当業者に公知であり、例えば、米国特許第4,798,734号は、リポソーム中への生物学的物質のカプセル化のための方法を記載している。生物学的物質は水溶液に溶解し、適切なリン脂質および脂質を、必要とされる場合は界面活性剤とともに加える。次いで、必要に応じて、材料を透析および超音波処理する。既知の方法の概説は、G. Gregoriadis, Drug Carriers in Biology and Medicine, 第14章 (「Liposomes」) 287-341頁 (Academic Press, 1979)に提供されている。
【０１９１】
本発明の製剤は、部分的にはポリマー性微粒子をベースとしてもよい。ポリマーまたはタンパク質で形成されるミクロスフェアもまた。当業者に公知であり、例えば、米国特許第4,906,474号、同第4,925,673号、および同第3,625,214号において記載されるように、胃腸管を通しての通過のために調整することができる。ミクロスフェアを調製するための、溶媒エバポレーションおよびコアセルベーション/相分離を含む周知の方法が存在する。生物浸食性ミクロスフェアは、例えば、その教示が本発明に組み入れられるMathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-774 (1988)、およびP. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Processes, 61-193頁, (Dekker,1984)によって記載されるように、薬物送達のためにミクロスフェアを作製するために開発された方法のいずれかを使用して調製することができる。方法の選択は、その教示が本発明に組み入れられるBenita et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984), Jalil and Nixon, J. Microencapsulation, 7, 297-325 (1990)、および Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4, 329-340 (1990)によって議論されるように、サイズ、外部形態、および必要とされる結晶化度の程度と同様に、薬物の特性およびポリマーの選択に依存する。
【０１９２】
例えば、Mathiowitz et al., (1990), BenitaおよびJaffeへの米国特許第4,272,398号において記載されている溶媒エバポレーションにおいて、ポリマーは揮発性有機溶媒に溶解される。薬物は、溶解型または粒子型のいずれかにおいて、ポリマー溶液に加えられ、この混合物が、ポリ(ビニルアルコール)などの界面活性剤を含む水相中に懸濁される。得られるエマルジョンは、大部分の有機溶媒が蒸発するまで攪拌され、固体ミクロスフェアを遊離する。種々のサイズ（1〜1000ミクロン）および形態のミクロスフェアがこの方法によって得られることが可能であり、これは不安定でないポリマーのために有用である。
【０１９３】
コアセルベーション/相分離技術は、種々のポリマーコーティングを用いて、固体と液体の両方の材料をカプセル化するために使用されてきた。GreenおよびSchleichterへの米国特許第2,730,456号、同第2,730,457号、および同第2,800,457号は、例えば、ゼラチン、ゼラチン-アカシア（アラビアガム）コーティング系を記載する。単純なコアセルベーションは、単純なコロイド（例えば、水中のゼラチン）を利用し、水に高い親和性を有する剤、例えば、アルコールおよび塩などによって分散されたコロイドの周囲からの結合水の除去を含む。複雑なコアセルベーションは1つより多くのコロイドを利用し、分離は主として、脱水によるよりは、反対の電荷を有するコロイドの電荷の中和によって進行する。コアセルベーションはまた、例えば、Nakano et al., Int. J. Pharm, 4, 29-298 (1980)に記載されるように、非水性媒体を使用して誘導されてもよい。
【０１９４】
アルギン酸またはポリホスファゼンまたは他のジカルボン酸ポリマーなどのゲル型ポリマーから作られるハイドロゲルミクロスフェアは、水溶液中でポリマーを溶解すること、組み込まれる物質を混合物中に懸濁すること、および窒素ガス噴射装置を備えた微小滴形成デバイスを通してポリマー混合物を押し出すことによって調製されることができる。得られるミクロスフェアは、例えば、Salib, et al., Pharmazeutische Industrie 40-11A, 1230 (1978)によって例示されるように、ゆっくりと攪拌しているイオン硬化バスに落とす。この系の利点は、例えば、Lim et al, J. Pharm Sci. 70,351-354 (1981)によって記載されるように、製造後にポリカチオン性ポリマー（例えばポリリジン）でそれらをコートすることによって、ミクロスフェアの表面をさらに修飾する能力である。ミクロスフェアの粒子サイズは、ポリマーおよびガスの流れの速さと同様に、押し出しサイズに依存する。
【０１９５】
使用することができるポリマーの例には以下が含まれる：ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキサイド、ポリアルキレンテレフタレートを含むポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレンおよびその誘導体、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(へキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、およびポリ(オクタデシルアクリレート)を含むアクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリ(ビニルアセテート)、およびポリビニルピロリドンを含むポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、アルキルセルロール、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルローストリアセテート、およびセルロースサルフェートナトリウム塩を含むセルロース、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキサイド)、およびポリ(エチレンテレフタレート)を含むポリエチレン、ならびにポリスチレン。
【０１９６】
生物分解可能なポリマーの例には以下が含まれる：乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリアンヒドリド、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ(酪酸（butic acid）)、ポリ(吉草酸)、およびポリ(ラクチド-コカプロラクトン)などの合成ポリマー、ならびにアルギン酸、およびデキストランおよびセルロースを含む他のポリサッカリド、コラーゲン、その化学誘導体（化学基の置換、付加、例えば、アルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化、および当業者によって日常的に作製される他の修飾）、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミンおよび疎水性タンパク質、コポリマーおよびその混合物などの天然のポリマー。一般的に、これらの材料は、インビボでの酵素的加水分解または水への曝露のいずれかによって、表面またはバルクの浸食によって分解する。
【０１９７】
特に関心対象の生物接着性ポリマーには以下が含まれる：その教示が本明細書に組み入れられるH. S. Sawhney, C. P. Pathak and J. A. Hubbell in Macromolecules, 1993,26, 581-587によって記載される生物浸食性ハイドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリアンヒドリド、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(へキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、およびポリ(オクタデシルアクリレート)。
【０１９８】
本発明の組成物において使用される希釈剤は、所望される質量を与えるために、活性な主成分を高密度化することが可能である1つまたは複数の化合物であり得る。好ましい希釈剤は、リン酸カルシウムなどの燐鉱石；水和または無水のラクトース、またはマンニトールなどの糖；およびセルロースまたはセルロース誘導体、例えば、微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチまたはアルファ化デンプンである。非常に特に好ましい希釈剤は、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロースおよびコーンスターチであり、これは、それ自体でまたは混合物中で、例えば、ラクトース一水和物およびコーンスターチの混合物、またはラクトース一水和物、コーンスターチおよび微結晶セルロースの混合物中で使用される。
【０１９９】
本発明の組成物中で利用される結合剤は、式（I）の化合物を高密度化することが可能である1つまたは複数の化合物であり得、この化合物を、より良好な流れ特性を有する、より粗くかつ高密度の粒子に転換する。好ましい結合剤は、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルセルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体、ゼラチン；アクリル酸ポリマー；ならびにポビドン、例えば、ポビドンK-30であり；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドンK-30が非常に特に好ましい結合剤である。
【０２００】
本発明の組成物中で利用される崩壊剤は、それが水性媒体中に配置されるときに、調製された製剤の分解を容易にする、1つまたは複数の化合物であり得る。好ましい崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、セルロース粉末などのセルロースまたはセルロース誘導体、クロスポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコン酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、またはデンプンである。クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルデンプンナトリウムは好ましい崩壊剤である。
【０２０１】
本発明の組成物中で利用される抗接着剤は、製剤の粘性特性を減少させる、例えば、金属表面への接着を妨害することが可能である、1つまたは複数の化合物であり得る。好ましい抗接着剤は、ケイ素を含む化合物、例えば、シリカまたはタルカムである。
【０２０２】
本発明の組成物中で利用される流れ促進剤は、調製された製剤の流れを容易にすることが可能である1つまたは複数の化合物であり得る。好ましい流れ促進剤は、ケイ素を含む化合物、例えば、無水コロイド状シリカまたは沈殿シリカである。
【０２０３】
本発明の組成物中で利用される滑沢剤は、圧縮または充填の間に機械中で起こる、付着および/または固着の問題などの、乾燥形態の調製に付随する問題を予防することが可能である1つまたは複数の化合物であり得る。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸などの脂肪酸もしくは脂肪酸誘導体；水素化植物油、例えば、水素化ヒマシ油；ポリアルキレングリコールまたはポリエチレングリコール；安息香酸ナトリウム；またはタルカムである。ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムが、本発明に従って好ましい。
【０２０４】
本発明の製剤中で利用される色素は、調製された製剤に好ましい色を付与することが可能である1つまたは複数の化合物であり得る。色素の付加は、例えば、活性な主要成分の異なる用量を含む製剤間で区別するために役に立つことができる。好ましい色素は酸化鉄である。
【０２０５】
上記に述べたように、本発明の特定の態様は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでもよく、従って、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。この点において、「薬学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の、本発明の化合物の無機酸および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、投与媒体もしくは投薬形態の製造プロセス中でインサイチューで、または適切な有機酸もしくは無機酸と、その有遊離塩基型である精製した本発明の化合物を別々に反応させること、および引き続く精製の間にそのように形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる（例えば、Berge et al. (1977)「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照されたい）。
【０２０６】
対象の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機酸または無機酸からの、化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来的な非毒性塩には、無機酸に由来するもの、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩など；および有機酸に由来する塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸（salicyclic）塩、スルファニル酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオン酸塩などが含まれる。
【０２０７】
他の場合において、本発明の化合物は、1つまたは複数の酸性官能基を含んでもよく、従って、従って、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。これらの例において、「薬学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の、本発明の化合物の無機塩基および有機塩基付加塩をいう。これらの塩は、投与媒体もしくは投薬形態の製造プロセス中でインサイチューで、または適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機の一級、二級、もしくは三級のアミンと、その有遊離酸型である精製した本発明の化合物を別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用である代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、Berge et al., 前出を参照されたい）。
【０２０８】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、本発明の組成物中に存在することができる。
【０２０９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には以下が含まれる：（1）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システインハイドロクロリド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（2）脂溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシルアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、プロピルガレート、α-トコフェロールなど；および（3）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０２１０】
本発明の製剤には、経口、鼻、局所的（口腔および舌下を含む）、膣および/または非経口の投与のために適切なものが含まれる。これらの製剤は単位投薬形態で便利に提供されてもよく、製薬学の分野において周知である任意の方法によって調製されてもよい。単位投薬形態を生じるためにキャリア物質と合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主、投与の特定の様式に依存して変化する。単位投薬形態を生じるためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、100パーセントのうちで、この量は、約1パーセントから約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントの範囲である。
【０２１１】
特定の態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー性キャリア、例えば、ポリエステルおよびポリアンヒドリドからなる群より選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。特定の態様において、上述の製剤は、本発明の化合物を、経口的に、生物利用可能にする。
【０２１２】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、キャリア、および任意に、1つまたは複数の補助的な成分と結合させる段階を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体キャリア、または微細に分けられた固体キャリア、または両方と結合させる段階、および次いで、必要とされる場合、生成物を成形する段階によって調製される。
【０２１３】
経口投与のために適切である本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香りを有する基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチとして（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）、および/または口腔洗浄剤としてであってもよく、各々が所定の量の本発明の化合物を活性成分として含む。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０２１４】
経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分は、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに/または以下のいずれか：（1）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/もしくはケイ酸など；（2）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/もしくはアカシアなど；（3）湿潤剤、例えば、グリセロール；（4）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム；（5）溶液抑制剤、例えば、パラフィン；（6）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（7）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤、（8）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；（9）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに（10）着色剤と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、薬学的組成物はまた、緩衝剤と含んでもよい。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトシェルおよびハードシェルのゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
【０２１５】
錠剤は、任意に1つまたは複数の補助的成分とともに、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製されてもよい。成形した錠剤は、適切な機械の中で、不活性液体希釈剤との湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製されてもよい。
【０２１６】
本発明の薬学的組成物の錠剤、および他の固体投薬形態、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび薬学的製剤の分野において周知である他のコーティングを用いて任意に保存または調製されてもよい。これらはまた、所望の放出プロフィールを提供するための様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の遅延放出または制御放出を提供するために製剤化されてもよい。これらは、迅速な放出のために製剤化されてもよく、例えば、凍結乾燥されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通してのろ過によって、または使用直前に滅菌水もしくはある他の滅菌注射可能媒体中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込ませることによって、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意に不透明剤を含んでもよく、胃腸管の特定の部分においてのみ、またはそこに優先的に、任意に遅延様式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る埋め込まれる組成物の例には、ポリマー性材料およびワックスが含まれる。活性成分はまた、上記の賦形剤の1つまたは複数を有するマイクロカプセル型であり得る。
【０２１７】
本発明の化合物の経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体投薬形態は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。
【０２１８】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、着色剤、芳香剤および保存剤などのアジュバントを含み得る。
【０２１９】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物として、懸濁剤を含んでもよい。
【０２２０】
直腸または膣の投与のための本発明の薬学的組成物の製剤は、室温では固体であるが、しかし体温では液体であり、従って、直腸または膣腔において溶解し、活性化合物を放出する、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチル酸を含む1つまたは複数の適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとともに、本発明の1つまたは複数の化合物を混合することによって調製されてもよい。
【０２２１】
膣投与のために適切である本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの製剤を含む。
【０２２２】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための投薬形態には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアと、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤とともに混合されてもよい。
【０２２３】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含んでもよい。
【０２２４】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの材料の混合物を含むことができる。スプレーは、慣例的な噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含むことができる。
【０２２５】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供することのさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体中で化合物を溶解または分散することによって作製することができる。吸収増強剤はまた、皮膚を横切る化合物の流入を増加させるために使用することができる。このような流入の速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分散させることのいずれかによって制御させることができる。
【０２２６】
眼用製剤、眼用の軟膏、散剤、溶解などもまた、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０２２７】
非経口投与のために適切である本発明の薬学的組成物は、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは濃厚剤を含んでもよい、1つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁剤もしくは乳化剤、または使用直前に滅菌注射可能溶液または懸濁液に再構成され得る滅菌粉末、と組み合わせた、本発明の1つまたは複数の化合物を含む。
【０２２８】
本発明の薬学的組成物において利用されてもよい適切な水性および非水性キャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなど被覆材料の使用によって、懸濁物の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持されることができる。
【０２２９】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。対象の化合物に対する微生物の作用の予防は、種々の抗微生物剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確認されてもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた、所望され得る。さらに、注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる剤を含ませるによってもたらされることができる。
【０２３０】
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが所望される。これは、乏しい水溶性を有する結晶性またはアモルファス性の物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、次には、結晶サイズおよび結晶型に依存する可能性がある。代替として、非経口的に投与された薬物型の遅延した吸収は、オイル媒体中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２３１】
注射可能なデポー型は、ポリアクチド-ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中で対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する。ポリマーに対する薬物の比率、および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生物分解可能なポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(アンヒドリド)が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中の薬物を包括することによって調製される。
【０２３２】
本発明の化合物が、薬物として、ヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体として、または、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、例えば、0.1〜99.5%（より好ましくは、0.5〜90%）の活性成分を含む薬学的組成物として与えられ得る。
【０２３３】
本発明の調製物は、経口的、非経口的、局所的、または直腸的に与えられてもよい。これらは、当然、各投与経路のために適切な形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル型で、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、坐剤などによって、注射、注入、または吸入による投与によって；ローションまたは軟膏によって局所的に；および坐剤によって直腸的に投与される。経口投与が好ましい。
【０２３４】
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用されるように、通常は注射による、腸内および局所的投与以外の投与の様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
【０２３５】
「全身投与」、「全身に投与する」、「末梢投与」および「末梢に投与する」という語句は、本明細書で使用されるように、中枢神経系への直接的に以外での、化合物、薬物または他の物質の投与であって、その結果、これが患者の系に入り、従って、代謝および他の同様のプロセスに供される、例えば、皮下投与を意味する。
【０２３６】
これらの化合物は、経口的に、鼻に、例えば、スプレーによって、直腸に、膣内に、非経口的に、大槽に、ならびに口腔内および舌下を含む局所的に、例えば、散剤、軟膏またはドロップによってを含む、任意の適切な経路による治療のために、ヒトおよび他の動物に投与されてもよい。
【０２３７】
選択される投与の経路に関わらず、適切な水和型で使用されてもよい本発明の化合物、および/または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知である従来的な方法によって、薬学的に許容される投薬形態に製剤化される。
【０２３８】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性を伴うことなく、特定の患者についての所望される治療的応答、組成、および投与の様式を達成するために有効である活性成分の量を得るために変化されてもよい。
【０２３９】
選択される投薬レベルは、利用される本発明の特定の化合物、もしくはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、利用される特定の化合物の排出もしくは代謝の速度、治療の期間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および/もしくは物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康、および以前の医学的履歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因を含む、種々の要因に依存する。
【０２４０】
当技術分野における通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の効果が達成されるまで、所望の治療的効果を達成し、かつ徐々に投薬量を増加させるために必要とされるものよりも低いレベルで、薬学的組成物中で利用される本発明の化合物の用量を開始することができる。
【０２４１】
一般的に、本発明の化合物の適切な日々の用量は、治療的効果を生じるために有効である最も低い用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般的には、上記の要因に依存する。一般的に、患者のための本発明の化合物の静脈内、脳室内および皮下用量は、示される鎮痛作用のために使用される場合、体重キログラムあたり、1日あたり約0.0001〜約100mgの範囲である。
【０２４２】
望ましい場合、活性化合物の有効な1日の用量は、任意に、単位投薬量形態で、1日を通しての適切な間隔で別々に投与される、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上のサブ用量として投与されてもよい。
【０２４３】
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、薬学的製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
【０２４４】
別の局面において、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア（添加物）および/または希釈剤と一緒に製剤化される、上記のような、1つまたは複数の対象の化合物の治療有効量を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明されるように、本発明の薬学的組成物は、以下のために適合されたものを含む、固体または液体型での投与のために特別に製剤化されてもよい：（1）経口投与、例えば、ドレンチ（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト；（2）非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液としての、皮下、筋肉内もしくは静脈内の注射による；（3）局所的投与、例えば、皮膚、肺、もしくは口腔への適用のためのクリーム、軟膏もしくはスプレーとして；または（4）膣内または直腸内（intravectally）投与、例えば、ペッサリー、クリームもしくはフォームとして；（5）舌下投与；（6）眼に；（7）経皮投与；または（8）経鼻投与。
【０２４５】
本発明に従う化合物は、他の薬物との類推によって、ヒトまたは獣医学用医薬における使用のために任意の便利な方法における投与のために製剤化されてもよい。
【０２４６】
「処置」という語は、予防、治療、および治癒もまた含むことが意図される。
【０２４７】
この処置を受ける患者は、必要のある任意の動物であり、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；ならびに一般的な家禽およびペットを含む。
【０２４８】
本発明の化合物は、それ自体として、または薬学的に許容されるキャリアとの混合物中で投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドなどの抗微生物剤と組み合わせて投与することができる。このような組み合わせ治療は、最初に投与されたものの治療効果が、次のものが投与されるときに完全には消失しないという方法で、活性化合物の連続の、同時の、および別々の投与を含む。
【０２４９】
9．コンビナトリアルライブラリー
対象の化合物は、それ自体を、薬学的、農芸化学的、または他の生物学的または医学的な関連する活性または物質に関連する量のスクリーニングのためのコンビナトリアルライブラリーの作製に容易に導く。本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリーは、所望の特性のために一緒にスクリーニングされてもよい化学的に関連する化合物の混合物である；該ライブラリーは、溶液中にあるか、または固体支持体に共有結合されてもよい。単回反応における多くの関連する化合物の調製は、実行される必要があるスクリーニングプロセスの数を非常に減少し、単純化する。適切な生物学的、薬学的、農芸化学的または物理的な特性のスクリーニングは、従来的な方法によって行われてもよい。
【０２５０】
ライブラリーの多様性は、種々の異なるレベルで作製することができる。例えば、コンビナトリアルアプローチにおいて使用される基質アリール基は、コアアリール部分、例えば、環構造による多様性によって多様であり得、および/または他の置換基に関して変化されることができる。
【０２５１】
小さな有機分子のコンビナトリアルライブラリーを生成するための種々の技術が利用可能である。例えば、Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem. 14:83; the Affymax米国特許第5,359,115号および同第5,362,899号；the Ellman米国特許第5,288,514号；the Still et al. PCT公開 WO 94/08051; Chen et al. (1994) JACS 116:2661: Kerr et al. (1993) JACS 115:252; PCT公開 WO92/10092, WO93/09668およびWO91/07087; ならびにLerner et al. PCT公開 WO93/20242を参照されたい。従って、約16〜1,000,000またはそれ以上のdiversomerのオーダーの種々のライブラリーが合成され、かつ特定の活性または特性についてスクリーニングされることができる。
【０２５２】
例示的な態様において、置換されたdiversomerのライブラリーが、Still et al. PCT公開WO 94/08051に記載された技術に適合された対象の反応を使用して、例えば、基質の位置の1つに配置された、加水分解可能な、または光分解可能な基によって、例えば、ポリマービーズに結合されて、合成されることができる。Still et al.の技術に従って、ライブラリーは一連のビーズ上で合成され、各ビーズは、そのビーズ上に特定のdiversomerを同定するための一連のタグを含む。酵素阻害剤を発見するために特に適している1つの態様において、ビーズは、浸透膜の表面上に分散することができ、ビーズリンカーの溶解によって、diversomerがビーズから遊離される。各ビーズからのdiversomerは、膜を横切ってアッセイゾーンまで拡散し、ここでこれは酵素アッセイと相互作用する。多数のコンビナトリアル方法論の詳細な説明は以下に提供される。
【０２５３】
A）直接的特徴付け
コンビナトリアルケミストリーの分野において増えつつある傾向は、例えば、フェムトモル濃度以下の化合物を特徴付けするために使用することができる、質量スペクトル分析（MS）などの技術の感度を利用すること、およびコンビナトリアルライブラリーから選択された化合物の化学的構成を直接的に決定することである。例えば、ライブラリーが不溶性支持体マトリックス上で提供される場合、別個の化合物の集団が最初に支持体から遊離され、MSによって特徴付けされ得る。他の態様において、MS試料調製技術の一部として、MALDIなどのようなMS技術が、マトリックスから化合物を遊離させるために使用することができ、ここで、不安定な結合が、化合物をマトリックスにつなぐためにもともと使用される。例えば、ライブラリーから選択されるビーズは、マトリックスからdiversomerを遊離させ、MS分析のためにdiversomerをイオン化するためにMALDI段階において照射することができる。
【０２５４】
B）マルチピン合成
対象の方法のライブラリーは、マルチピンライブラリー形式を取ることができる。手短に述べると、Geysenおよび共同研究者（Geysen et al. (1984) PNAS 81:3998-4002）は、マイクロタイタープレート形式でアッセイされる、ポリアクリル酸を移植したポリエチレンピン上でのパラレル合成によって化合物ライブラリーを生成するための方法を導入した。Geysenの技術は、マルチピン法を使用して、週あたり数千の化合物を合成およびスクリーニングするために使用することができ、つながれた化合物は多数のアッセイにおいて再使用されてもよい。適切なリンカー部分はまた、化合物が純度の判定およびさらなる評価のために合成後に支持体から切断することが可能であるように、ピンに付加することができる（Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett 31: 5811-5814; Valerio et al. (1991) Anal Biochem 197: 168-177; Bray et al. (1991) Tetrahedron Lett 32: 6163-6166を参照されたい）。
【０２５５】
C）分割-カップリング-再組み合わせ
さらに別の態様において、多様な化合物のライブラリーが、分割-カップリング-再組み合わせのストラテジーを利用してビーズのセット中で提供されることができる（例えば、Houghten (1985) PNAS 82: 5131-5135; および米国特許第U. 4,631,211号; 同第5,440,016号; 同第5,480, 971号を参照されたい）。手短に述べると、その名称が暗示するように、縮重度がライブラリーに導入される各々の合成段階において、ビーズは、ライブラリー中の特定の位置において加えられる異なる置換基の数に等しい別々の群に分けられ、別々の反応において異なる置換基がカップリングされ、そして次の反復のための1つのプール中に再組み合わせされる。
【０２５６】
1つの態様において、分割-カップリング-再組み合わせストラテジーは、Houghtenによって最初に開発されたいわゆる「ティーバッグ」法に類似するアプローチを使用して実行することができ、ここでは、化合物合成は、多孔性ポリプロピレンバッグの内部にシールされたレジン上で起こる（Houghten et al. (1986) PNAS 82: 5131-5135）。置換基は、適切な反応溶液中にバッグを配置することによって化合物を有するレジンにカップリングされるのに対して、レジン洗浄および脱保護などのすべての共通の段階は、1つの反応用期中で同時に行われる。反応の最後に、各バッグは単一の化合物を含む。
【０２５７】
D）光指向性、空間アドレス可能なパラレル化学合成
化合物の同定が合成基質上のその位置によって与えられるコンビナトリアル合成のスキームは、空間アドレス可能な合成と呼ばれる。1つの態様において、コンビナトリアルプロセスは、固体支持体上の特定の位置への化学試薬の付加を制御することによって実行される（Dower et al.(1991) Annu Rep Med Chem 26: 271-280; Fodor, S.P.A. (1991) Science 251: 767; Pirrung et al. (1992) 米国特許第5,143,854; Jacobs et al. (1994) Trends Biotechnol 12: 19-26）。フォトリソグラフィーの空間解像度は小型化を可能にする。この技術は、感光性保護基との保護/脱保護反応の使用を通して実行することができる。
【０２５８】
この技術の鍵となる点は、Gallop et al. (1994) J Med Chem 37: 1233-1251において例証されている。合成基質は、感光性ニトロベラトリルオキシカルボニル（NVOC）保護化アミノリンカーまたは他の感光性リンカーの共有結合を通して、カップリングのために調製される。光は、カップリングのために合成支持体の特定の領域を選択的に活性化するために使用される。光による感光性保護機の除去（脱保護）は、選択された領域の活性化を生じる。活性化後、各々がアミノ末端に感光性保護基を有する、一連のアミノ酸アナログの最初が、全体の表面に曝露される。カップリングは、先行する段階において光によってアドレスされた領域においてのみ起こる。反応が停止され、プレートが洗浄され、そして基質が再度第2のマスクを通して照射され、第2の保護されたビルディングブロックとの反応のために異なる領域を活性化する。マスクのパターンおよび反応物の順序が、生成物およびそれらの位置を規定する。このプロセスは、フォトリソグラフィー技術を使用するので、合成することができる化合物の数は、適切な解像度でアドレス可能な合成の部位の数によってのみ制限される。各化合物の位置は正確に知られる；それゆえに、他の分子とのその相互作用を、直接的に評価することができる。
【０２５９】
光指向性化学合成において、生成物は、照射のパターンおよび反応物の付加の順序に依存する。リソグラフィーパターンを変化させることによって、試験化合物の多くの異なるセットを、自発的に合成することができる；この特徴は、多くの異なるマスキングストラテジーの生成に導く。
【０２６０】
E）コード化コンビナトリアルライブラリー
なお別の態様において、対象の方法は、コード化されたタグ化系を提供される化合物ライブラリーを利用する。コンビナトリアルライブラリーからの活性化合物の同定における最近の改善は、所定のビーズが受けた反応段階、および推測により、それが有する構造を独特にコードする、タグを使用する化学的索引系を利用する。概念的には、このアプローチは、活性が、発現されたペプチドに由来するが、活性ペプチドの構造が対応するゲノムDNA配列から推測されるファージディスプレイライブラリーを模倣する。合成コンビナトリアルライブラリーの最初のコード化は、コードとしてDNAを利用した。コード化の他の種々の型が報告されており、これには、配列決定可能な生物オリゴマー（例えば、オリゴヌクレオチドおよびペプチド）を用いるコード化、およびさらなる非配列決定可能タグを用いるバイナリコード化が含まれる。
【０２６１】
（1）配列決定可能な生物オリゴマーを用いるタグ化：コンビナトリアルライブラリーをコードするためにオリゴヌクレオチドを使用する原理は、1992年に記載され（Brenner et al. (1992) PNAS 89: 5381-5383）、このようなライブラリーの例は次の年に現れた（Needles et al. (1993) PNAS 90: 10700-10704）。これらの各々が特定のジヌクレオチド（それぞれTA、TC、CT、AT、TT、CAおよびAC）によってコードされる、Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D-ValおよびThr（3文字アミノ酸コード）のすべての組み合わせから構成される名目上77（=823,543）ペプチドのコンビナトリアルライブラリーは、固体支持体上の一連の交互のラウンドのペプチドおよびオリゴヌクレオチド合成によって調製された。この研究において、ビーズ上のアミン連結官能基は、オリゴヌクレオチド合成のための保護されたOH基およびペプチド合成のための保護されたNH2基（ここでは1:20の比率）を生成する試薬とともに、ビーズを同時にプレインキュベートすることによって、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの合成に向けて特に区別された。完了の際に、タグは各々、69マーからなり、その14単位がコードを有した。ビーズ結合ライブラリーは蛍光標識抗体とインキュベートされ、強力に蛍光を発した結合抗体を含むビーズは、蛍光活性化細胞ソーティング（FACS）によって収集した。DNAタグをPCRによって増幅し、配列決定し、そして予測されたペプチドを合成した。このような技術に従って、化合物ライブラリーが対象の方法における使用のために誘導されることができ、ここで、タグのオリゴヌクレオチド配列は、特定のビーズが受けた逐次的なコンビナトリアル反応を同定し、それゆえに、ビーズ上の化合物の同定を提供する。
【０２６２】
オリゴヌクレオチドタグの使用は、優れて感度の高いタグ分析を可能にする。たとえそうであっても、この方法は、タグおよびライブラリーメンバーの交互の同時合成を必要とする保護基の直交的なセットの注意深い選択を必要とする。さらに、タグ、特に、リン酸および糖アノマーの結合の化学的な不安定さは、非オリゴマー性ライブラリーの合成のために利用可能である試薬および条件の選択を制限するかもしれない。好ましい態様において、ライブラリーは、アッセイのために試験化合物ライブラリーメンバーの選択的脱離を可能にするリンカーを利用する。
【０２６３】
ペプチドはまた、コンビナトリアルライブラリーのためのタグ化分子として利用されてきた。2つの例示的なアプローチが当技術分野において記載されており、その両方が、コード鎖および配位子鎖が交互にその上に合成される固相への分枝リンカーを利用する。第1のアプローチ（Kerr JM et al. (1993) J Am Chem Soc 115:2529-2531）において、合成の直交性は、コード鎖のための酸不安定性保護および化合物鎖のための塩基不安定性保護を利用することによって達成される。
【０２６４】
代替的なアプローチ（Nikolaiev et al. (1993) Pept Res 6: 161-170）において、分枝リンカーは、コード単位および試験化合物が、両方とも、レジン上の同じ官能基に結合可能であるように利用される。1つの態様において、切断可能なリンカーは、分枝点とビーズの間に配置可能であり、その結果、切断は、コードと化合物の両方を含む分枝を遊離させる（Ptek et al. (1991) Tetrahedron Lett 32: 3891-3894）。別の態様において、切断可能なリンカーは、試験化合物がビーズから選択的に分離でき、コードを後に残すように配置することができる。この最後の構築物は特に価値がある。なぜなら、これは、コード基の潜在的な干渉なしで試験化合物のスクリーニングを可能にするからである。ペプチドライブラリーメンバーおよびそれらの対応するタグの独立した切断および配列決定の、当技術分野における例は、タグがペプチド構造を正確に予測し得ることを確証した。
【０２６５】
（2）配列決定可能でないタグ化--バイナリコード：試験化合物ライブラリーをコードすることの代替的な型は、バイナリコードとして使用される、一連の配列決定可能でない電気泳動的なタグ化分子を利用する（Ohlmeyer et al. (1993) PNAS 90: 10922-10926）。例示的なタグは、電子捕獲ガスクロマトグラフィー（ECGC）によってフェムトモル濃度レベル未満で、それらのトリメチルシリルエーテルとして検出可能であるハロ芳香族アルキルエステルである。アルキル鎖の長さのバリエーション、ならびに芳香族ハライド置換の性質および位置は、少なくとも40種のこのようなタグの合成を可能にし、これは、原理的には、240（例えば、1012よりも上）種の異なる分子をコードすることができる。もともとの報告（Ohlmeyer et al., 前出）において、タグは、光切断可能なo-ニトロベンジルリンカーを介して、ペプチドライブラリーの利用可能なアミン基の約1%に結合された。このアプローチは、ペプチド様分子または他のアミン含有分子のコンビナトリアルライブラリーを調製する際に便利である。しかし、本質的に任意のコンビナトリアルライブラリーのコードを可能にするより多用途の系が開発された。ここで、化合物は、光切断可能なリンカーを介して固体支持体に結合され、タグは、カルベン挿入を介したカテコールエーテルリンカーを通して、ビーズマトリックスに結合される（Nestler et al. (1994) J Org Chem 59: 4723-4724）。この直交型の結合ストラテジーは、溶液中のアッセイのためのライブラリーメンバーの脱離、およびタグセットの酸化的脱離後のECGCによる引き続くデコードを可能にする。
【０２６６】
当技術分野におけるいくつかのアミド結合ライブラリーは、アミン基に結合された電気泳動タグを用いるバイナリコードを利用するが、これらのタグをビーズマトリックスに直接的に結合することは、コードされたコンビナトリアルライブラリーにおいて調製可能である構造中ではるかに大きな多用途性を提供する。このやり方で結合すると、タグおよびそれらのリンカーは、ビーズマトリックスそれ自体とほぼ同程度に非反応性である。固相に直接的に結合される2つのバイナリコードコンビナトリアルライブラリーが報告されており（Ohlmeyer et al. (1995) PNAS 92:6027-6031）、これは、対象の化合物ライブラリーを生成するためのガイダンスを提供する。両方のライブラリーが、直交型結合ストラテジーを使用して構築され、ここで、ライブラリーメンバーは感光性リンカーによって固体支持体に連結され、タグは激しい酸化によってのみ切断可能であるリンカーを通して結合された。ライブラリーメンバーは、固体支持体から反復して部分的に光溶出可能であるので、ライブラリーメンバーは、複数のアッセイにおいて利用可能である。連続的な光溶出はまた、非常に高スループットである反復スクリーニングストラテジーを可能にする：最初に、複数のビーズが96ウェルマイクロタイタープレート中に配置される；第2に、化合物は部分的に脱離され、アッセイプレートに移される；第3に、金属結合アッセイが活性ウェルを同定する；第4に、対応するビーズが新規なマイクロタイタープレートに、単独で再配列される；第5に、単独の活性化合物が同定される；および第6に、構造がデコードされる。
【０２６７】
実施例
本発明はここまで一般的に記載されてきたが、単に本発明の特定の局面および態様の例示の目的のために含まれ、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解される。
【０２６８】
実施例1
1．N-α-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ω-ビス(2-ピリジルメチル)-L-リジン（L1c-Boc）の合成
2-クロロメチルピリジンハイドロクロリド（1.4g、8.53mmol）およびN-α-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン（1g、4.06mmol）を水に溶解し、pHを8〜10に維持するために間隔をあけて5mol dm-3 NaOH水溶液を添加しながら、5日間室温で攪拌した。得られる暗赤色溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、水相を1mol dm-3 HClによってpH3〜4まで酸性化し、クロロホルムで抽出し、および濃縮した。この残渣を、メタノール中の10%クロロホルムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-α-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ω-ビス(2-ピリジルメチル)-L-リジン（950mg、55%）を得た。
2007523902.tif 000046
【０２６９】
実施例2
1．N-α-(2-ピリジルメチル)-N-ω-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン（L2d-Boc）の合成
2-クロロメチルピリジンハイドロクロリド（730mg、4.46mmol）およびN-α-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン（1g、4.06mmol）を水に溶解し、pHを8〜10に維持するために間隔をあけて5mol dm-3 NaOH水溶液を添加しながら、2日間室温で攪拌した。得られる暗赤色溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、1mol dm-3 HClによってpH6まで酸性化し、続いてクロロホルムで処理して必要とされる生成物を沈殿させ、これをろ過し、および真空下で乾燥した（670mg、49%）。
【０２７０】
実施例3
1．Tc(V)-オキソコアおよびTc(I)(CO)3L3コアに基づく標識方法を使用する、Tc-99mを用いるDPMAアナログの標識
（a）Tc(V)-オキソコア：Tc-99m標識DPMA誘導体の調製は、DPMA誘導体の0.9%生理食塩水溶液（200mg/3mL）に、10mCiのTcO4-を加えることによって達成した。この混合物を80℃で30分間加熱した。生物学的リガンドに依存して、溶液を必要に応じて使用し、または混合物を酢酸エチル（3、1mLポーション）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、およびN2下で乾燥させた。次いで、残渣をエタノール（400μL）中に再溶解し、メタノールを使用しVydac C18（5mm、25cm）カラムによるHPLCを介して純度をチェックし、反応生成物を溶出した。
【０２７１】
（b）Tc(I)(CO)3+コア：Tc(I)カルボニル化学は、安定な99mDPMA錯体を形成するための代替的な経路の可能性を許容する。この標識方法を探索するために、本発明者らは、NaCO3（0.004g、0.038mmol）、NaBH4（0.005g、0.13mmol）、および2mgのDPMA誘導体をバイアル中に配置することによって開始した。次に、このバイアルをシールし、10分間、COを流した。このバイアルに、1mLの生理食塩水中のNa99mTcO4-を加えた。最後に、この溶液を100℃で30分間加熱した。冷却後、次いで、反応を、メタノールを使用しVydac C18（5mm、25cm）カラムによるHPLCを介して純度についてチェックし、反応生成物を溶出した。
【０２７２】
代替として、「2ポット」合成を実行することができ、ここでは、DPMA誘導体は、[99mTc(OH2)3(CO)3]+の形成後に加えた。冷却後、0.3mLの1M PBS溶液を加え（pH 7.4）、[99mTc(OH2)3(CO)3]+の安定な形成を生じた。次いで、このTc(I)トリカルボニル種を、DPMA誘導体とともに75℃で30分間加熱し、99mTc-DPMA錯体を形成した。次いで、反応を、メタノールを使用しVydac C18（5mm、25cm）カラムによるHPLCを介して純度についてチェックし、反応生成物を溶出した。反応の多用途性は、種々の高感度な生物学的DPMA誘導体化された配位子の反応を、理想的な条件下に保持することを可能にする。
【０２７３】
実施例4
1．[{N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)}N-ブチル-フタルイミド]の合成およびその99mTc標識
ジピリジンメチルアミン（0.5g、2.51mmol）およびN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド（0.85g、3.02mmol）を、100mL圧力管中で、2mLのDMF中で混合した。炭酸カリウム（0.05g）を溶液に加えた。この混合物を120℃で1時間加熱した。この反応混合物を真空処理して、残渣を沈殿させた。この残渣を、メタノール-塩化メチレンを使用してシリカゲルのパッドを通して精製し、41%収率で生成物を得た。
2007523902.tif 000047
【０２７４】
[99mTc(CO)3(H2O)3]+を、0.5mLのメタノール中の[{N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)}N-ブチル-フタルイミド]（1mg/mL）とともに、100℃で60分間加熱した。C18 HPLCを介して分析した純度は、>99%RCYを示した。生成物は、メタノールを用いて20.8分で溶出した。HPLC分析を、2cmガードを装着したSupelco C18カラム、25cm×4.6mmカラム（5μmポアサイズ）を使用して、溶媒A=0.05Mリン酸トリエチルアンモニウム緩衝液pH 2.5および溶媒B=メタノールを使用して実行した。利用した方法は、30分間にわたる5〜95% B、1mL/分の勾配であった。この勾配は、傾き5〜95、3〜20分間であった。試行的実験において、HPLC精製した生成物は、PBS pH 7.2中の10mMシステインまたはヒスチジンのいずれかの中で、37℃で20時間で分解を示さなかった。
【０２７５】
実施例5
1．[ε-{N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)}-α-(fmoc)リジン]（Fmoc-DpK；1）
2007523902.tif 000048
fmoc-リジン、2-ピリジンカルボキサルデヒドおよびトリアセトキシボロハイドライドナトリウムを1,2-ジクロロエタン中で混合した。この懸濁液を、大気温度にてアルゴン雰囲気中で1時間攪拌した。この反応混合物を、クロロホルムとミスの間で分配した。この残渣を、メタノール-クロロホルムを使用してシリカゲルのパッドを通して精製し、85%収率で生成物を得た。fmoc脱保護は、DMF/メタノール中で25℃にて12時間、4-ジメチルアミノピリジンを攪拌することを利用した。構造の確認は1Hおよび13C NMRによって実行した。
2007523902.tif 000049
【０２７６】
2．[Re(CO)3{η3-ε-[(N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)]α(fmoc)リジン}][Br]
メタノール（20mL）中の[NEt4]2[Re(CO)]3Br3]（1.12g、1.45mmol）の攪拌溶液に、2mLのメタノール中の[ε-{N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)}α-(fmoc)リジン]（0.8g、1.45mmol）を加え、そこでこの溶液を5時間還流し、濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）および乾燥するまでエバポレートして無色生成物を得た（1.04g、80%）。
2007523902.tif 000050
【０２７７】
3．Tc-99m標識
[99mTc(CO)3(H2O)3]+を、0.5mLのメタノール中の[ε-{N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)}α-(fmoc)リジン]（DpK）（1mg/mL）とともに、100℃にて30分間加熱した。C18 HPLCを介して分析した純度は、>99% RCYを示した。試行的実験において、HPLC精製した生成物は、PBS pH 7.2中の100mMシステインまたはヒスチジンのいずれかの中で、37℃で18時間で分解を示さなかった。>50% RCYの標識収率は、2μg/mLまで低いレベルで達成可能であった。
【０２７８】
（表１）Tc99m-DpK錯体の標識結果
2007523902.tif 000051
【０２７９】
実施例6
1．[CuCl{η3-ε-[(N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)]α(fmoc)リジン}]
10mLのメタノール中のCuCl2の溶液に、過剰のFmoc保護化ジピリジンリジン（Fmoc-DpK）を加えた。この溶液を、100mlのシールした圧力管中、150℃で3時間加熱した。完了の際に溶液を冷却し、真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、エーテルを重層した。12時間後、暗緑-青色オイルが形成した。このオイルをES/MSに送ると648〜650の実測分子量を生じ、これは、[CuCl(DpK)]錯体に対応する。このオイル状生成物を、ロードのために、10%エタノール/H2Oを使用するWaters C18 sep pakを使用して浄化した。精製した生成物は60mgの重量であり、81%収率であった。1H NMR（CDCl3、300mhz、ppm）を実行した：1.23 (m)、3.71 (d)、3.83 (m)、4.19 (m)、4.35 (s)、7.13 (m)、7.26 (m)、7.35 (m)、7.46 (m)、7.51 (m)、7.61 (m)、7.72 (m)、8.51 (s)。HPLC分析は、2cmのガードを装着した、Vydac C18カラム、25cm×4.6mmカラム（5μmポアサイズ）上で、溶媒A=H2O+0.1% TFA、溶媒B=CH3CN+0.1%TFAを使用して実行した。利用した方法は、30分間、15〜80%B、1mL/分の勾配であった。この勾配は、傾き15〜80、3〜22分であった。生成物は、19.3分および19.6分の2つのピーク（DpK配位子のラセミ混合物）として溶出した。
【０２８０】
2．[64CuCl{η3-ε-[(N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)]α(fmoc)リジン}]
64CuCl2を、0.5mLのメタノール中のFmoc保護化ジピリジンリジン（Fmoc-DpK）（100μg/mL）とともに、70℃で20分間加熱した。C18 HPLCを介して分析した純度は、>85%RCYを示した。生成物は19.8分で溶出した。
【０２８１】
実施例7
1．ペプチド合成および特徴付け（予言的）
ペプチドを、Advanced ChemTech 348Ωペプチドシンセサイザー上で、カップリング剤としてHBTUを使用して調製する（図2を参照されたい）（Chan, W.C., White, P.D. FMOC Solid-Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach. Oxford University Press: New York, 2000; Fields, G.B., Noble, R.L. (1990) Solid-phase peptide synthesis utilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl amino acids. Int. J. Peptide Protein. Res. 35, 161-214; およびFields,C. G., Lloyd, D.H., Macdonald,R.L., Otteson, K.M., Noble, R.L. (1991) HBTU Activation for automated Fmoc solid-phase peptide synthesis. Pept. Res. 4, 95-101）。臭化物塩としての、Fmoc保護化キレートまたはその有機金属錯体をDMF中に溶解し、約4倍過剰の配位子を使用して、成長しているペプチド鎖にカップリングさせる。完全な転換を可能にするためのカップリング段階の時間は、ニンヒドリンを含む溶液に、反応混合物から取られたレジンの試料を曝露することによって決定する。両方の場合における、アミドへのアミンの完全な転換までの時間は、天然のアミノ酸誘導体のために使用される条件と同一である。結果として、標準的なペプチドカップリングプロトコールの修飾は必要ではない。ペプチドを、エタンジチオール（EDT、2%）、水（2%）、およびトリイソプロピルシラン（TIS、2%）を含むTFA溶液を使用してレジンから切断する。メチオニンの存在のために、酸素の排除および新鮮に蒸留したEDTの使用が、スルホキシドへのチオエーテルの酸化を回避するために必要である。ペプチドTFA塩の沈殿は、冷エーテルを用いる粉末化によってもたらされる。得られる固体を遠心分離によって収集し、冷エーテルを用いて洗浄する。蒸留水中での溶解および凍結乾燥の後、化合物を固体として収集する。
【０２８２】
実施例8
1．動物研究（予言的）
（a）本発明のTc-99m-ヘテロアリール化合物の生物分布：本発明のTc-99m結合化合物の生物分布を雄性ラット（Sprague Dawley、n=5/時点、〜180gm）において調べた。生理食塩水中の化合物を、尾静脈を介して注射する（例えば、10μCi/100μl）。動物を、注射後5分、30分、60分、および120分で屠殺し、分布を、例えば、血液、心臓、肺、肝臓、腎臓、およびGI管において測定する。
【０２８３】
（b）心臓造影剤：脊椎動物（例えば、ラット）を使用して、新規なテクネチウム錯体の生物分布および薬物動態学を研究し、および心臓におけるそれらの取り込みを決定する。ラット（Sprague Dawley、雄性、各80〜100グラム）を、全身の生物分布研究のために使用する。化合物は、時点あたり4匹の動物を用いて、2つの時点、すなわち、5分および60分で評価する。この数の動物の使用は、クリアランス速度測定における正確な統計学を提供し、および種内での変動を説明する。
【０２８４】
実施例8
1．合成
すべてのHPLC実験を、オートサンプラー（モデル410）、UV-可視光検出器（モデル345）、NaI放射測定検出器、およびProstarポンプ（モデル210）を備えたVarian Prostar HPLC上で実行した。0.05Mリン酸トリエチルアンモニウムpH 2.25 HPLC溶媒の調製を、500mlのH2Oに約7mLのトリエチルアミンを添加することによって実行した。これに続いて、4mLのリン酸の添加を行い、所望のpH 2.25に達した。この溶液を、H2Oで1000mlまで希釈し、0.22μmセルロースフィルターを通して、1リットルHPLCボトルにろ過した。この溶液を、脱気するために10分間超音波処理した。
【０２８５】
テクネチウム-99mを、市販の99Mo/99mTc発生溶離液（Cardinal Health）と同様に、生理食塩水中のNa99mTcO4溶液として使用した。テクネチウム-99m（99mTc）は6時間の半減期を有するγ放射体である（141keV）。99mTc含有溶液は、常に十分な鉛シールドの後に保持した。[99mTc(CO)3(H2O)3]+の使用は、市販のIsolink（商標）キット（Mallinckrodt）から調製した。Tc-99m-錯体を、10%エタノール/生理食塩水溶液として、調製および注射した。
【０２８６】
1.1. [N-エチル-エトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン]（8）
2007523902.tif 000052
2-ジ-(ピコリン)アミン（0.50g、2.51mmol）および1-ブロモエチル-エトキシ（0.420g、2.76mmol）を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を2mLの乾燥DMFに溶解した。炭酸カリウム（0.05g、0.362mmol）およびNEt3（1mL）をこの溶液に加えた。この溶液を125℃で4時間加熱し、次いで真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、2%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してシリカゲルカラムを通過させた。生成物を黄色油状物として溶出した（0.568g、83.3%）。
2007523902.tif 000053
【０２８７】
1.2. [N-エチル-ジメトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン]（9）
2007523902.tif 000054
ジピリジン-2-メチルアミン（0.50g、2.51mmol）を、スターラーを備えた15mL圧力管中に配置した。この溶液を3mLのDMF、2mLのトリエチルアミン中に溶解し、続いて炭酸カリウム（0.10g、0.72mmol）、および2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-エタン（0.47g、2.76mmol）の添加を行った。この溶液を110℃で1時間加熱した。次いでこの溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜10%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、0.25g、34.7%収率を得た。
2007523902.tif 000055
【０２８８】
1.3. [N-エチル-ジエトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン]（10）
2007523902.tif 000056
ジピリジン-2-メチルアミン（0.50g、2.51mmol）を、スターラーを備えた15mL圧力管中に配置した。この溶液を3mLのDMF、2mLのトリエチルアミン中に溶解し、続いて炭酸カリウム（0.10g、0.72mmol）、および2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン（0.54g、2.76mmol）の添加を行った。この溶液を130℃で1時間加熱した。次いでこの溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜10%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、0.51g、64.6%収率を得た。
2007523902.tif 000057
【０２８９】
1.4. [N-3,5-ジメトキシベンジル-ジピリジン-2-メチルアミン]（11）
2007523902.tif 000058
2-ジ-(ピコリン)アミン（0.50g、2.51mol）および3,5-ジメトキシベンジルブロミド（0.698g、3.02mmol）を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を2mLの乾燥DMF中に溶解した。炭酸カリウム（0.05g、0.362mmol）およびNEt3（1mL）をこの溶液に加えた。この溶液を125℃で1.5時間加熱し、次いで真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、2%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してシリカゲルカラムを通過させた。生成物は、黄色油状物質として溶出された（0.50g、57.1%）。
2007523902.tif 000059
【０２９０】
1.5. [N-{エチル-2-ジメトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド]（12）
2007523902.tif 000060
2-イミダゾールカルボキサルデヒド（2.0g、0.021mol）を、スターラーを備えた15mL圧力管中に、アルゴン下で配置した。この溶液を2mLのDMF中に溶解し、続いて炭酸カリウム（0.50g、3.6mmol）、およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（03.87g、0.023mmol）の添加を行った。この溶液を、120℃で20時間加熱した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿さた。この残渣を、0〜10%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、1.15g、30.1%収率を得た。
2007523902.tif 000061
【０２９１】
1.6. [N-{エチル-2-ジメトキシ}-2-メチル-イミダゾール-3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン]（13）
2007523902.tif 000062
3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン（0.054g、0.027mol）を、スターラーを備えた100mL丸底フラスコ中に、窒素下で配置した。この液体を8mLのジクロロメタンに溶解し、続いて[N-{エチル-2-ジメトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド]（0.10g、0.054mmol）、およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（0.127g、0.059mmol）の添加を行った。この溶液を、室温で18時間攪拌した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜5%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、0.124g、85.5%収率を得た。
2007523902.tif 000063
【０２９２】
2．テクネチウム-99m標識（Tc-8〜Tc-13）
テクネチウム標識を、Tc(I)-トリカルボニル法を使用して達成した。Tc(I)(CO)3+コアは、Isolink（商標）キット（Mallinkrodt）を使用して容易に形成した。[99mTc(CO)3(H2O)3]+出発物質は、Isolink（商標）キットに、生理食塩水中の1mlのTcO4-を加えることによって形成した。この溶液を100℃で30分間加熱し、続いて120μlの1N HClの添加を行い、この溶液を中和した。[99mTc(CO)3(H2O)3]+（200μl）を、0.2mlのメタノール中の適切な誘導体に加え（1mg/ml）、80℃で1時間加熱した。
【０２９３】
C18 HPLCを使用する、反応生成物の分析は、すべての錯体について>60%RCPを示した。HPLC分析は、2cmのガードカラムを装着した、Vydac C18カラム、25cm×4.6mmカラム（5μmポアサイズ）を使用して実行した。溶媒Aは0.05Mリン酸トリエチルアンモニウム緩衝液pH 2.5であり、溶媒Bはメタノールであった。この方法は、1ml/分の流速で30分間にわたる勾配を利用した。この勾配は、傾き5〜100、3〜20分間であった。
【０２９４】
3．動物研究（予言的）
脊椎動物を使用して、放射性核種が結合したキノリンおよびイソキノリンの誘導体の生物分布および薬物動態学を研究し、および心臓におけるそれらの取り込みを決定する。ラット（Sprague Dawley、雄性、各80〜100グラム）を、全身の生物分布研究のために使用する。Tc-錯体は、Cardiolite（商標）と同様に、時点あたり5匹の動物を用いて、3つの時点；5分、30分、および120分で評価する。クリアランス速度測定において正確な統計学を提供するため、および種内での変動を説明するために、この数の動物を使用することが必要である。生成物を、新鮮に調製した10%エタノール/生理食塩水（0.9%）溶液を使用して、〜10μCi/100μlまで希釈する。ラットに、0.1mLの量で、側面尾静脈を介して注射する。次いで、ラットを断頭により屠殺し、所定の時点ですぐに血液の収集を行う。全身の生物分布を断頭直後に動物上で実行し、器官および組織の試料を取り、過剰な血液を洗い落とし、ブロットして乾燥させ、および秤量する。放射能を、自動化NaIウェルカウンターを使用してアッセイする。すべての組織試料を、注射用量のアリコートとともに計数し、その結果、注射用量%および組織のグラムあたりの注射用量%が計算され得る。
【０２９５】
Boschi, A. et al. Synthesis and Biological Evaluation of Monocationic Asymmetric 99mTc-Nitride Heterocomplexes Showing High Heart Uptake and Improved Imaging Properties. J. Nucl. Med. (2003) 44: 806-814を参照されたい。
【０２９６】
実施例9
1.1. [Re(CO)3(N-3,5-ジメトキシベンジル-ジピリジン-2-メチルアミン)]（Re-11）
2007523902.tif 000064
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3]（0.015g、0.019mmol）および2-ジ(ピコリン)アミン-N-3,5-ジメトキシベンジル（KM08-121）（0.0068g、0.019mmol）を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、130℃で3時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた。生成物はレニウム錯体として溶出した（11.3mg、91.5%）。
2007523902.tif 000065
【０２９７】
1.2. [Re(CO)3(N-エチル-エトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン)]（Re-8）
2007523902.tif 000066
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3]（0.04g、0.052mmol）および2-ジ(ピコリン)アミン-N-エチルエトキシ（KM08-131）（0.014g、0.052mmol）を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、130℃で2時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた。生成物はレニウム錯体として溶出した（8mg、28.6%）。
2007523902.tif 000067
【０２９８】
実施例10
1．[N,N'-{N-エチル-2-ジエトキシ}-2-メチル-イミダゾール}-N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンジル)-エチレンジアミン]の合成
2007523902.tif 000068
N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン（0.1g、0.367mmol）を、スターラーを備えた100mL丸底フラスコ中に、窒素下で配置した。この固体を8mLのジクロロメタン中に溶解し、続いて[N-{エチル-2-ジエトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド]（0.165g、0.775mmol）、およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（0.178g、0.845mmol）の添加を行った。この溶液を、室温で18時間攪拌した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜20%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してシリカゲルカラムを通過させ、0.049g、20.1%収率を得た。
2007523902.tif 000069
【０２９９】
実施例11
1．エチル[(2-ピリジルメチル)-2-(1-メチルイミダゾリルメチル)]アミノアセテート（L10Et）。
80mLのメタノール中の1-メチルイミダゾール-2-アルデヒド（5g、45.1mmol）の溶液に、20mLのメタノール中の2-ピコリルアミン（4.88g、45.1mmol）の溶液をゆっくりと加え、この溶液を2時間攪拌した。この時点で、反応物は完全に消費された。この反応混合物に、NaBH4（1.7g、45.1mmol）を少量ずつ加え、この溶液をさらに3時間攪拌し、そこでその溶液を乾燥するまでエバポレートし、残渣をクロロホルムで抽出し、および濃縮した。この残渣を無水ジメチルホルムアミド（40mL）に溶解した。炭酸カリウム（7.53g、45.1mmol）およびブロモ酢酸エチル（6.23g、45.1mmol）を、アルゴン雰囲気下でこの溶液に加えた。得られた懸濁液を光から保護し、30℃で、アルゴン下で、32時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、およびろ液を乾燥するまでエバポレートした。得られた赤色オイルを、MeOH/CHCl3（5:95）溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、7.80gの生成物を得た。収率：60%。
2007523902.tif 000070
【０３００】
実施例9
1.1 [Re(CO)3(N-3,5-ジメトキシベンジル-ジピリジン-2-メチルアミン)]（Re-11）
2007523902.tif 000071
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3]（0.015g、0.019mmol）および2-ジ(ピコリン)アミン-N-3,5-ジメトキシベンジル（KM08-121）（0.0068g、0.019mmol）を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、130℃で3時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた。生成物はレニウム錯体として溶出した（11.3mg、91.5%）。
2007523902.tif 000072
【０３０１】
1.2 [Re(CO)3(N-エチル-エトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン)]（Re-8）
2007523902.tif 000073
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3]（0.04g、0.052mmol）および2-ジ(ピコリン)アミン-N-エチルエトキシ（KM08-131）（0.014g、0.052mmol）を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、130℃で2時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた。生成物はレニウム錯体として溶出した（8mg、28.6%）。
2007523902.tif 000074
【０３０２】
実施例10
1．[N,N'-{N-エチル-2-ジエトキシ}-2-メチル-イミダゾール}-N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンジル)-エチレンジアミン]の合成
2007523902.tif 000075
N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン（0.1g、0.367mmol）を、スターラーを備えた100mL丸底フラスコ中に、窒素下で配置した。この固体を8mLのジクロロメタン中に溶解し、続いて[N-{エチル-2-ジエトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド]（0.165g、0.775mmol）、およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（0.178g、0.845mmol）の添加を行った。この溶液を、室温で18時間攪拌した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜20%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してシリカゲルカラムを通過させ、0.049g、20.1%収率を得た。
2007523902.tif 000076
【０３０３】
実施例11
1．エチル[(2-ピリジルメチル)-2-(1-メチルイミダゾリルメチル)]アミノアセテート（L10Et）。
80mLのメタノール中の1-メチルイミダゾール-2-アルデヒド（5g、45.1mmol）の溶液に、20mLのメタノール中の2-ピコリルアミン（4.88g、45.1mmol）の溶液をゆっくりと加え、この溶液を2時間攪拌した。この時点で、反応物は完全に消費された。この反応混合物に、NaBH4（1.7g、45.1mmol）を少量ずつ加え、この溶液をさらに3時間攪拌し、そこでその溶液を乾燥するまでエバポレートし、残渣をクロロホルムで抽出し、および濃縮した。この残渣を無水ジメチルホルムアミド（40mL）に溶解した。炭酸カリウム（7.53g、45.1mmol）およびブロモ酢酸エチル（6.23g、45.1mmol）を、アルゴン雰囲気下でこの溶液に加えた。得られた懸濁液を光から保護し、30℃で、アルゴン下で、32時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、およびろ液を乾燥するまでエバポレートした。得られた赤色オイルを、MeOH/CHCl3（5:95）溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、7.80gの生成物を得た。収率：60%。
2007523902.tif 000077
【０３０４】
2. [Re(CO)3(L10Et)]Br。
40mLのメタノール中の[NEt4]2[Re(CO)3Br3]（0.358g、0.465mmol）の攪拌溶液に、4mLのメタノール中のL10Et（0.134g、0.465mmol）を加え、この溶液を5時間還流した。室温に冷却した後、この溶液をろ過し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを注意深く重層し、X線結晶学のために適した無色結晶を得た。収率：82%。C18H20BrN4O5Reについての分析計算値（実測値）: C, 33.86 (33.79); H, 3.16 (3.46) ; N, 8.77 (8.69)。
2007523902.tif 000078
。IR(KBr,ν/cm-1):2022,1922,1906(ν(fac-Re(CO)3));1746(νas(C=O)), 1208(νsym(C=O))の酸基。
【０３０５】
3．エチル[ビス{2-(1-メチルイミダゾリルメチル)}アミノ]アセテート（L11Et）
L11Etの調製は、マイナーな修飾を伴った文献の手法（Oberhausen, K.J.; Richardson, J.F.; Buchanan, R.M.; Pierce, Q. Polyhedron 1989, 8, 659; およびChen, S.; Richardson, J.F.; Buchanan, R.M. Inorg. Chem. 1994,33, 2376）に基づく。
【０３０６】
（a）ビス(2-(1-メチルイミダゾリル)メチル)アミン(L11)の調製
メタノール（120mL）中のメチル-2-イミダゾールカルボキサルデヒドオキシム（5g、40mmol）の溶液を、大気圧、室温で、10%パラジウムチャーコールを用いて5日間、水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ液をエバポレートして、L11として白色粉末を得た。収率：78%。
2007523902.tif 000079
【０３０７】
（b）L11Etの調製
炭酸カリウム（2.43g、17.56mmol）およびブロモ酢酸エチル（1.76g、10.54mmol）を、ジメチルホルムアミド中のビス(2-(1-メチルイミダゾリル)メチル)アミン（L11）（1.8g、8.78mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。得られた懸濁液を光から遮り、室温で5日間攪拌した。得られた混合物に水を加え、この溶液をクロロホルム（3×50mL）で抽出した。溶媒をエバポレートした後、得られたオイルを、MeOH/CHCl3（5:95）溶液を使用してシリカゲルカラムによって精製し、白色粉末としてL11Etを得た。収率：1.05g（41%）。
2007523902.tif 000080
【０３０８】
4．[Re(CO)3(L11Et)]
[Re(CO)3(L10Et)]と同じ手法を利用した。収率：66%。C17H21BrN5O5Reについての分析計算値（実測値）: C, 31.83 (31.99); H, 3.30 (3.46); N, 10.92 (10.93)。
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。IR(KBr,ν/cm-1):2022,1922,1901(ν(fac-Re(CO)3));1743(νas(C=O)), 1212(νsym(C=O))のカルボン酸基。
【０３０９】
参照による組み入れ
本明細書で引用されるすべての特許および刊行物は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０３１０】
等価物
当業者は、日常的な実験を超えないものを使用して、本明細書に記載された本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認識するか、またはそれを確認することが可能である。このような等価物は、上記の特許請求の範囲によって含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３１１】
【図１】特定の新規な二官能性キレート剤（L1〜L5）を示す。
【図２】ペプチド配列への二官能性キレート剤の組み込みを示す。
【図３】[Re(CO)3(L1a-gly)]の構造を示す。
【図４】以前に報告された単一アミノ酸キレート剤（SAAC）1および化合物4の合成を示す。
【図５】（A）化合物4aについての吸収スペクトル（5%クロロホルム、95%エチレングリコール中の40μM溶液）；（B）100%エチレングリコール（窒素および空気下）またはクロロホルム（窒素または空気下）中での化合物4aについての発光スペクトル；および（C）励起波長の関数としての4aの定常状態異方性を示す；励起は590nmの発光波長および3秒の積分時間、ならびに5nmの帯域で、2nmの増分で収集した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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