(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩に関し、この際、（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；Ｒ１０は存在せず；又は（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；Ｒ１は、酸素であり；Ｒ２は、下記で定義した通りであり；Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）Ｒ９であり、ここでｎは、０又は１であり；Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンから選択され；Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよく；但し、前記の化合物は、［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン２−イル］−ピリジン２−イル−アミン及び４−［４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−４−ピリジニル−２−ピリミジンアミン以外である。本発明のさらなる態様は、増殖性障害、ウイルス性障害、ＣＮＳ障害、脳卒中、脱毛症及び／又は糖尿病を治療する際に式Ｉの化合物を使用することに関する。2007500178.tif 000026
2007500178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩：
【化１】
2007500178.tif 000015
［式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここで、ｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで、前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよく；
ここで、前記の化合物は、［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン及び４−［４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−４−ピリジニル−２−ピリミジンアミン以外である］。
【請求項２】
式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容できる塩：
【化２】
2007500178.tif 000016
［上式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここで、ｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで、前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよく；
ここで、前記の化合物は、［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン及び４−［４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−４−ピリジニル−２−ピリミジンアミン以外である］。
【請求項３】
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１から２０個のＣ原子を含有し、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい飽和又は不飽和基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄであるか、脂環式、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、これらはそれぞれ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から６個のヘテロ原子を含有していてもよく、１から６個のＲ９基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲｄ、ＮＲｂＲｃ、ハロゲン、並びに１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい脂環式基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲｄ、ＮＲｂＲｃ、ハロゲン、並びにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピペラジニルから選択される脂環式基であり、これらはそれぞれ、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｍｅ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリノ及びＮ−ピペラジニルから選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ又はＥｔであり、前記のＭｅ又はＥｔ基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９は、ＯＭｅ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ及びＯＨから選択される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ２は、Ｎ又はＮＲａ＋であり、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ７である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ２は、Ｎ又はＮＲａ＋であり、Ｚ１は、Ｃ−Ｈであり、Ｚ３は、Ｃ−Ｃｌ又はＣ−ＯＭｅである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙは、Ｎである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｓである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ及びＮＭｅ２から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、Ｍｅである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、すべてＨである、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩：
【化３】
2007500178.tif 000017
［上式中、
Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、請求項１又は３から１７のいずれか一項で定義した通りである］。
【請求項１９】
以下：
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イル−アミン［１］；
３−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−ピリジニウム［２］；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［３］；
５−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［４］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［５］；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［６］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミン［７］；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［８］；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［９］；
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１０］；
３−エチル−５−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［１１］；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１２］；
｛４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１３］；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミン［１４］；
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン［１５］；及び
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［１６］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下：［１］、［５］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１２］及び［１５］から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下：［８］、［１０］、［１２］及び［１４］から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合されている、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物を含有する薬剤組成物。
【請求項２３】
増殖性障害を治療する医薬品の調製における式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用：
【化４】
2007500178.tif 000018
［式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい］。
【請求項２４】
増殖性障害は、がん又は白血病である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
増殖性障害は、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺障害である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
ウイルス性障害を治療する医薬品の調製における式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用：
【化５】
2007500178.tif 000019
［式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい］。
【請求項２７】
ウイルス性障害は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ＣＮＳ障害を治療する医薬品の調製における式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用：
【化６】
2007500178.tif 000020
［式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい］。
【請求項２９】
ＣＮＳ障害は、アルツハイマー病又は双極性障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
脱毛症を治療する医薬品の調製における式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用：
【化７】
2007500178.tif 000021
［式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい］。
【請求項３１】
脳卒中を治療する医薬品の調製における式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用：
【化８】
2007500178.tif 000022
［式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい］。
【請求項３２】
少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で式Ｉの化合物を投与する、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
ＰＬＫ酵素は、ＰＬＫ１である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で式Ｉの化合物を投与する、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
ＣＤＫ酵素は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で式Ｉの化合物を投与する、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
糖尿病を治療する医薬品の調製における式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用：
【化９】
2007500178.tif 000023
［式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい］。
【請求項３８】
糖尿病は、II型糖尿病である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
ＧＳＫを阻害するのに十分な量で式Ｉの化合物を投与する、請求項３７又は３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で式Ｉの化合物を投与する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ及びＰＬＫ酵素の１種又は複数を阻害することが可能であるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、請求項２３、２６、２８、３０、３１又は３７のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項４２】
前記のアッセイは、競合結合アッセイである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
請求項２３、２６、２８、３０、３１又は３７のいずれか一項に記載の式Ｉｂの化合物を調製する方法であって：
【化１０】
2007500178.tif 000024
（ｉ）式IIIのヘテロアリールボロン酸と式IIの２，４−ジハロゲン化ピリミジン又はピリジンとを反応させて、式ＩＶの化合物を形成するステップと；
（ii）前記の式ＩＶの化合物と式Ｖのアニリンとを反応させて、式Ｉｂの化合物を形成するステップと
を含む方法。
【請求項４４】
請求項２３、２６、２８、３０、３１又は３７のいずれか一項に記載の式Ｉｂの化合物を調製する方法であって：
【化１１】
2007500178.tif 000025
（ｉ）式VIのアシル複素環式化合物とＲ４ＣＯＣｌとを反応させて、式VIIのジケトンを形成するステップと；
（ii）前記の式VIIのジケトンを式VIIIの化合物に変換するステップと；
（iii）前記の式VIIIの化合物と式IXのアリールグアニジンとを反応させて、前記の式Ｉｂの化合物を形成するステップと
を含む方法。
【請求項４５】
ＧＳＫ３依存性障害を治療する方法であって、ＧＳＫ３を阻害するのに十分な量で、請求項２３、２６、２８、３０、３１又は３７のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４６】
ＰＬＫ依存性障害を治療する方法であって、ＰＬＫを阻害するのに十分な量で、請求項２３、２６、２８、３０、３１又は３７のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４７】
オーロラキナーゼ依存性障害を治療する方法であって、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で、請求項２３、２６、２８、３０、３１又は３７のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４８】
ＣＤＫ依存性障害を治療する方法であって、サイクリン依存性キナーゼを阻害するのに十分な量で、請求項２３、２６、２８、３０、３１又は３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ヘテロアリール−２−（ピリジニルアミノ）−ピリミジン及び／又は４−ヘテロアリール−２−（ピリジニルアミノ）−ピリジンに関する。特に本発明は、チアゾロ−、オキサゾロ−及びイミダゾロ−置換ピリミジン又はピリジン化合物並びに治療でのそれらの使用に関する。より詳細には、排他的にではなく、本発明は、１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することが可能である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物では、ＤＮＡ複製、細胞周期進行、エネルギー代謝並びに細胞成長及び分化を含むあらゆる生物学的機能は、タンパク質の可逆的リン酸化を介して調節されている。タンパク質のリン酸化によって、その機能、細胞内分布及び安定性が決定されるだけでなく、他のどんなタンパク質又は細胞成分と関連するかも決定される。したがって、生物は、プロテオームにおける全般的な特異的リン酸化、さらに、生化学的経路における個々の員のバランスを、絶え間なく変化する環境に応答してホメオスタシスを維持するためのストラテジーとして使用する。これらのリン酸化及び脱リン酸化ステップを実施する酵素はそれぞれ、プロテインキナーゼ及びフォスファターゼである。
【０００３】
真核性プロテインキナーゼファミリーは、約５００遺伝子を含むヒトゲノム中の最も大きなファミリーの１つである［１、２］。主なキナーゼは、保存核構造を伴う２５０〜３００アミノ酸残基触媒ドメインを含む。このドメインは、ＡＴＰのための結合ポケット（ＧＴＰではより少なく）を含み、その末端リン酸基をキナーゼは、その高分子基質へと共有結合により移動させる。リン酸ドナーは常に、二価のイオン（通常はＭｇ２＋又はＭｎ２＋）との錯体として結合する。触媒ドメインの他の重要な機能は、高分子基質をリン酸転移させるための結合及び配向である。大抵のキナーゼに存在する触媒ドメインは、多かれ少なかれ相同である。
【０００４】
ＡＴＰ結合に拮抗することを介してプロテインキナーゼ機能を阻害することが可能である幅広い分子が、当技術分野では知られている［３〜７］。例えば、本出願人は、特にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に対してキナーゼ阻害特性を有する２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン化合物を以前に開示している［８〜１２］。ＣＤＫは、様々なサイクリンサブユニットを伴うセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。これらの複合体は、真核細胞周期進行の調節に、さらに転写の調節に重要である［１３、１４］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、４−へテロアリール−２−（ピリジニルアミノ）−ピリミジン及び／又は４−へテロアリール−２−（ピリジニルアミノ）−ピリジンを提供しようとしている。より詳細には、本発明は、数多くの様々な疾患を治療する際に広い治療用途を有するか、及び／又は１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することが可能である化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する：
【０００７】
【化１】
2007500178.tif 000003
［上式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここで、ｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで、前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよく；
ここで、前記の化合物は、［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン及び４−［４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−４−ピリジニル−２−ピリミジンアミン以外である］。
【０００８】
本発明の第２の態様は、以下：
増殖性障害；
ウイルス性障害；
ＣＮＳ障害；
脳卒中；
脱毛症及び
糖尿病
のうちの１種又は複数を治療する医薬品の調製において、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する：
【０００９】
【化２】
2007500178.tif 000004
［上式中、
（Ａ）「ａ」は、単結合であり、「ｂ」は、二重結合であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は存在せず；又は
（Ｂ）「ａ」は、二重結合であり、「ｂ」は、単結合であり；
Ｒ１は、酸素であり；
Ｒ２は、下記で定義した通りであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい］。
【００１０】
本発明の第３の態様は、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合されている式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する薬剤組成物に関する。
【００１１】
本発明の第４の態様は、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ及びＰＬＫ酵素の１種又は複数を阻害することが可能である他の候補化合物を同定するアッセイで、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物並びに増殖性障害、ウイルス性障害、ＣＮＳ障害、脳卒中、脱毛症及び糖尿病のうちの１種又は複数を治療する医薬品の調製において式Ｉａの化合物を使用することに関する。好ましい実施形態は、式Ｉ及びＩａの化合物に関して同様である。
【００１３】
本願明細書で使用する場合、「ヒドロカルビル」との用語は、少なくともＣ及びＨを含む基に関する。ヒドロカルビル基が１個を上回るＣを含む場合、これらの炭素は、必ずしも相互に結合している必要はない。例えば、少なくとも２個の炭素が、適切な元素又は基を介して結合していてもよい。したがって、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含有していてもよい。適切なヘテロ原子は、当技術分野の専門家には明らかであり、例えば、イオウ、窒素、酸素、リン及びケイ素が含まれる。ヒドロカルビル基が１個又は複数のヘテロ原子を含む場合、基は、炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して他の基に結合していてもよい。即ち、リンカー原子は、炭素でもヘテロ原子でもよい。好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、脂環式、ヘテロ脂環式又はアルケニル基である。さらに好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアルケニル基である。ヒドロカルビル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい。
【００１４】
本願明細書で使用する場合、「アルキル」との用語には、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよい飽和している直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。好ましくは、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ１５、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。適切な置換基には例えば、１個又は複数のＲ９基が含まれる。
【００１５】
本願明細書で使用する場合、「シクロアルキル」との用語は、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよい環式アルキル基に関する。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基である。適切な置換基には例えば、１個又は複数のＲ９基が含まれる。
【００１６】
本願明細書で使用する場合、「アルケニル」との用語は、分枝鎖又は非分枝鎖で、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよい１個又は複数の炭素−炭素二重結合を含む基に関する。好ましくは、アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル基、さらにより好ましくは、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、又は好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニル基、さらに好ましくはＣ２〜Ｃ３アルケニル基である。適切な置換基には例えば、前記で定義された１種又は複数のＲ９基が含まれる。
【００１７】
本願明細書で使用する場合、「アリール」との用語は、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよいＣ６〜Ｃ１２芳香族基に関している。代表的な例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。適切な置換基には例えば、１個又は複数のＲ９基が含まれる。
【００１８】
本願明細書で使用する場合、「脂環式」との用語は、１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよい環式脂肪族基に関する。好ましい脂環式基には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリノが含まれる。
【００１９】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」との用語は、１個又は複数のヘテロ原子を含む（モノ−又はポリ−）又は非置換のＣ２〜Ｃ１２芳香族基に関する。好ましくは、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含むＣ４〜Ｃ１２芳香族基である。好ましいヘテロアリール基には、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チオフェン及びフランが含まれる。この場合にも、適切な置換基には例えば、１個又は複数のＲ９基が含まれる。
【００２０】
本願明細書で使用する場合、「アラルキル」との用語には、これらに限られないが、アリール及びアルキル官能基を有する基が含まれる。例えば、この用語には、アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基、例えば、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシなどの１個又は複数の置換基を有してもよいフェニル基で置換されている基が含まれる。代表的なアラルキル基には、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。
【００２１】
本発明の好ましい一実施形態は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する：
【００２２】
【化３】
2007500178.tif 000005
［上式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここで、ｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ここで、前記のアルキル基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよく；
ここで、前記の化合物は、［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン及び４−［４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−４−ピリジニル−２−ピリミジンアミン以外である］。
【００２３】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉｃ又はその薬学的に許容できる塩に関する：
【００２４】
【化４】
2007500178.tif 000006
［上式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれか１個は、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり、残りはそれぞれ独立に、ＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ７であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｒ８であり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ又は１個若しくは複数のＲ９基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ここでｎは、０又は１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｅ、ＮＨＣＯＲｆ、ＣＦ３、ＣＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＣＯＮＲｊＲｋ、ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ２Ｒｎ、ＯＲｐ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲｑ、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンから選択され；
Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ここで、前記の化合物は、［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン及び４−［４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−４−ピリジニル−２−ピリミジンアミン以外である］。
【００２５】
好ましい一実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ若しくは１から２０個のＣ原子を含有し、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい飽和又は不飽和基である。
【００２６】
他の好ましい実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄ若しくは１から２０個のＣ原子を含有し、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい飽和又は不飽和基である。
【００２７】
さらに好ましくは、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄであるか、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、これらはそれぞれ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から６個のヘテロ原子を含有していてもよく、１から６個のＲ９基で置換されていてもよい。
【００２８】
さらにより好ましくは、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄであるか、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から６個のヘテロ原子を含有していてもよく、１から６個のＲ９基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、脂環式又はアラルキル基である。
【００２９】
さらにより好ましくは、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｄであるか、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から６個のヘテロ原子を含有していてもよく、１から６個のＲ９基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基である。
【００３０】
好ましい一実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲｄ、ＮＲｂＲｃ、ハロゲン並びに１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい脂環式基である。
【００３１】
他の好ましい実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲｄ、ＮＲｂＲｃ、ハロゲン並びにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピペラジニルから選択される脂環式基であり、これらはそれぞれ、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい。
【００３２】
他の好ましい実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｍｅ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリノ及びＮ−ピペラジニルから選択される。
【００３３】
さらにより好ましくは、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ及びＮＭｅ２から選択される。
【００３４】
他の好ましい実施形態では、Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ又はＥｔであり、前記のＭｅ又はＥｔ基は、１個又は複数のＲ９基で置換されていてもよい。
【００３５】
好ましい一実施形態では、Ｒａ〜Ｒｑはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ又はＥｔである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、モルホリノ、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される。
【００３７】
さらに好ましくは、Ｒ９は、ＯＭｅ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ及びＯＨから選択される。
【００３８】
好ましい一実施形態では、
Ｚ２又はＺ３のいずれかは、Ｎ又はＮ＋Ｒａであり；
Ｚ１並びにＺ２又はＺ３の他方はそれぞれ独立に、ＣＲ７である。
【００３９】
特に好ましい一実施形態では、Ｚ２は、Ｎ又はＮＲａ＋であり、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ７である。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｚ２は、Ｎ又はＮＲａ＋であり、Ｚ１は、Ｃ−Ｈであり、Ｚ３は、Ｃ−Ｃｌ又はＣ−ＯＭｅである。
【００４１】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｙは、Ｎである。即ち、式Ｉ又はＩａの化合物は、４−ヘテロアリール−２−ピリジニル−ピリミジン誘導体である。
【００４２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｙは、ＣＲ８である。即ち、式Ｉ又はＩａの化合物は、４−ヘテロアリール−２−ピリジニル−ピリジン誘導体である。
【００４３】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨである。
【００４４】
本発明の特に好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｓである。即ち、式Ｉ又はＩａの化合物は、４−チアゾリル−置換−２−ピリジニル−ピリジン誘導体又は４−チアゾリル−置換−２−ピリジニル−ピリミジン誘導体である。
【００４５】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ及びＮＭｅ２から選択される。
【００４６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｍｅである。
【００４７】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、すべてＨである。
【００４８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する：
【００４９】
【化５】
2007500178.tif 000007
［上式中、
Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、前記と同様に定義される］。
【００５０】
本発明の特に好ましい一実施形態では、化合物は、以下：
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イル−アミン［１］；
３−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−ピリジニウム［２］；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［３］；
５−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［４］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［５］；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［６］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミン［７］；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［８］；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［９］；
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１０］；
３−エチル−５−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［１１］；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１２］；
｛４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１３］；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミン［１４］；
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン［１５］；及び
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［１６］
から選択される。
【００５１】
他の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下：
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イル−アミン［１］；
３−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−ピリジニウム［２］；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［３］；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［４］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［５］；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［６］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミン［７］；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［８］；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［９］；
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１０］；
［４−（２−エトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１１］；及び
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン［１２］
から選択される。
【００５２】
好ましい一実施形態では、化合物は、適切なアッセイで測定すると、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ３β及びＰＬＫ１から選択される１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することが可能である。様々なキナーゼアッセイの詳細は、添付の実施例に見出され、当業者にはよく知られているであろう。
【００５３】
さらに好ましくは、化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０値（キナーゼ阻害に関して）を示す。したがって、好ましい一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下：［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］及び［１５］から選択される。
【００５４】
さらに好ましくは、化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値（キナーゼ阻害に関して）を示す。したがって、好ましい一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下：［１］、［４］、［５］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］及び［１５］から選択される。
【００５５】
好ましい一実施形態では、化合物は、以下：［４］、［５］、［７］、［８］及び［１１］から選択される。
【００５６】
さらにより好ましくは、化合物は、０．０１μＭ未満のＩＣ５０値（キナーゼ阻害に関して）を示す。したがって、好ましい一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下：［５］、［７］及び［８］から選択される。
【００５７】
好ましい一実施形態では、本発明は、７２ｈ  ＭＴＴ細胞毒性アッセイで測定してin vitroで、１種又は複数の形質転換ヒト細胞系に対して抗増殖性効果を示すことが可能である化合物に関する。好ましくは、化合物は、前記で定義された［１］〜［１０］、［１２］及び［１４］から選択される。
【００５８】
好ましくは、本発明の化合物は、７２ｈ  ＭＴＴ細胞毒性アッセイで測定してin vitroで、１種又は複数の形質転換ヒト細胞系に対して１０μＭ未満のＩＣ５０値（平均）を示すことが可能である。したがって好ましくは、式Ｉ又はＩａの化合物は、［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１２］及び［１４］から選択される。
【００５９】
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、７２ｈ  ＭＴＴ細胞毒性アッセイで測定してin vitroで、１種又は複数の形質転換ヒト細胞系に対して５μＭ未満のＩＣ５０値（平均）を示すことが可能である。したがって好ましくは、式Ｉ又はＩａの化合物は、［１］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１２］及び［１４］から選択される。
【００６０】
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、７２ｈ  ＭＴＴ細胞毒性アッセイで測定してin vitroで、１種又は複数の形質転換ヒト細胞系に対して２．５μＭ未満、さらに好ましくは２μＭ未満のＩＣ５０値（平均）を示すことが可能である。したがって好ましくは、式Ｉ又はＩａの化合物は、［４］、［８］、［１０］、［１２］及び［１４］から選択される。
【００６１】
さらに好ましくは、化合物は、７２ｈ  ＭＴＴ細胞毒性アッセイで測定してin vitroで、１種又は複数の形質転換ヒト細胞系に対して１μＭ未満のＩＣ５０値（平均）を示すことが可能である。したがって好ましくは、式Ｉ又はＩａの化合物は、化合物［１４］である。
【００６２】
治療的使用
式Ｉａの化合物は、抗増殖活性を有することが判明しており、したがって、がん、白血病などの増殖性障害並びに乾癬及び再狭窄などの非制御細胞増殖を伴う他の障害の治療に使用することができると考えられる。本願明細書で定義するように、本発明の範囲内の抗増殖効果は、例えば、細胞系Ａ５４９、ＨＴ２９又はＳａｏｓ−２を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ全細胞アッセイで細胞増殖を阻害する能力により証明することができる。このようなアッセイを使用すると、化合物が本発明の状況下で抗増殖性であるかどうかを決定することができる。
【００６３】
したがって、本発明の好ましい一実施形態は、増殖性障害を治療する医薬品の調製において１種又は複数の式Ｉａの化合物を使用することに関する。
【００６４】
本願明細書で使用する場合、「医薬品の調製」との語句には、医薬品として式Ｉａの化合物をそのまま使用することに加えて、さらなる治療薬に関するスクリーニングプログラムで、又はこのような医薬品を製造するためのいずれかの段階でこれらを使用することが含まれる。
【００６５】
好ましくは、増殖性障害は、がん又は白血病である。増殖性障害との用語を本発明では、細胞周期の制御を必要とする何らかの障害、例えば、再狭窄、心筋症及び心筋梗塞などの心臓血管障害、腎炎及び慢性関節リウマチなどの自己免疫障害、乾癬などの皮膚障害、マラリア、気腫及び脱毛などの抗炎症性、抗真菌性、抗寄生虫障害並びに慢性閉塞性肺障害を含む幅広い意味で使用する。これらの障害において、本発明の化合物は、アポトーシスを誘発し得るか、又は必要により所望の細胞内の静止を維持し得る。
【００６６】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階のいずれかを、例えば、核膜の形成、細胞周期の休止期（Ｇ０）からの脱出、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終止、中心体重複、Ｇ２進行、有糸分裂又は核分裂の活性、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形成、坊錐体形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体分裂及び分離、有糸分裂機能の不活化、収縮環の形成及び細胞質分裂機能を阻害し得る。特に、本発明の化合物は、染色質結合、複製複合体の形成、複製許諾、リン酸化又は他の二次変更活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管組織化中枢核形成活性及び細胞周期シグナリング経路のコンポーネントとの結合などの一定の遺伝子機能に影響を及ぼし得る。
【００６７】
本発明の一実施形態では、式Ｉａの化合物を、少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与する。
【００６８】
好ましくは、式Ｉａの化合物を、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４の少なくとも１種を阻害するのに十分な量で投与する。
【００６９】
本発明の他の態様は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）などのウイルス性障害を治療する医薬品の調製において式Ｉａの化合物を使用することに関する。
【００７０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、式Ｉａの化合物を、ウイルス複製に関与する１種又は複数の宿主細胞ＣＤＫ、即ち、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９［２３］を阻害するのに十分な量で投与する。
【００７１】
本願明細書で定義されているように、本発明の範囲内での抗ウイルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９を阻害する能力によって証明することができる。
【００７２】
特に好ましい一実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性を有するウイルス性障害の治療において１種又は複数の式Ｉａの化合物を使用することに関する。ＣＤＫ依存性障害は、正常を上回るレベルの１種又は複数のＣＤＫ酵素を随伴する。このような障害は好ましくは、異常なレベルのＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の活性を随伴する。ＣＤＫ感受性障害は、ＣＤＫレベルの異常が主な原因ではないが、それが一次代謝異常のダウンストリームである障害である。このようなシナリオにおいては、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部と見なすことができるので、ＣＤＫ阻害剤は、このような障害の治療において活性でありうる。
【００７３】
本発明の他の態様は、ＣＤＫ依存性障害を治療する方法に関し、この方法は、前記で定義された式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、サイクリン依存性キナーゼを阻害するのに十分な量でそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００７４】
好ましくは、ＣＤＫ依存性障害は、ウイルス性障害又は増殖性障害、さらに好ましくはがんである。
【００７５】
本発明の他の態様は、糖尿病を治療する医薬品の調製において式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００７６】
特に好ましい実施形態では、糖尿病は、II型糖尿病である。
【００７７】
ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼのうちの１種である。骨格筋でのインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性をもたらす。そこで、ＧＳに対するＧＳＫ３の作用は、ＧＳの失活を、したがって筋肉内でのグルコースのグリコーゲンへの変換の抑制をもたらす。
【００７８】
II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、多因子病である。高血糖は、肝臓、筋肉及び他の組織でのインスリン耐性に起因し、インスリンの分泌障害と結びついている。骨格筋は、インスリン刺激によるグルコース取り込みのための主な部位であり、そこで、グルコースは、循環から除去されるか、グリコーゲンに変換される。筋グリコーゲン沈着は、グルコースホメオスターシスでの主な決定因子であり、II型糖尿病は、不完全な筋グリコーゲン貯蔵を有する。ＧＳＫ活性の上昇が、II型糖尿病では重要であるという証拠がある［２４］。さらに、ＧＳＫ３は、II型糖尿病の筋細胞で過剰発現され、骨格筋ＧＳＫ３活性とインスリン作用との間に逆相関が存在することが証明されている［２５］。
【００７９】
したがってＧＳＫ阻害は、糖尿病、特にII型糖尿病及び糖尿病性ニューロパシーの治療において治療的に重要である。
【００８０】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することが知られており、したがって、多様な生化学的経路の調節に関与することを特記する。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高度に発現される。
【００８１】
したがって本発明の他の態様は、ＣＮＳ障害、例えば、神経変性障害を治療する医薬品の調製において式Ｉａの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００８２】
好ましくは、ＣＮＳ障害は、アルツハイマー病である。
【００８３】
タウは、アルツハイマー病の病因に関与しているＧＳＫ−３基質である。健康な神経細胞では、タウは、チューブリンと集合して（co-assemble）、微小管になる。しかしながら、アルツハイマー病では、タウは、フィラメントの大きなもつれを形成し、これが神経細胞での微小管構造を中断させるので、栄養素の輸送を、さらに、ニューロンメッセージの転送を損なう。
【００８４】
理論に結び付けられることは望まないが、ＧＳＫ３阻害剤は、アルツハイマー病並びに進行性核上性麻痺、皮質基底変性及びピック病などのいくつかの他の神経変性疾患の不変形態である微小管付属タンパク質タウの異常な高リン酸化を予防及び／又は逆転させうると考えられる。タウ遺伝子での突然変異は、前頭側頭骨性痴呆の遺伝形態を惹起し、さらに、神経変性プロセスのためのタウタンパク質機能障害の関連性を強調する［２６］。
【００８５】
本発明の他の態様は、双極性障害（bipolar disorder）を治療する医薬品の調製において、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００８６】
本発明のさらに他の態様は、脳卒中を治療する医薬品の調製において、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００８７】
ニューロンアポトーシスを低減することは、頭部外傷、脳卒中、てんかん及び運動ニューロン疾患の場合の重要な治療目的である［２７］。したがって、ニューロン細胞での前アポトーシス因子としてのＧＳＫ３は、このプロテインキナーゼを、これらの疾患を治療するための阻害薬を設計するための魅力的な治療ターゲットにしている。
【００８８】
本発明のさらに他の態様は、脱毛症を治療する医薬品の調製において、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００８９】
髪の成長は、Ｗｎｔシグナリング経路、特にＷｎｔ−３により制御される。皮膚の組織培養モデル系では、β−カテニンの非分解性突然変異体の発現は、比較的高い増殖能を有する推測上の幹細胞の集合の劇的な増大をもたらす［２８］。この幹細胞集団は、比較的高いレベルの非カドヘリン随伴β−カテニンを発現し［２９］、これは、その高い増殖能に寄与することがある。さらに、皮膚で短縮されたβ−カテニンを過剰発現するトランスジェニックマウスは、胚形成の間にのみ通常は確立されるだけのデノボ毛包形態形成を受ける。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所性適用は、はげの治療で、及び化学療法により惹起された脱毛症の後に髪を再生させる際に治療的に有効でありうる。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与する。
【００９１】
さらに好ましくは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与する。
【００９２】
本発明の他の態様は、ＧＳＫ−３依存性障害を治療する方法に関し、前記の方法は、式Ｉａの化合物若しくはそれらの薬学的に許容できる塩を前記で定義されたようにＧＳＫ３を阻害するに十分な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。好ましくは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ＧＳＫ３βを阻害するに十分な量で投与する。
【００９３】
好ましくは、ＧＳＫ３依存性障害は、糖尿病である。
【００９４】
本発明の一実施形態では、式Ｉａの化合物を、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するに十分な量で投与する。
【００９５】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーを構成している。ポロ位置での有糸分裂ドロソフィラ メラノガスター突然変異体は、紡錘体異常を示し［３０］、ポロは、有糸分裂キナーゼをコードすることが判明している［３１］。ヒトでは、３種のよく類似しているＰＬＫが存在する［３２］。これらは、高度に相同しているアミノ末端触媒キナーゼドメインを含有し、そのカルボキシル末端は、２個又は３個の保存領域、ポロボックスを含む。これらポロボックスの機能は、完全には理解されていないが、これらは、細胞レベル下区画へのＰＬＫのターゲッティング［３３、３４］、他のタンパク質との相互作用の仲介に［３５］関与しているか、自己制御ドメインの一部を構成し得る［３６］。さらに、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、正確な中期／後記遷移及び細胞質分裂を必要とする［３７、３８］。
【００９６】
研究により、ヒトＰＬＫは、有糸分裂のいくつかの基本的な態様を調節していることが判明している［３９、４０］。特に、ＰＬＫ１活性は、後期Ｇ２／前期の初期で中心体の機能成熟及び双極性坊錐体の後続の確立に必要であると考えられている。小さな妨害ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術を介しての細胞ＰＬＫ１の欠失によっても、このタンパク質が複数の有糸分裂プロセス及び細胞質分裂の完了に必要であることが確認されている［４１］。
【００９７】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、式Ｉａの化合物を、ＰＬＫ１を阻害するに十分な量で投与する。
【００９８】
３種のヒトＰＬＫのうち、ＰＬＫ１が最もよく同定されている；これは、有糸分裂の開始を含むいくつかの細胞分裂周期効果を［４２、４３］、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性を［４４、４５］、後期促進複合体の調節を［４６〜４８］、プロテアソームのリン酸化を［４９］、中心体重複及び成熟を［５０］調節する。
【００９９】
特に、有糸分裂の開始には、Ｍ相促進因子（ＭＰＦ）、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１及びＢ型サイクリンとの複合体の活性が必要である［５１］。後者は、細胞周期のＳ及びＧ２相の間に蓄積され、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１及びＭＹＴ１キナーゼによるＭＰＦ複合体の阻害リン酸化を促進する。Ｇ２相の終了時には、両特異性フォスファターゼＣＤＣ２５Ｃによる対応する脱リン酸化が、ＭＰＦの活性を引き起こす［５２］。界面相では、サイクリンＢは、細胞質に局在し［５３］、次いでこれは、前期の間にリン酸化されるが、この事象は、核転座を誘発する［５４、５５］。前記の間の活性ＭＰＦの核蓄積は、Ｍ相事象を開始するために重要であると考えられる［５６］。しかしながら、ＣＤＣ２５Ｃにより妨害されない限り、核ＭＰＦは、ＷＥＥ１によって不活性なままである。間期の間は細胞質に局在化されているフォスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体も、前記では核中に蓄積している［５７〜５９］。サイクリンＢ［６０］及びＣＤＣ２５Ｃ［６１］の両方の核侵入は、ＰＬＫ１によるリン酸化を介して促進される［４３］。このキナーゼは、Ｍ相開始の重要な調節子である。
【０１００】
特に好ましい一実施形態では、式Ｉａの化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰ−拮抗性阻害剤である。
【０１０１】
本文脈では、ＡＴＰ拮抗作用とは、ＰＬＫ触媒作用、即ち、ＡＴＰ結合を損なうか、破壊するように酵素の活性部位で可逆的又は不可逆的に結合することにより、ＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へのリン転移を低減又は阻止する阻害剤化合物の能力に関する。
【０１０２】
他の好ましい実施形態では、式Ｉａの化合物を、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するに十分な量で投与する。
【０１０３】
哺乳動物ＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られている）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られている）は元々、直接の初期遺伝子産物であることが判明していた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、後期Ｓ及びＧ２相の間にピークに達することが判明している。これは、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性及び深刻な酸化応力の間にも活性化する。さらにＰＬＫ３は、細胞内において微小管力学及び中心体機能の調節で重要な役割を果たし、制御を逸脱したＰＬＫ３発現は、細胞周期の停止及びアポトーシスをもたらす［６２］。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫのうちで最もよく理解されていない相同体である。ＰＬＫ２及びＰＬＫ３は両方とも、付加的で重要な分裂終了機能を有している可能性がある［３５］。
【０１０４】
本発明のさらなる態様は、ＰＬＫ依存性障害を治療する方法に関し、この方法は、ＰＬＫを阻害するのに十分な量で前記で定義された式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１０５】
好ましくは、ＰＬＫ依存性障害は、増殖性障害、さらに好ましくはがんである。
【０１０６】
本発明の他の好ましい実施形態では、式Ｉａの化合物を、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与する。
【０１０７】
本発明の他の態様は、オーロラキナーゼ依存性障害を治療する方法に関し、前記の方法は、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で前記で定義された式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１０８】
好ましくは、オーロラキナーゼ依存性障害は、前記で定義されたウイルス性障害である。
【０１０９】
薬剤組成物
本発明の他の態様は、１種又は複数の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合された前記で定義された式Ｉ及び式Ｉａの化合物を含有する薬剤組成物に関する。本発明の化合物（薬学的に許容できる塩、エステル及び薬学的に許容できる溶媒和物を含む）を単独で投与することもできるが、これらを通常は、特にはヒトを治療するための薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与する。薬剤組成物は、ヒト医学及び獣医学におけるヒト又は動物用途のためであってよい。
【０１１０】
本願明細書に記載の様々異なる形態の薬剤組成物のためのこのような適切な賦形剤の例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【０１１１】
治療用途のための許容できる担体又は希釈剤は、薬剤分野ではよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１１２】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水が含まれる。
【０１１３】
薬学的担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、投与の所定の経路及び標準的な薬剤学的実施を考慮して選択することができる。薬剤組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれらに加えて、適切な結合剤、滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含有していてもよい。
【０１１４】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、βラクトースなどの天然の糖、コーン甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然及び合成ゴム若しくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１５】
適切な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１１６】
防腐剤、安定剤、染料、さらに着香剤が、薬剤組成物中に加えられていてもよい。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。酸化防止剤及び懸濁剤を使用することもできる。
【０１１７】
塩／エステル
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの化合物は、塩又はエステルとして、特には薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在してもよい。
【０１１８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、適切な酸付加塩又は塩基付加塩が含まれる。適切な薬学的塩の概観は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見ることができる。例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸などの強無機酸と；酢酸などの、１から４個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と、塩を形成する。
【０１１９】
エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して、エステルを形成する。有機酸には、酢酸などの、１から１２個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などのカルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換又は置換（例えばハロゲンで）されていてもよい１〜１２個の炭素原子を有するアルカンアルコールが含まれる。
【０１２０】
鏡像異性体／互変異性体
前記で検討した本発明のすべての態様で、本発明は、適切な場合には、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの化合物の鏡像異性体及び互変異性体すべてを含む。当技術分野の専門家であれば、光学特性（１種又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法により単離／調製することができる。
【０１２１】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のうちの数種は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、これらは、１個又は複数の不斉及び／又は幾何中心を有することがあるので、２種又はそれ以上の立体異性形態及び／又は幾何異性形態で存在し得る。本発明は、これら阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物のすべての使用を考慮している。請求項中で使用されている用語は、前記の形態が適切な機能的活性（同じ程度である必要はないが）を残しているならば、これらの形態を包含する。
【０１２２】
本発明はさらに、薬剤又はその薬学的に許容できる塩の適切な同位体変異すべてを含む。本発明の薬剤又はその薬学的に許容できる塩の同位体変異は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものと定義される。本薬剤及びその薬学的に許容できる塩に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。本薬剤及びその薬学的に許容できる塩の一定の同位体変異、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が導入されているものは、薬物及び／又は基質組織分布研究で使用することができる。トリチウム、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製のその容易さ及び検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの同位体で置換すると、比較的な大きな代謝安定性、例えば、高いin vivo半減期又は低い用量要求により、一定の治療的有利さが得られ、したがって、環境によっては、好ましい。本発明の薬剤及び本発明のその薬学的に許容できる塩の同位体変異は通常、適切な試薬の適切な同位体変異を使用することにより、慣用の手順で調製することができる。
【０１２３】
溶媒和物
さらに本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態の使用を含む。請求項中で使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１２４】
多形体
さらに本発明は、その様々な結晶形、多形、無水形、含水形である本発明の化合物に関する。化学化合物は、精製方法を僅かに変換することによりこのような形態のいずれかの形態で、及び又はこのような化合物の合成調製で使用される溶剤を僅かに変換することにより単離された形態で単離することができることは、薬学工業の範囲内では、十分に確立されている。
【０１２５】
プロドラッグ
さらに本発明は、プロドラッグの形態である本発明の化合物を含む。このようなプロドラッグは通常、ヒト又は哺乳動物対象に投与されると変更が元に戻りうるように１個又は複数の適切な基が変更されている式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの化合物である。このような逆戻りは通常、このような対象に自然に存在する酵素によるが、第２の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与して、in vivoで逆戻りを実施することも可能である。このような変異の例には、エステル（例えば、前記のいずれか）が含まれ、ここで、逆戻りは、エステラーゼなどにより実施されうる。他のこのような系は、当技術分野の専門家によく知られているであろう。
【０１２６】
投与
本発明の薬剤組成物は、投与の経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬又は舌下経路に適している。
【０１２７】
経口投与では、個々の使用は、圧縮錠剤、丸薬、錠剤、ゲル剤（gellules）、ドロップ剤及びカプセルにより行われる。好ましくは、これらの組成物は１用量当り、１から２５０ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２８】
投与の他の形態には、静脈内、動脈内、クモ膜下、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内で注射することができ、滅菌されているか滅菌可能な溶液から調製される溶液又はエマルションが含まれる。本発明の薬剤組成物はさらに、座薬、膣座薬、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液又は散布剤の形態であってもよい。
【０１２９】
経皮投与の別の手段は、皮膚パッチの使用による。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションからなるクリームに導入することができる。活性成分を１から１０重量％の濃度で、必要ならば安定剤及び防腐剤を伴う白色ろう又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に導入することもできる。
【０１３０】
注射可能な形態は、１用量当り１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有していてもよい。
【０１３１】
組成物を、単位剤形に、即ち、１単位用量若しくは複数又は小単位の単位用量を含有する別々のポーションの形態で処方することができる。
【０１３２】
用量
当技術分野の専門家は、過度に実験しなくても、対象に投与するための即時的組成物の１つの適切な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、これは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与方法及び時間、排出時間、薬物の組合せ、特定の症状の重度、個別に行われる治療を含む様々なファクターに左右される。本願明細書に記載の用量は、平均的なケースの例である。勿論、より高い又はより低い用量範囲が有利である個々の状況も存在し、そのような場合も、本発明の範囲内である。
【０１３３】
必要に応じて、薬剤を、０．０１から３０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば０．１から１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１から１ｍｇ／体重ｋｇで投与することができる。
【０１３４】
例示的な実施形態では、１０から１５０ｍｇ／日の１回又は複数回用量を患者に投与する。
【０１３５】
組合せ
特に好ましい一実施形態では、本発明の１種又は複数の化合物を、１種又は複数の他の治療活性剤、例えば、市場で入手可能な既存の薬物と組み合わせて投与する。このような場合、本発明の化合物を、１種又は複数の他の活性剤と連続して、それと同時に、又はそれに続いて投与することができる。
【０１３６】
例えば、抗がん剤は通常、組み合わせて使用すると、より効果的であることは知られている。特に、併用療法は、主な毒性、作用機序及び耐性機序の重複を回避するために望ましい。さらに、大抵の薬物をその最大許容用量で、このような用量間の最短間隔で投与することが望ましい。化学治療薬を組み合わせることの主な利点は、ことのことにより、生化学的相互作用を介して相加効果又はありうる相乗効果を促進することができ、さらに、単一剤を用いての当初化学療法に応答するであろう初期腫瘍細胞での耐性の出現を低減することができることである。薬物の組合せを選択する際の生化学的相互作用の利用の例は、５−フルオロウラシルの活性細胞内代謝産物とそのターゲットとの結合、即ちチミジル酸シンターゼを増大させるロイコボリンを投与すると、その細胞毒性効果が増大することにより証明される。
【０１３７】
現在のがん及び白血病の治療では、多数の組合せが使用されている。医学的実践のより広範な概観は、E. E. Vokes及びH. M. Golomb編、Springer出版の「Oncologic Therapies」に見ることができる。
【０１３８】
最初に特定のがんを、又はそのがんに由来する細胞系の治療において有用であると知られているか、有用であると思われる薬剤と共に、試験化合物の成長阻害活性を研究することにより、有利な組合せを提示することができる。この手順は、薬剤を投与する順番、即ち、輸送前、それと同時、又はその後を決定するために使用することもできる。このようなスケジューリングは、本願明細書で同定されている周期活性薬すべての形態であってよい。
【０１３９】
アッセイ
本発明の他の態様は、１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することが可能である他の候補化合物を同定するアッセイで、本発明の化合物を使用することに関する。
【０１４０】
本発明の他の態様は、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ及びＰＬＫの１種又は複数を阻害することが可能である他の候補化合物を同定するアッセイで、本発明の化合物を使用することに関する。
【０１４１】
好ましくは、このアッセイは、競合結合アッセイである。
【０１４２】
さらに好ましくは、競合結合アッセイは、本発明の化合物とプロテインキナーゼ及び候補化合物とを接触させ、本発明の化合物とプロテインキナーゼとの相互作用に何らかの変化を検出することを含む。
【０１４３】
本発明の一態様は、
（ａ）前記のアッセイ方法を行うステップと：
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）前記の１種又は複数のリガンドを多量に調製するステップ
とを含むプロセスに関する。
【０１４４】
本発明の他の態様は、
（ａ）前記のアッセイ方法を行うステップと：
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）前記の１種又は複数のリガンドを含有する薬剤組成物を調製するステップ
とを含むプロセスを提供する。
【０１４５】
本発明の他の態様は、
（ａ）前記のアッセイ方法を行うステップと：
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを改質するステップと；
（ｄ）前記のアッセイ方法を行うステップと：
（ｅ）場合によって、前記の１種又は複数のリガンドを含有する薬剤組成物を調製するステップ
とを含むプロセスを提供する。
【０１４６】
さらに本発明は、前記の方法により同定されたリガンドに関する。
【０１４７】
本発明のさらに他の態様は、前記の方法により同定されたリガンドを含有する薬剤組成物に関する。
【０１４８】
本発明の他の態様は、増殖性障害、ウイルス疾患、ＣＮＳ障害、脳卒中、脱毛症及び糖尿病を治療する際に使用するための薬剤組成物の調製において、前記の方法により同定されたリガンドを使用することに関する。
【０１４９】
好ましくは、前記の候補化合物を、本発明の化合物の慣用のＳＡＲ変更により生じさせる。
【０１５０】
本願明細書で使用する場合、「慣用のＳＡＲ変更」とは、化学的誘導化により所定の化合物を変更するために当技術分野で知られている標準的な方法に関する。
【０１５１】
前記の方法を使用して、１種又は複数のプロテインキナーゼの阻害剤として使用可能なリガンドをスクリーニングすることができる。
【０１５２】
合成
当技術分野で知られている方法により、一般構造Ｉ及びＩａの化合物を調製することができる。式Ｉ及びＩａの化合物を調製する２種の簡便な合成経路を下記のスキーム１に示す：
【０１５３】
【化６】
2007500178.tif 000008
ヘテロアリールボロン酸（III、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）又はその誘導体［６３］と２，４−ジハロゲン化ピリミジン（II；例えばＶ１＝Ｖ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｎ）又はピリジン（II；例えばＶ１＝Ｉ、Ｖ２＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦ、Ｙ＝ＣＲ８）［６４］とのパラジウム触媒による架橋により、４−ヘテロアリール化２−ハロゲノピリミジンIVが得られ、これを、アニリンＶでアミノ化する。若しくは、ＹがＮである場合、例えばフリーデルクラフツアシル化を介して複素環式前駆体化合物から調製することができるアシル複素環化合物VIを、例えばＲ４ＣＯＣｌでさらにアシル化して、ジケトンVIIを得る。次いで、これらをアミノ化して、VIII［６５］にし、続いて、アリールグアニジンIXと縮合させる［６６］。
【０１５４】
したがって、本発明のさらなる態様は、前記で定義された式Ｉｂの化合物を調製する方法に関し、この方法は：
【０１５５】
【化７】
2007500178.tif 000009
（ｉ）式IIIのヘテロアリールボロン酸と式IIの２，４−ジハロゲン化ピリミジン又はピリジンとを反応させて、式IVの化合物を形成するステップと；
（ii）前記の式IVの化合物と式Ｖのアニリンとを反応させて、式Ｉｂの化合物を形成するステップとを含む。
【０１５６】
本発明のさらに他の態様は、前記で定義された式Ｉｂの化合物を調製する方法に関し、前記の方法は：
【０１５７】
【化８】
2007500178.tif 000010
（ｉ）式VIのアシル複素環化合物とＲ４ＣＯＣｌとを反応させて、式VIIのジケトンを形成するステップと；
（ii）前記の式VIIのジケトンを式VIIIの化合物に変換するステップと；
（iii）前記の式VIIIの化合物と式IXのアリールグアニジンとを反応させて、前記の式Ｉｂの化合物を形成するステップとを含む。
【０１５８】
さらに本発明を、次の非制限的実施例により記載する。
【実施例】
【０１５９】
一般
Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ５４カラム（Ｃ１８逆相固定相；４．５×２５０ｍｍカラム）を使用し、示されているような水中のアセトニトリル（０．１％のＣＦ３ＣＯＯＨ含有）の直線勾配、続いて定組成溶離を用いて１ｍＬ／分で溶離して、ＨＰＬＣ保持時間（ｔＲ）を測定した。ＵＶモニター（２５４ｎｍ）を使用した。他に記載のない限り、精製処理はすべて、シリカゲル６０Ａ（粒径３５〜７０ミクロン）を使用して行った。５００ＭＨｚ装置を使用して、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトを、標準としてＴＭＳを使用してｐｐｍで示し、結合定数（Ｊ）を、Ｈｚで示す。質量スペクトルを、陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）、或いは遅延抽出マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（ＤＥＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）条件下に記録した。
【０１６０】
本発明の選択化合物の構造を、表１に示す。
【０１６１】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イルアミン（１）
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−プロペノン（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、二塩酸Ｎ−ピリジン−３−イル−グアニジン（０．３９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）からなる２−メトキシエタノール（９ｍＬ）中の混合物を環流下に１８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃからの再結晶化の後に、表題の化合物（０．１１ｇ、２４％）が淡褐色の固体として得られた：融点１５９〜１６２℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.63 (s, 3H, CH3), 2.65 (s, 3H, CH3), 7.14 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジン-H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.1, 4.4 Hz, ピリジン-H), 8.16-8.19 (m, 2H,ピリジン-H), 8.55 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジン-H), 8.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ピリジン-H), 9.86 (bs, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z 283.17 [M], C14H13N5S （理論値＝283.35）.
【０１６２】
３−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−ピリジニウム（２）
化合物１（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水Ｍｅ２ＣＯ（６ｍＬ）溶液をヨードメタン（１２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。環流で１８時間加熱した後に、反応混合物を室温まで冷却し、上澄みをデカンテーションした。残った淡褐色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下に乾燥させると、表題の化合物（１７ｍｇ、３３％）が得られた：融点２９７〜３００℃。1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.66 (s, 3H, CH3), 2.67 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 3H, N-CH3), 7.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz, ピリミジン-H), 8.04 (t, 1H, J = 5.5 Hz, ピリジン-H), 8.57-8.59 (m, 2H, pyridine-H), 8.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジン-H), 9.44 (s, 1H, ピリジン-H), 10.75 (s, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z299.97 [M+H], C15H16N5S （理論値＝298.39）.
【０１６３】
５−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン（４）
５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び硝酸Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−グアニジン（１７０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）（ＨＮＯ３の存在下に、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で、６−クロロ−ピリジン−３−イルアミンをシアナミド水溶液でグアニル化することにより調製）からなる混合物をＮａＯＨ（０．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波反応器（Smith Creator、Personal Chemistry社製）中、１６０℃で２０分間加熱した後に、溶剤を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１：１）により精製した。ＭｅＯＨからの再結晶化の後に、表題の化合物（９７ｍｇ、５８％）が灰色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．８分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.61 (s, 3H, CH3), 3.33 (s, 3H, CH3), 7.09 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジン-H), 7.51 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ピリジン-H), 8.27 (m, 1H, ピリジン-H), 8.53 (d, 1H, J = 5.5Hz, ピリミジン-H), 8.81 (1H, d, J = 2.75 Hz, ピリジン-H). MS (ESI+) m/z 334.04 [M+H]+,  （理論値＝333.80）.
【０１６４】
次の化合物を同様の方法で調製した：
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（３）。
黄色の固体（２９％）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２０．３分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (CD3OD): d  2.68 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 7.14 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジン-H), 7.38 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ピリジン-H), 8.24 (m, 1H,ピリジン-H), 8.49 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジン-H), 8.78 (1H, d, J = 2.5 Hz,ピリジン-H).  .
【０１６５】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（５）。
黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．６分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.41 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ピリジン-H), 6.85 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジン-H), 7.49 (s, 2H, NH2), 7.97 (m, 1H, ピリジン-H), 8.28 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジン-H), 8.54 (sbr, 1H, ピリジン-H), 9.32 (sbr, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 315.14 [M+H]+, C14H14N6OS （理論値＝314.37）.
【０１６６】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（６）。
淡黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．１分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.49 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 3H, CH3),  3.81 (s, 3H, OCH3), 6.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz,ピリジン-H), 7.05 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジン-H), 7.99 (m, 1H, ピリジン-H), 8.48 (m, 2H, ピリミジン-H and ピリジン-H), 9.56 (sbr, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 314.01 [M+H]+, C15H15N5OS （理論値＝313.38）.
【０１６７】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミン（７）。
茶色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．６分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.42 (s, 3H, CH3), 6.95 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジン-H), 7.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ピリジン-H), 7.55 (sbr, 2H, NH2), 8.12 (m, 1H,ピリジン-H), 8.36 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジン-H), 8.88 (m, 1H, ピリジン-H), 9.77 (sbr, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 319.00 [M+H]+, C13H11ClN6S （理論値＝318.79）.
【０１６８】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（８）。
茶色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．２分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.44 (s, 3H, CH3), 3.23 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz,ピリジン-H), 6.86 (d, 1H, J = 4.5 Hz, ピリミジン-H), 7.98 (m, 1H, ピリジン-H), 8.04 (sbr, 1H, NH), 8.28 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジン-H), 8.50 (m, 1H, ピリジン-H), 9.32 (sbr, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 329.04 [M+H]+, C15H16N6OS （理論値＝328.39）.
【０１６９】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（９）
茶色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．３分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.43 (s, 3H, CH3), 3.25 (s, 3H, CH3), 6.97 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジンH), 7.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ピリジン-H), 8.37 (m, 1H, ピリジンH), 8.37 (m, 1H,ピリミジン-H), 8.84 (m, 1H, ピリジン-H), 9.77 (sbr, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 333.01 [M+H]+, C14H13ClN6S （理論値＝332.81）.
【０１７０】
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（１０）
茶色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．１分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.46 (s, 3H, CH3), 3.08 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 1H, OCH3), 6.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ピリジン-H), 6.88 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジン-H), 8.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ピリジン-H), 8.29 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジン-H), 8.44 (m, 1H, ピリジン-H), 9.33 (sbr, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 343.14 [M+H]+, C16H18N6OS （理論値＝342.42）.
【０１７１】
３−エチル−５−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン（１１）
茶色の固体（３９％）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１５．６分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 1.15 (t, 3H, J = 6.83 Hz, CH3), 2.55 (s, 1H, CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.26 (m, 2H, CH2), 6.79 (d, 1H, J= 9.3 Hz, ピリジンH), 6.91 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジン-H), 7.97 (dd, 1H, J = 9.28, 2.93 Hz,ピリジン-H), 8.38 (d, 1H, J = 5.37 Hz, ピリミジン-H), 8.44 (d, 1H, J = 2.93, ピリジン-H), 9.50 (s, 1H, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d14.5, 14.7, 37.3, 53.7, 109.0, 110.3, 128.4, 131.82, 132.4, 137.8, 138.4, 152.7, 159.5, 160.3, 164.7, 170.1. MS (ESI+) m/z 342.09 [M+H]+, C16H17N5O2S （理論値＝343.40）.
【０１７２】
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（１２）
黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．１分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.16 (m, 3H, CH3), 2.48 (s, 1H, CH3), 3.26 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ピリジル-H), 6.86 (d, 1H, J = 5.5 Hz,ピリミジニル-H), 7.98 (m, 1H, ピリジル-H), 8.09 (t, 1H, J = 5.5 Hz, ピリジル-H), 8.28 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 8.50 (s, 1H, NH), 9.32 (s, 1H, NH). MS (ESI+) m/z343.25 [M+H]+, C16H18N6OS （理論値＝342.42）.
【０１７３】
｛４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（１３）
黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１８．１分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6) d:  2.43 (s, 3H, CH3), 3.23 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ピリジル-H), 6.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 7.99 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz, ピリジルl-H), 8.18 (s, 1H, NH), 8.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 8.51 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ピリジル-H), 9.33 (s, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 373.75 [M+H]+, C17H20N6O2S （理論値＝372.45）.
【０１７４】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミン（１４）
黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．５分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。1H-NMR (CDCl3) d: 2.01 (m, 4H, CH2), 2.66 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 3.47 (m, 3H, CH3), 6.40 (d, 1H, J= 9.0 Hz, ピリジル-H), 6.84 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ピリミジニルl-H), 8.24 (d, 1H, J = 3.0, ピリミジニル-H), 8.34 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジニルl-H). MS (ESI+) m/z353.32 [M+H]+, C18H20N6S （理論値＝352.46）.
【０１７５】
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン（１５）
黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．１分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.21 (s, 3H, CH3), 2.40 (m, 4H, CH2), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.84 (sbr, 3H, CH3), 3.36 (m, 4H, CH2), 6.79 (d, 1H, J= 8.5 Hz, ピリミジニル-H), 6.82 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.86 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz,ピリミジニル-H), 8.02 (m, 1H, NH), 8.26 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジニル-H), 8.45 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ピリミジニル-H), 9.16 (s, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 397.36 [M+H]+, C19H24N8S （理論値＝396.51）.
【０１７６】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（１６）
黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．５分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6) d:  2.48 (s, 3H, CH3), 3.46 (t, 4H, J = 5.0 Hz, CH2), 3.71 (t, 4H, J = 5.0 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.80 (d, 1H, J= 9.0 Hz, ピリミジニル-H), 6.91 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジニル-H), 8.04 (dd, 1H, J = 3.0, 9.0 Hz, ピリミジニルl-H), 8.33 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 8.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ピリミジニル-H), 9.39 (s, 1H, NH). MS (ESI+) m/z 385.48 [M+H]+, C18H20N6O2S （理論値＝384.46）.
【０１７７】
キナーゼアッセイ
前記の実施例からの化合物を、様々なプロテインキナーゼの酵素活性を阻害するその能力に関して調査した。ＡＴＰから適切なポリペプチド基質への放射性リン酸塩の導入を測定することにより、これを達成することができた。組換えプロテインキナーゼ及びキナーゼ複合体を製造するか、市場で得た。９６ウェルプレート並びに活性酵素２〜４μｇと共に適切な基質が加えられている適切なアッセイ緩衝液（通常、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、２０ｍＭのＭＯＰＳ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ３、ｐＨ７．４）を使用して、アッセイを行った。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１５ｍＭのＭｇＣｌ２＋［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ１ウェル当り３０〜５０ｋＢｑを示す１００μＭのＡＴＰ）を加えることにより、反応を開始させ、混合物を、必要ならば３０℃でインキュベーションした。氷の上で反応を停止させ、続いて、ｐ８１フィルタープレート又はＧＦ／Ｃフィルタープレート（Whatman Polyfiltronics社製、Kent、UK）を介して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で３回洗浄した後に、プレートを乾燥させ、シンチラントを加え、シンチレーションカウンタ（TopCount, Packard Instruments社製、Pagbourne、Berks、UK）で導入された放射能を測定した。キナーゼアッセイのための化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして製造し、アッセイ緩衝液中１０％ＤＭＳＯに希釈した。曲線当てはめソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows、GraphPad Software社製、San Diego、California、USA）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を決定した（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物濃度）。本発明の選択化合物のＩＣ５０値を、表１に示す。
【０１７８】
ＭＴＴ細胞毒性アッセイ
前記の実施例からの化合物を、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection、10801 University Boulevard、Manessas、VA 20110-2209、USA）から得たヒト腫瘍細胞系を使用する標準的な細胞増殖アッセイに掛けた。標準的な７２時間ＭＴＴ（チアゾリルブルー：臭化３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）アッセイを行った（６７、６８）。要するに、細胞を、倍加時間に応じて９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベーションした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で調製し、１／３希釈系を１００μＬ細胞培地で調製し、細胞に加え（三重に）、３７℃で７２時間インキュベーションした。ＭＴＴを、細胞培地中５ｍｇ／ｍＬのストックとして製造し、濾過滅菌した。細胞から媒質を除去し、続いて、ＰＢＳ２００μＬで洗浄した。次いで、ＭＴＴ溶液を１ウェル当り２０μＬで加え、暗所で、３７℃で４時間インキュベーションした。ＭＴＴ溶液を除去し、細胞を再び、ＰＢＳ２００μＬで洗浄した。攪拌しながらＭＴＴ染料を、１ウェル当りＤＭＳＯ２００μＬと共に溶かした。５４０ｎｍで吸光度を読み取り、曲線当てはめソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows、GraphPad Software社製、San Diego、California、USA）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を決定した（細胞成長を５０％阻害する試験化合物濃度）。本発明の選択化合物のＩＣ５０値を、表２に示す。
【０１７９】
本発明の前記の態様の様々な変更及び変化は、本発明の範囲及び意図を逸脱することなく、当技術分野の専門家には明らかであろう。本発明を、特定の好ましい実施形態に関して記載したが、請求のように、本発明をこのような特定の実施形態に不当に限定すべきではないことは理解されたい。実際に、当業者には明らかである本発明の実施における前記の方法の様々な変更は、請求項の範囲内にあるものとする。
【０１８０】
【表１】
2007500178.tif 000011
2007500178.tif 000012
2007500178.tif 000013
【０１８１】
【表２】
2007500178.tif 000014
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