(57)【要約】  本発明は、i)駆虫剤；およびii）約500から約1,500m2/gの内面および約5,000m2/gまでのBETに基づく表面積を有する多孔性構造をもつ第一の賦形剤；を含む経口投与用医薬組成物、ならびにそのような組成物を調製する方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）駆虫剤；およびii）約500から約1,500m2/gの内面および約5,000m2/gまでのBETに基づく表面積を有する多孔性構造をもつ第一の賦形剤；を含む経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
前記駆虫剤が非荷電物質であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記駆虫剤が、マクロライド、ベンジミダゾール、イソキノロン、ピランテルまたはそれらの混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記駆虫剤が、イベルメクチン、フェバンテル、フェンベンダゾール、プラジカンテル、エプシプランテルまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記賦形剤が炭であることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記賦形剤が活性炭であることを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性炭が、約1400から約2100 m2/g、好ましくは約1700 m2/gのBETに基づく表面積を有することを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記賦形剤が、約30から約98質量％、より好ましくは約50から約90質量％、そして最も好ましくは約70質量％の量で組成物中に存在することを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記駆虫剤が吸着した前記賦形剤が50μm未満の粒径を有することを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記駆虫剤が、好ましくは賦形剤の内孔に吸着していることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤が、胃腸管において粘膜付着性(mucoadhesive)であることを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤が味をマスキングすることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第一の賦形剤のコアに吸着されている第二の賦形剤を含むことを特徴とする請求項１から１２いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
コーティングまたはカプセル封入されていることを特徴とする請求項１から１３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アジュバント、風味剤、または希釈剤をさらに含むことを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１５いずれか１項記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記駆虫剤および賦形剤を乾燥状態で混合する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記混合工程が、高速攪拌下で行われることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記混合工程の前に、第二の賦形剤を第一の賦形剤のコアに吸着させることを特徴とする請求項１６または１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用医薬組成物ならびにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬は、しばしば特定の所望の特性を有するが望ましくない臭いおよび／または味も有する。それらの特性は、患者のコンプライアンスおよびその医薬品の販売に大きな影響を有する。このことは特に、非常によく発達した味および臭いの感覚を持つ動物においてそうである。
【０００３】
一般的に、味をマスキングするための薬剤送達システムは、粉末薬剤を化学的または物理的に修飾することによって達成することができる。新規化合物の毒性検査を回避できるため、後者の選択肢がより注目される。
【０００４】
一般的に、物理的な味のマスキング技術は、薬剤分子と口腔粘膜表面との間の相互作用を妨げることによるものであり、固形剤形としての薬剤の不快な味をマスキングするための様々なアプローチおよびいくつかの製造工程が提案されている。そのようなものとして、バリア法(barrier method)(埋め込み、コーティング、カプセル封入)、風味剤および甘味料の使用、ならびに錯化および吸着アプローチが挙げられる。従って、味をマスキングした粉末は、スプレイ乾燥、造粒およびコアセルベーションのような当業界で公知の方法によって形成される。その概要は、例えば非特許文献１に記載されている。
【０００５】
味の悪い薬剤の錯化、吸着および封入のため、イオン交換樹脂、イオン性ポリマー（アクリル酸−／セルロース−誘導体、キト酸）、シクロデキストリン、およびリン脂質またはタンニン酸のような他の添加剤が用いられている。
【０００６】
イオン性薬剤の味のマスキングは、イオン性分子と相互作用して不溶性塩類を作り出す塩基性または酸性基を含む物質を用いることによって達成できる。溶解していない状態では苦い薬剤は全く味がないため、この考えは、口の中を通過している間は、薬剤を溶解させない、すなわち放出させないことである。薬剤と添加剤との間の相互作用の性質および程度は、例えば薬剤および添加剤のpK値、流体のイオン強度、pH、薬剤の溶解性、および添加剤の化学構造のような因子に依存する。
【０００７】
従って、非特許文献２は、タンニン酸で錯化することによってクラリスロマイシンの味をマスキングすることについて記載する。
【０００８】
特許文献１(Douglas, S.J., 1990)および特許文献２(Borodkin, S.および Sundberg, D.P., 1971)は、メタクリル酸／ジビニルベンゼン共重合体(Amberlite（登録商標）)上にアニオン性薬剤を装填させることによって味をマスキングする方法を提供する。
【０００９】
特許文献３(Polli, G.P.およびShoop, C.E., 1976)は、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体(Duolite（登録商標）)上にカチオン性薬剤を装填させることによって味の良いコレスチラミンコアセルベートを調製する方法を提供する。
【００１０】
特許文献４(Damani, N.C.およびViehues, R., 1995)および特許文献５(Tsau, J.H.およびDamani, N.C., 1990)は、ポリメタクリレートポリマーで薬剤を錯化することによって味をマスキングする方法を提供する。
【００１１】
より複雑なのは、特許出願数から推論できるように、錯化／吸着によって中性薬剤の味をマスキングすることである。
【００１２】
炭水化物は、例えば疎水性／親油性薬剤を捕捉することができる。最も一般的に、味のマスキングはシクロデキストリンの空洞内に苦い薬剤を包接することによって達成され、その際にホストシクロデキストリン内における苦いゲスト分子の結合は不変または永続的ではなく動的平衡状態にある（非特許文献３）。
【００１３】
特許文献６(Lech, S., Schobel, A.M.およびDenick, J., 1995)は、二酸化ケイ素に薬剤（偽エフェドリン、デキストロメトルファン、ジフェニルヒドラミン）を吸着させることによって味をマスキングする様々なアプローチおよび方法を提供しており、特許文献７(Peters, D., Denick, J.およびTalwar, A.K.)は、吸着に三ケイ酸マグネシウムを用いる。
【００１４】
中毒の場合に薬剤を吸着させることによって胃腸管からの薬剤の吸収を防ぐために、炭(charcoal)が周知でかつ一般的に用いられている。炭は、血液潅流における血液精製にも用いられている。医薬においてあまり一般的でない効果は、大腸菌またはアフラトキシンに対する炭の吸着効果である。上述した示唆は、単に炭の吸着効果を扱うものである。
【００１５】
しかしながら、一部の研究者は、シクロデキストリンの場合のように、吸着は一方向のプロセスではなく、炭からの薬剤のいくらかの脱離もあることを考慮する。彼らは、炭を胃腸管における薬剤の放出を持続させるための賦形剤として用いている（非特許文献４）。しかしながら、賦形剤からの薬剤の持続的放出は、その賦形剤を薬剤の味のマスキングに有利に用い得るということには直ぐにはつながらない。
【００１６】
これまでに、上記の方法によって作製された味をマスキングした粒子は、しばしば以下のような問題を有する：
アニオン性官能基（例えば、-COOHまたはNa／K塩）あるいはカチオン性官能基（例えば、-NH2、HCl塩等）の何れかを有する薬剤のみを用いることができる；
−味のバリアが、例えば打錠工程によって最終製品に薬剤をさらに加工する間に、物理的に損傷する；
−バリアが、それを噛むことによって摂取の間に物理的に損傷する。50μm（口の中の味覚芽の間の距離）より小さな粒子のみはザラザラとした口触りをもたらさないため、これは粒子が大きすぎる場合に生じる。この要求は、より小さな粒子はより大きな容積に対する表面積比を有し、大きな粒子よりも口の中でより迅速に溶解するため、挑戦的なことである；
−許容される生物学的利用能を達成する間に、許容される知覚特性の維持を達成できない。このことは、例えばBCS Class IIおよびIVの薬剤のような低溶解性薬剤の場合に特に問題となる。１つの潜在的な問題は、錯化力が強すぎて、薬剤の徐放性につながることである。別の潜在的な問題は、いくつかの薬剤組成物が、口の中のpH（約5.9-7.8）において薬剤が不溶性であり続けるという考えを用いていることである。しかしながら、これは、腸管で認められるpHであり、かつそこで吸収が生じるため薬剤が溶解しなければならないpHでもある；
−一般的に用いられている錯化またはコーティング剤は、唾液のpHで溶解性またはいくらか透水性である。例えばEudragit L（メタクリル酸共重合体Ａ）はpH5.5から溶解性であり、Eudragit S（メタクリル酸共重合体）はpH7から溶解性である；
−薬剤の苦味の閾値濃度は非常に低い；
−コーティングすべき薬剤は不利な結晶形を有し、例えばプラジカンテルの場合針状である；
−関連する技術は多少詭弁的であり、すなわち、溶媒または例えばナノ粒子系のような危険な技術が用いられ、いくつかの工程および／または特別な設備が製造の間に必要である。
【００１７】
さらには、非特許文献５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをキャリアとして用いる徐放性剤形に駆虫剤を入れるのが望ましいことについてさらに記載する。摂取後のその迅速な吸収および分泌により血漿濃度が短時間で消失するためのみならず、その一部は胃腸管において寄生虫と直接接触することによって主に作用するため、薬剤がより長期間胃腸管に残存するのが望ましい。デンプンおよびセルロースは、それぞれ水中（すなわち唾液中）において可溶性および膨張性であるため、薬剤の味をマスキングするには全く十分でない。
【特許文献１】米国特許第5,219,563号明細書
【特許文献２】米国特許第3,594,470号明細書
【特許文献３】米国特許第3,974,272号明細書
【特許文献４】米国特許第5,560,921号明細書
【特許文献５】米国特許第4,971,791号明細書
【特許文献６】米国特許第5,681,577号明細書
【特許文献７】米国特許第4,647,459号明細書
【非特許文献１】SUN et al., American Pharmaceutical Review, 16-28, 1999
【非特許文献２】Prabhu, N., Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, May-June 2002
【非特許文献３】Szejtli, J., Medicinal Research Review, 14(3): 353-386, 1994
【非特許文献４】Roivas, L. et al., Methods Find Exp Clin Pharmacol, 16(2): 125-32, 1994
【非特許文献５】S.T.Hong et al., Parasitol Res., October 1, 2003; 91(4): 316-20
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、本発明の１つの目的は、従来技術の欠点を克服することであり、特に、駆虫剤を含む医薬組成物であって、改善された味のマスキングおよび徐放性を示す医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、そのような医薬組成物を調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記の目的は、駆虫剤と、約500から約1,500m2/gの内面および約5,000m2/gまでのBETに基づく表面積を有する多孔性構造をもつ第一の賦形剤とを含む経口投与用医薬組成物によって達成される。
【００２１】
好ましくは、駆虫剤は非荷電薬剤である。
【００２２】
更に好ましくは、駆虫剤は、マクロライド、ベンジミダゾール、イソキノロン、ピランテルまたはそれらの混合物より成る群から選択される。
【００２３】
より好ましくは、駆虫剤は、イベルメクチン(ivermection)、フェバンテル、フェンベンダゾール、プラジカンテル、エプシプランテル(epsiprantel)またはそれらの混合物である。最も好ましくは、駆虫剤はプラジカンテルまたはエプシプランテルである。
【００２４】
１つの実施形態において、賦形剤は炭である。
【００２５】
最も好ましくは、本発明は、賦形剤が活性炭であることを特徴とする。
【００２６】
別の実施形態は、炭が、約1400から約2100 m2/g、好ましくは約1700 m2/gのBETに基づく表面積を有することを特徴とする。
【００２７】
好ましくは、賦形剤は、約30から約98質量％、より好ましくは約50から約90質量％、そして最も好ましくは約70質量％の量で組成物中に存在する。
【００２８】
好ましくは、薬剤が吸着した賦形剤は50μm未満の粒径を有する。
【００２９】
さらに別の実施形態は、薬剤が好ましくは賦形剤の内孔に吸着していることを特徴とする。
【００３０】
好ましくは、賦形剤は胃腸管において粘膜付着性(muco-adhesive)でありおよび／または味をマスキングする。
【００３１】
好ましくは、組成物は、第一の賦形剤のコアに吸着されている第二の賦形剤を含む。
【００３２】
好ましい実施形態において、医薬組成物はコーティングまたはカプセル封入されている。
【００３３】
好ましくは、医薬組成物は、アジュバント、風味剤、希釈剤等をさらに含む。
【００３４】
本発明の別の目的は、本発明の医薬組成物を調製する方法であって、薬剤および賦形剤を乾燥状態で混合する工程を含む方法によって達成される。
【００３５】
好ましい実施形態は、前記混合は、高速攪拌下で行われることを特徴とする。
【００３６】
最後に、混合前の工程において、第二の賦形剤を第一の賦形剤のコアに最初に吸着させることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
驚くべきことに、本発明によって、味がマスキングされ、好ましくは粘膜付着性である、胃腸管での活性物質のpH依存的徐放性のための小さな粒子サイズの医薬組成物、ならびに非常に簡便で溶媒を含まない方法を用いてそれを調製する方法が提供された。
【００３８】
記載の方法によって、駆虫剤は、効果的な味および臭いのマスキング効果ならびに徐放性プロフィールをもたらす特定の表面積を有する多孔性構造をもつ賦形剤の内面に吸着される。この賦形剤は、好ましくは活性炭である。
【００３９】
結果として生じる味をマスキングされた粉末を、コーティングしおよび／または風味剤および他の医薬賦形剤を用いてさらに加工して、適切な製品を形成してもよい。
【００４０】
驚くべきことに、疎水性／新油性化合物の吸着に関して、適切な吸着剤粒子（賦形剤）の大きな表面のみならず、特に、特定の多孔性構造が重大であることを本発明者は見出した。特に、味のマスキングは、苦い薬剤が賦形剤の外面に吸着されないで孔の中に捕捉されたときに明らかに改善される。賦形剤として炭を用いると、駆虫剤の脱離は口の中で全く検出できない。
【００４１】
「多孔性構造をもつ賦形剤」の語は、化合物をその表面に吸着させることができる内面を有する多孔性粉末を意味する。
【００４２】
従って、薬剤に表面力をもたらす高度に多孔性の物質である。表面相互作用の結果が、賦形剤の表面での薬剤の蓄積となる。
【００４３】
賦形剤（吸着剤）として、例えば炭（約500-1500m2/gの内面、5000m2/gまでのBET）のような自然に孔を有する賦形剤、あるいは例えばデンプン（例えば特別品質のジャガイモデンプン／Nichiden Chemical）またはケイ酸塩（例えばシリカゲル）のような特別な処理によって粒子に孔が作られた賦形剤を用いることができる。この観点で、活性炭が特に適切であり、従って、本発明において最も好ましい。これに関して、NORIT A SUPRA（登録商標）は、100gの炭当たり約35から約45gのメチレンブルー吸着そして100gの炭当たり約45から55gのフェナゾン吸着をもたらし、約1700から約2100 m2/gのBET表面積を有する、１つの好ましい活性炭である。
【００４４】
今日まで、炭が医薬において味をマスキングする特性を有するとは全く考えられなかった。驚くべきことに、本出願人は、非荷電活性物質、すなわち駆虫剤を炭に埋め込むことによって、非常に薬剤の味を効果的にマスキングできることを見出した。このことは、薬剤が内面（孔）に吸着されるという事実によって主に生じる。
【００４５】
本発明の医薬組成物で用いる賦形剤は、薬剤が長期間胃腸管に滞在するのを可能にしさらに活性物質の持続した吸着をもたらす粘膜付着特性も有する。従って、そのような賦形剤を用いて、駆虫剤の全身性吸着を長引かせおよび／または作用する局所部位、すなわち腸の表面でそれを利用可能にすることができる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、迅速かつ費用効果的な態様で調製できる。好ましくは、疎水性／新油性物質を賦形剤のコアまたはコア−混合物に吸着させる。すなわち、物質はコアに直接吸着されるか、あるいはその前の工程において、別の賦形剤を最初にコアに吸着させて、最も微細な孔を閉じて薬剤の放出を改善する。先の工程に適した賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素のような小さな粒子サイズのものである。
【００４７】
吸着方法は、乾燥状態で薬剤と賦形剤とを高速混合するか、あるいは薬剤を溶解させた水または溶媒中に混合物を分散させる。後者の方法は、その後溶媒の蒸留が行われる。
【００４８】
しかしながら、簡便で迅速な方法であり、かつ例えば結合剤または溶媒のような他の任意の添加剤を必要としないことから、薬剤混合物の機械的衝撃ブレンディング(mechanical impact blending)（ハイブリダイゼーション）が特に好ましい。
【００４９】
ハイブリダイゼーション技術は主に日本企業の株式会社奈良機械製作所（東京）が開発しており、欧州特許出願第0224659号"Method of improved quality of surface of solid particles and apparatus thereof"に記載されている。簡単に説明すると、粉末吸込口から入った粉末混合物が、高速で回転するブレードによって作られる気流で運ばれ、循環チューブを通って機械の中を循環する。機械の中で賦形剤は、薬剤、ブレードおよび機械の内面と衝突する。
【００５０】
この方法によって、活性物質は、1段階法(one-step-procedure)によって、50μm以下の粒径の粒子から成る非常に均一な製品に直接変換される。
【００５１】
もし必要であれば、そのように加工した医薬組成物の溶出動力学を従来のコーティングまたは埋め込み法によって修飾することができる。
【実施例】
【００５２】
添付の図面を参照して実施例によって本発明をさらに説明する。図面は、味をマスキングした徐放性のプラジカンテル粉末に関して、その溶出の時間依存性を示す。
【００５３】
水への低い溶解性を有しかつかなり苦い味で、短い排泄半減期を有する疎水性／親水性駆虫剤である活性物質プラジカンテルを用いて本発明を説明する。本発明の医薬組成物は、好ましくは駆虫剤で動物を治療するのに用いられる。
【００５４】
以下の混合物によって、良好にプラジカンテルの味のマスキングおよび徐放性が達成された：
2007523108.tif 000002
活性炭およびAerosilの相当量を混合（40-300g）し、さらにハイブリダイゼーションシステム（奈良機械製作所製、NHS 1型）に導入する。その混合物を6000rpmで３分間処理する。この予備混合物に、活性物質であるプラジカンテルを添加し、最終混合物を再度6000rpmで３分間処理する。
【００５５】
例えばpH、コーティングの厚さおよび種類、または表面の湿潤性のようないくつかの因子が、薬剤送達システムの溶出プロフィールに影響するであろう。プラジカンテルの場合、薬剤放出の遅延が、口腔を通過するのに十分長いものであることが必要であり、その後、胃腸管における適切な（迅速なまたは持続性の）放出が生じる。
【００５６】
プラジカンテルは、水に対して非常に低い溶解性を有し、USPに基づく溶出は「60分後に75％以上」でなければならない。プラジカンテル錠に関してUSPに記載されているような条件下で、本発明に基づく粉末からのプラジカンテルの放出は、10分後約50％であり、80分後約65％に達するような遅い放出が続く（図面を参照）。
【００５７】
口の中での吸着複合体の味は全く問題ないままであるが、作用部位での放出が迅速であることは驚くべきことである。プラジカンテルの苦味の閾値濃度は非常に低いことが強調されるべきである。
【００５８】
小腸のみならず胃内にも寄生虫が存在するため、胃腸管での放出はその兆候に適合され；さらに、今日まで剤形において実現されていないが、プラジカンテルの持続性の放出が望ましい（例えば、Hong S.T., supraにおいて近年報告されたように）。
【００５９】
本発明の経口投与用医薬組成物は、用いられる賦形剤、およびその製造が極めて容易でかつ迅速であることによって、味のマスキングおよび／または粘膜付着作用のための従来の製剤とは異なる。
【００６０】
更なる利点は、味のない複合体の溶出が、pH依存的ではなく、その粒子サイズが微粉末の範囲内であり、例えばメタクリレート（特に動物薬において有用である）のような重合体において認められるような賦形剤の人工的な臭いが全くなく、さらに味のバリアが打錠処理の間に物理的に損傷しないことである。
【００６１】
上記の説明、請求項および／または添付図面に開示されている特徴は、それぞれ別個におよびそれらを任意に組み合わせて、多様な形態で本発明を理解するための資料になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】味をマスキングした徐放性のプラジカンテル粉末に関して、その溶出の時間依存性を示す。
【図１】
2007523108.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月27日(2006.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）駆虫剤；および
ii）約500から約1,500m2/gの内面および約5,000m2/gまでのBETに基づく表面積を有する多孔性構造をもつ第一の賦形剤；を含み、
前記駆虫剤が、マクロライド、ベンジミダゾール、イソキノロン、ピランテルまたはそれらの混合物より成る群から選択されることを特徴とする経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
前記駆虫剤が非荷電物質であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記駆虫剤が、イベルメクチン、フェバンテル、フェンベンダゾール、プラジカンテル、エプシプランテルまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記賦形剤が炭であることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記賦形剤が活性炭であることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記活性炭が、約1400から約2100 m2/gのBETに基づく表面積を有することを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性炭が、約1700 m2/gのBETに基づく表面積を有することを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記賦形剤が、約30から約98質量％の量で組成物中に存在することを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤が、約50から約90質量％の量で組成物中に存在することを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が、約70質量％の量で組成物中に存在することを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記駆虫剤が吸着した前記賦形剤が、50μm未満の粒径を有することを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記駆虫剤が、賦形剤の内孔に吸着していることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤が、胃腸管において粘膜付着性(mucoadhesive)であることを特徴とする請求項１から１２いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤が味をマスキングすることを特徴とする請求項１から１３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記第一の賦形剤のコアに吸着されている第二の賦形剤を含むことを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
コーティングまたはカプセル封入されていることを特徴とする請求項１から１５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アジュバント、風味剤、または希釈剤をさらに含むことを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７いずれか１項記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記駆虫剤および賦形剤を乾燥状態で混合する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記混合工程が、高速攪拌下で行われることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記混合工程の前に、第二の賦形剤を第一の賦形剤のコアに吸着させることを特徴とする請求項１８または１９記載の方法。
【国際調査報告】
2007523108.tif 000004
2007523108.tif 000005
2007523108.tif 000006