(57)【要約】  本発明は、有効成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む徐放医薬組成物に関し、当該組成物は内相（内部）および外相（外部）からなる核を含み、ここで、外相は形成剤を含まず、そしてここで、核は第１に非機能的フィルムコートで、そして次に経腸性コートでコーティングされている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出性医薬組成物であって、当該組成物は内相（内部）および外相（外部）からなる核を含み、ここで、外相はマトリックス形成剤を含まず、そしてここで、核は第１に非機能的フィルムコートで、そして次に腸溶性コートでコーティングされている、組成物。
【請求項２】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が核組成物の約１〜５０重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が核組成物の約５〜５０重量％である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が約１〜３２ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記内相がマトリックス形成剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記マトリックス形成剤が異なる粘度を有する１以上のタイプのマトリックス形成剤成分を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記マトリックス形成剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等からなる群から選択される、請求項４または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
マトリックス形成剤としてのＨＰＭＣの量が約１〜６０重量％（全核成分に基づく）である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記内相のマトリックス形成剤が約１〜１００．０００ｃｐｓの粘度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記内相のマトリックス形成剤が約５００ｃｐｓの粘度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が安定化剤を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記安定化剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（neusilin））である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記安定化剤の量が、約１〜１５重量％（全核成分に基づく）である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記非機能的コートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、チタンジオキシドおよびタルクから成る、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記非機能的フィルムコートの量が、約４ｍｇのフィルムコート／ｃｍ２で使用される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記腸溶性コートがＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ（メタクリル酸コポリマー）、タルクおよびポリエチレングリコールから成る、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物
【請求項１８】
腸溶性コートが４〜６ｍｇのポリマー／ｃｍ２で使用される、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関係している他の疾患または状態の処置法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
冠血管疾患、たとえば高コレステロール血症、高タンパク血症および／またはアテローム性動脈硬化症の処置または予防に使用する医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む持続放出性医薬組成物に関し、当該組成物は内相（内部）および外相（外部）からなる核を含み、ここで、外相はマトリックス形成剤を含まず、そしてここで、核は第１に非機能的フィルムコートで、そして次に経腸性コートでコーティングされている。
本発明の組成物を使用するとき、予期せぬ利点が現れ得る。
【０００２】
驚くべきことに、本発明の組成物は、より有利には、その遅い薬剤放出のため、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の肝臓への分布を上昇させ、そしてその遅い薬剤放出のため、薬剤の血漿レベル、ならびに結果として、筋肉組織への分布を減少させることを発見した。その結果が、同じ用量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の即時放出型組成物の耐用性と比較したときのよりよい耐用性である。持続放出組成物の改良された耐用性のために、より高い用量を投与してより高い薬剤の有効性を導くことができる。医薬組成物の改善された耐用性および結果的により高い有効性は、十分適合した持続放出プロフィールに基づく。改善された適合した持続放出プロフィールは、明白に、本発明の組成物中の、水性媒体中のマトリックスのヒドロゲル形成によって有利な拡散バリアーを作るマトリックス形成剤または異なる粘度のマトリックス形成剤の混合物の存在のためであり、このマトリックス核は有利には、胃における急速な、能動的放出を防ぐ腸溶性フィルムでコーティングされている。
【０００３】
さらに、医薬投与形態の小さなサイズ、および同時に、有効成分の製剤の低い投与量を適用する可能性によって、有効成分のよりよい耐用性を導く。
【０００４】
驚くべきことに、本発明の組成物が、他の持続放出性製剤よりも改善された安全性および耐用性を有することが発見された。
【０００５】
より驚くべきことは、本発明の組成物が他の持続放出性製剤では存在する副作用を回避するという実験による発見である。
【０００６】
驚くべき実験による発見の一つの例は、親水性ポリマー粘度（ＨＰＭＣ）の上昇によって得られるマトリックス錠剤からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ピタバスタチン）のより遅い放出が、ピタバスタチン血漿レベルを減少させ、かつ驚くべきことに好ましくない筋肉の副作用を回避し、一方でまだ最適な薬剤効果を導く薬剤濃度を標的組織（肝臓）で送達することである。
【０００７】
本発明の組成物は、さらに驚くべきことに、有利な効果、例えば、他の徐放製剤と比較して、有効成分の低い用量で改善された有効性を示す。
【０００８】
“修飾された”、“延長された”、“持続放出”なる用語は、上記および下記において、延長された時間、例えば約４時間以上にわたって投与形態から放出される有効成分に対応するべきである。好ましくは、前記医薬組成物は、約８０重量％未満の活性剤を組成物の摂取後最初の８時間で放出し、薬学的に活性剤の残りはその後に放出される。好ましい組成物において、薬学的に活性剤の約１５重量％未満が摂取後最初の０．５時間で放出され、薬学的に活性剤の約１０〜約５０重量％が摂取後約２時間以内に放出され、そして薬学的に活性剤の約４０〜約９０、好ましくは約４０〜約８０重量％が摂取後約６時間以内に放出される。
【０００９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（また、□−ヒドロキシ−□メチルグルタリル−コ−エンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤と呼ばれる；そしてスタチンとも呼ばれる）は、好ましくは血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために使用することができ、そして例えば高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の予防または処置に使用することができる活性剤であると理解される。
【００１０】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。
【００１１】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン（かつてのイタバスタチン）、ロスバスタチン、およびシンバスタチン、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物が好ましい。
【００１２】
とりわけ好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤である。アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が最も好ましい。
【００１３】
薬学的に許容され、そして非毒性の塩のみが治療的に使用され、そしてこれらの塩はしたがって、好ましい。
【００１４】
対応する有効成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物または結晶化に使用される他の溶媒を含むような溶媒和物の形態で使用され得る。
【００１５】
上記および下記において一般名または商標名によって同定した活性剤の構造を、標準的な大要である“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現行版から、またはデータベース、例えば、ＩＭＳ  Ｌｉｆｅ  ｃｙｃｌｅ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。当業者は、これらの参照に基づいて、活性剤を同定することは十分可能であり、同様に、製造し、インビボおよびインビトロの両方において、標準的な試験モデルで医薬適用および特性を試験することは可能である。
【００１６】
本発明の好ましい態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、全核成分に基づいて約５〜５０重量％、好ましくは全核成分に基づいて約５〜２１、例えば約５％ｗｔ、約１０％ｗｔ、約１１％、約２０％ｗｔ、約２１％ｗｔである。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、全核成分に基づいて約１〜５０重量％、好ましくは全核成分に基づいて約１〜２１、例えば、約１％ｗｔ、約３％ｗｔ、約４％ｗｔ、約５％ｗｔ、約６％ｗｔ、約７％ｗｔ、約８％ｗｔ、約１０％ｗｔ、約１１％、約１５％、約１６％、約１７％、約２０％ｗｔ、約２１％ｗｔである。
【００１８】
本発明のとりわけ好ましい態様においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（とりわけピタバスタチンカルシウム）またはその薬学的に許容される塩の量は、単位投与形態あたり約１〜３２ｍｇ、好ましくは１〜１７ｍｇである。
【００１９】
本発明の態様において、組成物の内相はマトリックス形成剤を含み得る。
親水性および／または疎水性成分をマトリックス形成剤として使用することができる。
【００２０】
親水性、非イオン性、遅膨潤性およびゲル形成ポリマーを、マトリックス形成剤として使用する。これらのポリマーは異なる膨潤特性を、したがって水性媒体中で異なる粘度を示し、そして固体投与形態の摂取により異なる拡散バリアー（マトリックス）を形成し、これはこれらの拡散バリアーを通じて薬剤物質の速度制御拡散によって薬剤物質を放出する。放出された活性剤の相当量は、標的活性部位で有効に処理され得る。非イオン性、親水性ポリマーは、その早期分解を妨げるために、十分な強度をゲルマトリックスに与える量で存在する。ゲルマトリックスはまた、活性剤の早期放出を妨げるために有効である時間内に形成されるべきである。
【００２１】
例えば、ゲルマトリックスは好ましくは、ゲル形成前の活性剤の大量放出を妨げるために、組成物の摂取後約５分以内に形成される。非イオン性、親水性ポリマーがゲル形成の速度を許容可能なレベルへと減少させるために作用することが見出された。非イオン性、親水性ポリマーは、全核成分に基づいて約１〜約８０重量％、好ましくは約１〜約６０重量％、より好ましくは約１５〜約５０重量％、最も好ましくは全核成分に基づいて約１８〜約４０重量％の範囲の量で医薬組成物中に存在し得る。
【００２２】
マトリックス形成剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ならびに親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロースからなる群から選択され得る。
【００２３】
マトリックス形成剤はさらに、ポリサッカリド、例えばアルギニン、カラギナン、スクレログルカン、プルラン、デキストラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサンおよびデンプンからなる群から選択され得る。
【００２４】
マトリックス形成剤はさらに、天然ポリマー、例えばタンパク質、例えばアルブミンまたはゼラチン、および天然ゴムからなる群から選択され得る。
【００２５】
マトリックス形成剤はさらに、合成ポリマー、例えばアクリレート、例えばポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（商標）、ポリアミド（polamide）、例えばポリアクリルアミドまたはポリ（メチレンビスアクリルアミド）、ポリ無水物、例えばポリ（ビスカルボキシフェノキシ）メタン、ＰＥＯ−ＰＰＯブロック−コ−ポリマー、例えばポロキサマー、ポリビニルクロリド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリエチレングリコールおよびそのコ−ポリマー、ポリエチレンオキシドおよびそのコ−ポリマー、ポリプロピレンおよびそのコ−ポリマー、ポリスチレン、ポリエステル、例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）およびそのコ−ポリマー、ポリ（オルトエステルおよびそのコ−ポリマー、レジン、例えばＤｏｗｅｘ（商標）またはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）、ポリカーボネート、セロファン、シリコン、例えばポリ（ジメチルシロキサン）、ポリウレタン、および合成ゴム、例えばスチレンブタジエンゴムまたはイソプロペンゴムからなる群から選択され得る。
【００２６】
マトリックス形成剤はさらに、シェラック、ワックス、例えばカルナウバワックス、ビーズワックス、グリコワックスまたはカスターワックス、ナイロン、ステアリン酸、例えばパルミトステアリン酸グリセロール、グリセロールモノステアリン酸、グリセリルトリステアリン酸またはステアリルアルコール、脂質、例えばグリセリドまたはリン脂質、およびパラフィンからなる群から選択され得る。
【００２７】
本発明の最も好ましい態様において、ＨＰＭＣがマトリックス形成剤として選択される。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、医薬組成物は、全核成分に基づいて約１〜約６０重量％のＨＰＭＣ、好ましくは全核成分に基づいて約１５〜５０重量％のＨＰＭＣ、より好ましくは全核成分に基づいて約１８〜約４０重量％のＨＰＭＣを含む。
【００２９】
ＨＰＭＣ成分は、約２０，０００〜約１７０，０００の範囲の平均分子量を有する。これらの分子量は約１〜約１００，０００ｃｐｓの粘度に対応する（粘性値はＨＰＭＣタイプの２％水溶液で得る）。
【００３０】
本発明において、マトリックス形成剤は、異なる粘度を有する１種またはそれ以上のマトリックス形成剤を含み得る。
【００３１】
本発明の好ましい態様において、マトリックス形成剤は約１〜約１０００００ｃｐｓ、例えば約１〜４０００ｃｐｓ、好ましくは約１〜約５００ｃｐｓ、好ましくは約１〜約２５０ｃｐｓ、より好ましくは約１〜約１２５ｃｐｓの粘度を有する。
【００３２】
好ましい態様において、内相に存在する約１００ｃｐｓの粘度を有するマトリックス形成ＨＰＭＣ成分の全量は、単位投与形態あたり約０〜６０ｍｇ、好ましくは約１０〜６０ｍｇ、より好ましくは１０〜３５ｍｇの範囲である。  
【００３３】
本発明の他のとりわけ好ましい態様において、マトリックス形成ＨＰＭＣ成分は、内相において使用される、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶＰ  ＣＲ  １００ｃｐｓ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲ  ＥＰ（１００ｃｐｓ）とも呼ばれる）からなる群から選択される。
【００３４】
他の好ましい態様において、内相に存在する約１０００００ｃｐｓの粘度を有するマトリックス形成ＨＰＭＣ成分の全量は、単位投与形態あたり約１０〜６０ｍｇ、好ましくは約１０〜４０ｍｇ、より好ましくは１０〜３５ｍｇの範囲である。
【００３５】
とりわけ本発明の他の態様において、内相のマトリックス形成ＨＰＭＣ成分は、約１０００００ｃｐｓの粘度を有するマトリックス形成ＨＰＭＣと約１００ｃｐｓの粘度を有するマトリックス形成ＨＰＭＣの組合せである。
【００３６】
本発明の組成物はさらに、とりわけ薬剤物質をｐＨ関連不安定化に対して適切に保護するための、安定化剤も含み得る。
【００３７】
さらに、有効成分の熱および光感受性、ならびに吸湿性は医薬投与形態の製造および貯蔵に具体的な要求を課す。
【００３８】
あるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、約８以下のｐＨで極端に分解に感受性である。かかる化合物の例には、化学名：Ｒ＊，Ｓ＊−（Ｅ）−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩の、ＵＳＡＮ名フルバスタチンナトリウム（以後“フルバスタチン”）を有する化合物が含まれる［欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１１４０２７参照］。
【００３９】
例えば、様々なｐＨでの水溶液中のフルバスタチンの分解反応速度を下記に示す：
【表１】
2007512287.tif 000002
【００４０】
上記フルバスタチンおよび関連するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ化合物の不安定性は、ヘプテノン酸鎖のβ，δ−ヒドロキシ基の極端な不安定さおよび二重結合の存在のためであると考えられ、そのため、中性から酸性ｐＨでは、当該化合物は容易に、除去または異性化または酸化反応が進行して、共役不飽和芳香族化合物、ならびにそのトレオ異性体、対応するラクトン、および他の分解産物を形成する。
【００４１】
国際品質基準を充たす（例えば認可のため）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物を含む市販可能な投与形態を得るためには、それをｐＨ関連不安定性から安定化剤を使用することによって、適当に保護することが必要である。
【００４２】
本発明に使用される好ましい安定化剤は、“アルカリ媒体”であり、当該アルカリ媒体は、組成物の水溶液または分散液を、少なくともｐＨ８にすることによって、組成物を安定化することができる。安定化剤が水性造粒工程の間に溶液中に添加されることにより、それは組成物の有効成分と密接に接触して、医薬の最適な安定性を達成する。
【００４３】
本明細書において使用される“アルカリ媒体”または“塩基”との用語は、本発明の組成物の水溶液または分散液を、少なくともｐＨ８、好ましくは少なくとも９、約ｐＨ１０までにすることができる、１以上の薬学的に許容される物質を意味する。より具体的には、水を吸収するときまたは水を組成物に少量加えるとき、アルカリ媒体は当該組成物の周囲に少なくとも“ミクロｐＨ”８を形成する。それ以外は、アルカリ媒体は組成物化合物に対して不活性であるべきである。ｐＨは、例えば、４ｍｇのピタバスタチンまたはその当量の他の化合物を含む組成物の単位用量をとり、そして当該組成物を１０〜１００ｍｌの水中に分散または溶解させることによって、決定し得る。
アルカリ媒体を含む薬学的に許容されるアルカリ物質は、水溶性ないし難溶性、ないし本質的に水に不溶性の範囲であり得る。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、安定化剤は水溶性無機化合物または水に不溶性の無機化合物からなる群から選択される、塩基性安定化剤である。
【００４５】
水溶性無機化合物は、好適な炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、例えば、２塩基の、無水リン酸ナトリウム塩、リン酸カリウム塩またはリン酸カルシウム塩から選択されるリン酸塩、トリリン酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシドまたはリチウムヒドロキシドから選択されるアルカリ金属ヒドロキシド、ならびにその混合物である。
【００４６】
有利には、重炭酸ナトリウムが、貯蔵の間に組成物の粒子に吸収される水分の存在下において、当該組成物の酸性基を中和するために使用される。カルシウム炭酸塩は、摂取したときに薬剤放出に全く影響を与えずに、貯蔵された組成物において緩衝作用を発揮する。さらに、炭酸塩が十分に薬剤物質を安定化することが見出され、これにより常套の水を利用する製造技術、例えば水での粉末化または湿式造粒を、本発明の安定化された組成物へと利用することができる。
【００４７】
水に不溶性の化合物の例は、必要な塩基性をもたらすことができる好適なアルカリ化合物であり、制酸剤（例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムまたは炭酸マグネシウム；炭酸水素マグネシウム；水酸化または炭酸アルミニウム、または水酸化または炭酸カルシウム；アルミニウム−マグネシウム複合化合物、例えば水酸化マグネシウムアルミニウム）；ならびにリン酸の薬学的に許容される塩、例えば３塩基リン酸カルシウム；およびそれらの混合物において一般的に使用されるある薬学的に許容される無機化合物を含む。
【００４８】
本発明の好ましい態様において、安定化剤は水に不溶性の好適な無機ケイ酸化合物、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム（ノイシリン（neusilin））である。当該安定化剤は、内相または外相の製造プロセスにおいて導入され得る。研究によって、ノイシリンがいくつかの水に不溶性の無機安定化剤よりも高い安定効果を有することが示された。
【００４９】
使用される具体的な安定化賦形剤の割合は、ある程度、意図する製造方法に依存する。錠剤化する組成物において、例えば、炭酸カルシウムは、もはや容易には圧縮に付すことのできない割合を超えるべきではなく、そして一般的には、より容易に圧縮可能なアルカリ物質、例えば重炭酸ナトリウムとの組合せで使用される。一方で、カプセル投与形態は、高いレベルの圧縮のほとんど不可能な賦形剤を含み得るが、ただし、組成物全体は十分な流動性および加工性を残している。
好ましい態様において、安定化剤の量は、組成物の約１〜１５重量％である。
好ましい態様において、安定化剤の量は、単位投与量あたり約０．１〜１０ｍｇである。
【００５０】
本発明の安定化組成物の例には、全核成分に基づく重量％で：０．１〜６０重量％（ｗｔ％）、典型的には０．５〜４０ｗｔ％の有効成分（例えば、ピタバスタチン）；および好ましくは０．１〜３５ｗｔ％、より好ましくは１〜１５ｗｔ％（例えば、１ｗｔ％、１．２５ｗｔ％、２ｗｔ％、３ｗｔ％、４ｗｔ％）の水に不溶性の化合物、例えばノイシリンまたは例えば、重炭酸カリウム、炭酸カリウムおよび／またはそれらの混合物から選択される、水溶性炭酸塩化合物を含み得る。
【００５１】
他の態様において、安定化された本発明の組成物は、全核成分に基づく重量％で、最も好ましくは約１〜２１ｗｔ％の有効成分（例えば、ピタバスタチン）、例えば約１ｗｔ％、１．２５ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、８約ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％；および好ましくは０．１〜３５ｗｔ％、より好ましくは１〜１５ｗｔ％（例えば、１ｗｔ％、１．２５ｗｔ％、２ｗｔ％、３ｗｔ％、４ｗｔ％）の水に不溶性の化合物、例えばノイシリン、または例えば重炭酸カリウム、炭酸カリウムおよび／またはそれらの混合物から選択される、水溶性炭酸化合物を含み得る。
【００５２】
安定化された本発明の組成物が水または他の溶媒を利用した技術、例えば湿式造粒によって容易に製造され得ることは、さらなる利点である。
【００５３】
得られた組成物は、水分の存在下、またはかかる組成物がさらに他の潜在的に反応性の賦形剤、例えばラクトースを含むときでさえ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物の長期貯蔵寿命が提供されることが見出された。
【００５４】
本発明の組成物中の薬剤物質は、少なくとも、２５℃にて１８ヶ月の間、安定であるとわかった（２５℃にて１８ヶ月後、９８％〜９９％を測定）。
【００５５】
とりわけ魅力的な貯蔵安定性を有する組成物はまた、アルカリ媒体として、水溶性アルカリ賦形剤と、水に不溶性または難溶性のアルカリ賦形剤の両方を含む。
【００５６】
固体単位投与組成物は、例えば４０：１〜１：２の水に不溶性の炭酸塩対水溶性炭酸塩の比を有し得る。
【００５７】
例として、本発明の錠剤には、重量で約２：１〜１：２の炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムの比を含み得る。カプセル組成物は、これらの賦形剤を、例えば、重量で２５：１〜３５：１の比で含み得る。
【００５８】
本発明の組成物はさらに、増量剤を含み得る。
薬剤物質およびアルカリ媒体に加えて、増量剤も一般的に組成物において、加工性を得るために使用される。好適な増量剤物質は、当業者に既知であり（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.（1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, pp. 1635-1636参照）、そして微結晶セルロース、ラクトースおよび他の炭水化物、デンプン、前ゼラチン化デンプン、例えば、デンプン１５００（Colorcon Corp.）、コーンスターチ、リン酸二カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、セルロース、２塩基リン酸カルシウム無水物、糖、塩化ナトリウム、およびそれらの混合物を含み、ラクトース、微結晶セルロース、前ゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が好ましい。
【００５９】
その高い崩壊性および圧縮特性のため、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１、Ａｖｉｃｅｌ  Ｒ、FMC Corp.）および微結晶セルロースと１以上のさらなる増量剤、例えば前ゼラチン化デンプンを含む混合物が、とりわけ有用である。
【００６０】
全増量剤は、組成物中に、全核成分に基づいて約１〜６５ｗｔ％、好ましくは全核成分に基づいて２０〜６０ｗｔ％、より好ましくは３０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の量で存在する。
本発明は、増量剤の全量が投与単位あたり約２０〜６０ｍｇ、好ましくは約２０〜４５、より好ましくは２５〜４５ｍｇであり、そして好ましくは微結晶セルロースからなる組成物に関する。
【００６１】
本発明の組成物は、フィルムコーティング成分を含む。
マトリックス錠剤からの薬剤放出プロフィールは、酸性媒体における、例えば胃液における、加速された薬剤放出によって大部分が決定される。したがって、腸溶性コートされた別型を製剤する必要が存在した。
【００６２】
本発明のコーティングは、本発明の組成物が酸性ｐＨにおいて比較的安定であるため、酸性ｐＨでの不安定性を回避するためではなく、酸性媒体における薬剤放出を回避し、そしてｐＨが高い場合および薬剤放出が遅い場合に、小腸において薬剤放出を引き起こすために使用される。
腸溶性フィルムコーティング成分は、薬剤がゆっくり放出される腸管吸収部位に到達する前に胃における薬剤物質の迅速な放出に対する保護のための、経口錠剤、ペレット、またはカプセル剤へと適用される。
【００６３】
例として、表１は２つの非コーティングピタバスタチン持続放出製剤、Ｘ２０５およびＸ２０３の放出プロフィールを開示する。これはｐＨ１（胃の条件）およびｐＨ６．８（腸の条件）で測定した。
【表２】
2007512287.tif 000003
【００６４】
表１は、非コーティングピタバスタチン持続放出製剤、Ｘ２０３およびＸ２０５の両方について、酸性ｐＨ条件におけるピタバスタチンの高い溶解性から推測される通り、薬剤放出がｐＨ６．８よりもｐＨ１でより速いことが示される。
表２は、最初に２時間（１２０分）、ｐＨ１（０．１ＮのＨＣｌ）で放置し、そして次いで、ｐＨ６．８へと変化させ（リン酸バッファー）、そしてｐＨ６．８で１２０分から７２０分まで放置した（１２０分後にｐＨを１から６．８へと変化させる）腸溶性コーティング錠剤からの薬剤溶解（重量％）を測定することによって得られたデータを開示する。
【００６５】
ｐＨ１での１２０分後、薬剤は放出されなかった（下記表参照）。放出は、錠剤がｐＨ６．８へと変化されるとき（１２０分）に開始する。
【表３】
2007512287.tif 000004
【００６６】
データは下記の通りに読まれるべきである：０％の薬剤が１２０分後に放出され、６％が１５０分後に放出され、１５％が１８０分後に放出された。
これらのデータは酸性ｐＨで腸溶性コーティング組成物からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の放出がない（少なくとも２時間の間は）ことが示される。能動的放出がｐＨ６．８で腸溶性コーティング型で起こるので、酸性条件下で胃において起こる非コーティング型の放出よりもかなり遅い。
【００６７】
インビボで、腸溶性コーティング型は腸において、すなわち５．５〜６のｐＨで、薬剤を放出し始めるが、一方、非機能的コーティング型は、胃において、すなわちｐＨ１〜３の酸性ｐＨで薬剤を放出する。
インビボでの非機能的コーティングピタバスタチン持続放出製剤型（ｐＨ条件が何であれ水に溶解するフィルムでコートした別型）の放出プロフィールは、錠剤が機械的エネルギーを提供される胃における、持続放出製剤の滞留時間で変化する。インビボ試験は、これが好ましくない食物の影響を導くことを示した。
【００６８】
この欠点はその放出プロフィールが、胃液によって影響されず、胃における滞留時間によってわずかしか影響されないかまたは影響されず、そして胃における機械的エネルギーによってわずかしか影響されないかまたは影響されない、ピタバスタチン（ＮＫＳ１０４）腸溶性コーティング持続放出製剤には存在しない。インビボ試験は、腸溶性コーティング製剤について、食後の薬剤血漿レベル（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）が絶食状態と比較して増加しないことを示した。
【００６９】
さらに、制御された放出マトリックス錠剤と腸溶性コートの組合せは、放出時間が腸内移動時間を越えたとき、腸管における薬剤物質の不完全な放出および吸収のロスを導き得る。しかし、バイオアベイラビリティーの減少は、非機能的コート製剤と比較して、絶食状態において観察されなかった。
【００７０】
好ましい態様において、組成物の核は、最初に、非機能的フィルムコートで、そして次いで、腸溶性コートでコーティングされる。
【００７１】
腸溶性コートは酸性ｐＨで不溶なフィルムであり、そしてｐＨがｐＨ５〜５．５以上に上昇すると、すなわち、製剤が幽門を通過するとすぐに、溶解する。
好ましい態様において、フィルムコートは腸溶性フィルム形成剤としてメタクリル酸コポリマー（Ｃ  ＵＳＰタイプ）、可塑剤としてポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチル、懸濁剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、タルクおよびピグメントを含む。
【００７２】
腸溶性フィルムコートの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メチルセルロースフタレート、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ、Rohm Pharma）が含まれる。腸溶性コーティングは、好ましくはカプセル剤、ペレットまたは錠剤核の約５〜１２、好ましくは７〜１０重量％増加をもたらすように適用される（これは通常４〜６ｍｇ／ｃｍ２として表現される）。
【００７３】
錠剤化された本発明の組成物は、望ましくは水分および光による脱色から保護するために、そして薬剤の苦味をマスクするために、コーティングされる。腸溶性コーティングは乳白剤および着色剤を含み得、あるいは常套の不透明フィルムコーティングは、錠剤核に、所望により腸溶性物質でコートされた後で、適用され得る。
【００７４】
他の常套の腸溶性またはフィルムコーティング組成物成分には、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、ジエチルフタレート、プロピレングリコール、グリセリン、ブチルフタレートを、常套の量で、ならびに、上記乳白剤、例えばチタンジオキシド、および着色剤、例えば、酸化鉄、アルミニウムレーキ等を含む。
【００７５】
本発明の組成物に適用される非機能的フィルムコートには、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等が含まれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ、Colorcon Corp.）が好ましい。
有機溶媒ビークルに適用、使用され得る疎水性フィルム形成剤には、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−マレイン酸無水物コポリマー等が含まれる。
【００７６】
フィルムコーティングは一般的に、ペレットまたは核または錠剤の約１〜１０ｗｔ％、および好ましくは約２〜６ｗｔ％の重量増加を達成するために適用され得る。
【００７７】
腸溶性またはフィルムコーティングは、好適なコーティングパン、または水および／または常套の有機溶媒（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン）、塩化炭化水素（塩化メチレン、ジクロロエタン）等を使用した流動床装置中で、常套の技術によって適用され得る。
【００７８】
驚くべきことに、核成分と腸溶性コートの間に位置する非機能的副層が、腸溶性コートとの直接接触により引き起こされる化学的分解から有効成分を保護することが見出された。
【００７９】
この特徴は、下記表３において例示される。
【００８０】
バッチＪＯ−４２８６．０５Ａは、腸溶性コートでのみコーティングした持続放出ピタバスタチン製剤である。
【００８１】
バッチＪＯ−４２８６．０６Ａは、サブコート（非機能的コート）および腸溶性コートでコーティングした持続放出ピタバスタチン製剤である。
【００８２】
安定性試験は、分解産物ラクトンが保護的サブコートなしではより速く形成されることを示す。
【表４】
2007512287.tif 000005
【００８３】
これは、サブコート（非機能的コート）および腸溶性コートでコーティングされた徐放ピタバスタチン製剤が、腸溶性コートのみでコーティングされた徐放ピタバスタチン製剤よりも安定であることを示す。
【００８４】
本発明の組成物は、さらに、さらなる成分を含み得る。
【００８５】
加工を容易にするおよび／または製品投与形態の強化された特徴を提供するために組成物へと導入され得るさらなる成分は、下記からなる群から選択される：
ａ）既知の錠剤形成結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、前ゼラチン化デンプン（デンプン１５００）、ゼラチン、糖類、天然および合成ゴム、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリアクリレート、ゼラチン、天然および合成ゴム）、微結晶セルロース、およびそれらの混合物；
ｂ）崩壊剤（例えば、架橋したカルボキシメチル−セルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート）；
ｃ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、硬化植物油、カルナウバワックス等）；
ｄ）流動剤（例えば、シリコンジオキシド、タルク、ポリエチレンオキシド）；
ｅ）抗接着剤または流動促進剤（例えば、タルク）
ｆ）甘味剤；
ｇ）着色剤（例えば、酸化鉄、アルミニウムレーキ）；
ｈ）香味剤；
ｉ）抗酸化剤、等。
【００８６】
具体的な有効成分および使用する量の選択は、当業者によって、標準の方法および錠剤またはカプセル剤または他の投与形態を製造するための習慣を参照することによって容易に決定することができる。
一般的に、有効量の錠剤形成結合剤には、全核成分に基づいて、約１〜１０ｗｔ％、および好ましくは１〜５ｗｔ％；抗接着剤または流動促進剤、約１〜１０ｗｔ％；崩壊剤、約１〜５ｗｔ％、および滑沢剤、約０．１〜２ｗｔ％を含む。
【００８７】
本発明の組成物には（全核成分に基づく重量％において）：
ａ）薬剤物質：製剤の約５〜５０ｗｔ％；好ましくは５〜２０ｗｔ％、例えば１０〜２０ｗｔ％、例えば、約１０ｗｔ％、例えば、約１１ｗｔ％
ｂ）マトリックス形成剤：マトリックス形成剤としてのＨＰＭＣの量は、１〜８０ｗｔ％、好ましくは１５〜７０ｗｔ％、より好ましくは２０〜７０ｗｔ％である
ｃ）安定化剤（アルカリ媒体）：１〜１５ｗｔ％
ｄ）増量剤：約１〜６５ｗｔ％、好ましくは約２０〜６０ｗｔ％、より好ましくは約５０ｗｔ％
ｅ）コート：
−非機能的コート：約４ｍｇのフィルムコート／ｃｍ２を使用する、
−腸溶性コーティング：４〜６ｍｇのポリマー／ｃｍ２を使用する
が含まれる。
【００８８】
他の態様において、本発明の組成物には（全核成分に基づく重量％において）：
ａ）薬剤物質：製剤の約５〜５０ｗｔ％；好ましくは約１〜２１ｗｔ％の有効成分（例えば、ピタバスタチン）、例えば約１ｗｔ％、１．２５ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、８約ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％；
ｂ）マトリックス形成剤：マトリックス形成剤としてのＨＰＭＣの量は、１〜８０ｗｔ％、好ましくは１５〜７０ｗｔ％、より好ましくは２０〜７０ｗｔ％である
ｃ）安定化剤（アルカリ媒体）：１〜１５ｗｔ％
ｄ）増量剤：約１〜６５ｗｔ％、好ましくは約２０〜６０ｗｔ％、より好ましくは約５０ｗｔ％
ｅ）コート：
−非機能的コート：約４ｍｇのフィルムコート／ｃｍ２を使用する、
−腸溶性コーティング：４〜６ｍｇのポリマー／ｃｍ２を使用する
が含まれる。
【００８９】
本発明の医薬組成物の内相は、薬剤物質、増量剤、結合剤、およびマトリックス形成剤を含み得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物の外相は、流動剤、滑沢剤および所望により増量剤を含み得る。
【００９１】
核成分は第１に、非機能的フィルムコートで、そして次いで、腸溶性コートでコーティングされている。
【００９２】
好ましい態様において、薬剤物質はピタバスタチンＣａ塩である。
薬剤物質は好ましくは、全核成分に基づいて、好ましくは５ｗｔ％〜２０ｗｔ％、例えば約５．２２５ｗ％、例えば約１０％、例えば、１０．４５ｗｔ％、例えば約２１ｗｔ％で使用される。
【００９３】
好ましい態様において、増量剤は微結晶セルロースである。
増量剤の全量は、全核成分に基づいて、好ましくは約５０％で使用される。
最も好ましい態様において、内相の増量剤は、全核成分に基づいて、約２０〜５２ｗｔ％、例えば約２６．０５ｗｔ％、約３８ｗｔ％、約３９ｗｔ％、約３９．８ｗｔ％、約４３ｗｔ％、約４４．８ｗｔ％、約４６．６７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約５１．０５ｗｔ％、約５３ｗｔ％で使用される。
最も好ましい態様において、外相の増量剤は、全核成分に基づいて、約１５〜２０ｗｔ％、例えば、全核成分に基づいて、１８．７５ｗｔ％で使用される。
【００９４】
好ましい態様において、結合剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ（例えば、３または６ｃｐｓ）である。
好ましい態様において、結合剤は、核成分の約１〜１０ｗｔ％、例えば１０ｗｔ％、最も好ましくは１〜５ｗｔ％、例えば、全核成分に基づいて約３．１２５ｗｔ％または５ｗｔ％で使用される。
【００９５】
好ましい態様において、安定化剤は、重炭酸カリウムまたはケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）である。
好ましい態様において、安定化剤は、全核成分に基づいて、約１〜１５ｗｔ％、例えば、全核成分に基づいて、約１．２５ｗｔ％、例えば約４重量％で使用される。
【００９６】
好ましい態様において、内相のマトリックス形成剤は約１００ｃｐｓの粘度を有するＨＰＭＣであり、そして全核成分に基づいて約１５〜５０ｗｔ％で使用される。
最も好ましい態様において、内相のマトリックス形成剤は、全核成分に基づいて、約３０ｗｔ％、例えば３１．２５ｗｔ％で使用される。
【００９７】
好ましい態様において、流動剤はシリコンジオキシドコロイド（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ）である。
好ましい態様において、流動剤は核成分に基づいて約０．１〜２ｗｔ％、例えば、０．５ｗｔ％で使用される。
【００９８】
好ましい態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
好ましい態様において、滑沢剤は核成分の約０．１〜２ｗｔ％、例えば０．５ｗｔ％で使用される。
【００９９】
好ましい態様において、２層コーティングの第１の層はヒドロキシプロピルメチルセルロース（フィルム形成剤）、ポリエチレングリコール（可塑剤）、ピグメント（例えばチタンジオキシド）および滑沢剤（タルク）からなる非機能的コートである。
好ましい態様において、非機能的コートは約４ｍｇのフィルムコート／ｃｍ２で使用される。
【０１００】
好ましい態様において、２層コーティングの腸溶性コートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ（メタクリル酸コポリマー）、タルクおよびポリエチレングリコールからなる。
好ましい態様において、腸溶性コートは４〜６ｍｇのポリマー／ｃｍ２で使用される。
【０１０１】
本発明はとりわけ、マトリックス形成ＨＰＭＣと全核重量の比が約０．２０：１〜約０．３５：１、好ましくは０．２５：１〜約０．３５：１、例えば０．３１：１、０．３０：１、０．２７：１である組成物に関する。
【０１０２】
本発明は、マトリックス形成ＨＰＭＣ全量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の比が約１：１〜約１０：１、好ましくは約１：１〜約６：１、例えば５．９９：１、３：１、１．５：１である組成物に関する。
【０１０３】
さらに、本発明は、内相中の増量剤と内相に含まれるマトリックス形成ＨＰＭＣが約１：１〜約２：１、例えば１．２：１、１．７：１、１．５：１である組成物に関する。
【０１０４】
本発明は、安定化剤と全核重量（コーティング以外の）の比が約０．００１：１〜約０．０１：１、例えば０．００４：１、０．００３：１である組成物に関する。
本発明は、安定化剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の比が約０．１：１〜約１：、例えば０．２：１、０．４：１、０．８：１である組成物に関する。
本発明は、流動剤と全核重量（コーティング以外の）の比が約０．００１：１〜約０．０１：１、例えば０．００４：１、０．００５：１である組成物に関する。
本発明は、滑沢剤と全核重量（コーティング以外の）の比が約０．００１：１〜約０．０１：１、例えば０．００４：１、０．００５：１である組成物に関する。
本発明は、非機能的コートと全核重量（コーティング以外の）の比が約０．０１：１〜約０．１：１、例えば０．０４：１、０．０５：１である組成物に関する。
本発明は、腸溶性コートと全核重量（コーティング以外の）の比が約０．０１：１〜約０．１：１、例えば０．０６：１、０．０７：１、０．０７５：１である組成物に関する。
【０１０５】
極めて安定な組成物を得るために、水または他の溶媒を利用する製造プロセスが好ましくは利用され、これにより、薬剤物質およびアルカリ媒体を、少量の、例えば水の存在下で一緒に混合して、緊密な混合物中に薬剤物質とアルカリ媒体を含む粒子を得る。溶媒または液体分散剤媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、および好適なそれらの混合物であり得る。
ピタバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物の吸湿性および水分感受性のために、薬剤物質が十分にアルカリ媒体によって安定化されて、かかる技術によって分解に耐えることは予測されない。
【０１０６】
流動床における続く乾燥を補助することのできる溶媒利用プロセスの他の態様において、薬剤物質およびアルカリ媒体は既知の技術、すなわち湿潤状態での一定量の増量剤と共に混合することによって、湿潤顆粒化される。かくして形成された顆粒は、乾燥後、残りの増量剤および他の添加物、例えば結合剤、滑沢剤を混合し、そうして錠剤化され、カプセル化され、または他の投与形態へと形成され得る。
乾燥は簡便には、トレー乾燥によって、または流動床で、好ましくは後者で行われる。
【０１０７】
水溶性の安定化アルカリ物質、例えば炭酸ナトリウムまたはビカルボネートまたは他のアルカリ媒体を、ピタバスタチンまたは他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物を含む上記水相へインサイチュで加え、そしてこの水相を凍結乾燥に付し、加えたアルカリ物質と共凍結乾燥された薬剤化合物を含む粒子を得ることができることを見出した。
【０１０８】
薬剤および安定化剤の極めて良好な接触は、したがって、安定な本発明の組成物が、例えば、薬剤および炭酸ナトリウムから、約１０／１〜１００／１の重量比で製造し得る程度に達成することができる。例えば、共凍結乾燥０．１重量％程度の炭酸ナトリウムを含む本発明の共凍結乾燥された組成物は、高度に安定化された薬剤組成物を提供するのに有効であることを見出した。
【０１０９】
水製フィルムコーティング組成物での微結晶セルロース製錠剤の腸溶性またはフィルムコーティングは、望ましくは、３０〜５０℃の床温度で、５０〜８０℃の入り口温度で、および５０％未満の相対湿度（ＲＨ）で行われる。
【０１１０】
得られた錠剤またはカプセル剤投与形態は、貯蔵の間、酸化を誘導する熱または光、ならびに水分汚染から保護されるべきである。
【０１１１】
本発明の医薬組成物、例えば経口投与形態は、常套の形態、例えば粉末、顆粒／粒状物(granulates)、カプセル剤または錠剤に製剤され得る。好ましい医薬組成物は錠剤の形態であり得る。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、約５〜約３００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、より好ましくは約８０ｍｇの投与重量を有し得る。
【０１１３】
かかる組成物は、既知の方法によって製剤されて、例えば、粉末、粒状物、カプセル剤、ペレットまたは錠剤として、化合物の標準単位経口投与量、例えば、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ等を提供し得る。
【０１１４】
本発明の特定の態様は、４〜８ｍｍ、例えば６〜８ｍｍの直径を有する、７０〜１８０ｍｇの重量を有する錠剤であって、有効成分が単位投与形態あたり４〜４０ｍｇの重量を有する、錠剤に関する。
【０１１５】
他の本発明の特定の態様は、４〜８ｍｍ、例えば６〜８ｍｍの直径を有する、７０〜１８０ｍｇの重量を有する錠剤であって、有効成分が単位投与形態あたり３〜４０ｍｇの重量を有する、錠剤に関する。
【０１１６】
上記医薬組成物、例えば経口投与形態は、ピタバスタチン、ＨＰＭＣおよび所望により医薬組成物、例えば経口投与形態、例えば錠剤において一般的に使用される他の賦形剤を含む粒状塊の形であり得る。  
【０１１７】
異なる力価の様々な溶解プロフィールは、したがって、同じ錠剤混合物を重量に比例する投与量の錠剤に圧縮することにより、または全投与力価にわたって同じ錠剤サイズ／重量を維持することにより（増量剤として使用する賦形剤により重量を補正する）、得られる。
【０１１８】
本発明の他の局面は、本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、既知の医薬製造技術、例えば混合、造粒、粉砕、スプレー乾燥、圧縮およびコーティングの使用によって製造することができる。
【０１２０】
医薬組成物、例えば経口投与形態の一般的な製造方法を、下記工程に示す：
工程１：高剪断ミキサーのボウルへと、薬剤物質、マトリックス形成剤（またはそれらの混合物）、結合剤、崩壊剤（所望により）、安定化剤および増量剤（所望により、また、１５〜１６頁に列記したさらなる成分）を入れる。
工程２：混合する（例えば、５分）。
工程３：水溶液を工程２の混合物へと加える（最終的に、水溶性安定化剤を造粒液中に溶解させ得る）。
工程４：化合物を混合／混練／造粒する。
工程５（所望により）：湿潤顆粒をスクリーニングする（例えば、２ｍｍのメッシュサイズの篩）。
工程６：トレー上で、または流動床乾燥機（好ましい）中で、顆粒を乾燥させる。
工程７：増量剤、崩壊剤、流動促進剤／流動剤、滑沢剤および乾燥顆粒を、自由落下ミキサー中でスクリーニングする（例えば、１ｍｍメッシュ篩）。
工程８：工程７の化合物を混合する。
【０１２１】
工程９：工程８の錠剤混合物を圧送式（回転）錠剤製造機で、必要な重量および寸法の錠剤核へと圧縮する。
工程１０：着色剤、チタンジオキシド（白色色素）およびタルク（流動促進剤）懸濁液を所望の液体中で製造する。所望により、懸濁ポリマーおよび可塑剤を加える。
工程１１：工程１０の懸濁液を、工程９の核へと、所望の重量のフィルムコートが得られるまで吹き付ける。
工程１２：腸溶性ポリマーを所望の液体（溶媒混合物または純水）中に分散させる。タルク（流動促進剤）およびポリエチレングリコール（可塑剤）を加える。
工程１３：均一な分散液／溶液が得られるまで混合物を撹拌する。
工程１４：工程１３の懸濁液を工程１１のフィルムコート錠剤に、所望の重量のフィルムコートが得られるまで吹き付ける。
【０１２２】
前記方法は下記の通りに一般化することができる：
−薬剤物質、マトリックス形成剤および安定化剤を含む内相成分の混合
−造粒（最終的に、水溶性安定化剤を造粒液中に溶解させ得る）
−顆粒と外相成分の混合
−錠剤混合物の錠剤核への圧縮
−非機能的コートでの錠剤核のコーティング
−腸溶性コートでのフィルムコート錠剤のコーティング。
【０１２３】
表４は錠剤混合物（外相成分を含む）の粒子サイズの分布を開示する。
錠剤混合物の粒子サイズ分布は、篩分析残留法で測定し、そして広い範囲で変化し得る。
【表５】
2007512287.tif 000006
【０１２４】
この表は下記の通りに読むことができる：
５．４の値は、そのサイズが９０〜１２５μｍである粒子からなる錠剤混合物が５．４重量％であることを意味する。
【０１２５】
本発明の好ましい態様において、下記表５は、内相のマトリックス形成ＨＰＭＣ成分が、約１０００００ｃｐｓの粘度を有するマトリックス形成ＨＰＭＣと約１００ｃｐｓの粘度を有するマトリックス形成ＨＰＭＣの組合せであるときの、例えば本発明のピタバスタチン持続放出製剤の成分の異なる範囲を示す。
【０１２６】
全ての下記％は全核の重量％に対応する：
【表６】
2007512287.tif 000007
【０１２７】
下記実施例はその様々な態様における本発明の説明を意図しており、いかなる方法においても限定されない。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
核（核重量に対する割合）：４．１８ｍｇ（５．２２５重量％）の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、４２．８２ｍｇ（５３．５２５重量％）の微結晶セルロース、４ｍｇ（５重量％）のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、２５ｍｇ（３１．２５重量％）のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、３．２ｍｇ（４重量％）のノイシリン、０．４ｍｇ（０．５重量％）のコロイド状２酸化ケイ素および０．４ｍｇ（０．５重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ＨＰＭＣサブコート（非機能的コート）（サブコート重量に対する割合）：２．８５６ｍｇ（７１．４重量％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｃｐｓ、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のポリエチレングリコール、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のタルクおよび０．５７２ｍｇ（１４．３重量％）のチタンジオキシド。
腸溶性コート（腸溶性コート重量に対する割合）：５ｍｇ（８３．３４重量％）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、０．５ｍｇ（８．３３重量％）のタルクおよび０．５ｍｇ（８．３３重量％）のポリエチレングリコール。
【０１２９】
実施例２
核（核重量に対する割合）：８．３６ｍｇ（１０．４５重量％）の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、３８．６４ｍｇ（４８．３重量％）の微結晶セルロース、４ｍｇ（５重量％）のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、２５ｍｇ（３１．２５重量％）のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、３．２ｍｇ（４重量％）のノイシリン、０．４ｍｇ（０．５重量％）のコロイド状２酸化ケイ素および０．４ｍｇ（０．５重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ＨＰＭＣサブコート（非機能的コート）（サブコート重量に対する割合）：２．８５６ｍｇ（７１．４重量％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｃｐｓ、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のポリエチレングリコール、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のタルクおよび０．５７２ｍｇ（１４．３重量％）のチタンジオキシド。
腸溶性コート（腸溶性コート重量に対する割合）：５ｍｇ（８３．３４重量％）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、０．５ｍｇ（８．３３重量％）のタルクおよび０．５ｍｇ（８．３３重量％）のポリエチレングリコール。
【０１３０】
実施例３
核（核重量に対する割合）：１６．７２ｍｇ（２０．９重量％）の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、３０．２８ｍｇ（３７．８５重量％）の微結晶セルロース、４ｍｇ（５重量％）のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、２５ｍｇ（３１．２５重量％）のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、３．２ｍｇ（４重量％）のノイシリン、０．４ｍｇ（０．５重量％）のコロイド状２酸化ケイ素および０．４ｍｇ（０．５重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ＨＰＭＣサブコート（非機能的コート）（サブコート重量に対する割合）：２．８５６ｍｇ（７１．４重量％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｃｐｓ、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のポリエチレングリコール、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のタルクおよび０．５７２ｍｇ（１４．３重量％）のチタンジオキシド。
腸溶性コート（腸溶性コート重量に対する割合）：５ｍｇ（８３．３４重量％）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、０．５ｍｇ（８．３３重量％）のタルクおよび０．５ｍｇ（８．３３重量％）のポリエチレングリコール。
【０１３１】
実施例４
核（核重量に対する割合）：３．１３５ｍｇ（３．９２重量％）の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、４３．８６５ｍｇ（５４．８３重量％）の微結晶セルロース、４ｍｇ（５重量％）のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１２．５０ｍｇ（１５．６２５重量％）のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１２．５０ｍｇ（１５．６２５％）のＨＰＭＣ（１０００００ｃｐｓ）、３．２ｍｇ（４重量％）のノイシリン、０．４ｍｇ（０．５重量％）のコロイド状２酸化ケイ素および０．４ｍｇ（０．５重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ＨＰＭＣサブコート（非機能的コート）（サブコート重量に対する割合）：２．８５６ｍｇ（７１．４重量％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｃｐｓ、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のポリエチレングリコール、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のタルクおよび０．５７２ｍｇ（１４．３重量％）のチタンジオキシド。
腸溶性コート（腸溶性コート重量に対する割合）：５ｍｇ（８３．３４重量％）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、０．５ｍｇ（８．３３重量％）のタルクおよび０．５ｍｇ（８．３３重量％）のポリエチレングリコール。
【０１３２】
実施例５
核（核重量に対する割合）：６．２７ｍｇ（７．８４重量％）の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、４０．７３ｍｇ（５０．９１重量％）の微結晶セルロース、４ｍｇ（５重量％）のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１６．６４ｍｇ（２０．８重量％）のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、８．３６ｍｇ（１０．４５％）のＨＰＭＣ（１０００００ｃｐｓ）、３．２ｍｇ（４重量％）のノイシリン、０．４ｍｇ（０．５重量％）のコロイド状２酸化ケイ素および０．４ｍｇ（０．５重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ＨＰＭＣサブコート（非機能的コート）（サブコート重量に対する割合）：２．８５６ｍｇ（７１．４重量％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｃｐｓ、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のポリエチレングリコール、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のタルクおよび０．５７２ｍｇ（１４．３重量％）のチタンジオキシド。
腸溶性コート（腸溶性コート重量に対する割合）：５ｍｇ（８３．３４重量％）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、０．５ｍｇ（８．３３重量％）のタルクおよび０．５ｍｇ（８．３３重量％）のポリエチレングリコール。
【０１３３】
実施例６
核（核重量に対する割合）：１２．５４ｍｇ（１５．６７５重量％）の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、３４．４６ｍｇ（４３．０７５重量％）の微結晶セルロース、４ｍｇ（５重量％）のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１８．７５ｍｇ（２３．４３７５重量％）のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、６．２５ｍｇ（７．８１２５重量％）のＨＰＭＣ（１０００００ｃｐｓ）、３．２ｍｇ（４重量％）のノイシリン、０．４ｍｇ（０．５重量％）のコロイド状２酸化ケイ素および０．４ｍｇ（０．５重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ＨＰＭＣサブコート（非機能的コート）（サブコート重量に対する割合）：２．８５６ｍｇ（７１．４重量％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｃｐｓ、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のポリエチレングリコール、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のタルクおよび０．５７２ｍｇ（１４．３重量％）のチタンジオキシド。
腸溶性コート（腸溶性コート重量に対する割合）：５ｍｇ（８３．３４重量％）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、０．５ｍｇ（８．３３重量％）のタルクおよび０．５ｍｇ（８．３３重量％）のポリエチレングリコール。
【０１３４】
実施例７
核（核重量に対する割合）：１６．７２ｍｇ（２０．９重量％）の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、３０．２８ｍｇ（３７．８５重量％）の微結晶セルロース、４ｍｇ（５重量％）のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、２０ｍｇ（２５重量％）のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、５ｍｇ（６．２５重量％）のＨＰＭＣ（１０００００ｃｐｓ）、３．２ｍｇ（４重量％）のノイシリン、０．４ｍｇ（０．５重量％）のコロイド状２酸化ケイ素および０．４ｍｇ（０．５重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ＨＰＭＣサブコート（非機能的コート）（サブコート重量に対する割合）：２．８５６ｍｇ（７１．４重量％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｃｐｓ、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のポリエチレングリコール、０．２８６ｍｇ（７．１５重量％）のタルクおよび０．５７２ｍｇ（１４．３重量％）のチタンジオキシド。
腸溶性コート（腸溶性コート重量に対する割合）：５ｍｇ（８３．３４重量％）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、０．５ｍｇ（８．３３重量％）のタルクおよび０．５ｍｇ（８．３３重量％）のポリエチレングリコール。
【０１３５】
本発明はまた、有効成分としてピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、上記徐放医薬組成物であって、当該組成物が内相（内部）および外相（外部）をからなる核を含み、
ここで、外相はマトリックス形成剤を含まず、そして
ここで、核は最初に非機能的フィルムコートで、そして次いで腸溶性コートでコーティングされているものに関するが、下記組成のものは除く：
ａ）内相：１０．４５ｗｔ％の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、４４．８ｗｔ％の微結晶セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、３７．５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１．２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（例えば重炭酸カリウム）または水に不溶性の化合物（例えばノイシリン）、０．５ｗｔ％のコロイド状２酸化ケイ素および０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
ｂ）内相：１０．４５ｗｔ％の薬剤物質、例えばピタバスタチンＣａ塩、５１．０５ｗｔ％の微結晶セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、３１．２５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１．２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（例えば重炭酸カリウム）または水に不溶性の化合物（例えばノイシリン）、０．５ｗｔ％のコロイド状２酸化ケイ素および０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む外相。
【０１３６】
本発明はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関与する他の疾患または状態の処置用医薬組成物であって、当該組成物が内相（内部）および外相（外部）からなる核を含み、
ここで外相はマトリックス形成剤を含まず、そして
ここで、核は最初に非機能的フィルムコートで、そして次いで腸溶性コートでコーティングされているものに関する。
【０１３７】
本発明はまた、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関与する他の疾患または状態の処置方法であって、治療上有効量の本発明の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１３８】
本発明はまた、冠血管疾患、例えば高コレステロール血症、高タンパク血症および／またはアテローム性動脈硬化症の処置または予防用医薬の製造における、本発明の組成物の使用に関する。
【０１３９】
好ましい態様において本発明は、医薬が高脂血症剤、高コレステロール剤、高リポタンパク血症剤または抗アテローム性動脈硬化剤である、医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
【国際調査報告】
2007512287.tif 000008
2007512287.tif 000009
2007512287.tif 000010
2007512287.tif 000011