(57)【要約】  本発明は、カテプシンＳの選択的阻害のための化合物、組成物および方法を提供する。好ましい局面において、カテプシンＳが、少なくとも１種の他のカテプシンイソ酵素の存在下で選択的に阻害される。本発明はまたカテプシンＳを選択的に阻害することによる、対象の疾患状態を処置する方法も提供する。
2007502844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007502844.tif 000043
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、０−３個のＲ１ａで置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、０−３個のＲ１ａで置換されている)、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１ａで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、飽和または部分的不飽和である)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ２は、０−２個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ３−Ｃ６アルキニル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２ａは、０−３個のＲ１４で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、ペルフルオロフェニル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、０−２個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−２個のＲ１４で置換されている)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ１６−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ６は、一体となってＣ５−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じ窒素上のＲ１０とＲ１１は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じ窒素上のＲ１２およびＲ１３は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ１８で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、および０−３個のＲ１４で置換されているフェニルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、および０−１個のＲ１８で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じＮ原子上のＲ１６およびＲ１７は、一体となって各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
各Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニルおよび各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ａｒは、０−３個のＲ１９で置換されているフェニル、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含み、かつ０−３個のＲ１９で置換されている５−から６−員ヘテロアリールから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ２１、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ１９およびＲ８は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環(ここで、該５から７員ヘテロ環式環はＡｒにオルト縮合し、かつ５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により０−２個のＲ２２で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ２１は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、および１個のＲ１８で置換されているＣＨ２から成る群から選択される独立したメンバーであり；そして
各Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から成る群から選択される独立したメンバーであるか、または２個のＲ２２が一体となってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し得る。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
該化合物が、式：
【化２】
2007502844.tif 000044
〔式中、Ｒ３はＨである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、および０−３個のＲ１４で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ２ａが、０−３個のＲ１４で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択される独立したメンバーである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ２ａが０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択される、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１ａで置換されている)、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１ａで置換されている)から成る群から選択されるメンバーである、
請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、０−３個のＲ１ａで置換されているモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリルから成る群から選択されるメンバーである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２０が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１２Ｒ１３、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ１９およびＲ８が、一体となって１個の窒素を含む５−から７−員ヘテロ環式環(ここで、該５から７員ヘテロ環式環はＡｒにオルト縮合しており、該５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により０−２個のＲ２２で置換されていてよい)を形成する、
請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、０−３個のＲ１ａで置換されているモルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリルから成る群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ２アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ２ａが、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、０−１個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ２０が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１２Ｒ１３、および０−３個のＲ１４で置換されているフェニルから成る群から選択される独立したメンバーである、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式
【化３】
2007502844.tif 000045
〔式中、
各Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、フェネチル、メタンスルホニルエチル、メチルスルホニルエチルおよび(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＯＨから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１５が、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーである。〕
である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
該化合物が、式
【化４】
2007502844.tif 000046
を有する、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
該化合物が、
１−(Ｒ)−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート；
１−(Ｓ)−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート；
１−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−２,２−ジメチル−プロピル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート；
１−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル−３,３−ジメチル)−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
３,３−ジメチル−(Ｓ)−１−モルホリン−４−イルメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
２−(ベンズイミダゾール−１−イル)−１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−エチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−エチル[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート−１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
１−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル−３,３−ジメチル)−ブチル[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；および
１−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物に、治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物における、カテプシンＳ活性を阻害する方法。
【請求項１４】
該式Ｉの化合物についてのカテプシンＳ阻害定数が１０μＭ未満である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該式Ｉの化合物についてのカテプシンＳ阻害定数が１.０μＭ未満である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該式Ｉの化合物についてのカテプシンＳ阻害定数が０.１μＭ未満である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種の他のカテプシンの存在下で、カテプシンＳが選択的に阻害される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
上記の少なくとも１種の他のカテプシンに対する、該式Ｉの化合物の阻害定数が、該式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍大きい、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
上記の少なくとも１種の他のカテプシンに対する、該式Ｉの化合物の阻害定数が、該式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍大きい、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
上記の少なくとも１種の他のカテプシンに対する、該式Ｉの化合物の阻害定数が、該式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍大きい、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該化合物が、請求項１１に記載の化合物から選択される、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００３年８月２０日出願の米国特許出願６０／４９６,８５８の優先権を主張しており、その教示は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
発明の背景
システインプロテアーゼは、酵素の活性部位におけるシステイン残基の求核スルフヒドリル基によるペプチド結合の加水分解を触媒する、タンパク質の酵素クラスを代表する。哺乳動物における数種の正常および疾患過程が、システインプロテアーゼ活性と関連し、それは下記を含むがこれに限定されない：骨粗鬆症、骨関節症(Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109-12;Saftig, P., E. Hunziker, et al., Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293-303;Saftig, P., E. Hunziker, et al., Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95(23), 13453-8)、歯周病、ページェット病、アテローム性動脈硬化症(Jormsjo, S., D. M. Wuttge, et al., Am J Pathol 2002 161(3), 939-45)、多発性硬化症(Beck, H., G. Schwarz, et al., Eur J Immunol 2001, 31(12), 3726-36)、リウマチ性関節炎(Nakagawa, T. Y., W. H. Brissette, et al., Immunity 1999, 10(2), 207-17;Hou, W. S., Z. Li, et al., Am J Pathol 2001, 159(6), 2167-77)、若年性糖尿病、狼瘡、喘息(Cimerman, N., P. M. Brguljan, et al., Pflugers Arch 2001, 442(6 Suppl 1), R204-6)、組織拒絶反応、アルツハイマー病(Lemere, C. A., J. S. Munger, et al., Am J Pathol 1995, 146(4), 848-60)、パーキンソン病(Liu, Y., L. Fallon, et al., Cell 2002, 111(2), 209-18)、神経変性、ショック(Jaeschke, H., M. A. Fisher, et al., J Immunol 1998, 160(7), 3480-6)、癌(Fernandez, P. L., X. Farre, et al., Int J Cancer 2001, 95(1), 51-5)、マラリア(Ｍalhotra, P., P. V. Dasaradhi, et al., Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245-54)、アメリカトリパノソーマ症(Eakin, A. E., A. A. Mills, et al., J Biol Chem 1992, 267(11), 7411-20)、リーシュマニア症、住血吸虫症(shistosomiasis)、および嗜眠性脳炎(Caffrey, C. R., S. Scory, et al., Curr Drug Targets 2000, 1(2), 155-62;Lalmanach, G., A. Boulange, et al., Biol Chem 2002, 383(5), 739-49)。
【０００３】
カテプシンは、酵素分類ＥＣ３.４.２２に属するシステインプロテアーゼのサブクラスである(Barrett, A. J., N. D. Rawlings, et al., Handbook of proteolytic enzymes. London, Academic Press)。カテプシンは、リソソーム、エンドソーム、および細胞外タンパク質分解において重要な役割を担い、故に、多くの疾患過程に関与している。例えば、カテプシンＢ[ＥＣ３.４.２２.１]は、腫瘍転移において役割を担うと仮説が立てられている(Berquin, I. M. and B. F. Sloane Adv Exp Med Biol 1996, 389, 281-94)。
【０００４】
カテプシンＳ[ＥＣ３.４.２２.２７]は、マクロファージおよび樹状細胞のような専門的抗原提示細胞において多く発現される。カテプシンＳは、適切なＭＨＣクラスII抗原提示に必須であることが示されている(Shi, G. P., J. A. Villadangos, et al., Immunity 1999, 10(2)197-206)。そのＭＨＣクラスII抗原提示における非余剰的な役割の結果、カテプシンＳは、炎症、関節炎およびアテローム性動脈硬化症と関連する。カテプシンＫ[ＥＣ３.４.２２.３８]の、破骨細胞における選択的発現は、カテプシンＫがＩ型コラーゲンを分解する能力と組み合わさっており、それが正常および病的骨リモデリングにおいて役割を担うことを示唆する(Bromme, D., K. Okamoto, et al., J Biol Chem 1996, 271(4), 2126-32)。哺乳動物におけるいくつかの病的障害を処置するための、特異的システインプロテアーゼ化合物および方法が、本分野で必要とされている。本発明は、それらのおよび他の要求を満たす。
【０００５】
発明の要約
本発明は、カテプシンＳの選択的阻害のための化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、他のカテプシンイソ酵素存在下で、カテプシンＳ選択的である。好ましい態様において、本発明の化合物は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で、カテプシンＳ選択的である。本発明はまた、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害することにより、対象の疾患状態を処置する方法も提供する。好ましい局面において、カテプシンＳは、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で選択的に阻害される。
【０００６】
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007502844.tif 000003
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、０−３個のＲ１ａで置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、０−３個のＲ１ａで置換されている)、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１ａで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、飽和または部分的不飽和である)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ２は、０−２個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ３−Ｃ６アルキニル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２ａは、０−３個のＲ１４で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、ペルフルオロフェニル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３から成る群から選択される独立したメンバーであり；
【０００７】
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、０−２個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−２個のＲ１４で置換されている)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ１６−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ６は、一体となってＣ５−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じ窒素上のＲ１０とＲ１１は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じ窒素上のＲ１２およびＲ１３は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ１８で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、および０−３個のＲ１４で置換されているフェニルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、および０−１個のＲ１８で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じＮ原子上のＲ１６およびＲ１７は、一体となって各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
各Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニルおよび各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
【０００８】
Ａｒは、０−３個のＲ１９で置換されているフェニル、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含み、かつ０−３個のＲ１９で置換されている５−から６−員ヘテロアリールから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ２１、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ１９およびＲ８は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環(ここで、該５から７員ヘテロ環式環はＡｒにオルト縮合し、かつ５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により０−２個のＲ２２で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ２１は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、および１個のＲ１８で置換されているＣＨ２から成る群から選択される独立したメンバーであり；そして
各Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から成る群から選択される独立したメンバーであるか、または２個のＲ２２が一体となってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し得る。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
第２の局面において、本発明は、上記の通りの式Ｉの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
第３の局面において、本発明は、治療的有効量の上記で定義の通りの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物における、カテプシンＳ活性を阻害する方法を提供する。
【００１１】
これらおよび他の局面において、目的および態様は、添付の図面および下記の詳細な記載を読むことにより、より明白となろう。
【００１２】
図面の簡単な説明
図１はＭＨＣ  II抗原提示を記載する。
【００１３】
発明の詳細な記載
Ｉ. 定義
特記されない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、一般的に、本発明が属する分野の当業者に共通して理解されているのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用されている命名法ならびに有機化学および分析化学における研究室法は既知のものであり、当分野で一般的に用いられているものである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、下記の略語および用語は、その用語を使用する文脈において明白に修飾されない限り、下記で定義した意味を有する：
【表１】
2007502844.tif 000004
【００１５】
有機ラジカルまたは化合物と関連して、上記および下記で使用する“低級”なる用語は、７個まで(７個を含む)、および好ましくは４個まで(４個を含む)および(非分枝鎖として)１個または２個の炭素原子を含む、分枝または非分枝でよい、化合物またはラジカルを各々意味する。
【００１６】
有機ラジカルまたは化合物と関連して、上記および下記で使用する“ペルフルオロ”なる用語は、フッ素で置換された少なくとも２個の利用可能な水素を有する化合物またはラジカルを各々意味する。例えば、ペルフルオロフェニルは、１,２,３,４,５−ペンタフルオロフェニルを、ペルフルオロメタンは１,１,１−トリフルオロメチルを、およびペルフルオロメトキシは１,１,１−トリフルオロメトキシを意味する。
【００１７】
アルキル基は、分枝または非分枝であり、１個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を有する。アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを意味する。
【００１８】
アルケニルは、２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルケニル、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルを意味する。
【００１９】
アルキニルは、２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキニル、例えばアセチレニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニルまたはイソブチニルを意味する。
【００２０】
アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されているアミノ、または所望により置換されているアミノ−オキシまたはトリフルオロメチルから選択される３個までの置換基で置換されていてよい。
【００２１】
アルキレンは、１個から７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン、すなわち１個から７個の炭素原子の２価炭化水素ラジカルを意味する；例えば、直鎖アルキレンは、式−(ＣＨ２)ｎ(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６または７である)の２価ラジカルである。好ましくは、アルキレンは、１個から４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン鎖、またはＣ１−Ｃ３−アルキル(好ましくはメチル)でモノ置換されている、または同一は異なる原子をＣ１−Ｃ３−アルキル(好ましくはメチル)でジ置換されているメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を意味し、炭素原子の総数は７個まで(７個を含む)である。
【００２２】
アルコキシ(またはアルキルオキシ)基は、好ましくは１−７個の炭素原子、より好ましくは１−６個の炭素原子を含み、例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、好ましくはメトキシを意味する。アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−アルキルオキシを含む。
【００２３】
ハロゲン(ハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味し、またブロモまたはヨードでもよい。
【００２４】
アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えば、フェニルまたは、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンから選択される、１個、２個または３個のラジカルで、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているフェニル(これらすべては、所望により、例えば前記で定義の通りさらに置換されている)、または１−または２−ナフチル；または１−または２−フェナントレニルを意味する。アルキレンジオキシは、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合した２価置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンはまた、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合した２価置換基であり、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−フェニルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【００２５】
アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニルまたは、アルコキシ、フェニル、ハロゲン、アルキルもしくはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されているフェニル、とりわけフェニルまたは、アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されているフェニル、および特にフェニルである。
【００２６】
Ｒとしての置換フェニル基の例は、例えば４−クロロフェン−１−イル、３,４−ジクロロフェン−１−イル、４−メトキシフェン−１−イル、４−メチルフェン−１−イル、４−アミノメチルフェン−１−イル、４−メトキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチル−(メチル)−アミノメチルフェン−１−イル、３−アミノメチルフェン−１−イル、４−Ｎ−アセチルアミノメチルフェン−１−イル、４−アミノフェン−１−イル、３−アミノフェン−１−イル、２−アミノフェン−１−イル、４−フェニル−フェン−１−イル、４−(イミダゾール−１−イル)−フェニル、４−(イミダゾール−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(モルホリン−１−イル)−フェン−１−イル、４−(モルホリン−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(２−メトキシエチルアミノメチル)−フェン−１−イルおよび４−(ピロリジン−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(チオフェニル)−フェン−１−イル、４−(３−チオフェニル)−フェン−１−イル、４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−フェン−１−イル、ならびに所望によりヘテロ環式環を置換されている４−(ピペリジニル)−フェニルおよび４−(ピリジニル)−フェニルである。
【００２７】
ベンジルは、フェニル−ＣＨ２−基を意味する。置換ベンジルは、フェニル環が１個またはそれ以上の環系置換基で置換されているベンジル基を意味する。代表的ベンジル基は、４−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジルなどを含む。
【００２８】
ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または、例えばアルキル、ニトロまたはハロゲンで特にモノ−もしくはジ−置換されている、これらのラジカルのいずれかを意味する。ピリジルは、２−、３−または４−ピリジル、有利には２−または３−ピリジルを意味する。チエニルは２−または３−チエニルを意味する。キノリニルは、好ましくは２−、３−または４−キノリニルを意味する。イソキノリニルは、好ましくは１−、３−または４−イソキノリニルを意味する。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好ましくは各々３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルを意味する。チアゾリルは、好ましくは２−または４−チアゾリル、および最も好ましくは、４−チアゾリルを意味する。トリアゾリルは、好ましくは１−、２−または５−(１,２,４−トリアゾリル)である。テトラゾリルは、好ましくは５−テトラゾリルである。
【００２９】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、または置換、とりわけモノ−またはジ−置換されている、これらのラジカルのいずれかを意味する。
【００３０】
ビアリールは、好ましくは、例えば、各々、所望により、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されている、ビフェニル、すなわち２、３または４−ビフェニル、好ましくは、４−ビフェニル、またはヘテロ環式−炭素環式ビアリール、好ましくは、例えば、チエニルフェニル、ピロリルフェニルおよびピラゾリルフェニルを意味する。
【００３１】
シクロアルキルは、所望によりアルキルで置換されている、３個から１０個の環炭素を含む、飽和環状炭化水素を意味し、有利には、所望によりアルキルで置換されている、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００３２】
アミノは、所望により例えば、アルキルで置換されていてよい。
【００３３】
炭素環は、５から７環員の飽和または部分的不飽和環状炭化水素であり、ここで、１個から２個の環員が、所望により下記の基の１個で置換されていてよい：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ−(ここで、Ｒは、本発明のラジカルである)。
【００３４】
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上の、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含み、かつ３から１０、好ましくは５から８環原子の、飽和環状炭化水素を意味する；例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノである；これらのすべては、所望により、例えばアリールについて上記で定義の通りに置換されていてよい。
【００３５】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなカチオン性塩、ならびに、アンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩である。
【００３６】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸もまた、塩基性基、例えばピリジルが構造の一部を形成するとき、可能である。
【００３７】
“処置”、“処置し”および“処置する”なる用語は、疾患および／またはその附随症状を軽減するまたは無くす方法を意味する。
【００３８】
“阻害”、“阻害する”および“阻害剤”なる用語は、特異的作用または機能を阻止する化合物、または阻止する方法を意味する。
【００３９】
“阻害定数”、Ｋｉは、酵素−阻害剤複合体の解離定数、阻害剤の酵素に対する結合親和性の逆数である。古典的阻害について、Ｋｉの値は酵素濃度より大きく、かつＫｉは、複数の阻害剤濃度での競合的基質に対する反応の速度のモニタリングにより測定できる。次いで、阻害速度を、非直線的回帰により、下記式に適合させる：
【数１】
2007502844.tif 000005
(式中、ｖｏは、阻害剤の非存在下での基質処理の初期速度であり、ｖｉは、濃度[Ｉ]の阻害剤での基質処理の初期速度であり、Ｋｍは定常状態ミハエリス定数(Fersht, A. Structure and Mechanism in Protein Science. New York, W. H. Freeman and Company, 1999)であり、そして[Ｓ]は競合的基質の濃度である)。
【００４０】
上記の古典的阻害について、遊離阻害剤濃度が総阻害剤濃度と等しいことを仮定する。酵素濃度[Ｅ]とほぼ等しいＫｉを有する阻害剤について、遊離阻害剤濃度が総阻害剤濃度と等しいとの仮定は、もはや価値はなく、別の式を、見かけの阻害定数、Ｋｉａｐｐを測定するために、記載の方法を使用して適合させなければならない(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)：
【数２】
2007502844.tif 000006
阻害定数、Ｋｉは、見かけの阻害定数、Ｋｉａｐｐから、下記の関係を使用して、競合的阻害剤について決定できる：
【数３】
2007502844.tif 000007
【００４１】
２個の隣接環のいずれかが、共通して２個の(例えば２個のみの)隣接原子を有する多環式環系は、“オルト−縮合”していると言う。このような環系は、ｎ個の共通側鎖および２ｎ個の共通原子を有する。
【００４２】
“治療的有効量”は、処置すべき状態または障害の症状の１個またはそれ以上の発症を防止するのにまたはある程度軽減するのに充分な、投与している化合物の量である。
【００４３】
本明細書で使用する“組成物”は、特異的な量で特異的成分を含む製品、ならびに、特異的量の特異的成分の組み合わせに、直接的または間接的に、由来する何らかの製品を包含することを意図する。“薬学的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合しなければならず、その受け手に危険ではないことを意味する。
【００４４】
“対象”は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物を意味する。ある態様において、対象はヒトである。
【００４５】
II. 全般
カテプシンＳは、哺乳動物において、いくつかの正常および疾患過程と関与するシステインプロテアーゼである。特に、カテプシンＳは、ＭＨＣクラスII抗原提示におけるその役割の結果、炎症、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症と直接関与する。好ましい局面において、本発明は、カテプシンＳの活性を阻害する化合物を提供する。本発明はまたカテプシンＳの活性を阻害することにより、哺乳動物におけるいくつかの疾患状態を処置する方法も提供する。より好ましい局面において、本発明の化合物は、少なくとも１種のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。
【００４６】
III. 化合物
Ａ. 化合物の製造
下記のスキームにおいて、本発明の化合物の数種の製造法を説明する。当業者は、これらの方法が代表例であり、いかなる方法でも本発明の化合物を製造するための全ての方法を包含するものではないことを認識しよう。スキーム１−４に記載のラジカルは、式Ｉに記載の通りである。
【００４７】
ある態様において、本発明の化合物への一つの経路をスキーム１により示す。
【化２】
2007502844.tif 000008
ａ)ＭｅＲｅＯ３、Ｈ２Ｏ２、３−シアノピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；
ｂ)ヘテロ環Ｒ１Ｈ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１６０℃、マイクロ波、６分；またはそのままの(neat)脂肪族アミン、マイクロ波照射
ｃ)４−ニトロフェニルクロロホルメート、ピリジン、加熱または４−ニトロフェニルクロロホルメート、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、加熱；
ｄ)ＮＨ２−ＣＲ４Ｒ５ＣＨ２ＮＲ８Ａｒ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ。
【００４８】
この反応において、末端オレフィンを対応するラセミ末端エポキシド１Ａに、メチルトリオキソレニウム法を使用して酸化した(Sharpless, K. B. et al. A simple and efficient method for epoxidation of terminal alkenes. Chem. Commun. 1997, 1565;Sharpless, K. B. et al. Highly efficient epoxidation of olefins using aqueous H2O2 and catalytic methyltrioxorhenium/pyridine: Pyridine-mediated ligand acceleration J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6189)。この中間体(あるＲ２置換基のものは市販されている)を次いで、１Ｂに開環した。Ｒ１ＨがＮＨ含有ヘテロ環であるとき、本反応は、粉末炭酸カリウムのＤＭＦ溶液およびマイクロ波照射を使用して行った。Ｒ１Ｈが脂肪族アミンであるとき、本反応はそのままのアミン中で、マイクロ波照射を使用して行った。１Ｂのヒドロキシルを次いで脱離基(ＬＧ)を有する混合カーボネート１Ｃとして官能化した。これは、４−ニトロフェニルカーボネートのピリジン溶液またはＤＭＦ溶液と、塩基としてのＤＭＡＰにより行った。これらの条件に耐性でないとき、この変換を、ホスゲンのＣＨ２Ｃｌ２で行った。他の脱離基(ＬＧ)もまた使用できる：ＬＧがＣｌである式１Ｃの化合物の製造法は当分野で既知であり、当業者が認識するように、代わりに使用できる。最後に、混合カーボネート１ＣをアミンＮＨ２−ＣＲ４Ｒ５ＣＨ２ＮＲ８ＡｒのＤＭＦ溶液と、塩基としてのＤＩＥＡを使用して反応させ、所望のカルバメート１Ｄを得た。
【００４９】
本発明の化合物への他の経路をスキーム２に記載する。
【化３】
2007502844.tif 000009
ａ)ＡｒＳＯ２Ｃｌ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；
ｂ)ヘテロ環Ｒ１Ｈ、Ｋ２Ｃ０３、ＤＭＦ、１６０℃、マイクロ波、６分またはそのままのアミン、１６０℃、マイクロ波、６分；
ｃ)４−ニトロフェニルクロロホルメート、ピリジン、加熱または４−ニトロフェニルクロロホルメート、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、加熱またはホスゲン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ；
ｄ)ＮＨ２−ＣＲ４Ｒ５ＣＨ２ＮＲ８Ａｒ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ
【００５０】
ジオール(適当な乳酸の末端オレフィンのジヒドロキシ化または還元のいずれかにより入手可能)から出発して、１級ヒドロキシル基を選択的にスルホニル化して、２Ａを産生する。次いで、末端炭素を、例えば、ヘテロ環式アニオンまたは有機アミンのいずれかを使用して官能化し、２Ｂを得る。次いで、２級アルコールをカルバメート形成のために、ニトロフェニルクロロホルメートまたはホスゲンのいずれかを使用して活性化し、２Ｃを得る。上記の通り、他の反応性アシル化剤、例えばクロロホルメート(２Ｃ、式中ＬＧ＝Ｃｌ)もまた既知の方法により産生できる。この中間体を次いでアミンと反応させ、所望の２Ｄを得る。光学的に純粋なジオールの製造および誘導体化について、Sharpless, K. B. et al. Catalytic asymmetric dihydroxylation Chem. Rev. 1994, 94, 2483;Sharpless, K. B. et al. In Catalytic Asymmetric Synthesis Ojima, I. (Ed.);Wiley-VCH, 2002;2nd Ed. pp. 357-398参照。
【００５１】
本発明に使用するアリールアミノエチルアミン３Ａ(スキーム３)を、E. Altman et al. J. Med Chem. 2002, 45, 2352-54およびその引用文献に記載の通りのオキサゾリジン−２−オンの芳香族性アミンでの脱カルボキシル化開環により製造できる。
【化４】
2007502844.tif 000010
【００５２】
本発明で使用するジアミンへの他の合成経路をスキーム４に記載する。
【化５】
2007502844.tif 000011
ａ)[ＢＨ３・ＴＨＦ、ＴＨＦ  ０℃]または[ｉ)ＴＥＡ、ｉ−ブチル−クロロホルメート、ＴＨＦ、０℃；ii)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ、０℃からＲＴ]；
ｂ)ｉ)Dess-Martinペルヨージナン、ＤＣＭ；ii)ＮＨＲ８Ａｒ、ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ；
ｃ)ＰＧの除去。
【００５３】
Ｎ−保護アミノ酸を、ＢＨ３法または対応する混合無水物のＮａＢＨ４還元のいずれかにより還元し[R. C. Larock A guide to functional group preparations pp. 548-552, Wiley-VCH, 1989参照]、４Ａ(スキーム４)を得ることができる。次いで、アルコールをアルデヒドに酸化し、得られたアルデヒドをアミンで還元的アミノ化して、４Ｂを得ることができる。この中間体を、次いでＰＧに関して適当な試薬、例えば、ＢｏｃについてはＴＦＡを使用して、脱保護できる。
【００５４】
本発明で使用するインドリンの合成法は、文献に広範に記載され、当業者に既知である。典型的な方法は下記の引用文献に記載されているが、これに限定されない。(ａ)G. W. Gribble et al. Synthesis 1977, 859；(ｂ)A. Smith et al. Chem. Commun. 1965, 427；(ｃ)G. W. Gribble et al. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7812；(ｄ)J. G. Berger Synthesis 1974, 508；(ｅ)L. J. Dolby et al. J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 124；(ｆ)W. A. Remers et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 279；(ｇ)S. O'Brien et al. J. Chem. Soc. 1960, 4609；(ｈ)Y. Kikugawa et al. Synthesis 1978,477参照。
【００５５】
Ｂ. 好ましい化合物
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2007502844.tif 000012
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、０−３個のＲ１ａで置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、０−３個のＲ１ａで置換されている)、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１ａで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、飽和または部分的不飽和である)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ２は、０−２個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ３−Ｃ６アルキニル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２ａは、０−３個のＲ１４で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、ペルフルオロフェニル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３から成る群から選択される独立したメンバーであり；
【００５６】
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、０−２個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−２個のＲ１４で置換されている)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−ＮＲ１６−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ６は、一体となってＣ５−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じ窒素上のＲ１０とＲ１１は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じ窒素上のＲ１２およびＲ１３は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、アセチル、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ１８で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、および０−３個のＲ１４で置換されているフェニルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、および０−１個のＲ１８で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ１７は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、同じＮ原子上のＲ１６およびＲ１７は、一体となって各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロ環を形成し；
各Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニルおよび各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであり；
【００５７】
Ａｒは、０−３個のＲ１９で置換されているフェニル、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含み、かつ０−３個のＲ１９で置換されている５−から６−員ヘテロアリールから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ２１、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、アセチル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)から成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ１９およびＲ８は、一体となって、各々Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される独立したメンバーである１−２個のヘテロ原子を含む５−から７−員ヘテロ環式環(ここで、該５から７員ヘテロ環式環はＡｒにオルト縮合し、かつ５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により０−２個のＲ２２で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
各Ｒ２１は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該５−から６−員ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、および１個のＲ１８で置換されているＣＨ２から成る群から選択される独立したメンバーであり；そして
各Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から成る群から選択される独立したメンバーであるか、または２個のＲ２２が一体となってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し得る。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００５８】
本発明の化合物は、カテプシンＳ阻害剤である。特に好ましい態様において、カテプシンＳ阻害剤は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせに対して阻害性ではない。
【００５９】
好ましい局面において、本発明は、式Ｉａ：
【化７】
2007502844.tif 000013
〔式中、Ｒ３はＨである。〕
の化合物を提供する。
【００６０】
ある態様において、
Ｒ２が、０−１個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキル、および０−３個のＲ１４で置換されているフェニルから成る群から選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ２ａが、０−３個のＲ１４で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択される独立したメンバーである、
式Ｉａの化合物が特に好ましい。
【００６１】
ある他の態様において：
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ２ａが０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ７−Ｃ１１ビシクロアルキルから成る群から選択される、
式Ｉａの化合物も好ましい。
【００６２】
さらに別の態様において：
Ｒ１が、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１ａで置換されている)、および各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１ａで置換されている)から成る群から選択されるメンバーである、
式Ｉａの化合物が好ましい。
【００６３】
Ｒ１は好ましくは、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む、５−から６−員単環式または８−から１０−員二環式ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１ａで置換されている。この式の適当なＲ１基は、下記を含む：
【化８】
2007502844.tif 000014
【００６４】
一つの局面において、Ｒ１置換基は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリル(各々０−３個のＲ１ａで置換されている)を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
ある他の態様において：
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０−１個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ２０が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１２Ｒ１３、０−３個のＲ１４で置換されているフェニル、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ１４で置換されている)、各々独立してＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるメンバーである１個から２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ８ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ１４で置換されており、かつ飽和または部分的不飽和である)、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択される独立したメンバーであるか；
あるいは、Ｒ１９およびＲ８が、一体となって１個の窒素を含む５−から７−員ヘテロ環式環(ここで、該５から７員ヘテロ環式環はＡｒにオルト縮合しており、該５−から７−員ヘテロ環式環は、所望により０−２個のＲ２２で置換されていてよい)を形成する、
式Ｉａの化合物も好ましい。
【００６６】
さらに別の態様において：
Ｒ１が、０−３個のＲ１ａで置換されているモルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリルから成る群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ２ａで置換されているＣ１−Ｃ２アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ２ａが、０−２個のＲ２ｂで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、０−１個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−から成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよい)から成る群から選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ２０が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１２Ｒ１３、および０−３個のＲ１４で置換されているフェニルから成る群から選択される独立したメンバーである、
化合物も好ましい。
【００６７】
他の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｂ：
【化９】
2007502844.tif 000015
〔式中、
各Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される独立したメンバーであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、フェネチル、メタンスルホニルエチル、メチルスルホニルエチルおよび(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＯＨから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ１５が、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される独立したメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００６８】
さらに別の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｃ：
【化１０】
2007502844.tif 000016
の化合物を提供する。
【００６９】
好ましい式Ｉの化合物を、下記に示す：
１. １−(Ｒ)−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート；
２. １−(Ｓ)−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート；
３. １−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−２,２−ジメチル−プロピル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート；
４. １−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル−３,３−ジメチル)−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
５. ３,３−ジメチル−(Ｓ)−１−モルホリン−４−イルメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
６. ２−(ベンズイミダゾール−１−イル)−１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−エチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
７. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−エチル[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
８. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；および
９. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
１０. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
１１. １−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル−３,３−ジメチル)−ブチル[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート；
１２. １−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート。
【００７０】
本発明の化合物は、遊離形で、または塩形成基が存在するとき、その塩として、またはエステル形成基が存在するとき、そのエステルとして得られる。
【００７１】
酸性基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物との塩に、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下、変換できる。得られた塩を、遊離化合物に、例えば、酸との処理により変換できる。これら、または他の塩はまた得られた化合物の精製にも使用できる。アンモニウム塩は、適当なアミン、例えば、ジエチルアミンなどとの反応により得られる。
【００７２】
ある態様において、塩基性基を有する本発明の化合物を、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、または有機カルボン酸、例えば非置換またはハロゲンで置換されている、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、非置換または置換(例えばハロゲンで)されている、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸と、形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００７３】
遊離化合物と、その塩またはエステルの形の化合物の密接な関係の観点から、化合物を本明細書で言及するとき、対応する塩またはエステルも、それらがその状況で可能であるかまたは適合である限り、意図される。
【００７４】
その塩を含む化合物は、また、その水和物の形で得ることができ、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００７５】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の化合物は、また、薬学的に許容される、生理学的に開裂されるエステルの形でも存在でき、そして、それ自体、本発明の範囲内に包含される。このような、薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、生理学的条件下で加溶媒分解または開裂により、遊離ヒドロキシル基を含む対応する本発明の化合物に変換できる、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のもの、好ましくは所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
【００７６】
当業者には明白なように、ある本発明の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体および個々の異性体を、全て本発明の範囲内に包含することが意図される。
【００７７】
本発明は、カテプシンＳを選択的に阻害する化合物を提供する。ある好ましい態様において、本発明は、カテプシンイソ酵素、例えばカテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷおよびＸの存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。より好ましい局面において、本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する化合物を提供する。
【００７８】
カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。
【００７９】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【００８０】
IV. 組成物
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に、カテプシンＳ活性を阻害するために、およびカテプシンＳ依存性障害、特に慢性神経障害性疼痛(ＷＯ０３／０２０２８７参照)、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害；喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害；および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置のために、経腸、例えば経口または経直腸、経皮、局所および非経腸投与される。
【００８１】
より具体的に、本医薬組成物は、有効なカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を含む。
【００８２】
薬理学的に活性な本発明の化合物は、有効量のそれを、その経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して含む、医薬組成物の製造に有用である。
【００８３】
好ましいのは、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドを得た；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物；および／またはｅ)吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐薬は好ましくは脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００８４】
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングされていてよい。
【００８５】
経皮投与に適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。好ましい担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長期にわたり送達させるための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。
【００８６】
例えば、皮膚および眼への局所投与に適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００８７】
該医薬製剤は、有効なカテプシンＳ阻害量の上記の本発明の化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて含む。
【００８８】
他の活性成分と組み合わせて、本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、または同じもしくは異なる投与経路で、または同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【００８９】
投与する活性化合物の量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態に、および、投与形に依存する。約５０から７０kgの哺乳動物への経口投与の単位用量は、約５から５００mgの活性成分を含み得る。
【００９０】
一つの態様において、本発明の医薬組成物は、上記で定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を提供する。
【００９１】
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は、上記の式Ｉａの化合物を提供する。
【００９２】
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は、上記の式Ｉｂの化合物を提供する。
【００９３】
本発明の一つの局面において、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む本発明の組成物は、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。より好ましい局面において、本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する、組成物を提供する。
【００９４】
本発明の他の局面において、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。
【００９５】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を利用する本発明の組成物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【００９６】
Ｖ. 方法
カテプシンＳ阻害剤としてのその活性の観点から、本発明の化合物は、カテプシンＳの上昇したレベルが関与する疾患および医学的状態の処置および予防のための薬剤として、哺乳動物に特に有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害；喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害；および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置に有用である。
【００９７】
有利な効果は、一般に本分野で既知の、および下記に説明した通りの、インビトロおよびインビボ薬理学的試験により評価する。
【００９８】
上記の特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、サルまたは単離臓器および組織、ならびに、天然または、例えば、組み換え技術で製造したいずれかの哺乳動物酵素調製物を使用して証明できる。本発明の化合物は、インビトロに溶液、例えば、好ましくは水溶液または懸濁液の形で、およびインビボに経腸または非経腸、好ましくは経口で、例えば、懸濁液または水溶液で、または固体カプセル製剤として適用できる。インビトロの用量は約１０−５モル濃度から１０−９モル濃度の範囲である。インビボの投与量は、投与経路に依存し、約０.１から１００mg／kgの範囲内である。
【００９９】
リウマチ性関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎効果は、先に記載されたようなアジュバント関節炎のラットモデルを使用して、またはそれに準じて測定できる(R. E. Esser, et al., J. Rheumatology 1993, 20, 1176)。骨関節症の処置のための本発明の化合物の効果は、先に記載されたようなウサギ部分的側半月切除のモデルを使用して、またはそれに準じて、測定できる(Colombo et al., Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886)。このモデルでの本発明の効果は、先に記載されたように、組織学的採点法を使用して定量できる(O'Byrne et al., Inflamm. Res. 1995, 44, S 177-S118)。
【０１００】
本発明はまた、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カテプシンＳを阻害するための、および本明細書に記載のカテプシンＳ依存性状態、例えば、炎症、リウマチ性関節炎および骨関節症のようなカテプシンＳ依存性状態を処置するための、哺乳動物における使用に関する。
【０１０１】
好ましい局面において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、相応じた有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるリウマチ性関節炎、骨関節症、および炎症(および上記で定義の他の疾患)を処置する方法を提供する。
【０１０２】
好ましい局面において、本発明の方法は、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
好ましい局面において、本発明の方法は、式Ｉａの化合物を提供する。
【０１０４】
好ましい局面において、本発明の方法は、式Ｉｂの化合物を提供する。
【０１０５】
カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。
【０１０６】
さらに、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、有効なカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を投与することを含む、カテプシンＳを選択的に阻害する方法を提供する。好ましい局面において、本発明の方法は、カテプシンイソ酵素、例えばカテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷおよびＸの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を使用する。より好ましい局面において、本発明の方法は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を使用する。
【０１０７】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を利用する本発明の方法は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【０１０８】
VI. 実施例
Ａ. 一般法
特記されない限り、ガラス製品は使用前に空気乾燥し、乾燥のために特に注意は払わなかった。無水として記載した全溶媒は、製造者からその方法で購入し、受け取ったまま使用した。購入した他の全ての試薬は、受け取ったまま使用した。特記されない限り、全ての反応は窒素の陽圧下で行った。シリカゲルクロマトグラフィーは、予充填カートリッジならびに自動フラクション収集と共に直線溶媒勾配を作るための装置を使用して行った。1H NMR スペクトルデータは下記の通り報告した：δスケールの化学シフト(内部標準として、残存プロトン(protio)溶媒)、多重度(ｓ＝singlet、ｄ＝doublet、ｔ＝triplet、ｑ＝quartet、ｍ＝multiplet)、統合および結合定数、ヘルツで。１３ＣスペクトルはＡＰＴ実験として記録し、内部標準としての残存溶媒と共にppmで報告した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータはBrucker 400 MHz NMRスペクトロメーターで記録した。マイクロ波補助反応は、Personal Chemistry, SwedenのEmrys Optimizerで行った。
【０１０９】
参考例１. (Ｓ)−２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−１−メチルエチルアミンの合成
工程Ａ：(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒドの製造。(Ｓ)−(−)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−プロパノール(５２３mg、２.９８mmol、１.０当量)を、４５mL塩化メチレンに、磁気撹拌棒を備えた１００mL丸底フラスコ中で溶解した。この透明で均質な溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(１.５２３ｇ、３.５９１mmol、１.２当量)を一度に添加し、濁った白色反応混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで、反応の終了をモニターした。反応混合物を１００mL酢酸エチルで希釈した。重亜硫酸ナトリウム溶液(２Ｍ、２０mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離した。水性層を３×３０mL  ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を５０mL  １Ｍ  ＮａＯＨ、続いて飽和ＮａＣｌ(３０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過およびロータリーエバポレーションにより、所望の生成物を黄色油状物として得た(４７５mg、９２％収率、Ｒｆ＝０.６３、１：１  ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１１０】
工程Ｂ：[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒド(４７３mg、２.７４mmol)およびｐ−アニシジン(１.０３１ｇ、８.３７１mmol、３.０当量)を、４５mLのＭｅＯＨに０℃で、磁気撹拌棒を備えた１００mL丸底フラスコ中で溶解した。所望により、酢酸(４６９μＬ、８.２１mmol、３.０当量)をシリンジを介して添加して、反応を促進できる。撹拌している暗色溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド(３２６mg、５.８２mmol、１.８９当量)を添加した。ガス発生および退色が観察された。反応物を、室温にゆっくり３０分にわたり撹拌しながら温め、反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が終了すると、混合物を１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、３×５０mL酢酸エチルで抽出した。得られた有機物を５０mL飽和ＮａＨＣＯ３、４０mL飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチルの蒸発により７２８mgの褐色油状物を得た。自動化ＩＳＣＯクロマトグラフィーによる精製により、透明油状物の[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５８３mg、２.０７９mmol、７６％収率)を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２８１.２、実測値２８１.５。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.21 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.47 (s, 9H), 3.05 (dd, 1H, J=12.2, 7.3 Hz), 3.13 (dd, 1H, J=12.2, 4.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.93 (broad s, 1H), 4.62 (broad s, 1H), 6.60 (d, 2H, J=6.8 Hz), 6.80 (2H, d, J=6.8 Hz)。
【０１１１】
工程Ｃ：[２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３８３mg、１.３７mmol)を、１０mLのトリフルオロ酢酸溶液(１０ｖ／ｖ％、塩化メチレン中)に、室温で、磁気撹拌棒を備えた２５mL丸底フラスコ中で添加した。反応物は５分後に色が濃紫色／黒色に変わった。反応物をＨＰＬＣ／ＭＳにより終了が判断されるまで、室温で撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、２−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−(１Ｓ)−メチル−エチル−アンモニウム；トリフルオロ−アセテート塩を褐色油状物(３９４mg、１.３４mmol、９８％収率)として得て、次反応に直接使用する。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値１８１.１、実測値１８１.５。
【０１１２】
参考例２. (Ｒ)−３−ベンジルオキシ−Ｎ１−(４−メトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミン
工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−ＯＢｎ−セリン(７５０mg、２.５４mmol)、ｐ−アニシジン(３４４mg、２.７９mmol)およびＨＯＢｔ(３７７mg、２.７９mmol)を５０mL丸底フラスコに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２(６mL)で処理した。次いで、反応物をＥＤＣＩ(５３５mg、２.７９mmol)で処理し、２時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ  ＨＣｌで２回および１Ｍ  ＮａＯＨで２回抽出した。有機物を、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、４５０mg(４４％)の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.49 (s, 9H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 5.45-5.60 (m, 1H), 6.87 (d, 2H, J=8.8), 7.30-7.41 (m, 7H), 8.20-8.33 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４０１.２、実測値４０１.４。
【０１１３】
工程Ｂ：工程Ａの生成物(４００mg、１.００mmol)を、ボラン(１Ｍ)のＴＨＦ中の氷冷溶液に添加した。冷却浴を除去し、反応物を２４時間撹拌し、その時点で過剰な試薬を５％ＮａＨＳＯ４を使用してクエンチした。反応物を酢酸エチルで希釈し、２回１Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた残渣はＢｏｃ基がない物質を含み、幾分かはまだそれを含んだ(ＨＰＬＣ−ＭＳで)。油状物をＭｅＯＨ(２mL)および４Ｍ  ＨＣｌ(２mL)で処理し、３時間撹拌した。溶媒を次いで除去し、反応物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。水性相を２回以上酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。
【０１１４】
参考例３. (Ｓ)−Ｎ１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミンの合成
工程Ａ：(Ｓ)−２−(ベンジルカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒド。
(Ｓ)−２−(ベンジルカルボニルアミノ)−プロパノール(５ｇ、２３.９mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン(１２.２６ｇ、１.１当量)で処理した。混合物を２時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、溶媒を真空で除去した。次いで残渣を水酸化ナトリウム(１Ｍ、５００mL)および酢酸エチル(５００mL)に分配した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、透明油状物を得て、それをさらに精製することなく次工程に直ぐに使用した。
【０１１５】
工程Ｂ：[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−２−(ベンジルカルボニルアミノ)−プロピオンアルデヒドを、メタノール(３００mL)に溶解した。酢酸(４mL、２.９当量)を添加し、混合物を４−トリフルオロメトキシアニリン(９.６mL、３当量)で処理し、１５分撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(４.３６ｇ、２.９当量)を添加して、幾分泡だった。混合物を３時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。これを、次いで塩酸(１Ｍ、５００mL×２)および酢酸エチル(５００mL)に分配した。有機物を重炭酸ナトリウム(５００mL)、塩水(５００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、透明油状物を得て、それを０−１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１１６】
工程Ｃ：(Ｓ)−Ｎ１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミン
[１−(Ｓ)−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(２３.９mmol)を、エタノール(２００mL)に溶解し、次いで窒素下に置いた。１０％パラジウム／炭素(０.５ｇ)を添加し、混合物を水素下(大気圧)で一晩撹拌した。反応が終了したとき、混合物をセライトを通して濾過した。セライトをエタノール(５×５０ml)で洗浄し、次いで真空で蒸発させて、褐色油状物(４.０３ｇ、１７.２１mmol、７２％収率、３工程で)を得た。
【０１１７】
参考例４. ２,２−ジメチル−５−フルオロインドリンの合成
工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロアニリン(９.０２ｇ、４２.７mmol)のＴＨＦ(１１２mL)溶液を−６０℃にcryocool装置を使用して冷却した。溶液を１.７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉのペンタン(６３mL、１０６.７mmol)溶液を滴下して処理した。最初の当量の塩基が消費された後、黄色溶液が形成された。反応物を−２０℃に温め、その温度で２.５時間撹拌した。反応物を次いでメタクリルブロマイド(５.６７ｇ、４２.７mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液を滴下して処理し、さらに１.５時間、−２０℃で撹拌した。反応を、次いで水の添加によりクエンチした。室温になった後、反応物を酢酸エチルで処理し、水および塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を次いで除去し、残渣をヘキサン中の０−２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルで精製し、１１.３ｇ(８０％収率)の[４−フルオロ−２−(２−メチル−アリル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.50 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.32-6.50 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J1=3.0, J2=9.1), 6.93 (ddd, 1H, J1=3.0, J2=8.5, J3=11.5), 7.65-7.82 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ)の計算値２１０.１、実測値２１０.３。
【０１１８】
工程Ｂ：[４−フルオロ−２−(２−メチル−アリル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１０ｇ、４.１４mmol)のサンプルをアニソール(５mL)、ジクロロメタン(５mL)およびトリフルオロ酢酸(５mL)で処理し、４時間撹拌した。溶媒を除去し、反応物をマイクロ波反応容器にメタンスルホン酸(３mL)を使用して移した。反応物を１７０℃で１０分加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰の撹拌している１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。水性相を２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた油状物を０−７０％ｔ−ブチルエチルエーテルおよびヘキサンの勾配を使用したシリカゲルで精製し、４５０mg(６６％収率)の２,２−ジメチル−５−フルオロインドリンを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.08 (s, 6H), 2.58 (s, 2H), 6.24 (dd, 1H, J1=4.4, J2=8.4), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値１６６.１、実測値１６６.４。
【０１１９】
参考例５. ３,３−ジメチル−５−フルオロインドリンの合成
S. Coulton et al. 、ＷＯ９９２５７０９に記載の方法に従い、下記の改変をした。Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(２−メチル−アリル)−アセトアミド(５ｇ、２４.１２mmol)を、アルミニウムトリクロライド(７ｇ、５２.４mmol)と共にマイクロ波試験管に添加した。試験管を蓋し、１５０℃で２０分、マイクロ波下で加熱した。スラリーを水および酢酸エチルで後処理し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液の３回の洗浄で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を次いで濾過し、ロータリーエバポレーションして、純粋１−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エタノンを定量的収率で得た。これを遊離インドリンに、全５ｇの生成物を２０mLの６Ｍ  ＨＣｌに懸濁させ、マイクロ波で２００℃で１０分加熱することにより変換した。得られた５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールは、冷却すると塩酸塩として定量的収率で結晶化した。この物質は、以前に報告された化合物と同一であった。
【０１２０】
参考例６. (Ｓ)−[１−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
工程Ａ：(Ｓ)−シクロプロピルグリシンを、D. J. Bayston et al. 、米国特許６,１９１,３０６が報告したものの改変法により製造した。(Ｒ)−フェネチル−(Ｓ)−シクロプロピルグリシン(１６.８ｇ、７６.７mmol)のサンプルをＴＨＦ(２００mL)、水(１００mL)および１０％Ｐｄ／Ｃ(４.７６ｇ)で処理した。撹拌している混合物にギ酸(１７mL)を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。物質をメタノールと数回共沸させ、真空下で乾燥させて４.７５ｇ(５４％収率)の所望の物質を固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０１２１】
前工程からの物質(４.７５ｇ、４１mmol)を、１３０mLの１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、ベンジルクロロホルメート(５.９２ｇ、４９.５mmol)で激しく撹拌しながら処理した。反応物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで２回抽出した。有機物を廃棄し、水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、７.３８ｇ(７２％収率)の(Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸を白色固体として得た。
【０１２２】
工程Ｂ：(Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸(３.２ｇ、１２.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を氷／水浴で冷却し、ＴＨＦ中のＢＨ３の１Ｍ溶液(１６.７mL、１６.７mmol)で処理した。反応物を４時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで泡が無くなるまで処理した。反応物を一晩撹拌し、有機溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルで処理し、分取漏斗に移した。水性相を廃棄し、有機物を２回１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルで精製し、１.５ｇ(５０％収率)の(Ｓ)−(１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを白色固体として得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.26-0.37 (m, 1H), 0.34-0.44 (m, 1H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J1=5.8, J2=11.1), 3.79-3.88 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 5H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３６.１、実測値２３６.３。
【０１２３】
工程Ｃ：(Ｓ)−[１−シクロプロピル−２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルを、前工程からのアルコールおよび１当量の３,３−ジメチル−５−フルオロインドリン(ＷＯ９９２５７０９)をカップリングパートナーとして使用した以外、参考例３に準じた方法で６７％収率で製造した；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３８３.２、実測値３８３.４。
【０１２４】
参考例７. ５−フルオロ−３,３−スピロシクロプロピル−インドリンの合成
工程Ａ：５−フルオロイサチン(５ｇ、３０.２mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液を氷／水浴で冷却し、水素化ナトリウム(１.４４ｇ、６０.６mmol)で少しずつ処理した。反応物を１５分撹拌し、最後の添加後、次いでｐ−メトキシベンジルクロライド(５.３２ｇ、４５.３mmol)で処理し、１時間撹拌した。反応を次いで過剰のメタノールのゆっくりした添加によりクエンチした。泡の発生が止んだ後、反応物を水(１００mL)に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７.１ｇ(８２％)の５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 3.79 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H, J1=3.6, J2=8.6), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.19 (ddd, 1H, J1=J2=8.6, J3=3.6), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２８６.１、実測値２８６.３。
【０１２５】
工程Ｂ：５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(７.１ｇ、２４.９mmol)のヒドラジン水和物(３５mL)およびエタノール(１５mL)の溶液を一晩還流し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６.１ｇ(９０％)の５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 3.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.63 (dd, 1H, J1=4.2, J2=8.6), 6.82-6.91 (m, 3H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２７２.１、実測値２７２.３。
【０１２６】
工程Ｃ：５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(６.１２ｇ、２２.６mmol)のＤＭＦ(６５mL)溶液を氷／水浴で冷却し、ジブロモエタン(６.３５ｇ、３３.８mmol)、続いて水素化ナトリウム(１.０９ｇ、４５mmol)で少しずつ処理した。０℃で１時間撹拌後、反応物を−７８℃に冷却し、過剰のメタノールで処理した。泡の発生が止んだ後、反応物を水(１００mL)に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４.１ｇ(６１％)の５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−スピロシクロプロピルオキシインドールを得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.54 (dd, 2H, J1=4.0, J2=7.8), 1.83 (dd, 2H, J1=4.3, J2=8.1), 3.77 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.57 (dd, 1H, J1=2.5, J2=8.0), 6.69 (dd, 1H, J1=4.2, J2=8.5), 6.81 (dd, 1H, J1=2.5, J2=9.3), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２９８.１、実測値２９８.３。
【０１２７】
工程Ｄ：５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−スピロシクロプロピルオキシインドール(３.３８ｇ、１１.４mmol)のＴＦＡ(２０mL)溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を次いで除去し、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗液が中性になるまで洗浄した。有機相を次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１.９４ｇ(９６％)の５−フルオロ−スピロシクロプロピルオキシインドールを得た；1H NMR (MeOD, 400 MHz)δ 1.76-1.86 (m, 4H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値１７８.２、実測値１７８.３。
【０１２８】
工程Ｅ：５−フルオロ−スピロシクロプロピルオキシインドール(１７２mg、９７μmol)のサンプルを氷／水浴で冷却し、ＬＡＨの１.０Ｍ溶液(１.９４ml、１.９mmol)で処理した。反応物を室温で１５分、次いで５０℃で３時間撹拌し、最後に氷／水浴で再冷却した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ(１.９mL)続いて水(１.９mL)で処理した。反応物をセライトを通して濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、粗物質の５−フルオロ−スピロシクロプロピルインドリンを精製せずに使用した。
【０１２９】
加えて、他の３,３−スピロ−シクロアルキルインドリンの合成がまた(１)Jackson, A. H. et al. Tetrahedron (1968), 24(1), 403-13；(２)Jansen, A. B. A. et al. Tetrahedron (1965), 21(6), 1327-31；(３)Bermudez, J. et al. J. Med. Chem. (1990), 33(7), 1929-32；(４)Nishio, T. et al. Helv. Chim. Acta (1990), 73(6), 1719-23；(５)Nishio, T. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1991), (1), 141-3；(６)Kucerovy, A. et al. Synth. Commun. (1992), 22(5), 729-33；(７)Kato, M. et al. Chem. Pharm. Bull.(1995), 43(8), 1351-7にも記載されている。
【０１３０】
参考例８. ２,２,５−トリフルオロインドリンの合成
工程Ａ：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(９５６mg、５.７９mmol、１当量)を乾燥ＤＭＦ中の溶液として、撹拌している水素化ナトリウム(２７８mg、１１.６mmol、２当量)の乾燥ＤＭＦ中のスラリーに１５分にわたり、Ｈ２発生のために適当に加圧した不活性雰囲気下、滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、ｐ−メトキシベンジルクロライドをシリンジを介して反応物に添加した。溶液を次いで２時間撹拌し、水の添加により後処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を２回水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより、５−フルオロ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを赤色固体として得た(１.３ｇ、８０％収率)。1H NMR (CDCl3)δ (ppm):7.3-7.24 (m, 3H), 7.20 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.9-6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.6, 3.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ＝２８６.１  (Ｍ＋１)。
【０１３１】
工程Ｂ：工程Ａの生成物(２００mg、０.７０１mmol、１当量)を１０mLの乾燥ＤＣＭに溶解し、不活性雰囲気下に置いた。ＤＡＳＴ(３３９mg、２.１０３mmol、３当量)をシリンジを介して添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムの添加により後処理し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固した。得られた粗物質を、酢酸エチル／ヘキサンを溶媒系として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (CDCl3)δ (ppm):7.3-7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.09 (td, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ＝３０８.１(Ｍ＋１)。
【０１３２】
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物(１.１７８ｇ、３.８３mmol、１当量)を７５mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、不活性雰囲気下に置いた。ＬｉＡｌＨ４(２９１mg、７.６６mmol、２当量)を、固体として、Ｎ２の陽圧下に−７８℃で添加した。反応物をその温度で３０分撹拌し、次いで６時間かけて室温に温めた。反応物を水、続いて４当量の水性ＫＯＨの滴下により後処理した。スラリーを５００mLの水で希釈し、２×２００mL分の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固した。得られた粗物質を、酢酸エチル／ヘキサンを溶媒系として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３２０mgの純粋物質(２８％)を得た。1H NMR (CD3OD)δ (ppm):7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ＝２９４.１(Ｍ＋１)。
【０１３３】
工程Ｄ：工程Ｃの生成物(５０mg、０.１７０４mmol、１当量)を１mLのＴＦＡに取り込んだ。溶液をマイクロ波試験管に入れ、密封し、１７５℃で５分加熱した。得られた黒色溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、２×５０mL分の酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固した。得られた固体をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０：５０混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量２３.８mgの白色固体(８１％)。1H NMR (DMSO D6)δ (ppm):10.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (td, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.8 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.5 (s, 2H)。
【０１３４】
【化１１】
2007502844.tif 000017
実施例１. １−(Ｒ)−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート；
【０１３５】
【化１２】
2007502844.tif 000018
実施例２. １−(Ｓ)−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート。
【０１３６】
【化１３】
2007502844.tif 000019
工程Ａ：１,２−エポキシ−４,４−ジメチルペンタンの製造。４,４−ジメチル−１−ペンテン(８.０５ｇ、８２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４５mL)溶液を、メチルトリオキソレニウム(０.１０ｇ、０.４１mmol)で処理し、水浴に入れ、撹拌を開始した。反応混合物を３−シアノピリジン(８５３mg)で処理し、物質が溶解するまで撹拌した。３１％水性過酸化水素(１１.７mL、１０７mmol)を、次いで、温度を２０から２５℃に維持しながら約３０分にわたり滴下した。反応物を一晩撹拌した。次いでフラスコの中身を分液漏斗に移した。別のフラスコに１５mgのＭｎＯ２および撹拌棒を入れ、氷浴で冷却した。有機相をゆっくりこのフラスコに注ぎ、過酸化水素がクエンチするのに充分な時間放置した。１５分撹拌後、硫酸ナトリウム(〜２０ｇ)を添加し、撹拌をさらに１５分続けた。次いで、溶液を１００mLナシ型フラスコに移した。ＣＨ２Ｃｌ２を、Vigreauxカラムを通して大気圧で留去した。最初の蒸留後、Vigreauxを除去し、通常の短通路蒸留ヘッドと代えた。フラスコを１２０℃に温め、穏やかな真空に付して、無色液体としての７.７ｇ(８２％)の生成物に変えた：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.94(s, 9H), 1.31(dd, 1H, J1=5.4, J2=14.0), 1.38(dd, 1H, J1=6.4, J2=14.0), 2.35(dd, 1H, J1=2.8, J2=5.1), 2.67-2.71(m, 1H), 2.86-2.93(m, 1H)。
【０１３７】
【化１４】
2007502844.tif 000020
工程Ｂ：１−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−４,４−ジメチル−ペンタン−２−オールの合成：大容量(２−５mL)マイクロ波リアクターフラスコに５,６−ジクロロベンゾイミダゾール(７００mg、３.７４mmol)、工程Ａで得たオキシラン(６００mg、３.３７mmol)、粉末無水Ｋ２ＣＯ３(５１７mg、３.７４mmol)およびＤＭＦ(２mL)を入れた。反応混合物を次いで１６０℃で５分加熱する。反応混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水で１回および１Ｍ  ＮａＯＨで２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲルで精製し、４７５mg(４２％)の生成物を固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.99(s, 9H), 1.39(dd, 1H, J1=2.4, J2=14.4), 1.48(dd, 1H, J1=8.4, J2=14.4), 3.63-3.71(m, 1H), 3.90(dd, 1H, J1=8.9, J2=14.4), 4.00(dd, 1H, J1=2.8, J2=14.4), 4.03-4.12(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.74(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３０１.１、実測値３０１.３。
【０１３８】
【化１５】
2007502844.tif 000021
工程Ｃ：１−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル４−ニトロフェニルカーボネートの合成。工程Ｂ(の生成物４４５mg、１.４８mmol)をピリジン(４mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２mL)に溶解し、４−ニトロフェニルクロロホルメート(３２８mg、１.６２mmol)で処理した。反応容器を密封し、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、１Ｍ  水性ＨＣｌで３回、水で１回および飽和水性ＮａＣｌで１回抽出した。有機物を次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をエーテルで処理し、加熱還流し、冷蔵庫に一晩、−１０℃で置いた。得られた固体を回収し、冷エーテルで洗浄し、乾燥させて、５３１mg(７７％)の生成物を、わずかに着色された固体として得た：1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ 1.01(s, 9H), 1.66-1.79(m, 2H), 4.62(dd, 1H, J1=8.2, J2=14.9), 4.70(dd, 1H, J1=3.4, J2=14.9), 5.23-5.32(m, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 8.03(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.28-8.33(m, 2H), 8.51(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４６６.１、実測値４６６.３。
【０１３９】
【化１６】
2007502844.tif 000022
工程Ｄ：フラスコに(Ｒ)−[ｌ−ベンジルオキシメチル−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.５０mmol、参考例２に従い製造)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)を入れた。材料をＭｅＯＨ(３.５mL)および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン(０.５mL)溶液で処理した。反応中の雰囲気を、水素を溶液を通してバブリングすることにより水素に置換し、水素のバルーン圧を保ち、反応を１時間撹拌した。雰囲気を窒素に戻し、反応物を一晩撹拌した。触媒をセライトおよびＭｅＯＨを使用して除去し、溶媒を除去して、粗アミノアルコールを得て、それをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２１１.１、実測値２１１.４。
【０１４０】
アミノアルコールを含むフラスコに、工程Ｃで得たカーボネート(２３２mg、０.５０mmol)、ＤＭＦ(４mL)およびＤＩＥＡ(３７４μＬ、２.０mmol)を入れた。反応物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  水性ＮａＯＨで３回および水で１回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた物質を温酢酸エチルに溶解し、−１０℃で冷蔵庫に２日間入れた。得られた固体を回収し、冷酢酸エチルで洗浄して、８０mg(３０％)の実施例１の表題化合物を得て、それはＴＬＣで他のジアステレオマーよりも早く移動した。1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ 0.87(s, 9H), 1.44(dd, 1H, J1=9.3, J2=14.7), 1.46-1.53(m, 1H), 2.62(dd, 1H, J1=6.6, J2=13.7), 2.79-2.93(m, 3H), 3.08-3.18(m, 1H), 3.23(dd, IH, J1=8.7, J2=16.2), 3.38-3.49(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J1=7.6, J2=14.5), 4.35(dd, 1H, J1=3.9, J2=14.6), 4.64-4.72(m, 1H), 5.09-5.17(m, 1H), 6.30(dd, 1H, J1=4.3, J2=8.6), 6.70-6.78(m, 1H), 6.86(dd, 1H, J1=2.6, J2=8.6), 6.93(d, 1H, J=8.5), 7.83(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.24(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５３７.２、実測値５３７.４。
【０１４１】
濾液を濃縮し、シリカゲルで、０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を使用して精製し、５０mg(１９％)の実施例２の表題化合物を得た。1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ 0.80(s, 9H), 1.37(dd, 1H, J1=9.9, J2=14.5), 1.45-1.51(m, 1H), 2.76-2.83(m, 1H), 2.94(dd, 1H, J1=8.4, J2=13.7), 3.06(dd, 1H, J1=4.5, J2=13.8), 3.16-3.26(m, 3H), 3.47-3.57(m, lH), 4.28(dd, 1H, J1=7.0, J2=14.7), 4.40(dd, 1H, J1=3.9, J2=14.6), 4.66-4.76(m, 1H), 5.04-5.12(m, 1H), 6.35(dd, 1H, J1=4.3, J2=8.6), 6.69-6.76(m, 1H), 6.84(dd, 1H, J1=2.5, J2=8.6), 6.96(d, 1H, J=8.8), 7.92(s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.26(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５３７.２、実測値５３７.４。
【０１４２】
【化１７】
2007502844.tif 000023
実施例３. １−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−２,２−ジメチル−プロピル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート。
【０１４３】
【化１８】
2007502844.tif 000024
工程Ａ：１−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−ブタン−２−オールの製造。
大容量(２−５mL)マイクロ波リアクターフラスコに５,６−ジクロロベンゾイミダゾール(５７１mg、３.１mmol)、１,２−エポキシ−３,３−ジメチルブタン(３０７mg、３.１mmol)、粉末無水炭酸カリウム(４２４mg、３.１mmol)およびＤＭＦ(１.５mL)を入れた。反応物を次いでマイクロ波リアクターで６分、１６０℃で加熱した。反応物を次いで酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、６５３mg(７３％)の生成物を白色固体として得た：1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ 1.06(s, 9H), 3.47(dd, 1H, J1=2.0, J2=10.4), 4.08(dd, 1H, J1=10.5, J2=14.4), 4.47(dd, 1H, J1=2.0, J2=14.4), 7.75(s, 1H), 7.79(s, 1H), 8.23(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２８７.１、実測値２８７.３。
【０１４４】
【化１９】
2007502844.tif 000025
工程Ｂ：１−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−２,２−ジメチル−プロピル４−ニトロ−フェニルカルバメート。工程Ａの生成物(１００mg、０.３５mmol)のジクロロエタン(３mL)溶液を、ＤＭＡＰ(９０mg、０.７４mmol)および４−ニトロフェニルクロロホルメート(９０mg、０.４５mmol)で処理した。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性１Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和水性ＮａＣｌで希釈した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルで、０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を使用して精製し、１１１mg(７０％)の生成物を白色固体として得た：1H NMR (MeOD, 400 MHz)δ 1.18(s, 9H), 4.56(dd, 1H, J1=10.9, J2=15.1), 4.76(dd, 1H, J1=2.3, J2=15.1), 4.94(dd, 1H, J1=2.3, J2=10.8), 6.85-6.92(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.87(s, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 8.38(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５２.１、実測値４５２.２。
【０１４５】
工程Ｃ：この工程を、実施例１の方法に準じて行い、実施例３の表題化合物を、６６％収率で、２個のジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (MeOD, 400 MHz)δ 1.03(s, 4.5H), 1.10(s, 4.5H), 2.25(dd, 0.5H, J1=5.3, J2=13.6), 2.72-2.88(m, 2.5H), 2.92-3.12(m, 1.5H), 3.15-3.36(m, 2H), 3.49-3.56(m, 2H), 4.30(dd, 0.5H, J1=8.1, J2=10.8), 4.34(dd, 0.5H, J1=8.0, J2=10.7), 4.55-4.63(m, 1H), 4.79(dd, 0.5H, J1=2.3, J2=10.7), 4.90(dd, 0.5H, J1=2.5, J2=10.9), 6.25(dd, 0.5H, J1=4.3, J2=8.5), 6.38(dd, 0.5H, J1=4.2, J2=8.5), 6.61-6.70(m, 1H), 6.72-6.79(m, 1H), 7.63(s, 0.5H), 7.77(s, 0.5H), 7.78(s, 1H), 8.20(s, 0.5H), 8.23(s, 0.5H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２３.２、実測値５２３.４。
【０１４６】
【化２０】
2007502844.tif 000026
実施例４. １−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル−３,３−ジメチル)−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
【０１４７】
【化２１】
2007502844.tif 000027
工程Ａ：(Ｓ)−２−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンタン酸(２.１３ｇ、１４.６mmol)をテトラヒドロフラン(５０mL)に溶解し、氷浴温度に冷却した。ＴＨＦ中のＢＨ３の１Ｍ溶液(２９.２mL、２９。２mmol)を〜３分にわたりシリンジを介して添加した。添加終了後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で室温で４時間撹拌した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液(１００mL)を添加し、反応物を一晩撹拌する。反応物を分液漏斗に移し、水性層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を、０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１.６３ｇ(８５％)のジオールを油状物として得た。この物質の全て(１２.４mmol)をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ピリジン(１.９６ｇ、２４.６mmol)で処理し、氷浴温度に冷却した。混合物を次いでｐ−トルエンスルホニルクロライド(２.６０ｇ、１３.６mmol)で処理し、温度を環境温度に上げながら一晩撹拌した。反応物を次いで分液漏斗に入れ、３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を、注意深く、０から１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を使用したシリカゲルで精製し、１.５ｇ(４２％)の(Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチルエステルを得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１４Ｈ２２Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２８６.１、実測値２８６.４。
【０１４８】
工程Ｂ：工程Ａから得た(Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチルエステル(３５５mg、１.２４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４２９mg、３.１０mmol)、ベンゾイミダゾール(１９１mg、１.６１mmol)およびＤＭＦ(２mL)を大容量マイクロ波リアクター容器に入れた。容器をしわを寄せて閉め、マイクロ波リアクター中で１６０℃で６分加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  水性ＮａＯＨで３回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、２７０mgの粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１４９】
【化２２】
2007502844.tif 000028
工程Ｃ：(Ｓ)−１−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル４−ニトロ−フェニルカルバメートの製造。前工程の産物をピリジン(４mL)および４−ニトロフェニルクロロホルメート(３２５mg、１.６１mmol)に溶解した。反応物を６０℃で２.５時間および４０℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、反応物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機物を合計２回水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた油状物を０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１３５mg(２７％)の表題化合物を固体として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３９８.２、実測値３９８.４。
【０１５０】
工程Ｄ：この変換は、実施例１の記載の方法に準じて行い、実施例４の表題化合物を８５％収率で得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.84(s, 9H), 1.08(d, 1H, J=8.6), 1.35-1.43(m, 1H), 1.53(dd, 1H, J1=9.1, J2=14.5), 2.80-2.91(m, 3H), 2.97(dd, 1H, J1=7.0, J2=13.4), 3.23(dd, 1H, J1=8.5, J2=17.3), 3.36(dd, 1H, J1=8.4, J2=16.9), 3.68-3.78(m, 1H), 4.42(dd, 1H, J1=6.7, J2=14.3), 6.27(dd, 1H, J1=4.1, J2=8.5), 6.60-6.68(m, 1H), 6.69-6.77(m, 1H), 7.45-7.54(m, 3H), 7.56-7.62(m, 1H), 7.92-7.99(m, 1H), 9.58(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５３.３、実測値４５３.５。
【０１５１】
【化２３】
2007502844.tif 000029
実施例５. ３,３−ジメチル−(Ｓ)−１−モルホリン−４−イルメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
【０１５２】
【化２４】
2007502844.tif 000030
工程Ａ：(Ｓ)−４,４−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−ペンタン−２−オールの製造。実施例４、工程Ａで得た(Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチルエステル(７００mg、２.４mmol)を大容量マイクロ波リアクターバイアルに入れ、モルホリン(３mL)で処理した。バイアルをしわを寄せて閉め、１６０℃で６分加熱した。溶媒を次いで除去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、３回水性１Ｍ  ＨＣｌで抽出した。有機物を廃棄し、水性層を固体ＮａＯＨで塩基性にし、３回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、３３０mg(６７％)の物質を得て、それをさらに精製することなく使用した：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２０２.２、実測値２０２.５。
【０１５３】
工程Ｂ：火炎乾燥させた２５ml丸底フラスコに、トリホスゲン(２８mg、９５μmol)およびジクロロメタン(１mL)を入れた。フラスコを−７８℃に冷却し、工程Ａで得た(Ｓ)−４,４−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−ペンタン−２−オール(７１.５mg、０.３６mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を滴下した。添加終了後、冷却浴を氷／水浴に代え、反応物をさらに１５分撹拌した。(Ｓ)−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチルアミン(１００mg、０.２４mmol、参考例１に従い製造)のジクロロメタン(１mL)溶液、続いて過剰のジイソプロピルエチルアミンを添加し、冷却浴を除去した。反応物を１.５時間撹拌し、水性１Ｍ  ＮａＯＨを注入し、水性層を３回ジクロロメタンで抽出することにより後処理した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物をを、０−１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の直線勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８.１mg(８.１％)の所望の物質を油状物として得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 0.83(s, 9H), 1.18(d, 1H, J=6.6), 1.30-1.46(m, 2H), 1.48-1.62(m, 1H), 2.15(dd, 1H, J1=5.9, J2=12.4), 2.31-2.42(m, 3H), 2.43-2.52(m, 2H), 2.86(dd, 2H, J1=J2=8.1), 2.83-2.90(m, 1H), 2.97(dd, 1H, J1=6.3, J2=13.6), 3.26(dd, 1H, J1=8.6, J2=17.1), 3.36(dd, 1H, J1=8.2, J2=16.4), 3.54-3.61(m, 4H), 3.81-3.90(m, 1H), 4.56-4.63(m, 1H), 4.90-4.99(m, 1H), 6.28(dd, 1H, J1=4.2, J2=8.5), 6.62-6.68(m, 1H), 6.71-6.75(m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４２２.３、実測値４２２.６。
【０１５４】
【化２５】
2007502844.tif 000031
実施例６. ２−(ベンズイミダゾール−１−イル)−１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−エチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
【０１５５】
【化２６】
2007502844.tif 000032
工程Ａ：(Ｓ)−２,４,６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸３−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピルエステルの製造。フラスコにｔ−ＢｕＯＨ(２５０mL)、水(２５０mL)、(ＤＨＱ)２ＰＹＲ(４４０mg、０.５０mmol)、Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(４９.５ｇ、０.１５mol)、Ｋ２ＣＯ３(２１ｇ、０.１５mol)およびＫ２ＯｓＯ４−２Ｈ２Ｏ(７０mg、０.１９mmol)を入れ、ほとんどの塩が溶解するまで撹拌した。フラスコを次いで４℃に冷却し、アリルシクロペンタン(５ｇ、４５mmol)を添加した。反応物を一晩、４℃で撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３(５０ｇ)の添加によりクエンチした。室温で１.５時間撹拌後、揮発物を真空で除去した。得られた物質を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで２回以上抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を８０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４.８１ｇ(７４％のジオール)を得た。この物質のサンプル(１.２１ｇ、８.４mmol)をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、ピリジン(１.４４ｇ、１８mmol)で処理した。反応物を次いで氷浴温度に冷却し、２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(２.８３ｇ、９.３mmol)で処理した。反応物をゆっくり室温にし、３日間撹拌した。１Ｍ  水性ＨＣｌ溶液を添加し、反応物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１.７５ｇ(５１％)の白色粉末を得た。物質を温ヘキサンに冷却し、−４℃で一晩冷却することにより結晶化させた。質量回収は７５％であった：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.92-1.08(m, 2H), 1.15(dd, 1H, J1=5.5, J2=6.8), 1.17-1.22(m, 18H), 1.27-1.36(m, 2H), 1.40-1.57(m, 5H), 1.64-1.76(m, 2H), 1.78-1.90(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.82-3.89(m, 2H), 3.97-4.10(m, 3H), 7.13(s, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３８Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４１１.３、実測値４１１.４。
【０１５６】
【化２７】
2007502844.tif 000033
工程Ｂ：２−(ベンズイミダゾール−１−イル)−１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−エチル４−ニトロ−フェニルカーボネートを実施例４、工程ＢおよびＣの方法に準じて製造した。全体的収率は９％であった：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４１０.２、実測値４１０.３。
【０１５７】
工程Ｃ：工程Ｂの生成物(２８mg、６８μmol)および(Ｓ)−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−メチル−エチルアミン(２９mg、６９μmol、参考例１に従い製造)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、ＤＩＥＡ(３０mg、０.２３mmol)で処理した。反応混合物を６０℃で３日間加熱し、その時点でカップリングはほとんど終了していたが、ＨＰＬＣ−ＭＳは、インドリン部分がインドールに酸化されていることを示唆した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をＡｃＯＨ(０.５mL)に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３(３mg、４８μmol)で処理した。１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、２回１Ｍ  水性ＮａＯＨで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、５０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用したシリカゲルで精製し、１０mg(３１％)の表題化合物を油状物として得た：1H NMR(MeOD, 400 MHz)δ 0.96(d, 3H, J=6.7), 1.03-1.16(m, 3H), 1.37-1.47(m, 3H), 1.49-1.83(m, 9H), 2.77(dd, 1H, J1=5.4, J2=13.6), 2.78-2.88(m, 3H), 2.94(dd, 1H, J1=8.1, J2=13.6), 3.17(dd, 1H, J1=8.7, J2=17.4), 3.37-3.46(m, 1H), 3.55-3.64(m, 1H), 4.42(dd, 1H, J1=8.9, J2=14.7), 4.61(dd, 1H, J1=3.1, J2=14.7), 5.09-5.18(m, 1H), 6.34(dd, 1H, J1=4.2, J2=8.5), 6.60-6.67(m, 1H), 6.69-6.75(m, 1H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.78-7.88(m, 2H), 8.77(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４６５.３、実測値４６５.４。
【０１５８】
【化２８】
2007502844.tif 000034
実施例７. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−エチル[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
表題化合物を、実施例６に準じた方法で製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.93-1.20(m, 5H), 1.36-1.60(m, 6H), 1.60-1.82(m, 3H), 2.90-3.10(m, 2H), 4.15-4.37(m, 2H), 4.47-4.62(m, 1H), 4.99-5.06(m, 0.5H), 5.13-5.21(m, 0.5H), 6.29(dd, 1H, J1=J2=74.9), 6.42-6.51(m, 3H), 6.84-6.92(m, 2H), 7.35-7.46(m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ５ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０５.２、実測値５０５.４。
【０１５９】
【化２９】
2007502844.tif 000035
実施例８. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
【０１６０】
【化３０】
2007502844.tif 000036
工程Ａ：(Ｓ)−１−シクロペンチル−３−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−プロパン−２−オールの製造。２個の大容量(２−５mL)マイクロ波リアクター試験管に(Ｓ)−２,４,６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸３−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピルエステル(実施例６、工程Ａ、１.８８ｇ、４.６mmol)、５,６−ジクロロベンゾイミダゾール(８５９mg、４.６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.２７ｇ、９.２mmol)およびＤＭＦ(４mL)を入れた。次いで試験管を１６０℃で６分加熱した。反応物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を合計２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた油状物を０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５６６mg(４０％)の表題化合物を固体として得た：ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３１３.１、実測値３１３.２。
【０１６１】
【化３１】
2007502844.tif 000037
工程Ｂ：１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル４−ニトロ−フェニルカーボネートを、実施例１に準じた方法で、１８％収率で製造した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 1.03-1.21(m, 2H), 1.47-1.66(m, 5H), 1.76-1.95(m, 4H), 4.26(dd, 1H, J1=7.8, J2=15.2), 4.34(dd, 1H, J1=3.7, J２=15.2), 5.04-5.12(m, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.14-8.19(m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７８.１、実測値４７８.２。
【０１６２】
工程Ｃ：実施例８の表題化合物を、実施例１の方法に準じて製造し、３９％収率で生成物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.92-1.10(m, 2H), 1.08(d, 1H, J=6.7), 1.37-1.58(m, 6H), 1.61-1.82(m, 3H), 2.90-3.10(m, 2H), 3.70-3.82(m, 1H), 4.08(dd, 1H, J1=6.3, J2=15.0), 4.25(dd, 1H, J1=3.6, J2=14.9), 4.72(d, 1H, J=8.1), 4.99-5.07(m, 1H), 6.29(dd, 1H, J1=J2=74.8), 6.44-6.50(m, 2H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.79(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５５５.２、実測値５５５.３。
【０１６３】
【化３２】
2007502844.tif 000038
実施例９. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
１−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル４−ニトロ−フェニルカーボネート(実施例８、工程Ｃ)を、表題化合物に、実施例１の方法に準じて６９％収率で変換した：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.90-1.07(m, 2H), 1.08(d, 1H, J=6.6), 1.32-1.57(m, 6H), 1.58-1.78(m, 3H), 2.79-2.98(m, 4H), 3.21(dd, 1H, J1=8.5, J2=17.1), 3.30-3.79(m, 1H), 3.71-3.81(m, 1H), 4.02-4.11(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J1=3.8, J2=15.0), 4.85(d, 1H, J=7.8), 4.96-5.04(m, 1H), 6.23(dd, 1H, J1=3.9, J2=8.3), 6.58-6.66(m, 1H), 6.68-6.73(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.74-7.79(m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５３３.２、実測値５３３.３。
【０１６４】
実施例１０. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−エチル[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
【化３３】
2007502844.tif 000039
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７３.２、実測値５７３.１。
【０１６５】
実施例１１. １−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル−３,３−ジメチル)−ブチル[２−(５−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｓ)−メチル−エチル]カルバメート。
【化３４】
2007502844.tif 000040
ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８１.３、実測値４８１.３。
【０１６６】
実施例１２. １−(Ｓ)−(ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−３,３−ジメチル−ブチル[２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−１−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−エチル]カルバメート。
【化３５】
2007502844.tif 000041
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 0.82(s, 9H), 1.42-1.56(m, 2H), 2.78-2.88(m, 2H), 2.96-3.04(m, 2H), 3.21(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=17.3 Hz), 3.34-3.42(m, 3H), 3.62-3.70(m, 1H), 4.29(dd, 1H, J1=7.1 Hz, J2=14.6 Hz), 5.20-5.28(m, 1H), 6.38(dd, 1H, J1=4.2 Hz, J2=8.6 Hz), 6.60-6.67(m, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.58-7.64(m, 2H), 8.11(s, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４６９.３、実測値４６９.５。
【０１６７】
Ｂ. カテプシン阻害活性のアッセイ
カテプシンＳ
カテプシンＳの最適な基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度０.３−３ｎＭ(活性部位)のカテプシンＳを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの５０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０１６８】
カテプシンＫ
カテプシンＫの最適基質である、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度３.５ｎＭ(活性部位)のカテプシンＫを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの４０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０１６９】
カテプシンＬ
カテプシンＬの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度０.１ｎＭ(活性部位)のカテプシンＬを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの２０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０１７０】
カテプシンＢ
カテプシンＢの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度１.５ｎＭ(活性部位)のカテプシンＢを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM  ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの１０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０１７１】
本発明の化合物の好ましいカテプシンＳ阻害定数は１０μＭ未満である。本発明の化合物のより好ましい阻害定数は１.０μＭ未満である。本発明の化合物の最も好ましい阻害定数は０.１μＭ未満である。
【０１７２】
カテプシンイソ酵素の存在下でのカテプシンＳ選択性を、本発明の化合物のカテプシンイソ酵素阻害定数に対する同じ化合物のカテプシンＳ阻害定数の比率から決定した。カテプシンＳに選択的な好ましい本発明の化合物は、１０より大きい比率を有する。カテプシンＳに選択的なより好ましい本発明の化合物は、１００より大きい比率を有する。カテプシンＳに選択的な最も好ましい本発明の化合物は、１０００より大きい比率を有する。
【０１７３】
【表２】
2007502844.tif 000042
ａ式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数：＋、＜１０μＭ；＋＋、＜１.０μＭ；＋＋＋、＜０.１μＭ。
ｂ他のカテプシンを超えているカテプシンＳに対する式Ｉの化合物の選択性：＋、＞１０；＋＋、＞１００；＋＋＋、＞１０００。
【０１７４】
前記で本発明は、理解を明白にするために説明および例示の方法で幾分詳細に記載しているが、一定の変化および修飾を添付の特許請求の範囲の範囲内で行い得ることは明白であろう。加えて、本明細書で記載した各引用文献はその全体を、個々に各引用文献が引用により包含されたのと同程度に本明細書に包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】図１はＭＨＣ  II抗原提示を記載する。
【図１】
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【国際調査報告】
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