(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。特に本発明は構造（VIII）（式中、変化は発明の詳細な説明に定義されたとおりである）の化合物に関する。これらの化合物は、インテグリンインヒビターであり、血管形成の阻害が望まれる疾病の処置に有用である。
2007530491.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007530491.tif 000074
〔式中、
Ｄは、複素環及び同素環を含む群から選択される基であり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）、ＮＲa−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲa、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲa及びＮＲa−（Ｃ＝Ｓ）を含む群から選択される基であり、
Ｙは、−（ＣＨ2）n−Ｅ−（ＣＨ2）m−Ｌ−（ＣＨ2）k及び−（ＣＨ2）m−Ｌ−（ＣＨ2）kを含む群から選択される基であり、
ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbを含む群から選択される基であり、
ｋ、ｍ及びｎは、個別にかつ独立して、０、１、２及び３であり、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ及びアルキルを含む群から選択される基であり、ここで、好ましくはアルキルはＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2であり、
Ａは、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基であり、
Ｂは、式（ＩＩ）；
【化２】
2007530491.tif 000075
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される）
を有する基であり、
Ｇは、少なくとも１個の窒素原子を含む基であり、
ここで、Ｑ及びＬは、それぞれ互いに独立して、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ−ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＳＯ2、ＮＨ−ＳＯ2、ＳＯ2−ＮＨ、ＮＲc、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲc、ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲd、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、ＮＲc−（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲd、ＮＲc−ＳＯ2及びＳＯ2−ＮＲcを含む群から選択される基であり、
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロイル、置換ヘテロシクロイル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基である〕 
で示される化合物。
【請求項２】
Ｄの環が、芳香族又は非芳香族環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｄの環が、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環及び１０員環を含む群から選択されるか、又はＤの環が、４員−４員環、４員−５員環、５員−５員環、５員−６員環、６員−６員環、６員−７員環、７員−７員環を含む群から選択される縮合環系である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｄの環が、少なくとも１個の窒素原子を含む複素環である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｙ、Ｚが窒素原子に結合している、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、式（ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ）：
【化３】
2007530491.tif 000076
（式中、ｏ及びｐが、個別にかつ独立して、０、１、２又は３である）で示される化合物である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、ピロール、ピロリジン、インドール、ピリジン、ピペリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ピリダジン、ピペラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、イミダゾリジン及びピラゾール、並びにこれらそれぞれのいずれかの誘導体を含む群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、１，４ジチアン、１，３，５トリチアン及びチオモルホリンを含む群から選択される基である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、フラン、ジオキサン、ピラン及びこれらそれぞれの誘導体から選択される基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、オキサゾール、イソオキサゾール及びチアゾール、並びにこれらそれぞれの誘導体から選択される基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０であり、ＥがＯであり、ｍが１であり、Ｌが（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋが０であるか；又は
ｎが１であり、ＥがＯであり、ｍが１であり、Ｌが（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋが０であるか；又は
ｎが０であり、ＥがＯであり、ｍが２であり、Ｌが（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋが０であるか；又は
ｎが０であり、ＥがＣＨ2であり、ｍが１であり、Ｌが（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋが０であるか；又は
ｎが１であり、ＥがＯであり、ｍが２であり、Ｌが（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋが０である
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＣＨ2である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、式（ＩＶ）又は（Ｖ）：
【化４】
2007530491.tif 000077
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及び置換アルコキシを含む群から選択される基である）を有する、フェニル誘導体又はベンジル誘導体である、請求項１〜１２及び１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む群から選択され、ここで残基のうちのいずれかが、直鎖状、分岐鎖状、分岐−線状又は分岐非線状である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシを含む群から選択される、請求項１５又は１６記載の化合物。
【請求項１８】
置換アルキルが、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ残基の少なくとも１個を有するアルキルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
置換アルキルが、ＣＦ3及びＣＣｌ3を含む群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、線状アルキル又は非線状アルキル、好ましくは２，２−ジメチル−ブチルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ハロゲンが、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦを含む群から独立して選択される、請求項１５〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2が、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択され、より好ましくは、シクロアルキル及び置換シクロアルキル含む群から選択され、より好ましくは、Ｒ2が下記：
【化５】
2007530491.tif 000078
である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2が、下記式（ＶＩ）：
【化６】
2007530491.tif 000079
（式中、ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及び置換アルコキシを含む基の群から、それぞれ個別にかつ独立して選択される）を有する基である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
アルキル及び／又は置換アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む群から選択され、ここで残基のうちのいずれかが、直鎖状、分岐鎖状、分岐−線状又は分岐非線状である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシを含む群から選択される、請求項２３又は２４記載の化合物。
【請求項２７】
置換アルキルが、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ残基の少なくとも１個を有するアルキルである、請求項２４又は２５記載の化合物。
【請求項２８】
置換アルキルが、ＣＦ3及びＣＣｌ3を含む群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2がメシチレンである、請求項２４記載の化合物。
【請求項３０】
ＢのＱがＣ＝Ｏである、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
ＢのＱがＳＯ2である、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇが、式（ＶＩＩ）： 
【化７】
2007530491.tif 000080
（式中、Ｒ9は複素環であり、そしてｒは、０、１、２、３又は４である）で示される基である、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ7が、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を環中に有する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員環である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ7が、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を有する縮合環である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇがグアニジン基である、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｇが、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2又はＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2である、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｇが、ピリジン−２−イルアミン、ピリミジン−２−イルアミン、１（２）Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，３〕ジアゼピン−２−イルアミン、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−〔１，３〕ジアゾシン、１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−〔１，３〕ジアゼシン−２−イルアミン、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミン、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−アゾシン−２−イルアミン、３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼシン−２−イルアミン、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン、２（３）Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン、１Ｈ−インドール−２−イルアミン、１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１，８〕ナフチリジン、ピラジン−２−イルアミン、及びこれらそれぞれのいずれかの誘導体を含む群から選択され、ここで、好ましくはそのような誘導体が、アルキル誘導体、アルコキシ誘導体、チオアルキル誘導体及びハロゲン誘導体を含む群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｇが、ピリジン−２−イルアミン、４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン、１（２）Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン、２（３）Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを含む群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2007530491.tif 000081
（式中、Ｒ10は、−ＣＯ−Ｒ13又は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ13であり、
Ｒ11は、置換ピリジン−２−イルアミンであり、
Ｒ12は、−ＣＯ−Ｒ13、−ＳＯ2−Ｒ13であり、そして
Ｒ13は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールを含む群から選択される基である）を有する化合物であり、
ここでその化合物が、好ましくは請求項１〜３８のいずれか１項記載の化合物である、化合物。
【請求項４０】
化合物が、式（ＩＸ）：
【化９】
2007530491.tif 000082
（式中、Ｒ14は、３，３−ジメチル−ブチリル又は３−カルボキシ−フェニルであり、
Ｒ15は、ピリジン−２−イルアミン又は４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンであり、
Ｒ16は、−ＣＯ−Ｒ17であり、そして
Ｒ17は、メシチレン又は１−メチルシクロヘキシルである）を有し、
ここでその化合物が、好ましくは請求項１〜３８のいずれか１項記載の化合物である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
下記：
化合物５：  ［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９：  ２−［１−フェニルアセチル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１０：  （２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
化合物１３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
化合物１４：  ３−｛２−［１−（３−フェニル−プロピオニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１５：  ３−｛２−［１−フェニルメタンスルホニル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−  プロピオン酸
化合物１６：  ３−｛２−［１−（ブタン−１−スルホニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１７：  ３−｛２−［１−メチル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１８：  ３−｛２−［１−（３−フェニル−プロピル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１９：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２０：  ３−｛２−［１−シクロペンチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２１：  ３−｛２−［１−シクロヘキシルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２２：  ３−｛２−［１−ブチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２３：  ３−｛２−［１−ペンチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２４：  ３−｛２−［１−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２５：  ３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２６：  ３−｛２−［１−フェネチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２７：  ３−｛２−［１−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２８：  ３−｛２−［１−フェニルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２９：  ３−｛２−［１−（２−メチル−ペンタノイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３０：  ３−｛２−［１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３１：  ３−｛２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３２：  ３−｛２−［１−シクロヘキサンカルボニル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３３：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−１−（３，５，５−トリメチル−ヘキサノイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３４：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３５：  ３−｛２−［１−（２−シクロペンチル−アセチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３６：  ３−｛２−［１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３７：  ３−｛２−［１−イソブチリル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３８：  ３−｛２−［１−プロピオニル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３９：  ３−｛２−［１−（２−フェノキシ−アセチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４０：  ３−｛２−［１−ベンゾイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
化合物４２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
化合物４３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル
化合物４４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル
化合物４５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル
化合物４６：  ３−｛２−［１−ベンジルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４７：  ３−｛２−［１−カルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４８：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４９：  ３−｛２−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５０：  ３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５１：  ３−｛２−［１−ベンジルチオカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５２：  ３−｛２−［１−アセチル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
化合物５４：  ３−｛２−［１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
化合物５６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−クロロ−ベンジルエステル
化合物５７：  ３−｛２−［１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５８：  ３−｛２−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５９：  ４−｛［２−エトキシカルボニル−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６０：  ３−｛２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
化合物６１：  ５−｛［４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−安息香酸
化合物６２：  ３−｛２−［１−（アントラセン−２−スルホニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物６３：  ３−｛２−［１−（２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタデカフルオロ−オクタノイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物６４：  ３−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物６５：  ３−｛２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
化合物６６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６７：  ４−｛［２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６８：  ４−［（２−カルボキシ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６９：  ４−［（２−カルボキシ−２−メタンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７０：  ４−［（２−ベンゾイルアミノ−２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７２：  ４−［（２−カルボキシ−２−フェニルアセチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７３：  ４−（｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−２−カルボキシ−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７５：  ４−｛［２−（３−ブチル−ウレイド）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７７：  ４−｛［２−（３−ベンジル−ウレイド）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７８：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−フェネチル−ウレイド）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８０：  ４−｛［２−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８１：  ４−［（２−アミノ−２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８６：  ４−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１００：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０１：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−エチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０４：  ４−（｛２−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−２−カルボキシ−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０５：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（２−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０６：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０７：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−フェニル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，２−ジシクロヘキシル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−ジフルオロメチルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−メチル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，５，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１６：  ４−［（２−カルボキシ−２−プロピオニルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，２−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２１：  ４−［（２−カルボキシ−２−イソブチリルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−メチル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−シクロヘプチル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２９：  ２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（２Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（イソキノリン−３−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３８：  ２−［（６−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（キノリン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４５：  ３−（２−｛１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチルアミノ）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１４６：  ３−（２−｛１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチルアミノ）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
化合物１４７：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４８：  ３−（２−｛１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチルアミノ）−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
化合物１４９：  ４−［（１−カルボキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５０：  ４−［（１−カルボキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５１：  ４−［（２−カルボキシ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５２：  ４−［（１−カルボキシメチル−２−ｐ−トリル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５３：  ４−［（２−カルボキシ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５４：  ４−｛［３−カルボキシ−３−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５５：  ４−（｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５６：  ４−［（２−カルボキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
を含む群から選択される、化合物。
【請求項４２】
インヒビターとしての、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４３】
化合物が、インテグリンに対するインヒビターである、請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
インテグリンがα５β１インテグリンである、請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
医薬の、好ましくは疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４６】
医薬が、α５β１インテグリンにより仲介されるか、又はそれが関与する疾患のためである、請求項４５記載の化合物の使用。
【請求項４７】
疾患が、病理学的な血管形成の基づく疾患及び／又はインテグリンとリガンドとの相互作用に基づく疾患を含む群から選択され、ここで、好ましくはリガンドが、細胞外マトリックス及び／又はいずれかの細胞表面に存在している、請求項４５又は４６記載の使用。
【請求項４８】
疾患が、眼球組織、皮膚、関節、新生物、滑膜組織、腸管組織及び／又は骨組織に関する、請求項４５〜４７のいずれか１項記載の使用。
【請求項４９】
疾患が、眼球組織の疾患、好ましくは糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又は黄斑変性、より好ましくは血管新生による加齢性黄斑変性である、請求項４５〜４８のいずれか１項記載の使用。
【請求項５０】
疾患が、皮膚の疾患、より好ましくは血管腫又は乾癬である、請求項４５〜４８のいずれか１項記載の使用。
【請求項５１】
疾患が、関節の疾患又は関節が罹患している疾患、より好ましくはリウマチ様関節炎及び／又は骨関節症である、請求項４５〜４８のいずれか１項記載の使用。
【請求項５２】
疾患が新生物であり、より好ましくは悪性新生物である、請求項４５〜４８のいずれか１項記載の使用。
【請求項５３】
悪性新生物が癌腫であり、より好ましくは癌腫が、乳癌、卵巣癌、大腸癌、膵癌、膀胱癌、肉腫、中皮腫、奇形癌、星状細胞腫、黒色腫、血管腫及びグリア芽細胞腫を含む群から選択される、請求項５２記載の使用。
【請求項５４】
疾患が、細胞外マトリックス又は細胞表面におけるインテグリンとリガンドとの相互作用に基づき、好ましくは疾患が炎症性疾患である、請求項４５〜４８のいずれか１項記載の使用。
【請求項５５】
疾患が、細胞外マトリックス又は細胞表面におけるインテグリンとリガンドとの相互作用に基づき、好ましくは疾患が感染症である、請求項４５〜４８のいずれか１項記載の使用。
【請求項５６】
炎症性疾患が、好ましくは歯肉炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び冠状動脈血栓症を含む群から選択される疾患である、請求項４５〜４８及び５４のいずれか１項記載の使用。
【請求項５７】
疾患が感染症であり、より好ましくは疾患が、真菌類、細菌及び／又はウイルスにより引き起こされるか、又はそれらに係わる感染である、請求項４５〜４８及び５５のいずれか１項記載の使用。
【請求項５８】
疾患が非新生細胞増殖性障害であり、好ましくは非新生細胞増殖性障害が線維性障害を含む群から選択され、より好ましくは線維性障害が線維症である、請求項４５〜４８及び５４のいずれか１項記載の使用。
【請求項５９】
医薬が黄斑変性の処置用であり、ここでＡが、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、置換アルキルチオ−シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される、請求項４５〜５８のいずれか１項記載の使用。
【請求項６０】
Ｒ2が、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される、請求項４５〜５９のいずれか１項、好ましくは請求項５９記載の使用。
【請求項６１】
ＢのＱがＣ＝Ｏ又はＳＯ2である、請求項４５〜６０、好ましくは請求項５９及び６０のいずれか１項記載の使用。
【請求項６２】
医薬が新生物の処置用であり、ここでＡが、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される、請求項４５〜５８のいずれか１項記載の使用。
【請求項６３】
Ｒ2が、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される、請求項４５〜５８及び６２のいずれか１項記載の使用。
【請求項６４】
ＢのＱがＳＯ2又はＣ＝Ｏである、請求項４５〜５６及び６２〜６３、好ましくは請求項６２及び６３のいずれか１項記載の使用。
【請求項６５】
黄斑変性及び／又は新生物の処置用の医薬の製造における、請求項３９及び４０のいずれか１項記載の使用。
【請求項６６】
好ましくはそのような診断用ツールがインビボ及び／又はエキソビボ適用で有用である、診断用ツールとしての又は診断用ツールの製造のための請求項１〜４１のいずれか１項記載の使用。
【請求項６７】
化合物が、更なる部分、好ましくは標的部分、送達部分及び検知部分を含む群から選択される部分を含む、請求項４２〜６６のいずれか１項記載の使用。
【請求項６８】
更なる部分が、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物に結合している、好ましくはそれと共役している、請求項６７記載の使用。
【請求項６９】
検知部分が標識であり、好ましくは標識が、放射性核種標識、常磁性体、Ｘ線減退物質、免疫標識、着色標識、化学発光標識、発光標識、蛍光標識、酵素基質、酵素、及び検出可能なイオンと錯化した標識を含む群から選択される、請求項６７又は６８記載の使用。
【請求項７０】
診断用ツールが、インビボ画像法及び／又はエキソビボ画像法、とりわけ放射性核種撮像、陽電子放射断層撮影法、コンピュータ体軸断層撮影法、磁気共鳴画像法、ルミネセンス、蛍光、及び化学発光に使用される、請求項６７〜６９のいずれか１項記載の使用。
【請求項７１】
部分が標的部分であり、標的部分が好ましくは薬学的に活性な部分であり、薬学的に活性な部分が、細胞毒素、化学療法剤、抗体、放射性核種及び細胞毒性タンパク質を含む群から選択される、請求項４２〜７０のいずれか１項記載の使用。
【請求項７２】
標的部分が、抗体、リンカー分子及びリポソームを含む群から選択される、請求項４２〜７１のいずれか１項記載の使用。
【請求項７３】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７４】
別の薬学的に活性な化合物を含む、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
化合物が、薬学的に許容しうる塩又は薬学的に活性な溶媒和物として存在する、請求項７３又は７４記載の医薬組成物。
【請求項７６】
化合物が、単独、或いは多数の個別化された用量及び／又は投与形態で存在する組成物の任意の成分との組み合わせのいずれかである、請求項７３〜７５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７７】
疾患が、α５β１インテグリンにより仲介されるか、又はそれが関与する疾患から選択される、疾患の処置用の請求項７３〜７６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７８】
疾患が請求項４５〜５８のいずれか１項で定義されているいずれかの疾患である、疾患の処置用の請求項７３〜７７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７９】
疾患、好ましくは請求項４５〜５８のいずれか１項で定義されている疾患の処置方法と一緒に使用される、請求項７３〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８０】
処置方法が、化学療法、抗ホルモン療法、放射線療法、光力学療法、外科治療、及び抗血管形成療法を含む群から選択される、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
インテグリンに関連する状態の被験者を処置する方法であって、前記インテグリン関連状態が処置されるように、前記被験者に請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項８２】
インテグリンがα５β１インテグリンである、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
被験者の疾患を処置する方法であって、前記疾患が処置されるように、前記被験者に請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項８４】
疾患が、請求項４５〜４８のいずれか１項で定義されているいずれかの疾患である、請求項８３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、並びに医薬の製造のため及び診断のための前記化合物の使用に関する。
【０００２】
血管形成は血管新生とも呼ばれ、新たな血管が形成される基本的なプロセスである。正常な生理学的条件下では、血管形成は高度に調節され、再生、胚発育及び創傷治癒にとって必須である（Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931）。しかし血管形成は、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性及び他の多様な眼の疾患のような眼球血管新生、リュウマチ様関節炎のような炎症性障害、並びに腫瘍成長及び転移を含む、多様な病理状態下でも起こる（Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931）。
【０００３】
癌の血管新生障害の際には、新たに形成された血管は、１〜２mm3を超える更なる成長に必要な酸素及び栄養素を腫瘍細胞に提供し、また腫瘍細胞が循環に入り込み、体の遠い部位まで転移するための入口を形成する（Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931）。
【０００４】
眼球の血管新生障害の際には、新たな血管の病理学的成長は、視力の喪失を引き起こす。６５歳を超える個人における失明の主な原因は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）であり、これは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の下にとどまるか、又はＲＰＥを破って網膜下腔に入り、出血、ＲＰＥの剥離及び網膜瘢痕の形成、続いて失明を引き起こす、脈絡膜からの新たな血管の成長により特徴付けられる（Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257）。５５歳未満の個人における失明の主な原因は、虚血性の刺激のために網膜血管が網膜の表面に沿って後部硝子体の中へ増殖する、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）である（Klein, 1994, Arch Ophthalmol. 112, Friedlander, 1996, PNAS, 93, 9764）。
【０００５】
血管形成は、また、リュウマチ様関節炎、乾癬、骨関節症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎及び他を含む炎症性疾患に関連する。リンパ球の炎症領域への流入は血管形成を刺激し、これに続いて、増大した血管系はより多くの白血球の流入を可能にし、これは、関節炎で軟骨及び骨の破壊のような炎症プロセスを促進する。
【０００６】
血管形成は、成長因子、サイトカイン及び他の生理学的分子のような種々の血管形成促進（proangiogenic）刺激、並びに低酸素及び低ｐＨのような他の因子に反応して起こる、高度に調節されたプロセスである（Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931）。新たな血管の発生のための血管形成カスケードは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）再構築、侵入、移動、増殖、分化及び管形成のような必要な細胞プロセスを調節する、種々の分子との共同作用を必要とする（Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423）。開始段階の後、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ及び他のような血管形成促進分子は、内皮細胞を、その細胞表面のレセプター（例えば、ＶＥＧＦＲ１−Ｆｌｔ−１及びＶＥＧＦＲ２−Ｆｌｋｌ／ＫＤ）の刺激を介して活性化させる。これらの活性化された細胞は、細胞増殖、細胞接着分子の発現の増大、タンパク質分解酵素の分泌の増加、並びに細胞移動及び侵入の増加のプロセスを受ける。接着ではインテグリン、セレクチン及び免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー、並びにＥＣＭの分解ではマトリックスメタロプロテアーゼ及びセリンプロティナーゼのようなタンパク質分解酵素を含む、多数の個別の分子が増殖及び侵入を促進することに関わる（Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423）。結局、ＥＣＭ成分及び可溶性因子と相互作用する、細胞表面のレセプターから誘発される生化学的シグナルの複合カスケードは、管腔形成及び成長した血管への分化を引き起こす。
【０００７】
血管形成カスケードに係わる異なる分子の阻害は、癌及び加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の動物モデル及び臨床試験（Madhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001,Thromb Haemost, 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferrara, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 16, 10）おいて、血管形成の阻害及び血管新生疾患の治療に活性であることが示されている。これらの血管形成インヒビターの大多数は、ＶＥＧＦ又はＰＤＧＦにより誘発される初期成長因子仲介活性化をブロックすることに向けられている。これらの手法は、多数の一連の血管形成促進刺激のうちの１個の分子しか標的にしていない。しかし、血管形成は、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ及び他のような種々の成長因子に反応して起こる（Folkman and Shing, 1992, JBC, 267, 10931）。したがって、この多様な刺激のために、血管形成を阻害するためのより一般的な手法がより有益となる。
【０００８】
ＥＣＭへの細胞接着の阻害は、活性化、活性化された内皮細胞（ＥＣ）の生存、標的指向及び移動のための基本的な過程であり、抗血管形成の最も期待できる標的機構である。これらの相互作用の大多数は、多機能細胞接着レセプターのファミリーである、インテグリンにより仲介される。
【０００９】
インテグリンファミリーのメンバーは、細胞−細胞、細胞−細胞外マトリックス及び細胞−病原体相互作用を仲介する、α／βヘテロ二量体に非共役的に関連する。これらのＩ型膜貫通タンパク質は、種々の細胞で発現し、それらの生理学的機能のために二価カチオンを必要とする。現在まで、１９個の異なるインテグリンαサブユニット及び８個の異なるβサブユニットが組み合わされて、異なるリガンド特異性を有する少なくとも２５個の異なるα／βヘテロ二量体を形成することが知られている。多くのインテグリンの細胞外ドメインに対するリガンドは、細胞外マトリックスのタンパク質であり、大部分は、アミノ酸配列ＲＧＤ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）のコンセンサスモチーフが認められる。インテグリンの細胞内ドメインは、キナーゼ及び細胞骨格のような細胞内成分に直接的又は間接的のいずれかで結合している。インテグリンは、二方向シグナル伝達レセプターとして機能し、ここで、タンパク質活性及び遺伝子発現は、アウトサイド・イン（outside-in）シグナル伝達とも呼ばれる、細胞外ドメインとのリガンドの結合に反応して、インテグリンにより変えられる。他方では、インテグリンの親和性は、インサイド・アウト（inside-out）シグナル伝達と呼ばれる、インテグリンの細胞内ドメインとのタンパク質の結合のような細胞内変化に反応して調節される（Humphries, 2000, Biochem. Soc. Trans., 28, 311; Hynes, 2002, Cell 110, 673）。
【００１０】
活性化された内皮細胞、マウス遺伝子ノックアウトに対するインテグリンパターンについての多数の研究、並びに抗体、ペプチド及び小分子を用いた血管形成動物モデルにおける阻害研究は、血管形成の重要な過程に関与するインテグリン及びＥＣＭタンパク質についての情報を提供した（Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem Biol, 6, 534; Hynes, 2002, Cell, 110, 673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345）。これらによって、とりわけビトロネクチンレセプターαｖβ３、αｖβ５及びフィブロネクチンレセプターα５β１が、血管形成に重要な役割を果たすことが明らかとなる。インテグリンの遺伝子欠失研究は、ほぼ全てのインテグリンの本来の役割に起因した。欠失誘発の損傷は、種々のインテグリンが組織一体性の維持と細胞移動の促進の両方に広範囲に寄与することを示唆している。しかし、α５及びβ１、並びにそのリガンドフィブロネクチンの欠失のみが、重大な血管作用を伴う胚形成致死をもたらすが、αｖ、β３及びβ５遺伝子の切除は、血管形成の阻害に失敗し、幾つかの場合では、血管形成を増強さえする（Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918）。
【００１１】
加えて、実験的研究は、αｖβ３仲介血管形成の調節におけるα５β１の基本的な役割を確立した（Kim, 2000, JBC, 275, 33920）。
【００１２】
α５β１の遺伝子データ及び薬理データのみが一貫して、血管形成におけるα５β１の基本的な役割を確認する。したがって、α５β１は、抗血管形成薬剤の開発のための好ましい標的であるべきである。その結果として、インテグリンα５β１のアンタゴニストは、腫瘍、眼及び炎症プロセスにおける血管新生の処置のための重大な治療可能性を有する。
【００１３】
他の幾つかの疾患にも、例えばアテローマ性動脈硬化の進行及び再狭窄において、インテグリン仲介効果及びプロセスが係わる。特に血管形成及び移動は、アテローマ性動脈硬化の際のプラーク発生の重要な特徴であり（Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77, 1129）、アテローマ性動脈硬化症の患者の血管における望ましくない血管修復プロセスは、冠状動脈再狭窄を引き起こす（Panda, 1997, PNAS, 94, 9308）。インテグリン仲介眼疾患は、網膜色素上皮細胞の病的増殖を伴う増殖性硝子体網膜症である（Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473）。
【００１４】
血管形成におけるα５β１の中心的な役割を示唆する多くの証拠、例えばマウスノックアウトデータがある。したがって、α５β１のモノマーのうちのいずれかの遺伝子除去は、重大な血管損傷を伴う胚致死をもたらす（Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918）。加えて、α５β１は、静止内皮では発現が乏しいが、増殖している内皮では強く発現している。その発現は、ヒト腫瘍の血管において、かつ成長因子による刺激の後で著しく上方制御される（Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569）。発現すると、α５β１はインビトロ及びインビボで内皮細胞の生存及び移動を調節する（Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, JBC, 275, 33920）。幾つかのモデルにおいて多数の成長因子で誘発される血管形成は、α５β１アンタゴニストによりブロックされた（Varner, 1998, 98 (suppI), 1-795, 4166; Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345）。加えて、これらのアンタゴニストは、腫瘍血管形成も阻害し、それによって動物モデルにおけるヒト腫瘍の退縮を引き起こす（Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345）。
【００１５】
血管形成におけるインテグリンの重要性を考え、そのインヒビターを開発するための真剣な努力が行われてきた。
【００１６】
インテグリンとして、特にα５β１インテグリンアンタゴニストとして開発された、少なくとも主要な３種類の試薬がある。これらには、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及び抗体フラグメントのような抗体（Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345）、毒液由来「ディスインテグリン」ペプチドのような天然ペプチド（Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry, 38, 13302）、合成ペプチド（Koivunen, 1994, JBC, 124, 373）、並びにスピロ化合物のような非ペプチド小分子（WO 97/33887）が含まれる。
【００１７】
これらの化合物は、原則的にα５β１アンタゴニストとして適切であるが、これらは幾つかの欠点を有する。例えば、抗体は、通常、高い活性及び標的分子に対する特異性をもつ複雑な生物学的分子である。しかし主に非ヒト供給源の抗体は、ヒトの後治療の際に免疫反応を引き起こすことがあるか、又は分子は、特別の追加手順によりヒト化されなければならない。加えて、ヒト免疫系は、治療用抗体（抗イディオタイプ抗体）の抗原結合領域に対する抗体を発生することがある。治療用抗体に対する免疫反応の発生は、ヒトにおいて免疫上の問題を引き起こし、抗体の効力を低減することがある。また、抗体の産生には、患者に適用する際、有害な影響を及ぼすかもしれないプリオン又は他のタンパク様物質のようなあらゆる汚染物を避けるために、特別な処置を必要とする。加えて、これらの分子の高分子量は、患者の治療の際に、薬剤の可能な投与経路を通常は静脈内経路に狭める。
【００１８】
天然リガンド由来ＲＧＤ配列に基づく幾つかの既知のペプチドα５β１インヒビターがあるが、これらのインヒビターは、他のインテグリンに対してほとんど、又は限られた特異性しか示さない。更にペプチド分子は、一般に、薬剤としての適用に関して不利である。その一つの態様は、天然に存在するプロテアーゼに対して限られた安定性しかないところにある。別の態様は、可能な投与経路が限られていることである。
【００１９】
α５β１を介して作用すると提案されている一つのフィブロネクチン由来ペプチド（US 6,001,965）は、マウス腫瘍モデルにおいて抗転移活性（Stoeltzing, 2003, Int. J. Cancer 104, 496）及び細胞浸潤の阻害（Livant, 2000, Cancer Res., 60, 309）を示したが、α５β１−フィブロネクチン相互作用の直接的な阻害は示すことができなかった。これはα５β１（フィブロネクチン結合は行わず）及びαｖβ３インテグリンに結合しただけである（抗血管形成剤に関する第６回国際シンポジウムにおける講演（conference talk at 6th international symposium on anti-angiogenic agents）、２００４年１月３０日〜２月１日、サンディエゴ（San Diego, 30th Jan-1st Feb 2004））。したがって、作用及び特異性の分子機構は、不明のままであり、インヒビターとしてのフィブロネクチン、α５β１に対する非ＲＧＤ配列由来ペプチド（いわゆる相乗配列）の使用に幾つかの更なる疑問を投げかける。
【００２０】
当該技術で合成される小分子は、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／３３８８７で記載されており、これはコア要素としてスピロ部分を含む化合物を開示する。しかし、これらの化合物に含有されているスピロ部分のために、構造が多少厳格で、合成するのが難しい。それと対照的に、国際特許出願ＷＯ９５／３２７１０は、コア要素としてベンジル残基の使用を開示している。しかしこれらの化合物は、上記の疾患の病理構造（pathomechanism）に特に関連するインテグリンに対する必要な特異性を欠いている。
【００２１】
したがって本発明の基礎をなす課題は、インテグリンと相互作用する、とりわけインテグリンα５β１のような特定のインテグリン種と特異的に相互作用するのに適切である化学化合物を提供することである。本発明の基礎をなす更なる課題は、α５β１のアンタゴニストを提供することであり、これは、好ましくは向上された活性、安定性、選択性及び合成容易性を示す。本発明の基礎をなす更なる課題は、疾患、好ましくはインテグリン仲介作用及びプロセスに関わる疾患のための新たな治療方法を提供することである。
【００２２】
第１の態様において、本発明の基礎をなす課題は、式（Ｉ）：
【００２３】
【化１０】
2007530491.tif 000003
【００２４】
〔式中、
Ｄは、複素環及び同素環を含む群から選択される基であり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）、ＮＲa−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲa、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲa及びＮＲa−（Ｃ＝Ｓ）を含む群から選択される基であり、
Ｙは、−（ＣＨ2）n−Ｅ−（ＣＨ2）m−Ｌ−（ＣＨ2）k及び−（ＣＨ2）m−Ｌ−（ＣＨ2）kを含む群から選択される基であり、
ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbを含む群から選択される基であり、
ｋ、ｍ及びｎは、個別にかつ独立して、０、１、２及び３であり、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ及びアルキルを含む群から選択される基であり、ここで、好ましくはアルキルはＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2であり、
Ａは、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基であり、
Ｂは、式（ＩＩ）；
【００２５】
【化１１】
2007530491.tif 000004
【００２６】
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される）
を有する基であり、
Ｇは、少なくとも１個の窒素原子を含む基であり、
ここで、Ｑ及びＬは、それぞれ互いに独立して、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ−ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＳＯ2、ＮＨ−ＳＯ2、ＳＯ2−ＮＨ、ＮＲc、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲc、ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲd、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、ＮＲc−（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲc、ＮＲc−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲd、ＮＲc−ＳＯ2及びＳＯ2−ＮＲcを含む群から選択される基であり、
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロイル、置換ヘテロシクロイル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基である〕 
で示される化合物により解決される。
【００２７】
一つの実施態様において、Ｄの環は、芳香族又は非芳香族環である。
【００２８】
一つの実施態様において、Ｄの環は、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環及び１０員環を含む群から選択されるか、又はＤの環は、４員−４員環、４員−５員環、５員−５員環、５員−６員環、６員−６員環、６員−７員環、７員−７員環を含む群から選択される縮合環系である。
【００２９】
一つの実施態様において、Ｄの環は、少なくとも１個の窒素原子を含む複素環である。
【００３０】
好ましい実施態様において、Ｘ、Ｙ、Ｚのいずれかは窒素原子に結合している。
【００３１】
一つの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ）：
【００３２】
【化１２】
2007530491.tif 000005
【００３３】
（式中、ｏ及びｐは、個別にかつ独立して、０、１、２又は３である）で示される。
【００３４】
一つの実施態様において、Ｄは、ピロール、ピロリジン、インドール、ピリジン、ピペリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ピリダジン、ピペラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、イミダゾリジン及びピラゾール、並びにこれらそれぞれのいずれかの誘導体を含む群から選択される。
【００３５】
一つの実施態様において、Ｄは、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、１，４ジチアン、１，３，５トリチアン及びチオモルホリンを含む群から選択される基である。
【００３６】
一つの実施態様において、Ｄは、フラン、ジオキサン、ピラン及びこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択される基である。
【００３７】
一つの実施態様において、Ｄは、オキサゾール、イソオキサゾール及びチアゾール、並びにこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択される基である。
【００３８】
一つの実施態様において、
ｎは０であり、ＥはＯであり、ｍは１であり、Ｌは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋは０であるか；又は
ｎは１であり、ＥはＯであり、ｍは１であり、Ｌは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋは０であるか；又は
ｎは０であり、ＥはＯであり、ｍは２であり、Ｌは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋは０であるか；又は
ｎは０であり、ＥはＣＨ2であり、ｍは１であり、Ｌは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋは０であるか；又は
ｎは１であり、ＥはＯであり、ｍは２であり、Ｌは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてｋは０である。
【００３９】
一つの実施態様において、ＺはＣＨ2である。
【００４０】
一つの実施態様において、Ａは、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【００４１】
一つの実施態様において、Ａは、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【００４２】
一つの実施態様において、Ａは、式（ＩＶ）又は（Ｖ）：
【００４３】
【化１３】
2007530491.tif 000006
【００４４】
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及び置換アルコキシを含む群から選択される基である）を有する、フェニル誘導体又はベンジル誘導体である。
【００４５】
好ましい実施態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む群から選択され、ここで残基のうちのいずれかは、直鎖状、分岐鎖状、分岐−線状又は分岐非線状である。
【００４６】
更に好ましい実施態様において、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシを含む群から選択される。
【００４７】
代替的な実施態様において、置換アルキルは、少なくとも１個のハロゲン、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ残基を有するアルキルである。
【００４８】
好ましい実施態様において、置換アルキルは、ＣＦ3及びＣＣｌ3を含む群から選択される。
【００４９】
一つの実施態様において、Ａは、線状アルキル又は非線状アルキルであり、好ましくはＡは２，２−ジメチル−ブチルである。
【００５０】
一つの実施態様において、ハロゲンは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦを含む群から独立して選択される。
【００５１】
一つの実施態様において、Ｒ2は、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択され、より好ましくは、シクロアルキル及び置換シクロアルキル含む群から選択され、より好ましくは、Ｒ2は下記：
【００５２】
【化１４】
2007530491.tif 000007
【００５３】
である。
【００５４】
代替的な実施態様において、Ｒ2は、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【００５５】
一つの実施態様において、Ｒ2は、下記式（ＶＩ）：
【００５６】
【化１５】
2007530491.tif 000008
【００５７】
（式中、ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ及び置換アルコキシを含む基の群から、それぞれ個別にかつ独立して選択される）を有する基である。
【００５８】
好ましい実施態様において、アルキル及び／又は置換アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む群から選択され、ここで残基のうちのいずれかは、直鎖状、分岐鎖状、分岐−線状又は分岐非線状である。
【００５９】
更に好ましい実施態様において、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシを含む群から選択される。
【００６０】
なお更に好ましい実施態様において、置換アルキルは、少なくとも１個のハロゲン、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ残基を有するアルキルである。
【００６１】
より好ましい実施態様において、置換アルキルは、ＣＦ3及びＣＣｌ3を含む群から選択される。
【００６２】
代替的な好ましい実施態様において、Ｒ2は、メシチレンである。
【００６３】
一つの実施態様において、ＢのＱはＣ＝Ｏである。
【００６４】
代替的な実施態様において、ＢのＱはＳＯ2である。
【００６５】
一つの実施態様において、Ｇは、式（ＶＩＩ）：
【００６６】
【化１６】
2007530491.tif 000009
【００６７】
（式中、Ｒ9は複素環であり、そしてｒは、０、１、２、３又は４である）で示される基である。
【００６８】
好ましい実施態様において、Ｒ7は、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を環に有する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員環である。
【００６９】
代替的な好ましい実施態様において、Ｒ7は、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を有する縮合環である。
【００７０】
上記の環のいずれか、好ましくは記載された最後の３つの実施態様のものが、１つ以上の置換基を含むことができ、それによってそれぞれの環の誘導体を作り出すことは、本発明の範囲内である。そのような誘導体は、アルキル誘導体、アルコキシ誘導体、チオアルキル誘導体及びハロゲン誘導体を含むが、これらに限定されない。すなわち、それぞれの環は、更なる実施態様において、アルキル置換環、アルコキシ置換環、チオアルキル置換環及びハロゲン置換環である。
【００７１】
一つの実施態様において、Ｇはグアニジン基である。
【００７２】
一つの実施態様において、Ｇは、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2又はＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2である。
【００７３】
一つの実施態様において、Ｇは、ピリジン−２−イルアミン、ピリミジン−２−イルアミン、１（２）Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，３〕ジアゼピン−２−イルアミン、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−〔１，３〕ジアゾシン、１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−〔１，３〕ジアゼシン−２−イルアミン、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミン、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−アゾシン−２−イルアミン、３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼシン−２−イルアミン、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン、２（３）Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン、１Ｈ−インドール−２−イルアミン、１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１，８〕ナフチリジン、ピラジン−２−イルアミン及びこれらそれぞれのいずれかの誘導体を含む群から選択され、ここで、好ましくはそのような誘導体は、アルキル誘導体、アルコキシ誘導体、チオアルキル誘導体及びハロゲン誘導体を含む群から選択される。
【００７４】
一つの実施態様において、Ｇは、ピリジン−２−イルアミン、４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン、１（２）Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン、２（３）Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを含む群から選択される。
【００７５】
第２の態様において、本発明の基礎をなす課題は、式（ＶＩＩＩ）：
【００７６】
【化１７】
2007530491.tif 000010
【００７７】
（式中、Ｒ10は、−ＣＯ−Ｒ13又は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ13であり、
Ｒ11は、置換ピリジン−２−イルアミンであり、
Ｒ12は、−ＣＯ−Ｒ13、−ＳＯ2−Ｒ13であり、そして
Ｒ13は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む群から選択される基である）を有する化合物により解決され、
ここでこの化合物は、好ましくは本発明の第１の態様の化合物である。
【００７８】
第２の態様の一つの実施態様において、化合物は、式（ＩＸ）：
【００７９】
【化１８】
2007530491.tif 000011
【００８０】
（式中、Ｒ14は、３，３−ジメチル−ブチリル又は３−カルボキシ−フェニルであり、
Ｒ15は、ピリジン−２−イルアミン、４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンであり、
Ｒ16は、−ＣＯ−Ｒ17であり、そして
Ｒ17は、メシチレン又は１−メチルシクロヘキシルである）を有する。
【００８１】
第３の態様において、本発明の基礎をなす課題は、下記：
化合物５：  ［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９：  ２−［１−フェニルアセチル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１０：  （２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
化合物１３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
化合物１４：  ３−｛２−［１−（３−フェニル−プロピオニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１５：  ３−｛２−［１−フェニルメタンスルホニル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１６：  ３−｛２−［１−（ブタン−１−スルホニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１７：  ３−｛２−［１−メチル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１８：  ３−｛２−［１−（３−フェニル−プロピル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１９：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２０：  ３−｛２−［１−シクロペンチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２１：  ３−｛２−［１−シクロヘキシルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２２：  ３−｛２−［１−ブチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２３：  ３−｛２−［１−ペンチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２４：  ３−｛２−［１−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２５：  ３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２６：  ３−｛２−［１−フェネチルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２７：  ３−｛２−［１−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２８：  ３−｛２−［１−フェニルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物２９：  ３−｛２−［１−（２−メチル−ペンタノイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３０：  ３−｛２−［１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３１：  ３−｛２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３２：  ３−｛２−［１−シクロヘキサンカルボニル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３３：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−１−（３，５，５−トリメチル−ヘキサノイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３４：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３５：  ３−｛２−［１−（２−シクロペンチル−アセチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３６：  ３−｛２−［１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３７：  ３−｛２−［１−イソブチリル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３８：  ３−｛２−［１−プロピオニル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物３９：  ３−｛２−［１−（２−フェノキシ−アセチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４０：  ３−｛２−［１−ベンゾイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
化合物４２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
化合物４３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル
化合物４４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル
化合物４５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル
化合物４６：  ３−｛２−［１−ベンジルカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４７：  ３−｛２−［１−カルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４８：  ３−｛２−［５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物４９：  ３−｛２−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５０：  ３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５１：  ３−｛２−［１−ベンジルチオカルバモイル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５２：  ３−｛２−［１−アセチル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
化合物５４：  ３−｛２−［１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
化合物５６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−クロロ−ベンジルエステル
化合物５７：  ３−｛２−［１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５８：  ３−｛２−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物５９：  ４−｛［２−エトキシカルボニル−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６０：  ３−｛２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
化合物６１：  ５−｛［４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−安息香酸
化合物６２：  ３−｛２−［１−（アントラセン−２−スルホニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物６３：  ３−｛２−［１−（２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタデカフルオロ−オクタノイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物６４：  ３−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物６５：  ３−｛２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
化合物６６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６７：  ４−｛［２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６８：  ４−［（２−カルボキシ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物６９：  ４−［（２−カルボキシ−２−メタンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７０：  ４−［（２−ベンゾイルアミノ−２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７２：  ４−［（２−カルボキシ−２−フェニルアセチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７３：  ４−（｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−２−カルボキシ−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７５：  ４−｛［２−（３−ブチル−ウレイド）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７７：  ４−｛［２−（３−ベンジル−ウレイド）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７８：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物７９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−フェネチル−ウレイド）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８０：  ４−｛［２−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８１：  ４−［（２−アミノ−２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８６：  ４−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−２−カルボキシ−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物８９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物９９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１００：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０１：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−エチル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０４：  ４−（｛２−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−２−カルボキシ−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０５：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（２−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０６：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０７：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−フェニル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，２−ジシクロヘキシル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１０９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−ジフルオロメチルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−メチル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（３，５，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１６：  ４−［（２−カルボキシ−２−プロピオニルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，２−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１１９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２１：  ４−［（２−カルボキシ−２−イソブチリルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−メチル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２−シクロヘプチル−アセチルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゾイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２８：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１２９：  ２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（２Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（イソキノリン−３−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３５：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３６：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３８：  ２−［（６−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１３９：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４０：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（キノリン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４１：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４２：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４３：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４４：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−［（４−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４５：  ３−（２−｛１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチルアミノ）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
化合物１４６：  ３−（２−｛１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチルアミノ）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
化合物１４７：  ４−（｛２−カルボキシ−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−メトキシ）−２−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１４８：  ３−（２−｛１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチルアミノ）−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
化合物１４９：  ４−［（１−カルボキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５０：  ４−［（１−カルボキシメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５１：  ４−［（２−カルボキシ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５２：  ４−［（１−カルボキシメチル−２−ｐ−トリル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５３：  ４−［（２−カルボキシ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５４：  ４−｛［３−カルボキシ−３−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５５：  ４−（｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５６：  ４−［（２−カルボキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物１５７：  ４−｛［２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
を含む群から選択される化合物、又は
その任意の塩、溶媒和物及びプロドラッグにより解決され、ここで、この第３の態様は、本発明の第１及び第２の態様の実施態様としても考慮できることが認識されるべきである。
【００８２】
第４の態様において、本発明の基礎をなす課題は、インヒビターとしての、本発明の第１及び第３、第２態様の化合物の使用により解決される。
【００８３】
第４の態様の一つの実施態様において、本化合物は、インテグリンに対するインヒビターである。
【００８４】
第４の態様の一つの実施態様において、インテグリンは、α５β１インテグリンである。
【００８５】
第５の態様において、本発明の基礎をなす課題は、医薬の、好ましくは疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、本発明の第１、第２及び第３態様の化合物の使用により解決される。
【００８６】
第５の様態の一つの実施態様において、医薬は、α５β１インテグリンにより仲介されるか、又はそれが関与する疾患用である。
【００８７】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は、病理学的な血管形成に基づく疾患及び／又はインテグリンとリガンドとの相互作用に基づく疾患を含む群から選択され、ここで、好ましくはリガンドは細胞外マトリックス及び／又は任意の細胞表面に存在する。
【００８８】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は、眼球組織、皮膚、関節、新生物、滑膜組織、腸管組織及び／又は骨組織に関する。
【００８９】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は、眼球組織の疾患、好ましくは糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又は黄斑変性、より好ましくは血管新生による加齢性黄斑変性である。
【００９０】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は、皮膚の疾患、より好ましくは血管腫又は乾癬である。
【００９１】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は、関節の疾患又は関節が罹患している疾患、より好ましくはリウマチ様関節炎及び／又は骨関節症である。
【００９２】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は新生物であり、より好ましくは悪性新生物である。
【００９３】
第５の様態の好ましい実施態様において、悪性新生物は癌腫であり、より好ましくは癌腫は、乳癌、卵巣癌、大腸癌、膵癌、膀胱癌、肉腫、中皮腫、奇形癌、星状細胞腫、黒色腫、血管腫及びグリア芽細胞腫を含む群から選択される。
【００９４】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は、細胞外マトリックス又は細胞表面におけるインテグリンとリガンドとの相互作用に基づく。好ましい実施態様において、疾患は炎症性疾患である。代替的な実施態様において、疾患は感染症である。
【００９５】
第５の様態の一つの実施態様において、炎症性疾患は、好ましくは歯肉炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び冠状動脈血栓症を含む群から選択される疾患である。
【００９６】
第５の様態の一つの実施態様において、疾患は感染症であり、より好ましくは疾患は、真菌類、細菌及び／又はウイルスにより引き起こされるか、又はそれらに係わる感染である。
【００９７】
第５の様態の更なる実施態様において、疾患は非新生細胞増殖性障害であり、好ましくは非新生細胞増殖性障害は線維性障害を含む群から選択され、より好ましくは線維性障害は線維症である。
【００９８】
第５の様態の一つの実施態様において、医薬は黄斑変性の処置用であり、ここでＡは、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、置換アルキルチオ−シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【００９９】
第５の様態の一つの実施態様において、Ｒ2は、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【０１００】
第５の態様の一つの実施態様において、ＢのＱは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2である。
【０１０１】
第５の態様の一つの実施態様において、医薬は新生物処置用であり、ここでＡは、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【０１０２】
第５の態様の一つの実施態様において、Ｒ2は、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【０１０３】
第５の態様の一つの実施態様において、好ましくは前記の２つの実施態様において、ＢのＱは、ＳＯ2又はＣ＝Ｏである。
【０１０４】
第５の態様の一つの実施態様において、本化合物は第２の態様の化合物であり、その使用は、黄斑変性及び／又は新生物の処置用の医薬の製造のためである。
【０１０５】
第６の態様において、本発明の基礎をなす課題は、診断用ツールとしての又は診断用ツールの製造のための第１、第２又は第３の態様の化合物の使用により解決され、好ましくはそのような診断用ツールは、インビボ及び／又はエキソビボ適用で有用である。
【０１０６】
第４、第５及び第６の態様の一つの実施態様において、化合物は、更なる部分、好ましくは標的部分、送達部分及び検知部分を含む群から選択される部分を含む。
【０１０７】
第４、第５及び第６の態様の一つの実施態様において、更なる部分は、第１、第２又は第３態様の化合物に結合している、好ましくはそれと共役している。
【０１０８】
第４、第５及び第６の態様の一つの実施態様において、検知部分は標識であり、好ましくは標識は、放射性核種標識、常磁性体、Ｘ線減退物質、免疫標識、着色標識、化学発光標識、発光標識、蛍光標識、酵素基質、酵素、及び検出可能なイオンと錯化した標識を含む群から選択される。
【０１０９】
第４、第５及び第６の態様の一つの実施態様において、診断用ツールは、インビボ画像法及び／又はエキソビボ画像法、とりわけ放射性核種撮像、陽電子放射断層撮影法、コンピュータ体軸断層撮影法、磁気共鳴画像法、ルミネセンス、蛍光、及び化学発光に使用される。
【０１１０】
第４、第５及び第６の態様の一つの実施態様において、部分は標的部分であり、標的部分は好ましくは薬学的に活性な部分であり、薬学的に活性な部分は、細胞毒素、化学療法剤、抗体、放射性核種及び細胞毒性タンパク質を含む群から選択される。
【０１１１】
第４、第５及び第６の態様の一つの実施態様において、標的部分は、抗体、リンカー分子及びリポソームを含む群から選択される。
【０１１２】
第７の態様において、本発明の基礎をなす課題は、第１、第２又は第３態様の化合物と、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物により解決される。
【０１１３】
第７の態様の一つの実施態様において、医薬組成物は、別の薬学的に活性な化合物を含む。
【０１１４】
第７の態様の一つの実施態様において、化合物は、薬学的に許容しうる塩又は薬学的に活性な溶媒和物として存在する。
【０１１５】
第７の態様の一つの実施態様において、本化合物は、単独でか、或いは多数の個別化された用量及び／又は投与形態で存在する組成物の任意の成分との組み合わせのいずれかである。
【０１１６】
第７の態様の一つの実施態様において、医薬組成物は疾患の処置用であり、疾患は、α５β１インテグリンにより仲介されるか、又はそれが関与する疾患から選択される。
【０１１７】
第７の態様の一つの実施態様において、医薬組成物は疾患の処置用であり、疾患は、前記の実施態様のいずれかで定義されているいずれかの疾患である。
【０１１８】
第７の態様の一つの実施態様において、医薬組成物は、疾患の、好ましくは前記の実施態様のいずれかで定義されている疾患の処置方法と一緒に使用される。
【０１１９】
第７の態様の好ましい実施態様において、治療方法は、化学療法、抗ホルモン療法、放射線療法、光力学療法、外科治療、及び抗血管形成療法を含む群から選択される。
【０１２０】
第８の態様において、本発明の基礎をなす課題は、インテグリンに関連する状態の被験者を処置する方法であって、前記インテグリン関連状態が処置されるように、前記被験者に第１及び第２態様の化合物の有効量を投与することを含む方法により解決される。
【０１２１】
第８の態様の一つの実施態様において、インテグリンは、α５β１インテグリンである。
【０１２２】
第９の態様において、本発明の基礎をなす課題は、被験者の疾患を処置する方法であって、疾患が処置されるように、前記被験者に第１、第２及び第３態様の化合物の有効量を投与することを含む方法により解決される。
【０１２３】
一つの実施態様において、疾患は、第５の態様の実施態様のいずれかで定義されたいずれかの疾患である。
【０１２４】
本発明のより好ましい化合物のうちの幾つかが、下記の表１でまとめられ、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。
【０１２５】
【表１】
2007530491.tif 000012
2007530491.tif 000013
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【０１２６】
本発明のさらにより好ましい化合物は、本明細書の表のいずれかに記載されているもの、並びに実施例で更に開示及び／又は特性決定されているものである。
【０１２７】
本発明者たちは、驚くべきことに、本発明の化合物がインテグリンとの相互作用、とりわけ本明細書でα５β１とも呼ばれるインテグリンα５β１との相互作用に、特に適していることを見出した。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本発明者たちは、本発明の化合物の基礎をなす構造、とりわけ、式（Ｉ）のＤで表わされる中央コア構造及びそれから発生する３個の半径、すなわち半径Ｘ−Ａ、半径Ｚ−Ｇ及び半径Ｙ−Ｂを含むことがこの効果をもたらすと想定する。また、この種類の化合物は、式（Ｉ）のＤで表わされるように、それぞれ複素環及び同素環により提供される割合簡単なコア構造を有する限りにおいて有利である。この割合柔軟な設計は、本発明の化合物にインテグリンと特異的に相互作用する能力を付与すると考えられ、それは典型的には低ＩＣ50値に反映されている。本発明の化合物は、インテグリンα５β１に、特に、それぞれ特異的に、結合すると考えられる。しかし、本発明の化合物が他の化合物と、好ましくは他のインテグリンと交差反応を示すことも、本発明の範囲内である。
【０１２８】
本発明の現時点での理解によって、かつ、いかなる理論に束縛されるものでもないが、インテグリンへの、好ましくはインテグリンα５β１への本発明の化合物の結合に相乗的方法で寄与している種々の半径に、下記の機能を割り当てることができる。
【０１２９】
任意の分子とインテグリンとの相互作用には、通常、前記分子に存在する塩基性及び酸性部分を必要とする。これらの部分は、それぞれ半径Ｚ−Ｇ及び半径Ｙ−Ｂにより本発明の化合物において表わされている。本発明の化合物は、化合物の物理化学的、薬物動態学的及び薬力学的特性を、標的タンパク質に対して活性又は選択性の影響を与えることなく調節する、半径Ｘ−Ａを追加的に含む。種々の官能基を半径Ｘ−Ａの位置に配置して、例えば、可溶性又は代謝安定性を増加することができる。
【０１３０】
塩基性半径Ｚ−Ｇは、インテグリンタンパク質のカルボン酸基と相互作用することができる。グアニジン、アミジン又は芳香族窒素含有複素環のような塩基性官能基は、相互作用パートナーとして広く使用されている。用語「塩基性」は、生理学的条件下で正電荷を帯びている官能基までを意味する。しかしアミド又は尿素のような非電荷官能基もこの要件の役に立つ。この半径の更なる設計を本発明の明細書の全体的な開示からとることができる。
【０１３１】
酸性半径Ｙ−Ｂは、通常、カルボン酸を有し、タンパク質構造に組み込まれている金属イオンと相互作用する。このカルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）の誘導体である−ＣＯ２Ａｌｋのようなエステル類及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６のようなアミド類は、活性化合物のプロドラッグとして使用することが有利である。そのようなプロドラッグは、それらの薬理学的効果を示す前に生体内変化を受ける化合物であり、本発明は、特に酸のプロドラッグに及ぶ。そのようなプロドラッグは、当該技術で周知であり、例えば、国際特許出願ＷＯ００／２６４１９、Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497) 及び Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam）を参照すること。したがって、本発明の化合物が、本明細書で開示された化合物のプロドラッグ形態を含むことも、本発明の範囲内である。
【０１３２】
本発明の化合物により達成されるこの酸性相互作用では、好ましくはカルボン酸基が、インテグリンの相互作用基のための相互作用パートナーとして使用される。好ましくはインテグリンの対イオンは金属イオンである。しかし、この相互作用は、カルボン酸官能基にとって必ずしも必要ではない。テトラゾール、ホスフェート及びアシルスルホンアミドのような他の官能基も、前記化合物と相互作用するインテグリンの基のための結合パートナーとして役立つことができる。これらの基は、カルボン酸基の生物学的同配体（bioisosteres）である。カルボン酸の他の生物学的同配体は当業者に既知である。したがって、本発明の化合物は、カルボン酸基がそのようなカルボン酸基の生物学的同配体により代えられている化合物も含む。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、下記の用語はそれぞれ単独で又は他の用語と組み合わされて使用され、好ましくは下記の意味で使用される（特に示されている場合を除く）。
【０１３４】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む飽和脂肪族基を、又は２〜１２個の炭素原子を含み、少なくとも１個の二重結合及び三重結合をそれぞれ含む、単若しくは多不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。したがって、好ましい実施態様において、アルキルという用語はアルケニル及びアルキニルも含む。「アルキル」は、分岐鎖状と非分岐鎖状の両方を意味し、すなわち非線状アルキル基を意味する。好ましいアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖状アルキル基である。より好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状アルキル基、及び３〜６個の炭素原子を含む分岐鎖状アルキル基を意味する。接頭辞「アルク（ａｌｋ）」又は「アルキル」を使用するあらゆる組み合わせ用語は、上記定義の「アルキル」の類似体を意味することを理解するべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素又は窒素原子を介して第２の基に結合しているアルキル基を意味する。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているアルキル基を意味する。「置換アルキル」は、１つ以上の置換基を更に有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。１つの置換基は、また、一置換を意味し、二以上の置換基は、多置換を意味する。接頭辞「置換アルキル」を使用するあらゆる組み合わせ用語は、上記定義の「置換アルキル」の類似体を意味することを理解するべきである。例えば、「置換アルキルアリール」のような用語は、アリール基に結合している置換アルキル基を意味する。加えて、アルキルという用語は、また、特に分岐鎖状の実施態様において、分岐鎖状アルキル残基又は部分の分岐が、それ自体線状又は分岐鎖状のいずれかである実施態様を含むことが、本発明の範囲内である。
【０１３５】
用語「シクロアルキル」は、場合により不飽和及び／又は置換されている、上記で定義されたアルキル基の環状の類似体を意味する。好ましいシクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基であり、とりわけ３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜６個の炭素原子含むものである。「置換シクロアルキル」は、１つ以上の置換基を更に有するシクロアルキル基を意味する。「単不飽和シクロアルキル」は、１個の二重結合又は１個の三重結合を含むシクロアルキルを意味する。「多不飽和シクロアルキル」は、少なくとも２個の二重結合若しくは２個の三重結合、又は少なくとも１個の二重結合と１個の三重結合の組み合わせを含むシクロアルキルを意味する。
【０１３６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素基を意味し、直鎖状、分岐鎖状及び環状の基を含む。好ましいアルケニル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。「置換アルケニル」は、１つ以上の置換基を更に有するアルケニル基を意味する。
【０１３７】
用語「シクロアルケニル」は、場合により置換されている、上記で定義されたアルケニル基の環状の類似体を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、４〜８個の炭素原子を含む。「置換シクロアルケニル」は、１つ以上の置換基を更に有するシクロアルケニル基を意味する。「単不飽和シクロアルケニル」は、１個の二重結合を含むシクロアルケニルを意味する。「多不飽和シクロアルケニル」は、少なくとも２個の二重結合を含むシクロアルケニルを意味する。
【０１３８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素基を意味し、直鎖状、分岐鎖状及び環状の基を含む。好ましいアルキニル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。「置換アルキニル」は、１つ以上の置換基を更に有するアルキニル基を意味する。
【０１３９】
用語「アリール」は、６〜１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換アリール」は、１つ以上の置換基を更に有するアリール基を意味する。接頭辞「アリ（ａｒ）」又は「アリール」を使用するあらゆる組み合わせ用語は、上記定義の「アリール」の類似体を意味することを理解するべきである。例えば、「アリールオキシ」のような用語は、酸素原子を介して第２の基に結合しているアリール基を意味する。
【０１４０】
上記で定義された「アルキル」、「シクロアルキル」及び「アリール」は、それぞれハロゲン化類似体を含むことが理解され、ここでハロゲン化類似体は、１個又は数個のハロゲン原子を含んでもよい。したがって、ハロゲン化類似体は、下記で定義されているあらゆるハロゲン基を含む。
【０１４１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードから選択されるハロゲン基を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
【０１４２】
用語「ヘテロアリール」は、安定した５員〜８員、好ましくは５員若しくは６員の単環式、又は８員〜１１員の二環式の芳香族複素環基を意味する。複素環は、それぞれ炭素原子と、窒素、酸素、硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とから構成される。複素環は、環の任意の原子により結合してもよく、その結果、好ましくは安定した構造を作り出す。本明細書で使用される好ましいヘテロアリール基には、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルが含まれる。「置換ヘテロアリール」は、１つ以上の置換基を更に有するヘテロアリール基を意味する。
【０１４３】
用語「ヘテロシクリル」は、安定した５員〜８員、好ましくは５員若しくは６員の単環式、又は８員〜１１員の二環式の複素環基を意味し、これは、飽和又は不飽和のいずれかであってもよく、非芳香族である。複素環は、それぞれ炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とから構成される。複素環は、環の任意の原子により結合してもよく、その結果、好ましくは安定した構造を作り出す。本明細書で使用される好ましい複素環基には、例えば、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド及びイミダゾリジニル−２，４−ジオンが含まれる。「単不飽和ヘテロシクリル」は、１個の二重結合又は１個の三重結合を含むヘテロシクリルを意味する。「多不飽和ヘテロシクリル」は、少なくとも２個の二重結合若しくは２個の三重結合、又は少なくとも１個の二重結合と１個の三重結合の組み合わせを含むヘテロシクリルを意味する。
【０１４４】
「置換ヘテロシクリル」は、１つ以上の置換基を更に有するヘテロシクリル基を意味する。
【０１４５】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」及び「アリール」は、別の部分と関連すると、特に指定のない限り、上記と同じ意味を有する。例えば、「アロイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているフェニル又はナフチルを意味する。
【０１４６】
アリール又はヘテロアリールには、それぞれ、特に指定のない限り部分的又は完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルには、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルが含まれてもよく、ナフチルには、テトラヒドロナフチルのような水素化された誘導体が含まれてもよい。
【０１４７】
本明細書で使用されるとき、本明細書の上記及び全体を通して、「窒素」又は「Ｎ」及び「硫黄」又は「Ｓ」には、窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態、並びにあらゆる塩基性窒素スルホキシド、スルホン、ニトロン、Ｎ−オキシドの四級化形態が含まれる。
【０１４８】
本明細書で使用されるとき、化合物の群の列挙に含まれる語法「及びこれらそれぞれのいずれかの誘導体」は、いずれの化合物も誘導体として存在できることを意味する。そのような誘導体は、本明細書で開示されている任意の誘導体であることができ、より好ましくは、それぞれ前記化合物及び化合物の群に関連して特定されている任意の誘導体である。あらゆる化合物のあらゆる置換（substitution）が前記化合物の任意の位置に、好ましくは化学的に安定な化合物の形成を可能にする任意の位置に結合することができることも、本発明の範囲内である。
【０１４９】
本明細書で使用されるとき、長さの範囲の限定を定義する語法、例えば、「１〜５」は、１〜５の任意の整数、すなわち１、２、３、４及び５を意味する。言い換えれば、明示されている２つの整数で定義された任意の範囲は、前記限定を定義する任意の整数及び前記範囲に含まれる任意の整数を含むことを意味する。
【０１５０】
本明細書で使用されるとき、置換されているという用語は、基又は化合物の１個以上のＨ原子が、異なる原子、原子の群、分子又は分子の部分により置換されているか又は置き換えられていることを意味する。そのような原子、原子の群、分子又は分子の部分も、本明細書において置換基と呼ばれる。
【０１５１】
あらゆる置換基が次に置換基により置換されてよいこともまた本発明の範囲内である。置換される基、構造、部分などは、異なっているか又は同一であるかのいずれかであってもよい幾つかの置換を含んでもよい。
【０１５２】
置換基は、本明細書で開示されているあらゆる基、部分及び置換基から選択できる。しかし、置換基は、好ましくはヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド及びスルフリルを含む群から選択される。いずれの置換基も上記の置換基のいずれかでそれ自体置換されていてもよい。これは、好ましくはシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール及びアリールオキシに当てはまる。また、アルコキシ及びメルカプトが低級アルキル基のものであることも好ましい。本明細書で提供されるどの定義も、あらゆる置換基に当てはまることを認識するべきである。
【０１５３】
本発明の種々の態様の実施態様に関連して本明細書で使用されるとき、用語「群からそれぞれ独立して選択される」又は「群からそれぞれ互いに独立して選択される」は、２個以上の原子、基、置換基、部分又はその他を意味し、記述された単独の原子、基などがその群から選択できることを記載している。使用される語法は、不要な繰り返しを避ける省略であり、そうでなければそれぞれの原子、群などで同じ定義群を繰り返さなければならないだろう。
【０１５４】
本発明の種々の実施態様に関連して本明細書で使用されるとき、用語「それぞれ個別に不在」は、２個以上の原子、基、置換基、部分又はその他を意味し、記述された単独の原子、基などが、記述された他のあらゆる原子、基などが不在であるかどうかに関わりなく、不在でありうることを記載している。使用される語法は、不要な繰り返しを避ける省略であり、そうでなければそれぞれの原子、群などで、本発明の実施態様において不在であってもよいという事実を繰り返えさなければならないだろう。
【０１５５】
少なくとも幾つかの置換基はその設計において非対称であり、したがって、置換基が化合物の別の部分に結合するのに使用できる、異なる配向及び任意の反応部位又は位置を提供することは、本発明の範囲内である。これに基づき、置換基と化合物のそれぞれの部分との結合は、本明細書で開示されている化合物の種々の実施例におけるそのような結合に使用される置換基の特定の配向に応じて、したがってその部位に応じて変わる。置換基のそのような任意の配向、したがって結合が、本発明の開示及び表示によりカバーされることは、本発明の範囲内である。同じことが他の基又は部分に対しても当てはまる。
【０１５６】
本発明の種々の実施態様の特徴は、単独又は本発明の他のいずれかの実施態様の特徴との組み合せのいずれかによって達成できることは、本発明の範囲内である。したがって、本発明の実施態様の個別の特徴又は特徴の組み合わせと、他のいずれかの実施態様の個別の特徴又は特徴の組み合わせとの任意の組み合わせは、単独又は他の実施態様との組み合わせのいずれかで、本発明の明細書により開示される。これは、特に本明細書で開示される化合物の種々の実施態様及び特徴それぞれに当てはまる。
【０１５７】
更なる態様において、本発明は、本発明のいずれかの態様の化合物と、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１５８】
１個以上の不斉炭素原子を含む本発明の任意の化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。これらの化合物のそのような異性体形態は全て明確に本発明に含まれる。それぞれのステレオジェン炭素は、Ｒ又はＳ配置又は配置の組み合わせであることができる。
【０１５９】
本発明の全ての化合物が好ましくは化学的に安定なものであることは、当業者によって理解される。これは、本明細書で開示されている本発明の化合物の種々の使用のいずれにも当てはまる。
【０１６０】
更なる態様において、本発明の化合物は更なる部分を含む。そのような更なる部分は、好ましくは官能性の特徴を化合物に付与する。そのような更なる部分が、好ましくは本発明の化合物の任意の部分に結合することは認識されるが、本発明の化合物に存在する、１つの部分及び複数の部分、より好ましくは個別の化学若しくは官能基、又はそのような基の配置が官能性の特徴をもたらすことも、本発明の範囲内である。より好ましくは、そのような更なる部分は追加の部分であり、最も好ましくは、本発明のいずれかの化合物に結合している、好ましくはそれと共役している化合物それ自体である。そのような更なる部分は、好ましくは検知部分、標的部分及び送達部分を含む群から選択される。同じ部分が幾つかの機能を持つことができることを理解するべきである。したがって、今までのところどの明細書も、そのような更なる部分が本発明の化合物のいずれにも組み込まれているというこの目的を制限していない。
【０１６１】
検知部分は、好ましくはインビトロ、エキソビボ、インビボ及び／又はインサイチューで化合物の検出を可能にする部分である。好ましい検知部分は標識である。
【０１６２】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は標識を含み、また本明細書において本発明の標識化合物として参照される。本明細書における「本発明の標識化合物」により、化合物の検出又はインテグリンのような標的に結合している化合物の検出を可能にするために結合している、少なくとも１つの要素、同位体又は化学化合物を有する本発明の化合物が意味される。一般に、本明細書で使用される標識は、次の種類：ａ）好ましくは常磁性体を含む、放射性又は重同位体である同位体標識；ｂ）Ｘ線減退物質；ｃ）抗体、抗原、又はビオチン若しくは抗体エピトープのような抗体若しくは他のタンパク質で認識される標識を含むがこれらに限定されない免疫標識；ｄ）着色、化学発光、発光又は蛍光標識；ｅ）酵素基質又は酵素；及びｆ）ヘキサヒスチジン配列のような検出可能なイオンと錯化した他の標識のいずれかからとることができる。部分的に化合物及び標識の化学的特性に基づいて選択される周知の方法を使用して、標識を化合物の任意の位置に組み込むことができる。より好ましい標識には、14Ｃ、13Ｃ、15Ｎ、3Ｈ、ビオチン及び蛍光標識が含まれ、これらは当該技術で周知である。
【０１６３】
特異的に結合している標識化合物は、放射性ヌクレオチド（radionucleotide）撮像、陽電子放射断層撮影法、コンピュータ体軸断層撮影法又は磁気共鳴画像法のようなインビボ画像法を使用して検出できる。特異的に結合している標識化合物は、また、エキソビボ画像法を使用して検出することができ、ここでは、投与の後、単離された細胞又は組織プローブを個人から得て、インテグリン結合化合物をこれらのプローブで検出する。あるいは、個人からプローブを得た後、標識化合物を単離された細胞又は組織プローブに適用することができる。インテグリンに対する標識化合物の特異的結合は、直接的に又は放射能、蛍光、ルミネセンス、免疫若しくは酵素反応により標識部分を介して検出できる。例えば、化合物は酵素基質に直接結合し、すなわち酵素基質で標識され、これは、酵素とのインキュベーションの後、色素産生、蛍光若しくは発光反応を介して検出されるか、又は標識は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、βガラクトシダーゼ及びその他のような酵素と共役している抗体のような他の分子により認識できることは、当該技術において周知である。
【０１６４】
更なる実施態様において、更なる部分は標的部分である。好ましくは、標的部分は薬学的に活性な化合物であり、これは、本発明の化合物とインテグリン、より好ましくはα５β１との特異的な相互作用を介して、本発明の化合物により作用部位を標的にすることができる。上記で記述されたように、標的部分は、検知部分としても活性であることができる。標的部分は、好ましくは細胞毒素、放射性核種、化学療法剤、抗体若しくは細胞毒性タンパク質のような薬学的に活性なタンパク質、遺伝子治療用（gentherapeutic）ベクターを送達するリンカー分子、又はリポソームを含む群から選択される。
【０１６５】
より好ましく、かつ、本明細書で記載されている任意の更なる部分に一般的に適用できるには、更なる部分への本発明の化学化合物の結合は、共有結合、非共有結合を含む群から選択される結合機構を通して達成される。例えば、薬学的活性剤は、本発明の化合物に結合している細胞毒素である。この錯体は、静止血管系では発現が乏しいが腫瘍の内皮細胞において及び成長因子による刺激の後で著しくアップレギュレートされるインテグリンα５β１に、特異的に結合するべきである。したがってこの錯体は、血管形成に関連する疾患の症候である活性化された内皮細胞のみに結合し、これらの細胞のみを殺し、その結果として病理学的血管形成を止めるべきである。
【０１６６】
好ましい実施態様において、更なる部分は送達部分である。そのような部分は、投与後の生物学的利用能を最適化するために化合物の安定性、可溶性及び薬物動態特性を改善するのに適しているあらゆる作用物質である。したがって化合物は、その部分自体を通して、又は特定の処方との組み合わせを通して改善された特性を示す。例えば、分子へのフッ素基の付加は、ポリフッ素化ビヒクルでの可溶性を増加し、この特別のビヒクルとの組み合わせにおける化合物の生物学的利用能を改善する。
【０１６７】
一つの実施態様において、組成物は更なる薬学的に活性な化合物を含み、好ましくはそのような更なる薬学的に活性な化合物は、化学療法剤、抗ホルモン剤、血管透過性に影響を与える作用物質、光力学療法用作用物質、及び抗血管形成薬剤を含む群から選択される。抗血管形成薬剤と異なる作用メカニズムとの組み合わせは、相乗的抗血管形成効果をもたらすことができる。
【０１６８】
これらの作用物質のいずれも当業者に既知である。好ましい化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタセキル、タキソール、オキサリプラチン、イリノテカン及びシスプラチンである。抗ホルモン剤として使用される好ましい作用物質は、シプロプロテロン（cyproproterone）アセテート及びタモキシフェンである。血管透過性及び／又は血管形成に影響を与える好ましい作用物質は、ＣＯＸ−２インヒビター、ＮＯ−シンターゼインヒビター、イカチバント及びその他のようなブラジキニンレセプターアンタゴニストである。また好ましい抗血管形成薬剤は、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦレセプター抗体若しくはフラグメントのようなＶＥＧＦ活性に影響を与える化合物であり、例えば、アバスチン（Avastin）、ルーセンチス（Lucentis）、可溶性ＶＥＧＦレセプターフラグメント、ＶＥＧＦ結合アプタマー（Macugen, Eye001）、ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、例えばＳＵ５４６１若しくはＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、又はＰＤＧＦ及びその他のような他の血管形成成長因子の作用に影響を与える作用物質である。他の抗血管形成薬剤は、マトリックスメタロプロテアーゼのインヒビター、エンドスタチン及びアンジオスタチンのような内在性インヒビター、他のインテグリンインヒビター、サリドマイド及び誘導体、その他である。光力学療法に使用される好ましい作用物質はビスダイン（Visudyne）である。
【０１６９】
組成物の一つの実施態様において、化合物は、薬学的に許容しうる塩又は薬学的に活性な溶媒和物として存在する。
【０１７０】
さらにより好ましい実施態様において、薬学的に活性な化合物は、単独で、或いは多数の個別化された用量及び／又は投与形態で存在する組成物の任意の成分との組み合わせのいずれかである。
【０１７１】
本発明の化合物を使用して製造される医薬組成物並びに医薬は、本明細書で開示されるあらゆる疾患の予防及び／又は治療に、好ましくは、本発明の化合物を使用して製造される医薬組成物及び／又は医薬が使用されるあらゆる疾患の予防及び／又は治療に使用される他の療法と共に使用されることも、本発明の範囲内である。そのような他の療法は、化学療法、抗ホルモン療法、放射線療法、光力学療法、抗血管形成療法及び外科治療を含む群から選択される。これらの他の療法は当業者に既知である。基本的には、化学療法は、通常癌患者に適用される標準的な化学療法、並びにメトロノーム療法、低用量の化学療法剤の頻繁な適用を意味する（Hahnfeldt, 2003, J Theor Biol., 220, 545）。抗ホルモン療法は、好ましくは、乳癌又は前立腺癌のようなホルモン依存性の癌の癌患者に通常適用される標準的なホルモン療法を意味する。光力学療法は、光活性化合物の特性及び眼の罹患部分の標的レーザー治療の特性を用いた、ＡＭＤ患者の血管新生膜における血管の光化学的損傷に基づく加齢性黄斑変性の確定段階のための、現行の標準的治療である（Verteporfin in Visudyne, Novartis）。
【０１７２】
更なる態様において、本発明は、医薬としての及び医薬の製造のための本発明の化合物のそれぞれの使用に関する。本発明の化合物のいずれも、本明細書で特定されてもよい作用様式又は関与する原因物質にかかわらず、本明細書で開示される疾患のいずれかの治療のため又は治療用医薬の製造のために使用できることを理解するべきである。当然のことながら、特に、特定の原因物質が関与するそのような疾患のあらゆる形態に使用してもよい。本明細書で使用される原因物質は、また、記載される特定の疾患と関連して観察されるあらゆる作用物質を意味し、そのような作用物質は、観察される疾患又は疾患状態を引き起こすという意味では、必ずしも原因となることはない。医薬が好ましくは本明細書で記載される医薬組成物であることは、本発明の範囲内である。医薬及びその製造に関連して開示されている特徴も、医薬組成物に当てはまり、医薬組成物に関連して開示されている特徴も、医薬に当てはまる。より好ましくは本発明の医薬組成物は、本明細書で開示されているあらゆる疾患の治療及び／又は予防のために使用できる。
【０１７３】
同じことは、本発明の化合物のそれぞれの及び他のあらゆる使用、とりわけ診断ツールとしての本発明の化合物の使用、本明細書で開示されているあらゆる疾患の治療方法における前記化合物の使用、及びインヒビターとしての、好ましくはインテグリン、より好ましくはα５β１インテグリンに対するインヒビターとしての前記化合物の使用にも当てはまる。
【０１７４】
本明細書で使用されるとき、用語「疾患」は、あらゆる疾患、疾患状態又は病理状態を記載する。そのような疾患は、好ましくは病理学的血管形成、又は細胞の病理学的増殖及び移動に関連する異常な状態としても定義することができる。また、病原体の場合、疾患は、病原体又は好ましくない微生物が存在するか、又は望ましくない濃度で若しくは区画に存在し、したがって、本発明の化合物を使用した数の低減、除去、排除、侵入の防止及び／又は破壊を受ける状態を意味する。
【０１７５】
本明細書で使用されるとき、用語「処置」は、疾患の治療と予防の両方を含む。また、疾患の追跡治療及び併用治療も含む。追跡治療は、例えば、化学療法、抗ホルモン療法、放射線療法、光力学療法、他の抗血管形成療法、又は外科治療のような標的疾患の前治療が不十分であった又は失敗した後、好ましくは本発明と異なる化合物を使用する疾患の治療により達成される。併用治療は、本発明の化合物と、別の治療上活性な化合物又は方法との併用による疾患の治療を意味する。そのような化合物は、ＶＥＧＦ活性に影響を与える化合物又はＰＤＧＦのような他の血管形成成長因子の作用に影響を与える作用物質のような、化学療法剤、抗ホルモン剤、光力学療法用作用物質、血管透過性に影響を与える作用物質又は抗血管形成化合物であることができる。そのような方法は、放射線治療又は光力学療法であることができる。
【０１７６】
用語「血管形成の阻害」は、好ましくは、本発明の化合物を投与することによる個人の組織中の血管形成の阻害を意味し、それにより化合物がインテグリンと、好ましくはα５β１と相互作用し、それにより個人の組織中の血管形成を低減又は阻害する。そのような阻害は、血管形成に関連する病理学的状態の重篤度の低減をもたらす。血管形成の阻害は、また、本発明の化合物の存在下の組織において、この化合物の不在下での組織と比較して新たに形成される血管の量を低減することを意味する。組織中の血管形成の量の決定方法は、実施例に記載されており、当該技術でよく知られている。
【０１７７】
本発明の化合物は、ＩＣ50値により特性決定することができ、これは本明細書でもＩＣ50と呼ばれる。用語「ＩＣ50」は、阻害定数であり、インテグリンとこのインテグリンの最も好ましいリガンドとの相互作用の阻害を意味する。インテグリンは、好ましくはα５β１であるが、化合物の選択性の決定のために、別のインテグリンも使用できる。用語「選択性」は、好ましくは、他のインテグリンと比較してインテグリンα５β１のＩＣ50値が１０倍を超えて、より好ましくは１００倍を超えて低いことを意味する。
【０１７８】
本発明の化合物は、インテグリンと結合し、したがってインテグリンとリガンドとの結合を干渉すると理解される。好ましくはそのようなリガンドは、組織の細胞外マトリックス又は細胞表面で発現する。本発明の化合物とインテグリンとの、より好ましくは、α５β１とも呼ばれるインテグリンα５β１との結合の特異性は、本発明の化合物がインテグリン阻害の観点から及び疾患の処置のための化合物として活性である分子環境を定義する。インテグリンは、多数の生物学的プロセスの調節に重要であり、特定のインテグリンα５β１は、血管形成に強く関連するインテグリンであり、さらにより好ましくは病理学的血管形成に強く関連するインテグリンである。本明細書で使用されるとき、病理学的血管形成は、望ましくないあらゆる血管形成である。望ましくない血管形成は、疾患又は望ましい状態と少なくとも医療の観点から異なる状態をもたらすあらゆる血管形成である。追加的なα５β１は、また、細胞の病理学的移動及び増殖に基づく他のプロセスに強く関連する。
【０１７９】
しかし本発明の化合物の作用様式は、インテグリンとそのリガンドとの結合の競合的阻害に限定されず、本発明の化合物は、また、インテグリンとリガンドとの結合特性を変えることができ、また、場合によりその逆に、好ましくは、インテグリン又はリガンドのいずれかが、インテグリンとそのリガンドとの相互作用を調節するように変えられるアロステリック機構のような異なる機構を通して変えることができる。最後に、原則として、本発明の化合物は、インテグリンにアゴニスト効果を誘導することもできる（Humphries, 2000, Trends Pharmacol Science, 21, 29）。本明細書で使用されるとき、これらのいずれかの場合、すなわち特定の基本作用様式にかかわりなくインテグリンとそのリガンドとの結合に関する阻害状態並びに刺激状態は、本発明の化合物により影響されうる、したがって血管形成の低減若しくは阻害、又はインテグリンに対するアゴニスト効果の誘導でありうる、インテグリン関連状態を表わす。インテグリン関連状態という用語は、好ましくは本明細書で開示された疾患のいずれかである。
【０１８０】
組織、器官及び細胞のそれぞれにおけるインテグリンの、特にα５β１の体内分布、及び病理学的血管形成の出現を考えると、本発明の化合物は、種々の組織及び器官のそれぞれの疾患又はそれに係わる疾患の治療に使用できる。そのような組織は、角膜、網膜、及び黄斑のような眼球組織、皮膚、関節、及び新生物を含む。更なる組織は、滑膜組織、腸管組織及び骨組織である。
【０１８１】
これに基づき、本発明の化合物は、好ましくは、糖尿病性網膜症及び加齢性黄斑変性の処置のため、例としては眼球組織、好ましくは血管新生による加齢性黄斑変性に関する疾患のため、血管腫のような皮膚疾患、並びに乾癬、歯肉炎、リュウマチ様関節炎及び骨関節症のような関節炎状態、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及びその他を含む群からの炎症性疾患の処置のために使用される。疾患のうちの幾つかは、異なる部類に分類できることが、当業者に認識される。これまで表わされた分類は、本発明の化合物の実際の使用を制限しない。むしろ、本発明の化合物は、本明細書で開示されている疾患のいずれの処置にも使用できる。
【０１８２】
本発明の化合物を使用して処置されるべきと考慮される他の眼球疾患は、脈絡膜血管新生に関連する疾患、例えば、眼ヒストプラズマ症候群、強度近視、網膜色素線条症、脈絡膜破裂、視神経円板結晶腔、視窩、急性後部多発性小板状色素上皮、蛇行性脈絡膜炎、原田病、スタルガルド病（Stargard's disease）、トキソプラズマ症、サルコイドーシス、中心性漿液性網膜症、先天性風疹、欠損症、朝顔症候群、脈絡膜血管腫、脈絡膜黒色腫、脈絡膜母斑、脈絡膜骨腫、トキソカラ症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜静脈中心閉塞症、中心窩周囲毛細血管拡張症、網膜色素変性症、ベスト病、成人中心窩黄斑変性、光凝固術後の問題又は網膜血管の疾患、例えば、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、鎌状赤血球網膜症、未熟児網膜症、背景網膜症、或いは血管新生及び／又はインテグリン仲介相互作用と関連する他の眼の疾患、例えば、ベーチェット病、網膜の海綿状血管腫、脈絡膜破裂、網膜末梢血管拡張、嚢腫様黄斑症、イールス病、特発性中心性漿液性脈絡膜症、虹彩血管新生、悪性脈絡膜黒色腫、網膜前黄斑線維症、眼ヒストプラズマ症、網膜毛細管性血管腫、虹彩及び毛様体の腫瘍、病理学的角膜血管新生の疾患、翼状片である。
【０１８３】
本発明の化合物は、また、新生物の治療に有用であり、ここで新生物は腫瘍の形成であり、これは部分的に血管形成により特徴付けられる。新生物は、血管腫、グリオーマ、奇形腫のような良性、又は悪性であることができ、ここで悪性新生物は、転移性であっても又はなくてもよい。悪性新生物は、固形腫瘍、並びにリンパ腫及び白血病のような造血性の癌であることができる。より好ましくは、固形腫瘍は、癌腫、肉腫、骨腫、線維肉腫、軟骨肉腫、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫及び他から選択される。
【０１８４】
より好ましくは、悪性疾患は、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、大腸癌、卵巣癌、脳癌、肺癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、腎癌及び頭頸部癌、並びに骨肉腫及びカポジ肉腫のような肉腫を含む群から選択される。好ましくは肺癌は非小性である。
【０１８５】
上記の疾患は、特に病理学的血管形成に基づく疾患であることを理解するべきである。しかし、本発明の化合物は、この種の疾患に関連する使用に限定されず、代替的実施態様において、細胞外マトリックス又は細胞表面におけるインテグリンとフィブロネクチンのようなリガンドとの相互作用に一般に基づく疾患の処置のためにも使用できる。それによって、化合物は細胞接着及び移動の阻害に有用である。下記の疾患は、現在、この種の相互作用に基づくと理解されている。したがって、本発明の化合物は、免疫に基づく疾患及び／又は炎症性疾患、より好ましくはリュウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病及び冠状動脈血栓症、並びに真菌感染、細菌感染及びウイルス感染を含む微生物感染により引き起こされる感染症の処置に使用することもできる。また、本明細書で特に開示されているいずれの疾患も、特定の作用様式に限定されることなく、本発明の化合物により処置できる。
【０１８６】
なお更なる実施態様において、免疫に基づく疾患及び／又は炎症性疾患は、自己免疫性疾患又は自己免疫性障害である。更なる実施態様において、免疫に基づく疾患及び／又は炎症性疾患は、リュウマチ様関節炎、若年性関節症、糸球体腎炎、歯肉炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマドーテス関連糸球体腎炎、過敏性腸管症候群、気管支喘息、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、ヴェゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウスアレルギー性肉芽腫症、強皮症、シェーグレン症候群、乾燥症候群、グッドパスチャー病、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー病症候群、肺出血、血管炎、クローン病、及び皮膚筋炎を含む群から選択される。
【０１８７】
なお更なる実施態様において、免疫に基づく疾患及び／又は炎症性疾患は、強直性脊椎炎、火傷、肺損傷、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、手術後血管閉塞、ＩｇＡ腎症、サルコイドーシス、好酸球性肉芽腫、正中肉芽腫、側頭動脈炎、高安動脈炎、翼状片、川崎病、アテローマ性動脈硬化症、外傷性中枢神経損傷、虚血性心疾患及び虚血再潅流障害に関連する炎症、急性呼吸促迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器機能不全症候群、移植臓器の組織移植片拒絶及び超急性拒絶反応を含む群から選択される。
【０１８８】
本発明の化合物は、追加的に、病原性生物を阻害するのに有用であり、したがって、感染症を処置するのに有用である。多くの病原体は、直接、又は細胞外マトリックスタンパク質により仲介されて、宿主細胞と相互作用し、これらの病原体の細胞接着又は侵入を引き起こす。この相互作用は、α５β１のような宿主細胞インテグリンにより仲介される（Cue, 2000, PNAS, 97, 2858; Frankel, 1996, JBC, 271, 20359; van Putten, 1998, Mol. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 61,136）。加えて、病原体は、それ自体インテグリンを発現して宿主細胞に入ることもできる。
【０１８９】
好ましい実施態様において、感染は、真菌、ウイルス、細菌及び寄生虫感染を含む群から選択される。
【０１９０】
本発明の化合物及び方法を使用する処置が考慮される真菌感染には、全身性真菌感染、皮膚糸状菌症及び尿生殖路の真菌感染が含まれる。真菌感染、好ましくは全身性真菌感染には、ヒストプラズマ属、コクシジオイデス属、クリプトコッカス属、ブラストミセス属、パラコクシジオイデス、アスペルギルス属、ノカルジア属、スポロトリックス属、リゾープス属、アブシジア属、ムーコル属、ホルモデンドラム属、フィアロフォラ属、リノスポリジウム属などにより引き起こされるものが含まれる。皮膚糸状菌感染には、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、エピデルモフィトン属、カンジダ属、ピチロスポルム属などにより引き起こされるものが含まれる。尿生殖路の真菌障害には、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、ザイゴミコドイデス（Zygomycodoides）などにより引き起こされる感染が含まれる。そのような微生物による感染は、白癬、鵞口又はカンジダ症、サン・ワーケン熱又は渓谷熱又はコクシジオイデス症、ギルクリスト病又はブラストミセス症、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、接合菌症、真菌性角膜炎、爪、毛髪及び皮膚病、ロボ病、ロボ真菌症、黒色分芽菌症、菌腫などのような多種多様の疾患を引き起こす。これらの感染は、臓器移植の被移植者及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者のような抑制された免疫系をもつ患者において特に重篤であり、さらには致命的でありうる。ここまで、本発明のインヒビターを使用して処置できる患者群は、ＡＩＤＳ患者であり、特に本明細書で記載されている感染症のいずれかに罹患している患者である。
【０１９１】
更なる実施態様において、細菌感染は、ブドウ球菌属、クロストリジウム属、連鎖球菌属、エンテロコッカス属、双球菌属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、エリジペロトリコシス属（Erysipelothricosis）、リステリア属、バシラス属、サルモネラ属、赤痢菌属、大腸菌属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ属、プロビデンシア属、エルシニア属、カンフィロバクター、マイコバクテリア、ヘリコバクター、レジオネラ属、ノカルジア属などにより引き起こされる感染を含む、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方により引き起こされる感染を含む群から選択される。
【０１９２】
好ましい実施態様において、細菌感染は多種多様な疾患を引き起こす。前記の障害は、とりわけ、肺炎、下痢、赤痢、炭疽、リウマチ熱、中毒性ショック症候群、乳突炎、髄膜炎、淋疾、チフス熱、ブルセラ症、ライム病、胃腸炎、結核、コレラ、破傷風及び腺ペストを含む群から選択される。
【０１９３】
別の実施態様において、疾患は、ウイルス感染であり、とりわけレトロウイルス、ＨＩＶ、パピローマウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パポーバウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、脳炎を起こすウイルス、エボラウイルス及びマールブルグウイルスのような出血熱を起こすウイルスを含む群から選択されるウイルスにより引き起こされるウイルス感染である。
【０１９４】
更なる実施態様において、寄生虫感染は、トリパノソーマ属、リーシュマニア、旋毛虫属、エキノコッカス属、線虫、条虫綱、吸虫綱、単生綱、トキソプラズマ属、ジアルジア属、バランチジウム属、ゾウリムシ属、プラスモジウム属又はアメーバ属により引き起こされる感染を含む群から選択される。
【０１９５】
本発明の化合物は、阻害に有用であり、したがって増殖性硝子体網膜症のような眼球の組織における増殖性障害を含むがこれには限定されない、望ましくない細胞増殖が係わるか、又はそれを含む疾患の処置に有用である。
【０１９６】
疾患が非新生細胞増殖性障害である場合、これは、好ましくは線維性障害を含む群から選択される。好ましくは線維性障害は線維症である。
【０１９７】
疾患は、また、前立腺肥大症、好ましくは良性前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、瘢痕ケロイド形成、強皮症、乾癬、組織修復及び創傷治癒を含む群から選択される非新生細胞増殖性障害であることができる。
【０１９８】
本発明の化合物を使用して処置することができる繊維性障害は、一般に、非癌性線維芽細胞の不適性な過増殖により特徴付けられる。その例には、線維筋痛症、線維症、とりわけ嚢胞性、肝性、特発性肺高血圧症及び心膜線維症など、心臓性線維腫、線維筋性過形成、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症、線維筋炎などが含まれる。
【０１９９】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、インテグリンに対するアゴニスト効果剤として使用でき、したがって血管新生を促進する。したがって、本発明の化合物は、好ましい実施態様において、血管新生又はその誘発を必要とするか、又はそれにより処置される疾患の処置のために使用される。この種の疾患は、創傷治癒、発作、不妊症、潰瘍、強皮症、及び冠状動脈性心疾患を含む群から選択できる疾患である。
【０２００】
本発明の化合物の使用に関連して、特定の置換パターンを有する化合物は、新生物、より好ましくは癌腫及びその他のような望ましくない細胞成長により特徴付けられるあらゆる疾患の処置のために使用されることに特に有効であり、黄斑変性、好ましくは血管新生による黄斑変性の処置において特に有効である。
【０２０１】
望ましくない細胞成長の処置に特に有用である本発明の化合物は、部分Ａを示し、ここでＡは、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【０２０２】
そのような種類の化合物のより好ましい実施態様において、Ｒ2は、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から、追加的に又は代替的に選択される。
【０２０３】
さらにより好ましい実施態様において、そのような種類の化合物は、代替的、追加的、又はＲ2とＡとの任意の組み合わせのいずれかで、Ｂの残基Ｑを含み、ここでＱはＣ＝Ｏ又はＳＯ2である。
【０２０４】
黄斑変性の処置に特に有用である本発明の化合物は、部分Ａを示し、ここでＡは、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アリールチオ−アルキル、置換アリールチオ−アルキル、アリールチオ−シクロアルキル及び置換アリールチオ−シクロアルキルを含む群から選択される。
【０２０５】
そのような種類の化合物のより好ましい実施態様において、Ｒ2は、アルキル及び置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル及び置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から追加的に又は代替的に選択される。
【０２０６】
さらにより好ましい実施態様において、そのような種類の化合物は、代替的、追加的、又はＲ2とＡとの任意の組み合わせのいずれかで、Ｂの残基Ｑを含み、ここでＢのＱはＣ＝Ｏ又はＳＯ2である。
【０２０７】
本発明の化合物を上記で定義された疾患又は疾患状態に罹患している患者の処置のために使用することができることも、本発明の範囲内である。そのような処置は、１個又は数個の本発明の化合物、又は本明細書で記載されている医薬若しくは医薬組成物の投与を含む。
【０２０８】
化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養及び実験動物での標準的な薬学的手順により決定できる。細胞培養アッセイ及び動物試験は、ＬＤ50（個体群の５０％致死量）及びＥＤ50（個体群の５０％治療有効量）を決定するのに使用できる。毒性作用と治療作用の用量比が、治療指数であり、これはＬＤ50／ＥＤ50比として表わすことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータを使用して、ヒトでの使用に適切な投与量範囲を処方することができる。投与量は、種々の要因、例えば使用される投与形態、利用される投与経路、被験者の状態、及び治療されなければならない疾患に応じてこの範囲内で変わることができる。
【０２０９】
本発明の任意の化合物では、治療有効用量は、最初に、ＩＣ50（すなわち、インテグリン結合又は細胞接着の最大半減阻害を達成する試験化合物の濃度）を決定することにより、タンパク質結合及び細胞培養アッセイから推定できる。次に用量が動物モデルで処方されて、血漿、又は例えば硝子体液、滑液、若しくは他のような他の区画における循環濃度範囲を達成することができ、これには結合アッセイで決定されるＩＣ50が含まれる。そのような情報は、ヒトに有用な用量をより正確に決定するのに使用できる。血漿又は他の区画の濃度は、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、又はＥＬＩＳＡで測定することができる。
【０２１０】
担当医は、毒性のため、臓器機能障害のためなどで、投与をどのように、そしていつ終了、中断、又は調整するかを知っていることに留意すべきである。逆に言えば、担当医は、臨床反応が適切ではない場合（毒性の場合を除く）、より高いレベルに処置を調整することも知っている。目的の障害の管理において投与される用量の大きさは、処置される状態の重篤度、投与経路などで変わる。状態の重篤度は、例えば、部分的には標準的な予後評価法により評価することができる。更に、用量及び恐らく投与頻度も、個別の患者の年齢、体重、及び反応によって変わる。典型的には、用量は、約０．０００１〜１００mg/kg体重であるか、又は眼１つ当たり１ng〜１mg、若しくは他の区画では匹敵する濃度である。約０．００１mg〜約５０mgが好ましくは小児に投与され、０．０１mg〜約１０００mgが好ましくは成人に投与される。
【０２１１】
上記で考察されたものに匹敵するプログラムを獣医学で使用することができる。正確な用量は、処置される障害に左右され、当業者により既知の技術を使用して確かめることができる。
【０２１２】
処置される特定の状態に応じて、そのような化合物が処方され、全身又は経口投与されてもよい。配合及び投与技術は、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990,18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PAで見出すことができる。本発明の化合物の投与は、幾つか挙げると、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、経皮、腹腔内、筋肉内、経肺、膣内、直腸内、又は眼球内、眼球周辺、眼窩内、嚢内、滑液内、大槽内、局所的が含まれるが、これらに限定されない種々の方法で行うことができる。幾つかの場合において、例えば、傷及び炎症の治療では、本発明の化合物は、軟膏剤、粉末剤、液剤又は噴霧剤として直接適用することができる。局所投与は、好ましくは皮膚を通した受動的又は促進的吸着も含み、皮膚パッチ及びイオン導入法を包含する。
【０２１３】
投与経路に応じて、幾つかの製剤が特に有益である。化合物の眼への投与の場合、下記の製剤が好ましい。局所投与の場合、眼球内又は眼球周辺注入、局所移植、滴剤、及び軟膏剤が好ましい。全身投与の場合、注射及び経口投与が好ましい。眼球内注入の場合、硝子体内、眼房内又は網膜下注入が好ましい。眼球周辺注入は、結膜下、眼球両側／後部、近位強膜、薄膜下及びその他を含む群から選択される。局所移植の場合、特殊な徐放性デバイスが眼球内及び眼球周辺に投与されて、化合物の眼への一定のゆっくりとした放出を可能にし（Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961）、他の徐放性システムは、ミクロスフェア、リポソーム、ナノ粒子及び他のポリマーマトリックスである（Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33）。眼球投与用の化合物の安定性及び薬理学的特性を改善するために、化合物を前記のように改変することができる、並びに／又は浸透性向上剤、生体付着剤及び／若しくは生分解性ポリマーを添加した特別な製剤との組み合わせより投与することができる（Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm., 28, 473; Kimura, 2001, Ophthalmologica, 215, 143）。眼の中での化合物の徐放の例は、シリコーン層で被覆されている乾燥化合物ペレットの調製であり、眼の中への移植の後、薬学的に活性な化合物が、長時間かけて絶え間なく放出される（Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309）。
【０２１４】
更なる態様において、本発明は、少なくとも１つの活性化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、医薬又は医薬組成物に関する。本明細書で使用されるとき、活性化合物は、特に示されていない限り、本発明の化合物、その薬学的塩若しくは塩基、又はそのプロドラッグである。
【０２１５】
注射用には、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合しうる緩衝液中で配合することができる。経粘膜投与には、透過される関門に適する浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当該技術で一般に既知である。
【０２１６】
本発明の化合物を全身投与に適切な用量又は医薬組成物に配合するための薬学的に許容しうる担体の使用は、本発明の範囲内である。担体及び適切な製造操作の適正な選択によって、特に液剤として配合された本発明の組成物を、例えば静脈内注入により非経口的に投与することができる。化合物は、当該技術で周知の薬学的に許容しうる担体を使用して、経口投与に適切な用量に容易に配合することができる。そのような担体により、本発明の化合物を錠剤、丸剤、カプセル剤、糖衣錠、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして、処置される患者の経口摂取用に配合することができる。
【０２１７】
細胞内に投与されることが意図される、本発明の化合物又はそれらを含む医薬は、当業者に周知の技術を使用して投与することができる。例えば、そのような作用物質をリポソームに封入し、次に上記で記載されたように投与することができる。リポソームは、水性内部をもつ球状の脂質二重層である。リポソーム形成の際に水溶液中に存在する全ての分子が水性内部に組み込まれる。リポソームの含有物は、両方とも外部微環境から保護され、リポソームが細胞膜と融合するので、細胞形質に効率的に送達される。リポソームに係わる送達系は、国際特許公開第ＷＯ９１／１９５０１、並びに米国特許第４，８８０，６３５（Janoffら）で開示されている。公報及び特許は、リポソーム薬剤送達の技術の有用な記載を提供し、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
本発明の化合物を含む非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態の活性化合物の水性液剤を含む。加えて、活性化合物の懸濁剤は、適した油状注入懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビビクルには、ゴマ油若しくはヒマシ油のような脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注入懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストランなどのような懸濁剤の粘度を上げる化合物を含有することができる。場合により、懸濁剤は、適切な安定剤、又は高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の可溶性を上げる作用物質を含有することもできる。
【０２１９】
本発明の化合物を含む経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、場合により得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工し、所望であれば適切な助剤を加えた後、錠剤又は糖衣剤コアを得ることによって、得ることができる。
【０２２０】
適切な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどを含む糖類のような充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのようなセルロース調製物、並びにこれらの任意の２つ以上の混合物である。所望であれば、崩壊剤を加えることができ、例えば、架橋ポロビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩である。
【０２２１】
本発明の化合物を含む医薬組成物としての糖衣剤コアは、適切な被覆により提供される。このために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、適切な有機溶媒又は溶媒混合物などを含有してもよい。染料又は顔料を同定のため又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣剤被覆に加えることができる。
【０２２２】
経口で使用することができる、本発明の化合物を含む医薬調合剤は、ゼラチン製の押し込み式カプセル剤、並びにゼラチン製の軟質密封カプセル剤、及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤を含む。押し込み式カプセル剤は、活性成分を、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び場合により安定剤と組み合わせて含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールのような適切な液体中に溶解又は懸濁されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。
【０２２３】
本発明の目的の「患者」、すなわち、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物が投与される「患者」には、ヒトと他の動物及び生物の両方が含まれる。したがって、化合物、医薬組成物及び方法は、診断、診断手順及び診断法、並びに進展度診断手順及び進展度診断法を含むヒトの治療と獣医学的用途の両方に、又はそれらに関連して適用可能である。例えば、獣医学的適用には、イヌ、ウシ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウマ及びヒツジの動物、並びにイグアナ、カメ及びヘビのような爬虫類、フィンチ及びオウム族のメンバーのような鳥類、ウサギのようなウサギ目、ラット、マウス、モルモット、モンキー、ハムスターのような齧歯類、両生類、魚類、及び節足動物を含む他の飼い慣らされた動物が含まれるが、これらに限定されない。動物園の動物のような貴重な非家畜化動物も治療することができる。好ましい実施態様において、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施態様において、患者はヒトである。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、患者への投与に適切な形態で、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。好ましくは、本出願の化合物は、薬学的に許容しうる塩として存在しているように、水溶性の形態であり、これは、酸と塩基の両方の付加塩を含むことを意味し、これらはまた本明細書において一般に薬学的に許容しうる塩として言及される。「酸付加塩」、とりわけ「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩、及び生物学的にも、それ以外でも望ましくないものではない塩を意味し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸により形成される塩を意味する。「塩基付加塩」、とりわけ「薬学的に許容しうる塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などのような無機塩基から誘導されるものが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンのような塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。本発明の医薬組成物は、また、下記：血清アルブミンのような担体タンパク質；緩衝剤；微晶質セルロース、乳糖、トウモロコシ及び他のデンプンのような充填剤；結合剤；甘味料及び他の風味剤；着色剤；及びポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含んでもよい。添加剤は、当該技術において周知であり、種々の製剤で使用される。
【０２２５】
本発明の化合物は、更なる実施態様において、単独又は化合物が適切な担体又は賦形剤と混合される医薬組成物のいずれかで被験者に投与される。被験者を治療するに当たり、化合物（すなわち活性成分）の治療有効用量が投与される。治療有効用量は、被験者の症状の改善又は生存の延長をもたらす活性成分の量を意味し、これは当業者が日常的な試験により決定することができる。
【０２２６】
本発明の種々の態様の実施態様において、本発明の化合物は、追加の薬学的に活性な化合物と一緒に投与される。より好ましくは、そのような追加の薬学的に活性な化合物は、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カルボプチラン、パクリタキセル、シスプラチン、タキソール、オキサリプラチン、イリノテカン及びその他のような化学療法剤、例えば酢酸塩、タモキシフェン及びその他のような抗ホルモン治療用作用物質、光力学療法用作用物質、ＣＯＸ２インヒビター，ＮＯ−シンターゼインヒビター、ブラジキニンレセプターアンタゴニスト若しくはその他のような血管透過性及び／又は血管形成に影響を与える作用物質、又はＶＥＧＦ活性に影響を与える化合物（ＶＥＧＦ若しくはＶＥＧＦレセプター抗体、可溶性ＶＥＧＦレセプターフラグメント、ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビターのような）のような抗血管形成化合物、又は血管形成成長因子の作用に影響を与える他の作用物質を含む群から選択される。疾患を引き起こす、血管形成経路の異なる過程に影響を与える化合物又は異なる機構を標的にする化合物との組み合わせは、疾患の最適な治療のために有益でありうる。
【０２２７】
本発明によると、本明細書で開示されている化合物は、本発明の化合物として言及されており、医薬として、又は医薬の製造のため、又は処置の必要な患者の処置方法において、使用されてもよい。いままでのところ、これらの化合物のいずれも薬学的化合物を構成する。この種の化合物の使用は、また、そのような化合物の薬学的に許容しうる誘導体の使用を含む。
【０２２８】
加えて、本明細書の化合物は、患者のような生物体に適用されると薬学的に活性な化合物に変換されうる。ここまでのところ、本明細書の化合物は、プロドラッグであってもよいが、少なくとも生物体においてこれらは望ましいものを可能にする形態に変わるという事実をふまえると、それでもこれらは本明細書で開示されている医薬の製造に使用される。
【０２２９】
本明細書の医薬組成物のいずれも、本明細書で記載されている疾患のいずれにも使用することができることを理解するべきである。
【０２３０】
本明細書の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠混合、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥法などのような既知である方法で製造することができる。
【０２３１】
更なる態様において、本発明は、診断手段としての本発明の化合物の使用に関する。本明細書で使用されるとき、診断手段は、診断又は診断用ツールと同じである。より好ましくは、本発明の化合物はそのような診断器具の製造のために使用できる。
【０２３２】
本発明の化合物のこの使用は、特に、前記化合物がインテグリンと、とりわけインテグリンα５β１と特異的に相互作用するという事実に基づいている。腫瘍中の活性化された内皮細胞における、かつ成長因子による刺激の後のα５β１の極めて限定された発現のため（Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569）、この分子は、病理学的状態の血管形成のための適切なマーカーである。
【０２３３】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は本発明の標識化合物である。標識は、好ましくは検出可能な標識であり、特に、放射性核種撮像、陽電子放射断層撮影法、コンピュータ体軸断層撮影法、及び磁気共鳴画像法のようなインビボ画像法の実施において、それぞれの化合物の使用を可能にする。最も好ましくは、放射性核種又は常磁性体が上記の方法で標識として使用される。加えて、化合物とインテグリンとの特異的相互作用は、また、エキソビボで、例えば単離された細胞及び生検により取り出された組織で検出できる。
【０２３４】
本発明の基礎をなす課題は、また、添付された独立クレームで記載された技術教示により解決される。これらの好ましい実施態様は、従属クレームからとることができる。
【０２３５】
ここで本発明は下記の図及び実施例を参照して更に説明され、これから更なる利益、特徴、及び実施態様をとることができる。これらの実施例は、説明の目的のみで示され、限定の目的ではないことが理解される。本明細書で引用される参考文献は、参考として組み込まれる。
【０２３６】
本明細書で記載される本発明がより完全に理解されうるために、下記の詳細な記載を説明する。本明細書で使用されるとき、下記の略語が使用される。
ＡＩＤＳ      後天性免疫不全症候群
ＡＭＤ        加齢性黄斑変性
ｂＦＧＦ      塩基性線維芽細胞成長因子
Ｂｏｃ        tert−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＣＤ３１      内皮細胞マーカー−血小板／内皮細胞接着分子
ＣＯＸ        シクロオキシゲナーゼ
Ｃｐｄ．      化合物 
ｄ            二重項
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＣ        ジイソプロピルカブボジイミド
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＺ      Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
ＥＣ          内皮細胞
ＥＣＭ        細胞外マトリックス
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸塩
ＥＬＩＳＡ    酵素結合免疫吸着物アッセイ
ｅｑ．        当量
Ｆｃ          ヒト免疫グロブリンＧ１の定常部領域のフラグメント
ＦＩＴＣ      イソチオシアン酸フルオレセイン
Ｆｍｏｃ      ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ            時間
ＨＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｅｓ    Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
ＨＩＶ        ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＰ        ホースラディッシュペルオキシダーゼ
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析法
ｍ            多重項
Ｍｅ          メチル
ＭＥＳ        ２−（Ｎ−モルホリノ）−エタンスルホン酸
ｍｉｎ        分
ｍＬ          ミリリットル
ＭＴＢＥ      メチル−tert−ブチルエーテル
ＭＭＲ        核磁気共鳴
ＮＯ          酸化窒素
ＯＤ          光学密度
ＰＢＳ        リン酸緩衝食塩水
ＰＭＡ        フォルボル・１２ミリステート・１３アセテート
ＰＤＲ        糖尿病性網膜症
ＰＶＰ        ポリビニルピロリドン
ＰＤＧＦ      血小板由来成長因子
ＰＩＤＡ      ヨードベンゾール二酢酸
ＲＧＤ        アルギニン−グリシン−アスパラギン酸
ＲＰＥ        網膜色素上皮
ＲＰＭＩ      ロズウェルパーク記念研究所で開発された培地
ＲＴ          室温
ｓ            一重項
ｔＢｕ        tert−ブチル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＩＢＳ      トリブチルシラン
ＴＭＢ        ３，３，５，５′−テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｒｉｓ      トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン
ＴＲＩＴＣ    イソチオシアン酸テトラメチルローダミン
ＶＥＧＦ      血管内皮成長因子
【０２３７】
方法における下記の物質を記載された実施例で使用した。
【０２３８】
溶媒： 
溶媒は、更に精製しないで割り当てられた用量で使用した。
【０２３９】
アセトニトリル（勾配等級、J. T. Baker）；ジクロロメタン（合成用、Merck Eurolab）；ジエチルエーテル（合成用、Merck Eurolab）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＬＡＢ、Merck Eurolab）；ジオキサン（合成用、Aldrich）；メタノール（合成用、Merck Eurolab）。
【０２４０】
水： 
Milli-Q Plus, Millipore、脱イオン水。
【０２４１】
化学薬品： 
Advanced ChemTech (Bamberg, Deutschland)、Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Deutschland)、Bachem (Heidelberg, Deutschland)、J. T. Baker (Phillipsburg, USA)、Lancaster (Miihlheim/Main, Deutschland)、Merck Eurolab (Darmstadt, Deutschland)、Neosystem (Strassburg, Frankreich)、Novabiochem (Bad Soden, Deutschland, ab 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Deutschland）及び Acros (Geel, Belgien, Vertriebsgcsellschaft Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Deutschland)、Peptech (Cambridge, MA, USA)、Synthetech (Albany, OR, USA)、Pharmacore (High Point, NC, USA)、Anaspec (San Jose, CA, USA）から購入し、更に精製しないで割り当てられた用量で使用した。
【０２４２】
生化学アッセイ用のプラスチック器具は、Greiner Bio-one (Germany)、Nunc (Nalge Europe Ltd）から購入した。
【０２４３】
実施例１：２Ｓ，４Ｒ−４−カルボキシメトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１）
標記化合物の合成を、図１に示す。
【０２４４】
ａ）２Ｓ，４Ｒ−４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（２）の合成
【０２４５】
【化１９】
2007530491.tif 000052
【０２４６】
ＮａＨ（パラフィン中６０％）４．８ｇ（１２０mmol）をＡｒ下で無水ＴＨＦ  ５０mLに懸濁し、０℃に冷却した。無水ＴＨＦ  １００mLに溶解したＺ−Ｈｙｐ−ＯＭｅ  １６．８ｇ（６０mmol）を反応混合物にゆっくりと加え、０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。tert−ブチルブロモアセテート４１mL（２７８mmol）を懸濁液に加え、反応混合物を５５℃まで加熱し、１２ｈ撹拌した。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）７．５mLを加えた後、反応混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、沈殿物を濾取した。溶媒をエバポレータで除去し、粗反応混合物をＭｅＯＨ  ２００mLにとった。パラフィン油を除去した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０２４７】
【表２】
2007530491.tif 000053
【０２４８】
ｂ）２Ｓ，４Ｒ−４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル（３）の合成
【０２４９】
【化２０】
2007530491.tif 000054
【０２５０】
化合物（２）５ｇ（１２．７１mmol）をＭｅＯＨ  ７０mLに溶解し、ＮａＢＨ4  １０．０８ｇ（２６６．９１mmol）を６ｈかけて少量ずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌し、溶媒をエバポレータで除去した。粗反応混合物を酢酸エチル１５０mLにとり、飽和ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌ溶液で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレータで除去した。
【０２５１】
【表３】
2007530491.tif 000055
【０２５２】
ｃ）２Ｓ，４Ｒ−４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−２−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル（４）の合成
【０２５３】
【化２１】
2007530491.tif 000056
【０２５４】
化合物（３）７．２ｇ（１９．８mmol）及びＮＥｔ3  ４４mL（３１７mmol）をＤＣＭ／ＤＭＳＯ（v/v＝３／１）３００mLに溶解し、０℃に冷却した。ＳＯ3−ピリジン錯体４７．３ｇ（２９７．２mmol）を加え、反応混合物を４０ｍｉｎ撹拌した。ＤＣＭをエバポレータで除去し、粗反応混合物を酢酸５００mLに注いだ。有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌ溶液で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレータで除去した。
【０２５５】
粗反応混合物をジクロロエタン５００mLに溶解し、２−アミノピリジン２．２４ｇ（２３．７６mmol）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4  ７．１mL（２９．７８mmol）を加えた。３０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3  ２９．４ｇ（１３８．６mmol）を加え、反応を４ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3  １０mLを加え、反応混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、沈殿物を濾取した。溶媒をエバポレータで除去し、粗反応混合物を無水ＴＨＦ  １５０mLにとった。（ＢｏｃＯ）2Ｏ  １２．９ｇ（５９．４mmol）及びＤＭＡＰ  ２００mgを加えた。室温で１２ｈ撹拌した後、（ＢｏｃＯ）2Ｏ  ４．３ｇ（１９．８mmol）及びＤＩＰＥＡ  １．７mL（９．９mmol）を加え、反応混合物を１２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去した後、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０２５６】
【表４】
2007530491.tif 000057
【０２５７】
ｄ）２Ｓ，４Ｒ−４−カルボキシメトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１）の合成
【０２５８】
【化２２】
2007530491.tif 000058
【０２５９】
化合物（４）４００mg（０．７４mmol）をＴＦＡ  ５mLに溶解し、室温で１ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物を、０．５M  ＨＣｌ及びＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２６０】
【表５】
2007530491.tif 000059
【０２６１】
実施例２：１２Ｓ，１４Ｒ，３０Ｓ−４−｛〔２−カルボキシ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルカルバモイル〕−メトキシ｝−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５）の合成
【０２６２】
【化２３】
2007530491.tif 000060
【０２６３】
実施例１で調製した化合物（１）１７mg（０．０４mmol）、３Ｓ−３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル１４mg（０．０４０９mmol）、ＨＢＴＵ  ２０mg（０．０４０９mmol）及びＤＩＰＥＡ  １６mL（０．１２mmol）をＤＭＦ  ２mLに溶解し、２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製した。生成物をＴＦＡ  ２mLに溶解し、室温で２ｈ撹拌した。ＴＦＡを蒸発させた後、粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２６４】
【表６】
2007530491.tif 000061
【０２６５】
実施例３：１２Ｓ，１４Ｒ，３０Ｓ−４−（２−｛〔２−tert−ブトキシカルボニル−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−エチル〕−アミノ｝−２−オキソ−エトキシ）−２−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６）の合成
【０２６６】
【化２４】
2007530491.tif 000062
【０２６７】
実施例１で調製した化合物（１）３ｇ（７．１４mmol）、３Ｓ−３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル２．６７ｇ（７．８mmol）、ＨＢＴＵ  ３．２６ｇ（７．８mmol）及びＤＩＰＥＡ  ４．５mL（３１．２mmol）をＤＭＦ  ５０mLに溶解し、２．５ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物を酢酸エチル６００mLにとった。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレータで除去した。粗反応混合物を無水ＴＨＦ  １００mLにとった。（ＢｏｃＯ）2Ｏ  ２．７７ｇ（５９．４mmol）及びＤＭＡＰを加えた。３日後、室温で更なる（ＢｏｃＯ）2Ｏ  ０．９２ｇ（４．２mmol）を加え、そして１日後、更なる（ＢｏｃＯ）2Ｏ  １．８４ｇ（８．５mmol）を加えて、２４ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物を酢酸エチル５００mLにとった。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０２６８】
【表７】
2007530491.tif 000063
【０２６９】
実施例４：２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−３−〔tert−ブトキシカルボニル−（２−｛５−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチル）−アミノ〕−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（７）の合成
【０２７０】
【化２５】
2007530491.tif 000064
【０２７１】
実施例３で調製した化合物（６）１．３ｇ（１．４２mmol）をイソプロパノール２５mLに溶解し、Ｐｄ（１０％担持炭）１３０mgを加えた。反応混合物をＨ2雰囲気下で１２ｈ撹拌し、セライトで濾過し、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０２７２】
【表８】
2007530491.tif 000065
【０２７３】
実施例５：２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−４〔（２−アミノ−２−tert−ブトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−２−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル（８）の合成
【０２７４】
【化２６】
2007530491.tif 000066
【０２７５】
実施例１で調製した化合物（１）２．５８ｇ（６．１２mmol）、３Ｓ−３−アミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル２．３４ｇ（６．１２mmol）、ＨＢＴＵ  ２．５５ｇ（６．７３mmol）及びＤＩＰＥＡ  ４．２mL（２４．５mmol）をＤＭＦ  ４０mLに溶解し、室温で２．５ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル６００mLにとった。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレータで除去した。粗反応混合物を無水ＴＨＦ  ７０mLにとった。（ＢｏｃＯ）2Ｏ  ５．３４ｇ（２４．５mmol）、ＤＭＡＰ  １５０mg（１．２２mmol）及びＤＩＰＥＡ  １．２８  （１２．２４mmol）を加えた。室温で１２ｈ後、（ＢｏｃＯ）2Ｏ  ２．６７ｇ（１２．２mmol）及びＤＭＡＰ  １５０mg（１．２２mmol）を加え、室温で更に１２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物を酢酸エチル５００mLに注いだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０２７６】
生成物を無水ＤＣＭ  ２５mLに溶解し、モルホリン１．６ｇ（１８．４mmol）を加え、室温で１２ｈ撹拌した。溶媒を除去し、粗反応混合物をＭｅＯＨにとった。沈殿物を濾取し、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０２７７】
【表９】
2007530491.tif 000067
【０２７８】
実施例６：２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−３−〔tert−ブトキシカルボニル−（２−｛５−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチル）−アミノ〕−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（７）の誘導体化
実施例４で調製された２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−３−〔tert−ブトキシカルボニル−（２−｛５−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチル）−アミノ〕−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（７）の合成から出発して、種々の誘導体を下記のプロトコールに従って合成した。
【０２７９】
反応スキームを図２に示す。
【０２８０】
プロトコールＡ： 
実施例４で調製した化合物（７）１５mg（０．０１９mmol）及びＤＩＰＥＡ  ７mL（０．０３９mmol）をＤＣＭ  ３００mLに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＭ  ２００mLに溶解した、ＣｌＳＯ2−Ｒ又はＣｌＣＯ−Ｒ  ０．０５７mmolを加え、室温にゆっくりと温めながら、２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物にＴＦＡ  ３００mLを加えた。室温で４ｈ後、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２８１】
プロトコールＢ： 
実施例４で調製した化合物（７）１５mg（０．０１９mmol）及びＤＩＰＥＡ  ７mL（０．０３９mmol）をＤＣＭ  ３００mLに溶解した。ＤＣＭ  ２００mLに溶解した、ＯＣＮ−Ｒ又はＳＣＮ−Ｒ  ０．０５７mmolを加え、４０℃で２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物をＴＦＡ  ３００mLに加えた。室温で４ｈ後、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２８２】
プロトコールＣ： 
実施例４で調製した化合物（７）１５mg（０．０１９mmol）及びＤＩＰＥＡ  ７mL（０．０３９mmol）をＤＣＭ  ５００mLに溶解した。Ｃｌ−Ｒ、Ｂｒ−Ｒ又はＩ−Ｒ  ０．０５７mmolを加え、４０℃で１２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物にＴＦＡ  ３００mLを加えた。室温で４ｈ後、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２８３】
実施例７：２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−３−｛２−〔１−フェニルアセチル−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ〕−アセチルアミノ｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（９）の合成
【０２８４】
【化２７】
2007530491.tif 000068
【０２８５】
プロトコールＡ（実施例６参照）：化合物（７）１５mg（０．０１９mmol）及びＤＩＰＥＡ  ７mL（０．０３９mmol）をＤＣＭ  ３００mLに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＭ  ２００mLに溶解した、フェニル−塩化アセチル４．６mg（０．０５７mmol）を加え、室温にゆっくりと温めながら、２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、ＴＦＡ  ３００mLを粗生成物に加えた。室温で４ｈ後、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２８６】
【表１０】
2007530491.tif 000069
【０２８７】
本明細書で記載されたプロトコールに従って、本明細書の表１で特定されている化合物１３〜６５のいずれも合成できることを認識するべきである。
【０２８８】
実施例８：２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−４−〔（２−アミノ−２−tert−ブトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−２−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル（８）の誘導体化
実施例５で調製された２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−４−〔（２−アミノ−２−tert−ブトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−２−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル（８）から出発して、種々の誘導体を下記プロトコールに従って合成した。
【０２８９】
反応スキームを図３に示す。
【０２９０】
プロトコールＡ： 
化合物（８）１５mg（０．０３１８mmol）及びＤＩＰＥＡ  １６mL（０．０９４５mmol）をＤＣＭ  ３００mLに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＭ  ２００mLに溶解した、ＣｌＳＯ2−Ｒ又はＣＩＣＯ−Ｒ  ０．０９５４mmolを加え、室温にゆっくりと温めながら、２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、ＴＦＡ  ３００mLを粗生成物に加えた。室温で４ｈ後、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２９１】
プロトコールＢ：
化合物（８）１５mg（０．０３１８mmol）及びＤＩＰＥＡ  １６mL（０．０９５４mmol）をＤＣＭ  ３００mLに溶解した。ＤＣＭ  ２００mLに溶解した、ＯＣＮ−Ｒ又はＳＣＮ−Ｒ  ０．０９５４mmolを加え、４０℃で２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、ＴＦＡ  ３００mLを粗生成物に加えた。室温で４ｈ後、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２９２】
プロトコールＣ：
化合物（８）１５mg（０．０３１８mmol）及びＤＩＰＥＡ  １６mL（０．０９５４mmol）をＤＣＭ  ５００mLに溶解した。Ｃｌ−Ｒ、Ｂｒ−Ｒ又はＩ−Ｒ  ０．０９５４mmolを加え、４０℃で１２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、ＴＦＡ  ３００mLを粗生成物に加えた。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２９３】
実施例９：２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−４−〔２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０）の合成
【０２９４】
【化２８】
2007530491.tif 000070
【０２９５】
プロトコールＡ（実施例８参照）：化合物（８）１５mg（０．０３１８mmol）及びＤＩＰＥＡ  １６mL（０．０９５４mmol）をＤＣＭ  ３００mLに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＭ  ２００mLに溶解した、塩化ベンゼンスルホニル１６．８mg（０．０９５４mmol）を加え、室温にゆっくりと温めながら、２ｈ撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、粗生成物にＴＦＡ  ３００mLを加えた。室温で４ｈ後、溶媒をエバポレータで除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して凍結乾燥した。
【０２９６】
【表１１】
2007530491.tif 000071
【０２９７】
本明細書で記載されたプロトコールに従って、本明細書の表１で特定されている化合物６６〜１２８のいずれも合成できることを認識するべきである。
【０２９８】
実施例１０：化合物（１１）の誘導体の合成
Fig. 図４は、２Ｓ，４Ｒ−４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３）から出発して化合物（１１）の誘導体を得る、２Ｓ，４Ｒ−４−カルボキシメトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１）の誘導体の合成の反応スキームを示す。化合物（１１）の誘導体の合成は、化合物（４）、（１）及び（５）の合成から改変したプロトコール（Ｂｏｃ保護基を利用しない）を使用し、ＨＰＬＣで精製して実施した。
【０２９９】
本明細書で記載されたプロトコールに従って、本明細書の表１で特定されている化合物１２９〜１４８のいずれも合成できることを認識するべきである。
【０３００】
実施例１１：化合物（１２）の誘導体の固相合成
図５は、２Ｓ，４Ｒ−４−カルボキシメトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１）を用いて化合物（１２）の誘導体を得る、固相合成の反応スキームを示す。化合物（１２）の誘導体は、トリチル樹脂を使用し、ＨＰＬＣで精製する、標準固相ペプチド合成により合成した。
【０３０１】
本明細書で記載されたプロトコールに従って、本明細書の表１で特定されている化合物１４９〜１５７のいずれも合成できることを認識するべきである。
【０３０２】
記載されたプロトコールを用い、実施例６、８、１０及び１１の出発物質１、３、８及び７の誘導体を使用して、表１に記載された化合物の他の誘導体を得ることも可能である。出発物質１、３、８及び７におけるこれらの軽微な変化は、当業者、とりわけあらゆる有機化学者によって実施することができる。
【０３０３】
実施例１２：化合物の生物学的特徴決定
１．インテグリンレセプター結合アッセイ
選択されたインヒビターのＩＣ50値は、インテグリンとインテグリンの最も活性なリガンドとの結合を阻害する、競合ＥＬＩＳＡ試験を使用して決定した。インテグリンとリガンドの最適濃度を、更なる試験のために、最適な信号対雑音比を得る両方の種々の濃度によるＥＬＩＳＡ結合試験から選択した。ＩＣ50試験は、リガンド及びインテグリン、並びに系列希釈のインヒビターの固定濃度で実施した。プレートを、SpectraMax Plus 読取り機（Molecular Devices）で測定した。得られた阻害曲線を、SoftMaxPro４．０ソフトウエアを使用して分析し、回帰点がＩＣ50値を表わした。
【０３０４】
フィブロネクチン及びビトロネクチンは、Sigmaから購入し、フィブリノゲンは、Calbiochemから購入した。(EMD Biosciences, Darmstadt, Germany) インテグリンα５β１細胞外ドメインＦｃ融合を、（Coe, 2001, JBC, 276, 35854）で記載されているように発現し、精製した。インテグリンαｖβ３及びαｖβ５は、Chemicon（Chemicon Europe, Germany）から購入し、αＩＩｂβ３は、Kordia（Kordia Life Science, Leiden, Netherlands）から購入した。
【０３０５】
１．１．α５β１−フィブロネクチン結合アッセイ
フィブロネクチンを、被覆緩衝液（１５mM  Ｎａ2ＣＯ3、３５mM  ＮａＨＣＯ3、ｐＨ９．６）で希釈し、１００μL／ウエルで、Nunc-Immuno maxisorpプレート（Nalge Nunc Europe Ltd）に４℃で一晩被覆した。被覆溶液を廃棄した後、プレートを緩衝液１（２５mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｎＣｌ2、１mg/mL  ＢＳＡ）で３回洗浄し、遮断緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡ、０．１％ツイーン２０）１００μLにより室温で１時間ブロックした。ブロックされたプレートを緩衝液１で洗浄（３回）した後、インテグリン（５０μL)と、インヒビター（緩衝液１で系列希釈）又は緩衝液１（５０μL）のいずれかとをウエルに加え、ＲＴで１時間インキュベートした。次にプレートを緩衝液１で洗浄（３回）し、緩衝液１中の抗ヒトＦｃ−ＨＲＰ抗体接合体（Sigma-Aldrich,Taufkirchen, Germany）１００μLと共にＲＴで１時間インキュベートした。緩衝液１による更なる洗浄工程（３回）の後、ＨＲＰ基質溶液ＴＭＢ（Seramun, Germany）５０μLをウエルに加えた。色の発生を、１M  Ｈ2ＳＯ4  ５０μLにより３〜５分後に止めた。発生した色を４５０nmで測定し、上記で記載されたように分析した。
【０３０６】
１．２．ビトロネクチン結合アッセイ
１．２．１．αｖβ３
ビトロネクチンを、被覆緩衝液（１５mM  Ｎａ2ＣＯ3、３５mM  ＮａＨＣＯ3、ｐＨ９．６）で希釈し、１００μL／ウエルで、Nunc-Immuno maxisorpプレートに４℃で一晩被覆した。被覆溶液を廃棄した後、プレートを緩衝液１（２５mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｎＣｌ2、１mg/mL  ＢＳＡ）で３回洗浄し、遮断緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡ、０．１％ツイーン２０）１００μLにより室温で１時間ブロックした。ブロックされたプレートを緩衝液１で洗浄した（３回）後、インテグリンαｖβ３（５０μL)と、インヒビター（緩衝液１で系列希釈）又は緩衝液１（５０μL）のいずれかとをウエルに加え、ＲＴで１時間インキュベートした。次にプレートを緩衝液１で洗浄（３回）し、緩衝液１中の抗αｖβ３抗体（Pharmingen, BD Bioscience Europe）１００μLと共にＲＴで１時間インキュベートした。プレートを緩衝剤１で洗浄（３回)し、緩衝剤１中の第２の抗体（抗マウスＨＲＰ接合体、Sigma）１００μLと共に１時間インキュベートした。緩衝液１による更なる洗浄工程（３回）の後、ＨＲＰ基質溶液ＴＭＢ（Seramun）５０μLをウエルに加えた。色の発生を、１M  Ｈ2ＳＯ4  ５０μLにより３〜５分後に止めた。発生した色を４５０nmで測定し、上記で記載されたように分析した。
【０３０７】
１．２．２．αｖβ５
ビトロネクチンを、被覆緩衝液（１５mM  Ｎａ2ＣＯ3、３５mM  ＮａＨＣＯ3、ｐＨ９．６）で希釈し、５０μL／ウエルで、Nunc-Immuno maxisorpプレートに４℃で一晩被覆した。被覆溶液を廃棄した後、プレートを緩衝液１（２５mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｎＣｌ2、１mg/mL  ＢＳＡ）で３回洗浄し、遮断緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡ、０．１％ツイーン２０）１００μLにより室温で１時間ブロックした。ブロックされたプレートを緩衝液１で洗浄した（３回）後、インテグリンαｖβ５（２５μL)と、インヒビター（緩衝液２：２５mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｎＣｌ2、１mM  ＭｇＣｌ2、１mM  ＣａＣｌ2、１mg/mL  ＢＳＡ、０．０５％ツイーン２０で系列希釈）又は緩衝液２（２５μL）のいずれかとをウエルに加え、ＲＴで１時間インキュベートした。
【０３０８】
次にプレートを緩衝液２で洗浄（３回）し、緩衝液２中の抗αｖβ５抗体（Chemicon）５０μLと共にＲＴで１時間インキュベートした。プレートを緩衝剤２で洗浄（３回)し、緩衝剤２中の第２の抗体（抗マウスＨＲＰ接合体、Sigma）５０μLと共に１時間インキュベートした。緩衝液２による更なる洗浄工程（３回）の後、ＨＲＰ基質溶液ＴＭＢ（Seramun）５０μLをウエルに加えた。色の発生を、１M  Ｈ2ＳＯ4  ５０μLにより３〜５分後に止めた。発生した色を４５０nmで測定し、上記で記載されたように分析した。
【０３０９】
１．３．αＩＩｂβ３−フィブリノゲン結合アッセイ
フィブリノゲンを、被覆緩衝液（１５mM  Ｎａ2ＣＯ3、３５mM  ＮａＨＣＯ3、ｐＨ９．６）で希釈し、１００μL／ウエルで、Nunc-Immuno maxisorpプレートに４℃で一晩被覆した。被覆溶液を廃棄した後、プレートを緩衝液１（２５mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｎＣｌ2、１mg/mL  ＢＳＡ）で３回洗浄し、遮断緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡ、０．１％ツイーン２０）１００μLにより室温で１時間ブロックした。ブロックされたプレートを緩衝液１で洗浄した（３回）後、インテグリンαＩＩｂβ３（５０μL)と、インヒビター（緩衝液３：２５mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｎＣｌ3、１mg/mL  ＢＳＡ、１mM  ＭｇＣｌ2、１mM  ＣａＣｌ2で系列希釈）又は緩衝液３（５０μL）のいずれかとをウエルに加え、ＲＴで１時間インキュベートした。  次にプレートを緩衝液３で洗浄（３回）し、緩衝液３中の抗αＩＩｂβ３抗体（抗ＣＤ４１ｂ、Pharmingen）１００μLと共にＲＴで３時間インキュベートした。プレートを緩衝剤３で洗浄（３回）し、緩衝剤３中の第２の抗体（抗マウスＨＲＰ接合体、Sigma）１００μLと共に１時間インキュベートした。緩衝液３による更なる洗浄工程（３回）の後、ＨＲＰ基質溶液ＴＭＢ（Seramun）５０μLをウエルに加えた。色の発生を、１M  Ｈ2ＳＯ4  ５０μLにより３〜５分後に止めた。発生した色を４５０nmで測定し、上記で記載されたように分析した。
【０３１０】
本発明の幾つかの化合物で実施した種々のアッセイの結果を、ＩＣ50値として表２に示す。
【０３１１】
【表１２】
2007530491.tif 000072
【０３１２】
表３
上記のセクション１．１で記載された方法により決定された、選択された化合物とインテグリンα５β１との結合アッセイ 
結合活性に基づき、本明細書で開示された種々の化合物を下記のように分類することができる。
群Ａ：１０nM未満
群Ｂ：１０nM〜５００nM
群Ｃ：５００nM超
【表１３】
2007530491.tif 000073
【０３１３】
２．細胞阻害アッセイ
２．１．Ｋ５６２による細胞接着アッセイ
Ｋ５６２赤白血病細胞は、微生物及び細胞培養のドイツ国収集社（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH）（DMSZ, Braunschweig, Germany）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン及び１００U/ｍLペニシリン／ストレプトマイシン（全てBiochrom AG, Germanyから）を含有するＲＰＭＩ培地で培養した。
【０３１４】
細胞接着アッセイを、９６ウエルNunc-Immuno maxisorpプレートで実施した。ウエルを、１００μLアリコートのフィブロネクチン（リン酸緩衝生理食塩水中１０μg/mL、１２０ｋDaフラグメント、Chemicon Europe, Germany）により３７℃で１ｈ被覆し、次に１０mg/mLのリン酸緩衝液中熱変性ＢＳＡで３０ｍｉｎブロックした。
【０３１５】
Ｋ５６２細胞を、１５０mL  ＮａＣｌ、２５mM  Ｈｅｐｅｓ、２mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に４×１０6細胞／mLで再懸濁し、３７℃で３０ｍｉｎインキュベートした。次の工程として、細胞を同じ緩衝液で２回洗浄した。次に細胞アリコート１００μLを、同じ緩衝液１００μLアリコートに加え、４mM  ＭｇＣｌ2、１００mM  ＰＭＡ及び異なる濃度の化合物を加えた。これらの試料を３７℃で３０ｍｉｎプリインキュベートした。その後、アリコート１００μLをマイクロタイターウエルに移し、細胞を、５％ＣＯ2の加湿雰囲気下、３７℃で３０ｍｉｎ、基質に接着させた。１００％結合の基準値を決定するために、細胞をポリ−Ｌ−リジン（０．０１％溶液）被覆ウエルに接種し、最小結合を検出するために、細胞を非被覆ウエルに接種した。
【０３１６】
次に接着細胞を、５％グルタルアルデヒド（１００μL／ウエル）を室温で３０ｍｉｎ添加して固定した。リン酸緩衝液による３回の洗浄工程の後、細胞をクリスタルバイオレット（２００mM  ＭＥＳ緩衝液中０．１％、ｐＨ６．０）により室温で１ｈ染色した。リン酸緩衝液による３回の洗浄で過剰染料を除去し、結合染料を１０％酢酸１００μLで可溶化した。
【０３１７】
次の５７０nmでのそれぞれのウエルの吸光度を、SpectraMax Plus読取り機を使用して測定した。それぞれの試料を四重にアッセイし、全ての測定値から最小結合を減算した。
【０３１８】
結果を図６に示す。図６から分かるように、化合物７１及び活性群Ａの他の化合物は、０．５μMで上記記載のアッセイにおいて細胞接着の阻害に著しく活性である。
【０３１９】
３．インビボ試験
３．１．新生ラットでの生理学的網膜血管形成
ラットは、完全に無血管の網膜をもって生まれ、生存している最初の２週間以内に生理学的網膜血管発生が求心的に起こる。生後Ｐ６日目で、約６５％が生理学的に血管化され、Ｐ１０〜１４で血管化が完成する。
【０３２０】
Sprague Dawleyラットを、眼の研究における動物の使用に対する視覚及び眼科学研究協会の声明（Association for Research in Vision and Ophthalmology's statements on the Use of Animals in Ophthalmic Research）に準拠したプロトコールに従って使用した。
【０３２１】
ラットの子供を誕生の２４ｈ以内にとり、生理食塩水に溶解した選択された化合物３μLをＰ１に硝子体内注入した。同じ注入をＰ３で繰り返した。対照にはビヒクルを注入した眼、並びに注入しなかった眼を含めた。動物をＰ６に断頭により殺処分した。殺処分する際に、眼を摘出し、１０％ホルマリンリン酸緩衝液（Fisher Scientific）によりＲＴで３０分間固定した。網膜を切開し、メタノールにより−２０℃で１０分間後固定した。網膜を、ＰＢＳ中１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で洗浄し、ＰＢＳ中１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中のＴＲＩＴＣ共役レクチングリフォニアシンプリシフォリア（Sigma-Aldrich）１／１００溶液と共に一晩インキュベートした。ＰＢＳで洗浄した後、網膜を平らにマウントし、デジタルカメラを備えたエピ蛍光顕微鏡（ニコン）で観察及び撮影した（Ａｃｔ１）。総血管化領域の率を、総表面積に対する血管化領域の率として計算した（Adobe-Photoshop）。
【０３２２】
結果を図７に表わす。化合物５の影響下で、網膜血管形成は、ビヒクルで処置した眼及び非処置の眼と比較して著しく低減した。
【０３２３】
３．２．マウスにおける角膜血管形成
角膜における血管新生の誘発：１か月齢のマウス（Ｃ５７）に、Rompun 及び Ketanestの混合物で麻酔をかけた。眼の局所麻酔には、Novesine（０．４％、Novartis）を使用した。０．１５M  ＮａＯＨ  ２μLをそれぞれのマウスの角膜に適用して、血管新生を誘発し、角膜及び縁上皮を、Tooke Corneal Knife（Arista Surgical Supply, New York）で掻き取った。感染を防ぐために、眼を抗生物質の軟膏剤で処置した。
処置：血管新生を誘発した７〜１０日後、小型浸透圧ポンプ（Alzet model 2001, Alza Corporation, Mountain View CA）を腹腔内に移植した。試験化合物又はビヒクルをそれぞれ含有するポンプをマウスに移植した。ポンプの速度は１．０μL／ｈであった。処置は７日間行った。
【０３２４】
血管の視覚化：実験の最後にＣＯ2を使用してマウスを安楽死させた。角膜を平らにマウントし、上皮細胞に対するＦＩＴＣ抗ＣＤ−３１抗体で染色した。したがって、角膜を氷冷アセトン（１００％）中で２０分間固定した。ＰＢＳで２〜３回洗浄した後、角膜を蛍光結合抗体（２％ＢＳＡのＰＢＳ中ＦＩＴＣ−抗−ＣＤ３１（５５８７３８、BD Pharmingen）と共に４℃で一晩インキュベートした。インキュベートした後、角膜をＰＢＳで５〜１０ｍｉｎ洗浄し、封入剤（Sigma）で包埋した。角膜血管新生を、蛍光顕微鏡及びデジタル化ソフトウエア（Zeiss improvisation open lab, NIH Image）を使用して、定量化した。
【０３２５】
活性群Ａの化合物は、マウスにおいて角膜血管新生を著しく阻害することができる。
【０３２６】
３．３．ラットにおける酸素誘発網膜血管形成
動物：Sprague Dawleyラットを、眼の研究における動物の使用に対する視覚及び眼科学研究協会の声明（Association for Research in Vision and Ophthalmology's statements on the Use of Animals in Ophthalmic Research）に準拠したプロトコールに従って使用した。
【０３２７】
ラットの子供を、Ｐ１からＰ８まで高酸素（８０％０2、２１ｈ）、高炭酸ガス（１０％ＣＯ2）及び８０％０2に徐々に戻す低酸素（８％Ｏ2、１ｈ）の８サイクルに暴露した（Modification of the model of Holmes et al.: Holmes, 1996. Curr Eye Res 15, 403, Holmes, 1997. Curr Eye Res 16, 725）。ラットを大気に戻し、相対的な虚血の５日後、血管新生をＰ１３で評価した。
【０３２８】
薬剤投与：酸素暴露に続く虚血段階で、ラットの子供に注入を行った。ラットの子供に、Ｐ９及びＰ１１に試験化合物５μL（右目に、ビヒクルを左目に）を注入し、Ｐ１３に殺処分した。
【０３２９】
硝子体内血管新生の定量化：殺処分した際に、眼を摘出し、１０％ホルマリンリン酸緩衝液（Fisher Scientific）により室温で３０ｍｉｎ固定した。網膜を切開し、メタノールにより−２０℃で１０ｍｉｎ後固定した。網膜を、ＰＢＳ中１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で洗浄し、ＰＢＳ中１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中のＴＲＩＴＣ共役レクチングリフォニアシンプリシフォリア（Sigma-Aldrich）１／１００溶液と共に一晩インキュベートした。ＰＢＳで洗浄した後、網膜を平らにマウントし、デジタルカメラを備えたエピ蛍光顕微鏡（ニコン）で観察及び撮影した（Ａｃｔ−１）。異常血管新生の時間を計った。
【０３３０】
統計分析：同じ動物の処置した眼と非処置の眼の統計的に有意な差を対ｔ−検定により決定した。
【０３３１】
活性群Ａ化合物は、ラットにおいて酸素誘発血管新生を著しく阻害することができる。
【０３３２】
明細書、特許請求の範囲及び／又は図面で開示されている本発明の特徴は、別個及びその任意の組み合わせの両方が、種々の形態で本発明を実現する材料となりうる。
【図面の簡単な説明】
【０３３３】
【図１】図１は、２Ｓ，４Ｒ−４−カルボキシメトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１）の合成の反応スキームを示す。
【図２】図２は、２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−３−〔tert−ブトキシカルボニル−（２−｛５−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−３−イルオキシ｝−アセチル）−アミノ〕−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（７）の誘導体化の合成スキームを示す。残りのＲは表１で特定されている。
【図３】図３は、２Ｓ，４Ｒ，２０Ｓ−４−〔（２−アミノ−２−tert−ブトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−２−〔（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル〕−ピロリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル（８）の誘導体化の反応スキームを示す。残りのＲは表１で特定されている。
【図４】図４は、２Ｓ，４Ｒ−４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３）から出発して化合物（１１）の誘導体を得る、２Ｓ，４Ｒ−４−カルボキシメトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１）の誘導体の合成の反応スキームを示す。残りのＲは表１で特定されている。
【図５】図５は、２Ｓ，４Ｒ−４−カルボキシメトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１）を用いて化合物（１２）の誘導体を得る、固相合成の反応スキームを示す。残りのＸ1、Ｘ2及びＲは表１で特定されている。
【図６】図６は、本発明の化合物である化合物７１の異なる濃度を使用して、ＯＤ５７０として表わされる、フィブロネクチン被覆マイクロタイタープレートへのＫ５６２細胞の接着の阻害を示すグラフを示す。
【図７】図７は、血管領域、とりわけ総網膜領域の％として表わされる、新生ラットにおける網膜血管形成に対する本発明の化合物である化合物５の効果を説明するグラフを示す。
【図１】
2007530491.tif 000083
【図２】
2007530491.tif 000084
【図３】
2007530491.tif 000085
【図４】
2007530491.tif 000086
【図５】
2007530491.tif 000087
【図６】
2007530491.tif 000088
【図７】
2007530491.tif 000089
【国際調査報告】
2007530491.tif 000090
2007530491.tif 000091
2007530491.tif 000092
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