(57)【要約】本発明は、３つのペンダント基に囲まれたコア窒素原子からなる複素環化合物を提供する。これらのペンダント基のうちの２つは、好ましくは、ベンズイミダゾリルメチルおよびテトラヒドロキノリルであり、そして第３のペンダント基はＮを含み、そして必要に応じてさらなる環を含む。この化合物は、ケモカインレセプター（ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５を含む）に結合し、そしてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対する保護効果を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における前駆細胞および／または幹細胞の集団を増やす方法であって、
該方法は、該被験体中の該前駆細胞および／または幹細胞を増加させるのに有効な量で、該被験体に、次式の化合物またはそれらの塩またはプロドラッグ（それらの任意の立体異性形態を含めて）を投与する工程を包含する：
【化１】
2007502864.tif 000227
ＸおよびＹは、別個に、ＮまたはＣＲ１である；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１またはＣＲ１２である；
各Ｒ１〜Ｒ６は、別個に、Ｈまたは非妨害置換基である；
ｎ１は、０〜４である；
ｎ２は、０〜１であり、ここで、＊は、Ｃ≡ＣがＣＲ５＝ＣＲ５の代わりとなり得ることを示す；
ｎ３は、０〜４である；
ここで、ｎ１＋ｎ２＋ｎ３は、２以上である；
ｂは、０〜２である；
ここで、Ｒ基の以下の組合せは、連結されて、環を生成し得、該環は、飽和または不飽和であり得る：
Ｒ２＋Ｒ２
１個のＲ２＋Ｒ３
Ｒ３＋１個のＲ４、
Ｒ４＋Ｒ４、
１個のＲ５＋他のＲ５、
１個のＲ５＋１個のＲ６、および
Ｒ６＋Ｒ６；
ここで、該環は、環形成に関与する基が２個のＲ５であるとき、芳香族でなくてもよい；そして
ここで、ｎ２が１であるとき、ｎ１もｎ３もいずれも０ではあり得ない、
方法。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形態および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形態であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、次式：
【化２】
2007502864.tif 000228
であるか、それらの塩またはプロドラッグ形態であって、それらの任意の立体異性形態を含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ６およびｎ１〜ｎ３が、式Ｉについて定義したとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形態および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形態であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、次式：
【化３】
2007502864.tif 000229
であるか、それらの塩またはプロドラッグ形態であって、それらの任意の立体異性形態を含み、ここで、ｄが、０〜３であり、点線が、任意のπ結合を表わし、そしてＲ１〜Ｒ６が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の方。
【請求項６】
Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形態および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形態であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、次式：
【化４】
2007502864.tif 000230
であるか、それらの塩またはプロドラッグ形態であって、それらの任意の立体異性形態を含み、ここで、ｄが、０〜３であり、点線が、任意のπ結合を表わし、そしてＲ１〜Ｒ６が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形態および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形態であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、次式：
【化５】
2007502864.tif 000231
であるか、それらの塩またはプロドラッグ形態であって、それらの任意の立体異性形態を含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ６が、請求項１で定義したとおりであり、そしてｎ４が、２〜６である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形態および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形態であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
各Ｒ１が、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはＣＦ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
各Ｒ２が、別個に、Ｈまたはアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
各Ｒ４が、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、２個のＲ４が、一緒になって、芳香環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
各Ｒ５が、別個に、Ｈ、アルキルまたはアルケニルであり、ここで、該アルキルまたはアルケニルが、必要に応じて、置換され得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
単一炭素あるいは非隣接炭素または隣接炭素上の前記アルキル置換基たはアルケニル置換基が、飽和または不飽和の環を形成し、ここで、該環が、芳香族ではあり得ない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１個のＲ５が、オキシム、アルキル化オキシム、アルキル化ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンまたはハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
各Ｒ６が、別個に、Ｈ、または必要に応じてヘテロ原子を含有するアリールアルキル、アリールスルホニルであるか、あるいはグアニジル基、カルボニル基またはカルバミノ基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
２個のＲ６が、飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、ここで、該環が、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子（Ｎ、ＳまたはＯ）を含有し得る、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
１個のＲ５および１個のＲ６が、飽和または不飽和または芳香族の環を形成し、該環が、必要に応じて、さらなるヘテロ原子を含有し得る、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体が、化学療法または放射線療法に由来する造血欠損を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体が、再生不良性貧血、白血病および薬剤誘発性貧血からなる群から選択される状態に持っている、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が、被移植者である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が、健康な幹細胞ドナーである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記前駆細胞および／または幹細胞が、創傷の治癒を向上させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記前駆細胞および／または幹細胞が、細菌による炎症を改善させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記前駆細胞および／または幹細胞が、損傷した臓器組織を回復させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、静脈内または皮下経路または経口経路により、前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、経口経路により、前記被験体に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｉの前記化合物が、約０．１μｇ／体重１ｋｇ〜５ｍｇ／体重１ｋｇの投薬量範囲で、前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
末梢血または骨髄における前駆細胞および／または幹細胞の集団を増やす方法であって、該末梢血または骨髄における該前駆細胞および／または幹細胞を増加させるのに有効な量で、該末梢血または骨髄を請求項１に記載の化合物で処理する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
さらに、前記末梢血または骨髄をマクロファージ炎症タンパク質で処理する工程を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記処理が、エキソビボである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記末梢血または骨髄が、Ｇ−ＣＳＦで治療した被験体に由来する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
単位剤形で、被験体における前駆細胞および／または幹細胞の集団を増加させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項３６】
さらに、Ｇ−ＣＳＦ、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチン、および／または成長関連発癌遺伝子の１種またはそれ以上を含有する、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
被験体における前駆細胞および／または幹細胞の集団を増加させる方法であって、該被験体に、該前駆細胞および／または幹細胞の集団を増加させるのに十分な量のケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に結合する化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
末梢血または骨髄における前駆細胞および／または幹細胞の集団を増加させる方法であって、該末梢血または骨髄を、該末梢血または骨髄における該前駆細胞および／または幹細胞の集団を増加させるのに十分な量のケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に結合する化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
被験体における心臓組織の再生を引き起こす方法であって、そのような再生を必要とする被験体に、該組織を再生するのに十分な量のケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に結合する化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
白血球（ＷＢＣ）総数を増加させることにより恩恵を受ける被験体を処置する方法であって、該被験体に、該被験体における該ＷＢＣ総数を増加させるのに有効な量で、請求項１に記載の化合物の一定量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
前記被験体が、化学療法または放射線療法に由来する造血欠損を示すか、または該被験体が、再生不良性貧血、白血病および薬剤誘発性貧血からなる群から選択される状態を持っているか、または該被験体が、被移植者である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＷＢＣ総数の増加が、創傷の治癒を向上させるか、またはＷＢＣ総数の増加が、細菌による炎症を改善させる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、静脈内または皮下経路または経口経路により、前記被験体に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、経口経路により、前記被験体に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
式Ｉの前記化合物が、約０．１μｇ／体重１ｋｇ〜５ｍｇ／体重１ｋｇの投薬量範囲で、前記被験体に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
単位剤形で、被験体における白血球総数を増加させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項４７】
被験体における心臓組織の再生を引き起こすのに有効な量で、請求項１で述べた式Ｉの化合物の一定量を該被験体に投与することにより、該被験体における心臓組織の再生を引き起こす方法。
【請求項４８】
前記化合物が、静脈内または皮下経路または経口経路により、前記被験体に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、経口経路により、前記被験体に投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式Ｉの前記化合物が、約０．１μｇ／体重１ｋｇ〜５ｍｇ／体重１ｋｇの投薬量範囲で、前記被験体に投与される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００３年５月２３日に出願された米国特許出願第１０／４４６，１７０号の部分継続出願であり、この出願は、２００２年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／３２９，３２９号の部分継続出願であり、この出願は、２００１年１２月２１日に出願された米国仮出願第６０／３４２，７１６号および２００２年１月１７日に出願された米国仮出願第６０／３５０，８２２号から優先権を主張している。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、一般に、新規な化合物、製薬組成物およびそれらの使用に関する。さらに具体的には、本発明は、新規な複素環式化合物に関し、これらは、ケモカインレセプタ（ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含めて）に結合して、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対して保護効果を示すだけでなく、前駆細胞および／または幹細胞の集団を増やすか、または白血球の産生を刺激する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
およそ４０種のヒトケモカインが記述されており、これらは、少なくとも部分的には、刺激因子に応答したリンパ球の運動および白血球の血管外遊出および組織浸潤に重要な一連の複雑で重複した生体活性を調節することにより機能する（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９８），７：１〜１８を参照）。これらの走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、およそ８〜１０ｋＤａのサイズの１系統のタンパク質を構成する。ケモカインは、共通の構造モチーフ（これは、三次構造を維持する際に関与している４個の保存システインからなる）を共有するように思われる。以下の２つの主要な下位系統のケモカインが存在している：「ＣＣ」またはβ−ケモカインおよび「ＣＸＣ」またはα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプタは、レセプタの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて、分類されている。これらのβ−ケモカインのレセプタは、「ＣＣＲ」と命名されている；これに対して、これらのα−ケモカインのレセプタは、「ＣＸＣＲ」と命名されている。
【０００４】
ケモカインは、炎症の開始および維持において、主要な媒介物と考えられている（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９），Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ編；Ｍｕｒｄｏｃｈら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５，３０３２〜３０４３を参照）。さらに具体的には、ケモカインは、内皮細胞機能（これには、傷害後の血管形成および再内皮形成（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）中での増殖、移動および分化が挙げられる）の調節において、重要な役割を果たすことが発見されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）７：４２８２〜４２８７）。２種の特定のケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因に関係している。
【０００５】
大ていの場合には、ＨＩＶは、最初は、そのｇｐ１２０エンベロープタンパク質を介して、標的細胞のＣＤ４レセプタに結合する。ｇｐ１２０では、立体配座変化が起こると思われ、その結果、これは、それに引き続いて、ケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ−５）に結合する（Ｗｙａｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８０：１８８４〜１８８８）。この感染において引き続いて生じるＨＩＶ−１単離体は、このＣＸＣＲ−４ケモカインレセプタに結合する。ネコ免疫不全ウイルス（他の関連したレトロウイルス）が、最初にＣＤ４レセプタに結合する必要なしに、ケモカインレセプタに結合するという事実を考慮すると、ケモカインレセプタは、免疫不全レトロウイルスに対する始原絶対レセプタ（ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ  ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）であり得ることが示唆されている。
【０００６】
ＨＩＶがＣＤ４に最初に結合することに続いて、ウイルス−細胞融合が生じ、これは、ＨＩＶ−１のマクロファージ向性（Ｍ−向性）およびＴ細胞株向性（Ｔ−向性）単離体の融合共同因子として役立つ異なるメンバーと共に、ケモカインレセプタファミリーのメンバーにより、媒介される（Ｃａｒｏｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：２７２〜２７６；Ｆｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２，８７２〜８７７；Ｂｌｅｕｌら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２，８２９〜８３３；Ｏｂｅｒｌｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２，８３３〜８３５；Ｃｏｃｃｈｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２７０，１８１１〜１８１５；Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１，６６７〜６７３；Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１，６６１〜６６６；Ａｌｋｈａｔｉｂら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２，１９５５〜１９５８）。患者での感染過程にて、大部分のＨＩＶ粒子は、Ｍ−向性から、より攻撃的な病原性のＴ−向性ウイルス表現型へとシフトすると思われる（Ｍｉｅｄｅｍａら、Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．（１９９４）１４０：３５；Ｂｌａａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０００）９７，１２６９〜１２７４；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０，８３５５〜８３６０；Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）６２，２０２６〜２０３２）；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．，Ｈｏ，Ｄ．Ｄ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８，４４００〜４４０８；Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９２）６６，１３５４〜１３６０）。このＭ−向性ウイルス表現型は、そのウイルスがＣＣＲ−５レセプタとの結合に続いてその細胞に入る性能と相関しているのに対して、このＴ−向性ウイルス表現型は、ＣＸＣＲ−４レセプタとの結合および膜融合に続いてウイルスがその細胞に入ることに相関している。臨床的な観察により、ＣＣＲ−５またはＣＸＣＲ−４において遺伝子突然変異がある患者は、ＨＩＶ感染に対して抵抗性があるかまたはそれを受けにくいように思われることが示唆されている（Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ（１９９６）８６，３６７〜３７７；Ｓａｍｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２，７２２〜７２５；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９７）３，３３８〜３４０；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２，６０４０〜６０４７；Ｏｂｒｉｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９，１２１９；Ｚｈａｎｇら、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ（１９９７）１３，１３５７〜１３６６；Ｒａｎａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１，３２１９〜３２２７；Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９，１２１９−１２２０）。多数のケモカインレセプタがＨＩＶの細胞侵入を媒介することが報告されているにもかかわらず、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、広範囲の初代臨床ＨＩＶ−１株により使用される唯一の生理学的に関連したコレセプタであると思われる（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２，９３０７〜９３１２；Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３，３４４３〜３４４８；Ｓｉ��ｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）７２，８４５３〜８４５７）。ＣＸＣＲ４を使用するＴ−向性ウイルスの融合および侵入は、天然ＣＸＣ−ケモカイン間質細胞誘導第１因子により阻止されるのに対して、ＣＣＲ５を使用するＭ−向性ウイルスの融合および侵入は、天然ＣＣ−ケモカイン、すなわち、Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ（ＲＡＮＴＥＳ）およびマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１αおよびβ）により阻止される。
【０００７】
しかしながら、ケモカインレセプタがそれらの天然リガンドと結合することは、ＨＩＶ感染の媒介物としてのみよりも進化した中心的な役割を果たすと思われる。天然リガンドであるプレ−Ｂ−細胞成長刺激因子／間質細胞誘導因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）をＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに結合すると、重要なシグナル伝達機構が得られる：ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１ノックアウトマウスは、小脳、心臓および消化管の異常を示し、子宮内で死ぬ（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８），３９３：５９１〜５９４；Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８），３９３：５９１〜５９４；Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２，６３５〜６３８）。ＣＸＣＲ４欠乏マウスもまた、造血欠陥を示す（Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２，６３５〜６３８）；白血球および造血前駆体を発現するＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１への移動は、Ｂ−細胞系統を維持し骨髄内でＣＤ３４＋前駆細胞を局在化するのに重要であると思われる（Ｂｌｅｕｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７，７５３〜７６２；Ｖｉａｒｄｏｔら、Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７，１９５〜１９７；Ａｕｉｔｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５，１１１〜１２０；Ｐｅｌｅｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３，８４５〜８４８；Ｑｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１０，４６３〜４７１；Ｌａｔａｉｌｌａｄｅら、Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５，７５６〜７６８；Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３，３６１２〜３６２０；Ｍａｅｋａｗａら、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）３９，９０〜１００；Ｆｅｄｙｋら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６，６６７〜６７３；Ｐｅｌｅｄら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５，３２８９〜３２９６）。
【０００８】
血球は、ヒトを含めた動物の健康および生存性を維持するにおいて非常に重要な役割を演じている。白血球細胞は好中球、マクロファージ、好酸球および好塩基球／肥満細胞ならびに免疫系のＢおよびＴ細胞を含む。白血球細胞は、特に、造血系組織における幹細胞および前駆細胞に対するコロニー刺激因子（ＣＳＦ）および種々のサイトカインの作用によって、造血系を介して継続的に置き換わる。多数のこれらの成長因子をコードするヌクレオチド配列はクローン化され、配列決定されている。恐らくは、これらのうち最も広く知られているのは顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）であり、これは、白血球細胞および前駆細胞の生産を刺激することによって（末梢血液幹細胞動員）化学療法の負の効果に逆作用するにおいて使用が認可されている。この因子の造血効果の議論は、例えは、ここに引用して援用する米国特許第５，５８２，８２３号に見出すことができる。
【０００９】
いくつかの他の因子が、ヒトおよび動物双方の被験体において白血球細胞および前駆細胞を増加させることが報告されている。これらの剤は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエシチンおよび増殖関連オンコジーンを単一の剤としてまたは組み合わせて含む（Ｄａｌｅ，Ｄ．ら、Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）５７：７−１５；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｃ．ら、Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７）１７：１７９−１８３；Ｐｒｕｉｊｔ，Ｊ．ら、Ｃｕｒ．Ｏｐ．ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９９）６：１５２−１５８：Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．ら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９５）２３：３３５−３４０；Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ（１９９８）２４：１４−３０；Ｇｌａｓｐｙ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９６）３８（ｓｕｐｐｌ）：Ｓ５３−Ｓ５７；Ｖａｄｈａｎ−Ｒａｊ，Ｓ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９７）１２６：６７３−６８１；Ｋｉｎｇ，Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７：１５３４−１５４２；Ｇｌａｓｐｙ，Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ（１９９７）９０：２９３９−２９５１）。
【００１０】
内因性成長因子は薬理学的に有効であるが、医薬としてタンパク質およびペプチドを使用するよく知られた不利は、低分子である薬剤と共にそのような成長因子のレパートリーに加える必要性にある。もう一つの態様において、そのような低分子は、大量の生産が望まれる場合に、タンパク質およびペプチドよりも有利である。
【００１１】
ＣＸＣＲ４に結合する際にＳＤＦ−１により得られる信号もまた、腫瘍細胞の増殖および腫瘍細胞に関連した血管形成の制御において、重要な役割を果たし得る（「Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９）；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ編；Ａｒｅｎｂｕｒｇら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．（１９９７）６２，５５４〜５６２；Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．（１９９８）４６，１１３〜１２０；Ｍｏｏｒｅら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（１９９８）８，５１〜５８；Ｓｅｇｈａｌら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）６９，９９〜１０４を参照）；公知の血管形成成長因子ＶＥＧ−ＦおよびｂＦＧＦは、内皮細胞におけるＣＸＣＲ４のレベルを上方制御し、そしてＳＤＦ−１は、インビボでの新血管形成を誘発できる（Ｓａｌｃｅｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）１５４，１１２５〜１１３５）；ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞は、遊走してリンパ節およびＳＤＦ−１を発現する骨髄間質細胞に接着する（Ｂｕｒｇｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９４，３６５８〜３６６７；Ａｒａｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０００）６４，３２３〜３３２；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４，８８２〜８８８）。
【００１２】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合はまた、アテローム性動脈硬化症（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０００）８６，１３１〜１３８）、腎臓同種移植片の拒絶（Ｅｉｔｎｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６６，１５５１〜１５５７）、喘息およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ（１９９８）２８，１０４〜１０９；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４，５９３５〜５９４３；Ｇｏｎｚａｌｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６５，４９９〜５０８）、アルツハイマー病（Ｘｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９９）５，３２〜４１）および関節炎（Ｎａｎｋｉら、
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４，５０１０〜５０１４）
の病因と関係づけられている。
【００１３】
ケモカインとそれらのレセプタとの間の関係をさらに理解しようと試みて、モノクローナル抗体または小分子を使用することによって、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプタを介するＨＩＶの融合、侵入および複製を阻止する最近の実験が行われたが、これは、有用な治療方策を示唆していると思われる（Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３〜１３８８；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）３５：１４７〜１５６；Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２，３９７１〜３９８１；Ｂｒｉｄｇｅｒら、「Ｂｉｃｙｃｌａｍ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３，１６１〜２２９ページ；ＪＡＩ  ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９）；Ｅ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ編）。小分子（例えば、バイサイクラム（ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））は、ＣＸＣＲ−４に特異的に結合するが、ＣＣＲ−５には特異的に結合しないようである（Ｄｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）４：７２〜７７）。これらの実験により、インビトロでの標的細胞へのＨＩＶの侵入および膜融合を妨害することが立証された。さらに最近では、バイサイクラムはまた、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）（これは、侵入にＣＸＣＲ４を使用する）の融合および複製を阻止することを明らかとなった（Ｅｇｂｅｒｉｎｋら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３，６３４６〜６３５２）。
【００１４】
追加実験により、このバイサイクラムは、用量に依存して、１２５Ｉ−標識ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合およびＳＤＦ−１に応答したシグナル伝達（これは、細胞内カルシウムの増加により示される）を阻止することが明らかとなった。それゆえ、このバイサイクラムはまた、間質誘導因子またはＳＤＦ−１α（ＣＸＣＲ４に対する天然ケモカイン）の結合により生じるシグナル伝達に対するアンタゴニストとして、機能した。バイサイクラムはまた、非ＨＩＶ感染細胞において、ＨＩＶ  ｇｐ１２０（エンベロープ）誘発アポトーシスを阻害した（Ｂｌａｎｃｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０００）４４，５１〜５６）。
【００１５】
米国特許第５，５８３，１３１号；第５，６９８，５４６号；第５，８１７，８０７号；第５，０２１，４０９号；第６，００１，８２６号；および米国特許出願第０９／７４０，０５０号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、インビトロ試験においてＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性である環状化合物を開示している。引き続いて、これらの化合物は、免疫系の特定細胞の表面で発現されるケモカインレセプタＣＸＣＲ４に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示すことが発見され、ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／３４７４５でさらに開示された。この競合結合は、それにより、これらの標的細胞を、ＨＩＶ（これは、侵入のために、ＣＸＣＲ４レセプタを利用する）による感染から保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘導因子１α（ＳＤＦ−１）の結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。本発明者らは、さらに、これらの新規化合物が、インビトロでＣＣＲ５レセプタに結合することにより、標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示すことを開示した。
【００１６】
さらに、本発明者は、米国特許第６，３６５，５８３号において、上述の特許／特許出願で記述されたこれらの環状ポリアミン抗ウイルス剤が、白血球の産生を高めるだけでなく抗ウイルス特性を示す効果を有することを開示した。それゆえ、これらの試薬は、化学療法の副作用を抑制し、骨髄移植の成立率を高め、創傷治癒および火傷治療を向上するだけでなく、白血病における細菌感染と闘うのに有用である。
【００１７】
血球の発生および成熟は、複雑なプロセスである。成熟血球は、骨髄を含む特定の造血組織に存在する造血前駆細胞（前駆体）細胞および幹細胞由来である。これらの環境において、造血細胞は、循環に入る前に増殖し、分化する。ケモカインレセプターＣＸＣＲ４およびその天然のリガンド間質細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）は、このプロセスにおいて重要であるようである（総説について、Ｍａｅｋａｗａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．（２０００）３９：９０−１００；Ｎａｇａｓａｗａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０００）７２：４０８−４１１を参照のこと）。これは、ＣＸＣＲ４またはＳＤＦノックアウトマウスが、造血欠損を示すという報告によって実証されている。Ｍａ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  （１９９８）９５：９４４８−９４５３；Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４；Ｚｏｕ， Ｙ−Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９５−５９９）。ＣＤ３４＋前駆体細胞がＣＸＣＲ４を発現し、化学誘因および植え付け（ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ）について骨髄間質細胞によって産生されるＳＤＦ−１を必要とすること（Ｐｅｌｅｄ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９９）２８３：８４５−８４８）、インビトロで、ＳＤＦ−１がＣＤ３４＋細胞（Ａｉｕｔｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５：１１１−１２０；Ｖｉａｒｄｏｔ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７：１９４−１９７）および前駆体／幹細胞（Ｊｏ，Ｄ−Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０００）１０５：１０１−１１１）の両方について化学誘因性であることもまた公知である。ＳＤＦ−１はまた、Ｔリンパ球および単球（Ｂｌｅｕｌ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９６）１８４：１１０１−１１０９）、ｐｒｏ−およびｐｒｅ−Ｂリンパ球（Ｆｅｄｙｋ，Ｅ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−６７３；Ｍａ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  （１９９９）１０：４６３−４７１）ならびに巨核球（Ｈｏｄｏｈａｒａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：７６９−７７５；Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５：１５１１−１５２３；Ｍａｊｋａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０００）９６：４１４２−４１５１；Ｇｅａｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７：９３７−９４５；Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０００）８６：１３１−１３８）を含む、いくつかの他のより委任された（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）前駆体および成熟血球に対して、重要な化学誘因因子であり、ＣＸＣＲ４レセプターを介してシグナル伝達する。
【００１８】
従って、ＳＤＦ−１が、ＣＸＣＲ４を有する細胞の位置付けおよび分化を、これらの細胞が幹細胞（すなわち、ＣＤ３４＋である細胞）であるか、そして／または前駆体細胞（特定の刺激に応答して、特定の型のコロニーの形成を生じる；ＣＤ３４＋またはＣＤ３４−であり得る）であるか、あるいはいくぶんより分化した細胞であるかに関わらず、制御し得るようである。
【００１９】
最近、自己幹細胞移植に使用される末梢血前駆体細胞のプールに動員されたＣＤ３４＋細胞の数において、かなりの注意が向けられている。ＣＤ３４＋集団は、化学療法後の改善された回復時間を主に担うと考えられている成分でり、この細胞は、長期の植え付けおよび造血の回復を最も良く担いそうである（Ｃｒｏｏｐ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）２６：１２７１−１２７９）。ＣＤ３４＋細胞の再植え付けの機構は、ＣＸＣＲ４発現細胞に対するＳＤＦ−１の走化性効果に起因し得る（Ｖｏｅｒｍａｎｓ，Ｃ．，Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７：７９９−８０４；Ｐｏｎｏｍａｒｙｏｖ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０００）１０６：１３３１−１３３９）。より最近において、成体造血幹細胞は、マウスの損傷した心臓組織を回復し得ることを示された（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００１）１０７：１３９５−１４０２；Ｋｏｃｈｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．（２００１）７：４３０−４３６）。従って、細胞位置付けおよび分化を管理することにおけるＣＸＣＲ４レセプターの役割は、かなり有意であるとみなした。
【００２０】
さらに最近では、本発明者らは、ＰＣＴ  ＷＯ  ００／５６７２９、ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／２２６００、ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／２２５９９およびＰＣＴ  ＷＯ  ０２／３４７４５において、その免疫系の特定細胞の表面で発現するケモカインレセプタＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に結合することにより抗ＨＩＶ活性を示す一連の複素環式化合物を開示した。この競合結合は、それにより、それらの標的細胞を、ＨＩＶ（これは、侵入のために、ＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５レセプタを利用する）による感染から保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘発因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンドであるケモカインＲＡＮＴＥＳの結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。
【００２１】
ケモカインレセプタＣＸＣＲ−４は、胃腸管の血管新生（Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）、ならびに造血および小脳発達（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）に必須であることが発見されている。プレ−Ｂ−細胞成長刺激因子／間質細胞誘導因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）をＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに結合することにより働くこれらの重要な機能のいずれかを妨害すると、血管発生、造血および心発生に致命的な欠損を生じる。同様に、胎児の小脳発達は、神経細胞移動におけるＣＸＣＲ−４の有効な動作および中枢神経系のパターン化に頼っていると思われる。このＧ−タンパク質結合ケモカインレセプタは、小脳原基にある顆粒細胞の移動の必須パターンを保証する際に、重要な役割を果たすと思われる。
【００２２】
本明細書中において、本発明者らは、独特の化学属性を有するうえに先に開示した大環状化合物に類似の様式でケモカインレセプタＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５に結合することにより標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示す化合物を開示している。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘導因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンドであるケモカインＲＡＮＴＥＳの結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。さらに、本発明の成分は、前駆細胞および／または幹細胞を増加させる効果を有する。なおかつ、これらの化合物は、白血球の産生を高める効果を有するだけでなく、抗ウイルス特性も示す。それゆえ、これらの薬剤は、治療が白血球減少を生じる骨髄内での活動に影響を与える場合に有用であり、それゆえ、化学療法、放射線療法の副作用を抑制し、骨髄移植の成功を高め、創傷の治癒および火傷の治療を向上させるだけでなく、白血病における細菌感染に効く。
【００２３】
上記文献の引用は、前述のいずれかが適切な従来技術であると認めるようには解釈されない。これらの文献の日付に関する全ての記載または内容に関する全ての表示は、出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文献の日付または内容が正しいことを何らかの形で認めるものではない。さらに、本願全体にわたって引用された全ての文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
（発明の開示）
本発明は、ケモカインレセプタに結合しそのレセプタへの天然リガンドの結合を妨害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用であり、また、これらは、慢性関節リウマチを治療するのに有用である。本発明の実施態様は、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニスト（これらは、ＣＤ４＋細胞のレベルを高めることにより、免疫系を再構成できる試薬である）として；免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）および神経細胞でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として；ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質誘導第１因子への移動、およびケモカインがそれらのレセプタに結合するのを阻止するこれらの細胞の能力に関連した他の生体活性のアンタゴニスト剤として作用する化合物である。
【００２５】
それに加えて、本発明は、前駆細胞および／または幹細胞の数を増やすために、動物被験体（特に、家畜およびヒト被験体）を治療する方法に関する。これらの前駆細胞および／または幹細胞は、細胞移植において収穫され使用され得る。さらに、本発明は、本明細書中で開示された化合物を使用して、白血球（ＷＢＣ）総数が欠けているかＷＢＣレベルの増加により恩恵を受ける動物被験体（特に、家畜およびヒト被験体）を治療する方法に関する。
【００２６】
さらに特定すると、本発明は、大環状化合物に関し、これらは、一般に、３個のペンダント基で取り囲まれた「コア」窒素原子からなるとして記述でき、ここで、これらの３個のペンダント基のうちの２個は、好ましくは、ベンズイミダゾリルメチルおよびテトラヒドロキノリニルであり、第三のものは、追加窒素を含有するペンダント基である。
【００２７】
１局面では、本発明は、次式の化合物に関する：
【００２８】
【化６】
2007502864.tif 000002
ＸおよびＹは、別個に、ＮまたはＣＲ１である；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１またはＣＲ１２である；
各Ｒ１〜Ｒ６は、別個に、Ｈまたは非妨害置換基である；
ｎ１は、０〜４である；
ｎ２は、０〜１であり、ここで、＊は、Ｃ≡ＣがＣＲ５＝ＣＲ５の代わりとなり得ることを意味する；
ｎ３は、０〜４である；
ここで、ｎ１＋ｎ２＋ｎ３は、２に等しいかそれより大きい；
ｂは、０〜２である；
ここで、Ｒ基の以下の組合せは、連結されて、環を生成し得、該環は、飽和または不飽和であり得る：
Ｒ２＋Ｒ２
１個のＲ２＋Ｒ３
Ｒ３＋１個のＲ４、
Ｒ４＋Ｒ４、
１個のＲ５＋他のＲ５、
１個のＲ５＋１個のＲ６、および
Ｒ６＋Ｒ６；
ここで、該環は、環形成に関与する基が２個のＲ５であるとき、芳香族でなくてもよい；
ここで、ｎ２が１であるとき、ｎ１もｎ３もいずれも０ではあり得ない。
【００２９】
同じ原子上の２個のＲ５（および同じ原子上の２個のＲ２またはＲ６）は、架橋を形成し得ることに注目すべきである。
【００３０】
環Ｂには、６員環が好ましく、環ＡおよびＢの好ましい組合せは、テトラヒドロキノリニルである。
【００３１】
適当な非妨害置換基としては、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが挙げられ、それらの各々は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、また、それらの各々は、さらに、置換され得るか；またはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形態および該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール部分でヘテロ原子を含有する形態である。他の非妨害置換基には、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｈまたは上で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである。該置換された原子がＣである場合、その置換基としては、上で列挙した置換基に加えて、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲが挙げられ得、ここで、Ｒは、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る。
【００３２】
一般に、「非妨害置換基」とは、その存在が式Ｉの化合物がケモカインとして挙動する能力を壊さない置換基である。具体的には、この置換基の存在は、この化合物の有効性を壊さない。本発明の化合物は、ＨＩＶ複製を阻害し、具体的には、ＣＸＣＲ４レセプタと相互作用することが分かっているので、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５媒介活性を変調する必要がある疾患を治療する際に有効であることが明らかである。
【００３３】
１局面では、本発明は、被験体中の該前駆細胞および／または幹細胞を増加させる方法に関する。この方法は、該被験体に、前駆細胞および／または幹細胞のレベルを上昇させるのに有効な量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。１実施態様では、心筋を修復するために、骨髄前駆細胞および／または幹細胞が動員される。
【００３４】
本発明の方法はまた、細胞集団をエキソビボで式Ｉの化合物で治療する工程および治療した集団を適合性被験体に導入する工程を包含する。式Ｉの化合物は、末梢血における幹細胞および／または前駆細胞の集団を増やすために、単独で、または他の化合物および組成物と併用して、使用され得る。骨髄において白血球の産生の増加もまた、起こり得る。
【００３５】
他の局面では、本発明は、ＷＢＣの増加を必要としている被験体において白血球（ＷＢＣ）総数を増加させる方法に関し、この方法は、この被験体に、ＷＢＣレベルを増加させる量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３６】
さらに他の局面では、本発明は、動物被験体において前駆細胞および／または幹細胞の増加を引き起こす際に使用するか、および／または動物被験体におけるＷＢＣ総数の増加を引き起こす際に使用する薬学的組成物に関する。
【００３７】
他の局面では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する薬学的組成物、およびＣＸＣＲ４レセプタまたはＣＸＣＲ５レセプタにより変調される状態を改善する方法に関する。このような状態には、ＨＩＶ感染、炎症に関連した疾患、免疫抑制に関連した疾患およびある種の癌が挙げられる。
【００３８】
（発明を実施する様式）
本発明は、ケモカイン（それゆえ、ケモカインレセプタのモジュレータ）である式Ｉの上記化合物を提供する。
【００３９】
さらに詳細には、これらの化合物は、ケモカインレセプタを結合し、そこへの天然リガンドの結合を妨害し、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す。これらの化合物はまた、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニスト（従って、ＣＤ４＋細胞のレベルを高めることにより、免疫系を再構成できる）として；免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）および神経細胞でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として；ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質誘導因子１への移動、ならびにケモカインがそれらのレセプタに結合するのを阻止するこれらの化合物の能力に関連した他の生体活性のアンタゴニスト剤として有用である。この化合物は、天然リガンド、ケモカインＳＤＦ−１によって誘導される結合およびシグナリングも阻害する。いずれの理論にも拘束されるつもりはないが、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合を阻害する式Ｉの化合物は、そのような阻害によって、幹および／または前駆細胞の増加を行う。血液中での幹および／または前駆細胞を増強することは、白血球減少症をもたらすもののような、骨髄に悪影響するプロトコルの効果を軽減するための処置で助けとなる。これらは化学療法および放射線療法の公知の副作用である。式Ｉの化合物が、骨髄移植の成功を高め、創傷治癒および火傷処置を高め、損傷した器官組織の回復で助けとなる。また、それらは白血病において優勢である細菌感染と戦う。式Ｉの化合物は、他の動員因子と組み合わせて、およびこの組み合わせなしに、アフェレーシスを介してＣＤ３４＋細胞を動員し、それを収穫するのに用いられる。収穫された細胞は幹細胞移植を必要とする治療で用いられる。
【００４０】
本明細書中で用いるように、用語「前駆細胞」とは、ある刺激に応答して、分化された造血系または骨髄系細胞を形成することができる細胞をいう。前駆細胞の存在は、例えば、ＣＦＵ−ＧＭ（コロニー−形成単位、顆粒球−マクロファージュ）；ＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー−形成単位多能性）；ＢＦＵ−Ｅ（バースト−形成単位、赤血球）；ＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖性の潜在的コロニー−形成細胞）；公知のプロトコルを用いて培養で得ることができる他のタイプと分化してコロニーを形成する試料中の細胞の能力によって評価することができる。
【００４１】
本明細書中で用いるように、「幹」細胞は前駆細胞のより分化していない形態である。典型的には、そのような細胞は、しばしば、ＣＤ３４に対して陽性である。しかしながら、いくつかの幹細胞はこのマーカーを含有しない。これらのＣＤ３４＋細胞は蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）を用いてアッセイすることができ、かくして、それらの存在は、この技術を用いて試料中で評価することができる。
【００４２】
一般に、ＣＤ３４＋細胞は血液中で低いレベルでのみ存在するが、骨髄では大きな数で存在する。内皮細胞および肥満細胞のような他のタイプの細胞もまたこのマーカーを呈することができるが、ＣＤ３４が幹細胞の存在の指標と考えられる。
【００４３】
ケモカインがそのレセプタに結合するのを妨害するケモカインアンタゴニストは、ＣＤ４＋細胞のレベルを高めることにより、免疫系を再構築するのに有用であり（Ｂｉａｒｄ−Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）７０：１−３）；免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として（Ｈｅｒｂｉｎ，ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９５：１８９−１９３）、および神経細胞でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として（Ｏｈａｇｅｎら、Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：８９７−９０６；およびＨｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．（１９９８）８：５９５−５９８）、有用である。ケモカインレセプタアンタゴニスト剤はまた、ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質誘導因子１への移動を阻止する（例えば、Ｅ．Ｆｅｄｙｋら、Ｊ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−７８３を参照）。
【００４４】
本発明は、少なくとも１種の賦形剤と共に治療有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、および人体または他の動物の身体の疾患をこのような組成物で治療する方法を包含する。本発明は、ケモカインレセプタとその天然リガンドとの結合を阻止または妨害する方法を提供し、該方法は、該ケモカインレセプタを有効量の式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。また、ケモカインレセプタ（そこに病原体因子が結合すると、疾患または症状を引き起こす）を有する標的細胞を保護する方法も包含され、該方法は、哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明は、ケモカインレセプタのその天然リガンドとの結合を阻止または妨害するのが有利な疾患の治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を包含する。該化合物は、式Ｉの化合物の治療有効量に相当する量で、組成物に処方される。
【００４５】
（発明化合物）
本発明の化合物は、一般に、式Ｉにより記述され、これは、本発明の目的のために、以下で再現する。
【００４６】
【化７】
2007502864.tif 000003
１実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物またはそれらの塩およびプロドラッグ形態であり、これは、式Ｉの化合物の下位集合である：
【００４７】
【化８】
2007502864.tif 000004
ここで、ｂは、１であり、Ｘは、ＣＲ１であり、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、ＣＲ１２であり、そしてＲ１〜Ｒ６およびｎ１〜ｎ３は、式Ｉについて定義したとおりである。この亜属では、好ましいテトラヒドロキノリルおよびイミダゾール／ベンズイミダゾリルメチル基は、そのコア窒素に結合している。
【００４８】
１実施態様では、非コア窒素（そこには、２個のＲ６が連結されている）を含有する分子の部分では、環が形成されない。他の実施態様では、任意の２個のＲ５（同じＣ上の２個のＲ５を含めて）、２個のＲ６または１個のＲ５、および１個のＲ６は、１員〜６員のリンカーを介して、一緒に結合して環を形成し得る。また、２個のＲ２、１個のＲ２とＲ３、およびＲ３と１個のＲ４により形成される環も、考慮される。代表的な環には、特に、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和または部分不飽和複素環（ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランなど）が挙げられる。しかしながら、同じＣ以外のものに由来の２個のＲ５から形成された環は、芳香族ではあり得ない。
【００４９】
それゆえ、代替的には、本発明は、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅの化合物またはそれらの塩またはプロドラッグ形態を提供する：
【００５０】
【化９】
2007502864.tif 000005
【００５１】
【化１０】
2007502864.tif 000006
ここで：
ｄ＝０〜３であり、そしてｎ４は、２〜６であり、特に、ここで、両方のＲ６は、Ｈであるか、または１個のＲ６は、Ｈであり、そして他のＲ６は、アリール部分を含有するか、または、ここで、２個のＲ６は、環を形成する。
【００５２】
これらの化合物は、「プロドラッグ」として、すなわち、保護形態として供給され得、これらは、患者に投与した後、その化合物を放出する。例えば、この化合物は、保護基を備え得、これは、体液（例えば、血流）での加水分解により分割され、それにより、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化または還元されて、この化合物を放出する。プロドラッグに関する論述は、「Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ’  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」（Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９８８）で見られる。
【００５３】
これらの化合物はまた、非毒性である有機または無機の酸または塩基との塩として、供給され得る。本願の文脈での非毒性とは、感染した患者を治療せずに置いた予後に関連して、考慮されなければならない。無機塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、カルシウム、マグネシウムなどのもの）、およびアルミニウム、アンモニウムなどの水酸化物が挙げられる。有機塩基の例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸の例には、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。また、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン、オルニチンなど）との塩、および酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩も含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の全ては、少なくとも１個のキラル中心を含む。本発明は、立体異性体、個々の立体異性体、および鏡像異性体混合物、および複数の立体異性体の混合物を包含する。簡単に言えば、この化合物は、任意の所望程度のキラル純度で、供給され得る。
【００５５】
上で述べたように、本発明の化合物の基本構造は、式Ｉで定義されており、特定の例証的な実施態様は、式Ｉ〜ＩＩＩで見られる。本発明の化合物のさらに別の定義は、非妨害置換基の同定にかかる。
【００５６】
Ｒ１の好ましい実施態様には、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３などが挙げられる。好ましくは、Ｒ１は、Ｈであるか、または１個のＲ１は、Ｈ以外のものであり、そして残りの２個のＲ１は、Ｈである。
【００５７】
Ｒ２の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキルおよびアルケニル、特に、Ｈおよびメチルが挙げられる。
【００５８】
Ｒ３の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールが挙げられる。
【００５９】
Ｒ４の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキル、アルケニル、特に、２個のＲ４が、そのコア窒素上の置換基がベンズイミダゾリルメチル（それらのさらにヘテロ原子を含有する形態を含めて）であるように、架橋して芳香環を形成する。
【００６０】
Ｒ５の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキルおよびアルケニルが挙げられ、各々は、必要に応じて、置換されており、これには、単一炭素または隣接または非隣接炭素上のアルキルまたはアルケニル置換基が飽和または不飽和環を形成するものが含まれる。この環は、芳香族ではあり得ない、Ｒ５の代替実施態様には、オキシム、アルキル化オキシム、アルキル化ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン、ハロなどがある。
【００６１】
Ｒ６の好ましい実施態様には、Ｈ、アリールアルキル、アリールスルホニルが挙げられ、これには、その環内に１個またはそれ以上の窒素原子が存在しているもの、および縮合環アリール基（例えば、インドリル）が含まれる。また、Ｒ６には、ヘテロ原子含有基（例えば、グアニジル基、カルボキシル基およびカルバミノ基）、アミド、アリールスルホン酸およびアリールアシル置換基（この場合もやはり、１個またはそれ以上の窒素を含有するアリール基を含めて）、アルケニル、シクロアルキル、カルボキシル、必要に応じて、置換基、アルキルおよびアルケニル部分（アルコールまたはアミドで置換されたものを含めて）が好ましい。２個のＲ６は、飽和、不飽和または芳香環を形成し得、これには、必要に応じて、１個またはそれ以上のＮ、Ｏおよび／またはＳを含有する。Ｒ５およびＲ６または２個のＲ６はまた、共有アルキレンまたはアルケニレン架橋を構成し、飽和または不飽和環が得られ、これは、芳香族であり得る。全ての場合（Ｒ５＋Ｒ５またはＲ５＋Ｒ６またはＲ６＋Ｒ６）、共有アルキレンまたはアルケニレン置換基は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）を含有し得る。
【００６２】
Ｒ５基の１個〜３個だけ、好ましくは、１個〜２個が水素以外のものであるのが好ましい。１実施態様では、全てのＲ５は、水素であり、他の実施態様では、一対のＲ５は、共有アルキレン、アルケニレンであるか、またはヘテロ原子を含むような部分である。
【００６３】
必要に応じて置換したアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピルなどが挙げられ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）が含まれる；必要に応じて置換したアルケニル基の例には、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる；Ｃ１〜６アルキルおよびアルケニルが好ましい。
【００６４】
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素および塩素が好ましい。
【００６５】
必要に応じて置換した水酸基およびチオール基の例には、必要に応じて置換したアルキルオキシまたはアルキルチオ（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換したアリールアルキルオキシまたはアリールアルキルチオ（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。２個の隣接したヒドロキシルまたはチオール置換基が存在している場合、それらのヘテロ原子は、アルキレン基（例えば、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯおよびＳ（ＣＨ２）ｎＳ（ここで、ｎ＝１〜５である））を介して、連結され得る。例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオエーテル基の酸化物（例えば、スルホキシドおよびスルホン）もまた、想定される。
【００６６】
必要に応じて置換した水酸基の例には、また、必要に応じて置換したＣ２〜４アルカノール（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）および必要に応じて置換した芳香族基および複素環カルボニル基（ベンゾイル、ピリジンカルボニルを含めて）が挙げられる。
【００６７】
必要に応じて置換したアミノ基上の置換基は、互いに結合して、環状アミノ基（例えば、５〜６員環状アミノ基など、例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど）を形成し得る。上記の環状アミノ基は、置換基を有し得、これらの置換基の例には、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化したＣ１〜４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、必要に応じて水素化したＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）が挙げられ、好ましい置換基の数は、１個〜３個である。
【００６８】
このアミノ基はまた、以下のような基で、１回または２回置換されている（第二級アミンまたは第三級アミンを形成し得る）：必要に応じて置換したアルキル基（これには、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）が挙げられる）；必要に応じて置換したアルケニル基（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）、または必要に応じて置換したシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。これらの場合、Ｃ１〜６アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。このアミン基はまた、芳香族基または複素環基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）で置換され得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。
【００６９】
このアミノ基は、必要に応じて置換したＣ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）またはＣ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、またはカルボニルまたはスルホニル置換した芳香環または複素環（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど）で置換され得る。これらの複素環は、上で定義したとおりである。
【００７０】
必要に応じて置換したカルボニル基またはスルホニル基の例には、上で定義したように、種々のヒドロカルビル（例えば、アルキル、アルケニルおよび５員〜６員の一環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）から形成されたこのような基の必要に応じて置換した形態が挙げられる。
【００７１】
（有用性および投与）
本発明は、式Ｉの化合物に関し、これらは、ケモカインレセプタ活性を調節する。ケモカインレセプタには、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、これらは、ケモカインレセプタを特異的に結合することにより、標的細胞に対するＨＩＶ感染からの保護効果を示し、それゆえ、標的細胞のＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４への天然配位子の結合に影響を与える。
【００７３】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４）に影響を与える試薬として有用であり得、この場合、このようなケモカインレセプタは、多くの炎症性疾患だけでなく免疫調節性疾患の重要な媒介物として、相互に関係している。
【００７４】
モジュレーターとしてのケモカインとも関係している他の疾患には、血管形成および腫瘍形成（例えば、脳腫瘍および乳癌）が挙げられる。それゆえ、このようなケモカインレセプタの活性を調節する化合物は、このような疾患の治療または予防に有用である。
【００７５】
本明細書中で使用する「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分アンタゴニストおよび／または部分アゴニスト、インヒビターおよびアクチベーターを含むことが意図される。本発明の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、標的細胞のケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４）へのＨＩＶの結合を阻害することにより、ＨＩＶ感染に対して保護効果を示す。このような調節は、この標的細胞をケモカインレセプタに対するウイルスの結合を阻害するのに有効な量の化合物と接触させる工程を包含する方法により、得られる。
【００７６】
ケモカインレセプタの活性および機能を阻害する化合物は、例えば、以下の炎症に関連した疾患の治療に使用され得る：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連したＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎））；全身性過敏症または過敏応答、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫ソロイディティス（ｔｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）、移植片拒絶（同種移植片拒絶または移植片対宿主疾患を含めて））；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含めて）および炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚反応および過敏性脈管炎）；好酸球ミオティス（ｍｙｏｔｉｓ）、好酸球筋膜炎；および癌。
【００７７】
それに加えて、ケモカインレセプタの機能を活性化または促進する化合物は、例えば、以下の免疫抑制に関連した疾患の治療に使用され得る：化学療法、放射線療法、創傷治癒および火傷治療の向上、自己免疫疾患用の療法または他の薬剤療法（例えば、コルチコステロイド療法）または自己免疫疾患および移植片／移植拒絶の治療に使用される通常の薬剤の組合せ（これは、免疫抑制を引き起こす）を受けている個体；レセプタ機能の先天的欠乏または他の原因による免疫抑制；および感染症（例えば、寄生虫病（これには、蠕虫感染（例えば、線虫（回虫）、Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉａｓｉｓ、Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｉａｓｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、フィラリア症；吸虫；内臓虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｗｏｒｍｓ）、内臓幼虫移行症（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ）、好酸球性胃腸炎（Ａｎｉｓａｋｉ  ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ  ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリアが原因の原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｓａｉｍｉｒｉ、およびカポジ肉腫ヘルペスウイルス（これはまた、ヒトヘルペスウイルス８としても知られている）、およびポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ  ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ。
【００７８】
本発明の方法によって軽減できる、またはそうでなければ利益を受け得る典型的な疾患は形成不全貧血、白血病、薬物誘導貧血、および化学療法または放射線療法からの造血系欠乏のような造血系障害を含む。本発明の方法は、免疫抑制治療の間および後における移植の成功を高めるにおいて、ならびにより効果的な創傷治癒および細菌炎症の治療を行うにおいても有用である。本発明の方法は、免疫寛容である、あるいはその免疫系がそうでなければ損なわれている被験体を処置するのにさらに有用である。本発明の方法によって軽減される、またはそうでなければ利益を受ける典型的な疾患は、レトロウイルスに感染した、より具体的にはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した被験体を含む。本発明の方法は、かくして、被験体における前駆細胞および／または幹細胞の上昇が利益となろう。または引き続いての幹細胞移植のための前駆細胞および／または幹細胞の収穫が有益であろう広いスペクトルの疾患を標的とする。加えて、本発明の方法は、白血球細胞の総数の欠乏によって特徴付けられる、またはこのＷＢＣ総数の上昇から利益を受けるであろう広いスペクトルの疾患を標的とする。さらに、本発明の方法は、骨髄幹細胞を動員することによって心筋を再生するために有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態、すなわち、被験体への投与後に本発明の化合物を放出する保護された形態で調製することができる。典型的には、保護基は血流中のような体液中で加水分解され、かくして、有効成分はインビボで酸化または還元されて、活性な化合物を放出する。プロドラッグの議論はＳｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ
Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ、２ｎｄ  ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）に見出される。
【００８０】
本発明の化合物は、ポリアミンであるので、その酸付加塩または金属複合体の形態で調製されて投与され得る。適切な酸付加塩としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、リン酸などを含む生体適合性の無機酸、および酢酸、プロピオン酸、酪酸などのような有機酸、ならびに１つより多くのカルボキシル基を含む酸（例えば、シュウ酸、グルタル酸、アジピン酸など）の塩が挙げられる。代表的に、生理学的ｐＨにおいて、本発明の化合物は、酸付加塩の形態である。塩酸塩が特に好ましい。さらに、精製形態として調製される場合、その化合物は、水和物として結晶化され得る。
【００８１】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として、式Ｉの種々の化合物の混合物として、および／または抗生物質、ビタミン、薬草エキス、抗炎症剤、グルコース、解熱薬、鎮痛剤、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチン、成長関連オンコジーンまたは化学療法等のような、治療的にまたは栄養的に有用なさらなる有効成分と混合して投与することができる。加えて、本発明の化合物は、抗生物質、ビタミン、薬草エキス、抗炎症剤、グルコース、解熱薬、鎮痛薬等のような、治療的にまたは栄養的に有用なさらなる有効成分と混合して投与することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた通常に理解された処方技術を用いて動物の被験体への投与用に処方することができる。投与の特別な形態に、および式Ｉのものによって代表されるタイプの化合物に適した処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ  Ｅｄｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
【００８３】
好ましくは、化合物は注射によって、最も好ましくは静脈注射によって、また皮下または腹腔内注射等によって投与される。さらなる非経口投与経路は筋肉内および動脈内注射を含む。静脈内または非経口投与では、化合物は必要な賦形剤とで適当な液体形態に処方される。組成物はリポソームまたは他の適当な担体を含むことができる。静脈内注射では、ハンクス溶液のような標準的な製剤を用いて溶液を等張とされる。
【００８４】
注射以外に、他の投与経路も用いることができる。化合物は、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または経口投与に適した他の形態に処方することができる。適当な賦形剤を用いることによって、これらの化合物は、坐薬または鼻孔内スプレーを用いて粘膜を介して投与することもできる。適当な浸透剤を用いて、放出の速度を制御することによって、経皮投与を行うこともできる。
【００８５】
選択された処方および投与経路は個々の被験体、被験体で治療すべき疾患の性質、および一般には、主治医の判断に適合させられる。
【００８６】
式Ｉの化合物に適した投与量範囲は、これらの考慮に従って変化するが、一般には化合物は約０．１μｇ／体重１ｋｇ〜５ｍｇ／体重１ｋｇの範囲で投与され；好ましくは、この範囲は約１μｇ／体重１ｋｇ〜３００μｇ／体重１ｋｇ；最も好ましくは約１０μｇ／体重１ｋｇ〜１００μｇ／体重１ｋｇである。典型的な７０ｋｇのヒト被験体では、かくして、投与量範囲は約０．７μｇ〜３５０ｍｇ；好ましくは約７００μｇ〜２０ｍｇ；最も好ましくは約７００μｇ〜７ｍｇである。投与量は、化合物を経口または経皮投与する場合には、例えば、静脈内投与と比較してより高くすることができる。
【００８７】
化合物は単一のボーラス用量、経時的な用量として、静脈内または経皮投与、または複数投与量として投与することができる。
【００８８】
被験体への直接的投与に加えて、式Ｉの化合物は生体外処置プロトコルで用いて、細胞培養を調製することができ、次いで、これを用いて被験体の血球を補充する。生体外処置は、末梢血液または骨髄から、またはマッチしたドナーからの同種移植片から収穫されたオートロガス細胞で行うことができる。単独、あるいはマクロファージ炎症性タンパク質のような他の剤と組み合わせた式Ｉの化合物または化合物類の濃度は慣用的な最適化の事項である。
【００８９】
本発明の化合物は、さらに、組合せ療法が、ケモカインレセプタ活性を変調し、それにより、炎症および免疫調節病を予防し、処置するのに有用な場合に、いずれかの他の活性剤または薬学的組成物と組み合わせて用いることができる。
【００９０】
この化合物は、さらに、ＨＩＶの予防または治療で有用な１以上の剤と組み合わせて用いることができる。そのような剤の例は：
（１）テノフォビールジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン／ジドブジン；アバカビール；ラミブジン；ジドブジン；エントリシタビン；アムドキソビール；アロブジン；ＤＰＣ−８１７；ＳＰＤ−７５６；ＧＳ７３４０；ＡＣＨ−１２６，４４３ベータ）−Ｌ−Ｆ  ｄ４Ｃ；ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデフェビール、アデフォビール、ジピドキシル、フォジブジントドキシル等のようなヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（２）ネビラピン、デカビルジン、エファビレンズ、ロビライド、イムノカル、オルティパラズ、ＴＭＣ−１２５；ＤＰＣ−０８３；カプラバリン；カラノリドＡ；ＳＪ−３３６６シリーズ等のような（イムノカル、オルティプラズ等のような抗酸化活性を有する剤を含めた）非−ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（３）サキナビール、ロピナビール；リトナビール、アタザナビール、フォサムプレナビール、ティプラナビール、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８４、インディナビール、ネルフィナビール、アムプレナビール、パリナビール、ラシナビール等のようなプロテアーゼ阻害剤；
（４）Ｔ−２０；Ｔ−１２４９；ＰＲＯ−５４２；ＰＲＯ−１４０；ＴＮＸ−３５５；ＢＭＳ−８０６シリーズ；および５−へリックスのような侵入阻害剤；
（５）Ｓｃｈ−Ｃ（またはＳＣＨ３５１１２５）；Ｓｃｈ−Ｄ、およびＳＣＨ３５０６３４；ＴＡＫ７７９；ＵＫ４２７，８５７およびＴＡＫ４４９のようなＣＣＲ５−レセプタ阻害剤；
（６）Ｌ−８７０，８１０；ＧＷ−８１０７８１（Ｓ−１３６０）のようなインテグラーゼ阻害剤；および
（７）ＰＡ−３４４；およびＰＡ−４５７のような出芽阻害剤；
を含む。
【００９１】
本発明の化合物とＨＩＶ剤との組合せは（１）、（２）および／または（３）に限定されず、ＨＩＶの治療で有用ないずれの剤との組合せも含む。本発明の化合物および他のＨＩＶ剤の組合せは別々に、または同時に投与することができる。１つの剤の投与は、他の剤の投与に先立って、同時にまたは引き続いて行うことができる。
【００９２】
本発明の化合物のように、ＡＭＤ３１００はＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに関してアンタゴニストである（Ｇｅｒｌａｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：１４１５３−１４１６０）。これらの化合物は、骨髄間質細胞由来ＳＤＦ−１と幹細胞上のＣＸＣＲ４との結合に干渉し、これは造血幹細胞の骨髄から循環系への放出に導く（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８：８１１ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ））。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅにおける相１実験において８０μｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の単一用量の結果、１７，０００／μｌのＷＢＣ総数、および６時間の時点における循環ＣＤ３４＋前駆細胞／幹細胞のピーク６倍増加がもたらされた（Ｌｉｌｅｓら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８：７３７ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ））。もう１つの最近の実験では、マウスにｒｈＧ−ＣＳＦおよび組換えラット幹細胞因子（ｒｒＳＣＦ）を注射して、非常に多数の骨髄幹細胞を循環系に動員し、従って、我々は心臓発作を誘導した。ｒｒＳＣＦおよびｒｈＧ−ＣＳＦの組合せは、５回の毎日の注射後にピーク数の循環幹細胞を供する。外科的処置後２７日において、処理群ｖｓ被験体において生存の６８％改良があった。この時点において、死滅した組織を再生する心筋で置き換え、全てのテストした機能的パラメーターを被験体と比べて改善した（Ｏｒｌｉｃら、ＰＮＡＳ（２００１）９８：１０３４４−１０３４９）。かくして、本発明の化合物は、幹細胞および前駆細胞の生産および増殖を刺激するのに有用である。
【００９３】
広い範囲の投与経路が考えられる。かくして、本発明による化合物は、経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、槽内注射または注入、皮下注射、経皮または経粘膜投与によって、またはインプラントによって投与することができる。また、それらは、吸入スプレー、鼻孔、膣、直腸、舌下、または局所経路によって投与することもでき、各投与経路に適した、慣用的な非−毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適当な投与単位処方にて、単独に、あるいは一緒に処方することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサル、ならびにニワトリのような鳥類などを含めた動物を処置するのに用いられる。本発明の化合物はヒトで用いるのにも効果的である。一般に、前駆細胞および／または幹細胞の上昇から利益を受けるであろう、あるいはその前駆細胞および／または幹細胞が幹細胞移植で望ましいいずれの被験体も、本発明の投与で適当であり、および／またはＷＢＣ欠乏を有する、またはより一般的には、白血球細胞総数の上昇から利益を受けるであろう、あるいは心臓組織の再生から利益を受けるであろういずれの被験体も本発明の方法の投与で適切である。
【００９５】
また、本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤、および有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関する。この化合物は、単独で、あるいは医薬上許容される担体（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末などのような固体処方；シロップ、注射などのような液体処方）と混合して投与することができ、経口または非経口投与することができる。非経口処方の例は注射、点滴剤、坐薬、ペッサリーを含む。
【００９６】
ケモカインレセプタ変調を必要とする疾患の治療または予防において、適当な投与レベルは、一般には、１日当たり被験体体重ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇであり、これは、単一または複数用量で投与することができる。好ましくは、投与レベルは１日当たり約０．１〜試薬５０ｍｇ／ｋｇである。いずれかの特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与の頻度は変化させることができ、これは、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、ダイエット、投与の太陽および時間、排出の速度、薬物の組合せ、特定の疾患の重傷度、および患者が受けている療法を含めた種々の因子に依存するであろう。
【００９７】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、制限するためではない。
【実施例】
【００９８】
中間体８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、Ｂｒｉｄｇｅｒら、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／５６７２９で記述された手順に従って、調製した。その中間体Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンは、Ｂｒｉｄｇｅｒら、米国特許出願第６０／２３２，８９１号、米国特許出願第６０／２３４，５１０号で記述されたように、調製した。中間体１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾールは、Ａｎ，Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８）５４，３９９９−４０１２で記述されたようにして、調製した。
【００９９】
一般合成手順：
（（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンをメシレートまたはアルキルでＮ−アルキル化する一般的手順）
（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（またはアミン）（１〜１．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（またはＫ２ＣＯ３）（１．５〜２当量）およびＫＩ（０．０５〜０．１６当量）のＣＨ３ＣＮ（濃度約０．１〜０．２Ｍ）溶液に、このメシレートまたは塩化アルキル（例えば、１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール）（１〜１．４当量）を加え、その混合物を、分析薄層クロマトグラフィーでモニターしつつ、５０〜７０℃で、３〜２５時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはブライン（１０ｍＬ／１ｍｍｏｌアルコール）のいずれかに注いだ。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製して、所望Ｎ−アルキル化生成物を得た。
【０１００】
一般的手順Ａ：ＮａＢＨ３ＣＮでの直接還元アミノ化
このアミン（１当量）の無水メタノール攪拌溶液（濃度約０．１Ｍ）に、室温で、このカルボニル化合物（約１〜２当量）を一度に加えた。一旦、そのカルボニルが溶解すると（約５分間）、ＮａＢＨ３ＣＮ（約２〜４当量）を一度に加え、その反応物溶液を室温で攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）およびブラインまたは１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）を加えた。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。
【０１０１】
一般的手順Ｂ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ４での直接還元アミノ化
このアミン（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２攪拌溶液（濃度約０．２Ｍ）に、室温で、このカルボニル化合物（約１〜２当量）、氷酢酸（０〜２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（約１．５〜３当量）を加え、得られた溶液を、室温で攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／１ｍｍｏｌアルコール）のいずれかに注いだ。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。
【０１０２】
同様に、このアミン（１当量）の無水ＭｅＯＨ（濃度約０．１Ｍ）攪拌溶液に、室温で、このカルボニル化合物（１当量）を加えた。得られた溶液を、室温で攪拌するか、または４〜２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。ＮａＢＨ４（１〜２当量）を加え、得られた混合物を、室温で、約２０分間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。
【０１０３】
一般的手順Ｃ：アルコールと塩化メタンスルホニルとの反応
このアルコール（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．５〜２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（またはＴＨＦ）（濃度約０．１Ｍ）攪拌溶液に、室温（または０℃）で、塩化メタンスルホニル（約１．５当量）を加え、この反応混合物を、室温で、０．５〜１時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ／１ｍｍｏｌアルコール）のいずれかに注いだ。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製したか、またはさらに精製することなくＮ−アルキル化工程で使用した。
【０１０４】
一般的手順Ｄ：酢酸中での飽和ＨＢｒ（ｇ）を使用した塩形成：
この遊離塩基の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（ｇ）の酢酸（２ｍＬ）飽和溶液を加えた。次いで、大容量のエーテル（２５ｍＬ）を加えて、固形物を沈殿させ、これを、フラスコの底部に沈降させ、その上澄み液を捨てた。この固形物をデカンテーションによりエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、残りの痕跡量の溶媒を減圧下にて除去した。さらに精製するために、この固形物をメタノールに溶解し、そして大容量のエーテルで再沈した。その固形物をデカンテーションによりエーテルで洗浄し、続いて、この固形物を減圧中（０．１  Ｔｏｒｒ）で乾燥して、所望化合物を得た。
【０１０５】
（中間体）
（４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの調製）
テレフタルジカルボキシアルデヒド（３０．０２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）、活性化炭素担持パラジウム（１０％、３．０２ｇ）および２−（アミノメチル）ピリジン（２．３ｍＬ、２２ｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ当量）を水素付加容器中で合わせ、その反応混合物をＰａｒｒ水素付加器にて、２．５時間、４０ｐｓｉの水素にて振盪した。その混合物を、セライトを通して濾過し、そのケーキを、メタノールで洗浄し、その溶出物から溶媒を真空下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により、白色固形物として、表題化合物（２３．８ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８０（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリノン−８−オンの調製）
【０１０７】
【化１１】
2007502864.tif 000007
８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１３．９６ｇ，９３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）攪拌溶液に、活性化二酸化マンガン（純度８５％、８２．２２ｇ、８０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均質混合物を、１８時間攪拌し、その時点で、黒色スラリーをセライトケーキに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄物を濃縮して、淡黄色固形物として、１１．２７ｇ（８２％）の表題化合物を得、それを、さらに精製することなく、その後の反応において使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．１７−２．２５  （ｍ，２Ｈ），２．８２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），３．０４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．３７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９，６  Ｈｚ），７．６６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９，１  Ｈｚ），８．７１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６，１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ２２．２，２８．６，３９．２，１２６．６，１３７．３，１４０．５，１４７．６，１４８．６，１９６．５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
（（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製）
【０１０９】
【化１２】
2007502864.tif 000008
Ｎ−アルキル化についての一般的手順を使用：８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７．３４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）攪拌溶液に、１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１３．２２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、６０℃で、３．５時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９９：１、その後、９７：３および９６：４）で精製すると、橙色の粘着性油として、中間体アミン（６．３８ｇ，３４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７６  （ｓ，９Ｈ），１．８１−２．１０  （ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３７  （ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８９  （ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８４  （ｍ，１Ｈ），４．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），７．００−７．０６  （ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３７  （ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７４  （ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２０．１３，２８．４８，２９．００，２９．２０，４７．１５，５６．８９，８６．２０，１１５．３２，１２０．２８，１２２．０６，１２４．４３，１２４．８５，１３２．７７，１３３．７４，１３７．０１，１４２．４４，１４７．１０，１４９．２２，１５４．９０，１５７．７２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９  （Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）。
【０１１０】
（（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
【０１１１】
【化１３】
2007502864.tif 000009
（２−アミノメチル）ベンズイミダゾールジヒドロクロライドヒドレート（５．９６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）攪拌溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリノン−８−オン（３．９９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、６９時間攪拌した。得られた溶液に、ホウ化水素ナトリウム（２．０６ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を２つの部分で加え、その混合物を１．５時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１、その後、９８：２および９６：４）で精製すると、黄色泡状物として、中間体アミン（３．５９ｇ、５０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６６−１．９０  （ｍ，３Ｈ），１．９１−２．００  （ｍ，１Ｈ），２．００−２．１７  （ｍ，１Ｈ），２．３３−２．６９  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９６  （ｍ，１Ｈ），４．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），７．１８−７．２６  （ｍ，４Ｈ），７．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），７．５８−７．７８  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５８  （ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１９．６６，２９．１２，３０．２４，４６．６２，５７．２８，１２２．２１，１２２．８３，１３３．５５，１３８．０７，１４６．９８，１５６．１７，１５７．７３。
【０１１２】
（１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２−ホルミル−ベンズイミダゾールの調製）
【０１１３】
【化１４】
2007502864.tif 000010
２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（３１．９４、０．２１６ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４５０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を加え、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ペンタン中で７５％、５５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃まで２時間加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と蒸留水（７００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄色油状物として、所望の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（２６．２８ｇ，４４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．０４  （ｓ，９Ｈ），０．８９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），１．７５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），４．９４  （ｓ，２Ｈ），５．５８  （ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５  （ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７２  （ｍ， １Ｈ）。
【０１１４】
上記からのアルコール（２６．５８ｇ、０．０９６ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）攪拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（＜５ミクロン，約８５％，９３ｇ，０．９１ｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物をセライト（Ｃ）（１７５ｇ）に通して濾過し、そのケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その溶媒を減圧下で溶出物から取り出し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、淡黄色油状物として、表題アルデヒド（１４．４１ｇ、５５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．０７  （ｓ，９Ｈ），０．９０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），３．５６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），６．０４  （ｓ，２Ｈ），７．４３−７．５１  （ｍ，２Ｈ），７．６６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），７．９５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），１０．１３  （ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９，１７．９４，６６．６２，７３．３０，１１２．２２，１２２．５１，１２４．６４，１２７．４３，１３６．６２，１４３．１１，１４６．３９，１８５．１０；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
【０１１６】
【化１５】
2007502864.tif 000011
１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２−ホルミル−ベンズイミダゾール（４．２６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２．２０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下にて、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１Ｈ  ＮＭＲで分析して、イミン形成を確認した。その残渣を無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液に、ホウ化水素ナトリウム（１．１７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５時間攪拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル栓（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９６：４）で精製すると、橙色油状物として、所望のアミン（５．９１ｇ、９８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．０７  （ｓ，９Ｈ），０．９０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），１．７２−１．８３  （ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０１  （ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５  （ｍ，２Ｈ），３．５４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），４．３３  （ｍ，２Ｈ），５．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），５．７５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），７．０５−７．０９  （ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９Ｈｚ），７．４４−７．４６  （ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７３  （ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３８  （ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
（Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
【０１１８】
【化１６】
2007502864.tif 000012
（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［ｌ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−アミン（２．８６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、ブロモブチロニトリル（１．４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）溶液を、８０℃で、２日間攪拌した。ＫＩ（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、８０℃で、２０時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０：１）で精製すると、橙色シロップとして、所望のニトリル（１．１９ｇ，３６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．０９  （ｓ，９Ｈ），０．８１−０．８７  （ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７５  （ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０７  （ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２６  （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．５３  （ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８６  （ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４８  （ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０１  （ｍ，１Ｈ），４．１６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），４．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ），５．７６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），６．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），７．０４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．５  Ｈｚ），７．２２−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．４３−７．４６  （ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７３  （ｍ，１Ｈ），８．４６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８，１．３  Ｈｚ）。
【０１１９】
（４−｛（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−アミノ）−ブチロニトリル（８４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｒａｎｅｙニッケル（過剰）で処理し、そしてＰａｒｒ振盪器にて、４５ｐｓｉのＨ２下にて、１６時間置いた。その混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。そのケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，５０：２：１）で精製すると、橙色シロップとして、所望のアミン（５６０ｍｇ、６６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．１０  （ｓ，９Ｈ），０．８１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），１．４３−１．５０  （ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７６  （ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０９  （ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７１  （ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．４１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），４．０７−４．１２  （ｍ，３Ｈ），５．７１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），７．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），７．０５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．５  Ｈｚ），７．２１−７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），７．４０−７．４５  （ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７６  （ｍ，１Ｈ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）。
【０１２０】
（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミンの調製）
【０１２１】
【化１７】
2007502864.tif 000013
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミンの調製（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．（１９９６）６１，８８１１−８８１８））
トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（８．０１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２３０ｍＬ）溶液に、シリンジポンプを介して、６時間かけて、二炭酸ジ第三級ブチル（７．６７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を加えた。得られた白色懸濁液を、室温で、さらに１０時間攪拌し、その後、真空下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層分離し、その有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、表題化合物（５．３０ｇ、Ｂｏｃ２Ｏベースで７１％）を得た。
【０１２２】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用する還元性アミン化のための一般的手順に従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリノン−８−オン（３．０４ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−第三級ブトキシカルボニル−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（４．４２ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６９ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０、その後、９４：５：１）で精製すると、白色固形物として、所望のアミン（３．７９ｇ、５３％）が得られた。
【０１２３】
（実施例１）
【０１２４】
【化１８】
2007502864.tif 000014
（化合物１：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−ホルミル−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−ピペリジンの調製）
【０１２５】
【化１９】
2007502864.tif 000015
３−ピペリジンメタノール（０．５４４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（１．０１ｇ、４．６３ｍｍｏ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０１２６】
上記からのアルコール（約４．７ｍｍｏｌ）および粉末３Å分子篩（１．１７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．６７２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（０．０８４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩攪拌した。その反応を減圧下で濃縮し、シリカゲル栓を通すカラムクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、１：２）により、透明油状物として、表題化合物（０．４２９ｇ、２工程にわたり４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４６    （ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５５  （ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７３  （ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９  （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４４  （ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１３  （ｍ，１Ｈ），３．３２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５，９  Ｈｚ），３．６０−３．６５  （ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９４  （ｍ，１Ｈ），９．７０  （ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
一般的手順Ｂを使用：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１５９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および３−ホルミル−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−ピペリジン（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗物質の精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９６：４）により、アルキル化生成物を（１８５ｍｇ、６８％）ジアステレオマー混合物として得た。
【０１２８】
上記オイルからの黄色泡状物（１８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１，２ｍＬ）に溶解し、その混合物を一晩攪拌した。その後、その反応物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、ジアステレオマー混合物として、Ｂｏｃ脱保護物質を得た。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるジアステレオマーの精製および分離により、上部の極性が低いジアステレオマー（２５ｍｇ、１７％）および下部の極性が大きいジアステレオマー（２０ｍｇ、１４％）を、両方とも透明泡状物として得た。
【０１２９】
一般的手順Ｄを使用：上記からの極性が大きい下部ジアステレオマー（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）からその臭化水素酸塩への変換、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿により、白色固形物として、化合物１（３４ｍｇ、９７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．９７−１．０９  （ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５７  （ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８８  （ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０７  （ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３６  （ｍ，４Ｈ），２．５３  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），２．７４−２．９０  （ｍ，２Ｈ），２．９８−３．００  （ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２  （ｍ，２Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５０−４．５５  （ｍ，１Ｈ），７．６２  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８１  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６  Ｈｚ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．６７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１９．８９，２０．２７，２１．５８，２６．６４，２７．７９，３１．９１，４４．５７，４７．０９，４８．００，５４．６９，５９．９１，１１４．３４，１２６．１８，１２７．０９，１３１．１４，１３９．５９，１４１．２３，１４８．３２，１５０．５９，１５０．７６．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４１．９９；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．６５；Ｂｒ，３６．４４．実測値：  Ｃ，４２．０５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．５０；Ｂｒ，３６．４０．
（実施例２）
【０１３０】
【化２０】
2007502864.tif 000016
（化合物２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｄを使用：上記からの極性が小さい上部のジアステレオマー（化合物１を参照のこと）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）からその臭化水素酸塩への変換、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、白色固形物として、化合物２（３９ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．０７−１．１９  （ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６８  （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．９０  （ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０７  （ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３  （ｍ，２Ｈ），２．５２  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），２．８０  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．２，２．４  Ｈｚ），２．９２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．８，４．５  Ｈｚ），２．９８−３．００  （ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３６  （ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５  （ｍ，１Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４６  （ｄ，１Ｈ  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５，５．７  Ｈｚ），７．６３  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８２  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．９０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，６．３  Ｈｚ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１８．９７，１９．３９，２１．０５，２６．０３，２６．９１，３１．１４，４３．６９，４６．６７，４７．０４，５４．４１，５８．７１，１１３．４６，１２５．３１，１２６．２７，１３０．１５，１３８．７７，１４０．３０，１４７．５４，１４９．５０，１４９．７４．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．６Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４１．５４；Ｈ，５．６４；Ｎ，１０．５３；Ｂｒ，３６．０４．実測値：  Ｃ，４１．４７；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．２２；Ｂｒ，３６．１９．
（実施例３）
【０１３１】
【化２１】
2007502864.tif 000017
（化合物３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
２−ピペリジンメタノール（５６１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（１．１４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して、無色油状物を得、それを、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０１３２】
２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．７３７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）攪拌溶液に、３Å分子篩（１．０３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．６４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物を、シリカゲル栓を通して精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７０：３０、その後、１００：０）、表題アルデヒド（０．５００ｇ、７０％）を淡黄色油状物として得た。
【０１３３】
一般的手順Ｂを使用：２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１６３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）攪拌溶液に、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２、その後、９６：４）で精製すると、ジアステレオマー混合物を含む淡黄色泡状物（０．３０５ｇ）が得られた。
【０１３４】
ジアステレオマー（０．３０５ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、その混合物を、室温で、３．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、その後、真空下で濃縮した。その濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で抽出した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄し、その後、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。１ｍｍ  ＴＬＣグレードシリカゲルプレート上での放射状クロマトグラフィーによる２つのジアステレオマーの精製および分離（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：１：１、その後、５０：１：１）により、極性が小さいジアステレオマー（６３ｍｇ、２２％）および極性が大きいジアステレオマー（２２ｍｇ、８％）（未知の立体化学）を、両方とも無色の油状物として得た。
【０１３５】
一般的手順Ｄを使用：上記からの極性が小さいジアステレオマー（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）からその臭化水素酸塩への変換により、化合物３（８３ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．３４−１．６８  （ｍ，３Ｈ），１．７３−１．９３  （ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０８  （ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．７９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．７，９．９  Ｈｚ），２．９４−３．０７  （ｍ，３Ｈ），３．２７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．７，９．９  Ｈｚ），３．３８−３．５６  （ｍ，２Ｈ），４．３３  （ｓ，２Ｈ），４．５７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．９，５．７  Ｈｚ），７．５６−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８３  （ｍ，３Ｈ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１９．８４，２０．２８，２１．７６，２２．１６，２６．９９，２７．８３，４５．３４，４７．０１，５４．３０，５４．８２，５８．８６，１１４．５５，１２５．９９，１２７．０８，１３１．５９，１４０．２３，１４１．０４６，１４７．９６，１４９．０３，１４９．８４；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＢｒ・１．２Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：Ｃ，４３．９０；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．５８；Ｂｒ，３６．２０．実測値：  Ｃ，４３．７８；Ｈ，５．４７；Ｎ，１０．５４；Ｂｒ，３６．４１。
【０１３６】
（実施例４）
【０１３７】
【化２２】
2007502864.tif 000018
（化合物４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｄを使用：上記からの極性が大きいジアステレオマー（化合物３を参照のこと）（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）からその臭化水素酸塩への変換により、化合物４（３５ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．２２−１．３９  （ｍ，１Ｈ），１．３９−１．６８  （ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９３  （ｍ，３Ｈ），２．０３−２．２４  （ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９  （ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０７  （ｍ，３Ｈ），３．１６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．８，６．０  Ｈｚ），３．３２−３．４９  （ｍ，２Ｈ），４．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ），４．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），４．５３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．２，６．０  Ｈｚ），７．５４−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．２５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．０４，２０．２５，２１．５４，２２．２３，２７．０４，２７．７５，４５．２２，４６．４３，５４．６１，５５．９８，６０．６９，１１４．４６，１２５．９０，１２７．０１，１３１．６６，１３９．７０，１４０．９６，１４８．０３，１４９．７０；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，４１．９９；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．６５；Ｂｒ，３６．４４．実測値：  Ｃ，４２．２２；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．４７；Ｂｒ，３６．２３。
【０１３８】
（実施例５）
【０１３９】
【化２３】
2007502864.tif 000019
（化合物５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−１−ピロリドン−２−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩の調製）
一般的手順Ｂを使用：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナール（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート，５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、その後、１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗物質の精製によって、黄色油状物として、望ましいアミン（７３ｍｇ、３０％）を得た。
【０１４０】
一般的手順Ｄを使用：上記からの油状物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）からその臭化水素酸塩への変換、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、化合物５（５３ｍｇ、７３％）をベージュ色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．２２−１．２８  （ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７４  （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８９  （ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０９  （ｍ，３Ｈ），２．１６−２．３１  （ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３９  （ｍ，１Ｈ），２．９２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．４，９．３  Ｈｚ），２．９７−３．０３  （ｍ，１Ｈ），３．２５  （ｑ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），３．３３−３．４１  （ｍ，１Ｈ），３．３５  （ｔｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，２．４  Ｈｚ），３．８６−３．９６  （ｍ，１Ｈ），４．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），４．５９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．２，６  Ｈｚ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．７８  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．７９−７．８３  （ｍ，１Ｈ），８．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１９．９１，２０．２９，２２．８８，２７．８０，２８．４６，４５．８８，４７．２８，５２．９７，５８．２３，５８．７７，１１４．４７，１２６．０２，１２７．００，１３１．５０，１４０．２２，１４１．００，１４７．９９，１４９．６２，１４９．９８．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５・３ＨＢｒ・２Ｈ２Ｏ・０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４１．８０；Ｈ，５．５４；Ｎ，１０．６９；Ｂｒ，３６．５９．実測値：  Ｃ，４１．６６；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．６５；Ｂｒ，３６．９３。
【０１４１】
（実施例６）
【０１４２】
【化２４】
2007502864.tif 000020
（化合物６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（１−（第三級ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドの調製）
エチルイソニペコテート（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｔｅ）（０．７５０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）を加え、その後、二炭酸ジ第三級ブチル（１．０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、１時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、無色油状物として、１．２０ｇ（９８％）の１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−（カルボエトキシ）−ピペリジンを得た。
【０１４３】
上記からの油状物（１．２０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４６ｍＬ）冷（−７８℃）攪拌溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間後、その反応混合物を室温まで加温し、さらに２０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液を加え、得られた白色スラリーを、室温で、４５分間攪拌した。固体ＭｇＳＯ４（５ｇ）を加え、その混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（Ｃ）に通して濾過した。そのカラムを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶出物を減圧下で濃縮して、１．０１ｇ（９７％）の１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジンを白色固形物として得た。
【０１４４】
上記アルコール（０．４３７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＩ２（１０ｍＬ）溶液に、室温にて、３Å分子篩（１．０７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３６５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。１時間後、その混合物を、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、そのケーキを、酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を、減圧下で濾液から除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン−酢酸エチル）による粗物質の精製により、９０ｍｇ（２０％）の１−（第三級ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
一般的手順Ｂを使用：１−（第三級ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０９０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中での２０時間の反応、およびその後の、シリカゲルカラムクロマトフラフィーによる粗物質の精製（５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＥ４ＯＨ）によって、０．１２０ｇ（６３％）の灰白色の固体を得た。
【０１４６】
一般的手順Ｄを使用：上記灰白色固形物（１２０ｍｇ）からその臭化水素酸塩への変換、およびＢＯＣ保護基の同時除去、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、化合物６（９８ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．１３−１．２８  （ｍ，２Ｈ），１．８０−２．３６  （ｍ，８Ｈ），２．８１−３．００  （ｍ，５Ｈ），３．３５−３．４３  （ｍ，２Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５，６．０  Ｈｚ），７．５９−７．６５  （ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８５  （ｍ，２Ｈ），７．８９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６．０  Ｈｚ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．６７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１７．７２，１８．２４，２４．９８  （２炭素），２５．７１，２９．６４，４１．９４，４２．０５，４５．７９，５４．９６，５７．５３，１１２．２５，１２４．０８，１２５．０４，１２８．９７，１３７．４７，１３９．０９，１４６．２４，１４８．７５  （２炭素）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５  ・  ３．１  ＨＢｒ  ・  １．８  Ｈ２Ｏ：Ｃ，４１．９３；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．６３；Ｂｒ，３７．６０．実測値：  Ｃ，４２．０７；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．２８；Ｂｒ，３７．４３．
（実施例７）
【０１４７】
【化２５】
2007502864.tif 000021
（化合物７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩））
（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
【０１４８】
【化２６】
2007502864.tif 000022
一般的手順Ｂを使用：Ｂｏｃ−４−ピペリドン（６４１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（４７６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中での室温でのＮ２下で２０分間の反応によって、黄色油状物として、表題化合物（１．０５ｇ、９８％）を得た。
【０１４９】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２１２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて、一晩にわたって、ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中で、６０℃まで加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳ０４）した。溶媒の蒸発およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ９８：１：１）による残渣の精製によって、白色泡状物として、表題化合物（３３１ｍｇ、８２％）を得た。
【０１５０】
一般的手順Ｄを使用：上記からの泡状物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、酢酸／ＨＢｒ溶液を使用するその臭化水素酸塩への変換、およびその後のジエチルエーテルからのその塩の再沈殿によって、白色固形物として、化合物７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  イソマー混合物  δ１．９４  -  ２．１５  （ｍ，３Ｈ），２．１９  -  ２．２６  （ｍ，２Ｈ），２．４１  -  ２．５１  （ｍ，２Ｈ），２．６０  -  ２．６５  （ｍ，１Ｈ），３．０３  -  ３．１４  （ｍ，４Ｈ），３．１８  -  ３．２８  （ｍ，１Ｈ），３．４１  -  ３．５２  （ｍ，２Ｈ），４．６１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），４．６７  -  ４．７２  （ｍ，１Ｈ），７．５８  -  ７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．８６  -  ７．９４  （ｍ，３Ｈ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．９１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  イソマー混合物δ２５．７１，２９．１９，３１．６７，３２．４７，３３．３０，４８．６２，４８．７６，４８．９３，６０．９３，６３．２７，１１８．９６，１３０．５１，１３１．５１，１３６．１２，１４４．９１，１４５．３６，１５２．５１，１５６．４５，１５６．６３；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．３  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  （Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５）・３．０（ＨＢｒ）・１．８  （Ｈ２Ｏ）・０．４（Ｃ４Ｈ１０Ｏ）：  Ｃ，４２．５４；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．５１；Ｂｒ，３５．９８．実測値  Ｃ，Ｃ，４２．６１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１０．４６；Ｂｒ，３５．９３。
【０１５１】
（実施例８）
【０１５２】
【化２７】
2007502864.tif 000023
（化合物８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（第三級ブチル−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートの調製）
３−ヒドロキシピペリジン（２．１２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の０℃溶液に、ＮＥｔ３（５．６ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、室温で、１時間攪拌し、その後、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％クエン酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、粗生成物を白色固形物（３．５５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、８４％）として得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．４８１．５２  （ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８  （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９４  （ｍ，１Ｈ），２．１２  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），３．０１−３．１２  （ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５９  （ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７８  （ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
（第三級ブチル−３−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートの調製）
上記アルコール（２．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）０℃溶液に、粉砕した３Å分子篩（５．２６ｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．７６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（３５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色溶液を、０℃で、２０分間攪拌し、その後、室温で、さらに１時間攪拌した。その混合物を、シリカゲル栓に通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、そして濃縮した濾液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）で精製して、黄色液体（１．４９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、７５％）として、このケトンを得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４６  （ｓ，９Ｈ），１．９８  （ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３，６．５，６．０  Ｈｚ），２．４７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），３．５８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．００  （ｓ，２Ｈ）。
【０１５６】
（第三級ブチル３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製）
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、このケトン（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を、室温で、１６時間攪拌した。ＮａＢＨ４（８４８ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、さらに４５分間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃ１２（５０ｍＬ）に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．５）による精製によって褐色のオイルを得て、続いて２回目の精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）によって、黄色のオイル（６３８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２８％）として、このアミンを得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．４０  （ｍ，２Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８１  （ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０４  （ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２５  （ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６５  （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９０  （ｍ，４Ｈ），３．８８−４．０５  （ｍ，２Ｈ），４．０５−４．３１  （ｍ，１Ｈ），７．０６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，４．７  Ｈｚ），７．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ）．
（化合物８の調製）
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のこのアミン（２４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、第三級ブチル２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（Ｉ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２０時間加熱した。冷却後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。その有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られる暗赤色オイルをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して橙色の泡状物を得た。２回目の精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）によって、橙色固体（８３ｍｇ、２０％）として、三級アミンを得た。
【０１５８】
この物質を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中で室温で２時間攪拌し、次いで過剰の溶媒を減圧下で蒸発させた。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８９：１０：１）による精製によって、黄色泡状物（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４１％）として、遊離アミンのジアステレオ異性体の約２：１の混合物を得た。
【０１５９】
この物質（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ溶液（０．５ｍＬ）中の飽和ＨＢｒを加えた。反応物を室温で４０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、懸濁液を攪拌し、そして溶媒をデカントした。沈澱物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、黄色固形物（２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７０％）として、化合物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６１−１．９４  （ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７  （ｍ，２Ｈ），２．１７−２．４９  （ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２  （ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０１  （ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２５  （ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４０  （ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９０  （ｍ，１Ｈ），４．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５５−４．６５  （ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．２０  （ｄ，０．６７Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．２３  （ｄ，０．３３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５１  （ｄ，０．６７Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，０．３３Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ２０．５  および  ２０．６，２１．９  および  ２２．１，２４．２  および  ２４．５，２６．８  および  ２７．５，２８．０，４３．２，４４．０，４６．２  および  ４７．０，５８．５  および  ５９．２，１１４．４，１２５．８，１２６．８，１３１．７，１３９．５，１４０．５  および  １４１．６，１４７．７  および  １４７．８，１５０．６  および  １５１．２．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５・３．１ＨＢｒ・１．８Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４１．７８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．５０；Ｂｒ，３７．１４．実測値：  Ｃ，４１．４８；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．４４；Ｂｒ，３７．５０。
【０１６０】
（実施例９）
【０１６１】
【化２８】
2007502864.tif 000024
（化合物９：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミン（臭化水素酸塩）の調製）
この遊離塩基を、上記（化合物８を参照のこと）に記載の通りに、Ｎ−アルキル化およびＴＦＡ脱保護によって調製した。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）で精製して、褐色泡状物として、１８ｍｇの単一のジアステレオ異性体（０．０５ｍｍｏｌ、５％）を得、黄色泡状物として、５１ｍｇのジアステレオ異性体混合物（０．１４ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
【０１６２】
単一のジアステレオ異性体（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の飽和ＨＢｒを加えた。その溶液を、室温で、４０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、その混合物を攪拌し、そして溶媒をデカントした。その沈澱物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、減圧下にて、９０℃で乾燥して、黄色粉末（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ，６７％）として、ジアステレオ異性体化合物９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５７−１．７４  （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０  （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２４  （ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４７  （ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９２  （ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００  （ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２０  （ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３８  （ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５７  （ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５３  （ｍ，１Ｈ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ），４．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ），７．５１−７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７６  （ｍ，３Ｈ），８．２０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．５，２１．９，２４．２，２６．８，２７．５，４３．４，４３．９，４７．０，５５．５，５９．２，１１４．４，１２５．８，１２６．６，１３２．０，１３９．７，１４０．５，１４７．６，１５０．９，１５１．１．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５・３．０ＨＢｒ・１．８  Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４２．２９；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６３；Ｂｒ，３６．３８．実測値：  Ｃ，４２．２７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６２；Ｂｒ，３６．４２。
【０１６３】
（実施例１０）
【０１６４】
【化２９】
2007502864.tif 000025
（化合物１０：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを使用：Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２−アミノ−アセトアルデヒド（０．１１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１８９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２１５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との１８時間にわたる反応、続いてシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、白色固形物（０．１６７ｇ、６４％）を得た。
【０１６５】
一般的手順Ｄを使用：ＢＯＣ保護基の同時除去を用いた、白色固形物（１６７ｍｇ）の臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、白色固形物として、化合物１０（１７３ｍｇ）を得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．７５−１．８９  （ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０２  （ｍ，３Ｈ），３．１６−３．３１  （ｍ，３Ｈ），４．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５２−４．６７  （ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８４  （ｍ，３Ｈ），８．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．３０，２０．４４，２７．６８，３７．７５，４７．１２，４９．１１，６０．０７，１１４．４０，１２６．０８，１２７．１１，１３１．１７，１３９．７８，１４０．９２，１４８．２３，１５０．０９，１５０．１７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５  ・  ３．０  ＨＢｒ  ・  １．１  Ｈ２Ｏ：Ｃ，３９．０８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．９９；Ｂｒ，４１．０５．実測値：  Ｃ，３９．１９；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．７６；Ｂｒ，４０．８９。
【０１６７】
（実施例１１）
【０１６８】
【化３０】
2007502864.tif 000026
（化合物１１：（Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを使用：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（３６８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で３時間攪拌した。この溶液に固体ＮａＢＨ４（１６８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、さらに４５分間攪拌した。得られた粗製黄色泡状物（６３９ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
【０１６９】
Ｎ−アルキル化についての一般的手順を使用：上記からの物質（６３９ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンゾイミダゾール（Ａｎ，Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８）５４，３９９９−４０１２によって記載される通りに調製した）（５２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、６０℃で、６．５時間攪拌した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、次いで９８：２）による粗製褐色泡状物の精製によって、黄色泡状物として、アルキル化生成物２−｛［［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−ｌ−カルボン酸第三級ブチルエステル（６４５ｍｇ、６０％）が得られた。
【０１７０】
一般的手順Ｄを使用：上記からの遊離塩基（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、黄色固形物として、化合物１１（８７ｍｇ、７８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８１−１．８８  （ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１７  （ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６  （ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０３  （ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１  （ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５７  （ｍ，２Ｈ），４．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．６１−４．６６  （ｍ，１Ｈ），６．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），７．４２  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．５７  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．８６−７．９３  （ｍ，２Ｈ），８．３３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．７０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４１，２０．７９，２７．８０，４１．０２，４９．３０，５０．５５，６２．０７，１１０．０３，１１０．７７，１１４．２２，１２６．０２，１２６．６６，１３０．６０，１３３．７５，１３５．３６，１３９．７７，１４０．９５，１４３．６７，１４８．２８，１５０．４２，１５１．２８，１７９．５７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２  ・  ２．９  ＨＢｒ  ・  ２．４  Ｈ２Ｏ：Ｃ，３９．９６；Ｈ，４．５７；Ｎ，１３．５９；Ｂｒ，３２．１２．実測値：  Ｃ，４０．１７；Ｈ，４．４７；Ｎ，１３．２０；Ｂｒ，３２．０３。
【０１７１】
（実施例１２）
【０１７２】
【化３１】
2007502864.tif 000027
（化合物１２：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（トルエン−４−スルホン酸２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステルの調製）
【０１７３】
【化３２】
2007502864.tif 000028
（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）溶液に、塩化トシル（１．５０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１７時間攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗製物質の精製によって、黄色結晶（１．２９ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４１  （ｓ，９Ｈ），２．４５  （ｓ，３Ｈ），３．３８  （ｍ，２Ｈ），４．０７  （ｍ，２Ｈ），４．８２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．７９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）。
【０１７４】
（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
【０１７５】
【化３３】
2007502864.tif 000029
ＮａＨ（鉱油中６０％、１６４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、イミダゾール（２５３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、室温で、４５分間攪拌した。トルエン−４−スルホン酸２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル（１．２９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１〜１００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、無色のオイル（２２４ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４４  （ｓ，９Ｈ），３．４３  （ｍ，２Ｈ），４．０８  （ｍ，２Ｈ），４．６４  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２  （ｓ，１Ｈ），７．０９  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン）
【０１７７】
【化３４】
2007502864.tif 000030
（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）に溶解し、次いで塩化ナトリウムで飽和させ、そしてＣＨＣｌ３（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、黄色のオイル（５５ｍｇ）を得た。
【０１７８】
一般的手順Ｂを使用：上記からのアミン（５５ｍｇ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０３０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。粗製物質を飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１５分間攪拌した。この溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、黄色のオイル（９２ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７３  （ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１３  （ｍ，２Ｈ），２．７６  （ｍ，２Ｈ），３．１２  （ｍ，２Ｈ），３．７８  （ｍ，１Ｈ），４．１１  （ｍ，２Ｈ），７．０１  （ｓ，１Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），７．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５６  （ｓ，１Ｈ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ）．
（２−｛［（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）
【０１７９】
【化３５】
2007502864.tif 000031
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（９２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、１５分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５０：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、黄色のオイル（２１ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４５  （ｍ，１Ｈ），１．６６  （ｍ，１０Ｈ），１．９１  （ｍ，２Ｈ），２．６９  （ｍ，２Ｈ），２．９２  （ｍ，１Ｈ），３．１８  （ｍ，１Ｈ），３．６７  （ｍ，２Ｈ），４．２０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０，５．６  Ｈｚ），４．６７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），４．８０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），６．７４  （ｓ，１Ｈ），６．９０  （ｓ，１Ｈ），７．０１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，４．７  Ｈｚ），７．３３  （ｍ，４Ｈ），７．７３  （ｍ，１Ｈ），７．８６  （ｍ，１Ｈ），８．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ）。
【０１８０】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（化合物１２））
２−｛［（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−ｌ−カルボン酸第三級ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の３：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）との間で分配し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、黄色泡状物（１５ｍｇ、８３％）として、化合物１２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７３  （ｍ，２Ｈ），１．９９  （ｍ，１Ｈ），２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８８  （ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０８  （ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９８  （ｍ，２Ｈ），４．０４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７  Ｈｚ），４．０９  （ｍ，１Ｈ），４．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７  Ｈｚ），６．７０  （ｓ，１Ｈ），６．９３  （ｓ，１Ｈ），７．１８  （ｍ，３Ｈ），７．４２  （ｍ，２Ｈ），７．５７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．５５，２５．０６，２９．３６，４６．０３，５０．３４，５２．２３，６２．５９，１１９．３２，１２２．２６，１２２．８２，１２９．５５，１３４．９７，１３７．９３，１４７．２６，１５５．４２，１５６．７７．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．８ＣＨ４Ｏ：  Ｃ，６６．５５；Ｈ，６．７０；Ｎ，２０．２５．実測値：  Ｃ，６６．６４；Ｈ，６．４０；Ｎ，２０．０６。
【０１８１】
（実施例１３）
【０１８２】
【化３６】
2007502864.tif 000032
（化合物１３：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの調製）
【０１８３】
【化３７】
2007502864.tif 000033
イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリチルクロリド（３．１９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、３０℃で、２１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×３０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗製物質の精製によって、黄色固形物（１．６３ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．３２（ｍ，１０Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
（（Ｅ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステル）
【０１８５】
【化３８】
2007502864.tif 000034
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（１．２４ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして室温で、３０分間攪拌した。この溶液を、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．６３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）懸濁液に加え、その混合物を、還流しながら、１５分間加熱し、次いで６０℃で、１時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗製物質の精製によって、黄色固形物（１．３２ｇ、６７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．１３  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），４．００  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），６．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），６．７０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），６．８７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），７．１３  （ｍ，７Ｈ），７．３３  （ｍ，９Ｈ）。
【０１８６】
（３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オール）
【０１８７】
【化３９】
2007502864.tif 000035
（Ｅ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（１．３２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の４：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の懸濁液と共に、水素雰囲気（１気圧）下にて、室温で、２０時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、その濾液を減圧下で濃縮して、黄色結晶（１．４９ｇ）を得た。
【０１８８】
上記からの粗製エステル（１．４９ｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、０℃のＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（４０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３７  （ｍ，２Ｈ），２．０９  （ｍ，２Ｈ），３．５１  （ｍ，２Ｈ），６．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），６．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），７．１３  （ｍ，６Ｈ），７．３３  （ｍ，９Ｈ）。
【０１８９】
（３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアルデヒド）
【０１９０】
【化４０】
2007502864.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オール（２０１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、黄褐色の泡状物（１７８ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．１９  （ｍ，２Ｈ），２．３７  （ｍ，２Ｈ），６．７５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），６．９３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），７．１３  （ｍ，６Ｈ），７．３４  （ｍ，９Ｈ），９．５４  （ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（化合物１３））
一般的手順Ｂを使用：２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１８４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）および３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１７８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３．５時間攪拌した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、黄色オイル（１６８ｍｇ）を得た。この黄色オイルは、１Ｈ  ＮＭＲにより、２−（｛（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オールの混合物であると決定され、これを、さらに精製することなく、次の工程において用いた。
【０１９２】
上記からの粗製アミン（１６８ｍｇ）の飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで１０Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、黄色のオイル（１０１ｍｇ、２工程全体で３３％）として、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−アミンを得た。
【０１９３】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−アミン（１０１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．３８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、室温で、２１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）で洗浄した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５０：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、無色の泡状物（４７ｍｇ、６９％）として、化合物１３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．９３  （ｍ，４Ｈ），２．０２  （ｍ，１Ｈ），２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８８  （ｍ，６Ｈ），３．９１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），３．９８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），４．０２  （ｍ，１Ｈ），６．８６  （ｓ，２Ｈ），７．１８  （ｍ，３Ｈ），７．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），７．５５  （ｍ，２Ｈ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．５２，２３．７１，２５．９６，２６．６７，２９．４３，４９．２１，５１．０７，６２．２３，１１５．２８，１２０．７５，１２２．４１，１２２．８１，１３５．４７，１３８．２３，１３８．８６，１４６．６８，１４８．７１，１５５．２８，１５７．４９．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６・０．２１Ｈ２Ｏ・０．３６ＣＨ２Ｃｌ２：  Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．５０；Ｎ，１９．９７．実測値：  Ｃ，６６．７７；Ｈ，６．６５；Ｎ，１９．６９。
【０１９４】
（実施例１４）
【０１９５】
【化４１】
2007502864.tif 000037
（化合物１４：Ｎ−（６−２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−エチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製）
２−｛［［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物１１を参照のこと）（３１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液に、鉄粉末（１７２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、還流下で、２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、次いで５０：１：１）で精製して、透明なオイルとして、所望生成物（９６ｍｇ、３０％）を得た。
【０１９６】
一般的手順Ｄを使用：遊離塩基（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱物によって、白色固形物として、化合物１４（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８３−１．９０  （ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０  （ｍ，２Ｈ），２．１４  （ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９４  （ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０３  （ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２５  （ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４９  （ｍ，２Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．６２−４．６８  （ｍ，１Ｈ），６．７５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），７．４７  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．４９  （ｓ，１Ｈ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．８９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），８．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．７１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．３９，２０．８４，２３．０７，２７．８３，４１．２４，４９．１３，５０．２９，６２．０１，１１３．３７，１１４．２４，１２５．７０，１２５．８２，１２６．１１，１２６．９６，１３０．５８，１３８．２４，１３９．９４，１４１．０８，１４８．３９，１４９．４７，１５０．１８，１５１．３２，１７２．９９；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ  ・  ３．２  ＨＢｒ  ・  ２．４  Ｈ２Ｏ：Ｃ，４１．２１；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．９４；Ｂｒ，３３．７５．実測値：  Ｃ，４１．１２；Ｈ，４．９８；Ｎ，１２．７７；Ｂｒ，３４．０６。
【０１９７】
（実施例１５）
【０１９８】
【化４２】
2007502864.tif 000038
（化合物１５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３−アミノ−プロピオンアルデヒドの調製）
第三級ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．１７７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．５４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。この混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして２０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理した。１０分間後、この混合物は透明かつ無色になり、そして相分離した。その水相をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、２０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、無色オイルとして、０．１２７ｇ（９６％）のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−３−アミノ−プロピオンアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
一般的手順Ｂを使用：Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２−アミノ−プロピオンアルデヒド（０．１２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１５２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２６２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との１８時間にわたる反応、続いてシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）での粗製物質の精製によって、０．１６９ｇの黄色泡状物を得た。この泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして水相が塩基性（ｐＨ１４）になるまでＮａＯＨ（１０Ｍ、約２ｍＬ）で処理した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、５７ｍｇの白色泡状物を得た。
【０２００】
一般的手順Ｄを使用：遊離塩基（５７ｍｇ）の臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１５（７５ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．７７−２．０９  （ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０  （ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９７  （ｍ，３Ｈ），３．０１−３．０４  （ｍ，２Ｈ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５１−４．４９  （ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．７９−７．９０  （ｍ，３Ｈ），８．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４１（２  炭素），２６．３８，２７．６６，３７．６９，４７．９４，４９．１３，６０．３９，１１４．３２，１２６．０２，１２６．９８，１３１．１０，１３９．５０，１４０．７３，１４８．１８，１５０．９６，１５１．３６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５  ・  ３．０  ＨＢｒ  ・  １．６  Ｈ２Ｏ：Ｃ，３９．５７；Ｈ，５．１８；Ｎ，１１．５４；Ｂｒ，３９．４９．実測値：  Ｃ，３９．８５；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．４５；Ｂｒ，３９．１５。
【０２０１】
（実施例１６）
【０２０２】
【化４３】
2007502864.tif 000039
（化合物１６：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ２−ピリジン−２−イルメチル−Ｎ１−（５，６，７．８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−ｌ，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン臭化水素酸塩［化合物１０］（９８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｍ、２ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、５３ｍｇの遊離塩基を得た。上記からの遊離塩基（５３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（２０μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を、室温で、２時間攪拌した。ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５分間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、２５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、３４ｍｇ（４５％）の遊離塩基の表題化合物を得た。
【０２０３】
一般的手順Ｄを使用：遊離塩基（３４ｍｇ）の臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１６（５７ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．７８−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０９  （ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３７  （ｍ，３Ｈ），４．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），４．５４−４．５９  （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５  （ｍ，４Ｈ），７．７７−７．８８  （ｍ，３Ｈ），８．０４  （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５，７．５  Ｈｚ），８．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），８．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．２７，２０．５４，２７．６７，４５．４５，４７．４８，４８．１２，５０．３２，６０．３２，１１４．４２，１２５．８５，１２６．１１，１２６．１９，１２７．２７，１３０．９８，１３９．８３，１４１．０３，１４１．７０，１４７．８７，１４８．３９  （２  炭素），１４９．８５，１５０．０６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６  ・  ４．１  ＨＢｒ  ・  ２．０  Ｈ２Ｏ：Ｃ，３８．４８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．７７；Ｂｒ，４１．９８．実測値：  Ｃ，３８．６９；Ｈ，４．７８；Ｎ，１０．６０；Ｂｒ，４１．７０。
【０２０４】
（実施例１７）
【０２０５】
【化４４】
2007502864.tif 000040
（化合物１７：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１６９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモブチロニトリル（０．１０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、１０８ｍｇ（５４％）の黄色泡状物を得た。
【０２０６】
上記からの中間体（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和メタノール（４ｍＬ）に溶解し、Ｒａｎｅｙニッケル（１００ｍｇ）で処理し、そしてＰａｒｒシェーカー上にて、５０ｐｓｉのＨ２下に２４時間置いた。その混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてケーキをメタノールで洗浄した。その溶離液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、表題化合物の遊離塩基３３ｍｇ（３９％）を白色泡状物として得た。
【０２０７】
一般的手順Ｄを使用：白色泡状物（３３ｍｇ）の臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１７（４０ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５２  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７４−１．８８  （ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３９  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６１  （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６  （ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０２  （ｍ，２Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４７−４．５６  （ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８８  （ｍ，３Ｈ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４２（２  炭素），２５．０３，２５．４２，２７．６４，３９．５０，４８．２０，５１．７１，６０．６４，１１４．２６，１２５．９３，１２６．９３，１３１．０５，１３９．３２，１４０．６２，１４８．０９，１５０．３１，１５１．８２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５  ・  ２．９  ＨＢｒ  ・  ２．２  Ｈ２Ｏ：Ｃ，４０．４４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．２３；Ｂｒ，３７．１５．実測値：  Ｃ，４０．３８；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．８５；Ｂｒ，３７．４２。
【０２０８】
（実施例１８）
【０２０９】
【化４５】
2007502864.tif 000041
（化合物１８：Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
（４−フタルアミド−ブチルアルデヒドの調製：）
４−アミノ−１−ブタノール（５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（８．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１４０ｍＬ）溶液を、６６時間還流しながら攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、そして水（３×７５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、１２０ｇシリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して、白色固形物（４．２１ｇ、３４％）として、所望のアルコールを得た。
【０２１０】
ＴＰＡＰ（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（３．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）および３Åのモレキュラーシーブ（１０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌スラリーに、３０分間かけて、上記からのアルコール（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を滴下した。この添加後３０分間、その黒色スラリーをＮ２下で攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、８０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、灰色固形物（３．３０ｇ、８０％）として、純粋な表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０２１１】
一般的手順Ｂを使用：上記からの４−フタルアミド−ブチルアルデヒド（３．２１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中にて、Ｓ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２．４０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．５４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、２００ｇシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により、白色発泡固体（２．４８ｇ、４８％）として、純粋な２°アミンを得た。
【０２１２】
上記からのアミン（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−２−クロロメチルベンゾイミダゾール（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、６０℃で、１５時間攪拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、クロロホルム（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、１２０ｇシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、未反応塩化物を除去し、次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、所望生成物を得る）で精製して、淡黄色発泡固体（３．５０ｇ、８５％）として、所望のアミンを得た。
【０２１３】
上記からのアミン（３．３３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（１．８０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、８０ｇシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して、淡黄色発泡固体（１．７０ｇ、８６％）として、未保護アミンを得た。
【０２１４】
上記からのアミン（１．７０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌで飽和させた酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で５分間攪拌し、次いで、これを、激しく攪拌しながら、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）にゆっくりと滴下した。得られたスラリーを、ガラス漏斗を通して吸引濾過し、その濾過ケーキをジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧オーブン内にて、４０℃で、１６時間乾燥して、白色固形物（２．３４ｇ、９４％）として、化合物１８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４６−１．６３  （ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８７  （ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０７  （ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５  （ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９０  （ｍ，３Ｈ），２．９１−３．００  （ｍ，２Ｈ），４．３０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ），４．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ），４．４２−４．４８  （ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１  （ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７５  （ｍ，３Ｈ），８．２０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），８．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．３６，２０．４３，２１．６７，２４．９９，２５．２４，２７．６０，３９．５１，４８．２９，５１．７８，６０．５４，１１４．４６  （２  炭素），１２５．６３，１２６．１０  （２  炭素），１３２．５３，１３９．５８，１４０．１６，１４７．３４，１５１．４１，１５１．８１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５・２．５ＨＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ・０．６ＣＨ３ＣＯＯＨ：  Ｃ，５２．０１；Ｈ，７．０６；Ｎ，１３．６６；Ｃｌ，１７．２９．実測値：  Ｃ，５２．１５；Ｈ，７．０９；Ｎ，１３．４０；Ｃｌ，１７．５６。
【０２１５】
以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣによって、化合物１８のエナンチオマー純度は、９６．７％であると決定された：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ（ＶＷＤ１）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ：０．１％ＤＥＡを含む９０：１０ヘキサン／イソプロパノール、Ｂ：イソプロパノール；無勾配：９０％Ａ、１０％Ｂ；総実行時間：２０分間；流量：０．５ｍＬ／分；温度：１０℃；検出器：２７０ｎｍのＵＶ；注入体積：２０μＬ。
【０２１６】
Ｓエナンチオマーの保持時間＝１６．３分。
【０２１７】
Ｒエナンチオマーの保持時間＝２１．９分。
【０２１８】
（実施例１９）
【０２１９】
【化４６】
2007502864.tif 000042
（化合物１９：Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
化合物１８についての手順に従って、２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオンを調製した。還元的アミノ化についての一般的手順に従って、２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを調製した。
【０２２０】
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオン（０．２０１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．８ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．１８４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４６２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４日間攪拌した。その有機相をＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、１０３ｍｇ（３６％）の２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝イソインドール−１，３−ジオンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．４４  （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６３  （ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９６  （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０７  （ｍ，１Ｈ），２．５４−２．８１  （ｍ，４Ｈ），３．５１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），３．９５  （ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０６  （ｍ，２Ｈ），４．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．５Ｈｚ），６．９４−６．９８  （ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１  （ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６８  （ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７８  （ｍ，２Ｈ），８．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ）。
【０２２１】
２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（０．１０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した。この混合物を濃縮し、まずシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９１：１２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）を介して、次いでシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１８：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製して、０．０２４６ｇ（３２％）のＮ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３２−１．４２  （ｍ，５Ｈ），１．９１−２．０２  （ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．５５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ），２．６０−２．６４  （ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８６  （ｍ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１７  （ｍ，３Ｈ），７．００−７．０４  （ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２  （ｍ，１Ｈ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．３Ｈｚ）．
一般的手順Ｄに従って、Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンを塩析した。Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．０２４６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の酢酸（０．８ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、これにより、塩の沈殿を生じた。このエーテルを乾燥により除去し、そして残りの固体をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。任意の残留ジエチルエーテルを減圧により除去し、その固形物に、メタノール（１ｍＬ）を加えた。再度、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、その塩をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、白色固形物として、化合物１９（２３ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５２−１．５３  （ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８７  （ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８  （ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４  （ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９９  （ｍ，２Ｈ），３．９６  （ｓ，３Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ），４．４８−４．５４  （ｍ，１Ｈ），４．５９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ），７．５８−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８４  （ｍ，３Ｈ），８．３０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ２０．４４  （２Ｈ），２５．０３，２５．４４，２７．６９，３１．５２，３９．４７，４７．７０，５２．１８，６０．８８，１１２．８０，１１４．２２，１２５．８８，１２６．７３，１２７．１２，１３０．０８，１３３．４５，１３９．３２，１４０．６４，１４８．０９，１５１．１３，１５１．６８．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５．３．２ＨＢｒ．２．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３９．９１；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．５８；Ｂｒ，３８．６２．実測値：  Ｃ，３９．９７；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．３７；Ｂｒ，３８．４９。
【０２２２】
（実施例２０）
【０２２３】
【化４７】
2007502864.tif 000043
（化合物２０：Ｎ１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオンを、還元的アミノ化についての一般的手順Ｂに従って調製した。５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（１．０６０９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１．４０７９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）（化合物１８についての手順に従って調製した）の塩化メチレン（６４ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、２時間攪拌した。この反応物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（４５ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（２×５５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、１．１６ｇ（５２％）の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５７−１．６６  （ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８４  （ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０３  （ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３  （ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８６  （ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７７  （ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０７  （ｍ，１Ｈ），７．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），７．６７−７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８５  （ｍ，２Ｈ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ）。
【０２２４】
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．２３０１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．２ｍＬ）溶液に、２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオン（０．３０３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３０６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、４日間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、０．３１２５ｇ（６６％）の２−｛４−［［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．８７  （ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３７  （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６９  （ｍ，１０Ｈ），１．８８−２．０８  （ｍ，３Ｈ），２．５６−２．８２  （ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４４  （ｍ，２Ｈ），３．５３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），３．９６  （ｓ，２Ｈ），４．０１−４．０４  （ｍ，１Ｈ），５．５６  （ｄ，１Ｈ，１０．８  Ｈｚ），５．７９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），６．９７−７．０３  （ｍ，３Ｈ），７．１２  （ｓ，１Ｈ），７．３０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．６１−７．７０  （ｍ，４Ｈ），７．７５−７．７９  （ｍ，２Ｈ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）。
【０２２５】
２−｛４−［［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．３１２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１２ｍＬ）を加え、その反応混合物を、室温で、１７時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製して、０．１８３８ｇ（７３％）のＮ１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシアリル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），１．２５−１．３４  （ｍ，７Ｈ），１．６１−１．７２  （ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０５  （ｍ，４Ｈ），２．５４−２．８２  （ｍ，８Ｈ），３．３５−３．４７  （ｍ，３Ｈ），３．９３  （ｓ，２Ｈ），４．０６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），５．５３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），５．７８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），６．９９−７．０４  （ｍ，３Ｈ），７．１５  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．６６−７．７０  （ｍ，２Ｈ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）。
【０２２６】
Ｎ１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシアリル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．１８３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ｎｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そして室温で、３日間攪拌した。この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で（４回）抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）、次いでシリカでの放射状クロマトグラフィー（１５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製して、橙色油状物として、化合物２０（０．０４２１ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）δ１，２５−１．４３  （ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７５  （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１５  （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０  （ｍ，３Ｈ），２．６３−２．７３  （ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９  （ｍ，１Ｈ），３．８７  （ｓ，１Ｈ），３．９９−４．０４  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９Ｈｚ），７．１０−７．１４  （ｍ，１Ｈ），７．２３  （ｓ，１Ｈ），７４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ），７．６５−７．７０  （ｍ，２Ｈ），８．５０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）δ２１．７０，２３．０２，２６．３７，２９．５７，３０．１７，４１．４４，４９．０２，５０．７２，６１．７０，１１５．８３  （ｄ，２Ｃ，Ｊ  ＝  １４．３４  Ｈｚ），１２２．４９，１２６．４３  （ｄ，２Ｃ，Ｊ  ＝  ５．１８  Ｈｚ），１３０．２６，１３５．０１，１３７．７４，１４７．１４  （２Ｃ），１４９．６４，１５７．７７，１６０．３４，１６３．５８．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｆ・１．３ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，７０．２０；Ｈ，７．１７；Ｎ，１７．８０．実測値：  Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．２３；Ｎ，１３．５９。
【０２２７】
（実施例２１）
【０２２８】
【化４８】
2007502864.tif 000044
（化合物２１：Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−Ｎ−ベンジル−１，４−ブタンジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ’−（１−（２−トリメチルシリル）−エタン−１イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−１，４−ブタンジアミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、メタノール（４ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、室温まで次第に暖めながら１時間攪拌した。次いで、この溶液を濃縮した。その残渣をジクロロメタンに溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、Ｎ’−（１−（２−トリメチルシリル）−エタン−イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−Ｎ−ベンジル−１，４−ブタンジアミン（３９ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ），０．８０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），１．４１  （ｍ，３Ｈ），１．７６−２．２１  （ｍ，５Ｈ），２．４４  （ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２６  （ｍ，２Ｈ），３．３５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．６７  （ｓ，２Ｈ），４．０６  （ｍ，１Ｈ），４．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ），４．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ），５．８０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），６．０２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），７．００  （ｍ，１Ｈ），７．２７  （ｍ，８Ｈ），７．４２  （ｍ，１Ｈ），７．８０  （ｍ，１Ｈ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。
【０２２９】
酢酸（１ｍＬ）に溶解した際に、これに酢酸中のＨＢｒの飽和溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を攪拌し、沈殿させ、そして手順Ｄに従って単離して、白色結晶性固形物（２６ｍｇ）として、化合物２１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５２  （ｍ，４Ｈ），１．８８  （ｍ，１Ｈ），２．０１  （ｍ，１Ｈ），２．０８  （ｍ，１Ｈ），２．３１  （ｍ，１Ｈ），２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．８８  （ｍ，１Ｈ），３．００  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），３．０３  （ｍ，２Ｈ），４．１３  （ｓ，１Ｈ），４．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），４．４７  （ｍ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），７．３６  （ｍ，５Ｈ），７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．７７  （ｍ，２Ｈ），７．８３  （ｍ，１Ｈ），８．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４１，２３．６８，２５．４５，２７．６３，４６．８６，４８．２４，５１．３４，５１．５７，６０．６３，１１４．２５，１２５．９３，１２６．９５，１２９．６６，１３０．０８，１３０．１７，１３０．９８，１３９．３０，１４０．６０，１４８．１０，１５１，２４，１５１．７７。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  （Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５  ｘ  ３．１  ＨＢｒ  ｘ  １．４  Ｈ２Ｏ）：Ｃ，４６．９９；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．７９；Ｂｒ  ３４．６１．実測値：Ｃ，４７．００；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．５４；Ｂｒ，３４．５７。
【０２３０】
（実施例２２）
【０２３１】
【化４９】
2007502864.tif 000045
（化合物２２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−ピリジン−２−イルメチル−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）。
【０２３２】
一般的手順Ｂ（２工程還元的アミノ化）を使用：Ｎ１−（１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ピリジン−２−カルボキサルデヒド（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）との、ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）中での６時間の反応、およびＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）との４０分間の反応、次いで、粗製物質のシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、８４ｍｇ（７０％）の無色油状物が得られた。上記からの油状物（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で４．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色油状物として、４１ｍｇ（６３％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。
【０２３３】
一般的手順Ｄを使用：上記からの油状物（４１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の、臭化水素酸塩への変換、続いて、メタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱により、化合物２２（７２ｍｇ、９３％）を、白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５０−１．６６  （ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８９  （ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３９  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８８  （ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０  （ｍ，４Ｈ），４．３６−４．５６  （ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８８  （ｍ，５Ｈ），８．２２  （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５，７．８  Ｈｚ），８．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），８．６６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４３（２  炭素），２３．７７，２５．４３，２７．６５，４７．８６，４８．２３，４９．６６，５１．６４，６０．６４，１１４．２６，１２５．９４，１２６．４２，１２６．５４，１２６．９５，１３０．９７，１３９．３３，１４０．６２，１４３．１６，１４６．９９，１４８．０９，１４８．１１，１５１．２３，１５１．７６．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６・４．０ＨＢｒ・３．７Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３９．０３；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０．１１；Ｂｒ，３８．４７．実測値：  Ｃ，３９．０４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．０４；Ｂｒ，３８．５２。
【０２３４】
（実施例２３）
【０２３５】
【化５０】
2007502864.tif 000046
（化合物２３：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（遊離塩基）の調製）
Ｎ１−（１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、そして水相が塩基性（ｐＨ１４）になるまで、ＮａＯＨ（１０Ｍ、約２ｍＬ）で処理した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色泡状物として、３７ｍｇのＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンが得られた。
【０２３６】
一般的手順Ｂ（２工程還元的アミノ化）を使用：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、インドール−３−カルボキサルデヒド（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中で一晩の反応、およびＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏＬ）との３０分間の反応、次いで、粗製物質の、シリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）での精製によって、白色固形物として、７４ｍｇ（６０％）の化合物２３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３８−１．５２  （ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７３  （ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５  （ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６  （ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８９  （ｍ，３Ｈ），３．８８  （ｓ，２Ｈ），３．９６−４．１０  （ｍ，３Ｈ），７．０３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３  （ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２  （ｍ，３Ｈ），７．３５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，１．０  Ｈｚ），７．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．５８−７．６０  （ｍ，３Ｈ），８．１７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．７９，２３．５８，２６．５３，２７．６４，２９．６４，４４．９４，４９．３４，４９．８８，５０．５９，６１．８３，１１１．６６，１１４．８８，１１８．９９，１１９．７２，１２１．９６，１２２．２９，１２２．５１，１２３．１３，１２７．４２，１３５．０５，１３６．７４，１３７．７２，１４７．１０，１５６．８７，１５７．８３．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６・１．３  Ｈ２Ｏ：  Ｃ，７１．７７；Ｈ，７．３５；Ｎ，１６．７４．実測値：  Ｃ，７１．６９；Ｈ，７．１４；Ｎ，１６．５９。
【０２３７】
（実施例２４）
【０２３８】
【化５１】
2007502864.tif 000047
（化合物２４：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（３−ピペリジン−２−イル−プロピル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
エタノール（３．１ｍＬ）中の３−（２−（ピリジル）−１−プロパノール（０．７５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４８ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間、Ｐａｒｒシェーカーで水素化した（５０ｐｓｉ）。この混合物を、セライトに通して濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄した。この溶媒を濾液から減圧下で除去し、そして１．３４ｇの白色のどろどろした固形物を得た。この固形物（１．３４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ第三級ブチル（２．１６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色油状物として、１．３８ｇ（３−（２−ピリジル）−１−プロパノールから９７％）のＮ−第三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イル−プロパン−１−オールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０−２．０４（ｍ、２０Ｈ）、２．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．６６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２３９】
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イル−プロパン−１−オール（０．３７２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液に、室温で、３Åのモレキュラーシーブ（０．８１４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２７８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。９０分後、この混合物を、シリカゲルのショートカラムに通して濾過し、そのケーキを酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を、減圧下でその濾液から除去し、緑色油状物として、０．３２ｇ（８６％）のＮ−第三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イルプロピオンアルデヒドを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２４０】
一般的手順Ｂを使用：Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イルプロピオンアルデヒド（０．３２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミン（０．３０７ｇ、１．１０ｍｍｏｌの、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４４８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中での１６時間の反応、続いて粗製物質のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）での精製によって、０．２８５ｇの黄色泡状物を得た。この泡状物（０．２８５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、そして得られた溶液を、室温で、７５分間攪拌した。１０Ｎ  ＮａＯＨ（約４ｍＬ）を使用して、この溶液のｐＨを約１４に調整した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色泡状物として、０．１７６ｇ（４０％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。
【０２４１】
一般的手順Ｄを使用：上記泡状物（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、臭化水素酸塩への変換、続いて、メタノール／エーテルからの中間体の再沈殿によって、白色固形物として、化合物２４（７９ｍｇ、６７％）を得た。ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析は、ジアステレオマーのおよそ１：１の混合物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．１８−１．５３  （ｍ，７Ｈ），１．７８−１．８４  （ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０８  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４０  （ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６  （ｍ，１Ｈ），２．８１−３．００  （ｍ，５Ｈ），３．２８−３．３２  （ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５６  （ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８９  （ｍ，３Ｈ），８．３４  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６３  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４２（２炭素），２１．８２，２２．２２，２４．０３，２７．６４，２８．２３，３１．０２  ＆  ３１．１１，４５．１１，４８．１３  ＆  ４８．２４，５１．７６  ＆  ５１．８８，５６．７６  ＆  ５６．８３，６０．５９  ＆  ６０．７１，１１４．２５，１２５．９４，１２６．９７，１３０．９９，１３９．３１，１４０．６５，１４８．１１，１５１．２６，１５１．７５．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５・３．０ＨＢｒ  ・３．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．６６；Ｈ，６．０７；Ｎ，９．９５；Ｂｒ，３４．０５．実測値：  Ｃ，４２．４７；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．７８；Ｂｒ，３４．４３。
【０２４２】
（実施例２５）
【０２４３】
【化５２】
2007502864.tif 000048
（化合物２５：４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］ブチルアルデヒドアミノグアニジンヒドラゾン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを使用：４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］ブチルアルデヒド（調製については、化合物３２を参照のこと）（０．２１８２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびアミノグアニジン塩酸塩（６９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で３時間攪拌した。この反応物を濃縮し、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配し、相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでの放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、２０：１：１、次いで１０：１：１）で精製すると、淡黄色泡状物として、所望のアミノグアニジンヒドラゾン（６９ｍｇ、３０％）が得られた。
【０２４４】
一般的手順Ｄを使用：上記からの泡状物（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体の再沈殿によって、ベージュの固形物として、化合物２５（９３ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５４−１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９４  （ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３１  （ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６２  （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１  （ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０８  （ｍ，２Ｈ），４．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５１−４．５９  （ｍ，１Ｈ），７．３２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），７．５８−７．６４  （ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８１  （ｍ，２Ｈ），７．８８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，５．７  Ｈｚ），８．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４０，２３．７５，２７．６９，２９．０９，４８．４５，５０．７９，６０．４２，１１４．２０，１２５．８８，１２６．９９，１３０．９８，１３９．３５，１４０．７２，１４８．０６，１５１．３５，１５１．７９，１５２．９４．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ８・３．１ＨＢｒ・１．４Ｈ２Ｏ・０．４Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，３９．９１；Ｈ，５．３８；Ｎ，１５．７８；Ｂｒ，３４．８８．実測値：  Ｃ，３９．８９；Ｈ，５．２９；Ｎ，１５．８４；Ｂｒ，３４．９４。
【０２４５】
（実施例２６）
【０２４６】
【化５３】
2007502864.tif 000049
（化合物２６：１−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−アミノブタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（臭化水素酸塩）の調製）
Ｌ．Ｃａｉ（Ｙ．ＨａｎおよびＬ．Ｃａｉ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８（３１），５４２３−５４２６）の手順を使用して、２−ピリジンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で除去し、その残渣をジクロロメタンに溶解し、そして炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで蒸留水で、連続的に洗浄した。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。次いで、その残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、以下の２つの生成物を得た：１−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］−アミノブタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１ｍｇ、５９％）、およびＮ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（３１ｍｇ、２９％）。ホルムアミドについてのスペクトルデータは、以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３８−１．４４  （ｍ，４Ｈ），１．６８  （ｍ，１Ｈ），２．００  （ｍ，１Ｈ），２．１５  （ｍ，１Ｈ），２．３５  （ｍ，１Ｈ），２．６６−３．０１  （ｍ，４Ｈ），３．０１  （ｓ，６Ｈ），３．１６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），４．１２  （ｍ，１Ｈ），７．１８  （ｍ，２Ｈ），７．４６  （ｍ，１Ｈ），７．５８  （ｍ，２Ｈ），８．５３  （ｍ，１Ｈ）。スルホンアミドは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）において、過剰の幅広化を示した。従って、これはこの段階では完全には特徴付けられず、そして塩化反応に直接持ち越した。
【０２４７】
１−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−アミノブタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、これに、酢酸中のＨＢｒの飽和溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を撹拌し、沈澱させ、そして手順Ｄに従って単離して、白色結晶性固形物として、化合物２６を得た（５２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．３９  （ｍ，４Ｈ），１．８５  （ｍ，１Ｈ），２．０１  （ｍ，１Ｈ），２．１５  （ｍ，１Ｈ），２．３６  （ｍ，１Ｈ），２．５３  （ｍ，１Ｈ），２．７８  （ｍ，１Ｈ），２．８５  （ｓ，３Ｈ），３．００  （ｍ，２Ｈ），３．０７  （ｓ，３Ｈ），３．２５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），４．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５１  （ｍ，１Ｈ），４．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．６５  （ｓ，１Ｈ），７．８０  （ｍ，２Ｈ），７．８７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，５．８  Ｈｚ），８．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２２．８９，２３．２７，２７．８１，３０．１０，３８．３８，４５．５７，４９．５２，５１．２１，５４．５１，６３．６１，１１６．７０，１２８．３５，１２９．４３，１３３．３５，１４１．７３，１４３．０３，１５０．５３，１５３．７５，１５４．５４，１５８．６３。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  （Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６  ｘ  ３．３  ＨＢｒ  ｘ  １．８  Ｈ２Ｏ）：Ｃ，４０．９５；Ｈ，５．５７；Ｎ，１１．９４；Ｂｒ  ３７．４６．実測値：Ｃ，４０．７７；Ｈ，５．５９；Ｎ，１１．７８；Ｂｒ，３７．７２。
【０２４８】
（実施例２７）
【０２４９】
【化５４】
2007502864.tif 000050
（化合物２７：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−グアニジン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ブタン−１，４−ジアミン（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を、室温で、３時間攪拌した。エーテル（１×１０ｍＬおよび３×５ｍＬ）を加え、そしてデカンテーションした。得られたシロップを減圧下で乾燥して、白色泡状物（１５０ｍｇ）を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０２５０】
上記からのグアニジン（１５０ｍｇ）の６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を、５０℃で、４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、この混合物を、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和した。水層をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、２０：１：１）により、淡黄色泡状物（６３ｍｇ、２工程にわたって４６％）として、所望のグアニジンを得た。
【０２５１】
一般的手順Ｄを使用：上記からの泡状物の、臭化水素酸塩への変換により、淡いベージュの固形物として、化合物２７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４０  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８１−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０  （ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０３  （ｍ，４Ｈ），４．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），４．５１−４．６３  （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８２  （ｍ，２Ｈ），７．８７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６．０  Ｈｚ），８．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．６４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４５，２５．５２，２６．１０，２７．６６，４１．０１，４８．９７，５１．８９，６１．１７，１１４．２７，１２５．９２，１２６．９２，１３１．０４，１３９．２９，１４０．５０，１４８．０４，１５１．４１，１５２．０３，１５６．９１．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．３  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７・３．１ＨＢｒ・１．２Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４０．６１；Ｈ，５．５１；Ｎ，１４．２９；Ｂｒ，３６．１０．実測値：  Ｃ，４０．９２；Ｈ，５．３１；Ｎ，１４．２８；Ｂｒ，３５．７０。
【０２５２】
（化合物２８）
【０２５３】
【化５５】
2007502864.tif 000051
（化合物２８：Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジル）−スルホンアミド（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（上記反応から、３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、これに、ＨＢｒの酢酸中の飽和溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、手順Ｄに従って撹拌し、沈澱させ、そして単離して、白色結晶性固形物（５２ｍｇ）として、化合物２８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．３０  （ｍ，４Ｈ），１．８１  （ｍ，１Ｈ），１．９１  （ｍ，１Ｈ），２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．３１  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．７９  （ｍ，１Ｈ），２．８３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），３．００  （ｍ，２Ｈ），４．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ），４．４９  （ｍ，１Ｈ），４．５１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ），７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．８６  （ｍ，２Ｈ），７．８３  （ｍ，２Ｈ），８．００  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），８．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４３，２０．８１，２４．９５，２６．５４，２７．６４，４２．４４，４８．８０，５１．４７，６０．９４，１１４．２６，１２２．８６，１２５．９２，１２６．９１，１２８．３６，１３０．９７，１３９．３０，１４０．０８，１４０．４８，１４０．０６，１５０．２２，１５１．４０，１５２．００。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  （Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｘ  ３．１  ＨＢｒ  ｘ  １．７  Ｈ２Ｏ  ｘ  ０．９  ＨＯＡｃ）：Ｃ，４０．４２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．１７；Ｂｒ  ２９．９８．実測値：Ｃ，４０．３１；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．１３；Ｂｒ，３０．２２。
【０２５４】
（実施例２９）
【０２５５】
【化５６】
2007502864.tif 000052
（化合物２９：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−ピリミジン−２−イルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
化合物６８について記載されるように、ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、ピリミジン−２−カルバルデヒドを調製した。この粗製物質（３３２ｍｇ）は、１Ｈ  ＮＭＲによって、ピリミジン−２−カルバルデヒド、ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルおよびＴＨＦ（それぞれ１．０：１２．６：６．０）の混合物であることが判明し、これを、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０２５６】
一般的手順Ｂを使用：上記粗製アルデヒド（３３２ｍｇ）およびＮ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で１．５時間攪拌した。この粗製物質を飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で５分間撹拌した。この溶液を、１０Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、黄色油状物を得た（４４ｍｇ）。
【０２５７】
一般的手順Ｄを使用：上で得たオイル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルに再沈殿して、無色固形物として、化合物２９（６８ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６４−１．９３  （ｍ，５Ｈ），２．０７  （ｍ，１Ｈ），２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．６１  （ｍ，１Ｈ），２．８９  （ｍ，１Ｈ），３．０４  （ｍ，２Ｈ），３．１５  （ｍ，２Ｈ），４．４１−４．６１  （ｍ，５Ｈ），７．５３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．８７  （ｍ，３Ｈ），８．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．６７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），８．８０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４４，２３．８０，２５．４６，２７．６６，４７．６１，４８．３０，５１．００，５１．６８，６０．６７，１１４．２７，１２１．６５，１２５．９４，１２６．９４，１３０．９５，１３９．３５，１４０．６２，１４８．１２，１５１．２４，１５１．７８，１５８．３７，１６０．７１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７・４．０ＨＢｒ・３．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３７．９５；Ｈ，５．０７；Ｎ，１１．９２；Ｂｒ，３８．８４．実測値：  Ｃ，３８．２０；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．７７；Ｂｒ，３８．６１。
【０２５８】
（実施例３０）
【０２５９】
【化５７】
2007502864.tif 000053
（化合物３０：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン）
２−アミノイミダゾール硫酸塩（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）部分溶解溶液に、ＮａＯＨ（ｓ）（６５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトで濾過した。そのケークをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮して、褐色シロップ（１１５ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２６０】
上で得たアミン（３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−｛［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝ブチルアルデヒド（その調製については、化合物３２を参照）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、４０℃で、３日間攪拌した。ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、さらに１５分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、そのケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。その粗橙色泡状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：２：１）に続いてシリカゲル放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：３：１）で精製すると、藤色泡状物として、化合物３０（３２ｍｇ、３５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３２−１．７５  （ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９５  （ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０  （ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．５１−２．９１  （ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０９  （ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１１  （ｍ，３Ｈ），４．３１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６１  （ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１６  （ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３  （ｍ，２Ｈ），７．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），７．５６  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．１２，２３．９２，２５．２４，２７．２９，２９．１４，４３．５５，４９．１７，５０．２２，６２．１３，１１４．９３，１１７．２７，１２１．８９，１２２．３４，１３４．９１，１３７．６５，１４６．４８，１５０．８８，１５６．０９，１５７．２６．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．３  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７・０．９Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ８Ｏ２：  Ｃ，６６．０６；Ｈ，７．３０；Ｎ，２１．４０．実測値：  Ｃ，６６．１２；Ｈ，７．３２；Ｎ，２１．３４。
【０２６１】
（実施例３１）
【０２６２】
【化５８】
2007502864.tif 000054
（化合物３１：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
インドール−２−カルボキシアルデヒド（これは、化合物６５について記述したようにして調製した）（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（化合物１７を参照）（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、２３時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに１５時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その黄色残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製して、白色固形物（３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５３％）として、化合物３１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３５−１．４９  （ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７６  （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９６  （ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８  （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．４５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），２．５０−２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７６  （ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０  （ｍ，１Ｈ），３．８３  （ｓ，２Ｈ），３．９３−４．１０  （ｍ，３Ｈ），６．２７  （ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１６  （ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．５５−７．６２  （ｍ，２Ｈ），８．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），９．０１  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．６，２３．８，２６．２，２７．５，２９．６，４７．２，４８．９，４９．８，５０．８，６２．３，１００．６，１１１．２，１１９．８，１２０．４，１２１．７，１２２．０，１２２．６，１２８．８，１３５．１，１３６．５，１３７．８，１４７．１，１５６．９，１５７．８．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６・０．５ＣＨ２Ｃｌ２・０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．９６；Ｎ，１５．６８．実測値：  Ｃ，７０．１６；Ｈ，６．９７；Ｎ，１５．７３。
【０２６３】
（実施例３２）
【０２６４】
【化５９】
2007502864.tif 000055
（化合物３２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ブト−１−イル）−アミン（臭化水素酸塩））
（［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イル）−アミンの調製）
【０２６５】
【化６０】
2007502864.tif 000056
ＮａＨ（９５％、０．８１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、１，４−ブタンジオール（３．０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、第三級ブチルジメチルシリルクロライド（５．１４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２．５時間攪拌した後、その反応物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。その有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×７５ｍＬ）およびブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をエーテル（１×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色液体（６．４０ｇ、９２％）を得た。
【０２６６】
塩化オキサリル（６．０ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（６．５ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、上で得たアルコール（６．４０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液として加えた。２０分後、トリエチルアミン（３２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、氷浴を取り除いた。１時間後、その反応物を水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（１×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、６．３６ｇの黄色液体（定量）を得た。
【０２６７】
一般的手順Ｂを使用：上から得たアルデヒド（３．０８５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３．６７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間攪拌した。得られた黄色泡状物（８．０６ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして３Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）で処理した。２時間後、その反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基化した。相分離し、その水相をジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、橙色オイル（４．４４ｇ、７２％）を得た。
【０２６８】
上で得た保護アルコール（５．０１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、フッ化水素−ピリジン（約５ｍＬ、約１７５ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後、ＨＦ−ピリジンをさらに１ｍｌ加えた。さらに２０分後、この溶液のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨに続いて１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１３まで上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗製オイル（４．２２ｇ）を得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（４ｃｍ  ＯＤ、シリカ１００ｇ、３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、黄色泡状物（２．９２ｇ、７７％）として、脱保護アルコールが得られた。
【０２６９】
上で得た脱保護アルコール（２．９２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５滴）のＴＨＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１．９６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間攪拌した後（その時間にわって、その反応物を室温まで温めた）、この反応物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そしてブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗黄色泡状物（３．７９ｇ、定量）として、このＮ−保護物質を得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４８−１．７１  （ｍ，１４Ｈ），１．９３−２．０５  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５  （ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６７  （ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９４  （ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５９  （ｍ，２Ｈ），４．３２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．７，６．５  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ），４．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ），６．９３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，４．６  Ｈｚ），７．２０−７．３０  （ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７２  （ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８３  （ｍ，１Ｈ），８．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ）。
【０２７１】
（４−｛［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝ブチルアルデヒドの調製）
【０２７２】
【化６１】
2007502864.tif 000057
塩化オキサリル（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（０．８６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イル）−アミン（３．６６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液として加えた。さらに２０分後、トリエチルアミン（７０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いた。その反応物をさらに７５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに吸収させ、そしてセライトで濾過して、粗黄色オイル（３．８８ｇ）を得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒＝３５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、所望の純粋アルデヒド（１．２５ｇ、３９％）が得られた。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．７２  （ｍ，１３Ｈ），１．７４−１．８８  （ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００  （ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１７  （ｍ，１Ｈ），２．３６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），２．５３−２．７４  （ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８８  （ｍ，１Ｈ），４．２２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．７，６．３  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ），４．６６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ），６．９３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．６，４．７  Ｈｚ），７．１９−７．２８  （ｍ，４Ｈ），７．６５−７．７０  （ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８２  （ｍ，１Ｈ），８．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），９．５６  （ｓ，１Ｈ）。
【０２７４】
一般的手順Ｂを使用：４−｛［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝ブチルアルデヒド（１１９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、０．１４５ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１７時間攪拌した。粗橙色オイル（１１６ｍｇ）をシリカゲル放射状クロマトグラフィー（７５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、所望のＮ−保護中間体（６９ｍｇ、５５％）が得られた。
【０２７５】
同時の脱保護およびＨＢｒ加塩について一般的手順Ｄを使用：上で得たＮ−保護物質（６９ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物（８０ｍｇ）が得られた。この固形物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５×３ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた黄色オイル（４０ｍｇ）をシリカゲル放射状クロマトグラフィー（６０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイル（１９ｍｇ、３５％）として純粋な遊離塩基が得られた。
【０２７６】
一般的手順Ｄを使用：上で得た遊離塩基（１９ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物（２４ｍｇ、７１％）として、化合物３２が得られた。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４６−１．６４  （ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０９  （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．３３−２４２  （ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６２  （ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８９  （ｍ，７Ｈ）  含有２．８１  （ｓ，６Ｈ），２．９６−３．０３  （ｍ，４Ｈ），４．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ），４．４８−４．５８  （ｍ，２Ｈ）  含有４．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），７．６１  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．２，３．１  Ｈｚ），７．８１  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝  ６．２，３．２  Ｈｚ），７．８７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．７，６．９  Ｈｚ），８．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），８．６３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４３  （２炭素），２２．２７，２５．３３，２７．６３，４３．０２  （２炭素），４８．２３，５１．６６，５７．６２，６０．７０，１１４．２５  （２炭素），１２５．９３，１２６．９３  （２炭素），１３１．０１，１３９．３１，１４０．６０，１４８．１０，１５１．２４，１５１．７６．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  （Ｍ＋Ｈ）分析計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５  ・３．０ＨＢｒ  ・３．１Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４０．８６；Ｈ，５．９９；Ｎ，１０．３６；Ｂｒ，３５．４５．  実測値：  Ｃ，４０．７４；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．２２；Ｂｒ，３５．７１。
【０２７８】
（実施例３３）
【０２７９】
【化６２】
2007502864.tif 000058
（化合物３３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（Ｎ−アリル−４−アミノ−ブト−１−イル）−アミン）
還流しているアリルアミン（２．０５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に、４−ブロモ−ブタン−１−オール（１．３０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、６５℃で、２３時間攪拌した。その橙色溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。その水相を引き続いてエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイル（８４１ｍｇ、５５％）を得た。
【０２８０】
上で得た第二級アミン（８４１ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液に、０℃で、ジ−第三級ブチルジ−カーボネート（１．４４９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、０℃で、２時間攪拌した。この反応物を減圧下にて濃縮した。その黄色オイル（１．６４５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（４ｃｍ  ＯＤ、シリカ３５ｇ、ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−保護アルコール（１．２４６ｇ、８４％）を得た。
【０２８１】
上で得たＮ−保護アルコール（２３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１８７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（５３７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、ＴＰＡＰ（３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルを使って、シリカゲルプラグで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その黄色オイル（１９７ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、１０：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、このＮ−保護アルデヒド（１１２ｍｇ、４８％）を得た。
【０２８２】
一般的手順Ｂを使用：上で得たＮ−保護アルデヒド（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１７時間攪拌した。その粗黄色オイル（２８６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、このＮ−保護第三級アミン（１７２ｍｇ、５９％）が得られた。
【０２８３】
一般的手順Ｄを使用：上で得たＮ−保護第三級アミン（１７２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、白色固形物（１４５ｍｇ、７０％）として、化合物３３に変換した。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５３  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７７−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３  （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８６  （ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９５  （ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０３  （ｍ，２Ｈ），３．５６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），４．４７−４．５６  （ｍ，２Ｈ）  含有４．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），５．３９  （ｓ，１Ｈ），５．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），５．７４−５．８９  （ｍ，１Ｈ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１，３．０  Ｈｚ），７．８０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．４，３．４  Ｈｚ），７．８６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，５．８  Ｈｚ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１９．８１  （２炭素），２０．４２，２３．７９，２５．４７，２７．２８，２７．６３，４６．７５，４８．２３，４９．８０，５１．６５，５０．６５，１１４．２５  （２炭素），１２４．０１，１２５．９３，１２６．９４  （２炭素），１２７．７０，１３０．９８，１３９．３１，１４０．６１，１４８．１０，１５１．２６，１５１．７８．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  （Ｍ＋Ｈ）分析計算値Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ  ・３．２ＨＢｒ  ・１．９Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３８．４１；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．６７；Ｂｒ，３８．９４．  実測値：  Ｃ，３８．５３；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．４２；Ｂｒ，３８．７９。
【０２８５】
（実施例３４）
【０２８６】
【化６３】
2007502864.tif 000059
（化合物３４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（Ｎ−メチル−４−アミノ−ブト−１−イル）−アミン）
４−（メチルアミノ）−酪酸塩酸塩（３０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の攪拌ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）に、ジ−第三級ブチル−ジ−カーボネート（５２３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、２０分間攪拌し、続いて、室温で、２２時間攪拌した。その反応物を減圧下にて濃縮し、その残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。その水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。この水相を、ｐＨ４が得られるまで、５％ｗ／ｖクエン酸水溶液で処理した。次いで、この水相を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色オイル（３００ｍｇ、７０％）を得た。
【０２８７】
上で得たＮ−保護酸（１４３ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、６４時間攪拌した。無水ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を加え、その混合物を、７０℃で、１時間攪拌した。その反応物を減圧下にて濃縮した。その粗黄色オイル（１４８ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（２ｃｍ  ＯＤ、シリカ２０ｇ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、そのＮ−保護アルコール（７１ｍｇ、５３％）を得た。
【０２８８】
上で得たＮ−保護アルコール（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（１８６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５５ｍＬ）懸濁液に、ＴＰＡＰ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルを使って、シリカゲルプラグで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、黄色オイル（４６ｍｇ、６５％）を得た。
【０２８９】
一般的手順Ｂを使用：上で得たＮ−保護アルデヒド（４６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（８９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１９時間攪拌した。その粗黄色オイル（１２６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、そのＮ−保護第三級アミン（８０ｍｇ、６２％）が得られた。
【０２９０】
一般的手順Ｄを使用：上で得たＮ−保護第三級アミン（７６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、白色固形物（７１ｍｇ、７５％）として、化合物３４に変換した。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５４  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７４−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０９  （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６４  （ｍ，４Ｈ）  含有  ２．６１  （ｓ，３Ｈ），２．７７−２．９４  （ｍ，３Ｈ），２．９７−３．０４  （ｍ，２Ｈ），４．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），４．４７−４．６０  （ｍ，２Ｈ）  含有  ４．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１，３．０  Ｈｚ），７．８０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１，３．０  Ｈｚ），７．８６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，６．２  Ｈｚ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４２  （２  炭素），２３．６９，２５．４０，２７．６４，３３．０５，４８．２３，４９．００，５１．６８，６０．６６，１１４．２５  （２  炭素），１２５．９３，１２６．９３  （２  炭素），１３０．９７，１３９．３１，１４０．６１，１４８．１０，１５１．２５，１５１．７７．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ  ・３．２ＨＢｒ  ・１．９Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３８．４１；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．６７；Ｂｒ，３８．９４．  実測値：  Ｃ，３８．５３；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．４２；Ｂｒ，３８．７９。
【０２９２】
（実施例３５）
【０２９３】
【化６４】
2007502864.tif 000060
（化合物３５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（臭化（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムの調製）
ＰＰｈ３（１．５７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＮ（０．４２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１７時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を氷冷Ｅｔ２Ｏの小部分から吸引濾過し、そして少量の冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色粉末（１．０５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４６％）として、このホスホニウム塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ６．３９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），７．６９−７．７６  （ｍ，６Ｈ），７．８２−７．８７  （ｍ，３Ｈ），７．９６−８．０３  （ｍ，６Ｈ）。
【０２９４】
（３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロニトリルの調製）
このホスホニウム塩（９００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下にて、ＮａＨ（鉱油中で６０％、９９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この懸濁液を、室温で、１０分間攪拌し、次いで、固形物として、ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド（２１１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、３０分間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製すると、Ｅ：Ｚ異性体の約１．５：１混合物（２３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、８９％）として、そのアルケン（白色固形物）が得られた。
【０２９５】
Ｅ−異性体についてのデータ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ５．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），６．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），７．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）。
【０２９６】
Ｚ−異性体についてのデータ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ５．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），６．９８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），７．２４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），７．６６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）。
【０２９７】
（３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピルアミンの調製）
このα，β−不飽和ニトリル（異性体混合物、２５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケルで、ＮＨ３で飽和したＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中にて、１５．５時間水素化した（４５ｐｓｉ）。その混合物をセライトを通して吸引濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧下にて濃縮して、褐色オイルを得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５．６：１：０．０７）で精製すると、黄色オイル（１９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、７５％）として、この飽和第一級アミンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．８２  （五重項  ２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），２．７６  （見かけｑ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），４．４６  （ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），６．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），７．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ）。
【０２９８】
（［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
上記第一級アミン（１９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、室温で、６時間攪拌した。ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、さらに１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、黄色オイル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２６％）として、この第二級アミンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６７−１．８７  （ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０３  （ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８９  （ｍ，６Ｈ），３．８４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，５．３  Ｈｚ），６．０３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），７．０９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，４．７  Ｈｚ），７．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），７．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），８．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ）。
【０２９９】
（２−｛［［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチル（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（約１０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）溶液を、窒素下にて、１８．５時間にわたって、６０℃まで加熱した。一旦、室温まで冷却させて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３回精製して（第一回は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１で抽出し、第二回は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５から徐々に１９：１：０．１まで高めて抽出し、そして第三回は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５で抽出した）、白色泡状物（７０．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３７％１）として、この第三級アミンを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６４  （ｓ，９Ｈ），１．６４−１．８０  （ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１２  （ｍ，３Ｈ），２．１９−２．３３  （ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５１  （ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８６  （ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１５  （ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３７  （ｍ，１Ｈ），４．０４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．４，６．８  Ｈｚ），４．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），６．００  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），６．７２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．８  Ｈｚ），６．８９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．１４−７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ），７．６３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，１．５  Ｈｚ），７．７３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，１．５  Ｈｚ），８．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）。
【０３００】
（化合物３５の調製）
上記第三級アミン（３０．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ飽和溶液（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。溶媒をデカントし、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、そして９０℃で、減圧下にて乾燥して、黄色固形物（３５．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、７８％）として、化合物３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６８−２．００  （ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４９  （ｍ，２Ｈ），２．６６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），２．７３−２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０１  （ｍ，２Ｈ），４．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．７，５．９  Ｈｚ），６．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），７．５４−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７９  （ｍ，３Ｈ），７．８３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，５．４  Ｈｚ），８．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４，２０．５，２２．８，２７．１，２７．６，４８．１，５０．９，６０．５，１０６．２，１１４．２，１２５．９，１２７．０，１３０．９，１３４．４，１３９．３，１４０．７，１４８．１，１４９．０，１５１．１，１５１．５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６・３．３ＨＢｒ・１．９Ｈ２Ｏ×０．９Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４０．８５；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．５３；Ｂｒ，３６．１６．実測値：  Ｃ，４１．０２；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．５６；Ｂｒ，３５．９８。
【０３０１】
（実施例３６）
【０３０２】
【化６５】
2007502864.tif 000061
（化合物３６：Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）
（２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（６１７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（４６３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、室温で、２時間攪拌した。次いで、それを１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、褐色オイルを得た。ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーて精製すると、黄色オイル（５０６ｍｇ、５１％）として、純粋な生成物が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５９−１．８３  （ｍ，６Ｈ），１．９８−２．００  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１  （ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７６  （ｍ，３Ｈ），７．０６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０，３．０  Ｈｚ），７．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），７．６８−７．７１  （ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８４  （ｍ，２Ｈ），８．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【０３０３】
（Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上記アミン（２１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中にて、一晩攪拌した。次いで、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色泡状物を得た。シリカゲル放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：１００→１：３：１００を使用する）で精製すると、黄色泡状物（１７９ｍｇ、６７％）として、部分的に清浄な生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３６−１．４１  （ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６３  （ｍ，３Ｈ），２．００−２．０４  （ｍ，２Ｈ），２．５２−２．７６  （ｍ，４Ｈ），３．４６−３．７９  （ｍ，２Ｈ），３．８３  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １８  Ｈｚ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９６  （ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０  （ｍ，１Ｈ），７．０５  （ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９  （ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７１  （ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８１  （ｍ，２Ｈ），８．４８  （ｄ，３．０  Ｈｚ）。
【０３０４】
上記アミン（１７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１２ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３日間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、黄色オイルを得た。シリカゲル放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：５：１００→１：１０：１００を使用する）で精製すると、黄色オイル（６６．１ｍｇ、５３％）として、この生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３１−１．３８  （ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６５  （ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８３  （ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２  （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１５  （ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３９  （ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５５  （ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７０  （ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８０  （ｍ，１Ｈ），３．７８  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），３．９５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３，６．３  Ｈｚ），６．９３  （ｓ，２Ｈ），７．０９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，４．５  Ｈｚ），７．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ）。
【０３０５】
（Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
上記アミン（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、橙色オイル（２２ｍｇ、３３％）として化合物３６の沈殿物が得られるまで、ジエチルエーテルを加えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４７−１．５０  （ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９４  （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５０  （ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５  （ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８６  （ｍ，２Ｈ），２．９７−３．００  （ｍ，２Ｈ），４．１９  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １９．８  Ｈｚ），４．３３−４．３８  （ｍ，１Ｈ），７．４０  （ｓ，２Ｈ），７．８３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），８．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．１９，２０．４１，２５．０２，２５．２９，２７．５７，３９．５３，４７．０９，４９．２９，５１．２０，６０．１０，１１９．５４，１２５．８２，１３９．２２，１４０．４５，１４５．３２，１４７．９６，１５１．４６．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．分析計算値  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５・３．６ＨＢｒ・１．４Ｈ２Ｏ・０．４Ｃ２Ｈ４Ｏ２：Ｃ，３３．４１；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．８４；Ｂｒ，４４．７６．実測値：Ｃ，３３．４１；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．８４；Ｂｒ，４４．７６。
【０３０６】
（実施例３７）
【０３０７】
【化６６】
2007502864.tif 000062
（化合物３７：Ｎ１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
【０３０８】
【化６７】
2007502864.tif 000063
２，３−シクロヘプテノピリジン（４２．９４ｇ、０．２９２ｍｏｌ）の氷酢酸（１６０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、３０％Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を７０℃まで加熱した。６時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、追加Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）を加え、その溶液を、７０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で溶解し、そして固形Ｎａ２ＣＯ３（１００ｇ）で処理した。１時間後、その上澄み液をデカントし、その残留物をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた上澄み液を濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、６０ｇの６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン１−オキシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６３−１．７３  （ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９１  （ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３  （ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２  （ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０５  （ｍ，２Ｈ），８．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ）。
【０３０９】
このＮ−オキシドを無水酢酸（２２２ｍＬ）に溶解し、そして９０℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られたオイルを蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ、１  Ｔｏｒｒで沸点１１０−１４０℃）すると、５３．２６ｇの酢酸６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルエステルが得られた。
【０３１０】
酢酸６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルエステル（５３．２６ｇ、０．２５９ｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２．９８ｇ、ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を水（３５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨＣｌ３（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、４１．７０ｇの６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールを得た。
【０３１１】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール（４１．７０ｇ、０．２５５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７２ｍＬ、０．５１７ｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（３０ｍＬ、０．３８８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして相分離した。その有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、５０．８７ｇの粗メタンスルホン酸６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルエステルを得た。
【０３１２】
このエステルをＤＭＦ（４２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３３．４０ｇ、０．５１４ｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られたスラリーをブライン（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルの短プラグで濾過して（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２）、赤色オイルとして、２３．１８ｇ（２，３−シクロヘプタノピリジンから４２％）の９−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５３−１．６６  （ｍ，１Ｈ），１．７３−２．１４  （ｍ，５Ｈ），２．６３−２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９  （ｍ，１Ｈ），４．９３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，１．７  Ｈｚ），７．１３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，４．８  Ｈｚ），７．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），８．３９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８，１．９  Ｈｚ）。
【０３１３】
上記アジド（２３．１８ｇ、０．１２３ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０重量％活性炭担持パラジウム（１．９５ｇ）を加え、得られた混合物を、４０ｐｓｉで、Ｐａｒｒ振盪機にて、水素化した。この混合物をセライトで真空濾過し、そのケークをメタノールで洗浄した。減圧下にて、その濾液から溶媒を除去し、得られたオイルを蒸留して（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ、０．２  Ｔｏｒｒで沸点１０５−１４０℃）、淡黄色オイルとして、１７．５６ｇ（８８％）の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３７  （ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５７  （ｍ，１Ｈ），１．７８−２．１０  （ｍ，６Ｈ）  含有２．０４  （ｓ，２Ｈ），２．７１−２．８５  （ｍ，２Ｈ），４．１９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．０，１．５），７．０５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４，４．９  Ｈｚ），７．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），８．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ）。
【０３１４】
上で得た６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン（０．２３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４６１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）攪拌溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（０．２６３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。それらの２相を１時間にわたって共に攪拌し、次いで、分離した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに続いて、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、無色オイルとして、０．３４ｇ（６５％）の上記アミンが得られた。
【０３１５】
上で得た２−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．３４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．３０２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で、一晩攪拌し、冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、白色泡状物として、所望のアルキル化アミン（０．３３ｇ、６０％）が得られた。
【０３１６】
上で得た２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−９−イル）アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）攪拌溶液に、無水ヒドラジン（０．０９０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ等級の２ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに続いて４０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色泡状物として、０．１３ｇ（６２％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．８５  （ｍ，７Ｈ），１．９０−２．００  （ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２４  （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５２  （ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７８  （ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２７  （ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８６  （ｍ，１Ｈ），４．００  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １８  Ｈｚ），４．１５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．１６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．７，７．５  Ｈｚ），７．２０−７．２６  （ｍ，４Ｈ），７．４８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５，７．５  Ｈｚ），７．５６−７．６９  （ｍ，２Ｈ），８．４８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５，４．８  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２５．０４，２７．４６，２７．８５，２８．８５，３１．６３，３４．５８，４２．２５，４８．２１，５１．２６，６７．１２，１２２．１８，１２２．７６，１３８．７４，１４５．９５，１６３．１１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５・０．３ＣＨ２Ｃｌ２：  Ｃ，６８．８６；Ｈ，７．６７；Ｎ，１８．００．実測値：  Ｃ，６８．９９；Ｈ，７．８４；Ｎ，１７．６３。
【０３１７】
（実施例３８）
【０３１８】
【化６８】
2007502864.tif 000064
（化合物３８：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸の調製）
【０３１９】
【化６９】
2007502864.tif 000065
ウロカイン酸（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）懸濁液を、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）懸濁液と共に、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）にて、２時間振盪した。その触媒を濾過により除去し、その濾液を真空中で濃縮して、無色固形物（１．９５ｇ、９６％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２．５２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），２．９２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），７．１６  （ｓ，１Ｈ），８．４９  （ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルの調製）
【０３２１】
【化７０】
2007502864.tif 000066
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸（１．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（触媒）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、還流状態で、１５時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で洗浄した。その水相を塩化ナトリウムで飽和し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイル（１．９３ｇ、９０％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．６８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），２．９３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），３．６９  （ｓ，３Ｈ），６．８１  （ｓ，１Ｈ），７．５５  （ｓ，１Ｈ）．。
【０３２２】
（４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
【０３２３】
【化７１】
2007502864.tif 000067
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．９２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、１５分間攪拌した。この混合物に、Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）に続いて１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで温め、次いで、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイル（９３０ｍｇ）を得た。
【０３２４】
上で得た粗アルコール（９３０ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、３日間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、無色結晶（１．０４ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６１  （ｓ，９Ｈ），１．８９  （ｍ，２Ｈ），２．６９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），２．９８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），３．７３  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２，５．７  Ｈｚ），７．１０  （ｓ，１Ｈ），７．９９  （ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
（４−（３−オキソ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
【０３２６】
【化７２】
2007502864.tif 000068
４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、無色オイル（８６ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６１  （ｓ，９Ｈ），２．８６  （ｍ，４Ｈ），７．１１  （ｓ，１Ｈ），７．９９  （ｓ，１Ｈ），９．８４  （ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
一般的手順Ｂを使用：２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）および４−（３−オキソ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイル（３９ｍｇ、１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６４  （ｍ，２０Ｈ），１．９２  （ｍ，２Ｈ），２．１４  （ｍ，１Ｈ），２．４４  （ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９２  （ｍ，５Ｈ），４．２６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．５，５．９  Ｈｚ），４．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），４．６６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），６．８５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），６．９５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．８  Ｈｚ），７．２７  （ｍ，３Ｈ），７．６９  （ｍ，１Ｈ），７．８０  （ｍ，１Ｈ），７．８８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），８．３７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５，１．２  Ｈｚ）。
【０３２８】
２−｛［［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の３：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）との間で分配し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物（２４ｍｇ、８０％）として、化合物３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６７  （ｍ，３Ｈ），１．８６  （ｍ，１Ｈ），２．００  （ｍ，１Ｈ），２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．８７  （ｍ，６Ｈ），４．０１  （ｍ，３Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），７．１５  （ｍ，３Ｈ），７．４２  （ｍ，２Ｈ），７．５３  （ｍ，２Ｈ），８．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．６６，２３．８５，２４．０１，２８．３９，２９．５０，４９．６４，５０．７８，６２．３６，１１５．２２，１１８．７４，１２２．２３，１２２．７４，１３４．４７，１３５．２５，１３５．５８，１３８．０３，１３９．０２，１４６．８８，１５６．３７，１５７．６９．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６・０．４ＣＨ２Ｃｌ２・０．９ＣＨ４Ｏ：  Ｃ，６４．９６；Ｈ，６．８２；Ｎ，１８．７０．実測値：  Ｃ，６５．１３；Ｈ，６．９３；Ｎ，１８．９１。
【０３２９】
（実施例３９）
【０３３０】
【化７３】
2007502864.tif 000069
（化合物３９：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−ピリジン−２−イル−プロピオンアルデヒドの調製）
２−ピリジンプロパノール（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１．２８１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（３．６４５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）攪拌懸濁液に、ＴＰＡＰ（２５６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色混合物を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルプラグで濾過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）で精製すると、黄色シロップとして、所望のアルデヒド（１１１ｍｇ、１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．９０−２．９５  （ｍ，２Ｈ），３．１１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），７．０９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０，４．８  Ｈｚ），７．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．５４−７．６３  （ｍ，１Ｈ），８．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），９．８６  （ｓ，１Ｈ）。
【０３３１】
上で得たアルデヒド（６７．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、得られた混合物を、室温で、３日間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（７ｍＬ）で連続的に洗浄した。それらの水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製すると、橙色シロップとして、表題化合物（１７２ｍｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０３３２】
上で得たアミン（１７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そのシロップを少量のＨ２Ｏに溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ１０）で塩基化した。ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）を加え、相分離し、その水層をＣＨＣｌ３（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗黄色シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）に続いてシリカゲル放射状クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製すると、黄色シロップとして、所望化合物（９７ｍｇ、７０％）が得られた。
【０３３３】
一般的手順Ｄを使用：上で得た黄色シロップをその臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、化合物３９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８２−２．０６  （ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６１  （ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０１  （ｍ，５Ｈ），４．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４７−４．５６  （ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７９  （ｍ，４Ｈ），７．８５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６．０  Ｈｚ），８．３０−８．３５  （ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５１  （ｍ，１Ｈ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４１，２０．５８，２７．６１，２７．６５，３０．８５，４７．９９，５１．００，６０．３９，１１４．３１，１２５．３２，１２６．００，１２７．００，１２７．３６，１３０．９６，１３９．４４，１４０．７１，１４１．０８，１４７．２６，１４８．１６，１５１．０５，１５１．４１，１５６．２２．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．３  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５・３．２ＨＢｒ・１．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．３３；Ｂｒ，３７．７１．実測値：  Ｃ，４４．３１；Ｈ，５．０６；Ｎ，１０．１９；Ｂｒ，３７．７１。
【０３３４】
（実施例４０）
【０３３５】
【化７４】
2007502864.tif 000070
（化合物４０：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（４５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（７ｍＬ）で連続的に洗浄した。それらの水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られたジスルホンアミド（９８ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０３３６】
上で得たジスルホンアミド（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ溶液（１．５ｍＬ）中の飽和ＨＢｒ（ｇ）にて、３時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色シロップおよび粉末Ｋ２ＣＯ３（過剰）のＭｅＯＨ懸濁液を、室温で、１時間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトで濾過した。そのケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）に続いてシリカゲル放射状クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製すると、化合物４０（５０ｍｇ、２段階で６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．４６  （ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７５  （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９９  （ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９０  （ｍ，６Ｈ），３．９１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），３．９８−４．０５  （ｍ，２Ｈ），５．８０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２１  （ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４  （ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５７  （ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７９  （ｍ，２Ｈ），８．５３−８．５５  （ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．２１，２３．０６，２５．２５，２７．４７，２９．１０，４２．８１，４９．３８，５０．２１，６１．４１，１２１．７３，１２２．２９，１２６．９２，１２８．９７，１３２．３７，１３４．７２，１３７．５１，１４０．２２，１４６．７１，１５５．６５，１５７．２５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．３  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，６３．８８；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．８０；Ｓ，６．３２．実測値：  Ｃ，６３．９１；Ｈ，６．３２；Ｎ，１３．４６；Ｓ，６．３３。
【０３３７】
（実施例４１）
【０３３８】
【化７５】
2007502864.tif 000071
（化合物４１：（２Ｓ）−２−アミノ−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ペンタン酸（臭化水素酸塩）の調製）
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル（遊離塩基）（０．９０５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．５０４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、５時間攪拌した。粉末ＮａＢＨ４（０．３７９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２５分間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）に溶解した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、黄色オイルとして、０．７００ｇ（５４％）の（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ペンタン酸第三級ブチルエステルが得られた。
【０３３９】
Ｎ−アルキル化の一般的手順を使用：（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル（０．７００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）−ベンズイミダゾール（０．６９０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）溶液を、６０℃で、２４時間加熱した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製すると、黄褐色泡状物として、０．８３０ｇ（７７％）の２−｛［（４−第三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
【０３４０】
一般的手順Ｄ：２−｛［４−第三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１３９ｍｇ）を、同時にＢＯＣ−保護基を除去し第三級ブチルエステルを加水分解しつつ、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、褐色固形物（２種のジアステレオマーの混合物）として、４１（１１６ｍｇ、８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５４−１．８４  （ｍ，５Ｈ），１．９６−２．０６  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７  （ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０１  （ｍ，２Ｈ），３．８２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝６．３  Ｈｚ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５０−４．５５  （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８８  （ｍ，３Ｈ），８．３３  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），８．６２  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．３２，２０．４０，２３．８７，２４．１２，２７．６３，２７．９３，２８．０４，４８．１６，５１．３４，５１．５１，５３．４１，５３．５４，６０．４８，６０．５８，１１４．２４，１２５．９２，１２６．９２，１３０．９８，１３９．３６，１４０．６０，１４８．０８，１５１．１８，１５１．６１，１７３．０６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・２．９ＨＢｒ・２．１Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３９．６８；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．５２；Ｂｒ，３４．７９．実測値：  Ｃ，３９．８１；Ｈ，５．１９；Ｎ，１０．１４；Ｂｒ，３４．７０。
【０３４１】
（実施例４２）
【０３４２】
【化７６】
2007502864.tif 000072
（化合物４２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ＨＢｒ塩）の調製）
ＮａＨ（２４６ｍｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、１，４−ブタンジオール（０．９０ｍｌ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間攪拌した。次いで、その濃厚白色スラリーに、塩化アセチル（０．７０ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間攪拌したのに続いて、その溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）および１０ｗ／ｖ％Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で希釈した。相分離し、その有機相を１０％Ｋ２ＣＯ３（１×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をジエチルエーテル（１×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、無色液体として、９３３ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、２：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製すると、６８６ｍｇの酢酸４−ヒドロキシ−ブチルエステル（５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５８−１．７７  （ｍ，４Ｈ），２．０５  （ｓ，３Ｈ），３．６８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），４．１０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）。
【０３４３】
上で得たモノ保護ジオール（７１５ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）だけでなく粉砕し乾燥した３Åモレキュラーシーブ（２．７１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（９５３ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１９５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、７５分間攪拌した。その懸濁液を酢酸エチルと共にシリカプラグで濾過して、無色オイルとして、０．４８ｇの酢酸４−オキソ−ブチルエステル（６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．９８  （ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），２．０５  （ｓ，３Ｈ），２．５５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），４．１０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），９．８０  （ｓ，１Ｈ）。
【０３４４】
一般的手順Ｂを使用：シクロプロピルアミン（０．５１ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）および上で得たモノ保護アルデヒド（４８０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中にて、１９時間にわたって、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５７３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）と反応させると、粗生成物が得られた。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ２０ｇ、５０：１→２５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、２９３ｍｇ（４６％）の酢酸４−シクロプロピルアミノ−ブチルエステルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．２９−０．４５  （ｍ，４Ｈ），１．４９−１．７１  （ｍ，４Ｈ），２．０４  （ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１４  （ｍ，１Ｈ），２．７０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），４．０７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）。
【０３４５】
上で得たアミン（２９３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に、室温で、ジ−第三級ブチル−ジカーボネート（３９９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を７５分間攪拌し、その後、この溶液を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、６２２ｍｇの無色液体（これは、酢酸４−（第三級ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−ブチルエステルおよび過剰のジ−第三級ブチル−ジカーボネートを得た。
【０３４６】
上で得たエステル（６２２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を８０分間攪拌した。次いで、この溶液を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物をＣＨＣｌ３（４×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、無色オイルとして、３９９ｍｇ（２段階にわたって１００％）の粗シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０３４７】
上で得たアルコール（３９９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（３０５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（８６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８．５ｍＬ）懸濁液に、室温で、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（６５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。次いで、その懸濁液を酢酸エチルと共にシリカゲルで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、５４５ｍｇの粗生成物を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ２８ｇ、１０：１→５：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、６３ｍｇ（１６％）の純粋なシクロプロピル−（４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび４３４ｍｇの不純物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．５６−０．６２  （ｍ，２Ｈ），０．７１−０．７８  （ｍ，２Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．６２  （ｓ，１Ｈ），１．８７  （ｐｅｎｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），２．４５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），３．２４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），９．７９  （ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
一般的手順Ｂを使用：上で得たＮ−保護アルデヒド（６３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および［１−（第三級ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１０３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１９時間攪拌した。その粗黄色オイル（１６５ｍｇ）を放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、１１６ｍｇ（７２％）の２−｛［［４−（第三級ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
【０３４９】
一般的手順Ｄを使用：上で得た二重保護第三級アミン（１１６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、白色固形物（９９ｍｇ、７０％）として、化合物４２に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．７６−０．７９  （ｍ，４Ｈ），１．５４  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８１−１．８５  （ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１  （ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８４  （ｍ，１Ｈ），３．０１  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ），４．５０−４．５６  （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５９  （ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．８３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），８．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ３．３５，２０．４５，２３．６９，２５．５７，２７．６７，３０．３２，４８．１２，４８．３２，５１．７１，６０．７０，１１４．２８，１２５．９５，１２６．９４，１３０．９７，１３９．３４，１４０．６２，１４８．１２，１５１．２６，１５１．７９．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５  ・３．４ＨＢｒ  ・３．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４０．１１；Ｈ，５．６７；Ｎ，９．７４；Ｂｒ，３７．８０．  実測値：  Ｃ，４０．３３；Ｈ，５．５７；Ｎ，９．６０；Ｂｒ，３７．６３。
【０３５０】
（実施例４３）
【０３５１】
【化７７】
2007502864.tif 000073
（化合物４３：（シス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（（シス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールの調製）
ジメチルシス−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（３．０３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）０℃溶液に、窒素下にて、ＬｉＡｌＨ４（ヘキサン中で１．０Ｍ、２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を慎重に加えることにより、クエンチした。その沈殿物を吸引濾過で除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製すると、無色液体（１．７９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、９２％）として、このジオールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．２１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５，５．４  Ｈｚ），０．８０  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．３，５．１  Ｈｚ），１．２４−１．３８  （ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２９  （ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１４  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５２】
（［シス−２−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロプロピル］−メタノールの調製）
ＮａＨ（鉱油中で６０％、７３３ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）０℃懸濁液に、窒素下にて、上記ジオール（１．７８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を１０分間攪拌し、次いで、固形物として、ｔ−ＢＤＭＳＣｌ（２．７３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、室温で、２５分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）飽和水溶液を加え、層分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製すると、淡黄色固形物（３．１２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、８３％）として、このシランが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．０９  （ｓ，３Ｈ），０．１１  （ｓ，３Ｈ），０．１９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５，４．５  Ｈｚ），０．７６  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，６．０  Ｈｚ），０．９１  （ｓ，９Ｈ），１．１７−１．２９  （ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４３  （ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３２  （ｍ，３Ｈ），３．９６  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．５，５．３  Ｈｚ），４．１４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７，５．４  Ｈｚ）。
【０３５３】
（第三級ブチル−（シス−２−クロロメチル−シクロプロピルメトキシ）−ジメチル−シランの調製）
上記アルコール（３．１１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、窒素下にて、ＭｓＣｌ（１．６５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１７時間加熱した。一旦、室温まで冷却すると、ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）飽和水溶液を加え、層分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製すると、淡黄色液体（１．５２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、４５％）として、この塩化物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．０６  （ｓ，３Ｈ），０．０７  （ｓ，３Ｈ），０．４０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５，４．６  Ｈｚ），０．８４−０．９３  （ｍ，１０Ｈ），１．２３−１．４２  （ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７２  （ｍ，３Ｈ），３．８１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．６，５．７  Ｈｚ）。
【０３５４】
（Ｎ−（シス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−フタルイミドの調製）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の上記塩化物（１．５１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（１．３１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、３．５時間にわたって、８０℃まで加熱した。一旦、室温まで冷却すると、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイルとして、この粗フタルイミドを得た。
【０３５５】
この物質のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、３０分間攪拌した。そのＴＨＦを減圧下にて蒸発させ、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。この有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１．５：１）で精製すると、白色固形物（８８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、５９％）として、このアルコールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．１８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２．５，５．０  Ｈｚ），０．７９  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８，５．２  Ｈｚ），１．１８−１．３４  （ｍ，２Ｈ），２．９３  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），３．５０−３．６０  （ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０１  （ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８７  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
（メタンスルホン酸シス−［２−（フタルイミドメチル）−１−シクロプロピル］メチルの調製）
上記アルコール（４４３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）０℃溶液に、窒素下にて、ＭｓＣｌ（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製すると、白色固形物（５１３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８６％）として、このメシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．５２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４，５．７  Ｈｚ），１．８９  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４，５．４  Ｈｚ），１．３２−１．４５  （ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６６  （ｍ，１Ｈ），３．０１  （ｓ，３Ｈ），３．７１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．４，７．８  Ｈｚ），３．７９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．４，７．８  Ｈｚ），４．２３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．０，８．９  Ｈｚ），４．５７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１，６．９  Ｈｚ），７．７０−７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８８  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
（（シス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
上記メシレート（３７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）溶液を、窒素下にて、１９時間にわたって、６０℃まで加熱した。一旦、冷却すると、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、ジアステレオマーの約３：１混合物（４３２ｍｇ、７３％）として、この第三級アミン（黄色泡状物）が得られた。
【０３５８】
この物質（４２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．３５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中にて、還流状態で、窒素下にて、１時間加熱した。一旦、冷却すると、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に吸収させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１に続いて９：１：０．０５）で精製すると、白色泡状物（１４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５８％）として、完全に脱保護したアミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．１５−０．０２  （ｍ，１Ｈ），０．４９−０．５９  （ｍ，１Ｈ），０．７２−０．９２  （ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８１  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１１  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３２  （ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６１  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９０  （ｍ，３Ｈ），２．９６−３．１３  （ｍ，１Ｈ），３．８９  （２  ´  ｄ，０．３Ｈ，Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ），４．０６  （ｓ，０．７  Ｈ），４．１３  （ｄｄ，０．７  Ｈ，Ｊ  ＝  １０．１，５．９  Ｈｚ），４．４０  （２  ´  ｄ，０．３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），７．０２−７．０９  （ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５２−７．６２  （ｍ，２Ｈ），８．５１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．３Ｈｚ）。
【０３５９】
（化合物４３の調製）
上記アミン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）飽和溶液を加えた。この溶液を、室温で、２５分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、減圧下にて、９０℃で乾燥して、黄色固形物（１３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９１％）として、化合物４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．２３−０．３２  （ｍ，０．７Ｈ），０．３６−０．４５  （ｍ，０．３Ｈ），０．５１−０．６９  （ｍ，１Ｈ），１．０１−１．２０  （ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５７  （ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０４  （ｍ，１Ｈ），２．０６−２．３１  （ｍ，２Ｈ），２．３７−２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．６３−２．８８  （ｍ，２Ｈ），２．９９−３．２７  （ｍ，４Ｈ），４．５２−４．８３  （ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６７  （ｍ，２Ｈ），７．８６−８．０２  （ｍ，３Ｈ），８．３８−８．４６  （ｍ，１Ｈ），８．８７−８．９５  （ｍ，１Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ１０．０および  １０．９，１２．４  および  １３．６，１５．５，２０．４  および  ２０．６，２０．７，２７．７，３９．８，４８．６，５１．７  および  ５２．６，６１．３  δ６２．０，１１４．２，１２５．９，１２６．９，１３０．９，１３９．３  および１３９．４，１４０．５  および  １４０．６，１４８．１，１５１．０  および１５１．２，１５１．９  および  １５２．６．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５・３．２ＨＢｒ・２．４Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４０．６３；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．２１；Ｂｒ，３７．２８．実測値：  Ｃ，４０．６１；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．１０；Ｂｒ，３７．１９。
【０３６０】
（実施例４４）
【０３６１】
【化７８】
2007502864.tif 000074
（化合物４４：（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（トランス−１，２−シクロペンタンジメタノールの調製）
トランス−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（１４．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（これは、窒素下にて、０℃まで冷却した）に、ＬＡＨの１．０Ｍ  ＴＨＦ（１０７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を、還流状態で、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして１６時間攪拌した。その粗混合物を０℃まで冷却し、そして脱イオン水（４ｍＬ）に続いて、１５％ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）およびさらに多くの脱イオン水（１２ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、慎重にクエンチした。この混合物を、室温で、２０分間攪拌した。その粘稠なスラリーをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ガラス製漏斗で濾過し、そして真空中で濃縮して、無色固形物（６．３０ｇ、７８％）として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．４３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），０．９６−１．０７  （ｍ，２Ｈ），３．０５  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４，８．７  Ｈｚ），３．１３  （ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），３．８３  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４，４．７  Ｈｚ）。
【０３６２】
（トランス−１−ヒドロキシメチル−２−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロプロパンの調製（ＭｃＤｏｕｇａｌ，Ｐ．Ｇ．：Ｒｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．：Ｏｈ，Ｙ．；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３３８８−３３９０））
トランス−１，２−シクロプロパンジメタノール（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（６０％オイル分散体、０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で、１０分間にわたって、攪拌を継続した。第三級ブチルジメチルクロロシラン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その濃厚な白色スラリーを室温まで温め、そして攪拌を１０分間継続した。得られた混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に注ぎ、そして１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１００ｇ、５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、透明オイル（２．８ｇ、６５％）として、モノ−保護した所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ０．０５  （ｓ，６Ｈ），０．４１−０．５３  （ｍ，２Ｈ），０．８９  （ｓ，９Ｈ），０．８９−１．０４  （ｍ，２Ｈ），１．４１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），３．４１−３．５０  （ｍ，３Ｈ），３．６０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２，５．８  Ｈｚ）。
【０３６３】
（トランス−Ｎ−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝フタルイミドの調製）
トランス−１−ヒドロキシメチル−２−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロプロパン（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、還流状態で、１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その赤色溶液に脱イオン水（５０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして赤色オイルまで濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１４０ｇ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、黄色オイル（４．０ｇ、７８％）として、この塩化物を得た。
【０３６４】
上で得た塩化物（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（４．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１１５ｍＬ）中にて、１００℃で、窒素下にて、３時間攪拌した。その混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１６０ｇ、１０：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、淡黄色オイル（５．４ｇ、９２％）として、このフタルイミドを得た。
【０３６５】
上で得たフタルイミド（５．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物中にて、１．５時間攪拌した。このＴＨＦを真空中で除去し、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１２０ｇ、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、白色固形物（３．５ｇ、９７％）として、純粋な表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．５０  （ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４，５．１，５．１  Ｈｚ），０．６６  （ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４，５．１，５．１  Ｈｚ），１．１３−１．２５  （ｍ，２Ｈ），１．５０  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），３．３３−３．４３  （ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５３  （ｍ，１Ｈ），３．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９，５．１  Ｈｚ），７．６９−７．７４  （ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８６  （ｍ，２Ｈ）。
【０３６６】
（２−［（トランス−２−フタルイミドメチル−シクロプロピルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノメチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
トランス−Ｎ−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝フタルイミド（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（２．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、還流状態で、１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして脱イオン水（１００ｍＬ）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、最後に、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄褐色固形物を得た。その粗固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１００ｇ、９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、灰白色固形物（３．２ｇ、８５％）として塩化物を得た。
【０３６７】
上で得た塩化物（２．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、６８時間激しく攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物を脱イオン水（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして橙色固形物（３．２ｇ）まで濃縮した。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０３６８】
上で得たヨウ化物（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液を、６０℃で、窒素下にて、１５．５時間攪拌した。一旦、室温まで冷却すると、その混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、その水層をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、褐色泡状物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１７０ｇ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製することに続いて、その生成物を含有する物質を第二カラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１５０ｇ、５％ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製して、淡黄色泡状物（２．７ｇ、５９％）として、表題化合物の２種のジアステレオマーの１：１混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．１７−０．２７  （ｍ，１Ｈ），０．４２−０．５１  （ｍ，１Ｈ），０．８９−１．１１  （ｍ，２Ｈ），１．６９  および  １．７０  （２  ´  ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０２  （ｍ，３Ｈ），２．０８−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．５２−２．８３  （ｍ，４Ｈ），３．１６  （ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ  ＝  １４．２，７．７  Ｈｚ），３．３４  （ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ  ＝  １４．２，７．７  Ｈｚ），３．５０−３．５８  （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３４  （ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５２  （ｍ，１Ｈ），４．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），６．８８−６．９４  （ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２９  （ｍ，４Ｈ），７．５７−７．６４  （ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７６  （ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８３  （ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３３  （ｍ，１Ｈ）。
【０３６９】
（（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イルメチル］−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
２−［（トランス−２−フタルイミドメチル−シクロプロピルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノメチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．７６ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、２時間攪拌した。この白色スラリーをジエチルエーテルで希釈し、濾過し、その濾液を濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル８０ｇ、２％ＮＨ４ＯＨ／２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色発泡固形物（１．８ｇ、８３％）として、純粋な表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．１５−０．３１  （ｍ，２Ｈ），０．５８−０．７４  （ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７６  （ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．９１  （ｍ，７Ｈ），４．０６−４．１６  （ｍ，２Ｈ），４．２１  （２  ´  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），７．１０−７．２２  （ｍ，３Ｈ），７．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５４−７．６２  （ｍ，２Ｈ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）。
【０３７０】
（（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イルメチル］−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（塩酸塩）（化合物４４）の調製）
（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イルメチル］−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液を、氷酢酸（１０ｍＬ）のＨＣｌ（ｇ）飽和溶液で処理した。得られた溶液を、激しく攪拌しながら、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に滴下した。一旦、この添加が完了すると、その白色沈殿物を沈降させ、その透明液体をデカントした。その固形物をエーテル（４×３００ｍＬ）で繰り返し洗浄し、そのたびにデカントした。次いで、この固形物を焼結ガラス漏斗に集め、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）でリンスし、そして真空オーブンにて、４０℃で、６０時間乾燥して、白色固形物（２．１ｇ、８８％、ジアステレオマーの１：１混合物）として、化合物４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．１１−０．１８  （ｍ，０．５Ｈ），０．３０−０．４１  （ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５０  （ｍ，０．５Ｈ），０．６９−０．８７  （ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８６  （ｍ，１Ｈ），１．９１−２．５２  （ｍ，５Ｈ），２．７０  （ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２７．０，１３．２，６．０  Ｈｚ），２．９０−２．９９  （ｍ，３Ｈ），４．３３−４．６１  （ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８３  （ｍ，３Ｈ），８．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），８．５９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１０．１２，１１．１９，１３．７１，１５．４５，１６．８８，１７．０４，２０．４２，２０．５６，２０．６３，２７．６２，４３．２０，４３．３１，４８．９３，４９．６４，５５．４３，５５．７３，６１．５８，６１．８９，１１４．３８，１２５．７１，１２６．３８，１２６．４３，１３１．７５，１３２．０４，１３９．５４，１４０．３０，１４７．５４，１４７．６４，１５１．２７，１５２．２８．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５・２．９ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏ：  Ｃ，５３．０８；Ｈ，６．７４；Ｎ，１４．０７；Ｃｌ，２０．６５．実測値：  Ｃ，５２．９１；Ｈ，６．９０；Ｎ，１４．２０；Ｃｌ，２０．９０。
【０３７１】
化合物４４の鏡像異性純度は、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより、１００％であることが判明した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ（ＶＷＤ１）；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ＝０．１％ＤＥＡを含む９０：１０のヘキサン／試薬アルコール、Ｂ＝ヘキサン；アイソクラティック：５０％Ａ、５０％Ｂ；全実行時間：３０分間；流速：１．０ｍＬ／分；温度：４０℃；検出器：２７０ｎｍのＵＶ；注入容量：２０μＬ。
【０３７２】
Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１３．０分間。
【０３７３】
Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１６．７分間。
【０３７４】
（実施例４５）
【０３７５】
【化７９】
2007502864.tif 000075
（化合物４５：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３−フェニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
【０３７６】
【化８０】
2007502864.tif 000076
（２−メチル−２−フェニル−ペント−４−エナルの調製（これは、Ｃｉｇａｎｅｋ、Ｅ．：Ｒｅａｄ．Ｊ．Ｍ．：Ｃａｌａｂｒｅｓｅ、Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５．６０．５７９５−５８０２で記述のように調製した））
２−フェニルプロピオンアルデヒド（９．９０ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（２０．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８５６０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（３７ｍＬ）溶液を、１９時間にわたって加熱還流し、そしてディーン−スタークトラップを使用して、形成された水を集めた。その混合物を室温まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。相分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で２回洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。得られた黄色残留物のｐ−キシレン（１５０ｍＬ）溶液を、２４時間にわたって、加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。得られたアルデヒド（１３．０ｇ）を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０３７７】
（酢酸２−メチル−２−フェニル−ペント−４−エニルエステルの調製）
２−メチル−２−フェニル−ペント−４−エナル（１．２３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、３日間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そしてクロロホルム（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイル（１．０４ｇ）を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０３７８】
上で得た粗アルコール（３６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２３０μＬ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして相分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）で精製すると、表題化合物（４００ｍｇ、２段階にわたって７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．１，１６．２，７．１Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１，７．８Ｈｚ），４．９７−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．５４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０３７９】
（酢酸２−メチル−５−オキソ−２−フェニル−ペンチルエステルの調製）
上で得た酢酸エステル（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４２７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中で２．５％）（６８０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライト層で濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして真空中で乾燥して、橙色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４：１：９５）に続いてシリカゲルラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１００に次いで２：９８）で部分精製すると、黄色オイルとして、このジオール（１９８ｍｇ）が得られ、これを、次の工程にて、さらに精製することなく使用した。
【０３８０】
上で得た粗ジオール（１９８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、淡黄色オイル（１４６ｍｇ、２段階で３６％）として、この生成物をきれいに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ＡＢｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝４９．２，１５．９，２．７Ｈｚ），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝２０．４，１１．１Ｈｚ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【０３８１】
（４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ−２−メチル−２−フェニル−ブタン−１−オールの調製）
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２９９ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）および上記アルデヒド（１４６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３日間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ（１Ｎ、２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、暗黄色オイルを得た。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１：９９に次いで３：１：９６）および（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１００に次いで１：９９）を２回試みて部分精製すると、黄色オイル（１９８ｍｇ）として、この化合物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３８２】
上で得た粗アミン（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この混合物を濾過して無機塩を除去し、その濾液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで３：１：９６）で精製すると、淡黄色泡状物（８５ｍｇ、２段階で２４％）として、この生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２０  および  １．２６  （ｓ，全体  ３Ｈ），１．６５−１．６８  （ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０１  （ｍ，３Ｈ），２．１３−２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．５３−２．７４  （ｍ，３Ｈ），３．５３−３．７６  （ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０１  （ｍ，３Ｈ），７．００−７．０９  （ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１９  （ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．４１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），７．６４−７．６７  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．４３  および８．４７  （ｄ，全体  １Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ）。
【０３８３】
上記アルコール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（ｌ．５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２０分間攪拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびナトリウムジチオナイト水溶液（２０％、１ｍＬ）を加え、そして層が透明になるまで攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして相分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色泡状物（９１ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３８４】
（Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３−フェニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た粗アルデヒド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４０分間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで塩基性にし、そして相分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、淡黄色泡状物（７２ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３８５】
上で得た粗オキシム（２８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルの水スラリー（約３０ｍｇ）を加えた。その混合物をアンモニアガスでパージし、次いで、３５ｐｓｉで、一晩水素化した。次いで、この混合物をセライトの層で濾過し、その濾液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１：９９に次いで１：１：９８）、（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで３：１：９６）、（１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで２：１：９７）を３回試みて精製すると、黄色泡状物（１６ｍｇ、３段階で４％）として、化合物４５の小スポットが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２１および１．２５  （ｓ，全体３Ｈ），１．６２−２．０５  （ｍ，６Ｈ），２．２５−２．８０  （ｍ，７Ｈ），３．４８  （ｑ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），３．８９−４．１５  （ｍ，３Ｈ），７．００−７．２６  （ｍ，８Ｈ），７．３６−７．３８  （ｍ，１Ｈ），７．５８  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５８  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．７０，２３．０７，２３．７１，２９．３６，３０．０９，３８．１９，３８．５７，４６．７６，４９．８７，４９．９６，６２．０２，６２．２０，１２２．１０，１２２．４４，１２６．３４，１２６．４９，１２６．５６，１２８．６８，１２８．９７，１３４．８７，１３７．６３，１４７．１１，１４７．２０．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  分析計算値  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．６Ｃ４Ｈ１０Ｏ：Ｃ，７３．３５；Ｈ，７．９３；Ｎ，１３．９８．実測値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，７．８７；Ｎ，１３．７８。
【０３８６】
（実施例４６）
【０３８７】
【化８１】
2007502864.tif 000077
（化合物４６（Ｒ）、化合物４６（Ｓ）：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−フェニル−１−アミノブト−４−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
注記：化合物４６（Ｒ）の合成は、（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルグリシノールから進めて、以下で列挙する。化合物４６（Ｓ）の合成は、その（Ｓ）−異性体から同様に進行する。
【０３８８】
ＤＭＳＯ（２．１３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、窒素下にて、−６０℃まで冷却した。この攪拌溶液に、５分間にわたって、塩化オキサリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−６０℃で、１０分間攪拌し、次いで、１０分間にわたって、（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルグリシノール（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、−６０℃で、２０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（８．３５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０分間かけて徐々に室温まで温めつつ攪拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（７５ｍＬ）を加えた。その水層および有機層分離し、この水層をジクロロメタンで２回洗浄した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、不安定な黄色オイルとして、（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルグリシナルを得、これを、次の反応にて、さらに精製することなく直ちに使用した（１００％転化率と仮定して）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０３８９】
上記アルデヒドをベンゼン（１５０ｍＬ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（６．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その懸濁液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（１：１のヘキサン：酢酸エチル）に直接装填した。無色オイルとして、３．１７ｇ（５２％）の収量で、その生成物である（Ｅ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブト−２−エン酸メチルを集めた。ｓ，９Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝１５．２，２．９Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，４．１Ｈｚ），７．２７−７．４９（ｍ，５Ｈ）。
【０３９０】
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブト−２−エン酸メチル（３．１７ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ（１０重量％のＰｄ））を加えた。次いで、その混合物を５０  ｐｓｉｇの水素ガス下に置き、そしてＰａｒｒ水素化器で、２時間振盪した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、２．６１ｇ（８２％）の収量で、淡黄色オイルとして、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］４−フェニルブタン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＮＯ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０３９１】
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタン酸メチル（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）０℃溶液に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（１．０Ｍジクロロメタン溶液３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、０℃で、２時間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この二相混合物を、その水層および有機層が透明になるまで、約４５分間にわたって、急速に攪拌した。次いで、この水層および有機層分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１３８ｍｇ（５２％）の収量で、無色オイルとして、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ  ２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＯＨ）），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），７．１６−７．２６（ｍ，５Ｈ）。
【０３９２】
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタノール（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）０℃溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に続いて塩化メタンスルホニル（０．０５７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を、０℃で、１５分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。次いで、その水層および有機層分離し、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタノールメシレートを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），１．６７−２．００（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０３９３】
上記メシレート（０．５ｍｍｏｌ、先の工程からの１００％転化率と仮定して）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、２時間にわたって、窒素下にて、７０℃まで加熱した。冷却後、その反応系を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、そして蒸留水で繰り返し抽出した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１００ｍｇ（アルコールから６９％）で、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブチルアジドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ（ＮＨ）），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０３９４】
上記アジド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛（１５ｍｇ）で阻害）を加えた。次いで、その混合物を、１気圧のＨ２下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％メタノール、ジクロロメタン中１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、６５ｍｇ（７２％）の収量で、４−アミノ−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ（ＮＨ）），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０３９５】
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（４０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミン（６５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応系を、室温で、一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、次いで、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６５ｍｇ（６１％）の収量で、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．６１−１．８５  （ｍ，６Ｈ），１．９４  （ｍ，１Ｈ），２．０４  （ｍ，１Ｈ），２．７４  （ｍ，４Ｈ），３．７８  （ｍ，１Ｈ），４．９１  （ｍ，１Ｈ），５．３５  （ｍ，１Ｈ  （ＮＨ）），７．０７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，４．９  Ｈｚ），７．２４−７．２８  （ｍ，５Ｈ），７．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ）．  -  固定  １Ｈ。
【０３９６】
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミン（６５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、７０℃で、１６時間攪拌した。冷却後、その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層および有機層分離し、この水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７３ｍｇ（７１％）の収量で、蒼白色泡状物として、Ｎ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−フェニル−アミノブト−４−イル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．６３  （ｓ，９Ｈ），１．７１−２．１１  （ｍ，８Ｈ），２．５８−２．７９  （ｍ，４Ｈ），４．１６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．９，８．１  Ｈｚ），４．４３  （ｍ，３Ｈ），５．０５  （ｍ，１Ｈ  （ＮＨ）），６．９６  （ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３１  （ｍ，８Ｈ），７．７５  （ｍ，１Ｈ），７．８３  （ｍ，１Ｈ），８．３０  （ｍ，１Ｈ）。
【０３９７】
一般的手順Ｄを使用：上で得た泡状物（７２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換することに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、ベージュ色固形物として、化合物４６（Ｒ）（５８ｍｇ、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．８３  （ｍ，１Ｈ），１．８４  （ｍ，５Ｈ），２．０６−２．２０  （ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５５  （ｍ，２Ｈ），２．９０  （ｍ，２Ｈ），４．０５  （ｍ，１Ｈ），４．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ），４．４５  （ｍ，１Ｈ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ），７．０７−７．１８  （ｍ，５Ｈ），７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．２，５．７  Ｈｚ），８．２８および８．３１  （ｄ，１Ｈ  全体，Ｊ  ＝    ５．７  Ｈｚ  （ジアステレオマーの各対）），８．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．５９，２５．１０，２５．２３，２７．５９，３０．４６，３０．５６，４９．５９，５５．０４，５５．５０，６１．１５，６１．９８，１１４．２９，１２５．９２，１２６．９４，１２７．２８，１２７．３９，１２９．４７，１２９．６１，１２９．８４，１２９．９２，１３０．８２，１３９．０７，１３９．２３，１４０．４１，１４８．１３，１５１．７２．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．６Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４５．３５；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．７９；Ｂｒ，３３．５２．実測値：  Ｃ，４５．７２；Ｈ，５．３４；Ｎ，９．４３；Ｂｒ，３３．３４。
【０３９８】
化合物４６（Ｓ）は、７３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−フェニル−１−アミノブタ−４−イル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンから、上記と同じ手順を使用して調製し、白色固形物として、４９ｍｇ（５８％）のその臭化水素酸塩を得た。１Ｈ、１３ＣおよびＭＳデータは、化合物４６（Ｒ）のものと同じであった。
【０３９９】
化合物４６（Ｒ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．７Ｈ２Ｏについての元素分析計算値：Ｃ，４５．２３；Ｈ，５．５４；Ｎ，９．７７；Ｂｒ，３３．４３．実測値：Ｃ，４５．５２；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．３９；Ｂｒ，３３．４５。
【０４００】
（実施例４７）
【０４０１】
【化８２】
2007502864.tif 000078
（化合物４７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノブタン−３−オール−４−イル）−アミンの調製）
３−ブテン−１−オール（１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、８時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。その水層および有機層を分離した後、この水層を１００ｍＬずつのジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１２．９ｇ（８２％）の収量で、無色オイルとして、３−ブテン−１−イルアセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝９．１Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０４０２】
３−ブテン−１−イルアセテート（５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１２．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応系を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、３．８ｇ（５８％）の収量で、無色オイルとして、３，４−エポキシブタン−１−イルアセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝６．６Ｈｚ）。
【０４０３】
３，４−エポキシブタン−１−イルアセテート（３．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（６．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その攪拌混合物を、１６時間にわたって、９０℃まで加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で繰り返し抽出した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１．６５ｇ（２０％）の収量で、淡黄色オイルとして、Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６９−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ（ＯＨ）），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝５．７Ｈｚ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４０４】
Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（５５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この反応系にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油性残留物が残り、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、５７０ｍｇ（７３％）の収量で、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．０４（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ  ；Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ），４．１５（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４０５】
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（６７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）−７８℃攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応系を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム（５ｍＬ）の飽和溶液を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、層の透明化を促進するために、分液漏斗で振盪し、次いで、その有機層を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、合わせた有機画分を分離し、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、４６５ｍｇ（７８％）の収量で、無色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ（ＯＨ）），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４０６】
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。さらに２０ｍＬのジクロロメタンと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），９．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４０７】
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応系を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、２２４ｍｇ（７９％）の収量で、淡黄色泡状物として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．２５  （ｓ，３Ｈ），−０．２３  （ｓ，３Ｈ），０．６９  （ｓ，９Ｈ），１．４４−１．６３  （ｍ，４Ｈ），１．６８  （ｓ，９Ｈ），２．００  （ｍ，２Ｈ），２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７４  （ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６２  （ｍ，２Ｈ），３．９４  （ｍ，１Ｈ），４．２３  （ｍ，１Ｈ），４．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．７２  （ｍ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），６．９５  （ｍ，１Ｈ），７．２０  （ｍ，３Ｈ），７．６７  （ｍ，３Ｈ），７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．４４  （ｍ，１Ｈ）。
【０４０８】
［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミン（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、２時間にわたって、５０℃まで加熱した。冷却後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と共に、振盪した。その水層および有機層を分離した後、この水層をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、７３ｍｇ（４９％）の収量で、白色泡状物として、（１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．５９  （ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０７  （ｍ，５Ｈ），２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．７５−３．００  （ｍ，４Ｈ），３．７８−３．９４  （ｍ，２Ｈ），４．００−４．２２  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，１Ｈ），７．１６  （ｍ，２Ｈ），７．２４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），７．６８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ  （ＮＨ）），７．７１  （ｍ，３Ｈ），７．８１  （ｍ，３Ｈ），８．２１  および  ８．４２  （ｄ，全部の１Ｈ，それぞれＪ  ＝  ４．９，５．１  Ｈｚ  ）。
（１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミン（７３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の変性エタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、加熱還流した。冷却後、その反応系を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れて、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、２２ｍｇ（４１％）の収量で、白色泡状物として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノブタン−３−オール−４−イル）−アミン（化合物４７−ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３５  （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２  （ｍ，２Ｈ），２．０６  （ｍ，１Ｈ），２．２６  （ｍ，１Ｈ），２．５４−２．９９  （ｍ，５Ｈ），３．５７  および  ３．８４  （ｍ，全部の１Ｈ），３．９４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．０１  （ｍ，１Ｈ），４．１３  （ｓ，１Ｈ），４．１３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），７．１４−７．２１  （ｍ，３Ｈ），７．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５７  （ｍ，２Ｈ），８．４６  および  ８．５６  （ｄ，全部の１Ｈ，それぞれＪ  ＝  ３．６，３．６  Ｈｚ  ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．５７，２２．２５，２９．３３，３１．５２，３２．３０，４６．４６，４７．６９，４８．６９，４９．９１，６２．１５，６２．６７，７０．１１，７４．２３，１２２．３３，１２２．６７，１２２．９９，１３５．６１，１３８．２１，１４６．９３，１４７．２９，１４１．１５，１５４．８９．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２：  Ｃ，６４．３５；Ｈ，７．０１；Ｎ，１７．５３．実測値：  Ｃ，６４．１６；Ｈ，７．２０；Ｎ，１７．２２。
【０４０９】
（実施例４８）
【０４１０】
【化８３】
2007502864.tif 000079
（化合物４８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミン（８１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ（上記調製））のジクロロメタン（５ｍＬ）０℃溶液に、ポリエチレン試験管中で、窒素雰囲気下にて、三フッ化ジエチルアミノイオウ（０．０６５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を攪拌し、２時間にわたって、徐々に室温まで温めた。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注いだ。次いで、その水層および有機層分離し、この水層をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、５５ｍｇ（６７％）の収量で、白色泡状物として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，４Ｈ），５．０１および５．０８（ｍ，合計１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４１１】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミン（５５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の変性エタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、加熱還流した。冷却後、その反応系を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れて、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、１６ｍｇ（４０％）の収量で、白色泡状物として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミン（化合物４８−ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７３  （ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０４  （ｍ，２Ｈ），２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８６  （ｍ，６Ｈ），４．００  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．０５  （ｓ，１Ｈ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），４．１５  （ｍ，１Ｈ），４．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４７  および  ４．５３  （ｍ，全部の１Ｈ），７．１４−７．２２  （ｍ，４Ｈ），７．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．５７  （ｍ，１Ｈ），７．５８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ  （ＮＨ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．７３  および  ２３．８３  （ｄ，全部の１Ｃ，ＪＣ−Ｆ  ＝  ２３  Ｈｚ），２９．３０，２９．５４，３０．７３，３９．０９，４５．９２  および  ４６．６０  （全部の１Ｃ），４７．３５，５０．１０  および６２．２３  （ｄ，全部の１Ｃ，ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７  Ｈｚ），９２．６５  および９５．１１  （ｄ，全部の１Ｈ，ＪＣ−Ｆ  ＝  １６７  Ｈｚ），１１５．３８，１２２．０８，１２２．７３，１２９．１９，１３１．２９，１３５．０７，１３７．８２，１３７．９８，１４６．９９，１４７．１１，１５６．４９，１５７．６５．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｆ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２・０．２Ｃ６Ｈ１２：  Ｃ，６８．１９；Ｈ，７．３４；Ｎ，１７．８３．実測値：  Ｃ，６７．８２；Ｈ，７．１４；Ｎ，１７．６６．
（実施例４９）
【０４１２】
【化８４】
2007502864.tif 000080
（化合物４９：［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−プロピル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（Ｗｅｎｔｌａｎｄ、Ｍ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）３１、１６９４−１６９７）の調製）
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（９９８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液（これは、０℃まで冷却した）に、１０分間にわたって、ＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、還流状態で、窒素下にて、２時間加熱し、次いで、減圧下にて蒸発させて、淡褐色オイルとして、このエステルを得た。
【０４１３】
この物質をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＫＨＣＯ３（１．５１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を加えた。その反応系を、室温で、１６時間攪拌し、層分離し、その水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）で精製すると、淡褐色固形物（１．２７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、５６％）として、この保護アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４１４】
（（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記エステル（１．１８ｇ、５．１５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、１０分間にわたって、ＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応系を、室温で、１７．５時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。気体の発生が止まるまで、５０％ＨＯＡｃの溶液（約８ｍＬ）を滴下した。得られた白色懸濁液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を１５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製すると、白色固形物（５９２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、６１％）として、このアルコールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
（（１−ホルミル−シクロプロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）：
０℃に冷却した、アルコール（３８９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液に、粉砕して乾燥した３Åモレキュラーシーブ（１．０５ｇ）、ＮＭＯ（３８２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この黒色混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに３０分間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてショートシリカカラムを通して流し、ＥｔＯＡｃでリンスした。生成物を含む物質を、減圧下で濃縮して、アルデヒドを白色固形物として得た（３４５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ，９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ  １．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
（（Ｅ）−３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−アクリル酸エチルエステルの調製）：
トリエチルホスホノアセテート（０．６２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ鉱油分散（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に滴下した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでアルデヒド（４６３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下するために０℃に冷却した。この反応系を０℃で１５分間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。いったん室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、層分離し、そして水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により精製して不飽和エステルを淡黄色固形物として得た（５３９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）。
【０４１７】
（３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−プロピオン酸エチルエステルの調製）：
不飽和エステル（４９５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて３時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で水素添加（Ｈ２バルーン）した。この混合物を、セライトを通して吸引濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧下で濾液を蒸発させて、飽和エステルを無色オイルとして得た（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．６１−０．６５  （ｍ，１Ｈ），０．７３−０．７８  （ｍ，１Ｈ），０．９１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），１．２５  （ｔｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１，１．４  Ｈｚ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．７８−１．９０  （ｍ，２Ｈ），２．３６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），２．４４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），４．１２  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）。
【０４１８】
（［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）：
ＬｉＢＨ４（７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、エステル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。この反応系を室温にて窒素下で１８時間撹拌し、次いで、気体の発生が止まるまで（約２ｍＬ）５０％水性ＨＯＡｃを滴下することによりクエンチした。この懸濁液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２：１；１：１まで上昇）で精製して、アルコールを無色オイルとして得た（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ，４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．５５−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４１９】
（｛１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−プロピル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）：
０℃に冷却した、このアルコール（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、粉砕して乾燥した３Åモレキュラーシーブ（３７４ｍｇ）、ＮＭＯ（１２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を０℃にて２５分間撹拌し、次いで、室温にてさらに１５分間撹拌した。この反応系を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を、ショートシリカカラムを通してＥｔＯＡｃで溶出して流した。溶媒を減圧下で除去して、アルデヒドを淡黄色オイルとして得た（１２３ｍｇ、７８％）。
【０４２０】
この物質（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、室温にて窒素下で１７時間撹拌した。ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応系をさらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れて、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１９：１：０．１）で精製して、２級アミンを橙色オイルとして得た（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ，２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．５７−０．６３  （ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７６  （ｍ，２Ｈ），１．４２  （ｓ，９Ｈ），１．５６−１．８０  （ｍ，５Ｈ），１．８０−２．０６  （ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８７  （ｍ，４Ｈ），３．７７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），５．１６  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．０６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，４．７  Ｈｚ），７．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ）。
【０４２１】
（２−｛［［３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）：
この２級アミン（５１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−メチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチル（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）溶液を、６０℃にて窒素下で１８時間撹拌した。一旦、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１９：１：０．１）で精製して、第三級アミンを淡橙色泡状物として得た（６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．３０−０．４６  （ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６３  （ｍ，２Ｈ），１．２９−１．５０  （ｍ，１１Ｈ），１．６０−１．７６  （ｍ，１２Ｈ），１．７９−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７０  （ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８７  （ｍ，２Ｈ），４．２６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．５，６．５  Ｈｚ），４．５０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），４．６３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），５．１０  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．９８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，４．７  Ｈｚ），７．２６−７．３２  （ｍ，３Ｈ），７．７２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．２，３．２  Ｈｚ），７．８３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０，３．０  Ｈｚ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０４２２】
（化合物４９の調製）：
この第三級アミン（５７．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ中の飽和溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この反応系を室温で１時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。得られた粘性の固形物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（１ｍＬ×２）、次いで、Ｅｔ２Ｏ（約２ｍＬ）中でスパチュラで粉砕した。得られた沈殿物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×２）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、化合物４９を橙色粉末として得た（６５．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．６３−０．６８  （ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８６  （ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６７  （ｍ，４Ｈ），１．７６−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０６  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４１  （ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５８  （ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８７  （ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２  （ｍ，２Ｈ），４．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４７−４．５６  （ｍ，２Ｈ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．２，３．２  Ｈｚ），７．７９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．２，３．２  Ｈｚ），７．８５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６．０  Ｈｚ），８．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ９．６，２０．４，２４．３，２７．６，３１．８，３４．３，４８．０，５１．８，６０．５，１１４．３，１２５．９，１２６．９，１３１．０，１３９．３，１４０．６，１４８．１，１５１．２，１５１．７．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５×３．１ＨＢｒ・１．５Ｃ２Ｈ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４３．３７；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．７３；Ｂｒ，３４．４０．実測値：  Ｃ，４３．２６；Ｈ，５．６７；Ｎ，９．６４；Ｂｒ，３４．６８。
【０４２３】
（実施例５０）
【０４２４】
【化８５】
2007502864.tif 000081
（化合物５０：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（５−アミノ−ペンタ−１−イル］−アミン（臭化水素酸塩））
［１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１８８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ  ＜１．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ撹拌溶液に、５−ブロモバレロニトリル（０．１２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４７時間加熱し、この時間の後、反応系を室温まで冷却した。減圧下で揮発性物質を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製橙色オイルを得た（３０６ｍｇ）。このオイルをカラムクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ  ＯＤ，１４ｇのシリカ，４０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）で精製して、精製した第三級アミン（１１０ｍｇ、５０％）を得た。
【０４２５】
上記からのアミン（１１０ｍｇ）を、アンモニアを飽和したＣＨ３ＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解し、そしてＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（４１０ｍｇ）で処理した。この混合物を、Ｐａｒｒ水素添加機（ヒドロｇｅｎａｔｏｒ）で５０ｐｓｉのＨ２にて２０時間振盪し、その後、この混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して粗製黄橙色オイル（１２４ｍｇ）を得た。
【０４２６】
上記からのアミン（１２４ｍｇ）を、４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、そして５０℃に６時間加熱した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、そして１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした（最終ｐＨ＞１３）。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して粗製褐色泡状物（８３ｍｇ）を得た。この泡状物をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（４０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、純粋な遊離塩基を得た（３８ｍｇ、４６％（２段階））。
【０４２７】
一般的手順Ｄを使用：上記からの遊離塩基（３８ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換することにより、化合物５０を白色固形物として得た（５３ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．１４−１．２８  （ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５７  （ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１０  （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．３１−２４１  （ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５７  （ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９０  （ｍ，３Ｈ），２．９６−３．０３  （ｍ，２Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），４．４７−４．５７  （ｍ，２Ｈ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝  ６．２，３．１  Ｈｚ），７．８６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，６．０  Ｈｚ），８．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４０，２３．８８，２６．９２，２７．６３，２７．８７，３９．６８，４８．５１，５２．０９，６０．８６，１１４．２６  （２  炭素），１２５．８５，１２６．８３  （２  炭素），１３１．１７，１３９．２９，１４０．４７，１４７．９２  （２  炭素），１５１．４８，１５２．００．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ＋Ｈ）分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５  ・３．１ＨＢｒ  ・２．６Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３９．９７；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．５９；Ｂｒ，３７．４６．  実測値：  Ｃ，３９．９６；Ｈ，５．６４；Ｎ，１０．６２；Ｂｒ，３７．３６。
【０４２８】
（実施例５１）
【０４２９】
【化８６】
2007502864.tif 000082
（化合物５１：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（６−アミノ−ヘキサ−１−イル）−アミン（臭化水素酸塩））
（Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−６−アミノ−１−ヘキサナールの調製）：
【０４３０】
【化８７】
2007502864.tif 000083
ジ−第三級ブチル−ジカーボネート（１．１５５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−１−ヘキサノール（５４１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、揮発性成分を減圧下で除去した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そしてブラインで洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで除去すると粗製黄色オイル（１．０９０ｇ）が残った。
【０４３１】
上記の得られたオイルの一部（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４５５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この反応系をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして２０％  ｗ／ｖ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水）で処理した。これらの相を１０分後に分離し、そして水相をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２０％  ｗ／ｖ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×１２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１２ｍＬ）およびブライン（１×１２ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で除去して粗製無色オイルを得た（１７２ｍｇ）。このオイルを、カラムクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ  ＯＤ、１４ｇシリカ、４：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、３１ｍｇの所望の中間体（１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １．２９−１．５０（ｍ，．１３Ｈ），１．６３（五重線，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０４３２】
一般的手順Ｂを使用：［１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＮ−（第三級ブトキシカルボニル）−６−アミノ−１−ヘキサナール（３１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２４時間撹拌して、粗製黄色オイルを得た（９１ｍｇ）。
【０４３３】
このオイル（９１ｍｇ）を、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、そして５０℃に加熱した。４時間後、この反応系を放冷した。この反応系を、１０ＮのＮａＯＨで塩基性にし（最終ｐＨ＞１３）、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（８×７ｍＬ）。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで除去して、５２ｍｇの粗製黄色遊離塩基を得た。このオイルを、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、３６ｍｇの黄色フィルムを得た（収率６６％（２段階））。
【０４３４】
一般的手順Ｄを使用：上記からの遊離塩基（３６ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換して化合物５１を白色固形物として得た（５３ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．１３−１．２３  （ｍ，４Ｈ），１．３１−１．５６  （ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０  （ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１０  （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．３１−２４１  （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８１  （ｍ，１Ｈ），２．８５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），２．９７−３．０４  （ｍ，２Ｈ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），４．４８−４．５９  （ｍ，２Ｈ），７．６１  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１，３．１  Ｈｚ），７．８０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝  ６．１，３．０  Ｈｚ），７．８６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７，５．９  Ｈｚ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．３９，２０．４５，２５．８１，２６．４１，２７．０７，２７．６４，２８．１４，３９．７４，４８．６７，５２．２２，６０．９５，１１４．２４  （２  炭素），１２５．８６，１２６．８８  （２  炭素），１３１．０１，１３９．２１，１４０．４９，１４７．９９，１５１．５５，１５２．１２．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  （Ｍ＋Ｈ）分析計算値  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５  ・３．１ＨＢｒ  ・１．９Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４１．６９；Ｈ，５．７７；Ｎ，１０．５７；Ｂｒ，３７．３８．  実測値：  Ｃ，４１．７７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６０；Ｂｒ，３７．３６。
【０４３５】
（実施例５２）
【０４３６】
【化８８】
2007502864.tif 000084
（化合物５２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−シス−ジアミン（臭化水素酸塩））
（４−［Ｎ−（第三級ブチルオキシカルボニル）］アミノ−シクロヘキサノン）：
トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して所望の遊離塩基（０．４３ｇ）を白色固形物として得た。トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．４３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（０．８９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製生成物を、さらに精製することなく次の反応において使用した。
【０４３７】
上記からのアルコール（約３．７ｍｍｏｌ）および粉末化３Åモレキュラーシーブ（０．９０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．６９６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０８９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応系を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルのプラグを通すカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）表題化合物（０．６７０ｇ、８４％（２工程））を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０４３８】
一般的手順Ｂに従う：８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１９５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（第三級ブチルオキシカルボニル）］アミノ−シクロヘキサノン（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２時間室温で撹拌した。この反応系を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して所望の２級アミンをジアステレオマーの混合物として得た（５２０ｍｇ）。これらのジアステレオマーを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９６：４）で分離および精製して、上部のより低極性のジアステレオマー（１７９ｍｇ、３９％）および下部のより極性のジアステレオマー（１０７ｍｇ、２３％）を、それぞれ橙色オイルとして得た。
【０４３９】
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従う：上記からの上部のより低極性のジアステレオマー（１７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９６：４）で精製して、所望のアルキル化シス−１，４−ジアミン，Ｎ１−（１−第三級ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジアミン−４−カルボン酸第三級ブチルエステル（１４２ｍｇ、４７％）を黄色オイルとして得た。
【０４４０】
一般的手順Ｄを使用：上記からのオイル（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、同時にＮ−第三級ブトキシカルボニル保護基を外して臭化水素酸塩に変換し、次いで中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿させることにより、化合物５２（６７ｍｇ、８２％）を橙色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６６−１．８１  （ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０８  （ｍ，４Ｈ），２．１１−２．１８  （ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４７  （ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８５  （ｍ，１Ｈ），３．００−３．０２  （ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５５  （ｍ，１Ｈ），４．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５７−４．６３  （ｍ，１Ｈ），４．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．７６  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６．３  Ｈｚ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７９，２３．３８，２４．３３，２５．６４，２７．５５，２７．７０，２７．９０，４３．８３，４６．５５，５８．０６，５９．７７，１１４．２５，１２５．８２，１２７．０２，１３０．９５，１３９．１２，１４０．５３，１４７．９９，１５１．３８，１５２．１４．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・２．９ＨＢｒ・２．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．１６；Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．６９；Ｂｒ，３５．３７．実測値：  Ｃ，４２．５５；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．３１；Ｂｒ，３５．２８。
【０４４１】
（実施例５３）
【０４４２】
【化８９】
2007502864.tif 000085
（化合物５３：Ｎ−｛４−シス−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−クロロ−ベンズアミド（臭化水素酸塩）の調製）
上記からの二保護アミン、Ｎ１−（１−第三級ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジアミン−４−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物５２を参照のこと）（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１，２ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応系を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた粗製アミン（３２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応系をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製泡状物をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題アミド（２３ｍｇ、３７％（２工程））を黄色泡状物として得た。
【０４４３】
一般的手順Ｄを使用：上記からの泡状物（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換し、次いで中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿させることにより、化合物５３（２７ｍｇ、８３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４４−１．６２  （ｍ，４Ｈ），１．７４−１．９７  （ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２１  （ｍ，３Ｈ），２．４１−２．４６  （ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８４  （ｍ，１Ｈ），３．００−３．０２  （ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９９  （ｍ，１Ｈ），４．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５５−４．６０  （ｍ，１Ｈ），４．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．３０−７．３７  （ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５  （ｍ，２Ｈ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．７５  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．８２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６  Ｈｚ），８．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７８，２３．８７，２５．３９，２７．１１，２７．５９，２８．５４，２８．９２，４４．１１，４５．７７，５９．８９，６０．００，１１４．２４，１２５．８３，１２７．０７，１２７．７３，１２８．６１，１３０．１８，１３０．８８，１３１．８９，１３５．３６，１３９．０８，１４０．５５，１４８．０１，１５１．９４，１５２．１１，１７０．４６．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ５ＯＣｌ・２．２ＨＢｒ・１．９Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４９．６１；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．６４；Ｂｒ，２４．２０．実測値：  Ｃ，４９．６５；Ｈ，５．２２；Ｎ，９．５０；Ｂｒ，２４．１７。
【０４４４】
（実施例５４）
【０４４５】
【化９０】
2007502864.tif 000086
（化合物５４：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ−アルキル化についての一般的手順に従う：上記からの下部のより極性のジアステレオマー（化合物５２を参照のこと）（１０７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を６０℃で７時間撹拌した。得られた褐色オイルをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０、次いで、９５：４：１）、次いでシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１）で精製して、所望のアルキル化トランス−１，４−ジアミン（４４ｍｇ、２５％）を透明なオイルとして得た。
【０４４６】
一般的手順Ｄを使用：上記からの泡状物（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、同時にＮ−第三級ブトキシカルボニル保護基を除去して臭化水素酸塩に変換し、次いで中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿することにより化合物５４（３２ｍｇ、９０％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４０−１．６１  （ｍ，４Ｈ），１．８６−２．３０  （ｍ，７Ｈ），２．４２−２．４６  （ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８４  （ｍ，１Ｈ），３．００−３．０２  （ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１８  （ｍ，１Ｈ），４．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５２−４．５７  （ｍ，１Ｈ），４．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．７７  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．８１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６  Ｈｚ），８．２９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７３，２４．０５，２７．５４，２７．６２，２９．６０，２９．７４，２９．８５，４４．０６，４９．５８，５８．８０，５９．３０，１１４．２５，１２５．８０，１２６．９７，１３１．０３，１３９．１０，１４０．４６，１４７．９６，１５１．６２，１５２．０９．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．１Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．１１；Ｈ，５．５６；Ｎ，１０．６７；Ｂｒ，３６．５４．実測値：  Ｃ，４２．２４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．５１；Ｂｒ，３６．５０。
【０４４７】
（実施例５５）
【０４４８】
【化９１】
2007502864.tif 000087
（化合物５５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１０．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３２ｍＬ）溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１５．３１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃にて窒素下で１７時間撹拌し、その時点で酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを白色固形物として得た（１３．８２ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４４９】
（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５．８０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（６７ｍＬ）溶液に、活性化３Åモレキュラーシーブ（６．５４ｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．０４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。この混合物を、２５℃にて１８時間、窒素下で撹拌し、次いでこの混合物を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを白色固形物として得た（５．５２ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４５０】
酢酸（２．９ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４．３２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．５６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（２．８６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７８ｍＬ）溶液に加え、そしてこの混合物を２５℃で３．５時間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（６００ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。異性体の粗製混合物を、メタノール／塩化メチレン（４：９６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−異性体［４−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−トランス−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを白色固形物として得た（２．０１ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．０６−１．３９  （ｍ，４Ｈ），１．６９  （ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８０  （ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１４  （ｍ，５Ｈ），２．１６−２．２５  （ｍ，１Ｈ），２．２９  （ｂｓ，１Ｈ），２．５６−２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８８  （ｍ，２Ｈ），３．４３  （ｂｓ，１Ｈ），３．９２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），４．３９  （ｂｓ，１Ｈ），７．０４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，４．５  Ｈｚ），７．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）。
【０４５１】
［４−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−トランス−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルのエナンチオマー純度を、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより９５％であると決定した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ，２．１  ｃｍ×１００  ｃｍ；移動相：Ａ＝９０：１０  ヘキサン／イソプロパノール（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｂ＝イソプロパノール；定組成：９０％  Ａ、１０％  Ｂ；総流出時間：２５分；流速：１．０ｍＬ／分；温度：１０℃；検出器：ＵＶ＠２５４ｎｍ；注入体積：３０ｐＬ。
【０４５２】
Ｓエナンチオマーの保持時間＝５．３分。
【０４５３】
Ｒエナンチオマーの保持時間＝８．１分。
【０４５４】
［４−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−トランス−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．９５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）懸濁液に、２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．６５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃に温め、そして２日間窒素下で撹拌した。この混合物を濃縮し、塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解し、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗製混合物を、メタノール／塩化メチレン（４：９６）を用いるシリカゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、２−｛［（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−トランス−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを白色固形物として得た（１．８２ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．０９  （ｂｓ，２Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．６８  （ｓ，９Ｈ），１．８３−２．１４  （ｍ，６Ｈ），２．４７−２．６３  （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７９  （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９５  （ｍ，１Ｈ），３．３２  （ｂｓ，１Ｈ），４．３０  （ｂｓ，２Ｈ），４．４６  （ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８９  （ｍ，１Ｈ），７．００−７．１３  （ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７０  （ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７９  （ｍ，１Ｈ），８．３２  （ｂｓ，１Ｈ）。
【０４５５】
２−｛［４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−トランス−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを、酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素ガスをこの溶液に１０分間通気した。この混合物さらに１．７５時間撹拌し、次いで酢酸（１５ｍＬ）で希釈した。この酢酸溶液を、４０分かけて、急速に撹拌したフラスコのジエチルエーテル（３００ｍＬ）に滴下し、ここで白色の綿毛状沈殿が形成した。このエーテル混合物を静置し、そしてデカンテーションした。このスラリーをエーテル（４×３００ｍＬ）で洗浄し、次いでこの沈殿をガラスフリット上に収集し、そして徹底的にエーテルでリンスした。このフリットを真空オーブン（４０℃）中に１８時間置いて、化合物５５をベージュの固形物として得た（１．３６ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．３４−１．１．５２  （ｍ，２Ｈ），１．５７  （ｄｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３，２．４  Ｈｚ），１．７７−１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２１  （ｍ，６Ｈ），２．２４−２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．８２  （ｔｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．６，３．１  Ｈｚ），３．０９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），３．１３  （ｔｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７，３．６  Ｈｚ），４．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５１  （ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．２３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７０，２４．０４，２７．５１，２７．６２，２９．６２，２９．６７，２９．８５，４４．０５，４９．６０，５８．７４，５９．４２，１１４．３０  （２Ｃ），１２５．６４，１２６．６３  （２Ｃ），１３１．６２，１３９．１１，１４０．２８，１４７．６５，１５１．７５，１５２．１９．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ・０．２Ｅｔ２Ｏ：  Ｃ  ５２．４７，Ｈ  ７．２２，Ｎ  １２．８６，Ｃｌ  １９．５２．実測値：  Ｃ  ５２．４６，Ｈ  ６．９７，Ｎ  １２．８５，Ｃｌ  １９．５６。
【０４５６】
化合物５５のエナンチオマー純度を、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより９７％であると決定した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ，２．１  ｃｍ×１００  ｃｍ；移動相：Ａ＝９０：１０  ヘキサン／イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ含有）、Ｂ＝イソプロパノール；定組成：７０％  Ａ、３０％  Ｂ；総流出時間：２０分；流速：０．６ｍＬ／分；温度：５℃；検出器：ＵＶ＠２７０ｎｍ；注入体積：２０μＬ。
【０４５７】
Ｓエナンチオマーの保持時間＝１１．１分。
【０４５８】
Ｒエナンチオマーの保持時間＝８．８分。
【０４５９】
（実施例５６）
【０４６０】
【化９２】
2007502864.tif 000088
（化合物５６：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２−ベンジル−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミンの調製）：
【０４６１】
【化９３】
2007502864.tif 000089
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミンの調製（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．；Ｌｉｒａｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．：Ａｎｓｌｙｎ，Ｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８８１１−８８１８））：
トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（８．０１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２３０ｍＬ）溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（７．６７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。得られた白色懸濁液を、室温にてさらに１０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した、層分離し、そして有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（５．３０ｇ、Ｂｏｃ２Ｏに基づいて７１％）を白色固形物として得た。
【０４６２】
還元的アミノ化についての一般的手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−ｏｎｅ（３．０４ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−第三級ブトキシカルボニル−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（４．４２ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６９ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩室温で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０、次いで
９４：５：１）で精製して、所望のアミン（３．７９ｇ、５３％）を白色固形物として得た。
【０４６３】
Ｎ−アルキル化についての一般的手順に従う：上記からのトランス−１，４−ジアミン（３．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（２．９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を６０℃にて一晩撹拌した。得られた橙色泡状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０、次いで９４：５：１）で精製して、所望のアルキル化アミン（３．２８ｇ、５２％）を黄色泡状物として得た。
【０４６４】
上記からの黄色泡状物（３．２８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）オイルを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１，１０ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を室温にて２．５時間撹拌した。次いで、この反応系を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１．９７ｇ、９２％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．９２−１．１０  （ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２８  （ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５８  （ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０  （ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０９  （ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３５  （ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５９  （ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８０  （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６  （ｍ，１Ｈ），４．１０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９，６  Ｈｚ），４．１９  （ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２１  （ｍ，４Ｈ），７．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．５５−７．６２  （ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．８５，２７．３２，２９．３１，２９．８４，３０．９７，４５．６１，５０．０３，５６．５８，６２．３７，１１０．７７，１１８．９６，１２１．３６，１２２．２３，１３４．７４，１３７．５２，１４６．３４，１５８．３２，１５８．６０。
【０４６５】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（０．０３８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温にて３時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして１Ｈ  ＮＭＲで分析し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２時間室温にて撹拌した。（一般的手順Ｂを参照のこと）。粗製物質をシリカゲルラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１〜２０：１：１の勾配溶出）で精製して、遊離アミン（１１９ｍｇ、６９％）を透明なオイルとして得た。
【０４６６】
一般的手順Ｄを使用：上記からのオイル（１１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換し、次いでメタノール／エーテルから中間体固体を再沈殿させることにより、化合物５６（１４９ｍｇ、７９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４４−１．６０  （ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９３  （ｍ，１Ｈ），２．００−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３２  （ｍ，５Ｈ），２．４０−２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０１  （ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０  （ｍ，１Ｈ），４．２１  （ｓ，２Ｈ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５２−４．５６  （ｍ，１Ｈ），４．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．４１−７．４７  （ｍ，５Ｈ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３Ｈｚ），７．７６  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．７９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，６．３  Ｈｚ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７２，２４．０３，２７．５４，２７．６１，２８．０８，２８．３５，２９．７１，４４．０１，４８．９３，５６．０４，５８．７９，５９．３２，１１４．２４，１２５．８０，１２６．９５，１２９．７２，１３０．０４，１３１．０６，１３１．３１，１３９．１０，１４０．４６，１４７．９５，１５１．５６，１５２．０３．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４８．４１；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．４１；Ｂｒ，３２．２０．実測値：  Ｃ，４８．６５；Ｈ，５．９２；Ｎ，９．３２；Ｂｒ，３１．９７。
【０４６７】
（実施例５７）
【０４６８】
【化９４】
2007502864.tif 000090
（化合物５７：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−ブチル−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８８１１−８８１８）
トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（８．０１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２３０ｍＬ）溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（７．６７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して６時間かけて加えた。得られた白色懸濁液を、室温にてさらに１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して所望の化合物（５．３０ｇ、Ｂｏｃ２Ｏに基づいて７１％）を白色固形物として得た。
【０４６９】
（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミンの調製）
一般的手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（３．０４ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−第三級ブトキシカルボニル−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（４．４２ｇ、２０．６５ｍｍｏｌの無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６９ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩室温にて撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０、次いで９４：５：１）で精製して、所望のアミン（３．７９ｇ、５３％）を白色固形物として得た。
【０４７０】
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従う：上で得た［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−トランス−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（２．９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌し、冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた橙色泡状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで９４：５：１）で精製すると、黄色泡状物として、所望のアルキル化アミン（３．２８ｇ、５２％）が得られた。
【０４７１】
上で得た黄色泡状物（３．２８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、その混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。次いで、その反応物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色泡状物として、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１．９７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．９２−１．１０  （ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２８  （ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５８  （ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０  （ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０９  （ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３５  （ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５９  （ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８０  （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６  （ｍ，１Ｈ），４．１０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９，６  Ｈｚ），４．１９  （ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２１  （ｍ，４Ｈ），７．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．５５−７．６２  （ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．８５，２７．３２，２９．３１，２９．８４，３０．９７，４５．６１，５０．０３，５６．５８，６２．３７，１１０．７７，１１８．９６，１２１．３６，１２２．２３，１３４．７４，１３７．５２，１４６．３４，１５８．３２，１５８．６０。
【０４７２】
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（０．０７５３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）攪拌溶液に、新たに蒸留したブチルアルデヒド（２２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、そして減圧下にて、濃縮した。その残留物を無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、そしてＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ等級の１ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨに続いて５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、淡黄色オイルとして、２３ｍｇ（３０％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。一般的手順Ｄを使用：上で得た泡状物（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換することに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物５７（７３ｍｇ、定量）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．８８  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），１．２６−１．４７  （ｍ，４Ｈ），１．４８−１．６５  （ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．９３−２．３４  （ｂｒ  ｍ，７Ｈ），２．３５−２．４７  （ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８８  （ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１４  （ｍ，５Ｈ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４９−４．５５  （ｍ，１Ｈ），４．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），７．５４−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８４  （ｍ，３Ｈ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１３．１７，１９．６１，２０．７１，２４．０３，２７．５３，２７．５９，２８．０９，２８．２０，２８．３４，２９．６９，４４．００，４５．１５，５６．０８，５８．７８，５９．３９，１１４．２４，１２５．７９，１２６．９６，１３１．０６，１３９．１０，１４０．４６，１４７．９４２，１５１．５８，１５２．０５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，４５．５４；Ｈ，６．２６；Ｎ，９．８３；Ｂｒ，３３．６６．実測値：  Ｃ，４５．６２；Ｈ，６．０７；Ｎ，９．６６；Ｂｒ，３３．５１。
【０４７３】
（実施例５８）
【０４７４】
【化９５】
2007502864.tif 000091
（化合物５８：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２、Ｎ２−ジメチル−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（粉末）（１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、３時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、１Ｈ  ＮＭＲで分析し、そしてＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した（一般的手順ＡおよびＢを参照）。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１〜１０：１：１の勾配溶出）で精製すると、分離不可能な黄色泡状物混合物として、このジメチル化およびモノメチル化遊離アミン（１３８ｍｇ）が得られた。これらの２種のアミンを塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２に次いで９５：５）で再精製し分離すると、共に透明オイルとして、このジメチル化生成物（４４ｍｇ、２６％）およびモノメチル化遊離アミン（２１ｍｇ、１３％）が得られた。
【０４７５】
一般的手順Ｄを使用：上で得たジメチル化アミン（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物５８（７２ｍｇ、９７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４６−１．６５  （ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９３  （ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２１  （ｍ，５Ｈ），２．３１−２．５３  （ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２  （ｍ，１Ｈ），２．７７  （ｓ，６Ｈ），２．９９−３．０１  （ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２  （ｍ，１Ｈ），４．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５０−４．５５  （ｍ，１Ｈ），４．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．５８  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．７６  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．８０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６  Ｈｚ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７１，２３．９７，２５．６２，２５．８２，２７．５５，２７．７６，２９．８１，４０．０５，４４．０３，５８．８７，５９．２６，６４．３３，１１４．２４，１２５．８２，１２７．０１，１３０．９８，１３９．１２，１４０．４８，１４８．００，１５１．５３，１５１．９７．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４４．０１；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．２６；Ｂｒ，３５．１３．実測値：  Ｃ，４４．１４；Ｈ，６．０２；Ｎ，１０．０１；Ｂｒ，３４．９８。
【０４７６】
（実施例５９）
【０４７７】
【化９６】
2007502864.tif 000092
（化合物５９：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２−メチル−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｄを使用：上で得たモノメチル化アミン（化合物５８を参照）（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物５９（２５ｍｇ、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．３１−１．４３  （ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６３  （ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９３  （ｍ，１Ｈ），１．９９−２．３１  （ｍ，６Ｈ），２．４０−２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．６３  （ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８７  （ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０１  （ｍ，３Ｈ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５１−４．５５  （ｍ，１Ｈ），４．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３Ｈｚ），７．７５  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．７９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６  Ｈｚ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７１，２４．０１，２７．５４，２７．８５，２８．０９，２９．６３，３０．３６，４４．００，５７．１１，５８．８１，５９．４０，１１４．２４，１２５．７８，１２６．９４，１３１．０９，１３９．１０，１４０．４５，１４７．９３，１５１．５９，１５２．０５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５・２．９ＨＢｒ・３．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．５０；Ｈ，５．９３；Ｎ，１０．３３；Ｂｒ，３４．１７．実測値：  Ｃ，４２．４８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．１２；Ｂｒ，３４．３１。
【０４７８】
（実施例６０）
【０４７９】
【化９７】
2007502864.tif 000093
（化合物６０：Ｎ−｛４−トランス−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（ｕｉｎｏｌｉｎ）−８−イル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−グアニジン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２−ベンジル−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３８９）を加え、得られた混合物を、室温で、２６時間攪拌した。その反応物を濃縮し、そして放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１〜５：１：１の勾配溶出）で精製して、透明オイルとして、所望のグアニジン（５１ｍｇ、１８％）を得た。
【０４８０】
一般的手順Ｄを使用：上で得たオイル（５１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物６０（５０ｍｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．２２−１．３４  （ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６０  （ｍ，２Ｈ），１．７９−２．２１  （ｍ，８Ｈ），２．４０−２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８  （ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０１  （ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３２  （ｍ，１Ｈ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５０−４．５５  （ｍ，１Ｈ），４．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３Ｈｚ），７．７６  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．８０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，６  Ｈｚ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７５，２４．０４，２７．５５，２８．１４，３０．３６，３１．２３，３１．５１，４４．１１，５０．２０，５８．８６，５９．６７，１１４．２３，１２５．７８，１２６．９８，１３０．９７，１３９．０５，１４０．４５，１４７．９４，１５１．７３，１５２．２３，１５６．２２．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７・３．０ＨＢｒ・２．０Ｈ２Ｏ・０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４１．７８；Ｈ，５．６８；Ｎ，１３．７５；Ｂｒ，３３．６２．実測値：  Ｃ，４１．７４；Ｈ，５．６３；Ｎ，１３．６２；Ｂｒ，３３．６５。
【０４８１】
（実施例６１）
【０４８２】
【化９８】
2007502864.tif 000094
（化合物６１：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（遊離塩基）の調製）
一般的手順Ｂ（２段階還元アミノ化）：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）溶液に、インドール−３−カルボキシアルデヒド（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｇ）を加え、その混合物を、さらに１５分間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色泡状物として、１０５ｍｇの化合物６１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．９３−１．３０  （ｍ，３Ｈ），１．４７−２．０２  （ｍ，９Ｈ），２．２０−２．２５  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５１  （ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７６  （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４  （ｍ，１Ｈ），３．９３  （ｓ，２Ｈ），４．１０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７，１０．２  Ｈｚ），４．２０  （ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２１  （ｍ，４Ｈ），７．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．４２−７．４９  （ｍ，２Ｈ），７．５９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．６６−７．６９  （ｍ，１Ｈ），８．２３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２２．２２，２７．６３，２９．７１，３０．３４，３１．４３，３３．００，３３．１４，４２．４６，４６．０１，５６．１５，５７．６１，６２．７８，１１１．３０，１１１．６５，１１５．３５，１１９．００  （２  炭素），１１９．７８，１２１．５９，１２１．８８，１２２．４０，１２２．６０，１２２．７８，１２７．３１，１３４．０３，１３５．１２，１３６．７８，１３７．８７，１４５．０３，１４６．７４，１５８．７７，１５９．１１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６・０．５  Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２：  Ｃ，７０．１９；Ｈ，６．８９；Ｎ，１５．１１．実測値：  Ｃ，６９．９４；Ｈ，６．８１；Ｎ，１５．１５。
【０４８３】
（実施例６２）
【０４８４】
【化９９】
2007502864.tif 000095
（化合物６２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを使用（２段階還元アミノ化）：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中にてピリジン−２−カルボキシアルデヒド（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）と２時間にわたって反応させ、そしてＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と１５分間にわたって反応させたのに続いて、その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイルとして、７９ｍｇ（６５％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。
【０４８５】
一般的手順Ｄを使用：上で得たオイル（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物６２（１２６ｍｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４５−１．６３  （ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９３  （ｍ，１Ｈ），２．０２−２．４５  （ｍ，７Ｈ），２．７９−２．８６  （ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０１  （ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３  （ｍ，１Ｈ），４．４１−４．６０  （ｍ，５Ｈ），７．５６−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２  （ｍ，５Ｈ），８．２２−８．３０  （ｍ，２Ｈ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），８．６９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７１，２４．０３，２７．５５  （２  炭素），２８．０６，２８．３１，２９．６７，４３．９９，４７．１８，５７．０４，５８．７８，５９．２１，１１４．２２，１２５．８３，１２６．４１，１２６．６０，１２７．０３，１３０．９１，１３９．１０，１４０．５１，１４３．４７，１４６．８１，１４８．０２，１４８．０３，１５１．４８，１５１．９７．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６・４．２ＨＢｒ・３．７Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３９．８９；Ｈ，５．２６；Ｎ，９．６３；Ｂｒ，３８．４４．実測値：  Ｃ，３９．９５；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．６１；Ｂｒ，３８．４５。
【０４８６】
（実施例６３）
【０４８７】
【化１００】
2007502864.tif 000096
（化合物６３：１−Ｎ’−［トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキサニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｃａｉ，Ｌ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９７）３８：５４２３−５４２６）の手順を使用して、塩化２−ピリジンスルホニル（７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で、１０分間攪拌した。次いで、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、このＤＭＦを真空中で除去し、その残留物をジクロロメタンに吸収させ、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液に続いて蒸留水で連続的に洗浄した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、以下の２種の生成物を得た：１−Ｎ’−［トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキサニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（５２ｍｇ（４５％））およびＮ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（４１ｍｇ、２９％）。このホルムアミジンのスペクトルデータは、以下のとおりである：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４１  （ｍ，２Ｈ），１．５６  （ｍ，２Ｈ），１．６７  （ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９１  （ｍ，３Ｈ），２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．５１  （ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１  （ｍ，３Ｈ），２．８３  （ｓ，６Ｈ），４．０６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，５．４  Ｈｚ），４．１７  （ｓ，２Ｈ），７．１６  （ｍ，５Ｈ），７，４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．４４  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ  （ＮＨ）），７．６８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。このスルホンアミドは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）にて、過度に幅の広い共鳴を示したが、それは、この段階での十分な特徴ではなく、その代わりに、その塩反応に直接持ち込まれた。
【０４８８】
１−Ｎ’−［トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキサニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に吸収させ、そこに、ＨＢｒの酢酸（１ｍＬ）飽和溶液を加えた。次いで、その混合物を攪拌し、沈殿させ、そして手順Ｄにより単離して、白色結晶（３６ｍｇ）として、化合物６３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４５  （ｍ，４Ｈ），１．８２−２．２０  （ｍ，７Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．７４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５，１１．１  Ｈｚ），２．９４  （ｓ，３Ｈ），２．９９  （ｍ，２Ｈ），３．１６  （ｓ，３Ｈ），３．３３  （ｍ，１Ｈ），４．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．５４  （ｍ，１Ｈ），７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．７７  （ｓ，１Ｈ），７．８０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，５．７  Ｈｚ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７３，２４．０４，２７．５４，２８．１０，３０．３４，３２．０７，３２．３２，３６．０５，４３．２１，４４．１１，５６．６２，５８．７９，５９．３６，１１４．２１，１２５．７８，１２６．９９，１３０．９２，１３９．０３，１４０．４５，１４７．９９，１５１．６８，１５２．１９，１５５．２２。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  （Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６  ｘ  ２．９  ＨＢｒ  ｘ  ２．７  Ｈ２Ｏ）：Ｃ，４３．７４；Ｈ，５．９７；Ｎ，１１．７７；Ｂｒ  ３２．４６．実測値：Ｃ，４３．８１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．４４；Ｂｒ，３２．３９。
【０４８９】
（実施例６４）
【０４９０】
【化１０１】
2007502864.tif 000097
（化合物６４：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミドの調製）
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（上記反応から得た、４１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に吸収させ、そこに、ＨＢｒの飽和酢酸（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その混合物を攪拌し、沈殿させ、そして手順Ｄにより単離して、白色結晶固形物（５２ｍｇ）として、化合物６４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．２０−２．１６  （一連のｍ，９Ｈ），２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．８２  （ｍ，１Ｈ），２．９８  （ｍ，２Ｈ），３．１０  （ｍ，１Ｈ），３．６２  （ｍ，１Ｈ），４．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．４９  （ｍ，１Ｈ），４，５１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），７．５６  （ｍ，２Ｈ），７．７３  （ｍ，３Ｈ），７．９４  （ｍ，１Ｈ），８．０６  （ｍ，１Ｈ），８．２６  （ｍ，１Ｈ），８．５６  （ｍ，２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７０，２７．５１，２８．２５，３０．４４，３２．４７，４４．０４，４９．３１，５２．５８，５８．８１，５９．４８，１１４．１８，１２２．９２，１２５．７４，１２６．９７，１２８．４７，１３０．８７，１３８．９８，１４０．２５，１４０．３８，１４７．９０，１５０．２８，１５１．７２，１５２．１９。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  （Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｘ  ２．６  ＨＢｒ  ｘ  ３．３  Ｈ２Ｏ）：Ｃ，４２．７６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．６９；Ｂｒ  ２６．４２．実測値：Ｃ，４２．８６；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．３２；Ｂｒ，２６．７７。
【０４９１】
（実施例６５）
【０４９２】
【化１０２】
2007502864.tif 000098
（化合物６５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製）
（２−ヒドロキシメチルインドールの調製）
インドール−２−カルボン酸（４８５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（これは、窒素下にて、０℃まで冷却した）に、ＬｉＡｌＨ４（２４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた緑色懸濁液を、室温で、４時間攪拌した。その反応物を、８０％ＭｅＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、そしてセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１９：１に次いで９：１）で精製すると、ベージュ色固形物（３５７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、８１％）として、このアルコールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．８５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．８３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），６．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），７．１１  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９，１．５  Ｈｚ），７．２０  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９，１．５  Ｈｚ），７．３５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９，１．５  Ｈｚ），７．５９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），８．３３  （ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）。
【０４９３】
（インドール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
上記アルコール（３４１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、活性化ＭｎＯ２（２．４０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、室温で、２．５時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトで吸引濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、橙色固形物（２８８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、８６％）として、この粗アルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ７．１８  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９，１．５  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），７．３７−７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．７６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），９．１８  （ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），９．８６  （ｓ，１Ｈ）。
【０４９４】
（化合物６５の調製）
上記アルデヒド（７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、２０時間攪拌した。ＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに２０分間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、淡黄色固形物（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４７％）として、化合物６５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．８８−１．１３  （ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２９  （ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５２  （ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７３  （ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０４  （ｍ，６Ｈ），２．１９−２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１  （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５２  （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７４  （ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９４  （ｍ，１Ｈ），３．９１  （ｓ，２Ｈ），４．０９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．９，５．９  Ｈｚ），４．１８  （ｓ，２Ｈ），６．２７  （ｓ，１Ｈ），７．０２−７．２１  （ｍ，５Ｈ），７．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），７．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．４５−７．４８  （ｍ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．６６−７．６９  （ｍ，１Ｈ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），８．６９  （ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．８，２７．３，２９．３，２９．９，３１．０，３２．７，３２．９，４４．４，４５．７，５６．１，５７．２，６２．１，９９．６，１１０．６，１１０．９，１１８．６，１１９．５，１２０．０，１２１．２，１２１．３，１２１．５，１２２．２，１２８．５，１３３．６，１３４．７，１３５．８，１３７．４，１３８．３，１４４．６，１４６．４，１５８．４，１５８．５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６・ＣＨ２Ｃｌ２・０．１Ｈ２Ｏ：  Ｃ，６７．０７；Ｈ，６．５１；Ｎ，１４．２２．実測値：  Ｃ，６７．３４；Ｈ，６．５５；Ｎ，１４．２３。
【０４９５】
（実施例６６）
【０４９６】
【化１０３】
2007502864.tif 000099
（化合物６６：シス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
シス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンは、化合物６７について記述したようにして、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６１−１．７５  （ｍ，１２Ｈ），１．８５−１．９２  （ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１８  （ｍ，１Ｈ），２．５４  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），２．７６−２．８１  （ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７４  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），３．８７−３．９３  （ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７  （ｍ，１Ｈ），７．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），８．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【０４９７】
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）の上記アミン（６９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（７０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、６０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて、溶媒を除去した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで１：２：９７）で精製すると、淡黄色固形物として、所望化合物（５６．８ｍｇ、４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．３４  （ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６６  （ｍ，１１Ｈ），１．８８−２．０１  （ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１６  （ｍ，４Ｈ），２．４０  （ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．５４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），２．５９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），２．６８−２．７３  （ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１  （ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１  （ｍ，４Ｈ），４．２９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７，５．７  Ｈｚ），４．４３  （ｓ，２Ｈ），６．８２９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．８  Ｈｚ），７．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），７．２２−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０  （ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７９  （ｍ，１Ｈ），８．３２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８，１．５  Ｈｚ）。
【０４９８】
上記固形物（５６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、臭化水素酸の酢酸（０．５ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。淡黄色固形物（４９．１ｍｇ、６２％）として化合物６７の沈殿が得られるまで、このジエチルエーテルを加えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．７５−１．８９  （ｍ，６Ｈ），２．１２−２．３６  （ｍ，８Ｈ），２．９８−３．９９  （ｍ，４Ｈ），３．１１  （ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．３１  （ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．６４  （ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．９１  （ｍ，２Ｈ），４．０７  （ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．５６５  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０，３．２  Ｈｚ），７．７２−７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．２４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７３，２３．３７，２４．３５，２４．４６，２５．７０，２７．５０，４３．７６，５０．４８，５７．６９，５９．４０，６３．５０，６３．７８，１１４．２５，１２５．７３，１２６．９１，１３１．２３，１３９．１２，１４０．４４，１４７．８４，１５１．２９，１５２．１９．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．分析計算値  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ・３．０ＨＢｒ・２．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，４４．８３；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．６８；Ｂｒ，３３．１４．実測値：Ｃ，４４．８８；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．４９；Ｂｒ，３３．１３。
【０４９９】
（実施例６７）
【０５００】
【化１０４】
2007502864.tif 000100
（化合物６７：トランス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および酢酸（１２０μＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そして炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）で精製すると、白色固形物（７６．２ｍｇ、１３％）として、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１７  （ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３８  （ｍ，４Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．９３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），２．０７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），２．１２−２．１７  （ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３６  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３５  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．８１  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ）。
【０５０１】
（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミンの調製）
上で得たアセタミン（６０．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＮａＯＨ（１０Ｎ）＋等容量の水に吸収させた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、灰白色固形物（３３．５ｍｇ、８５％）として、この生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．０８−１．２７  （ｍ，４Ｈ），１．３９  （ｓ，２Ｈ），１．８８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５，２．４  Ｈｚ），２．１６  （ｔｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．３，３．２  Ｈｚ），２．５３  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ），２．６１  （ｔｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  １０．８，３．６  Ｈｚ），３．６９  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）。
【０５０２】
（トランス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
上記アミン（５０．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（４０．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中にて、室温で、一晩攪拌して、そのイミンを形成した。上記溶液に、ホウ化水素ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、塩基性になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＯＨ（０．５Ｎ）を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２に次いでＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９）で精製すると、黄色オイルとして、所望アミン（３５．９ｍｇ、４２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．２９  （ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７４  （ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１６  （ｍ，８Ｈ），２．５６  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），２．７５−２．７９  （ｍ，２Ｈ），３．４１  （ｓ，２Ｈ），３．７１  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），３．９２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），７．０２−７．０６  （ｍ，１Ｈ），７．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０５０３】
（トランス−２−｛［（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記アミン（３５．９ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中にて、６０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２に次いでＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９）で精製すると、黄色オイルとして、所望化合物（３３．７ｍｇ、５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．１３−１．３６  （ｍ，３Ｈ），１．４９−１．６８  （ｍ，１１Ｈ），１．８９−１．９７  （ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１４  （ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５２  （ｍ，４Ｈ），２．５９  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ），２．６７−２．８４  （ｍ，２Ｈ），３．６８  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），４．２４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．４４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），６．８３４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．７  Ｈｚ），７．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），７．２２−７．２５  （ｍ，２Ｈ），７．３４−７．６９  （ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７８  （ｍ，１Ｈ），８．３２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５，１．２  Ｈｚ）。
【０５０４】
（（Ｓ）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
上記オイル（３３．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液に、臭化水素酸の酢酸（１ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。淡黄色固形物（２８．９ｍｇ、６３％）として化合物６７の沈殿が得られるまで、このジエチルエーテルを加えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４８−１．６１  （ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８８  （ｍ，２Ｈ），２．０７−２．３９    （ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８１  （ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．９９  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），３．１９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ），３．４４  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），３．７６  （ｂｒ  ｔｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），４．０９  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝１１．７  Ｈｚ），４．３９−４．５７  （ｍ，３Ｈ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．２  Ｈｚ），７．７４−７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．２７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．６８，２３．９５，２５．７２，２５．９３，２７．５２，２７．８０，２９．８１，４３．９７，４９．２９，５８．８２．  ５９．１９，６４．３８，６４．７７，１１４．２３，１２５．７９，１２６．９６，１３１．０７，１３９．１１，１４０．４５，１４７．９５，１５１．５３，１５１．９５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，４６８  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．分析計算値  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ・３．０ＨＢｒ・３．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，４３．６８；Ｈ，５．９７；Ｎ，９．４３；Ｂｒ，３２．２９．実測値：Ｃ，４３．７２；Ｈ，５．７６；Ｎ，９．２５；Ｂｒ，３２．０６。
【０５０５】
（実施例６８）
【０５０６】
【化１０５】
2007502864.tif 000101
（化合物６８：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−ピリミジン−２−イルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランスシクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製）
【０５０７】
【化１０６】
2007502864.tif 000102
飽和ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、０℃で、２−シアノピリミジン（１．９７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に注いで、無色沈殿物を得、これを、濾過で集めた。この粗製物質をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および１０％ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ４に調節し、次いで、ＣＨＣｌ３（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、無色固形物（１．４９ｇ、５８％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ４．０８  （ｓ，３Ｈ），７．５１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），８．９６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）。
【０５０８】
ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３０分間にわたって、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、−７８℃で、１５分間攪拌した。酢酸（０．２５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を室温まで温め、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に調節し、次いで、ＣＨＣｌ３（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、黄色液体（１５６ｍｇ）を得た。その粗製物質は、１Ｈ  ＮＭＲにより、ピリミジン−２−カルボアルデヒド、ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルおよびＴＨＦ（それぞれ、１．０：１．７：７．７）の混合物であることが判明し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５０９】
一般的手順Ｂを使用：上で得た粗アルデヒド（１５６ｍｇ）およびＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。その粗製物質を飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、５分間攪拌した。その溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイル（５０ｍｇ）が得られた。
【０５１０】
一般的手順Ｄを使用：上で得たオイル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、無色固形物として、化合物６８（７８ｍｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５８  （ｍ，４Ｈ），１．８９  （ｍ，１Ｈ），２．０３−２．４５  （ｍ，７Ｈ），２．８４  （ｍ，１Ｈ），３．００  （ｍ，２Ｈ），３．３０  （ｍ，１Ｈ），４．４２−４．６０  （ｍ，５Ｈ），７．５０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．７８  （ｍ，３Ｈ），８．２９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），８．７９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７３，２４．０４，２７．５６，２８．０８，２８．３３，２９．７３，４４．０５，４８．５９，５６．４４，５８．８０，５９．２６，１１４．２４，１２１．６５，１２５．８４，１２７．０２，１３０．９１，１３９．１２，１４０．５１，１４８．０３，１５１．５１，１５２．００，１５８．３８，１６０．９８．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７・３．９ＨＢｒ・３．２Ｈ２Ｏ・０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４０．４３；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．４６；Ｂｒ，３６．４２．実測値：  Ｃ，４０．３７；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．３５；Ｂｒ，３６．５８。
【０５１１】
（実施例６９）
【０５１２】
【化１０７】
2007502864.tif 000103
（化合物６９：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（トランス−（４−シアノ−４−ジアリルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．０７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（１．７８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の無水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．２８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そして激しく攪拌しつつ、シアン化ジエチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、１７ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、さらに３．５時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびセライト（３ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、激しく攪拌しつつ、水（８ｍＬ）をゆっくりと加え、室温でさらに５分間攪拌した後、過剰の水をＮａ２ＳＯ４でクエンチした。次いで、その最終混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）にかけて、淡黄色オイルとして、所望のニトリル（３．１１ｇ、２段階にわたって６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．５３−１．５９  （ｍ，３Ｈ），１．７８−  １．９９  （ｍ，２Ｈ），２．０７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），２．２８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），３．３３  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），３．３７−３．５５  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５３  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２４  （ｍ，４Ｈ），５．８２−５．９４  （ｍ，２Ｈ）。
【０５１３】
（トランス−（４−ジアリルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得たニトリル（３．１１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ、１０．０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加後、その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、所望生成物（１９％）およびＮ−（４−ジアリルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（７２％）の粗混合物を得た。得られた粗黄色オイル（１．２１ｇ）は、次の工程にて、さらに精製することなく使用した。
【０５１４】
（トランス−Ｎ，Ｎ−ジアリル−１−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た粗混合物の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、２．５時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイル（０．８４０ｇ、１２％の所望アミン）を得た。
【０５１５】
上で得た副生成物であるＮ−（４−ジアリルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（０．１９７９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）に溶解し、そして６時間還流した。その反応物を室温まで冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色／緑色オイルとして、所望の第一級アミン（０．１０６３ｇ、６５％）を得、これを、次の反応にて、さらに精製することなく使用した。
【０５１６】
（２−｛［トランス−（４−アミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
一般的手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．０８９５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および上で得た粗Ｎ，Ｎ−ジアリル−１−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．１０６３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（５滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８０５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで９５：４：１）で精製すると、無色オイルとして、所望のアミン（７５．２ｍｇ、３６％）が得られた。
【０５１７】
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従う：上で得た組合せアミン（０．１８４２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．１４４９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。得られた橙色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで８９：１０：１）で精製すると、橙色泡状物として、所望のアルキル化アミン（０．１３６４ｇ、４４％）が得られた。
【０５１８】
上で得たアルキル化アミン（０．１３６４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．１８６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、６４時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１に次いで２５：１：１）で精製すると、所望のアミン（２８．９ｍｇ、２５％）およびモノアリル保護アミン（５１．０ｍｇ、４０％）が得られた。
【０５１９】
（２−｛［トランス−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得た所望の第一級アミン（２８．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）攪拌溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を、減圧下にて濃縮し、その残留物を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製して、無色オイルとして、この保護アミン（２５ｍｇ、７１％）を得た。
【０５２０】
一般的手順Ｄを使用：上で得たオイル（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物６９（２３ｍｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．２９  （ｓ，３Ｈ），１．５６−１．７８  （ｍ，４Ｈ），１．７９−２．０４  （ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２７  （ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４８  （ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．９９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５４−４．６１  （ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８１  （ｍ，３Ｈ），８．２７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７１，２４．２４，２６．５６，２６．８６，２７．５０，３４．８７，３５．０５，４３．７８，５３．４８，５８．０３，５９．８４，１１４．２１，１２５．７６，１２６．９７，１３１．０５，１３９．０８，１４０．４６，１４７．９１，１５１．３８，１５２．１１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５・２．９ＨＢｒ・３．１Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．３９；Ｈ，５．９４；Ｎ，１０．３０；Ｂｒ，３４．０８．実測値：  Ｃ，４２．３０；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．１１；Ｂｒ，３４．１８。
【０５２１】
（実施例７０）
【０５２２】
【化１０８】
2007502864.tif 000104
（化合物７０：Ｎ１−アリル−Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
上で得たモノアリル保護アミン（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１に次いで２５：１：１）で再精製すると、橙色オイルとして、このモノアリル保護アミン（２４．６ｍｇ、２０％）が得られた。
【０５２３】
一般的手順Ｄを使用：上で得たオイル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、灰白色固形物として、化合物７０（３２ｍｇ、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．２９  （ｓ，３Ｈ），１．５５−１．９５  （ｂｒ  ｍ，７Ｈ），２．０１−２．２２  （ｍ，６Ｈ），２．３８−２．４５  （ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８６  （ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０２  （ｍ，２Ｈ），３．６５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），４．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５９−４．６５  （ｍ，１Ｈ），５．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），５．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２３．１  Ｈｚ），５．８６−６．００  （ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８１  （ｍ，３Ｈ），８．２７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１４．５２  （Ｅｔ２Ｏ），２０．７０，２３．６６，２４．１１，２４．３３，２６．０８，２７．４９，３３．４８，３３．８５，４３．７２，４４．５０，６６．４７  （Ｅｔ２Ｏ），１１４．２０，１２３．９６，１２５．７８，１２７．０３，１２８．４３，１３０．９５，１３９．０８，１４０．５１，１４７．９５，１５１．２８，１５２．１２．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．９Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４４．７６；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．６７；Ｂｒ，３３．０８．実測値：  Ｃ，４５．００；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．６１；Ｂｒ，３２．７２。
【０５２４】
（実施例７１）
【０５２５】
【化１０９】
2007502864.tif 000105
（化合物７１：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（トランス−（４−シアノ−４−ジアリルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．５５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（２．０５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の無水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．９５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、そして激しく攪拌しつつ、シアン化ジエチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、１９．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、さらに５時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびセライト（４ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、激しく攪拌しつつ、水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、室温でさらに５分間攪拌した後、過剰の水をＮａ２ＳＯ４でクエンチした。次いで、その最終混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）にかけて、淡黄色オイルとして、所望のニトリル（２．６２ｇ、２段階で６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７０  （ｍ，４Ｈ），１．７７−  １．９９  （ｍ，２Ｈ），２．０７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），２．２８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），３．３３  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．３３−４．５３  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．１１−５．２４  （ｍ，４Ｈ），５．８２−５．９５  （ｍ，２Ｈ）。
【０５２６】
（トランス−（４−ジアリルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得たニトリル（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ、３．１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加後、その反応物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。次いで、その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製すると、白色固形物として、所望生成物（０．２０５７ｇ、３２％）およびＮ−（４−ジアリルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ベンズアミド（０．１１ｇ、１７％）の両方が得られた。
【０５２７】
（トランス−Ｎ，Ｎ−ジアリル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た所望生成物（０．２０５７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、４時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１×３０ｍＬ）で洗浄し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイル（０．１０５５ｇ、７０％）を得た。得られたアミンを、次の反応にて、さらに精製することなく使用した。
【０５２８】
上で得た副生成物であるトランス−Ｎ−（４−ジアリルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ベンズアミド（０．４５５８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）、６Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に溶解し、そして一晩還流した。その反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、その後、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで８９：１０：１）で精製すると、黄色オイルとして、所望の第一級アミン（８０ｍｇ、２４％）が得られた。
【０５２９】
（２−｛［トランス−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
一般的手順Ｂに従う（ＮａＢＨ４を使用する段階的な還元アミノ化）：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．０９９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジアリル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．１８１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、その混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで７５：１：１）で精製すると、淡黄色オイルとして、所望のアミン（１５０ｍｇ、５６％）が得られた。
【０５３０】
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従う：上で得たアミン（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。得られたベージュ色泡状物を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１）で精製すると、黄色オイルとして、所望のアルキル化アミン（０．１４９ｇ、６４％）が得られた。
【０５３１】
上で得たアルキル化アミン（０．１４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．１８４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０６８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、６４時間攪拌した。この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）飽和水溶液で希釈した。相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１に次いで２０：１：１）で精製すると、脱保護アミン（２８．９ｍｇ、２５％）およびモノアリル保護アミン（７０１．０ｍｇ、５４％、純度９０％）が得られた。
【０５３２】
（２−｛［トランス−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得た所望の第一級アミン（２８．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を、減圧下にて濃縮し、その残留物を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１）で精製して、無色オイルとして、このｂｏｃ−保護アミン（３４ｍｇ、４４％）を得た。
【０５３３】
一般的手順Ｄを使用：上で得たオイル（２４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、ベージュ色固形物として、化合物７１（２４ｍｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８０−１．９９  （ｍ，３Ｈ），２．００−２．２７  （ｍ，５Ｈ），２．２８−２．５３  （ｍ，４Ｈ），２．８９−３．０４  （ｍ，３Ｈ），４．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．６０−４．６８  （ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５３  （ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８１  （ｍ，３Ｈ），８．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７４，２４．２６，２４．５４，２６．７５，２７．５３，３４．２９，３４．４６，４３．８５，５７．４０，５８．０８，５９．６１，１１４．２４，１２５．１２，１２５．７９，１２６．９７，１２９．４０，１２９．６４，１３１．０８，１３９．１４，１４０．５１，１４０．９１，１４７．９４，１５１．３４，１５２．０４．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５・２．７ＨＢｒ・５．３Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４５．５０；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．１５；Ｂｒ，２８．１８．実測値：  Ｃ，４５．４３；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．９３；Ｂｒ，２８．２３。
【０５３４】
（実施例７３）
【０５３５】
【化１１０】
2007502864.tif 000106
（化合物７３（Ｒ）および（Ｓ）：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミンの調製）
シス−１−アセトキシ−４−クロロ−２−シクロヘキサンは、Ｂａｃｋｖａｌｌら、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８５）１０７，３６７６−３６８６）で報告された手順に従って、１，３−シクロヘキサジエンから調製した。
【０５３６】
シス−１−アセトキシ−４−クロロ−２−シクロヘキサン（６．８７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（５．２９ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物をブライン（１６０ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、淡赤色オイルとして、６．１３ｇ（８５％）のトランス−１−アセトキシ−４−アジド−２−シクロヘキサンを得、これを、さらに精製することなく使用した。
【０５３７】
メタノール（１７０ｍＬ）中のトランス−１−アセトキシ−４−アジド−２−シクロヘキセン（６．１３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（１．１８ｇ）およびジ−第三級ブチルジカーボネート（１１．３５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧下にて、１９時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そのケークをメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、６．７０ｇ（７７％）のトランス−１−アセトキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。
【０５３８】
トランス−１−アセトキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（６．７０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、固形Ｋ２ＣＯ３（７．５０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、３．３８ｇ（６０％）のトランス−１−ヒドロキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．５２−１．５７  （ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４  （ｍ，３Ｈ），４．２０−４．２６  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７−４．６０  （ｍ，１Ｈ），５．７０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），５．８１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ）。
【０５３９】
ヘキサクロロアセトン（７０ｍＬ）中のトランス−１−ヒドロキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（２．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（７．５１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、それにより得たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキササン−酢酸エチル）で精製すると、黄色固形物として、１．９８ｇ（６２％）のシス−１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−２−シクロヘキセンが得られた。
【０５４０】
シス−１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−２−シクロヘキセン（１．８５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物に、ブライン（４０ｍＬ）を注ぎ、そして酢酸エチル（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（４×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、１．１４ｇ（６０％）のトランス−１−アジド−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。
【０５４１】
トランス−１−アジド−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（１．１４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、それにより得た物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）に続いて放射状カラムクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイルとして、０．３２ｇ（３１％）のトランス−１−アミノ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．５０−１．９２  （ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１０  （ｍ，２Ｈ），３．３２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１９  （ｍ，１Ｈ），４．４７−４．６０  （ｍ，１Ｈ），５．５７−５．７７  （ｍ，２Ｈ）。
【０５４２】
一般的手順Ｂを使用：トランス−１−アミノ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（０．２２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．３０４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、４時間にわたって、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）と反応させたのに続いて、その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、黄色泡状物として、０．２７７ｇ（７７％）のＮ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ４−（第三級ブトキシカルボニル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミンが得られた。
【０５４３】
Ｎ−アルキル化の一般的手順を使用：Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ４−（第三級ブトキシカルボニル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミン（０．２７７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−第三級−（ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．３２７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化カリウム（１４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液を、６０℃で、２０時間加熱した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）に続いて放射状シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ１−（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（第三級ブトキシカルボニル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミンの２種のジアステレオマー、１２９ｍｇ（２８％）の白色泡状物および１８ｍｇ（４％）の白色固形物が得られた。
【０５４４】
一般的手順Ｄ：そのＢＯＣ保護基を同時に除去しつつ、主要なジアステレオマー（１００ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物７３（Ｒ）（１０３ｍｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４５−１．５７  （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２  （ｍ，２Ｈ），２．００−２．１７  （ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５２  （ｍ，１Ｈ），２．９３  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），３．６１−３．６３  （ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１  （ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４６  （ｍ，２Ｈ），４．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），５．８８  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），６．２５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），７．５２−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．６３，２３．５６，２７．１４，２７．３０，２７．５２，４２．７５，４７．４６，５６．８３，６０．１１，１１４．１７，１２５．８４，１２７．００，１２８．６６，１３０．９４，１３３．９７，１３９．２２，１４０．５９，１４７．９８，１５１．３８，１５１．４６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．９Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４１．３３；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．４８；Ｂｒ，３５．８６．実測値：  Ｃ，４１．１４；Ｈ，５．１５；Ｎ，１０．２８；Ｂｒ，３６．１０。
【０５４５】
一般的手順Ｄ：そのＢＯＣ保護基を同時に除去しつつ、少ない方のジアステレオマー（１８ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物７３（Ｓ）（１５ｍｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．４５−１．５６  （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９０  （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．３７  （ｍ．  ５Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），３．６６−３．７０  （ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９１  （ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４６  （ｍ，２Ｈ），４．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），５．７５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．２５  Ｈｚ），６．０５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），７．５３−７．５６  （ｍ，２Ｈ），７．７０  -７．７６  （ｍ，３Ｈ），８．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．５６，２４．４２，２５．１４，２７．０３，２７．４０，４３．２２，４７．６５，５７．１８，５８．３９，１１４．２４，１２５．７６，１２６．９０，１２８．４０，１３１．２２，１３５．５１，１３９．１３，１４０．４２，１４７．７５，１５０．８７，１５２．０２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５・３．０ＨＢｒ・３．１Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４１．１０；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．４２；Ｂｒ，３５．６７．実測値：  Ｃ，４１．３８；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．３５；Ｂｒ，３５．３６。
【０５４６】
（実施例７４）
【０５４７】
【化１１１】
2007502864.tif 000107
（化合物７４：（Ｚ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−エン−１，４−ジアミンの調製）
（（（Ｚ）−４−クロロ−ブト−２−エニル）−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
【０５４８】
【化１１２】
2007502864.tif 000108
（Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニルアミン塩酸塩（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間攪拌し、その時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えた。相分離し、その水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、１．３ｇ（９０％）の表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４４  （ｓ，９Ｈ），３．８２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），４．１２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），４．６２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６０−５．７０  （ｍ，１Ｈ），５．７２−５．７７  （ｍ，１Ｈ）。
【０５４９】
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従う：（１Ｈ−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（（Ｚ）−４−クロロ−ブト−２−エニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、６０℃で、１８時間攪拌した。その粗製物質を純粋ＴＦＡ（１ｍＬ）に吸収させ、そして３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を慎重に加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物質を放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（５７ｍｇ、３１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６８−１．７２  （ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０５  （ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．７１  （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７，５  Ｈｚ），２．８４  （ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６，１０，５  Ｈｚ），３．１５−３．２６  （ｍ，３Ｈ），３．３８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４，７  Ｈｚ），３．９７−４．１２  （ｍ，３Ｈ），５．４６−５．５４  （ｍ，２Ｈ），７．１３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８，５  Ｈｚ），７．１６−７．２１  （ｍ，２Ｈ），７．４０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ７，１  Ｈｚ），７．５７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５，１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．０，２２．９，２８．９，３７．４，４６．４，４８．６，６０．５，１１５．０，１２１．８，１２２．２，１３０．７，１３１．６，１３４．６，１３７．４，１４６．６，１５４．２，１５６．８．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５・０．１ＣＨＣｌ３・０．８ＣＨ４Ｏ：  Ｃ，６８．３２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１８．１９．  実測値：  Ｃ，６８．６０；Ｈ，７．０５；Ｎ，１７．８２。
【０５５０】
（実施例７５）
【０５５１】
【化１１３】
2007502864.tif 000109
（化合物７５：２−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−（Ｅ）−ブト−２−エニル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
【０５５２】
【化１１４】
2007502864.tif 000110
（２−｛［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従って、（１Ｈ−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ブテニル）フタルイミド（これは、Ｎｏｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；Ｍｉｎｉｃｋ，Ｄ．Ｊ．；Ｒｉｇｄｏｎ，Ｇ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１４９−１５７で記述のように調製した）（２６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、対応するアルキル化生成物に変換した：ジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であったのに対して、反応温度は、４０℃であった。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製して、３６０ｍｇ（８１％）の２−｛［［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６７  （ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７０  （ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９１  （ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０４  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７９  （ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４８  （ｍ，２Ｈ），４．００  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），４．２５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０，６  Ｈｚ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），４．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），５．２９−５．５７  （ｍ，１Ｈ），５．６５−５．７４  （ｍ，１Ｈ），６．９５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７，５  Ｈｚ），７．１７−７．２５  （ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７２  （ｍ，３Ｈ），７．７４−７．８０  （ｍ，３Ｈ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ）。
【０５５３】
２−｛［［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を純粋ＴＦＡ（２ｍＬ）に吸収させ、そして３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を慎重に加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。それにより得た粗製物質を放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、１０２ｍｇ（８１％）の化合物７５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６６−１．７１  （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７  （ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１５  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７９  （ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２６  （ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０７  （ｍ，３Ｈ），４．１３−４．１６  （ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７１  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８，５  Ｈｚ），７．１４−７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８，１  Ｈｚ），７．４３−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９  （ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７９  （ｍ，２Ｈ），８．５６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５，１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．３，２４．０，２９．１，３９．１，４９．２，５２．０，６１．０，１１０．９，１１８．７，１２１．６，１２２．１，１２３．２，１２６．１，１３２．０，１３２．８，１３３．９，１３４．５，１３７．２，１４６．７，１５６．３，１５７．５，１６７．８．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．３Ｈ２Ｏ：  Ｃ，７０．１５；Ｈ，５．６４；Ｎ，１４．０１．実測値：  Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．７３；Ｎ，１３．９０。
【０５５４】
（実施例７６）
【０５５５】
【化１１５】
2007502864.tif 000111
（化合物７６：（Ｚ）−Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブト−２−エン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
（Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニルアミン塩酸塩（３．８８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、５分間攪拌した。ジ−第三級ブチルジカーボネート（１５．３１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２５℃で、さらに４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）で洗浄した。その水層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、褐色オイルを得、これは、放置すると、固化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望生成物およびジ−第三級ブチルジカーボネートの混合物６．４ｇが得られた。熱ヘキサンから再結晶すると、白色結晶として、（４−クロロ−ブト−２−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．２７ｇ、５０％）が、得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４５  （ｓ，９Ｈ），３．８３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），４．１２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），４．５８  （ｂｓ，１Ｈ），５．５８−５．６８  （ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８１  （ｍ，１Ｈ）。
【０５５６】
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２．５７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、（４−クロロ−ブト−２−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．８１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで温め、そして窒素下にて、１７時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。その残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗混合物をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、白色泡状物固形物として、２−｛［（Ｓ）−（（Ｚ）−４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ブト−２−エニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５．９９ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．７２  （ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０８  （ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），３．２８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．１，５．４  Ｈｚ），３．６２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．７，７．２  Ｈｚ），３．６９−３．８５  （ｍ，２Ｈ），４．２９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．２，６．６  Ｈｚ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ），５．４３−５．６３  （ｍ，２Ｈ），６．１９  （ｓ，１Ｈ），６．８７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．８  Ｈｚ），７．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），７．２３−７．２８  （ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１  （ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０  （ｍ，１Ｈ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。
【０５５７】
２−｛［（Ｓ）−（（Ｚ）−４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ブト−２−エニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液に、１０分間にわたって、塩化水素ガスを泡立たせた。その混合物をさらに６０分間攪拌し、次いで、酢酸（１５ｍＬ）で希釈した。この酢酸溶液を、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）を含むフラスコに滴下し、急速に攪拌すると、白色綿毛状沈殿物が形成された。そのエーテル混合物を沈降させ、そしてデカントした。そのスラリーをエーテル（３×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、その沈殿物をガラスフリットで集め、そしてエーテルで十分にリンスした。このフリットを真空オーブン（４０℃）に１８時間入れて、淡ピンク色固形物（２．２０ｇ、７２％）として、化合物７６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．７５−１．８８  （ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４２  （ｍ，１Ｈ），３．００  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，３．９  Ｈｚ），３．２５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．７，４．４  Ｈｚ），３．５８−３．６５  （ｍ，３Ｈ），４．４．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４６−４．５５  （ｍ，２Ｈ），５．４３−５．５３  （ｍ，１Ｈ），５．７７−５．８６  （ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８１  （ｍ，２Ｈ），７．８４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９，５．９  Ｈｚ），８．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ２０．３５，２０．４７，２７．６１，３６．４５，４８．００，４８．６７，６０．５２，１１４．３１  （２Ｃ），１２４．７５，１２５．９１，１２６．８１  （２Ｃ），１３１．２７，１３２．５８，１３９．４９，１４０．６４，１４７．９８，１５０．９２，１５１．４７．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５・３．１ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ・０．３Ｅｔ２Ｏ：  Ｃ  ５０．７０，Ｈ  ６．８８，Ｎ  １３．３２，Ｃｌ  ２０．９０．実測値：  Ｃ  ５０．８１，Ｈ  ６．８９，Ｎ  １３．４５，Ｃｌ  ２０．８０。
【０５５８】
化合物７６の鏡像異性純度は、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより、９８％であることが判明した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、４．６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ＝９０：１０のヘキサン／試薬アルコール（０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝試薬アルコール；アイソクラティック：９０％Ａ、１０％Ｂ；全実行時間：４０分間；流速：０．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出器：２７０ｎｍのＵＶ；注入容量：１０μＬ。
【０５５９】
Ｓ鏡像異性体の保持時間＝２１．４分間。
【０５６０】
Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１４．３分間。
【０５６１】
（実施例７７）
【０５６２】
【化１１６】
2007502864.tif 000112
（化合物７７：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（Ｅ）−ブト−２−エン−１，４−ジアミンの調製）
２−｛［［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、化合物７５について記述のように調製した）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に吸収し、そしてヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１８時間にわたって、還流状態まで加熱し、その時点で、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。それにより得た粗製物質を放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、５３ｍｇ（４４％）の化合物７７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４７−１．７１  （ｍ，３Ｈ），１．８９−２．０８  （ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８３  （ｍ，２Ｈ），３．１３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），３．２５−３．２７  （ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１０  （ｍ，３Ｈ），５．４６  （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５，６  Ｈｚ），５．７１  （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５，６  Ｈｚ），７．１２−７．２１  （ｍ，３Ｈ），７．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），７．５０−７．５８  （ｍ，２Ｈ），８．６０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５，１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．３，２３．６，２９．２，４３．１，４８．８，５２．５，６１．３，１１４．３，１２１．５，１２２．１，１２８．５，１３３．４，１３４．６，１３７．３，１４６．７，１５６．４，１５７．５．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．９ＣＨ４Ｏ：  Ｃ，６７．４９；Ｈ，７．４３；Ｎ，１７．８１．実測値：  Ｃ，６７．５９；Ｈ，７．３１；Ｎ，１７．４６。
【０５６３】
（実施例７８）
【０５６４】
【化１１７】
2007502864.tif 000113
（化合物７８：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−イン−１，４−ジアミンの調製）
（（４−クロロブト−２−イニル）カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５滴）の溶液中の１−アミノ−４−クロロ−２−ブチン塩酸塩（１．１２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、層分離し、その水溶液をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製すると、灰白色固形物（１．３８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、８５％）として、Ｂｏｃ−保護アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４４  （ｓ，９Ｈ），３．９７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），４．１３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），４．７４  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５６５】
（２−｛［４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ブチニル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得た塩化物（１８２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および触媒ＫＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液を、６０℃で、１７時間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）で精製すると、淡褐色泡状物（３７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、９１％）として、この第三級アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．６７  （ｓ，９Ｈ），１．９７−２．１４  （ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７３  （ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８８  （ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８０  （ｍ，４Ｈ），４．３１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，５．６  Ｈｚ），４．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ），４．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ），４．６３  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．０１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．８  Ｈｚ），７．２７−７．３４  （ｍ，３Ｈ），７．７２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０，３．０  Ｈｚ），７．８３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０，３．３  Ｈｚ），８．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ）。
【０５６６】
（化合物７８の調製）
上記ジ−Ｂｏｃ保護アミン（３６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（６ｍＬ）中にて、室温で、１．５時間攪拌した。その混合物が中性になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（約１００ｍＬ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。この有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、ベージュ色泡状物（９０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３９％）として、化合物７８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６５−１．７９  （ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１４  （ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８  （ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８１  （ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５  （ｍ，１Ｈ），３．２１  （ｓ，２Ｈ），３．５４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），４．０４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），４．１５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），７．１４−７．２３  （ｍ，３Ｈ），７．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５４−７．６４  （ｍ，２Ｈ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．１，２４．６，２９．３，３１．９，４１．０，４９．９，６１．６，７９．２，８５．８，１２２．１，１２２．８，１３５．０，１３７．９，１４７．０，１５５．５，１５７．４．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．６５；Ｎ，１８．９４．実測値：  Ｃ，６９．９７；Ｈ，６．８５；Ｎ，１８．９６。
【０５６７】
（実施例７９）
【０５６８】
【化１１８】
2007502864.tif 000114
（化合物７９：３−アミノメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−エン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（（３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（２．４３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５：１、８０ｍＬ）懸濁液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１１．７７ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を加え、その反応物を２．５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。
【０５６９】
塩化オキサリルのＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｍ、７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、その後、上で得た粗アルコール（２．８６ｇ）（ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中）を滴下した。攪拌を１５分間継続し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、攪拌を１．５時間継続し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製すると、ベージュ色固形物として、表題化合物（３５０ｍｇ、２段階にわたって１６％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４２  （ｓ，１８Ｈ），４．０３  （ｂｒ  ｄ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），５．２６  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０５７０】
（（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エノン酸エチルエステルの調製）
（３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、（カルベトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（８２５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４５℃で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、溶媒を濃縮した。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、黄色オイル（２９０ｍｇ、７５％）として、所望化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２６  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），１．４２  （ｓ，１８Ｈ），３．８７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．０９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．１５  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），５．３４  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８５  （ｓ，１Ｈ），７．３４  （ｓ，１Ｈ）。
【０５７１】
（［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記エステル（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ）（２．４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、その温度を室温まで上げた。１時間後、その反応をロッシェル塩（１０ｍＬ）でクエンチし、そして一晩攪拌した。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、５０％ヘキサン／酢酸エチルを使用する）で精製すると、淡黄色オイル（２１０ｍｇ、８３％）として、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４２  （ｓ，１０Ｈ），１．８５  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．８９  （ｄ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），４．１５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），４．７５  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ），５．５５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）。
【０５７２】
（２−｛［［４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記アルコール（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（３０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その温度で２０分後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイル（１５０ｍｇ）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４３  （ｓ，１８Ｈ），３．０２  （ｓ，３Ｈ），３．７６  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．８９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．９０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【０５７３】
上記メシレート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中にて、４０℃で、３日間攪拌した。次いで、溶媒を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１：９９→４：１：９５）を使用した；１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１：９９→２：１：９７）；１ｍｍプレート、酢酸エチルを使用した；１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１００）を使用した）を４回試みて精製すると、白色泡状物（３９ｍｇ、１３％）として、所望化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３８  （ｓ，９Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．７０  （ｓ，９Ｈ），２．０４−２．１１  （ｍ，３Ｈ），２．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），２．７７  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．２２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．７，６．２  Ｈｚ），３．３９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．６，５．４  Ｈｚ），３．４９−３．５８  （ｍ，２Ｈ），３．７６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．１，８．１  Ｈｚ），３．９６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．１，４．２  Ｈｚ），４．２２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），４．３９  （ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ３８．４，１４．４  Ｈｚ），５．２０  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．４７  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．７２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，４．８  Ｈｚ），７．０４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），７．２０−７．２５  （ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７２  （ｍ，１Ｈ），８．２５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ）。
【０５７４】
（３−アミノメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−エン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
上記ジアミン（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（０．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を２０分間攪拌した。次いで、ピンク色固形物（２０ｍｇ、３０％）として化合物７９の沈殿物が得られるまで、ジエチルエーテルを加えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．７６−１．８４  （ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４１  （ｍ，１Ｈ），２．９８  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），３．４１  （ｄｍ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），３．６８−３．７０  （ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８５  （ｍ，２Ｈ），４．２６−４．４６  （ｍ，３Ｈ），６．２３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．８，４．２  Ｈｚ），７．５６−７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８４  （ｍ，３Ｈ），８．３０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．５９  （ｄ，１Ｈ），Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．２２，２０．３０，２７．５９，３７．１２，４２．３２，４６．６８，４８．９１，５９．１９，１１４．２８，１２６．０３，１２７．０４，１２８．７３，１３１．００，１３６．２６，１３９．６０，１４０．８８，１４８．１４，１５０．５１．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，３９９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６・４．２ＨＢｒ・２．２Ｈ２Ｏ・０．６Ｃ４Ｈ１０Ｏ：Ｃ，３６．６１；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．５０；Ｂｒ，４１．９３．実測値：Ｃ，３６．６８；Ｈ，５．０８；Ｎ，１０．４８；Ｂｒ，４１．８７。
【０５７５】
（実施例８０）
【０５７６】
【化１１９】
2007502864.tif 000115
（化合物８０：（Ｅ）−２−アミノメチル−４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブト−２−エン−１−オールの調製）
３−アミノ−１，２−プロパンジオール（７．７５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３０ｍＬ）溶液に、水（２０ｍＬ）に続いて第三級ブチルジカーボネート（１９．６０ｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その溶液を、室温で、２３時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に溶解した。相分離し、その水相を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物（１５ｇ、９２％）として、（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５７７】
上で得た粗製物（４９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２３６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５ｇ、８：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色オイル（５５５ｍｇ、７０％）として、［２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ：４．９６  （ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），３．７４−３．７１  （ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２  （ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０  （ｍ，１Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ），０．９０  （ｓ，９Ｈ），０．０７  （ｓ，６Ｈ）。
【０５７８】
上記物質（５５５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（３２４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に続いて３Åモレキュラーシーブ（９６０ｍｇ）およびＴＰＡＰ（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この緑黒色溶液を、室温で、２時間攪拌した。ＴＬＣ（２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ニンヒドリン染色）によりその反応をモニターした。その反応混合物をシリカゲルのケークで濾過し、このケークを酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮して、黄色オイル（４５８ｍｇ、８３％）として、粗［２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）−アセチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０５７９】
（３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）−ブト−２−エノン酸エチルエステルの調製）
ベンゼン（８ｍＬ）中の上で得たケトン（４５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（８１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を約４０〜４５℃まで加熱し、そしてこの温度で、一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、２５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、主要生成物（全体で４３０ｍｇ、７６％）として、２種の黄色オイル（シス／トランス異性体）を得た。トランス異性体の１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  ６．０６  （ｓ，１Ｈ），５．４１  （広域のｓ，１Ｈ），４．３１  （ｓ，２Ｈ），４．１８  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），３．９４  （ｄ，２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），１．４２  （ｓ，９Ｈ），１．３０  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），０．９２  （ｓ，９Ｈ），０．０７  （ｓ，６Ｈ）．  シス異性体の１Ｈ  ＮＭＲ    （ＣＤＣｌ３）δ：  ５．７８  （ｓ，１Ｈ），４．８７  （ｓ，２Ｈ），４．１４  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），４．００  （ｄ，２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．２７  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），０．９１  （ｓ，９Ｈ），０．０９  （ｓ，６Ｈ）．
トランス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ（第三級ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブト−２−エノン酸エチルエステル（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．８ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を、室温まで温めつつ、１時間攪拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、その溶液をもう１時間攪拌した。相分離し、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／ヘキサン）にかけた後、トランス−［２−（第三級ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ヒドロキシ−ブト−２−エニル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．２５５ｇ、３９％）を得た。
【０５８０】
上記アルコール（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に、室温で、塩化メタンスルホニル（６５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌した。これを水性ワークアップした後、淡黄色結晶固形物として、メタンスルホン酸アリル（０．２５ｇ、８０％）を得た。
【０５８１】
上記一般的手順Ｄを使用して、上記メタンスルホン酸エステル（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、６０℃で、アセトニトリル（７．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（２．５：９７．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のアルキル化Ｅ−レギオ異性体（０．２００ｇ、４２％）を得た。
【０５８２】
上記化合物（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、０．５時間にわたって、ＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。これをカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）した後、そのジ−ｂｏｃ−保護Ｅ−｛［［３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４１  （ｓ，９Ｈ），１．６５  （ｂｒ，１Ｈ），１．６９  （ｓ，９Ｈ），２．１１  （ｍ，３Ｈ），２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．７７  （ｍ，１Ｈ），３．２７  （ｍ，１Ｈ），３．６０  （ｍ，１Ｈ），３．８８  （ｍ，３Ｈ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），４．２３  （ｍ，１Ｈ），４．２９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），５．５０  （ｍ，１Ｈ），６．７４  （ｍ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．５９  （ｍ，１Ｈ），７．７０  （ｍ，２Ｈ），８．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０５８３】
次いで、上記物質（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を純粋ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、そして１時間攪拌した。ｐＨ＝１３になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ水溶液を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色自由流動粉末（１４ｍｇ、１０％）として、化合物８０の遊離塩基を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６６  （ｂｒ，１Ｈ），１．８５  （ｍ，１Ｈ），２．００  （ｂｒ，１Ｈ），２．１７  （ｂｒ，１Ｈ），２．８０  （ｍ，３Ｈ），３．１９  （ｍ，１Ｈ），３．３０  （ｍ，１Ｈ），３．３６  （ｓ，２Ｈ），３．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．０１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ），４．１０  （ｂｒ，３Ｈ），５．６４  （ｍ，１Ｈ），７．０９  （ｍ，１Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），７．５４  （ｂｒ，２Ｈ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．４６，２３．２１，２９．４７，３９．８６，４７．４７，４９．４６，６１．３４，６７．０８，１１５．１１  （３Ｃ），１２２．１６５  （２Ｃ），１２２．６２，１２６．３１  （２Ｃ），１３５．２５，１３７．９７，１４２．１９，１４７．０２，１５５．１１，１５７．２６．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．７ＣＨ２Ｃｌ２：  Ｃ，６２．４０；Ｈ，６．５５；Ｎ，１６．０３．実測値：  Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．７０；Ｎ，１５．９７。
【０５８４】
（実施例８１）
【０５８５】
【化１２０】
2007502864.tif 000116
（化合物８１：（Ｚ）−２−アミノメチル−４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−メチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブト−２−エン−１−オールの調製）
シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）−ブト−２−エノン酸エチルエステル（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温まで温めつつ、１時間攪拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、この溶液をもう１時間攪拌した。相分離し、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗シス−［２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．３３ｇ、７７％）を得た。
【０５８６】
上記アルコール（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．２ｍＬ）溶液に、室温で、塩化メタンスルホニル（３９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌した。これを水性ワークアップした後、粗メタンスルホン酸アリル（０．１４ｇ）を得、これを、次の反応にて、直ちに使用した。
【０５８７】
Ｎ−アルキル化の一般的手順を使用して、上記メタンスルホン酸（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、６０℃で、アセトニトリル（４．２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のアルキル化Ｚ−レギオ異性体（０．１００ｇ、３４％）を得た。
【０５８８】
上記化合物（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を、１．５時間攪拌した、次いで、この溶液を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１２になるまで、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。次いで、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これを放射状クロマトグラフィー（８：２．５：８９．５のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、Ｚ−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−メチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ブト−２−エニル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３５ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．７７  （ｂｒ，１Ｈ），１．９７  （ｍ，１Ｈ），２．１０  （ｍ，３Ｈ），２．８０  （ｍ，２Ｈ），３．２７  （ｍ，２Ｈ），３．６４  （ｂｒ，２Ｈ），３．７２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），３．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），４．１２  （ｍ，１Ｈ），４．５８  （ｍ，ＮＨ），７．１８  （ｍ，３Ｈ），７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．６８  （ｂｒ，１Ｈ），８．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０５８９】
次いで、上記化合物（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を純粋ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、そして１時間攪拌した。ｐＨ＝１２になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ水溶液を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これを放射状クロマトグラフィー（８：２．５：８９．５のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、黄色遊離流動粉末（１８ｍｇ、６８％）として、化合物８１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７５  （ｂｒ，１Ｈ），１．９４  （ｍ，１Ｈ），２．０８  （ｂｒ，２Ｈ），２．８５  （ｍ，３Ｈ），３．３０  （ｍ，４Ｈ），３．７８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），３．９５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），４．１１  （ｄ  ２Ｈ），４．１５  （ｍ，１Ｈ），５．４８  （ｍ，１Ｈ），７．１９  （ｍ，３Ｈ），７．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），７．５８  （ｂｒ，２Ｈ），８．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２０．８８，２３．５４，２９．２０，４７．２２，４７．７４，４９．２８，５９．５０，６１．７７，１１５．２４  （３Ｃ），１２２．４２  （２Ｃ），１２２．８２，１２５．４０  （２Ｃ），１３５．２７，１３８．２３，１４３．７３，１４６．８８，１５５．０１，１５７．２６．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．７ＣＨ２Ｃｌ２・０．２Ｃ６Ｈ１２：  Ｃ，６３．２６；Ｈ，６．８４；Ｎ，１５．４３．実測値：  Ｃ，６３．３６；Ｈ，６．７９；Ｎ，１５．５９。
【０５９０】
（実施例８２）
【０５９１】
【化１２１】
2007502864.tif 000117
（化合物８２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンアジリジン）の調製）
【０５９２】
【化１２２】
2007502864.tif 000118
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．１８５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）および塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．７３ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、氷浴中にて、窒素雰囲気下で、Ｅｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えつつ、冷却した。その混合物を、還流状態で、３５分間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物に水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、緑色泡状物（２．３２ｇ）を得た。
【０５９３】
上で得た泡状物およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、アルゴン下にて、塩化メタンスルホニル（０．６６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えつつ、攪拌した。その混合物を、−７８℃で、１０分間攪拌し、次いで、氷浴を取り除き、そして室温で、３０分間にわたって、攪拌を継続し、次いで、その溶液を真空中で濃縮した。その残留物に、水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物（２．６５ｇ）として、この粗メシレートを得た。
【０５９４】
この粗メシレート（２．６５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、８５％ＫＯＨ（２．０１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を加えつつ、室温で、トルエン（３０ｍＬ）懸濁液として、攪拌した。その混合物を４０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で希釈した。その水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色結晶（１．５４ｇ、３段階にわたって７１％）として、所望のアジリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３０  （ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４２  （ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３  （ｍ，４Ｈ），３．２２  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，１  Ｈｚ），７．７２−７．７６  （ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２０  （ｍ，１Ｈ）。
【０５９５】
上で得たＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンアジリジン（３４１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（４３４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、６０℃で、窒素雰囲気下にて、２．５日間加熱した。次いで、その溶液を冷却し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２に次いで９６：４）で精製して、黄色泡状物（４１１ｍｇ、５４％）とし、所望のアルキル化生成物を得た。
【０５９６】
上で得た泡状物（２７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）オイルをＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、その混合物を一晩攪拌した。次いで、その反応物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色泡状物（１５９ｍｇ、６９％）として、このＢｏｃ−脱保護物質を得た。
【０５９７】
その２−ニトロベンゼンスルホンアミド（ノシル）基の脱保護：上で得たノシル保護付加物（１５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゼンチオール（０．１７５ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。その水層分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、その粗生成物を得た。塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０ら続いて９５：５）で精製すると、黄色泡状物として、所望のアミン（８５ｍｇ、８０％）が得られた。
【０５９８】
一般的手順Ｄを使用：上で得た泡状物（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物８２（３８ｍｇ、６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．３６−１．４６  （ｍ，２Ｈ），１．５９−１．９１  （ｍ，５Ｈ），２．２２−２．３２  （ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４５  （ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８４  （ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２８  （ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６  （ｍ，１Ｈ），４．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ），４．６５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．２３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，６  Ｈｚ），７．５１  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．５９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．１１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１９．３５，２２．０２，２２．４６，２３．５６，２６．４６，２７．９４，２９．９４，３７．８１，５０．８２，６１．３４，６６．８８，１１２．９２，１２３．８３，１２６．１４，１２９．５４，１３８．３８，１３９．３４，１４６．０３，１４８．２６，１４８．３４．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・２．９ＨＢｒ・１．８Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．９９；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．９０；Ｂｒ，３６．０６．実測値：  Ｃ，４３．２９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．６０；Ｂｒ，３５．６７。
【０５９９】
（実施例８３）
【０６００】
【化１２３】
2007502864.tif 000119
（化合物８３：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−１，３−シクロヘキサンジアミンの調製（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８８１１−８８１８））
【０６０１】
【化１２４】
2007502864.tif 000120
１，３−シクロヘキサンジアミン（シスおよびトランス）（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に、注射器ポンプを介して、３時間にわたって、ジ−第三級ブチルジカーボネート（０．９５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた白色懸濁液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：８：２）で精製して、透明油として、表題化合物（０．６６ｇ、開始ジアミンに基づいて３５％）を得た。
【０６０２】
一般的手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮ−第三級ブトキシカルボニル−１，３−シクロヘキサンジアミン（６６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）で精製すると、分離不能ジアステレオマーの混合物として、所望のアミン（３７０ｍｇ、６０％）が得られた。
【０６０３】
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従う：上で得た黄色泡状物（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（３４３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。得られた橙色泡状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４に次いで９２：８）で精製すると、ジアステレオマーの混合物として、所望のアルキル化アミン（４３０ｍｇ、７０％）が得られた。
【０６０４】
一般的手順Ｄを使用：上で得た泡状物（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、そのＮ−第三級ブトキシカルボニル保護基を同時に除去しつつ、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、橙色固形物として、化合物８３（９６ｍｇ、８８％）（ジアステレオマーの混合物）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．２７−１．６４  （ｍ，４Ｈ），１．７４−２．００  （ｍ，４Ｈ），２．０７−２．３８  （ｍ，３Ｈ），２．４０−２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９０  （ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０１  （ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０  （ｍ，１Ｈ），４．４３−４．６２  （ｍ，３Ｈ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．７６  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６，３  Ｈｚ），７．７８−７．８３  （ｍ，１Ｈ），８．２８  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．５７−８．６０  （ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１９．５８，２０．７１，２２．３７，２２．４５，２４．２３，２７．２１，２７．５１，２８．６０，２９．１６，２９．７０，３０．５４，３１．０８，３１．７５，３４．３５，３６．２１，４３．６５，４８．６１，４９．７９，５４．４６，５８．５７，５８．７０，５８．９３，１１４．２３，１２５．８６，１２７．０５，１３０．９１，１３９．１６，１４０．５５，１４８．０３，１５１．１８，１５１．２６，１５１．８３．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＢｒ・１．９６Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．３４；Ｈ，５．５３；Ｎ，１０．７３；Ｂｒ，３６．７４．実測値：  Ｃ，４２．２７；Ｈ，５．５９；Ｎ，１０．３７；Ｂｒ，３７．０４。
【０６０５】
（実施例８４）
【０６０６】
【化１２５】
2007502864.tif 000121
（化合物８４：４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド（臭化水素酸塩）の調製）
４−ヒドロキシピペリジン（２．５８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−第三級ブチル（５．５７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、４０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去して、淡黄色オイルとして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得、これを、次の工程で使用した。
【０６０７】
上記アルコール（０．７９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、モレキュラーシーブ（１．９５ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（０．６９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏで溶出しつつ、シリカゲルのプラグで濾過した。次いで、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６９ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４９  （ｓ，９Ｈ），２．４４  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．７２  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）。
【０６０８】
一般的手順Ｂを使用して、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中にて、室温で、１６時間攪拌して、ワークアップおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：０．５：９４．５のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、白色固形物（１．００ｇ、８７％）として、４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０６０９】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして４０℃で、１６時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、その水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗残留物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：０．５：９７．５のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。これにより、淡橙色固形物（０．５０ｇ、３０％）として、２−｛［（１−第三級ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０６１０】
上記化合物の溶液（０．５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、その溶液を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で、ｐＨ＞９まで塩基化した。ブライン（２０ｍＬ）を加えて、乳化を改善した。次いで、相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（０．３２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１．３５  （ｍ，１Ｈ），１．５０  -  １．７５  （ｍ，３Ｈ），１．８４  （ｍ，２Ｈ），２．０５  （ｂｒ，１Ｈ），２．２３  （ｂｒ，１Ｈ），２．４０  -  ２．６５  （ｍ，３Ｈ），２．７４  （ｍ，１Ｈ），２．８０  -  ２．９５  （ｍ，２Ｈ），３．０７  （ｍ，１Ｈ），４．１３  （ｍ，１Ｈ），４．２１  （ｓ，２Ｈ），７．１６  （ｍ，３Ｈ），７．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．４４  （ｂｒ，１Ｈ），７．６７  （ｂｒ，１Ｈ），８．５９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）。
【０６１１】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液を、室温で、イソシアン酸トリメチルシリル（８１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を２０時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：０．５：９４．５のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド（１１２ｍｇ、６６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．４２  （ｍ，１Ｈ），１．６０  -  １．９５  （ｍ，５Ｈ），２．０２  （ｂｒ，１Ｈ），２．２４  （ｂｒ，１Ｈ），２．６０  -  ２．８０  （ｍ，４Ｈ），２．８９  （ｍ，１Ｈ），３．７０  （ｂｒ，１Ｈ），４．０３  （ｂｒ，１Ｈ），４．１５  （ｍ，３Ｈ），４．３９  （ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１８  （ｍ，３Ｈ），７．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．６６  （ｂｒ，２Ｈ），８．５９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ）。
【０６１２】
一般的手順Ｄを使用：上記物質（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物８４（１０７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５６  （ｄｑｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１，１２．０  Ｈｚ），１．８２  （ｂｒ，２Ｈ），２．１４  （ｂｒ，３Ｈ），２．４２  （ｂｒ，１Ｈ），２．７７  （ｂｒ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），２．９７  （ｂｒ，３Ｈ），３．９２  （ｂｒ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５４  （ｍ，１Ｈ），４．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．５９  （ｍ，２Ｈ），７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｍ，１Ｈ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．７１，２３．８９，２７．５５，２９．４５，３１．０９，４３．９８  （３Ｃ），５８．８８，５８．９７，１１４．２１  （２Ｃ），１２５．８３，１２７．０３  （２Ｃ），１３０．９０，１３９．１１，１４０．４９  （２Ｃ），１４８．０２，１５１．５５，１５１．９６，１６０．１３．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ・３．０ＨＢｒ・１．３Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４１．９５；Ｈ，５．３２；Ｎ，１２．１３；Ｂｒ，３４．６０．実測値：  Ｃ，４２．０８；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．１９；Ｂｒ，３４．５２。
【０６１３】
（実施例８５）
【０６１４】
【化１２６】
2007502864.tif 000122
（化合物８５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［２−（４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７６ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（１．６５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．３０ｇ、９８％）を得た。
【０６１５】
上で得た粗製物質（４．３０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のノシル保護基質（３．９２ｇ、５６％）を得た。
【０６１６】
上記物質（３．９２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）溶液を０．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。ｐＨ＝１４になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、保護環状アミン（２．７４ｇ、８９％）が得られた。
【０６１７】
上記環状アミン（２．７４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７３ｍＬ）溶液に、２−ブロモエタノール（０．５２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、５０℃で、１６時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離してブライン（３５ｍＬ）で洗浄した後、それらの抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、無色固形物（１．６２ｇ、５３％）として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７１  （ｍ，４Ｈ），２．１４  （ｄｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．０，３．０  Ｈｚ），２．４７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），２．８８  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），３．５３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），３．９２  （ｍ，１Ｈ），４．５４  （ｓ，２Ｈ），７．２１  （ｍ，３Ｈ），７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．４７  （ｍ，１Ｈ），７．６１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），７．７７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ）。
【０６１８】
上記アルコール（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２０分間にわたって、室温まで温めた。これを水性ワークアップした後、白色固形物として、所望の粗メタンスルホン酸エステル（０．５３ｇ、定量）を得、これを、次の反応にて、直ちに使用した。
【０６１９】
Ｎ−アルキル化の一般的手順を使用して、上記粗メタンスルホン酸エステル（０．４７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌した。これをワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、無色鱗状固形物（０．２５ｇ、３４％）として、２−｛［｛２−［４−（ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０６２０】
上記物質（０．２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を５時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、その混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のノシル脱保護生成物（０．７５ｇ、６０％）を得た。
【０６２１】
上記物質（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。これを放射状クロマトグラフィー（１．５：１．５：９７のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のジ−ｂｏｃ−保護生成物（４２ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．３２  （ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．４７  （ｂｒ  ｓ，５Ｈ），１．６７  （ｓ，９Ｈ），１．７７  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９７  （ｍ，１Ｈ），２．１５  （ｍ，２Ｈ），２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．７３  （ｍ，６Ｈ），４．２２  （ｍ，１Ｈ），４．２６  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．７３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），６．９７  （ｍ，１Ｈ），７．１６  （ｍ，３Ｈ），７．２３  （ｍ，５Ｈ），７．６８  （ｍ，１Ｈ），７．８１  （ｍ，１Ｈ），８．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０６２２】
一般的手順Ｄを使用：上記物質（２４ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物８５（２６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８２  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．９７  （ｍ，３Ｈ），２．１７  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．４５  （ｍ，３Ｈ），３．００−３．２３  （ｂｒ  ｍ，５Ｈ），３．３８−３．７５  （ｂｒ  ｍ，６Ｈ），４．２９  （ｓ，２Ｈ），４．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５０  （ｍ，１Ｈ），４．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．４７  （ｂｒ  ｓ，５Ｈ），７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．８３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），８．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．２９，２０．６４，２６．１５  （２Ｃ），２７．６５，４６．４１，４７．１３，４９．１３，５１．３９  （２Ｃ），５１．９１，５４．３９，６０．０７，１１４．４１  （２Ｃ），１２６．１６，１２７．０６  （２Ｃ），１２９．８２  （２Ｃ），１３０．１６  （２Ｃ），１３０．２６，１３０．７１，１３１．３０，１３９．８５  （２Ｃ），１４０．９６，１４８．２７，１４９．９５，１５０．１８．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６・４．２ＨＢｒ・３．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４２．０５；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．４９；Ｂｒ，３７．５１．実測値：  Ｃ，４２．１３；Ｈ，５．６４；Ｎ，９．１６；Ｂｒ，３７．５３。
【０６２３】
（実施例８６）
【０６２４】
【化１２７】
2007502864.tif 000123
（化合物８６：［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（０．６２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．７６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間攪拌した。次いで、その混合物をセライトで濾過して、カラムクロマトグラフィー（１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後、所望のノシル−脱保護中間体（０．３０ｇ、８６％）を得た。
【０６２５】
上記物質（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液を窒素ガスでパージした。１０％炭素上パラジウム（１３０ｍｇ）を加え、その反応混合物を、新たな水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、１６時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過して、２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノール（０．２０ｇ、定量）の粗黄色残留物を得た。
【０６２６】
上記物質（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、所望のｂｏｃ−保護アミン（０．１４ｇ、３７％）を得た。      
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．４２  （ｍ，２Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．９２  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ），２．１４  （ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．５０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），２．８２  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．４５  （ｂｒ，１Ｈ），３．５７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．４８  （ｂｒ，ＮＨ）。
【０６２８】
上記物質（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（６０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２０分間にわたって、室温まで温めた。これを水性ワークアップした後、所望のメタンスルホン酸エステル（０．１６ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
【０６２９】
ｎ−アルキル化の一般的手順を使用して、上記粗メタンスルホン酸エステル（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−アミン（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌した。これをワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のアルキル化生成物（２７ｍｇ、１２％）を得た。
【０６３０】
上で得た物質（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、そして５０℃で、３時間攪拌した。ｐＨ＝１２になるまで、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、その水相を減圧下にて濃縮した。これをメタノールから濾過し放射状クロマトグラフィー（５：１：９４のＭｅＯＨ／ＯＨ／ＣＨ）にかけた後、所望のＳＥＭ−脱保護遊離塩基（１２ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．４８  （ｍ，２Ｈ），１．７０  （ｍ，１Ｈ），１．８２  （ｍ，３Ｈ），１．９８  （ｍ，２Ｈ），２．２３  （ｍ，２Ｈ），２．６６−２．９５  （ｍ，８Ｈ），３．７４  （ｓ，１Ｈ），３．９８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．１３  （ｍ，１Ｈ），７．１３  （ｍ，１Ｈ），７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），７．５８  （ｍ，２Ｈ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０６３１】
一般的手順Ｄを使用：上で得た物質（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物８６（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８５−２．０５  （ｂｒ  ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３０  （ｂｒ  ｍ，３Ｈ），２．４７  （ｍ，１Ｈ），３．００  （ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．１５  （ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．３４  （ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６３  （ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４７  （ｍ，１Ｈ），４．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．８０−４．９３  （ｂｒ，４Ｈ），７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．８０  （ｍ，３Ｈ），８．３０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．３０，２０．６４，２７．２９  （２Ｃ），２７．６５，４５．５３，４６．４３，４７．１４，５１．４１  （２Ｃ），５４．３６，６０．０８，１１４．４４  （２Ｃ），１２６．０８，１２６．９０  （２Ｃ），１３１．５９，１３９．８８，１４０．８６  （２Ｃ），１４８．１０，１５０．０６，１５０．３０．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６・４．１ＨＢｒ・３．３Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３６．４１；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．６２；Ｂｒ，４０．９３．実測値：  Ｃ，３６．５２；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．２６；Ｂｒ，４０．９４。
【０６３２】
（実施例８７）
【０６３３】
【化１２８】
2007502864.tif 000124
（化合物８７：４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−アミノ］−ブチルアミジン（臭化水素塩）の調製）
［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（３−シアノ−ｐｒｏｐ−１−イル）−アミン（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３ｍＬ）に溶解し、そして無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、そして塩化水素ガスを０．５時間にわたって飽和するまで溶液に通して泡立たせた。次いで、この反応を室温にて１６時間撹拌し、その後、この溶媒を減圧下で除去した。次いで、この残渣を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥した。これにより、必修の４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチルイミド酸メチルエステル（臭化水素塩）を得、これを次の反応に直ぐに使用した。
【０６３４】
上記からの塩（０．３０ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０：１：８９のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、結晶固形物として所望の４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチルアミジン遊離塩（４２ｍｇ、３８％、２工程）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．５０  （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９５  （ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．１４  （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．８０  （ｂｒ  ｍ，６Ｈ），３．９１  （ｍ，１Ｈ），３．９５  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．１０  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），７．１０  （ｂｒ，３Ｈ），７．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），７．５５  （ｂｒ，２Ｈ），８．４４  （ｂｒ，１Ｈ），８．８７  （ｂｒ，ＮＨ），９．５１  （ｂｒ，ＮＨ）。
【０６３５】
一般的手順Ｄを使用：上記からの物質（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、臭化水素塩に変換して、化合物８７（２８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８５  （ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．９５  （ｍ，１Ｈ），２．１７  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．３７  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），２．５６  （ｍ，１Ｈ），２．８６  （ｍ，１Ｈ），３．００  （ｂｒ，２Ｈ），４．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４８  （ｍ，１Ｈ），４．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．８６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．３７，２０．５０，２５，６０，２７．６３，３０．１１，４７．８９，５０．９１，６０．４１，１１４．２７  （２Ｃ），１２６．０１，１２７．０２  （２Ｃ），１３０．９９，１３９．４３，１４０．７４  （２Ｃ），１４８．２０，１５１．４１，１５２．０６．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６・３．１ＨＢｒ・１．３Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４０．１７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．６６；Ｂｒ，３７．３２．実測値：  Ｃ，４０．０９；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．６２；Ｂｒ，３７．３１。
【０６３６】
（実施例８８）
【０６３７】
【化１２９】
2007502864.tif 000125
（化合物８８：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（結晶）の調製）
溶液Ａ：無水塩化亜鉛（ＩＩ）（７０．８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２０ｍＬ）に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１７．８６ｇ、０．４７ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、この溶液を−２０℃まで冷却した。
【０６３８】
溶液Ｂ：（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミン（７０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１０２．５９ｇ、０．４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１６０ｍＬ）に、室温にて炭酸カリウム（６５．２８ｇ、０．４７ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、この懸濁液を濾過し、そして−２０℃まで冷却した。この冷たい濾液を、カニューラに通して３５分間かけてゆっくりと溶液Ａに加えた。この得られた混合物を、反応がＮＭＲアリコートによって完了するまで、−２０℃にて１時間撹拌した。次いで、この反応を、−７℃未満の温度に保ちながら、ｐＨ＝２〜３まで６Ｎ  ＨＣｌを慎重に添加することによって中和した。次いで、この溶液を２２℃まで温め、そしてｐＨ＝４まで１３ｗ／ｖ％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で塩基性にした。このテトラヒドロフランを減圧下で除去し、そしてこの濃度を水（７００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５３０ｍＬ）で希釈した。層分離し、そしてこの有機層を、濃アンモニウムヒドロキシド（１×２３０ｍＬ）および水（１×３１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機層を２００〜２５０ｍＬまで濃縮し、そして条件付シリカゲルパッド（１４ｇ）に通して濾過した。このシリカゲルを、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）でリンスした。この合わせた濾液を、１００〜１５０ｍＬまで濃縮し、ジイソプロピルエーテル（１０００ｍＬ）で希釈した。この溶液を３００〜３５０ｍＬまで濃縮し、そして−１０℃（生成物が沈殿し始める温度）まで冷却した。生成物が濾過によって回収された後、機械的な撹拌を、−１０℃で、４５分間継続した。この生成物を、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥し、純粋な２−｛４−［（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３５．３ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）  １．５５−１．８５  （ｍ，６Ｈ），１．９５−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．５０  （ｂ，１Ｈ），２．６５−２．８５  （ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８０  （ｍ，３Ｈ），７．０４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  ＆  ７．５  Ｈｚ），７．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．６５−７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８５  （ｍ，２Ｈ），８．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）。
【０６３９】
２−｛４−［（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３５．３ｇ、０．３９ｍｏｌ）および２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１０３ｇ、０．３９ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７８０ｍＬ）に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６．４ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、５０℃にて３時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に再溶解した。このｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌで２に調節し、次いで層分離した。この水層を、メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨ＝２を維持するのに必要であれば６Ｎ  ＨＣｌを添加しながら、この水層を２２時間撹拌した。この溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０〜１１まで塩基性にし、そしてトルエン（２×１．５Ｌ）で抽出した。この有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、２−｛４−［（Ｒ）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−ｌ，３−ジオン（２０９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）  ０．７５−１．７５  （一連のｍ，５Ｈ），１．８０−２．１０  （２ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５  （ｍ，１Ｈ），２．５５−２．９０  （ｍ，４Ｈ），３．５２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．９５−４．１０  （ｍ，１Ｈ），４．０１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），４．１１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），７．１０−７．３０  （ｍ，４Ｈ），７．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５０−７．５５  （ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０  （ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８０  （ｍ，２Ｈ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ）。
【０６４０】
２−｛４−［（Ｒ）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２０９ｇ、最大０．３９ｍｏｌ）のメタノール（２Ｌ）溶液に、室温にて、ヒドラジン水化物（１７９ｍＬ、３．１２ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。この溶液を濾過し、そして濾液を濃縮した。この残渣をｐＨ＝２〜３まで１Ｎ  ＨＣｌに取り出した。この得られた懸濁液を濾過した。この濾液をｐＨ＝６まで１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で洗浄した。この水層を、ｐＨ＝１２まで１０Ｎ  ＮａＯＨでさらに塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層を、減圧下で約１．４Ｌまで濃縮した。チャコール（４８ｇ）を加え、そしてこの懸濁液を１時間撹拌した。このチャコールを濾過によって除去し、そしてこの濾液を乾燥シリカゲルパッド（１４０ｇ）に通して濾過した。このシリカを、生成物がＵＶによって見られ得なくなるまで２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出した（１．０Ｌ）。この濾液を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（１×８００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、アモルファスのＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（２工程にわたって９９ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）  １．０５−１．３５  （ｍ，４Ｈ），１．３０−１．５０  （ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８５  （２ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．７０  （ｍ，６Ｈ），３．７５−４．００  （ｍ，３Ｈ），６．９０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  ＆  ７．５  Ｈｚ），６．９５−７．０５  （ｍ，２Ｈ），７．１５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．３５−７．４５  （ｍ，２Ｈ），８．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ）。
【０６４１】
アモルファスＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（９０．９８ｇ、０．２６０ｍｏｌ）を、酢酸エチル（７３０ｍｌ、０．１２５ｇ／ｍＬ）で希釈し、そして撹拌しながら全ての固体が溶解するまで加熱した（Ｔｍａｘ＝６２℃）。この溶液を、撹拌しながら室温までゆっくりと冷却した。室温での撹拌を、２０分間継続した。次いで、この結晶を、Ｎ２雰囲気下でブフナー漏斗で回収した。この結晶を減圧下で乾燥し、次いで乳鉢および乳棒で砕いた。次いで、この結晶を二晩、真空オーブン（４０℃、３０’’Ｈｇ以上）で乾燥し、乾燥Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン結晶（６９．５２ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．４７  （ｍ，４Ｈ），１．５８−１．７３  （ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０６  （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２３  （ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５９  （ｍ，３Ｈ），２．６４−２．８９  （ｍ，３Ｈ），３．９７−４．１２  （ｍ，３Ｈ），７．０８−７．２０  （ｍ，３Ｈ），７．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），７．５３−７．６０  （ｍ，２Ｈ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．１５，２３．５０，２５．７８，２８．９６，３０．９６，４１．６１，４９．２３，５０．２６，６１．６２，１１４．８３，１２１．２２，１２１．８８，１３４．２８，１３７．０１，１４６．４２，１５６．４９，１５７．３９．  純度（ＨＰＬＣ）  ＝  ９９．４０  ％．    鏡像異性過剰（ＨＰＬＣ）  ＝  ９９．６６  ％．    ヒドラジン（ＨＰＬＣ）  ＝  ４．７  ｐｐｍ．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５：  Ｃ，７２．１７；Ｈ，７．７９；Ｎ，２０．０４．  実測値：  Ｃ，７１．８２；Ｈ，７．７４；Ｎ，１９．７４。
【０６４２】
（実施例８９）
【０６４３】
【化１３０】
2007502864.tif 000126
（化合物８９：Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．９９９２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、０℃にてジエチルサルファモイルクロリド（１．７６ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を滴下した。この反応を室温まで温め、そして３．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加え、そしてこの有機層を蒸留水（１×８０ｍＬ）で洗浄した。水層洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって粗物質を精製し、白色固形物として、２．８９ｇ（７７％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７７−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７（ｓ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０６４４】
２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０；１４，１９９７，２２０５に見出される手順の改変に従って調製した。４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（２．６７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、アルゴン下にて、−７８℃で、ヘキサン（７．０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下した。この反応を−７８℃にて１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応を室温まで温め、そして２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および蒸留水（２５ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固形物として、１．５３ｇ（５１％）の２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８２−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６４５】
２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．３９９１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．４４２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５３９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応を、室温にて２２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、そしてこの水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を、ブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３３：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製し、黄色泡状物として、０．４５６４ｇ（５２％）の２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），１．４９−１．５２  （ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１  （ｍ，６Ｈ），１．９１−２．００  （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７３  （ｍ，７  Ｈ），２．９２  （ｓ，２Ｈ），２．９５  （ｓ，４Ｈ），３．５２−３．５７  （ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２２  （ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３７  （ｍ，１Ｈ），４．８１  （ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９８  （ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２８  （ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０  （ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８２  （ｍ，２Ｈ），８．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ）。
【０６４６】
２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ−コ−メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸（０．４５６４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を、還流して２３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。淡黄色泡状物として、０．２４６６ｇ（６４％）の粗２−｛４−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３７−１．３９  （ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８  （ｍ，１０Ｈ），１．９８−２．１１  （ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６３  （ｍ，８Ｈ），３．５０−３．５２  （ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８６  （ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９９  （ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１１  （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０  （ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１  （ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８２  （ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４６  （ｍ，１Ｈ）。
【０６４７】
２−｛４−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．２４６６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって粗物質を精製し、淡黄色固形物として、０．１０３１ｇ（５８％）の化合物８９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３２−１．４３  （ｍ，５Ｈ），１．６０−１．６８  （ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８１  （ｍ，５Ｈ），１．９６−２．０２  （ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１７  （ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６０  （ｍ，９Ｈ），２．６９−２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６  （ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８４  （ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０１  （ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０  （ｍ，１Ｈ），７．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣＬ３）δ２０．８０，２２．３８，２２．７１，２３．０７，２５．３７，２８．７７，３０．５４，４１．２３，４８．５３，４９．８１，６０．５４，１２１．３６，１３３．９４，１３６．５２，１４６．２０，１４６．３２，１５７．３７．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．５  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  （Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５）０．７（Ｈ２Ｏ）０．１（ＣＨ２Ｃｌ２）：  Ｃ，６７．６５；Ｈ，８．７７；Ｎ，１８．６９．実測値：  Ｃ，６７．４６；Ｈ，８．８０；Ｎ，１８．４３。
【０６４８】
（実施例９０）
【０６４９】
【化１３１】
2007502864.tif 000127
（化合物９０：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−メチレン−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩）の調製）
低温（０℃）の撹拌したＡｌＣｌ３（９．４３ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５０ｍＬ）に、粉末のＬｉＡｌＨ４（８．１０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた灰色の懸濁液を４０分間撹拌した後、ジメチルイタコネート（８．４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１３０ｍＬ）溶液を、カニューレを介して３０分にわたって滴下した。この混合物を、さらに６０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１１０ｍＬ）で処理した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾紙に通して濾過した。この濾液を濃縮して、淡黄色の油状物として、４．５２ｇの２−メチレン−ブタン−１，４−ジオールを得た。撹拌した２−メチレン−ブタン−１，４−ジオール（４．５２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３３０ｍＬ）に、室温にて、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）、次いで無水安息香酸（７．５３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、この混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌ（２×３５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって粗生成物を精製し、３．５７ｇ（ジメチルイタコナートから３２％）の約５．５：１の安息香酸４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニルエステルの混合物を得た。
【０６５０】
約５．５：１の安息香酸４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニルエステル（３．５７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）との混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７５ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（６．００ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２．４０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた混合物を、室温にて１５時間撹拌した。この混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この得られた油状物を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中に溶解し、フタルイミドカリウム（６．３８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を、８０℃にて２４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）、ブライン（９０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。この有機層をブライン（５×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、そして約３：１の安息香酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ブト−３−エニルエステルとの４．１１ｇ（７１％）の混合物を得た。
【０６５１】
メタノール（１２３ｍＬ）中の約３：１の安息香酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ブト−３−エニルエステル（４．１１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．２１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温にて３０分間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）で希釈した。層分離し、そしてこの水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって粗物質を精製し、白色固形物として、０．８３ｇ（２９％）の２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび白色固形物として０．１９ｇ（７％）の２−（４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
【０６５２】
２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオン：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．０７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．１８  （ｍ，２Ｈ），４．７９  （ｓ，１Ｈ），５．０１  （ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８５  （ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３２．６７，３７．０４，６６．３０，１１３．６０，１２３．３０，１３２．００，１３４．０２，１４５．３０，１６８．６０；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
２−（４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．８８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；３，８３  （ｍ，２Ｈ），４．２９  （ｓ，２Ｈ），４．９９  （ｓ，１Ｈ），５．０２  （ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７７  （ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８８  （ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３７．６４，４２．２４，６１．２１，１１４．２３，１２３．８４，１３２．３７，１３４．５３，１４０．７３，１６８．５７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．２２９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、０．３１ｇ（１００％）の黄色油状物を得た。
【０６５５】
一般的なＮ−アルキル化手順を使用：上記からの油状物（０．３１ｇ）、（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２５２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（１３ｍＬ）を、６０℃にて２１時間加熱した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗物質の精製によって、ベージュ泡状物として、２３９ｍｇ（６０％）の２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０６５６】
２−［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．２３９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（０．４０ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温にて一晩撹拌した。この混合物を濾紙に通して濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって粗生成物を精製し、黄色の油状物として、８６ｍｇ（５５％）の表題の化合物の遊離塩を得た。
【０６５７】
一般的手順Ｄを使用：臭化水素塩への遊離塩の変換、次いでメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、ベージュ固形物として化合物９０（９７ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．７５−１．８４  （ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１５  （ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４０  （ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８８  （ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０１  （ｍ，３Ｈ），３．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝１３．８  Ｈｚ），３．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝１３．８  Ｈｚ），４．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．５９−４．６２  （ｍ，１Ｈ），４．８９  （ｓ，１Ｈ），５．２５  （ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８１  （ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９１  （ｍ，１Ｈ），８．３７  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６９  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．０６，２０．３０，２７．８２，３１．０３，３７．４７，４８．２８，５７．１３，６０．４５，１１４．２６，１１８．５２，１２６．１２，１２７．０５，１３０．９３，１３９．６５，１３９．７９，１４１．１６，１４８．３１，１５０．８３，１５１．３６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４１．０４；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．８８；Ｂｒ，３７．２３．実測値：  Ｃ，４０．９９；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．７８；Ｂｒ，３７．２１。
【０６５８】
（実施例９１）
【０６５９】
【化１３２】
2007502864.tif 000128
（化合物９１：［１−（２−アミノ−エチル）−シクロプロピルメチル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素塩）の調製）
低温（０℃）の撹拌したジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、ニートなＣｌＣＨ２Ｉ（０．５９ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。３０分後、ＣＨ２ＣＨ２（６ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオン溶液（０．４５６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をカニューレにより加えた。６０分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そして室温まで温めた。相を分離し、そしてその水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＮＨ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン−酢酸エチル）により精製し、そして白色固形物として、０．３１ｇ（６４％）の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−シクロプロパン−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．３１−０．３４  （ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４３  （ｍ，２Ｈ），１．７５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），３．５４  （ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），７．７０−７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８５  （ｍ，２Ｈ）。
【０６６０】
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−シクロプロパン−メタノール（０．３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、３Å分子ふるい（０．６４４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムペルウレタン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。３０分後、この混合物を、シリカゲルを通して濾過し、そしてそのケークをエーテルで洗浄した。その溶媒を、減圧下で濾液から除去し、無色の油状物として、０．２５ｇ（８２％）の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−シクロプロパンカルボキシアルデヒドを得た。
【０６６１】
一般的手順Ｂを使用：（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２６９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．２５、１．０３ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４３３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中で６時間反応させ、その後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により粗物質を精製し、その後、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により、白色泡状物として、０．１２５ｇ（２９％）の２−｛［｛１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−シクロプロピルメチル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０６６２】
２−｛［｛１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−シクロプロピルメチル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１２１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を濾紙を通じて濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により粗物質を精製し、３９ｍｇ（５０％）の標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。
【０６６３】
一般的手順Ｄを使用：この遊離塩基を臭化水素塩に変換し、その後、メタノール／エーテルから中間固体を再沈殿させて、白色固形物として化合物９１を得た（５０ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．３１−０．４１  （ｍ，３Ｈ），０．５２−０．５８  （ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４５  （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９８  （ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２０  （ｍ，３Ｈ），．２．２７−２．３３  （ｍ，１Ｈ），２．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ），２．８１−２．９１  （ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０１  （ｍ，２Ｈ），４．３９  （ｓ，２Ｈ），４．６９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，９．３  Ｈｚ），７．６０−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．７９−７．９０  （ｍ，３Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．７１  （ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ９．００，１２．１７，１５．３０，１９．７９，２０．３０，２７．８７，３１．０６，３７．６２，４８．２０，５７．４７，５９．８２，１１４．３１，１２６．０４，１２７．００，１３１．２０，１３９．６６，１４１．１４，１４８．２０，１５１．１６，１５１．３１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４１．９９；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．６５；Ｂｒ，３７．４４．実測値：  Ｃ，４２．０３；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．６２；Ｂｒ，３６．４２。
【０６６４】
（実施例９２）
【０６６５】
【化１３３】
2007502864.tif 000129
（化合物９２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩）の調製）
【０６６６】
【化１３４】
2007502864.tif 000130
ニートＭｅＩ（２ｍＬ）中の２−［４−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製例を参照のこと）（４５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（２２４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を６０℃で２日間攪拌した。その混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により濃縮および精製し、透明油状物として、メチル化精製物（２９１ｍｇ、６２％）を得た。
【０６６７】
ＴＨＦ／１Ｎ  ＨＣｌ（１：１．７ｍＬ）中の上記からのＴＢＳ保護アルコール（２９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）ならびに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そしてその有機相を、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、透明油状物として、粗精製物（２４２ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０６６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記からのアルコール（２４２ｍｇ）の溶液に、３Å分子ふるい（２６５ｍｇ）、ＮＭＯ（１３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＰＡＰ（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１．５時間攪拌した。その混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により濃縮および精製し、透明固形物として、標題化合物（９５ｍｇ、２工程で４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．６５−２．６９  （ｍ，２Ｈ），３．４６  （ｓ，３Ｈ），３．８２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），４．０２−４．０８  （ｍ，１Ｈ），７．７４  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ    ＝  ６，３  Ｈｚ），７．８６  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ    ＝  ６，３  Ｈｚ），９．７８  （ｓ，１Ｈ）。
【０６６９】
以下の一般的手順Ｂ：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メトキシ−ブチルアルデヒド（９５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の攪拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温にて２．５時間攪拌した。得られた粗黄色泡状物（２３０ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６７０】
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の上記からのフタルイミド（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（０．０６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩攪拌した。得られた白色固形物を、濾紙を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１、次いで２５：１：１）により精製し、薄黄色油状物として、所望の遊離アミン（８５ｍｇ、５８％  ２工程）を得た。
【０６７１】
以下の一般的手順Ｄを使用して：上記からの物質（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を臭化水素塩に変換し、黄色固形物として化合物９２（１２４ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ジアステレオマーの混合物δ１．８１−１．８６  （ｂｒ  ｍ，３Ｈ），２．０１−２．０７  （ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４  （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３  （ｍ，１Ｈ），２．８８−３．１０  （ｍ，５Ｈ），３．２４  （ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５６  （ｍ，１Ｈ），４．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５０−４．５８  （ｍ，２Ｈ），７．６０  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８１  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３，３．３  Ｈｚ），７．８８  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），８．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．６３−８．６６  （ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ジアステレオマーの混合物δ２０．４３，２７．６５，２９．９０，３０．５２，４２．１０，４７．４８，４８．０１，４８．２０，５７．０４，５７．２８，６０．４７，７５．７１，７５．９２，１１４．３０，１２６．０２，１２７．００，１３１．０１，１３９．４５，１４０．６９，１４０．７８，１４８．２１，１５１．０６，１５１．５１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ・３．１ＨＢｒ・１．５Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４１．００；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．３１；Ｂｒ，３６．４５．実測値：  Ｃ，４１．０１；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．３４；Ｂｒ，３６．３９。
【０６７２】
（実施例９３）
【０６７３】
【化１３５】
2007502864.tif 000131
（化合物９３：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
ＤＭＦ（１．０Ｌ）中のカリウムフタルイミド（３１０．３９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、滴下漏斗からアリールブロミド（２９０．４ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。次いで、その反応物を室温まで温め、そして５日間攪拌した。その混合物を濾過して塩を除去しつつ酢酸エチル（１Ｌ）で残渣を洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（０．８Ｌ）との間で分画し、有機相を分離した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×０．８Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色粉末として、Ｎ−アリルフタルイミドを得た（２９４ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ４．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），５．２２  （ｍ，２Ｈ），５．８８  （ｍ，１Ｈ），７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｍ，２Ｈ）。
【０６７４】
パラホルムアルデヒド（２４５ｇ）の溶液を、温水槽を用いてＨ２ＳＯ４（３６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）の溶液中で、その混合物が均一になるまで、７０℃に加熱した。次いで、固体のＮ−アリルフタルイミド（１３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、制御下で発熱を維持した。次いで、その溶液をこの温度でさらに０．５時間攪拌し、そして氷水（１．５Ｌ）に注いだ。その混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、粗固体を、シリカゲルプラグ（１ｋｇ  ＳｉＯ２）を通して、溶出液としてのＣＨ２Ｃｌ２から精製した。これにより、白色固形物として、所望の１，３−ジオキサン−４−イルメチルフタルイミド（９５ｇ、５４％）を得た。
【０６７５】
１，３−ジオキサン−４−イルメチルフタルイミド（９５ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（６００ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液に溶解し、そして８０℃で２日間攪拌した。次いでその反応物を室温まで冷却し、そして酸を、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、そしてその混合物を濾過して塩を除去した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、そして真空下で一晩乾燥させた。その粗製物を、２：９８  ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出液を用いて、シリカゲルプラグ（１ｋｇシリカ）を通して精製し、白色固形物として、所望のＮ−（２，４−ジヒドロキシブチル）フタルイミドを得た（４０ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ１．６２  （ｍ，１Ｈ），１．７５  （ｍ，１Ｈ），３．３１  （ｓ，１Ｈ），３．６４  （ｍ，２Ｈ），３．６９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），４．０６  （ｓｅｐｔ，１Ｈ），７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｍ，２Ｈ）。
【０６７６】
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブチル）フタルイミド（５１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（７２５ｍＬ）、０℃に、無水酢酸（２０．５ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で４時間攪拌し、次いで、３５℃の水槽温度を用いてロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、粗い残渣を０．５：９９．５  ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出液を用いてシリカゲルプラグ（１ｋｇシリカ）を通して精製して所望の精製物を得たが、残念ながら、これには、ピリジンが混在していた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、そして有機物を１Ｎ  ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、白色固形物として、清浄なＮ−（４−アセトキシ−２−ヒドロキシブチル）フタルイミドを得た（１０．２ｇ、１７％）。
【０６７７】
Ｎ−（４−アセトキシ−２−ヒドロキシブチル）フタルイミド（１０．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１８５ｍＬ）、０℃を、分子ふるい（１８．４ｇ）、Ｎ−メトキシモルホリンオキシド（６．４６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムペルウレタン（１．２９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２０分間かけて室温まで温め、そして（粗ガラス溶液漏斗中の５００ｇ  ＳｉＯ２を用いて）シリカを通して直ちに濾過した。シリカを過剰なジエチルエーテル（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、所望のＮ−（４−アセトキシ−２−オキソブチル）フタルイミド（９．２２ｇ、９２％）を得た。
【０６７８】
上記ケトン（８．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を乾燥固形物として、０℃でニートなＤＡＳＴ（２０ｍＬ）に加え、次いで、５０℃で４０時間加熱した。次いで、均一な溶液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、過剰なブライン（５０ｍｌ）でクエンチした。その有機相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、粗い赤色固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（１：４の酢酸エチル／ヘキサン）、桃色固形物として、所望のＮ−（４−アセトキシ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミドを得た（３．８４ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．０７  （ｓ，３Ｈ），２．３２  （ｔｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５，６．０  Ｈｚ），４．１１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ），４．３５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．９０  （ｍ，２Ｈ）。
【０６７９】
上記Ｎ−（４−アセトキシ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（３．８４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（３２．３ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、３２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてその溶液を０．５時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、そしてその溶液を室温まで温めた。ＭｇＳＯ４（１５ｇ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、そしてその混合物をセライトを通して濃縮し、過剰の１：１Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、そして粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、薄黄色固形物として所望のＮ−（２，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシブチル）フタルイミド（１．４７ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．９７  （ｔ，ＯＨ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），２．２２  （ｔｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５，６．０  Ｈｚ），３．９５  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．１９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．９０  （ｍ，２Ｈ）。
【０６８０】
塩化メタンスルホニル（０．５０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、上記アルコール（１．４７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）の溶液に０℃で加え、そして３０分かけて室温まで温めた。これにより、水相のワークアップ後、繊細な薄黄色粉末として所望の粗いメタンスルホン酸塩（１．８４ｇ、９６％）を得、これを次の反応に直ちに使用した。
【０６８１】
上記粗メタンスルホン酸塩（１．８４ｇ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）溶液を、アジ化ナトリウム（１．８７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間、８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分画した。その有機相を分離し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望のＮ−（４−アジド−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（１．３７ｇ、２工程で８５％）を得た。
【０６８２】
上記からの物質（１．３７ｇ）を無水メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてその反応溶液を窒素でパージした。炭素（２７５ｍｇ）上の１０％パラジウムを加え、そしてその混合物を水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２：９８のメタノール：ジクロロメタン）により精製し、Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．７１ｇ、５７％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．３２  （ｔｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５，６．０  Ｈｚ），３．０２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），３．９４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｍ，２Ｈ）。
【０６８３】
上記からの一般的手順Ｂを使用して、Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中で１６時間、室温で攪拌し、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（２：９８のＮｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、粘着性油状物として、２−［２，２−ジフルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．３６ｇ、８５％）。
【０６８４】
上記二級アミン（０．３６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール）（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（９．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分画した。その有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗残渣を得、これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。これにより、２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．２４ｇ、４１％）を得た。
【０６８５】
上記物質（０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（３．７ｍＬ）を、ヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌した。次いで、白色混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（５：０．５：９４．５  メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）により精製し、明るいベージュ固形物として、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラアンヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（８７ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６７  （ｍ，１Ｈ），１．７０−２．２０  （ｍ，４Ｈ），２．２８  （ｍ，１Ｈ），２．５５−３．００  （ｍ，５Ｈ），３．１０  （ｍ，１Ｈ），４．１２  （ｍ，１Ｈ），４．２６  （ｓ，２Ｈ），７．２０  （ｍ，３Ｈ），７．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５９  （ｂｒ，２Ｈ），８．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ２１．８８，２４．８５，２９．４９，３５．８８  （ｔ，１Ｃ，Ｊ  ＝  ２０  Ｈｚ），３８．２４  （ｔ，１Ｃ，Ｊ  ＝  ９２  Ｈｚ），５１．７４，５５．２５  （ｔ，１Ｃ，Ｊ  ＝  １１６  Ｈｚ），６２．９９，１１５．４１  （ｂｒ，３Ｃ），１２２．１４  （２Ｃ），１２２．９２，１２５．４０，１２８．６１，１３５．２９，１３７．９３，１４７．１０，１５５．７５，１５６．９８．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｆ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２：  Ｃ，６３．２７；Ｈ，６．３６；Ｎ，１７．４０．実測値：  Ｃ，６３．２７；Ｈ，６．６０；Ｎ，１７．２６。
【０６８６】
（実施例９４）
【０６８７】
【化１３６】
2007502864.tif 000132
（化合物９４：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および水１滴を加えた。その溶液を３０分間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、この溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、黄色固形物（０．４２ｇ、９１％）として、粗ｂｏｃ−保護第一級アミンが得られた。
【０６８８】
上記アミン（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１２ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（０．５７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間攪拌した。次いで、その白濁混合物を濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１：１０のメタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）で精製して、（４−アミノ−３，３−ジフルオロブチル）−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．２１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３０  （ｂｒ，ＮＨ２），１．４５  （ｓ，９Ｈ），２．０１  （ｔｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５，６．０  Ｈｚ），２．９５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），３．５２  （ｔｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０，７．０  Ｈｚ），５．００  （ｂｒ，ＮＨ）。
【０６８９】
上記一般的手順Ｂを使用して、Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、粘着性オイル（０．３７ｇ、９０％）として、［３，３−ジフルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０６９０】
上記第二級アミン（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして６０℃で、１６時間攪拌した。次いで、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、その水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗残留物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。これにより、淡黄色固形物（０．２３ｇ、４１％）として、２−｛［（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
【０６９１】
上記物質（０．２３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の純粋ＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を０．５時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨ＞１０になるまで、１５％ＮａＯＨ水溶液を加えた。その有機相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、放射状クロマトグラフィー（２：１：９７のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、淡黄色鱗状固形物（０．１１ｇ、７２％）として、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．６９  （ｍ，１Ｈ），１．８５−２．１０  （ｍ，４Ｈ），２．２３  （ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９７  （ｍ，６Ｈ），４．０３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），４．１５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．１５−７．２４  （ｍ，３Ｈ），７．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．５８  （ｂｒ，２Ｈ），８．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２１．６２，２４．３５，２９．４７，３４．０３  （ｔ，１Ｃ，Ｊ  ＝  ９３  Ｈｚ），４４．５５  （ｔ，１Ｃ，Ｊ  ＝  ２０  Ｈｚ），４７．２６  （ｔ，１Ｃ，Ｊ  ＝  １１２  Ｈｚ），５０．１２，６２．８７，１１８  （ｂｒ，３Ｃ），１２２．０９  （２Ｃ），１２２．８０，１２３．８６，１２７．０６，１３５．１０，１３７．９９，１４７．０６，１５６．２７，１５７．４１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｆ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２：  Ｃ，６３．２７；Ｈ，６．３６；Ｎ，１７．４０．実測値：  Ｃ，６３．３４；Ｈ，６．６８；Ｎ，１７．２９。
【０６９２】
（実施例９５）
【０６９３】
【化１３７】
2007502864.tif 000133
（化合物９５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（Ｏ−メチルオキシム）−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
３−ブテン−１−オール（１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、その水層および有機層分離し、この水層をジクロロメタン１００ｍＬ部分で二度抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１２．９ｇ（８２％）の収量で、無色オイルとして、３−ブテン−１−イルアセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．０４  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｍ，２Ｈ），４．１１  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），５．０４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），５．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），５．７７  （ｍ，１Ｈ）。
【０６９４】
３−ブテン−１−イルアセテート（５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１２．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、３．８ｇ（５８％）の収量で、３，４−エポキシブタン−１−イルアセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７８−１．８８  （ｍ，２Ｈ），２．０３  （ｓ，３Ｈ），２．４７  （ｍ，１Ｈ），２．７５  （ｍ，１Ｈ），２．９９  （ｍ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）。
【０６９５】
３，４−エポキシブタン−１−イルアセテート（３．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（６．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、攪拌した混合物を、１６時間にわたって、９０℃まで加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で繰り返し抽出した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１．６５ｇ（２０％）の収量で、淡黄色オイルとして、Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６９−１．８８  （ｍ，２Ｈ），２．０４  （ｓ，３Ｈ），２．９０  （ｍ，１Ｈ  （ＯＨ）），３．７９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），４．０３  （ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１  （ｍ，２Ｈ），７．７０  （ｍ，２Ｈ），７．８３  （ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００  （Ｍ＋Ｎａ）。
【０６９６】
Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（５５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた、次いで、その混合物を．室温で、一晩攪拌した。次いで、その反応物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで抽出し、濾過し、そして濃縮して、黄色油性残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、５７０ｍｇ（７３％）の収量で、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．０４  （ｓ，３Ｈ），−０．０１  （ｓ，３Ｈ），０．８４  （ｓ，９Ｈ），１．７８  （ｍ，２Ｈ），３．６８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，６．５  Ｈｚ），３．７３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，６．２  Ｈｚ），４．１５  （ｍ，３Ｈ），７．７１  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｍ，２Ｈ）。
【０６９７】
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（６７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）−７８℃攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム（５ｍＬ）の飽和溶液を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、層の透明化を促進するために、分液漏斗で振盪し、次いで、有機層と水層とを分離した。その有機層を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、合わせた有機画分を分離し、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、４６５ｍｇ（７８％）の収量で、無色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．０２  （ｓ，３Ｈ），０．０９  （ｓ，３Ｈ），０．８６  （ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８２  （ｍ，２Ｈ），２．１１  （ｍ，１Ｈ  （ＯＨ）），３．７６  （ｍ，４Ｈ），４．２８  （ｍ，１Ｈ），７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｍ，２Ｈ）。
【０６９８】
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。他のジクロロメタン２０ｍＬと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．０２  （ｓ，３Ｈ），０．０５  （ｓ，３Ｈ），０．８１  （ｓ，９Ｈ），２．６１  （ｍ，２Ｈ），３．７４  （ｍ，２Ｈ），４．５１  （ｍ，１Ｈ），７．７１  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｍ，２Ｈ），９．８１  （ｍ，１Ｈ）。
【０６９９】
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、２２４ｍｇ（７９％）の収量で、淡黄色泡状物として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ−０．２５  （ｓ，３Ｈ），−０．２３  （ｓ，３Ｈ），０．６９  （ｓ，９Ｈ），１．４４−１．６３  （ｍ，４Ｈ），１．６８  （ｓ，９Ｈ），２．００  （ｍ，２Ｈ），２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７４  （ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６２  （ｍ，２Ｈ），３．９４  （ｍ，１Ｈ），４．２３  （ｍ，１Ｈ），４．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．７２  （ｍ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），６．９５  （ｍ，１Ｈ），７．２０  （ｍ，３Ｈ），７．６７  （ｍ，３Ｈ），７．７７  （ｍ，３Ｈ），８．４４  （ｍ，１Ｈ）。
【０７００】
［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミン（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、２時間にわたって、５０℃まで加熱した。冷却後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と共に、振盪した。その水層および有機層を分離した後、この水層をジクロロメタンで二度抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、７３ｍｇ（４９％）の収量で、白色泡状物として、（１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．５９  （ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０７  （ｍ，５Ｈ），２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．７５−３．００  （ｍ，４Ｈ），３．７８−３．９４  （ｍ，２Ｈ），４．００−４．２２  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，１Ｈ），７．１６  （ｍ，２Ｈ），７．２４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），７．６８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ  （ＮＨ）），７．７１  （ｍ，３Ｈ），７．８１  （ｍ，３Ｈ），８．２１  および８．４２  （ｄ，全量の１Ｈ，それぞれＪ  ＝  ４．９，５．１  Ｈｚ  ）．
（１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミン（１３２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、６０分間攪拌した。次いで、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、（その水層および有機層が透明になるまで）、室温で、２０分間激しく攪拌した。次いで、相分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、その残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、１０９ｍｇ（８４％）の収量で、淡黄色泡状物として、所望生成物である（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミド）−ブタン−２−オン−４−イル）−アミン（化合物９５−ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７３  （ｍ，１Ｈ），１．８５  （ｍ，１Ｈ），２．０３  （ｍ，１Ｈ），２．２６  （ｍ，１Ｈ），２．５７−２．８１  （ｍ，４Ｈ），３．１０  （ｍ，１Ｈ），４．０８  （ｓ，２Ｈ），４．０８  （ｍ，１Ｈ），４．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），４．６３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），７．００  （ｍ，１Ｈ），７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．１８  （ｍ，１Ｈ），７．３８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ  （ＮＨ）），７．７５  （ｍ，４Ｈ），７．８８  （ｍ，２Ｈ），８．５６  （ｍ，１Ｈ）。
【０７０１】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−オン−４−イル）−アミン（５８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８３．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和溶液５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）もまた加え、水層および有機層分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン混合物中の５％メタノールを使用する）で精製して、２９ｍｇ（４９％）の収量で、淡黄色泡状物として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（Ｏ−メチルオキシム）−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７３−２．０５  （一連のｍ，５Ｈ），２．４５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），２．８７−２．９８  （ｍ，４Ｈ），３．１６および３．７９  （ｓ，全量の３Ｈ），４．０１−４．１２  （ｍ，３Ｈ），４．２６  および  ４．３０  （ｄ，それぞれＪ  ＝  １６．７  および  １６．９  Ｈｚ  ，全量の１Ｈ），４．４７  および  ４．８５  （ｄ，それぞれＪ  ＝  １６．７および１６．９  Ｈｚ  ，全量の１Ｈ），７．１３−７．１７  （ｍ，２Ｈ），７．２５  （ｍ，２Ｈ），７．２２  （ｍ，１Ｈ），７．６０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ  （ＮＨ）），７．７５  （ｍ，４Ｈ），７．８７  （ｍ，２Ｈ），８．３８  および８．４４  （ｍ，全量の１Ｈ）。
【０７０２】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（Ｏ−メチルオキシム）−４−イル）−アミン（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の変性エタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、６０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、１０ｍｇの収量で、白色泡状物として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ（Ｏ−メチルオキシム）−ブタン−４−イル）−アミン（化合物９５−ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６５  （ｍ，１Ｈ），１．９８  （ｍ，１Ｈ），２．０２  （ｍ，１Ｈ）  ２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．４２  （ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７  （ｍ，４Ｈ），３．３１  （ｍ，２Ｈ），３．５５および３．７３  （ｓ，３Ｈ），４．０３  （ｍ，３Ｈ），７．１３  （ｍ，３Ｈ），７．４０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．５６  （ｍ，２Ｈ），８．５１および８．５１  （ｄ，それぞれＪ  ＝  ５．４  Ｈｚ，５．３  Ｈｚ  ，全量の１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３の両方のイソマー），δ２１．７７，２３．５１，２７．８５，２９．５８，３２．４７，４３．３４，４７．５５，４９．０９，４９．６２，４９．９４，５３．８１，６１．６０，６２．０２，１２２．０７，１２２．６１，１３２．３３，１３４．４１，１３７．７９，１４２．６５，１４７．０４，１５４．９８。
【０７０３】
（実施例９６）
【０７０４】
【化１３８】
2007502864.tif 000134
（化合物９６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパン−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の安息香酸４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチルエステルおよび安息香酸３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニルエステル（０．７０５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の約７：１混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）に続いて塩化第三級ブチルジメチルシリル（０．７９２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、安息香酸４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブチルエステルおよび安息香酸３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−ブト−３−エニルエステルの約７：１混合物１．００ｇ（９２％）が得られた。
【０７０５】
メタノール（３１ｍＬ）中の安息香酸４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブチルエステルおよび安息香酸３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−ブト−３−エニルエステルの約７：１混合物（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．３０６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、０．５８ｇ（５８％）の４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブタン−１−オールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．０６  （ｓ，６Ｈ），０．９０  （ｓ，９Ｈ），２．３４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；２．７８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），４．０７−４．１１  （ｍ，２Ｈ），４．９０  （ｓ，１Ｈ），５．０４  （ｓ，１Ｈ）。
【０７０６】
ジエチル亜鉛（ヘキサン中で１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液に、注射器により、純粋ＣｌＣＨ２Ｉ（０．５８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、カニューレにより、４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブタン−１−オール（０．３９５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。３０分後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）で希釈し、そして室温まで温めた。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、０．４１ｇ（９７％）の｛１−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピル｝−メタノールが得られた。
【０７０７】
｛１−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピル｝−メタノール（０．４１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）に続いて塩化メタンスルホニル（０．２１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１７時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。得られたオイルをＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、カリウムフタルイミド（０．６０６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、８０℃で、６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、そして相分離した。その有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製して、無色オイルとして、０．２４ｇ（３８％）の２−｛１−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
【０７０８】
２−｛１−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、３時間攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製して、白色固形物として、０．１４６ｇ（８８％）の２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．２９−０．３５  （ｍ，２Ｈ），  ０．５９−０．６２  （ｍ，２Ｈ），１．４１  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），２．８０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５３  （ｓ，２Ｈ），３．７６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），７．５９−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４  （ｍ，２Ｈ）。
【０７０９】
上で得たアルコール（１４６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３０３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、４５分間攪拌した。他のジクロロメタン２０ｍＬと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−シクロプロパニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．４３  （ｍ，２Ｈ），０．８６  （ｍ，２Ｈ），２．４０  （ｓ，２Ｈ），３．６５  （ｓ，２Ｈ），７．６８  （ｍ，２Ｈ），７．８３  （ｍ，２Ｈ），９．７９  （ｓ，１Ｈ）。
【０７１０】
Ｎ−（３−シクロプロパニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．５９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、１３０ｍｇ（３６％）の収量で、淡黄色泡状物として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（シクロプロパニル）−４−イル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．２３  （ｍ，２Ｈ），０．５５  （ｍ，２Ｈ），１．１５  （ｍ，１Ｈ），１．３５  （ｍ，１Ｈ），１．６６  （ｓ，９Ｈ），１．７０  （ｍ，２Ｈ），２．００  （ｍ，２Ｈ），２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．６９  （ｍ，１Ｈ），２．９７  （ｍ，２Ｈ），３．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），３．５１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．２３  （ｍ，１Ｈ），４．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），４．６２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），７．００  （ｍ，１Ｈ），７．２３  （ｍ，４Ｈ），７．６５  （ｍ，２Ｈ），７．７４  （ｍ，２Ｈ），７．７４  （ｍ，１Ｈ），８．３８  （ｍ，１Ｈ）。
【０７１１】
［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（シクロプロパニル）−４−イル］−アミン（１８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、６０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、１００ｍｇ（８６％）の収量で、白色泡状物として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパニル）−ブタン−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．１７  （ｓ，２Ｈ），０．２５  （ｓ，２Ｈ），１．３２  （ｍ，１Ｈ），１．６１  （ｍ，２Ｈ），１．８５  （ｍ，１Ｈ），１．９３  （ｍ，１Ｈ），２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．３９  （ｓ，１Ｈ），２．８６  （ｍ，４Ｈ），３．９９  （ｍ，４Ｈ），５．４０  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ  （ＮＨ２）），７．０３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８，８．１  Ｈｚ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．５４  （ｍ，２Ｈ），８．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。
【０７１２】
一般的手順Ｄに従う：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパニル）−ブタン−４−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加えて、沈殿および乾燥した後、クリーム色粉末（１２６ｍｇ、６９％）として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパニル）−ブタン−４−イル）−アミン（ＨＢｒ塩−化合物９６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ０．３６  （ｍ，１Ｈ），０．５２  （ｍ，２Ｈ），１．３１  （ｍ，１Ｈ），１．７５  （ｍ，２Ｈ），２．０１  （ｍ，１Ｈ），２．０６  （ｍ，１Ｈ），２．６３  （ｍ，１Ｈ），２．６４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ），２．８７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ），２．９９  （ｍ，３Ｈ），４．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５５  （ｍ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，５．４  Ｈｚ），８．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１１．３９，１１．５２，１７．０２，２０．４４，２７．６４，３２．２２，４５．７９，４７．９１，４９．３２，４９．８２，６０．５８，１１４．２６，１２５．９８，１２６．９７，１３０．９８，１３９．３２，１４０．６９，１４８．１５，１５１．１７，１５１．７２．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５  ｘ  １．４Ｈ２Ｏ  ｘ  ３．１ＨＢｒ  ｘ  ０．４Ｅｔ２Ｏ：  Ｃ，４３．３７；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．２８；Ｂｒ，３６．３６．  実測値：  Ｃ，４３．４１；Ｈ，５．７３；Ｎ，１０．２７；Ｂｒ，３６．３７。
【０７１３】
（実施例９７）
【０７１４】
【化１３９】
2007502864.tif 000135
（化合物９７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル）−アミンの調製）
Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（１８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ−詳細については、（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−メチレン−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン臭化水素酸塩の調製を参照））のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。他のジクロロメタン２０ｍＬと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３．１９  （ｓ，２Ｈ），４．３２  （ｓ，２Ｈ），５．０７  （ｓ，１Ｈ），５．２４  （ｓ，１Ｈ），７．７０  （ｍ，２Ｈ），７．８４  （ｓ，２Ｈ），９．６６  （ｓ，１Ｈ）。
【０７１５】
Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、８８ｍｇ（２６％）の収量で、淡黄色泡状物として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２６  （ｓ，３Ｈ）  １．４８  （ｍ，３Ｈ），１．６８  （ｓ，９Ｈ），２．０４  （ｍ，１Ｈ），２．７４  （ｍ，２Ｈ），３．４７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．１，５．９  Ｈｚ），３．６１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．１，５．９  Ｈｚ），４．１９  （ｍ，１Ｈ），４．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），５．４３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），６．９５  （ｍ，１Ｈ），７．１３  （ｍ，２Ｈ），７．６４  （ｍ，２Ｈ），７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８１  （ｍ，２Ｈ），８．２２  （ｍ，１Ｈ），８．６１  （ｍ，１Ｈ）。
【０７１６】
［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミン（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、６０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、３３ｍｇ（６１％）の収量で、白色泡状物として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５７  （ｓ，９Ｈ），１．７１  （ｍ，１Ｈ），１．８９  （ｍ，１Ｈ），２．０１  （ｍ，２Ｈ），２．２７  （ｍ，１Ｈ），２．７４  （ｍ，３Ｈ），３．０１  （ｓ，３Ｈ），３．１６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１，４．３  Ｈｚ），３．３１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１，４．３  Ｈｚ），４．０２  （ｍ，３Ｈ），５．３０  （ｍ，１Ｈ），７．１３  （ｍ，４Ｈ），７．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．５４  （ｍ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。
【０７１７】
［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミン（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、そして標準手順Ｄによって処理して、沈殿し精製した後、クリーム色粉末（２８ｍｇ、４６％）として、［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミン（ＨＢｒ塩−化合物９７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６３  （ｓ，３Ｈ），１．８３  （ｍ，１Ｈ），２．０６  （ｍ，１Ｈ），２．１７  （ｍ，１Ｈ），２．４０  （ｍ，１Ｈ），３．０１  （ｍ，５Ｈ），３．２１  （ｍ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４９  （ｍ，１Ｈ），５．４７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．８０  （ｍ，１Ｈ），８．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１４．１２，２０．４１，２０．６９，２７．６３，４６．２６，４８．２５，４９．１５，６０．９７，１１４．２４，１２５．９５，１２７．１０，１２７．５２，１３０．８７，１３２．８８，１３９．４５，１４０．６９，１４８．０８，１５１．０８，１５１．７３．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５  ｘ  １．５Ｈ２Ｏ  ｘ  ３．１ＨＢｒ  ｘ  ０．５Ｅｔ２Ｏ：  Ｃ，４２．６２；Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．３５；Ｂｒ，３６．６２．  実測値：  Ｃ，４２．３７；Ｈ，５．３１；Ｎ，１０．１８；Ｂｒ，３６．３１。
【０７１８】
（実施例９８）
【０７１９】
【化１４０】
2007502864.tif 000136
（化合物９８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−メチレニル−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（２０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ−（詳細については、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−メチレン−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン臭化水素酸塩の調製を参照）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で処理した。次いで、層分離し、その水層をジクロロメタンの１０ｍＬ部分で２回洗浄した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に吸収し、そこに、アジ化ナトリウム（２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を８０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。次いで、その反応物を冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、その溶液を蒸留水で繰り返し（５×）抽出した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、酢酸エチル：ヘキサンの１：１混合物を使用する）で精製した。白色固形物として、その生成物である１−Ｎ−フタルイミジル−（２−メチレニル−ブタン−４−イル）−アジドを集めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ２．３６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），３．４９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），５．０３  （ｓ，１Ｈ），５．０８  （ｓ，１Ｈ），７．７２  （ｍ，２Ｈ），７．８８  （ｍ，２Ｈ）。
【０７２０】
［１−Ｎ−フタルイミジル−（２−メチレニル−ブタン−４−イル）］−アジド（１９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム上パラジウム（リンドラー触媒、４０ｍｇ）を加えた。次いで、その混合物を、１ａｔｍの水素下に置き、そして３時間にわたって、急速に攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色粘性物質（１６０ｍｇ、８４％）として、その生成物である［１−（Ｎ−フタルイミジル）メチレニル−ブタニル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３．３２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），３．７６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），４．２８  （ｓ，２Ｈ），５．１４  （ｓ，１Ｈ），５．３０  （ｓ，１Ｈ），７．７０  （ｍ，２Ｈ），７．８２  （ｍ，２Ｈ）。
【０７２１】
［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレニル−ブタン−４−イル］−アミン（１６０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、７５ｍｇ（５２％）の収量で、淡黄色泡状物として、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチルレニル−ブタン−４−イル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７４  （ｍ，１Ｈ），２．０２  （ｍ，１Ｈ），２．５２  （ｍ，２Ｈ），２．７７  （ｍ，４Ｈ），３．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），３．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），３．７８  （ｍ，３Ｈ），４．８６  （ｍ，１Ｈ），５．０５  （１Ｈ），７．０４  （ｍ，１Ｈ），７．３７  （ｍ，１Ｈ），７．６８  （ｍ，２Ｈ），７．８０  （ｍ，２Ｈ），８．３６  （ｍ，１Ｈ）。
【０７２２】
（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレニル−ブタン−４−イル］−アミン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７０℃まで温め、そして一晩攪拌した。冷却した後、飽和アンモニウム溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、その水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、６２ｍｇ（５０％）の収量で、淡黄色泡状物として［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレン−４−イル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６８  （ｓ，９Ｈ），１．８９  （ｍ，１Ｈ），２．０３  （ｍ，２Ｈ），２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．４０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），２．７５  （ｍ，２Ｈ），３．２７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ），３．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ），３．６１  （ｍ，２Ｈ），４．１１  （ｍ，１Ｈ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），４．６３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），６．９５  （ｍ，１Ｈ），７．２３  （ｍ，２Ｈ），７．６４  （ｍ，２Ｈ），７．７６  （ｍ，３Ｈ），８．６１  （ｍ，２Ｈ）。
【０７２３】
［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレン−４−イル］−アミン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、８０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、２９ｍｇ（７４％）の収量で、白色泡状物として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（アミノ）−２−メチレン−４−イル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６４  （ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２  （ｍ，３Ｈ），２．０８  （ｍ，１Ｈ），２．３５  （ｍ，２Ｈ），２．７７  （ｍ，１Ｈ），２．８１  （ｍ，１Ｈ），２．９４  （ｍ，１Ｈ），３．０４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ），３．１６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ），４．０３  （ｍ，３Ｈ），４．８７  （ｓ，１Ｈ），５．０６  （ｓ，１Ｈ），７．１２  （ｍ，３Ｈ），７．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．５７  （ｍ，２Ｈ），８．５８  （ｍ，１Ｈ）。
【０７２４】
［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（アミノ）−２−メチレン−４−イル］−アミン（２９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、そして標準手順Ｄによって処理して、沈殿し精製した後、クリーム色粉末（２８ｍｇ、５５％）として、［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（アミノ）−２−メチレン−４−イル］−アミン（ＨＢｒ塩−化合物９８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．８１  （ｍ，１Ｈ），２．０５  （ｍ，２Ｈ），２．２３  （ｍ，３Ｈ），２．７９  （ｍ，１Ｈ），２．９４  （ｍ，３Ｈ），３．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），３．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），４．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ），４．６０  （ｍ，１Ｈ），５．２６  （ｍ，２Ｈ），７．５３  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．８９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１，７，８  Ｈｚ），８．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），８．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．０５，２０．２９，２７．８１，３１．０２，３７．４５，４８．２６，５７．０９，６０．４４，１１４．２６，１１８．４９，１２６．０９，１２７．０１，１３１．００，１３９．６７，１３９．７９，１４１．１３，１４８．２５，１５０．８５，１５１．３８．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５  ｘ  １．８  Ｈ２Ｏ  ｘ  ３．０  ＨＢｒ：  Ｃ，４１．５０；Ｈ，５．３２；Ｎ，１１．００；Ｂｒ，３７．６５．  実測値：  Ｃ，４１．５４；Ｈ，５．１７；Ｎ，１０．８５；Ｂｒ，３７．５５。
【０７２５】
（実施例９９）
【０７２６】
【化１４１】
2007502864.tif 000137
（化合物９９：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノブタン−４−イル）−アミンの調製）
【０７２７】
【化１４２】
2007502864.tif 000138
カリウムｔ−ブトキシド（５．８７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）０℃溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にて、塩化銅（Ｉ）（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、次いで、１５分間にわたって、滴下様式で、３−ニトロアニソール（１．５５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（１．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その混合物を室温までゆっくりと温め、そして４８時間攪拌した。次いで、その反応物に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物を分液漏斗（これは、酢酸エチル１００ｍＬを含有する）に注いだ。次いで、水層および有機層分離し、その有機層を水の２０ｍＬ部分で５回抽出した。次いで、この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を使用する）で精製した。そのカラムから、３種の異性体生成物を連続的に単離し、第一のものは、所望の２−アミノ−３−ニトロアニソールであるが、これは、４６５ｍｇ（２９％）の収量で、橙色粉末として、単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３．９５  （ｓ，３Ｈ），６．４４  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ  （ＮＨ）），６．６１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８，７．１  Ｈｚ），６．８７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），７．７３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）。
【０７２８】
２−アミノ−３−ニトロアニソール（４６５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ、１００ｍｇ）を加えた。次いで、その混合物を水素ガスの雰囲気（１ａｔｍ）下に置き、そして１時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、４００ｍｇ（９８％）の収量で、黄色泡状物として、２，３−ジアミノアニソールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３．４５  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ  （ＮＨ）），３．８４  （ｓ，３Ｈ），６．４０  （ｍ，２Ｈ），６．６７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）。
【０７２９】
【化１４３】
2007502864.tif 000139
２，３−ジアミノアニソール（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（５５７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に、１６時間にわたって、１０５℃まで加熱した。次いで、その混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で（ｐＨ８まで）中和し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。ついで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：酢酸エチルの１：１混合物を使用する）で精製して、３８６ｍｇ（６８％）の収量で、黄色泡状物として、１Ｈ−２−クロロメチル−４−メトキシベンズイミダゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３．９６  （ｓ，３Ｈ），４．８５  （ｓ，２Ｈ），６．７１  （ｍ，１Ｈ），７．１９  （ｍ，２Ｈ）。
【０７３０】
１Ｈ−２−クロロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−４−イル）−アミン（１８０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６時間にわたって、７０℃まで加熱した。次いで、その反応物を冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。層分離した後、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、メタノールの５％ジクロロメタン溶液を使用する）で精製した。２１２ｍｇの収量で、淡黄色泡状物として、その生成物である（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−アミノブタン−４−イル］−アミンを単離した。（８２６８  （ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０５  （ｍ，２Ｈ），２．０３  （ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８３  （ｍ，４Ｈ），３．８０−４．１０  （ｍ，８Ｈ），６，６０  （ｍ，１Ｈ），７．０６  （ｍ，３Ｈ），７．６３  （ｍ  １Ｈ），７．６３−７．７７  （ｍ，４Ｈ），８．４０  （ｍ，１Ｈ）。
【０７３１】
生成物（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−アミノブタン−４−イル］−アミン（２１２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の変性エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０分間にわたって、８０℃まで加熱し、次いで、冷却し、そして濃縮した。その残留物を、溶離液として１０：１のジクロロメタン：メタノール混合物を使用して、シリカゲルプラグ（シリカ５ｇ）で濾過した。次いで、集めた溶離液（２００ｍＬ）を濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、そして炭酸ジ−第三級ブチル（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その反応系を濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中５％メタノール混合物を使用する）で精製して、６８ｍｇ（２８％）の収量で、蒼白色泡状物として、（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノブタン−４−イル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．２３  （ｍ，４Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），１．７０  （ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０７  （ｍ，４Ｈ），２．５８−２．９５  （ｍ，６Ｈ），４．０１  （ｓ，３Ｈ），４．１８  （ｍ，１Ｈ），４．５８  （ｍ，２Ｈ），４．９２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ  （ＮＨ）），６．７２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），６．９１  （ｍ，１Ｈ），７．１６  （ｍ，２Ｈ），７．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．３３  （ｍ，１Ｈ）。
【０７３２】
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノブタン−４−イル］−アミン（６８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に入れ、そこに、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を攪拌し、沈殿し、そして手順Ｄによって単離して、４９ｍｇ（６５％）の収量で、白色結晶性固形物として、化合物９９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５２  （ｍ，４Ｈ），１．７９  （ｍ，１Ｈ），１．９８  （ｍ，１Ｈ），２．１４  （ｍ，１Ｈ），２．３５  （ｍ，１Ｈ），２．５３  （ｍ，１Ｈ），  ２．７９  （ｍ，３Ｈ），２．９９  （ｍ，２Ｈ），４．０３  （ｓ，３Ｈ），４．３６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．４９  （ｍ，１Ｈ），４．５０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．１０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．３４  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．５１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．８５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１，５．４  Ｈｚ），８．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），８．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．４４，２０．８４，２５．０５，２５．４１，２７．６６，３９．５４，４８．１０，５１．７６，５６．７０，６０．５４，１０６．２０，１０７．４５，１２１．８５，１２５．９０，１２８．１４，１３２．３９，１３９．３０，１４０．５６，１４７．４５，１４８．０５，１５０．８９，１５１．３０。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  （Ｍ＋Ｈ）；分析計算値  （Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ  ｘ  ３．０  ＨＢｒ  ｘ  １．０  Ｈ２Ｏ）：Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．９４；Ｂｒ  ３７．４４．実測値：Ｃ，４１．２８；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．６７；Ｂｒ，３７．２４。
【０７３３】
（実施例１００）
【０７３４】
【化１４４】
2007502864.tif 000140
（化合物１００：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｂｒｉｄｇｅｒらの米国特許出願ＵＳＳＮ  ０９／５３５，３１４で記述された手順に従って）、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを調製するのに使用した手順と同じ手順を使用して、８−ヒドロキシ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｕｃｈｉｄａ，Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８９）３７，１５１７−１５２３で記述された調製および特性付け）から、収率６８％で、８−アミノ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．５９−２．１５  （ｍ，６Ｈ），２．６０−２．６５  （ｍ，２Ｈ），３．８４  （ｓ，３Ｈ），３．９５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０，９．０  Ｈｚ），６．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．  ８．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１９．５３，２２．８９，３１．９４，５１．５７，５５．６２，１０４．０４，１２０．９４，１４８．５２，１６０．４２，１６３．７１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
一般的手順Ｂを使用：８−アミノ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．２９７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（０．３７１、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中にて、６０分間にわたって、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４９３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と反応させたのに続いて、その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、灰白色固形物として、０．３４５ｇ（５４％）の２−［４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンが得られた。
【０７３６】
Ｎ−アルキル化の一般的手順を使用：２−［４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．３４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−第三級（ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．４９２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）溶液を、８０℃で、２２時間加熱した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）に続いてラジアルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、黄色固形物として、１３３ｍｇ（２４％）の２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
【０７３７】
２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１３３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を濾紙で濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、黄色オイルとして、表題化合物の遊離塩基５６ｍｇ（６８％）が得られた。
【０７３８】
一般的手順Ｄを使用：この遊離塩基をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、黄褐色固形物として、化合物１００（７２ｍｇ、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５３  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６４−１．７４  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９８  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９  （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３２  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６３  （ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８７  （ｍ，４Ｈ），４．０９  （ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４０  （ｍ，２Ｈ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），７．５６−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８０  （ｍ，２Ｈ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１９．７４，２０．００，２１．７６，２５．０３，２５．３７，３９．５１，４７．９８，５１．６９，５８．０９，６０．１１，１０７．５５，１１４．２２，１２６．９１，１２８．０５，１３０．９８，１４１．０５，１５０．２１，１５１．８８，１７０．９１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ・３．２ＨＢｒ・２．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３８．９７；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．３３５；Ｂｒ，３７．７１．実測値：  Ｃ，３９．０８；Ｈ，５．１３；Ｎ，１０．４６；Ｂｒ，３７．５７。
【０７３９】
（実施例１０１）
【０７４０】
【化１４５】
2007502864.tif 000141
（化合物１０１：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
３−ブロモキノリン（２４．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（１２．７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１４０℃で、４０時間攪拌した。次いで、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；１：４）で精製した後、淡黄色液体（１．１５ｇ、６％）として、３−メトキシキノリンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３．９５  （ｓ，３Ｈ），７．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），７．５４  （ｍ，２Ｈ），７．７２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．０４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．６７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ）。
【０７４１】
３−メトキシキノリン（１．１５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２４ｍＬ）溶液を調製し、その反応フラスコをアルゴンでパージした。次いで、酸化白金（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液に、室温で、１６時間にわたって、水素ガスを通気した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２まで塩基性にし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８８ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．８５  （ｍ，２Ｈ），２．７５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），２．８５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），３．８１  （ｓ，３Ｈ），６．８８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），８．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ）。
【０７４２】
３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、５０％過酸化水素（０．３０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その溶液を、７０℃で７時間加熱した。次いで、２当量目の５０％過酸化水素（０．３０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を７０℃でさらに１６時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下にて濃縮し、そしてクロロホルム（２０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（５ｇ）を加えた。その混合物を短時間攪拌し、その上澄み液をデカントし、それらの固形物をクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色結晶性固形物（０．６７ｇ、７０％）として、そのＮ−オキシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．７６  （ｍ，２Ｈ），１．８６  （ｍ，２Ｈ），２．７４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），２．８８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），３．８１  （ｓ，３Ｈ），６．６７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），７．９８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ）。
【０７４３】
３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリニウムオキシド（０．６７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）溶液を、１８時間にわたって、９０℃まで加熱し、続いて、減圧下にて濃縮した。これにより、粗褐色オイル（０．８３ｇ、１００％）として、転位した８−アセチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが得られ、これを、再度、次の反応で直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．８３  （ｍ，２Ｈ），２．０９  （ｓ，３Ｈ），２．１１  （ｍ，２Ｈ），２．８０  （ｍ，２Ｈ），３．８４  （ｓ，３Ｈ），５．９４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），６．９４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），８．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ）。
【０７４４】
８−アセチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１８ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１６時間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。次いで、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／ヘキサン）にかけた後、淡黄色固形物（０．３５ｇ、５１％）として、（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アルコールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．８１  （ｍ，２Ｈ），１．９９  （ｍ，１Ｈ），２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．７７  （ｍ，２Ｈ），３．８３  （ｓ，３Ｈ），４．６９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），６．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），８．１２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０７４５】
次いで、上で得たアルコール（０．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１８時間にわたって、二酸化マンガン（１．６７ｇ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。その黒色混合物をセライトパッドで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（０．２３ｇ、６８％）が得られ、これを、次の工程にて、精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ２．１８  （ｍ，２Ｈ），２．７４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），２．９９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），３．９０  （ｓ，３Ｈ），７．００  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），８．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ）。
【０７４６】
一般的手順Ｂを使用して、上記３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（４−アミノブチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中にて、１８時間攪拌した。これをワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１５：１：８４のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、［４−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．３８ｇ、８４％）が得られた。
【０７４７】
上記第二級アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（０．１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして６０℃で、１６時間攪拌した。次いで、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗残留物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に続いてシリカゲル第二カラム（飽和ＮＨ３／Ｅｔ２Ｏ）で精製した。これにより、２−｛［（４−第三級ブトキシカルボニルアミノブチル）−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９８ｍｇ、３９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．４３  （ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．  ６２  （ｍ，１Ｈ），１．６９  （ｓ，９Ｈ），１．８７−２．０５  （ｍ，３Ｈ），２．６２−２．８０  （ｍ，４Ｈ），３．０１  （ｂｒ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），４．１６  （ｍ，１Ｈ），４．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．９０  （ｂｒ，１Ｈ），６．７１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．７０  （ｍ，１Ｈ），７．７９  （ｍ，１Ｈ），８．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）。
【０７４８】
一般的手順Ｄを使用：上記物質（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物１０１（８５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．５４  （ｂｒ，４Ｈ），１．７５  （ｍ，１Ｈ），１．９３  （ｍ，１Ｈ），２．１５  （ｍ，１Ｈ），２．３３  （ｍ，１Ｈ），２．５６  （ｂｒ，１Ｈ），２．８０  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．８７  （ｂｒ，２Ｈ），２．９６  （ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．９６  （ｓ，３Ｈ），４．３７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），４．４３  （ｍ，１Ｈ），４．５０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．９３  （ｂｒ，１Ｈ），８．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．５４  （２Ｃ），２５．０８，２５．４３，２８．０１，３９．５４，４７．９５，５１．７３，５７．４３，６０．１３，１１４．２５  （２Ｃ），１２６．９５  （２Ｃ），１２７．２５，１３１．００，１３１．９６，１４１．３８，１４３．５４，１５１．８５，１５７．１９．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ・３．２ＨＢｒ・１．７Ｈ２Ｏ：  Ｃ，３９．５０；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．４７；Ｂｒ，３８．２２．実測値：  Ｃ，３９．７７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１０．３４；Ｂｒ，３７．９６。
【０７４９】
（実施例１０２）
【０７５０】
【化１４６】
2007502864.tif 000142
（化合物１０２：Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブタン−１，４−ジアミン塩酸塩の調製）
（２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
（Ｓ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．８９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１．１ｍＬ）溶液に、２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（これは、文献手順Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２８）２３９３；Ｇｏｋｅｒ，Ｈ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）（１９９５）３２８，４２５−４３０に従って、Ｎ−メチル−オルト−フェニレンジアミンをクロロ酢酸と反応させることにより、調製した）（２．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍＬ、１１．ＩｍＬ）およびヨウ化カリウム（０．１８ｇ、１．１１ｍＬ）を加えた。その混合物を、５０℃で、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、塩化メチレン（２００ｍＬ）に再溶解し、そして飽和ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で希釈した。その反応系を塩化メチレン（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗赤色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製すると、薄赤色泡状物（５．１２ｇ、７７％）として、この生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．６３  （ｍ，８Ｈ），２．６５  （ｍ，４Ｈ），３．５４  （ｍ，２Ｈ），４．１０  （ｍ，６Ｈ），６．９８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８９，４．３８  Ｈｚ），７．２１  （ｍ，４Ｈ），７．７１  （ｍ，５Ｈ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９５  Ｈｚ）。
【０７５１】
（Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た物質（５．１２ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．９４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、１６時間攪拌した。白色沈殿物が形成された。その混合物にジエチルエーテル（７５ｍＬ）を加え、その反応系を１０分間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９４：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製したのに続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９４：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）の第二の精製にかけると、淡黄色オイル（２．６３ｇ、５５％）として、その生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．３９  （ｍ，５Ｈ），１．９９  （ｍ，３Ｈ），２．６３  （ｍ，６Ｈ），３．４８  （ｓ，２Ｈ），３．９７  （ｓ，３Ｈ），４．１１  （ｍ，３Ｈ），７．００  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４５，４．３８  Ｈｚ），７．２５  （ｍ，４Ｈ），７．７１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４５  Ｈｚ），８．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．３８  Ｈｚ）。
【０７５２】
（化合物１０２の調製）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（２．６３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−飽和メタノール（１１ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、１時間攪拌した。その溶液をジエチルエーテル（１Ｌ）に滴下して、塊状の白色沈殿物を得た。この白色固形物を、定常流の窒素下にて、吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして４０℃で、真空中にて、一晩乾燥した（２．７５ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６７  （ｍ，３Ｈ），１．９９  （ｍ，４Ｈ），２．５５  （ｍ，２Ｈ），２．８９  （ｍ，３Ｈ），３．０７  （ｍ，２Ｈ），３．３１  （ｓ，１Ｈ），４．０７  （ｓ，３Ｈ），４．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １７．９  Ｈｚ），４．６９  （ｍ，２Ｈ），７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．９２  （ｍ，３Ｈ），８．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ），８．８５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝５．７  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２１．９２，２６．６５，２９．１７，３２．４２，４０．７８，５３．６１，６１．８２，１１３．８９，１１５．７６，１２７．１５，１２７．８９，１２８．１１，１３１．７９，１３５．１，１４１．３８，１４１．９１，１４９．１４，１５２．７５，１５３．７２．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ  ＋  Ｈ）．分析計算値  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５  ３．０５ＨＣｌ  ０．０６Ｃ２Ｈ４Ｏ２  ３．０７Ｈ２Ｏ：Ｃ，４９．８０；Ｈ  ７．２６；Ｎ，１３．１３；Ｃｌ，２０．２４．実測値．    Ｃ，４９．８０；，７．２５；Ｎ，１３．１３；Ｃｌ，２０．２４。
【０７５３】
（実施例１０３）
【０７５４】
【化１４７】
2007502864.tif 000143
（化合物１０３：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（メタンスルホン酸２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルエステルの調製）
２−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（これは、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，１８３−１９６で記述のように調製した）（７００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）溶液（窒素下で０℃まで冷却した）に、ＮＥｔ３（０．８０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）に続いてＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製すると、白色固形物（９０４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、９１％）として、このメシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．８２−２．１７  （ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４７  （ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７７  （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１  （ｍ，１Ｈ），３．２９  （ｓ，３Ｈ），５．６２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），７．２３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）。
【０７５５】
（８−アジド−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリンの調製）
上記メシレート（８８６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２８５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で、窒素下にて、３５分間攪拌した。一旦、冷却すると、その混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液」を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製すると、淡黄色オイル（６７９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、９６％）として、このアジドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．７５−２．１１  （ｍ，４Ｈ），２．６３−２．８６  （ｍ，２Ｈ），４．６６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），７．２０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）。
【０７５６】
（８−アミノ−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリンの調製）
上記アジド（３５１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中１０％Ｈ２Ｏの溶液に、ＰＰｈ３（８６７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応系を、室温で、１８時間攪拌した。その溶液を、減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、淡黄色オイル（２７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、９０％）として、このアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．６２−１．８３  （ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０３  （ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８４  （ｍ，２Ｈ），３．９７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５，５．４  Ｈｚ），７．０９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．３３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）。
【０７５７】
（２−［４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
上記アミン（２６９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（２６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、３０分間攪拌した。次いで、固形物として、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応系をさらに１５時間攪拌した。その混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨＮ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５）で精製すると、無色オイル（２８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、６２％）として、この第二級アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．５５−１．８１  （ｍ，６Ｈ），１．９３−２．０３  （ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１４  （ｍ，１Ｈ），２．２６  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），２．７３  （ｔ，４Ｈ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），３．７２  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），７．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．６９  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４，３．０  Ｈｚ），７．８３  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．３，３．０  Ｈｚ）。
【０７５８】
（２−（｛（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−アミノ｝−メチル）−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記アミン（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、６０℃で、窒素下にて、１７時間攪拌した。一旦、室温まで冷却した後、この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製すると、灰白色泡状物（４３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、９９％）として、この第三級アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１．２８−１．４１  （ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６１  （ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７６  （ｍ，１０Ｈ），１．８０−１．９１  （ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．５４−２．８９  （ｍ，４Ｈ），３．５３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），４．１８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．８，６．２  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），４．７４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），６．９３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．２２−７．２６  （ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７１  （ｍ，３Ｈ），７．７４−７．８５  （ｍ，３Ｈ）。
【０７５９】
（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上記アミン（２１２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を、還流状態で、窒素下にて、７５分間攪拌した。減圧下にて過剰の溶媒を除去し、その残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．０５）で精製すると、白色泡状物（９９．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、７５％）として、この第一級アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．２９−１．５２  （ｍ，４Ｈ），１．６１−１．７７  （ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４  （ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３０  （ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６２  （ｍ，３Ｈ），２．６５−２．８８  （ｍ，３Ｈ），３．９４−４．０９  （ｍ，３Ｈ），７．１５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．１９−７．２３  （ｍ，２Ｈ），７．３８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．６０−７．６４  （ｍ，２Ｈ）。
【０７６０】
（化合物１０３の調製）
上記アミン（９９．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）飽和溶液を加えた。この溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた、ピペットで溶媒を除去し、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。その混合物を約５分間攪拌し、その生成物を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることにより、再沈殿した。ピペットで再度溶媒を除去し、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ×３）で洗浄した。その生成物を減圧下にて乾燥して、灰白色微粉（１５６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、９２％）として、化合物１０３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６７−２．００  （ｍ，５Ｈ），２．１２−２．３２  （ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５２  （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８２  （ｍ，２Ｈ），３．０３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），３．４０−３．５６  （ｍ，２Ｈ），４．８０−４．８９  （ｍ，３Ｈ），６．９６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．３５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．５１−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１  （ｍ，２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ２０．３，２１．１，２３．２，２４．６，２７．０，３９．３，４６．６，５４．１，６３．２，１１４．９，１２４．２，１２６．９，１３２．６，１３４．５，１４１．７，１４４．４，１４７．９，１５０．２．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４  （Ｍ＋Ｈ），３８６  （Ｍ＋２＋Ｈ）．分析計算値  Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５・３．１ＨＢｒ・０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏ：  Ｃ，４０．３１；Ｈ，４．８３；Ｎ，１０．７８；Ｂｒ  ３８．１３．実測値：  Ｃ，４０．２０；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．７３；Ｂｒ  ３８．４４。
【０７６１】
（実施例１０４）
【０７６２】
【化１４８】
2007502864.tif 000144
（化合物１０４：４−（１−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを使用して、［第三級ブトキシカルボニルイミノ−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（２１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中にて、１６時間攪拌し、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（２：０．５：９７．５のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、白色固形物（５６０ｍｇ、８２％）として、｛第三級ブトキシカルボニルアミノ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０７６３】
上記第二級アミン（５６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、４０℃で、１６時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗残留物を得、これを、シリカゲル放射状クロマトグラフィー（飽和ＮＨ３／Ｅｔ２Ｏ）で精製した。これにより、淡黄色オイル（３３６ｍｇ、４０％）として、２−［［１−（第三級ブトキシカルボニルイミノ−第三級ブトキシカルボニルイミノメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．４８  （ｓ，９Ｈ），１．６２  （ｂｒ，３Ｈ），１．６６  （ｓ，９Ｈ），１．７７  （ｍ，３Ｈ），２．０３  （ｍ，４Ｈ），２．５６  （ｍ，１Ｈ），２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．９０  （ｂｒ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），３．１５  （ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．２２  （ｍ，１Ｈ），４．３４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），６．８５  （ｍ，１Ｈ），７．１０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．６４  （ｍ，１Ｈ），７．７５  （ｍ，１Ｈ），８．３１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝５．４  Ｈｚ），１０．０９  （ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０７６４】
一般的手順Ｄを使用：上記物質の一部（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物１０４（５８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１．６０  -  ２．００  （ｍ，４Ｈ），２．０５  -  ２．２５  （ｍ，３Ｈ），２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．９０  -  ３．１５  （ｍ，５Ｈ），３．８６  （ｍ，２Ｈ），４．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），４．５３  （ｍ，１Ｈ），４．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．７０  -  ７．８５  （ｍ，３Ｈ），８．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），８．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ２０．６９，２３．９５，２７．５４，２９．０１，３０．５９，４３．８１，４５．５１，４５．５８，５８．３２，５８．７１，１１４．２４  （２Ｃ），１２５．８５，１２７．０１  （２Ｃ），１３１．０２，１３９．１９，１４０．５３  （２Ｃ），１４８．０２，１５１．３２，１５１．７５，１５６．２１．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４  （Ｍ＋Ｈ）．  分析計算値  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７・３．０ＨＢｒ・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４０．４９；Ｈ，５．３２；Ｎ，１４．３７；Ｂｒ，３５．１３．実測値：  Ｃ，４０．５７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１４．１５；Ｂｒ，３５．２５。
【０７６５】
（実施例１０５）
【０７６６】
【化１４９】
2007502864.tif 000145
（化合物１０５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−ブタン−１，４−ジアミン）
（５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンの調製）
（市販の５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（３．０８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（４．０９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および触媒量（５６ｍｇ）の過酸化ベンゾイルを加えた。その反応混合物を、還流状態で、１７時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え（１００ｍＬ）、層分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質は、１：３：１の比（ＧＣ）の出発物質、モノ−およびジ−ブロモ生成物を含有し、これらを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で分離して、褐色液体として、５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（３．０３ｇ、５４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１．９９−２．０３  （ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４９  （ｍ，３Ｈ），２．９７−３．１０  （ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２０  （ｍ，１Ｈ），５．４８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），８．４０  （ｓ，２Ｈ）。この物質は、空気に２〜３日間晒したときに不安定であることに留意すべきであり、次の反応で直ちに使用した。
【０７６７】
（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンの調製）
５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（２．７５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．６８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を、２日間にわたって、６０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、そして水（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、黄色液体として、２．１９ｇ（９７％）の５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１．８０−１．９６  （ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０  （ｍ，３Ｈ），２．７５−３．０６  （ｍ，２Ｈ），４．７４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ），８．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１８．６，２８．９，３１．７，６０．２，１４２．６，１４４．３，１５０．３，１５３．６。
【０７６８】
（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミンの調製）
Ｐａｒｒシェーカーフラスコに、５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（１．８１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（１０重量％のＰｄ／Ｃ；０．１８ｇ）を充填した。この反応容器を脱気し、そして窒素を充填した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、その反応系を、３０ｐｓｉで、４０分間水素化し、この反応混合物を窒素でフラッシュし、そしてセライト（登録商標）のプラグで濾過して、橙色液体（１．５４ｇ、９９％）として、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン５−イルアミンを得、これは、急速に暗褐色になった。それを、アルゴン雰囲気下にて、−２０℃で保存した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１．６２−１．７９  （ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１８  （ｍ，４Ｈ），２．１８−２．３０  （ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１  （ｍ，２Ｈ），４．０７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４，５．４  Ｈｚ），８．３２−８．３８  （ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１９．７，３１．７，３２．２，５１．５，１４２．０，１４２．５，１５２．６，１５５．４；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５０  （Ｍ＋Ｈ＋），１３３。
【０７６９】
（２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン５−イルアミン（３１３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、室温で、不活性雰囲気下にて、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（２２７．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、透明オイル（２９８ｍｇ、８１％）として、この生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１．５６−１．６６  （ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９５  （ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２２  （ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０５  （ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８５  （ｍ，２Ｈ），８．３４  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０７７０】
（２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−アミノ］−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２９８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、１７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに次いでＥｔＯＡｃに次いで１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、透明オイル（４２２ｍｇ、８５％）として、この生成物が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１．３４−１．４３  （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６０  （ｍ，２Ｈ），１．６８  （ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８１  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９７  （ｍ，１Ｈ），２．００−２．２１  （ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６９  （ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９３  （ｍ，３Ｈ），３．５５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），４．２９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．６，５．４  Ｈｚ），４．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），４．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），７．１９−７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９  （ｍ，３Ｈ），７．７４−７．８１  （ｍ，３Ｈ），８．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），８．２７  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몇臣膀臣鞁臣銼볯薼菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦袼볯閼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣趆臣鞴뗦鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁鳦龩裦蚈苣뺹蟧鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꆄ觨ꪂ苣ꮃ볯邼볯閼볯螽胣馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ胣袼볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧讉ꃩꊼ苣뾽铧鞁臣膀볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣銃菣ꪃ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼룤ꮁ臣膀껥ꦸ臣膀볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣꾃菣꾂苣莃菣誁苣뎁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯邼볯閼볯馼볯躼볯꺁볯薽볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貾胣鎁臣讉ꃩꮁ苣誂胣肉鳦꺁苣ꮃ苣ꮃ賥龔裦ꦉ臣袂臣馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ臣超뷤鞁臣鮃苣ꂴ苣뮂菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣ꮐ苣龔裦ꦉ臣랷郥ꦉ볯醼볯鎼볯螽胣薶臩覼苣鞾臣芀臣꺁럦袐觧銂胣ꆬ臣趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤風賥袐觧袼볯躼볯醼뷯覼臣뚺뛦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁뫦늶苣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣鶁臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀곦蒁臣膀藩邈裥貁룤貒臣貂臣뚺뛦貁ꇥ몟胦袼뷯ꢼ볯馼볯ꮁ臣讂臣ꞁ胣醼볯꺼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯趽볯覼苣邾胣ꮁ諥袁臣芀곦蒁臣膀鯧蚈鯩鞁胣鶁臣뒰鯧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣뺹蟧袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯骼볯骼볯馼臣궼뷯꾼볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼뻥膀럦蒻觨邵駦몛뷥ꦉ볯邼볯閼볯螽胣隼볯薼胣銼럥讨볯ꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣龃菣銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼†듎볯躼볯閼裢醼볯颼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼†볯醽볯醼볯貼볯₪鶼†볯鎼볯閼†볯骽볯貼볯躼볯钼†볯钽볯醼볯貼볯₪鶼†볯銼볯邼†볯骽볯貼볯躼볯閼†볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼†볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼†볯蒽볯醼볯貼볯₪鶼†볯銼볯邼†볯骽볯貼볯躼볯颼†볯蒽볯醼볯貼볯₪鶼†볯閼볯邼†볯骽볯貼볯躼볯邼†‭钼볯銼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼†볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†볯蒽볯醼볯覼볯₌ꪼ†볯₝鞼볯閼†볯骽볯貼볯躼볯鞼†볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼†볯蒽볯醼볯貼볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯覼볯馼볯鎼볯ₕ袼뷯銽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤風苣龃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯견룤骴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꒂ菣躃裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣膃菣覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯芙雩릒详鞁臣芀룦Ꞝ룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁胣鶁臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣覜ꧦ뢛苣醼볯薼볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯쎕閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯邼볯閼볯馼볯躼볯꺁볯薽볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貾胣ꆷ믩늉苣ꒂ菣袼볯躼볯颼뷯膀볯鎼볯覼臣鞁臣膀苣銈볯꾼볯銈뿤랭苣ꊂ菣뢂菣颻諥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯ₚ츠醼볯钼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼†볯鎽볯馼볯覼볯醼볯隼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼†裢ₒ銼볯醼볯ₐ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼†볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†‭銼볯颼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼†볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼†볯蒽볯醼볯貼볯₪鶼†볯閼볯邼†볯骽볯貼볯躼볯鎼†볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯ₗ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†볯蒽볯醼볯貼볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯覼볯鞼볯钼볯ₗ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼†볯趽볯醼볯覼볯颼볯邼볯ₖ袼뷯銽볯醼볯覼볯颼볯閼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ†볯₝钼볯閼†볯骽볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 肸裨蒚触蚠볯銂뷤ꢔ볯誸꣨ꦉ돨袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂蟨隌냦ꂴ藩ꦡ臣覤迦鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣膀賥袐觧醼볯閼볯醼볯銼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯캉醼볯隼볯ₙ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†볯趽볯醼볯覼볯醼볯馼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₐꢼ뷯覼볯銼볯醼볯ₕ袼뷯銽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯ₔ袼뷯銽볯醼볯覼볯銼볯閼볯ₒ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†볯趽볯醼볯覼볯銼볯馼볯ₗ袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯ꪼ†볯₝钼볯閼†볯骽볯貼볯躼볯醼†볯趽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯ₒ袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₕꢼ뷯覼볯钼볯钼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼†볯蒽볯醼볯貼볯₪鶼†볯隼볯颼†볯骽볯貼볯躼볯隼†볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼†볯趽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯ₑ袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ†볯₝鞼볯颼†볯骽볯貼볯躼볯馼†볯蒽볯醼볯貼볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯覼볯₎㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯₣꺼볯늼†볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼듎볯邼볯钼볯貼볯邼볯钼볯貼볯鞼볯钼볯貼볯鞼볯隼볯貼볯馼볯醼볯貼볯颼볯鎼볯貼볯馼볯銼볯貼볯邼볯隼볯貼볯醼볯躼볯邼†볯銼볯覼볯醼볯隼볯邼볯貼볯銼볯躼볯隼†볯銼볯覼볯醼볯醼볯邼볯貼볯鎼볯躼볯醼볯醼볯邼볯隼볯ₙ袼볯ꎼ볯貼볯钼볯躼볯钼볯醼볯醼볯醼볯貼볯閼볯躼볯醼볯醼볯隼볯馼볯躼†볯뎼裢궼볯₳趽볯骽†볯鞼볯ₘ袼볯讼볯覼볯₎蚈黦袨껧ꒀ†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵뮃볯躼볯ꢼ볯銽菣醼볯閼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼菣邼볯銼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵꾼볯ₚꎼ볯鎼볯躼볯鞼볯ꢼ볯閼볯銼볯鮼볯貼볯钼볯隼볯鮼볯銽볯鎼볯躼볯隼볯龮룦ꒀ볯ₚꎼ볯鎼볯躼볯邼볯ꢼ볯閼볯钼볯鮼볯貼볯钼볯隼볯鮼볯銽볯鎼볯躼볯閼胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ††볯龮雦设볯隼볯覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㈰㘸⸴楴≦㈾〰㔷㈰㘸⸴楴쉦゠〰ㄲ㰷愯㰾䐯噉ਾ †袼賥袐觧醼볯隼볯鮽볯銈볯袼볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣붼裢鞃菣钃菣鶽裢뾰듧袼蟨隌냦ꂴ藩ꦡ볯꺁ꫨ붣볯㲉牢ਾ†볯銈볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢꺼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢鞃菣醃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯銈볯銈뷯鎼裢뮼볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢袼볯覼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣躃볯銈菣궃菣ꮃ뷯銈苣ꊂ菣뢂菣꺁ꫨ붣苣芏藧꺁臣ꢁ볯꺁苣붂菣궃菣躃菣ꮃ볯銼볯颼뷯겼볯뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꒂ苣랂苣趃菣袃볯颼볯캐겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣銼볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯醼볯馼볯꺁볯薽볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴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