(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（Ｒ１は、必要に応じて置換された、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニル又は必要に応じて置換されたフェニルのうち何れかを表し；Ｒ２及びＲ’２は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を表し、又は、Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成し；Ｒ３は、水素原子を表し、ヒドロキシル、Ｃ１−６シクロアルキル又はＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ４及びＲ５の何れかは、基（Ｚ）を表し、及びＲ４又はＲ５の何れかは、−Ｃ（Ｘ）Ｒ６基を表し；Ｇは、単結合又は−ＣＨ２−基を表し；Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン基又は−Ｎ（Ｗ）−を表し；Ａ及びＢは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−Ｏ−ＣＨＦ２基を表し；Ｘは、Ｏ又はＳを表し；Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ又は−ＮＲ７Ｒ８を表し；並びに、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子；必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基；必要に応じて置換されたＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ若しくは必要に応じて置換されたフェニルのうち何れかを表し；又は、Ｒ７及びＲ８は、これらを有する窒素原子とともに、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はベンゾピペリジン環を形成する。）を有する化合物に関する。本発明の化合物は、塩基、酸付加塩又は水和物の形態を取る。本発明は、前記化合物の治療における使用にも関する。2007517840.tif 000044
2007517840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、一般式（Ｉ）
【化１】
2007517840.tif 000035
に対応する化合物。
（式中、
Ｒ１は、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、チオフェン若しくはフェニルから選択される１ないし３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジル、フリル若しくはフェニルのうち何れかを表し；前記フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルから選択される１ないし３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２及びＲ’２は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を表し、又は、Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成し；
Ｒ３は、水素原子を表し、ヒドロキシル、Ｃ１−６シクロアルキル又はＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４及びＲ５の一方又は他方が、基Ｚ
【化２】
2007517840.tif 000036
を表し、並びに
Ｒ４及びＲ５の一方又は他方が、基−Ｃ（Ｘ）Ｒ６を表し；
Ｇは、単結合又は−ＣＨ２−基を表し；
Ｙは、単結合、酸素若しくは硫黄原子、−Ｃ１−４アルキレン基又は−Ｎ（Ｗ）−を表し、前記−Ｃ１−４アルキレン−基は、ヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ基によって必要に応じて置換されており；
Ｗは、水素原子を表し、フェニルによって必要に応じて置換されたＣ１−３アルキル、又はフェニルを表し；
Ａ及びＢは、互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−Ｏ−ＣＨＦ２基を表し；但し、Ｙが単結合又は酸素原子であり、且つ基Ｚが
【化３】
2007517840.tif 000037
の種類である場合には、Ａは水素原子以外であり；
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル又は−ＮＲ７Ｒ８基を表し；前記Ｃ１−６アルコキシ基は、フェニルで必要に応じて置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子；又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、モルホリニル若しくはピリジルによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基；又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフェニル基のうち何れかを表し；前記Ｃ３−７シクロアルキル及びフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ基から選択される一若しくはニ個の基で必要に応じて置換されており；又は、
Ｒ７及びＲ８は、これらを有する窒素原子とともに、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はベンゾピペリジン環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１−６アルキル又はフェニルを表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ’２が、互いに独立に、水素原子若しくはヒドロキシルを表し、又は、Ｒ２及びＲ’２が、両者でオキソ基を形成することを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１又は２の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１−６アルキルを表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５の一方又他方が、基Ｚ
【化４】
2007517840.tif 000038
を表し、並びに
Ｒ４及びＲ５の一方又は他方が、基−Ｃ（Ｘ）Ｒ６を表し；
Ｇが、単結合を表し；
Ｙが、単結合、酸素若しくは硫黄原子又は−Ｃ１−４アルキレン基を表し；
Ａ及びＢが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はトリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシ基を表し；但し、Ｙが単結合又は酸素原子であり、且つ基Ｚが
【化５】
2007517840.tif 000039
の種類である場合には、Ａは水素原子以外であり；
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルコキシ基を表す、ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の２−アミノチアゾール
【化６】
2007517840.tif 000040
の、式（ＩＩ）のアシルアミノ酸
【化７】
2007517840.tif 000041
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）に定義されているとおりである。）
とのペプチド結合を形成する工程を含む、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物
【化８】
2007517840.tif 000042
の、式（ＶＩ）のアミン
【化９】
2007517840.tif 000043
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）に定義されているとおりである。）
とのペプチド結合を実施する工程を含む、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
塩基の形態、又は薬学的に許容される、塩、水和物若しくは溶媒和物の形態の、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項９】
塩基の形態、又は薬学的に許容される、塩、水和物若しくは溶媒和物の形態の、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含有し、及び薬学的に許容される一又は複数の賦形剤を必要に応じて含有する薬学的組成物。
【請求項１０】
β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の形成の阻害剤が治療的有用性を与える病変を治療するための医薬を調製するための、塩基の形態、又は薬学的に許容される、塩、水和物若しくは溶媒和物の形態の、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
老年性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害、前頭側頭認知症及びピック病、外傷後認知症、神経炎症過程を伴う病変、ハンチントン病及び／又はコルサコフ症候群を治療するための医薬を調製するための、塩基の形態、又は薬学的に許容される、塩、水和物若しくは溶媒和物の形態の、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルアミノチアゾール誘導体、並びにそれらの調製及びそれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献ＷＯ０３／０１４０９５  Ａ号、ＷＯ  ２００４／００９５６５  Ａ及びＷＯ２００４／０３３４３９  Ａ号に記載されており、β−アミロイド（β−Ａ４）ペプチドの形成の阻害剤であるアシルアミノチアゾールから得られる化合物が既に公知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
β−アミロイド（β−Ａ４）ペプチドの形成の阻害剤である製品を発見及び開発する必要性がなお存在する。本発明の化合物は、この目的に応える。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第一の主題は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１０】
2007517840.tif 000003
【０００６】
（式中、
Ｒ１は、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、チオフェン若しくはフェニルから選択される１ないし３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジル、フリル若しくはフェニルのうち何れかを表し；前記フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルから選択される１ないし３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２及びＲ’２は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を表し、又は、Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成し；
Ｒ３は、水素原子を表し、ヒドロキシル、Ｃ１−６シクロアルキル又はＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４及びＲ５の一方又は他方が、基Ｚ
【０００７】
【化１１】
2007517840.tif 000004
を表し、並びに
Ｒ４及びＲ５の一方又は他方が、基−Ｃ（Ｘ）Ｒ６を表し；
Ｇは、単結合又は−ＣＨ２−基を表し；
Ｙは、単結合、酸素若しくは硫黄原子、−Ｃ１−４アルキレン基又は−Ｎ（Ｗ）−を表し、前記−Ｃ１−４アルキレン−基は、ヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ基によって必要に応じて置換されており；
Ｗは、水素原子を表し、フェニルによって必要に応じて置換されたＣ１−３アルキル、又はフェニルを表し；
Ａ及びＢは、互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−Ｏ−ＣＨＦ２基を表し；但し、Ｙが単結合又は酸素原子であり、且つ基Ｚが
【０００８】
【化１２】
2007517840.tif 000005
の種類である場合には、Ａは水素原子以外であり；
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル又は−ＮＲ７Ｒ８基を表し；前記Ｃ１−６アルコキシ基は、フェニルで必要に応じて置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子；又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、モルホリニル若しくはピリジルによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基；又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフェニル基のうち何れかを表し；前記Ｃ３−７シクロアルキル及びフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ基から選択される一若しくはニ個の基で必要に応じて置換されており；又は、
Ｒ７及びＲ８は、これらを有する窒素原子とともに、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はベンゾピペリジン環を形成する。）
に対応する化合物である。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第一の亜群は、Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１−６アルキル又はフェニルを表す化合物からなる。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第二の亜群は、Ｒ２及びＲ’２が、互いに独立に、水素原子若しくはヒドロキシルを表し、又は、Ｒ２及びＲ’２が、両者でオキソ基を形成する化合物からなる。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第三の亜群は、Ｒ３がＣ１−６アルキルを表す化合物からなる。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第四の亜群は、
Ｒ４及びＲ５の一方又他方が、基Ｚ
【００１３】
【化１３】
2007517840.tif 000006
を表し、並びに
Ｒ４及びＲ５の一方又は他方が、基−Ｃ（Ｘ）Ｒ６を表し；
Ｇが、単結合を表し；
Ｙが、単結合、酸素若しくは硫黄原子又は−Ｃ１−４アルキレン基、より具体的にはメチレンを表し；
Ａ及びＢが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、より具体的にはフッ素を表し、又はトリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシ基を表し；但し、Ｙが単結合又は酸素原子であり、且つ基Ｚが
【００１４】
【化１４】
2007517840.tif 000007
の種類である場合には、Ａは水素原子以外であり；
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルコキシ基、より具体的にはメトキシ又はエトキシを表す化合物からなる。
【００１５】
Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記化合物の亜群に定義されているとおりである化合物は、第五の亜群を形成する。
【００１６】
一般式（Ｉ）及び上記亜群の化合物のうち、化合物の第六の亜群は、Ｒ１がＣ１−４アルキル、好ましくはイソプロピル若しくはｔｅｒｔ−ブチルを表し、又は２個のフッ素原子で置換されたフェニルを表し；及び／又は
Ｒ２が、水素原子又はヒドロキシルを表し、及びＲ’２が水素原子を表し；及び／又は
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルを表し；及び／又は
Ｘが、酸素原子を表す、化合物からなる。
【００１７】
本発明では、以下の定義が適用される。
【００１８】
−Ｃｔ−ｚ（ｔ及びｚは、１から７までの値を取ることができる。）は、ｔからｚ個の炭素原子を含有することができる炭素ベースの鎖、例えば、Ｃ１−３は、１から３個までの炭素原子を含有することができる炭素ベースの鎖であり、Ｃ３−６は、３から６個までの炭素原子を含有するすることができる炭素ベースの鎖；
−アルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族基、例えば、Ｃ１−６アルキル基は、１から６個までの炭素原子の直鎖又は分岐炭素ベース鎖、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し；
−アルキレンは、直鎖又は分岐の飽和二価アルキル基、例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、直鎖又は分岐の１ないし３個の炭素原子の二価炭素ベース鎖、より具体的には、メチレン、エチレン、イソプロピレン又はプロピレンを表し；
−シクロアルキルは、環状アルキル基、例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、３ないし７個までの炭素原子の環状炭素ベース鎖、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
−シクロアルケニルは、一又は多不飽和環状アルキル基、例えば、Ｃ３−７シクロアルケニル基は、３ないし７個の炭素原子の一又は多不飽和環状炭素ベース鎖、より具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、好ましくは、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを表し；
−チオアルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を含有するＳ−アルキル基；
−アルコキシは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を含有するＯ−アルキル基；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；
−「Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成する」とは、該基が
【００１９】
【化１５】
2007517840.tif 000008
であり；
−基Ｚでは、芳香族基
【００２０】
【化１６】
2007517840.tif 000009
は、芳香環の炭素原子の一つが、置換基Ａ又はＢが存在しない位置で窒素原子と置換されることができる。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物は、一又は複数の不斉炭素を含み得る。従って、これらは、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体並びにこれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。Ｒ２及びＲ’２を有する及び／又はＲ３を有する炭素が不斉である場合には、好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ’２を有する炭素が（Ｓ）立体配置であり、及び／又はＲ３を有する炭素が（Ｓ）の立体配置である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、又は酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００２３】
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態を取ることができ、すなわち、、一若しくは複数の水分子との又は溶媒との会合物又は組み合わせの形態を取ることができる。このような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【００２５】
本発明の第二の主題は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。
【００２６】
このため、これらの化合物は、以下のスキームに例示されているプロセスによって調製することができ、その操作条件は、当業者にとって標準的な条件である。
【００２７】
「保護基」という用語は、官能基又は位置の反応性に対して影響を与え得る化学反応の間に、官能基又は位置の反応性を遮断することが可能であり、且つ当業者に公知の方法に従って切断後に分子を回復する基を意味する。保護基の例並びに保護及び脱保護の方法の例は、特に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔｃｏｌｌ．，２ｎｄ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）」に記載されている。
【００２８】
以下の式（ＩＩ）ないし（ＸＶＩＩＩ）の化合物中のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の意味は、他の定義が明記されていなければ、式（Ｉ）の化合物に対して定義されているとおりである。
【００２９】
以下のスキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の条件、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中の、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、及びＮ−エチルモルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在下、０℃から室温までの範囲であり得る温度で、式（ＩＩＩ）の２−アミノチアゾールを式（ＩＩ）のアシルアミノ酸とペプチド結合させることによって得ることができる。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物は、上述のように、当業者に公知の方法に従い、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｖ）の保護された酸（Ｐｇは、保護基、例えばベンジルを表す。）とのペプチド結合によって得ることができる。このようにして得られた化合物は、続いて脱保護される。保護がベンジルである場合には、前記化合物は、大気の水素圧、室温で、無水エタノール中のパラジウム炭素の存在下で予め水素化され、式（ＩＩ）の化合物を与える。
【００３１】
【化１７】
2007517840.tif 000010
【００３２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製され得る。
【００３３】
以下のスキーム２に従い、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ  ＨＣｌ）の存在下など、当業者に公知の方法に従って、式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンとペプチド結合させることによって得ることができる。
【００３４】
【化１８】
2007517840.tif 000011
【００３５】
式（ＶＩ）の化合物は、上述のような、当業者に公知の方法に従い、式（ＩＩＩ）の２−アミノチアゾールを、式（ＶＩＩ）の保護されたアミン（Ｐｇは、保護基、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表す。）とペプチド結合させることによって得ることができる。このようにして得られた化合物は、続いて脱保護される。保護がＢｏｃである場合には、無水溶媒中に溶解された気体状塩酸の存在下での、又はトリフルオロ酢酸の存在下での酸加水分解によって脱保護が実施され、式（ＶＩ）の化合物を与える。
【００３６】
Ｒ２及びＲ２’がオキソ基を形成する式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２又はＲ２’がヒドロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物のヒドロキシルを酸化することによって得ることができる。該反応は、当業者に公知の条件に従って、例えば、デスマーチン試薬を用いて実施することができる。これらの化合物は、当業者に公知である条件に従い、Ｒ２及びＲ２’が両者でオキソ基を形成する式（ＩＶ）のケト酸を、式（ＶＩ）のアミンと直接的に結合させることによって得ることもできる。このようなケト酸を調製する方法は、当業者に公知である。
【００３７】
Ｒ４＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ基を表す。）である、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３に従って得ることができる。
【００３８】
【化１９】
2007517840.tif 000012
【００３９】
スキーム３に従って、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド（Ｒ５は、上記定義のとおりである。）を、式（ＩＸ）のジクロロ酢酸メチル（Ｒ６は、必要に応じて、フェニルで置換されたＣ１−６アルコキシを表す。）、及び、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドと、０℃で、Ｔａｋｅｄａ（Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ＪＰ，  １９７０，  ｐ．  ２９９７）に記載されている方法の改変法に従って反応させることによって得ることができる。得られた生成物（Ｘ）及び（ＸＩ）の混合物を、例えばメタノール又はエタノールの存在下で、環流しながら、４又は８時間、チオ尿素で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００４０】
Ｒ４＝−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６である式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ６はヒドロキシルを表す。）は、当業者に公知の条件に従い、Ｒ６が必要に応じてフェニルで置換されたＣ１−６アルコキシ基を表す上記化合物の加水分解によって得ることができる。
【００４１】
Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ基を表す。）である、（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４に従って得ることができる。
【００４２】
【化２０】
2007517840.tif 000013
【００４３】
スキーム４に従って、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）のβケトエステル（Ｒ６は、必要に応じてフェニルで置換されたＣ１−−６アルコキシを表す。）を臭素化して、式（ＸＩＩ）の化合物を得た後、Ａ．Ｂａｒｔｏｎら（Ｊ．Ｃ．Ｓ．  ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，  １９８２，  ｐ．１５９）に記載されている方法の改変法に従い、チオ尿素と反応させることによって得ることができる。
【００４４】
式（ＸＩＩＩ）のβ−ケトエステルは、Ｌ．  Ｃｒｏｍｂｉｅら（Ｊ．  Ｃ．  Ｓ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，  １９８７，  ｐ．３２３）によって記載された方法の改変法に従って、式（ＸＩＶ）のケトンを、Ｒ６がフェニルで必要に応じて置換されたＣ１−６アルコキシを表す式（ＸＶＩ）の炭酸二アルキルと反応させることによって得ることができる。式（ＸＩＩＩ）のβ−ケトエステルは、例えば、Ｄ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  １９７９，  ｐ．７２）によって記載された方法の改変法に従って、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化された式（ＸＶ）の酸を、式（ＸＶＩａ）のマロン酸エステル（Ｒ６は、フェニルで必要に応じて置換されたＣ１−６アルコキシを表す。）と反応させることによって得ることもできる。
【００４５】
Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６である式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ６はヒドロキシルを表す。）は、当業者に公知の条件に従い、Ｒ６がＣ１−６アルコキシ基を表す上記化合物の加水分解によって得ることができる。
【００４６】
Ｒ４又はＲ５が、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム５に従って得ることができる。
【００４７】
【化２１】
2007517840.tif 000014
【００４８】
スキーム５に従って、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、ＨＯＢｔ及び（ＥＤＡＣ  ＨＣｌ）の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ５又はＲ４はカルボキシル基を表し、ＰｇはＢｏｃなどの保護基を表す。）を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物とペプチド結合させることによって得られる。このようにして得られた化合物は、続いて、当業者に公知の条件に従って脱保護される。ＰｇがＢｏｃを表す式（ＸＶＩＩ）の化合物は、室温で、ジメチルアミノピリジンの存在下で、無水テトラヒドロフラン中の二カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを作用させた後、当業者に公知の条件下で、例えば、６０℃の温度の７／３（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン／水混合物中の水酸化リチウムを用いたカルボキシラートの加水分解を介して、Ｒ４又はＲ５が基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し、且つＲ６がフェニルで必要に応じて置換されたＣ１−６アルコキシである式（ＩＩＩ）の化合物を保護することによって得ることができる。
【００４９】
Ｒ４又はＲ５が基−Ｃ（Ｘ）Ｒ６及びＸ＝Ｓを表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．  Ｐ．  Ｃａｖａらによって、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８５，  ｐ．  ５０６１」に記載されている方法と同様の方法に従い、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて、Ｃ（Ｏ）基をＣ（Ｓ）基に変換することによって、Ｒ４又はＲ５が基−Ｃ（Ｘ）Ｒ６及びＸ＝Ｏを表す一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の対応する化合物から調製され得る。
【００５０】
スキーム１ないし５では、出発化合物及び試薬、特に、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ），（ＶＩｌ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＶ），（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）は、それらを調製する様式が記載されていない場合、市販されているか、若しくは文献に記載されており、又はそれらの中に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００５１】
例えば、Ｒ２又はＲ’２がヒドロキシルを表す式（ＩＶ）の化合物は、Ｄ．Ａ．  Ｅｖａｎｓら（Ｊ．  Ｃ．  Ｓ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  １９７３，  ｐ．５５）によって記載されている方法の改変法に従って、シアン化トリメチルシリルをアルデヒドに付加することによって、又はＩ．Ｓｈｉｎｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ｐ  ７６６７）によって記載されている方法の改変法に従ってα−アミノ酸に対して亜硝酸ナトリウムを作用させることによって、調製することができる。
【００５２】
例えば、Ｙ＝Ｏである式（ＸＶ）の化合物は、Ｓｉｎｄｅｌら（Ｃｏｌｌｅｃｔ．  ｃｓｅｃｈ．  ｃｈｉｍ．Ｔｃｈｅｃｏｓｌ．，  １９８２，  ｐ７２）又はＡｔｋｉｎｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，ｐ．１３５３）によって記載されている方法の改変法に従って調製することができる。
【００５３】
例えば、Ｙが−Ｃ１−４アルキレン−型である式（ＸＶ）の化合物は、例えば、Ｃｒｏｗら（Ａｕｓｔｒａｌ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８１，  ｐ．１０３７）によって記載されている方法の改変法に従って、あるいは、Ｃｈａｈｅｎら（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，ｐ．１６６８）によって記載されている方法の改変法に従って、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介して調製することができる。
【００５４】
例えば、Ｙ＝Ｓである式（ＸＶ）の化合物は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，  １９９４，  ｐ．４５２６）によって記載されている方法に従って、調製することができる。
【００５５】
例えば、Ｙ＝Ｎ（Ｗ）である式（ＸＶ）の化合物は、Ｃｈａｎｅら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９８，  ｐ．２９３３）、Ｃｈａｍｉｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，ｐ．４１７９）又はＨｕｗｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，ｐ．６８３）によって記載されている方法に従って、調製することができる。
【００５６】
例えば、Ｙが単結合である式（ＸＶ）の化合物は、当業者に公知の条件に従って、例えば、「Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００３，  ｐ．３３７」又は「Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ｃｏｌｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００３，  ｐ．５５１」に記載されている方法に従って、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介して調製することができる。
【００５７】
例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＸＶ）の化合物を還元することによって取得することができる。
【００５８】
化合物の官能基が反応性である場合、例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む場合には、反応の前にこれを保護することが必要な場合があり得る。当業者であれば、従前の保護の必要性を容易に決定することが可能であおる。
【００５９】
以下の実施例は、本発明に係る幾つかの化合物の調製を記載している。これらの化合物は限定的なものではなく、本発明を例示するものにすぎない。
【００６０】
例示されている化合物の数字は、以降の表に記載されている数字を表す。元素微量分析及びＮＭＲ、ＩＲ又はＬＣ−ＭＳ（質量分析計に連結された液体クロマトグラフィー）分析によって、得られた化合物の構造を確認する。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１３）
【００６２】
【化２２】
2007517840.tif 000015
【００６３】
（実施例１．１）
２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
【００６４】
【化２３】
2007517840.tif 000016
【００６５】
１００ｇの炭酸カリウムを、ゆっくりと、２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、１２０ｇの２−ヨード安息香酸、１ｇの銅粉及び５４．４ｇの４−フルオロフェノールの混合物に添加する。この混合物を１６０℃で、４時間、加熱し、蒸発させる前に冷ます。残留物を蒸留水中に取り出し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。目的生成物をジエチルエーテル／ペンタンの混合物から結晶化させる。５０ｇの白い固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２３３
【００６６】
（実施例１．２）
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｏ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【００６７】
【化２４】
2007517840.tif 000017
【００６８】
２９．７ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を、４５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、段階１．１で得た５０ｇの２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸の溶液に添加し、続いて３７ｇの（ＥＤＡＣ  ＨＣｌ）、１９ｇの（Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン  ＨＣｌ）及び１９，４ｇのＮ−メチルモルホリンを添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２度洗浄し、蒸留水で１度洗浄し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で１度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。生じた溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。４９ｇの色の付いた油を得て、さらなる精製をせずに次の合成で使用する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２７６
【００６９】
（実施例１．３）
２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【００７０】
【化２５】
2007517840.tif 000018
【００７１】
３００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の、段階１．２で得た４８．５ｇの２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｏ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、０℃にて、テトラヒドロフラン中の、１００ｍｌの１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液に滴下混合する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで４０ｍｌの１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液により、滴下にて加水分解する。生じた混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取りだし、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で２度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。生じた溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。３５ｇの色の付いた油を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２１７
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：６．７０−７．００（ｍ，４Ｈ）；７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
【００７２】
（実施例１．４）
メチル２−アミノ−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］チアゾール−４−カルボキシラート
【００７３】
【化２６】
2007517840.tif 000019
【００７４】
３０ｇのジクロロ酢酸メチルを、０℃にて、４００ｍｌのジエチルエーテルで溶解し、段階１．３で得た、３５ｇの２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドに添加し、続いて、メタノール中の、３２５ｍｌのナトリウムメキトシドの溶液（０．５Ｍ）を、滴下で添加する。０℃にて、１時間後、メタノールを保有して、ジエチルエーテルのみを蒸発させ、１１ｇのチオ尿素を添加し、混合物を、６時間、還流する。反応媒体を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル中で取り出し、１０％の水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残留物を、１００ｍｌのジエチルエーテル中で取り出し、焼結ファネルでろ過する。３０ｇの白い固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３４５
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ）；５．５５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；６．５５−６．８０（ｍ，４Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】
（実施例１．５）
メチル２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］アミノ−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボキシラート
【００７６】
【化２７】
2007517840.tif 000020
【００７７】
２．７５ｇのＮ−メチルモルホリン、１４．３０ｇのＰｙＢＯＰ及び５．９７ｇの（Ｓ）−ＢｏｃＮｏｒｖａｌｉｎを、０℃にて、２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドで溶解し、段階１．４で得た８．６ｇのメチル２−アミノ−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボキシラートに添加する。反応媒体を、室温に戻し、次いで１６時間撹拌する。蒸発後、残留物を酢酸エチル中で取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄し、水で２度洗浄し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で２度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフにかけ、３／７（ｖ／ｖ）の酢酸エチル及び石油エーテルの混合物で溶出する。８．５ｇの白い固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．３９−１．５５（２ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
６０ｍｌのトリフルオロ酢酸中で溶解し、上記で得た６．５ｇの生成物を、室温で３０分間撹拌し、次いで溶液を蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させて、３．９ｇの白い固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４４
【００７９】
（実施例１．６）
メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボキシラート
０．２０ｇのＮ−メチルモルホリン、０．９９ｇのＰｙＢＯＰ及び０．３３ｇの３，５−ジフルオロフェニル酢酸を、０℃にて、３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、実施例１．５で得た０．７ｇのメチル２−アミノ−２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボキシラートに添加する。混合物を室温に温め、１８時間撹拌する。反応媒体を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄し、水で２度洗浄し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で１度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物をシリカカラム上でクロマトグラフにかけ、１／１（ｖ／ｖ）の石油エーテル／酢酸エチルの混合物で溶出して、０．５６ｇの白い固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８
ＮＭＲ  表に示す（化合物１３）
【００８０】
（実施例２）
メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−（３，３−ジメチル）ブチリル−アミノ］ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（フェニルチオ）−３−ピリジル］−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１９）
【００８１】
【化２８】
2007517840.tif 000021
【００８２】
（実施例２．１）
（２−フェニルチオ）−Ｏ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【００８３】
【化２９】
2007517840.tif 000022
【００８４】
実施例１の段階１．２に記載の同様の方法に従って、（２−フェニルチオ）−Ｏ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを取得し得る。２０ｇの２−フェニルチオニコチン酸から開始し、２１．９ｇの無色の油を得て、次の合成でさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２７５
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．３５（ブロード  ｓ，３Ｈ）；３．５８（ブロード  ｓ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）．
【００８５】
（実施例２．２）
（２−フェニルチオ）ニコチンアルデヒド
【００８６】
【化３０】
2007517840.tif 000023
【００８７】
実施例１の段階１．３に記載の同様の方法に従って、（２−フェニルチオ）ニコチンアフデヒドを取得し得る。段階２．１で得た２１．９ｇの（２−フェニル−チオ）−Ｏ，Ｎ−ジメチルニコチンアアミド（ワインレブアミド）及び３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の４８ｍｌの１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液から開始し、１６．６ｇの白い固体を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）．
【００８８】
（実施例２．３）
メチル２−アミノ−５−［２−フェニルチオ］−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボキシラート
【００８９】
【化３１】
2007517840.tif 000024
【００９０】
実施例１の段階１．４に記載の同様の方法に従って、メチル２−アミノ−５−［２−（フェニルチオ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボキシレオトを取得し得る。段階２．２で得た１６．５ｇの（２−フェニルチオ）ニコチンアルデヒドから開始し、３００ｍｌのジエチルエーテル中の、１５０ｍｌの０．５Ｍナトリウムメトキシドで、１９ｇの淡黄色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３４４
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ：３．４１（ブロード  ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；７．２０（ブロード  ｄ，１Ｈ）；７．３８−７．４８（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｂｒｏａｄ  ｄ，１Ｈ）；８．３０（ブロード  ｄ，１Ｈ）。
【００９１】
（実施例２．４）
メチル２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］アミノ−５−［２−（フェニルチオ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボキシラート
【００９２】
【化３２】
2007517840.tif 000025
【００９３】
実施例１の段階１．５に記載の同様の方法に従って、メチル２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］アミノ−５−［２−（フェニルチオ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボキシラートを取得し得る。０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、８．５８ｇのＰｙＢＯＰ及び１．６６ｇのＮ−メチルモルホリンの存在下にて、実施例２．３で得た５．１４ｇのメチル２−アミノ−５−［２−フェニルチオ］−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボキシラート及び３．５８ｇの（Ｓ）−Ｂｏｃノルバリンから開始し、３．５ｇの淡黄色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４２
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ：０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；５．２３（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）．７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）。
【００９４】
上記で得た３．５ｇのアミンを、１，４−ジオキサン中の１５０ｍｌの４Ｍ塩化水素酸溶液及び２０ｍｌのメタノールに溶解する。混合物を、室温で１時間３０分撹拌し、次いで蒸発させる。３．２ｇの淡黄色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
【００９５】
（実施例２．５）
メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−（３，３−ジメチル）ブチリル−アミノ］ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（フェニルチオ）−３−ピリジル］−チアゾール−４−カルボキシラート
実施例１の段階１．６に記載の同様の方法に従って、メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ］ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（フェニルチオ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボキシレオートを取得し得る。０℃の９０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、１ｇのＰｙＢＯＰ及び０．５９ｇのＮ−メチルモルホリンの存在下にて、段階２．４で得た、０．９ｇのメチル２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］アミノ−５−［２−（フェニルチオ）−３−ピリジル］チアゾール−４−カルボキシラート及び０．２５ｇの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸から開始し、７／３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／石油エーテルの混合物で溶出する、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによる精製後、０．５ｇの白い粉を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５５７
ＮＭＲ  表に示す（化合物１９）
【００９６】
（実施例３）
メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）ビフェニル］−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物５）
【００９７】
【化３３】
2007517840.tif 000026
【００９８】
（実施例３．１）メチル２−アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）−ビフェニル］チアゾール−４−カルボキシラート
【００９９】
【化３４】
2007517840.tif 000027
【０１００】
２６．６ｇの４−トリフルオロメチル−２−ビフェニルカルボン酸を用いて開始し、実施例１の段階１．２〜１．４に記載の同様の方法に従って、メチル２−アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）−ビフェニル］チアゾール−４−カルボキシラートを取得し得る。この酸（２８．２ｇ）のワインレブアミドを、水素化リチウムアルミニウムによりアルデヒドに還元し、１８．７ｇの淡黄色の油を得る。１４４ｍｌの０．５Ｍナトリウムメトキシドの存在下にて、このアルデヒド（１８ｇ）を、１０．３ｇのメチルジクロロ酢酸と反応させ、続いて還流下のメタノール中の４．７ｇのチオ尿素と反応させる。１６ｇの淡黄色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３７９
【０１０１】
（実施例３．２）
メチル２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）−ビフェニル］チアゾール−４−カルボキシラート
【０１０２】
【化３５】
2007517840.tif 000028
【０１０３】
実施例１の段階１．５に記載の同様の方法に従って、メチル２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）ビフェニル］チアゾール−４−カルボキシラートを取得し得る。０℃の１２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、３．４３ｇのＰｙＢＯＰ及び０．６６ｇのＮ−メチルモルホリンの存在下で、実施例３．１で得た２．２６ｇのメチル２−アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）−ビフェニル］チアゾール−４−カルボキシラート及び１．４３ｇの（Ｓ）−Ｂｏｃノルバリンで開始し、８／２（ｖ／ｖ）の石油エーテル／酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによる精製後、２ｇの淡黄色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５７８
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９２（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，４Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）。
【０１０４】
次いで、実施例１．５に記載の方法に従って、取得した混合物を５０ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱保護化する。１ｇの白い泡状物を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４７８
【０１０５】
（実施例３．３）
メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）ビフェニル］−チアゾール−４−カルボキシラート
実施例１の段階１．６に記載の同様の方法に従って、メチル２−｛２−（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］ペンタノイル｝アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）ビフェニル］チアゾール−４−カルボキシラートを取得し得る。０℃の５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、０．５５ｇのＰｙＢＯＰ及び０．１１ｇのＮ−メチルモルホリンの存在下で、段階３．２で得た０．９４ｇのメチル２−［２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ］アミノ−５−［２−（４’−トリフルオロメチル）ビフェニル］チアゾール−４−カルボキシラート及び０．１８ｇの３，５−ジフルオロフェニル酢酸で開始し、７／３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／石油エーテルの混合物で溶出する、シリカゲル上でクロマトグラフィーの精製後、０．４５ｇの白い粉を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６３２
ＮＭＲ  表に示す（化合物５）
【０１０６】
次の表は、本発明に記載の化合物の多数の実施例における化学構造及び物理的性質を説明している。
【０１０７】
【表１】
2007517840.tif 000029
2007517840.tif 000030
2007517840.tif 000031
2007517840.tif 000032
2007517840.tif 000033
2007517840.tif 000034
表中、「Ｒ３」及び「Ｒ２、Ｒ’２」の列の（Ｓ）又は（Ｒ）は、式（１）におけるＲ３又はＲ２を有する不斉炭素の立体化学を示す。Ｒ２を有する炭素について、（Ｓ）又は（Ｒ）の表示は、Ｒ２及びＲ’２が一緒になってオキソ基を形成する場合には関係していなく、
ＭＨ＋は、ＬＣ−ＭＳにより測定される、水素原子によりプロトン化した化合物の質量値（化合物の質量＋１）である。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬理検査に付され、治療的な活性物質としての有用性が示された。
【０１０９】
これら化合物は、特にβ−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の生成を阻害する効果について試験された。
【０１１０】
β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）は、ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）として知られている大きな前駆体タンパク質の断片である。このタンパク質は、ヒト又は動物組織の様々な細胞中に生成され、存在する。しかし、プロテアーゼ型酵素による脳組織中でのこのタンパク質の切断は、β−Ａ４ペプチドの形成をもたらし、このβ−Ａ４ペプチドはアミロイド斑の形態で集積する。アミロイドペプチドの生成に関与する２つのプロテアーゼは、ベータセクレターゼ及びガンマセクレターゼとして知られている（Ｗｏｌｆｅ  ＭＳ、Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｄｉｃｆｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、４４（１３）：２０３９−６０）。
【０１１１】
現在、β−Ａ４ペプチドのゆっくりした沈着は、神経毒性であり、アルツハイマー病において重要な役割を果たしているに違いないことが示されている。
【０１１２】
したがって、本発明の化合物は、β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の生成の阻害物質として、老年性認知症、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、アミロイド血管症及び／又は脳血管障害、前頭側頭型痴呆及びピック病、外傷性痴呆、脳内炎症過程を伴う病理、ハンチントン病及びコルサコフ症候群等の病変の治療において使用可能である。
【０１１３】
前記試験は、下記の手順に従って行なわれた。
【０１１４】
β−アミロイド細胞検査のために、ＡＰＰのＣＴ１００及びＰＳ１  Ｍ１４６Ｌクローン３０−１２を共発現するＣＨＯ−Ｋ１系列を使用する。前記系列は、ガンマセクレターゼの阻害を対象とする。プレセニリンは、ガンマセクレターゼ活性を伴っていて（Ｗｏｌｆｅ  ＭＳ、Ｈａａｓｓ  Ｃ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ｉｎ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、２７６（８）：５４１３−６）、これの、アミロイドタンパク質及びそのＮ−末端断片との共発現は、ペプチドＡ１−Ａ２（β−Ａ４）の分泌の増加をもたらし、したがって、式（１）の化合物による、β−Ａ４ペプチド生成における阻害を判断する薬理学的手段を生み出す。９６−ウェル培養プレートの接種を、１５０μｌインキュベーション培地中、各ウェルにつき１×１０５の細胞で行う。血清の最小パーセント値（最終濃度１．３％）の存在により、５％のＣＯ２存在下、３７℃でのインキュベーションの２〜３時間後、プラスティックへ細胞が接着するようになる。生成物（１５μｌ）を、最終濃度１０μＭ１％ＤＭＳＯで試験し、５％ＣＯ２及び１００％湿度の存在下で、３７℃にて、２４〜２５時間インキュベートする。この２４〜２５時間のインキュベーション後、細胞上清（１００μｌ）を、捕捉抗体６Ｅ１０（６Ｅ１０、エピトープ：ａａ１−１７、ＩＮＴＥＲＣＨＩＭ／ＳＥＮＥＴＥＫ  ３２０／１０）で処理されたＥＬＩＳＡプレートに移し、前記細胞により本発明の化合物の存在下において分泌されたアミロイドペプチドの値を測定する。５ｎｇ／ｍｌ及び１０ｎｇ／ｍｌの合成の「ペプチド１−４０」の対照ペプチドの範囲を、並行して処理する。ＥＬＩＳＡプレートを、４℃で、一晩インキュベートする。
【０１１５】
結合したペプチドの量は、切頭ペプチドに対応する競合物質、ビオチンと結合したペプチド１−２８、の存在下で間接的に検出される。この競合物質は、アルカリホスファターゼが結合したストレプトアビジンにより検出される。アルカリホスファターゼ基質ｐ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ  ＦＡＳＴ  ｐ−ニトロフェニルホスフェート、Ｓｉｇｍａ  Ｎ２７７０）は、４０５ｎｍにて読みとることができる黄色の可溶性反応生成物を与える。反応を０．１ＭＥＤＴＡ溶液で停止する。これを行うために、ＥＬＩＳＡプレート上にアミロイドペプチドを結合させた後、５０μｌのビチオン化ペプチド１−２８を、１００μｌの細胞上清に添加し、室温で３０分間インキュベートする。次いで、前記ＥＬＩＳＡを３度洗浄する。吸収紙上にひっくり返して乾燥させた後、各ウェルにつき、１００μｌのストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（Ｉｎｎｔｅｒｃｈｉｍ／Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ０１６−０５０−０８４）を添加し、室温で１時間インキュベートする。前記プレートを再度洗浄し、次いでアルカリホスファターゼ基質（ｐＮＮＰ１ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルにつき１００μｌの割合で添加する。３０分間の室温でのインキュベーション後、各ウェルにつき１００μｌの０．１ＭＥＤＴＡを添加して反応を停止し、４０５ｎｍで読みとる。
【０１１６】
本発明の式（１）における最も活性な化合物は、５００ｎＭ未満の、特に１００ｎＭ未満のＥＣ５０（５０％有効濃度）を示した。例えば、表の化合物１３は、６ｎＭのＥＣ５０を示した。
【０１１７】
生物学的試験の結果は、これら化合物がβ−アミロイドペプチド（β−Ａ４）形成の阻害物質であることを示している。
【０１１８】
したがって、これらの化合物は、β−アミロイド（β−Ａ４）ペプチドの形成の阻害物質が治療的な利点を提供する病理の治療において使用可能である。このような病理は、特に、老人性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害、前頭側頭型痴呆及びピック病、外傷性痴呆、脳内炎症過程を伴う病理、ハンチントン病及びコルサコフ症候群等の病理である。
【０１１９】
上記病理の治療のための医薬品の調製における、本発明の化合物の使用は、本発明の必須部分を形成する。
【０１２０】
本発明の主題は、また、式（１）の化合物若しくは薬学的に許容される酸とのその付加塩、又は、替わって、式（１）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含む医薬品を提供する。これらの医薬品は、治療、特に上記病理の治療において使用できる。
【０１２１】
他の本発明の態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物又は薬学的に許容される前記化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物の有効投与量、及び必要に応じて１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１２２】
前記賦形剤は、当業者には公知の一般的な賦形剤から、医薬形態及び所望の投与様式に応じて、選択される。
【０１２３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的又は直腸の各投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（１）の活性成分又はその可能な塩、溶媒和物若しくは水和物は、標準的な医薬賦形剤との混合として、単位投与形態にて、上記の障害又は疾患の予防若しくは治療のために、動物及びヒトに投与できる。
【０１２４】
適切な単位投与形態は、経口液剤（例えば、錠剤、軟及び硬ゲルカプセル、粉末、顆粒、チューイングガム並びに経口の溶液又は懸濁液）、舌下、口腔、気管内、眼球内又は鼻腔内の各投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内又は静脈内の各投与形態、及び直腸又は膣内の各投与形態を含む。局所適用のために、本発明の化合物は、クリーム、軟膏又はローションで使用可能である。
【０１２５】
例として、本発明の化合物の、錠剤形式の単位投与形態は、次の成分を含み得る。
本発明の化合物                                            ５０．０ｍｇ
マンニトール                                          ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                                ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                          １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                        ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３．０ｍｇ
【０１２６】
所望の予防効果又は治療効果を得るため、活性成分の１日の投与量は０．１ｍｇ／体重ｋｇから２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲となる。これらの投与量は平均的状態の例であり、より高い又はより低い投与量が適切となる特別な場合もあり得、そのような投与量も本発明の必須要素に含まれる。通常のプラクティスに従って、各患者に適切な投与量は、投与様式、前記患者の体重及び反応に従って、医師が決定する。
【０１２７】
各単位投与には、１つ以上の医薬賦形剤を組み合わせ、０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１〜５００ｍｇの活性成分を含有すること可能である。この単位投与は、１日の投与量である０．５〜５０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜２５００ｍｇを投与するため、１日に１〜５回投与可能である。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容できる前記化合物の塩又は水和物の投与を含む、上記病理の治療方法にも関する。
【国際調査報告】
2007517840.tif 000045
2007517840.tif 000046
2007517840.tif 000047
2007517840.tif 000048
2007517840.tif 000049
2007517840.tif 000050