(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規複素環誘導体、それらの製造方法、および、特に慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全の発症の処置用の医薬におけるそれらの使用に関する。【化１】2007523931.tif 000108
2007523931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007523931.tif 000102
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、そして、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよいか、
または、
Ｒ５はアミノを表し、
Ｒ６は、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ６−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ６−アルケンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール｛これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合またはＣ１−Ｃ６−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ６−アルケンジイル基を表し、これらは両方とも、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、ＷはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１−Ｃ６−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、ＲｂはＣ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄの基｛ここで、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、そして、ＲｄはＣ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−ＯＲｆの基（ここで、ＲｅおよびＲｆは、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す）、
または、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールアルコキシ（これは、アリール部分で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６は、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノにより置換されている）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（これは、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルにより置換されており、フェニル部分において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
または、
−式−ＳＯ２−Ｒｇの基｛ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｇは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝
を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、該環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
の化合物およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物並びにそれらの互変異性体。
【請求項２】
式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ４−アルケンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール｛これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合、Ｃ２−Ｃ６−アルケンジイル基またはＣ１−Ｃ６−アルカンジイル基を表し、これらの後者は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、そして、Ｗは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、ＲｂはＣ６−Ｃ１０−アリール（これはＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｄの基｛ここで、Ｒｄは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、該環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ５が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジル｛これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、チエニル、ピリジルおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ４−アルケンジイル基を表し、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｄの基｛ここで、Ｒｄはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている）、
を表し、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、各々ＣＨを表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ａが、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１およびＲ３が、各々水素を表し、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ４が、シアノ、ヒドロキシカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは−ＣＨ２−基を表し、
そして、Ｕは、
・フェニル、フリルまたはオキサゾリル｛これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合、−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、ＷはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｄの基｛ここで、Ｒｄはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−−ＣＨ＝ＣＨ−基（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている）
を表し、
Ｒ７が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々ＣＨを表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルまたはピリジルである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がシアノである、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ヒドロキシにより置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、または、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはシアノである、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がメチルである、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
一般式（ＩＡ）
【化２】
2007523931.tif 000103
式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、そして、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の意味を有する、
の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化３】
2007523931.tif 000104
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2007523931.tif 000105
（式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物および一般式（ＩＶ）
【化５】
2007523931.tif 000106
（式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と縮合し、一般式（ＩＢ）
【化６】
2007523931.tif 000107
（式中、Ａ、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を得、続いて一般式（ＩＢ）の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｒ６−Ｘ  （Ｖ）
（式中、Ｒ６は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘは脱離基を表す）
の化合物と、塩基の存在下で反応させることによる、方法。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物と、薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、組成物。
【請求項１５】
急性および慢性炎症性、虚血性および／またはリモデリング過程の処置のための、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を、慣用の助剤と一緒に適する投与形にすることを特徴とする、請求項１４および請求項１５のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１７】
医薬を製造するための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
急性および慢性炎症性、虚血性および／またはリモデリング過程の処置用の医薬を製造するための、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
過程が慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の発症である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも１種の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の好中球エラスターゼ阻害量を投与することによる、ヒトおよび動物における慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の発症の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規複素環誘導体、それらの製造方法、並びに、特に慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全の発症の処置用の医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
動脈、いくつかの靱帯、肺および心臓などのいくつかの組織において、全タンパク質含量の相当な割合をなす繊維性タンパク質であるエラスチンは、エラスターゼとして分類される選ばれた酵素群により、加水分解されるか、または他のやり方で破壊され得る。ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ３.４.２１.３７）は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られ、グリコシル化された強塩基性のセリンプロテアーゼであり、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のアズール（azurophilic）顆粒に見出される。ＨＮＥは、活性化ＰＭＮから放出され、急性および慢性炎症性疾患の病因に関連付けられてきた。ＨＮＥは、エラスチンおよびコラーゲンを含む幅広いマトリックスタンパク質を分解する能力を有し、これらの結合組織への作用に加え、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上方調節、浮腫形成、粘液腺過形成および粘液過剰分泌を含む幅広い炎症作用を有する。それはまた、例えば急性心筋梗塞後または心不全発症中の心臓において、コラーゲン構造を加水分解し、かくして内皮細胞を傷つけ、内皮に接着している好中球の血管外遊走を促進し、接着過程そのものに影響を及ぼすことにより、組織損傷の調節因子としても作用する。
【０００３】
ＨＮＥが役割を果たすと考えられる肺疾患には、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喫煙誘導気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症が含まれる。心血管疾患において、ＨＮＥは、急性心筋梗塞後の虚血性組織損傷の発生の促進に続く心筋機能不全、および心不全発症中に生じるリモデリング（remodelling）過程に関与する。ＨＮＥは、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、癌および好中球の関与を伴う関連症状にも原因として関連付けられてきた。
【０００４】
従って、ＨＬＥ活性の阻害因子は、数々の炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の処置に、潜在的に有用であり得る［R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)］。ＨＬＥ活性の阻害因子はまた、急性心筋性症候群、不安定狭心症、急性心筋梗塞および冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）[C.P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardinal infraction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997); Dinerman et al., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)]、心不全の発症 [S.J. Gilbert et al., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] およびアテローム性動脈硬化症 [Dollery et al., neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)] の処置にも潜在的に有用であり得る。
【０００５】
５−エトキシカルボニル−１−フェニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３,４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成は、J. Heterocyclic Chem. 38, 1051 (2001) に記載されている。この化合物の薬理的活性は言及されていない。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2007523931.tif 000003
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
【０００７】
Ｒ４は、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、そして、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよいか、
または、
Ｒ５はアミノを表し、
【０００８】
Ｒ６は、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ６−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ６−アルケンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール｛これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合またはＣ１−Ｃ６−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ６−アルケンジイル基を表し、これらは両方とも、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、ＷはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、ＲｂはＣ１−Ｃ６−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、ＲｂはＣ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄの基｛ここで、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、そして、ＲｄはＣ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−ＯＲｆの基（ここで、ＲｅおよびＲｆは、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す）、
または、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールアルコキシ（これは、アリール部分で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）
を表す］
を表すか、または、
【０００９】
Ｒ６は、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノにより置換されている）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（これは、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルにより置換されており、フェニル部分において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
または、
−式−ＳＯ２−Ｒｇの基｛ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｇは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝
を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、該環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
の化合物に関する。
【００１０】
本発明による化合物は、それらの塩、水和物、および／または溶媒和物の形態でも存在できる。
【００１１】
生理的に許容し得る塩が、本発明に関して好ましい。
本発明によると、生理的に許容し得る塩は、一般に化合物（Ｉ）と、この目的で常套に使用される無機または有機の塩基または酸との反応により入手可能な非毒性の塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容し得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩など）、第四級アンモニウム塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩）、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩（borates）、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩、および医療目的に使用される他の塩が含まれる。
【００１２】
本発明の化合物またはそれらの塩の水和物は、例えば、半、一、または二水和物などの、本化合物の水との化学量論的組成物である。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
【００１３】
本発明は、本発明による化合物の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらの各々の塩を含む。加えて、本発明によると、上記の化合物のすべての可能な互変異性体が含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー的方法により個々の異性体に分離できる。ラセミ体は、キラル相のクロマトグラフィー的方法または分割により、各々のエナンチオマーに分解できる。
【００１４】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、一般に以下の意味を有する：
アルキルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同義が、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノなどの基に適用される。
【００１５】
アルカンジイルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルカン基を表す。非限定的な例には、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２,４−ジイルが含まれる。
【００１６】
アルケンジイルは、一般に、２個ないし６個、好ましくは２個ないし４個の炭素原子、および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケン基を表す。非限定的な例には、エテン−１,２−ジイル、エテン−１,１−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、プロペン−３,３−ジイル、プロペン−２,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、１,３−ブタジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,４−ジイル、ヘキサ−２−エン−１,４−ジイルが含まれる。
【００１７】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ.−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１８】
アリールアルコキシおよびフェニルアルコキシは、一般に、各々アリールまたはフェニル基で置換されている直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。非限定的な例には、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシが含まれる。同義が、フェニルアルコキシカルボニルの基に適用される。
【００１９】
アルケンオキシは、例示的に、そして好ましくは、アリルオキシ、ブト−２−エン−１−オキシ、ペント−３−エン−１−オキシおよびヘキシ−２−エン−１−オキシを表す。
【００２０】
アルキルカルボニルは、一般に、カルボニル官能基を結合位置に有し、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルが含まれる。
【００２１】
アルキルカルボニルアミノは、一般に、結合の位置にカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）官能基を有し、カルボニル基に結合している、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、ｎ−ヘキサノイルアミノが含まれる。
【００２２】
アルコキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２３】
アルケンオキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、アリルオキシカルボニル、ブト−２−エン−１−オキシカルボニル、ペント−３−エン−１−オキシカルボニルおよびヘキシ−２−エン−１−オキシカルボニルを表す。
【００２４】
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００２５】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２６】
アルキルスルホニルは、一般に、スルホニル官能基を結合位置で有する、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ.−ブチルスルホニルが含まれる。
【００２７】
シクロアルキルは、一般に、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。同義が、シクロアルキルカルボニルなどの基に適用される。
【００２８】
アリールは、一般に、６個ないし１４個、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。同義が、アリールカルボニル、アリールアルコキシおよびアリールアミノカルボニルなどの基に適用される。
【００２９】
アリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、ベンゾイルおよびナフトイルを表す。
アリールアミノカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルを表す。
【００３０】
ヘテロアリール自体およびヘテロアリールカルボニル中のものは、一般に、５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００３１】
ヘテロアリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
【００３２】
複素環それ自体および複素環カルボニル中のものは、４個ないし１０個、そして好ましくは５個ないし８個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する、５員ないし８員の単環式飽和複素環の基、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどである。
【００３３】
複素環カルボニルは、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００３４】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がＣＨまたはＮを表すと述べられる場合、ＣＨはまた、置換基Ｒ３またはＲ７で置換されている環の炭素原子も表す。
結合に隣接する＊記号は、分子中の結合点を示す。
【００３５】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
【００３６】
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ４−アルケンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール｛これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合、Ｃ２−Ｃ６−アルケンジイル基またはＣ１−Ｃ６−アルカンジイル基を表し、これらの後者は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、そして、Ｗは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、ＲｂはＣ６−Ｃ１０−アリール（これはＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｄの基｛ここで、Ｒｄは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、該環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
他の特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ５が、メチルまたはエチルを表し、
【００３８】
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジル｛これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、チエニル、ピリジルおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ４−アルケンジイル基を表し、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｄの基｛ここで、Ｒｄはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている）、
を表し、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
他のことさら特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１およびＲ３が、各々水素を表し、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ４が、シアノ、ヒドロキシカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは−ＣＨ２−基を表し、
そして、Ｕは、
・フェニル、フリルまたはオキサゾリル｛これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合、−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、ＷはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｄの基｛ここで、Ｒｄはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−−ＣＨ＝ＣＨ−基（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている）
を表し、
Ｒ７が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ａがフェニルまたはピリジルである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２がシアノである一般式（Ｉ）による化合物に関し、特にＡがフェニルまたはピリジルであり、かつＲ２が中央のジヒドロピリミジン環に対してパラ位に位置するシアノであるものに関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４１】
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ４が、ヒドロキシにより置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、特に２−ヒドロキシエトキシカルボニルであるか、または、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、特にアセチルであるか、または、Ｒ４がヒドロキシカルボニルまたはシアノである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ５がメチルである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである、特にＲ７が中央のジヒドロピリミジノン環に対してメタ位に位置するトリフルオロメチルである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４２】
他の同様に特に好ましい実施態様では、本発明は、一般式（ＩＡ）の化合物に関する。
【化２】
2007523931.tif 000004
式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記の意味を有する。
【００４３】
他の実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の各々の化合物の合成方法に関する。
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、各々、一般式（ＩＩ）
【化３】
2007523931.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2007523931.tif 000006
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物および一般式（ＩＶ）
【化５】
2007523931.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物と、酸の存在下、三成分／一工程反応で、または連続的に、縮合し、一般式（ＩＢ）
【化６】
2007523931.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて一般式（ＩＢ）の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｒ６−Ｘ  （Ｖ）
（式中、Ｒ６は、上記の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、トシラート、メシラートまたはサルフェートなどの脱離基を表す）
の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより合成できる。
【００４４】
Ｒ４がシアノを表し、Ｒ５がアミノを表す一般式（ＩＢ）の化合物は、別法では、一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＶ）の化合物および式（ＶＩ）
ＮＣ−ＣＨ２−ＣＮ  （ＶＩ）
の化合物と、酸の存在下、三成分／一工程反応で、または連続的に、縮合することにより製造できる。
【００４５】
方法（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）／（ＶＩ）＋（ＩＶ）→（ＩＢ）に適する溶媒は、一般的に反応条件下で変化しない、常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、または、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。
【００４６】
方法（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）／（ＶＩ）＋（ＩＶ）→（ＩＢ）に適する酸は、一般的に無機または有機酸または酸無水物である。これらには、好ましくは、例えば、カルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸など、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸など、塩酸、またはリン酸もしくはホスホン酸またはこれらの無水物、例えばポリリン酸またはプロパンホスホン酸無水物が含まれる。好ましいのは、ポリリン酸エチルエステルである。この酸は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.２５ｍｏｌないし１００ｍｏｌの量で用いる。
【００４７】
本方法は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲）。
【００４８】
方法（ＩＢ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
【００４９】
方法（ＩＢ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩などのアルカリ炭酸塩、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類、または例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン類、または水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ水素化物が含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。塩基は、一般式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いる。
【００５０】
本方法は、一般に０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で、特に室温で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲）。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）は、それ自体知られているか、またはそれらは常套の方法により製造できる。
【００５１】
本発明の化合物はまた、必要に応じて、個々の置換基、特に上述の方法により得られる一般式（Ｉ）の化合物のＲ４およびＲ６で列挙されるものの、官能基成分置換（transformation）により製造できる。これらの成分置換は、標準的合成法を使用して、例えば、エステル化、エステル切断／加水分解、アミド形成、触媒的水素化、アルキル化および／またはアリールカップリング反応により実施される。
【００５２】
上述の方法は、以下のスキームにより例示説明できる：
スキーム
【化７】
2007523931.tif 000009
【００５３】
本発明による化合物は、予期できない、有用な薬理学的および薬物動態的活性スペクトルを示す。従って、それらはヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のための医薬としての使用に適している。
【００５４】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害活性を示し、従って、ＨＮＥ活性に関連する疾患の処置用医薬の製造に適する。これらは、従って、急性および慢性炎症性過程、例えばリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、とりわけ急性および慢性肺疾患、例えば肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特に喫煙誘発気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気管支拡張症の有効な処置をもたらし得る。本発明の化合物は、さらに、心血管虚血性疾患、例えば急性冠症候群、急性心筋梗塞、不安定および安定狭心症、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および心不全の発症の、アテローム性動脈硬化症、僧帽弁膜症、心房中隔欠損症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓切開手術後の炎症の、および肺高血圧の有効な処置を提供し得る。それらはまた、リウマチ性関節炎、急性炎症性関節炎、癌、急性膵炎、潰瘍性大腸炎、歯周病、チャーグ・ストラウス症候群（Chury-Strauss syndrome）、急性および慢性アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、水疱性天疱瘡、敗血症、アルコール性肝炎、肝線維症、ベーチェット病、アレルギー性真菌副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、クローン病、川崎病、糸球体腎炎、急性腎盂腎炎、結腸直腸疾患、慢性化膿性中耳炎、慢性静脈下肢潰瘍、炎症性腸疾患、細菌およびウイルス感染、脳外傷、卒中および好中球の関与を伴う他の症状の有効な処置にも有用であると証明され得る。
【００５５】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の薬理学的に安全な補助剤または担体物質と共に含有する医薬、および上記の目的へのそれらの使用も提供する。
【００５６】
有効成分は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、それを適するやり方で、例えば経口で、非経腸で、肺に、経鼻で、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントとして投与できる。
これらの投与経路のために、活性成分を適する投与形で投与できる。
【００５７】
有用な経口投与形には、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を有するもの）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤のような、有効成分を急速におよび／または修飾された形態で放出する投与形が含まれる。
【００５８】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を伴って（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、実施できる。有用な非経腸投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
【００５９】
他の投与経路に適する形態には、例えば吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻／溶液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用の製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントが含まれる。
【００６０】
活性成分は、それ自体既知の方法で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する賦形剤を使用して実施する。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００６１】
ヒトでの使用のために、経口投与の場合、０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することが推奨される。例えば、静脈内または粘膜を通した経鼻、頬側または吸入のような非経腸投与の場合、０.００１ｍｇ／ｋｇないし０.５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが推奨される。
【００６２】
それにも関わらず、ある状況下で、即ち、体重、投与経路、活性成分に対する個々の挙動、製剤の様式、および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、上述の最小量より少なく使用して十分な場合もあり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日中に分散させた複数回の単回用量に分割することが望ましいであろう。
【００６３】
下記の試験および実施例中のパーセントは、断りのない限り、重量によるものである；部は重量による。液体／液体溶液について報告する溶媒比、希釈比および濃度は、各々容量をベースとする。
【００６４】
Ａ. 生理的活性の評価
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する能力は、例えば、下記のアッセイを使用して証明し得る：
Ｉ. ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のインビトロ酵素アッセイ
アッセイ内容物
アッセイ緩衝液：０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液、ｐＨ７.４、０.５Ｍ ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）のＨＮＥ（１８Ｕ／ｍｇ凍結乾燥物、#20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany）；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）の基質；
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からアッセイ緩衝液で希釈した適当な濃度の試験化合物。
【００６５】
実施例Ｉ−Ａ
蛍光発生ペプチド基質を使用するＨＮＥのインビトロ阻害（連続的読み出しシグナル、３８４ＭＴＰアッセイフォーマット）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物１０μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物２０μｌ（最終濃度８−０.４μＵ／ｍｌ、慣用的に２.１μＵ／ｍｌ）および基質希釈物２０μｌ（最終濃度１ｍＭ−１μＭ、慣用的に２０μＭ）を各々混合することにより調製する。溶液を、０−２時間、３７℃でインキュベートする（慣用的に１時間）。酵素反応により遊離したＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する（TECAN スペクトル蛍光・プラス・プレートリーダー）。蛍光の増加速度（励起３９５ｎｍ、放出４６０ｎｍ）は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットにより決定する。ＫｍおよびＫｍ（ａｐｐ.）値を、Lineweaver-Burk プロットにより決定し、Dixon プロットによりＫｉ値に変換する。
【００６６】
製造実施例（およびいくつかの中間体も）は、このアッセイで５ｎＭ−５μＭの範囲のＩＣ５０値を有する。代表的データを表１に示す：
表１
【表１】
2007523931.tif 000010
【００６７】
実施例Ｉ−Ｂ
蛍光発生、不溶性エラスチン基質を使用する、ＨＮＥのインビトロ阻害（非連続的読み出しシグナル、９６ＭＴＰアッセイフォーマット）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質のエラスチン−フルオレセイン（#100620, ICN-Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物３μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物７７μｌ（最終濃度０.２２Ｕ／ｍｌ−２.２ｍＵ／ｍｌ、慣用的に２１.７μＵ／ｍｌ）および基質懸濁液８０μｌ（最終濃度２ｍｇ／ｍｌ）を混合することにより調製する。懸濁液を０−１６時間、３７℃で（慣用的に４時間）、わずかに震盪させた条件下でインキュベートする。酵素反応を停止させるために、０.１Ｍ酢酸１６０μｌを試験溶液に添加する（最終濃度５０ｍＭ）。重合体エラスチン−フルオレセインを、遠心分離により落とす（Eppendorf 5804 遠心機、３.０００ｒｐｍ、１０分間）。上清を新しいＭＴＰに移し、酵素反応による遊離ペプチドフルオレセインの蛍光を測定する（BMG Fluostar プレートリーダー）。蛍光の速度（励起４９０ｎｍ、放出５２０ｎｍ）はエラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットにより決定する。
【００６８】
II. インビトロヒト好中球アッセイ
実施例ＩＩ−Ａ
インビトロＰＭＮエラストリシス（elastolysis）アッセイ：
このアッセイは、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のエラストリシス能力の決定および好中球エラスターゼによる分解の割合の評価に使用する [Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993) 参照]。
【００６９】
懸濁液中のトリチウム化エラスチンにより、９６ウェルプレートを１０μｇ／ウェルで被覆する。試験および参照［ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181(1997), WO 95/21855）およびα１プロテアーゼ阻害因子（α１ＰＩ）］化合物を、適切な濃度でウェルに添加する。ヒトＰＭＮを、健康ドナーの末梢静脈血から分離し、培養培地に再懸濁する。好中球を、被覆したウェルに１×１０６ないし１×１０５細胞／ウェルの範囲の濃度で添加する。ブタ膵臓エラスターゼ（１.３μＭ）をこのアッセイの正の対照として使用し、α１ＰＩ（１.２μＭ）を好中球エラスターゼの正の阻害因子として使用する。細胞対照は、化合物なしの各々適切な細胞密度のＰＭＮである。細胞と化合物を加湿インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートする。プレートを遠心分離して細胞上清のみの回収を可能にする。上清を７５μｌ容量で９６ウェル Lumaplate（商標）（固体シンチラント含有プレート）の対応するウェルに移す。ウェル中に液体が見えなくなるまでプレートを乾燥させ、ベータ・カウンター中、３分／ウェルで読む。
【００７０】
３Ｈ−エラスチンのエラストリシスは、上清の計数の増加をもたらす。このエラストリシスの阻害は、細胞対照からの、上清中のトリチウムの減少を示す。α１ＰＩは、１.２μＭで、８３.４６±３.９７％（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）阻害した（ｎ＝３人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェル）。参照化合物ＺＤ−０８９２について、４５.５０±７.７５ｎＭ（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）のＩＣ５０値を得た（ｎ＝２人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェル）。
【００７１】
α１ＰＩ阻害のデータと共に、ＺＤ−０８９２がＰＭＮエラスターゼの選択的阻害因子であることを考慮すれば、これらの結果は、ＰＭＮによるエラスチン分解の大部分が好中球エラスターゼの放出によるものであり、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のような他のエラストリシス性酵素によるものではないことを示す。本発明の化合物を、この好中球エラストリシスのＨＮＥ依存モデルにおけるそれらの阻害活性について評価する。
【００７２】
実施例ＩＩ−Ｂ
膜結合エラスターゼのインビトロ阻害：
好中球膜に結合しているエラスターゼの阻害の測定を、ヒト好中球アッセイを使用して実施する。好中球を、ＬＰＳを用いて３７℃で３５分間刺激し、次いで１６００ｒｐｍで回転させる。続いて、膜結合エラスターゼを、３％パラホルムアルデヒドおよび０.２５％グルタルアルデヒドを用いて、３分間、４℃で好中球に固定する。次いで、好中球を回転させ、媒体と、評価する化合物を添加し、続いて基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を２００μＭで添加する。２５分間、３７℃でのインキュベーション後、反応をＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド）で停止させ、蛍光を励起：４００ｎｍおよび放出：５０５ｎｍで読む。ＩＣ５０値を、相対的蛍光対阻害因子濃度のプロットから内挿法により決定する。
【００７３】
ＩＩＩ．インビボモデル
実施例ＩＩＩ−Ａ
ラットの急性肺傷害のインビボモデル：
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のラット肺への注入は、急性肺損傷を引き起こす。この傷害の程度を、肺出血の測定により評価できる。
【００７４】
ラットを Hypnorm／Hypnovel／水で麻酔し、ＨＮＥまたは塩水を、微小吸入器により肺に送達して注入する。試験化合物を、静脈注射、経口胃管栄養または吸入により、ＨＮＥ投与前の設定時間に投与する。エラスターゼ投与の６０分後、動物を過剰投与の麻酔（ペントバルビタールナトリウム）で殺し、肺を２ｍｌヘパリン化リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）容量を記録し、サンプルを氷上で維持する。各ＢＡＬサンプルを、９００ｒ.ｐ.ｍ.で１０分間、４−１０℃で遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、サンプルを再び遠沈する。上清を再び廃棄し、細胞ペレットを０.１％セチルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）／ＰＢＳ１ｍｌに再懸濁して細胞を溶解する。サンプルを、血液含量をアッセイするまで凍結しておく。出血アッセイの前にサンプルを融解し、混合する。各サンプル１００μｌを９６ウェル平底プレートの別々のウェルに入れる。全サンプルを二重に試験する。０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ１００μｌをブランクとして含める。ウェル内容物の吸光度を、分光光度計を使用して４１５ｎｍで測定する。標準曲線を、０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ中の様々な濃度の血液をＯＤ４１５ｎｍで測定することにより構築する。血液濃度値を、標準曲線（各プレートに含まれる）との比較により計算し、回収したＢＡＬ流体の容積について標準化する。
【００７５】
本発明の化合物を、このラットにおけるＨＮＥ誘発出血モデルにおけるそれらの阻害活性について、静脈内、経口または吸入により評価する。
【００７６】
実施例ＩＩＩ−Ｂ
ラットにおける急性心筋梗塞のインビボモデル：
エラスターゼ阻害因子を、ラット糸梗塞モデルで試験する。雄の Wistar ラット（体重＞３００ｇ）は、アスピリン１０ｍｇ／ｋｇを手術の３０分前に受容する。全手術中、それらをイソフランで麻酔し、通気する（１２０−１３０ストローク／分、２００−２５０μｌストローク容量；MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Germany）。第４肋間腔での左開胸に続き、心膜を開き、心臓を短く体外に出す。糸を左冠動脈（ＬＡＤ）の周りに動脈を塞ぐことなく巻く。糸を動物の首まで皮膚の下を通す。胸郭を閉じ、動物を４日間回復させる。５日目に、ラットをエーテルで３分間麻酔し、糸を結び、ＬＡＤをＥＣＧコントロール下で塞ぐ。試験化合物を、ＬＡＤ閉塞の前または後に、経口、腹腔内または静脈内（ボーラスまたは持続点滴）で投与する。１時間の閉塞の後、糸を再び緩め、再潅流させる。心臓を摘出し、再閉塞した心臓をエバンス・ブルーで染色し、続いて、２ｍｍ心臓切片をＴＴＣ（トリフェニルテトラゾリウムクロリド）染色することにより、梗塞部の大きさを４８時間後に測定する。正常酸素（Normoxic）（閉塞していない組織）領域は青色に染まり、虚血（閉塞したが生存している組織）領域は赤色に染まり、そして壊死（閉塞し、死滅した組織）領域は白色のままである。各組織切片をスキャンし、梗塞部のサイズをコンピューター面積測定により決定する。
【００７７】
Ｂ．実施例
略号：
【表２】
2007523931.tif 000011
【００７８】
一般法：
全反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気下で実施する。溶媒は、Aldrich から購入したまま、さらなる精製をせずに使用する。「シリカゲル」または「シリカ」は、Merck KGaA company の Silica gel 60（０.０４０ｍｍ−０.０６３ｍｍ）を示す。融点は、Buechi 512 または類似の融点装置で得、補正しない。
分取ＨＰＬＣにより精製される化合物は、ＲＰ１８カラムでアセトニトリルおよび水を溶離剤として用い、１：９ないし９：１の勾配を使用して、精製する。
【００７９】
ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣ方法１
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４／ｌ水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８０】
ＨＰＬＣ方法２
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８１】
ＬＣ−ＭＳ方法３
器具：HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８２】
ＨＰＬＣ方法４
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８３】
ＬＣ−ＭＳ方法５
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８４】
ＬＣ−ＭＳ方法６
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８５】
ＬＣ−ＭＳ方法７
器具：HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８６】
出発物質および中間体
実施例１Ａ
５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
【化８】
2007523931.tif 000012
２−ブロモ−５−メチルピリジン３６ｇ（２０９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅３７.５ｇ（４１８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中で２時間還流する。５０℃に冷却した後、１０％アンモニア水溶液（５００ｍｌ）を撹拌しながら添加する。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。
収量：１８ｇ（理論値の７３％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.4 (s, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.6 (s, 1H) ppm.
【００８７】
実施例２Ａ
５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリル
【化９】
2007523931.tif 000013
実施例１Ａの化合物（１３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、テトラクロロメタン４００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２９.４ｇ（１６５ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド０.４ｇ（１.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、濾過する。溶液を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。残渣をジオキサン２００ｍｌおよび水２００ｍｌに溶解し、炭酸カルシウム（４４ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を濾過し、ジクロロメタンを添加する。相分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。
収量：５.２ｇ（理論値の３５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.7 (d, 2H), 5.6 (t, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (s, 1H) ppm.
【００８８】
実施例３Ａ
５−ホルミル−２−ピリジンカルボニトリル
【化１０】
2007523931.tif 000014
塩化オキサリル１.０４ｇ（８.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶解する。−７８℃で、ジメチルスルホキシド１.２８ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。溶液を−７８℃で２０分間撹拌する。次いで、ジクロロメタン７ｍｌに溶解した実施例２Ａの化合物１ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を−７８℃でさらに２時間継続する。次いでトリエチルアミン３.４ｇ（３３.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温に温めた後、混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：シクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル２：１へ）により精製する。
収量：０.７６ｇ（理論値の７７％）
Ｍｐ.：８０−８２℃
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.27 (m, 1H) ppm.
【００８９】
実施例４Ａ
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１１】
2007523931.tif 000015
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素７.０ｇ（３４.２９ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド８.９９ｇ（６８.５８ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソブタノエート８.９２ｇ（６８.５８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル２０ｇを、テトラヒドロフラン２５０ｍｌに懸濁する。混合物を還流で１８時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いて、精製する。
収量：１３.４ｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H), 2.0 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 3H), 7.9 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
【００９０】
実施例５Ａ
アリル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化１２】
2007523931.tif 000016
エチルポリホスフェート４５.０ｇを、ジオキサン１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素１５.０ｇ（７３.５ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド１９.３ｇ（１４７ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセテート２０.９ｇ（１４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜撹拌する。揮発性成分を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をカラムシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。
収量：１８.４ｇ（理論値の５０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.05-5.18 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.82 (dddd, 1H), 7.54-7.92 (m, 8H), 8.41 (d, 1H) ppm.
【００９１】
実施例６Ａ
アリル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化１３】
2007523931.tif 000017
実施例５Ａのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［モノマーのＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メンチルアミドをベースとするキラルシリカセレクター（ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）；２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル；流速５０ｍｌ／分；温度２４℃；検出２８０ｎｍ］により分離する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.05-5.18 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.82 (dddd, 1H), 7.54-7.92 (m, 8H), 8.41 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝＋２５.９°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５４０ｍｇ／１００ｍｌ）
【００９２】
実施例７Ａ
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化１４】
2007523931.tif 000018
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素３０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド１９.３ｇ（１４７ｍｍｏｌ）および２,４−ペンタンジオン１４.７ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに懸濁し、ポリリン酸エチルエステル９０ｇを添加する。混合物を還流で４時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残部を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。
収量：１６.８ｇ（理論値の２９％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 5.5 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) ppm.
【００９３】
実施例８Ａ
（４Ｒ）−４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化１５】
2007523931.tif 000019
実施例７Ａのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［モノマーのＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メンチルアミドをベースとするキラルシリカゲルセレクター（ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）；２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル；流速２５ｍｌ／分；温度２３℃；検出２５４ｎｍ］により分離する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 5.5 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝＋４５.９°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５３０ｍｇ／１００ｍｌ）
【００９４】
実施例９Ａ
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
【化１６】
2007523931.tif 000020
【００９５】
方法Ａ：
実施例４Ａ３ｇ（７ｍｍｏｌ）を、水５０ｍｌおよびエタノール中の５％水酸化カリウム１００ｍｌの混合物に溶解する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いて精製する。
収量：１.２７ｇ（理論値の４５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
【００９６】
方法Ｂ：
実施例５Ａ３.００ｇ（６.８０ｍｍｏｌ）およびモルホリン８８８ｍｇ（１０.２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン３０ｍｌに室温で溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３９２ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間反応させる。溶媒を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：１.５１ｇ（理論値の５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ：上記参照
【００９７】
実施例１０Ａ
（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
【化１７】
2007523931.tif 000021
実施例９Ａ（方法Ｂ）と同様に、この化合物を実施例６Ａから製造する。
収量：理論値の８７％
【００９８】
実施例１１Ａ
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化１８】
2007523931.tif 000022
実施例９Ａ２００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７７ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１１５ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでアンモニア（０.５Ｍジオキサン溶液として）５ｍｌ（２.５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５５ｍｇ（理論値の２８％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.2 (br. s, 1H), 7.4 (br. s, 1H), 7.6 (m, 5H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.1 (d, 1H) ppm.
【００９９】
実施例１２Ａ
５−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル
【化１９】
2007523931.tif 000023
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例３Ａ（７５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２,４−ペンタンジオン（５７ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１１６ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル（２００ｍｇ）[Cava et al., J. Org. Chem. 34, 2665 (1969) の操作に従い、新たに製造する］を加える。反応混合物を２４時間還流し、その時間の後、溶液をＤＭＳＯ（２ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１０１ｍｇ（理論値の４４％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 5.54 (d, 1H), 7.52-7.90 (m, 4H), 8.08 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.81 (s, 1H) ppm.
【０１００】
実施例１３Ａ
（４Ｒ）−５−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル
【化２０】
2007523931.tif 000024
実施例１２Ａのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［モノマーのＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メンチルアミドをベースとするキラルシリカゲルセレクター（ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）；２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル；流速２５ｍｌ／分；温度２３℃；検出２５４ｎｍ］により分離する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.29-7.50 (m, 2H), 7.57-7.75 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
［α］２０＝＋２５.１°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５０５ｍｇ／１００ｍｌ）
【０１０１】
実施例１４Ａ
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化２１】
2007523931.tif 000025
実施例１１Ａ０.６０９ｇ（１.５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム−Ｎ−ベタイン１.２４ｇ（１２.９３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：２４９ｍｇ（理論値の４３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
【０１０２】
実施例１５Ａ
（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化２２】
2007523931.tif 000026
実施例１４Ａのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［モノマーのＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メンチルアミドをベースとするキラルシリカゲルセレクター（ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）；２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル；流速２５ｍｌ／分；温度２３℃；検出２５４ｎｍ］により分離する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝−１７９°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５３０ｍｇ／１００ｍｌ）
【０１０３】
実施例１６Ａ
アリル４−（６−シアノピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化２３】
2007523931.tif 000027
テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中の実施例３Ａ（２９.３ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アリル３−オキソブタノエート（１０.０ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１４.４ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル（３３ｍｇ）[Cava et al., J. Org. Chem. 34, 2665 (1969）の操作に従い新たに製造する］を加える。反応混合物を２４時間還流し、その時間の後、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製する。
収量：２１.１ｇ（理論値の６８％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 4.5 (d, 2H), 5.1 (m, 2H), 5.5 (d, 1H), 5.8 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.8 (m, 1H) ppm.
【０１０４】
実施例１７Ａ
４−（６−シアノピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２４】
2007523931.tif 000028
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の実施例１６Ａ（２１.１ｇ、４７.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（アルゴン下）に、モルホリン（６.２ｇ、７１.６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０.５５ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時間の後、塩酸を添加する（ｐＨ３−４）。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
収量：１５.５ｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.8 (m, 1H) ppm.
【０１０５】
実施例１８Ａ
４−（６−シアノピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化２５】
2007523931.tif 000029
実施例１７Ａ１５.５ｇ（３８.５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４７１ｍｇ（３.８５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５.９８ｇ（４６.２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート８.８６ｇ（４６.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでアンモニア（０.５Ｍジオキサン溶液として）１９３ｍｌ（９６.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルを添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をジクロロメタン／メタノールから再結晶するか、または、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
収量：７.１ｇ（理論値の４６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.5 (br. s, 1H), 7.1 (br. s, 1H), 7.4 (br. s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.8 (s, 1H) ppm.
【０１０６】
実施例１９Ａ
４−（６−シアノピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化２６】
2007523931.tif 000030
実施例１８Ａ６.５１ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２６０ｍｌに溶解し、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム−Ｎ−ベタイン３.１２ｇ（３２.４４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：５.２３ｇ（理論値の８４％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.5 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.9 (m, 1H) ppm.
【０１０７】
実施例２０Ａ
４−｛５−（２−フロイル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化２７】
2007523931.tif 000031
実施例４Ａに記載の操作に従い、但し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：２８７ｍｇ（理論値の１８.４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５１分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.53 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 5.50-5.44 (m, 1H), 1.56 (s, 3H) ppm.
【０１０８】
実施例２１Ａ
４−｛６−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化２８】
2007523931.tif 000032
実施例４Ａに記載の操作に従い、但し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：８０４ｍｇ（理論値の１９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０５分、λｍａｘ＝１９４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70-7.20 (m, 9H), 5.80 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 1.52 (s, 3H) ppm.
【０１０９】
実施例２２Ａ
メチル［５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化２９】
2007523931.tif 000033
実施例７Ａ２.９０ｇ（７.２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２.０１ｇ（１４.５ｍｍｏｌ）およびメチルブロモアセテート１.６７ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１００℃で３時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：２.３７ｇ（理論値の６９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.01 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.56-7.92 (m, 8H) ppm.
【０１１０】
実施例２３Ａ
アリル３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化３０】
2007523931.tif 000034
【０１１１】
実施例５Ａ１０００ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３４４ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート４８６ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルと水性リン酸二水素カリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）に分配し、合わせた有機抽出物を水および水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。
収量：９８５ｍｇ（理論値の７８％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 5.09-5.15 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.71-5.92 (m, 1H), 7.60-7.93 (m, 8H) ppm.
【０１１２】
実施例２３Ａの操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表３】
2007523931.tif 000035
【０１１３】
実施例２５Ａ
［５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３１】
2007523931.tif 000036
実施例２２Ａ２.３０ｇ（４.８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（２Ｎ水溶液）３.７０ｍｌ（７.３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：１.６６ｇ（理論値の７４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.63-7.76 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 12.70 (br. s, 1H) ppm.
【０１１４】
実施例２６Ａ
［５−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３２】
2007523931.tif 000037
実施例２３Ａ１５０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）２ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空で蒸発乾固し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：１１２ｍｇ（理論値の８３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.55 (ddd, 2H), 5.12 (ddt, 1H), 5.17 (ddt, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.82 (ddt, 1H), 7.60-7.90 (m, 8H) ppm.
【０１１５】
実施例２６Ａの操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表４】
2007523931.tif 000038
【０１１６】
実施例２８Ａ
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化３３】
2007523931.tif 000039
【０１１７】
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−｛５−（２−フロイル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２０Ａ）（１５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート（７１ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で終夜（１６時間）撹拌する。次いで、反応溶液をメタノール（７ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により直接精製する。
収量：１３８ｍｇ（理論値の７３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.０７分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.76-7.36 (m, 9H), 7.22 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm. 
【０１１８】
実施例２９Ａ
［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３４】
2007523931.tif 000040
表題化合物を実施例２８Ａから、実施例２６Ａに記載の操作に従い製造する。
収量：３５ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br. s, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.88-7.58 (m, 7H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 1.55 (s, 3H) ppm.
【０１１９】
実施例３０Ａ
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化３５】
2007523931.tif 000041
表題化合物を実施例２１Ａから、実施例２８Ａに記載の操作に従い製造する。
収量：１１１ｍｇ（理論値の５２.６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.80-7.30 (m, 9H), 5.66 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm. 
【０１２０】
実施例３１Ａ
［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３６】
2007523931.tif 000042
表題化合物を実施例３０Ａから、実施例２６Ａに記載の操作に従い製造する。
収量：２２ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.7 (br. s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.90-7.63 (m, 8H), 7.54-7.46 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 1.45 (s, 3H) ppm.
【０１２１】
実施例３２Ａ
２−［（ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル）アミノ］エチルメタンスルホネート
【化３７】
2007523931.tif 000043
ｔｅｒｔ.−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート１ｇ（６.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.７５ｇ（７.４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５０ｍｌに溶解し、この溶液を０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル０.７８ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、水を添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）により精製する。
収量：１.３ｇ（理論値の８７％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 9H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 7.1 (br t, 1H)  ppm. 
【０１２２】
実施例３３Ａ
４−｛５−イソブチリル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化３８】
2007523931.tif 000044
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（６.３７ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（４.０９ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）および５−メチルヘキサン−２,４−ジオン（４.０ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルポリホスホネート（１２ｇ）を添加する。混合物を還流で１８時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する。
収量：１.９１ｇ（理論値の１４％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.92-7.52 (m, 8H), 5.47 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.81 (d, 3H) ppm.
【０１２３】
実施例３４Ａ
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化３９】
2007523931.tif 000045
表題化合物を実施例３３Ａから、実施例２２Ａに記載の操作に従い、但し、反応時間は室温（２２℃）で１６時間（終夜）とし、製造する。
収量：４４ｍｇ（理論値の７９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98-7.46 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 4.17-3.87 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.58-0.77 (m, 6H) ppm.
【０１２４】
実施例３５Ａ
［６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化４０】
2007523931.tif 000046
表題化合物を実施例３４Ａから、実施例２６Ａに記載の操作に従い製造する。
収量：５００ｍｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.68 (s, 1H), 7.96-7.48 (m, 8H), 5.71 (s, 1H), 4.27-3.73 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.84 (d, 3H) ppm.
【０１２５】
製造実施例：
実施例１
メチル３−｛［５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート
【化４１】
2007523931.tif 000047
実施例７Ａ１５０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）３８ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌した後、メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート１２９ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌後、混合物をメタノールでクエンチし、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：１０６ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例２
ｔｅｒｔ.−ブチル（６Ｒ）−３−｛［５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート
【化４２】
2007523931.tif 000048
実施例８Ａ４００ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ.−ブチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート４０７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２７７ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで水を添加し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：１８１ｍｇ（理論値の３１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例１の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表５】
2007523931.tif 000049
【０１２８】
実施例２の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表６】
2007523931.tif 000050
【０１２９】
【表７】
2007523931.tif 000051
【０１３０】
【表８】
2007523931.tif 000052
【０１３１】
実施例１８
４−｛［５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
【化４３】
2007523931.tif 000053
６５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例６を、ジクロロメタン５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０.５ｍｌに溶解する。溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：５６ｍｇ（理論値の９４％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ =  2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.6 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 5H), 12.9 (br. s, 1H) ppm.
【０１３２】
実施例１８の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表９】
2007523931.tif 000054
【０１３３】
【表１０】
2007523931.tif 000055
【０１３４】
実施例２５
５−｛［５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フラン酸（furanoic acid）
【化４４】
2007523931.tif 000056
６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例１０を、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水２.５ｍｌに溶解した水酸化リチウム４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加する。５時間室温で撹拌した後、さらに水２.５ｍｌ中の水酸化リチウム４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続する。ｐＨを塩酸で＜７に合わせ、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４５ｍｇ（理論値の７７％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ =  1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 13.0 (br. s, 1H) ppm.
【０１３５】
実施例２５の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表１１】
2007523931.tif 000057
【０１３６】
【表１２】
2007523931.tif 000058
【０１３７】
【表１３】
2007523931.tif 000059
【０１３８】
実施例３５
エチル３−（３−ブロモベンジル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化４５】
2007523931.tif 000060
水素化ナトリウム（５５.９ｍｇ、１.３９７ｍｍｏｌ；鉱油中６０％分散）を、ペンタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁する。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のエチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例４Ａ）（５００ｍｇ、１.１６４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら添加する。室温で５分後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（３２０ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌する。溶液を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。黄色の残渣（約１.０５ｇ）をシリカゲル６０（５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶離剤として用いて精製する。生成物を無定形泡状物として単離する。
収量：５６８ｍｇ（理論値の８１.５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.０２分
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.６２分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.56 (m, 4H), 7.55-7.34 (m, 6H), 7.23-7.13 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.07 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.16 (q, 2H), 3.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm.
【０１３９】
実施例３６
エチル３−（４−ブロモベンジル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化４６】
2007523931.tif 000061
実施例４Ａから、実施例３５に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：５６５ｍｇ（理論値の８１.２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.０４分
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.５６分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.56 (m, 4 H), 7.55-7.36 (m, 6H), 7.19-7.11 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.82 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.21 (t, 3H) ppm.
【０１４０】
実施例３７
エチル４−（４−シアノフェニル）−３−｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化４７】
2007523931.tif 000062
【０１４１】
ジメチルホルムアミド（７.０ｍｌ）中のエチル３−（３−ブロモベンジル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例３５）（５００ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１７.３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（４５７.２μｌ、４.１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３２.９μｌ、１.６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を終夜（１６時間）１２０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸１０：９０→９０：１０）により直接精製する。まだわずかに純粋ではない表題化合物を単離し（３５６ｍｇ）、次いでシリカゲル６０でシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶離剤として用いて再度クロマトグラフィーする。
収量：２１０ｍｇ（理論値の４０.７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.００分
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.５７分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.56 (m, 5H), 7.55-7.20 (m, 8H), 6.42 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.45 (s, 1H), 5.14 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.28 (q, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.93 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.20 (t, 3H) ppm.
【０１４２】
実施例３８
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−［３−（２−チエニル）ベンジル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化４８】
2007523931.tif 000063
ジメチルホルムアミド（２.０ｍｌ）中のエチル３−（３−ブロモベンジル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例３５）（４０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（１０.６９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１００μｌ、０.２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４.７ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で終夜（１６時間）撹拌する。さらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４.７ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃でさらに２４時間撹拌し、その時間の後、さらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４.７ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をもう３時間長く９０℃で撹拌する。反応混合物をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸１０：９０→９０：１０）により直接精製する。生成物画分を濃縮し、シリカゲル６０の薄層を通してジクロロメタンを溶離剤として用いて引く。真空で濃縮し、表題化合物を得る。
収量：３０.２ｍｇ（理論値の６１.４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.１０分
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.７１分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.80-7.05 (m, 15H), 5.49 (s, 1H), 5.19 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.24-4.04 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.39-1.12 (m, 3H) ppm.
【０１４３】
実施例３９
３−｛３−［（Ｅ）−２−カルボキシビニル］ベンジル｝−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４９】
2007523931.tif 000064
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のエチル４−（４−シアノフェニル）−３−｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例３７）（５０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０.５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（３２.４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。室温で１時間撹拌した後、エタノール（２ｍｌ）を添加する。１６時間撹拌した後、１Ｎ塩酸で溶液のｐＨを２に合わせ、生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製する。表題化合物を無色固体として得る。
収量：２３.６ｍｇ（理論値の４７.７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３７分
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝４.５７分、λｍａｘ＝２２６ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br. s, 2H), 7.89-7.25 (m, 13H), 6.48 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.45 (s, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 2.02 (s, 3H) ppm.
【０１４４】
実施例４０
エチル４−（４−シアノフェニル）−３−｛４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化５０】
2007523931.tif 000065
実施例３６から、実施例３７に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：３６６ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.０１分
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝５.４８分、λｍａｘ＝２８４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.76-7.17 (m, 13H), 6.44 (d, 1H, J = 16 Hz), 5.44 (s, 1H), 5.19 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.28 (q, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.19 (t, 3H) ppm.
【０１４５】
実施例４１
３−｛４−［（Ｅ）−２−カルボキシビニル］ベンジル｝−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化５１】
2007523931.tif 000066
エタノール（２ｍｌ）中のエチル４−（４−シアノフェニル）−３−｛４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例４０）（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０％ａｑ.水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理する。１６時間後、１Ｎ塩酸で反応溶液のｐＨを２に合わせ、粗生成物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製する。
収量：１６.２ｍｇ（理論値の１４.５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３７分
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝４.５６分、λｍａｘ＝２８２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (br. s, 2H), 8.00-7.23 (m, 13H), 6.52 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.43 (s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 2.02 (s, 3H) ppm. 
【０１４６】
実施例４２
（２Ｅ）−３−（４−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アクリル酸
【化５２】
2007523931.tif 000067
エタノール（２ｍｌ）中のエチル４−（４−シアノフェニル）−３−｛４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例４０）（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０％ａｑ.水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理する。室温で３０分後、１Ｎ塩酸で溶液のｐＨを２に合わせ、粗生成物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製する。
収量：９.９ｍｇ（理論値の１０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br. s, 1H), 7.90-7.50 (m, 12H), 7.32 (d, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.44 (s, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.08-3.96 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H) ppm.
【０１４７】
実施例４３
ｔｅｒｔ.−ブチル３−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート
【化５３】
2007523931.tif 000068
実施例２０Ａから、実施例３５に記載の操作に従い、但し、表題化合物を中性条件下の分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：６８ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４０（Ｍ−Ｈ）−
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.４３分、λｍａｘ＝２０４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99-7.65 (m, 9H), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.90 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 1.54 (s, 12H) ppm. 
【０１４８】
実施例４４
３−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
【化５４】
2007523931.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート（実施例４３）（５０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解する。１５分間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により精製する。
収量：２７.８ｍｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.91 (br. s, 1H), 7.94-7.64 (m, 9H), 7.62-7.39 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 1.54 (s, 3H) ppm.
【０１４９】
実施例４５
２−［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（４−シアノフェニル）スルホニル］アセトアミド
【化５５】
2007523931.tif 000070
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（実施例２９Ａ）（７５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゼン−１−スルホンアミド（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間撹拌する。生成物をジクロロメタンで抽出し、２Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により精製する。
収量：３５ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15-7.98 (m, 5H), 7.94 (m, 1H), 7.85-7.46 (m, 8H), 7.35 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.51 (s, 3H) ppm.
【０１５０】
実施例４６
２−［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アセトアミド
【化５６】
2007523931.tif 000071
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（実施例２９Ａ）（７５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド（２３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４日間撹拌する。生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、２Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸３０：７０→９０：１０）により精製する。表題化合物を無色固体として単離する。
収量：３２ｍｇ（理論値の３１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (m, 1H), 7.90-7.51 (m, 9H), 7.41 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.70-4.47 (m, 2H), 4.29 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 1.58 (s, 3H) ppm.
【０１５１】
実施例４７
ｔｅｒｔ.−ブチル３−｛［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート
【化５７】
2007523931.tif 000072
実施例２１Ａから、実施例１に記載の操作に従い、但し、表題化合物を中性条件下の分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：４９ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.０６分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (d, 1H), 8.74-8.67 (m, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.85-7.65 (m, 7H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.43 (s, 3H) ppm.
【０１５２】
実施例４８
メチル２−｛［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化５８】
2007523931.tif 000073
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−｛６−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２１Ａ）（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メチル２−（クロロメチル）−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート（５７ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７２時間室温で撹拌する。粗生成物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により精製する。
収量：３０ｍｇ（理論値の２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝４.３７分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (d, 1H), 8.75-8.69 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.77 (d, 3H), 7.76-7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.43 (s, 3H) ppm.
【０１５３】
実施例４９
メチル２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化５９】
2007523931.tif 000074
実施例２０Ａから、実施例４８に記載の操作に従い、但し、反応時間は４８時間とし、表題化合物を製造する。表題化合物は茶色がかった固体として得られる。
収量：４３ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.72 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.54 (s, 3H) ppm. 
【０１５４】
実施例５０
メチル５−｛［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロエート
【化６０】
2007523931.tif 000075
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の（４−｛６−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２１Ａ）（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メチル５−（クロロメチル）−２−フロエート（５７ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を室温で７２時間撹拌する。混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により直接精製する。
収量：２０ｍｇ（理論値の１２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５６分、λｍａｘ＝１９４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm.
【０１５５】
実施例５１
メチル５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロエート
【化６１】
2007523931.tif 000076
実施例２０Ａから、実施例５０に記載の操作に従い、但し、反応時間は４８時間とし、表題化合物を製造する。
収量：４０ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.64 (m, 7H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (s, 3H) ppm.
【０１５６】
実施例５２
５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロ酸
【化６２】
2007523931.tif 000077
テトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）中のメチル５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロエート（実施例５１）（３０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１.５ｍｌ）中の水酸化リチウム（２.４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応物を室温で終夜（１６時間）撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化する。沈殿を得る。メタノール（７ｍｌ）を添加し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％ａｑ.蟻酸３０：７０→９０：１０）により精製する。
収量：１９ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.86 (d, 1H), 1.52 (s, 3H) ppm.
【０１５７】
実施例５３
２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（２−フロイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸
【化６３】
2007523931.tif 000078
実施例４９から、実施例５２に記載の操作に従い表題化合物を製造する。表題化合物を茶色がかった無定形固体として単離する。
収量：２４ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.90-7.66 (m, 6H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 1.54 (s, 3H) ppm.
【０１５８】
実施例５４
３−｛［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
【化６４】
2007523931.tif 000079
実施例４７から、実施例４４に記載の操作に従い、但し、反応時間を３０分間とし、表題化合物を製造する。
収量：３０ｍｇ（理論値の７８％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３６分、λｍａｘ＝１９６ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br. s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.88-7.77 (m, 5H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 1.42 (s, 3H) ppm.
【０１５９】
実施例５５
２−［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アセトアミド
【化６５】
2007523931.tif 000080
実施例３１Ａから、実施例４６に記載の操作に従い、但し、表題化合物を中性条件下の分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：３７ｍｇ（理論値の５５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３８分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.92-7.61 (m, 8H), 7.54-7.46 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.31 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.45 (s, 3H) ppm. 
【０１６０】
実施例５６
２−［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（４−シアノフェニル）スルホニル］アセトアミド
【化６６】
2007523931.tif 000081
実施例３１Ａから、実施例４５に記載の操作に従い、但し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：１８ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３９分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.11-7.97 (m, 5H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.74-7.53 (m, 5H), 7.52-7.42 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.55 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.41 (s, 3H) ppm.
【０１６１】
実施例５７
アリル（４Ｒ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化６７】
2007523931.tif 000082
実施例６Ａ５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム９.５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。２３.１ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）クロロメチルベンジルエーテルを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液とに分配し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により濃縮し、そのままさらなる反応に使用する。
収量：３７ｍｇ（理論値の５４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 5.12-5.23 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 5.90 (ddt, 1H), 7.10-7.90 (m, 13H) ppm.
【０１６２】
実施例５８
（４Ｒ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化６８】
2007523931.tif 000083
４８５ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の実施例５７およびモルホリン１１２ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン５ｍｌに室温で溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で反応させる。溶媒を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：９７ｍｇ（理論値の２１％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 4.40 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.78-7.89 (m, 3H), 12.62 (br. s, 1H) ppm.
【０１６３】
実施例２３Ａの操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表１４】
2007523931.tif 000084
【０１６４】
実施例２６Ａの操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表１５】
2007523931.tif 000085
【０１６５】
実施例６４
１−［６−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化６９】
2007523931.tif 000086
１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の実施例６１を、テトラヒドロフラン１ｍｌに懸濁し、メタノール１ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.３６ｍｌを添加する。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで、２Ｎ塩酸と酢酸エチルとに分配する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物は、部分的に加水分解された物質およびトランスエステル化された物質の混合物からなる。粗生成物をエタノール２ｍｌに再溶解し、ナトリウムエタノレート１０２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで前の通りに後処理する。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：１０ｍｇ（理論値の１２％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.55 (m, 7H), 2.02 (s, 3H), 3.98-4.10 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.56-7.87 (m, 8H), 12.1 (br. s, 1H) ppm.
【０１６６】
実施例６５
３−（１−カルボキシシクロプロピル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７０】
2007523931.tif 000087
この化合物を、実施例６４の製造の副生成物として収量２２％で単離する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.20 (m, 1H), 1.32-1.56 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 7.55-7.90 (m, 8H), 12.30 (br. s, 2H) ppm.
【０１６７】
実施例６６
アリル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化７１】
2007523931.tif 000088
実施例２６Ａ７５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド２６.９ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド３４.１ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０.２ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍｌに溶解し、室温で６０時間反応させる。反応混合物を２Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配で精製する。
収量：９０ｍｇ（理論値の９３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.46-4.67 (m, 4H), 5.08-5.20 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.75-6.90 (m, 1H), 7.60-7.93 (m, 8H) ppm.
【０１６８】
実施例６６の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表１６】
2007523931.tif 000089
【０１６９】
【表１７】
2007523931.tif 000090
【０１７０】
実施例７５
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７２】
2007523931.tif 000091
１４０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の実施例６６およびモルホリン２８.４ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン２ｍｌに室温で溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１２.５ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で反応させる。溶媒を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配で精製する。
収量：７３ｍｇ（理論値の５５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (s, 3H), 3.75 (br. d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.52-4.70 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 12.12 (br. s, 1H) ppm.
【０１７１】
実施例７６
２−ヒドロキシエチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化７３】
2007523931.tif 000092
５０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例７５、２−ブロモエタノール１１.４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６.０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、７０℃で終夜撹拌する。さらに１１.４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の２−ブロモエタノールおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６.０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃での撹拌を終夜継続する。混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：３）により精製する。
収量：５.５ｍｇ（理論値の９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (s, 3H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.01 (dt, 2H), 4.15-4.35 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.72 (t, 2H), 7.77-7.90 (m, 3H) ppm.
【０１７２】
実施例７７
４−｛［５−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］スルホニル｝安息香酸
【化７４】
2007523931.tif 000093
実施例５Ａ１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム１９.９ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、３０分間反応させる。４−（クロロスルホニル）安息香酸６０.０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）をジオキサン溶液として添加し、撹拌を１時間継続する。混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液とに分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配で精製する。
収量：２８ｍｇ（理論値の１９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.95 (ddt, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.63-7.91 (m, 7H), 7.95 (d, 2H) ppm.
【０１７３】
実施例７８
アリル３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル）グリシル］−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化７５】
2007523931.tif 000094
試薬Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニルグリシン７１.４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン４１.２ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、乾燥１,２−ジメトキシエタン１ｍｌに溶解する。イソブチルクロロホルミエート（formiate）５５.９ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌し、次いで濾過し、残渣を１,２−ジメトキシエタンで１回洗浄する。合わせた濾液を試薬Ａとして以下の反応で使用する。
【０１７４】
実施例５Ａ１５０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム１４.２ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、撹拌を３０分間継続する。試薬Ａ（上記参照）を添加し、反応を室温で終夜継続する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物を、連続的なシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）および水／アセトニトリル勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１２０ｍｇ（理論値の１９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.70 (d, 2H), 5.18-5.28 (m, 2H), 5.92 (ddt, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.48 (br. s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (d, 2H) ppm.
【０１７５】
実施例７９
５−アリル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１,５（２Ｈ）−ジカルボキシレート
【化７６】
2007523931.tif 000095
試薬Ｂ：ベンジル２−ヒドロキシアセテート１５０ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）およびピリジン１４２ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに０℃で溶解する。４−ニトロフェニルクロロホルミエート１９１ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温に温め、撹拌を１時間継続する。反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ塩酸とに分配し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。残渣を試薬Ｂとして以下の反応で使用する。
【０１７６】
実施例５Ａ２００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解する。水素化ナトリウム１９ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に温め、撹拌を３０分間継続する。試薬Ｂ（上記参照）をテトラヒドロフラン溶液１ｍｌとして添加し、反応を室温で終夜継続する。反応混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物を連続的なシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）および水／アセトニトリル勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１３９ｍｇ（理論値の４８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 4.65-4.78 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.16-5.28 (m, 4H), 5.93 (ddt, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.70 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (d, 2H) ppm.
【０１７７】
実施例７９の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
【表１８】
2007523931.tif 000096
【０１７８】
実施例８１
４−｛５−アセチル−３−アリル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化７７】
2007523931.tif 000097
実施例７Ａ１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、アリルブロミド４５ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１１５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：６７ｍｇ（理論値の６１％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.1 (dd, 1H), 5.2 (dd, 1H), 5.6 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１７９】
実施例８２
ｔｅｒｔ.−ブチル｛２−［５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
【化７８】
2007523931.tif 000098
実施例７Ａ１.８２ｇ（４.５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）２７４ｍｇ（６.８５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで実施例３２Ａ１.６４ｇ（６.８５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜撹拌した後、水を添加し、混合物を真空で蒸発乾固し、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１）により精製する。
収量：１３７ｍｇ（理論値の６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 9H), 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.9 (br t, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１８０】
実施例８３
メチル２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化７９】
2007523931.tif 000099
実施例３３Ａから、実施例４８に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：３４ｍｇ（理論値の２８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.72 (s, 1H), 7.95-7.54 (m, 8H), 5.78 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.98-0.78 (m, 6H) ppm.
【０１８１】
実施例８４
２−［６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アセトアミド
【化８０】
2007523931.tif 000100
実施例３５Ａから、実施例４６に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：４３ｍｇ（理論値の３６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95-7.54 (m, 9H), 5.68 (s, 1H), 4.69-4.48 (m, 2H), 4.34-3.77 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.84 (d, 3H) ppm.
【０１８２】
実施例８５
２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸
【化８１】
2007523931.tif 000101
実施例８３から、実施例５２に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：２３ｍｇ（理論値の８６％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91-7.52 (m, 8H), 5.76 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.92-0.78 (m, 6H) ppm.
【０１８３】
Ｃ. 医薬組成物に関する操作実施例
本発明による化合物を、以下のように医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、メイズスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１８４】
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する（錠剤の形状は上記参照）。適用する成形力は、典型的に１５ｋＮである。
【０１８５】
経口投与可能な懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（FMC, Pennsylvania, USA からのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇが、１０ｍｌの経口懸濁液によりもたらされる。
【０１８６】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。
【国際調査報告】
2007523931.tif 000109
2007523931.tif 000110
2007523931.tif 000111