(57)【要約】  本発明は、式１2007534680.tif 000022［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］で示される化合物及びこれらの化合物の塩を提供する。該化合物は胃酸の分泌を阻害する。
2007534680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
［式中、
【化１】
2007534680.tif 000020
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］で示される化合物及びそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項３】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ２）３−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項４】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、かつ
Ｒ６は、水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項５】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項６】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項７】
請求項１記載の式１の化合物であって、式１−ａ
【化２】
2007534680.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］で示されることを特徴とする化合物及びそれらの塩。
【請求項８】
式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項７記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項９】
式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である、請求項７記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項１０】
式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である、請求項７記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩と一緒に慣用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩を胃腸疾患を予防及び治療するために用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造のための有効化合物として製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【０００２】
背景技術
国際特許出願ＷＯ９７／４７６０３号（該出願は米国特許第６，４６５，５０５号に相当する）においては、非常に特化した置換型を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示されており、これらは、胃酸分泌の阻害に適していると言われるため、胃腸炎症性疾患の予防及び治療に使用することができる。
【０００３】
欧州特許出願ＥＰ０２６６３２６号（米国特許第５，１０６，８６２号に相当する）において、非常に広範な様々な置換基を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示されており、これらは抗潰瘍剤として有効であると言われている。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ９８／５４１８８号及びＷＯ０１／７２７５５号は、非常に特化した置換型を有する三環式のイミダゾピリジン誘導体を開示しており、その化合物も同様に、胃腸疾患の治療に適していると言われている。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ０４／０５４９８４号は、二環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示しており、そして国際特許出願ＷＯ０４／０８７７０１号は、三環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示しており、その際、両者の場合に、これらの化合物も同様に胃腸疾患の治療に適していると言われている。
【０００６】
発明の開示
技術的課題
胃酸分泌をＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの遮断により阻害する全体の一連の化合物は先行技術から公知である。プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）として呼称される化合物、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾールは、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼに不可逆的に結合する。ＰＰＩは、既に長期にわたり治療薬として利用されている。可逆的プロトンポンプインヒビター（ｒＰＰＩ）又はアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）と呼称される新規の化合物クラスは、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼに可逆的に結合する。ｒＰＰＩ又はＡＰＡは２０年以上知られていて、多くの企業がその開発に携わっているが、どのｒＰＰＩ又はＡＰＡも現在でも治療に利用されていない。従って、本発明の基礎を成す技術的課題は、治療に使用できるアシッドポンプアンタゴニストを提供することである。
【０００７】
技術的解決
本発明は、式１
【０００８】
【化１】
2007534680.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］で示される化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１１】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つによって置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを示す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキシルエチル基である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ）は、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１５】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１６】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１７】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基又はペルフルオロエチル基である。
【００１８】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つであって、それが更に前記のフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。完全に又は主にフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシの挙げられる例は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はトリフルオロメトキシ及び有利にジフルオロメトキシ基である。挙げられるフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の例は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基であり、有利にはジフルオロメトキシメチル基及びジフルオロメトキシエチル基である。
【００１９】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、メトキシメチルカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）基、エトキシメチルカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）基及びイソブトキシメチルカルボニル（（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００２２】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基からの又は２個の同じ又は異なる基により置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基である。
【００２３】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、１つのモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノメチルカルボニル（（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）基及びジエチルアミノメチルカルボニル（（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）基又はメチルアミノメチルカルボニル（ＣＨ３Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００２４】
本発明の目的のためには、ハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。
【００２５】
この点に関して、式１の化合物の適当な塩は、置換に依存して、殊に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。好適にはこれらは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２６】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物としてまずは得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００２７】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及び式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００２８】
式１の化合物は、その骨格中に少なくとも３個のキラル中心を有する。従って、本発明は、任意の混合比における純粋なエナンチオマーを含む可能な全てのエナンチオマーを提供し、これらは本発明の有利な対象である。
【００２９】
本発明の一実施態様（実施態様ａ）は、式１で示され、その式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、冒頭に示した意味を有する化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００３０】
本発明のもう一つの実施態様（実施態様ｂ）は、式１で示され、その式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、冒頭に示した意味を有する化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００３１】
本発明の特定の一実施態様（実施態様ｃ）は、式１で示され、その式中、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、冒頭に示した意味を有する化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００３２】
また本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００３３】
挙げられるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３４】
また挙げられるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３５】
強調されるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３６】
また強調されるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３７】
特に強調されるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３８】
また特に強調されるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３９】
本発明による式１の化合物のうち、式１−ａ
【００４０】
【化２】
2007534680.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、冒頭に示した意味を有する］で示される光学的に純粋な化合物及びこれらの化合物の塩が強調される。
【００４１】
また本発明は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００４２】
挙げられるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４３】
また挙げられるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はイソプロピリデン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４４】
強調されるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４５】
また強調されるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４６】
特に強調されるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４７】
また特に強調されるべき化合物は、式１−ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素である化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４８】
実施例で最終生成物として示される式１の化合物及び前記化合物の塩は殊に有利である。
【００４９】
本発明による化合物を、例えば以下に示す反応式に従って、相応する出発化合物から合成することができる。合成を、当業者に公知の方法で、例えば以下の実施例においてより詳細に記載されているように実施する。
【００５０】
式１の化合物は、例えば以下に反応式１に示される経路１と経路２として示された一般的な反応順序の１つによって製造することができる。
【００５１】
反応式１：
【００５２】
【化３】
2007534680.tif 000005
【００５３】
経路１として示された反応順序において、式２で示され、その式中、Ｒ７が例えば水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基である出発化合物を、当業者によく知られた条件下で（例えばホウ水素化ナトリウム誘導体を用いて）還元させて、式１で示され、その式中、Ｒ３及びＲ４が水素であるジオールが得られる。これらの化合物を当業者によく知られた誘導体化反応（例えばアルキル化及び／又はアシル化によって）によって転化させることで、式１で示され、その式中、Ｒ３及び／又はＲ４が不同であり水素である化合物が得られる。経路２として示された代替的な反応順序において、式２の出発化合物を、例えば酸性条件下で当業者に公知の方法によって変換させて、一般式３の化合物が得られる。式３の化合物中のヒドロキシ官能を、当業者に公知の条件を用いて、酸性プロトンを有さないことが好ましい保護基Ｐｒｏｔ、例えばピバロイル基で保護して、式４の化合物を得ることができる。これらの化合物を、標準的な条件下で、例えばホウ水素化ナトリウムを用いて選択的に還元させることで、式５の化合物が得られ、該化合物を、好適な誘導体化試薬との反応によって変換させて、式６の化合物が得られる。該反応生成物を当業者に公知の方法によって脱保護した後に、式１で示され、その式中、Ｒ４が水素である化合物が得られる。式１で示され、その式中、Ｒ３及び／又はＲ４が不同であり水素である最終化合物は、当業者に公知の更なる誘導体化反応によって得られる。
【００５４】
経路２は、殊に、式１の最終化合物の特定の立体異性体が望ましい場合に好ましい反応順序である。式５の化合物から式６の化合物にする反応段階は、好適な保護基Ｐｒｏｔ、例えばピバロイル基（反応式４も参照のこと）の選択によって立体化学的に選択的に実施することができる。
【００５５】
式１で示され、その式中、Ｒ３及びＲ４が一緒になってメチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基又はプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を形成する化合物は、式１＊の化合物として示され、これは、反応式２に示される反応順序によって例えば製造することができる（ｎは０、１、２である）。
【００５６】
反応式２：
【００５７】
【化４】
2007534680.tif 000006
【００５８】
式５の化合物を、式７で示され、２個の離脱基Ｌ及びＬ′（例えばＬはトリフレート基であり、Ｌ′はハロゲン原子、例えばフッ素原子である）が結合されている化合物と反応させる。得られた式８の化合物を、当業者に公知の方法によって転化させることで、式９の化合物を得て、そして最終的な環化反応を、同様に自体公知の方法で、例えば塩基、例えば水素化ナトリウムとの反応後に同様に実施して、式１＊の化合物が得られる。
【００５９】
式２の化合物は、例えば以下の反応式３に概説するようにして製造することができる。
【００６０】
反応式３：
【００６１】
【化５】
2007534680.tif 000007
【００６２】
式１０のケトンを、塩基性条件下で、式１１で示され、その式中、Ｙが例えばイミダゾール、塩素、臭素又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基である活性化酸を用いることによって変換させて、式１２の化合物を得ることができる。式１２の化合物を標準的な条件下で酸化させる。得られた式１３の化合物の、例えば酸性条件下での脱保護によって、一般式１４のトリオールが得られる。これらのトリオールを、酸性条件下で、例えば式１５で示され、その式中、Ｒ７が例えば水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ８が例えばＣ１〜Ｃ４−アルキルであるオルトエステルを用いて環化させることで、式２の所望の化合物が得られる。
【００６３】
反応式１、２又は３に示される合成により、例えば式１１の化合物の１種の立体異性体から出発することによって、式１の化合物の特定の立体異性体又は選択された特定の立体異性体の混合物を得ることができる。式１１の化合物の立体化学を適切に選択することによって、式１の最終化合物の各立体異性体を合成することができる。一例としては、式１−ａで示される強調される光学的に純粋な化合物は、反応式３と反応式１（有利には経路１）又は反応式２で既に説明した反応順序とに従って、反応式４で省略形で示される式１１−ａの化合物から出発することによって得ることができる。
【００６４】
反応式４：
【００６５】
【化６】
2007534680.tif 000008
【００６６】
式１０のケトンは、例えばHelvetica Chimica Acta (1979), 62, 507から公知であり、又は反応式５（経路Ａ）で例えば示されるように製造することができる。３−ニトロ−２−アミノフェノールを、第一段階で、好適なベンジル誘導体、例えば塩化ベンジルと反応させ、そして式１７の反応生成物（J. Heterocyclic Chem. (1983), 20, 1525から公知）のアミノ基を、式１８のジアミドに転化させる。標準的な条件下で、例えばヒドラジンＮ２Ｈ４を用いてＦｅＣｌ３の存在下で引き続き還元することで、式１９の第一級アミドが形成し、そのアミン官能を後続段階で、例えば還元的アルキル化条件下でアルキル化して、式２０の化合物を得ることができる。以下の環化段階を、標準的な条件下で、例えば酸性条件下でＰＯＣｌ３を用いて実施することで、式２１の化合物が得られ、その水素化を、当業者に公知のように、例えばH. Oelschlaeger and H. Giebenhain in Archiv der Pharmazie, 1973, 306, 485-489に記載されるようにして実施して、式１０の所望の化合物が得られる。
【００６７】
反応式５（経路Ａ）：
【００６８】
【化７】
2007534680.tif 000009
【００６９】
代替的に、式１０のケトンは、式２５の化合物から、第一級アミンの存在下で反応式６（経路Ｂ）に示されるようにして環化反応によって製造することができる。式２５の化合物は、例えばH. Stetter and K. Hoehne, Chem. Ber., 1958, 91, 1123-1128から公知であり、又は同様にして２−ニトロレゾルシンから出発して反応式６に記載されるようにして製造することができる。
【００７０】
反応式６（経路Ｂ）：
【００７１】
【化８】
2007534680.tif 000010
【００７２】
優れた効果
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌阻害作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では、以下に記載するモデルで検査した本発明による式１の化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【００７３】
潅流されるラット胃に対する分泌阻害作用の試験
以下の第Ａ表に、インビボでの、十二指腸内投与後の潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される酸分泌に対する本発明による式１の化合物の影響を示す。
【００７４】
表Ａ
【００７５】
【表１】
2007534680.tif 000011
【００７６】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【００７７】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ  Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【００７８】
胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。
【００７９】
発明の実施様式
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。例として特に名称を記載した化合物及びこれらの化合物の塩は、本発明の有利な対象である。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表し、かつｅｅはエナンチオマー過剰を表す。
【００８０】
Ｉ．  式１の最終化合物
１．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．８２ｇ（２．６４ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールを２−メトキシエタノールに入れた懸濁液に、０．３２ｍｌ（６．０ミリモル）の濃硫酸を添加した。該混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製した。生成物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．２５ｇ（０．６８ミリモル／２６％）の表題生成物が融点２０６℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られた。
【００８１】
２．  （６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．８２ｇ（２．６４ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールを２−メトキシエタノールに入れた懸濁液に、０．３２ｍｌ（６．０ミリモル）の濃硫酸を添加した。該混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製した。生成物をアセトンから結晶化させることで、０．１１ｇ（０．２９ミリモル／１１％）の表題生成物が融点１６３℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られた。
【００８２】
３．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
１．３０ｇ（３．７０ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（２５ｍｌ）中に入れて撹拌した懸濁液に、０．４５ｇ（１１．４ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを添加し、そしてそれを更に１時間撹拌した。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止めた。該混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１３／１）によって精製することで、１．１０ｇ（３．５４ミリモル／９５％）の表題生成物が、融点２６２．５℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られた。
【００８３】
４．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−エトキシ−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
１．８０ｇ（４．２６ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−エトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（１５ｍｌ）中に溶かした溶液に、１．２０ｇ（８．５２ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を２０時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止めた。該混合物を、ジクロロメタンで３回抽出し、そして合した有機層を真空中で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、１．１７ｇ（３．４５ミリモル／８１％）の表題生成物が、融点２２２℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られた。
【００８４】
５．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−（２−フルオロ−エトキシ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
１．２０ｇ（２．７２ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−（２−フルオロ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（１２ｍｌ）中に溶かした溶液に、０．４０ｇ（２．９０ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を２０時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止めた。該混合物を、ジクロロメタンで３回抽出し、そして合した有機層を真空中で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、０．９５ｇ（２．６７ミリモル／９８％）の表題生成物が、融点２２６℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られた。
【００８５】
６．  （５Ｓ，６Ｒ，１０Ｒ）−１６，１７−ジメチル−６−フェニル−２，３，５，６，１０，１７−ヘキサヒドロ−１，４，７−トリオキサ−１５，１７−ジアザシクロペンタ［ａ］フェナントレン
０．６０ｇ（１．６８ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−（２−フルオロ−エトキシ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールと０．６０ｇ（１５．０ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）とをジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中に入れた懸濁液を、５０℃で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製した。生成物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．４３ｇ（１．２８ミリモル／７６％）の表題生成物が融点３０７℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られた。
【００８６】
７．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−（２−メトキシ−アセトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．６０ｇ（１．６３ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをジクロロメタン（１２ｍｌ）中に入れた懸濁液に、１．２５ｍｌ（５．００ミリモル）のトリエチルアミン、２０．０ｍｇ（０．１６ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン及び０．５６ｇ（５．００ミリモル）の塩化メトキシアセチルのジクロロメタン（２ｍｌ）での希釈物を添加する。該反応物を、２５℃で更に４時間撹拌する。引き続き、該混合物を水中に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製する。生成物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．０９ｇ（０．２０ミリモル／１３％）の表題生成物が融点２００℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られる。
【００８７】
８．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．６０ｇ（１．６３ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをジクロロメタン（１２ｍｌ）中に入れた懸濁液に、１．２５ｍｌ（５．００ミリモル）のトリエチルアミン、２０．０ｍｇ（０．１６ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン及び０．４０ｇ（２．２３ミリモル）の塩化ジメチルアミノ酢酸塩酸塩を添加する。該反応物を、２５℃で更に６日間撹拌する。引き続き、該混合物を水中に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製する。生成物をジエチルエーテルから再スラリー化させることで、０．５２ｇ（１．１５ミリモル／７０％）の表題生成物が融点１７５℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【００８８】
９．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．９０ｇ（１．９６ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをメタノール（１０ｍｌ）中に溶かして０℃に冷却した溶液に、０．５４ｇ（３．９１ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして該反応物を２５℃で更に２日間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、０．５７ｇ（１．５２ミリモル／７８％）の表題生成物が、融点２４９℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【００８９】
１０．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．５０ｇ（１．３３ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２，−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（１０ｍｌ）中に入れて撹拌した懸濁液に、０．１５ｇ（３．９８ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを添加し、そしてそれを更に１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止める。この混合物を、ジクロロメタン／メタノール（１３／１）で１０回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮することで、０．３５ｇ（１．１８ミリモル／８９％）の表題生成物が、融点１６３℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【００９０】
１１．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．０４ｇ（０．０８ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをメタノール（１ｍｌ）中に溶かして０℃に冷却した溶液に、０．０１ｇ（０．０８ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして該反応物を２５℃で更に６日間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、０．０３ｇ（０．０８ミリモル／９８％）の表題生成物が、融点７９℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【００９１】
１２．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−３−プロペニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール  ＊１
４．３０ｇ（１０．２ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３−プロペニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをＴＨＦ（８６ｍｌ）中に入れて−４０℃に冷却した懸濁液に、２．２０ｇ（１０．６ミリモル）の２−メトキシエチルトリフレート及び２３．８ｍｌ（２３．８ミリモル）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を−４０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、０．８０ｇ（２．０１ミリモル／２０％）の表題生成物が、融点６１℃  ＊１（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られた。
【００９２】
＊１＝その生成物は、３−プロペニルにおけるＥ／Ｚ−異性体（２／１）の混合物である。
【００９３】
１３．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．４０ｇ（０．９２ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをメタノール（９ｍｌ）中に溶かして０℃に冷却した溶液に、０．１２ｇ（０．９２ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして該反応物を２５℃で更に２．５日間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで４回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、０．２０ｇ（０．５６ミリモル／６２％）の表題生成物が、融点１１７℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【００９４】
１４．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−７−ヒドロキシ−６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
６．７０ｇ（１４．４ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをメタノール（３０ｍｌ）中に溶かして０℃に冷却した溶液に、２．００ｇ（１４．５ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして該反応物を２５℃で更に３日間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、４．７４ｇ（１２．４ミリモル／８６％）の表題生成物が、融点１１７℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【００９５】
１５．  （５Ｓ，６Ｒ，１０Ｒ）−１６−メチル−６−フェニル−１７−プロペニル−２，３，５，６，１０，１７−ヘキサヒドロ−１，４，７−トリオキサ−１５，１７−ジアザシクロペンタ［ａ］フェナントレン  ＊１
３．２０ｇ（８．３７ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−７−ヒドロキシ−６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中に溶かした溶液に、８００ｍｇ（２０．０ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）を添加し、そして該反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてその沈殿した粗生成物を濾別し、乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製する。生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで、１．１３ｇ（３．１２ミリモル／３８％）の表題生成物が融点２１３℃  ＊１（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【００９６】
【表２】
2007534680.tif 000012
【００９７】
＊１＝その生成物は、３−プロペニルにおけるＥ／Ｚ−異性体（９５／５）の混合物である。
【００９８】
１６．  （５Ｓ，６Ｒ，１０Ｒ）−１６−メチル−６−フェニル−２，３，５，６，１０，１７−ヘキサヒドロ−１，４，７−トリオキサ−１５，１７−ジアザシクロペンタ［ａ］フェナントレン
１．２５ｇ（３．４５ミリモル）の（５Ｓ，６Ｒ，１０Ｒ）−１６−メチル−６−フェニル−１７−プロペニル−２，３，５，６，１０，１７−ヘキサヒドロ−１，４，７−トリオキサ−１５，１７−ジアザシクロペンタ［ａ］フェナントレンをアセトン（２２ｍｌ）中に溶かして撹拌した溶液に、２．３０ｇ（１４．４ミリモル）の過マンガン酸カリウムを添加し、そしてそれを２５℃で更に２時間撹拌する。次いで、該反応混合物を濾別し、そして濾液を真空中で濃縮させる。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製する。生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで、０．２７ｇ（０．８４ミリモル／２４％）の表題生成物が融点２６０℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【００９９】
１７．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
６．００ｇ（１８．０ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（１１５ｍｌ）中に入れて撹拌した懸濁液に、０．９０ｇ（２４．０ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを添加し、そしてそれを更に４時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止める。該混合物を、ジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、５．２６ｇ（１５．６ミリモル／８７％）の表題生成物が、無色の固体として得られる。
【０１００】
【表３】
2007534680.tif 000013
【０１０１】
１８．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
４．１０ｇ（１２．２ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールを２−メトキシエタノール（４１ｍｌ）に入れた懸濁液に、１．６４ｍｌ（３０．７ミリモル）の濃硫酸を添加する。この混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで４回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）及びトリエチルアミン（１００）によって精製する。生成物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．２３ｇ（０．５８ミリモル／５％）の表題生成物が、融点１８３℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られる。
【０１０２】
１９．  （６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
４．１０ｇ（１２．２ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールを２−メトキシエタノール（４１ｍｌ）に入れた懸濁液に、１．６４ｍｌ（３０．７ミリモル）の濃硫酸を添加する。この混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで４回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）及びトリエチルアミン（１００）によって精製する。生成物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．６２ｇ（１．５７ミリモル／１３％）の表題生成物が、融点２１８℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られる。
【０１０３】
２０．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
３．００ｇ（７．９７ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（６０ｍｌ）中に入れて撹拌した懸濁液に、０．６１ｇ（１６．１ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを添加し、そしてそれを更に０．５時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止める。該混合物を、ジクロロメタンで４回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、２．４５ｇ（７．２８ミリモル／９２％）の表題生成物が、無色のフォーム状物として得られる。
【０１０４】
【表４】
2007534680.tif 000014
【０１０５】
２１．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
２．４０ｇ（７．１３ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールを２−メトキシエタノール（２４ｍｌ）に入れた懸濁液に、０．９０ｍｌ（１６．９ミリモル）の濃硫酸を添加する。この混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）及びトリエチルアミン（１００）によって精製する。生成物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．４９ｇ（１．２４ミリモル／１８％）の表題生成物が、融点１５７℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られる。
【０１０６】
２２．  （６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
２．４０ｇ（７．１３ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールを２−メトキシエタノール（２４ｍｌ）に入れた懸濁液に、０．９０ｍｌ（１６．９ミリモル）の濃硫酸を添加する。この混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）及びトリエチルアミン（１００）によって精製する。生成物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．９８ｇ（２．４８ミリモル／３５％）の表題生成物が、融点１３３℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られる。
【０１０７】
ＩＩ．  出発化合物
Ａ．  ２−ベンジルオキシ−６−ニトロアニリン
５０．０ｇ（０．３１モル）の２−アミノ−３−ニトロフェノールをエタノール（４００ｍｌ）中に溶かした溶液に、４３．５ｍｌ（０．３８モル）の塩化ベンジルと、４７．８ｇ（０．３５モル）の炭酸カリウムと、２．００ｇ（１３．３ミリモル）のヨウ化ナトリウムを添加し、そしてそれを８０℃で３．５時間撹拌した。引き続き、該混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に再溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾砂を介して濾過し、そして再び真空中で濃縮させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）によって精製することで、７６．０ｇ（０．３１モル／９６％）の表題生成物が得られた。 
【０１０８】
【表５】
2007534680.tif 000015
【０１０９】
Ｂ．  Ｎ−アセチル−２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−アセトアニリド
７６．０ｇ（０．３１モル）の２−ベンジルオキシ−６−ニトロアニリンを無水酢酸（４６９ｍｌ）中に入れて撹拌した反応混合物に、７．６０ｍｌ（０．１２モル）のメタンスルホン酸を添加し、そして１２０℃で２時間撹拌した。次いで、無水酢酸を真空中で除去し、そして残留物を氷水中に注いだ。この混合物を、濃縮アンモニア溶液で中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を濃縮し、そして真空中で乾燥させることで、９９．９ｇ（０．３０モル／９８％）の表題生成物が、融点１１３．８℃（ジクロロメタン）で得られた。
【０１１０】
Ｃ．  ２−アミノ−６−ベンジルオキシ−アセトアニリド
９９．６ｇ（０．３０モル）のＮ−アセチル−２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−アセトアニリド、活性化炭素（５９．７ｇ）及び３０．０ｇ（１８．５ミリモル）の塩化鉄をメタノール（２．６０ｌ）中に入れ７０℃で撹拌した混合物に、１４７ｍｌ（３．０３モル）のヒドラジン水和物を滴加し、そして更に５時間撹拌した。引き続き、該混合物を、珪藻土を介して濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に懸濁し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を、真空中で濃縮し、そして粗生成物をジエチルエーテル中に再スラリー化することで、５０．５ｇ（０．２０モル／６５％）の表題生成物が、融点１４６．９℃（ジエチルエーテル）で得られた。
【０１１１】
Ｄ．  ４−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４．００ｇ（１７．０ミリモル）の２−アミノ−６−ベンジルオキシ−アセトアニリドをジクロロメタン（８．０ｍｌ）中に撹拌した混合物に、４．００ｍｌ（４．３０ミリモル）の塩化ホスホリルを添加し、そして該混合物を７０℃で５時間撹拌した。引き続き、該混合物を、氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を、真空中で濃縮し、そしてその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル  ７／３）によって精製することで、３．０９ｇ（１２．２ミリモル／７２％）の表題生成物が、融点１３０．９℃（ジエチルエーテル／石油エーテル）で得られた。
【０１１２】
Ｅ．  １，２−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
経路Ａ：  ２．００ｇ（７．９３ミリモル）の４−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び１．７０ｇの炭素上パラジウム（１０％）をメタノール（５０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、オートクレーブ中で水素圧１５０バール下で７０℃で２０時間撹拌した。次いで、その触媒を濾別し、そしてメタノールを真空中で除去した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３〜１３／１）によって精製することで、０．１４ｇ（０．８５ミリモル／１１％）の表題生成物が、融点９８．１℃（ジクロロメタン／メタノール）で得られた。
【０１１３】
経路Ｂ：  ２９．０ｇ（０．１７モル）の２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキセ−２−エンオンをキシレン（５８０ｍｌ）中で撹拌した混合物に、５７ｍｌの酢酸を添加し、そして１１６ｍｌ（０．２３モル）のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。該反応混合物を１５５℃に５時間加熱し、２５℃に冷却し、そして更に２０時間撹拌した。次いで、該混合物を真空中で濃縮し、そしてその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：８／２）によって精製することで、２１．４ｇ（０．１３モル／７７％）の表題生成物が、融点９８．１℃（酢酸エチル／メタノール）で得られた。
【０１１４】
Ｆ．  ５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メタノイル］−１，２−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
１９．２ｇ（０．４８モル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）に、ペンタン（２００ｍｌ）を添加し、そしてこの懸濁液を５分間撹拌した。次いで、上清のペンタンをデカンテーションにより分離した。この手順を２回実施して、水素化ナトリウムを活性化した。
【０１１５】
この活性化された水素化ナトリウムに、ＴＨＦ（１．２０ｌ）を添加し、そしてスパチュラによって６０．０ｇ（０．３７モル）の炉中乾燥されたばかりの１，２−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを添加した。この懸濁液を、２５℃で、そして６０℃で３０分間、水素ガスの発生が止まるまで撹拌した。
【０１１６】
同時に、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニル−プロピオン酸を以下の手順によって活性化させた：
９６．０ｇ（０．４３モル）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニル−プロピオン酸をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶かして撹拌した溶液に、７３．８ｇ（０．４３モル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを少しずつ添加した。この溶液を２５℃で２時間撹拌した。
【０１１７】
次いで、この溶液を、６０℃で撹拌された反応懸濁液に滴加し、そして該混合物を更に１時間撹拌した。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止めた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、６７．３ｇ（０．１８モル／５０％）の表題生成物が、融点１４４℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られた。
【０１１８】
Ｇ．  ４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６５．０ｇ（０．１８モル）の５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−１，２−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン及び１５５ｇ（１．７９モル）の酸化マンガン（ＩＶ）をジオキサン（１．３０ｌ）中に入れ、それを２５℃で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物をソックスレー中に移し、そして１６０℃で５時間抽出した。そのジオキサン溶液を、真空中で濃縮し、そして粗生成物をジエチルエーテルから再スラリー化することで、４１．６ｇ（０．１２モル／６４％）の表題生成物が、融点２３３℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られた。
【０１１９】
Ｈ．  （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
６１．０ｇ（０．１７モル）の４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、塩酸（１５５ｍｌ）中に溶解させ、そして２５℃で１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和し、そしてジクロロメタン／メタノール（１３／１）で３回抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、アセトンから再スラリー化し、そして５０℃で乾燥させることで、４２．７ｇ（０．１３モル／７７％）の表題生成物が、融点１７０℃（アセトン）を有する無色の固体として得られた。
【０１２０】
Ｉ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
２９．７ｇ（９１．０ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンをジクロロメタン（３００ｍｌ）中に入れた懸濁液に、４７．６ｍｌ（０．３７モル）のオルト酢酸トリメチル、７．１０ｇ（２８．０ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム及びギ酸（１５ｍｌ）を添加し、そしてそれを２５℃で２０時間撹拌した。水中に注ぐことによって反応を止めた。引き続き、該混合物を、水酸化ナトリウム溶液を添加することによって中和し、そしてそれをジクロロメタンで４回抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、２６．７ｇ（７６．３ミリモル／８４％）の表題生成物が、融点２４８℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られた。
【０１２１】
Ｊ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
４１．６ｇ（０．１３モル）の（７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンを塩酸（２Ｎ／４５０ｍｌ）中に入れ、それを２５℃で５日間撹拌した。引き続き、該懸濁液を、水で洗浄し、そして水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で５０℃で乾燥させることで、３７．０ｇ（０．１２モル／９４％）の表題生成物が、融点２３３℃（水）を有するベージュ色の固体として得られた。
【０１２２】
Ｋ．  （７Ｒ，８Ｒ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
３６．２ｇ（０．１２モル）の（７Ｒ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン、４０．９ｍｌ（０．２４モル）のエチルジイソプロピルアミン及び１４．３ｇ（０．１２モル）の４−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタン（５００ｍｌ）中に入れて０℃に冷却して撹拌した反応混合物に、２９．０ｍｌ（０．２４モル）の塩化ピバロイルをゆっくりと（４５分かけて）添加し、そして該反応混合物を０℃で更に２０時間撹拌した。引き続き、該混合物を水中に注ぐことによって急冷し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、４５．９ｇ（０．１２モル／９９％）の表題生成物が、融点２５５℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られた。
【０１２３】
Ｌ．  ６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
１０．０ｇ（２５．５ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（２００ｍｌ）中に入れた懸濁液に、−７℃において、１．００ｇ（２６．４ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを添加し、そしてこの温度で更に２時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を止める。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして５０℃で乾燥させることで、９．９８ｇ（２５．４モル／９９％）の表題生成物が、融点１４８℃（水）を有する無色の固体として得られる。
【０１２４】
Ｍ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−（２−フルオロ−エトキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
２．００ｇ（５．０７ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをＴＨＦ（２０ｍｌ）中に入れて−３０℃に冷却した懸濁液に、６．４０ｍｌ（６．４０ミリモル）の２−フルオロエチルトリフレート（ジクロロメタン中１Ｍ）及び１０．０ｍｌ（１０．０ミリモル）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を−３０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてそれをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製し、そしてジエチルエーテルから再スラリー化することで、０．８０ｇ（１．８２ミリモル／３６％）の表題生成物が、融点２０５℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られた。
【０１２５】
Ｎ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−エトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
５．００ｇ（１２．７ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをＴＨＦ（１００ｍｌ）中に入れて−７８℃に冷却した懸濁液に、２．４５ｇ（１３．８ミリモル）のエチルトリフレート及び２５．０ｍｌ（２５．０ミリモル）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を−３０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製し、そしてジエチルエーテルから再スラリー化することで、２．５１ｇ（５．９４ミリモル／４７％）の表題生成物が、融点１６４℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【０１２６】
Ｏ．  ２−（１−シクロプロピル−メタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキセ−２−エンオン
８．００ｇ（４１．０ミリモル）の２−（１−シクロプロピル−メタノイルアミノ）−レゾルシノールの懸濁液に、１．８０ｇ（４５．０ミリモル）と４．３０ｇのラネーニッケル（Ｂ１１３Ｗ型／デグサ社）を添加し、そして該反応混合物を、５５℃で循環水素化において２４時間撹拌する。
【０１２７】
引き続き、該混合物を、塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ３に酸性化させる。該触媒を濾別し、濾液をジクロロメタン／メタノール（１３／１）で１０回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮することで、６．３４ｇ（３１．８ミリモル／７９％）の表題生成物が、融点８２℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【０１２８】
Ｐ．  ２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
３０．０ｇ（０．１８モル）の２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキセ−２−エンオンをトルエン（３００ｍｌ）中に入れた混合物に、４２．０ｇ（０．５５モル）の酢酸アンモニウムを添加し、そして該反応混合物を還流下に６日間撹拌する。次いで、該混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化することで、１２．０ｇ（０．８０モル／４５％）の表題生成物が、融点２２９℃（ジエチルエーテル）で得られる。
【０１２９】
Ｑ．  １−シクロプロピル−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
５．００ｇ（２９．６ミリモル）の２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキセ−２−エンオンをトルエン（４２ｍｌ）中に入れた混合物に、酢酸（５ｍｌ）及び１．７６ｇ（３１．０ミリモル）のシクロプロピルアミンを添加し、そして該反応混合物を還流下に１．５日間撹拌する。引き続き、該混合物を、塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ３に酸性化させ、そして更に１時間撹拌する。次いで、該混合物を、飽和炭酸水素塩溶液の添加により中和し、そして真空中で濃縮する。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化することで、１．８７ｇ（９．８２ミリモル／３３％）の表題生成物が、融点１３２℃（ジエチルエーテル）で得られる。
【０１３０】
Ｒ．  １−アリル−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
３２．２ｇ（０．１９モル）の２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキセ−２−エンオンをトルエン（２７０ｍｌ）中に入れた混合物に、酢酸（３２ｍｌ）及び１３．０ｇ（０．２３モル）のアリルアミンを添加し、そして該反応混合物を還流下に１．５日間撹拌する。引き続き、該混合物を、塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ３に酸性化させ、そして更に１時間撹拌する。次いで、該混合物を、飽和炭酸水素塩溶液の添加により中和し、そして真空中で濃縮する。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：１００）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化することで、１５．２ｇ（０．８０モル／４２％）の表題生成物が、融点７８℃（ジエチルエーテル）で得られる。
【０１３１】
Ｓ．  ２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
５．００ｇ（３３．０ミリモル）の２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンをジオキサン（５０ｍｌ）中に入れた混合物に、１８．０ｇ（８３．０ミリモル）のジ−ｔ−ブチル−ジカルボン酸エステルを添加し、そしてその混合物を７０℃で更に１８時間撹拌する。引き続き、該反応物を真空中で濃縮し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化することで、１．０９ｇ（４．３５モル／１３％）の表題生成物が、融点１２６℃（ジエチルエーテル）で得られる。
【０１３２】
Ｔ．  １−ベンジル−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
５．００ｇ（２９．６ミリモル）の２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキセ−２−エンオンをキシレン（４０ｍｌ）中に入れた混合物に、酢酸（５ｍｌ）及び３．７５ｇ（３５．０ミリモル）のベンジルアミンを添加し、そして該反応混合物を還流下に２日間撹拌する。引き続き、該混合物を、塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ３に酸性化させ、そして更に１時間撹拌する。次いで、該混合物を、飽和炭酸水素塩溶液の添加により中和し、そして真空中で濃縮する。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化することで、４．２２ｇ（１７．６モル／５９％）の表題生成物が、融点１１５℃（ジエチルエーテル）で得られる。
【０１３３】
Ｕ．  ２−シクロプロピル−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
１３．０ｇ（６６．７ミリモル）の２−（１−シクロプロピル−メタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキセ−２−エンオンをキシレン（２６０ｍｌ）中に入れた混合物に、酢酸（１３ｍｌ）及びメチルアミン（２６ｍｌ）を添加する。該反応混合物を還流下に１７時間撹拌する。引き続き、該混合物を、塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ３に酸性化させ、そして更に１時間撹拌する。次いで、該混合物を、飽和炭酸水素塩溶液の添加により中和し、そして真空中で濃縮する。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化することで、８．５０ｇ（４４．７ミリモル／６７％）の表題生成物が、融点１０８℃（ジエチルエーテル）で得られる。
【０１３４】
Ｖ．  １−アリル−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メタノイル］−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
２．００ｇ（１０．５ミリモル）の炉中乾燥されたばかりの１−アリル−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンをＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液に、０．７６ｇ（１９．０ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）を添加し、そして２５℃で０．５時間、そして６０℃で１時間撹拌する。
【０１３５】
同時に、アセトニド保護された（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を以下の手順によって活性化する。
【０１３６】
５．１４ｇ（２３．１ミリモル）のアセトニド保護された（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かして撹拌した溶液に、４．１０ｇ（２５．３ミリモル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを少しずつ添加する。この溶液を２５℃で２時間撹拌する。
【０１３７】
次いで、この溶液を、６０℃で撹拌された反応懸濁液に滴加し、そして更に１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止める。その有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）及び（酢酸エチル：１００）によって精製することで、１．６７ｇ（４．２３ミリモル／４０％）の表題生成物が、融点１１７℃（酢酸エチル）を有する無色の固体として得られる。
【０１３８】
Ｗ．  １−シクロプロピル−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メタノイル］−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
１．００ｇ（５．２６ミリモル）の炉中乾燥されたばかりの１−シクロプロピル−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンをＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶かした溶液に、０．４０ｇ（１０．０ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）を添加し、そして２５℃で０．５時間、そして６０℃で１時間撹拌する。
【０１３９】
同時に、アセトニド保護された（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を以下の手順によって活性化する。
【０１４０】
２．６０ｇ（１１．７ミリモル）のアセトニド保護された（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かして撹拌した溶液に、２．００ｇ（１２．３ミリモル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを少しずつ添加する。この溶液を２５℃で２時間撹拌する。
【０１４１】
次いで、この溶液を、６０℃で撹拌された反応懸濁液に滴加し、そして更に１．５時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止める。その有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、１．１６ｇ（２．９４ミリモル／５６％）の表題生成物が、無色の油状物として得られる。この生成物は、更なる精製及び特徴付けなくして後続反応段階で使用される。
【０１４２】
Ｘ．  ２−シクロプロピル−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メタノイル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン
８．４０ｇ（４４．０ミリモル）の炉中乾燥されたばかりの２−シクロプロピル−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンをＴＨＦ（２１７ｍｌ）中に溶かした溶液に、３．４０ｇ（８５．０ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）を添加し、そして２５℃で０．５時間、そして６０℃で１時間撹拌する。
【０１４３】
同時に、アセトニド保護された（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を以下の手順によって活性化する。
【０１４４】
２２．４ｇ（１０１ミリモル）のアセトニド保護された（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かして撹拌した溶液に、１６．８ｇ（１０４ミリモル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを少しずつ添加する。この溶液を２５℃で２時間撹拌する。
【０１４５】
次いで、この溶液を、６０℃で撹拌された反応懸濁液に滴加し、そして更に０．５時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことによって反応を止める。その有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、１２．３ｇ（３１．２ミリモル／７０％）の表題生成物が、無色の油状物として得られる。この生成物は、更なる精製及び特徴付けなくして後続反応段階で使用される。
【０１４６】
Ｙ．  １−アリル−４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３１．０ｇ（７８．６ミリモル）の１−アリル−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン及び６７．３ｇ（７７．５ミリモル）の酸化マンガン（ＩＶ）をジオキサン（６３４ｍｌ）中に入れ、それを２５℃で２４時間撹拌する。次いで、該反応混合物を濾砂／珪藻土を介して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮させる。その粗生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで、２５．８ｇ（６５．７ミリモル／８４％）の表題生成物が、融点１２３℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１４７】
Ｚ．  ４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１−プロペニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  ＊１
３０．０ｇ（７６．０ミリモル）の５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１−プロペニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン及び６５．２ｇ（７５．０ミリモル）の酸化マンガン（ＩＶ）をジオキサン（６１４ｍｌ）中に入れ、それを２５℃で２４時間撹拌する。次いで、該反応混合物を濾砂／珪藻土を介して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮させる。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製し、そしてジイソプロピルエーテルから結晶化することで、９．２４ｇ（２３．５ミリモル／３１％）の表題生成物が、融点１２２℃  ＊１（ジイソプロピルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１４８】
＊１＝その生成物は、１−プロペニルにおけるＥ／Ｚ−異性体（２／１）の混合物である。
【０１４９】
ＡＡ．  １−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メタノイル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１．００ｇ（２．５３ミリモル）の１−シクロプロピル−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン及び２．２０ｇ（２５．２ミリモル）の酸化マンガン（ＩＶ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に入れ、それを２５℃で５時間撹拌する。次いで、該反応混合物を濾砂／珪藻土を介して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮させる。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、０．８４ｇ（２．１４ミリモル／８４％）の表題生成物が、融点１５３℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【０１５０】
ＢＢ．  ２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２５０ｍｇ（０．６３ミリモル）の２−シクロプロピル−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン及び５５０ｍｇ（６．３３ミリモル）の酸化マンガン（ＩＶ）をジオキサン（５ｍｌ）中に入れ、それを２５℃で２４時間撹拌する。次いで、該反応混合物を濾砂／珪藻土を介して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮させる。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、２６０ｍｇ（０．６６ミリモル／８７％）の表題生成物が油状物として得られる。
【０１５１】
【表６】
2007534680.tif 000016
【０１５２】
ＣＣ．  （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１−アリル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
１０．８ｇ（２７．５ミリモル）の１−アリル−４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、塩酸（６Ｎ）（３２ｍｌ）中に溶解させ、そして２５℃で１時間撹拌する。次いで、該反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、そして５０℃で乾燥させることで、９．６４ｇ（２６．８ミリモル／９９％）の表題生成物が、融点１０８℃（ジイソプロピルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１５３】
ＤＤ．  （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロペニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン  ＊１
２２．０ｇ（５６．０ミリモル）の４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１−プロペニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、塩酸（６Ｎ）（６６ｍｌ）中に溶解させ、そして２５℃で４時間撹拌する。次いで、該反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、そして５０℃で乾燥させることで、１６．５ｇ（４６．８ミリモル／８４％）の表題生成物が、融点１０３℃  ＊１（ジイソプロピルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１５４】
＊１＝その生成物は、１−プロペニルにおけるＥ／Ｚ−異性体（２／１）の混合物である。
【０１５５】
ＥＥ．  （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
２９．０ｇ（７０．０ミリモル）の１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、塩酸（６Ｎ）（１８０ｍｌ）中に溶解させ、そして２５℃で０．５時間撹拌する。次いで、該反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化させ、そして６０℃で乾燥させることで、２１．２ｇ（６０．２ミリモル／８２％）の表題生成物が、融点１２０℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１５６】
ＦＦ．  （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
６．２０ｇ（１５．８ミリモル）の２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−［１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノイル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、塩酸（６Ｎ）（４０ｍｌ）中に溶解させ、そして２５℃で５０分間撹拌する。次いで、該反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６Ｎ）の添加により中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そして６０℃で乾燥させることで、４．８４ｇ（１３．７ミリモル／８７％）の表題生成物が、融点１５６℃（ジクロロメタン）を有する無色の固体として得られる。
【０１５７】
ＧＧ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
１．００ｇ（２．６６ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２−メチル−８−フェニル−３−プロペニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをアセトン（１０ｍｌ）中に入れて撹拌した反応混合物に、１．６８ｇ（１０．６ミリモル）の過マンガン酸カリウムを添加し、そしてそれを２５℃で５時間撹拌する。飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加によって反応を止める。濾過後に、濾液をジクロロメタンで２回抽出し、そして合した有機層を真空中で濃縮させることで、０．５２ｇ（１．５５ミリモル／５８％）の生成物が、淡褐色のフォーム状物として得られる。
【０１５８】
【表７】
2007534680.tif 000017
【０１５９】
ＨＨ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−３−アリル−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
１．００ｇ（２．８４ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−１−アリル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンをジクロロメタン（１０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、１．６０ｍｌ（１２．４ミリモル）のオルト酢酸トリメチル、０．２４ｇ（０．９５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム及びギ酸（０．５ｍｌ）を添加し、そしてそれを２５℃で２時間撹拌する。
【０１６０】
飽和炭酸ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、０．６４ｇ（１．７０ミリモル／６０％）の表題生成物が、融点１１３℃（ジクロロメタン／メタノール）で得られる。
【０１６１】
ＩＩ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２−メチル−８−フェニル−３−プロペニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン  ＊１
１６．０ｇ（４５．５ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−１−プロペニル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンをジクロロメタン（１６０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、２５．７ｍｌ（０．２０モル）のオルト酢酸トリメチル、５．３０ｇ（１５．８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム及びギ酸（８ｍｌ）を添加し、そしてそれを２５℃で５時間撹拌する。
【０１６２】
飽和炭酸ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製し、そしてその生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、７．３６ｇ（１９．５ミリモル／４３％）の表題化合物が、融点１８９℃  ＊１（ジイソプロピルエーテル）で得られる。
【０１６３】
＊１＝その生成物は、３−プロペニルにおけるＥ／Ｚ−異性体（３／１）の混合物である。
【０１６４】
ＪＪ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−３−シクロプロピル−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
２１．２ｇ（６０．０ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンをジクロロメタン（２６５ｍｌ）中に入れた懸濁液に、３４．０ｍｌ（０．２６モル）のオルト酢酸トリメチル、５．３０ｇ（２１．０ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム及びギ酸（４２ｍｌ）を添加し、そしてそれを２５℃で２時間撹拌する。
【０１６５】
飽和炭酸ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、１５．５ｇ（４１．２ミリモル／６９％）の表題生成物が、融点２５０℃（ジクロロメタン／メタノール）で得られる。
【０１６６】
ＫＫ．  （７Ｒ，８Ｒ）−３−アリル−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
１．４０ｇ（４．１９ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−３−アリル−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン、１．４０ｍｌ（８．０４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン及び０．５０ｇ（４．０９ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタン（１９ｍｌ）中に入れて０℃に冷却して撹拌した反応混合物に、ゆっくりと、１．０ｍｌ（８．１２ミリモル）の塩化ピバロイルを添加し、そして０℃で更に２６時間撹拌する。水中に注ぐことによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製し、そしてジエチルエーテルから再結晶化させることで、１．２８ｇ（３．０６ミリモル／７３％）の表題化合物が、融点１５１℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１６７】
ＬＬ．  （７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３−プロペニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン  ＊１
８．００ｇ（２４．０ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−３−プロペニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン、８．００ｍｌ（４６．０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン及び２．８０ｇ（２４．０ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタン（１０９ｍｌ）中に入れて０℃に冷却して撹拌した反応混合物に、ゆっくりと、５．７０ｍｌ（４６．０ミリモル）の塩化ピバロイルを添加し、そして０℃で更に２２時間撹拌する。水中に注ぐことによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから再結晶化させることで、３．５７ｇ（８．５３ミリモル／４０％）の表題化合物が、融点２１３℃  ＊１（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１６８】
＊１＝その生成物は、３−プロペニルにおけるＥ／Ｚ−異性体（１／１）の混合物である。
【０１６９】
ＭＭ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２−シクロプロピル−３−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
４．２０ｇ（６０．０ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンをジクロロメタン（５３ｍｌ）中に入れた懸濁液に、６．７０ｍｌ（５１．０ミリモル）のオルト酢酸トリメチル、１．１０ｇ（４．３６ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム及びギ酸（８ｍｌ）を添加し、そしてそれを２５℃で１時間撹拌する。
【０１７０】
飽和炭酸ナトリウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、３．４０ｇ（９．０３ミリモル／７６％）の表題生成物が、融点２０５℃（ジクロロメタン／メタノール）で得られる。
【０１７１】
ＮＮ．  （７Ｒ，８Ｒ）−３−アリル−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
１７．５ｇ（４６．５ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−３−アリル−７−アセトキシ−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］ジイミダゾール−６−オンを塩酸（２Ｎ／１７５ｍｌ）中に入れ、それを５０℃で５時間撹拌する。引き続き、該懸濁液を、水で希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で５０℃で乾燥させることで、１５．０ｇ（４４．９ミリモル／９７％）の表題生成物が、融点１６９℃（水）を有する無色の固体として得られる。
【０１７２】
ＯＯ．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−３−プロペニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
９．００ｇ（２４．０ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−７−アセトキシ−２−メチル−８−フェニル−３−プロペニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンを塩酸（２Ｎ／９０ｍｌ）中に入れ、それを５０℃で２４時間撹拌する。引き続き、該懸濁液を、水で希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして５０℃で真空下に乾燥させることで、８．４０ｇの表題生成物が無色の固体として得られる。この化合物は、更なる精製及び特徴付けをすることなく、後続反応で使用される。
【０１７３】
ＰＰ．  （７Ｒ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オン
１５．０ｇ（４０．０ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−７−アセトキシ−２−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］ジイミダゾール−６−オンを塩酸（２Ｎ／１５０ｍｌ）中に入れ、それを５０℃で４日間撹拌する。引き続き、該懸濁液を、水で希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって中和する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で５０℃で乾燥させることで、１２．１ｇ（３６．２ミリモル／９２％）の表題生成物が、融点１７８℃（水）を有する無色の固体として得られる。
【０１７４】
ＱＱ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
６．７０ｇ（１５．９ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをＴＨＦ（７０ｍｌ）中に入れて−３０℃に冷却した懸濁液に、２１．５ｍｌ（２１．５ミリモル）の２−フルオロエチルトリフレート（ジクロロメタン中１Ｍ）及び３３．５ｍｌ（３３．５ミリモル）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を−３０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、６．８３ｇ（１４．６ミリモル／９２％）の表題生成物が、無色のフォーム状物として得られる。
【０１７５】
【表８】
2007534680.tif 000018
【０１７６】
ＲＲ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
７．５０ｇ（１７．９ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−３−アリル−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（１３０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、−７℃において、０．７５ｇ（１９．８ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを添加し、そしてこの温度で更に２時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を止める。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして６０℃で乾燥させることで、７．００ｇ（１６．７モル／９３％）の表題生成物が、融点１１９℃（水）を有する無色の固体として得られる。
【０１７７】
ＳＳ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３−プロペニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール  ＊１
５．００ｇ（１２．０ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３−プロペニル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−６−オンをメタノール（９０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、−７℃において、０．５０ｇ（１３．２ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを添加し、そしてこの温度で更に１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を止める。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして６０℃で乾燥させることで、４．６１ｇ（１１．０モル／９２％）の表題生成物が、融点１２３℃  ＊１（水）を有する無色の固体として得られる。
【０１７８】
＊１＝その生成物は、３−プロペニルにおけるＥ／Ｚ−異性体（４／１）の混合物である。
【０１７９】
ＴＴ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２−メチル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３−プロペニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
４．３０ｇ（１０．２ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３−プロペニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをＴＨＦ（８６ｍｌ）中に入れて−４０℃に冷却した懸濁液に、２．２０ｇ（１０．６ミリモル）の２−メトキシエチルトリフレート及び２３．８ｍｌ（２３．８ミリモル）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を−３０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてそれをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することで、１．１０ｇ（２．３０ミリモル／２２％）の表題生成物が、無色の油状物として得られる。この化合物は、更なる精製及び特徴付けをすることなく、後続反応で使用される。
【０１８０】
ＵＵ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−２−メチル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
４．６０ｇ（１１．０ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−アリル−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをＴＨＦ（９２ｍｌ）中に入れて−４０℃に冷却した懸濁液に、２．３０ｇ（１１．０ミリモル）の２−メトキシエチルトリフレート及び２３．０ｍｌ（２３．０ミリモル）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を−４０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてそれをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、３．９１ｇ（８．１２ミリモル／７５％）の表題生成物が、無色の油状物として得られる。
【０１８１】
【表９】
2007534680.tif 000019
【０１８２】
ＶＶ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２−メチル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
０．８５ｇ（１．７８ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２−メチル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３−プロペニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをアセトン（１０ｍｌ）中に溶かして撹拌した溶液に、０．９８ｇ（７．０８ミリモル）の過マンガン酸カリウムを添加し、そしてそれを更に２時間撹拌する。飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加によって反応を止める。次いで、該混合物を濾別し、そして濾液をジクロロメタンで３回抽出する。
【０１８３】
合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製することで、０．５０ｇ（１．１４ミリモル／６４％）の表題生成物が、融点１１０℃（ジクロロメタン／メタノール）を有する無色の固体として得られる。
【０１８４】
ＷＷ．  （６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−２，３−ジメチル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
２．００ｇ（５．０７ミリモル）の（６Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−７−ピバルオキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾールをＴＨＦ（４０ｍｌ）中に入れて−４０℃に冷却した懸濁液に、１．０８ｇ（５．１７ミリモル）の２−メトキシエチルトリフレート及び１０．４ｍｌ（１０．４ミリモル）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を−４０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入することによって反応を止め、そしてそれをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）によって精製することで、１．５０ｇ（３．３１ミリモル／６５％）の表題生成物が、淡黄色のフォーム状物として得られる。この生成物を、更なる精製及び特徴付けをすることなく、標準的な条件下で、炭酸カリウムを用いてメタノール中で変換させることで、化合物１が得られる。
【０１８５】
産業上利用可能性
式１、式１及び式１ａの化合物及びそれらの薬理学的に認容性の塩（＝本発明による有効化合物）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用を示す。本願明細書中において、本発明による有効化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な持続、殊に良好な腸内活性、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。
【０１８６】
”胃及び腸の保護”とは、本願明細書中において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば胃潰瘍、消化性潰瘍、例えば消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良）の予防及び治療の意味であると解釈される。“胃及び腸の保護”とは、一般知識によれば、制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）が含まれると解される。
【０１８７】
その優れた特性において、本発明による有効化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、本発明による有効化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用において顕著に適当であり、その際、前記化合物及び塩は殊に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１８８】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による有効化合物である。
【０１８９】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による有効化合物の使用に関する。
【０１９０】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による有効化合物の使用を含む。
【０１９１】
本発明の更なる態様は、１種又は複数種の本発明による有効化合物を含有する医薬品である。
【０１９２】
医薬品は、有利に自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による有効化合物（＝有効化合物）は、それ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始及び／又は持続に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を得ることができる。
【０１９３】
所望の医薬品製剤のために適当な助剤及び賦形剤は、当業者の専門知識に基づき当業者に公知である。液剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物賦形剤の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【０１９４】
活性化合物を、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。
【０１９５】
一般にヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には２〜４の個別の投与量の形で活性化合物を投与することが有利であることが判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に有効化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる活性化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【０１９６】
本発明による有効化合物及び／又はその塩を上記疾患の治療のために使用すべき場合には、医薬製剤は、他の薬剤の群の一つ又はそれ以上の薬理学的活性成分、例えば：トランキライザー（例えばベンゾジアゼピンの群からのもの、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び場合によっては更に酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有することもできる。
【０１９７】
本願明細書中で強調すべきであるものは、特に、本発明による有効化合物と、酸の分泌を抑制する医薬品、例えばＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／ＫＨ＋ＡＴＰａｓｅ阻害薬（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ、又は更に、いわゆる抹消性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）との組合せ、又は、主な作用を付加的もしくはさらに付加的な意味で増強し、かつ／又は副作用を排除もしくは低減することを目的としたガストリン拮抗薬との組合せ、又は更に、ヘリコバクターピロリを制御するための抗菌活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はそれとは別にビスマス塩）との組合わせである。挙げることができる適当な抗菌補助成分は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。
【０１９８】
本発明による有効化合物はその優れた胃及び腸の保護作用の観点で、一定の潰瘍発生に有効であることが公知である医薬品（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類）との自由な、又は固定された組合せのために適切である。更に、本発明による有効化合物は、運動性変性剤との自由な、又は固定された組合せのために適切である。
【国際調査報告】
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2007534680.tif 000025
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