(57)【要約】  本発明は、抗寄生虫薬、並びに動物の外部寄生虫を治療、予防、及び抑制する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の外部寄生虫を抑制又は排除する方法であって、次式の化合物を含有する寄生虫に有効な量の製剤を、局所的に適用すること又は経口で投与すること、及びそこから動物の身体上に及び／又は動物の皮脂腺に拡散させる間に該製剤を分解し、それによって前記外部寄生虫の前記抑制又は排除を達成することを含む、前記方法
【化１】
2007532683.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化２】
2007532683.tif 000041
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、或いは各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、又はアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル（alkyoxycarbonyl）、若しくはＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、且つ
ｎは、数０、１、又は２を表す］。
【請求項２】
分解が光分解である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
分解が熱分解である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
製剤が、第２の殺寄生虫薬をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第２の殺寄生虫薬が、アベルメクチン、ミルベマイシン、ＩＧＲ化合物、ノズリスポル酸、ノズリスポル酸誘導体、ピレスロイド、及びホルムアミジンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
次式の化合物を調製する方法であって、
【化３】
2007532683.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、Ｃ≡Ｎを表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロゲンアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、又は
【化４】
2007532683.tif 000043
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、或いは各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表す］、
次式の化合物を分解剤の存在下で分解することを含む方法
【化５】
2007532683.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化６】
2007532683.tif 000045
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、又はアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、若しくはＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が割り込んでいてよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、且つ
ｎは、数０、１、又は２を表す］。
【請求項７】
分解剤が、蛍光、ＵＶ光、又は熱である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
動物性製品を含有しないチュアブル獣医製剤であって、
−次式の化合物の少なくとも１種の有効量
【化７】
2007532683.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化８】
2007532683.tif 000047
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が割り込んでいてよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、且つ
ｎは、数０、１、又は２を表す］、
−少なくとも１種の増量剤、
−少なくとも１種の崩壊剤、
−少なくとも１種の、風味料含有非動物性製品又は非動物源由来の風味料、
−少なくとも１種の結合剤、
−少なくとも１種の湿潤剤、
−少なくとも１種の造粒溶媒、及び
−場合によっては、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種のｐＨ調整剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の保存剤、少なくとも１種の滑沢剤、又は少なくとも１種の着色料、
を含有する、チュアブル獣医製剤。
【請求項９】
−増量剤が、大豆タンパク質、トウモロコシ穂軸、及びトウモロコシグルテン粗挽き粉からなる群から選択され、
−崩壊剤が、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースデンプンナトリウム（croscarmellose sodium starch）、微結晶セルロース、アルギン酸、ビーガム、クロスポビドン、ベントナイト、及びα化デンプン（pregelatinized starch）からなる群から選択され、
−結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム（tragacanth）、及びアラビアゴム（acacia）からなる群から選択され、
−湿潤剤が、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール４００からなる群から選択され、且つ
−造粒溶媒が、水、又はソルビトール水溶液である、
請求項８に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１０】
抗酸化剤をさらに含有し、該抗酸化剤が、α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミチン酸エステル（ascrobyl palmitate）、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、又はこれらのいずれかの混合物である、請求項９に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１１】
着色料をさらに含有し、該着色料が、染料、アルミニウムレーキ顔料、カラメル、酸化鉄基剤着色料（colorant based upon iron oxide）、又はこれらのいずれかの混合物である、請求項１０に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１２】
保存剤をさらに含有し、該保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セントリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミドウレア、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチル、アルコール（phenylethyl, alcohol）、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、プロピルパラベン、ミリスチルγ−ピコリニウムクロリド、パラベンメチル、パラベンプロピル、第四級アンモニウム化合物、及びこれらのいずれかの混合物からなる群から選択される化合物である、請求項１１に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１３】
モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレン、ソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポロキソマー（poloxomer）からなる群から選択される界面活性剤をさらに含有する、請求項１２に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１４】
滑沢剤をさらに含有し、該滑沢剤が、コーン油、ポリエチレングリコール、ミネラルオイル、水添植物油、ピーナツ油、及びヒマシ油からなる群から選択される、請求項１２に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１５】
−有効量の式（II）の化合物、
−大豆タンパク質、トウモロコシ穂軸、又はトウモロコシグルテン粗挽き粉からなる群から選択される約２０〜約６０％の増量剤、
−約１〜約２０％の崩壊剤、
−約０.１％〜約２０％の、風味料含有非動物性製品、又は非動物源由来の風味料、
を含有する、請求項８記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１６】
式（II）の化合物が、フィプロニルのチオアミド誘導体である、請求項１５に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１７】
第２の殺寄生虫薬をさらに含有する、請求項８に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１８】
第２の殺寄生虫薬が、アベルメクチン、ミルベマイシン、ＩＧＲ化合物、ノズリスポル酸、及びノズリスポル酸誘導体からなる群から選択される、請求項１７に記載のチュアブル獣医製剤。
【請求項１９】
動物性製品を含有しない錠剤であって、
−次式の化合物の少なくとも１種の有効量
【化９】
2007532683.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化１０】
2007532683.tif 000049
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が割り込んでいてよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、且つ
ｎは、数０、１、又は２を表す］、
−少なくとも１種の増量剤、
−少なくとも１種の崩壊剤、
−少なくとも１種の、風味料含有非動物性製品、又は非動物源由来の風味料、
−少なくとも１種の結合剤、
−少なくとも１種の湿潤剤、
−少なくとも１種の造粒溶媒、及び
−場合によっては、少なくとも１種の滑沢剤、少なくとも１種の流動助剤、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種のｐＨ調整剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の保存剤、少なくとも１種の滑沢剤、又は少なくとも１種の着色料、
を含有する錠剤。
【請求項２０】
−増量剤が、無水乳糖、水和乳糖、噴霧乾燥乳糖、結晶性麦芽糖、及びマルトデクスチンからなる群から選択され、
−流動助剤が、二酸化シリコン、シリカゲル、タルク、デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸アルミニウムマグネシウムからなる群から選択され、且つ
−滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及びワックスからなる群から選択される、
請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
−崩壊剤が、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースデンプンナトリウム、微結晶セルロース、アルギン酸、ビーガム、クロスポビドン、ベントナイト、及びα化デンプンからなる群から選択され、且つ
−結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、アルギンサンナトリウム、トラガカントゴム、及びアラビアゴムからなる群から選択される、
請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
着色料をさらに含有し、該着色料が、染料、アルミニウムレーキ顔料、カラメル、酸化鉄基剤着色料、又はこれらのいずれかの混合物である、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
第２の殺寄生虫薬をさらに含有する、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２４】
第２の殺寄生虫薬が、アベルメクチン、ミルベマイシン、ＩＧＲ化合物、ホルムアミジン、ピレスロイド、ノズリスポル酸、及びノズリスポル酸誘導体からなる群から選択される、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
式（II）の化合物が、フィプロニルのチオアミド誘導体である、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２６】
プレミックス製剤であって、
−次式の化合物の少なくとも１種の有効量
【化１１】
2007532683.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化１２】
2007532683.tif 000051
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、又はアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、若しくはＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が割り込んでいてよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
ｎは、数０、１、又は２を表す］、
−次を含む薬学上許容される添加剤：
ｉ）薬学上許容される界面活性剤、
ii）薬学上許容されるワックス、
iii）薬学上許容される抗酸化剤、
iv）薬学上許容される担体ビヒクル（ここで、該ビヒクルは、トウモロコシ穂軸、トウモロコシ粗挽き粉、カンキツ類粗挽き粉、発酵残留物、粉砕カキ殻、小麦くず、可溶性糖蜜、マメ粉飼料、大豆粗粒、破砕石灰石、及び乾燥穀類からなる群から選択される）、及び
−場合によっては、薬学上許容されるｐＨ調整剤、
を含有する、プレミックス製剤。
【請求項２７】
第２の殺寄生虫薬をさらに含有する、請求項２６に記載のプレミックス製剤。
【請求項２８】
第２の殺寄生虫薬が、アベルメクチン、ミルベマイシン、ＩＧＲ化合物、ノズリスポル酸、及びノズリスポル酸誘導体からなる群から選択される、請求項２７に記載のプレミックス製剤。
【請求項２９】
動物飼料に対して請求項２６に記載のプレミックスを添加することを含む、動物の外部寄生虫を抑制又は排除する方法。
【請求項３０】
スプレー剤であって、
−次式の化合物の少なくとも１種の有効量
【化１３】
2007532683.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化１４】
2007532683.tif 000053
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、又はアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、若しくはＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が割り込んでいてよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
ｎは、数０、１、又は２を表す］、
−ビヒクル、及び
−場合によっては結晶化抑制剤、
を含有する、スプレー剤。
【請求項３１】
第２の殺寄生虫薬をさらに含有する、請求項２７に記載のスプレー剤。
【請求項３２】
第２の殺寄生虫薬が、アベルメクチン、ミルベマイシン、ＩＧＲ化合物、ノズリスポル酸、ホルムアミジン、ピレスロイド、及びノズリスポル酸誘導体からなる群から選択される、請求項２８に記載のスプレー剤。
【請求項３３】
プレミックス製剤であって、
−次式の化合物の少なくとも１種の有効量
【化１５】
2007532683.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化１６】
2007532683.tif 000055
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニル、或いは基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が割り込んでいてよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
ｎは、数０、１、又は２を表す］、
−次を含む薬学上許容される添加剤：
ｉ）薬学上許容されるワックス、
ii）薬学上許容される抗酸化剤、
iii）薬学上許容される担体ビヒクル（ここで、該ビヒクルは、トウモロコシ穂軸、トウモロコシ粗挽き粉、カンキツ類粗挽き粉、発酵残留物、粉砕カキ殻、小麦くず、可溶性糖蜜、マメ粉飼料、大豆粗粒、破砕石灰石、及び乾燥穀類からなる群から選択される）、
−有機溶媒、及び
−場合によっては、薬学上許容されるｐＨ調整剤、
を含有する、プレミックス製剤。
【請求項３４】
請求項２７に記載のスプレー剤の有効量を動物に噴霧することを含む、動物の外部寄生虫を抑制又は排除する方法。
【請求項３５】
適用が局所的である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
局所適用が、動物背部の局所領域に対するものであり、且つ製剤がスポットオン（spot on）製剤である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
スポットオン製剤が、全溶液に対して約０.０５％〜約２５％（重量／容積）の式（II）の化合物を含有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（II）の化合物が、動物の体重１ｋｇあたり約０.１〜約２ｍｇの用量で適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
分解が光分解である、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
分解が熱分解である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
製剤が、第２の殺寄生虫薬をさらに含有する、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
第２の殺寄生虫薬が、アベルメクチン、ミルベマイシン、ＩＧＲ化合物、ノズリスポル酸、及びノズリスポル酸誘導体、ピレスロイド、及びホルムアミジンからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その一部継続出願である米国特許出願の目的で２００４年４月１６日出願の米国特許出願公開第１０／８２６１０５号（現在、係属中）に対する優先権を利用する。また、本出願は、１９９６年３月２９日出願の仏国特許出願公開第９６／０４２０９号及び１９９７年３月２６日出願の仏国特許出願公開第９７／０３７０８号に対して優先権を主張する、１９９６年８月５日出願の米国特許出願公開第０８／６９２１７８号（現在、放棄）の一部継続出願である、１９９７年９月１８日出願の米国特許出願公開第０８／９３３０１６号（現在、米国特許第６０１０７１０号）の一部継続出願である、２００２年４月１１日出願の米国特許出願公開第１０／１２０６９１号（現在、米国特許第６７９７７２４号）を参照する。また、本出願は、１９９７年８月１９日の国際出願日を有し、米国を指定し、１９９６年８月２０日出願の仏国特許出願公開第９６／１０３１２号に対して優先権を主張している国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５０４の国内出願である、１９９８年７月２７日出願の米国特許出願公開第０９／０５１６９３号（現在、米国特許第６００１３８４号）の一部継続出願である。
【０００２】
１９９７年９月１５日の国際出願日を有し、米国を指定国とし、１９９６年９月１９日出願の仏国特許出願公開第９６／１１４４６号に対して優先権を主張している国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５４８の一部継続出願である、１９９９年３月１７日出願の米国特許出願公開第０９／２７１４７０号（現在、米国特許第６４８２４２５号）；１９９７年９月１５日の国際出願日を有し、米国を指定国とし、１９９６年９月１９日出願の仏国特許出願公開第９６／１１４４６号に対して優先権を主張している国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５４８の一部継続出願である、１９９９年３月１７日出願の米国特許出願公開第０９／２７１４７０号（現在、米国特許第６４８２４２５号）の一部継続出願である１９９９年８月１７日出願の米国特許出願公開第０９／３７６７３６（米国特許第６４２６３３３号）；１９９８年３月２５日の国際出願日を有し、米国を指定国とし、１９９７年３月２６日出願の仏国特許出願公開第９７／０３７０９号に対して優先権を主張している国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９８／００６０１の国内出願である、１９９９年９月２４日出願の米国特許出願公開第０９／３８１７９４号（現在、米国特許第６７１６４４２号）；１９９６年６月１１日出願の仏国特許出願公開９６／０８７０３号及び１９９７年３月１３日出願の仏国特許出願公開第９７／０３０２５号に対して優先権を主張する１９９７年７月１０日出願の米国特許出願公開第０８／８９１０４７号（現在、米国特許第６１６２８２０号）；１９９６年３月２９日出願の仏国特許出願公開第９６／０４２０８号及び１９９７年３月２６日出願の仏国特許出願公開第９７／０３７１１号に対して優先権を主張する１９９６年８月５日出願の米国特許出願公開第０８／６９２１１３号（現在、放棄）の一部継続出願である、１９９７年３月２７日出願の米国特許出願公開第０８／８６３６９２号（現在、米国特許第６０９６３２９号）；１９９５年９月２９日出願の仏国特許出願公開第９５／１１６８５号及び１９９６年９月１１日出願の仏国特許出願公開第９６／１１２７８号に対して優先権を主張する１９９５年９月２９日出願の米国特許出願公開第０８／７１９９４２号（現在、米国特許第６３９５７６５号）；１９９６年３月２９日出願の仏国特許出願公開第９６／０４２０６号及び１９９７年３月２６日出願の仏国特許出願公開第９７／０３７０７号に対して優先権を主張する１９９６年８月５日出願の米国特許出願公開第０８／６９２４３０号（現在、放棄）の一部継続出願である、１９９７年３月２７日出願の米国特許出願公開第０８／８６３１８２号（現在、米国特許第５８８５６０７号）の分割出願である、１９９８年１０月１９日出願の米国特許出願公開第０９／１７４５９８号（現在、米国特許第６０８３５１９号）も参照される。
【０００３】
本明細書中で引用される特許出願のそれぞれ、並びに本明細書中で引用される特許出願の本文中で、又は審査官（例えば、米国若しくは仏国特許庁、又はＷＩＰＯ若しくは調査機関）或いは出願人によって引用される、審査中に引用されるすべての文献（「出願引用文献」）、並びに出願引用文献中で引用又は参照されるすべての文献を、ここで参照により本明細書に組み込む。さらに、本明細書中で引用される文献のすべて（「本明細書引用文献」）及び本明細書引用文献中で引用又は参照されるすべての文献を、ここで参照により本明細書に組み込む。
【０００４】
さらに、以下の文献を、ここで参照により本明細書に組み込む、
米国特許第５８８５６０７号明細書（１９９９年３月２３日、Ｊｅａｎｎｉｎへ付与）、
米国特許第５８０１１８９号明細書（１９９８年９月１日、Ｔｗｉｎｎへ付与）、
米国特許第５２３２９４０号明細書（１９９３年８月３日、Ｈａｔｔｏｎへ付与）、
米国特許第５１２２５３０号明細書（１９９２年６月１６日、Ｔｏｍｉｏｋａへ付与）、
米国特許第５５６７４２９号明細書（１９９６年１０月２２日、Ｓｅｎｂｏへ付与）、
米国特許第４９６３５７５号明細書（１９９０年１０月１６日、Ｂｕｎｔａｉｎへ付与）、
米国特許第５５１６７８７号明細書（１９９６年５月１４日、Ｔａｋａｄａへ付与）、
米国特許第５６２９３３４号明細書（１９９７年５月１３日、Ｔａｋａｄａへ付与）、
欧州特許第０２９５１１７号明細書（国際出願日１９８８年６月１０日）、
ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１２２４（国際出願日１９９８年３月１日）、
ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６５０３（国際出願日１９９７年１１月２１日）、
Bloomquist,J.R.,「Ion Channels as Targets for Insecticides,Annu.Rev.」Entomol.Vol.41,163-90(1996)、
Hainzl,D.ら、「Mechanisms for Selective Toxicity of Fipronil Insecticide and Its Sulfone Metabolite and Desulfinyl Photoproduct」Chem.Res.Toxicol;Vol.11(12),1529-35(1998)、
Hainzi,D.ら、「Fipronil Insecticide:Novel Photochemical Desulfinylation with Retention of Neurotoxicity」Proc.Natl.Acad.Sci.USA;Nov.12;93(23),12764-7(1996)、及び
Cochet,P.ら、「Skin Distribution of Fipronil by Microautoradiography following Topical Administration to the Beagle Dog」Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.Jul-Sep;22(3):211-6(1997)。
【０００５】
本発明は、本明細書中に又は本明細書引用文献中に記載されているようなフェニルピラゾールを含む化合物、組成物、製剤、及び使用方法を構想し、本明細書中に又は本明細書引用文献中に記載されているフェニルピラゾールは、本明細書中で引用される特許出願の組成物、製剤、及び方法で使用できる。
【０００６】
さらに、本発明は、分解（例えば、生物分解、光分解、化学分解）により、本明細書中に又は本明細書引用文献中に記載されているようなフェニルピラゾールに、又は本明細書中に記載のフェニルピラゾールの同一若しくは類似誘導体に分解、例えば、生物分解、光分解又は化学分解する化合物を視野に入れ、例えば、本明細書中に記載のフェニルピラゾールが分解して化合物「Ｘ」になるなら、本発明は、化合物「Ｘ」、及び分解して化合物「Ｘ」になるその他のフェニルピラゾールを視野に入れる。
【０００７】
また、本発明は、分解して本明細書中に又は本明細書引用文献に記載されているようなフェニルピラゾールに、又は本明細書中に記載のフェニルピラゾールの同一若しくは類似誘導体になる化合物を含む組成物、製剤、及び使用方法、例えば、ポアオン（pour-on）製剤、スポットオン（spot-on）製剤、皮脂腺に配送するための製剤及び／又は方法、ノミ、マダニ、シラミ、ダニ、ハエ、カ、ハエウジなどを予防、治療、抑制及び／又は駆除する製剤及び／又は方法、並びに本明細書引用特許出願の組成物、製剤、及び使用におけると同様に視野に入れる。（分解して本明細書中に記載のフェニルピラゾールになる、又は分解して本明細書中に記載のフェニルピラゾールの同一又は類似誘導体になる化合物、例えば、分解して本明細書に記載の分解誘導体である化合物「Ｘ」になるフェニルピラゾールを、本明細書では「ｐｒｏ−ｐｐ−化合物」と称する。）
【０００８】
より詳細には、本明細書に記載のフェニルピラゾール及び本明細書引用文献、例えば、米国特許第６５２６４３０号明細書に相当するＰＣＴ／ＥＰ９７／０６５０３又は国際公開第９８／２４７６９号パンフレットのフェニルピラゾールは、分解して、有効化合物であるフィプロニルスルフィド（４位のスルフィド）になり、かくして、本発明は、例えばポアオン製剤、スポットオン製剤、皮脂腺に配送するための製剤及び／又は方法、ノミ、マダニ、シラミ、ダニ、ハエ、カ、ハエウジなどを予防、治療、抑制及び／又は駆除する製剤及び／又は方法における、並びに本明細書引用特許出願の組成物、製剤、及び使用における、分解してフィプロニルスルフィドになる、本明細書中及び本明細書引用文献中に記載のフェニルピラゾールの使用を包含する。エチプロール（又は本明細書に記載のフェニルピラゾールの４−エチルスルホキシド誘導体）及び４位にスルフィドが存在し、且つ／又はＲ１＝ＣＮ、ＳＯ、及び／又はＲ３＝ＣＦ３又はアルキル（例えば、４−ハロアルキルスルホキシドスルホン、３−シアノ、３−シアノ−ｐｒｏ−ｐｐ−化合物）である本明細書中の式の化合物は、例えば、ポアオン製剤及び方法において有用である。
【０００９】
製剤、組成物、及び使用方法は、大環状ラクトン及び／又は昆虫成長調節剤（ＩＧＲ）などの補助の有効成分を含むことができ、それらの補助成分は、フェニルピラゾール及び／又はｐｒｏ−ｐｐ−化合物と混合してもよいし、或いは別個に（例えば逐次的に）投与してもよい［或いは、大環状ラクトン及び／又はＩＧＲは、フェニルピラゾール及び／又はｐｒｏ−ｐｐ−化合物なしに、それ自体で、製剤（本明細書中又は本明細書引用特許出願中で開示されるような、ポアオン又はスポットオン製剤或いは皮脂腺に配送するための製剤など）中の有効成分であってもよい］。これらの及びその他の実施形態を本文中で提供する。
【００１０】
本発明は、とりわけ、抗寄生虫製品又は製品群を含有し、ウシ、ヒツジ、及び伴侶動物（イヌ及びネコなど）などの動物に対して局所的に適用することを意図した直接ポアオン又はスポットオン皮膚用溶液又はスプレー剤に関する。本発明は、また、チュアブル（chewable）獣医製剤又は錠剤などの経口製剤に関する。
【００１１】
また、本発明は、これらの皮膚用溶液を調製するための抗寄生虫化合物の使用、及びそれに関連する治療方法に関する。
【背景技術】
【００１２】
ウシ、ヒツジ、及び伴侶動物などの動物は、ノミ、マダニ、シラミ、ダニ、ブヨ、ハエ、及びカなどの多くの寄生虫に影響される。
【００１３】
ウシ及びヒツジの場合、主なものはBoophilus属のマダニであり、中でも、microplus種（ウシマダニ）、decoloratus種、及びanulatus種が挙げられる。
【００１４】
ウシ及びヒツジのその他の主な寄生虫は、重要性の低下する順序で次のように示される。
Dermatobia hominus（ブラジルでBerneとして知られている）及びCochlyomia hominivorax（キンバエ）などのウジバエ、Lucilia sericata、Lucilia cuprina（オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカでクロバエ皮膚蛆蝿症として知られている）などのヒツジウジバエ。これらは、その幼虫が動物寄生虫になる。
ハエ自体、すなわち、Haematobia irritans（ノサシバエ）などの、その成虫が寄生虫となるもの。
Linognathus vitulorumなどのシラミ。
Sarcoptes scabiei及びPsoroptes ovisなどのダニ。
Adedes種及びCulex種などのカ。
イヌ及びネコなどの伴侶動物の場合、
マダニ：Rhipicephalus sanguineus、Dermacentor variabilis、D.reticulatus、Amblyomma americanum、A.herbreum、A.cajennense、Ixodes scapularis、I.ricinus、I.dammini Haemaphysalis longicornis、H.flava、H.leachi、その他、
ノミ：Ctenocephalides felis、C.Canis、その他、
シラミ：Felicola subrostratus、Trichodectes canis、その他、
疥癬：Sarcoptes scabei、その他。
【００１５】
マダニ、特にBoophilus microplusは、牧草地に極めて密接に結び付いて、そこで生活し、抑制するのが特に困難である。同様に、Rhipicephalus種は、犬舎の環境に密接に結び付いて、抑制するのがやはり困難である。
【００１６】
国際公開第８７／３７８１号パンフレット、欧州特許出願公開第２９５１１７号明細書、及び欧州特許出願公開第５００２０９号明細書には、Ｎ−フェニル−ピラゾール誘導体である殺虫薬の部類が記載されている。これらの化合物は、農業、公衆衛生及び獣医学のように種々の分野において、Boophilus microplusを含む極めて多数の寄生虫に対して活性を有するとして発表されている。これら文献の一般的教示は、これらの殺虫化合物は、種々の経路を経由して、すなわち、ベイト剤、錠剤、チュアブル剤及び食餌サプリメントを含む経口で、非経口で、経皮及び局所経路を経由して投与できる。局所投与には、特に、皮膚用溶液（ポアオン）、噴霧用溶液（スプレー剤）、沐浴剤、シャワー剤、噴射剤、粉剤、グリース、シャンプー、クリームなどが含まれる。ポアオン型の皮膚用溶液は、経皮投与用に設計される。欧州特許第２９５１１７号明細書の実施例９、及び欧州特許出願公開第５００２０９号明細書の実施例２９１には、殺虫剤を経皮投与するための、１５％の殺虫剤及び８５％のジメチルスルホキシドを含有するポアオン型皮膚用溶液が記載されている。
【００１７】
また、欧州特許出願公開第２９６３８１号明細書には、農業、公衆衛生及び獣医学の分野で、殺虫活性を有するピラゾール化合物が記載されている。Boophilus microplusは、言及されている極めて多くの標的の１つである。また、ここには、極めて多くの投与剤形が存在し、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液、粉末、ペースト、顆粒及びエアゾールが含まれる。
【００１８】
ピラゾール化合物を投与するその他の方法としては、経口送達のために、治療剤を固体又は液体のマトリックス中に配置することが挙げられる。これらの方法には、チュアブル薬物送達製剤が含まれる。経口投与に付随する問題は、治療剤が、製剤に対して不快な味、芳香、又は口当たりを与えることが多く、それによって、特に動物との関係で、患者による経口製剤の拒絶を引き起こすことである。例えば、アスピリン、イブプロフェン又はエリスロマイシンなどのヒトにとって受け入れ難い治療剤を経口送達するための、脂質をベースにしたチュアブル製剤を提供している、Geyerらの米国特許第５３８０５３５号明細書；デンプン質材料、食肉又は植物タンパク質源などのタンパク質材料、場合によっては薬剤又はビタミンを含有する乾燥パフ状ペットフードを提供しているBrownらの米国特許第５８９４０２９号明細書；或いは水添デンプン水解物増量剤及び水不溶性増量剤を含有する水溶性マトリックスを含むチュアブル剤形を記載しているChauらの米国特許第５６３７３１３号明細書を参照のこと。
【００１９】
伝統的に、経口獣医製剤において、嗜好性は、製剤中に動物性副産物又は動物源由来風味料を含めることによって達成されてきた。例えば、イヌの餌にチキン粉末、肝臓粉末、牛肉、ハム、魚類、又は生皮由来の製品などの誘引物を入れて、餌をイヌの口に合うようにするのが通例である。例えば、すべてAxelrodらの米国特許第６０８６９４０号明細書、米国特許第６０９３４４１号明細書、米国特許第６１５９５１６号明細書、米国特許第６１１０５２１号明細書、米国特許第５８２７５６５号明細書、米国特許第６０９３４２７号明細書を参照のこと。しかし、動物性製品若しくは副産物又は動物源由来風味料の使用は、最近、毒性又はウシ海綿状脳症などの疾患に至る化学的又は生物学的汚染の可能性ゆえに、嫌われるようになっている。それゆえ、良好な感覚刺激特性を示しながらも、動物性製品、副産物、又は動物源由来風味料を含有しない経口獣医製剤に対する必要性が存在する。カノコソウ植物などの非動物由来製品は、食品又はペット玩具（Childers-Zadahの米国特許第５７８５３８２号明細書）、又は誘引物として果実風味料を含有する動物用餌（Axelrodらの米国特許第６２７４１８２号明細書、同第６２００６１６号明細書及び同第６１２６９７８号明細書参照）における嗅覚誘引物として知られているが、これらの特許は、薬剤をマスクする必要のある経口製剤におけるカノコソウ植物又は果実風味料を使用することを記載していない。
【００２０】
【特許文献１】米国特許出願公開第１０／８２６１０５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第１０／１２０６９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６７９７７２４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第０８／９３３０１６号明細書
【特許文献５】米国特許第６０１０７１０号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第０８／６９２１７８号明細書
【特許文献７】仏国特許出願公開第９６／０４２０９号明細書
【特許文献８】仏国特許出願公開第９７／０３７０８号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第０９／０５１６９３号明細書
【特許文献１０】米国特許第６００１３８４号明細書
【特許文献１１】国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５０４
【特許文献１２】仏国特許出願公開第９６／１０３１２号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第０９／２７１４７０号明細書
【特許文献１４】米国特許第６４８２４２５号明細書
【特許文献１５】国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５４８
【特許文献１６】仏国特許出願公開第９６／１１４４６号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第０９／３７６７３６号明細書
【特許文献１８】米国特許第６４２６３３３号明細書
【特許文献１９】米国特許第６４８２４２５号明細書
【特許文献２０】国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５４８
【特許文献２１】米国特許出願公開第０９／３８１７９４号明細書
【特許文献２２】米国特許第６７１６４４２号明細書
【特許文献２３】国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９８／００６０１
【特許文献２４】仏国特許出願公開第９７／０３７０９号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第０８／８９１０４７号明細書
【特許文献２６】米国特許第６１６２８２０号明細書
【特許文献２７】仏国特許出願公開第９６／０８７０３号明細書
【特許文献２８】仏国特許出願公開第９７／０３０２５号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第０８／８６３６９２号明細書
【特許文献３０】米国特許第６０９６３２９号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第０８／６９２１１３号明細書
【特許文献３２】仏国特許出願公開第９６／０４２０８号明細書
【特許文献３３】仏国特許出願公開第９７／０３７１１号明細書
【特許文献３４】米国特許出願公開第０８／７１９９４２号明細書
【特許文献３５】米国特許第６３９５７６５号明細書
【特許文献３６】仏国特許出願公開第９５／１１６８５号明細書
【特許文献３７】仏国特許出願公開第９６／１１２７８号明細書
【特許文献３８】米国特許出願公開第０９／１７４５９８号明細書
【特許文献３９】米国特許第６０８３５１９号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第０８／８６３１８２号明細書
【特許文献４１】米国特許第５８８５６０７号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第０８／６９２４３０号明細書
【特許文献４３】仏国特許出願公開第９６／０４２０６号明細書
【特許文献４４】仏国特許出願公開第９７／０３７０７号明細書
【特許文献４５】米国特許第５８８５６０７号明細書
【特許文献４６】米国特許第５８０１１８９号明細書
【特許文献４７】米国特許第５２３２９４０号明細書
【特許文献４８】米国特許第５１２２５３０号明細書
【特許文献４９】米国特許第５５６７４２９号明細書
【特許文献５０】米国特許第４９６３５７５号明細書
【特許文献５１】米国特許第５５１６７８７号明細書
【特許文献５２】米国特許第５６２９３３４号明細書
【特許文献５３】欧州特許第０２９５１１７号明細書
【特許文献５４】ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１２２４
【特許文献５５】ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６５０３
【特許文献５６】国際公開第９８／２４７６９号パンフレット
【特許文献５７】米国特許第６５２６４３０号明細書
【特許文献５８】国際公開第８７／３７８１号パンフレット
【特許文献５９】欧州特許出願公開第２９５１１７号明細書
【特許文献６０】欧州特許出願公開第５００２０９号明細書
【特許文献６１】欧州特許出願公開第２９６３８１号明細書
【特許文献６２】米国特許第５３８０５３５号明細書
【特許文献６３】米国特許第５８９４０２９号明細書
【特許文献６４】米国特許第５６３７３１３号明細書
【特許文献６５】米国特許第６０８６９４０号明細書
【特許文献６６】米国特許第６０９３４４１号明細書
【特許文献６７】米国特許第６１５９５１６号明細書
【特許文献６８】米国特許第６１１０５２１号明細書
【特許文献６９】米国特許第５８２７５６５号明細書
【特許文献７０】米国特許第６０９３４２７号明細書
【特許文献７１】米国特許第５７８５３８２号明細書
【特許文献７２】米国特許第６２７４１８２号明細書
【特許文献７３】米国特許第６２００６１６号明細書
【特許文献７４】米国特許第６１２６９７８号明細書
【非特許文献１】Bloomquist,J.R.,「Ion Channels as Targets for Insecticides,Annu.Rev.」Entomol.Vol.41,163-90(1996)
【非特許文献２】Hainzl,D.ら、「Mechanisms for Selective Toxicity of Fipronil Insecticide and Its Sulfone Metabolite and Desulfinyl Photoproduct」Chem.Res.Toxicol;Vol.11(12),1529-35(1998)
【非特許文献３】Hainzi,D.ら、「Fipronil Insecticide:Novel Photochemical Desulfinylation with Retention of Neurotoxicity」Proc.Natl.Acad.Sci.USA;Nov.12;93(23),12764-7(1996)
【非特許文献４】Cochet,P.ら、「Skin Distribution of Fipronil by Microautoradiography following Topical Administration to the Beagle Dog」Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.Jul-Sep;22(3):211-6(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、動物、特に、伴侶動物、ウシ及びヒツジの寄生虫、詳細には、ノミ、マダニ、シラミ、ブヨ、ハエ、及びカ、最も詳細には、ウシにおけるBoophilus microplus、及びヒツジにおける特にシラミ及びクロバエ、イヌ及びネコにおけるRhipicephalus種及びCtenocephalides種を、これらの動物が飼育される条件下で抑制するのに完全に適した有効な手段を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは、本発明による局所又は経口製剤を使用して、伴侶動物におけるノミ及びマダニ、及びウシのBoophilus microplusを、効果的に抑制することが可能であることを見出した。本発明者らは、この製剤が、ヒツジシラミ及び「クロバエ」として知られているヒツジバエに対して有効であることも見出した。本発明の目的は、したがって、Boophilus microplusを含む、動物におけるノミ及びマダニに対して、並びに、特に、ヒツジシラミ及び「クロバエ」などの上記のその他の寄生虫に対しても完全に有効である新規組成物及び方法を提供することであり、これらの組成物は、これらの動物が飼育される条件下でこれらの寄生虫を抑制するのに完全に適している。
【００２３】
本発明の他の目的は、好ましくは１若しくは２ヶ月、又はそれを超える長期間の効力を有するような製剤を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、使用するのに迅速且つ容易であり、多数の動物を含む集団又は群れで使用するのに完全に適合するような製剤を提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的は、広大な牧野飼育に、及び肥育及び仕上げの期間（米国のフィードロット）、すなわち、多数の動物が、屠殺前の平均２ヶ月間に渡って狭い囲いの中に集められる飼育の最終期間に動物を保護することを意図した使用に特に適するような製剤を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
さらに、本発明は、ネコ、イヌ、シマウマ、ラマ、ウマ、ウシ及び、ヒツジなどの動物においてノミ及びマダニなどの寄生虫に対する活性も所持する、１−Ｎ−アリールピラゾールの調製方法を提供する。これらの化合物には、次式の化合物
【化１】
2007532683.tif 000002
が含まれ、式中、
Ｒ１は、ＣＮであり
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロゲンアルキニルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化２】
2007532683.tif 000003
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、酸素又は硫黄などの１個又は２個の二価のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてもよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、シアノ、又はアルキルなどの基で置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基を表し、
Ａｒは、非置換であるか、或いは置換されているフェノール又はピリジルを表し、
ｍ、ｎ、及びｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表す。
【００２７】
本発明の他の実施形態において、化合物には、次式の化合物
【化３】
2007532683.tif 000004
が含まれ、式中、
Ｒ１は、ＣＮであり
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロゲンアルキニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、又は
【化４】
2007532683.tif 000005
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
Ｒ６は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１２、又は基−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、酸素又は硫黄などの１個又は２個の二価のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のＣ１−Ｃ６アルケニル基を形成していてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数のハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、又はＣ１−Ｃ６アルキルなどの基で置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基を表し、
Ａｒは、非置換であるか、或いは置換されているフェノール又はピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
ｍ、ｎ、及びｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表す。
【００２８】
Ａｒの好ましい意味は、次式
【化５】
2007532683.tif 000006
であり、式中、
Ｒ１５及びＲ１７は、互いに独立に、水素又はハロゲン原子、或いはＣＮ又はＮＯ２であってもよく、
Ｒ１６は、ハロゲン原子、又はハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３又はＳＦ５基を表し、
ｑは、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ｘは、三価の窒素原子、又は基Ｃ−Ｒ１７（炭素原子の残りの３つの原子価位置は芳香族環の一部を形成する）を表す。
【００２９】
Ａｒの他の実施形態は、次式
【化６】
2007532683.tif 000007
であり、式中、
Ｒ１５及びＲ１７は、互いに独立に、水素又はハロゲン原子、或いはＣＮ又はＮＯ２であってもよく、
Ｒ１６は、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３又はＳＦ５基を表し、
ｑは、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ｘは、三価の窒素原子、又は基Ｃ−Ｒ１７（炭素原子の残りの３つの原子価位置は芳香族環の一部を形成する）を表す。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、寄生虫に対する接触作用を目指して、化合物（II）を皮膚又は体毛上に放出するように設計されたポアオン及びスポットオン処方における低容積（好ましくは０.０５〜２５％重量／容積）の製剤に最も好ましい。
【００３１】
好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ＣＮであり
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３であり、
Ｒ３は、アルキル又はハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン原子、基ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１２、又は基−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、酸素又は硫黄などの１個又は２個の二価のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルキレン基を形成していてもよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数の、ハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、シアノ、又はアルキルなどの基で置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ１５及びＲ１７は、互いに独立に、水素又はハロゲン原子を表し、
Ｒ１６は、ハロゲン原子、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３又はＳＦ５基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、及びｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ｘは、三価の窒素原子、又は基Ｃ−Ｒ１７（炭素原子の残りの３つの原子価位置は芳香族環の一部を形成する）を表す。
【００３２】
より好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ＣＮであり
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３であり、
Ｒ３は、アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン原子、基ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１２、又は基−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、酸素又は硫黄などの１個又は２個の二価のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルキレン基を形成していてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数の、ハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、又はＣ１−Ｃ６アルキルなどの基で置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ１５及びＲ１７は、互いに独立に、水素又はハロゲン原子を表し、
Ｒ１６は、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３又はＳＦ５基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、及びｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ｘは、三価の窒素原子、又は基Ｃ−Ｒ１７（炭素原子の残りの３つの原子価位置は芳香族環の一部を形成する）を表す。
【００３３】
本発明は、動物の外部寄生虫を抑制又は排除する方法であって、次式の化合物
【化７】
2007532683.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化８】
2007532683.tif 000009
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数の、ハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ、若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換であるか若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
ｎは、数０、１、又は２を表す］を含有する寄生虫に有効な量の製剤を局所的に適用すること又は経口で投与すること、及びそこから動物の身体上に及び／又は動物の皮脂腺に拡散させる間に該製剤を分解し、それによって前記外部寄生虫の前記抑制又は駆除を達成することを含む、上記方法を提供する。
【００３４】
本発明は、また、動物の外部寄生虫を抑制又は駆除する方法であって、動物の背部の局所領域に対して、少なくとも月１回、溶液全量に対して０.０５〜２５％（重量／容積）の次式の化合物
【化９】
2007532683.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロゲンアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、又は
【化１０】
2007532683.tif 000011
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数の、ハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ、若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換であるか若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
ｎは、数０、１、又は２を表す］を含有する、寄生虫に有効な量の直接ポアオン又はスポットオン製剤を局所的に適用すること（ここで、好ましい製剤は、０.０５〜２５％（重量／容積）の式（II）の化合物を含有し、式（II）の化合物は、動物の体重１ｋｇあたり０.１〜２ｍｇの用量で適用される）、及び、そこから動物の身体上に及び／又は動物の皮脂腺に拡散させる間に該製剤を分解し、それによって前記外部寄生虫の前記抑制又は駆除を達成することを含む、上記方法を提供する。
【００３５】
好ましくは、寄生虫に有効な量の直接ポアオン又はスポットオン製剤は、次式の化合物
【化１１】
2007532683.tif 000012
を含有し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロゲンアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、又は
【化１２】
2007532683.tif 000013
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
Ｒ６は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数の、ハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表す。
【００３６】
本発明は、さらに、動物性製品又は動物源由来風味料を含有せず、動物が興味を感じる感覚刺激特性を示す、改善された経口獣医製剤を提供する。本発明は、さらに、動物性製品又は動物源由来風味料を含有せず、適度な堅さ及び動物に満足感を与えるように改善されたチュアブル獣医製剤、並びにチュアブル獣医製剤を調製するための改善された方法を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１種の式（II）の化合物を含有するプレミックス製剤を動物飼料と混合したプレミックスを想定している。
【００３７】
好ましくは、動物飼料用プレミックスは、
ａ）寄生虫に有効な量の少なくとも１種の式（II）の化合物、
ｂ）ｉ）薬学上許容される界面活性剤、
ii）薬学上許容されるワックス、
iii）薬学上許容される抗酸化剤、
iv）薬学上許容される担体ビヒクル（ここで、該ビヒクルは、微細トウモロコシ穂軸、トウモロコシ粗挽き粉、カンキツ類粗挽き粉、発酵残留物、粉砕カキ殻、小麦くず、可溶性糖蜜、マメ粉飼料、大豆粗粒、破砕石灰石、及び乾燥穀類からなる群から選択される）、を含む薬学上許容される添加剤、を含有する。
【００３８】
本発明によるプレミックスのより好ましい実施形態は、薬学上許容される添加剤が、
ｉ）約５〜約１５％（ｗ／ｗ）の界面活性剤、（該界面活性剤は、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油、ＰＥＴ−６０コーン脂肪酸グリセリル、ＰＥＧ−６０アーモンド油、ＰＥＧ−４０パーム核油、及びＰＥＧ−６０コーン油からなる群から選択される）、
ii）約５〜約２５％（ｗ／ｗ）のワックス（該ワックスは、蒸留モノグリセリド、トリベヘン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、及び水添ココ脂肪酸−グリセリドからなる群から選択される）、
iii）約０.１〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤（該酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される）、
iv）約６０〜約８０％（ｗ／ｗ）の薬学上許容される担体ビヒクル（該担体ビヒクルは、トウモロコシ軸穂、破砕石灰石、及び乾燥穀類からなる群から選択される）、
を含む形態である。
【００３９】
これらの製剤において、式（II）の化合物は、約０.０１〜約２０％（ｗ／ｗ）で存在する。
【００４０】
より好ましいプレミックスは、
薬学上許容される添加剤が、
ｉ）約５〜約１５％（ｗ／ｗ）の界面活性剤、（該界面活性剤は、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン脂肪酸グリセリル、ＰＥＧ−６０アーモンド油、ＰＥＧ−４０パーム核油、及びＰＥＧ−６０コーン油からなる群から選択される）、
ii）約５〜約２５％（ｗ／ｗ）のワックス（該ワックスは、蒸留モノグリセリド、トリベヘン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、及び水添ココ脂肪酸−グリセリドからなる群から選択される）、
iii）約０.１〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤（該酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される）、
iv）約６０〜約８０％（ｗ／ｗ）の薬学上許容される担体ビヒクル（該担体ビヒクルは、微粉砕トウモロコシ軸穂、破砕石灰石、及び乾燥穀類からなる群から選択される）、
を含むプレミックスである。
【００４１】
別法として、プレミックスは、
−次式の化合物の少なくとも１種の有効量
【化１３】
2007532683.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−ＣＳ−を表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルを表し、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロゲンアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、又は
【化１４】
2007532683.tif 000015
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はアルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、アルキル、又はハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、アルキル若しくはハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数の、ハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、シアノ、若しくはアルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
ｎは、数０、１、又は２を表す］、
−次を含む薬学上許容される添加剤：
ｉ）薬学上許容されるワックス、
ii）薬学上許容される抗酸化剤、
iii）薬学上許容される担体ビヒクル（ここで、該ビヒクルは、微細トウモロコシ穂軸、トウモロコシ粗挽き粉、カンキツ類粗挽き粉、発酵残留物、粉砕カキ殻、小麦くず、可溶性糖蜜、マメ粉飼料、大豆粗粒、破砕石灰石、及び乾燥穀類からなる群から選択される）、
−有機溶媒、及び
−場合によっては薬学上許容されるｐＨ調整剤、
を含有する。
【００４２】
他の別な実施形態において、プレミックスは、
−次式の化合物の少なくとも１種の有効量
【化１５】
2007532683.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ＆ＣＳを表し、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロアルキニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、又は
【化１６】
2007532683.tif 000017
からなる群から選択される化合物を表し、
ここで、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、又は各場合に非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、基ＮＲ９Ｒ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＲ１２、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、
ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＳ（Ｏ）ｒＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、１個又は２個のへテロ原子が挿入されていてもよい二価のアルケニル基を形成していてよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表し、
Ｒ１４は、１個又は複数の、ハロゲン原子、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基を表し、
Ａｒは、非置換の若しくは置換されているフェニル若しくはピリジル（ここで、該置換基は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロ、又はシアノである）を表し、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表す］、
−次を含む薬学上許容される添加剤：
ｉ）薬学上許容されるワックス、
ii）薬学上許容される抗酸化剤、
iii）薬学上許容される担体ビヒクル（ここで、該ビヒクルは、微細トウモロコシ穂軸、トウモロコシ粗挽き粉、カンキツ類粗挽き粉、発酵残留物、粉砕カキ殻、小麦くず、可溶性糖蜜、マメ粉飼料、大豆粗粒、破砕石灰石、及び乾燥穀類からなる群から選択される、
−有機溶媒、及び
−場合によっては薬学上許容されるｐＨ調整剤、
を含有する。
【００４３】
有機溶媒は、溶媒及び共溶媒を含む液状の担体ビヒクルの形態でよく、該溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、特に、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル（ジエチルエステル、又はアジピン酸ジイソブチルなどだが、これらに限定されない）及びこれら溶媒の少なくとも２種からなる混合物からなる群から選択され、また、該共溶媒は、無水のエタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選択される。
【００４４】
好ましい溶媒には、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレンモノブチルエーテルなどが含まれる。
【００４５】
本発明のプレミックスで使用される抗酸化剤は、当技術分野で周知である。抗酸化剤の例には、限定はないが、α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、モノチオグリセロールなどがある。
【００４６】
本発明のプレミックスにおけるワックスは、有効成分を保護するために使用される。ワックスの例には、蒸留モノグリセリド、トリベヘン酸グリセロール、トリミリスチン酸グリセリル、及び水添ココ脂肪酸−グリセリドが含まれる。
【００４７】
アルコール又は多価アルコールを種々の天然及び／又は水添油と反応させることによって、疎水性又は親水性の程度が異なる多数の界面活性剤を調製できる。最も通常的には、使用される油は、ヒマシ油又は水添ヒマシ油、或いは、コーン油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、アプリコット核油、大豆油、アーモンド油などの食用植物油である。好ましいアルコールには、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、及びペンタエリスリトールが含まれる。これらのアルコール−油エステル交換界面活性剤の中で、好ましい親水性界面活性剤は、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Incrocas-35）、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油（Cremophor RH 40）、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５（TAGAT（登録商標）TO）、ＰＥＧ−６０コーン脂肪酸グリセリド（Crovol M70）、ＰＥＧ−６０アーモンド油（Crovol A70）、ＰＥＧ−４０パーム核油（Crovol PK70）、ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Emalex C-50）、ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油（Emalex HC-50）、ＰＥＧ−８０（カプリル／カプリン酸）グリセリド（Labrasol）、及びＰＥＧ−６（カプリル／カプリン酸）グリセリド（Softigen 767）である。この部類の好ましい疎水性界面活性剤には、ＰＥＧ−５水添ヒマシ油、ＰＥＧ−７水添ヒマシ油、ＰＥＧ−９水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６コーン油（Labrafil（登録商標）M2125 CS）、ＰＥＧ−６アーモンド油（Labrafil（登録商標）M1966 CS）、ＰＥＧ−６アプリコット核油（Labrafil（登録商標）M1944 CS）、ＰＥＧ−６オリーブ油（Labrafil（登録商標）M1980 CS）、ＰＥＧ−６ピーナッツ油（Labrafil（登録商標）M1969 CS）、ＰＥＧ−６水添パーム核油（Labrafil（登録商標）M2130 BS）、ＰＥＧ−６パーム核油（Labrafil（登録商標）M2130 CS）、ＰＥＧ−６トリオレイン（Labrafil（登録商標）M2735 CS）、ＰＥＧ−８コーン油（Labrafil（登録商標）WL2609 BS）、ＰＥＧ−２０コーン脂肪酸グリセリド（Crovol M40）、及びＰＥＧ−２０アーモンド脂肪酸グリセリド（Crovol A40）が含まれる。
【００４８】
本発明は、さらに、動物の寄生虫を抑制又は駆除する方法であって、動物に対して、式（II）の化合物を含有する寄生虫に有効な量の噴霧製剤を少なくとも１ヶ月に１回局所的に適用することを含む方法を提供する。
【００４９】
プレミックス及びスプレー剤を含む、本発明で想定される製剤は、少なくとも１種の式（II）の化合物に加え、なかでも、有効量の少なくとも１種のその他の、殺虫剤、殺回虫薬、昆虫成長調節剤（ＩＧＲ）、ノズリスポル酸（nodulisporic acid）又はノズリスポリル酸誘導体、ネオニコチノイド（イミダクロプリド又はニテンプラム（nytenpram）など）、ピレスロイド（パーメスリン、フェノスリン、フルメスリン、デルタメスリン、シフルスリンなど）、ホルムアミド（アミトラズなど）、及びアベルメクチン（イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ラチデクチン、レピメクチン及びセラメクチンなど）を含む。
【００５０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む１−Ｎ−アリールピラゾールを調製する方法であって、式（II）の化合物を、ＵＶ光、蛍光、熱又は酸化剤などの分解剤にさらすことを含む方法を提供する。この反応は次のように進行する
【化１７】
2007532683.tif 000018
（ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、前に定義した通りである）。
【００５１】
表現「ポアオン皮膚用溶液」又は「スポットオン皮膚用溶液」は、動物に局所的及び狭い区域で、好ましくはポアオン製剤の場合には動物の背部及び背骨の線に沿った数箇所に適用し、低容積で、好ましくは１００ｋｇ当たり約５〜約２０ｍｌ、好ましくは１００ｋｇ当たり約１０ｍｌで、動物当たり約１０〜約１５０ｍｌの総容積で、好ましくは５０ｍｌに限定して投与することを意図したすぐ使用できる溶液を指すと解される。
【００５２】
１−Ｎ−アリールピラゾールは、簡単な接触で効能を発揮し、体毛又は皮膚との接触により化合物が寄生虫に侵入する。
【００５３】
それによって、このことは、特に、使用の容易さ、及び活性及び効力のスペクトルの点で、広大な牧草地で使用することの制約との完全な適合性、並びにこの種の飼育に適した効力期間の双方を注目すべき方法で提供する。
【００５４】
式（II）の化合物の濃度で作用することによって、注目すべき活性を有する溶液は、特に、Boophilus microplusに対して２ヶ月の効力が得られ、この結果は、これまで全く達成されていない。さらに、本発明による溶液により、Boophilus microplusを、侵入された動物から２日未満内に完全に駆除することが可能になる。Ctenocephalides felis、Rhipicephalus songuimeus及び経済的上重要なマダニ属のその他の種に対する長期に持続する効力も達成される。
【００５５】
上記で述べたように、本発明による溶液は、低容積で、動物の背部に局所的に適用される。次いで、式（II）の化合物はフィプロニル型化合物、すなわち、ピラゾール環の３−位にＣＮ部分を有する１−Ｎ−アリールピラゾールに転化し、次いで、注目すべき方法で拡散し、動物の体全体に渡って化合物が分布することになる。水の中を通過した場合又は雨に暴露された場合でも動物は保護されたままであることも観察された。
【００５６】
フィプロニル型化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の用量は、約０.１〜約２ｍｇ／ｋｇ（動物体重）、好ましくは約０.２５〜約１.５ｍｇ／ｋｇ、特に約１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。これらの指針から、有効濃度を有するために必要な式IIの化合物量を算出することは容易である。
【００５７】
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（好ましくはｎ＝１、Ｒ３が好ましくはＣＦ３又はアルキル、例えば、メチル又はエチルであるか、或いは代わりにｎ＝０、Ｒ３が好ましくはＣＦ３である）である式（Ｉ）の化合物、及びＸ＝Ｃ−Ｒ１７（Ｒ１７はハロゲン原子である）である化合物も、選択される。Ｒ１５がハロゲン原子である化合物、及びＲ１６がハロアルキル、好ましくはＣＦ３である化合物も好まれる。本発明の文脈において、有利には、これらの特徴の２つ以上を組み合わせた化合物が選択されるであろう。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい部類は、Ｒ４が、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はエチルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１５及びＲ１７が、互いに独立に、ハロゲン原子であり、且つ／又はＲ１６がハロアルキルであるような化合物から構成される。
【００５９】
本発明において、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含むことができる。Ｒ５及びＲ６上で、二価のアルキレン基で形成される環、及び、Ｒ５及びＲ６が結合している窒素原子と一緒になって形成される環は、一般に、５、６又は７つの結合からなる環である。
【００６０】
最も特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、１−［２，６−Ｃｌ２４−ＣＦ３フェニル］３−ＣＮ４−［ＳＯ−ＣＦ３］５−ＮＨ２ピラゾール、又はフィプロニルである。この化合物は、溶液全量に対して、特に約０.１〜約２重量％、より特に約１％の比率で使用される。
【００６１】
次の特徴、すなわち、
１−ｎ＝０、Ｒ３＝ＣＦ３
２−ｎ＝１、Ｒ３＝エチル
によって、上記と異なる２つの化合物も挙げることができる。
【００６２】
式（II）の化合物は、米国特許第６２６５４３０号に記載されている方法の中の１つ又は残りのもの、或いは化学合成の技術分野における専門家の能力範囲に含まれるいずれかのその他方法に従って調製できる。本発明の製品を化学的に調製する場合、当業者は、とりわけ、「ケミカルアブストラクト」及びその中で引用された文献のすべての内容を自由に駆使するものと考えられる。
【００６３】
本発明による溶液中にその他の殺虫剤を組み込むことは、本発明の範囲から逸脱するものではない。
【００６４】
本発明製剤の投与は、時間的に間欠的でよく、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、３ヶ月おき、又はさらに長くおいて投与できる。治療の間隔は、扱う寄生虫、侵襲の程度、動物、哺乳動物又は鳥の種類、及び居住環境に応じて決まる。特定の状況に対して特定の投与期間を決めることは、まさに、専門家の技術レベルに包含される。本発明は、動物が強い寄生虫の圧力にさらされ、投与がこの場合の毎日投与よりはるかに少ない環境において寄生虫を永続的に駆除する方法を想定している。例えば、本発明による治療は、イヌ及びネコなどの動物に毎月実施することが好ましい。
【００６５】
スポットオン製剤は、有効成分を薬学上又は獣医学上許容されるビヒクル中に溶解することによって調製できる。別法として、スポットオン製剤を、有効成分をカプセル化することによって調製し、治療剤の残留物を動物の表面に留めておくことができる。これらの製剤は、治療すべき宿主動物の種、侵襲の重症度及び種類、及び宿主の体重に応じて、配合物中の治療剤の重量を異にする。化合物は、特に予防の場合には、周知の方法で継続して投与できる。一般に、単回投与として又は１〜５日間の分割投与で与えられる、体重ｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇの用量で十分であるが、もちろん、より高い又はより低い投与量範囲が指示される場合もあり、このような場合も本発明の範囲に包含される。特定の宿主及び寄生虫に対して特定の投与方式を決めることは、まさに専門家の定型的技術に包含される。
【００６６】
好ましくは、１−Ｎ−アリールピラゾールのチオアミド誘導体、例えば式（II）の化合物を、実質上液体である担体中に、又は単回適用若しくは少数回反復適用を可能にする形態中に含有する単回製剤を、動物に対して、動物の高度に局在化された領域、好ましく両肩の間に投与する。驚くべきことに、このような製剤は、目標とする外部寄生虫及び目標とする内部寄生虫の双方に対して高度に効果的であることが発見された。
【００６７】
治療は、好ましくは、宿主に対して１回に、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの式（II）の化合物を含有する用量を投与するように実施され、約１０ｍｇ／ｋｇが特に好ましい。
【００６８】
小さな動物に対する式（II）の化合物の量は、好ましくは約０.０１ｍｇを超え、特に好ましい方法では約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重である。
【００６９】
制御放出製剤を使用するのが好ましい場合もある。
【００７０】
また、本発明は、存在する寄生虫及びそれらの死骸及び排泄物を除去することによって動物の外被及び皮膚を清潔にする方法を提供する。治療された動物は、かくして、目により心地よく、触って気持ちの良い外被を示す。
【００７１】
理論で拘束されることは望まないが、本発明のスポットオン製剤は、動物の皮膚上で式（Ｉ）の化合物のような１−Ｎ−アリールピラゾールに少なくとも部分的に分解する式（II）の化合物によって作用を発揮し、これらの化合物の組合せが、宿主の皮膚、被毛又は羽毛本来の油に溶解する有効な投与を形成すると考えられる。そこから、治療剤（群）は、皮膚の皮脂腺を通って宿主の体の周囲に分布する。治療剤は皮脂腺にも留まる。したがって、その腺は、薬剤が毛穴に戻され、それを皮膚及び体毛に再適用することを可能にする、治療剤の天然貯蔵庫を提供する。このことが、次には、より長い適用間隔を提供し、且つ、宿主が雨、入浴などで濡れた後に投与量を投与しなくてもよいようにする。さらに、本発明の製剤は、自己グルーミング動物において、動物が、治療剤を経口摂取し、それによって病気になり、或いは経口で投与したその他の治療剤と相互に作用する可能性のある、皮膚又は被毛に直接配置しないというさらなる利点を有する。
【００７２】
本発明は、また、発病性のある寄生虫症の治療及び予防を意図した治療目的をもつような方法に関する。
【００７３】
他の好ましい実施形態において、このことは、上述の式（II）の少なくとも１種を含有することを特徴とする、哺乳動物、特にイヌ及びネコのノミを打倒するための組成物を提供する。
【００７４】
有効な投与量は、式（II）の化合物の場合、好ましくは約０.００１（優先的には約０.１）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましい方式では約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重であり、動物の体内又は体上で極めて長期に放出するためには、より多くの量が提供される。
【００７５】
本発明の製剤は、動物上のある箇所に、一般には両肩の間に間欠適用するための濃厚溶液、懸濁液、マイクロエマルジョン又はエマルジョンの局所投与を提供する（スポットオン溶液）。本発明の製剤は、該製剤を、哺乳動物、特にイヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマなどの動物に適用した場合に、寄生虫に対して特に有効であることが発見された。チオアミドは、この製剤中に、有利には約１〜約２０％、好ましくは約５〜約１５％（重量を容積で除した数パーセンテージ＝Ｗ／Ｖ）の比率で存在できる。液状担体ビヒクルは、薬学上又は獣医学上許容される有機溶媒及び場合によっては有機共溶媒を含む。
【００７６】
特に好ましい実施形態は、式（II）の化合物又はその塩を含有するスポットオン製剤であり、チオアミド誘導体フィプロニルを含有するスポットオン製剤が最も特に好ましい。
【００７７】
適用可能な場合、本明細書で提供する有効成分の薬学上又は獣医学上許容される酸塩又は塩基塩も考えられる。用語「酸」は、薬学上又は獣医学上許容されるすべての無機又は有機酸を想定している。無機酸には、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸及び塩酸など）、硫酸、リン酸及び硝酸などの鉱酸が含まれる。有機酸には、薬学上又は獣医学上許容されるすべての脂肪族、脂環式及び芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸が含まれる。好ましい酸は、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖で飽和又は不飽和のＣ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸、或いはＣ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸である。このような酸の例には、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、＆−ヒドロキシ酸（グリコール酸及び乳酸など）、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸がある。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、及びマレイン酸が含まれる。トリカルボン酸の例にはクエン酸がある。脂肪酸には、４〜２４個の炭素原子を有する薬学上又は獣医学上許容されるすべての飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。その例には、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステリン酸（phenylsteric acid）が含まれる。その他の酸には、グルコン酸、グルコヘプトン酸、及びラクトビオン酸が含まれる。
【００７８】
用語「塩基」は、薬学上又は獣医学上許容されるすべての無機又は有機の塩基を想定する。このような塩基には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などの、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が含まれる。有機塩基には、一般的なヒドロカルビル及び複素環アミンの塩が含まれ、例えば、モルホリン塩及びピペリジン塩が含まれる。
【００７９】
液状担体ビヒクル用の有機溶媒は、約１０〜約３５、好ましくは約２０〜約３０の誘電率を有するのが好ましく、組成物全体中のこの溶媒の含有量は、好ましくは、１００％の組成物に対する残余を表す。これらのパラメータに基づいて適した溶媒を選択することは、まさに、専門家の技術レベルに包含される。
【００８０】
液状担体ビヒクル用の有機共溶媒は、約１００℃未満、好ましくは８０℃未満の沸点を有するのが好ましく、且つ、約１０〜４０、好ましくは約２０〜３０の誘電率を有し、この共溶媒は、有利には、約１／１５〜１／２の溶媒に対する重量／重量（Ｗ／Ｗ）比率で組成物中に存在すればよく、共溶媒は、特に乾燥促進剤として機能を発揮するために揮発性であり、且つ、水と、及び／又は溶媒と混和可能である。やはり、これらのパラメータに基づいて適した溶媒を選択することは、まさに、専門家の技術レベルに包含される。
【００８１】
液状担体ビヒクル用の有機溶媒には、製剤技術の分野で周知の一般的に許容される有機溶媒が含まれる。これらの溶媒は、例えば、「Remington Pharmaceutical Science」16th Edition(1986)中に見出すことができる。これらの溶媒としては、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）が挙げられる。これらの溶媒を、所望する相の性質により、Ｃ８−Ｃ１０（カプリル／カプリン酸）トリグリセリド（Estasan又はMiglyol 812）、オレイン酸、又はプロピレングリコールなどの各種添加剤で補足してもよい。
【００８２】
液状担体は、マイクロエマルジョンを含んでもよい。マイクロエマルジョンも液状担体ビヒクルとして十分適している。マイクロエマルジョンは、水相、油相、界面活性剤及びコサーファクタントを含む四元系である。それらは、半透明で等方性の液体である。
【００８３】
マイクロエマルジョンは、油相に水相の微小滴が、又はその逆に水相に油相の微小滴が分散した安定な分散物からなる。これらの微小滴の大きさは、２００ｎｍ未満である（エマルジョンの場合は１０００〜１０００００ｎｍ）。界面膜は、界面活性剤（SA）分子とコサーファクタント（Co-SA）分子の交互配置から構成され、それによって、界面張力を低下させて、マイクロエマルジョンを自発的に形成することが可能になる。
【００８４】
油相は、詳細には、ミネラルオイル又は植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから、又はトリグリセリドから、或いは代わりに、このような化合物の混合物から形成できる。油相は、トリグリセリド、より好ましくは中鎖トリグリセリド、例えばＣ８−Ｃ１０（カプリル／カプリン酸）トリグリセリドを含むのが好ましい。油相は、詳細には、マイクロエマルジョンの約２〜約１５％、より詳細には約７〜約１０％、好ましくは約８〜約９％（Ｖ／Ｖ）に相当する。
【００８５】
水相には、例えば、水、又はプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール若しくはグリセロールなどのグリコール誘導体が含まれる。プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びジプロピレングリコールモノエチルエーテルが、特に好ましい。一般に、水相は、マイクロエマルジョンの約１〜約４％（Ｖ／Ｖ）の比率に相当する。
【００８６】
マイクロエマルジョン用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコシル化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド又はジオレイン酸ポリグリセリル−６が挙げられる。これらの界面活性剤の他に、コサーファクタントとしては、エタノール及びプロパノールなどの短鎖アルコールが挙げられる。
【００８７】
若干の化合物は、上記で考察した３つの成分、すなわち、水相、界面活性剤及びコサーファクタントに共通である。しかし、同一製剤の各構成成分に対して種々の化合物を使用することは、まさに、専門家の技術レベルに包含される。
【００８８】
コサーファクタント／界面活性剤の比率は、好ましくは、約１／７〜１／２である。マイクロエマルジョン中には、好ましくは、約２５〜約７５％（Ｖ／Ｖ）の界面活性剤と約１０〜約５５％（Ｖ／Ｖ）のコサーファクタントが存在する。
【００８９】
同様に、共溶媒も製剤の技術分野における専門家にとって周知である。好ましい共溶媒は、乾燥促進剤であり、例えば、エタノール、無水エタノール、イソプロパノール（２−プロパノール）又はメタノールが挙げられる。
【００９０】
結晶化抑制剤は、詳細には、約１〜約２０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約５〜約１５％（Ｗ／Ｖ）の比率で存在できる。抑制剤は、好ましくは、液状担体中に１０％（Ｗ／Ｖ）の式（Ｉ）の化合物及び１０％（Ｗ／Ｖ）の抑制剤を含む溶液０.３ｍｌを２０℃のスライドガラスに載せ２４時間静置する試験に相当する。次いで、スライドを肉眼で観察する。満足できる抑制剤は、抑制剤を添加することによって、結晶を全く又はほとんど生じない、詳細には生じる結晶が１０個未満の、好ましくは０個である抑制剤である。
【００９１】
好ましくはないが、製剤は、場合によって、詳細には０〜３０％容積／容積（Ｖ／Ｖ）、特に０〜約５％の比率で水を、含んでいてもよい。
【００９２】
製剤は、空気中での酸化を阻止することを意図した抗酸化剤を含んでいてもよく、この薬剤は、詳細には約０.００５％〜約１％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０.０１％〜約０.０５％（Ｗ／Ｖ）の比率で存在する。
【００９３】
本発明で使用できる結晶化抑制剤としては、次のものが挙げられる、すなわち、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、レシチン、カルボキシメチルセルロース、又はアクリル誘導体（メタクリレートなど）など、
−アニオン界面活性剤、例えば、ステアリン酸アルカリ（特に、ステアリン酸ナトリウム、カリウム又はアンモニウム）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩（特に、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、又は脂肪酸（特に、ヤシ油由来の脂肪酸）、
−カチオン界面活性剤、例えば、式Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ−の水溶性第四級アンモニウム塩（ここで、Ｒ基は、同一又は異なる、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Ｙ−は、ハライドアニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンのような強酸のアニオンであり、セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用できるカチオン界面活性剤の１つである）、
−式Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩（ここで、Ｒ基は、同一又は異なる、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、オクタデシルアミン塩酸塩は、使用できるカチオン界面活性剤の１つである）、
−ノニオン界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンのエステル（特に、Polysorbate 80）ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
−両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、
−又は、好ましくは、上に列挙した少なくとも２つの化合物の混合物。
【００９４】
特に好ましい実施形態では、結晶化抑制剤の対が使用される。このような対としては、例えば、ポリマー型フィルム形成剤と界面活性剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤は、詳細には、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択される。
【００９５】
特に好ましいポリマー型フィルム形成剤としては、
−各種等級のポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、及び
−酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、
が挙げられる。
【００９６】
特に好ましい界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤、好ましくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、特に各種等級のポリソルベート、例えばポリソルベート８０からなる界面活性剤が挙げられる。
【００９７】
フィルム形成剤及び界面活性剤は、詳細には、他の場所で言及する結晶化抑制剤の総量の限度内において類似量又は同一量で組み込むことができる。
【００９８】
このようにして構成した対は、被毛上での結晶化を無くする目的、及び、少なくともベトつく傾向又はベトついた外観になる傾向なしに、毛の美容的外観を維持する目的を、有効成分の濃度が高いにも拘わらず顕著に確実にする。
【００９９】
特に好ましい抗酸化剤は、本技術分野で従来から存在するものであり、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、又はこれらの２つを超えない混合物が挙げられる。
【０１００】
上記で考察した製剤補助薬は、本技術分野の専門家にとって周知であり、商業的に又は公知技術により入手できる。これらの濃縮組成物は、一般に、上記で規定したような構成成分を単に混合することによって調製され、出発点は、主要溶媒に有効物質を混合することであり、次いで、その他の原料又は補助薬を添加する。
【０１０１】
適用量は、動物の体重に応じて、ネコに対して約０.３〜約１ｍｌ程度、好ましくは約０．５ｍｌ程度、イヌに対して約０.３〜約５ｍｌ程度でよい。
【０１０２】
本発明によるポアオン溶液は、有利には油性であり、一般には、希釈剤又はビヒクル、さらに、化合物が希釈剤に不溶の場合には、式（II）の化合物用の溶媒（有機溶媒）も含有する。０.０５〜１０（ｗ／ｖ）％、より詳細には０.１〜２（ｗ／ｖ）％の低濃度が好ましい。最適には、値は、０.２５〜１.５、特に約１％である。
【０１０３】
本発明のポアオン製剤で使用できる有機溶媒としては、詳細には、クエン酸アセチルトリブチル、脂肪酸エステル（ジメチルエステルなど）、アジピン酸ジイソブチル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、クエン酸アセチルトリブチル、特に、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、及びフタル酸ジエチル、又は少なくとも２種のこれら溶媒の混合物を挙げることができる。
【０１０４】
本発明のポアオン溶液用のビヒクル又は希釈剤としては、詳細には、植物油（大豆油、グラウンドナッツ油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ブドウ種子油、ヒマワリ油など）、ミネラルオイル（ワセリン、パラフィン、シリコーンなど）、脂肪族又は環状炭化水素、或いは代わりに、例えば中鎖（特に、Ｃ８−Ｃ１２）トリグリセリドを挙げることができる。
【０１０５】
柔軟剤及び／又は展着剤及び／又はフィルム形成剤が、好ましくは添加され、この薬剤は、詳細には、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油、特に、ポリジメチルシロキサン（PDMS）油（例えばシラノール官能基を含むもの）、又は４５Ｖ２油、
アニオン界面活性剤、例えば、ステアリン酸アルカリ（特に、ステアリン酸ナトリウム、カリウム又はアンモニウム）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩（特に、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸（特に、ヤシ油由来の脂肪酸）、
カチオン界面活性剤、例えば、式Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ−の水溶性第四級アンモニウム塩（ここで、Ｒ基は、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Ｙ−は、ハライドアニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンのような強酸のアニオンであり、セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用できるカチオン界面活性剤の１つである）、
式Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩（ここで、Ｒ基は、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、オクタデシルアミン塩酸塩は、使用できるカチオン界面活性剤の１つである）、
ノニオン界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンのエステル（特に、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ポリオキシプロピル化脂肪アルコール（ポリオキシプロピレン−スチロールエーテルなど）、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、
又は、これら薬剤の少なくとも２つの混合物、
から選択される。
【０１０６】
溶媒は、式（II）の化合物の濃度、及び溶媒への化合物の溶解度に応じて使用される。
【０１０７】
柔軟剤は、好ましくは、容積で約０.１〜約１０％、特に約０.２５〜約５％の比率で使用される。
【０１０８】
特に好ましい化合物（Ｉ）は、式（III）
【化１８】
2007532683.tif 000019
で表される誘導体である。
【０１０９】
本発明による製剤は、寄生虫（哺乳動物、特にイヌ及びネコなどの小型哺乳動物のノミなど）の治療において長期間に渡って極めて有効である。本発明の製剤は、その他の寄生昆虫及び特にノミ、マダニ、ダニ、カ及びハエに対してかなりの有効性を示す。
【０１１０】
また、本発明の主題は、長期に持続し広いスペクトルの効力を獲得するために、本発明による直接ポアオン又はスポットオン皮膚溶液を使用して、動物の寄生虫、特に、伴侶動物のノミ及びマダニを、及びウシ及びヒツジからBoophilus microplusを排除する方法である。第１の実施形態によれば、該方法は、溶液を適用することを含み、該適用は、毎月、好ましくは２ヶ月毎に繰り返えす。
【０１１１】
家畜用の第２実施形態によれば、該方法は、牧草地の動物に対して、且つ／又は動物が牧草地に到着する前に溶液を適用することを含み、或いは動物に対して「肥育場」に到着する前に溶液を適用すること（この適用は、動物を屠殺する前の最後の適用でありうる）を含む。明らかに、該方法は、これらの方法を組み合わせる（すなわち第１実施形態に続いて第２実施形態）ことを含むこともできる。
【０１１２】
家畜の場合、その効力により、有利には、屠殺の約１〜３ヶ月前に、詳細には屠殺の約１.５〜約２.５ヶ月前、より詳細には約２ヶ月前にどんな適用をも停止することが可能になる。
【０１１３】
本発明による溶液は、本質的に周知のなんらかの手段を用いて、特に、塗布ガン又は計量フラスコを用いて適用できる。
【０１１４】
本方法の目標は、治療ではなく、詳細には、そこに存在する寄生虫、それらの死骸、及び排泄物を排除することによって動物の皮膚及び体毛を清潔にすることである。その結果、動物は、寄生虫及びそれらの噛み付きによるストレスをもはや受けることがなく、このことが、例えば、動物の成長及び糧食の摂取に対して肯定的な結果をもたらす。
【０１１５】
本発明で提供するさらなる方法は、動物に対して、寄生虫に有効な量の式（II）の化合物を含有する噴霧製剤を少なくとも毎月局所的に投与することを含む、動物の外部寄生虫を抑制又は排除する方法である。噴霧製剤は、ビヒクル、希釈剤、結晶化抑制剤、フィルム形成剤などと組み合わせた有効な殺寄生虫成分を含む。該製剤は、アルコール（なかでもイソプロピル、エチル、メチルアルコールなど）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステルなど、レシチン、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油、特に、ポリジメチルシロキサン（PDMS）油（例えば、シラノール官能基を含むもの）、又は４５Ｖ２油を含む。
【０１１６】
また、本発明の他の主題は、発病の重大性を有する寄生虫症の治療及び予防を意図した、本発明による外部装置を使用する治療方法である。
【０１１７】
また、本発明の主題は、化合物IIの使用（該化合物は、動物の皮膚上で、Ｎ−１−アリールピラゾール、詳細には式Ｉの化合物、及び最も詳細にはフィプロニルに順次分解する）並びに化合物（II）を低容積で含有し、伴侶動物、ウシ、ヒツジなどの動物を襲う寄生虫、特に、イヌ、ネコ及びウシのマダニ（Boophilus microplus、Rhipicephalus sanguineus、Dermacentor種、Amblyomma種、Ixodes種、Haemaphysalis種）及びノミ（Ctenocephalides felis）及びヒツジクロバエ及びシラミに対する接触作用により、動物の皮膚及び体毛上に式（II）の化合物を放出するように設計された直接ポアオン又はスポットオン皮膚用液を製造するための使用である。
【０１１８】
本発明による使用は、上述したような皮膚溶液又は経口製剤を対象とする。
【０１１９】
本発明者らは、１−Ｎ−アリールピラゾールのチオアミド誘導体が、熱、ＵＶ光、又は蛍光の存在下で分解して、対応するシアノ含有誘導体になることを発見した。シアノ誘導体は、酸、塩基又は酸化剤の存在下で形成されなかった。さらに、常にスルホン誘導体が形成された。これらの誘導体は、動物中のノミ及びダニと戦うに十分な量で形成された。このことを考慮して、式IIの化合物を動物に局所的に又は経口で投与することができ、そこで、該化合物は、ノミ及びマダニに対して活性を有するシアノ又はスルホン誘導体に徐々に転化する。
【０１２０】
好ましい経口製剤としては、
動物性製品を含有せず、
−有効量の、少なくとも１種の式IIの化合物、
−少なくとも１種の増量剤、
−少なくとも１種の崩壊剤、
−少なくとも１種の、風味料含有非動物性製品又は非動物源由来の風味料、
−少なくとも１種の結合剤、
−少なくとも１種の湿潤剤、
−少なくとも１種の、顆粒化剤、及び
−場合によっては、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種の緩衝化剤、少なくとも１種の保存剤、又は少なくとも１種の着色料、
を含有するチュアブル獣医製剤、
或いは、より好ましくは、
動物性製品を含有せず、
−有効量の、少なくとも１種の式IIの化合物、
−大豆タンパク質、トウモロコシ穂軸、又はトウモロコシグルテン粗挽き粉からなる群から選択される増量剤、
−崩壊剤、
−少なくとも１種の、風味料含有非動物性製品又はヒッコリースモーク風味料である非動物源由来の風味料、
−結合剤、
−湿潤剤、
−顆粒化溶媒、及び
−場合によっては、抗酸化剤、緩衝化剤、保存剤、又は着色料、
を含有するチュアブル獣医製剤が挙げられる。
【０１２１】
最も好ましいのは、
動物性製品を含有せず、
−有効量の少なくとも１種の式IIの化合物、
製剤の総重量を基準にして
−約２０〜約６０％の、大豆タンパク質、トウモロコシ穂軸、又はトウモロコシグルテン粗挽き粉からなる群から選択される増量剤、
−約１〜約２０％の崩壊剤、
−約０.１〜約２０％の、風味料含有非動物性製品又は非動物源由来の風味料、
−約０.５〜約１０％の結合剤、
−約５〜約２０％の湿潤剤、及び
−約５〜約２０％の顆粒化溶媒、
を含有するチュアブル獣医製剤である。
【０１２２】
特に好ましいのは、
動物性製品を含有せず、
−有効量の少なくとも１種の式IIの化合物、
製剤の総重量を基準にして
−約２０〜約６０％の、大豆タンパク質、トウモロコシ穂軸、又はトウモロコシグルテン粗挽き粉からなる群から選択される増量剤、
−約１〜約２０％の崩壊剤、
−約０.１〜約２０％の、風味料含有非動物性製品又はヒッコリーバーベキュー風味料である非動物源由来の風味料、
−約０.５〜約１０％の結合剤、
−約５〜約２０％の湿潤剤、
−約５〜約２０％の顆粒化溶媒、及び
場合によって、
−約０.０５〜約１.０％の抗酸化剤、
−約０.０５〜約１.０％の保存剤、及び
−約０.００１〜約１０％の着色料、
を含有するチュアブル獣医製剤である。
【０１２３】
他の好ましい実施形態は、
動物性製品を含有せず、
−有効量の少なくとも１種の式IIの化合物、
−少なくとも１種の増量剤、
−少なくとも１種の、風味料含有非動物性製品又は非動物源由来の風味料、
−少なくとも１種の滑沢剤、
−少なくとも１種の流動助剤、及び
−場合によっては、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種のｐＨ調整剤、少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の保存剤、及び少なくとも１種の着色料、
を含有し、且つ少なくとも１種の被覆剤で被覆されてもよい錠剤である。
【０１２４】
本発明の重要な特徴は、動物性製品を含有しない、又は動物源に由来しない風味料である。イヌハッカ、カノコソウ植物又は果実由来の風味料は、本発明で考慮しない。風味料としては、ペットフードで周知の人工風味料が含まれ、例えば、次表の風味料が挙げられる。
【０１２５】
【表１】
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これらの風味料の供給源は、当技術分野の専門家にとって周知である。例えば、Kermine Petfood Nutrisuranceは、ペット食品用のベジタリアン風味料であり、Kemine industries,Inc.、アイオワ州、Des Moinesが販売している。Guillenらは、市販のスモーク風味料に関する考察を、J.Agr.and Food Chemistry vol.4に発表している。
【０１２６】
好ましいのは、ヒト及びペットの食品用にRed Arrow Products Company,LLC（ウィスコンシン州、Manitowoc）が上市しているGRILLIN系列のグリル風味料及びブレンドである。これらの風味料には、GRILLIN CB-200型、GRILLIN SD型、GRILLIN WS-50型、GRILLIN CN型、GRILLIN CB型、GRILLIN GS型、及びGRILLIN NBF型が含まれる。
【０１２７】
特に好ましいのは、CHARTOR HICKORYとしてRed Arrow Products Co.が販売している、トルラ酵母とヒッコリースモーク水溶液を組み合わせることによって製造されるヒッコリースモーク風味料、又はCHARDEX HICKORYとしてRed Arrow Products Co.が販売している、マルトデクスチン（maltodextin）とヒッコリースモーク水溶液を組み合わせることによって製造されるヒッコリースモーク風味料である。本発明が想定しているその他の風味料としては、天然ドライスモーク風味を与えるものが挙げられる。このような風味料には、CHARZYME（大麦麦芽粉を水性スモーク風味料と組み合わせて製造されるスモーク風味料）、CHARMAIZE（イエローフラワーを水性スモーク風味料と組み合わせて製造されるスモーク風味料）及びCHARSALT（樹枝状塩、水性スモーク風味料、及びジドレート（dydrated）二酸化ケイ素のブレンド）が含まれる。これらの風味料は、すべて、Red Arrow Products Co.から入手できる。
【０１２８】
特定の製品に対する風味料の量は、当技術分野の専門家が容易に決定できる。典型的な範囲は、約１０％までである。セイバリーの風味を提供する風味料も好ましい。これらの風味料は、当業者にとって周知である。
【０１２９】
本発明の製剤には、吸収剤を添加してもよい。このような化合物は、ペーストにおけるそれらの使用と同様、当業者にとって周知である。これらの化合物は、貯蔵中の製品の相分離を効果的に防止又は軽減する。好ましい吸収剤には、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、デンプン、セルロース及びその誘導体、又は吸収剤の混合物が含まれ、炭酸マグネシウムが特に好ましい。これらの化合物の添加は、任意であり、製剤の総重量を基準にして、０％〜約３０％、０％〜約１５％、約１％〜約１５％、又は約１％〜約１０％が特に好ましい。
【０１３０】
さらに、本発明の製剤は、抗酸化剤、保存剤、安定剤、又は界面活性剤などのその他の不活性成分を含むことができる。これらの化合物は、製剤の技術分野で周知である。α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、フマル酸（fumeric acid）、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ（ブチル化アニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、モノチオグリセロールなどの抗酸化剤を、本発明の製剤に添加できる。抗酸化剤は、一般に、製剤に対し、製剤の総重量を基準にして約０.０１％〜約２.０％の量で添加され、約０.１％〜約１.０％が特に好ましい。パラベン（メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）などの保存剤は、適切には、製剤中に、約０.０１％〜約２.０％の範囲の量で使用され、約０.０５％〜約１.０％が特に好ましい。その他の保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド（centrimide）、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミドウレア（imidurea）、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、プロピルパラベン、ミリスチルγ−ピコリニウムクロリド（myristyl gamma- picolinium chloride）、パラベンメチル、パラベンプロピル、及び第四級アンモニウム化合物などが挙げられる。
【０１３１】
総重量を基準にして約０.００１％〜１％の量の界面活性剤を添加して、有効薬剤の可溶化を促進し、結晶化を防止し、且つ相分離を防止できる。界面活性剤の若干の例として、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、プルロニック（Pluronic）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキソマー（LUTROL F87）などがある。やはり、これらの化合物は、それらの量と同様、当技術分野で周知である。
【０１３２】
本発明の製剤には、着色料を添加できる。本発明で考えられる着色料は、当技術分野で一般に周知の着色料である。具体的な着色料としては、例えば、染料、アルミニウムレーキ顔料、カラメル（風味料として機能することもできる）、酸化鉄をベースにした着色料、又はこれらの中の任意の混合物が挙げられる。特に好ましいのは、有機染料及び二酸化チタンである。好ましい範囲としては、約０.５％〜約２５％が挙げられる。
【０１３３】
本発明で提供するチュアブル製剤は、ポリエチレングリコール（PEG又はCARBOWAX）、コーン油、ミネラルオイル、水添植物油（STEROTEX又はLUBRITAB）ピーナッツ油及び／又はヒマシ油などの滑沢剤を含むこともできる。滑沢剤の添加及び特定は、当業者により容易に決定され、組成物中に、組成物の総重量を基準にして、例えば約０.０１〜約２０％の量で存在する。
【０１３４】
製剤のｐＨを安定化する化合物（ｐＨ調整剤）も考えられる。やはり、このような化合物も、これらの化合物の使用方法と同様、当業者にとって周知である。緩衝系には、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／燐酸塩、、グリシン／グリシン塩、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩、及び炭酸ナトリウムからなる群から選択される系が含まれる。好ましいｐＨ領域としては、約４〜約６.５が挙げられる。
【０１３５】
本発明が想定しているその他の化合物には、シクロデキストリン、ＰＶＰ、ＰＥＧ、乳酸エチル及びナイアシンアミドなどの錯化剤が含まれる。本発明の製剤に含められるこのような化合物の量は当業者にとって周知である。エマルジョン、リポソーム又はミセルの形態である治療剤も想定される。
【０１３６】
本発明の製剤は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ、ラマ、シカ、ウサギ、スカンク、アライグマ、ラクダ、ヒトなどの温血動物、又は鳥類に投与できる。式IIの化合物の量は、具体的な化合物、治療される動物、疾患状態、及び疾患状態の重症度によって決まる。それらの因子の決定は、まさに専門家の技術レベルの範囲に包含される。一般に、このような調剤は、通常、組成物の総重量を基準にして約０.０００５％〜５０％の式IIの化合物を含有する。好ましい製剤は、約０.０１％〜約１０％の式IIの化合物を含有する製剤であり、特に好ましい製剤は、約２.５％〜約５％の式IIの化合物を含有する製剤である。その他の好ましい量としては、約０.１％〜約０.０１％〜約５０％、又は約１０％、又は約０.５％〜約３％が挙げられる。
【０１３７】
本発明は、動物性製品を含有せず、風味料含有非動物性製品又は非動物由来風味料に加え、少なくとも１種の式IIの化合物、風味料、増量剤、滑沢剤、及び流動助剤を含有する錠剤を提供する。場合によっては、本発明の錠剤は、次の成分、すなわち、着色料、結合剤、抗酸化剤、崩壊剤、又は保存剤の中の少なくとも１種をさらに含有することができる。さらに、本発明の代わりの実施形態は、被覆された錠剤を提供する。本発明の錠剤は、湿式及び乾式造粒法など、当技術分野における従来法に従って調製される。
【０１３８】
錠剤用成分の多くは、チュアブル製剤に提供されているものに含まれる。増量剤（又は希釈剤）に関し、本発明の錠剤は、錠剤の技術分野で周知であるすべての増量剤を想定している。増量剤の例には、限定はしないが、無水乳糖、水和化乳糖、噴霧乾燥乳糖、結晶性乳糖及びマルトデキストリンが含まれる。
【０１３９】
流動助剤又は滑剤も、当技術分野で周知であり、例えば、二酸化ケイ素（CARBOSIL）又はシリカゲル（SYLOID）、タルク、デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びケイ酸アルミニウムマグネシウム（NEUSILIN）が挙げられる。流動助剤の量は、当業者により容易に決定され、組成物の総重量を基準にして約０.０１％〜約２５％を使用することが含まれる。錠剤用滑沢剤の例には、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸が含まれる。やはり、種々の滑沢剤も、これらの化合物の量と同様、当業者にとって周知である。範囲には、約０.０１％〜約２０％が含まれる。
【０１４０】
本発明により提供される錠剤を、当技術分野の従来技術を用いてコーティングできる。コーティングには、糖コーティング（シールコーティング、サブコーティング及びシロップコーティングなど）、及びフィルムコーティング（パン流し込みコーティング、パン噴霧コーティングなど）が含まれる。当業者にとって周知であるように、コーティングには、溶媒、可塑剤、着色料、不透明増強剤、及びフィルム形成剤などのさらなる構成成分が含まれる。
【０１４１】
本発明は、有効量の少なくとも１種の式IIの化合物を含有するプレミックス製剤も提供する。プレミックス製剤は、動物に給餌する毎に、又は１日に１回、動物飼料中に混合される製剤である。プレミックス製剤は、有効な殺寄生虫薬成分（群）、及び風味を提供し、有効成分の安定性を守る１種又は複数の成分を含有する。これらの成分には、大豆、穀類、トウモロコシ、モロコシなどのデンプン質粗挽き粉、及びｐＨ安定化剤が含まれる。
【０１４２】
また、本発明の方法又は製剤によって、殺虫剤、殺ダニ剤、殺寄生虫薬などのさらなる有効な寄生虫用成分を含有する製剤が考えられる。これらの化合物としては、アベルメクチン及びミルベマイシンが挙げられる。アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、広範な範囲の内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫及び抗寄生虫剤である。この系列に属する化合物は、天然物であるか、或いはそれらの半合成誘導体である。これら２つの化合物系列の構造は、密接に関連しており、双方とも、複雑な１６員のマクロ環状ラクトン環を共有するが、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位にアグリコン置換基を含まず、例には、ミルベメクチン及びモキシデクチンが含まれる。天然物アベルメクチンは、Albers-Schonbergらの米国特許第４３１０５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabalaらの米国特許第４１９９５６９号に開示されている。ヒト及び動物におけるそれらの使用に関する考察を含む、アベルメクチン類についての一般的考察は、「Ivermectin and Abamectin」W.C Campbell,ed.,Springer-Verlag,New York(1989)を参照のこと。天然に見出されるミルベマイシン類は、「The Merck Index」12th ed.,S.Budavari,Ed.,Merck & Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中で引用されている種々の参考文献と同様、Aokiらの米国特許第３９５０３６０号明細書に記載されている。これらの部類に属する化合物の半合成誘導体は、当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第５０７７３０８号明細書、米国特許第４８５９６５７号明細書、米国特許第４９６３５８２号明細書、米国特許第４８５５３１７号明細書、米国特許第４８７１７１９号明細書、米国特許第４８７４７４９号明細書、米国特許第４４２７６６３号明細書、米国特許第４３１０５１９号明細書、米国特許第４１９９５６９号明細書、米国特許第５０５５５９６号明細書、米国特許第４９７３７１１号明細書、米国特許第４９７８６７７号明細書、米国特許第４９２０１４８号明細書に記載されている。特に好ましい化合物としては、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ラチデクチン、レピメクチン及びセラメクチンが挙げられる。
【０１４３】
本発明の製剤又は方法に含めることのできる他の部類の化合物は、昆虫成長調節剤（ＩＧＲ）である。このグループに属する化合物は専門家にとって周知であり、広範な範囲の各種化学部類を代表する。これらの化合物は、すべて、有害昆虫の発生又は成長に干渉することによって機能を発揮する。種々の外部寄生虫の未成熟段階に対して殺卵及び／又は殺幼虫効果を有する化合物は、例えば米国特許第５４３９９２４号明細書から既知である。記載されているこれらの化合物中には、未成熟段階（卵及び幼生）から成熟段階への進行を阻止することによって、又はキチン質の合成を阻害することによって機能を発揮するそれらＩＧＲ化合物がある。昆虫成長調節剤は、例えば、米国特許第３７４８３５６号明細書、米国特許第３８１８０４７号明細書、米国特許第４２２５５９８号明細書、米国特許第４７９８８３７号明細書、米国特許第４７５１２２５号明細書、及び欧州特許第１７９０２２号明細書又は英国特許第２１４００１０号明細書に記載されている。フランス特許出願公開第２７１３８８９号は、３種のＮ−アリールジアゾール化合物中の少なくとも１種と共に、幼若ホルモン活性を有する少なくとも１種の化合物及びキチン合成阻害剤を含有する、極めて多様な種類に属する多くの有害昆虫を抑制するためのＩＧＲ配合物を概括的に記載している。
【０１４４】
本発明の製剤に使用できるＩＧＲの例には、模擬幼若ホルモン、特に、
アザジリヒティン（Azadirchtin）−Agridyne
ジオフェノラン（Diofenolan）−（Ciba Geigy）
フェノキシカルブ（Fenoxycarb）−（Ciba Geigy）
ヒドロプレン（Hydroprene）−（Sandoz）
キノプレン（Kinoprene）−（Sandoz）
メトプレン（Methoprene）−（Sandoz）
ピリプロキシフェン（Pyriproxyfen）−（Sumitomo/Mgk）
テトラヒドロアザジラハティン（Tetrahydroazadirachtin）（Agridyne）
４−クロロ−２−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−５−（６−ヨード−３−ピリジルメトキシ）ピリジジン−３（２Ｈ）−オン
及び、キチン合成阻害剤、特に
クロロフルアズロン（chlorfluazuron）（Ishihara Sangyo）
サイロマジン（cyromazine）（Ciba Geigy）
ジフルベンズロン（diflubenzuron）（Solvay Duphar）
フルアズロン（fluazuron）（Ciba Geigy）
フルシクロキスロン（flucycloxuron）（Solvay Duphar）
フルフェノキスロン（flufenoxuron）（Cyanamid）
ヘキサフルムロン（hexaflumuron）（Dow Elanco）
ルフェヌロン（Iufenuron）（Ciba Geigy）
テブフェノジド（tebufenozide）（Rohm & Haas）
テフルベンズロン（teflubenzuron）（Cyanamid）
トリフルムロン（triflumuron）（Bayer）
が含まれ、これらの化合物は、国際共通名称（「The Pesticide Manual」10thedition,1994,Ed.Clive Tomlin,Great Britain）で規定されている。
【０１４５】
キチン合成阻害剤には、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル尿素、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル尿素、及び１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル尿素も含まれる。ノバルロン（Novaluron）（Isagro、イタリアの会社）も、ＩＧＲの例である。
【０１４６】
特に好ましいＩＧＲとしては、メトプレン（methoprene）、ピリプロキシフェン（pyriproxyfen）、ヒドロプレン（hydroprene）、サイロマジン（cyromazine）、ルフェヌロン（Iufenuron）、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル尿素及びノバルロン（novaluron）が挙げられる。
【０１４７】
また、例えば、ノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体が考えられる。ノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体は、強力な内部及び外部殺寄生虫薬である化合物の部類として、当技術分野で周知である。これらの化合物は、次の構造を有する３種の構造、Ａ、Ｂ又はＣをベースにした化合物である。すなわち、
ノズリスポル酸（化合物Ａ）
【化１９】
2007532683.tif 000021
２９，３０−ジヒドロ−２０，３０−オキサ−ノズリスポル酸（化合物Ｂ）
【化２０】
2007532683.tif 000022
３１−ヒドロキシ−２０，３０−オキサ−２９，３０，３１，３２−テトラヒドロ−ノズリスポル酸（化合物Ｃ）
【化２１】
2007532683.tif 000023
これらの化合物は、Nodulisporium種ＭＦ−５９５４（ＡＴＣＣ７４２４５）の発酵培養から得られ、３種のノズリスポル酸の単離及び精製は、米国特許第５３９９５８２号明細書に開示されている。これらの化合物の誘導体は、国際公開第９６／２９０７３号パンフレット、及び米国特許第５９４５３１７号明細書、同５９６２４９９号明細書、同５８３４２６０号明細書、同６３９９７９６号明細書、同６２２１８９４号明細書、同６１３６８３８号明細書、同５５９５９９１号明細書、同５２９９５８２号明細書、及び５６１４５４６号明細書に記載されている。
【０１４８】
ノズリスポル酸誘導体は、人間、動物及び植物に侵襲する、寄生虫特に外部寄生虫、昆虫、及びコナダニに対して強力な活性を所持する。これらの化合物は、ヒト及び動物の健康、農業、及び家庭及び商業区域における害虫抑制において有用である。
【０１４９】
家庭害虫の例は、限定はしないが、ゴキブリ（Blatella種）、衣蛾（Tineola種）、カツオブシムシ（Attagenus種）、イエバエ（Musca domestica）、並びにノミ、ハウスダストダニ、シロアリ及びアリである。
【０１５０】
貯蔵穀類の有害昆虫の例は、Tribolium種、Tenebrio種であり、農業植物のそれはアリマキ（Acythiostiphon種）であり、対して、移動性直翅目昆虫は、バッタ及び植物組織に居住する昆虫の未熟段階である。化合物は、フシアリが侵襲した地所及び巣を処理するのに大いに有用でもある。化合物を、侵襲区域上に低濃度で、巣に持ち帰るベイト製剤で散布する。フシアリに対する直接的−緩慢攻撃性の毒性効果に加え、化合物は、女王を不妊化することによって巣に対して長期間の効果を有し、効果的に巣を破壊する。
【０１５１】
ノズリスポル酸及びその誘導体は、節足動物及び有害昆虫、例えば、ノミ、マダニ、シラミ、及び家畜動物及び家禽におけるその他の噛み付く昆虫、例えば、Ctenophalides、Rhipicephalus、Dermacentor、Amblyomma、Ixodes、Psoroptes、Lucilia、及びHematobiaに対しても有効である。
【０１５２】
本発明は、参照により明白に組み込まれる前記の先行刊行物中に記載されているようなすべての立体異性体を含む、当技術分野で周知のすべてのノズリスポル酸誘導体を含む。
特に好ましいのは、次式のノズリスポル酸誘導体
【化２２】
2007532683.tif 000024
又は薬学上許容されるその塩を含有するスポットオン製剤であり、
式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、
（４）置換されていてもよいアルキニル、
（５）置換されていてもよいシクロアルキル、
（６）置換されていてもよいシクロアルケニル、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル
（ii）アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は、独立に、Ｈ又はアルキル）、
（ix）アルカノイルアミノ、好ましくは及び
（ｘ）アロイルアミノ（好ましくは、該アロイルは、Ｒｆから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
から独立に選択される１〜３個の基であり、
（７）アリール又はアリールアルキル（該アリールは、Ｒｆから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（８）ペルフルオロアルキル、
（９）酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、且つ飽和でも部分不飽和でもよい、５又は６員の複素環、
であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にＯＲａ、ＯＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであるか、或いは
Ｒ１及びＲ２が＝Ｏ、＝ＮＯＲａ、又は＝Ｎ−ＮＲｃＲｄを表し、
Ｒ５及びＲ６は、Ｈであるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が一緒になって、−Ｏ−を表し、
Ｒ７は
（１）ＣＨＯ、又は
（２）フラグメント
【化２３】
2007532683.tif 000025
であり、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＲａ、又は
（３）ＮＲｃＲｄ、
であり、
Ｒ９は、
（１）Ｈ、又は
（２）ＯＲａ、
であり
Ｒ１０は、
（１）ＣＮ、
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＣＲｄ、
（７）ＣＨ２ＯＲａ、
（８）ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒｂ、
（９）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＮＲｃＲｄ、又は
（１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、
であり、
−−−−−は単結合又は二重結合を表し、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、
（４）置換されていてもよいアルキニル、
（５）置換されていてもよいアルカノイル、
（６）置換されていてもよいアルケノイル
（７）置換されていてもよいアルキノイル
（８）置換されていてもよいアロイル
（９）置換されていてもよいアリール
（１０）置換されていてもよいシクロアルカノイル
（１１）置換されていてもよいシクロアルケノイル
（１２）置換されていてもよいアルキルスルホニル
（１３）置換されていてもよいシクロアルキル
（１４）置換されていてもよいシクロアルケニル
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択される１〜１０個の基であり、
ヒドロキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択される１〜１０個の基であり、
（１５）ペルフルオロアルキル
（１６）アルキル、ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン、及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
（１７）酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、シアノ、ＣＯ２Ｒｂ、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、且つ飽和でも部分不飽和でもよい、５又は６員の複素環、
であり、
Ｒｂは、
（１）Ｈ、
（２）置換されていてもよいアリール
（３）置換されていてもよいアルキル
（４）置換されていてもよいアルケニル
（５）置換されていてもよいアルキニル
（６）置換されていてもよいシクロアルキル
（７）置換されていてもよいシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい複素環、
ここで、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（x）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、
（xiii）Ｒｅから独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、
（xviii）ＣＯ２Ｒｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲｇＲｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和でよく、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、Ｒｅから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよい５〜９員の複素環、
（xxii）置換されていてもよいアリール（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択される１〜５個の基である）、
（xxiii）置換されていてもよいアリールアルコキシ（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択される１〜５個の基である）、及び
（xxiv）ペルフルオロアルキル、
から独立に選択される１〜１０個の基であり、
Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｂから独立に選択されるか、或いは
Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含み、Ｒｇ、ヒドロキシ、チオキソ、及びオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい３〜１０員環を形成し、
Ｒｅは、
（１）ハロゲン
（２）アルキル
（３）ペルフルオロアルキル
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ
（６）ニトロ、
（７）Ｒ１０（ＣＨ２）ｖ−、
（８）ＲｉＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（９）ＲｉＯＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（１０）置換されていてもよいアリール（該置換基は、１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、
（１１）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、又は
（１２）アミノ、
であり、
Ｒｆは、
（１）アルキル、
（２）Ｘ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（３）アルケニル
（４）アルキニル
（５）ペルフルオロアルキル
（６）ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はアルキルである）、
（７）ヒドロキシ
（８）ハロゲン、及び
（９）アルカノイルアミノ、
であり、
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素、
（２）アルキル（ヒドロキシ、アミノ、又はＣＯ２Ｒｉで置換されていてもよい）、
（３）アリール（ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル、又はペルフルオロアルキルで置換されていてもよい）、
（４）アリールアルキル（該アリールは、ペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで置換されていてもよい）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル、
であるか、或いは
Ｒｇ及びＲｈが、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含み、Ｒｅ及びオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい３〜７員環を形成し、
Ｒｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）置換されていてもよいアリール又はアリールアルキル（ここで、該アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の基である）、
であり、
ｍは、０〜２であり、且つ
ｖは、０〜３である。
【０１５３】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉ’の化合物を提供し、式中、
Ｒ１は、
（１）水素
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、
（４）置換されていてもよいアルキニル、
（５）置換されていてもよいシクロアルキル、
（６）置換されていてもよいシクロアルケニル、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ここで、ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、及び
（viii）ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はアルキルである）、
から独立に選択される１〜３個の基であり、
（７）アリール又はアリールアルキル（ここで、該アリールは、Ｒｆから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（８）ペルフルオロアルキル、
（９）酸素、硫黄、及び窒素原子から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、且つ飽和でも部分不飽和でもよい５〜６員の複素環、
であり、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ２、であり、
Ｒ９は、
（１）Ｈ、又は
（２）ＯＨ、であり、
Ｒ１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）ＣＨ２ＯＲａ、
（７）ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒｂ、
（８）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＮＲｃＲｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）場合によってはアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、
（４）置換されていてもよいアルキニル、
（５）置換されていてもよいアルカノイル、
（６）置換されていてもよいアルケノイル、
（７）置換されていてもよいアルキノイル、
（８）置換されていてもよいアロイル、
（９）置換されていてもよいアリール、
（１０）置換されていてもよいシクロアルカノイル、
（１１）置換されていてもよいシクロアルケノイル、
（１２）置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（１３）置換されていてもよいシクロアルキル、
（１４）置換されていてもよいシクロアルケニル、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択される１〜１０個の基であり、
（１５）ペルフルオロアルキル、
（１６）アリールスルホニル（アルキル、ペルフルオロアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（１７）酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、シアノ、ＣＯ２Ｒｂ、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、且つ飽和又は部分不飽和でよい５〜６員の複素環、であり、
Ｒｂは、
（１）Ｈ、
（２）置換されていてもよいアリール、
（３）置換されていてもよいアルキル、
（４）置換されていてもよいアルケニル、
（５）置換されていてもよいアルキニル、
（６）置換されていてもよいシクロアルキル、
（７）置換されていてもよいシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５〜１０員の複素環、であり、
ここで、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）ペルフルオロアルキル、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、
（xiii）Ｒｅから独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、
（xviii）ＣＯ２Ｒｉ、
（xix）置換されていてもよいアリールアルコキシ（ここで、該アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択される１〜５個の基である）、
（xx）−ＮＲｇＲｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和でよく、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、且つＲｅから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよい５〜６員の複素環、
（xxii）置換されていてもよいアリール（ここで、該アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択される１〜５個の基である）、
から独立に選択される１〜１０個の基であり、
Ｒｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）アミノ、
（７）ＲｉＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（８）ＲｉＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（９）ＲｉＯＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（１０）置換されていてもよいアリール（ここで、該置換基は、１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、又は
（１１）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、であり、
Ｒｆは、
（１）メチル、
（２）Ｘ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（３）ハロゲン、
（４）アセチルアミノ、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はメチルである）、及び
（７）ヒドロキシ、であり、
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素、
（２）アルキル（ヒドロキシ、アミノ、又はＣＯ２Ｒｉで置換されていてもよい）、
（３）アリール（ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル、又はペルフルオロアルキルで置換されていてもよい）、
（４）アリールアルキル（ここで、該アリールは、ペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで置換されていてもよい）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル、であるか、或いは
Ｒｇ及びＲｈが、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含み、Ｒｅ及びオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し、
Ｒｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）置換されていてもよいアリールアルキル（ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の基である）、であり
その他の変数は、すべて、式Ｉの中で定義した通りである。
【０１５４】
他の好ましい実施形態において、本発明は式Ｉ’の化合物を提供し、式中、
Ｒｉは、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、
（４）置換されていてもよいアルキニル、
ここで、アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換基は、
（ｉ）メチル、
（ii）Ｘ−メチル（ここで、ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、及び
（iii）ハロゲン、
から独立に選択される１〜３個の基であり、
（５）アリール又はアリールアルキル（ここで、該アリールは、Ｒｆから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（６）トリフルオロメチル、であり、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ２、であり、
Ｒ９は、
（１）Ｈ、又は
（２）ＯＨ、であり、
Ｒ１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）ＣＨ２ＯＲａ、
（７）ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒｂ、
（８）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＮＲｃＲｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、
（４）置換されていてもよいアルキニル、
（５）置換されていてもよいアルカノイル、
（６）置換されていてもよいアロイル、
（７）置換されていてもよいシクロアルカノイル、
（８）置換されていてもよいシクロアルケノイル、
（９）置換されていてもよいアルキルスルホニル、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択される１〜５個の基であり、
（１０）トリフルオロメチル、
（１１）アリールスルホニル（メチル、トリフルオロメチル、及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（１２）酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＣＯ２Ｒｂ、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、且つ飽和又は部分不飽和でよい５〜６員の複素環、であり、
Ｒｂは、
（１）Ｈ、
（２）置換されていてもよいアリール、
（３）置換されていてもよいアルキル、
（４）置換されていてもよいアルケニル、
（５）置換されていてもよいアルキニル、
（６）置換されていてもよいシクロアルキル、
（７）置換されていてもよいシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５〜６員の複素環、
ここで、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、
（xii）Ｒｅから独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（xiii）シクロアルケニル、
（xiv）ハロゲン、
（xv）アルカノイルオキシ、
（xvi）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、
（xvii）ＣＯ２Ｒｉ、
（xviii）−ＮＲｇＲｈ、
（xix）飽和又は部分不飽和でよく、酸素、硫黄、及び窒素から独立に１〜４個のヘテロ原子を含み、且つＲｅから独立に選択される１〜５個の基で置換されていてもよい５〜６員の複素環、
（xx）置換されていてもよいアリール（ここで、該アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択される１〜５個の基である）、
（xxi）置換されていてもよいアリールアルコキシ（ここで、該アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択される１〜５個の基である）、及び
（xxii）ペリフルオロアルキル、から独立に選択される１〜１０個の基であり、
Ｒｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）ＲｉＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（７）ＲｉＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（８）Ｒ１０ＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（９）置換されていてもよいアリール（ここで、該置換基は、１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、
（１０）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、又は
（１１）アミノ、であり、
Ｒｆは、
（１）メチル、
（２）Ｘ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はメチルである）、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲン、及び
（７）アセチルアミノ、であり、
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素、
（２）アルキル（ヒドロキシ、アミノ、又はＣＯ２Ｒｉで置換されていてもよい）、
（３）アリール（ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル、又はペルフルオロアルキルで置換されていてもよい）、
（４）アリールアルキル（ここで、該アリールは、ペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで置換されていてもよい）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル、であるか、或いは
Ｒｇ及びＲｈが、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含み、Ｒｅ及びオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し、
Ｒｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）置換されていてもよいアリール又はアリールアルキル（ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の基である）、であり
その他の変数は、すべて、式Ｉ’の中で定義した通りである。
【０１５５】
最も特に好ましいのは、該組成物が、次式の化合物
【化２４】
2007532683.tif 000026
で表されるノズリスポルアミドであるノズリスポル酸誘導体、又は薬学上許容されるその塩を含有する製剤であり、式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、
（３）置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル、
（４）置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、
（５）置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから独立に選択される１〜３個の基であり、ここで、前記ベンゾイルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ５アルカノイルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
（７）フェニルＣ０−Ｃ５アルキル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ５アルカノイルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、
（９）ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、モルホリノ、ピリジル、及びピペラジノから選択される５〜６員環、であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ＯＲａ、ＯＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであるか、或いは
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲａ、又は＝Ｎ−ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、
（３）置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０アルケニル、
（４）置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０アルキニル、
（５）置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルカノイル、
（６）置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルケノイル、
（７）置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキノイル、
（８）置換されていてもよいベンゾイル、
（９）置換されていてもよいフェニル、
（１０）置換されていてもよいＣ１−Ｃ７シクロアルカノイル、
（１１）置換されていてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルケノイル、
（１２）置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、
（１３）置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（１４）置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、ベンゾイル、フェニル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択される１〜５個の基であり、
（１５）Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、
（１６）フェニルスルホニル（Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン、又はシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（１７）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＲｃＲｄ、シアノ、ＣＯ２Ｒｂ、又はハロゲンから独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよい、ピペリジノ、モルホリノ、ピリジル、及びピペラジノから選択される５〜６員環、であり、
Ｒｂは、
（１）Ｈ、
（２）置換されていてもよいフェニル、
（３）置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、
（４）置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０アルケニル、又は
（５）置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０アルキニル、であり、
ここで、フェニル、アルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＣＯ２Ｒｂ、ホルミル、−ＮＲｇＲｈ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ（ここで、フェニルの置換基は、Ｒｅから独立に選択される１〜３個の基である）から独立に選択される１〜５個の基であり、
Ｒｃ及びＲｄは、独立にＲｂであるか、或いは
Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒｇ及びオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノを形成し、
Ｒｅは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＲｊＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（８）ＲｊＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（９）ＲｊＯＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（１０）置換されていてもよいフェニル（ここで、該置換基は１〜３個のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシである）、であり、
ｖは、０〜３であり、
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）アリール、
（４）アリールＣ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、
（６）Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、又は
（７）Ｃ１−Ｃ５アルカノイルＣ１−Ｃ５アルキル、であるか、或いは
Ｒｇ及びＲｈが、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒｇ及びオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノを形成し、
Ｒｉ及びＲｊは、独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、
（３）置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、該置換基は、アリール又は置換フェニルである）、
（４）フェニル又は置換フェニル（ここで、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシから独立に選択される１〜３個の基である）、であり、
ｍは、０〜２である。
【０１５６】
最も特に好ましいのは、次式の化合物
【化２５】
2007532683.tif 000027
であり、式中、
Ｒｘは、
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、（ＣＨ２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）６ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＳＨ、（ＣＨ２）４ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＮＨ２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ｃ-Ｃ３Ｈ５、ｃ−Ｃ６Ｈ１１、（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）３ＯＣＨ２）１１ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）４ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、１-アダマンチル、（ＣＨ２）８ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化２６】
2007532683.tif 000028
からなる群から選択される。
【０１５７】
特に好ましいノズリスポルアミド誘導体は、Ｒｘがｔ−ブチルを有する誘導体（又は「ノズリスポルアミド」である。
【０１５８】
「アルキル」は、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどのように接頭辞「アル」を有するその他の基と同様、直鎖、又は分枝鎖、或いはそれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を含む。
【０１５９】
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環、二環、及び三環式の飽和炭素環、及びベンゾ縮合炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる、同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まず、且つ少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環、二環、三環式の部分飽和炭素環、及びベンゾ縮合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどが含まれる。
【０１６０】
用語「ハロゲン」は、ハロガン原子のフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含むことを意図する。
【０１６１】
用語「複素環」は、特記しない限り、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、飽和又は部分不飽和である単環又は二環式化合物、及びベンゾ又はヘテロ芳香族環に縮合した飽和複素環又は部分不飽和複素環を意味する。飽和複素環の例には、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、ピロリジンが含まれ、部分不飽和複素環の例には、ジヒドロピラン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジンなどが含まれる。ベンゾ又はヘテロ芳香族環に縮合した複素環の例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾモルホリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどが含まれる。
【０１６２】
用語「アリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を含む、単環及び二環式芳香族環、及びヘテロ芳香族環を包含することを意図する。用語「アリール」は、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルケニル、及びベンゾ縮合複素環基を包含することを意味する。「アリール」基の例には、フェニル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フロ（２，３−Ｂ）ピリジル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾキサジニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。
【０１６３】
アロイルは、アリールカルボニル（該アリールは上記で定義した通りである）を意味する。
【０１６４】
Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む３〜１０員環を形成するＮＲｃＲｄ又はＮＲｇＲｈの例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、チオモルホリン、モルホリン、ピペラジン、オクタヒドロインドール、テトラヒドロイソキノリンなどである。
【０１６５】
用語「置換されていてもよい」は、置換及び非置換の双方を包含することを意図し、したがって、例えば、置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表す可能性がある。
【０１６６】
上記で定義した用語の幾つかは、上記の式において一度ならず現われる場合があり、そのような場合、各用語は、他の場合とは独立に定義されるものとし、したがって、例えば、Ｃ４位のＯＲａはＯＨを表す場合がある。
【０１６７】
式（Ｉ’）の化合物は、商業的に入手可能であるか、或いは、化学合成の専門家である当業者の能力範囲に入る、１つ又はその他の方法、或いはなんらかのその他の方法に従って調製できる。本発明生成物の化学的調製に関して、当業者は、とりわけ、「ケミカルアブストラクト」及びその中で引用されている文献の全内容を自由に活用できるものと見なされる。半合成法は、例えば、米国特許第６３９９７８６号明細書、国際公開第９６／２９０７３号パンフレットに記載されており、その双方を参照により組み込む。用語「ノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体」には、適用できるなら、これらの化合物の薬学上又は獣医学上許容される酸又は塩基塩も含まれる。
【実施例】
【０１６８】
これより、後に説明する図１を参照し、本発明による溶液の活性を示す非制限的実施形態の助けを借り、本発明をより詳細に説明する。
【０１６９】
（実施例１）
インビトロ分解の検討
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０ｖ／ｖ）溶液中にフィプロニルのチオアミド誘導体（「ＴＤ−フィプロニル」）を含む溶液を、次の分解剤、すなわち、酸（０.５Ｎ  ＨＣｌ）、塩基（０.５Ｎ  ＮａＯＨ）、蛍光、熱（６５℃）、酸化剤（５％Ｈ２Ｏ２）、及びＵＶ光にさらした。形成されるフィプロニルの同定は、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣ及びダイオードアレー検出を備えたＨＰＬＣによって確認した。結果を次表に示す。
【０１７０】
【表２】
2007532683.tif 000029
【０１７１】
（実施例２）
Ｉｎ  ｖｉｖｏ分解の検討−局所投与
１００ｍｇ／ｍｌのチオアミド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを含有するチオアミド溶液からなる局所スポットオン溶液を、０.１ｍｌ／ｋｇ体重の投与割合でイヌの毛衣に適用した。毛衣中のフィプロニルの濃度を、２日目及び７日目に測定した。
【０１７２】
【表３】
2007532683.tif 000030
フィプロニルの濃度はノミ及びマダニに対する効力に関して十分である。
【０１７３】
（実施例３）
Ｉｎ  ｖｉｖｏ分解の検討−経口投与
６０：４０のプロピレングリコール：グリセロールに溶解したフィプロニルのチオアミド誘導体１００ｍｇ／ｍｌを含有する経口製剤（溶液）を、イヌに１０ｍｇ／ｋｇの割合で投与し、血漿中のフィプロニル濃度を、６時間、１日目、２日目、及び７日目に測定した。結果を下表に示す。
【０１７４】
【表４】
2007532683.tif 000031
データは、フィプロニルのチオアミド誘導体が、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ノミ及びマダニに対する効力に関して十分である量のフィプロニルに分解することを示した。
【０１７５】
（実施例４）
次の成分を含有するポアオン製剤を調製する。
【０１７６】
【表５】
2007532683.tif 000032
【０１７７】
（実施例５）
次の成分を含有するポアオン製剤を調製する。
【０１７８】
【表６】
2007532683.tif 000033
【０１７９】
（実施例６）
次の成分を含有するポアオン製剤を調製する。
【０１８０】
【表７】
2007532683.tif 000034
【０１８１】
（実施例７）
【０１８２】
【表８】
2007532683.tif 000035
【０１８３】
（実施例８）
次の成分を含有するプレミックスを次のように調製する。
【０１８４】
【表９】
2007532683.tif 000036
【０１８５】
トウモロコシ穂軸をオーブンに入れ、７５〜８５℃で〜３時間加熱する。プロピレングリコールに、抗酸化剤、ＢＨＡ及び没食子酸プロピルを溶解し、続いて、フィプロニルのチオアミド誘導体を添加する。混合物を７５〜８５℃まで加熱して、すべての成分を溶解及び溶融し、次いで、モノグリセリドを７５〜８５℃で添加する。フィプロニルのチオアミド誘導体の熱い溶液を、加熱したトウモロコシ穂軸に添加して十分混合する。生成物を冷却する。
【０１８６】
別法として、プロピレングリコール及び蒸留モノグリセリドを７５〜８５℃で加熱し、続いて抗酸化剤（ＢＨＡ及び没食子酸プロピル）及びフィプロニルのチオアミド誘導体を添加する。７５〜８５℃に保ちながら、すべての成分を溶解する。熱い混合物を、７５〜８５℃で混合しながら、加熱したトウモロコシ穂軸に添加し、次いで、冷却する。
【０１８７】
（実施例９）
上記実施例８に示した手順を利用して、次のプレミックスを調製する。
【０１８８】
【表１０】
2007532683.tif 000037
【０１８９】
（実施例１０）
上記実施例８に示した手順を利用して、次のプレミックスを調製する。
【０１９０】
【表１１】
2007532683.tif 000038
【０１９１】
上記の説明は、例示を意図するものであり、限定することを意図したものではない。本明細書に記載の実施形態において、種々の変更又は修正は、当業者にとって起こり得るものである。これらの変更又は修正は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなしに行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】ＵＶ光下での、フィプロニルのチオアミド誘導体からフィプロニルへの分解に関するクロマトグラムを示す図である。分解反応を下記に示す。
【化２７】
2007532683.tif 000039
【図２】実施例３のデータをグラフで表した図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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