(57)【要約】アンドロゲン受容体の活性を妨害することによって引き起こされる疾患の治療。アンドロゲン受容体の活性を妨害することによって引き起こされる疾患の治療のための式（Ｉ）（明細書中に定義する）の化合物の使用が提供される：式（Ｉ）。単離された式（Ｉ）の化合物も提供される。
2007509116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンドロゲン受容体の活性障害によって引き起こされる疾患の治療用薬剤の製造における式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉは、
【化１】
2007509116.tif 000081
として定義され、
式中；
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルケノキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキノキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ6〜Ｃ10アリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホン、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ5〜Ｃ20ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、任意に０、１、２又は３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく； 又はＲ1及びＲ2は一体となってＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルケノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルケニルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキニルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホン、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ15アリール、Ｃ5〜Ｃ20ヘテロアリールから独立して選択され、任意に０、１、２又は３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；又はＲ3及びＲ4は一体となってケト基を形成してもよく；
Ｒ5は、ニトロ、シアノ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＯＭｅ、酢酸、ハロゲン、スルホン酸、−ＳＯ2ＣＨ3、アルデヒド、カルボン酸又はそのエステル、リン酸又はそのエステルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はＣＦ3からなる群から選択され；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2、−Ｓｅ−、−Ｔｅ−又は−Ｓ
−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、非分岐、分岐又は環状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、非分岐、分岐又は環状−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ8）、非分岐、分岐又は環状Ｎ（Ｃ1〜Ｃ8）2、−ＮＨ（Ｃ6アリール）、−Ｎ（Ｃ6アリール）2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール）、及び−Ｎ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）2、Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリールからなる群から選択され、任意の前記アリール又はヘテロアリール基は任意に最大３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；
Ｚは、Ｃ、Ｎ、又はＯからなる群から選択され；
Ｒaは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨＯ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）2、−ＮＨ（Ｃ6アリール）、−Ｎ（Ｃ6アリール）2、−ＮＨ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）、及び−Ｎ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）2から選択される基を表す、前記使用。
【請求項２】
Ｒ1又は／及びＲ2は、Ｈ、（Ｓ）−メチル、メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−エチル、エチル、（Ｒ）−プロピル、（Ｓ）−プロピル、プロピル、（Ｓ）−ブチル、（Ｓ）−１−メチル−プロピル、（Ｓ）−２−メチル−プロピル、（Ｒ）−イソプロピル、（Ｓ）−イソプロピル、イソプロピル、シクロペンチル、−（ＣＨ2）2ＳＭｅ、（Ｒ）−ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、（Ｓ）−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、（Ｓ）−３−メチル−１−Ｈ−インドール又は（Ｓ）−フェニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ3は、水素、メチル、エチル、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ4と一体となってケト基を形成する、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ4は、Ｈ、メチルであるか、又はＲ3と一体となってケト基を形成する、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣＯ2Ｈである、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ6は、Ｍｅ又はＣＦ3である、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ7は、Ｈ又はＭｅである、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ8は、Ｈ又はメチルである、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項９】
Ｘは、ＮＨである、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ピペリジン、又は４−ニトロ−２−イルアミノである、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｚは、ＣＲ7又はＮである、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物は、
２−メチル−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
２−メチル−２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；（Ｓ）−２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
２−メチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）２−フェニル−エタノール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オール；
（ＤＬ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
２−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ベンゾニトリル；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ニコチノニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２,３−ジメチル−ベンゾニトリル；
及び以下の式：
【化２】
2007509116.tif 000082
を有する化合物（式中、Ｒ9、Ｒ6、及びＺは、以下の表：
【表１】
2007509116.tif 000083
【表２】
2007509116.tif 000084
【表３】
2007509116.tif 000085
【表４】
2007509116.tif 000086
【表５】
2007509116.tif 000087
【表６】
2007509116.tif 000088
【表７】
2007509116.tif 000089
で定義される）；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−安息香酸；
（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチオニックメチルエステル；
２−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール；
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−（（Ｒ）−１−フラン−２−イルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（Ｒ）−３−フラン−２−イル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘプタン−１−オール
３−シクロペンチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノール
［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール１−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
１−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
［１−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
２，２−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２，２−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
４−（（Ｒ）−１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニルメタンスルフィニル−プロパン−１−オール
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルメタンスルフィニルメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
［１−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
（Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−ペンタン−１−オール
からなる群から選択され、又は薬学的に許容される該群の塩から選択される、前記いずれかの請求項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ1又はＲ2は、アリール置換硫黄含有Ｃ1〜Ｃ10アルキル基を含むＣ6〜Ｃ10アリールチオである、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｒ1又はＲ2において、前記アルキル硫黄はＣ6アリール基で置換されている、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記いずれかの請求項の式Ｉに定義される化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
疾患がアンドロゲン受容体活性の増加によって引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、前立腺癌、脂質異常、心疾患及び精神障害、男性型禿頭症（脱毛症）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）及び座瘡、多毛、無月経、性腺機能低下症、貧血症、糖尿病、造精機能障害、悪液質、骨粗鬆症、骨減少症、並びに筋萎縮からなる群から選択される、請求項１〜１４又は１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
式Ｉによって定義される化合物又はその薬学的に許容される塩であって：
【化３】
2007509116.tif 000090
式中；
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルケノキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキノキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ6〜Ｃ10アリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホン、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アル
キルアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ5〜Ｃ20ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、任意に０、１、２又は３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；又はＲ1及びＲ2は一体となってＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルケノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルケニルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキニルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホン、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ15アリール、Ｃ5〜Ｃ20ヘテロアリールから独立して選択され、任意に０、１、２又は３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；又はＲ3及びＲ4は一体となってケト基を形成してもよく；
Ｒ5は、ニトロ、シアノ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＯＭｅ、酢酸、ハロゲン、スルホン酸、−ＳＯ2ＣＨ3、アルデヒド、カルボン酸又はそのエステル、リン酸又はそのエステルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はＣＦ3からなる群から選択され；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2、−Ｓｅ−、−Ｔｅ−又は−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、非分岐、分岐又は環状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、非分岐、分岐又は環状−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ8）、非分岐、分岐又は環状Ｎ（Ｃ1〜Ｃ8）2、−ＮＨ（Ｃ6アリール）、−Ｎ（Ｃ6アリール）2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール）、及び−Ｎ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）2、Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリールからなる群から選択され、任意の前記アリール又はヘテロアリール基は任意に最大３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；
Ｚは、Ｃ、Ｎ、又はＯからなる群から選択され；
Ｒaは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨＯ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）2、−ＮＨ（Ｃ6アリール）、−Ｎ（Ｃ6アリール）2、−ＮＨ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）、及び−Ｎ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）2から選択される基を表し；
ただし、上記化合物は、
【化４】
2007509116.tif 000091
ではない、前記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ1又は／及びＲ2は、Ｈ、（Ｓ）−メチル、メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−エチル、エチル、（Ｒ）−プロピル、（Ｓ）−プロピル、プロピル、（Ｓ）−ブチル、（Ｓ）−１−メチル−プロピル、（Ｓ）−２−メチル−プロピル、（Ｒ）−イソプロピル、（Ｓ）−イソプロピル、イソプロピル、シクロペンチル、−（ＣＨ2）2ＳＭｅ、（Ｒ）−ＣＨ2
ＳＣＨ2Ｐｈ、（Ｓ）−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、（Ｓ）−３−メチル−１−Ｈ−インドール又は（Ｓ）−フェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3は、水素、メチル、エチル、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ4と一体となってケト基を形成する、請求項１８又は１９いずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4は、Ｈ、メチルであるか、又はＲ3と一体となってケト基を形成する、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣＯ2Ｈである、請求項１８から２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ6は、Ｍｅ又はＣＦ3である、請求項１８から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7は、Ｈ又はＭｅである、請求項１８から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ8は、Ｈ又はメチルである、請求項１８から２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘは、ＮＨである、請求項１８から２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ピペリジン、又は４−ニトロ−２−イルアミノである、請求項１８から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚは、ＣＲ7又はＮである、請求項１８から２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、
２−メチル−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
２−メチル−２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；（Ｓ）−２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
２−メチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）２−フェニル−エタノール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オール；
（ＤＬ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−
２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
２−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ベンゾニトリル；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ニコチノニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２,３−ジメチル−ベンゾニトリル；
及び以下の式：
【化５】
2007509116.tif 000092
を有する化合物（式中、Ｒ9、Ｒ6、及びＺは、以下の表：
【表８】
2007509116.tif 000093
【表９】
2007509116.tif 000094
【表１０】
2007509116.tif 000095
【表１１】
2007509116.tif 000096
【表１２】
2007509116.tif 000097
【表１３】
2007509116.tif 000098
【表１４】
2007509116.tif 000099
で定義される）；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−安息香酸；
（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチオニックメチルエステル；
２−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール；
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−（（Ｒ）−１−フラン−２−イルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（Ｒ）−３−フラン−２−イル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘプタン−１−オール
３−シクロペンチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノール
［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール１−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
１−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
［１−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
２，２−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２，２−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
４−（（Ｒ）−１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニルメタンスルフィニル−プロパン−１−オール
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルメタンスルフィニルメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
［１−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
（Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−ペンタン−１−オール
からなる群から選択される、請求項１８から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1又はＲ2は、アリール置換硫黄含有Ｃ1〜Ｃ10アルキル基を含むＣ6〜Ｃ10アリールチオである、請求項１８から２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1又はＲ2において、前記アルキル硫黄はＣ6アリール基で置換されている、請求項１８から３０のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン受容体リガンドである新規化合物、かかる化合物の調製方法、及びアンドロゲンホルモン置換療法のため、並びに良性前立腺過形成、前立腺癌、脱毛症、多毛、骨量減少、骨折、骨粗鬆症、悪液質、及び筋萎縮等のアンドロゲン受容体により調節される疾患のための、アンドロゲン受容体リガンドである新規化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、リガンド活性化転写因子のステロイドホルモン核受容体ファミリーの一員である。この群は、エストロゲン、プロゲステロン、鉱質コルチコイド、及びグルココルチコイド受容体を含み、これらは全て内因性ステロイドホルモンにより活性化され、応答性遺伝子の発現を制御する。このホルモン受容体は、可変アミノ末端ドメイン（ＮＴＤ）、高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、及びカルボキシ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）からなるモジュール構造を共有する。ＤＮＡ結合ドメインは、標的遺伝子のプロモーター領域の有する異なるＤＮＡ応答エレメントを識別する能力によって、転写特異性の大部分を生じる。ＬＢＤは、コアクチベーターのリクルート及び細胞転写機構に必要な、ホルモン結合ポケット及び重要な転写活性化機能領域（ＡＦ２）の両方を含有し、リガンド依存性転写活性に必要である。
【０００３】
核受容体の活性の制御の大部分は、ホルモンリガンドがＬＢＤに結合することによる。ホルモン結合キャビティの内側に並ぶアミノ酸は、この受容体のホルモンに対する選択性を決定する。これにより、ＡＲは適切なリガンドと適切でないリガンドを区別する。
【０００４】
核受容体の環境によって、別のレベルの転写制御が伝えられる。異なる細胞タイプには異なるエフェクタータンパク質（コアクチベーター及びコリプレッサー）が存在し、異なるパターンの遺伝子発現を導くことが可能であることが広く認められている。この受容体の立体構造は、特定の細胞タイプでリクルートされるコアクチベーターを決定することから、このことは転写選択性も付与することになる。組織選択的な受容体モジュレーターを生じさせるのは、まさにこのタイプの制御である。例えばタモキシフェンは、乳房及び子宮組織内で異なる特性を有する、原型的なエストロゲン受容体選択的モジュレーターである。ホルモン結合キャビティ内の合成リガンドにより誘導される立体構造の変化を利用することは、エストロゲン受容体に対する組織選択的受容体を複数生成をもたらし、さらに、アンドロゲン受容体のような他の核受容体モジュレーターの開発に応用することを可能とする。
【０００５】
ホルモン置換療法における天然及び合成アンドロゲンの使用により、骨粗鬆症及び筋萎縮のリスクが大幅に減少することが示されている。更に、ホルモン置換療法は、心臓血管のためにもなるという証拠もある。しかしながら、ホルモン置換療法は前立腺癌のリスクを増加させることにも関与する。あるタイプの合成ＡＲリガンドは、ある組織でアゴニスト活性を示し且つ別の組織でアンタゴニスト活性を示す、アゴニスト／アンタゴニスト混在の活性プロフィールを示すことが知られている。このようなリガンドは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭＳ）と称される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
当該技術分野で必要とされるのは、副次的な悪影響がなく、アンドロゲン置換療法と同じ好応答をもたらすことができる化合物である。また、体の異なる組織において選択的に
影響を発揮するアンドロゲン様化合物も必要とされる。
【０００７】
アミノ酸及びホルモン結合キャビティと定義される「空間」を、受容体選択性の高いモジュレーターを合成するのに利用することが可能である。リガンド結合キャビティ内における内因性ホルモンとアミノ酸残基との間のこれらの相互作用により、受容体構造全体に伝えられる立体構造の変化がもたらされる。これらの立体構造の変化により、リガンドの非存在下で受容体を安定化するシャペロンタンパク質が解離し、さらにコアクチベータータンパク質が会合する。シャペロンタンパク質を欠く、リガンドと結合した受容体は、二量体化、移動、コアクチベーターのリクルート、及び転写を開始させることが可能となる。
【０００８】
アンドロゲン受容体に対する天然リガンドであるアンドロゲンは、男女両方の性腺や副腎及び標的組織で局所的に産生される。性腺によって分泌されるアンドロゲンのレベルは、視床下部及び下垂体を含むフィードバックメカニズムにより緻密に制御されている。
【０００９】
男性では、アンドロゲンは男性化及び生殖能にとって必要である。しかしながら、全身のアンドロゲンが過剰であると、精巣萎縮や不妊症が引き起こされる。アンドロゲンは、脂質異常、心疾患及び精神障害の原因にもなり得る。局所的にアンドロゲンが過剰であることは、男性型禿頭症（脱毛症）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）並びに座瘡の病因に関わる。女性におけるアンドロゲンの生理学的役割はよく理解されていないが、これらのステロイドは正常な体毛や性欲の発達において役割を果たす。女性では、相対的にアンドロゲンが過剰であると、多毛（体毛成長過剰）、無月経（異常な月経喪失又は抑止）、座瘡及び男性型禿頭症が引き起こされる。
【００１０】
前立腺癌の進行のリスクは、年齢と共に急激に増加する。前立腺癌診断の７５％以上は６５歳以上の男性においてであり、臨床的に検出不可能な８０歳以上の男性における前立腺癌の罹患率は８０％にもなる。前立腺癌の正確な原因は依然として不明であるが、アンドロゲンが重症度及び疾患の進行度を増加させ得ることは広く認められている。
【００１１】
疾患の進行した段階に、去勢が有益な効果を有することが示された１９４１年以来、アンドロゲン枯渇療法は前立腺癌療法の基礎となっている。ホルモン治療は現在、視床下部−下垂体−性腺フィードバック機構を崩壊させて睾丸由来の内因性アンドロゲンのレベルを制御することに基づいている。抗アンドロゲン物質を後期療法に組み入れ、アンドロゲン受容体そのもののレベルで作用させ、副腎から残存するアンドロゲンを遮断する。これらの治療法にも関わらず、アンドロゲン受容体の活性阻害に関連する疾患の治療法の改良が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
［発明の概要］
本発明は、治療用薬剤の調製のための式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、式Ｉは、
【００１３】
【化１】
2007509116.tif 000003
【００１４】
として定義され、
式中；
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルケノキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキノキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ6〜Ｃ10アリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホン、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ5〜Ｃ20ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、任意に０、１、２又は３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；又はＲ1及びＲ2は一体となってＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルケノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルケニルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキニルチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホン、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキニルスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホキサイド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリールスルホキサイド、Ｃ6〜Ｃ15アリール、Ｃ5〜Ｃ20ヘテロアリールから独立して選択され、任意に０、１、２又は３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；又はＲ3及びＲ4は一体となってケト基を形成してもよく；
Ｒ5は、ニトロ、シアノ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＯＭｅ、酢酸、ハロゲン、スルホン酸、−ＳＯ2ＣＨ3、アルデヒド、カルボン酸又はそのエステル、リン酸又はそのエステルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はＣＦ3からなる群から選択され；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2、−Ｓｅ−、−Ｔｅ−又は−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、非分岐、分岐又は環状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、非分岐、分岐又は環状−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ8）、非分岐、分岐又は環状Ｎ（Ｃ1〜Ｃ8）2、−ＮＨ（Ｃ6アリール）、−Ｎ（Ｃ6アリール）2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール）、及び−Ｎ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）2、Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリールからなる群から選択され、任意の上記アリール又はヘテロアリール基は任意に最大３個のＲa基で置換され、Ｒaは同一でも異なっていてもよく；
Ｚは、Ｃ、Ｎ、又はＯからなる群から選択され；
Ｒaは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨＯ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）2、−ＮＨ（Ｃ6アリール）、−Ｎ（Ｃ6アリール）2、−ＮＨ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）、及び−Ｎ（Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール）2から選択される基を表す。
【００１５】
好ましい化合物は、式Ｉによるものであり、Ｒ1又は／及びＲ2は、Ｈ、（Ｓ）−メチル、メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−エチル、エチル、（Ｒ）−プロピル、（Ｓ）−プロピル、プロピル、（Ｓ）−ブチル、（Ｓ）−１−メチル−プロピル、（Ｓ）−２−メチル−プロピル、（Ｒ）−イソプロピル、（Ｓ）−イソプロピル、イソプロピル、シクロペンチル、−（ＣＨ2）2ＳＭｅ、（Ｒ）−ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、（Ｓ）−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、（Ｓ）−３−メチル−１−Ｈ−インドール又は（Ｓ）−フェニルである。
【００１６】
より好ましいのは、式Ｉによるものであり、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ4と一体となってケト基を形成する。
【００１７】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｒ4は、Ｈ、メチルであるか、又はＲ3と一体となってケト基を形成する。
【００１８】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣＯ2Ｈである。
【００１９】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｒ6は、Ｍｅ又はＣＦ3である。
【００２０】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｒ7は、Ｈ又はＭｅである。
【００２１】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｒ8は、Ｈ又はメチルである。
【００２２】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｘは、ＮＨである。
【００２３】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ピペリジン、又は４−ニトロ−２−イルアミノである。
【００２４】
より好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、Ｚは、ＣＲ7又はＮである。
【００２５】
さらにより好ましいのは、式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容されるであり、
２−メチル−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ブタン−１−
オール；
［１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；（Ｓ）−２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
２−メチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
［１−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）２−フェニル−エタノール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オール；
（ＤＬ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール；
２−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ベンゾニトリル；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ニコチノニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２,３−ジメチル−ベンゾニトリル；
及び以下の表に示した（置換基、Ｒ9、Ｒ6、及びＺは、表に示され、且つ以下の式ＩＩにおけるすべての置換基である。式ＩＩにおいて、ＮＯ2基は式Ｉの置換基Ｒ5と一致し、且つＲ9は上記で定義される式Ｉの部分ＸＲ1Ｒ2ＹＲ3Ｒ4からなり、ここでＸは−ＮＨ−である）：
【００２６】
【化２】
2007509116.tif 000004
【００２７】
【表１】
2007509116.tif 000005
【表２】
2007509116.tif 000006
【表３】
2007509116.tif 000007
【表４】
2007509116.tif 000008
【表５】
2007509116.tif 000009
【表６】
2007509116.tif 000010
【表７】
2007509116.tif 000011
【００２８】
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−安息香酸；
（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチオニックメチルエステル；
２−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール；
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−（（Ｒ）−１−フラン−２−イルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（Ｒ）−３−フラン−２−イル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘプタン−１−オール
３−シクロペンチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノール
［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール１−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
１−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
［１−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
２，２−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
２，２−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
４−（（Ｒ）−１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニルメ
タンスルフィニル−プロパン−１−オール
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルメタンスルフィニルメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
［１−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
（Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−ペンタン−１−オール
からなる群から選択される。
【００２９】
また、好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、ここで、Ｒ1又はＲ2は、アリール置換硫黄含有Ｃ1〜Ｃ10アルキル基を含むＣ6〜Ｃ10アリールチオ部分である。
【００３０】
さらに好ましいのは、式Ｉによる化合物であり、ここで、Ｒ1又はＲ2において、アルキル硫黄はＣ6アリール基で置換されている。
【００３１】
本発明は、更に上記化合物を１つ又はそれ以上含有する薬学的組成物を提供する。
【００３２】
薬剤として使用するための、上記薬学的組成物がより好ましい。
【００３３】
本発明は更に、アンドロゲン受容体の活性障害によって引き起こされる疾患の治療に使用される薬剤を製造するための、上記薬学的組成物の使用を提供する。
【００３４】
この化合物は、主にアンドロゲン受容体に対するアンタゴニストであることが示されるので、好ましい使用は、アンドロゲン受容体活性の増加により引き起こされる疾患を治療するための上記組成物の使用である。
【００３５】
更により好ましくは、前立腺癌、脂質異常、心疾患及び精神障害、男性型禿頭症（脱毛症）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）並びに座瘡、多毛、無月経、性腺機能低下症、貧血症、糖尿病、造精機能障害、悪液質、骨粗鬆症、骨減少症、及び筋萎縮からなる群から選択される疾患を治療するための上記組成物の使用である。
【００３６】
本発明はまた、アンドロゲン受容体の活性障害によって引き起こされる疾患の治療に使用される薬剤を製造するための、上記化合物の使用を提供する。
【００３７】
本発明による治療を受け入れられる具体的な疾患は、前立腺癌、脂質異常、心疾患及び精神障害、男性型禿頭症（脱毛症）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）並びに座瘡、多毛、無月経、性腺機能低下症、貧血症、糖尿病、造精機能障害、悪液質、骨粗鬆症、骨減少症、及び筋萎縮からなる群から選択される疾患である。
【００３８】
治療効果のある量のかかる化合物を患者に投与することにより、かかる疾患を治療する方法も、本発明により提供される。
【００３９】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、又は本明細書に記載される治療領域で活性である１つ又はそれ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００４０】
本発明の別の態様によれば、式Ｉで定義された化合物が提供されるが、ただしこの化合
物は以下の式による化合物ではない。
【００４１】
【化３】
2007509116.tif 000012
【００４２】
上記の具体的化合物は、異なる技術分野、すなわち染料工業の中で使用される化合物の製造における中間体化合物として先行技術で知られている（化合物参照：Specs and BioSpecs B.V.; Catalog No.AK-079/11126007）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
［発明の詳細な説明］
特に限定しない限り、以下の定義は本明細書中で使用する用語に適用する。
【００４４】
本明細書で使用される「アンドロゲン受容体リガンド」という用語は、アンドロゲン受容体に結合する任意の部分を対象とすることを意図する。このリガンドは、アンタゴニストとして、又は部分的アンタゴニストとして作用し得る。
【００４５】
「部分的アンタゴニスト」である化合物は、アゴニスト及びアンタゴニスト活性の両方を有する化合物である。
【００４６】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖に１個〜約１０個の炭素、好ましくは１個〜６個の炭素を含有する、非環式直鎖又は分岐鎖基、すなわち、メチル基、エチル基、プロピル基、イロプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基を指す。置換アルキルがある場合は、これは非分岐又は分岐アルキル基を指し、これらの基は、各基ごとに決定されるように、任意の置換可能な点において同一であっても異なっていてもよい。
【００４７】
「置換アルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、カルボキシル又はそのアルキルエステル及び／又はカルボキシアミド等の、かかる鎖に通常結合する１つ又はそれ以上の官能基で任意に置換されるアルキル基を含む。
【００４８】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２個〜約１０個の炭素、好ましくは２個〜６個の炭素を含有する直鎖又は分岐鎖基、すなわち、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリルを指す。
【００４９】
「アリル」という用語は、Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2を指す。
【００５０】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、２個〜約１０個の炭素、好ましくは２個〜６個の炭素を含有する直鎖又は分岐鎖基、すなわち、エチニル、プロピニル、ブチニル、アリルを指す。
【００５１】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アリール」という用語は、置換及
び非置換芳香族環系を指す。アリールという用語は、単環式芳香族環、多環式芳香族環系及び多環芳香族環系を含む。多環式芳香族環系及び多環芳香族環系は、２個〜４個、より好ましくは２個〜３個の環を含み得る。好ましいアリール基としては、５又は６員環系が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、例えば酸素、窒素、及び硫黄等の、１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換された芳香族環系を指す。ヘテロアリールという用語は、５又は６員複素環式環、多環式芳香族複素環系及び多芳香族複素環系を含む。この多複素環式芳香族及び多芳香族複素環系は、２個〜４個、好ましくは２個〜３個の環を含み得る。ヘテロアリールという用語は、ピリジン、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、及びピラゾール等の環系を指す。
【００５３】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテルを指し、このアルキルという用語は上記で定義されている通りである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等が挙げられる。
【００５４】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アリールオキシ」という用語は、アリールアルキルエステルを指し、このアリールという用語は上記で定義されている通りである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ等が挙げられる。
【００５５】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオを指し、このアルキルという用語は上記で定義されている通りであり、且つメチレン炭素の１つが硫黄で置換されている。アルキルチオ基の例としては、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、−（ＣＨ2）mＳ（ＣＨ2）n（ただし、ｍ＋ｎ＝９）等が挙げられる。
【００５６】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキルスルホン」という用語は、アルキルスルホンを指し、このアルキルという用語は上記で定義されている通りであり、且つメチレン炭素の１つが硫黄で置換されている。アルキルスルホン基の例としては、メタンスルホン、エタンスルホン、プロパンスルホン、−（ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n（ただし、ｍ＋ｎ＝９）等が挙げられる。
【００５７】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキルスルホキサイド」という用語は、アルキルスルホキサイドを指し、このアルキルという用語は上記で定義されている通りであり、メチレン炭素の１つが硫黄で置換されている。アルキルスルホン基の例としては、メタンスルホキサイド、エタンスルホキサイド、プロパンスルホキサイド、−（ＣＨ2）mＳＯ（ＣＨ2）n（ただし、ｍ＋ｎ＝９）等が挙げられる。
【００５８】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキルアリールチオ」という用語は、アリールアルキルチオを指し、このアルキルチオ及びアリールという用語は上記で定義されている通りであり、末端メチル基の１つがアリールで置換されている。−（ＣＨ2）mＳ（ＣＨ2）nの例としては、ＣＨ2−Ａｒ（ただし、ｍ＋ｎ＝８）等が挙げられる。
【００５９】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキルアリールスルホン」という用語は、アリールアルキルスルホンを指し、このアルキルスルホン及びアリールという用語は上記で定義されている通りであり、末端メチル基の１つがアリールで置換されている。−（ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）nの例としては、ＣＨ2−Ａｒ（ただし、ｍ＋ｎ＝８）等が挙げられる。
【００６０】
単独又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アルキルスルホキサイド」という用語は、アリールアルキルスルホキサイドを指し、このアルキルスルホキサイド及びアリールという用語は上記で定義されている通りであり、末端メチル基の１つがアリールで置換されている。−（ＣＨ2）mＳＯ（ＣＨ2）nの例としては、ＣＨ2−Ａｒ（ただし、ｍ＋ｎ＝８）等が挙げられる。
【００６１】
単独又は別の基の一部としてここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素基又は部分不飽和環状炭化水素基を指し、これらは独立して炭素−炭素二重結合を１つ有する。環状炭化水素は３個〜４個の炭素を有する。本発明は、環中の１個〜２個の炭素が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ−のいずれかで置換され、それにより飽和又は部分飽和複素環を形成するシクロアルキル環を含むとも理解されるべきである。このような環の例としては、アジリジン、チイラン等が挙げられる。好ましい複素環は３員であり、これは、１個、２個又は３個のＲa基で任意に置換されてもよく、Ｒaは「アルキル」の場合のように利用可能な炭素を介して同一であっても異なっていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピルのように３個の炭素を含み、これは、１個、２個又は３個のＲa基で任意に置換されてもよく、Ｒaは「アルキル」の場合のように利用可能な炭素を介して同一であっても異なっていてもよい。
【００６２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。また、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、及び−ＣＨ2Ｆ等の炭素置換ハロゲンも含まれる。
【００６３】
本発明の化合物は塩として存在することが可能であり、これも本発明の範囲内である。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましい。例えば、本発明の化合物が少なくとも１つの塩基性中心を有すると、これらは酸付加塩を形成することが可能である。例えばこれらは、鉱酸（例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸）等の強無機酸と共に；例えば、ハロゲンで置換されていない又は置換されている１個〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば酢酸）、飽和又は不飽和ジカルボン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、若しくはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、若しくはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、若しくはグルタミン酸、若しくはリジン、若しくはアルギニン）、又は安息香酸等の強有機カルボン酸と共に；又例えば、ハロゲンで置換されていない若しくは置換されている（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアリールスルホン酸（例えばメチル若しくはｐ−トルエンスルホン酸）等の有機スルホン酸と共に形成される。任意に、更に存在する塩基中心を有する類似の酸付加塩も形成することが可能である。少なくとも１つの酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物は、また、塩基と共に塩を形成することが可能である。塩基との適切な塩は、アルカリ金属やアルカリ土類金属塩等の金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム若しくはマンガン塩）、又はモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ若しくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔｅｒｔブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル若しくはジメチル−プロピルアミン）、又はモノ、ジ若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジ若しくはトリエタノールアミン）等のアンモニア又は有機アミンとの塩である。対応する分子内塩が更に形成され得る。薬学的使用に不適切であるが、例えば、本発明の遊離化合物若しくはその薬学的に許容される塩の単離又は生成に用いることが可能な塩も含まれる。塩基性基を含有する本発明の化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩又は硝酸塩が挙げられる。酸性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩並びに薬学的に許容される有機アミンが挙げられる。
【００６４】
本発明による化合物は、プロドラッグ形態も有し得る。ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて生
体活性薬剤を提供するであろう任意の化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は、本発明の範囲及び精神ではプロドラッグである。このようなプロドラッグは当該技術分野では既知であり、これらの包括的記述は、(i) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch31, (Academic Press, 1996; (ii) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);及び(iii) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)で見ることができる。
【００６５】
本発明における、使用に適したプロドラッグの実施形態としては、エチルエステル等の低級アルキルエステル、又はピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）等のアシルオキシアルキルエステルが挙げられる。
【００６６】
本発明による化合物は、好ましくは治療効果のある量で投与される。本明細書で使用される「治療効果のある量」という用語は、本発明の組成物の投与により治療可能な症状を治療又は予防する治療薬の量を指す。この量は、検出可能な治療又は予防又は改善効果を示すのに十分な量である。この効果は、例えば本明細書に列挙される症状の治療又は予防を含み得る。
【００６７】
被験者に対して効果のある正確な量は、該被験者の大きさ及び健康状態、治療される症状の性質及び程度、治療にあたる医師の勧め、及び投与に選択される治療法又は治療法の組み合わせによるであろう。
【００６８】
スキーム１〜６は、式１の化合物を調製するために使用される合成経路の概要を説明する。
【００６９】
スキーム１
これらの化合物の合成経路は当業者により想到可能であるが、本合成経路は本発明を限定しない。４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１ａ）及び４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１ｂ）を、スキーム１における出発物質として用い、これらは市販されている。
【００７０】
スキーム１は、Ｒ6がＣＦ3及びＭｅであり、かつフェニル環と結合している式Ｉの化合物の合成を示す。ＤＭＳＯ中で異なるβ−アミノアルコール及びジイソプロピルエチルアミンと化合物（１ａ）とを縮合させることにより、定量的収率で化合物３（実施例１〜４）を得た。反応は、昇温させたマイクロ波オーブン中で短時間行った。化合物（１ｂ）は、化合物３（実施例５〜７）を製造するために使用され、実施例１〜４と類似した条件が採用された。実施例５の調製には代替的な方法が使用された。密閉チューブ内のペンタノール中で化合物（１ｂ）とβ−アミノアルコールとを加熱することにより、代替的な方法による反応を行った。
【００７１】
【化４】
2007509116.tif 000013
【００７２】
スキーム２
化合物９（実施例８〜１５）は、出発物質である６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（化合物４）から調製した。出発物質は、文献の手順を用いて、化合物６−アミノ−２−ピコリンから始めて３ステップで合成した。濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）及び濃硝酸（ＨＮＯ3）によって６−アミノ−２−ピコリンのニトロ化を行い、６−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリンを生成した（Baumgarten, H. E. and Chien Fan Su, H. JACS74 (1952) 3828; Parker, E. D. and Shive, W. JACS69(1947) 63）。６−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリンを硝酸ナトリウムで処理することにより、６−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピコリンを生成し、これをＰＣｌ5及びＰＯＣｌ3と反応させると、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンを生成した（Baumgarten, H. E. and Chien Fan Su, H. JACS74 (1952) 3828）。
【００７３】
スキーム２は、ＺがＮであり、Ｒ7がＨである式Ｉの化合物の合成を示す。６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンと２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールとをペンタノール中で縮合し、その混合物を不活性雰囲気下で還流することにより、化合物９（実施例８）を黄色結晶として得た。６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンも、市販の出発物質として購入することが可能である。反応時間は、マイクロ波オーブンを用いることにより短縮された。マイクロ波オーブン中で、化合物７と、異なるβ−アミノアルコール（８）とを縮合させることにより、定量的収率で化合物９（実施例９〜１３）を生成した。これらの化合物の合成経路は、当業者により想到可能である。化合物（１０）とＬ−アラニンとの反応により、化合物１１（実施例１４）を生成した。酸化合物（１１）を、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）等の還元剤により還元することにより、化合物９（実施例１５）を生成した。
【００７４】
【化５】
2007509116.tif 000014
【００７５】
スキーム３
Ｒ6及びＲ7はＭｅであり、かつフェニル環と結合している式Ｉによる化合物の合成をスキーム３に示す。無水酢酸中で化合物（１２）を発煙硝酸により１ステップでニトロ化することにより製造された、４−フルオロ−２，３−ジ−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（
１３）を、スキーム３での出発物質として採用した。２，３−ジメチル−フルオロ−ベンゼンとβ−アミノアルコールとを高温で縮合することにより、化合物１４（実施例１６）を得た。
【００７６】
【化６】
2007509116.tif 000015
【００７７】
スキーム４
スキーム４は、Ｒ6及びＲ8はＭｅであり、かつフェニル環と結合している式Ｉの化合物の合成を示す。化合物（１５）を、ＤＭＳＯ中で（Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１−オール及びジ−イロプロピルエチルアミンと縮合することにより、化合物１６（実施例１７）を得た。反応は、マイクロ波オーブン中で行った。
【００７８】
【化７】
2007509116.tif 000016
【００７９】
スキーム５
ニトロ化合物のアミンへの還元は、チオ硫酸ナトリウムのエタノールによる処理により行われた。その後、このアミンを更に精製せずに次のステップに使用した。アミンを水中でシアン化カリウム及びシアン化銅と反応させることにより、化合物１９（実施例２６〜２８）を得た（Clive, D. L. et al. JOC 52 (1987) 1339-42及びVogel expt 6.76）。マイクロ波オーブンを利用した代替的な方法により、化合物１９の他の例を得た。スキーム１及びスキーム２で使用されたのと類似した反応条件により、化合物１９（実施例１８〜２２）を生成した。
【００８０】
化合物１９のニトリル形態から安息香酸化合物２０（実施例８７）への変換は、メタノール中の還流水酸化ナトリウム水溶液中で行われた。
【００８１】
【化８】
2007509116.tif 000017
【００８２】
スキーム６
スキーム６は、Ｒ3及びＲ4はＭｅであり、かつアルキル鎖と結合している式Ｉの化合物の合成を示す。ＤＭＳＯ中で６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンを塩酸グリシンメチルエステル及びトリエチルアミンと縮合することにより、化合物２２（実施例８８）を得た。化合物２２を臭化メチルマグネシウムで処理してＨＰＬＣ精製した後、化合物２３（実施例８９）を得た。
【００８３】
【化９】
2007509116.tif 000018
【００８４】
[実施例]
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表す。しかしながら、それらは決して本発明を限定するものではない。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、割り当てられた構造と一致した。質量スペクトルは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム（ＬＣ−ＭＳ）を用いて、陰イオンモード（ＥＳ−１）又は陽（ＥＳ＋１）イオンモードで、ターボ「イオンスプレー」を有するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社のＡＰＩ  １５０Ｅｘスペクトロメータに記録した。Ｐｅｒｅｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒでマイクロ波反応を行った。
【００８５】
[実施例１]
【化１０】
2007509116.tif 000019
【００８６】
２−メチル−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ−プロパン）−１−オール
４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．２２６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（７８４ｍｇ、８．７９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（９８５ｍｇ、７．６２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は、マイクロ波オーブン（パラメータ：高吸光度、固定保持時間、前攪拌２５秒）中で、１８０℃で９００秒加熱した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）水溶液で３回洗浄した。有機相を回収し、ＭｇＳＯ4（無水）で乾燥して濾過した。乾燥有機相を真空中で蒸発させた。粗生成物は鮮黄色粉末であった。移動相として５：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、粗生成物をシリカカラム上で精製した。これにより、１．１ｇ（６８％）の２−メチル−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２７８。
【００８７】
[実施例２]
【化１１】
2007509116.tif 000020
【００８８】
［１−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１２２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、０．８ｍＬのＤＭＳＯ中で、（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（１０１ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９０．５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、１２０．５ｍｇ（６８％）の［１−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノールを黄色粉末として得た。Ｍ／Ｚ＝３０４。
【００８９】
[実施例３]
【化１２】
2007509116.tif 000021
【００９０】
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール
実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１１９ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、０．８ｍＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（１２９ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、１１２ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オールを黄色結晶として得た。Ｍ／Ｚ＝３４０。
【００９１】
[実施例４]
【化１３】
2007509116.tif 000022
【００９２】
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ブタン−１−−オール
実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１２２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、０．８ｍＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１−オール（７８ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、１０７ｍｇ（６７％）の（Ｓ）−２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ブタン−１−オールを油状結晶として得た。Ｍ／Ｚ＝２７８。
【００９３】
[実施例５]
【化１４】
2007509116.tif 000023
【００９４】
２−メチル−２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
方法Ａ：実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１１３ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、１．２ｍＬのＤＭＳＯ中で、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（８４ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）と結合させた。移動相として１：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、粗生成物をシリカカラム上で精製した。これにより、
７２ｍｇ（４４％）の２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを黄色粉末として得た。Ｍ／Ｚ＝２２４。
【００９５】
方法Ｂ：４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（２．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチルプロパノール（２．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で１６０℃で攪拌しながら一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロマトグラフィ（乾式用；ヘキサン中で１４％ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）で精製し、２．８５ｇ（８５％）の２−メチル−２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを得た。
【００９６】
[実施例６]
【化１５】
2007509116.tif 000024
【００９７】
[１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル]−メタノール
実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１０７ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を、１．２ｍＬのＤＭＳＯ中で、（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（１０３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）と結合させた。移動相として１：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、粗生成物をシリカカラム上で精製した。これにより、７６ｍｇ（４４％）の[１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル]−メタノールを黄色粉末として得た。Ｍ／Ｚ＝２５０。
【００９８】
[実施例７]
【化１６】
2007509116.tif 000025
【００９９】
（Ｓ）−２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール
実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１０２ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を、１．２ｍＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１−オール（７６ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）と結合させた。移動相として１：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、粗生成物をシリカカラム上で精製した。これにより、８５ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オールを黄色油として得た。Ｍ／Ｚ＝２２４。
【０１００】
[実施例８]
【化１７】
2007509116.tif 000026
【０１０１】
２−メチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
（ａ）濃Ｈ2ＳＯ4（１４０ｍｌ）を氷塩浴槽中で冷却し、よく攪拌しながら溶融６−アミノ−２−ピコリン（３０ｇ、０．２７７ｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃に保たれたこの茶色の粘性溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（２１ｍｌ）と濃ＨＮＯ3（２１ｍｌ）の冷却（０℃）混合物を約１．５時間かけて滴下した。赤橙色の反応混合物を０℃で更に攪拌した後、一晩かけて室温までゆっくりと温めた。この茶色溶液を６０℃（油浴）で１時間加熱し、その後１００℃（注意深く制御された温度）で１時間加熱した。反応混合物を０℃（氷浴）まで冷却し、粉砕した氷に注ぎ、濃縮ＮａＯＨ水溶液を添加することにより中和した。この黄色沈殿を濾過して氷水でよく洗浄した（濾液を冷蔵庫に入れ、更なる生成物を塩と共に沈殿させた）。この黄色生成物を水に懸濁して２つに分け、これらのそれぞれを順に蒸気蒸留した。この黄色反応混合物は、数時間後に更に「透明」になったが、４−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリンを含有する回収された水蒸気は、６時間後にまだ黄色であった。水蒸気蒸留を８時間後に終了し、反応混合物の残部を濾過し、蒸発によって乾燥させた。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）は、２〜３個の化合物の混合物を示した。この混合物をＣＨＣｌ3、ＥｔＯＨ（×２）及びＣＨＣｌ3で洗浄し、２０．４ｇ（４８％）の純粋な６−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリンを得た。
【０１０２】
（ｂ）６−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリン（２０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を濃Ｈ2ＳＯ4（２３．７ｍｌ）と水（３３５ｍｌ）の混合物に懸濁した。更に、濃Ｈ2ＳＯ4（２０ｍｌ）を氷冷下で添加したが、このアミンは完全に溶解しなかった。懸濁液を氷（１００ｇ）に添加した後、ＮａＮＯ2（１３．５３ｇ、０．１９６ｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）溶液を滴下した。ガスの発生が観察された。この茶色の懸濁液を１０℃で１時間攪拌して濾過し、水で洗浄した。この茶色の生成物を乾燥し（凍結乾燥機）、１５．７８ｇ（７８％）の６−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピコリンを得た。
【０１０３】
（ｃ）６−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピコリン（１５．７３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）に、ＰＣｌ5（５．７３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（２．９ｍｌ、０．０３２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０〜１１５℃で３時間加熱した。しかしながら、添加されたＰＯＣｌ3の量は、出発物質を湿らす程しかなかった。更にＰＯＣｌ3（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を１１０〜１１５℃で加熱したが、ＰＣｌ5の昇華（１００℃）しか観察されなかった。ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、溶液を１１５℃で５時間加熱して冷却し、氷水に注いだ。沈殿したベージュ色の生成物と水懸濁液を４８時間攪拌した。この茶色沈殿を濾別し、水で洗浄した。ドライフラッシュ（dry-flash）ジクロロメタンによる精製により、１０．９３ｇ（６２％）の６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンを得た。
【０１０４】
（ｄ）６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（６．０５５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及
び２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（６．２ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、混合物を不活性雰囲気下で一晩還流した。薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン  ４／ＥｔＯＡｃ  １）により、出発物質が残留していることが明らかになったため、反応液を更に３．５時間還流した。反応混合物を冷却し、攪拌下で水を添加した。粘性のある黄色い沈殿物は濾別し、水でよく洗浄した後、乾燥させた。粗生成物（６．０４ｇ）を、ペンタン−アセトン又はジクロロメタンのいずれかから再結晶した。産生物を回収し、５．７１（７２％）の２−メチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールを黄色結晶として得た。Ｍ／Ｚ＝２２５。
【０１０５】
[実施例９]
【化１８】
2007509116.tif 000027
【０１０６】
［１−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２−ペンタノール（１ｍＬ）中で（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）と結合させた。反応液を、マイクロ波オーブン（パラメータ：高吸光度、固定保持時間、前攪拌２５秒）中で１８０℃で２時間加熱した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を回収し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した。乾燥有機相を蒸発させ、移動相として５：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、シリカカラム上で精製した。これにより、９ｍｇ（２８％）［１−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロペンチル］−メタノールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２５１。
【０１０７】
[実施例１０]
【化１９】
2007509116.tif 000028
【０１０８】
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）２−フェニル−エタノール
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中で（２−アミノ−２−フェニル）−プロパノール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）結合させた。反応液を、マイクロ波オーブン（パラメータ：高吸光度、固定保持時間、前攪拌２５秒）中で１４０℃で１２００秒加熱した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で３回洗浄した。有機相を回収し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した。乾燥有機相を蒸発させ、移動相として５：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、シリカカラム上で精製した。これにより、２２ｍｇ（６３％）（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）２−フェニル−エタノールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２７３。
【０１０９】
[実施例１１]
【化２０】
2007509116.tif 000029
【０１１０】
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と結合させた。反応液を、マイクロ波オーブン中で１３０℃で２０分、その後更に１５０℃で２０分にわたり加熱した。反応液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出して蒸発させた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃのグラジエント溶液を用いてシリカカラム上で精製し、２４ｍｇ（４８％）の（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２８７。
【０１１１】
[実施例１２]
【化２１】
2007509116.tif 000030
【０１１２】
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オール
実施例１３に記載されたのと同じ手順を用いて、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−アミノ−
ブタン−１−オール（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、２１ｍｇ（５３％）の（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２２５。
【０１１３】
[実施例１３]
【化２２】
2007509116.tif 000031
【０１１４】
（ＤＬ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
１４０℃で行った以外は実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）中で、（ＤＬ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オール（１０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、２３ｍｇ（４５％）の（ＤＬ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝３２１。
【０１１５】
[実施例１４]
【化２３】
2007509116.tif 000032
【０１１６】
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＳＯ中で、Ｌ−アラニン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と結合させた。反応液を、マイクロ波オーブン（パラメータ：高吸光度、固定保持時間、前攪拌２５秒）中で、１４０℃で６００秒加熱した。粗混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で処理した。反応混合物をｐＨ４に酸性化した（ＨＣｌ、１Ｍ）。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合性の有機相を水及び食塩水で洗浄した。移動相ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃを用いたシリカ上での精製により、６０ｍｇ（７４％）の（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸を黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２２５。
【０１１７】
[実施例１５]
【化２４】
2007509116.tif 000033
【０１１８】
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ4（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を有する、窒素でパージしたフラスコに添加した。反応混合物を２時間還流した後で、室温にし、その後、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）を順に添加することにより冷却した。スラリーを遠心分離し、沈殿したアルミニウム塩をジクロロメタンで洗浄した。混合性の濾液を蒸発させ、残渣をヘプタン−ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いたシリカカラム上で精製することにより、１３ｍｇ（２２％）の（Ｓ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２１１。
【０１１９】
[実施例１６]
【化２５】
2007509116.tif 000034
【０１２０】
２−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール
発煙硝酸（１．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、無水酢酸（２．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３−フルオロ−１，２−ジメチルベンゼン（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４ｍｌ）冷（０℃）溶液に１０分かけて添加した。反応混合物を２５分間攪拌して、氷上にゆっくりと注ぎ、この水溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。回収された有機相を希釈したＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した後、蒸発させて乾燥した。移動相としてヘキサンを用いてシリカゲルカラム上で残渣をフラッシュ精製し、０．７４ｇ（５４％）の２，３−ジメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを黄色油として得て、これを静置すると結晶化した。
【０１２１】
フルオライド（０．５７６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を２−アミノ−２−メチルプロパノール（０．６１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）とチューブ内で混合し、このチューブを密閉して
た後、油浴に浸漬して１６０℃で５日間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン）により、出発物質が残存していることが示された。反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈した後、フラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィ（乾式用；６：４のヘキサンとＥｔＯＡｃ）により精製し、０．３４ｇ（５９％回収率）の開始物質２，３−ジメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン及び０．２０ｇ（回収された出発物質に対して６１％）の２−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝２３８。
【０１２２】
[実施例１７]
【化２６】
2007509116.tif 000035
【０１２３】
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オール
（Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１−オール（４１ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８００μＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波オーブン（パラメータ：高吸光度、固定保持時間、前攪拌２５秒）中で、１６０℃で９００秒加熱した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄した。その後、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、移動相として３：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカカラム上で精製した。これにより、２２ｍｇ（２６％）の（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝２３８。
【０１２４】
[実施例１８]
【化２７】
2007509116.tif 000036
【０１２５】
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（２５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を０．７ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、マイクロ波オーブン（パラメータ：高吸光度、固定保持時間、前攪拌２５秒）中で１４０℃で１１００秒加熱した。その後、反応液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した後、有機相を真空中で蒸発させた。粗生成物を、移動相として３：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。粗生成物を移動相に溶解する際、不溶性
沈殿物を回収した。分析により、これは主に純粋な生成物であることが示された。不溶性沈殿物を全てアセトンに溶解し、セライト（商標）を添加し、その後アセトンを蒸発させた。その後このセライトを、移動相として２：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、シリカカラムに付し、３４ｍｇ（６２％）の４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをベージュ色結晶として得た。Ｍ／Ｚ＝２５８。
【０１２６】
[実施例１９]
【化２８】
2007509116.tif 000037
【０１２７】
４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例８に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、０．７ｍＬのＤＭＳＯ中で、（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（３２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、２３ｍｇ（３８％）の４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを白色粉末として得た。Ｍ／Ｚ＝２８４。
【０１２８】
[実施例２０]
【化２９】
2007509116.tif 000038
【０１２９】
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例８に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、０．７ｍＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１−オール（２５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、１７ｍｇ（３１％）の（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを白色結晶として得た。Ｍ／Ｚ＝２５８。
【０１３０】
[実施例２１]
【化３０】
2007509116.tif 000039
【０１３１】
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−ペンタン−１−オール（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン（パラメータ：固定保持時間、高吸光度、前攪拌２５秒）中で、１８０℃で９００秒加熱した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を分離して乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、移動相として３：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、３９ｍｇ（６８％）の（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝２７２。
【０１３２】
[実施例２２]
【化３１】
2007509116.tif 000040
【０１３３】
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例２１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−ペンタン−１−オール（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、２４ｍｇ（４２％）の（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝２７２。
【０１３４】
[実施例２３]
【化３２】
2007509116.tif 000041
【０１３５】
［４−（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル
（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ペンタノール（６６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（５２μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、マイクロ波オーブンで９００秒間１７０℃に加熱した（パラメータ：前攪拌３０秒、保持時間オン（hold time on）、標準吸光度）。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ａｃ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄して有機相をため、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、移動相として５：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、２．１ｍｇ（１．５％）の［４−（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝２８６。
【０１３６】
[実施例２４]
【化３３】
2007509116.tif 000042
【０１３７】
［４−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ］−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル
実施例２３に記載されたのと同じ手順を用いて、（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中で、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（６６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５２μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、２．２ｍｇ（１．６％）の［４−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ］−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝２８６。
【０１３８】
[実施例２５]
【化３４】
2007509116.tif 000043
【０１３９】
［４−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ］−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル
実施例２３に記載されたのと同じ手順を用いて、（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（１１９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、Ｌ−ロイシノール（８９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（６２μＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．２ｍｌ）と結合させた。これにより、２．６ｍｇ（１．５％）の［４−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ］−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝３００。
【０１４０】
[実施例２６]
【化３５】
2007509116.tif 000044
【０１４１】
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ベンゾニトリル
２−メチル−２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２６ｍｌ）に溶解し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（２．２３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液及びＥｔＯＡｃに残存固体を分離した。水相（ｐＨ＝中性）をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、回収された有機相を食塩水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ4）。２−（４−アミノ-３−メチル−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールは、更なる精製せずに次のステップに使用した。（このアミンはＴＬＣプレート上で酸化し；静置すると茶色のスポットになった）
【０１４２】
水（２．５ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ2）（１９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、アミン溶液（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌの濃ＨＣｌ／氷（２．５ｍｌ／２，５ｇ）に５分間、その後ＣａＣＯ3を添加することにより中和し、水（１ｍｌ）中のＫＣＮ（３９１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を６０℃（油浴）で加熱し、冷たい中性ジアゾニウム塩溶液を１５分かけて滴下して添加した。ガスの発生が観察され、得られた懸濁液は明るく強い橙色に変わった。反応混合物を１１０℃で３
０分間加熱して冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈してセライトで濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、回収された有機相を食塩水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物（４９１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；７：３→１：１）で精製し、還元化合物、２−メチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール（９３ｍｇ）及び４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、２１％）を黄白色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２０４。
【０１４３】
[実施例２７]
【化３６】
2007509116.tif 000045
【０１４４】
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ニコチノニトリル
２−メチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１．０８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を７５％エタノール水溶液に溶解し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により完全に変換されたことが示された時に、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。加熱を止め、反応混合物を常温で一晩攪拌し、蒸発させて乾燥した。この残渣に、ＮａＨＣＯ3（５％水溶液）及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離して、水相（ｐＨ７〜８）をＥｔＯＡｃで大量に抽出した（生成物は非常に水溶解性であり、より高い収率を得るためには、ＥｔＯＡｃで連続抽出を行うことが良いと思われる）。回収された有機相を食塩水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。静置すると、有機溶液の色が黄色から橙色に変わった。濾過及び蒸発により、０．６４８ｇ（６９％）のアミンを赤色油として得た。
【０１４５】
水（３ｍｌ）中のＮａＮＯ2（０．２５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、氷／濃ＨＣｌ（３．５ｇ／３．５ｍｌ）中のアミン６（０．６４８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）溶液に５分間添加した後、ＣａＣＯ3固体を添加することによって中和した。水（３ｍｌ）中のＫＣＮ（０．５２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（０．３６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を６０℃（油浴）で加熱し、冷たいジアゾニウム塩溶液を１５分かけて滴下して添加した。ガスの発生が観察され、得られた懸濁液は明るく強い橙色に変わった。反応混合物を１１０℃で３０分間加熱して冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、回収された有機相を食塩水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物（０．２４８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン→Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ３：７）で精製し、３４ｍｇの２−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール及び１１ｍｇの６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ニコチノニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝２０５。
【０１４６】
[実施例２８]
【化３７】
2007509116.tif 000046
【０１４７】
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２,３−ジメチル−ベンゾニトリル
ニトロ化合物１８（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解して、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（１．１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。冷たい反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃでよく洗浄し、濾液を蒸発して乾燥させた。1Ｈ−ＮＭＲで純粋と確認された、精製していない２−（４−アミノ−２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（０．２９２ｇ）そのものを、次の反応に使用した。
【０１４８】
濃ＨＣｌ／氷水（１ｍｌ／５ｍｌ）中の２−（４−アミノ−２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（０．１７５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）中のＮａＮＯ2（６４ｍｇｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）中のＫＣＮ（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１に記載されたのと同じ手順を用いて反応を行った。粗生成物（３４１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン；Ｈｅｘ  ７／ＥｔＯＡｃ  ３）で精製し、還元化合物２−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール及び４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２,３−ジメチル−ベンゾニトリルを得た。不純なニトリルを含有するフラクション全てを回収し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃより結晶化して、２５ｍｇ（１３％）の純粋な４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２,３−ジメチル−ベンゾニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝２１８。
【０１４９】
[ライブラリー合成の手順（実施例２９〜８６）]
以下は、実施例２９〜８８のライブラリー合成の一般的手順である。化合物を表２に示す。
【０１５０】
以下のいずれかの出発物質；５−フルオロ−２−ニトロ−トルエン、５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオライド、６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンを０．１ｍｍｏｌ、マイクロ波オーブン用スミスバイアルに入れた。
【０１５１】
各バイアルのそれぞれに、０．５ｍｌのＤＭＳＯ、２０μＬのトリエチルアミン（１．４当量）、及び１．４当量の様々なアミノアルコールを添加した。バイアルは、マイクロ波オーブン中で１１００秒、１４０℃で作動した。合成後、ＬＣ−ＭＳにより生成物を分析した。ＤＭＳＯ溶液を試験管に移し、減圧下、シリカゲル上で蒸発させた。試験管から出したシリカゲルをＳＰＥ  ＳＩカラムに入れ、フリットを最上部に置いた。生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント溶液で精製した。フラクションを合わせ、溶媒を蒸発させた。純度が９０％より大きい化合物を、下記のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで試験した。純度は、分析ＨＰＬＣで測定された。
【０１５２】
ライブラリー構成に使用された骨格は、式ＩＩによる。
【０１５３】
【化３８】
2007509116.tif 000047
【表８】
2007509116.tif 000048
【表９】
2007509116.tif 000049
【表１０】
2007509116.tif 000050
【表１１】
2007509116.tif 000051
【表１２】
2007509116.tif 000052
【表１３】
2007509116.tif 000053
【表１４】
2007509116.tif 000054
【０１５４】
[実施例８７]
【化３９】
2007509116.tif 000055
【０１５５】
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−安息香酸
水／ＭｅＯＨ（５ｍｌ／８ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．１４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４日間還流した。反応混合物を水で希釈し、５０％ＨＣｌ水溶液でｐＨを約３に調整した。沈殿した固体を濾別して回収し、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、食塩水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を、移動相として１：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、３９ｍｇ（５１％）の４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−メチル−安息香酸を茶色がかった発泡体として得た。Ｍ／Ｚ＝２２３。
【０１５６】
[実施例８８]
【化４０】
2007509116.tif 000056
【０１５７】
（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチオニックメチルエステル
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ３ｍＬ中で塩酸グリシンメチルエステル（８８０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）とを、１４０℃で３０分間、マイクロ波オーブン（パラメータ：高吸光度、固定保持時間、前攪拌２５秒）中で結合させた。粗混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で処理した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。粗生成物を、移動相としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、３９ｍｇ（５１％）の５８０ｍｇ（７４％）の（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチオニックメチルエステルを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２２５。
【０１５８】
[実施例８９]
【化４１】
2007509116.tif 000057
【０１５９】
２−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチオニックメチルエステル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、０℃で塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ）（０．０８ｍｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）を含有する窒素パージフラスコに添加した。反応混合物を室温にした後、５時間還流した。反応液に、飽和ＮＨ4Ｃｌを添加して急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏ及び食塩水で洗浄した。粗生成物をＨＰＬＣで精製した。これにより、１．５ｍｇ（５％）の２−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オールを黄色油として得た。Ｍ／Ｚ＝２２５。
【０１６０】
[実施例９０]
【化４２】
2007509116.tif 000058
【０１６１】
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
Ｄ−アラニン（３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（乾燥、１ｍｌ）に溶解し、バイアルをＮ2で５分間パージ(purge)した。シリンジにＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（０．０５０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１．５時間加熱した。ＢＨ3−ＳＭｅ2（０．２２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）を激しく攪拌しながら注意深く添加した（ほぼ半分でエキソターム（exoterm）が形成された）（ガスの発生が見られた）。反応液をＮ2でパージした後、７０℃で一晩（１７時間）加熱した。反応液を室温まで冷却した。ＴＨＦ：Ｈ2Ｏの１：１混合物を添加し、次いで１ｍｌのＮａＯＨ（５Ｍ）を添加することにより、過剰のボランを急冷した。この２相系を７０℃で４時間加熱した。フラスコをＮ2でパージし、ＴＨＦを吹き飛ばした。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）を添加し、この２相系を相セパレーター（Phase separator）に移した。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）を更に添加し、合わせた有機相を蒸発させた。その後、粗生成物（２１ｍｇ）をＤＭＳＯに溶解し、反応を実施例１のように続けた。実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、１ｍＬのＤＭＳＯ中で、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、形成された（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オール、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）と結合させた。分取ＨＰＬＣでの精製により、４ｍｇ（１６％）の４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを白色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２４４。
【０１６２】
[実施例９１]
【化４３】
2007509116.tif 000059
【０１６３】
４−（（Ｒ）−１−フラン−２−イルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例９０に記載されたのと同じ手順を用いて、（Ｒ）−２−アミノ−３−フラン−２−イル−プロピオン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を還元した。実施例１のように、粗生成物を４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）と結合させ、ＨＰＬＣによる精製後、１１ｍｇ（２９％）の４−（（Ｒ）−１−フラン−２−イルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを白色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝３１０。
【０１６４】
[実施例９２]
【化４４】
2007509116.tif 000060
【０１６５】
（Ｒ）−３−フラン−２−イル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
実施例９０に記載されたのと同じ手順を用いて、（Ｒ）−２−アミノ−３−フラン−２−イル−プロピオン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を還元した。粗生成物を、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）と結合させ、ＨＰＬＣによる精製後、９ｍｇ（３３％）の（Ｒ）−３−フラン−２−イル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールを白色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２７７。
【０１６６】
[実施例９３]
【化４５】
2007509116.tif 000061
【０１６７】
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘプタン−１−オール
実施例９０に記載されたのと同じ手順を用いて、２−アミノ−ヘプタノン酸（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を還元した。実施例１のように、粗生成物を、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）と結合させ、ＨＰＬＣによる精製後、３ｍｇ（１１％）の２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘプタン−１−オールを油として得た。Ｍ／Ｚ＝２６７。
【０１６８】
[実施例９４]
【化４６】
2007509116.tif 000062
【０１６９】
３−シクロペンチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
実施例９０に記載されたのと同じ手順を用いて、２−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を還元した。実施例１のように、粗生成物を、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）と結合させ、ＨＰＬＣによる精製後、４ｍｇ（１４％）の３−シクロペンチル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールを黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２７９。
【０１７０】
[実施例９５]
【化４７】
2007509116.tif 000063
【０１７１】
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノール
実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、０．８ｍＬのＤＭＳＯ中で、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−メルカプト−エタノール（０．０１４ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、５ｍｇ（２３％）の２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールを黄色油として得た。Ｍ／Ｚ＝２１４。
【０１７２】
[実施例９６]
【化４８】
2007509116.tif 000064
【０１７３】
［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
４−フルオロ−２−メチルフェノール（０．２４ｍｍｏｌ）を、８００μＬのＤＭＳＯ中に溶解した。（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（０．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波オーブン（パラメータ：標準吸光度、保持時間オン、前攪拌２０秒）中で、反応液を１８０℃で１５分間加熱した。出発物質が残存していたため、反応液を更に１５分間２２０℃で加熱した。幾つかの生成物が得られた。粗混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で数回洗浄し、相をＳＰＥ相セパレーターで分離した。有機相を真空中で蒸発させた後、粗生成物の混合物を、移動相として５：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、２．３ｍｇ（４％）の［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノールを得た。Ｍ／Ｚ＝２２１。
【０１７４】
[実施例９７]
【化４９】
2007509116.tif 000065
【０１７５】
１−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、８００μＬのＤＭＳＯ中に溶解した。２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（２３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波オーブン中で、反応混合物を１８０℃で１５分間加熱した（パラメータ：標準吸光度、保持時間オン、前攪拌２５秒）。出発物質の大部分がまだ残っていたため、２１０℃で１５分間再加熱した。幾つかの生成物が得られた。粗混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で数回洗浄し、相をＳＰＥ相セパレーター上で分離した。有機相を真空中で蒸発させた後、粗生成物の混合物を、移動相として１０：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、３ｍｇ（６％）の１−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノンを微量生成物として得た。Ｍ
／Ｚ＝２７５。
【０１７６】
[実施例９８]
【化５０】
2007509116.tif 000066
【０１７７】
１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
実施例９７に記載されたのと同じ手順を用いて、１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、８００μＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（３０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、１５ｍｇ（２５％）の１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノンを得た。Ｍ／Ｚ＝３０３。
【０１７８】
[実施例９９]
【化５１】
2007509116.tif 000067
【０１７９】
１−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
実施例９７に記載されたのと同じ手順を用いて、１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、８００μＬのＤＭＳＯ中で、（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（２９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、５ｍｇ（９％）の１−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノンを得た。Ｍ／Ｚ＝３０１。
【０１８０】
[実施例１００]
【化５２】
2007509116.tif 000068
【０１８１】
[１−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
４−フルオロ−１−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼン（４０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、８００μＬのＤＭＳＯに溶解した。（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（３２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波オーブン中で、反応混合物を１８０℃で１５分間加熱した（パラメータ：標準吸光度、保持時間オン、前攪拌３０秒）。粗混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で数回洗浄し、相をＳＰＥ相セパレーターで分離した。有機相を真空中で蒸発させた後、粗生成物の混合物を、移動相として７：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、１．４ｍｇ（２％）の[１−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノールを得た。Ｍ／Ｚ＝２８３。
【０１８２】
[実施例１０１]
【化５３】
2007509116.tif 000069
【０１８３】
２，２−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（４０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、９００μＬのＤＭＳＯに溶解した。３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（３１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波オーブン中で、反応混合物を１８０℃で１５分間加熱した（パラメータ：標準吸光度、保持時間オン、前攪拌３０秒）。粗混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で数回洗浄し、相をＳＰＥ相セパレーターで分離した。有機相を真空中で蒸発させた後、粗生成物の混合物を、移動相として７：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、１５ｍｇ（２７％）の２，２−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝２３９。
【０１８４】
[実施例１０２]
【化５４】
2007509116.tif 000070
【０１８５】
２，２−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
実施例１０１に記載されたのと同じ手順を用いて、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（４０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、９００μＬのＤＭＳＯ中で３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（３５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、４ｍｇ（７％）の２，２−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝２３８。
【０１８６】
[実施例１０３]
【化５５】
2007509116.tif 000071
【０１８７】
４−（（Ｒ）−１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０００μＬのＤＭＳＯに溶解した。（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−プロパン−１−オール（８１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロ波オーブン中で１８０℃に１５分間加熱した（パラメータ：標準吸光度、保持時間オン、前攪拌２０秒）。粗混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で数回洗浄し、相をＳＰＥ相セパレーターで分離した。有機相を真空中で蒸発させた後、粗生成物の混合物を、移動相として３：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、純粋な生成物、８２ｍｇ（７１％）の４−（（Ｒ）−１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを透明油として得た。Ｍ／Ｚ＝３６６。
【０１８８】
[実施例１０４]
【化５６】
2007509116.tif 000072
【０１８９】
（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニルメタンスルフィニル−プロパン−１−オール
ＣＨ2Ｃｌ2（０．１２５ｍＬ）を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をそこへ溶解した。０℃で１０分間攪拌した後、（Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間攪拌した。冷却浴を取り除いて反応液を室温に温めた後、一晩攪拌した。有機相を食塩水で洗浄し、相をＳＰＥ相セパレーターで分離し、有機相を乾燥して真空中で蒸発させた。３：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中で粗生成物から沈殿を得た。沈殿は主に生成物から成り、アセトニトリルに溶解し、移動相としてＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、８．２ｍｇ（３９％）の（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニルメタンスルフィニル−プロパン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝３４９。
【０１９０】
[実施例１０５]
【化５７】
2007509116.tif 000073
【０１９１】
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルメタンスルフィニルメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例１０４に記載されたのと同じ手順を用いて、４−（（Ｒ）−１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（０．１２５ｍＬ）中で、ｍＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、１４．１ｍｇ（６７％）の６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルメタンスルフィニルメチル−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルを得た。Ｍ／Ｚ＝３８２。
【０１９２】
[実施例１０６]
【化５８】
2007509116.tif 000074
【０１９３】
[１−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル]−メタノール
１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０００μＬのＤＭＳＯに溶解した。（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロ波オーブン中で１７０℃に１５分間加熱した（パラメータ：標準吸光度、保持時間オン、前攪拌３０秒）。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で数回洗浄し、相を分離した。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させた後、粗生成物の混合物を、移動相として３：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム上で精製した。これにより、４８ｍｇ（７０％）の[１−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル]−メタノールを得た。Ｍ／Ｚ＝２３６。
【０１９４】
[実施例１０７]
【化５９】
2007509116.tif 000075
【０１９５】
（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
実施例１０６に記載されたのと同じ手順を用いて、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１０００μＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−ペンタン−１−オール（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、５３ｍｇ（８１％）の（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝２２４。
【０１９６】
[実施例１０８]
【化６０】
2007509116.tif 000076
【０１９７】
（Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
実施例１０６に記載されたのと同じ手順を用いて、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１０００μＬのＤＭＳＯ中で、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と結合させた。これにより、４０ｍｇ（５７％）の（Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝２３８。
【０１９８】
[実施例１０９]
【化６１】
2007509116.tif 000077
【０１９９】
［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール
［１−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノール（１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨの１：１混合物（２ｍＬ）に溶解した。ＣａＣＯ3（８．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（３６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で４８時間攪拌した。粗反応液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を回収して乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカカラム上で精製した。これにより、１１ｍｇ（８３％）の［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−メタノールを得た。Ｍ／Ｚ＝３１５。
【０２００】
[実施例１１０]
【化６２】
2007509116.tif 000078
【０２０１】
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール
実施例１０９に記載されたのと同じ手順を用いて、（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨの１：１混合物（２ｍＬ）中で三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ3（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。これにより、１６ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝３０３。
【０２０２】
[実施例１１１]
【化６３】
2007509116.tif 000079
【０２０３】
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−ペンタン−１−オール
実施例１０９に記載されたのと同じ手順を用いて、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オール（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨの１：１混合物（２ｍＬ）中で三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ3（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。これにより、２０ｍｇ（４７％）の（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−４−メチル−ペンタン−１−オールを得た。Ｍ／Ｚ＝３１７。
【０２０４】
全ての分子は、Ａｕｔｏｎｏｍ２０００のＩＳ／Ｄｒａｗ２．５の一部によって命名された。
【０２０５】
全ての命名は、Ａｕｔｏｎｏｍ２０００のＩＳ／Ｄｒａｗ２．５によって行われた。
【０２０６】
[実施例１１２]
ＡＲ競合結合アッセイ
１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ  Ｋ2ＨＰＯ4、８．７％グリセロール、２０ｍＭ  Ｎａ2ＭｏＯ4及び１２ｍＭ  ＭＴＧを含有するバッファーを用いて、組換えヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）を、５×１０7個／ｍｌでＳｆ９昆虫細胞から抽出した。細胞片を遠心分離で除去し、上清を分取して−７０℃で保存した。
【０２０７】
ＡＲ抽出物のアリコートを使用前に氷上で解凍し、バッファー（１００ｍＭ  ＫnＨmＰＯ4、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、８．７％グリセロール、２０ｍＭ  Ｎａ2ＭｏＯ4及び１ｍＭ  ＤＴＴ）で約０．２ｎＭ（１〜３０倍希釈）に希釈した。試験リガンドを、１０種類の濃度の希釈系列として、各濃度の間は５分の１希釈で、二連でＤＭＳＯに希釈した。トリチウム化ミボレロン（3Ｈ−Ｍｉｂ）をトレーサー化合物として使用して、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ  Ｎａ2ＭｏＯ4、８．７％グリセロール及び１ｍＭ  ＤＴＴで１．６ｎＭに希釈した。９６ウェルポリプロピレンプレートに、１１０μｌ／ウェルの１．６ｎＭ  3Ｈ−Ｍｉｂ、１０μｌ／ウェルの試験物質及び１１０μｌ／ウェルの希釈ＡＲを添加した。プレートを覆い、＋４℃で一晩インキュベートした。プレートをフィルター上で回収し、ＴｏｍｔｅｃＨａｒｖｅｓｔｅｒで未結合リガンドから結合リガンドを分離した。２０ｍＭ  Ｋn（ＰＯ4）、ｐＨ７．６、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｖ／ｖ０．５％ポリエチレンイミンを含有するプレウェットバッファーを使用してフィルターを平衡化した後、サンプルを濾過して、２０ｍＭ  Ｋn（ＰＯ4）、ｐＨ７．６、１ｍＭ  ＥＤＴＡでフィルターを８回洗浄した。フィルターを＋６５℃で１時間乾燥させた。シンチレーションワックス（scintillating wax）をフィルター上で溶融し、フィルター上に残る放射能をＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで測定した。
【０２０８】
以下の非線形４パラメーターロジスティックモデル：ｂ＝（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｉ）＾Ｓ）＋ｂｍｉｎにより、ＡＲに対する親和性を評価した。式中、ｂｍａｘ＝全結合部位濃度、ｂｍｉｎ＝非特異結合、Ｉ＝結合阻害剤添加濃度、ＩＣ５０＝最大結合の半分における結合阻害剤濃度、及びＳ＝傾斜因子である。表：アンドロゲン受容体モジュレーター化合物のアンタゴニスト及び部分アンタゴニスト並びに結合活性。
【０２０９】
ＡＲ転写活性化アッセイ
化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト特性を、安定に組み込まれたアンドロゲン受容体及びアンドロゲン応答性レポーター遺伝子を発現する細胞システムを用いて決定した。アンドロゲン応答エレメントを含むＭＭＴＶプロモーターにより作動するＣＭＶ−ｈＡＲ及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を安定に発現するＣＶ−１細胞（腎臓線維芽細胞）を、低グルコース、１０％牛胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン及び０．７％ハイグロマイシンＢを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。安定に組み込まれた細胞（ＡＲＡＦ）をトリプシン処理し、２％牛胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを添加したＯｐｔｉ−ＭＥＭ１に再懸濁した。細胞をＢｉｒｃｈチャンバ中で計数し、１ｍｌ当たり１００，０００個の細胞の濃度に希釈した。その後、細胞を１ウェル当たり５，０００個の細胞となるように５０μｌを３８４枚のプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。
【０２１０】
翌日、播種培地を細胞から除去し、２０μｌの誘導培地（１％Ｌ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを添加したＯｐｔｉ−ＭＥＭ１）＋／−０．１ｎＭミボレロンをウェルに添加した。その後、誘導培地で希釈された１０μｌの試験化合物をウェルに添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。
【０２１１】
４８時間後、５μｌの細胞培地を１００μｌのＡＬＰ基質バッファーを含む３８４枚の白いプレートに添加した。プレートを３７℃で２０分間インキュベートした後、室温で１
０分間インキュベートし、その後、各ウェルをμＢＥＴＡマシンで読み取った。ミボレロンの非存在下で誘導されたアルカリホスファターゼ活性からアゴニスト活性を算出し、ミボレロンのみで作成された標準活性曲線と比較した。０．１ｎＭミボレロンの存在下でのＡＬＰ活性の減少からアンタゴニスト活性を算出した。上記のように非線形４パラメータフィットを用いることにより、ＥＣ５０及びＩＣ５０値を算出した。
【０２１２】
試験化合物のアンドロゲン受容体を介した活性を決定するための他のアッセイとしては、細胞培養系における内因性ＡＲを介した転写調節、齧歯動物におけるアンドロゲン応答性組織作用の調節、受容体表面の立体構造変化の同定、及び他の核受容体とＡＲとを比べた結合特異性が挙げられる。
【０２１３】
【表１５】
2007509116.tif 000080
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月21日(2006.7.21)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
[実施例１８]
【化２７】
2007509116.tif 000100
【国際調査報告】
2007509116.tif 000101
2007509116.tif 000102
2007509116.tif 000103
2007509116.tif 000104
2007509116.tif 000105