(57)【要約】  その中に活性物質を配置された、逆立方晶相又は逆六方晶相材料のコーティングされていない粒子を提供する。コーティングされていない粒子は、液体（例えば極性溶媒）中で分散状態で粒子を安定化するのに十分なイオン電荷を有する。その粒子中に分散された活性成分は、例えば、医薬化合物または栄養と薬効のある化合物である。本発明はまた、逆立方晶相又は逆六方晶相を含み薬剤活性の持続時間の非常に増加したおよび・または同じ持続時間を提供するが非常に低い投与量で有効である薬剤を形成しようとする。
2007508311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子であって、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が少なくともひとつの活性構成成分および少なくともひとつの第二の構成成分とから形成され、前記少なくともひとつの活性成分および前記少なくともひとつの第二の構成成分の少なくともいずれかが陽イオン性電荷または陰陽イオン性電荷を有する前記粒子。
【請求項２】
前記粒子のイオン性電荷が陽イオン性である、請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項３】
前記粒子のゼータ電位が２５ｍＶよりプラスである、請求項２に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項４】
前記粒子のイオン性電荷が陰イオン性である、請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項５】
前記粒子のゼータ電位が−２５ｍＶよりマイナスである、請求項４に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項６】
前記粒子のイオン性電荷が少なくともひとつの荷電した、二重層会合化合物の存在によるものである、請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項７】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料に対する、荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．１５：１である、請求項６に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項８】
前記活性構成成分がプロポフォールである、請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項９】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、前記粒子内に結晶形態で組み込まれている第二の活性構成成分を更に含む請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項１０】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散された、あるいは組み込まれた第二の活性構成成分を更に含む請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項１１】
前記粒子が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項１２】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子であって、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が少なくともひとつの活性構成成分および少なくともひとつの第二の構成成分とから形成され、前記少なくともひとつの活性成分および前記少なくともひとつの第二の構成成分の少なくともいずれかが陽イオン性電荷または陰陽イオン性電荷を有する前記粒子と、
極性溶媒を含む液体とを含み、
前記コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子が前記液体中の分散物において安定化されている組成物。
【請求項１３】
前記粒子のイオン性電荷が陽イオン性である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記粒子のゼータ電位が２５ｍＶよりプラスである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記粒子のイオン性電荷が陰イオン性である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記粒子のゼータ電位が−２５ｍＶよりマイナスである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記粒子のイオン性電荷が少なくともひとつの荷電した、二重層会合化合物の存在によるものである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料に対する、荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．１５：１である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記活性構成成分がプロポフォールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、前記粒子内に結晶形態で組み込まれている第二の活性構成成分を更に含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散された、あるいは組み込まれた第二の活性構成成分を更に含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項１２に記載の組成物。
【請求項２３】
液体と組み合わせられると、逆立方晶相又は逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子を形成する物質であって、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が少なくともひとつの活性構成成分および少なくともひとつの第二の構成成分とから形成され、前記少なくともひとつの活性成分および前記少なくともひとつの第二の構成成分の少なくともいずれかが陽イオン性電荷または陰陽イオン性電荷を有する前記粒子を形成する物質。
【請求項２４】
前記物質により形成された、コーティングされていない、イオン的に荷電した前記粒子のゼータ電位が２５ｍＶより大きいか、−２５ｍＶ未満であるかのいずれかである、請求項２３に記載の物質。
【請求項２５】
前記物質が少なくともひとつの荷電した、二重層会合化合物を含む、請求項２３に記載の物質。
【請求項２６】
前記活性構成成分がプロポフォールである請求項２３に記載の物質。
【請求項２７】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、コーティングされていない、イオン的に荷電した前記粒子が形成されると、前記粒子内に結晶形態で組み込まれる第二の活性構成成分を更に含む請求項２３に記載の物質。
【請求項２８】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、コーティングされていない、イオン的に荷電した前記粒子が形成されると、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散される第二の活性構成成分を更に含む請求項２３に記載の物質。
【請求項２９】
モノエライジン、ドキュセートの塩、リン脂質、およびジドデシルジメチルアンモニウムブロミドとテトラデカノールとの混合物からなる群から選択される構成成分を含む請求項２３に記載の物質。
【請求項３０】
活性構成成分を有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含む、コーティングされていない粒子であって、前記粒子上のイオン性電荷が液体中の分散物において複数の粒子を安定化するのに充分である、前記コーティングされていない粒子。
【請求項３１】
前記活性構成成分が前記逆立方晶相材料又は逆六方晶相材料内に溶解あるいは分散された、または組み込まれた請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３２】
前記活性構成成分が前記粒子内に包埋された液体であるか、前記粒子内に包埋された液体内にある請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３３】
前記液体が疎水性物質に富んだ相である請求項３２に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３４】
前記活性構成成分が薬学的または栄養補助食品的化合物である請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３５】
前記活性構成成分が前記粒子内にサブミクロン結晶の形態で組み込まれている請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３６】
前記粒子上の前記電荷が陰イオン性である請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３７】
前記粒子のゼータ電位が約−２５ｍＶよりマイナスである、請求項３６に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３８】
前記粒子のゼータ電位が約−３０ｍＶよりマイナスである、請求項３７に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項３９】
前記粒子上の前記電荷が陽イオン性である請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４０】
前記粒子のゼータ電位が約＋２５ｍＶよりプラスである、請求項３９に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４１】
前記粒子のゼータ電位が約＋３０ｍＶよりプラスである、請求項４０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４２】
前記材料が逆立方晶相である、請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４３】
前記材料が逆六方晶相である、請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４４】
前記イオン性電荷が少なくともひとつの荷電した、二重層会合化合物の存在によるものである請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４５】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料に対する、荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．１５：１である、請求項４４に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４６】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料に対する、荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．０８：１である、請求項４５に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４７】
前記荷電した二重層会合化合物がアルブミン、カゼイン、ステアリルアミン、トコフェロール、コハク酸トコフェロール、アカシア（ａｃａｃｉａ）、メチレンブルー、モノステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースの塩、デオキシコール酸塩、２−エチルヘキサン酸の塩、リボフラビンの塩、リボフラビンフォスフェートの塩、オリゴ乳酸の塩、ドデシルスルフェートナトリウム、ベンザルコニウムクロライド、塩化ベンゼトニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゲンチシン酸の塩、Ｎ−アセチルトリプトファンの塩、トリプトファンの塩、チロシンの塩、ロイシンの塩、イソロイシンの塩、フェニルアラニンの塩、オキシキノリンの塩、ドキュセートの塩、乳酸−グリコール酸オリゴマーの塩からなる群から選択される請求項４４に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４８】
前記電荷した二重層会合化合物が約１００より大きい分配係数を有する請求項４４に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項４９】
前記活性構成成分が薬学的化合物であり、全身麻酔薬、局所麻酔薬、抗癌剤化合物、筋弛緩薬、催眠薬、鎮痛薬、鎮静薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド、ステロイド系抗炎症剤、アヘン剤、カンナビノイド、抗生物質、及びタンパク質からなる群から選択されるものである請求項３４に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５０】
前記薬学的化合物が全身麻酔薬であり、プロポフォール、オイゲノール、アルファキサロン、アルファタロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、エトミデート、プレグナノロンからなる群から選択されるものである請求項４９に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５１】
前記全身麻酔薬がプロポフォールである請求項５０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５２】
前記薬学的化合物が局所麻酔薬であり、ブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、ロピビカイン、クロロプロカイン、コカイン、ベンゾカイン、プラミキニン、プリロカイン、プロパラカイン、ジブカイン、およびオキシブプロカインからなる群から選択されるものである請求項４９に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５３】
前記局所麻酔薬がブピバカインである請求項５２に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５４】
前記薬学的化合物が筋弛緩薬であり、ダントロレンナトリウムである請求項４９に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５５】
前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が界面活性剤または脂質から形成される請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５６】
前記界面活性剤がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、Ａｒｌａｔｏｎｅ  Ｇ、トゥイーン８５、グリセロールモノオレエート、長鎖不飽和モノグリセリド、ソルビタンモノオレエート、亜鉛ドキュセート、カルシウムドキュセート、ＰＥＯ基約３０重量％未満を有するプルロニック、プルロニックＬ１２２、プルロニック１２３およびプルロニックＬ１０１からなる群から選択されるものである請求項５５に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５７】
前記コーティングされていない粒子に高分配係数希釈剤を更に含む請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５８】
前記高分配係数希釈剤が少なくとも１０００の分配係数を有する請求項５７に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項５９】
前記高分配係数希釈剤がビタミンＥである請求項５７に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６０】
前記粒子が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６１】
前記活性構成成分が逆立方晶相材料または逆六方晶相材料の構成成分である請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６２】
前記活性構成成分が優先的に液晶相材の二重層の中にある請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６３】
前記活性構成成分が治療量存在する請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６４】
前記逆立方晶相または逆六方晶相材料が重合されている請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６５】
前記コーティングされていない粒子と会合したターゲッティング部位を更に含む請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６６】
前記コーティングされていない粒子と会合していて、所定の化学物質を結合できるターゲッティング化合物を更に含む請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６７】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、前記粒子内に結晶形態で組み込まれている第二の活性構成成分を更に含む請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６８】
前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよく、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散された、あるいは組み込まれた第二の活性構成成分を更に含む請求項３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項６９】
活性構成成分を有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含むコーティングされていない粒子と、
極性溶媒を含む液体とを含み、
前記コーティングされていない粒子上のイオン性電荷が前記液体中の分散物において前記粒子を安定化するのに充分である組成物。
【請求項７０】
前記活性構成成分が前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料内に溶解あるいは分散された、または組み込まれた請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記活性構成成分が前記粒子内に包埋された液体であるか、前記粒子内に包埋された液体内にある請求項６９に記載の組成物。
【請求項７２】
前記液体が前記コーティングされていない粒子内の疎水性物質に富んだ相である請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記活性構成成分が薬学的または栄養補助食品的化合物である請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
前記組成物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項６９に記載の組成物。
【請求項７５】
前記組成物が局所、口腔、経口、舌下、または吸入からなる群から選択される経路による投与が薬学的に許容可能である請求項６９に記載の組成物。
【請求項７６】
前記活性構成成分が前記粒子内にサブミクロン結晶の形態で分散されている請求項６９に記載の組成物。
【請求項７７】
前記粒子上の前記電荷が陰イオン性である請求項６９に記載の組成物。
【請求項７８】
前記粒子のゼータ電位が約−２５ｍＶよりマイナスである、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記ゼータ電位が約−３０ｍＶよりマイナスである、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
前記粒子上の前記電荷が陽イオン性である請求項６９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記粒子のゼータ電位が約＋２５ｍＶよりプラスである、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記ゼータ電位が約＋３０ｍＶよりプラスである、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記材料が逆立方晶相である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項８４】
前記材料が逆六方晶相である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項８５】
前記極性溶媒が水、グリセロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選択される請求項６９に記載の組成物。
【請求項８６】
前記極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびグリセロールを含む請求項６９に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項８７】
前記粒子のイオン性電荷が少なくともひとつの荷電した、二重層会合化合物の存在によるものである、請求項６９に記載の組成物。
【請求項８８】
液晶に対する荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．１５：１である、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
液晶に対する荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．０８：１である、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９０】
前記荷電した二重層会合化合物がアルブミン、カゼイン、ステアリルアミン、トコフェロール、コハク酸トコフェロール、アカシア（ａｃａｃｉａ）、メチレンブルー、モノステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースの塩、デオキシコール酸塩、２−エチルヘキサン酸の塩、リボフラビンの塩、リボフラビンフォスフェートの塩、オリゴ乳酸の塩、ドデシルスルフェートナトリウム、ベンザルコニウムクロライド、塩化ベンゼトニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゲンチシン酸の塩、Ｎ−アセチルトリプトファンの塩、トリプトファンの塩、チロシンの塩、ロイシンの塩、イソロイシンの塩、フェニルアラニンの塩、オキシキノリンの塩、ドキュセートの塩、乳酸−グリコール酸オリゴマーの塩からなる群から選択される請求項８７に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項９１】
前記電荷した二重層会合化合物が約１００より大きい分配係数を有する請求項８７に記載の組成物。
【請求項９２】
前記活性構成成分が薬学的化合物であり、全身麻酔薬、局所麻酔薬、抗癌剤化合物、筋弛緩薬、催眠薬、鎮痛薬、鎮静薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド、ステロイド系抗炎症剤、アヘン剤、カンナビノイド、抗生物質、及びタンパク質からなる群から選択されるものである請求項７３に記載の組成物。
【請求項９３】
前記薬学的化合物が全身麻酔薬であり、プロポフォール、オイゲノール、アルファキサロン、アルファタロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、エトミデート、プレグナノロンからなる群から選択されるものである請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
前記全身麻酔薬がプロポフォールである請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
前記薬学的化合物が局所麻酔薬であり、ブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、ロピビカイン、クロロプロカイン、コカイン、ベンゾカイン、プラミキニン、プリロカイン、プロパラカイン、ジブカイン、およびオキシブプロカインからなる群から選択されるものである請求項９２に記載の組成物。
【請求項９６】
前記局所麻酔薬がブピバカインである請求項９５に記載の組成物。
【請求項９７】
前記薬学的化合物が筋弛緩薬であり、ダントロレンナトリウムである請求項９２に記載の組成物。
【請求項９８】
前記液体が水性である請求項６９に記載の組成物。
【請求項９９】
前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が界面活性剤または脂質から形成される請求項６９に記載の組成物。
【請求項１００】
前記界面活性剤がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、Ａｒｌａｔｏｎｅ  Ｇ、トゥイーン８５、グリセロールモノオレエート、長鎖不飽和モノグリセリド、ソルビタンモノオレエート、亜鉛ドキュセート、カルシウムドキュセート、ＰＥＯ基約３０重量％未満を有するプルロニック、プルロニックＬ１２２、プルロニック１２３およびプルロニックＬ１０１からなる群から選択されるものである請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記コーティングされていない粒子に更に高分配係数希釈剤を含む請求項６９に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記高分配係数希釈剤が少なくとも１０００の分配係数を有する請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記高分配係数希釈剤がビタミンＥである請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記液体が張度調節に充分な量の可溶性アミノ酸を更に含む請求項６９に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記アミノ酸がグリシン、バリンまたはプロリンである請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
液相に対する粒子の重量比が約１：２〜１：１０００である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記コーティングされていない粒子が前記コーティングされていない粒子と会合したターゲッティング部位を更に含む請求項６９に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記逆立方晶相または逆六方晶相材料が重合されている請求項６９に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記組成物が少なくとも6ヶ月安定である請求項６９に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記活性構成成分が逆立方晶相材料または逆六方晶相材料の構成成分である請求項６９に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記活性構成成分が優先的に液晶相材の二重層の中にある請求項６９に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記活性構成成分が治療量存在する請求項６９に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記コーティングされていない粒子が前記コーティングされていない粒子と会合していて、所定の化学物質を結合できるターゲッティング化合物を更に含む請求項６９に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記コーティングされていない粒子が、前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよい、前記粒子内に結晶形態で組み込まれている第二の活性構成成分を更に含む請求項６９に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記コーティングされていない粒子が、前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよい、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散された、あるいは組み込まれた第二の活性構成成分を更に含む請求項６９に記載の組成物。
【請求項１１６】
媒質と組み合わせられると、活性構成成分を有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含むコーティングされていない粒子を形成し、前記コーティングされていない粒子上のイオン性電荷が前記媒質中の分散物において前記粒子を安定化するのに充分である物質。
【請求項１１７】
前記コーティングされていない粒子が形成されると、前記活性構成成分が前記逆立方晶相材料又は逆六方晶相材料の中に溶解または分散され、あるいは組み込まれる請求項１１６に記載の物質。
【請求項１１８】
前記活性構成成分が前記コーティングされていない粒子内に包埋された液体であるか、前記コーティングされていない粒子が形成されると前記コーティングされていない粒子内に包埋される液体内にある請求項１１６に記載の物質。
【請求項１１９】
前記液体が疎水性物質に富んだ相である請求項１１８に記載の物質。
【請求項１２０】
前記活性構成成分が薬学的または栄養補助食品的化合物である請求項１１６に記載の物質。
【請求項１２１】
前記コーティングされていない粒子が形成されると前記活性構成成分が前記コーティングされていない粒子内にサブミクロン結晶の形態で分散される請求項１１６に物質。
【請求項１２２】
前記コーティングされていない粒子上の前記電荷が前記コーティングされていない粒子が形成されると、陰イオン性である請求項１１６に記載の物質。
【請求項１２３】
前記コーティングされていない粒子のゼータ電位が約−２５ｍＶよりマイナスである、請求項１２２に記載の物質。
【請求項１２４】
前記ゼータ電位が約−３０ｍＶよりマイナスである、請求項１２３に記載の物質。
【請求項１２５】
前記コーティングされていない粒子上の前記電荷が前記コーティングされていない粒子が形成されると、陰イオン性である請求項１１６に記載の物質。
【請求項１２６】
前記コーティングされていない粒子のゼータ電位が約＋２５ｍＶよりプラスである、請求項１２５に記載の物質。
【請求項１２７】
前記ゼータ電位が約＋３０ｍＶよりプラスである、請求項１２６に記載の物質。
【請求項１２８】
前記コーティングされていない粒子を含む前記物質が前記コーティングされていない粒子が形成されると、逆立方晶相である請求項１１６に記載の物質。
【請求項１２９】
前記コーティングされていない粒子を含む前記材料が前記コーティングされていない粒子が形成されると、逆六方晶相である請求項１１６に記載の物質。
【請求項１３０】
前記コーティングされていない粒子が形成されると、前記コーティングされていない粒子のイオン性電荷が、少なくともひとつの荷電した二重層会合化合物の存在によるものである請求項１１６に記載の物質。
【請求項１３１】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料に対する、荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．１５：１である、請求項１３０に記載の物質。
【請求項１３２】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料に対する、荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．０８：１である、請求項１３０に記載の物質。
【請求項１３３】
前記荷電した二重層会合化合物がアルブミン、カゼイン、ステアリルアミン、トコフェロール、コハク酸トコフェロール、アカシア（ａｃａｃｉａ）、メチレンブルー、モノステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースの塩、デオキシコール酸塩、２−エチルヘキサン酸の塩、リボフラビンの塩、リボフラビンフォスフェートの塩、オリゴ乳酸の塩、ドデシルスルフェートナトリウム、ベンザルコニウムクロライド、塩化ベンゼトニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゲンチシン酸の塩、Ｎ−アセチルトリプトファンの塩、トリプトファンの塩、チロシンの塩、ロイシンの塩、イソロイシンの塩、フェニルアラニンの塩、オキシキノリンの塩、ドキュセートの塩、乳酸−グリコール酸オリゴマーの塩からなる群から選択される請求項１３０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項１３４】
前記電荷した二重層会合化合物が約１００より大きい分配係数を有する請求項１３０に記載の物質。
【請求項１３５】
前記活性構成成分が薬学的化合物であり、全身麻酔薬、局所麻酔薬、抗癌剤化合物、筋弛緩薬、抗生物質、催眠薬、鎮痛薬、鎮静薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド、ステロイド系抗炎症剤、アヘン剤、カンナビノイド、およびタンパク質からなる群から選択されるものである請求項１２０に記載の物質。
【請求項１３６】
前記薬学的化合物が全身麻酔薬であり、プロポフォール、オイゲノール、アルファキサロン、アルファタロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、エトミデート、プレグナノロンからなる群から選択されるものである請求項１３５に記載の物質。
【請求項１３７】
前記全身麻酔薬がプロポフォールである請求項１３６に記載の物質。
【請求項１３８】
前記薬学的化合物が局所麻酔薬であり、ブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、ロピビカイン、クロロプロカイン、コカイン、ベンゾカイン、プラミキニン、プリロカイン、プロパラカイン、ジブカイン、およびオキシブプロカインからなる群から選択されるものである請求項１３５に記載の物質。
【請求項１３９】
前記局所麻酔薬がブピバカインである請求項１３８に記載の物質。
【請求項１４０】
前記薬学的化合物が筋弛緩薬であり、ダントロレンナトリウムである請求項１３５に記載の物質。
【請求項１４１】
前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が界面活性剤または脂質から形成される請求項１１６に記載の物質。
【請求項１４２】
前記界面活性剤がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、Ａｒｌａｔｏｎｅ  Ｇ、トゥイーン８５、グリセロールモノオレエート、長鎖不飽和モノグリセリド、ソルビタンモノオレエート、亜鉛ドキュセート、カルシウムドキュセート、ＰＥＯ基約３０重量％未満を有するプルロニック、プルロニックＬ１２２、プルロニック１２３およびプルロニックＬ１０１からなる群から選択されるものである請求項１４１に記載の物質。
【請求項１４３】
前記コーティングされていない粒子に更に高分配係数希釈剤を含む請求項１１６に記載の物質。
【請求項１４４】
前記高分配係数希釈剤が少なくとも１０００の分配係数を有する請求項１４３に記載の物質。
【請求項１４５】
前記高分配係数希釈剤がビタミンＥである請求項１４３に記載の物質。
【請求項１４６】
前記コーティングされていない粒子は、それが形成されると、注射による投与が薬学的に許容可能である請求項１１６に記載の物質。
【請求項１４７】
前記活性構成成分が逆立方晶相材料または逆六方晶相材料の構成成分である請求項１１６に記載の物質。
【請求項１４８】
前記コーティングされていない粒子が形成されると、前記活性構成成分が優先的に前記コーティングされていない粒子の二重層の中にある請求項１１６に記載の物質。
【請求項１４９】
前記活性構成成分が治療量存在する請求項１１６に記載の物質。
【請求項１５０】
前記コーティングされていない粒子が形成されると、前記コーティングされていない粒子の前記逆立方晶相材料または逆六方晶相材料が重合される請求項１１６に記載の物質。
【請求項１５１】
前記コーティングされていない粒子が形成されると、前記コーティングされていない粒子と会合したターゲッティング部位を更に含む請求項１１６に記載の物質。
【請求項１５２】
前記コーティングされていない粒子と会合していて、所定の化学物質を結合できるターゲッティング化合物を更に含む請求項１１６に記載の物質。
【請求項１５３】
前記物質から形成される前記コーティングされていない粒子が、前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよい、前記粒子内に結晶形態で組み込まれている第二の活性構成成分を更に含む請求項１１６に記載の物質。
【請求項１５４】
前記物質から形成される前記コーティングされていない粒子が、前記活性構成成分と同じであっても異なっていてもよい、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散された、あるいは組み込まれた第二の活性構成成分を更に含む請求項１１６に記載の物質。
【請求項１５５】
ひとつの構成成分としてプロポフォールを使用することによって形成された逆立方晶相または逆六方晶相材料を含む粒子状プロポフォール組成物であって、前記材料がイオン性電荷を有するコーティングされていない粒子の形態にある、前記プロポフォール組成物。
【請求項１５６】
前記コーティングされていない粒子の前記イオン性電荷が、極性溶媒を含む液体中の分散物内の複数の前記粒子を安定化するのに充分である、請求項１５５に記載のプロポフォール組成物。
【請求項１５７】
ビタミンＥが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１５５に記載のプロポフォール組成物。
【請求項１５８】
ポロキサマーまたはリン脂質が前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１５５に記載のプロポフォール組成物。
【請求項１５９】
ポロキサマーが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１５７に記載のプロポフォール組成物。
【請求項１６０】
前記材料が逆立方晶相材料である、請求項１５５に記載のプロポフォール組成物。
【請求項１６１】
前記プロポフォールと同じであっても異なっていてもよい、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散された、あるいは組み込まれた活性構成成分を更に含む請求項１５５に記載のプロポフォール組成物。
【請求項１６２】
ひとつの構成成分としてエトミデートを使用することによって形成された逆立方晶相または逆六方晶相材料を含む粒子状エトミデート組成物であって、前記材料がイオン性電荷を有するコーティングされていない粒子の形態にある、前記エトミデート組成物。
【請求項１６３】
前記コーティングされていない粒子の前記イオン性電荷が、極性溶媒を含む液体中の分散物内の複数の前記粒子を安定化するのに充分である、請求項１６２に記載のエトミデート組成物。
【請求項１６４】
ビタミンＥが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１６２に記載のエトミデート組成物。
【請求項１６５】
ポロキサマーまたはリン脂質が前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１６２に記載のエトミデート組成物。
【請求項１６６】
ポロキサマーが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１６４に記載のエトミデート組成物。
【請求項１６７】
前記材料が逆立方晶相材料である、請求項１６２に記載のエトミデート組成物。
【請求項１６８】
前記エトミデートと同じであっても異なっていてもよい、前記粒子内に包埋された油相中に溶解または分散された、あるいは組み込まれた活性構成成分を更に含む請求項１６２に記載のエトミデート組成物。
【請求項１６９】
前記エトミデートと同じであっても異なっていてもよい、前記粒子内に結晶形態で組み込まれている活性構成成分を更に含む請求項１６２に記載のエトミデート組成物。
【請求項１７０】
ひとつの構成成分としてプロポフォールを使用することによって形成された、コーティングされていない粒子の形態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料を含む粒子状プロポフォールと、
極性溶媒を含む液体
とを含む組成物であって、前記コーティングされていない粒子上のイオン性電荷が前記液体中の分散物において複数の前記粒子を安定化するのに充分である、前記組成物。
【請求項１７１】
ビタミンＥが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１７０に記載の組成物。
【請求項１７２】
ポロキサマーまたはリン脂質が前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１７０に記載の組成物。
【請求項１７３】
ポロキサマーが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１７１に記載の組成物。
【請求項１７４】
前記材料が逆立方晶相材料である、請求項１７０に記載の組成物。
【請求項１７５】
ひとつの構成成分としてエトミデートを使用することによって形成された、コーティングされていない粒子の形態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料を含む粒子状エトミデートと、
極性溶媒を含む液体
とを含む組成物であって、前記コーティングされていない粒子上のイオン性電荷が前記液体中の分散物において複数の前記粒子を安定化するのに充分である、前記組成物。
【請求項１７６】
ビタミンＥが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１７７】
ポロキサマーまたはリン脂質が前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１７８】
ポロキサマーが前記逆立方晶相または逆六方晶相材料の別の構成成分である、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１７９】
前記材料が逆立方晶相材料である、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１８０】
逆立方晶相材料または逆六方晶相材料から形成されたコーティングされていない粒子を含む粒子状組成物をサイジングまたは滅菌処理する方法であって、
但し、前記コーティングされていない粒子が活性構成成分を含み、極性溶媒を含む液体中の分散物において前記粒子を安定化するのに充分であるイオン性電荷を有する；
前記粒子状組成物を均一化して、均一化された組成物を形成し、
前記均一化された組成物を濾過するか、または押出す工程を含む前記方法。
【請求項１８１】
前記濾過または押出工程が前記均一化された組成物を滅菌するのに充分である請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
請求項１に記載のコーティングされていない粒子を含むクロマトグラフ媒体。
【請求項１８３】
請求項３０に記載のコーティングされていない粒子を含むクロマトグラフ媒体。
【請求項１８４】
極性溶媒を含む液体内に、逆立方晶相又は逆六方晶相材料の複数のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子を分散する工程を含む逆立方晶相又は逆六方晶相液晶材料の粒子を安定化する方法であって、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料は少なくともひとつの活性構成成分および少なくともひとつの第二の構成成分とから形成され、前記少なくともひとつの活性構成成分および前記少なくともひとつの第二の構成成分の少なくともいずれかが陽イオン性電荷または陰陽イオン性電荷を有し、前記陽イオン性電荷または陰陽イオン性電荷は前記液体内の前記コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子を安定化するのに充分である、前記方法。
【請求項１８５】
極性溶媒を含む液体内に、活性構成成分を有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含む複数のコーティングされていない粒子を分散する工程を含む逆立方晶相又は逆六方晶相液晶材料の粒子を安定化する方法であって、前記コーティングされていない粒子が前記液体中の分散物内の前記粒子を安定化するのに充分であるイオン性電荷を有する、前記方法。
【請求項１８６】
患者への注射による治療薬投与時の不快感を軽減する方法であって、
前記治療薬を逆立方晶相又は逆六方晶相材料と組合せコーティングされていない粒子を形成し；
前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料に希釈剤を追加し；
但し前記希釈剤は、注射投与が薬学的に許容可能な担体内の前記治療薬の注射投与時の不快感を軽減するのに充分な量だけ存在する；および
前記注射投与が薬学的に許容可能な前記担体内に前記コーティングされていない粒子を分散する工程を含み、
前記コーティングされていない粒子上のイオン性電荷は前記注射投与が薬学的に許容可能な前記担体内の分散物中の前記粒子を安定化するのに充分である、前記方法。
【請求項１８７】
前記追加工程が前記コーティングされていない粒子と前記注射投与が薬学的に許容可能な前記担体間での前記活性構成成分の分配をシフトする請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
水溶性の両性イオンをポロキサマーベース系に加える工程を含む、ポロキサマーベース系の調度を調整する方法。
【請求項１８９】
前記水溶性の両性イオンがグリシン、バリンおよびプロリンからなる群から選択される請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
混合物または組成物からひとつまたはそれ以上の物質を吸収または吸着する方法であって、前記混合物または組成物をコーティングされていない粒子と接触させる工程を含み、前記コーティングされていない粒子が逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含み、前記粒子上のイオン性電荷が極性溶媒を含む液体中の分散物内の複数の前記粒子を安定化するのに充分である、前記方法。
【請求項１９１】
水、薬物、およびホスファチジルコリンとポロキサマーのいずれかまたは両方から形成される逆立方晶相材料を含むコーティングされていない粒子。
【請求項１９２】
前記薬物が麻酔薬であるコーティングされていない粒子。
【請求項１９３】
プロポフォール、ポロキサマーおよびビタミンＥを含む組成物。
【請求項１９４】
エトミデート、ポロキサマーおよびビタミンＥを含む組成物。
【請求項１９５】
本質的にホスファチジルコリン、水、および薬物から構成される逆立方晶相材料。
【請求項１９６】
本質的にホスファチジルコリン、水、薬物およびビタミンＥから構成され、前記ビタミンＥが前記薬物を可溶化する機能を持たない逆立方晶相材料。
【請求項１９７】
ビタミンＥをひとつの構成成分として含む逆立方晶相又は逆六方晶相材料と、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料の別の構成成分として活性構成成分とを含む、逆立方晶相又は逆六方晶相材料の、コーティングされていない粒子。
【請求項１９８】
ビタミンＥと前記活性構成成分とは異なる第三の構成成分を更に含み、前記活性構成成分と前記第三の構成成分の少なくともいずれかが陰イオン性または陽イオン性電荷を有する請求項１９７に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項１９９】
前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料は注射による投与が薬学的に許容可能である請求項１９７に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２００】
麻酔薬がプロポフォールである請求項１９２に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２０１】
前記活性構成成分がエトミデートである請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項２０２】
前記活性構成成分がアルファキサロンである請求項１に記載のコーティングされていない、イオン的に荷電した粒子。
【請求項２０３】
前記活性構成成分がエトミデートである請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０４】
前記活性構成成分がアルファキサロンである請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０５】
前記活性構成成分がエトミデートである請求項２３に記載の物質。
【請求項２０６】
前記活性構成成分がアルファキサロンである請求項２３に記載の物質。
【請求項２０７】
前記全身麻酔薬がエトミデートである請求項５０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２０８】
前記全身麻酔薬がアルファキサロンである請求項５０に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２０９】
前記全身麻酔薬がエトミデートである請求項９３に記載の組成物。
【請求項２１０】
前記全身麻酔薬がアルファキサロンである請求項９３に記載の組成物。
【請求項２１１】
前記全身麻酔薬がエトミデートである請求項１３６に記載の物質。
【請求項２１２】
前記全身麻酔薬がアルファキサロンである請求項１３６に記載の物質。
【請求項２１３】
水、薬物、およびリン脂質とポロキサマーのいずれかまたは両方から形成される逆立方晶相または逆六方晶相材料を含むコーティングされていない粒子。
【請求項２１４】
前記薬物がプロポフォールである請求項１９１に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２１５】
前記薬物がエトミデートである請求項１９１に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２１６】
前記薬物がアルファキサロンである請求項１９１に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２１７】
前記薬物がブピバカインである請求項１９１に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２１８】
アルファキサロン、ポロキサマーおよびビタミンＥを含む組成物。
【請求項２１９】
本質的にリン脂質、水および薬物から構成される逆立方晶相材料。
【請求項２２０】
前記薬物がエトミデートである請求項１９２に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２２１】
前記薬物がアルファキサロンである請求項１９２に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２２２】
前記薬物がブピバカインである請求項１９２に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項２２３】
その投与を必要としている患者に対する、ひとつまたはそれ以上の薬剤の作用持続時間を伸長する方法であって、前記患者に逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せを含む配合物内にあるひとつまたはそれ以上の薬剤の治療量を投与する工程を含み、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せと会合しており、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の作用持続時間が、前記逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せを含む前記存在しない前記ひとつまたはそれ以上の薬剤に比して伸長される前記方法。
【請求項２２４】
前記治療量が単一投与により投与される請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記配合物が逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２６】
前記リオトロピック液晶相材料が逆立方晶相である請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２７】
前記配合物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２８】
作用持続時間の前記伸長が５０％以上である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２９】
作用持続時間の前記伸長が１００％以上である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３０】
作用持続時間の前記伸長が２００％以上である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３１】
前記配合物がひとつの薬剤を含む請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３２】
前記配合物が２つ以上の薬剤を含む請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３３】
投与量が準毒性用量である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３４】
前記配合物の毒性が標準治療量に比し増加しない請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記配合物内の前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の治療指数が減少しない請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３６】
前記薬剤が局所麻酔薬である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３７】
前記局所麻酔薬が単一投与で投与される請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３８】
前記配合物が逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３９】
前記配合物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４０】
前記局所麻酔薬がブピバカインである請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４１】
作用持続時間の前記伸長が５０％以上である請求項２２３に記載の方法。
【請求項２４２】
作用持続時間の前記伸長が１００％以上である請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４３】
作用持続時間の前記伸長が２００％以上である請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４４】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルでの前記配合物の投与により、神経ブロックが少なくとも5時間持続する請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４５】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルでの前記配合物の投与により、神経ブロックが少なくとも８時間持続する請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４６】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルでの前記配合物の投与により、神経ブロックが少なくとも１０時間持続する請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４７】
前記配合物内には血管収縮剤が存在しないか前記配合物と共に投与されない請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４８】
前記配合物がひとつの薬剤を含む請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４９】
前記配合物が二つ以上の薬剤を含む請求項２３６に記載の方法。
【請求項２５０】
投与量が準毒性である請求項２３６に記載の方法。
【請求項２５１】
前記配合物の毒性が標準治療量に比し増加しない請求項２３６に記載の方法。
【請求項２５２】
前記配合物内の前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の治療指数が減少しない請求項２３６に記載の方法。
【請求項２５３】
ひとつまたはそれ以上の薬剤に拠る治療または活性を必要とする患者が要求する前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の投与量を、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の効力を失うことなく低減する方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せを含む薬学的に許容できる配合物内にある前記低減した投与量の前記ひとつまたはそれ以上の薬剤を前記患者に投与し、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せと関連しており、前記治療または活性に関する前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の効力が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せを含まない標準投与量で得られる効力以上である前記方法。
【請求項２５４】
前記低減投与量が単一投与により投与される請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５５】
前記配合物が逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５６】
前記リオトロピック液晶相材料が逆立方晶相である請求項２５５に記載の方法。
【請求項２５７】
前記配合物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５８】
前記低減投与量が標準治療量未満である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５９】
前記低減投与量が標準治療量の５０％以下である請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
前記低減投与量が標準治療量の３３％以下である請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６１】
前記配合物がひとつの薬剤を含む請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６２】
前記配合物が二つ以上の薬剤を含む請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６３】
前記低減投与量が準毒性である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６４】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が２以上である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６５】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が４以上である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６６】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が６以上である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６７】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が８以上である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６８】
前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が局所麻酔薬である請求項２５３に記載の方法。
【請求項２６９】
前記低減投与量が単一投与で投与される請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７０】
前記配合物が逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７１】
前記配合物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７２】
局所麻酔薬がブピバカインである請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７３】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が5時間を越える結果となる請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７４】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が８時間を越える結果となる請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７５】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が１０時間を越える結果となる請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７６】
前記配合物内には血管収縮剤が存在しないか前記配合物と共に投与されない請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７７】
前記配合物がひとつの薬剤を含む請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７８】
前記配合物が二つ以上の薬剤を含む請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７９】
前記低減投与量が準毒性である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２８０】
前記低減投与量が標準治療量の５０％以下である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２８１】
前記低減投与量が標準治療量の３３％以下である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２８２】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が２以上である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２８３】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が４以上である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２８４】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が６以上である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２８５】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が８以上である請求項２６８に記載の方法。
【請求項２８６】
薬剤の治療量の単一投与での作用持続時間を、それを必要とする患者での前記薬剤の効力を著しく失うことなく伸長する方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せの無水型(dehydrated variant)を含む薬学的に許容可能な配合物で前記治療量を前記患者に投与する工程を含む前記方法。
【請求項２８７】
前記薬剤が局所麻酔薬である請求項２８６に記載の方法。
【請求項２８８】
前記薬剤がブピバカインである請求項２８７に記載の組成物。
【請求項２８９】
薬剤の投与量の単一投与での作用持続時間を、それを必要とする患者に対する効力を著しく失うことなく同等に維持するかまたは伸長する方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料を含む薬学的に許容可能な配合物で前記投与量を投与する工程を含み、前記投与量が標準治療量未満である前記方法。
【請求項２９０】
前記薬剤が局所麻酔薬である請求項２８９に記載の方法。
【請求項２９１】
前記薬剤がブピバカインである請求項２９０に記載の組成物。
【請求項２９２】
効力持続時間が長くなるよう調合した配合物内の薬剤の治療指数を、その投与を必要とする患者において増加させる方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せおよび前記薬剤を含む薬学的に許容可能な組成で前記患者に投与する工程を含み、前記薬剤が前記逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せと関連していて、前記関連の結果、前記治療指数が増加する前記方法。
【請求項２９３】
前記逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料を含む、薬学的に許容可能な配合物の所定の治療量を投与することにより薬剤の前記治療量の単一投与での作用持続時間を、効力を著しく失うことなく伸長する方法。
【請求項２９４】
前記配合物が前記薬学的に許容可能な配合物と関連のある、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９５】
リオトロピック液晶相材料が逆立方晶相である請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９６】
配合物が注射での投与が薬学的に許容可能である請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９７】
持続時間の伸長が５０％以上である請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９８】
持続時間の伸長が１００％以上である請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９９】
持続時間の伸長が２００％以上である請求項２９３に記載の方法。
【請求項３００】
前記配合物内の前記単一の活性構成成分の他には薬剤が存在しない請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０１】
投与量が中毒量未満である請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０２】
投与量が準毒性量以下である請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０３】
前記投与量の投与で配合物の毒性が増加しない請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０４】
血管収縮剤が存在しない請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０５】
前記投与量の投与で配合物の治療指数が減少しない請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０６】
薬剤が局所麻酔薬である請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０７】
前記配合物が逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項３1６に記載の方法。
【請求項３０８】
薬剤が注射による投与が薬学的に許容可能な請求項３０６に記載の方法。
【請求項３０９】
前記局所麻酔薬がブピバカインである請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１０】
作用持続時間の前記伸長が５０％以上である請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１１】
作用持続時間の前記伸長が１００％以上である請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１２】
作用持続時間の前記伸長が２００％以上である請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１３】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が5時間を越える結果となる請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１４】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が８時間を越える結果となる請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１５】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が１０時間を越える結果となる請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１６】
前記配合物内には血管収縮剤が存在しない請求項３０６に記載の方法。
【請求項３１７】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が５時間を越える結果となる請求項３１６に記載の方法。
【請求項３１８】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が８時間を越える結果となる請求項３１６に記載の方法。
【請求項３１９】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が１０時間を越える結果となる請求項３１６に記載の方法。
【請求項３２０】
前記配合物内の前記単一の活性構成成分の他には薬剤が存在しない請求項３０６に記載の方法。
【請求項３２１】
前記投与量が中毒量未満である請求項３０６に記載の方法。
【請求項３２２】
投与量が準毒性用量以下である請求項３０６に記載の方法。
【請求項３２３】
前記投与量の投与で、配合物の毒性が増加しない請求項３０６に記載の方法。
【請求項３２４】
前記投与量の投与で、配合物の治療指数が減少しない請求項３０６に記載の方法。
【請求項３２５】
薬剤の所定投与量の単一投与での作用持続時間を、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料を含む薬学的に許容可能な配合物で前記投与量を投与することにより、効力を著しく失うことなく同等に維持するかまたは伸長する方法であって、前記投与量が標準治療量未満である前記方法。
【請求項３２６】
前記配合物が前記薬学的に許容可能な配合物と関連している逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３２７】
前記リオトロピック液晶相材料が逆立方晶相である請求項３２６に記載の方法。
【請求項３２８】
前記配合物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３２９】
作用持続時間の前記伸長が５０％以上である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３０】
作用持続時間の前記伸長が１００％以上である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３１】
作用持続時間の前記伸長が２００％以上である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３２】
前記配合物内の前記単一の活性構成成分の他には薬剤が存在しない請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３３】
所定投与量が中毒量未満である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３４】
所定投与量が準毒性用量以下である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３５】
所定前記所定投与量が標準治療量の５０％以下である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３６】
所定前記所定投与量が標準治療量の３３％以下である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３７】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が２以上である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３８】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が４以上である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３３９】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が６以上である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３４０】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が８以上である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３４１】
血管収縮剤が存在しない請求項３２５に記載の方法。
【請求項３４２】
前記薬剤が局所麻酔薬である請求項３２５に記載の方法。
【請求項３４３】
前記配合物が逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４４】
前記配合物が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４５】
局所麻酔薬がブピバカインである請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４６】
作用持続時間の前記伸長が５０％以上である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４７】
作用持続時間の前記伸長が１００％以上である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４８】
作用持続時間の前記伸長が２００％以上である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４９】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が５時間を越える結果となる請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５０】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が８時間を越える結果となる請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５１】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が１０時間を越える結果となる請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５２】
血管収縮剤が存在しない請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５３】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が5時間を越える結果となる請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５４】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が８時間を越える結果となる請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５５】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルにおける前記配合物の投与により神経ブロックの持続が１０時間を越える結果となる請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５６】
前記配合物内の前記単一の活性構成成分の他には薬剤が存在しない請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５７】
所定投与量が中毒量未満である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５８】
投与量が準毒性用量以下である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３５９】
投与量が標準治療量の５０％以下である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３６０】
所定前記低減投与量が標準治療量の３３％以下である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３６１】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が２以上である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３６２】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が４以上である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３６３】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が６以上である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３６４】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が８以上である請求項３４２に記載の方法。
【請求項３６５】
それを必要としている患者において、ひとつまたはそれ以上の薬剤の作用持続時間を伸長する方法であって、前記患者に逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料の無水型または両者の組合せを含む配合物内にある前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の治療量を投与する工程を含み、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料の無水型または両者の組合せと会合しており、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の作用持続時間が、前記逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料の無水型または前記両者の組合せを含む前記が存在しない前記ひとつまたはそれ以上の薬剤に比して伸長される、前記方法。
【請求項３６６】
ひとつまたはそれ以上の薬剤に拠る治療または活性を必要とする患者が要求する前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の投与量を、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の効力を失うことなく低減する方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料の無水型または両者の組合せを含む薬学的に許容できる配合物内にある前記低減した投与量の前記ひとつまたはそれ以上の薬剤を前記患者に投与し、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料の無水型または両者の組合せと会合しており、前記治療または活性に関する前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の効力が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料の無水型または前記両者の組合せを持たない標準投与量で得られる効力以上である前記方法。
【請求項３６７】
逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料の無水型を含む薬学的に許容可能な配合物で所定の投与量を投与することにより、薬剤の前記投与量の単一投与での作用持続時間を、効力を著しく失うことなく同等に維持するかまたは伸長する方法であって、前記投与量が標準治療量未満である前記方法。
【請求項３６８】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項２２５に記載の方法。
【請求項３６９】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項２３８に記載の方法。
【請求項３７０】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項２５５に記載の方法。
【請求項３７１】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項２７０に記載の方法。
【請求項３７２】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項２９４に記載の方法。
【請求項３７３】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項３０７に記載の方法。
【請求項３７４】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項３２６に記載の方法。
【請求項３７５】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項３４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明
本発明の背景
［発明の分野］
本発明は概して、活性物質を含有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料（material）のコーティングされていない粒子に関する。特に、本発明は、液体（例えば極性溶媒）中で分散状態で粒子を安定化するのに十分なイオン電荷を有するコーティングされていない粒子を提供する。本発明はまた、薬物の作用の持続期間を有意に増大し、且つ／又は有意により低用量で同じ持続期間及び有効性を提供し得る逆六方晶及び逆立方晶相を含有する薬物配合物を意図する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
薬学的、栄養学的、栄養補助食品的、環境的及び工業的用途で使用される多くの活性化合物は、水中に不溶性であるか、或いはある種の保護用、ターゲット可能な及び／又はそうでなければ機能的マトリックス中で送達される場合により良好に機能する。医薬品の場合では、微粒子は、それらが適切なサイズを有し、分散状態で安定性であり、且つその経路に許容可能な賦形剤から構成される場合に、様々な投与経路による薬物に対する頑強なマトリックスを提供することができることが一般的に認識されている。しかしながら、投与に関して及び／又は循環中に活性化合物を安定化並びに／或いは保護することのほかに、微粒子が、多数の潜在的に有用な粒子状物質及び小滴ベースのビヒクルに関する支障となっている目標である活性化合物の送達及び吸収において積極的な役割を果たすことは好適である。
【０００３】
水中で低溶解性である薬学的活性物質の場合に関して、このような薬物化合物の安定化は、薬物を安定化するのに必要とされるレベルでの使用に関して規制機関により認可される、溶媒及び構造液体の非常に限られた選択により難関とされている。さらに、水混和性液体賦形剤、最も顕著にはエタノールは、薬物が例えばニートのエタノール中で溶解性である場合でさえ、水と（例えば、注射用の希釈水と、或いは血液のような体液の水性環境中で）接触すると沈殿する場合が多いため、価値が限られている。
【０００４】
逆タイプ、すなわち逆立方晶相及び逆六方晶相のナノ構造リオトロピック液晶相は、難溶性化合物並びにタンパク質及び他の生体高分子のような繊細な化合物にとって、優れた可溶化マトリックスとして開発されている。米国特許第６，４８２，５１７号（アンダーソン（Anderson）、２００２年１１月１９日）及び米国特許第６，６３８，６２１号（アンダーソン、２００３年１０月２８日）（これらの内容は、それらの全体が参照により援用される）は、とりわけ、このようなリオトロピック液晶マトリックスを生産するのに有効な組成物及び方法を開示する。これらの粒子は、固体材料でコーティングされている。
【０００５】
界面活性剤相の挙動における草分けであるＰ．Ａウィンザー（P.A. Winsor）は、現在の見解によればおそらくＬ３相であるナノ構造液相でコーティングした立方晶相の粒子について記載した。液晶＆柔粘性結晶（Liquid Crystal & Plastic Crystals）、第１巻、Ｇ．Ｗグレー（G.W. Gray）及びＰ．Ａウィンザー編(1974)、エリス・ホーウッド社（Ellis Horwood Ltd.）、２２４ページ、並びにバリノヴ（Balinov）、オルソン（Olsson）及びソダーマン（Soderman）(1991) J. Phys. Chem. 95:5931を参照されたい。ラルソン（Larsson）は１９８９年に、層状液晶相コーティングを伴う逆立方晶相粒子について記載した。ラルソン(1989) J. Phys. Chem. 93(21) 7304を参照されたい。
【０００６】
同様に、米国特許第５，５３１，９２５号（ランド（Landth）他、１９９６年７月２日）は、粒子を分散させるために、層状液晶、層状結晶性又はＬ３相のいずれかの表面相を必要とする逆立方晶相又は逆六方晶相の粒子について記載している。コーティングは、当該開示において「表面相」又は「分散性相」と称されており、それにより、第一に、それが逆液晶内部とは別個の分離相であることを、第二に、逆液晶相内部自体が分散性相ではないことを教示している。当該開示におけるＬ３表面相は、「内部相の二重又は一重層に固定されている」と記載されている（第７欄、５９〜６０行）。
【０００７】
米国特許第６，０７１，５２４号は、（ａ）６０〜９８重量％の水性相及び（ｂ）２〜４０重量％の水性相中に分散させた油性相を含有する分散物の形態の組成物について記載しており、油性相は、立方晶ゲル粒子を使用することにより分散及び安定化される。粒子は、０．１〜１５重量％（組成物の総重量に対して）のフィタントリオールと混合したＣ１６〜Ｃ２２不飽和脂肪鎖を有する少なくとも１つの不飽和脂肪酸モノグリセリド及び組成物の総重量に対して０．０５〜３重量％の分散剤及び安定化剤から本質的に構成される。作用物質は、線状若しくは分岐状の飽和又は不飽和の炭素数８〜２２を有する脂肪鎖を含有する、室温で水溶性である界面活性剤物質である。上記特許はまた、このような組成物を作製する方法について記載している。最小限の３つの熱力学的に別個の相、すなわち水性外部相、立方晶ゲル粒子及び活性物質を含有する油性相が、このような混合物中に存在する。活性物質（薬物、薬用化粧品化合物等）は、分散油性相中に存在し、実際には油性相中に実質的に局在化される。脂質又は界面活性剤単層、多層、層状又は非層状液晶ドメイン或いは層状結晶性ドメインが、ある流体の小滴を別の流体中で安定化するエマルジョンであるこのような系は、ターゲッティングに対する乏しい適合性、貯蔵寿命制限（エマルジョンのクリーミング、凝離等）及びエマルジョンの技術分野で既知の他の問題を被る。また、すべてが小滴周辺で独立した拡散を受ける別の材料又は相の複数の粒子（定義により、流体層を介在させることにより互いに離れている）により各小滴が取り囲まれる、エマルジョン又は小滴系は、材料の、小滴からの活性物質の放出又は小滴への交絡因子の進入を制御する能力を悪化させる粒子間のギャップを被る。さらに、米国特許第６，０７１，５２４号に見られるような小滴を取り囲む複数の粒子がリオトロピック液晶に由来するこのような系を使用すると、動物の身体でこれらの粒子は、容易に小滴と独立するようになり、従って活性物質の大半を含有する小滴は、液晶粒子の潜在的有用性（本明細書中で議論するような）を獲得しない。第６，０７１，５２４号の「立方晶ゲル粒子」は、油小滴の表面で凝集するように設計されているが、薬学的用途では、小滴が遭遇する無数の生化学的状態及びプロセスと共に、高希釈因子及びせん断力が、それらの対象とするコーティングの小滴を容易に取り去ることができる。第６，０７１，５２４号に記載される発明の別の制限は、モノグリセリドもフィタントリオールも（報告される実施の形態で使用される他の界面活性剤の多くも）、注射可能な薬学的製品における使用に関して認可されていないことであり、実際にモノグリセリドは、注射に際して極めて有毒であることが知られている。
【０００８】
米国特許出願第２００２／０１５３５０９号（リンチ（Lynch）他、２００２年１０月２４日に公開）は、時には粒子状形態の立方晶相へ活性化合物又はターゲッティング化合物を固定するように作用する「アンカー」（「テーサー」）として、荷電化合物が使用される組成物について記載している。例えば、第２００２／０１５３５０９号の開示では、陽イオン性界面活性剤の頭部（head group）と会合され（且つ極性−無極性界面の極性側上に位置付けられた）陰イオン性ケトプロフェン分子を表す当該開示の図２に示される図式によれば、陽イオン性界面活性剤のようなアンカーの包含は、界面活性剤の量に比例して、立方晶相中の活性薬物の量を増加させることができることが記載されている（例えば、パラグラフ００９９）。アンカーの目的は、１対１の分子基盤で薬物分子を結合することである。
【０００９】
適切なサイズを有し、分散状態で安定性であり、且つ様々な経路による投与に許容可能な賦形剤から構成される、薬物安定化並びに保護のための改善された微粒子を有することが望ましい。さらに、バイオアベイラビリティ、作用の持続期間、必要とされる投与量、安全性及び他の要因を含む特徴が、ビヒクルとの薬物の会合により好適に影響を受けることができるように、薬物の送達及び吸収においても積極的な役割を果たす改善された微粒子を有することが望ましい。
【００１０】
特に、局所麻酔薬の作用の持続期間を増大させるための試みで、多数の方法が使用されている。
【００１１】
医療行為において現在使用される方法は、エピネフリン（アドレナリン）、フェニレフリン又はノルエピネフリンのような血管収縮薬の同時投与であり、これは、その後の局所麻酔薬の全身的性の取り込みの減少を伴う血管収縮の導入に起因して、投与部位での薬物の残留時間を増大させる。持続期間は、リドカイン、プロカイン、クロロプロカイン及びプリロカインのような短時間作用性局所麻酔薬に対しておよそ２倍増大させることができる一方で、これは、ブピバカインのようなより長時間作用性局所麻酔薬を用いる場合ではそのような傾向にない。ブピバカインの現在販売されているＭａｒｃａｉｎｅ（登録商標）配合物に関するアストラゼネカ（Astra-Zeneca）からの製品資料には、「アドレナリンの持続期間延長効果は、短期間作用性ＬＡの場合のようにはブピバカインでは顕著ではない。投与様式に応じて、最大５０％の延長が見られ得る」と記載されている。有毒用量以下での局所麻酔薬の単回注射から１０時間を上回って持続する局所麻酔的神経ブロックを一貫して示す再現性あるデータは、血管収縮剤の同時投与を用いた場合でさえも、極めて稀にしか報告されていない。
【００１２】
他の血管作用剤と一緒に使用した場合のエピネフリンは、それら自身の毒性を有し、不整脈及び高血圧のようなある特定の患者では注意して使用されるべきである。具体的にブピバカインを用いた場合、ＳＤラットにおける試験により、ブピバカイン（これは、用量用制限性であると知られており、またヒトの死亡をもたらした）の心臓毒性は、エピネフリンにより、並びに他の血管収縮性化合物により著しく増大されることが示されている。Ｊ．Ｒ．カムバ（J.R. Kambam）、Ｗ．Ｗ．キニー（W.W. Kinney）、Ｆ．マツダ（F. Matsuda）、Ｗ．ライト（W. Wright）及びＤ．Ａ．ホラデイ（D.A. Holaday）(1990) Anesth. Analg. 70(5):543-5を参照されたい。プロパノロール前処理を使用して、ブピバカイン心臓毒性に対して保護することができる一方で、この保護効果は、エピネフリンの同時投与により大いに失われる。Ｗ．Ｗ．キニー、Ｊ．Ｒ．カムバ及びＷ．ライト(1991) Can. J. Anaesth. 38(4 Pt 1):533-6を参照されたい。局所麻酔薬へのエピネフリンの添加に対する他の禁忌としては、不安的なアンギナ、ＭＡＯ阻害剤又は三環式抗うつ薬による処理、子宮胎盤不全、及び側副血流（耳、鼻、陰茎、指）を欠如し得る領域における末梢神経ブロックが挙げられる。意味深いことには、テトラカインへのエピネフリンの添加は、明らかに腹腔内投与用の脳脊髄液中の高グルタメート濃度の誘導に起因して、その神経毒性を非常に増大させることが示されており、これは、危険な全身毒性を表す。Ｓ．オカ（S. Oka）、Ｍ．マツモト（M. Matsumoto）、Ｋ．オータケ（K. Ohtake）、Ｔ．キヨシマ（T. Kiyoshima）、Ｋ．ナカキムラ（K. Nakakimura）及びＴ．サカベ（T. Sakabe）(2001) Anesth. Analg. 93(4): 1050-7を参照されたい。
【００１３】
さらに、幾つかの研究により、種々の神経ブロックにおけるエピネフリンによる延長（prolongation）の欠如が実証されている。Ｈ．レンク（H.Renck）及びＨ．Ｇ．ハッサン（H.G. Hassan）(1992) 36(5): 382-92、及び同様にＡ．ウェバー（A. Weber）、Ｒ．フルニエ（R. Fournier）、Ｅ．ヴァン  ゲッセル（E. Van Gessel）、Ｎ．リアン（N. Riand）及びＺ．ガムリン（Z. Gamulin）(2001) Anesth. Analg. 93(5):1327-31を参照されたい。
【００１４】
クロニジンは、ある特定の局所麻酔薬の作用を延長させるのに使用されているが、延長は微量であり、約５０％未満であり、長期間作用性局所麻酔薬の場合ではほとんど存在せず、本質的にすべての場合では、８時間未満の神経ブロック持続期間をもたらす。したがって、その使用は、主として血管収縮剤が禁忌を示す場合に制限されている。非常に広範囲に、２つの活性薬学的成分（ＡＰＩ）の組合せは、単一作用物質が同じ目的を達成することができる場合には好まれない。
【００１５】
局所麻酔薬のリポソーム製剤は、ＬＡの有毒用量を大いに超える用量のみではあるが、持続作用を示している。代表例は、グラント（Grant）他により付与されており、ここでは約２４時間の持続期間が、心臓毒性用量の５０倍である１５０ｍｇ／Ｋｇ以上の有毒用量以上であるが、マウスで達成された。Ｇ．Ｊ．グラント、Ｂ．ピスコー（B. Piskou）及びＭ．バンシナス（M. Bansinath）(2003) Clin. Exp. Pharm. Physiol. 30:966を参照されたい。ほぼ同一の結果が、チェイシン（Chasin）他に対する米国特許出願第２００３／０１８５８７３号で報告されており、ここでは、実施例１２が、１５０ｍｇ／Ｋｇの用量を報告している。この用量もまた、ヒト用途に関して推奨される用量（１ｍｇ／Ｋｇ）の１５０倍を表す。同様の結果が、ネオスチグミンを使用したグラント他から報告されている。グラント他からの以前の結果は、延長された痛覚脱失を主張したが、ブピバカインを使用したマウスにおける感覚ブロックは、３ｍｇ／Ｋｇを超える用量でわずか平均２時間強持続したに過ぎなかった。グラント他(1994) Reginal Anesthesia 19(4):264を参照されたい。これらの研究者等は、毒性が薬物の封入に起因して低減されることを指摘したのに対して、致死用量を超える２桁までの用量の増加は厳しく、ほとんど確実に克服不可能であり、規制機関による認可及び医療委員会による承諾に対して障害となる。リポソームが準安定性構造であり、安定な構造ではないことが既知であるため、これは、特にリポソーム製剤の場合に当てはまる。実際に、致死用量の１０倍用量、又はさらに２倍は、任意のビヒクルにおいて激しく問題をはらんでいる。
【００１６】
ブピバカインの持続血液レベルは、皮下的又は腹腔内的に付与されたポリカプロラクトンミクロスフェア配合物中で報告されたがやはり、用量は、心臓毒性用量をはるかに超えていた。明らかに有毒用量以上のおよそ９．８ｍｇ／Ｋｇ（ラット２５０ｇ当たり２．４６ｍｇ）のブピバカインが投与され、約２４０ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度をもたらした。Ｍ．Ｄブランコ（M.D. Blanco）他(2003) Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:229を参照。同様の結果が、他のポリマーミクロスフェア、すなわちビスポリカルボキシフェノキシ−プロパン−セバシン酸無水物（Ｄ．Ｂマスターズ（D.B. Masters）他、1993, Pharm. Res. 10:1527を参照）及びポリラクチド−グリコリド（Ｐ．ルコール（P. LeCorre）他、1994, Int. J. Pharm. 107:41を参照）を用いて得られた。
【００１７】
神経ブロックの持続期間をおよそ３０〜４０％増大させる、ブピバカインを含有する液体エマルジョンが報告されているが、不思議なことに、その系を用いた神経ブロックは、ほんの約７３分の持続期間中持続した（平均３匹の動物）。ラザロ（Lazaro）他、(1999) Anesth. Analg. 89:121を参照されたい。これらの持続期間は、フェノバルビタールを用いた全身麻酔下で、及びブピバカインに関して潜在的に心臓毒性であるブピバカイン用量（およそ３．２〜３．６ｍｇ／Ｋｇ）で得られた。さらに、それらの配合物は、オレイン酸ナトリウムを含有し、これは、現在注射可能配合物に関して認可されておらず、また注射可能配合物に関して認可される成員を含有する任意の種類の化合物にも属さない。
【００１８】
ランゲルマン（Langerman）他は、ヨーフェンジラート中の薬物の溶液から構成される局所麻酔薬の配合物を報告している。しかしながら、神経ブロックの強度、換言すると有効性は、同じ用量で単純な水溶液を使用した強度と比較して、配合物において低減された。ランゲルマン他(1992) Anesthesiology 77: 475-81を参照されたい。したがって、一様に強烈なブロックを得るには、現在認可及び販売されている局所麻酔薬の標準的な水溶液と比較して、用量の増加を必要とすると思われる。また、無菌性クモ膜炎が、ヨーフェンジラートの腹腔内投与後に報告された。実際に、クモ膜炎及び重篤な刺激反応（死亡を含む）が、ヨーフェンジラートを用いた場合に頻繁に観察されており、これは、重篤な有害反応後に廃棄されるヨーフェンジラートの前駆体（predecessor）であるリピオドールよりも刺激性且つ有毒であるとされている。Ｅ．リンドグレン（E. Lindgren）及びＴ．グレーツ（T. Greitz）(1995) Am. J. Euroradiology 16(2):351-60を参照されたい。
【００１９】
ディーレ（Dyhre）他は、場合によっては痛覚脱失を延長させることが知られているＡＰＩであるデキサメタゾンと一緒に、極性液体配合物におけるリドカインの研究を発表した。増大された持続間を有する坐骨神経ブロックが、２０ｍｇ／Ｋｇ以上の用量のみであるが報告された。これは、最大推奨用量７ｍｇ／Ｋｇをはるかに超える。実際に、およそ６ｍｇ／Ｋｇの用量は、同じ用量の溶液中の塩酸リドカインを用いた場合よりも、より短い作用の持続期間をもたらした。配合物の神経周囲投与後のリドカインの血液レベルは非常に高く、幾つかの時点で、リドカインの水溶液を用いた場合よりも２桁高く、これは多くの薬物に関して、毒性の増大された危険性と解釈される。ディーレ他、Acta Anesth. Scand. (2001) 45(5):583を参照されたい。さらに、当該研究の配合物で使用される極性脂質ヒマワリジグリセリド及びジグリセリドは、静脈内注射に関して薬学的に許容可能ではない（モノグリセリドも許容可能でない）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
［発明の概要］
本明細書中でより詳細に論述するように、逆リオトロピック液晶相材料の粒子は、特に逆両連続立方晶相の場合に、それら固有のナノ多孔性構造及び関連する曲率特性により、様々な障害物（例えば、細胞膜）を通って活性化合物を輸送する高い潜在力を示すことができる。逆立方晶及び逆六方晶液晶相は、水中で非常に低溶解性であり得て、それらが、身体へ進入する際にビヒクルとしてそれらの完全性を維持し、したがって薬物沈殿を回避することを意味する。したがって、優れた可溶化及び滞留特性並びに水中での完全性により、これらの材料は、薬物送達のような分野で多大な展望を示す。しかしながら、これらの潜在能力は、このような粒子が分散状態で安定であるためにはコーティングされなくてはならないという暗黙の前提に起因して、依然として大いに開発されてはいない。
【００２１】
本発明では、この輸送活性の全潜在力は、第一に、このような相のコーティングされていない粒子がそれらの輸送及び吸収増強特性に非常に望ましいという認識により、第二に、適切な化学及び濃度を有するイオン的に荷電した二重層会合化合物が、強力な静電的表面電位、すなわち粒子ゼータ電位を創出することによりコーティングされていない粒子のような粒子を安定化することができるという認識により、安定な粒子分散の状況内で開発することができる。特に、ゼータ電位は、このような安定化を確立するのに重要なパラメータであり、また規模が約２５ｍＶ以上、又はより好ましくは約３０ｍＶを超えるゼータ電位が、このような系にとって重要な要件であることが本明細書中で教示される。同様に、規模が−２５ｍＶ未満又は−３０ｍＶ未満のゼータ電位は、安定化に有用である。
【００２２】
したがって、本発明は、逆リオトロピック液晶材料、例えば逆立方晶又は逆六方晶液晶材料から形成される安定なコーティングされていない粒子を提供する。粒子は、粒子が形成される液晶材料が、粒子が分散される媒質中と直接接触して形成されるという点で「コーティングされない」。すなわち、個々の分散粒子の外周は、粒子が分散される媒質（例えば、水性液相）から遮蔽されない。コーティングが、粒子と媒質との間、或いは粒子と他の粒子との間に介在しない。むしろ、粒子は、互いに反発されて、強力な静電表面電位により媒質中で分散状態で保持される。このような強力な静電表面電位は、本明細書中で教示されるように、粒子が形成される液晶材料を構成するように組み合わされる「成分」の適正な選択により創出される。概して、粒子対液相媒質の重量による比は、約１：２〜約１：１０００の範囲である。粒子径は、約１０ナノメートル（逆液晶材料の単一単位格子の規模）〜１００ミクロン、好ましくは約４０ｎｍ〜１０ミクロン、最も好ましくは（少なくとも注射可能製品に関して）有効直径において１ミクロン未満を意味するサブミクロンである。０．２２ミクロンフィルターを通ることができるか、或いは同様に押し出すことができる粒子は、これが製品を滅菌することから特に好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の幾つかの実施の形態では、活性化合物、通常薬学的化合物（しかし、必ずしもそうであるとは限らない）は、液晶相材料自体内に溶解されるか、又は分散されるか、或いはそうでなければ組み込まれる。好ましくは、この実施の形態では、活性化合物及び液晶材料は、密接に会合された統合ユニットを形成し、すなわち、活性化合物は、液晶の一部である。このような粒子の利点の１つは、活性化合物が、他の箇所に記載する粒子形状より優れた様式で、液晶の吸収促進能力の有益性を獲得することであり、ここでは活性物質は、主として液晶の外側に、或いは干渉コーティングで覆った液晶粒子の内側に存在する。実際に、多くの場合で、活性物質の大部分が、液晶が例えば標的とされる細胞膜と統合するに至るまで、液晶と結合されたままであり、それにより細胞取り込みへの途中で、活性物質を水性生物学的流体（例えば、血液、腸液）中に溶解させる必要性を排除すると想定される。粒子がエンドサイトーシスにより取り込まれる場合、生体膜と融合する同じ能力は、リポソームに当てはまる制限、すなわち、エンドソームコンパートメント内部での閉じ込み及び結果として生じる細胞内部位（複数可）への乏しい送達の制限を回避するのに重要な役割を果たすことができる。また、このことはすべて、注射可能な配合物（静脈内薬学的配合物を含む）の状況及び極端な制限の中で達成することができることは、本明細書中で大きな衝撃である。
【００２４】
本発明の別の実施の形態では、活性作用物質又は化合物は、コーティングされていない粒子を形成する液晶材料の一部でなく、コーティングされていない粒子内に包埋される液体であるか、或いはコーティングされていない粒子内に包埋されるか、溶解されるか、分散されるか、又はそうでなければ組み込まれる液体中に可溶化される。さらに別の実施の形態では、活性作用物質は、化合物の微結晶の形態で、コーティングされていない粒子内部に分散される。
【００２５】
したがって、本発明の目的は、コーティングの影響により減少されない逆立方晶及び逆六方晶液晶相微粒子の吸収促進並びに薬物可溶化潜在力を最大限に利用する、投与可能な活性物質負荷（active-loaded）微粒子を提供することである。
【００２６】
本発明の目的は、吸収を強力に促進し、且つ／又はターゲッティングを可能にすることができる生体膜と直接的な妨害されない相互作用を示す、投与可能な活性物質負荷微粒子を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、このような注射用の活性物質負荷リオトロピック液晶微粒子の安定な分散物を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、逆液晶相材料の安定化された粒子分散物をもたらす設計基準及び組成物を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、特定の組成物が逆液晶相材料の安定化された粒子分散物をもたらすかどうかを決定するための実験基準及び手順を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、十分な表面電荷安定化をもたらすのに必須な物理化学的特性を有する組成物を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、逆液晶相材料のコーティングされていない粒子を安定化する方法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、逆液晶相材料のコーティングされていない粒子の分散物を投与することにより、薬学的又は栄養補助食品的活性化合物で哺乳類を処理する方法を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、ナノ結晶薬物化合物を提供することであり、ここでは、安定化マトリックスが、薬物吸収を増強し、且つ薬物との密接な会合のための他の有用な賦形剤を可溶化するという追加機能に役立ち得る。
【００３４】
本発明の別の目的は、水による再構成時に、電荷安定化粒子及びそれらの分散物をもたらす組成物を提供することである。
【００３５】
さらに、本発明の重要な目的は、癌療法剤、局所麻酔及び全身麻酔剤、並びに麻酔拮抗剤の送達のための新たな組成物及び方法を提供することである。これらとしては、特にプロポフォール、アルファキサロン、アルファタロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、プレグナノロン、エトミデート、並びに他の全身麻酔薬；ブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、オキシブプロカイン、コカイン、ベンゾカイン、プラミキシニン、プリロカイン、プロパラカイン、ロピビカイン、クロロプロカイン、ジブカイン及び関連局所麻酔薬；ＳＮ−３８及び関連カンプトテシン、パクリタキセル及び関連タキサン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン及び関連ルビシン、アンホテリシンＢ、補酵素Ｑ１０、ステロイド及びステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチレート、パラアミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）、フェノメート、プロピオン酸誘導体（例えば、ナプロキセン、イブプロフェン等））、鎮痛薬、解熱薬、鎮静薬（例えば、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン）、催眠薬（例えば、静脈内麻酔薬及びバルビツレート）、アヘン剤、カンナビノイド、及びタンパク質（例えば、インスリン及びエリスロポエチン）が挙げられる（多種多様なアミド及びエステルが、本発明において適用され得ることが理解される）。全身麻酔剤であるプロポフォールが特に重要であり、これは、注射時のヒリヒリ感、微生物混入及び高脂質負荷の問題を被る配合物中で供給されている。
【００３６】
本発明はまた、用量の増加なしで薬理学的作用物質の作用の持続期間を増大させ、且つ／又は標準的な推奨用量で同じ持続期間及び有効性を提供する逆液晶相配合物を意図する。比較的低い治療指数の薬物を包含する持続作用性薬物送達の場合では、多くの場合で不可避であると暗黙のうちに仮定される投与量増加が危険をはらむことに留意することは極めて重要である。このことは、ブピバカインのような局所麻酔薬の場合により、特に良好に説明される。特に、心臓毒性用量は、ほとんどの局所麻酔薬に関して、神経ブロックに関して標準的な推奨投与量よりもやや高いに過ぎない。具体的には、最長期間の作用性局所麻酔薬の１つ、したがって延長作用性配合物に関してより良好な薬物選択の１つであるブピバカインの場合、神経ブロックに関する推奨投与量は、動物／ヒト体重に基づいて１．５ｍｇ／Ｋｇであるのに対して、３ｍｇ／Ｋｇ以上の用量は、心臓特性であり得るか、又は発作を誘導し得る。このやや低めの治療指数は、有効な作用に関する閾値でレベルで又はそれ以上で薬物レベルを維持するように、薬物を徐々に放出する配合物中により大量の薬物をパッケージングすることに基づいた、持続作用を達成する慣例の方法が、単回投与において有毒な用量に近いか、又はそれ以上の用量を必然的に必要とすることを意味する。絶えず存在する静脈又は動脈への軽率な注入の危険のため、ビヒクルの対象とされる作用が、心臓毒性及び発作の危険性を低減させるのに十分にゆっくりと薬物を放出することである場合でさえ、このような投与は、生命を脅かし得る。標準的な２〜５時間を超える神経ブロックの持続期間の有意な増大を達成するためには、例えば３ｍｇ／Ｋｇを超えるブピバカインを必要とするビヒクルは、ビヒクルの安全性に関してどんな要求がなされるかに関わらず、規制機関の信念（mind）において、或いは医療委員会において、その日常的な使用を正当化しない致死性の危険性を導入する。このようなビヒクルの任意の不安定性（物理的であろうと、化学的であろうと、せん断誘導性であろうと、温度誘導性であろうと、誤用誘導性であろうと、又は貯蔵期間関連性であろうと）は、原則として、薬物の尚早な放出を引き起こし得て、相当部分が、心臓又は脳に達する場合、このことは、死亡を含む重症な有害事象の危険を冒す。
【００３７】
本発明の過程で、逆六方晶、より好ましくは逆立方晶液晶相に基づくある特定の薬学的に許容可能な組成物が、持続作用性配合物において普通に現存する用量増加を回避しながら、活性薬学的成分（ＡＰＩ）の作用の持続期間を増大させることが可能であるという驚くべき発見がなされた。このような組成物は、それが、当該薬物の作用の標準的な持続期間を、好ましくは約５０％を超えて、より好ましくは１００％、最も好ましくは２００％、作用の持続期間のこの増加が毒性を超えない用量、好ましくは毒性以下の用量で行われるような方法で（ここでは、さらなるＡＰＩではなく、血管収縮化合物が導入される）増大させる特性を有する。好ましい試験は、組成物におけるブピバカインの配合物の本明細書中に詳述する手順（実施例２を参照）により、神経ブロックの持続期間を評価することであり、用量１ｍｇ／Ｋｇでの持続期間は、さらなるＡＰＩが存在しない場合では、標準的な４時間の持続期間の好ましくは約５０％を超える増加を示すべきである。最も好ましくは、このような配合物におけるこの用量は、約１０時間を上回る作用の持続期間をもたらす。さらに、標準的な用量（ブピバカインの場合、０．５ｍｇ／Ｋｇを意味する）の２分の１の投与は、１ｍｇ／Ｋｇの標準的な（単一作用物質）配合物（例えば、水溶液中の塩酸ブピバカイン）と少なくとも同じ有効性及び持続期間を付与するはずである。本発明の中核をなす驚くべき発見は、これらの組成物を行使する場合、薬物作用の有意に延長された持続期間が、用量の増加なしで、実際には劇的により低い用量でさえ達成され得ることであり、多くの局所麻酔薬のような低い治療指数を有する薬物の場合に特に有用である。
【００３８】
［本発明の好ましい実施形態の詳細な説明］
本発明者等は、脂質の曲率特性と二重層における多孔性を促進し、且つ逆立方晶及び他の逆相を形成するそれらの傾向との間に関連性を実証している。Ｄ．Ｍ．アンダーソン、Ｈ．ウェンナーストレーム（H. Wennerstrom）及びオルソン、U., J. Phys. Chem. 1989, 93: 4532-4542を参照されたい。この重大な態様を要約するためには、二重層厚が一定である数理学的モデルと、二重層の中央平面が２階微分可能であることを仮定する場合、好ましくない曲率エネルギーを最低限に抑えるために、中央平面は、全体にわたって平均曲率ゼロを有することがまず示され得る。次に、これらの条件下で、極性−無極性界面での平均曲率が水の方へ向かう場合、それが逆液晶相である場合、積分ガウス曲率は、非常にマイナスであることが示され得る。続いて、マイナスの積分ガウス曲率は、二重層系において多孔性を暗示する。本発明者等により出された完全な分析の結果は、多孔質二重層相（例えば、逆立方晶相）へ構築される組成物が材料を膜（例えば、生体膜）と交換し始める場合、それは、逆曲率（極性−無極性界面で水の方へ向かう曲率）に関する局所的傾向を誘導することができ、それにより生体膜において多孔性を誘導することができることである。このことは、吸収への生体膜バリアを通る薬物の送達において非常に重要であり得て、薬物送達の実施において、特に抗癌剤及び他の薬物の送達において（ここで、吸収バリアは、治療的処置において非常に意義深い問題である）、層状又はリポソーム材料を上回る逆立方晶又は逆六方晶相の固有の利点を成す。
【００３９】
この関連性を考慮して、多孔質ミクロ構造を誘導又は形成する傾向は、本発明の状況において、それが、投与した脂質ベースの（又は界面活性剤ベースの）微粒子と、他の状況では吸収に対するバリアを形成する生体膜との統合を促進する点で、特に薬物及び栄養素送達に関して、並びに他の用途において好都合であるとみなされる。このことは、低い曲率を示し、且つほとんど又は全く多孔性を示さず、また通常は生体膜と統合する強力な傾向を示さないリポソームのような層状脂質構造と著しく対照的である。この１つの非常に重要な態様は、それがまた、立方晶相材料が、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のような流出タンパク質を抑えることを可能とすることができることである。本発明者は、本発明の用途において固有である逆液晶相材料と任意の生物学的（又は他の）バリアとの間のできるだけ密接な接触を提供することが極めて重要であると認識している。本発明により克服することができるバリアのような特に興味深いバリアの例としては、薬物作用の部位である細胞の原形質膜、血液脳関門、腸上皮細胞の頂端膜、マクロファージ細胞膜、ニューロン細胞膜、細胞内膜（例えば、ミトコンドリア膜又は核膜）、及び頬又は鼻粘膜細胞膜が挙げられる。
【００４０】
しかしながら、逆液晶相の微粒子を配合することに関して、多数の方法が開発されているが、安定化用コーティング相の包含は、生体膜との相互作用がその後、逆液晶相自体ではなく、コーティングの特性により影響を及ぼされるため、吸収促進特性が弱まった粒子の開発を招いていた。したがって、このようなコーティングは、有用な機能として役立つ場合が多いが、場合によっては、コーティングは望ましくない場合がある。
【００４１】
本発明では、逆立方晶及び逆六方晶液晶相の薬物負荷微粒子が、任意のコーティングなしで水のような液体中に分散され、したがって、液晶と生物学的バリアとの間の直接的な相互作用を可能にする。さらに、これは、ある特定の重大な薬物送達用途におけるこのような分散物の使用に関する必須要件である注射（静脈内注射を含む）に関して薬学的に許容可能な構成成分のみを使用して達成することができる。これは、凝集、凝結及び融合に対して粒子分散物を安定化するのに十分強力な粒子上の静電ポテンシャルを生じる、イオン的に荷電した二重層会合構成成分を含有する組成物により本発明において達成され、概して、このことは、規模が約２５ｍＶ以上、又はより好ましくは規模が約３０ｍＶを上回るゼータ電位を必要とする。したがって、本発明は、コーティングを伴う逆液晶相に基づく従来技術の粒子及び教示からの根本的な逸脱を表す。すなわち、ここでは粒子の外側上のさらなる相が、このような粒子の分散物を安定化する。
【００４２】
米国特許第５，５３１，９２５号は、コーティングが、ａ）液晶粒子を安定化するのに必要とされ、且つｂ）粒子機能を妨害しないという従来の教示に対する暗黙の仮定の例を提供する。米国特許第５，５３１，９２５に記載される粒子は、機能に対する固有の妨げであるＬ３相及び層状液晶相又は層状結晶性相を含む表面相でコーティングされている。これらの表面相は、層状液晶及び層状結晶性相に基づくリポソームと非常に類似して、多数の欠点及び制限、最も注目すべきは、細胞へ生体膜のペイロードを送達するそれらの能力を制限する生体膜との好ましくない相互作用を被る。実際に、これらの介在する表面相が、標的細胞へのビヒクルの進入を妨害するだけでなく、さらに、通常エンドサイトーシスを必要とする進入後に、粒子は、送達に対するさらに別のバリアを表すエンドソーム中に捕捉される。このような制限は、リポソームベースの薬物送達の分野で既知である。それらは、注射可能な薬物配合物の場合に特に制限し、そこで標的細胞によるビヒクル取り込みに対するバリアは、例えば肝臓又は免疫系による、好ましくない又は毒性誘発性の代替的メカニズムさえによっても、ビヒクルが摂取されるという可能性を増大させる。
【００４３】
Ｌ１３表面相から構成されるコーティングの場合、Ｌ１３相が、生体膜と非常に制限された吸収に好都合な相互作用のみを示す傾向は、その高い動的構造、並びに／或いは層状又は層様構造へ非常に迅速に再編成するその能力及び傾向におそらく起因し、その観察されるせん断複屈折、パルス化ＮＭＲ帯状測定におけるスプリッティングの存在、及び経時的な層状相へのその変換と相関する（米国特許第５，５３１，９２５号、第７欄の３７〜４８行目及び第１５欄の５〜３６行目を参照）。実際に、明らかに米国特許第５，５３１，９２５号の方法においてそれらを「分散性相」として有効なものとさせるＬ３相の「潤滑性」効果は、かなりの強度の有効斥力を生じる液体Ｌ３相の、揺動性の熱的に濁る性質に幾分起因して、近くで接近するようになったＬ３コーティングされた粒子が融合を回避する傾向を誘導するものとして記載され得る。同じ反発が、容器の壁の近くで接近するようになる粒子に印加させるようであり、ランドにより留意される彼のＬ３コーティングされた粒子の分散物との接着の欠如及び「滑りやすい」流れと相関する。拡張すると、Ｌ３コーティングされた粒子は、生体膜に接近すると、それらの性質そのものにより、強力な揺動誘導性反発力に遭遇するはずであり、したがって、特に細胞進入及び吸収促進の欠如に関して、リポソーム技術を悩ましている制限を被ることとなるであろう。米国特許第５，５３１，９２５号のウサギにおける静脈内ソマトスタチンの例で報告されるＬ３コーティングされた粒子の長期循環性質は、これらの粒子が、生体膜と密接に相互作用する傾向になく、むしろ膜との統合を回避することにより循環した状態のままで存在するという概念を支持する。
【００４４】
この揺動誘導性の力（密接に関連される層状相の研究では、「うねり力」と称される、Ｗ．ヘルフリッチ（W.Helfrich）により十分研究されている）へのさらなる貢献は、高度に水和されたＬ３相から生じる水和誘導性の力である。Ｌ３相は、非常に一般的に、高い含水量で、ほとんど組成物の空間に近い任意の立方晶相（複数可）よりも高い含水量で存在し、実際にランド及びラルソンは、Ｌ３相及び立方晶相が平衡状態にある場合、Ｌ３相の特徴的な寸法が、立方晶相の特徴的な寸法のおよそ２倍であり、このことは、相当高い含水量に相当すると指摘しており、これは、Ｌ３層における含水量が立方晶相の含水量よりも高い場合に相図自体によりさらに明白とされる結論である。大量に水和された表面は、生体膜に接近すると、かなりの反発力に遭遇することは、当該技術分野で既知である。米国特許第５，５３１，９２５号において報告される実施形態のＬ３相において大きな重量分率で存在する、高度にポリオキシエチル化された（ＰＥＧ化された）高ＨＬＢ界面活性剤は、周囲温度又は体温で、非常に大量に水和されることが既知である。本発明では、粒子がマイナスのゼータ電位により安定化される場合、このことは、典型的な生体膜と接近寸前状態となると反発力を生じるが、典型的な生体膜の低規模のゼータ電位に起因して、力は、Ｌ３コーティングされた粒子の場合では、組み合わされた揺動及び水和誘導性の力と比較して弱い。プラスのゼータ電位が粒子を安定化する本発明の場合では、これは、引力を生じる。本発明の粒子の場合の水和力は、以下の実施例のセクションで報告される場合の幾つかで示されるように、荷電した二重層会合化合物が液晶相へ直接組み込まれる場合でさえ、逆液晶相の低含水量により明らかなように、弱い状態が保たれ得る。
【００４５】
上述の粒子の表面をコーティングする別の相の存在は、液晶と、吸収に対する生体膜バリアとの間の潜在的に好ましい相互作用を介在及び遮断するだけでなく、無数の実践上及び実験上の問題を創出し得る。配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ性能の解釈及び配合物の作用のメカニズムの解明は、当然のことながらコーティングの存在により複雑なものとなり、このことは、注射可能な薬学的配合物の開発及び適用において相当影響を与え得る。Ｌ３相コーティングの場合、例えば米国特許第５，５３１，９２５号の第１５欄の２９〜３３行目に示されるように、Ｌ３相の存在でさえ、実験的に確証することが困難であり、ましてや特性化することはなおさら困難である。さらには、第７欄の４１〜４５行目に示されるように、Ｌ３相は、準安定性である場合が多く、これは、ランド及びラルソンの粒子を取り扱っている刊行物で証明されているように、経時的に薬学的に許容不可能な構造の変化を生じ得る。グスタフソン（Gustafsson）、ユースバーグヴァーレン（Ljusberg-Wahren）、アルムグレン（Almgren）及びラルソン(1996)、ラングミュア（Langmuir）、12(20): 4611を参照されたい。さらに、米国特許第５，５３１，９２５号の特許の粒子の場合、このような粒子を生じる組成物は、相図の３相領域に位置するものに制限されており、ここでは内部、コーティング及び外部水相が、熱力学的平衡にある。このような３相領域は、多くの場合実験的に見出すのが困難であり、材料の純度及び他の示強変数に対して、通常感受性が高い。
【００４６】
第５，５３１，９２５号の粒子のようにコーティングされた粒子を上回る本発明の別の価値ある態様は、逆液晶相が、別の脂質ベース（又は界面活性剤ベース）の相、特にＬ３相によりコーティングされた粒子と対比して、粒子において単なる脂質ベースのマトリックスであり、したがって、活性化合物にとって粒子内で利用可能な単なる位置であるという事実である。第２の相であるコーティング相もまた活性物質にとって利用可能である場合、制御の度合いが失われ、これは、逆液晶相を第１の場所で好まれるマトリックスとさせる特質の１つ又はそれ以上の影響を悪化、又はさらには無効にし得る。例えば、逆液晶相の制御された孔径が、液晶から大きな分子活性物質の流出、又は吸着性（例えば、アルブミン）又は分解性タンパク質（例えば、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、グリコシダーゼ）の浸透を制御するのに使用される場合、このことは、相当な割合の活性物質がコーティング相中に存在する場合に悪化され、Ｌ３相コーティングの有効孔径は、通常２倍、内部相の有効孔径よりも大きいことが既知である。このような場合、一般的に、活性物質を含むこれらの液晶相の構成成分は、粒子内周辺で拡散し、その結果、活性物質は、ある特定の何分の一かの時間でコーティング相に位置され、これらの期間中に、活性物質は、攻撃されやすい場合があることに留意することが重要である。
【００４７】
図１は、本発明によるコーティングされていない粒子の分散物の概略図を示す。「Ｄ」という文字は、薬物（又はより一般的には活性物質）が、逆立方晶相又は逆六方晶液晶相粒子中に存在することを示す。最も好ましい実施形態では、薬物又は活性物質Ｄは、逆立方晶相又は逆六方晶相の構成成分である。代替的な実施形態では、薬物又は活性物質Ｄは、粒子内に溶解されるか、又は分散されるか、又は包埋されるか、又はそうでなければ組み込まれる。１つの変形では、薬物又は活性物質Ｄは、粒子内に位置付けられる油相中に組み込まれ得る。
【００４８】
図２は、正味のマイナスの表面イオン電荷を有する、本発明の代表的なコーティングされていない粒子における静電構造（electrostatic configuration）の模式図である。「＋」の記号は、陽イオン性部分を表し、「−」の記号は、陰イオン性部分を表し、この場合、本発明で利用される荷電した二重層会合化合物を包含する。粒子の（陰イオン的に荷電した）表面から１つが離れると、マイナス電荷の優勢が減少する。ゼータ電気測定は、粒子表面から移動されるせん断平面での過剰のイオン電荷（この場合、陰イオン性）に起因した電位を測定する。それにもかかわらず、少なくとも以下の実施例で使用される条件で、及び本発明の実施において非常に広範囲に、せん断平面は、デバイ層内に存在したままであり、粒子表面からある距離（デバイ長）を置いており、ここでは正味の過剰の陰イオンはもはや存在しない。
【００４９】
本発明はまた、投与用量を増大することなく、多くの場合投与用量を減少させて、患者においてＡＰＩ（活性薬学的成分）の作用を持続させるのに有用な方法を意図する。局所麻酔薬の送達に対するこれらの方法の適用は、標準的な用量でこれまで達成されていない持続期間の増大、及び／又は有意に低い用量で同じ持続期間を達成することにより、組成物の影響を確認する結果をもたらし、同時に、それら自身で高い潜在的有用性を有する局所麻酔薬を投与する方法をもたらす。特に注目すべきなのは、持続期間が１６時間を十分超える神経ブロックをもたらすブピバカインの逆液晶配合物の本明細書中での開示であり、ここで、同一条件下では、現在販売されている配合物は、神経ブロックの２〜５時間の持続期間をもたらす。密接に関連される抗癌薬であるパクリタキセルの液晶配合物は、延長された持続期間を有するパクリタキセル血液レベルを招く優れた経口吸収をもたらす。
【００５０】
簡素な封入及び他の単純化した徐放性方法論は、徐放性が急性毒性問題を逃れる場合に、用量増加が許容可能であることをこれまでに教示している（もちろん、多くの場合、用量増加が避けられないとの暗黙の仮定がなされている）。しかしながら、上記で指摘したように、用量の増加により閾値値毒性用量での又は閾値毒性用量を超える用量が深刻に必要とされる結果、医療行為の場で、特に選択可能な緊急でない日常的な使用設定で、許容不可能となるため、このことは、少なくとも狭い治療比の局所麻酔薬及び他の薬物の場合に、単純な仮定である。
【００５１】
静脈内注射に関してさえ薬学的に許容可能な方法において、有効性の減少又はさらなる薬物の導入なしで、高度に延長された薬物作用を達成することが可能である本発明の好ましい実施形態は、逆タイプ、すなわち逆立方晶及び逆六方晶液晶相のナノ構造液晶相を特徴とする。これらは、水中で非常に低溶解性であり得るか、又は非常に遅い溶解カイネティックスを示すことができ、それらが、身体への進入時に少なくともいくらか多大な期間、ビヒクルとしてのそれらの完全性を維持し、したがって薬物沈殿又は早期放出を回避し、制御放出薬物送達のような分野で大きな展望を示すことを意味する。生体膜との非常に好適な相互作用（リポソーム及びエマルジョン液滴の場合よりもはるかに密接した）を招き得るこれらの材料の両親媒性及び多孔質ナノ構造が、また加工処理において重要な助長であり得るこれらの相の高い粘性が動機となっている研究では、このような材料を分散及び封入するための多数の技法が開発されている。
【００５２】
以下の定義は有益である。
【００５３】
コーティングされていない粒子：本明細書中で使用する場合、逆立方晶（又は六方晶）相のコーティングされていない粒子は、粒子の最も外部の材料相が逆立方晶（又は六方晶）相である粒子であり、その結果、粒子が分散されている単一液体（通常水）相（分散相）を除いて、この最も外部の材料相の外部に、及びこの最も外部の材料相と接触して、他の相は存在せず、ここでこの逆立方晶（六方晶）相は、材料の単一の連続的な単離された集団（mass）であり、したがって単一粒子を規定している。この定義では、「単離される」は、他の粒子と実質的に接触していないことを意味するが、但しブラウン運動の過程での標準的な粒子間衝突を除く。
【００５４】
このようにして定義されるコーティングされていない粒子は、米国特許第６，４８２，５１７号（ここでは、液晶相の外側に結晶性コーティングが存在する）と対比しており、また米国特許第５，５３１，９２５号及び上記に引用したＰ．Ａウィンザーの研究（ここでは、逆液晶相の外側に別個のＬ３相、層状相又は結晶性層状相（すなわち、コーティング）が存在する）とも対比している。本明細書中で論述するように、特にＬ３及び層状コーティングは、改善された薬物送達に関する浸透性増強において粒子を使用する目的と対照を成し、さらに、それらは、他の制限及び実践上の問題を導入し得る。
【００５５】
この定義は、最も外部の材料相の厚さ（通常、粒子の半径、但し、例えば油中心（oil core）が、米国特許出願第１０／１７６，１１２号（これは、参照により本明細書に援用される）のように存在する場合、又は粒子が、包埋結晶を含有する場合を除く）と比較して小さいスケールでは、ギブスの相律の意味で液晶相の外側に存在する外部からの相が存在しない場合に、最も外部の材料相の表面でのナノスケールの外観は、表面再組立て又は関連する影響のために、材料相のバルクにおける典型的な外観を表さないという可能性を排除しないことに留意すべきである。当業者に既知であるように、表面エネルギーは、例えば、逆六方晶相における円筒体の末端での孔開口部であるものを覆う半球形のエンドキャップとして、顕微鏡的外観を変化させることができる材料の表面での再組立てを誘導することができる。しかしながら、これは、相の厳密な熱力学的意味合いで、別の相の存在を示さない。所定の温度及び圧力で例を挙げると、ギブスの相律により２つの構成成分である脂質／水混合物が平衡状態でのみ２相を示すことができる一方で、逆六方晶相の一部又は粒子の表面が、外部の水に富んだ相（存在する２つの相のうちの第２の相）と接触している脂質の極性基を有する半球形のエンドキャップに富んだナノスケール厚の領域を示すことができるので、この領域は、第３の相を構成しない。（「中間相」という用語は、それが相律により支配されるように別個の熱力学的相を表さないことを当該用語の使用者が合意する場合でさえ、このような領域について記載するのに使用されている。それどころか、界面又は界面ゾーンは、最も外部の材料相の表面について記載している）。概して、この表面再組立て領域の厚さは、逆六方晶相及び逆立方晶相材料の場合、単位格子パラメータとほぼ等しいか、又はそれ未満である。したがって、特に、このような表面再組立て領域（又は「中間相」）は、一般的に、約３０ｎｍ未満、通常約２０ｎｍ未満である。
【００５６】
米国特許第６，４８２，５１７号（ここでは、内部相は、逆立方晶又は逆六方晶相である）に示される固体でコーティングされる粒子の場合、固体コーティングを構成する材料は、液晶内部と別個の相であることが当業者に明らかである。
【００５７】
極性、無極性、両親媒性物質、界面活性剤、極性−無極性界面、両連続：「極性」、「無極性」、「両親媒性物質」、「界面活性剤」、「極性−無極性界面」及び「両連続」という用語は、本明細書中で使用する場合、米国特許第６，６３８，６２１号（その完全な内容は、参照により本明細書に援用される）で付与される意味を有すると解釈される。
【００５８】
二重層会合（bilayer-associated）、膜会合（membrane-associated）：化合物又は部分は、それが水性コンパートメントを越えて優先的に二重層へ分配する場合、二重層会合である。したがって、逆立方晶相材料のような二重層に富んだ材料が、過剰の水と平衡状態で存在し、且つ過剰の水と接触して配置され、また二重層会合化合物又は部分が、２つの相間で平衡することが可能である場合、化合物又は部分の圧倒的大多数が、二重層に富んだ相に位置される。二重層に富んだ相における化合物又は部分の濃度は、水相よりも少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１，０００倍大きい。
【００５９】
逆六方晶相及び逆別個又は不連続立方晶相は基本的構造単位として真の二重層を有さないが、本開示では、それにもかかわらず、本発明者等は、このようなドメインが「単層」とみなされるか、又は「二重層」とみなされるかどうかに関係なく、脂質に富んだ（又は界面活性剤に富んだ）ミクロドメインへ分配する構成成分について記載するのに「二重層会合」という用語を使用することに留意することが重要である。したがって、「二重層会合」は、脂質（又は界面活性剤）領域の正確な性質よりも、問題となっている化合物の分配を対象とする。
【００６０】
ターゲッティング及び二重層荷電化合物のほかに、二重層会合であり得る粒子の別の構成成分は、薬物（又はより一般的には活性物質）自体である。小分子に関して、粒子が大量の生物学的液体に暴露される場合でさえ、薬物は粒子を伴ったままである傾向にあるため、このことは好ましい。しかしながら、薬物が水性及び疎水性コンパートメントにおいて匹敵する濃度へ局在化することができるように、ほとんどとまではいかないが、多くのタンパク質及び他の生体高分子を含む、逆液晶材料の水性チャネルへ優先的に分配する薬物は、本発明の粒子に組み込まれ得る。実際に、例えば、典型的なエマルジョンを上回って区別される本発明の１つの重要な態様は、非常に大きな極性−無極性表面積であり、これは、疎水性環境を好む無極性基又はエピトープ、並びに水性チャネル及び頭部に富んだ領域の親水性環境を好む極性基を有する薬物に豊富な容量を提供する。
【００６１】
疎水性物質に富んだ液滴、疎水性物質に富んだ相：本発明の幾つかの実施形態では、逆液晶相材料は、その内部に、逆液晶相と別個の疎水性物質に富んだ相の液滴を含有し、これは、逆液晶相自体の構造要素である疎水性ドメインと混合されるべきではない。この疎水性物質に富んだ液滴は、約２０ｎｍ〜１００ミクロンのサイズであり、主要な構成成分として疎水性物質、したがって水中で低溶解性（約３％未満）及び／又は高オクタノール−水分配係数（約１０以上、より好ましくは約１００以上のＫｏｗ）を有する構成成分を含有しており、そこでは、活性物質及び幾らか少量の（おそらくは非常に少ない）第２の容量を有する構成成分それぞれが可溶化される。したがって、熱力学は、第１の容量が少なくとも微量の脂質を含有しなくてはならず、第２の容量は、少なくとも微量の疎水性液体を含有しなくてはならないことを指示するのに対して、第１の容量の化学の決定的な特質は、疎水性液体対脂質の比が、第２の容量における場合よりも相当大きいことである。疎水性物質及び脂質の混合物における所定の活性物質の溶解性は通常、増大する疎水性物質：脂質比の非常に強力に増大する関数である。なぜなら、疎水性物質が一般的に、具体的に特定の活性物質を可溶化させるその能力に関して選択されるのに対して、脂質の選択は、液晶を形成するその能力（特に、疎水性物質の存在下で）により一層関係しているからである。例えば、オイゲノール中の薬物パクリタキセルの溶解性が、１５重量％を上回るのに対して、卵ホスファチジルコリン４２％、オイゲノール３５％及び水２３％の混合物におけるその溶解性は、１．５％未満であり、したがって、オイゲノール中のパクリタキセル溶液へのリン脂質及び水の添加は、パクリタキセルの沈殿を誘導する。したがって、第１の容量の存在は、粒子中の活性物質の全体的な溶解性を劇的に増大させることができ、脂質に富んだ液晶相における活性物質の溶解性（第１の容量の非存在下で）がひどく低い場合、すなわち、治療量の薬物が、薬学的に許容可能な量の液晶中に可溶化されない場合、実質的に薬学的に適切な濃度の活性物質をもたらすことができる。これらの要件は、以下のように、相挙動に関して表現され得る。活性物質を可溶化する疎水性液体に富んだ液相と平衡状態で液晶相が存在しなくてはならない。さらに、好ましくは、通常水に富んだ相（多くの場合、水９０％を上回る）である極性溶媒に富んだ相と平衡状態にあるこれらの２つの相との３相平衡が存在すべきである。
【００６２】
この液相は、疎水性物質連続的であり、疎水性物質が、一般的に「油」と称されるものと化学的に全く異なり得る場合に関する「油連続的」という当該技術分野の用語の通則である。熱力学的に、この液相は、逆ミセル溶液、界面活性剤溶液（希釈されていようと、又はそうでなかろうと、あらゆる界面活性剤は、それが無視できるほど少ない場合でさえ、幾らかゼロでない溶解性を有することを念頭においている）、油に富んだミクロエマルジョン又はＬ３相（Ｌ３及びＬ３＊が識別される刊行物でＬ３＊と称されるタイプの）であり得る。これらの相は、当該技術分野で既知であり、米国特許第６，４８２，５１７号に詳述されている。
【００６３】
薬学的に許容可能な：本発明の状況では、「薬学的に許容可能な」は概して、それぞれの賦形剤が薬学的配合物の使用に際して、米国食品医薬局（the Food and Drug Administraion: FDA）又は他国における同様の組織により認可される化合物又は組成物を称するか、或いはドラッグマスターファイル（医薬品等登録原簿）（Drug Master File）が、政府規制機関、通常ＦＤＡにより記録されている化合物の簡潔な種類に属する。これはまた、内服的に摂取される低毒性であることが既知である、認可されている賦形剤の主要な構成成分である化合物を包含する。それぞれ認可されている様々な投与の経路を有する認可されている賦形剤の列挙は、１９９６年１月にＦＤＡの医薬品情報部門（the Division of Drug Information Resources of the FDA）により公表されており、「不活性成分ガイド(Inactive Ingredient Guide)」という表題であった。ＦＤＡのドラッグマスターファイルの存在は、所定の賦形剤が、少なくともある特定の投与の経路に関して、薬学的使用に対して許容可能であるというさらなる証拠である。注射可能な製品に関して、認可される賦形剤の列挙は、１９９７年に公表された。ネーマ（Nema）、ワシュカン（Washkuhn）及びブレンデル（Brendel）(1997) PDA J. of Pharm. Sci. & Tecnhol. 51(4):166を参照されたい。注射可能な製品（通常、非経口栄養摂取用）において「活性物質」として存在し、したがって注射時に安全であることが既知であるビタミン及びアミノ酸のようなある特定の化合物が存在し、このような化合物は、注射に関して、賦形剤と同様に本明細書中では薬学的に許容可能であるとみなされる。ドラッグマスターファイル（ＤＭＦ）が記録されている簡潔な種類の化合物の特に重要な例は、プルロニック（ポロキサマー）界面活性剤の種類であり、これに関してＢＡＳＦは、ＤＭＦを記録している。この場合、この種類のほんのわずかな成員が、本発明の目的で、注射可能な配合物において明らかに使用されているが、この種類の均質性、ＤＭＦの存在、及びこの種類の幾つかの成員を用いた認可されている注射用化合物の存在により、プルロニックの種類の成員それぞれを、注射可能な製品に関して薬学的に許容可能であると包含するのに十分である。
【００６４】
局所麻酔薬の特定の状況では、局所麻酔薬配合物が皮下注射又は他の局所点滴に関して薬学的に許容可能であればよいという誤解が、時折なされる。しかしながら、本明細書中の他の箇所で指摘するように、このような配合物の不注意な静脈内又は動脈内注射の常に存在する危険は、配合物が静脈内注射に関して薬学的に許容可能であるという要件へと直接つながる。粒子状ビヒクルに関しては、これはまた、粒子径が静脈内注射に関して許容可能であるという重要な要件を粒子状ビヒクルに課し、これは通常、サブミクロン、又は好ましくは約０．５ミクロン未満を意味する。
【００６５】
安定化粒子。この開示の目的で、簡潔にするため、「安定化粒子」という用語は、多数で、液体、好ましくは極性溶媒を含む液体、最も好ましくは水又はグリセロールを含む液体中で安定な分散物を形成することができる粒子を意味する。安定な分散物は、粒子分散物が、少なくとも数日間、好ましくは数週間の時間規模で、最も好ましくは数ヶ月にわたって、凝結又は融合からの有害な影響を示さないことを意味する。
【００６６】
標的、標的細胞：場合によっては、これらの用語は、当該技術分野で多くの場合使用されるようにこの開示においてわずかに異なる意味を有する。「標的」とは、吸収されるか、又はそうでなければ利用可能となるために、活性物質の作用の最終的な部位に相当しようとそうでなかろうと、活性物質が粒子により送達されなくてはならない細胞又は他の部分を意味する。例えば、薬物が、本発明の粒子内で経口的に送達される場合、全身吸収後の薬物の作用部位がどうであろうと、標的は通常、吸収性腸上皮細胞である。粒子が標的部位で活性物質を吸収させるという任務を遂行する場合、それは、その薬学的任務に成功している。
【００６７】
ターゲッティング部位、ターゲッティング化合物：この開示では、この用語は、上記で定義するような「標的」又は「標的細胞」の意味とは全く別個の意味を有する。ターゲッティング部位は、液晶内部に、又は粒子の表面に結合されて位置される本発明の粒子の一部である化学基であり、本出願における粒子の外側にある幾つかの化合物、通常（しかし、かならずしもそうであるとは限らない）哺乳類の身体中の生体分子に関する分子標的として作用する。続いて、ターゲッティング化合物は、ターゲッティング部分を含有する化合物である。ターゲッティング部位は、粒子の表面での別の相の導入なしで本発明において組み込まれることを指摘することは重要である。換言すると、本明細書中の他の箇所で論述するように、熱力学的相の数は増大されない。ターゲッティング部分の例は、例えば粒子へ脂質固着される可撓性スペーサーへの共有結合により、粒子へ結合される抗体であり、その結果、抗体は、身体中の生物学的分子（抗原）に結合し、したがって作用の所望の部位に粒子を位置付けるターゲッティング部位を含有する。この場合、ターゲッティング部分は、抗体上の結合モチーフ又は全抗体自体として考えられ得る。
【００６８】
溶解：「溶解」という用語は、対象としている化合物が、溶解しているか、又は「溶解を受けている」ことを意味する。
【００６９】
可溶化する：この用語は、「溶解する」又は「溶解」という用語と本質的に同義であるが、異なる含意を有することを意味する。対象としている化合物は、化合物の分子が、液体又は液晶材料内で個々の分子として拡散することが可能である場合及びその場合のみで、液体又は液晶材料中に可溶化され、このような材料は、その中の化合物とともに単一の熱力学的相を構成する。わずかに異なる含意は、「溶解する」及び「可溶化する」という用語と関連することに念頭におくべきである。通常、「溶解する」という用語は、液体又は液晶材料中に結晶性化合物を入れて、その化合物を材料中で分散及び溶解することを可能にするか、或いは助長するという単純な作用を記載するのに使用されるのに対して、「可溶化する」及び「可溶化」という用語は概して、このような化合物を溶解することが可能な適切な液体又は液晶材料を見出すための提携された努力（concerted effort）を指す。
【００７０】
化学的判断基準：所定の極性基が界面活性剤頭部として機能的であるかどうかを決定するための多数の判断基準が、ロバート  ラフリン（Robert Laughlin）により一覧表にされており、また詳述されており、ここで界面活性剤の定義としては、やや低濃度でさえ、ナノ構造相を水中で形成することが挙げられる(Ｒ．ラフリン、液晶の進歩（Advances in Liquid Crystals）、pp. 3-41, 1978)。界面活性剤頭部として作動性でない極性基、界面活性剤頭部として作動性である極性基、無極性基及び単一構成成分ブロック共重合体を含む話題のさらなる論述及び列挙は、米国特許第６，６３８，６２１号（その完全な内容は、参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。
【００７１】
薬理学的作用物質：材料は、それが、不活性成分（賦形剤としても既知である）と対照的に、薬学産業により及び規制機関（すなわち、米国にあるＦＤＡ）により活性薬学的成分（ＡＰＩ）であるとみなされる場合に、薬理学的作用物質とされる。「薬物」という用語は、簡潔にするため、「薬理学的作用物質」と交換可能に使用される。
【００７２】
有効性：有効性は、製造業者により推奨される条件下で使用される場合に有効性が提供される結果を達成する、薬学的製品の特定の能力又は潜在力（capacity）である（この定義は、連邦規制の米国コードのタイトル９から逐語的に抜粋される）。全身的に活性な薬物の経口配合物の場合、薬物有効性は、当然のことながら、ＡＵＣ（「曲線下面積」）、すなわち血液レベルの持続期間にわたるそれらの血液レベルの積分として測定されるような全身吸収の度合いにより強力に影響を受ける。
【００７３】
標準的な治療上の容量；推奨用量：これらの用語は、本明細書中で交換可能に使用され、薬理学的作用物質の適用時に、医師用卓上参考書（the Physician's Desk Reference）、薬物製品のパッケージ挿入物及び米国食品医薬局を含む、薬学界における権威ある供給源による所定の設定での使用に関する推奨用量を指す。本明細書中の意図は、これが、本発明で教示されるような配合物中ではなく、ほとんどの局所麻酔薬の場合に塩酸塩の形態の水溶液のようなその標準的なビヒクル中で付与される場合、本発明者等が、基準点として標準的なビヒクル中で標準的な配合を使用している用量を指す。
【００７４】
有毒用量以下：投与される用量は、それが２つの判断基準：１）投与される薬物の量が、医療行為に関して最も高い一般的に許容される推量用量未満であるか、又はそれにほぼ等しいこと、及び２）示される組成物における投与される用量が、その標準的なビヒクル中で推奨用量の毒性を超過したかなりの全身毒性を導入しないことを満たす場合及びその場合のみで、この開示中で「有毒以下」とされる。判断基準１に関して、ブピバカインの場合、この判断基準は、約２ｍｇ／Ｋｇ未満の用量を要し、ブピバカインの最大推奨投与量は、医師用卓上参考書（例えば、第５５版、６０１頁を参照）で提供され、７０Ｋｇの患者に関しては、これらの用量は、最大約２ｍｇ／Ｋｇであると解釈される。
【００７５】
有毒用量以上：投与される用量が、それが２つの判断基準のいずれか：１）投与される薬物の量が、危険な全身毒性を招くことが一般的に認められる用量を上回るか、又はそれにほぼ等しいこと、又は２）示される組成物における投与される用量が、危険な全身毒性を導入することを満たす場合及びその場合のみで、この開示中で「有毒以上」とされる（「有毒以上」は、「有毒以下でない」と同義でなく、むしろ「有毒以下」の定義を満たすのに十分安全でなく、また「有毒以上」の定義に適合するのに十分危険でもない中間的立場が存在することに留意されよう）。判断基準１に関して、ブピバカインの場合、有毒以上に関するこの判断基準は、３ｍｇ／Ｋｇを超過した用量であると解釈される。
【００７６】
基準持続期間：薬学的活性物質の基準持続期間は、その薬物の基本投与量に関して有効な作用の平均又は典型的持続期間を意味し、本明細書中の多くの状況で、公表されている推奨用量を意味すると理解される。局所麻酔薬の場合では、これは、標準的な医療行為である手順に従って（以下に記載する手順を参照）、その標準的な水性塩酸塩溶液配合物で付与される場合、その薬物の鎮痛又は麻酔作用（本明細書中では、別記しない限り、感覚神経ブロックであると定義される）の平均持続期間を意味する。例えば、ブピバカインに関して、標準的な治療上の用量１ｍｇ／Ｋｇに関するその基準持続期間は、およそ４時間である。
【００７７】
単一投与：薬物配合物は、全薬物配合物が、その標準的なビヒクル中で（局所麻酔薬の場合、水溶液である）付与される場合、少なくともその薬物の量の基準持続期間未満の規模の時間規模にわたって、身体中又は上に堆積される場合及びその場合のみで、単一投与により付与されるとされる。
【００７８】
持続期間の増大：特定の配合物中に付与される薬物の持続期間の増大は、同じ薬物のその同じ用量の基準持続期間に対する、その配合物中の薬物の有効な作用の持続期間増大（特に、局所麻酔薬の場合に関しては、これは、本明細書中に記載される手順により測定される神経ブロックの持続期間である）の増分の比（パーセントとして表される）である。
【００７９】
相対持続期間：これは、持続期間の増大に１００％を加えたものである。すなわち、相対持続期間は、同じ薬物の同じ用量の基準持続期間に対する、その配合物中の薬物の有効な作用の持続期間の比（パーセントとして表される）である。例えば４時間から６時間への持続間の増大を有する化合物は、持続期間の増大５０％、及び相対持続期間１５０％を有する。
【００８０】
相対用量：これは、標準的な治療上の用量（特に、基準持続期間の定義で言及される用量）に対する特定の配合物で付与される用量の比（パーセントとして表される）であると簡単に定義される。ブピバカインの場合に関して（ここで、本発明者等は、標準的な治療学用量が１ｍｇ／Ｋｇであると本明細書中で解釈する）、所定の配合物の相対用量は、簡単にその用量を１ｍｇ／Ｋｇで除算したものであり、パーセントとして表される（すなわち、１００％を乗算）。
【００８１】
増幅率：これは、相対用量で除算された相対持続期間であると定義される。例えば、上記で概説したグラント他のリポソームブピバカイン配合物の場合、相対用量は、［１５０ｍｇ／Ｋｇ］／［１ｍｇ／Ｋｇ］×１００％＝１５，０００％であり、相対持続期間は、［２４時間］／［４時間］×１００％＝６００％であったため、増幅率は、６００％／１５，０００％＝０．０４であった。
【００８２】
低い治療指数；狭い治療比：これらの用語は、交換可能に使用される。狭い治療比は、２１  ＣＦＲ  ３２０．３３（ｃ）にある規則で定義される。この小節は、実際の又は潜在的な生物学的等価性問題を評価するための判断基準及び証拠を取り扱う。連邦規則集２１のセクション３２０．３３（ｃ）を受けて、ＵＳ  ＦＤＡは、以下通りに狭い治療比を有するとして薬物製品を定義している：メジアン致死用量及びメジアン有効用量値の差が２倍未満であるか、又は血中の最小有毒濃度及び最小有効濃度の差が２倍未満である。この開示の目的で、上記用語は、治療枠が十分狭い薬物をさし示すのにより広範囲に解釈され、薬物を再配合することにより得られる治療指数の改善は、当該分野における有意な向上であるとみなされる。
【００８３】
賦形剤：活性薬学的成分自体でない薬学的配合物中で使用される化合物及び化合物の混合物。「賦形剤」という用語は、「不活性成分」と同義である。
【００８４】
逆六方晶相及び逆立方晶相（これらの後者は、逆両連続立方晶相及び逆不連続立方晶相の両方を含む）を包含する逆液晶相は、他の箇所で（例えば、米国特許第６，６３８，６２１号、この完全な内容が、参照により本明細書に援用される）詳述されるようなものであると理解される。これらの特許は、界面活性剤自己会合の技術分野で既知である。
【００８５】
簡潔に述べると、ナノ構造液晶相は、下記特性を有する少なくとも第１のタイプ及び第２のタイプのドメイン（及び場合によっては、３つ又はさらにはそれ以上のタイプのドメイン）から構成されるドメイン構造を特徴とする：
【００８６】
ａ）第１のタイプのドメインにおける化学部分は、第２のタイプのドメインにおけるものと不適合性であり（及び概して、異なるドメインタイプの各対は、互いに不適合性である）、その結果、それらは、所定の条件下で混合せず、むしろ別個のドメインとしてとどまる（通常、第１のタイプのドメインは、水及び脂質頭部のような極性部分から実質的に構成され得るのに対して、第２のタイプのドメインは、炭化水素鎖、融合環構造、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリシロキサン鎖等のような無極性部分から実質的に構成され得る）；
【００８７】
ｂ）各ドメイン内の原子配列は、固体様ではなく液体様であり、原子の格子配列を欠如している（これは、広角ｘ線回折における鋭いブラッグピーク反射の非存在により証明される）；
【００８８】
ｃ）実質的にすべてのドメインの最小寸法（例えば、層の場合の厚さ、円筒体又は球体の場合の直径）は、ナノメートルの範囲（すなわち、約１〜約１００ｎｍ）である；且つ、
【００８９】
ｄ）ドメインの編成は、１、２又は３次元であってもよく、且つナノメートル（すなわち、約５〜約２００ｎｍ）で格子パラメータ（又は単位格子サイズ）を有する格子に順応し、したがってドメインの編成は、結晶学の国際表で一覧表にされている２３０個の空間群のうちの１つに順応し、鋭いブラッグ反射による優れて設計された小角散乱（ＳＡＸＳ）測定で証明され、低位反射のｄ−スペーシングは、３〜２００ｎｍの範囲である。
【００９０】
逆六方晶相：リオトロピック液晶相の１つのタイプである逆六方晶相は、下記を特徴とする：
【００９１】
１．小角ｘ線（samll-angle x-ray）は、１：√３：２：√７：３．．．．一般的に√（ｈ２＋ｈｋ−ｋ２）（式中、ｈ及びｋは整数である）、すなわち２次元六方晶対称群のミラー指数としてインデックスを付すピークを示す；
【００９２】
２．肉眼に対して、相は一般的に、完全に平衡していると透明であり、したがって、例えば任意の隣接層状相よりもかなり澄んでいる場合が多い；
【００９３】
３．偏光光学顕微鏡で、相は、複屈折性であり、既知の組織は、ローズベア（Rosevear）により及びウィンザーにより十分に記載されている（例えば、ウィンザー(1968) Chem. Rev., p.1）；
【００９４】
４．粘度は一般的に、極めて高く、ゼロせん断極限粘度は、数百万又はさらには数十億のセンチポアズの範囲である；
【００９５】
５．水の自己拡散係数は、少なくとも最低２倍は層状相の自己拡散係数と比較してゆっくりであり、界面活性剤の自己拡散係数は、逆立方晶及び層状相における自己拡散係数に匹敵する；
【００９６】
６．重水素化界面活性剤を使用した２Ｈ  ＮＭＲバンド形状はスプリッティングであり、これは、層状相に関して観察されるスプリッティングの半分である；
【００９７】
７．相挙動に関して、逆六方晶相は概して、二重尾状（double-tailed）の界面活性剤／水系において高界面活性剤濃度で起こり、多くの場合、１００％まで又は１００％近くまで広がっている。通常、逆六方晶相領域は、層状相領域に近接しており、これは、低位界面活性剤濃度で起きるが、両連続逆立方晶相は、しばしばその中間で起きる。
【００９８】
逆立方晶相：逆立方晶相は、下記を特徴とする：
【００９９】
１．小角ｘ線は、立方晶外観を有する３次元空間群へインデックスを付すピークを示す。それらのインデックス付けを伴う最も一般的に奨励される空間群は、インデックス付け√６：√８：√１４：４．．．．．を伴うＩａ３ｄ（＃２３０）、インデックス付け√２：√３：２：√６：√８．．．.を伴うＰｎ３ｍ（＃２２４）、及びインデックス付け√２：√４：√６：√８：√１０．．．．を伴うＩｍ３ｍ（＃２２９）である。立方晶空間群＃２１２（対称性崩壊により空間群＃２３０の立方晶空間群から得られる）及び＃２２３（立方晶格子上に配列される閉じたミセルに相当する）もまた観察されている；
【０１００】
２．肉眼に対して、相は一般的に、完全に平衡していると透明であり、したがって、任意の隣接層状相よりもかなり澄んでいる場合が多い；
【０１０１】
３．偏光光学顕微鏡で、相は、非複屈折性であり、したがって、光学組織は存在しない；
【０１０２】
４．粘度は、非常に高く、層状相よりもはるかに粘度が高い。ほとんどの逆立方晶相は、数十億のセンチポアズのゼロせん断粘度を有する；
【０１０３】
５．ＮＭＲバンド形状では、スプリッティングは観察されず、等方性運動に相当する単一ピークのみが観察される；
【０１０４】
６．相挙動に関して、逆両連続立方晶相は、層状相と逆六方晶相との間で、或いは逆六方晶相よりも低含水量に向かって見出される。優れた規則は、立方晶相が層状相よりも高い水濃度に向かって存在する場合、それは標準的であるのに対して、それが層状よりも高い界面活性剤濃度に向かって存在する場合、それは逆であるということである（注目すべき例外は、長鎖不飽和モノグリセリドにおける逆立方晶相の場合である）。
【０１０５】
無水体（以下、脱水変異体という）。逆液晶の脱水変異体は、この脱水組成物自体が逆液晶相であろうとそうでなかろうと、水（又はより稀に、他の極性溶媒）と接触させると、逆液晶相を生じる組成物である。
【０１０６】
方法及び材料
本発明では、プロセスは通常、好ましくは活性物質を可溶化するか、又はそうでなければ捕捉し（例えば、組み込む）、且つ本明細書中で記載するような所望の相互作用に適した物理化学的特徴を有する液晶組成物の選択から始まる。活性物質は、例えば活性物質は、最終的に粒子内に位置付けられる油液滴中に可溶化されるか、又は活性物質が結晶形態である場合に、液晶組成物により「捕捉される」として記載されてもよく、結晶は、最終的には粒子全体にわたって分散される。逆液晶相に関する組成物は、米国特許第６，４８２，５１７号（この内容は、参照により本明細書に援用される）に、また米国特許出願第０９／９９４，９３７号及び同第１０／４６０，６５９号（これらは、参照により本明細書に援用される）に詳述されている。以下でより詳細に論述するように、最も好ましい形態では、活性物質は、逆立方晶又は逆六方晶相の構成成分を形成する。
【０１０７】
液晶組成物の選択における重要な考慮は、当業者に明らかでない場合があり、これは、液晶に関して選択される組成物は、十分強健でなくてはならない、特に十分高い融点である（この特徴の最良の単一尺度）を有さなくてはならないこと、すなわち、それが、イオン性界面活性剤のような荷電した二重層会合構成成分の組み込みに適応することができることである。このような構成成分は、多くの場合（しかし、普遍的ではない）は、逆立方晶相のような融解材料の効果を有する。逆立方晶相が、例えば荷電した二重層会合構成成分の添加により融解する場合、それは通常、Ｌ２相又はＬ３相のいずれかへ融解し、その両方が、本明細書中で記載するように、生物学的バリアを有する制限された相互作用を被る。
【０１０８】
荷電した界面活性剤の高負荷（約８％を上回る、又は特に１５％を上回る）が通常逆液晶相を融解するという通則の例外は、界面活性剤が２つ（又はそれ以上の）長い疎水性鎖（それぞれ炭素１２個以上）及び比較的低いＭＷ、特にＭＷ３００未満の極性頭部を有する場合、特に疎水性鎖が飽和アルカン鎖である場合に起きる場合が多い。したがって、臭化ジドデシルジメチルアンモニウムのような二重鎖状界面活性剤は通常、逆液晶相材料の融解を引き起こさず、また荷電したリン脂質分子も、特にそれが飽和されている場合、融解を引き起こさない。この用途のための強力に荷電されている二重鎖状リン脂質としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、及びホスファチジン酸が挙げられるが、ホルファチジルコリン又はホスファチジルエタノールアミンは包含されない。
【０１０９】
液晶組成物の選択後、又はそれに付随して、１つ又はそれ以上の適切なイオン的に荷電した二重層会合構成成分（単数／複数）は、分配係数（一般的に高いことが最良であり、好ましくは約１，０００を上回る）、低毒性、好適な調節状況（投与経路に依存する）並びに溶解性及び配合物の他の構成成分との適合性のような特性に基づいて選択される。このような構成成分の選択は、本明細書中で付与される。
【０１１０】
この研究の過程において、これらの逆液晶相粒子群のゼータ電位がいったん、規模が約２５ミリボルトに等しくなるか、又はそれを超過する（すなわち、２５ｍＶよりもプラスであるか、又は−２５ｍＶよりもマイナスである）、或いは規模が約３０ｍＶを上回る（又は−３０ｍＶよりもマイナスである）場合、凝固に対して分散物を安定化するのに、他のメカニズムが必要とされない。場合によっては、表面会合ポリマー鎖の混同、異常なイオン状態、粒子内の時間依存的再分布のような他の例外的な引力は、この方法のみにより安定化された粒子の形成を防止し得る。
【０１１１】
概して、ゼータ電位の差は、それらがおよそ５ｍＶ又はそれ以上異ならない限り有意ではないことが同意されている。別記しない限り、情報のわずかな損失を伴うが、ゼータ電位は、５ｍＶの倍数として報告され得る。したがって、３０ｍＶ（プラス又はマイナス）又はそれ以上が電荷安定化に十分であるという規則は、規模が約２５ｍＶを上回るゼータ電位が、本発明が表面電荷として求める事項であり、約３０ｍＶを上回る値が特に好ましいという判断基準として、本開示の目的で表現される。
【０１１２】
注射用の電荷安定化性液晶粒子の場合、液晶に対する荷電した界面活性剤の比を最適化することが重要である。安定化に要される臨界ゼータ電位以下に存在する粒子集団を排除すること、又はそれらを最低限に抑えることは、安定化にとって重要であり、比に関して最小値を設定し、このことは、好ましい方法により、定量測定による以下の実施例で説明される。規模が２５ｍＶ未満のゼータ電位を有する粒子の強度荷重割合は、約１０％未満、より好ましくは約３％未満であることが好ましい。これは、光散乱法により決定される場合の強度荷重分布を指し、例えば報告される分布の１０％が、２５ｍＶ以下にある場合の規模において、拡散の広がりはこの報告された値を誇張し、その結果、約３０ｍＶ以下の値の強度荷重集団は、実際にこれよりもかなり小さいことが念頭に置かれなくてはならないことに留意されよう。
【０１１３】
これらのゼータ電位は、過度の濃度の荷電した界面活性剤を利用せずに満たされるべきである。この理由の１つは、荷電した界面活性剤のより大量の負荷の導入は、配合物の毒性の増加を引き起こし得ることである。ＳＤＳ、ドキュセート及び塩化ベンザルコニウム（防腐剤として知られている）のようなイオン性界面活性剤が、ＦＤＡにより認可されている注射可能な化合物中に現在存在する一方で、これは、それらがさらに高用量で、特に陽イオン性化合物の場合、有毒な影響がないと言っているわけではない。ＦＤＡ方針は概して、安定化の場合に、その任務に必要とされる最も少ない量の賦形剤の使用を推奨した。
【０１１４】
約８を上回るＨＬＢ値又は約２，０００を上回る総ＰＥＧ分子量を有する、高分子親水性極性基、特にプルロニック（ポロキサマー）又はＰＥＧ化ソルビトール若しくはグリセロールエステルのようなポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有する界面活性剤は、それらが立方晶相に対する荷電した界面活性剤における過剰な比のように、Ｌ３又は層状相コーティングを誘導する強力な傾向を有するため、本発明の実施において最低限に抑えるべきである。このような界面活性剤はまた、表面上で「スタッキング効果」を示すことが既知であり、例えば、高ＨＬＢプルロニックで分散された粒子に関する準弾性光散乱測定は、高ＨＬＢプルロニックの濃度として粒子径の増加を示し、粒子表面での界面活性剤分子のスタッキングを示しており、これは明らかに、本明細書中で論述するような粒子−細胞相互作用を妨害する。
【０１１５】
活性物質の組み込み。活性物質が本発明のコーティングされていない粒子中に組み込まれ得る３つの一般的な形態が存在する。これらについてここで記載する。
【０１１６】
第１の形態：この形態（好ましい形態）では、活性物質は、液晶相材料中に溶解される。より正確に表現すると、活性物質は、他の構成成分と一緒に、熱力学的平衡相として、使用される条件（温度、圧力等）下で液晶を形成する構成成分の１つである。これは、活性物質が添加される相が、活性物質の添加前と完全に異なり得るため、活性物質が逆液晶相「に添加される」という言明と必ずしも同じではなく、活性物質の添加は、逆液晶相の形成を促進し得ることに留意されたい。例えば、プロポフォールを包含する本明細書中に付与した実施例では、活性物質プロポフォールは、「第１の形態」として液晶中で可溶化され、すなわち、プロポフォールは、逆液晶相材料中で可溶化され、液晶材料を形成する構成成分の１つである。
【０１１７】
第２の形態：この形態では、活性物質は、好ましくはサブミクロンの結晶、又は非晶質固体形態のいずれかの形態で、逆液晶相材料中に分散される。この場合、定義により、分散されるが、溶解されない活性物質の一部は、液晶材料の相挙動に影響を及ぼさない。このタイプの実施形態は、少なくとも３つの方法で実現され得る。好ましい方法では、活性物質は、逆液晶相材料と物理的に混合されて、続いて、本明細書中の他の箇所で開示するように、得られた材料を水中に分散させる。混合に先立って、活性物質を超微粉砕に付してもよく、又はさらにはサブミクロンとしてもよい。このことが界面活性剤又は他の安定剤の使用を要する場合、この安定剤は、使用するレベルで逆液晶相を破壊しないことを検査しなくてはならない。薬学的に許容可能な様式で薬物材料のサブミクロン結晶を生産する方法は、例えば上記で引用した米国特許第５，５１０，１１８号に記載されている。この形態の第２の方法では、より低い界面張力、固体活性物質と液晶との間、及び液晶と極性液体連続相との間の相互作用のより好適な和に起因して、液晶が固体活性物質を覆うという意図で、固体活性物質粒子を逆液晶相と一緒に分散させる。第３の方法では、活性物質はまず、例えば上昇した温度又は好適なｐＨで、液体（好ましくは極性溶媒）中に、又は好ましくは液晶若しくはその前駆体中に可溶化させて、続いて条件を変更させて、好ましくは液晶マトリックスの内部で活性物質を沈殿又は結晶化させる。
【０１１８】
第３の形態：活性物質は、液体活性物質として（例えば、液体薬物の場合）、又は液晶相材料と（必然的に）別個であり、且つ液晶相材料に対して内部に存在する液相中の薬物の溶液としての液体形態である。この液体は、液晶材料中に包埋されて、液晶材料の近接且つ連続マトリックスにより取り囲まれる。
【０１１９】
これらの３つの形態の組合せが可能である。例えば、活性物質の一部は、液晶中に可溶化され得るのに対して、残部は、液晶中に分散された結晶性形態であってもよい。
【０１２０】
活性物質は、逆立方晶又は逆立方晶液晶相中に溶解されるというここで記載するような第１の形態において、最終的な分散物において、活性物質の大部分が、水性外部中に局在化されるのとは対照的に、液晶相中に局在化される、すなわち粒子中に存在することが非常に望ましい。このようにして、本発明の使用は、本明細書中に記載するような逆液晶相の特徴：貯蔵における及び身体の生物学的構成成分からの攻撃に対する薬物の滞留並びに保護、粒子と生物学的膜との間の密接な相互作用、抗体又はレクチンのような粒子へ構築される任意のターゲッティング能力、粒子中の任意の酸化防止剤（例えば、トコフェロール）又はそうでなければ保護用構成成分、特にタンパク質である生理活性化合物の好適な且つより生理学的なコンホメーション並びに提示、生体膜に関与するビヒクルの生体模倣性等を十分活用することができる。さらに、本明細書中で論述するように、多数の薬物は、微小滴又は微粒子系において水性外部相にたとえ微量であっても存在する場合、依然として疎水性粒子又は液滴内部に局在化されていない場合に、有害な影響（例えば、注射時の鋭い痛み）を示すと考えられる。実施際に、これらの実施形態では、約９０％を超える薬物が、粒子中に優先的に位置していることが一般的に好ましく、実施例１８及びそれを取り囲む論述で明らかなように、約９９％を上回る薬物は、特に薬物がプロポフォールである場合、粒子中に優先的に位置していることが特に好ましい（実施例１８を参照）。
【０１２１】
活性物質は、液晶材料中に包埋され、液晶材料の近接且つ連続マトリックスにより取り囲まれる第３の形態において、薬物は、身体中で液晶材料と会合したままであり、したがって会合の利点を獲得することを合理的に予想することができる。これは、米国特許第６，０７１，５２４号と対比させるべきであり、そこでは、立方晶ゲル粒子は、油微小滴と水性外部相との間の界面に位置される。身体における油−水界面の巨大表面積、及びゲル粒子と油液滴との間のこの位相的な弱い空間関係を伴って、第６，０７１，５２４号の薬学的用途においては、ゲル粒子は油液滴から、身体を通ってそれらの進路で取り除かれると考える良好な理由が存在する（また、第６，０７１，５２４号と相反するものに対して付与される徴候は存在しない）。また、立方晶ゲル粒子自体が存在する場合でさえも、油液滴が生体膜を通って輸送されると考える説得力ある理由も存在しない。
【０１２２】
荷電した二重層会合構成成分の組込み。本発明の重要な態様は、二重層全体にわたって電荷を誘導し、且つ液晶材料の粒子上に表面電荷を創出するイオン的に荷電した二重層会合化合物の組込みである。この荷電した化合物を組み込むための２つの一般的な方法が存在するが、最終結果は通常、方法の選択により影響を受けない。一方の方法では、荷電した化合物は、液晶材料と一緒に混合され、又は場合によっては、逆液晶材料相は、荷電した化合物の存在を必要とする。別の方法では、荷電した化合物は、液相中に存在し、好ましくは可溶化され、液晶は、この混合物中に分散される。最終的には、構成成分は、平衡に向かう傾向にあり、これはこれらのアプローチ間の差を最低限に抑える傾向にあり、その結果、荷電した構成成分は、最終的に平衡又は平衡近傍の分布に従って、液体結晶粒子と極性相との間で分配する。
【０１２３】
荷電した二重層会合化合物は、必ずしもそうとは限らないが多くの場合、陰イオン性界面活性剤、又はより稀ではあるが、陽イオン性界面活性剤である、荷電した界面活性剤である。様々な投与経路に関して薬学的に許容可能なこのような界面活性剤の例を以下に挙げる。しかしながら、本発明の多くの実施形態では、荷電した化合物は、界面活性剤の定義（上述）を満たさないが、そうとはいえ、本発明の粒子を生じることが可能な荷電した二重層会合化合物として申し分なく十分適している。荷電した二重層会合化合物は、活性であり得る。
【０１２４】
陰イオン性二重層会合化合物。注射又は他の非経口経路による投与を対象とする配合物に関して、本発明の微粒子上で電荷を樹立するための特に好ましい陰イオン性部分は、ドキュセート、ドデシルスルフェート、デオキシコール酸（及び関連コール酸塩、例えばグリココール酸塩）、コハク酸トコフェロール、ステアリン酸及び他の１８炭素脂肪酸（オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸を含む）、ゲンチシン酸、疎水性アミノ酸（トリプトファン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、システイン及びそれらのＮ−メチル化誘導体、特にＮ−アセチルトリプトファン）、ミリスチルγ−ピコリニウムクロライド、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール（特に、ジミリストイルホスファチジルグリセロール）、並びに他の陰イオン性及び酸性リン脂質である。当業者は、界面活性剤ドキュセートナトリウム（Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴとしても既知）の陰イオン性部分としてドキュセートを、及び界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム、すなわちＳＤＳの陰イオン性部分としてドデシルスルフェートを認識するであろう。界面活性ポリペプチド及びカゼイン及びアルブミンのようなタンパク質もまた使用され得るが、分子の電荷に対して影響を与えるｐＨに対して入念に注意を払わなくてならない。
【０１２５】
経口投与を対象とする配合物に関して、上記陰イオン性化合物を使用することができるが、さらに、陰イオンを供給することができる多数の他の化合物が存在する。これらとしては、パルミチン酸アルコルビル、ステアロイル乳酸塩、グリシルリジン、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ステアリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ＪＢＲ−９９ラムノリピド（及び他のJeneil Biosurfactantからの他の生物界面活性剤）、グリココール酸、タウロコール酸及びタウロケノデオキシコール酸が挙げられる。
【０１２６】
特に好ましい陰イオン性界面活性剤は、オレイン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジエチルヘキシルナトリウム、スルホコハク酸ジメチルヘキシルナトリウム、ジ−２−エチル酢酸ナトリウム、２−エチルヘキシル硫酸ナトリウム、ウンデカン−３−硫酸ナトリウム、エチルフェニルウンデカン酸ナトリウム、ＩＣｎ型（式中、鎖長ｎは、８〜２０であり、Ｉは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム等のような一価対イオンである）のカルボキシル化セッケンである。
【０１２７】
陽イオン性二重層会合化合物。本明細書中で論述するように、現在、注射に関して薬学的に許容可能な陽イオン性界面活性剤の選択は、主としてミリスチル−γ−ピコリニウムクロライド及びベンザルコニウムクロライドに制限される。しかしながら、多数の他の陽イオン性脂質及び界面活性剤が、注射可能物質用の薬学的賦形剤として現在研究中であり、ジメチルアミノ酢酸トコフェリル塩酸塩、Ｃｙｔｏｆｅｃｔｉｎ  ｇｓ、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−トリメチルアンモニウムプロパン、リシンアミド又はオルニチンアミドに連結されたコレステロール、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−３−エチルホスホコリン及びリン又はヒ素原子により保有される陽イオン性電荷を有する他の二重鎖脂質、トリメチルアミノエタンカルバモイルコレステロールヨージド、Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロライド（ＤＣ−６−１４）、Ｎ−［（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）］−Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−メチル−４−（ジオレイル）メチルピリジニウムクロライド（「ｓａｉｎｔ−２」）、アミノアルキルペンダント基を有する脂質グリコシド、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ビス［２−（１１−フェノキシウンデカノエート）エチル］−ジメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−１０−［Ｏ−（４−アセトキシ）−フェニルウンデカノエート］エチル−ジメチルアンモニウムブロミド、３−β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）］−カルバモイルが挙げられる。
【０１２８】
他の有用な二重層会合化合物。少なくとも幾つかの条件下で電荷を利用することができる本発明における使用のための他の適切な荷電した二重層会合化合物としては、脂肪酸、オイゲノール、イソオイゲノール、キノリン、ヒドロキシキノリン及びベンゾキノリンのようなフェノール系化合物、カルバゾール、フェノチアジン等の三環式化合物、顔料、クロロフィル、フェノール系である（例えば、チョウジ油、ジンジャー油、メボウキ油）特定の天然油抽出物、生物界面活性剤（例えば、Jenielの「ＪＢＲ−９９」）、広範囲の色素が挙げられる。両親媒性タンパク質及びポリペプチドを使用することができ、グラミシジン、カゼイン、アルブミン、糖タンパク質、脂質固着性タンパク質、受容体タンパク質及びプロテイナーゼＡ、アミログルコシダーゼ、エンケファリナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、ガラクトシダーゼ、ノイラミニダーゼ、α−マンノシダーゼ、コリンエステラーゼ、アリールアミダーゼ、サーファクチン、フェロケラターゼ、スピラミン、ペニシリン結合タンパク質、ミクロソームグリコトランスフェラーゼ、キナーゼ、細菌外側膜タンパク質及び組織適合抗原のような他の膜タンパク質が挙げられる。既知であるように、あらゆるタンパク質は、その等電点（ＰＩ）以外で正味電荷を有し、したがって、薬学的に許容可能な膜結合タンパク質は、ｐＨがその等電点から離れている限り、本発明における使用に適している。数少ないこのようなタンパク質が、少なくとも幾つかの条件下で薬学的調製物にとって不活性成分として現在許容されており、これらとしては、グルテン、カゼイン及びアルブミンが挙げられる。
【０１２９】
界面活性剤及び脂質。特に薬学的に許容可能な、低毒性脂質及び界面活性剤は、本発明の基本的な構成単位であるリオトロピック液晶相の基礎を成す。多数の投与経路を対象とする製品に関して本発明にとって好ましく、水中で少なくとも比較的低い溶解性を有する注射可能物質及び他の低毒性の界面活性剤並びに脂質としてＦＤＡにより認可されている好ましい界面活性剤としては、米国特許第６，６３８，６２１号（この完全な内容が、参照により本明細書に援用される）中に列挙されているものが挙げられる。本発明者等は、下記の薬学的に許容可能な界面活性剤が不溶性逆立方晶及び六方晶相を形成するのに特に有用であることを見出している：ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、Ａｒｌａｔｏｎｅ  Ｇ、トゥイーン８５、グリセロールモノオレエート及び他の長鎖不飽和モノグリセリド（経口、局所及び口腔用途のみ）、ソルビタンモノオレエート、亜鉛及びカルシウムドキュセート、並びにＰＥＯ基約３０重量％未満を有するプルロニック、特にプルロニック  Ｌ１２２及びより程度は劣るＬ１０１。プルロニック  Ｐ１２３（及び同様にプルロニック  １０３）もまた、逆立方晶及び六方晶相を形成するが、水中でかなりの溶解性を有し、用途によってはその有用性を制限し得る。低ＭＷエトキシル化界面活性剤ＯＥ−２及びＯＥ−５（５個又は２個のＰＥＧ基に連結されたオレイルアルコールエーテル）は、この点に関して有用であるが、薬物配合物におけるそれらの認可は、投与経路に応じて制限される。
【０１３０】
極性溶媒。極性溶媒は、本発明においてリオトロピック液晶相材料の創出に必要とされ、上記材料を分散させるための連続相として好ましい。通常、少なくとも好ましい実施形態である両連続立方晶相の場合では、液晶中及び連続（外部）層中の極性溶媒組成は、この２つが本質的に液圧連続性であるため、最終的には等しい又はほぼ等しい。同様に、グリセロールのような不揮発性極性溶媒の選択が、噴霧乾燥のようなプロセスで重要であり得ることにも留意すべきである。極性溶媒は、水、グリセロール、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド又はジメチルホルムアミド、エチレングリコール又は他の多価アルコール、硝酸エチルアンモニウム、Ｎ−メチルシドノン、Ｎ−メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、塩化ピリジニウム等の他の非水性極性溶媒或いは上記の２つ又はそれ以上の混合物であってもよく、水−グリセロールが、最も好ましい混合物である。
【０１３１】
薬物送達の場合に関して、好ましい極性溶媒は、水、グリセロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルアセトアミド、並びにそれらの混合物である。水−グリセロール混合物は、際めて低毒性であり、リン脂質を含む多くの界面活性剤と非常に適合性である。ジメチルアセトアミド−グリセロール混合物は、難溶性薬学的化合物を溶解するのに優れている。
【０１３２】
ある特定の状況において、本発明の代替的な形態として、水（又はより稀ではあるが、他の極性溶媒又は液体）と接触すると、この脱水組成物自体が逆液晶相であろうとそうでなかろうと、逆液晶相粒子の電荷により安定化される分散物を生じる組成物（すなわち、媒質（水又は幾つか他の流体）と組み合わせるとコーティングされていない粒子を形成する再構成可能な材料）を使用することが好適であり得る。ここで、このようにして形成された粒子は、液体（例えば、水）中の溶液又は分散物としてそれらを安定化するイオン電荷を有する。特に、水又は水含有混合物とのこの接触は、粒子が血液、細胞外液、細胞内液、粘液、腸液等のような水溶液と接触する場合、再構成工程中又は粒子の適用中のいずれかであり得る。これは、粒子、又は実施例１７に見られるような前駆液体、又は固体若しくは半固体マトリックスの形態であり得る。好適であり得る理由が幾つか存在し、それらは下記を包含するが、これらに限定されない：加水分解的に不安定な活性物質又は賦形剤を保護するため；水溶性活性物質の早期放出を制限するため；及び脱水を誘発し得る噴霧乾燥又は凍結乾燥のような生産プロセスの当然の結果として。逆液晶相からの水の大部分又はすべての除去は、多くの場合別のナノ構造液体又は液晶相を生じるが、時折無組織溶液、沈殿物或いは１つ又はそれ以上のナノ構造液体又は液晶相とのこれらの混合物を生じ得る。多くの用途に関して任意の場合で、粒子の適用において重要なのは、水和形態であり、したがってこの水和形態が逆液晶相である場合、合成物は、本発明の範囲内に収まる。
【０１３３】
好ましい実施方法。本発明を実施する好ましい方法は、以下の通りであり、薬物学的活性物質の場合に焦点を当てる。逆両連続立方晶相液晶材料、又はそれほど好ましくはないが、逆六方晶相材料（生体膜とのあまり好適でない相互作用並びに毒性及び／又は抗原性の影響リスクを増大させるためそれほど好ましくない）のいずれかを使用するのに選択することができる。活性物質を含有する液晶は、活性物質、界面活性剤又は脂質、水及び必要であれば可溶化用賦形剤を混合すること、及び得られた材料が光学的に等方性であり、且つ高粘性を有するように完全に混合することによりに調製される。これを達成するのに適した組成物を位置付けて、それを混合する方法は、米国特許出願第０９／９９４，９３７号及び同第１０／４６０，６５９号に加えて米国特許第６，４８２，５１７号及び同第６，６３８，６２１号（これらの内容は、参照により本明細書に援用される）に詳細に付与される。要約すると、これらの方法は、偏光光学顕微鏡及び小角ｘ線散乱を活用した相図の開発、パラフィン系でなく、且つ界面活性剤として作動しない１つ又はそれ以上の極性基を通常含有する可溶化助長性構成成分の適用（当然のことながら液晶挙動に必須である真の界面活性剤と併用して）及び加熱、超音波処理、強攪拌／混練等のような溶解を加速するのに有用な技法の慎重な使用を包含する。活性物質の濃度は、有効な治療量（医薬品からの用語を一般的に取り扱うには、「用量」）が、約１０グラム以下、より好ましくは約２グラム以下の液晶を必要とするのに十分高くあるべきである。界面活性剤又は脂質が強力に荷電されていない場合、及びこれは通常薬学的用途、特に注射可能な配合物における場合、比較的高濃度の使用（液晶中において必要に応じて）に関して認可されるＦＤＡにより認可される界面活性剤及び脂質のほとんどが高度に荷電されてないため、比較的少量の荷電した二重層会合化合物が組み込まれなくてはならず、これは好ましくは、荷電した界面活性剤である。この添加物が必要とされる場合に関して（すなわち、立方晶相自体がその主要な界面活性剤構成成分として荷電した界面活性剤を有さない場合）、液晶に対する荷電した二重層会合化合物の重量比は、約０．０１：１〜０．１５：１、又はより好ましくは約０．０２：１〜０．０８：１であるべきである。０．０８：１より大きな重量比、特に０．１５：１より大きな重量比は、内部コーティングとなり得るＬ３相又は層状相を誘導する傾向を有する。０．０１：１未満の比は、分散物において粒子を安定化するのに十分な表面電位を生じない。水溶性である場合の荷電した界面活性剤添加剤を組み込む好ましい方法は、立方晶相を分散させるのに使用される水中にそれを溶解させることによるものであるが、立方晶相が少量の界面活性剤の添加により融解されないことをまず検査すべきである。
【０１３４】
続いて、均質化又は他の機械的手段、好ましくは続く顕微溶液化を用いて、立方晶相は、界面活性剤溶液中に分散されるか、又は他の場合では、荷電した立方晶相は、水又はある種の緩衝液／水溶液中に分散される。本発明の粒子の生産及びそれらの粉砕では、多数の乳化方法は、エネルギー入力として使用することができる。これらとしては、超音波処理、顕微溶液化、バルブ均質化、ブレード攪拌等が挙げられる。サブミクロン粒子が必要とされる場合（例えば、静脈内用途で）、顕微溶液化は、せん断速度及び温度急上昇がこの方法で最良に制御することができるため、好ましい方法である。これらの方法と併用して、濾過又は押出は、粒子径を低減するのに大いに役立つことができ、同時に滅菌目的にも役立つことができる。数ミクロンに至るまでの粒子径の均質化、続く０．４５又は０．２ミクロンでの濾過は、本発明の微細粒子を生成する別の好ましい手段である。逆液晶の剛性が濾過を妨害する場合、液晶が液相（通常、Ｌ２、Ｌ３又はマイクロエマルジョン相）へ融解する温度で濾過を実施するように温度を上昇させて、濾過によるサイジングをより容易とし、続いて温度を下げて周囲温度に戻して、粒子を液晶形態に戻すことが有用であり得る。
【０１３５】
完成品の滅菌は、好ましくは０．２ミクロンでの濾過によるもの、或いはＵＶ又はパルス化ＵＶ光、γ照射、電子線滅菌、蒸気滅菌のような当該技術分野で既知の方法によるもの、或いは可能であれば、端子加熱滅菌によるものであり得る。本発明の実施で使用される構成成分の多くは、周囲温度で又は周囲温度付近で液体であるため（例えば、プルロニックの多く、トコフェロール、芳香油、水溶液、及び立方晶相組成物から水又は他の液体構成成分を引いたものを混合することにより得られるＬ２相）、滅菌した液体構成成分（例えば、滅菌濾過により）から始まり、滅菌条件下で加工処理する可能性も存在する。
【０１３６】
超臨界流体もまた、本発明を実施する他の手段を提供することができ、超臨界二酸化炭素は、好ましい溶媒である。二酸化炭素は、ミクロ粒子をそのままの状態に保つ気体と考えられるので、超臨界二酸化炭素中に溶解させた組成物に、超音波処理及び他の高周波数エネルギーを印加する方法を使用することが可能である。
【０１３７】
電荷安定化の確証及び定量化。本発明の状況で、好ましくは粒子ゼータ電位の形態での表面電荷の測定は、本発明の粒子が実際に存在することを確証するのに、長期安定性の特性を予測するのに、また静電反発力を定量化するのに極めて重要である。特に、上述のように、この研究の過程において、これらの逆液晶相粒子群のゼータ電位がいったん、規模が約２５ｍＶ、若しくはより好ましくは３０ミリボルトに等しくなるか、又はそれを超過する（或いは、規模が−２５ｍＶ又は−３０ｍＶである）場合、凝固に対して分散物を安定化するのに、他のメカニズムが必要とされず、但し、表面会合ポリマー鎖の混同、異常なイオン状態、粒子内の時間依存的再分布等のような他の例外的な引力は存在しない。
【０１３８】
本技術では、電気泳動移動度の歴史的顕微鏡をベースにした概算は、より定量的な光散乱法で大いに置き換えられている。これは、顕微鏡ベース法が実用的でないとは言わないまでも、本状況で、サブミクロン、さらにはナノスケールの微粒子に焦点を当てると、光散乱法がはるかに良好に適している。これは、皮下配合物のようなより大量の粒子を含有する系に関して、電気泳動観察セルを用いた顕微鏡ベースでの定量が非常に有用であり得て、より直接的な直感的情報をもたらすことができるという事実にもかかわらず、このような方法は、特に微分干渉コントラスト（ＤＩＣ、ノマルティクス光学としても既知である）のような特殊光学を用いてサブミクロン粒子に至るまでさらに拡張可能である。任意の場合、本明細書中で報告されるＤＥＬＳＡ  ４４０ＳＸ測定は、特に、荷電した界面活性剤の過度の濃度を利用せずに、安定化に必要とされる臨界ゼータ電位以下に存在する粒子集団を排除するか、又は最低限に抑えるという課題において、本発明で使用される組成物、特に液晶に対する荷電した界面活性剤の比を最適化するのに極めて重要であった。
【０１３９】
本明細書中に付与する実施例では、通常適用される条件／設定は、ゼータ電位を定量するための好ましい手順の代表例であった。サンプルは、銀コーティングしたサンプルセルへ負荷されて、未希釈であるか、又はほんの少し希釈される。これは、希釈が多数の影響によりゼータ電位に影響を及ぼし得るため重要である。導電率は通常、０．１ｍＳ／ｃｍ程度であり、ミリアンペアでの電流は、ｍＳ／ｃｍでの導電率の値の半分よりも幾らか大きい値に設定され、例えば、１つの実施例では、導電率は、０．３１１ｍＳ／ｃｍであり、電流は、０．２ｍＡに設定された。周波数偏移は、まず５００Ｈｚに設定され、２５０Ｈｚの設定が許容可能であることを測定により示された場合に、第２の測定は、２５０Ｈｚで行った。後者の周波数偏移で、計測の広がりは、多くの場合５００Ｈｚ読取りに比較してかなり低減されたが、より高角度の測定で、ピーク形状は、いわゆる「ホモダイン」効果に起因して、より高いゼータ規模終点で、尾状を有するようであり得る。
【０１４０】
この計器は、同時に最大４つの角度：８．９、１７．６、２６．３及び３５．２度でゼータ電位を測定する。光散乱の技術分野で既知であるように、より小角度は、より大きな粒子を強調し、その逆も同様である。このことは、より大きな角度では、より小さな粒子がより強調されるため、拡散の広がりがより顕著であることを意味する。
【０１４１】
表示されたゼータ電位ゼロでの鋭いピークの存在は、少なくとも本発明の状況では、ほとんどがセルの壁へくっついているか、又は底部に沈んでいる材料に起因する。本開示の実施例では、このことは、任意の他のパラメータよりも粒子径を処置することをたくさん有するが、但し、陽イオン性粒子は、本発明で研究されるｐＨ値で、石英の弱い陰イオン性電荷との相互作用に起因して、石英（ＤＥＬＳＡサンプルセルの材料）へくっつく傾向がわずかに高いという事実を除く。
【０１４２】
種々の角度での同時測定はまた、測定を確証するのに重要である。要約すると、この測定（ほぼ任意の科学的又は工学測定と同様に）は、ノイズを付随するため、所定のピーク又は形体が現実であるか、又は人為的であるかという疑問は、そのピーク又は形体が、たった１つの曲線中に存在するか、又は異なる角度の測定に相当する幾つかの（及び好ましくは全て）の曲線中に存在するかどうかを検査することにより、より簡素且つより実質的なものとされ得る。
【０１４３】
乾燥又は再構成可能な系。本明細書中に開示するタイプの粒子を形成するか、又は粒子に戻る乾燥、部分的に乾燥、再構成可能な及び他の材料は、本発明の精神及び範囲内である。このような系は、多数の方法により調製することができる。１つの方法に関して、このような系は、液晶粒子を凍結乾燥させること、或いは真空及び／又は加熱入力を包含する他の手段によりこのような粒子を乾燥させることにより得られ得る。噴霧乾燥、流動床乾燥機及び同様の技法もまた、粒子の水性分散物、又は揮発性有機溶媒中に溶解した粒子の非水性構成成分の前駆体溶液へ適用させることができる。上述の本発明の３つの形態すべてが、少なくとも幾つかのこれらの手段により脱水させることで、再構成可能な系を生産することができる。
【０１４４】
このアプローチは、多くの逆リオトロピック液晶がそれらの水の除去時に固体となるという事実を利用することができる場合に特に有用である。水化時に逆液晶相を形成するが、乾燥形態で（有効的に）固体である界面活性剤及び脂質の例は、モノエライジン、ナトリウムドキュセート（及びドキュセートの他の塩）、アシル鎖不飽和に応じたある特定のリン脂質、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミドとテトラデカノールとの混合物である。
【０１４５】
或いは、分散物を乾燥させることにより、数種の再構成可能な系を生産することができる。分散物の外部相中に比較的少量の不揮発性構成成分が存在する場合、乾燥は、融合塊、特に元の近接液晶、又は少なくとも原則的に、比較的低いエネルギーの入力で再分散させることができる別個の粒子群を残す。後者のシナリオは、より高い融点界面活性剤又は他の構成成分の選択により促進することができる。
【０１４６】
外部相中に好ましくは溶解させて、或いは分散させて不揮発性添加物を組み込ませることにより、乾燥は、介在する固体の存在により、液晶間融合を回避する粒子を生じることができる。液晶粒子から反対に荷電されている添加物を選択することにより、得られた固体の適正な局在化を確立するのを助長し得る。固体は、元の液体（通常、水）中で可溶性であるか、又は容易に分散性であるため、この液体の添加は害して、分散の即時の再構成をもたらす。再構成される分散物の粒子径は、元の分散物の粒子径と同じであってもよいが、それがより大きな事象では、本明細書中に記載するような簡素な方法を使用して、粒子径を低減させることができ、特に多くの場合では、濾過又は押出工程は、所望の粒子径を誘導する一方で、同様に滅菌し、シリンジ濾過工程は、寝台再構成の場合でさえも、十分許容される手順である。
【０１４７】
逆液晶相誘導。場合によっては、所定の活性物質は、それが選択される層状形成性脂質−水及び界面活性剤−水系中で逆液晶相を誘導するようなものである。これの特に重要且つ好ましい場合として、脂質−水系は、リン脂質−水系、特にリン脂質が周囲温度で又は周囲温度付近で、層状液晶系を形成するのに十分不飽和であるホスファチジルコリン−水系である。ほとんどの植物供給源から精製されるホスファチジルコリン、並びに不飽和鎖を有する多数の合成ＰＣは、室温で層状液晶相を形成することが知られている。しかしながら、ある特定の疎水性又は両親媒性化合物の添加は、層状相を逆立方晶相又はより一般的ではないが逆六方晶相へ変化させることができることはそれほど知られていない。多数の芳香油（実際に、これらの大部分）のような多くの可溶化用油は、通常最終組成物の約１０〜３５％のレベルで、逆立方晶相を誘導する。プロポフォールのような薬学的活性物質を含むある特定の活性物質もまた、本発明者等が見出したように、ホスファチジルコリン−水系中で立方晶相を誘導する。これらの驚くべき事例は、本発明に非常に適している。ここでは、プロポフォール及びトコフェロールのような薬物、又は薬物／希釈剤の組合せは、他の場合では層状形成性界面活性剤−水混合物中で逆液晶相を誘導することが見出されている。このことは、以下に示す実施例において、ＰＣ−プロポフォール−水立方晶相中で達成可能な大きな負荷（２９重量％）により示され、配合物で哺乳類を処理する過程で送達される低レベルの賦形剤をもたらした。
【０１４８】
逆液晶相材料に基づく長期間作用性配合物の調製。上述のように、荷電により安定化されたコーティングされていない粒子を含み、又はそれらを代表とするが、これらの限定されない多数のタイプの逆液晶相材料に基づく調製物もまた、本発明で意図され、これらは、用量の増加を必要とせずに、薬物の作用の持続期間を有意に、場合によっては劇的に増大させることが可能であるか、或いは作用の持続期間は、実質的により低用量で維持することができる。
【０１４９】
本発明のこの態様の実施では、組成物は好ましくは、投与用量及び毒性の両方の観点から、ビヒクル容量が合理的な状態に保つのに十分高い濃度で、組成物が薬物の可溶化を達成するようなものであるべきである（すなわち、ビヒクル中の薬物濃度が下降するにつれ、既定用量を投与するのに必要な各賦形剤の量が上昇し、最終的には、低毒性が悪化されるレベルに到達する）。アミノ基を有する局所麻酔薬の場合、局所麻酔薬は、実質的にその非プロトン化（すなわち、「遊離塩基」）形態で可溶化されることが好ましい。これにより、ビヒクルの疎水性ドメインへの薬物の分配係数が増大する。逆液晶材料中に局所麻酔薬並びに多種多様な他の薬物を可溶化させるための方法論及び組成物は、２００４年１０月８日に出願された局所麻酔薬及び他の作用物質における低用量であり長期作用性をもたらす配合物による治療方法(Treatment Methods with Low-Dose, Longer-Acting Formulations of Local Anesthetics and Other Agents)という表題の米国特許出願第      号、並びに米国特許第６，４８２，５１７号及び同第６，６３８，６２１号は、（ともにアンダーソンに対する）（これらの内容は、参照により本明細書に援用される）に詳細に論述されている。実際に逆液晶相材料と関連させた薬物の投与は、薬物作用の増大された持続期間、又はより低用量での同じ持続期間を達成可能であると考える理由が存在するため、可溶化は、本発明によって必要ではないことに留意すべきである。
【０１５０】
これらの逆液晶相の物理的形態は、多数の有用な形態を取ることができる。塊状液晶は、多数の方法で、例えば通常クリーム又は軟膏として、口腔的又は舌下的に、皮下又は筋内における注射により、及び例えば、ゲルカプセルの内部として経口的に適用され得る。粒子の懸濁物又は分散物である微粒子配合物は、特にそれらが、本明細書中の実施例で例示されるように適切に調製される場合に、静脈内注射することができるため（これは、不注意な静脈内又は動脈内投与時に有毒であり得る局所麻酔薬及び他の注射可能な活性物質の場合に非常に重要であり得る）好ましく、微粒子配合物は、それらが、本明細書中で論述する条件下で静脈内的に加えて、皮下的、筋内的、くも膜下膜内的、腹腔内的、胸膜腔的、リンパ管内的、病変内的、皮内的、皮下的、眼内的、硬膜外的などにより施され得るか、又は経口的、鼻内的、吸入により、又は直腸的に施され得るという点で特に万能である。
【０１５１】
逆液晶材料の微粒子配合物は、本明細書中に詳述するコーティングされていない荷電した安定化タイプであり得るか、又は米国特許第６，４８２，６２１号及び同第６，６３８，６２１号（これらの内容は、参照により本明細書に援用される）に記載されるコーティングされたタイプであり得る。
【０１５２】
［発明の用途］
本発明の粒子は、様々な分野で適用される。粒子は、選択された環境から１つ又はそれ以上の材料を吸収するように、選択された環境から１つ又はそれ以上の材料を吸着するように、或いは最も好ましくは、選択された環境へ１つ又はそれ以上の材料（例えば、活性剤）を放出するように適応させ得る。
【０１５３】
吸収に関して、粒子は、例えば、生物学的若しくは化学的反応プロセスにおいて生成物を収集するか、又は廃棄物を一掃するために、或いは医療用途において毒素、抗原又は廃棄生成物を除去するために使用され得る。
【０１５４】
吸着に関して、例えば、粒子は、クロマトグラフ媒体、及び吸着剤として使用され得る。活性剤が、生物学的又は化学的に重要な分子又は他の化合物のような分析物を周囲媒質から捕獲することが可能な標的分子である用途では、本発明のコーティングされていない粒子は、液晶が最低量の妨害を伴って直接媒質に提示されるという点で、任意の種類のコーティングされた粒子を上回る利点を有する。
【０１５５】
放出に関して、粒子は、抗癌剤又は光線力学療法剤、局所及び全身麻酔剤、麻酔拮抗剤のような薬学的作用物質、或いは化粧品的、栄養学的、栄養補助食品的又は薬用化粧品的材料の制御放出に使用され得る。活性剤は、放出の誘発時に放出するために粒子内に位置付けられ得る。
【０１５６】
本発明の１つの非常に有価な態様は、特に不溶性薬物である不溶性活性物質に適用される。薬物開発における主な焦点は、薬物候補物の水溶解性であり、この溶解性が非常に低い場合はなおさら、この溶解性を測定、最適化及び評価するのにかなりの資源を費やす。有力な概念は、実際に、吸収経路における幾つかのポイントで、薬物は、標的細胞膜への移動中の際に水中に溶解しなくてはならないため、これが極めて重要なパラメータである。しかしながら、標的膜と密接に相互作用する本明細書中に開示するコーティングされていない粒子は、標的膜へ到達するための水性経路であり、効果的にそれ自体バリアをもたらす水性経路を通っての「裸の」薬物（もはや粒子コア中に存在しない薬物）の拡散の必要性を大いに低減するか、又はそれを回避することができることが本発明で認識されている。実際に、薬物分子が本発明の粒子中に溶解された瞬間から、それが標的細胞膜で位置付けられるまで、それは、水性経路を越える必要はなく、粒子は、標的細胞に至るまで構成成分として活性物質を組み込むことができ、その時点で、逆液晶相は、標的細胞膜と融合及び統合することができ、直接細胞膜へ薬物を堆積させる。
【０１５７】
タンパク質、ポリペプチド、核酸、多糖、レクチン、抗体、受容体及び他の生体高分子は、本発明で特に適し得る活性物質である。逆液晶相は、本明細書中で論述され、高分子の場合に特に重要であり得る吸収増強特性を提供することができると同時に、分解性タンパク質（プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、グリコシダーゼ、抗体等）及び他の場合では活性物質を不活性化又は隔絶させる細胞に対する保護を提供し、このような保護は実際、逆液晶相の制御された孔径の効果により、或いはこの相が輸送を増強する際に両連続立方晶相よりも有効でないが、別個の（非両連続）立方晶相における接近可能な孔の欠如により提供され得る。逆両連続立方晶相及び逆六方晶相における一様な孔径は、高分子を放出するのに十分大きな孔径を有する微細構造を誘導する生理学的又は他の条件（例えば、選択洗剤用途では、温度又は水化）に応答して、巨大分子を放出するのに利用され得る可能性が高い。小分子を用いる場合、活性物質の放出はまた、ｐＨの変化、塩度、二価イオン濃度、水素結合種のようなイオン条件の変化、又はさらには化学的又は生化学的（例えば、酵素的）作用による活性物質と液晶の構成成分との間の結合の切断により誘発され得る。場合によっては、活性物質が、反応性又は触媒性化合物、特にタンパク質である場合、基質又は他の反応物（複数可）が逆液晶相材料の孔を通過することが可能であれば、活性物質を放出させる必要はない。特に核酸の場合、しかし他の場合でも、本発明の粒子は、核又は核膜、ゴルジ体、小胞体、ミトコンドリア等のような細胞内部位へ活性物質を送達する際に非常に有用であり得て、このような場合では、逆液晶相材料、特に両連続立方晶相の輸送増強特性は、コーティングされていない粒子の状況で非常に有用であり得る。
【０１５８】
薬物が、逆液晶微粒子内に、したがって液晶材料の近接且つ両連続マトリックスにより取り囲まれて、結晶性形態で（可溶化された形態とは対照的に）粒子中に分散される本発明の薬学的用途の場合、特に粒子がまた大きさがサブミクロンである場合に、、粒子の逆液晶材料部分は、分散物において粒子を安定化させること、生体膜及び他のバリアとの相互作用を改善することにより吸収を増強させること、他の賦形剤又は補因子の可溶化のためのマトリックスとして役立つこと、特に流出タンパク質阻害剤の可溶化にためのマトリックスとして役立つこと、薬物上の有効電荷を調節し、さらには逆転させる手段を提供すること、ある特定の薬物配合アプローチと改善された適合性を提供すること、生体接着性及び／又は高粘性マトリックスの存在による薬物の堆積特性の調節を提供すること、固体薬物に対して生体高分子（例えば、アルブミン、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、エステラーゼ）からの孔径選択的保護、又はそれらへの接近を提供すること、プロドラッグの場合では、マトリックスの選択透過性接近及び／又は制御された溶解による薬物ターゲッティング或いは制御された放出運搬を提供すること、並びにナノ結晶安定化で従来使用されている界面活性剤の多くよりもはるかに低い溶解性を有する液晶の使用により、生物学的液体中の薬物分散の改善された安定化を提供することを含むがこれらに限定されない多数の機能を同時に果たすことができる。
【０１５９】
本発明の特に重要な潜在的用途の１つは、抗体、受容体、リガンド、核酸、オリゴ糖、又は診断状況で分析分子を結合することができる他の化合物のような分子を収容することに関する。このような用途の好ましい実施形態では、所定の化学物質を結合することが可能な標的化合物は、本発明の粒子へ分配される。本発明の競合アッセイ又は単純な分離用途では、所定の化学物質は、多孔質逆液晶粒子へと拡散して、標的を結合する。競合アッセイでは、酵素群等のような置換可能な化学物質は、所定の化学物質により置換され、多孔質逆液晶粒子から拡散して、マーカー化合物と反応して、結合が粒子内で行われたことを示す。特に米国特許出願第１０／１７０，２１４号を参照されたい。したがって、ナノ構造液体結晶粒子は、標的から放出されるまで、酵素又は他の置換可能な群をマーカー化合物と離れた状態を保ち、それにより多くの装置集約的な自動イムノアッセイ分析器で使用される複雑な洗浄、吸引及び他のプロセスなしで精密な検出を可能にする。これにより、臨床医は、高度な教育又は計装なしで、迅速且つ精密に試験を実施することが可能である。本発明のサンドイッチアッセイ用途では、リガンドは、多孔質逆液晶粒子内の標的に結合されるか、或いは多孔質液晶材料を通っての拡散により標的に結合されるようになり得る。さらに、リガンドの別のエピトープに結合する、逆液晶材料を通って拡散することができる第２の標的が添加される。第２の標的がいったん結合されると、結合を示す指標が提供される。標的が所定の環境からの分子を結合しなくてはならないこのような用途では、さらにコーティングの存在は、多孔質Ｌ３相でさえ、その層状相ドメインを形成するその傾向（上述される）のために煩わしく、これは、広範囲の化合物に対して非常に低い透過性を有し得る。実際に、このことが、自然が細胞を区分するのに二重層を使用する理由である。
【０１６０】
本発明の代替的使用は、化学的単離及び浄化における使用、或いは酵素又は他の生理活性剤（例えば、放射性作用物質及び化学的毒素）の送達における使用である。化学的単離用途では、本発明の粒子を、目的の化学物質の分離及び単離が望ましい媒質と接触させる。ある期間にわたって、及び攪拌、かき混ぜ等のような操作を用いて、又は用いずに、化学物質は、多孔質逆液晶粒子内で拡散して、標的により結合される。このプロセスは、例えば、汚染された水の浄化において、又は血液のｅｘ  ｖｉｖｏ浄化において使用され得る。送達様式では、多孔質液晶粒子は、化学物質（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、薬剤、毒素等）が送達されるようにする。この化学物質は、化学物質の送達のための適所に届くまで、多孔質液晶粒子により、環境、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ用途において身体から保護される。いったん適所に届くと、環境からの化合物が、多孔質液晶粒子を通って拡散し、標的と競合的に相互作用し、送達されるべき化学物質を置換して、その後、送達されるべき化学物質は、多孔質逆液晶粒子から、それが作用すべきである環境へと拡散する。
【０１６１】
米国特許第６，６３８，６２１号（この完全な内容が、参照により本明細書に援用される）に列挙されるものを含む、概して微粒子の様々な他の用途が既知である。
【０１６２】
医薬品の送達に関する要求の厳しい要件に関して、本発明の利点及び柔軟性は、それを、多くの薬学的化合物の送達及び放出（release）において、特にこのような物質の治療量の送達及び放出に関して特に魅力的なものとする。本発明において活性物質として組み込むのに特に適しており、且つ現在販売されている配合物において問題又は制限を受ける薬学的化合物としては、プロポフォール、アルファキサロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、プレグナノロン、エトミデート及び他の全身麻酔薬；ブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、オキシブプロカイン、コカイン、ベンゾカイン、プラミキシニン、プリロカイン、プロパラカイン、ロピビカイン、クロロプロカイン、ジブカイン及び関連局所麻酔薬；ＳＮ−３８及び関連カンプトテシン；パクリタキセル及び関連タキサン；ドキソルビシン、イダルビシン、ダウモルビシン及び関連ルビシン；アンホテリシンＢ；補酵素Ｑ１０；ステロイド及びステロイド系抗炎症剤；非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリシレート、パラアミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）、フェノメート、プロピオン酸誘導体（例えば、ナプロキセン、イブプロフェン等）；鎮痛薬；解熱薬；鎮静薬（例えば、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン）；催眠薬（例えば、静脈内麻酔薬及びバルビツレート）；アヘン剤；カンナビノイド、及びタンパク質（例えば、インスリン及びエリスロポエチン）が挙げられる（多種多様なアミド及びエステルが、本発明において適用され得ることが理解される）。さらに、様々な抗腫瘍剤及び他の薬学的化合物が、米国特許第６，６３８，５３７号及び同第６，６３８，６２１号（これらの完全な内容が、参照により本明細書に援用される）に列挙されている。
【０１６３】
本発明者等は、本発明がまた、場合によっては薬物流出タンパク質を阻害することにより、吸収されにくい薬物の吸収を改善する芳香油のような機能的賦形剤の組込みにも非常に適していることを記載する。本明細書中の他の箇所でより詳細に論述されるように、活性物質、粒子内の及び粒子の表面に賦形剤及び機能的賦形剤が本発明の状況で局在化され得る多数の部位が存在する。
【０１６４】
医薬品及び栄養補助食品の分野では、本発明の粒子は、十分に確立され、且つ当業者に既知である様々な投与経路のいずれかにより、哺乳類（ヒトを含む）又は他の動物へ投与され得る。これらとしては、経口（例えば、丸剤、錠剤、ロゼンジ、カプセル、トローチ、シロップ及び懸濁剤等により）及び非経口経路（例えば、腸管外、静脈内、腹腔内、髄腔内、筋内、皮下、動脈内、直腸、膣内、舌下、眼内、経皮、鼻内、吸入による、坐剤にて等）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物が、特に内部（すなわち、非局所的）投与に特に適しているが、用途によっては、局所的に提供されてもよい。本発明は、難溶性薬学的活性物質が内部的に（すなわち、非局所的）（経口及び腸管外を含む）送達される場合の用途で特に有用であり、ここで上記配合物は、血清、尿、血液、粘液、唾液、細胞外液等のような水連続媒質と混合される。特に、本明細書中で焦点となっている構造流体の多くの重要な有用な態様は、それらが、自身を、通常低粘性を有する水連続ビヒクルとして配合物に付与することである。
【０１６５】
注射可能な配合物の場合、特に米国特許第５，７５６，１０８号及び同第６，０７１，５２４号に報告されるこの種の組成物は、それらが不飽和モノグリセリド（これらは、注射時に非常に有毒であり、注射可能な配合物における使用に関して認可されていない）の使用を中心とするため、適用不可能である。同様に、米国特許出願第２００２／０１５３５０９号は、モノオレインに関してそのほぼ排他的な焦点により注射可能な粒子から外れて教示する。
【０１６６】
ターゲッティング基及び生理活性化合物の組み込み。本発明において、時間的及び空間的に粒子を標的とするように、例えば身体中の特定部位へと粒子を標的とするように誘起され得る化学物質又は化学基、しばしばタンパク質又は他の生体高分子を組み込むことのに非常に有効であり得る。同様に、粒子上又は中に組み込まれた他の生理活性化合物は、重要な機能に役立つことができ、例えばメントールのような吸収増強剤は、薬物の放出前に又はそれに付随して、吸収バリア（脂質二重層、ギャップ結合）の透過性を増大するように存在することができ、アルブミンのような内因性タンパク質の好ましくない結合を阻害するタンパク質又は他の吸着調節材料を組み込ませることができ、ワクチン構成成分又は他の免疫調節性材料の効果を増強するアジュバントを組み込ませることができる。抗体、ステロイド、ホルモン、オリゴ糖又は多糖、核酸、ビタミン、免疫源、さらにはナノプローブはすべて、液晶材料における可溶化又は区画化により、或いは粒子中の構成成分との共有結合、イオン結合、配位結合、水素結合、吸着、特異的な生化学的相互作用（例えば、アビジン−ビオチン結合）又は他の化学的相互作用により、本発明の粒子に結合され得る広範な材料の例である。
【０１６７】
粒子内又は粒子に結合されるターゲッティング部分の正確な局在化（又はより精密には、空間的確率分布）を知ることは、所定の用途に関して必ずしも重要ではないが、これは、粒子−ターゲッティング部位の組合せの設計において重要な考慮である場合があり、本発明は、この観点で多大な柔軟性及び勢力を本発明自体に付与する。通常、ターゲッティング部分は、微粒子に関連して、以下の部位の１つ又はそれ以上で実質的に局在化され得る。
【０１６８】
１）粒子中で、すなわち逆液晶相内部に溶解又は分散されて；この場所は、ターゲッティング部分に「生体擬似」環境を提供するという別個の利点を付与することができ、この環境は、脂質二重層並びに親水性ドメイン（これらのそれぞれが、環境を最適化するように同調され得る）を含むことができ、またこれは、微粒子が、米国特許出願第１０／１７０，２１４号に記載される診断方法論で使用される場合、好ましい位置である；
【０１６９】
２）粒子の表面で；及び／又は
【０１７０】
３）可撓性スペーサー、例えば一方の末端で粒子の構成成分に、また他方の末端でターゲッティング部分に結合される（例えば、共有結合により）ポリマーを介した結合により、粒子の表面へ（しかし、粒子の表面からある距離を置いて）結合される。当該技術分野における他のタイプの微粒子による経験により、これは一般的に、受容体又は標的とのターゲッティング部分の良好なドッキングに時折必要とされる重要なコンホメーション的及び拡散的自由度を保存するため、良好なターゲッティングを達成するのに優れたアプローチであることが示されている。
【０１７１】
また、ターゲッティング部分が、そのターゲッティング任務に必要とされるような時期（この時点で、ｐＨ又はリガンド濃度のような局所条件によって、上記部分が粒子の内部を離れて、それ自体で存在するか、又は粒子表面の外側に（スペーサーを介して）存在する）まで、粒子の保護内部中に優先的に位置付けられるように、配合物の条件を調整することにより、応答性ターゲッティング部分を創出することが、本発明において可能である。例えば、ターゲッティング部分が正味の電荷（例えば、陽イオン性）を有していた場合、製品の有効期限中に遭遇するｐＨ値で、及び作用の部位への通過中でさえ（それにより陰イオン性化合物（複数可）が存在する粒子の内部において標的部分を隔離する）、適用中、作用の部位に到達すると、ｐＨ、イオン強度、特定のイオン濃度、界面活性剤性(surfactancy)リガンド濃度又は他のパラメータの変化は、イオン結合を妨げることにより、或いはそうでなければ上記部分を放出させることにより（おそらく質量作用により）、ターゲッティング部分を放出させることができ、その結果、上記部分は、粒子表面に達して、標的への結合に利用可能となり得る。上記部分の隔離は、特に逆液晶相の小さな孔径（これらは、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ等のようなある特定の巨大分子の通過を遮断するのに十分小さい）を考慮すると、上記部分の安定性を大いに増強することができる。
【０１７２】
多数の化合物が、本発明の粒子の薬学的用途におけるターゲッティング部分として潜在的に使用することができる。まず、リピドＡのようなある特定の脂質は、例えば、免疫系の構成成分と非常に特異的な相互作用を有し、粒子へ組み込ませることができる。同様に、ブロックの１つがターゲッティング潜在力を有し得る（例えば、グリコーゲン及びヘパリン）ブロック共重合体を利用してもよい。粒子中に存在して、ある程度のターゲッティングを達成することができる小分子としては、ステロール、脂肪酸、グラミシジン、適切なタンパク質エピトープのフラグメント又は類似物、並びにアスパラギン酸、システイン、トリプトファン、ロイシン等を含むアミノ酸が挙げられる。
【０１７３】
本発明の逆液晶相の、本明細書中で焦点となっているターゲッティング部分のような生体分子の可溶化及び安定化を提供する能力は、上述しており、ここで膜タンパク質の多数の例が挙げられ（受容体タンパク質、プロテイナーゼＡ、アミログルコシダーゼ、エンケファリナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、ガラクトシダーゼ、ノイラミニダーゼ、α−マンノシダーゼ、コリンエステラーゼ、アリールアミダーゼ、サーファクチン、フェロケラターゼ、スピラミン、ペニシリン結合タンパク質、ミクロソームグリコトランスフェラーゼ、キナーゼ、細菌外側膜タンパク質及び組織適合性抗原のようなタンパク質）、これらの多くは、本発明の粒子に組み込まれる場合、ターゲッティング役割を果たし得る。
【０１７４】
本発明のさらに別の実施形態では、粒子の「外部に向けられたターゲッティング」が達成され得る。これは、磁界の印加により、粒子中に分散されているか、又はそれに係留されているある特定の磁気的応答性材料（例えば、酸化第二鉄）を含有する粒子を導くことにより達成され得る。
【０１７５】
抗体は、身体若しくは他の環境において特異的部位又は分子に対するターゲッティングに広く有用であり、上述するように粒子において様々な部位で組み込ませることができる。特に、それらのより疎水性であるＦｃフラグメントを有する無傷（インタクトな）抗体は、本発明で使用されるタイプのマトリックスへ分配する傾向にあり、さらに、抗体は、結合及び結合特異性の保持を伴って表面へ吸着又は結合（共有結合を含む）され得ることが既知である。商業的供給源は、大量の抗体タイプ、例えば米国特許第６，６３８，６２１号（この完全な内容は、参照により本明細書に援用される）中に列挙されるもの、及び継続的に開発中である他のものを供給する。
【０１７６】
或いは、多くの物質（例えば、葉酸塩、Ｐ−ｇｐ、シトクロムＰ４５０及びＥＧＦ）は、それ自体ターゲッティング物質として有用である場合があり、本発明の粒子へ組み込まれてもよい。
【０１７７】
ターゲッティング化合物それ自体のほかに、活性化合物、機能的賦形剤（例えば、吸収促進剤）及び本明細書中で付与する材料のリストから収集されるような他の生理活性材料は、これらの局在化部位のいずれかで組み込まれ得ることを指摘することは重要である。
【０１７８】
薬物の放出のための特異的部位への粒子のターゲッティングのほかに、上述のように、ある特定の放射線不透過性又は光学的に濃い材料を組み込む粒子は、それ自体イメージングに有用であり得て、本明細書中に記載するようなターゲッティング化合物にカップリングさせると、身体中の特異的部位をターゲットとすることができ、それらの可視化を可能とする。例えば、ソマトスタチン受容体は、ある特定の腫瘍部位で局在化されることが既知であり、その結果、ソマトスタチン受容体へ選択的に結合する本発明による粒子に対する標的の結合は、腫瘍を標的とすることができ、例えばｘ線、ＭＲイメージング又は放射性イメージングによる可視化を可能とする。この概念を拡張するには、続いて、同様に標的とされる粒子は、腫瘍の壊死を誘導することが意図される放射線を放出する放射性材料を保有することができる。
【０１７９】
相としての重合液晶。米国特許第５，２４４，７９９号（この内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）は、ナノ構造の保持を伴うナノ構造立方晶及び六方晶相液晶の重合を報告している。構造の保持は、小角ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）及び透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により実証された。
【０１８０】
本発明の粒子の立方晶相を重合する可能性は、特に逆液晶相の安定化を増大させること及び身体に（特に細胞膜）とのその相互作用を調節することに関するような多数の可能性を切り開く。後者の例に関して、未重合立方晶相は、生体膜と接触するようになると分子的に分散することが予測され得るのに対して、重合は、同じ生体膜とのその相互作用全体にわたってその完全性を保持する粒子を創出して、粒子の運命に関して、及び粒子内部の薬物に対して劇的な結末をもたらすことがある。さらに、二重層結合薬物（疎水性小分子、膜タンパク質等）の保持は、重合により大いに増大され得て、徐放性粒子をもたらす。また、精密に調整可能な孔径を有するより永続的な精密に規定された孔構造の存在は、薬物の改善された制御放出、及び／又は重合マトリックスの孔からのサイズ排除による分解性酵素若しくは他の酵素からの薬物の隔離を可能とし得る。
【０１８１】
分配制御。本発明の状況では、例えば外部水性相における遊離薬物のレベルを有意に低減させるように、粒子への又は粒子からの１つ又はそれ以上の化合物、特に活性物質の分配を調節することが時折可能である。このことが重要である薬学的化合物の例としては、ジアゼパム及びプロポフォールが挙げられ、ここでは外部相におけるプロポフォールの存在は、注射時に多くの人が経験するひりひり感を招くと考えられる。これは、プロポフォールの場合、すべての場合で（特に実施例１８を参照）水性相中の存在する薬物の量が、粒子中に、すなわち立方晶相中に存在するプロポフォールの量の１％未満であるという事実、或いは別記しない限り、９９％を超えるプロポフォールが粒子中に存在するという事実にもかかわらずそうである。他の場合としては、活性化合物が、加水分解、酸化、電気分解、キャビテーション、又はより極性であり、且つ水性相において優先的に局在化する種（イオン、求核試薬、求電子試薬、ラジカル等）からの化学的攻撃の広範に任意の形態に感受性が高い場合が挙げられる。一般的なアプローチは、好ましくは約１０を上回る、より好ましくは約１００を上回る、最も好ましくは約１，０００を上回る高い分配係数を有する化合物、好ましくは液体又は少なくも低融解化合物により粒子中の薬物を希釈することである。これにより、希釈剤化合物が薬物に関して特定の親和性又は可溶化能力を有するかどうかにかかわらず、薬物の質量に対して粒子中及び分散物中の疎水性材料の容量を増大させる（薬物が、希釈剤中に溶解しているか、又は希釈剤と混和している場合）。このアプローチを本発明の状況で有効且つ効率的に作用させるのは、薬物の分子極性基対無極性基の比を模倣するように高Ｋｏｗ希釈剤を選択することができるという事実であり、その結果、逆立方晶又は逆六方晶相は、希釈剤なしの系におけるのと同じか又は類似した体積分率で、希釈剤−薬物の組合せを伴って見出すことができる。例えば、以下の実施例１９では、プルロニックＬ−１２２／プロポフォール／水系における逆立方晶相は、およそ１９体積％で薬物プロポフォールを伴って、或いは希釈剤を有する系では、同様におよそ１９％の総体積分率（プロポフォール（１０％）＋トコフェロール（９％））で見出される。同様に、実施例２０では、ホスファチジルコリン／プロポフォール／水系における逆立方晶相は、およそ２９体積％で薬物プロポフォールを伴って、或いは希釈剤を有する系では、同様におよそ２９％の総体積分率（プロポフォール（１０％）＋トコフェロール（１９％））で見出される。これは、組成物スペース（すなわち、相図）における所望の液晶相領域の程度が比較的小さい場合に特に重要である。この希釈を行う際、これは、希釈剤を、無極性基に対する極性基の比に関して薬物分子を模倣するように選択する場合に非常に好ましい。例えば、４３０ＭＷ化合物の一部としてベンゾピラノール基（２個の酸素）を有するトコフェロールは、１７８ＭＷ分子の一部として単一のフェノール性基（１個の酸素）を有するプロポフォールに対して、極性／無極性比が類似している。ヒドロキシルのような極性基は、界面活性剤−水系の極性−無極性界面に強力に結合すると考えられ、これが相挙動に対して重要な意味合いを有するため［例えば、Ｐ．ストローム（P. Strom）及びＤ．Ｍ．アンダーソン、Langmuir (1992) 8:691-702を参照］、希釈剤は好ましくは、類似した極性基を、可能な程度にまで類似した含有量で有する。
【０１８２】
活性物質がプロポフォールである場合、また脂質の摂取を制御しなくてはならない患者に付与される他の薬物及び栄養分を用いる場合、脂質負荷を非常に低くさせることができることは、本明細書中に報告する配合物の多くの重要な利点である。特に、実施例１〜４及び１３〜１７で報告されるプルロニックベースの立方晶相配合物では、脂質負荷は、現在販売されている配合物よりも有意に低く、さらにこれは、任意のα−トコフェロールなしで立方晶相において最大１９％のプロポフォールを組み込むことにより低減させることができる。特に、プロポフォールの用途で、プロポフォールが鎮静薬として長期にわたって繰り返して又は継続して使用される場合、配合物からの脂質負荷は、患者の栄養管理を著しく妨害し得るか、或いはさらには重症の合併症を引き起こし得る。
【０１８３】
α−トコフェロール又は他のビタミンＥ型（例えば、酢酸トコフェロール及びコハク酸トコフェロール等）が、注射可能な製品に対する高分配係数希釈剤として非常に好ましく選択される。なぜなら、α−トコフェロール又は他のビタミンＥ型は、注射可能な製品、並びに上述の界面結合したＯＨ基に、長く安全に使用されてきたからである。他の好ましい希釈剤としては、植物由来のエッセンシャルオイル、並びにＦＤＡによる、現在市販されている製剤用非活性成分及び／又は食品添加物の現状一覧表の適切な部門（Inactive Ingredients for Currently Marketed Drug Products and /or the appropriate sections of the Food Additives Status List）と題された一覧表に列挙されている多数の他の液体が挙げられる。これらの中には、安息香酸ベンジル、桂皮油、ヒマシ油、シクロメチコン、（低ＭＷの）ポリプロピレングリコール、（低ＭＷの）ポリシロキサン、コニャックオイル（エナント酸エチル）、レモンバーム、ペルーバルサム、カルダモンオレオレジン、エストラゴール、ゲラニオール、酢酸ゲラニオール、酢酸メンチル、オイゲノール、イソオイゲノール、ペチグレイン（ペチグレン）オイル、松根油、ヘンルーダオイル、トリフラン、アナトーエキス、ターメリックオレオレジン、及びパプリカオレオレジンがある。植物源からのエッセンシャルオイル（それらの抽出物及び構成成分、並びにそれらの混合物が含まれる）は、かなり多くの化学的に多様な群の液体を含み、このような液体としては極性基を有する多くの毒性の低い疎水物質が挙げられる。「エッセンシャルオイル」という用語は、以下の原料：オールスパイスベリー、アンバーエッセンス、アニスシード、アルニカ、ペルーバルサム、バジル、月桂樹、月桂樹の葉、ベルガモット、ボワドローズ（ローズウッド）、カヤプト、カレンジュラ（マリーゴールドポット）、ホワイトカンファー、キャラウェーシード、カルダモン、キャロットシード、セダーウッド、セロリ、ドイツカモミール又はハンガリーカモミール、ローマカモミール又はイングリッシュカモミール、シナモン、シトロネラ、クラリーセージ、クローブバッド、コリアンダー、クミン、ヒノキ、ユーカリ、ウイキョウ、シベリアモミの針葉、フランキセンス（オリバナムオイル）、ニンニク、ローズゼラニウム、ジンジャー、グレープフルーツ、ヒソップ、ジャスミン、ホホバ、ジュニパーベリー、ラベンダ、レモン、レモングラス、ライム、マジョラム、ヨモギ、ビロードモウズイカの花、ミルラガム、ビガラードネロリ、ナツメグ、ダイダイ、スイートオレンジ、オレガノパルマローザ、パチョリ、ペニローヤル、ブラックペッパー、ペパーミント、プチグレン、松葉、ポークルート（ヨウシュヤマゴボウ）、ローズアブソリュート、ローズヒップシード、ローズマリー、セージ、ダルメーションセージ、サンタルウッドオイル、ササフラス（サフロールなし）、スペアミント、スパイクナード、スプルース（ヘムロック）、タンジェリン、ティーツリー、ツヤ（シダーリーフ）、タイム、バニラエキス、ベチバート、ウィンターグリーン、ウイッチヘーゼル（ハマメリア）エキス、又はイランイラン（カナンガ）由来のエッセンシャルオイルを含むことを意図する。また、エッセンシャルオイルの以下の構成成分���２，６−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン；４−プロペニルアニソール；ベンジル−３−フェニルプロペン酸；１，７，７，−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール；２，２−ジメチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタン；１，７，７，−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン；トランス−８−メチル−ｎ−バニリル−６−ノネンアミド；２，２，５−トリメチルビシクロ［４．１．０］へプト−５−エン；５−イソプロピル−２−メチルフェノール；ｐ−メンタ−６，８−ジエン−２−オール；ｐ−メンタ−６，８−ジエン−２−オン；β−カリオフィレン；３−フェニルプロペンアルデヒド；３，７−ジメチル−６−オクテナール；３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール；４−アリルアニソール；エチル３−フェニルプロペン酸；３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド；１，８−シネオール；４−アリル−２−メトキシフェノール；３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール；１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］へプタン−２−オール；１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］へプタン−２−オン；トランス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール；トランス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イルアセテート；３−メチル−２−（２−ペンテニル）−２−シクロペンテン−１−オン；ｐ−メンタ−１，８−ジエン；３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール；３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イルアセテート；ｐ−メンタン−３−オール；ｐ−メンタン−３−オン；メチル２−アミノベンゾエート；メチル−３−オキソ−２−（２−ペンテニル）−シクロペンタンアセテート；メチル２−ヒドロキシベンゾエート；７−メチル−３−メチレン−１，６−オクタジエン；シス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール；２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−２−エン；６，６−ジメチル−２−メチレンビシクロ［３．１．１］へプタン；ｐ−メンテ−４（８）−エン−３−オン；ｐ−メンテ−１−エン−４−オール；ｐ−メンタ−１，３−ジエン；ｐ−メンテ−１−エン−８−オール；エチルメチルフェニルグリシデート；及び２−イソプロピル−５−メチルフェノールが好ましい。
【０１８４】
特に好ましい希釈剤には、良好な薬物の溶解特性（低毒性、低水溶性、液体として有用な温度範囲、使用過程、並びに立方晶相及び六方晶相との相溶性（又はそれらの誘導））を有益に組み合わせることにより、トコフェロール類、安息香酸ベンジル、エストラゴール、オイゲノール、イソオイゲノール、リナロール、ストロベリーアルデヒド、テルピネオール、及び以下のエッセンシャルオイル：ペルーバルサム、バジル、月桂樹、ボワドローズ（ローズウッド）、キャロットシード、クローブバッド、ユーカリ属、ジンジャー、グレープフルーツ、ヒソップ、レモン、ヨモギ、ミルラガム、ダイダイ、オレガノ、パルマローザ、パチョリ、ペパーミント、プチグレン、ローズマリー、サンタルウッドオイル、スペアミント、ツヤ（シダーリーフ）、タイム、バニラ、及びイランイラン（カナンガ）が挙げられる。これらの中で、本発明者は、トコフェロール類、リナロール、及びストロベリーアルデヒド（エチルメチルフェニルグリシデート）が注射可能な製品の場合に最も好ましいことが分かった。
【０１８５】
実施例１８は、水と平衡させた幾つかの立方晶相における全身麻酔薬プロポフォールの外部相濃度が、プロポフォールのおよそ半分をα−トコフェロールで置き換えることにより強力に低減されることを示す実験結果を示す。実施例１９及び２０では、同じトコフェロール−プロポフォール混合物を立方晶相中で使用している本発明のプロポフォール配合物をイヌに静脈内注射したが、注射時の不快感は、動物のいずれにおいても観察されなかった。上述のように、当該技術分野における総意は、多くのプロポフォール配合物の注射時の鋭い痛みは、水性相中に存在するプロポフォールに起因するということである。これは、簡素な手段により、本発明において可能である油−水分配の制御の重要性を強調する。同じ方法はまた、界面活性剤又は脂質を含有する他の系、例えば、リポソーム、コーティングされた液晶粒子分散物、マイクロエマルジョン及びエマルジョンにも適用可能である。トコフェロールが希釈剤である本明細書中の実施例により説明されるように、この化合物は、プロポフォールに対して特殊な親和性を有さない（それにもかかわらず、上述にように、プロポフォール及びトコフェロールは、本発明の状況で重要である１つの構造類似性を共有する）ため、希釈剤は、薬物に関して任意の特定の親和性を有する必要はない。むしろ、その効果は、薬物質量に対する疎水性容量の比の増大の数学的な結果である。実施例１８におけるデータにより明らかなように、薬物含有量（薬物の体積分率）に対する疎水性容量（疎水性ドメインの体積分率）の比を５０％、又はより好ましくは１００％増大させることは、外部相中の薬物の濃度に対して強力な影響を有し得る。トコフェロールは、それらの長い疎水性鎖、低融点及び安全な低アレルギー性のため、広範囲の考え得る系において希釈剤として特に有用である。油性希釈剤の使用はエマルジョンの技術分野で既知であるが、リポソーム及び液晶ベースの分散物の状況でのそれらの使用は、特に医薬品の分野で、本発明者のある特定の特許開示（米国特許出願第１０／１７６，１１２号及び第６０／３８７，９０９号）を除いて、事実上未知である。
【０１８６】
本明細書中に報告するサンプルを調製する過程での別の驚くべき見解は、経時的なプロポフォールの酸化が、上述のトコフェロール希釈剤方法の使用により強力に低減されることであった。これは、幾つかの要因の組合せ、おそらく相乗的な組合せに起因し得る。トコフェロール自体は、酸化防止剤として作用することができ、特に、プロポフォールが分散物の疎水性ドメイン中に存在する場合、プロポフォールを保護することができる。さらに、希釈剤方法による水性プロポフォールの低減は、より高い粘性及び／又は酸素のより低い濃度に起因して、水性相と比較した場合、疎水性ドメインにおけるよりゆっくりとした酸化速度論により、酸化の速度を低減させることができる。第２の要因は、希釈剤が具体的に酸化防止剤でなかった場合でさえ適用される。
【０１８７】
張度調節。本発明の過程で、本発明者は、特に可溶性アミノ酸（例えば、グリシン、パラリン及びバリン）は、特にプロポフォール配合物の場合、ポリエチレンオキシド（又はＰＥＧ）極性基を含有する界面活性剤、例えばポロキサマー（プルロニック）を組み込む配合物に関して優れた張度調節因子であることを見出した。可溶性、特に中性親水性アミノ酸がこれらの場合で特に有用である理由は、１）それらが、イオン塩がそうであるように、ＰＥＧ化界面活性剤を組み込んでいる粒子を沈殿させる傾向のおそれがないこと、２）それらが、外部水性相におけるプロポフォールの濃度を感知されるほど増大させないこと、及び実際にはそれらが、外部水性相におけるプロポフォールの濃度を減少させることができること（これは、本明細書中で論述するように、注射時のひりひり感を低減させるのに重要である）、及び３）それらが、水性相との逆立方晶及び六方晶相と水性相の適合性を改善させる効果を有するようであることである。実施例１８は、分散物を等張性とさせるためのグリシンの添加（約３００ｍＯｓｍ／Ｌ）による水性プロポフォールの低減を実証する。対比して、デキストロースのような張度を調節するのに一般的に使用される糖類が、プロポフォールの水性レベルを増大させることを見出した。０．８％塩化ナトリウムでさえ、約１週間の期間にわたって、本発明のプルロニックＬ−１２２／デオキシコール酸塩粒子を沈殿させる効果を有していた。グリシンはまた、これらの実験において、より透明な立方晶相をもたらすことが発見されており、より完璧な長距離秩序を示した。グリシン及びバリン及びプロリンは、本発明のプロポフォール含有Ｌ−１２２ベースの立方晶相粒子に対して悪影響を有さないことが見出された。グルタミン及びアスパラギンは、同じ配合物の破壊をもたらした。グリシンは、薬学的製品であるＨｕｍａｔｅ−Ｐの注射時に大量に（１００ｍｇ／Ｋｇより多く）使用されており、注射可能な栄養学的製品Ｎｅｐｈｒａｍｉｎｅの単回用量は、バリン２グラムを含有し、ともに非経口製品に特に好ましいものとさせる。この目的での好ましいアミノ酸は（優先順位の高いほうから順に）、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、グルタミン、バリン、アスパラギンであり、酸性、塩基性及び疎水性アミノ酸は、過敏性問題のために硫黄含有アミノ酸がそうであるように、あまり好ましくない（また、これらの幾つかは、張度調節レベルにまで水中で可溶性でない）。好ましいとして列挙したアミノ酸はまた、ｐＨ安定化効果を有し、ある程度酸化防止剤として作用することができる。約１〜３％、より好ましくは約１．３〜２．２％のレベルでのグリシンの使用は、より低レベルが有用であり得る場合に重量モル浸透圧濃度を上昇させる他の構成成分が存在しない限り、張度を調節するのに好ましい。これらのアミノ酸の様々な官能性間の相乗作用、すなわちＰＥＧ頭部とのそれらの適合性、薬物分配に対するそれらのプラス効果（少なくとも、プロポフォールのようなフェノール系薬物の場合）、並びにそれらの張度、緩衝及び酸化防止剤活性は、薬学的製品の場合、特に重要であり、ここで、その勢いは、配合物中の構成成分の数を最低限に保つほど高い。張度はまた、ホスファチジルコリンを含む両性イオンの使用により達成され得る。
【０１８８】
本発明の粒子を生産する特に有用な方法は、より低粘性の関連相を包含する。特に、以下の実施例１７に示されるように、水が逆立方晶又は六方晶相から除去されると、かなり低粘性の液体Ｌ２相、又はより稀ではあるが、液体Ｌ３相が形成される場合が多い。これは単に、場合によっては、精力的に言えば、本格的な（full-blown）液晶相挙動が展開するのに十分顕著であるのに、界面活性剤頭部が、疎水性及び親水性ドメインへの隔離のために順次水和を要するという事実の反映であるにすぎない。液体Ｌ２層は低粘性であるため、それは、水中にかなり容易に分散されて、得られた液滴を水で水和した後、それらは、求められている逆液晶相への相変化を受ける。拡散時間が非常に低減されるため、この水和は概して、迅速なプロセスであり、適度に微細なＬ２相液滴径、好ましくは約１００ミクロン未満、より好ましくは約２０ミクロン未満が達成されると仮定される。最終的な液晶粒子分散物における電荷安定化を誘導する同じ荷電した部分は同様に、分散状態で液体液滴の電荷安定化を提供することができる。他の方法を使用して、前駆体液体（通常、Ｌ２、又は他の場合では、Ｌ３相）液滴を液晶相粒子へ変換することができる。これらは例えば、低分配係数化合物を液晶へ組み込んで、それを液化させること（ここで、低Ｋｏｗは、化合物が分散時に液体液滴を優先的に残すことを含意する）、液体を粒子として液晶へ戻させることを包含する。このような化合物は、液晶が液化するまで、単に十分量の低Ｋｏｗ化合物を液晶に添加することにより容易に見出すことができ、これは、逆液晶相の通常狭い組成物範囲を考慮すると、困難な試みではない。
【０１８９】
実施例２２で報告される安定性研究は、粒子凝集に対して非常に高感度であることが知られている動的光散乱測定により示されるように、経時的にほとんど凝集又は粒子径成長を伴わずに、本発明の粒子が分散状態で長期間安定であることを実証する。これは、米国特許第６，０７１，５２４号の立方晶ゲル粒子（これは実際に、当該発明において油液滴の表面で凝集するように設計されている）と対照を成すことに留意すべきである。経時的な粒子サイジングの結果を伴う安定性研究は、第６，０７１，５２４号では提供されなかった。
【０１９０】
増大された作用の持続期間及び／又は減少された用量を達成するための逆液晶含有配合物の適用。この研究の過程で、ある薬物の逆液晶含有配合物が、場合によっては、同じ薬物の標準的な配合物（例えば、単純な水溶液）と比較した場合に、用量の増大なしでの有効な作用の非常に増大された持続期間、及び／又は有意に低い用量での同等の持続期間及び有効性を示すという予期せぬ発見がなされた。これは、以下に記載するように、広範囲の薬物及び栄養補助食品に適用され得る。局所麻酔薬の特定の場合が、多くのこのような実施形態の代表例であり、ここでいくらか詳細に記載される。
【０１９１】
神経組織で又は神経組織に近接して局所麻酔薬を導入すること（又は配置すること）は、無感覚又は痛覚脱失をもたらし、概して局所麻酔と称される。特定の技法が、外科麻酔、術後痛覚脱失並びに様々な急性及び慢性疼痛管理療法を確立するように発展している。これらの技法は、薬剤、医療用デバイス並びに生理学及び細胞機能の理解において進歩がなされるにつれ、これらの技法は発展し続ける。これらの特定の技法のいくつかは、時折、特に「神経ブロック」、「神経根ブロック」、「神経系ブロック」、「脳脊髄軸系ブロック」、「髄腔内ブロック」、「クモ膜下ブロック」、「硬膜外ブロック」、「神経節ブロック」、「叢ブロック」、「周囲ブロック」、「切開ブロック」、「浸潤ブロック」と称される。本発明は、これらのブロックのすべてにおいて潜在的に重要である。
【０１９２】
「差動遮断」（differential blockade）という用語は、様々な局所麻酔薬が、異なるタイプの神経線維に関して局所麻酔を確立するのに使用される場合に観察される様々な影響を記載するのに使用される。各局所麻酔剤の使用は、主にその作用物質の固有の疎水性又は親水性特性に基づいて、様々な特徴的な結果をもたらす。使用するのに選択される薬物にとって同様に重要であるのは、活性の阻止されるべき神経線維のタイプである。ある特定の他の要因は、特定のタイプの神経ブロックの性質又は特徴に影響を及ぼし得る。歴史的にみると、伝導遮断の開始の速さ及び持続期間は、局所麻酔薬の総用量並びに送達の容量を増大させることにより操作することができる。エピネフリン、ノルエピネフリン及びフェニレフリンの添加は、神経線維から離れた局所麻酔薬の吸収を減少させるそれらの血管収縮効果に主として起因して、遮断の持続期間を増大させることができる。注射部位付近に位置付けられる神経線維及び他の解剖学的構造の近接性は、ブロックの開始及び持続期間に影響を及ぼすことができる。ｐＨ、重炭酸化、炭酸化、温度、バリシティ、ホルモンプロゲステロンなどの任意数の非依存的要因が、様々な神経伝導技法の特徴的な開始、性質及び潜在性（latency）に影響を及ぼし得るが、これらに限定されない。
【０１９３】
ヒトにおいて、坐骨神経の遮断は、膝及び足に対して末梢側にある下肢に対して末梢側に無感覚をもたらすように実施され得る。主として末梢又は古典的アプローチのいずれかを使用することにより、首尾よい伝導ブロックをもたらす多数の所定の局所麻酔技法が存在する。いずれのシリーズの技法が、末梢神経刺激物質を活用して、又は活用せずに、解剖学的特色及び表面特色の知識と併用して感覚異常を誘発することにより実施され得る。
【０１９４】
神経刺激物質の使用は概して、神経及び神経鞘に直接近接した、さらには神経及び神経鞘内での局所麻酔剤の正確な送達を容易とする。これは、いったん非絶縁の針の先端を神経付近又は神経に対して位置を前進させると神経の脱分極を引き起こすように、絶縁ブロック探索針に対して少量且つ調節可能な量の電流を印加することにより達成される。この技法は、阻止されることが意図される神経（複数可）の識別及び単離において熟練した専門医を助長する。
【０１９５】
側方シム位置で実施される坐骨神経ブロックの例では、阻止されることが意図される脚は膝で屈曲されて、肢の最上部は、それに従属する下肢の上で静止する。触診により、より大きな転子及び坐骨結節を同定して、その２つの重要な特色間での解剖学的切痕を同定する。坐骨神経は、この切痕内のほぼ中間点に存在する。この点の上部の皮膚の相当する表面を、少量の局所麻酔薬を注射することにより皮内丘疹を起こすにより麻酔する。続いて、神経刺激物質の負のリードが、針ハブに近接して結合され、次に、ブロック針の先端を坐骨切痕へと前進させる。針が前進するにつれ、いったん神経に対する針の先端の近接性が確立されると、足の背屈及び底屈の両方が観察される。針の配置の確認は、０．２ミリアンペア未満に電気刺激を減少させることにより、或いは局所麻酔薬を１〜２ミリリットルの注射（これは、十分な電気刺激を消滅させ、運動移動性の減少及び最終的な損失を引き起こす）することによりなされ得る。続いて、坐骨ブロックは、適切な量の局所麻酔薬溶液を、鎮静させた成人又は麻酔をした子供へ送達することにより完了され得る。
【０１９６】
以下は、本発明で提供されるような、より長期持続性局所麻酔薬を用いて、改善されたレベルの快適さを提供し得る神経ブロックの例である。
【０１９７】
【表１】
2007508311.tif 000003
【０１９８】
他の活性物質に対して長期作用し且つ低用量である逆液晶含有配合物の用途。好ましい実施形態の逆立方相液晶物質を含有する、長期作用し、且つ／又は用量を低減させた配合物に、活性物質として組み込まれるのに十分適するともに、本発明の方法から利益を得る可能性のある薬学的化合物としては、プロポフォール、アルファキサロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、プレグナノロン、エトミデート、及び他の全身麻酔薬；特に或る局所麻酔薬と併用して、デキサメタゾン、クロジニン、ロペラミド、セロトニンアンタゴニスト様オンダンセトロン；アムホテリシンＢ；コエンザイムＱ１０；ステロイド類及びステロイド抗炎症性物質；エポイエチン；ミトキサントロン；ダカルバジン；非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチル酸、ｐ−アミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）；カルシトニン；スクラルファート；ダナゾール及び他のステロイド類；メガース（megace）；Ｌ−ドーパ；ケタミン；アシクロビル及び他の抗ウイルス剤；アナキンラ；フラボノイド類（栄養補助食品）；フェノメート（fenomate）；ペンタフシド；プロピオン酸誘導体（例えば、ナプロキセン、イブプロフェン等）；鎮痛薬；解熱薬；ロクロニウム、ベクロニウム及びパンクロニウム等の神経筋遮断薬；スルフィナロール、オキシプレノロール、ヒドロクロロチアジド、カプトプリル、フェロジピン、グアナゾジン、カドララジン、トロニジン、臭化ペンタメトニウム、ブナゾシン、アンブシド、メチルドーパ等の抗圧薬；ムタミレート（mutamirate）等の鎮咳薬；鎮静薬（例えば、ジアゼパム等のベンゾジアゼピン類）；睡眠薬（例えば、静脈麻酔薬及びバルビツール酸）；オピエート；大麻類及びタンパク質（例えば、インスリン及びエリスロポエチン）が挙げられる。勿論、局所麻酔薬が本発明の状況において特に好ましく、このような局所麻酔薬としては、ブピバカイン、リドカイン（動脈麻酔薬に対して使用されているにも関わらず、治療指数が低い）、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、オキシブプロカイン、コカイン、ベンゾカイン、プラミキニン（pramixinine）、プリロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、アミロカイン、ジブカイン、ジペロドン、ヘキシルカイン、ロイシノカイン、メプリルカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、オキシブタカイン（oxybutacaine）、プロパノカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ブタカイン、ＱＸ−３１４、及び関連局所麻酔薬；クロロブタノール、オイゲノール及び丁子油等の歯科麻酔薬；及び１：１重量のリドカインとプリロカインとの共融合混合物が挙げられる。抗悪性腫瘍薬は、概して、限られた治療可能比を示し、特に本発明によって利益を得ることができる。抗悪性腫瘍薬としては、ＳＮ−３８及びイリノテカン等の関連カンプトテシン；パクリタキセル及び関連タキサン類；ゲムシタビン；コルヒチン；ドキソルビシン；イダルビシン、ダウモルビシン（daumorbicin）及び関連ルビシン類；イルジン類及び関連プタクロシン（ptaquilosin）；フィルグラスチム；ビンクリスチン及びビンブラスチン；ペリンドプリル；エポシロン；フォトフリン及び他のＰＤＴ薬物；シクロホスファミド；１３−シス−レチノイン酸；（口腔用）クロトリマゾール；シスプラチン、カルボプラチン及び他のプラチナ系の薬物が挙げられる。さらに、米国特許第６，６３８，５３７号及び同第６，６３８，６２１号（それらの内容は本明細書に参照により完全に援用される）に列挙された他の薬学的化合物は、本明細書に記載される本発明中への援用に適しており、好ましい実施形態の逆液晶相に組み込まれることが好ましい。以下の一例は、抗腫瘍薬、すなわちタキサン（パクリタキセル）に対する本発明の用途を詳述する。また、治療指数の低い、且つ現下の発明に特に好ましい他の薬物及び栄養補助食品としては、ワルファリン及び他の抗凝固剤、シクロスポリン及び他のバシリキシマブを含む免疫抑制剤、抗真菌薬、ジゴキシン、フェニトイン、テオフィリン、アミノフィリン、リチウム、アミノグリコシド抗生物質、インスリン、ジメルカプロール、メルカプトプリン、フルオロキノロン、抗てんかん薬、経口避妊薬、フェニルプロパノールアミン、トリパノソーマ化合物、ビタミンＡ及びビタミンＤ、キニジン、ミルテフォシン、テルフェナジン、ホルモン類、シサプリド、３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリルコエンザイムＡレダクターゼ阻害薬、フェンタニル及びブプレノルフィン等の強力な麻酔鎮痛薬、ブタクラモール等の多くの向精神薬、多くのＭＡＯ阻害薬、及び三環系抑制剤、並びに多少のバルビツール酸が挙げられる。概して、治療指数のより低いエナンチオマーを取り除くためにキラル分離が成された任意の薬物が、本発明に対する好ましい候補であるようである。一般に、治療指数の低い薬物（特に、抗癌薬）は、逆液晶を含む配合物の用量を低減させた特徴を利用する良好な候補であるが、用量が同じに保たれる可能性が最も高く、持続時間が増加するという面が利点となり得る実例（おそらくは抗圧薬又は抗うつ薬等）がある。
【０１９９】
また、本発明は、薬物乱用問題、毒性問題又は作用の許容されない持続期間に起因して、支持されてないか、又は開発されてない状態にあるある特定の薬学的活性物質（例えば、コカイン）の使用を容易とするのに役割を果たし得ることも注目すべきである。本発明の使用により薬物の物理的形態及び薬物動態を変更させることにより、乱用の可能性を妨害又は排除すると同時に、薬学的有効性を維持又は改善することができる。
【０２００】
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２０１】
＜実施例１＞
麻酔プロポフォールを含む逆立方晶相を、先ずプロポフォール（Albemarle 社より入手）０．９５２グラム（ｇｍ）、蒸留水（本節において水に言及した場合はすべて蒸留水を意味する）１．３０８ｇｍ、および界面活性剤  Pluronic L122（Ethox社より入手）２．７５６ｇｍを混合して準備した。この組成物を入念に混合した後、材料が光学的に等方性で高粘度であることを確認した。次に、アニオン系界面活性剤ドキュセート・ナトリウム（Aerosol OTもしくは単にAOTとしても知られる）０．３１９ｇｍを水１００ｍｌに溶解し、それから界面活性剤溶液２０ｍｌが入った１００ｍｌのビーカーに立方晶相１．０８８ｇｍを加え、混合物をBrinkmann PT 10/35ホモジナイザーを用いて均質化し、その後均質化した分散物は高圧マイクロフルイダイザーMicrofluidics Model110Lを用いて約１０，０００ｐｓｉで３０秒ずつ３回にわたりミクロ流動化した。位相差顕微鏡  Olympus BHCによる観察の結果３００ナノメートル（ｎｍ）台の粒子径が達成されたことが判明した。次いで散乱性をBeckman-Coulter DELSA 440SXのゼータ電位測定モードにセットして用い、ドップラー電気泳動光散乱分析法により分析した。
【０２０２】
図３は３つの測定角度を用いたゼータ電位分布の測定結果を示す。３つの角度すべてにおいて、分布は−６７ｍＶ近辺に中心を持ち、これは安定した分散をつくり出すのに十分な強さのゼータ電位である。分布に幅はあるものの、記録された幅には装置による広がりおよび拡散による広がりが大きく寄与していることに言及しておく必要がある。したがって分布は示されたものより実際にはずっと狭い。特にこのことを念頭に置くと、ゼータ電位の大きさが３０ｍＶ未満の粒子の割合は極めて小さい。
【０２０３】
本実施例において立方晶相に対する界面活性剤（ドキュセート）の割合は０．０６：１で平均ゼータ電位が−６７ｍＶという安定した分散が得られた。この割合を他のものを一定に保ったまま０．０２：１まで減少すると、平均ゼータ電位は約−２０ｍＶに移動し、その分散は安定しなかった。
【０２０４】
＜実施例２＞
一般的な麻酔および催眠剤であるプロポフォールの量０．５７グラムを層流フード内作業で、滅菌水０．７８ｇｍおよびPluronic L122（その内ポリオキシエチレン鎖の重量比は２０％である）１．６５ｇｍと混ぜ合わせた。これをかき混ぜて逆立方晶相を形成した後、デオキシコール酸ナトリウム０．１０５ｇｍを滅菌水４０ｍｌ中に溶解した。それから立方晶相の量２．１ｇｍを４０ｍｌの溶液中に、先ずBrinkmannのホモジナイザーを用いて、次いでMicrofluidicsのマイクロフルイダイザーを合計１５分間高圧ミクロ流動化で用いて分散した。この分散物、以後「Lyotropic/PFl」と称する、を０．８ミクロンのシリンジフィルタでろ過してから以下の実施例４に記載する動物実験で使用した。
【０２０５】
図４はこの分散物を測定したゼータ電位の分布を示す。平均ゼータ電位、つまり約−４８ｍＶ、は大きさとして３０ｍＶより大きいため、安定化に矛盾せずこれは主として表面ポテンシャルによる。
【０２０６】
デオキシコール酸ナトリウムは同量だが水は１ｍｌだけの混合物も用意した。かくて、前節と水の量を除いてすべての割合は同じであった。その目的とするところは過剰な水が存在し（これでも十分に過剰である）、しかし通常の水：立方晶相比である２０：１に伴う分散／希釈効果がない場合の相の挙動を確認することである。この意味するところは、いくらかでもＬ３相またはラメラ相が存在した場合に、希釈した分散物では検知が難しくとも、この濃縮した形でならずっと容易に検知されるであろうということである。これは Olympus BHC偏光光学顕微鏡で分析され、その結果を図５に示す。左には複屈折の太い線があるが、これは１すじの毛髪で、このような光学的／写真撮影条件の元で複屈折素材がどの様に見えるかを示すために意図的に視野内に置いたものである。対比から明らかな様に本発明による材料は非−複屈折である。
サンプルをガラスとカバーグラスの間で剪断しても複屈折は見つからず、Ｌ３が存在しないことを示した。さらに、サンプルを遠心分離にかけたが、遠心分離したサンプルにも分離したＬ３の兆候はなく、むしろ単なる立方晶相と過剰な水溶液との混合物の様に見えた。
【０２０７】
＜実施例３＞
プロポフォールの量０．５７グラムを層流フード内作業で滅菌水０．７８ｇｍおよびPluronic P123 １．６５ｇｍ（その中のポリオキシエチレン鎖の重量比は３０％）と合わせた。これを混合して逆立方晶相を形成させた後、デオキシコール酸ナトリウム０．１０５ｇｍを滅菌水４０ｍｌ中に溶解した。それから立方晶相の量２．１ｇｍを溶液４０ｍｌ中に、先ずBrinkmannホモジナイザーを用いて、次いでMicrofluidicsマイクロフルイダイザーを用いて合計１５分間高圧ミクロ流動化により分散した。以下「Lyotropic/PF4」と称する分散物を以下の実施例４に記載する動物実験で使用する前に０．８ミクロンのシリンジフィルターでろ過した。DELSA 分析は中心が約−３６ｍＶにある単峰型ゼータ電位分布を示した。
【０２０８】
＜実施例４＞
本実施例においては、実施例２および３で報告した配合物（以下、処方物という）をラットに投薬し、これらの処方物が現在市場に出回っているエマルジョンベースで処方したプロポフォールの作用をしのぎ、復帰が遅いことで有名な市販銘柄と比較して麻酔の後、より速やかな正常な意識への回復をもたらすことが判った。合計１８匹の Sprague Dawley ラットにLyotropic/PFl、Lyotropic/PF4 またはPropoflo（市販されているプロポフォール製剤）をしっぽ側面血管から０．５から１２ｍｇ／ｋｇの投与レベルで上げ下げ方式(up-down fashion)により１回投与した。ラットは洗浄パンの上に吊されたワイヤーメッシュ床付のステンレススチールのケージに入れられ、動物番号、研究番号、グループ番号および色彩コードによる投与レベルを書き込んだケージカードに加え、不滅インクでシッポに記された独自番号で識別された。動物は温度（１６〜２３℃）および湿度（５３％〜７１％）に調節され、ろ過空気（１０〜１５換気回数／ｈｒ）および照明サイクル（毎日１２時間）付の隔離動物室で保育された。PMI Certified Rodent Diet(5002)および検査済み生水は任意に摂取できた。餌は投与に先立ち一晩差し控えられた。この研究に用いたラットは動物段階の開始に先立って少なくとも５日間かけて実験室条件に順応させた。ラットは予備テストによる体重、一般的外観に基づき選定され、次のグループにランダムに配された。
【０２０９】
【表２】
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【０２１０】
体重測定は投与を執行する直前に行い投与の基礎値として用いた。動物を投与直後から継続して３０分まで、そして再び投与後約１、２および２４時間の時点で一般的な健康、身体外観、および行動変化を含む臨床効果の兆候について観察した。評価のパラメータには投与後の観察および死体解剖による総体観察を含めた。
【０２１１】
投与後２４時間の観察期間中の死亡は起こらなかった。効果に関係のある兆候として、運動失調、昏睡、活動度低下、および眼瞼の斜視を含むが、これらは投与後２４時間までにはすべて解決していた。ほとんどの場合、昏睡状態は静脈注射に続いて速やかで一般的に投与量に依存して増加した。総体死体観察による特別な発見は明らかにならなかった。特に肺の塞栓はいずれの実験動物にも、立方晶相分散物処方物で処置されたものを含めて、見いだされなかった。
【０２１２】
注目すべきことは、麻酔学の訓練を受けた観察者には、Lyotropic/PFlを投与した動物はPropofloTMを投与した動物に比べよりすっきりとそして「冴えた頭」で昏睡から覚醒するように見えた。仮設にこだわるまでもなく、これはコーティングしていない逆立方晶相担体と体内の生体膜構造が融合し、結果的に担体が薬剤の「デポ」、つまり貯蔵所となることを排除したことによるものと思われる。対照的に、市販のエマルジョン処方物は油滴による貯蔵所効果が居残ることの影響によるものと思われる。
【０２１３】
体重および投与記録（表１）、個体の投与前臨床的徴候（表２）および昏睡状態時間（表３）を以下に示す。
【０２１４】
【表３】
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【０２１５】
【表４】
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【０２１６】
【表５】
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【０２１７】
＜実施例５＞
プロポフォール０．９６２ｇｍ、水０．７０６ｇｍ、および大豆ホスファチジルコリン（Avantiの極性脂質による）１．３２９ｇｍを入念に混合して逆立方液晶相を準備した。この逆立方晶相の量１．００２ｇｍを水成ドキュセート・ナトリウム（Aerosol OT）２０ｍｌが入った１００ｍｌビーカー内に入れ、このときのドキュセートの立方晶相に対する割合は０．０６：１であった。混合物は高速で４５秒間均質化され、次いで６分間ミクロ流動化してサブミクロンの母集団が十分にある細かい分散物を得た。これをＤＥＬＳＡ装置で分析し図６に示すように平均ゼータ電位が−６７ｍＶあることが判った。用いた条件（中でも、ｐＨ）の元では、ホスファチジルコリン／プロポフォール／水系の立方晶相は前の実施例のように、実質上帯電していないため、ドキュセートは帯電安定型の立方晶相粒子の分散物になっていることが要求される。実際、この立方晶相を帯電した二分子層関連化合物を用いないで分散させることは例えこの装置で可能な最高の剪断速度を持ってしても不可能である。この立方晶相を分散させるためにどの様な試みを、どの様に激しくおこなっても、その後速やかに立方晶相素材は凝集して肉眼で見えるような塊に戻ってしまう。この処方物のすべての成分（薬剤を除く）は認可された注射可能な賦形剤製品としてＦＤＡリストに載っている。
【０２１８】
＜実施例６＞
実施例５から別に立方晶相１．００２ｇｍを塩化ベンザルコニウム溶液２０ｍｌ中に実施例５と同様の手順で分散した。次いで平均ゼータ電位を測り、図７に示すように約＋７４ｍＶであることが判った。
【０２１９】
＜実施例７＞
遊離塩基形態の局所麻酔剤ブピバカインの量０．１７６ｇｍをリナロール０．７００ｇｍ、サンタルウッドオイル０．３３３ｇｍ、水１．１５０ｇｍ、および２．６５ｇｍの界面活性剤Pluronic L122と合わせる。できた立方晶相はかくて毒性が非常に低い賦形剤から構成され、サンタルウッドオイルですら注射可能な経路では毒性が低いことが示されている（しかしながらこれは厳密には注射可能な製品に用いることが認可されてはいない）。前の実施例の手順を用い、この立方晶相をドキュセート・ナトリウムを（０．０６：１の割合で用いて分散し、ゼータ電位の測定をおこなった。図８に結果を示すが分布の中心は−６４ｍＶ付近で、ほとんどの粒子が−３０ｍＶよりもっとマイナス側であることを示している。
【０２２０】
＜実施例８＞
実施例７による立方晶相を、カチオン系界面活性剤塩化ベンザルコニウムを用いて同様な物理的方法で分散した。ゼータ電位分布の結果を図９に示しているが、帯電して安定した粒子については＋５５ｍＶ付近を中心としている。
【０２２１】
＜実施例９＞
活性ビタミンＥを含む立方晶相をビタミンＥ（アルファ−トコフェロール）１．１２ｇｍ、大豆ホスファチジルコリン１．５９３ｇｍ、および水０．７８８ｇｍを混合して準備した。これを塩化ベンザルコニウムを用いて分散し、平均がおおよそ＋７０ｍＶのゼータ電位を記録した。
【０２２２】
＜実施例１０＞
実施例９と同じ立方晶相をその１０分の１の重量の骨格筋弛緩薬であるダントロレン・ナトリウム中で一緒に激しくかき混ぜた。次いでこれを水成塩化ベンザルコニウム中に、水と立方晶相が２０：１の割合、そして界面活性剤と立方晶相が０．０６：１の割合で分散した。これを３分間高速で均質化した。
【０２２３】
今回の場合、ゼータ電位はとくに意味深い、というのは分散した立方晶相が（実施例９の様に）カチオン性であるのに対し、薬剤はアニオン性であるからである。したがって、もし「フリー（自由）」ダントロレンが存在するなら、ピークはカチオン性の安定化粒子のピークと共にマイナスのゼータ電位として現れ、本発明による粒子が作られていないことを示すことになる。
【０２２４】
実際には、（ダントロレン・ナトリウムにより）強く着色した分散をＤＥＬＳＡで分析したが、マイナスゼータ電位にはピークが見つからなかった。図１０に分析を示すが、（４つのすべての角度で）＋７２ｍＶに中心を持つ単一ピークである。かくて、本発明による粒子は確かに作り出され、難溶性骨格筋弛緩薬のナノサイズの結晶を現行の発明によるカチオン性に安定化させた立方晶相粒子に埋め込むことで安定化されていた。
【０２２５】
本実施例における立方晶相の重要性を評価するために、ダントロレン・ナトリウムをどの様な液晶も使わずに、塩化ベンザルコニウムのみで分散する試みをおこなった。そこで、ダントロレン・ナトリウムを同じ濃度で水成相に溶解し、その結果界面活性剤のダントロレン・ナトリウムに対する割合を０．０６：１とし、そして同一の均一化手順を施した。図１１に示したＤＥＬＳＡ分析では明らかに立方晶相を用いた場合に比べずっと小さなゼータ電位を示している。この立法晶相粒子の場合に帯電が大きく増加したのは多分ダントロレン・ナトリウム表面に比べて立法晶相には（粒子表面で明示したように）ずっと高いベンザルコニウム負荷が可能なことに関係している。
【０２２６】
現在ダントロレン・ナトリウムは生命に危険のある、危機的状況の悪性高熱症の治療に用いられている。現在販売されている処方物は１度に薬瓶１本ずつ再構成（溶解）されなくてはならず、１回の治療に最大３６瓶も必要とされる。医師が高まるＭＨ（悪性高体温症）危機の最中にこれほど多数の瓶を再構成し、注射することができなかったことによる患者の死亡が報告されている。本発明により現在の処方物に代わり、安定して高濃度分散した薬剤を注射できる方法を提供することが可能かもしれない。ダントロレンの様な化合物のナノ結晶を安定化させる他の方法が有効な場合でも、現行の発明の吸収増進特性が望ましい場合には現行の発明はこれらより有利である。この処方物のすべての成分は静脈注射用として薬学的に容認できるものである。
【０２２７】
＜実施例１１＞
実施例１で用いたＬ１２２／プロポフォール／水の立方晶相の量０．９９９ｇｍをドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の溶液中に、ＳＤＳ：立方晶相の割合を０．０６：１で分散する。これにより図１２に示すようにゼータ電位が大略−６３ｍＶに中心を持つミクロ粒子の安定した分散をつくり出した。ＳＤＳは注射用製品に認定された毒性が非常に低い界面活性剤であるだけではなく、唯一最高とは言わないまでも、入手可能な界面活性剤のうち最もよく研究され、特性が明らかなものの一つでもある。
【０２２８】
＜実施例１２＞
抗癌薬剤パクリタキセルの量４０ｍｇをサンタルウッドオイル０．３７２ｇｍおよびイチゴアルデヒド０．７２５ｇｍと合わせ、次いで加熱してパクリタキセルを溶解した。それからこれをPluronic L122 (HLB=4)１．８５５ｇｍおよび水０．９０５ｇｍと合わせ、混合して逆立方晶相を形成した。これを次にドキュセート・ナトリウムの水成溶液に、ドキュセート：立方晶相を０．０６：１の割合で、高速で３０秒間均質化し、次いで１．５分間ミクロ流動化し、そして最後に卓上遠心分離器で約５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して分散した。そのときＤＥＬＳＡ分析（電流値０．１８ｍＡ、周波数シフト５００Ｈｚ使用）は図１３に示す様に−５３ｍＶ近辺を中心とするゼータ電位分布を示した。このパクリタキセルのcremophor 抜きの処方物は、膀胱点滴注入法、腹腔内、経口、もしくは注射の可能性を含むいくつもの投与経路によく適している。
【０２２９】
＜実施例１３＞
麻酔性プロポフォールを含む逆立方晶相は先ずプロポフォール（Albemarle 社より入手）０．９５０１グラム、蒸留水１．２９７０ｇｍ、および界面活性剤Pluronic P-123（BASF社より入手した ポロクサマー 界面活性剤）２．７５７５ｇｍを混合して準備した。入念に混合した後、組成物が確実に高粘度でありそして光学的に等方性であることを確認した。それから１ｇｍサンプルの計量を容易にするため、これを１０ｍＬの使い捨て注射器に充填した。別のビーカーに、Aerosol OT（ＡＯＴ、ドキュセート・ナトリウムとも呼ばれる）０．３１９２ｇｍを蒸留水１００ｍＬに溶解した。かき混ぜ棒をビーカー内に取り付け溶液をFischer Thermix Model 210Tを用いて１時間かき混ぜた。それから立方晶相の量１．０１９９ｇｍをＡＯＴ０．０６３８ｇｍおよび蒸留水２０．０ｇｍ相当のＡＯＴおよび水の溶液に加えた。この結果、界面活性剤の立方晶相に対する割合が０．０６：１、そして水の立方晶相に対する割合が２０：１となった。混合物をBrinkman PT 10/35ホモジナイザーを用いて高で２０秒間均質化した。均質化した分散物を次にMicrofluidicsM110Lでそれぞれ３０秒間ずつ継続して３回にわたりミクロ流動化した。次に分散物を試験管に採り卓上遠心分離器を用いて２分間遠心分離にかけた。分散物をOlympus BHC顕微鏡で見て粒子の外観、寸法を調べた。
【０２３０】
それから分散物をBeckmann-Coulter DELSA 440SXを用いてドップラー電気泳動光散乱分析をおこない、図１４に見る様に電気泳動易動度を標準方程式によりゼータ電位に変換した。４つの散乱角による測定が記録され、それぞれの場合でマイナス３９ｍＶ近辺に分布の中心があった。この電気泳動易動度分析は, Beckmann-Coulter によるDELSA手順では５００Ｈｚの振動数シフトで、１８０秒の操作時間でおこなった。ドキュセートは１９９６年ＦＤＡの不活性成分ガイドに注射可能製品への使用が承認できるものとして載っている。
【０２３１】
＜実施例１４＞
実施例１３を準備するのに用いたものと同様の方法を用い、実施例１３によるものと同一の立方晶相の量１．０１３５ｇｍを実施例１３に記載した様にドデシル硫酸ナトリウム(SDS)(EM Science 社から入手)０．０６３８ｇｍ相当量および蒸留水２０．０ｇｍに加えた。
【０２３２】
再度、実施例１３と類似の方法を用いて、分散物を均質化、ミクロ流動化し、そして顕微鏡を用いて分析した。ゼータ電位は５００Ｈｚで１８０秒間、４つの角度から測定して、マイナス４１ｍＶであることが判明した。ＳＤＳは注射可能な医薬品Proleukinに使用されてきていることは特筆すべきである。
【０２３３】
＜実施例１５＞
重ねて、実施例１３で用いた方法と類似の方法を用い、実施例１３によるものと同一の立方晶相の量１．０００１ｇｍを実施例１３に記載した様に塩化ベンザルコニウム（Sigma 社から入手)０．０６３８ｇｍ相当量および蒸留水２０．０ｇｍに加えた。塩化ベンザルコニウムは注射可能な医薬品Celestrone Soluspanに使用されてきている。
【０２３４】
実施例１３に記載した方法にしたがい、分散物を均質化、ミクロ流動化し、そして顕微鏡を用いて分析した。この分散物のゼータ電位は３６ｍＶであることが判明し、よって電荷が安定していることを示唆した。これは５００Ｈｚで１８０秒間、４つの異なる散乱角から操作された。
【０２３５】
＜実施例１６＞
先の実施例で用いた方法と同様の方法をここでは用いて類似の立方晶相を調合したが、０．９５０１ｇｍのPluronic 123の代わりに０．９５２０グラムのPluronic L-122を用いた。それから立方晶相の量０．９９８９ｇｍを塩化ベンザルコニウム０．０６３８ｇｍ（Sigma社より入手）および蒸留水２０．０ｇｍに加えた。
【０２３６】
実施例１３で利用した方法と類似の方法を用いてミクロ流動化、均質化し、そして分散物を顕微鏡を用いて分析した。４つの異なる角度で、５００Ｈｚで１８０秒間の操作で得た分散物のゼータ電位は平均が＋４７ｍＶとなり本発明については電荷が安定していることを示唆している。
【０２３７】
＜実施例１７＞
本実施例は上で論じた生産方法を示し、ここでは低粘性液相の逆液晶相の前駆体が準備および分散され、粒子は水と接触した後に液晶相に転換する。Ｌ２相を先ずプロポフォール２．２００９グラム、アルファ−トコフェロール１．９８８３グラム、およびポロクサマー界面活性剤Ethox L-122を５０ｍＬ試験管に混ぜ込み、全体が１つの相になるまで渦動させて準備した。形成した液体Ｌ２相は透明だが黄色く、低粘度であった。１５０ｍＬビーカー内にデオキシコール酸ナトリウム０．９０３２グラム、グリシン２．００１７グラム、蒸留水７０ｍＬ、およびＬ２相１３．３４５グラムを入れた。これを材料が分散するまで均質化した。Reichert-Jung Polyvar顕微鏡を用いて微分干渉コントラスト法（ＤＩＣ）で観察したところ、ほとんど一般的に球状の液滴と対照的に、Ｌ２相は不規則な形状の尖った粒子を含む粘稠で堅固な立方晶相になっていることが明らかとなった。それからこれをさらにもう６０分間均質化し、それで粒子形状は０．２２ミクロンフィルターで簡単にろ過できる程小さくなった。上に述べた様にして測定したゼータ電位の分布は単峰で大略−３４ｍＶに中心があった。  
【０２３８】
＜実施例１８＞
プロポフォール（Albemarle社）、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ、Aldrich Chemical社より）、蒸留水、およびPluronicL122（Ethox社）により４組の逆立方晶相を準備した。プロポフォールおよびビタミンＥは重量で合計が１９％になる様に種々の割合で合わされ、水は２６％にそしてPluronicL122は５５％に一定に保たれた。成分は８ｍＬ試験管内に合わされ光学的等方で高粘度になるまで入念に混合された。合計で３グラムとなる次の様な各配合物を準備した（重量はグラム表示）。
【０２３９】
【表６】
2007508311.tif 000008
【０２４０】
それぞれの逆立方晶相の薄い層を４本の試験管の内壁に塗りつけ、そして適当な量の溶媒（蒸留水または２．２％グリシン溶液のいずれかで、後者はグリシン１．１ｇに蒸留水４８．９ｍＬを加えて調合する。Spectrum Chemical社）を各試験管に加え全体として１％または２％プロポフォール濃度を得た。このようにして、次の１６通りの組合せを得た。
【０２４１】
【表７】
2007508311.tif 000009
【０２４２】
各試験管は室温（おおよそ摂氏２３度）で一晩放置され、その間に水に囲まれた逆立方晶相は乳白色に、一方グリシンに囲まれた逆立方晶相は澄んで透明のままであった。それから各試験管を２回反転させた後液体内容物を別個の５０ｍＬメスフラスコに移し、移動相（５０％アセトニトリル、４０％水、１０％メタノール、０．５％リン酸、すべてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）級溶媒）により容量まで希釈した。サンプルを入念に混合しそれぞれの一部を別個のＨＰＬＣビンに移した。プロポフォール試薬５９．４ｍｇを１００ｍＬの移動相に溶解し、よく混合してからガラス瓶に移し標準液を準備した。標準用の検査液はプロポフォール５２．１ｍｇを用いて同様の方法で準備した。
【０２４３】
標準液およびサンプルをShimadzu SCL-10A VP HPLC装置で次のクロマトグラフィー条件、２５ｃｍ×４．６ｍｍPhenomenex Luna C18カラム、アイソクラチック流速２．０ｍＬ／分、注入量２０μＬ、運転時間１４分（プロポフォールの溶離は１２分）、および２７０ｎｍで紫外線検出、で分析した。
標準液およびこれに続くすべての標準注入による５回の繰り返し注入で相対標準偏差が０．５％未満となり、この装置が定量化に適していることを証明した。さらに検査液も標準液の１００％と検定された。
【０２４４】
水相中のプロポフォール濃度は次の方程式で計算された。
【数１】
2007508311.tif 000010
【０２４５】
これらのデータは水成相のプロポフォール量ミクログラム／ｍL対立方晶相中のプロポフォール％としてグラフ化した。１％グリシンにおける立方晶相中の１３％プロポフォールの値は明らかに異常値である。
【０２４６】
【表８】
2007508311.tif 000011
【０２４７】
この様に本実施例では水成プロポフォールのレベルは上に述べた様な分配係数の高い希釈剤（high-Kow）を用いることにより大幅に削減できることを示すと同時に、グリシンを使用することにより水成薬剤のレベルを削減するだけではなく、グリシンなしサンプルが立方晶相に明らかな濁りを示したのに対するグリシンサンプルの透明度から証明される様に、逆立方晶相と水成相との相溶性を改善するという驚くべき結果を示した。
【０２４８】
＜実施例１９＞
本実施例では、上の実施例１で報告された処方物で犬に投与し、この処方物が現在市場に出回っているエマルジョンタイプのプロポフォールの処方物、PropofloTMと同様によく、また似たように作用することが判った。しかしながら立方晶相処方物は本質的に微生物増殖支援成分を含まないという優位性を提供する。
【０２４９】
連続した３日間にわたり、６匹のビーグル犬（年齢は大体１．５〜３．５才）にPropofloTM（商業的に入手可能なプロポフォール製剤）およびLyotropic PF1を３方交配法（クロスオーバーデザイン）で投与した。犬は管理給餌スケジュール下におかれ、投与を開始するおおよそ７日前から大体５００グラムのCertified Canine Diet (5507)を与えられていた。各投与期の前の一晩は餌は控えられた。給餌と水に存在することが判っている汚染物レベルはこの研究を妨害することはできないと考えられた。この研究に用いた若い成体は動物段階の開始に先立って少なくとも１４日間実験室の環境に順応させた。６匹の犬は一般的な外観を基準に選定され以下のグループに割り当てた。
【０２５０】
【表９】
2007508311.tif 000012
【０２５１】
本発明の立方晶相分散物（LyocellTM”）のテスト物質はおおよそ２〜８℃で光から保護して保管した。PropofloTMはAbbott Laboratoriesから入手し室温で保管した。体重は投与実施の直前に入手し投与の基礎として使用された。死亡および一般的外観に関する臨床観察は投与実施に続き少なくとも１日２回実施した。評価のパラメータには投与後の観察が含まれた。すべての動物について麻酔導入から覚醒（すなわち、４足すべてで立つこと）まで常時観察した。各々の動物について注射（開始から終了まで大略３０秒間）から導入までの時間、覚醒までの時間、および４足で立ち上がるまでの時間を記録した。動物を継続的に観察し、顎の緊張、眼瞼およびつま先の締まりの反射作用を用いて麻酔のレベルを評価した。
【０２５２】
投与および投与後の期間に死亡は起こらなかった。関連性のある呼吸特性または障害としては不規則な呼吸、無呼吸、呼吸困難、および軽度の吐き戻し（２匹の犬のみ）の発生が含まれた。しかしながら、これらの障害のすべてが同じ頻度で３つのテスト物質すべてで起きているため、いずれもテスト物質による特異性とは考えられなかった。注射を開始してから、注射を開始後１分以内に麻酔の導入が起こりテスト物質にかかわらず緩やかな導入と表現してもよい状態であった。ほとんどの場合、立方晶相製剤を注射された犬は市販されているPropofloTM製剤を注射されたものと類似の反応（すなわち、呼吸特性、反射現象、および投与後観察）を示した。
【０２５３】
【表１０】
2007508311.tif 000013
【０２５４】
【表１１】
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【０２５５】
【表１２】
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【０２５６】
【表１３】
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【０２５７】
【表１４】
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【０２５８】
【表１５】
2007508311.tif 000018
【０２５９】
【表１６】
2007508311.tif 000019
【０２６０】
【表１７】
2007508311.tif 000020
【０２６１】
【表１８】
2007508311.tif 000021
【０２６２】
＜実施例２０＞
麻酔性プロポフォールを含む逆立方晶相は、先ずプロポフォール（Albemarle 社、ルイジアナ州バトンルージュ）１．４９６グラム、ビタミンE（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．３４６ｇｍ、滅菌水（Abbott Laboratories、イリノイ州シカゴ）３．９０２ｇｍ、およびPluronic L122（Ethox Chemicals、サウスカロライナ州グリンビル）８．２５５ｇｍを混合して準備した。この組成物を入念に混合した後、これが光学的に等方性で高粘度であることを確認した。次に、アニオン系界面活性剤デオキシコール酸ナトリウム塩（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．５０４ｇｍおよびグリシン（Spectrum Chemical社、カリフォルニア州ガルデナ）１．５００ｇｍを水８８ｍLに溶解した。それから、立方晶相１０．１０１ｇｍを界面活性剤溶液が入った２５０ｍLビーカーに加えホモジナイザー（Brinkmann Polytron PT 3000）を用いて２９ｋｒｐｍで２０分間分散した。混合物のｐHは１M（モル濃度）の塩酸（Sigma Chemical社、ミズーリー州セントルイス）をピペットで５滴加えて７．４０に調整した。分散物を０．２２μｍのＰＶＤＦ製シリンジフィルタ（Millipore社、アイルランド）に取り付けた２７ゲージの注射針を用いて殺菌したガラス瓶に注入した。それぞれのガラス瓶には窒素を５分間吹き込み、分散物から酸素を除去した。Reichert-Jung Polyvar顕微鏡の微分干渉コントラスト(DIC)法モードによる操作で観察した結果、２００ナノメーター台の粒子サイズが達成できていることが判った。分散物は次いでBeckman Coulter DELSA 440SXを用いてドップラー電気泳動光散乱分析をゼータ電位測定モードにセットしておこなった。分散物を水対分散物が４：１になる様に希釈して検出器レベルが目盛りに入るようにした。４つの測定角度を用いたゼータ電位分布の測定結果によると分布は−３４ｍＶ付近に中心を持ち、これは安定した分散をつくり出すのに十分なゼータ電位である。この分散物中のプロポフォール濃度は、下ではLyotropic PF1 (１％)と表現しているが、１％、もしくは１０ｍｇ／ｍＬであった。
【０２６３】
麻酔性プロポフォールを含む逆立方晶相は先ず、プロポフォール（Albemarle 社、ルイジアナ州バトンルージュ）２．２０６グラム、ビタミンE（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．９８２ｇｍ、滅菌水（Abbott Laboratories、イリノイ州シカゴ）５．７３９ｇｍ、およびPluronic L122（Ethox Chemicals、サウスカロライナ州グリンビル）１２．１００ｇｍを混合して準備した。この組成物を入念に混合した後、これが光学的に等方性で高粘度であることを確認した。次に、アニオン系界面活性剤デオキシコール酸ナトリウム塩（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．００３ｇｍおよびグリシン（Spectr０um Chemical社、カリフォルニア州ガルデナ）１．５０２ｇｍを水７７．５ｍLに溶解した。それから、立方晶相１９．９８９ｇｍを界面活性剤溶液が入った２５０ｍLビーカーに加えホモジナイザー（Brinkmann Polytron PT 3000）を用いて３０分間２９ｋｒｐｍで分散した。混合物のｐHは１M（モル濃度）の塩酸（Sigma Chemical社、ミズーリー州セントルイス）をピペットで６滴加えて７．４０に調整した。分散物を０．２２μｍのＰＶＤＦ製シリンジフィルタ（Millipore社、アイルランド）に取り付けた２７ゲージの注射針を用いて殺菌したガラス瓶に注入した。それぞれのガラス瓶には窒素を５分間吹き込み、分散物から酸素を除去した。Reichert-Jung Polyvar顕微鏡を微分干渉コントラスト(DIC)法モードで操作して観察した結果、２００ナノメーター台の粒子サイズが達成できていることが判った。分散物は次いでBeckman Coulter DELSA 440SXをゼータ電位測定モードにセットして用い、ドップラー電気泳動光散乱分析で分析した。分散物を水対分散物が４：１になる様に希釈して検出器レベルが目盛りに入るようにした。４つの測定角度を用いたゼータ電位分布の測定結果によると、分布は−３２ｍＶ付近に中心を持ち、これは安定した分散をつくり出すのに十分なゼータ電位である。この分散物中のプロポフォール濃度は、下ではLyotropic PF1 (２％)と表現しているが、２％、言いかえると２０ｍｇ／ｍＬであった。
【０２６４】
犬に上記２種類の処方物を投与し、その結果それぞれが現在市場に出ているエマルジョンベースのプロポフォールPropoflo (Abbot Labs)、と同様かそれ以上に、そして類似の作用を示すことが判明した。
【０２６５】
連続した３日間にわたり、６匹のビーグル犬（年齢は大体１．５〜３．５才）にPropofloTM（商業的に入手可能なプロポフォール製剤）またはLyotropic PF1（１％）またはLyotropic PF1（２％）のいずれかを無作為３方交配法（ランダム化クロスオーバーデザイン）で投与した。犬は管理給餌スケジュール下におかれ、投与を開始するおおよそ７日前から大体５００グラムのCertified Canine Diet (5507)を受けていた。各投与期の前の一晩は餌を控えられた。給餌と水に存在することが判っている汚染物はこの研究を妨害することはできないと考えられた。この研究に用いた動物は動物段階の開始に先立って少なくとも１４日間実験室の環境に順応させた。６匹の犬（オス３匹、メス３匹）は一般的な外観を基準に選定された。
【０２６６】
本発明による立方晶相分散物（LyocellTM”）のテスト物質はおおよそ２〜８℃で光から保護して保管した。PropofloTMはAbbott Laboratoriesから入手し室温で保管した。体重は投与実施の直前に入手し投与の基礎として使用され、すべての犬は３種の処方物それぞれについて６．０ｍｇ／ｍL投与した。死亡および一般的外観に関する臨床観察は投与実施に続き少なくとも１日２回実施した。評価のパラメータには投与後の観察が含まれた。すべての動物について麻酔導入から覚醒（すなわち、４足すべてで立つこと）まで常時観察した。各々の動物について注射（開始から終了まで大略３０秒間）から導入まで、覚醒まで、胸骨姿勢まで、および４足で立ち上がるまでの時間の長さを記録した。動物を継続的に観察し、顎の緊張、眼瞼、およびつま先締まりの反射作用を用いて麻酔のレベルを評価した。投与および投与後の期間に死亡は起こらなかった。関連性のある呼吸の特性または障害として、不規則な呼吸、無呼吸、呼吸困難、および軽度の吐き戻し（１匹の犬のみ）の発生が含まれた。注射を開始してから、１分以内に麻酔の導入が起こりテスト物質にかかわらず緩やかな導入と表現してもよい状態であった。ほとんどの場合、立方晶相製剤を注射された犬は市販されているPropofloTMを注射されたものと類似（すなわち、呼吸特性、反射現象、および投与後観察）の反応を示した。
【０２６７】
【表１９】
2007508311.tif 000022
【０２６８】
【表２０】
2007508311.tif 000023
【０２６９】
【表２１】
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【０２７０】
＜実施例２１＞
次の実施例では局所麻酔剤ブピバカインを含む電荷安定液晶分散物について説明する。層流フード内作業で、遊離塩基の形の局所麻酔剤ブピバカイン０．９００グラムをアルファ−トコフェロール（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３．６４ｇｍに５５℃まで加熱して溶解した。溶解後、滅菌水（Abbott Laboratories、イリノイ州シカゴ）１．８２０ｇｍおよびPluronic P123 （BASF社、ニュージャージー州マウントオリーブ）３．６４０ｇｍをビタミンＥに加えた。成分を混合して光学的に等方性で高粘度の逆立方晶相を形成した。次に、デオキシコール酸ナトリウム（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．４０２ｇｍを滅菌水３９．６ｍｌに溶解した。立方晶相の量８．０４８ｇｍをデオキシコール酸ナトリウム溶液中に、先ずホモジナイザー（Brinkmann Polytron PT3000）を用いて１分間２９ｋｒｐｍで、それからミクロ流動化装置（Micofluidics Model Ml 10L）を用いて大略１５０００ｐｓｉで１．５分運転を５回おこなって分散した。この分散物を「Lyotropic/F4C」と称し、０．４５μｍのＰＶＤＦ製シリンジフィルタ（Millipore社、アイルランド）に取り付けた２７ゲージの注射針を用いて殺菌したガラス瓶に注入した。
【０２７１】
Beckman Coulter N4 PLUSサブミクロン粒子寸法分析器を用いてLyotropic/F4Cを分析した。分散物の１滴を測定に適切な強さのレベルが得られるまで水で希釈した。図１５に平衡時間５分、操作時間３分でおこなった粒子寸法分析結果を図解している。分散物中のすべての粒子は４００ｎｍ未満である。さらに、Beckman-Coulter DELSA 440SXをゼータ電位測定モードで用いてドップラー電気泳動光散乱分析法でLyotropic/F4Cを分析した。図１６は４つの測定角度を用いて測定したゼータ電位分布を示す。４つのすべての角度において、分布は−３１ｍＶを中心とし、これは安定した分散を作るのに十分に強いゼータ電位である。
【０２７２】
上記処方物についてラットの「足引っこめ」モデルによりテストし、無痛覚の持続時間を判定した。体重４００〜４５０ｇｍのオスのSpraque-Dawleyラットを２つの投与レベル、１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇで研究した。すべてのラットはAALACガイドラインに準拠した標準状態の元で飼われ、餌と水は任意に摂取できた。評価の６時間前に、餌は差し控えられた。
【０２７３】
＜手順＞
各ラットを吸入剤ハロタンに曝して一時的に麻酔させ、動物の取り扱いを容易にするとともに確実に試験および対照薬剤が正確に注射できる様にした。意識を失った時点で後肢の膝窩付近に小さな切開をおこなった。陥凹を最小限にして座骨神経を露出した。適切なサイズの注射針と注射器を用いて、ブピバカンLyoCellTM製剤もしくは標準ブピバカン塩酸塩のいずれかを座骨神経の神経鞘に注射した。それから切開部は適切な大きさの外科用クリップで閉じた。
【０２７４】
熱痛覚を封鎖する局所麻酔は手術した後肢の後足を加熱した熱足底試験装置の表面に曝して判定した。表面温度は５０から５４℃の範囲に維持した。加熱した面から引っこめるまでの潜伏期間をデジタルタイマーで記録した。麻酔していない後足の潜伏期間の基線はおよそ１から３秒であることが判っていた。後足の熱傷を最小限に抑えるため、熱足底試験装置に曝す最大時間を１２秒に制限した。６秒を超える潜伏期間は熱試験に対して痛覚欠如を示していると見なした。
【０２７５】
処置した後肢の引っこめ反応について６匹のラットを３０分および６０分後、そして１時間毎にさらに５時間にわたり試験した。立方晶相処方物の投与量１ｍｇ／ｋｇ投与では、試験した６匹のうち４匹で感覚ブロック効果が５時間以上、検査した６匹のうち２匹では６時間以上に亘り感覚ブロック効果が持続した。この様に、この処方物は現在市場に出ている水溶液処方物を同量投与した場合に比べて持続が延びることを示した。
【０２７６】
＜実施例２２＞
この実施例においては本発明による分散物の長期間に亘る物理的安定性について証明する。立方晶相を先ずプロポフォール５．７１７６グラム、水７．８１７０グラム、および１６．５３００グラムのポロクサマー界面活性剤Ethox L-122を５０ｍＬ試験管内に混合し全体が１つの相になるまでスパチュラでかき混ぜて準備する。６００ｍＬビーカー内にデオキシコール酸ナトリウム１．０５３３グラム、蒸留水４００ｍＬ、および立方晶相２１．０６８２グラムを入れる。これをBrinkmann PT 10/35ホモジナイザーで素材が分散するまで均質化する。次いでこれをMicrofluidicsMl 10Lを用いて１回が１．５分の運転を１０回おこなってミクロ流動化した。それから１８ゲージ注射針を介して分散物を殺菌したガラス瓶に注入した。
【０２７７】
ｐＨ、粒子サイズ（ここに述べたように、Beckmann N4 Plus粒子サイザーで測定した）、およびゼータ電位（述べたように、DELSA分析器を用いた）の分析は規則的な感覚で６ヶ月間に亘りおこなった。下の表で報告した６ヶ月データは粒子分散が完全に安定していることを示している。
【０２７８】
【表２２】
2007508311.tif 000025
【０２７９】
＜実施例２３＞
麻酔性エトミデートを含む逆立方晶相を、エトミデート（Sigma Chemical社、ミズーリー州セントルイス）０．０２００グラムをビタミンＥ（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．３００ｇｍに溶解しそして蒸留水０．１９０ｇｍおよびPluronic L122（Ethox Chemicals、サウスカロライナ州グリンビル）０．４８８ｇｍを加えて準備した。この組成物を入念に混合した後、材料が光学的に等方性で高粘度であることを確認した。次に、アニオン系界面活性剤ドキュセート・ナトリウム（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．０２４ｇｍを蒸留水５．９９２ｇｍに溶解した。それから、立方晶相０．６０５ｇｍを界面活性剤溶液が入った５０ｍＬビーカーに加えホモジナイザー（Brinkmann PT 10/35）を速度１０で１０分間用いて分散した。分散物を０．２０μｍのＰＴＦＥ製シリンジフィルタ（Millipore社、アイルランド）に取り付けた２７ゲージの注射針を用いて殺菌したガラス瓶に注入した。Reichert-Jung Polyvar顕微鏡の微分干渉コントラスト(DIC)モードで観察したところ、２００ナノメーター台の粒子サイズが達成できていることを示した。次いで分散物にBeckman Coulter DELSA 440SXをゼータ電位測定モードにセットして用い、ドップラー電気泳動光散乱分析法により分析した。４つの測定角度を用いて測定したゼータ電位分布は−４８．５ｍＶに中心を持つことを示し、これは安定した分散を作るのに十分強いゼータ電位である。この分散物中のエトミデートの濃度は０．２％、換言すると２ｍｇ／ｍＬであった。
【０２８０】
＜実施例２４＞
麻酔性アルファクソロン（５α-pregnan-3α-ol-11, 20-dione）を含む逆立方晶相を、先ずアルファクソロン（Steraloids, Inc、ロードアイランド州ニューポート）０．０７１グラムをビタミンＥ（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．３０４ｇｍおよびリナロール（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．３０２ｇｍに溶解して準備する。溶解したところで蒸留水０．３８５ｇｍおよびPluronic L122（Ethox Chemicals、サウスカロライナ州グリンビル）０．９６１ｇｍを加えた。この組成物を入念に混合した後、素材は光学的に等方性で高粘度であった。次に、アニオン系界面活性剤デオキシコール酸ナトリウム（Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．０６１ｇｍおよびグリシン（Spectrum Chemical、カリフォルニア州ガルデナ）０．０９０ｇｍを蒸留水４．１５０ｇｍに溶解した。それから、立方晶相１．７２８ｇｍを界面活性剤溶液が入った５０ｍＬビーカーに加えホモジナイザー（Brinkmann PT10/35）を用いて速度１０で６分間分散した。アルファクソロン分散物を０．２２μｍのＰＶＤＦ製シリンジフィルタ（Millipore社、アイルランド）でろ過した。Reichert-Jung Polyvar顕微鏡の微分干渉コントラスト（DIC）モードで観察したところ、２００〜３００ナノメーター台の粒子サイズが達成できていたことを示した。この分散物内のアルファクソロン濃度は１％、換言すると１０ｍｇ／ｍＬであった。
【０２８１】
アルファクソロン分散物をBeckman Coulter N4 PLUSサブミクロン粒子サイズ分析装置を用いて分析した。分散物の１滴を適切な測定濃度レベルが得られるまで水で希釈した。５分間操作した後、この装置は分散物中のすべての粒子は３００ｎｍ未満であり、微分干渉コントラスト法光学顕微鏡の結果と完全に一致することを示した。それからアルファクソロン分散物をBeckman Coulter DELSA 440SXでゼータ電位測定モードにセットしたドップラー電気泳動光散乱分析法を用いて分析した。分散物を水中に１：２５で希釈して適切な検出レベルを得た。４つの角度を用いて測定したゼータ電位分布の結果は分布は−３５．５ｍＶが中心で、これは安定な分散を作るのに十分な強さのゼータ電位である。おおよそ６週間後、アルファクソロン分散物を再度Beckman Coulter N4 PLUSサブミクロン粒子サイズ分析装置を用いて分析した。ＰＣＳによると分散物中の粒子の大部分は３５０ｎｍ未満であることを示した。ＤＩＣ顕微鏡による観察では小さな一定の粒子が明らかになったがアルファクソロンの沈殿はなかった。ゼータ電位を再度測定した結果、最初のデータと区別がつかないことが判った。
【０２８２】
＜実施例２５＞
実施例２１の局所麻酔剤ブピバカンを含む液晶分散物を準備した（「F4C」）。この処方物を体重２１０〜２６０ｇｍのオスのSprague-Dawleyラットに、実施例３のラットの「足引っこめ」モデルで１投与レベル、１．０ｍｇ／ｋｇで試験し、標準ブピバカン塩酸塩溶液（Marcaine、 Astra-Zenecaから販売）でも同様にした。熱傷による偏りを防ぐため、試験グループを２つの区分で評価した。
第１区分：６匹のラットについて処置した後肢の引っこめ反応について１時間毎に６時間にわたって試験した。
第２区分：第１区分の動物の内１匹でも６時間目の熱試験で無痛覚症の継続が認められた場合は、第２区分の６匹のラットに注射し、投与の１６、１７および１８時間後に足裏熱試験装置で１時間毎に評価した。すべてのラットは反応時間の標準化に従うようにされ、確実に熱による神経障害が反応時間延長のファクターとならないようにした。
【０２８３】
表群１の３つの表に結果の要約を示している。すべての測定時間において、F4Cを投与したグループは標準溶液を投与したグループに比べ神経ブロックを示した動物を、同等またはより多く含んだ。投与後４時間から、標準溶液グループでブロックされた動物の数は急激に低下したが、一方でF4Cグループのすべての動物はブロックされたままであった。投与後５時間でもまた同様であった。投与後１６時間では、F4Cグループの優に半数はブロックされ、１８時間ではF4Cグループの動物６匹中２匹はブロックされていた。標準ブピバカン塩酸塩溶液グループ中でブロックされた動物が急激に減ったため（投与後６時間でわずか１匹）、このグループの動物は１６から１８時間に掛けてはテストされなかった。この実施例に於ける相対的な持続期間は約（１６時間）／（４時間）×１００％＝４００％、そして相対的な投与量１００％だから、増幅倍率は約４．０となる。
【０２８４】
【表２３】
2007508311.tif 000026
【０２８５】
＜実施例２６＞
実施例２１の局所麻酔剤ブピバカンを含む液晶分散物を準備した（「F4C」）。この処方物を体重２００〜２７５ｇｍのオスのSprague-Dawleyラットに、実施例３のラットの「足引っこめ」モデルで３投与レベル、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、および０．３３ｍｇ／ｋｇで、６匹のラットについてそれぞれの処方物でそれぞれの投与について試験した。標準のブピバカン塩酸塩溶液（MarcaineTM）も同じ３投与レベルで試験した。テスト物質は濃度１．５％活性で供給され、０．６７ｍｇ／ｋｇ、および０．３３ｍｇ／ｋｇ投与をおこなう注射には必要に応じ滅菌水で希釈した。標準ブピバカンは濃度０．７５％で供給され、０．３３ｍｇ／ｋｇ投与をおこなう注射には必要に応じ滅菌水で希釈した。ラットに投与後２時間、そして投与後４時間から投与後８時間まで毎時間、足引っこめ反応テストをした。
【０２８６】
表群２の３つの表に結果の要約を示している。投与後８時間でF4Cを投与した動物の半数超が、３つの投与レベルのすべてにおいて感覚ブロッキング効果を体験していたが、一方で標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与した動物では全くなかった（表１）。それどころか、標準溶液を投与した動物で５時間またはそれ以降もブロックされていた動物は全くなかった。F4C処方物と標準ブピバカン塩酸塩溶液の投与グループ間のこの効果の差は合計得点（秒数換算）（表２）および平均得点（表３）からも明らかで、F4Cを投与したすべての動物は標準溶液を投与したそれらより実施したいずれの投与においても著しく長くブロックが持続された。かくて、F4Cを０．３３ｍｇ／ｋｇ投与した動物は標準溶液を投与した動物より例え投与量が３倍でも、著しく強く長いブロック状態を示した。さらに、F4Cを投与した動物の中でも、２つの低い投与レベルのグループが著しい感覚ブロック効果を示した。これらはまた１．０ｍｇ／ｋｇ投与グループと比較しても、特に標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与した動物と比較した場合には、多少は低いものの、同様の合計得点および平均得点を示した。F4Cの最小試験投与量、０．３３ｍｇ／ｋｇを投与したグループは２倍の投与量（０．６７ｍｇ／ｋｇ）を投与したグループと同じブロック動物数を示し、０．６７ｍｇ／ｋｇグループより高い合計得点および平均得点を示した。
【０２８７】
【表２４】
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【０２８８】
＜実施例２７＞
水および幾つかの非パラフィン系疎水物質と組み合わせた界面活性剤Pluronic 123は、特定の組成物で逆立方晶相を形成することが見いだされている。見つかった組成物は以下の逆立方晶相組成物を含む。
Pluronic 123（４７．８％）／オレンジオイル（２６．１％）／水（２６．１％）；
Pluronic 123（４５．７％）／イソオイゲノール（２１．７％）／水（３２．６％）；および
Pluronic 123（４７．８％）／レモンオイル（２６．１％）／水（２６．１％）；
さらに、これらの立方晶相は溶解度の低い薬剤を溶解することができる。遊離塩基ブピバカン（水に対する溶解度は重量で０．１％未満）はブピバカン塩酸塩１．００ｇを水２４ｍＬに溶解してつくられた。等モル量の１ＮのNaOHを加えて遊離塩基ブピバカンを沈殿させ、これを凍結乾燥した。ガラス製試験管内で、遊離塩基ブピバカン０．２８０ｇ、水０．６８５ｇ、およびリナロール０．６７９ｇを合わせ、超音波を当ててブピバカン粒子を壊した。それから界面活性剤Pluronic P123（ポロクサマー４０３）０．７４６ｇを加えた。サンプルをかき混ぜ加熱して結晶質の薬剤を溶解した。サンプルを１５分間遠心分離に掛けた。サンプルは高粘度で、偏光顕微鏡下では光学的に等方性の透明な相を形成した。
【０２８９】
２つ目のサンプルも同じ液晶を用いて準備し、それから亜鉛トリプトファネートでコーティングしたミクロ粒子を構築した。これらブピバカンを負荷したミクロ粒子は皮下注射用に、局所麻酔剤の薬剤の作用を引き延ばすことでその毒性面を下げることを目的とした緩放出処方物として適している。
【０２９０】
これら２つのサンプルを小角度Ｘ線散乱で調べた。データは銅放射線、Frank鏡群、真空引きした飛行経路およびサンプル室、Brukerマルチワイヤー面検出器、およびサンプル〜検出器間距離５８ｃｍ（格子面間隔領域は１７２から１５オングストローム）からなる小角Ｘ線系で集めた。このサンプルで観察した最高の格子面間隔領域はこのカメラの検出限界に近かったため、銅放射線、Osmic多層光学系、ピンホール照準、真空引きした飛行経路、ヘリウム充填サンプル室およびBrukerマルチワイヤー面検出器、ならびにサンプル〜検出器間距離３２８ｃｍからなる６メートル２次元小角Ｘ線系でも操作した。３２８ｃｍで検出器の領域は９０から７００オングストロームであった。最初の材料をCharles Supper社による内径１．５ｍｍのＸ線キャピラリーに装填した。サンプルは１８℃で操作した。５８ｃｍの距離からの２次元イメージを０．０２度２θのステップ幅と統合した。６ｍ系のデータを０．００２度２シータのステップ幅と統合しそれらのプロットをより短い距離による操作に重ね合わせた結果、２台のカメラで記録されたピーク位置の間に優れた調和が得られた。
【０２９１】
Materials Data Analysis社のＸ線ピーク分析ソフトウェアプログラムJADEを用いてピークの存在と位置のために得られたデータを分析した。このプログラムの中で、「重心適合」オプションを採用した。
【０２９２】
SAXSデータはJADEが決定した１５４．６、８０．６、６１．６、および４６．３オングストロームの位置にブラッグピークがあることを示している。これらのピークは普通に観察されるPn3mの立方晶相空間群の立方晶相構造の索引に載っている（最も一般に観察される立方晶相構造およびそのSAXsパターンに関する詳細な説明についてはPelle Strom and D. M. Anderson, Langmuir, 1992, vol. 8, p. 691参照）。実際これらの４つのピークはこの空間群（＃０２２９）の（１１０）、（２１１）、（２２２）、および（４２０）ピークとして索引に載っていて、その格子定数は２１０オングストロームである。第２のサンプルは１０４．６オングストロームに１つのピークを示し、これは同じ格子の（２００）ピークとして索引に載っている様である。第２のサンプルはまた格子面間隔が２５オングストローム未満の３つのピークも示したがこれは明らかに結晶化した亜鉛トリプトファネートシェルによるものである。
【０２９３】
イソオイゲノールはイランイラン香油および他の精油の主成分で、幾つかの毒性研究においてその低毒性を証明して注目された。リナロールはコリアンダー油の主成分で、シナモン、およびオレンジオイルなど他の精油でも同様であり、飽和炭化水素鎖の最大長がわずか５であるため上に与えた定義により非パラフィン系と見なされるが、不飽和結合だけでなく分枝、第３炭素、およびヒドロキシル基があるためにこの化合物の非パラフィン系の性質が過小評価されている。リナロールもまた集中的な毒性研究の対象となっていてほとんど例外なく低い毒性および低い変異誘発性を示し、特にマウスの皮下注射によるLD50は１４７０ｍｇ／Ｋｇと報告されている。Technical Resources International, Incにより作成された契約番号N02-CB-50511、１９９７年６月、１９９７年９月改訂のNIEHS（National Institute of Environmental Health Sciences国立環境衛生科学研究所）レポートを参照されたい。
【０２９４】
Pluronics （Poloxamersとも呼ばれる）は広範囲の分子量およびHLB類（親水性−疎水性バランス）におよぶ変位種を含む界面活性剤の豊かな範疇である。低HLB類のものは、特にそれが高分子量である場合には低水溶性で、P123はそのような界面活性剤の例であるが、にもかかわらず広範囲の条件の元で自己会合構造を形成するのに十分な大きさのPEG基を持っている。さらにその比較的大きな分子量が液晶相（液相とは対照的に）の形成を促し、これは現行の文脈からは非常に好都合である。Pluronicsはまた細胞による薬剤の吸収を促すように生体膜と強い相互作用があることが知られ、そのため実際に多剤耐性に関与するP-glycoproteinその他のMDRタンパク質の様な流出タンパク質を抑制するかもしれない。例えばホスファチジルコリンは今までに薬剤搬送に後者の作用をしていることが示されたこともなければ、この著者が知る限りでは推測されたこともない。Pluronicsは範疇としてFDA のDrug Master Fileの対象となり１９９６年の不活性成分リスト（Inactive Ingredient list）に注射可能な処方物として番号が明確に登録され、その毒性が低いことを示している。
【０２９５】
＜実施例２８＞
実施例１による立方晶相はコーティングしたミクロ粒子として処方され（米国特許第６４８２５１７号に示すとおりで本願に引用して明細書とする）、ラットによる試験でこの処方物がブピバカンの活性の持続を強力に増加したことを示した。Pluronic P123の量１０．９３０ｇｍを遊離塩基ブピバカン２．６９８ｇｍ、リナロール１０．９１２ｇｍ、および滅菌水５．４４７ｇｍと合わせてかき混ぜ、逆立方晶相を形成した。この内、立方晶相２４．９８２グラムをフラスコ内でジエタノールアミン−Ｎ−アセチルトリプトファン溶液６２．８０７ｇｍと合わせ、後者はジエタノールアミン１６．０６４ｇｍ、滅菌水３６．８４１ｇｍ、およびＮ−アセチルトリプトファン２２．４９１ｇｍを混合および超音波結合して準備した。立方晶相／ジエタノールアミン−ＮＡＴ混合物を先ず振り混ぜ、それから均質化し、そして最後にミクロ流動装置Microfluidicsで処理して粒子サイズを３００ｎｍ未満とした。材料がまだミクロ流動装置内にあるうちに２５％酢酸亜鉛溶液４７．２１９ｇｍ、およびジエタノールアミン５．３７７ｇｍを加え、混合物全体を各１．５分ずつ、２０回運転してミクロ流動化した。それからミクロ流動化中に水およびソルビタンモノパルミチン（６％）の高温（６０℃）混合物５ｍｌを注入し、次いでアルブミンの１４％水溶液５ｍｌを注入した。さらにミクロ流動化をおこなった後、分散物を４２本の遠心分離管にそれぞれ３．５ｍｌずつの分散物に分け、それぞれの管にNorit活性炭約０．１４ｇｍを加え、そして管は揺動器（ロッカー）で１５分間振り混ぜた。次いでそれぞれの管を６０００ｒｐｍの卓上遠心分離器で５分間遠心分離した。それから分散物を予備ろ過し、そしてMillex AAフィルターを用いて０．８ミクロンのろ過をおこない、次いで密封ガラス瓶に入れて動物実験をおこなう施設に搬送した。
【０２９６】
処方物は体重２２０〜２５０ｇｍのオスのSpraque-Dawleyラットで試験した。動物を標準条件に維持し、餌と水は自由に摂取できた。これらをハロタンで一時的に麻酔し注射を容易にした。それから先ず座骨神経域の表面の膝窩部分に小さな切開をおこない、座骨神経を見えるようにし、識別し、そしてテスト物質またはMarcaine対照 を座骨神経鞘に注射し切開部を外科的に閉じて座骨神経ブロックの試験をした。熱痛覚のブロックはラットを足裏熱試験装置（Model 336, IITC Inc.）のガラス表面に置き、表面を３０℃に維持しておこなった。ガラスの下に設けてある可動の輻射熱源をラットの後足に焦点を合わせ、デジタルタイマーにより足引っこめ潜伏期を記録した。潜伏期の基準線は１０秒であることが判っていた。ラットは３０分に、そしてその後は１時間毎に潜伏期試験を行った。
【０２９７】
標準０．５％ブピバカンＨＣｌの感覚ブロック効果は、３ｍｇ／ｋｇ投与において４〜５時間でMarcaineTMの神経ブロックでよく知られている持続期間と完全に一致する。対照的に、立方晶相処方物の同じ３ｍｇ／ｋｇ投与においては、感覚ブロック効果はおおよそ２２〜２６時間持続した。さらに、潜伏時間そのものも溶液の場合に比べて立方晶相の場合は大きく増大し、痛覚ブロックが深いことを示している。したがって薬効はこの処方物により減少しないばかりか、実際に改善されている。この３ｍｇ／ｋｇ投与は超有毒ではないのみならず、事実死亡や重大な後遺症はなかった、上記の我々の定義によれば準毒性ですらない。ここに後者（準毒性）の意味するところは、通常用途として推奨される範囲に入る投与ではないということである。この実施例に於ける相対的持続は約６００％で相対投与（標準的な薬用量１ｍｇ／Ｋｇを基準として）は３００％となり、増幅係数は約２．０になる。
【０２９８】
＜実施例２９＞
Pluronic P123の量１５．０２７ｇｍを遊離塩基ブピバカン２．７０３ｇｍ、トセフェロール（ビタミンＥ）１０．９７２ｇｍ、および滅菌水５．４６４ｇｍと合わせ、かき混ぜて逆立方晶相を形成した。この内、立方晶相２５．０１８グラムをフラスコ内でジエタノールアミン−Ｎ−アセチルトリプトファン溶液６２．８７２ｇｍと合わせ、後者はジエタノールアミン１６．０３７ｇｍ、滅菌水３６．８３８ｇｍ、およびＮ−アセチルトリプトファン２２．５０３１ｇｍと混合し超音波結合して準備した。立方晶相／ジエタノールアミン−ＮＡＴ混合物を先ず振り混ぜ、それから均質化し、そして最後にミクロ流動装置Microfluidicsで処理して粒子サイズを３００ｎｍ未満とした。材料がまだミクロ流動装置内にあるうちに２５％酢酸亜鉛溶液４７．２７９ｇｍ、およびジエタノールアミン５．３７１ｇｍを加え、混合物全体を各１．５分ずつ、２１回運転してミクロ流動化した。それからミクロ流動化中に水とソルビタンモノパルミチン（６％）の高温（６０℃）混合物５ｍｌを注入し、次いでアルブミンの１５％水溶液５ｍｌを注入した。さらにミクロ流動化をおこなった後、分散物を遠心分離管にそれぞれ３．５ｍｌずつの分散物に分け、それぞれの管にNorit活性炭約０．１４ｇｍを加え、そして管は揺動器（ロッカー）で１５分間振り混ぜた。次いでそれぞれの管を６０００ｒｐｍの卓上遠心分離器で５分間遠心分離した。それから分散物を予備ろ過し、そしてMillex AAフィルターを用いて０．８ミクロンでろ過をおこない、次いで密封ガラス瓶に入れて動物実験をおこなう施設に搬送した。この処方物を「Ｆ２Ｖ」と称した。
【０２９９】
この処方物はオスのSprague-Dawleyラットの「足引っこめ」モデルで無痛覚の継続を判定してテストした。体重２００〜２６０ｇｍのオスのSprague-Dawleyラットを１投与レベル、１．０ｍｇ／ｋｇで観察した。表面温度を５０から５４℃の範囲に維持した。加熱した表面から引っこめるまでの潜伏期間はデジタルタイマーで記録した。潜伏期の基準線は麻酔していない後足で約１から３秒であることが判っていた。後足の熱傷を最小にするために、熱足底試験装置に曝す最大時間を１２秒に制限した。６秒を超える潜伏期間は熱試験に対し痛覚欠如を示しているとみなされた。１グループを６匹のラットで構成し処置した後肢の足引っこめ潜伏期間について、投与後１時間から投与後６時間まで１時間毎にテストした。熱傷によるいかなる偏りも防ぐために、上に述べたようにグループを２つの区分で評価した。
【０３００】
表群３の３つの表に結果の要約を示した。それぞれの測定時間で、F2Vを投与したすべてのグループで、神経ブロックを示す動物が標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与したグループに比べて同等かより多く含んでいた。投与後４時間から、標準ブピバカン塩酸塩溶液グループでブロックされている動物の数は著しく低下し始めたが、一方でF2Vグループのすべての動物がブロックされたままであった。これは投与後５時間でも同様で、F2Vグループでは投与後６時間でも同様であり続けた。投与後１６時間で、F2Vグループの半数超はブロックされていた。標準ブピバカン塩酸塩溶液グループのブロックされた動物が急激に低下したため（投与後６時間ではわずか１匹）、このグループの動物は１６から１８時間のテストは行わなかった。それぞれのグループの合計得点（秒数評価）および平均得点は終始一貫して、投与後５時間およびそれ以降ではF2Vグループの方が標準ブピバカン塩酸塩溶液より非常に高得点を示している。この実施例における相対持続は約（１７時間）／（４時間）×１００％＝４２５％で、相対投与は１００％であるから、増幅係数はおおよそ４．２５となる。
【０３０１】
【表２５】
2007508311.tif 000028
【０３０２】
＜実施例３０＞
実施例２９による局所麻酔剤ブピバカンを含むコーティング粒子液晶分散物を準備した（「F2V」）。この処方物を体重２００〜２７５ｇｍのオスのSprague-Dawleyラットで、実施例１０３のラットの「足引っこめ」モデルで３投与レベル、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、および０．３３ｍｇ／ｋｇを、６匹のラットについてそれぞれの処方物でそれぞれの投与について試験した。標準ブピバカン塩酸塩溶液（MarcaineTM）も同じ３つの投与レベルで試験した。テスト物質は濃度１．５％活性で供給され、０．６７ｍｇ／ｋｇ、および０．３３ｍｇ／ｋｇ投与をおこなう注射には必要に応じ滅菌水で希釈した。標準ブピバカンは濃度０．７５％で供給され、０．３３ｍｇ／ｋｇ投与をおこなう注射には必要に応じ滅菌水で希釈した。ラットは投与後２時間、そして投与後４時間から投与後7時間まで、毎時間に足引っこめ潜伏期間のテストをした。
【０３０３】
表群４の３つの表に要約結果を示す。投与後７時間において、F2Vを投与した動物の半数超が、３つの投与レベルのすべてにおいて、感覚ブロックを体験していたが、一方で標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与した動物ではなかった（表１）。実際、標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与した動物で６時間かそれ以降でブロックされていた動物はなかった。F2V処方物と標準ブピバカン塩酸塩溶液の投与グループ間のこの効果の差は合計得点（秒数評価）（表２）および平均得点（表３）からも明らかである。すなわち、F2Vを投与した動物のすべてが標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与したものよりすべての投与の実施に置いてブロックが非常により長く持続した。この様に、F2Vを０．３３ｍｇ／ｋｇ投与した動物は、標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与した動物より、投与量が３倍においてすら、ブロックが非常に大きく長く持続した。さらに、F2Vを投与した動物の中には、２つのより低い投与レベルのグループは顕著な感覚ブロック効果を示した。さらにこれらは０．６７ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇ投与グループに比べても、特に標準ブピバカン塩酸塩溶液を投与した動物に比べた場合には、同等もしくはより大きな合計得点および平均得点を示した。F2Vを最低試験投与である０．３３ｍｇ／ｋｇを投与したグループは、２倍の投与（０．６７ｍｇ／ｋｇ）をしたグループと同数、３倍の投与（１．0mｇ／ｋｇ）をしたグループより１匹多いブロックされた動物を提示した。
【０３０４】
０．３３ｍｇ／ｋｇの結果に焦点を合わせると、６匹中５匹は７時間後もまだブロックされていたことから、作用の持続は７時間（実験上の制約からゆるされる最大時間）を超えた。このことにより、増幅係数により低い制限を設けることができる。この７時間の値を用い、この実施例による相対持続は（７時間）／４時間）×１００％＝１７５％となり、相対投与は３３％から、増幅係数はおおよそ５．２５となる。
【０３０５】
【表２６】
2007508311.tif 000029
【０３０６】
＜実施例３１＞
この実施例においては、抗ガン剤パクリタキセルをPluronic−精油−水系立方晶相に溶解し、これを実施例２と同様に亜鉛ＮＡＴでカプセル化した。この立方晶相は安息香０．０７０ｇｍ、スイートバジルの精油０．８０５ｇｍ、イランイラン香油０．８５１ｇｍを混合し、安息香を溶解するために加熱し、それからパクリタキセル２６５ｍｇ、スペアミント油３．２７５ｇｍ、イチゴアルデヒド０．６４０ｇｍ、エチルヘキサン酸０．２２０ｇｍ、脱イオン水１．９８８ｇｍ、そして最後に３．９０９ｇｍのPluronic 103を加えた。亜鉛ＮＡＴによるカプセル化はミクロ流動化の代わりに短時間の均質化をおこなった点を除いて、以前の実施例と同様におこなった。モノパルミチンを組み入れることはなく、Norit活性炭による精製工程も省いた。分散物をガラスに入れ犬の経口吸収試験用に送った。
【０３０７】
体重１０〜１２ｋｇのビーグル犬にカニューレを挿入し処方物を直接十二指腸内へ送り込めるようにした。パクリタキセルは経口でも、また十二指腸内に与えても非常に低い吸収しか示さないことで知られている。実際、どちらも膜流動化剤である界面活性剤（Cremophor EL）およびエタノールを多量に含むTaxolTM製剤においてすら、生体利用効率（バイオアベイラビリティ）は約１０％未満である。
【０３０８】
パクリタキセルの血中濃度を、投与前、２０分、４０分、１時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１０時間、および２４時間に測定した。立方晶相処方物による１つの実験結果は次の通りであった。
【０３０９】
【表２７】
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【０３１０】
長時間にわたり維持されたこれらの血中濃度は、パクリタキセルが高い度合いで吸収されそして全身レベルを維持し、その結果としてパクリタキセルを溶解した立方晶相担体により効能が強力に向上したことを示している。対照として、Broder他の米国特許第６７３０６９８号においてラットに９ｍｇ／Ｋｇ経口投与し、これは本実施例で用いた投与量より９倍高いが、最大血中濃度で約３０ｎｇ／ｍｌを達成し、わずか４時間後には血中濃度が１０ｎｇ／ｍｌ未満まで低下した結果を示している。薬剤活性の相対的持続性が大雑把に（かなり控え目と言ってもよいと思うが）（２４時間）／（４時間）×１００％＝６００％であるとするなら、そして相対投与を（１ｍｇ／Ｋｇ）／（９ｍｇ／Ｋｇ）＝１１％すると、ここの増幅係数は約６００％／１１％＝５４．０である。一方でこの劇的な結果は初期段階の結果で、安定して再現できると見なすべきではないとしても、確かに本発明による処方物が持つ経口薬搬送の領域における本質的な可能性について兆しを与えている。パクリタキセルが著しい全身的な用量依存性の毒性を示すことは勿論よく知られている。
【０３１１】
本発明は好ましい実施例の観点から記述してきたが、同業者なら本発明が添えた請求項目の精神および範囲の内で改変して実践できることが判るはずである。したがって、本発明は上に記載した実施例に限られるべきものではなく、さらにここに提供した記述の精神および範囲内においてすべての改変および等価物を含むべきものである。
【図面の簡単な説明】
【０３１２】
【図１】本発明による分散物の概略図を示す図である。
【図２】正味の陰性表面電荷を有する本発明の代表的な粒子における静電的状況の模式図である。
【図３】実施例１に記載する分散物に関する３つの角度の測定を用いた、得られた測定ゼータ電位分布を示す図である。
【図４】実施例２に記載する過剰の水の存在下で分散物に関して測定した、ゼータ電位分布を示す図である。
【図５】実施例２に記載する分散物に関する偏光光学顕微鏡で分析した、場合の過剰の水の存在下における相挙動を示す図である。
【図６】実施例５に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図７】実施例６に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図８】実施例７に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図９】実施例８に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図１０】実施例１０に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図１１】実施例１０に記載する場合の、ベンザルコニウムのみを有する（すなわち、立方晶相は存在しない）ダントロレンナトリウムに関するゼータ電位データを示す図である。
【図１２】実施例１１に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図１３】実施例１２に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図１４】実施例１３に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図１５】実施例２１に記載する分散物に関する粒子径データを示す図である。
【図１６】実施例２１に記載する分散物に関するゼータ電位データを示す図である。
【図１】
2007508311.tif 000031
【図２】
2007508311.tif 000032
【図３】
2007508311.tif 000033
【図４】
2007508311.tif 000034
【図５】
2007508311.tif 000035
【図６】
2007508311.tif 000036
【図７】
2007508311.tif 000037
【図８】
2007508311.tif 000038
【図９】
2007508311.tif 000039
【図１０】
2007508311.tif 000040
【図１１】
2007508311.tif 000041
【図１２】
2007508311.tif 000042
【図１３】
2007508311.tif 000043
【図１４】
2007508311.tif 000044
【図１５】
2007508311.tif 000045
【図１６】
2007508311.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子であって、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が少なくともひとつの活性構成成分および少なくともひとつの第二の構成成分とから形成され、前記少なくともひとつの活性成分および前記少なくともひとつの第二の構成成分の少なくともいずれかが陽イオン性電荷または陰イオン性電荷を有する前記粒子。
【請求項２】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子であって、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が少なくともひとつの活性構成成分および少なくともひとつの第二の構成成分とから形成され、前記少なくともひとつの活性成分および前記少なくともひとつの第二の構成成分の少なくともいずれかが陽イオン性電荷または陰イオン性電荷を有する前記粒子と、
極性溶媒を含む液体とを含み、
前記コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子が前記液体中の分散物において安定化されている組成物。
【請求項３】
液体と組み合わせられると、逆立方晶相又は逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン的に荷電した粒子を形成する物質であって、前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が少なくともひとつの活性構成成分および少なくともひとつの第二の構成成分とから形成され、前記少なくともひとつの活性成分および前記少なくともひとつの第二の構成成分の少なくともいずれかが陽イオン性電荷または陰イオン性電荷を有する前記粒子を形成する物質。
【請求項４】
活性構成成分を有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含む、コーティングされていない粒子であって、前記粒子上のイオン性電荷が液体中の分散物において複数の粒子を安定化するのに充分である、前記コーティングされていない粒子。
【請求項５】
活性構成成分を有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含むコーティングされていない粒子と、
極性溶媒を含む液体とを含み、
前記コーティングされていない粒子上のイオン性電荷が前記液体中の分散物において前記粒子を安定化するのに充分である組成物。
【請求項６】
媒質と組み合わせられると、活性構成成分を有する逆立方晶相又は逆六方晶相材料を含むコーティングされていない粒子を形成し、前記コーティングされていない粒子上のイオン性電荷が前記媒質中の分散物において前記粒子を安定化するのに充分である物質。
【請求項７】
前記粒子のイオン性電荷が少なくともひとつの荷電した、二重層会合化合物の存在によるものである、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項８】
前記荷電した二重層会合化合物がアルブミン、カゼイン、ステアリルアミン、トコフェロール、コハク酸トコフェロール、アカシア（ａｃａｃｉａ）、メチレンブルー、モノステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースの塩、デオキシコール酸塩、２−エチルヘキサン酸の塩、リボフラビンの塩、リボフラビンフォスフェートの塩、オリゴ乳酸の塩、ドデシルスルフェートナトリウム、ベンザルコニウムクロライド、塩化ベンゼトニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゲンチシン酸の塩、Ｎ−アセチルトリプトファンの塩、トリプトファンの塩、チロシンの塩、ロイシンの塩、イソロイシンの塩、フェニルアラニンの塩、オキシキノリンの塩、ドキュセートの塩、乳酸−グリコール酸オリゴマーの塩からなる群から選択される請求項７に記載のコーティングされていない粒子。
【請求項９】
逆立方晶相又は逆六方晶相材料に対する、荷電した二重層会合化合物の重量比が約０．０１：１〜０．１５：１である、請求項７に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１０】
前記活性構成成分が薬学的または栄養補助食品的化合物である請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１１】
前記活性構成成分が薬学的化合物であり、全身麻酔薬、局所麻酔薬、抗癌剤化合物、筋弛緩薬、催眠薬、鎮痛薬、鎮静薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド、ステロイド系抗炎症剤、アヘン剤、カンナビノイド、抗生物質、及びタンパク質からなる群から選択されるものである請求項１０に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１２】
前記全身麻酔薬がプロポフォール、オイゲノール、アルファキサロン、アルファタロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、エトミデート、及びプレグナノロンからなる群から選択されるものである請求項１１に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１３】
前記活性構成成分がプロポフォールである請求項１２に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１４】
前記活性構成成分がエトミデートである請求項１２に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１５】
前記局所麻酔薬がブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、ロピビカイン、クロロプロカイン、コカイン、ベンゾカイン、プラミキニン、プリロカイン、プロパラカイン、ジブカイン、およびオキシブプロカインからなる群から選択されるものである請求項１１に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１６】
前記局所麻酔薬がブピバカインである請求項１５に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１７】
前記粒子のイオン性電荷が陽イオン性である、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１８】
前記粒子のゼータ電位が２５ｍＶよりプラスである、請求項１７に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項１９】
前記粒子のイオン性電荷が陰イオン性である、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２０】
前記粒子のゼータ電位が−２５ｍＶよりマイナスである、請求項１９に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２１】
前記活性構成成分が栄養補助剤である請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２２】
前記コーティングされていない粒子に更に高分配係数希釈剤を含む請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２３】
前記高分配係数希釈剤がビタミンＥである請求項２２に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２４】
前記逆立方晶相又は逆六方晶相材料が界面活性剤または脂質を含む請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２５】
前記界面活性剤がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ＡｒｌａｔｏｎｅＧ、トゥイーン８５、グリセロールモノオレエート、長鎖不飽和モノグリセリド、ソルビタンモノオレエート、亜鉛ドキュセート、カルシウムドキュセート、ＰＥＯ基約３０重量％未満を有するプルロニック、プルロニックＬ１２２、プルロニック１２３およびプルロニックＬ１０１からなる群から選択されるものである請求項２４に記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２６】
前記粒子、組成物または物質が注射による投与が薬学的に許容可能である請求項１〜６のいずれかに記載の粒子、組成物または物質。
【請求項２７】
その投与を必要としている患者に対する、ひとつまたはそれ以上の薬剤の作用時間を伸長する方法であって、前記患者に逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せを含む薬学的に許容可能な配合物内にあるひとつまたはそれ以上の薬剤の治療量を投与する工程を含み、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せと会合しており、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の作用持続時間が、前記薬学的に許容可能な配合物が存在しない前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の作用持続時間に比して伸長される前記方法。
【請求項２８】
ひとつまたはそれ以上の薬剤に拠る治療または活性を必要とする患者が要求する前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の投与量を、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の効力を失うことなく低減する方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せを含む薬学的に許容できる配合物内にある低減した投与量の前記ひとつまたはそれ以上の薬剤を前記患者に投与し、前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せと会合しており、前記治療または活性に関する前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の効力が前記逆立方晶または逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せを含まない標準投与量で得られる効力以上である前記方法。
【請求項２９】
薬剤の治療量の作用持続時間を、効力を著しく失うことなく伸長する方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料を含む薬学的に許容可能な配合物の前記治療量を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３０】
薬剤の或る投与量の作用持続時間を、それを必要とする患者に対する効力を著しく失うことなく同等に維持するかまたは伸長する方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料を含む薬学的に許容可能な配合物で前記投与量を投与する工程を含み、前記投与量が標準治療量未満である前記方法。
【請求項３１】
効力持続時間が長くなるよう調合した配合物内の薬剤の治療指数を、その投与を必要とする患者において増加させる方法であって、逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せおよび前記薬剤を含む薬学的に許容可能な配合物の或る投与量を前記患者に投与する工程を含み、前記薬剤が前記逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せと会合していて、前記会合の結果、前記治療指数が増加する前記方法。
【請求項３２】
前記逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料を含む、薬学的に許容可能な配合物の所定の治療量を投与することにより薬剤の前記治療量の単一投与での作用持続時間を、効力を著しく失うことなく伸長する方法。
【請求項３３】
前記逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料がその無水型（ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ  ｖａｒｉａｎｔ）として存在する請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記投与量、治療量または低減投与量が単一投与で投与される請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記薬学的に許容可能な配合物が逆立方晶又は逆六方晶リオトロピック液晶相材料または両者の組合せから構成される粒子の懸濁物の形態である請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記粒子がコーティングされてなく、電荷安定である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記リオトロピック液晶相材料が逆立方晶相である請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記薬学的に許容可能な配合物は注射投与が薬学的に許容可能である請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
作用持続時間の前記伸長が５０％以上である請求項２７、２９、３０または３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記配合物がひとつの薬剤を含む請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記薬学的に許容可能な配合物が２つ以上の薬剤を含む請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記投与量、治療量または低減投与量が準毒性用量である請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記薬学的に許容可能な配合物の毒性が標準治療量に比し増加しない請求項２７〜３２に記載の方法。
【請求項４４】
薬学的に許容可能な配合物内の前記ひとつまたはそれ以上の薬剤の治療指数が減少しない請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ひとつまたはそれ以上の薬剤が局所麻酔薬である請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記局所麻酔薬がブピバカインである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ラット足引っ込め神経ブロックモデルでの前記薬学的に許容可能な配合物の投与により、神経ブロックが少なくとも８時間持続する請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記薬学的に許容可能な配合物内には血管収縮剤が存在しないか前記薬学的に許容可能な配合物と共に投与されない請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が２以上である請求項２７、２９、３０または３２に記載の方法。
【請求項５０】
相対投与量で割った相対持続時間として算出する増幅係数が４以上である請求項２７、２９、３０または３２に記載の方法。
【国際調査報告】
2007508311.tif 000047
2007508311.tif 000048
2007508311.tif 000049
2007508311.tif 000050