(57)【要約】一般式によって示されるキナゾリン誘導体、薬理学的に受容可能なその塩、およびそのような化合物を含む組成物が記載される。これらの化合物を過剰増殖性障害の処置のために使用する方法もまた、開示される。本発明の化合物としては、（Ａ）Ｒ２が３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３であって、ここでＲ３が、２−メチルフェニルである化合物；（Ｂ）（Ｒ１）ｎがＨであって、Ｒ２が４−フェニルブチルである化合物などが挙げられる。本発明のキナゾリン化合物は、腫瘍（乳房腫瘍、脳腫瘍、腎腫瘍など）を含む過剰増殖性障害の処置のために有用であると実証される。2007523177.tif 000150
2007523177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過剰増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式：
【化１】
2007523177.tif 000147
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を投与し、それにより過剰増殖性障害を処置する工程を包含し、ここで、
（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３、Ｈ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、５−メチル、６，７−ジメトキシ、６，７−ジエトキシ、イミダゾール［４，５−ｇ］−および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−から選択され；そしてＲ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＡｒからなる群から選択され、ここでＡｒは、
（ａ）４−置換フェニルであって、ここで該４−置換基は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｐｈから選択される、４−置換フェニル；
（ｂ）３−置換フェニルであって、ここで該３−置換基は、メトキシ、４−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、３−置換フェニル；
（ｃ）２−置換フェニルであって、ここで該２−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、２−置換フェニル；
（ｄ）二置換フェニルであって、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、および４，４−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル；
（ｅ）ピリジン−３−イル；ならびに、
（ｆ）必要に応じて２位がメトキシで置換されている、ナフチレン−１−イル；
から選択され、
（ｉ）（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３のとき、Ｒ２は３−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルから選択され、そして
（ｉｉ）（Ｒ１）ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、または５−メチルのとき、Ｒ２は、
（ａ）シクロヘキシル；
（ｂ）置換フェニルであって、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニルから選択される、置換フェニル；
（ｃ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒは、ナフチレン−１−イル、２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ２）２Ａｒであって、ここでＡｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、（ＣＨ２）２Ａｒ；
（ｅ）α−メチルベンジル；ならびに、
（ｆ）４−フェニルブチル；
から選択され、
（ｉｉｉ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシ、または６，７−ジエトキシであるとき、Ｒ２は、
（ａ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは１、２または４であり、ｍ＝１のとき、Ａｒは２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され；ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、および３−フルオロフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；ならびに、
（ｂ）α−メチルベンジル；
から選択され、
（ｉｖ）（Ｒ１）ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］−、および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−のとき、Ｒ２は、
（ａ）イソプロピル；
（ｂ）フェニルであって、２位がメチル基で、必要に応じて置換されている、フェニル、または４位がメトキシ、エチル、イソプロピルおよびｎ−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル；
（ｃ）２，４，６,−トリメチルフェニル；
（ｄ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒは３−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；
（ｅ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは２または４であり、ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；ならびに、
（ｆ）α−メチルベンジル；
から選択される、過剰増殖性障害を処置するための方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、
（Ａ）Ｒ２が３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３であって、ここでＲ３は、４−イソプロピルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される化合物；
（Ｂ）Ｒ２が３−ブロモフェニルであって、（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３であって、ここでＲ３は２−メチルフェニルである化合物；
（Ｃ）（Ｒ１）ｎが６−ブロモまたは６−ヨードであって、Ｒ２が２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、２−フェニルエチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、および２−フルオロ−４−クロロフェニルから選択される化合物；
（Ｄ）（Ｒ１）ｎが６−ニトロであって、Ｒ２が２，４，６−トリメチルフェニルである化合物；
（Ｅ）（Ｒ１）ｎがＨであって、Ｒ２が２−（３−フルオロフェニル）エチル、α−メチルベンジル、および４−フェニルブチルから選択される化合物；
（Ｆ）（Ｒ１）ｎが５−メチルであって、Ｒ２が２−（４−フルオロフェニル）エチルである化合物；
（Ｇ）（Ｒ１）ｎが６−ヨードであって、Ｒ２が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、および２−クロロフェニルから選択される化合物；
（Ｈ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジエトキシであって、Ｒ２が２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される化合物；
（Ｉ）（Ｒ１）ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ２がイソプロピル、４−フェニルブチル、または４位が、水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で、必要に応じて置換されているフェニルである化合物；ならびに、
（Ｊ）（Ｒ１）ｎが３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ２が２−（３−フルオロフェニル）メチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、および４−エチルフェニルである化合物；
の群から選択される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、
（Ａ）Ｒ２が３−クロロ−４−フルオロフェニル、または３−ブロモフェニルであって、（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３であって、ここでＲ３は４−イソプロピルフェニル、２−メチルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される化合物と；
（Ｂ）（Ｒ１）ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、または５−メチルであって、Ｒ２が２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、２−フェニルエチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、２−クロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、α−メチルベンジル、および４−フェニルブチルから選択される化合物；
（Ｃ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシ、または６，７−ジエトキシであって、Ｒ２が２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される化合物；ならびに、
（Ｄ）（Ｒ１）ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］、または３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ２がイソプロピル、４−フェニルブチル、３−フルオロフェニルメチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、または４位が、水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で、必要に応じて置換されているフェニルから選択される化合物
の群から選択される、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、
（Ａ）Ｒ２が３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３であって、ここでＲ３が、２−メチルフェニルである化合物；
（Ｂ）（Ｒ１）ｎがＨであって、Ｒ２が４−フェニルブチルである化合物；
（Ｃ）（Ｒ１）ｎが６−ヨードであって、Ｒ２が２−フェニルエチルである化合物；
（Ｄ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジエトキシであって、Ｒ２が２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される化合物；ならびに、
（Ｅ）（Ｒ１）ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ２がイソプロピルである化合物
の群から選択される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、
【化２】
2007523177.tif 000148
である、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記過剰増殖性障害が腫瘍を含む、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物が、さらに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記腫瘍が、卵巣腫瘍、卵巣のホルモン依存性腫瘍、乳房腫瘍、頸部腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、胃腫瘍、および黒色腫から選択される、方法。
【請求項９】
式：
【化３】
2007523177.tif 000149
の化合物であって、ここで：
（Ｒ１）ｎは６−ＮＨＣＨ２Ｒ３、Ｈ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、５−メチル、６，７−ジメトキシ、６,７−ジエトキシ、イミダゾール［４，５−ｇ］−、および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−から選択され；Ｒ３は基−ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＡｒから選択され、ここでＡｒは、
（ａ）４−置換フェニルであって、ここで該４−置換基は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｐｈから選択される、４−置換フェニル；
（ｂ）３−置換フェニルであって、ここで該３−置換基は、メトキシ、４−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、３−置換フェニル；
（ｃ）２−置換フェニルであって、ここで該２−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、２−置換フェニル；
（ｄ）二置換フェニルであって、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、および４，４−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル；
（ｅ）ピリジン−３−イル；ならびに、
（ｆ）２位がメトキシで、必要に応じて置換されている、ナフチレン−１−イル；
から選択され、ここで、
（ｉ）（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３のとき、Ｒ２は３−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルから選択され；
（ｉｉ）（Ｒ１）ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、または５−メチルであるとき、Ｒ２は、
（ａ）シクロヘキシル；
（ｂ）置換フェニルであって、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニルから選択される、置換フェニル；
（ｃ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒはナフチレン−１−イル；２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ２）２Ａｒであって、ここでＡｒはフェニル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、（ＣＨ２）２Ａｒ；
（ｅ）α−メチルベンジル；ならびに、
（ｆ）４−フェニルブチル；
から選択され、
（ｉｉｉ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシ、または６，７−ジエトキシのとき、Ｒ２は、
（ａ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは１、２または４であり、ｍ＝１のとき、Ａｒは２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され；ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、および３−フルオロフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；
（ｂ）α−メチルベンジル；
から選択され、
（ｉｖ）（Ｒ１）ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］−、および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］であるとき、Ｒ２は、
（ａ）イソプロピル；
（ｂ）フェニルであって、必要に応じて２位がメチル基で置換されている、フェニルか、または４位がメトキシ、エチル、イソプロピル、２，４，６，−トリメチル、およびｎ−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル；
（ｃ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒは３−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは２または４であり、ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；ならびに、
（ｅ）α−メチルベンジル；
から選択されるが、ただし、
（ａ）Ｒ２が（ＣＨ２）２Ｐｈ、またはベンジルであれば、（Ｒ１）ｎはＨでも、６−ニトロでも、６−ブロモでも、６−ヨードでもなく；
（ｂ）（Ｒ１）ｎがＨであれば、Ｒ２は（ＣＨ２）４Ｐｈでも、α−メチルベンジルでも、２−クロロフェニルでもなく；
（ｃ）（Ｒ１）ｎがＢｒであれば、Ｒ２はα−メチルベンジルではなく；
（ｄ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシであって、Ｒ２が（ＣＨ２）ｍＡｒである場合、
（ｉ）ｍ＝１であれば、Ａｒは２−クロロフェニルでも、３−トリフルオロメチルフェニルでもなく；
（ｉｉ）ｍ＝２であれば、Ａｒはフェニルではなく；そして
（ｅ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシであれば、Ｒ２はα−メチルベンジルではない、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、
（Ａ）３−クロロ−４−フルオロフェニルであるＲ２、ならびにＲ３が４−イソプロピルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される６−ＮＨＣＨ２Ｒ３である（Ｒ１）ｎを有する化合物；
（Ｂ）３−ブロモフェニルであるＲ２、およびＲ３が２−メチルフェニルの６−ＮＨＣＨ２Ｒ３である（Ｒ１）ｎを有する化合物；
（Ｃ）６−ブロモまたは６−ヨードである（Ｒ１）ｎ、ならびに２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、および２−フルオロ−４−クロロフェニルから選択されるＲ２を有する化合物；
（Ｄ）６−ニトロである（Ｒ１）ｎ、および２，４，６−トリメチルフェニルであるＲ２を有する化合物；
（Ｅ）Ｈである（Ｒ１）ｎ、および２−（３−フルオロフェニル）エチルであるＲ２を有する化合物；
（Ｆ）５−メチルである（Ｒ１）ｎ、および２−（４−フルオロフェニル）エチルであるＲ２を有する化合物；
（Ｇ）６−ヨードである（Ｒ１）ｎ、ならびに３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、および２−クロロフェニルから選択されるＲ２を有する化合物；
（Ｈ）６，７−ジエトキシである（Ｒ１）ｎ、ならびに２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択されるＲ２を有する化合物；
（Ｉ）イミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ１）ｎ、ならびにイソプロピル、４−フェニルブチル、または必要に応じて４位がブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で置換されているフェニルから選択されるＲ２を有する化合物；そして、
（Ｊ）３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ１）ｎ、ならびに２−（３−フルオロフェニル）メチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、および４−エチルフェニルから選択されるＲ２を有する化合物；
の群から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、
（Ａ）３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは３−ブロモフェニルであるＲ２、ならびにＲ３が４−イソプロピルフェニル、２−メチルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される６−ＮＨＣＨ２Ｒ３である（Ｒ１）ｎを有する化合物；
（Ｂ）Ｈ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロまたは５−メチルである（Ｒ１）ｎ、ならびに２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、２−クロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、および４−フェニルブチルから選択されるＲ２を有する化合物；
（Ｃ）６，７−ジメトキシまたは６，７−ジエトキシである（Ｒ１）ｎ、ならびに２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択されるＲ２を有する化合物；
（Ｄ）イミダゾール［４，５−ｇ］または３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ１）ｎ、ならびにイソプロピル、４−フェニルブチル、３−フルオロフェニルメチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、または必要に応じて４位が水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で置換されているフェニルから選択されるＲ２を有する化合物；
の群から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項９に記載の化合物であって、
（Ａ）３−クロロ−４−フルオロフェニルであるＲ２、およびＲ３が２−メチルフェニルである６−ＮＨＣＨ２Ｒ３である（Ｒ１）ｎを有する化合物；
（Ｂ）６，７−ジエトキシである（Ｒ１）ｎ、ならびに２−クロロフェニルメチルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択されるＲ２を有する化合物；そして、
（Ｃ）イミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ１）ｎ、およびイソプロピルであるＲ２を有する化合物
の群から選択される化合物。
【請求項１３】
薬学的組成物であって、治療有効量の請求項９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項９に記載の化合物であって、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、頚部腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、胃腫瘍、および黒色腫から選択される腫瘍の、少なくとも１つの細胞株に対して、１０μＭ以下のＩＣ５０を有する、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、前記細胞株が、卵巣腫瘍についてはヒトＯＶＣＡＲ−３；乳房腫瘍についてはＭＣＦ−７、Ｈｓ５７８ＴおよびＭＤＡ−ＭＢ−２３１；頚部腫瘍についてはＨｅＬａ；前立腺腫瘍についてはＰＣ３；肝臓腫瘍についてはＨｅｐＧ２；肺腫瘍についてはＡ５４９；腎臓腫瘍についてはＣａｋｉ−１またはＵＭＲＣ２；結腸腫瘍についてはＨＴ−２９およびＨＣＴ１１６；膵臓腫瘍についてはＰＡＮＣ−１；脳腫瘍についてはＵ２５１；胃腫瘍についてはＭＫＮ−４５；黒色腫についてはＬｏｘ  ＩＭＶＩから選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物であって、１．０μＭ以下のＩＣ５０を有する、化合物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物であって、０．５μＭ以下のＩＣ５０を有する、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、キナゾリン化合物、ならびにキナゾリン化合物を投与することによる癌を含む過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置のための組成物、およびそれらの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナゾリン化合物は、広範な生理効果および活性を有する多様な群である。４−アミノキナゾリンの誘導体は、抗真菌活性および殺ダニ活性を有することが示されている（特許文献１）。第二級［４−（アリールアミノ）］置換基を有するキナゾリンは、胃（Ｈ＋／Ｋ＋）−ＡＴＰａｓｅ阻害について構造活性相関を示す（非特許文献１）。Ｃｈａｎｇｒｏｌｉｎ、および関連するキナゾリン誘導体化合物は、抗不整脈効果を有し得る（非特許文献２）。特定のキナゾリン誘導体は、ＮＦ−κＢの活性化のインヒビターであることが見出されており、ラットにおいて、カラゲナン誘発性足浮腫に、抗炎症効果を有し得る（非特許文献３）。
【０００３】
一部のキナゾリンは、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）の活性により特徴づけられる細胞増殖および分化の処置に対して提案されている。例えば、Ｍｙｅｒｓらの特許文献２を参照。一部のキナゾリン誘導体は、特定の受容体チロシンキナーゼを発現している癌（特に、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを発現している癌）の処置に対して提案されている。例えば、Ｂａｒｋｅｒの特許文献３を参照。キナゾリン化合物には、脳腫瘍細胞の増殖を阻害するものもあるが、他方で、同程度のチロシンキナーゼ阻害活性効力を示しながら増殖を阻害できないものもある（非特許文献４）。つまり、キナゾリン化合物は、ＥＧＦ受容体を発現していない一部の腫瘍を殺し、ＥＧＦ受容体を発現しているいくつかの腫瘍を殺さないことがある。キナゾリン化合物の細胞毒性は、化合物のチロシンキナーゼ阻害活性（特に、化合物のＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する能力）が原因ではあり得ない。キナゾリンの誘導体の抗癌活性を決定する、化学的な構造活性相関は、確立されていない。
【特許文献１】米国特許第３，５４１，０９４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７２１，２３７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４５７，１０５号明細書
【非特許文献１】Ｉｆｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５年，３８：ｐ．２７６３−２７７３
【非特許文献２】Ｓｕｎら，Ｙａｏ  Ｘｕｅ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ，１９８１年，１６：ｐ．５６４−５７０
【非特許文献３】Ｔｏｂｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３年，１１：ｐ．３８３−３９１
【非特許文献４】Ｎａｒｌａら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９８年，４：ｐ．１４０５−１４１４
【非特許文献５】Ｎａｒｌａら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９８年，４：ｐ．２４６３−２４７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
癌などの障害の治療のための治療分子（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）として、新規なキナゾリン化合物の必要性が存在する。公知のキナゾリン化合物であっても新規なキナゾリン化合物であってもともに、特定の障害の治療のために使用する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
キナゾリン化合物が合成され、抗癌活性を含む治療活性について分析された。本発明のキナゾリン化合物が、腫瘍（乳房腫瘍、脳腫瘍、腎腫瘍など）を含む過剰増殖性障害の処置のために有用であると実証される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「キナゾリン」「キナゾリン化合物」および「キナゾリン誘導体」は、本願において、下記に定義されるような式Ｉの化合物を意味するために、相互交換可能に使用される。本願において使用される科学用語および技術用語は全て、他に規定のない限り、当技術分野で一般に使用される意味を有する。本願において使用されるとき、次の語または語句は、規定される意味を有する。
【０００７】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルカノイルなどは、直線状および分枝状の両方の基を意味する；しかし「プロピル」などの個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」などの分枝鎖の異性体は特別に言及される。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルが含まれ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシが含まれ；そして（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルには、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルが含まれる。
【０００８】
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本発明の化合物と組み合わされたとき、化合物に生物活性（例えば、肥満細胞およびマクロファージの抗菌活性を増強する能力など）を保持させるあらゆる物質を意味する。例としては、あらゆる標準薬学的キャリア（例えば、リン酸塩緩衝生理食塩水、水、乳濁液（油／水乳濁液など）、および各種の湿潤剤など）が挙げられるが、これらに限定されない。こういったキャリアを含有する組成物は、周知である従来の方法により処方される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４３，１４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．を参照）。
【０００９】
用語「結合体」とは、２つ以上の分子間の複合体として形成される化合物を意味する。より具体的には、本発明中では、キナゾリン誘導体は、細胞特異的な標的部分に結合（例えば、共有結合）し、目的の細胞への薬剤の能率的かつ特異的な送達のための結合体化合物を形成する。
【００１０】
語句「標的部分」とは、所望の活性のために、本発明の化合物を特定の場所に送達させる分子を意味する。標的部分には、例えば、特異的に特定の細胞表面の分子と結合する分子が含まれる。本発明で有用なこういった標的部分としては、抗細胞表面抗原抗体が挙げられる。インターロイキン、および粒状球／マクロファージ刺激因子（ＧＭＣＳＦ）などの因子を含むサイトカインもまた、多量の受容体を発現している特定の細胞に結合することが知られている、特異的な標的部分である。
【００１１】
用語「プロドラッグ部分」は、例えば薬物の細胞への侵入または化合物の投与を容易にすることにより、本発明の化合物の使用を容易にする置換基である。プロドラッグ部分は、例えば開裂酵素により、インビボで化合物から開裂し得る。プロドラッグ部分の例としては、インビボで加水分解され得るリン酸塩基、ペプチドリンカー、および糖が挙げられる。
【００１２】
「処置」とは、ある異常状態の怖れのある被験体、またはある病理学的状態に罹患している被験体において、その状態を特徴づける少なくとも１つの症状を、阻害すること、減退させること、変調すること、改善すること、または遮断（ｂｌｏｃｋ）することを意味する。
【００１３】
「過剰増殖性障害（Ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、細胞の異常な増殖により特徴づけられる障害であり、一般に、乾癬などの皮膚障害、ならびに全臓器系の良性腫瘍および悪性腫瘍を含む。過剰増殖性障害のこの後者の類としては、例えば、乳癌（小葉癌および腺管癌を含む）およびその他の充実性腫瘍（ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、癌腫、肉腫、ならびに癌（肺癌（例えば、小細胞癌、大細胞癌、扁平上皮癌、および腺癌など）、肺中皮腫、結腸直腸腺癌、胃癌、前立腺腺癌、卵巣癌（例えば、漿液性嚢胞腺癌およびムチン性嚢胞腺癌など）、卵巣性胚細胞腫瘍、精巣癌、精巣性胚細胞腫瘍、膵臓腺癌、胆嚢腺癌、肝細胞（ｈｅｐｔａｃｅｌｌｕｌａｒ）癌、膀胱癌（移行上皮癌、腺癌、および扁平上皮癌を含む）、腎細胞腺癌、子宮内膜癌（腺癌およびミュラー混合腫瘍（癌肉腫）を含む）、子宮頸内膜、子宮頚部外膜および膣の癌（例えば、腺癌および扁平上皮癌など）、皮膚腫瘍（例えば、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、黒色腫、および皮膚付属器腫瘍など）、食道癌、鼻咽頭および口腔咽頭癌（扁平上皮癌および腺癌を含む）、唾液腺癌、脳および中枢神経系腫瘍（神経膠、ニューロン、および髄膜由来の腫瘍を含む）、末梢神経腫瘍、軟部組織肉腫、骨肉腫、ならびに軟骨肉腫を含む）が挙げられる。
【００１４】
本発明は、キナゾリン化合物、および被験体（例えば、ヒトの患者、または他の動物の被験体）における過剰増殖性障害、疾患または状態の処置におけるキナゾリン化合物の使用を包含する。本発明による方法は、有効量の本発明によるキナゾリン化合物を被験体に投与すること包含する。このような処置は、過剰増殖性状態の症状を、例えば、予防し、改善し、かつ／または阻害することができ、さらに／あるいは、例えば悪性新生物などの腫瘍における細胞増殖もしくは細胞成長を、予防または阻害することができる。本発明の処置戦略は、腫瘍の負荷量を少なくとも計測可能な程度に減少させ、過剰増殖性状態に罹患している患者の生存率を改善する。本発明の薬剤による処置に感受性のある疾患、障害、および状態は、新生物、より具体的には、多様な由来（肺、結腸、胃、平滑筋、食道、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌など）の腫瘍である。
【００１５】
（本発明による方法において有用な化合物）
本発明の方法において有用な化合物は、式Ｉを有するキナゾリンを含む：
【００１６】
【化４】
2007523177.tif 000003
ここで：
（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３、Ｈ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、５−メチル、６，７−ジメトキシ、６，７−ジエトキシ、イミダゾール［４，５−ｇ］−および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−から選択され；そしてＲ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）２およびＡｒからなる群から選択され、ここでＡｒは、
（ａ）４−置換フェニルであって、ここでこの４−置換基は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｐｈから選択される、４−置換フェニル；
（ｂ）３−置換フェニルであって、ここでこの３−置換基は、メトキシ、４−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、３−置換フェニル；
（ｃ）２−置換フェニルであって、ここでこの２−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、２−置換フェニル；
（ｄ）二置換フェニルであって、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、および４，４−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル；
（ｅ）ピリジン−３−イル；ならびに、
（ｆ）必要に応じて２位がメトキシで置換されている、ナフチレン−１−イル；
から選択され、ここで、
（ｉ）（Ｒ１）ｎが６−ＮＨＣＨ２Ｒ３のとき、Ｒ２は３−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル（ｆｌｕｏｒｐｈｅｎｙｌ）から選択され、そして、
（ｉｉ）（Ｒ１）ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、または５−メチルのとき、Ｒ２は、
（ａ）シクロヘキシル；
（ｂ）置換フェニルであって、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニルから選択される、置換フェニル；
（ｃ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒは、ナフチレン−１−イル、２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ２）２Ａｒであって、ここでＡｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、（ＣＨ２）２Ａｒ；
（ｅ）α−メチルベンジル；ならびに、
（ｆ）４−フェニルブチル；
から選択され、
（ｉｉｉ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシ、または６，７−ジエトキシであるとき、Ｒ２は、
（ａ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは１、２または４であり、ｍ＝１のとき、Ａｒは２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され；ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、および３−フルオロフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；ならびに、
（ｂ）α−メチルベンジル；
から選択され、そして、
（ｉｖ）（Ｒ１）ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］−、および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−のとき、Ｒ２は、
（ａ）イソプロピル；
（ｂ）２，４，６,−トリメチルフェニル；または、フェニルであって、必要に応じて２位がメチル基で置換されている、フェニル、または４位がメトキシ、エチル、イソプロピル、２，４，６−トリメチルおよびｎ−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル；
（ｃ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒは３−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは２または４であり、ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；ならびに、
（ｅ）α−メチルベンジル
から選択される。
【００１７】
より具体的には、該化合物は、式ＩＩを有し得る：
【００１８】
【化５】
2007523177.tif 000004
ここで、ＸがＦであってＹがＣｌであるか、またはＸがＨであってＹがＢｒである。つまり、式ＩＩａまたは式ＩＩｂのいずれかを有する化合物である：
【００１９】
【化６】
2007523177.tif 000005
ここで、Ｒ３はイソプロピル、または（ａ）４−置換フェニルであって、ここでこの４−置換基は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｐｈから選択される、４−置換フェニル；（ｂ）３−置換フェニルであって、ここでこの３−置換基は、メトキシ、４−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、３−置換フェニル；（ｃ）２−置換フェニルであって、ここでこの２−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、２−置換フェニル；（ｄ）二置換フェニルであって、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、および４，４−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル；（ｅ）ピリジン−３−イル；ならびに、（ｆ）必要に応じて２位がメトキシで置換されている、ナフチレン−１−イルから選択される。
【００２０】
あるいは、この化合物は、式ＩＩＩを有し得る：
【００２１】
【化７】
2007523177.tif 000006
ここで、ＲはＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、および５−メチルから選択される。つまり、式ＩＩＩａ〜式ＩＩＩｆのうちの１つを有する化合物である：
【００２２】
【化８】
2007523177.tif 000007
ここで、Ｒ２は（ａ）シクロヘキシル；（ｂ）置換フェニルであって、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニルから選択される、置換フェニル；（ｃ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒはナフチレン−１−イル；２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；（ｄ）（ＣＨ２）２Ａｒであって、ここでＡｒはフェニル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、（ＣＨ２）２Ａｒ；（ｅ）α−メチルベンジル；ならびに、（ｆ）４−フェニルブチルから選択される。
【００２３】
さらに別の実施形態においては、この化合物は、式ＩＶを有し得る：
【００２４】
【化９】
2007523177.tif 000008
ここで、Ｒはメチル、またはエチルである。つまり、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物である：
【００２５】
【化１０】
2007523177.tif 000009
ここで、Ｒ２は（ａ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは１、２または４であり、ｍ＝１のとき、Ａｒは２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され；ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、および３−フルオロフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；ならびに、（ｂ）α−メチルベンジルから選択される。
【００２６】
さらに他の実施形態においては、本発明の方法での使用のためのこの化合物は、式Ｖを有する：
【００２７】
【化１１】
2007523177.tif 000010
ここで、Ｒ６はＨであって、Ｒ４とＲ５が一緒になって二重結合を形成するか、またはＲ４がＣＨ３であって、Ｒ５とＲ６が一緒になって二重結合を形成する。つまり、式Ｖａまたは式Ｖｂのいずれかを有する化合物である：
【００２８】
【化１２】
2007523177.tif 000011
ここで、Ｒ２は（ａ）イソプロピル；（ｂ）フェニルであって、必要に応じて２位がメチル基で置換されている、フェニル、または４位がメトキシ、エチル、イソプロピルおよびｎ−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル；（ｃ）２，４，６−トリメチルフェニル；（ｄ）ＣＨ２Ａｒであって、ここでＡｒは３−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニルから選択される、ＣＨ２Ａｒ；（ｅ）（ＣＨ２）ｍＡｒであって、ここでｍは２または４であり、ｍが２のとき、Ａｒはフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニルから選択され、ｍが４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ２）ｍＡｒ；ならびに、（ｆ）α−メチルベンジルから選択される。
【００２９】
式ＩＩの構造を有する一部の実施形態においては、Ｒ３は４−イソプロピルフェニル、２−メチルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される。式ＩＩＩの構造を有する一部の実施形態においては、Ｒ２は２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−フェニルエチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、２−クロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、α−メチルベンジル、および４−フェニルブチルから選択される。式ＩＶの構造を有する一部の実施形態においては、Ｒ２は２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される。式Ｖの構造を有する一部の実施形態においては、Ｒ２はイソプロピル、４−フェニルブチル、３−フルオロフェニルメチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、または４位がブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で、必要に応じて置換されているフェニルから選択される。
【００３０】
他の実施形態においては、本発明による化合物は式ＩＩａを有し、Ｒ３は４−イソプロピルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される。さらに別の実施形態においては、本発明による化合物は式ＩＩｂを有し、Ｒ３は２−メチルフェニルである。さらに他の実施形態においては、本発明による化合物は式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄを有し、Ｒ２は２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、２−フェニルエチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、および２−フルオロ−４−クロロフェニルから選択される。さらなる実施形態においては、本発明による化合物は式ＩＩＩｂを有し、Ｒ２は２，４，６−トリメチルフェニルである。他の実施形態としては、式ＩＩＩａを有する本発明による化合物が挙げられ、Ｒ２は２−（３−フルオロフェニル）エチル、α−メチルベンジル、および４−フェニルブチルから選択される。他の実施形態においては、本発明による化合物は式ＩＩＩｃを有し、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。一部の実施形態は、Ｒ２が２−（４−フルオロフェニル）エチルである式ＩＩＩｅまたは式ＩＩＩｆを有する。式ＩＩＩｄを有する一部の実施形態は、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、および２−クロロフェニルから選択されるＲ２を有する。特定の実施形態としては、Ｒ２が２−クロロフェニルメチルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される式ＩＶｂを有する化合物が挙げられる。さらに他の実施形態は、式Ｖａを有し、このＲ２はイソプロピル、４−フェニルブチル、または４位がブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で必要に応じて置換されているフェニルから選択される。本発明のさらなる実施形態としては、Ｒ２が２−（３−フルオロフェニル）メチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、および４−エチルフェニルである式Ｖｂの化合物が挙げられる。
【００３１】
本発明の典型的な実施形態としては：
（ｉ）Ｒ３が２−メチルフェニルである、式ＩＩｂの化合物；
（ｉｉ）Ｒ２が４−フェニルブチルである、式ＩＩＩａの化合物；
（ｉｉｉ）Ｒ２が２−フェニルエチルである、式ＩＩＩｄの化合物；
（ｉｖ）Ｒ２が２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される、式ＩＶｂの化合物；または、
（ｖ）Ｒ２がイソプロピルである、式Ｖａの化合物
の使用が挙げられる。
【００３２】
組成物の局面において、本発明には、本発明による方法の実施において有用な、これまで知られていないあらゆる化合物が含まれる。特に、本発明は、具体的には
（ａ）Ｒ２が（ＣＨ２）２Ｐｈまたはベンジルのとき、（Ｒ１）ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、または６−ヨードではない化合物；
（ｂ）（Ｒ１）ｎがＨのとき、Ｒ２が（ＣＨ２）４Ｐｈ、α−メチルベンジル、または２−クロロフェニルではない化合物；
（ｃ）（Ｒ１）ｎがＢｒのとき、Ｒ２がα−メチルベンジルではない化合物；
（ｄ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシ、かつＲ２が（ＣＨ２）ｍＡｒであるとき、
（ｉ）ｍが１で、Ａｒが２−クロロフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルの化合物；および
（ｉｉ）ｍが２で、Ａｒがフェニルではない化合物；ならびに、
（ｅ）（Ｒ１）ｎが６，７−ジメトキシであって、Ｒ２がα−メチルベンジルではない化合物
を含まない。
【００３３】
本発明の化合物は、腫瘍を含む広範な過剰増殖障害に対し、大きな活性を示し得る。例えば、本発明による化合物は、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、頸部腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、胃腫瘍、および黒色腫に対して活性であり得る。大きな活性により、化合物は特定の腫瘍の少なくとも１つの細胞株に関して、１０μＭ以下、５．０μＭ以下、１．０μＭ以下、または０．５μＭ以下のＩＣ５０を有し得る。活性を決定するための典型的な細胞株としては、卵巣腫瘍についてはヒトＯＶＣＡＲ−３、乳房腫瘍についてはＭＣＦ−７、Ｈｓ５７８ＴまたはＭＤＡ−ＭＢ−２３１、頚部腫瘍についてはＨｅＬａ、前立腺腫瘍についてはＰＣ３、肝臓腫瘍についてはＨｅｐＧ２、肺腫瘍についてはＡ５４９、腎臓腫瘍についてはＣａｋｉ−１またはＵＭＲＣ２、結腸腫瘍についてはＨＴ−２９、膵臓腫瘍についてはＰＡＮＣ−１、脳腫瘍についてはＵ２５１、胃腫瘍についてはＭＫＮ−４５；黒色腫についてはＬｏｘ  ＩＭＶＩが挙げられる。
【００３４】
（薬学的組成物および投与）
本発明の化合物は、本明細書中で定義されるとおりの治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を用いて、調製される薬学的組成物として有用である。
【００３５】
本発明のキナゾリン化合物は、薬学的組成物として処方し得、処置を必要としている被験体、例えば哺乳動物（ヒトの患者など）へ、選択された投与経路（例えば、経口経路または静脈内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路による非経口経路）に適応する様々な形態で、投与し得る。
【００３６】
したがって、本発明のキナゾリン化合物は、不活性な希釈剤または同化可能な可食キャリアなどの薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて、例えば、経口により、あるいは吸入またはガス注入により全身投与され得る。本発明のキナゾリン化合物は、硬質殻（ｓｈｅｌｌ）または軟質殻のゼラチンカプセルに取り囲まれ得、圧縮して錠剤とされ得、あるいは患者の食事の食物に直接混合し得る。治療的な経口投与に関し、キナゾリン化合物は、複数種の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用し得る。キナゾリン化合物は、不活性な粉末状キャリアと組み合わせて、被験体に吸引されるか、または吸入され得る。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％のキナゾリン化合物を含むべきである。組成物および製剤の割合は、当然様々であり得、都合により、所与の単位投与形態の約２％から約６０％までの間であり得る。こういった治療に有用な組成物中のキナゾリン化合物の量は、有効投与レベルが達成される量である。
【００３７】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、次のものも含み得る：トラガカント、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに、ショ糖、果糖、乳糖またはアスパルテームなどの甘味剤、あるいはペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味などの矯味矯臭剤を添加し得る。単位投与形態がカプセル剤であるとき、上記の型の物質に加え、植物油、またはポリエチレングリコールなどの液体キャリアを含有し得る。多様な他の物質が、コーティングとしてか、あるいは固形の単位投与形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などで被覆し得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてショ糖または果糖、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香料などの矯味矯臭剤を含み得る。当然、どの単位投与形態を調製するのにも使用される物質はすべて、薬学的に受容可能であるべきであり、使用される量において実質的に無毒性でなければならない。さらに、キナゾリン化合物は、徐放性製剤およびデバイス中へ混合し得る。
【００３８】
キナゾリン化合物は、点滴または注射により、静脈内または腹腔内へも投与し得る。キナゾリン化合物溶液は、水中で調製され、必要に応じて、無毒性の界面活性剤と混合し得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製し得る。貯蔵および使用の通常状態の下、これらの調製は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含み得る。
【００３９】
注射に適した薬剤投与形態、または点滴に適した薬剤投与形態としては、注射可能な、あるいは点滴可能な滅菌溶液または分散液の即座の調製に適合する、必要に応じ、リポソーム中に封入されたキナゾリン化合物を含む、滅菌水溶液または懸濁液、あるいは滅菌粉末が挙げられ得る。いずれにおいても、最終的な投与形態は製造条件および貯蔵条件の下、無菌であり、流体であり、安定でなければならない。この液体キャリアまたはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含んでいる溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの生成により維持され得、分散液の場合には、所要の粒径に維持することにより、または界面活性剤を使用することより維持し得る。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によりもたらされ得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖類、緩衝剤、または塩化ナトリウム）を含有していることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を組成物中に使用することによりもたらされ得る。
【００４０】
注射可能な滅菌溶液は、適切な溶媒中に、必要に応じ上に列挙した種々の他の成分と、必要量のキナゾリン化合物を混合し、次いで濾過滅菌することにより調製される。注射可能な滅菌溶液の調製のための、滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらの技術により、粉末状の活性成分に加えて予め滅菌濾過済みの溶液中に存在する他に所望されるあらゆる成分が得られる。
【００４１】
局所投与については、キナゾリン化合物は、それだけで塗布し得る。しかしながら、一般的には、皮膚が受容可能なキャリア（固体あるいは液体であり得る）とキナゾリン化合物とを組み合わせ、組成物または処方物として、皮膚に投与することが望ましいであろう。
【００４２】
有用な固体キャリアとしては、例えば、滑石、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの、微粉化した固体が挙げられる。他の固体キャリアとしては、無毒性の高分子ナノ粒子または高分子微粒子が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、有効量のキナゾリン化合物が溶解し得るか、または必要であれば無毒性界面活性剤を用いて、有効量のキナゾリン化合物が分散し得る水、アルコールまたはグリコール、あるいは水アルコール／グリコールの混合物が挙げられる。香料や追加的な抗菌剤などのアジュバントが、所与の用途に対する特性を最適化するために加えられ得る。その結果として生じる液体組成物は、包帯（ｂａｎｄａｇｅ)などの包帯剤にしみ込ませるために使用される吸収パッド（ａｂｓｏｒｂｅｎｔ  ｐａｄ）から塗布し得るか、あるいはポンプ型噴霧器またはエアゾール噴霧器を使用して、患部に噴霧される。
【００４３】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性無機物質などの増粘剤もまた、液体キャリアとともに使用され、使用者の皮膚に直接塗布するための、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し得る。
【００４４】
キナゾリン化合物を皮膚に送達するために使用し得る有用な皮膚用組成物の例は、当該技術分野に公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【００４５】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるインビトロでの活性とインビボでの活性を比較することにより決定され得る。マウスおよび他の動物における有効投与量のヒトへの外挿法は、当該技術分野に公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００４６】
一般的に、液体組成物（例えば、ローション）中のキナゾリン化合物濃度は、約０．１重量％〜２５重量％、または約０．５重量％〜１０重量％となろう。半固体または固体の組成物（例えば、ゲルまたは粉末）中の濃度は、約０．１重量％〜５重量％、または約０．５重量％〜２．５重量％となり得る。
【００４７】
処置における使用のために必要とされるキナゾリン化合物の量は、選択された特定の塩により変化するだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には主治医または臨床医の裁量による。
【００４８】
本発明の薬剤の有効投与量および投与経路は、従来のものである。薬剤の正確な量（有効用量）は、例えば、被験体の種、年齢、体重、および全身状態または臨床状態、処置しているあらゆる障害の重篤度または機構、使用される特定の薬剤またはビヒクル、投与方法および投与スケジュールなどに依存し、被験体により異なる。治療有効用量は、当業者に公知の従来方法により経験的に決定され得る。例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ編集，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。例えば、有効用量は、細胞培養アッセイあるいは適切な動物モデルのいずれかにおいて、最初に推定され得る。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用され得る。次いで、そのような情報は、ヒトに投与するための有用な用量および経路を決定するために使用され得る。治療用量は、類似の治療薬の投薬量から類推することによっても選択され得る。
【００４９】
特定の投与方法および投薬のレジメンは、その症例の特色（例えば、被験体、疾患、関連する疾患状態、処置が予防的であるかどうか）を考慮して、担当臨床医により選択される。処置は、２〜３日〜数ヶ月間、あるいは数年間にも及ぶ、１日あたりまたは複数日あたりの化合物の用量を含み得る。
【００５０】
しかしながら、一般に、適切な用量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ／日）（例えば、レシピエントの体重１ｋｇあたり３ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、６ｍｇ〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、または１５ｍｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲）である。例えば、適切な用量は、体重１ｋｇあたり０．５、５、１０、２５、５０、１００、２５０または５００ｍｇ／日となり得る。
【００５１】
キナゾリン化合物は、便利よく単位投与形態で投与する；例えば、単位投与形態あたり５ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ、または５０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００５２】
キナゾリン化合物は、約０．５μＭ〜約７５μＭ、約１μＭ〜５０μＭ、または約２μＭ〜約３０μＭのピーク血漿濃度を達成するために投与され得る。典型的な望ましいプラズマ濃度としては、少なくとも、またはせいぜい０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００または２００μＭが挙げられる。これは、例えば、（必要に応じて生理食塩水中の）キナゾリン化合物の０．０５％〜５％溶液の静脈注射により、あるいは約１ｍｇ〜１００ｍｇのキナゾリン化合物を含有するボーラスとして経口投与により達成され得る。望ましい血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間（例えば、少なくとも、またはせいぜい０．００５、０．０１、０．１、２．５、５．０、または１０．０ｍｇ／ｋｇ／時間）の継続的な注入により維持することができる。あるいは、そのような血中レベルは、約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも、またはせいぜい０．２５、０．５、１．０、５．０、１０．０、１５．０、または２５．０ｍｇ／ｋｇのキナゾリン化合物）を含有する、断続的な注入により達成し得る。そのような情報は、ヒトにおける有用用量および投与経路を決定するのに使用し得る。
【００５３】
キナゾリン化合物は、単一用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として（例えば、２分割、３分割、４分割またはそれ以上に分割した１日の用量として）、便利よく提示され得る。分割した用量自体が、例えば、個別のおおざっぱに区切った投与数（例えば、注入器からの多数回の吸入、あるいは眼への複数滴の投与により）さらに分割され得る。
【００５４】
（キナゾリンの細胞へのターゲティング）
典型的な実施例において、キナゾリン化合物は、処置が望まれる細胞（例えば、ヒト癌細胞）を標的にする。上記化合物は、特異的に所望の細胞と結合する標的部分への結合体化によって、所望の細胞を標的にし、それにより、結合体分子の投与が導かれる。有用な標的部分は、特異的に細胞抗原と結合するリガンド、または、例えば、Ｂ細胞抗原、ＣＤ１９（例えば、Ｂ４３）などに対する抗体と結合する、細胞表面のリガンドである。
【００５５】
本発明の結合体を形成するには、標的部分が、キナゾリン化合物上の部位に共有結合される。標的部分（しばしばポリペプチド分子）は、反応部位（ＮＨ２、ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨなどを含む）で本発明の化合物と結合する。特定の結合剤が、これらの化合物を結合させるために使用される。結合剤は、標的部分と結合する反応部位に従って選択される。
【００５６】
標的部分を本発明の化合物に結合させるための適切な結合剤を選択する方法、およびそのための適切な反応部位を選択する方法は、公知であり、例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎら，Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２；およびＰｉｅｒｃｅ  Ｃａｔａｌｏｇ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９６，ｐｐ．Ｔ１５５−Ｔ２０１に記載されている。
【実施例】
【００５７】
本発明は、続く実施例を参照してさらに明確にされ得る。これらの実施例は、いくつかの好ましい実施形態を例示するためのものであり、全く本発明を限定するものではない。
【００５８】
（実施例１〜６  キナゾリン誘導体の合成）
全ての化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から購入し、直接合成に使用した。アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、および塩化メチレンといった無水溶媒は、窒素下の密閉ボトル（ｓｕｒｅ  ｓｅａｌ  ｂｏｔｔｌｅ）としてＡｌｄｒｉｃｈから入手して、カニューレ挿入により反応容器に移した。
【００５９】
（物理的特性）
融点は補正されていない。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、アセトニトリル−ｄ３、またはアセトン−ｄ６中で、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。化学シフトを、０ｐｐｍの内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）をＨｚで提示し、省略形ｓ、ｄ、ｔ、ｑおよびｍは、それぞれ、一重線、二重線、三重線、四重線および多重線を指す。ＴＬＣを、プレコートされたシリカゲルプレート（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＫＧＦ；Ｗｈｉｔｍａｎ  Ｉｎｃ）上で実施する。シリカゲル（２００〜４００メッシュ、Ｗｈｉｔｍａｎ  Ｉｎｃ．）を、全てのカラムクロマトグラフィーによる分離に使用した。全ての化学物質は、試薬の等級であり、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、またはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．)から購入した。
【００６０】
（実施例１  Ｎ４−フェニル,Ｎ６−二置換キナゾリン化合物）
Ｎ４−フェニル,Ｎ６−二置換キナゾリン誘導体を、スキーム１で考察するとおり合成して特徴づける。構造および物理的データを、以下に示す：
【００６１】
【化１３】
2007523177.tif 000012
【００６２】
【表１】
2007523177.tif 000013
【００６３】
【表２】
2007523177.tif 000014
（Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（化合物２）の調製）
１５ｇの５−ニトロアントラニロニトリル（化合物１、９２ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのクロロホルム中の２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、この反応混合物を、１７０℃で５時間、還流下で加熱した。この反応混合物を、室温で３０分間、そして４℃で１時間冷却した後、固体残渣を、ジエチルエーテルを用いて洗浄することにより、１９．２３ｇ（収率、９６％）の化合物２を得た。
【００６４】
【化１４】
2007523177.tif 000015
（化合物３ｂの調製）
５０ｍｌの酢酸中の１０ｇの化合物２（４５．８２ｍｍｏｌ）と８．７ｇの３−ブロモアニリン（５０．５ｍｍｏｌ）との溶液を、１２０℃で８時間、還流下で加熱した。この反応混合物を冷却後、固体残渣を、ジエチルエーテルを用いて洗浄することにより、１１．８ｇ（収率、７５％）の化合物３ｂを得た。
【００６５】
【化１５】
2007523177.tif 000016
（化合物４ｂの調製）
１００ｍｌのエチルアルコール中の１０ｇの化合物３ｂと、６−ニトロ−４−（３−ブロモフェニルアニリン）キナゾリン（２８ｍｍｏｌ）、３０ｍｌの酢酸、７．８ｇのＦｅ（１４４ｍｍｏｌ）との溶液を、１２０℃で８時間、還流下で加熱した。反応混合物を冷却後、固体残渣を、水およびエチルアルコールを用いて洗浄した。この粗固体を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、５．５ｇ（収率、６０％）の化合物４ｂを得た。
【００６６】
【化１６】
2007523177.tif 000017
（化合物５ｂ（ＲＸ−１０１０）の調製）
化合物４ａと、１．２当量の２，５−ジメトキシベンズアルデヒド、１．２当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、ジクロロメタン中で混合し、この混合物を、室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗固体をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物５ｂを得た。
【００６７】
【化１７】
2007523177.tif 000018
（化合物ＲＸ−１０２５の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂと３，５−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、ＲＸ−１０２５を得た。
【００６８】
【化１８】
2007523177.tif 000019
（化合物ＲＸ−１０５７の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと１−ナフトアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０５７を得た。
【００６９】
【化１９】
2007523177.tif 000020
（化合物ＲＸ−１０５８の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと４−イソプロピルベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０５８を得た。
【００７０】
【化２０】
2007523177.tif 000021
（化合物ＲＸ−１０５９の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと２，４−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０５９を得た。
【００７１】
【化２１】
2007523177.tif 000022
（化合物ＲＸ−１０６６の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと４−プロポキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０６６を得た。
【００７２】
【化２２】
2007523177.tif 000023
（化合物ＲＸ−１０７０の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと２−ベンジルオキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０７０を得た。
【００７３】
【化２３】
2007523177.tif 000024
（化合物ＲＸ−１０７１の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーがにより、化合物ＲＸ−１０７１を得た。
【００７４】
【化２４】
2007523177.tif 000025
（化合物ＲＸ−１０７４の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａとｍ−トルアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０７４を得た。
【００７５】
【化２５】
2007523177.tif 000026
（化合物ＲＸ−１０７８の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと２−メトキシ−１−ナフトアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０７８を得た。
【００７６】
【化２６】
2007523177.tif 000027
（化合物ＲＸ−１０８２の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３，５−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０８２を得た。
【００７７】
【化２７】
2007523177.tif 000028
（化合物ＲＸ−１０８３の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａとイソブチルアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０８３を得た。
【００７８】
【化２８】
2007523177.tif 000029
（化合物ＲＸ−１０８６の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３−メトキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０８６を得た。
【００７９】
【化２９】
2007523177.tif 000030
（化合物ＲＸ−１０８９の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０８９を得た。
【００８０】
【化３０】
2007523177.tif 000031
（化合物ＲＸ−１０９０の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３−ピリジンカルボキシアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０９０を得た。
【００８１】
【化３１】
2007523177.tif 000032
（化合物ＲＸ−１０９２の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと２，６−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０９２を得た。
【００８２】
【化３２】
2007523177.tif 000033
（化合物ＲＸ−１０９３の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと４−ベンジルオキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０９３を得た。
【００８３】
【化３３】
2007523177.tif 000034
（化合物ＲＸ−１０９６の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３−ベンジルオキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０９６を得た。
【００８４】
【化３４】
2007523177.tif 000035
（化合物ＲＸ−１０９８の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０９８を得た。
【００８５】
【化３５】
2007523177.tif 000036
（化合物ＲＸ−１０９９の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと３−（メチルフェノキシ）ベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１０９９を得た。
【００８６】
【化３６】
2007523177.tif 000037
（化合物ＲＸ−１１００の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ａと２，５−ジメチルベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１００を得た。
【００８７】
【化３７】
2007523177.tif 000038
（化合物ＲＸ−１１４０の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂと２−ベンジルオキシベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４０を得た。
【００８８】
【化３８】
2007523177.tif 000039
（化合物ＲＸ−１１４１の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂと３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４１を得た。
【００８９】
【化３９】
2007523177.tif 000040
（化合物ＲＸ−１１４２の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂとｏ−トルアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４２を得た。
【００９０】
【化４０】
2007523177.tif 000041
（化合物ＲＸ−１１４３の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂと３−メチルベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４３を得た。
【００９１】
【化４１】
2007523177.tif 000042
（化合物ＲＸ−１１４４の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂと４−ビスフェニル−カルボキシアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４４を得た。
【００９２】
【化４２】
2007523177.tif 000043
（化合物ＲＸ−１１４５の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂと１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４５を得た。
【００９３】
【化４３】
2007523177.tif 000044
（化合物ＲＸ−１１４６の調製）
上記化合物５ｂの調製のような、化合物４ｂと３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４６を得た。
【００９４】
【化４４】
2007523177.tif 000045
（化合物ＲＸ−１１４７の調製）
上記化合物５ｂの調製ような、化合物４ａと２−ニトロベンズアルデヒドとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１４７を得た。
【００９５】
【化４５】
2007523177.tif 000046
（実施例２  ４−置換アミノキナゾリン化合物）
【００９６】
【化４６】
2007523177.tif 000047
【００９７】
【表３】
2007523177.tif 000048
【００９８】
【表４】
2007523177.tif 000049
【００９９】
【表５】
2007523177.tif 000050
【０１００】
【表６】
2007523177.tif 000051
【０１０１】
【表７】
2007523177.tif 000052
【０１０２】
【表８】
2007523177.tif 000053
（化合物７ａの調製）
７６．５ｇ（６４ｍｌ）のホルムアミド（１．７ｍｏｌ）中の１８．２ｇの化合物６ａ（１００ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃〜１２５℃で４時間、還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、エチルアルコールから粗固体を再結晶化することにより、１２．７ｇの化合物７ａ（収率、８７％）を得た。
【０１０３】
【化４７】
2007523177.tif 000054
（化合物８ａの調製）
７．３ｇの化合物７ａ（５０ｍｍｏｌ）に、２３０ｍｌの塩化チオニル（２ｍｏｌ）を、０℃で、攪拌しながら滴下した。混合物に、２〜３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、３〜４時間、還流下で加熱した。塩化チオニルを、減圧下で除去し、生じた残渣を、炭酸ナトリウムを用いて洗浄した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、６．４７ｇの化合物８ａ（収率、７９％）を得た。
【０１０４】
【化４８】
2007523177.tif 000055
（化合物ＲＸ−１１２２の調製）
アセトニトリル中の３０ｍｇの化合物８ａ（０．１８ｍｍｏｌ）と１．２当量の２，４，６−トリメチルアニリンとの溶液を、８時間、還流下で加熱した。有機溶媒を、減圧下で除去し、粗固体を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物ＲＸ−１１２２を得た。
【０１０５】
【化４９】
2007523177.tif 000056
（化合物ＲＸ−１１２３の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ａとα−メチルベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１２３を得た。
【０１０６】
【化５０】
2007523177.tif 000057
（化合物ＲＸ−１１３７の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ａと３−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１３７を得た。
【０１０７】
【化５１】
2007523177.tif 000058
（化合物ＲＸ−１１６０の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｂとα−メチルベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１６０を得た。
【０１０８】
【化５２】
2007523177.tif 000059
（化合物ＲＸ−１１６９の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｂとフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ１１６９を得た。
【０１０９】
【化５３】
2007523177.tif 000060
（化合物ＲＸ−０１８３の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｂと４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−０１８３を得た。
【０１１０】
【化５４】
2007523177.tif 000061
（化合物ＲＸ−１１９５の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｂと３−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１１９５を得た。
【０１１１】
【化５５】
2007523177.tif 000062
（化合物ＲＸ−１２３０の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃと１−ナフタレンメチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２３０を得た。
【０１１２】
【化５６】
2007523177.tif 000063
（化合物ＲＸ−１２３６の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃとα−メチルベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２３６を得た。
【０１１３】
【化５７】
2007523177.tif 000064
（化合物ＲＸ−１２４２の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃと３−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２４２を得た。
【０１１４】
【化５８】
2007523177.tif 000065
（化合物ＲＸ−１２４３の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃとフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２４３を得た。
【０１１５】
【化５９】
2007523177.tif 000066
（化合物ＲＸ−１２５１の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃと４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２５１を得た。
【０１１６】
【化６０】
2007523177.tif 000067
（化合物ＲＸ−１２６０の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃと２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２６０を得た。
【０１１７】
【化６１】
2007523177.tif 000068
（化合物ＲＸ−１２７７の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃと４−フルオロアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２７７を得た。
【０１１８】
【化６２】
2007523177.tif 000069
（化合物ＲＸ−１２７９の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｃと４−クロロ−２−フルオロアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２７９を得た。
【０１１９】
【化６３】
2007523177.tif 000070
（化合物ＲＸ−１２９４の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｄと４−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２９４を得た。
【０１２０】
【化６４】
2007523177.tif 000071
（化合物ＲＸ−１２９７の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｄとフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１２９７を得た。
【０１２１】
【化６５】
2007523177.tif 000072
（化合物ＲＸ−１５４１の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｅと４−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１５４１を得た。
【０１２２】
【化６６】
2007523177.tif 000073
（化合物ＲＸ−１５６７の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｅとα−メチルベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１５６７を得た。
【０１２３】
【化６７】
2007523177.tif 000074
（化合物ＲＸ−１５７３の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｅと４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１５７３を得た。
【０１２４】
【化６８】
2007523177.tif 000075
（化合物ＲＸ−１６５６の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆと３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６５６を得た。
【０１２５】
【化６９】
2007523177.tif 000076
（化合物ＲＸ−１６５９の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆとシクロヘキシルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６５９を得た。
【０１２６】
【化７０】
2007523177.tif 000077
（化合物ＲＸ−１６６４の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆと２−クロロアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６６４を得た。
【０１２７】
【化７１】
2007523177.tif 000078
（化合物ＲＸ−１６６８の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆと３−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６６８を得た。
【０１２８】
【化７２】
2007523177.tif 000079
（化合物ＲＸ−１６７０の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆと４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６７０を得た。
【０１２９】
【化７３】
2007523177.tif 000080
（化合物ＲＸ−１６７４の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆと１−ナフタレンメチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６７４を得た。
【０１３０】
【化７４】
2007523177.tif 000081
（化合物ＲＸ−１６７５の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆとフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６７５を得た。
【０１３１】
【化７５】
2007523177.tif 000082
（化合物ＲＸ−１６７９の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆとα−メチルベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６７９を得た。
【０１３２】
【化７６】
2007523177.tif 000083
（化合物ＲＸ−１６８２の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆと２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１６８２を得た。
【０１３３】
【化７７】
2007523177.tif 000084
（化合物ＲＸ−１７０１の調製）
上記化合物ＲＸ−１１２２の調製のような、化合物８ｆと４−クロロ−２−フルオロアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７０１を得た。
【０１３４】
【化７８】
2007523177.tif 000085
（実施例３  ６，７−ジメトキシ−４−置換アミノキナゾリン化合物）
【０１３５】
【化７９】
2007523177.tif 000086
【０１３６】
【表９】
2007523177.tif 000087
（化合物１１の調製）
９．８５ｇの化合物１０（５ｍｍｏｌ）と６．８ｇのホルムアミジン塩酸塩（８５ｍｍｏｌ）との溶液を、２１０℃で１５分間、還流下で加熱した。８０℃に冷却後、この溶液を、飽和水酸化ナトリウムを用いて塩基性化し、ｎ−ヘキサンおよび水を用いて洗浄することにより、６．５９ｇの化合物１１（収率、６４％）を得た。
【０１３７】
【化８０】
2007523177.tif 000088
（化合物１２の調製）
２．０６ｇの化合物１１（１０ｍｍｏｌ）を、４７ｍｌの塩化チオニル（０．４ｍｏｌ）に、０℃で、攪拌しながら滴下した。混合物に、２〜３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、３〜４時間、還流下で加熱した。塩化チオニルを減圧下で除去し、生じた残渣を炭酸ナトリウムを用いて洗浄した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、０．５８ｇの化合物１２（収率、２６％）を得た。
【０１３８】
【化８１】
2007523177.tif 000089
（化合物ＲＸ−１７０７の調製）
アセトニトリル中の３０ｍｇの化合物１２（０．１３ｍｍｏｌ）と１．２当量のα−メチルベンジルアミンとの溶液を、８時間、還流下で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗固体をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物ＲＸ−１７０７を得た。
【０１３９】
【化８２】
2007523177.tif 000090
（化合物ＲＸ−１７１５の調製）
上記化合物ＲＸ−１７０７の調製のような、化合物１２と４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７１５を得た。
【０１４０】
【化８３】
2007523177.tif 000091
（化合物ＲＸ−１７２８の調製）
上記化合物ＲＸ−１７０７の調製のような、化合物１２と３−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７２８を得た。
【０１４１】
【化８４】
2007523177.tif 000092
（実施例４  ６，７−ジエトキシ−４−置換アミノキナゾリン化合物）
【０１４２】
【化８５】
2007523177.tif 000093
【０１４３】
【表１０】
2007523177.tif 000094
（化合物１５の調製）
９０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３０ｇの３，４−ジヒドロキシ安息香酸（０．１９ｍｏｌ）に、２２５ｍｌの４．０Ｍ  水酸化ナトリウムを、０℃で攪拌しながら加え、続いて３２．７ｍｌのヨウ化エチル（０．４０９ｍｏｌ）を、０℃で攪拌しながら滴下した。この混合物を、室温で５分間攪拌し、ＴＬＣが出発物質を検出しなくなるまで１００℃で加熱した。冷却してｎ−ヘキサンで洗浄後、溶液を、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルを用いて洗浄することにより、３７ｇの化合物１５（収率、９０％）を得た。
【０１４４】
【化８６】
2007523177.tif 000095
（化合物１６の調製）
１００ｍｌのジクロロメタン中の１１．４ｍｌの塩化スズ（ＩＶ）（０．０９７ｍｏｌ）と０．１ｍｌの発煙硝酸（０．１５５ｍｏｌ）との混合物に、１００ｍｌのジクロロメタン中の１７ｇの化合物１５（０．０８ｍｏｌ）を、−２５℃で攪拌しながら、滴下した。５分後、２００ｍｌの水を加え、生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮することにより、化合物１６（１６．４ｇ、８５％）を得た。
【０１４５】
【化８７】
2007523177.tif 000096
（化合物１７の調製）
メチルアルコール（３０ｍｌ）中の化合物１６（８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液を、５％のＰｄ／Ｃを用いて水素化し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートさせ、粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物１７（５．０ｇ、６７％）を得た。
【０１４６】
【化８８】
2007523177.tif 000097
（化合物１８の調製）
化合物１７（５ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびホルムアミジン塩酸塩（５００ｍｇ、０．３５６ｍｏｌ）との溶液を、２１０℃で１５分間、還流下で加熱した。８０℃に冷却後、溶液を、０．３３Ｍ  水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を用いて塩基性化し、ｎ−ヘキサンおよび水を用いて洗浄することにより、化合物１８（４．２ｇ、８１％）を得た。
【０１４７】
【化８９】
2007523177.tif 000098
（化合物１９の調製）
４．２ｇの化合物１８（１８ｍｍｏｌ）に、５２ｍｌの塩化チオニル（０．７２ｍｏｌ）を、０℃で攪拌しながら滴下した。塩化チオニルを減圧下で除去し、生じた残渣を炭酸ナトリウムを用いて洗浄した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、１．５ｇの化合物１９（収率、３３％）を得た。
【０１４８】
【化９０】
2007523177.tif 000099
（化合物ＲＸ−１７５８の調製）
アセトニトリル中の化合物１９と１．２当量のα−メチルベンジルアミンとの溶液を、１００℃で８時間、還流下で加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートさせ、粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物ＲＸ−１７５８を得た。
【０１４９】
【化９１】
2007523177.tif 000100
（化合物ＲＸ−１７６３の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９と３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７６３を得た。
【０１５０】
【化９２】
2007523177.tif 000101
（化合物ＲＸ−１７６６の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９とフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７６６を得た。
【０１５１】
【化９３】
2007523177.tif 000102
（化合物ＲＸ−１７６７の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９と４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７６７を得た。
【０１５２】
【化９４】
2007523177.tif 000103
（化合物ＲＸ−１７７７の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９と３，５−ジメトキシベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７７７を得た。
【０１５３】
【化９５】
2007523177.tif 000104
（化合物ＲＸ−１７７９の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９と２−フルオロベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７７９を得た。
【０１５４】
【化９６】
2007523177.tif 000105
（化合物ＲＸ−１７９２の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９と２−クロロ−６−フルオロベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７９２を得た。
【０１５５】
【化９７】
2007523177.tif 000106
（化合物ＲＸ−１７９８の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９と２−クロロベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７９８を得た。
【０１５６】
【化９８】
2007523177.tif 000107
（化合物ＲＸ−１７９９の調製）
上記化合物ＲＸ−１７５８の調製のような、化合物１９と４−クロロベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１７９９を得た。
【０１５７】
【化９９】
2007523177.tif 000108
（実施例５  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン化合物）
【０１５８】
【化１００】
2007523177.tif 000109
【０１５９】
【表１１】
2007523177.tif 000110
（化合物２２の調製）
濃硫酸（５０ｍｌ）と発煙硝酸（５０ｍｌ）との冷却溶液に、化合物２１（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら加え、この混合物を室温で攪拌し、続いて１時間還流下で加熱した後、冷却して氷水に注いだ。沈殿物を収集することにより、化合物２２（８．４７ｇ、６６％）を得た。
【０１６０】
（化合物２３の調製）
乾燥メチルアルコール（８０ｍｌ）中の化合物２２（５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を、５％のＰｄ／Ｃを用いて水素化し、セライトに通して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて洗浄した。溶媒を減圧下でエバポレートさせることにより、化合物２３（３．４ｇ、８２％）を得た。
【０１６１】
（化合物２４の調製）
化合物２３（４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）とホルムアミド（１．８ｍｇ、３８．３ｍｍｏｌ）との溶液を、１２０℃〜１２５℃で２時間、還流下で加熱した。冷却後、エチルアルコールからこの生成物を再結晶化し、化合物２４（３．６ｇ、８７％）を得た。
【０１６２】
【化１０１】
2007523177.tif 000111
（化合物２５の調製）
ピリジン（８０ｍｌ）中の化合物２４（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と五硫化リン（４．０４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１６時間、還流下で加熱し、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を、沸騰水を用いて処理し、黄色の沈殿物を濾過により収集し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液に溶解した。濾過による不溶物の除去後、溶液をＮＨ４Ｃｌを用いて中和し、溶媒を減圧下でエバポレートさせることにより、化合物２５（１．０ｇ、５９％）を得た。
【０１６３】
【化１０２】
2007523177.tif 000112
（化合物２６の調製）
ＭｅＯＨの５０％水溶液（５０ｍｌ）中の化合物２５（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（６．９ｍｌ）との溶液に、ＭｅＩ（０．７３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この混合物を、室温で０．５時間〜１時間、攪拌した。溶液を１Ｎ  塩酸を用いて中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物２６（０．３２ｇ、３９％）を得た。
【０１６４】
【化１０３】
2007523177.tif 000113
（化合物ＲＸ−１８０５の調製）
イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）中の化合物２６（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、１．５当量の４−ブチルアニリン、および１．５当量の４−ブチルアニリン・ＨＣｌとの混合物を、８時間、還流下で加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物ＲＸ−１８０５を得た。
【０１６５】
【化１０４】
2007523177.tif 000114
（化合物ＲＸ−１８０６の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６とｐ−イソプロピルアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８０６を得た。
【０１６６】
【化１０５】
2007523177.tif 000115
（化合物ＲＸ−１８０７の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６とｐ−アニシジンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８０７を得た。
【０１６７】
【化１０６】
2007523177.tif 000116
（化合物ＲＸ−１８１０の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６とｐ−エチルアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８１０を得た。
【０１６８】
【化１０７】
2007523177.tif 000117
（化合物ＲＸ−１８１３の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６と３−フルオロフェネチルアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８１３を得た。
【０１６９】
【化１０８】
2007523177.tif 000118
（化合物ＲＸ−１８１５の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６とアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８１５を得た。
【０１７０】
【化１０９】
2007523177.tif 000119
（化合物ＲＸ−１８１８の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６と２，４，６−トリフルオロメチルアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８１８を得た。
【０１７１】
【化１１０】
2007523177.tif 000120
（化合物ＲＸ−１８１９の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６と２−メチルアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８１９を得た。
【０１７２】
【化１１１】
2007523177.tif 000121
（化合物ＲＸ−１８２８の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６とフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８２８を得た。
【０１７３】
【化１１２】
2007523177.tif 000122
（化合物ＲＸ−１８３４の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６とイソプロピルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８３４を得た。
【０１７４】
【化１１３】
2007523177.tif 000123
（化合物ＲＸ−１８３５の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６と４−メチルフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８３５を得た。
【０１７５】
【化１１４】
2007523177.tif 000124
（化合物ＲＸ−１８４０の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６とα−メチルベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８４０を得た。
【０１７６】
【化１１５】
2007523177.tif 000125
（化合物ＲＸ−１８４２の調製）
上記化合物ＲＸ−１８０５の調製のような、化合物２６と４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８４２を得た。
【０１７７】
【化１１６】
2007523177.tif 000126
（実施例６  １−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン化合物）
【０１７８】
【化１１７】
2007523177.tif 000127
【０１７９】
【表０１２】
2007523177.tif 000128
（化合物２９の調製）
化合物２８（５０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、濃硫酸（１８０ｍｌ）と発煙硝酸（１２５ｍｌ）との冷却した溶液を、０℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を室温で３０分間攪拌して冷却し、氷水に注いだ。生じた沈殿物を収集して濾過し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートさせた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから固体残渣を再結晶化することにより、化合物２９（６３ｇ、７０％）を得た。
【０１８０】
【化１１８】
2007523177.tif 000129
（化合物３０の調製）
濃硫酸（２８０ｍｌ）中に溶解させた化合物２９（２９．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の冷却した溶液に、２０分間、水（２５ｍｌ）中に溶解させたＣｒＯ３（３５．４ｇ、２．４当量、０．３５ｍｏｌ）を、一滴ずつ加えた。この混合物を、室温で４時間攪拌し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、化合物３０（１７．３ｇ、５０％）を得た。
【０１８１】
【化１１９】
2007523177.tif 000130
（化合物３１の調製）
エチルアルコール（１００ｍｌ）中に溶解させた１５ｇの化合物３０（６５ｍｍｏｌ）に、３０ｍｌの４０％メチルアミン水を加えた。沈殿した固体を濾過により収集し、エチルアルコールを用いて洗浄することにより、化合物３１（１５．７ｇ、８６％）を得た。
【０１８２】
【化１２０】
2007523177.tif 000131
（化合物３２の調製）
２滴のＤＭＦを含むＳＯＣｌ２（１００ｍｌ）中の化合物３１（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間、還流下で加熱した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去することにより、化合物３２（１５．３ｇ、９５％）を得た。
【０１８３】
（化合物３３の調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１５ｇの化合物３２（５７．７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール（１．５当量、８６．６ｍｍｏｌ）中の４３ｍｌの２Ｍ  アンモニアを、０℃で加えた。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から固体残渣を再結晶化することにより、化合物３３（１３．９ｇ、８５％）を得た。
【０１８４】
【化１２１】
2007523177.tif 000132
（化合物３４の調製）
ギ酸（２５ｍｌ）を含むエチルアルコール（１００ｍｌ）中の化合物３３（１３ｇ、５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０ｐｓｉで、５％のＰｄ／Ｃ（４７０ｍｇ）を用いて水素化し、セライトに通して濾過した。溶媒をエバポレートさせることにより、化合物３４（９．７ｇ、９５％を得た。
【０１８５】
（化合物３５の調製）
ＨＣＯＯＨ（１００ｍｌ）中の化合物３４（９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間、還流下で加熱した。過剰なＨＣＯＯＨを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌ中に溶解させ、セライトに通して濾過し、濃アンモニアを用いて塩基性化した。生じた固体を濾過して収集することにより、化合物３５（５ｇ、５０％）を得た。
【０１８６】
【化１２２】
2007523177.tif 000133
（化合物３６の調製）
乾燥ピリジン（４０ｍｌ）中の化合物３５（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と２当量の五硫化リン（５．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）との混合物を、１６時間、還流下で加熱し、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を沸騰水を用いて処理し、生じた黄色沈殿物を、濾過により収集し、０．１Ｍ  ＫＯＨ溶液中に溶解した。濾過による不溶物の除去後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いて中和し、溶媒を減圧下でエバポレートさせることにより、化合物３６（１．１ｇ、４１％）を得た。
【０１８７】
【化１２３】
2007523177.tif 000134
（化合物３７の調製）
ＭｅＯＨの５０％水溶液（２０ｍｌ）中の化合物３６（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と１Ｎ  ＫＯＨ（１．４当量、６．４４ｍｌ）との溶液に、ＭｅＩ（０．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ加え、この混合物を、室温で０．５時間〜１時間攪拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いて中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物３７（０．２６ｇ、２５％）を得た。
【０１８８】
【化１２４】
2007523177.tif 000135
（化合物ＲＸ−１８５７の調製）
イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）中の化合物３７（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）と、１．５当量の２−フルオロフェニルエチルアミン（１７μｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）、１．５当量の２−フルオロフェニルエチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）との混合物を、８時間、還流下で加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ）によって精製することにより、化合物ＲＸ−１８５７（８．４ｍｇ、３０％）を得た。
【０１８９】
【化１２５】
2007523177.tif 000136
（化合物ＲＸ−１８６０の調製）
上記化合物ＲＸ−１８５７の調製のような、化合物３７とｐ−エチルアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８６０を得た。
【０１９０】
【化１２６】
2007523177.tif 000137
（化合物ＲＸ−１８７３の調製）
上記化合物ＲＸ−１８５７の調製のような、化合物３７と２，５−ジフルオロベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８７３を得た。
【０１９１】
【化１２７】
2007523177.tif 000138
（化合物ＲＸ−１８８１の調製）
上記化合物ＲＸ−１８５７の調製のような、化合物３７と３−フルオロベンジルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８８１を得た。
【０１９２】
【化１２８】
2007523177.tif 000139
（化合物ＲＸ−１８９２の調製）
上記化合物ＲＸ−１８５７の調製のような、化合物３７と４−フェニルブチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８９２を得た。
【０１９３】
【化１２９】
2007523177.tif 000140
（化合物ＲＸ−１８９４の調製）
上記化合物ＲＸ−１８５７の調製のような、化合物３７と３−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８９４を得た。
【０１９４】
【化１３０】
2007523177.tif 000141
（化合物ＲＸ−１８９５の調製）
上記化合物ＲＸ−１８５７の調製のような、化合物３７とアニリンとの反応、および続くＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにより、化合物ＲＸ−１８９５を得た。
【０１９５】
【化１３１】
2007523177.tif 000142
（実施例７  キナゾリン化合物の細胞増殖阻害）
（癌細胞株の増殖）
キナゾリン化合物の効果を判定するために本研究で使用した癌細胞を、以下の供給源から入手した：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）のヒトＯＶＣＡＲ−３（卵巣）、ＭＣＦ−７（乳房、ホルモン依存性）、Ｈｓ  ５７８Ｔ（乳房）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）、ＨｅＬａ（頚部）、ＰＣ３（前立腺）、ＨｅｐＧ２（肝臓）、Ａ５４９（肺）、Ｃａｋｉ−１（腎臓）、ＨＴ−２９（結腸）、ＨＣＴ１１６（結腸）およびＰＡＮＣ−１（膵臓）；理研（日本）のＵ２５１（脳）；ＤＳＭＺ（ドイツ）のＭＫＮ−４５（胃）；米国国立癌研究所（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）のＵＭＲＣ２（腎臓）およびＬｏｘ  ＩＭＶＩ（メラノーマ）。Ｈｓ  ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６、ＵＭＲＣ２、Ｃａｋｉ−１およびＰＡＮＣ−１を除く全ての細胞株を、１０％のウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム塩、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１００Ｕ／ｍｌのペニシリンと１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（「Ｐ／Ｓ」）とを補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で増殖させた。Ｈｓ  ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６、ＵＭＲＣ２、Ｃａｋｉ−１およびＰＡＮＣ−１の細胞は、１０％のＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および２ｍＭのＬ−グルタミンを補充した、ダルベッコ変法イーグル培地（「ＤＭＥＭ」，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持した。全ての細胞は、加湿した５％のＣＯ２下、３７℃でインキュベートした。
【０１９６】
（細胞増殖阻害アッセイ）
様々なヒト腫瘍細胞に対する、置換キナゾリン誘導体化合物の増殖阻害を評価した。化合物に存在する、特定の置換基の相対的重要度も研究した。上記のとおり調製した、置換キナゾリン誘導体化合物を、対照としてＤＭＳＯを用いて試験した。
【０１９７】
１５種のヒト腫瘍細胞株に対する様々な化合物の増殖阻害アッセイを、スルホローダミンＢ（「ＳＲＢ」）法（Ｓｋｅｈａｎら，Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，８２：１１０７−１１１２（１９９０））を使用して実施した。簡潔には、急激に増殖する腫瘍細胞を、９６−ウェルプレートに、２〜３×１０３細胞／ウェルの密度で入れ、翌日、キナゾリン化合物を用いて処理した。３連のウェルを、各処理に使用した。細胞を、３７℃で９６時間、加湿した５％のＣＯ２雰囲気中で、様々な化合物とともにインキュベートした。９６時間のインキュベート後、細胞を１０％のトリクロロ酢酸（「ＴＣＡ」）を用いて固定させ、４℃で１時間インキュベートし、水道水で３回洗浄した。次に、細胞を、１％の酢酸中の０．４％のスルホローダミンＢを用いて３０分間染色し、１％の酢酸を用いて４回洗浄し、再び風乾させた。１０ｍＭのトリス溶液中で５分間攪拌後、各ウェルの吸光度を、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、５３０ｎｍで測定した。
【０１９８】
ＯＤ５３０値を各ウェル内の生細胞数に換算するために、ＯＤ５３０値を、各細胞株に対して作成した標準のＯＤ５３０値に対する細胞数の曲線上の値と比較した。生存比率を、式：
生存％＝生細胞数［試験］／生細胞数［対照］×１００
を使用して計算した。
【０１９９】
ＩＣ５０値を、非線形回帰分析により計算した。
【０２００】
ＱＳＡＲおよびコンビナトリアルケミストリー化学技術を組み合わせて使用し、上表１〜１２に示す化合物を含む多数の化合物を合成した。合成した化合物を、約１μＭの濃度で、少なくともＭＣＦ−７、ＨｅｐＧ２、およびＭＫＮ−４５の３種を含む細胞株に対してスクリーニングした。これらの細胞株のうち少なくとも１つで活性を示す化合物を選択し、さらにスクリーニングした。表１〜表１２に列挙した化合物は、治療における使用に対して十分な活性を示した。これらの化合物から、さらなる評価のために広域スペクトル抗増殖剤として、３６種を選択した。
【０２０１】
３６種の選択したキナゾリン化合物による細胞増殖阻害（ＩＣ５０、μＭ）を、以下の表１３および表１４に示す。
【０２０２】
【表１３−１】
2007523177.tif 000143
【０２０３】
【表１３−２】
2007523177.tif 000144
【０２０４】
【表１４−１】
2007523177.tif 000145
【０２０５】
【表１４−２】
2007523177.tif 000146
表１３および表１４に示す化合物は、広範囲な腫瘍細胞株に対する活性を示す。化合物の多くが、ＩＣ５０値により判定されるとおり、有意に２μＭまたは２．５μＭ未満の活性を有し、化合物の中には１．０μＭまたは０．５μＭ未満の活性を有するものもある。特に、ＲＸ−０１８３は、ＰＡＮＣ−１、Ｈｓ  ５７８ＴおよびＵＭＲＣ２の３種の細胞株で約０．１μＭ以下のＩＣ５０を有し、他の９種の細胞株で有意な活性を有した。化合物ＲＸ−１１４２は、実質的に全ての細胞株で有意に活性であり、１５種の細胞株の内７種でＩＣ５０＜０．５μＭがアッセイされ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対して特に大きな活性（ＩＣ５０＝０．１４μＭ）を示した。１μＭ未満の活性は、ＲＸ−１６７５に対しても認められた。化合物ＲＸ−１７９２およびＲＸ−１８３４は、低濃度で広範な活性を示し、試験したほぼ全ての細胞株でＩＣ５０＜１μＭを有する。特にＲＸ−１８３４のＩＣ５０は、試験した細胞株の内の４種で、＜０．２μＭであった。ＲＸ−１７９８もまた、評価した１５種の細胞株の内の１１種に対してＩＣ５０＜２μＭ、そして８種の細胞株でＩＣ５０＜１μＭを示し、活性の広域スペクトルを示した。表１３および表１４から分るように、試験した他の化合物の多くが、多種の細胞株に対してＩＣ５０＜１μＭを示し、中にはＩＣ５０＜０．５μＭを示すものもあった。２．５μＭ、２．０μＭ、１．５μＭ、１．０μＭ、または０．５μＭ以下のＩＣ５０値は、有意な治療上の活性を反映し得る。したがって、表１３および表１４の化合物のＩＣ５０は、有意な治療上の活性を反映する。
【０２０６】
（実施例８  エキソビボ異種移植研究）
動物モデルにおける腫瘍の増殖阻害を観測するために、ヌードマウスのエキソビボ異種移植研究を、ＲＸ−０１８３を利用して実施した。適するヒト癌細胞株は、癌細胞の増殖阻害に対して既に試験したものであり、特に好ましいものは、結腸癌腫ＨＣＴ１１６であった。ヌードマウスにおけるＲＸ−０１８３の抗腫瘍の効能は、皮下に注射した腫瘍異種移植に対して評価し、ＲＸ−０１８３の処理後、腫瘍体積を測定した。
【０２０７】
ＨＣＴ１１６細胞懸濁液（０．１ｍｌのＲＰＭＩ中の２×１０６細胞）を、０日目に６週齢の無胸腺症の雄性マウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕ）の右腹部に皮下注射した。処置の開始日に、可能な限り狭い体積範囲で、試験用の腫瘍が選択されるように、十分な数のマウスに、ＨＣＴ１１６の細胞懸濁液を注射した。１０日目にＲＸ−０１８３を用いた処置を開始するまでに、腫瘍を６０〜６５ｍｍ３の大きさにした。適切な大きさの範囲内の腫瘍をもつ動物を、様々な処置群に割り振った。ＲＸ−０１８３を、ＰＢＳ中の１０％のＤＭＳＯに溶解し、溶媒だけを対照として供した。全ての研究薬剤（ｓｔｕｄｙ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）（対照、ＲＸ−０１８３  １ｍｇ／ｋｇ／日、ＲＸ−０１８３  ３ｍｇ／ｋｇ／日）を、１０日目から開始して３５日目まで、週３回の腹腔内注射により与えた。腫瘍増殖を定量化するために、腫瘍の３つの直角をなす直径を、３〜５日ごとにカリパスを用いて測定し、マウスの体重を、毒性を得るために検査した。腫瘍の体積を、式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（幅）×（長さ）×（高さ）×π／６
を使用して計算した。
【０２０８】
各動物群における腫瘍体積（平均±ＳＥＭ）を図１に示し、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫異種移植に対する、ＲＸ−０１８３の効力の指標として、腫瘍体積の測定値を示す。ＲＸ−０１８３の処置は、死に至ることなく十分な耐性を示し、わずか１ｇほどの体重変動が観測されただけである。３５日後、ＲＸ−０１８３で処置したマウスの腫瘍体積は、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの処置で、対照群と比較すると著しく減少した。
【０２０９】
本明細書で例示して考察した実施形態は、本発明を作成して使用するための、本発明者に公知の方法を、当業者に教示することのみ意図される。本明細書中のいずれも、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。提示される全ての例は、代表的であり非限定的である。上記技術を考慮して当業者が察するとおり、本発明から逸脱することなく、上記した本発明の実施形態を、修正または改良し得る。したがって、請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内で、明確に記載されているのとは別のやり方で、本発明を実施し得るということが、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】図１は、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞を皮下注射されたヌードマウスにおける、ＲＸ−０１８３による腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。
【図１】
2007523177.tif 000151
【国際調査報告】
2007523177.tif 000152
2007523177.tif 000153
2007523177.tif 000154
2007523177.tif 000155
2007523177.tif 000156
2007523177.tif 000157
2007523177.tif 000158
2007523177.tif 000159
2007523177.tif 000160
2007523177.tif 000161