(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2007500748.tif 000031［式（Ｉ）中、Ｒ２は、−Ｃ１−８アルキル−Ｚ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−８アルキニル−Ｚから成る群から選択され、−Ｃ１−８アルキル−Ｚ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−８アルキニル−Ｚの中のＺは、ヘテロ原子を２から４個有する５から６員の芳香一環状ヘテロアリール環である］で表される新規なインダゾリル置換ピロリン化合物に向けたものである。本化合物はキナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として有用であり、そのような化合物の製造方法そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する方法で用いるに有用である。
2007500748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007500748.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、水素、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキル｛ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択され、
Ｒ２は、−Ｃ１−８アルキル−Ｚ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−８アルキニル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニルおよび−Ｃ２−８アルキニルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択され、
Ｚは、炭素原子を少なくとも１個と窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ原子数が２から４の５から６員の一環状ヘテロアリール環であり、ここで、Ｚは場合によりＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｚの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基は、独立して、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択されるが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５は更に−Ｃ１−８アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）および−Ｃ（Ｎ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２から成る群から独立して選択される２個の置換基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル−、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択される］
で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１が独立して水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキル｛ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール−（Ｃ１−４）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、
アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、
アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは場合によりメチルで置換されていてもよい）、フェニル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびキノリニル（ここで、フェニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルは場合により１から２個のクロロ置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、
フェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニルおよびイソキノリニル（ここで、フェニル、ナフタレニルおよびピリジニルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルは場合によりフェニルおよびチエニルから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｃ１−４アルキル−Ｚ、−Ｃ２−４アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−４アルキニル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ２−４アルキニルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ１−４アルキル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−４アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがピラジン、ピリミジン、イミダゾール、ピリダジン、トリアジン、フラザン、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサトリアゾールおよびテトラゾールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｚがイミダゾール、トリアゾール、オキサトリアゾールおよびテトラゾールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがオキサトリアゾールおよびテトラゾールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、メチル、メトキシ、シアノおよびクロロから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＺの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基が独立して水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択されるが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がＺの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基が独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択されるが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、ハロおよびヒドロキシから成る群からも選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
2007500748.tif 000028
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して下記：
【表１】
2007500748.tif 000029
から成る群から選択される］
から選択される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物の製造方法。
【請求項２０】
キナーゼ介在疾患を治療または軽減する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
疾患がプロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から成る群から選択されるキナーゼの選択的阻害により介在される請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
キナーゼが、プロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣ、プロテインキナーゼＣγおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから成る群から選択される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
疾患が、プロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から成る群から選択される少なくとも２種類のキナーゼの二重阻害により介在される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも２種類のキナーゼがプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−Ｉ、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから成る群から選択される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
キナーゼ介在疾患が、心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびＣＮＳ疾患から成る群から選択される請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
心疾患が、急性発作、心不全、心臓血管虚血症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症および年令関連黄斑変性から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
糖尿病が、インスリン依存性糖尿病およびＩＩ型インスリン非依存性糖尿病から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
糖尿病関連疾患が、耐糖能異常、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、心筋症、腎症および神経障害から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
炎症性疾患が、血管透過性、炎症、喘息、関節リウマチおよび変形性関節症から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
免疫学的疾患が、移植組織拒絶、ＨＩＶ−１、およびＰＫＣで調節される免疫学的疾患から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
皮膚科学的疾患が、乾癬、脱毛および禿頭症から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
腫瘍学的疾患が、癌または腫瘍増殖、増殖性血管障害および血管新生から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
中枢神経系疾患が、慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性病、痴呆、アルツハイマー病、気分障害、統合失調症、躁鬱病および神経外傷、認識減退および虚血関連疾患（頭部外傷または一過性虚血発作の結果として）から成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項３５】
更に請求項１記載の化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いる方法を含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項３６】
更にそれを必要としている被験体に請求項２０記載の薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項３７】
請求項２０記載薬剤組成物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
糖尿病関連疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患および中枢神経系疾患から成る群から選択される疾患を治療または軽減する方法であって、治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【化３】
2007500748.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、水素、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキル｛ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択され、
Ｒ２は、−Ｃ１−８アルキル−Ｚ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−８アルキニル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニルおよび−Ｃ２−８アルキニルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択され、
Ｚは、炭素原子を少なくとも１個と窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ原子数が２から４の５から６員の一環状ヘテロアリール環であり、ここで、Ｚは場合によりＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｚの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基は、独立して、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５は更に−（Ｃ１−８）アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）および−Ｃ（Ｎ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択される］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３９】
糖尿病関連疾患が、耐糖能異常、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、心筋症、腎症および神経障害から成る群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
皮膚科学的疾患が、乾癬、脱毛および禿頭症から成る群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
腫瘍学的疾患が、癌または腫瘍増殖、増殖性血管障害および血管新生から成る群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
中枢神経系疾患が、慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性病、痴呆、アルツハイマー病、気分障害、統合失調症、躁鬱病および神経外傷、認識減退および虚血関連疾患（頭部外傷または一過性虚血発作の結果として）から成る群から選択される請求項３８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年６月１３日付けで出願した仮特許出願連続番号６０／４７８，５１６（引用することによって本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は新規な特定の化合物、これらの製造方法およびキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患（ｄｕａｌ−ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療または軽減する方法に向けたものである。より詳細には、本発明は、選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として用いるに有用なインダゾリル置換ピロリン化合物、前記化合物の製造方法そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する方法に向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2007500748.tif 000003
【０００５】
［式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール（フェニルに限定）、アラルキル（フェニルアルキルに限定）、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、アジドアルキル、アシルアミノアルキル、アシルチオアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、イソチオシアナトアルキル、グルコピラノシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、メルカプトアルキルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはカルボキシアルキルチオアルキル、または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−Ｈｅｔ              −（ＣＨ２）ｎ−Ｔ−Ｃ（＝Ｖ）−Ｚ
（ａ）                                    （ｂ）
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｉｍまたは−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ａｒ
（ｃ）                                    （ｄ）
（式中、Ｈｅｔはヘテロシクリル基を表し、ＷはＮＨ、Ｓまたは結合を表し、ＴはＮＨまたはＳを表し、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＮＯ２、ＮＣＮまたはＣＨＮＯ２を表し、Ｚはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し、Ｉｍは１−イミダゾリルを表し、Ａｒはアリールを表しそしてｎは２−６を表す）で表される基を表し、Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルを表し、Ｒ３は、炭素環状もしくは複素環状芳香基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表し、そしてＸおよびＹの中の一方はＯを表しかつもう一方はＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）を表すが、但しＲ２が水素を表し、Ｒ３が３−インドリルまたは６−ヒドロキシ−３−インドリルを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各々が水素を表し、Ｒ６が水素またはヒドロキシを表しそしてＸとＹの両方がＯを表す場合そしてＲ２が水素を表し、Ｒ３が３−インドリルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が水素を表し、Ｘが（Ｈ，Ｈ）を表しそしてＹがＯを表す場合にはＲ１が水素とは異なる意味を有することを条件とする］
で表される置換ピロール化合物に加えて式Ｉで表される酸性化合物と塩基の薬学的に受け入れられる塩そして式Ｉで表される塩基性化合物と酸の薬学的に受け入れられる塩が炎症、免疫学的疾患、気管支肺疾患および心疾患の防除または予防で用いるに適した治療的に活性のある物質であるとして特許文献１に記述されている。
【０００６】
本発明の新規な化合物は特許文献１に開示されている化合物とは構造的に異なる。特許文献１には、特に、Ｒ３位が更に炭素環状もしくは複素環状芳香基で置換されていてもよい式Ｉで表されるインドリル置換ピロール化合物が開示されている。Ｒ３で表される炭素環状芳香基は一環状もしくは多環状基、好適には一環状または二環状基、即ちフェニルまたはナフチルであってもよく、これらは例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい。本発明の化合物とは異なり、特許文献１に示されているＲ３で表される炭素環状芳香基の例はフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−もしくは３−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−もしくは３−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ニトロフェニル、３−もしくは４−アミノフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニルおよび１−もしくは２−ナフチルである。Ｒ３で表される複素環状芳香基は、場合により縮合したベンゼン環を持っていてもよくかつ例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香基であってもよい。本発明の化合物とは異なり、特許文献１に示されているＲ３で表される複素環状芳香基の例は２−もしくは３−チエニル、３−ベンゾチエニル、１−メチル−２−ピロリル、１−ベンズイミダゾリル、３−インドリル、１−もしくは２−メチル−３−インドリル、１−メトキシメチル−３−インドリル、１−（１−メトキシエチル）−３−インドリル、１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−インドリル、１−（４−ヒドロキシブチル）−３−インドリル、１−［１−（２−ヒドロキシエチルチオ）エチル］−３−インドリル、１−［１−（２−メルカプトエチルチオ）エチル］−３−インドリル、１−（１−フェニルチオエチル）−３−インドリル、１−［１−（カルボキシメチルチオ）エチル］−３−インドリルおよび１−ベンジル−３−インドリルである。
【０００７】
式Ｉ：
【０００８】
【化２】
2007500748.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｒは、水素またはヒドロキシであり、Ｒ１とＲ２が一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−で表される基でありそしてＲ７が水素であるか、或はＲ１とＲ７が一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−で表される基でありそしてＲ２が水素であり、Ｒ３は、アリールまたは芳香複素環式基であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり、Ｒ８は、式−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９または−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１０で表される基であり、Ｒ９は、水素、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、アミジノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカルボニルであり、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、イソチオシアナト、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、窒素原子を通して結合する５員もしくは６員の飽和窒素含有複素環または式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗで表される基であり、ＵはＳまたはＮＨであり、ＶはＮＨ、ＮＮＯ２、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２であり、Ｗはアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、ＸおよびＹの一方がＯでありかつもう一方がＯまたは（Ｈ，Ｈ）であり、ＺはＣＨまたはＮであり、ｍ、ｐおよびｑは独立して０から５の整数でありそしてｎは１から５の整数であるが、但しＺがＮの場合にはｑおよびｍが独立して２から５であることを条件とする］
で表される置換４−［３−インドリル］−１Ｈ−ピロロン化合物に加えて式Ｉで表される酸性化合物と塩基の薬学的に受け入れられる塩そして式Ｉで表される塩基性化合物と酸の薬学的に受け入れられる塩が炎症、免疫学的、気管支肺および心臓血管障害の制御または予防で用いるに適した治療活性物質として特許文献２に記述されている。
【００１０】
本発明の新規な化合物は特許文献２に開示されている化合物とは構造的に異なる。特許文献２には、特に、Ｒ３位が更にアリールもしくは芳香複素環式基で置換されていてもよい式Ｉで表される４−［３−インドリル］−１Ｈ−ピロロン化合物が開示されている。用語「アリール」は、単独もしくは組み合わせ状態で、一環状もしくは多環状基、好適には一環状または二環状基、例えばフェニルまたはナフチルを表し、これらは例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい。本発明の化合物とは異なり、特許文献２に示されている前記アリール基の例はフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどである。用語「芳香複素環式」は、場合により縮合したベンゼン環を持っていてもよくかつ例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香基を意味する。本発明の化合物とは異なり、特許文献２に示されている前記複素環式基の例は２−チエニル、３−チエニル、３−ベンゾチエニル、３−ベンゾフラニル、２−ピロリル、２−インドリルなどであり、これらは置換されていないか或は示す様式で置換されていてもよい。窒素原子を通して結合する５員もしくは６員の飽和窒素含有複素環は追加的窒素もしくは酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよく、そのような複素環の例はピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノである。
【００１１】
式：
【００１２】
【化３】
2007500748.tif 000005
【００１３】
［式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、置換アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、−アリール−、−アリール（ＣＨ２）ｍＯ−、−複素環−、−複素環−（ＣＨ２）ｍＯ−、−縮合二環−、−縮合二環−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＲ３−、−ＮＯＲ３−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であり、ＸおよびＹは独立してＣ１−Ｃ４アルキレン、置換アルキレン、またはＸとＹとＷが一緒になって（ＣＨ２）ｎ−ＡＡ−を形成しており、Ｒ１は独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＮＨ２またはヒドロキシであり、Ｒ３は水素、（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（ＮＲ４Ｒ５）または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、またはこれらが結合している窒素と一緒になって飽和もしくは不飽和５もしくは６員環を形成しており、ＡＡはアミノ酸残基であり、ｍは独立して０、１、２または３でありそしてｎは独立して２、３、４または５である］
で表されるビス−インドールマレイミド誘導体がプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤および選択的ＰＫＣβ−ＩおよびＰＫＣβ−ＩＩ阻害剤として特許文献３に記述されている。
【００１４】
式（Ｉ）：
【００１５】
【化４】
2007500748.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ１は水素またはアルキルを表し、Ｒ２はアリール、シクロアルキルまたは複素環を表し、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを表しそしてＲ４がＷであるか、或はＲ４とＲ３、またはＲ４とＲ５が一緒になってＷで置換されている環を形成していてもよく、ここで、Ｗは−（ＣＨ２）ｌ−（Ｙ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚを表す］
で表される二置換マレイミド化合物がＰＫＣβ阻害剤として特許文献４に開示されている。
【００１７】
式（Ｉ）：
【００１８】
【化５】
2007500748.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアリールまたは置換もしくは未置換のヘテロシクリルであり、Ｒ３は水素、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロシクリルまたはアラルキルであり、ここで、アリール部分は置換されているか或は置換されておらず、或はＲ１とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換されていてもよい単もしくは縮合飽和もしくは不飽和複素環式環を形成している］
で表される３−アミノ−４−アリマレイミド化合物またはこれの薬学的に受け入れられる誘導体そしてＧＳＫ−３の阻害が必要であることに関連した病気、例えば糖尿病、痴呆、例えばアルツハイマー病および躁鬱病などを治療する方法が特許文献５に記述されている。
【００２０】
本発明のインダゾリル置換ピロリン化合物は今まで開示されていなかった。
【００２１】
従って、本発明の１つの目的は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ［特にプロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３）から選択されるキナーゼ、より詳細には、プロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ（例えばプロテインキナーゼＣβ−ＩおよびプロテインキナーゼＣβ−ＩＩ）、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼ］阻害剤として用いるに有用なインダゾリル置換ピロリン化合物、これらの製造方法そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する方法を提供することにある。
【特許文献１】Ｄａｖｉｓ他の米国特許第５，０５７，６１４号
【特許文献２】Ｄａｖｉｓ他の米国特許第５，７２１，２４５号
【特許文献３】Ｈｅａｔｈ，Ｊｒ他の米国特許第５，６２４，９４９号
【特許文献４】特許出願ＷＯ  ００／０６５６４
【特許文献５】特許出願ＷＯ  ００／２１９２７
【発明の開示】
【００２２】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：
【００２３】
【化６】
2007500748.tif 000008
【００２４】
［式中、
Ｒ１は、水素、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキル｛ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択され、
Ｒ２は、−Ｃ１−８アルキル−Ｚ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−８アルキニル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニルおよび−Ｃ２−８アルキニルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択され、
Ｚは、炭素原子を少なくとも１個と窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ原子数が２から４の５から６員の一環状ヘテロアリール環であり、ここで、Ｚは場合によりＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｚの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基は、独立して、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択されるが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５は更に−Ｃ１−８アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）および−Ｃ（Ｎ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル−、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択される］
で表されるインダゾリル置換ピロリン化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００２５】
本発明は、選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤、特にプロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、より特別にはプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ（例えばプロテインキナーゼＣβＩおよびプロテインキナーゼＣβ−ＩＩ）、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼの阻害剤として用いるに有用なインダゾリル置換ピロリン化合物に向けたものである。
【００２６】
本発明は、また、本インダゾリル置換ピロリン化合物を製造する方法そしてこれの薬剤組成物および薬剤にも向けたものである。
【００２７】
本発明は、更に、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する方法にも向けたものである。本発明の方法は、特に、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患、例えば、これらに限定するものでないが、心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびＣＮＳ疾患などを治療または軽減することに向けたものである。
（発明の詳細な記述）
本発明の好適な態様には、Ｒ１が水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキル｛ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−４）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００２８】
より好適には、Ｒ１を水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、
アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択する。
【００２９】
本発明の好適な態様には、Ｒ１が水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、
アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００３０】
より好適には、Ｒ１を水素、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは場合によりメチルで置換されていてもよい）、フェニル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびキノリニル（ここで、フェニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルは場合により１から２個のクロロ置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、
フェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニルおよびイソキノリニル（ここで、フェニル、ナフタレニルおよびピリジニルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルは場合によりフェニルおよびチエニルから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群から選択する。
【００３１】
明瞭さの目的で、式ＩのＲ２がアルキニル−Ｚの時にはアルキニル中の不飽和結合１個または２個以上はＺ上の窒素原子にもインダゾリルにも直接的には結合しないであろう。
【００３２】
本発明の好適な態様には、Ｒ２が−Ｃ１−４アルキル−Ｚ、−Ｃ２−４アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−４アルキニル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ２−４アルキニルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００３３】
より好適には、Ｒ２を−Ｃ１−４アルキル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−４アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択する。
【００３４】
本発明の好適な態様には、Ｚが炭素原子を少なくとも１個と窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ原子数が２から４の５から６員の一環状ヘテロアリール環（ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、ピリダジン、トリアジン、フラザン、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサトリアゾールおよびテトラゾールから成る群から選択される）である式Ｉで表される化合物が含まれる。
【００３５】
最も好適には、Ｚをイミダゾール、トリアゾール、オキサトリアゾールおよびテトラゾールから成る群から選択する。
【００３６】
最も好適には、Ｚをオキサトリアゾールおよびテトラゾールから成る群から選択する。
【００３７】
本発明の好適な態様には、Ｒ５がＺの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基が独立して水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択されるが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とする式Ｉで表される化合物が含まれる。
【００３８】
より好適には、Ｒ５はＺの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基を独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択するが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、ハロおよびヒドロキシから成る群からも選択することを条件とする。
【００３９】
最も好適には、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキルである。
【００４０】
本発明の好適な態様には、Ｒ６が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｃ（Ｎ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である式Ｉで表される化合物が含まれる。
【００４１】
本発明の好適な化合物には、Ｒ３およびＲ４が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００４２】
より好適には、Ｒ３およびＲ４を独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから成る群から選択する。
【００４３】
最も好適には、Ｒ３およびＲ４を独立して水素、メチル、メトキシ、シアノおよびクロロから成る群から選択する。
【００４４】
式（Ｉ）で表される例示化合物には、式（Ｉａ）（Ｒ２置換基に関するＮ１およびＮ２はＲ２がそれぞれインダゾール環のＮ１またはＮ２位に結合していることを示す）：
【００４５】
【表１】
2007500748.tif 000009
【００４６】
から選択される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。ＦＤＡに認可されている薬学的に受け入れられる塩の形態［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、Ｊａｎ、６６（１）、１頁を参照］には、薬学的に受け入れられる酸／アニオンまたは塩基／カチオン塩が含まれる。薬学的に受け入れられる酸／アニオン塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、二酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩およびトリエチオダイドが含まれる。薬学的に受け入れられる塩基／カチオン塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を生じさせる時に他の塩も有用であり得る。有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
【００４８】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００４９】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。本発明に従う化合物を製造する方法で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物をラセミ形態で調製してもよいか、或は本分野の技術者に知られた標準的技術、例えば鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割、光活性酸を用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることでることなどで個々の鏡像異性体を調製することも可能である。また、ジアステレオマーエステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。そのような異性体およびこれらの混合物は全部本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００５０】
本発明の化合物を調製する過程の如何なる過程中でも、関係する分子のいずれかが有する敏感（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００５１】
その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５２】
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１−８個の水素置換炭素原子、好適には１−６個の水素置換炭素原子、最も好適には１−４個の水素置換炭素原子のみで構成されている飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルケニル」は、二重結合を少なくとも１つ含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルキニル」は、三重結合を少なくとも１つ含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）を指す。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖がヒドロキシ基で終結している基を指し、これは式ＨＯ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）で表される。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は場合によりアルキル鎖内または末端炭素原子が置換されていてもよい。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、３−８個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和一環状アルキル環または９または１０個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和二環状環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００５４】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子で構成されている安定な３から７員の一環状飽和もしくは部分不飽和環系または炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子で構成されている安定な８から１１員の二環状飽和もしくは部分飽和環系（これらは置換されていないか或は置換されている）を指す。前記一環状もしくは二環状環いずれかの中の窒素もしくは硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよくかつ窒素ヘテロ原子は場合により第四級化されていてもよい。少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ、ＯまたはＳ原子を１個含有していてもよい５員または６員の飽和もしくは部分不飽和環、少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ、ＯまたはＳ原子を１または２個含有していてもよい９員または１０員の飽和もしくは部分不飽和二環状環が好適であるが、ここで、前記９員もしくは１０員の二環状環は芳香環を１個と非芳香環を１個持っていてもよい。本発明の別の態様では、この上に定義したヘテロシクリルはＮを追加的ヘテロ原子として持つが、この場合、隣接して位置する窒素原子は多くて２個である。その例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルが含まれる。
【００５５】
用語「アリール」は、炭素と水素を含有する芳香一環状環、例えば水素原子で置換されている炭素原子を６個含有する炭素環、水素で置換されている炭素原子を１０個含有する芳香二環状環系または水素原子で置換されている炭素原子を１４個含有する芳香三環状環系を指す。また、環の中の１個のみが芳香環である二環状および三環状環系（炭素と水素を含有する）、例えばテトラヒドロナフタレンおよびインダンなどもアリールの定義の範囲内に含める。一環状、二環状および三環状環上の水素原子は示す如き他の基または置換基に置き換わっていてもよい。その例には、特に明記しない限り、フェニル、ナフタレニルまたはアントラセニルが含まれる。
【００５６】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール」は、置換されていないか或は置換されている安定な５員もしくは６員の一環状複素芳香環系、または炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子で構成されている安定な９員もしくは１０員の二環状複素芳香環系（これらは置換されていないか或は置換されている）および安定な１２から１４員の三環状環系（これらは置換されていないか或は置換されている）を表し、ここで、これらのヘテロアリールのいずれの窒素ヘテロ原子も場合により酸化されていてもよいか或は場合により第四級化されていてもよい。好適なヘテロアリールは、少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含有していてもよい５員の芳香一環状環、１、２または３員がＮ原子である６員の芳香一環状環、少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含有していてもよい９員の芳香二環状環、１、２、３または４員がＮ原子である１０員の芳香二環状環、または少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含有していてもよい１３員の芳香三環状環系である。本発明の別の態様では、この上に定義したヘテロアリールはＮを追加的ヘテロ原子として持つが、この場合、隣接して位置する窒素原子は多くて４個である。その例には、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾール、テトラゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジン、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルが含まれる。
【００５７】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアラルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
【００５８】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下で、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニルＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル」置換基は、式：
【００５９】
【化７】
2007500748.tif 000010
【００６０】
で表される基を指す。置換基の結合点をまた破線で示すこともあり得、例えば−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキル−フェニルなどの場合のように、結合点１個または２個以上を示した後に隣接する官能性を示しそして末端官能性を最後に示す。
【００６１】
分子中の個々の位置の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物が有する置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００６２】
本発明の１つの態様は、薬学的に受け入れられる担体およびこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明の別の具体例は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る。本発明のさらなる具体例は、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物である。
【００６３】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００６４】
本発明の化合物はキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患の治療または軽減方法で用いるに有用な選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤である。そのようなキナーゼは特にプロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択される。より詳細には、このキナーゼはプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択される。
プロテインキナーゼＣアイソフォーム
プロテインキナーゼＣは細胞内シグナル伝達（細胞−細胞のシグナル伝達）、遺伝子発現そして細胞の分化および増殖の制御で鍵となる役割を果たすことが知られている。ＰＫＣファミリーは１２種類のアイソフォームで構成されており、それらは更に３種類のサブファミリーに分類分けされる、即ち古典的なカルシウム依存性ＰＫＣアイソフォームであるアルファ（α）、ベータ−Ｉ（β−Ｉ）、ベータＩＩ（β−ＩＩ）およびガンマ（γ）；カルシウムに依存しないＰＫＣアイソフォームであるデルタ（δ）、イプシロン（ε）、イータ（η）、シータ（θ）およびミュー（μ）；そして非典型的なＰＫＣアイソフォームであるジータ（ζ）、ラムダ（λ）およびイオタ（ι）に分類分けされる。
【００６５】
特定の病気の状態は個々のＰＫＣアイソフォームの増加（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）に関係する傾向がある。ＰＫＣアイソフォームは異なった組織分布、細胞下の局在性および活性化依存性補助因子を示す。例えば、ＰＫＣのαおよびβアイソフォームは作動薬、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（Ｐ．Ｘｉａ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９６、９８、２０１８）などで刺激された血管細胞の中で選択的に誘導されそして細胞の増殖、分化および血管の透過性に結び付けられていた（Ｈ．Ｉｓｈｉｉ他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、１９９８、７６、２１）。糖尿病では血液のグルコース濃度が高くなることが確認されており、それによって、血管組織の中にβ−ＩＩアイソフォームがアイソフォーム特異的に増加する（Ｉｎｏｇｕｃｈｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２、８９、１１０５９−１１０６５）。糖尿病に関連してヒト血小板の中にβアイソフォームが増加することとそれが作動薬に対して示す反応が変わることが相互に関係付けられた［Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ］。ヒトのビタミンＤ受容体はＰＫＣβによって選択的に燐酸化を受けることが示された。このような燐酸化を前記受容体の官能化の変化に関係付けることが行われた（Ｈｓｉｅｈ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１、８８、９３１５−９３１９；Ｈｓｉｅｈ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５１１８−１５１２６）。加うるに、そのような研究によって、β−ＩＩアイソフォームが赤白血病細胞増殖の原因になっている一方でαアイソフォームがその同じ細胞の中で起こる巨核球の分化に関与していることも示された（Ｍｕｒｒａｙ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５８４７−１５８５３）。
心疾患
心疾患ではＰＫＣの活性が重要な役割を果たしている。血管系の中でＰＫＣが示す活性が高くなると血管収縮および高血圧が増大することが示された（Ｂｉｌｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９０、２５２、５２６−５３０）。ＰＫＣ阻害剤は作動薬によって誘発されて起こる平滑筋細胞増殖が起こらないようにする（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．およびＳａｓａｋｉ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９、１５８、１０５−１０９）。ＰＫＣβは、低酸素条件下でＥｇｒ−１（初期成長因子１）および組織因子の誘発をもたらすイベントの引き金になる［凝血促進イベントの引き金になる酸素遮断介在経路の一部として］（Ｙａｎ，Ｓ−Ｆ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５、１６、１１９２１−１１９２８）。ＰＫＣβはＰＡＩ−１（プラミノゲン活性化剤阻害剤１）産生の媒介物であることが提案され、これは血栓症およびアテローム性動脈硬化症の発症と結び付けられる［Ｒｅｎ，Ｓ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８（４、Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２］。ＰＫＣ阻害剤は心臓血管虚血症の治療そして虚血後の心臓機能改善で用いるに有用である（Ｍｕｉｄ，Ｒ．Ｅ．他、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、２９３、１６９−１７２；Ｓｏｎｏｋｉ，Ｈ．他、Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ  Ｊｕｎｋａｎ、１９８９、３７、６６９−６７４）。ＰＫＣの濃度上昇を血小板の機能が作動薬に反応して高くなることと相互に関係付けることが行われた［Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ］。ＰＫＣを微細血管透過性の血小板活性化因子（ＰＡＦ）調節における生化学的経路と結び付けることが行われた（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ他、Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓ．Ｓｏｃ．、１９９４、Ｈ１２１４−Ｈ１２２０）。ＰＫＣ阻害剤は作動薬によって誘発されて血小板が起こす凝固に影響を与える（Ｔｏｕｌｌｅｃ，Ｄ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、２６６、１５７７１−１５７８１）。従って、ＰＫＣ阻害剤は心疾患、虚血、血栓病、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療で用いるに有用であると指摘することができるであろう。
糖尿病
過度のＰＫＣ活性をインスリンシグナル伝達異常、従ってＩＩ型糖尿病に見られるインスリン抵抗性に関連付けることが行われた（Ｋａｒａｓｉｋ，Ａ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、１０２２６−１０２３１；Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｓ．他、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１９９１、１０４、２０６−２１２；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｅ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、６３３８−６３４７）。
糖尿病関連疾患
高血糖病にさらされた時に糖尿病合併症になり易いことが確認された組織ではＰＫＣ活性が高いことが研究によって示された（Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８３、９０−９４；Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９、８６、５１４１−５１４５；Ｃｒａｖｅｎ，Ｐ．Ａ．およびＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ，Ｆ．Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８７、１６６７−１６７５；Ｗｏｌｆ，Ｂ．Ａ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７、３１−３８；Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ，Ｂ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７、１６４３−１６４８）。例えば、糖尿病血管合併症、例えば網膜症などでＰＫＣ−β−ＩＩアイソフォームの活性化が重要な役割を果たし（Ｉｓｈｉｉ，Ｈ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２７２、７２８−７３１）そしてＰＫＣβを心不全に関連した心臓肥大の発症に結び付けることが成された（Ｘ．Ｇｕ他、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、７５、９２６；Ｒ．Ｈ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９６、９４、１５５１）。形質転換したマウスに心臓ＰＫＣβＩＩを過剰発現させると肥大を伴う心筋症、線維症そして左心室機能低下が引き起こされた（Ｈ．Ｗａｋａｓａｋｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７、９４、９３２０）。
炎症性疾患
ＰＫＣ阻害剤は炎症性反応、例えば好中球の酸化的破壊、Ｔリンパ球におけるＣＤ３ダウンレギュレーションおよびホルボール誘発足湿疹などが起こらないようにする（Ｔｗｏｅｍｙ，Ｂ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９０、１７１、１０８７−１０９２；Ｍｕｌｑｅｅｎ，Ｍ．Ｊ．他、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、１９９２、３７、８５−８９）。ＰＫＣβは骨髄由来マスト細胞の変性で必須な役割を果たし、従って、細胞がＩＬ−６（インターロイキン−６）を産生する能力に影響を与える［Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ｈ．他、Ｂｌｏｏｄ、２０００（３月）、９５、５、１７５２−１７５７］。ＰＫＣは、喘息に関する２つの潜在的危険、即ち収縮作動薬に対する過剰反応および増殖刺激に対する過剰反応を示すラットモデルにおけるＡＳＭ（気道平滑筋）細胞増殖の増加で役割を果たす［Ｒｅｎ，Ｓ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８、（４、Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２］。ＰＫＣβ−１が過剰に発現すると内皮透過性の増大が助長され、このことは、内皮バリヤーの調節に重要な機能を果たすことを示唆している（Ｎａｇｐａｌａ，Ｐ．Ｇ．他、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９６、２、２４９−５５）。ＰＫＣβはＰＭＡによる好中球ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化そして好中球の中のＦｃγ受容体の刺激による活性化を媒介する（Ｄｅｋｋｅｒ，Ｌ．Ｖ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２０００、３４７、２８５−２８９）。このように、ＰＫＣ阻害剤は炎症および喘息の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
免疫学的疾患
ＰＫＣ阻害剤は特定の免疫学的疾患の治療または軽減で用いるに有用であり得る。１つの研究は、ＨＣＭＶ（ヒトシトメガロウイルス）阻害とＰＫＣ阻害は相互に関係付けられないことを示唆している（Ｓｌａｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．他、Ｂｉｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、７、１０６７−１０７４）が、別の研究では、ＨＩＶ−１の転写およびウイルスの複製の活性化または増加にＰＫＣシグナル伝達経路とｃＡＭＰ依存性ＰＫＡ経路が相乗的に相互作用しそしてそれがＰＫＣ阻害剤によって取り除かれることが示された［Ｒａｂｂｉ，Ｍ．Ｆ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８（６月５日）、２４５、２、２５７−６９］。従って、ＰＫＣのアップもしくはダウンレギュレーションの基礎となる経路の反応に影響を与える機能として免疫学的疾患を治療または軽減することができるであろう。
【００６６】
ＰＫＣβが欠乏すると、また、マウスにおけるＸ連鎖免疫不全と同様に、体液の免疫反応が悪化しかつＢ細胞の反応が低くなることで特徴づけられる免疫不全がもたらされ、それは、抗原受容体介在性シグナル伝達で重要な役割を果たす［Ｌｅｉｔｇｅｓ，Ｍ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈ．，Ｄ．Ｃ．）、１９９６、２７３、５２７６、７８８−７８９］。従って、ＰＫＣβ阻害剤を用いて免疫反応を抑制することで移植組織の拒絶を軽減または防止することができるであろう。
皮膚科学的疾患
ＰＫＣの異常な活性をケラチノサイトの異常な増殖によって特徴づけられる皮膚科学的疾患、例えば乾癬などに関連付けることが成された（Ｈｏｒｎ，Ｆ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９８７、８８、２２０−２２２；Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．およびＥｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ，Ｄ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９１、１２４、５４２−５４６）。ＰＫＣ阻害剤はケラチノサイト増殖を用量依存様式で抑制することが示された（Ｈｅｇｅｍａｎｎ，Ｌ．他、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９１、２８３、４５６−４６０；Ｂｏｌｌａｇ，Ｗ．Ｂ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９３，１００，２４０−２４６）。
腫瘍学的疾患
ＰＫＣ活性を細胞増殖、腫瘍プロモーションおよび癌に関連付けることが行われ（Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｂ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｓｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９１、１、２５−７３；Ａｈｍａｄ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、８５８−８６２）、ＰＫＣ阻害剤は動物における腫瘍増殖を防止するに有効であることが知られている（Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８９、４３、８５１−８５６；Ａｋｉｎａｇａｋａ，Ｓ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９１、５１、４８８８−４８９２）。分化したＨＤ３結腸癌細胞にＰＫＣβ−１およびβ−２を発現させるとそれらの分化が起こらなくなり、それによって、それらは分化していない細胞と同様に塩基性ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）に反応して増殖することができるようになることで増殖速度が速くなりかついくつかのＭＢＰ［ミエリン塩基性プロテイン］キナーゼ［ｐ５７  ＭＡＰ（マイトジェン活性化プロテイン）キナーゼを包含］が活性される（Ｓａｕｍａ，Ｓ．他、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、１９９６、７、５、５８７−９４）。ＰＫＣα阻害剤（他の抗癌剤との組み合わせで追加的治療効果を示す）はリンパ性白血病細胞の増殖を抑制した（Ｋｏｎｉｇ，Ａ．他、Ｂｌｏｏｄ，１９９７、９０、１０、Ｓｕｐｐｌ．１  Ｐｔ．２）。ＰＫＣ阻害剤は胃癌細胞株におけるＭＭＣ（ミトマイシン−Ｃ）誘発アポトーシスを時間依存様式で高め、このことは、潜在的に、化学療法誘発アポトーシスで薬剤として用いることができることを指摘している（Ｄａｎｓｏ，Ｄ．他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９７、３８、８８  Ｍｅｅｔ．、９２）。従って、ＰＫＣ阻害剤は細胞増殖および腫瘍増殖の軽減、癌（例えば白血病または結腸癌）の治療または軽減そして化学療法の補助として用いることができると指摘することができるであろう。
【００６７】
ＰＫＣαは（細胞の移動を増大させることによって）ＰＫＣ活性化のある種の血管新生増進効果（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を媒介し得る一方でＰＫＣδは毛細管内皮細胞における全体的ＰＫＣ活性化の直接的抗血管新生効果を導く（細胞の成長および増殖を抑制することによって）可能性があり、従って、内皮増殖および血管新生を制御する可能性がある（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ｏ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、１１、７３９０−７３９７）。ＰＫＣ阻害剤は細胞の増殖を抑制しかつヒト膠芽腫細胞株におけるアポトーシスを誘発し、ヒト星状細胞腫異種移植片の増殖を抑制しかつ膠芽腫細胞株の中で放射線増感剤として働く［Ｂｅｇｅｍａｎｎ，Ｍ．他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（Ｇｒｅｅｃｅ）、１９９８（７月−８月）、１８、４Ａ、２２７５−８２］。ＰＫＣ阻害剤は、これを他の抗癌剤と組み合わせると、癌治療で用いるに有用な放射線および化学増感剤になる（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９８、３９、８９  Ｍｅｅｔ．、３８４）。ヒトＴ９８Ｇ膠芽腫多形異種移植片モデルにおいて、ＰＫＣβ阻害剤は［内皮細胞におけるＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）およびｂＦＧＦ（塩基性フィブリノーゲン成長因子）のＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を遮断することによって］他の抗癌剤と組み合わせた療法で抗血管新生成効果および抗腫瘍効果を示す［Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．他、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１（３月）、７、６３４−６４０］。従って、ＰＫＣ阻害剤は血管新生の軽減そして癌（例えば乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌など）の治療または軽減で使用可能でありかつ化学療法および放射線療法の補助剤として使用可能であると指摘することができる。
中枢神経系疾患
ＰＫＣ活性は中枢神経系（ＣＮＳ）の機能で中心的な役割を果たし（Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８９、１２、４２５−４３２）、ＰＫＣをアルツハイマー病と結び付け（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、１４０７−１４１３）そして阻害剤は病巣および中心の虚血性脳損傷および脳水腫に見られる損傷を防止することが示された（Ｈａｒａ，Ｈ．他、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１９９０、１０、６４６−６５３；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９２、５９４、２９０−２９４）。従って、ＰＫＣ阻害剤はアルツハイマー病の治療そして神経外傷および虚血関連疾患の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００６８】
扁桃炎（ａｍｙｇｄａｌａ−ｋｉｎｄｌｅｄ）ラットモデルにおいて、ＰＫＣγ（ホスホイノシチド第二メッセンジャー系の一成分として）およびムスカリン様アセチルコリン受容体の発現が長期に渡って増加すると、それに伴っててんかんが起こり、これがラットが起こす永久的な超興奮状態の理由である（Ｂｅｌｄｈｕｉｓ，Ｈ．Ｊ．Ａ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、５５、４、９６５−７３）。従って、ＰＫＣ阻害剤はてんかんの治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００６９】
インビボ熱痛覚過敏モデルでは動物の細胞下のＰＫＣγおよびＰＫＣβ−ＩＩイソ酵素の含有量が変化し、このことは、抹消神経損傷が持続的痛みの発生の一因になっていることを示唆している（Ｍｉｌｅｔｉｃ，Ｖ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２８８、３、１９９−２０２）。ＰＫＣγが欠乏しているマウスは急性痛刺激に対して正常な反応を示すが、座骨神経を部分的に切断すると神経障害痛症候群をほとんど全く発症しなくなる［Ｃｈｅｎ，Ｃ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．）、１９９７、２７８、５３３６、２７９−２８３］。従って、ＰＫＣ調節は慢性痛および神経障害痛の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００７０】
ＰＫＣは、これらに限定するものでないが、心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患および中枢神経系疾患などの病状である役割を果たすことが示された。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、個別の遺伝子がコードする２種類のアイソフォーム（αおよびβ）で構成されているセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）を燐酸化するいくつかのプロテインキナーゼの中の１つである（Ｅｍｂｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８０、１０７、５１９−５２７）。αおよびβアイソフォームはそれぞれ４９および４７ｋＤの単量体構造を有し、両方とも哺乳動物の細胞の中に存在する。両方のアイソフォームとも筋肉グリコーゲンシンターゼを燐酸化し（Ｃｒｏｓｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９４、３０３、２１−２６）、この２つのアイソフォームは種と種の間で良好な相同性を示す（ヒトＧＳＫ−３αとラビットＧＳＫ−３αは９６％が同じである）。
糖尿病
ＩＩ型糖尿病［またはインスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ］は多要因病である。高血糖症は、ランゲルハンス島から分泌されるインスリンが充分でないか或は有効でないことに関連して起こる肝臓、筋肉および他の組織内のインスリン抵抗性が原因で生じる。骨格筋がインスリン刺激グルコース吸収の主要部位であり、この組織内の循環によって取り除かれたグルコースは、解糖およびＴＣＡ（トリカルボン酸）サイクルによって代謝を受けるか或はグリコーゲンとして貯蔵される。筋肉内のグリコーゲンの蓄積はグルコース恒常性でより重要な役割を果たし、そしてＩＩ型糖尿病にかかった被験体は筋肉によるグリコーゲン貯蔵が有効でない。グリコーゲンシンターゼが脱燐酸化そして活性化を受けると、骨格筋内のグリコーゲン合成がインスリンによって刺激される（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ  Ｃ．およびＬａｒｎｅｒ  Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９６０、３９、１７１−１７３、Ｐａｒｋｅｒ  Ｐ．Ｊ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８３、１３０、２２７−２３４およびＣｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９３、２１、５５５−５６７）。ＧＳの燐酸化および脱燐酸化に特定のキナーゼおよびホスファターゼが介在する。ＧＳＫ−３はＧＳの燐酸化および失活の原因になる一方、グリコーゲンと結合したプロテインホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）はＧＳに脱燐酸化そして活性化を受けさせる。インスリンはＧＳＫ−３の不活性化およびＰＰ１Ｇの活性化の両方を行う（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．Ｋ．およびＰａｎｄｅｙ  Ｓ．Ｋ．、Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８、１８２、１３５−１４１）。
【００７１】
試験により、ＧＳＫ−３の活性が高くなることがＩＩ型糖尿病筋に重要であり得ることが示唆されている（Ｃｈｅｎ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３、１２３４−１２４１）。ＧＳＫ−３βおよび本質的な活性を示すＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ、Ｓ９ｅ）変異体がＨＥＫ−２９３細胞内に過剰に発現すると結果としてグリコーゲンシンターゼの活性が抑制され（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ他、ＰＮＡＳ、１９９６、９３、１０２２８−１０２３３）そしてＧＳＫ−３βがＣＨＯ細胞［これはインスリン受容体およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）の両方を発現する］内で過剰に発現すると結果としてインスリンの作用が悪化した（Ｅｌｄａｒ−ＦｉｎｋｅｌｍａｎおよびＫｒｅｂｓ、ＰＮＡＳ、１９９７、９４、９６６０−９６６４）。最近、糖尿病および肥満になる傾向があるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて行われた研究により、脂肪組織はＧＳＫ−３の活性が高くなることが関係しかつインスリン抵抗性が発生しかつＩＩ型糖尿病が発症することを示す証拠が示された（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９９、４８、１６６２−１６６６）。
皮膚科学的疾患
髪の発育に一時的β−カテニン安定化が役割を果たす可能性があることが確認（Ｇａｔ他、Ｃｅｌｌ、１９９８、９５、６０５−６１４）されたことから、ＧＳＫ−３阻害剤はまた禿頭症の治療でも使用可能であると思われる。
炎症性疾患
ＧＳＫ−３βノックアウトマウスを用いた線維芽細胞に関する研究は、ＧＳＫ−３を阻害するとＮＦｋＢ活性が負に調節されることからそれは炎症性疾患または病気の治療で有用であり得ることを示唆している（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ  Ｋ．Ｐ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０６、８６−９０）。
中枢神経系疾患
ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ活性を加減することに加えて、また、ＣＮＳ疾患でも重要な役割を果たす。ＧＳＫ−３阻害剤は急性発作および他の神経外傷損傷の治療で神経保護剤として価値があり得る（ＰａｐおよびＣｏｏｐｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３、１９９２９−１９９３２）。ＧＳＫ−３を低ｍＭで阻害する阻害剤であるリチウムは小脳の顆粒神経細胞が細胞死を起こさないようにすることが示され（Ｄ’Ｍｅｌｌｏ他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１９９４、２１１、３３２−３３８）、長期リチウム治療は齧歯類動物における発作の中大脳動脈閉塞モデルで明らかな効力を示す（ＮｏｎａｋａおよびＣｈｕａｎｇ、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９（９）、２０８１−２０８４）。
【００７２】
タウおよびβ−カテニン（二者ともＧＳＫ−３の既知インビボ基質である）は、慢性的神経変性病の治療に関連して、ＧＳＫ−３阻害剤が有する価値のさらなる面を考慮する時に直接的な関連性を示す。タウ超燐酸化は神経変性病、例えばアルツハイマー病などで最初に起こるイベントであり、これは微小管の分解を助長すると考えられる。リチウムはＧＳＫ−３を直接かつ可逆的に阻害することを通してタウの燐酸化を減少させ、タウと微小管の結合を増強しかつ微小管の組み立てを助長すると報告された（Ｈｏｎｇ  Ｍ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（４０）、２５３２６−３２）。β−カテニンはトリパータイトアキシン（ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  ａｘｉｎ）蛋白質複合体の一部としてＧＳＫ−３によって燐酸化を受け、その結果として、β−カテニンの減成が起こる（Ｉｋｅｄａ他、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９８、１７、１３７１−１３８４）。カテニンの安定化にＧＳＫ−３活性の抑制が関与しており、従って、β−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を助長する（Ｅａｓｔｍａｎ、Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９９、１１、２３３）。また、試験により、ＧＳＫ−３阻害剤はまた統合失調症の治療（Ｃｏｔｔｅｒ  Ｄ．他、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９、１３７９−１３８３；Ｌｉｊａｍ  Ｎ．他、Ｃｅｌｌ、１９９７、９０、８９５−９０５）および躁鬱病の治療［論評に関するＭａｎｊｉ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９、６０、（Ｓｕｐｐｌ  ２）２７−３９］にも価値が有ることが示唆された。
【００７３】
従って、ＧＳＫ−３阻害剤として有効であることを確認した化合物は、更に、糖尿病、皮膚科学的疾患、炎症性疾患および中枢神経系疾患の治療でも治療有効性を示し得る。
【００７４】
本発明の方法の態様は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本化合物またはこれの薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような方法で実証された式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７５】
本発明の態様は、式（Ｉ）で表される化合物をキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する薬剤を調製する目的で用いることを包含する。
【００７６】
本発明の前記方法に従い、本発明の個々の化合物またはこれの薬剤組成物を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与してもよい。従って、本発明はそのような同時または交互治療の療法全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００７７】
本方法の態様は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する目的で化合物またはこれの薬剤組成物を他の薬剤と組み合わせて有利に共投与することを包含する。例えば糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療では、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物を他の薬剤、特にインスリンまたは抗糖尿病薬［これには、これらに限定するものでないが、インスリン分泌促進薬（例えばスルホニル尿素）が含まれる］、インスリン増感剤［これには、これらに限定するものでないが、グリタゾンインスリン増感剤（例えばチアゾリジンジオン）またはビグアニドまたはαグルコシダーゼ阻害剤が含まれる］と組み合わせて用いてもよい。
【００７８】
このような組み合わせの結果には、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と追加的薬剤を一緒に投与すること、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と追加的薬剤を逐次的に投与すること、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と追加的薬剤を含有させた薬剤組成物を投与すること、またはキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物を含有させた個別の薬剤組成物と追加的薬剤を含有させた個別の薬剤組成物を本質的に同時に投与することが含まれる。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００８０】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００８１】
ＰＫＣおよびＧＳＫアイソフォームがいたる所に存在すると言った性質を有しそしてそれらが生理学で重要な役割を果たすことが高度に選択的なＰＫＣおよびＧＳＫ阻害剤を製造しようとした誘因である。特定のアイソフォームと病気の状態が関連していることを示す証拠が得られたことで、他のＰＫＣおよびＧＳＫアイソフォームおよび他のプロテインキナーゼに対するよりも１種または２種のＰＫＣアイソフォームまたはＧＳＫアイソフォームに対して選択的な阻害性化合物の方が優れた治療剤であると考える方が妥当である。そのような化合物は特異的であることから効力がより高くかつ毒性がより低いはずである。従って、本分野の技術者は、式（Ｉ）で表される化合物は選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害によって特定のキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患を和らげることを基にして前記疾患に対して治療効果を示すことを理解するであろう。式（Ｉ）で表される化合物が選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として示す有効性を本明細書に開示する方法に従って測定することができそしてそのような使用の範囲には１種以上のキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患における使用が含まれる。
【００８２】
従って、用語「キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患」を本明細書で用いる場合、これには、これらに限定するものでないが、心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびＣＮＳ疾患が含まれる。
【００８３】
心疾患には、これらに限定するものでないが、急性発作、心不全、心臓血管虚血症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症または年令関連黄斑変性が含まれる。糖尿病にはインスリン依存性糖尿病またはＩＩ型インスリン非依存性糖尿病が含まれる。糖尿病関連疾患には、これらに限定するものでないが、耐糖能異常、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、心筋症、腎症または神経障害が含まれる。炎症性疾患には、これらに限定するものでないが、血管透過性、炎症、喘息、関節リウマチまたは変形性関節症が含まれる。免疫学的疾患には、これらに限定するものでないが、移植組織拒絶、ＨＩＶ−１、またはＰＫＣの調節によって治療または軽減される免疫学的疾患が含まれる。皮膚科学的疾患には、これらに限定するものでないが、乾癬、脱毛および禿頭症が含まれる。腫瘍学的疾患には、これらに限定するものでないが、癌または腫瘍増殖（例えば、乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌または白血病など）、増殖性血管障害および血管新生が含まれ、かつ式（Ｉ）で表される化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いることが含まれる。ＣＮＳ疾患には、これらに限定するものでないが、慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性病（例えば痴呆またはアルツハイマー病）、気分障害（例えば統合失調症）、躁鬱病または神経外傷、認識減退および虚血関連疾患｛頭部外傷（急性虚血発作、傷または手術による）または一過性虚血発作（冠状動脈バイパス手術または他の一過性虚血病による）の結果として｝が含まれる。
【００８４】
糖尿病関連疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患および中枢神経系疾患から成る群から選択される疾患を治療または軽減する方法の別の態様は、治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【００８５】
【化８】
2007500748.tif 000011
【００８６】
［式中、
Ｒ１は、水素、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキル｛ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、
アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
から成る群から選択され、
Ｒ２は、−Ｃ１−８アルキル−Ｚ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｚおよび−Ｃ２−８アルキニル−Ｚ｛ここで、前記−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニルおよび−Ｃ２−８アルキニルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択され、
Ｚは、炭素原子を少なくとも１個と窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ原子数が２から４の５から６員の一環状ヘテロアリール環であり、ここで、Ｚは場合によりＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｚの炭素もしくは窒素原子と結合している１から２個の置換基であり、そして各置換基は、独立して、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるが、但しＲ５が炭素原子と結合している時にはＲ５は更に−（Ｃ１−８）アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ６、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）および−Ｃ（Ｎ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択される］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００８７】
ある化合物を治療を必要としている被験体に投与する時、如何なる通常の投与経路を用いてもよく、それには、これらに限定するものでないが、経口、鼻孔、舌下、眼、経皮、腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。
【００８８】
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【００８９】
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【００９０】
本発明の薬剤組成物を経口、局所および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態物、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、また液状の媒体を用いることも可能である。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態物の各々に必要であるとは限らない。
【００９１】
固体状の経口製剤、例えば粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルが投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【００９２】
本明細書に示す薬剤組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの活性材料含有量を、それをこの上に記述した有効量で搬送するに必要な量にする。本明細書に示す薬剤組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．００１ｍｇから約３００ｍｇ（好適には約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約０．１ｍｇから約３０ｍｇ）にして、それを約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本発明で記述するキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を本明細書で定義した如き化合物のいずれかを用いて治療もしくは軽減する方法では、投薬形態に薬学的に受け入れられる担体を含有させて、これに本化合物を好適には約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから５０ｍｇの範囲で含有させ、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【００９３】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、吸入またはガス注入手段による投与に適した単位投薬形態物、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適したデポー製剤を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【００９４】
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤および流動促進剤などと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）��リカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的で、かみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤および被膜を固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤が治療放出プロファイル（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を示すようにする。
【００９５】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式混合の中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態物にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【００９６】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態物には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ  １８８）、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは調合物の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物に使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油などである液状媒体の場合には、これを最良には低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これを最良にはより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。非��口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性製剤を用いる。
【００９７】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いるか或は経皮皮膚パッチを用いることによる鼻孔内投薬形態でも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【００９８】
本発明の化合物をまたリポソーム送達システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【００９９】
本発明の化合物の送達をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、化学的に区別可能な２種以上の繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらの混合物などと結合させておいてもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害の治療もしくは軽減を必要とする被験体が必要としている場合、特に、プロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼの選択的阻害を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合、そしてプロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択される少なくとも２種類のキナーゼの二重阻害（ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合、より詳細には、プロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−Ｉ、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼの選択的阻害を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合、そしてプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−Ｉ、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択される少なくとも２種類のキナーゼの二重阻害を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合にはいつでも、この上に示した組成物および投薬計画のいずれかまたは本技術分野で確立された組成物および投薬計画で投与されてもよい。
【０１０１】
本発明の薬剤組成物の１日当たりの用量は、７０キログラム（ｋｇ）の成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１，０００／日の幅広い範囲、好適には成人一人当たり約７ｍｇから約７，０００／日の範囲、より好適には成人一人当たり約７ｍｇから約２，１００／日の範囲で多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で投与する。供給する本薬剤の治療有効量は、通常は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日の投薬レベルである。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日である。本発明の化合物を有利には１日に１回のみの用量で投与してもよいか或は１日当たりの総投薬量を１日当たり２回、３回または４回の用量に分割して投与してもよい。
【０１０２】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、調剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要があると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０１０３】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＡＴＰ＝アデノシントリホスフェート
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＥＧＴＡ＝エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸
ｈ＝時
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｍｉｎ＝分
ｒｔ＝室温
ＴＣＡ＝トリクロロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣＨＮ２＝トリメチルシリルジアゾメタン
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１０４】
下記のスキームに本発明の中間体および目標化合物の調製を可能にする一般的合成方法を記述する。これらのスキームに従って生じさせた中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および試薬を用いて本発明の代表的な追加的化合物を合成することができる。
【０１０５】
スキームＡＡでは、置換されているインドール化合物ＡＡ１に適切に置換されているアリールもしくはヘテロアリールのハロゲン化物および塩基、例えば炭酸セシウムもしくはカリウムなどおよび酸化銅を用いたアリール置換を二極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせることで化合物ＡＡ２を生じさせた。化合物ＡＡ２に塩化オクザリルによるアシル化を非プロトン溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＤＣＭなど中で受けさせた後、ナトリウムメトキサイドを用いたクエンチを受けさせる（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）ことで、中間体であるグリオキシル酸エステル化合物ＡＡ３を生じさせた。
【０１０６】
【化９】
2007500748.tif 000012
【０１０７】
化合物ＡＡ１に塩化オクザリルによるアシル化を受けさせた後にナトリウムメトキサイドを用いた処理を受けさせてグリオキシル酸エステル化合物ＡＡ４を生じさせ、そして次にそれに適切なアルキル化剤によるアルキル置換を塩基性条件下で受けさせることで、別の中間体化合物ＡＡ５を生じさせた。
【０１０８】
【化１０】
2007500748.tif 000013
【０１０９】
アルデヒド化合物ＡＡ６をマロン酸および蟻酸アンモニウムと反応させた後、還元環化を塩基性条件下で起こさせることで、置換されている３−インダゾール酢酸化合物ＡＡ７を生じさせた（Ｂ．Ｍｙｌａｒｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５、２１５５）。この酸化合物ＡＡ７に水酸化アンモニウムによる連成を非プロトン溶媒、例えばＤＣＭまたはアセトニトリルなど中でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の如き脱水剤を用いて受けさせることでアミド化合物ＡＡ８を生じさせ、これに適切なアルキル化剤ＡＡ９による処理を塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下で受けさせることなどで、インダゾール化合物ＡＡ１０をＮ１−アルキル置換生成物（主要量）とＮ２−アルキル置換生成物（少量）の混合物として生じさせた。
【０１１０】
【化１１】
2007500748.tif 000014
【０１１１】
エステル化合物ＡＡ３またはＡＡ５とアミド化合物ＡＡ１０を非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなどに入れて氷浴冷却を伴わせて撹拌しながら塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどと一緒に反応させることで化合物ＡＡ１１を生じさせることができる。化合物ＡＡ１１を無水メタンスルホン酸で処理することでそれのメシレートＡＡ１２に変化させた。ＡＡ１２にＮＨ含有ヘテロアリールによる処理を塩基の存在下で受けさせることで目標の化合物ＡＡ１３を得た。Ｎ１アルキル置換生成物（主要）とＮ２アルキル置換生成物（少量）をクロマトグラフィーで分離することができる。
【０１１２】
【化１２】
2007500748.tif 000015
【０１１３】
ＡＡ８にヘテロアリール含有アルキル化剤（ＡＡ１４）によるアルキル置換を塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの存在下で受けさせることでインダゾールアミド化合物ＡＡ１５を生じさせた。このアミドＡＡ１５とエステル化合物ＡＡ３またはＡＡ５と塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどを非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で氷浴による冷却を伴わせて反応させることで生成物ＡＡ１６を生じさせることができる。
【０１１４】
【化１３】
2007500748.tif 000016
【０１１５】
具体的な合成方法
本発明の代表的な化合物である具体的な化合物を下記の実施例および反応順に従って調製し、この反応順を示す実施例および図を本発明の理解の補助で例として示すが、本明細書に示す請求の範囲に挙げる本発明を決して限定すると解釈されるべきでない。この示した中間体を次の実施例で用いてまた本発明の追加的化合物を生じさせることも可能である。反応のいずれで得た収率も最適にする試みを全く行わなかった。本分野の技術者は反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規に従って変えることでどのようにすればそのような収率を高めることができるかを認識するであろう。
【０１１６】
あらゆる化学品を商業的供給業者から入手して、さらなる精製なしに用いた。Ｍｅ４Ｓｉを内部標準として用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計で１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｂｒ＝幅広）。ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ質量分析計を用いてＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳを記録し、特に明記しない限り、メタンを化学イオン化で用いた。ＶＧ  ＺＡＢ  ２−ＳＥ分光計をＦＡＢモードで用いて正確な質量測定値を得た。Ｗｈａｔｍａｎ  ２５０μｍシリカゲル板を用いてＴＬＣを実施した。Ａｎａｌｔｅｃｈ  １０００μｍシリカゲルＧＦ板を用いて調製用ＴＬＣを実施した。フラッシュカラムシリカゲル（４０−６３μｍ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施しそして標準的シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。直列につなげた３本のＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＰａｋ（商標）Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ［２５ｘ１００ｍｍ、Ｂｏｎｄａｐａｋ（商標）Ｃ１８、１５−２０μｍ、１２５Å］を用いてＨＰＬＣ分離を実施し、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６  ＵＶ検出器を用いて検出を２５４ｎｍの所で行った。Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍｘ２．１ｍｍ）を用いて分析ＨＰＬＣを実施し、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＵＶ検出器を用いて検出を２５４ｎｍの所で行った。ミクロ分析をＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．で実施した。
【０１１７】
本発明の化合物では、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（トロント、オンタリオ州、カナダ）が供給しているＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥ（商標）Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５命名法ソフトウエアプログラムを用いてＲｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）インデックスのような名称を引き出した。
【実施例１】
【０１１８】
３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物１）
化合物１ａ（１．６２ｇ、３．７ミリモル、ＷＯ  ０２／４６１８３に記述されている調製）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れて、これにピリジン（１．０２４ｇ、１２．９５ミリモル）および無水メタンスルホン酸（１．３ｇ、７．４５ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。更にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を更に１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。このＥｔＯＡｃ層を一緒にして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で１回、水（２ｘ２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで化合物１ｂ（１．６ｇ、８４％）を赤色がかった固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）。
【０１１９】
イミダゾール（７．９６ｍｇ、０．１１７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に７５％のＮａＨ（３．７４ｍｇ、０．１１７ミリモル）を加えた。この混合物を還流に３０分間加熱した。次に、この溶液を室温に冷却した。化合物１ｂ（５０ｍｇ、０．０９７５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れて滴下した。この混合物を８０℃に１時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることで暗色の油を得た。この油をＧｉｌｓｏｎで精製することで化合物１（５．３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ＋）。
【０１２０】
【化１４】
2007500748.tif 000017
【実施例２】
【０１２１】
３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物２）
トリアゾール（５ｍｇ、０．０７２ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に７５％のＮａＨ（３ｍｇ、０．０９３ミリモル）を加えた。この混合物を還流に３０分間加熱した。次に、この溶液を室温に冷却した。化合物１ｂ（２０ｍｇ、０．０３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れて滴下した。この混合物を８０℃に１時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発材料をまだいくらか含有することを示していた。この混合物を９０℃に一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させることで暗色の油を得た。この油を調製用ＴＬＣで精製することで化合物２（３ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ＋）。
【０１２２】
【化１５】
2007500748.tif 000018
【実施例３】
【０１２３】
３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−テトラゾール−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピロール−２，５−ジオンと
３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−テトラゾール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
（化合物３および化合物４）
テトラゾールをＣＨ３ＣＮに３％入れることで生じさせた溶液（１０．１５ｍＬ、３．４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４ミリモル）を加えた後、この混合物を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。化合物１ｂ（３５０ｍｇ、０．６８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて滴下した。この混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。水（１０ｍＬ）を加えた後、この混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして真空下で蒸発させることで暗色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを９６：４：０．４）で精製することで化合物３（５０ｍｇ）と化合物４（３４ｍｇ）を得た。化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
【０１２４】
【化１６】
2007500748.tif 000019
【０１２５】
実施例１の手順を用いかつ適切な反応体および本分野の技術者に公知の出発材料を用いて、本発明の他の化合物を調製したが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１２６】
【表２】
2007500748.tif 000020
【実施例４】
【０１２７】
３−（１−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−テトラゾール−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピロール−２，５−ジオンと
３−（１−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−テトラゾール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
（化合物５および化合物６）
４ａ（９５ｍｇ、０．１８５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に無水メタンスルホン酸（４８．４ｍｇ、０．２７８ミリモル）およびピリジン（４４ｍｇ、０．５５５ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。更にＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた後、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を更に１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。このＥｔＯＡｃ層を一緒にして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で１回、水（２ｘ２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして濃縮することで赤色固体（０．１１ｇ）を４ｂとして得た。
【０１２８】
テトラゾールをＣＨ３ＣＮに３％入れることで生じさせた溶液（７ｍＬ、２．４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ミリモル）を加えた後、この混合物を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。化合物４ｂ（１１０ｍｇ、０．１９ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れて滴下した。この混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。水（１０ｍＬ）を加えた後、この混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして真空下で蒸発させることで暗色の油を得た。この油を調製用ＴＬＣで精製することで化合物５（１０ｍｇ）と化合物６（１０ｍｇ）を得た。化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ＋）。
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ＋）。
【０１２９】
【化１７】
2007500748.tif 000021
【実施例５】
【０１３０】
３−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−テトラゾール−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオンと
３−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−テトラゾール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
（化合物７および化合物８）
５ａ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に無水メタンスルホン酸（７７ｍｇ、０．４４ミリモル）およびピリジン（５２．２ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。更にＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた後、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を更に１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。このＥｔＯＡｃ層を一緒にして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で１回、水（２ｘ２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして濃縮することで赤色固体（０．１１ｇ）を５ｂとして得た。
【０１３１】
テトラゾールをＣＨ３ＣＮに３％入れることで生じさせた溶液（７ｍＬ、２．４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ミリモル）を加えた後、この混合物を９０℃に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。化合物５ｂ（１１０ｍｇ、０．２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れて滴下した。この混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。水（１０ｍＬ）を加えた後、この混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして真空下で蒸発させることで暗色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭが１００％からＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが９７：３：０．３）で精製することで化合物７（３２ｍｇ）と化合物８（２７ｍｇ）を得た。化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
【０１３２】
【化１８】
2007500748.tif 000022
【実施例６】
【０１３３】
３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物１１）
６ａ（８８０ｍｇ、６．６ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩化トリチル（１．８４ｇ、６．６ミリモル）、１ＮのＮａＯＨ（６．９ｍＬ、６．９ミリモル）および触媒量の臭化テトラブチルアンモニアを加えた。この反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次に、水を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで６ｂを白色固体（２．２７ｇ、９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｍ、９Ｈ）、７．０９（ｍ、６Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ＋）。
【０１３４】
６ｃ（９５７ｍｇ、５．４７ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下でＫ２ＣＯ３（３．７８ｇ、２７．３５ミリモル）および６ｂを加えた。この反応混合物を１１０℃に４時間加熱した。ＴＬＣは出発材料６ｃをまだ多量に含有することを示していたが、６ｂはもはや存在しないことを示していた。次に、更に６ｂ（１ｇ、２．６７ミリモル）を加えた後、この混合物を１１０℃に一晩加熱した。水を加えた後、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。その有機層を一緒にし、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで褐色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭが１００％からＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが９７：３：０．３）で精製することで化合物６ｄ（０．６ｇ、２１％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、９Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、５Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５３６（ＭＨ＋）。
【０１３５】
化合物６ｄ（１００ｍｇ、０．１９５ミリモル）と化合物６ｅ（９４．７ｍｇ、０．２７ミリモル）を４ｍＬの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた混合物を窒素下で撹拌しながら氷浴で冷却しつつＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサドを１．０ｍＬ滴下することで処理した。この混合物を氷浴中で３０分間に続いて室温で更に３０分間撹拌した。次に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離して、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、これをシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７：３：０．３）で精製することで化合物６ｆを赤色固体として２２．３ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１５（ＭＨ＋）。
【０１３６】
化合物６ｆ（２２．３ｍｇ、０．０３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れて氷浴で冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭが１００％からＤＣＭ：ＭｅＯＨが９４：６）で精製することで化合物１１（１３ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
【化１９】
2007500748.tif 000023
【実施例７】
【０１３８】
３−（５−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル（化合物１２）
５−クロロインドール化合物７ａ（６．０ｇ、０．０２６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れて氷浴で冷却しそしてアルゴン下で撹拌しながら塩化オクザリル（６．６６ｇ、０．０５２モル）を滴下することで処理した。その結果として生じた黄色スラリーを室温で１時間に続いて３０℃で一晩撹拌した。黄色の固体がいくらか生じ、それを濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その固体を真空下で乾燥させ、無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、４５℃に３時間加熱した。固体を濾過した後、乾燥させることで化合物７ｂ（７．９４ｇ、８６％）をＨＣｌ塩として得た。この固体を飽和ＮａＨＣＯ３で処理することで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで化合物７ｂを遊離塩基として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（ＭＨ＋）。
【０１３９】
化合物６ｄ（１５０ｍｇ、０．２９２ミリモル）と化合物７ｆ（１４２ｍｇ、０．４１ミリモル）を５ｍＬの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた混合物を窒素下で撹拌しながら氷浴で冷却しつつＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサドを１．５ｍＬ滴下することで処理した。この混合物を氷浴中で１時間に続いて室温で更に２時間撹拌した。次に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離して、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、これをシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７：３：０．３）で精製することで化合物７ｃを赤色固体として２０ｍｇ（６％）得た。
【０１４０】
化合物７ｃ（１８ｍｇ、０．０２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れて氷浴で冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭが１００％からＤＣＭ：ＭｅＯＨが９４：６）で精製することで化合物１２（５．２ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６（ＭＨ＋）。
【０１４１】
【化２０】
2007500748.tif 000024
【実施例８】
【０１４２】
経口用組成物の具体的態様として、１００ｍｇの化合物１４をある大きさのＯハードゲルカプセル（Ｏ  ｈａｒｄ  ｇｅｌ  ｃａｐｓｕｌｅ）が満たされるように総量が５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に調合する。
生物学的実験実施例
本化合物がキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害（特にプロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、より詳細にはプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼ）の治療で示す有効性を下記の手順で測定した。
【実施例９】
【０１４３】
プロテインキナーゼＣヒストンが基になった検定
ヒストンＩＩＩを基質として用いて化合物をＰＫＣイソ酵素選択性に関して評価した。ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を２０ｍＭ、ＣａＣｌ２を９４０μＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、ＥＧＴＡを１ｍＭ、ホスファチジルセリンを１００μｇ／ｍＬ、ジアシルグリセロールを２０μｇ／ｍＬ、ＡＴＰを３０μＭ、（３３Ｐ）ＡＴＰを１μＣｉおよびヒストンＩＩＩを２００μｇ／ｍＬ入れておいた反応混合物にＰＫＣイソ酵素α、β−ＩＩまたはγを加えた。この反応物を３０℃で１０分間インキュベートした。反応をＴＣＡ沈澱で停止させそしてＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１フィルターに斑点として付けた。フィルターを７５ｍＭの燐酸で洗浄した後、液体シンチレーション計数を用いて放射能を量化した。
【０１４４】
表１に、本発明の代表的な化合物がヒストンが基になった検定でＩＣ５０値（μＭ）として示した生物学的活性を示す。
【０１４５】
【表３】
2007500748.tif 000025
【実施例１０】
【０１４６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３検定
下記のプロトコルを用いて化合物が組換え型ウサギＧＳＫ−３β蛋白質を阻害する能力を試験した。Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）が５０ｍＭでＭｇＣｌ２が１０ｍＭでＢＳＡが０．１％でＤＴＴが１ｍＭでバナジウム酸ナトリウムが１００μＭの中にプロテインホスファターゼ阻害剤−２（ＰＰＩ−２）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（４５ｎｇ）、ウサギＧＳＫ−３β蛋白質（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）（０．７５単位）および３３Ｐ−ＡＴＰ（１μＣｉ）を入れることで生じさせた反応混合物に試験化合物を加えた。この混合物を３０℃で９０分間反応させることでＰＰＩ−２蛋白質に燐酸化を受けさせた後、１０％のＴＣＡを用いて反応物に入っている蛋白質を沈澱させた。この沈澱させた蛋白質を濾板（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＶ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で集めた後、これらを洗浄した。最後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて放射能を量化した。ＧＳＫ−３阻害性化合物を用いると結果として燐酸化を受けたＰＰＩ−２の量が少なくなり、このように、沈澱した蛋白質が示す放射能シグナルが低くなった。ＧＳＫ−３βの阻害剤として知られるスタウロスポリンまたはバルプロエートを選別用の正の対照として用いた。
【０１４７】
表２に、本発明の代表的な化合物がＧＳＫ−３β検定でＩＣ５０値（μＭ）として示した生物学的活性を示す。
【０１４８】
【表４】
2007500748.tif 000026
【０１４９】
前記の結果は、本発明の化合物はキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在疾患の治療もしくは軽減で用いるに有用であると期待されることを示している。
【０１５０】
この上に示した明細は説明の目的で与えた実施例を用いて本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施に本請求の範囲の範囲およびそれらの相当物の範囲内に入る通常の変形、適用および／または修飾の全部を包含させることは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2007500748.tif 000032
2007500748.tif 000033