(57)【要約】  式（ＩＩ）［式中、Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルコキシであり、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシである］で示される化合物を触媒の存在下、シクロヘキサノンと反応させることによる式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりである］で示される１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製法であって、該触媒がアルカリ金属アルコラート、アルカリ土類金属アルコラート、アルミニウムアルコラートおよび水酸化四置換アンモニウムからなる群から選択されることを特徴とする製法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2007507517.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシである］
で示される化合物を触媒の存在下、シクロヘキサノンと反応させることによる式（Ｉ）：
【化２】
2007507517.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりである］
で示される１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製法であって、該触媒がアルカリ金属アルコラート、アルカリ土類金属アルコラート、アルミニウムアルコラートおよび水酸化四置換アンモニウムからなる群、好ましくはアルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコラートならびに水酸化四置換アンモニウムからなる群から選択されることを特徴とする製法。
【請求項２】
反応が適当な不活性溶媒の存在下で行われることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
溶媒を添加しないで反応が行われることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項４】
Ｒ１が（Ｃ１−４）アルコキシ、好ましくは、メトキシまたはエトキシ、特に好ましくは、メトキシであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
Ｒ２が水素またはメチル、好ましくは、水素であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の製法。
【請求項６】
化合物１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを調製することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の製法。
【請求項７】
使用される触媒がアルカリ金属アルコラート、好ましくは、ナトリウムおよび／またはカリウムアルコラート、特に好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのナトリウムおよび／またはカリウムアルコラート、さらに特に好ましくは、エタノールおよび／またはｔｅｒｔ−ブタノールのナトリウムおよび／またはカリウムアルコラート、特に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の製法。
【請求項８】
使用される触媒がアルカリ土類金属アルコラート、好ましくは、マグネシウムアルコラート、特に好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラート、さらに特に好ましくは、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラート、特に、マグネシウムｔｅｒｔ−ブチラートであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
使用される触媒がアルミニウムアルコラート、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラート、特に好ましくは、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラート、特に、アルミニウムｔｅｒｔ−ブチラートであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の製法。
【請求項１０】
使用される触媒が水酸化テトラ（Ｃ１−４）アルキルアンモニウム、好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウム、または水酸化トリ（Ｃ１−４）アルキル（ベンジル）アンモニウム、好ましくは、水酸化トリエチル（ベンジル）アンモニウムであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の製法。
【請求項１１】
反応混合物中、触媒が式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき約０．１〜１．０ｍｏｌ％、好ましくは、０．１〜０．３ｍｏｌ％、特に好ましくは、約０．２ｍｏｌ％の量で使用されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載の製法。
【請求項１２】
シクロヘキサノン、式（ＩＩ）の化合物および触媒を３０℃未満、好ましくは、１５℃〜２５℃にて、いずれかの順序で混合し、次いで、適宜溶媒を添加した後、生成物を単離することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項記載の製法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物を触媒と混合し、次いで、シクロヘキサノンを加えることを特徴とする請求項１２記載の製法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物に対して、シクロヘキサノンを過剰に、好ましくは、２０−６０ｍｏｌ％過剰に用いることを特徴とする請求項１２または１３記載の製法。
【請求項１５】
モル量のシクロヘキサノンおよび式（ＩＩ）の化合物を用いて反応を行うことを特徴とする請求項１２または１３記載の製法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項にしたがって調製された化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ベンラファクシンの製造のための重要な中間体を代表する１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物、例えば、化合物１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールの製法に関する。
【０００２】
１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物は、それ自体公知であり、例えば、ＥＰ ０ １１２ ６６９に記載されている。しかしながら、今だ、これらの化合物をより高い反応温度およびより短い反応時間で、費用効率の高い出発材料を用いて調製し、かつ、得られる生成物が高純度であること、すなわち、反応生成物の後処理および精製における最小限の出費で調製することに対する要望が存在する。
【０００３】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化１】
2007507517.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシである］
で示される化合物を触媒の存在下、シクロヘキサノンと反応させることによる式（Ｉ）：
【化２】
2007507517.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりである］
で示される１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製法であって、該触媒がアルカリ金属アルコラート、アルカリ土類金属アルコラート、アルミニウムアルコラートおよび水酸化四置換アンモニウムからなる群、好ましくはアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属アルコラートおよび水酸化四置換アンモニウムからなる群から選択されることを特徴とする製法に関する。本発明は、さらに、該製法によって調製される化合物に関する。
【０００４】
反応は、適当な不活性溶媒の存在下で、または溶媒を添加しないで行うことができる。適当な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、または関連する溶媒である。溶媒の選択は、当業者によく知られている。反応は、好ましくは、溶媒を添加しないで行われる。
【０００５】
Ｒ１は、好ましくは、（Ｃ１−４）アルコキシ、特に好ましくは、メトキシまたはエトキシ、さらに特に好ましくは、メトキシである。
Ｒ２は、好ましくは、水素またはメチル、特に好ましくは、水素である。
【０００６】
好ましくは、本発明にしたがって、化合物１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールが調製される。
【０００７】
アルカリ金属アルコラートからなる群から選択される好ましい触媒の例は、それ自体公知のナトリウムおよびカリウムアルコラート、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのナトリウムおよびカリウムアルコラートである。エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのナトリウムおよびカリウムアルコラートが好ましく、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートが特に好ましい。
【０００８】
アルカリ土類金属アルコラートからなる群から選択される好ましい触媒は、それ自体公知のマグネシウムアルコラート、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラートであり、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラートが特に好ましく、マグネシウムｔｅｒｔ−ブチラートがさらに特に好ましい。
【０００９】
使用されるアルミニウムアルコラート触媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラートであり、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラートが特に好ましく、アルミニウムｔｅｒｔ−ブチラートがさらに特に好ましい。
【００１０】
水酸化四置換アンモニウムからなる群から選択される好ましい触媒の例は、水酸化テトラ（Ｃ１−４）アルキルアンモニウム、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム、および水酸化トリ（Ｃ１−４）アルキル（ベンジル）アンモニウム、例えば、水酸化トリエチル（ベンジル）アンモニウムである。水酸化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。
【００１１】
反応混合物中における触媒の量は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、約０．１〜１．０ｍｏｌ％、好ましくは、０．１〜０．３ｍｏｌ％、特に好ましくは、約０．２ｍｏｌ％である。
【００１２】
反応は、反応開始時点で３０℃未満（＜３０℃）にて、２つの出発材料、すなわち、シクロヘキサノンおよび式（ＩＩ）の化合物、および触媒をいずれかの順序で混合することによって行われる。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を触媒と混合し、次いで、シクロヘキサノンを加える。好ましい反応温度は、１５℃〜２５℃である。式（ＩＩ）の化合物に対して過剰のシクロヘキサノン、好ましくは、２０−６０ｍｏｌ％過剰のシクロヘキサノンを使用することが好ましい。しかしながら、モル量で同様に良好に該反応を行うことができる。反応時間は、約１０分〜２４時間、好ましくは、約１５分〜１２０分の範囲である。次いで、適宜溶媒を付加した後、生成物を単離することができ、さらに自体公知の方法で精製してもよい。下記の実施例は、本発明を説明するものである。
【実施例１】
【００１３】
１．０当量のシアン化４−メトキシベンジル、１．４当量のシクロヘキサノンおよび０．２ｍｏｌ％の水酸化テトラブチルアンモニウムを含有する混合物を室温で１５分間攪拌する。反応温度を約２０℃〜２５℃に維持するように冷却することによって、発熱を緩和する。これにより、濃厚な白色の塊が得られ、それにトルエンおよび少量の希塩酸水溶液（０．１モル）を加え、反応生成物がトルエン中に溶解する。該混合物を約３０℃に加熱し、有機相を分離し、純水で洗浄する。有機相を濃縮し、ヘプタンを加える。次いで、該溶液を約０℃に冷却し、さらに３０分間攪拌する。該結晶性１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを、９８％を越える純度および使用したシアン化４−メトキシベンジルに基づいて結晶性物質の収率７３．６ｍｏｌ％で単離する。
【実施例２】
【００１４】
１当量のシアン化４−メトキシベンジル、１．４当量のシクロヘキサノンおよび０．２ｍｏｌ％のカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを含有する混合物を室温で約３０分間攪拌する。反応温度を２０℃〜２５℃に維持するように冷却することによって、発熱を緩和する。濃厚な白色懸濁をヘプタンで希釈し、少量の酢酸でｐＨ３−４に調整する。次いで、該懸濁液を１０℃未満（＜１０℃）の温度に冷却し、さらに３０分間攪拌する。該結晶性生成物をろ過し、少量のヘプタンで洗浄して、１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを純度９８．４％および使用したシアン化４−メトキシベンジルに基づいて結晶性物質の収率８２．４ｍｏｌ％で得る。
【実施例３】
【００１５】
０．２ｍｏｌ％のカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを室温で、１．０当量のシアン化４−メトキシベンジルおよび１．４当量のシクロヘキサノンの０．７１部のトルエン（シアン化４−メトキシベンジルに基づき）中混合物に加え、該反応混合物を該温度で２４時間攪拌する。その間、２６℃に上昇する。次いで、該反応混合物を少量の酢酸でｐＨ３−４に調整し、ヘプタンで希釈し、１０℃未満（＜１０℃）の温度に調整し、さらに３０分間攪拌する。次いで、得られた生成物をろ過して、１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを純度９８．６％および使用したシアン化４−メトキシベンジルに基づいて結晶性物質の収率６８．２ｍｏｌ％で得る。
【実施例４】
【００１６】
０．２ｍｏｌ％のカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを、１．０当量のシアン化４−メトキシベンジルおよび１．４当量のシクロヘキサノンの１．３部のヘプタン（シアン化４−メトキシベンジルに基づき）中混合物に加え、得られた混合物を室温にて５０分間攪拌する。冷却することにより、発熱を緩和する。次いで、実施例３に記載のとおりに手順を続けて、１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを純度９８．６％および使用したシアン化４−メトキシベンジルに基づいて結晶性物質の収率８８．８ｍｏｌ％で得る。
【国際調査報告】
2007507517.tif 000006
2007507517.tif 000007
2007507517.tif 000008