(57)【要約】  本発明は液体結晶性成分の調製のための中間体又は医薬として活性な物質の中間体として有用な式（Ｉ）のピラジン誘導体の新規調製方法に関する。
2007530626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007530626.tif 000022
（ここで、
Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり；
環Ａは
【化２】
2007530626.tif 000023
であり；
Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｎは１〜１０であり、
Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである）
のジアジン誘導体の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
2007530626.tif 000024
（ここで、
Ｙはヨウ素又は臭素であり、
Ｘ及び環Ａは上文で定義した通りであり；
且つＸとＹが共に臭素であることはない）のジアジン誘導体
と、式ＩＶ
【化４】
2007530626.tif 000025
（ここで、Ｒ1は上文で定義した通りである）
の化合物とをカップリングして式Ｖ
【化５】
2007530626.tif 000026
（ここで、
Ｘ、環Ａ及びＲ1は上文で定義した通りである）
の化合物を得る段階；
及び
ｂ）式Ｖの化合物を、触媒の存在下水素で水素化し；
式Ｉの化合物を得る段階、
を含んで成る方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化６】
2007530626.tif 000027
（ここで、Ｘ、環Ａ、Ｗ及びＲ1は請求項１で示した意味を有する）
のジアジン誘導体の調製方法であって、
式ＩＶ
【化７】
2007530626.tif 000028
（ここで、Ｘ、環Ａ及びＲ1は請求項１で示した意味を有する）
の化合物を、触媒の存在下水素で水素化し；
式Ｉの化合物を得る段階、
を含んで成る方法。
【請求項３】
Ｘが塩素又は臭素であり；
ｎが１〜４であり；且つ
Ｒ1がシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル(heterocyclcl)又はヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1がヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｗが−ＣＨ−ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水素化段階における触媒がＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ2である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
水素化段階における触媒がＰｔＯ2である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
水素化段階における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１０】
水素化段階における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3又はＰｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3である、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007530626.tif 000003
（ここで、
Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり；
Ａは
【化２】
2007530626.tif 000004
であり；
Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｎは１〜１０であり、
Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである）
のジアジン誘導体の新規調製方法に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、ＥＰ０６０６０９０に記載の例えば液体結晶性成分の調製のための中間体として；あるいは式Ｉ−Ａ
【化３】
2007530626.tif 000005
（ここで、
Ｒ1はハロゲン；
−Ｏ−アルキル；
−Ｓ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）−アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、
−ＳＦ5、
−ＮＨ−アルキル；又は
アルキル、であり、全てのアルキル基が任意に１回又は複数回ハロゲンで置換されており；且つ
Ｒ2は水素；又は
ハロゲンであり；且つ
Ｒ3は水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3は隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し；且つ
Ａは
【化４】
2007530626.tif 000006
であり；且つ
Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）
に従う医薬として活性な物質の中間体として利用することができる。
【０００３】
用語「シクロアルキル」は、３〜７、好ましくは３〜６の環原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。かかる飽和炭素環基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。
【０００４】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される最大３、好ましくは１又は２のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である５〜６個の環炭素原子を有する飽和単環式の環を意味する。かかる飽和ヘテロ環基は、任意に１〜３回、好ましくは１又は２回、上文で定義したアルキル、好ましくはメチルで置換することができる。かかる飽和ヘテロ環基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピペリジル等がある。
【０００５】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を有する単環又は二環式の芳香族環を意味する。かかるアリール基の例としては、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルがある。かかるアリール基は、任意に１〜３、好ましくは１又は２回、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシで置換される。
【０００６】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０、好ましくは５〜６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される最大３、好ましくは１又は２のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である単環又は二環式の芳香族環を意味する。かかるヘテロアリール基の例としては、例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリル、キナゾリニル等であり、好ましくはチアゾリル及びイミダゾリル、特にトリアゾリルである。かかるヘテロアリール基は、任意に１又は２回、好ましくは１回（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換される。
【０００７】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−フェニル、ｎ−ヘキシルを意味する。
【０００８】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、当該アルキルは上文で定義した通りである。
【０００９】
用語「ハロゲン化アルキル」とは、本明細書で使用する場合、１又は複数回、好ましくは１〜６回、特に１〜３回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されている、上文で定義したアルキル基を意味する。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル(perfluorethyl)等があり、特にトリフルオロメチルである。
【００１０】
用語「ハロゲン化アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、上文で定義したアルコキシ基であって、１又は複数回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されているものである。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等があり、特にトリフルオロメトキシである。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素であり、そしてより好ましいのはフッ素及び塩素である。
【００１２】
本発明は、このように、スキーム１に従う式Ｉの化合物の新規調製方法に関する。
【００１３】
【化５】
2007530626.tif 000007
【００１４】
スキーム１において、Ｘ、環Ａ、Ｗ及びＲ1は、上文に示した意味を有し、そしてＹはヨウ素又は臭素であり、ＸとＹが共に臭素であることはない。式Ｉの化合物の合成は、式ＩＩＩの相当のジハロジアジンから出発する。式ＩＩＩのこれらのジハロジアジンの調製は、添付の実施例又は例えば、ＷＯ２００４／０００８１１、Pieterse, K., et al., Chemistry-A European Journal 9 (2003) 5597-5604及びSato, N., J. Heterocyclic Chem., 19 (1982) 673-674, Draper, T. L., et al., J. Org. Chem. 60 (1995) 748-50; Goodman, A. J., Tetrahedron 55 (1999) 15067-15070; WO 2004/006922; Vlad, G., et al., J. Org. Chem. 67 (2002) 6550-6552; Zhang, Y. , et al., J. Med. Chem, 47 (2004) 2453-2465; EP 0 742 212及びGacek, M. , et al., Acta Chem. Scand. B39 (1985) 691-696に記載されている。
【００１５】
スキーム１の段階１において、式ＩＩＩのジハロジアジンは、式ＩＶのアルキン誘導体と、園頭クロスカップリング反応において、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2等の存在下で反応させられる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリドンの存在下で且つテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、２０℃〜１２０℃に変化する温度で実施され、それにより式Ｖの誘導体が生成する。
【００１６】
前記の合成を還元段階２によって進める場合、Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物が得られる。当該化合物はＩ−ａと命名する。好ましくは、還元反応として、接触水素化が実施される。触媒は、通常、微細分散した固体として使用されるか、あるいは不活性支持体、例えば活性炭（Ｃ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）、硫酸バリウム（ＢａＳＯ4）又はアルミナ（Ａｌ）に対し吸着されている。典型的な触媒は、Ｐｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3（Ｐｄ−ＣａＣＯ3−ＰｂＯ系（ここで、ＰｂＯは、触媒毒として作用し、反応性を調節する）、Ｐｄ／ＣａＣＯ3、Ｐｄ／ＢａＳＯ4又はＰｔ／ＢａＳＯ4（これは最終的にキノリンで汚染される）、特には、Ｐｄ／ＣａＣＯ3又はＰｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3である。あるいは、ホウ化ニッケル（Ｎｉ2Ｂ）を触媒として使用することができる。添加する触媒のモル％は、１モル％〜５０モル％、好ましくは５〜２５モル％の間で変動しうる。最終的に、触媒毒は、反応を遅延させるために、そして段階３に従う更なる水素化を防ぐために使用することができる。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１ｘ１０3〜４ｘ１０5Ｐａ、好ましくは２ｘ１０3〜１５ｘ１０4Ｐａの間の水素圧で、溶媒、例えば酢酸エチル、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、アンモニア溶液中のナトリウム又はリチウム金属（又は幾つかの純水な第一級アミン、例えばエチルアミン）を使用してアルキン基（−ＣＨ≡ＣＨ−）をアルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）に水素化することができる。
【００１７】
前記の合成を還元段階３によって進める場合、Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である式Ｉの化合物が得られる。当該化合物はＩ−ｂと命名する。好ましくは、還元反応として、接触水素化が実施される。典型的な触媒は、例えば、Ｐｔ、ＰｔＯ2、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ及びＮｉ（後期遷移金属）であり、通常、微細分散した固体として使用されるか、あるいは不活性支持体、例えば活性炭（Ｃ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）又はアルミナ（Ａｌ）に対し吸着されている。好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ3又はＰｔＯ2が使用される。添加する触媒のモル％は、１モル％〜５０モル％、好ましくは５〜２５モル％の間で変動しうる。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１ｘ１０3〜４ｘ１０5Ｐａ、好ましくは２ｘ１０3〜１５ｘ１０4Ｐａの間の水素圧で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、種々の均一系触媒も有効であり、例えば、ウィルキンソン触媒［（ＰＰｈ3）ＲｈＣｌ］である。
【００１８】
スキーム１の段階４において、式Ｉ−ａの化合物は、還元反応により式Ｉ−ｂの化合物に変換される。好ましくは、還元反応として、接触水素化が行われる。典型的な触媒は、例えば、Ｐｔ、ＰｔＯ2、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ及びＮｉ（後期遷移金属）であり、通常、微細分散した固体として使用されるか、あるいは不活性支持体、例えば活性炭（Ｃ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）又はアルミナ（Ａｌ）に対し吸着されている。好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ3又はＰｔＯ2が使用される。添加する触媒のモル％は、１モル％〜５０モル％、好ましくは５〜２５モル％の間で変動しうる。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１ｘ１０3〜４ｘ１０5Ｐａ、好ましくは２ｘ１０3〜１５ｘ１０4Ｐａの間の水素圧で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、種々の均一系触媒も有効であり、例えば、ウィルキンソン触媒［（ＰＰｈ3）ＲｈＣｌ］である。
【００１９】
本発明の一態様は、スキーム１の段階２又は段階３に従う、式Ｉのジアジン誘導体
【化６】
2007530626.tif 000008
の調製のための方法であって、式Ｖの化合物
【化７】
2007530626.tif 000009
を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
【００２０】
本発明の別の態様は、スキーム１の段階２に従う、式Ｉ−ａのジアジン誘導体
【化８】
2007530626.tif 000010
の調製のための方法であって、式Ｖの化合物
【化９】
2007530626.tif 000011
を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉ−ａの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は、スキーム１の段階３に従う、式Ｉ−ｂのジアジン誘導体
【化１０】
2007530626.tif 000012
の調製のための方法であって、式Ｖの化合物
【化１１】
2007530626.tif 000013
を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉ−ｂの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
【００２２】
本発明の別の態様は、スキーム１の段階４に従う、式Ｉ−ｂのジアジン誘導体
【化１２】
2007530626.tif 000014
の調製のための方法であって、式Ｉ−ａの化合物
【化１３】
2007530626.tif 000015
を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉ−ｂの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
【００２３】
本発明の別の態様は、
Ｘが塩素又は臭素であり、
ｎが１〜４である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００２４】
本発明の別の態様は、
Ｘが塩素又は臭素であり、
ｎが１〜４であり、
Ｒ1がヘテロアリールである、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００２５】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がヘテロアリールである、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００２６】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００２７】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１の段階２ｂに従う方法である。
【００２８】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００２９】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１の段階２ａに従う方法である。
【００３０】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ2である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３１】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｔＯ2である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３２】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３３】
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3又はＰｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３４】
本発明の別の態様は、
環Ａが
【化１４】
2007530626.tif 000016
である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３５】
本発明の別の態様は、
環Ａが
【化１５】
2007530626.tif 000017
である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３６】
本発明の別の態様は、
環Ａが
【化１６】
2007530626.tif 000018
である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３７】
本発明の別の態様は、
環Ａが
【化１７】
2007530626.tif 000019
である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
【００３８】
以下の実施例、引用文献は、本発明の理解、特許請求の範囲に記載されているそれらの範囲を助けるために提供されている。本発明の精神を逸脱することなく前述の手順を変更することができることは理解されるであろう。
【００３９】
実施例
Ａ：出発材料
３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンの調製
３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍｌ）懸濁液に対し、ヨウ化水素酸（５７重量％）を０℃で添加する。混合物を２０時間（ｈ）室温（ｒ．ｔ．）で攪拌し、続いて１００ｍｌの氷水と２０ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）との混合物中に注ぐ。クロロホルム（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を１０分間（ｍｉｎ）攪拌する。有機相を分離し、水相をクロロホルム（１×５０ｍｌ）で抽出し、そして一まとめにした有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で脱水し、そして真空で濃縮して３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンをオフホワイトの固体として生成させる。収量１．１６ｇ（７２％）
MS: M = 340.6 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.22 (d, J = 8.9Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
【００４０】
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンの調製
２−ピリミジノール塩酸塩（１３．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして臭素（１７．９８ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）を１５分にわたり添加する。混合物を４５分間室温で攪拌し、続いて真空で濃縮して褐色の固体を生成させる。
【００４１】
前記固体をオキシ塩化リン（１２５ｍｌ）中で懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９．３５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加してこの混合物を加熱して３時間還流させる。冷却後、反応混合物を攪拌しながらゆっくりと１Ｌの氷水に注ぎ、そして生じた混合物をジエチルエーテルで抽出する（３ｘ２００ｍｌ）。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮して５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンを淡黄色の固体として生成させる。収量１０．８５ｇ（５６％）
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.70 (s, 2H)
【００４２】
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンの調製
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（５．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）懸濁液に対し、ヨウ化水素酸（５７重量％）（２．８５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。除去後、反応混合物を２０時間室温で攪拌し、続いて、２００ｍｌの氷水と３０ｍｌの１０Ｎ  ＮａＯＨとの混合物中に注ぐ。クロロホルム（１５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌する。有機相を分離し、水相をクロロホルム（１×５０ｍｌ）で抽出し、そして一まとめにした有機相をＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮して５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンを淡黄色の固体として生成させる。収量６．２９ｇ（８４％）
MS: M = 284.8 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.54 (s, 2H) 7.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 4H)
【００４３】
１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ブタ−３−イン−１−オール（４９．５７ｇ、７０７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７．７ｍＬ、７７７ｍｍｏｌ、ＫＯＨ上で乾燥済み）を乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中で窒素雰囲気のもと溶解し、そして０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（５４．８ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させたものを５℃未満に温度を維持しながら９０分以内に添加する。混合物を３．５時間室温で攪拌し、続いて２．５Ｌの氷水に注ぐ。有機相を分離し、そして２×５００ｍＬの水及び１×２５０ｍＬの食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水する。揮発成分を除去することで、９４．１８ｇのメタンスルホン酸塩（６３１．２ｍｍｏｌ、８９．２％）を黄色の液体として生成させる。
【００４４】
ＮａＯＨ（３７．８６ｇ、９４６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．６５ｇ、６３１．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６１．０３ｇ、８８３．６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（７５０ｍＬ）懸濁液を１時間不活性雰囲気で還流させる。室温に冷却した後、メタンスルホン酸塩（９４．１８ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）を５分以内に添加する。生じた懸濁液を続いて加熱して３時間還流させ、室温にまで冷却し、そして真空で４５℃で濃縮する。
【００４５】
水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水し、揮発成分を３０℃で除去する。残渣を１ｍｍＨｇで蒸留する。先のものを２０〜７０℃で回収する。主画分を１２３〜１２９℃で蒸留した（無色で不透明な液体）。セライト上で濾過した後、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが無色の液体として得られる（２９．７７ｇ、３８．９％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (t, 1H), 2.75 (dt, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H)
【００４６】
実施例１：
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
３−クロロ−６−ヨードピリダジン（１１．５６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６．９９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（９４ｍｌ）をＤＭＦ（１８８ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．９８１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８３６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６時間室温で加熱する。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジンが無色の固体として生成する。収量９．５２ｇ（８５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 3.12 (t, 2H, CH2-C≡), 4.67 (t, 2H, CH2-N), 7.39 (d, 1H, ピリダジン), 7.45 (d, 1H, ピリダジン), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 7.73 (s, 1H, トリアゾール).
【００４７】
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジン（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４５０ｍｌ）中に溶解し、そして３．５時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５０ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮する。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてベンジルアルコール（０．９４ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．８４２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に添加する。２時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）後、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として得られる。収量１．１４ｇ（４５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.97-2.05 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.98 (t, 2H, CH2-C=), 4.43 (t, 2H, CH2-N), 7.25 (d, 1H, ピリダジン), 7.40 (d, 1H, ピリダジン), 7.52 (s, 1H, トリアゾール), 7.68 (s, 1H, トリアゾール).
【００４８】
実施例２：
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジンを出発材料とした３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジン（０．１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で４．５時間室温で酸化白金（ＩＶ）ｘＨ2Ｏ（０．０４４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として生成する。収量０．５９ｇ（５８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.97-2.05 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.98 (t, 2H, CH2-C=), 4.43 (t, 2H, CH2-N), 7.25 (d, 1H, ピリダジン), 7.40 (d, 1H, ピリダジン), 7.52 (s, 1H, トリアゾール), 7.68 (s, 1H, トリアゾール).
【００４９】
実施例３：
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジン
２−ブロモ−５−ピラジン（１３．６９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（７．０１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（９４ｍｌ）をＤＭＦ（１８８ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．９８４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８４４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ７：３）で精製することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量９．９９ｇ（７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 3.10 (t, 2H, CH2-C≡), 4.66 (t, 2H, CH2-N), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 8.31 (d, 1H, ピラジン), 8.60 (d, 1H, ピラジン).
【００５０】
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジン（０．５０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１１５ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で４．５時間室温でＰｄ／ＣａＣＯ3（１０％、０．４５４ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量０．３８６ｇ（７７％）。
MS: M = 280.1, 282.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz,CDC13): δ = 3.33 (dq, 2H, CH2-C=), 4.59 (t, 2H, CH2-N), 6.04 (dt, 1H, =CH-CH2), 6.47 (d, 1H, =CH-C=), 7.57 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール), 8.19 (d, 1H, ピラジン), 8.64 (d, 1H, ピラジン).
【００５１】
実施例４：
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジンを出発材料とした２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジン（２．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）中に溶解し、そして２時間室温で酸化白金（ＩＶ）ｘＨ2Ｏ（０．０８４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量１．６３ｇ（６４％）
MS: M = 282.1, 284.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 1.72-1.80 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.01 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.79 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.51 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール), 8.17 (d, 1H, ピラジン), 8.57 (d, 1H, ピラジン).
【００５２】
実施例５：
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジンを出発材料とする２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジン（０．０２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で４．５時間室温で酸化白金（ＩＶ）ｘＨ2Ｏ（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジンと２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジンが８０：２０の比率で生成する。
MS: M = 282.1, 284.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1.72-1.80 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.01 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.79 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.51 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール), 8.17 (d, 1H, ピラジン), 8.57 (d, 1H, ピラジン).
【００５３】
実施例６：
５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．５００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．３６８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（５．０ｍｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．０５２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で４時間加熱する。ジクロロメタン（１２５ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ４：１）で精製することで、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量３７３ｍｇ（６３％）。
MS: M = 234 (API+)
1H NMR (400 MHz,CDC13): δ= 3.10 (t, 2H, CH2-C≡), 4.63 (t, 2H, CH2-N), 7.64 (s, 1H, トリアゾール), 7.72 (s, 1H, トリアゾール) 8.54 (s, 2H, ピリミジン).
【００５４】
２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリミジン（２．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１０ｍｌ）中に溶解し、そして２．５時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５５ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量２．１５ｇ（８４％）。
MS: M = 236.2, 238.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 1.60-1.68 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.02 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.62 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.50 (s, 1H, トリアゾール), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 8.41 (s, 2H, ピリミジン).
【００５５】
実施例７：
５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（１．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．５３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（２ｍｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を室温で３時間続ける。クロロホルム（３００ｍｌ）を添加し；混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム（１００％）−＞酢酸エチル（１００％））で精製することで、５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−ブタ−１−イニル）−ピリミジンがベージュの固体として生成する。収量０．９６ｇ（８６％）。
MS: M = 277.9 (ESI+)
【００５６】
５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−ブタ−１−イニル）−ピリミジン（１．５０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で８時間室温でＰｄ／ＣａＣＯ3（１０％、１．２０ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量１．３４ｇ（８８％）。
MS: M = 282.1, 284.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1.83-1.90 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.95-2.04 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.97 (t, 2H, CH2-C=), 4.44 (t, 2H, CH2-N), 7.54 (s, 1H, トリアゾール), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 8.70 (s, 2H, ピリミジン).
【００５７】
実施例８：
異なる触媒によるハロゲン−ジアジン−アルキン−誘導体の水素化
異なるハロゲン−ジアジン−アルキン誘導体を適切な溶媒中で溶解し、そして触媒の存在下水素化した。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。使用する触媒及び反応条件（モル％、触媒、溶媒、反応温度、反応時間）を表１に列記する。得られたアルケン（Ａ）とアルカン（Ｂ）の比率は、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）で検出した。主要な生成物が単離された場合、その収率を示す。
【００５８】
【表１】
2007530626.tif 000020
【表２】
2007530626.tif 000021
【００５９】
得られたアルケン（Ａ）とアルカン（Ｂ）の比率は、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）により以下の1Ｈ−ＮＭＲシグナル（下線部）の積分に従いで検出した。
Ｉ）−ＣＨ2−ＣＨ2−トリアゾール
ＩＩ）−ＣＨ2−ＣＨ2−トリアゾール
ＩＩＩ）−ＣＨ2−ＣＨ2−トリアゾール；
ＩＶ）−ＣＨ2−ＣＨ2−トリアゾール；
【００６０】
引用文献リスト
Draper, T. L. , et al. , J. Org. Chem. 60 (1995) 748-50
Gacek, M. , et al., Acta Chem. Scand. B39 (1985) 691-696
Goodman, A. J. , Tetrahedron 55 (1999) 15067-15070
Pieterse, K. , et al. , Chemistry-A European Journal 9 (2003) 5597-5604
Sato, N., J. Heterocyclic Chem. , 19 (1982) 673-674
Vlad, G. , et al. , J. Org. Chem. 67 (2002) 6550-6552
EP 0 606 090
EP 0 742 212
WO 2004/006922
WO 2004/000811
Zhang, Y. , et al., J. Med. Chem, 47 (2004) 2453-2465
【国際調査報告】
2007530626.tif 000029
2007530626.tif 000030
2007530626.tif 000031