(57)【要約】  本発明は、カンナビスＣＢ１受容体の強力アンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物の、リパーゼ阻害剤との組み合わせにおける新規の医療的使用に関する。前記化合物は、リパーゼ阻害剤との組み合わせにおいて、青年患者又は若年患者の肥満症の治療及び／又は予防用、及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防用の医薬品の製造において特に好適である。この化合物は、一般式（Ｉ）を有し、その式中、基Ｂｂは、スルホニル又はカルボニルを示し、かつ置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びに基Ａａは、本説明中に示したように定義する。好ましいリパーゼ阻害剤は、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及び／又はリプスタチンである。
2007509110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に若年患者の肥満症及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防を含む肥満症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、ＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩の、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物と組み合わせての使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用において、青年患者又は若年患者の肥満症の治療及び／又は予防のための医薬品及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2007509110.tif 000007
［式中、Ｒ及びＲ１は、同じか又は異なっており、それらはフェニル、チエニル又はピリジルを示し、その際これらは、Ｃ１−３−アルキル又はアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルの群からの同じか又は異なっていてよい１個、２個又は３個の置換基Ｙで置換されていてよいか、若しくはＲ及び／又はＲ１は、ナフチルを示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシ又はプロピオニルオキシを示し、
Ａａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）
【化２】
2007509110.tif 000008
［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに無関係に、水素又はＣ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示すか、若しくはＲ４は、アセトアミド又はジメチルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエチル又はフェニル又はピリジルを示し、但しＲ５が水素を示すことを条件とし、
Ｒ６は、水素又はＣ１−３非分枝鎖状アルキルを示す］の基の１つを示し、
Ｂｂは、スルホニル又はカルボニルを示し、
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、チエニル又はピリジルを示し、その際これらは、同じか又は異なっていてよい１個、２個又は３個の置換基Ｙで置換されていてよいか、若しくはＲ３は、Ｃ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示すか、又はＲ３は、ナフチルを示す］のＣＢ１受容体拮抗化合物、そのプロドラッグ、その互変異性体又はその塩の、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物と組み合わせての使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用において、Ｒは４−クロロフェニル基であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素であり、Ａａは、その式中、Ｒ４が水素であり、かつＲ５がメチルである基（ｉ）であり、Ｂｂはスルホニルであり、かつＲ３は４−クロロフェニルを示す、式（Ｉ）を有する化合物及びその塩の使用。
【請求項４】
請求項２に記載の使用において、化合物が左旋性エナンチオマーである、式（Ｉ）を有する化合物の使用。
【請求項５】
請求項１から４までの何れか１項に記載の使用において、ＣＢ１拮抗化合物を、リパーゼ阻害ポリマー、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及びリプスタチンの群から選択された少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物と組み合わせて使用する、式（Ｉ）を有する化合物の使用。
【請求項６】
少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項２に定義した式（Ｉ）のＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
青年患者又は若年患者の肥満症の治療及び／又は予防、及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防のための、有効成分として少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを含有する、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とが、それぞれ、肥満症の治療及び／又は予防の処置を必要とする若年患者の肥満症の治療及び／又は予防に好適な有効量で存在する、請求項６から８までの何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とが、それぞれ、薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防の処置を必要とする若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防に好適な有効量で存在する、請求項６から８までの何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、リパーゼ阻害ポリマー、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及びリプスタチンの群から選択された少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて使用する、請求項６から１０までの何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
肥満症の治療及び／又は予防方法において、かかる処置を必要とする患者に、ＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項２に定義したＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて投与することを特徴とする、請求項１２に記載の肥満症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１４】
治療及び／又は予防が、青年患者又は若年患者の肥満症、及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症を対象とすることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の肥満症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１５】
処置が、若年患者の肥満症を対象とすることを特徴とする、請求項１２から１４までの何れか１項に記載の肥満症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１６】
処置が、若年患者又は青年患者の薬剤誘発性肥満症を対象とすることを特徴とする、請求項１２から１４までの何れか１項に記載の肥満症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１７】
ＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、リパーゼ阻害ポリマー、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及びリプスタチンの群から選択された少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて投与することを特徴とする、請求項１２から１６までの何れか１項に記載の肥満症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１８】
ＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、リパーゼ阻害化合物とを組み合わせて、同時の、別々の又は段階的な投与経路によって投与することを特徴とする、請求項１２から１７までの何れか１項に記載の肥満症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１９】
肥満症の治療及び／又は予防において同時に、別々に又は段階的に投与するための、医薬品としてＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩を、リパーゼ阻害化合物との組み合わせ製剤として収容する医薬製品。
【請求項２０】
肥満症の治療及び／又は予防において同時に、別々に又は段階的に投与するための、医薬品としてＣＢ１拮抗化合物、好ましくは、請求項２に記載の式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩を収容し、かつ前記ＣＢ１拮抗化合物をリパーゼ阻害化合物と組み合わせて投与してよいことを示す添付文書を収容する医薬製品。
【請求項２１】
ＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグ、その互変異性体、若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物との組み合わせ。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組み合わせであって、式（Ｉ）
【化３】
2007509110.tif 000009
［式中、Ｒ及びＲ１は、同じか又は異なっており、それらはフェニル、チエニル又はピリジルを示し、その際これらは、Ｃ１−３−アルキル又はアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルの群からの同じか又は異なっていてよい１個、２個又は３個の置換基Ｙで置換されていてよいか、若しくはＲ及び／又はＲ１は、ナフチルを示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシ又はプロピオニルオキシを示し、
Ａａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）
【化４】
2007509110.tif 000010
［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに無関係に、水素又はＣ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示すか、若しくはＲ４は、アセトアミド又はジメチルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエチル又はフェニル又はピリジルを示し、但しＲ５が水素を示すことを条件とし、
Ｒ６は、水素又はＣ１−３非分枝鎖状アルキルを示す］の基の１つを示し、
Ｂｂは、スルホニル又はカルボニルを示し、
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、チエニル又はピリジルを示し、その際これらは、同じか又は異なっていてよい１個、２個又は３個の置換基Ｙで置換されていてよいか、若しくはＲ３は、Ｃ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示すか、又はＲ３は、ナフチルを示す］のＣＢ１受容体拮抗化合物、そのプロドラッグ、その互変異性体又はその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物との組み合わせ。
【請求項２３】
式（Ｉ）を有する化合物において、Ｒは４−クロロフェニル基であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素であり、Ａａは、その式中、Ｒ４が水素であり、かつＲ５がメチルである基（ｉ）であり、Ｂｂはスルホニルであり、かつＲ３は４−クロロフェニルを示す、請求項２１に記載の組み合わせ及びその塩。
【請求項２４】
式（Ｉ）を有する化合物が、左旋性エナンチオマーである、請求項２１に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
ＣＢ１拮抗化合物と、リパーゼ阻害ポリマー、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及びリプスタチンの群から選択された少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて使用する、請求項２１から２４までの何れか１項に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ１拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体と更なる有効成分とを組み合わせて投与することによる肥満症の新規の療法的及び／又は予防的治療、及び少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物と前記の更なる有効成分とを組み合わせて含有する肥満症の治療及び／又は予防のための医薬組成物に関する。本発明にかかる強力なカンナビス１（ＣＢ１）受容体拮抗活性を示す４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールと、前記の更なる有効成分とによって提供される組み合わせは、肥満症治療に特に有用である。
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻カンナビス・サティバ・Ｌ中に存在しており、かつ医薬用薬剤として数世紀にわたり使用されている（Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159）。しかしながら、過去十年以内でのみ、カンナビノイド分野の研究によって、カンナビノイド受容体及びその（内因性）アゴニスト及びアンタゴニストについての重要な情報が明らかにされてきた。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１及びＣＢ２）の発見及び引き続いてのクローニングによって、新規カンナビノイド受容体アンタゴニストについての研究が促進された（Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London）。更に、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療用のカンナビノイド薬剤の開発に関心を抱くようになった。ＣＢ１受容体が脳内で広範に分布していることと、その厳密に周辺のＣＢ２受容体が局在化していることとを組み合わせると、ＣＢ１受容体は、幾つかの医薬の適用分野、例えば精神医学疾患及び神経疾患におけるＣＮＳを対象とする薬剤の開発にとって極めて興味の持たれる分子標的物であることに興味が持たれると技術水準に記載されている（Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop., E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458）。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ０１／７０７００号からは、強力かつ選択的なカンナビスＣＢ１受容体拮抗活性を示す４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物が知られている。この化合物は、以下に定義する式（Ｉ）を有しており、それは精神医学疾患、例えば精神病、不安症、鬱病、注意欠陥、記憶障害及び食欲障害、肥満症、神経疾患、例えば痴呆症、ジストニア（ｄｉｓｔｏｎｉａ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、ツレット症候群、脳虚血の治療における使用、並びに疼痛疾患、及びカンナビノイド神経伝達を含む他のＣＮＳ疾病の治療のための使用、並びに胃腸疾患及び心臓血管疾患の治療のための使用が示唆されている。
【０００４】
驚くべきことに、特に若年患者の肥満症及び／又は若年患者と青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防を含む肥満症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造において、ＣＢ１拮抗化合物（ＣＢ１アンタゴニスト）、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体並びにそのプロドラッグ、その互変異性体及びそれらの塩を、それら特有の薬理学的プロファイルのために、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物（リパーゼ阻害剤）と組み合わせて使用することが特に好適であることを目下のところ見出した。これに関しては、少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物との組み合わせは、一般的には例えば任意の年齢の青年患者の肥満症、特に小児性又は若年性肥満症、並びに青年患者及び若年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防のための医薬品を提供するにあたり極めて有益である。
【０００５】
従って、本発明は、ＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物との組み合わせに関する。
【０００６】
特に本発明は、肥満症、一般的には例えば任意の年齢の青年患者の肥満症の治療及び／又は予防、特に若年患者の肥満症及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造において、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2007509110.tif 000003
［式中、Ｒ及びＲ１は、同じか又は異なっており、それらはフェニル、チエニル又はピリジルを示し、その際これらは、Ｃ１−３−アルキル又はアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルの群からの同じか又は異なっていてよい１個、２個又は３個の置換基Ｙで置換されていてよいか、若しくはＲ及び／又はＲ１は、ナフチルを示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシ又はプロピオニルオキシを示し、
Ａａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）
【０００８】
【化２】
2007509110.tif 000004
［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに無関係に、水素又はＣ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示すか、若しくはＲ４は、アセトアミド又はジメチルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエチル又はフェニル又はピリジルを示し、但しＲ５が水素を示すことを条件とし、
Ｒ６は、水素又はＣ１−３非分枝鎖状アルキルを示す］の基の１つを示し、
Ｂｂは、スルホニル又はカルボニルを示し、
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、チエニル又はピリジルを示し、その際これらは、同じか又は異なっていてよい１個、２個又は３個の置換基Ｙで置換されていてよいか、若しくはＲ３は、Ｃ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル又はＣ３−８シクロアルキルを示すか、又はＲ３は、ナフチルを示す］で示され、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、そのプロドラッグ、その互変異性体及びその塩が、その特有の薬理学的プロファイルのために、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物と組み合わせて使用することが特に好適であるという驚くべき発見に基づくものである。これに関しては、式（Ｉ）の化合物とリパーゼ阻害化合物との組み合わせが、肥満症、一般的には例えば任意の年齢の青年患者の肥満症、特に小児性又は若年性肥満性、並びに薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防のための医薬品を提供するにあたり極めて有益である。
【０００９】
ＣＢ１拮抗化合物（ＣＢ１アンタゴニスト）、特に、式（Ｉ）において定義した、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、並びにそのプロドラッグ、その互変異性体及びその塩の顕著に特有の薬理学的プロファイルは、他の薬剤との組み合わせ、特に本発明にかかるリパーゼ阻害化合物との組み合わせにおける特に高度な安全性及び許容性をも含むものである。従って、ＣＢ１拮抗化合物を、リパーゼ阻害化合物と組み合わせることは、安全性及び許容性が高く要求される患者群、特に例えば若年患者、及び／又は長期治療、例えば薬剤誘発性肥満症の治療を受ける患者においても特に好適である。
【００１０】
ＣＢ１拮抗化合物とリパーゼ阻害化合物との組合せ物の安全性及び許容性は、単一物での治療では十分に効果的ではなく、かつ所定の程度の減量を達成し安定させるには、種々の医学的機構又は代謝機構を必要とする組み合わせでの治療及び／又は予防が望まれるか又は要求される患者集団の肥満症の治療及び／又は予防に有利である。
【００１１】
従って、本発明にかかるＣＢ１拮抗化合物とリパーゼ阻害化合物との組み合わせは、肥満症、一般的には例えば任意の年齢の青年患者の肥満症、特に小児性又は若年性肥満症、並びに薬剤誘発性肥満の治療及び／又は予防に極めて有利であると見込まれる。
【００１２】
本発明の化合物は、そのＣＢ１拮抗受容体調節活性によって、それをリパーゼ阻害剤と組み合わせて使用すれば、肥満症、若年性肥満症及び薬剤誘発性肥満症の治療に有用なものとなる。かかる組合せ製剤に使用できる特定のリパーゼ阻害化合物の例は、限定されるものではないが、合成リパーゼ阻害剤オルリスタット、パンクリシン（ｐａｎｃｌｉｃｉｎ）、微生物から単離されたリパーゼ阻害剤、例えばリプスタチン（ストレプトマイセス・トキシトリシニ（Streptomyces toxytricini）由来）、エベラクトンＢ（ストレプトマイセス・アブラビエンシス（Streptomyces aburaviensis）由来）、これらの化合物の合成誘導体、２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体、例えばＡＴＬ−９６２及びその構造類縁化合物である２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体、並びにリパーゼ阻害活性を有することが知られている植物の抽出物、例えばコウリョウキョウの抽出物又はかかる抽出物から単離された化合物、例えば３−メチルエーテルガランギン（アルピニア・オフィシナルム・ハンス（Alpinia officinarum Hance）由来）である。リパーゼ阻害化合物は、リパーゼ阻害ポリマーであってもよい。これらのリパーゼ阻害化合物及びその製造法は、技術水準において十分に公知である。
【００１３】
カンナビノイドＣＢ１受容体についての式（Ｉ）の化合物の親和性は、ＷＯ０１／７０７００号に記載されており、例えばそれは、ヒトカンナビスＣＢ１受容体が放射リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０と一緒に安定的にトランスフェクションされるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用し測定されるものであった。［３Ｈ］−リガンドを有する調製されたばかりの細胞膜調製物は、その発明にかかる化合物を添加して又は添加せずにインキュベーションした後に、結合したリガンドと遊離したリガンドとを、ガラス繊維フィルタを介して濾過することによって分離した。フィルタ上の放射能は、液体シンチレーション計数によって測定した。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性も、ＷＯ０１／７０７００号に記載されており、それは、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が安定的に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能的研究によって測定されるものであった。アデニリルシクラーゼが、フォルスコリンの使用により刺激され、そして蓄積したサイクリックＡＭＰ量の定量によって計測された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えば、ＣＰ−５５９４０又は（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１受容体の随伴性活性化は、フォルスコリンによる誘発されるｃＡＭＰの蓄積を、その濃度依存的に減衰しうる。ＣＢ１受容体に媒介されるこの反応は、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、例えば本発明において使用される化合物によって拮抗されうる。
【００１５】
国際特許出願ＷＯ０１／７０７００号の全ての内容は、本発明によって使用されるＣＢ１拮抗化合物とリパーゼ阻害剤との組み合わせの開示に関して本出願中に参照をもって開示されたものとする。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物中には、少なくとも１つのキラル中心が（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール成分のＣ４位に）存在する。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物の新規使用及び個々の立体異性体の新規使用の両方に関する。本発明はまた、式（Ｉ）を有し、その式中、Ａａが前記の意味（ｉ）又は（ｉｉ）を有する化合物の、Ｅ異性体、Ｚ異性体の新規使用及びＥ／Ｚ混合物の新規使用の両方に関する。
【００１７】
本発明の一実施態様によれば、式（Ｉ）を有し、その式中、Ｒは４−クロロフェニル基であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素であり、Ａａは、その式中、Ｒ４が水素であり、かつＲ５がメチルである基（ｉ）であり、Ｂｂはスルホニルであり、かつＲ３は４−クロロフェニルを示す化合物及びその塩を使用する。本発明によって使用される式（Ｉ）を有する化合物は、左旋性のエナンチオマーであってよい。
【００１８】
本発明において使用される式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によって得ることができる。本発明によって使用される化合物の好適な合成法は、式（Ｉ）の化合物について国際特許出願ＷＯ０１／７０７００号に記載されている。例えば、式（ＩＩＩ）（下記を参照のこと）を有し、その式中、Ｒ２は水素を示す化合物を、公知の方法、例えば：ａ）ＥＰ００２１５０６号；ｂ）ＤＥ２５２９６８９号によって得てもよい。
【００１９】
ＷＯ０１／７０７００号によって製造され、かつ試験されている式（Ｉ）の化合物例は、例えば、以下の化合物である：
１）３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２）３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３）４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
４）４，５−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
５）３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
６）３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
７）３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（１−ナフトイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
８）３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（２−ピリドイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
９）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１０）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１１）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１２）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１３）Ｎ−エチル−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１４）Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１５）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１６）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１７）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１８）Ｎ−プロピル−Ｎ′−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
１９）Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ′−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２０）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（２−プロピル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２１）Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２２）Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２３）Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２４）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２５）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２６）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２７）Ｎ−エチル−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２８）Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
２９）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３０）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３１）Ｎ−メチル−Ｎ′−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３２）Ｎ−アセトアミド−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３３）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３４）Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３５）Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３６）Ｎ−フェニル−Ｎ′−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
３７）３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ブタノイル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
３８）３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（フェニルスルホニル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
３９）３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
４０）３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１−［２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール
４１）３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（ベンジルスルホニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
４２）３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
４３）３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
４４）Ｎ−［２−（３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。
【００２０】
本発明にかかる組み合わせにおいて使用されるリパーゼ阻害化合物は、製剤学的使用に好適な任意のリパーゼ阻害化合物、例えば特に膵臓リパーゼの阻害剤であってよい。リパーゼは、消化系において重要な酵素であり、それは、大型すぎて小腸によって吸収され得ないトリグリセリド及びジグリセリドを、吸収されうる脂肪酸に分解する。リパーゼは脂肪の加水分解を担うので、その阻害の結果、脂肪の加水分解及び吸収は減少する。従って、リパーゼの阻害は、脂肪の吸収の減少をもたらす。リパーゼ阻害化合物は、合成リパーゼ阻害剤のオルリスタット及びその構造類縁化合物である２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体、例えばＡＴＬ−９６２及びその構造類縁化合物である２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体、微生物から単離されたリパーゼ阻害剤、例えばリプスタチン、エベラクトンＢ又はこれらの化合物の合成誘導体であることが好ましいが、リパーゼ阻害ポリマーであってもよい。オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及びリプスタチンが特に好ましい。
【００２１】
オルリスタット（テトラヒドロリプスタチン）及びリプスタチンは、米国特許ＵＳ４５９８０８９号及びそれに対応する欧州特許ＥＰ０１２９７４８号Ｂ１に更に詳細に記載されている。この化合物は、２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン誘導体であり、その化学名は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−（（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチルバレリルオキシ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカジエン酸ラクトン（リプスタチン）及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−４−メチルバレリルオキシ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン（テトラヒドロリプスタチン）である。これらの化合物は、肥満症及び高脂血症の治療の予防に使用できる膵臓リパーゼの阻害剤であることが知られており、その目的のために、それらを医薬品として配合できるか又は工業的に製造される食料中に導入できる。膵臓リパーゼを阻害すると、吸収可能な遊離脂肪酸及びモノグリセリドが得られる食事脂肪を加水分解が妨げられ、そして脂肪は変化せずに排泄される。ブタ膵臓リパーゼによるトリオレインの加水分解の阻害についてのリプスタチン及びテトラヒドロリプスタチンのＩＣ５０は、それぞれ０．０７ｍｃｇ／ｍｌ及び０．１８ｍｃｇ／ｍｌである。
【００２２】
更に、オルリスタット及び／又はリプスタチンの構造類縁体であり、かつパンクリシンとして知られている好適なリパーゼ阻害剤が存在する。このパンクリシンは、オルリスタットから誘導され、かつ４環性ラクトンを含有する（Mutoh M; Nakada N; Matsukima S; Ohshima S; Yoshinari K; Watanabe J Location: Kanagawa Japan Issue Date: 19-JAN-1995 Journal: J. Antibiot., 47, No. 12, 1369-75, 1994）。これらのパンクリシンの生物学的データは、以下のように説明できる：パンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ、つまりテトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）の構造類縁物質は、ブタ膵臓リパーゼによる脂肪酸のトリオレインの加水分解を用量依存的に阻害し、そのＩＣ５０値は、それぞれ、２．９マイクロＭ、２．６マイクロＭ、０．６２マイクロＭ、０．６６マイクロＭ及び０．８９マイクロＭであった。パンクリシンＡ及びＢ（ＴＨＬ中のロイシンの場所にアラニン成分）の阻害活性は、ＴＨＬの阻害活性と比べて２〜３倍弱いものであった；これに対して、パンクリシンＣ、Ｄ及びＥ（ＴＨＬ中のロイシンの場所にグリシン成分）の阻害活性は、ＴＨＬの阻害活性と比べて２倍強いものであった。パンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥはまた、膜リパーゼを強力に阻害し、そのＩＣ５０値は、それぞれ、１．０マイクロＭ、１．２マイクロＭ、０．２９マイクロＭ、０．２５マイクロＭ及び０．１５マイクロＭであった。パンクリシンＡ及びＢは、ＴＨＬと同様の強度で膜リパーゼを阻害した一方で、パンクリシンＣ、Ｄ及びＥは、ＴＨＬと比べて３〜６倍高い阻害活性を示した。パンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、細菌及び真菌のリパーゼをブタ膵臓リパーゼと同様のプロファイルで阻害した。パンクリシンは、膵臓リパーゼを不可逆的に阻害したが、ＴＨＬと比べるとその不可逆性は低い。パンクリシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、膵臓リパーゼを不可逆的に阻害する。
【００２３】
エベラクトンＢは、米国特許ＵＳ４３５８６０２号及びそれに対応するドイツ国特許ＤＥ３１０９３３５号Ｃ１に記載されている。エベラクトンＡ及びエベラクトンＢは、生きた動物内で細胞性免疫応答を増強する活性を示す化合物群に属し、それらは生きた動物内で炎症をも阻害する。従って、これらは腫瘍の免疫学的治療において使用でき、かつ抗癌剤、例えばブレオマイシンを増強させるために使用できる。この化合物は、抗エステラーゼ活性を及び抗ホルミルメチオニンアミノペプチダーゼ活性を有する。これらの化合物をマウスに０．７８１〜５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）又は０．５ｍｇ／ｋｇ（経口）投与量で投与すると、ＤＴＨ反応の発生が増強され、これらの化合物は、細胞性免疫に対する強化作用を示す。エベラクトンＢは、マウスにおいてカラゲナン誘発性の腫脹を縮小させる。
【００２４】
本発明に関連して、肥満症治療のためにＣＢ１拮抗化合物と組み合わされて患者に投与されるリパーゼ阻害剤は、リパーゼを阻害しうる１個以上の基で置換されているか又はそれらの基を有するポリマーであってよい。かかるリパーゼ阻害ポリマーは、米国特許ＵＳ６５７２８５０号、ＵＳ６５５８６５７号、ＵＳ６３５２６９２号、ＵＳ６２６７９５２号及び国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６号に記載されている。一実施態様においては、リパーゼ阻害基は、リパーゼの活性を、その活性部位又はその他の部位の何れかでその酵素と共有結合を形成することによって阻害する「自殺基質」であってよい。別の実施態様においては、リパーゼ阻害基は、その酵素の等価体の阻害剤である。
【００２５】
本発明の第１の態様においては、ＣＢ１拮抗化合物に加えリパーゼ阻害ポリマーを使用し、その際、このリパーゼ阻害基は、リパーゼ、例えば胃、膵臓及び舌のリパーゼを不活性化する。この不活性化は、その酵素が不活性になるように共有結合を形成することによってもたらすことができる。この共有結合は、酵素の活性部位か又はその近傍部位でアミノ酸残基と形成させるか、若しくは共有結合の形成が酵素活性阻害をもたらすことを条件にすれば活性部位から離れた残基と形成させてよい。リパーゼは、脂質の脂肪酸への加水分解を担う触媒３残基を含有する。この触媒３残基は、セリン、アスパラギン酸、ヒスチジンのアミノ酸残基から構成される。この３残基はまた、セリンプロテアーゼにおけるアミド結合の加水分解を担うものであり、セリンプロテアーゼ阻害剤である化合物がリパーゼをも阻害することが見込まれる。従って、ポリマーに共有結合していてよいセリンプロテアーゼ阻害剤が好ましいリパーゼ阻害基である。例えば、リパーゼ阻害基と、その酵素のヒドロキシルとの間か又は、その酵素の触媒部位との間に共有結合を形成させることができる。共有結合は、例えばセリンと形成させることができる。この不活性化はまた、活性部位から幾分離れて存在するアミノ酸、例えばシステインとの共有結合を形成するリパーゼ阻害基からもたらされる。本発明の第２の態様においては、ＣＢ１拮抗化合物に加えリパーゼ阻害ポリマーを使用し、その際、リパーゼ阻害基とその酵素との間の非共有相互作用が、酵素の不活性化をももたらしうる。例えば、このリパーゼ阻害基は、そのリパーゼの触媒部位との非共有相互作用を示しうる脂肪酸の等価体であってよい。更に、このリパーゼ阻害基は、リパーゼの加水分解について天然のトリグリセリドと競合しうる。
【００２６】
本明細書中に説明される本発明においては、種々のポリマーを利用できる。このポリマーは、脂肪族、脂環式又は芳香族であってよく、合成物又は天然産出物であってよい。しかしながら、脂肪族及び脂環式合成ポリマーが好ましい。更に、このポリマーは、疎水性、親水性であるか又は疎水性及び／又は親水性ポリマーのコポリマーであってよい。このポリマーは、全体的又は部分的に、非イオン性（例えば、中性）、陰イオン性又は陽イオン性であってよい。更に、このポリマーは、オレフィン又はエチレンモノマー（例えば、ビニルアルコール）又は縮合重合体から製造してよい。このポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアミン、ポリ−Ｎ−アルキルビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリ−Ｎ−アルキルアリルアミン、ポリアルキレンイミン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリアクリル酸、ポリアルキルアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸、ポリアルキルメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリ−Ｎ−アルキルメタクリルアミド、ポリスチレン、ビニルナフタレン、エチルビニルベンゼン、アミノスチレン、ビニルビフェニル、ビニルアニソール、ビニルイミダゾール、ビニルピリジニル、ジメチルアミノメチルスチレン、トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムメチルアクリレート、炭水化物、タンパク質及び前記ポリマーの置換誘導体（例えば、これらのフッ化モノマー）並びにこれらのコポリマーであってよい。好ましいポリマーは、例えばポリエーテル、例えばポリアルキレングリコールである。
【００２７】
本明細書中に説明する方法に使用されるポリマー及び中間体、並びにそのポリマーの製造方法は、米国特許ＵＳ６５７２８５０号、ＵＳ６５５８６５７号、ＵＳ６３５２６９２号、ＵＳ６２６７９５２号及び国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６号に更に詳細に記載されており、これらは本明細書中で参照をもって全て開示されたものとする。
【００２８】
近年、国際特許出願ＷＯ０３／０７２５５５号において、式（Ａ）
【００２９】
【化３】
2007509110.tif 000005
の新規３−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンが、代謝性疾患、心臓血管性疾患又は特に肥満症の治療に有用な膵臓リパーゼ阻害剤であると記載されている。
【００３０】
かかる式（Ａ）のオキサジアゾロン及びその塩並びにその酸付加塩も、本発明によって使用されるＣＢ１拮抗化合物との組合せにとって好適である。式（Ａ）においては、置換基は、以下に示すとおりであってよい：
Ｒ１は、７〜２２Ｃアルキル；４〜２０Ｃアルコキシ、６〜１０Ｃアリール、６〜１０Ｃアリールオキシ又は（４〜１２Ｃ）アルコキシ−（２〜４）Ｃアルコキシで置換された２〜４Ｃアルキル（アリールは、１個以上の、ハロゲン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ＮＯ２又はＣＦ３で置換されていてよい）；７〜２０Ｃアルケニル；又は６〜１２Ｃアルキル又はフェノキシで置換されたフェニルであってよく；かつ
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ＣＦ３又はＯＣＦ３；又は（６〜１０Ｃ）アリール−（１〜４Ｃ）アルコキシ、６〜１０Ｃアリールオキシ、６〜１０Ｃアリール、３〜８Ｃシクロアルキル又は３〜８Ｃシクロアルコキシ（場合によりハロゲン、ＣＦ３、１〜４Ｃアルコキシ又は１〜４Ｃアルキルで置換されている）であってよい。
【００３１】
これらの５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは、膵臓リパーゼ阻害剤としての活性の機構についての薬理特性、例えば食欲抑制性、抗糖尿病性、血圧降下性又は強心性を有するとして説明される。例えば、５−ドデシルオキシ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−（１，３，４）−オキサジアゾール−２−オンは、ブタ膵臓リパーゼの阻害について０．０３マイクロＭのＩＣ５０を有するものであった。従って、これらの５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは、特に肥満症治療用の医薬品として使用できる。この５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは、膵臓リパーゼ阻害剤として、食料の脂肪分の吸収を阻害し、これにより脂肪の摂取量及び体重を減らす（又は体重増加を妨げる）。更に、この５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは、代謝異常（例えば、糖尿病）又は心臓血管性疾患（例えば、高血圧及び心筋梗塞）の治療に有益な効果を有するとも報告されている。式（Ａ）のリパーゼ阻害化合物は、ＷＯ０３／０７２５５５号に更に詳細に記載されており、それは公知の方法によって得ることができる。式（Ａ）のリパーゼ阻害化合物の好適な合成法もまた、国際特許出願ＷＯ０３／０７２５５５号に記載されている。国際特許出願ＷＯ０３／０７２５５５号の全ての内容は、式（Ａ）のリパーゼ阻害剤の開示に関して本出願に参照をもって開示されたものとする。
【００３２】
更には、国際特許出願ＷＯ０３／０７２０９８号には、式（Ａ）の５−ヒドロカルビルオキシ−３−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンが更に、肥満症又は１型及び２型糖尿病の治療に有用な膵臓リパーゼ阻害剤であると記載されている。ＷＯ０３／０７２０９８号に記載されている式（Ａ）のオキサジアゾロン及びその塩並びにその酸付加塩も、本発明によって使用されるＣＢ１拮抗化合物との組み合わせに好適である。式（Ａ）においては、置換基は以下のとおりであってよい：
Ｒ１は、１〜６Ｃアルキル；３〜９Ｃシクロアルキル（両方の基とも場合によりフェニル、１〜４Ｃアルコキシ、Ｓ−１〜４Ｃアルキル、Ｎ（１〜４Ｃ−アルキル）２で置換されていてよい）：及びフェニル（場合によりハロゲン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ又はＣＦ３で置換されていてもよい）であってよく、かつ
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ無関係に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、１〜４Ｃアルキル、１〜９Ｃアルコキシ（Ｆ、６〜１０Ｃ−アリール、アミノ又は１〜４Ｃアルキルアミノで置換されている）；６〜１０Ｃ−アリール−１〜４Ｃ−アルキルオキシ、６〜１０Ｃ−アリールオキシ、６〜１０Ｃアリール、６〜１０Ｃ−アリールオキシ−１〜４Ｃ−アルキル、３〜８Ｃシクロアルキル又はＯ（３〜８シクロアルキル）（これらは場合によりハロゲン、ＣＦ３、１〜４アルキルオキシ又は１〜４Ｃアルキルで置換されていてよい）；
ＳＯ２−ＮＨ−（１〜６Ｃアルキル）（場合によりＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換されている）、ＳＯ２−ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）、ＳＯ２−ＮＨ−（３〜８Ｃシクロアルキル）（場合により１〜４Ｃアルキルで置換されている）、ＳＯ２−Ｎ（１〜６Ｃアルキル）２又はＣＯＸ；２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イル又はＮＲ６−Ａ−Ｒ７であってよく、但しＸがＯ（１〜６Ｃアルキル）、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、ＮＨ（３〜８Ｃシクロアルキル又はＮ（１〜６Ｃアルキル）２の時にはＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨでないことを条件とし、かつＮ（１〜６Ｃアルキル）２は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ又はピペラジノ（場合により１〜４Ｃアルキル、ベンジル、６〜１０Ｃアリール、ＣＯ−（１〜４アルキル）、ＣＯ−（６〜１０アリール）、ＣＯ−Ｏ−（１〜４Ｃアルキル）、ＳＯ２−（１〜４Ｃアルキル）又はＳＯ２−（６〜１０Ｃアリール）で置換されている）であってもよく；
Ｒ６は、Ｈ、１〜４Ｃアルキル又は６〜１０Ｃ−アリール−１〜４Ｃアルキルであり、アリールはハロゲン、ＣＦ３、１〜８Ｃアルコキシ又は１〜４Ｃアルキルで置換されていてよく；
Ａは、単結合、ＣＯｎ、ＳＯｎ又はＣＯＮＨであり；
ｎは、１又は２であり：
Ｒ７は、Ｈ；１〜１８Ｃアルキル又は２〜１８Ｃアルケニル（これらは１〜４Ｃアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、１〜４Ｃアルコキシ、Ｎ（１〜４Ｃアルキル）２、−ＣＯＯＨ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、６〜１２Ｃアリール、６〜１２Ｃアリールオキシ、６〜１２アリールカルボニル、６〜１０−アリール−１〜４Ｃアルコキシ又はオキソで３箇所まで置換されていてよく、その際、アリールそれ自体は場合により、ハロゲン、１〜４Ｃアルキル、アミノスルホニル又はメチルメルカプトで置換されていてよい）；
６〜１０Ｃ−アリール−１〜４Ｃ−アルキル、５〜８Ｃ−シクロアルキル−１〜４−アルキル、５〜８Ｃシクロアルキル、６〜１０−アリール−２〜６−アルケニル、６〜１０Ｃアリール、ビフェニルイル、ジフェニル−（１〜４アルキル）、インダニル（場合により１〜１８Ｃアルキル、１〜１８Ｃアルキルオキシ、３〜８Ｃシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニル、６〜１０Ｃ−アリール−１〜４Ｃアルキル、６〜１０−アリール−１〜４Ｃ−アルキルオキシ、６〜１０Ｃアリールオキシ、ニトロ、シアノ、６〜１０Ｃアリール、フルオロスルホニル、１〜６Ｃアルキルオキシカルボニル、６〜１０アリールスルホニルオキシ、ピリジル、ＮＨＳＯ２−（６〜１０アリール）、ハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されていてよく、その際、アルキルは更に１〜４Ｃアルキルオキシカルボニル、ＣＦ３又はカルボキシで置換されていてよく、かつアリールはハロゲン、ＣＦ３又は１〜４Ｃアルキルオキシで置換されていてよい）；又は、基Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｒ−［式中、ｒ＝０、１、２、又は３であり、かつＨｅｔ＝飽和又は不飽和の５〜７員の複素環式化合物（これは場合によりベンゾ縮合されており、かつ１〜４Ｃアルキル、６〜１０Ｃアリール、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルオキシ、１〜４Ｃアルキルオキシカルボニル、６〜１０Ｃ−アリール−１〜４Ｃアルキル、６〜１０−アリール−１〜４Ｃ−アルキルメルカプト又はニトロで置換されていてよく、その際、ベンゾ縮合されたアリールは、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルオキシ又はＣＦ３で置換されていてよく、かつアリールアルキル中のアルキルはメトキシ及びＣＨ３で置換されていてよい）］である。
【００３３】
式（Ａ）のリパーゼ阻害化合物は、ＷＯ０３／０７２０９８号に更に詳細に記載されており、それは公知の方法によって得ることができる。式（Ａ）のリパーゼ阻害化合物の好適な合成法もまた、国際特許出願ＷＯ０３／０７２０９８号に記載されている。国際特許出願ＷＯ０３／０７２０９８号の全ての内容は、式（Ａ）のリパーゼ阻害剤の開示に関して本出願に参照をもって開示されたものとする。
【００３４】
更には、米国特許ＵＳ６６２４１６１号及びそれに対応する国際特許出願ＷＯ００／０４０５６９号並びにＷＯ００／４０２４７号には、更に、本発明に関して前記ＣＢ１拮抗化合物との組み合わせにも好適であるリパーゼ阻害化合物が記載されている。これらの特許文献ＵＳ６６２４１６１号及びＷＯ００／０４０５６９号は、２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体、例えばＡＴＬ−９６２である一連の化合物、並びに肥満症及び肥満症に関連する疾患、例えば２型糖尿病におけるその化合物の使用を記載している。この２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体は、式（Ｂ）
【００３５】
【化４】
2007509110.tif 000006
［式中：Ｒ１ａは、
（ｉ）Ｃ１０〜３０の分枝鎖状又は非分枝鎖状のアルキル（これらは場合により、無関係に、１個以上の、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロでの置換、及び／又は場合により１個以上の酸素原子での中断がなされており、但しＲ１ａ中の何れのヘテロ原子も環外酸素原子から（又は他の何れのヘテロ原子からも）少なくとも炭素原子２個だけ離れていなければならないことを条件とする）；
（ｉｉ）Ｃ２〜２５アルケニル、Ｃ２〜２５アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール−Ｃ２〜２５アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜２５アルケニル、還元されたヘテロアリール、還元されたヘテロアリール−Ｃ１〜２５アルキル又は前記の基の何れかの置換誘導体（これらの置換基は、無関係に、１個以上の、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、還元されたヘテロアリール、還元されたヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロであり、但しＲ１ａ中の何れのヘテロ原子も環外酸素原子から（又は他の何れのヘテロ原子からも）少なくとも炭素原子２個だけ離れていなければならないことを条件とする）；
（ｉｉｉ）Ｃ２〜９アルキル基（これらの基は１個以上の酸素原子で中断され、場合により、無関係に、１個以上の、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロで置換されており、但しＲ１ａ中の何れのヘテロ原子も環外酸素分子から（又は他の何れのヘテロ原子からも）少なくとも炭素原子２個だけ離れていなければならないことを条件とする）；又は
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択された基で置換されたＣ１−９アルキル基；テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピロリル、ピペリジニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、還元された単環式又は二環式ヘテロアリール、イミダゾリルを除く単環式ヘテロアリール；
（ｖ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択された基で置換されたフェニル基；ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１〜６アルキル；又は
（ｖｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、還元された単環式又は二環式ヘテロアリール、若しくはイミダゾリルを除く単環式ヘテロアリール基（これらは場合によりＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１〜６アルキルから選択された基で置換されており；その式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ無関係に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、還元されたヘテロアリール又は還元されたヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルを示し、かつＲ１７は、水素又はＣ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、還元されたヘテロアリール又は還元されたヘテロアリールＣ１〜１０アルキルを示す）であり、かつ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは、それぞれ無関係に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０シクロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５又はハロＣ１〜１０アルキルであり；その式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ無関係に、水素又はＣ１〜１０アルキルを示し、但しＲ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａがＨの時には、Ｒ１ａがＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ又はＣ３アルケニルではないことを条件とする］を有するか、又はその製剤学的に許容される塩、エステル、アミド又はそのプロドラッグである。
【００３６】
更に、国際特許出願ＷＯ００／４０２４７号には、前記の２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体が、肥満症治療用のリパーゼ阻害化合物として記載されている。その出願では、式（Ｂ）においては、−ＯＲ１ａ置換基は、−ＮＲ１Ｒ２で示され、Ｒ１及びＲ２の定義がＷＯ００／４０２４７号と同様である基で置き換えられている。
【００３７】
前記の群の構造類縁化合物には、ＡＴＬ−９６２、つまりＡｌｉｚｙｍｅ社の膵臓リパーゼ阻害剤研究計画に由来する経口非吸収性合成リパーゼ阻害剤が含まれ、それは肥満症の潜在的な治療及び２型糖尿病の潜在的管理のために開発中である。ＡＴＬ−９６２の化学名は、２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンである。前臨床研究によって、ＡＴＬ−９６２はオルリスタットと同様の効力を有することが示され、かつ毒性は観察されなかった。これらの化合物の臨床データはまた公共の利用が可能であり、例えば肥満症にＡＴＬ−９６２を用いた臨床研究からもたらされるものである。
【００３８】
このように、ＡＴＬ−９６２を用いたＩｂ相プログラムからの結果は、ブラジルのサンパウロでの国際肥満症会議において示された。第３相Ｉｂ試験は、７人又は９人の群の合計９９人の健康な男性ボランティアを含み、ＡＴＬ−９６２（被験者６６人）又はプラセボ（被験者２４人）のいくつかの用量のうちの１つの用量が、１日３回、食事と一緒に、５日間にわたり投与されるものであった。１つの群では、その９人の被験者にオルリスタット（適量）１２０ｍｇを１日３回投与した。全体的に、ＡＴＬ−９６２は安全かつ十分に許容されるものであり、それは食事からの脂肪の排泄増加によって示される効力の証拠を示した。５０〜３００ｍｇの用量のＡＴＬ−９６２を食事と一緒に１日２回投与された被験者は、脂肪を平均４．９（＋／−４．３）〜１１．２（＋／−６．９）ｇ／日で排泄し、これに対してプラセボについての平均１．４（＋／−１．０）ｇ／日であり、かつオルリスタットについての平均５．６（＋／−３．８）日であった。プラセボと比べて、ＡＴＬ−９６２（５０〜３００ｍｇ）を与えられた被験者の５５％が、脂肪の排泄の３倍以上の増加を示し、かつ被験者の２７％が、７倍以上の増加を示した。用量依存性の証拠が見られた。有害事象及びその頻度は、ＡＴＬ−９６２とプラセボとの間では同様であり、それらは主として胃腸についてであり、その主な事象は油性便であった。
【００３９】
臨床的肥満患者３７０人に関する、多施設での、無作為化された、二重盲検による、パラレルグループ試験（ＩＩｂ相研究）の結果は、欧州５カ国の専門家の診療所において実施され、２００３年９月に予備結果が報告された。ＡＴＬ−９６２の全ての用量レベル（６０ｍｇ、１２０ｍｇ及び２４０ｍｇ）は、全ての処理群について、プラセボと比べて顕著な体重減少を示した。処理群間では、体重損失の程度に差異は見られなかった。ＬＤＬ−コレステロールは、処理群で低下したが、プラセボ群では低下しなかった。処理群間では、ＨＤＬ−コレステロールレベルの差異は見られなかった一方で、プラセボ処理患者ではそれが増加した。全体のコレステロールは、処理群では低下した一方で、プラセボ群では増加を示した。ＡＴＬ−９６２は、安全であり、かつ一般的に十分許容されるものであった。
【００４０】
式（Ｂ）のリパーゼ阻害化合物、例えばＡＴＬ−９６２及びその構造類縁化合物は、米国特許ＵＳ６６２４１６１号及びそれに対応する国際特許出願ＷＯ００／０４０５６９号により詳細に記載されており、それは公知の方法によって得ることができる。式（Ｂ）のリパーゼ阻害化合物の好適な合成法もまた、ＵＳ６６２４１６１号及び国際特許出願ＷＯ００／０４０５６９号に記載されている。ＵＳ６６２４１６１号及び国際特許出願ＷＯ００／０４０２４７号の全体の内容は、式（Ｂ）のリパーゼ阻害剤の開示に関して本出願に参照をもって開示されたものとする。国際特許出願ＷＯ００／０４０５６９号の全体の内容もまた、前記の２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物構造に関して、前記のリパーゼ阻害剤の開示に関して本出願に参照をもって開示されたものとする。
【００４１】
本発明に関しては、全種の前記リパーゼ阻害化合物の製剤学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物並びにプロドラッグを使用することもできる。
【００４２】
本発明によって使用される、好ましくは式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩並びにリパーゼ阻害化合物は、肥満症治療及び／又は予防に好適な形、例えば青年又は小児への投与並びに薬剤誘発性肥満症治療における処置に好適な形にしてよく、その際には製剤学的添加剤、助剤物質及び／又は液体若しくは固体の担体材料を使用する慣用の工程を用いる。ＣＢ１拮抗化合物及び／又はリパーゼ阻害化合物は、療法剤として、（慣用の）製剤学的添加剤、アジュバント及び／又は助剤と一緒に、製剤、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤又は溶液中に含まれていてよい。これらの製剤は、慣用の固体又は液体の賦形剤、例えばラクトース、デンプン又はタルク、若しくは流動パラフィンを使用する慣用の公知の方法及び／又は（慣用の）製剤学的添加剤、アジュバント及び／又は助剤、例えば錠剤崩壊剤、可溶化剤又は保存剤を使用する慣用の公知の方法によって製造してよい。
【００４３】
従って、更なる態様においては、本発明はまた、少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて含有する医薬組成物に関する。好ましい医薬組成物は、少なくとも１種の、前記に定義した式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の、リパーゼ阻害化合物とを、組み合わせ有効成分として組み合わせて含有する。本発明にかかる更なる医薬組成物は、青年患者又は若年患者の肥満症治療及び／又は予防、及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防のための、有効成分として少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物、好ましくは前記に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを含有する。本発明にかかる特定の医薬組成物は、少なくとも１種のＣＢ１拮抗化合物、好ましくは前記に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とが、それぞれ、肥満症治療及び／又は予防の処置を必要とする若年患者に好適な有効量で存在することを特徴とする。本発明の更なる実施態様においては、ＣＢ１拮抗化合物、特に式（Ｉ）のＣＢ１拮抗化合物及びリパーゼ阻害化合物が、それぞれ、医薬組成物中に、薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防の処置を必要とする若年患者並びに青年患者に好適な有効量で存在している。本発明にかかる医薬組成物中においては、ＣＢ１拮抗化合物、好ましくは式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、リパーゼ阻害ポリマー、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及びリプスタチンの群から選択された少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて使用することが好ましい。
【００４４】
本発明はまた、肥満症の治療及び／又は予防において、同時に、別々に又は段階的に投与するための、医薬品としてＣＢ１拮抗化合物、好ましくは請求項２に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩を収容し、かつ前記ＣＢ１拮抗化合物を、リパーゼ阻害化合物と組み合わせて投与してよいことを示す添付文書を収容する医薬製品に関する。
【００４５】
最後に、本発明はまた、肥満症、例えば青年患者又は若年患者の肥満症の治療及び／又は予防、及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び／又は予防方法において、ＣＢ１拮抗化合物、特に、カンナビスＣＢ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストである４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物との組み合わせを、かかる処置を必要とする患者に投与することを特徴とする方法を含む。本発明にかかる肥満症の治療及び／又は予防の好ましい方法においては、前記に定義した式（Ｉ）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体であるＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて投与する。本発明にかかる肥満症の治療及び／又は予防方法は、青年患者又は若年患者の肥満症及び／又は若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症を対象としてよい。本発明の変法においては、この治療及び／又は予防方法は、処置が若年患者の肥満症を対象とすることを特徴とする。本発明の更なる変法においては、この治療及び／又は予防方法は、処置が若年患者又は青年患者の薬剤誘発性肥満症を対象とすることを特徴とする。本発明にかかる治療及び／又は予防方法においては、ＣＢ１拮抗化合物、好ましくは前記に定義した式（Ｉ）を有するＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、リパーゼ阻害ポリマー、オルリスタット、パンクリシン、ＡＴＬ−９６２及びリプスタチンの群から選択された少なくとも１種のリパーゼ阻害化合物とを組み合わせて投与することが好ましい。
【００４６】
本発明によれば、ＣＢ１拮抗化合物、好ましくは前記に定義した式（Ｉ）のＣＢ１拮抗化合物、又はそのプロドラッグ、その互変異性体若しくはその塩と、リパーゼ阻害化合物とを組み合わせて、同時の、別々の又は段階的な投与経路によって投与する。
【００４７】
本発明にかかる組み合わせ又は組成物に使用される化合物のそれぞれの投与は、それを必要とする患者に、その容態、疾患又は疾病、例えば肥満症の症状を予防及び／又は治療するのに十分な量で行うことが好ましい。本発明の全ての態様のために、特に医療的態様のために、化合物又は組成物の投与の投与量計画は、主治医によって最終的に決定され、かつ使用されている化合物、動物種、年齢、体重、症状の重さ、投与方法、副作用及び／又は他の禁忌症といった要因が考慮される。特定の定められた投与量範囲は、患者の進行及び回復を完全にモニタリングする標準設計の臨床試験によって決定してよい。かかる試験は、ヒトにおける出発用量として、動物における最大許容用量の低い百分率を使用する漸増用量計画を使用してよい。
【００４８】
本発明にかかる組み合わせ又は組成物中に使用される生理学的に認容される化合物は、それぞれ、通常に、例えば式（Ｉ）の化合物又は遊離の塩基として計算される生理学的に認容されるその塩を、１〜２０００ｍｇ、好ましくは３０〜１０００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇの経口用量、又は０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの静脈内、皮下、若しくは筋肉内用量の１日当たりの投与量計画（成人患者用）で投与し、その際、その化合物を１日当たり１〜４回投与する。これらの化合物は、継続療法の期間、例えば１週間かそれ以上にわたって投与することが好適である。若年患者については、通常は、成人患者の経口用量の一部、例えば成人患者についての前記の経口用量の５分の１から２分の１を投与する。
【００４９】
本発明の一実施態様においては、この治療及び／又は予防方法は、若年患者の肥満症の処置を対象とすることが好ましい。本発明の別の好ましい実施態様においては、この治療及び／又は予防方法は、若年患者又は青年患者の薬剤誘発性肥満症の処置を対象とする。この薬剤誘発性肥満症は、特に非定型抗精神病薬のような薬剤によって惹起されるものであってよい。
【００５０】
本発明の一実施態様においては、治療及び／又は予防方法は、若年患者の肥満症の処置を対象とする。従って、カンナビノイドアンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせが、小児肥満症及びこれに関する併存疾患、例えば２型糖尿病の治療に特に好適であることが有利である。療法を改善するための医療的要求が明瞭に見られる。それというのも、肥満症は、成人集団においてだけでなく、小児及び（年少又は年長の）青年においても次第に重要な医療的問題になってきているからである。１９６０年代から１９９０年代にわたるアメリカ合衆国内での調査においては、小児の過体重の有病率は、５％から１１％にまで伸びた（Sorof and Daniels 2002）。別の例として、カナダでは、小児肥満症が過去２０年間で３倍に増大した（Spurgeon 2002）。小児の肥満症は、広範な重大な合併症を惹起し、かつ早熟の病気及び年齢を重ねてからの死の危険を増加させ、これにより公衆衛生的な懸念が拡大する（Ebbeling, Pawlak et al. 2002）。過去１０年にわたって、２型糖尿病の事例の顕著な増加が、特に小児においても見られた。この流行の傾向は、肥満症の割合の増加を明瞭に反映している。２型糖尿病は従来、成人及び年配者の疾病であり、小児科学的症状ではないと考えられていた（Arslanian 2002）。小児科学的２型糖尿病の主要なリスクファクターの１つは、肥満症である。
【００５１】
小児の２型糖尿病（成人も同様）は、インスリン抵抗性症候群の一部であるが（Rosenbloom 2002）、該症候群には、高血圧、脂質異常代謝及び他のアテローム性動脈硬化症危険因子、そして早熟なアドレナルケ及び多嚢胞性卵巣症候群として見られるアンドロジェン過剰症が含まれる。小児性肥満症からもたらされるその他の結果は、例えば、左心室肥大、非アルコール性脂肪性肝炎、閉塞性睡眠時無呼吸、整形外科的問題及び重大な精神社会的問題である。
【００５２】
更に、小児では再び肥満に関連して原発性高血圧が独立した主要な危険因子として次第に一般的になってきている。肥満症の小児の高血圧の危険性は、肥満症でない小児と比べて約３倍大きい（Sorof and Daniels 2002）。小児の血圧低下についての体重損失の利益は、観察研究及び介入研究の両方において示されている。
【００５３】
遺伝的に安定な集団の小児性肥満症の蔓延が急激な進展しているために、公衆の懸念は拡大している。その推進要因は、明らかに生活様式の変更が推奨されるような、主として不都合な環境要因であると仮定される。肥満症及びそれに関連する併存疾患は、極めて重大な医学的症状であり、かつ肥満症、特に小児性肥満症の対策及び治療の技術水準は、かつほとんど効果が見られていないのが現状である（Ebbeling, Pawlak et al. 2002）。２型糖尿病の管理はまた、小児及び青年年齢群においては特に困難である（Silink 2002）。嗜好食品の要求及び過剰消費は、ヒト、特に小児及び青年の生活様式に関連する肥満症の重要な要因の１つである。２型糖尿病及び他の併存疾患症状の治療は、代謝性障害及び徴候の程度によって調節する：２型糖尿病を罹患する小児の経口血糖降下薬の使用についての唯一のデータは、メトホルミンを用いたものである（Rosenbloom 2002）。
【００５４】
従って、本発明によって使用されるＣＢ１アンタゴニストを、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用すると、その「推進力」と相互作用することによって、肥満症治療にとっての特有の好機を提供する。これらは、その顕著な安全性プロファイル及び／又は許容性並びに驚くべき有益な組み合わせの効果のために、現行の医学的治療を凌駕するものであり、かつ特に青年並びに小児の治療に好適である。肥満症の治療、特に小児肥満症の治療は、効力と比べて、安全性が必要される。
【００５５】
小児の肥満症は、おそらく長期の管理を必要とする医学的症状である。本発明にかかるＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせの安全性プロファイルは、現行の標準的な薬剤療法を凌駕することが示唆されており、これらのＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせは、青年の肥満症及び幼児の肥満症並びにそれに関連する併存疾患の治療及び予防に特に好適である。
【００５６】
文献：
Arslanian, S.(2002). "Type 2 diabetes in children: clinical aspects and risk factors."Horm Res 57 Suppl 1: 19-28
Ebbeling, C. B., D.B. Pawlak, et al. (2002). "Childhood obesity: public-health crisis, common sense cure." Lancet 360(9331): 473-82
Rosenbloom, A.L. (2002). "Increasing incidence of type2 diabetes in children and adolescents: treatment considerations." Paediatr Drugs4(4):209-21
Silink, M. (2002). "Childhood diabetes: a global perspective." Horm Res 57 Suppl 1: 1-5
Sorof, J. and S. Daniels(2002). "Obesity hypertension in children: a problem of epidemic proportions." Hypertension 40(4):441-7
Spurgeon, D. (2002). "Childhood obesity in Canada has tripled in past 20 years."Bmj 324(7351): 1416
【００５７】
本発明の別の実施態様においては、この治療及び／又は予防方法は、若年患者又は青年患者の薬剤誘発性肥満症の処置を対象とする。薬剤に誘発する体重増加も主として懸念されるものであり、その治療の改善は高度な医学的要求を受けるものである。更にこれに関して、本発明にかかるＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせは、現行の標準的な薬剤療法を凌駕すると示唆されており、これらのＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせは、若年患者並びに青年患者の薬剤誘発性肥満症の治療及び予防に特に好適である。
【００５８】
薬剤に誘発する体重増加に関しては、Zimmermann, U., T. Kraus, et al. (2003, "Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug-induced weight gain in psychiatric patients."J Psychiatr Res 37(3): 193-220）によって、体重増加はしばしば、精神医学疾患の薬剤治療の間に生じ、それはしばしば食欲の増強又は食料の要求を伴うことが報告されている。この副作用の発生及び時間経過は予測困難である一方で、それは最終的に肥満症及びそれと関連する病的状態を患者の相当部分にもたらし、これにより、たとえそれが有効であってもその治療は中止される。体重増加は、幾つかの第２世代抗精神病薬及び幾つかの気分安定薬を用いて治療される患者において非常に優勢であるようである。顕著な体重増加はまた、大部分の三環系抗うつ剤を用いる治療の間にしばしば生ずる。
【００５９】
極めて大きい体重増加は、例えば非定型抗精神病薬クロザピン及びオランザピンのような薬剤と関連している。しかしながら、幾つかの非定型抗精神病薬は、顕著な体重増加をもたらす傾向があり、それは不十分なコンプライアンス及び他の健康副作用に導くことがある（Nasrallah, H. (2003). "A review of the effect of atypical antipsychotics on weight."Psychoneuroendorinology 28 Suppl 1: 83-96.）。抗精神病薬に関連する体重増加に関わる機構は依然として不明であるが、セロトニン作動性、ヒスタミン作動性、及びアドレナリン作動性の親和性が他の代謝機構と関連していると考えられている。非定型抗精神病薬は、長期治療に伴う体重変化をもたらす性質においてばらつきがある。追跡研究によれば、非常に大きな体重増加がクロザピン及びオランザピンと関連しており、かつ非常に小さな体重増加は、クエチアピン及びジプラシドンと関連していることが示されている。リスペリドンは中程度の体重変化と関連しており、用量は関与しない。非定型抗精神病薬と効力を等しくするのであれば、体重増加プロファイルは、肥満症の重篤な医学的結果のために治療用アルゴリズムを構築する際に考慮される妥当な要因である。これに関しては、本発明にかかるＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤とを組み合わせて同時に投与することが有益に作用すると示唆される。
【００６０】
肥満症に対するＣＢ１拮抗化合物とリパーゼ阻害剤の作用の検討のための実験プロトコール
本発明にかかるＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせの有益な薬理作用は、標準実験用動物モデルによって、投与されたＣＢ１拮抗化合物とリパーゼ阻害剤との組み合わせの肥満症に関連する推進及び特性パラメータについて影響を測定することにより示すことができる。
【００６１】
ＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせの肥満症についての影響の調査のために、ラットの体重増加を薬理学的指標として測定することができる。従って、以下のラット用実験プロトコールを適用することができる：
ラットを１日２回の２．５時間の期間にわたり無制限に餌が取れるようにして、その間、１２ｈ／１２ｈの光周期の暗期を逆転させ、例えば光を２１．１５時に点灯し、かつ０９．１５時に消灯する。このラットには、高脂肪高糖分の餌（西洋食（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｄｉｅｔ））を提供する。リパーゼ阻害剤は、ラットに給餌する直前に投与する。このリパーゼ阻害剤を投与する１時間前に、ＣＢ１アンタゴニストを投与する。
【００６２】
例として、以下の１日当たりの投薬計画を、所与の期間、例えば日、週又は月について適用できる：
ＣＢ１アンタゴニスト、特に、前記に定義した式（Ｉ）のＣＢ１拮抗化合物又は賦形剤の用量を午前中、ほぼ０７．４５時から０８．００時に（経口）投与する。リパーゼ阻害剤、例えば、特にオルリスタット、又は賦形剤の用量を、ほぼ０８．４５時から０９．００時に（経口）投与する。この薬剤療法の後に、このラットを０９．１５時から１１．４５時まで不断給餌させ、続いてほぼ１１．４５時から１４．４５時まで給餌解除する。もう一方のリパーゼ阻害剤の用量、例えばオルリスタット又は賦形剤（ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ））の用量を、午後、ほぼ１４．１５時から１４．３０時に（経口）投与し、続いて１４．４５時から１７．１５時まで不断給餌する。次いで、このラットの給餌を１７．１５時から０９．１５時まで遮断する。
【００６３】
この実験プロトコールの結果は、１日当たりの餌摂取量と体重増加とを、実験段階の間の組み合わせでの治療の肥満症に対する効果についての指標として比較するものである。前記のパラメータの他に、糞を回収して脂肪の消化率を評価することも望ましい。最後に、死骸の分析を実施することも望まれる。
【００６４】
更に、実験給餌段階及び投与段階を終了した後に、生物化学的パラメータをラットの屠殺時に測定してよい。
【００６５】
この作用の調査のために、この実験プロトコールの対象となった全数のラットを、以下の群に分け、その際、それぞれの群のラット数はほぼ同数とする：
１）対照群：ラットに、投与を模擬するプロトコールによって賦形剤のみを与え、（プラセボ群）
２）ＣＢ１群：ラットに、賦形剤中のＣＢ１アンタゴニストを与える
３）ＬＩ群：ラットに、リパーゼ阻害剤（「ＬＩ」）として、例えば化合物オルリスタットを賦形剤中に入れて与える
４）ＣＢ１＋ＬＩ群（組み合わせの群）：ラットに、ＣＢ１アンタゴニストを賦形剤中に入れて与え、かつリパーゼ阻害剤（「ＬＩ」）として、例えば化合物オルリスタットを賦形剤中に入れて与える。
【００６６】
このプロトコール及びそれぞれの調査の結果は、ＣＢ１アンタゴニストとリパーゼ阻害剤との組み合わせが、肥満症の治療及び／又は予防において有益な好適性を有することを示している。
【国際調査報告】
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