(57)【要約】  Ｎ−アミノ窒素複素環式化合物の製造のための改良方法が開示され、そして請求される。本発明の実施態様において、式（VI）の化合物が製造され、Ｎ−アミノ化の手段として、対応するインドール誘導体から出発し、そして引き続いて単一工程においてケト化合物との反応によってヒドラゾンを形成する。ヒドラゾンのさらなる還元及びピリジン化合物との引き続くカップリングにより、式VIの化合物又はその適切な塩が得られる。【化１】2007507518.tif 000034
2007507518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）適切な有機溶媒中でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸溶液を調製し、
（ｂ）適切な有機溶媒中で適切な塩基溶液を調製し、
（ｃ）適切な有機溶媒中で式Ｉ：
【化１】
2007507518.tif 000018
の化合物の溶液を調製し、
（ｄ）工程（ａ）からの溶液及び工程（ｂ）からの溶液を適切な反応容器に収容された工程（ｃ）からの溶液と適切な反応温度で同時にそして釣り合った量で接触させて、高純度及び高収量で式（II）の化合物を得る、
工程を包含する、式II：
【化２】
2007507518.tif 000019
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっており、そして各々は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシから独立して選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、
ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらに結合する炭素原子と一緒になってＣ5〜Ｃ8環式環を形成し、そして
ｍは１又は２である。
【請求項２】
工程（ａ）及び工程（ｂ）における溶媒が非プロトン性溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
非プロトン性溶媒がＮ−メチルピロリジノンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項２に記載の方法。
【請求項５】
溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項２に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）における塩基が有機塩基である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩基がインドールのｐＫa値と少なくともほぼ同じｐＫa値を有する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
有機塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
アルカリ金属アルコキシドが、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド及びセシウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）における溶媒が非プロトン性溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
非プロトン性溶媒がＮ−メチルピロリジノンである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
非プロトン性溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
非プロトン性溶媒がジメチルアセトアミドである請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
反応温度が約−５℃〜約４０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
反応温度が約０℃〜約２５℃である請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
塩基が、式Ｉの化合物を基準として約１モル〜約１０モルの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
塩基が、式Ｉの化合物を基準として約３モル〜約６モルの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｄ）における接触が、静止混合の手段によって行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｄ）における接触が、連続反応器の手段によって行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｄ）における接触が、バッチ反応器中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ及びＲ1が水素であり、そしてＲ2がメチルである請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ1及びＲ2がそれらに結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）適切な有機溶媒中でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と式Ｉ：
【化３】
2007507518.tif 000020
の化合物の溶液を調製し、
（ｂ）適切な有機溶媒中で適切な塩基溶液を調製し、
（ｃ）工程（ａ）からの溶液と工程（ｂ）からの溶液とを適切な反応温度で同時にそして釣り合った量で接触させて、高純度及び高収量で式（II）の化合物を得る、
工程を包含する、式II：
【化４】
2007507518.tif 000021
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっており、そして各々は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシから独立して選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらに結合する炭素原子と一緒になってＣ5〜Ｃ8環式環を形成し、そして
ｍは１又は２である。
【請求項２５】
適切な有機溶媒中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸溶液及び適切な有機溶媒中の適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中の式Ｉ：
【化５】
2007507518.tif 000022
の化合物の溶液に適切な反応温度で同時にそして釣り合った量で添加し、ここで式（Ｉ）の化合物は、適切な反応容器に収容されており、式（II）：
【化６】
2007507518.tif 000023
の化合物を得る工程、および
反応容器における式（II）の化合物を、式（III）：
【化７】
2007507518.tif 000024
の化合物と反応させて、式（IV）の化合物を得る工程、
を包含する、式IV：
【化８】
2007507518.tif 000025
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっており、そして各々は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシから独立して選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、
ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっており、そして各々は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択され、そしてｍは１又は２である。
【請求項２６】
溶媒が非プロトン性溶媒である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
非プロトン性溶媒がＮ−メチルピロリジノンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
非プロトン性溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
非プロトン性溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
塩基が有機塩基である請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
有機塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
アルカリ金属アルコキシドが、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド及びセシウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
反応温度が約−５℃〜約４０℃である請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
反応温度が約０℃〜約２５℃である請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
塩基が、式Ｉの化合物を基準として約１モル〜約１０モルの量で存在する請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
塩基が、式Ｉの化合物を基準として約３モル〜約６モルの量で存在する請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ、Ｒ1及びＲ4が水素であり、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3がエチルである請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
（ａ）適切な有機溶媒中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸溶液及び適切な有機溶媒中の適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中の式Ｉ：
【化９】
2007507518.tif 000026
の化合物の溶液に適切な反応温度で同時にそして釣り合った量で添加し、ここで式（Ｉ）の化合物は、適切な反応容器に収容されており、式（II）：
【化１０】
2007507518.tif 000027
の化合物を得て、そして、この反応容器中の式（II）の化合物を、式（III）：
【化１１】
2007507518.tif 000028
の化合物と反応させて、式（IV）：
【化１２】
2007507518.tif 000029
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式（IV）の化合物を適切な還元剤と反応させて、式（Ｖ）：
【化１３】
2007507518.tif 000030
の化合物を得る工程と、
（ｃ）適切な有機溶媒中の適切な塩基の存在下で、式（Ｖ）の化合物を式（VII）
：
【化１４】
2007507518.tif 000031
の化合物と反応させて、式（VI）の化合物を得、この化合物を場合により適切な無機酸と反応させて式（VI）の化合物の塩を得る工程、
を包含する、式VI：
【化１５】
2007507518.tif 000032
の化合物又はその適切な塩の製造方法。
上記式中、
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっており、そして各々は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシから独立して選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、
ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっており、そして各々は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択され、そしてｍは１又は２であり、
Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルカノイルアミノ、フェニル−Ｃ1-4−アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アルキルアミノ又はフェニル−Ｃ1-4−アルキルアミノであり、
Ｘはハロゲンであり、
ｍ及びｎは１又は２であり、そしてｐは０又は１である。
【請求項４０】
工程（ｂ）における還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
工程（ｂ）における反応が適切な有機溶媒中で行われる請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒が、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、石油エーテル又はそれらの混合物である請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
溶媒が、Ｎ−メチルピロリジノン又はＮ−メチルピロリジノン及びｎ−ヘプタンの混合物である請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
工程（ａ）における反応温度が、約−７０℃〜約１５０℃の範囲内である請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
工程（ａ）における反応温度が、約−２０℃〜約１５℃の範囲内である請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
工程（ｃ）における塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
工程（ｃ）がスタティックミキサーの手段によって行われる請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｃ）が連続撹拌タンク反応器において行われる請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
工程（ｃ）がバッチ反応器において行われる請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ｃ）がマイクロリアクターにおいて行われる請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
工程（ｃ）がループシステムのスタティックミキサーと組み合わされた連続撹拌タンク反応器において行われる請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
式（IV）：
【化１６】
2007507518.tif 000033
［式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっており、そして各々は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシから独立して選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、
ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらに結合する炭素原子と一緒になってＣ5〜Ｃ8環式環を形成し、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっており、そして各々は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択され、そしてｍは１又は２であり、
但し、Ｒ及びＲ3が水素である場合、Ｒ4は水素またはメチルではないものとする］
の化合物、又はその鏡像体、その立体異性体若しくはその混合物、その互変異性体、若しくはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物若しくはその誘導体。
【請求項５４】
Ｒ、Ｒ1及びＲ3が水素であり、そしてＲ2がメチルである請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
３−メチル−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ベンジルオキシ−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、及び
Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン
からなる群より選択される請求項５３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の窒素含有複素環式化合物をＮ−アミノ化する方法に関する。より特定的に言えば、本発明は、インドールのＮ−アミノ化によるＮ−アミノ−インドールの製造のための改良方法に関する。本発明はまた、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−３−メチル−インドール−１−アミン及びそれから誘導される生成物の改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々のＮ−アミノ置換された窒素複素環式化合物は、種々の有機化合物の製造において中間体として使用されており、この化合物は、多くの用途の中でとりわけ製薬への応用において主に使用される。極めて重要な窒素複素環式化合物のクラスは、Ｎ−アミノインドールである。インドールおよび他の窒素複素環、例えばカルバゾール及びピロールのＮ−アミノ化が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、過剰の水酸化カリウムの存在下において、インドールにヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）を一部分ずつ添加することによって代表的には行われ得ることが文献に報告されている（例えば、Ｓｏｍｅｉ，Ｍ．；Ｎａｔｓｕｍｅ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９７４，４６１を参照のこと）。インドールの類似のＮ−アミノ化手順が、例えば、米国特許第５,４５９,２７４号に記載されており、これらの参考文献の両方は、本明細書中にその全体が参照によって組み込まれる。
【０００３】
しかし、上記の方法はいくつかの制約を有し、いくつかのＮ−アミノインドールの製造、特にＮ−アミノインドールの大規模合成及び工業用合成に関して有利ではない。例えば、吸湿性のＨＯＳＡを一部分ずつ固体として添加することは問題を引き起こし、そして実際的ではない。さらにこの反応は、不均一系条件下で行われなければならず、これは容認できないほど低い収量の生成物を生じる。実際にこの生成物の収量は、代表的には約４０％の低いレベルにあり、そして用いられた水酸化カリウムの表面積及び品質並びに反応媒体の撹拌効率に依存してしばしば変わりやすい。従ってこのプロセスは、スケールアップ操業に適切ではない。最も重要なことには、一般に大過剰の塩基が使用され、従って中和後の不都合な廃棄物処理問題及び生成物の後処理を余儀なくされ、従ってこのプロセスを工業操業のためには非経済なものにする。
【０００４】
ヘキサメチレンイミンのＮ−アミノ化が、水性溶媒及び無機塩基の存在下においてＨＯＳＡを用いて行われ得ることがまた文献に開示されている（例えば、本明細書中にその全体が参照によって組み込まれたＥＰ特許出願第０ ２４９ ４５２号を参照のこと）。この文献に開示される無機塩基は、アルカリ金属の水酸化物及びアルカリ土類金属の水酸化物を含む。特にこのプロセスにおいて、Ｎ−アミノ化が、ヘキサメチレンイミン水溶液へのＨＯＳＡ水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液の同時供給によって行われ得ることが開示される。しかしこのプロセスは同様に、本明細書中、上記で議論されたすべての不利な点が付きまとい、そしてその上このプロセスは、ヘキサメチレンイミンに特異的であり、ヘキサメチレンイミンは、種々の他の窒素複素環式化合物の、例えばインドール、カルバゾール、ピロールなどよりも強力な塩基である。これにもかかわらず、報告される生成物の収量は極めて低い。従って、窒素を含む複素環式化合物のＮ−アミノ化のための改良プロセスに対する必要性が存在する。
【０００５】
上記のように、こうして形成されたＮ−アミノ窒素複素環式化合物は、Ｎ−アルキルアミノ窒素含有化合物（例えばＮ−アルキルアミノインドール）の形成のための有用な中間体として役立つ。一般に、アミノ基のＮ−アルキル化は、塩基の存在下においてアルキル化剤、例えばハロアルカンを用いて行われ得る。しかしこのようなアルキル化反応はしばしば、複素環の競合するアルキル化から生じる相当量の副生成物をもたらし、従って望ましくない（例えば米国特許第５,４５９,２７４号を参照のこと）。さらにこのようなアルキル化プロセスはまた、廃棄処分の必要があるハロゲン化アルカリのような不都合な副生成物を生成し、工業用のスケールアップ操業を不適切にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、種々の窒素複素環式化合物のＮ―アミノ化のための新規な均一系のプロセスを提供することが本発明の目的である。
【０００７】
有機塩基を伴う窒素複素環式化合物のＮ―アミノ化のためのプロセスを提供することがさらに本発明の目的であり、これによってＮ−アミノ−複素環式化合物が、高収量及び高純度で製造される。
【０００８】
任意の副生成物を生じない新規のＮ−アルキル化プロセスを提供することもまた本発明の目的であり、従って高純度のＮ−アルキルアミノ複素環式化合物を提供する。
【０００９】
本発明の他の目的及びさらなる適用範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
種々の窒素複素環式化合物のＮ−アミノ化が、有機塩基及び有機溶媒、例えば非プロトン性溶媒を用いて均一系の媒体中で行い得ることがここで見出された。従って本発明の一局面に従って、以下の式II：
【化１】
2007507518.tif 000003
の化合物の製造方法が提供される。
【００１１】
本発明の方法は、以下の工程を含む。
（ａ）工程（ａ）において、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。
（ｂ）工程（ｂ）において、適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。
（ｃ）工程（ｃ）において、以下の式Ｉ：
【化２】
2007507518.tif 000004
の化合物の溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。
（ｄ）最後に工程（ｄ）において、工程（ａ）で調製された溶液及び工程（ｂ）で調製された溶液を、工程（ｃ）で調製され適切な反応容器に収容された溶液に適切な温度で同時にそして釣り合った量で（proportionally）添加し、高純度及び高収量で式（II）の化合物を得る。
【００１２】
式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっており、そして各々は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシから独立して選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、
ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらに結合する炭素原子と一緒になってＣ5〜Ｃ8環式環を形成し、そして
ｍは１又は２である。
【００１３】
本発明の別の局面において、本明細書中に記載されるような式IIの化合物の製造のための別の方法がまた提供される。本発明のこの局面の方法は、以下の工程を含む。工程（ａ）において、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸及び本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物の溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。工程（ｂ）において、適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。工程（ｃ）において、工程（ａ）において調製された溶液を、工程（ｂ）において調製された溶液と同時にそして釣り合った量で適切な反応温度で接触させて、高純度及び高収量で式（II）の化合物を得る。ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは上記で定義された通りである。
【００１４】
本発明のなお別の局面において、以下の式IV：
【化３】
2007507518.tif 000005
の化合物の製造方法がまた提供される。
【００１５】
本発明のこの局面において、この方法は以下を含む。適切な有機溶媒中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸溶液及び適切な有機溶媒中の適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中の本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物溶液に同時にそして釣り合った量で適切な反応温度で添加し、ここで本明細書中で記載されるような式（Ｉ）の化合物は、適切な反応容器に収容される。この反応は、本明細書中に記載されるような式（II）の化合物を提供する。
【００１６】
次いで、得られるＮ−アミノ−インドール化合物（II）を、以下の式（III）：
【化４】
2007507518.tif 000006
の化合物と同じ反応容器で反応させて、式（IV）の化合物を得る。式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは上記で定義された通りであり、そしてＲ3及びＲ4は同一又は異なっており、そして各々は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される。
【００１７】
最終的に本発明のなお別の局面において、以下の式VI：
【化５】
2007507518.tif 000007
の化合物の製造方法がまた提供される。
【００１８】
本発明のこの局面において、この方法は以下の工程を含む。
工程（ａ）において、本明細書中に記載されるような式（IV）の化合物を、本質的に上記の実施態様の手順に従って最初に製造する。すなわち、適切な有機溶媒中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸溶液及び適切な有機溶媒中の適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中の式Ｉの化合物溶液に同時にそして釣り合った量で適切な反応温度で添加し、ここで本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物は、適切な反応容器に収容されているものとする。この反応で、本明細書中に記載されるような式（II）の化合物を得る。次いで、得られたＮ−アミノ−インドール化合物（II）を、式（III）の化合物と同じ反応容器で反応させて、式（IV）の化合物を得る。
【００１９】
この本発明方法の工程（ｂ）において、式（IV）の化合物を適切な還元剤と反応させて、次の式（Ｖ）：
【化６】
2007507518.tif 000008
の化合物を得る。
【００２０】
最終的に本発明方法の工程（ｃ）において、式（Ｖ）の化合物を、次いで次の式（VII
）：
【化７】
2007507518.tif 000009
の化合物と塩酸の存在下で反応させて、式（VI）の化合物をその塩酸塩として得る。ここで式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｍは上記で記載される通りである。Ｒ5は、水素、
ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルカノイルアミノ、フェニル−Ｃ1-4アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アルキルアミノ又はフェニル−Ｃ1-4アルキルアミノであり、Ｘはハロゲンであり、ｎは１又は２であり、そしてｐは０又は１である。
【００２１】
本発明のなお別の局面において、式（IV）の化合物が同様に得られ、ここで上記の置換基は本明細書中で記載される通りであるが、但しＲ及びＲ3が水素である場合、Ｒ4が水素またはメチルではないものとする。
【００２２】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書中で使用される表現「Ｃ1-4−アルキル」は、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状又は分枝鎖状のプロピル基及びブチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ1-4−アルコキシ
」、「フェニル−Ｃ1-4−アルキルアミノ」、「アミノ−Ｃ1-4−アルキル」、「Ｃ1-4−アルキルアミノ」、「モノ−Ｃ1-4−アルキルアミノ又はジ−Ｃ1-4−アルキルアミノ」、「Ｃ1-4−アルキル」、「ジフェニル−Ｃ1-4−アルキル」、「フェニル−Ｃ1-4−アルキル」、「フェニルカルボニル（ｃａｒｂｏｙｌ）−Ｃ1-4−アルキル」及びフェノキシ−Ｃ1-4−アルキル」のような派生表現は相応に解釈されるべきである。
【００２３】
本明細書中で使用される表現「Ｃ1-6−アルカノイル」は、「Ｃ1-6−アシル」と同じ意味を有するべきであり、これはまた構造上「Ｒ−ＣＯ−」と表され得、ここでＲは、本明細書中で定義されるようなＣ1-5−アルキルである。さらに「Ｃ1-5−アルキルカルボニル」は、Ｃ1-6−アシルと同じであることを意味するべきである。具体的には、「Ｃ1-6−アシル」は、ホルミル、アセチル又はエタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルなどを意味するべきである。「Ｃ1-4−アシルオキシ」、「Ｃ1-4−アシルオキシアルキル」、「Ｃ1-6−アルカノイルアミノ」、「フェニル−Ｃ1-6−アルカノイルアミノ」のような派生表現は相応に解釈されるべきである。
【００２４】
本明細書中で使用される表現「Ｃ1-6−ペルフルオロアルキル」は、上記のアルキル基中のすべての水素原子がフッ素原子で置換されることを意味する。説明的な例としては、トリフルオロメチル基及びペンタフルオロエチル基並びに直鎖状又は分枝鎖状のヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ウンデカフルオロペンチル基及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現、「Ｃ1-6−ペルフルオロアルコキシ」は相応に解釈されるべきである。
【００２５】
本明細書中で使用される表現「ヘテロアリール」は、公知のヘテロ原子を含む芳香族ラジカルのすべてを含む。代表的な５員のヘテロアリールラジカルとしては、フラニル、チエニル又はチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられる。代表的な６員のヘテロアリールラジカルとしては
、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどのラジカルが挙げられる。代表的な二環式ヘテロアリールラジカルの例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどのラジカルが挙げられる。
【００２６】
本明細書中で使用される表現「複素環」は、公知のヘテロ原子を含む環状ラジカルのすべてを含む。代表的な５員の複素環ラジカルとしては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリルなどが挙げられる。代表的な６員の複素環ラジカルとしては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。種々の他の複素環ラジカルとしては、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット及び霊長類（例えばヒト）のような温血動物を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製造において使用され得ることを意味する。しかし他の塩も、本発明の化合物又はその薬学的に受容可能な塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、酸付加塩が挙げられ、これは例えば、本発明の化合物溶液を薬学的に受容可能な酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、琥珀酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸）の溶液と混合することによって形成され得る。酸金属塩（例えばオルトリン酸一水素ナトリウム塩及び硫酸水素カリウム塩）がまた形成され得る。また、このように形成される塩は、一酸塩又は二酸塩のいずれかとして存在し得、そして水和された状態として存在し得るか又は実質的に無水であり得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適切な薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば第四アンモニウム塩）が挙げられ得る。
【００３０】
表現「立体異性体」は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体について使用される一般的用語である。代表的には、これは少なくとも１つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体（鏡像体）を含む。本発明の化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、これらはジアステレオ異性体としてさらに存在し得、また特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に本発明の特定の化合物は、速い平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態（一般的に互変異性体として公知）の混合物において存在し得る。互変異性体の代表的な例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。すべてのこのような異性体及び任意の割合のこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００３１】
広範な意味において、用語「置換された（置換される）」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが意図される。本明細書中に開示されるような特定の実施態様のいくつかにおいて、用語「置換された（置換される）」は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換された（置換される）ことを意味する。しかし、当業者に公知の他の適切な置換基のいずれかがまた、これらの実施態様において使用され得る。
【００３２】
従って本発明の一局面の実施に従って、種々のＮ−アミノ置換された複素環式化合物の製造のための方法が提供される。従って本発明の広範な局面において、以下の式（ＩＡ）の任意の窒素複素環式化合物を使用して、スキーム１に示されるように対応するＮ−アミノ−複素環式化合物を製造し得る。
【００３３】
【化８】
2007507518.tif 000010
【００３４】
本発明方法において利用され得る式（ＩＡ）の単環式窒素複素環式化合物の代表的な例としては、置換されたか又は置換されないピロール、ピラゾール、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾールなどが挙げられるがこれらに限定されない。本発明方法において利用され得る式（ＩＡ）の二環式窒素複素環式化合物の代表的な例としては、置換されたか又は置換されないインドール、４,５,６又は７−アザ−インドール、プリン、インダゾール、４,５,６又は７−アザ−インダゾール、ベンゾイミダール、４,７−ジアザインドール及び種々の他の異性体のジアザインドールなどが挙げられるがこれらに限定されない。本発明方法において利用され得る式（ＩＡ）の三環式窒素複素環式化合物の代表的な例としては、置換されたか又は置換されないカルバゾール又は種々の公知のヘテロ原子で置換されたカルバゾールが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書の上記で定義されたように、可能な置換基のいずれかが、このような置換基が本発明方法を妨げないという条件で上記の置換された複素環式化合物の場合に使用され得る。
【００３５】
従って本発明の特定の実施態様において、以下の式II：
【化９】
2007507518.tif 000011
の化合物の製造方法が提供される。
【００３６】
本発明のこの局面の方法は、以下の工程を含む。
（ａ）工程（ａ）において、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。
（ｂ）工程（ｂ）において、適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。
（ｃ）工程（ｃ）において、以下の式Ｉ：
【化１０】
2007507518.tif 000012
の化合物の溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。
【００３７】
最後に工程（ｄ）において、工程（ａ）において調製された溶液及び工程（ｂ）において調製された溶液を、工程（ｃ）において調製された適切な温度で適切な反応容器に収容された溶液に同時にそして釣り合った量で添加し、高純度及び高収量で式（II）の化合物を得る。
【００３８】
ここで式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であり、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっており、そして各々は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ又は式ＣnＨxＦyのフルオロアルキル若しくは式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシから独立して選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、
ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらに結合する炭素原子と一緒になってＣ5〜Ｃ8環式環を形成し、そして
ｍは１又は２である。
【００３９】
式（II）の化合物は、上に記載されたような工程を用いて製造し得るが、必ずしも異なる反応容器中で製造される必要はなく、本質的にこれらの工程を用いて同じ反応容器中で製造され得るという点に注目しなければならない。また反応物を添加する順序は、必要ならば工程の順序を変化させることによって変更され得る。
【００４０】
本発明方法の一局面において、当業者に公知の任意の適切な有機溶媒が、本発明方法の工程（ａ）及び（ｂ）において利用され得る。利用され得る有機溶媒の特定の型としては、広くは極性の非プロトン性溶媒及び種々の非極性の非プロトン性溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。本明細書中で使用される、非プロトン性有機溶媒は、プロトン供与体でもプロトン受容体でもないものを意味する。一般に非プロトン性溶媒は、本発明方法の工程（ａ）及び（ｂ）により適切である。
【００４１】
本発明方法において適切な非プロトン性溶媒の代表的な例としては、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（
ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられるがこれらに限定されない。任意の割合のこれらの溶媒の混合物がまた利用され得る。非極性の有機溶媒の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、石油エーテルなどが挙げられるがこれらに限定されない。種々のハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロ
ロエタンなどがまた利用され得る。さらに、任意の極性及び非極性の溶媒の組み合わせ、例えばＮＭＰ／ヘキサン、ＮＭＰ／ヘプタンなどがまた利用され得る。
【００４２】
示されるように、本発明方法は、本発明方法の工程（ｂ）において塩基を用いるものである。一般的に、必要とされる作用を引き起こし得る任意の塩基が、本発明方法のこの工程において用い得る。この工程において、有機塩基、特に、利用される溶媒に可溶性の有機塩基を使用することが一般的に有利である。従ってこの反応は、均一な様式において行われ得る。さらに、インドールのｐＫa値と少なくともほぼ同じｐＫa値を有する塩基が、本発明方法のこの工程においてより適切である。
【００４３】
この工程に適切な有機塩基としては、アルカリ金属アルコキシドが挙げられる。適切なアルカリ金属アルコキシドの例としては、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基の混合物がまた利用され得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが、本発明方法の実施に特に好適なアルカリ金属アルコキシドであることが見出されている。
【００４４】
本発明方法の工程（ｃ）において、使用される溶媒はまた、非プロトン性溶媒である。上記で列挙される非プロトン性溶媒のいずれかが、本発明方法のこの工程において使用され得る。工程（ａ）及び（ｂ）において使用される溶媒と同じ溶媒が、同様にこの工程において利用され得る。例えばこのような非プロトン性溶媒としては、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃなど及び／又はこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
意図される結果をもたらすことになる反応温度のいずれかが、本発明方法において利用され得る。一般的に適切な反応温度は、周囲以下の温度〜周囲温度の範囲にあり得る。例えば、約−５℃〜約４０℃の反応温度が、本発明方法の実施に適切である。なおより適切には、約０℃〜約２５℃の反応温度が、本発明方法において利用され得る。より高い温度が、一般的に反応速度を増大させることを当業者なら一般的に理解及び認識している。従って特定の場合において、周囲温度を超える温度、すなわち溶媒の還流温度までの室温より高い温度が利用され得る。
【００４６】
一般に本発明方法は、過剰量の塩基を用いて行われる。例えば塩基は、式Ｉの化合物を基準として約１モル〜約１０モルの量で存在させ得る。しかし本発明方法を行うために、塩基は、式Ｉの化合物を基準として約３モル〜約６モルの量で存在させ得る。
【００４７】
同様にＨＯＳＡは、式（Ｉ）の化合物と比較して過剰量で存在する。本発明方法において、モル過剰を超えるＨＯＳＡを使用することが一般的に有利である。より有利には、約２モル過剰のＨＯＳＡのみが、本発明の実施により最適な結果をもたらすに十分であることがここで見出されている。
【００４８】
工程（ａ）及び（ｂ）において製造される反応溶液を、工程（ｃ）からの反応物溶液と接触させる工程は、当該分野に公知の方法のいずれかによって行われ得る。例えば、工程（ｄ）におけるこのような接触は、反応物が連続的に供給される連続反応器において行われ得るか、又は静止混合（例えば限定された滞留時間での静止混合、若しくはループシステムと組み合わせた静止混合）の手段によって行われ得るか、又は微小反応器の手段によって行われ得るがこれらに限定されない。この目的のために、種々の公知のスタティックミキサー、連続反応器及び微小反応器が利用され得る。連続反応は、当該分野に公知の方法によって連続様式において又はバッチ的に処理され得る。
【００４９】
工程（ｄ）における接触はまた、バッチ反応器においても行われ得る。所望の結果をもたらす公知の反応器のいずれもが利用され得る。例えばバッチ操作において、工程（ａ）及び（ｂ）からの反応溶液は、工程（ｃ）からの反応溶液が入れられた撹拌タンク反応器のような反応器に供給される。当業者に公知の種々の改変が、操作のこの様式におけるこれらの反応溶液の添加を行うのに用いられ得る。
【００５０】
本明細書中上記で言及したように、種々の窒素複素環式化合物が、本発明方法において利用され得る。例えば、Ｒ及びＲ1は水素であり、そしてＲ2はメチルである場合の式（Ｉ）の化合物が、本発明方法において利用され得るがこれに限定されない。Ｒ1及びＲ2がそれらに結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する場合の式（Ｉ）の化合物がまた好ましい。このような化合物の特定の例は、本明細書中上記した通りである。例えば、置換されたか又は置換されないカルバゾールが利用され得る。
【００５１】
本発明の別の局面において、本明細書中に記載されるような式IIの化合物の製造のための別の方法がまた提供される。本発明のこの局面の方法は、以下の工程を含む。工程（ａ）において、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸及び本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物の溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。工程（ｂ）において、適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中で調製する。工程（ｃ）において、工程（ａ）において調製された溶液を、工程（ｂ）において調製された溶液と同時的及び釣り合った量で適切な反応温度で接触させて、高純度及び高収量で式（II）の化合物を得る。式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは上記で定義された通りである。
【００５２】
この場合も先と同様に、本発明の上記方法は、当該分野で公知の反応器のいずれかを用いて行われ得る。例えば、撹拌タンク反応器、連続反応器、微小反応器又はスタティックミキサーが利用され得るがこれらに限定されない。本発明の上記の方法は、連続撹拌タンク反応器におけるアミノ化反応の実施に特に適している。
【００５３】
本発明のこの実施態様において、この反応の実施に好適な溶媒のいずれもが利用され得る。より好適には、本明細書中上記したようなすべての溶媒がこの実施態様においても利用され得る。一般的には、本明細書中に記載されるような非プロトン性溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ又はＤＭＡｃがより好適な溶媒である。
【００５４】
この実施態様において、使用される塩基は、意図される結果をもたらすことになる塩基である。公知の塩基のいずれかが利用され得る。しかしより好適には、塩基、例えば上記したような有機塩基が、本発明のこの実施態様において使用され得る。一般的には、本明細書中で上記したように利用される反応溶媒に可溶性の有機塩基を使用することがより好適である。この実施態様に適している有機塩基の特定の例としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
【００５５】
意図される結果をもたらすことになる反応温度のいずれかが、本発明方法のこの実施態様において利用され得ることもまた当業者に認識されることである。本明細書中で上記したように繰り返しになるが、一般的に周囲以下の温度〜周囲温度が、本発明方法の実施に適している。しかし特定の状況において、周囲を超える温度も利用され得る。
【００５６】
さらに、式（Ｉ）の化合物と比較するとき、過剰量の塩基並びにＨＯＳＡを用いて本発明方法を実施することが一般的に有利である。より有利には、上記したように、この実施態様においてさえ、僅かに約２モル過剰のＨＯＳＡだけで最適な結果をもたらすに十分である。同様に、約１モル〜約１０モル過剰の塩基が利用され得るが、塩基は、本明細書中に上記したような式Ｉの化合物を基準として約３モル〜約６モルの量で存在し得る。
【００５７】
本発明のなお別の局面において、以下の式IV：
【化１１】
2007507518.tif 000013
の化合物の製造のための方法がまた提供される。
【００５８】
本発明のこの局面において、この方法は以下を含む。適切な有機溶媒中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸溶液及び適切な有機溶媒中の適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中の本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物溶液に同時的及び釣り合った量で適切な反応温度において添加し、ここで本明細書中に記載されるように式（Ｉ）の化合物は、上記で記載されるように適切な反応容器に収容されている。この反応は、本明細書中に記載されるような式（II）の化合物をもたらす。
【００５９】
次いで得られるＮ−アミノ−インドール化合物（II）を、以下の式（III）：
【化１２】
2007507518.tif 000014
の化合物と同じ反応容器中で反応させて、式（IV）の化合物を得る。式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは上記で定義された通りであり、そしてＲ3及びＲ4は同一又は異なっており、そして各々は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される。
【００６０】
本発明のこの実施態様において、式（II）の化合物への式（Ｉ）の化合物のアミノ化は、本発明の他の２つの実施態様において上記したような本質的に類似の手順を用いて行われる。従って上記したすべての溶媒、塩基及び反応容器が、この実施態様において使用され得る。同様に、上記した反応条件と同じ反応条件が利用され得る。一般に、ＮＭＰ、ＤＭＦ又はＤＭＡｃのような非プロトン性溶媒及びＨＯＳＡとともにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような有機塩基が、約−５℃〜約４０℃の範囲の温度で利用され得る。約０℃〜約２５℃の範囲の温度が特に好ましい。
【００６１】
さらに、上記で示されるように、式（Ｉ）の化合物と比較したときに、過剰量の塩基およびＨＯＳＡを用いて本発明方法を実施することが一般的に有利である。より有利には、上記のようにこの実施態様においてさえ、僅かに約２モル過剰のＨＯＳＡだけで最適な結果をもたらすに十分である。同様に、約１モル〜約１０モル過剰の塩基が利用され得るが、塩基は、式Ｉの化合物を基準として約３モル〜約６モルの量で上記のように存在し得る。
【００６２】
有利には、式（III）の化合物との式（II）の化合物の反応は、式（III）の化合物の添加によって同じ反応容器中で行ない得ることがここで見出されている。一般的に、式（III）の化合物を、式（II）の化合物の形成後に単独で添加し得る。しかしながら、いくらかの有機酸又は無機酸を添加することが有利であり得る。好適な有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸などが挙げられる。有機酸とともに水を使用することが有益であることがまた見出されている。好適な無機酸としては、塩酸、硝酸、硫酸などが挙げられる。一般的に、酸は、反応媒体が約４のｐＨに維持されるような量で添加される。
【００６３】
この付加反応は、一般的に周囲温度で行われ得るが、周囲以下の温度から周囲を超える温度もまた、用いられる式（II）の化合物及び式（III）の化合物の型の如何によっては
用い得る。一般的に、約０℃〜約１００℃の範囲の温度が用い得る。約５℃〜約３０℃の範囲の温度が好ましい。とりわけ約２０℃の周囲温度が好ましい。
【００６４】
式（III）の種々の化合物が、本発明方法において用い得る。このような化合物の例としては、種々の公知のアルデヒド及びケトンが挙げられるがこれらに限定されない。アルデヒドの特定の例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソ−ブチルアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒドなどが挙げられるがこれらに限定されない。この方法に好適なケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、アセトフェノン、ベンゾフェノンなどが挙げられるがこれらに限定されない。一般に、アルデヒドは本発明方法においてより好適な反応物であり、プロピオンアルデヒドが、最も好適な式（III）の化合物である
。
【００６５】
本発明のさらなる局面において、本発明の実施態様は、本発明方法に従って製造される生成物を含む。具体的には、本発明方法に従って製造される生成物は、Ｒ、Ｒ1及びＲ4が水素であり、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3がエチルであるというものである。より特定的には、本発明方法に従って製造される生成物は、３−メチル−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミンである。
【００６６】
最後に、本発明のなお別の局面において、以下の式VI：
【化１３】
2007507518.tif 000015
の化合物の製造のための方法がまた提供される。
【００６７】
本発明のこの局面において、この方法は以下の工程を含む。
この本発明方法の実施態様の工程（ａ）において、本明細書中に記載されるような式（IV）の化合物を、上記した実施態様の手順に本質的に従って最初に製造する。すなわち、適切な有機溶媒中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸溶液及び適切な有機溶媒中の適切な塩基溶液を、適切な有機溶媒中の式Ｉの化合物溶液に同時的及び釣り合った量で適切な反応温度で添加するが、ここで本明細書中で記載されるように式（Ｉ）の化合物は、適切な反応容器に収容されているものとする。この反応は、本明細書中に記載されるような式（II）の化合物を与える。
【００６８】
次いで、得られるＮ−アミノ−インドール化合物（II）を、式（III）の化合物と同じ反応容器で反応させて、式（IV）の化合物を提供する。
【００６９】
本発明方法の工程（ｂ）において、式（IV）の化合物を適切な還元剤と反応させて、以下の式（Ｖ）：
【化１４】
2007507518.tif 000016
の化合物を得る。
【００７０】
最後に、本発明方法の工程（ｃ）において、次いで式（Ｖ）の化合物を、以下の式（VII）：
【化１５】
2007507518.tif 000017
の化合物と適切な有機溶媒中の適切な塩基の存在下で反応させて、式（VI）の化合物を提供する。式（VI）の化合物を、場合により無機酸、例えば塩酸と処理して、式（VI）の化合物の塩、例えば塩酸塩を得る。式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｍは上記で記載される通りである。Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルカノイルアミノ、フェニル−Ｃ1-4−アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アルキルアミノ又はフェニル−Ｃ1-4−アルキルアミノであり、Ｘはハロゲンであり、ｎは１又は２であり、そしてｐは０又は１である。
【００７１】
この場合も先と同様に、本明細書中上記で議論される工程が、例示の目的のためだけであることを理解するべきである。これらの工程が行われる順序は変更され得、そして／又は１つ若しくはそれ以上のこれらの工程は、同時的及び／若しくは並行して行われ得る。従って、これらの工程の種々の改変がまた、本発明の一部分を形成する。より有利に、すべてのこれらの工程は、単一のバッチ操作又は連続反応器において同じ反応容器で行われ得る。
【００７２】
従って本発明のこの局面に従って、この実施態様の工程（ａ）において、式（II）の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物のアミノ化が、溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、塩基、好ましくは有機塩基及びＨＯＳＡをほぼ周囲以下の温度から周囲反応温度で用いることによって、本質的に上記した様式と同じ様式で行われる。
【００７３】
次いで、このように形成された式（II）の化合物を、一般的に同じ反応容器中で上記したような式（III）の化合物と反応させることによって式（IV）の化合物に転換する。反
応条件及び式（III）の好適な化合物は、上記した条件及び化合物と同じである。
【００７４】
上述したように、次いで式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に還元される。この還元反応は、当該分野で公知の手順のいずれかを使用して行われ得る。一般に、この還元は、公知のＣ＝Ｎ還元剤（例えばシッフ塩基、ヒドラゾンすなわちイミンの還元について代表的に使用される還元剤）のいずれかを使用して行われ得る。適当な還元剤の例としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び氷酢酸、アセトキシボロヒドリドナトリウム、ジアセトキシボロヒドリドナトリウム、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、シアノボロヒドリドナトリウム、ナトリウム−エタノール、水素および触媒などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
ＨＭＰＡ中のジブチルスズ塩酸塩（Ｂｕ2ＳｎＣｌＨ）のような他の還元剤もまた利用され得る。種々のホウ素試薬がまた利用され得る。特定の例としては、ジボラン、ホウ素−スルフィド錯体、例えばホウ素−ジメチルスルフィド又はボロン−１,４−チオキサン錯体；ホウ素エーテラート、例えばホウ素−ＴＨＦ錯体；ホウ素−アミン錯体、例えばホウ素−アンモニア、ホウ素−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ホウ素−Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、ホウ素−Ｎ−エチルモルホリン、ホウ素−Ｎ−メチルモルホリン、ホウ素−モルホリン、ホウ素−ピペリジン、ホウ素−ピリジン、ホウ素−トリエチルアミン及びホウ素−トリメチルアミン；ホウ素−ホスフィン錯体、例えばホウ素−トリブチルホスフィン又はホウ素−トリフェニルホスフィン：ホウ素水素化物の混合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム及びテトラ−アルキルアンモニウムボロヒドリド；インサイチュでボランを生成する試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウム及びヨウ素の組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウム及びＢＦ3−ジエーテラートの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウム及びクロロトリメチルシランの組み合わせ、テトラ−アルキルアンモニウムボロヒドリド及びアルキルブロミド、例えばｎ−ブチルブロミドの組み合わせ；などが挙げられる。氷酢酸の存在下における水素化ホウ素ナトリウムが、本発明方法のこの工程において一般的により好適な還元剤であることがここで見出されている。
【００７６】
この還元反応はまた、適切な有機溶媒の存在下で行われる。代表的には、非プロトン性極性溶媒、例えば本明細書中に記載されるような溶媒が、還元工程の実施により適切である。このような有機溶媒の特定の例としては、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、石油エーテルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
驚くべきことに、極性の非プロトン性溶媒及び非極性溶媒の混合物が特に、この還元工程の実施においていくらかの利点を提供することがここで見出されている。溶媒のこのような混合物の特定の例としては、ＮＭＰ／ヘプタン、ＮＭＰ／ヘキサン、ＮＭＰ／石油エーテル、ＤＭＦ／ヘキサン、ＤＭＦ／ｎ−ヘプタンなどが挙げられるがこれらに限定されない。特に、ＮＭＰ及びｎ−ヘプタンの混合物が、試薬の発泡を著しく減少させる点で、本発明方法において確実な利点を提供することがここで見出されている。
【００７８】
式（Ｖ）の化合物への式（ＩＶ）の化合物の還元は、一般的に所望の結果をもたらす任意の温度で行われ得る。従って周囲温度以下から周囲温度、周囲温度から周囲温度を超える温度が、利用される化合物及び試薬の型の如何によって用い得る。一般に、約０℃〜約６０℃の範囲の温度が適切である。約５℃〜４０℃の範囲の温度が代表的には用いられる。約３０℃の温度が好ましい。
【００７９】
式（Ｖ）の化合物はさらに、適切な酸、例えば塩酸と反応させることによって適切な塩、例えば塩酸塩として単離され得る。一般に、式（Ｖ）の化合物の塩は結晶性固体であり、従って式（VII）の化合物との引き続く反応においてこの化合物を式（VI）の化合物に転換する前に、必要ならば式（Ｖ）の化合物を精製する方法を提供する。
【００８０】
式（Ｖ）の化合物の反応は、式（VII）の種々のピリジン誘導体を用いて行うことができ、式（VI）の化合物を形成するが、ここで好ましくはＸがＣｌであり、そしてｐが０である場合の式（VII）の化合物が用いられる。式（VII）のこのような化合物の例としては、４−クロロピリジン、４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン、４−クロロ−２−フルオロ−ピリジン及び４−クロロ−３,５−ジフルオロ−ピリジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８１】
この反応は、先の方法の工程において使用されるような非プロトン性極性溶媒、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、石油エーテルなど（なおこれらに限定されない）又は極性の非プロトン性溶媒及び非極性溶媒の混合物、例えば、ＮＭＰ／ヘプタン、ＮＭＰ／ヘキサン、ＮＭＰ／石油エーテル、ＤＭＦ／ヘキサン、ＤＭＦ／ｎ−ヘプタンなど（なおこれらに限定されない）の中で行われる。種々の他の溶媒がまた、本発明方法のこの工程において利用され得る。この工程に好適な溶媒の例としては、エーテル性溶媒、例えばビス（２−メトキシエチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエーテル、ジオキサン若しくはＴＨＦ；本明細書中に記載された極性の非プロトン性溶媒のＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＨＭＰＡの若しくはＤＭＳＯのようなもの；又はプロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。また上記で示されるように、これらの溶媒の混合物の任意の組み合わせがまた用い得る。代表的にはこの反応は、同じ溶媒、例えばＮＭＰ又はＮＭＰ及びヘプタンの混合物を用いて行われる。
【００８２】
この工程に好適な有機塩基としては、アルカリ金属アルコキシドが挙げられる。好適なアルカリ金属アルコキシドの例としては、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基の混合物もまた用い得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが、本発明方法のこの工程の実施に特に好適なアルカリ金属アルコキシドであることが見出されている。
【００８３】
式（VI）の化合物を形成するためのピリジン誘導体（VII）との式（Ｖ）の化合物の反応は、一般的に所望の結果をもたらす任意の温度で行われ得る。従って周囲以下の温度から周囲温度、周囲温度から周囲温度を超える温度が、用いられる化合物及び試薬の型の如何によって用い得る。一般に、約７０℃〜約１５０℃の範囲の温度が適切である。
【００８４】
式（VI）の化合物をさらに、適切な無機酸と反応させて、式（VI）の化合物の適切な塩を生じさせ得る。このような無機酸の例は塩酸であり、式（VI）の化合物の塩酸塩をもたらす。一般に、式（VI）の化合物の塩は結晶性固体であり、従ってこれを例えば製薬目的に利用する前に、必要ならば式（VI）の化合物を精製する方法を提供する。
【００８５】
この反応は、上記で示したように式（Ｖ）の化合物の単離後、同じ反応容器又は異なる反応容器で行い得る。本発明の上記の方法は、当該分野で公知の反応器のいずれかを用いて行い得る。再び、撹拌タンク反応器、連続反応器、微小反応器又はスタティックミキサーが用い得る。本発明の上記の方法は特に、ループシステムを含むスタティックミキサー又は連続撹拌タンク反応器においてカップリング反応を行うのに好適である。有利には、この反応はバッチ様式で処理される。
【００８６】
本発明のさらなる局面において、本発明の実施態様は、本発明のこの方法に従って製造される生成物を含む。具体的には、製造される生成物は、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−３−メチルインドール−１−アミン塩酸塩である。
【００８７】
さらに本発明の別の局面において、式（IV）の化合物がまた提供され、ここで上記の置換基は、本明細書中で記載される通りであるが、但しＲ及びＲ3が水素であり、Ｒ4が水素またはメチルではないものとする。
【００８８】
上記で示したように、式（IV）の範囲内のいくらかの化合物が公知であり、従って本発明から除外されている。例えば、Ｓｏｍｅｉら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．第４１号、３６０５〜３６０８頁（１９７４）（この文献は、本明細書中にその全体が参照によって組み込まれる）は、ｍが０であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3がＨであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ4がメチルである場合の式（ＩＶ）の化合物を記載する。
【００８９】
本発明のこの実施態様のさらなる局面において、式（ＩＶ）の好適な化合物は、Ｒ、Ｒ1及びＲ3が水素であり、そしてＲ2がメチルである化合物である。本発明の範囲内の特定
の化合物としては以下のものが挙げられるがこれらに限定されない。
３−メチル−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−ベンジルオキシ−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、
５−メトキシ−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン、及び
Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン。
【実施例】
【００９０】
本発明はさらに、以下の実施例によって説明されるが、この実施例は、例示の目的で提供するものであって、本発明の範囲を少しも限定するものではない。
【００９１】
実施例（一般説明）
以下の実施例において、次の略語が使用される。
ＨＯＳＡ  ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＫｏｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
特性決定（characterization）について使用される一般的分析技術）：種々の分析技術を使用して、本発明の実施に従って製造される化合物を特性決定する、これは以下を含んだ。
【００９２】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、13Ｃ  ＮＭＲスペクトル及び19Ｆ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ３００分光光度計又はＧｅｍｉｎｉ  ３００分光光度計を用いて、それぞれ３００ＭＨｚ、７５ＭＨｚ及び２８２ＭＨｚで作動して記録した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として百万分率（ｐｐｍ）でδとして示し、そして以下の略語をデータの要約において使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｂｒ＝ブロード。ＨＰＬＣデータを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｔｅｇｒａｌ  ４０００液体クロマトグラフで、代表的には３.９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ18カラム、５μ、アセトニトリル／０.１Ｎギ酸アンモニウムのアイソクラチック移動相、１.０ｍＬ／分の流量及びＵＶ検出を用いて収集した。質量スペクトルを、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ  ７００分光計で得た。元素分析を、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ，Ｉｎｃ．によって行った。本明細書中で使用されるさらなる略語は以下を含んだ：ＬＣ＝液体クロマトグラフ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレー衝撃／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ+＝分子イオン。
【００９３】
実施例１
１Ｈ−インドール−１−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）１２０.２ｋｇ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）３３.８ｋｇ（９７％純度に対して補正されて３２.８ｋｇ）及びインドール１５.８ｋｇ（９９％純度に対して補正されて１５.６ｋｇ）溶液を調製し、そして０〜５℃に冷却した。第二の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６７.０ｋｇ（９５
％純度に対して補正されて６３.７ｋｇ）及びＮＭＰ１２２.６ｋｇから調整した。アミノ化容器に、ＮＭＰ４７.０ｋｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液の最初の装
入分の２.２ｋｇとを装入した。次いでコリオリ質量流量計を備えた二重ヘッドプランジ
ャポンプからなる定量ポンピング系を用いて、反応温度を２０〜３０℃に維持しながら１８５分間にわたって、アミノ化容器へのＨＯＳＡ／インドール／ＮＭＰ溶液及び残りのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液を、同時的にそして釣り合った量で計測して装入し、外部の標準的なＨＰＬＣアッセイによって測定して、１Ｈ−インドール−１−アミン１５.９ｋｇ（９０.２％収量）を含む溶液を得た。
【００９４】
実施例２
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）１９.１ｋｇ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）５.３ｋｇ（９７％純度に対して補正されて５.２ｋｇ）の溶液を調製し、そして０〜５℃に冷却した。第二の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０.６ｋｇ（９５％純度に対して補正されて１０.０ｋｇ）及びＮＭＰ１９.３ｋｇから調製した。アミノ化容器に、５−ベンジルオキシインドール５.０ｋｇ（９４％純度に対して補正されて４.７ｋｇ）と、ＮＭＰ１５.５ｋｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液の最初の装入分０.４ｋｇとを装入した。次いで、反応温度を１４〜２９℃に維持しながら１６６分間にわたって、アミノ化容器にＨＯＳＡ／ＮＭＰ溶液及び残りのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液を同時的にそして釣り合った量で計測して装入し、外部の標準的なＨＰＬＣアッセイによって測定して、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−アミン４.３ｋｇ（８６.０％収量）を含む溶液を得た。水１０５Ｌを添加し、そして０〜５℃に冷却した後、この混合物を濾過した。濾過された固体を、ｎ−ブチルアセテート６３Ｌ及び水８.５Ｌで分配し、次いで濾過した。この有機相を減圧下で濃縮して、外部の標準的なＨＰＬＣアッセイによって測定して、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−アミン３.９ｋｇ（７７.４％収量）を含む固体を得た。
【００９５】
実施例３
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）３３.７ｇ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）１０.０ｇ（９７％純度に対して補正されて９.７ｇ）の溶液を調製し、そして０〜５℃に冷却した。第二の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２０.１ｇ（９
５％純度に対して補正されて１９.１ｇ）及びＮＭＰ３４.４ｇから調製した。アミノ化容器に、５−メトキシインドール５.９ｇとＮＭＰ１７.８ｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液の最初の装入分０.７ｇとを装入した。次いで、反応温度を１５〜２２℃に維持しながら８６分間にわたって、アミノ化容器へＨＯＳＡ／ＮＭＰ溶液及び残りのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液を同時的にそして釣り合った量で計測して装入し、内部の標準的なＨＰＬＣアッセイによって測定して、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−アミン５.６ｇ（８７％収量）を含む溶液を得た。
【００９６】
実施例４
１Ｈ−カルバゾール−１−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）３５.９ｇ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）１０.０ｇ（９７％純度に対して補正されて９.７ｇ）の溶液を調製し、そして０〜５℃に冷却した。第二の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２０.３ｇ（９
５％純度に対して補正されて１９.３ｇ）及びＮＭＰ３５.３ｇから調製した。アミノ化容器に、カルバゾール７.０ｇ（９９％純度に対して補正されて６.７ｇ）、ＮＭＰ２１.７ｇ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液１.３ｇの最初の装入分を装入した。
次いで、反応温度を２２〜３０℃に維持しながら８６分間にわたって、アミノ化容器へＨＯＳＡ／ＮＭＰ溶液及び残りのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＮＭＰ溶液を同時的にそして釣り合った量で計測して装入し、ＨＰＬＣによって測定して、１Ｈ−カルバゾール−１−アミンの８５％収量を含む溶液を得た。
【００９７】
実施例５
１Ｈ−３−メチル−インドール−１−アミン
窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３５.６ｋｇ及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）６３.１ｋｇを３０ガロンのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に装入し、次いで２０〜２
５℃で３０分間撹拌することによってＫＯｔＢｕ／ＮＭＰの３６.１％（ｗｔ／ｗｔ）溶液（アミノ化２バッチ分に十分な量）を調製した。窒素下でＮＭＰ７５.４ｋｇ及びＨＯＳＡ合計１７.７ｋｇ（４５分間にわたって３つの部分に分けて）を３０ガロンのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に装入し、３０〜３５℃で４０分間撹拌し（溶解が生じるまで）、次いで１０℃に冷却することによってＮＭＰ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）１９.０％（ｗｔ／ｗｔ）溶液（アミノ化２バッチ分に十分な量）を調製した。
窒素下で３−メチルインドール４.５ｋｇ（３４.３モル）、ＮＭＰ１０.０Ｌ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０.４ｋｇ（０.１当量）を３０ガロンのガラス内張り反応器に装入してアミノ化の容器を調製した。二重ヘッドプランジャポンプ及び一対の質量流量計からなる比例ポンピングシステムを用いて、ＨＯＳＡ溶液を０.４７ｋｇ／分で、そしてＫＯｔＢｕ溶液を０.４９ｋｇ／分でアミノ化反応器に（このアミノ化容器の液面下のスパ
ージング管を通じて）同時にポンプで送り込んだ。わずかに発熱性のアミノ化方法の温度を、ジャケット冷却で調整することによって２５〜３５℃に制御した。供給を９０分後に停止し、この時点でＫＯｔＢｕ溶液合計４３.９ｋｇ（４.１当量）及びＨＯＳＡ溶液４２.０ｋｇ（２.１当量）が装入され、そしてＮ−アミノ−３−メチル−インドールへの９７％の転換が達成された（ＨＰＬＣアッセイによる）。後処理を２部分に分けて行った。バッチの半分を、冷水６０Ｌ及びトルエン１２Ｌを含むクエンチ容器（３０ガロン反応器）に移送した。２０〜２５℃で１０分間の撹拌後、相を分離した。水相を、トルエン１２Ｌで３回抽出した。バッチの他の半分も同様に後処理した。後処理の各部分からの有機相を合わせ、そして濃縮して（６０℃、＜５０ｍｂａｒ、５０Ｌ回転式蒸発器）、ペースト状固体としてＮ−アミノ−３−メチルインドール５.２ｋｇ（これは、ＮＭＲで測定され溶媒（トルエン３.４ｗｔ％及びＮＭＰ６.９ｗｔ％）の補正を入れて生成物４.５ｋｇに相当）、収量８９.７％、ＨＰＬＣアッセイにより純度９５.９％を得た。
同様に第二のアミノ化を、ＨＯＳＡ及びＫＯｔＢｕ溶液の残りの部分を用いて上記に記載される手順と同じ手順に従って行い、Ｎ−アミノ−３−メチルインドール４.６ｋｇ（
補正済）、収量９１.１％を得た。
【００９８】
実施例６
１Ｈ−インドール−１−アミン
工程１−ＨＯＳＡ／インドール溶液の調製：５０ガロンのガラス内張り鋼反応器に、窒素パージ及びわずかな排気の下でＮＭＰ１２０.２ｋｇ（１１６.３Ｌ）を装入し、一方反応器温度を１９〜２３℃に維持した。撹拌しながら（約１３０ｒｐｍ）、ＨＯＳＡ３３.
８ｋｇ（９７％純度に対して補正されて３２.８ｋｇ）を３部分に分けて（約１５.８ｋｇ
、９.０ｋｇ及び９.０ｋｇ）マンホールを通じて約１５〜３０分おきに供給した。初期の発熱量を、１０〜１５℃の温度上昇と予想した。冷水を、ジャケットを通じて循環させるか、又はおだやかななジャケット加熱を用いて、ポット温度を２０〜３５℃（好ましくは溶解を促進するように３０〜３５℃）に維持した。溶解を撹拌の１〜２時間後と予想した。反応器の内容物を約２０℃（１０〜２５℃）の温度に冷却し、そしてインドール１５.８ｋｇ（９９％純度に対して補正されて１５.６ｋｇ）をマンホールを通じて供給した。溶解後（数分）、反応器の内容物を約０〜５℃（−５〜１５℃）の温度に冷却し、撹拌を約５０ｒｐｍに減少させ、次いでプロセスの残りについて温度を約０〜５℃（−５〜１５℃）に維持した。
【００９９】
工程２−カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液の調製：空のコンデンサ配管を備えた５０ガロンのガラス内張り鋼反応器に、窒素パージ及びわずかな排気の下でＮＭＰ１２２.６
ｋｇ（１１８.７）を装入し、一方反応器温度を、約１７〜１９℃（１５〜２２℃）に維
持した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）６７.０ｋｇ（９５％純度に対し
て補正されて６３.７ｋｇ）を、マンホールを通じて約１５０ｒｐｍ（１００〜２００ｒ
ｐｍ）の撹拌で装入した。２０〜２５℃までのわずかな発熱を観察した。必要ならば冷却して、温度を２５℃未満に維持した。溶解の達成後（１５〜６０分以内）、方法の残りについて約５０ｒｐｍ及び約１７〜２５℃の温度で撹拌した。
【０１００】
工程３−アミノ化：１５０ガロンのガラス内張り鋼反応器に、窒素パージ及びわずかな排気の下でＮＭＰ４７.０ｋｇ（４５.５Ｌ）を装入し、そして約１８０ｒｐｍで撹拌しながら１０〜２２℃に冷却した。工程２からのＫＯｔＢｕ溶液約０.０５当量の初期量を装
入した（６.７モル、溶液合計２.２ｋｇ）。次いで、工程１及び２において上記で製造された２つの溶液を、以下の速度（工程１からのＨＯＳＡ／インドール溶液を０.８Ｌ／分＝０.９ｋｇ／分の速度で合計時間１８７.４分；及び工程２からのＫＯｔＢｕ溶液を１.
０Ｌ／分＝１.０ｋｇ／分の速度で合計時間１８７.４分）で、良く撹拌（＞１８０ｒｐｍ）しながら、そして冷水冷却を用いて反応温度を約１５〜３０℃、好ましくは２４〜３０℃に維持し、反応器ヘッドの反対側（約１８０度離れた側）でノズルに挿入されたスパージング管（３／８インチの外径の３０４  ＳＳ管状材料）を通じて同時にポンプで送り込んだ。反応経過を、供給されるＨＯＳＡ０.５当量間隔で（同時に試薬を装入する間の４３分３５秒毎に）、以下にさらに詳述されるようなＨＰＬＣアッセイ用に、反応混合物のサンプルを引き抜くことによってモニターした。すべての試薬（１３３.５モルスケール）が装入され、そしてアミノ化がＨＰＬＣアッセイによって示されるように終了したと判断されるまで、同時的で釣り合った量の供給を継続した。工程１及び工程２からの両方の反応器を、各々ＮＭＰ５Ｌですすぎ、そしてこのすすぎ液を、この工程の１５０ガロンの反応器にポンプで送り込んだ。次いでこの工程からのバッチをそのままで、Ｎ−プロピリデン−１Ｈ−インドール−１−アミンの製造における次の工程で使用した。
この反応混合物は、以下の条件を用いてＨＰＬＣアッセイによってモニターされた。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＩＢ−ＳＩＬ  ５  フェニル、１５０×４.６ｍｍ、５ミクロン
移動相：６５：３５  ０.１Ｎ  ギ酸アンモニウム／アセトニトリル
流量：１.５ｍＬ／分
検出：２７５ｎｍでのＵＶ
サンプル調製：反応混合物約１５μＬを、移動相５０：５０混合物２ｍＬで希釈した。
注入：１０μＬ
【０１０１】
実施例７
Ｎ−プロピリデン−１Ｈ−インドール−１−アミン
実施例６に示される手順に従って調製された、１５０ガロンの鋼反応器において、窒素パージ、わずかな排気、約１５０ｒｐｍの撹拌の下１０〜２５℃、好ましくは１０〜１８
℃、及び緩徐にジャケット冷却しながら調製された１Ｈ−インドール−１−アミン溶液に、酢酸約２１.６ｋｇをｐＨ３.９〜４.０まで（水５ｍＬ中反応混合物０.１ｍＬ）、約１ｋｇ／分の速度で装入した。必要ならばより多くのＨＯＡｃを増分として供給して、このｐＨレベルを達成した。ポンプをＮＭＰ約２Ｌですすいだ。本質的に１度に（約１分の添加時間）、水１０.８Ｌを供給した（約３〜６℃のわずかな温度上昇が予想された）。プロピオンアルデヒド１４.４ｋｇ（９７％純度に対して補正されて１３.９ｋｇ）を、約０.８ｋｇ／分（０.５〜１.０ｋｇ／分）で、１０〜２４℃、好ましくは１０〜２０℃に維持しながら装入した。穏やかな発熱が予想された。添加及び冷却の速度の如何によるが、約５℃の温度上昇を予想した。ポンプを、ＮＭＰ約３Ｌですすいだ。ＨＰＬＣアッセイによって示されるように反応が終了したと判断されるまで、１０〜２４℃、好ましくは１７〜２０℃で撹拌したが、この条件を以下にさらに詳述する（２〜３時間で９９％を超える転換）。反応の経過は、ＨＰＬＣアッセイのための反応混合物のサンプルを取り出してモニターした。反応が終了したと判断されたときに、直接反応器から適切な受器への真空蒸留を用意した。最初に５０〜７０℃及び約３０〜４０ｍｍ圧力で、ｔｅｒｔ−ブタノール及び水を含む揮発性物質の前留分（約４５〜５０Ｌ）を予想した。蒸留速度が遅くなるにつれて、ポット温度が９５〜１００℃まで徐々に増大し、そして圧力が５〜２５ｍｍまで減少し、そしてＮＭＰの収集を開始した。留出物合計約３２０ｋｇを収集し（最初のインドールの装入量に関して９.５部ｗ／ｗのポット重量を与えた）、次いで窒素を用いて真空状態を解除し、そして１０〜２５℃に冷却した。必要ならば、又はスケジューリングの便宜のために、蒸留は、窒素を用いて真空状態を解除し、３０℃未満に冷却し、窒素下で保管し、次いで必要に応じて再開することによって任意の時点で中断し得た。ヘプタン１３３Ｌ、その後発熱温度を３０℃未満に維持するために冷水冷却しながら、水２３４Ｌを反応器供給ノズルを通じて供給することによって反応物を処理した（最大プロセス量約４５０Ｌが達成された）。１０分を超える間撹拌し、次いで相を分離した。底部の水相を、ヘプタン５４Ｌで抽出した。有機抽出物を合わせ、そして炭酸水素カリウム水溶液（水５８Ｌ（５８〜９５Ｌ）に溶解した炭酸水素カリウム０.６ｋｇから調製した）で洗浄し、その後水５８Ｌで洗浄した。有機相を濃縮して、粗製Ｎ−プロピリデン−ＩＨ−インドール−１−アミンを油状物として得た。短経路蒸留、すなわち揮発性物質を除去するための約１２０℃での蒸発器及び約２００〜８００ｍｂａｒ圧力での第一の流路、次いで１１０℃での蒸発器及び０.２〜０.４ｍｂａｒ圧力での第二の経路により精製して、精製した生成物を収集した。
この反応混合物を、以下の条件を用いてＨＰＬＣアッセイによってモニターした。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＩＢ−ＳＩＬ  ５  フェニル、１５０×４.６ｍｍ、
５ミクロン
移動相：６５：３５  ０.１Ｎ  ギ酸アンモニウム／アセトニトリル
流量：１.５ｍＬ／分
検出：２７５ｎｍでのＵＶ
サンプル調製：アセトニトリル１ｍＬ当たり反応混合物２滴を添加し、１０μＬ注入した。
【０１０２】
実施例８
Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１６０ｍＬ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８６.
６ｇ（７７１ｍｍｏｌ）溶液を調製した。また、ＮＭＰ１７５ｍＬ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）３６.４ｇ（３２２ｍｍｏｌ）溶液を調製した。透明な
溶液を得た後、ＨＯＳＡ溶液を１０℃に冷却した。
さらに、ＮＭＰ２０ｍＬ中のインドール１１.９ｇ（１０２ｍｍｏｌ）溶液を調製し、
ＫＯｔＢｕ溶液０.０８〜０.１２当量の初期量を、このインドール溶液に添加した。次いでこのＨＯＳＡ溶液及びＫＯｔＢｕ溶液を、６０分間にわたって二重シリンジポンプを介して同時的にそして釣り合った量で２０℃で反応混合物に添加した。この添加の完了後、水９ｍＬ（５００ｍｍｏｌ）、氷酢酸１２ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド１５ｍＬ（１７３ｍｍｏｌ）を、得られた暗褐色の懸濁液に添加した。反応が完了するまで、この混合物を２０℃で撹拌した。次いでこの反応混合物を、水５００ｍＬ及びｎ−ヘプタン２００ｍＬの添加して後処理した。相を分離した。水相を、再びｎ−ヘプタン３００ｍＬで１回抽出し、そして再びトルエン２００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を、水１００ｍＬで２回洗浄した。得られる褐色のヘプタン溶液を、乾燥するまで蒸発させた。こうして、褐色液体としてＮ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン１４ｇ（８０％）を得た。
ｂｐ  １３０〜１３５℃（１.３〜１.４ｍｂａｒ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：１.２（ｔ，
３Ｈ，ＣＨ3），  ２.５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ６.６（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.１（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.２（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.６（ｄｄ，２Ｈ，芳香族），  ８.０（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ８.２（ｔ，１Ｈ，ＮＣＨ）
ＭＳ（ＥＩ＋，７０ｅＶ）：１７２［Ｍ+］，１１６［Ｍ+−ＮＣ3Ｈ6］
【０１０３】
実施例９
Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン
ＮＭＰ４５ｍＬ中のＮ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン１２.３ｇ（６９.７ｍｍｏｌ）溶液を調製し、そして水素化ホウ素ナトリウム１.６ｇ（４１.８ｍｏｌ）を添加した。次いでＮＭＰ１５ｍＬ中の氷酢酸２.５ｇ（４１.８ｍｍｏｌ）溶液を調製した。この酢酸溶液を、約３０分、３０℃で上記の反応混合物に添加した。直ちに水素発生が生じた。反応が完了するまで、この反応混合物を３５℃で撹拌した。反応の完了時に、この反応混合物を、３５℃で水５０ｍＬを徐々に添加することによって後処理した。発生する発泡を最小限にするように、水の添加の間に注意を払い、そして発泡のための十分なヘッドスペースを用意した。自由なヘッドスペースを、反応器の液体容量の３倍量と同程度維持し、発泡を制御した。反応混合物を、ｎ−ヘプタン５０ｍＬで抽出し、相を分離し、そして水相を再びｎ−ヘプタン２５ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、乾燥するまで蒸発させた。こうして、褐色液体としてＮ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン１０.９ｇ（９０％）を得た。
ｂｐ  １１５〜１２５℃（１.１ｍｂａｒ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：０.９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3），  １.３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ３.０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），  ６.３５（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ６.５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），  ７.０（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.１５（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.４（ｍ，１Ｈ，芳香族），  ７.５（ｄｄ，２Ｈ，芳香族）
ＭＳ（ＥＩ＋，７０ｅＶ）：１７４［Ｍ+＋Ｈ］，１３１［Ｍ+＋Ｈ−ＮＨＣ3Ｈ7］
【０１０４】
実施例１０
（３−フルオロピリジン−４−イル）−（インドール−１−イル）−プロピルアミン塩酸塩
ＮＭＰ５３ｍＬ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１８.０ｇの溶液を調製し、そして透明な溶液を得るまで、この懸濁液を２０℃で撹拌した。この溶液を、−２０℃に冷却した。内部反応温度を約−１５℃に維持しながら、この冷却した溶液に、Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン９.３ｇ（５３.４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロピリジン７.４ｇ（５３.４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ５３ｍＬの混合物を添加した。添加の終了後、この反応混合物を、約３０分間−２０℃で撹拌した。次いでこの反応混合物を、水１００ｍＬ及びＨＣｌ（３７％）１３ｍＬに添加した。次いで、ｎ−ヘプタン５０ｍＬ（２×）を添加し、そして相を分離した。水相に、ＮａＯＨ（３２％）１０ｍＬを添加し、そして水相を、ｎ−ブチルアセテート５０ｍＬで２回抽出し、合わせたｎ−ブチルアセテート相を、水５０ｍＬで洗浄した。得られるｎ−ブチルアセテート相に、ＨＣｌ（３７％）４.５ｍＬを添加した。ディーンスタークトラップを用いて混合物を蒸留して、水を完全に除去した。蒸留の間、固体が沈殿した。この懸濁液を５℃に冷却し、そして濾過した。６０〜７０℃での乾燥後、わずかに黄色の固体として（３−フルオロピリジン−４−イル）−（インドール−１−イル）−プロピルアミン塩酸塩１０.８ｇ（７５％）が残留した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ6，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：０.９（ｔ，
３Ｈ，ＣＨ3），  １.６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ４.０（ｄｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），
６.３５（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ６.７（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.２（ｍ，２Ｈ，芳香族），  ７.４（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.６５（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.７（ｄ
，１Ｈ，芳香族），  ８.２５（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ８.９（ｄ，１Ｈ，芳香族）
ＭＳ（ＣＩ＋）：２７０［Ｍ+＋Ｈ，遊離塩基］
【０１０５】
実施例１１
３−メチル−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）８０ｋｇ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４４.７ｋｇ（３９８ｍｏｌ）溶液を調製した。さらに、ＮＭＰ９８ｋｇ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）２１.５ｋｇ（１９０ｍｏｌ）溶液を調製し、そして透明な液体が得られた後に、ＨＯＳＡ溶液を１０℃に冷却した。
ＮＭＰ５０ｋｇ中の３−メチルインドール１０ｋｇ（７６.２ｍｏｌ）溶液を調製し、
そしてＫＯｔＢｕ溶液０.０８〜０.１２当量の初期量を、３−メチルインドール溶液に添加した。このＨＯＳＡ溶液及びＫＯｔＢｕ溶液を、１２０分間にわたって同時的で釣り合った量で質量流量計を介して２０℃で反応混合物に添加した。添加の完了後、得られた暗褐色の懸濁液に、水６.９Ｌ（３８１ｍｏｌ）、酢酸（１００％）１３.７ｋｇ（２２８.６ｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド７.５ｋｇ（１２９.２ｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、この混合物を２０℃で約１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、水２４８Ｌ及びｎ−ヘプタン４２ｋｇの添加によって処理した。望ましくない塩が、この反応混合物から沈殿した。得られた懸濁液を濾過し、そして相を分離した。水相を、再びｎ−ヘプタン４２ｋｇで３回抽出した。合わせた有機相を、水６３Ｌで２回洗浄した。得られる褐色のヘプタン溶液を、乾燥するまで蒸発させた。こうして、褐色液体として３−メチル−Ｎ−（プロピリデン）−ｌＨ−インドール−ｌ−アミン１１.６〜１２.５ｋｇ（収量８１〜９０％）を得た。
ｂｐ  １２１〜１２３℃（１ｍｂａｒ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：１.１５（ｔ
，３Ｈ，ＣＨ3），  ２.３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），  ２.４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ７.０５（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.２（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.５（２ｄ，２Ｈ，芳香族），  ７.８（ｓ，１Ｈ，芳香族），  ８.０５（ｔ，１Ｈ，ＮＣＨ）
ＭＳ（ＣＩ＋）：１８７［Ｍ+＋Ｈ］，１３０［Ｍ+−ＮＣ3Ｈ6］
【０１０６】
実施例１２
３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン
８００Ｌ容器中で、ＮＭＰ１０８ｋｇ中の水素化ホウ素ナトリウム３.０ｋｇ（７４.４ｍｏｌ）及び３−メチル−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン２６.
８ｋｇ（１２４ｍｏｌ、８６％純度）溶液を調製した。ＮＭＰ２７ｋｇ中の氷酢酸４.５ｋｇ（７４.４ｍｏｌ）溶液を調製した。この酢酸溶液を、約３０分の間にわたって３０
℃で水素化ホウ素ナトリウム溶液に添加した。すぐに水素が発生した。反応が完了するまで（約１時間）、この反応混合物を３０℃で撹拌した。エタノール６.３ｋｇを、この反
応混合物に添加し、すぐに発泡が生じた。次いでこの反応混合物を、慎重に水８０Ｌをさらに添加することによって処理した。水の添加の間注意を払い、その結果発泡が制御され、特に最初に水を徐々に添加することが、制御不能な発泡を防ぐために推奨された。水を最初の１〜２Ｌ添加する間に、発泡が生じないか又は最低限の発泡しか生じないことを確実にするように注意を払った。この反応混合物を、一晩静置した。水相を、ｎ−ヘプタン４５ｋｇで３回抽出し、そして合わせた有機相を、水６６Ｌで洗浄した。合わせた有機相を、乾燥するまで蒸発させた。こうして、褐色液体として３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン２２.４ｋｇ（収量９０％、９４％純度）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ6，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：０.９（ｔ，
３Ｈ，ＣＨ3），  １.４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ２.２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），  ２.９５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），  ６.３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），  ７.０（ｔ，１Ｈ，芳香族），
７.１（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.１５（ｓ，１Ｈ，芳香族），  ７.４（ｄ，１Ｈ，
芳香族），  ７.４５（ｄ，１Ｈ，芳香族）
ＭＳ（ＣＩ＋）：１８９［Ｍ+＋Ｈ］，１３０［Ｍ+−ＮＣ3Ｈ7］
【０１０７】
実施例１３
３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン
ＮＭＰ３８ｋｇ中の水素化ホウ素ナトリウム（４.５４ｋｇ、１２０ｍｏｌ）溶液を調製した。この溶液に、ｎ−ヘプタン７８ｋｇ中の３−メチル−Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン（３８.６ｋｇ、１９０ｍｏｌ）の溶液を添加した。ｎ−ヘプタン３２ｋｇ中の氷酢酸６.８ｋｇ（１２０ｍｏｌ）溶液を調製した。この酢酸溶液を
、約３０分間にわたって３０℃で水素化ホウ素ナトリウム溶液にポンプを用いて添加した。すぐに水素発生が生じた。ポンプを、ｎ−ヘプタン３ｋｇですすぎ、そしてこのすすぎ液を、反応混合物に添加した。反応が完了するまで（約１時間）、この反応混合物を３０℃で撹拌した。次いでこの反応混合物を、水７６Ｌの添加によって処理した。水の添加の間に、発泡が生じないか又は最低限の発泡しか生じないことを観察した。この混合物を一晩撹拌し、そして相を分離した。ＨＣｌ２.８２ｋｇ（３０％）及び水４.７５ｋｇを、ｎ−ヘプタン相に添加し、ｐＨを検査し、ｐＨが１を超える場合、より更にＨＣｌを添加した。この混合物を、７５℃の内部温度に約２時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、水素の発生を制御した。残留水素がこれ以上発生しない場合、ｐＨレベルを７に調整し、水３０ｋｇをさらに添加し、相を分離し、そしてｎ−ヘプタン相を、水３７ｋｇで２回洗浄した。ｎ−ヘプタン相を、乾燥するまで蒸発させた。こうして、褐色液体として３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン３７.５ｋｇ（９８％）を得た。
【０１０８】
実施例１４
（３−フルオロピリジン−４−イル）−（３−メチルインドール−１−イル）−プロピルアミン塩酸塩
ＮＭＰ１３５.８ｋｇ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５８.８ｋｇ溶液を調製し、透明な溶液が得られるまで、２０℃でこの懸濁液を撹拌し、これを溶液Ａと呼んだ。
ＮＭＰ６８.５ｋｇ中の３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン３
６.１ｋｇ（１７５.６ｍｏｌ）及び４−クロロ−３−フルオロピリジン２４.３ｋｇ（１
８４.４ｍｏｌ）溶液を調製し、これを溶液Ｂと呼んだ。
上記で製造されるような溶液Ａ及び溶液Ｂの両方を、内部温度を−２０℃に維持しながら同時に反応器に添加し（溶液Ａを約２４ｋｇ／時、及び溶液Ｂを約１７.２ｋｇ／時）
、この反応器を、ＮＭＰ１５ｋｇ及び溶液Ａ２ｋｇであらかじめ満たした。反応容器中の液体量を、混合溶液を別の容器に放出することによって、溶液Ａ及び溶液Ｂを完全に添加する間同じレベルで定常に維持した。別の容器にこのように収集された反応溶液を、水１９ｋｇでクエンチした。溶液Ａ及び溶液Ｂのすべての量を添加した後、反応器をＮＭＰ２０ｋｇで洗浄した。さらなる後処理について、水２７５ｋｇを添加し、そして塩基性の水相を、ｎ−ヘプタン５７ｋｇで４回抽出した。合わせたｎ−ヘプタン相を、水１７５ｋｇ及びＨＣｌ（３０％）１３.２ｋｇで２回抽出し、相を分離し、そして水相にＮａＯＨ溶液（３３％）３０.９ｋｇを添加した。水相を、ｎ−ブチルアセテート１５５ｋｇで２回抽出し、そして合わせたｎ−ブチルアセテート相を、水１７６ｋｇで洗浄した。ｎ−ブチルアセテート抽出物のサンプルを取り出し、遊離塩基を分析した。この分析に基づいて、遊離塩基約１０％（ｗ／ｗ）を含むようにｎ−ブチルアセテート相を希釈した。真空状態下で水を除去し、そして得られるｎ−ブチルアセテート相にＨＣｌ（３０％）１８.５ｋｇを添加した。ディーンスタークトラップを用いて混合物を蒸留して、水を完全に除去した。蒸留の間、固体が沈殿した。この懸濁液を５℃に冷却し、そして濾過した。濾過ケークを、ｎ−ブチルアセテート７６ｋｇで２回洗浄した。６０〜７０℃での乾燥後、わずかに黄色の固体として（３−フルオロピリジン−４−イル）−（３−メチルインドール−１−イル）−プロピルアミン塩酸塩４３.８ｋｇ（７７.３％）が残留した。
ｍｐ  ２１９℃（ＤＳＣ、加熱速度５℃／分、ＨＣｌの損失及び分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：０.９（ｔ，
３Ｈ，ＣＨ3），  １.７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ２.５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3），４.０（ｄｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ６.３（ｍ，１Ｈ，芳香族），  ７.２（ｍ，２Ｈ，芳香族），
７.３（ｍ，１Ｈ，芳香族），  ７.４（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.７（ｄｄ，１Ｈ，芳
香族），  ８.２（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ８.９（ｄ，１Ｈ，芳香族）
ＭＳ（ＥＩ＋，７０ｅＶ）：２８３［Ｍ+，遊離塩基］，２４０［Ｍ+−Ｃ3Ｈ7］，１３０［３−メチルインドールフラグメント］，９６［フルオロピリジンフラグメント］
【０１０９】
実施例１５
４−クロロ−３−フルオロピリジン
３０ガロンのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、窒素下で３−フルオロピリジン２.５ｋｇ（２５.８モル）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）３.４ｋｇ（２９.６モル、１.２当量）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２０Ｌを供給した。
この溶液を、−５０℃に冷却した。１.９Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン）合計１５.５Ｌ（１２.６Ｌ、２９.６モル、１.１５当量）を、温度を−４０〜−４８℃に維持しながら２４分間にわたって添加した。淡褐色の懸濁液を、−４４〜−４８℃で５０分間撹拌した。ＭＴＢＥ２０Ｌ中のヘキサクロロエタン７ｋｇ（２９.６モル、１.１５当量）の溶液を、温度を−４０〜−４６℃に維持しながら４８分間にわたって添加した。−４０℃で２０分間の撹拌後、反応を０℃に温め、次いで冷水５４Ｌを含んだ反応器中でクエンチした。２０〜２５℃で２０分間の撹拌後、この混合物を、セライトを通じて濾過して、わずかなエマルションを破壊した。層を分離した。水層を、ＭＴＢＥ５Ｌで抽出した。有機層を合わせ、次いで２Ｎ  ＨＣｌの一部分（１×２１Ｌ、３×１３Ｌ）で抽出した。酸性の水相を合わせ、ＭＴＢＥ１６Ｌで分配し、次いで温度を１５〜２０℃に維持しながら５０％ＮａＯＨ６.５ｋｇを添加することによって、ｐＨ６.１９に塩基性化した。層を分離した。水相を、ＭＴＢＥ１０Ｌで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム３.０ｋｇ上で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して（濃縮の大半の間５６℃、５７５ｍｂａｒ、最終的な濃縮について４００ｍｂａｒ）、褐色液体として４−クロロ−３−フルオロピリジン３.７ｋｇを得た（ＮＭＲにより、溶媒３１.２％に対して補正されて２.４ｋｇ及びＨＰＬＣにより純度９５.５％、７０.２％収量）。
【０１１０】
実施例１６
（３−フルオロピリジン−４−イル）−（３−メチルインドール−１−イル）−プロピルアミン塩酸塩
ＮＭＰ１１９０ｇ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５１０ｇ（４.５ｍｏｌ）溶液を調製し、透明な溶液が得られるまでこの懸濁液を２０℃で撹拌した（溶液Ａ）。
３−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン１５４.１ｇ（７６９ｍｍ
ｏｌ、９４％純度）、４−クロロ−３−フルオロピリジン１１２.７ｇ（８４６ｍｍｏｌ
、９９％純度）及びＮＭＰ６２２ｇの溶液を調製した（溶液Ｂ）。
連続撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）及びスタティックミキサーにループポンプで接続したループシステムを溶液Ａ９５０ｇで満たした。このループシステムを、−１５℃に冷却した。溶液ＡのＣＳＴＲへの供給及び溶液Ｂのスタティックミキサーからの供給を開始し
、両方の溶液を５３分間温度制御（−１５℃）の下で添加した。添加の間、ＣＳＴＲ中の量を一定に（約３６０ｍＬに）維持した。この反応混合物を、水２４７ｇでクエンチした。供給の終了後、ループシステムを排水し、そしてこのシステムを水９５１ｇですすいだ。このすすぎ液及びクエンチした反応溶液に、水１２２４ｇをさらに添加した。水相を、ｎ−ヘプタン３８０ｇで４回抽出した。得られたｎ−ヘプタン相を、水７７１ｇ及びＨＣｌ（３７％）４５.４ｇの溶液で２回抽出した。得られた水相に、ＮａＯ（３３％）１３１ｇを添加し、そしてｎ−ブチルアセテート６８０ｇで２回抽出した。得られたｎ−ブチルアセテート相を、水７７５ｇで１回洗浄した。ＨＣｌ（３７％）７９.６ｇを添加し、そして得られる混合物を、これ以上水が除去されなくなるまでディーンスタークトラップを用いて真空下で蒸留した。生成物が結晶化を開始するように、この反応混合物を５℃に冷却し、そして生成物を濾過した。真空下において棚型乾燥機中で乾燥させた。こうして、３−フルオロピリジン−４−イル−（３−メチルインドール−１イル）−プロピルアミン塩酸塩１６４.４ｇ（収量７１％）を得た。
【０１１１】
実施例１７
Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）５０ｋｇ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）２６.８ｋｇ（２３９ｍｏｌ）溶液を調製した。さらに、ＮＭＰ７１ｋｇ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）１３.８ｋｇ（１２０ｍｏｌ）溶液を調製
し、そしてこのＨＯＳＡ溶液を、透明な液体が得られるまで１０℃に冷却した。
インドール６.４ｋｇ（５４.６ｍｏｌ）の溶液を、ＮＭＰ２５ｋｇ中で調製した。この溶液に、上記で調製されたＨＯＳＡ溶液及びＫＯｔＢｕ溶液を、１８０分間にわたって同時的にそして釣り合った量で質量流量計を介して添加し、そしてこの反応混合物を、１５℃に維持した。添加の完了後、得られる暗褐色の懸濁液に、水４.３Ｌ（２３９ｍｏｌ）、酢酸（１００％）９.７ｋｇ（１６１.５ｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド５.３ｋｇ（９１.３ｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、この混合物を２０℃で約１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、水１８０Ｌ及びｎ−ヘプタン２１ｋｇの添加によって処理した。不要の塩が、この反応混合物から沈殿した。得られる懸濁液を濾過し、そして相を分離した。水相を、再びｎ−ヘプタン２１ｋｇで４回抽出した。合わせた有機相を、水４５Ｌで２回洗浄した。得られる褐色のヘプタン溶液を、１５〜２５％溶液まで蒸発させた。こうして、褐色液体としてＮ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン６.３〜７.０ｋｇ（１９.７〜２４.１％の分析に対して補正されて収量６７〜７４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：１.１９（ｔ
，３Ｈ，ＣＨ3），  ２.４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ６.６０（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.０８（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.２２（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.５７（ｄ，１Ｈ
，芳香族），  ７.６１（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ８.０３（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ８.
１９（ｔ，１Ｈ，ＮＣＨ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：１７３［Ｍ+＋Ｈ］，１１７［Ｍ+−ＮＣ3Ｈ6］
【０１１２】
実施例１８
Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン
ＮＭＰ１６.６ｋｇ中の水素化ホウ素ナトリウム０.８３ｋｇ（２１.９ｍｏｌ）溶液を調製した。Ｎ−（プロピリデン）−１Ｈ−インドール−１−アミン３１.９ｋｇを、ｎ−ヘプタン（３６.５ｍｏｌ）中の１９.７％溶液として添加し、そしてさらにｎ−ヘプタン７.７ｋｇを添加した。ｎ−ヘプタン２.８ｋｇ中の氷酢酸１.３２ｋｇ（２１.９ｍｏｌ）溶液を調製した。この酢酸溶液を、約３０分間にわたって３０℃で水素化ホウ素ナトリウム溶液にポンプを用いて添加した。すぐに水素発生が生じた。ポンプを、ｎ−ヘプタン２ｋｇですすいだ。反応が完了するまで（約１時間）、この反応混合物を、３０℃で撹拌した。次いでこの反応混合物を、水２０Ｌの添加によって処理した。水の添加の間に、発泡が生じないか又は最低限の発泡しか生じないことを観察した。この混合物を一晩撹拌し、そして相を分離した。ＨＣｌ（３０％）０.９ｋｇ及び水３.４ｋｇを、ｎ−ヘプタン相に添加し、ｐＨが１未満か否かを検査した。必要ならばさらなる量のＨＣｌを添加し、ｐＨを約１に調整した。この混合物を、７５℃の内部温度に約２時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、発生した残留水素を制御した。残留水素がこれ以上発生しない場合、水２０.３ｋｇをさらに添加し、そしてｐＨを７を超えるレベルにＮａＯＨ（３３％）で調整した。相を分離し、そしてｎ−ヘプタン相を、水２０.３ｋｇで洗浄した。ｎ−ヘプタン相を、乾燥するまで蒸発させた。こうして、褐色液体としてＮ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン５.８４ｋｇ（８２.６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：０.９１（ｔ
，３Ｈ，ＣＨ3），  １.３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ３.００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），
６.３３（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ６.４３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），  ７.１２（ｔ，１Ｈ，
芳香族），  ６.９８（ｔ，１Ｈ，芳香族），  ７.３５（ｄ，Ｈ，芳香族），  ７.４６（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.５０（ｄ，１Ｈ，芳香族）
ＭＳ（ＥＳ＋）：１７５［Ｍ+＋Ｈ］
【０１１３】
実施例１９
インドール−１−イル−プロピル−ピリジン−４−イル−アミン塩酸塩
ＮＭＰ２３.６ｋｇ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１２.４ｋｇ（１１０.７ｍｏｌ
）溶液を調製し、透明な溶液が得られるまでこの懸濁液を２０℃で撹拌した（溶液Ａ）。
Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−１−アミン５.８４ｋｇ（２７.７ｍｏｌ、分析８２.６％）及び４−クロロピリジン塩酸塩４.３６ｋｇ（２９.１ｍｏｌ）の第二の溶液を、ＮＭＰ１５ｋｇ中で調製した（溶液Ｂ）。
温度を２０℃に維持しながら、溶液Ａを溶液Ｂに添加した。１時間撹拌し、そして反応の完了を検査した。この反応混合物を、水１３５ｋｇ中でクエンチした。この溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（３０％）を用いて約２に調整し、そしてｎ−ヘプタン２０ｋｇで２回抽出した。有機層を廃棄した。水層のｐＨ値を、ＮａＯＨ（３３％）を用いて１２に調整し、そしてｎ−ブチルアセテート１６ｋｇで２回抽出した。水層を廃棄した。有機層を水２３ｋｇで洗浄した。メタノール性ＨＣｌ１０.８ｋｇ（２９.９ｍｏｌ、分析１０.１％）を
、有機層に２０℃で添加した。結晶化後、この混合物を５℃に冷却し、生成物を濾過し、そしてｎ−ブチルアセテートで洗浄した。真空下において８０℃で棚型乾燥機中で乾燥させた。こうして、白色〜ベージュ色の固体としてインドール−１−イル−プロピル−ピリジン−４−イル−アミン塩酸塩５.８ｋｇ（収量７３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）［δ，ｐｐｍ］：０.９４（ｔ
，３Ｈ，ＣＨ3），  １.６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），  ４.０５（ｄｍ，２Ｈ，ＣＨ2），
６.７４（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.１９（ｍ，１Ｈ，芳香族），  ７.２８（ｍ，１Ｈ，芳香族），  ７.３０（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ５.８〜７.６（ｓ  ｖ  ｂｒ，２Ｈ
，芳香族），  ７.６３（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ７.７０（ｄ，１Ｈ，芳香族），  ８.
４３（ｄ  ｂｒ，２Ｈ，芳香族），  １５.２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ+）
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５２［Ｍ+＋Ｈ，遊離塩基］
【０１１４】
以下の実施例は、ＥＰ ０ ２４９ ４５２号に示された手順に従うことによって得られるＮ−アミノ化生成物を例示する。
【０１１５】
比較実施例１
１Ｈ−インドール−１−アミン
水７.７ｇ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）３.３ｇ（９７％純度に対して補正されて３.２ｇ）の溶液を調製し、そして０〜５℃に冷却した。アミノ化容器に、インドール１０.０ｇ及び水５０.０ｇを装入した。次いで、このＨＯＳＡ／水の溶液及び３０％ＮａＯＨ溶液７.３ｍＬを、反応温度を２０〜２５℃に維持しながら１２０分間にわたってアミノ化容器に同時に計量供給した。ＨＰＬＣ分析は、１Ｈ−インドール−１−アミンが形成されないことを示した。
【０１１６】
本発明は、上記の実施例のうちのいくらかによって例示されているが、それによって限定されるものとして解釈されるべきではない。しかしむしろ本発明は、本明細書中上記に開示されるような一般的範囲を包含する。種々の変更及び実施態様が、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく行われ得る。
【国際調査報告】
2007507518.tif 000035
2007507518.tif 000036
2007507518.tif 000037