(57)【要約】  表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、角化症、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺の治療、予防、修正及び／又は管理方法を開示する。具体的な実施形態は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、単独で又は第２の活性薬剤と併用して、投与することを含む。具体的な第２の活性薬剤は、細胞の成長若しくは増殖に影響を及ぼす若しくは抑制する、挫瘡瘢痕を取り除く若しくは改善する、又は皺線を少なくする若しくは修正することができるものである。さらに、本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単一単位投与剤形及びキットも開示する。
2007530544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、角化症、挫瘡（酒さは含まない）、又は皺を治療、予防又は管理する方法であって、かかる治療、予防又は管理が必要な患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２】
光線角化症を治療、予防又は管理する方法であって、かかる治療、予防又は管理が必要な患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項３】
前記患者に、治療上又は予防上有効な量の第２の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第２の活性薬剤が、細胞の成長若しくは増殖に影響を及ぼす若しくは抑制する、挫瘡瘢痕を取り除く若しくは改善する、又は皺線を少なくする若しくは修正することができるものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
第２の活性薬剤が、角質溶解薬、レチノイド、抗炎症薬、免疫抑制薬、ハーブ製品、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン又は免疫調節薬である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
第２の活性薬剤が、オナモミ属果実、モクレン花、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、イソトレチノイン、α−ヒドロキシ酸、トリアムシノロン・アセトニド、コラーゲン、ボツリヌス毒素又はインターフェロンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
角化症の治療又は管理方法であって、かかる治療又は管理が必要な患者に、該患者に光線力学療法又は外科手術を実施する前、その間又はその後に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項８】
免疫調節化合物が４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
免疫調節化合物が３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
免疫調節化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2007530544.tif 000029
［式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、Ｒ２は水素又は低級アルキルである］
で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
免疫調節化合物が式（ＩＩ）：
【化２】
2007530544.tif 000030
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｌは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３及びＲ３’は、独立して、（Ｃｌ−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、（Ｃｌ−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、それぞれの場合に独立して、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であるか、あるいは複数のＲ６基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは、０又は１であり、
＊は、キラル炭素中心を表す］
で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
免疫調節化合物が置換スチレンのシアノ若しくはカルボキシ誘導体、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、又はテトラ置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
免疫調節化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、細胞の成長若しくは増殖に影響を及ぼす若しくは抑制する、挫瘡瘢痕を取り除く若しくは改善する、又は皺線を少なくする若しくは修正することができる第２の活性薬剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１９】
第２の活性薬剤が、角質溶解薬、レチノイド、抗炎症薬、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ハーブ製品、免疫抑制薬又は免疫調節薬である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第２の活性薬剤が、オナモミ属果実、モクレン花、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、イソトレチノイン、α−ヒドロキシ酸、トリアムシノロン・アセトニド、コラーゲン、ボツリヌス毒素又はインターフェロンである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の医薬組成物を含む単一単位投与剤形。
【請求項２２】
免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む医薬組成物と、
角質溶解薬、レチノイド、抗炎症薬、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ハーブ製品、免疫抑制薬又は免疫調節薬を含む医薬組成物と
を含むキット。
【請求項２３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物と
胎盤コラーゲン又はボツリヌス毒素と
を含む、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
挫瘡が酒さを含まないものである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、免疫調節化合物を、単独で又は公知の治療薬と併用して、投与することを含む、角化症、強皮症、皮膚血管炎、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、挫瘡又は皺の治療、予防及び管理方法に関する。本発明はまた、医薬組成物及び投薬計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
２．１  皮膚疾患の種類
２．１．１  角化症
角化症は、皮膚の角質層の限局性過増殖の存在の徴候を伴う表皮上の病変を特徴とする多様な群の皮膚疾患又は障害を表す。角化症の具体的な種類としては、限定されるものではないが、光線角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症（ダリエ病）、反転性毛包角化症、掌蹠角皮症（ＰＰＫ、手掌足底角化症としても知られる）、毛包角化症、及びスタッコ（stucco）角化症が挙げられる（Stedman, Medical Dictionary, 1990, 25版、823）。
【０００３】
光線角化症はまた、老人性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老人性プラナ（plana senilis）、日光性角化症又は角皮症として知られる（Stedman, Medical Dictionary, 1990, 25版、823；及びClay J. Cockerell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S11-7）。光線角化症は、悪性の非メラノーマ皮膚癌に進行する可能性のある落屑性の発赤性表皮病変を特徴とする（Steven R. Feldmanら、J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40: 43-7）。病変は、典型的に鱗屑で覆われた紅斑性基部を有する（角質増殖症）（Steven R. Feldmanら、J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40: 43-7）。光線角化症は、異常な表皮分化を特徴とする。光線角化症の表皮は、萎縮性であるか又は通常の厚みであり、あるいは真皮乳頭層まで拡張した異常分化表皮の増殖を伴う厚みの増大を有しうる。光線角化症は、時間と共に、浸潤性の皮角又は皮膚癌に発展しうる（Richard G. Glogau, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S23-4）。
【０００４】
光線角化症は、発癌性物質及びＵＶ光への暴露により引き起こされ、主に顔面、耳、前腕及び手の甲の太陽に晒される部位において起こる（Lynn A. Drakeら、J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 95-8）。しかしながら、これは太陽に慢性的に又は反復して晒される部位であればいずれの部位でも、例えば背中、胸部及び脚などでも起こりうる。腫瘍抑制因子遺伝子ｐ５３に対する紫外線照射の特異的作用は、紫外線照射と光線角化症に見られる極初期の突然変異との因果関係を示唆している（David J. Leffell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S18-22）。さらに、光線角化症の遺伝的素因は、高頻度で日焼けしほとんど皮膚が褐色にならない（日焼けしない）色白で赤毛及び金髪の患者において報告されている（Stuart J. Salasche, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S4-7）。性別の傾向は観察されていないが、太陽への暴露は、野外活動からの暴露の多さのために男性においてより高い傾向がある。光線角化症の発現を決定する最も重要な要因の１つは年齢である。疫学的研究は、光線角化症が加齢と共に有病率が高くなることを示している（S5において前掲）。発病年齢は、皮膚のタイプと日焼け損傷の程度と関連している。従って、光線角化症は２０〜３０歳の患者でも起こりうるが、３０〜６０歳の患者においてより一般的である。
【０００５】
脂漏性角化症は、脂漏性いぼ又は老人性いぼとしても知られ、高齢及び中高年において一般的に見られる良性腫瘍である（Merck Index, 1999（17版）841）。家族性素因が常染色体遺伝に伴って明らかである。脂漏性角化症はまた、炎症性皮膚病又は悪性腫瘍の結果としても生じうる。典型的に、淡褐色から暗褐色への色の変化を有する隆起した丘疹性病変を特徴とする。脂漏性角化症は、平坦であるか又は可視可能な陥凹を有するいぼ状でありうる。一般的な部位としては、顔面、胴体及び下肢が含まれる（前掲）。黒色丘疹性皮膚病として知られる変種は、黒色皮膚を有する個体の前額部及び頬部にわたって生じ、白色皮膚を有する個体における変種よりも低年齢で発症し、小さく平坦である。炎症を起こした脂漏性角化症は、亜型の１種であり、扁平上皮細胞の渦巻状シートを有する基底細胞が優勢であるという特徴を有する。脂漏性角化症は全て、種々の程度の表皮肥厚症、乳頭腫症、角質増殖症、及び基底細胞の色素過剰症を特徴とする（前掲）。
【０００６】
別のタイプの角化症は反転性毛包角化症であり、これは脂漏性角化症の炎症性変種であると考えられている。これは高齢者の顔面及び太陽に晒される部位において一般的に見られる。典型的には、この病変は上眼瞼に位置する。この病変は、単一であり、皮疹又は結節として存在する傾向がある。この病変の特質は、豊富な鱗状渦である。乳頭腫状で表皮肥厚性の外観が観察される。境界は不連続であり、角化棘細胞腫に見られる炎症性成分を欠損する（eMedicine Website, 良性皮膚病変）。
【０００７】
別のタイプの角化症は角化棘細胞腫であり、これは急勾配の境界と角質性物質を含む特徴的な中心部のクレーターを有する円形の、堅固な、通常は肌色の結節を特徴とする（Merck Index, 1999(17版), 842）。その迅速な増殖速度は、医師にとって角化棘細胞腫と悪性腫瘍とを区別することが十分であることが多く、なぜならこれは癌腫よりもはるかに速く増殖するためである（前掲）。またこれは、女性よりも男性において高頻度で起こり、男性対女性の比は３〜４：１である。角化棘細胞腫は、毛包漏斗の結果物であると考えられ、その発生には種々の感染症（ウイルス源を含む）が関係していると考えられている。また、鉱油及びタール製品は歴史的にある程度重要であるが、最も一般的な共通点は日光暴露であると考えられる（前掲）。
【０００８】
毛包性角化症は、ダリエ病（ＤＤ）又はダリエ−ホワイト病としても知られ、脂漏性部位及び種々の爪異常における角化性皮疹を特徴とする優性遺伝の遺伝性皮膚病である（Burge SM, J. Am. Acad. Dermatol., 1992, 27(1): 40-50）。異常な細胞間接着及び異常な表皮角化がその主な特徴である。ＤＤ患者の大部分はこの疾患の明らかな家族歴を有する。遺伝パターンは、常染色体優性条件と一致する。最初の皮膚病変は、典型的には１０代で起こり、掻痒を伴うことが多い。熱、湿気、ストレス、太陽光及びＵＶ Ｂ線がこの症状を悪化させることが示されている。ＤＤの重篤度は時間経過と共に変動するが、ＤＤは慢性かつ絶え間のない症状である。
【０００９】
別のタイプの角化症は掌蹠角皮症（ＰＰＫ、手掌足底角化症としても知られる）であり、罹患個体の手掌及び足底の肥厚を特徴とする障害混成群を構成する（Lucker GPら、Br. J. Dermatol., 1994, 131(1): 1-14）。症状は、遺伝型、獲得型、及びＰＰＫによる付随する特徴としての症候群にさらに分別されうる。遺伝型は手及び足に局在するか、あるいはより一般的な皮膚障害に関連しうる（Ratnavel RCら、Br. J. Dermatol. 1997, 137(4): 485-90）。ＰＰＫのびまん型は、手掌足底表面の均一な病変を説明する一方で、局所角化症は主に圧点上に位置する角質増殖症の局在部位を表し、角皮症の特徴である、手掌及び足底上の小さな角化性皮疹、小棘、又は結節を有する。ＰＰＫの獲得型は、反応性／炎症性、感染性、薬剤関連、全身性疾患の発症、角皮症更年期、及び内臓悪性腫瘍に付随するＰＰＫに分類される。
【００１０】
毛包角化症は、角化した毛包の一般的な良性障害である（Merck Index, 1999(17版), 833）。この疾患は、臀部、上腕部及び大腿部の外側面に主に位置する、集合した角質の角化性濾胞皮疹を特徴とする。これは通常は無症候であるが、美容外観は例外である（前掲）。いくつかの研究は、毛包角化症が全思春期の５０〜８０％に存在すると評価している。この障害は、常染色体の優性遺伝と一致する家族関係がある（前掲）。
【００１１】
別のタイプの角化症はスタッコ角化症であり、これは男性の下肢遠位末端部に通常見られる角化性皮疹を特徴とする（Willoughby C.ら、Arch. Dermatol. 1972,105(6): 859-61）。病変は通常高齢患者に見られる。病変は無症候性であり、スタッコ角化症という名称は病変の「硬い（stuck on）」外観に由来する。スタッコ角化症は、典型的に過形成であり、通常は異形成なく外方増殖性である、表皮の肥厚によって生じると考えられる。
【００１２】
２．１．２  表皮の過増殖を特徴とする皮膚症状
２．１．２．１  パピローマウイルスに関連する感染症
パピローマウイルスによる感染症は、表皮の過増殖を特徴とする一般的な皮膚状態である（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。症状としては、限定されるものではないが、尋常性ゆうぜい（verrucae vulgaris）、手掌−足底ゆうぜい、扁平ゆうぜい（verrucae plana）、口腔ゆうぜい、限局性表皮過形成、ゆうぜい状表皮発育異常症（ＥＤＶ）、生殖器ゆうぜい（condyloma acuminata）、ボーエン丘疹症、ボーエン病、粘膜表面の乳頭腫、及び上皮内新形成が挙げられる。このウイルスは、おそらく皮膚又は粘膜表面の破壊によって、表皮の基底ケラチノサイトに感染する。ウイルスはこの位置で環状エピソームとして細胞内に潜伏する。表皮細胞が表皮に分化し移動する際に、ウイルスは複製及び成熟を行うように誘導される。ウイルス複製のプロセスは、表皮の特徴を改変し、それによりゆうぜいとして知られる皮膚又は粘膜の突出物が生じる。
【００１３】
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、生じる病変の臨床学的位置に基づいて皮膚型及び粘膜型に大まかに分類されている。いくつかは重複して存在するが、大部分のパピローマウイルスは、皮膚又は生殖器粘膜などの特定の表皮部位にのみ感染するという区別可能な解剖学的傾向を有している。このウイルスのいくつかの遺伝子型は細胞の形質転換能を有しており、表皮の悪性腫瘍と関連している。形質転換の機構は不明であるが、ウイルスＤＮＡが宿主細胞のゲノムに組み込まれることはわかっている。尖圭コンジローマの組織学は一般的に角質増殖症、粗いケラトヒアリン顆粒、及び顆粒層増大におけるコイロサイト（koilocyte）を有する表皮の破壊を示す。扁平コンジロームの表皮又は粘膜は表皮肥厚症を示す。ＨＰＶ感染に特徴的な細胞学的特長はコイロサイトであり、これは、少量のケラトヒアリン顆粒を有する光りかつ明瞭な細胞質に取り囲まれた、濃縮した藍色の核を有するケラチノサイトである。ボーエン様丘疹症の組織学により、表皮の乾癬状過形成及び角質増殖症が明らかとなった。有糸分裂像数の増大が全ての表皮レベルにおいて観察される。ケラチノサイトは拡大した多形性及び色素過剰性の核を示す。一般的な皮膚ゆうぜいの組織学は、顕著な角質増殖症、表皮肥厚症、周囲角化症（perikeratosis）及び乳頭腫症を示す。ゆうぜいと他の乳頭腫とを区別するために用いられる３つの特徴としては、コイロサイトの存在、錯角化の垂直柱（vertical column）、及び塊状ケラトヒアリン顆粒の病巣が含まれる。
【００１４】
２．１．２．２  ヒ素角化症
ヒ素角化症は、肥大性光線角化症に類似した、密集し緻密な角質増殖症及び錯角化を示す（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。いくつかの表皮ケラチノサイトは、組織学的に異型性を示しうる。多くの空胞化ケラチノサイトの存在及び日光弾力線維症の不在が示唆的とはなるが、ヒ素角化症を決定するものではない。
【００１５】
２．１．２．３  レーザー−トレラー徴候
レーザー−トレラー徴候は、付随する癌とそのサイズ及び数の急激な増大によって引き起こされる多発性脂漏性角化症の急激な出現としてより正確に定義されうる（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。この定義は、悪性黒色表皮症のものと類似しており、これらの症状はいずれも偏性新生物随伴症候群である。逆説的には、多発性脂漏性角化症及び黒色表皮症の両方は共通し、稀に癌に関連している。レーザー−トレラーの兆候は、黒色表皮症に比較的一般に生じる内臓の悪性腫瘍に伴う発疹領域の一部であると考えられるべきである。関連する悪性腫瘍は、通常進行性であり、通常は予後が良好ではない。しかしながら、悪性黒色表皮症も悪性腫瘍により誘導される多発性脂漏性角化症も癌性ではない。この症候群には、表皮の角質増殖症、乳頭腫症、及び角質性物質の嚢胞封入を有する表皮肥厚症（例えば角偽性嚢胞）が存在する。
【００１６】
２．１．２．４  いぼ状ジスケラトーマ
いぼ状ジスケラトーマ（ＷＤ）は、頭部、頸部又は顔面に通常は限局される臍窩のある病変として一般的に存在する単発性、良性、角化性の表皮増殖である。病変は、濾胞単位に付随していることがある（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。（口腔及び生殖器表面の）粘膜障害及び多発性病巣が報告されている。
【００１７】
２．１．２．５  小棘性束毛症
小棘性束毛症（ＴＳ）においては、うぶ毛の束が毛包内に埋没し、顔面又は胴体上で盛り上がり、暗色の突起状の皮疹が生じる（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。ＴＳは、偶然見とめられたものとして発見されることが多く、毛包角化症又は挫瘡面皰と混同されることが多い。
【００１８】
水酸化カリウムでの処置によって角質性栓子を溶解し、特徴的な房状の多くのうぶ毛を遊離させる。生検が得られた場合には、顕微鏡検査によって濾胞表皮の角質増殖症及び表皮肥厚症を伴う拡張毛包が明らかとなる。炎症性の変化はＴＳに特徴的ではない。
【００１９】
２．１．２．６  変異性紅斑角皮症
変異性紅斑角皮症（ＥＫＶ）は、非炎症性紅斑に付随する角化の障害である（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。顕著な角質増殖症が存在し、これはおそらくケラチノサイトの増殖促進及び分化の障害によると考えられる。
【００２０】
２．１．２．７  胎児魚鱗癬
まだら色魚鱗癬は、先天性魚鱗癬の最も重篤な形態であり、胎児皮膚におけるケラチン層の顕著な肥厚を特徴とする（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。罹患した新生児は緻密な板状鱗の巨大な角質殻、並びに眼、耳、口及び付属器の収縮異常をもって出生する。この鎧は動作を制限し、防御性の皮膚障壁を傷つけ、それにより新生児が代謝異常及び感染症に罹患しやすくなる。「まだら色（harlequin）」という用語は、新生児の顔面状態と、角質増殖症の三角形及びダイアモンド型パターンに由来する。新生児の口腔は、大きく開いていて、道化の笑みのようである。根底の生化学的及び遺伝学的異常は理解されていない。
【００２１】
皮膚の免疫細胞組織化学的検査によって、表層顆粒構造及び表皮ケラチン発現の特徴的な異常が明らかである。角質層は密集し緻密である。角質増殖症は毛包間表皮と比較して毛包の周囲において顕著でありうる。錯角化及び正常角化は、特に指及びつま先に存在しうる。角質層内の細胞は異常に角化している。顆粒状の棘状基底細胞層は顕著ではないようである。炎症細胞は真皮乳頭層に浸潤しうる。
【００２２】
電子顕微鏡によって、典型的には、顆粒層のケラチノサイト内に層状顆粒が存在しない又は異常であることが明らかである。層板は、顆粒細胞層と角化細胞層との間の細胞間空隙には存在しない。高密度に封入された脂質滴及び空胞が角質層の異常に角化した細胞の細胞質内で観察される。これらの脂質封入体は、皮膚表面全体に存在するが、手掌及び足底においてより顕著である。ケラトヒアリン顆粒は、存在しない、正常である、又は異常に小さく球状でありうる。顆粒細胞内のケラチン中間繊維は密度が低減していることがある。
【００２３】
２．１．２．８  ナックルパッド
ナックルパッドの組織学は、表皮及び真皮の両方の変化を示す。表皮異常としては、角質増殖症及び軽度な表皮肥厚症が含まれる（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。真皮の変化としては、繊維芽細胞及び真皮乳頭層における毛細血管のわずかな増殖が含まれる。肥厚化した不規則なコラーゲン繊維束が存在するが、炎症はほとんど伴わない。これらの変化は手掌繊維腫症に見られるものと類似している。
【００２４】
２．１．２．９  皮膚メラノアカントーマ
皮膚メラノアカントーマの顕微鏡検査によって、表皮に局在化したケラチノサイト及びメラノサイトの増殖が明らかである（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。表皮肥厚症、角質増殖症、乳頭腫症、及び小角真珠（small horn pearl）が観察されうる。多量のメラニン顆粒を含む大きな樹状メラノサイトが表皮全体に拡散する。さらに、小さな類基底及び／又は棘状ケラチノサイトがマルピーギ層にはっきりと見える。
【００２５】
２．１．２．１０  汗孔角化症
異型のケラチノサイトのクローン性過増殖は、末梢部に拡大しかつ異常ケラチノサイトと正常ケラチノサイトとの間に隆起した境界を形成する、鶏眼様層板の形成を導く（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。局所性又は全身性免疫抑制によって、遺伝的な素因を有する個体におけるケラチノサイトの異型クローンの発達が生じうる。異型接合性の消失が、散在性表皮光線性汗孔角化症（ＤＳＡＰ）の個人歴又は家族歴に関連した線状汗孔角化症の機序として提唱されている。
【００２６】
２．１．２．１１  扁平上皮癌
扁平上皮癌は、新たに又は光線角化症若しくは表皮内癌（上皮内癌）などの前癌病変から生じうる（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。表皮内扁平上皮癌は、全層表皮異型（細胞異型、極性喪失、多形性及び／又は色素過剰性の核、減数分裂像、並びに錯角化）を特徴とする。
【００２７】
２．１．２．１２  集簇性網状乳頭腫症
集簇性網状乳頭腫症（ＣＲＰ）においては、表皮は緻密な角質増殖症を示し、ピチロスポルム属の酵母の存在と関連していることがある（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。他の特徴は一貫性があまりなく、顆粒細胞層の低減若しくは不在、乳頭腫症、及び表皮肥厚から萎縮まで変動する有棘層がある。真皮は、血管周囲のリンパ球浸潤を含みうる。電子顕微鏡では、いくつかの病変が角化細胞の配置及び構造の変化、移行細胞層の増大、顆粒層における層状体数の増大、並びに角質層におけるメラノソーム数の増大を示す。
【００２８】
２．１．２．１３  先端線維性軟ゆう
先端線維性軟ゆうは、表皮肥厚性、扁平又は葉状体様の表皮を特徴とする。過形成表皮は、乳頭腫症、角質増殖症、並びに無秩序に配置されたコラーゲン繊維及び多くの毛細管に覆われた表皮肥厚症を示す（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。乳頭様真皮は、無秩序に配置されたコラーゲン繊維と、拡張毛細血管及びリンパ管から構成される。付属器は一般的に不在である。先端線維性軟ゆうは弾性繊維数の低下を特徴とすると考えられていたが、繊維上皮性ポリープにおける弾性組織の研究の１つから、この組織に欠陥はないことが示された。口腔粘膜の繊維上皮性ポリープは、わずかに扁平の上皮と、密集したコラーゲン支質（多量の繊維芽細胞を欠損する）を有することが多い。
【００２９】
２．１．２．１４  皮角
皮角は、緻密な角質増殖症及び錯角化から構成される（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。基底における病変は皮角の発達に寄与する病理的プロセスを特徴とする特性を示す。
【００３０】
２．１．２．１５  コーデン病（多発性過誤腫症候群）
コーデン病（ＣＤ）の皮膚粘膜特徴としては、毛根鞘腫、口腔粘膜乳頭腫症、末端角化症、及び掌蹠角化症が挙げられる（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。ＣＤは、数種の悪性腫瘍の発症と関連しており、これがこの症候を患う個体の識別が重要な理由である。特に、女性の乳癌及び男性と女性の両方における甲状腺癌の発生において顕著な増大がみとめられる。また、他の数種の悪性腫瘍がＣＤを患う患者において発生しているという報告がある。
【００３１】
２．１．２．１６  黒色丘疹性皮膚病
黒色丘疹性皮膚病（ＤＰＮ）は、黒色人種において一般的な良性の皮膚症状である（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。これは通常、成人黒人人種の顔面における、多数の小さな色素過剰の無症候性の皮疹を特徴とする。組織学的には、ＤＰＮは脂漏性角化症と類似している。患者の中にはこの症状は化粧上望ましくない場合がある。
【００３２】
ＤＰＮの病変は、脂漏性角化症の組織学的所見を有し、これらは角質増殖症、不規則な表皮肥厚症、表皮のケラチン充填陥入（角嚢胞）、及び基底層の顕著な色素過剰を示す。病変の大部分は表皮肥厚型であり、表皮細胞の厚い織り込み路（interwoven tract）を示すが、これらは複列の基底類似細胞からなる路の網様パターンを有する可能性がある。
【００３３】
２．１．２．１７  表皮母斑症候群
表皮母斑症候群（ＥＮＳ）は、臨床的、組織病理学的及び遺伝学的基準により以下の４つの種に分類されている：すなわち、線状脂腺母斑（ＬＳＮ）、線状面皰母斑（ＮＣ）、線状表皮母斑（ＬＥＮ）、及び炎症性線状ゆうぜい性表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）である（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。それぞれの種は全身に関連のある症候群の一部であると考えられている。
【００３４】
典型的には、ＬＥＮの組織学的検査により、顕著な角質増殖症、乳頭腫症、及び乾癬状パターンの乳頭間隆起延長を有する表皮肥厚症が明らかである。表皮剥離性角質増殖症の変化、棘融解性異常角化症、及び尋常性ゆうぜいに類似したもの、並びに面皰形成もまた観察されうる。
【００３５】
ＩＬＶＥＮの組織学的検査により、同様の表皮の乾癬状過形成、顆粒層を伴わない錯角化の変化、及び肥厚顆粒層を伴う正常角化が明らかである。場合により、表皮剥離性角質増殖症の変化、棘融解性異常角化症、及び尋常性ゆうぜいに類似したもの、並びに面皰形成もまた観察されうる。
【００３６】
ＮＣにおいては、痕跡的毛包が拡張して、同心円層板内にケラチンが充填された表皮陥入を形成する。濾胞壁は数層のケラチノサイトから構成され、これが時々表皮剥離性角質増殖症の変化を示す。散在性の毛幹及び小さな脂腺葉（sebaceous lobe）が初期検体において明らかであり、高齢の検体では、毛幹及び脂腺葉と立毛筋が存在しない。毛包間表皮は乳頭腫状及び過角化性であることが多く、真皮において骨化が観察されることもある。
【００３７】
ＬＳＮは、表皮、濾胞、脂腺、及びアポクリン汗腺の異常を組み合わせたものである。これは、幼年期、児童期及び思春期においてみられる正常な脂腺要素を反映する。従って、若年期において、病変は母体のホルモン発現のために十分に発達してしまうが、幼年期にこれは発達不全となり、サイズ及び数が低減する。この段階において、不完全かつ未分化の毛髪構造は、顕著なケラチン充填漏斗及び奇形の毛芽と共に診断の決定要素となりうる。
【００３８】
２．１．２．１８  尋常性魚鱗癬
遺伝性魚鱗癬及び後天性魚鱗癬の組織学的所見は実質的に同じである（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。角質層は緻密な角質増殖症を示すが、一部の領域は層状でありうる。斑点状の錯角化及び時おり毛孔性角栓が観察される。顆粒層は通常厚い１層であるか又は存在しない。マルピーギ層は通常無傷であるが、乳頭網パターンの低下を有する。外分泌腺及び脂腺は、存在する場合には小さく萎縮しており、数が低減している。汗腺及び毛包が明らかに見とめられる。多くの場合には真皮上層においてわずかな血管周囲のリンパ組織球性浸潤を示す。魚鱗癬様サルコイド、サルコイド患者における後天性魚鱗癬の発症は、真皮における多数の非乾酪性肉芽腫のさらなる存在がある。
【００３９】
超構造研究によって、顆粒層に含まれるケラトヒアリン顆粒の低減又は不在が示される。これらは多孔質又はもろい外観を有し、これはおそらくケラトヒアリン合成の欠陥によるものであろう。角質層の過角化部分は正常のケラチンパターンを有する。
【００４０】
２．１．２．１９  伝染性軟属腫
伝染性軟属腫における病変は特徴的な組織病理を示す（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。完全に発達した病変においては、表面近くにクレーターが出現し、これはヒアリン化モルスカム小体（すなわちハンダーソン−パターソン小体）を含む小葉にまで徐々に伸長し、これは直径約３５ｍｍと測定されうる。モルスカム小体は、多数のＭＣビリオンを含む膜結合袋である。結合組織により包囲される乳頭間隆起の増殖低下のためにクレーターが形成する。拡大した濃紫色ケラチノサイトは表皮の基底細胞層の上部に発達する。これらの拡大したケラチノサイトはウイルス粒子を含み、これは細胞が増殖促進するとサイズが増大する。最終的に、ウイルス粒子の塊は核を細胞の側面に圧縮し、三日月型の核を形成する。無傷の病巣は炎症変化をほとんど又は全く示さない。
【００４１】
モルスカム小体の皮内破裂を有する病巣は、リンパ球、組織球及び時には多核異物巨細胞からなる極度の真皮内炎症浸潤を示す。
【００４２】
２．１．２．２０  結節性痒疹
結節性痒疹の組織学により、表皮肥厚症及び錯角化を有する過角化性表皮が示される（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。乳頭間隆起は伸長し、好中球、好酸球、組織球及び単球からなる深い真皮内浸潤を有して不規則である。また真皮において顕著なのは肥厚性の神経線維、及び肥厚性コラーゲン束を有する繊維症である。
【００４３】
肥厚性神経線維は電子顕微鏡において拡大している。シュワン細胞は空胞変性及び検出可能なミトコンドリアを含まない変性を示す。軸索及びシュワン細胞はいずれも過増殖を示す。
【００４４】
２．１．２．２１  黒色表皮症
黒色表皮症（ＡＮ）は、表皮ケラチノサイト及び真皮繊維芽細胞の増殖を刺激する因子によって引き起こされる可能性が高い（Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340）。ＡＮの良性形態においては、その因子はおそらく、表皮細胞増殖を誘発するインスリン又はインスリン様増殖因子である。悪性ＡＮにおいては、刺激因子は、腫瘍により又は腫瘍に応答して分泌される物質であると仮定されている。トランスフォーミング増殖因子は、表皮増殖因子と構造的に類似しており、候補である可能性である。外因的な薬物療法もまた病因に関係があるとされている。
【００４５】
２．１．３  強皮症
強皮症は多くの臓器系に罹患する全身性疾患である。これは皮膚において最も顕著である。しかしながら、胃腸管、呼吸器系、腎臓系、心血管系及び泌尿生殖器系、並びに多数の血管構造に関係していることが多い。この症候は、Ｉ型及びＩＩＩ型コラーゲンの過剰産生及び沈着による進行性の組織繊維化と微小血管系の閉塞によって生じる。この疾患が進行すると、皮膚は緊張し、光沢をもち、色素過剰となり、顔面は仮面様になり、毛細血管拡張症が指、胸部、顔面、唇及び舌に現れる。皮下石灰化が指先上及び骨隆起部にわたって生じる（The Merck Manual, 17版、p.431）。
【００４６】
近位強皮症は、全身の肥厚化、拘縮、並びに指の皮膚及び中手指節関節又は中足指節関節に近接する皮膚の硬化を特徴とする。これらの変化は、四肢全体、顔面、頸部及び胴部（胸部及び腹部）に影響を及ぼしうる。手指硬化症は上記の主な特徴的基準を含むが、指のみに限定される。
【００４７】
２．１．４  皮膚血管炎
皮膚血管炎は皮膚の血管の炎症である。血管炎は種々の発症機序によって生じうるが、組織学的異常は限定されている。炎症は部分的であることが多く、極度の炎症の散在性病巣を伴う。広範な程度の細胞浸潤及び壊死、又は血管壁の１以上の層内の瘢痕化が罹患部位において生じる（The Merck Manual, 17版、p. 437）。
【００４８】
血管の任意の種類及びサイズが関与していると考えられる。しかしながら、病態生理学の大部分は、部分的又は全体の血管閉塞及びそれに続く組織壊死の可能性を有する動脈炎に起因するとしている。極度の血管壁炎症の病巣に対する血管内膜及び腺周囲孔（periad-ventitial）繊維化反応は、高頻度に、最初の発症から血管上部及び下部に拡大する。組織学における血管内膜肥厚及び繊維炎又は血管周囲炎は血管炎の隣接領域に存在することを示唆している。
【００４９】
２．１．５  挫瘡
挫瘡は、１０代及び若年成人において主に発生する赤色の刺激性皮膚発疹である。しかしながらこれは全ての年齢において発症しうる（American Academy of Dermatology & Roche Laboratories: AcneNet. 2000）。典型的な挫瘡は身体の油産生部位、例えば顔面、胸部及び背中において見られる。挫瘡はまた、頸部及び上腕部にも生じうる。いくつかの要因が挫瘡の発症に寄与している。最初の問題は、毛包内部の細胞の異常な剥離によって栓が形成することである。この栓は拡大し、毛包を破裂させさえする。破裂した毛包はその油内容物及び残骸を皮膚に放出するが、そこでは隆起が起きて炎症及び赤みが生じる。本発明において、挫瘡は、挫瘡の最も一般的知られている２つの形態、すなわち酒さ及び尋常性座瘡を含みうる。本発明の別の実施形態において、挫瘡は酒さを含まない。
【００５０】
また挫瘡は、集簇性座瘡を含むことがある。これは、尋常性座瘡の最も重篤な形態であり、男性においてより一般的である。これは多数の大きな病変を特徴とし、これらがときに広範囲の黒色面皰と共に相互に連結している。これは、皮膚に対する重篤で回復不能な損傷、及び外観を損なう瘢痕を引き起こしうる。これは顔面、胸部、背中、臀部、上腕部及び大腿部に見られる。集簇性座瘡の発症年齢は通常１８〜３０歳であり、その症状は多年にわたって活性のままである。挫瘡の全ての形態と同様に、集簇性座瘡の原因は現在まで不明である。治療は、イソトレチノインを含みうるが、集簇性座瘡はときにこの治療に対して耐性を示すことがあり、経時的に積極的治療によって制御することも多い。
【００５１】
挫瘡はまた、激症挫瘡を含むことがある。これは、通常若年男性が罹る集簇性座瘡の急激な発症である。重篤な結節嚢胞性の、時には潰瘍性の挫瘡の症候が観察される。集簇性座瘡と同様に、極度の外観を損なう瘢痕が一般的である。激症挫瘡は、関節の発熱と疼痛をも含む点で独特でありうる。激症挫瘡は抗生物質に対して十分に応答しない。イソトレチノイン及び経口用ステロイド類が処方されうる。
【００５２】
また挫瘡は、グラム陰性毛嚢炎を含むことがある。この症状は、膿疱及び嚢胞を特徴とする細菌感染症であり、おそらく尋常性座瘡の長期抗生物質治療により生じる合併症として発症する。イソトレチノインはグラム陰性毛嚢炎に対処するのに有効でありうる。
【００５３】
挫瘡はまた、顔面膿皮症を含むことがある。このタイプの重篤な挫瘡は、女性のみ、通常は２０〜４０歳の年齢が罹患し、疼痛を伴う大きな結節、膿疱及び瘢痕化しうる潰瘍を特徴とする。これは不意に開始し、以前に挫瘡に罹患したことのない女性の皮膚に生じうる。これは顔面に限定され、１年以上にわたって持続することはないが、非常に短期間において肌荒れが生じうる。
【００５４】
挫瘡は、短期間の、場合によっては持続性の心理的な影響を及ぼし得る。自尊心及び自信の低下によって、社会的離脱症状（引きこもり）、そして鬱病にさえ至ることがある。重篤な挫瘡は、処置しないまま放置すると、外観を損なう瘢痕となり、それは治療が困難となる。
【００５５】
２．２  従来の治療
皮膚疾患又は障害を治療するための既知の方法は、単純な手段、例えば塩水浸漬及び皮膚除去から局所用角質溶解薬、全身性レチノイド及び角化性皮膚の全切除に伴う再建外科手術まで非常に多様である。
【００５６】
薬物療法が挫瘡の主な治療である。軽度の挫瘡には市販の非処方医薬が有効でありうる。その医薬は石鹸、洗浄液及びクレンザーの形態である。処方医薬は、挫瘡が中程度から重篤になった場合又は市販の医薬では制御できなくなった場合に有効である。処方薬、例えば局所用レチノイド及び抗生物質は、それ単独でも、又は挫瘡のための他の処方及び非処方医薬との併用も効果的に用いることができる。
【００５７】
角化症の医学的管理は、典型的には患者に対して日光暴露を制限するよう指導することから始まる。病変が進行するにつれて、局所用角質溶解薬、例えば５−フルオロウラシル、サリチル酸、乳酸及び尿素などで治療を行いうる（Merck Index, 1999(17版), 827,833及び842；並びにHabib A. Kurwaら、J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3): 414-418）。しかしながら、この治療は紅斑性潰瘍及び痂皮形成によって一時的に外観を損なう可能性があり、密封包帯及び痂皮形成に伴って炎症反応が生じることもある。一般的な局所用角質溶解薬の粘膜への適用はまた、炎症及び潰瘍の増大を生じることがあり、これは太陽光への暴露によって悪化する。病変は広がり、免疫抑制（急性日光暴露又は化学療法、特に全身性５−フルオロウラシルを用いた療法など）の期間により可視的となる。結果として、この治療の主な欠点は患者のコンプライアンスが悪いということである（前掲）。
【００５８】
経口用レチノイドは、表皮増殖及び分化に対するその影響のために角化の多くの障害に用いられている（Merck Index, 1999(17版), 827及び833）。局所用レチノイド、例えばトレチノイン（０．０１％ゲル及び０．１％クリーム）は有効であるが、その治療は皮膚炎に限られることが多い（前掲）。局所用コルチコステロイド、例えばトリアムシノロン・アセトニドは、多形核白血球の遊走を抑制し、毛細管透過性を逆転することによって炎症を低減するために有用でありうる。
【００５９】
光線力学療法（ＰＤＴ）による治療は、５−フルオロウラシルとの接触過敏症を有する患者において検討されうる（Habib A. Kurwaら、J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3): 415）。しかしながらこの治療は痛みを伴うものでもある。
【００６０】
角化症は外科手術で治療することができる（Lynn A. Drakeら、J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 95-98）。凍結療法及び電気外科手術は表皮における異常な組織を破壊する。凍結療法はこれらの病変のための外科的処置として最も一般的な形態である（前掲及びJ. Am. Acad. Dermatol. 1994, 31: 648-53）。残念なことに、患者はわずかな再発又は新たな病変のために周期的な再治療を受ける必要がありうる。掻爬術及び冷凍アブレーションは脂漏性角化症の主要な選択肢である（Lynn A. Drakeら、J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 96）。外科的切除、掻爬術及び電気乾燥術は角化棘細胞腫のための伝統的手法である。皮膚剥離術は、頭皮の過剰な肥厚化角化症を患う患者における病変の除去のために適応可能である（前掲及びGeorge B. Wintonら、J. Am. Acad. Dermatol. 1986, 14: 661-668）。レーザー外科手術は唇の光線角化症の治療のために適当である（Lynn A. Drakeら、J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 97）。
【００６１】
公知の治療選択肢の多くは皮膚疾患又は障害の症候のみを対象とするものであり、短期間での改善にいたることはほとんどない。さらにこれらには望ましくない副作用が伴う。従って、疾患又は障害を治療及び管理する安全で有効な方法が依然として必要とされている。
【非特許文献１】Stedman, Medical Dictionary, 1990, 25版、823
【非特許文献２】Clay J. Cockerell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S11-7
【非特許文献３】Steven R. Feldmanら、J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40: 43-7
【非特許文献４】Richard G. Glogau, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S23-4
【非特許文献５】Lynn A. Drakeら、J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 95-8
【非特許文献６】David J. Leffell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S18-22
【非特許文献７】Stuart J. Salasche, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S4-7
【非特許文献８】Merck Index, 1999（17版）841、842、833、431、437、827
【非特許文献９】eMedicine Website
【非特許文献１０】Burge SM, J. Am. Acad. Dermatol., 1992, 27(1): 40-50
【非特許文献１１】Lucker GPら、Br. J. Dermatol., 1994, 131(1): 1-14
【非特許文献１２】Ratnavel RCら、Br. J. Dermatol. 1997, 137(4): 485-90
【非特許文献１３】Willoughby C.ら、Arch. Dermatol. 1972,105(6): 859-61
【非特許文献１４】Wyngaarden, James B.ら、Cecil Textbook of Medicine, 18版2巻, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340
【非特許文献１５】American Academy of Dermatology & Roche Laboratories: AcneNet. 2000
【非特許文献１６】Habib A. Kurwaら、J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3): 414-418
【非特許文献１７】J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 31: 648-53
【非特許文献１８】George B. Wintonら、J. Am. Acad. Dermatol. 1986, 14: 661-668
【発明の開示】
【００６２】
３．発明の概要
本発明は、角化症、強皮症、皮膚血管炎、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、挫瘡、又は皺を治療、予防及び管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００６３】
本発明の１つの実施形態は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、角化症、強皮症、皮膚血管炎、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、挫瘡、又は皺を治療、予防又は管理するのに現在使用される慣用の治療法と組み合わせて使用することを包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。慣用の治療法としては、限定されるものではないが、局所用角質溶解薬、局所用若しくは全身性レチノイド、抗生物質、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、ハーブ製品、コラーゲン及びボツリヌス毒素による処置、光線力学療法、並びに外科手術が挙げられる。
【００６４】
本発明はさらに、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡、又は皺の治療、予防及び／又は管理に使用するのに適当な医薬組成物、単一単位投与剤形及びキットであって、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグと、１種以上のさらなる活性薬剤を含むものを包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００６５】
４．図面の簡単な説明
図１は、ベースライン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンによる処置の８週間後における、光線角化症を患う患者における応答の比較を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
５．発明の詳細な説明
本発明の第１の実施形態は、角化症を治療、予防及び管理する方法であって、そのような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００６７】
本明細書において用いるように、「角化症」という用語は、角質層の限局性過増殖の存在を特徴とする表皮上の何らかの病変を意味し、例えば限定されるものではないが、光線角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症（ダリエ病）、反転性毛包角化症、掌蹠角皮症（ＰＰＫ、手掌足底角化症）、毛包角化症、及びスタッコ角化症（stucco keratosis）が挙げられる。「光線角化症」という用語はまた、老人性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老人性プラナ（plana senilis）、日光性角化症、角皮症又は角化腫を意味する。「脂漏性角化症」という用語はまた、脂漏性いぼ、老人性いぼ又は基底細胞乳頭腫を意味する。角化症は、以下の症候の１以上を特徴とする：すなわち、でこぼこの外観、落屑性、紅斑性丘疹、斑、露出表面（例えば顔面、手、耳、首、足及び胸部）上の小棘若しくは結節、皮角と呼ばれるケラチンの突出物、角質増殖症、末梢血管拡張症、弾力線維症、色素性黒子、表皮肥厚症、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰症、細胞異型、有糸分裂像、異常な細胞間接着、高密度の炎症性浸潤及び扁平上皮癌の有病率の低さ。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患又は障害を治療、予防及び管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００６９】
本明細書において用いるように、「表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患又は障害」という用語は、表皮の過増殖の存在を特徴とするいずれの症状、疾患又は障害をも意味し、例えば限定されるものではないが、パピローマウイルスに関連する感染症、ヒ素角化症、レーザー−トレラー徴候、いぼ状ジスケラトーマ（ＷＤ）、小棘性束毛症（ＴＳ）、変異性紅斑角皮症（ＥＫＶ）、胎児魚鱗癬（まだら色魚鱗癬）、ナックルパッド、皮膚メラノアカントーマ、汗孔角化症、扁平上皮癌、集簇性網状乳頭腫症（ＣＲＰ）、先端線維性軟ゆう、皮角、コーデン病（多発性過誤腫症候群）、黒色丘疹性皮膚病（ＤＰＮ）、表皮母斑症候群（ＥＮＳ）、尋常性魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮症（ＡＮ）が挙げられる。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、強皮症を治療、予防及び管理する方法であって、そのような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、皮膚血管炎を治療、予防及び管理する方法であって、そのような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、挫瘡を治療、予防及び管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００７３】
本発明のまた別の実施形態は、皺を低減、修正及び管理する方法であって、それを必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００７４】
本発明のさらなる実施形態は、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺を治療、予防、修正及び／又は管理する方法であって、そのような治療、予防、修正及び／又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグと、治療上又は予防上有効な量の第２の活性薬剤とを投与することを含む方法を包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００７５】
具体的な第２の活性薬剤としては、角質溶解薬、レチノイド、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、ハーブ製品、及び例えばPhysician's Desk Reference, 2003に記載されているような他の化学療法剤が挙げられる。
【００７６】
理論により限定されることはないが、免疫調節化合物は、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺の治療、予防、修正及び／又は管理において特定の第２の活性薬剤と相補的に又は相乗的に作用しうると考えられる。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。さらに、免疫調節化合物は、従来の治療に伴う特定の有害作用を低減又は排除し、それによって患者に多量の慣用薬を投与し、及び／又は患者のコンプライアンスを高めることができると考えられている。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺を治療するために用いられる化学療法剤又は治療薬の投与に関連する有害作用を後退させる、低減する、又は回避する方法であって、それを必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００７８】
また別の実施形態において、本発明は、角化症の治療及び／又は管理方法であって、光線力学療法又は外科的介入と併せて（例えばその前、その間又はその後に）、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺の治療、予防、修正及び／又は管理に使用するための医薬組成物を包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００８０】
また本発明は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺の治療、予防、修正及び／又は管理に使用するための単一単位投与剤形を包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と第２の活性薬剤とを含む、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺の治療、予防、修正及び／又は管理に使用するためのキットを包含する。本発明はさらに、単一単位投与剤形を含むキットを包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。
【００８２】
５．１  免疫調節化合物
本発明の化合物は、市販されているか、又は本明細書に開示した特許公報若しくは特許公開公報に記載された方法に従って製造することができる。さらに、光学的に純粋な組成物は、公知の分割剤やキラルカラム、その他の標準的な合成有機化学技術を用いて、不斉合成又は分割することもできる。本発明で用いる化合物には、ラセミ体であるか、立体異性体が豊富であるか、又は立体異性体的に純粋である免疫調節化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグが含まれる。
【００８３】
本発明で用いるのに好ましい化合物は、分子量が約１０００ｇ／ｍｏｌ未満の小さい有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又はその他の巨大分子ではない。
【００８４】
本明細書中で用いる「免疫調節化合物」又は「ＩＭｉＤｓＴＭ」（Celgene Corporation）は、特に断らない限り、ＴＮＦ−α、ＬＰＳ誘導性単球のＩＬ１β及びＩＬ１２産生を顕著に阻害し、ＩＬ６産生を部分的に阻害する小さい有機分子を包含する。具体的な免疫調節化合物については以下で述べる。
【００８５】
ＴＮＦ−αは、急性炎症の間にマクロファージと単球によって産生される炎症性サイトカインである。細胞内の多様なシグナル伝達事象はＴＮＦ−αが一因となっている。理論によって制限されるものではないが、本発明の免疫調節化合物が奏する生物学的効果のひとつは、ＴＮＦ−α合成の低下である。本発明の免疫調節化合物はＴＮＦ−αのｍＲＮＡの分解を増大させる。
【００８６】
さらに、理論によって制限されるものではないが、本発明で用いる免疫調節化合物は、強力なＴ細胞の副刺激因子でもあり、用量依存的に細胞増殖を劇的に増加させることができる。本発明の免疫調節化合物はまた、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットに対してよりもＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対して大きな副刺激効果を有する。さらに、これらの化合物は抗炎症作用を有し、Ｔ細胞を効果的に副刺激することが好ましい。またさらに、理論によって制限されるものではないが、本発明において用いられる免疫調節化合物は、サイトカイン活性化を介して間接的に及び直接的にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に対して作用してＮＫ細胞の有益なサイトカイン（限定されるものではないが、ＩＦＮ−γなど）産生能を増大することが可能である。
【００８７】
免疫調節化合物の具体的な例としては、限定するものではないが、以下のものが含まれる：置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体、例えば、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されるもの；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン類及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン類、例えば、米国特許第５，８７４，４４８号及び第５，９５５，４７６号に開示されるもの；テトラ置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−ｌ−オキソイソインドリン類、例えば、米国特許第５，７９８，３６８号に記載されるもの；１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン類（例えば、サリドマイドの４−メチル誘導体）、例えば米国特許第５，６３５，５１７号、第６，４７６，０５２号、第６，５５５，５５４号及び第６，４０３，６１３号に開示されるものを含むがそれらに限らない；インドリン環の４又は５位において置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリン類（例えば、４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）、米国特許第６，３８０，２３９号に記載される；２位において２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）、米国特許第６，４５８，８１０号に記載される；非ポリペプチド環状アミドのクラス、米国特許第５，６９８，５７９号及び第５，８７７，２００号に記載される；アミノサリドマイド及びアミノサリドマイドの類似体、加水分解産物、代謝産物、誘導体及び前駆体、並びに置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール、例えば、米国特許第６，２８１，２３０号及び第６，３１６，４７１号に記載されるもの；イソインドール−イミド化合物、例えば、２００１年１０月５日付の米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日付の米国特許出願第１０／０３２，２８６号、及び国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開ＷＯ０２／０５９１０６号）に記載されるもの。上記特許及び特許出願のそれぞれは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。免疫調節化合物には、サリドマイドは含まれない。
【００８８】
その他の具体的な本発明の免疫調節化合物には、限定するものではないが、米国特許第５，６３５，５１７号（参照によりその全体を本明細書に組み入れる）に記載されるような、ベンゾ環がアミノで置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれる。これらの化合物は、下記の構造Ｉ：
【化１】
2007530544.tif 000003
【００８９】
［式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、Ｒ２は水素又は低級アルキル、特にメチルである］
を有する。具体的な免疫調節化合物には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン；
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；及び
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン。
【００９０】
その他の具体的な本発明の免疫調節化合物は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールのクラスに属するものであり、例えば、米国特許第６，２８１，２３０号；第６，３１６，４７１号；第６，３３５，３４９号；及び第６，４７６，０５２号、並びに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開ＷＯ９８／０３５０２号）に記載されるものである（これらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れる）。代表的な化合物は次式のものである：
【化２】
2007530544.tif 000004
【００９１】
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は、水素又は炭素原子数１〜８のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンジル、又はハロであるが、ただし、ＸとＹがＣ＝Ｏであり、かつ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれがフルオロであるか、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３若しくはＲ４の１つがアミノである場合には、Ｒ６は水素以外のものである］。
【００９２】
このクラスの代表的な化合物は次式：
【化３】
2007530544.tif 000005
【００９３】
［式中、Ｒ１は水素又はメチルである］
で表される。別の実施形態において、本発明は、これらの化合物のエナンチオマー的に純粋な形態（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）エナンチオマー）の使用を包含する。
【００９４】
さらに他の具体的な本発明の免疫調節化合物は、米国特許出願公開第２００３／００９６８４１号及び同第２００３／００４５５５２号、並びに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開ＷＯ０２／０５９１０６号）（前記特許出願のそれぞれを本明細書に組み入れる）に開示されるイソインドール−イミドのクラスに属するものである。代表的な化合物は下記の式ＩＩで表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化４】
2007530544.tif 000006
【００９５】
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３及びＲ３’は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、それぞれの場合に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であるか、あるいは複数のＲ６基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは、０又は１であり、
＊は、キラル炭素中心を表す］。
【００９６】
具体的な式ＩＩの化合物において、ｎが０であるとき、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃｌ−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、そして他の記号は同一の定義を有する。
【００９７】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００９８】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はベンジルである。
【００９９】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は
【化５】
2007530544.tif 000007
【０１００】
である。
【０１０１】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、
【化６】
2007530544.tif 000008
【０１０２】
［式中、ＱはＯ又はＳであり、Ｒ７は、それぞれの場合に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、あるいは隣接するＲ７は一緒になって二環式アルキル又はアリール環を形成することができる］
である。
【０１０３】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【０１０４】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ３は（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、又は（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
【０１０５】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、ヘテロアリールはピリジル、フリル又はチエニルである。
【０１０６】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ４である。
【０１０７】
他の具体的な式ＩＩの化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール又はベンジルと置き換えることができる。
【０１０８】
このクラスの化合物のさらなる例としては、限定するものではないが、以下のものが含まれる：［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチルアセテート；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミド。
【０１０９】
さらに他の具体的な本発明の免疫調節化合物は、米国特許出願公開第２００２／００４５６４３号、国際公開ＷＯ９８／５４１７０号、及び米国特許第６，３９５，７５４号（前記特許又は特許出願のそれぞれを本明細書に組み入れる）に開示されるイソインドール−イミドのクラスに属するものである。代表的な化合物は式ＩＩＩで表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化７】
2007530544.tif 000009
【０１１０】
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒは、Ｈ又はＣＨ２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の１つはニトロ又は−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は、水素又は炭素数１〜８のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ’は、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり、
Ｒ７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（ここで、ｎは０〜４の数値である）であり、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素又は炭素原子数１〜８のアルキルであるか、あるいはＲ８とＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、又はフェニルであり、
＊は、キラル炭素中心を表す］。
【０１１１】
その他の代表的な化合物は次式のものである：
【化８】
2007530544.tif 000010
【０１１２】
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は、水素又は炭素数１〜８のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（ここで、ｎは０〜４の数値である）であり、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素又は炭素原子数１〜８のアルキルであるか、あるいはＲ８とＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒｌ０は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、又はフェニルである］。
【０１１３】
その他の代表的な化合物は次式のものである：
【化９】
2007530544.tif 000011
【０１１４】
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つはニトロ又は保護アミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ６は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである］。
【０１１５】
その他の代表的な化合物は次式のものである：
【化１０】
2007530544.tif 000012
【０１１６】
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは水素であり、
Ｒ５は、水素又は炭素数１〜８のアルキル、又はＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のそれぞれは本明細書中で定義したとおりである）であり、
Ｒ６は、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである］。
【０１１７】
具体的な化合物の例は次式のものである：
【化１１】
2007530544.tif 000013
【０１１８】
［式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ６は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−（ここで、ｎは０〜４の数値である）であり、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素又は炭素原子数１〜８のアルキルであるか、あるいはＲ８とＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、又はフェニルである］。
【０１１９】
好ましい本発明の免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。これらの化合物は標準的な合成法により得ることができる（例えば、参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，６３５，５１７号を参照のこと）。これらの化合物はCelgene Corporation（Warren, NJ）から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは次の化学構造を有する：
【化１２】
2007530544.tif 000014
【０１２０】
化合物３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは次の化学構造を有する：
【化１３】
2007530544.tif 000015
【０１２１】
別の実施形態において、本発明の具体的な免疫調節化合物は、２００３年９月４日出願の米国特許仮出願第６０／４９９，７２３号及び２００４年９月３日出願の米国特許非仮出願第１０／９３４，８６３号（参照により本明細書に組み入れる）に開示された、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多型、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型及びＨ型を包含する。例えば、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＡ型は、溶媒和されていない結晶質の物質で、非水性溶媒系から得ることができる。Ａ型は、約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４及び２６度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱量測定による融点の最大値が２７０℃付近である。Ａ型は、含水性がわずかであるか又はなく、現在までに見出されている３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの最も熱力学的に安定な無水多型であると考えられている。
【０１２２】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＢ型は、半水和された結晶質の物質で、ヘキサン、トルエン、水（これらに限らない）などの様々な溶媒系から得ることができる。Ｂ型は、約１６、１８、２２及び２７度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、高温顕微鏡実験により同定された水和及び融解の約１４６℃及び２６８℃のＤＳＣ曲線からの吸熱を有する。相互変換試験は、Ｂ型が水性溶媒系においてＥ型に変換し、アセトン及び他の無水系において他の型に変換することを示している。
【０１２３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＣ型は、半溶媒和された結晶質の物質で、アセトン（これに限らない）などの溶媒から得ることができる。Ｃ型は、約１５．５及び２５度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱量測定による融点の最大値が２６９℃付近である。Ｃ型は、約８５％ＲＨ以下で含水ではないが、高い相対湿度においてＢ型に変換することができる。
【０１２４】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＤ型は、溶媒和された結晶質の多型で、アセトニトリルと水の混合溶媒から調製される。Ｄ型は、約２７及び２８度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱量測定による融点の最大値が２７０℃付近である。Ｄ型は、含水性がわずかであるか又はないが、高い相対湿度において圧力をかけた場合に典型的にはＢ型に変換する。
【０１２５】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＥ型は、二水和された結晶質の物質で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水中でスラリー化し、アセトン：水の比が約９：１の溶媒系中で３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをゆっくり蒸発させることにより得られる。Ｅ型は、約２０、２４．５及び２９度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱量測定による融点の最大値が２６９℃付近である。Ｅ型は、アセトン溶媒系においてＣ型に変換し、ＴＨＦ溶媒系においてＧ型に変換する。水性溶媒系においては、Ｅ型は最も安定な形態であるようである。Ｅ型に対して行った脱溶媒和実験によって、約１２５℃で約５分間加熱した際に、Ｅ型がＢ型に変換可能であることが示された。１７５℃で約５分間加熱した際には、Ｂ型はＦ型に変換可能である。
【０１２６】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＦ型は、溶媒和されていない結晶質の物質で、Ｅ型の脱水により得られる。Ｆ型は、約１９、１９．５及び２５度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱量測定による融点の最大値が２６９℃付近である。
【０１２７】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＧ型は、溶媒和されていない結晶質の物質で、Ｂ型とＥ型をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中でスラリー化することにより得られる。Ｇ型は、約２１、２３及び２４．５度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱量測定による融点の最大値が２６７℃付近である。
【０１２８】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＨ型は、一部が水和された（約０．２５モル）結晶質の物質で、Ｅ型を０％の相対湿度にさらすことにより得られる。Ｈ型は、約１５、２６及び３１度（２θ）に顕著なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱量測定による融点の最大値が２６９℃付近である。
【０１２９】
その他の具体的な本発明の免疫調節化合物には、限定するものではないが、米国特許第５，８７４，４４８号及び同第５，９５５，４７６号（それぞれの特許を参照により本明細書に組み入れる）に記載されるような、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれる。代表的な化合物は次式のものである：
【化１４】
2007530544.tif 000016
【０１３０】
［式中、
Ｙは酸素又はＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、又はアミノである］。
【０１３１】
その他の具体的な本発明の免疫調節化合物には、限定するものではないが、米国特許第５，７９８，３６８号（参照により本明細書に組み入れる）に記載される、テトラ置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれる。代表的な化合物は次式のものである：
【化１５】
2007530544.tif 000017
【０１３２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシである］。
【０１３３】
その他の具体的な本発明の免疫調節化合物には、限定するものではないが、米国特許第６，４０３，６１３号（参照により本明細書に組み入れる）に記載される、１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれる。代表的な化合物は次式のものである：
【化１６】
2007530544.tif 000018
【０１３４】
［式中、
Ｙは酸素又はＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２の一方は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、Ｒ１及びＲ２の他方は、もう一方とは独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、又はベンジルである］。
【０１３５】
前記化合物の具体例は次式のものである：
【化１７】
2007530544.tif 000019
【０１３６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２の一方は、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ジアルキルアミノ（各アルキルは炭素原子数１〜４）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ１及びＲ２の他方は、もう一方とは独立して、水素、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、アルキルアミノ（アルキルは炭素原子数１〜４）、ジアルキルアミノ（各アルキルは炭素原子数１〜４）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、又はベンジルである］。
【０１３７】
具体例としては、限定されるものではないが、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが挙げられる。
【０１３８】
その他の代表的な化合物は次式のものである：
【化１８】
2007530544.tif 000020
【０１３９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２の一方は、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ジアルキルアミノ（各アルキルは炭素原子数１〜４）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ１及びＲ２の他方は、もう一方とは独立して、水素、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、アルキルアミノ（アルキルは炭素原子数１〜４）、ジアルキルアミノ（各アルキルは炭素原子数１〜４）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、又はベンジルである］。
【０１４０】
具体例としては、限定されるものではないが、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが挙げられる。
【０１４１】
その他の具体的な本発明の免疫調節化合物には、限定するものではないが、米国特許第６，３８０，２３９号及び同時係属中の２００４年７月２８日出願の米国特許出願第１０／９００，２７０号（参照により本明細書に組み入れる）に記載される、インドリン環の４位又は５位において置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリンが含まれる。代表的な化合物は次式の化合物及びその塩である：
【化１９】
2007530544.tif 000021
【０１４２】
［式中、Ｃ＊で表される炭素原子は、ｎがゼロでなくかつＲ１がＲ２と同じでないとき、キラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素原子数１〜６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は水素であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；Ｚは水素、アリール、炭素原子数１〜６のアルキル、ホルミル、又は炭素原子数１〜６のアシルであり；ｎは０、１又は２である；ただし、Ｘ１がアミノで、ｎが１又は２であるとき、Ｒ１とＲ２は両方がヒドロキシであることはない］。
【０１４３】
さらなる代表的な化合物は次式のものである：
【化２０】
2007530544.tif 000022
【０１４４】
［式中、Ｃ＊で表される炭素原子は、ｎがゼロでなくかつＲ１がＲ２でないとき、キラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素原子数１〜６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は水素であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ、又は水素であり；Ｚは水素、アリール、炭素原子数１〜６のアルキル、又は炭素原子数１〜６のアシルであり；ｎは０、１又は２である］。
【０１４５】
具体例としては、限定されるものではないが、それぞれ以下の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル酪酸及び４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル酪酸、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び立体異性体が挙げられる：
【化２１】
2007530544.tif 000023
【０１４６】
その他の代表的な化合物は次式の化合物及びその塩である：
【化２２】
2007530544.tif 000024
【０１４７】
［式中、Ｃ＊で表される炭素原子は、ｎがゼロでなくかつＲ１がＲ２でないとき、キラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素原子数１〜６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は水素であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ、又は水素であり；Ｚは水素、アリール、炭素原子数１〜６のアルキル若しくはアシルであり；ｎは０、１又は２である］。
【０１４８】
具体例としては、限定されるものではないが、それぞれ以下の構造を有する、４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、及び２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタンジオール酸（pentanedioic acid）、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び立体異性体が挙げられる：
【化２３】
2007530544.tif 000025
【０１４９】
前記化合物の他の具体例は次式のものである：
【化２４】
2007530544.tif 000026
【０１５０】
［式中、
Ｘ１及びＸ２の一方はニトロ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は水素であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ、又は水素であり；
Ｚは水素、フェニル、炭素原子数１〜６のアシル、又は炭素原子数１〜６のアルキルであり；
ｎは０、１又は２である；
ただし、Ｘ１及びＸ２の一方がニトロで、ｎが１又は２であるとき、Ｒ１及びＲ２はヒドロキシ以外であり；
−ＣＯＲ２及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なるとき、Ｃ＊で表される炭素原子はキラル中心を構成する］。
【０１５１】
その他の代表的な化合物は次式のものである：
【化２５】
2007530544.tif 000027
【０１５２】
［式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は炭素原子数１〜６のアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ、又は水素であり；
Ｚは水素、フェニル、炭素原子数１〜６のアシル、又は炭素原子数１〜６のアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
−ＣＯＲ２及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なるとき、Ｃ＊で表される炭素原子はキラル中心を構成する］。
【０１５３】
さらに他の具体的な本発明の免疫調節化合物には、限定するものではないが、米国特許第６，４５８，８１０号（参照により本明細書に組み入れる）に記載される、２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが含まれる。代表的な化合物は次式のものである：
【化２６】
2007530544.tif 000028
【０１５４】
［式中、
＊で表される炭素原子はキラル中心を構成し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は炭素原子数１〜８のアルキル又は−ＮＨＲ３であり、
Ｒ２は水素、炭素原子数１〜８のアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ３は水素、
炭素原子数１〜８のアルキル（炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよい）、
炭素原子数３〜１８のシクロアルキル、
フェニル（炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよい）、
ベンジル（炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は−ＣＯＲ４であり、
Ｒ４は水素、
炭素原子数１〜８のアルキル（炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよい）、
炭素原子数３〜１８のシクロアルキル、
フェニル（炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は
ベンジル（炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよい）である］。
【０１５５】
本発明の化合物は、市販されているか、又は本明細書に開示される特許公報若しくは特許公開公報に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な化合物は、公知の分割剤又はキラルカラム、さらには他の標準的な合成有機化学技術を用いて、不斉合成又は分割することができる。
【０１５６】
本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「薬学的に許容される塩」という用語には、この用語の対象となる化合物の無毒性の酸付加塩及び塩基付加塩が包含される。許容しうる無毒性の酸付加塩には、当技術分野で公知の有機及び無機の酸又は塩基から誘導される酸付加塩が包含され、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸（embolic acid）、エナント酸などが挙げられる。
【０１５７】
本質的に酸性である化合物は、種々の薬学的に許容される塩基と塩を形成することができる。そのような酸性化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製するために使用できる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩、例えば、限定するものではないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウムの塩を形成する塩基である。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（meglumaine）（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物又はその塩であって、さらに非共有分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的量の溶媒を含むものを意味する。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物である。
【０１５９】
本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「プロドラッグ」という用語は、化合物の誘導体であって、生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化、又はそれ以外の反応を受けて該化合物を提供することのできる誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体のような生加水分解性部分を含む、本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982（Manfred E. Wolff編, 第5版 1995）及びDesign of Prodrugs（H. Bundgaard編, Elselvier, New York 1985）に記載されているような公知の方法を用いて調製することができる。
【０１６０】
本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味するが、ただし、１）化合物の生物活性を妨害することなく、取込み、作用の持続、又は作用の開始のような有利な特性をｉｎ  ｖｉｖｏで化合物に付与することができるか；あるいは２）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシルメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジルエステル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）が挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「立体異性体」という用語は、エナンチオマー／立体異性体的に純粋な、及びエナンチオマー／立体異性体を豊富に含む、本発明の化合物の全てを包含する。
【０１６２】
本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「立体異性体的に純粋な」又は「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、化合物が１つの立体異性体を含み、かつそれとは異なる立体異性体又はエナンチオマーを実質的に含まないことを意味する。例えば、化合物が１つの立体異性体を８０％、９０％又は９５％以上で含み、それとは異なる立体異性体を２０％、１０％又は５％以下で含む場合に、その化合物は立体異性体又はエナンチオマー的に純粋である。特定の場合には、本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約８０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）又はそれ以上、好ましくは９０％ｅｅに等しい又はそれ以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して９５％ｅｅである場合に、そのキラル中心に関して光学活性である、又は立体異性体／エナンチオマー的に純粋である（すなわち、実質的にＲ体である又は実質的にＳ体である）とみなされる。
【０１６３】
本明細書中で使用する場合、特に断らない限り、「立体異性体を豊富に含む」又は「エナンチオマーを豊富に含む」という用語は、ラセミ体混合物、並びに本発明の化合物の立体異性体の他の混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）を包含する。本発明の種々の免疫調節化合物は、１以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物として、又はジアステレオマーの混合物として存在しうる。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、並びにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の免疫調節化合物のエナンチオマーを等量で又は非等量で含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用することができる。こうした異性体は、不斉合成又はキラルカラムやキラル分割剤などの標準的技法を用いて分割することができる。例えば、Jacques, J.ら, Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley-Interscience, New York, 1981）；Wilen, S. H.ら, Tetrahedron 33: 2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E. L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【０１６４】
描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描かれた構造をより重視すべきである点に留意されたい。このほか、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は破線で、明示されていない場合、その構造又は構造の一部分には、そのすべての立体異性体が包含されると解釈するものとする。
【０１６５】
５．２  第２の活性薬剤
１以上の第２の活性薬剤を、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグと一緒に本発明の方法及び組成物において使用することができる。特定の実施形態では、第２の活性薬剤は、細胞の成長若しくは増殖に影響を及ぼす若しくは抑制する、挫瘡瘢痕を取り除く若しくは改善する、又は皺線を少なくする若しくは修正することができるものある。
【０１６６】
第２の活性薬剤は、高分子（例えばタンパク質）であってもよいし、又は小分子（例えば合成無機分子、有機金属分子若しくは有機分子）であってもよい。第２の活性薬剤の例としては、限定されるものではないが、角質溶解薬、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗炎症薬、ハーブ製品、及び本明細書で記載する他の治療薬が挙げられる。具体的な第２の活性薬剤としては、限定されるものではないが、オナモミ属の軽減表面（Xanthium Relieve Surface）（例えば、１以上のオナモミ属果実及びモクレン花を含む任意の組成物）、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン及びトランスレチノイン酸が挙げられる。
【０１６７】
本発明の一実施形態において、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、角質溶解薬と組み合わせて使用する。角質溶解薬としては、限定されるものではないが、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム及び尿素が挙げられる。
【０１６８】
本発明の別の実施形態において、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、経口用又は局所用レチノイド、例えばトレチノイン及びイソトレチノインと組み合わせて使用する。
【０１６９】
本発明の別の実施形態において、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、ハーブ製品、例えば限定されるものではないが、オナモミ属の軽減表面（Xanthium Relieve Surface）（例えば、１以上のオナモミ属果実及びモクレン花を含む任意の組成物）、月見草油、ゴボウ（Arctium lappa）、タンポポ（Taraxacum officinale）、コリウス・ホルコリイ（Coleus forkolii）、カンゾウ、イエロードック、ムラサキツメクサ、ササフラス、サルサパリラ及びフォルシディス（Forsythis）と組み合わせて使用する。
【０１７０】
本発明の別の実施形態において、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、抗生物質、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、ステロイド及びインターフェロンと組み合わせて使用することができる。
【０１７１】
本発明のさらなる実施形態において、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、ヒト、動物又は死体の皮膚に由来するコラーゲン、例えば限定されるものではないが、ヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン（Dermalogen）、アルロドム（AlloDerm）、ファシア（Fascia）、サイメトラ（Cymetra）、オートロゲン（Autologen）、ザイダーム（Zyderm）、ザイプラスト（Zyplast）、レゾプラスト（Resoplast）、及びイソラーゲン（Isolagen）と組み合わせて使用することができる。
【０１７２】
本発明のさらなる実施形態において、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、ボツリヌス毒素（一般的にボトックスとして知られる）と組み合わせて使用することができる。
【０１７３】
５．３  治療及び管理方法
本発明の方法は、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺を治療、予防、修正及び／又は管理する方法を包含する。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、「予防」という用語は、限定されるものではないが、皮膚疾患、症状又は障害に関連した症候の抑制又は回避を含む。皮膚疾患、症状又は障害と関連した症状としては、限定するものではないが、以下のものが含まれる：でこぼこの外観、落屑性、紅斑性丘疹、斑、露出表面（例えば顔面、手、耳、首、足及び胸部）上の小棘若しくは結節、皮角と呼ばれるケラチンの突出物、角質増殖症、末梢血管拡張症、弾力線維症、色素性黒子、表皮肥厚症、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰症、細胞異型、有糸分裂像、異常な細胞間接着、高密度の炎症性浸潤及び扁平上皮癌の有病率の低さ。本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、「治療」という用語は、皮膚疾患、症状又は障害の症候の発症後に組成物を投与することを指し、一方、「予防」は症候の発症前に、特に皮膚疾患、症状又は障害のリスクがある患者に、投与することを指す。本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、「管理」という用語は、皮膚疾患、症状又は障害に罹患した患者における該皮膚疾患、症状又は障害の再発を防止すること、それらに罹患した患者が緩和状態のままでいる時間を長くすること、並びに／あるいはそれらに罹患するリスクのある患者においてその発症を防止することを包含する。
【０１７４】
本発明により包含される方法は、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、角化症、表皮の過増殖を特徴とする皮膚疾患若しくは障害、強皮症、皮膚血管炎、挫瘡又は皺を患う又は患っている可能性のある患者（例えば、ヒト）に、投与することを含む。本発明の一実施形態において、挫瘡は酒さを含むものではない。上記疾患の家族歴を有する個体、及びアウトドアのスポーツ又は仕事に顕著に従事する個体は、これらの疾患を患う可能性が特にある。
【０１７５】
本発明の一実施形態においては、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを経口的に、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の日用量で１回量又は分割量として投与する。一実施形態では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを約５〜約２５ｍｇ／日の量で、あるいは約２５〜約５０ｍｇを１日おきに投与する。別の実施形態では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを約０．１０〜１ｍｇ／日の量で、あるいは約５ｍｇを１日おきに投与する。
【０１７６】
本発明の一実施形態においては、皺を低減又は修正するために、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを経口的に、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の日用量で１回量又は分割量として投与する。特定の実施形態では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１〜１０、３〜７、又は４〜６ｍｇ／日の量で投与する。
【０１７７】
５．３．１  第２の活性薬剤を用いる併用療法
本発明の特定の方法は、１）免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び２）第２の活性薬剤又は活性成分を投与することを含む。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている（例えばセクション５．２参照）。
【０１７８】
患者への免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性薬剤の投与は、同じ又は異なる投与経路によって、同時又は逐次に行なうことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合は、活性薬剤自体（例えば血流に入る前に分解することなく、経口で投与することができるかどうか）及び治療対象の疾患に依存する。免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグのための好ましい投与経路は、経口である。本発明の第２の活性薬剤又は成分のための好ましい投与経路は、当業者に公知である。たとえば、Physicians’ Desk Reference, 2003参照。
【０１７９】
１つの実施形態においては、第２の活性薬剤は、局所、静脈内、病変内又は皮下に、毎日１回又は２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ又は約５０〜約２００ｍｇの量で投与される。第２の活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療若しくは管理される疾患又は症状のタイプ、疾患又は症状の重篤度及び病期、並びに、患者に同時に投与される免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ及び任意の追加的な活性薬剤の量に依存する。
【０１８０】
一実施形態において、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、尿素又はトリアムシノロン・アセトニドを、クリーム剤、軟膏又は溶剤の形態で、１日１〜３回、約２〜１２週間にわたり、病変領域に局所又は病変内投与する。本発明の一実施形態において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、経口用レチノイドと組み合わせて用いうる。経口用レチノイド、例えばイソトレチノイン（Accutane（登録商標））は、最初に３０〜３５ｍｇ／日（０．５〜１ｍｇ／ｋｇ／日）の量で投与し、１６週間にわたって２５ｍｇ／日（１．８ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量を投与し、その後、少なくとも８週間にわたり休息期間を設ける。レチノイドは、０．０１％ゲル及び０．１％クリームとして局所投与することができる。一実施形態において、局所コルチコステロイド、例えばトリアムシノロン・アセトニドの０．１％クリーム（Aristocort（登録商標）又はKenalog（登録商標））を、炎症成分が分解開始するまで投与することができる。
【０１８１】
別の実施形態において、店頭市販の医薬品、例えば石鹸、洗剤及びクレンザーを、挫瘡の治療のために免疫調節化合物と組み合わせて用いることができる。挫瘡の非処方医薬としては、限定されるものではないが、過酸化ベンゾイル、サリチル酸（STRI-DEX（登録商標））、及びラクトバチルス・アシドフィルス（DDS-Acidophilus（登録商標））が挙げられる。
【０１８２】
特定の実施形態において、免疫調節化合物は、コラーゲン、例えばヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン（Dermalogen）、アルロドム（AlloDerm）、ファシア（Fascia）、サイメトラ（Cymetra）、オートロゲン（Autologen）、ザイダーム（Zyderm）、ザイプラスト（Zyplast）、レゾプラスト（Resoplast）、及びイソラーゲン（Isolagen）と組み合わせて投与する。別の特定の実施形態において、免疫調節化合物は、ボトックス、すなわちボツリヌス毒素と組み合わせて投与する。これらの非外科的な化粧方法によって皺が低減又は修正される。少量のコラーゲン又はボトックスを皺を生じる収縮筋に注射し、皺を緩解、軟化するか、又はある場合には皺を取り除くことさえできる。
【０１８３】
５．３．２  光線力学療法との併用
本発明は、角化症を治療及び／又は管理する方法であって、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグと光線力学療法（ＰＤＴ）を併用することを含む方法を包含する。ＰＤＴは、細胞死を誘導するための光を使用する。免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、ＰＤＴと併用して投与した場合、かかる治療の有効性を増大させうる免疫調節活性を示し、罹患部位における患者の合併症、例えば疼痛及び発赤を低減すると考えられる。
【０１８４】
本発明は、角化症を治療、予防及び／又は管理する方法であって、ＰＤＴの前、その間又はその後に、患者（例えばヒト）に免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。ＰＤＴの前に、異型細胞に選択的に蓄積する５−アミノレブリン酸を局所投与してもよい。ＰＤＴは、５８０〜７４０ｎｍの範囲で発光する二色性カットオフフィルタを用いてＰＤＴ１２００ランプで実施しうる（Habib A. Kurwaら、J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3): 414-418）。
【０１８５】
５．３．３  外科手術療法との併用
本発明は、角化症を治療及び／又は管理する方法であって、外科手術処置と併用して（例えばその前、その間又はその後に）免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。外科手術処置の例としては、限定されるものではないが、局所用５−フルオロウラシル、マソプロコールクリーム、トリクロロ酢酸又は他の腐食剤を用いる化学的破壊、凍結外科手術、電気外科手術、掻爬術、切除術、皮膚剥離術、及びレーザー療法が挙げられる（Lynn A. Drakeら、J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 95-8）。
【０１８６】
５．３．４  周期療法
特定の実施形態においては、本発明の予防薬又は治療薬は、患者に周期的に投与される。周期療法は、一定期間にわたり第１の薬剤を投与した後、一定期間にわたりその薬剤及び／又は第２の薬剤を投与し、そしてこの一連の投与を繰り返すことを含む。周期療法は、１種以上の治療への耐性の発生を減らすことができ、治療のうちの１つの副作用を避けるか若しくは減らすことができ、及び／又は治療の効力を改善することができる。
【０１８７】
特定の実施形態において、予防薬又は治療薬は、約１６週間の周期で、１日約１回又は２回で投与する。１回の周期は、治療薬又は予防薬の投与と、少なくとも１又は３週間の休止を含みうる。投与する周期の回数は、約１〜約１２周期、より典型的には約２〜約１０周期、より典型的には約２〜約８周期である。
【０１８８】
本発明の一実施形態において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの約０．１〜約２５ｍｇ／日の量を、経口用レチノイドの約３０〜約３５ｍｇ／日（０．５〜１ｍｇ／ｋｇ／日）の初期量及び約２５ｍｇ／日（１．８ｍｇ／ｋｇ／日）の維持量と１６週間にわたり併用して、その後少なくとも８週間の休止期間を設けうる。
【０１８９】
５．４  医薬組成物及び単一単位投与剤形
医薬組成物を、個別の単一単位投与剤形の調製物において使用することができる。本発明の医薬組成物及び投与剤形は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び投与剤形はさらに、１種以上の賦形剤を含むことができる。
【０１９０】
本発明の医薬組成物及び投与剤形はまた、１種以上のさらなる活性成分を含むことができる。任意のさらなる活性成分の例は、本明細書に開示されている（例えばセクション５．２参照）。
【０１９１】
本発明の単一の単位投与剤形は、患者への経口投与、粘膜投与（経鼻、舌下、経膣、口腔内又は直腸など）、非経口投与（皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内など）、経真皮投与（transdermal）、あるいは経皮投与（transcutaneous）に好適でありうる。投与剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤、キャプレット、カプセル剤（ゼラチン製軟カプセル剤）、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ、分散剤、坐剤、粉剤、エーロゾル（例：経鼻スプレー又は吸入剤）、ゲル剤；患者への経口又は粘膜投与に好適な液体投与剤形、例えば懸濁剤（例：水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油乳剤、又は油中水液状乳剤）、溶剤及びエリキシル剤；患者への非経口投与に好適な液体投与剤形；及び、患者への非経口投与に好適な液体投与剤形を得るために再構成することができる滅菌固体（例：結晶質又は非結晶質固体）が挙げられる。
【０１９２】
本発明の投与剤形の組成、形状及び種類は、典型的にその用途に応じて異なる。例えば、疾患の急速な処置に使用する投与剤形は、同疾患の慢性処置に使用される投与剤形よりも多量の１以上の活性成分を含みうる。同様に、非経口投与剤形は、同疾患の治療に使用される経口投与剤形よりも少量の１以上の活性成分を含みうる。本発明により包含される特定の投与剤形が他のものと異なりうるこれらの及び他の方法は、当業者には容易に理解することができるだろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【０１９３】
典型的な医薬組成物及び投与剤形は、１種以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は、製薬業の当業者によく知られており、適当な賦形剤の非限定的な例は、本明細書において提供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は投与剤形に組み込まれるのに適当であるかどうかは、限定されることはないが、投与剤形が患者に投与される方法などの当技術分野で周知の種々の要因に依存する。例えば、経口投与剤形、例えば錠剤は、非経口投与剤形における使用には適当でない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適合はまた、投与剤形中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、幾つかの活性成分の分解は、幾つかの賦形剤、例えばラクトースによって促進され得るか、又は水にさらされたときに促進され得る。１級又は２級アミンを含む活性成分は特に、そのような促進された分解を受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース、他の単糖又は二糖を含む場合にはわずかしか含まない医薬組成物及び投与剤形を包含する。本明細書において使用されるように、「ラクトースを含まない（ラクトース非含有）」という語は、それが存在する場合には、ラクトースの量が活性成分の分解速度を実質的に増大させるには不十分であることを意味する。
【０１９４】
本発明のラクトース非含有組成物は、当業者に周知であり、例えばＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（2002）に挙げられている賦形剤を含みうる。一般的には、ラクトース非含有組成物は、薬学的に混合可能でありかつ薬学的に許容される量の活性成分、結合剤／増量剤及び滑沢剤を含む。好ましいラクトース非含有投与剤形には、活性成分、微晶質セルロース、糊化デンプン及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０１９５】
本発明はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与剤形を包含する。なぜなら、水によって分解が促進される化合物もあるためである。例えば、水の添加（例えば５％）は、貯蔵寿命や経時的な製剤の安定性などの性質を確認するために、長期間にわたる保管をシュミレートする手段として医薬分野では広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第２版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照のこと。要するに、水及び熱によって分解が促進される化合物もある。従って、水が製剤に及ぼす影響は非常に重要である。なぜなら、一般的には製剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷及び使用の際に水分及び／又は湿気が存在するためである。
【０１９６】
本発明の無水医薬組成物及び投与剤形は、無水又は低水分の成分を用いて、低水分又は低湿気条件下にて調製しうる。ラクトース、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含有する医薬組成物及び投与剤形は、製造、包装及び／又は保存の際に水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予測される場合には無水であることが好ましい。
【０１９７】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存する必要がある。従って無水組成物は、水への露出を防ぐことが知られている物質を用いて包装することが好ましい。そのため、該組成物を適切な形式のキットに入れることができる。適切な包装の例としては、限定するものではないが、密封したホイル、プラスチックなど、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられる。
【０１９８】
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低減する１以上の化合物を含む医薬組成物及び投与剤形を包含する。そのような化合物は、本明細書中「安定剤」といい、これには限定されるものではないが、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤が含まれる。
【０１９９】
賦形剤の量及び種類のように、投与剤形中の活性成分の量及び特定のタイプは、限定されることはないが、患者に投与されるべき経路のような要因に依存して異なり得る。しかしながら、典型的な本発明の投与剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン若しくは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物若しくはプロドラッグを、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０又は２００ｍｇの量で含む。特定の実施形態において、好ましい投与剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約５、１０、２５又は５０ｍｇの量で含む。別の実施形態において、好ましい投与剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、約１、２、５、１０、２５又は５０ｍｇの量で含む。典型的な投与剤形は、第２の活性薬剤を、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で含む。もちろん、第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理対象の疾患又は症状の種類、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン若しくは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの量、及び患者に同時に投与される任意の追加の活性薬剤に応じて異なる。
【０２００】
５．４．１  経口投与剤形
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、錠剤（例えばチュアブル錠）、キャプレット、カプセル剤又は液剤（例えば着味シロップ）などの個々の投与剤形として製剤化することができる。かかる投与剤形は、予め計量した量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法により調製しうる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA (1990)参照。
【０２０１】
本発明の典型的な経口投与剤形は、慣用の医薬調剤方法に従って、活性成分を少なくとも１つの賦形剤と緊密に混合することによって調製する。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形態に応じて種々の形態をとることができる。例えば、経口液体投与剤形又はエアゾール投与剤形での使用に適した賦形剤には、限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤などが含まれる。固形経口投与剤形（例えば粉剤、錠剤、カプセル剤及びキャプレット）での使用に適した賦形剤には、限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などが含まれる。
【０２０２】
投与の容易性の点から、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位剤形であり、この場合、固形賦形剤を使用する。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性手法によりコーティングしてもよい。このような投与剤形は任意の製薬方法により調製することができる。一般的には、医薬組成物及び投与剤形は、活性成分を、液状担体、微粉末化固形担体又はそれら両方と、均一にかつ緊密に混合し、その後、必要であれば生成物を所望の外観に形成することにより調製する。
【０２０３】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型により調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、粉末又は顆粒など自由に流動する形態の活性成分を、場合により賦形剤と混合してから圧縮することにより調製しうる。成型した錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することにより調製しうる。
【０２０４】
本発明の経口投与剤形に使用しうる賦形剤の例としては、限定されるものではないが、結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。本発明の医薬組成物及び投与剤形に使用するのに適切な結合剤には、限定するものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくは他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカントガム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微晶質セルロース、並びにこれらの混合物が含まれる。
【０２０５】
適切な微晶質セルロースの形態としては、限定するものではないが、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０２、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１及びＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAより入手可能）として販売されている物質が挙げられる。具体的な結合剤の例は、微晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物（ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている）である。適切な無水若しくは低水分の賦形剤若しくは添加剤としてはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びデンプン１５００ＬＭが含まれる。
【０２０６】
本明細書に開示する医薬組成物及び投与剤形に使用するのに適切な増量剤の例としては、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、糊化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物に含まれる結合剤又は増量剤は、典型的には医薬組成物又は投与剤形の約５０〜約９９重量％の量で存在する。
【０２０７】
水性環境に晒された際に錠剤が崩壊するように、崩壊剤を本発明の組成物に使用する。崩壊剤を多く添加しすぎると、錠剤は保管中で崩壊してしまう。崩壊剤が少なすぎると、崩壊が所望の時間又は所望の条件で起こらない可能性がある。従って、活性成分の放出を不利に変更しない程度の、多すぎず少なすぎない、十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口投与剤形を成形する必要がある。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変更するが、当業者であれば容易に決定できる。典型的には、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤を医薬組成物に使用しうる。
【０２０８】
本発明の医薬組成物及び投与剤形に使用しうる崩壊剤には、限定するものではないが、アガー−アガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、糊化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が含まれる。
【０２０９】
本発明の医薬組成物及び投与剤形に使用しうる滑沢剤には、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、アガー、及びそれらの混合物が含まれる。他の滑沢剤としては、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL 200、W. R. Grace Co.(Baltimore, MD)製）、合成シリカの凝固エアゾール（Degussa Co.(Plano, Texas)より販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性二酸化ケイ素製品；Cabot Co.(Boston, Mass)より販売）、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は場合により添加してもよく、典型的に医薬組成物又は投与剤形の約１重量％未満の量で添加される。
【０２１０】
本発明の好ましい固形経口投与剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン若しくは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、無水ラクトース、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０２、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びゼラチンを含む。
【０２１１】
５．４．２  遅延放出投与剤形
当業者に周知の徐放性手段又は送達デバイスにより本発明の活性成分を投与することができる。例えば限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；及び第５，７３３，５６６号に記載されているようなものがあり、上記特許の開示内容を参照により本明細書に組み入れる。これらの投与剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いて、１種以上の活性成分の遅延又は制御放出を提供するために使用し、種々の比率の所望の放出プロファイルを提供しうる。当業者に公知の適切な徐放性製剤としては本明細書に開示するものが挙げられるが、本発明の活性成分と共に使用するものを容易に選択することができる。従って本発明は、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカップ及びキャプレットなどの経口投与に適切でありかつ制御放出に適合する単一の単位投与剤形を包含するものである。
【０２１２】
全ての徐放性医薬品は、非制御医薬品により達成される薬物療法を改善するという共通の目的をもつ。理想的には、最適に設計された徐放性製剤を医療に使用することは、最短の時間で症状を治癒又は管理するために用いられる薬物の量が最小となるという特徴をもつ。徐放性製剤の利点としては、薬物活性時間の延長、投与頻度の減少、及び患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、徐放性製剤を用いることにより、作用開始時間又は薬物血中レベルなどの他の性質に影響を及ぼし、それにより副作用（例えば有害作用）の発生にも影響を及ぼしうる。
【０２１３】
最も徐放性を示す製剤は、所望の治療効果を速やかに示す量の薬物（活性成分）を最初に放出し、そして長期間にわたってこの治療又は予防効果のレベルを維持するような他の量の薬物を段階的かつ連続的に放出するように設計する。体内の薬物レベルを一定に維持するには、代謝されて体外に排出される薬物の量と置き換わるような速度で薬物が投与剤形から放出されなければならない。活性成分の徐放性は、種々の要因、例えば限定するものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的状態若しくは化合物により誘発されうる。
【０２１４】
５．４．３  非経口投与剤形
非経口投与剤形を、患者に、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋内及び動脈内をはじめとする種々の経路で投与することができる。通常、その投与は患者の混入物質に対する生来の防御を回避するので、非経口投与剤形は無菌であるか、又は患者への投与の前に滅菌できることが好ましい。非経口投与剤形の例としては、限定されるものではないが、注射用溶剤、注射用に薬学的に許容されるビヒクルに溶解又は懸濁させ得る乾燥製剤、注射用懸濁剤及び乳剤が挙げられる。
【０２１５】
本発明の非経口投与剤形を提供するために使用できる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、限定されるものではないが、注射用水ＵＳＰ、水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、生理食塩水注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース生理食塩水注射液及び乳酸リンゲル液など、水混和性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなど、非水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
【０２１６】
また、本明細書に開示された１種又は複数の活性成分の溶解性を高める化合物を、本発明の非経口投与剤形に組込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン若しくは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン及びその誘導体の可溶性を高めることができる。例えば、米国特許第５，１３４，１２７号を参照のこと（参照により本明細書に組み入れる）。
【０２１７】
５．４．４  局所及び粘膜投与剤形
本発明の局所及び粘膜投与剤形としては、限定されるものではないが、スプレー剤、エアゾール剤、溶剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏又は当業者に公知の他の剤形が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版及び第18版、Mack Publishing、Easton PA (1980及び1990)、並びにIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia (1985)参照。
【０２１８】
本発明の一実施形態において、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグの投与剤形は、局所投与するためのクリーム剤、ローション剤又は軟膏として製剤化しうる。
【０２１９】
本発明に包含される、局所及び粘膜投与剤形を提供するために使用できる、好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及びその他の材料は、製薬の技術分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は投与剤形が適用される特定の組織によって異なる。その事実を考慮して、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、非毒性であり、薬学的に許容される、溶剤、乳剤又はゲル剤を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びその混合物が挙げられる。また、必要に応じて、医薬組成物及び投与剤形に保湿剤又は湿潤剤を加えることもできる。このようなさらなる成分の例は、当技術分野では周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版及び第18版、Mack Publishing、Easton PA (1980及び1990)参照。
【０２２０】
また、医薬組成物若しくは投与剤形のｐＨを調節して、１種又は複数の活性成分の送達を改良することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調節して送達を改良することができる。また、医薬組成物又は投与剤形にステアレートなどの化合物を加えて、送達を改良するために１種又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変更することができる。この関連で、ステアレートは、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達促進又は浸透促進剤として用いることができる。得られた組成物の特性をさらに調節するために、活性成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を用いることができる。
【０２２１】
５．４．５  キット
通常、本発明の活性成分は、患者に同時に又は同一の投与経路で投与されないことが好ましい。したがって、本発明は、開業医によって用いられれば、患者への適当量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【０２２２】
本発明の通常のキットは、免疫調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接物若しくはプロドラッグの投与剤形を含む。本発明により包含されるキットは、さらに第２の活性薬剤、例えば抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素（ボトックス）、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、尿素、イソトレチノイン、インターフェロン又はそれらの組み合わせなどを含んでもよい。第２の活性薬剤の例としては、限定されるものではないが、本明細書に開示したものが挙げられる（例えばセクション５．２参照）。
【０２２３】
本発明のキットはさらに、活性薬剤を投与するために用いられる装置を含み得る。このような装置の例としては、限定されるものではないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ及び吸入器が挙げられる。
【０２２４】
本発明のキットはさらに、１種又は複数の活性薬剤を投与するために用いることができる薬学的に許容されるビヒクルを含み得る。例えば、活性薬剤が、非経口投与のために再構成されなくてはならない固体形態で提供される場合には、キットは、そこで活性薬剤を溶解して、非経口投与に適した、微粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる、適したビヒクルの密閉容器を含み得る。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、限定されるものではないが、注射用水ＵＳＰ、水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、生理食塩水注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース生理食塩水注射液及び乳酸リンゲル注射液など、水混和性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなど、並びに非水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
【０２２５】
６．実施例
以下の実施例は本発明の特定の実施形態を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０２２６】
６．１  薬理学及び毒物学の試験
ヒト被験体における免疫調節化合物、例えば３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの臨床評価をサポートするため、一連の非臨床薬理学及び毒物学の試験を行なった。これらの試験は、他に示されなければ、研究計画のための国際的に認められた指針に従い、Good Laboratory Practice（ＧＬＰ）の要件に応じて行なわれた。
【０２２７】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの薬理学的特性（サリドマイドとの活性比較を含む）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で特徴づける。この試験では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン又はサリドマイドの種々のサイトカインの生成への影響を調べた。３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、前炎症性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ１β及びＩＬ６の分泌を顕著に抑制した。本発明の化合物はＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を増強した。この化合物は、抗炎症性サイトカインＩＬ１０の分泌を増大した。この化合物は、Ｔ細胞増殖と、ＩＬ２及びＩＦＮ−γの産生を誘導した。全ての試験において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンはサリドマイドより５０〜２０００倍効力が大きかった。
【０２２８】
さらに、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの安全性薬理試験をイヌにおいて行なった。この化合物の心血管及び呼吸機能に対する影響を麻酔したイヌにおいて調べた。ビーグル犬（２匹／性別／群）の１つの群には、ビヒクルのみを３回投与し、別の群には上記化合物を３つの用量２、１０及び２０ｍｇ／ｋｇの増大する用量で投与した。この試験では動物は死亡しなかった。該化合物により誘導される心血管及び呼吸の変化はビヒクル対照群と比較して全ての用量において最小であった。２ｍｇ／ｋｇの化合物の投与後に動脈血圧においてわずかな一過性の増大が観察されたが、それより高用量では観察されなかった。大腿部血流、呼吸パラメータ及びＱＴｃ間隔の偏差は対照群及び処置群の両方で共通しており、処置に関連しているとは考えられなかった。
【実施例２】
【０２２９】
６．２  サイトカイン生成の調節
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン又はサリドマイドなどの免疫調節化合物による、ヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α生成の阻害を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで研究した。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α生成の阻害についての４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンのＩＣ５０は、それぞれ約２４ｎＭ（６．５５ｎｇ／ｍＬ）及び約２５ｎＭ（６．８３ｎｇ／ｍＬ）であった。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α生成の阻害についての３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＩＣ５０は、それぞれ約１００ｎＭ（２５．９ｎｇ／ｍＬ）及び約４８０ｎＭ（１０３．６ｎｇ／ｍＬ）であった。それに対してサリドマイドは、ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α生成の阻害について約１９４μＭ（５０．１μｇ／ｍＬ）のＩＣ５０を有していた。
【０２３０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの薬理学的活性プロファイルがサリドマイドと類似しているが、それよりも５０〜２０００倍効力が高いことが示唆される。３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの薬理学的効果は、受容体により開始される栄養性シグナル（例えばＩＧＦ−１、ＶＥＧＦ、シクロオキシゲナーゼ−２）及び他の活性に対する細胞応答のインヒビターとしての作用により生じるものである。結果として、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、炎症性サイトカインの生成を抑制し、接着分子及びアポトーシス阻害タンパク質（例えばｃＦＬＩＰ、ｃＩＡＰ）をダウンレギュレートし、死受容体により開始されるプログラム細胞死に対する感受性を促進し、そして血管新生応答を抑制する。
【０２３１】
さらに、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）活性化による一次誘導後のＴ細胞増殖の刺激に対して、サリドマイドよりも約５０〜１００倍高い効力を有することが示された。この化合物はまた、ＰＢＭＣ（ＩＬ２）又はＴ細胞（ＩＦＮ−γ）のＴＣＲ活性化後のＩＬ２及びＩＦＮ−γ産生の増強に対して、サリドマイドよりも約５０〜１００倍高い効力を有する。またさらに、上記化合物は、ＰＢＭＣによる前炎症性サイトカインであるＴＮＦ−α、ＩＬ１β及びＩＬ６のＬＰＳ刺激型産生を用量依存的に抑制したが、これらは抗炎症性サイトカインＩＬ１０の産生を増大した。
【実施例３】
【０２３２】
６．３  臨床試験
６．３．１  角化症患者における臨床試験
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、角化症患者に１日当たり約１〜約２５ｍｇの量で８週間にわたり投与し、その後その応答を評価する。例えば、光線角化症又は老人性角化症を患う患者において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンについての臨床試験を行う。患者には、１日当たり２５ｍｇの経口用量で上記化合物を連続的に投与して処置する。応答をベースライン及び処置の８週間後に評価し、その結果を図１に示す。この試験の結果は、上記化合物が光線角化症又は老人性角化症を患う患者において顕著な臨床上の利益があったことを示している。
【０２３３】
６．３．２  角化症患者における臨床試験
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、患者の皺を少なくするか又は修正するために、１日当たり約１〜約２５ｍｇの量で投与する。例えば、皺を有する患者において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンについての臨床試験を行う。患者には、１日当たり約５ｍｇの経口用量で上記化合物を連続的に投与して処置する。結果は、上記化合物が皺を有する患者において顕著な臨床上の利益があったことを示している。
【０２３４】
６．３．３  角化症患者における臨床試験
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、挫瘡を治療するために、１日当たり約１〜約２５ｍｇの量で投与する。患者には、１日当たり約５ｍｇの経口用量で上記化合物を連続的に投与して処置する。結果は、可視的な皮膚の感染症及び／又は吹き出物の大きさ及び数が低減するなど、挫瘡が有意に改善したことを示している。
【０２３５】
本明細書に記載する本発明の実施形態は、本発明の単なる例示であり、本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することで、より一層理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０２３６】
【図１】ベースライン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンによる処置の８週間後における、光線角化症を患う患者における応答の比較を示す。
【図１】
2007530544.tif 000031
【国際調査報告】
2007530544.tif 000032