(57)【要約】  式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物［式中：R1は、メトキシメチルであり；R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；HET-1は、5-または6-員の、置換されていてもよいC-結合したヘテロアリール環であり；HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合した、置換されていてもよいヘテロサイクル環であり；R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；R4は、たとえば水素、置換されていてもよい(1-4C)アルキルおよびHET-2から選択され；R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；HET-3は、たとえば置換されていてもよいN-結合した4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり；pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；mは、0または１であり；nは、0、1または2であり；ただし、mが0である場合、nは１または2である］。GLK活性化物質としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造方法をも記載する。2007523142.tif 000109
2007523142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2007523142.tif 000102
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
［式中：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である］。
【請求項２】
WO 2004/076420に例示された化合物のうち除外しなければ本発明の範囲に含まれる化合物を除いた、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
R1が(S)立体配置を有する、請求項１または２に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４】
HET-1が5-員環である、請求項１、２または３に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
R2が-C(O)NR4R5および-SO2NR4R5から選択され、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項６】
HET-3が4-〜6-員環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７】
R2が-C(O)NR4R5および-SO2NR4R5から選択され、
R4が(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択される、
請求項１、２または３に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項８】
R2が-SO2R4であり、
R4が(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択される、
請求項１、２または３に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項９】
R2がHET-2である、請求項１、２または３に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１２】
GLKにより仲介される疾患の処置に用いる医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
２型糖尿病の処置に用いる医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、GLK仲介疾患を処置する方法。
【請求項１５】
GLK仲介疾患が２型糖尿病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物（別途記載しない限り、式中の可変記号は請求項１に定めたものである）の製造方法であって：
(a)式(III)の酸もしくはその活性化誘導体と式(IV)の化合物を反応させる
【化２】
2007523142.tif 000103
または
(b)式(V)の化合物と式(VI)の化合物を反応させる
【化３】
2007523142.tif 000104
（式中、X1は脱離基であり、かつX2はヒドロキシル基であるか、あるいはX1はヒドロキシル基であり、かつX2は脱離基である）
［または式(VII)の中間体エステル（式中、P1は保護基である）と反応させ、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成することによる］
【化４】
2007523142.tif 000105
または
(c)式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を反応させる
【化５】
2007523142.tif 000106
（式中、X3は脱離基または有機金属試薬であり、かつX4はヒドロキシル基であるか、あるいはX3はヒドロキシル基であり、かつX4は脱離基または有機金属試薬である）
［または(VIII)と式(X)の中間体エステルを反応させ、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成することによる］
【化６】
2007523142.tif 000107
または
(d)式(XI)の化合物と式(XII)の化合物を反応させる
【化７】
2007523142.tif 000108
（式中、X5は脱離基である）
ことを含み；
次いで、必要ならば：
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する；
ii)保護基を除去する；および／または
iii)塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する：
ことを含む、上記方法。
【請求項１７】
明細書中に例示する化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ(GLKまたはGK)により仲介され、インスリン分泌に対するグルコース閾値を低下させる疾患または病的状態の治療または予防に有用な一群のベンゾイルアミノヘテロサイクル化合物に関する。さらにこれらの化合物は、肝グルコース取込みを増大させることにより血糖を低下させると推定される。これらの化合物は、２型糖尿病の処置における有用性をもつことができる。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を用いてGLK仲介疾患を処置する方法に関する。
【０００２】
膵β-細胞および肝実質細胞において主要な形質膜グルコーストランスポーターは、GLUT2である。生理的グルコース濃度では、GLUT2が形質膜を通してグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取込みの全速度を律速するものではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ(GLK)により触媒されるグルコースからグルコース-6-リン酸(G-6-P)へのリン酸化の速度により律速される[1]。GLKはグルコースに対して高い(6〜10mM)Kmをもち、生理的濃度のG-6-Pにより阻害されることはない[1]。GLK発現はわずかな組織および細胞タイプに限定され、最も顕著なのは膵β-細胞および肝細胞（liver cell, hepatocyte）である[1]。これらの細胞においてはGLK活性がグルコース利用を律速し、したがってグルコース誘導によるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは、全身グルコース恒常性の維持に重要であり、糖尿病においては両者が機能不全となる[2]。
【０００３】
糖尿病の１サブタイプである２型若年発症成人型糖尿病(MODY-2)では、GLK機能損失型の変異により糖尿病が起きる[3, 4]。MODY-2患者の高血糖症は、膵臓と肝臓の両方におけるグルコース利用不良から生じる[5]。MODY-2患者の膵臓におけるグルコース利用不良の結果、グルコース刺激によるインスリン分泌の閾値が上昇する。逆に、稀な活性化型のGLK変異ではこの閾値が低下し、その結果、家族性高インスリン症が生じる[6, 6a, 7]。MODY-2糖尿病でみられるGLK活性低下のほか、肝グルコキナーゼは２型糖尿病においても低下する[8]。重要なことは、全体的または肝選択的なGLK発現過剰は、食事性および遺伝性の両方の糖尿病モデルにおいて糖尿病表現型の発現を阻害し、または復帰させることである[9-12]。さらに、２型糖尿病をフルクトースで短期治療すると、肝グルコース利用の刺激によりグルコース耐性が改善される[13]。この効果は、後記の機序により肝細胞においてフルクトースが誘導した細胞質ゾルGLK活性増大によって仲介されると考えられる[13]。
【０００４】
肝GLK活性は、GLK調節タンパク質(GLKRP)との結合により阻害される。このGLK/GLKRP複合体は、GLKRPへのフルクトース-6-リン酸(F6P)結合によって安定化され、このフルクトース-6-リン酸をフルクトース-1-リン酸(F1P)で置換することによって脱安定化される。F1Pは、食事フルクトースのフルクトキナーゼ仲介リン酸化により生成する。F6Pは吸収後状態で優勢であり、一方F1Pは食後状態で優勢であるので、その結果、GLK/GLKRP複合体の統合性および肝GLK活性は栄養依存性様式で調節される。肝細胞と異なり、膵β-細胞はGLKRPの不存在下でGLKを発現する。したがって、膵β-細胞のGLK活性はそれの基質であるグルコースの利用能によって大幅に調節される。低分子が、直接的に、またはGLK/GLKRP複合体の脱安定化により間接的に、GLKを活性化する可能性がある。前者のクラスの化合物は肝臓と膵臓の両方においてグルコース利用を刺激すると推定され、一方、後者は肝臓のみにおいて作用すると推定される。しかし、２型糖尿病は両方の組織におけるグルコース利用不良を特徴とするので、いずれのプロフィールをもつ化合物も２型糖尿病の処置に際して療法上有益であると予想される。
【０００５】
GLK、GLKRPおよびKATPチャンネルは、エルネギーバランスの調節および食物摂取の制御において重要な脳領域である視床下部のニューロンに発現する[14-18]。これらのニューロンは、食欲増進性および低下性の神経ペプチドを発現することが示されており[15, 19, 20]、視床下部内のグルコース感知ニューロンであって周囲のグルコース濃度の変化により抑制され、または興奮すると推定される[17, 19, 21, 22]。遺伝的および実験的に誘発した多様な肥満症モデルにおいては、これらのニューロンがグルコース濃度の変化を感知する能力に欠陥がある[23-28]。グルコキナーゼの競合阻害物質であるグルコース類似体を脳室内(icv)注入すると、痩身ラットにおいて食物摂取が刺激される[29, 30]。これに対し、グルコースをicv注入すると食物摂取が抑制される[31]。このように、低分子のGLK活性化物質はGLKに対する中枢作用により食物摂取および体重増加を低下させる可能性がある。したがってGLK活性化物質は、糖尿病のほか肥満症を含めた摂食障害の療法処置に使用できる。視床下部作用は、２型糖尿病の処置に関して、肝臓および／または膵臓で同化合物がグルコース恒常性を正常化する作用に対して相加的または相乗的であろう。したがって、GLK/GLKRP系を有望な”糖尿病性肥満症（Diabesity）”ターゲット（糖尿病と肥満症の両方に有益）と述べることができる。
【０００６】
GLKは特異的な腸内分泌細胞にも発現し、そこでそれぞれ腸のK-細胞およびL-細胞からのインクレチン（incretin）ペプチドであるGIP（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド）およびGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる(32, 33, 34)。したがって、GLKの低分子活性化物質はさらに、これらの腸内分泌細胞からのGIPおよびGLP-1分泌刺激の結果として、インスリン分泌、β-細胞の機能および生存、ならびに体重に対して有益な効果をもつ可能性がある。
【０００７】
WO 00/58293およびWO 01/44216 (Roche)には、グルコキナーゼ活性化物質としての一連のベンジルカルバモイル化合物が記載されている。それらの化合物がGLKを活性化する機序は、GLK活性をNADH産生と連結し、これを光学的に測定するアッセイにおいて、それらの化合物の直接効果を測定することにより評価される−後記のインビトロアッセイの詳細を参照。本発明化合物はGLKを直接的に活性化でき、あるいはGLKRPとGLKの相互作用を阻害することによりGLKを活性化できる。
【０００８】
さらに他のGLK活性化物質が、WO 03/095438 (置換フェニルアセトアミド、Roche)、WO 03/055482 (カルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk)、WO 2004/ 002481 (アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk)、およびWO 03/080585 (アミノ置換ベンゾイルアミノヘテロサイクル、萬有)に記載されている。
【０００９】
本出願人の国際特許出願公開番号WO 03/000267には、酵素グルコキナーゼ(GLK)の活性化物質である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸が記載されている。
本出願人の国際特許出願公開番号WO 03/015774には、式(A)の化合物が記載されている：
【００１０】
【化１】
2007523142.tif 000003
【００１１】
式中のR3は、カルボン酸置換ピリジル以外の置換ヘテロサイクルである。
国際特許出願公開WO 2004/076420 (萬有)には、一般にWO 03/015774に記載されたもののサブセットであって、たとえばR1が(置換)アルキルエーテルであり、R2が(置換)フェノキシである化合物が記載されている。
【００１２】
本発明者らは意外にも、一般にWO 03/015774に記載されたものの特定のサブセットである小グループの化合物が、GLK酵素に対して一般に優れた効力をもち、かつ、より有利な物理的特性をもつことを見いだした：これには、たとえばより高い水溶性、より高い透過性、および／またはより低い血漿タンパク質結合性のうち１以上が含まれる。その結果、これらの特性を兼ね備えた化合物は、経口投与後に、より高い血漿中遊離薬物濃度を示し、かつたとえば経口グルコース負荷試験(OGTT)における活性によって測定した優れたインビボ効力を示すと期待される。したがって、このグループの化合物はより低い用量で優れた経口曝露をもたらし、このためGLKが仲介する疾患または病的状態の治療または予防に使用するのに特に適切であると期待される。
【００１３】
したがって、本発明の第１観点によれば、式(I)の化合物：
【００１４】
【化２】
2007523142.tif 000004
【００１５】
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
式中：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００１６】
本発明の他の観点においては、WO 2004/076420に例示された化合物のうち除外しなければ本発明の範囲に含まれる化合物を除いた、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
【００１７】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)-HET-3および-SO2-HET-3から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００１８】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
HET-3は、N-結合した4〜6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR41R51、-SO2NR41R51および-S(O)pR41から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R41は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されている］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R51は、水素または(1-4C)アルキルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００２０】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R4は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、およびHET-2から選択され；
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、R3から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、HET-2であり；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００２２】
R4が-C(O)NR5R5である場合、各R5が独立して水素および(1-4C)アルキルから選択されることは理解されるであろう。したがってR4のこの定義には、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2および-CONMeEtが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【００２３】
式(I)の化合物が１個より多いHET-2環を含む場合、それらが同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
式(I)の化合物が１個より多い基R4を含む場合、それらが同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
【００２４】
式(I)の化合物が１個より多い基R5を含む場合、それらが同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
式(I)の化合物が１個より多い基R8を含む場合、それらが同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
【００２５】
同様な取決めを、前記に定めた式(I)の化合物上の他のすべての基および置換基に適用する。
式(I)の化合物は塩類を形成することができ、それらは本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容できる塩類が好ましいが、他の塩類も、たとえば化合物の単離または精製に有用な場合がある。
【００２６】
他の観点において本発明は、前記に定めた式(I)の化合物または医薬的に許容できる塩に関する。
他の観点において本発明は、前記に定めた式(I)の化合物またはそのプロドラッグに関する。式(I)の化合物のプロドラッグの適切な例は、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルである。したがって他の観点において本発明は、前記に定めた式(I)の化合物またはそのインビボ加水分解性エステルに関する。
【００２７】
本明細書中で総称”アルキル”は、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖型のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえばt-ブチルという表現は分枝鎖型のみに特定される。たとえば”(1-4C)アルキル”には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。同様な取決めを、他の総称に適用する。
【００２８】
誤解を避けるために、2-位に窒素を含有する基HET-1という表現は、その基が結合しているアミド窒素原子に対する2-位を表わすものとする。たとえば下記の構造が含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【００２９】
【化３】
2007523142.tif 000005
【００３０】
前記に定めた5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環としてのHET-1の適切な例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００３１】
HET-2が飽和、または部分もしくは完全不飽和環であってよいことは理解されるであろう。
HET-2の適切な例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラニル、および4-ピリドニルが含まれる。
【００３２】
HET-2が結合可能ないずれのCまたはN原子によっても結合できることは、理解されるであろう。したがって、たとえば”イミダゾリル”としてのHET-2には、1-、2-、4-および5-イミダゾリルが含まれる。
【００３３】
4〜6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環としてのHET-3の適切な例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。
7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環としてのHET-3の適切な例は、ホモ-ピペラジニル、ホモ-モルホリノ、ホモ-チオモルホリノ（およびそれらの硫黄が酸化されてSOまたはS(O)2基になった形）、およびホモ-ピペリジニルである。
【００３４】
6〜10-員の二環式ヘテロサイクル環としてのHET-3の適切な例は、二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環、たとえば下記に示す構造により示されるものである（点線は分子の残部への結合点を示す）：
【００３５】
【化４】
2007523142.tif 000006
【００３６】
特に、HET-3は[2,2,1]系、たとえば
【００３７】
【化５】
2007523142.tif 000007
【００３８】
（7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル）
である。
HET-4の適切な例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルである。
【００３９】
ヘテロサイクル基HET-1〜HET-4の定義がヘテロアリール環を含み、それらが窒素において置換されていてもよい場合、その置換によって荷電した第四級窒素原子が生成し得ないことは、認識されるであろう。HET-1〜HET-4の定義がO-O、O-SまたはS-S結合を含むものではないことは、認識されるであろう。HET-1〜HET-4の定義が不安定な構造を含むものではないことは、認識されるであろう。
【００４０】
(1-4C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる；(3-6C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる；ヒドロキシ(1-4C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシイソプロピルおよび4-ヒドロキシブチルが含まれる；(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、メトキシプロピル、2-メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれる；(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、およびメチルチオブチルが含まれる；アミノ(1-4C)アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、2-アミノプロピル、3-アミノプロピル、1-アミノイソプロピルおよび4-アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、(N-メチル)アミノメチル、(N-エチル)アミノメチル、1-((N-メチル)アミノ)エチル、2-((N-メチル)アミノ)エチル、(N-エチル)アミノエチル、(N-メチル)アミノプロピル、および4-((N-メチル)アミノ)ブチルが含まれる；ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル(エチル)アミノメチル、メチル(エチル)アミノエチル、(N,N-ジエチル)アミノエチル、(N,N-ジメチル)アミノプロピルおよび(N,N-ジメチル)アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびt-ブチルアミノが含まれる；ジ(1-4C)アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれる；-C(O)(1-4C)アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルが含まれる。
【００４１】
前記に定めた式(I)の特定の化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明はその定義に、GLKを直接刺激するかまたはGLK/GLKRP相互作用を阻害する特性をもつそれらの光学活性形またはラセミ形をいずれも含むことを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成により、またはラセミ形の分割により実施できる。特定の化合物が互変異性体形で存在する場合があり、本発明はGLKを活性化するすべての互変異性体形の本発明化合物に関するものでもあることも理解すべきである。
【００４２】
本発明の１態様においては式(I)の化合物が提供され、他の態様においては式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩類が提供され、さらに他の態様においては式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルが提供され、さらに他の態様においては式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩類が提供される。
【００４３】
それぞれの可変記号の好ましい意味は下記のものである。それらの意味は、適切ならば前記または後記に定めるいずれの意味、定義、特許請求の範囲、観点または態様についても使用できる。特に、それぞれを式(I)の化合物の最も広い定義の個々の範囲の例示として使用できる。さらに、下記のそれぞれの意味を下記の１以上の他の意味と組み合わせて、式(I)の化合物の最も広い定義の範囲を例示するのに使用できる。
【００４４】
(1) R1はメトキシメチルであり、その立体配置は好ましくは(S)、すなわち
【００４５】
【化６】
2007523142.tif 000008
【００４６】
である；
(2) R2は-C(O)NR4R5である；
(3) R2は-SO2NR4R5である；
(4) R2は-S(O)pR4である；
(5) R2はHET-2である；
(6) mは1であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にある；
(7) mは1であり、nは0または1である；
(8) mは1であり、nは0である；
(9) mは1であり、nは0であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にある；
(10) mは1であり、nは1であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3はエーテル結合に対してオルト位にある；
(11) mは1であり、nは1であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3はエーテル結合に対してメタ位にある；
(12) nは0である；
(13) nは1である；
(14) nは2である；
(15) nは2であり、R3は両方ともハロである；
(16) nは2であり、R3はそれぞれ独立してハロまたはメトキシである；
(17) mは1であり、nは2であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にある；
(18) mは1であり、nは2であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3はエーテル結合に対してオルト位にある；
(19) mは1であり、nは2であり、R3は両方ともハロであり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3はエーテル結合に対してオルト位にある；
(20) R3はフルオロメチルまたはジフルオロメチルである；
(21) R3はハロまたはトリフルオロメチルである；
(22) R3はハロである；
(23) R3はクロロまたはフルオロである；
(24) R3はフルオロである；
(25) R3はメトキシである；
(26) nは2であり、R3は両方ともフルオロである；
(27) nは2であり、R3は両方ともフルオロであり、エーテル結合に対して3-および5-位（メタ位）にある；
(28) mは1であり、nは2であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3は両方ともフルオロであり、エーテル結合に対して3-および5-位にある；
(29) pは0である；
(30) pは1である；
(31) pは2である；
(32) HET-1は5-員ヘテロアリール環である；
(33) HET-1は6-員ヘテロアリール環である；
(34) HET-1は、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されている；
(35) HET-1は、R6から選択される１個の置換基で置換されている；
(36) HET-1は置換されていない；
(37) HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される；
(38) HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される；
(39) HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択される；
(40) HET-1は、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選択される；
(41) HET-1は、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される；
(42) HET-1は、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルから選択される；
(43) HET-1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,4-オキサジアゾリルから選択される；
(44) HET-1は、ピラゾリルである；
(45) HET-1は、ピリジルまたはピラジニルである；
(46) HET-1は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピリジルから選択される；
(47) R6は、(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択される；
(48) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される；
(49) R6は、(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択される；
(50) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される；
(51) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(52) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択される；
(53) R6は、メチルである；
(54) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(55) R6は、メチル、エチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(56) R6は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルから選択される；
(57) 2つの置換基R6が存在する場合、両方ともメチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択され；好ましくは両方ともメチルである；
(58) R6は、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択される；
(59) R6は、HET-4である；
(60) HET-4は、フリル、ピロリルおよびチエニルから選択される；
(61) HET-4はフリルである；
(62) R4は水素である；
(63) R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されている］である；
(64) R4は、(1-4C)アルキル[HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１個の置換基で置換されている］である；
(65) R4は、(1-4C)アルキルである；
(66) R4は、-OR5で置換された(1-4C)アルキルである；
(67) R4は、HET-2で置換された(1-4C)アルキルである；
(68) R4は、(3-6C)シクロアルキル、特にシクロプロピルである；
(69) R4は、R7から選択される基で置換された(3-6C)シクロアルキルである；
(70) R4は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される基で置換された(3-6C)シクロアルキルである；
(71) R4は、HET-2である；
(72) R4は水素、(1-4C)アルキル、および-OR5で置換された(1-4C)アルキルから選択される；
(73) HET-2は置換されていない；
(74) HET-2は、独立して(1-4C)アルキル、ヒドロキシおよび(1-4C)アルコキシから選択される１または2個の置換基で置換されている；
(75) HET-2は、完全飽和環系である；
(76) HET-2は、完全不飽和環系である；
(77) HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択される；
(78) HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される；
(79) HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択される；
(80) HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2-オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択される；
(81) HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、2-オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択される；
(82) HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択される；
(83) R5は水素である；
(84) R5は、(1-4C)アルキル、好ましくはメチルである；
(85) R5は、水素またはメチルである；
(86) R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、およびヒドロキシ(1-4C)アルキルから選択される；
(87) R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、およびヒドロキシ(1-4C)アルキルから選択される；
(88) R7は、ヒドロキシ、メトキシ、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、およびヒドロキシメチルから選択される；
(89) R7は、(1-4C)アルキル、ヒドロキシおよび(1-4C)アルコキシから選択される；
(90) R7は、メチル、エチル、メトキシおよびヒドロキシから選択される；
(91) R7は、メチルである；
(92) R8は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、-NHMeおよび-NMe2から選択される；
(93) R8は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される；
(94) R8は、メチル、-COMe、-CONH2、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシから選択される；
(95) R8は、メチルである；
(96) HET-3は、完全飽和環である；
(97) HET-3は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される；
(98) R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成している；
(99) HET-3は、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される；
(100) HET-3は、アゼチジニルである；
(101) HET-3は、前記に定めた4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環である；
(102) HET-3は、前記に定めた7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環である；
(103) HET-3は、前記に定めた6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環である；
(104) HET-3は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルである；
(105) HET-3は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよび7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルから選択される；
(106) HET-3は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよび7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルから選択される。
【００４７】
本発明の他の態様によれば、下記の好ましい本発明の化合物群が提供される：
本発明の他の観点においては、式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められる4〜6員ヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００４８】
本発明の他の観点においては、式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］、およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、R3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００４９】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められる4〜6-員ヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００５０】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、R3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である。
【００５１】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、5-または6-員ヘテロアリール環であり；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、前記に定めた5-または6-員のヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５２】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、5-または6-員ヘテロアリール環であり；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、前記に定めた5-または6-員のヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５３】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５４】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５５】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５６】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５７】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５８】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００５９】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソイミダゾリジニルおよび2,4-ジオキソイミダゾリジニルから選択され；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００６０】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００６１】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5であり；
R4は、メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチルである。
【００６２】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソイミダゾリジニルおよび2,4-ジオキソイミダゾリジニルから選択され；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００６３】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００６４】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子または窒素原子においてR8で置換されていてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
R8は、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される。
【００６５】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子または窒素原子においてR8で置換されていてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
R8は、ピロリジンまたはピペリジンである。
【００６６】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子または窒素原子において(1-4C)アルキルで置換されていてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００６７】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子または窒素原子において(1-4C)アルキルで置換されていてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００６８】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5であり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、この環は、炭素原子または窒素原子において(1-4C)アルキルまたはピロリジニル環で置換されていてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００６９】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5であり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子においてヒドロキシで置換されていてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００７０】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5であり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、7-員環HET-3を形成し、この環は、炭素原子または窒素原子においてメチルで置換されていてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００７１】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され；
R2は、-C(O)NR4R5であり；
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、6〜10-員二環式ヘテロサイクル環HET-3を形成し；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００７２】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、5-または6-員ヘテロアリール環であり；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、前記に定めた5-または6-員のヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００７３】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、5-または6-員ヘテロアリール環であり；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、前記に定めた5-または6-員のヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００７４】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００７５】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００７６】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００７７】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００７８】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００７９】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R4は、(1-4C)アルキルであり；
R6は、メチルである。
【００８０】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R4は、(3-6C)シクロアルキルであり；
R6は、メチルである。
【００８１】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、1または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
【００８２】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、5-または6-員ヘテロアリール環であり；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
HET-2は、前記に定めた5-または6-員ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００８３】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００８４】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００８５】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００８６】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
【００８７】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００８８】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００８９】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００９０】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは1であり、nは0または1であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；
R7は、(1-4C)アルキルである。
【００９１】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは0または1であり、nは0、1または2であり；
HET-1は、チアゾリル、ピラゾリル、N-メチルピラゾール-3-イル、N-エチルピラゾール-3-イル、5-メチルピラゾール-3-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4-メチル-1,3,5-チアジアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル、4-メトキシメチルチアゾール-2-イルおよび5-ブロモピリジン-2-イルから選択され；
R3は、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択され；
R2は、アゼチジニルカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、イミダゾリルメチルアミノカルボニル、N-メチルピペリジン-4-イルアミノカルボニル、N-メチルピペラジン-4-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、モルホリノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N-メチルピペラジン-4-イルスルホニル、メトキシエチルアミノスルホニル、シアノ、エチルスルホニル、メチルスルホニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、イソプロピルチオおよびイソプロピルスルホニルから選択される。
【００９２】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、メトキシメチルであり；
mは0または1であり、nは0、1または2であり；
HET-1は、チアゾリル、ピラゾリル、N-メチルピラゾール-3-イル、N-エチルピラゾール-3-イル、5-メチルピラゾール-3-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4-メチル-1,3,5-チアジアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル、4-メトキシメチルチアゾール-2-イルおよび5-ブロモピリジン-2-イルから選択され；
R3は、クロロ、フルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
R2は、アゼチジニルカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、イミダゾリルメチルアミノカルボニル、N-メチルピペリジン-4-イルアミノカルボニル、N-メチルピペラジン-4-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、モルホリノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N-メチルピペラジン-4-イルスルホニル、メトキシエチルアミノスルホニル、シアノ、エチルスルホニル、メチルスルホニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、イソプロピルチオおよびイソプロピルスルホニルから選択される。
【００９３】
本発明の他の好ましい化合物は、各実施例であり、それらはそれぞれ本発明の個々の観点を示す。他の観点において、本発明は2以上の実施例の化合物を含む。
１観点において、本発明の具体的な化合物は、下記の１以上を含む：
3-(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(3-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(3-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{2-クロロ-4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(2-クロロ-4-{[(1-メチルエチル)アミノ]スルホニル}フェニル)オキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[2-クロロ-4-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}スルホニル)フェニル]オキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-({2-クロロ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}オキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[((1-メチルエチル)アミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[4-(アミノカルボニル)フェニル]オキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(エチルスルホニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-{[3-(メチルチオ)フェニル]オキシ}ベンズアミド；
3-({4-[(1-メチルエチル)チオ]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルフィニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-({4-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド；
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-[4-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-(4-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(triフルオロメチル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；および
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
および／または下記のものから選択される：
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
2-メトキシ-4-(3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N-メチルベンズアミド；
2-メトキシ-4-(3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド；
3-フルオロ-4-{3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；および
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００９４】
他の観点において、本発明の具体的な化合物は、下記の１以上を含む：
3-(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(3-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(3-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-{[2-クロロ-4-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}スルホニル)フェニル]オキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-(4-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００９５】
他の観点において、本発明の具体的な化合物は、下記の１以上を含む：
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-({2-クロロ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}オキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００９６】
他の観点において、本発明の具体的な化合物は、下記の１以上を含む：
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００９７】
他の観点において、本発明の具体的な化合物は、下記の１以上を含む：
2-メトキシ-4-(3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N-メチルベンズアミド；
2-メトキシ-4-(3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００９８】
他の観点において、本発明の具体的な化合物は、下記の１以上を含む：
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００９９】
他の観点において、本発明の具体的な化合物は、下記の１以上を含む：
3-{2-クロロ-4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(2-クロロ-4-{[(1-メチルエチル)アミノ]スルホニル}フェニル)オキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[((1-メチルエチル)アミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[4-(アミノカルボニル)フェニル]オキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(エチルスルホニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-{[3-(メチルチオ)フェニル]オキシ}ベンズアミド；
3-({4-[(1-メチルエチル)チオ]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルフィニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-({4-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド；
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-[4-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-フルオロ-4-{3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１００】
本発明化合物は、プロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、体内で分解して本発明化合物を生成しうるバイオプレカーサーまたは医薬的に許容できる化合物（たとえば本発明化合物のエステルまたはアミド、特にインビボ加水分解性エステル）である。多様な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグの例については、下記を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編(Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編;
c) H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上記に引用した文献の内容を本明細書に援用する。
【０１０１】
プロドラッグの例は下記のものである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する、医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、C1-C6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル；C1-C6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル；C3-C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-C6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１０２】
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）およびα-アシルオキシアルキルエーテル、ならびにエステルのインビボ加水分解開裂の結果として親ヒドロキシ基（１以上）を生成する関連化合物が含まれる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが含まれる。ヒドロキシのために選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルが含まれる。
【０１０３】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを供給する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【０１０４】
本発明の他の特徴は、前記に定めた式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物である。
【０１０５】
本発明の他の観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式(I)の化合物が提供される。
本発明のさらに他の観点によれば、GLKにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の処置に用いる医薬の製造に使用するための、式(I)の化合物が提供される。
【０１０６】
本発明化合物は、この方法で使用するために医薬組成物として配合するのが適切である。
本発明の他の観点によれば、有効量の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、GLK仲介疾患、特に糖尿病を処置する方法が提供される。
【０１０７】
本発明の化合物または組成物により処置できる具体的な疾患には、２型糖尿病において著しい低血糖のリスクなしに血糖を低下させること（および１型の処置に有望）、異脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、グルコース耐性障害が含まれる。
【０１０８】
前記のように、GLK/GLKRP系は有望な”糖尿病性肥満症”ターゲット（糖尿病と肥満症の両方に有益）と記載することができる。したがって本発明の他の観点によれば、糖尿病および肥満症の結合治療または予防に用いる医薬の製造における、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１０９】
本発明の他の観点によれば、肥満症の治療または予防に用いる医薬の製造における、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらに他の観点によれば、有効量の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、肥満症および糖尿病を結合処置する方法が提供される。
【０１１０】
本発明のさらに他の観点によれば、有効量の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、肥満症を処置する方法が提供される。
【０１１１】
本発明の組成物は、経口用として適切な剤形（たとえば錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用として適切な剤形（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与に適切な剤形（たとえば微細に分割した散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に適切な剤形（たとえば微細に分割した散剤として）、非経口投与に適切な剤形（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）であってよい。経口用として適切な剤形が好ましい。
【０１１２】
本発明組成物は、常法により、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。たとえば、経口用に用いるための組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１１３】
錠剤配合物に適切な医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムもしくは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンもしくはアルゲン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク；保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル；ならびに抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物をコーティングしなくてもよく、あるいはそれらの崩壊およびそれに続く消化管内での有効成分の吸収を改変し、またはそれらの安定性および／または外観を改良するために（いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を用いる）、コーティングしてもよい。
【０１１４】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
【０１１５】
水性懸濁液剤は、一般に微粉末状の有効成分を１種類以上の下記のものと一緒に含有する：懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤（たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有してもよい。
【０１１６】
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより配合できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。美味な経口製剤を得るために、前記のような甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。
【０１１７】
水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤および懸濁化剤は、既に前記に例示されている。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、およびこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、たとえば甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１１９】
シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤も含有できる。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、注射用の無菌水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、これらは前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の方法で配合できる。注射用無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性希釈剤または溶剤中の注射用無菌液剤または懸濁液剤、たとえば1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１２１】
吸入により投与するための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有するエーロゾルとして有効成分を分配しうるように調整された、一般的な加圧エアゾル剤の形であってもよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、計量された量の有効成分を分配するようにエアゾル器具を調整するのが好都合である。
【０１２２】
配合物に関する情報については、さらにComprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Editorial Board編集委員長), Vol. 5, 25.2章, Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１２３】
単一剤形を製造するために１種類以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえば、ヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば0.5 mg〜2 gの有効薬剤化合物を適切かつ好都合な量の賦形剤と共に含有するであろう。賦形剤の量は、全組成物の約5〜約98重量％であってよい。単位剤形は一般に約1〜約500 mgの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する情報については、さらにComprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Editorial Board編集委員長), Vol. 5, 25.3章, Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１２４】
治療または予防のための式(I)の化合物の投与量は、周知の医療原理に従って、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて必然的に異なるであろう。
【０１２５】
式(I)の化合物を治療または予防の目的で使用する際、一般に0.5〜75 mg/kg（体重）の１日量が摂取されるように、必要に応じて分割量で投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、一般に、より低い量が投与されるであろう。たとえば静脈内投与には、一般に0.5〜30 mg/kg（体重）の量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、一般に0.5〜25 mg/kg（体重）の量が用いられるであろう。しかし、経口投与が好ましい。
【０１２６】
本明細書に記載するGLK活性の増強を唯一の療法として適用してもよく、あるいは処置される適応症のための１以上の他の物質および／または処置と組み合わせて適用してもよい。そのような併用処置は、処置の個々の成分を同時、逐次または別個に施すことにより達成できる。同時処置は、単一錠剤または個別錠剤によるものであってよい。たとえば糖尿病の処置に際して、化学療法には下記の主カテゴリーの処置を含めることができる：
1)インスリンおよびインスリン類似体；
2)インスリン分泌促進薬：スルホニル尿素（たとえばグリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)）、食事グルコース調節薬（たとえばレパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide) ）を含む；
3)インクレチン作用を改善する薬剤（たとえばジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、およびGLP-1アゴニスト）；
4)インスリン増感薬：PPARγアゴニスト（たとえばピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)）、ならびにPPARαおよびγ活性を合わせ持つ薬剤を含む；
5)肝グルコースバランスを調節する薬剤（たとえばメトホルミン(metformin)、フルクトース1,6ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬）；
6)腸からのグルコース吸収を低下させるように設計された薬剤（たとえばアカルボース(acarbose)）；
7)腎臓によるグルコース再吸収を阻害する薬剤（SGLT阻害薬）；
8)持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（たとえばアルドースレダクターゼ阻害薬）；
9)抗肥満症薬（たとえばシブトラミン(sibutramine)およびオルリスタト(orlistat)）；
10)抗異脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（たとえばスタチン類）；PPARαアゴニスト（フィブラート類、たとえばゲムフィブロジル(gemfibrozil)）；胆汁酸封鎖薬（コレスチラミン(cholestyramine)）；コレステロール吸収阻害薬（植物スタノール類、合成阻害薬）；胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)、ならびにニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性配合物）；
11)抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬（たとえばアテノロール(atenolol)、インデラル(inderal)）；ACE阻害薬（たとえばリシノプリル(lisinopril)）；カルシウムアンタゴニスト（たとえばニフェジピン(nifedipine)）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン(candesartan)）、αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえばフロセミド(furosemide)、ベンズチアジド(benzthiazide)）；
12)止血調節薬、たとえば抗血栓薬、フィブリン溶解活性化物質および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Xa因子阻害薬；VIIa因子阻害薬）；抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)）；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）ならびにワルファリン(warfarin)）；
13)グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；ならびに
14)抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえばアスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（たとえばコルチゾン）。
【０１２７】
本発明の他の観点によれば、後記の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物およびその塩類、溶媒和物およびプロドラッグが提供される。
本発明化合物またはその塩は、それらの化合物または構造関連化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。官能基は常法により保護および脱保護できる。保護基の例、たとえばアミノ保護基およびカルボン酸保護基（ならびに形成および最終的な脱保護）については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照されたい。
【０１２８】
式(I)の化合物の合成方法は、本発明の他の形態として提供される。したがって本発明の他の観点によれば、プロセスa)〜d)を含む、式(I)の化合物の製造方法が提供される（可変記号は式(I)の化合物について前記に定めたものである）：
(a)式(III)の酸もしくはその活性化誘導体と式(IV)の化合物を反応させる
【０１２９】
【化７】
2007523142.tif 000009
【０１３０】
または
(b)式(V)の化合物と式(VI)の化合物を反応させる
【０１３１】
【化８】
2007523142.tif 000010
【０１３２】
（式中、X1は脱離基であり、かつX2はヒドロキシル基であるか、あるいはX1はヒドロキシル基であり、かつX2は脱離基である）；
プロセス(b)は、式(VII)の中間体エステル（式中、P1は保護基である）を用いて実施し、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成することもできる
【０１３３】
【化９】
2007523142.tif 000011
【０１３４】
または
(c)式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を反応させる
【０１３５】
【化１０】
2007523142.tif 000012
【０１３６】
（式中、X3は脱離基または有機金属試薬であり、かつX4はヒドロキシル基であるか、あるいはX3はヒドロキシル基であり、かつX4は脱離基または有機金属試薬である）；
プロセス(c)は、式(X)の中間体エステルを用いて実施し、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成することもできる；
【０１３７】
【化１１】
2007523142.tif 000013
【０１３８】
または
(d)式(XI)の化合物と式(XII)の化合物を反応させる
【０１３９】
【化１２】
2007523142.tif 000014
【０１４０】
（式中、X5は脱離基である）；
次いで、必要ならば：
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する；
ii)保護基を除去する；および／または
iii)塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する。
【０１４１】
プロセスb)〜d)に適切な脱離基X1〜X5は、これらのタイプの反応について当技術分野で既知のいずれかの脱離基、たとえばハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、もしくはトルエンメタンスルホニルオキシ；またはその場（in situ）で脱離基（たとえばオキシトリフェニルホスホスニウム基）に変換できる基（たとえばヒドロキシ基）である。
【０１４２】
式(III)〜(XII)の化合物は市販されているか、あるいは当技術分野で既知であり、あるいはたとえば後記の実施例に示す当技術分野で既知の方法により製造できる。それらの化合物の製造方法に関する情報については、さらに本出願人によるPCT公開WO 03/000267、WO 03/015774およびWO 03/000262ならびにそれに含まれる参考文献を参照されたい。アリール-Oまたはアルキル-O結合を、場合により適切な塩基の存在下で、求核置換または金属触媒法により形成しうることは、一般に認識されているであろう。
【０１４３】
式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する例は当業者に周知であり、これには官能基相互変換、たとえば加水分解、水素化、水素化分解、酸化もしくは還元、および／または標準反応による他の官能基形成、たとえばアミド結合もしくは金属触媒結合、あるいは求核置換反応が含まれる。
【０１４４】
前記反応の具体的な反応条件は下記のものである。その際、P1が保護基である場合、P1は好ましくはC1-4アルキル、たとえばメチルまたはエチルである：
プロセスa)−アミノ基とカルボン酸の結合反応によりアミドを形成する結合反応は、当技術分野で周知である。たとえば
(i)適切な結合反応、たとえばEDAC (1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)を用いてジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン(DCM)、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド(DMF)中、室温で実施するカルボジイミド結合反応の使用；
(ii)適切な溶媒、たとえばDCMの存在下で、カルボキシル基を塩化オキサリルとの反応により活性化して酸塩化物にする反応。次いでこの酸塩化物と式(IV)の化合物を、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばクロロホルムまたはDCM中、0〜80℃の温度で反応させることができる；
プロセスb)−式(V)の化合物と式(IV)の化合物を、適切な溶媒、たとえばDCMまたはテトラヒドロフラン(THF)中で、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱、または金属触媒、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)もしくはヨウ化銅(I)を用いて反応させることができる；あるいは、式(V)の化合物と式(IV)の化合物を、適切な溶媒、たとえばTHFまたはDCM中で、適切なホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、および／またはアゾジカルボキシレート、たとえばアゾジカルボン酸ジエチルを用いて反応させることができる；プロセスb)は、式(VII)のエステルへの前駆物質、たとえばアリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体を用いて実施し、続いて前記のようにカルボン酸に変換し、アミドを形成することもできる。
【０１４５】
プロセスc)−式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を、適切な溶媒、たとえばDCMまたはTHF中で、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱、または金属触媒、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)もしくはヨウ化銅(I)を用いて反応させることができる；プロセスc)は、式(X)のエステルへの前駆物質、たとえばアリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体を用いて実施し、続いて前記のようにカルボン酸に変換し、アミドを形成することもできる。
【０１４６】
プロセスd)−式(XI)の化合物と式(XII)の化合物の反応は、極性溶媒、たとえばDCM、または非極性溶媒、たとえばTHF中で、強塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱、または金属触媒、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)もしくはヨウ化銅(I)を用いて実施できる。
【０１４７】
式(III)、(VI)、(VII)、(IX)および／または(XI)の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した観点を構成する。
式(III)、(IX)および／または(XI)において、R1がエトキシメチルである特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した観点を構成する。
【０１４８】
製造プロセス中に分子内の官能基に対する保護基を用いるのが有利な場合がある。保護基は、その保護基の除去に適切なことが文献に記載された、または当業者に既知である常法により除去でき、それらの方法は分子内の他のいずれかにある基に対する妨害を最小限に抑えて保護基の除去を行うように選択される。
【０１４９】
便宜上、保護基の具体例を以下に示す；それらにおいて”低級”は、それを付与した基が好ましくは1〜4個の炭素原子をもつことを表わす。これらの例が限定ではないことは理解されるであろう。保護基の除去方法の例を以下に示す場合、それらも限定ではない。具体的に述べない保護基および脱保護方法の使用も、もちろん本発明の範囲に含まれる。
【０１５０】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコール、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（これらのアルコールまたはシラノールは、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖(1-12C)アルキル基（たとえばイソプロピル、t-ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（たとえばp-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、ベンゾヒドリルおよびフタリジル）；トリ(低級アルキル)シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；および(2-6C)アルケニル基（たとえばアリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０１５１】
カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸-、金属-または酵素触媒による加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルケニル基（たとえばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（たとえばt-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンゾイルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（たとえばトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アルキル基（たとえばベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（たとえばトリフェニルメチル）が含まれる。
【０１５２】
アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（たとえばベンジルおよび置換ベンジル、たとえばp-メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび2,4-ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ-p-アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（たとえばt-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（たとえばトリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（たとえばメチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１５３】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸-、塩基-、金属-もしくは酵素触媒による加水分解、またはo-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については光分解、またはシリル基についてはフルオリドイオンによる分解が含まれる。
【０１５４】
アミド基の保護基の例には、アラルコキシメチル（たとえばベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（たとえばメトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル基（たとえばトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル基（たとえばt-ブチルジメチルシリルオキシメチル、t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；4-アルコキシフェニル（たとえば4-メトキシフェニル）；2,4-ジ(アルコキシ)フェニル（たとえば2,4-ジメトキシフェニル）；4-アルコキシベンジル（たとえば4-メトキシベンジル）；2,4-ジ(アルコキシ)ベンジル（たとえば2,4-ジメトキシベンジル）；およびアルカ-1-エニル（たとえばアリル、ブタ-1-エニル、および置換ビニル、たとえば2-フェニルビニル）が含まれる。
【０１５５】
アラルコキシメチル基は、アミド基と適切なアラルコキシメチルクロリドを反応させることによりアミド基に導入でき、接触水素化により除去できる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基、およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、これらのアミドと適切なクロリドを反応させることにより導入でき、酸により除去できる；または、シリル含有基の場合はフルオリドイオンにより除去できる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、適切なハライドによるアリール化またはアルキル化により導入し、硝酸アンモニウムセリウムで酸化することにより除去するのが好都合である。さらにアルカ-1-エニル基は、アミドと適切なアルデヒドを反応させることにより導入でき、酸により除去できる。
【０１５６】
以下の実施例は説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するためのものではない。例示化合物はそれぞれ本発明の具体的な独立した観点を表わす。限定ではない以下の実施例において、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)蒸発は真空中での回転式エバポレーションにより実施され、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を除去した後に、濾過により実施された；
(ii)操作は室温、すなわち18〜25℃で、不活性ガス、たとえばアルゴンまたは窒素の雰囲気下に実施された；
(iii)収率は説明のために示したものであって、必ずしも達成可能な最大ではない；
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴(NMR)法により磁界強度（プロトンにつき）300または400 MHzで、および質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴の化学シフト値をデルタ目盛で測定し、ピーク多重度を下記により示す：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; m, 多重線; br, 幅広い; q, 四重線, quin, 五重線；
(v)中間体は一般に完全には特性解明されず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)分析またはNMR分析により評価された；
(vi) Biotageカートリッジはプレパック型シリカカートリッジ(40〜400g)を表わし、biotageポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離された；Biotage UK Ltd, 英国ハートフォード州ハーツ。
【０１５７】
略号
DCM    ジクロロメタン；
DEAD    アゾジカルボン酸ジエチル；
DIAD    アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
DIPEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
DMSO    ジメチルスルホキシド；
DMA    ジメチルアセトアミド；
DMF    ジメチルホルムアミド；
EDAC    1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
HATU    O-(7-アザベゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HPLC    高速液体クロマトグラフィー；
HPMC    ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
LCＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析；
NMR    核磁気共鳴分光分析；
RT    室温；
THF    テトラヒドロフラン。
【０１５８】
すべての化合物名はACD NAMEコンピューターパッケージを用いて得たものである。
【０１５９】
実施例１：3-(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-(2-(1S)-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド
【０１６０】
【化１３】
2007523142.tif 000015
【０１６１】
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸(107 mg)、HATU (122 mg)および2-メトキシエチルアミン(38 mg)の、DMF (2 mL)中における懸濁液に、DIPEA (0.11 mL)を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水(30 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3回, 15 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上で酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(63 mg)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.3 (s, 6H), 3.4-3.5 (m, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.45 (s, 1H); m/z 486 (M+H)+。
【０１６２】
前記と同様な方法で実施例１ａ〜１ｃも製造した：
【０１６３】
【表１】
2007523142.tif 000016
【０１６４】
実施例１に必要な酸を下記に従って製造した：
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸
【０１６５】
【化１４】
2007523142.tif 000017
【０１６６】
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸エチル(334 mg)の、THF (10 mL)中における溶液を、水酸化リチウム１水和物(82 mg)の、水(5 mL)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、THFを真空中で除去した。水層を1M塩酸(1.83 mL)で酸性にし、固体沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的化合物(268 mg)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 12.75 (s, 1H); m/z 429 (M+H)+。
【０１６７】
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸エチル
【０１６８】
【化１５】
2007523142.tif 000018
【０１６９】
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド(1.0g)、4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.18 g)、酢酸銅(II) (1.19g)、トリエチルアミン(2.25 mL)、および活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(4 g)の、DCM (50 mL)中における溶液を、周囲温度で周囲雰囲気下に2日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM (2回,10 mL)で洗浄し、DCMを真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(75 mL)と1M塩酸(30 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(700 mg)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.05 (d, 2H); m/z457 (M+H)+。
【０１７０】
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド
【０１７１】
【化１６】
2007523142.tif 000019
【０１７２】
3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド(6.9 g)およびチオアニソール(10 mL)の、トリフルオロ酢酸(65 mL)中における溶液を、周囲温度で16時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(75 mL)と炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2回, 75 mL)で抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中の50%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(4.6 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (d, 1H); m/z 309 (M+H)+。
【０１７３】
3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド
【０１７４】
【化１７】
2007523142.tif 000020
【０１７５】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}安息香酸(9.55 g)の、DCM (140 mL)中における溶液に、塩化オキサリル(2.83 mL)、続いてDMF (1滴)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。DCMおよび過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、残留油をDCM (25 mL)に溶解し、2-アミノチアゾール(2.84 g)およびトリエチルアミン(7.88 mL)の、DCM (75 mL)中における溶液に0〜5℃で添加し、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。DCMおよび過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(100 mL)と1M塩酸(100 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、順に1M塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをアルミナ上で酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(11.0 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.35 (s,3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.0 (s,2H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (d, 1H); m/z 413 (M+H)+。
【０１７６】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}安息香酸
【０１７７】
【化１８】
2007523142.tif 000021
【０１７８】
3-[{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}安息香酸メチル(10.65g)の、THF (200 mL)およびメタノール(50 mL)中における溶液を、水酸化リチウム１水和物(6.0g)の、水(100 mL)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、THFおよびメタノールを真空中で除去した。水層を塩酸でpH 1の酸性にし、酢酸エチル(3回, 50 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、目的化合物(9.55 g)を得た；
m/z 329 (M-H)-。
【０１７９】
3-[{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}安息香酸メチル
【０１８０】
【化１９】
2007523142.tif 000022
【０１８１】
3-ヒドロキシ-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}安息香酸メチル(15.3 g)およびポリマー支持したトリフェニルホスフィン(39.2 g)の、乾燥DCM (900 mL)中における撹拌懸濁液を、氷浴内で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(11.88 mL)を滴加した。反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、(R)-1-メトキシ-プロパン-2-オールを滴加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、ケイソウ土により濾過し、DCMを蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中の10%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(10.7 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (s,3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.0 (s,2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (d, 1H)。
【０１８２】
3-ヒドロキシ-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}安息香酸メチル
【０１８３】
【化２０】
2007523142.tif 000023
【０１８４】
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(50 g, 0.30 mol)の、DMF (500 mL)中における溶液（0℃）に、水素化ナトリウム(10.8 g, 0.27 mol)を少量ずつ、反応温度を10℃より低く維持しながら添加した。反応物を15℃にまで高め、20分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、2-メチルベンジルブロミド(36 mL, 0.27 mol)の、DMF (50 mL)中における溶液を、30分間かけて添加した。反応物を周囲温度にまで高め、真空濃縮し、残留油を酢酸エチル(500 mL)と水(250 mL)の間で分配し、酢酸エチル層を分離し、順に水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物(21.9 g)を得た；
1H NMR d (CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.15-7.42 (m, 6H)。
【０１８５】
実施例２：3-(3-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド
【０１８６】
【化２１】
2007523142.tif 000024
【０１８７】
3-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸(107 mg)、HATU (122 mg)および2-メトキシエチルアミン(38 mg)の、DMF (2 mL)中における懸濁液に、DIPEA (0.11 mL)を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水(30 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3回, 15 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上で酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(85 mg)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.8 (s, 1H),7.2-7.25 (m, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.7 (d, 1H) 8.55 (t, 1H), 12.6 (s, 1H); m/z 486 (M+H)+。
【０１８８】
同様な方法で実施例２ａも製造した：
【０１８９】
【表２】
2007523142.tif 000025
【０１９０】
実施例２に必要な酸を下記に従って製造した：
3-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸
【０１９１】
【化２２】
2007523142.tif 000026
【０１９２】
3-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸エチル(319 mg)の、THF (10 mL)中における溶液を、水酸化リチウム１水和物(78 mg)の、水(5 mL)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、THFを真空中で除去した。水層を1M塩酸(1.75 mL)で酸性にし、固体沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的化合物(283 mg)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.75 (d, 1H); m/z 429 (M+H)+。
【０１９３】
3-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸エチル
【０１９４】
【化２３】
2007523142.tif 000027
【０１９５】
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド(1.0g)、3-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.18 g)、酢酸銅(II) (1.19g)、トリエチルアミン(2.25 mL)、および活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(4 g)の、DCM (50 mL)中における溶液を、周囲温度で周囲雰囲気下に2日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM (2回, 10 mL)で洗浄し、DCMを真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(75 mL)と1M塩酸(30 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でクロマトグラフィー処理して（イソヘキサン中の30%酢酸エチルで溶離）、目的エステル(680 mg)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 11.6 (s, 1H); m/z 457 (M+H)+。
【０１９６】
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミドの合成は、前記の実施例１に記載されている。
【０１９７】
実施例３：3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０１９８】
【化２４】
2007523142.tif 000028
【０１９９】
4-[(3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)オキシ]安息香酸(212 mg)、HATU (400 mg)およびN-メチルピペラジン(105 mg)の、DMF (10 mL)中における懸濁液に、DIPEA (0.35 mL)を添加し、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。水(30 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3回, 15 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上で酢酸エチル中0〜50%メタノールの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物(130 mg)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (t, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.30 (br s, 1H); m/z 508 (M+H)+。
【０２００】
前記と同様な方法で実施例３ａ〜３ｄも製造した：
【０２０１】
【表３】
2007523142.tif 000029
【０２０２】
実施例３に必要な酸を下記に従って製造した：
4-[(3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)オキシ]安息香酸
【０２０３】
【化２５】
2007523142.tif 000030
【０２０４】
4-[(3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)オキシ]安息香酸エチル(5.45 g)の、THF (200 mL)中における溶液を、水酸化リチウム１水和物(2.52 g)の、水(100 mL)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で48時間撹拌し、THFを真空中で除去した。水層を1M塩酸(60 mL)で酸性にし、固体沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的の酸(5 g)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 10.84 (br s, 1H), 12.80 (br s, 1H); m/z 426 (M+H)+。
【０２０５】
4-[(3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)オキシ]安息香酸エチル
【０２０６】
【化２６】
2007523142.tif 000031
【０２０７】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(10.0 g)、4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(9.4 g)、酢酸銅(II) (9 g)、トリエチルアミン(23 mL)、および活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(36 g)の、DCM (500 mL)中における溶液を、周囲温度で周囲雰囲気下に2日間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、DCM (2回, 50 mL)で洗浄し、DCMを真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(500 mL)と1M塩酸(200 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中50〜100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物(5.47 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (m, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.01-7.1 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.61 (br s, 1H); m/z454 (M+H)+。
【０２０８】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０２０９】
【化２７】
2007523142.tif 000032
【０２１０】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(7.07 g)の、THF (50 mL)およびメタノール(50 mL)中における溶液に、カーボン上10%パラジウム(727 mg)をTHF (1 mL)およびメタノール(1 mL)中におけるスラリーとして添加した。混合物を真空下に置き、水素雰囲気下で70時間撹拌した。混合物をケイソウ土により濾過し、ケイソウ土をメタノール(2回, 100 mL)で洗浄し、続いて真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、イソヘキサン(40 mL)で処理し、固体を濾別し、イソヘキサン(50 mL)で洗浄して、目的化合物(5.17 g)を得た。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 水により隠蔽), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H); m/z306 (M+H)+, 304 (M-H)-。
【０２１１】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
【０２１２】
【化２８】
2007523142.tif 000033
【０２１３】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸(8.73 g)の、DCM (150 mL)中における溶液を、0℃に冷却した。塩化オキサリル(4.81 mL)およびDMF (0.15 mL)を、撹拌しながら徐々に添加した。混合物を周囲温度にまで高め、16時間撹拌し、続いて有機層を真空中で除去し、残留物をトルエン(75 mL)と共沸させた。粗製物質をDCM (75 mL)に溶解し、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(3.35 g)およびDIPEA (14.4 mL)の、DCM (75 mL)中における撹拌懸濁液に、徐々に添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、有機層を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150 mL)に溶解した。有機層を1M塩酸水溶液(100 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)後、真空中で蒸発させて粗製物質を得た。これを200gのBiotage Flash 75 SiO2カラム上でクロマトグラフィー処理し(イソヘキサン中の30〜90%酢酸エチルで溶離)、真空中で蒸発させて、目的化合物(7.07 g)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 水により隠蔽), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H); m/z 396 (M+H)+。
【０２１４】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸
【０２１５】
【化２９】
2007523142.tif 000034
【０２１６】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(77.4 mmol)の、THF (232 mL)およびメタノール(232 mL)の混合物中における溶液を、2M水酸化ナトリウム溶液(232 mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。得られた溶液を水(250 mL)で希釈し、大部分の有機溶媒を真空中で除去した。得られた懸濁液をジエチルエーテル(3回, 200 mL)で洗浄し、有機洗液を廃棄した。得られた水溶液を2M塩酸溶液でpH 4の酸性にし、酢酸エチル(2回, 200 mL)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、目的化合物(収率99%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)。
【０２１７】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル
【０２１８】
【化３０】
2007523142.tif 000035
【０２１９】
3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(77.4 mmol)の、THF中における溶液に、ポリマー支持したトリフェニルホスフィン(51.7g, 3 mmol/gの負荷量, 155 mmol)および(R)-(-)-1-メトキシ-2-プロパノール(102 mmol)を添加した。撹拌溶液をアルゴンでシールし、氷浴内で冷却した。DIAD溶液(116 mmol)を注射器で10分間かけて滴加した。溶液を20分間撹拌し、濾過し、残留物をTHF (500 mL)で洗浄した。濾液と洗液を合わせて蒸発させ、目的化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)。
【０２２０】
1H NMRスペクトルは、少量のヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ビス(1-メチルエチル)と一致する信号も含んでいた。
【０２２１】
3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル
【０２２２】
【化３１】
2007523142.tif 000036
【０２２３】
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(5.95 mol)の、DMF (6 L)中における撹拌溶液に、炭酸カリウム(9 mol)を添加し、この懸濁液を周囲温度でアルゴン下に撹拌した。これに臭化ベンジル(8.42 mol)を１時間かけて徐々に添加し（わずかに発熱）、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。塩化アンモニウム溶液(5 L)、続いて水(35 L)で慎重に反応を停止した。この水性懸濁液をDCM(1回, 3 L、および2回, 5 L)で抽出した。抽出液を合わせて水(10 L)で洗浄し、一夜乾燥させた(MgSO4)。溶液を真空中で蒸発させ、粗生成物を3バッチに分けてクロマトグラフィー処理し(フラッシュカラム, 3×2 kgのシリカ, 10% DCM含有ヘキサン−純DCM−50%酢酸エチル含有DCMからなる勾配で溶離)、出発物質を除去した。粗製溶出液をさらに175 gずつのバッチでクロマトグラフィー処理して(Amicon HPLC, 5 kgの標準相シリカ, 20% v/vの酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶離)、目的化合物(収率21%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)。
【０２２４】
実施例４：ハロゲン化スルホンアミドの一般的な製造方法
適切なアミン(1.8 mmol)の、DCM (2 mL)中における溶液に、DCM (2 mL)中の塩化スルホニル(0.72 mmol)を添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を1M塩酸水溶液(4 mL)で処理し、有機層を分離した。真空中で蒸発させると粗製フルオロスルホンアミドが得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０２２５】
粗製フルオロスルホンアミド(7.2 mmol)の、アセトニトリル(3 mL)中における溶液に、3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.36 mmol)および炭酸カリウム(1.8 mmol)を添加した。混合物を’Smith Creator Microwave’中で170℃に100分間加熱した後、濾過し、得られた有機相を真空中で蒸発させた。次いで残留物をRedisep (12g, SiO2)カートリッジ上でIsco Optixクロマトグラフィーシステムを用い、イソヘキサン中の30〜100%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、真空中で蒸発させて目的化合物を得た。
【０２２６】
実施例４ａ〜４ｄを前記の一般的な製造方法により合成した：
【０２２７】
【表４】
2007523142.tif 000037
【０２２８】
$  この例に必要なスルホンアミドは、比率1:1のアミン：塩化スルホニルを用いて製造され、1M水酸化ナトリウムで処理することにより単離された。
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの合成は、前記の実施例３に記載されている。
【０２２９】
実施例５：スルホンアミドの一般的な製造方法
前記の実施例４から得た必要なクロロスルホンアミド(0.12 mmol)の、THF (5 mL)およびメタノール(5 mL)中における溶液を、カーボン上10%パラジウム(6 mg)およびトリエチルアミン(0.1 mL)で処理した。フラスコを真空下に置き、水素ガス雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した後、ケイソウ土により濾過し、メタノールで洗浄した。有機層を真空中でジエチルエーテル(3回, 5 mL)と共沸にさせて蒸発させ、続いて真空乾燥して、目的化合物を得た。
【０２３０】
実施例５ａ〜５ｄを前記の一般的な製造方法により合成した：
【０２３１】
【表５】
2007523142.tif 000038
【０２３２】
実施例６：3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０２３３】
【化３２】
2007523142.tif 000039
【０２３４】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.164 mmol)の、DMF (1 mL)中における撹拌溶液に、THF中の1Mナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液(0.164 mmol)を添加した。反応物を室温で10分間撹拌した後、4-フルオロベンゾニトリル(0.164 mmol)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで60℃に加熱し、さらに4時間撹拌した。反応物を室温にまで放冷し、さらに0.2当量ずつの4-フルオロベンゾニトリルおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、70℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、さらに0.2当量のナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、70℃に加温し、この温度で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留油を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でDCM中の0〜1%メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、目的生成物(収率60%)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.55 (br s, 1H); m/z 407 (M+H)+, 405 (M-H)-。
【０２３５】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの合成は、前記の実施例３に記載されている。
【０２３６】
実施例７：3-{[4-(アミノカルボニル)フェニル]オキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０２３７】
【化３３】
2007523142.tif 000040
【０２３８】
3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.25 mmol)、ナトリウムアジド(0.28 mmol)および臭化亜鉛(0.25 mmol)の、水(2 mL)中における懸濁液を加熱還流し、この温度で一夜撹拌した。イソプロパノール(2 mL)を添加し、反応物をさらに24時間、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、真空中で半分の体積にまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でDCM中の0〜1%メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、粗製物質を得た。この物質を酢酸エチルに溶解し、2M水酸化ナトリウムで2回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。この物質をDCMに溶解し、’Isolute-NH2’イオン交換カラムを用い、10%メタノール：DCMで溶離して精製し、目的生成物を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.75 (br s, 1H); m/z 423 (M-H)-。
【０２３９】
3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は、実施例６に記載されている。
【０２４０】
実施例８：3-[4-(エチルスルホニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド
【０２４１】
【化３４】
2007523142.tif 000041
【０２４２】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド(154 mg)、4-エタンスルホニルベンゼンボロン酸(203 mg)、酢酸銅(II) (183 mg)、トリエチルアミン(0.345 mL)、および活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(1 g)の、DCM (10 mL)中における溶液を、周囲温度で周囲雰囲気下に3日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM (10 mL)で洗浄し、DCMを真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(50 mL)に溶解した。有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物をアルミナ上で酢酸エチル中の5%メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィー処理した。さらにシリカ上でイソヘキサン中の50%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(54 mg)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.2-1.35 (m, 6H), 3.15 (q, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.85 (d, 2H). m/z 477 (M+H)+。
【０２４３】
下記の化合物も、同様な方法で3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドから製造した：
【０２４４】
【表６】
2007523142.tif 000042
【０２４５】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミドおよび3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの合成は、それぞれ実施例１および３に記載されている。
【０２４６】
実施例９ａ：3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
実施例９ｂ：3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルフィニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０２４７】
【化３５】
2007523142.tif 000043
【０２４８】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-{[3-(メチルチオ)フェニル]オキシ}ベンズアミド(前記の実施例８ａの記載に従って製造, 270 mg)の、DCM (5 mL)中における溶液に、m-クロロ過安息香酸(1.3当量)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。さらに1.4当量のm-クロロ過安息香酸を添加し、反応物を室温でさらに30分間撹拌した。反応物を飽和メタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させると、白色泡状物が得られた。この粗製混合物を20 gのRedisepカラムにより、DCM中の0〜5%メタノールで溶離して精製し、目的スルホン(117 mg)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.12 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 10.84 (br s, 1H); m/z 460 (M+H)+；
その後の画分から目的スルホキシド(105 mg) を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.12 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.73 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 10.83 (br s, 1H); m/z 444 (M+H)+。
【０２４９】
実施例１０：3-({4-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０２５０】
【化３６】
2007523142.tif 000044
【０２５１】
実施例９について前記に述べたものと同様な方法で、3-({4-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドを、3-({4-[(1-メチルエチル)チオ]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドから製造した；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.32 (m, 9H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.86 (br s, 1H); m/z488 (M+H)+。
【０２５２】
3-({4-[(1-メチルエチル)チオ]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は、前記の実施例８ｂに記載されている。
【０２５３】
実施例１１：アミド合成の一般的な方法−HATU結合
DIPEA (2.5当量)を、3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸(1 当量)、HATU(1.25当量)およびアミン(1.25当量)の、DMF (20 mL)中における懸濁液に添加した。最初の懸濁液が溶解して暗橙色溶液になった。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。DMFを真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、順に1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー処理して(イソヘキサン中の50%酢酸エチル)、目的化合物(収率40〜70%)を得た。
【０２５４】
実施例１１ａ〜１１ｇを、前記に述べたものと同様な方法により、適切な酸およびアミノヘテロサイクルから製造した：
【０２５５】
【表７−１】
2007523142.tif 000045
【０２５６】
【表７−２】
2007523142.tif 000046
【０２５７】
＊  実施例１１ｆは、閉鎖系内で酢酸エチル中の化合物溶液中へイソヘキサン蒸気を拡散させ、続いて混合物を室温で4日間かけて徐々に蒸発させることにより結晶化させることができる；mp 109-112；
$  実施例１１ｇに必要なアミノピラゾールを、下記に従って製造した：
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液, 39 mg, 0.973 mmol)を、乾燥DMF (2 mL)中の5-ニトロ-1H-ピラゾール(100 mg, 0.885 mmol)に、アルゴン雰囲気下で添加した。溶液を5分間撹拌し、次いでヨウ化エチル(0.85 mL, 1.062 mmol)を添加し、反応物を80℃に3時間加温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を添加し、混合物をジエチルエーテル(40 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でのクロマトグラフィー(33% v/v酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶離)により精製して、アルキル化ピラゾール(80 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した；
1H NMR δ (CDCl3): 1.58 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.48 (d, 1H)。
【０２５８】
このアルキル化ピラゾール(70 mg, 0.50 mmol)の、THF (5 mL)中における溶液に、不活性雰囲気下でカーボン上10%パラジウム(15 mg)を添加した。フラスコを排気し、水素ガスを3回、再充填し、室温で3時間、激しく撹拌した。反応混合物にアルゴンを再充填し、さらにカーボン上10%パラジウム(50 mg)を追加し、続いて前記のように水素雰囲気を再充填した。反応物を16時間撹拌し、ケイソウ土により濾過し、蒸発させて、表題化合物(56 mg)を無色の油として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した；
1H NMR δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 3.58 (br. s, 2H), 3.98 (q, 2H), 5.59 (d, 1H), 7.16 (d, 1H)。
【０２５９】
実施例１１ａ〜１１ｇに必要な酸を、下記に従って製造した：
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸
【０２６０】
【化３７】
2007523142.tif 000047
【０２６１】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸メチル(60.9 mmol)の、THF (400 mL)中における溶液を、1M水酸化ナトリウム溶液(125 mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で13時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空中で除去し、残留溶液を水(150 mL)で希釈した。得られた水溶液を1Mクエン酸溶液でpH 4の酸性にし、酢酸エチル(2回, 100 mL)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、目的化合物(収率83%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H); m/z 479 (M-H)-。
【０２６２】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸メチル
【０２６３】
【化３８】
2007523142.tif 000048
【０２６４】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル(154 mmol)、ボロン酸(1.1当量)、酢酸銅(II) (1.1当量)、トリエチルアミン(5当量)、および活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(200 g)の、DCM (500 mL)中における懸濁液を、周囲温度で周囲雰囲気下に2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、DCMを真空中で除去し、残留油を酢酸エチルと1-2M塩酸の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でクロマトグラフィー処理して（イソヘキサン中の20〜60%酢酸エチルを溶離剤として使用）、目的エステル(収率58%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H)。
【０２６５】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル
【０２６６】
【化３９】
2007523142.tif 000049
【０２６７】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(50.0g; 0.152 mmol)をTHF：エタノール混合物(600 mL)に溶解し、フラスコを排気し、窒素でパージした(3回)。カーボン上10%パラジウム(5.0g)を添加し、フラスコをさらに排気し、最後に水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で20時間、完了まで撹拌した。反応混合物を排気し、窒素でパージした(3回)。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して、目的化合物(36.7g)を得た；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。
【０２６８】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチルの合成は、前記の実施例１に記載されている。
【０２６９】
実施例１２：アミド合成の一般的な方法−塩化オキサリル結合
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{3,5-ジフルオロフェノキシ}安息香酸(0.285 mmol)の、乾燥DCM (2 mL)中における撹拌溶液に、アルゴン下で塩化オキサリ(2当量)およびDMF (1 滴)を滴加した。得られた溶液を周囲温度で1〜2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製混合物をピリジン(2 mL)に装入し、適切なアミン(2.2当量)に添加した。反応混合物を室温で撹拌し、または必要ならば加熱し、TLCおよび／またはLCMSによりモニターした。ピリジンを真空中で除去し、水および酢酸エチルを添加した。有機層を順に1Mクエン酸およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理して（イソヘキサン中の30〜90%酢酸エチルで溶離）、目的生成物(一般に収率35〜40%)を得た。
【０２７０】
適切なアミンを用いて実施例１２ａおよび１２ｂを製造した：
【０２７１】
【表８】
2007523142.tif 000050
【０２７２】
$  この例では、酸塩化物をTHFに装入し、続いてピリジンおよび適切なアミンを添加した。
【０２７３】
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{3,5-ジフルオロフェノキシ}安息香酸の合成を以下に記載する：
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{3,5-ジフルオロフェノキシ}安息香酸
【０２７４】
【化４０】
2007523142.tif 000051
【０２７５】
これは3-[(3,5-ジフルオロフェニル)オキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチルから、3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸の合成について前記に述べたものと同様な方法を用いて製造された；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.26 (s, 3H, 溶媒ピークにより隠蔽), 3.46 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 13.13 (bs, 1H); m/z 337 (M-H)-。
【０２７６】
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)オキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル
【０２７７】
【化４１】
2007523142.tif 000052
【０２７８】
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)オキシ]-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(15.0 mmol)、(R)-(-)-1-メトキシ-2-プロパノール(18.75 mmol)およびトリフェニルホスフィン(18.0 mmol)の、無水THF (100 mL)中における溶液に、0℃でDIAD (18.0 mmol)を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチル：イソヘキサンの1:1混合物で摩砕処理した。固体を濾過により除去し、濾液を真空濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィー処理して（Biotage Flash 75を用い、イソヘキサン中の10〜15%酢酸エチルで溶離）、表題化合物(収率75%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.27 (s, 3H, 溶媒ピークにより隠蔽), 3.46 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.81 (dd, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H)。
【０２７９】
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)オキシ]-5-ヒドロキシ安息香酸メチル
【０２８０】
【化４２】
2007523142.tif 000053
【０２８１】
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)オキシ]-5-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}安息香酸メチル(16.3 mmol)の、メタノール(60 mL)中における溶液に、メタノール中の20%水酸化カリウム溶液(13.75 g)を添加した。混合物を50℃に１時間加熱し、次いで放冷した。水(20 mL)を添加し、混合物を直ちに1M塩酸で酸性にした。メタノールを真空中で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、表題化合物(収率92%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.80 (s, 3H), 6.72 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 10.18 (bs, 1H); m/z 279 (M-H)-。
【０２８２】
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)オキシ]-5-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}安息香酸メチル
【０２８３】
【化４３】
2007523142.tif 000054
【０２８４】
3-ヒドロキシ-5-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}安息香酸メチル(30 mmol)、酢酸銅(II) (36 mmol)、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(42 mmol)および4Åモレキュラーシーブ(30 g)の、DCM (300 mL)中における溶液に、トリエチルアミン(150 mmol)を添加した。反応物を40時間撹拌し、次いで濾別および真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1Mクエン酸溶液、1M炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残留物をシリカ（Biotage Flash 75）上でイソヘキサン中の10〜25%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、表題化合物(収率55%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.39 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.74 (dd, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.74 (d, 2H); m/z452 (M+NH4)+, 433 (M-H)-。
【０２８５】
3-ヒドロキシ-5-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}安息香酸メチル
【０２８６】
【化４４】
2007523142.tif 000055
【０２８７】
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(0.40 g)および4-トルエンスルホニルクロリド(0.45 g)を、ジエチルエーテル(20 mL)中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)と共に、周囲温度で62時間、激しく撹拌した。水層を除去し、残留物を順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、無色の油が得られた。この粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、無色の油が得られた。これを放置すると結晶化し、表題化合物(0.51 g)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.43 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.66 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.75 (d, 2H); m/z 340 (M+NH4)+。
【０２８８】
実施例１３：3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[2-(1S)-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド
【０２８９】
【化４５】
2007523142.tif 000056
【０２９０】
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-[4-クロロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド(0.107 mmol)の、THF (1 mL)中における溶液に、0.5M水酸化ナトリウム溶液(1 mL)を添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、有機層を真空中で除去した。残留物を1Mクエン酸で酸性にし、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残留物をシリカ上でイソヘキサン中の80%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、表題化合物を得た。これを濃ジエチルエーテル溶液からイソヘキサンの添加により沈殿させて、固体試料(収率35%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 溶媒ピークにより隠蔽), 3.48 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (s, 1H); m/z 451 (M+H)+, 449 (M-H)-。
【０２９１】
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-[4-クロロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド
【０２９２】
【化４６】
2007523142.tif 000057
【０２９３】
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{3,5-ジフルオロフェノキシ}安息香酸(3.06 mmol)の、DCM (20 mL)中における撹拌溶液に、3滴のDMFおよび塩化オキサリル(6.12 mmol; 2.0当量)を滴加し、得られた混合物を周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンと共沸させ、減圧下で一夜乾燥させた。残留物をDCMに溶解し、4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-アミン(3.36 mmol)、トリエチルアミン(3.36 mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.31 mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を順に2M塩酸および1M炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理して（イソヘキサン中の15〜20%酢酸エチルで溶離）、目的化合物(収率33%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 溶媒ピークにより隠蔽), 3.49 (m, 2H), 4.76 (m, 3H), 6.84 (dd, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 12.77 (bs, 1H); m/z 469, 471 (M+H)+, 467, 469 (M-H)-。
【０２９４】
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{3,5-ジフルオロフェノキシ}安息香酸の合成は、前記の実施例１２に記載されている。
4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-アミンの合成は、文献(J. Indian Chem. Soc. 1960, 37, 241)に記載されている。
【０２９５】
参考例１４：3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド
【０２９６】
【化４７】
2007523142.tif 000058
【０２９７】
トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を、3-({3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(180 mg, 0.330 mmol)の、乾燥DCM (3 mL)中における溶液に添加し、反応物をアルゴン下で3時間撹拌した。次いでさらにトリフルオロ酢酸(0.2 mL)を追加し、反応物を30分間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(30 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)に装入し、残留物を蒸発させ、次いでDCMおよびヘキサンに溶解し、蒸発させて、表題化合物(145 mg)を無色泡状物として得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.60 (m, 2H, HODにより一部隠蔽), 4.78 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 10.86 (s, 1H); m/z444 (M-H)-。
【０２９８】
3-({3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０２９９】
【化４８】
2007523142.tif 000059
【０３００】
HATU (375 mg, 1.17 mmol)を3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸(300 mg, 0.79 mmol)に添加し、続いてDMF (5 mL)、DIPEA (0.35 mL)および3-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(155 mg, 0.85 mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で4時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)および酢酸エチル(50 mL)に溶解した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。1:1 酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(185 mg, 43%)を無色の油として得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.37 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.58 (br. s, 1H); m/z544 (M-H)-。
【０３０１】
3-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３０２】
【化４９】
2007523142.tif 000060
【０３０３】
1H-ピラゾール-3-アミン(428 mg, 5.15 mmol)をDMF (5 mL)に0℃で溶解し、水素化ナトリウム(206 mg, 5.15 mmol)で処理し、続いてさらに30分間撹拌した。次いで加温したジ炭酸ジ-t-ブチル(1.12 g, 5.15 mmol)を注射器で5分間かけて徐々に添加し、反応物を室温にまで高め、さらに2時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)および酢酸エチル(100 mL)に装入した。有機層を分離し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル：ヘキサン−純酢酸エチルで溶離）により精製して、表題化合物(117 mg)を白色固体として得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
【０３０４】
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸の合成は、前記の実施例１１に記載されている。
【０３０５】
実施例１５：3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０３０６】
【化５０】
2007523142.tif 000061
【０３０７】
トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を、3-({3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(500 mg, 0.330 mmol)の、乾燥DCM (6 mL)中における溶液に添加し、反応物をアルゴン下で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル(30 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)に装入した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過、蒸発させ、次いでDCM/ヘキサンと共に再蒸発させて、表題化合物(350 mg)を無色泡状物として得た；
1H NMR δ (DMSO-d6): 1.23 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H) (obscured by HOD), 3.50 (m, 2H) 4.78 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 10.71 (br. s, 1H), 12.08 (br. s, 1H); m/z 458 (M-H)-。
【０３０８】
3-({3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３０９】
【化５１】
2007523142.tif 000062
【０３１０】
HATU (500 mg, 1.31 mmol)を3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸(400 mg, 1.05 mmol)に添加し、続いてDMF (6 mL)、DIPEA (0.47 mL)および3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(380 mg, 1.93 mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で72時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)および酢酸エチル(50 mL)に溶解した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。1:1〜2:1 酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(500 mg, 85%)を泡状物として得た；1H NMR δ (CDCl3): 1.37 (d, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.52 (brs, 1H); m/z 558 (M-H)-。
【０３１１】
3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３１２】
【化５２】
2007523142.tif 000063
【０３１３】
5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(800 mg, 8.25 mmol)をDMF (10 mL)に0℃で溶解し、水素化ナトリウム(336 mg, 8.25 mmol)で処理し、続いてさらに30分間撹拌した。次いで加温したジ炭酸ジ-t-ブチル(1.80 g, 8.25 mmol)を注射器で5分間かけて徐々に添加し、反応物を室温にまで高め、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)および酢酸エチル(100 mL)に装入した。有機層を分離し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル：ヘキサン−100%酢酸エチルで溶離）により精製して、表題化合物(380 mg, 23%)を無色の油として得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (br. s, 2H), 5.60 (s, 1H)。
【０３１４】
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸の合成は、前記の実施例１１に記載されている。
【０３１５】
実施例１６：3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-[4-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０３１６】
【化５３】
2007523142.tif 000064
【０３１７】
N-[4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド(280mg; 0.55 mmol)の、メタノール(5 mL)中における撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(1.1mmol; 2.0当量; メタノール中25重量％)を添加し、反応混合物を50℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー処理して（50〜70%酢酸エチル：イソヘキサンで溶離）、表題化合物(71mg; 26%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.50 (2s, 6H, 水ピークにより一部隠蔽), 3.21 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 12.69 (br s, 1H); m/z 507 (M+H)+, 505 (M-H)-。
【０３１８】
N-[4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０３１９】
【化５４】
2007523142.tif 000065
【０３２０】
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸(1.0 mmol)の、DCM (10 mL)中における撹拌溶液に、１滴のDMFおよび塩化オキサリル(2.0mmol; 2.0当量)を滴加した。反応混合物を周囲温度でアルゴン下に2時間撹拌し、次いで真空濃縮し、DCMと共沸させた。残留物をDCMに溶解し、DCM中の4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-アミン(1.0 mmol)を、DIPEA (2.5 mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.1 mmol)と共に添加した。得られた混合物をアルゴン下に周囲温度で13時間撹拌し、次いで真空濃縮し、クロマトグラフィー処理して（イソヘキサン中の50〜70%酢酸エチルで溶離）、表題化合物(収率53%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (s, 3H) 3.45 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 12.80 (br s, 1H)。
【０３２１】
3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸の合成は、前記の実施例１１に記載されている。
【０３２２】
実施例１７：3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
【０３２３】
【化５５】
2007523142.tif 000066
【０３２４】
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸(300 mg)、HATU (336 mg)およびアゼチジン塩酸塩(190 mg)の、DMF (5 mL)中における懸濁液に、DIPEA (0.68 mL)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。水(75 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3回, 25 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて1M塩酸水溶液(25 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上で酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(190 mg)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 13.35 (s, 1H); m/z483 (M+H)+。
【０３２５】
同様な方法で実施例１７ａおよび１７ｂも製造した：
【０３２６】
【表９】
2007523142.tif 000067
【０３２７】
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸
【０３２８】
【化５６】
2007523142.tif 000068
【０３２９】
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸エチル(1.3g)の、THF (40 mL)中における溶液を、水酸化リチウム１水和物(310 mg)の、水(20 mL)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、THFを真空中で除去した。水層を1M塩酸(6.9 mL)で酸性にし、固体沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的化合物(1.12 g)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.95 (d, 2H); m/z 444 (M+H)+。
【０３３０】
4-({3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-[(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)安息香酸エチル
【０３３１】
【化５７】
2007523142.tif 000069
【０３３２】
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド(3.23 g)、4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(3.63 g)、酢酸銅(II) (3.63 g)、トリエチルアミン(6.9 mL)、および活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(12.5 g)の、DCM (250 mL)中における溶液を、周囲温度で周囲雰囲気下に2日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM (2回, 50 mL)で洗浄し、DCMを真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(300 mL)と1M塩酸(200 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中の40%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(1.35 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 10.5 (s, 1H); m/z 472 (M+H)+。
【０３３３】
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３３４】
【化５８】
2007523142.tif 000070
【０３３５】
3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{フェニルメチルオキシ}-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド(9.53 g)およびチオアニソール(13.9 mL)の、トリフルオロ酢酸(45 mL)中における溶液を、周囲温度で16時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(100 mL)と炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2回, 100 mL)で抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中の50%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(4.5 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.2 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.2 (s, 1H); m/z 324 (M+H)+。
【０３３６】
3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{フェニルメチルオキシ}-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３３７】
【化５９】
2007523142.tif 000071
【０３３８】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸(15.8 g)の、DCM (260 mL)中における溶液に、塩化オキサリル(5.24 mL)、続いてDMF (1 滴)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。DCMおよび過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、残留油をDCM (50 mL)に溶解し、5-アミノ-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール(6.05 g)およびトリエチルアミン(14.6 mL)の、DCM (150 mL)中における溶液に、0〜5℃で添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。DCMおよび過剰のトリエチルアミンを真空中で除去し、残留油を酢酸エチル(250 mL)と1M塩酸(150 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、順に1M塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをアルミナ上で酢酸エチルを溶離剤とし、次いでシリカ上でイソヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(9.6 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.45 (s,3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.05 (s,2H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 10.7 (s, 1H); m/z 414 (M+H)+。
【０３３９】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸の合成は、前記の実施例３に記載されている。
【０３４０】
実施例１８：3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０３４１】
【化６０】
2007523142.tif 000072
【０３４２】
3-クロロ-4-[(3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)オキシ]安息香酸(344 mg)、HATU (366 mg)およびアゼチジン塩酸塩(88 mg) の、DMF (10 mL)中における懸濁液に、DIPEA (0.50 mL)を添加し、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。水(30 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3回, 15 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でヘキサン中50〜100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物(197 mg)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2-4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H); m/z 499 (M+H)+。
【０３４３】
同様な方法で実施例１８ａ〜１８ｅも製造した：
【０３４４】
【表１０】
2007523142.tif 000073
【０３４５】
実施例１８および１８ａ〜ｅに必要な酸を、下記に従って製造した：
3-クロロ-4-[(3-{[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)オキシ]安息香酸
【０３４６】
【化６１】
2007523142.tif 000074
【０３４７】
3-クロロ-4-(3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)安息香酸メチル(2.23 g)の、THF (58 mL) 中における溶液に、水中の1M水酸化リチウム１水和物溶液(11.7 mL)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、THFを真空中で除去した。水層を2M塩酸(5.85 mL)で酸性にし、固体沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的の酸(1.87 g)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.4 (d, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.7 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H); m/z 460 (M+H)+。
【０３４８】
実施例１８ａ〜ｅに必要な酸を、同様な方法で製造した：
【０３４９】
【表１１】
2007523142.tif 000075
【０３５０】
実施例１８および１８ａ〜ｅに必要なエステルを、下記に従って製造した：
3-クロロ-4-(3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)安息香酸メチル
【０３５１】
【化６２】
2007523142.tif 000076
【０３５２】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(832 mg, 2.72 mmol)および3-クロロ-4-フルオロ安息香酸メチル(504 mg, 2.72 mmol)の、アセトニトリル(20 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(364 mg, 2.72 mmol)を添加し、この撹拌混合物を’Smith Creator Microwave’内で160℃に30分間加熱した。混合物を周囲温度および周囲圧力に戻し、濾過し、蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でヘキサン中5〜50%酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー処理し、目的化合物(1.11 g)を得た；
m/z 474 (M+H)+。
【０３５３】
実施例１８ａ〜ｅに必要なエステルを、同様な方法で製造した：
【０３５４】
【表１２】
2007523142.tif 000077
【０３５５】
$  実施例１８ｃに用いた前駆物質は、150℃、DMF中、4時間で、1.2当量のフルオロエステルを用いて製造された。実施例１８ｄ〜ｅに用いた前駆物質は、150℃、DMF中、2時間で製造された。
【０３５６】
実施例１８ｄ〜ｅの前駆物質の製造に用いた4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸メチルは、4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸から、WO 98/13332に記載の方法に従って製造された。
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの合成は、実施例３に記載されている。
【０３５７】
実施例１９：3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド
【０３５８】
【化６３】
2007523142.tif 000078
【０３５９】
4-{3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)カルボニル]フェノキシ}安息香酸(280 mg, 0.55 mmol)、HATU (260 mg, 0.685 mmol)およびジメチルアミン(THF中の2.0M 溶液0.345 mL, 0.685 mmol)の、DMF (1 mL)中における懸濁液に、DIPEA (0.238 mL, 1.37 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで反応混合物に水を添加し、酢酸エチル(3回, 25 mL)中へ抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理して(イソヘキサン中の50〜100%酢酸エチル)、白色固体(95 mg; 40%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H). m/z 439 (M+H)+。
【０３６０】
同様な方法で、実施例１９ａ〜ｄも製造した：
【０３６１】
【表１３】
2007523142.tif 000079
【０３６２】
実施例１９および１９ａの製造に必要な酸を、下記に従って製造した：
4-{3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)カルボニル]フェノキシ}安息香酸
【０３６３】
【化６４】
2007523142.tif 000080
【０３６４】
3-({3-[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(1.75 g, 3.25 mmol)の、THF (16 mL)および水(8 mL)中における溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(16 mL; 5.0当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。THFを真空中で除去し、pH 3〜4になるまで1Mクエン酸を添加した。淡黄色沈殿を濾別し、水で洗浄すると淡黄色固体が得られ、これを真空乾燥した(1.18g, 71%)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H, 水ピークにより隠蔽), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 10.85 (s, 1H); m/z 412 (M+H)+。
【０３６５】
実施例１９ｂ〜ｄの製造に必要な酸を、同様な方法で製造した：
【０３６６】
【表１４】
2007523142.tif 000081
【０３６７】
実施例１９および１９ａの製造に必要なエステルを、下記に従って製造した：
3-({3-[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３６８】
【化６５】
2007523142.tif 000082
【０３６９】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(391 mg, 1 mmol)、4-ボロン酸安息香酸エチル(388 mg, 2.0当量)、酢酸銅(II) (363 mg, 2.0当量)およびトリエチルアミン(0.7 mL; 5.0当量)を、活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(約1 g)上で、周囲雰囲気下に7時間、乾燥DCMに懸濁した。ケイソウ土により濾過した反応混合物を、DCM (3回)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチルに装入し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、濾液を真空濃縮し、クロマトグラフィー処理して(0〜50%酢酸エチル／イソヘキサン)、褐色の油(210 mg, 39%)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.2 (s, br, 1H); m/z440 (M+H)+。
【０３７０】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３７１】
【化６６】
2007523142.tif 000083
【０３７２】
3-({3-(ベンジルオキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(23 g, 47.8 mmol)の、THF (140 mL)およびエタノール(140 mL)中における溶液を、排気し、窒素でパージした(3回)。カーボン上10%パラジウム(2.3 g; 10% w/w)を添加し、反応混合物を排気し、最後に水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で水素バルーン下に16時間撹拌した。Pd/Cをケイソウ土により濾過し、濾液を真空濃縮して、白色泡状物(18 g, 97%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H, 水ピークにより隠蔽), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 (M+H)+。
【０３７３】
3-({3-(ベンジルオキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３７４】
【化６７】
2007523142.tif 000084
【０３７５】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸(20.7 g, 65.6 mmol)、HATU (31.2 g, 82.0 mmol)および3-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(15.0 g, 82.0 mmol)の、DMF (30 mL)中における懸濁液に、DIPEA (28.5 mL, 164 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。水(250 mL)を添加し、ジエチルエーテル(3回, 150 mL)中へ抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を真空濃縮し、残留物を放置すると結晶化した。イソヘキサンで洗浄して、黄色結晶(23.4 g; 73%)を得た；
m/z 482 (M+H)+。
【０３７６】
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸の製造は、実施例３に記載されている。
3-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルの製造は、実施例１４に記載されている。
【０３７７】
実施例１９ｂの製造に必要なエステルを、下記に従って製造した：
3-フルオロ-4-{3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)カルボニル]フェノキシ}安息香酸エチル
【０３７８】
【化６８】
2007523142.tif 000085
【０３７９】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(587 mg, 1.5 mmol)、炭酸セシウム(488 mg, 1.5 mmol)の、DMA (3 mL)中における懸濁液に、3,4-ジフルオロ安息香酸エチル(279 mg, 1.5 mmol)を添加した。この混合物を110℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過および真空濃縮し、次いで残留物をシリカ上でヘキサン中の0〜70%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を黄色の油(271 mg, 40%)として得た；
1H NMR (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.4 (s, 1H)。
【０３８０】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルの製造は、実施例１９に記載されている。
実施例１９ｃの製造に必要なエステルを、下記に従って製造した：
3-({3-[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３８１】
【化６９】
2007523142.tif 000086
【０３８２】
活性化したばかりの4Åモレキュラーシーブ(1.5 g)を、3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(1.0 g, 2.47 mmol)、(4-エトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(718 mg, 3.7 mmol)、酢酸銅(II)(672 mg, 3.7 mmol)およびトリエチルアミン(1.7 mL, 12.3 mmol)の、DCM (40 mL)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で2日間撹拌し、次いでケイソウ土により濾過し、DCMを真空中で除去した。残留油を酢酸エチル(35 mL)と1N塩酸(35 mL)の間で分配し、酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(35 mL)、ブライン(35 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でヘキサン中の40〜60%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を橙色の油(80mg, 6%)として得た；
1H NMR (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.4 (s, 1H)。
【０３８３】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルは、実施例１９に記載した3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルと同様に、3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸および3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルから出発して製造された。
【０３８４】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３８５】
【化７０】
2007523142.tif 000087
【０３８６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55(s, 9H), 3.2-3.3 (s, 3H, 水ピークにより隠蔽), 3.2-3.3 (s, 3H, 水ピークにより隠蔽), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.05 (brs, 1H); m/z406 (M+H)+。
【０３８７】
3-({3-(ベンジルオキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)- 5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０３８８】
【化７１】
2007523142.tif 000088
【０３８９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H, 水ピークにより隠蔽), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 5H), 11.15 (brs, 1H); m/z 496 (M+H)+。
【０３９０】
実施例１ｅ １９ｄの製造に必要なエステルを、下記に従って製造した：
3-クロロ-4-{3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)カルボニル]フェノキシ}安息香酸エチル
【０３９１】
【化７２】
2007523142.tif 000089
【０３９２】
3-クロロ-4-フルオロ安息香酸エチル(242 mg, 1.2 mmol)を、3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(405 mg, 1 mmol)および炭酸カリウム(1 mmol)の、ブチロニトリル(5 mL)中における懸濁液に添加した。この混合物をマイクロ波内に置き、190℃に2.5時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、次いで酢酸エチル(3回, 25 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗製混合物(420mg, 86%)をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９３】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルの製造は、実施例１９ｃに記載されている。3-クロロ-4-フルオロ安息香酸エチルの製造は、文献(Journal of Fluorine Chemistry, 1991, 53(2), 301-305)に記載されている。
【０３９４】
実施例２０：3-[4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド
【０３９５】
【化７３】
2007523142.tif 000090
【０３９６】
3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(391 mg, 1 mmol)、炭酸セシウム(325 mg, 1 mmol)および3,4-ジフルオロフェニルエチルスルホン(206 mg, 1 mmol)の、DMA (3 mL)中における懸濁液を、120℃に4時間加熱した。水(20 mL)を反応混合物に添加し、次いで酢酸エチル(3回, 30 mL)中へ抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理して(50〜100%酢酸エチル／イソヘキサン)、白色固体(120 mg, 25%)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.1 (t, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 10.8 (s, br 1H). m/z 477 (M+H)+。
【０３９７】
下記の例を同様な方法で製造した：
【０３９８】
【表１５】
2007523142.tif 000091
【０３９９】
実施例２０および２０ａの製造に用いた3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルの製造は、実施例１９に記載されている。
【０４００】
実施例２０ｂの製造に用いた3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は、実施例３に記載されている。
【０４０１】
実施例２０ｃの製造に用いた3-({3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチルの製造は、実施例１９に記載されている。
【０４０２】
実施例２０および２０ｂの製造に用いた3,4-ジフルオロフェニルエチルスルホンを、下記に従って製造した：
3,4-ジフルオロフェニルエチルスルホン
【０４０３】
【化７４】
2007523142.tif 000092
【０４０４】
3,4-ジフルオロフェニルエチルスルフィド(1.50 g)の、DCM (50 mL)中における溶液に、75% m-クロロ過安息香酸(2.97 g)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を順に飽和炭酸カリウム(20 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた透明な油をシリカ上でクロマトグラフィー処理し(イソヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶離)、先に溶出する方の生成物を単離した(0.90 g)。この必要な3,4-ジフルオロフェニルエチルスルホンを、さらに特性解明せずに使用した。
【０４０５】
実施例２０ａの製造に用いた3,4-ジフルオロフェニルエメチルスルホンは、同様な方法で3,4-ジフルオロフェニルメチルスルフィドから製造された。
【０４０６】
【表１６】
2007523142.tif 000093
【０４０７】
実施例２０ｃの製造に用いた1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)アゼチジンを、下記に従って製造した：
1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)アゼチジン
【０４０８】
【化７５】
2007523142.tif 000094
【０４０９】
塩化オキサリル(1.05 mL, 12.0 mmol)を、3,4-ジフルオロ安息香酸(1.58 g, 10 mmol)の、DCM (50 mL)［DMF (1 滴)を含有］中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をDCM (25 mL)に再溶解し、アゼチジン塩酸塩(1.12 g, 12.0 mmol)、続いてトリエチルアミン(4.18 mL, 30.0 mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで蒸発濃縮した。残留物を酢酸エチルと1N塩酸の間で分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。表題化合物を酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化させて、白色結晶質固体(1.0 g, 51%)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (t, 1H)。
【０４１０】
実施例２１：3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド
【０４１１】
【化７６】
2007523142.tif 000095
【０４１２】
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]安息香酸(300 mg, 0.75 mmol)、HATU (356 mg, 0.938 mmol)および3-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(172 mg, 0.938 mmol)の、DMF (2 mL)中における懸濁液に、DIPEA (0.326 mL, 1.88 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで反応混合物に水を添加し、酢酸エチル(3回, 25 mL)中へ抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を真空濃縮すると、橙色の油が得られた。これをDCM (4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.445 mL, 8.0当量)を添加した。反応混合物を周囲温度で8時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムを反応混合物に添加し、相を分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、白色泡状物(26 mg, 7%)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (app s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (app d, 1H), 7.5 (app s, 1H), 9.6 (s, br, 1H). m/z469 (M+H)+, 467 (M-H)-。
【０４１３】
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]安息香酸
【０４１４】
【化７７】
2007523142.tif 000096
【０４１５】
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]安息香酸メチル(400 mg, 1 mmol)の、THF (6 mL)および水(1 mL)中における溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(3 mL; 5.0当量)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。THFを真空中で除去し、pH 3〜4になるまで1Mクエン酸を添加した。酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、透明な油(305 mg, 79%)を得た；
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H); m/z 403 (M+H)+。
【０４１６】
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]安息香酸メチル
【０４１７】
【化７８】
2007523142.tif 000097
【０４１８】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル(480 mg, 2 mmol)の、DMA (2 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(552 mg, 4 mmol)、および1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)アゼチジン(394 mg, 2 mmol)の、DMA (2 mL)中における溶液を添加した。反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水(20 mL)を反応混合物に添加した。酢酸エチル中へ抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、油(400 mg, 48%)を得た。残留物をさらに精製または特性解明せずに使用した。
【０４１９】
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチルの製造は、実施例１１に記載されている。(3,4-ジフルオロベンゾイル)アゼチジンの製造は、実施例２０ｃに記載されている。
【０４２０】
実施例２２：3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０４２１】
【化７９】
2007523142.tif 000098
【０４２２】
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(100 mg, 0.2 mmol)およびトリエチルアミン(0.139 mL, 1 mmol)の、THF (2.5 mL)およびエタノール(2.5 mL)中における溶液を、排気し、窒素でパージした(3回)。カーボン上10%パラジウム(10 mg)を添加し、反応混合物を排気し、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で水素下に48時間撹拌した。固体残留物をケイソウ土により濾去し、混合物を酢酸エチルと1M塩酸溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカ上で酢酸エチル中の0〜70%メタノールにより溶離してクロマトグラフィー処理し、生成物(14 mg)を得た；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.25 (s, 3H, 水ピークにより隠蔽), 3.5 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 10.7 (s, 1H), 12.1 (s br, 1H). m/z 465 (M+H)+, 463 (M-H)+。
【０４２３】
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は、実施例１９ｄに記載されている。
【０４２４】
実施例２３：3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ベンズアミド
【０４２５】
【化８０】
2007523142.tif 000099
【０４２６】
3-{4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドをオルトギ酸トリメチル(3 mL)に装入し、2滴のBF3.エーテレートを添加した。得られた溶液をCEM explorerマイクロ波内で55℃に80分間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた油をシリカ上でイソヘキサン中の0〜100%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を白色泡状物(295 mg)として得た；
1H NMR δ(d6-DMSO) δ 1.23 (d, 3H), 3.40-3.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71 m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 450 (M+H)+。
【０４２７】
3-{4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【０４２８】
【化８１】
2007523142.tif 000100
【０４２９】
ヒドロキシルアミン(50% w/w溶液, 1 mL)を、3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-1-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(300 mg, 0.74 mmol)の、エタノール(3 mL)中における溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。揮発性成分を真空中で除去して、目的化合物を無色泡状物(325 mg)として得た；
m/z = 440 (M+H)+。
【０４３０】
3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-1-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は、実施例６に記載されている。
【０４３１】
生物学
試験法：
式(I)の化合物の生物学的作用は、下記の方法で試験できる：
(1)酵素活性
組換えヒト膵臓GLKの酵素活性は、GLK、ATPおよびグルコースをインキュベートすることにより測定できる。生成物（すなわちG-6-P）の形成速度は、このアッセイをG-6-Pデヒドロゲナーゼ、NADP/NADPH系に連結させ、340nmにおける光学濃度の経時的な直線的上昇を測定することにより測定できる(Matschinsky et al 1993)。化合物によるGLKの活性化は、Brocklehurstらの記載(Diabetes 2004, 53, 535-541)に従ってGLKRPの存在下または不存在下でこのアッセイ法を用いて評価することができる。
【０４３２】
組換えGLKおよびGLKRPの調製
ヒトGLKおよびGLKRPのcDNAは、それぞれヒト膵および肝mRNAから、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989に記載の確立された技術を用いるPCRにより得られた。PCRプライマーは、Tanizawa et al 1991およびBonthron, D.T. et al1994 (のちにWarner, J.P. 1995において訂正)に示されたGLKおよびGLKRPのcDNA配列に従って設計された。
【０４３３】
Bluescript IIベクター中へのクローニング
GLKおよびGLKRPのcDNAを大腸菌（E. coli）内へ、pBluescript II (Short et al 1998)、すなわちYanisch-Perron C et al (1985)が用いたものと類似の組換えクローニングベクター系を用いてクローニングした。これは、バクテリオファージT3およびT7プロモーター配列によりフランキングされた多重ユニーク制限部位を含むポリリンカーDNAフラグメントを保有するcolEIベ-スのレプリコン；繊維状ファージ複製起点、ならびにアンピシリン薬物耐性マーカー遺伝子を含む。
【０４３４】
形質転換
大腸菌の形質転換は、一般にエレクトロポレーションにより行なわれた。DH5aまたはBL21(DE3)株の培養物400 mLをL-ブロス中でOD 600が0.5になるまで増殖させ、2,000gでの遠心により収穫した。氷冷した脱イオン水中で細胞を2回洗浄し、10%グリセロール1mLに再懸濁し、小分けして-70℃に保存した。ライゲーションミックスをMillipore V series（商標）メンブレン(ポアサイズ0.0025mm)により脱塩した。40mLの細胞を1mLのライゲーションミックスまたはプラスミドDNAと共に氷上で10分間、0.2cmのエレクトロポレーションキュベット内でインキュベートし、次いでGene Pulser（商標）装置(BioRad)により0.5 kV cm-1、250 mFでパルス処理した。10mg/mLのテトラサイクリンまたは10mg/mLのアンピシリンを補充したL-寒天上で形質転換体を選択した。
【０４３５】
発現
GLKは、大腸菌BL21細胞においてベクターpTB375NBSEから発現させ、N-末端メチオニンに隣接して6-Hisタグを含有する組換えタンパク質を産生させた。あるいは、他の適切なベクターはpET21(+)DNA（Novagen、カタログ番号697703）である。Qiagen(カタログ番号30250)から購入したニッケル-ニトリロトリ酢酸アガロース充填カラム上で組換えタンパク質を精製できるように、6-Hisタグを用いた。
【０４３６】
GLKRPは、ベクターpFLAG CTC (IBI Kodak)から大腸菌BL21細胞において発現させ、C-末端FLAGタグを含有する組換えタンパク質を産生させた。このタンパク質を、まずDEAEセファロースイオン交換により精製し、続いて最終精製のためにFLAGタグを利用してSigma-Aldrich(カタログ番号A1205)から購入したM2-抗FLAG免疫アフィニティーカラム上で精製した。
【０４３７】
(2)経口グルコース負荷試験(OGTT)
経口グルコース負荷試験は、実験前の少なくとも2週間、高脂肪食(45 % kcalの脂肪)を与えた、意識のある糖肥満症fa/faラット(12〜13週令以上)について行われた。実験に使用する前に動物を2時間絶食させた。グルコース溶液を経口投与する120分前に、被験化合物またはビヒクルを2 g/kg（体重）の用量で投与した。グルコース投与の前および後の異なる時点（60分間のタイムコース）で採取した尾採血試料から、Accucheckグルコメーターにより血糖値を測定した。血糖値の時間曲線を作成し、120分間の曲線下面積(AUC)を計算した（グルコース投与時点をゼロ時点とする）。ゼロ％阻害としてのビヒクル対照群のAUCを用いて阻害率％を判定した。
【０４３８】
【化８２】
2007523142.tif 000101
【０４３９】
本発明化合物は、一般にEC50 約500nM未満のグルコキナーゼ活性化活性をもつ。たとえば実施例１１ｂは30nMのEC50をもつ。
実施例１１ｂ、およびWO 03/015774の例II107は、ほぼ類似のEC50値をもつ。しかし、実施例１１ｂは優れた経口曝露度をもち、10 mg/kgで29%のOGTT活性を示すが、WO 03/015774の例II107は10 mg/kgでは有効でない。
【０４４０】
参考文献
1  Printz, R. L., Magnuson, M. A. and Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
2  DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
3  Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. and Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702
4  Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. and Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86
5  Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. and Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61
6  Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. and Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
6a  Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C., Buettger, C., Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M., and Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440
7  Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. and Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30
8  Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. and Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22
9  Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. and Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95
10  Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11  Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. and Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30
12  Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. and Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13  Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14  Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
15  Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. and Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16  Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17  Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. and Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
18  Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. and Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19  Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25, supp 5, S68-S72
20  Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. and Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21  Mobbs, C. V., Kow, L. M. and Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22  Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. and Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31
23  Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. and Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5
24  Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. and Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
25  Levin, B. E. and Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
26  Levin, B. E., Govek, E. K. and Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
27  Levin, B. E., Brown, K. L. and Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28  Rowe, I. C., Boden, P. R. and Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
29  Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. and Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
30  Kurata, K., Fujimoto, K. and Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51
31  Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. and Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20
32  Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M., and Magnuson M.A., J. Biol. Chem., Feb 1994; 269: 3641-3654
33  Reimann F. and Gribble F. M., Diabetes 200251: 2757-2763
34  Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, Vol 290, Issue 5498, 1959-1962, 8 December 2000。
【国際調査報告】
2007523142.tif 000110
2007523142.tif 000111
2007523142.tif 000112